(57)【要約】Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、及びその結晶形態; 新しい塩形態の調製の為の方法、並びに増殖性疾患、例えば癌、の処置及び／又は予防の為の治療剤としてのそれらの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物
【化１】
2021527120.tif 000011
のジトシラート塩。
【請求項２】
結晶形態にある、請求項１に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項３】
結晶形態Ａにある、請求項１又は２に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項４】
７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される２以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項５】
約７．２±０．２度２シータ及び約１０．４±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項６】
約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項７】
約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項８】
図１に実質的に示されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項９】
約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１０】
図２に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用する為の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１３】
増殖性障害の処置に使用する為の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１４】
癌の処置に使用する為の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１５】
該癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、膀胱癌、食道癌、及び皮膚癌から選択される、請求項１４に記載の使用の為の、式Ｉの化合物のジトシラート塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の、式Ｉの化合物のジトシラート塩の調製の為の方法であって、有機溶媒及び水中のパラ−トルエンスルホン酸及び式Ｉの化合物の混合物を調製することを含み、ここで、該有機溶媒が、アセトン、２−ブタノン及び２−プロパノールから選択される、前記方法。
【請求項１７】
（ａ’）２−プロパノールからなる溶液中に式Ｉの化合物を懸濁すること；
（ｂ’）工程（ａ’）の生成物を、約６０℃〜約７５℃に加熱すること；
（ｃ’）工程（ｂ’）の生成物をパラ−トルエンスルホン酸の水溶液と混合すること；そして
（ｄ’）工程（ｃ’）の生成物を０℃〜約４０℃に冷やして、式Ｉの化合物のジトシラート塩を得ること
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｃ’）における２−プロパノール対水の比は、約９：１〜約１３：１である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
導入部
本発明は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、及びその結晶形態に関する。本発明はまた、該新しい塩形態の調製の為の方法、並びに増殖性疾患、例えば癌、の処置及び／又は予防の為の治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２０１４／０３７７５０号パンフレットは、ＭＰＳ１キナーゼの阻害剤としてのＮ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン（下記の化合物Ｉを参照）を記載している。
【０００３】
【化１】
2021527120.tif 000002
【０００４】
研究は、化合物Ｉが、強力なＭＰＳ１キナーゼ阻害活性を示し、従って、増殖性障害、例えば癌、の処置における治療適用を有することを期待されることができることを実証している。
【０００５】
本発明は、代替塩形態の化合物Ｉを提供しようとする。特に、本発明は、所望の薬理活性を保持し、且つ１以上の有利な特性を示す化合物Ｉの塩形態を提供しようとする。
【０００６】
医薬化合物の重要な固体物性は、水性流体、特には対象の消化液、に溶解するその速度及び程度である。対象の消化液における活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が対象の血流に達することができる速度の上限を有する為、治療への影響を有することができる。
【０００７】
医薬化合物の別の重要な固体物性は、その貯蔵安定性、又は周囲環境、例えば空気、から水を吸収するその傾向（すなわち、吸湿性）である。
【０００８】
流動性は、物質が、医薬製品への加工の間に取り扱われる容易さに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、製剤の専門家は、錠剤又はカプセル製剤を開発する際にこの事実を考慮しなくてはならず、このことは、滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は第三リン酸カルシウム、の使用を必要としうる。化合物の該固体形態（solid  state  form）はまた、圧縮時のその挙動に影響を及ぼしうる。
【０００９】
これらの物理化学特性及び他のものは、塩形態並びに／又は物質の特定の多形体を定義する単位セル中の分子の構造及び配向によって影響されうる。
【００１０】
多形体は、非晶質物質又は別の多形体の熱挙動とは異なる熱挙動を生じさせうる。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ：thermogravimetric  analysis）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ：differential  scanning  calorimetric）等の技術によって研究室で測定され、且つ一部の多形体を他のものから区別する為に使用されることができる。多形体の変化が物理化学特性の変化をもたらすことができ、このことは薬学動態の変化を生じる為、所与の治療剤が多形的に安定であることが重要である。
【００１１】
本発明の固体形態は好適には、限定されないが、上記された特性から選択されうる１以上の利点を有する。
【発明の概要】
【００１２】
一つの観点において、本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【００１３】
【化２】
2021527120.tif 000003
のジトシラート塩を提供する。
【００１４】
別の観点において、本発明は、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩及び１以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の観点において、本発明は、治療に使用する為の、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩、又は本明細書で定義されている医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の観点において、本発明は、増殖性障害の処置に使用する為の、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を提供する。
【００１７】
