(57)【要約】  本開示は、概して、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路の阻害剤として有用であり得る治療剤に関する。【選択図】図３
2021527044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021527044.tif 000617
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２が互いに独立して、０または１であり、
ｒおよびｓが互いに独立して、０、１、または２であり、
Ｘが、ＮまたはＣＲＸであり、
ＲＸが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、
ｊが、０または１であり、
Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲｊ−ａおよびＲｊ−ｂが、両方とも水素であり、
ｋが、０または１であり、
ＲＮ−ｋが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＮが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が以下からなる群から選択され、
式（Ａ１−ａ）の置換基であって、
【化２】
2021527044.tif 000618
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ１−ａ）の置換基、
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１４−ａおよびＲ１４−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ａ２が以下からなる群から選択され、
式（Ａ２−ａ）の置換基であって、
【化３】
2021527044.tif 000619
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１６−ａおよびＲ１６−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａが、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成するか、または
Ｒ１ａが、Ｒ３ａ部分と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ１ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはＲ３ａが、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ３ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａが、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択され、
Ｒ６ｂが、水素であり、
もしくは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１０ａが、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択され、Ｒ１０ｂが、水素であるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ−ａが、ＲＮ−ｋと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ１０ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１０ａ−ａが、ＲＮと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃが互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
但し、
（ｉ）ｊが１である場合、ｋは１であり、
（ｉｉ）ｍ１が０であり、ｎ１が０であり、ｑ１が０であり、ｐ１が１である場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であり、
【化４】
2021527044.tif 000620
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１は、０、１、２、３、または４であり、
（ｉｉｉ）ｍ２が０であり、ｎ２が０であり、ｑ２が０であり、ｐ２が１である場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ２は、式（Ａ２−ａ）の置換基であり、
【化５】
2021527044.tif 000621
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
（ｉｖ）ＸがＣＲＸである場合、ｋは１であり、
（ｖ）ＸがＮであり、ｊが１であり、ｋが１である場合、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
（ｖｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが１である場合、（ｖｉ−ａ）、（ｖｉ−ｂ）、（ｖｉ−ｃ）、または（ｖｉ−ｄ）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｖｉ−ａ）Ａ１が、１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｂ）Ａ１が、任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、
（ｖｉ−ｃ）Ａ２が、１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｄ）Ａ２が、任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、かつ
（ｖｉｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが０であり、ｍ１が１であり、ｎ１が０であり、ｐ１が０であり、ｑ１が０である場合、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であることを条件とする。
【請求項２】
ｋが、１であり、Ｘが、ＣＲＸであり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化６】
2021527044.tif 000622
【請求項３】
Ｘが、Ｎであり、前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
2021527044.tif 000623
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１−１）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化８】
2021527044.tif 000624
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１−２）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化９】
2021527044.tif 000625
【請求項６】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１−３）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１０】
2021527044.tif 000626
【請求項７】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２−１）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１１】
2021527044.tif 000627
【請求項８】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２−２）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１２】
2021527044.tif 000628
【請求項９】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２−３）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１３】
2021527044.tif 000629
【請求項１０】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−３−１）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１４】
2021527044.tif 000630
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−３−２）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2021527044.tif 000631
【請求項１２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−３−３）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１６】
2021527044.tif 000632
【請求項１３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−１−２）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１７】
2021527044.tif 000633
【請求項１４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−１−３）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１８】
2021527044.tif 000634
【請求項１５】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−２−２）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2021527044.tif 000635
【請求項１６】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−２−３）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2021527044.tif 000636
【請求項１７】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−３−２）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2021527044.tif 000637
【請求項１８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ−３−３）の化合物である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化２２】
2021527044.tif 000638
【請求項１９】
式（ＩＶ）の化合物、
【化２３】
2021527044.tif 000639
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１７が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ１８が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｌ３が、
【化２４】
2021527044.tif 000640
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ３への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ４が、
【化２５】
2021527044.tif 000641
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ４への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ４が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（Ｖ）の化合物、
【化２６】
2021527044.tif 000642
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２０が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２１が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２２およびＲ２３は両方とも水素であるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
Ｌ５が、
【化２７】
2021527044.tif 000643
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ５への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ６が、
【化２８】
2021527044.tif 000644
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ６への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ５が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（ＶＩ）の化合物、
【化２９】
2021527044.tif 000645
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２４が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ７が、
【化３０】
2021527044.tif 000646
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ７への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ８が、
【化３１】
2021527044.tif 000647
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ８への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ７が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（ＶＩＩ）の化合物、
【化３２】
2021527044.tif 000648
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２６が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２７は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ９が、
【化３３】
2021527044.tif 000649
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ９への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１０が、
【化３４】
2021527044.tif 000650
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１０への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ９が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ１０が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化３５】
2021527044.tif 000651
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２８が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２９は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ１１が、
【化３６】
2021527044.tif 000652
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１１への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１２が、
【化３７】
2021527044.tif 000653
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１２への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ１２が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
但し、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化３８】
2021527044.tif 000654
ではないことを条件とする、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
化合物１〜７５からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の、請求項２６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記化合物、前記薬学的に許容される塩、または前記薬学的組成物が、治療有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、ｅＩＦ２αのリン酸化および／またはｅＩＦ２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性によって媒介される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、タンパク質合成の減少によって媒介される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または障害が、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、またはＢＡＣＥ−１の発現によって媒介される、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、眼疾患、筋骨格疾患、または遺伝子障害である、請求項２７〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、白質消失病、ＣＮＳ髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患、認知障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、外傷性脳損傷、術後認知機能障害（ＰＣＤ）、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症もしくは認知障害、関節炎、乾癬性関節症、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、２型糖尿病、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウス・メルツバッハー病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症もしくはリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群もしくは増殖性網膜症における新血管形成、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋消耗、サルコペニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、Ｘ連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ダウン症候群、ＭＥＨＭＯ症候群、骨幹端軟骨異形成症、シュミット型（ＭＣＤＳ）、うつ病、または社会的行動障害である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
タンパク質を生成する方法であって、前記タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項３５】
前記化合物または塩を含むインビトロ培養培地内で前記細胞を培養することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、前記真核細胞を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、方法。
【請求項３７】
前記タンパク質をコードする前記核酸が、組換え核酸である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記細胞が、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記細胞が、酵母細胞、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、マウス骨髄腫細胞、ＨＴ−１０８０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
タンパク質を生成する方法であって、真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）と、タンパク質をコードする核酸とを含む無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系を、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
【請求項４１】
前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルゲンペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、または凝固因子である、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記タンパク質を精製することを含む、請求項３４〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地。
【請求項４５】
タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む、請求項４４に記載の細胞培養培地。
【請求項４６】
タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む、請求項４４または４５に記載の細胞培養培地。
【請求項４７】
前記タンパク質をコードする前記核酸が、組換え核酸である、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
【請求項４８】
前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
【請求項４９】
前記タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルゲンペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、または凝固因子である、請求項４４〜４７のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
【請求項５０】
前記真核細胞が、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
【請求項５１】
前記細胞が、酵母細胞、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、マウス骨髄腫細胞、ＨＴ−１０８０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である、請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の細胞培養培地。
【請求項５２】
真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）と、タンパク質をコードする核酸とを、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系。
【請求項５３】
ｅＩＦ２を含む真核細胞抽出物を含む、請求項５２に記載のＣＦＰＳ系。
【請求項５４】
ｅＩＦ２Ｂをさらに含む、請求項５２または５３に記載のＣＦＰＳ系。
【請求項５５】
前記タンパク質が、抗体またはその断片である、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載のＣＦＰＳ系。
【請求項５６】
前記タンパク質が、組換えタンパク質、酵素、アレルゲンペプチド、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、または凝固因子である、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載のＣＦＰＳ系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８１，０７１号の優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路の阻害剤として有用であり得る治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
多様な細胞条件およびストレスは、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路と呼ばれる幅広く保存されたシグナル伝達経路を活性化する。ＩＳＲ経路は、ウイルス感染、低酸素、ブドウ糖およびアミノ酸欠失、癌遺伝子活性化、ＵＶ放射線、ならびに小胞体ストレスなどの内在的および外在的ストレスに応答して活性化される。これらの因子のうちの１つ以上によるＩＳＲの活性化時、真核生物開始因子２（α、β、およびγの３つのサブユニットからなるｅＩＦ２）は、そのα−サブユニット内でリン酸化され、ｅＩＦ２Ｂ複合体と結合することによって全体的なタンパク質翻訳を急速に低減する。このリン酸化は、ＧＤＰからＧＴＰへのｅＩＦ２Ｂ媒介交換（すなわち、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性）を阻害し、ｅＩＦ２との複合体中でｅＩＦ２Ｂを隔離し、細胞中のほとんどのｍＲＮＡの一般的なタンパク質翻訳を低減する。逆説的には、ｅＩＦ２αリン酸化はまた、それらの５'非翻訳領域（ＵＴＲ）に１つ以上の上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含むｍＲＮＡのサブセットの翻訳を増加させる。これらの転写産物には、転写調節因子活性化転写因子４（ＡＴＦ４）、転写因子ＣＨＯＰ、成長停止およびＤＮＡ損傷誘導性タンパク質ＧＡＤＤ３４、ならびにβ−セクレターゼＢＡＣＥ−１が含まれる。
【０００４】
動物において、ＩＳＲは、とりわけ、学習記憶、免疫、中間代謝、インスリン生成、および小胞体における変性タンパク質ストレスに対する抵抗などの多様なプロセスに関与する広範な翻訳および転写プログラムを調節する。ＩＳＲ経路の活性化はまた、癌、神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン疾患、または以前の疾患など）、代謝疾患（代謝症候群）、自己免疫疾患、炎症性疾患（嚢胞性線維症など）、筋骨格疾患（ミオパシーなど）、血管疾患、および眼疾患を含む多数の病理学的状態に関連している。
【発明の概要】
【０００５】
化合物またはその塩の製造および使用方法と同様に、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路の阻害剤が記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ＩＳＲＩＢ（トランス−Ｎ，Ｎ'−１，４−シクロヘキサンジイルビス［２−（４−クロロフェノキシ）−アセトアミド）についてのルシフェラーゼアッセイを使用した、ストレスＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＴＦ４の阻害のためのＩＣ５０滴定を示す。ＩＳＲＩＢのＩＣ５０は、５ｎＭであることが見出された。
【図２】１０ｎＭ、３１．６ｎＭ、１００ｎＭ、３１６ｎＭ、または１０００ｎＭのＩＳＲＩＢへの曝露後のストレスＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるタンパク質翻訳の回復パーセントを示す。
【図３】化合物４のルシフェラーゼアッセイを使用した、ストレスＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＡＴＦ４の阻害のためのＩＣ５０滴定を示す。化合物４のＩＣ５０は、３．１ｎＭであることが見出された。
【図４】１μＭのＩＳＲＩＢまたは化合物４への曝露後のストレスＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるタンパク質翻訳の回復パーセントを示す。
【図５Ａ】ＩＳＲＩＢとのインキュベーションありまたはなしで、ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスまたはトランスジェニックＡＰＰ／ＰＳ１マウスからの刺激海馬スライスの長期増強（ＬＴＰ）を示す。ＬＴＰは、シータバースト刺激（ＴＢＳ）の２０分前からＴＢＳの６０分後まで測定したフィールド興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）の傾斜に基づいていた。
【図５Ｂ】６０分後の刺激された海馬スライスのＬＴＰ（ｆＥＰＳＰに基づく）を示す。
【図６】非ストレス状態（ビヒクル）での、またはＴｇストレス単独での、または示される濃度の化合物５８の存在下でのＡＴＦ４発現を示す。
【図７】７ＰＡ２  ＣＨＯ細胞からのＣＭと共に単独でインキュベートした後、または示される濃度の化合物５８の存在下でのＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＡＴＦ４発現を示す。
【図８Ａ】摂食マウスおよびビヒクルまたは化合物５８のいずれかで処置された絶食マウスの重量を示す。
【図８Ｂ】摂食マウスおよびビヒクルまたは化合物５８のいずれかで処置された絶食マウスにおける大腿四頭筋の重量を示す。
【図８Ｃ】ビヒクルまたは化合物５８で処置された摂食または絶食動物からの各マウスの大腿四頭筋試料におけるピューロマイシン標識の免疫ブロットを提示する。各レーンは、各マウスに由来する試料に対応する。
【図８Ｄ】ビヒクルまたは化合物５８で処置された摂食または絶食動物からの筋肉におけるタンパク質合成のパーセントを示す。
【図８Ｅ】摂食マウス、またはビヒクルもしくは化合物５８で処置された絶食マウスに由来する大腿四頭筋のＡＴＦ４および筋肉萎縮マーカーであるアトロギン−１の発現を示す。
【図８Ｆ】摂食マウス、またはビヒクルもしくは化合物５８で処置された絶食マウスに由来する大腿四頭筋のＡＴＦ４発現のパーセントを示す。
【図８Ｇ】摂食マウス、またはビヒクルもしくは化合物５８で処置された絶食マウスに由来する大腿四頭筋のアトロギン発現のパーセントを示す。
【図９Ａ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスからの可動および固定後肢の腓腹筋試料におけるピューロマイシン標識の免疫ブロットを提示する。各レーンは、示される後肢に由来する試料に対応する。
【図９Ｂ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスに由来する腓腹筋からの可動および固定後肢切片におけるタンパク質合成のパーセントを示す。
【図９Ｃ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの可動および固定後肢に由来する腓腹筋のＡＴＦ４ならびに筋肉萎縮マーカーであるアトロギン−１およびＭｕＲＦ−１の発現を示す。
【図９Ｄ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの可動および固定後肢に由来する腓腹筋のＡＴＦ４発現のパーセントを示す。
【図９Ｅ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの可動および固定後肢に由来する腓腹筋のアトロギン−１発現のパーセントを示す。
【図９Ｆ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの可動および固定後肢に由来する腓腹筋のＭｕＲＦ−１発現のパーセントを示す。
【図１０Ａ】対照およびビヒクルまたは化合物５８で処置されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスに由来する腓腹筋のＡＴＦ４ならびに筋肉萎縮マーカーであるアトロギン−１およびＭｕＲＦ−１の発現を示す。
【図１０Ｂ】対照およびビヒクルまたは化合物５８で処置されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスに由来する腓腹筋のＡＴＦ４発現のパーセントを示す。
【図１０Ｃ】対照およびビヒクルまたは化合物５８で処置されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスに由来する腓腹筋のアトロギン−１発現のパーセントを示す。
【図１０Ｄ】対照およびビヒクルまたは化合物５８で処置されたＣＴ２６腫瘍を有するマウスに由来する腓腹筋のＭｕＲＦ−１発現のパーセントを示す。
【図１１Ａ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの対照および脱神経後肢に由来する前脛骨のＡＴＦ４ならびに筋肉萎縮マーカーであるアトロギン−１およびＭｕＲＦ−１の発現を示す。
【図１１Ｂ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの対照および脱神経後肢に由来する前脛骨のＡＴＦ４発現のパーセントを示す。
【図１１Ｃ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの対照および脱神経後肢に由来する前脛骨のアトロギン−１発現のパーセントを示す。
【図１１Ｄ】ビヒクルまたは化合物５８で処置されたマウスの対照および脱神経後肢に由来する前脛骨のＭｕＲＦ−１発現のパーセントを示す。
【図１２Ａ】未処理（ビヒクル）または１μＭもしくは５μＭの化合物５８による処置ＣＨＯ細胞における２４時間後のＧＦＰの発現を示す。
【図１２Ｂ】未処理（ビヒクル）または１μＭもしくは５μＭの化合物５８による処置ＣＨＯ細胞における２４時間後のＧＦＰの発現パーセントを示す。
【図１３】未処理ＭＥＦ細胞（未処理）、またはｓｉＲＮＡ混合物なしのトランスフェクション培地で処理された（ビヒクル）もしくはｓｉＲＮＡ混合物単独でのトランスフェクション培地で処理されるか（ＧＲＮ７）、１μＭもしくは５μＭの化合物５８の存在下でのＭＥＦにおける４８時間後のＰＧＲＮの発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ＩＳＲ経路を阻害することができる治療剤を含む化合物が本明細書に記載される。これらの化合物は、本明細書に記載されるある特定の病理学的状態の予防および／もしくは治療、ならびに／またはタンパク質翻訳の増加より益を得るであろうバイオテクノロジー用途において使用することができる。
【０００８】
定義
本明細書で使用される場合、別途明示されない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を指す。
【０００９】
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」を参照する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００１０】
本明細書で使用される「アルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する飽和直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状の一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、これらを含む（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）、１〜１０個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」）、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキレン基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ２０アルキレン」）、１〜１０個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ１０アルキレン」）、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルキレン」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」）、または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例には、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、ブチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−）、イソブチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−）、ヘプチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２−）、オクチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２−）、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用される「アルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、かつ指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、かつそれを含む。アルケニル基は、「シス」もしくは「トランス」配置を有し得るか、または代替的に「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」）を有する、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルケニル」）を有する、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）を有する、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」）を有するものである。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニレン」は、アルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルケニレン」）を有する、２〜１０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１０アルケニレン」）を有する、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルケニレン」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」）、２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン」）、または２〜３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」）を有するものである。アルケニレンの例には、これらに限定されないが、エテニレン（またはビニレン）（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、１，４−ブタ−１−エニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブタ−２−エニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、１，６−ヘキサ−１−エニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３ＣＨ２−）、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、かつ指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、かつそれを含む。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル」）を有する、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルキニル」）を有する、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）を有する、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」）を有するものである。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される「アルキニレン」は、アルキニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキニレン基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルキニレン」）を有する、２〜１０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ１０アルキニレン」）を有する、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１０アルキニレン」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」）、２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルキニレン」）、または２〜３個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」）を有するものである。アルキニレンの例には、これらに限定されないが、エチニレン（またはアセチレニレン）（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ１０は、３〜１０個の炭素原子を意味する）飽和環式一価炭化水素構造を指し、かつそれを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、融合、スピロ、もしくは架橋、またはこれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）を有する、３〜６個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）を有する、または３〜４個の環状炭素原子（「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、および同等のものが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「シクロアルキレン」は、シクロアルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。シクロアルキレンは、融合、スピロ、または架橋され得る１つの環もしくは複数の環、またはそれらの組み合わせからなることができる。特定のシクロアルキレン基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン」）を有する、３〜６個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン」）を有する、または３〜４個の環状炭素原子（「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキレン」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキレンの例には、これらに限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボニレン、および同等のものが挙げられる。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合するとき、接続結合は、互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンは、１，１−シクロプロピレンおよび１，２−シクロプロピレン（例えば、シス−１，２−シクロプロピレンまたはトランス−１，２−シクロプロピレン）、またはそれらの混合物を含んでもよい。
