(57)【要約】  式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、2021515760.tif 0000662021515760.tif 000067  そこで、Ｒ8は、  （ｉ）ＰｒｏｔO3、又は、  （ｉｉ）式（Ｉ）の式（Ａ１）及び式（ＩＩ）の（Ａ２）の基である。2021515760.tif 0000682021515760.tif 000069
2021515760.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法であって、
【化１】
2021515760.tif 000060
【化２】
2021515760.tif 000061
そこで、
ＲAは、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
Ｒ8は、
（ｉ）ＰｒｏｔO3、又は、
（ｉｉ）式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基であり、
【化３】
2021515760.tif 000062
【化４】
2021515760.tif 000063
ＲBは、Ｈ又はＰｒｏｔO2であり、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｙは、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ及びＮＲN2（そこで、ＲN2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルである）、又はベンゼン及びピリジンから選択される芳香環から選択される、１つ以上のヘテロ原子を挿入することができ、
ＰｒｏｔO1、ＰｒｏｔO2、及びＰｒｏｔO3は、反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である、前記方法。
【請求項２】
Ｒ7が、メチル及びベンジルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＲAがＨである、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＲAがＰｒｏｔO1であり、ＰｒｏｔO1が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＰｒｏｔO1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ8がＰｒｏｔO3であり、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ8がトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ8が、式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ17が、メチル及びベンジルから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙが
（ａ）−（ＣＨ2）3−、
（ｂ）−（ＣＨ2）5−、及び
（ｃ）
【化５】
2021515760.tif 000064
から選択される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＲBがＨである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＲBがＰｒｏｔO2であり、ＰｒｏｔO2が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＰｒｏｔO2がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
触媒を使用して、任意の添加剤の添加により実施される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒が金属水素化物を含む、又は金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ形成することができる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒が、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＰｄから選択される、遷移金属を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記触媒が、（ｔ−ブチル）3Ｐ及びＰｈ3Ｐから選択される、Ｐ−リガンドを含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、ＰｄＨ（ＰＲP3）Ｘを含む、活性種を形成することができ、そこで、各ＲPが、ｔ−ブチル及びフェニルから個別に選択され、Ｘがハロである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒が、グラブスＩ、グラブスＩＩ、クラブトリー触媒、ＲｕＨＣｌ（ＣＯ）ＰＰｈ3、ＲｈＨ（ＣＯ）ＰＰｈ3、Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4、Ｐｄ−１１３、Ｐｄ−１１８、カチオン性ＣｐＲｕ（Ｐｒ3）、及び（ｔＢｕ3Ｐ）2Ｐｄ（ＨＣｌ）から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒がＰｄ−１１３である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記触媒が金属源と適切なリガンドによってｉｎ ｓｉｔｕ形成され、そこで、前記金属源が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ（ｄｂａ）2から選択され、前記適切なリガンドが、Ｐ（ＯＨ）（ｔ−Ｂｕ）2、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3．ＨＢＦ4、ＰＣｙ3．ＨＢＦ4、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2（Ｍｅ）．ＨＢＦ4、Ｐ（Ｏ−（２，４−ｔ−Ｂｕ）−Ｐｈ）3、キサントホス、ファネホス、ルホス、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、及びビフェフォスから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記任意の添加剤が、
（ａ）前記触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適している化合物、
（ｂ）塩基、
（ｃ）前記触媒のための追加のリガンド、から選択される、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応が、
（ａ）主に窒素からなる雰囲気、
（ｂ）主にアルゴンからなる雰囲気、
（ｃ）主に窒素又はアルゴン、及び１０ｐｐｍ未満の酸素からなる雰囲気、から選択される、実質的不活性雰囲気下で行われる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＩａの化合物であって、
【化６】
2021515760.tif 000065
そこで、Ｒ7が、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、及び
ＲAが、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
ＰｒｏｔO1及びＰｒｏｔO3が、本発明の第１態様の前記反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である、前記化合物。
【請求項２５】
Ｒ7が、メチル及びベンジルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＰｒｏｔO1及びＰｒｏｔO3が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから独立して選択される、請求項２４又は請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＰｒｏｔO1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＰｒｏｔO3がトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）である、請求項２６又は請求項２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンド不飽和ピロロベンゾジアゼピンの合成の中間体として有用な化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テシリン及び関連する２，３不飽和ピロロベンゾジアゼピンは、通常、構造のＣ環のケトンのトリフレート化、その後、ラジカル基（例えば、メチル又はアリール基）の導入が続くことにより作製される−この方法は、Ｔｉｂｅｒｇｈｉｅｎ２０１６のテシリン及びＷＯ２０１４／０５７０７４号に記載されている。
【化１】
2021515760.tif 000003
【０００３】
テシリンまでの全経路は３１工程で行われ、それは、工程数を減らすこと、及び全収率を上昇させることによって、テシリン及び関連化合物の合成を改善することが望ましい。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、対応するエキソ不飽和アルケンからの経路の主要なエンド不飽和アルケンへの異性経路を提供する。
【０００５】