別の観点において、本発明は、癌の処置に使用する為の、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を提供する。
【００１８】
別の観点において、本発明は、増殖性障害の処置の為の医薬の製造における、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の使用を提供する。
【００１９】
別の観点において、本発明は、癌の処置の為の医薬の製造における、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の使用を提供する。
【００２０】
別の観点において、本発明は、増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の有効量を投与することを含む上記方法を提供する。
【００２１】
別の観点において、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の有効量を投与することを含む上記方法を提供する。
【００２２】
別の観点において、本発明は、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を１以上の追加の治療剤と共に含む組み合わせを提供する。
【００２３】
別の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のジトシラート塩の調製の為の方法であって、パラ−トルエンスルホン酸を、有機溶媒及び水の混合物中、式Ｉの化合物の溶液に添加することを含み、ここで、該有機溶媒が、アセトン、２−ブタノン及び２−プロパノールから選択される、上記方法を提供する。
【００２４】
本発明の任意の一つの特定の観点の好ましい、好適な、任意的な特徴はまた、任意の他の観点の好ましい、好適な、任意的な特徴である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、形態Ａ、（°２シータ）のＸ線粉末ディフラクトグラム（diffractogram）を示す図である。
【図２】図２は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、形態Ａ、の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図３】図３は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】図４は、４０℃且つ７５％ＲＨでの、保存前のジトシラート塩のＸＲＰＤ（上）と保存後のジトシラート塩のＸＲＰＤ（下）を比較する図である。
【図５】図５は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、形態Ｃ、の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図６】図６は、ジトシラート塩、形態Ａ、のＸＰＲＤパターン（上）  対  温度操作前のジトシラート塩、形態Ｃ、のＸＰＲＤパターン（中）及び温度操作後のジトシラート塩、形態Ｃ、のＸＰＲＤパターン（下）を比較する図である。
【図７】図７は、Ｎ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、形態Ａ、のＤＶＳプロファイルを示す図である。
【図８】図８は、ＤＶＳ分析前（上）、ＤＶＳ分析後（すなわち、０％ＲＨ）（中）、及び極端な湿度（すなわち、９０％ＲＨ）でのＤＶＳ分析中（下）におけるＮ２−（２−エトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６−メチル−Ｎ８−ネオペンチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミンのジトシラート塩、形態Ａ、のＸＲＰＤを比較する図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一つの観点において、本発明は、下記の式Ｉの化合物：
【００２７】
【化３】
2021527120.tif 000004
のジトシラート塩に関連する。
【００２８】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、結晶性である。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、結晶形態Ａにある。
【００２９】
好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、実質的に多形純粋な形態Ａである、すなわち、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約２０％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約１５％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約１０％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約５％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約３％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約２％以下を含む。好適には、式Ｉの化合物のジトシラート塩は、式Ｉの化合物の任意の他の多形体の約１％以下を含む。
【００３０】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物の結晶ジトシラート塩は、Ｘ線粉末回折（本明細書において粉末ＸＲＤ、又はＰＸＲＤ、又はＸＲＰＤとも呼ばれる）によって特徴付けられうる。好適には、Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射（４５ＫＶ、４０ｍＡ、１．５４Å）を使用して得られうる。好適には、ＸＲＰＤパターンは、周囲条件下で取得される。好適には、データ収集範囲は、約２〜約３５度２シータ（°２θ）である。好適には、１秒当たり約０．２度（°秒−１）の連続走査速度が用いられる。
【００３１】
一つの実施態様において、Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計（goniometer）、集束鏡（focusing  mirror）、発散スリット（divergence  slit）（１／２’’）、入射及び発散ビーム（４ｍｍ）の両方でソーラスリット（soller  slits）、並びにＰＩＸｃｅｌ検出器を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で取得可能である。データ収集の為に使用されるソフトウェアは好適には、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、バージョン２．２ｆであり、及び該データは好適には、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ、バージョン１．２ｄを使用して示される。
【００３２】
