(57)【要約】  ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、例えばその組成物2021526133.tif 000104及びそれを使用する方法が本明細書で提供される。これらの阻害剤は、膵がん、大腸がん及び肺がんを含む複数の障害を処置するのに有用である。
2021526133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021526133.tif 000087
（式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
【化２】
2021526133.tif 000088
は、全ての原子にその通常の原子価を与えるために必要な単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、及び各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は２つのＲ２ａ置換基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、
【化３】
2021526133.tif 000089
であり；
環Ａは、単環式４〜７員環又は二環式の、架橋された、縮合された若しくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは、結合、−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜６アルキレン又は−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレンであり、及び−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキレン及びＮＨ−Ｃ２〜６アルキレンについて、前記アルキレン基の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ又はＮＨで任意選択により置換され得；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、又は
【化４】
2021526133.tif 000090
から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレンアミン、−Ｃ０〜６アルキレン−アミド、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール若しくはシアノであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ７及びＲ５は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はＣ１〜６アルキレン−アミンであり；
前記Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかの前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかの前記−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、或いはＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲ９置換基によって置換されており、前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基のいずれかの前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、或いはＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのＲ１０置換基で置換され得、Ｒ１０の前記ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒ１０の前記シクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基又はＲ１０の前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、前記スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員のヘテロアリール、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含み得、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有し得；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの前記−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基の前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ１２置換基で置換され得、各Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化５】
2021526133.tif 000091
の構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｅ１は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅ２は、ＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、ハロ又は非置換であるか若しくは置換されているアリールから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、置換されているアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、フッ化フェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、Ｃｌである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、
【化６】
2021526133.tif 000092
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、
【化７】
2021526133.tif 000093
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、ハロである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、Ｃｌである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、Ｆである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は、
【化８】
2021526133.tif 000094
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは、結合である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａは、単環式４〜７員環である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、非置換であるか又は置換されている複素環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、
【化９】
2021526133.tif 000095
からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、
【化１０】
2021526133.tif 000096
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、
【化１１】
2021526133.tif 000097
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、
【化１２】
2021526133.tif 000098
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリールである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８は、−Ｃ３〜１４ヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８は、
【化１３】
2021526133.tif 000099
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式：
【化１４】
2021526133.tif 000100
【化１５】
2021526133.tif 000101
【化１６】
2021526133.tif 000102
【化１７】
2021526133.tif 000103
から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
薬学的に許容される塩の形態にある、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項３０】
対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２７に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３１】
前記がんは、肺がん、膵がん又は大腸がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんは、肺がんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんは、膵がんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんは、大腸がんである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法を必要とする患者に治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ−１抗体である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ペムブロリズマブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ニボルマブである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＡＭＧ４０４である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、免疫調節剤である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
対象におけるがんを処置するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
がんを処置するための医薬品の調製物中における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項４４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、電子フォーマットの配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年６月１０日に作成されたＡ−２２６２−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿０６１０１９＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイル（サイズは、１６ｋｂである）として提供される。電子フォーマットの配列表における情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する化合物、その化合物を使用してがんなどの疾患又は病態を処置する方法及びその化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵がん、肺腺がん、大腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん及び胆管がんにおいてよく見られる。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣの患者の約２５％でも観察され、幾つかの研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣの患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、大腸がんにおける上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的治療に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、ＴＫＩ治療の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵がん、肺腺がん又は大腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするこのようながんを有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的処置の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化され得る。
【０００５】
細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させるステップを含む方法も提供される。さらに、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又は組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、膵がん又は大腸がんである。
【０００６】
本発明の一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021526133.tif 000003
（式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
【化２】
2021526133.tif 000004
は、全ての原子にその通常の原子価を与えるために必要な単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、及び各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は２つのＲ２ａ置換基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、
【化３】
2021526133.tif 000005
であり；
環Ａは、単環式４〜７員環又は二環式の、架橋された、縮合された若しくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは、結合、−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜６アルキレン又は−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレンであり、及び−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキレン及びＮＨ−Ｃ２〜６アルキレンについて、アルキレン基の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ又はＮＨで任意選択により置換され得；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、又は
【化４】
2021526133.tif 000006
から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレンアミン、−Ｃ０〜６アルキレン−アミド、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール若しくはシアノであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ７及びＲ５は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はＣ１〜６アルキレン−アミンであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、或いはＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲ９置換基によって置換されており、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、或いはＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのＲ１０置換基で置換され得、Ｒ１０のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒ１０のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基又はＲ１０のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員のヘテロアリール、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含み得、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有し得；及び
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ１２置換基で置換され得、各Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【化５】
2021526133.tif 000007
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【０００８】
本発明の一態様は、下記の実施形態に記載されているように、種々の化合物、立体異性体、アトロプ異性体、薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩及びアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、がんを処置する方法を提供する。そのような方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の、実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。そのような一部の方法において、がんは、血液の悪性腫瘍である。そのような一部の方法において、がんは、乳がん、大腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。そのような他の一部の方法において、がんは、多発性骨髄腫である。そのような他の一部の方法において、がんは、急性骨髄性白血病である。そのような他の一部の方法において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。
【００１１】
別の態様において、本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む。例えば、そのような一部の方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ベネトクラクスである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、シタラビンである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＣｌ−１阻害剤である。さらに他のそのような方法において、ＭＣｌ−１阻害剤は、ＡＭＧ−１７６である。さらに他のそのような方法において、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物は、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）である。
【００１２】
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって広く理解されている意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書に記載されており、当技術分野において公知の他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。
【００１３】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
【００１５】
【表１】
2021526133.tif 000008
【００１６】
【表２】
2021526133.tif 000009
【００１７】
【表３】
2021526133.tif 000010
【００１８】
本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書のいかなる表現も、いかなる特許請求されていない要素も本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖状及び分枝状のＣ１〜Ｃ８炭化水素基を指し、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルを含む。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）又はアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、独立して選択される、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールの１つ又は複数、典型的には１〜３つで置換することができる。「ハロアルキル」という用語は、特に、アルキル基の少なくとも１つ、例えば１〜６つ又は全ての水素がハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「アルコキシ」という用語は、−ＯＲと定義され、Ｒは、アルキルである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は、互換的に−ＮＲ２基を指し、各Ｒは、例えば、Ｈ又は置換基である。一部の実施形態では、アミノ基は、さらに置換されて、アンモニウムイオン、例えばＮＲ３＋を形成する。アンモニウム部分は、特に「アミノ」又は「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシレートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン及びアミドから選択される１つ又は複数、例えば１〜４つの基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン又はアミノ基に類似の基を互換的に指すが、Ｃ（Ｏ）、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む。幾つかの考えられるアミノ基又はアミド基（幾つかは、任意選択のアルキレン基を有し、例えばアルキレン−アミノ又はアルキレン−アミドである）は、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化６】
2021526133.tif 000011
を含む。
【００２３】
