(57)【要約】  本開示は、癌を治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本開示は、ベキサロテン誘導体、癌、自己免疫障害および／もしくは皮膚炎を治療するための方法、ならびに／または末梢血球数を増加および／もしくは免疫系機能を改善するための方法に関する。【選択図】図１
2021526503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021526503.tif 000055
の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグであって、式中、
２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子が＝ＣＨ２またはシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が独立してメチルであるとき、Ｒ３は水素ではない、化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３が独立してＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が独立してメチルである化合物ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子が＝ＣＨ２を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子がシクロプロピル環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であるか、あるいはＲ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、あるいはＲ１が−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がハロゲンであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ２がメチルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がジフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはハロゲンであるか、あるいはＲ３が水素であるか、あるいはＲ３がハロゲンであるか、あるいはＲ３がフルオロである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、あるいはＲ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が独立してメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、あるいはＲ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７が独立してメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
以下の群、
【化２】
2021526503.tif 000056
およびこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の群、
【化３】
2021526503.tif 000057
およびこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化４】
2021526503.tif 000058
の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグであって、式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｙはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｍは整数１〜４であり、
ｎは整数１〜４であり、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される、化合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であるか、あるいはＲ１が−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、あるいはＲ１が−ＣＯ２Ｈである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がハロゲンであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ２がメチルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１〜Ｃ２ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がＣ１ハロアルキルであるか、あるいはＲ２がジフルオロメチルである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素またはハロゲンであるか、あるいはＲ３が水素であるか、あるいはＲ３がハロゲンであるか、あるいはＲ３がフルオロである、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、あるいはＲ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が独立してメチルである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成するか、あるいはＲ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成するか、あるいはＲ６およびＲ７がこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する、請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７が独立してメチルである、請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物および医薬品として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
癌を治療するための方法であって、これを必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記癌がＢ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、または慢性骨髄性白血病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
自己免疫障害を治療するための方法であって、これを必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記自己免疫障害が乾癬または甲状腺機能亢進症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
皮膚炎を治療するための方法であって、これを必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
皮膚炎が湿疹または手皮膚炎である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善するための方法であって、これを必要とする対象に、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の有効な量を投与して、末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善する、方法。
【請求項３２】
前記これを必要とする対象が、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、悪性腫瘍を伴う骨髄関与による血球減少症、先天性好中球減少症、または再生不良性貧血を含む障害を有する、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月１日に出願された米国特許仮出願第６２／６３７，３８７号の優先権の利益を主張し、その全体が参照によって組み込まれる。
【０００２】
本開示は、癌を治療するための組成物および方法に関する。具体的には、本開示は、ベキサロテン誘導体、癌、自己免疫障害および／または皮膚炎を治療するための方法、ならびに末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術的背景
癌は、腫瘍形成、ある部位から別の部位への癌性細胞の転移、および罹患した個体の死をしばしばもたらす細胞の異常または制御されない増殖である。各年、数千万例を超える新たな症例が世界中で診断される。さらに、ほとんど１千万件の癌関連死が毎年世界中で生じる。癌を治す理解および努力における大幅な進歩にも関わらず、１年あたりの癌症例数は次の２０年以内にほぼ２倍になることが予想される。
【０００４】
癌のための治療の主な方式には、手術、化学療法、放射線療法、標的療法、および免疫療法が含まれる。癌を治療するこれらの方法の各々は、癌のタイプにある程度応じて有効であり、実際、いくつかの例では、個体は完全寛解に達することができ、そこに癌の徴候はない。しかし、現在利用可能なすべての癌治療は限界を有し、癌がひとたび進行または発達して難治性または治療抵抗性になると有効なものはない。
【０００５】
癌および他の疾患に対してより有効である新規治療計画が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、癌、自己免疫障害、および／または皮膚炎を治療するために有用であるか、あるいは末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善するために有用である新規化合物を提供する。そのため、本開示の一態様は、式（Ｉ）
【化１】
2021526503.tif 000003
の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供し、式中、
２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子が＝ＣＨ２またはシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が独立してメチルであるとき、Ｒ３は水素ではない。
【０００７】
本開示の別の態様は、式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）
【化２】
2021526503.tif 000004
の化合物またはこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供し、式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｙはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｍは整数１〜４であり、
ｎは整数１〜４であり、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【０００８】
本開示の別の態様は、本明細書で説明される開示の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物）および医薬品として許容可能な担体、溶媒、補助剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本開示の別の態様は、本開示の化合物を用いるための方法を提供する。このため、一態様では、本開示は癌を治療するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。
【００１０】
特定の実施形態では、癌には、リンパ腫（例えば、ＢおよびＴ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および他のすべてのタイプ）および白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））が含まれる。
【００１１】
本開示の一態様は、自己免疫障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。
【００１２】
本開示の別の態様は、皮膚炎を治療するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。
【００１３】
本開示の別の態様は、末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
添付の図は、本開示の方法および材料のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれて一部を構成する。図は、本開示の１つ以上の実施形態を示し、説明とともに、本開示の原理および操作を説明するのに役立つ。
【００１５】
【図１】ＨＬ６０（ヒト急性前骨髄球性白血病）細胞における用量依存的ＣＤ３８発現での本開示の化合物の活性を示す。
【００１６】
【図２】ＭＶ４；１１（ヒト二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病）細胞における用量依存的ＣＤ３８発現での本開示の化合物の活性を示す。
【００１７】
【図３】ＮＢ４（ヒト急性前骨髄球性白血病）細胞における用量依存的ＣＤ１１ｂ発現での本開示の化合物の活性を示す。
【００１８】
【図４】本開示の化合物とのインキュベーション後のＮＢ４細胞の細胞数を示す。
【００１９】
【図５】本開示の化合物とのインキュベーション後のＭＶ４；１１細胞の細胞数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
開示される方法および材料が説明される前に、本明細書において説明される態様は特定の実施形態に限定されるものではなく、このようなものはもちろん変わり得ることが理解されるべきである。本明細書において使用されている用語は、特定の態様のみを説明することを目的としており、本明細書において特に定義されていない限り、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００２１】
本開示の観点において、本明細書で説明される方法および組成物は、所望の必要性に適合するように当業者によって構成され得る。一般的に、開示される材料および方法は、癌、自己免疫障害、および／または皮膚炎の治療における改善を提供する。開示される材料および方法はまた、免疫系機能および／または末梢血球数における改善を提供する。
【００２２】
したがって、本開示の一態様は、式（Ｉ）
【化３】
2021526503.tif 000005
の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供し、式中、