図１は、上記の方法を使用して得られた、本発明の実施態様のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３３】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される２以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３４】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される３以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される４以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される５以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される６以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される７以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００３９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される８以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、７．２±０．２度２シータ、８．５±０．２度２シータ、１０．４±０．２度２シータ、１２．３±０．２度２シータ、１４．５±０．２度２シータ、１６．１±０．２度２シータ、１８．３±０．２度２シータ、２０．１±０．２度２シータ、及び２１．１±０．２度２シータから選択される１、２、３、４、５、６、７又は８のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される２以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される３以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される４以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される５以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される６以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される７以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４８】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される８以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００４９】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される９以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１０以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１１以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１２以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１３以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１４以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１５以上のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択されるピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５８】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ及び約１０．４±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００５９】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、及び約１０．４±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６０】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６１】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６４】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約７．１±０．２度２シータ、約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．１±０．２度２シータ、約１０．３±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２０．９±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２４．６±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、図１に実質的に示されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられる。
【００６７】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物の結晶ジトシラート塩は、示差走査熱量測定（本明細書においてＤＳＣとも呼ばれる）によって特徴付けられうる。
【００６８】
好適には、ＤＳＣサーモグラムは、好適には約３０〜約３５０℃の範囲にわたって１分当たり約２０℃（℃．分−１）の加熱速度を使用して得られうる。好適には、ＤＳＣサーモグラムは、周囲条件下で取得される。好適には、サンプルは、分析の間、乾燥窒素パージ下で維持される。
【００６９】
一つの実施態様において、ＤＳＣサーモグラムは、４５位置のサンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ６０００  ＤＳＣで取得可能であり、ここで、所定量のサンプル（例えば、約０．５〜約３．０ｍｇ）が、ピンホールアルミニウムパンに配置され、サンプル上への乾燥窒素（約２０ｍｌ分−１）のパージを使用して、約２０℃．分−１で約３０℃から約３５０℃に加熱される。機器制御、データ取得及び分析は、Ｐｙｒｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ１１．１．１  リビジョンＨで実施されうる。
【００７０】
図２は、上記の方法を使用して得られた本発明の実施態様のＤＳＣサーモグラムを示す。
【００７１】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７２】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、約２２２〜約２２５℃で開始し、且つ約２２６〜約２２８℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７３】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、図２に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７４】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、
（ｉ）約７．２±０．２度２シータ及び約１０．４±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターン；並びに
（ｉｉ）約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラム
によって特徴付けられる。
【００７５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、
（ｉ）約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、及び約２１．１±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターン；並びに
（ｉｉ）約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラム
によって特徴付けられる。
【００７６】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、
（ｉ）約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターン；並びに