集合的に、抗体は、免疫グロブリンとして知られる血漿タンパク質のファミリーを形成し、免疫グロブリンドメインを含む。（Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９）。本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、且つ可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン型を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、同一のポリペプチド鎖の対が２つある「Ｙ字型」構造であり、各対が１つの「軽」鎖（通常、分子量が約２５ｋＤａである）及び１つの「重」鎖（通常、分子量が約５０〜７０ｋＤａである）を有する、ＩｇＧであり得る。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ型において、可変領域は、一般に、約１００〜１１０又はそれを超えるアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、主に抗原認識に関与し、異なる抗原に結合する他の抗体と実質的に異なる。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員することを可能にする。可変領域は、各軽鎖及び重鎖のＮ末端領域からできており、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分からできている。（Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。
【００２４】
抗体のＣＤＲの一般的な構造及び性質が当技術分野において記述されている。手短に言えば、抗体の骨格において、ＣＤＲは、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワーク内に埋め込まれており、そこで抗原結合及び抗原認識に大きい役割を果たす領域を構成している。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３も参照されたい）、それらは、フレームワーク領域（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１〜４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７、前掲も参照されたい）内にある。
【００２５】
抗体は、当技術分野において公知のいずれの定常領域も含み得る。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、以下に限定されないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む幾つかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、以下に限定されないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体のそのようなクラス又はアイソタイプの全てを含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えばヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域、例えばヒトアルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型又はミュー型重鎖定常領域であり得る。したがって、例示的な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のいずれか１つを含むアイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭの抗体である。
【００２６】
抗体は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であり得る。一部の実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えばマウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター及びヒトなどによって産生される天然抗体に実質的に類似する配列を含む。この点において、抗体は、哺乳動物抗体、例えばマウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体及びヒト抗体などと考えることができる。特定の態様において、抗体は、ヒト抗体である。特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来のドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種由来の定常ドメイン及び第２の種由来の可変ドメインを含有することができるか、又はより一般的に少なくとも２つの種由来のアミノ酸配列のストレッチを含有することができる。キメラ抗体は、同じ種内の２つ以上の異なる抗体のドメインを含有することもできる。「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用する場合、本来の源の抗体より真のヒト抗体に類似した構造及び免疫機能を有するように操作されている、非ヒト源由来の少なくともＣＤＲ領域を有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、マウス抗体などの非ヒト抗体からヒト抗体へのＣＤＲの移植を含むことができる。ヒト化は、非ヒト配列をヒト配列にさらに類似させるために選択アミノ酸置換も含むことができる。
【００２７】
抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素により切断してフラグメントにすることができる。パパインは、抗体を切断して、２つのＦａｂフラグメント及び単一のＦｃフラグメントを産生する。ペプシンは、抗体を切断して、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント及びｐＦｃ’フラグメントを産生する。本明細書で使用する場合、「抗原結合性抗体フラグメント」という用語は、抗体の抗原に結合することができる抗体分子の部分を指し、「抗原結合性フラグメント」又は「抗原結合性部分」としても知られている。例示的な例では、抗原結合性抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメント又はＦ（ａｂ’）２フラグメントである。
【００２８】
抗体の構造は、広い範囲の代替形式を作り出すために利用されており、その代替形式は、少なくとも約１２〜１５０ｋＤａの分子量範囲にわたり、単量体（ｎ＝１）〜二量体（ｎ＝２）、三量体（ｎ＝３）、四量体（ｎ＝４）及び潜在的にさらに高い結合価（ｎ）範囲を有し、このような代替形式は、本明細書では「抗体タンパク質生成物」と呼ばれる。抗体タンパク質生成物には、完全な抗体構造に基づくもの及び完全な抗原結合能を保持する抗体フラグメントを模倣するもの、例えばｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＶＨＨ／ＶＨ（以下に考察する）が含まれる。完全な抗原結合性部位を保持する最小の抗原結合性抗体フラグメントは、専ら可変（Ｖ）領域からなるＦｖフラグメントである。可溶性で柔軟なアミノ酸ペプチドリンカーを使用してＶ領域をｓｃＦｖ（一本鎖フラグメント可変）フラグメントに連結させて、分子を安定化させるか、又は定常（Ｃ）ドメインをＶ領域に加えて、Ｆａｂフラグメント［フラグメント、抗原結合性］を生成する。ｓｃＦｖフラグメント及びＦａｂフラグメントの両方は、宿主細胞、例えば原核生物宿主細胞中で容易に産生することができる。他の抗体タンパク質生成物には、ジスルフィド結合安定化ｓｃＦｖ（ｄｓ−ｓｃＦｖ）、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）並びにオリゴマー化ドメインに連結されたｓｃＦｖからなる異なる形式を含む、ダイアボディ、トリアボディ及びテトラボディ又はミニボディ（ミニＡｂ）のような二量体及び多量体抗体形式が含まれる。最小のフラグメントは、ラクダ類重鎖Ａｂ及び単一ドメインＡｂ（ｓｄＡｂ）のＶＨＨ／ＶＨである。新規な抗体形式を作製するために最も頻繁に使用される構築ブロックは、約１５アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結された重鎖及び軽鎖（ＶＨ及びＶＬドメイン）由来のＶドメインを含む一本鎖可変（Ｖ）−ドメイン抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）である。ペプチボディ又はペプチド−Ｆｃ融合体は、さらに別の抗体タンパク質生成物である。ペプチボディの構造は、Ｆｃドメインに移植された生物学的に活性なペプチドからなる。ペプチボディは、当技術分野において詳細に記述されている。例えば、Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＡｂｓ  ４（５）：５８６−５９１（２０１２）を参照されたい。
【００２９】
他の抗体タンパク質生成物としては、一本鎖抗体（ＳＣＡ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ及び二重特異性抗体又は三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、５つの主要なクラス：ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂフラグメント、二重特異性融合タンパク質及びＢｓＡｂコンジュゲートに分類することができる。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６７（２）Ｐａｒｔ  Ａ：９７−１０６（２０１５）を参照されたい。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、Ｃ６〜１４単環式若しくは多環式の芳香族基、好ましくはＣ６〜１０単環式若しくは二環式の芳香族基又はＣ１０〜１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられる。アリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的に不飽和又は芳香族である、Ｃ１０〜１４二環式及び三環式の炭素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も指す。別段の指示がない限り、アリール基は、非置換であるか、又は例えばハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１つ若しくは複数、特に１〜４つの基で置換され得る。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式又は多環式の非芳香族炭素環式環を指し、多環式環は、縮合、架橋又はスピロであり得る。炭素環式環は、３〜１０の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環式環としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計で３つ以上（例えば、３〜１２、４〜１０、４〜８つ又は５〜７つ）の原子を含有し、その１〜５つ（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ又は５つ）の原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、単環式又は多環式の（例えば、二環式の）、飽和又は部分的に不飽和の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。
【００３３】
別段の指示がない限り、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数、特に１〜４つの基で置換され得る。一部の考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１〜３つの芳香環を含有し、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４つ（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を芳香環中に含有する、単環式又は多環式の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０、５〜１５、５〜１０又は５〜７つの原子を有する。ヘテロアリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分的に不飽和又は芳香族である、Ｃ１０〜１４二環式環及び三環式環も指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられる。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、或いは１つ又は複数、特に１〜４つ又は１つ若しくは２つの置換基で置換され得る。考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は、
【化７】
2021526133.tif 000012
の構造を指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は、
【化８】
2021526133.tif 000013
の構造を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、Ｂｎという用語は、
【化９】
2021526133.tif 000014
の構造を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、トリフルオロアセトアミドという用語は、
【化１０】
2021526133.tif 000015
の構造を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、トリチルという用語は、
【化１１】
2021526133.tif 000016
の構造を指す。
【００４０】
本明細書で使用する場合、トシルという用語は、
【化１２】
2021526133.tif 000017
の構造を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、Ｔｒｏｃという用語は、
【化１３】
2021526133.tif 000018
の構造を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、Ｔｅｏｃという用語は、
【化１４】
2021526133.tif 000019
の構造を指す。
【００４３】
本明細書で使用する場合、Ａｌｌｏｃという用語は、
【化１５】
2021526133.tif 000020
の構造を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、Ｆｍｏｃという用語は、
【化１６】
2021526133.tif 000021
の構造を指す。
【００４５】
本開示の化合物
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織内分布の試験に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検出手段の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。
【００４６】
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから生じる一定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の減少）を得ることができ、このため、一部の状況ではこの置換が好ましい。
【００４７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００４８】
本明細書に開示される同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００４９】
本明細書に開示される化合物のあるものは、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（即ち原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれを多く含む調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとして、全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示される化合物は、それらの化合物の全ての互変異性型を含む。
【００５０】
本明細書に開示される化合物のあるものは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれを多く含む調製物又はそれぞれの不特定混合物として全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能である場合がある。例えば、これらに限定されないが、次のＲ８基
【化１７】
2021526133.tif 000022
のような各基は、回転の制限を示す場合がある。
【００５１】
実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）
【化１８】
2021526133.tif 000023
（式中、
Ｅ１及びＥ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ１であり；
【化１９】
2021526133.tif 000024
は、全ての原子にその通常の原子価を与えるために必要な単結合又は二重結合であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ又はハロであり；
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、及び各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は２つのＲ２ａ置換基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に３〜７員環を形成し；
Ｒ３は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、
【化２０】
2021526133.tif 000025
であり；
環Ａは、単環式４〜７員環又は二環式の、架橋された、縮合された若しくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは、結合、−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜６アルキレン又は−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレンであり、及び−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキレン及びＮＨ−Ｃ２〜６アルキレンについて、アルキレン基の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ又はＮＨで任意選択により置換され得；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであるか、又は
【化２１】
2021526133.tif 000026
から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキレンアミン、−Ｃ０〜６アルキレン−アミド、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール若しくはシアノであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ若しくはＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ７及びＲ５は、それらが結合されている原子と一緒に４〜６員環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はＣ１〜６アルキレン−アミンであり；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれかの−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル及び−ＯＣ１〜６アルキルは、非置換であるか、或いはＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）ｎ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｏ−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−Ｏ−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲ９置換基によって置換されており、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、或いはＯＨ、ハロ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、５〜１２員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、３〜１２員のシクロアルケニル、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのＲ１０置換基で置換され得、Ｒ１０のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒ１０のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基又はＲ１０のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｓ＝Ｏ又はＳＯ２を含み得；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ３、−ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１１、フェニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−３〜１２員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−６〜１２員のヘテロアリール、６〜１２員のアリール若しくはヘテロアリール、３〜１２員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は３〜１２員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を有し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含み得、さらに、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ＝Ｏ基を含有し得；及び
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基又はＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ１２置換基で置換され得、各Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５２】
実施形態２
本発明の別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【化２２】
2021526133.tif 000027
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５３】
実施形態３
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｅ１がＮである、実施形態１に記載の化合物を含む。
【００５４】
実施形態４
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｅ２がＣＲ１である、実施形態１に記載の化合物を含む。
【００５５】
実施形態５
