(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）に示される糖ペプチド化合物に適合する一組の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物を開示し、2021515809.tif 000014  本発明は、前記糖ペプチド化合物の調製方法および応用をさらに提供する。テストによると、第２世代の糖ペプチド薬物であるオリタバンシンと比較して、本発明の糖ペプチド抗生物質化合物は、薬物耐性菌、特にＭＲＳＡまたはＶＲＥに対してより高い阻害活性を有し、さらなるテストによると、本発明のほとんどの糖ペプチド化合物はオリタバンシンより安全性が高く、皮膚や軟部組織の感染症、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎、気管支炎、膿胸などのさまざまな細菌感染症の治療または予防のための薬物に使用できる。
2021515809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一組の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物であって、
一般式Ｉに示される糖ペプチド化合物に適合し、
【化１】
2021515809.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩に適合し、
Ｒは、次の式で表され：−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ、
Ａは、ベンゼン環であり、
Ｄは、−Ｏ−、または−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１〜３であり、
Ｇは、構造式：
【化２】
2021515809.tif 000011
であり、Ｌは、水素、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ中のいずれかの１つであることを特徴とする、前記抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物。
【請求項２】
Ｒは、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェニルエトキシフェニル、４−フェニルプロポキシフェニル、４−（４’−メチルベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−メチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−フルオロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（３’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）フェニル、４−ベンジルチオフェニル、４−（４’−クロロベンジルチオ）フェニル、４−（４’−クロロフェネチルチオ）フェニル、４−ベンジルアミノフェニル、４−（４’−メチルベンジルアミノ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルアミノ）フェニル、４−フェネチルアミノフェニル、４−（４’−クロロフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネチルアミノ）フェニル、４−アンフェタミンフェニルおよび４−（４’−クロルアンフェタミン）フェニルを含むことを特徴とする
請求項１に記載の糖ペプチド化合物。
【請求項３】
医薬製剤であって、
請求項１に記載の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物を有効成分として含有することを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項４】
前記製剤は、注射剤、経口剤、点滴剤または外用剤であることを特徴とする
請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記糖ペプチド化合物の重量パーセントは、０.１％〜９９.９％であることを特徴とする
請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
請求項１または２に記載の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物の調製方法であって、
Ｄが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、構造式ＩＩに示される化合物をアルデヒド、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、一般式Ｉに示される化合物を獲得し：
【化３】
2021515809.tif 000012
Ｄが−ＮＨ−である場合、構造式ＩＩに示される化合物をアルデヒド、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミンおよびジエチルアミンと反応させて、一般式Ｉに示される化合物を獲得することを特徴とする、前記調製方法
【化４】
2021515809.tif 000013
。
【請求項７】
前記アルデヒドは、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、４−フェニルエトキシベンズアルデヒド、４−フェニルプロポキシベンズアルデヒド、４−（４’−メチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メチルフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−フルオロフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−ブロモフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（３’−ブロモフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メトキシフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド、４−ベンジルチオベンズアルデヒド、４−（４’−クロロベンジルチオ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェネチルチオ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−トリフルオロメチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メトキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アンフェタミン）ベンズアルデヒドおよび４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アンフェタミン）ベンズアルデヒドから選択されるいずれかの１つであることを特徴とする
請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
薬剤耐性細菌感染症の治療のための薬物の調製における、請求項１または２に記載の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物の応用。
【請求項９】
前記薬剤耐性細菌は、グラム陽性薬剤耐性細菌であることを特徴とする
請求項８に記載の応用。
【請求項１０】
