(57)【要約】  本発明は、薬理学的な相互作用によって立証された、固定用量であるパラセタモールおよび特にアミトリプチリンの医薬組成物、ならびに抗アロディニア作用、機械的抗痛覚過敏性作用および持続的疼痛の減少、比率、安全性および神経保護能力に対する相乗作用を示す安全性調査について記載している。これはがんを原因とする混合型疼痛の治療を目的としており、軽度の疼痛の治療を目的とした第１段階でのＷＨＯ方式鎮痛ラダーの戦略について、別のオプションとして導入されることができる。ただし、これは更に大きな強度の疼痛の治療のためのオピオイドに関連した更に高次の段階にも含まれることができ、用量の漸増ならびに耐性および痛覚過敏といった有害作用を潜在的に減少させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミトリプチリンおよびパラセタモールの固定用量の組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの量で存在し、前記パラセタモールが４９〜２２７．５ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
混合型がん性疼痛の予防および／または治療用医薬の製造で使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性成分として請求項１に記載されている前記医薬組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組合せ。
【請求項５】
混合型がん性疼痛の予防および／または治療用医薬の製造で使用するための、請求項４に記載の薬学的組合せ。
【請求項６】
腫瘍性疾患または非腫瘍性疾患において神経因性疼痛症候群を伴う神経変性プロセスにて、神経保護を誘発する医薬の製造で使用するための、請求項４に記載の薬学的組合せ。
【請求項７】
前記組合せが、経口投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与または静脈内投与を対象とする、請求項５および／または請求項６に記載の薬学的組合せ。
【請求項８】
前記組成物が、錠剤、経鼻スプレー、吸入用粉末、軟膏、パッチ、点滴用の溶液または懸濁液の形態である、請求項７に記載の薬学的組合せ。
【請求項９】
前記活性剤が、治療の過程中、同時、別個にまたは順次投与される、請求項８に記載の薬学的組合せ。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、アミトリプチリンおよび／またはパラセタモールの制御放出を目的とする、請求項９に記載の薬学的組合せ。
【請求項１１】
請求項１〜３に記載のアミトリプチリンを含む第１の剤形と、請求項１〜３に記載のパラセタモールを含む第２の剤形とを含む、キット。
【請求項１２】
前記第１の剤形および前記第２の剤形が、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによる、同時投与、個別投与または順次投与に適合している、請求項１０に記載のキット。
【請求項１３】
必要のある対象への、アミトリプチリンおよびパラセタモールの固定用量の組み合わせを含む治療有効量の医薬組成物の投与を含む、混合型がん性疼痛の治療方法。
【請求項１４】
アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの量の組成で存在し、パラセタモールが、４９〜２２７．５ｍｇの量の組成で存在している、請求項５〜６に記載の方法。
【請求項１５】
軽度疼痛の予防および／または治療に使用する、請求項５〜６に記載の方法。
【請求項１６】
軽度〜中程度の疼痛の予防および／または治療に使用する際、弱オピオドと組み合わせて使用する、請求項５〜６に記載の方法。
【請求項１７】
中程度〜高度の疼痛の予防および／または治療に使用する際、強オピオイドと組み合わせて使用する、請求項５〜６に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍性疾患および非腫瘍性疾患において神経因性疼痛症候群を伴う神経変性プロセスにて、神経保護を誘発するために使用する、請求項５〜６に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、請求項４〜９に記載の薬学的組合せまたは請求項１０〜１１に記載のキットを、１日に１回または複数回投与することを含む、請求項１３〜１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項４〜９に記載の薬学的組合せまたは請求項１１〜１２に記載のキットがそれぞれ、経口投与、局所投与、経皮投与または鼻腔内投与のために製剤化されている、請求項１３〜１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
がんの知識および罹患した患者の生存率の増加という点ではめざましく進歩しているにも関わらず、その発生数および死亡数は世界規模で上昇し続けている。２００８年には、総計で７６０万件のがん死について１２７０万件の新規症例を世界全体で報告している。この数は、２０３０年までに、倍の数である２１４０万件の新規症例および１３２０万件の死亡症例になると予測している。腫瘍に対する治療により得られた改善および鎮痛剤の使用にもかかわらず、一般には７０％のがん患者は疼痛に見舞われており、これは進行度の低いがんでは４８％、進行度の高いがんでは６４〜７５％にあたる。有病率はその位置によって変化する。すなわち、頭部および頸部の腫瘍については非常に高く７０％であり、肺および気管支については５５％、乳房については５４％、婦人科的なものについては６０％、泌尿生殖器のものについては５２％、胃腸管系のものについては５９％である。加えて、がん由来の疼痛は、内臓、体腔および神経の構造に浸潤し、これを圧迫する原発腫瘍および／または転移性腫瘍に直接的に関連し得るが、治療的な外科療法、放射線療法または化学療法のいずれかとも直接関連している。化学療法は、最も一般的に使用されているものの１つであり、一般にがんの化学療法的治療と関連している３つの疼痛症候群が認知されている：２３〜４７％の有病率を有するアロマターゼ阻害剤によって誘発された関節痛、５〜４０％の有病率を有する抗代謝物、抗有糸分裂剤、ＤＮＡ相互作用性および更なる放射線療法によって誘発された口腔粘膜炎であるが、最も複雑なのは疼痛を伴う化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）である。こうした形態は、ミトコンドリア生体エネルギー論の変化、グルタミン酸作動性機能障害および神経炎症が関与している神経病変を含む。ＣＩＰＮは、がん治療で使用されている６種の主要な薬剤の副作用として現れている。この副作用により、患者が受ける治療工程の数が制限され、更に治癒の機会が限られたものになる。発生率は、古典的ビンカアルカロイド（２５〜６５％）、タキサン（７〜５０％）、白金誘導体（１０〜５０％）、サリドマイド（９〜４１％）および新規薬剤であるエポチロン（６〜７１％）およびボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ）（〜５０％）といった薬剤に依存して変化する。その結果、がん性疼痛は、１部位超に影響を与える炎症の機序、神経因性の機序、虚血性の機序がその根底となっている箇所にて混合されていると考えることができる。このことにより、がん性疼痛を体腔型、内蔵型または神経因性型として厳格に分類することができない。（Ｂｒａｙ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．ａｌ．，２０１２．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ，１３：７９０−８０１，Ｂｒｅｉｖｉｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，２００９．Ａｎｎ，Ｏｎｃｏｌ  ２０：１４２０−３３，Ｈｅｒｓｈｍａｎ，ＤＬ  ｅｔ  ａｌ，２０１４．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２：１９４１−６７；Ｃａｔａ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｉｎ：Ｐａｉｃｅ，ＪＡ，Ｂｅｌｌ，ＲＦ，Ｋａｌｓｏ，ＥＡ，Ｓｏｙａｎｎｗｏ，ＯＡ  ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ，Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．３−２１）。この結果、抗うつ剤および抗てんかん薬が１／３の患者に対して恩典を提供しており、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびオピオイドと組み合わせてアジュバントとして使用されている。こうした薬は、世界保健機構方式鎮痛ラダー（ＷＨＯ方式鎮痛ラダー）自身の動的コンセプト内で挙げられている。残念ながら、キューバでは疼痛の体系的疫学的研究が存在していないが、同様の結果を示す地域的研究および病院研究は、その高い有病率のみならず、利用可能な治療の一部が有効でないため、がん性疼痛を健康問題として認識せざるを得ない国家的状況に外挿された。現在、統合管理に対して７つのアプローチが存在する：説明を提供するための教育学的治療介入、苦痛に対する閾値の増加（社会的支援、活動、気分の改善、睡眠の質を伴う）、病理学的プロセスの変更（化学療法、放射線療法、ホルモン治療、外科整形外科的処置）、疼痛の知覚の緩和（薬理学的および非薬理学的）、苦痛を伴う経路の中断（麻酔ブロック、化学または物理的な神経焼灼、脊髄麻酔および外科的技術）ならびに心理学的治療介入である。ＷＨＯ方式鎮痛ラダーは、がんを原因とする疼痛の治療に対し、非硬直なモデルを構築している。これは３段階で構成されており、そのダイナミズムは軽度の疼痛の治療をする第１段階（パラセタモールまたはＮＳＡＩＤｓといった非オピオイド鎮痛剤）から開始する有効かつ個別化された動作、軽度〜中程度の疼痛の治療をする第２段階（コデインまたはデキストロプロポキシフェンといった弱オピオイド）および中程度から高度疼痛の治療をする第３段階（モルヒネといった強オピオイド）を前提としている。投与の推奨されている経路は経口かつ時刻による（ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｌｏｃｋ）投与である。ただし、抗うつ剤および抗けいれん薬といったアジュバント薬剤は、全てのレベル、２０％のがん性疼痛が初期神経因性機序に反応しており、かつ４０％超の疼痛がそうした機序を含む混合型であるという知識に対応している戦略にて挙げられている。神経因性の要素を伴う疼痛の治療を行う別の戦略は、グルタミン酸作動性機能障害、ニトロ−酸化ストレス、ミトコンドリア性作動性機能障害、アポトーシス、栄養因子、神経変性によって誘発された神経炎症および非損傷線維の変化に焦点を当てた神経保護である（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＮＩ  ２０１２．