(57)【要約】  本発明は、シス−アルコキシ置換スピロ環状１−H−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の新規製造方法及び本発明の方法に使用される新規中間体及び出発物質に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩ）の化合物の製造方法であって、
式（III）の化合物が、式（ＸＶ）
【化１】
2021521134.tif 000056
の化合物
及び塩化チオニルとの反応によって変換されて式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩の混合物を与え、これら塩酸塩が、塩基の手段により式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物に変換されて、次いで、これらが、塩基の存在下、式（ＶII）の化合物によってアシル化されて式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物の混合物を得て、次いで、これらの化合物が、強塩基の作用により、ディークマン反応において環化されて、式（ＸＩ）、（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物の混合物を与えて、次いで、これらの化合物を、酸の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化２】
2021521134.tif 000057
の化合物と反応させて式（ＸＩ）の化合物を与えることを特徴とする、前記方法：
【化３】
2021521134.tif 000058
〔式中、
Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルであり、
Ｒ７は、分枝していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、１個又は２個の炭素原子及び１〜５個のフッ素原子を有するフルオロアルキル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−もしくはハロゲン−置換されていてもよいフェニルであり、
ｎは、０又は１である〕。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ６が、独立して、水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ７がエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２が、独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−、フッ素−、塩素−又は臭素−置換されていてもよいフェニルであり、
ｎが０又は１である
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３〜Ｒ６が、独立して、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２が、独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ又はメチル−、メトキシ−、フッ素−又は塩素−置換されていてもよいフェニルであり、
ｎが０である
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はメチルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
ｎが、０である。
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８が、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、塩素、臭素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
ｎが、０である
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８が、メチルであり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、塩素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、メチルであり、
ｎが、０である
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ’）
【化４】
2021521134.tif 000059
〔式中、
Ｒ７は、分枝していてもよいＣ２−〜Ｃ８−アルキルである〕
の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルである
請求項７に記載の式（Ｖ’）の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである
請求項７に記載の式（Ｖ’）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである
請求項７に記載の式（Ｖ’）の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＸ’）
【化５】
2021521134.tif 000060
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、上記のように定義されている〕
の化合物。
【請求項１２】
式（Ｘ’）
【化６】
2021521134.tif 000061
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は上記のように定義されている〕
の化合物。
【請求項１３】
式（ＸII’）
【化７】
2021521134.tif 000062
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は上記のように定義されている〕
の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ’）
【化７】
2021521134.tif 000063
〔式中、Ｒ７は、分枝していてもよいＣ３−〜Ｃ８−アルキルである〕
の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルである
請求項１４に記載の式（ＶＩ’）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである
請求項１４に記載の式（ＶＩ’）の化合物。
【請求項１７】
式（ＸＩ）の化合物の製造方法であり、式（III）の化合物が式（ＸＶ）
【化８】
2021521134.tif 000064
の化合物
及び塩化チオニルとの反応によって変換され、式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩の混合物を与え、これらの塩酸塩が塩基の手段によって式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物に変換され、次いで、これらが、塩基の存在下、式（ＶII）の化合物でアシル化されて、式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物の混合物を与え、次いで、これらの化合物を酸の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化９】
2021521134.tif 000065
の化合物と反応さて、式（ＸＶＩ）の化合物を与え、これらの化合物が次に、強塩基の作用によって、ディークマン反応において環化されて式（ＸＩ）の化合物を与えることに特徴を有する、前記方法：
【化１０】
2021521134.tif 000066
〔式中、
Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルであり、
Ｒ７は、分枝していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、１個又は２個の炭素原子及び１〜５個のフッ素原子を有するフルオロアルキル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、又はメチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−もしくはハロゲン−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０又は１である〕。
【請求項１８】
Ｒ１〜Ｒ６が、独立して、水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２が、独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、又はメチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−、フッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎが、０又は１である
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３〜Ｒ６が、独立して水素又はメチル基であり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２が、独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、又はメチル−、メトキシ−、フッ素−もしくは塩素−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎが、０である
請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はメチルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素又はメチルであり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ１３が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎが、０である
請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８が、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１３が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎが、０である
請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８が、メチルであり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、塩素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、メチルであり、
Ｒ１３が、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎが、０である
請求項１７記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、ｎ−プロピルであり、
Ｒ８が、メチルであり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、塩素であり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ１２が、メチルであり、
Ｒ１３が、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨであり、
ｎが、０である
請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及びスピロケタール−置換環状ケト−エノールを製造するための新規な方法、ならびに本発明による方法において通過されるか又はその方法で使用される新規な中間体又は出発化合物に関する。置換環状シクロヘキサンアミノ酸エステルは、活性殺虫剤、殺ダニ剤及び除草剤成分の合成のための重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
ある種のスピロケタール−置換環状ケト−エノールが殺虫活性、殺ダニ活性又は除草活性を有することは既に知られている（ＷＯ９９／１６７４８；ＷＯ０６／０８９６３３）。このようなスピロケタール−置換環状ケト−エノールの１つの公知の合成（Ａ）（ＷＯ２０１８／０２４６５９）は対応して一般式（Ｉ）のスピロケタール−置換シクロヘキサノンから進行し、これは、ブヘラ・ベルゲス反応（Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、一般式（ＩＩ）のスピロケタール−置換ヒダントインに変換される。これらのヒダントインのアルカリ加水分解により、一般式（ＩＩＩ）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸が得られる。次いで、これらのアミノ酸をメタノール及び塩化チオニルとの反応によってエステル化して、一般式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の置換シクロヘキサンアミノ酸メチルエステルの塩酸塩の混合物を得る。塩基により、これらの塩酸塩を使用して、一般式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の遊離シクロヘキサンアミノ酸メチルエステルを得ることができる。次いで、これらのアミノ酸メチルエステルを一般式（ＶＩＩ）のフェニルアセチルクロリドで窒素においてアシル化して、一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物の混合物を得る。次いで、一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドなどの強塩基の作用によってディークマン反応（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）において環化して、一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の置換環状ケト−エノールの混合物を得る。最後の工程において、これらの化合物は、次いで、一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールとの反応によって、一般式（ＸＩ）の化合物に変換される。このプロセス（Ａ）をスキーム１に示す。この方法（Ａ）の重大な欠点は、一般式（ＩＩＩ）のアミノ酸をメタノール／塩化チオニルでエステル化すると、塩化メチルも形成されることである。その低沸点（−２４℃）のために、塩化メチルは排ガスと共に逃げる。その廃棄（例えば、燃焼による）は、主要な技術的問題を構成し得る。
【０００３】
スキーム１：方法A
【化１】
2021521134.tif 000002
【０００４】