【００１８】
「シクロアルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和環式非芳香族一価炭化水素構造を指し、かつこれらを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルなどの１つの環、またはノルボルネニルなどの複数の環からなることができる。好ましいシクロアルケニルは、３〜８個の環状炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」）。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、および同等のものが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。
【００２０】
本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。特定のアリール基は、６〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１４アリール」）を有するものである。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。
【００２１】
本明細書で使用される「アリーレン」は、アリールと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアリーレン基は、６〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ６−Ｃ１４アリーレン」）を有するものである。
【００２２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４個の環状炭素原子およびこれらに限定されないが、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む、少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。特定のヘテロアリール基は１〜１２個の環状炭素原子および、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する５〜１４員環、１〜８個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する５〜１０員環、または１〜５個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員環である。有する５、６、もしくは７員環である。一変形例では、特定のヘテロアリール基は、１〜６個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５、６、または７員環である。別の変形例では、特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
【００２３】
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールと同じ残基を指すが、二価性を有する。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環を有し、１〜１４個の環状炭素原子および１〜６個の環状ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄、または酸素、および同類のものを有する飽和または不飽和の非芳香族環基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合、架橋、もしくはスピロ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよいが、ヘテロアリールを除外する。ヘテロシクリル基は、任意に独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換され得る。特定のヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する３〜１４員環、１〜１１個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する３〜１２員環、１〜９個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜１０員環、１〜７個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜８員環、または１〜５個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜６員環である。一変形例では、ヘテロシクリルは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２、１〜３、または１〜４個の環状ヘテロ原子を有する単環式３、４、５、６、または７員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、１〜１２個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリルと同じ残基を指すが、二価性を有する。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が２つ以上のハロゲンで置換される場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称されてもよく、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これは同じハロゲンであり得るが必ずしも同じではない；したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置き換えられるアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの位置を取るアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２７】
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
【００２８】
「チオカルボニル」は、基Ｃ＝Ｓを指す。
【００２９】
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
【００３０】
「任意に置換されている」とは、別段の定めがない限り、基が、置換基が同じであっても異なっていてもよいその基のために列挙される置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）によって非置換または置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換されている基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換されている基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、任意に置換されている基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、または２〜５個の置換基を有する。一実施形態では、任意に置換されている基は、非置換である。
【００３１】
別途明示されない限り、本明細書で使用される「個体」は、これらに限定されないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類を含む哺乳動物を意図する。一変形例では、個体は、ヒトである。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。この開示の目的のために、有益または所望の結果には、これらに限定されないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：疾患に起因するもう１つの症状を減少させること、疾患の程度を軽減させること、疾患を安定させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の拡散を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または減速させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分的または全体的にかかわらず）を提供すること、疾患を治療するために必要とされる１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存期間を延長すること。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の１つ以上を企図している。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所与の治療形態で有効であるべき本発明の化合物のかかる量を意図する。当該技術分野で理解されるように、有効量は、１つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤（例えば、化合物、またはその薬学的に許容される塩）を投与する文脈において考慮されてもよく、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望または有益な結果が得られ得るか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で投与されると考えてもよい。併用投与される化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用（例えば、添加効果または相乗効果）に起因して任意に低減され得る。
【００３４】
「治療有効量」は、所望の治療転帰を生じるのに十分な化合物またはその塩の量を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、各単位が、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定の量の活性成分を含む、単位剤として好適な物理的に別個の単位を指す。単位剤形は、単一療法または併用療法を含み得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的でないまたはそうでなければ望ましくない材料を意味し、例えば、材料は、いかなる有意な望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、またはそれに含まれる組成物の他の構成成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって準備された非活性成分ガイドに含まれる。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、個体に薬物または医薬品として投与することができる塩である。かかる塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同類のものなどの無機酸で形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸で形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性陽子が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられるか、または有機塩基と配位するときに形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、および同等のものが挙げられる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および同等のものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程において、またはその遊離酸もしくは塩基形態の本開示の精製された化合物を、それぞれ好適な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、その後の精製中にそのように形成された塩を単離することによって、その場で調製することができる。
【００３８】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、活性成分として本開示の化合物を含む錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。様々な物質は、限定することなく、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／封入補助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口投与のための溶液、咀嚼性錠剤のため材料、甘味料もしくは調味料、懸濁剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含む、賦形剤という用語によって包含され得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ；コーティング剤には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ；圧縮／封入補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水または一水和物；任意に、アスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが挙げられ；潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられ；咀嚼性錠剤のため材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意に、アスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などが挙げられ；懸濁剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ；甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ；湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、これらに限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を含む様々な抗体構造を包含する。
【００４０】
「抗体断片」は、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、これらに限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'−ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、ダイアボディ、線形抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００４１】
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021527044.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２が互いに独立して、０または１であり、
ｒおよびｓが互いに独立して、０、１、または２であり、
Ｘが、ＮまたはＣＲＸであり、
ＲＸが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、
ｊが、０または１であり、
Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲｊ−ａおよびＲｊ−ｂが、両方とも水素であり、
ｋが、０または１であり、
ＲＮ−ｋが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＮが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が以下からなる群から選択され、
式（Ａ１−ａ）の置換基であって、
【化２】
2021527044.tif 000004
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ１−ａ）の置換基、
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１４−ａおよびＲ１４−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ａ２が以下からなる群から選択され、
式（Ａ２−ａ）の置換基であって、
【化３】
2021527044.tif 000005
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１６−ａおよびＲ１６−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａが、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成するか、または
Ｒ１ａが、Ｒ３ａ部分と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ１ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはＲ３ａが、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ３ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａが、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択され、
Ｒ６ｂが、水素であり、
もしくは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１０ａが、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択され、Ｒ１０ｂが、水素であるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ−ａが、ＲＮ−ｋと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ１０ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１０ａ−ａが、ＲＮと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
但し、
（ｉ）ｊが１である場合、ｋは１であり、
（ｉｉ）ｍ１が０であり、ｎ１が０であり、ｑ１が０であり、ｐ１が１である場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であり、
【化４】
2021527044.tif 000006
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３は、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２は一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、あるいはＲ１３およびＲＺ２−２は一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１は、０、１、２、３、または４であり、
（ｉｉｉ）ｍ２が０であり、ｎ２が０であり、ｑ２が０であり、ｐ２が１である場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ２は、式（Ａ２−ａ）の置換基であり、
【化５】
2021527044.tif 000007
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１は、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２は、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
（ｉｖ）ＸがＣＲＸである場合、ｋは１であり、
（ｖ）ＸがＮであり、ｊが１であり、ｋが１である場合、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
（ｖｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが１である場合、（ｖｉ−ａ）、（ｖｉ−ｂ）、（ｖｉ−ｃ）、または（ｖｉ−ｄ）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｖｉ−ａ）Ａ１が、１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｂ）Ａ１が、任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、
（ｖｉ−ｃ）Ａ２が、１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｄ）Ａ２が、任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、かつ
（ｖｉｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが０であり、ｍ１が１であり、ｎ１が０であり、ｐ１が０であり、ｑ１が０である場合、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であることを条件とする。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲＸであり、ｋは、１であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
【化６】
2021527044.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、ｓ、ＲＸ、ｊ、Ｒｊ−ａ、Ｒｊ−ｂ、ＲＮ−ｋ、ＲＮ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化７】
2021527044.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、ｓ、ｊ、Ｒｊ−ａ、Ｒｊ−ｂ、ｋ、ＲＮ−ｋ、ＲＮ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、式（Ｉ）の化合物に定義される通りである。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、０である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、２である。
【００４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは、０である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは、１である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは、２である。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは１であり、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはＲ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成するか、またはＲ１ａは、Ｒ３ａ部分と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいは、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態で
は、Ｒ３ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実
施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、すべてＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、すべてメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、両方ともＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、両方ともメチルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、０であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であり、
【化８】
2021527044.tif 000010
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１は、０、１、２、３、または４である。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、０であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ１は、
【化９】
2021527044.tif 000011
からなる群から選択される式（Ａ１−ａ）の置換基である。
いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｂ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｃ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｄ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１０】
2021527044.tif 000012
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１１】
2021527044.tif 000013
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２】
2021527044.tif 000014
からなる群から選択される部分ではなく、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３】
2021527044.tif 000015
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１４】
2021527044.tif 000016
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１５】
2021527044.tif 000017
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１６】
2021527044.tif 000018
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１７】
2021527044.tif 000019
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１８】
2021527044.tif 000020
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１９】
2021527044.tif 000021
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２０】
2021527044.tif 000022
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２１】
2021527044.tif 000023
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２２】
2021527044.tif 000024
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２３】
2021527044.tif 000025
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２４】
2021527044.tif 000026
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化２５】
2021527044.tif 000027
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化２６】
2021527044.tif 000028
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化２７】
2021527044.tif 000029
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化２８】
2021527044.tif 000030
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化２９】
2021527044.tif 000031
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、１であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成する。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、０であり、ｑ１は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−部分を形成する。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、０であり、ｑ１は、０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、すべて水素であり、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であり、
【化３０】
2021527044.tif 000032
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１は、０、１、２、３、または４である。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、０であり、ｑ１は、０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、すべて水素であり、Ａ１は、
【化３１】
2021527044.tif 000033
からなる群から選択される式（Ａ１−ａ）の置換基である。
いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｂ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｃ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｄ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３２】
2021527044.tif 000034
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３３】
2021527044.tif 000035
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３４】
2021527044.tif 000036
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３５】
2021527044.tif 000037
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３６】
2021527044.tif 000038
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３７】
2021527044.tif 000039
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３８】
2021527044.tif 000040
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化３９】
2021527044.tif 000041
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４０】
2021527044.tif 000042
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４１】
2021527044.tif 000043
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４２】
2021527044.tif 000044
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４３】
2021527044.tif 000045
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４４】
2021527044.tif 000046
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４５】
2021527044.tif 000047
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４６】
2021527044.tif 000048
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化４７】
2021527044.tif 000049
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化４８】
2021527044.tif 000050
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化４９】
2021527044.tif 000051
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化５０】
2021527044.tif 000052
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化５１】
2021527044.tif 000053
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、０であり、ｑ１は、０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ６ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａまたは−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。
【００５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｋは、１であり、ｍ１は、１であり、ｎ１は、０であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、１であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、ＲＮ−ｋと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。
【００５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０であり、ｎ１は、１であり、ｐ１は、１であり、ｑ１は、１であり、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、０であり、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ２は、式（Ａ２−ａ）の置換基であり、
【化５２】
2021527044.tif 000054
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、０であり、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ２は、
【化５３】
2021527044.tif 000055
からなる群から選択される式（Ａ２−ａ）の置換基である。
式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｂ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｃ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｄ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５４】
2021527044.tif 000056
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５５】
2021527044.tif 000057
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５６】
2021527044.tif 000058
からなる群から選択される部分ではなく、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５７】
2021527044.tif 000059
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５８】
2021527044.tif 000060
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化５９】
2021527044.tif 000061
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６０】
2021527044.tif 000062
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６１】
2021527044.tif 000063
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６２】
2021527044.tif 000064
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６３】
2021527044.tif 000065
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６４】
2021527044.tif 000066
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６５】
2021527044.tif 000067
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６６】
2021527044.tif 000068
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６７】
2021527044.tif 000069
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６８】
2021527044.tif 000070
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化６９】
2021527044.tif 000071
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化７０】
2021527044.tif 000072
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化７１】
2021527044.tif 000073
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化７２】
2021527044.tif 000074
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化７３】
2021527044.tif 000075
