(57)【要約】  本発明はピブレンタスビルの組成物、その医薬品、その製造方法及びその製造中間体に関する。本発明はＣ型肝炎の治療に有用なＮＳ５Ａ阻害剤であるピブレンタスビルの医薬品、有効成分となる原薬、中間体及び製法に関する。
2021535145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化１】
2021535145.tif 000037
の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩａ）の前記化合物が固体形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩａ）の前記化合物が結晶形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと化合物（ＩＩ）
【化２】
2021535145.tif 000038
の比が約１：１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、２θ＝１１．２、１１．９、１４．７、１６．３、１７．７、１９．４、１９．９、２２．７、２５．０、２７．０±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール（Ｉ）の製造方法であって、化合物（ＩＩａ）
【化３】
2021535145.tif 000039
を化合物（Ｉ）
【化４】
2021535145.tif 000040
から分離する工程を含む、前記方法。
【請求項７】
更に、
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
【化５】
2021535145.tif 000041
の混合物を準備する工程と；
前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と；
化合物（ＩＩａ）を形成する工程を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
更に、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
更に、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
更に、化合物（ＩＩＩ）：
【化６】
2021535145.tif 000042
を還元し、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を形成する工程を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
更に、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）
【化７】
2021535145.tif 000043
を形成する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法であって、化合物（ＩＩａ）
【化８】
2021535145.tif 000044
を化合物（Ｉ）
【化９】
2021535145.tif 000045
から分離する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
更に、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
【化１０】
2021535145.tif 000046
の混合物を準備する工程と；
前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と；
化合物（ＩＩａ）を形成する工程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
更に、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
更に、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
更に、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
更に、化合物（Ｉ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物であって、前記組成物が、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物が、化合物（ＩＩａ）
【化１１】
2021535145.tif 000047
を化合物（Ｉ）
【化１２】
2021535145.tif 000048
から分離する工程を含む方法により製造される、前記組成物。
【請求項１９】
前記方法が更に、
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
【化１３】
2021535145.tif 000049
の混合物を準備する工程と；
前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と；
化合物（ＩＩａ）を形成する工程と；
化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と；
化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記方法が更に、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）
【化１４】
2021535145.tif 000050
を形成する工程を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記方法が更に、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記不純物が、
【化１５】
2021535145.tif 000051
2021535145.tif 000052
2021535145.tif 000053
2021535145.tif 000054
2021535145.tif 000055
2021535145.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
原薬を含有する医薬品であって、前記原薬が、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、
前記原薬が、化合物（ＩＩａ）
【化１６】
2021535145.tif 000057
を化合物（Ｉ）
【化１７】
2021535145.tif 000058
から分離する工程を含む方法により製造される、前記医薬品。
【請求項２４】
前記不純物が、
【化１８】
2021535145.tif 000059
である請求項２３に記載の医薬品。
【請求項２５】
前記原薬が、０．８０重量％以下の化合物（ｘｉ）である前記不純物を含有する、請求項２４に記載の医薬品。
【請求項２６】