前記薬剤耐性細菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌またはバンコマイシン耐性腸球菌であることを特徴とする
請求項９に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学合成の技術分野に属し、特に、感染症を治療するための薬物として使用することができる一組の新規糖ペプチド化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の調製方法および応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
感染症は常に人間が直面する主要な疾患の一つであり、中国では常に感染症の治療が重要かつ厄介な問題となっており、特に細菌耐性の状況は先進国よりも高く、さまざまな抗薬剤耐性薬物の需要も先進国よりも高い。実際、抗生物質の使用が臨床的に十分に管理されていても、薬剤耐性菌が徐々に現れる。したがって、人間と細菌感染の間の闘争は長く続くものである。前世紀末の先進国における抗薬物耐性菌の研究開発費の大幅な削減に関連して、「スーパーバクテリア」によって引き起こされる致命的な事件は、細菌感染に関する社会的懸念を新たにした。糖ペプチド化合物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含む細菌に対して高い阻害活性を有する化合物であり、その代表的な薬物はバンコマイシンである。しかし、臨床応用により、バンコマイシンに耐性のある腸球菌（ＶＲＥ）と、バンコマイシン活性が低下したＭＲＳＡ細菌が出現した。既存の糖ペプチド化合物の構造を変えることにより、一連の新しい構造化合物を得ることができ、これらの新しい化合物は薬剤耐性菌に耐性があり、安全性などの面で潜在的な利点がある。多くのバンコマイシン化合物および他の糖ペプチド化合物が当技術分野で公知され、例えば、参考特許ＵＳ６６３５６１８Ｂ２、ＵＳ６３９２０１２Ｂ１、ＵＳ５８４０６８４、ＵＳ８４２０５９２Ｂ２、ＷＯ００３９１５６Ａ１、ＷＯ０１８３５２１Ａ２、ＷＯ２０１１０１９８３９Ａ２、ＥＰ０４３５５０３Ａ１など、参考文献：Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００３，１３（２３）：４１６５−４１６８、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００１，８（１４）：１７５９−１７７３およびＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，２００７，１６（３）：３４７−３５７などが糖ペプチド化合物を報告した。
【０００３】
既存の報告では、中国の発明認定特許ＣＮ１０１９２８３３１Ａは、構造が本発明の構造ＩＩ化合物に示されているとおりである新規糖ペプチド化合物を開示しており、その構造は、ペプチド骨格の４−位と６−位のアミノ酸残基の両方にバンコモサミンを有し、従来の糖ペプチドと比較して、化合物ＩＩはまったく新しい構造を有し、バンコサミンよりも高い抗菌活性を持っている。本発明の研究は、卓越した特性を有する新規化合物を得るために、既存の研究に基づいて構造の改変を最適化し続けることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の発明者らは、中国特許ＣＮ１０１９２８３３１Ａに記載されている化合物を原料として使用し、それらを化学修飾して、一組の改良された糖ペプチド抗生物質化合物を得た。テストによると、第２世代の糖ペプチド薬物であるオリタバンシンと比較して、本発明の糖ペプチド抗生物質化合物は、薬物耐性菌、特にＭＲＳＡまたはＶＲＥに対してより高い阻害活性を有し、さらなるテストによると、本発明のほとんどの糖ペプチド化合物はオリタバンシンより安全性が高く、皮膚や軟部組織の感染症、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎、気管支炎、膿胸などのさまざまな細菌感染症の治療または予防のための薬物に使用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の目的は、一組の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物であって、一般式Ｉに示される糖ペプチド化合物に適合し、
【化１】
2021515809.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩に適合し、
Ｒは、次の式で表され：−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ、
Ａは、ベンゼン環であり、
Ｄは、−Ｏ−、または−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１〜３であり、
Ｇは、構造式：
【化２】
2021515809.tif 000004
であり、Ｌは、水素、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ中のいずれかの１つである、前記抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の好ましい実施例によれば、Ｒは、４−ベンジルオキシフェニル、４−フェニルエトキシフェニル、４−フェニルプロポキシフェニル、４−（４’−メチルベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−メチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−フルオロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（３’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）フェニル、４−ベンジルチオフェニル、４−（４’−クロロベンジルチオ）フェニル、４−（４’−クロロフェネチルチオ）フェニル、４−ベンジルアミノフェニル、４−（４’−メチルベンジルアミノ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルアミノ）フェニル、４−フェネチルアミノフェニル、４−（４’−クロロフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネチルアミノ）フェニル、４−アンフェタミンフェニル和４−（４’−クロルアンフェタミン）フェニルを含む。
【０００７】
本発明の第２の目的は、医薬製剤であって、上記の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物を有効成分として含有する、前記医薬製剤を提供することである。前記医薬製剤は、注射剤、経口剤、点滴剤または外用剤である。静脈内注射、皮下注射または経口投与により、治療を必要とする患者に投与することができる。経口投与の場合は、錠剤、散剤、カプセル剤等の固形剤とすることができ、注射する場合は、注射剤とすることができる。外用の場合は、軟膏、粉末にすることができるか、または担体に載せることができる。本発明の医薬製剤の様々な剤形は、医療分野における従来の方法によって調製することができ、有効成分糖ペプチド化合物の重量パーセントは０.１％〜９９.９％であり、好ましい重量パーセントは０.５％〜９０％である。
【０００８】
上記の医薬製剤の一般的投与量は、バンコマイシン、ノルバンコマイシン、オリタバンシンの既存の投与量を参考にすることができ、例えば、成人の場合、０.１〜２.０ｇ／ｄであることができるが、具体的には患者の年齢および状態の変化による。本発明の糖ペプチド化合物は、常法に従って塩として、例えば塩酸塩として調製することができる。
