(57)【要約】  ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、例えばその組成物2021526132.tif 000504及びそれを使用する方法が本明細書で提供される。これらの阻害剤は、膵癌、大腸癌及び肺癌を含む複数の障害を処置するのに有用である。
2021526132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2021526132.tif 000469
【化２】
2021526132.tif 000470
【化３】
2021526132.tif 000471
【化４】
2021526132.tif 000472
【化５】
2021526132.tif 000473
【化６】
2021526132.tif 000474
【化７】
2021526132.tif 000475
【化８】
2021526132.tif 000476
【化９】
2021526132.tif 000477
【化１０】
2021526132.tif 000478
【化１１】
2021526132.tif 000479
【化１２】
2021526132.tif 000480
【化１３】
2021526132.tif 000481
【化１４】
2021526132.tif 000482
【化１５】
2021526132.tif 000483
【化１６】
2021526132.tif 000484
【化１７】
2021526132.tif 000485
【化１８】
2021526132.tif 000486
【化１９】
2021526132.tif 000487
【化２０】
2021526132.tif 000488
【化２１】
2021526132.tif 000489
【化２２】
2021526132.tif 000490
【化２３】
2021526132.tif 000491
【化２４】
2021526132.tif 000492
【化２５】
2021526132.tif 000493
【化２６】
2021526132.tif 000494
【化２７】
2021526132.tif 000495
【化２８】
2021526132.tif 000496
【化２９】
2021526132.tif 000497
【化３０】
2021526132.tif 000498
【化３１】
2021526132.tif 000499
【化３２】
2021526132.tif 000500
【化３３】
2021526132.tif 000501
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化３４】
2021526132.tif 000502
【化３５】
2021526132.tif 000503
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
薬学的に許容される塩の形態における、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６】
対象における癌を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項７】
前記癌は、肺癌、膵癌又は大腸癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌は、肺癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記癌は、膵癌である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌は、大腸癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法を必要とする患者に治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ−１抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体は、ＡＭＧ４０４である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、免疫調節剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
対象における癌を処置するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
癌を処置するための医薬品の調製物中における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項２０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年６月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６８４，１１７号の利益を主張し、この明細書は、全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年６月１１日に作成されたＡ−２２６３−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿０６１１１９＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイル（サイズは、１５．５ｋｂである）として提供される。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本発明は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する化合物、その化合物を使用して癌などの疾患又は病態を処置する方法及びその化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵癌、肺腺癌、大腸癌、胆嚢癌、甲状腺癌及び胆管癌においてよく見られる。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣの患者の約２５％でも観察され、幾つかの研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣの患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、大腸癌における上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的治療に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、ＴＫＩ治療の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵癌、肺腺癌又は大腸癌を有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするこのような癌を有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的処置の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化され得る。
【０００６】
細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。さらに、対象における癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、癌は、肺癌、膵癌又は大腸癌である。
【０００７】
本発明の一態様において、本発明は、式
【化１】
2021526132.tif 000003
【化２】
2021526132.tif 000004
【化３】
2021526132.tif 000005
【化４】
2021526132.tif 000006
【化５】
2021526132.tif 000007
【化６】
2021526132.tif 000008
【化７】
2021526132.tif 000009
【化８】
2021526132.tif 000010
【化９】
2021526132.tif 000011
【化１０】
2021526132.tif 000012
【化１１】
2021526132.tif 000013
【化１２】
2021526132.tif 000014
【化１３】
2021526132.tif 000015
【化１４】
2021526132.tif 000016
【化１５】
2021526132.tif 000017
【化１６】
2021526132.tif 000018
【化１７】
2021526132.tif 000019
【化１８】
2021526132.tif 000020
【化１９】
2021526132.tif 000021
【化２０】
2021526132.tif 000022
【化２１】
2021526132.tif 000023
【化２２】
2021526132.tif 000024
【化２３】
2021526132.tif 000025
【化２４】
2021526132.tif 000026
【化２５】
2021526132.tif 000027
【化２６】
2021526132.tif 000028
【化２７】
2021526132.tif 000029
【化２８】
2021526132.tif 000030
【化２９】
2021526132.tif 000031
【化３０】
2021526132.tif 000032
【化３１】
2021526132.tif 000033
【化３２】
2021526132.tif 000034
【化３３】
2021526132.tif 000035
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式
【化３４】
2021526132.tif 000036
【化３５】
2021526132.tif 000037
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、下記の実施形態に記載されているように、種々の化合物、立体異性体、アトロプ異性体、薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩及びアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、癌を処置する方法を提供する。そのような方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の、実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。そのような一部の方法において、癌は、固形腫瘍である。そのような一部の方法において、癌は、乳癌、大腸癌、皮膚癌、黒色腫、卵巣癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、虫垂癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。そのような他の一部の方法において、癌は、多発性骨髄腫である。
【００１２】
別の態様において、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む。例えば、そのような一部の方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ペムブロリズマブである。他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ニオルマブである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＡＭＧ  ４０４である。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。さらに他のそのような方法において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）である。
【００１３】
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって広く理解されている意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書に記載されており、当技術分野において公知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。
【００１４】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
略語：次の略語が本明細書で使用される場合がある：
【００１６】
【表１】
2021526132.tif 000038
【００１７】
【表２】
2021526132.tif 000039
【００１８】
【表３】
2021526132.tif 000040
【００１９】
本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書のいかなる表現も、いかなる特許請求されていない要素も本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖状及び分枝状のＣ１〜Ｃ８炭化水素基を指し、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルを含む。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）又はアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、独立して選択される、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールの１つ又は複数、典型的には１〜３つで置換することができる。「ハロアルキル」という用語は、特に、アルキル基の少なくとも１つ、例えば１〜６つ又は全ての水素がハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
【００２１】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「アルコキシ」という用語は、−ＯＲと定義され、Ｒは、アルキルである。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は、互換的に−ＮＲ２基を指し、各Ｒは、例えば、Ｈ又は置換基である。一部の実施形態では、アミノ基は、さらに置換されて、アンモニウムイオン、例えばＮＲ３＋を形成する。アンモニウム部分は、特に「アミノ」又は「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシレートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン及びアミドから選択される１つ又は複数、例えば１〜４つの基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン又はアミノ基に類似の基を互換的に指すが、Ｃ（Ｏ）、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む。幾つかの考えられるアミノ基又はアミド基（幾つかは、任意選択のアルキレン基を有し、例えばアルキレン−アミノ又はアルキレン−アミドである）は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化３６】
2021526132.tif 000041
を含む。
【００２４】
集合的に、抗体は、免疫グロブリンとして知られる血漿タンパク質のファミリーを形成し、免疫グロブリンドメインを含む。（Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９）。本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、且つ可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン型を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、同一のポリペプチド鎖の対が２つある「Ｙ字型」構造であり、各対が１つの「軽」鎖（通常、分子量が約２５ｋＤａである）及び１つの「重」鎖（通常、分子量が約５０〜７０ｋＤａである）を有する、ＩｇＧであり得る。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ型において、可変領域は、一般に、約１００〜１１０又はそれを超えるアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、主に抗原認識に関与し、異なる抗原に結合する他の抗体と実質的に異なる。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員することを可能にする。可変領域は、各軽鎖及び重鎖のＮ末端領域からできており、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分からできている。（Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。
【００２５】
抗体のＣＤＲの一般的な構造及び性質が当技術分野において記述されている。手短に言えば、抗体の骨格において、ＣＤＲは、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワーク内に埋め込まれており、そこで抗原結合及び抗原認識に大きい役割を果たす領域を構成している。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３も参照されたい）、それらは、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１〜４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７、前掲も参照されたい）内にある。
【００２６】
抗体は、当技術分野において公知のいずれの定常領域も含み得る。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、以下に限定されないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む幾つかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、以下に限定されないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体のそのようなクラス又はアイソタイプの全てを含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域、例えばヒトアルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域であり得る。したがって、例示的な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のいずれか１つを含むアイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭの抗体である。
【００２７】
抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であり得る。一部の実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター及びヒトなどによって産生される天然抗体に実質的に類似する配列を含む。この点において、抗体は、哺乳動物抗体、例えばマウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体及びヒト抗体などと考えることができる。特定の態様において、抗体は、ヒト抗体である。特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来のドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種由来の定常ドメイン及び第２の種由来の可変ドメインを含有することができるか、又はより一般的に少なくとも２つの種由来のアミノ酸配列のストレッチを含有することができる。キメラ抗体は、同じ種内の２つ以上の異なる抗体のドメインを含有することもできる。「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用する場合、本来の源の抗体より真のヒト抗体に類似した構造及び免疫機能を有するように操作されている、非ヒト源由来の少なくともＣＤＲ領域を有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体からヒト抗体へのＣＤＲの移植を含むことができる。ヒト化は、非ヒト配列をヒト配列にさらに類似させるために選択アミノ酸置換も含むことができる。
【００２８】
抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素により切断してフラグメントにすることができる。パパインは、抗体を切断して、２つのＦａｂフラグメント及び単一のＦｃフラグメントを産生する。ペプシンは、抗体を切断して、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント及びｐＦｃ’フラグメントを産生する。本明細書で使用する場合、「抗原結合性抗体フラグメント」という用語は、抗体の抗原に結合することができる抗体分子の部分を指し、「抗原結合性フラグメント」又は「抗原結合性部分」としても知られている。例示的な例では、抗原結合性抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメント又はＦ（ａｂ’）２フラグメントである。
【００２９】
抗体の構造は、広い範囲の代替形式を作り出すために利用されており、その代替形式は、少なくとも約１２〜１５０ｋＤａの分子量範囲にわたり、単量体（ｎ＝１）〜二量体（ｎ＝２）、三量体（ｎ＝３）、四量体（ｎ＝４）及び潜在的にさらに高い結合価（ｎ）範囲を有し、このような代替形式は、本明細書では「抗体タンパク質生成物」と呼ばれる。抗体タンパク質生成物には、完全な抗体構造に基づくもの及び完全な抗原結合能を保持する抗体フラグメントを模倣するもの、例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＶＨＨ／ＶＨ（以下に考察する）が含まれる。完全な抗原結合性部位を保持する最小の抗原結合性抗体フラグメントは、専ら可変（Ｖ）領域からなるＦｖフラグメントである。可溶性で柔軟なアミノ酸ペプチドリンカーを使用してＶ領域をｓｃＦｖ（一本鎖フラグメント可変）フラグメントに連結させて、分子を安定化させるか、又は定常（Ｃ）ドメインをＶ領域に加えて、Ｆａｂフラグメント［フラグメント、抗原結合性］を生成する。ｓｃＦｖフラグメント及びＦａｂフラグメントの両方は、宿主細胞、例えば原核生物宿主細胞中で容易に産生することができる。他の抗体タンパク質生成物には、ジスルフィド結合安定化ｓｃＦｖ（ｄｓ−ｓｃＦｖ）、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）並びにオリゴマー化ドメインに連結されたｓｃＦｖからなる異なる形式を含む、ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディ又はミニボディ（ミニＡｂ）のような二量体及び多量体抗体形式が含まれる。最小のフラグメントは、ラクダ類重鎖Ａｂ及び単一ドメインＡｂ（ｓｄＡｂ）のＶＨＨ／ＶＨである。新規な抗体形式を作製するために最も頻繁に使用される構築ブロックは、約１５アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結された重鎖及び軽鎖（ＶＨ及びＶＬドメイン）由来のＶドメインを含む一本鎖可変（Ｖ）−ドメイン抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ペプチボディ又はペプチド−Ｆｃ融合体は、さらに別の抗体タンパク質生成物である。ペプチボディの構造は、Ｆｃドメインに移植された生物学的に活性なペプチドからなる。ペプチボディは、当技術分野において詳細に記述されている。例えば、Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＡｂｓ  ４（５）：５８６−５９１（２０１２）を参照されたい。
【００３０】
他の抗体タンパク質生成物としては、一本鎖抗体（ＳＣＡ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ及び二重特異性抗体又は三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、５つの主要なクラス：ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂフラグメント、二重特異性融合タンパク質及びＢｓＡｂコンジュゲートに分類することができる。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６７（２）Ｐａｒｔ  Ａ：９７−１０６（２０１５）を参照されたい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、Ｃ６〜１４単環式若しくは多環式の芳香族基、好ましくはＣ６〜１０単環式若しくは二環式の芳香族基又はＣ１０〜１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられる。アリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的に不飽和又は芳香族である、Ｃ１０〜１４二環式及び三環式の炭素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も指す。別段の指示がない限り、アリール基は、非置換であるか、又は例えばハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数、特に１〜４つの基で置換され得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「炭素環」という用語は、環員として炭素原子のみを含む単環式環を指す。そのような環は、完全飽和、部分飽和、又は芳香族であり得、且つ３〜１０個の炭素原子を含み得る。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の非芳香族炭素環式環を指し、多環式環は、縮合、架橋又はスピロであり得る。炭素環式環は、３〜１０の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環式環としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計で３つ以上（例えば、３〜１２、４〜１０、４〜８つ又は５〜７つ）の原子を含有し、その１〜５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ）の原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、単環式又は多環式の（例えば、二環式の）、飽和又は部分的に不飽和の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。
【００３５】
別段の指示がない限り、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数、特に１〜４つの基で置換され得る。一部の考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１〜３つの芳香環を含有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４つ（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を芳香環中に含有する、単環式又は多環式の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０、５〜１５、５〜１０又は５〜７つの原子を有する。ヘテロアリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的に不飽和又は芳香族である、Ｃ１０〜１４二環式環及び三環式環も指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられる。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、或いは１つ又は複数、特に１〜４つ又は１つ若しくは２つの置換基で置換され得る。考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は、
【化３７】
2021526132.tif 000042
の構造を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は、
【化３８】
2021526132.tif 000043
の構造を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、Ｂｎという用語は、
【化３９】
2021526132.tif 000044
の構造を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、トリフルオロアセトアミドという用語は、
【化４０】
2021526132.tif 000045
の構造を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、トリチルという用語は、
【化４１】
2021526132.tif 000046
の構造を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、トシルという用語は、
【化４２】
2021526132.tif 000047
の構造を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、Ｔｒｏｃという用語は、
【化４３】
2021526132.tif 000048
の構造を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、Ｔｅｏｃという用語は、
【化４４】
2021526132.tif 000049
の構造を指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、Ａｌｌｏｃという用語は、
【化４５】
2021526132.tif 000050
の構造を指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、Ｆｍｏｃという用語は、
【化４６】
2021526132.tif 000051
の構造を指す。
【００４７】
本開示の化合物
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織内分布の試験に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検出手段の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。
【００４８】
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから生じる一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の減少）を得ることができ、このため、一部の状況ではこの置換が好ましい。
【００４９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００５０】
本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００５１】
本明細書に開示される化合物のあるものは、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（即ち原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれを多く含む調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとして、全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、それらの化合物の全ての互変異性型を含む。
【００５２】
本明細書に開示される化合物のあるものは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれを多く含む調製物又はそれぞれの不特定混合物として全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能である場合がある。例えば、これらに限定されないが、次のＲ８基
【化４７】
2021526132.tif 000052
のような各基は、回転の制限を示す場合がある。
【００５３】
実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態において、本発明は、式
【化４８】
2021526132.tif 000053
【化４９】
2021526132.tif 000054
【化５０】
2021526132.tif 000055
【化５１】
2021526132.tif 000056
【化５２】
2021526132.tif 000057
【化５３】
2021526132.tif 000058
【化５４】
2021526132.tif 000059
【化５５】
2021526132.tif 000060
【化５６】
2021526132.tif 000061
【化５７】
2021526132.tif 000062
【化５８】
2021526132.tif 000063
【化５９】
2021526132.tif 000064
【化６０】
2021526132.tif 000065
【化６１】
2021526132.tif 000066
【化６２】
2021526132.tif 000067
【化６３】
2021526132.tif 000068
【化６４】
2021526132.tif 000069
【化６５】
2021526132.tif 000070
【化６６】
2021526132.tif 000071
【化６７】
2021526132.tif 000072
【化６８】
2021526132.tif 000073
【化６９】
2021526132.tif 000074
【化７０】
2021526132.tif 000075
【化７１】
2021526132.tif 000076
【化７２】
2021526132.tif 000077
【化７３】
2021526132.tif 000078
【化７４】
2021526132.tif 000079
【化７５】
2021526132.tif 000080
【化７６】
2021526132.tif 000081
【化７７】
2021526132.tif 000082
【化７８】
2021526132.tif 000083
【化７９】
2021526132.tif 000084
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
実施形態２
本発明の別の実施形態において、本発明は、式
【化８０】
2021526132.tif 000085
【化８１】
2021526132.tif 000086
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
実施形態３
本発明の別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩の形態における、実施形態１〜２のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００５６】
実施形態４
本発明の別の実施形態では、本発明は、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００５７】
実施形態５
本発明の別の実施形態では、本発明は、細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態４に記載の組成物と接触させるステップを含む方法を含む。
【００５８】
実施形態６
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象における癌を処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態４に記載の組成物を投与するステップを含む方法を含む。
【００５９】
実施形態７
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌が肺癌、膵癌又は大腸癌である、実施形態６に記載の方法を含む。
【００６０】
実施形態８
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌が肺癌である、実施形態７に記載の方法を含む。
【００６１】
実施形態９
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌が膵癌である、実施形態７に記載の方法を含む。
【００６２】
実施形態１０
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌が大腸癌である、実施形態７に記載の方法を含む。
【００６３】
実施形態１１
本発明の別の実施形態では、本発明は、その方法を必要とする患者に、治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、実施形態６に記載の方法を含む。
【００６４】
実施形態１２
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態１１に記載の方法を含む。
【００６５】
実施形態１３
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、実施形態１２に記載の方法を含む。
【００６６】
実施形態１４
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施形態１２に記載の方法を含む。
【００６７】
実施形態１５
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がＭＣｌ−１阻害剤である、実施形態１１に記載の方法を含む。
【００６８】
実施形態１６
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態１１に記載の方法を含む。
【００６９】
実施形態１７
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がダラツムマブである、実施形態１１に記載の方法を含む。
【００７０】
実施形態１８
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が免疫調節剤である、実施形態１１に記載の方法を含む。
【００７１】
実施形態１９
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象における癌を処置するための、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用を含む。
【００７２】
実施形態２０
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌を処置するための医薬品の調製物中における、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００７３】
実施形態２１
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌が非小細胞肺癌である、実施形態２０に記載の化合物を含む。
【００７４】
開示される化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、複数の特定の方法によって合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、通常の技能を有する合成化学者に指針を提供することが意図されており、その合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成ステップの順序、時間及び温度などが、十分に当業者の技能及び判断の範囲内において必要に応じて変更できることを容易に理解するであろう。
【００７５】
医薬組成物、投与及び投与経路
また、本明細書において、本明細書に開示される化合物を例えば希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供される。本発明における使用に好適な化合物及び医薬組成物は、化合物を、その意図された目的を達成するのに有効な量で投与することができるものを含む。化合物の投与は、以下でより詳細に記載される。
【００７６】
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼす場合がある。投与経路に依存して、体重、体表面積又は器官サイズに従って好適な用量を算出することができる。適切な処置用量を決定するために必要な算出のさらなる精密化は、特に、本明細書に開示される投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で入手可能な薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行うことなく当業者によって日常的に行われる。
【００７７】
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与される場合、有害反応、アレルギー反応又は他の不利な反応を生じさせない分子的実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに等張化剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は作用剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も組成物に組み入れることができる。例示的な実施形態では、製剤には、コーンシロップ固形剤、高オレインベニバナ油、ヤシ油、ダイズ油、Ｌ−ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシン酢酸塩、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、リン酸二カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、ベータ−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含めることができる。
【００７８】
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
【００７９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンとともに形成することができる。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される陽イオンとともに調製することもできる。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムの各陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
【００８０】
薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩又は有機酸塩が含まれる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えばギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸との塩；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸若しくはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との塩；及びアミノ酸、例えば天然のタンパク質の合成に関与する２０のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸との塩並びにまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との塩又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
【００８１】
本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来の方法において、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥の各プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００８２】
経口投与では、好適な組成物は、本明細書に開示される化合物を、当技術分野において周知の担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、処置される患者による経口摂取のために、本化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示される化合物を固体賦形剤とともに添加すること、任意選択により、得られた混合物を粉砕すること、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために、必要に応じて好適な助剤を加えた後、顆粒混合物を処理することにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成のポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材料、保存剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。
【００８３】
本明細書に開示される化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤又はトローチ剤）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液剤、溶液剤、エリキシル剤又はシロップ剤）の形態である。
【００８４】
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又は補助剤などの機能性固体及び／又は固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤及び散剤は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
【００８５】
液体形態又は懸濁形態で投与される場合、水、石油又は動物起源若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は液体担体を加えることができる。液体形態の組成物は、生理的食塩水、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含有することができる。液体形態又は懸濁形態で投与される場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の、本明細書に開示される化合物、好ましくは約１〜約５０％の、本明細書に開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁するための迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
【００８６】
本明細書に開示される化合物の治療有効量が静脈内、皮膚又は皮下の注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェン不含の、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性及び安定性などを十分に考慮したこのような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈内、皮膚又は皮下の注射のための好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて等張ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の水溶液として投与するために調製することができる。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中及びそれらの混合物中並びに油中において分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下において、微生物の増殖を予防するために、これらの調製物は、任意選択により保存剤を含有することができる。
【００８７】
注射用組成物には、滅菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び滅菌の注射のための溶液、懸濁液又は分散液を即時調製するための滅菌の粉末を含めることができる。全ての実施形態において、この形態は、滅菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。この形態は、製造及び保管の条件下で安定していなければならず、任意選択により保存料を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対する抵抗性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサールなどによって実現することができる。多くの実施形態において、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによって実現することができる。
【００８８】
滅菌の注射液は、必要に応じて上で列挙した種々の他の成分とともに活性化合物を必要量で適切な溶媒に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する滅菌のビヒクルに、滅菌した様々な活性成分を組み入れることによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
【００８９】
徐放性又は持続放出性製剤も、消化管内の体液と接触する活性化合物の制御放出を実現し、血漿中の活性化合物の実質的に一定で有効なレベルを提供するために調製することができる。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ又は複数によって制御することができる。さらに、徐放性の手法は、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックス中に埋め込むことができる。この場合、埋め込みとは、ポリマーのマトリックス中に微小粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散液又はエマルションのコーティング技術を介する分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によっても得られる。
【００９０】
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で簡便に送達される。加圧エアゾールの実施形態では、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【００９１】
本明細書で開示される化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は持続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【００９２】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液を適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物の溶解度を増加させ、高濃度の溶液の調製を可能にする作用剤を含有することもできる。代わりに、本組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌のパイロジェン不含の水）で構成するための粉末形態であり得る。
【００９３】
本明細書で開示される化合物は、坐剤又は停留浣腸剤（例えば、従来の坐剤基剤を含有する）などの直腸用組成物に製剤化することもできる。前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルションとして）又はイオン交換樹脂とともに製剤化することができるか、或いはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【００９４】
特に、本明細書に開示される化合物は、デンプン又はラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤と混合してカプセル剤若しくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液剤の形態において経口、バッカル又は舌下で投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠内に注射することもできる。非経口投与では、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【００９５】
獣医学的使用では、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学診療に従い、好適に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【００９６】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物を単独で使用するか、又はＫＲＡＳ関連の疾患の処置のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と併用する、ＫＲＡＳ関連の障害の処置に必要な全ての構成成分をキットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、医薬品であって、本明細書に開示される化合物と、前記医薬品の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の構成成分とを含む医薬品、並びに／又はそのような医薬品を送達するためのデバイス、並びに／又は本明細書に開示される化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は医薬品とともにパッケージ化された疾患の処置のための説明書をパッケージ化したセットを含む、疾患の治療介入で使用するためのキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形的表現媒体に固定され得るか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
【００９７】
「治療有効量」とは、処置される対象の現在の症状の進行を処置若しくは予防するか又は現在の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」とは、所望の効果を実現する化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示される化合物の治療有効量は、ＫＲＡＳ活性を、対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
【００９８】
投与される化合物の量は、処置される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、併用処置（存在する場合）の種類、苦痛の重症度、所望の効果の性質、処置の様式及び頻度並びに処方医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈血酸素分圧に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく当業者によって理解され、決定できるように、個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。
【００９９】
個々のニーズは、様々であるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。本明細書で特定される病態及び障害の根治的又は予防的処置におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約３５０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか、又は複数回用量に分割され得る。
【０１００】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される１つ又は複数の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野において公知の多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少若しくはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ若しくはｐＡＫＴの各レベルの減少など、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ又は複数を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
【０１０１】
本開示は、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異の影響で生じる病態（例えば、癌）を含むが、これに限定されない疾患状態を処置するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０１０２】
一部の実施形態では、癌を処置する方法が提供され、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異によって媒介される。様々な実施形態において、癌は、膵癌、大腸癌又は肺癌である。一部の実施形態では、癌は、胆嚢癌、甲状腺癌及び胆管癌である。
【０１０３】
一部の実施形態では、本開示は、障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異を有しているかどうかを決定するステップを含み、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異を有していると決定された場合、対象に、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効用量を投与するステップを含む。
【０１０４】
開示される化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む。
【０１０５】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒す癌）でも確認されている。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者への、開示される化合物（例えば、医薬組成物の形態で）の投与を対象とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の処置に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の処置に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の処置に有用である。
【０１０６】
腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体タンパク質の特性を評価することにより行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は、当技術分野において公知である（例えば、受託番号ＮＰ２０３５２４）。
【０１０７】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのヌクレオチド配列における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられる。一部の実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シークエンシング法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。
【０１０８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法は、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロット並びにペプチドの直接シークエンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
腫瘍又は癌がＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／癌試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。一部の実施形態では、試料を処理して細胞溶解物にする。一部の実施形態では、試料を処理してＤＮＡ又はＲＮＡにする。
【０１１０】
本開示は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法にも関する。一部の実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児期の副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連の癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頚部癌、心臓癌、肝癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎癌、喉頭癌、唇及び口腔癌、肝癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、経口癌、唇及び口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児の異例の癌、尿道癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌又はウイルス誘導性の癌などの癌に罹患している対象の処置に関する。一部の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の処置に関する。
【０１１１】
一部の実施形態では、処置する方法は、肺癌を処置することを対象とし、この方法は、有効量の、上記の化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌又は大細胞肺癌である。一部の実施形態では、肺癌は、小細胞肺癌である。開示される化合物で処置可能な他の肺癌には、以下に限定されないが、線管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌が含まれる。
【０１１２】
本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を調節する方法をさらに提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害又は活性化することができる。一部の実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、溶解した本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、齧歯動物及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象に、有効量の、本開示の化合物を投与することにより、対象のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、調節のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。
【０１１３】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記細胞中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、組織中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記組織中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、器官中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記器官中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、動物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記動物において阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記哺乳動物において阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおいてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記ヒトにおいて阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、そのような処置を必要とする対象において行う方法を提供する。
【０１１４】
併用療法：
本開示は、他の経路を調節することが知られている薬剤若しくは同じ経路の他の構成成分又はさらに標的酵素が重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用される、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線処置との併用が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
現在、多くの化学療法薬が当技術分野で知られており、本開示の化合物と併用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）（ベネトクラクス）及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）、（ドキソルビシン）などの非ペプチド低分子並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【０１１６】
また、好適な化学療法の細胞調節剤として挙げられるものは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなど；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
【０１１７】
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異性抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法計画、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、パパイア、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダルなどの一般に処方される抗癌薬と併用することができる。
【０１１８】
本開示は、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するために又は過剰増殖性障害を処置するために、放射線療法と併用して、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を使用する方法にさらに関する。放射線療法を施す手法は、当技術分野において知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細に記載しているように決定することができる。
【０１１９】
放射線療法は、体外照射療法、体内照射療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されない幾つかの方法の１つ又は方法の組合せによって施すことができる。「小線源治療」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞調節剤として使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源としてのＩｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線若しくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ−１２５若しくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
【０１２０】
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ又は複数の物質の一定量と併用することができる。
【０１２１】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤は、本開示の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許出願公開第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ちＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９の方を選択的に阻害するものである。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５及びＲＳ１３−０８３０である。
【０１２２】
本化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸エステル、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ塩基対二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗新生物剤との併���療法でも使用することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤とともにさらに使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
【０１２４】