２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子が＝ＣＨ２またはシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
ただし、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が独立してメチルであるとき、Ｒ３は水素ではない。
【００２３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２およびＲ３が独立してＨであり、ならびにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が独立してメチルである化合物が除外される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）の化合物は、２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子が＝ＣＨ２を形成するものである。そのような化合物は、式（Ｉ−１）のものである。
【化４】
2021526503.tif 000006
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）の化合物は、２つのＲ基およびこれらが結合している炭素原子がシクロプロピル環を形成するものである。このような化合物は、式（Ｉ−２）のものである。
【化５】
2021526503.tif 000007
【００２６】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ１が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であるものである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるものである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はハロゲンである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はメチルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ２はジフルオロメチルである。
【００２８】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（Ｉ）〜（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ３は水素またはハロゲンである。本開示の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。本開示の特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。例えば、本開示の特定の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００２９】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（Ｉ）〜（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるものである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が独立してメチルであるものである。
【００３２】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（Ｉ）〜（Ｉ−２）の化合物を提供し、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるものである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立してメチルである。
【００３４】
本開示の一実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）〜（Ｉ−２）の化合物は、Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるものである。
【００３５】
特定の非限定的な例示的実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）〜（Ｉ−２）の化合物は、以下の群、
【化６】
2021526503.tif 000008
およびこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグから選択される。
【００３６】
特定の非限定的な例示的実施形態では、本明細書において他で説明される式（Ｉ）、（Ｉ−１）、または（Ｉ−２）の化合物は、以下の群、
【化７】
2021526503.tif 000009
およびこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグから選択される。
【００３７】
前述のように、本開示の別の態様は、式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）、
【化８】
2021526503.tif 000010
の化合物、またはこれらの医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供し、式中、
ＸはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｙはＣＨ２、Ｏ、またはＮＨであり、
ｍは整数１〜４であり、
ｎは整数１〜４であり、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリールＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２（アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾール、イソキサゾール、ヒドロキシイソキサゾール、およびオキサゾリジンジオンからなる群から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であるものである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（Ｉ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるものである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はハロゲンである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はメチルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はＣ１ハロアルキルである。一実施形態では、本開示は本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ２はジフルオロメチルである。
【００４０】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ３は水素またはハロゲンである。本開示の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。本開示の特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。例えば、本開示の特定の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００４１】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が独立してメチルであるものである。
【００４３】
本開示の別の実施形態は、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物を提供し、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるシクロプロピルを形成する。本開示の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７はこれらが結合している炭素原子とともに非置換シクロプロピルを形成する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるものである。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立してメチルである。
【００４５】
本開示の一実施形態では、本明細書において他で説明される式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子とともに、任意に１つ以上のＲ８によって置換されるＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、Ｒ６およびＲ７が独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるものである。
【００４６】
本発明の化合物は、この医薬品として許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを含み、限定されないが、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグが含まれ、これらは妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに患者の組織と接触するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合い、これらの意図される使用において有効であり、そして可能な場合、本発明の化合物の双性イオン型である。用語「塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で、またはその遊離塩基型に精製した化合物を適切な有機酸または無機酸と別々に反応させ、これによって生成される塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコペプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオンが含まれ得る。（例えば、参考によって本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９を参照されたい）
【００４７】
本発明の化合物の医薬品として許容可能な、非毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルが含まれ、アルキル基は直鎖または分枝、置換または非置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルおよびトリフェニルメチルのようなアリールアルキルエステルである。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルは、メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来の方法に従って調製され得る。
【００４８】
本発明の化合物の医薬品として許容可能な、非毒性アミドの例には、アンモニア、第一級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、および第二級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから派生するアミドが含まれ、アルキル基は直鎖または分枝である。第二級アミンの場合、アミンはまた、１個の窒素原子を含む５または６員の複素環の形態であり得る。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第一級アミンおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミンから派生されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法に従って調製され得る。
【００４９】
用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで急速に変換されて前述の式の親化合物を生じる化合物を指す。プロドラッグの徹底的な考察が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７でなされており、これらはともに参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５０】
治療適用
本開示はまた、癌を治療する方法を提供する。このような方法は、このような治療を必要とする対象に、本明細書で説明される開示の１種類以上の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物）、または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。
【００５１】
多くの異なる癌が、本開示の化合物および組成物によって治療され得る。特に適した癌には、白血病またはリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍が含まれる。特定の実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。特定の実施形態では、癌はＢ細胞非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、または皮膚Ｔ細胞リンパ腫である。
【００５２】
特定の実施形態では、癌は非血液学的固形腫瘍である。このような固形腫瘍の例には、限定されないが、癌腫、肉腫、および星細胞腫が含まれる。特定の実施形態では、癌は乳癌、前立腺癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば、基底細胞皮膚癌（ＢＣＣ）、扁平上皮皮膚癌（ＳＣＣ）、および黒色腫）、膵臓癌、腎臓癌、副腎癌、肉腫、神経膠芽腫もしくは神経芽細胞腫、またはリンパ腫である。
【００５３】
本開示はまた、自己免疫障害を治療する方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。特定の実施形態では、自己免疫障害は乾癬である。特定の実施形態では、自己免疫障害は甲状腺機能亢進症である。
【００５４】
本開示の別の態様は、皮膚炎を治療するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。特定の実施形態では、皮膚炎は湿疹または手皮膚炎である。
【００５５】