【０００９】
本発明の第３の目的は、上記抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物の調製方法を提供することである。
【００１０】
以下は、本発明の抗薬剤耐性細菌活性を有する糖ペプチド化合物を調製するための代表的な方法である。前記糖ペプチド化合物の調製は、このタイプの方法に限定されることを意図するものではなく、もちろん、他の方法によって行うことができる。典型的または好ましいプロセス条件（反応溶媒、反応温度、供給材料のモル比など）が示されているが、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解することができる。最適なプロセス条件は、使用される特定の反応物または溶媒に応じて異なり得るが、当業者は、通常のプロセス条件を用いてそのような条件を容易に決定することができる。
【００１１】
さらに、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要または需要であり得ることは、当業者には明らかであろう。特定の官能基のための適切な保護基の選択、およびそのような官能基の保護および脱保護のための適切な条件は、当技術分野でよく知られている。必要に応じて、本明細書に例示されているもの以外の保護基を使用することができる。例えば、様々な保護基およびそれらの導入または除去は、Ｔ.  Ｗ.  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ.  Ｍ.  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００１２】
本発明において、前記一般式Ｉ化合物は、以下の合成経路により調製され得る：
（１）Ｄが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、具体的に、Ｒが４−ベンジルオキシフェニル、４−フェニルエトキシフェニル、４−フェニルプロポキシフェニル、４−（４’−メチルベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルオキシ）フェニル、４−（４’−メチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−フルオロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェネトキシ）フェニル、４−（４’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（３’−ブロモフェネトキシ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネトキシ）フェニル、４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）フェニル、４−ベンジルチオフェニル、４−（４’−クロロベンジルチオ）フェニルおよび４−（４’−クロロフェネチルチオ）フェニルである場合、構造式ＩＩに示される化合物をアルデヒド、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させて、一般式Ｉに示される化合物を獲得する：
【化３】
2021515809.tif 000005
。
（２）Ｄが−ＮＨ−である場合、具体的に、Ｒが４−ベンジルアミノフェニル、４−（４’−メチルベンジルアミノ）フェニル、４−（４’−クロロベンジルアミノ）フェニル、４−フェネチルアミノフェニル、４−（４’−クロロフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）フェニル、４−（４’−メトキシフェネチルアミノ）フェニル、４−アンフェタミンフェニルおよび４−（４’−クロルアンフェタミン）フェニルである場合、構造式ＩＩに示される化合物をアルデヒド、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミンおよびジエチルアミンと反応させて、一般式Ｉに示される化合物を獲得する：
【化４】
2021515809.tif 000006
。
【００１３】
通常、上記の反応はこのような方法で行われる：１つまたはいくつかの有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）を使用して、好ましくはＤＭＦとメタノールの混合溶媒を使用し、ＤＩＥＡなどの過剰なアミン（通常は約２当量）の存在下で、約０ ℃〜約１００ ℃の温度、好ましくは６５ ℃の温度で、化合物ＩＩを約０.５〜２.５当量、好ましくは１.３当量のアルデヒドと約０.５〜約４時間混合し、反応物を約０ ℃〜約４０ ℃、好ましくは室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸などの反応物に過剰の酸（通常は約３当量）を加えてから、一般に定義されている還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボランｔｅｒｔ−ブチルアミン、ボランピリジンなど）、好ましくはボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（通常は約２当量）を加える。次に、反応物を、反応が実質的に完了するまで、約０ ℃〜約１００ ℃、好ましくは室温で混合する。反応が完了すると、従来の分離および精製プロセスを使用して、シリカゲル、イオン交換樹脂、ポリマーフィラー、Ｃ１８液相調製、溶媒沈殿、結晶化などの一般式Ｉの化合物を取得し、好ましくは、ポリマーフィラーを使用して分離と精製を行う。
【００１４】
上記の反応が完了したら、よく知られている方法と一般的に適用可能な試薬を使用して、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基、接触水素化、アルカリ加水分解などの生成物に存在する保護基を除去し、好ましくは、有機塩基を使用し、例えば、ジエチルアミンを使用して生成物中のＦｍｏｃ保護基を除去する。反応が完了すると、従来の分離および精製プロセスを使用して、シリカゲル、イオン交換樹脂、ポリマーフィラー、Ｃ１８液相調製、溶媒沈殿、結晶化などの一般式Ｉの化合物を取得し、好ましくは、ポリマーフィラーを使用して分離と精製を行う。
【００１５】
上記の経路に適したアルデヒド、反応試薬および精製装置はすべて市販されている。
【００１６】
本発明の好ましい実施例によれば、前記アルデヒドは、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、４−フェニルエトキシベンズアルデヒド、４−フェニルプロポキシベンズアルデヒド、４−（４’−メチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メチルフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−フルオロフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−ブロモフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（３’−ブロモフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メトキシフェネトキシ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）ベンズアルデヒド、４−ベンジルチオベンズアルデヒド、４−（４’−クロロベンジルチオ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロフェネチルチオ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−トリフルオロメチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（４’−メトキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド、４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アンフェタミン）ベンズアルデヒドおよび４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アンフェタミン）ベンズアルデヒドから選択されるいずれかの１つである。