一部の実施形態では、併用は、本発明の組成物を少なくとも１つの抗血管新生剤と組み合わせて含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合せ及びコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、又はより一般的にその標的を阻害又は刺激（例えば、受容体又は酵素を活性化又は阻害）するように作用し、それにより細胞死を促進するか又は細胞増殖を停止させ得る。
【０１２５】
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１剤及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それら又はそれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１つ又は複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むこともできる。
【０１２６】
他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書及びそれらの特許ファミリーのメンバー）及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。
【０１２７】
さらなる抗血管新生剤／抗腫瘍剤には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、欧州特許第７７０６２２号明細書）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；アネコルタブ酢酸エステル（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（株式会社そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢薬品工業株式会社、日本、特開平０２２３３６１０号公報）；血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ���オーストラリア）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生薬（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素株式会社、日本）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子ワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ株式会社、日本）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンホールディングス株式会社、日本）；眼内薬物送達システム、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンギネキス（ａｎｇｉｎｅｘ）（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（第一三共株式会社、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬株式会社、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正製薬���式会社、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（薬局方、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（株式会社ツムラ、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
【０１２８】
オートファジー阻害剤としては、以下に限定されないが、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体並びにｃＡＭＰレベルを上昇させる、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどの薬物が挙げられる。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０１２９】
癌の処置に使用することができ、本発明の１つ又は複数の化合物と併用することができるさらなる薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ１７６；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１３０】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシド及びテニポシド）などの天然物、抗生物質類（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素類（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン並びにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ディナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体並びにストレプトゾシン）、トリアゼン類−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン類（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ−中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストを挙げることができる。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ又は上記のいずれかの類似体若しくは誘導変形体を挙げることができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、当業者に周知の放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と併用することもできる。
【０１３２】
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドとしては、以下に限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を挙げることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を処置する追加の薬学的に活性な薬剤と併用することもできる。悪心を処置するために使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫシグナル伝達経路又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＴＯＲシグナル伝達経路を中断又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と併用することもできる。そのような他の併用において、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ−１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びに免疫療法［モノクローナル抗体、イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞並びにＢｉＴＥを含む］から選択される１つ又は複数の物質のある量と併用することもできる。
【０１３４】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、以下に限定されないが、低分子アンタゴニスト、抗体阻害剤又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが挙げられる。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの低分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ  Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２００５；３９（４）：５６５−８及びＰａｅｚ  Ｊ  Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照されたい。
【０１３５】
低分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載のＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６日に公開された国際公開第９２／２０６４２号パンフレット。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが含まれる。
【０１３６】
抗体系ＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドによりＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントが含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９，前掲）若しくはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ−８５０８）又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
【０１３７】
ＭＥＫ阻害剤としては、以下に限定されないが、トラメチニブ、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２及びＰＤ−３２５９０１が挙げられる。
【０１３８】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、以下に限定されないが、ウォルトマンニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（別名ＧＤＣ０９４１、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（別名ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載）、ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ１０３塩酸塩（３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ７５（Ｎ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジド塩酸塩、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ−０９４１ビスメシレート（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ−２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）及びＴＧＸ−２２１（７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ−７６５並びにＸＬ−１４７が挙げられる。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６が挙げられる。
【０１３９】
ＡＫＴ阻害剤としては、以下に限定されないが、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール−３−カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ  ａｎｄ  Ｌｉ（２００４）Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３４（１２追補）、３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔの膜局在を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １３，７８７−９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ又はＡＰＩ−２又はＮＣＩ、識別子：ＮＳＣ１５４０２０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４，４３９４−９）が挙げられる。
【０１４０】
ＴＯＲ阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含む）が挙げられる。他のＴＯＲ阻害剤としては、以下を含めてＦＫＢＰ１２エンハンサー；ラパマイシン及びその誘導体が挙げられる：ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン（別名ＣＣ１７７９）、４０−エピ−（テトラゾリト）−ラパマイシン（別名ＡＢＴ５７８）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットに開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書に開示されている誘導体；リンを含有するラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
【０１４１】
ＭＣｌ−１阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ３９７、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられる。骨髄細胞白血病−１（ＭＣＬ−１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ−１の過剰発現は、腫瘍進行に密接に関係し、且つ従来の化学療法に対する耐性のみならず、ＡＢＴ−２６３などのＢＣＬ−２阻害剤を含む標的治療に対する耐性にも密接に関係している。
【０１４２】
ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４３】
プロテアソーム阻害剤としては、以下に限定されないが、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びオプロゾミブが挙げられる。
【０１４４】
免疫療法としては、以下に限定されないが、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤が挙げられる。
【０１４５】
モノクローナル抗体としては、以下に限定されないが、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられる。
【０１４６】
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節性薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びその類似体（レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラスト）を含む。
【０１４７】
例示的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際出願ＰＣＴ／特開く２００６／３０９６０６号公報（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載があり、これらの各々は、参照により本明細書に明示的に援用され、次のものを含む：Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＰＤ−１に対する）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ−５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ−３に対する）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ−０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ−１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ−８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）。免疫療法は、遺伝子改変したＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）も含む。
【０１４８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＭＧ４０４などの抗ＰＤ−１抗体と併用される。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号１〜６のＣＤＲアミノ酸配列（順にＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を表す）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ全てを含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号１〜６のＣＤＲアミノ酸配列の６つ全てを含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、（ａ）配列番号７又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の重鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｂ）配列番号８又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、（ａ）配列番号９又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の重鎖アミノ酸配列；又は（ｂ）配列番号１０又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の軽鎖アミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０１４９】
本開示は、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）をコードする核酸配列をさらに提供する。例示的な態様において、抗体は、配列番号１１〜１６の核酸にコードされるＣＤＲ（順にＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を表す）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ全てを含む。別の例示的な態様において、抗体は、配列番号１１〜１６の核酸にコードされるＣＤＲの６つ全てを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１７又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる重鎖可変領域、又は（ｂ）配列番号１８又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる軽鎖可変領域を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１７にコードされる重鎖可変領域及び配列番号１８にコードされる軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１９又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる重鎖、又は（ｂ）配列番号２０又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる軽鎖を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１９にコードされる重鎖及び配列番号２０にコードされる軽鎖を含む。
【０１５０】
ＧＩＴＲアゴニストとしては、以下に限定されないが、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、抗ＧＩＴＲ二価抗体）、例えば米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載のＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物は、処置される病態に依存して、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、一部の実施形態では、本開示の１つ又は複数の化合物は、上記の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与には、同一剤形中の２種の薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与及び別々の投与を含めることができる。即ち、本明細書に記載の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同一剤形に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与し、その場合、両方の薬剤が別々の製剤中に存在していることが可能である。別の選択肢では、本開示の化合物を投与し、その後、上記の薬剤のいずれかを投与するか又はその逆も可能である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかは、数分空けて、又は数時間空けて、又は数日空けて投与される。
【０１５２】
本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物を併用して疾患／病態を処置することを企図しているため、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。キットは、別々の２つの医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を含有するための、分割されたボトル又は分割された金属箔の包みなどの容器を含む。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱及びバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットは、別々の構成成分を使用するための説明書を含む。キットの形態は、別々の構成成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合又は併用の個々の構成成分の用量調整が、処方する医療専門家によって所望される場合に特に有利である。
【実施例】
【０１５３】
実施例
第１節−方法及び方法実施例
方法５５
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８２】
2021526132.tif 000087
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の灰色の不均一な混合物に、室温で塩化オキサリル、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（５．８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の不均一な混合物を撹拌し、６５℃で加熱した。４時間後、混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（１．９６ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）及びＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）の白色懸濁液で処理し、混合物を０℃で撹拌した。５分後、冷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色シロップとして粗生成物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配し、有機抽出物を塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過し、固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．８４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３９０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．８４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で撹拌した。３０分後、冷浴を取り外し、赤みがかった褐色の均一な混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６８ｇ、収率６６％）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
工程３：（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、及び三塩化ホスホリル（０．５３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程４：（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、わずかなエーテル副生成物とともに（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び少量のＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０２１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１５．７３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
【表４】
2021526132.tif 000088
【０１５９】
【表５】
2021526132.tif 000089
【０１６０】
【表６】
2021526132.tif 000090
【０１６１】
【表７】
2021526132.tif 000091
【０１６２】
方法６９
６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８３】
2021526132.tif 000092
工程１：（Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル。２５ｍＬの丸底フラスコを、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）で充填した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として粗製の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。粗製の黄色固体を、精製することなく次の工程で使用した。
【０１６３】
工程２：６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２６Ｍ、０．３３ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として純粋な（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
【表８】
2021526132.tif 000093
【０１６６】
方法７２
（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2021526132.tif 000094
工程１：（Ｍ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（中間体７２Ａ）。アトロプ異性体７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４１、工程３、６４８ｇ）の混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ、１５０×５０ｍｍ、５μｍ、５０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１８０ｇ／分、１０２ｂａｒ）により精製して、２つのピーク：ピーク１（Ｐ異性体、２３０．６ｇ、＞９９％  ｅｅ）及びピーク２（Ｍ異性体、２２７．８ｇ、９７．１％  ｅｅ、中間体７２Ａ）を得た。
【０１６７】
工程２：（Ｍ）−４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン。アセトニトリル（１１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物中の（Ｍ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７２Ａ、２．５１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（０．８７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で９０分間加熱し、続いて真空中で濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく以下の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程３：４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ）。アセトニトリル（１１ｍＬ）中の（Ｍ）−４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．６４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程４：（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ、３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．４６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を８０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えることによって０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮して、粗製の（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
工程５：（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び１滴の水中の（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−ヒドロキシ）フェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱酸素化した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いてシリカゲルのプラグに通して濾過し、続いて水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（５０ｍＬ）、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，０．５Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．５９−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，０．５Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１．５Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２６．０２（ｓ，１Ｆ），−１２５．１６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
【表９】
2021526132.tif 000095
【０１７２】
方法７９
（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１−（２−プロペノイル）−３−アゼチジニル）オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン
【化８５】
2021526132.tif 000096
工程１：３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコを、アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ、２５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）に続いてオキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を８０℃で４０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色固体として（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オンを得て［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０１７３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の上記粗製の（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した後、１−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシ）アゼチジン（３１３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１４．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程２：（Ｍ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理し、１時間撹拌した。反応物を濃縮して、黄色のゴム質として（Ｍ）−４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記（Ｍ）−４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．８４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７６】
【表１０】
2021526132.tif 000097
【０１７７】
方法８０
６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2021526132.tif 000098
工程１：Ｎ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ、４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、粗残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（中間体Ｉ−３７、２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、溶液を室温で２時間維持した。混合物を真空中で濃縮して、粗製のＮ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得て、これを精製することなく次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
工程２：１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳを０℃で加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程３：（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（０．６３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を６０℃で３時間撹拌し、加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得て、これをＤＣＭ中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８０】
工程４：（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌し、加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１８１】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、２．１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８８−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．１７（ｓ，１Ｆ）．
【０１８２】
工程６：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．２６（ｓ，１Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
工程７：（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒド。ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、１Ｎチオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分配し、続いて水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色フォームとして（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒドを得て、これを精製することなく以下の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
工程８：６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、９５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた濁った黄色の混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を、水相が中和されるまで加えた。層を分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．５３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
【表１１】
2021526132.tif 000099
【０１８６】
【表１２】
2021526132.tif 000100
【０１８７】
【表１３】
2021526132.tif 000101
【０１８８】
方法９２
実施例９２−１：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化８７】
2021526132.tif 000102
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、９．９６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（３．８ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色固体を得た。粗製の固体を、精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の上記の粗製の固体及びＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン（６．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ、１４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９０】
工程２：（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（７ｍＬ）及びＴＦＡ（７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ、０．８２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色シロップとして（Ｍ）−６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（０．１２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、４０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＭｅ（９：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして純粋な（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ｂ；０．５３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１４．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９２】
工程３：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ｂ；１．０１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、２−イソプロピルフェニルボロン酸（０．４９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）及び炭酸ナトリウム（０．６３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間撹拌し、加熱した。混合物を水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．５２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２４．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
【表１４】
2021526132.tif 000103
【０１９４】
【表１５】
2021526132.tif 000104
【０１９５】
【表１６】
2021526132.tif 000105
【０１９６】
【表１７】
2021526132.tif 000106
【０１９７】
【表１８】
2021526132.tif 000107
【０１９８】
【表１９】
2021526132.tif 000108
【０１９９】
【表２０】
2021526132.tif 000109
【０２００】
【表２１】
2021526132.tif 000110
【０２０１】
【表２２】
2021526132.tif 000111
【０２０２】
【表２３】
2021526132.tif 000112
【０２０３】
【表２４】
2021526132.tif 000113
【０２０４】
【表２５】
2021526132.tif 000114
【０２０５】
【表２６】
2021526132.tif 000115
【０２０６】
【表２７】
2021526132.tif 000116
【０２０７】
【表２８】
2021526132.tif 000117
【０２０８】
【表２９】
2021526132.tif 000118
【０２０９】
【表３０】
2021526132.tif 000119
【０２１０】
【表３１】
2021526132.tif 000120
【０２１１】
【表３２】
2021526132.tif 000121
【０２１２】
【表３３】
2021526132.tif 000122
【０２１３】
【表３４】
2021526132.tif 000123
【０２１４】
【表３５】
2021526132.tif 000124
【０２１５】
【表３６】
2021526132.tif 000125
【０２１６】
【表３７】
2021526132.tif 000126
【０２１７】
方法９３
実施例９３−１：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化８８】
2021526132.tif 000127
（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ｂ；０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、炭酸ナトリウム（０．０９４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０１３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌し、加熱した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２−４．２３（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２７．７，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
【表３８】
2021526132.tif 000128
【０２１９】
方法９４
実施例９４−１：（Ｍ）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化８９】
2021526132.tif 000129
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２４ｍＬ）中の（Ｍ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７２Ａ；３．３５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．０７ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．０２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄橙色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４Ａ；２．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．８０−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７３−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．２５（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１２６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）−１２６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
工程２：（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９４Ａ；８．１６ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、（Ｍ）−７−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。粗生成物を、精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｍ）７−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（１３．１ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。冷却混合物に、塩化アクリロイル（１．２２ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＭｅ（９：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９４Ｂ；５．６２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２２】
工程３：（Ｍ）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中の（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９４Ｂ；０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を９０℃で撹拌し、加熱した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｍ）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０３７ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４−４．２７（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．０９（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２９．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
【表３９】
2021526132.tif 000130
【０２２４】
【表４０】
2021526132.tif 000131
【０２２５】
【表４１】
2021526132.tif 000132
【０２２６】
【表４２】
2021526132.tif 000133
【０２２７】
【表４３】
2021526132.tif 000134
【０２２８】
【表４４】
2021526132.tif 000135
【０２２９】
【表４５】
2021526132.tif 000136
【０２３０】
方法９５
実施例９５−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−シクロヘキシル−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化９０】
2021526132.tif 000137
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ；０．３１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びシクロヘキシル亜鉛ブロミド、ＴＨＦ中０．５Ｍ（２．２０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）の混合物を、８０℃で４時間撹拌し、加熱した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色のシロップ状固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
工程２：（Ｍ）−６−クロロ−７−シクロヘキシル−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、橙色シロップとして（Ｍ）−６−クロロ−７−シクロヘキシル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０９．１＋。
【０２３２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−シクロヘキシル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル、ＤＣＭ中０．２Ｍ溶液（１．１９ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−シクロヘキシル−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．８９（ｍ，２Ｈ），３．３７−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，９Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝４５．３，６．７Ｈｚ，８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
【表４６】
2021526132.tif 000138
【０２３４】
【表４７】
2021526132.tif 000139
【０２３５】
方法９６
実施例９６−１：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化９１】
2021526132.tif 000140
（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ｂ；０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ）、ヨウ化銅（７．４ｍｇ、  ０．０３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ、Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中において１５０℃で３０分間撹拌し、加熱した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０３１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．９３（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
【表４８】
2021526132.tif 000141
【０２３７】
方法１００
実施例１００−１：６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピラゾール−３−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化９２】
2021526132.tif 000142
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ；１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル、ＤＣＭ中２Ｍ溶液（３．３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を、６５℃で３時間撹拌し、加熱した。混合物を０℃まで冷却した。冷却混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１６１；１．０３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色シロップとして２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．４３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．４２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下して０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色のシロップ状固体として６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．０７０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で１時間撹拌し、加熱した。混合物を０℃まで冷却した。冷却混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）に続いて２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．）を加え、混合物０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−４．８９（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．４７（ｍ，２７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、炭酸ナトリウム（０．０８０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、加熱した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色シロップとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．３５−４．９０（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．４４−−１１４．１４（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
工程５：６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピラゾール−３−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色シロップとして６−クロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。粗生成物を、精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（１，４−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。冷却混合物に、塩化アクリロイル（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピラゾール−３−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０９３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８−４．３３（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．３７（ｍ，１２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．４２−−１１４．１５（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
【表４９】
2021526132.tif 000143
【０２４４】
【表５０】
2021526132.tif 000144
【０２４５】
【表５１】
2021526132.tif 000145
【０２４６】
方法１０１
実施例１０１−１：１−（３，５−ジイソプロピル−４−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化９３】
2021526132.tif 000146
工程１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ；１．５８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（３．９９ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を、６５℃で１時間撹拌し、加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３，５−ジイソプロピルピリジン−４−アミン（中間体１６２；１．３５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４０−９．８１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２２．４８−−１２１．３８（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
工程２：７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２６．６８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（４ｍＬ）中の７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を０℃まで冷却した。冷却混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）に続いて２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、橙色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３１．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，９Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２７．９６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．０１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０７３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ）、酢酸カリウム（０．１１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）の混合物を、９０℃で１４時間撹拌し、加熱した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３−１．３６（ｍ，１８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１５．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｆ），−１２８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
工程５：１−（３，５−ジイソプロピル−４−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、橙色シロップとして１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。粗生成物を精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３，５−ジイソプロピルピリジン−４−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、−２０℃まで冷却した。冷却混合物に、塩化アクリロイル、ＤＣＭ中の０．２Ｍ溶液（０．３９ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下して加え、混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として粗製の材料を得た。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液０〜２５％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として１−（３，５−ジイソプロピル−４−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０２４ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．２３（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１２８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
【表５２】
2021526132.tif 000147
【０２５３】
方法１０２
実施例１０２−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９４】
2021526132.tif 000148
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体１６５）及びＤＩＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液、トルエン中１５％（０．０７８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジイソプロピルアニリン（０．０２２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、中間体１９３）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料の消費及び（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。層を分配し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（（（２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中で再溶解させた。得られた溶液を０℃まで冷却した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１５ｍｇ、０．１５６μｍｏｌ）を加えた。反応物をこの温度で４０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機物を、ヘプタン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｆａ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮して、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解された６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、続いて塩化アクリロイル（３．２７μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１０ｇ、８．３０μｍｏｌ、収率１８．５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．７５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．６０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
【表５３】
2021526132.tif 000149
【０２５７】
【表５４】
2021526132.tif 000150
【０２５８】
【表５５】
2021526132.tif 000151
【０２５９】
方法１０３
実施例１０３−１：
【化９５】
2021526132.tif 000152
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（６ｍＬ；２０：１ｍＬ）中の３−イソプロピル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（２８２ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、中間体１６３）及びＤＩＥＡ（５８０μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホスゲン溶液、トルエン中１５％（１２４８μｌ、１．７４１ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下して加えた。沈殿が形成され、得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌し、続いて０℃まで冷却した。冷却されてから、固体の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、中間体１７０）を一度に加えた。氷浴を取り外し、２０℃で合計４５分間撹拌した。反応物を０℃に戻し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液、ＴＨＦ中の２．０Ｍ（２３７４μｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて氷浴を取り外した。３０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物をさらに、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１０＞３５％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、白色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１２４６１１−２８
【０２６０】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中において２０℃で３０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した後、ヘプタン（３０ｍＬ）との共沸混合物を得た。次に、残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。分離した有機物を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して中間体を得た。この材料にＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（３９４μｌ、２．２５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化アクリロイルの第２の溶液（９２μｌ、１．１２７ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下して加えた。次に、反応物を、０＞７０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により直接的に精製して、白色フォームとして４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