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＨである、実施形態４に記載の化合物を含む。
【００５６】
実施形態７
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、置換されているアリールである、実施形態６に記載の化合物を含む。
【００５７】
実施形態８
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がフッ化フェニルである、実施形態６に記載の化合物を含む。
【００５８】
実施形態９
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ２がＣｌである、実施形態６に記載の化合物を含む。
【００５９】
実施形態１０
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、
【化２３】
2021526133.tif 000028
である、実施形態６に記載の化合物を含む。
【００６０】
実施形態１１
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、
【化２４】
2021526133.tif 000029
である、実施形態６に記載の化合物を含む。
【００６１】
実施形態１２
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００６２】
実施形態１３
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣｌである、実施形態１２に記載の化合物を含む。
【００６３】
実施形態１４
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がＦである、実施形態１２に記載の化合物を含む。
【００６４】
実施形態１５
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
【化２５】
2021526133.tif 000030
である、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００６５】
実施形態１６
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｌが結合である、実施形態１５に記載の化合物を含む。
【００６６】
実施形態１７
本発明の別の実施形態では、本発明は、環Ａが単環式４〜７員環である、実施形態１５に記載の化合物を含む。
【００６７】
実施形態１８
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ａが、非置換であるか又は置換されている複素環である、実施形態１７に記載の化合物を含む。
【００６８】
実施形態１９
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
【化２６】
2021526133.tif 000031
からなる群から選択される、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００６９】
実施形態２０
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
【化２７】
2021526133.tif 000032
である、実施形態１９に記載の化合物を含む。
【００７０】
実施形態２１
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
【化２８】
2021526133.tif 000033
である、実施形態１９に記載の化合物を含む。
【００７１】
実施形態２２
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、
【化２９】
2021526133.tif 000034
である、実施形態１９に記載の化合物を含む。
【００７２】
実施形態２３
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール又は−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリールである、実施形態１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００７３】
実施形態２４
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が−Ｃ３〜１４ヘテロアリールである、実施形態２３に記載の化合物を含む。
【００７４】
実施形態２５
本発明の別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、
【化３０】
2021526133.tif 000035
からなる群から選択される、実施形態２３に記載の化合物を含む。
【００７５】
実施形態２６
本発明の別の実施形態では、本発明は、式：
【化３１】
2021526133.tif 000036
【化３２】
2021526133.tif 000037
【化３３】
2021526133.tif 000038
【化３４】
2021526133.tif 000039
から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００７６】
実施形態２７
本発明の別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩の形態にある、実施形態１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００７７】
実施形態２８
本発明の別の実施形態では、本発明は、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００７８】
実施形態２９
本発明の別の実施形態では、本発明は、細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態２８に記載の組成物と接触させるステップを含む方法を含む。
【００７９】
実施形態３０
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態２８に記載の組成物を投与するステップを含む方法を含む。
【００８０】
実施形態３１
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが肺がん、膵がん又は大腸がんである、実施形態３０に記載の方法を含む。
【００８１】
実施形態３２
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが肺がんである、実施形態３１に記載の方法を含む。
【００８２】
実施形態３３
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが膵がんである、実施形態３１に記載の方法を含む。
【００８３】
実施形態３４
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが大腸がんである、実施形態３１に記載の方法を含む。
【００８４】
実施形態３５
本発明の別の実施形態では、本発明は、その方法を必要とする患者に、治療有効量の１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、実施形態３０に記載の方法を含む。
【００８５】
実施形態３６
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が抗ＰＤ−１抗体である、実施形態３５に記載の方法を含む。
【００８６】
実施形態３７
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、実施形態３６に記載の方法を含む。
【００８７】
実施形態３８
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、実施形態３６に記載の方法を含む。
【００８８】
実施形態３９
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗ＰＤ−１抗体がＡＭＧ４０４である、実施形態３６に記載の方法を含む。
【００８９】
実施形態４０
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がＭＥＫ阻害剤である、実施形態３５に記載の方法を含む。
【００９０】
実施形態４１
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がダラツムマブである、実施形態３５に記載の方法を含む。
【００９１】
実施形態４２
本発明の別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が免疫調節剤である、実施形態３５に記載の方法を含む。
【００９２】
実施形態４３
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを処置するための、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用を含む。
【００９３】
実施形態４４
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんを処置するための医薬品の調製物中における、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を含む。
【００９４】
実施形態４５
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが非小細胞肺がんである、実施形態４４に記載の化合物を含む。
【００９５】
開示される化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、複数の特定の方法によって合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、通常の技能を有する合成化学者に指針を提供することが意図されており、その合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成ステップの順序、時間及び温度などが、十分に当業者の技能及び判断の範囲内において必要に応じて変更できることを容易に理解するであろう。
【００９６】
医薬組成物、投与及び投与経路
また、本明細書において、本明細書に開示される化合物を例えば希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供される。本発明における使用に好適な化合物及び医薬組成物は、化合物を、その意図された目的を達成するのに有効な量で投与することができるものを含む。化合物の投与は、以下でより詳細に記載される。
【００９７】
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼす場合がある。投与経路に依存して、体重、体表面積又は器官サイズに従って好適な用量を算出することができる。適切な処置用量を決定するために必要な算出のさらなる精密化は、特に、本明細書に開示される投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で入手可能な薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行うことなく当業者によって日常的に行われる。
【００９８】
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という語句は、動物又はヒトに投与される場合、有害反応、アレルギー反応又は他の不利な反応を生じさせない分子的実体及び組成物を指す。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤並びに等張化剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような賦形剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は作用剤が治療組成物と不適合でなければ、治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も組成物に組み入れることができる。例示的な実施形態では、製剤には、コーンシロップ固形剤、高オレインベニバナ油、ヤシ油、ダイズ油、Ｌ−ロイシン、リン酸三カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシン酢酸塩、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、リン酸二カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、トコフェロール混合物、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、葉酸、ベータ−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含めることができる。
【００９９】
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
【０１００】
薬学的に許容される塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンとともに形成することができる。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される陽イオンとともに調製することもできる。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウムの各陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
【０１０１】
薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩又は有機酸塩が含まれる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えばギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸との塩；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸若しくはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との塩；及びアミノ酸、例えば天然のタンパク質の合成に関与する２０のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸との塩並びにまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との塩又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来の方法において、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥の各プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１０３】
経口投与では、好適な組成物は、本明細書に開示される化合物を、当技術分野において周知の担体などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、処置される患者による経口摂取のために、本化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示される化合物を固体賦形剤とともに添加すること、任意選択により、得られた混合物を粉砕すること、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために、必要に応じて好適な助剤を加えた後、顆粒混合物を処理することにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成のポリマー）、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤及び香味剤、コーティング材料、保存剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。
【０１０４】
本明細書に開示される化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤又はトローチ剤）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液剤、溶液剤、エリキシル剤又はシロップ剤）の形態である。
【０１０５】
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン又は補助剤などの機能性固体及び／又は固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル剤及び散剤は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
【０１０６】
液体形態又は懸濁形態で投与される場合、水、石油又は動物起源若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は液体担体を加えることができる。液体形態の組成物は、生理的食塩水、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含有することができる。液体形態又は懸濁形態で投与される場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の、本明細書に開示される化合物、好ましくは約１〜約５０％の、本明細書に開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁するための迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物の治療有効量が静脈内、皮膚又は皮下の注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェン不含の、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性及び安定性などを十分に考慮したこのような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈内、皮膚又は皮下の注射のための好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて等張ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の水溶液として投与するために調製することができる。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中及びそれらの混合物中並びに油中において分散液を調製することもできる。通常の保存及び使用の条件下において、微生物の増殖を予防するために、これらの調製物は、任意選択により保存剤を含有することができる。
【０１０８】
注射用組成物には、滅菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び滅菌の注射のための溶液、懸濁液又は分散液を即時調製するための滅菌の粉末を含めることができる。全ての実施形態において、この形態は、滅菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。この形態は、製造及び保管の条件下で安定していなければならず、任意選択により保存料を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対する抵抗性がなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサールなどによって実現することができる。多くの実施形態において、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによって実現することができる。
【０１０９】
滅菌の注射液は、必要に応じて上で列挙した種々の他の成分とともに活性化合物を必要量で適切な溶媒に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する滅菌のビヒクルに、滅菌した様々な活性成分を組み入れることによって調製される。滅菌の注射液を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
【０１１０】
徐放性又は持続放出性製剤も、消化管内の体液と接触する活性化合物の制御放出を実現し、血漿中の活性化合物の実質的に一定で有効なレベルを提供するために調製することができる。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ又は複数によって制御することができる。さらに、徐放性の手法は、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックス中に埋め込むことができる。この場合、埋め込みとは、ポリマーのマトリックス中に微小粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散液又はエマルションのコーティング技術を介する分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によっても得られる。
【０１１１】
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で簡便に送達される。加圧エアゾールの実施形態では、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１１２】
本明細書で開示される化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は持続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１１３】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液を適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒又はビヒクルには、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液は、好適な安定化剤又は化合物の溶解度を増加させ、高濃度の溶液の調製を可能にする作用剤を含有することもできる。代わりに、本組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌のパイロジェン不含の水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０１１４】
本明細書で開示される化合物は、坐剤又は停留浣腸剤（例えば、従来の坐剤基剤を含有する）などの直腸用組成物に製剤化することもできる。前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルションとして）又はイオン交換樹脂とともに製剤化することができるか、或いはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【０１１５】
特に、本明細書に開示される化合物は、デンプン又はラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤と混合してカプセル剤若しくはオビュール剤（ｏｖｕｌｅ）において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液剤の形態において経口、バッカル又は舌下で投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠内に注射することもできる。非経口投与では、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１１６】