（ｉｉ）約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラム
によって特徴付けられる。
【００７７】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物のジトシラート塩（形態Ａ）は、
（ｉ）約７．２±０．２度２シータ、約８．５±０．２度２シータ、約１０．４±０．２度２シータ、約１２．３±０．２度２シータ、約１４．５±０．２度２シータ、約１６．１±０．２度２シータ、約１７．０±０．２度２シータ、約１８．３±０．２度２シータ、約２０．１±０．２度２シータ、約２１．１±０．２度２シータ、約２５．６±０．２度２シータ、及び約２６．６±０．２度２シータでのピークを有する粉末ＸＲＤパターン；並びに
（ｉｉ）約２２２〜約２２８℃で開始し、且つ約２２６〜約２３０℃で極大になる吸熱を有するＤＳＣサーモグラム
によって特徴付けられる。
【００７８】
医薬組成物
本発明の更なる観点によると、薬学的に許容される添加剤、希釈剤又は担体と共に、本明細書の上記で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７９】
本発明の該組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードカプセル若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性の懸濁物、エマルジョン、分散性の粉末若しくは顆粒、シロップ、又はエリキシル）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁物）、吸入による投与（例えば、微粉又は液体のエアロゾル）、送気による投与（例えば、微粉）、又は全身投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内の投薬の為の滅菌水性若しくは油性の溶液、又は直腸投薬の為の坐剤）に好適な形態でありうる。
【００８０】
好適には、本発明の該組成物は、経口組成物である。
【００８１】
本発明の該組成物は、当技術分野で周知の、慣用の医薬添加剤を使用する慣用手順によって得られうる。従って、経口使用を意図とされる組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、香料、及び／又は保存剤を含有しうる。
【００８２】
治療に使用する為の本発明の該化合物の有効量は、本明細書で言及されている増殖性障害を処置若しくは予防する、その進行を遅らせる、及び／又は状態に関連付けられた症状を低減する為に十分な量である。
【００８３】
単一剤形を生成する為に１以上の添加剤と一緒にされる活性成分の量は、処置される個体及び特定の投与経路に応じて必然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図とされる製剤は一般に、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を、総組成物の約５〜約９８重量パーセントで変わりうる適切且つ好都合な量の添加剤と混ぜ合わせられて含む。
【００８４】
式Ｉの化合物の治療又は予防の目的の為の用量サイズは、周知の医薬原則に従い、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて、当然変わるであろう。
【００８５】
投薬量及び投薬レジメンは、緩和されるべき状態の種類及び重症度により変わり得、特定の期間（数日又は数時間）にわたる単回又は複数回用量、すなわち、ＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）等、の投与を含みうることに留意されたい。任意の特定の対象又は患者について、特定の投薬量レジメン（dosage  regimens）は、個体の必要性及び医薬組成物を投与する又は投与を管理する専門家の判断に従って経時的に調節される必要がありうることを更に理解されたい。例えば、用量は、臨床効果、例えば毒作用及び／又は臨床検査値、を含みうる薬物動態又は薬力学パラメーターに基づいて調節されうる。従って、本出願は、当業者によって決定される患者内用量漸増を包含する。適切な１以上の投薬量及び１以上の投薬レジメン（dosing  regimen(s)）を決定する為の手順及び方法は、関連する分野において周知であり、当業者によって容易に確認されると考えられる。従って、当業者は、本明細書に記載されている投薬量範囲が単なる例示であり、且つ本明細書に記載されている医薬組成物の範囲又は実施の限定を意図されないことを容易に確認し且つ認識すると考えられる。
【００８６】
治療又は予防の目的で本発明の該化合物を使用する際に、一般に、分割用量が必要とされると場合に、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の一日用量が受けられるように投与されることになる。一般に、全身経路が用いられる場合、より低用量が投与されることになる。従って、例えば、静脈内又は腹腔内投与の場合、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の用量が一般に使用されることになる。同様に、吸入による投与の場合、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が使用されることになる。特に錠剤形態において、経口投与がまた好適でありうる。典型的に、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜約０．５ｇの本発明の該化合物を含むであろう。
【００８７】
治療使用及び用途
それのみで又は１以上の別の語と組み合わせられて本明細書で使用される場合、「治療」及び「治療有効量」は、（ａ）特定の疾病、状態若しくは障害を阻害する若しくはその改善を引き起こす；（ｂ）特定の疾病、状態若しくは障害の１以上の症状を緩和、好転若しくは除去する；又は（ｃ）本明細書に記載されている特定の疾病、状態若しくは障害の１以上の症状の開始を遅らせる、化合物、組成物又は医薬の量を云う。語「治療」及び「治療有効」は、単独又は他の（ａ）〜（ｃ）のうちの任意のものとの組み合わせのいずれかで、前述の効果（ａ）〜（ｃ）のうちの任意の１つを包含することが理解されるべきである。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、研究室若しくは臨床現場で経験的に決定されることができ、又は治療有効量は、該特定の疾病及び処置されている対象について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）若しくは同等の他国の規制機関のガイドラインによって要求される量でありうることが理解されるべきである。適切な剤形、投薬量及び投与経路の決定は、薬学及び医学分野の当業者のレベル内であることが認められるべきである。
【００８８】
それのみか又は１以上の別の語との組み合わせかに関わらず本明細書で使用される場合、「処置すること」、「処置される」、及び「処置」は、予防的、緩和的、軽減的、及び治癒的使用及び結果を云い且つ含む。一部の実施態様において、語「処置すること」、「処置される」、及び「処置」は、治癒的使用及び結果、並びに本明細書に記載されている特定の状態、特徴、症状、障害又は疾病の重症度を減縮又は低減する使用及び結果を云う。例えば、処置は、状態若しくは障害の幾つかの症状の減縮、又は上記状態若しくは障害の完全根絶を含むことができる。本明細書で使用される場合、語「予防」は絶対的ではなく、むしろ化合物又は組成物の投与が状態、症状若しくは病状の尤度若しくは重度を減縮する、及び／又は状態、症状若しくは病状の開始をある期間遅らせる使用及び結果を云うことが理解されよう。
【００８９】
本明細書で使用される場合、単独で使用されるか又は１以上の別の語との組み合わせで使用されるかに関わらず「治療活性剤」は、任意の化合物、すなわち、疾病、障害又は状態の処置に有用であることが分かっており、式Ｉによって記載されていない薬物を云う。治療活性剤は、ＦＤＡ又は同等の他国の規制機関によって承認されていない場合があることが理解されるべきである。
【００９０】