【表５６】
2021526132.tif 000153
【０２６２】
【表５７】
2021526132.tif 000154
【０２６３】
方法１０６
実施例１０６−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９６】
2021526132.tif 000155
工程１：Ｎ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３２．４ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（２．９５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、中間体９９Ｂ）及び塩化オキサリル（７．２９ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を、さらに精製することなく進めた。
【０２６４】
１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３２．４ｍＬ）中の上記のもの由来の粗製のイソシアン酸（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）カルバモイルを加えた。混合物を−１０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（２．８９ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｉ−３８）の溶液を加えた。反応混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄して、黄褐色固体としてＮ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミドを得た（４．５００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４８（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ）１．１６−１．１９（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
工程２：１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体２３１）。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４２．１ｍＬ）中のＮ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（４．７９０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、１０．５２ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に５分間かけて添加漏斗を介して滴下して加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５当量；５．５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ及びヘプタンでトリチュレートした。固体をヘプタンで洗浄し、減圧オーブン（４０℃）中において１時間乾燥させて、黄褐色固体として１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た（４．２６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率９５％、中間体２３１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８３−１２．２８（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６６】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３２）。オキシ塩化リン（Ｖ）（０．２３７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０４ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ、中間体２３１）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃で４０分間撹拌した後、室温まで冷却した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１８ｍＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．１０ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、収率７７％、中間体２３２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（１Ｈ，ｓ）７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ）３．４９−５．０８（６Ｈ，ｍ）２．６２−２．７２（２Ｈ，ｍ）１．５６（９Ｈ，ｓ）１．５０−１．５５（３Ｈ，ｍ）１．３０−１．３６（３Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６３，３．３２Ｈｚ）１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
工程４：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０２６８】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．４８７ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の粗製の１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（２４１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（１Ｈ，ｓ）７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．１６−７．２８（３Ｈ，ｍ）６．５６−６．７４（１Ｈ，ｍ）６．４０−６．４９（１Ｈ，ｍ）５．８２−５．８８（１Ｈ，ｍ）３．４９−５．２３（６Ｈ，ｍ）２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ）１．４４−１．５６（３Ｈ，ｍ）１．２９−１．４０（３Ｈ，ｍ）１．２３−１．２９（６Ｈ，ｍ）１．０３−１．０９（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
【表５８】
2021526132.tif 000156
【０２７０】
【表５９】
2021526132.tif 000157
【０２７１】
方法１０７
実施例１０７−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９７】
2021526132.tif 000158
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３１２ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、中間体２３２）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３（１Ｈ，ｓ）７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ）７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ）７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）３．５３−５．１２（７Ｈ，ｍ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ）２．４９−２．６１（２Ｈ，ｍ）１．５７（９Ｈ，ｓ）１．４４−１．５４（３Ｈ，ｍ）１．３０−１．３６（３Ｈ，ｍ）１．２１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３４，４．２５Ｈｚ）１．０１（６Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０２７３】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．０７２ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の粗製の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．１６−７．２９（３Ｈ，ｍ）６．５９−６．７６（１Ｈ，ｍ）６．４２−６．５１（１Ｈ，ｍ）５．８４−５．９０（１Ｈ，ｍ）３．５３−５．２４（６Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ）１．４６−１．５４（３Ｈ，ｍ）１．３２−１．４２（３Ｈ，ｍ）１．１９−１．２８（６Ｈ，ｍ）０．９８−１．０９（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
【表６０】
2021526132.tif 000159
【０２７５】
方法１０８
実施例１０８−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９８】
2021526132.tif 000160
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。シクロプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．８１９ｍＬ、１．９１０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０９ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、中間体１７５）及びＸａｎｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（６０．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で充填されたフラスコに加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２９７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、収率７２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９６（１Ｈ，ｓ）８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ）７．０９−７．２５（３Ｈ，ｍ）３．４５−５．０９（６Ｈ，ｍ）２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ）１．４２−１．６０（１３Ｈ，ｍ）１．２２−１．３２（６Ｈ，ｍ）１．０２−１．１４（４Ｈ，ｍ）０．９１−１．００（１Ｈ，ｍ）０．７８−０．８６（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０２７７】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．５００ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の粗製の６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−シクロプロピル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（２２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０１−９．０３（１Ｈ，ｍ）８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ）７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ）７．１４−７．３０（３Ｈ，ｍ）６．５８−６．７４（１Ｈ，ｍ）６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．０３Ｈｚ）５．８３−５．８９（１Ｈ，ｍ）３．４９−５．２７（６Ｈ，ｍ）２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ）１．４４−１．６３（５Ｈ，ｍ）１．２７−１．４１（６Ｈ，ｍ）１．０７−１．２０（４Ｈ，ｍ）０．９６−１．０６（１Ｈ，ｍ）０．８４−０．９５（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
【表６１】
2021526132.tif 000161
【０２７９】
方法１０９
実施例１０９−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９９】
2021526132.tif 000162
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。トリエチルアルミニウム（ヘプタン中１．０Ｍ、０．９３４ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、中間体１７５）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色固体として粗製の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物は、大量の脱Ｂｏｃ生成物を含有し、１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０２８０】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の粗製の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２４６０７−１９−１）を得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０２８１】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．６８０ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の粗製の６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３３４ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜７０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−エチル−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（２３１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率６２．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ）７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ）７．０８−７．２０（３Ｈ，ｍ）６．５１−６．７０（１Ｈ，ｍ）６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９３Ｈｚ）５．７７−５．８５（１Ｈ，ｍ）３．４４−５．２１（６Ｈ，ｍ）２．６５−２．７７（１Ｈ，ｍ）２．４８−２．５９（１Ｈ，ｍ）２．３６−２．４９（１Ｈ，ｍ）１．４０−１．５２（４Ｈ，ｍ）１．３０−１．３６（２Ｈ，ｍ）１．１４−１．２８（６Ｈ，ｍ）１．０２−１．０９（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
【表６２】
2021526132.tif 000163
【０２８３】
方法１１０
実施例１１０−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１００】
2021526132.tif 000164
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、１．３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアミン（１．２７ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３日間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ中の０〜５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率７７．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０４０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：ＴＦＡ（０．１６０ｍＬ、２．１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）を使用してシリカゲル上で精製して、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．６０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
【表６３】
2021526132.tif 000165
【０２８７】
方法１１９
実施例１１９−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタ−２−イノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2021526132.tif 000166
工程１及び２。４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタ−２−イノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタ−２−イノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中で溶解された（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８５、０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノ）（（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ））メチリデン］ジメチルアザニウムヘキサフルオロホスファート（０．１２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び２−ブチン酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと塩水の間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の材料を、ヘプタン中の０％〜４５％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配により溶出するＩＳＣＯ  １２  Ｇｏｌｄカラムを介するクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ブタ−２−イノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．１５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．７９−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．０８，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，４０．３１Ｈｚ，１Ｆ），−１２６．３８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２６．４４，４０．３１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２８８】
【表６４】
2021526132.tif 000167
【０２８９】
方法１２１
実施例１２１−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2021526132.tif 000168
工程１及び２。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。０℃まで冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン溶液、トルエン中１５％（７１６μｌ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体１８７、２３８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。
【０２９０】
反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中で再溶解させ、炭酸セシウム（３１１ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃の油浴中で３０分間加熱した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、０％〜１００％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配、続いてＤＣＭ中の２０％  ＭｅＯＨにより溶出するＢｉｏｔａｇｅ  プレパックシリカゲルカラム（４０Ｓ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率９．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
工程３及び４．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＲＢＦを、粗製の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）で充填した。トリフルオロ酢酸（１３６μｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中で再溶解させた。１，１’−ジメチルトリエチルアミン（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（１００μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、反応混合物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ（１２ｇ）カラム及びＤＣＭ中の０〜２０％  ＭｅＯＨ中の５％  ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの溶離液勾配を使用して精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９．５ｍｇ、１６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８−４．４９（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｑ，Ｊ＝４．３５，７．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．７７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．３７，１１．７０Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２９２】
【表６５】
2021526132.tif 000169
【０２９３】
方法１２２
実施例１２２−１：Ｎ−（２−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１０３】
2021526132.tif 000170
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例５５−５４）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１０．２７μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体としてＮ−（２−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０４３２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，７Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９４】
【表６６】
2021526132.tif 000171
【０２９５】
方法１２３
２，２，２−トリフルオロ酢酸４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2021526132.tif 000172
工程１：Ｎ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド。テトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（０．３４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体Ｐ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（０．９７ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、続いて５ｍＬのアセトニトリル中で再溶解させた。これに、０℃の３ｍＬのアセトニトリル中の６−イソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２，５−ジアミン（０．６６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、中間体Ｉ−３３）の撹拌溶液を室温で２０分間加えた。混合物をＥｔＯＡｃと４：１  塩水：水の間で分配し、ＥｔＯＡｃ（１ｘ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色固体としてＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを得て、これを精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
工程２：１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。０℃のＴＨＦ中のＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（１．０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．０６ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温までゆっくりと温め、２０分間撹拌し、続いて反応物を、塩化アンモニウム（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜４０％  ３：１［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］）により精製して、灰白色固体として１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
工程３：（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
オキシ塩化リン（０．１１ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中の１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２８ｍｌ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の間で分配し、得られた二相混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜６０％  ３：１［ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］）により精製して、白色固体として（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
工程４：４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（２Ｓ，６Ｒ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で充填されたバイアルに、ジクロロメタン（４．１ｍｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４．１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）中で再溶解させた後、塩化アクリロイル（１．１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３の間で分配し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０〜６０％  ３：１［ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ］）を使用して精製して、白色固体として４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程５：４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。バイアルを、４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体Ｑ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体（９．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを排気し、Ｎ２（３ｘ）で再充填した後、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、続いてＳｉＯ２の短いプラグ（溶離液：３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に通して濾過した。濾液を濃縮し、トリフルオロ酢酸（２９０μｌ、４ｍｍｏｌ）中で再溶解させ、７５℃まで１０分間加熱し、溶媒を真空中で濃縮し、残留している残渣をＥｔＯＡｃで溶解させ、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル上に直接的に吸着させ、クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の６０％  ３：１［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］）により精製した後、ＳＦＣ精製により、４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．３４−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）：δ＝−１０７．３０（ｄ，Ｊ＝８２．４Ｈｚ，１Ｆ），−１２１．７０（ｄ，Ｊ＝８３．２Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
【表６７】
2021526132.tif 000173
【０３０１】
【表６８】
2021526132.tif 000174
【０３０２】
方法１２４
実施例１２４−１：６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−３−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１０５】
2021526132.tif 000175
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（０．０１６ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０５５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体１９５Ａ）及び１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で滴下して加えた。次に、この混合物を８０℃まで３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、塩素化が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、３当量のＤＩＰＥＡを加えた後、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３３ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加えた。この混合物を室温まで温めながら３０分間かけて撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率６１．９％）として淡黄色固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン／水（６／１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０１５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）、炭酸ナトリウム（０．０２８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（１０．００ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応を完了させ、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ヘプタン中の０〜５０％  ３：１（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、明色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。理論収率であると考えられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５６ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮して、６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、続いて塩化アクリロイル（７．０１μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
【表６９】
2021526132.tif 000176
【０３０７】
【表７０】
2021526132.tif 000177
【０３０８】
【表７１】
2021526132.tif 000178
【０３０９】
【表７２】
2021526132.tif 000179
【０３１０】
方法１２５
実施例１２５−１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０６】
2021526132.tif 000180
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（０．２０６ｍＬ、２．２０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．７２３ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ、中間体１９５Ｂ）及び１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４１７ｍＬ、２．３９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で滴下して加えた。次に、この混合物を８０℃まで３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、塩素化が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、３当量のＤＩＰＥＡを加えた後、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３３ｍＬ、２．０２２ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加えた。この混合物を室温まで温めながら３０分間かけて撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、１．４０８ｍｍｏｌ、収率７７％）として淡黄色固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン／水（６／１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０８０ｍｌ、０．５７０ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）、炭酸ナトリウム（０．１５１ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（０．０５５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応を完了させ、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ヘプタン中の０〜５０％  ３：１（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
工程３．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮して、６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをＤＣＭ（６ｍＬ）中で溶解させ、続いて塩化アクリロイル（０．０２５ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０−８．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１６．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
【表７３】
2021526132.tif 000181
【０３１５】
【表７４】
2021526132.tif 000182
【０３１６】
【表７５】
2021526132.tif 000183
【０３１７】
方法１２９
実施例１２９−１：（Ｍ）−Ｎ−［２−［６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−フルオロ−フェニル］アセトアミド
【化１０７】
2021526132.tif 000184
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ，Ｍ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、中間体２３３）の混合物に酢酸無水物（０．１ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＣｌ飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色固体として（Ｍ）−Ｎ−［２−［６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−フルオロ−フェニル］アセトアミド（０．１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３−９．１１（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．７６−４．２５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１６．９７−１１２．４０（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
【表７６】
2021526132.tif 000185
【０３１９】
【表７７】
2021526132.tif 000186
【０３２０】
【表７８】
2021526132.tif 000187
【０３２１】
【表７９】
2021526132.tif 000188
【０３２２】
【表８０】
2021526132.tif 000189
【０３２３】
【表８１】
2021526132.tif 000190
【０３２４】
方法１３２
実施例１３２−１：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１０８】
2021526132.tif 000191
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、三臭化ホウ素溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、１時間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（４：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．４７−４．３０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
【表８２】
2021526132.tif 000192
【０３２６】
方法１４１
実施例１４１−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０９】
2021526132.tif 000193
工程１：４−（１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、中間体２０７）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５０ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の溶液に、シリンジを介してホスゲン溶液、トルエン中１５％（１．３０ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下して加えた。室温で１０分間撹拌した後、得られた混合物を０℃まで冷却し、固体として４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体１７０）を加えた。添加の後、氷浴を取り外し、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物に、シリンジを介してナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ（３．７１ｍｌ、７．４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜４０％  アセトン／ヘプタン）により精製して、褐色フォームとして４−（１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１５Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２７（ｍ，５Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：８９９．４．
【０３２７】
工程２．４−（６−クロロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦ中１．０Ｍ（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  アセトン／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして４−（６−クロロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．７４０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９７−１．０９（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６６１．２．
【０３２８】
工程３．４−（６−クロロ−１−（２−ホルミル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８１３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜４０％  アセトン／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（６−クロロ−１−（２−ホルミル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．１５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．８６（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．０３（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６５９．２．
【０３２９】
工程４．４−（６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−ホルミル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び２滴のＡｃＯＨを加えた。１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４５ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、得られた混合物をＮ２下にて室温で１時間撹拌し続けた。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３〜５％  ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、白色フォームとして４−（６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．１２０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４９−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８７−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７１６．４．
【０３３０】
工程５．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で再溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（０．１７０ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理した。添加の後、氷浴を取り外し、反応物を室温まで温め、３０分間撹拌を続けた。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３〜５％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た（０．１００ｇ、実施例１４１−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４９−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６７０．２．
【０３３１】
【表８３】
2021526132.tif 000194
【０３３２】
方法１４４
実施例１４４−１：（Ｍ）−２−［４−［７−（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化１１０】
2021526132.tif 000195
工程１：（Ｍ）−２−［４−［６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル。アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、０．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でオキシ塩化リン（０．３ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、橙色油として４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ純度：＞９５％（２１５ｎｍ）；＞９５％（２５４ｎｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた褐色固体を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３３３】
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の上記粗製の４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの混合物に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２−（ピペラジン−２−イル）アセトニトリル二塩酸塩（０．３５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて塩化アクリロイル（ＤＣＭ  １．６ｍＬ中の１．１Ｍ溶液、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−２−［４−［６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．３６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
工程２：（Ｍ）−２−［４−［７−（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の（Ｍ）−２−［４−［６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．）及び炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−２−［４−［７−（２−アミノ−６−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．４８（ｍ，３Ｈ），３．４５−４．００（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１６．３１−−１１５．０８（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
【表８４】
2021526132.tif 000196
【０３３６】
方法１４５
実施例１４５−１：２−［４−［６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル
【化１１１】
2021526132.tif 000197
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ネオペンチルカルバモイル）−ニコチンアミド。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、２．７５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２．０Ｍ溶液、５．８ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃で６０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。上記の粗製の材料をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で再溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のネオペンチルアミン（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３．４ｍＬ、１９．２９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の材料を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ネオペンチルカルバモイル）ニコチンアミド（１．０９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（ネオペンチルカルバモイル）−ニコチンアミド（１．０９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中で超音波処理した。得られた固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として純粋な６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．７５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．０２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
工程３：２−［４−［６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル。アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でオキシ塩化リン（０．３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、褐色油として４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた褐色油を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３３９】
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの混合物に、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２−（ピペラジン−２−イル）アセトニトリル二塩酸塩（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．）及びｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、得られた混合物を、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、１．３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として２−［４−［６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（０．２３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．３７（ｍ，５Ｈ），３．４２−４．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．６５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
【表８５】
2021526132.tif 000198
【０３４１】
方法１４６
実施例１４６−１：（Ｐ）−（９Ｚ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オン及び（Ｐ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オン
【化１１２】
2021526132.tif 000199
工程１：Ｎ−（（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。１００ｍＬの丸底フラスコを、２，５，６−トリクロロニコチンアミド（１．８９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、ＷｕＸｉ）及びテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）で充填した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２．０Ｍ溶液、５．０ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。
【０３４２】
得られた残渣をテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中に再溶解させ、２−（プロパ−２−エン−１−イル）−６−（プロパン−２−イル）アニリン（１．５ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次に、水相を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色フォームとしてＮ−（（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．８１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
工程２：１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。テトラヒドロフラン（２７．９ｍＬ）中のＮ−（（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．５８ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．８ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で超音波処理した。得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．６３６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ純度：９９％（２１５ｎｍ）；９９％（２５４ｎｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
工程３：（Ｐ）−１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン及び（Ｍ）−１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。アトロプ異性体１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．１５ｇ）の混合物を、ＳＦＣ（ＷｅｌｋｏＳＳ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ  二連、合計５０ｃｍ、１５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｍＬ／分、９０ｂａｒ）により精製して、２つのピーク：ピーク１（中間体１４６Ａ、（Ｐ）−異性体、７８０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）及びピーク２（中間体１４６Ｂ、（Ｍ）−異性体、８５０ｍｇ、＞９５．３％ｅｅ）を得た。
【０３４５】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｐ）−１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ピーク１）（７８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でオキシ塩化リン（０．５６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、褐色油として（Ｐ）−１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた褐色固体を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３４６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｐ）−１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加え、室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、褐色固体として粗製の材料を得た。粗製の褐色固体の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，９．２，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−アリルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（２−アリルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−アリルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．９１（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２６−クロロ−１６−イソプロピル−２２−オキソ−２１，２２−ジヒドロ−２（１，７）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジナ−１，３（１，２）−ジベンゼナシクロヘプタファン−５−エン−２４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のグラブス触媒、第二世代（トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリジン］ｒｕｔ）（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−アリル−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−アリルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２６−クロロ−１６−イソプロピル−２２−オキソ−２１，２２−ジヒドロ−２（１，７）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジナ−１，３（１，２）−ジベンゼナシクロヘプタファン−５−エン−２４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
工程７：（Ｐ）−（９Ｚ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オン及び（Ｐ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オンの混合物。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２６−クロロ−１６−イソプロピル−２２−オキソ−２１，２２−ジヒドロ−２（１，７）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジナ−１，３（１，２）−ジベンゼナシクロヘプタファン−５−エン−２４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。反応を完了させ、得られた混合物を濃縮して、（Ｐ）−２６−クロロ−２４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１６−イソプロピル−２１，２２−ジヒドロ−２（１，７）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジナ−１，３（１，２）−ジベンゼナシクロヘプタファン−５−エン−２２−オンを得た、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の上記の粗生成物及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして（Ｐ）−（９Ｚ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オン及び（Ｐ）−１９−クロロ−２２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−３−（２−プロパニル）−１，２３，２６−トリアザペンタシクロ［１６．６．２．０〜２，７〜．０〜１２，１７〜．０〜２１，２５〜］ヘキサコサ−２，４，６，９，１２，１４，１６，１８，２０，２２，２５−ウンデカエン−２４−オン（１：６比、９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８４％）の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１８．１，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
【表８６】
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【０３５２】
【表８７】
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【０３５３】
【表８８】
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【０３５４】
【表８９】
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【０３５５】
【表９０】
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【０３５６】
【表９１】
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【０３５７】
【表９２】
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【０３５８】
【表９３】
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【０３５９】
【表９４】
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【０３６０】
【表９５】
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【０３６１】
【表９６】
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【０３６２】
【表９７】
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【０３６３】
【表９８】
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【０３６４】
【表９９】
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【０３６５】
【表１００】
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【０３６６】
【表１０１】
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【０３６７】
【表１０２】
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【０３６８】
【表１０３】
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【０３６９】
【表１０４】
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【０３７０】
【表１０５】
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【０３７１】
【表１０６】
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【０３７２】
【表１０７】
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【０３７３】
【表１０８】
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【０３７４】
【表１０９】
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【０３７５】
【表１１０】
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【０３７６】
【表１１１】
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【０３７７】
【表１１２】
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【０３７８】
【表１１３】
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【０３７９】
【表１１４】
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【０３８０】
【表１１５】
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【０３８１】
【表１１６】
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【０３８２】
【表１１７】
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【０３８３】
【表１１８】
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【０３８４】
【表１１９】
