(57)【要約】  本明細書において、咽頭筋の刺激を介する口腔咽頭障害の処置用のシステム、デバイスおよび方法が提供される。咽頭筋細胞（９）の収縮は、筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成された、少なくとも１つのイオンチャネル（１）の活性化によって誘発される。刺激（３）によって活性化される場合、（４）イオンチャネルを開く。これは、イオンが（５）細胞内へおよび（６）細胞外に流れ、筋収縮を引き起こすことを可能にする。この筋収縮は処置される状態に依存して、特定の筋肉に向けることができる。
2021535812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルの活性化のための手段を含む、咽頭筋を刺激するためのシステム。
【請求項２】
刺激を標的に向けるように構成された送達手段；
前記刺激を前記送達手段に供するように構成された刺激源；および
前記刺激源に作動可能に連結されたコントローラー
を含む、咽頭筋細胞の収縮を誘発させるためのシステム。
【請求項３】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光；同系統の化学遺伝学的標的に作用する化学物質；および同系統の磁気遺伝学的標的に作用する磁界の１以上から選択される、請求項２記載のシステム。
【請求項４】
前記標的がイオンチャネルである、請求項３記載のシステム。
【請求項５】
前記イオンチャネルが、咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成される、請求項４記載のシステム。
【請求項６】
咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも一方におけるイオンチャネルの形成のための機構を含む、請求項１、４または５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
前記システムが、閉塞性睡眠時無呼吸の処置としての使用に適している、請求項１〜６のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
口腔内器具を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のシステム。
【請求項９】
筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルの活性化を含む、咽頭筋を刺激する方法。
【請求項１０】
刺激を標的に向ける工程を含み、それによって、少なくとも１つの筋細胞の収縮を誘発させる、咽頭筋細胞の収縮を誘発させる方法。
【請求項１１】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光；同系統の化学遺伝学的標的に作用する化学物質；および同系統の磁気遺伝学的標的に作用する磁界の１以上から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記標的がイオンチャネルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記イオンチャネルが、咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記イオンチャネルを形成する工程を含む、請求項９、１１または１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記イオンチャネルが、筋細胞または神経細胞への遺伝物質の送達によって形成される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
閉塞性睡眠時無呼吸の処置としての使用に適している、請求項７〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔咽頭障害における処置（または介入；intervention）用のシステム、デバイスおよびプロセスに関する。しかしながら、本発明がこの特定分野の使用に限定されないことが認識されるであろう。
【背景技術】
【０００２】
本明細書の全体にわたる先行技術のいずれの言及も、かかる先行技術が広く知られているかまたは当該分野における共通の一般的知識の一部を形成することの承認として決して考えられるべきではない。
【０００３】
ニューロンおよび筋細胞のごとき興奮性細胞の活性化は、正常動物（ヒトを含む）に通常存在しない刺激に応答するこれらの細胞における、受容体またはイオンチャネルの導入を介して達成することができる。これらの受容体およびイオンチャネルは、例えば、光（光遺伝学（optogenetics）)、化学物質（化学遺伝学（chemogenetics）)または磁界（磁気遺伝学（magnetogenetics）)のごとき非生理学的刺激に応答するように設計または選択できる。
【０００４】
光遺伝学は、興奮性細胞の細胞膜中で、光感受性イオンチャネルまたはオプシンを発現させるようにこれらの細胞を遺伝子改変（または遺伝子組換え、genetically modify）することにより、興奮性細胞を刺激するための光の使用である。
【０００５】
化学遺伝学は、興奮性細胞を活性化するように、非生理学的な化学的刺激に応答する人工的に設計された受容体の使用である。
【０００６】
磁気遺伝学は、興奮性細胞の細胞膜中の磁気的感受性のイオンチャネルを発現させるようにこれらの細胞を遺伝子改変（または遺伝子組換え）することにより、興奮性細胞を刺激するための磁気的刺激の使用である。
【０００７】
咽頭筋は上気道を囲み、呼吸を可能にして、スピーチ、嚥下、上気道の開存性（patency）を含めたある範囲の非常に重要な機能を担っている。
【０００８】
閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnoea）は、咽頭筋の筋肉活動が、睡眠中の上気道の開存性を維持するのに不十分である、一般的な睡眠障害である。上気道は、睡眠中に反復して虚脱する結果、酸素飽和度低下を生じ、正常化するのに覚醒を必要とする。その結果、睡眠分断、昼間の眠気、アクシデントおよび心疾患のリスクの増加を生じる。咽頭開大筋の刺激は、睡眠中を含めて、気道を広げて、開存性を維持することができる。
【０００９】
