(57)【要約】  本明細書では、テルリプレシンを含む医薬組成物及びそれを使用するための治療方法が記載される。
2021527084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、５ｍＭ以下の総緩衝剤濃度を前記組成物中で提供する量の一価の有機緩衝塩と、任意選択的に等張剤と、水とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記等張剤が存在し、且つ硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）のうちの１つ以上から選択される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記等張剤が存在し、且つマンニトールを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約４．５〜約６のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、約４．５〜約５．５のｐＨを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記緩衝塩が、酢酸緩衝塩、及び安息香酸緩衝塩から選択される１つ以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記酢酸緩衝塩が、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、及び酢酸カリウムのうちの１つ以上から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記酢酸緩衝塩が、酢酸ナトリウムである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記緩衝塩が、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総緩衝剤濃度を提供する量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記等張剤が存在し、且つ約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で塩化ナトリウムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記等張剤が存在し、且つ約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度でマンニトールを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン酢酸塩を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、任意選択的に、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、任意選択的に、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とから本質的になる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約４．８±０．３のｐＨを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、室温で少なくとも１年間安定である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１年の一定期間保存された後、前記組成物中の前記総不純物含有量が、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．９％ｗ／ｗ未満である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記一定期間が、１年、１８カ月、２４カ月、及び３６カ月から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記一定期間が、１２カ月である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬テルリプレシン組成物を、それを必要としている対象へ投与することを含む、治療方法。
【請求項３３】
前記方法が、食道出血（ＥＶＢ）を治療するためである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、肝腎症候群（ＨＲＳ）を治療するためである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、急性腎障害を治療するためである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与が、静脈内注射による、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
食道出血（ＥＶＢ）、肝腎症候群、及び急性腎障害から選択される病態の治療にて使用するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
食道出血（ＥＶＢ）、肝腎症候群、又は急性腎障害を治療するための薬剤の調製におけるテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記薬剤が、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物を含む使用。
【請求項３９】
テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの緩衝塩と、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）から選択される１つ以上から選択される少なくとも１つの塩とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年６月１５日出願の米国仮特許出願第６２／６８５，４４７号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書では、テルリプレシンを含む安定医薬組成物及びそれを使用するための治療方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
肝硬変は、瘢痕組織が正常な肝臓と置き換わる肝臓の慢性障害である。腎臓への血流が不十分になると、肝硬変の患者は、肝腎症候群として知られる腎臓病を発症する可能性がある。血管を収縮させることによって腎臓への血流を増加させる薬であるテルリプレシンは、肝腎症候群を有する人々を助けることが示されている。
【０００４】
トリグリシルリジンバソプレッシンとしても知られるテルリプレシンは、合成ペプチドである。これは、内因性の血管作用性ホルモンであるバソプレッシンの類似体である。テルリプレシンは、肝腎症候群（ＨＲＳ）及び食道出血（ＥＶＢ）を含む、生命を脅かす合併症である肝硬変の治療薬として、米国以外の多くの国で承認されている。テルリプレシンの構造式は、次のとおりである：
【化１】
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これはまた、次のようにも表される：
【化２】
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【０００５】
テルリプレシンは半減期が短いため、病院でのセッティングでの使用は制限されている。ＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）０．１ｍｇ／ｍＬは、テルリプレシンの現在のフェリング液体製剤である。製品は、充填量８．５ｍＬが入った１０ｍＬガラスアンプルタイプＩの注射用溶液として入手できる。製品は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基（酢酸塩としておよそ０．１２ｍｇ／ｍＬに相当する）、２０ｍＭの酢酸塩緩衝剤、及び９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌを含有する。製品のｐＨはｐＨ３．５〜４．５で、３．６〜３．９に調整されるｐＨを有する。この製品は冷蔵庫に保管する必要があり、２〜８℃で２４カ月の貯蔵寿命がある。病院外での、例えば救急車での製品の使いやすさを向上させるため、室温（約２５℃又は約３０℃）で少なくとも１年又は２年間安定である、貯蔵寿命が改善された液体テルリプレシン製剤を開発することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本明細書では、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、５ｍＭ以下の総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量の一価の有機緩衝塩と、任意選択的に等張剤と、水とを含む医薬組成物が提供される。