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【０３８５】
【表１２０】
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【０３８６】
【表１２１】
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【０３８７】
【表１２２】
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【０３８８】
【表１２３】
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【０３８９】
【表１２４】
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【０３９０】
【表１２５】
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【０３９１】
【表１２６】
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【０３９２】
【表１２７】
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【０３９３】
【表１２８】
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【０３９４】
【表１２９】
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【０３９５】
【表１３０】
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【０３９６】
【表１３１】
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【０３９７】
【表１３２】
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【０３９８】
【表１３３】
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【０３９９】
【表１３４】
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【０４００】
【表１３５】
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【０４０１】
【表１３６】
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【０４０２】
【表１３７】
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【０４０３】
【表１３８】
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【０４０４】
【表１３９】
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【０４０５】
【表１４０】
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【０４０６】
【表１４１】
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【０４０７】
【表１４２】
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【０４０８】
【表１４３】
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【０４０９】
【表１４４】
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【０４１０】
【表１４５】
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【０４１１】
【表１４６】
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【０４１２】
【表１４７】
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【０４１３】
【表１４８】
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【０４１４】
【表１４９】
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【０４１５】
【表１５０】
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【０４１６】
【表１５１】
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【０４１７】
【表１５２】
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【０４１８】
【表１５３】
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【０４１９】
【表１５４】
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【０４２０】
【表１５５】
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【０４２１】
【表１５６】
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【０４２２】
【表１５７】
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【０４２３】
第２節−個別例
実施例１５０
１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：
【化１１３】
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工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、１．３０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアミン（１．２７ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３日間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ中の０〜５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率７７．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（シアノイミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９２ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン溶液（１．５０３ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（シアノイミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
工程３：１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：ＴＦＡ（０．８０３ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（シアノイミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、ＴＥＡ（０．０７８ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（０．０４４ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ヘプタン中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）を使用してシリカゲル上で精製して、中間体Ｎ−（（Ｅ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）シアナミド（０．１６０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を得た。この中間体に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び５ＮＨＣｌ（１．０７７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機物を乾燥させ、粗生成物を、水（０．１％  ＴＦＡ）中の１０〜７０％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）で溶出するＩＳＣＯ逆相ｈｐｌｃで精製して、１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１０２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７８（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．２７（ｍ，６Ｈ），０．８４−０．９４（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ジクロロメタン−ｄ２）δ  −１１２．６５（ｓ，１Ｆ）．
【０４２６】
実施例１５１
２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｚ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルイミノ）−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１１４】
2021526132.tif 000273
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、実施例１５０（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１２ｍｌ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの放出の後、ヨードメタン（０．０５６ｍｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１時間及び５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、水（０．１％  ＴＦＡ）中の１０〜７０％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｚ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−（メチルイミノ）−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．１８−１０．３４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．２３（ｓ，１Ｆ）．
【０４２７】
実施例１５２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１５】
2021526132.tif 000274
工程１：３−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）イソニコチンアミド：［２−（１−メチルエチル）フェニル］−ボロン酸（８．９７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、［２−（１−メチルエチル）フェニル］−ボロン酸（８．９７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、塩化銅（０．５４１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５４ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、９：１  飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として３−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）イソニコチンアミド（０．９７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率１０．４２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４２８】
工程２：１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）イソニコチンアミド（１．５１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４３５ｍＬ、１７．７４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２．８８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２９】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：トルエン（３ｍＬ）中の１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１８６ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１．１５５ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３０８ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で加熱した。５分後、混合物が溶液になり、加熱を３０分間続けた。ＬＣＭＳは、所望の中間体への完全な変換を示した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０当量のＤＩＥＡを加えた後、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１３ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温めながら１時間かけて撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８１ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４７７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３０】
工程４：７−ベンジル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イウム：アセトン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（０．１９３ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流まで１時間加熱した。少しの生成物が観察され、大部分は出発材料であった。さらなる（ブロモメチル）ベンゼン（０．１９３ｍＬ、１．１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流まで一晩加熱した。混合物を室温にし、濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨを使用する少量のシリカゲル上でのクロマトグラフィーィーにより精製して、黄色固体として７−ベンジル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イウム（０．４０１ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．９０（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３１】
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−ベンジル−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：７−ベンジル−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イウムを、８０％  ａｑ．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解させ、０℃にした。次に、ＮａＢＨ４（０．５７０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流まで２０分間加熱した。反応が完了し、室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−ベンジル−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−ベンジル−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上のパラジウム  １０ｗｔ．％（０．３６５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．３０９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流まで加熱した。２０分後、出発材料が消費され、所望の質量が観測された。混合物を室温にし、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜１００％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーィーにより精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率４４．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，９Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，８Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０４３３】
工程７及び８：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、３３８６９８２：アセトニトリル（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）フェニルトリフレート（０．０５６ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（０．０５７ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮して、粗製の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。この粗製の中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（０．２８８ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で懸濁させ、ＴＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（０．０２０ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）を使用してＩＳＣＯで精製して、アトロプ異性体の混合物として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．００８ｇ、７．８２μｍｏｌ、収率６．２８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝６．６３，１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，１２Ｈ）．
【０４３４】
実施例１５３
７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１１６】
2021526132.tif 000275
工程１．２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３３．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、３．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１２．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、混合物を、８０℃で１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４３５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３３．５ｍＬ）中のイソシアン酸（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ｕ、３．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３６】
工程２．７−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４８．３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（４．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加漏斗を介して５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌しながら周囲温度までゆっくりと温めた。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；６ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、黄褐色固体として７−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３−１２．５２（ｍ，１Ｈ）８．９７−９．２３（ｍ，１Ｈ）８．２５−８．５８（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．２２，６．５６Ｈｚ，２Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
工程３．７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の７−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１９５ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０４８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、９５℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（０．１３６ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）に続いて水（０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２７（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
工程４．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（７．９ｍＬ）中の７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて４５分間８０℃で撹拌し、加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、周囲温度まで冷却した。
【０４３９】
反応混合物を、撹拌しながら湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。次に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の混合物を、反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を１時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ及び塩水で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（１２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
工程５．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１．９ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．９１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて３８℃で２．５時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４４１】
前の残渣をジクロロメタン（１．９ｍＬ）で希釈し、続いて混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．６４，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．４５（ｍ，３Ｈ）６．７７−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．２４Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．７２−４．９８（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．２８Ｈｚ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４２】
実施例１５４
６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１１７】
2021526132.tif 000276
工程１．２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４４３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６．２ｍＬ）中のイソシアン酸（２，５，６−トリクロロニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。反応混合物を、希釈アセトン／乾燥氷浴により−１０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−アミン（中間体Ｉ−３６、０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
工程２．６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１１．４ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（８０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄褐色固体として６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１７−１２．４２（ｍ，１Ｈ）８．４９−８．７４（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４５】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（７．９ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて４５分間８０℃で撹拌し、加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、周囲温度まで冷却した。その後、後で使用するために別にして置いた。
【０４４６】
前の反応混合物を、撹拌しながら湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。次に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の混合物を、反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ及び塩水で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（１２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
工程４．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて７０℃で１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４４８】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄褐色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
工程５．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、９５℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、２−フルオロフェニルボロン酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に続いて水（０．１ｍＬ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラムを介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メトキシピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２４．７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１７．００，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．７２−４．９４（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．８４Ｈｚ，６Ｈ）０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，２．８０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
実施例１５５
５−［６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１１８】
2021526132.tif 000277
工程１．２，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（９．０７ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、０．５５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．３６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４５１】
１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（９．０７ｍＬ）中のイソシアン酸（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。反応混合物を、希釈アセトン／乾燥氷浴により−１０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−アミノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（中間体２１９、０．３８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンからトリチュレートし、続いて固体を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄した。これにより、黄褐色固体として２，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．７５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
工程２．５−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６．９ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．７２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（１．７ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加漏斗を介して５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；０．６ｍＬ）を、ＳＭが大部分消費されるまで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、黄褐色固体として５−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（０．６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）３．００−３．２１（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１５（ｍ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（６．２６ｍＬ）中の５−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（０．６０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。別の一定分量のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．１４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を熱浴から取り外し、周囲温度まで冷却した。
【０４５４】
前の反応混合物を、撹拌しながら湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）を、混合物にゆっくりと加えた。次に、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の混合物を、反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。別の一定分量のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）及び（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．２６−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．６１（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．３５−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．７０Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．４９Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
工程４．５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．９ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シアノ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて３０℃で１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４５６】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．０６ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−カルボニトリル（０．２８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．３３（ｍ，３Ｈ）６．７７−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．９９（ｍ，２Ｈ）４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９６（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．３３−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．２３−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．０７−１．１３（ｍ，６Ｈ）０．９３−０．９９（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５７】
実施例１５６
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１９】
2021526132.tif 000278
工程１．２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２２．１ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（３．３３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４５８】
１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２２．１ｍＬ）中のイソシアン酸（２，５，６−トリクロロニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。反応混合物を、希釈アセトン／乾燥氷浴により−１０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−アミン（中間体２２０、１．３２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＤＣＭ及びヘプタンからトリチュレートし、固体を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄した。これにより、淡黄色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．３０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ）９．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１２Ｈ）１．００−１．０５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５９】
工程２．６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４８．３ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．３０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（５．３６ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加漏斗を介して５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌しながら周囲温度までゆっくりと温めた。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；２ｍＬ）を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を回収し、続いて真空中で濃縮した。これにより、黄褐色固体として６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．８２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３２−１２．５９（ｍ，１Ｈ）８．５０−８．８１（ｍ，１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２２，６．５６Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．２３−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．１１−１．１４（ｍ，６Ｈ）１．０３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
工程３．６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシエトキシド（０．４４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、加熱した。フラスコを熱浴から取り外し、反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、微細フリット漏斗に通して濾過し、濾液（所望の材料）を回収した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３３−３．３５（ｍ，３Ｈ）２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
工程４．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３．３１ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を、９５℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に続いて水（０．０５ｍＬ）を反応混合物に加えた。全体の混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．３０（ｍ，３Ｈ）２．８０−２．９４（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｓ，６Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
工程５．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２．０８ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて４５分間８０℃で撹拌し、加熱した。反応混合物を熱浴から取り出し、周囲温度まで冷却した。
【０４６３】
反応混合物を、撹拌しながら湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。次に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。別の一定分量のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）及び（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて混合物をさらに１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．３４−４．４９（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．５０−３．７５（ｍ，５Ｈ）２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．４７（ｍ，６Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．３２−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，１０Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６４】
工程６．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．９２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて７０℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４６５】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１７．１０，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．７４−４．９５（ｍ，２Ｈ）４．３８−４．５５（ｍ，３Ｈ）４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．３１（ｍ，３Ｈ）２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，３．５２Ｈｚ，６Ｈ）０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６６】
実施例１５７
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２０】
2021526132.tif 000279
工程１．２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６．４９ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．４７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４６７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６．５５ｍＬ）中のイソシアン酸（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。反応混合物を、希釈アセトン／乾燥氷浴により−１０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−アミン（中間体２２０、０．９８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンからトリチュレートし、続いて固体を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄した。これにより、淡黄色固体として２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．７０５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．５７−３．８０（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．２２（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）１．０３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
工程２．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１２．４４ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．４８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（３．１１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加漏斗を介して５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；２ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、淡黄色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６９】
工程３．６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。再密封可能なバイアルを、１，４−ジオキサン（９．４６ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン（１．９１ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを密封し、続いて混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（８０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５５ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３−１２．４１（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．２２（ｓ，６Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
工程４．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（４．０７ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．０４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で１５分間加熱し、撹拌した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却した。
【０４７１】
前の反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を２０分間かけて室温までゆっくりと温めた。さらなるＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及び２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２５％  ２Ｍ  ＮＨ３・ＭｅＯＨの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（８０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。粗製の材料（０．４５０グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
工程５．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（４．０７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４７３】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１．１Ｍ）（０．３７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄褐色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ）６．７６−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ）５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ）４．８１−４．９３（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６３（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９４（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｓ，６Ｈ）２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，３Ｈ）１．２３−１．２３（ｍ，２Ｈ）１．１６−１．２０（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，４．２５Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．６３Ｈｚ，６Ｈ）．．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
実施例１５８
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２１】
2021526132.tif 000280
工程１．２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６．４９ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．４７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、混合物を、８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物を、分解を防ぐためにさらに精製することなく合成の次の工程に進めた。
【０４７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１６．４９ｍＬ）中のイソシアン酸（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイル）カルバモイル（前の工程からの粗製の材料）を加えた。反応混合物を、希釈アセトン／乾燥氷浴により−１０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−アミン（中間体２２０、０．９８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の材料を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンからトリチュレートし、続いて固体を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄した。これにより、淡黄色固体として２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．５７−３．８０（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．２２（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）１．０３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
工程２．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１２．４１ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）カルバモイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．４８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加漏斗を介して５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１時間撹拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．５当量；２ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を３：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ及び塩水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、淡黄色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（３．１２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。フラスコにＦｉｎｄｅｎｓｅｒを取り付け、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で４５分間撹拌し、加熱した。別の一定分量のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を熱浴から取り外し、周囲温度まで冷却した。
【０４７８】
前の反応混合物を、撹拌しながら湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を、混合物にゆっくりと加えた。次に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、反応混合物にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、全体の混合物を１０分間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
工程４．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．０３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４８０】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（プロピルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１２．２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３４（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９５，１６．８４，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．９８（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．３４（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）１．３３−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．１８−１．２９（ｍ，３Ｈ）１．１０−１．１４（ｍ，６Ｈ）０．９０−１．００（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８１】
実施例１５９
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２２】
2021526132.tif 000281
工程１．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２．３２ｍＬ）−水（０．５５ｍＬ）（４：１）中の１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体２３１、０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．３６，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．２１，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８２】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２．０８ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で３０分間加熱し、撹拌した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却した。
【０４８３】
反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．０６７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。さらなるＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ）及び（２Ｒ，５Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．０６７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
工程３．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．９２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４８５】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ）６．７６−６．９０（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７９（ｍ，２Ｈ）４．７３−４．９９（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１−３．９５（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，３．１１Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
実施例１６０
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２３】
2021526132.tif 000282
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．４３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−ホルミル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷酢酸（１．２μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、続いて混合物を５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．１９５グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４８８】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１．１Ｍ）（０．２１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２５％  ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８３ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１７．４１，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．６２Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．７６−４．９７（ｍ，２Ｈ）４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．２８（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．６９−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．２９（ｍ，６Ｈ）１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，２．８０Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８９】
実施例１６１
１−［２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−５−イル］−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１２４】
2021526132.tif 000283
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．９５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−ホルミル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、０．２００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．０２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷酢酸（１．７μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．２１２グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４９１】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１．１Ｍ）（０．２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２５％  ２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４．７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４−６．９４（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ）５．６７−５．８１（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．９４（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ）４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．６２−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）２．３２−２．４８（ｍ，１Ｈ）１．７９−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）１．０２−１．１３（ｍ，６Ｈ）０．９９（ｓ，１Ｈ）０．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．４３，３．３２Ｈｚ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９２】
実施例１６２
６−クロロ−１−［４，６−ジイソプロピル−２−（モルホリノメチル）ピリミジン−５−イル］−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１２５】
2021526132.tif 000284
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（モルホリノメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．９５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−ホルミル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、０．２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷酢酸（１．７μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．２６３グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（モルホリノメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（モルホリノメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４９４】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１．１Ｍ）（０．２６ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２５％  ２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（モルホリノメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０８５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８３−４．９３（ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．５４−３．５９（ｍ，４Ｈ）３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ）１．３１−１．３７（ｍ，３Ｈ）１．２１−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．０３−１．１１（ｍ，６Ｈ）０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
実施例１６３
６−クロロ−１−［４，６−ジイソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル］−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１２６】
2021526132.tif 000285