本開示の別の態様は、末梢血球数を増加および／または免疫系機能を改善するための方法を提供する。このような方法は、これを必要とする対象に、本明細書で説明される開示の化合物または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量を投与することを含む。特定の実施形態では、これを必要とする対象は、限定されないが、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病、悪性腫瘍を伴う骨髄関与による血球減少症、先天性好中球減少症、および再生不良性貧血を含む障害を有する。
【００５６】
本明細書において説明される開示の化合物および組成物はまた、１種類以上の二次治療剤と組み合わせて投与され得る。したがって、特定の実施形態では、本方法はまた、このような治療を必要とする対象に、本明細書において説明される開示の１種類以上の化合物（すなわち、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物）または本明細書で説明される開示の医薬組成物の有効な量、および１種類以上の二次治療剤を投与することを含む。適切な二次治療剤の例には、限定されないが、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ネオカルジノスタチン、カリケアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ルルトテカン、アンナマイシン、ドセタキセル、タモキシフェン、エピルビシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、トポテカン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびａｂｔ−７３７が含まれる。特定の実施形態では、二次治療剤は免疫療法剤である。適切な免疫療法剤の例には、限定されないが、ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ）、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャ（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体、および他の治療用モノクローナル抗体が含まれる。組み合わせとして投与されるとき、本明細書で説明される開示の化合物および組成物ならびに二次治療剤は、同時または連続的に与えられる別々の組成物として製剤化され得、あるいは治療剤は単一組成物として与えられ得る。特定の実施形態では、二次治療剤はその確立された５０％最大阻害濃度（ＩＣ５０）未満の量で投与され得る。例えば、二次治療剤は、阻害濃度（ＩＣ５０）の１％未満、例えば、１０％未満、または２５％未満、または５０％未満、または７５％未満、またはさらには９０％未満の量で投与され得る。
【００５７】
医薬組成物
一実施形態では、本開示は前述の化合物および少なくとも１種類の医薬品として許容可能な担体、溶媒、補助剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
投与のため、本化合物は通常、示された投与経路に適した１種類以上の補助剤と組み合わされる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、従来投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。あるいは、本発明の化合物は生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、コーンオイル、ピーナッツオイル、綿実オイル、ゴマオイル、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解され得る。他の補助剤および投与方式は、製薬技術でよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独、あるいはワックス、または従来技術でよく知られている他の物質とともに含み得る。
【００５９】
本発明の化合物は、単独の有効医薬品剤として投与され得、またはこれらは本発明の方法を実施するために有用である１種類以上の他の化合物と組み合わせて使用され得る。組み合わせとして投与されるとき、治療剤は同時または異なる時に与えられる別の組成物として製剤化され得、または治療剤は単一組成物として与えられ得る。
【００６０】
本化合物は、固体剤形（顆粒、粉末または坐薬を含む）または液体剤形（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルション）で調製され得る。本発明の化合物は、様々な溶液に適用され得、滅菌のような従来の製薬操作が加えられ得、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などのような従来の補助剤を含み得る。
【００６１】
本発明の化合物は、従来の非毒性の医薬品として許容可能な担体、補助剤、および賦形剤を含む投与単位剤形において、経口で、局所で、非経口で、吸入または噴霧によって、あるいは直腸で投与され得る。本明細書で使用される用語非経口的は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、または髄腔内の注射または注入技術などを含む。さらに、本発明の化合物および医薬品として許容可能な担体を含む医薬製剤が提供される。本発明の１種類以上の化合物は、１種類以上の非毒性の医薬品として許容可能な担体および／または希釈剤および／または補助剤、ならびに必要に応じて他の有効成分とともに存在し得る。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した剤形であり得、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてである。
【００６２】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のために従来技術で知られている任意の方法に従って調製され得、このような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種類以上の作用剤を含んで口当たりの良い調製物をもたらし得る。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬品として許容可能な添加剤との混合で含有する。これらの添加剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は非コーティングであり得、または既知の技術によってコーティングされ得る。いくつかの例では、このようなコーティングは胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期間にわたる持続作用をもたらす既知の技術によって調製され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が使用され得る。
【００６３】
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして、有効成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されて、あるいは軟質ゼラチンカプセルとして、有効成分は水またはオイル媒体、例えば、ピーナツオイル、液体パラフィン、またはオリーブオイルと混合されて、提供され得る。
【００６４】
水性懸濁液は、有効物質を水性懸濁液の製造に適した添加剤との混合で含有する。このような添加剤は、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）であり、分散または湿潤剤は、天然由来ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分的エステルの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分的エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る。水性懸濁液はまた、例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種類以上の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンのような１種類以上の甘味剤も含み得る。
【００６５】
油性懸濁液は、有効成分を植物オイル、例えばラッカセイオイル、オリーブオイル、セサミオイル、もしくはココナッツオイルに、または液体パラフィンのようなミネラルオイルに懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールの増粘剤を含み得る。甘味剤および香味剤が口当たりの良い経口調製物を得るために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【００６６】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適している分散性粉末および顆粒は、有効成分を分散剤、湿潤剤、懸濁剤、および１種類以上の保存剤との混合で提供する。適切な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤は、既に上述されているものによって例示される。追加の添加剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤もまた存在し得る。
【００６７】
本発明の医薬組成物はまた、油中水エマルションの剤形であり得る。油相は、植物オイルもしくはミネラルオイルまたはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然由来ゴム（例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然由来ホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分的エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、および当該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤も含み得る。
【００６８】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロースの甘味剤とともに製剤化し得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、および着色剤も含み得る。医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の剤形であり得る。この懸濁剤は、前述されているこれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒において、例えば１，３−ブタンジオールでの溶液として滅菌注射用溶液または懸濁剤であり得る。使用され得る許容可能な賦形剤および溶媒の中でも、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定オイルが溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、任意の無刺激性固定オイルが使用され得、合成モノ−またはジグリセリドが含まれる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製での使用が分かっている。
【００６９】
本発明の化合物または医薬組成物はまた、例えば本薬剤の直腸投与のために、坐薬の剤形で投与され得る。これらの組成物は、本薬剤を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製し得る。このような物質には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７０】
本発明の化合物および医薬組成物は、無菌培地中で非経口的に投与され得る。使用される賦形剤および濃度に応じて、薬剤は賦形剤中に懸濁化または溶解することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤のような補助剤は、賦形剤に溶解することができる。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、「治療する」または「治療している」は、（ａ）障害の重症度を低減する、（ｂ）治療されている障害（複数可）に特徴的な症状の発症を制限もしくは防止する、（ｃ）治療されている障害（複数可）に特徴的な症状の悪化を抑制する、（ｄ）過去に障害（複数可）を有している患者における障害（複数可）の再発を制限もしくは防止する、および（ｅ）過去に障害（複数可）について徴候的だった患者における症状の再発を制限または防止する、のうちの１つ以上を達成することを意味する。
【００７２】
約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日のオーダーの投与量レベルが前述される症状の治療において有用である。単一投与剤形を調製するために担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療されるホストおよび投与の特定の方式に依存して変化する。投与量単位剤形は一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含む。
【００７３】
本明細書において説明される化合物（複数可）またはこの組成物は、意図される結果を達成するのに有効な量、例えば治療される特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。治療上の利益によって、治療される根本的な障害の根絶もしくは改善、および／または患者が依然として根本的な障害を有している可能性があるにも関わらず、患者が気分または症状の改善を報告するような根本的な障害と関連する症状のうちの１つ以上の根絶または改善を意味する。治療上の利益はまた一般的に、改善が実現しているかに関わらず、疾患の進行を停止または遅延することを含む。
【００７４】
投与される化合物（複数可）の量は様々な要因に依存し、例えば、治療される特定の適応症、投与方式、所望の利益が予防的または治療的であるか、患者の治療される適応症の重症度および年齢と体重、特定の化合物（複数可）の生物学的利用能、選択された投与経路下での有効薬剤化合物への変換率および効率などが含まれる。
【００７５】