Ｉｎ：Ｔｒａｃｅｙ，Ｉ．ｅｄｉｔｏｒ，ＩＡＳＰ  Ｒｅｆｒｅｓｈｅｒ  Ｃｏｕｒｓｅｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，３０１−３０４，Ｕｒｃｈ，ＣＥ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，ＡＨ  ２００８．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４４：１０９１−１０９６  Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２．Ｐａｉｎ  １５３：３５９−３６５；Ｂｏｒｄｅｔ，Ｔ．ａｎｄ  Ｐｒｕｓｓ，ＲＭ  ２００９．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６：６４８−６６２）。これは、がん性疼痛がある３０３０人の患者の試験において、その２６％がＮＳＡＩＤｓを用いて、２３％がパラセタモールを用いて治療していたことを報告している。軽度〜中程度の疼痛の治療に用いられるオピオイドは、コデイン（８％）、トラマドール（８％）、デキストロプロポキシフェン（５％）お��びジヒドロコデイン（２％）であった。中程度〜高度の疼痛に関しては、モルヒネが経口で４０％および非経口で１０％で最も一般的に使用されており、それに続いてフェンタニールのパッチ（１４％）、オキシコドン（４％）、メサドン（２％）およびヒドロモルフォン（１％）を使用していた。免疫療法を理由とする過半数のがん患者の生存により、がんは慢性的で非伝播性の疾患として取り組まれることになった。そしてそのことは、例えばオピオイドについて、効果に対する用量設定の導入といったオピオイドを用いる長期治療および実践による近年の変化により、以前に見られていた時よりも高い用量で臨床設定にて使用されるという事態を引き起こした。その結果、認識されている急性導入の有害作用に加えて、用量、依存性および習慣性の逐次増大に必然的に関連している鎮痛作用に対する耐性、ならびに生殖機能不全、骨粗鬆症、免疫抑制、認知障害およびオピオイド誘発性痛覚過敏（ＯＩＨ）の発生など、他の発現した有害作用が確認されている。低用量オピオイドとアジュバントを組み合わせることで、単独療法により提供されない可能性を有する、有害作用を最小限とし、かつ用量を緩やかに設定可能である（Ｋｌｅｐｓｔａｄ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｐａｌｌｉａｔ，Ｍｅｄ．１９：４７７−８４，Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ＭＤ  ａｎｄ  Ｈｏｗｅ，ＣＱ  ２０１３．Ｐａｉｎ  １５４：Ｓ９４−Ｓ１００；Ｒｉｖａｔ，Ｃ．ａｎｄ  Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ，Ｊ．２０１６．Ｐａｉｎ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １：ｅ５７０）。骨転移および原発口腔がんモデルにおける研究は、腫瘍細胞、および腫瘍細胞により放出されたメディエータによって腫瘍に誘引された免疫系の細胞（リンパ球、マクロファージ、肥満細胞および線維芽細胞）によるメディエータの分泌を通じ、腫瘍微小環境内での変化により疼痛が生じることを示した。これらは、神経成長因子（ＮＧＦ）、エンドセリン１、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロトンＨ＋、ブラジキニン（ＢＫ）、プロテアーゼを含み、こうした物質は侵害受容器を活性化させ、かつ感作することができる。特に、感覚野ニューロンにて発現されているシグナル伝達ＮＧＦ−受容体型チロシンキナーゼＡ（ＴｒｋＡ）は感作および一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）のチャネルのリン酸化を誘発するには不可欠であり、この神経細胞体への逆行性輸送は、ＢＫ受容体、チャネル、例えばプリン受容体（Ｐ２Ｘ）、酸感受性チャネル３（ＡＳＩＣ３）、ＴＲＰＶ１、神経損傷および構造分子と関連した転写因子３（ＡＴＦ３）といった転写性因子の、Ｐ物質およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＳＰおよびＣＧＲＰ）といった興奮性神経ペプチドの発現および合成において増加を誘導する。加えて、このシグナル伝達は感覚膜におけるナトリウムチャネル（Ｎａｖ１．８）およびＴＲＰＶ１の輸送および挿入ならびにシュワン細胞およびマクロファージの発現プロファイルを調節する。特に、Ｐ２Ｘ４受容体は、脊髄ミクログリアニューロンシグナル伝達および末梢神経損傷後の機械的過敏症の誘発に関与している。こうしたモデルはまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体のＮＲ２Ｂサ���ユニットの発現の増加、およびそのリン酸化を促進させるグリア細胞による炎症促進性サイトカインの放出といった中枢神経系（ＣＮＳ）の変化、ならびに乳がんのマウスモデルにおける脊髄後角の表層のニューロン集団における表現型の変化も示している。こうした変化は、中枢性感作の状態を示唆する、機械的、熱的および電気的刺激前の幅広い動的範囲のニューロンの過剰興奮性と関連している。グリア活性およびニューロン−グリア相互作用は、このプロセスの発生および管理に寄与している。これは脊髄のみに限定されることはなく、疼痛を促進させる下行性調節に関与している脳幹領域に影響を与える。その結果、腫瘍成長は一次ニューロンおよび交感神経性求心性ニューロンにおいて発芽（ｓｐｒｏｕｔｓ）の再生を活性化させ、感作し、損傷し、および誘導するだけではなく、ＣＮＳにおいて、著しい痛覚誘発的な再構築をも誘導する（Ｐｅｔｅｒｓ，ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９３：８５−１００；Ｇｏｒｄｏｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＲＭ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，ＡＨ  ２００７．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉ．Ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｐａｌｌｉａｔ．Ｃａｒｅ  ２００７．１：６−１０；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ  ６：３８；Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ，Ａ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，ＣＪ  ２００９．Ｊ．Ｐａｉｎ  １０：８９５−９２６；Ｄｅ  Ｌｅｏ，ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｐａｉｎ  １２２：１７−２１；Ｔｓｕｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００３．Ｎａｔｕｒｅ  ４２４：７７８−８３）。続いて、三環性抗うつ剤（ＴＣＡ）であり、延髄脊髄の下行性抑制調整を増大させる、アミン再取込みのバランスのとれた阻害剤などといったセロトニン（５−ＨＴ）とノルアドレナリン（ＮＡ）の脊髄上位のバイオアベイラビリティを変化させる薬剤は、がん性疼痛の治療においてその有効性を示している。ＷＨＯ方式鎮痛ラダーにて薬物の配合剤を使用することにより、および単一の薬物において単峰性機序に相互作用的に結合する、トラマドール、タペンタドール、メサドン、デュロキセチン、ベンラファキシンなどの双峰性または多峰性薬剤により得られた好ましい結果は、がん性疼痛が多因子性であるという根本的ジレンマが臨床にて表れていることを証明している。加えて、併用薬物療法は、慢性的疼痛およびＯＩ
Ｈの代表的な事例における、グルタミン酸作動性機能障害／神経免疫活性化といった機序が近似していることを考慮すると、耐性およびＯＩＨといった現象に対峙しようとする傾向を構成している（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＭＩ  ２０１１．Ｐａｌｌｉａｔ，Ｍｅｄ．２５：５５３−９；Ｆｉｓｈｂａｉｎ，Ｄ．２０００，Ａｎｎ．Ｍｅｄ．３２：３０５−１６；Ｋｌｅｐｓｔａｄ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｐａｌｌｉａｔ，Ｍｅｄ．１９：４７７−８４．；Ｍａｙｅｒ，ＤＪ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：７７３１−７７３６；Ｔａｗｆｉｋ，ＶＬ  ａｎｄ  Ｄｅ  Ｌｅｏ，Ｊ．２００７．Ｉｎ  ＤｅＬｅｏ，ＪＡ，Ｓｏｒｋｉｎ，ＬＳ，Ｗａｔｋｉｎｓ，ＬＲ  ｅｄｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｇｌｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｉｎ  Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．３４１−３５９）。一方、がんに侵されている多くの患者は６０歳超である。このため、投薬の減少による有害作用の減少および相乗的な機序による有効性の増加および／または薬物の相加的な組合せといった本来の恩典は、薬物学的な治療においてより大きな有効性−安全性バランスを提供する（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３．Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．３５：１６６９−１６８９；Ｆｉｎｎｅｒｕｐ，ＮＢ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１４：１６２−７３）。相乗作用および組合せにおける各薬剤割合を公式に証明するには、重複し得る前述の公知の薬物を組み合わせる上で予測された、考えられる有害作用を評価するための薬理学的安全性試験に関連した集中的アイソボログラム解析を必要とする。興味深いのは、臨床行為でのこうした戦略に関して、固定比の鎮痛配合剤の導入を選択できたことであった。これらは製剤内で、異なるクラスの２つの薬物による良好に標準化されかつ再現性の高い臨床作用を引き起こす。この製剤は、患者が摂取しなければならない医薬品の量を低減することで処方を円滑化し、治療への適合を促進させることができる（Ｇｉｌｒｏｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，２０１３．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１０８４−１０９５；Ｒａｆｆａ，ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｊ．Ｐａｉｎ  １１：７０１−７０９）。特に、アニリン誘導体であるパラセタモールは、組合せの設計にとって魅力的である。これは、作用の正確な機序が未だ完全に明らかにはされていないものの、プロスタグランジンの合成の抑制、下行性の抑制型セロトニン作動性経路の脊髄上位での活性化、ＳＰ−介在性一酸化窒素（ＮＯ）経路の抑制およびＮＭＤＡ受容体の活性化といった複数の中枢機序を通じ、鎮痛作用を働かせるからである。近年、その代謝物と内因性カンナビノイドシステムおよびそのカンナビノイド受容体１および２（ＣＢ１およびＣＢ２）との相互作用は、侵害受容性伝達および慢性疼痛の制御において、ならびにこうした状態でのオピオイド受容体の適応変化において重要性が認識されている。加えて、プロスタグランジンの合成に関してパラセタモールの末梢作用が弱いことで、胃腸管および血小板活性における影響という点ではＮＳＡＩＤｓよりも良好な耐性の製品となる。ただし、ＣＢ１およびＣＢ２受容体���介した他の末梢機序は、局所製剤を用いて局所に投与された場合、患部での作用を相乗的に促進させ得る。一般に、パラセタモールの複数標的能により、認識されている鎮痛有効性が説明される（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４２：８６−９２；Ｂｊｉｉｒｋｍａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，１９９４．Ｐａｉｎ  ５７：２５９−２６４；Ｈａｍａ，ＨＴ  ａｎｄ  Ｓａｇｅｎ，Ｊ．２０１０．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５８：７５８−６６；Ｄａｎｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７３：２１４−５）。一方、５−ＨＴおよびＮＡの再取込みの二重阻害剤であるアミトリプチリンは、神経因性疼痛の治療において有効性を明確に示した。これはＴＣＡクラスに固有である複数の機序によることを理由としており、シナプス間隙におけるアミンのバイオアベイラビリティを増加させるだけでなく、その受容体の活性化、オピオイド受容体（脊髄上位δおよび脊髄μ）の活性化、Ｎａ＋チャネルの遮断、Ｋ＋チャネルの活性化、ＮＭＤＡ受容体活性の抑制、ＧＡＢＡＢ受容体の機能の促進によることを理由としている。同様に他の機序によっても、誘因可能な一酸化窒素合成酵素の発現、ＮＯの産生および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の減少といったがん性疼痛に関係する炎症および免疫パラメータと関連するこの特定の薬物にて有効性が更に良好に明示されている。加えて、アミトリプチリンはＰ２Ｘプリン受容体を末梢的に調節する。Ｐ２Ｘプリン受容体は、腫瘍の微小環境およびワーラー変性（Ｗａｌｌｅｒｉａｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）にて誘発された炎症変化という役割を担っていることが認識されている。グリア細胞誘導体（ＧＤＮＦ）および脳誘導体（ＢＤＮＦ）といった神経組織栄養因子の一部は、この薬物の作用と関係している。同様に、神経炎症の阻止およびモルヒネ耐性ラットにおけるグルタミン酸トランスポータの欠失への関与が確認されている。少なくとも部分的に、その局所的な末梢抗痛覚過敏性作用は、アデノシンの局所的バイオアベイラビリティおよびそのＡ１受容体の活性化における増加と関連している。これは鎮痛作用の要因になると考えられている。その結果、ゲルまたはクリーム形態であるアミトリプチリンの製剤が炎症性疼痛の治療に推奨されている（Ｍｉｃｏ，ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｃｉ  ２７：３４８−５４，Ａｒｓｅｎａｕｌｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．２００９．Ｐａｉｎ１４６：３０８−３１４；Ｔａｉ，ＹＨ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｐａｉｎ１２４：７７−８６；Ｙａｒｏｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，４２：２５６１−２５６８，Ｏｌｉｖｅｉｒａ  Ｌｉｍａ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｐａｉｎ  １５１：５０６−５１５；Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９９９．Ｐａｉｎ  ８０：４５−５５）。国際公開２００５／０７７１６８Ａ１号では、神経因性疼痛および疼痛を伴う線維筋性障害といった慢性疼痛の治療、ならびに０．５０〜２ｇ／日の範囲で、パラセタモールといった非麻酔性鎮痛薬と組み合わせた２５ｍｇ／日以下のＴＣＡを提供する低用量を含有する、経口懸濁液、錠剤またはカプセルといった組成物についての方法が記載された。クラスとしてのＴＣＡｓは限局的な特徴を有している一方、特定の機序、臨床利用に対する異なる寄与および副作用のプロファイルに対する相対的な親和性という点において、個々の薬剤とは明確な差異が存在している（Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｅｉｄ，Ａ．２００１  Ｐａｉｎ  ９３：５１−５９）。発明者らの提案では、混合型がん性疼痛に関係する複数の機序を理由としてアミトリプチリンを選択した。これは、神経因性要素を有するがん性疼痛を伴う患者で最も使用されている、抗うつ剤グループの薬剤であることによって支持されている（Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃａｒｅ  １５：１３８−４５）。この特許では、特異的な神経因性慢性疼痛および疼痛を伴う線維筋性障害に対する組成物の指示が保護されている。神経因性疼痛は、体性感覚系に影響を与える傷害または病気の直接の結果であるものとして概念化されている。この定義は、以前はこの概念に含まれていた神経系機能障害という用語を排除している。これは、強力かつ持続する侵害刺激によって生じる侵害受容系に固有である可塑性変化として誤って解釈される可能性があることが理由である（Ｔｒｅｅｄｅ，ＲＤ  ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０：１６３０−１６３５）。線維筋性疼痛障害という用語は、前述の文書では線維筋痛症を指していなければならず、最も頻発する機能性疼痛の体性症候群の１つである。これは感覚情報、認知情報および情動情報、内因性侵害受容性抑制系の機能障害、睡眠障害および自律神経傷害の処理を中枢的に増幅することに関連している（Ｃｌａｕｗ，ＤＪ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ＤＡ  ２００９．Ｉｎ：Ｍａｙｅｒ，ＥＡ  ａｎｄ  Ｂｕｓｈｎｅｌｌ，ＭＣ  ｅｄ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．３−２２）。この特許は、その病態生理学に従う他の種類の疼痛とは明確に区別可能であり、神経系の可塑性に関する、炎症性、神経因性、虚血性成分および変化が収束する病理学的疼痛という固有の形態であると考えられる、がんを原因とした慢性的な混合型疼痛について記載してはいない（Ｈａｒａｎｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｊ．ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．８９：６１５−２０）。例は、個々の薬物に対して提案された併用薬物療法の臨床的な有効性試験について記載してはいない。これらは、特異的にはドキセピンおよびアスピリンを用いて治療され、そのどれもが神経因性疼痛としては分類されない、線維筋痛症を原因とする拡散痛を伴う症例、頭痛に関連する拡散痛および四肢の小関節部の変形性関節症を原因とする疼痛を伴う症例といった３種の報告に限定している。パラセタモール：アミトリプチリンの特定組成は、その相乗作用、ヒトに対する用量の推定に関する比率および安全性を示すアイソボログラムの方法によって測定された固定比の組み合わせとして提供されている優位性については記載されていない。発明者らの提案では、驚くべきことに、１１．２５〜６７．５ｍｇ／日の範囲の���ミトリプチリンおよび１１４〜６８４ｍｇ／日のパラセタモールといった、パラセタモール：アミトリプチリンの固定比での組合せが、アロディニアでの予期せぬ減少および神経損傷の状態の機械的痛覚過敏性を生じることを発見した。更に、１．５４〜９．２４ｍｇ／日の範囲でのアミトリプチリンおよび７６〜４５３ｍｇ／日の範囲でのパラセタモールで定量された固定用量の比率でのこうした組合せにより、持続的な炎症性疼痛の予期せぬ減少を生じる。これにより、がんを原因とする混合型疼痛の予防および／または治療での使用を提案することが可能である。薬理学的安全性および相互作用に関する研究は、該組成物が相乗的な機序による有効性における増加、投薬量および有害作用の減少を示しており、これは、特に肝臓および腎臓毒性で知られているパラセタモールについて、こうした種類の患者により大きな有効性−安全性のバランスを提供し得ることを決定した。これは該組成物中で、通常の１日当たりの用量の、１／４超にまで減少している。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の目的は、非麻酔性鎮痛薬であるパラセタモールおよび抗炎症性機序および免疫調節性機序を有する三環系抗うつ剤であるアミトリプチリン、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、固定用量の医薬組成物である。
【０００３】
本発明の別の目的は、組み合わせられる薬物の比率と、ヒトに対してより有効であり、かつ安全性推定に関して研究された組合せの有効用量を提供することに関する。これらは、一方がＣＮＳの急性可塑性の変化が存在する持続性疼痛であり、それ以外が、主な病理組織学機序が神経炎症であるような別の神経因性疼痛であるような、２種類の動物モデルにおけるアイソボログラム研究および薬理学的な安全性により生じるものである。
【０００４】
当技術分野の先行技術における薬学的製剤と比較して、優位性を有する医薬組成物の開発を提供することもまた、本発明の目的である。特に、固定比の薬物の組み合わせである本組成物は、処方を円滑化し、治療への適合を促進させ、相乗的機序により、有効性の増加を示す。特に機械的アロディニア、機械的痛覚過敏性および持続的な炎症性疼痛の減少、薬物投与量および有害作用両方の減少を目的としており、これにより更に大きい有効性−安全性バランスを提供することができる。
【０００５】