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．９５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−ホルミル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、０．２００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０３ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷酢酸（１．７μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．２３８グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０４９７】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中１．１Ｍ）（０．２３ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜２５％  ２Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．４６，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．６４，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３５，６．０７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．８３−４．９３（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．９１（ｍ，４Ｈ）２．５９−２．７４（ｍ，６Ｈ）１．６１−１．６９（ｍ，４Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．０２−１．１１（ｍ，６Ｈ）０．８９−０．９６（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９８】
実施例１６４−１（ピーク１）
６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１２７】
2021526132.tif 000286
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．８６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、中間体２０２）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、シクロプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．３７ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．００−４．１６（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．５９（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．１１−１．２０（ｍ，４Ｈ）０．８６−１．０２（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．４８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５００】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．４８ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．３１ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。アトロプ異性体のラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム：ＩＣ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、４０％  ＭｅＯＨ／６０％二酸化炭素）により分離した。これにより、灰白色固体としてピーク１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１６．９０，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ）０．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０１】
実施例１６４−２（ピーク２）
アトロプ異性体のラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム：ＩＣ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、４０％  ＭｅＯＨ／６０％二酸化炭素）により分離した。これにより、灰白色固体としてピーク２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。
【０５０２】
実施例１６５−１（ピーク１）
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２８】
2021526132.tif 000287
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、中間体２０２）及び炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、ｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０３４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）及びメチルボロン酸（１．０６９ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５０４】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．１４ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＡ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、１５％  イソプロパノール／８５％  二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク１として分離されたアトロプ異性体（Ｍ）４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２７（ｍ，３Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｔｄ，Ｊ＝１６．７９，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．６５−５．７１（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．０３−４．１４（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．３８（ｍ，３Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
実施例１６５−２（ピーク２）
ラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＡ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、１５％  イソプロパノール／８５％  二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク２（Ｐ）４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１３．８９，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９６（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，３Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０６】
実施例１６６−１（ピーク１）
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１２９】
2021526132.tif 000288
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、中間体２０２）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、トリエチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．８ｍＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び塩水の混合物で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．２５０ｇ）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５０８】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．２９ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＡ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、１５％  ＭｅＯＨ／８５：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク１として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２０．２１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．７８−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．５５−２．７５（ｍ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．２９（ｍ，６Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０９】
実施例１６６−２（ピーク２）
ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＡ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、１５％  ＭｅＯＨ／８５：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク２として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（６−エチル−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１５．１６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７８−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．８１−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ）２．６２−２．７４（ｍ，３Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，３Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．２７（ｍ，６Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１０】
実施例１６７
６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３０】
2021526132.tif 000289
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、中間体２３２）及び炭酸ナトリウム（０．１３１ｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、ｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）及びメチルボロン酸（１．２ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５１２】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｔｄ，Ｊ＝１７．００，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．６５−５．７３（ｍ，１Ｈ）４．７６−４．８７（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．０３−４．２２（ｍ，１Ｈ）３．６５−３．８７（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．６９（ｍ，５Ｈ）１．１６−１．３８（ｍ，５Ｈ）１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）１．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，３Ｈ）０．８２−０．９０（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
実施例１６８
６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３１】
2021526132.tif 000290
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、中間体２３２）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、シクロプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．４ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５１５】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．８ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｔｄ，Ｊ＝１６．９０，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．６４−５．７３（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．８７（ｍ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．０１−４．２２（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．９２（ｍ，２Ｈ）２．４７−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．３３（ｍ，７Ｈ）０．９０−１．０２（ｍ，１０Ｈ）０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．０１Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１６】
実施例１６９
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−エチル−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３２】
2021526132.tif 000291
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、中間体２３２）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、トリエチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．６ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（０．０３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び塩水の混合物で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５１８】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．１ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．３６，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９５（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，３Ｈ）１．２６−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，３．８４Ｈｚ，６Ｈ）０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，３．３２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
実施例１７０
６−クロロ−１−［４，６−ジイソプロピル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリミジン−５−イル］−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３３】
2021526132.tif 000292
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−ホルミル−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３５、０．２６５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．１ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、氷酢酸（２．３μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）に続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７４ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料（０．２５０ｇ）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５２１】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２１．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．３３（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１７．３１，１０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ）４．１３−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ）３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．５５（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．７８（ｍ，６Ｈ）２．２８−２．３７（ｍ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，６Ｈ）０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２２】
実施例１７１
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−［２−（３−フリル）−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−５−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３４】
2021526132.tif 000293
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（フラン−３−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３２、０．０８０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、ｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（５．２０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）及び３−フランボロン酸（０．１ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２５％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（１５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（フラン−３−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（フラン−３−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（フラン−３−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で２０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５２４】
前の残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（７．９μｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）を２分間かけて混合物に滴下して加えた。混合物を、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜６５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（フラン−３−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１５．２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．７９−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．１７−６．２２（ｍ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８４−４．９４（ｍ，１Ｈ）４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９５（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｓ，２Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．１６−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，３Ｈ）０．９４−１．０１（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２５】
実施例１７２
６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３５】
2021526132.tif 000294
工程１．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３００ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、中間体２０５）及び酢酸カリウム（０．２２４ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０５６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を、８０℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．２１７ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた後、水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を９５℃で１６時間加熱し、撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、続いて反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ及び塩水で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１．４ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で３０分間加熱し、撹拌した。別の一定分量のｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却した。
【０５２７】
反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．２３３ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、中間体１６０）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を２０分間かけて室温までゆっくりと温めた。さらなるＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）及び１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．２３３ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、中間体１６０）を反応混合物に加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（８０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１０．２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，１０．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）５．７４−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．６４−５．０２（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．６４−２．８３（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１．０７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）０．９２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２８】
実施例１７３−１（ピーク１）
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−（６−イソプロペニル−２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。
【化１３６】
2021526132.tif 000295
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、中間体２０２）及び炭酸ナトリウム（０．１９１ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、ｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）及び２−イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．２ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５３０】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＣ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、３０％  イソプロパノール／７０％  二酸化炭素）により分離した。これにより、分離されたアトロプ異性体を得て、これは白色固体として（ピーク１）４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３２．２％）として任意に割り当てられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１６．７４，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１２−４．２３（ｍ，１Ｈ）３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）１．３２−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．２４−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．２１（ｍ，２Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３１】
実施例１７３−２（ピーク２）
実施例１７３−１からのラセミ混合物を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＣ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、３０％  イソプロパノール／７０％  二酸化炭素）により分離した。これにより分離されたアトロプ異性体を得て、これは（ピーク２）として任意に割り当てられた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ）６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１７．０６，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．９７（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．３７（ｍ，３Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３２】
実施例１７４
６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３７】
2021526132.tif 000296
工程１．６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（７．６ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４００ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、中間体２０５）及び酢酸カリウム（０．２９９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、（Ｎ２）ガスを混合物に５分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（０．０７４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、１０５℃で１０分間撹拌し、加熱した。次に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（０．３ｍＬ、２．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた後、水（１．９ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１０５℃で３時間加熱し、撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、続いて反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ及び塩水で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４５０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６３−３．６７（ｍ，３Ｈ）２．９８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．８５（ｓ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３３】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｌ１−ボラネイル）カルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（６．２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４５０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で３０分間加熱し、撹拌した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却した。
【０５３４】
反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（２ｒ，５ｓ）−１−ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３０１ｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。反応混合物を、ＤＣＭ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％  ＭｅＯＨの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（１２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１７．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を不活性（Ｎ２）雰囲気下に置きながら、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。粗製の混合物（０．４９９グラム）を、さらに精製することなく合成の次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６２．２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
工程４．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（４．４ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９９ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩化アクリロリル（ＤＣＭ中１．１Ｍ）（０．８ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、続いてＤＣＭ及び水で混合物を希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７５ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｓ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝１６．６４，１０．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．６８，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９４（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，４．６６Ｈｚ，６Ｈ）０．９５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
実施例１７５−１（ピーク１）
１−［６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル］−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３８】
2021526132.tif 000297
工程１．１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３５０ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、中間体２３６）及びアゼチジン（０．３ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて７０℃で一晩撹拌し、加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いて混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２４０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．３８（ｍ，３Ｈ）６．１０（ｓ，１Ｈ）３．８５−４．０４（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３２（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３８】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（６．６ｍＬ）中の１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４８０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて８０℃で３０分間加熱し、撹拌した。反応混合物を熱浴から取り出し、室温まで冷却した。
【０５３９】
反応混合物を、湿潤氷／水浴で０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。次に、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（２ｒ，５ｓ）−１−ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（０．３２２ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。反応混合物を、ＤＣＭ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（１２０グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
工程３．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８１ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５４１】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．５ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＤ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝６０ｍＬ／分、４０％  ＥｔＯＨ／６０％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク１として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ）６．８２（ｄｔ，Ｊ＝１６．５３，１１．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．１１−６．２２（ｍ，２Ｈ）５．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７５，２．２３Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．４１−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９０−３．９４（ｍ，４Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）１．７７−１．８６（ｍ，３Ｈ）１．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４２】
実施例１７５−２（ピーク２）
ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＩＤ、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝６０ｍＬ／分、４０％  ＥｔＯＨ／６０％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク２として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、３３．８％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ）６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１６．２７，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）５．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．５４−４．６７（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．８９−３．９５（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ）１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ）０．９９−１．０３（ｍ，３Ｈ）０．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４３】
実施例１７６−１（ピーク１）
６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１３９】
2021526132.tif 000298
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、中間体２０２）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、２−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．０ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（３．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５４５】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（３．８ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２ｘ２５ｃｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、２５％  イソプロパノール／７５％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク１として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率２９．７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｔｄ，Ｊ＝１６．７４，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．４２−４．５２（ｍ，１Ｈ）４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９３（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．２８（ｍ，９Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
実施例１７６−２（ピーク２）
ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２ｘ２５ｃｍ、Ｆ＝８０ｍＬ／分、２５％  イソプロパノール／７５％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク２として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジイソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２２．９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４２−８．５０（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．７７−６．８９（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．７１−５．７９（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９６（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１．０４Ｈｚ，７Ｈ）１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０２−１．０８（ｍ，３Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４７】
実施例１７７−１（ピーク１）
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニル−３−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１４０】
2021526132.tif 000299
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ、中間体２０２）及び炭酸ナトリウム（０．１９１ｇ、１．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン（ガス）を混合物に５分間バブリングすることによって脱気した。次に、ｘａｎｔｐｈｏｓ  ｐｄ  ｇ３（０．０２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。全体の反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（２５ミクロン）シリカゲルカラム（２５グラム）を介するクロマトグラフィーにより精製して、黄褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
工程２．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて６０℃で１０分間撹拌し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。この材料を、さらに精製することなく合成の次の工程に直接的に進めた。
【０５４９】
前の残渣を１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）で希釈し、続いて反応混合物を湿潤氷浴で０℃まで冷却した。次に、ｎ，ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２分間撹拌した。次に、塩化アクリロイル（０．４ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、不活性（Ｎ２）雰囲気下で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、続いて層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１５ミクロン）シリカゲルカラム（４０グラム）を介してクロマトグラフィーにより精製した。ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＡＤ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝７０ｍＬ／分、２０％  イソプロパノール／８０％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク１として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率１８．５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ）６．７３−６．９０（ｍ，２Ｈ）６．１７−６．２７（ｍ，２Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５０】
実施例１７７−２（ピーク２）
ラセミ体を、ＳＦＣ；（カラム、ＡＤ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ、Ｆ＝７０ｍＬ／分、２０％  イソプロパノール／８０％：二酸化炭素）により分離した。これにより、ピーク２として分離されたアトロプ異性体：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチル−６−ビニルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率２２．２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）６．７３−６．８８（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｔ，Ｊ＝１８．１３Ｈｚ，２Ｈ）５．７３−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．４４−５．４８（ｍ，１Ｈ）４．８２−４．９１（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．３７（ｍ，３Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５１】
実施例１７８
【化１４１】
2021526132.tif 000300
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。メタノール（１．７ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１９−２、６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、リンドラー触媒（５．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理し、水素  ４ｘ３０ｐｓｉでパージし、続いて３０ｐｓｉ水素下で一晩撹拌した。さらなるリンドラー触媒（５．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、３５ｐｓｉ下で２４時間撹拌して、完全な変換を得た。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ロータバップ上で濃縮乾固させた。ヘプタン中の０〜１００％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、次いでＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨにスイッチする勾配を使用するＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラムを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．５ｍｇ、８．９μｍｏｌ、収率８．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．４６，９．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．７５−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１９．０７，４１．６１Ｈｚ，１Ｆ），−１２６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２８．６１，４１．６２Ｈｚ，１Ｆ）．
【０５５２】
実施例１７９
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１４２】
2021526132.tif 000301
工程１及び２．６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。５０ｍＬの丸底フラスコを、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、０．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）で充填した。二塩化オキサリル（０．９５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。次に、２ｍＬのＴＨＦ中で溶解された５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−アミン（中間体１８９、０．２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体を得た。
【０５５３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解された残渣の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（０．７３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率９７％）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（３０％〜５０％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
工程３及び４．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。三塩化ホスホリル（４０ｕｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で滴下して加えた。次に、この混合物を８０℃まで１時間加熱した。さらなるＰＯＣｌ３（１０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加え、８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｓｔａｔｅｃｈ、０．０８４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間かけて撹拌し、続いて冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜４０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２５ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
工程５及び６．６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチル−４−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ジクロロメタン（１ｍＬ）中で溶解された（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中で再溶解させ、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロリル（０．０１８ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ヘプタン中の０％〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ（２４ｇ  Ｇｏｌｄ）カラムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチルピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例１７９−１
ＳＦＣ条件：上記由来の試料を、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１（２５０ｘ２１ｍｍ、５ｕ）カラム、１００ｂａｒ及び８０ｇ／分の流速での３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２の移動相を使用する分取ＳＦＣを介して精製して、＞９９％（化学純度９９．７４％）のｅｅを有する１８ｍｇのピーク１及び９９．３４％（化学純度９９．６１％）のｅｅを有する９ｍｇのピーク２を得た。
【０５５７】
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチル−４−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３３８０２５１、Ｍ異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．７０−−１１２．４７（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５８】
実施例１７９−２
６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピル−２，３−ジメチル−４−ピリジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３３８０２５２、Ｐ異性体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８４−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０−４．１１（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．７５−−１１２．６７（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５９】
実施例１８０
【化１４３】
2021526132.tif 000302
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，１−ジクロロエタン（２４０μｌ）中の４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（５３μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素、１．０ｍ溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し（変化なし）、続いて６０℃まで加熱し、５時間撹拌した。粗生成物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（カラムサイズ：２４ｇ、流速：２０ｍＬ／分、溶離液：３５分間のヘプタン中の０〜８０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）を介するＩＳＣＯクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．８３（ｓ，１Ｆ）．
【０５６０】
実施例１８１
１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
【化１４４】
2021526132.tif 000303
工程１．５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、中間体８５Ａ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（１０．４９ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び硫酸ナトリウム（１０．７８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応を完了させ、室温にし、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、２．０００ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
工程２．４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（１．０９ｇ、２．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．４６９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を８５℃で２０分間加熱した。反応を完了させ、濃縮して、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸を得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸に、ＣＨ３ＣＨ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた後、ＬｉＯＨ（６．５６ｇ、２７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮＢＳ（７．１２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で加え、得られた混合物を７分間撹拌した。反応を完了させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
工程３．４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３０３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０７８ｍｌ、０．１０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び［２−（１−メチルエチル）フェニル］−ボロン酸（０．８７０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、１，４−ジオキサン／水（４／０．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８５℃で１時間加熱した。反応を完了させ、室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、ヘプタン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上で精製して、黄緑色がかった油として４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０１ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
工程４．（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０１ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂｂｒ３（５．７９ｍｌ、５．７９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃にし、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、ＤＣＭ中の０〜１０％  ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で精製して、黄色固体として（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール（０．２３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
工程５．３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール（０．２３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率４０．４％）の懸濁液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．７３７ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を完了させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、黄色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒドを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
工程６．１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。クロロホルム（１５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド（０．２２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．０７８ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び酢酸（０．０２６ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３８１ｇ、１．８００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。反応を完了させ、０℃にし、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、明色固体として４−（（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メチル）モルホリン（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１９．８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
４−（（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メチル）モルホリン（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１９．８４％）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた後、塩化アクリロイル（８．９４μｌ、０．１１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ中の０〜１０％  ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（モルホリノメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０３９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１４．１１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３８−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．９９（ｍ，３Ｈ）．
【０５６８】
実施例１８２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１４５】
2021526132.tif 000304
工程１．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（（（６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−アミン（０．２１７ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、中間体１９６）及びＤＩＥＡ（０．３０９ｍｌ、１．７７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ホスゲン溶液、トルエン中１５％（０．６６２ｍｌ、０．９２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で滴下して加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて混合物を０℃にし、固体（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８７ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、中間体１６５）を３回に分けて加えた。氷浴を取り外し、室温で１５分間撹拌した後、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（（（６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが観察された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。次に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を完了させ、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ヘプタン中の０〜４０％  ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１３ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−ブロモ−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．１８ｍｇ、９．３４μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（１．０４８ｍｇ、４．６７μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ２でパージした後、アゼチジン（７．３３μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及びトルエン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１７時間加熱した。出発材料が消費され、所望の質量が他のピークとともに観測された。反応物を室温にし、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