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【００５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、１であり、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成する。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、１であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、０であり、ｑ２は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−部分を形成する。
【００６１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、１であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、０であり、ｑ２は、０である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１０ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。
【００６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、１であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、１であり、ｎ２は、０であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、１であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、ＲＮと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ２は、０であり、ｎ２は、１であり、ｐ２は、１であり、ｑ２は、１であり、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、および任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７４】
2021527044.tif 000076
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７５】
2021527044.tif 000077
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７６】
2021527044.tif 000078
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７７】
2021527044.tif 000079
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７８】
2021527044.tif 000080
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化７９】
2021527044.tif 000081
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８０】
2021527044.tif 000082
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８１】
2021527044.tif 000083
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているナフチルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８２】
2021527044.tif 000084
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８３】
2021527044.tif 000085
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８４】
2021527044.tif 000086
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８５】
2021527044.tif 000087
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８６】
2021527044.tif 000088
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８７】
2021527044.tif 000089
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８８】
2021527044.tif 000090
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化８９】
2021527044.tif 000091
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化９０】
2021527044.tif 000092
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化９１】
2021527044.tif 000093
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化９２】
2021527044.tif 000094
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、および任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９３】
2021527044.tif 000095
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９４】
2021527044.tif 000096
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９５】
2021527044.tif 000097
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９６】
2021527044.tif 000098
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９７】
2021527044.tif 000099
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９８】
2021527044.tif 000100
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化９９】
2021527044.tif 000101
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１００】
2021527044.tif 000102
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているナフチルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０１】
2021527044.tif 000103
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０２】
2021527044.tif 000104
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０３】
2021527044.tif 000105
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０４】
2021527044.tif 000106
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０５】
2021527044.tif 000107
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０６】
2021527044.tif 000108
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０７】
2021527044.tif 000109
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０８】
2021527044.tif 000110
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＡ１６置換基で置換されているキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１０９】
2021527044.tif 000111
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１１０】
2021527044.tif 000112
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１１１】
2021527044.tif 000113
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【００６７】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｊは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。いくつかの実施形態では、ｊは、１であり、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成する。いくつかの実施形態では、ｊは、１であり、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは、両方とも水素である。
【００６８】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＸは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素またはＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＸは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、エチニルである。
【００６９】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素であり、ＲＸは、エチニルである。
【００７０】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素であり、ＲＸは、水素である。
【００７１】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素であり、Ｒ３ａは、フルオロであり、ＲＸは、水素である。
【００７２】
ＸがＣＲＸであり、ｋが１である式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、および式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素であり、ＲＸは、水素である。
【００７３】
ＸがＮである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｊは、０であり、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、０であり、ｋは、０であり、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００７４】
ＸがＮである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｊは、０であり、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｊは、０であり、ｋは、１であり、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００７５】
ＸがＮである式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態、式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｊは、１であり、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、ｋは、１である。いくつかの実施形態では、ｊは、１であり、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、ｋは、１であり、ｒは、１であり、ｓは、１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、または（ＩＩ−１−３）の化合物である。
【化１１２】
2021527044.tif 000114
【００７７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、または（ＩＩ−２−３）の化合物である。
【化１１３】
2021527044.tif 000115
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、または（ＩＩ−３−３）の化合物である。
【化１１４】
2021527044.tif 000116
2021527044.tif 000117
【００７９】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、および（ＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲＸは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素またはＣ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＸは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、ＲＸは、エチニルである。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−１−２）または（ＩＩＩ−１−３）の化合物である。
【化１１５】
2021527044.tif 000118
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−２−２）または（ＩＩＩ−２−３）の化合物である。
【化１１６】
2021527044.tif 000119
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ−３−２）または（ＩＩＩ−３−３）の化合物である。
【化１１７】
2021527044.tif 000120
【００８３】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはＲ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成するか、またはＲ１ａは、Ｒ３ａ部分と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいは、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択される。
【００８４】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、フルオロである。
【００８５】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、フルオロである。
【００８６】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロである。
【００８７】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロゲンである。
【００８８】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、フルオロである。
【００８９】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、フルオロである。
【００９０】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、フルオロである。
【００９１】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ２ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。
【００９２】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、Ｒ３ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。
【００９３】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、メチレン（−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｒ４ａと一緒になって、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）部分を形成する。
【００９４】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、すべてＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは、すべてメチルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００９５】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、両方ともＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、両方ともメチルであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００９６】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００９７】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、フルオロであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、すべて水素である。
【００９８】
式（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−２−２）、および（ＩＩＩ−３−２）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、およびＲ６ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、両方とも水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−部分を形成する。
【００９９】
式（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−２−２）、および（ＩＩＩ−３−２）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、０であり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ６ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａまたは−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。
【０１００】
式（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−３）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ６ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素であり、Ｒ６ａは、−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃであり、Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは、両方とも水素である。
【０１０１】
式（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−３）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、１であり、Ｒ６ａは、−ＯＲ６ａ−ａであり、Ｒ６ａ−ａは、ＲＮ−ｋと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ、およびＲ８ｂは、すべて水素である。
【０１０２】
式（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−２−２）、および（ＩＩＩ−２−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−部分を形成する。
【０１０３】
式（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−２−２）、および（ＩＩＩ−２−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は、０である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ１０ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。
【０１０４】
式（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基またはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは一緒になって、イミド（＝ＮＨ）置換基を形成し、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素であり、Ｒ１０ａは、−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃであり、Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃは、両方とも水素である。
【０１０５】
式（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は、１であり、Ｒ１０ａは、−ＯＲ１０ａ−ａであり、Ｒ１０ａ−ａは、ＲＮと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、すべて水素である。
【０１０６】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−２−１）、および（ＩＩ−３−１）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１１８】
2021527044.tif 000121
からなる群から選択される式（Ａ１−ａ）の置換基である。
いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｂ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｃ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）は、（Ａ１−ｄ）である。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１１９】
2021527044.tif 000122
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２０】
2021527044.tif 000123
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２１】
2021527044.tif 000124
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２２】
2021527044.tif 000125
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２３】
2021527044.tif 000126
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２４】
2021527044.tif 000127
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２５】
2021527044.tif 000128
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２６】
2021527044.tif 000129
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２７】
2021527044.tif 000130
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２８】
2021527044.tif 000131
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１２９】
2021527044.tif 000132
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３０】
2021527044.tif 000133
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３１】
2021527044.tif 000134
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３２】
2021527044.tif 000135
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３３】
2021527044.tif 000136
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｂ）は、
【化１３４】
2021527044.tif 000137
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化１３５】
2021527044.tif 000138
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化１３６】
2021527044.tif 000139
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化１３７】
2021527044.tif 000140
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ１−ａ）または（Ａ１−ｃ）は、
【化１３８】
2021527044.tif 000141
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１０７】
式（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ  １４アリール、および任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１３９】
2021527044.tif 000142
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４０】
2021527044.tif 000143
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４１】
2021527044.tif 000144
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４２】
2021527044.tif 000145
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４３】
2021527044.tif 000146
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４４】
2021527044.tif 000147
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４５】
2021527044.tif 000148
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４６】
2021527044.tif 000149
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているナフチルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４７】
2021527044.tif 000150
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４８】
2021527044.tif 000151
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１４９】
2021527044.tif 000152
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５０】
2021527044.tif 000153
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５１】
2021527044.tif 000154
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５２】
2021527044.tif 000155
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５３】
2021527044.tif 000156
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５４】
2021527044.tif 000157
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、任意に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５５】
2021527044.tif 000158
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５６】
2021527044.tif 000159
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１は、
【化１５７】
2021527044.tif 000160
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１０８】
式（ＩＩ−１−１）、（ＩＩ−１−２）、（ＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−１−３）、および（ＩＩＩ−２−２）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１５８】
2021527044.tif 000161
からなる群から選択される式（Ａ２−ａ）の置換基である。
式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｂ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｃ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）は、（Ａ２−ｄ）である。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１５９】
2021527044.tif 000162
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６０】
2021527044.tif 000163
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６１】
2021527044.tif 000164
からなる群から選択される部分ではなく、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６２】
2021527044.tif 000165
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６３】
2021527044.tif 000166
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６４】
2021527044.tif 000167
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６５】
2021527044.tif 000168
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６６】
2021527044.tif 000169
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６７】
2021527044.tif 000170
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６８】
2021527044.tif 000171
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１６９】
2021527044.tif 000172
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１７０】
2021527044.tif 000173
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１７１】
2021527044.tif 000174
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１７２】
2021527044.tif 000175
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１７３】
2021527044.tif 000176
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｂ）は、
【化１７４】
2021527044.tif 000177
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。式（１−１）の化合物のいくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化１７５】
2021527044.tif 000178
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化１７６】
2021527044.tif 000179
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化１７７】
2021527044.tif 000180
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、（Ａ２−ａ）または（Ａ２−ｃ）は、
【化１７８】
2021527044.tif 000181
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１０９】
式（ＩＩ−２−１）、（ＩＩ−２−２）、（ＩＩ−２−３）、（ＩＩ−３−１）、（ＩＩ−３−２）、（ＩＩ−３−３）、（ＩＩＩ−２−２）、（ＩＩＩ−２−３）、（ＩＩＩ−３−２）、および（ＩＩＩ−３−３）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、および任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５−１４員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１７９】
2021527044.tif 000182
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８０】
2021527044.tif 000183
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８１】
2021527044.tif 000184
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８２】
2021527044.tif 000185
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８３】
2021527044.tif 000186
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８４】
2021527044.tif 000187
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８５】
2021527044.tif 000188
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８６】
2021527044.tif 000189
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているナフチルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８７】
2021527044.tif 000190
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８８】
2021527044.tif 000191
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１８９】
2021527044.tif 000192
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９０】
2021527044.tif 000193
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているピリジルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９１】
2021527044.tif 000194
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９２】
2021527044.tif 000195
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９３】
2021527044.tif 000196
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９４】
2021527044.tif 000197
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、任意に１つ以上のＡ１６置換基で置換されているキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９５】
2021527044.tif 000198
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９６】
2021527044.tif 000199
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ２は、
【化１９７】
2021527044.tif 000200
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１１０】
一態様では、式（ＩＶ）の化合物、
【化１９８】
2021527044.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１７が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ１８が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｌ３は、
【化１９９】
2021527044.tif 000202
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ４は、
【化２００】
2021527044.tif 000203
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ４が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１１１】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ３は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１１２】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ４は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）の化合物、
【化２０１】
2021527044.tif 000204
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ３、Ｌ４、Ａ３、およびＡ４は、式（ＩＶ）の化合物について定義される通りである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ｂ）の化合物、
【化２０２】
2021527044.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ３、Ｌ４、Ａ３、およびＡ４は、式（ＩＶ）の化合物について定義される通りである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ｃ）の化合物、
【化２０３】
2021527044.tif 000206
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ３、Ｌ４、Ａ３、およびＡ４は、式（ＩＶ）の化合物について定義される通りである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−ｄ）の化合物、
【化２０４】
2021527044.tif 000207
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ３、Ｌ４、Ａ３、およびＡ４は、式（ＩＶ）の化合物について定義される通りである。
【０１１７】