獣医学的使用では、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学診療に従い、好適に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【０１１７】
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物を単独で使用するか、又はＫＲＡＳ関連の疾患の処置のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と併用する、ＫＲＡＳ関連の障害の処置に必要な全ての構成成分をキットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、医薬品であって、本明細書に開示される化合物と、前記医薬品の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の構成成分とを含む医薬品、並びに／又はそのような医薬品を送達するためのデバイス、並びに／又は本明細書に開示される化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は医薬品とともにパッケージ化された疾患の処置のための説明書をパッケージ化したセットを含む、疾患の治療介入で使用するためのキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形的表現媒体に固定され得るか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
【０１１８】
「治療有効量」とは、処置される対象の現在の症状の進行を処置若しくは予防するか又は現在の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」とは、所望の効果を実現する化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示される化合物の治療有効量は、ＫＲＡＳ活性を、対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
【０１１９】
投与される化合物の量は、処置される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、併用処置（存在する場合）の種類、苦痛の重症度、所望の効果の性質、処置の様式及び頻度並びに処方医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈血酸素分圧に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく当業者によって理解され、決定できるように、個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。
【０１２０】
個々のニーズは、様々であるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。本明細書で特定される病態及び障害の根治的又は予防的処置におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約３５０ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか、又は複数回用量に分割され得る。
【０１２１】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される１つ又は複数の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野において公知の多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少若しくはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ若しくはｐＡＫＴの各レベルの減少など、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ又は複数を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
【０１２２】
本開示は、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異の影響で生じる病態（例えば、がん）を含むが、これに限定されない疾患状態を処置するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０１２３】
一部の実施形態では、がんを処置する方法が提供され、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異によって媒介される。様々な実施形態において、がんは、膵がん、大腸がん又は肺がんである。一部の実施形態では、がんは、胆嚢がん、甲状腺がん及び胆管がんである。
【０１２４】
一部の実施形態では、本開示は、障害の処置を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異を有しているかどうかを決定するステップを含み、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異を有していると決定された場合、対象に、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効用量を投与するステップを含む。
【０１２５】
開示される化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を投与するステップを含む。
【０１２６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）でも確認されている。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者への、開示される化合物（例えば、医薬組成物の形態で）の投与を対象とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の処置に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の処置に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の処置に有用である。
【０１２７】
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体タンパク質の特性を評価することにより行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は、当技術分野において公知である（例えば、受託番号ＮＰ２０３５２４）。
【０１２８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのヌクレオチド配列における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられる。一部の実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シークエンシング法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。
【０１２９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法は、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロット並びにペプチドの直接シークエンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。一部の実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。一部の実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。一部の実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／がん試料である。一部の実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。一部の実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。一部の実施形態では、試料を処理して細胞溶解物にする。一部の実施形態では、試料を処理してＤＮＡ又はＲＮＡにする。
【０１３１】
本開示は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法にも関する。一部の実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児期の副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連のがん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外胆管上皮内がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頚部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎がん、喉頭がん、唇及び口腔がん、肝がん、非浸潤性小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、正中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、経口がん、唇及び口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児の異例のがん、尿道がん、子宮肉腫、腟がん、外陰がん又はウイルス誘導性のがんなどのがんに罹患している対象の処置に関する。一部の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の処置に関する。
【０１３２】
一部の実施形態では、処置する方法は、肺がんを処置することを対象とし、この方法は、有効量の、上記の化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺がん、扁平上皮細胞肺がん又は大細胞肺がんである。一部の実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。開示される化合物で処置可能な他の肺がんには、以下に限定されないが、線管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化がんが含まれる。
【０１３３】
本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を調節する方法をさらに提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害又は活性化することができる。一部の実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、溶解した本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、齧歯動物及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象に、有効量の、本開示の化合物を投与することにより、対象のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、調節のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。
【０１３４】
一部の実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記細胞中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、組織中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記組織中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、器官中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記器官中で阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、動物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記動物において阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、哺乳動物においてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記哺乳動物において阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ヒトにおいてＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を前記ヒトにおいて阻害するのに十分な量の、本開示の化合物と接触させることによる方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、そのような処置を必要とする対象において行う方法を提供する。
【０１３５】
併用療法：
本開示は、他の経路を調節することが知られている薬剤若しくは同じ経路の他の構成成分又はさらに標的酵素が重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用される、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線処置との併用が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
現在、多くの化学療法薬が当技術分野で知られており、本開示の化合物と併用することができる。一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（商標）（ベネトクラクス）及びＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）、（ドキソルビシン）などの非ペプチド低分子並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロシクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【０１３７】
また、好適な化学療法の細胞調節剤として挙げられるものは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなど；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
【０１３８】
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異性抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法計画、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、パパイア、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダルなどの一般に処方される抗がん薬と併用することができる。
【０１３９】
本開示は、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するために又は過剰増殖性障害を処置するために、放射線療法と併用して、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を使用する方法にさらに関する。放射線療法を施す手法は、当技術分野において知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細に記載しているように決定することができる。
【０１４０】
放射線療法は、体外照射療法、体内照射療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的又は一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されない幾つかの方法の１つ又は方法の組合せによって施すことができる。「小線源治療」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞調節剤として使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源としてのＩｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線若しくは他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ−１２５若しくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
【０１４１】
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤又はオートファジー阻害剤から選択される１つ又は複数の物質の一定量と併用することができる。
【０１４２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤は、本開示の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許出願公開第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第１９９９００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５８６３９４９号明細書、米国特許第５８６１５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載されており、これらの全ては、参照によりその全体が本明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ちＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９の方を選択的に阻害するものである。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤の一部の特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５及びＲＳ１３−０８３０である。
【０１４３】
本化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンリン酸エステル、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ塩基対二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダールなどの他の抗新生物剤���の併用療法でも使用することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤とともにさらに使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、米国特許第６，５１５，００４号明細書、米国特許第６，７１３，４８５号明細書、米国特許第５，５２１，１８４号明細書、米国特許第５，７７０，５９９号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、国際公開第０２／６６４７０号パンフレット、国際公開第０２／５５５０１号パンフレット、国際公開第０４／０５２７９号パンフレット、国際公開第０４／０７４８１号パンフレット、国際公開第０４／０７４５８号パンフレット、国際公開第０４／０９７８４号パンフレット、国際公開第０２／５９１１０号パンフレット、国際公開第９９／４５００９号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び国際公開第００／０２８７１号パンフレット。
【０１４５】
一部の実施形態では、併用は、本発明の組成物を少なくとも１つの抗血管新生剤と組み合わせて含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合せ及びコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、又はより一般的にその標的を阻害又は刺激（例えば、受容体又は酵素を活性化又は阻害）するように作用し、それにより細胞死を促進するか又は細胞増殖を停止させ得る。
【０１４６】
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１剤及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それら又はそれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１つ又は複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むこともできる。
【０１４７】
他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書及びそれらの特許ファミリーのメンバー）及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。
【０１４８】
さらなる抗血管新生剤／抗腫瘍剤には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、欧州特許第７７０６２２号明細書）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；アネコルタブ酢酸エステル（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲン−Ｅフラグメント（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（株式会社そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢薬品工業株式会社、日本、特開平０２２３３６１０号公報）；血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ���オーストラリア）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生薬（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素株式会社、日本）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子ワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ株式会社、日本）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンホールディングス株式会社、日本）；眼内薬物送達システム、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンギネキス（ａｎｇｉｎｅｘ）（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（第一三共株式会社、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬株式会社、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん治療（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正製���株式会社、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（薬局方、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（株式会社ツムラ、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。
【０１４９】