工程４．４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｆａ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮し、次の工程においてそのまま使用した。１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、続いて塩化アクリロイル（４．０４μｌ、０．０５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、ＤＣＭ中の０〜５％  ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．０２−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，７Ｈ）．
【０５７３】
ラセミ混合物を以下の条件下で分離した：ＳＦＣ．ＩＥ（５ｕｍ、二連  ２１ｘ２５０ｍｍ、合計５０ｃｍ）Ｆ＝６５ｍｌ、３５％；エタノール、６５％二酸化炭素、背圧＝９０ｂａｒ。
【０５７４】
実施例１８２−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，４Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，７Ｈ）．
【０５７５】
実施例１８２−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０５７６】
実施例１８３−１
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１番目に溶出する化合物）
【０５７７】
実施例１８３−２
（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２番目に溶出する化合物）
【化１４６】
2021526132.tif 000305
工程１：Ｎ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（１８７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、中間体Ｐ）の溶液に、塩化メチレン（０．４５７ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル、２．０Ｍ溶液をＮ２下で加えた。次に、得られた混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２，５−ジアミン（３３７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、中間体Ｉ−３３）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、黄色固体としてＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得て、これを精製の必要を伴わずに次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
工程２：１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（５４６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（１．６６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１６ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、黄色固体として１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６２０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５７９】
工程３：（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（８ｍＬ）中の１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４６４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及び酸化塩化リン（０．１７７ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２下にて７０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（３ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（０．３０４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ、ＵＳＡ）及び１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４６４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２下にて室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、黄色固体として（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを精製の必要を伴わずに次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
工程４：（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フルオロフェニル）ボランジオール（０．２１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０５６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２３７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２下にて８０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、黄色固体として（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）８６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０５８２】
工程５−１：（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１３０ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸を得て、これを精製の必要を伴わずに次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
工程５−２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（７ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸の溶液に、炭酸カリウム（０．２３０ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１．９８６ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の２−プロペノイルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下にて０℃で加えた。次に、得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製の必要を伴わずに次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）８１６．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
工程５−３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１０分間のマイクロ波照射にかけた。次に、混合物を減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。添加の後、混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１０％  ＭｅＯＨ中ＮＨ３  ２Ｍ／ＤＣＭ）により、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８４（ｍ，３Ｈ），４．７９−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
【０５８５】
工程６：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１番目に溶出するアトロプ異性体、３３７１９６９）及び（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２番目に溶出するアトロプ異性体）。（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１５５ｍｇ）のアトロプ異性体混合物を、分取Ｔｈａｒ  ２００  ＳＦＣ法、カラム：ＡＳ（１５０Ｘ３０ｍｍ、５ｕ）、移動相：８０：２０（Ａ：Ｂ）Ａ：液体ＣＯ２及びＢ：メタノール（ＮＨ３）、流速：１８０ｇ／分；カラム／オーブン温度：周囲温度により分離して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６１ｍｇｓ、１番目に溶出するアトロプ異性体、３３７１９６９）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８３−５．００（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１４．１３（ｓ，１Ｆ）及び黄色固体としての（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−アミノ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６３ｍｇｓ、２番目に溶出するアトロプ異性体、３３７１９７０）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．２６（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．７９（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８��（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１４．０９（ｓ，１Ｆ）
【０５８６】
実施例１８４
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４７】
2021526132.tif 000306
工程１：Ｎ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（９９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、中間体Ｓ）の溶液に、塩化オキサリル、ＤＣＭ中２．０Ｍ（２．４５ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、得られた混合物を、Ｎ２下にて６５℃で３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、続いて減圧下で濃縮して淡黄色シロップを得て、これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で再溶解させた。次に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（２．１２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、中間体Ｉ−３７）を溶液に加えた。次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミドを得て、これを精製の必要を伴わずに次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
工程２：１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。テトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ）中の粗製のＮ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（２．９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８．８９ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、淡黄色固体として１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３６５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６１６．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．２Ｈｚ，４Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０５８８】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．５３７ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）をＮ２にて室温で加えた。次に、得られた混合物を、６０℃で１時間２０分間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次に、粗製の混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（３．３４ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄褐色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）８１２．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８９】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ジオキサン（４．４ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（１２９ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ、Ａｃｅｓ  Ｐｈａｒｍａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）、炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスを溶媒に通して１０分間バブリングすることによって脱酸素化した。次に、混合物を９０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、あざやかな黄色として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１３．４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）８８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−４−（（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）メチル）−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−４−（（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）メチル）−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（４７０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１０８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル。テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−４−（（（（２−メチル−２−プロパニル）（ジフェニル）シリル）オキシ）メチル）−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（４６５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド  ＴＨＦ中１Ｍ（０．４２８ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１２５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）７４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
工程７：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（１２５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下にて０℃で加えた。次に、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。次に、ジエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．７３６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜２０％  ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ２Ｍ／ＤＣＭ）により、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（９８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）８７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
工程８：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸２−メチル−２−プロパニル（９８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１６７ｍＬ、２．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。次に、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加えた。次に、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させた。次に、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中で溶解させた。次に、混合物をＮ２下にて０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８．６μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。０℃で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．０３２ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２５分間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次に、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０％〜２０％  ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ２Ｍ／ＤＣＭ）に続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜１００％  ＭｅＣＮ中０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）を介して精製して、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．３ｍｇ、１．８３μｍｏＬ、収率１．７％）、ＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６３０．２（Ｍ＋Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：−７６．９５（ｓ，１Ｆ），−１２８．５９（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，４．８Ｈｚ，１Ｆ），−１３０．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ，１Ｆ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｔｄ，Ｊ＝��．６７，５．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７６，６．６９，１６．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７６，６．１７，１０．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４９，６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５９４】
実施例１８５
１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１４８】
2021526132.tif 000307
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。バイアルを、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で充填した。バイアルを排気し、窒素で再充填した。ＤＭＳＯ（４ｍｌ）を反応混合物に加えた後、２−（メチルエチル）フェニルアミン（３６５μｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｍ  ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＣカラム（５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ）、Ｆ＝８０ｍＬ、（０．２％  ＮＥｔ３を含む２０％  ＭｅＯＨ／８０％  ＣＯ２）による精製により、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シアノイミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（ＤＣＭ中３Ｍ；０．２９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．６（Ｍ）＋。
【０５９６】
工程３：１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。塩酸（５Ｎ、０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（シアノイミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて７２℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。残留溶媒を、トルエン（３ｍＬ）との共沸蒸留により粗残渣から除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、溶液を１０℃まで冷却した。１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、２−プロペノイルクロリド（ＤＣＭ中１．１Ｍ；０．０６ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で溶解させ、塩酸（５Ｎ、０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を７２℃まで３０分間加熱し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製の材料をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ中のＥｔＯＨ）、続いてＤＣＭ中１００％（２０％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ））による精製によって、１−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−イミノ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１０ｍｇ、９μｍｏｌ、収率１３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４−１．０１（ｍ，３Ｈ）１．１４−１．１７（ｍ，３Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）２．５２−２．６６（ｍ，１Ｈ）３．３８−４．２９（ｍ，４Ｈ）４．５２−５．１６（ｍ，２Ｈ）５．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１６．６４，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．６５−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．６４（ｍ，８Ｈ）８．４３−８．６９（ｍ，１Ｈ）９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０５９７】
実施例１８６
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４９】
2021526132.tif 000308
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。標題の化合物の合成は、実施例１８５の工程１において記載される。
【０５９８】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
２−Ｍｅ−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０３６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の溶液を、１００℃まで１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に室温にて加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留溶媒を、トルエン（２ｍＬ）との共沸蒸留により粗残渣から除去した。粗製の材料をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、溶液を１０℃まで冷却した後、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−プロペノイルクロリド（ＤＣＭ中１．１Ｍ；０．０６７ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）及び塩水で処理した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗製の材料をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２−１．０１（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．１７−１．３７（ｍ，６Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）３．３９−４．２７（ｍ，４Ｈ）４．４２−４．９５（ｍ，２Ｈ）５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３−６．９２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）８．３５−８．４７（ｍ，１Ｈ）
【０６００】
実施例１８７
Ｎ−［５−［６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５０】
2021526132.tif 000309
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．３１２ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、中間体２３２）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３（１Ｈ，ｓ）７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ）７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ）７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）３．５３−５．１２（７Ｈ，ｍ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ）２．４９−２．６１（２Ｈ，ｍ）１．５７（９Ｈ，ｓ）１．４４−１．５４（３Ｈ，ｍ）１．３０−１．３６（３Ｈ，ｍ）１．２１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３４，４．２５Ｈｚ）１．０１（６Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０１】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１３４ｍｍｏｌ）、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（１．３８５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、密封バイアルにおいてトルエン（１ｍＬ）中で混合した。塩化アクリロイル（０．０３６ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１３５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１９（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ）７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ）３．５９（３Ｈ，ｓ）３．５５−５．１２（６Ｈ，ｍ）２．７３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．０１，６．５８Ｈｚ）２．６２（３Ｈ，ｓ）１．５９（９Ｈ，ｓ）１．４９−１．５７（３Ｈ，ｍ）１．３２−１．３９（３Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．４９Ｈｚ）１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０２】
工程３：Ｎ−（５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製のＮ−（５−（６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０６０３】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．２０４ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗製のＮ−（５−（６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体としてＮ−（５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た（９５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１９（１Ｈ，ｓ）７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ）７．１６−７．２８（３Ｈ，ｍ）６．５９−６．７６（１Ｈ，ｍ）６．４２−６．５２（１Ｈ，ｍ）５．８４−５．９１（１Ｈ，ｍ）３．５９（３Ｈ，ｓ）３．５２−５．２６（６Ｈ，ｍ）２．６５−２．７８（２Ｈ，ｍ）２．６１（３Ｈ，ｓ）１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ）１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．２８Ｈｚ）１．０３−１．１１（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０４】
実施例１８８
Ｎ−［５−［６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−４，６−ジイソプロピル−ピリミジン−２−イル］アセトアミド
【化１５１】
2021526132.tif 000310
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−メトキシベンジルアミン（０．２８３ｍＬ、２．１４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、中間体２３２）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、４０℃まで温め、さらに７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１７９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率５３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０５（１Ｈ，ｍ）７．２５−７．４５（３Ｈ，ｍ）７．０４−７．１９（３Ｈ，ｍ）６．７９−６．９３（２Ｈ，ｍ）３．７６（３Ｈ，ｓ）３．４３−５．３１（８Ｈ，ｍ）２．４０−２．５７（２Ｈ，ｍ）１．４８（９Ｈ，ｓ）１．３７−１．４４（３Ｈ，ｍ）１．１８−１．２７（３Ｈ，ｍ）１．０７−１．１７（６Ｈ，ｍ）０．８８−０．９９（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０５】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、密封バイアルにおいてトルエン（１ｍＬ）中で混合した。塩化アセチル（０．０３４ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１０８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率６０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８（１Ｈ，ｓ）７．３６−７．４４（１Ｈ，ｍ）７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ）６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ）５．２２（２Ｈ，ｓ）３．７２（３Ｈ，ｓ）３．３５−５．０１（６Ｈ，ｍ）２．５５−２．６７（２Ｈ，ｍ）２．５１（３Ｈ，ｓ）１．４８（９Ｈ，ｓ）１．３８−１．４６（３Ｈ，ｍ）１．２０−１．２８（３Ｈ，ｍ）１．１５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．７０Ｈｚ）０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：８２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０６】
工程３：Ｎ−（５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）アセトアミド。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピル−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）ピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製のＮ−（５−（６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）アセトアミドを得て、これを１００％の収率を想定して精製することなく使用した。
【０６０７】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．１３１ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の粗製のＮ−（５−（６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）アセトアミド（７３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により精製して、白色固体としてＮ−（５−（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，６−ジイソプロピルピリミジン−２−イル）アセトアミドを得た（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（１Ｈ，ｓ）７．９７（１Ｈ，ｓ）７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ）７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ）６．５７−６．７４（１Ｈ，ｍ）６．４０−６．５０（１Ｈ，ｍ）５．８２−５．８９（１Ｈ，ｍ）３．５０−５．２４（６Ｈ，ｍ）２．５９−２．７３（５Ｈ，ｍ）１．４５−１．５６（４Ｈ，ｍ）１．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．２３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２．７０Ｈｚ）０．９９−１．０７（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０８】
実施例１８９
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５２】
2021526132.tif 000311
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）／水（０．２６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２８ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、中間体２１１）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０８４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、褐色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：８６３．１（Ｍ＋１）＋。
【０６０９】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．３３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６１０】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．７００ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０６１１】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．３３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）中の得られた油の溶液を、マイクロ波において１００℃で５分間、１２０℃で１０分間、続いて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した。ＤＣＭ中の粗生成物をカラムにロードし、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン、続いて０〜５％［ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア］／ＤＣＭ）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４６（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ）４．８９−５．１９（ｍ，２Ｈ）４．７９−４．８８（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．５３（ｍ，１Ｈ）３．３８−４．０１（ｍ，３Ｈ）２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ）１．３０−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）０．９９−１．０５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．２６−−１１２．１５（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７６．８（Ｍ＋１）＋．
【０６１２】
実施例１８９−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１５３】
2021526132.tif 000312
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＩＤ  ２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、２０４ｂａｒにより分離した。これにより、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２％）（１番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）６．５０−６．６９（ｍ，１Ｈ）６．３４−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．８５（ｍ，１Ｈ）４．９０−５．２１（ｍ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）３．３９−４．５６（ｍ，５Ｈ）２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．２１−−１１２．１３（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７７．１（Ｍ＋１）＋．
【０６１３】
実施例１８９−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１５４】
2021526132.tif 000313
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＩＤ  ２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、２０４ｂａｒにより分離した。これにより、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４２％）（２番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．２０（ｍ，１Ｈ）４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．３９−４．５１（ｍ，５Ｈ）２．５０−２．６６（ｍ，１Ｈ）１．３０−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．２２−−１１２．１１（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７７．１（Ｍ＋１）＋．
【０６１４】
実施例１９０
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５５】
2021526132.tif 000314
工程１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（１．２ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９４ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、中間体２１１）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．７５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６１５】
ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．５７９ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：７５６．７（Ｍ＋１）＋。
【０６１６】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７１ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．０２０ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間、５０℃で３０分間、続いて８０℃で５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．８（Ｍ＋１）＋。
【０６１７】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）／水（０．１８ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｆ−フェノール−トリフルオロホウ酸カリウム（０．０６３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体Ｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０５７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン：ゆっくりと溶出する）を介して精製して、淡褐色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７−８．５３（ｍ，１Ｈ）８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ）６．４７−６．７２（ｍ，２Ｈ）６．３１−６．４４（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８７（ｍ，１Ｈ）４．７９−５．２３（ｍ，４Ｈ）４．１８−４．６８（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０４（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．７２（ｍ，１Ｈ）１．３３−１．４９（ｍ，６Ｈ）１．２１−１．２５（ｍ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５９２．８（Ｍ＋１）＋．
【０６１８】
実施例１９１−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１５６】
2021526132.tif 000315
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５６０ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、中間体２１５）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６１９】
ジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１７５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３６−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ）３．４３−５．２４（ｍ，６Ｈ）２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２７（ｍ，３Ｈ）１．２９−１．５３（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９５−−１１２．８６（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１０．０（Ｍ＋１）＋．
【０６２０】
実施例１９１−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１５７】
2021526132.tif 000316
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．２０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、中間体２０４）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６２１】
ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３４５ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ）３．４２−５．１９（ｍ，６Ｈ）２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．２５（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９６−−１１２．８３（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１０．１（Ｍ＋１）＋．
【０６２２】
実施例１９２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５８】
2021526132.tif 000317
工程１：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２３ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、中間体２１１）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６２３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、２．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：７５６．８（Ｍ＋１）＋。
【０６２４】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（６．９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．６８２ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．４００ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．５００ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．８（Ｍ＋１）＋。
【０６２５】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．０３８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、１１μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．０３１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％［ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア］／ＤＣＭ、続いて０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、黄色の薄膜として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３ｍｇ、５．１μｍｏＬ、収率５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４−８．６１（ｍ，１Ｈ）８．１３−８．２２（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．７２（ｍ，４Ｈ）５．７７−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．８０−５．２３（ｍ，２Ｈ）４．６７−４．７９（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．５７（ｍ，３Ｈ）３．７８−４．０７（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，１Ｈ）２．５０−２．７９（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．５３（ｍ，６Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９７−１．０６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５９１．８（Ｍ＋１）＋．
【０６２６】
実施例１９３
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１５９】
2021526132.tif 000318
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、中間体２０４）、メチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０９４ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６ｍｇ、８μｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）３．４１−５．１０（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６３６．２（Ｍ＋１）＋．
【０６２７】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４１ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６２８】
ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１４ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ）３．４４−５．１９（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７３−−１１２．６４（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋１）＋．
【０６２９】
実施例１９４
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６０】
2021526132.tif 000319
工程１：６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（２．４３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ；中間体Ｐ）の溶液に、塩化オキサリル（５．３８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流冷却器及び乾燥チューブ下にて６５℃で２時間撹拌した。
【０６３０】
反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し；ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−アミン（１．４８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ；中間体Ｉ−５）の溶液を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製して、褐色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．２４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０６３１】
水浴におけるＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．２４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１０分間撹拌し；水浴を取り外し、反応混合物を室温で３０反応分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、共沸混合物により乾燥させて、６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２０−１２．４７（ｍ，１Ｈ），８．９０−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．４６−８．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋１）＋．
【０６３２】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１，４−ジオキサン（８．７ｍＬ）／水（０．８７ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３５０ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２０１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２８１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４２５．９（Ｍ＋１）＋。
【０６３３】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２００ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．０５３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４９１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をヒートブロックから取り外し、アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ；ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）の溶液を加え；反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムにロードし、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）４．８１−５．０５（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．８１（ｍ，１Ｈ）３．７８−４．２３（ｍ，３Ｈ）３．４４−３．６６（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１−１．２８（ｍ，６Ｈ）１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６２１．８（Ｍ＋１）＋．
【０６３４】
工程４：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．３８ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。
【０６３５】
ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３６０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２１（ｍ，３Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．３３−５．２２（ｍ，３Ｈ）３．４５−４．０８（ｍ，３Ｈ）２．６５−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．２８（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，３Ｈ）１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７１−−１１２．６０（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７５．８（Ｍ＋１）＋．
【０６３６】
実施例１９４−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６１】
2021526132.tif 000320
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＩＣ、ＩＤ  ２５０ｘ２ｍｍ、５μｍ、４５％  メタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、１８５ｂａｒにより分離した。これにより、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３２％；１番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．５２−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．２０（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．５３（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．４５−４．００（ｍ，３Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．２７（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７１−−１１２．５８（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７５．９（Ｍ＋１）＋．
【０６３７】
実施例１９４−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６２】
2021526132.tif 000321
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＩＣ、ＩＤ  ２５０ｘ２ｍｍ、５μｍ、４５％  メタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、１８５ｂａｒにより分離した。これにより、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１０％；２番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）６．５７−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．４０−６．５４（ｍ，１Ｈ）５．８０−５．９３（ｍ，１Ｈ）５．１１−５．２９（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−４．２０（ｍ，４Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３６（ｍ，３Ｈ）１．３８−１．６０（ｍ，７Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７０−−１１２．６１（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７５．９（Ｍ＋１）＋．
【０６３８】
実施例１９５
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６３】
2021526132.tif 000322
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ；中間体２０４）、メチル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０９４ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６ｍｇ、８μｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ）３．４７−５．０５（ｍ，６Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１６．３（Ｍ＋１）＋．
【０６３９】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６４０】
ジクロロメタン（０．２４ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１１ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２１（ｍ，３Ｈ）６．５１−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４７（ｍ，１Ｈ）５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ）３．４６−５．２４（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．６４−２．６９（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）２．１４−２．２２（ｍ，３Ｈ）１．２７−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１４．８３−−１１４．５１（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５７０．２（Ｍ＋１）＋．
【０６４１】
実施例１９６
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６４】
2021526132.tif 000323
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ；中間体２０４）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の溶液を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、黄色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４６−５．０３（ｍ，６Ｈ）２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３３（ｍ，９Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６６５．２（Ｍ＋１）＋．
【０６４２】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０１ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６４３】
ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７４−５．８６（ｍ，１Ｈ）３．４５−５．２０（ｍ，６Ｈ）３．１９（ｓ，６Ｈ）２．４３−２．５５（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．０６（ｍ，３Ｈ）１．２９−１．４６（ｍ，６Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９０−−１１２．７７（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１９．３（Ｍ＋１）＋．
【０６４４】