舌の開大筋の電気的刺激に依拠する現行の処置が存在し、電気的刺激は舌下神経を活性化し、それによって、開大筋に上気道を収縮させ広げさせる。これらのシステムは完全に埋め込まれ、非侵襲性または最小に侵襲性の筋肉刺激を提供することができない。加えて、それらはすべての人々に有効ではない。
【００１０】
他の処置方法、例えば、持続気道内陽圧または下顎前方固定スプリント（mandibular advancement splint）の送達は、最適下限（sub-optimal）の患者寛容性およびアビヒアンス（adherence）、または非普遍的有効性の報告を有する。
【００１１】
嚥下障害は、嚥下の際の困難さである。それは痛みの有無にて生じ得る。それが多数の理由で生じかねなく、咽頭または食道の筋肉の神経学的機能障害と一般的に関係している。これは、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、パーキンソン病、卒中および脊髄または脳損傷を含めたある範囲の神経障害において生じかねない。また、それは、外傷または手術の後に、または癌において、または癌処置の結果として生じかねない。現行の処置は、食道の遠位閉塞（distal blockage）を低減するために食道筋を弛緩させる理学療法訓練、または外科的または医薬品の処置を含む。
【００１２】
言語障害は、音を流暢に話すかまたは生成する際の困難さを含む。言語障害を持つ患者の部分集合は、卒中、または神経筋退行性の障害のごとき神経疾患に関連した、咽頭筋の機能障害の結果としてこれらを得る。
【００１３】
本発明の目的は、先行技術の不利の少なくとも１つを克服または寛解させること、または有用な選択肢を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書において、口腔咽頭障害の処置用のシステム、デバイスおよび方法が提供される。いくつかの好ましい具体例において、咽頭筋を神経支配する運動ニューロンまたは筋細胞自体のいずれかを活性化することができる光応答性オプシンタンパク質が用いられ、それによって、光刺激に応じて咽頭筋の収縮を誘発させる。他の好ましい具体例において、磁気的または化学的刺激を用いて、咽頭筋の収縮を誘発させる。
【００１５】
第１の態様によれば、本発明は、咽頭筋を刺激するためのシステムを提供し、前記システムは、筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルの活性化のための手段を含む。
【００１６】
第２の態様によれば、本発明は、咽頭筋を刺激する方法を提供し、前記方法は、筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルの活性化を含む。
【００１７】
好ましくは、イオンチャネルは、活性化された場合に開き、それによって、筋収縮を引き起こす。好ましくは、活性化手段は、イオンチャネルに連結された外因性受容体を活性化する。
【００１８】
第３の態様によれば、本発明は、咽頭筋細胞の収縮を誘発させるためのシステムを提供し、前記システムは、刺激を標的に向けるように構成された送達手段；前記送達手段に刺激を供するように構成された刺激源；および前記刺激源に作動可能に連結されたコントローラーを含む。
【００１９】
第４の態様によれば、本発明は、咽頭筋細胞の収縮を誘発する方法を提供し、前記方法は、刺激を標的に向ける工程を含み、それによって、筋細胞の収縮を誘発させる。
【００２０】
好ましくは、標的はイオンチャネルである。イオンチャネルは、咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも一方に好ましくは形成される。
【００２１】
好ましくは、標的はイオンチャネルに連結された外因性受容体である。これは、好ましくは、化学遺伝学的適用または、化学的刺激およびもう一つの刺激、例えば、光刺激の双方を含む組合せ適用に適用されるであろう。
【００２２】
好ましくは、刺激は、同系統の（または、同種の；cognate）光遺伝学的標的に作用する光である。好ましくは、刺激は、同系統の化学遺伝学的標的に作用する化学物質である。好ましくは、刺激は、同系統の磁気遺伝学的標的に作用する磁界である。いくつかの具体例において、前記の刺激の１を超えて組み合わせて用いてもよい。例えば、光刺激は、処置のために夜間に用いてもよく、化学的刺激は日中に用いて、活性化が日光により生じないように受容体を遮断してもよい。
【００２３】
好ましくは、前記システムおよび方法は、咽頭または口腔の筋系の障害のための処置としての使用に適している。好ましくは、前記システムおよび方法は、閉塞性睡眠時無呼吸のための処置としての使用に適している。好ましくは、前記システムおよび方法は、嚥下障害のための処置としての使用に適している。
【００２４】
好ましくは、特定の筋肉または筋肉の小領域を刺激して、標的とされた気道筋肉コントロールを提供する。
【００２５】
好ましくは、イオンチャネルは、感光性イオンチャネルである。別法として、イオンチャネルは磁界感受性である。別法として、イオンチャネルは、１以上の化学物質に感受性である。好ましい具体例において、イオンチャネルは前記のものの１以上のものに感受性である。
【００２６】
好ましくは、イオンチャネルは、筋細胞および／または神経細胞への遺伝物質の送達によって形成される。好ましくは、遺伝物質は、ウイルスベクターを用いて、局所的注射によって送達される。その注射は、特定位置を標的とし得る。別法として、その注射は全身領域へのものであってもよい。もう一つの具体例において、遺伝物質は、ウイルスベクターを用いて、全身送達によって送達される。別法として、イオンチャネルは、電気穿孔または他の手段による遺伝物質の局所送達によって形成される。好ましくは、遺伝物質は改変された幹細胞または被包性（encapsulated）細胞を含む。
【００２７】
好ましくは、第２または第４の態様による方法は、咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも１つにおけるイオンチャネルを形成する工程を含む。
【００２８】
好ましくは、第１または第３の態様によるシステムは、咽頭筋細胞および神経細胞の少なくとも１つにおけるイオンチャネルを形成するための機構を含む。
【００２９】
好ましくは、イオンチャネルは、咽頭筋を神経支配する末梢神経を標的とする。別法として、イオンチャネルは咽頭筋細胞を標的とする。