本発明の第１態様は、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法であって、
【化２】
2021515760.tif 000004
【化３】
2021515760.tif 000005
そこで、
ＲAは、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
Ｒ8は、
（ｉ）ＰｒｏｔO3、又は、
（ｉｉ）式（Ｉ）のＡ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基であり、
【化４】
2021515760.tif 000006
【化５】
2021515760.tif 000007
ＲBは、Ｈ又はＰｒｏｔO2であり、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｙは、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ及びＮＲN2（そこで、ＲN2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルである）、又はベンゼン及びピリジンから選択される芳香環から選択される、１つ以上のヘテロ原子を挿入することができ、
ＰｒｏｔO1、ＰｒｏｔO2、及びＰｒｏｔO3は、反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である。
【０００６】
この方法は、触媒を使用して、任意の添加剤を添加して実施される。
【０００７】
したがって、Ｒ8がＰｒｏｔO3場合、反応は、
【化６】
2021515760.tif 000008
である。
【０００８】
Ｒ8が式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基のとき、反応は、
【化７】
2021515760.tif 000009
である。
【０００９】
アルケンの異性のための触媒作用の使用は、既知である。例えば、Ｒｈ触媒は、アントラマイシンの合成のエンド二重結合の異性化で使用できる（Ｋｉｔａｍｕｒａ２００４）。
【化８】
2021515760.tif 000010
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を作製するために、アルキルＳｕｚｕｋｉ反応を使用する必要性を回避する。そうすることにより、総収率を向上させることができる。更に、市販の出発物質から化合物（Ｉ）への経路は、２〜４工程まで減らすことができる。
【００１１】
本発明の第２態様は、式ＩＩａ
【化９】
2021515760.tif 000011
の化合物を提供し、
そこで、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
ＲAは、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
ＰｒｏｔO1及びＰｒｏｔO3は、本発明の第１態様の反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である。
【００１２】
定義
Ｃ1-4アルキル：本明細書で使用する場合「Ｃ1-4アルキル」という用語は、１〜４つの炭素原子を有する飽和炭化水素化合物の炭素原子から、水素原子を除去することによって得られる、一価部分を指す。
【００１３】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、及びブチル（Ｃ4）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、及びｎ−ブチル（Ｃ4）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
飽和分岐アルキル基の例としては、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ3）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
ベンジル：−ＣＨ2−フェニル。
【００１７】
Ｃ3-12アルキレン：本明細書で使用する場合「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、（別途明記されない限り）３〜１２つの炭素原子を有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から２つの水素原子を両方とも除去する、又は前記炭化水素化合物の２つの異なる炭素原子のそれぞれから１つの水素原子を除去する、いずれかによって得られる、二座部分を指し、それは脂肪族若しくは脂環式であり得て、それは飽和、部分的に不飽和若しくは完全に不飽和であり得る。したがって、「アルキレン」という用語は、下で考察される、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを含む。
【００１８】
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−（ＣＨ2）n−が挙げられるがこれに限定されず、そこで、ｎは３〜１２の整数であり、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）である。
【００１９】
分岐飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
直鎖状の部分的に不飽和なＣ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
分岐状の部分的に不飽和なＣ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イレン）及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ−１，４−イレン）を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
脂環式で部分的に不飽和のＣ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１、３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
Ｃ3-12アルキレン基がヘテロ原子で中断される場合、下付き文字は、ヘテロ原子を含む鎖中の原子の数を指す。例えば、鎖−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ2Ｈ4−は、Ｃ5の群である。
【００２５】
Ｃ3-12アルキレン基が芳香環で中断される場合、下付き文字は、芳香環を含む鎖中の原子数を直接指す。例えば、鎖
【化１０】
2021515760.tif 000012
は、Ｃ5の群である。
【００２６】
反応条件下で不安定でないヒドロキシル保護基：ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知である（例えば、Ｗｕｔｓ  ＆  Ｇｒｅｅｎｅ  ２００７）。本発明での使用に適したそれらの基には、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートが含まれる。
【００２７】
触媒：本発明での使用に適した触媒は、金属水素化物を含むもの、又は金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ形成することができるものである。これらの触媒は、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＰｄを含む遷移金属を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
添加剤：任意の添加剤を、
（ａ）触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適している化合物、
（ｂ）塩基、
（ｃ）触媒のための追加のリガンド、から選択できる。
【００２９】
更なる初期設定
ＲA
いくつかの実施形態にて、ＲAは、ＰｒｏｔO1である。
【００３０】
他の実施形態で、ＲAは、Ｈである。
【００３１】
ＲB
いくつかの実施形態で、ＲBは、ＰｒｏｔO2である。
【００３２】
他の実施形態で、ＲBは、Ｈである。
【００３３】
ＲA＆ＲB
いくつかの実施形態にて、ＲAはＰｒｏｔO1であり、及びＲBはＰｒｏｔO2である。
【００３４】
他の実施形態で、ＲAはＨであり、及びＲBはＨである。
【００３５】
Ｒ7
いくつかの実施形態で、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル基である。これらの実施形態のいくつかで、Ｒ7はメチルである。これらの実施形態の他で、Ｒ7はエチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態で、Ｒ7はベンジルである。
【００３７】
Ｒ8
いくつかの実施形態で、Ｒ8はＰｒｏｔO3である。
【００３８】
他の実施形態で、Ｒ8は、式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基である。
【００３９】
Ｒ17
いくつかの実施形態で、Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル基である。これらの実施形態のいくつかで、Ｒ17はメチルである。これらの実施形態の他で、Ｒ17はエチルである。
【００４０】
いくつかの実施形態で、Ｒ17はベンジルである。
【００４１】
Ｙ