実施例１９７−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６５】
2021526132.tif 000324
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（５．５ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５５６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ；中間体２１６）、三塩化ホスホリル（０．１２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。
【０６４５】
溶液を氷浴中で冷却し、続いて（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３６ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ；ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）を加え、暗赤色の溶液を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）３．４３−５．０４（ｍ，６Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４１−１．５０（ｍ，３Ｈ）１．２６−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：７０２．０（Ｍ＋１）＋．
【０６４６】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６４７】
ジクロロメタン（０．７２ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３１７ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．６９（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ）３．４１−５．１８（ｍ，６Ｈ）２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．２６（ｍ，３Ｈ）１．３０−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９７−−１１２．８８（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６５６．０（Ｍ＋１）＋．
【０６４８】
実施例１９７−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６６】
2021526132.tif 000325
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（５．２ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ；中間体２１７）、三塩化ホスホリル（０．１１６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７２５ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。
【０６４９】
溶液を氷浴中で冷却し、続いて（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２３ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ；ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）を加え、暗赤色の溶液を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）３．４２−５．０５（ｍ，６Ｈ）２．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．４３−１．５０（ｍ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：７０２．０（Ｍ＋１）＋．
【０６５０】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６５１】
ジクロロメタン（０．３１ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１４ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．６９（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．３３−５．２２（ｍ，３Ｈ）３．４３−４．０９（ｍ，３Ｈ）２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ，３Ｈ）１．３０−１．５２（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９４−−１１２．８６（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６５６．０（Ｍ＋１）＋．
【０６５２】
実施例１９８
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６７】
2021526132.tif 000326
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ；中間体２０４）、シクロプロピルボロン酸（０．０４０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ；Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム２Ｍ  ａｑ．；０．２３３ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６６２．２（Ｍ＋１）＋。
【０６５３】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６５４】
ジクロロメタン（０．８７６ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．２１０ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜７０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン、続いて均一濃度  ６０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７４−５．８５（ｍ，１Ｈ）３．４４−５．２０（ｍ，６Ｈ）２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．１２−１．２０（ｍ，５Ｈ）０．９８−１．０５（ｍ，５Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７７−−１１２．６９（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１６．１（Ｍ＋１）＋．
【０６５５】
実施例１９９
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６８】
2021526132.tif 000327
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ；中間体２０４）、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、０．３０５ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、及びテトラキス（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）３．４６−５．０６（ｍ，６Ｈ）２．９４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２３−１．３１（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６５０．２（Ｍ＋１）＋．
【０６５６】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５９ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６５７】
ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．１７ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜９０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ）３．４４−５．２３（ｍ，６Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３０−１．５０（ｍ，６Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．５７−−１１２．４８（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．３（Ｍ＋１）＋．
【０６５８】
実施例２００
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１６９】
2021526132.tif 000328
工程１：６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体２１７）及びフッ化カリウム、無水物（０．０４６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中において１７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、白色固体として６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．２４（ｍ，３Ｈ）２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −４５．０６（ｓ，１Ｆ）−１１３．２２（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４４４．０（Ｍ＋１）＋．
【０６５９】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（１．１ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０９５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。
【０６６０】
反応混合物をヒートブロックから取り出し、１−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、ＴＦＡ塩（０．２６５ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ；中間体１６０）を反応混合物に加え；これを室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜９０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン、続いて３０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４７（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８８（ｍ，１Ｈ）３．４３−５．２１（ｍ，６Ｈ）２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２５（ｍ，３Ｈ）１．３２−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．１９−１．２５（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．０８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −４６．３２−−４６．３８（ｍ，１Ｆ）−１１２．７８−１１２．８７（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：５９４．０（Ｍ＋１）＋．
【０６６１】
実施例２０１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７０】
2021526132.tif 000329
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０９ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ；中間体２０４）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３３ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、ａｑ．、０．７０６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で曝気し、続いて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）］）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３６ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．４７−５．４９（ｍ，１Ｈ）３．４６−５．０７（ｍ，６Ｈ）２．６８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．２５−１．２７（ｍ，６Ｈ）１．２０−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６６２．２（Ｍ＋１）＋．
【０６６２】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６６３】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３６２ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜９０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３１−６．４７（ｍ，２Ｈ）５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ）５．４７−５．５０（ｍ，１Ｈ）４．１７−５．２２（ｍ，３Ｈ）３．４４−４．０８（ｍ，３Ｈ）２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．３１−１．５０（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８８−−１１２．７１（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１６．１（Ｍ＋１）＋．
【０６６４】
実施例２０２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７１】
2021526132.tif 000330
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ；中間体２０４）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ；ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ  ａｑ．、０．３８８ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で曝気し、続いて８０℃で１時間、続いて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＨ／［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）］）を介して精製して、淡黄色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．９２（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．６４−５．７１（ｍ，１Ｈ）３．４６−５．０５（ｍ，６Ｈ）２．７０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６４８．２（Ｍ＋１）＋．
【０６６５】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３１ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６６６】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．４８５ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、淡黄色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−ビニルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８５（ｍ，１Ｈ）５．６６−５．７２（ｍ，１Ｈ）４．２９−５．２１（ｍ，３Ｈ）３．４５−４．０８（ｍ，３Ｈ）２．６３−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．２９−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８３−−１１２．６９（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０２．２（Ｍ＋１）＋．
【０６６７】
実施例２０３
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７２】
2021526132.tif 000331
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６６ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ；中間体２０４）、イソプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６０７ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０１３ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素中で曝気し、続いて５０℃で１時間撹拌した。さらなるイソプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６０７ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＨ／［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）］）を介して精製して、灰白色固体として不純な（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６６４．３（Ｍ＋１）＋。
【０６６８】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６６９】
ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。メタノール中の粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ  Ｃ１８カラム、１５０×２１．２ｍｍ、Ａｘｉａ充填済み、５μｍ；５０〜７０％  ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、３５ｍＬ／分、１３分）を介して精製し；純粋な画分をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．５２−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ）４．２５−５．２５（ｍ，３Ｈ）３．３９−４．０８（ｍ，３Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）１．３１−１．４９（ｍ，１２Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３０−−１１２．１５（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６１８．０（Ｍ＋１）＋．
【０６７０】
実施例２０４
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７３】
2021526132.tif 000332
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−クロロ−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３３ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ；中間体２０４）、エチニルトリメチルシラン（０．０９８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で曝気し、続いて８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）３．４３−５．０５（ｍ，６Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．２６−１．３０（ｍ，６Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．２９（ｓ，８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．８９（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：７１８．１（Ｍ＋１）＋．
【０６７１】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。メタノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピル−６−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８８ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２２℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，３Ｈ）４．９１−５．０６（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．０５−４．２３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）１．２０−１．３２（ｍ，９Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６４６．１（Ｍ＋１）＋．
【０６７２】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６７３】
ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．３１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−エチニル−４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．２３（ｍ，３Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．３３−５．２１（ｍ，３Ｈ）３．４４−４．０７（ｍ，３Ｈ）３．１０（ｓ，１Ｈ）２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．２６（ｍ，３Ｈ）１．２９−１．５１（ｍ，６Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．９２−−１１２．５９（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６００．０（Ｍ＋１）＋．
【０６７４】
実施例２０５
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７４】
2021526132.tif 000333
工程１：（２Ｓ，５Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４３９ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、中間体２１２）、三塩化ホスホリル（０．１０８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液を、空気冷却器及び乾燥チューブ下にて８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０７ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ；ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）を加え；溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を介して精製して、黄色固体として（２Ｓ，５Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１８（ｍ，３Ｈ）４．１６−５．０８（ｍ，３Ｈ）３．７６−４．０８（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．６５（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．２４−１．３７（ｍ，１２Ｈ）１．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．３４−−１１３．２４（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６５０．２（Ｍ＋１）＋．
【０６７５】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−（６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５８ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．０４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。
【０６７６】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の得られた油、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．９５２ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、琥珀色油として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１４５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１−９．１３（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ）６．５２−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ）３．８０−５．２１（ｍ，６Ｈ）２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ）１．２３−１．５３（ｍ，１５Ｈ）１．１４−１．２１（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．４３−−１１３．０９（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０６７７】
実施例２０５−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７５】
2021526132.tif 000334
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＩＣ、ＩＤ  １５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ、６０％  メタノール／ＣＯ２、８０ｍＬ／分により分離した。これにより、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４２．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２９％；１番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ）６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８８（ｍ，１Ｈ）４．９１−５．２３（ｍ，２Ｈ）４．３３−４．５１（ｍ，１Ｈ）３．６８−４．１１（ｍ，３Ｈ）２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ）１．４０−１．５２（ｍ，５Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０２−１．０７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．２８（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０６７８】
実施例２０５−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７６】
2021526132.tif 000335
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｋｐａｋ  ＩＣ、ＩＤ  １５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ、６０％  メタノール／ＣＯ２、８０ｍＬ／分により分離した。これにより、灰白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３０％；２番目に溶出する異性体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ）６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ）４．９１−５．２２（ｍ，２Ｈ）４．３７−４．５２（ｍ，１Ｈ）３．６９−４．１４（ｍ，３Ｈ）２．６９−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５４（ｍ，５Ｈ）１．３０−１．３７（ｍ，４Ｈ）１．２２−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．１４−１．２０（ｍ，３Ｈ）１．００−１．０８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．３０−−１１３．２０（ｍ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０６７９】
実施例２０６−１及び２０６−２
４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１７７】
2021526132.tif 000336
工程１：４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４３９ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ；中間体２１２）、三塩化ホスホリル（０．１０８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液を、空気冷却器及び乾燥チューブ下にて８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．６４４ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ；中間体２２３）を加え；溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％［（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）を介して精製して、４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋。
【０６８０】
工程２：４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体。４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：Ｗｅｌｋｏ  ＳＳ、ＩＤ  ２５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ、３５％  メタノール／ＣＯ２、８０ｍＬ／分、９０ｂａｒにより分離した。これにより、暗黄色固体として４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２５％；１番目に溶出する異性体）［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８５（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．８３（ｍ，２Ｈ）４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．３３（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋］及び暗黄色固体として４−（ｃｉｓ−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３，５−ジイソプロピルピリダジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２５％；２番目に溶出する異性体）［１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７８−５．８４（ｍ，１Ｈ）４．６５−４．８３（ｍ，２Ｈ）４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７���ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．３３（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６０４．１（Ｍ＋１）＋］を得た。
【０６８１】
実施例２０７
（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−［ノルカラン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
【化１７８】
2021526132.tif 000337
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ、０．５０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、無水物、粉末（０．２８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の黄色の不均一な混合物を９０℃で３．５時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色のシロップ状固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６−４．０９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８２】
工程２：（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−［ノルカラン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された黄色の透明な溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色透明の混合物を室温で撹拌した。４０分後、上記の無色透明の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた赤色の透明な混合物を室温で撹拌した。２１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色シロップとして粗製の材料を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色のシロップ状固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２３．７０％）を得、トリフェニルホスフィンオキシド及び副生成物が含まれていた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６８３】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無色透明の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、得られた黄色の透明な混合物を室温で撹拌した。２０分後、混合物を真空中で濃縮して、黄色シロップとして７−（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８４】
上記の黄色シロップをジクロロメタン（２．０ｍＬ）中において０℃で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（９．４９μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色シロップとして粗製の材料を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色のシロップ状固体を得た。上記の固体をさらに、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｉｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、５μｍ、Ｃ１８、１１０Å、ＡＸＩＡ、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、１５分間かけて勾配１０％〜９０％）により精製した。純粋な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−［ノルカラン−１−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．０１ｇ、７．６５μｍｏｌ、収率１５．７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．４４−４．１７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，５Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７０−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８５】
実施例２０８
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７９】
2021526132.tif 000338
工程１：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、中間体１７３を使用する方法１０３）の撹拌溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７ｗｔ％、５１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。１５分後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて１５＞４０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓｐｔ，Ｊ＝４１．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８６】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６６０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３５４μｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）に続いて酸化塩化リン（Ｖ）（１８９μｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。４５分後、反応物を減圧下で濃縮し、続いて乾燥トルエン（１０ｍＬ）とともに１回共沸混合した。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を加えた後、２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４３５μｌ、２．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間で分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて５＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）の勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８）。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ中において室温で１０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、乾燥トルエン（１０ｍＬ）とともに１回共沸混合した。次に、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、窒素下にて０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−プロペノイルクロリド（５２．２μｌ、０．６４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、反応物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をさらにＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて５＞８０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）の勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８８】
実施例２０８−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８０】
2021526132.tif 000339
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８、２００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＩＤ  １５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ、６０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８−１）、１番目に溶出する異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２６．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．５５（ｓ，１Ｆ），−１１３．５７（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６３８．２（Ｍ＋１）＋．
【０６８９】
実施例２０８−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８１】
2021526132.tif 000340
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８、２００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＩＤ  １５０ｘ２１ｍｍ、５μｍ、６０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０８−２）、２番目に溶出する異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．２８，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．４６−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝１４．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，２６．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．７４（ｓ，１Ｆ），−１１３．７５（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６３８．２（Ｍ＋１）＋．
【０６９０】
実施例２０９−１及び実施例２０９−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、２つの単一の異性体
【化１８２】
2021526132.tif 000341
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３−３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：工程１  キラルＳＦＣ  ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、２０％  ＩＰＡ／ＣＯ２、１５０ｇ／分、１７８ｂａｒ．工程２  キラルＳＦＣ  Ｗｅｌｋｏ（Ｒ，Ｒ）２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、６０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２  ６４ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９−１）、単一の異性体を得て、これは、工程２の１番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝３０．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−５．２７（ｍ，２Ｈ），３．４２−４．４２（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．４５（ｍ，９Ｈ），１．０１−１．１０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．４２（ｓ，１Ｆ），−１１２．４５（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６２２．３（Ｍ＋１）＋．また、分離により、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９−２）、単一の異性体を得て、これは、工程２の２番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．３５−５．２１（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．０１−１．０９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３４（ｓ，１Ｆ），−１１２．３５（ｓ，１Ｆ），−１１２．３９（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６２２．２（Ｍ＋１）＋．
【０６９１】
実施例２０９−３
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８３】
2021526132.tif 000342
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３−３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、２０％  ＩＰＡ／ＣＯ２、１５０ｇ／分、１７８ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９−３）、単一の異性体を得て、これは、３番目に溶出するピーク（ピーク１とピーク２は重複する）であり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝１８．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝３０．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−５．２６（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）［３３Ｈ］．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３７（ｓ，１Ｆ），−１１２．４１（ｓ，１Ｆ），−１１２．４３（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６２２．３（Ｍ＋１）＋．
【０６９２】
実施例２０９−４
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８４】
2021526132.tif 000343
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１０３−３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＡＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、２０％  ＩＰＡ／ＣＯ２、１５０ｇ／分、１７８ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２０９−４）、単一の異性体を得た。これは、４番目に溶出するピーク（ピーク１とピーク２は重複する）であり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１８．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝３２．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−５．１９（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）［３３Ｈ］．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．３４（ｓ，１Ｆ），−１１２．３９（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：６２２．３（Ｍ＋１）＋．
【０６９３】
実施例２１０
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１８５】
2021526132.tif 000344
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、中間体９２Ａ）、２−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、１３４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１分間曝気し、続いて９５℃まで４０分間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて５＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、無色の固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１０）。（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中において２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（１９．３μｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、溶液を２０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．５１−５．２３（ｍ，６Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１７（ｍ，３Ｈ），０．９２−１．５５（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９５】
実施例２１１−１
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８６】
2021526132.tif 000345
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、中間体９２Ａ）、（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ、１２８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１分間曝気し、続いて９５℃まで６０分間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて５＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｑ，Ｊ＝２４．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−５．０５（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝３５．６６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．０１−１．１６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１４．４３（ｓ，１Ｆ），−１１５．２５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９６】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキソ安息香酸（７７ｗｔ％、７８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で滴下して加えた。次に、反応物を、５％  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をさらにＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞７０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、無色の薄膜として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
工程３：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−１）。ＴＦＡ中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）に続いて塩化アクリロイル（３０．３μｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、白色固体として（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−５．１９（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．４７（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｆ），−１１２．６３（ｄ，Ｊ＝２０．８１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９８】
実施例２１１−２
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８７】
2021526132.tif 000346
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−１）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＯＤ、２１ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１５％  ＥｔＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−２）、単一の異性体、１番目に溶出するピークを得て、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１６．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．４８−５．１８（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．５３（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９９】
実施例２１１−３
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１８８】
2021526132.tif 000347
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−１）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＯＤ、２１ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、１５％  ＥｔＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルフィニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１１−３）、単一の異性体、２番目に溶出するピークを得て、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．８７（ｍ，１Ｈ），３．３７−５．１８（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．５８（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７００】
実施例２１２−１
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８９】
2021526132.tif 000348
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ、１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ、０．４４９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２２４ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１分間曝気し、続いて９５℃まで３０分間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて５＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、黄色のタールとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４５，７．４６，１４．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．８３，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−５．０２（ｍ，６Ｈ），２．６６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，６Ｈ），０．９９−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０１】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１２−１ｂ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキソ安息香酸（７７ｗｔ％、０．３４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で滴下して加えた。５分後、反応物を、５％  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層をさらにＤＣＭで抽出した。次に、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞７０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、無色の薄膜として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，１５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６−５．０６（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１７（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．２７−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０２】
工程３：（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２−１）。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１５℃まで冷却し、塩化アクリロイル（０．１１９ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、溶液を２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、無色の薄膜を得た。次に、薄膜を、１：１  ＭｅＣＮ／水（２ｍＬ）中で溶解させ、凍結させ、続いて凍結乾燥させて、ふわふわした白色固体として（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２−１）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
実施例２１２−２
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９０】
2021526132.tif 000349
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２−１）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＯＸ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離された（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２−２）、１番目に溶出するピークを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８−４．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，２７．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０４】
実施例２１２−３
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９１】
2021526132.tif 000350
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１２−１）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ：ＯＸ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１０２ｂａｒにより分離した。これにより、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離された（Ｍ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−（２−イソプロピル−４−メチル−３−ピリジル）−７−（２−メチルスルフィニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例２１２−３）、２番目に溶出するピークを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−４．９６（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，２３．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０５】
実施例２１３
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９２】
2021526132.tif 000351
工程１：４−ヨード−２−イソプロピル−６−メチルアニリン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−イソプロピル−６−メチルアニリン（Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ、２．６ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム、粉末（２．９３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の二相溶液に、ヨウ素（４．４２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。１０分後、有機物を、２０％  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：３混合物）／ヘプタンで生成物を溶出するシリカ（４０ｇ）のプラグに通して押し込み、琥珀色油として４−ヨード−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（４．２６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．９９（ｂｓ，２Ｈ），２．８３（ｓｐｔ，Ｊ＝４０．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０６】
工程２：２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルチオ）アニリン。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ヨード−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（４．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド、ＴＨＦ中２．０Ｍ（１６．０ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）を１０℃の内部温度を超えない速度で窒素下にて０℃で滴下して加えた。溶液を５分間撹拌し、−７０℃まで冷却し、続いてｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中２．５Ｍ（１０．７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を、−６０℃の内部温度を超えない速度で滴下して加えた。溶液を１０分間撹拌し、続いてジメチルジスルフィド（２．７７ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）により−２０℃でクエンチした。次に、懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、黄褐色油として２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルチオ）アニリン（３．６ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：１９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