一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶII）、（ＶII）、（ＶIII）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸII）、（ＸIII）及び（ＸＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、以下に示される定義を有する。
【０００５】
したがって、一般式（ＶIII）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＸＩ）のスピロケタール−置換環状ケト−エノールを工業的条件下で調製するための、より良好な性能を有する方法が依然として必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ９９／１６７４８
【特許文献２】ＷＯ０６／０８９６３３
【特許文献３】ＷＯ２０１４／０２４６５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般式（ＶIII）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＸＩ）のスピロケタール−置換環状ケト−エノールの合成はメタノールよりもむしろ高級アルコールを使用することによって単純化することができ、その対応する塩化アルキルはそれらのより高い沸点のために、原則として知られている技術的方法によって廃ガス流からより容易に除去することができるか、又はその中でもはや生じないことが、今回、驚くべきことに、メタノールよりも高いアルコールとの反応において、ジアルキルアセタールの形成が明らかに減少することも見出された。これは、反応シーケンスを単純化し、プロセスの最後のステップを短縮する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明による方法の第１の実施形態（方法Ｂ）は、一般式（III）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸が一般式（ＸＶ）
【化２】
2021521134.tif 000003
【０００９】
〔式中、Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキルである〕
のアルコール
及び塩化チオニルとの反応によってエステル化され、一般式（ＩＶ’）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル、一般式（Ｖ’）のジアルキルケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＶＩ’）の４−シクロヘキサノンアミノ酸エステルの塩酸塩の混合物を与えることに特徴を有する。塩基の手段により、これらの塩酸塩を使用して、一般式（ＩＶ’）の遊離スピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル、一般式（Ｖ’）のジアルキルケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＶＩ’）の４−シクロヘキサノンアミノ酸エステルを得ることができる。次いで、これらのアミノ酸エステルを、一般式（ＶII）の塩化フェニルアセチルを用いて塩基の存在下で窒素においてアシル化して、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物の混合物を得る。これらの化合物は、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドのような強塩基の作用によってディークマン反応において環化され、一般式（ＸＩ）、（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物の混合物を与える。最後に、これらの化合物は、酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
【化３】
2021521134.tif 000004
【００１０】
〔式中、
Ｒ１からＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルであり、
及び
ｎは、０又は１である〕
のα，π−ジオールと反応させることによって、一般式（ＸＩ）の単一のスピロケタール−置換ケト−エノールに変換される。
【００１１】
本発明による方法（Ｂ）をスキーム２に示す。
【００１２】
スキーム２：本発明による方法Ｂ
【化４】
2021521134.tif 000005
【００１３】
本発明による方法の第２の実施形態（方法Ｃ）は、一般式（III）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸が一般式（ＸＶ）
【化５】
2021521134.tif 000006
【００１４】
〔式中、Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキルである〕
のアルコール
及び塩化チオニルとの反応によってエステル化され、一般式（ＩＶ’）のスピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル、一般式（Ｖ’）のジアルキルケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＶＩ’）の４−シクロヘキサノンアミノ酸エステルの塩酸塩の混合物を与えることに特徴を有する。塩基の手段により、これらの塩酸塩を使用して、一般式（ＩＶ’）の遊離スピロケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル、一般式（Ｖ’）のジアルキルケタール−置換シクロヘキサンアミノ酸エステル及び一般式（ＶＩ’）の４−シクロヘキサノンアミノ酸エステルを得ることができる。次いで、これらのアミノ酸エステルを、一般式（ＶII）の塩化フェニルアセチルを用いて塩基の存在下で窒素においてアシル化して、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物の混合物を得る。次に、これらの化合物は、酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
【化６】
2021521134.tif 000007
【００１５】
〔式中、
Ｒ１からＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルであり、
及び
ｎは、０又は１である〕
のα，π−ジオールとの反応によって、一般式（ＸＶＩ）  
【化７】
2021521134.tif 000008
【００１６】
〔式中、
Ｒ１３は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨである〕
の均一なスピロケタール−置換化合物に変換される。
【００１７】
最後に、式（ＸＶＩ）の化合物を、次いで、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシド）の作用によって、ディークマン反応において環化され、式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００１８】
本発明による方法（Ｃ）をスキーム３に示す。
【００１９】
スキーム３：本発明による方法Ｃ
【化８】
2021521134.tif 000009
【００２０】
一般式（III）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶII）、（ＶIII’）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ）、（ＸII’）、（ＸIII）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）において、
Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルであり、
Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、１又は２個の炭素原子及び１〜５個のフッ素原子を有するフルオロアルキル、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トチフルオロメトキシ、又はメチル−、エチル−、メトキシ−もしくはハロゲン−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、分岐していてもよいＣ２−Ｃ８−アルキル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨ、
ｎは０又は１である。
【００２１】
好ましくは、
Ｒ１〜Ｒ６は、独立して、水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−、フッ素−、塩素−もしくは臭素−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０又は１である。
【００２２】
より好ましくは、
Ｒ３〜Ｒ６は、独立に、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８〜Ｒ１２は、独立に、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ又はメチル−、メトキシ−、フッ素−又は塩素−置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はー（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０である。
【００２３】
最も好ましくは、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素又はメチルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ１３は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０である。
【００２４】
特に好ましくは、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１３は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０である。
【００２５】
非常に好ましくは、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−ＯＨであり、
ｎは、０である。
【００２６】
同様に非常に好ましくは、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、ｎ−プロピルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、メチルであり、
Ｒ１３は、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨであり、
ｎは、０である。
【００２７】
Ｒ１〜Ｒ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６である。
【００２８】
Ｒ８〜Ｒ１２は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２である。
【００２９】
以下、本発明による方法（Ｂ）を詳細に説明する。
【００３０】
本発明による方法（Ｂ）の第１工程（１）：一般式（III）の化合物と一般式（ＸＶ）のアルコール及び塩化チオニルとの、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩を得るための反応は、希釈剤なしで、又は任意に不活性希釈剤、例えばトルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ヘプタン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、アニソール又はアセトニトリルの存在下で行うことができる。好ましいのは希釈剤なしでの実施であり、これはエステル化に使用されるアルコールが希釈剤として過剰に使用されることを意味する。
【００３１】
塩化チオニルの量は広い範囲内で変えることができる。典型的には、一般式（III）の化合物に基づいて、０．５〜５モル当量の塩化チオニルが使用される。０．９〜３モル当量の塩化チオニルを使用することが好ましい。１．２〜３モル当量の塩化チオニルを使用することが特に好ましい。
【００３２】
反応温度は−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃である。
【００３３】
反応は、原則として、減圧下又は高圧下で行うこともできる。
【００３４】
後処理は例えば、アルコール及び過剰の塩化チオニルの蒸留除去によって行うことができる。このようにして、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩が得られ、それらは、本発明による方法（Ｂ）の次の工程においてそのまま使用することができる。
【００３５】
しかしながら、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩を、塩基の添加によって、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離アミノエステル化合物に変換し、濾過又は抽出などの慣用の後処理方法によってこれらを単離することも可能である。
【００３６】
使用される塩基は不活性な無機及び有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又は２ーメチル−５ーエチルピリジン又はこれらの塩基の混合物であってもよい。炭酸ナトリウムを使用することが好ましい。同様に、炭酸ナトリウムと水酸化ナトリウムとの混合物を使用することが好ましい。
【００３７】
塩基の量は、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩の混合物中の塩酸（ＨＣｌ）の割合が中和されるように選択される。
【００３８】
本発明による方法（Ｂ）の第２工程（２）：一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩又は一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物を、不活性希釈剤及び塩基の存在下で一般式（ＶII）の酸塩化物と反応させて、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物を得る。
【００３９】
使用される希釈剤は例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ヘプタン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、アニソール又はブチロニトリルであり得る。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はアセトニトリルを使用することが好ましい。トルエン、クロロベンゼン又はアニソールを使用することが特に好ましい。
【００４０】