いくつかの実施形態にて、Ｙは、中断されていないＣ3-12アルキレン基である。これらの実施形態のいくつかで、Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり、そこで、ｎは３〜１２の整数である。特に、Ｙは、−（ＣＨ2）3−及び−（ＣＨ2）5−から選択され得る。
【００４２】
他の実施形態で、Ｙは、芳香環によって中断されているＣ3-12アルキレン基である。
【００４３】
これらの実施形態のいくつかで、Ｙは、
【化１１】
2021515760.tif 000013
である。
【００４４】
ヒドロキシル保護基
いくつかの実施形態で、ＰｒｏｔO3は、ＰｒｏｔO1と直交する。
【００４５】
いくつかの実施形態で、ＰｒｏｔO2及びＰｒｏｔO1は同じである。
【００４６】
ＰｒｏｔO1は、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択され得る。
【００４７】
適切な置換メチルエーテルには、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル及びシロキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
適切な置換エチルエーテル（不飽和を含有するものを除く）には、１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル，２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
適切なメトキシ置換ベンジルエーテルには、ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
適切なシリルエーテルには、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
適切なアセテートには、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエートが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
いくつかの実施形態で、ＰｒｏｔO1は、シリルエーテル、特にＴＢＳである。
【００５３】
ＰｒｏｔO2は、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択され得る。
【００５４】
適切な置換メチルエーテルには、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル及びシロキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
適切な置換エチルエーテル（不飽和を含有するものを除く）には、１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル，２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切なメトキシ置換ベンジルエーテルには、ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
適切なシリルエーテルには、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
適切なアセテートには、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエートが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
いくつかの実施形態で、ＰｒｏｔO2は、シリルエーテル、特にＴＢＳである。
【００６０】
ＰｒｏｔO3は、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択され得る。
【００６１】
適切な置換メチルエーテルには、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル及びシロキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
適切な置換エチルエーテル（不飽和を含有するものを除く）には、１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル，２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
適切なメトキシ置換ベンジルエーテルには、ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
適切なシリルエーテルには、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
適切なアセテートには、クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエートが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
いくつかの実施形態で、ＰｒｏｔO3は、シリルエーテル、特にＴＩＰＳである。
【００６７】
触媒
本発明での使用に適した触媒は、金属水素化物を含有するもの、又は金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ形成することができるものである。これらの触媒は、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＰｄを含む遷移金属を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で、遷移金属はＰｄである。他の実施形態で、遷移金属はＲｕである。他の実施形態で、遷移金属はＲｈである。他の実施形態で、遷移金属はＩｒである。
【００６８】
いくつかの実施形態で、触媒は、（ｔ−ブチル）3Ｐ及びＰｈ3ＰなどのＰ−リガンドを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
いくつかの実施形態で、触媒は、ＰｄＨ（ＰＲP3）Ｘを含む、活性種を形成することができるものであり、そこで、各ＲPは、ｔ−ブチル及びフェニルから個別に選択され、Ｘは、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。
【００７０】
対象となる特定の触媒には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
グラブスＩ：
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ジクロロ（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
【化１２】
2021515760.tif 000014
グラブスＩＩ：
（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、
ジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、
【化１３】
2021515760.tif 000015
クラブトリー触媒：
（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−Ｉｒ（Ｉ）ＰＦ6、
イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１，５−シクロオクタジエン）−（ピリジン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）錯体、
［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ3）（ｐｙ）］ＰＦ6
【化１３】
2021515760.tif 000016
ＲｕＨＣｌ（ＣＯ）ＰＰｈ3：
Ｒｕ−４２
【化１４】
2021515760.tif 000017
ＲｈＨ（ＣＯ）ＰＰｈ3：
Ｒｈ−４２
カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）水素化物、
ヒドリドカルボニル−トリス（トリフェニルホスフィン）−ロジウム（Ｉ）、
ロジウムモノカルボニル水素トリス（トリフェニルホスフィン）、
ロジウム（Ｉ）トリス（トリフェニルホスフィン）カルボニル水素化物、トリス（トリフェニルホスフィン）カルボニルロジウム水素化物、
トランス−カルボニル（ヒドリド）トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム
【化１５】
2021515760.tif 000018
Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4：
ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート１，５−シクロオクタジエン錯体
【化１６】
2021515760.tif 000019
Ｐｄ−１１３：
ジ−μ−ブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）
｛Ｐｄ（μ−Ｂｒ）［Ｐ（ｔＢｕ）3］｝2
【化１７】
2021515760.tif 000020
Ｐｄ−１１８：
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2
ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
【化１８】
2021515760.tif 000021
カチオン性ＣｐＲｕ（Ｐｒ3）
アセトニトリル（シクロペンタジエニル）［２−（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）−４−（ｔ−ブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール］ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