本発明の別の目的は、ＷＨＯ方式の鎮痛ラダーのうち第１段階の薬物を用いて通常治療されている軽度のがんが原因である混合型疼痛を治療するための方法である。この方法では、本発明で提供されている該組成物が投与されている。これはまた第２段階で使用されている弱オピオイドに関連する軽度〜中程度の疼痛の治療のため、または第３段階で使用されている強オピオイドに関連する中程度〜高度の疼痛の治療のために投与することができ、これにより鎮痛有効性を向上させる。
【０００６】
本発明の更に別の態様は、神経損傷後の神経炎症（予防効果および／または治療効果）によって誘発された変性から保護するための組合せの使用である。この変性は、浸潤または感覚線維による腫瘍圧迫または炎症性、神経因性および虚血性機序が収束し、疼痛を発生させる箇所のがんを原因とした混合型疼痛における治療によって引き起こされることがある。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ラットの足の足底表面に２．５％のホルマリンを注射した後、なめる／噛むといった挙動をした際の、ビヒクルに対して漸増用量のアミトリプチリンの作用の時間的経過である。
【図２】ラットの足の足底表面に２．５％のホルマリンを注射した後、なめる／噛むといった挙動をした際の、ビヒクルに対して漸増用量のパラセタモールの作用の時間的経過である。
【図３】ラットにおける２．５％ホルマリン試験の第ＩＩ相中、なめる／噛むといった挙動をした際の、漸増用量のアミトリプチリン（Ａ）およびパラセタモール（Ｂ）の抗痛覚過敏性作用であり、抗痛覚過敏性または最大可能効果のパーセンテージとして表している。
【図４】ラットにおける２．５％ホルマリン試験の第ＩＩ相中、なめる／噛むといった挙動をした際の、漸増用量のパラセタモール：アミトリプチリンといった組合せの抗痛覚過敏性作用であり、抗痛覚過敏性または最大可能効果のパーセンテージとして表している。
【図５】ラットにおける２．５％ホルマリン試験の第ＩＩ相中、単一用量での経口組合せであるパラセタモール：アミトリプチリンの相乗的な抗痛覚過敏性の相互作用を示しているアイソボログラム解析である。
【図６】ＣＣＩラットの同側性後肢における、機械的アロディニア（Ａ）および機械的痛覚過敏性（Ｂ）に対する、ガバペンチンまたはビヒクルと比較した、漸増用量のアミトリプチリンの作用である。
【図７】ＣＣＩラットの同側性後肢における、機械的アロディニア（Ａ）および機械的痛覚過敏性（Ｂ）に対する、ガバペンチンまたはビヒクルと比較した、漸増用量のパラセタモールの作用である。
【図８】ＣＣＩラットの同側性後肢においてガバペンチンまたはビヒクルと比較した、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセンテージとして表された、漸増用量のアミトリプチリンの抗アロディニア作用（Ａ）および機械的抗痛覚過敏性（Ｂ）である。
【図９】ＣＣＩラットの同側性後肢においてガバペンチンまたはビヒクルと比較した、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセンテージとして表された、漸増用量のパラセタモールの抗アロディニア作用（Ａ）および機械的抗痛覚過敏性（Ｂ）である。
【図１０】ＣＣＩラットの同側性後肢における、機械的アロディニア（Ａ）および機械的痛覚過敏性（Ｂ）の際の、ガバペンチンまたはビヒクルと比較した、漸増用量のパラセタモール：アミトリプチリンの組合せ（Ｃ１〜Ｃ４）の作用である。
【図１１】ＣＣＩラットにおけるガバペンチンまたはビヒクルと比較した、最大可能効果（％ＭＰＥ）のパーセンテージとして表された、漸増用量のパラセタモール：アミトリプチリンの組合せ（Ｃ１〜Ｃ４）の抗アロディニア（Ａ）作用および機械的抗痛覚過敏性（Ｂ）作用である。
【図１２】ラットの坐骨神経の慢性狭窄による損傷を誘発した７日後、反復投与にて経口組合せであるパラセタモール：アミトリプチリンの相乗的な抗アロディニア相互作用を示しているアイソボログラム解析である。
【図１３】手術後１４日目での、慢性的坐骨神経狭窄（ＣＣＩ）−誘発ワーラー変性（Ｗａｌｌｅｒｉａｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）に関連した変化に関してパラセタモール：アミトリプチリンの組合せの神経保護作用を評価する、ラット坐骨神経切片の定性的病理組織的な解析である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
パラセタモール：アミトリプチリンといった組合せについて述べられている本発明において、薬力学的な合理性は、特異的な標的に作用する複数の部位および機序、ならびにその有害作用および薬物動態的変数を考慮した、侵害受容性経路における両方の薬物の作用に関する知識に基づいていた。両方の薬物の薬理学的相互作用研究は、インビボでの２つのモデルにおける、集中的アイソボログラム解析（組合せに沿っておよび組合せ時の継続的な有効性を生じる、２種類の薬物の異なる用量をプロットしているグラフの解析である）を用いて、相乗作用の公式な証明のために設計された。これは、末梢活性、脊髄伝達、疼痛の知覚を生じる有効な包括ネットワークの調節システムおよび上部区域システムが関与できる、統合システムの使用に対する需要に対応する（Ｒａｆｆａ，ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｊ  Ｐａｉｎ  １１：７０１−７０９）。実験は、若いラット（８〜１０週、スプラーグドーリー、オス、１６８〜２４０ｇ、ＣＥＮＰＡＬＡＢ、Ｈａｖａｎａ、Ｃｕｂａ）で設計され、それぞれｎ＝６〜７でいくつかの群へと分けられた。ラットは、漸増用量の個別および組合せの両薬物を受け、ビヒクル処置された群と比較して、ホルマリン試験における単一用量での抗痛覚過敏性のパーセンテージ（％）として作用を評価した。この試験は、動物の侵害受容性の検査に対する標準持続的疼痛モデルであると考えられており、幅広く使用されている（Ｏｋｕｄａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００１．Ｐａｉｎ  ９２：１０７−１５）。この試験では、二相性侵害受容挙動を記載しており、第１相または侵害受容性は、化学刺激物質による侵害受容器の末梢終端を直接活性化した結果として解釈されている。一方で、第２相である強直期または後期は、急性炎症性反応ならびにＣ線維の持続的な活性化による末梢性感作および中枢性感作の結果として解釈されている（Ｃｏｄｅｒｒｅ，ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５３５：１５５−８）。この期は、慢性化へと進行することがある持続的疼痛中に生じる、シナプス可塑性における変化に擬態しており、ここが発明者らの実験において非常に注目される理由である。反応の２つの相の間の期間は、活性が減少するまたは実質的に停止する潜伏期として特定されている。こうした作用は、中枢内因性疼痛調節機序の関与に起因している（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．ａｎｄ，Ｄｅｎｎｉｓ，ＳＧ  １９７７．Ｐａｉｎ  ４：１６１−７４；Ｏｍｏｔｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８１４：１９４−８）。個々の薬物および組合せに対する抗痛覚過敏性反応の経時的変化は、各相の時間の関数として、なめる／噛むといった平均時間のマッピングによって構成された。これらの値は、式：％抗痛覚過敏性＝（（ｘ−ｘ１）／ｘ）＊１００に従った特定の期の対照に対する、挙動の抑制のパーセンテージを表す抗痛覚過敏性のパーセンテージへと転換された。この場合、Ｘ＝ビヒクルで治療された対照群のなめる／噛む平均時間、Ｘ１＝実験群の各動物のなめる／噛む時間（第Ｉ相は５分間のなめる時間、第ＩＩ相は動物当たり１５〜４５分間の時間の平均）である。Ｘ１がＸよりも大きかった場合には、値０は％抗痛覚過敏性に割り当て���れた。０％に近似する値は、挙動が対照群のものと類似していることを意味しており、１００％に近似する値は、侵害防御性挙動（ｎｏｃｉｄｅｆｅｎｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）が存在しなかったことを意味している（Ａｒｇｕｅｌｌｅｓ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，２００２．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９６：９２１−５）。アミトリプチリンの抗痛覚過敏作用は、神経損傷状態において認識された。ただし、この試験において該薬物は、脊髄および脊髄上位レベルでの侵害防御性挙動（ｎｏｃｉｄｅｆｅｎｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）時、異なる作用を示す（Ｄｅｎｓｍｏｒｅ，ＶＳ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｐａｉｎ  １５１：１８４−１９３  Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｅｉｄ，Ａ．２００１．Ｐａｉｎ  ９３：５１−５９）。これらの矛盾を説明する仮説のうちの１つは、セロトニン作動性シグナル伝達を増加させるアミトリプチリンの能力である。セロトニンは、受容体の複数のサブタイプを有しており、一部は低親和性、他方は高親和性を有し、侵害受容性経路の異なるレベルに分布された異質の作用および更には対立性作用を有する。５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ受容体は、脊髄後角の表層におけるシナプス前およびシナプス後の抑制により、直接機序による侵害受容性伝達時に抑制作用を有する。ただし、シナプス前に局在された５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ３、５−ＨＴ４および５−ＨＴ７は侵害受容性を促進させる。５−ＨＴの高親和性受容体とこうした薬物との相互作用により、低用量での鎮痛有効性および用量−反応曲線を示すホーミシスといった現象を説明可能であることが示唆されてきた（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５：６１３−７）。２０、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇの用量では有意な投与依存型抑制反応パターンは、なめる／噛む反応に関して両方の期では観察されなかった。また、主に脊髄で処理されている引っ込め反射は増加した。したがって、最も統合されたなめる／噛む挙動を記録し、アミトリプチリンの用量（０．１、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＡＭＴ）を用量−反応曲線研究に使用した（図１）。有意な抑制効果は、使用された用量では第ＩＩ相のみで観察された。また、この相中、侵害受容挙動を抑制する有効量３０（ＥＤ３０）は、ＥＤ３０＝０．６６７７であった。第ＩＩ相の抑制のパーセンテージ（０．１、１、３、１０ｍｇ／ｋｇの用量に対して、それぞれ−１１．３８４８５６８１、５７．３４７９７９６、５５．５５９０４２７６、６２．