使用される塩基は、無機又は有機塩基であってもよい。ここでの例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン又はこれらの塩基の混合物が挙げられる。炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを使用することが好ましい。炭酸ナトリウムを使用することが特に好ましい。炭酸ナトリウムと水酸化ナトリウムとの混合物を使用することも同様に特に好ましい。
【００４１】
塩基の量は、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩又は一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物が使用されるかどうかによって導かれる。一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩が使用される場合、塩酸塩をその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物に変換し、次いでアシル化反応を行うために、少なくとも２モル当量の塩基が使用される。対照的に、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物が直接使用される場合、少なくとも１モル当量の塩基が使用される。
【００４２】
一般式（ＶII）の酸塩化物は、化合物（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の混合物に基づく任意の所望のモル比で使用することができる。典型的には、０．９〜２モル当量の酸塩化物、好ましくは０．９５〜１．３モル当量の酸塩化物が使用される。
【００４３】
反応温度は−１０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００４４】
反応は、原則として、減圧下又は高圧下で行うこともできる。
【００４５】
後処理は、有機化学における公知の方法、例えば濾過又は抽出によって行われる。
【００４６】
本発明による方法（Ｂ）の第３工程（３）：一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物が、不活性希釈剤及び強塩基の存在下で、一般式（ＸＩ）、（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物に変換される。
【００４７】
有用な希釈剤の例は以下のものを含む：トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン又はパラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、アニソール、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１−ブタノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノール又はこれらの溶媒の混合物。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、アニソール又はこれらの溶媒の混合物である。ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、トルエン、クロロベンゼン及びアニソールが特に好ましい。
【００４８】
使用される塩基は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。ナトリウムメトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。ナトリウムメトキシドを使用することが特に好ましい。
【００４９】
塩基は、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物に基づいて、０．９〜４モル当量の量で使用される。１〜３．５モル当量を使用することが好ましい。
【００５０】
温度は２０〜１７０℃である。４０〜１５０℃の間で作業することが好ましい。
【００５１】
反応混合物のｐＨが０〜８の間の値に調整された後、一般式（ＸＩ）、（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学における公知の慣用の方法によって単離される。
【００５２】
本発明による方法（Ｂ）の第四工程（４）：一般式（ＸＩ）、（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物の混合物を、不活性希釈剤及び酸の存在下で一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールと反応させて、一般式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００５３】
有用な希釈剤の例は以下のものを含む：ジクロロメタン、トルエン、オルト−、メタ−又はパラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アニソール又はこれらの溶媒の混合物。トルエン、オルト−、メタ−又はパラ−キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル又はこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００５４】
一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールは、一般式（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物１モルに対して少なくとも１モルの量で使用される。また、過剰の一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールで実施し、それによって同時に溶剤として使用することもできる。
【００５５】
本発明による方法の第４段階は、触媒量の酸の存在下で実施される。可能な酸は、例えば、以下のものが含まれる：塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸又は酸性イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ。硫酸又はパラ−トルエンスルホン酸を使用することが好ましい。硫酸を使用することが特に好ましい。
【００５６】
酸は、一般式（ＸII’）及び（ＸIII）の化合物に基づいて０．０１〜２０重量％の量で使用される。０．０５〜１０重量％が好ましい。
【００５７】
本発明による方法の第４段階は、２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の温度で行われる。
【００５８】
最大の転化率を達成するために、形成された反応水を、例えば蒸留によって除去することが有利であり得る。
【００５９】
一般式（ＸＩ）の化合物は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学における公知の慣用の方法によって単離される。
【００６０】
以下、本発明による方法（Ｃ）を詳細に説明する。
【００６１】
本発明による方法（Ｃ）の第１工程（１）：一般式（III）の化合物の一般式（ＸＶ）のアルコール及び塩化チオニルとの、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩を得るための反応は、希釈剤なしで、又は任意に不活性希釈剤、例えばトルエン、クロロベンゼン、１，２ージクロロベンゼン、ヘプタン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、アニソール又はアセトニトリルの存在下で行うことができる。好ましいのは希釈剤なしでの作業であり、これはエステル化に使用されるアルコールが希釈剤として過剰に使用されることを意味する。
【００６２】
塩化チオニルの量は広い範囲内で変えることができる。典型的には、一般式（III）の化合物に基づいて、０．５〜５モル当量の塩化チオニルが使用される。０．９〜３モル当量の塩化チオニルを使用することが好ましい。１．２〜３モル当量の塩化チオニルを使用することが特に好ましい。
【００６３】
反応温度は−１０〜１５０℃、好ましくは０〜１２０℃である。
【００６４】
反応は、原則として、減圧下又は高圧下で行うこともできる。
【００６５】
後処理は例えば、アルコール及び過剰の塩化チオニルの蒸留除去によって行うことができる。このようにして、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩が得られ、それらは、本発明による方法（Ｃ）の次の工程においてそのまま使用することができる。
【００６６】
しかしながら、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩を、塩基の添加によって、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離アミノ酸化合物に変換し、濾過又は抽出などの慣用の後処理方法によってこれらを単離することも可能である。
【００６７】
使用される塩基は不活性な無機及び有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又は２−メチル−５エチルピリジン又はこれらの塩基の混合物であってもよい。炭酸ナトリウムを使用することが好ましい。同様に、炭酸ナトリウムの水酸化ナトリウムとの混合物を使用することが好ましい。
【００６８】
塩基の量は、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩の混合物中の塩酸（ＨＣｌ）の割合が中和されるように選択される。
【００６９】
本発明による方法（Ｃ）の第２工程（２）：一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩又は一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物を、不活性希釈剤及び塩基の存在下で一般式（ＶII）の酸塩化物と反応させて、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物を得る。
【００７０】
使用される希釈剤は例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ヘプタン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アニソール、テトラヒドロフラン又はブチロニトリルであり得る。テトラヒドロフラン、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はアセトニトリルを使用することが好ましい。トルエン、クロロベンゼン又はアニソールを使用することが特に好ましい。
【００７１】
使用される塩基は、無機又は有機塩基であってもよい。ここでの例として以下のものを含む：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジンが挙げられる。炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを使用することが好ましい。炭酸ナトリウムを使用することが特に好ましい。炭酸ナトリウムの水酸化ナトリウムとの混合物を使用することも同様に特に好ましい。
【００７２】
塩基の量は、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩又は一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物が使用されるかどうかによって導かれる。一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の化合物の塩酸塩が使用される場合、塩酸塩をその場で一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物に変換し、次いでアシル化反応を行うために、少なくとも２モル当量の塩基が使用される。対照的に、一般式（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の遊離化合物が直接使用される場合、少なくとも１モル当量の塩基が使用される。
【００７３】
一般式（ＶII）の酸塩化物は、化合物（ＩＶ’）、（Ｖ’）及び（ＶＩ’）の混合物に基づく任意の所望のモル比で使用することができる。典型的には、０．９〜２モル当量の酸塩化物、好ましくは０．９５〜１．３モル当量の酸塩化物が使用される。
【００７４】
反応温度は−１０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００７５】
反応は、原則として、減圧下又は高圧下で行うこともできる。
【００７６】
後処理は、有機化学における公知の方法、例えば濾過又は抽出によって行われる。
【００７７】
本発明による方法（Ｃ）の第３工程（３）：一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物の混合物を、不活性希釈剤及び酸の存在下で一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールと反応させて、一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００７８】
有用な希釈剤の例は以下のものを含む：ジクロロメタン、トルエン、オルト−、メタ−又はパラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アニソール又はこれらの溶媒の混合物。アニソール、トルエン、オルト−、メタ−又はパラ−キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル又はこれらの溶媒の混合物が好ましい。特に好ましいのは、アニソール、トルエン、クロロベンゼンである。
【００７９】
一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールは、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物１モルに基づいて少なくとも０．５モルの量で使用される。また、過剰の一般式（ＸＩＶ）のα，π−ジオールにおいて実施することが可能であり、それによって同時に溶剤として使用することもできる。
【００８０】
本発明による方法（Ｃ）の第３段階は、触媒量の酸の存在下で実施される。可能な酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸又は酸性イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅが挙げられる。硫酸、塩酸又はパラ−トルエンスルホン酸を使用することが好ましい。塩酸又はパラ−トルエンスルホン酸を使用することが特に好ましい。
【００８１】
酸は、一般式（ＶIII’）、（ＩＸ’）及び（Ｘ’）の化合物に基づいて０．０１〜２０重量％の量で使用される。０．０５〜１０重量％が好ましい。
【００８２】
本発明による方法（Ｃ）の第３段階は、２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１４０℃の温度で行われる。
【００８３】
