(57)【要約】本発明は、それを必要とする患者に毎日０．１〜２ミリグラム投入するための、ポリ乳酸（PＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適したレトロゾール組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜５００ｍｇのレトロゾールと、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物であって、前記ＰＬＡが粉砕され、ならびに／または、前記ＰＬＡが、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、および／もしくは、前記ＰＬＡが、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下である粒度体積分布を有し、および／もしくは、前記ＰＬＡが、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の前記粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、および／もしくは、前記ＰＬＡが、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有し、前記インプラントからの前記活性剤の前記放出が、２８日毎に前記活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に前記活性剤の５〜２５％であり、ならびに／または、前記組成物が、１日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、好ましくは１日０．１３〜０．８０ミリグラムのレトロゾールを放出する、安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項２】
前記組成物が、５０ｒｐｍの水平軌道運動、媒体がｐＨが７．４のＰＢＳ、温度が３７±０．５°Ｃ、分析手法がＨＰＬＣ／ＵＶ、波長が２３０ｎｍで行ったインビトロ溶解試験において、３０日で前記レトロゾールの最大３０％、好ましくは３０日で前記レトロゾールの最大２５％を放出し、または、１００日、好ましくは１２０日、より好ましくは１３０日で前記レトロゾールの最大５０％を放出し、または、前記組成物が、１４０日、好ましくは１８０日、より好ましくは２００日で前記レトロゾールの最大８０％を放出し、または、組成物が、２４０日で前記レトロゾールの最大８０％を放出することを特徴とする、請求項１に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項３】
前記組成物が、作用の即時発現を伴う前記薬剤を、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、さらに好ましくは少なくとも１２ヶ月間連続的に放出する、請求項１または２に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項４】
前記組成物が、作用の即時発現を伴う前記薬剤を、３〜６ヶ月の間に連続的に放出する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項５】
前記組成物が、生体内におけるｉｎ  ｓｉｔｕ固体、半固体またはゲルインプラントの形成に適した、注射用筋肉内デポおよび無菌組成物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項６】
前記組成物の前記成分を投与前の最大１５分間、好ましくは投与前の最大１０分間、より好ましくは投与前の最大５分間で混合することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物の調製工程。
【請求項７】
前記組成物が、レトロゾールとＰＬＡの前記固体混合物に溶媒を混合することによって調製される、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
それを必要とする患者に毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを投与するのに使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項９】
それを必要とする患者に毎日０．１３〜０．８ミリグラムのレトロゾールを投与するための、請求項８に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、前記インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する、請求項８または９に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前記インプラント投与から２日後に１．５〜３０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１２】
前記インプラント投与から４日後のエストラジオール血漿レベルを１ｐｇ／ｍｌ未満に抑制するための、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１３】
アロマターゼ阻害、好ましくはヒトにおけるアロマターゼ阻害のための、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１４】
乳癌の治療のための、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１５】
ホルモン受容体陽性の早期乳癌を有する閉経後女性の補助治療のための、または以前に標準的なアジュバントタモキシフェン療法を受けた早期乳癌を有する閉経後女性の延長補助治療のための、またはホルモン受容体陽性もしくは不明の進行乳癌を有する閉経後女性の第一選択的および第二選択的治療のための、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の使用のための安定な徐放性レトロゾール組成物。
【請求項１６】
前記第１の容器またはシリンジが前記レトロゾールおよび前記ＰＬＡを含み、前記第２の容器またはシリンジが前記溶媒、好ましくはＤＭＳＯを含む、２つの容器またはシリンジを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物のｉｎ ｓｉｔｕ調製に適したキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、癌治療において有用な組成物に関する。
【０００２】
具体的には、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適したレトロゾール組成物を、それを必要とする患者に毎日０．１〜２ミリグラム投入するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
疑いなく、癌治療の発展は必要なものであり、新規な分子的実体だけでなく、患者の生活の質を向上させるための医薬品も必要である。延長放出製剤の開発により総投与用量を減少することが可能となり、各用量の持続時間および投与回数が増加し、これにより患者の感情状態に好ましい影響を与えるので、この点において、延長放出製剤の開発は進展を意味する。
【０００４】
この意味で、活性成分レトロゾールおよびアナストロゾールは、錠剤の連日投与以外の代替治療がない場合のホルモン受容体陽性の進行性乳癌を有する閉経後女性の補助治療における第一候補の活性成分であることから、本発明においてそれらがこのタイプの延長放出製剤のための候補医薬製剤として選択されている。
【０００５】