特定の使用および投与方式における化合物（複数可）の有効投与量の決定は、従来技術の習熟した当業者の能力の十分範囲内である。有効な投与量は、最初にインビトロ活性および代謝アッセイから推定され得る。例えば、動物における使用のための化合物の初期投与量は、インビトロアッセイで測定される特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝物活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化され得る。所望の投与経路を介した特定の化合物の生物学的利用能を考慮するこのような循環血液または血清濃度を達成する投与量の計算は、習熟した従来技術の当業者の能力の十分範囲内である。化合物の初期投与量は、動物モデルのようなインビボデータから推定できる。前述の様々な疾患を治療または予防するための活性代謝物の有効性を試験するために有用である動物モデルは、従来技術でよく知られている。生物学的利用能および／または化合物の活性代謝物への代謝を試験するために適している動物モデルもよく知られている。通常、習熟した従来技術の当業者は、このような情報を日常的に適応して、ヒトへの投与に適している特定の化合物の投与量を決定することができる。
【００７６】
投与量は一般的には約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、より高くまたはより低くなり得、他の要因の中でも、有効化合物の活性、化合物の生物学的利用能、その代謝動態および他の薬物動態特性、投与方式、ならびに前述で考察される様々な他の要因に依存する。投与量および間隔は、治療的または予防的効果を維持するのに十分である化合物（複数可）および／または活性代謝物化合物（複数可）の血漿レベルをもたらすために個別に調整され得る。例えば、化合物は他の中でも投与方式、治療される特定の適応症、および処方する医師の判断に応じて、週に１回、週に数回（例えば、隔日）、１日に１回、または１日に複数回投与され得る。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与のような局所（ｌｏｃａｌ）投与または選択的取り込みの例では、化合物（複数可）および／または代謝物化合物（複数可）の有効な局所濃度は血漿濃度と関連しない場合がある。習熟した従来技術の当業者は過度の実験をせずに有効な投与量を最適化することができるであろう。
【００７７】
定義
本明細書全体を通して、文脈が別段に必要としない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および変形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、記載される成分、特性、要素、またはステップ、あるいは成分、特性、要素、またはステップの群の包含を意味すると理解されるが、いかなる他の統合またはステップあるいは統合またはステップの群も除外するものではない。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に示されない限り、複数の指示物を含む。
【００７９】
本明細書で使用される以下の用語および表現は、示される意味を有する。
【００８０】
本明細書で使用される用語は、一本ダッシュ「−」または二本ダッシュ「＝」の前および／または後であることがあり、名付けられた置換基とその親部分の間の結合の結合順を示し、一本ダッシュは単結合を示し、二本ダッシュは二重結合を示す。一本または二本ダッシュがない場合、単結合が置換基とその親部分との間に形成されると理解され、さらに、置換基はダッシュに他に指示がない限り「左から右」に読むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルは同じ官能性を示し、同様に、アリールアルキルと−アルキルアリールは同じ官能性を示す。
【００８１】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、特に他に特定されない限り、２〜１０個の炭素を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが含まれる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を通して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれる。
【００８３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、特に他に特定されない限り、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれる。「アルキル」基が２つの他の部分間の結合基であるとき、それは直鎖または分枝鎖であり得え、例には、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００８４】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明されるものが含まれる。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置で脂肪族基または置換脂肪族基で置換され得る。
【００８５】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、または芳香族二環式環系に少なくとも１つのフェニル環または炭素原子のみを含む芳香族二環式環を含む二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルと融合されるフェニルであり得る。二環式アリールは、二環系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、またはナフチルもしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子を通して親分子部分と結合される。二環式アリールの融合した単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、１つまたは２つのオキソおよび／またはチア基によって任意に置換される。二環式アリールの代表的な例には、限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが含まれる。特定の実施形態では、二環式アリールは（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）５または６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５もしくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかと融合されるフェニル環であり、融合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって任意に置換される。
【００８７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、このような基は飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または融合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルキル環を含み、単環式環の隣接しない２つの炭素原子は、１〜３個の追加の炭素原子の間のアルキレン架橋（すなわち、型−（ＣＨ２）ｗ−の架橋基、式中、ｗは１、２、または３である）によって結合される。二環式環系の代表的な例には、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。融合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかと融合される単環式シクロアルキル環を含む。架橋または融合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を通して親分子部分に結合される。シクロアルキル基は任意に、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって置換される。特定の実施形態では、融合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかと融合される、５もしくは６員単環式シクロアルキル環であり、融合二環式シクロアルキルは任意に、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって置換される。
【００８８】
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを意味する。
【００８９】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、あり得る例であり、任意の利用可能な位置で１つ以上のハロゲン原子によって置換されるアルキルまたはアルコキシ基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つの複素芳香環を含む二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環であり得る。５員環は２つの二重結合および１、２、３、もしくは４個の窒素原子および任意に１つの酸素またはイオウ原子からなる。６員環は、３つの二重結合および１、２、３、または４個の窒素原子からなる。５員または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表的な例には、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールと融合される単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の融合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって任意に置換される。二環式ヘテロアリールが融合シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリル環を含むとき、二環式ヘテロアリール基は二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素または窒素原子を通して親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールがベンゾ環と融合される単環式ヘテロアリールであるとき、二環式ヘテロアリール基は二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を通して親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールの代表的な例には、限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが含まれる。特定の実施形態では、融合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかと融合される、５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、融合シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つもしくは２つの基によって任意に置換される。
【００９１】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立してＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、または７員環であり、環は飽和または不飽和であるが芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含む。５員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０、１、または２つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子に結合される。単環式複素環の代表的な例には、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが含まれる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかと融合される単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通して親分子部分に結合される。二環式ヘテロシクリルの代表的な例には、限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって任意に置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールと融合される、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環であり、独立してオキソまたはチアである１つもしくは２つの基によって任意に置換される。
【００９２】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される用語「飽和」は、参照される化学構造がいずれの多重炭素−炭素結合を含まないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用される用語「置換された」は、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルによって置き換えられることを意味し、ただし、置換は安定したまたは化学的に実現可能な化合物を生じる。用語「置換可能な」は、指定された原子に関連して使用されるとき、原子に結合しているのは水素ラジカルであり、適切な置換基のラジカルで置き換えられ得ることを意味する。
【００９５】
本明細書で使用される句「１つ以上の」置換基は、利用可能な結合部位の数に基づいて可能である置換基の１つから最大数までに等しい置換基の数を指し、ただし、安定性および化学的実現可能性の前述の条件が満たされる。特に指示がない限り、任意に置換される基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有し得、置換基は同一または異なり得る。本明細書で使用されるとき、用語「独立して選択される」は、同一または異なる価が単一化合物における所定の変数の複数の例について選択され得ることを意味する。
【００９６】
本明細書で使用される用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される用語「不飽和」は、参照される化学構造が少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。
【００９８】
本開示の特定の化合物が互変異性体型で存在し得、本化合物のこのようなすべての互変異性体型が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。特に明記されない限り、本明細書で示される構造はまた、構造のすべての立体化学型、すなわち、各非対称中心のＲおよびＳ配置を含むことが意味される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。ＲおよびＳ立体化学異性体の両方、ならびにそれらのすべての混合物は、本開示の範囲内に含まれる。
【００９９】
調製の方法