組成物は、約４．５〜約６のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、約４．５〜約５．５のｐＨを有する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、等張剤は、マンニトールであるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、等張剤は、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）のうちの１つ以上から選択される塩であるか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、等張剤は、塩化ナトリウムを、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度などで含む。いくつかの実施形態では、等張剤は、マンニトールを、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度などで含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、緩衝塩は、酢酸緩衝塩及び安息香酸緩衝塩から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、酢酸緩衝塩は、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、及び酢酸カリウムのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態では、酢酸緩衝塩は、酢酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、緩衝塩は、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総緩衝剤濃度を提供する量で存在する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン酢酸塩を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、任意選択的に、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とを含むか、又はそれらから本質的になる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、組成物は、約４．８±０．３のｐＨを有する。
【００１３】
任意の実施形態によれば、医薬組成物は、室温で少なくとも１年間安定であり得る。いくつかの実施形態では、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１年の一定期間、組成物中の総不純物含有量は、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．９％ｗ／ｗ未満である。いくつかの実施形態では、一定期間は、１年、１８カ月、２４カ月、及び３６カ月から選択される。いくつかの実施形態では、一定期間は、１２カ月である。
【００１４】
別の態様では、本明細書において、本明細書で記載される医薬テルリプレシン組成物のいずれか１つを、それを必要としている対象へ投与することを含む治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、食道出血（ＥＶＢ）を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、肝腎症候群（ＨＲＳ）を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、急性腎障害を治療するためである。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注射による。
【００１５】
別の態様では、本明細書において、食道出血（ＥＶＢ）、肝腎症候群、及び急性腎障害から選択される病態の治療にて使用するための、本明細書で記載される医薬テルリプレシン組成物が提供される。
【００１６】
別の態様では、本明細書において、食道出血（ＥＶＢ）、肝腎症候群、又は急性腎障害を治療するための薬剤の調製におけるテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、薬剤が、本明細書で記載される医薬テルリプレシン組成物のいずれか１つを含む使用が提供される。
【００１７】
別の態様では、本明細書において、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの緩衝塩と、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）から選択される１つ以上から選択される少なくとも１つの塩とを含む、医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】２５℃で２６週間保存された製剤Ａ及び比較製剤に関する不純物の合計のグラフ表示である。
【図２】２５℃／６０％ＲＨで保存された製剤１及び比較製剤に関する不純物の合計のグラフ表示である。
【図３】３０℃／７５％ＲＨで保存された製剤１及び比較製剤に関する不純物の合計のグラフ表示である。
【図４】本明細書で記載されるテルリプレシン及び特定のテルリプレシン関連不純物のクロマトグラムを示す。
【図５】製剤７Ａ及び製剤１４Ａ（参照製剤）の２５℃／６０％ＲＨでの不純物データの合計の外挿のグラフ表示である。
【図６】製剤７Ａ及び製剤１４Ａ（参照製剤）の３０℃／７５％ＲＨでの不純物データの合計の外挿のグラフ表示である。
【図７】製剤７Ａの２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨでのｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−データの外挿のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本開示は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、一価の有機緩衝塩（例えば、酢酸緩衝塩又は安息香酸緩衝塩）などの緩衝塩と、任意選択的に、マンニトール又は硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）のうちの１つ以上から選択される塩などの等張剤と、水とを含む薬学的に許容されるテルリプレシン組成物を提供する。組成物は、０．１ｍＭ〜約５ｍＭなどの５ｍＭ以下の総緩衝剤濃度を有してもよい。
【００２０】
本明細書で記載される組成物は、不純物の形成に対して優れた安定性を示す。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で少なくとも１年間安定である。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される組成物は、不純物の形成の低減に反映される可能性があるなど、市販の製剤ＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）と比較して改善された安定性を有する。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本明細書で記載される組成物の改善された安定性は、成分及びその量の特定の組み合わせ、並びにｐＨに起因する。
【００２１】
定義
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が関連する医薬製剤の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び／又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
【００２２】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、単数形のみを示すと明確な定めのない限り、単数形及び複数形の両方を示す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、数又は範囲が用いられる文脈に応じて当業者に理解されるように、数又は範囲が明記された厳密な数又は範囲に限定されず、列挙された数又は範囲の前後の値を包含することを意味する。文脈又は当該技術分野の慣例から別段明らかでない限り、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明で使用する場合、参照される化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、テルリプレシンの薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒトを含む任意の哺乳類を指す。例えば、対象は、テルリプレシンを用いて診断、治療若しくは予防され得る病態を患っているか若しくはそれを発症する危険性がある場合があるか、又は他の目的でテルリプレシンを摂取している場合がある。