レトロゾール（４，４’−（１ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ジベンゾニトリル）およびアナストロゾール（２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロパネンイトリル））は、非ステロイド系アロマターゼ阻害薬と呼ばれる薬剤に属し、それらの作用機構は身体中のエストロゲン量を低減させることで構成される。この効果は、成長にエストロゲンを必要とする乳房中の多様なタイプの癌産生細胞の成長を減速または停止させることができる。
【０００６】
現在、薬剤の放出を長期間制御できるレトロゾール製剤は市販されていない。医薬製剤としてのレトロゾールは、連日経口投与用の錠剤（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））の形態でしか入手できない。
【０００７】
乳癌の治療においては、一般的な癌の治療と同様に、患者の心理状態が極めて重要であるため、レトロゾールおよび／またはアナストロゾールの３ヶ月型製剤の開発は、実質的な生活の質の向上を意味し、連日投与によって引き起こされるであろう影響が低減する。この場合、疾病のモニタリング中に行われる検診は、通常、最初の数年間において３および６ヶ月毎に行われるため、製剤の投与が医師による診療と同時期となる可能性がある。
【０００８】
同様の推論により、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）などの前立腺癌の治療のための３ヶ月間皮下投与用ゴセレリン事前形成インプラント製剤、および避妊薬として用いられるエトノゲストレルの事前形成インプラントＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）が市場に登場している。しかしながら、これらの事前形成インプラントは以下の一連の欠点を示す。
-  押し出しによりインプラントを調製するためには、高温が必要となるため、活性成分の劣化および潜在的に有毒な不純物の発生の原因となり得る。
-  活性成分の投与量が低い場合、製品の均質性が低くなる。
-  大径針を用いたインプラントの埋入または注入のための外科的処置が必要にある。
以下に示すように、いくつかの文献においてレトロゾールおよび／またはアナストロゾールのインプラント組成物についての公開文献を見出すことも可能である。
【０００９】
例えば、国際公開第２００８／０４１２４５号には、水性媒体中に懸濁された事前形成微小粒子から、ｉｎ ｓｉｔｕゼリー化製剤に至る多様な投与形態において、アナストロゾールを含むアロマターゼ阻害薬などの多様な活性成分を含むインプラント組成物が記載されている。発生し得る活性成分と投与形態の全ての組み合わせをこの文献が十分に裏付けることができるかは疑わしいものの、実施例は常に事前形成微小粒子に言及しており、すなわち直接インプラントを「ｉｎ ｓｉｔｕ」で形成するシステムを全く記載していない。最後に、実施例のいずれも６０日を超える期間を示していないことも指摘すべきである。
【００１０】
国際公開第２０１０／０６５３５８（Ａ１）号には、テストステロンの連続的投与とそのエストラジオールへの変換の防止を目的とした、テストステロンおよびアロマターゼ阻害薬を含む薬剤の投与のための組成物が記載されている。当該記載は、投与形態がインプラントであり得る可能性を考慮するものの、唯一の投与形態の例はペレットのみである。
【００１１】
また、国際公開第２０１２／０７４８８３（Ａ１）号には、医薬製剤の投与のための生分解性組成物についての記載がある。これらの組成物はインプラントを液状または半固形状態で維持するために、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールなどの非水溶性溶媒の使用を必要とする。これらの溶媒は突発的放出を提供することがすでに判明しているので、本発明の延長放出組成物には不適切である。
【００１２】
最後に、米国特許出願公開第２００８／０２０６３０３（Ａ１）号には、多様な溶媒を伴い得るＰＬＡまたはＰＬＧＡポリマーを含むアナストロゾールの延長放出製剤が記載されている。しかしながら、当該発明の実施形態において、用いられる溶媒は、ベンジルアルコールおよびｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）であり、これらの溶媒は、非常に大きなバーストを生じ、その後の放出はほとんどゼロに近い。実際には、この文献の発明者らにとって許容可能なバーストは、１日あたり２５〜３０％と極めて高い値であり、そのため、それらの実施例のいずれも６０日以上持続せず、特にヒトに類似する動物であるイヌの場合、放出は３５日を超えて持続しなかった。最後に、この文献ではレトロゾールの粒度についても、製剤の挙動におけるこの要素の重要性についても言及されていない。
【００１３】
したがって、ホルモン受容体陽性の閉経後女性における乳癌の第一選択的補助治療のための、レトロゾールおよび／またはアナストロゾールの３ヶ月型製剤を得ることが望ましい。この理由により、本発明のｉｎ−ｓｉｔｕ形成インプラントの技術は、現行の事前形成インプラントに基づく製剤によって示される欠陥の大部分を克服する。この技術は、患者のための実用的かつ有効な代替的治療を提供し、少なくとも６０日間持続する治療プロファイルを達成する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、ホルモン抑制のために必要なレトロゾール血漿レベルを少なくとも６ヶ月間維持することができるｉｎ ｓｉｔｕ筋肉内インプラントを形成するのに適したレトロゾール組成物に関する。
この長期的なホルモン抑制療法は、ヒトにおいて、毎日の経口投与による治療と比較して、優れた臨床転帰を提供することが示されている。本明細書に記載されたレトロゾール製剤は、血漿中の薬剤の治療レベルを開始時から、少なくとも６ヶ月間にわたって継続的に得ることを可能にし、毎日の服用を避けることで、患者の生活の質を向上させることができる。
【００１５】
また、（経口治療と比較して）より低い有効量のレトロゾール血漿レベルを持続的に投与することにより、薬剤への曝露量が少ないため、有害な副作用（骨量減少、骨・関節・筋肉痛、脂質異常症）が軽減される。さらに、本発明は、治療期間のアドヒアランスにポジティブな影響を与える、より良好かつ安全なプロファイルを提供する。本発明者らは、レトロゾールの臨床効果に必要な投与量が、考えられていたよりもはるかに少ないことを見出した。したがって、本発明の組成物は、投与後、少なくとも経口療法の初期段階で、従来の組成物よりもはるかに少ない用量で、アロマターゼ阻害のための有効なレトロゾール療法を提供し、長期間（少なくとも６ヶ月）にわたってそのような低用量の持続的かつ安定した放出を提供し、有害な副作用を低減することができる。
【００１６】
本発明の発明者らは、ポリマーの特定の粒度が使用される場合に、好ましい臨床的に適した優れた組成物が達成されることを見出した。投与前に組成物を調製すると、ポリマーが溶媒に溶解するため、当初は粒度は関係ないと考えられた。しかしながら、本発明者らは、ポリマーの粒度が実際に、インプラントからの活性成分の放出に影響を与え、また、これらのタイプの組成物を、再構成後すぐに筋肉内注射によって投与する必要があるため、インプラント投与の臨床適性にも影響を与えることを見出した。図に示すように、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の粒度が制御された本発明の組成物は、ホルモン抑制にまだ有効であるため、より長い期間にわたって使用しかつ有害な副作用を低減することができるより低い薬剤血漿レベルを持ち得るインプラントからの薬剤放出を提供する。
【００１７】