最大の転化率を達成するために、形成された反応水を、例えば蒸留によって除去することが有利であり得る。
【００８４】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学における公知の慣用の方法によって単離される。
【００８５】
本発明による方法（Ｃ）の第４工程（４）：一般式（ＸＶＩ）の化合物を、不活性希釈剤及び強塩基の存在下で、一般式（ＸＩ）の化合物に変換する。
【００８６】
有用な希釈剤の例は以下のものを含む：トルエン、オルト−、メタキ−又はパラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アニソール又はこれらの溶媒の混合物。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アニソール、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン又はこれらの溶媒の混合物である。ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、アニソールが特に好ましい。ＤＭＡｃ、トルエン、クロロベンゼン、アニソールが非常に特に好ましい。
【００８７】
使用される塩基は例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。好ましいのは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。ナトリウムメトキシドを使用することが特に好ましい。
【００８８】
塩基は、一般式（ＸＶＩ）の化合物に基づいて、０．９〜４モル当量の量で使用される。１〜３．５モル当量を使用することが好ましい。
【００８９】
温度は２０〜１７０℃である。４０〜１５０℃の間で実施することが好ましい。
【００９０】
反応混合物のｐＨが０と８の間の値に調整された後、一般式（ＸＩ）の化合物は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学における公知の慣用の方法によって単離される。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態では、トルエンが方法Ｃの第２、第３及び第４ステップにおいて溶媒として使用される。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態において、トルエンは方法Ｃの第２及び第３工程における溶媒として使用され、ＤＭＡｃは方法Ｃの第４工程における溶媒として使用される。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態において、クロロベンゼンは、方法Ｃの第２、第３及び第４ステップにおいて溶媒として使用される。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態において、クロロベンゼンは方法Ｃの第２及び第３の工程における溶媒として使用され、ＤＭＡｃは方法Ｃの第４工程における溶媒として使用される。
【００９５】
本発明の好ましい実施形態において、アニソールは、方法Ｃの第２、第３及び第４工程において溶媒として使用される。
【００９６】
本発明の好ましい実施形態において、クロロベンゼンは方法Ｃの第１、第２、第３及び第４ステップにおいて溶媒として使用される。
【００９７】
本発明は同様に、一般式（Ｖ’）
【化９】
2021521134.tif 000010
【００９８】
〔基Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−〜Ｃ８−アルキルであり、
好ましくは、Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
より好ましくは、Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
非常に好ましくは、Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることに特徴を有する〕
の新規化合物を提供する。
【００９９】
本発明は同様に、一般式（ＶＩ’）
【化１０】
2021521134.tif 000011
【０１００】
〔式中、
Ｒ７は、分岐していてもよいＣ３−〜Ｃ８−アルキルであり、
好ましくは、Ｒ７は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
より好ましくは、Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルである〕
の新規化合物を提供する。
【０１０１】
本発明は同様に、一般式（ＩＸ’）
【化１１】
2021521134.tif 000012
【０１０２】
〔式中、
Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−〜Ｃ８−アルキルであり、
及び
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、メチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−又はハロゲン−置換されていてもよいフェニル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素又は臭素である〕
の新規化合物を提供する。
【０１０３】
最も好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素である。
【０１０４】
特に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチル、エチル、塩素又は臭素である。
【０１０５】
非常に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１０６】
非常に例外的に好ましくは、
Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１０７】
本発明は同様に、一般式（Ｘ’）
【化１２】
2021521134.tif 000013
【０１０８】
〔式中、
Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−〜Ｃ８−アルキルであり、
及び
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、メチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−又はハロゲン−置換されていてもよいフェニル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素又は臭素である〕
の新規化合物を提供する。
【０１０９】
最も好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素である。
【０１１０】
特に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチル、エチル、塩素又は臭素である。
【０１１１】
非常に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１１２】
非常に例外的に好ましくは、
Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１１３】
本発明は同様に、一般式（ＸII’）
【化１３】
2021521134.tif 000014
【０１１４】
〔式中、
Ｒ７は、分岐していてもよいＣ２−〜Ｃ８−アルキルであり、
及び
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル、エチル、メチル−、エチル−、メトキシ−、エトキシ−又はハロゲン−置換されていてもよいフェニル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素又は臭素である〕
の新規化合物を提供する。
【０１１５】
最も好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｎ−ヘキシルであり、
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素、メチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素又は臭素である。
【０１１６】
特に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチル、エチル、塩素又は臭素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は水素、塩素又は臭素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチル、エチル、塩素又は臭素である。
【０１１７】
非常に好ましくは、
Ｒ７は、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１１８】
非常に例外的に好ましくは、
Ｒ７は、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、塩素であり、
Ｒ１１は、水素であり、
及び
Ｒ１２は、メチルである。
【０１１９】
上記に列挙した一般的な基の定義及び説明、又は好ましい範囲に列挙したものは、任意に互いに組み合わせることができ、換言すれば、それぞれの範囲と好ましい範囲との間の組み合わせを含む。それらは、最終生成物、及び対応して前駆体及び中間体の両方に適用される。
【実施例】
【０１２０】
本発明は以下の実施例によって詳細に説明されるが、それによって限定されるものではない。
【０１２１】
実施例
実施例１
メチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、メチル１−アミノ−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート及びメチル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化１４】
2021521134.tif 000015
【０１２２】
２９．１ｇ［０．１４５ｍｏｌ］の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸が、１６０ｇのメタノール中で初期装入物を形成する。０〜５℃で、冷却しながら、３４．４ｇ［０．２８９ｍｏｌ］の塩化チオニルを計量供給する。混合物を放置して２０℃まで暖め、２０℃で１６時間撹拌し、次いで還流（６４℃）下でさらに４時間撹拌する。メタノール及び塩化チオニルを減圧下で留去する。残渣を水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨ８に調整し、それぞれメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。１９．５ｇの残渣が得られ、これは、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分析により、３つの表題化合物からなる。
【０１２３】
定量１Ｈ  ＮＭＲによる組成：６１％メチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；９％メチル１−アミノ−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート；２１％メチル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
メチル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 30.2 (CH2), 32.5 (CH2), 51.8 (Me-OCO), 55.9 (C(NH2)COOMe), 63.7 (O-CH2-C), 63.8 (O-CH2-C), 107.8 (C-OCCO-), 177.6 (C(=O)OMe) ppm.
メチル１‐アミノ‐４，４‐ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 27.7 (CH2), 31.5 (CH2), 47.0 (MeO-C(OMe)), 47.1 (MeO-C(OMe)), 51.8 (Me-OCO), 56.2 (C(NH2)COOMe), 99.2 (C(OMe)2), 177.6 (C(=O)OMe) ppm.
メチル１‐アミノ‐４‐オキソシクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 34.1 (CH2), 36.6 (CH2), 52.0 (Me-OCO), 55.7 (C(NH2)COOMe), 177.1 (C(=O)OMe), 210.1 (C-C(=O)-C) ppm.
実施例２
エチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及びエチル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化１５】
2021521134.tif 000016
【０１２４】
手順は、メタノールではなくエタノールを使用することを除いて、実施例１と同様である。２９ｇの混合物が得られ、これは、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分析により、２つの表題化合物からなる。
【０１２５】
定量１Ｈ  ＮＭＲによる組成：８３．６％エチル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート；１６．７％エチル１‐アミノ‐４‐オキソシクロヘキサンカルボキシレート。
【０１２６】
エチル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 14.2 (CH3-CH2O(CO)), 30.3 (CH2), 32.5 (CH2), 55.9 (C(NH2)COOMe), 60.3 (CH3-CH2O(CO)), 63.8 (O-CH2-C), 107.8 (C-OCCO-), 177.1 (C(=O)OMe) ppm.
エチル１‐アミノ‐４‐オキソシクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 14.2 (CH3-CH2O(CO)), 34.2 (CH2), 36.6 (CH2), 55.6 (C(NH2)COOMe), 60.5 (CH3-CH2O(CO)), 176.6 (C(=O)OMe), 210.2 ((C-C(=O)-C) ppm.
実施例３
ｎ−プロピル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１６】
2021521134.tif 000017
【０１２７】
メタノールではなく１−プロパノールを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、２９．５ｇの表題化合物を得る。
【０１２８】
定量１Ｈ  ＮＭＲによる純度：９０％