【００２６】
用語「投与する」、「投与」又は「投与すること」は、本明細書で使用する場合、医療従事者若しくはその委任代理人又はその監督下のいずれかによるなどして提供、付与、投薬及び／又は処方すること、並びに医療従事者又は対象などにより、注入、摂取又は消費することを指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は病態が「治療」又は「治癒」されたと見なされるか否かに関わらず、且つ全ての症状が解消されたか否かに関わらず、疾患若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、緩和又は改善させることを含む。この用語は、疾患若しくは病態又はその１つ以上の症状の進行を弱めるか又は防ぐこと、疾患若しくは病態又はその１つ以上の症状の発症機序を阻害するか又は防ぐこと並びに任意の治療的及び／又は予防的効果を達成することも含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、語句「治療有効量」とは、そのためにこうした治療を必要とする対象において薬物が投与される、特定の薬理作用を提供する用量を指す。治療有効量は、たとえこうした用量が当業者によって治療有効量であると見なされる場合でも、本明細書で説明される病態の治療に常に有効であるわけではないことが強調される。便宜上でのみ、成人ヒト対象に関連する例示的な用量及び治療有効量を以下で提供する。特定の対象及び／又は病態／疾患を治療する必要に応じて、当業者は、標準的技法に従ってこうした量を調節することができる。
【００２９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、広範且つ制限されることなく読まれなければならない。更に、語句「から本質的になる」は、組成物の安定性に実質的に影響を与えない、又は不純物の形成を促進しない成分など具体的に記載された要素及び特許請求された発明の基本的且つ新規の特性に実質的に影響を及ぼさない追加の要素を含むと理解される。例えば、「から本質的になる」は、組成物の安定性に実質的に影響を与える量のクエン酸塩又はコハク酸塩緩衝剤の存在を排除する。語句「からなる」は、明記されていないあらゆる要素を除外する。
【００３０】
テルリプレシン
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩、例えば酢酸塩などを含む。テルリプレシンは、Ｎ−［Ｎ−（Ｎ−グリシルグリシル）グリシル］−８−Ｌ−リシンバソプレッシンとしても知られており、分子式Ｃ５２Ｈ７４Ｎ１６Ｏ１５Ｓ２及び分子量１２２７．４を有する。これは、ＣＡＳ登録番号１４６３６−１２−５で登録されている。
【００３１】
組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬを含む、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬなどの、０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬなどの、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を含む、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、０．７ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬを含む、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬなどの、０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬなどの、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を含む、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量を含む、約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量でテルリプレシン酢酸塩を含む。
【００３３】
ｐＨ
いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約３、約３．５、約３．７、約４、約４．３、約４．５、約４．７、約５、約５．５、又は約６のｐＨなどの、約３〜約６の範囲のｐＨを有する。本明細書で記載される組成物は、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．５、約５．７、約５．８、約５．９、又は約６．０、又はその間の任意の値のｐＨなどの、４．５〜６のｐＨ又は４．５〜５のｐＨを含む、約４．５〜約６又は約４．５〜約５の範囲のｐＨを有し得る。非限定的な例としては、また、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２  ５．３、５．４、５．５、５．６、５．５、５．７、５．８、５．９、又は６．０のｐＨが挙げられる。薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、又は約５．０のｐＨなどの、約４．５〜約５の範囲のｐＨを有し得る。非限定的な例としては、また、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は５．０のｐＨが挙げられる。
【００３４】
緩衝塩
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、薬学的に許容される一価の有機緩衝塩（例えば、酢酸緩衝塩又は安息香酸緩衝塩）などの緩衝塩を含む。緩衝塩は、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭなどのその間の任意の値を含む、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭ範囲の総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で存在し得る。テルリプレシン酢酸塩を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は、緩衝剤濃度に寄与するであろう。例えば、０．１２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩は、０．２ｍＭの酢酸塩に相当する。従って、例えば、０．１２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩（０．１０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基に相当する）を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は０．２ｍＭ酢酸塩緩衝剤を提供し、１．２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩（１．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基に相当する）を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は２ｍＭ酢酸塩緩衝剤を提供し、２．４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩（２．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基に相当する）を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は４ｍＭ酢酸塩緩衝剤を提供するなどであろう。従って、テルリプレシン酢酸塩を含む組成物では、使用される緩衝塩の量は、（緩衝塩及びテルリプレシン酢酸塩からの）総緩衝剤濃度が組成物中で本明細書に記載される量のいずれかであるように、テルリプレシン酢酸塩によって提供される酢酸塩を考慮に入れるように調整され得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、緩衝塩は、任意の薬学的に許容される酢酸塩によって提供され得るような、酢酸塩を含む。