本発明は、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０以下のミクロンを有する粒度質量分布のような粒度分布を有するＰＬＡを含む注射用デポ組成物に関し、および／または、ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下である粒度体積分布を有し、および／または、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の該粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、および／または、ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有する。
【００１８】
本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有する。
【００１９】
また、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下である粒度体積分布を有する。
【００２０】
また、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、ここで、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する。
【００２１】
また、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有する。
【００２２】
また、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下であり、かつＤ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有する。
【００２３】
また、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むレトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは、粉砕され、粒度を有し、および／または、前記ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有する。
【００２４】
１０〜５００ｍｇのレトロゾールと、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物に関し、ＰＬＡは粉砕され、ならびに／または、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、および／もしくは、ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下である粒度体積分布を有し、および／もしくは、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、および／もしくは、ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有し、インプラントからの活性剤の放出が、２８日毎に活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に活性剤の５〜２５％であり、ならびに／または、組成物が、１日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、好ましくは１日０．１３〜０．８０ミリグラムのレトロゾールを放出する。
【００２５】
好ましい実施形態では、組成物は、水混和性溶媒を含み、好ましくは、溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００２６】
本明細書で使用される用語「安定な」は、レトロゾールを含む医薬組成物を意味し、ここで、そのような組成物を４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）で２ヶ月間保存した場合、レトロゾールの分解に由来する不純物の総含有量が、２３０ｎｍでの液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された５％の面積、好ましくは３％の面積、より好ましくは２％の面積、最も好ましくは１％の面積を超えない。
【００２７】
ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるいでＰＬＡの粒度を測定した場合、振幅が０．６５ｍｍ、振とう時間が５分である。レーザー回折分析によってＰＬＡの粒度を測定した場合、湿式分散法により粒度を決定する。サンプルの前処理を行わなかった。サンプルを直接分散媒体（水）に添加した。分散機構を３０００ｒｐｍで撹拌した。好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性レトロゾール組成物は、５０ｒｐｍの水平軌道運動、媒体がｐＨが７．４のＰＢＳ、温度が３７±０．５°Ｃ、分析手法がＨＰＬＣ／ＵＶ、波長が２３０ｎｍで行ったインビトロ溶解試験において、３０日でレトロゾールの最大３０％、好ましくは３０日でレトロゾールの最大２５％を放出し、または、１００日、好ましくは１２０日、より好ましくは１３０日でレトロゾールの最大５０％を放出し、または、組成物は、１４０日、好ましくは１８０日、より好ましくは２００日でレトロゾールの最大８０％を放出し、または、組成物は、２４０日でレトロゾールの最大８０％を放出することを特徴とする。
【００２８】
好ましい実施形態では、組成物は１０〜４５０ｍｇのレトロゾールを含む。好ましい実施形態では、組成物は３０〜９０ｍｇのレトロゾールを含む。好ましい実施形態では、組成物は８０〜１５０ｍｇのレトロゾールを含む。好ましい実施形態では、組成物は１５０〜２５０ｍｇのレトロゾールを含む。好ましい実施形態では、組成物は３５０〜４５０ｍｇのレトロゾールを含む。
【００２９】
用語「活性成分」または「活性剤」は、治療に有効な化合物、およびその任意のプロドラッグ、ならびに化合物およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物を指す。本発明では、活性剤はレトロゾールである。
【００３０】
好ましい実施形態では、ＰＬＡの末端基はエステル基である。
【００３１】
好ましい実施形態では、レトロゾールの粒度は、レーザー回折分析（体積分布）によって測定した場合、粒子の１０％未満が２０ミクロン未満の粒度を有し、粒子の１０％未満が３５０ミクロンより大きい粒度を有し、かつＤ５０が７０〜２００ミクロンである。
【００３２】
好ましい実施形態では、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、５〜４０ｗｔ％のレトロゾール、２０〜４０ｗｔ％のＰＬＡ、２０〜８０ｗｔ％のＤＭＳＯを含む。好ましくは、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１５〜３５ｗｔ％のレトロゾール、２５〜３５ｗｔ％のＰＬＡ、および３０〜６０ｗｔ％のＤＭＳＯを含む。好ましくは、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１８〜２８ｗｔ％のレトロゾール、３０〜３５ｗｔ％のＰＬＡ、および３７〜５２ｗｔ％のＤＭＳＯを含む。
【００３３】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、好ましくは本質的に、好ましくは３０ｍｇ〜９０ｍｇのレトロゾールと、ＤＭＳＯと、無菌生分解性ＰＬＡとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物に関し、ＰＬＡの末端基はエステル基であり、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、かつ、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、インプラントからの活性剤の放出は、２８日毎に活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に活性剤の５〜２５％であり、レトロゾールの粒度は、レーザー回折分析（体積分布）によって測定したときに、１０％未満の粒子が２０ミクロン未満の粒度を有し、１０％未満の粒子が３５０ミクロンより大きい粒度を有し、Ｄ５０が７０〜２００ミクロンであり、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１５〜３５ｗｔ％のレトロゾール、２５〜３５ｗｔ％のＰＬＡおよび３０〜６０ｗｔ％のＤＭＳＯを含み、組成物は、毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、安定な徐放性組成物は、インプラントの投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。