ｎ‐プロピル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 21.7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 30.3 (CH2), 32.5 (CH2), 56.0 (C(NH2)COOMe), 63.8 (O-CH2-C), 65.7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107.8 (C-OCCO-), 177.1 (C(=O)OMe) ppm
実施例４
ｎ−プロピル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ｎ−プロピル１−アミノ−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート及びｎ−プロピル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化１７】
2021521134.tif 000018
【０１２９】
９９ｇ［０．４９２ｍｏｌ］の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸を２００ｇの１−プロパノール中に初期装入する。０〜５℃で、冷却しながら、７６．１ｇ［０．６４ｍｏｌ］の塩化チオニルを１時間以内に計量供給する。混合物を放置して２０℃まで暖め、２０℃で１６時間撹拌し、次いで還流下でさらに６時間撹拌する。プロパノール及び塩化チオニルを減圧下で留去する。残渣を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、それぞれメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。１００ｇの残渣が得られ、これは、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分析により、３つの表題化合物からなる。
【０１３０】
定量１Ｈ  ＮＭＲ：６９％ｎ−プロピル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート；１６％ｎ−プロピル１−アミノ−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート；１０％ｎ−プロピル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
ｎ‐プロピル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 21.7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 30.3 (CH2), 32.5 (CH2), 56.0 (C(NH2)COOMe), 63.8 (O-CH2-C), 65.7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107.8 (C-OCCO-), 177.1 (C(=O)OMe) ppm
ｎ−アミノ−４−プロピル１−アミノ−４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.5 (CH3-CH2CH2O(CO)), 11.0/11.1 (C(OCH2CH2CH3)2), 21.7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 23.0 (2xCH2), 30.3 (2xCH2), 32.6 (2xCH2), 56.0 (C(NH2)COOPr), 60.7/60.8 (C(OCH2CH2CH3)2), 65.7 (CH3CH2-CH2O(CO)), 98.9 (C(OCH2CH2CH3)2), 177.2 (C-CO-OPr) ppm
ｎ−プロピル１−アミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)),  21.5 (CH3-CH2CH2O(CO)), 29.6 (2xCH2), 35.8 (2xCH2), 57.3 (C(NH2)COOPr), 67.9 (CH3CH2-CH2O(CO)), 170.9 (C-CO-OPr), 207.8 (C-(C=O)-C) ppm
実施例５
ｎ−ブチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及びｎ−ブチル１−アミノ−４，４−ジブトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化１８】
2021521134.tif 000019
【０１３１】
メタノールではなく１−ブタノールを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。３９ｇの混合物が得られ、これは、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ分析により、２つの表題化合物からなる。
【０１３２】
定量１Ｈ  ＮＭＲによる組成：６９％  ｎ‐ブチル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート及び２３％  ｎ‐ブチル１‐アミノ‐４，４‐ジブトキシシクロヘキサンカルボキシレート
ｎ‐ブチル８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 13.7 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 18.8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 30.4 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 30.4 (CH2), 32.6 (CH2), 56.0 (C(NH2)COOMe), 63.7 (O-CH2-C), 63.9 (CH3CH2CH2-CH2O(CO)), 107.8 (C-OCCO-), 177.1 (C(=O)OMe) ppm
ｎ−ブチル１−アミノ−４，４−ジブトキシシクロヘキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 13.7 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 14.0 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 18.8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 19.3 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 28.7 (CH2), 30.4 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 31.6 (CH2), 31.9 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 56.2 (C(NH2)COOBu), 58.8 (CH3CH2CH2CH2O-C(OBu), 63.8 (CH3-CH2CH2CH2O(CO)), 98.9 (C(OBu)2), 177.2 (C(=O)OBu) ppm
実施例６
ｎ−プロピル８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１９】
2021521134.tif 000020
【０１３３】
２７ｇ［０．１１１ｍｏｌ］のｎ−プロピル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例３からの化合物）が、７０ｇの２０％炭酸水素ナトリウム水溶液中で初期装入物を形成する。約５℃で、２０．３ｇのトルエン中の２４．１ｇ［０．１１１ｍｏｌ］の（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリドの溶液を約２時間以内に計量供給する。この計量添加の間、３５ｇの水及び５０ｇのトルエンを反応混合物に添加する。計量添加が終了した後、撹拌を２０℃でさらに１時間続け、固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより、２９．５ｇの表題化合物を得る。
【０１３４】
定量１Ｈ  ＮＭＲによる純度：９２％
13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 19.9 (CH3-Ar), 21.7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 29.9 (CH2), 30.2 (CH2), 35.2 (N-CO-CH2-Ar), 57.5 (C(NHCO)COOPr), 63.8 (O-CH2CH2O), 65.9 (CH3CH2-CH2O(CO)), 107.3 (C(OCH2CH2O)), 127.1 (CAr-H), 130.4 (CAr-Cl), 133.0 (COCH2-CAr), 139.6 (CAr-Me), 169.6 (N-CO-CH2), 173.7 (C-CO-OPr) ppm
再沈殿：
ｎ−プロピル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジエチルフェニール）アセタミド］−４−オキソシクロキサンカルボキシレート
【化２０】
2021521134.tif 000021
【０１３５】
ｎ−プロピル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジエチルフェニール）アセタミド］−４−オキソシクロキサンカルボキシレート：13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 19.9 (CH3-Ar), 21.7 (CH3-CH2CH2O(CO)), 31.5 (CH2), 35.2 (N-CO-CH2-Ar), 36.4 (CH2), 57.2 (C(NHCO)COOPr), 66.2 (CH3CH2-CH2O(CO)), 127.0 (CAr-H), 130.4 (CAr-Cl), 132.9 (COCH2-CAr), 139.7 (CAr-Me), 170.0 (N-CO-CH2), 173.1 (C-CO-OPr), 209.1 (C-CO-C) ppm
ｎ−プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化２１】
2021521134.tif 000022
【０１３６】
13C-NMR (150 MHz, d6-DMSO): δ = 10.4 (CH3-CH2CH2O(CO)), 11.0 (2x C(OCH2CH2CH3)2), 20.1 (2x Aryl-CH3), 21.6 (CH3-CH2CH2O(CO)), 22.9/23.0 (2xCH2), 28.6 (2xCH2), 28.9 (2xCH2), 35.2 (Aryl-CH2-(CO)N), 57.8 (C(NH2)COOPr), 60.8/60.9 (C(OCH2CH2CH3)2), 65.8 (CH3CH2-CH2O(CO)), 98.5 (C(OCH2CH2CH3)2), 126.6 (2x CAr-H), 128.8 (CAr-Cl), 136.3 (COCH2-CAr), 138.9 (2x CAr-Me), 169.4 (N-CO-CH2), 173.7 (C-CO-OPr) ppm
実施例７
メチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及びメチル１−アミノ−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化２２】
2021521134.tif 000023
【０１３７】
２７４８ｇ［１１．５６ｍｏｌ］の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸塩酸塩を５０リットルのメタノール中で初期装入し、次いで５〜１０℃で２０５０ｇ［１７．２３ｍｏｌ］の塩化チオニルを１時間以内に計量供給する。混合物を４０〜４５℃で４８時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、混合物を濾過し、固体を３リットルのメタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、８リットルの水中の１９００ｇの炭酸カリウムの溶液中で撹拌し、塩化メチレンの各回８ｌで５回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、ＧＣ−ＭＳ分析により６５．４％メチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及び３１．１％メチル１−アミノ−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレートを含有するオイル２２４０ｇが得られる。
【０１３８】
実施例８
メチル８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、メチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート及びメチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化２３】
2021521134.tif 000024
【０１３９】
６７．５％メチル８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート［０．３１３ｍｏｌ］、３０．１％メチル１−アミノ−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート［０．１３８ｍｏｌ］及び０．５％メチル１−アミノ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート［０．００３ｍｏｌ］の混合物１００ｇをアセトニトリル１．４４ｌに溶解する。撹拌しながら、１２１ｇの炭酸カリウムを添加し、次いで約９０ｍｌの水湿性アセトニトリルを蒸留除去して共沸乾燥する。その後、混合物を５℃に冷却し、９５．５ｇ［０．４４ｍｏｌ］の（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリドの溶液を２時間以内に滴下する。次に、混合物を５℃でさらに２時間及び２０℃で１６時間撹拌し、次いで反応混合物を６．６リットルの水中に撹拌し、濾過し、固体を０．７リットルの水で洗浄し、乾燥させる。結果は１６５ｇの白色固体であり、これはＧＣ‐ＭＳ分析により６９．２％のメチル８‐［２‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）アセトアミド］‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボキシレート、２０．１％のメチル１‐［２‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）アセトアミド］‐４，４‐ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート及び７．８％のメチル１‐［２‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）アセトアミド］‐４‐オキソシクロヘキサンカルボキシレートからなる。