【００３０】
好ましくは、付加的な化学薬品または遺伝子のコントロール機構を提供して、感光性イオンチャネルの活性をコントロールする。
【００３１】
いくつかの具体例において、システムは、呼吸周期と同期して好ましくは活性化される。これらおよび他の具体例において、システムは、規定された期間または断続的のいずれかで必要に応じて活性化し得る。依然としてさらなる具体例において、システムは、一体型（integrated）咽頭圧センサーまたは他の手段によって検知される部分的または完全な上気道閉塞に応じて好ましくは作動する。
【００３２】
好ましくは、システムは光源を含む。光源は、赤色、琥珀色、青色または緑色の光を好ましくは発生することができる。好ましくは、イオンチャネルは、赤色、琥珀色、青色または緑色の光によって活性化される。
【００３３】
好ましくは、システムは、咽頭筋または神経細胞において形成されたイオンチャネルに連結された外因性受容体を活性化するように光刺激を送達する。いくつかの具体例において、光刺激は、１以上の口腔内源を介して送達される。別法の具体例において、光刺激は、１以上の経皮的源を介して送達される。依然としてさらなる具体例において、光刺激は、光ファイバーまたは他の手段を介して１以上の埋込み（implanted）源によって送達される。
【００３４】
好ましくは、システムは口腔内器具を含む。器具は、好ましくは脱着可能（removable）である。好ましくは、脱着可能な器具は、睡眠中に第１にまたは単独で着用される。好ましくは、器具は、再充電可能な電源を含む。
【００３５】
好ましくは、口腔内器具は、ユーザーの歯との脱離可能なエンゲージメント（engagement）のためのチャンネルを含む。別法として、口腔適用は、歯エンゲージメントのためのループを含む。
【００３６】
別法の具体例において、システムは皮下的に埋め込まれたデバイスを含む。好ましくは、埋め込まれたデバイスは、イオンチャネルを侵襲的または最小に侵襲的に活性化または刺激する。
【００３７】
好ましくは、システムは内部構成要素および外部構成要素の双方を含む。内部構成要素は脱着可能な構成要素および／または埋め込まれた構成要素を含み得る。外部構成要素は電源を含み得る。電力は誘導電力またはＲＦ電力送達を用いて、電源から内部構成要素に供給し得る。
【００３８】
好ましくは、システムは少なくとも１つのセンサーを含む。センサーは標的またはその環境の状態を代表する電気信号を生成するように好ましくは構成される。好ましくは、センサーはコントローラーに信号を送達するように構成され、コントローラーは、センサーからの信号を解釈し、かつ標的に向けられた刺激を調整するようにさらに構成される。好ましくは、システムは、臨床医による解析または検討用の外部デバイスに感知された情報を伝送するように構成される。
【００３９】
好ましくは、システムはユーザーの状態をモニターするための少なくとも１つのセンサーを含む。かかる状態は、例えば、ユーザーの呼吸周期、呼吸、呼吸の停止、無呼吸、低呼吸（hypopnea）、隔膜運動、筋細胞活性、神経細胞活性、胸部横断インピーダンス、気道圧、温度、咽頭狭小化（pharyngeal narrowing）、または咽頭虚脱を含み得る。例えば、気道圧は、気道が部分的にまたは完全に閉塞されることを示すことができる。さらなる例において、加速度計を用いて、患者がいびきをかいていることを示しおよび／または患者のいびきかきの重篤度に関する情報を提供し得る気道の振動を検知することができる。
【００４０】
好ましくは、所定の状態が感知される場合、標的への刺激の送達は、咽頭筋の収縮または弛緩を誘発させるように活性化される。有利には、特定の筋肉または神経細胞を標的とすることができ、咽頭筋の特定範囲のコントロールが気道の硬化または拡張を達成することを可能にする。
【００４１】
別法として、コントローラーはタイマーを利用して、所定の刺激戦略を送達し得る。他の具体例において、刺激の送達は、マニュアルにてコントロールし得る。例えば、刺激が本質的に（in nature）または嚥下障害のごとき状態について化学的である場合、これが適切であり得る。
【００４２】
好ましくは、筋肉の刺激は特定位置を標的とする。例えば、虚脱が気道で起こっている位置である。これは、標的領域のみでイオンチャネルに刺激を提供することにより達成し得る。別法として、これは、全咽頭領域であるが、イオンチャネルが単に刺激を標的とした領域に形成された場所に、刺激を提供することにより達成し得る。万一、ユーザーの要件が経時的に変化するならば、さらなるイオンチャネルは、刺激のための新しい領域に形成することができる。
【００４３】
好ましくは、システムは、感知された情報を伝送するための転送手段および／または臨床医または専門家によるアクセス用のユーザーパラメーターを含む。システムは、さらにまたは代わりに、感知されたデータならびに／または後のアクセスおよび／もしくは検討用のユーザーパラメーターを保存するためのデータ保存手段を含み得る。保存されたデータへの後のアクセスはダウンロードまたは無線伝送を介してもよい。有利には、進行中の収集データを用いて、患者の状態および処置の有効性をモニターすることができる。
【００４４】
好ましくは、システムは少なくとも１つのモニタリングモジュールを含み得る。これらを用いて、必要に応じて、様々なユーザーパラメーターおよび／もしくは感知された情報をモニターならびに／または保存し得る。モジュールは脱離可能に口腔内器具に接続するように構成し得る。別法として、モジュールは口腔内器具と同時に用い得る。モニタリングモジュールは好ましくは電源を含む。
【００４５】
本発明の具体例は、今や添付図面を参照して、例示としてのみ以下のように記載される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、睡眠無呼吸の処置のために筋細胞または神経細胞膜において形成されたイオンチャネルの興奮を用いる、咽頭筋の刺激を示すダイアグラムである。
【図２】図２は、本発明による咽頭筋を刺激する方法を示すフローチャートである。
【図３】図３は、本発明による口腔内器具の第１の具体例の後部斜視図である。
【図４】図４は、図３に示される口腔内器具の正面斜視図である。
【図５】図５は、本発明による口腔内器具の第２の具体例の後部斜視図である。
【図６】図６は、ユーザーへの埋め込みが示された本発明の第３の具体例による口腔内器具の側面図である。