開示される化合物を合成するために有用である一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの全般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【０１００】
本明細書で説明される化合物は、従来技術で知られている手段のいずれかによって精製することができ、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー手段を含む。任意の適切な固定相を使用することができ、順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含む。最も典型的には、開示される化合物はシリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０１０１】
対象化合物を調製するためのプロセスのいずれかの際に、関連する分子のいずれかで感受性または反応性の基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，”Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４のような標準的な研究に記載されているように、従来の保護基を用いて達成され得る。保護基は、従来技術で知られている方法を用いてその後の都合の良い段階で取り除かれ得る。
【０１０２】
本明細書で開示される化合物は、当業者が習熟している手順を用いて、本明細書で説明されるように生成し得る。例えば、構造式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、または（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）の化合物は、一般的な手順（下記）、および／または類似の合成手順に従って調製され得る。当業者は、所望の標的分子に適合するように実施例１〜６の反応順を適応し得る。もちろん、特定の状況において、当業者は個々のステップのうちの１つ以上に影響を及ぼすため、または特定の置換基の保護した型を使用するため、異なる試薬を使用するであろう。さらに、当業者は、本開示の化合物が全く異なる経路を用いて合成され得ることを認識するであろう。
【実施例】
【０１０３】
本開示の化合物の調製は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示をこれらで説明される特定の手順および化合物に限定すると解釈されるべきではない。
【０１０４】
全般的な実験
すべての試薬は市販されており、さらに精製または乾燥することなく「そのまま」使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００（４００ＭＨｚ）装置で得た。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製は、Ａｇｅｌａ  ＨＳ−１０００Ｔ装置でアセトニトリル／水を用いて実施した。ＬＣ／ＭＳ分析は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０ＥＶでＫｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  ＥＶＯ  Ｃ１８  １００Ａ、５０ｍｍｘ３．０ｍｍ、２．６μｍカラムを用いて実施した。使用した標準グラジエントは、１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏから９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏまでだった。水相を５ｍＭ重炭酸アンモニウムで緩衝化した。
【０１０５】
実施例１：４−（１−（６’−（ジフルオロメチル）−４’、４’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−７’−イル）ビニル）安息香酸（ＤＳＰ−１０９；または１０９）の調製
【化９】
2021526503.tif 000011
ＴＨＦ（１Ｌ）中のブロモ（メチル）トリフェニル−［５］−ホスファン（８９．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、２．６当量）の−１０℃溶液に、窒素雰囲気下でＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１４５ｍＬ、３．０当量）を３０分かけて加えた。得られた溶液に、６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２０ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分かけて加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで１０００ｇの氷／Ｈ２Ｏの添加によって反応を止めた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−１，１−ジメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを無色オイルとして１８ｇ（９１％）得た。
【化１０】
2021526503.tif 000012
【０１０６】
ジクロロメタン（６５０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１０６．６ｇ、８６３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（８４．７ｇ、８６４ｍｍｏｌ、１０当量）を２０分かけて加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、すぐにジヨードメタン（２３３．９ｇ、８７３ｍｍｏｌ、１０当量）を２０分かけて加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、すぐに７−クロロ−１，１−ジメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１８ｇ、８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分かけて加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（６００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］を無色オイルとして１７．８ｇ（９３％）得た。
【化１１】
2021526503.tif 000013
【０１０７】
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］（５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−メチル（２−Ｈ）プロパンピリジン（６１６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．６６ｇ、３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＯＭｅ）］２（７６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷まして約３０ｍＬの容量に濃縮した。粗混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０％〜９０％３０分）で溶出する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として５ｇ（６４％）得た。
【化１２】
2021526503.tif 000014
【０１０８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（カルボノクロリドイル）安息香酸メチル（４．３１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４．０３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を６５℃で６時間加熱してから室温に冷まして約２０ｍＬの容量まで濃縮した。粗混合物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０％〜９０％３０分）で溶出する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、４−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸メチルを黄色固体として１．３ｇ（２５％）得た。
【化１３】
2021526503.tif 000015
【０１０９】
２−メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．３３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−（［６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］カルボニル）安息香酸メチル（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＸＰｈｏｓＰｄ（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を８５℃で１５時間加熱してから室温に冷ました。粗混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０％〜９０％３０分）で溶出する分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、４−（［６−エテニル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］カルボニル）安息香酸メチルを白色固体として０．６ｇ（８８％）得た。
【化１４】
2021526503.tif 000016
【０１１０】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（［６−エテニル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］カルボニル）安息香酸メチル（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２．４ｍＬ）、２，６−ジメチルピリジン（０．３４ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、および四酸化オスミウム（１０２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌してから、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（［６−ホルミル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ］−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］カルボニル）安息香酸メチルを白色固体として０．５ｇ（８３％）を得た。
【化１５】
2021526503.tif 000017
【０１１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（６−ホルミル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸メチル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−１０℃でＤＡＳＴ（３．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１５．０当量）を５分かけて加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせ、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、４−（６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸メチルを白色固体として０．２４ｇ（４５％）得た。
【化１６】
2021526503.tif 000018
【０１１２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱してから室温に冷まし、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸を白色固体として８０ｍｇ（５５％）得た。
【化１７】
2021526503.tif 000019
【０１１３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のマグネシウムメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１７．５当量）の溶液に、−３０℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６５ｍＬ、１５．０当量）を５分かけて加えた。得られた溶液に、４−（６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−カルボニル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として５分かけて加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌してから、氷／Ｈ２Ｏの１０ｇの添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０％〜９０％３０分）で溶出するＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−（１−（６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）ビニル）安息香酸を白色固体として３５ｍｇ（４４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ  ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、０．９３−０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ１０８．４（ｓ）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１４】
実施例２：４−（１−（４’，４’，６’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−７’−イル）ビニル）安息香酸（ＤＰＳ−１０７；１０７）の調製
【化１８】
2021526503.tif 000020