【０１４０】
実施例９
メチル８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、メチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート及びメチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
【化２４】
2021521134.tif 000025
【０１４１】
５０ｍｌのメタノール中の５ｇの純度８４．６％の８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（４．２３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の初期装入物に、０．１１ｇの濃硫酸を添加し、混合物を１６時間加熱還流する。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮する。これにより、ＧＣ−ＭＳ分析により、５７．６％のメチル８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート及び３５．２％のメチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレートからなる残渣５．５ｇが得られる。
【０１４２】
実施例１０
１１‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）‐１２‐ヒドロキシ‐１，４‐ジオキサ‐９‐アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ‐１１‐エン‐１０‐オン、３‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐８，８‐ジメトキシ‐１‐アザスピロ［４．５］デカ‐３‐エン‐２‐オン及び３‐（４‐クロロ‐２，６‐ジメチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ［４．５］デカ‐３‐エン‐２，８‐ジオン
【化２５】
2021521134.tif 000026
【０１４３】
５４９１ｇ［４８．９３４ｍｏｌ］のＫＯｔＢｕを３１リットルのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、次いで６８．３％メチル８−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１６．８％メチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４，４−ジメトキシシクロヘキサンカルボキシレート及び１２．１％メチル１−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの混合物６５５０ｇを２時間以内に少しずつ加え、その過程で反応混合物を４０℃に温める。混合物を４０℃でさらに３時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、２６リットルのＤＭＦを減圧下で留去し、７５リットルの氷水を残渣に加え、４リットルの氷酢酸をそこに加え、混合物を１５℃で一晩撹拌する。沈殿した固体を吸引濾過し、各回５リットルの水で３回洗浄し、乾燥させる。結果は、ＨＰＬＣ分析による以下の組成物５７２０ｇである：
７１．８％  １１‐（４‐クロロ‐２、６‐ジメチルフェニル）‐１２‐ヒドロキシ‐１、４‐ジオキサ‐９‐アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ‐１１‐エン‐１０‐オン；  １３．４％  ３‐（４‐クロロ‐２、６‐ジメチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐８、８‐ジメトキシ‐１‐アザスピロ［４．５］デカ‐３‐エン‐２‐オン及び８．３％  ３‐（４‐クロロ‐２、６‐ジメチルフェニル）‐４‐ヒドロキシ‐１‐アザスピロ［４．５］デカ‐３‐エン‐２、８‐ジオン
実施例１１
１１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１２−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−９−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１１−エン−１０−オン
【化２６】
2021521134.tif 000027
【０１４４】
実施例１０からの生成物混合物５７２０ｇをエチレングリコール２７リットルに懸濁し、パラ−トルエンスルホン酸９５ｇを添加する。混合物を撹拌しながら約１３０℃（浴温度１５５℃）に２時間加熱する。続いて、同じ浴温度で、４リットルのアセトニトリルを計量供給し、その結果、内部温度が約１１１℃に低下する。混合物を同じ浴温度で３時間撹拌し、アセトニトリルを最初に標準圧力で留去し、その後、内部温度が再び約１３０℃になるまで、約２００ｍｂａｒまで減圧して留去する。混合物を１３０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、固体を吸引濾過し、３０リットルの水中で１時間撹拌し、再び吸引濾過し、１０ｌの水で洗浄し、乾燥する。これにより、５０８０ｇの淡いベージュ色の固体が得られ、これは、ＨＰＬＣ分析により、９９．３％の程度まで表題化合物からなる。
【０１４５】
実施例１２
【化２７】
2021521134.tif 000028
【０１４６】
１５４ｇの１−プロパノール中の６０ｇ［０．２９６ｍｏｌ］の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（９９％）の初期装入物を８０〜８５℃に加熱し、２４．８ｇの塩化チオニルを０．５ｍｌ／分で計量供給する。計量添加が終了した後、混合物を９０℃でさらに３時間撹拌し、次いで４０〜４５℃に冷却する。約３０ｍｂａｒで、８９ｇの留出物を除去し、次いで真空を破り、混合物を５〜１０℃に冷却する。次に、３００ｇの水に溶解した９．３ｇのＮａＯＨと６１．９ｇのＮａ２ＣＯ３を、内温が常時１０℃未満に保たれるような速度で計量供給する。次いで、ＴＨＦ（４２．２％溶液）中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド１２８．６ｇを２．５ｍｌ／分で反応混合物中に計量投入する。２００ｇのＴＨＦを加え、そして混合物を希ＨＣｌでｐＨ７〜８に調整する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、ｎ−プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６５％）
／ｎ−プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（８％）
／ｎ−プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１３％）の混合物１２５ｇを得る。
【０１４７】
収率：８６％
実施例１３
【化２８】
2021521134.tif 000029
【０１４８】
実施例１２から単離された粗生成物２０ｇ［０．０４１ｍｏｌ］を、キシレン６０ｇ、エタンジオール３．９ｇ及びパラ−トルエンスルホン酸０．３ｇ中で、１３０℃で４時間撹拌し、さらにパラ−トルエンスルホン酸０．９ｇ及びエタンジオール３．９ｇを加え、混合物をさらに８時間還流する。次に、キシレンをロータリーエバポレーターで留去し、残渣を８０ｇのＤＭＡｃに取る。ＤＭＡｃを最初に蒸留し、留出物２５ｇを除去した後、８ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を内部温度１１０℃で添加する。２５０ｍｂａｒ、内温約１００〜１１０℃で初期蒸留（Ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）を繰り返し、次いで混合物を８０℃に冷却し、水５０ｇ、次いで酢酸１０ｇを添加する。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過し、３０ｇの水で洗浄する。２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン９．５ｇを収率６４％、純度９７％で得る。
【０１４９】
実施例１４
【化２９】
2021521134.tif 000030
【０１５０】
５５０ｇのナトリウム８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸塩（〜７８％純度）を最初に７２４ｇの水中に室温で仕込む。ｐＨが５〜６になるまで、２０％  ＨＣｌを混合物に徐々に添加する。懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを２１２．６ｇの水で洗浄し、次いで乾燥させる。
【０１５１】
収量：３５６．７ｇ（９２％）の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸、純度９４量％
ＮＭＲ
1H-NMR (600 MHz, d-D2O + 1 ドロップ NaOD): δ = 1.55-1.60 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 4.021 (s, 4H) ppm
実施例１５
【化３０】
2021521134.tif 000031
【０１５２】
１１７８ｇの１‐プロパノール中の３７０．７ｇ［０．２９６ｍｏｌ］の８‐アミノ‐１，４‐ジオキサスピロ［４．５］デカン‐８‐カルボン酸（９６．７％）の初期装入を８０〜８５℃に加熱し、２３３ｇの塩化チオニルを２時間以内に計量供給する。計量添加が終了した後、混合物を９０℃でさらに３時間撹拌し、２２〜２５％（ｗ／ｗ）溶液をさらなる反応に使用する。
【０１５３】
実施例１６
【化３１】
2021521134.tif 000032
【０１５４】
実施例１５と同様に調製した溶液２３５．３ｇを、２５〜３０℃の内部温度及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。１２８．９ｇの留出物を除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。０〜５℃に冷却した後、４００ｇの水中に溶解した４３．８ｇのＮａ２ＣＯ３を、常時５℃未満に保つのに十分ゆっくりと計量供給する。計量添加が終了した後、１２１．９ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロライド（トルエン中３９．５％、０．８５当量）を、内部温度が５℃を超えないような速度で１時間以内に添加する。混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌し、次いで７３℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８４％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（７％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（７％）からなる淡黄色固体９８．８ｇが得られる。収率は定量的である。
【０１５５】
実施例１７
【化３２】
2021521134.tif 000033
【０１５６】
実施例１５と同様に調製した２３２．４ｇの溶液を、２５〜３０℃の内部温度及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物１２６．８ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。０〜５℃に冷却した後、４００ｇの水に溶解した４３．７ｇのＮａ２ＣＯ３を、常時５℃未満に保つのに十分ゆっくりと計量供給する。計量添加が終了した後、次に１３３．６ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロライド（トルエン中３９．５％）を、内部温度が５℃を超えないような速度で１時間以内に添加する。混合物を０〜５℃でさらに３時間撹拌し、次いで７５℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７９％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（８％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（７％）からなる淡黄色固体１０３．５ｇを得る。収率は９７％である。
【０１５７】
実施例１８
【化３３】
2021521134.tif 000034
【０１５８】
実施例１５と同様に調製した溶液２３３．２ｇを、２５〜３０℃の内部温度及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。１３０．６ｇの留出物を除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。０〜１０℃に冷却した後、３８１．７ｇの水に溶解した４３．８ｇのＮａ２ＣＯ３及び３２．６ｇの３２％水酸化ナトリウム溶液を、常時５℃未満に保つのに十分ゆっくりと計量供給する。計量添加が終了した後、次に１２１．９ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロライド（トルエン中３９．５％）を、内部温度が５℃を超えないような速度で１時間以内に添加する。混合物を０〜５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで７２℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７８％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（８％）からなる淡黄色固体９７．１ｇを得る。収率は８９％である。
【０１５９】
実施例１９
【化３４】
2021521134.tif 000035
【０１６０】
実施例１５に記載の溶液２２７．８ｇの初期充填物を４０℃に加熱し、トルエン４００ｇを添加し、２５ｍｂａｒまで減圧下で初期蒸留を行う。１２６．１ｇの留出物を除去した後、４００ｇのトルエンを添加し、さらに２６５．８ｇの留出物を５４〜７０ｍｂａｒで除去する。真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。混合物を０〜５℃に冷却し、水２０８ｇ中のＮａ２ＣＯ３４１．７ｇの溶液を４０分以内に計量投入し、１２８．５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．９％）を２時間以内に０〜５℃で得た白色懸濁液中に計量投入する。計量添加が完了したら、混合物を７７．４℃に加熱し、相を互いに分離し、有機相をロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８７％）／プロピル１−［（２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（１％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（９％）の混合物１００．６ｇが得られる。収率は９９％である。