２４４０１７２６）は、１ｍｇ／ｋｇの用量よりも統計学上有意なものだった（ｐ＜０．００１）（図３Ａ）。パラセタモールの用量−反応曲線研究に関しては、より多くの研究用炎症モデルに関する先行報告、および神経因性疼痛モデルへの最近の導入に従い、漸増用量（５０、１００、２００、３００ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ、Ｐ）が使用された（Ｌｅｅ，ＹＳ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｐａｉｎ  １２９：２７９−２８６；Ｉｍ，ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２．Ｋａｏｈｓｉｕｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２８：２５１−２５８）。シクロオキシゲナーゼ酵素の弱い抑制活性��も関わらず、この薬物はホルマリン試験で脊髄プロスタグランジンＥ２の放出を減少させる。パラセタモールまたはアセトアミノフェンの経口投与後、脂肪酸のアミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によって、この薬物は肝臓ではｐ−アミノフェノールに脱アセチル化し、脳内ではＡＭ４０４に代謝される。この代謝物がその内因性アナンダミドリガンドの再取込みおよび分解を抑制することにより、脊髄上位カンナビノイド系の活性を増強する。これはＣＢ１受容体を通じ、セロトニン作動性の下流経路の活性を増強する。５−ＨＴの放出は、ホルマリン（５−ＨＴ１Ａ）といった化学刺激および機械刺激（５−ＨＴ３／４）の侵害受容性伝達を主に抑制することで５−ＨＴ受容体を脊髄刺激する。リポアミノ酸であるＡＭ４０４は、脳内のＴＲＰＶ１受容体の作動薬であり、疼痛変化に関与する皮質領域および皮質下領域に広く分布しているＴ型電位依存性カルシウムチャネルの抑制をも促進させることができる（Ｍａｌｌｅｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．２００８．Ｐａｉｎ１３９：１９０−２００；Ｋｅｒｃｋｈｏｖｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，２０１４．Ｐａｉｎ  １５５：７６４−７７２；Ｂｏｎｎｅｆｏｎｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００５．Ｐａｉｎ  １１４：４８２−４９０）。パラセタモールの用量依存的侵害受容挙動の古典的抑制効果は試験のどの相でも観察されたが、３００ｍｇ／ｋｇより高い用量のみが有意に第Ｉ相を減少させ、その一方で使用された用量全てが第ＩＩ相を有意に減少させた（図２、図３Ｂ）。第ＩＩ相を抑制するＥＤ３０は、ＥＤ３０＝３２．３５７８であった。第ＩＩ相の抑制のパーセンテージ（５０、１００、２００および３００ｍｇ／ｋｇの用量に対して、それぞれ３８．０７５０１８、６５．７３４８４３、７４．２３９２０７，８７．７８０１３７）は、統計学上有意なものだった（ｐ＜０．００１）（図３Ｂ）。個々の薬物それぞれによって得られた結果により、理論データを利用して組合せの実験的な比を計算し、かつホルマリン試験およびアイソボログラムにおける用量−反応曲線研究を設計することができた。両方の場合にて発明者らは％抗痛覚過敏性の５０％を超える反応を得たが、両方の薬物に関係する有害作用に関連した安全性の理由からＥＤ３０で機能させることを決定した。その理由は、ＥＤ５０の関数における設計はまた、大半の中高年集団では長期使用されることになる組合せの研究では、より高い用量を想定するからである。こうした特別な集団は、加齢に関係する薬物動態的変化および多剤併用につながる併存疾患を理由として、オーバードーズ、毒性および薬物−薬物相互作用および薬物−疾患相互作用のより高いリスクを呈している（Ｈａｒｖｅｙ，ＷＦ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，ＤＪ  ２０１０．Ｃｌｉｎ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｍｅｄ  ２６：５０３−５１５）。特に、アミトリプチリンは６５歳以上の成人では７５ｍｇ／日よりも高い用量は推奨されていない。これは、血圧低下、認知障害、便秘、尿閉、口渇、心臓血管作用、起立性低血圧といったリスクを有する、より強い抗コリン性有害作用および鎮静有害作用を理由としている。１００ｍｇ／日より高い用量は、突然の心臓死といったリスクの増大と関係している（Ｆｉｎｎｅｒｕｐ，Ｎ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，２０１５．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．，１４：１６２−７３）。各薬物の比率が０．５である組合せのＥＤ３０理論＝１６．５１２７７５８２の計算に基づき、組合せの用量を、最大用量（２、４、８、１６ｍｇ／Ｋｇ、ｐｏ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４）を構成しているＥＤ３０の理論的な比率の比から計算した。抗痛覚過敏性の％は、２ｍｇ／ｋｇの用量（ｐ＜０．０１）では４４．３９１３２０３の値で、４ｍｇ／ｋｇの用量（ｐ＜０．００１）からは５３．０４１４５９４、５７．００６２５２３、６４．１６３２９５３％の値でそれぞれ、用量依存的な第ＩＩ相を抑制のみすることで観察された（図４）。実験的ＥＤ３０＝０．３９２３および実験点は、相乗的な相互作用に対応した相加性の線の下に位置づけられている（図５）。０．０２３７５７９９の相互作用指数（ＥＤ３０実験的／ＥＤ３０理論的）に対して、１未満は統計学的に有意である（表２）。一般的およびＣＮＳ毒性の兆候は観察されなかった。薬物の用量、ならびにパラセタモールに関して記載された肝臓および腎臓毒性を調整した場合に、より明らかであるいくつかの神経伝達系での作用に関する三環性抗うつ剤の有害作用を考慮すると、組合せにおける両方の薬物用量の減少は、安全性パラダイムという点では好ましい要素である。
【表１】
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【表２】
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【０００９】
このアルゲシンメトリック（ａｌｇｅｓｙｍｍｅｔｒｉｃ）試験の第ＩＩ相における単一用量での好ましい結果により、発明者らが神経因性疼痛モデルへと移行して反復投与での考えられる組合せを研究することができるエビデンスが提供される。同様に、坐骨神経の慢性狭窄モデル（ＣＣＩ）、その主要な病態生理学的機序がワーラー変性（ＷＤ）に関係している神経炎症である神経因性疼痛モデルにおいて、別の設計を実行した（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＧＪ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，ＹＫ  １９８８．Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７；Ｂｅｒｇｅｒ，ＪＶ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．６７：２８２−３１０）。ＣＣＩモデルは、制御された臨床治験での有効性の予測に対し、高い感受性（８８％）を有する（Ｋｏｎｔｉｎｅｎ，ＶＫ  ａｎｄ  Ｍｅｅｒｔ，ＴＦ  ２００３．Ｉｎ：Ｄｏｓｔｒｏｖｓｋｙ，ＪＯ，Ｃａｒｒ，ＤＢ，Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ，Ｍ．ｅｄｉｔｏｒｓ．ｔｈｅ  １０ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．４８９−９８）。モデルを再現してから、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いた刺激（機械的アロディニア）および電気ｖｏｎ  Ｆｒｅｙを用いた刺激（機械的痛覚過敏性）により、損傷させた後肢の除去の閾値を測定した。測定はベースライン条件下で、ＣＣＩ後７日目（モデルにおける痛覚過敏ピーク）に行われ、その際にアミトリプチリンの用量−反応曲線検査を用いて進行するように実験群を順応させた（群当たりｎ＝６〜７）。このような方法で、薬物により生じた最大可能効果（ＭＰＥ）の％によって決定されるＥＤ３０またはＥＤ５０を確立させ、モデルによって再現されたそれぞれの神経因性疼痛の感覚症状を減少させる（Ｊｅｎｓｅｎ，ＴＳ  ａｎｄ  Ｂａｒｏｎ，Ｒ．２００３．Ｐａｉｎ  １０２：１−８）。この治療において、一般的な薬物であるガバペンチンは、参照として使用された。ＣＣＩ−ビヒクル群（蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、アミトリプチリン群（０．５、１．５、３、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＡＭＴ）、ガバペンチン群（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＧＢＰ）、偽ＣＣＩ群（蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。１日の供給は１４日目のＣＣＩ後までの７日間にわたって反復投与で行われ、その時間で変数の別の評価を実施した。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量にてアミトリプチリンは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント刺激に対する損傷した足の引っ込め閾値を増加させ（ｐ＜０．０５）、加えて１．５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）の用量にて機械的痛覚過敏性の強度を有意に減少させた（図６Ａおよび図６Ｂ）。実験群は、パラセタモール：ＣＣＩ−ビヒクル群（蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、パラセタモール群（２５、５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、Ｐ）、ガバペンチン群（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ＧＢＰ）、偽ＣＣＩ群（蒸留水を１０ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の用量−反応曲線検査のために編成された。パラセタモールのこうした用量は、ラットにおける肝臓または腎臓の損傷とは関係していなかった。パラセタモールは、５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５）の用量���よる有意な抗アロディニア作用を、ならびにＧＢＰと同様である用量依存的な方法にて２５、５０、１００（ｐ＜０．