【化１９】
2021515760.tif 000022
（ｔＢｕ3Ｐ）2Ｐｄ（ＨＣｌ）
【化２０】
2021515760.tif 000023
【００７１】
対象となる触媒も、金属源と適切なリガンドとの反応によって、ｉｎ ｓｉｔｕ作製され得る。対象となる金属源及びリガンドには、以下が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
【表１】
2021515760.tif 000024
【００７３】
【表２−１】
2021515760.tif 000025
【００７４】
【表２−２】
2021515760.tif 000026
【００７５】
いくつかの実施形態で、触媒は、Ｐｄ−１１３、及び（（ｔＢｕ）3Ｐ）2Ｐｄ（ＨＣｌ）から選択される。これら実施形態のいくつかで、触媒はＰｄ−１１３である。
【００７６】
添加剤：任意の添加剤を、
（ａ）触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適している化合物、
（ｂ）塩基、
（ｃ）触媒のための追加のリガンド、から選択できる。
【００７７】
触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適した化合物には、Ｅｔ3ＳｉＨ、ｉＰｒＣＯＣｌ、及びｎ−ＢｕＯＨが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明での使用に適した塩基には、Ｅｔ3Ｎが含まれるが、これに限定されない。
【００７９】
触媒のための追加のリガンドには、ＰＰｈ3、及びＰ（ｔ−Ｂｕ）3が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
反応条件
反応は、使用される反応温度を踏まえて、任意の適切な溶媒中で行うことができる。溶媒は、アルコールでないことが好ましい場合がある。いくつかの実施形態で、溶媒はトルエンである。
【００８１】
反応は、好適な温度で実施できる。いくつかの実施形態で、反応温度は５℃と１２０℃の間であり得る。最低温度は、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、又は６０℃であり得る。最高温度は、１２０、１１０、１００、９０、８０、又は７５℃であり得る。いくつかの実施形態で、反応は、７０℃で実行され得る。
【００８２】
反応は、所望の変換を達成するのに必要な時間で実施され得る。いくつかの実施形態で、反応時間は、１時間３０分と４８時間の間であり得る。最短時間は、３０分、１時間、２時間、４時間、又は８時間であり得る。最大反応時間は、４８、３６、２４、又は２２時間であり得る。いくつかの実施形態にて、反応時間は、２〜２２時間であり得る。
【００８３】
触媒は、式（ＩＩ）の出発化合物に対して、１モル％〜３０モル％の相対量で添加され得る。最小相対量は、１、１．２５、１．５、２、２．５、又は５モル％であり得る。最大相対量は、３０、２５、２０、１５、又は１０モル％であり得る。
【００８４】
反応は、所望の生成物を踏まえて、適切な大気条件下で行うことができる。大気が、主として水素で構成されないことが好ましい場合がある。いくつかの実施形態にて、反応は、実質的に不活性雰囲気下で行われ得る。大気は、主に窒素で構成されてもよい、又は主にアルゴンで構成されてもよい。大気中の酸素の最大量は、１００，０００、５０，０００、１０，０００、１，０００、１００、又は１０ｐｐｍであり得る。大気中の水の最大量は、１０，０００、１，０００、１００、１０、又は１ｐｐｍでもよい。
【００８５】
本発明の第１態様のいくつかの実施形態で、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法が提供され、
【化２１】
2021515760.tif 000027
【化２２】
2021515760.tif 000028
そこで、Ｒ8は、
（ｉ）ＰｒｏｔO3、又は、
（ｉｉ）式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基であり、
【化２３】
2021515760.tif 000029
【化２４】
2021515760.tif 000030
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｙは、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ及びＮＲN2（そこで、ＲN2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルである）、又はベンゼン及びピリジンから選択される芳香環から選択される、１つ以上のヘテロ原子を挿入することができ、
ＰｒｏｔO1、ＰｒｏｔO2、及びＰｒｏｔO3は、反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である。
【００８６】
本発明の第２態様のいくつかの実施形態で、式ＩＩａの化合物が提供され、
【化２５】
2021515760.tif 000031
そこで、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
ＰｒｏｔO1及びＰｒｏｔO3は、本発明の第１態様の反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、本明細書に記載するように、本発明を例示するためにだけ提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
頭字語
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
Ｂｏｃ2Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＴＢＡＦ−フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＨＯＢｔ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＣ−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ｒｔ−室温
容量−１ｍｌ中の材料１ｇは、１容量である
【００８９】
一般情報
フラッシュクロマトグラフィは、すべてのＵＶ活性成分がカラムから溶出するまで、示されるようにヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物による勾配溶出を用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ１（商標）を使用して実行された。勾配は、ＵＶ活性材料の相当な溶出が観察されたときはいつでも、手動で保持された。画分は、アルミニウム板上の蛍光指示薬を備えるＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０  Ｆ２５４シリカゲルを用いて、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を使用する精製のために、調べた。ＴＬＣの視覚化は、特に明記しない限り、ＵＶ光又はヨウ素蒸気によって得られた。抽出及びクロマトグラフィ溶媒は、ＶＷＲ  Ｕ．Ｋ．から購入し、更に精製することなく使用した。すべての精製化学製品は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ又はＶＷＲから購入した。
【００９０】
分析ＬＣ／ＭＳ条件（反応監視及び純度測定のための）は、以下のとおりだった。正イオンモードのエレクトロスプレー質量分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ（登録商標）／Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）ＬＣＭＳ−２０２０を使用して実行した。使用する移動相は、溶媒Ａ（０．１％のギ酸入りのＨ2Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％のギ酸入りのＣＨ3ＣＮ）だった。
【００９１】
ＬＣＭＳ−Ａ：実施３分間の勾配：初期組成物５％Ｂは２５秒間にわたって保持され、次に、１分３５秒にわたって５％Ｂから１００％Ｂまで増加した。組成物は、１００％Ｂで５０秒間保持されて、次に５秒で５％Ｂに戻り、５秒間そこで保持された。勾配実施の総持続時間は、０．８ｍＬ／分の流速で３．０分だった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨシールドＲＰ１８  ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム，１３０Ａ，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍを取り付けた、５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨシールドＲＰ１８  １．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍ。
【００９２】