このような組成物は、０．１ｍＭ〜１ｍＭを含む、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭなどのその間の任意の値を含む、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を組成物中で提供する量で、酢酸緩衝塩を含み得る。非限定的な例として、組成物は、約１ｍＭ、約３ｍＭ、若しくは約５ｍＭの濃度で、又は約１ｍＭ、約３ｍＭ、若しくは約５ｍＭの総酢酸塩濃度を組成物中で提供する量で、酢酸緩衝塩を含み得る。組成物は、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．３ｍＭ、約０．４ｍＭ、約０．５ｍＭ、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、約０．９ｍＭ、若しくは約１．０ｍＭ、約１．１ｍＭ、若しくは約１．２ｍＭなどの任意のその間の値を含む、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭの範囲の濃度で、又はそれらの総酢酸塩濃度を組成物中で提供する量で酢酸緩衝塩を含み得る。好適な酢酸塩濃度の非限定的な例は、また、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．１ｍＭ、又は１．２ｍＭが挙げられる。上記のとおり、０．１２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン酢酸塩を含む組成物は、更なる酢酸緩衝塩（など）の添加なしでさえ、０．２ｍＭの酢酸塩緩衝剤濃度を有するであろう。
【００３６】
いくつかの実施形態では、酢酸緩衝塩は、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、又は酢酸カリウムである。従って、緩衝塩は、酢酸ナトリウムであってもよい。更には又は或いは、緩衝塩は、酢酸アンモニウムであってもよい。更には又は或いは、緩衝塩は、酢酸カリウムであってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの緩衝塩は、任意の薬学的に許容される安息香酸塩によって提供され得るような、安息香酸塩を含む。このような組成物は、０．１ｍＭ〜１ｍＭを含む、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭなどのその間の任意の値を含む、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の濃度で、又はそれらの総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で安息香酸緩衝塩を含み得る。非限定的な例として、組成物は、約１ｍＭの濃度で、又はその総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で安息香酸緩衝塩を含み得る。組成物は、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．３ｍＭ、約０．４ｍＭ、約０．５ｍＭ、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、約０．９ｍＭ、若しくは約１．０ｍＭ、約１．１ｍＭ、若しくは約１．２ｍＭなどの任意のその間の値を含む、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭの範囲の濃度で、又はそれらの総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で安息香酸緩衝塩を含み得る。組成物中の好適な安息香酸緩衝塩濃度又は総緩衝剤濃度の非限定的な例としては、また、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．６ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．１ｍＭ、又は１．２ｍＭが挙げられる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの緩衝塩は、安息香酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１ｍＭの濃度で、又はその総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で安息香酸ナトリウムを含む。
【００３９】
テルリプレシン酢酸塩を含む組成物では、使用される安息香酸緩衝塩の量は、組成物中の総緩衝剤濃度（安息香酸塩＋酢酸塩）が、約１ｍＭの総酢酸塩＋安息香酸塩濃度を有するなど、上記の量のいずれかであるように、テルリプレシン酢酸塩によって提供される酢酸塩を考慮に入れるように調整され得る。
【００４０】
等張剤／塩
上記のとおり、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される組成物は、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）のうちの１つ以上から選択される塩、又はマンニトールなどの等張剤を含む。等張剤は、組成物を等張にする任意の有効量で存在し得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、等張剤は、塩化ナトリウム塩である。塩化ナトリウムは、組成物を等張にする有効量で存在し得る。従って、組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、又は約１０．０ｍｇ／ｍＬなどの、その間の任意の量を含む約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍＬ／ｍＬの範囲の濃度で、塩化ナトリウムを含み得る。好適な塩化ナトリウム濃度の非限定的な例としては、また、１ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍｇ／ｍＬ、３．５ｍｇ／ｍＬ、４．０ｍｇ／ｍＬ、４．５ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、又は１０．０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、等張剤はマンニトールである。マンニトールは、組成物を等張にする任意の有効量で存在し得る。従って、組成物は、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、又は約７０ｍｇ／ｍＬなどの、その間の任意の量を含む約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍＬ／ｍＬの範囲の濃度で、マンニトールを含み得る。好適なマンニトール濃度の非限定的な例は、また、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、又は７０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。具体的な実施形態では、組成物は、５０ｍｇ／ｍＬなどの約５０ｍｇ／ｍＬの濃度でマンニトールを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、組成物は、硫酸ナトリウム塩を含む。更にいくつかの実施形態では、組成物は、約０．１ｍＭ〜約１２０ｍＭの範囲の濃度で硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１２０ｍＭの濃度で硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、硫酸ナトリウムを含まない。
【００４４】
組成物