０１）および２００ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１）の機械的抗痛覚過敏性作用を示した（図７Ａおよび図７Ｂ）。用量−反応曲線マッピングを実行するため、治療後の引っ込め閾値をＭＰＥの％に転換した［機械的アロディニア：ＭＰＥ％＝（治療後閾値−治療前閾値）／（１５ｇ−治療前閾値）×１００、機械的痛覚過敏性：ＭＰＥ％（Δｇ治療後−Δｇ治療前）／５０−Δｇ治療前×１００］。続いて、各薬物の理論的有効量から計算した組合せの４つの用量で同様の設計を実行した。これは、ＣＣＩによって誘発された機械的アロディニアおよび機械的痛覚過敏性を全て抑制するものとして仮定されている、１００％のＭＰＥのうち、５０％以上のＭＰＥを得る薬物の能力に従い、ＥＤ５０またはＥＤ３０によって決定される各変数に対して計算された。機械的アロディニアの存在下では、使用された用量に従って、アミトリプチリンは以下のＭＰＥ値を示した：０．５ｍｇ／ｋｇ＝０．９６％、１．５ｍｇ／ｋｇ＝１．３１％、３ｍｇ／ｋｇ＝５８．７５％（ｐ＜０．０５）、１０ｍｇ／ｋｇ＝６５．９７％（ｐ＜０．０５）対ＧＢＰ５０ｍｇ／ｋｇ＝６０．６６％（ｐ＜０．０５）、ＥＤ５０＝４．５４２２（図８Ａ）。加えて、痛覚過敏強度に関しては、ＭＰＥ値：０．５ｍｇ／ｋｇ＝２．５５％、１．５ｍｇ／ｋｇ＝１６．０７％（ｐ＜０．０５）、３ｍｇ／ｋｇ＝３５．４３％（ｐ＜０．００１）、１０ｍｇ／ｋｇ＝４４．９５％（ｐ＜０．００１）対ＧＢＰ５０ｍｇ／ｋｇ＝６３．４７％（ｐ＜０．００１）、ＥＤ３０＝３．１０３２（図８Ｂ）であった。アミトリプチリンは、侵害受容性プロセシングのどちらの変性も抑制したが、その作用の効力は以下の順、すなわち機械的アロディニア＞機械的痛覚過敏性であった。神経因性疼痛モデルにおいては、アミトリプチリンの機械的抗アロディニア作用の知見に関する論争が存在している。特に、より高い用量である３２、６４および１２８ｍｇ／ｋｇの用量を用いたＣＣＩモデルにおいては、この薬物は熱的痛覚過敏性を減少させたが、抗アロディニア作用は示さなかった。この結果は神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルにおいても同様であった。代わりに、ＡＴＰおよびカプサイシンによって誘発された化学刺激物質により誘発された刺激に対しては反応を反転させた。この刺激は、Ｐ２ＸおよびＴＲＰＶ１受容体を発現するＣ線維によって伝達され、かつ熱刺激の伝達に関与もしている刺激であった。ラットにおける神経損傷後の機械的アロディニアは、Ｃ線維においてよりもＡ線維においてより大きな活性を反映することができる。そのため、これら２つの変数におけるアミトリプチリンの異なる作用は、異なる種類の線維における薬物の作用を反映させている（Ｄｅ  Ｖｒｙ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９１：１３７−１４８；Ａｒｓｅｎａｕｌｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．２００９．Ｐａｉｎ  １４６：３０８−３１４；Ｂｅｎｂｏｕｚｉｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ  １２：１００８−１７）。ここで発明者らは、ＣＣＩモデルにおいて少量の反復投与を用いた、機械的感覚変化における作用を観察した。ここでは鎮静またはカタレプシーの兆候は見られなかった。一方で、パラセタモールが神経因性疼痛モデルにおいて研究されたことはこれまでほとんどなかった。ただし、これがＣＣＩモデルにおいて熱痛覚過敏、機械的アロディニアおよび低温アロディニアを減少させることは既に報告されていた。本実験では、３００ｍｇ／ｋｇの用量は、２００ｍｇ／ｋｇの用量と比べて機械的痛覚過敏性の強度を減少させるには有効性が低いことを示した。そのため、用量−反応曲線検査の設計に関しては、発明者らは２００ｍｇ／ｋｇよりも高い用量を使用しないこととした。これは、パラセタモールがカンナビノイド系による５−ＨＴ受容体の異種ファミリーとも相互作用することを考慮したからである。特に、本実験にて評価するような機械刺激前に、こうした薬物は、抑制型のＧＡＢＡ作動性介在ニューロンに局在する、５−ＨＴ３および５−ＨＴ４といった興奮性５−ＨＴ受容体を介する鎮痛作用を媒介することができた（Ｉｍ，ＫＳ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２．Ｋａｏｈｓｉｕｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２８：２５１−２５８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５：６１３−７）。機械的アロディニアに関するアセトアミノフェンは、ＭＰＥ値：２５ｍｇ／ｋｇ＝２５．６５％、５０ｍｇ／ｋｇ＝６０．９６％（ｐ＜０．０５）、１００ｍｇ／ｋｇ＝７５．４９％（ｐ＜０．０１）、２００ｍｇ／ｋｇ＝７５．４５％（ｐ＜０．０１）、ＧＢＰ５０ｍｇ／ｋｇ＝６０．６６％（ｐ＜０．０５）、ＥＤ５０＝４７．５４８４（図９Ａ）を示した。加えて、機械的痛覚過敏性の強度といった観点では、ＭＰＥ値：２５ｍｇ／ｋｇ＝３１．７９％（ｐ＜０．０１）、５０ｍｇ／ｋｇ＝３５．０５％（ｐ＜０．０１）、１００ｍｇ／ｋｇ＝４２．４２％（ｐ＜０．００１）、２００ｍｇ／ｋｇ＝４８．３７％（ｐ＜０．００１）、ＧＢＰ５０ｍｇ／ｋｇ＝６３．４７％（ｐ＜０．００１）、ＥＤ３０＝２２．５７２５であった（図９Ｂ）。パラセタモールは、このモデルでは機械刺激により惹起された両方の感覚変化を抑制した。ただし、その作用は上の機械的アロディニア＞機械的痛覚過敏性よりも更に強固であった。ＥＤ３０およびＥＤ５０の関数における各変数を計算したところの理論的な有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｓｅｓ）は、各場合において、ＭＰＥの５０％を得るための薬物の能力によって決定されている［機械的アロディニア：ＥＤ理論的＝２６．０４５３０２６９（ＥＤ５０）、機械的痛覚過敏性ＥＤ理論的＝１２．８３７８６８９５（ＥＤ３０）］。アイソボログラム解析を設計するためＥＤ５０に従って計算された組合せの実験的な比は、機械的アロディニア変数を超えて保管された効果（ａｒｃｈｉｖｅｄ  ｅｆｆｅｃｔ）から生じている（ＶＦフィラメント）。（Ｃ１〜Ｃ４：それぞれ３、７、１３および２６ｍｇ／ｋｇ）であるところの計算された用量（表３）。これらの用量は、痛覚過敏ピークであるＣＣＩ後７日目から毎日開始された経口経路によって、ＣＣＩ後１４日目までの７日間の間投与された。組合せのパラセタモール：アミトリプチリンは��ＣＣＩ後１４日間、用量依存的形態であるＣ３（ｐ＜０．０１）、Ｃ４（ｐ＜０．００１）における機械的抗アロディニア作用および抗痛覚過敏性作用を示した（図１０Ａおよび図１０Ｂ）。
【表３】
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【００１０】
ＭＰＥ％として表された治療効果は、Ｃ１＝１４．４０％、Ｃ２＝４７．６０％、Ｃ３＝７２％（ｐ＜０．０５）、Ｃ４＝９５％（ｐ＜０．０１）、ＧＢＰ＝６７．１６％（ｐ＜０．０５）であった（図１１Ａ）。Ｃ３およびＣ４は、それらの機械的抗アロディニア作用においてはＧＢＰの５０ｍｇ／ｋｇよりも高かった。実験的ＥＤ５０は、８．２１７８ｍｇ／ｋｇであった。一方理論的ＥＤ５０は２６．０４５３ｍｇ／ｋｇであった。そのため、組合せは統計学的に有意な、０．３１の相互作用指数を有する相乗的な作用を示した（図１２および表４）。この実験に関連した薬理学的安全性試験に関して、使用された治療量では、供給後３０分、１時間、２時間および３時間の時点で測定された急性経口投与前、更には７連続で投与された後には、運動性変性、鎮静またはカタレプシーは観測されなかったことを観察した。驚くべきことに、組合せの理論的な抗アロディニアＥＤから計算されたこれらの用量は、機械的痛覚過敏性もまた有意に抑制したことを発明者らは観測した。これは、それぞれ個別の薬物によって到達したものよりも高いＣ３およびＣ４に対するＭＰＥの％値を用いており、ＧＢＰ値と同様のものであった（ＭＰＥ％：Ｃ１＝７．６１％、Ｃ２＝２０．７９％、Ｃ３＝５８．８０％（ｐ＜０．０１）、Ｃ４＝６７．９７％（ｐ＜０．０１）、ＧＢＰ＝６３．４７％（ｐ＜０．０１））（図１１Ｂ）。
【表４】
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【００１１】
一方、発明者らは、用量が１３ｍｇ／ｋｇおよび２６ｍｇ／ｋｇ（それぞれＣ３およびＣ４）にてこの組合せを使用している、ＣＣＩ誘発ＷＤ関連の病理組織的変化の予期せぬ減少を観測した。例えば、偽操作動物（Ｓ）に対しビヒクル（Ｖ）で処置した動物において、神経線維の崩壊および細胞数の増加（シュワン細胞の増殖およびマクロファージの浸潤）およびミエリン髄鞘の分解が観測された（図１３）。この結果は、ＷＤ中に生じた神経炎症のプロセスにおける特定の保護作用を示唆している。これは、ＣＣＩラットの坐骨神経の病変に遠位である５ｍｍ切片の定性的知見を基準としていた。これらの動物は、ＣＣＩ後７日目から手術後１４日目までの７日間にわたって反復投与での組合せを受けており、１４日目に動物を屠殺した。一部のＴＣＡの神経保護作用を認識したが、個々の薬物に関してこれらの変化の減少は報告されず、この減少は組合せの機械的抗アロディニア作用を説明する別の機序であり得る。こうした感覚変化は、坐骨神経のＡβ線維の軸索変性およびモデルの評価期間においてＷＤ中に生じる、神経成長因子（ＮＧＦ）に関連した再生変化に関連している。組合せの供給は損傷の誘発後７日間で始まったが、いったん機械的アロディニア（治療効果）が確立されると、損傷後２４時間で生じるＤＷプロセスは、３週間以上の間継続する。したがって、こうしたプロセスの発生に関して進行度の低い段階の予防効果は有意である。特に７日目周辺で生じる好中球の侵襲は、神経因性疼痛の末梢機序をもたらす（Ｒａｍｅｒ，ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７．Ｐａｉｎ  ７２：７１−８  Ｂｅｒｇｅｒ，ＪＶ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．６７：２８２−３１０；Ｄｅｂｏｖｙ，Ｐ．２０１１．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ａｎａｔｏｍｙ１９３：２６７−２７５）。これに対応して、この作用において関連し得る、例えば炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）の放出の減少およびＰ２Ｘプリン受容体の末梢変化といった、アミトリプチリンの抗炎症作用を記載している。軸索切断を理由として、活性化された表現型へと変わるシュワン細胞にてこれらは発現されている。ＡＴＰ−Ｐ２Ｘ７シグナル伝達は、ＷＤの神経炎症性反応中にＮＧＦ、炎症促進性サイトカインおよびケモカインの合成を促進させる。ＣＣＩ動物は、ＧＤＮＦの発現の減少を示した。これらを供給することにより、表現型の変化から保護するＧＤＮＦシグナル伝達における減少を伴う、損傷した線維の栄養不足パターンに関連する機械的アロディニアを減少させることができる。その一方で、健常な線維は感覚誘発的なＮＧＦシグナル伝達を増加させることで、栄養過多パターンを有する。