化合物（ｘｉ）がクロマトグラフィーによる分析の前に化合物（ｘｉｉ）
【化１９】
2021535145.tif 000060
に変換される、請求項２４に記載の医薬品。
【請求項２７】
前記方法が更に、
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
【化２０】
2021535145.tif 000061
の混合物を準備する工程と；
前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と；
化合物（ＩＩａ）を形成する工程と；
化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と；
化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む、請求項２３に記載の医薬品。
【請求項２８】
前記方法が更に、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）
【化２１】
2021535145.tif 000062
を形成する工程を含む、請求項２７に記載の医薬品。
【請求項２９】
前記方法が更に、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む、請求項２８に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎の治療に有用なＮＳ５Ａ阻害剤であるピブレンタスビル（ｐｉｂｒｅｎｔａｓｖｉｒ）の医薬品、有効成分となる原薬、中間体及び製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープを持つＨＣＶビリオンは、単一の連続したオープンリーディングフレームで公知の全てのウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。このオープンリーディングフレームは約９５００塩基を含み、約３０００アミノ酸からなる単一の大きなポリプロテインをコードする。このポリプロテインはコアタンパク質と、エンベロープタンパク質Ｅ１及びＥ２と、膜結合タンパク質ｐ７と、非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂを含む。
【０００３】
慢性ＨＣＶ感染症は肝硬変や肝細胞癌等の進行性肝疾患に進展する。慢性Ｃ型肝炎はペグインターフェロンアルファをリバビリンと併用して治療することができる。しかし、多くの使用者は副作用に悩まされ、体内からのウイルス排出は不完全であることが多いため、有効性と忍容性は実質的に制限されている。このため、ピブレンタスビルとグレカプレビル（ｇｌｅｃａｐｒｅｖｉｒ）の固定用量配合剤であるマヴィレット（Ｍａｖｙｒｅｔ）等の新規なＨＣＶ感染症治療薬が求められている。
【０００４】
有効成分となるピブレンタスビルの製造方法は米国特許第８，９３７，１５０号の実施例３．５２と、Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１（９），４０５２−４０６６に記載されており、その開示内容を本願に援用する。
【０００５】
しかし、この有効成分のグラム量での発見又は開発の進捗は、適正製造規範を満足する市販品で使用するために原薬を商業的規模で製造するには必ずしも十分ではない。有効成分を市販品で使用するには不純物プロファイルが非常に低くなければならないだけでなく、量産性に適う量でなければならない。つまり、最終的に有効成分を生産できるとしても、例えば中間体の製造と精製に２週間かかるならば、同一中間体を１週間で製造できる別の方法に比較すると、工業的生産に理想的であるとは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，９３７，１５０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１（９），４０５２−４０６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＨＣＶ薬の需要が増すにつれ、患者の要望と商業的需要を充足するように有効成分を効率的に製造することが必要になっている。現状では、ピブレンタスビルを生産するには費用も時間もかかる。そこで、ピブレンタスビルの製造方法を改善するために中間体の純度又は収率を高め、患者の要望と商業的需要の充足性を実質的に高めることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１実施形態において、本開示は一側面では式（ＩＩａ）：
【００１０】
【化１】
2021535145.tif 000003
の化合物と呼ぶ複合体に関する。
【００１１】
所定の態様において、式（ＩＩａ）の化合物は固体形態である。他の態様において、式（ＩＩａ）の化合物は結晶形態である。結晶形態の化合物（ＩＩａ）は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、２θ＝１１．２、１１．９、１４．７、１６．３、１７．７、１９．４、１９．９、２２．７、２５．０、２７．０±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有することができる。化合物（ＩＩａ）における１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと化合物（ＩＩ）
【００１２】
【化２】
2021535145.tif 000004
の比は約１：１である。
【００１３】
別の実施形態では、（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオールである化合物（Ｉ）の製造方法が提供される。前記方法は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2021535145.tif 000005
から分離する工程を含む。
【００１５】
所定の態様において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）
【００１６】
【化４】
2021535145.tif 000006
の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００１７】
他の態様において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００１８】
更に他の態様において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００１９】
所定の態様において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（ＩＩＩ）
【００２０】
【化５】
2021535145.tif 000007
を還元し、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を形成する工程と、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００２１】