４−（４−メチルフェニル）ブタン酸（５０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、および硫酸（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の添加によって反応を止め、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル４−（４−メチルフェニル）ブタノ酸を黄色オイルとして５９．１ｇ得た。
【化１９】
2021526503.tif 000021
【０１１５】
エーテル（５００ｍＬ）およびトルエン（１Ｌ）中のメタン４−（４−メチルフェニル）ブタン酸（５９．１ｇ、３０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３ｍ、２４６ｍＬ、７３８ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。溶液のｐＨを濃ＨＣｌで７に調整し、これをＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−メチル−５−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−オールを黄色オイルとして５６．４ｇ（９５％）得た。
【化２０】
2021526503.tif 000022
【０１１６】
Ｅｔ２Ｏ中の２−メチル−５−（４−メチルフェニル）ペンタン−２−オール（５６．４ｇ、２９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（３５０ｍＬ）を滴下方式で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。有機層を除去し、水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の添加によってさらに中和した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出し、すべての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１，１，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを黄色オイルとして４７．３ｇ（９３％）得た。
【化２１】
2021526503.tif 000023
【０１１７】
酢酸（２００ｍＬ）中の１，１，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４７．３ｇ、２７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（５４２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６３ｍＬ）中の三酸化クロム（１３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を滴下方式で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理した。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通してろ過し、ろ液をＨ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを黄色オイルとして２１ｇ（４１％）得た。
【化２２】
2021526503.tif 000024
【０１１８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＭｅＢｒ（９．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液に、−１０℃でＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドカリウムの溶液（１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、２．６当量）に加え、得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，４，６−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をイリド溶液に−１０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によって反応を止め、得られた混合物を石油エーテル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１，１，７−トリメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを無色オイルとして１．７ｇ（８６％）得た。
【化２３】
2021526503.tif 000025
【０１１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のヘキサンにおけるジエチル亜鉛の溶液（１Ｍ、２６９ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ、１０当量）に、０℃でトリフルオロ酢酸（３０．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下方式で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１，１，７−トリメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃で３．５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。固体をろ過によって除去し、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０〜９０％グラジエント）で溶出する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。溶媒の除去によって、所望のスピロシクロプロパンを黄色オイルとして１ｇ（１９％）得た。
【化２４】
2021526503.tif 000026
【０１２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−（カルボノクロリドイル）安息香酸メチル（５４６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）および三塩化アルミニウム（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前ステップからのスピロシクロプロパンの溶液を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０〜１００％グラジエント）で溶出する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。溶媒の除去によって、所望のジアリールケトンを淡黄色固体として３００ｍｇ（３３％）得た。
【化２５】
2021526503.tif 000027
【０１２１】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＰＰｈ３ＭｅＢｒ（７５９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドカリウムの溶液（１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を−３０℃で加えた。３０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の前ステップからのケトン（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（８ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶離する分取ＴＬＣによって精製し、所望のアルケンを１２５ｍｇ（４２％）得た。
【化２６】
2021526503.tif 000028
【０１２２】
前のステップからのエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、濃水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌによって５に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を０．０５％ギ酸を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０〜８５％グラジエント）で溶出する逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製した。溶媒の除去によって、所望のカルボン酸を白色固体として３６ｍｇ（３７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ７．８９−７．８７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、２Ｈ）、０．７７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４５．１０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例３：４−（１−（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）安息香酸（ＤＳＰ−１０６；１０６）の調製
【化２７】
2021526503.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸メチル（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｔｆ２Ｏ（５６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で８時間撹拌した後、固形物をろ過により除去した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、次いで層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−［１−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］エテニル］安息香酸メチルを白色固体として１６ｇ（５２％）得た。
【化２８】
2021526503.tif 000030
【０１２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の２、５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（１６．０ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＡｌＣｌ３（１．９８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−３−メチルベンゼン（１４．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを黄色固体として６ｇ（２７％）得た。
【化２９】
2021526503.tif 000031
【０１２５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。得られた溶液に−７８℃でホウ酸トリイソプロピル（２．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。そして溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌し、氷／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸を黄色オイルとして０．５８ｇ（６６％）得た。
【化３０】
2021526503.tif 000032
【０１２６】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−［１−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］エテニル］安息香酸メチル（５９５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０８当量）、およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［１−（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸メチルを淡黄色固体として３００ｍｇ（４５％）得た。
【化３１】
2021526503.tif 000033
【０１２７】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−［１−（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（２１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、濃縮ＬｉＯＨ水溶液（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩還流で加熱し、次いで室温に冷まし、溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌの作用によって５に調整した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた層を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＫ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ２５０ｎｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、グラジエント：１２分で３２％ＡＣＮから６８％ＡＣＮまで、検出器：ＵＶ  ２５４、２２０ｎｍ）で精製した。溶媒の除去によって、４−［１−（１−フルオロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸を白色固体として６０ｍｇ（２９％）得た：１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例４：４−（１−（３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）安息香酸（ＤＳＰ−１０３；１０３）の調製
【化３２】
2021526503.tif 000034