ＬＣＭＳ−Ｂ：実施１５分間の勾配：初期組成物５％Ｂは１秒間保持され、次に、９分間にわたって５％Ｂから１００％Ｂまで増加した。組成物は、１００％Ｂで２分間保持されて、次に１０秒で５％Ｂに戻り、２分５０秒間そこで保持された。勾配実施の総持続時間は、０．６ｍＬ／分の流速で１５．０分だった。検出は、２５４ｎｍ、２２３ｎｍ及び２１４ｎｍで監視された。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨシールドＲＰ１８  ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを取り付けたＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２  Ｃ１８−ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。
【００９３】
出発物質の合成
【化２６】
2021515760.tif 000032
（ｉ）メチル（Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボキシレート（３）
丸底フラスコに、磁気撹拌機、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、１（１．８９ｇ、５．１１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（７６１ｍｇ、５．６３０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＣ（８７２μＬ、５．６３０ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１．９６ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）が入れられて、混合物を１０分間撹拌した。２（１．００ｇ、５．６３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ加えて、反応混合物を１時間撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を黄色油として得た（１．１９ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ−Ａ：２．００分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］+，５１５［Ｍ＋Ｎａ］+
【００９４】
（ｉｉ）（Ｓ）−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（４）
丸底フラスコに、磁気撹拌機、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、３（１．１７ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れて、撹拌混合物を０℃に冷却した。慎重に、ＬｉＢＨ4（１５６ｍｇ、７．１４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えて、混合物を０℃で１時間、更にｒｔで１．５時間撹拌した。反応物を氷冷Ｈ2Ｏの添加によってクエンチして、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約６に調整した。水性混合物は、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、有機物は混合され、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮されて、所望の生成物を黄色の泡状物質（１．０６ｇ、９６％）として得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−Ａ：１．９２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］+，４８７［Ｍ＋Ｎａ］+
【００９５】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（５）
丸底フラスコに、磁気撹拌機、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）、４（１．０６ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（４６７ｍｇ、６．８５８ｍｍｏｌ、３．０当量）ＴＢＳＣＩ（５１７ｍｇ、３．４２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れて、１時間撹拌し、そこで、ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。反応混合物を濾過して、濾液をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を黄色油として得た（１．２７ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ−Ａ：２．３０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］+，６０１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【００９６】
実施例１
【化２７】
2021515760.tif 000033
基準１００ｍｇのアルケンで、反応は、不活性グローブボックス（１０ｐｐｍ未満のＯ2及び１ｐｐｍ未満のＨ2Ｏ）にある、２４ウエルプレートフォーマットにて４ｍＬのバイアル中で実施した。金属源は、手動で秤量する（感応しない空気である場合）、又はグローブボックスにあるＱｕａｎｔｏｓ計量ロボットを使用して固体として分配した。撹拌ディスクを各バイアルに加えた。
【００９７】
出発物質（２ｇ）は乾燥脱気トルエン（総１０ｍＬ）に溶解させて、５００μＬを各バイアルに分配した（１００ｍｇ／反応）。それから、各バイアルを、下の反応計画に記載する溶媒で２ｍＬにした。次に、液体添加剤（反応２及び反応５）を加えた。反応物を密封し、６０℃で４時間加熱した後、反応４（ＭｅＯＨ中、６０℃に維持）を除く、すべての反応について１００℃で更に１８時間加熱した。ｕＰＬＣ／ＭＳ分析のための試料を、２２時間後に調製した。
【００９８】
ＨＰＬＣ条件／サンプリング
λ＝２２０ｎｍ
（Ａ１）Ｈ2Ｏ中のＴＦＡ（０．０３ｖ／ｖ％）、及び（Ｂ１）ＣＨ3ＣＮ中のＴＦＡ（０．０３ｖ／ｖ％）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μ  Ｃ１８  １００Å  ７５ｍｍ×３ｍｍカラム。
【００９９】
【表３】
2021515760.tif 000034
Ｇ６４  ｕＰＬＣで実施。（ＰＣ＿３０６）
サンプリング：試料１５μＬ、１．０ｍＬのＭｅＣＮ：水（４：１）で希釈した反応混合物、０．５Ｌの注入量。
【０１００】
変換量を以下のとおり計算した。
【数１】
2021515760.tif 000035
【０１０１】
【表４】
2021515760.tif 000036
＊比較実施例
【０１０２】
結果
【表５】
2021515760.tif 000037
【０１０３】
実施例２
【化２８】
2021515760.tif 000038
反応は、不活性グローブボックス（１０ｐｐｍ未満のＯ2及び１ｐｐｍ未満のＨ2Ｏ）にある、９６ウエルプレートフォーマットにて、１ｍＬのバイアル中で実施した。リガンド（二座１２モル％及び単座２０モル％）及びＰｄ−１１３は、不活性グローブボックス内部のＱｕａｎｔｏｓ計量ロボットを介して固体として予め秤量した。
【０１０４】
Ｐｄ源（１０モル％）、ＩＳ（４−４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル、１０モル％）は、９６ウエルバイアルに０．０１Ｍの原液（ＣＨＣｌ3）として分配された。担体溶媒は、グローブボックス内にあるＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。撹拌ディスクを、各バイアルに加えた。アルケン出発物質の溶液（２０ｍＬトルエン中の９９８ｍｇ）を単独で調製した、又はＥｔ3ＳｉＨ（２７．７μＬ）と共に調製して１００モル％アルケン及び１０モル％Ｅｔ3ＳｉＨを得た、又はｉＰｒＣＯＣｌ（１８．３μＬ）と共に調製して１００モル％アルケン及び１０モル％ｉＰｒＣＯＣＩを得た。各溶液の５７９μＬを各バイアルに加えて、反応当たり２８．９ｍｇのアルケンを形成した。Ｅｔ3Ｎ（１．４μＬ、２０モル％）を、そのＨＢＦ4塩としてリガンドを含有する、各バイアルに加えた。反応器を密閉し、８０℃で２０時間加熱した。ｕＰＬＣ／ＭＳ分析のための試料を、反応の終了時に調製した（下記のように）。
【０１０５】
ＨＰＬＣ条件／サンプリング
λ＝２２０ｎｍ
（Ａ１）Ｈ2Ｏ中のＴＦＡ（０．０３ｖ／ｖ％）、及び（Ｂ１）ＣＨ3ＣＮ中のＴＦＡ（０．０３ｖ／ｖ％）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μ  Ｃ１８  １００Å  ７５ｍｍ×３ｍｍカラム。
【０１０６】
【表６】
2021515760.tif 000039
Ｇ６４  ｕＰＬＣで実施。（ＰＣ＿３０６）
サンプリング：試料１５μＬ、１．０ｍＬのＭｅＣＮ：水（４：１）で希釈した反応混合物、０．５μＬの注入量。
【０１０７】
【表７】
2021515760.tif 000040
【０１０８】
結果
【表８】
2021515760.tif 000041
【０１０９】
実施例３
【化２９】
2021515760.tif 000042
基準１００ｍｇのアルケンで、反応は、不活性グローブボックス（１０ｐｐｍ未満のＯ2及び１ｐｐｍ未満のＨ2Ｏ）にある、２４ウエルプレートフォーマットにて、４ｍＬのバイアル中で実施した。グラブスＩＩを手動で秤量し、次にバイアルをグローブボックス環境内に置いた。他のすべての固形物を、グローブボックス内にあるＱｕａｎｔｏｓ計量ロボットを使用して固体として分配した。撹拌ディスクを各バイアルに加えた。