【００１２】
アミトリプチリンは、こうした状態での神経保護、およびＷＤプロセスに関与した免疫細胞にて主に発現されているＣＢ２受容体を介した、パラセタモールを誘発するカンナビノイド系の強化を提供する可能性がある、ＧＤＮＦおよびＢＤＮＦといった一部の神経組織栄養因子の合成および放出を増加させることができる（Ｔａｉ，ＹＨ  ｅｔ  ａｌ，２００６．Ｐａｉｎ１２４：７７−８６；Ａｒｓｅｎａｕｌｔ，Ａ．ａｎｄ  Ｓａｗｙｎｏｋ，Ｊ．２００９．Ｐａｉｎ  １４６：３０８−３１４；Ｕｃｅｉｌｅｒ，Ｎ．ａｎｄ  Ｓｏｍｍｅｒ，Ｃ．２００６．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｄｄｍｅｃ．２００６．０９．００４；Ｎａｇａｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００３．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０：１２５２−６０；Ｇｒｉｆｆｉｎ，ＪＷ  ２００６．Ｉｎ：Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ＪＮ，Ｂａｓｂａｕｍ，ＡＩ，Ｄｒａｙ，Ａ．，Ｄｕｂｎｅｒ，Ｒ．，Ｄｗｏｒｋｉｎ，ＲＨ，Ｓａｎｇ，ＣＮ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ：ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ２７１−９０，Ａｕｓｔｉｎ，ＰＬ  ａｎｄ  Ｍｏａｌｅｍ−Ｔａｙｌｏｒ，Ｇ．２０１０．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２２９：２６−５０）。
【００１３】
更なる態様では、本発明は上に記載されたような本発明の薬学的組合せおよび１つまたは複数の助剤を含む、薬学的剤形に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明の薬学的剤形は、経口的、経鼻的、局所的、経皮的または静脈内での投与に好適である。
【００１５】
本発明の製剤および剤形は、例えば担体、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤といった助剤を含有してよい。助剤の選択および使用されるその量は、例えば、薬剤が、経口的、経鼻的、局所的、経皮的または静脈内のいずれかでどのように投与されるかによって変化する。
【００１６】
錠剤といった固形製剤を得るには例えば、医薬組成物の成分には、ラクトース水和物、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ポリビニルピロリドンＫ−２５、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、エチルアルコール、タルク、アエロジル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラキッド（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ポリコート、クエン酸トリエチルが挙げられるがこれに限定されない。
【００１７】
局所投与用製剤を得るには、医薬組成物の成分には、ミリスチン酸イソプロピル、大豆レシチン、プルロニック（登録商標）１２７、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、トリエタノールアミン、カルボポール９４０、カルボポール９３４、エチレンジアミン四酢酸（ｔｅｔｒａｃｅｔｉｃ）二ナトリウム塩、メタ亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、重流動ワセリン（ｈｅａｖｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリソルベート８０が挙げられるがこれに限定されない。
【００１８】
制御放出性局所製剤を得るには、医薬組成物の成分には、ミリスチン酸イソプロピル、大豆レシチン、プルロニック（登録商標）１２７、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、トリエタノールアミン、カルボポール９４０、カルボポール９３４、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、メタ亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、重流動ワセリン（ｈｅａｖｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリソルベート８０、水素添加ダイズホスファチジルコリン、ジステアリルホスファチジルグリセロール、ジステアリルホスファチジルコリン、ナトリウム塩、コレステロール、キトサンが挙げられるがこれに限定されない。
【００１９】
例
例１
持続的疼痛モデル（ホルマリン試験、急性の自然発生挙動）
ラットを、開放円柱状のガラスチャンバ（３４×３０×２８ｃｍ）内に個別に置いた。動物は、注射前に２０分間カメラに馴化させ、注射後は観察のため速やかに戻した。ホルマリンの注射１時間前には、動物を、割り当てられた群によって異なる用量での薬物またはそのビヒクルを経管栄養して経口投与するため、静かに固定化した。ホルマリン（５０μＬ、ｓ．ｃ．）を、２６号ゲージの針がついたマイクロシリンジを使ってラットの右側後肢の足底領域へと注射した。注射した肢をなめる行動／噛む行動は、デジタルタイマーを用いて、ホルマリン注射後４５分の間、５分間の観察期間に対するなめる／噛んだ総時間として記録された。ホルマリンで誘発したなめる／噛む行動を表す反応曲線を、早期（０〜５分）、潜伏期（５〜１５分）および後期または強直期（１５〜４５分）といった相の記録から生成した。データは、４５分間の試験中の、なめる／噛む（／５分／秒）の平均時間±ＳＥＭとして表されている。実験の終わりに、動物をジエチルエーテル雰囲気下で屠殺した。
【００２０】
例２
坐骨神経慢性狭窄損傷モデル（神経因性手術）機械的アロディニアおよび機械的痛覚過敏性の行動評価
チオペンタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いて動物に麻酔をかけた。左側の一般的な坐骨神経を結紮することで慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）を引き起こした（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，１９８８）。簡単に説明すると、大腿二頭筋を介して鈍的剥離することで、一般的な坐骨神経を大腿中央部にて曝露させた。坐骨神経の三分枝に近接する約７ｍｍの神経を、接着している組織から剥離し、３本の結紮糸（４．０のクロムコーティング縫合糸（ｃｈｒｏｍｉｃ  ｇｕｔ）を使用）を、１〜１．５ｍｍ間隔で軽く神経周辺に縛り付けた。４０倍の拡大率で観察すると、結紮糸は神経の直径をかろうじて絞扼するのみであった。こうした程度の絞扼は、表在性神経鞘脈管構造による循環を遅延させたが静止はしなかった。更に、曝露箇所周辺の筋肉においては、小さく短時間の単収縮を引き起こした。切開箇所は、層中で閉鎖された。偽手術対照では、同一の手術を実施したが、坐骨神経の結紮は行わなかった（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．１９８８．Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７）。
【００２１】
後肢の機械的アロディニアは、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントによる刺激を行う前に肢の引っ込め反応によって評価された。試験ボックス（２１×１６×２７ｃｍ３の蓋を有する、反転したプラスチック製箱）中に動物を配置し、反応閾値に近づけるよう、必要に応じて昇順および降順にて脚の足底表面（中央部）へとフィラメントを適用させた。各フィラメントは５回適用され、５回の適用のうち３回の反応で陽性であると考えられた。最も低い強度の刺激は０．２５ｇに対応し、最も強い強度の刺激は１５ｇに対応した。反応パターンおよび各フィラメントの強度に基づき、グラムでの５０％の反応閾値を計算した。動物は自らの４本の脚で支持されていなくてはならず、金属製の網状床の上に静止した状態であった。測定時には、動物は動き回るまたは毛づくろいをすることはできず、５〜１０分間の適応期間を遂行した。得られた陽性反応のパターンまたは陰性反応のパターンは、Ｘ＝引っ込め、０＝引っ込めを行わないという換算を行い表にした。５０％の反応閾値は、式：５０％ｇ閾値＝（１０ｆ［ｘ＋κδ］）／１０，０００という式を用いて内挿された。式中、ｘｆ＝使用された最終フィラメントの値（ログ単位）、κ＝陽性パターンまたは陰性パターンに対する表の値、およびδ＝刺激間の差異の平均（ログ単位）であり、この場合には０．２２４の値であった（Ｃｈａｐｌａｎ，ＳＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３）。
【００２２】
発明者らは、同様の方法を用いて機械的痛覚過敏性の測定を進めたが、引っ込め反応については、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ電子モデルであるＩＮＳＩＧＨＴ（登録商標、Ｂｒａｚｉｌ）を用いて測定した。試験は、ポリプロピレン製の０．５ｍｍ２のチップを有し、手動の力トランスデューサである電子式無痛覚計を適用することによる、引っ込め反応の誘起からなる。これを力を漸増させつつ、後肢の中央の足底領域へと垂直に印加した。印加された脚は特徴的な肢を振り回す行動を伴って移動され、引っ込めた後、圧力強度を電子的に記録した。３回の測定について、こうした反応の値を平均化した。動物を処置前後で評価し、結果は、時間が０であった測定の平均値から、異なる時間間隔での測定の平均値を減じることによる、グラムでの引っ込め閾値の差異（Δ）として表されている（Ｃｕｎｈａ，ＴＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３７：４０１−４０７）。
【００２３】
例３
挙動安全性の薬理学的試験