【００３４】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、好ましくは本質的に、好ましくは８０ｍｇ〜１５０ｍｇのレトロゾールと、ＤＭＳＯと、無菌生分解性ＰＬＡとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物に関し、ＰＬＡの末端基はエステル基であり、ＰＬＡの末端基はエステル基であり、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、ＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、粒子の８０％以下が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、インプラントからの活性剤の放出は、２８日毎に活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に活性剤の５〜２５％であり、レトロゾールの粒子径は、レーザー回折分析（体積分布）によって測定したときに、１０％未満の粒子が２０ミクロン未満の粒度を有し、１０％未満の粒子が３５０ミクロンより大きい粒度を有し、Ｄ５０が７０〜２００ミクロンであり、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１５〜３５ｗｔ％のレトロゾール、２５〜３５ｗｔ％のＰＬＡおよび３０〜６０ｗｔ％のＤＭＳＯを含み、組成物は、毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、安定な徐放性組成物は、インプラントの投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。
【００３５】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、好ましくは本質的に、好ましくは１５０ｍｇ〜２５０ｍｇのレトロゾールと、ＤＭＳＯと、無菌生分解性ＰＬＡとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物に関し、ＰＬＡの末端基はエステル基であり、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、インプラントからの活性剤の放出は、２８日毎に活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に活性剤の５〜２５％であり、レトロゾールの粒度は、レーザー回折分析（体積分布）によって測定したときに、１０％未満の粒子が２０ミクロン未満の粒度を有し、１０％未満の粒子が３５０ミクロンより大きい粒度を有し、Ｄ５０が７０〜２００ミクロンであり、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１５〜３５ｗｔ％のレトロゾール、２５〜３５ｗｔ％のＰＬＡおよび３０〜６０ｗｔ％のＤＭＳＯを含み、組成物は、毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。
【００３６】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、好ましくは本質的に、より好ましくは３５０ｍｇ〜４５０ｍｇのレトロゾールと、ＤＭＳＯと、無菌生分解性ＰＬＡとを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適した筋肉内投与用の安定な徐放性レトロゾール組成物に関し、ＰＬＡの末端基はエステル基であり、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有し、インプラントからの活性剤の放出は、２８日毎に活性剤の２〜３０％、好ましくは２８日毎に活性剤の５〜２５％であり、レトロゾールの粒度は、レーザー回折分析（体積分布）によって測定したときに、１０％未満の粒子が２０ミクロン未満の粒度を有し、１０％未満の粒子が３５０ミクロンより大きい粒度を有し、Ｄ５０が７０〜２００ミクロンであり、組成物は、投与前の組成物の全重量に対して、１５〜３５ｗｔ％のレトロゾール、２５〜３５ｗｔ％のＰＬＡおよび３０〜６０ｗｔ％のＤＭＳＯを含み、組成物は、毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを放出し、安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。
【００３７】
好ましい実施形態では、レトロゾールおよびＰＬＡは組成物の第１の成分（第１のシリンジ）内にあり、溶媒は組成物の別個の成分（第２のシリンジ）内にある。
【００３８】
別の態様では、本発明は、第１の態様の組成物のｉｎ ｓｉｔｕ調製に適したキットに関し、２つの容器またはシリンジを含み、第１の容器またはシリンジはレトロゾールおよびＰＬＡを含み、第２の容器またはシリンジは溶媒、好ましくはＤＭＳＯを含む。
【００３９】
第２の態様では、本発明は、第１の態様の安定な徐放性レトロゾール組成物の調製工程に関し、組成物の成分を、投与前の最大１５分間で、好ましくは投与前の１０分間で、より好ましくは投与前の５分間で混合することを含む。好ましい実施形態では、活性成分およびＰＬＡは混合された状態で送達される。
【００４０】
好ましい実施形態では、調製後の組成物は懸濁液である。好ましくは、薬剤は懸濁液内にあり、ＰＬＡは溶媒に溶解している。
【００４１】
好ましい実施形態では、組成物は、溶媒、好ましくはＤＭＳＯを、レトロゾールおよびＰＬＡの前の固体混合物と混合することによって調製される。第３の態様の好ましい実施形態では、組成物は、まず、活性剤をＰＬＡと混合し、次いで溶媒を添加することによって調製（再構成）される。
【００４２】
第３の態様では、本発明は、第１の態様の安定な徐放性組成物を必要とする患者に毎日０．１〜２ミリグラムのレトロゾールを投与するための使用に関する。
【００４３】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、それを必要とする患者に毎日０．１〜１．２５ミリグラム（ｍｇ）のレトロゾールを投与するために使用される。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、それを必要とする患者に０．１〜１．２０ｍｇ、好ましくは０．１３〜１．１５ｍｇ、より好ましくは０．１３〜１．１０ｍｇ、さらに好ましくは０．１３〜０．８ｍｇのレトロゾールを毎日投与するために使用される。