【００１７】
本発明の第４の目的は、薬剤耐性細菌感染症の治療のための薬物の調製における、糖ペプチド化合物の応用を提供することである。
【００１８】
本発明の好ましい実施例によれば、前記薬剤耐性細菌は、グラム陽性薬剤耐性細菌である。
【００１９】
本発明の好ましい実施例によれば、前記薬剤耐性細菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌またはバンコマイシン耐性腸球菌である。
【発明の効果】
【００２０】
テストによると、第２世代の糖ペプチド薬物であるオリタバンシンと比較して、本発明の糖ペプチド抗生物質化合物は、薬物耐性菌、特にＭＲＳＡまたはＶＲＥに対してより高い阻害活性を有し、さらなるテストによると、本発明のほとんどの糖ペプチド化合物はオリタバンシンより安全性が高く、皮膚や軟部組織の感染症、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎、気管支炎、膿胸などのさまざまな細菌感染症の治療または予防のための薬物に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、具体的な実施例に関連して本発明をさらに説明する。以下の実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【００２２】
本発明において、以下の略語は以下の意味を有する。未定義の略語は、一般的に受け入れられている意味を持っている。特に明記しない限り、すべての室温は２０〜３０ ℃の温度を指す。
ＤＩＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ                        エレクトロスプレイイオン化質量分析
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｈ                            時間
ＬＤ５０                       ５０％致死量
ＭＲＳＡ              メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
ＭＩＣ                        最小発育阻止濃度
ＭＳ                          質量分析
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＶＲＥ                        バンコマイシン耐性腸球菌
【００２３】
本発明において、関与する出発化合物ＩＩを得る方法は、中国特許ＣＮ１０１９２８３３１Ａの特許出願書類の記載を参照し、本発明における他の原材料、材料およびデバイスはすべて商業化され、入手可能である。
【００２４】
以下の実施例では、逆相ポリマーフィラーＵｎｉ  ＰＳ２５−３００およびＵｎｉ  ＰＳＡ３０−３００を使用して、合成によって得られた粗生成物を精製した。粗生成物をメタノール（またはアセトニトリル）水溶液に溶解した後、１倍カラム容量／時間の流速でフィラーに充填したガラスクロマトグラフィーカラムにサンプルをロードした。サンプルをロードした後、メタノール（またはアセトニトリル）水溶液で１時間前洗浄し、次に、ＴＦＡを含むメタノール（またはアセトニトリル）水溶液で、１.５倍カラム容量／時間の流速で溶出した。１倍カラム容量を溶出した後、溶出液の収集を開始し、溶出液を濃縮および乾燥して、各サンプルの純粋な生成物を取得した。
【００２５】
以下の実施例では、特に指定のない限り、溶離液の比率はすべて体積パーセントを指し、収率はモル収率を指す。
【００２６】
以下の実施例に関連される各化合物の構造は表１に示したとおりである。
表１、各化合物の構造
【表１】
2021515809.tif 000007
2021515809.tif 000008
実施例一、化合物１の調製
【００２７】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（０.０８５ ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物１（白色の固体０.２８ｇ、収率５２％）を得た。
Ｃ８７Ｈ１００Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１７８６.６１、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１７８７.６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例二、化合物２の調製
【００２８】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−フェニルエトキシベンズアルデヒド（０.０９ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物２（白色の固体０.３１ ｇ、収率５７％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０２Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８００.６３、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８０１.６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例三、化合物３の調製
【００２９】
化合物ＩＩ（１.０ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.２ ｍＬ、１.２ ｍｍｏｌ）および４−フェニルプロポキシベンズアルデヒド（０.２ ｇ、０.８ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.１４ ｍＬ、１.８ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.１ ｇ、１.２ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物３（白色の固体０.６５ ｇ、収率６０％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０４Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８１４.６４、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８１５.６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例四、化合物４の調製
【００３０】