式（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、および（ＩＶ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２０５】
2021527044.tif 000208
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２０６】
2021527044.tif 000209
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２０７】
2021527044.tif 000210
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２０８】
2021527044.tif 000211
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２０９】
2021527044.tif 000212
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。Ｌ３は、
【化２１０】
2021527044.tif 000213
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。Ｌ３は、
【化２１１】
2021527044.tif 000214
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２１２】
2021527044.tif 000215
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
【化２１３】
2021527044.tif 000216
であり、式中、＊は、Ａ３への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１１８】
式（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、および（ＩＶ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１４】
2021527044.tif 000217
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１５】
2021527044.tif 000218
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１６】
2021527044.tif 000219
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１７】
2021527044.tif 000220
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１８】
2021527044.tif 000221
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２１９】
2021527044.tif 000222
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
【化２２０】
2021527044.tif 000223
であり、式中、＊は、Ａ４への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１１９】
式（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、および（ＩＶ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２１】
2021527044.tif 000224
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２２】
2021527044.tif 000225
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２３】
2021527044.tif 000226
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２４】
2021527044.tif 000227
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２５】
2021527044.tif 000228
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２６】
2021527044.tif 000229
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２７】
2021527044.tif 000230
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２８】
2021527044.tif 000231
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２２９】
2021527044.tif 000232
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３０】
2021527044.tif 000233
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３１】
2021527044.tif 000234
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３２】
2021527044.tif 000235
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３３】
2021527044.tif 000236
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３４】
2021527044.tif 000237
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３５】
2021527044.tif 000238
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３６】
2021527044.tif 000239
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３７】
2021527044.tif 000240
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３８】
2021527044.tif 000241
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２３９】
2021527044.tif 000242
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２４０】
2021527044.tif 000243
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ３は、
【化２４１】
2021527044.tif 000244
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１２０】
式（ＩＶ）、（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、および（ＩＶ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４２】
2021527044.tif 000245
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４３】
2021527044.tif 000246
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４４】
2021527044.tif 000247
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４５】
2021527044.tif 000248
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４６】
2021527044.tif 000249
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４７】
2021527044.tif 000250
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４８】
2021527044.tif 000251
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２４９】
2021527044.tif 000252
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５０】
2021527044.tif 000253
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５１】
2021527044.tif 000254
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５２】
2021527044.tif 000255
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５３】
2021527044.tif 000256
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５４】
2021527044.tif 000257
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５５】
2021527044.tif 000258
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５６】
2021527044.tif 000259
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５７】
2021527044.tif 000260
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５８】
2021527044.tif 000261
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２５９】
2021527044.tif 000262
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２６０】
2021527044.tif 000263
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２６１】
2021527044.tif 000264
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ４は、
【化２６２】
2021527044.tif 000265
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１２１】
一態様では、式（Ｖ）の化合物、
【化２６３】
2021527044.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２０が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２１が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２２およびＲ２３は両方とも水素であるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
Ｌ５は、
【化２６４】
2021527044.tif 000267
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ６は、
【化２６５】
2021527044.tif 000268
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ａ５が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１２２】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ５は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１２３】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ６は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）の化合物、
【化２６６】
2021527044.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ５、Ｌ６、Ａ５、およびＡ６は、式（Ｖ）の化合物について定義される通りである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ−ｂ）の化合物、
【化２６７】
2021527044.tif 000270
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ５、Ｌ６、Ａ５、およびＡ６は、式（Ｖ）の化合物について定義される通りである。
【０１２６】
式（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、および（Ｖ−ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２６８】
2021527044.tif 000271
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２６９】
2021527044.tif 000272
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７０】
2021527044.tif 000273
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７１】
2021527044.tif 000274
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７２】
2021527044.tif 000275
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７３】
2021527044.tif 000276
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７４】
2021527044.tif 000277
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７５】
2021527044.tif 000278
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ５は、
【化２７６】
2021527044.tif 000279
であり、式中、＊は、Ａ５への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１２７】
式（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、および（Ｖ−ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２７７】
2021527044.tif 000280
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２７８】
2021527044.tif 000281
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２７９】
2021527044.tif 000282
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２８０】
2021527044.tif 000283
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２８１】
2021527044.tif 000284
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２８２】
2021527044.tif 000285
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ６は、
【化２８３】
2021527044.tif 000286
であり、式中、＊は、Ａ６への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１２８】
式（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、および（Ｖ−ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８４】
2021527044.tif 000287
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８５】
2021527044.tif 000288
2021527044.tif 000289
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８６】
2021527044.tif 000290
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８７】
2021527044.tif 000291
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８８】
2021527044.tif 000292
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２８９】
2021527044.tif 000293
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９０】
2021527044.tif 000294
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９１】
2021527044.tif 000295
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９２】
2021527044.tif 000296
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９３】
2021527044.tif 000297
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９４】
2021527044.tif 000298
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９５】
2021527044.tif 000299
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９６】
2021527044.tif 000300
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９７】
2021527044.tif 000301
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９８】
2021527044.tif 000302
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化２９９】
2021527044.tif 000303
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化３００】
2021527044.tif 000304
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化３０１】
2021527044.tif 000305
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化３０２】
2021527044.tif 000306
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化３０３】
2021527044.tif 000307
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ５は、
【化３０４】
2021527044.tif 000308
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１２９】
式（Ｖ）、（Ｖ−ａ）、および（Ｖ−ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３０５】
2021527044.tif 000309
2021527044.tif 000310
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３０６】
2021527044.tif 000311
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３０７】
2021527044.tif 000312
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３０８】
2021527044.tif 000313
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３０９】
2021527044.tif 000314
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１０】
2021527044.tif 000315
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１１】
2021527044.tif 000316
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１２】
2021527044.tif 000317
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１３】
2021527044.tif 000318
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１４】
2021527044.tif 000319
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１５】
2021527044.tif 000320
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１６】
2021527044.tif 000321
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１７】
2021527044.tif 000322
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１８】
2021527044.tif 000323
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３１９】
2021527044.tif 000324
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２０】
2021527044.tif 000325
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２１】
2021527044.tif 000326
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２２】
2021527044.tif 000327
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２３】
2021527044.tif 000328
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２４】
2021527044.tif 000329
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ６は、
【化３２５】
2021527044.tif 000330
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１３０】
一態様では、式（ＶＩ）の化合物、
【化３２６】
2021527044.tif 000331
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２４が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ７は、
【化３２７】
2021527044.tif 000332
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ８は、
【化３２８】
2021527044.tif 000333
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ａ７が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１３１】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ７は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１３２】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ８は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）の化合物、
【化３２９】
2021527044.tif 000334
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ７、Ｌ８、Ａ７、およびＡ８は、式（ＶＩ）の化合物について定義される通りである。
【０１３４】
式（ＶＩ）および（ＶＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３０】
2021527044.tif 000335
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３１】
2021527044.tif 000336
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３２】
2021527044.tif 000337
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３３】
2021527044.tif 000338
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３４】
2021527044.tif 000339
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３５】
2021527044.tif 000340
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３６】
2021527044.tif 000341
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３７】
2021527044.tif 000342
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ７は、
【化３３８】
2021527044.tif 000343
であり、式中、＊は、Ａ７への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１３５】
式（ＶＩ）および（ＶＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３３９】
2021527044.tif 000344
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４０】
2021527044.tif 000345
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４１】
2021527044.tif 000346
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４２】
2021527044.tif 000347
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４３】
2021527044.tif 000348
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４４】
2021527044.tif 000349
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ８は、
【化３４５】
2021527044.tif 000350
であり、式中、＊は、Ａ８への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１３６】
式（ＶＩ）および（ＶＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３４６】
2021527044.tif 000351
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３４７】
2021527044.tif 000352
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３４８】
2021527044.tif 000353
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３４９】
2021527044.tif 000354
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５０】
2021527044.tif 000355
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５１】
2021527044.tif 000356
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５２】
2021527044.tif 000357
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５３】
2021527044.tif 000358
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５４】
2021527044.tif 000359
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５５】
2021527044.tif 000360
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５６】
2021527044.tif 000361
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５７】
2021527044.tif 000362
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５８】
2021527044.tif 000363
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３５９】
2021527044.tif 000364
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６０】
2021527044.tif 000365
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６１】
2021527044.tif 000366
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６２】
2021527044.tif 000367
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６３】
2021527044.tif 000368
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６４】
2021527044.tif 000369
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６５】
2021527044.tif 000370
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ７は、
【化３６６】
2021527044.tif 000371
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１３７】
式（ＶＩ）および（ＶＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３６７】
2021527044.tif 000372
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３６８】
2021527044.tif 000373
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３６９】
2021527044.tif 000374
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７０】
2021527044.tif 000375
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７１】
2021527044.tif 000376
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７２】
2021527044.tif 000377
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７３】
2021527044.tif 000378
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７４】
2021527044.tif 000379
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７５】
2021527044.tif 000380
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７６】
2021527044.tif 000381
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７７】
2021527044.tif 000382
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７８】
2021527044.tif 000383
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３７９】
2021527044.tif 000384
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８０】
2021527044.tif 000385
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８１】
2021527044.tif 000386
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８２】
2021527044.tif 000387
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８３】
2021527044.tif 000388
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８４】
2021527044.tif 000389
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８５】
2021527044.tif 000390
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８６】
2021527044.tif 000391
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ８は、
【化３８７】
2021527044.tif 000392
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１３８】
一態様では、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化３８８】
2021527044.tif 000393
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２６が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２７は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ９は、
【化３８９】
2021527044.tif 000394
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１０は、
【化３９０】
2021527044.tif 000395
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ａ９が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ１０が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換される、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０１３９】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ９は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１４０】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１０は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）の化合物、
【化３９１】
2021527044.tif 000396
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ９、Ｌ１０、Ａ９、およびＡ１０は、式（ＶＩＩ）の化合物について定義される通りである。
【０１４２】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９２】
2021527044.tif 000397
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９３】
2021527044.tif 000398
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９４】
2021527044.tif 000399
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９５】
2021527044.tif 000400
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９６】
2021527044.tif 000401
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９７】
2021527044.tif 000402
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９８】
2021527044.tif 000403
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化３９９】
2021527044.tif 000404
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ９は、
【化４００】
2021527044.tif 000405
であり、式中、＊は、Ａ９への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１４３】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０１】
2021527044.tif 000406
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０２】
2021527044.tif 000407
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０３】
2021527044.tif 000408
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０４】
2021527044.tif 000409
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０５】
2021527044.tif 000410
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０６】
2021527044.tif 000411
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１０は、
【化４０７】
2021527044.tif 000412
であり、式中、＊は、Ａ１０への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１４４】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４０８】
2021527044.tif 000413
2021527044.tif 000414
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す．いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４０９】
2021527044.tif 000415
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１０】