「治療有効量」は、疾病を処置する為に対象又は患者に投与される場合、該疾病の為のそのような処置に効果を及ぼすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病及びその重症度、並びに処置されるべき対象又は患者の年齢、体重等に応じて変わるであろう。
【００９１】
それのみで又は１以上の別の語と組み合わせられて本明細書で使用される場合、「１以上の対象」及び「１以上の患者」は好適には、哺乳動物、特にヒト、を云う。
【００９２】
別の観点において、本発明は、治療に使用する為の、下記の式Ｉの化合物
【００９３】
【化４】
2021527120.tif 000005
のジトシラート塩、又は本明細書で定義されている医薬組成物を提供する。
【００９４】
本発明のジトシラート塩は、ＭＰＳ１キナーゼ活性を阻害することが可能である。従って、別の観点において、本発明は、細胞におけるＭＰＳ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を上記細胞に投与することを含む上記方法を提供する。
【００９５】
更なる観点において、本発明は、イン・ビトロ（in  vitro）又はイン・ビボ（in  vivo）でＭＰＳ１キナーゼを阻害する方法であって、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の有効量を細胞に接触させることを含む上記方法を提供する。
【００９６】
別の観点において、本発明は、ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害を必要とするヒト又は動物対象において、該ＭＰＳ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の有効量を上記対象に投与することを含む上記方法を提供する。
【００９７】
別の観点において、本発明は、ＭＰＳ１キナーゼ活性に関連付けられた疾病又は状態の処置に使用する為の本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を提供する。
【００９８】
別の観点において、本発明は、ＭＰＳ１キナーゼ活性に関連付けられた疾病又は状態の処置に使用する為の医薬の製造における、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の使用を提供する。
【００９９】
なお別の観点において、本発明は、対象において増殖性障害を処置する方法であって、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の治療許容可能量を上記対象に投与することを含む上記方法を提供する。
【０１００】
なお別の観点において、本発明は、増殖性障害の処置に使用する為の本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩を提供する。
【０１０１】
なお別の観点において、本発明は、増殖性障害の処置に使用する為の医薬の製造における、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の使用を提供する。
【０１０２】
語「増殖性障害」は、イン・ビトロ（in  vitro）又はイン・ビボ（in  vivo）かに関わらず、所望されない過剰又は異常の細胞の望まれない又は制御されない細胞増殖、例えば新生物又は過形成成長、に関係する。増殖性障害の例は、前悪性及び悪性細胞増殖、例えば悪性新生物及び腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織）、及びアテローム性動脈硬化症を包含するがこれらに限定されない前悪性及び悪性細胞増殖、を包含するが、これらに限定されない。肺、結腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳、及び皮膚を含むがこれらに限定されない細胞の任意の型が、処置されうる。
【０１０３】
本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の抗増殖性効果は、そのＭＰＳ１キナーゼ阻害特性によりヒト癌の処置における特定の用途を有する。
【０１０４】
抗癌効果は、１以上の機序、例えば細胞増殖の調節、血管新生（新しい血管の形成）の阻害、転移の阻害（その起源からの腫瘍の広がり）、浸潤（隣接する正常構造への腫瘍細胞の広がり）の阻害、又はアポトーシス（プログラムされた細胞死）の促進を包含するがこれらに限定されない１以上の機序、を通じて生じうる。
【０１０５】
それ故に、別の観点において、本発明は、癌の処置に使用する為の、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩、又は本明細書で定義されている医薬組成物を提供する。
【０１０６】
なお別の観点において、本発明は、癌の処置に使用する為の医薬の製造における、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の使用を提供する。
【０１０７】
なお別の観点において、本発明は、癌の処置を必要とする対象において該癌を処置する方法であって、本明細書で定義されている式Ｉの化合物のジトシラート塩の治療有効量又は本明細書で定義されている医薬組成物を上記対象に投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０８】
一つの実施態様において、該癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵癌、膀胱癌、食道癌、及び皮膚癌から選択される。
【０１０９】
一つの実施態様において、該乳癌は、トリプルネガティブ乳癌又はエストロゲン受容体陽性乳癌（ＥＲ＋）である。
【０１１０】
別の実施態様において、該乳癌は、内分泌療法に抵抗性；例えば内分泌療法抵抗性ＥＲ＋乳癌、である。
【０１１１】
別の実施態様において、該乳癌は、ＣＤＫ４／６阻害剤での処置に抵抗性、例えばＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性ＥＲ＋乳癌、である。
【０１１２】
一つの実施態様において、本発明の該化合物及び該組成物は、ヒト対象の処置の方法に使用する為であり又は使用され、ここで、上記対象は、内分泌療法、例えば内分泌剤、例えばアロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ：selective  oestrogen  receptor  modulator）（例えば、タモキシフェン）、及び選択的エストロゲン受容体ディグレーダー／下方調節剤（ＳＥＲＤ：selective  oestrogen  receptor  degrader/downregulator）（例えば、フルベストラント）、で以前に処置されている。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明の該化合物及び該組成物は、ヒト対象の処置の方法に使用する為であり又は使用され、ここで、上記対象は、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えばパルボシクリブ、アベマシクリブ、及びリボシクリブ、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物、で以前に処置されている。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「内分泌療法に抵抗性の」又は「内分泌抵抗性」癌は、上記癌が内分泌療法に抵抗性であると関連する当業者によって決定されていることを意味しうる。関連する当業者は、癌が内分泌療法に抵抗性であると容易に決定することができると考えられる。例えば、臨床的に、抵抗性は、内分泌療法の間又はその後のぶり返し又は癌の再発として現れることができる。代替的には、抵抗性は、原腫瘍サイズの増加、又は局所リンパ節若しくはより遠位転移部への疾病の広がりで通常構成される、原疾患の臨床進行として観察されることができる。病理変化、例えば増加された腫瘍悪性度又は増加された増殖、は治療への潜在的抵抗性の指標である。