化合物４の調製方法は化合物１の調製方法と同じであり、使用するアルデヒドを４−（４’−メチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物４（白色の固体０.３ｇ、収率５６％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０２Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８００.６３、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８０１.６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例五、化合物８の調製
【００３１】
化合物ＩＩ（１.０ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.２ ｍＬ、１.２ ｍｍｏｌ）および４−（４’−クロロフェネトキシ）ベンズアルデヒド（０.２１ ｇ、０.８ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.１４ ｍＬ、１.８ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.１ ｇ、１.２ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物８（白色の固体０.５５ ｇ、収率５０％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０１Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８３４.５９、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８３５.６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例六、化合物１０の調製
【００３２】
化合物ＩＩ（１.０ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.２ ｍＬ、１.２ ｍｍｏｌ）および４−（３’−ブロモフェネトキシ）ベンズアルデヒド（０.２４ｇ、０.８ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.１４ ｍＬ、１.８ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.１ ｇ、１.２ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物１０（白色の固体０.６５ ｇ、収率５８％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０１ＢｒＣｌ２Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８７８.５４、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８７９.５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例七、化合物１１の調製
【００３３】
化合物１１の調製方法は化合物８の調製方法と同じであり、使用するアルデヒドを４−（４’−トリフルオロメチルフェネトキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物１１（白色の固体０.６８ ｇ、収率６１％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８６８.６２、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８６９.６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例八、化合物１２の調製
【００３４】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−（４’−メトキシフェネトキシ）ベンズアルデヒド（０.１ ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物１２（白色の固体０.２２ ｇ、収率４０％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０４Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ２８分子量計算値：１８３０.６４、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８３１.６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例九、化合物１３の調製
【００３５】
化合物１３の調製方法は化合物１２の調製方法と同じであり、使用するアルデヒドを４−（４’−クロロフェニルプロポキシ）ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物１３（白色の固体０.３１ ｇ、収率５６％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０３Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２７分子量計算値：１８４８.６１、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８４９.６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十、化合物１６の調製
【００３６】
化合物ＩＩ（１.０ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.２ ｍＬ、１.２ ｍｍｏｌ）および４−（４’−クロロフェネチルチオ）ベンズアルデヒド（０.２２ ｇ、０.８ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.１４ ｍＬ、１.８ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.１ ｇ、１.２ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物１６（白色の固体０.５５ ｇ、収率５０％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０１Ｃｌ３Ｎ１０Ｏ２６Ｓ分子量計算値：１８５０.５７、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８５１.５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十一、化合物１８の調製
【００３７】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−（４’−メチル−Ｎ−Ｆｍｏｃ−ベンジルアミノ）ベンズアルデヒド（０.１８ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、ジエチルアミン（１ ｍＬ）を加えて３時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物１８（白色の固体０.２４ｇ、収率４４％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０３Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２６分子量計算値：１７９９.６５、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８００.６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十二、化合物２０の調製