2021527044.tif 000416
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１１】
2021527044.tif 000417
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１２】
2021527044.tif 000418
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１３】
2021527044.tif 000419
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１４】
2021527044.tif 000420
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１５】
2021527044.tif 000421
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１６】
2021527044.tif 000422
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１７】
2021527044.tif 000423
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１８】
2021527044.tif 000424
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４１９】
2021527044.tif 000425
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２０】
2021527044.tif 000426
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２１】
2021527044.tif 000427
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２２】
2021527044.tif 000428
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２３】
2021527044.tif 000429
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２４】
2021527044.tif 000430
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２５】
2021527044.tif 000431
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２６】
2021527044.tif 000432
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２７】
2021527044.tif 000433
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ９は、
【化４２８】
2021527044.tif 000434
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１４５】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４２９】
2021527044.tif 000435
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３０】
2021527044.tif 000436
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３１】
2021527044.tif 000437
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３２】
2021527044.tif 000438
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３３】
2021527044.tif 000439
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３４】
2021527044.tif 000440
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３５】
2021527044.tif 000441
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３６】
2021527044.tif 000442
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３７】
2021527044.tif 000443
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３８】
2021527044.tif 000444
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４３９】
2021527044.tif 000445
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４０】
2021527044.tif 000446
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４１】
2021527044.tif 000447
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４２】
2021527044.tif 000448
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４３】
2021527044.tif 000449
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４４】
2021527044.tif 000450
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４５】
2021527044.tif 000451
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４６】
2021527044.tif 000452
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４７】
2021527044.tif 000453
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４８】
2021527044.tif 000454
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１０は、
【化４４９】
2021527044.tif 000455
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１４６】
一態様では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化４５０】
2021527044.tif 000456
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２８が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２９は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ１１は、
【化４５１】
2021527044.tif 000457
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１２は、
【化４５２】
2021527044.tif 000458
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表し、
Ａ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
Ａ１２が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、前記フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意選択的に置換され、
但し、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化４５３】
2021527044.tif 000459
ではないことを条件とする。
【０１４７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１１は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、但し、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化４５４】
2021527044.tif 000460
ではないことを条件とする。
【０１４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１２は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、但し、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化４５５】
2021527044.tif 000461
ではないことを条件とする。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物、
【化４５６】
2021527044.tif 000462
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｌ１１、Ｌ１２、Ａ１１、およびＡ１２は、式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義される通りであり、
但し、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物は、
【化４５７】
2021527044.tif 000463
ではないことを条件とする。
【０１５０】
式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４５８】
2021527044.tif 000464
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４５９】
2021527044.tif 000465
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６０】
2021527044.tif 000466
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６１】
2021527044.tif 000467
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６２】
2021527044.tif 000468
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６３】
2021527044.tif 000469
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６４】
2021527044.tif 000470
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、
【化４６５】
2021527044.tif 000471
であり、式中、＊は、Ａ１１への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１５１】
式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４６６】
2021527044.tif 000472
からなる群から選択され、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４６７】
2021527044.tif 000473
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４６８】
2021527044.tif 000474
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４６９】
2021527044.tif 000475
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４７０】
2021527044.tif 000476
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４７１】
2021527044.tif 000477
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１２は、
【化４７２】
2021527044.tif 000478
であり、式中、＊は、Ａ１２への結合点を表し、＃は、分子の残部への結合点を表す。
【０１５２】
式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７３】
2021527044.tif 000479
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す．いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７４】
2021527044.tif 000480
2021527044.tif 000481
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７５】
2021527044.tif 000482
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７６】
2021527044.tif 000483
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７７】
2021527044.tif 000484
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７８】
2021527044.tif 000485
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４７９】
2021527044.tif 000486
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８０】
2021527044.tif 000487
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８１】
2021527044.tif 000488
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８２】
2021527044.tif 000489
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８３】
2021527044.tif 000490
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８４】
2021527044.tif 000491
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８５】
2021527044.tif 000492
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８６】
2021527044.tif 000493
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８７】
2021527044.tif 000494
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８８】
2021527044.tif 000495
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４８９】
2021527044.tif 000496
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４９０】
2021527044.tif 000497
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４９１】
2021527044.tif 000498
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４９２】
2021527044.tif 000499
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１１は、
【化４９３】
2021527044.tif 000500
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１５３】
式（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９４】
2021527044.tif 000501
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す．いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９５】
2021527044.tif 000502
2021527044.tif 000503
からなる群から選択され、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９６】
2021527044.tif 000504
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９７】
2021527044.tif 000505
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９８】
2021527044.tif 000506
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化４９９】
2021527044.tif 000507
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５００】
2021527044.tif 000508
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０１】
2021527044.tif 000509
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０２】
2021527044.tif 000510
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０３】
2021527044.tif 000511
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０４】
2021527044.tif 000512
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０５】
2021527044.tif 000513
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０６】
2021527044.tif 000514
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０７】
2021527044.tif 000515
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０８】
2021527044.tif 000516
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５０９】
2021527044.tif 000517
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５１０】
2021527044.tif 000518
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５１１】
2021527044.tif 000519
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５１２】
2021527044.tif 000520
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５１３】
2021527044.tif 000521
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ａ１２は、
【化５１４】
2021527044.tif 000522
であり、式中、＊は、分子の残部への結合点を表す。
【０１５４】
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、説明のすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、他の部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得ることを理解されたい。例えば、式（Ｉ）のＸに関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、ｓ、ｊ、Ｒｊ−ａ、Ｒｊ−ｂ、ｋ、ＲＮ−ｋ、ＲＮ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂのすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（Ｉ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のうちのいずれかに等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。同様に、式（ＩＶ）のＡ３に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｌ３、Ｌ４、およびＡ４のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（ＩＶ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（ＩＶ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（ＩＶ−ａ）、（ＩＶ−ｂ）、（ＩＶ−ｃ）、
および（ＩＶ−ｄ）のうちのいずれかに等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。同様に、式（Ｖ）のＡ５に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｌ５、Ｌ６、およびＡ６のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（Ｖ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（Ｖ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）のうちのいずれかに等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。同様に、式（ＶＩ）のＡ７に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｌ７、Ｌ８、およびＡ８のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（ＶＩ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（ＶＩ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（ＶＩ−ａ）に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。同様に、式（ＶＩＩ）のＡ９に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｌ９、Ｌ１０、およびＡ１０のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（ＶＩＩ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（ＶＩＩ−ａ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（ＶＩＩ）に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。同様に、式（ＶＩＩＩ）のＡ１１に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｌ１１、Ｌ１２、およびＡ１２のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。式（ＶＩＩＩ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解されたい。例えば、式（ＶＩＩＩ−ａ）のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、該当する場合、本明細書に詳述される式（ＶＩＩＩ）に等しく適用され、各々およびすべての説明、変形例、実施形態、または態様がすべての式について別々および個別に列挙されたかのように等しく説明される。
【０１５５】
薬学的に許容される塩などの、本明細書において言及される化合物の塩もまた提供される。本開示はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、および記載される化合物の任意の互変異性体または他の形態を含む、立体化学形態のうちのいずれかまたはすべてを含む。
【０１５６】
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。別段の記載がない限り、「実質的に純粋」は、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分またはその塩を含む化合物以外の化合物を示す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、組成物は、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、組成物は、３％、２％、１％、または０．５％以下の不純物を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、表１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは塩から選択される化合物が提供される。表１に記載される特定の化合物は、特定の立体異性体としておよび／または非立体化学形態で表されるが、表１の化合物のうちのいずれかの任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、および任意の互変異性体または他の形態を含む、任意またはすべての立体化学形態が本明細書に記載されることが理解される。
【表１】
2021527044.tif 000523
2021527044.tif 000524
2021527044.tif 000525
2021527044.tif 000526
2021527044.tif 000527
2021527044.tif 000528
【０１５８】
薬学的組成物および製剤
本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的組成物は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。薬学的組成物は、経口、口腔、非経口、鼻腔、局所、または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
【０１５９】
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
【０１６０】
一変形例では、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例では、本開示は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、薬学的組成物、および化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
【０１６１】
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、これらに限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液、およびエリキシル剤を含む送達形態を提供するために好適な担体と共に製剤化され得る。
【０１６２】
本明細書に記載される１つまたはいくつかの化合物もしくはその塩は、活性成分としての化合物（単数、複数）またはその塩を、上記のようなものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であり得る。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、貴重な治療特性を有する他の物質も含み得る。薬学的製剤は、既知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００）に見出され得る。
【０１６３】
本明細書に記載されるような化合物は、硬質または軟質シェル、乳剤または懸濁液中の、錠剤、コーティング錠剤、およびゲルカプセルなどの一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールなどである。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。
【０１６４】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかは、記載される任意の剤形で錠剤中に製剤化され得、例えば、本明細書に記載されるような化合物またはその塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化され得る。
【０１６５】
本明細書に提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一変形例では、組成物は、化合物またはその塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトまたは獣医用薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される方法で使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用するためのものである。
【０１６６】
使用方法および使用
本明細書に提供される任意の式の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書に提供されるような投与および治療の方法において使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためおよび／または品質管理アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などの、インビトロ方法において使用され得る。
【０１６７】
本明細書、またはその任意の実施形態、変形例、もしくは態様に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、本明細書に記載される用量および／または投与方法に従って個体に投与される。
【０１６８】
本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、様々な疾患および障害の治療に有効であると考えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩または本明細書に記載される組成物は、統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路によって媒介される疾患または障害を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２α）または真核生物翻訳開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）によって媒介される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ｅＩＦ２αのリン酸化および／またはｅＩＦ２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性によって媒介される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、疾患または障害を治療する方法において使用され得、疾患または障害は、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、筋骨格疾患（ミオパシーなど）、眼疾患、または遺伝子障害である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、ＣＮＳ髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患、ペリツェウス・メルツバッハー病、認知障害、外傷性脳損傷、術後認知機能障害（ＰＣＤ）、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、うつ病、または社会的行動障害である。いくつかの実施形態では、認知障害は、加齢、放射線、敗血症、発作、心臓発作、心臓手術、肝不全、肝性脳症、麻酔、脳損傷、脳手術、虚血、化学療法、癌治療、重病、脳振盪、線維筋痛症、またはうつ病によって誘発される。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、加齢関連認知障害である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、外傷性脳損傷である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、アルツハイマー病を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、神経変性、認知障害、および／またはアミロイド生成が低減される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎、または炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはセリアック病である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発性硬化症、または関節リウマチである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、代謝症候群である。いくつかの実施形態では、代謝症候群は、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、高ホモシステイン血症、または２型糖尿病である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、神経芽腫、または肺癌である。いくつかの実施形態では、分泌細胞癌は、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、または急性リンパ芽球性白血病である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、筋骨格疾患（例えば、ミオパシー）である。いくつかの実施形態では、筋骨格疾患は、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮症、筋消耗、またはサルコペニアである。いくつかの実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、Ｘ連鎖性拡張型心筋症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、または骨幹端軟骨異形成症、シュミット型（ＭＣＤＳ）である。いくつかの実施形態では、ミオパシーは、骨格筋萎縮症である。いくつかの実施形態では、筋骨格疾患（骨格筋萎縮症など）は、加齢、慢性疾患、脳卒中、栄養失調、床上安静、整形外科的外傷、骨折、悪液質、飢餓、心不全、閉塞性肺疾患、腎不全、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、敗血症、免疫障害、癌、ＡＬＳ、熱傷、脱神経、糖尿病、筋肉廃用、肢体固定、機械的除荷、筋炎、またはジストロフィーによって誘発される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ダウン症候群またはＭＥＨＭＯ症候群（精神遅滞、てんかん性発作、性器形成不全、小頭症、および肥満）などの遺伝子障害である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、筋骨格疾患を治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、骨格筋肉量、質、および／または強度が増加される。いくつかの実施形態では、筋肉タンパク質の合成が増加される。いくつかの実施形態では、骨格筋線維萎縮が阻害される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、血管疾患である。いくつかの実施形態では、血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症、またはリンパ浮腫である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、眼疾患である。いくつかの実施形態では、眼疾患は、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群、または増殖性網膜症における新血管形成である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ＩＳＲ経路を阻害する方法が本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、ＩＳＲ経路を阻害するのに有効であると考えられる。いくつかの実施形態では、ＩＳＲ経路を阻害する方法は、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を、細胞に投与または送達することによって、細胞ではＩＳＲ経路を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＳＲ経路を阻害する方法は、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を、個体に投与することによって、個体におけるＩＳＲ経路を阻害することを含む。ＩＳＲ経路の阻害は、ウエスタンブロット、免疫組織化学、またはレポーター細胞株アッセイなどの当該技術分野で既知の方法によって判定され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ＩＳＲ経路の阻害は、ｅＩＦ２Ｂと結合することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＳＲ経路の阻害は、タンパク質翻訳を増加させること、ｅＩＦ２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を増加させること、細胞におけるアポトーシスを遅延もしくは予防すること、および／または少なくとも１つの上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む５'非翻訳領域（５'ＵＴＲ）を含む１つ以上のｍＲＮＡの翻訳を阻害することを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩を使用してタンパク質生成を増加させる方法が、本明細書に提供される。タンパク質生成は、化合物または塩なしで同じ状態に対して増加される。タンパク質生成は、インビボまたはインビトロのいずれかで増加させることができる。例えば、タンパク質生成は、化合物または塩を個体に投与することによって、インビボで増加させることができる。いくつかの実施形態では、タンパク質生成は、無細胞タンパク質合成系（ＣＦＰＳ）または細胞ベースのタンパク質発現系と共に化合物または塩を使用して、インビトロで増加される。生成されるタンパク質は、異種タンパク質（例えば、組換えタンパク質）または天然タンパク質であり得る。異種タンパク質生成は、タンパク質をコードする組換え核酸を使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、生成されるタンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。タンパク質生成の増加は、ウエスタンブロットまたは免疫組織化学などの当該技術分野で既知の方法によって判定され得る。
【０１８４】