ネオアジュバント設定において、抵抗性は、処置の初期における一次応答欠如（腫瘍サイズの変化なし又はその増加、且つ病理応答の証拠なし）として生じ、先天的又はデノボ抵抗性を示唆するか、又は後期に、応答期間後に生じ、後天的抵抗性を示唆するかのいずれかである。代替的に、内分泌療法への抵抗性は、抵抗の遺伝子型及び／又は表現型マーカーへの参照によって内分泌療法ナイーブ患者において決定されうる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、語「内分泌療法」は、エストロゲンを除去する、エストロゲンの生成を遮断する、エストロゲンのレベルを低減する、エストロゲンの効果を遮断する、エストロゲンの効果を低減することが可能である、並びに／又はエストロゲン受容体の不安定性、分解及び／若しくは下方調節をもたらすことができる任意の処置を云う。好適には、該内分泌療法は、内分泌剤の投与を含む／それから本質的になる／それからなる。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、語「内分泌剤」は、エストロゲンを除去する、エストロゲンの生成を遮断する及び／又はエストロゲンのレベルを低減することが可能な任意の化合物又は生物学的薬剤を云う。好適には、該内分泌剤は、化合物、例えば薬物又は薬物様分子、である。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「ＣＤＫ４／６阻害剤に抵抗性の」又は「ＣＤＫ４／６阻害剤抵抗性」癌は、上記癌が、ＣＤＫ４／６阻害剤に抵抗性であると関連する当業者によって決定されていることを意味しうる。関連する当業者は、癌がＣＤＫ４／６阻害剤に抵抗性であると容易に決定することができると考えられる。例えば、臨床的に、抵抗性は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療の間又はその後のぶり返し又は癌の再発として現れることができる。代替的には、抵抗性は、原腫瘍サイズの増加、又は局所リンパ節若しくはより遠位転移部への疾病の広がりで通常構成される、原疾患の臨床進行として観察されることができる。病理変化、例えば増加された腫瘍悪性度又は増加された増殖、は治療への潜在的抵抗性の指標である。ネオアジュバント設定において、抵抗性は、処置の初期における一次応答欠如（腫瘍サイズの変化なし又はその増加、且つ病理応答の証拠なし）として生じ、先天的又はデノボ抵抗性を示唆するか、又は後期に、応答期間後に生じ、後天的抵抗性を示すかのいずれかである。代替的に、ＣＤＫ４／６阻害剤への抵抗性は、抵抗の遺伝子型及び／又は表現型マーカーへの参照によってＣＤＫ４／６阻害剤ナイーブ患者において決定されうる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、語ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害することが可能な化学又は生物学的薬剤を云う。好適には、該ＣＤＫ４／６阻害剤は、他のキナーゼよりも、特に他のＣＤＫよりも、ＣＤＫ４及び６について選択的である。
【０１１９】
投与経路
本発明の該化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢であるか又は局所（すなわち、所望作用の部位に）であるかに関わらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与されうる。
【０１２０】
投与経路は、経口（例えば、摂食による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、膏薬等によるものを包含する）；経粘膜（例えば、パッチ、膏薬等によるものを包含する）；鼻腔内（例えば、鼻内噴霧による）；眼内（例えば、点眼による）；肺（例えば口又は鼻から、例えばエアロゾルを使用する、例えば、吸入又は送気治療による）；直腸（例えば、座薬又は浣腸）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射によるもの；例えば、皮下又は筋肉内へのデポ（depot）又はリザーバー（reservoir）の埋め込みによるものを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
ジトシラート塩の調製の為の方法
一つの観点において、本発明は、下記の式Ｉの化合物
【０１２２】
【化５】
2021527120.tif 000006
のジトシラート塩の調製の為の方法であって、有機溶媒及び水中のパラ−トルエンスルホン酸及び式Ｉの化合物の混合物を調製することを含み、ここで、該有機溶媒が、アセトン、２−ブタノン及び２−プロパノールから選択される、上記方法に関する。
【０１２３】
好適には、式Ｉの化合物の１当量毎に少なくとも２当量のパラ−トルエンスルホン酸が使用される。
【０１２４】
好適には、有機溶媒と水との比は約５：１〜約１５：１、好適には約６：１〜約１３：１、である。
【０１２５】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、まず、アセトン、２−ブタノン又は２−プロパノール、及び任意的に水からなる有機溶媒に懸濁される。好適には、この懸濁物は、式Ｉの化合物が溶解するように加熱される。好適には、該懸濁物は、約５０℃〜約８０℃に加熱される。一つの実施態様において、該パラ−トルエンスルホン酸が、式Ｉの化合物の前述の懸濁物／溶液に添加される。好適には、該パラ−トルエンスルホン酸は、水溶液、又は水並びにアセトン、２−ブタノン及び２−プロパノールから選択される有機溶媒の混合物を含む溶液の形態で添加される。好適には、式Ｉの化合物及び該パラ−トルエンスルホン酸が溶解／懸濁される該有機溶媒は、同じである。
【０１２６】
一つの実施態様において、該方法は、
（ａ）アセトン、２−ブタノン及び２−プロパノールから選択される有機溶媒を含む溶液に式Ｉの化合物を懸濁すること；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、約５０℃〜約８０℃に加熱すること；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をパラ−トルエンスルホン酸と混合すること；そして
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を冷やすこと
を含む。
【０１２７】
一つの実施態様において、工程（ａ）において、式の化合物は、アセトン、２−ブタノン又は２−プロパノールからなる、好適には２−プロパノールからなる、溶液に懸濁される。
【０１２８】
一つの実施態様において、工程（ｃ）において、パラートルエンスルホン酸が、工程（ｂ）の生成物に水溶液として添加される。
【０１２９】
一つの実施態様において、工程（ｄ）において、該生成物は、約０℃〜約４０℃に冷やして、式Ｉの化合物のジトシラート塩を沈殿物として得る。次いで、該沈殿物は、ろ過などの当技術分野で既知である技術を使用して、分離及び乾燥されることができる。
【０１３０】
一つの実施態様において、該方法は、
（ａ’）２−プロパノールからなる溶液中に式Ｉの化合物を懸濁すること；
（ｂ’）工程（ａ’）の生成物を、約６０℃〜約７５℃に加熱すること；
（ｃ’）工程（ｂ’）の生成物をパラ−トルエンスルホン酸の水溶液と混合すること；そして
（ｄ’）工程（ｃ’）の生成物を０℃〜約４０℃に冷やして、式Ｉの化合物のジトシラート塩を得ること
を含む。
【０１３１】
好適には、工程（ｃ’）における２−プロパノール対水の比は、約９：１〜約１３：１である。
【０１３２】
好適には、式Ｉの化合物に対して少なくとも２当量、好適には約２〜約２．５当量、より好適には約２．２５当量、のパラ−トルエンスルホン酸が、工程（ｃ）又は（ｃ’）において使用される。
【０１３３】
別の観点において、本発明は、上記方法又はその実施態様に従って得られる／得られることができる、式Ｉの化合物のジトシラート塩に関する。
【０１３４】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する為だけに提供され、且つ本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０１３５】