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（３．８１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、８．０当量）、および過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．３０当量）の溶液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗４−［［３−（ジブロモメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル］安息香酸メチルを褐色固体として１ｇ得た。
【化３３】
2021526503.tif 000035
【０１２９】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−［［３−（ジブロモメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル］安息香酸（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１００℃で２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷ました。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［（３−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチルを白色固体として５００ｍｇ（６９％）得た。
【化３４】
2021526503.tif 000036
【０１３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−［（３−ホルミル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジエチルアミノサルファートリフルオリド（１．２８ｇ、７．９ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を室温で２４時間撹拌し、次に０℃に冷ましてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［［３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル］安息香酸メチルを淡黄色固体として３４０ｍｇ（６４％）得た。
【化３５】
2021526503.tif 000037
【０１３１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（８０２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラジドカリウムの溶液（１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を−３０℃で滴下方式で加えた。得られた溶液を０℃で４０分間撹拌し、−３０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［［３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］カルボニル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下方式で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０／１〜１／５０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［１−［３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エテニル］安息香酸メチルを淡黄色固体として１４０ｍｇ（４７％）得た。
【化３６】
2021526503.tif 000038
【０１３２】
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４−［１−［３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エテニル］安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）および水酸化リチウム（８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を５０℃で８時間撹拌し、次いで０℃に冷却して溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）の作用によって５〜６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件でＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：Ｃ１８カラム、移動相、１５分かけて４０％メタノール／水（０．０５％ギ酸を含む）から１００％メタノール（０．０５％ギ酸を含む）まで；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。溶媒の除去によって、４−［１−［３−（ジフルオロメチル）−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エテニル］安息香酸を白色固体として３１ｍｇ（２３％）得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３８５。
【０１３３】
実施例５：４−（１−（６’−クロロ−４’、４’−ジメチル−３’、４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−７’−イル）ビニル）安息香酸（ＤＳＰ−１０８；１０８）の調製
【化３７】
2021526503.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のクロロベンゼン（５０ｇ、４４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、オキソラン−２，５−ジオン（４４．４ｇ、４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、および三塩化アルミニウム（７４．０１ｇ、５５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ／氷（６００ｍＬ）を加えて反応を止めた。得られた混合物をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸を白色固体として７３ｇ（９３％）得た。
【化３８】
2021526503.tif 000040
【０１３４】
ジエチレングリコール（２５０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（５０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドラジン（９．７８ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．３当量）、および水酸化カリウム（３４ｇ、６０６ｍｍｏｌ、２．６当量）の溶液を１７０℃で５時間加熱した後、室温に冷まし、ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウム（２Ｍ）の作用によって１２に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（４−クロロフェニル）ブタン酸を黄色固体として３９ｇ（８３％）得た。
【化３９】
2021526503.tif 000041
【０１３５】
メタノール（３６０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（３６ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）および濃硫酸（３６ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで採取し、次いでＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−（４−クロロフェニル）ブタン酸メチルを白色固体として３６ｇ（９３％）得た。
【化４０】
2021526503.tif 000042
【０１３６】
ジエチルエーテル（２９２ｍＬ）およびトルエン（５８０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）ブタン酸メチル（３６．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（４９．２ｇ、４１３ｍｍｏｌ、２．４当量）をいくつかのバッチで３０分かけて加えた。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌し、すぐに飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、次いで溶液のｐＨをＨＣｌ（２Ｍ）の作用によって７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オールを黄色オイルとして３５．７ｇ（９８％）得た。
【化４１】
2021526503.tif 000043
【０１３７】
ジエチルエーテル（１７５ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール（３５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、硫酸（１０５ｍＬ）を滴下方式で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、すぐに溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、７−クロロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを黄色オイルとして３１ｇ（９７％）得た。
【化４２】
2021526503.tif 000044
【０１３８】
酢酸（２２５ｍＬ）中の７−クロロ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２２５ｍＬ）中の三酸化クロム（３５．４ｇ、３５４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を３０分かけて滴下方式で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、すぐにｉ−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、そしてブラインで洗浄した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンを黄色オイルとして９．１ｇ（５７％）得た。
【化４３】
2021526503.tif 000045
【０１３９】
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のＰＰｈ３ＭｅＢｒ（３９．４ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡの溶液（１Ｍ、６５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液を−１０℃で２０分かけて滴下方式で加えた。混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の添加によって反応を止め、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−１，１−ジメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを無色オイルとして７．６ｇ（８５％）得た。
【化４４】
2021526503.tif 000046
【０１４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２８８ｍＬ）中のジエチル亜鉛（４７．７ｇ、３８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物に、０℃でトリフルオロ酢酸（３８ｇ、３８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２０分かけて滴下方式で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでジヨードメタン（１０３．９ｇ、３８７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を２０分かけて滴下方式で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１，１−ジメチル−４−メチリデン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］を無色オイルとして７．６ｇ（８９％）得た。
【化４５】
2021526503.tif 000047
【０１４１】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を窒素注入によって３回脱気し、次いでｔ−Ｂｕｄｐｙ（１２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびビス（メトキシイリジウムカルバルデヒド）（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで以下の条件を用いてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３０分以内に７０％〜９０％；検出器、ＵＶ  ２１０ｎｍ。溶媒の除去によって、２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを白色固体として５３０ｍｇ（３４％）得た。
【化４６】
2021526503.tif 000048
【０１４２】
２−Ｍｅ  ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−［１−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］エテニル］安息香酸メチル（５２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＫ３ＰＯ４（９７４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を窒素注入によって３回脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１１当量）を加え、得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。粗生成物（１０ｍＬ）を以下の条件でＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、３０分かけて７０％〜９０％；検出器、ＵＶ  ２１０ｎｍ。溶媒の除去によって、４−（１−（６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル）ビニル）安息香酸メチルを白色固体として５００ｍｇ（９１％）得た。