【００４４】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００４５】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜３０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１．５〜３０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００４６】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜２５ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１．５〜２５ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００４７】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜２０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１．５〜２０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００４８】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜１５ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１．５〜１５ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００４９】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜１０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。好ましくは、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から２日後に、１．５〜１０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを、少なくとも６ヶ月間、または６〜１２ヶ月間、または少なくとも１２ヶ月間連続的に提供する。
【００５０】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、インプラント投与から４日後のエストラジオール血漿レベルを１ｐｇ／ｍｌ未満に抑制するために使用される。
【００５１】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、さらに好ましくは少なくとも１２ヶ月間連続的に放出する。好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、１〜１２ヶ月間、または９〜１２ヶ月間、より好ましくは１〜１０ヶ月間、さらに好ましくは１〜６ヶ月間連続的に放出する。
【００５２】
本明細書で使用される表現「作用の即時発現」は、本発明の組成物によって達成されるエストロゲン血漿レベルの抑制が、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）による経口治療によって達成される抑制と少なくとも同じくらい早いこと、すなわち、４日目にはエストラジオール（Ｅ２）が検出され得ないことを意味する（図１、６および７を参照）。
【００５３】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、３〜６ヶ月間連続的に放出する。
【００５４】
好ましい実施形態では、第１の態様の安定な徐放性組成物は、生体内におけるｉｎ  ｓｉｔｕ固体、半固体またはゲルインプラントの形成に適した、注射用筋肉内デポおよび無菌組成物である。
【００５５】
本発明の組成物は、好ましくはヒトに使用される。
【００５６】
別の態様において、本発明は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適したレトロゾール組成物を、それを必要とする患者に毎日０．１〜２ミリグラム投入するための使用に関する。好ましくは、その使用は、それを必要とする患者に毎日０．１３〜１．２５ミリグラムを投与するためのものである。
【００５７】
好ましい実施形態では、組成物は、インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。より好ましくは、組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜３０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する。
【００５８】
本態様の好ましい実施形態では、組成物は、インプラント投与から４日後のエストラジオール血漿レベルを１ｐｇ／ｍｌ未満に抑制するために使用される。
【００５９】
本態様の好ましい実施形態では、組成物は、好ましくはヒトにおけるアロマターゼ阻害のために使用される。本態様の好ましい実施形態では、組成物は、乳癌を治療するために使用される。本態様の好ましい実施形態では、組成物は、ホルモン受容体陽性の早期乳癌を有する閉経後女性の補助治療のために、または以前に標準的なアジュバントタモキシフェン療法を受けた早期乳癌を有する閉経後女性の延長補助治療のために、またはホルモン受容体陽性もしくは不明の進行乳癌を有する閉経後女性の第一選択的および第二選択的治療のために、またはそれらの任意の組み合わせのために使用される。
【００６０】
本発明の別の態様は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含む筋肉内投与用レトロゾール組成物であって、組成物は毎日０．１〜２ミリグラムを放出する。
【００６１】
本態様の好ましい実施形態では、組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、さらに好ましくは少なくとも１２ヶ月間連続的に放出する。本態様の好ましい実施形態では、組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、または少なくとも１２ヶ月の間に連続的に放出する。好ましい実施形態では、組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、少なくとも１２ヶ月間連続的に放出する。別の好ましい実施形態では、組成物は、即時発現の発現を伴う薬剤、３〜６ヶ月間に連続的に放出する。
【００６２】
本態様の好ましい実施形態では、組成物は、生体内におけるｉｎ  ｓｉｔｕ固体、半固体またはゲルインプラントの形成に適した、注射用筋肉内デポおよび無菌組成物である。
【００６３】
本発明は、ホルモン抑制のために必要なレトロゾール血漿レベルを少なくとも６ヶ月間維持できるｉｎ ｓｉｔｕ筋肉内インプラントを形成するのに適したレトロゾール組成物に関する。
【００６４】
この長期持続型ホルモン抑制療法は、ヒトにおいて、毎日の経口投与による治療と比較して、優れた臨床転帰が得られることが示されている。
【００６５】
また、（経口治療と比較して）より低い有効量のレトロゾール血漿レベルを持続的に投与することにより、薬剤への曝露量が少ないため、有害な副作用（骨量減少、骨・関節・筋肉痛、脂質異常症）が軽減される。さらに、本発明は、治療期間のアドヒアランスにポジティブな影響を与える、より良好かつ安全なプロファイルを提供する。
【条項】
【００６６】
１．−  ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含むｉｎ  ｓｉｔｕ筋肉内インプラントの形成に適したレトロゾール組成物の、それを必要とする患者に毎日０．１−２ミリグラム投入するための使用。
２．−  それを必要とする患者に毎日０．１〜１．２５ミリグラム投与するための、第１項に記載の使用。
３．−  組成物が、インプラント投与から２日後に１〜４０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する、第１項または第２項に記載の使用。
４．−  組成物は、インプラント投与から２日後に１．５〜３０ｎｇ／ｍｌのレトロゾール血漿レベルを提供する、第１項〜３項のいずれか一項に記載の使用。
５．−  インプラント投与から４日後のエストラジオール血漿レベルを１ｐｇ／ｍｌ未満に抑制するための、第１項〜４項のいずれか一項に記載の使用。