他の態様において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（ＩＩａ）をリサイクルして更に化合物（Ｉ）を形成する工程を含む。前記方法は、化合物（ＩＩＩ）を還元し、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を形成する工程と、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む。
【００２２】
１実施形態では、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法が提供される。前記方法は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００２３】
１態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。
【００２４】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。前記方法は更に、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含むことができる。
【００２５】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（ＩＩａ）をリサイクルして化合物（ＩＩＩ）を得る工程を含む。前記方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む。所定の態様において、前記方法は更に、化合物（Ｉ）をピブレンタスビルに変換する工程を含むことができる。
【００２６】
１実施形態では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。
【００２７】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の所定の態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。
【００２８】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の別の態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記方法は更に、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む。
【００２９】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の１態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は、
【００３０】
【化６】
2021535145.tif 000008
2021535145.tif 000009
2021535145.tif 000010
2021535145.tif 000011
2021535145.tif 000012
2021535145.tif 000013
からなる群から選択される。
【００３１】
１実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供される。前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。
【００３２】
原薬を含有する医薬品の１態様において、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記不純物は化合物（ｘｉ）であり、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記原薬は０．８０重量％以下の化合物（ｘｉ）である前記不純物を含有する。
【００３３】
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記不純物は化合物（ｘｉ）であり、化合物（ｘｉ）はクロマトグラフィーによる分析の前に化合物（ｘｉｉ）
【００３４】
【化７】
2021535145.tif 000014
に変換され、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。
【００３５】
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。
【００３６】
原薬を含有する医薬品の別の態様において、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む方法により製造される。
【００３７】
原薬を含有する医薬品の更に別の態様において、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離することにより、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】化合物（ＩＩａ）に対応する粉末Ｘ線回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本開示は一側面では、ＮＳ５Ａ阻害剤であるピブレンタスビル：
【００４０】
【化８】
2021535145.tif 000015
（ＣＡＳ登録番号１３５３９００−９２−１）の製造方法に関する。
【００４１】
前記ピブレンタスビルの製造方法は、適正製造規範に準じて原薬を商業的規模で製造するのに適している。本願に記載する方法は、商業的規模の製造に適した実質的に純粋な有効成分を得るために望ましい量産性の改善を維持しながら、不純物プロファイルが非常に低いピブレンタスビルを提供する。
【００４２】
本開示は一側面では化合物（ＩＩａ）
【００４３】
【化９】
2021535145.tif 000016
にも関し、前記化合物は化合物（Ｉ）
【００４４】
【化１０】
2021535145.tif 000017
の製造に有用である。化合物（Ｉ）はピブレンタスビルの合成中間体である。
【００４５】
本願に記載する方法は、商業的規模の製造に適した実質的に純粋な有効成分を得るために量産性の改善をもたらす。規制要件を満たすように厳密な純度標準に準拠すると共に経済的に実現可能な方法を使用して目的の製品を製造する必要がある。経済的実現可能性は、原料のコスト、製造工程収率、製造工程スループット及び総合成時間等の多数の因子に左右される。
【００４６】
以下の詳細な説明は、他の当業者が特定の用途の要件に最適となり得るように多数の形態で本開示を応用・利用できるように、他の当業者に本開示、その原理及びその実地応用を熟知させることのみを目的とする。以下の説明とその具体例は例証の目的に過ぎない。従って、本開示は本特許出願に記載する実施形態に制限されず、種々の変形が可能である。
【００４７】
定義