無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系は、一般に知られており、インビトロ環境におけるタンパク質発現のための細胞機構を含む。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系は、タンパク質発現機構を含む細胞抽出物（真核細胞抽出物など）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系における細胞機構は、真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）および／もしくは真核生物開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）などの真核細胞機構、またはその１つ以上のサブユニットを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）およびタンパク質をコードする核酸を本明細書に記載される化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系は、ｅＩＦ２を含む細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系は、ｅＩＦ２Ｂをさらに含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）を含む無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系と、タンパク質をコードする核酸とを、本明細書に記載される化合物またはその塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系は、ｅＩＦ２を含む細胞抽出物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＦＰＳ系は、ｅＩＦ２Ｂをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、本明細書に記載される化合物または塩と接触させることを含む、タンパク質を生成する方法が存在する。いくつかの実施形態では、方法は、化合物または塩を含むインビトロ培養培地において細胞を培養することを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅまたはＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓなど）、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ細胞など）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１細胞など）、マウス骨髄腫細胞（ＮＳＯまたはＳｐ２／０細胞など）、ＨＴ−１０８０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、真核細胞を、本明細書に記載される化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法が存在する。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅまたはＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓなど）、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ細胞など）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１細胞など）、マウス骨髄腫細胞（ＮＳＯまたはＳｐ２／０細胞など）、ＨＴ−１０８０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、方法は、タンパク質を精製することを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地が存在する。いくつかの実施形態では、培養培地は、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む。いくつかの実施形態では、培養培地は、タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、タンパク質をコードする核酸は、組換え核酸である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体またはその断片である。他の例示的なタンパク質には、これらに限定されないが、酵素、アレルゲンペプチドまたはタンパク質（例えば、ワクチンとして使用するための）、組換えタンパク質、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、抗凝固剤、および凝固因子が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、真核細胞は、ヒト胚腎（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。他の実施形態では、真核細胞は、酵母細胞（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅまたはＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓなど）、小麦胚芽細胞、昆虫細胞、ウサギ網状赤血球、子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ細胞など）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１細胞など）、マウス骨髄腫細胞（ＮＳＯまたはＳｐ２／０細胞など）、ＨＴ−１０８０細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、植物細胞、ハイブリドーマ細胞、またはヒト血液由来白血球である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、細胞または無細胞発現系におけるタンパク質翻訳を増加させる方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、化合物、その塩、または組成物の投与前にストレスを受けた。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、または３００％、またはそれ以上増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、約１０％〜約３００％（約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１２５％、約１２５％〜約１５０％、約１５０％〜約１７５％、約１７５％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、または約２５０％〜約３００％など）増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、化合物、その塩、または組成物の投与前と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、細胞がＩＳＲを活性化する特定のストレスに晒されない基礎条件で、非ストレス細胞と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、ＩＳＲが活性であるストレス細胞と比較して増加される。
【０１９１】
本明細書に記載される化合物のうちのいくつかは、ＩＳＲストレス条件下または非ＩＳＲストレス条件下で、ＡＴＦ４翻訳を完全に阻害することなく、細胞におけるタンパク質合成を増加させる。様々な病変にＡＴＦ４が関与しているにもかかわらず、ＡＴＦ４タンパク質は、例えば、酸化ストレス応答、コレステロール代謝、タンパク質折り畳みアミノ酸合成、および自食作用の間に、ストレス細胞における細胞恒常性を回復するための重要な要因である。したがって、特定の治療について、ＡＴＦ４阻害を制限することが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約１２５％以上、約１５０％以上、約１７５％以上、約２００％以上、約２５０％以上、約３００％以上、または約３５０％以上増加させるために使用され、ＡＴＦ４タンパク質発現は、約７５％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、または約５％以下阻害される。いくつかの実施形態では、化合物は、タンパク質合成を約１０％〜約３００％（約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％、約９０％〜約１００％、約１００％〜約１２５％、約１２５％〜約１５０％、約１５０％〜約１７５％、約１７５％〜約２００％、約２００％〜約２５０％、または約２５０％〜約３００％など）増加させるために使用され、ＡＴＦ４タンパク質発現は、約７５％以下（約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、または約５％以下など）阻害される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、細胞におけるタンパク質翻訳を増加させる方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、化合物、その塩、または組成物の投与前にストレスを受けた。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、または３００％、またはそれ以上増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、化合物、その塩、または組成物の投与前と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、細胞がＩＳＲを活性化する特定のストレスに晒されない基礎条件で、非ストレス細胞と比較して増加される。いくつかの実施形態では、タンパク質翻訳は、ＩＳＲが活性であるストレス細胞と比較して増加される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、細胞におけるｅＩＦ２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を増加させる方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、細胞におけるアポトーシスを遅延または予防する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、これらに限定されないが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ２、ＡＴＦ５、ＣＨＯＰ、ＧＡＤＤ３４、ＢＡＣＥ−１、Ｃ／ＥＢＰα、またはＭＡＰ１ＬＣ３Ｂを含む、翻訳選好を有するタンパク質をコードする、少なくとも１つの上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む５'非翻訳領域（５'ＵＴＲ）を含む、１つ以上のｍＲＮＡの翻訳を阻害する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ＡＴＦ４、ＢＡＣＥ−１、ＧＡＤＤ３４、またはＣＨＯＰをコードする。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ＡＴＦ４をコードする。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＡＴＦ４、ＢＡＣＥ−１、ＧＡＤＤ３４、またはＣＨＯＰの発現は阻害される。いくつかの実施形態では、ＡＴＦ４の発現は阻害される。いくつかの実施形態では、Ａβの発現は阻害される。ＡＴＦ４は、とりわけ、それぞれＤＤＩＴ−１、ｐ２１、および４Ｅ−ＢＰ１をコードするＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤＫＮ１Ａ、およびＥＩＦ４ＥＢＰ１の発現を増加させる。これらのタンパク質は、筋骨格疾患を誘発し、ＡＴＦ４の発現を阻害することによって調節することができる。したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤＫＮ１Ａ、ＧＡＤＤ４５Ａ、またはＥＩＦ４ＥＢＰ１のうちの１つ以上の発現が阻害される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約７５０ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、またはそれ未満など、約１μＭ未満のＩＣ５０で、少なくとも１つの上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む５'非翻訳領域（５'ＵＴＲ）を含む１つ以上のｍＲＮＡの翻訳を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約１０ｎＭ〜６００ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ、１５ｎＭ〜２００ｎＭ、または２０ｎＭ〜１８０ｎＭなど、約０．０１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０で、少なくとも１つの上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含む５'非翻訳領域（５'ＵＴＲ）を含む１つ以上のｍＲＮＡの翻訳を阻害する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約７５０ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、またはそれ未満など、約１μＭ未満のＩＣ５０でＡＴＦ４の発現を阻害する。いくつかの実施形態では、化合物、その塩、または組成物は、約２ｎＭ〜８００ｎＭ、１０ｎＭ〜６００ｎＭ、約０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ、１５ｎＭ〜２００ｎＭ、または２０ｎＭ〜１８０ｎＭなど、約０．０１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０でＡＴＦ４の発現を阻害する。
【０１９７】
いくつかの態様では、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。いくつかの態様では、ＩＣ５０は、所与の生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物を半分阻害するのにどの程度の阻害剤が必要かを示す定量的尺度である。ＩＣ５０をインビトロおよびインビボで判定する方法は、当該技術分野で既知である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、またはげっ歯類である。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のうちのいずれかを有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のいずれかを発症するリスクがある。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、少なくとも約２１、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳であるか、または約２１、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態において、ヒトは、子供である。いくつかの実施形態では、ヒトは、約２１、１８、１５、１２、１０、８、６、５、４、３、２、または１歳未満であるか、または約２１、１８、１５、１２、１０、８、６、５、４、３、２、または１歳のいずれかである。
【０２００】
薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物の使用もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、本明細書に記載される障害または疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、ＩＳＲ経路によって媒介される障害または疾患の予防および／または治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２Ｂによって媒介される障害または疾患の予防および／または治療のためのものである。いくつかの実施形態では、薬剤の製造は、ｅＩＦ２αのリン酸化および／またはｅＩＦ２ＢのＧＥＦ活性によって媒介される障害または疾患の予防および／または治療のためのものである。
【０２０１】
組み合わせ
特定の態様では、本明細書に記載される化合物は、疾患を治療することができる１つ以上の追加の医薬品と組み合わせて、疾患の治療のために個体に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、１つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて、癌の治療のために個体に投与される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、追加の医薬品（追加の抗癌剤など）の活性は、ＩＳＲ経路の活性化によって阻害される。本明細書に記載される化合物のうちの１つなどのＩＳＲ阻害剤は、追加の医薬品の機能性を増強するためにＩＳＲ経路を阻害することができる。一例として、特定のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）は、ＡＴＦ４の発現を通じて、ＢＲＡＦ変異黒色腫細胞（例えば、Ｖ６００Ｆ変異を有するＢＲＡＦ）におけるＩＳＲ経路を活性化する。いくつかの実施形態では、癌を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、癌を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ変異黒色腫を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、ＢＲＡＦ変異黒色腫を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ変異黒色腫を有する個体に、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のベムラフェニブまたはダブラフェニブと組み合わせて投与することを含む、ＢＲＡＦ変異黒色腫を治療する方法が存在する。
【０２０３】
別の例として、特定の抗癌剤（ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（ボルテゾミブなど）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗腫瘍薬（例えば、シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド））は、癌を治療するために使用されるが、固体腫瘍に対して限定された機能性を有し得る。特定の固体腫瘍（例えば、乳癌）における耐性は、ＡＴＦ４安定化およびオートファジーの誘発に関連している。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載されるＩＳＲ阻害剤化合物は、癌を有する個体に投与され、１つ以上の抗癌剤に対する感受性を増加させる。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量の抗癌剤と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌（固体腫瘍など）を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量のユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗腫瘍薬（例えば、シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌（固体腫瘍など）を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、難治性癌は、乳癌である。いくつかの実施形態では、難治性癌は、黒色腫である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、抗腫瘍剤、免疫チェックポイント阻害剤、または任意の他の好適な抗癌剤などの１つ以上の抗癌剤と組み合わせて癌を治療するために使用される。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＧＩＴＲ、抗ＯＸ−４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗４１ＢＢ、抗ＣＴＬＡ−４抗体が挙げられる。例示的な抗腫瘍剤としては、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、代謝拮抗剤、抗生物質剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに癌代謝の阻害剤が挙げられ得る。他の抗癌剤としては、免疫賦活剤、抗体もしくはその断片（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、もしくは抗ＶＥＧＦ抗体またはその断片）、または免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３抗体もしくはその断片、抗ＣＤ２２抗体もしくはその断片、カリケアマイシン複合体、またはシュードモナス外毒素複合体）のうちの１つ以上が挙げられ得る。
【０２０５】
ＣＨＯＰのＡＴＦ４媒介発現は、腫瘍における骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の機能および蓄積を調節することも示されている。腫瘍におけるＭＤＳＣは、Ｔ細胞機能をプライミングする能力を低減し、抗腫瘍または抗癌応答を低減する。特定の免疫療法剤（抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＧＩＴＲ、抗ＯＸ−４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗４１ＢＢ、または抗ＣＴＬＡ−４抗体）は、癌に対する免疫応答を増強するために使用されている。ＡＸＬのＡＴＦ４媒介発現は、黒色腫において抗ＰＤ１療法への反応が乏しいことと関連している。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載されるＩＳＲ阻害剤化合物は、癌を有する個体に投与され、１つ以上の免疫療法剤に対する感受性を増加させる。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、有効量の免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＧＩＴＲ、抗ＯＸ−４０、抗ＬＡＧ３、抗ＴＩＭ−３、抗４１ＢＢ、または抗ＣＴＬＡ−４抗体）と組み合わせて個体に投与することを含む、個体における難治性癌（黒色腫など）を治療する方法が存在する。いくつかの実施形態では、難治性癌は、黒色腫である。
【０２０６】
投与および投与の方法
個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与の方法、および治療されている癌の種類および段階などの特定の疾患と共に変化し得る。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
【０２０７】
化合物の有効量は、一態様において、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、日常的な要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度および経過、対象の健康状態、状態、ならびに体重を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの日常的な方法によって確認され得る。例示的な用量は、毎日約０．７ｍｇ〜７ｇ、または毎日約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または毎日約３５０ｍｇ〜１．７５ｇ、または毎日約１．７５〜７ｇの範囲である。
【０２０８】
本明細書に提供される方法のうちのいずれかは、一態様において、有効量の本明細書に提供される化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を個体に投与することを含み得る。
【０２０９】
本明細書に提供される化合物または組成物は、所望の期間または持続時間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上の有効投与レジメンに従って、個体に投与されてもよく、これは、いくつかの変形例において、個体の寿命の持続時間であり得る。一変形例において、化合物は、毎日スケジュールまたは間欠スケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたって個体に連続的に（例えば、少なくとも毎日１回）投与することができる。投与頻度はまた、毎日１回未満、例えば、１週間に約１回の投与であり得る。投与頻度は、毎日１回超、例えば、毎日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬日」を含む間欠であり得る（例えば、毎日１回の投与を７日間、続いて７日間の投与なしが、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月以上などの任意の１４日期間の間繰り返される）。投与頻度のうちのいずれかは、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを、本明細書に記載される用量のうちのいずれかと共に用いることができる。
【０２１０】
製品およびキット
本開示は、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つ以上の単位用量を好適なパッケージングに含む製品をさらに提供する。ある特定の実施形態では、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用されるためのものである。好適なパッケージングは、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージング、および同類のものを含む。製品は、さらに滅菌および／または密封されてもよい。
【０２１１】
本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物または本明細書に記載される化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを用いてもよい。一変形例において、キットは、本明細書に記載される化合物またはその塩を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上に使用されてもよく、したがって、任意の疾患または本明細書に記載される治療のため、例えば、癌の治療のための説明書を含み得る。
【０２１２】
キットは概して、好適なパッケージングを含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含んでもよい。各構成要素（１つ超の構成要素がある場合）は、別個の容器にパッケージすることができるか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性および保存期間が許容される１つの容器に組み合わせることができる。
【０２１３】
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のうちのいずれかなどの、長期期間にわたって個体の有効な治療を提供するために本明細書に詳述される疾患に有用な、十分な投与量の本明細書に開示される化合物および／または追加の薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、化合物の複数の単位用量、および使用のための説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における保管および使用に十分な量でパッケージされ得る。
【０２１４】
キットは、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、本開示の方法の構成要素（複数可）の使用に関連して許容されるが、任意に、一組の説明書、概して書かれた説明書を含んでもよい。キットに含まれる説明書は、概して、構成成分およびそれらの個体への投与に関する情報を含む。
【０２１５】
一般的な合成方法
本開示の化合物は、以下、およびより具体的には以下の実施例（以下の実施例に提供されるスキームなど）で一般的に説明されるようないくつかのプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの説明では、示される式で使用されるときの記号は、本明細書の式に関して上に記載されるそれらの基を表すものと理解されたい。
【０２１６】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収される。別の解像度プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、所望である場合、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０２１７】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、またはそれ以外の場合反応の生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物と共に使用され得る。
【０２１８】
本明細書に提供される化合物またはその塩の溶媒和物および／または多形体も企図される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、結晶化のプロセス中に形成されることが多い。溶媒が水であるときに水和物を形成するか、または溶媒がアルコールであるときにアルコール酸塩を形成する。多形体には、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶パッキング配置が含まれる。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに／または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を支配し得る。
【０２１９】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、またはそれ以外の場合反応の生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物と共に使用され得る。
【０２２０】
本開示による化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームに示される。
【化５１５】
2021527044.tif 000529
【０２２１】
式（Ｃ−６）、（Ｃ−７）、（Ｃ−８）、および（Ｃ−９）の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式（Ｃ−１）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−１ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−１ｂ）の塩化アシル）と、好適な条件下で反応させて、式（Ｃ−２）の化合物を得る。式（Ｃ−２）の化合物を脱保護して、式（Ｃ−３）の化合物を得る。式（Ｃ−３）の化合物を、好適な条件下で硝化条件下（例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる）に晒し、式（Ｃ−４）の化合物を得る。式（Ｃ−４）の化合物を、好適な条件下で還元（例えば、Ｚｎ粉塵で）して、式（Ｃ−５）の化合物を得る。式（Ｃ−５）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−２ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−２ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｃ−６）の化合物を得る。式（Ｃ−５）の化合物を、式（Ｂ−３）のオキシラン誘導体と反応させて、式（Ｃ−７）の化合物を得る。式（Ｃ−５）の化合物を、式（Ｂ−４）のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式（Ｃ−８）の化合物を得る。式（Ｃ−５）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−５ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−５ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｃ−９）の化合物を得る。
【化５１６】
2021527044.tif 000530
【０２２２】
式（Ｄ−５）、（Ｄ−６）、（Ｄ−７）、および（Ｄ−８）の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式（Ｃ−１）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−６）と、好適な条件下で反応させて、式（Ｄ−１）の化合物を得る。式（Ｄ−１）の化合物を脱保護して、式（Ｄ−２）の化合物を得る。式（Ｄ−２）の化合物を、好適な条件下で硝化条件下（例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる）に晒し、式（Ｄ−３）の化合物を得る。式（Ｄ−３）の化合物を、好適な条件下で還元（例えば、Ｚｎ粉塵で）して、式（Ｄ−４）の化合物を得る。式（Ｄ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−２ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−２ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｄ−５）の化合物を得る。式（Ｄ−４）の化合物を、式（Ｂ−３）のオキシラン誘導体と反応させて、式（Ｄ−６）の化合物を得る。式（Ｄ−４）の化合物を、式（Ｂ−４）のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式（Ｄ−７）の化合物を得る。式（Ｄ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−５ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−５ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｄ−８）の化合物を得る。
【化５１７】
2021527044.tif 000531
【０２２３】
式（Ｅ−６）、（Ｅ−７）、（Ｅ−８）、および（Ｅ−９）の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式（Ｅ−１）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−１ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−１ｂ）の塩化アシル）と、好適な条件下で反応させて、式（Ｅ−２）の化合物を得る。式（Ｅ−２）の化合物を脱保護して、式（Ｅ−３）の化合物を得る。式（Ｅ−３）の化合物を、好適な条件下で硝化条件下（例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる）に晒し、式（Ｅ−４）の化合物を得る。式（Ｅ−４）の化合物を、好適な条件下で還元（例えば、Ｚｎ粉塵で）して、式（Ｅ−５）の化合物を得る。式（Ｅ−５）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−２ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−２ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｅ−６）の化合物を得る。式（Ｅ−５）の化合物を、式（Ｂ−３）のオキシラン誘導体と反応させて、式（Ｅ−７）の化合物を得る。式（Ｅ−５）の化合物を、式（Ｂ−４）のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式（Ｅ−８）の化合物を得る。式（Ｅ−５）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−５ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−５ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｅ−９）の化合物を得る。
【化５１８】
2021527044.tif 000532
【０２２４】
式（Ｆ−５）および（Ｆ−６）の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式（Ｅ−１）の化合物を、好適な条件下で式（Ｂ−７）のオキシラン誘導体と反応させて、式（Ｆ−１）の化合物を得る。式（Ｆ−１）の化合物を脱保護して、式（Ｆ−２）の化合物を得る。式（Ｆ−２）の化合物を、好適な条件下で硝化条件下（例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる）に晒し、式（Ｆ−３）の化合物を得る。式（Ｆ−３）の化合物を、好適な条件下で還元（例えば、Ｚｎ粉塵で）して、式（Ｆ−４）の化合物を得る。式（Ｆ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−２ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−２ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｆ−５）の化合物を得る。式（Ｆ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−５ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−５ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｆ−６）の化合物を得る。
【化５１９】
2021527044.tif 000533
【０２２５】
式（Ｇ−５）および（Ｇ−６）の化合物などの、本明細書に開示される化合物は、例えば、上記のスキームに記載される一般的な方法に従って合成され得る。式（Ｅ−１）の化合物を、式（Ｂ−８）のブロモアルキル化合物などのハロアルキル誘導体と反応させて、式（Ｇ−１）の化合物を得る。式（Ｇ−１）の化合物を脱保護して、式（Ｇ−２）の化合物を得る。式（Ｇ−２）の化合物を、好適な条件下で硝化条件下（例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させる）に晒し、式（Ｇ−３）の化合物を得る。式（Ｇ−３）の化合物を、好適な条件下で還元（例えば、Ｚｎ粉塵で）して、式（Ｇ−４）の化合物を得る。式（Ｇ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−２ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−２ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｇ−５）の化合物を得る。式（Ｇ−４）の化合物を、カルボン酸（Ｂ−５ａ）、またはカルボン酸誘導体（例えば、式（Ｂ−５ｂ）の塩化アシル）と反応させて、式（Ｇ−６）の化合物を得る。
【０２２６】
列挙される実施形態
以下の列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を表す。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物、
【化５２０】
2021527044.tif 000534
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２が互いに独立して、０または１であり、
ｒおよびｓが互いに独立して、０、１、または２であり、
Ｘが、ＮまたはＣＲＸであり、
ＲＸが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、
ｊが、０または１であり、
Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲｊ−ａおよびＲｊ−ｂが、両方とも水素であり、
ｋが、０または１であり、
ＲＮ−ｋが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＮが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａ１が以下からなる群から選択され、
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−ａＲ１４−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１４−ａおよびＲ１４−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ａ２が以下からなる群から選択され、
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリール、ならびに
任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６が、各出現において独立して、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６−ａＲ１６−ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１６−ａおよびＲ１６−ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員複素環を形成し、
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、または
Ｒ１ａが、Ｒ２ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成するか、または
Ｒ１ａが、Ｒ３ａ部分と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ１ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ３ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはＲ３ａが、Ｒ４ａと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分を形成し、
Ｒ３ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ａが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ４ｂが、各出現において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａが、水素、−ＯＲ６ａ−ａ、および−ＮＲ６ａ−ｂＲ６ａ−ｃからなる群から選択され、
Ｒ６ｂが、水素であり、
もしくは、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ８ａおよびＲ８ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基もしくはイミド（＝ＮＨ）置換基を形成するか、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１０ａが、水素、−ＯＲ１０ａ−ａ、および−ＮＲ１０ａ−ｂＲ１０ａ−ｃからなる群から選択され、Ｒ１０ｂが、水素であるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂが一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するか、またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂが、両方とも水素であり、