【図７】図７は、光学的活性化による咽頭筋刺激の効果測定を示すダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
（本発明の好ましい具体例）
本発明は、本明細書に詳述されたある種の具体例に関して記載されたが、他の具体例も同一または同様の結果を達成することができる。本発明の変更および修正は、当業者に明らかであり、また、本発明は、すべてのかかる変更および等価物をカバーすることを意図する。
【００４８】
本発明の好ましい具体例は、今や添付図面を参照して例示としてのみ記載される。
【００４９】
図１に最良に示されるごとく、細胞が不活動である場合、筋細胞または神経細胞において形成されたイオンチャネル１は、２閉じられている。光、磁界または化学薬品の形態の刺激３を適用し、イオンチャネルを４開かせる。これは、５イオンが流入し、６細胞外に流出することを可能にし、それによって、細胞を活動化する。７イオンチャネルが筋細胞に形成される場合、筋細胞の活動化はＣａ２＋を筋肉に入らせる。これは、アクチンおよびミオシンの相対運動を引き起こし、筋細胞収縮を引き起こす。別法として、８イオンチャネルが神経細胞に位置する場合、神経細胞の活動化は、対応する筋細胞上の神経筋接合部に活性電位を送り、筋細胞を活動化とする。これは、Ｃａ２＋を同様に筋肉に入らせ、アクチンおよびミオシンの相対運動を引き起こし、筋細胞収縮を引き起こす。この例の適用において、睡眠無呼吸の処置については、咽頭の開大筋９の得られた収縮は、気道１０の開口を引き起こす。嚥下障害または言語障害の処置のためのごとき別法の適用において、刺激は異なる筋肉の方に向けられ、舌の動きまたは嚥下のごとき異なる作用を生じ得る。
【００５０】
そのイオンチャネルは天然には存在せず、ユーザーの筋細胞および／または神経細胞において形成されることが必要とされる。これが本発明の適用に先立って生じ得る。別法として、本発明によるシステムおよび方法は、筋細胞および神経細胞の少なくとも１つにおけるイオンチャネルの形成のためのそれぞれ機構または工程を含み得る。
【００５１】
イオンチャネルは、筋細胞および／または神経細胞への遺伝物質の送達によって形成される。いくつかの具体例において、遺伝物質はウイルスベクターを用いて、局所的注射によって送達される。この注射は特定位置を標的とし得る。別法として、その注射は全身領域へのものであり得る。もう一つの具体例において、遺伝物質はウイルスベクターを用いて、全身送達によって送達される。別法として、イオンチャネルは、電気穿孔または他の手段による遺伝物質の局所送達によって形成される。好ましくは、遺伝物質は、改変された幹細胞または被包性細胞を含む。
【００５２】
今や図２を参照して、本発明によって咽頭筋を刺激する好ましい方法が示される。この具体例において、センサー１１は、咽頭狭小化、咽頭虚脱または呼吸周期のフェーズのごとき所定のシナリオを検知する。関連するコントローラー１２は、刺激発生器１３に信号を送り、刺激発生器は直接的にまたは無線接続を介して接続し得る。この信号は刺激発生器を指示して、ユーザーの細胞において形成されたイオンチャネルに光、化学薬品または磁界の形態での刺激を提供する。前記のごとく、イオンチャネルへの刺激の提供は、関連する細胞を活動化させ、それにより、咽頭筋１４の収縮を引き起こす。このダイアグラムに示されるごとく、この筋収縮を用いて、ユーザーにおいて気道拡張１５、気道硬化１６または局所咽頭筋コントロール１７を達成することができる。
【００５３】
図３および４に最良に示されるごとく、システム１８の１つの好ましい具体例は、口腔内の器具またはデバイス１９を含む。デバイスは、ユーザーの歯に快適にエンゲージする（または、かみ合う；engage）ように構成された溝２０を含み、それによって、口腔内でのデバイスの保持を援助する。デバイス１９は、刺激源（図示せず）から筋細胞または神経細胞において形成された少なくとも１つのイオンチャネルに刺激を送達するための、複数の送達部位２１の形態で示された送達手段を含む。
【００５４】
別法として、図５に示されるデバイスのもう一つの具体例は、ルーフ部２２を含み、ルーフ部は、図３および４に示される具体例にさらなるまたは別法の送達部位位置２３を提供することができる。依然としてさらなる具体例（図示せず）において、デバイスは、矯正用の保持物またはプレートに類似する形態であってもよく、ユーザーの口腔内にデバイスを保持するための、ワイヤーループまたはもう一つの脱離可能な固定機構を持つ。
【００５５】
刺激が、本質的に、光、化学的または磁気的であってもよく、送達手段および刺激源が送達される刺激に対応することが認識されるであろう。例えば、刺激が光である場合、システムは赤色、琥珀色、青色または緑色の光を発生でき、イオンチャネルは赤色、琥珀色、青色または緑色の光に応答性である。
【００５６】
化学的刺激については、用いることができた１つの技術は、単に合成配位子（ＲＡＳＳＬ）によって活性化される、設計された受容体を標的とするものである。この最も一般的なバージョンは、デザイナードラッグ（ＤＲＥＡＤＤＳ）によって排他的に活性化されたデザイナー受容体であり、それは、ｇタンパク質共役受容体を標的とする。一般的に、クロザピン−Ｎ−酸化物（ＣＮＯ）が配位子であり、クロザピン感受性受容体が設計され、次いで、標的細胞において発現させる。多くのオプション（点眼薬さえ）が存在するが、受容体は、配位子のクロザピン−Ｎ−酸化物を動物にしばしば腹腔内で送達することにより活性化される。本発明と共に用いられた場合、これは、口腔デバイス、ナノ粒子経口的送達等の一部としての遅延生物分解性材料を介して、局所の貯蔵所から送達することができる（例えば、舌の特定位置において、日中のある時間に放出されるように時間を決められる）。設計された受容体は、光遺伝学的構築体として同一の方法、すなわち、局所的注射または他の経路を介して、ウイルスベクターを用いて送達することができる。本発明に関して、設計された受容体を創成するための遺伝物質は、恐らく局所的注射を用いて、送達されるであろうが、電気穿孔または他の技術を用いることもできる。また、細胞タイプに特異的なプロモーターの使用により、受容体用の遺伝物質を神経細胞または筋細胞に対する標的とすることができる。ある範囲の薬物により活性化される他のＲＡＳＳＬが存在するが、ＣＮＯは、用いられる最も一般的な薬物である。
【００５７】