オートファジー阻害剤としては、以下に限定されないが、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体並びにｃＡＭＰレベルを上昇させる、アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなどの薬物が挙げられる。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用することができる。
【０１５０】
がんの処置に使用することができ、本発明の１つ又は複数の化合物と併用することができるさらなる薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ１７６；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；及びＡＭＧ７０６又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（例えば、エトポシド及びテニポシド）などの天然物、抗生物質類（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素類（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自らのアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン並びにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ディナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体並びにストレプトゾシン）、トリアゼン類−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、多標的キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン類（例えば、エストロゲン）及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ−中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストを挙げることができる。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ又は上記のいずれかの類似体若しくは誘導変形体を挙げることができる。
【０１５２】
本発明の化合物は、当業者に周知の放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と併用することもできる。
【０１５３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと併用して投与される。好適なステロイドとしては、以下に限定されないが、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を挙げることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を処置する追加の薬学的に活性な薬剤と併用することもできる。悪心を処置するために使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物は、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫシグナル伝達経路又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＴＯＲシグナル伝達経路を中断又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と併用することもできる。そのような他の併用において、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ−１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びに免疫療法［モノクローナル抗体、免疫調節剤（ＩＭｉＤ）（例えば、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド）、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞並びにＢｉＴＥを含む］から選択される１つ又は複数の物質のある量と併用することもできる。
【０１５５】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、以下に限定されないが、低分子アンタゴニスト、抗体阻害剤又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが挙げられる。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの低分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ  Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２００５；３９（４）：５６５−８及びＰａｅｚ  Ｊ  Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照されたい。
【０１５６】
低分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載のＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６日に公開された国際公開第９２／２０６４２号パンフレット。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが含まれる。
【０１５７】
抗体系ＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドによりＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントが含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９，前掲）若しくはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ−８５０８）又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
【０１５８】
ＭＥＫ阻害剤としては、以下に限定されないが、トラメチニブ、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２及びＰＤ−３２５９０１が挙げられる。
【０１５９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、以下に限定されないが、ウォルトマンニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７−ヒドロキシウォルトマンニン類似体、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（別名ＧＤＣ０９４１、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（別名ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載）、ＬＹ２９４００２（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ１０３塩酸塩（３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ７５（Ｎ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジド塩酸塩、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ−０９４１ビスメシレート（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ−２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）及びＴＧＸ−２２１（７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ−７６５並びにＸＬ−１４７が挙げられる。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６が挙げられる。
【０１６０】
ＡＫＴ阻害剤としては、以下に限定されないが、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール−３−カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ  ａｎｄ  Ｌｉ（２００４）Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３４（１２追補）、３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔの膜局在を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １３，７８７−９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ又はＡＰＩ−２又はＮＣＩ、識別子：ＮＳＣ１５４０２０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４，４３９４−９）が挙げられる。
【０１６１】
ＴＯＲ阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ１を含む）が挙げられる。他のＴＯＲ阻害剤としては、以下を含めてＦＫＢＰ１２エンハンサー；ラパマイシン及びその誘導体が挙げられる：ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットに開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン（別名ＣＣ１７７９）、４０−エピ−（テトラゾリト）−ラパマイシン（別名ＡＢＴ５７８）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットに開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書に開示されている誘導体；リンを含有するラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
【０１６２】
ＭＣｌ−１阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ３９７、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられる。骨髄細胞白血病−１（ＭＣＬ−１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ−１の過剰発現は、腫瘍進行に密接に関係し、且つ従来の化学療法に対する耐性のみならず、ＡＢＴ−２６３などのＢＣＬ−２阻害剤を含む標的治療に対する耐性にも密接に関係している。
【０１６３】
ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６４】
プロテアソーム阻害剤としては、以下に限定されないが、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びオプロゾミブが挙げられる。
【０１６５】
免疫療法としては、以下に限定されないが、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、抗ＬＡＧ１剤及び抗ＯＸ４０剤が挙げられる。
【０１６６】
モノクローナル抗体としては、以下に限定されないが、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられる。
【０１６７】
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節性薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びその類似体（レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラスト）を含む。
【０１６８】
例示的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際出願ＰＣＴ／特開く２００６／３０９６０６号公報（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載があり、これらの各々は、参照により本明細書に明示的に援用され、次のものを含む：Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＰＤ−１に対する）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ−５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ−３に対する）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ−０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ−１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ−８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）。免疫療法は、遺伝子改変したＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）も含む。
【０１６９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＭＧ４０４などの抗ＰＤ−１抗体と併用される。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号１〜６のＣＤＲアミノ酸配列（順にＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を表す）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ全てを含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号１〜６のＣＤＲアミノ酸配列の６つ全てを含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、（ａ）配列番号７又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の重鎖可変領域アミノ酸配列、又は（ｂ）配列番号８又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列及び配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、（ａ）配列番号９又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の重鎖アミノ酸配列；又は（ｂ）配列番号１０又はその変異配列（１つ若しくは２つのアミノ酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％の配列同一性を有する）の軽鎖アミノ酸配列を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合抗体フラグメント）は、配列番号９の重鎖アミノ酸配列及び配列番号１０の軽鎖アミノ酸配列を含む。
【０１７０】
本開示は、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）をコードする核酸配列をさらに提供する。例示的な態様において、抗体は、配列番号１１〜１６の核酸にコードされるＣＤＲ（順にＨＣ  ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、ＨＣ  ＣＤＲ３、ＬＣ  ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２及びＬＣ  ＣＤＲ３を表す）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ全てを含む。別の例示的な態様において、抗体は、配列番号１１〜１６の核酸にコードされるＣＤＲの６つ全てを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１７又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる重鎖可変領域、又は（ｂ）配列番号１８又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる軽鎖可変領域を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１７にコードされる重鎖可変領域及び配列番号１８にコードされる軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、（ａ）配列番号１９又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる重鎖、又は（ｂ）配列番号２０又はその変異配列（１つ、２つ、３つ、４つ、５つ若しくは６つの核酸のみが異なるか又は少なくとも若しくは約７０％、８５％、９０％若しくは９５％の配列同一性を有する）にコードされる軽鎖を含む。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−１抗体（又はその抗原結合部分）は、配列番号１９にコードされる重鎖及び配列番号２０にコードされる軽鎖を含む。
【０１７１】
ＧＩＴＲアゴニストとしては、以下に限定されないが、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、抗ＧＩＴＲ二価抗体）、例えば米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載のＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。
【０１７２】
本明細書に記載の化合物は、処置される病態に依存して、本明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、一部の実施形態では、本開示の１つ又は複数の化合物は、上記の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与には、同一剤形中の２種の薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与及び別々の投与を含めることができる。即ち、本明細書に記載の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同一剤形に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代わりに、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかを同時に投与し、その場合、両方の薬剤が別々の製剤中に存在していることが可能である。別の選択肢では、本開示の化合物を投与し、その後、上記の薬剤のいずれかを投与するか又はその逆も可能である。別々の投与プロトコルの一部の実施形態では、本開示の化合物及び上記の薬剤のいずれかは、数分空けて、又は数時間空けて、又は数日空けて投与される。
【０１７３】
本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物を併用して疾患／病態を処置することを企図しているため、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。キットは、別々の２つの医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を含有するための、分割されたボトル又は分割された金属箔の包みなどの容器を含む。容器のさらなる例としては、シリンジ、箱及びバッグが挙げられる。一部の実施形態では、キットは、別々の構成成分を使用するための説明書を含む。キットの形態は、別々の構成成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合又は併用の個々の構成成分の用量調整が、処方する医療専門家によって所望される場合に特に有利である。
【０１７４】
セクション１  −  一般手順
１．４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ａ）
【化３５】
2021526133.tif 000040
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（３．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液を、この混合物中にアルゴンを５分間バブリングすることにより脱気した。２−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、９１．０ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をシリンジで添加し、次いでキサントホスＰｄ  Ｇ３（４３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を回収し、減圧中で濃縮して、４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ａ、３．４５ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：１８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
２．２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｂ）
【化３６】
2021526133.tif 000041
３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中スラリーに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーをアルゴンで２分間脱気し、次いで２−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、５．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１７時間加熱し、次いで加熱を停止し、反応生成物を室温まで冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：１５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
３．２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（中間体Ｃ）及び４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体Ｄ）
【化３７】
2021526133.tif 000042