工程３：２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）アニリン。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の粗製の（５０％）２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルチオ）アニリン（３．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７ｗｔ％、２．０６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。５分後、反応物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、有機物を、０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により直接的に精製して、黄褐色油として２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）アニリン（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．３１（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０８】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１３ａ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のホスゲン溶液、トルエン中１５％（３．３４ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）の希釈溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、１．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．１７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）の第２の溶液を０℃で加えた。５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）アニリン（０．９８８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。次に、残渣をトルエン（１５ｍＬ）中で溶解させた。溶液を、窒素下にて１０℃まで冷却し、続いてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて０＞７０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、黄色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１３ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．２３−５．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，９Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．２７（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．４８（ｓ，１Ｆ），−１１２．５７（ｓ，１Ｆ），−１１２．６２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０９】
工程５：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１３ａ、３９０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液に、塩化アクリロイル（６９．７μｌ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、黄褐色フォームとして４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
実施例２１３−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９３】
2021526132.tif 000352
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）のアトロプ異性体を、キラルＷｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１６４ｂａｒにより分離した。これにより、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離された４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体（実施例２１３−１）、１番目に溶出するピークを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝３１．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１７．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−５．２３（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝４２．７０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．５０（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．５３（ｓ，１Ｆ），−１１２．５６（ｓ，１Ｆ），−１１２．５８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１１】
実施例２１３−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体、単一の異性体
【化１９４】
2021526132.tif 000353
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１６４ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３−２）、単一の異性体、２番目に溶出するピークを得て、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝３０．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝１８．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−５．２０（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．４９（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．４３（ｓ，１Ｆ），−１１２．４９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１２】
実施例２１３−３
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９５】
2021526132.tif 000354
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：Ｗｈｅｌｋ  Ｏｌ（Ｓ，Ｓ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１６４ｂａｒにより分離した。ピーク３及び４が同時に溶出され、続いてさらに工程２：Ｗｈｅｌｋ  Ｏｌ（Ｓ，Ｓ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１９６ｂａｒにより精製したこれにより、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離された４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３−３）、単一の異性体、工程２から１番目に溶出するピークを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４９−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝３１．１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝１７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−５．２２（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．４７（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．４３（ｓ，１Ｆ），−１１２．４９（ｓ，１Ｆ），−１１２．５２（ｓ，１Ｆ），−１１２．５５（ｓ，１Ｆ），−１１２．５７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１３】
実施例２１３−４
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体、単一の異性体
【化１９６】
2021526132.tif 000355
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：Ｗｈｅｌｋ  Ｏｌ（Ｓ，Ｓ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１６４ｂａｒにより分離した。ピーク３及び４が同時に溶出され、続いてさらに工程２：Ｗｈｅｌｋ  Ｏｌ（Ｒ，Ｒ）、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｇ／分、１９６ｂａｒにより精製したこれにより、凍結乾燥からのふわふわした白色粉末として単離された４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１３−４）、単一の異性体、工程２から２番目に溶出するピークを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝３１．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−５．１８（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），０．９９−１．４８（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１２．５４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１４】
実施例２１４
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９７】
2021526132.tif 000356
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９２Ａ、２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（０．８６１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ、１２８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２０６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１３３ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１分間曝気し、続いて９５℃まで６０分間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１０＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配で生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製して、白色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１−５．０３（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．００−１．１４（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１４．４３（ｓ，１Ｆ），−１１５．２２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１５】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）（２ｘ３００ｍｇ  割り当て分）を２０℃で加えた。２０分後、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１０＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、白色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１６】
工程３：（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）。ＴＦＡ（４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（４６２μｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５℃まで冷却し、塩化アクリロイル（６４．５μｌ、０．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をさらにＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、無色のフォームとして（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１７−５．２１（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．９９（ｍ，３Ｈ），２．６１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．３２（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．２８（ｓ，１Ｆ），−１１１．３１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１７】
実施例２１４−１
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９８】
2021526132.tif 000357
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：ＯＸ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１８５ｂａｒにより分離した。（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４−１）は１番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２９．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．１７−５．２４（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１３．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，３４．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１８】
実施例２１４−２
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化１９９】
2021526132.tif 000358
（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：ＯＸ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１８５ｂａｒにより分離した。（Ｍ）−４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１４−２）は２番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２９．００Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝１９．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−５．２０（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓｐｔ，Ｊ＝３９．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１１．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１９】
実施例２１５
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２００】
2021526132.tif 000359
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１３ａ、３１０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７ｗｔ％、１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、反応物を、５％  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
工程２：４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（２００μｌ、１．１４６ｍｍｏｌ）に続いて塩化アクリロイル（４８．４μｌ、０．５９６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。溶液を２０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）の間で分配した。分離した水層をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１５＞８０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、白色固体として４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１９−５．２３（ｍ，３Ｈ），３．４４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．５３（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２１】
実施例２１５−１
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化２０１】
2021526132.tif 000360
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：ＯＸ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１２０ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５−１）、単一の異性体を得て、これは１番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，１６．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．４８−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０１，１２．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．２２，２９．２３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．９７（ｓ，１Ｆ），−１１３．９８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２２】
実施例２１５−２
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、単一の異性体
【化２０２】
2021526132.tif 000361
４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５）のアトロプ異性体を、キラルＳＦＣ  工程１：ＯＸ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、４５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、８０ｇ／分、１２０ｂａｒにより分離した。これにより、４−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２１５−２）、単一の異性体を得て、これは２番目に溶出するピークであり、凍結乾燥からのふわふわした白色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１７．００Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．４６−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，１３．０６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，２９．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．８８（ｓ，１Ｆ），−１１３．８８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
実施例２１７
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン。
【化２０３】
2021526132.tif 000362
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２１７ａ）。ＤＣＭ（５ｍＬ）及び１Ｍ  水酸化ナトリウム（１９５μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５０、工程１；６５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌二相溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−クロロアセチルクロリド（１０７μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。１０分後、水相を捨て、有機物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機物を、０＞３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、白色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散系（６０．５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で加えた。１０分後、冷浴を取り外し、懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で注意深くクエンチした。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンにより生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、無色の薄膜として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，１８．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−５．０８（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２５】
工程３：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（実施例２１７）。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、続いて得られ残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の間で分配した。次に、有機物を、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（５５．０μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、撹拌溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（９．４１μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）の第２の溶液を滴下して加えた。冷浴を取り外し、１０分間撹拌し、続いて反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。次に、分離した有機物を、１０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、淡黄色フォームを得た。次に、材料を、１：１  ＭｅＣＮ／水（２ｍＬ）中で溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、ふわふわした淡黄色粉末として５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（実施例２１７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−４．９０（ｍ，１０Ｈ），１．０４−１．４９（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１４．０６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２６】
実施例２１８
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン
【化２０４】
2021526132.tif 000363
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３７）（０．５ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍｌ、０．９２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（０．０５３ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）の第２の溶液をアルゴン下にて０℃で加えた。５分後、反応物を、１０＞４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−クロロアセチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中の１Ｍ（６７０μｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて−７０℃で加えた。５分後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和ＮａＣｌ（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて１０＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、黄色の薄膜として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
工程３：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（実施例２１８）。ＴＦＡ中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）の間で分配した。有機物を、飽和ＮａＣｌ（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。次に、得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１７．９μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で０℃まで冷却し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（８．３１μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）の第２の溶液を滴下して加えた。５分後、反応物を、１０＞７０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、黄色油を得た。次に、油を、ＭｅＣＮ／水（１：１；１．５ｍＬ）中で懸濁させ、凍結させ、凍結乾燥させて、ふわふわした灰白色粉末として５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−オン（実施例２１８）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．３２−４．９３（ｍ，８Ｈ），２．８２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．３６（ｍ，９Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ）．
【０７２９】
実施例２１９
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化２０５】
2021526132.tif 000364
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３７）。５００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでフラッシングし、続いてジアセトキシパラジウム（１．６８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（６．４９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）で充填した。次に、懸濁液を窒素で２分間曝気し、２０℃で１０分間撹拌し、続いて（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６５、６．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ、２．３４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、懸濁液を１００℃まで加熱した。４５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。次に、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＳｉｌｉｃｙｃｌｅによるＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）中で溶解させた。スラリーを室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、続いて１０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、褐色フォームとして（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３７）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２３７、４００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３５μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチル（６２３μｌ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、圧力軽減キャップを備えた２０ｍＬの反応容器中において８５℃で１６時間撹拌した。次に、反応物を、０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により直接的に精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
工程３：２−（（（Ｅ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸。ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｅ）−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム、一水和物（９．８３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。次に、反応物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。次に、水層をさらにＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して黄色固体を得た。次に、この材料をさらに、１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、白色固体として２−（（（Ｅ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（（（Ｅ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸（４５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５．０μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（６．４２μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で加えた。１０分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間で分配した。有機物をさらに、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を減圧下で濃縮し、１０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、無色の薄膜として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
工程５：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例２１９）。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｍｇ、９．４５μｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２ｘ５ｍＬ）とともに共沸混合した。次に、残渣を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１６．５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンの雰囲気下で０℃まで冷却した。これに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．７６７μｌ、９．４５μｍｏｌ）の第２の溶液を加えた。次に、反応物を、１０＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により精製して、無色の薄膜として５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例２１９）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．２７−６．７５（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−５．１２（ｍ，３Ｈ），２．５０−３．９９（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．４６（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．９５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ    −１１２．６２（ｓ，１Ｆ）．
【０７３４】
実施例２２０
５−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【化２０６】
2021526132.tif 000365
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５０、工程１、４００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３４８μｌ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９７μｌ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃まで１６時間加熱した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。次に、有機物をさらに水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、続いて１０＞５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
工程２：２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）（（２−メトキシ−２−オキソエチル）イミノ）メチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム、一水和物（２３．７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３日間撹拌した。次に、反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。水層をさらにＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、白色固体として２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチレン）アミノ）酢酸（３００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）に続いてオキシ塩化リン（９５μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。次に、有機物を、飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１０＞４０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンにより生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２０）。ＴＦＡ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２ｘ５ｍＬ）とともに共沸混合した。次に、残渣を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＥＡ（１２．２μｌ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、続いて溶液をアルゴンの雰囲気下で０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５．６８μｌ、０．０７０μｍｏｌ）の第２の溶液を加えた。５分後、反応物を、１０＞６０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１混合物）／ヘプタンの勾配により生成物を溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ）により直接的に精製して、無色の薄膜として生成物を得た。次に、薄膜をＭｅＣＮ／水（１：１；２ｍＬ）中で懸濁させ、凍結させ、続いて凍結乾燥させて、ふわふわした白色粉末として（２Ｒ，５Ｓ）−４−（７−クロロ−８−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２２０ｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．０２−５．０５（ｍ，１０Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，３Ｈ），０．９３−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．７８（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．２０（ｓ，１Ｆ），−１１３．２３（ｓ，１Ｆ），−１１３．３０（ｓ，１Ｆ）．
【０７３８】
実施例２２１
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2021526132.tif 000366
工程１：２−シアノ−Ｎ−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド。ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（４．１８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）及びシアノ酢酸（３．３１ｇ、３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の溶液に、酢酸エチル（２５．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及びｉＰｒ２ＥｔＮ（９．７２ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中の１−プロパンホスホン酸環状無水物、５０ｗｔ．％溶液を加えた。混合物を５０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの酢酸エチル及び３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、５分間撹拌した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５：１）（２０ｍＬ）中でトリチュレートし、濾別し、真空下で乾燥させた。２−シアノ−Ｎ−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミドが淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
工程２：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイルクロリド。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ、中間体９９Ａ）の溶液に、塩化オキサリル、塩化メチレン（１５．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の２．０Ｍ溶液に続いて数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、蒸発させ、真空中で乾燥させて、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイルクロリドを得て、これを次の工程に進めた。
【０７４０】
工程３：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（４．９７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（３．６６ｇ、９１ｍｍｏｌ、６０％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を少量ずつゆっくりと加えた。次に、混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノイルクロリド（７．３１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物を５５℃において１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色固体を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５：１）（１０ｍＬ）中でトリチュレートし、濾別し、真空下で乾燥させた。６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルが、橙色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
工程４：４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（７．７１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＥｔＮ（９ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を０℃で加え、得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｉＰｒ２ＥｔＮ（９ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡＣＮ（６ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中の０〜２５％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により、淡橙色固体として４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）６１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた橙色の残渣を、Ｈ２ＳＯ４  ９５％（１ｍＬ）中で懸濁させ、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水にゆっくりと注いだ。溶液をＮａＯＨ（２Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドが、淡黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
工程６：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（０．４５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中０．５Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中の０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により、淡黄色固体として４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７４４】
実施例２２２
（Ｍ）−４−（５−アクリロイル−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２２２、２２２−１、及び２２２−２）
【化２０８】
2021526132.tif 000367
工程１：５−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３．５ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の室温溶液に順次加えた。均一な山吹色の溶液を６０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタンとの共沸混合により乾燥させた。得られた暗橙色の残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ、２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色油を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％（３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、山吹色−橙色固体として５−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【０７４５】
工程２：５−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅ뷯钽裢隃菣ꮃ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼볯銼뷯겼볯込냦袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯邼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯辽뷯芽뷯銈볯貽뷯莽뷯鎽†볯躽뷯躼胣뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯膀볯ꆼ胣떼볯ꆼ볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫤뢛럦袐觧銂胣銪듧겂苣銂볯邼裥鎖菣隃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂蓨뢅듧隌臣膀뛧蒁臣馼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯薽뷯覽뷯薽臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀鳦龩鯧銂胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣붣鋥뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯膀냦袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣ꦡ냦袼볯邼볯趽볯覼臣蚠곦鞴뗦鞁胣骶臣ꚁ蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣邤觨閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ닧붣臣閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣蚐ꯨ躏軧銂菦骮臣ꚁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣늀苣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯궼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼껥붖뻤銼볯銼볯芀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯隼裢꾂菣궃裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯궼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣醼볯蚈뻥膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀뛧蒁臣鞲ꏨ꺁룤鎖뷤銂볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ蛥뚺꟨閁臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯钼뷯겼胣颼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣ꦡ賥ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣뚺뛦袼볯ꎼ볯궸臣邼볯銼볯궼胣鎼볯邼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣蚠곦ꂊ臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ룦膂臣芀볯閼裥貾胣趏뿥ꦉ苣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣붣鋥뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀뇥銂裥超臣膀뛧蒁臣뒰뇥銂볯ꎼ볯袼볯颽볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞚ꧦ邤觨议룦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦ꊛ뛦骼볯鲀볯邼볯薼볯鎼볯醼†볯钽볯ꆼ뷯銈볯钽볯ꢼ볯颃菣뾂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀菣骃菣뢂菣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ볯궼볯銈볯銈볯閼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼껥붖뻤銼볯銼胣鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯薽뷯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯邼볯閼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯薽뷯钽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯邼볯閼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯馼볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹰볯鮽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯鶽†볯궼볯袼볯鞼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†裢醼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꚼ볯貼裢醼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꚼ볯鮼볯늼볯뎼볯袼볯뎼볯貼볯隽뷯ꒂ苣뎃볯趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯઎䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯궼볯銈볯銈볯袼볯늼볯隼볯覼裢閼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼껥붖뻤銼볯銼裢醼볯誏臣袼볯覼裢钼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯銼볯銈볯覼胣袼볯覼裢钼裢袼볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯薽볯ꢼ볯钼볯邼뷯겼볯誏臣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨閁臣膀裥随볯ꚼ볯袼볯袽뷯銽뷯貽뷯薽뷯₌ꦼ볯ꮂ菣ꂃ볯閼뷯趽胣銼볯颽볯閼볯趽뷯覼胣ꚼ볯颼볯趽볯膀볯邼볯₅궼뷯꾼볯込볯邼볯₅ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믩邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯궼볯銈볯銈볯袼볯늼볯隼볯覼裢閼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼껥붖뻤銼볯銼裢醼胣醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼볯醼闧꺛臣뚺蟥馁苣낕胦鎽볯誏臣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣袼볯覼裢钼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢銼볯閼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯銼볯銈볯膀볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼볯ꪕ鯧ꮁ뫦몇臣讂闧Ꞁ뷤覼苣鞾臣芀껥붖뻤銼볯銼裢醼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯醽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯隼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯隼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹰볯鮽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯鶽†볯궼볯袼볯鞼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†裢醼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꚼ볯鮼볯늼볯뎼볯袼볯뎼볯貼볯隽뷯ꒂ苣뎃볯趽볯骽†볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢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噉ਾ ꖷ꣧醼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃胣뢂苣궂苣뎃裢뒰볯銼볯醼胣馼볯趽볯覼룤꺁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鞼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯趽뷯袽뷯鎽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈菣ꪃ苣뎃苣龃菣袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣銼裢ꒂ苣鞃菣骃菣ꮃ菣궃菣뢅胣钃菣뎂菣ꮃ볯邽뷯躽뷯辽뷯覼苣릂菣ꮃ볯ꎼ뷯趽뷯覽裢ꊼ뷯辽뷯讽뷯ₓꦼ뷯莽볯膀볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽胣ꎼ볯膀볯뎼볯膀볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯꺁ꫧꂴ臣鶛냦閁苣龁럦袐觧銂胣馼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀뇥銂裥超臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂胣銼볯薼†ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼볯趽볯覼迥뎁냦袼볯邼볯趽볯覼臣蚠곦鞴뗦鞁胣骶臣ꚁ볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣袐苣鮁臣뢅胦꺁냦뢛듦蒵뛦銂鯥躏臣膀鳦龩鯧銂跦ꚁ臣芀냦뢛苣閼볯₮꺼뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣骶臣ꚁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꮴꓨ늉닦ꢁ臣ꚁ볯銈菣膃菣銈볯銈볯鞃菣醃裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯螽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥ꚁ胣鎁苣銂닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁럥讨臣늀苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢閼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯겼볯궼볯骼볯ꖼ볯ꦼ볯讼뷯薽苣ꪂ菣覼뷯込뷯ₚ醼볯馼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯鎼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼룤鎖뷤銼볯銼볯芀닧붣臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯鞼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽볯銂苣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨閁臣膀뛧蒁臣뮴胦궂룤꺁菣ꦃ苣Ꚃ菣醼볯鞽뷯躼볯袼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣뢅苣뎃菣讃苣ꂃ볯醼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁믩늉뫦늶苣颼볯莄臣馼駦鎖諥놆臣膀뛧蒁臣ꖼ뷯꾼볯莽苣뾽铧鞁臣ꎼ뷯貽뷯钽뷯꺁菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣蒴볯邼뷯겼臣鞁胣骶臣ꚁ볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼뷯겼볯膀냦袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣궼볯ꊼ볯袼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀鯧銂럦袐臣膀裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂뿨ꂊ臣궼볯ꊼ볯袼볯쎓醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣辀飦ꪁ닦ꢁ臣ꚁ볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯궸雩鎽볯銼볯膀볯躼볯螽胣躏軧醼볯邼볯覼苣鞾臣貾胣鶇鯥閁臣ꚁ胣趸胩躘臣낁駧늉臣꾃菣꾂苣ꮁ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯隼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯겼볯궼볯骼볯ꖼ볯ꦼ볯讼뷯薽苣ꪂ菣覼뷯込뷯ₚ醼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼볯㲓牢ਾ볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銈볯莽뷯鎽裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄶ㈳琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄶ㈳琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯骼볯銈苣꾂菣궃苣ꮃ裢莽뷯鎽裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯閼볯趽볯膀볯邼뷯겼볯螽볯궸臣莽뷯鎽裢鎼볯閼裢뢂菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯ꎼ뷯趽뷯覽裢ꊼ뷯辽뷯讽뷯ₓꦼ뷯莽볯膀볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽胣ꎼ볯膀볯뎼볯膀볯鎼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣袼볯隼뷯겼胣鞼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯銼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯躼볯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦袼볯颽볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯꺼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯閼볯邼뷯겼볯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯趽볯覼胣誏臣ꦡ냦袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀닧붣臣邝雦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ苣ꮁ郥肝臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯鲀볯邼볯₅ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ꣦財臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼볯螽胣馼볯薼볯芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯讼뷯薽苣ꪂ菣覼뷯込뷯骼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯颼裢隼볯鞼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯鞼볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢閼볯隼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩醼裢袼뷯覽뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃볯궸雩鎽볯銼볯覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯钼볯膀볯邼뷯겼볯螽볯궸臣钼裢ꊂ苣ꪃ菣ꒂ菣銈뷯覽뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯钼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯閼볯邼뷯겼胣隼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎼뷥辇볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀닧붣臣邝雦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼볯覼臣ꢁ苣ꮁ껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀닦뾮臣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣躽裢颃苣떂菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩醼裢袼뷯覽뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣銈볯銈苣뎃볯궸雩鎽볯銼볯膀볯钼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯貼볯隽뷯ꒂ苣뎃볯趽볯骽볯醼볯馼볯邼볯궼볯醼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉₴馼볯閼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯銽볯醼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯閼볯蒽뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯颼볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼볯隼볯銼볯銈볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯閼볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯閼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯隼볯銼볯颼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼볯㲔牢ਾ볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯袼볯ꢼ볯鎼볯覼裢뢂苣뎃胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄶ㈳琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄶ㈳琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨볯뺁臣龮雦设볯閼볯ꢁ郥颁臣芁苣膀럥讨볯ꮁ臣蒁臣钼裢꾂菣궃裢銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼룤鎖뷤醼볯邼볯誏臣ꖷ꣧鎼臣誁臣ꚁ볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢅苣뾽铧鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯醼볯躼볯邼裢醼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯颼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯颼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯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