いくつかの具体例において、前記刺激の２以上を組み合わせて用いてもよい。例えば、イオンチャネルが日光により活性化されないように、光刺激は、夜中に利用でき、化学刺激は日中に用いて、受容体を遮断し得る。
【００５８】
デバイスは、刺激源に作動可能に連結されたコントローラー（図示せず）を含む。いくつかの具体例において、コントローラーは、所定の刺激戦略を送達するためにタイマーを利用し得る。他の具体例において、刺激の送達はマニュアルでコントロールし得る。例えば、刺激が本質的にまたは嚥下障害のごとき状態の処置のために、化学的である場合、これは適切であり得る。
【００５９】
デバイス１９は処理状況の識別のための一体型センサー２４を含む。センサーを用いて、以下のパラメーター：ユーザーの呼吸周期、呼吸、呼吸の停止、無呼吸、低呼吸、隔膜運動、筋細胞活性、神経細胞活性、胸部横断インピーダンス、気道圧、温度、咽頭狭小化、または咽頭虚脱のいずれか１以上をモニターし得る。例えば、気道圧は、気道が部分的または完全に閉塞されることを示すことができる。加速度計は気道の振動を検知するために用い得る。これらの振動は、患者がいびきをかいている、および／または患者のいびきかきの重篤度に関する情報を提供し得る。
【００６０】
各センサーは、モニターされるべきパラメーターを代表する電気信号を生成するように構成される。センサーは、コントローラーに信号を送達するように構成され、コントローラーは、センサーからの信号を解釈し、標的に向けられた刺激を調整するようにさらに構成される。すなわち、所定の状態が感知される場合、標的イオンチャネルへの刺激の送達は、咽頭筋の収縮または弛緩を誘発させるように作動する。有利には、特定の筋肉または神経細胞を標的にでき、必要に応じて、咽頭筋の特定領域のコントロールが気道の硬化または拡張を達成することを可能にする。
【００６１】
図３および５に示される具体例において、センサー２４はデバイスの端部に示され、使用中の場合、これらはユーザーの口腔の後部付近に位置するであろう。しかしながら、センサーがデバイスのいずれの場所にも位置し得ることが認識されるであろう。センサーの位置は、モニタリングを必要とするパラメーターに依存し得る。
【００６２】
図６に示されるごとく、システムのもう一つの好ましい具体例は、埋込み型システム２５を含む。システム２５は埋め込まれたコントロール構成要素２６を含み、電源、刺激源およびコントロールモジュールを含み得る。コントロール構成要素２６は、無線にてまたは有線もしくは流体連通（例えば、化学的刺激について）を介して、口腔に位置した刺激送達部位２８に接続し得る。刺激送達部位は、例えば、舌に埋め込んでもよく、刺激を侵襲的に提供し得る。別法として、刺激送達が、最小に侵襲性のアプローチによって生じてもよく、例えば、送達部位は、口腔に位置される脱着可能な構成要素上に位置する。送達部位から送達された刺激は、イオンチャネルを活性化または刺激する。
【００６３】
また、システムは、臨床医による解析または検討のための外部デバイスに感知された情報を伝送するように構成し得る。
【００６４】
ユーザーは、一時的期間のモニタリングを必要とし得る。いくつかの具体例において、システムは、センサーおよび電源２９を含むモニタリングモジュールを含み得る。かかるモジュールはシステム１８、２５に接続することができるか、または別々に用いて、ユーザーに関する情報を集めることができる。いくつかの具体例において、システムは、感知された情報および／または臨床医または専門家によるアクセス用のユーザーパラメーターを伝送するための転送手段を含む。システムは、さらにまたは代わりに、感知されたデータならびに／または後のアクセスおよび／もしくは検討用のユーザーパラメーターを保存するためのデータ保存手段を含み得る。保存されたデータへの後のアクセスはダウンロードまたは無線伝送を介してもよい。有利には、進行中の収集データを用いて、患者の状態および処置の有効性をモニターすることができる。
【００６５】
システムは、必要に応じて、接続することができ、口腔内器具から分離することができる分離可能なモニタリングモジュールを含み得る。これらを用いて、必要に応じて、様々なユーザーパラメーターおよび／もしくは感知された情報をモニターならびに／または保存してもよい。
【００６６】
図７は、光学的活性化による咽頭筋刺激の効果を示す一連のダイアグラムである。
【００６７】
図７に示されるデータに導く実験において、以下の方法が用いられた。ラットのオトガイ舌筋（genioglossus）は、強健な汎細胞性の（robust pan-cellular）「ＣＡＧ」モータ（チキンベータ−アクチン遺伝子）を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）セロタイプ９を含有する１０ｕＬ溶液の局所的注射後に、蛍光性リポーター（黄色蛍光性タンパク質、ＹＦＰ）に融合したチャンネルロドプシン２（ＣｈＲ２）を形質導入された。発現ベクター（ＡＡＶ９−ＣＡＧ−ＣｈＲ２−ＹＦＰ）はリン酸緩衝生理食塩水の溶液で懸濁された。機能的なＣｈＲ２発現は筋肉内注射の４週間後に観察された。オトガイ舌筋の筋電図活動は、ある範囲のパルス幅（１〜２０ｍｓ）にわたり１０Ｈｚにて作動する４７０ｎｍのレーザーで舌表面に適用された光刺激によって誘発された。有効な刺激が１〜１０ｍＷのレーザーパワーで生じた。
【００６８】
図７Ａは、呼吸周期中にオトガイ舌筋活動の筋電図（ＥＭＧ）測定を示す。１０Ｈｚの光刺激は、１０秒間舌表面で適用され、青色バー３０によって表わされた。適用される刺激に先立って、オトガイ舌筋の活動はフェーズ３１であり、呼吸周期の周期的性質に対応する。刺激中に、強直性オトガイ舌筋活動３２も誘発される。光刺激が止められる場合、強直性活動も終わる。
【００６９】
図７Ｂは呼吸周期中に統合された（または、集積された；integrated）オトガイ舌筋の活動を示す。複数の青色ライン３３によって示されるごとく、光刺激は６０秒間だけ吸気中に適用される。示されるごとく、この刺激は吸気と同期化したオトガイ舌筋活動の増加を誘発させる。
【００７０】
図７Ｃは、呼吸周期を表わす隔膜ＥＭＧ信号３５を用いて、呼吸周期と同期化して適用された光刺激３４を示す。３つの異なるレベルのイソフルラン（ＩＳＯ）、すなわち、２．５％ＩＳＯ、３％ＩＳＯおよび３．５％ＩＳＯを用いて、対応するレベルの筋肉非活性化を引き起こす。
【００７１】