【０１１０】
出発物質（１．４ｇ、１当量）は乾燥脱気トルエン（総１４ｍＬ）に溶解させて、１ｍＬを各バイアルに分配した（１００ｍｇ／反応及び１０モル％内部標準）。次に、反応５及び反応６に液体添加剤を加えた。反応器を密閉し、すべての反応について７０℃で１８時間加熱した。ｕＰＬＣ／ＭＳ分析のための試料を、３０分、２時間、及び１８時間で調製した（下記のように）。
【０１１１】
【表９】
2021515760.tif 000043
【０１１２】
３０分の結果
【表１０】
2021515760.tif 000044
【０１１３】
２時間の結果
【表１１】
2021515760.tif 000045
【０１１４】
１８時間の結果
【表１２】
2021515760.tif 000046
【０１１５】
実施例４
【化３０】
2021515760.tif 000047
パラジウム−１１３（ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ））、（４８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．０７当量）を、無水トルエン（８ｍＬ）中の出発物質（５１８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルシラン（１７．２μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．１２当量）溶液に加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下で７０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは出発物質の完全な変換を示した。トルエンを、減圧下で回転蒸発により除去し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ｉｓｏｌｅｒａ  ｂｉｏｔａｇｅ  ｕｌｔｒａ２５ｇ、勾配８０／２０〜０／１００ヘキサン／酢酸エチルｖ／ｖ）で精製した。純粋な画分を収集して混合し、過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、４０％）。ＬＣによる純度：９０％
【０１１６】
ＬＣＭＳ−Ｂ：１０．８６分；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６０１．３５（［Ｍ＋Ｎａ］+，１００）。
プロトンＮＭＲは、公開文献スペクトルと同じ。旋光度は、公開文献値の実験誤差の範囲内（−１００度と比較して−８９度）。キラルＳＦＣ分析は、生成物が鏡像異性的に純粋であることを示した。
【０１１７】
実施例５
この実施例の出発物質は、Ｇｒｅｇｓｏｎ  ２００１で化合物１６として公開されている。
【０１１８】
［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２、３−ジヒドロピロール−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル］メタノンの調製
【化３１】
2021515760.tif 000048
［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（３．３１ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥脱気トルエン（１．５ｍＬ）に混合した。反応混合物を７５℃に加熱して、２４時間保持した。ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）の第２の部分（２．９５ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを７５℃で更に２０時間保持した。反応混合物を２０℃まで冷却した。
【０１１９】
［（２Ｓ）−１−［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル］−４−メチレン−ピロリジン−２−イル］メチルアセテートの調製
【化３２】
2021515760.tif 000049
無水酢酸（０．７２ｍｌ、７．６１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノン（１．００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を２０℃で２０時間維持した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で３回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。反応物質をシリカクロマトグラフィで精製して、［（２Ｓ）−１−［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル］−４−メチレン−ピロリジン−２−イル］メチルアセテート（０．８３ｇ、７３．６％）を黄色油として得た。1ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．１３ Ｈｚ，１ Ｈ）１．８６−２．０７（ｍ，６ Ｈ）２．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７２ Ｈｚ，１ Ｈ）２．３４−２．４４（ｍ，１ Ｈ）２．５２−２．５５（ｍ，１ Ｈ）２．７１−２．８４（ｍ，１ Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ，３ Ｈ）３．８７−４．２２（ｍ，９ Ｈ）４．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７６ Ｈｚ，３ Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，１ Ｈ）４．５３−４．５８（ｍ，１ Ｈ）４．９４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．０２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．０７−５．１２（ｍ，１ Ｈ）５．１２−５．１７（ｍ，１ Ｈ）５．７６（ｓ，１ Ｈ）７．０７（ｓ，１ Ｈ）７．２３（ｓ，１ Ｈ）７．７３−７．７７（ｍ，１ Ｈ）。
【０１２０】
［（２Ｓ）−１−［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル］−４−メチレン−ピロリジン−２−イル］メチルアセテートの調製
【化３３】
2021515760.tif 000050
［（２Ｓ）−１−［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイル］−４−メチレン−ピロリジン−２−イル］メチルアセテート（７８．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（２．６６ｍｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下にて乾燥脱気トルエン（１．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を７５℃に加熱して、４４時間保持した。ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）の第２の部分（２．８５ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを７５℃で更に２０時間保持した。反応混合物を２０℃まで冷却した。
【０１２１】
［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノンの調製
【化３４】
2021515760.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．１８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノン（１．００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を５０℃まで加熱し、この温度で６時間保持した。追加のトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．１８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応混合物を５０℃で更に１６時間保持した。反応混合物を２０℃まで冷却した。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で３回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。反応物質をシリカクロマトグラフィで精製して、［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノン（０．８８ｇ、６５．３％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ−０．２９− −０．２２（ｍ，６ Ｈ）−０．０８（ｓ，１ Ｈ）０．６１−０．６６（ｍ，１０ Ｈ）０．８１（ｓ，１７  Ｈ）１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１１ Ｈｚ，２ Ｈ）１．９１（ｓ，２ Ｈ）２．１１−２．２７（ｍ，３ Ｈ）２．３４−２．４０（ｍ，１ Ｈ）２．４４−２．５３（ｍ，２ Ｈ）２．５５−２．７３（ｍ，３ Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝９．５９ Ｈｚ，１ Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１８，３．７２ Ｈｚ，１ Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ，２ Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ，１ Ｈ）３．６３−３．８６（ｍ，１６ Ｈ）３．９５（ｑ，Ｊ＝７．１１ Ｈｚ，２ Ｈ）４．１６−４．３１（ｍ，９ Ｈ）４．８３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）４．９２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５３ Ｈｚ，２ Ｈ）６．９３（ｓ，２ Ｈ）７．１４（ｓ，１ Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ，３ Ｈ）。