Ｒ６ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ６ａ−ａが、ＲＮ−ｋと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ１０ａ−ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１０ａ−ａが、ＲＮと一緒になって、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を形成し、
Ｒ６ａ−ｂおよびＲ６ａ−ｃは互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ−ｂおよびＲ１０ａ−ｃが互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
但し、
（ｉ）ｊが１である場合、ｋは１であり、
（ｉｉ）ｍ１が０であり、ｎ１が０であり、ｑ１が０であり、ｐ１が１である場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であり、
【化５２１】
2021527044.tif 000535
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ１が、ＣＲＺ１−１ＲＺ１−２、ＮＲＺ１−２、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｎ（ＲＺ１−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ１−１ＲＺ１−２）Ｓ、および−ＣＲＺ１−１＝ＣＲＺ１−１−からなる群から選択され、
ＲＺ１−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ１−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ２が、ＣＲＺ２−１ＲＺ２−２、ＮＲＺ２−２、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｎ（ＲＺ２−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ２−１ＲＺ２−２）Ｓ、および−ＣＲＺ２−１＝ＣＲＺ２−１−からなる群から選択され、
ＲＺ２−１が、ＨまたはＲ１４であり、ＲＺ２−２が、ＨまたはＲ１４であり、
Ｚ３が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１４、またはＮであり、
Ｒ１３が、水素もしくはＲ１４であるか、またはＲ１３およびＲＺ１−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ１との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１３およびＲＺ２−２が一緒になって、Ｒ１３を有する炭素原子とＺ２との間に二重結合を形成し、
ｘ１は、０、１、２、３、または４であり、
（ｉｉｉ）ｍ２が０であり、ｎ２が０であり、ｑ２が０であり、ｐ２が１である場合、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、Ａ２は、式（Ａ２−ａ）の置換基であり、
【化５２２】
2021527044.tif 000536
式中、
＊が、分子の残部への結合点を表し、
Ｚ４が、ＣＲＺ４−１ＲＺ４−２、ＮＲＺ４−２、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｎ（ＲＺ４−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ４−１ＲＺ４−２）Ｓ、および−ＣＲＺ４−１＝ＣＲＺ４−１−からなる群から選択され、
ＲＺ４−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ４−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ５が、ＣＲＺ５−１ＲＺ５−２、ＮＲＺ５−２、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｎ（ＲＺ５−２）、Ｏ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｏ、Ｓ、Ｃ（ＲＺ５−１ＲＺ５−２）Ｓ、および−ＣＲＺ５−１＝ＣＲＺ５−１−からなる群から選択され、
ＲＺ５−１が、ＨまたはＲ１６であり、ＲＺ５−２が、ＨまたはＲ１６であり、
Ｚ６が、各出現において独立して、ＣＨ、ＣＲ１６、またはＮであり、
Ｒ１５が、水素もしくはＲ１６であるか、またはＲ１５およびＲＺ４−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ４との間に二重結合を形成するか、もしくはＲ１５およびＲＺ５−２が一緒になって、Ｒ１５を有する炭素原子とＺ５との間に二重結合を形成し、
ｘ２が、０、１、２、３、または４である、式（Ａ２−ａ）の置換基、
（ｉｖ）ＸがＣＲＸである場合、ｋは１であり、
（ｖ）ＸがＮであり、ｊが１であり、ｋが１である場合、Ｒｊ−ａおよびＲｊ−ｂは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
（ｖｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが１である場合、（ｖｉ−ａ）、（ｖｉ−ｂ）、（ｖｉ−ｃ）、または（ｖｉ−ｄ）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｖｉ−ａ）Ａ１が、１つ以上のＲ１４置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｂ）Ａ１が、任意選択的に１つ以上のＲ１４置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、
（ｖｉ−ｃ）Ａ２が、１つ以上のＲ１６置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり、
（ｖｉ−ｄ）Ａ２が、任意選択的に１つ以上のＲ１６置換基で置換されている５〜１４員ヘテロアリールであり、かつ
（ｖｉｉ）ＸがＮであり、ｊが０であり、ｋが０であり、ｍ１が１であり、ｎ１が０であり、ｐ１が０であり、ｑ１が０である場合、Ａ１は、式（Ａ１−ａ）の置換基であることを条件とする。
実施形態２．ｋが、１であり、Ｘが、ＣＲＸであり、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化５２３】
2021527044.tif 000537
実施形態３．Ｘが、Ｎであり、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化５２４】
2021527044.tif 000538
実施形態４．式（ＩＶ）の化合物、
【化５２５】
2021527044.tif 000539
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１７が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ１８が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
Ｌ３が、
【化５２６】
2021527044.tif 000540
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ３への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ４が、
【化５２７】
2021527044.tif 000541
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ４への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ３は、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々は、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
Ａ４が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５．式（Ｖ）の化合物、
【化５２８】
2021527044.tif 000542
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２０が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２１が、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２２およびＲ２３は両方とも水素であるか、またはＲ２２およびＲ２３は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成し、
Ｌ５が、
【化５２９】
2021527044.tif 000543
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ５への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ６が、
【化５３０】
2021527044.tif 000544
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ６への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ５が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
Ａ６が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、式（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６．式（ＶＩ）の化合物、
【化５３１】
2021527044.tif 000545
2021527044.tif 000546
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２４が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２５は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ７が、
【化５３２】
2021527044.tif 000547
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ７への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ８が、
【化５３３】
2021527044.tif 000548
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ８への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ７が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
Ａ８が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７．式（ＶＩＩ）の化合物、
【化５３４】
2021527044.tif 000549
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２６が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２７は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ９が、
【化５３５】
2021527044.tif 000550
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ９への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１０が、
【化５３６】
2021527044.tif 000551
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１０への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ９が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
Ａ１０が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、式（ＶＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８．式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化５３７】
2021527044.tif 000552
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２８が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ２９は、水素またはハロゲンであり、
Ｌ１１が、
【化５３８】
2021527044.tif 000553
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１１への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ｌ１２が、
【化５３９】
2021527044.tif 000554
からなる群から選択され、式中、＊が、Ａ１２への結合点を表し、＃が、分子の残部への結合点を表し、
Ａ１１が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
Ａ１２が、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニルの各々が、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換され、
但し、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、
【化５４０】
2021527044.tif 000555
ではないことを条件とする、式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態９．表１の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
実施形態１１．統合的ストレス応答（ＩＳＲ）経路によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または治療有効量の、実施形態１０に記載の薬学的組成物を個体に投与することを含む、方法。
実施形態１２．化合物、薬学的に許容される塩、または薬学的組成物が、治療有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と組み合わせて投与される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．疾患または障害が、ｅＩＦ２αのリン酸化および／またはｅＩＦ２Ｂのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性によって媒介される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１４．疾患または障害が、タンパク質合成の減少によって媒介される、実施形態１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．疾患または障害が、ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ、またはＢＡＣＥ−１の発現によって媒介される、実施形態１１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．疾患または障害が、神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝症候群、癌、血管疾患、眼疾患、または筋骨格疾患である、実施形態１１〜１５のいずれかに記載の方法。
実施形態１７．疾患が、白質消失病、ＣＮＳ髄鞘形成不全を伴う小児期運動失調、知的障害症候群、アルツハイマー病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）疾患、認知障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、外傷性脳損傷、術後認知機能障害（ＰＣＤ）、神経耳科症候群、聴力損失、ハンチントン病、脳卒中、慢性外傷性脳症、脊髄損傷、認知症もしくは認知障害、関節炎、乾癬性関節症、乾癬、若年性特発性関節炎、喘息、アレルギー性喘息、気管支喘息、結核、慢性気道障害、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、膜性腎症、サルコイドーシス、血管炎、魚鱗癬、移植拒絶、間質性膀胱炎、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、アルコール性脂肪肝、肥満、ブドウ糖不耐症、インスリン抵抗性、高血糖症、脂肪肝、脂質異常症、高脂血症、２型糖尿病、膵臓癌、乳癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、多発性骨髄腫、分泌細胞癌、甲状腺癌、胃腸癌、慢性骨髄性白血病、肝細胞癌、結腸癌、黒色腫、悪性神経膠腫、膠芽腫、多形膠芽腫、星細胞腫、小脳異形成性神経節細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、導管癌、腺扁平上皮癌、腎芽腫、腺房細胞癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ペリツェウス・メルツバッハー病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、深部静脈血栓症、バージャー病、慢性静脈高血圧、血管石灰化、血管拡張症もしくはリンパ浮腫、緑内障、加齢黄斑変性、炎症性網膜疾患、網膜血管疾患、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、酒さ、シェーグレン症候群もしくは増殖性網膜症における新血管形成、高ホモシステイン血症、骨格筋萎縮、ミオパシー、筋ジストロフィー、筋消耗、サルコペニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー病、筋強直性ジストロフィー、Ｘ連鎖性拡張型心筋症、または脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）である、実施形態２０に記載の方法。
実施形態１８．タンパク質を生成する方法であって、タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
実施形態１９．化合物または塩を含むインビトロ培養培地内で細胞を培養することを含む、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を培養する方法であって、真核細胞を、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩を含むインビトロ培養培地と接触させることを含む、方法。
実施形態２１．タンパク質をコードする核酸が、組換え核酸である、実施形態１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．細胞が、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、実施形態１８〜２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．タンパク質を生成する方法であって、真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）と、タンパク質をコードする核酸とを含む無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系を、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
実施形態２４．タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態１８〜２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．タンパク質を精製することを含む、実施形態１８〜２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩、および細胞成長のための栄養素を含む、インビトロ細胞培養培地。
実施形態２７．タンパク質をコードする核酸を含む真核細胞を含む、実施形態２６に記載の細胞培養培地。
実施形態２８．タンパク質発現を誘導するための化合物をさらに含む、実施形態２６または２７に記載の細胞培養培地。
実施形態２９．タンパク質をコードする核酸が、組換え核酸である、実施形態２６〜２８のいずれか１つに記載の細胞培養培地。
実施形態３０．タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態２６〜２９のいずれか１つに記載の細胞培養培地。
実施形態３１．真核細胞が、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である、実施形態２６〜３０のいずれか１つに記載の細胞培養培地。
実施形態３２．真核生物開始因子２（ｅＩＦ２）と、タンパク質をコードする核酸とを、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩と共に含む、無細胞タンパク質合成（ＣＦＰＳ）系。
実施形態３３．ｅＩＦ２を含む真核細胞抽出物を含む、実施形態３２に記載のＣＦＰＳ系。
実施形態３４．ｅＩＦ２Ｂをさらに含む、実施形態３２および３３に記載のＣＦＰＳ系。
実施形態３５．タンパク質が、抗体またはその断片である、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載のＣＦＰＳ系。
【実施例】
【０２２７】
本発明は、ある程度の特定性で説明および例示されてきたが、本開示は、一例としてのみ行われており、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、部分の組み合わせおよび構成の多くの変更を当業者によって求めることができることを理解されたい。
【０２２８】
記載される実施例における化学反応は、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、この開示の化合物を調製するための代替的な方法は、この開示の範囲内であると見なされる。例えば、本開示による非例示的な化合物の合成は、当業者に明白な変更によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野で既知の他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件、試薬、および開始物質の日常的な変更を行うことによって成功させることができる。あるいは、本明細書に開示される、または当該技術分野で既知の他の反応は、本開示の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０２２９】
いくつかの場合において、立体異性体を分離して、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単一の未知の立体異性体として得、単一の異性体として任意に描画する。適切な場合、分離方法ならびに溶出時間および順序に関する情報を提供する。生物学的実施例において、試験した化合物を、そこで記載される合成手順に従って調製した。特定の回転が利用可能な未知の絶対立体化学の任意の所与の化合物について、その化合物の生物学的データを、当該特定の回転に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体を使用して得た。
【０２３０】
いくつかの場合において、光学回転を、５８９ｎｍ（ナトリウムＤライン）の波長でＪａｓｃｏ  ＤＩＰ−３６０デジタル偏光計上で決定し、所与の温度Ｔ（℃で表される）について［α］ＤＴとして報告する。適切な場合、溶媒および濃度に関する情報が提供される（ｇ／１００ｍＬとして表される）。
【０２３１】
略称：
ｂｒ．ｓ．ブロードシングレット
クロロホルム−ｄ    重水素化クロロホルム
メタノール−ｄ４    重水素化メタノール
ＤＩＡＤ      アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡ      ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ｄ      ダブレット
ＥＤＣ．ＨＣｌ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ      グラム
ＨＡＴＵ      （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロリン酸塩）
ＨＯＢＴ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｌ      リットル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ      ミリグラム
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｍ      マルチプレット
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｑ      カルテット
ＲＴ      室温
ｓ      シングレット
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ｔ      トリプレット
【０２３２】
実施例
実施例１
６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５４１】
2021527044.tif 000556
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．５１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ２−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＮＭＲ分光法によって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３１〜８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２３４】
ステップ３−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成：
水（３０ｍＬ）中２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６．０ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（１０ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（４．３ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アセトアミド（灰色がかった白色の固体として２．８ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３５〜１．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０２３５】
ステップ４−Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドの合成：
水（５ｍＬ）中２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（１ｍＬ）およびＺｎ粉塵（０．２０８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。得られた濾液を液体アンモニアによって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．１００ｇ、定量的収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ５−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６−クロロキノリン−２−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１−１０ｍｇ、収率６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８〜８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５〜１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５４２】
2021527044.tif 000557
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（０．０６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２−２０ｍｇ、収率１２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２３８】
実施例３
６−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５４３】
2021527044.tif 000558
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボン酸（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、６−クロロキノリン−２−カルボン酸（１．０４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（３．８００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２−６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＮＭＲ分光法によって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．００ｇ、収率６５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０２４０】
ステップ３−６−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成：
水（１５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（０．７３０ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（１．４０ｇ、定量的収率）を白色の固体として得た）。ＬＣＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ４−Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミドの合成：
水（５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）およびＺｎ粉塵（０．０４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。得られた濾液を液体アンモニアによって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミド（０．１００ｇ、収率９６％）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ５−６−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０６８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２４４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物３−７ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３〜８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２４３】
実施例４
Ｎ，Ｎ'−（ピペリジン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）の合成
【化５４４】
2021527044.tif 000559
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０６８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ'−（ピペリジン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）（化合物４−２０ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５８〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４４】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５４５】
2021527044.tif 000560
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）シクロヘキサン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボン酸（１．０２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（３．８００ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をエーテル−ヘキサン（５０：５０）で処理して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、収率４３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ２−５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＮＭＲ分光法によって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで処理して、５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．９６０ｇ、定量的収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ３−５−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
水（２０ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．５００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（５ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（０．３４５ｇ、５．００ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．３２０ｇ、収率８１％）を灰色がかった白色の固体として得た）。ＬＣＭＳ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ４−Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＺｎ粉塵（０．１２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。得られた濾液を液体アンモニアによって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．３４０ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ５−５−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１３９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．５１２ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物５−２０ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．４９  ３．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。
【０２４９】
実施例６
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
【化５４６】
2021527044.tif 000561
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、収率５５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．４６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．８１（ｍ、５Ｈ）、２．４７〜２．２１（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２５０】
ステップ２−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＮＭＲ分光法によって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで処理して、１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２．３０ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ３−１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ニトロソピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールの合成：
水（５０ｍＬ）中１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（１０ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ニトロソピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（０．６９０ｇ、収率８７％）を灰色がかった白色の固体として得た）。ＬＣＭＳ：３１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ４−１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オールの合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−（４−ニトロソピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（０．６００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびＺｎ粉塵（００．３６９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。得られた濾液を液体アンモニアによって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール（０．６９０ｇ、定量的収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ５−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中１−（４−アミノピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール（０．２００ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１３４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．５０３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物６−０．０４０ｇ、収率１２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５２〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、４Ｈ）。
【０２５４】
実施例７
６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの合成
【化５４７】
2021527044.tif 000562
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．０７１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（０．２５１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物３１−０５ｍｇ、収率３％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５４〜６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２５５】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５４８】
2021527044.tif 000563
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロソピペラジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．９８ｇ、３７．１７ｍｍｏｌ、１６．０当量）を添加し、次いで、Ｚｎ粉塵（１．２１ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ、８．０当量）を少しずつ添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッド上で濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（０．４２０ｇ、収率９６％）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ  ２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ３．４７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３８０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、収率６６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．５０〜１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０２５７】