２．５％ＩＳＯが、図７Ｂにおける統合されたオトガイ舌筋活動に適用される場合の統合されたオトガイ舌筋活動に比較すると、活動が類似すると理解される。３％ＩＳＯが適用される場合には、統合されたオトガイ舌筋の活動は減少する。３．５％ＩＳＯが適用される場合には、統合されたオトガイ舌筋活動はさらに減少し、オトガイ舌筋の活動の無緊張（atonia）３６を生じる。筋活動減少の結果、気道が部分的にまたは完全に閉じ得る状況を生じる。
【００７２】
光刺激３４が適用されると、オトガイ舌筋の活動化が誘発される。オトガイ舌筋ＥＭＧトレース３７および隔膜ＥＭＧトレース３５に示されたごとく、このオトガイ舌筋の活動は、２．５％および３％のＩＳＯの適用において吸気活動を補足し、３．５％ＩＳＯの適用において背景の吸気活動の不存在下、吸気活動を提供する。
【００７３】
使用において、例えば、睡眠無呼吸の処置について、デバイス１９は就寝前にユーザーによって彼らの口腔内に挿入される。ここで、デバイスは、睡眠中に第１にまたは単独で着用されるが、しかしながら、他の状態については、デバイス１９を他の時点で着用し得ることが認識される。例えば、嚥下障害の処置において、器具は食事時間中に着用し得る。別法として、図６に示されるごとく、システムは埋め込み得る。
【００７４】
所定条件が感知される場合、例えば、所定のレベルの気道圧が気道の部分的な閉塞を示す場合、刺激は、識別されたイオンチャネルに送達される。これはイオンチャネルを開かせ、それによって、標的筋肉中の筋収縮を引き起こす。別法として、システムは呼吸周期と同期して、作動し得る。
【００７５】
特定の筋肉または筋肉の小領域は、標的とされた筋肉コントロールを提供するように刺激される。例えば、筋肉刺激は、虚脱が気道において生じている位置を標的とし得る。これは、標的領域のみのイオンチャネルに刺激を提供することにより達成し得る。別法として、これは、全咽頭領域だが、イオンチャネルが刺激のための標的とされた領域にのみ形成された場合に、刺激を提供することにより達成し得る。万一、ユーザー要件が経時的に変化するならば、さらなるイオンチャネルは、刺激を必要とする新しい領域で形成することができる。
【００７６】
本発明のさらなる適用は、睡眠中の咳またはしゃっくりを抑制する、嚥下に影響する、またはオトガイ舌筋ＥＭＧを増大させる（boost）ために遺伝学的に規定された咽頭求心神経を標的とすることを含み得る。例えば、夜間の不随意性の咳は、咽頭求心神経の慢性の化学遺伝学的抑制によって抑制し得る。オトガイ舌筋ＥＭＧ活動は、陰圧咽頭求心神経の急性または慢性の活性化のいずれによっても増大し得る。
【００７７】
定義
本発明の記載および特許請求において、以下の用語は、後記の定義により用いられた。また、本明細書に用いた用語は、本発明の特定の具体例のみについて記載するためのものであり、限定するようには意図されないと理解されるべきである。他に定義されない限りは、本明細書に用いた技術的および科学的な用語のすべては、本発明が関係する技術において当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７８】
本明細書に用いられたごとき「約」なる用語は、当該技術分野における実施当たり１以上の標準偏差内を意味することができる。別法として、「約」は、２０％以内の範囲を意味することができる。特定の値が本明細書および特許請求の範囲において提供される場合、「約」の意味は、その特定の値についての許容できる誤差範囲内にあるとみなされるべきである。
【００７９】
本発明の文脈において、「対象」なる用語は、いずれかのヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」なる用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長動物、ウマ、ウシ、イヌ等を含む。
【００８０】
本発明の文脈において、「含む（comprise）」、「含む（comprising）」等の語は、それらの排他的な意味とは対照的に、包括的に解釈されるべきであり、それは、「限定されるものではないが、〜を含む」の意味である。
【００８１】
「好ましい」および「好ましくは」は、ある種の状況下で、ある種の利点を与え得る本発明の具体例をいう。しかしながら、他の具体例も同一または他の状況下で好ましいかもしれない。さらに、１以上の好ましい具体例の引用は、他の具体例が有用ではないことを意味せず、本発明の範囲から他の具体例を除外するようには意図されない。
【００８２】
作動例（operating examples）または特記される場合以外には、本明細書に用いられた成分量または反応条件を表すすべての数は、「約」なる用語による全例の変更と理解されるべきである。
【００８３】
特記しない限りは、本願明細書の全体を通して、「処理する」、「見積もる（computing）」、「計算する」、「決定する」、「解析する」等のごとき用語を利用する言及は、コンピューターもしくはコンピューティング・システムまたは、物理的、例えば、電気的な量として表されるデータを物理的な量として同様に表される他のデータに処理および／または変換する同様の電気計算デバイスの働きおよび／またはプロセスをいう。
【００８４】
同様に、「コントローラー」または「プロセッサー」なる用語は、電子データを、例えば、レジスターおよび／またはメモリー内に保存し得る他の電子データに変換するための、例えば、レジスターおよび／またはメモリーからの電子データを処理するいずれかのデバイスまたは、デバイスの部分をいい得る。「コンピューター」もしくは「計算機」または、「コンピューティング・プラットフォーム」は、１以上のプロセッサーを含み得る。
【００８５】
「１つの具体例」、「いくつかの具体例」または「ある具体例」への本明細書の全体にわたる参照は、その具体例と関係して記載された特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも１つの具体例に含まれることを意味する。かくして、本明細書の全体にわたる様々な位置における「１つの具体例」、「いくつかの具体例」または「ある具体例」なる語句の出現は、必ずしも同一の具体例を参照するものではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１以上の具体例において、本開示から当業者に明らかなように、いずれかの適切な方法で組み合せてもよい。