アセトニトリル１０ｍｌ中、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）にトリエチルアミン（６ｍｌ、４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中２Ｎジメチルアミン（１９ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２．５時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。１００ｍｌ酢酸エチルを添加し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した後、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体Ｄ）を、極性のピークが少ない方として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．９８−８．２２（ｍ，１Ｈ）、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（中間体Ｃ）を、極性のピークが多い方として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．０１−３．０５（ｍ，６Ｈ）６．６１−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ）得た。
【０１７７】
４．２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−４−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（中間体Ｅ）
【化３８】
2021526133.tif 000043
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−アミン。
三つ口フラスコに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−アミン（中間体Ｃ）（４．６６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン３０ｍｌ及び水１５ｍｌを添加した。この混合物を窒素下で１０分間撹拌した。粉末の無水炭酸ナトリウム（７．３５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び２−イソプロペニルボロン酸、ピナコールエステル（８．３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）を添加し、１００℃浴で加熱した。５時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示され、混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、５０ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：３０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−アミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１１−２．２１（ｍ，３Ｈ）２．９５−３．０１（ｍ，６Ｈ）４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ）５．１６−５．２３（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．６９（ｍ，１Ｈ）８．１９−８．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７８】
ステップ２：２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−４−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−アミン（４．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中溶液にパラジウム１０％担持炭素（０．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を４５ＰＳＩで３日間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、３０〜４０％（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−４−ジメチルピリジン−３，４−ジアミン（中間体Ｅ）を得た。
【０１７９】
同じ順序で４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−２−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（中間体Ｆ）を４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体Ｄ）から調製した。
【０１８０】
５．４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−アミン（中間体Ｇ）
【化３９】
2021526133.tif 000044
ステップ１：メチル３−アミノ−２−イソプロピルイソニコチネート。
Ｆｉｎｄｅｎｓｅｒ冷却器を備える１Ｌの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１１４ｍｌ）中、３−アミノ−２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ピリジン（１０．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２．６９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をアルゴン下で添加した。テトラヒドロフラン中、２−プロピル亜鉛ブロミド０．５Ｍ（１４８ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加漏斗で４分かけて添加した。次いで、反応混合物を５０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した。氷（約１００ｇ）及びセライト（約１００ｇ）を撹拌しながら添加し、混合物を微小フリットガラスフィルターで濾過し、ＤＣＭで洗浄して、不溶性エマルションを除去した。２つの層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧中で濃縮して褐色油状物を得た。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製し、メチル３−アミノ−２−イソプロピルイソニコチネートを黄色油状物として得た。
【０１８１】
ステップ２：３−アミノ−２−イソプロピルピリジン−４−イル）メタノール。
１Ｌの三つ口フラスコに冷却器を装備し、メチル３−アミノ−２−イソプロピルイソニコチネート（１８．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８５ｍＬ）を入れた。ＴＨＦ中２Ｍ水素化ホウ素リチウム（９４ｍｌ、１８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、メタノール（３０．３ｍｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を、４０℃になるまで室温で３．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。残渣混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製３−アミノ−２−イソプロピルピリジン−４−イル）メタノールを得、次のステップに直接使用した。
【０１８２】
ステップ３：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−アミン。
１ＬのＲＢＦにジクロロメタン（１８７ｍｌ）中、（３−アミノ−２−イソプロピルピリジン−４−イル）メタノール（１５．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７．３ｍｌ、３２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５７ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を入れた。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３１．７ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製し、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−アミン（中間体Ｇ、２８．１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を白色固体として得た。
【０１８３】
６．２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（中間体Ｈ）
【化４０】
2021526133.tif 000045
２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸。
２，５，６−トリクロロニコチン酸（１．０３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、パラジウムテトラキス（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）及び炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、６．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、８０℃まで１時間加熱し、次いで９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎクエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧中で濃縮して、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（中間体Ｈ、１．２７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、収率９７％）を琥珀色油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：２８５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
７．６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｉ）
【化４１】
2021526133.tif 000046
ステップ１：２−シアノ−Ｎ−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）アセトアミド。
４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−アミン（６．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、中間体Ａ）及びシアノ酢酸（４．８６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）にＤＣＥ（３５ｍｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中５０重量％溶液（４５．８ｍｌ、７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び無水トリエチルアミン（１６．２ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を５０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０）を添加し、５分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜５０％（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、２−シアノ−Ｎ−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）アセトアミドを白色固体として得た。
【０１８５】
ステップ２：２，５，６−トリクロロニコチノイルクロリド。
２，５，６−トリクロロニコチン酸（２．９２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中懸濁液にＤＭＦ（０．３ｍｌ）及び塩化オキサリルの塩化メチレン中２．０Ｍ溶液（９．６７ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を室温で４５分間撹拌し、蒸発させ、減圧中で乾燥して、粗製２，５，６−トリクロロニコチノイルクロリドを得、これを次のステップに使用した。
【０１８６】
ステップ３：６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、２−シアノ−Ｎ−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）アセトアミド（３．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム（１．５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を少しずつ添加した。この混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、２，５，６−トリクロロニコチノイルクロリド（３．０８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をゆっくりと添加した。１５分後、この混合物を７０℃浴で１時間加熱した。追加で０．５ｇの６０％ＮａＨを添加し、この混合物を１０分間撹拌し、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜６０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離して精製し、６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｉ）を黄色固体として得た。
【０１８７】
【表４】
2021526133.tif 000047
【０１８８】
【表５】
2021526133.tif 000048
【０１８９】
８．４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｒ）
【化４２】
2021526133.tif 000049
アセトニトリル１０ｍｌ中、６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｉ、０．９７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及びオキシ塩化リン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を９０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、減圧中で乾燥した。これをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、氷水浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（０．４９０ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加し、この混合物を０℃で１時間及び室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍｌ）を添加し、この溶液をブライン（３×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｒ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２−１．００（ｍ，６Ｈ）１．０４−１．１３（ｍ，６Ｈ）１．４０−１．５５（ｍ，９Ｈ）２．６０−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ，４Ｈ）８．３８−８．６５（ｍ，１Ｈ）９．０７−９．３５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０１９０】
実施例１
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４３】
2021526133.tif 000050
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｒ、０．４２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（０．１２７ｇ、０．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０６７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び酢酸セシウム塩（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を二口フラスコに入れ、Ｎ２で５分間フラッシュし、ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１．５時間加熱した。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及びブライン８ｍｌを添加した。２つの層を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜４０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０１９１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
ＤＣＥ（３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−ホルミルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）にジメチルアミン（０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及びＨＯＡｃ（１ｍｌ）を添加した。５時間後、ＤＣＭ及び１０％Ｋ２ＣＯ３溶液を各１０ｍｌずつ添加した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜３０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１９２】
ステップ３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を３０分間撹拌し、蒸発させた。これをＤＣＭ（４×１０ｍｌ）と共蒸発させた。残渣をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、℃まで冷却し、無水トリエチルアミン（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び塩化アクリロイル（４００μｌ、０．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜８０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離して精製し、黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜９０％（ＤＣＭ中８％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３））／ＤＣＭで溶離してさらに精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１３（ｍ，６Ｈ）１．１９−１．２７（ｍ，６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，６Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．４４−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．７９−４．１２（ｍ，８Ｈ）５．７１−６．０４（ｍ，１Ｈ）６．２９−６．５４（ｍ，１Ｈ）６．５７−６．８０（ｍ，１Ｈ）６．９０−７．０８（ｍ，１Ｈ），１ＨがＣＨＣＬ３とオーバーラップ，７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．００−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．９７−９．３３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例２
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４４】
2021526133.tif 000051
ステップ１：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ホルミル−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｏ、３．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にｎＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２ｍｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。２２時間後、酢酸エチル２００ｍｌ及び飽和塩化アンモニウム６０ｍｌを添加した。有機層を分離し、２×飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２０〜９０％（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、アルコールを得た。ＤＣＭ（４０ｍｌ）中、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１．４８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を酸化マンガン（ＩＶ）（７．４ｇ、８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）とともに室温で２日間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、粗製アルデヒドを得た。
【０１９４】
ステップ２：６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＥ（１２ｍｌ）中、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−ホルミル−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１．０５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２．３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。２時間後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２０〜１００％（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中７％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。