本開示は、任意量のテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、任意量の任意の上記緩衝塩と、任意選択的に、任意量の上記等張剤（例えば、塩及び／又はマンニトール）とを、任意の好適な上記ｐＨで含むテルリプレシン組成物を含む。本開示はまた、任意量のテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの総緩衝剤濃度を組成物中で提供する任意量の任意の薬学的に許容される上記一価の有機緩衝塩と、任意選択的に、任意量の上記等張剤とを、任意の好適な上記ｐＨで含むテルリプレシン組成物を含む。以下は、特定の例示的な実施形態として開示される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸緩衝塩と、任意選択的に、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約４．５〜約５．５のｐＨを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約０．１ｍＭ〜約５ｍＭの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸緩衝塩と、任意選択的に、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とから本質的になる。このような組成物は、組成物の安定性に重大な影響を与えるか、又は不純物の形成を促進する可能性のある任意の追加の成分を含まない。いくつかの実施形態では、このような組成物は、クエン酸緩衝塩を含まず、コハク酸緩衝塩を含まない。更には又は或いは、いくつかの実施形態では、このような組成物は、硫酸塩（硫酸ナトリウムなど）を含まない。
【００４７】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００４８】
いくつかの実施形態では、組成物は、１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００４９】
いくつかの実施形態では、組成物は、２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５０】
いくつかの実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、組成物は、４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、組成物は、２ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５６】
いくつかの実施形態では、組成物は、３ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５７】
いくつかの実施形態では、組成物は、４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含む。このような組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウムから選択される少なくとも１つの緩衝塩と、硫酸ナトリウムとを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、酢酸ナトリウムと、硫酸ナトリウムとを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、約５ｍＭの酢酸ナトリウムと、約１２０ｍＭの硫酸ナトリウムとを含み、更に薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約５のｐＨを有する。
【００６２】
本開示は更に、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの緩衝塩とから本質的になる薬学的に許容されるテルリプレシン組成物を提供する。いくつかの実施形態では、テルリプレシン組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、酢酸ナトリウムとから本質的になる。いくつかの実施形態では、テルリプレシン組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、安息香酸ナトリウムとから本質的になる。また、更にいくつかの実施形態では、テルリプレシン組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、約１ｍＭの酢酸ナトリウムとから本質的になり、更に薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約４．６のｐＨを有する。
【００６３】
安定性
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、分解生成物を含む不純物の形成に対して良好な安定性を示す。以下の実施例１でより詳細に議論されるように、本明細書に記載される研究は、テルリプレシンの２つの主要な分解経路を特定する：（１）［Ｇｌｙ１２ＯＨ］、［Ａｓｐ８］、及び［Ｇｌｕ７］テルリプレシンを形成する酸触媒加水分解（低ｐＨで加速）、並びに（２）ｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンを形成する、末端グリシン残基の正のアミノ基によるジケトピペラジン閉環（高ｐＨで加速）。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で、１年、２年、又は３年を含む１年以上保存された場合、これらの分解生成物の１つ以上又は全てを含む不純物の形成に対して安定である。室温は、２５℃又は更には３０℃であり得ると理解すべきである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される組成物は、不純物の形成の低減に反映される可能性があるなど、市販のＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）製剤と比較して改善された安定性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）１２カ月保存された場合、以下の表に記載されている不純物のいずれか１つ以上又は全ての量は組成物中では以下に記載されている許容基準の範囲内である。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）保存された場合、約１年、約１８カ月、約２４カ月、約３０カ月、又は約３６カ月などの少なくとも１年間安定である。いくつかの実施形態では、安定性は、同じ条件下で保存されたＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）製剤で形成されたレベルと比較して不純物の形成の減少に反映される可能性があるなど、市販の製剤ＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）と比較して評価される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約３．５％、約３．４％、約３．３％、約３．２％、約３．１％、約３．０％、約２．９％、約２．８％、約２．７％、約２．６％、約２．５％、約２．４％、約２．３％、約２．２％、約２．１％、約２．０％、約１．９％、約１．８％、約１．７％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、約１．１％、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の総不純物含有量を含む、３．５％ｗ／ｗ以下を含む、約３．５％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。総不純物含有量の非限定的な例としては、３．５％、３．４％、３．３％、３．２％、３．１％、３．０％、２．９％、２．８％、２．７％、２．６％、２．５％、２．４％、２．３％、２．２％、２．１％、２．０％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．９％、約１．８％、約１．７％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、約１．１％、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の総不純物含有量を含む、１．９ｗ／ｗ以下を含む、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。総不純物含有量の非限定的な例としては、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の総不純物含有量は、テルリプレシンの総重量に基づいて、１．２％ｗ／ｗ以下を含む、約１．２％ｗ／ｗ以下である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、又は約０．０１％のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を含む、０．１％ｗ／ｗ以下を含む、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有する。ｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、又は０．０１％が挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有する。ｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量は、０．３％ｗ／ｗ以下を含む、約０．３％ｗ／ｗ以下である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有する。ｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量は、０．３％ｗ／ｗ以下を含む、約０．３％ｗ／ｗ以下である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有する。［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］−テルリプレシン含有量は、０．３％ｗ／ｗ以下を含む、約０．３％ｗ／ｗ以下である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０５％の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有する。［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量は、０．０５％ｗ／ｗ以下を含む、約０．０５％ｗ／ｗ以下である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有する。［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量は、０．２％ｗ／ｗ以下を含む、約０．２％ｗ／ｗ以下である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有する。［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量の非限定的な例としては、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量は、０．１％ｗ／ｗ以下を含む、約０．１％ｗ／ｗ以下である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、又は約０．０１％の個々のテルリプレシン二量体含有量を含む、１．０％ｗ／ｗ以下を含む、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有する。任意の個々のテルリプレシン二量体含有量の非限定的な例は、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、又は０．０１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の任意の個々のテルリプレシン二量体含有量は、０．０１％ｗ／ｗ以下を含む、約０．０１％ｗ／ｗ以下である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、又は約０．０１％の任意の他の個々の不純物含有量を含む、０．５ｗ／ｗ以下を含む、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有する。任意の他の個々の不純物含有量の非限定的な例は、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、又は０．０１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、室温で（例えば、２５℃で）少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の任意の他の個々の不純物含有量は、０．０５％ｗ／ｗ未満を含む、約０．０５％ｗ／ｗ未満である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１年などの一定期間保存された後、テルリプレシンの総重量に基づいて、約１．９％、約１．８％、約１．７％、約１．６％、約１．５％、約１．４％、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、約１．１％、約１．０％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％の総不純物含有量を含む、１．９％ｗ／ｗ以下を含む、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。総不純物含有量の非限定的な例としては、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、又は０．１％が挙げられる。いくつかの実施形態では、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１年などの一定期間保存された後、組成物中の総不純物含有量は、テルリプレシンの総重量に基づいて、１．２％ｗ／ｗ以下を含む、約１．２％ｗ／ｗ以下である。いくつかの実施形態では、一定期間は、１年、１８カ月、２４カ月、及び３６カ月から選択される。いくつかの実施形態では、一定期間は、１２カ月である。いくつかの実施形態では、一定期間は、２４カ月である。いくつかの実施形態では、一定期間は、３６カ月である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃又は３０℃で）、約１カ月、約３カ月、約６カ月、約９カ月、約１２カ月、約１８カ月、又は約２年などの一定期間保存された場合、テルリプレシン組成物中で形成される総不純物は、テルリプレシンの総重量に対して約３．５重量％未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるテルリプレシン組成物は、室温で（例えば、２５℃又は３０℃で）、約１カ月、約３カ月、約６カ月、約９カ月、約１２カ月、約１８カ月、又は約２年などの一定期間保存された場合、テルリプレシン組成物中で形成される総不純物は、テルリプレシンの総重量に対して約１．９重量％未満である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には、又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、組成物は、１．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には、又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、組成物は、２．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には、又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、組成物は、３．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には、又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、組成物は、４．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、５．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約９ｍｇ／ｍＬの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、組成物は、１．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、組成物は、２．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、組成物は、３．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、組成物は、４．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、組成物は、５．０ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約１ｍＭの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．９％ｗ／ｗ以下の総不純物含有量を有する。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．１％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２，Ｇｌｙ３−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１，Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下のｄｅｓＧｌｙ１−テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｙ１２ＯＨ］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｓｐ８］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ｇｌｕ７］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の［Ａｃ−Ｇｌｙ１］テルリプレシン含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約１．０％ｗ／ｗ以下の個々のテルリプレシン二量体含有量を有し得る。更には又は或いは、このような組成物は、室温で（例えば、２５℃で）、少なくとも１年の一定期間保存された後、約０．５％ｗ／ｗ以下の任意の他の個々の不純物含有量（例えば、上記のもの以外の任意の不純物）を有し得る。任意のこれらの実施形態では、組成物は、４．８±０．３のｐＨを有し得る。