先ず留意すべき点として、本明細書と特許請求の範囲において単数形の不定冠詞と定冠詞を使用する場合には、文脈からそうでないことが明白である場合を除き、複数の意味を含む。従って、例えば、「化合物」と言う場合には、単一の化合物に加え、１又は複数の同一又は異なる化合物も意味し、「薬学的に許容される基剤」と言う場合には、単一の薬学的に許容される基剤に加え、１又は複数の同一又は異なる薬学的に許容される基剤も意味し、他の用語についても同様である。
【００４８】
本明細書と特許請求の範囲で使用する場合には、特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味である。
【００４９】
ある分子部分における炭素原子数を接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」で示す場合があるが、ここで、ｘはこの置換基における最小炭素原子数であり、ｙは最大炭素原子数である。従って、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、炭素原子数１〜３のアルキル置換基を意味する。同様に、例えば、本願で使用する「Ｃ６−Ｃ１０アリール」とは、フェニル又は環炭素原子数６〜１０の二環式アリールを意味する。
【００５０】
本願で使用する「アルキル」なる用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖の基を意味する。アルキル基の代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。
【００５１】
本願で使用する「アリール」なる用語は、炭化水素環の１個以上が芳香族である単環式炭化水素環、二環式縮合炭化水素環系又は三環式縮合炭化水素環系の基を意味する。二環式アリールとは、ナフチル、又はフェニルがＣ３−Ｃ６単環式シクロアルキルと縮合したもの、又はフェニルがＣ４−Ｃ６単環式シクロアルケニルと縮合したものである。二環式アリール及び三環式アリールは環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分と結合している。アリール基の代表例としては、フェニル、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００５２】
本願で使用する「ヘテロアリール」なる用語は、１個以上のヘテロ原子を含む芳香環基、又は１個以上のヘテロアリール環を含む環系を意味する。単環式ヘテロアリールは五員環又は六員環である。五員環は２個の二重結合を含む。五員環はＯ又はＳから選択されるヘテロ原子１個を含むものでもよいし、窒素原子１個、２個、３個又は４個と、任意に酸素又は硫黄原子１個を含むものもよい。六員環は３個の二重結合と、窒素原子１個、２個、３個又は４個を含む。単環式ヘテロアリール基の代表例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールがフェニルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式シクロアルキルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式シクロアルケニルと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式ヘテロアリールと縮合したもの、又は単環式ヘテロアリールが単環式複素環と縮合したものから構成される。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。
【００５３】
本願で使用する「医薬品」なる用語は一般に、１種以上の治療剤（例えば低分子）を含有する組成物を意味する。医薬品は治療剤を必要とする対象（例えばヒト対象）に投与するのに適している。例えば、医薬品は１種以上の治療剤と、緩衝剤及び／又は賦形剤を含有することができる。
【００５４】
本願で使用する「原薬」なる用語は、治療剤（例えば低分子）を含有する組成物であって、医薬品となるためには更に加工が必要なものを意味する。例えば、原薬は治療剤を含むことができるが、治療目的で投与するには適しておらず、医薬品となるためには更に加工が必要である。
【００５５】
本願で使用する「不純物」なる用語は、具体的に本願に記載する不純物に加え、製造工程で使用された試薬若しくは溶媒や、製造工程で使用された中間体等の製造工程由来不純物、又は製造工程で合成された化合物の分解物等の分解物を意味する。
【００５６】
化合物について本願で使用する「実質的に純粋」なる用語は、９７重量％超の前記化合物、好ましくは９８重量％超の前記化合物、より好ましくは９９重量％超の前記化合物を含有する製剤又は組成物を意味する。
【００５７】
ピブレンタスビルは以下の反応スキームに示すように製造することができる。スキーム１に示すように、化合物（ＩＩＩ）のキラル還元により、夫々化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）であるＳ，Ｓ−ジオールとＲ，Ｓ−ジオールの混合物が得られる。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に少なくとも約８０％の化合物（Ｉ）を含有することができる。他の態様において、前記混合物は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に少なくとも約８５％の化合物（Ｉ）を含有する。更に他の態様において、前記混合物は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に少なくとも約９０％の化合物（Ｉ）を含有する。
【００５８】
【化１１】
2021535145.tif 000018
【００５９】
化合物（Ｉ）をピブレンタスビルの合成に使用する。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を精製し、化合物（Ｉ）対（ＩＩ）の比を高める。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）を分離するには、Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１（９），４０５２−４０６６に記載されているようにカラムクロマトグラフィーを使用してもよいが、クロマトグラフィーはコストがかかり、スループットが低いため、製造規模には理想的ではない。製造規模では、固液分離により分離を行うと、より簡便で経済的である。
【００６０】
本出願人は驚いたことに１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと化合物（ＩＩ）の複合体である化合物（ＩＩａ）
【００６１】
【化１２】
2021535145.tif 000019
を見出した。
【００６２】