【０１９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．８２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１２ｍｌ中懸濁液に無水トリエチルアミン（３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及びホスホルオキシクロリド（０．５ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を７５℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１．５ｍｌ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（０．６２１ｇ、３．３ｍｍｏ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。６時間後、ＬＣＭＳにより、塩化物出発物質が依然として存在していることが示された。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（０．３ｇ）を添加し、この混合物をさらに１６時間撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍｌ）及びブライン１０ｍｌを添加し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１０〜４０％（１０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ））／ヘプタンで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１９６】
ステップ４：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＭ（６ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（４ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却し、無水トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ中０．５Ｍ塩化アクリロイル（既製）（４．５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。１０分後、この混合物を蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１０〜３０％（ＭｅＯＨ中１０％２Ｎ  ＮＨ３の（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）溶液）／ヘプタンで溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１４．３３（ｓ，１Ｆ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９−０．９８（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．９５（ｍ，６Ｈ）２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．９７（ｍ，８Ｈ）５．７５−５．８１（ｍ，１Ｈ）６．１６−６．２５（ｍ，１Ｈ）６．８５−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ）８．３９−８．６３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例３
（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４５】
2021526133.tif 000052
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
アセトニトリル６ｍｌ中、６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｑ、０．３７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及びオキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）とともに９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をＤＣＭ（８ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基１ｍｌ及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。３０分後、ＤＣＭ（２５ｍｌ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜２０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９４（ｍ，６Ｈ）１．０３−１．１３（ｍ，６Ｈ）１．４３−１．５１（ｍ，９Ｈ）２．６４−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，４Ｈ）７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．４７−８．５４（ｍ，１Ｈ）９．０５−９．１３（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１４．６１（ｓ，１Ｆ）。
【０１９８】
ステップ２：６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３とともに撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。
【０１９９】
ステップ３：（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．０５６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４３１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を添加した。１７時間後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、最初に０〜６０％（３／１  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで、次いで６０％（１５％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）のＤＣＭ溶液）／ヘプタンで溶離して精製し、（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−４−（４−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．９８（ｍ，６Ｈ）１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，６Ｈ）２．０９−２．２９（ｍ，６Ｈ）２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．７４−４．０８（ｍ，８Ｈ）６．４８−６．９１（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．６５（ｍ，４Ｈ）８．４１−８．７１（ｍ，１Ｈ）８．９４−９．３０（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
【表６】
2021526133.tif 000053
【０２０１】
実施例４
（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2021526133.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（メチル）カルバメート。
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ２から）に（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（米国特許第９，９５１，０７７号明細書の実施例１７ｂについて記載されているように合成することができる）、ＣＯＭＵ（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜４０％（３／１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（メチル）カルバメートを得た。
【０２０２】
ステップ２：（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（メチル）カルバメート（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。１．５時間後、この混合物を蒸発させ、５×ＤＣＭを添加し、蒸発させて、（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（４−（メチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を有色の泡沫として得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  −１１５．７２（ｓ，１Ｆ）−７７．４２（ｓ，１Ｆ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．０２（ｍ，６Ｈ）１．１２−１．１８（ｍ，６Ｈ）１．９８−２．００（ｍ，３Ｈ）２．６６−２．７３（ｍ，２Ｈ）３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９１−４．０４（ｍ，８Ｈ）６．７０−６．８２（ｍ，１Ｈ）６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ）８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ）８．９９−９．０６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４．１：（Ｅ）−４−（４−（４−アミノブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４７】
2021526133.tif 000055
実施例４の手順に従い、（Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ−２−エン酸（国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１６／０６５９５４号明細書；国際公開第２０１７１００６６２号パンフレットで中間体３４について記載されているように合成することができる）から化合物を調製した。１Ｆ  ＮＭＲにより、２ＴＦＡの存在が示された。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１１４．６０（ｓ，１Ｆ），−７４．４７（ｓ，１Ｆ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８−０．９３（ｍ，６Ｈ）１．０５−１．１１（ｍ，６Ｈ）２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．８１−３．９６（ｍ，８Ｈ）６．６４−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．６６（ｍ，１Ｈ）７．８９−８．１８（ｍ，３Ｈ）８．３８−８．６５（ｍ，１Ｈ）８．９５−９．２０（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例５
（Ｅ）−６−クロロ−４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
2021526133.tif 000056
ステップ１：（Ｅ）−４−（４−（４−ブロモブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、エナミン）にＤＭＦ数滴及び塩化オキサリルの塩化メチレン中２．０Ｍ溶液（１．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、この混合物を蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をＴＨＦ（６ｍｌ）及びＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３、ステップ２から、０．６３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中に含む予冷溶液にゆっくりと添加した（溶液は、氷／ＮａＣｌ浴で冷却、温度のみでは−１０℃〜−１５℃、添加後、浴温は、−５℃〜−１０℃に上昇した）。冷却浴を室温まで加温した。３時間後、ＥｔＯＡＣ（１５０ｍｌ）及びブライン／飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して精製し、（Ｅ）−４−（４−（４−ブロモブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た。
【０２０５】
ステップ２：（Ｅ）−６−クロロ−４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
（Ｅ）−４−（４−（４−ブロモブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（７７μｌ、１．１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル１．５ｍｌ中混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｅ）−６−クロロ−４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルをビスＴＦＡとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９９（ｍ，４Ｈ）１．００−１．０６（ｍ，６Ｈ）１．１６−１．２３（ｍ，６Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．９１−４．１５（ｍ，１０Ｈ）６．７４−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．５７（ｍ，１Ｈ）８．４８−８．５８（ｍ，１Ｈ）９．００−９．１２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  −１１９．７１  −  −１１８．２５（ｍ，６Ｆ）−８３．１４  −  −７１．４３（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例５．１：（Ｅ）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
2021526133.tif 000057
実施例５の手順に従い、ステップ２のイソプロピルアミンを使用して、化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．０６（ｍ，６Ｈ）１．１６−１．２２（ｍ，６Ｈ）１．３７−１．４３（ｍ，６Ｈ）２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．９５−４．０７（ｍ，８Ｈ）４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ）６．７５−６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．５９（ｍ，１Ｈ）８．５０−８．５６（ｍ，１Ｈ）９．０２−９．１２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  −１１５．７３（ｓ，６Ｆ）−７９．９２  −  −７４．０６（ｍ，１Ｆ）．２ＴＦＡと一致．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例５．２：（Ｅ）−４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５０】
2021526133.tif 000058
実施例５の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、化合物を調製した。：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．００（ｍ，６Ｈ）１．１４−１．１８（ｍ，６Ｈ）１．４０−１．４４（ｍ，９Ｈ）２．６１−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９２−４．０６（ｍ，８Ｈ）６．７０−６．８３（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．２７（ｍ，４Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．４１−８．５７（ｍ，１Ｈ）８．９５−９．１１（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  −１１５．７３（ｓ，１Ｆ）−７８．４５  −  −７６．１１（ｍ，１Ｆ）
【０２０８】
実施例６
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
2021526133.tif 000059
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ、２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液にオキシ塩化リン（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加し、得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。有機層を採取し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）６１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
５０ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。粗製塩をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、塩化アクリロイル（０．０３６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．２６，１．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５９，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．００（ｍ，８Ｈ），２．６６（五重線，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）５７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
上記の経路に従い、ステップ１の置換されている１−Ｂｏｃ−ピペラジンから、以下の化合物を調製した。
【０２１１】
【表７】
2021526133.tif 000060
【０２１２】
実施例７
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
2021526133.tif 000061
ステップ１：ラセミのｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）中、６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｋ、２．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＰＯＣｌ３（０．９４ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。
【０２１３】
残渣をＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を０℃まで冷却し、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜２５％の３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５８５．０（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び（Ｐ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
上記の物質を分取ＳＦＣ精製により精製して、（Ｍ）異性体及び（Ｐ）異性体の両方を得た：［ＯＸ−Ｈ（５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ）カラム、Ｆ＝８０ｍｌ、３５％メタノール、６５％二酸化炭素、背圧＝９０ｂａｒ、１．２ｍｌインジェクション］により以下を得た：ピーク１：５８０ｍｇ、化学的純度：＞９９．０％、Ｄ．Ｅ．＞９９．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，８Ｈ），２．２６−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１２．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１８．４５Ｈｚ，６Ｈ）及びピーク２：６５０ｍｇ、化学的純度：＞９９．０％，Ｄ．Ｅ  ９６．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８４（ｍ，８Ｈ），２．２９−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１２．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１８．４５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１つの異性体）を含有するバイアルにｏ−トリルボロン酸（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを減圧下に排気し、次いで窒素でフラッシュした。次いで、１，４−ジオキサン（８９７μｌ）及び水（２９９μｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％の３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６４１．３（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ステップ３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（１．３ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（４００μｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に再溶解し、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１３４μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（２３μｌ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を０℃で滴下添加した。反応生成物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（６３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４１．４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−４．０２（ｍ，８Ｈ），２．５２（五重線，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１１．０９Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１７】
【表８】
2021526133.tif 000062
【０２１８】
実施例８