【００９２】
方法／使用
本開示は、また、本明細書で記載される薬学的に許容されるテルリプレシン組成物を、肝硬変に苦しむ対象を治療するため、並びに／又は肝腎症候群（ＨＲＳ）、急性腎障害、及び／若しくは食道出血（ＥＶＢ）を治療するためなどの、それを必要としている対象へ投与することを含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、肝腎症候群（ＨＲＳ）を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、急性腎障害を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、食道出血（ＥＶＢ）又は出血性食道静脈瘤を治療するためである。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注射による。
【００９３】
本開示は、また、肝腎症候群（ＨＲＳ）、食道出血（ＥＶＢ）、及び／又は急性腎障害から選択される病態の治療にて使用するための、本明細書で開示される任意の組成物を提供する。このような組成物は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、若しくは４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００９４】
本開示は、また、肝腎症候群（ＨＲＳ）、食道出血（ＥＶＢ）、及び／又は急性腎障害を治療するための薬剤の調製におけるテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、薬剤が、本明細書で記載されるテルリプレシン組成物のいずれかを含む使用を提供する。このような使用としては、高用量のテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩の使用が挙げられ、高用量は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、若しくは４ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩であり得る。
【実施例】
【００９５】
以下の特定の実施例は、本明細書で説明される組成物を実例するものとして含まれる。これらの実施例は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の他の態様は、本開示が関連する技術分野の当業者に明らかになるであろう。
【００９６】
実施例１
以下に示すように、様々なｐＨ、緩衝剤量、及び緩衝塩で０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシンを含む製剤を、要因計画に従って調製し、２５℃／６０％ＲＨで６カ月間保存した。テルリプレシン及び不純物の量を、超速液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）法を使用して測定した。
【００９７】
【表２】
2021527084.tif 000006
【００９８】
研究の終わりに、クエン酸塩及びコハク酸塩がテルリプレシンと反応し、高い不純物レベルをもたらすことが見出された。本研究に基づいて、酢酸塩は、テルリプレシンにとって好適な緩衝塩であることが確認された。
【００９９】
本研究から、２つの主要なテルリプレシンの分解経路がわかった：
１．［Ｇｌｙ１２ＯＨ］、［Ａｓｐ８］、及び［Ｇｌｕ７］テルリプレシンを形成する酸触媒加水分解（低ｐＨで加速）。
２．ｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンを形成する、末端グリシン残基の正のアミノ基によるジケトピペラジン閉環（高ｐＨで加速）。
【０１００】
酸触媒加水分解経路（１）は、ｐＨを約ｐＨ５に調節することによって制御され得る。ジケトピペラジン経路（２）は、反応経路が分子に「組み込まれている」ため、制御がより難しい場合がある。加えて、分解経路（１）を制御するためにｐＨを上げると、分解経路（２）が加速する場合がある。緩衝剤濃度を下げると、ｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンの量が少なくなる可能性がある。しかし、５ｍＭの緩衝剤濃度において、ジケトピペラジン反応は、速すぎて制御できない場合がある。このｐＨ範囲では、安定性を制限する分解経路は、不純物であるｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンを形成する、Ｎ末端グリシン残基のジケトピペラジン環形成であることがわかった。以下の実施例２〜４で報告されている予備研究は、ジケトピペラジン経路が、低い緩衝強度を使用することによって、及びある程度安定剤として硫酸ナトリウムを添加することによって、遅くなる可能性があることを示す。
【０１０１】
実施例２
３つの０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン製剤を調製した：
１．５ｍＭの酢酸塩緩衝剤  ｐＨ５．０；
２．５ｍＭの酢酸塩緩衝剤  ｐＨ５．０＋０．１２Ｍの硫酸ナトリウム；及び
３．緩衝剤なし及び０．１２Ｍの硫酸アンモニウム、ｐＨ５．０に調製。
【０１０２】
製剤を５０℃に置き、０、１、２、４、及び８日間の保存後にｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシン含有量について分析した。結果は以下のとおりである：
−ｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンの量
【０１０３】
【表３】
2021527084.tif 000007
【０１０４】
本研究は、硫酸イオンの添加により、ジケトピペラジン反応が減少した（即ち、製剤２及び３を製剤１と比較）ことを示した。製剤３は、ｐＨ安定性の問題である可能性が高い任意の緩衝剤を含有しなかったが、８日間の保存の終わりに形成されたｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−テルリプレシンの量は、製剤１の量よりも少なかった。
【０１０５】
実施例３
以下の２つの製剤を、２５℃／６５％ＲＨで２６週間保存した。
−０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン、２０ｍＭの酢酸塩緩衝剤、ｐＨ３．７及び塩化ナトリウム（比較製剤）；並びに
−０．１ｍｇ／ｍＬのテルリプレシン、０．１２Ｍの硫酸ナトリウム、及びｐＨ５．０（製剤Ａ）
【０１０６】
図１の結果は、硫酸ナトリウムを含有する製剤Ａが、比較製剤よりも少ない不純物を有することを示した。データの外挿は、製剤Ａが、２５℃／６５％ＲＨで１５６週間（３年）保存された場合に、３．５％未満の不純物を有するであろうことを示した。２つの曲線の傾きは、製剤Ａと比較して、比較製剤において分解速度が約７倍高いことを示している（０．１０７７／０．０１５８）。
【０１０７】
実施例４
テルリプレシン製剤を、要因計画に従って調製した。以下の表を参照されたい：
【０１０８】
【表４】
2021527084.tif 000008
【０１０９】
実施例３に記載されているような比較製剤は、また、本研究では、比較のために含まれた。
【０１１０】
これらの製剤を２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨで３カ月保存し、結果は、最も安定な製剤は、本明細書では製剤１と呼ばれる、最も低いｐＨ、最低量の酢酸塩緩衝剤を有し、且つ硫酸ナトリウムが入っていない製剤であることを示した。図２及び図３は、２５℃／６０％ＲＨ（図２）及び３０℃／７５％ＲＨ（図３）の両方で、比較製剤と比較された製剤１の不純物の合計を示す。
【０１１１】