化合物（ＩＩａ）は固体形態とすることができる。化合物（ＩＩａ）は結晶形態とすることもできる。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと化合物（ＩＩ）の比は約１：１である。１態様において、化合物（ＩＩａ）は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、２θ＝１１．２、１１．９、１４．７、１６．３、１７．７、１９．４、１９．９、２２．７、２５．０、２７．０±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。別の態様において、化合物（ＩＩａ）は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、２θ＝１１．２、１１．９、１４．７、１６．３、１７．７、１９．４、１９．９、２２．７、２５．０、２７．０±０．１°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。更に別の態様において、化合物（ＩＩａ）は、１．５４０６ÅのＣｕ−Ｋα１線を用いて約２５℃で測定した場合に、２θ＝１１．２、１１．９、１４．７、１６．３、１７．７、１９．４、１９．９、２２．７、２５．０、２７．０°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。化合物（ＩＩａ）は、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６３】
化合物（ＩＩａ）の結晶構造を解析した処、パラメーターは実施例のセクションに記載する通りであることが分かった。１態様において、化合物（ＩＩａ）は空間群Ｐ−１、単位胞ａ値約７．３Å、単位胞ｂ値約７．５Å、及び単位胞ｃ値約１１．２Åを有する三斜晶系の格子型である。別の態様において、化合物（ＩＩａ）は空間群Ｐ−１、単位胞ａ値約７．３Å、単位胞ｂ値約７．５Å、単位胞ｃ値約１１．２Å、単位胞の角度α約９２．４°、単位胞の角度β約１０２．７°、及び単位胞の角度γ約９１．８°を有する三斜晶系の格子型である。別の態様において、化合物（ＩＩａ）は空間群Ｐ−１、単位胞ａ値約７．３Å、単位胞ｂ値約７．５Å、単位胞ｃ値約１１．２Å、単位胞の角度α約９２．４°、単位胞の角度β約１０２．７°、単位胞の角度γ約９１．８°、及び単位胞の体積約６０１．６Å３を有する三斜晶系の格子型である。
【００６４】
化合物（ＩＩａ）は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えることにより化合物（ＩＩ）から製造することができる。例えば、化合物（ＩＩ）を適切な溶媒に溶解することができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエンとテトラヒドロフランの混液が挙げられる。次に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタンを純液又は適切な溶媒の溶液として加えることができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエン／テトラヒドロフランが挙げられる。化合物（ＩＩａ）は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えることにより前記混合物から製造することもできる。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を適切な溶媒に溶解することができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエンとテトラヒドロフランの混液が挙げられる。所定の態様では、混合物中の化合物（ＩＩ）の量に対して１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの量を決定することができる。例えば、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物中に存在する化合物（ＩＩ）の量に対して１．５モル当量以下の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えることができる。他の態様では、１．４モル当量以下の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することができる。更に他の態様では、約１．０〜１．５モル当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することができる。更に他の態様では、約１．３〜１．５モル当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用することができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物に加える１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの量は、ピブレンタスビルの合成用に単離される化合物（Ｉ）の量と収率に影響を与える。例えば、化合物（Ｉ）：（ＩＩ）の８４：１６混合物をトルエン：テトラヒドロフラン（８４：１６）比の混液に溶解し、表１に示すような種々の量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンで処理することができる。表１の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの当量は化合物（Ｉ及びＩＩ）の粗混合物を形成するために還元した化合物（ＩＩＩ）のモル数に対する数値である。溶液から化合物（ＩＩａ）が沈殿し、濾液から分離する。その後、実施例２に記載するように化合物（Ｉ）を濾液から単離する。一般に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの当量を上げるにつれて化合物（Ｉ）の収率は低下し、化合物（Ｉ）：（ＩＩ）の比で表される純度は上昇する。本出願人は、化合物（Ｉ及びＩＩ）の粗混合物を形成するために還元した化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して０．２３当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用すると、ピブレンタスビルの純度を犠牲にせずにピブレンタスビルの収率を最大にする最適な操作条件となることを見出した。１態様では、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して約０．１３〜０．３３当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用する。別の態様では、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して約０．１８〜０．２８当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用する。更に別の態様では、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して約０．２３当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを使用する。