ラセミの４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５３】
2021526133.tif 000063
ステップ１：６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
６，７−ジクロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｊ、３３５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び２−フルオロベンゼンボロン酸（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及び水（６６９μｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％の３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶離して精製し、６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：４７７．２（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５８μｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（９６μｌ、１．０ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（２．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（２．３ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３５８μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応生成物を０℃まで冷却し、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１６６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を一度に添加した。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率６１％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：６４５．２（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップ３：ラセミの４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン（４．１ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）とともに１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解した。１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化アクリロイル（０．０７３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応生成物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０％〜５０％の３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−４．１０（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．８２，１３．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．８４，１３．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
実施例８．１及び８．２：上記の物質（実施例８）を分取ＳＦＣ精製［ＯＸ−Ｈ（５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ）、Ｆ＝８０ｍｌ、３０％メタノール、７０％二酸化炭素、背圧＝９０ｂａｒ、１．０ｍｌインジェクション］により精製して、以下を得た。
【０２２２】
実施例８．１：ピーク１として：１４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、オフホワイト色固体として、化学的純度：＞９９．０％、Ｄ．Ｅ．＞９９．０％；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−４．０８（ｍ，８Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１０．７８Ｈｚ，６Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１３．０３（ｓ，１Ｆ）。
【０２２３】
実施例８．２：ピーク２として：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、オフホワイト色固体として、化学的純度＞９９．０％、Ｄ．Ｅ．９８．２％．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５９９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−４．１２（ｍ，８Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，１０．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１３．０３（ｓ，１Ｆ）。
【０２２４】
【表９】
2021526133.tif 000064
【０２２５】
実施例９
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５４】
2021526133.tif 000065
オキシ塩化リン（０．３３４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｋ、１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１５７ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液にアルゴン下で滴下添加した。この混合物を８０℃まで１時間加熱し、減圧中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．７１ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）及び１−（ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．３１４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ、ＬＬＣ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧中で濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１０２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１２４．７４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例９．１：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
2021526133.tif 000066
実施例９の手順に従い、中間体Ｉから化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．０１（ｍ，６Ｈ）１．０５−１．１２（ｍ，６Ｈ）２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．９５（ｍ，８Ｈ）５．６２−５．９７（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．３８（ｍ，１Ｈ）６．８３−７．０１（ｍ，１Ｈ）８．３６−８．７３（ｍ，１Ｈ）８．９７−９．７７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例９．２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
【化５６】
2021526133.tif 000067
実施例９の手順に従い、中間体Ｌから化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０２（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ，３Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．９５（ｍ，８Ｈ）５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．２８（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）８．４６−８．５６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例１０
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５７】
2021526133.tif 000068
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
実施例９に記載した手順に従い、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（０．６５７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
ステップ２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＴＦＡ（１．８６ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−３−シアノ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁し、ＴＥＡ（０．７１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化アクリロイル（０．１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を室温で１０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．６１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１２４．７２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップ３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．２５０ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）と、ｏ−トリルボロン酸（０．０９７ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と、炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（２ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１９％）をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３９−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１２６．７６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例１０．１：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジイソプロピルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
【化５８】
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実施例１０の手順に従い、２−フルオロフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して、化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４４−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．５３  −  −１１２．６４（ｓ，１Ｆ），−１２５．６６  −  −１２５．７７（ｓ，１Ｆ）（アトロプ異性体の存在が原因で、シグナルが分裂）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１１
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
中間体９について記載した手順に従い、中間体Ｌから化合物を調製した。
【０２３３】
ステップ２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−３−シアノ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。この混合物を１５分間撹拌し、蒸発させた。ＤＣＭ（５×２０ｍｌ）を添加し、蒸発させた。残渣を減圧中で乾燥し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１．５ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びブライン５０ｍｌを添加し、２つの層を分離した。有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、２５％〜７０％（３／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンで溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０２（ｍ，３Ｈ）１．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ，３Ｈ）２．５６−２．７０（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．９５（ｍ，８Ｈ）５．７０−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．２８（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）８．４６−８．５６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップ３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルの単一のアトロプ異性体。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリルを、分取ＳＦＣにより、ＯＸ（２５０×３０ｍｍ、５ｕ）、３０％ｉＰｒＯＨ：ＡＣＮの１：１混合物の移動相、流速１５０ｍＬ／分を使用して精製し、ピーク１をｅｅ＞９９％（化学的純度＞９９％）で、且つピーク２をｅｅ９７．５３％（化学的純度９７．５３％）で生成した。ピーク同定は、ＯＸカラムを用いるＳＦＣにより、３０％ｉＰｒＯＨ：ＡＣＮの１：１混合物を使用して決定した。
【０２３５】
ステップ４：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル。
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル、ＳＦＣ分離による第１の溶離ピーク（０．１５６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と、ｏ−トリルボロン酸（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．０９０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０２２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中混合物を９０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を減圧中で濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、（３：１）で溶離して精製し、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（ｏ−トリル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０２１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５５，１０．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
【表１０】
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【０２３７】
【表１１】
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【０２３８】
【表１２】
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【０２３９】
【表１３】
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【０２４０】
【表１４】
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【０２４１】
【表１５】
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【０２４２】
【表１６】
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【０２４３】
【表１７】
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【０２４４】
【表１８】
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【０２４５】
【表１９】
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【０２４６】
【表２０】
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【０２４７】
【表２１】
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【０２４８】
【表２２】
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【０２４９】
【表２３】
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【０２５０】
生物学的解析
表１０の化合物について以下のアッセイ条件を使用した。
【０２５１】
結合ヌクレオチド交換アッセイ：Ｇ１２Ｃ及びＣ１１８Ａの両方のアミノ酸置換並びにＮ−末端のＨｉｓ−ｔａｇを含有する精製ＧＤＰ結合型ＫＲＡＳタンパク質（ａａ１−１６９）をアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で化合物の用量反応滴定とともに５分間プレインキュベートした（表１０を参照されたい）。化合物をプレインキュベートした後、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ５６４−１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに添加し、さらに３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ１−１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１０８Ｒ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６５３０２）をアッセイウェルに添加し、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して読み取り、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ５０値を算出した。
【０２５２】
ホスホ−ＥＲＫ１／２  ＭＳＤアッセイ：ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１４２０（商標））細胞及びＡ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １６００００４４）及び１×ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １１８７５０９３）に入れて培養した。化合物処理の１６時間前にＭＩＡ  ＰａＣａ−２を９６ウェル細胞培養プレートに２５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物の用量反応滴定を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適切なウェルに添加し、次いで３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした（表１０を参照されたい）。化合物処理に続き、細胞を１０ｎｇ／ｍＬ  ＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ  １１３７６４５４００１）で１０分間刺激し、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋もＭｇ２＋も不含）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １４１９０１４４）で洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１％  Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解させた。化合物処理した溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、ホスホ−ＥＲＫ１／２全細胞溶解物キット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造元のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００で読み取り、４パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ５０値を算出した。
【０２５３】
【表２４】
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【０２５４】
【表２５】
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【０２５５】
本発明は、好ましい実施形態に関して記載されている。しかし、本発明は、開示される実施形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書に本発明の実施形態の説明が記載されれば、当業者によって様々な変更形態がなされ得ることが理解される。そのような変更形態は、以下の特許請求の範囲に包含される。
【配列表】
2021526133000001.app
【国際調査報告】
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