２つの曲線の傾きは、２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨの両方で、製剤１と比較された比較製剤において分解速度が約７倍高いことを示している（それぞれ（０．１３９８／０．０１８０）及び（０．２５９８／０．０３４８））。
【０１１２】
本研究は、酢酸塩含有量を下げると、テルリプレシン組成物の全体的な安定性が向上する可能性があることを示す。硫酸塩の安定化効果は、５及び９ｍＭの酢酸塩濃度でより明白になるが、１ｍＭの低酢酸塩濃度ではほとんどない。
【０１１３】
実施例５
本実施例は、テルリプレシン製剤スクリーニング研究で得られた安定性の結果について記載する。本実施例には、２５℃及び３０℃で１２カ月の時点までの結果が含まれており、最大３年間継続するであろう。本研究の目的は、２つの中心点（ＣＰ）を使用した２３の完全実施要因計画（「ＤｏＥ」）で、ｐＨ、硫酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム緩衝剤の影響を調査することであった。
ｐＨ：４．６〜５．４
硫酸ナトリウム：０〜８０ｍＭ
酢酸ナトリウム：１〜９ｍＭ
【０１１４】
研究で使用された参照製剤は、市販のテルリプレシン製剤ＧＬＹＰＲＥＳＳＩＮ（登録商標）に相当する：ｐＨ３．７、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ。以下の表は、本実施例で試験された製剤の組成を示す。
【０１１５】
【表５】
2021527084.tif 000009
【０１１６】
保存条件
製剤スクリーニング試料を：
２５℃／６０％Ｒ．Ｈで２年間（更に３年まで延長され得る）保存した；サンプリング間隔は、０カ月、１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、及び２４カ月。
３０℃／７５％Ｒ．Ｈで最大２年間（更に３年まで延長され得る）保存した；０カ月、１カ月、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、及び２４カ月。
製剤とゴム栓との間の接触を避けるために、バイアルを垂直に保存した。
【０１１７】
製剤の安定性を評価するのに使用される許容基準は、以下の表で提供される。各不純物の限度は、最初は、欧州薬局方、医薬品用途用の物質、表２０３４．−２に従って、合成ペプチド中の不純物の定量限度に設定された。個々の未確認不純物の限度は、欧州薬局方による同定限度に対応する。
【０１１８】
【表６】
2021527084.tif 000010
【０１１９】
以下の逆相ＵＰＬＣ法を使用して、テルリプレシン溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ）中のテルリプレシン含有量及び不純物を分析した。分析は、Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｏｍｅｇａ  Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×１５０ｍｍ）で、６０℃で勾配溶離を行い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ又は同等のＬＣシステムを使用して２１０ｎｍでＵＶ検出を行った。以下の表に、ＵＰＬＣ法のパラメータを示す。
【０１２０】
【表７】
2021527084.tif 000011
【０１２１】
図４は、本明細書で記載されるテルリプレシン及び特定のテルリプレシン関連不純物のクロマトグラムを示す。テルリプレシン含有量は、外部１点検量線に対して決定され、不純物は、総ピーク面積の面積％として評価された。相対ピーク面積が０．０５％未満のピークは報告されていないか、又は不純物の合計に含まれていない。
【０１２２】
結果
３０℃／７５％ＲＨでの１２カ月の時点のデータをＭＩＮＩＴＡＢソフトウェア（Ｍｉｎｉｔａｂ，ＬＬＣ，Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ）に入力した。評価は、２つの安定性制限パラメータは、不純物の合計及びｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−不純物の量であることを示した。これらの２つのパラメータは、図４に示されるように、更なる評価のために選択された。２５℃／６０％ＲＨでのデータの統計的評価は非常に類似しており、ここには示されていない。
【０１２３】
統計分析から、最も安定な製剤は、最も低いｐＨ（４．６）、最低量の酢酸塩緩衝剤（１ｍＭ）、及び最低量の硫酸ナトリウム（０ｍＭ）を有する製剤であると予測された。硫酸ナトリウムは、ｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−不純物の形成にプラスの効果があるが、不純物の合計にはマイナスの効果があることがわかった。
【０１２４】
以下の表は、それぞれ２５℃／６０％Ｒ．Ｈ及び３０℃／７５％Ｒ．Ｈで試験された製剤について最大１２カ月の時点で得られた不純物の合計をまとめている。
【０１２５】
【表８】
2021527084.tif 000012
【０１２６】
【表９】
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【０１２７】
１２カ月後の結果は、参照製剤と比較して、室温での安定性の大幅な改善が達成されたことを示す。上に示した安定性データは、研究の最も安定な製剤が、硫酸ナトリウムを含まず、１ｍＭの酢酸塩緩衝剤を含み、ｐＨ４．６である製剤７Ａであることを示す。
【０１２８】
以下の表は、製剤７Ａについて最大１２カ月の時点で得られた安定性データをまとめている。
【０１２９】
【表１０】
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【０１３０】
【表１１】
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【０１３１】
安定性データの外挿
図５及び６は、製剤７Ａ及び製剤１４Ａ（参照製剤）の２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨでの不純物データの合計の外挿を示す。外挿は、製剤７Ａが２５℃／６０％ＲＨで３６カ月間、十分なマージンを持って規格内（不純物が３．５％以下）にとどまると予測する。参照製剤（製剤１４Ａ）は、２５℃／６０％ＲＨで約５カ月後に、すでに規格限度を超えていることは注目に値し得る。
【０１３２】
温度差はわずかであるが、３０℃／７５％ＲＨでのデータは大きく異なる。３０℃で、製剤７Ａは、約２４カ月後、全くマージンなしに不純物の合計の規格を超えると予測される。これは、製剤７Ａが、提案された規格の気候帯ＩＩＩ／ＩＶに好適な製剤ではない可能性が高いことを示す。
【０１３３】
しかし、既存製品と比較して安定性の向上は両温度で顕著である。既存製品及び製剤７Ａの回帰直線の傾きを除算することにより、次の改善要因を推定できる：
２５℃／６０％ＲＨ：０．５９９６／０．０７０１＝８．６倍の改善
３０℃／７５％ＲＨ：１．１０１５／０．１３５１＝８．２倍の改善
【０１３４】
２番目の潜在的な安定性制限パラメータは、ジケトピペラジン反応の結果であるｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２の量である。図７は、製剤７Ａの２５℃／６０％ＲＨ及び３０℃／７５％ＲＨでのｄｅｓＧｌｙ１Ｇｌｙ２−データの外挿を示す。外挿は、製剤７Ａが２５℃／６０％ＲＨで３６カ月間、十分なマージンを持って規格内（１．０％以下）にとどまると予測する。３０℃／７５％ＲＨで、製剤７Ａは、約２３カ月後、不純物の合計の規格を超えると予測される。
【０１３５】
実施例６
本実施例は、実施例５に記載されたのと同様の方法で実施されたテルリプレシン製剤スクリーニング研究で得られた安定性の結果を記載している。
【０１３６】
試験された製剤
以下の表は、本実施例で試験された製剤の組成、及び４０℃で１カ月及び３カ月の保存後に得られた不純物の対応する合計を示す。
【０１３７】
【表１２】
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【０１３８】
結果は、より低い酢酸塩濃度は、改善された安定性と関連していることを示す。例えば、製剤７Ｂ及び８Ｂは、製剤８Ｂが酢酸塩が少なく、且つより安定であることを除いて、同一である。また、結果はＮａＣｌの含有が、安定性を改善することを示す。例えば、製剤４Ｂ及び８Ｂは、製剤８ＢがＮａＣｌを有し、且つより安定であることを除いて、同一である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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