【００６６】
【表１】
2021535145.tif 000020
【００６７】
化合物（ＩＩ）の他の複合体も化合物（Ｉ）から分離できると考えられる。例えば、化合物（ＩＩ）を他のジアミンと複合体化させることができる。ジアミンの例としては、限定されないが、本願に援用するＴｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８６，１９０５−１９０８に記載されているものが挙げられる。ジアミンの具体例としては、１，４−ジメチルピペラジン、１，４−ジ（プロパン−２−イル）ピペラジン、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン及びピラジンが挙げられ、夫々複合体化合物（ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ及びＩＩｅ）を形成する。
【００６８】
【化１３】
2021535145.tif 000021
【００６９】
１実施形態において、化合物（Ｉ）の製造方法は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。１態様において、前記方法は化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。こうして、ピブレンタスビルの合成に使用するために化合物（Ｉ）を精製する。
【００７０】
化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離するのは当業者に公知のどのような方法でもよい。１態様では、化合物（ＩＩａ）を沈殿させることにより化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する。例えば、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を適切な溶媒に溶解し、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えることができ、このような溶媒としては、限定されないが、トルエン／テトラヒドロフラン、ヘプタン／テトラヒドロフラン、ヘプタン／２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル及びアセトンが挙げられる。化合物（ＩＩａ）は化合物（Ｉ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから形成される複合体よりも溶けにくいため、化合物（ＩＩａ）は溶液から優先的に沈殿する。濾過により化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離すると、化合物（Ｉ）を含有する濾液が得られる。濾液はＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、化合物（ＩＩ）に対する化合物（Ｉ）の相対百分率が少なくとも９０面積％である。他の態様において、濾液はＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、化合物（ＩＩ）に対する化合物（Ｉ）の相対百分率が少なくとも９２面積％である。
【００７１】
化合物（ＩＩａ）を沈殿させる方法が、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を精製するのに有利な方法である。こうして、濾液中の化合物（ＩＩ）に対する化合物（Ｉ）の比を高め、精製された化合物（Ｉ）を単離できるようにする。例えば、適切な溶媒に溶媒交換し、化合物（Ｉ）を沈殿させることにより、化合物（Ｉ）を濾液から単離することができる。濾液をイソプロピルアルコールに溶媒交換した後にＨＣｌと水を加えると、固体の化合物（Ｉ）が沈殿するので、濾過により単離することができる。形成された化合物（Ｉ）を単離し、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定すると、少なくとも９２面積％の化合物（Ｉ）と８面積％以下の化合物（ＩＩ）を含有している。他の態様において、単離した化合物（Ｉ）は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、少なくとも９５面積％の化合物（Ｉ）と５面積％以下の化合物（ＩＩ）を含有する。更に他の態様において、単離した化合物（Ｉ）は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、少なくとも９８面積％の化合物（Ｉ）と２面積％以下の化合物（ＩＩ）を含有する。更に他の態様において、単離した化合物（Ｉ）は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、少なくとも９９面積％の化合物（Ｉ）と１面積％以下の化合物（ＩＩ）を含有する。化合物（Ｉ）の面積％は、１００×（化合物（Ｉ）の面積％）／（化合物（Ｉ）の面積％＋化合物（ＩＩ）の面積％）として計算される。化合物（ＩＩ）の面積％は、１００×（化合物（ＩＩ）の面積％）／（化合物（Ｉ）の面積％＋化合物（ＩＩ）の面積％）として計算される。単離された化合物（Ｉ）は、少なくとも９９面積％の（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーと１面積％以下の（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーで表されるエナンチオマー純度を有する。他の態様において、化合物（Ｉ）は、少なくとも９９．９面積％の（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーと０．１面積％以下の（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーとして表されるエナンチオマー純度を有する。化合物（Ｉ）のエナンチオマー純度はＨＰＬＣ法Ｂを使用して求められる。
【００７２】