６．−  組成物は毎日０．１〜２ミリグラムを放出する、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含む筋肉内投与用レトロゾール組成物。
７．−  組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、さらに好ましくは少なくとも１２ヶ月間連続的に放出する、第６項に記載のポリ乳酸（ＰＬＡ）の無菌生分解性熱可塑性ポリマーを含む筋肉内投与用レトロゾール組成物。
８．−  前記組成物は、作用の即時発現を伴う薬剤を、３〜６ヶ月の間に連続的に放出する、第６項または第７項に記載のレトロゾール組成物。
９．−  組成物は、生体内におけるｉｎ  ｓｉｔｕ固体、半固体またはゲルインプラントの形成に適した、注射用筋肉内デポおよび無菌組成物である、第６項〜第８項のいずれか一項に記載のレトロゾール組成物。
１０．−  ＰＬＡは、粉砕され、ならびに／または、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞にに準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超え、好ましくは２５０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、および／もしくは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０の体積が３３０ミクロン以下、好ましくは２８０ミクロン以下である粒度質量分布を有し、および／もしくは、ＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、８０％以下の粒子質量が１２５ミクロン以下の粒度を有する粒度分布を有し、および／もしくは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０の体積が１３５ミクロン以上である粒度分布を有する、第６項〜第９項のいずれか一項に記載のレトロゾール組成物。
１１．−  組成物は、５０ｒｐｍの水平軌道運動、媒体がｐＨが７．４のＰＢＳ、温度が３７±０．５°Ｃ、分析手法がＨＰＬＣ／ＵＶ、波長が２３０ｎｍで行ったインビトロ溶解試験において、３０日でレトロゾールの最大３０％、好ましくは３０日でレトロゾールの最大２５％を放出し、または、１００日、好ましくは１２０日、より好ましくは１３０日でレトロゾールの最大５０％を放出し、または、組成物は、１４０日、好ましくは１８０日、より好ましくは２００日でレトロゾールの最大８０％を放出し、または、組成物は、２４０日でレトロゾールの最大８０％を放出することを特徴とする、第６項〜第１０項のいずれか一項に記載のレトロゾール組成物。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
以下の図は、本発明の目的を容易に理解するために提供されているが、何らの限定を意味するものではない。
【図１】低用量での急速かつ持続的なエストラジオール抑制を示す。Ｆｅｍａｒａ（登録商標）または本発明の組成物の投与後に観察されたエストラジオール血漿レベル（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【図２】急速かつ持続的なレトロゾール血漿レベルを示す。Ｆｅｍａｒａ（登録商標）または本発明の組成物の投与後に観察されたレトロゾール血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図３】ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、１０％以上の粒子が３００ミクロン以上の粒度を有する粒度質量分布を有するＰＬＡを含む組成物からのインビトロ溶解試験における、放出されたレトロゾールの累積百分率を示す。
【図４】インビトロ溶解試験における本発明の組成物からの放出されたレトロゾールの累積百分率を示す。
【図５】ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析的ふるい分けによって測定したときに、少なくとも８０％の粒子が１２５ミクロン以下の粒度を有する粒度質量分布を有するＰＬＡを組成物からのインビトロ溶解試験における放出されたレトロゾールの累積百分率を示す。
【図６】Ｆｅｍａｒａ（登録商標）またはレトロゾール５０ｍｇの本発明の組成物の投与後に観察されたエストラジオール血漿レベル（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【図７】Ｆｅｍａｒａ（登録商標）またはレトロゾール100mgの本発明の組成物の投与後に観察されたエストラジオール血漿レベル（pg/ml）を示す。
【図８】急速かつ持続的なレトロゾールの平均血漿レベルを示す。Ｆｅｍａｒａ（登録商標）または本発明の組成物の投与後に観察されたレトロゾール血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図９】レーザー回折分析によって測定した本発明の組成物のＰＬＡの粒度分布を示す。横軸は、マイクロメートル単位での粒度を示す。縦軸は、体積（％）、対応する粒度を有する粒子の百分率を示し、水中での湿式分散法によるレーザー回折と３０００ｒｐｍでの撹拌による分散によって測定された。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものと見なされるべきではない。
（実施例１：組成物）
【００６９】
以下の製剤を調製する。
【００７０】
すぐに使用できる製剤は、例えば、調製し、筋肉内注射のために使用する準備ができたシリンジに含めることができる。同一の製剤は、例えば、一方がオスシリンジであり一方がメスシリンジであるか、またはＤＭＳＯ中のＰＬＡ溶液が一方のシリンジ内にありかつレトロゾールが第２のシリンジ内で固形形態にあるコネクタで連結された２つのオスシリンジである、２つのシリンジのキットの一部を形成することができる。同様に、最終組成物は、例えば、固体状態のＰＬＡおよびレトロゾールの入った第１のシリンジおよび第２のシリンジ内の溶媒（ＤＭＳＯ）を維持することによって得ることができる。
製剤１：
2021527627.tif 000002
製剤２：懸濁液状レトロゾール製剤
2021527627.tif 000003
製剤２中のレトロゾールの粒度をレーザー光線回折技術（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００、オブスキュレーションが９．４１％になるまで水中で懸濁）により特性解析したところ、以下の分布（％体積で）を有していた：ｄ（０．１）＝３８．２１μｍ、ｄ（０．５）＝１４１．３５μｍおよびｄ（０．９）＝３１２．１３μｍ。
製剤３：
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製剤４：
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製剤５：
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製剤６：
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製剤７〜１２：
2021527627.tif 000008
好ましい組成物では、活性剤組成物中の％ｗ／ｗは２０．０〜２７．０％であった。ＰＬＡ組成物中の％ｗ／ｗは、２０．０〜５０．０％であった。溶媒組成物中の％ｗ／ｗは２３．０〜６０．０％であった。組成物をシリンジ内で混合して、適切なインプラントを形成した。
【００７１】
これらの組成物には、異なるタイプのＰＬＡが使用された：
１．ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分けによって測定したときに、１０％以上の粒子が３００ミクロン以上の粒度を有する粒度質量分布を有するＰＬＡ。