【０１６１】
実施例２０
【化３５】
2021521134.tif 000036
【０１６２】
実施例１５と同様に調製した溶液２２５．４ｇを、２５〜３０℃の内部温度及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物１１９．８ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。４００ｇのトルエンを添加し、初期蒸留を５０〜８０ｍｂａｒで繰り返す。トルエンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに２７９．９ｇの留出物が得られ、合計２５０ｇのトルエンが補充された。次に、混合物を標準圧力に通気し、１５〜２０℃に冷却した。この温度で、２０８．６ｇの水中の４１．４ｇのＮａ２ＣＯ３を最初に３０分以内に計量投入し、続いて温度が２０℃を超えないような速度で９０分以内に１２８．５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロライド（トルエン中３９．５％）を滴下する。混合物を２０℃でさらに１時間撹拌し、次いで７８℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８７％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（２％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（９％）からなる淡黄色固体９８．１ｇを得る。収率は９８％である。
【０１６３】
実施例２１
【化３６】
2021521134.tif 000037
【０１６４】
実施例１５と同様に調製した溶液２２５．６ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。１２０．５ｇの留出物を除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。４００ｇのトルエンを添加し、初期蒸留を５０〜８０ｍｂａｒで繰り返す。トルエンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに１９１．５ｇの留出物が得られ、合計１８９ｇのトルエンが補充される。混合物を標準圧力に通気し、４０℃に加熱する。この温度で、２０８．６ｇの水中の４１．４ｇのＮａ２ＣＯ３を最初に２０分以内に計量投入し、続いて温度が４０℃を超えないような速度で９０分以内に１２８．１６ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．５％）を滴下する。混合物を４０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで７７℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８８％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（７％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３％）からなる淡黄色固体１０１．９２ｇを得る。収率は９９％である。
【０１６５】
実施例２２
【化３７】
2021521134.tif 000038
【０１６６】
実施例１５と同様に調製した溶液２２３．５ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物１２３．７ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。４００ｇのトルエンを添加し、初期蒸留を５０〜８０ｍｂａｒで繰り返す。トルエンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに２３１．７５ｇの留出物が得られ、合計２００ｇのトルエンが補充される。次に、混合物を標準圧力に通気し、４０℃に加熱する。この温度で、２０８．６ｇの水中の４１．４ｇのＮａ２ＣＯ３を最初に２０分以内に計量投入し、続いて、温度が４０℃を超えないような速度で９０分以内に１３３．６５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．５％）を滴下する。混合物を４０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで７７℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８７％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（１％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（８％）からなる淡黄色固体１０３．４ｇを得る。収率は９８％である。
【０１６７】
実施例２２ａ
【化３８】
2021521134.tif 000039
【０１６８】
実施例１５と同様に調製した溶液１８３．２２ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物１０２．１３ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。トルエン３３０ｇを加え、混合物を６０℃に加熱し、１００〜３００ｍｂａｒで再び初期蒸留する。トルエンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに１２７．５ｇの留出物が得られ、合計１０７．６ｇのトルエンが補充される。次に、混合物を標準圧力に通気し、及び、６０℃で、水１７１．３ｇ中のＮａ２ＣＯ３３３．５ｇを最初に２０分以内に計量投入し、続いて２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．５％）１３３．６５ｇを９０分以内に６０℃を超えない速度で滴下する。混合物を４０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで７７℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８９％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（０％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（７％）からなる黄色固体８４．５ｇが得られる。収率９７％。
【０１６９】
実施例２３
【化３９】
2021521134.tif 000040
【０１７０】
実施例１５と同様に調製した溶液１８０．４ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。９４．５ｇの留出物を除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。トルエン３３０ｇを加え、混合物を７０〜８０℃に加熱し、そして最初に３００〜４００ミリバールで再び蒸留する。トルエンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに１００ｇの留出物が得られ、合計６９．９ｇのトルエンが補充される。次いで、混合物を標準圧力に通気し、６０〜８０℃で、水１７１．３ｇ中のＮａ２ＣＯ３３３．５ｇを最初に２０分以内に計量投入し、続いて２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．５％）１０７．９ｇを、８０℃を超えない速度で９０分以内に滴下した。混合物を８０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで７７℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８８％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（０％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６％）からなる黄色固体８１．９ｇを得る。収率は９３％である。
【０１７１】
実施例２４
【化４０】
2021521134.tif 000041
【０１７２】
実施例１５と同様に調製した溶液１８４．４ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物９９．２ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。クロロベンゼン３３０ｇを加え、混合物を４０℃に加熱し、そして再び３５ｍｂａｒまで初期蒸留する。クロロベンゼンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに１９３．２ｇの留出物が得られ、合計２００ｇのクロロベンゼンが補充される。次いで、混合物を標準圧力に通気し、及び、４０℃で、水１７１．３ｇ中のＮａ２ＣＯ３３３．７ｇを最初に２０分以内に計量投入し、続いて２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中３９．８％）１０９．６ｇを、４０℃を超えない速度で９０分以内に滴下する。混合物を４０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで７５℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８６％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（３％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５％）からなる黄色固体８１．４ｇが得られる。収率は９０％である。
【０１７３】
実施例２５
【化４１】
2021521134.tif 000042
【０１７４】
実施例１５と同様に調製した溶液１８４．４ｇを、内部温度３０〜４０℃及び２５ｍｂａｒで初期蒸留する。留出物９９．５ｇを除去した後、真空を窒素で破り、混合物を標準圧力にする。クロロベンゼン３３０ｇを加え、混合物を４０℃に加熱し、そして再び３５ｍｂａｒまで初期蒸留する。クロロベンゼンは、蒸留の間、絶えず補充される。このようにして、さらに１２２ｇの留出物が得られ、合計１２０ｇのクロロベンゼンが補充される。次いで、混合物を標準圧力に通気し、４０℃で、水１７１．３ｇ中のＮａ２ＣＯ３３３．７ｇを最初に２０分以内に計量投入し、続いて２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（クロロベンゼン中３９．１％）１１１．９ｇを、４０℃を超えない速度で９０分以内に滴下する。混合物を４０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで７５℃に加熱する。有機相を除去し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより、プロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８２％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロポキシシクロヘキサンカルボキシレート（７％）／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４％）からなる黄色固体８６．７ｇが得られる。収率は９５％である。
【０１７５】
実施例２６
【化４２】
2021521134.tif 000043
【０１７６】
１９６ｇの１−プロパノール中の６０ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸の初期装入物を７０〜８０℃に加熱する。３０分以内に３９ｇの塩化チオニルを混合物に滴下する。形成されたガスは、水酸化ナトリウム溶液を含有するスクラバーを介して除去される。混合物を８０〜９０℃でさらに４時間撹拌する。混合物を４５℃に冷却し、減圧下で初期蒸留する。これにより１２０ｇの留出物が得られる。蒸留塔底にトルエン４５５ｇを加え、更に蒸留物１６４ｇを除去する。混合物を−５〜５℃に冷却し、２７４ｇの水に溶解した５０ｇの炭酸ナトリウムを４０分以内に計量投入する。その後、１５２．８ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）塩化アセチル（トルエン中４０％）を、５℃を超えないような速度で計量供給する。形成された懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、下層の水相を除去し、上層の有機相を８０℃の水７０ｇで１回洗浄する。エタンジオール９ｇと７％塩酸２．８ｇを有機相に加え、１０２〜１１０℃で混合物から水を分離する。３時間後、トルエンを留去し、残渣を１２３ｇのＤＭＡｃに取り、減圧下、約１００℃で再び初期蒸留する。１０１．４ｇの３０％ナトリウムメトキシド溶液を残りの反応混合物に１時間以内に添加する。わずかに減圧下で、連続的に得られるメタノール及びプロパノールを留去する。混合物をさらに４時間撹拌し、次いで３５２ｇの水を添加し、混合物を９５℃でさらに１時間撹拌する。溶液を８０℃に冷却し、３７％塩酸５６ｇを計量供給する。混合物を２時間以内に室温に冷却し、形成された懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２×１２０ｇの水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させる。これにより、９６ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度９４％）を得る。収率は８８％である。
【０１７７】
実施例２７
【化４３】
2021521134.tif 000044
【０１７８】
１００ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸は、３１９ｇの１−プロパノール中で初期装入物を形成する。７０〜８５℃で、６３．２ｇの塩化チオニルを１時間以内に計量供給し、次いで混合物を８０〜９０℃でさらに１時間撹拌する。混合物を３０℃に冷却し、減圧下、３０〜５０ｍｂａｒで初期蒸留する。これにより１３０ｇの留出物が得られる。トルエン４７０ｇを加え、更に留出物３３３ｇを再び初期蒸留により除去する。塔底物を−５〜５℃に冷却し、４３５ｇの水に溶解した８７ｇのＮａ２ＣＯ３を１時間以内に計量供給し、次いで２６５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリドを３９．６％トルエン溶液として４０分以内に計量供給する。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、８０℃に加熱する。下側の水相を除去した後、残りの有機相を５０ｇの水で洗浄する。その後、９．２ｇのパラ−トルエンスルホン酸及び３０ｇのエタンジオールを添加し、混合物を加熱還流し、水を３時間分離する。次いで、反応混合物を初期蒸留し（３０８ｇの留出物）、１００ｇのＤＭＡｃを添加する。混合物を再び初期蒸留し、１５ｇの留出物を除去する。ナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）１３５ｇを１１０℃で３０分以内に残りの混合物に計量供給し、わずかに減圧下で得られたメタノール及び１−プロパノールを３時間留去する。２３５ｇの水を加え、混合物を９０〜１００℃で１時間撹拌する。その後、混合物を８０℃に冷却し、次いで、３０分以内に４６．４ｇの酢酸を添加し、混合物を３時間以内に室温に冷却し、形成された懸濁液を濾別する。フィルターケーキを２×１５０ｇの水で洗浄する。これにより、１６５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度８７％）が得られる。収率は８２％である。