【０１２２】
［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−２，３−ジヒドロピロール−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチル−２，３−ジヒドロピロール−１−イル］メタノンの調製
【化３５】
2021515760.tif 000052
［４−［３−［４−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ］プロポキシ］−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル］−［（２Ｓ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル］メタノン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（２．４８ｍｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で乾燥脱気トルエン（１．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を７５℃に加熱して、２４時間保持した。ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）の第２の部分（２．４１ｍｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを７５℃で更に２０時間保持した。反応混合物を２０℃まで冷却した。
【０１２３】
参考文献
【表１３】
2021515760.tif 000053
【０１２４】
発明の記述
１．式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成する方法であって、
【化３６】
2021515760.tif 000054
【化３７】
2021515760.tif 000055
そこで、
ＲAは、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
Ｒ8は、
（ｉ）ＰｒｏｔO3、又は、
（ｉｉ）式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基であり、
【化３８】
2021515760.tif 000056
【化３９】
2021515760.tif 000057
ＲBは、Ｈ又はＰｒｏｔO2であり、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、
Ｙは、Ｃ3-12アルキレン基であり、その鎖は、Ｏ、Ｓ及びＮＲN2（そこで、ＲN2は、Ｈ又はＣ1-4アルキルである）、又はベンゼン及びピリジンから選択される芳香環から選択される、１つ以上のヘテロ原子を挿入することができ、
ＰｒｏｔO1、ＰｒｏｔO2、及びＰｒｏｔO3は、反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である、前記方法。
【０１２５】
２．Ｒ7がＣ1-4アルキル基である、記述１に記載の方法。
【０１２６】
３．Ｒ7がメチルである、記述２に記載の方法。
【０１２７】
４．Ｒ7がエチルである、記述２に記載の方法。
【０１２８】
５．Ｒ7がベンジルである、記述１に記載の方法。
【０１２９】
６．ＲAがＰｒｏｔO1である、記述１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
７．ＲAがＨである、記述１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
８．ＰｒｏｔO1が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、記述１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
９．ＰｒｏｔO1が、
（ａ）メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びシロキシメチル、
（ｂ）１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチル、
（ｃ）ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル、
（ｄ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、
（ｅ）クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエート、から選択される、記述８に記載の方法。
【０１３３】
１０．ＰｒｏｔO1がシリルエーテルである、記述８に記載の方法。
【０１３４】
１１．ＰｒｏｔO1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、記述１０に記載の方法。
【０１３５】
１２．Ｒ8がＰｒｏｔO3である、記述１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
１３．Ｒ8が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、記述１２に記載の方法。
【０１３７】
１４．Ｒ8が、
（ａ）メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びシロキシメチル、
（ｂ）１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチル、
（ｃ）ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル、
（ｄ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、
（ｅ）クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエート、から選択される、記述１３に記載の方法。
【０１３８】
１５．Ｒ8がシリルエーテルである、記述１３に記載の方法。
【０１３９】
１６．Ｒ8がトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）である、記述１５に記載の方法。
【０１４０】
１７．Ｒ8が、式（Ｉ）の式Ａ１及び式（ＩＩ）のＡ２の基である、記述１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
１８．Ｒ17がＣ1-4アルキル基である、記述１７に記載の方法。
【０１４２】
１９．Ｒ17がメチルである、記述１８に記載の方法。
【０１４３】
２０．Ｒ17エチルである、記述１８に記載の方法。
【０１４４】
２１．Ｒ17がベンジルである、記述１７に記載の方法。
【０１４５】
２２．Ｙが、中断されていないＣ3-12アルキレン基である、記述１７〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
２３．Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、そこでｎが３〜１２の整数である、記述２２に記載の方法。
【０１４７】
２４．Ｙが、−（ＣＨ2）3−及び−（ＣＨ2）5−から選択される、記述２３に記載の方法。
【０１４８】
２５．Ｙが、芳香環によって中断されているＣ3-12アルキレン基である、記述１７〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
２６．Ｙが
【化４０】
2021515760.tif 000058
である、記述２５に記載の方法。
【０１５０】
２７．ＲBがＰｒｏｔO2である、記述１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
２８．ＲBがＨである、記述１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
２９．ＰｒｏｔO2が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、記述１７〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
３０．ＰｒｏｔO2が、
（ａ）メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びシロキシメチル、
（ｂ）１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチル、
（ｃ）ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル、