【００８６】
後記の特許請求の範囲および本明細書の記載において、含む（comprising, comprised of または which comprises）なる用語のいずれも、続く要素／特徴を少なくとも含むことを意味するオープン用語であり、他のものを排除することを意味しない。かくして、含む（comprising）なる用語が、特許請求の範囲において用いられる場合には、その後に列記された手段または要素または工程に対して限定的であると解釈されるべきではない。例えば、ＡおよびＢを含むデバイスなる表現の範囲は、要素ＡおよびＢのみよりなるデバイスに限定されるべきではない。また、本明細書に用いた、含む（including またはwhich includesまたはthat includes）なる用語のいずれも、その用語に続く少なくとも要素／特徴を含むことを意味するオープン用語であり、他のものを排除することを意味しない。かくして、含む（including）は、含む（comprising）と同義であり、それを意味する。
【００８７】
本開示の典型的な具体例の前記記載において、本開示を能率化（streamlining）し、１以上の様々な発明の態様の理解を援助する目的で、開示の様々な特徴は、単一の具体例、図またはその記載において時々一まとめにされることが認識されるべきである。しかしながら、本開示のこの方法は、特許請求の範囲が、各請求項に明示的に引用されるよりもより多くの特徴を必要とするという意図の反映と解釈されるべきではない。むしろ、以下の特許請求の範囲が反映するように、発明の態様は、単一の先に開示された具体例の全特徴の未満にある。かくして、詳細な記載に続く特許請求の範囲は、これによってこの詳細な記載に明確に組み入れられ、各請求項は、本開示の個別の具体例として独自に位置する。
【００８８】
さらに、本明細書に記載したいくつかの具体例はいくらかの特徴を含み、他の具体例に含まれる他の特徴を含まないが、異なる具体例の特徴の組合せは本開示の範囲内にあり、当業者によって理解されるように異なる具体例を形成することを意味する。例えば、以下の特許請求の範囲において、特許請求された具体例のいずれも、いずれの組合せにおいても用いることができる。
【００８９】
本明細書に提供される記載において、多数の特定の詳細が記載される。しかしながら、本開示の具体例がこれらの特定の詳細なくして実施し得ると理解される。他の例において、周知の方法、構造および技術は、この記載についての理解を不明瞭にしないためには、詳細には示されていない。
【００９０】
同様に、連結された用語が、特許請求の範囲において用いられる場合、接続だけを指示するように限定されていると解釈されるべきでないことに注目すべきである。「連結された」、「接続された」、「付属された」および／または「結合された」なる用語は、それらの派生語と一緒に用い得る。これらの用語が相互に同義語として意図されないと理解されるべきである。かくして、デバイスＢに連結されたデバイスＡなる表現の範囲は、デバイスＡの出力がデバイスＢの入力に直接的に連結されるデバイスまたはシステムに限定されるべきではない。他のデバイスまたは手段を含む経路であり得るＡの出力とＢの出力との間の経路が存在することが意味される。「連結された」は、２またはそれを超える要素が直接的な物理的、電気的、光学的接触のいずれかであるか、または２またはそれを超える要素が、相互に直接的な接触にないが、依然としてさらに、相互に協力もしくは相互作用することを意味する。対照的に、構成要素がもう一つの構成要素に「直接的に連結される」、「直接的に付属された」および／または「直接的に結合された」ことを参照する場合、存在する介在する要素はない。
【００９１】
本デバイス、システムおよび方法の様々な態様は、１以上の典型的な具体例に関して示し得る。本明細書に用いた「典型的な」なる用語は「実施例、例または実例として機能する」ことを意味し、本明細書に開示した他の具体例に対して、好ましいかまたは有利であると、必ずしも、解釈されるべきではない。
【００９２】
かくして、本開示の好ましい具体例であると考えられるものが記載されているが、当業者ならば、他のおよびさらなる変更が開示の精神から逸脱することなく、それに成すことができ、本開示の範囲内にあるとして、すべてのかかる変更および修正を特許請求することが意図されることを認識するであろう。例えば、前記で与えられたいずれの処方（formulas）も、単に、用い得る手順の代表に過ぎない。機能性は加えられるかまたはブロックダイヤグラムから削除してもよく、操作（または動作；operations）は機能的ブロックにおいて交換し得る。工程は、本開示の範囲内で記載された方法に加えられるかまたは削除し得る。
【００９３】
エンドポイントを用いる数値範囲の引用は、その範囲内に包含されるすべての数を含む（例えば、１〜５は１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む。）。
【００９４】
本明細書に用いた「処置する（treating）」または「処置（treatment）」なる用語は、対象の状態を改善または安定化する方法において、症状、臨床的兆候および状態の根本的な病理学を逆転する、低減する、または阻止することを含む。本明細書に用いかつ当該技術分野においてよく理解される「処置」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有利または所望の臨床結果は、限定されるものではないが、検出可能または検出不可での、１以上の症状または状態の緩和または寛解、疾病の範囲の減少、疾病の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾病の広がりの防止、疾病進行の遅延または緩徐、疾病状態の寛解または緩和、および軽減（部分的または全体的のいずれも）を含むことができる。また、「処置」は、（処置を受けないならば）予期された生存と比較した生存の延長を意味することができる。
【００９５】