【００３８】
化合物２０の調製方法は化合物１８の調製方法と同じであり、使用するアルデヒドを４−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物２０（白色の固体０.３５ ｇ、収率６５％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０３Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２６分子量計算値：１７９９.６５、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８００.６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十三、化合物２１の調製
【００３９】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒド（０.１９ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、ジエチルアミン（１ ｍＬ）を加えて３時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物２１（白色の固体０.２ ｇ、収率３６％）を得た。
Ｃ８８Ｈ１０２Ｃｌ３Ｎ１１Ｏ２６分子量計算値：１８３３.６１、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８３４.６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十四、化合物２３の調製
【００４０】
化合物２３の調製方法は化合物２１の調製方法と同じであり、使用するアルデヒドを４−（４’−メトキシ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェネチルアミノ）ベンズアルデヒドに置き換えて、化合物２３（白色の固体０.３ｇ、収率５５％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０５Ｃｌ２Ｎ１１Ｏ２７分子量計算値：１８２９.６６、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８３０.６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十五、化合物２５の調製
【００４１】
化合物ＩＩ（０.５ ｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのＤＭＦ−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）と攪拌し、ＤＩＥＡ（０.１ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）および４−（４’−クロロ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アンフェタミン）ベンズアルデヒド（０.２ ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を加え、６５ ℃で２時間攪拌した後、室温に冷却し、ＴＦＡ（０.０７ ｍＬ、０.９ ｍｍｏｌ）およびボランｔｅｒｔ−ブチルアミン（０.０５ ｇ、０.６ ｍｍｏｌ）を加え、引き続き室温で２時間攪拌し、ジエチルアミン（１ ｍＬ）を加えて３時間攪拌し、反応液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を加え、沈殿物を吸引ろ過で回収し、残留物を逆相ポリマーフィラーで精製し、メタノール−０.０４％ＴＦＡ水溶液（１：４、ｖ／ｖ）で溶出し、濃縮、乾燥して化合物２５（白色の固体０.３６ｇ、収率６５％）を得た。
Ｃ８９Ｈ１０４Ｃｌ３Ｎ１１Ｏ２６分子量計算値：１８４７.６２、実際の測定値：ｍ／ｚ＝１８４８.６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例十六、塩形成実施例
【００４２】
５０ ｍｇ化合物８を１ ｍＬの飽和塩化水素メタノール溶液に加え、室温で撹拌し、凍結乾燥して、化合物８の塩酸塩である白色の固体５０ ｍｇを得た。
さらに、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸を使用して、上記飽和塩化水素メタノール溶液中の塩化水素を置き換え、対応する塩を得た。
実施例十七、製剤実施例
【００４３】
本実施例は、説明のみのためであり、本発明の範囲を限定することを意図しないことに留意されたい。用語「有効成分」は、本発明の化合物、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩などを指す。
【００４４】
静脈内製剤は次のようにして調製できる：
有効成分                                      １００ ｍｇ
等張食塩水                                    １０００ ｍＬ
上記の成分の溶液は、通常、患者に１ ｍＬ／分の速度で静脈内投与する。
実施例十八、化合物の抗菌活性の測定
【００４５】
表１の化合物のインビトロ抗菌活性を測定し、最小発育阻止濃度値（ＭＩＣ）を読み取り、測定方法は「中華人民共和国の薬局方」（２０１５年版）に提供されている方法を参照する。ＭＲＳＡ検出株はＡＴＣＣから購入し、ＶＲＥ検出株は上海華山病院から臨床的に分離された薬剤耐性株０７−Ｗ３−４５に由来し、既知の抗生物質オリタバンシン（リン酸塩）を参照薬として使用し、比較テストの結果は表２に示したとおりである。
【００４６】
同時に表１の化合物のゼブラフィッシュ毒性試験を行った。６ウェルプレートに野生型ＡＢ型ゼブラフィッシュをランダムに選択し、各試験サンプルをそれぞれ５０、１００、１５０、２００、および２５０ ｎｇ／尾の用量に静脈内注入し、同時に、正常対照群と溶媒対照群（リン酸水溶液）を設定し、実験中、ゼブラフィッシュの死亡状況を毎日観察および記録し、死んだ魚を取り除き、７２時間後、ゼブラフィッシュの死亡状況をカウントした。ゼブラフィッシュに対する各テスト製品のＬＤ５０を計算し、結果を表２にまとめた。
【００４７】
表２、ＭＲＳＡ、ＶＲＥのＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）ゼブラフィッシュに対する表１の各化合物ＬＤ５０
【表２】
2021515809.tif 000009
【００４８】
すべてのサンプルは、リン酸塩の形でゼブラフィッシュの毒性テストを行った。
【００４９】
表２から、第２世代の糖ペプチド薬物であるオリタバンシンと比較して、本発明の糖ペプチド抗生物質化合物は、薬物耐性菌、特にＭＲＳＡまたはＶＲＥに対してより高い阻害活性またはより少ない毒性、より高い安全性を有することがわかる。
【００５０】
以上、本発明の具体的な実施例について詳細に説明したが、これらは一例であり、本発明は上記の具体的な実施例に限定されるものではない。当業者にとって、本発明になされた同等の修正および置換も本発明の範囲内である。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われるすべての同等の変更および修正は、本発明の範囲内に含まれるべきである。
【国際調査報告】
2021515809.tif 000015
2021515809.tif 000016
2021515809.tif 000017
2021515809.tif 000018