２．レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロンを超える粒度体積分布を有するＰＬＡ。
３．ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分けによって測定したときに、１０％以下の粒子が３００ミクロンを超える粒度を有し、８０％以下の粒子が１２５ミクロン未満の粒度を有する粒度質量分布を有するＰＬＡ。
４．レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が３３０ミクロン以下であり、Ｄ８０が１３５ミクロン以上である粒度体積分布を有するＰＬＡ。
５．ＵＳＰ  ＜７８６＞に準拠した分析ふるいによって測定したときに、８０％を超える粒子の粒度が１２５ミクロン未満である粒度質量分布を有するＰＬＡ。
６．レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ８０が１３５ミクロン未満である粒度体積分布を有するＰＬＡ。
【００７２】
本発明の組成物は、まず、活性剤をＰＬＡと乾燥混合し、次いで溶媒、好ましくはＤＭＳＯを添加してＰＬＡを溶解し、活性剤の懸濁液を有するように調製された。注射の直前に再構成工程
を実施し、調製時間は、ＩＭ組成物を投与する前に、１５分、好ましくは１０分、より好ましくは５分を超えない。
【００７３】
このようにして調製したインプラントを、以下の溶解試験に使用した：５０ｒｐｍの水平軌道運動、媒体がｐＨ７．４のＰＢＳ、温度が ３７±０．５°Ｃで分析手法がＨＰＬＣ／ＵＶ、波長が２３０ｎｍ。
【００７４】
ＰＬＡ１および２については、好ましい調製時間を適用した場合には、所望するほど十分な徐放性が得られないことが観察された（図３）。図３の組成物で使用したＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分けによって測定したときに、１８．１％の粒子が３００ミクロンより大きく、２８．３％の粒子が１２５ミクロンより小さい粒子である粒度質量分布を有していた。前記ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が４２１ミクロン、Ｄ８０が３２４ミクロンである粒度体積分布を有していた。
【００７５】
しかし、ＰＬＡ３および４については、十分な徐放性が得られた（図４）。図４の組成物で使用したＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分けによって測定したときに、０．８％の粒子が３００ミクロンより大きく、５８．５％の粒子が１２５ミクロンより小さい粒子である粒度質量分布を有していた。前記ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が２１４ミクロン、Ｄ８０が１７０ミクロンである粒度体積分布を有していた。
【００７６】
ＰＬＡ５および６を使用した場合、大きくて硬い凝集体が形成され、１５分以下の好ましい時間内に組成物を調製することができなかった。したがって、この組成物は臨床的に適していないと考えられた。いずれの場合でも、インプラントを分析したところ、所望した徐放結果が得られた（図５）。図５の組成物で使用したＰＬＡは、ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分けによって測定したときに、１．６  ％の粒子が３００ミクロンより大きく、８８．８  ％の粒子が１２５ミクロンより小さい粒子である粒度質量分布を有していた。前記ＰＬＡは、レーザー回折分析によって測定したときに、Ｄ９０が１５５ミクロン、Ｄ８０が１２４ミクロンである粒度体積分布を有していた。
【００７７】
（粒度の決定）
（ＵＳＰ＜７８６＞に準拠した分析ふるい分け）
以下の粒度を用いて、ふるい積み上げ法によりＰＬＡ粒子の粒度質量分布を求めた。４２５＞３５５＞３００＞２５０＞２１２＞１８０＞１５０＞１２５＞１０６＞７５。振幅は０．６５ｍｍ、振とう時間は５分であった。
【００７８】
（レーザー光の回折）
ＰＬＡの粒度分布は、体積分布として表され、湿式分散法によるレーザー回折技術によって決定された。サンプルの前処理を行わなかった。サンプルを直接分散媒体（水）に添加した。分散機構を３０００ｒｐｍで撹拌し、サンプルを３０秒間安定化させてから測定した。
【００７９】
（第一段階の予備結果）
予備結果は、この持続的かつ長期的なホルモン抑制療法が、毎日の経口投与による治療と比較して、優れた臨床転帰が得られることを示している。
ＨＴの早期中止と非遵守は一般的であり、死亡率の増加と関連し、レトロゾールＩＳＭ（登録商標）による治療コンプライアンスの改善は、治療を強化する可能性がある。
（経口治療と比較して）より低い有効量を持続的に投与することにより、薬剤への曝露量が減少し、副作用（骨量減少、骨・関節・筋肉痛、脂質異常症）が軽減され得る。
より安全なプロファイルは、治療期間のアドヒアランスにポジティブな影響を与える可能性がある。
【００８０】
（第一段階の結果）
これは、第一段階の非盲検、用量漸増試験であり、約１２０名の任意健康な閉経後女性を対象に、レトロゾールISMを異なる強さで単回筋肉内注射した場合の薬剤動態、安全性、忍容性を評価することを目的とする。本試験には４つの場面がある：
実験：コホート１：レトロゾール  ＩＳＭ  ５０ｍｇ：２．５ｍｇのＦｅｍａｒａ（登録商標）を（１日１回）１４回経口投与＋５０ｍｇのレトロゾールＩＳＭを単回ＩＭ注射。
実験：コホート２：レトロゾール  ＩＳＭ  １００ｍｇ：２．５ｍｇのＦｅｍａｒａ（登録商標）を（１日１回）１４回経口投与＋１００ｍｇのレトロゾールＩＳＭを単回ＩＭ注射。
実験：コホート３：レトロゾール  ＩＳＭ  ２００ｍｇ：２．５ｍｇのＦｅｍａｒａ（登録商標）を（１日１回）１４回経口投与＋２００ｍｇのレトロゾールＩＳＭを単回ＩＭ注射。
実験：コホート４：レトロゾール  ＩＳＭ  ４００ｍｇ：２．５ｍｇのＦｅｍａｒａ（登録商標）を（１日１回）１４回経口投与＋４００ｍｇのレトロゾールＩＳＭを単回ＩＭ注射。
【００８１】
本試験の目的は、レトロゾールＩＳＭの単回上昇用量の薬剤動態プロファイルを評価し、第二に、レトロゾールＩＳＭの単回上昇用量の安全性と忍容性を評価し、エストロゲンレベルを測定し、レトロゾールＩＳＭとのその後の比較に使用する経口レトロゾール薬剤の動態プロファイルを特徴付けることである。
【００８２】
本試験は、除外基準および包含基準を満たす健康な閉経後女性を対象に実施されている。本試験では、スクリーニング期間と２つの治療期間を設計している。２．５ｍｇのＦｅｍａｒａ（登録商標）を１４回経口投与することで、第１治療期間を構成している。５０、１００、２００および４００ｍｇのレトロゾールＩＳＭを単回ＩＭ注射することで、第２治療期間を構成している。計画された総試験期間は約７１週間である。
１２０名の被験者の包含／除外基準は以下の通りである：
【００８３】
包含基準：
１８歳以上７５歳以下の健康な閉経後の女性で、自然閉経または手術による完全閉経を達成し、無月経で、過去３ヶ月間にホルモン補充療法を受けていない人。
閉経後の被験者は１年間、卵巣摘出された被験者は６週間以上月経がないことが望ましい。卵巣摘出された被験者や子宮摘出された被験者には、悪性疾患がないことを証明する手術病理報告書が必要である。さらに、卵巣摘出された被験者には、両側卵巣摘出術を記録した手術報告書が必要である。
ベースラインの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および１７β−エストラジオール血漿レベルは、投与の少なくとも４８時間前に確認し、被験者の閉経後の状態（ＦＳＨ≧４０ｍｌＵ／ｍＬ、１７β−エストラジオール≦３１ｐｇ／ｍＬ）と一致している必要がある。
体重≧５０ｋｇ、１９ｋｇ／ｍ２≦ＢＭＩ≦３９ｋｇ／ｍ２。
【００８４】