本明細書に用いた、疾患または状態を予防する治療（therapeutic）は、統計サンプルにおいて、未処置の対照サンプルに対して処置されたサンプルにおける疾患または状態の発生を低下することか、または未処置の対照サンプルに対して疾患または状態の１以上の症状の発生を遅延させるかもしくは重篤度を低下させることをいう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年6月30日(2021.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオンチャネルへの刺激の送達により、咽頭筋細胞および、咽頭筋細胞と関連する神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルの活性化のための手段を含む、少なくとも１つの咽頭筋細胞を刺激するためのシステム。
【請求項２】
刺激を、咽頭筋細胞および、咽頭筋細胞と関連する神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルに送達するように構成された送達手段；
前記刺激を前記送達手段に供するように構成された刺激源；および
前記刺激源に作動可能に連結されたコントローラー
を含む、少なくとも１つの咽頭筋細胞の収縮を誘発させるためのシステム。
【請求項３】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光；同系統の化学遺伝学的標的に作用する化学物質；および同系統の磁気遺伝学的標的に作用する磁界の１以上から選択される、請求項１または２記載のシステム。
【請求項４】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光であり、
前記光が、赤色、琥珀色、青色または緑色の光のいずれか１つであり、
前記イオンチャネルが、赤色、琥珀色、青色または緑色の光のいずれかの１以上によって活性化することができる、請求項３記載のシステム。
【請求項５】
前記少なくとも１つのイオンチャネルの選択的活性化または非活性のために、コントロール刺激を前記少なくとも１つのイオンチャネルに選択的に送達するように構成されたコントロール手段を含む、請求項１〜４いずれか１記載のシステム。
【請求項６】
コントロール刺激が、光学的、化学的、遺伝学的または物理的である、請求項５記載のシステム。
【請求項７】
前記少なくとも１つのイオンチャネルが、筋細胞刺激につき選択された少なくとも１つの位置でのみ形成される、請求項１〜６のいずれか１記載のシステム。
【請求項８】
前記刺激が、筋細胞刺激につき選択された少なくとも１つの位置で形成されたイオンチャネルにのみ送達され、いずれかの他の位置に形成されたイオンチャネルに送達されない、請求項１〜６のいずれか１記載のシステム。
【請求項９】
ユーザーの少なくとも１つの所定の処理状況をモニターする少なくとも１つのセンサーを含み、
前記少なくとも１つの所定の処理状況が、ユーザーの呼吸周期、呼吸、呼吸の停止、無呼吸、低呼吸、隔膜運動、筋細胞活性、神経細胞活性、胸部横断インピーダンス、胸部運動、腹部運動、気道圧、温度、咽頭狭小化、または咽頭虚脱から選択される、請求項１〜８のいずれか１記載のシステム。
【請求項１０】
前記イオンチャネルの形成のための機構を含む、請求項１〜９のいずれか１記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムが、閉塞性睡眠時無呼吸の処置としての使用に適している、請求項１〜１０のいずれか１記載のシステム。
【請求項１２】
口腔内器具を含む、請求項１〜１１のいずれか１記載のシステム。
【請求項１３】
前記システムの少なくとも一部が埋込み型である、請求項１〜１１のいずれか１記載のシステム。
【請求項１４】
刺激を、咽頭筋細胞および、咽頭筋細胞と関連する神経細胞の少なくとも一方に形成された少なくとも１つのイオンチャネルに送達し、それによって、少なくとも１つの筋細胞の収縮を誘発させる工程を含む、少なくとも１つの咽頭筋細胞の収縮を誘発させる方法。
【請求項１５】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光；同系統の化学遺伝学的標的に作用する化学物質；および同系統の磁気遺伝学的標的に作用する磁界の１以上から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記刺激が、同系統の光遺伝学的標的に作用する光であり、
前記光が、赤色、琥珀色、青色または緑色の光のいずれか１つであり、
前記イオンチャネルを、赤色、琥珀色、青色または緑色の光のいずれかの１以上によって活性化または非活性化することができる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
コントロール刺激を前記少なくとも１つのイオンチャネルに選択的に送達し、それによって、前記少なくとも１つの筋細胞の収縮を選択的に可能にするかまたは防ぐ工程を含む、請求項１４〜１６のいずれか１記載の方法。
【請求項１８】
前記コントロール刺激が、光学的、化学的、遺伝学的または物理的である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのイオンチャネルが、筋細胞刺激につき選択された少なくとも１つの位置でのみ形成される、請求項１４〜１８のいずれか１記載の方法。
【請求項２０】
刺激を送達する工程が、前記刺激を、筋細胞刺激につき選択された位置で形成されたイオンチャネルにのみ送達し、いずれかの他の位置に形成されたイオンチャネルに送達しないことを含む、請求項１４〜１８のいずれか１記載の方法。
【請求項２１】
前記刺激を送達する工程に先立ち、前記イオンチャネルを形成する工程を含む、請求項１４〜２０のいずれか１記載の方法。
【請求項２２】
前記イオンチャネルが、前記咽頭筋細胞または前記神経細胞への遺伝物質の送達によって形成される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ユーザーの少なくとも１つの所定の処理状況を検出する工程、および
その後に、前記刺激を送達する工程を行う工程を含み、
前記少なくとも１つの所定の処理状況が、ユーザーの呼吸周期、呼吸、呼吸の停止、無呼吸、低呼吸、隔膜運動、筋細胞活性、神経細胞活性、胸部横断インピーダンス、胸部運動、腹部運動、気道圧、温度、咽頭狭小化、または咽頭虚脱から選択される、請求項１４〜２２のいずれか１記載の方法。
【請求項２４】
閉塞性睡眠時無呼吸の処置としての使用に適している、請求項１４〜２３のいずれか１記載の方法。
【国際調査報告】
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