【化４７】
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【０１４３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（１−［６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］エテニル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（１ｍＬ）、および水酸化リチウム（６３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を５０℃で５時間撹拌してから室温に冷ました。溶液のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌの作用によって２に調整し、次いで混合物をＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄してから濃縮して、４−（１−［６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１−ナフタレン］−７−イル］エテニル）安息香酸を灰色固体として３００ｍｇ（６２％）得た：１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：δ１２．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋、３６５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
実施例６：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）安息香酸（ＤＳＰ−１０５；１０５）の調製
【化４８】
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１００ｍＬ丸底フラスコにメチルベンゼン（６０ｍＬ）、２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（５ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。これにＡｌＣｌ３（２．７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、０．７５当量）の添加をいくつかに分けて０℃で続けた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。次いで反応を水３０ｍＬの添加によって止めた。得られた溶液を２ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムに加えた。これによって、１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを淡黄色オイルとして６．６ｇ（粗）得た。
【化４９】
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【０１４５】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６．６ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（７０ｍＬ）、４−（カルボノクロリドイル）安息香酸メチル（６．５ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＦｅＣｌ３（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた溶液を油浴中で７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷ました。次いで、反応を７０ｍＬの水の添加によって止めた。得られた溶液を２ｘ７０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶させた。これにより、４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチルを灰色固体として８ｇ（６７％）得た。
【化５０】
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【０１４６】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰｈ３ＭｅＢｒ（１７１５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。これに−３０℃で撹拌しながらＫＨＤＭＳ（１Ｍ）（５．１ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ、２．６６当量）の滴下による添加を続けた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これにＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を−３０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで反応を０℃での２０ｍＬの水の添加によって止めた。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラムに加えた。これによって、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸メチルを淡黄色固体として４８０ｍｇ（６９％）得た。
【化５１】
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【０１４７】
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｚｎ（１Ｍ）（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。これに０℃で撹拌しながらＴＦＡ（１５７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１０．００当量）の滴下による添加を続けた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。これにＣＨ２Ｉ２（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応を０℃での２０ｍＬの水の添加によって止めた。固体をろ過して取り除いた。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラムに加えた。これによって４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチルを白色固体として１０ｍｇ（１９％）得た。
【化５２】
2021526503.tif 000054
【０１４８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（３３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２１０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた溶液を、５０℃で１日撹拌した反応混合物を室温に冷まし、真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を０℃で塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。固体をろ過によって収集した。粗生成物をＦｌａｓｈ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した（Ｉｎｔｅｌ  Ｆｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８、移動相、ＡＣＮ／水＝０を３０分でＡＣＮ／水＝１００に増加、検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル）安息香酸を白色固体として３０ｍｇ（９％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３６３。
【０１４９】
実施例７：ＨＬ６０細胞における活性
ＨＬ６０細胞をＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清で増殖させ、細胞を０．５ｘ１０６個／ｍＬの密度で本開示の化合物、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（陽性コントロール）、またはＤＭＳＯ（陰性コントロール）の存在中でプレートに２４時間加えた。細胞を洗浄し、ウサギ血清でブロックしてから染色した。マウス抗ヒトＣＤ４５  ＢＶ７１１およびＣＤ３８  ＰＥ−Ｃｙ７をＦＶＳ５１０（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）の存在下で使用して、細胞分化の指標としてＣＤ３８誘導を測定した。データはＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメーターで取得した。フロープロットは、ＦｌｏｗＪｏ（Ｖ１０）およびＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（６．０６．００１４）を用いて分析した。ＣＤ３８誘導は、一重項排除（ＦＳＣ−Ｈ／ＦＳＣ−Ａ）と生存率（ＦＶＳ５１０−）に関する選別後に全細胞のパーセンテージとして示される。結果を図１に示す。本開示の化合物は、ＨＬ６０細胞において用量依存的なＣＤ３８発現を誘導し、白血病性芽球の初期分化を示唆する。
【０１５０】
実施例８：ＭＯＬＭ１４細胞における活性
ＭＶ４；１１細胞をＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清で増殖させ、細胞を０．５ｘ１０６個／ｍＬの密度で本開示の化合物、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）（陽性コントロール）、またはＤＭＳＯ（陰性コントロール）の存在中でプレートに２４時間加えた。細胞を洗浄し、ウサギ血清でブロックしてから染色した。マウス抗ヒトＣＤ４５  ＢＶ７１１およびＣＤ３８  ＰＥ−Ｃｙ７をＦＶＳ５１０（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）の存在下で使用して、細胞分化の指標としてＣＤ３８誘導を測定した。データはＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメーターで取得した。フロープロットは、ＦｌｏｗＪｏ（Ｖ１０）およびＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（６．０６．００１４）を用いて分析した。ＣＤ３８誘導は、一重項排除（ＦＳＣ−Ｈ／ＦＳＣ−Ａ）と生存率（ＦＶＳ５１０−）に関する選別後に全細胞のパーセンテージとして示される。結果を図２に示す。本開示の化合物は、ＭＶ４；１１細胞において用量依存的なＣＤ３８発現を誘導し、これは白血病性芽球の初期段階の分化を示唆する。
【０１５１】
実施例９：ＮＢ４細胞における活性
ＮＢ４細胞をＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清で増殖させ、細胞を２５０００個／ｍＬの密度で本開示の化合物、ＡＴＲＡ（陽性コントロール）、またはＤＭＳＯ（陰性コントロール）の存在中で、プレートに４日間加えた。細胞を洗浄し、ウサギ血清でブロックしてから染色した。マウス抗ヒトＣＤ１１ｂ  ＰＥおよびＬｉｖｅ−Ｄｅａｄ  Ａｑｕａ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、細胞分化の指標としてＣＤ１１ｂ誘導を測定した。データはＤｉｖａソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩフローサイトメーターで取得した。フロープロットは、ＦｌｏｗＪｏ（Ｖ１０）およびＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（６．０６．００１４）を用いて分析した。ＣＤ３８誘導は、一重項排除（ＦＳＣ−Ｈ／ＦＳＣ−Ａ）と生存率（ＦＶＳ５１０−）に関する選別後に全細胞のパーセンテージとして示される。ＡＴＲＡ陽性コントロールを４回繰り返して実施した。結果を図３に示す。本開示の化合物およびベキサロテンは、同レベルの後期分化活性および用量反応パターンを示す。
【０１５２】
実施例１０：細胞数活性
ＮＢ４細胞またはＭＶ４；１１細胞をＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清で増殖させ、本開示の化合物（ＤＭＳＯに溶解）の存在下または非存在下で細胞２５，０００個／ｍＬの密度でプレートに５日間加えた。細胞は、血球計数盤およびトリパンブルー排除を用いて光学顕微鏡で、またはＣｅｌｌｏｍｅｔｅｒ  Ｖｉａｓｔａｉｎ  ＡＯＰＩ染色液（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ  ＣＳ２−０１０６）を用いてＮｅｘｃｅｌｏｍ  Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ  Ａｕｔｏ  ２０００で、マニュアルによって計数した。図４は、ＮＢ４細胞が本開示の化合物またはベキサロテンとのインキュベーション後に細胞数の用量依存的な減少を示し、本開示の化合物による細胞数の減少が、同等レベルのベキサロテンで認められるよりも大きく現れる。図５は、ＭＶ４；１１細胞が本開示の化合物またはＡＴＲＡとともにインキュベートされたときの細胞数の用量依存的な減少を示し、本開示の化合物は、同様な用量のベキサロテンよりも大きな細胞数の減少を示す。
【０１５３】
本開示の様々な態様は、以下の請求項に列挙される非限定的な実施形態によってさらに例示される。各場合において、複数の請求項の特性は、本明細書と矛盾せず、論理的に矛盾しない任意の形態で組み合わせることができる。
【０１５４】
本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることを理解されたい。本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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