ステップ３−５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化して、５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１３０ｇ、収率９０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜２．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０２５８】
ステップ４−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０６６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１９−０．０１５ｇ、収率０９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２１（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）。
【０２５９】
実施例９
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミドの合成
【化５４９】
2021527044.tif 000564
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−ナフタミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中６−クロロ−２−ナフトエ酸（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−ナフタミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、収率８５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．３２（ｍ、９Ｈ）。
【０２６０】
ステップ２−６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−ナフタミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化して、６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１４０ｇ、収率８４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１９〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２６１】
ステップ３−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミドトリフルオロ酢酸塩（０．１４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０７０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミド（化合物１４−０．００５ｇ、収率０４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）。
【０２６２】
実施例１０
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【化５５０】
2021527044.tif 000565
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（２−ブロモエトキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．０６２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（化合物２２−０．０１８ｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２６３】
実施例１１
６−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５５１】
2021527044.tif 000566
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１７０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、６−クロロキノリン−２−カルボン酸（０．２４１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１００ｇ、収率３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９１〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７〜１．２８（ｍ、９Ｈ）。
【０２６４】
ステップ２−Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着粗化合物を得、それをヘキサン（１０ｍＬ）およびジエチルエーテルで研和し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６５】
ステップ３−６−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（２−ブロモエトキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物２３−０．００６ｇ、収率０４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、５．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．０３〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０２６６】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５５２】
2021527044.tif 000567
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１３７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１５０ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２８（ｍ、９Ｈ）。
【０２６７】
ステップ２−Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１６０ｇ、定量的収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２６８】
ステップ３−５−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．１６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（２−ブロモエトキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）エチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２４−０．０２０ｇ、収率１０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４０、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝９．８７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１６．６６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６９】
実施例１３
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成
【化５５３】
2021527044.tif 000568
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ニトロソピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
水（１２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（５．０ｇｍ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸（４０ｍＬ）および亜硝酸ナトリウム（６．９ｇｍ、１００ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ニトロソピペリジン−４−イル）カルバメート（５．６ｇｍ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、８Ｈ）、１．２５〜１．１０（ｍ、１Ｈ）。
【０２７０】
ステップ２−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０：２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−ニトロソピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．８８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１６．０当量）を添加し、次いでＺｎ粉塵（１．２１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、セライトベッド上で濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメート（０．４００ｇ、収率８５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１〜１．２６（ｍ、１０Ｈ）。
【０２７１】
ステップ３−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５３０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１８８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２５０ｇ、収率６７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
ステップ４−Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１３０ｇ、収率５０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．７６〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２７３】
ステップ５−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０４８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（化合物８−０．０３４ｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７４】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５５４】
2021527044.tif 000569
ステップ１−５−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．９９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物２１−０．００６ｇ、収率０４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６２、２．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２７５】
実施例１５
６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５５５】
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ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロキノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．１１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物２０−０．０４４ｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６２、２．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１０．０９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２〜２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２７６】
実施例１６
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
【化５５６】
2021527044.tif 000571
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．３２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）および４−（３−ブロモプロポキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．２１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドをギ酸塩（化合物１６−０．０３ｇ、収率８％）として白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．９１〜１．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２７７】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５５７】
2021527044.tif 000572
ＤＭＦ（０７ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および４−（３−ブロモプロポキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１８−０．０５４ｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．４３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２７８】
実施例１８
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５５８】
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ＤＭＦ（０７ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（３−ブロモプロポキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１４５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１７−０．０７０ｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２７９】
実施例１９
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成
【化５５９】
2021527044.tif 000574
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．７５３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、６−クロロキノリン−２−カルボン酸（０．２０６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、収率３６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２８０】
ステップ２−６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロキノリン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、収率６８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２８１】
ステップ３−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０６３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１５−０．０１５ｇ、収率１２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２８２】
実施例２０
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
【化５６０】
2021527044.tif 000575
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．７５３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．２０１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、収率３８％）を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９２〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．０４〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２８３】
ステップ２−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．１４０ｇ、収率９０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２８４】
ステップ３  ２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．２７４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。続いて、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物３０−０．０５０ｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２８５】
実施例２１
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドの合成
【化５６１】
2021527044.tif 000576
ＤＭＦ（０６ｍＬ）中６−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（３−ブロモプロポキシ）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．１９５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物４４−０．０１２ｇ、収率０９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．４６〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．２４、２．８５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０２８６】
実施例２２
７−クロロ−Ｎ−（１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミドの合成
【化５６２】
2021527044.tif 000577
ＤＭＦ（０７ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリドン−１−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸（０．３４０ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジン−２−カルボン酸（０．１７２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（０．１７２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、７−クロロ−Ｎ−（１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド（化合物３２−０．０２６ｇ、収率７．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１１．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
【０２８７】
実施例２３
Ｎ，Ｎ'−（ピペリジン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）の合成
【化５６３】
2021527044.tif 000578
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）アセチルクロリド（０．０９５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１７０ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８７〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４〜１．２８（ｍ、９Ｈ）。
【０２８８】
ステップ２−Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１７０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２９０ｇ、定量的収率）を茶色の半固体として得た。ＬＣＭＳ  ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ３−Ｎ，Ｎ'−（ピペリジン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）の合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（０．２９０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４１６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）酢酸（０．１３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ'−（ピペリジン−１，４−ジイル）ビス（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド）（化合物４５−０．１００ｇ、収率３０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．９２〜７．０３（ｍ、４Ｈ）、４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９０】
実施例２４
６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドのキラル分割
【化５６４】
2021527044.tif 000579
エナンチオマーである、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物４６−［α］Ｄ２０＝−１４．９２°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：６．８９分）、および（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド（化合物４７−［α］Ｄ２０＝１．２８°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：１２．７５分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５２〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７〜２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９１】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドのキラル分割
【化５６５】
2021527044.tif 000580
エナンチオマーである、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物４８−［α］Ｄ２０＝−３９．８０°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２９．６分）、および（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物４９−［α］Ｄ２０＝３．２４°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：３４．８分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）を有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２９２】
実施例２６
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドのキラル分割
【化５６６】
2021527044.tif 000581
エナンチオマーである、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物５０−［α］Ｄ２０＝−１．００°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：１５．９９分）、および（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物５１−［α］Ｄ２０＝１．９２°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２５．３分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＥｔＯＨ（ヘキサン中０．２％ＤＥＡ）を有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９３】
実施例２７
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミドのキラル分割
【化５６７】
2021527044.tif 000582
エナンチオマーである、（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（化合物５２−［α］Ｄ２０＝−２７．０４°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２０．４分）、および（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（化合物５３−［α］Ｄ２０＝１．５２°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２５．４分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＥｔＯＨ（ヘキサン中０．２％ＤＥＡ）を有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２８
【０２９４】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５６８】
2021527044.tif 000583
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２００ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０９ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮物を濾過し、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒロキシプロピル）アミノ）ピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物５４−０．０４０ｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９５】
実施例２９
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化５６９】
2021527044.tif 000584
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．２００ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．０９ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮物を濾過し、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物５５−０．０１０ｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９６】
実施例３０
６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドのキラル分割
【化５７０】
2021527044.tif 000585
エナンチオマーである、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物５６−［α］Ｄ２０＝−１．６０°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：３２．８分）、および（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物５７−［α］Ｄ２０＝６．７６°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：４０．４２分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＥｔＯＨ（ヘキサン中０．２％ＤＥＡ）を有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９１〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２９７】
実施例３１
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドのキラル分割
【化５７１】
2021527044.tif 000586
エナンチオマーである、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物５８−［α］Ｄ２０＝−１４．８０°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２９．１７分）、および（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物５９−［α］Ｄ２０＝４３．１２°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：３９．１９分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２９８】
実施例３２
６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミドのキラル分割
【化５７２】
2021527044.tif 000587
エナンチオマーである、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミド（化合物６０−［α］Ｄ２０＝−１５．８８°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：２９．５５分）、および（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−ナフタミド（化合物６１−［α］Ｄ２０＝７．７２°（ｃ＝０．０５、ＭｅＯＨ）、溶出時間：３５．２１分）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、２５０Ｘ２０ｍｍ、５μ）によって分離した。分析グレードの液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードのＭｅＯＨを有する無勾配プログラム。ＬＣＭＳ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．５７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０２９９】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
【化５７３】
2021527044.tif 000588
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（４８７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８２４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、収率３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３００】
ステップ２−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、収率６４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９１（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０３０１】
ステップ３−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物６２−７０ｍｇ、収率３０％）を白色の固体として得た．ＬＣＭＳ  ４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９８〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０３０２】
実施例３４
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
【化５７４】
2021527044.tif 000589
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンザミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（６４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４３２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、４−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンズアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、収率２８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３０３】
ステップ２−４−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンズアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、真空下で乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、収率６５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．８７（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．８０（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０３０４】
ステップ３−（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（１１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（化合物６３−４０ｍｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８４、２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３０５】
実施例３５
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミドの合成
【化５７５】
2021527044.tif 000590
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（３８４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４５１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−クロロピコリン酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率１５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ  ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、２．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）、１．３４〜１．４７（ｍ、９Ｈ）。
【０３０６】
ステップ２−５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化し、真空下で乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、収率９６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．０９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０３０７】
ステップ３−（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中５−クロロ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物６４−８０ｍｇ、収率６５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５５、２．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、１．９７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９７〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
【化５７６】
2021527044.tif 000591
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率１７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．８７〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、９Ｈ）。
【０３０９】
ステップ２−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップ３−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（化合物６５−５０ｍｇ、収率４２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
【０３１１】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
【化５７７】
2021527044.tif 000592
ステップ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペラジン−１−カルボキシレート（５７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１２８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、収率３９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３１２】
ステップ２−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、真空下で乾燥させて、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、収率４８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。
【０３１３】
ステップ３−（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−２−（（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（１０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物６６−１００ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝９．１０、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成
【化５７８】
2021527044.tif 000593