式Ｉの化合物は、当技術分野で既知である合成技術を使用して、特に、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／０３７７５０号パンフレットに記載されている方法、を使用して、調製されうる。
【０１３６】
機器及び方法
１．溶液プロトンＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが、オートサンプラーを備えた、ＪＥＯＬ  ＥＣＸ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して収集された。該サンプルは、分析の為の好適な重溶媒中に溶解された。データが、Ｄｅｌｔａ  ＮＭＲ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン４．３を使用して取得された。
【０１３７】
２．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ：X-Ray  Powder  Diffraction）
Ｘ線粉末回折パターンが、ＣｕＫα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計、集束鏡、発散スリット（１／２’’）、入射及び発散ビーム（４ｍｍ）の両方でソーラスリット、並びにＰＩＸｃｅｌ検出器を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で収集された。データ収集の為に使用されたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、バージョン２．２ｆであり、及びデータが、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒ、バージョン１．２ｄを使用して示された。
【０１３８】
ＸＲＰＤパターンは、周囲条件下でＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯを使用し、伝送箔（transmission  foil）サンプルステージ（ポリイミド−カプトン、１２．７μｍ厚フィルム）を介して、周囲条件下で取得された。データ収集範囲は、０．２０２００４°秒−１の連続走査速度で２．９９４〜３５°２θであった。
【０１３９】
３．示差走査熱量測定（ＤＳＣ：Differential  Scanning  Calorimetry）
ＤＳＣデータは、４５位置サンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ６０００  ＤＳＣで収集された。機器は、認定インジウムを使用してエネルギー及び温度較正について検証された。所定量のサンプル，０．５〜３．０ｍｇ，が、ピンホールアルミニウムパンに入れられ、そして２０℃．分−１で３０〜３５０℃で加熱されたか、又は指示された実験に従って変えられた。２０ｍｌ分−１の乾燥窒素のパージが、サンプルに対して維持された。機器制御、データ取得及び分析は、Ｐｙｒｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ１１．１．１  リビジョンＨで実施された。
【０１４０】
４．低ｐＨ  ＬＣ／ＭＳ方法
ＨＰＬＣ条件：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフ又は等価物
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ  ４．６×３０ｍｍ；１．７μｍ粒径
（Ｅｘ．Ｗａｔｅｒｓ  ＃１８６００４６４４）
移動相Ａ：水：ＴＦＡ（１００：０．０３）
移動相Ｂ：アセトニトリル：ＴＦＡ（１００：０．０３）
流速：２．０ｍｌ．分−１
注入容積：５μｌ
検出：ＵＶ検出（デフォルト２５４ｎｍ、波長プロジェクト依存）
カラム温度：４０℃
実行後：２．３分
勾配：
【０１４１】
【表１】
2021527120.tif 000007
【０１４２】
質量分析条件：
システム：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ３０００  Ｐｌｕｓ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  ＭＳ
イオン極性：正
イオン源タイプ：ＥＳＩ
ネブライザー：５０ｐｓｉ
乾燥ガス：１０ｌ／分
乾燥温度：３５０℃
標的質量：４００ｍ／ｚ
走査範囲：５０ｍ／ｚ〜１０００ｍ／ｚ
【０１４３】
サンプル調製：
サンプル調製は、サンプルを完全に溶解する為に超音波処理を使用して、ＭｅＣＮ：水（１：１）中およそ０．２５ｍｇ．ｍｌ−１であった。
【０１４４】
合成及び特徴付け
式Ｉの化合物のジトシラート塩の調製１
窒素下の１０Ｌフラスコにおいて、遊離塩基として式Ｉの化合物（４６３ｇ）が２−プロパノール（３９３６ｍＬ）中に懸濁された。該懸濁物は７５℃に加熱され、そして、２−プロパノール（３４７ｍＬ）及び水（３４７ｍＬ）に溶解されたｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４７．４ｇ）の溶液が、２０分間かけて、ΔＴを５℃未満に維持しながら添加された。該添加の間、スラリーが溶液になった。該溶液は１０分間撹拌され、次に、インラインカプセルフィルター、Ａｍａｚｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒｓ  ＳｕｐａＰｏｒｅ  １６ＰＣＧ／１６ＰＧＧ、１．２ミクロンにより透明にされ、窒素圧により予熱（７５℃）されたフラスコに入れられた。次に、該混合物は、およそ６時間かけて周囲温度に冷やされた。およそ４０℃で結晶化が開始した。該スラリーは周囲温度で終夜撹拌され、次に、０℃に冷やされ、そして、２時間撹拌された。該固体は濾別され、２−プロパノールで洗浄され（２×９３６ｍＬ）、次に、減圧下５０℃で７２時間乾燥された。
【０１４５】
これは、ジトシラート塩、６５７ｇ（収率８０．１％）を、目に見える夾雑物のない、暗黄色の高結晶性粉末を生じた。
【０１４６】
ＸＲＰＤ分析及びＤＳＣは、形態Ａと一致する（図１及び図２を参照）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＭｅＯＤ）は、式Ｉの化合物のジトシラート塩と一致する（図３を参照）。
【０１４７】
式Ｉの化合物のジトシラート塩の調製２
式Ｉの化合物が遊離塩基（２．０ｇ）として、２−プロパノール（６５．５ｍｌ、３２．７５ｖｏｌ）中に懸濁され、そして、およそ７０℃に加熱された。脱イオン水（５．１６ｍｌ、２．６ｖｏｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７０３４ｇ、２当量）が、該黄色懸濁物にゆっくり投入された。該ｐ−トルエンスルホン酸溶液の３分の１〜２分の１の添加後、固体の暗褐色溶液への溶解が観察された。添加完了時、該溶液は、大きなナイロンシリンジフィルター（０．４４μｍ）を通して透明にされて予熱された容器に入れられ、そして、該溶液は７０℃に戻った。該溶液は、約１．５時間かけて４０℃に冷やされ、次に、この温度でおよそ１時間維持された。該混合物は、３０℃に冷やされ、そして、この温度でおよそ２時間維持された。およそ４４℃で結晶化が観察され、そして、４０℃での維持期間に結晶化度が増加した。次に、該混合物は、周囲温度に冷やされ、そして、およそ１６時間維持された。次に、該黄色懸濁物は、０〜４℃に冷やされ、そして、この温度で１時間維持された。固体が、減圧下、ろ過によって分離され、そして、フラスコ残渣が２−プロパノール（２×２ｍｌ）ですすがれ、そして、ろ過ケーキを洗浄する為に使用された。該固体は、減圧下で２０分間空気乾燥され、次に、真空下、５０℃でおよそ２．５時間乾燥されて、式Ｉの化合物のジトシラート塩を黄色固体（２．６２ｇ、収率７４．２１％）として得た。
【０１４８】
ＸＲＰＤ分析及びＤＳＣは、形態Ａと一致する（図１及び図２を参照）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＭｅＯＤ）は、式Ｉの化合物のジトシラート塩と一致する（図３を参照）。
【０１４９】