運動機能の低下、鎮静またはカタレプシーの兆候を除外するためである。回転ロッド試験またはロータロッド試験を実施した。装置は４つの区画に分けられた、２．５ｃｍの直径を有するバーからなる。バーは２２ｒｐｍの連続した速度で回転し、動物がバーから落下するのにかかった時間を評価した。動物は供給後１時間のものを評価した。使用された終了時間は６０秒間であった。加えて、動物の緊張度、姿勢、立ち直り反射、角膜の兆候、バイタルサインおよび動物の全身状態は、個々の薬物および組合せの投与後３０分〜３時間にわたり調査された。角膜の反射および鼓膜の反射は、薄い紙のチップを用いて角膜または耳管を刺激することで調査され、正常な動物においては、目の開閉または耳の可動性に関する迅速な反応を観測した。姿勢および立ち直り反射の評価は、ＤｅｖｏｒおよびＺａｌｋｉｎｄのスケールに基づくものであった。姿勢に関するスケール：０＝正常な姿勢、後脚で支持された毛づくろい、１＝中程度の無緊張症および運動失調、体重を支持してはいるが、後脚では静止不可能、２＝体重を支持してはいるが、高度の運動失調、３＝筋肉緊張度は維持されてはいるが、体重を支持することができず、強度の小さい動きのみが可能、４＝無緊張症、弛緩症、全体的に固定され、可動のための努力が見られない。立ち直り反射に関するスケール：０＝テーブルの上で背部と水平に配置された際、ラットはもがき、その後素速く調節し、力強い動作で体勢を立て直す、１＝背部を下にして配置された際、中程度の抵抗を行い、素速いが力強くはない動作で体勢を立て直す、２＝背部を下にして配置された際、抵抗する様子は見られず、活動を行い最終的には体勢の立て直しに成功する、３＝体勢の立て直しができない、４＝動きが見られない（Ｒｏｓｌａｎｄ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，１９９０．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．６６：３８２−６，Ｄｅｖｏｒ，Ｍ．ａｎｄ  Ｚａｌｋｉｎｄ，Ｖ．２００１．Ｐａｉｎ  ９４：１０１−１１２）。
【００２４】
例４
薬理学的相互作用試験。アイソボログラム解析
この方法は、通常最大作用の５０％（ＥＤ５０％）である作用レベルの選択に基づいている。この作用が生じない場合にはＥＤ３０を使用する。これらの作用は、動物へ４種類の用量で投与された各薬物の対応する用量−反応曲線から得られる。測定された作用に対応する相加的な組合せは、当該作用の比の一因となる、２種類の部分により構成されている。この場合では、組合せの理論的ＥＤ５０（ＥＤ５０Ｔ）が、アミトリプチリンのＥＤ５０の０．５およびパラセタモールのＥＤ５０の０．５を含有するよう、各比は０．５となるように選択された。続いて、実験的用量−反応曲線を作成した。この曲線は、確立された比率（ＥＤ５０Ｔ）が１／２、１／４、１／８および１／１６であるような組合せを含んでいる。実験的ＥＤを計算し、これを理論的ＥＤと統計学的に比較させた。アイソボログラムはグラフ上で結果を示しており、グラフの座標は各薬物の寄与を示している。パラセタモールおよびアミトリプチリンのＥＤ５０に切片として接続する線は、考えられる相加的な組合せを全て含有し（単純な相加性の線）、かつこの線の中心は、組合せのＥＤ５０Ｔまたは相加性の点に対応している（Ｔａｌｌａｒｉｄａ，ＲＪ  ２０１１．Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １０：１００３−１００８；Ｒａｆｆａ，ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｊ．Ｐａｉｎ  １１：７０１−７０９）。得られたＥＤ５０Ｅの実験点をデカルト座標系にプロットして、点が位置づけられている領域は相互作用の種類を判定する。相互作用が相乗的である場合、実験点は相加性の線より下に位置づけられている。逆の場合、仮に拮抗的な相互作用が生じると、点は相加性の線上に位置づけられることになり、点が相加性の線の近傍領域内に位置づけられる場合、相互作用は単純な相加性である。加えて、薬物間の相互作用指数は以下の式：ＥＤ５０Ｅ／ＥＤ５０Ｔに従って計算されている。仮に得られた値が１未満の場合、これは相乗的相互作用に対応しており、１と等しい場合には、相互作用は相加性であり、１より大きい場合には拮抗性である。対数での用量反応曲線にて得られたデータの統計学的解析は、ＥＤ５０またはＥＤ３０を決定するため、最小値の２乗による線形回帰によって解析された。統計学的パラメータはアイソボログラムと関連しており、この統計学的パラメータは、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ  Ｈｅａｄｑｕａｒｔｅｒｓ，Ｍｅｘｉｃｏ  Ｃｉｔｙ）のコンピュータプログラムを用いて計算された。用量−反応曲線データは、１元配置分散解析（ＡＮＯＶＡ）により、各対照と比較され、その後ＴｕｋｅｙまたはＤｕｎｎｅｔｔ検定により、異なる処置を用いた差異を比較した。ＥＤ５０／３０ＴおよびＥＤ５０／３０Ｅの間の統計学的な優位性は、全ての場合において５％のレベルにおける優位性（ｐ＜０．０５）を考慮した上で、Ｓｔｕｄｅｎｔの検定により決定された（Ａｒｇｕｅｌｌｅｓ，ＣＦ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９６：９２１−５；Ｃａｒａｍ−Ｓａｌａｓ，ＮＬ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７７：５３−６２）。
【００２５】
例５
病理組織学的研究
動物は、ジエチルエーテルのオーバードーズにより１４日目のＣＣＩ後に屠殺し、病変の遠位に位置している坐骨神経の５ｍｍのサンプルを固定液（１０％のホルマリン）中に保存し、４μｍの薄さに切断した。染色はヘマトキシリンおよびエオシンを用いて実行された。神経切片は、光学顕微鏡（２０倍）の下で、ＣＣＩによって誘発された軸索変性に関して定性的に解析した。発明者らは、偽手術を行った動物の坐骨神経切片についても同様に進めた。ビヒクルによって処置された動物は、手術された偽の動物に対して、シュワン細胞の増殖およびマクロファージの浸潤、ミエリンオボイドを伴うシュワン細胞における変性した軸索（ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ｃｈａｍｂｅｒ）の存在、ワーラー変性指標であるミエリン髄鞘の消失を伴うアラインメント障害軸索（ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ａｘｏｎｓ）といった結果として、相対的な細胞充実性の増加を示している。定性的に、陽性対照としてＧＢＰによって処置された動物は、こうした変性に関しては減少を示している。サンプルは漸増用量の個々の薬物および漸増用量の組合せによって処置された動物から取得された（Ｓｕｄｏｈ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２９：４３４−４０；Ｄｅｂｏｖｙ，Ｐ．２０１１．Ａｎｎａｌｓ．ｏｆ  Ａｎａｔｏｍｙ  １９３：２６７−２７５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年12月4日(2020.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミトリプチリンおよびパラセタモールを含む、医薬組成物であって、
前記アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの用量となる量で存在し、前記パラセタモールが４９〜２２７．５ｍｇの用量となる量で存在する、医薬組成物。
【請求項２】
パラセタモールを含む医薬組成物と組み合わされて投与される、アミトリプチリンを含む医薬組成物であって、
前記アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの用量となる量で存在し、前記パラセタモールが４９〜２２７．５ｍｇの用量となる量で存在する、医薬組成物。
【請求項３】
アミトリプチリンを含む医薬組成物と組み合わされて投与される、パラセタモールを含む医薬組成物であって、
前記パラセタモールが４９〜２２７．５ｍｇの用量となる量で存在し、前記アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの用量となる量で存在する、医薬組成物。
【請求項４】
混合型がん性疼痛の予防および／または治療のための、或いは／並びに腫瘍性疾患または非腫瘍性疾患において神経因性疼痛症候群を伴う神経変性プロセスにて、神経保護を誘発するための、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与または静脈内投与のための、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、錠剤、経鼻スプレー、吸入用粉末、軟膏、パッチ、点滴用の溶液または懸濁液の形態である、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性剤が、治療の過程中、同時、別個にまたは順次投与される、請求項２〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アミトリプチリンおよび／またはパラセタモールの制御放出のための、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
混合型がん性疼痛の治療のための、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軽度疼痛の予防および／または治療のための、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
弱オピオドと組み合わせて、軽度〜中程度の疼痛の予防および／または治療に使用する、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
強オピオイドと組み合わせて、中程度〜高度の疼痛の予防および／または治療に使用する、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍性疾患および非腫瘍性疾患において神経因性疼痛症候群を伴う神経変性プロセスにて、神経保護を誘発するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１日に１回または複数回投与される、請求項１〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アミトリプチリンを含む第１の製剤と、パラセタモールを含む第２の製剤とを含む、キットであって、
前記アミトリプチリンが、１〜２２．５ｍｇの用量となる量で存在し、前記パラセタモールが４９〜２２７．５ｍｇの用量となる量で存在する、キット。
【請求項１６】
前記第１の製剤および前記第２の製剤が、同じ投与経路または異なる投与経路のいずれかによる、同時投与、個別投与または順次投与に適合している、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記第１の製剤および前記第２の製剤は、１日に１回または複数回投与される、請求項１５又は１６に記載のキット。
【請求項１８】
各製剤は、経口投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与または静脈内投与のために製剤化されている、請求項１６又は１７に記載のキット。
【国際調査報告】
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