（ｄ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、
（ｅ）クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエート、から選択される、記述２９に記載の方法。
【０１５４】
３１．ＰｒｏｔO2がシリルエーテルである、記述２９に記載の方法。
【０１５５】
３２．ＰｒｏｔO2がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、記述２９に記載の方法。
【０１５６】
３３．触媒を使用して、任意の添加剤の添加により実施される、記述１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５７】
３４．前記触媒が金属水素化物を含む、又は金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ形成することができる、記述３３に記載の方法。
【０１５８】
３５．前記触媒が、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｒｈ及びＰｄから選択される、遷移金属を含む、記述３４に記載の方法。
【０１５９】
３６．前記遷移金属がＰｄである、記述３５に記載の方法。
【０１６０】
３７．前記遷移金属がＲｕである、記述３５に記載の方法。
【０１６１】
３８．前記遷移金属がＲｈである、記述３５に記載の方法。
【０１６２】
３９．前記遷移金属がＩｒである、記述３５に記載の方法。
【０１６３】
４０．前記触媒が、（ｔ−ブチル）3Ｐ及びＰｈ3Ｐから選択される、Ｐ−リガンドを含む、記述３３〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
４１．前記触媒が、ＰｄＨ（ＰＲP3）Ｘを含む、活性種を形成することができ、そこで、各ＲPが、ｔ−ブチル及びフェニルから個別に選択され、Ｘがハロである、記述３４に記載の方法。
【０１６５】
４２．前記触媒が、グラブスＩ、グラブスＩＩ、クラブトリー触媒、ＲｕＨＣｌ（ＣＯ）ＰＰｈ3、ＲｈＨ（ＣＯ）ＰＰｈ3、Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4、Ｐｄ−１１３、Ｐｄ−１１８、カチオン性ＣｐＲｕ（Ｐｒ3）、及び（ｔＢｕ3Ｐ）2Ｐｄ（ＨＣｌ）から選択される、記述３４に記載の方法。
【０１６６】
４３．前記触媒が、Ｐｄ−１１３、及び（（ｔＢｕ）3Ｐ）2Ｐｄ（ＨＣｌ）から選択される、記述４２に記載の方法。
【０１６７】
４４．前記触媒がＰｄ−１１３である、記述４３に記載の方法。
【０１６８】
４５．前記触媒が金属源と適切なリガンドによってｉｎ ｓｉｔｕ形成され、そこで、前記金属源が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ（ｄｂａ）2から選択され、前記適切なリガンドがＰ（ＯＨ）（ｔ−Ｂｕ）2、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3．ＨＢＦ4、ＰＣｙ3．ＨＢＦ4、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2（Ｍｅ）．ＨＢＦ4、Ｐ（Ｏ−（２，４−ｔ−Ｂｕ）−Ｐｈ）3、キサントホス、ファネホス、ルホス、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3、及びビフェフォスから選択される、記述３４に記載の方法。
【０１６９】
４６．前記任意の添加剤が、
（ａ）前記触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適している化合物、
（ｂ）塩基、
（ｃ）前記触媒のための追加のリガンド、から選択される、記述３３〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【０１７０】
４７．前記触媒と組み合わせて、金属水素化物をｉｎ ｓｉｔｕ作製するのに適した前記化合物が、Ｅｔ3ＳｉＨ、ｉＰｒＣＯＣｌ及びｎ−ＢｕＯＨから選択される、記述４６に記載の方法。
【０１７１】
４８．前記塩基がＥｔ3Ｎである、記述４６に記載の方法。
【０１７２】
４９．前記触媒の前記追加のリガンドが、ＰＰｈ3及びＰ（ｔ−Ｂｕ）3から選択される、記述４６に記載の方法。
【０１７３】
５０．前記反応がトルエン中で行われる、記述１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
５１．前記反応温度が５℃と１２０℃の間である、記述１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１７５】
５２．前記反応時間が１時間３０分と４８時間の間である、記述１〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０１７６】
５３．前記触媒が、式（ＩＩ）の前記出発化合物に対して、１モル％〜３０モル％の相対量で添加される、記述１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１７７】
５４．前記反応が、実質的不活性雰囲気下で行われる、記述１〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１７８】
５５．前記実質的不活性雰囲気が主に窒素からなる、記述５４に記載の方法。
【０１７９】
５６．前記実質的不活性雰囲気が主にアルゴンからなる、記述５４に記載の方法。
【０１８０】
５７．前記実質的不活性雰囲気が、１０ｐｐｍ未満の酸素を含む、記述５４〜５６のいずれか１つに記載の方法。
【０１８１】
５８．式ＩＩａの化合物であって、
【化４１】
2021515760.tif 000059
そこで、Ｒ7が、Ｃ1-4アルキル及びベンジルから選択され、及び
ＲAが、Ｈ又はＰｒｏｔO1であり、
ＰｒｏｔO1及びＰｒｏｔO3が、本発明の前記第１態様の反応条件下で、不安定ではない独立したヒドロキシル保護基である、前記化合物。
【０１８２】
５９．Ｒ7がＣ1-4アルキル基である、記述５８に記載の化合物。
【０１８３】
６０．Ｒ7がメチルである、記述５９に記載の化合物。
【０１８４】
６１．Ｒ7がエチルである、記述５９に記載の化合物。
【０１８５】
６２．Ｒ7がベンジルである、記述５８に記載の化合物。
【０１８６】
６３．ＲAがＰｒｏｔO1である、記述５８〜６２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
６４．ＲAがＨである、記述５８〜６２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
６５．ＰｒｏｔO1が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、記述５８〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
６６．ＰｒｏｔO1が、
（ａ）メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びシロキシメチル、
（ｂ）１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチル、
（ｃ）ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル、
（ｄ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、
（ｅ）クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエート、から選択される、記述６５に記載の化合物。
【０１９０】
６６．ＰｒｏｔO1がシリルエーテルである、記述６５に記載の化合物。
【０１９１】
６７．ＰｒｏｔO1がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、記述６７に記載の化合物。
【０１９２】
６８．ＰｒｏｔO3が、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル（不飽和を含むものを除く）、メトキシ置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びアセテートから選択される、記述５８〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９３】
６９．ＰｒｏｔO3が、
（ａ）メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、及びシロキシメチル、
（ｂ）１−エトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、及びｔ−ブチル、
（ｃ）ｐ−メトキシ−ベンジル、ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル、
（ｄ）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、及びトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）、
（ｅ）クロロアセテート、メトキシアセテート、フェノキシアセテート、及びベンゾエート、から選択される、記述６８に記載の化合物。
【０１９４】
７０．ＰｒｏｔO3がシリルエーテルである、記述６８に記載の化合物。
【０１９５】
７１．ＰｒｏｔO3がトリイソプロピルシリルエーテル（ＴＩＰＳ）である、記述７０に記載の化合物。
【国際調査報告】
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