【０１７９】
実施例２８
【化４４】
2021521134.tif 000045
【０１８０】
１０９ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（９６．９％）が、３５７ｇの１−プロパノール中で初期装入物を形成する。７０〜８０℃で、７１ｇの塩化チオニルを５０分以内に計量投入し、計量添加が終了した後、混合物をさらに約４時間撹拌する。初期蒸留は、最高ジャケット温度４５℃及び真空２３ｍｂａｒまで行う。留出物１７８ｇを除去した後、トルエン８３０ｇを加え、さらに留出物４６２ｇを除去し、混合物を−５〜５℃に冷却する。水５００ｇ中のＮａ２ＣＯ３９１ｇを１時間以内に添加し、続いて同様に１時間以内に２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（トルエン中４０％）２８０ｇを添加する。混合物を８０〜９０℃に加熱し、水相を除去し、有機相を９ｇのパラ−トルエンスルホン酸及び３２ｇのエタンジオールと混合する。水分離器を取り付けた状態で、混合物を標準圧力で５時間還流する。トルエンを留去し、残渣を２２４ｇのＤＭＡｃに取る。混合物を少量まで最初に蒸留し、１８５ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を１００〜１２０℃で計量投入する。メタノール及び１−プロパノールを、わずかに減圧下、１００〜１２０℃で２時間かけて留去する。６００ｇの水を混合物に加え、これを８５〜１００℃でさらに１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、酢酸９７ｇを３０分以内に添加する。その後、混合物を室温まで冷却し、懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを２×１８０ｇの水で洗浄する。減圧乾燥後、１７１．５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オンを純度９４％、収率８６％で得る。
【０１８１】
実施例２９
【化４５】
2021521134.tif 000046
【０１８２】
１３０ｇの１−プロパノール及び１４０ｇのクロロベンゼン中の６０ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸の初期装入物を７０〜８０℃に加熱する。この混合物に塩化チオニル７０ｇを３０分以内に滴下する。形成されたガスは、水酸化ナトリウム溶液を含有するスクラバーを介して除去される。混合物を８０〜９０℃でさらに１２時間撹拌する。混合物を４５℃に冷却し、減圧下で初期蒸留する。これにより１６０ｇの留出物が得られる。２７４ｇの水に溶解した５０ｇの炭酸ナトリウムを４０分以内に計量投入する。その後、１５２．８ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）塩化アセチル（トルエン中４０％）を計量供給する。形成された懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、下側の水相を除去し、上側の有機相を８０℃の水１５０ｇで１回洗浄する。有機相にエタンジオール９ｇ及びパラ−トルエンスルホン酸２．８ｇを加え、少し減圧しながら１００〜１１０℃で混合物から水を分離する。２時間後、さらに９ｇのエタンジオールを添加し、水をさらに４時間分離する。その後、１１０℃で、１０５ｇの３０％ナトリウムメトキシド溶液を１時間以内に添加する。わずかに減圧下で、連続的に得られるメタノール及びプロパノールを留去する。混合物をさらに４時間撹拌し、次いで３２５ｇの水を添加し、混合物を９５℃でさらに１時間撹拌する。溶液を８０℃に冷却し、４３ｇの酢酸を計量供給する。混合物を数時間かけて室温に冷却し、形成された懸濁液を濾過し、濾過ケーキを２×６０ｇの水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させる。これにより、８７ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度８９％）が得られる。収率は７７％である。
【０１８３】
以下の実施例はプロピル８−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４，４−ジプロピルオキシシクロヘキサンカルボキシレート／プロピル１−［［２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アセチル］アミノ］−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの生成物混合物から進行するが、実施例２６〜２９と同様に、８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸又はそれらの対応するナトリウム塩もしくはカリウム塩から始まるいずれの中間体単離なしに、同様に実施することができる。
【０１８４】
実施例３０
【化４６】
2021521134.tif 000047
【０１８５】
１１６．７ｇのクロロベンゼン中の実施例１５〜２５と同様に調製した混合物５０ｇに、１．５ｇの３７％塩酸及び３．８ｇのエタンジオールを添加し、混合物を加熱還流し、４時間後にさらに１．５ｇの塩酸を添加し、混合物をさらに３時間還流下で撹拌する。混合物を１１５℃に冷却し、４２．８ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を３０分以内にわずかに減圧下で計量供給する。得られたメタノール及び１−プロパノールを２時間絶えず留去する。１１８ｇの水を混合物に加え、これを９０〜１００℃で１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、３７％塩酸２３．２ｇを３０分以内に計量供給する。混合物を数時間かけて室温まで冷却し、形成された懸濁液にさらに５０ｇの水を加えて撹拌性を得、次いで濾過する。フィルターケーキを３×６０ｇの水で洗浄する。これにより、３３．９ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オンが純度９５％で得られる。収率は、使用した混合物に基づいて８７％である。
【０１８６】
実施例３１
【化４７】
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【０１８７】
クロロベンゼン１１６．７ｇ中の実施例１５〜２５と同様に調製した混合物５０ｇに、３７％塩酸１．５ｇ及びエタンジオール３．８ｇを加え、混合物を、水分離器を取り付けて還流下で３時間撹拌する。クロロベンゼンを少量まで初期蒸留し、１００ｇのＤＭＡｃを添加し、クロロベンゼンを減圧下、ジャケット温度１３０℃で留去する。９４℃で、４２．８ｇのナトリウムメトキシドを３０分以内に混合物に添加し、１−プロパノール及びメタノールをわずかに減圧下で２時間留去する。次いで、１１８ｇの水を混合物に添加し、これを９０〜１００℃でさらに１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、３７％塩酸２３．２ｇを３０分以内に添加する。混合物を１０℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを６０ｇの水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させる。これにより、２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度９０％）３９．２ｇを得る。収率は、使用した混合物に対して９５％である。
【０１８８】
実施例３２
【化４８】
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【０１８９】
１１６．７ｇのアニソール中の実施例１５〜２５と同様に調製した混合物５０ｇに、５．３ｇのパラトルエンスルホン酸及び６．５ｇのエタンジオールを添加し、混合物を還流下で３時間撹拌する。混合物を１１５℃に冷却し、４２．８ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を３０分以内にわずかに減圧下で計量供給する。得られたメタノール及び１−プロパノールを２時間絶えず留去する。１１８ｇの水を混合物に加え、これを９０〜１００℃で１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、２０．８ｇの酢酸を３０分以内に計量供給する。混合物を数時間かけて室温に冷却し、形成された懸濁液を濾過する。濾過ケーキを２×６０ｇの水で洗浄する。これにより、３５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度８７％）を得る。収率は、使用した混合物に対して８０％である。      
実施例３３
【化４９】
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【０１９０】
実施例１５〜２５と同様に調製した混合物４０ｇ及びトルエン１１５ｇに、パラ−トルエンスルホン酸１．５ｇ及びエタンジオール５．４ｇを加え、混合物を加熱還流し、トルエンの大部分を２時間後に留去し、ＤＭＡｃ４０ｇを塔底物に加える。〜８ｇの留出物を混合物から除去し、これを１１５℃に冷却し、２８．１ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を３０分以内にわずかに減圧下で計量供給する。得られたメタノール及び１−プロパノールを３時間絶えず留去する。９５ｇの水を混合物に加え、これを９０〜１００℃で１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、そして１９ｇの酢酸を３０分以内に計量投入する。混合物を３時間かけて１０℃に冷却し、次いで、形成された懸濁液を濾過する。濾過ケーキを２×５０ｇの水で洗浄する。これにより、３１．５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オン（純度９７％）を得る。収率は、使用した混合物に基づいて９１％である。
【０１９１】
実施例３４
【化５０】
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【０１９２】
５９ｇの１−プロパノール及び１００ｇのトルエン中の５０ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸の初期充填物を８０℃に加熱し、２９ｇの塩化チオニルを１時間以内に混合物中に計量供給する。５時間後、転化率のチェックは、依然として２０％の反応物を示す。
【０１９３】
実施例３５
【化５１】
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【０１９４】
８６ｇの１−プロパノール及び１２０ｇのクロロベンゼン中の６０ｇの８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸の初期装入物を８０℃に加熱し、混合物から試料を採取する：転化率のチェックは〜２５％の反応物含量を示す。３９ｇの塩化チオニルを１時間以内に混合物中に計量供給する。８０〜９０℃で５時間後、転化率チェックは〜１１％  ｗ／ｗ反応物を示す。さらに塩化チオニル１５ｇを加え、混合物を８０〜９０℃でさらに５時間撹拌する。別の変換チェックは、３．８％  ｗ／ｗ反応物を示す。さらに０．５当量の塩化チオニルを添加し、混合物を８０〜９０℃でさらに４時間撹拌する。変換チェックは、反応混合物中の０．３％  ｗ／ｗ反応物を示す。
【０１９５】
実施例３６
【化５２】
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【０１９６】
１−プロパノール１０１ｇ中の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸５１ｇの初期装入物を８０℃に加熱し、混合物から試料を採取する：転化率チェックは２３％  ｗ／ｗの反応物含有量を示す。２８．９ｇの塩化チオニルを１時間以内に混合物中に計量供給する。８０〜９０℃で５時間後、転化率のチェックは、反応混合物中の１．４％の反応物を示す。
【０１９７】
実施例３７
【化５３】
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【０１９８】
１−プロパノール１３０ｇ中の８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ナトリウム５０ｇの初期装入物を８０〜９０℃に加熱し、混合物から試料を採取する：変換チェックは〜２３％  ｗ／ｗの反応物を示す。４６．９ｇの塩化チオニルを１時間以内に混合物中に計量供給する。８０〜９０℃で５時間後、転化率のチェックは、反応混合物中の１．５％の反応物を示す。
【０１９９】
実施例３８
【化５４】
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【０２００】
９４ｇのトルエン中で実施例１５〜２５と同様に調製した５０ｇの混合物（約０．０８１ｍｍｏｌ）に、１ｇの９６％硫酸及び５．９ｇのエタンジオールを添加し、水分離器を取り付けた状態で混合物を加熱還流する。５時間後、トルエンの大部分を留去し、５０ｇのＤＭＡｃを添加する。混合物をさらに初期蒸留した後、１１５℃で、３４ｇのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液）を３０分以内にわずかに減圧下で計量供給する。得られたメタノール及び１−プロパノールを２時間絶えず留去する。９５ｇの水を混合物に加え、これを９０〜１００℃で１時間撹拌する。混合物を８０℃に冷却し、酢酸１１．３ｇを３０分以内に計量供給する。混合物を数時間かけて室温に冷却し、次いで形成された懸濁を濾過する。濾過ケーキを２×５０ｇの水で洗浄する。これにより、２８．５ｇの２−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−９，１２−ジオキサ−４−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカ−１−エン−３−オンが純度９４％で得られる。収率は、使用した混合物に対して９０％である。
【０２０１】
式画像中の略語「Ｐｒ」は、ｎ−プロピルを表す。
【０２０２】
式画像中の略語「Ｂｕ」は、ｎ−ブチルを表す。
【国際調査報告】
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