溶解媒体の範囲における、式Ｉの化合物のジトシラート塩の溶解性の評価
式Ｉの化合物の結晶ジトシラート塩（約４０ｍｇ、形態Ａ）が、周囲温度、およそ２０℃、で様々な水性緩衝剤、生物学的に関連する媒体及び配合ビヒクル、２×０．５ｍｌ中で穏やかに振とうすることにより懸濁された。次に、該混合物は、最短で２３時間、撹拌しながら３７℃に加熱された。該水性混合物のｐＨがまた測定された。
【０１５０】
下記の表１は、ｐＨ測定及び様々な溶解媒体への溶解性を示す。
【０１５１】
【表２】
2021527120.tif 000008
【０１５２】
４０℃且つ７５％ＲＨで３週間の保存後のジトシラート塩の安定性評価
式Ｉの化合物のジトシラート塩が、ゆるいネジ蓋バイアル中で、４０℃且つ７５％ＲＨで、３週間保存された。
【０１５３】
ジトシラート塩の外見の変化は観察されず、及びジトシラート塩は自由流動固体のままであった。その上、化学分解の証拠はなかった。図４は、４０℃且つ７５％ＲＨでの保存前（上）及び保存後（下）のジトシラート塩のＸＲＰＤを比較する。
【０１５４】
ジトシラート塩の動的蒸気収着（ＤＶＳ：Dynamic  Vapour  Sorption）評価
研究されたサンプルの水分を吸収する（又はしない）能力が、十分決定された湿度範囲のセットにわたって評価された。
【０１５５】
等温収着曲線が、ＩＧＡｓｏｒｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ６．５０．４８によって制御される、Ｈｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ等温水分収着曲線アナライザー（モデルＩＧＡｓｏｒｐ）を使用して得られた。該サンプルは、機器制御によって定温（２５℃）で維持された。湿度が、２５０ｍｌ．分−１の総流量で乾燥窒素及び湿潤窒素の混合流によって制御された。該機器は、３つの較正Ｒｏｔｒｏｎｉｃ塩溶液（１０−５０−８８％）を測定することによって、相対湿度含有量について検証された。該サンプルの重量変化が、微量天秤（精度＋／−０．００５ｍｇ）によって、湿度の関数としてモニタリングされた。所定量のサンプル（典型的には１０〜１５ｍｇ粉末）が、周囲条件下で重量計測されたメッシュステンレス鋼バスケットに配置された。全実験サイクルが典型的には、定温（２５℃）且つ０〜９０％範囲（各湿度レベルについて６０分）にわたって１０％ＲＨ間隔で３回の走査（脱着、吸着及び脱着）からなった。
【０１５６】
次に、固体が、サイクル後、０％ＲＨで２〜３時間維持され、ＸＲＰＤによって試験され、そして残分は９０％ＲＨで２〜３時間維持され、そしてＸＲＰＤによって再試験された。
【０１５７】
ジトシラート塩（形態Ａ）のＤＶＳプロファイル，図７，は、湿度範囲にわたる可逆的水取込み、且つヒステリシスの欠如を明らかにした。０〜９０％の水取込み／損失は、段階的であり、２．１３％で約１．０当量の水に等しくされた。ＤＶＳ及び９０％ＲＨへの曝露後の固体が、操作の間自由流動していた為、ジトシラート塩の条件付き保存は、必要であると考えられなかった。ＤＶＳ後（図８、中）及び極端な湿度（図５、下を参照）のジトシラート塩のＸＲＰＤパターン，図８，は、形態変化の証拠がないことを明らかにした。記録された水取込み及び損失は、塩の形態を変えるように見られなかった。
【０１５８】
ジトシラート塩は、溶解性及び安定性の研究において同定された、魅力的な生理化学特性を有する。４０℃且つ７５％ＲＨで３週間の保存後のジトシラート塩の外見変化、化学分解、形態変化、又は水和の証拠はない。ジトシラート塩は、ＤＶＡ分析の間に、湿度に対する優れた挙動を示した。
【０１５９】
再結晶化研究
式Ｉの化合物のジトシラート塩（約１００ｍｇ）が、所与の温度で示された容積の水混和性溶媒中に懸濁され、続いて、溶解が達成されるまで、１容積アリコートの予熱された水が添加された。次に、該撹拌された混合物は、２０℃に冷やされ、約１６時間撹拌された。固体がろ過によって分離され、そして真空下、５０℃で乾燥された。溶媒、溶媒比及び分離された固体の形態分類が、下記の表２に詳述されている。
【０１６０】
【表３】
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【０１６１】
もっぱらエタノールから分離されたジトシラート塩は、他の全ての条件と異なるＸＲＰＤパターンを返した。このバージョンのジトシラート塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、塩の不均化が起こらず、何らの残留エタノールが存在しなかったことを示した。ＨＰＬＣ−ＭＳによる化学純度は、９９．０％であり、それは、化学完全性が維持されていたことを確認した。
【０１６２】
このバージョンのジトシラート塩のＤＳＣサーモグラフ（図５）は、およそ１７３．４℃で開始し、１８０．６℃で極大になる幅広い吸熱、次に、約２０８℃での小さな吸熱、続いて、ジトシラート塩、形態Ａ、の溶融に対応する、約２２５．５℃で開始し、約２２７．４℃で極大になるより鋭い吸熱、を示した。
【０１６３】
温度操作後の固体のＸＲＰＤパターン（図６）は、ジトシラート塩、形態Ａ、に一致した。これは、ジトシラート塩、形態Ｃ、が、ジトシラート塩、形態Ａ、に熱変換されることができる準安定形態であることを明らかにした。結果として、形態Ｃは、式Ｉの化合物のジトシラート塩のより安定性の低い多形である可能性が非常に高い。
【０１６４】
溶媒媒介平衡によるジトシラート塩の多形性傾向の調査
温度調整による種々の溶媒中での固体の平衡化は、固体の形態安定性及び物質の交互変容、多形／溶媒和物の生成を調査する為に受け入れられた手法である。
【０１６５】
式Ｉの化合物のジトシラート塩３５ｍｇが、２０℃で９０時間撹拌しながら、４０℃で３時間、種々の溶媒中で平衡化に付されて、３時間かけて２０℃に冷やされ、次に、１６時間で４０℃に加熱され、そして、２０℃に冷やされた。溶媒はまず、アリコート０．２５ｍｌで、溶解が観察されるまで、又は２ｍｌの容積に達するまで、塩に投入された。固体が、ろ過によって分離され、そして、真空下、５０℃で約１６時間乾燥され、そして次に、ＸＲＰＤによって分析された。
【０１６６】
用いられた溶媒及び分離された固体のＸＲＰＤによる形態分類が、下記の表３に詳述されている。
【０１６７】
【表４】
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【０１６８】
ジトシラート塩は、バージョン又は多形変化を示す傾向を著しく欠くことを示した。準安定な形態Ｃを除き、これらの研究において、熱力学的に好ましい形態Ａ以外の他のバージョンは特定されなかった。
【０１６９】
本明細書で引用される刊行物、特許出願及び出願を含む全ての参考文献は、その全体において、各参考文献が個々に且つ具体的に参照により本明細書に組み込まれることが示され、且つその全体が本明細書で示されているのと同程度に（法によって認められる最大限まで）、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
全ての見出し及び小見出しは、本明細書において、便利の為にのみ使用され、どのようにも本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
【０１７１】
本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示の語（例えば、「例えば」）の使用は、本発明をより良好に解明することを単に意図され、且つ別途に節を分けられない限り、本発明の範囲への限定を提示しない。本明細書におけるどの語も、任意の節を分けられていない要素を、本発明の実施に必須のものとして示すと解釈されるべきでない。
【０１７２】
本明細書における特許文献の引用及び組み込みは、便利の為にのみ行われ、且つそのような特許文献の有効性、特許性及び／又は実行可能性の何らの観点も反映しない。
【０１７３】
本発明は、適用可能な法によって認められる、本明細書に付随する段落に述べられている主題の全ての修正物及び等価物を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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