被験者は、病歴、身体検査、バイタルサイン評価（脈拍、収縮期血圧、拡張期血圧、体温）、臨床検査評価、１２リード心電図によって決定される、健康状態を維持している。基準範囲外の軽微な逸脱は、治験責任医師が臨床的に有意でないと判断した場合には許容される。
【００８５】
過去１２ヶ月以内にマンモグラフィを受けたことがない被験者（書類が必要）は、マンモグラフィを受ける意思がなければならない。
子宮と子宮頸管が無傷で、過去６ヶ月以内にパパニコロウ（パップ）塗抹検査を受けたことがない被験者（書類が必要）は、検査を受ける意思がなければならない。
【００８６】
被験者は、書面によるインフォームドコンセントを提供して、試験に参加し、試験上の制限事項を遵守する。
被験者は、クリニックスタッフとコミュニケーションを取ることができる。
【００８７】
除外基準：
過去３ヶ月間にレトロゾールまたはいずれかの不活性成分に対してアレルギーまたは過敏症の既往歴がある被験者。
ガラクトース不耐症、重度の遺伝性ラクターゼ欠乏症、グルコース−ガラクトース不耐症の既往歴がある被験者。
エストロゲンまたはプロゲステロンホルモン補充療法、甲状腺補充療法、経口避妊薬、アンドロゲン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）放出ホルモン類似体、プロラクチン阻害薬、または抗アンドロゲンをスクリーニング前の３ヵ月以内に使用したことのある被験者。
投与前１４日間（第１治療期間）に、大豆、豆乳、大豆カーネル、ひよこ豆、アルファルファ、空豆、葛、味噌、豆腐などのイソフラビノイドを多く含む食品または食品サプリメントを定期的に摂取している被験者。
【００８８】
イソフラビノイドを含む食品または食品サプリメントを摂取した被験者が試験に参加する資格があるかどうかは、治験責任医師と医療モニターがケースバイケースで判断する。
【００８９】
投与前３週間（第１治療期間）に、
ＣＹＰ  Ｐ４５０  ３Ａ４の強力または中等度の誘導剤として知られている、セントジョーンズワートを含む任意の薬剤を使用したことのある被験者。
第１治療期間の投与前７日間にＣＹＰ  Ｐ４５０  ３Ａ４（例えば、グレープフルーツジュース）の強力または中等度の阻害薬として知られている任意の薬剤または製品を使用したことのある被験者。
【００９０】
任意の投与前１４日以内に処方された製剤（第１治療期間）を使用したことがある被験者、治験責任医師（または被指名者）の見解で、その薬剤が試験手順を妨害したり、安全性を損なうものではないと判断された場合を除く。
【００９１】
任意の投与後７日以内（第１治療期間）に非処方の全身薬または外用薬を使用したことがある被験者、治験責任医師（または被指名者）の見解で、その薬が試験手順を妨害したり、安全性を損なうものではないと判断された場合を除く。骨粗鬆症予防のためのカルシウムおよび／またはビタミンDを含むビタミン・ミネラルの摂取が認められている。
【００９２】
骨粗鬆症と診断された被験者（以前に骨粗鬆症と診断された被験者、または本試験のためにDEXAをスクリーニングする結果でTスコアが-２．５未満の被験者）。骨減少症（Ｔスコアが−１〜−２．５にある）を有する被験者は、本試験への参加を許可される。
スクリーニングの前に少なくとも３ヶ月間、長時間作用型または短時間作用型のビスホスホネート療法の安定投与を受けていない被験者。
ラロキシフェン療法を受けている被験者。
【００９３】
スクリーニング時および初回投与前（第１治療期間）に心拍数、血圧、体温のいずれかに異常があり、治験責任医師の見解では試験参加のリスクを高めるとされた被験者。安静時のＳＢＰ≦１５０ｍｍＨｇ、安静時のＤＢＰ≦９５ｍｍＨｇでなければならない。
スクリーニング時および初回投与前（第1治療期）に１２誘導心電図に異常があり、治験責任医師の見解では試験参加のリスクを高めるとされた被験者。
【００９４】
臨床的に有意な身体検査異常所見を有する被験者。
治験担当医師により決定された、繰り返し検査の場合に（１回の繰り返し評価が許容される）スクリーニングまたはチェックイン時に任意の」臨床的に有意な臨床検査値の安全性異常所見を有する被験者。
ＡＬＴまたはＡＳＴ＞１．５×ＵＬＮを有する被験者。総ビリルビンが上昇した被験者については、直接ビリルビンと間接ビリルビンを評価する。
コレステロール値またはトリグリセリド値がULNを超えている被験者は、臨床的に有意ではないと治験責任医師が判断しなければならない。
スクリーニング時に、病歴、身体検査、検査室検査、心電図、ＤＥＸＡ、乳房および骨盤検査により決定される関連疾患または臨床的に有意な異常関連所見を有する被験者。
【００９５】
血栓性疾患、冠動脈または脳血管疾患、肝臓、腎臓または胆嚢機能障害／疾患、糖尿病またはその他の内分泌疾患、エストロゲン依存性新生物、閉経後の子宮出血、または子宮内膜過形成などの重大な慢性疾患の既往歴がある被験者、既往歴はこれらに限定されない。胆嚢摘出術を受けた患者は、術後に医学的な後遺症がなければ許可される。
【００９６】
過去５年以内に、非黒色腫皮膚癌を除く癌の既往歴がある被験者。
薬物依存症の既往歴があり、最近のアルコール依存症やアルコール乱用の既往歴がある被験者。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体、Ｃ型肝炎抗体、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体が陽性である被験者。
スクリーニング時に乱用薬物スクリーニングまたはアルコール呼気検査が陽性である被験者（アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、アヘン、フェンシクリジン、およびメタドンの有無を尿でスクリーニングする）。
静脈穿刺のための静脈へのアクセスの既往歴がある、または困難な被験者。
初回投与前３０日以内に献血を行った被験者（第１治療期間）。
スクリーニング前の２ヶ月以内に血液製剤の投与を受けたことがある被験者。
投与前３０日以内、または投与前半減期５日以内（いずれか長い方）に、研究中の薬剤を投与された、または他の臨床試験に参加したことのある被験者（第１治療期間）。
以前に本試験に参加したことのある被験者、または本試験から撤退した被験者。（スクリーニングを受けたがコホートに含まれていない被験者や、以前のコホートで医学的理由以外の理由でスクリーニングから脱落した被験者は、その後のコホートに含まれる可能性がある）
その他の明記されていない理由で、治験責任医師（または被指名者）または治験依頼者の意見により、登録に適さないと判断された被験者。
【００９７】
(ＰＫの結果)
５０ｍｇおよび１００ｍｇのレトロゾールＩＳＭ  をそれぞれ１回筋肉内（ＩＭ）注射した後、３９３日目および２２５日目までのレトロゾール血漿レベルを分析した。大多数の被験者は、両群で報告されている最後のサンプリング時点まで、定量可能なレトロゾール血漿レベルを維持していた（図８）。線量正規化されたピーク曝露量（Ｃｍａｘ／Ｄ）は、レトロゾールＩＳＭの両用量強度間で同等である。
Ｆｅｍａｒａ（登録商標）の定常状態（２．５ｍｇ  ＱＤ、１４日間）におけるレトロゾールの平均最大暴露濃度は、レトロゾール５０ｍｇおよび１００ｍｇと比較して、それぞれ約１２倍および８倍となった。
【００９８】
血漿エストロゲン値はレトロゾール投与後、ベースラインから急速に低下した。Ｆｅｍａｒａ（登録商標）／レトロゾールＩＳＭ処理後の約４日目には、ホルモンは１ｐｇ／ｍＬ未満の安定したレベルにまで減少した（図６、７）。エストロゲン値の持続的な抑制効果は、レトロゾールＩＳＭ  ５０ｍｇと１００ｍｇでそれぞれ最大２８１日、１９７日維持された。レトロゾールＩＳＭ５０ｍｇと１００ｍｇの間では、ホルモン量の低下程度に明らかな差はなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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