所定の態様において、化合物（Ｉ）の形成方法は、化合物（ＩＩＩ）を還元し、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を形成する工程と、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。他の態様において、化合物（Ｉ）の形成方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む。実施例９に記載するように、又はＩｍａｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１６，７２（４４），６９４８−６９５４若しくはＫｏｐａｃｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１０，１４（５），１２２９−１２３８に記載されている方法等の酸化法を使用して化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）とすることができる。化合物（ＩＩＩ）への酸化によるピブレンタスビルの製造方法では化合物（ＩＩａ）をリサイクルすることができる。実施例１に記載する条件を使用して化合物（ＩＩＩ）をキラル還元すると、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物が得られる。化合物（ＩＩａ）をリサイクルすると、廃棄物が減り、化合物（Ｉ）の生産が増加し、製造工程の効率が上がると共にコストを節約できる。ピブレンタスビルの製造方法で化合物（ＩＩａ）を形成・分離することにより、化合物（Ｉ）の純度を上げると、下流の中間体の収率が改善すると共に、下流の中間体に必要な精製量を減らすことにより処理も改善する。化合物（ＩＩａ）の発見は、製造工程の上流の収率と純度を上げて製造工程の全体的な効率と操作性を改善することにより、ピブレンタスビルの製造に進歩をもたらす。
【００７３】
本願に記載する方法により製造された化合物（Ｉ）は、ＨＰＬＣ法Ａにより測定した場合に少なくとも９２％の純度を有する。所定の態様において、前記純度は少なくとも９５％である。他の態様において、前記純度は少なくとも９７％である。更に他の態様において、前記純度は少なくとも９８％である。更に他の態様において、前記純度は少なくとも９９％である。１態様において、本願に記載する方法により製造された化合物（Ｉ）は、ＨＰＬＣ法Ｂにより測定した場合に、約９２〜９９面積％の化合物（Ｉ）と１〜８面積％の化合物（ＩＩ）を含有する。他の態様において、本願に記載する方法により製造された化合物（Ｉ）は、約９５〜９９面積％の化合物（Ｉ）と１〜５面積％の化合物（ＩＩ）を含有する。別の態様において、本願に記載する方法により製造された化合物（Ｉ）は、約９８〜９９面積％の化合物（Ｉ）と１〜２面積％の化合物（ＩＩ）を含有する。
【００７４】
実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。１態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は更に、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程を含む。別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む。別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む。
【００７５】
ピブレンタスビルの製造方法は更に、化合物（ＩＩＩ）への酸化により化合物（ＩＩａ）をリサイクルする工程を含むことができる。例えば、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含むことができる。
【００７６】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）に変換する工程を含む。スキーム２に示すように、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）に変換することができる。非限定的な例としてトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドで処理することにより化合物（Ｉ）を化合物（ＩＶ）に変換する。その後、非限定的な例としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下に高温にて化合物（ＩＶ）を３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）アニリンで処理してピロリジン環形成を促すと、化合物（Ｖ）が得られる。
【００７７】
【化１４】
2021535145.tif 000022
【００７８】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）に変換する工程と、化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）に変換する工程を含む。
【００７９】
【化１５】
2021535145.tif 000023
2021535145.tif 000024
【００８０】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）に変換する工程と、化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）に変換する工程と、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）に変換する工程を含む。スキーム３に示すように、非限定的な例としてトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒と、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のキラル二座配位子と、非限定的な例としてＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下で化合物（Ｖ）を２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングすると、化合物（ＶＩ）が得られる。適切な水素化条件下で化合物（ＶＩ）のニトロ基を対応する第１級アミンに還元した後、環化させると、化合物（ＶＩＩ）のベンゾイミダゾールが得られる。
【００８１】
別の態様において、実質的に純粋な形態のピブレンタスビルの製造方法は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（Ｉ）を化合物（Ｖ）に変換する工程と、化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩ）に変換する工程と、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）に変換する工程と、化合物（ＶＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む。当業者に公知の酸性条件下で化合物（ＶＩＩ）のｂｏｃ窒素保護基を除去すると、化合物（ＶＩＩＩ）が得られ、更にこれを（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸とカップリングすると、ピブレンタスビルが得られる。
【００８２】
１実施形態では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９５重量％のピブレンタスビルと、５重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記組成物は、少なくとも９６重量％のピブレンタスビルと、４重量％以下の前記不純物を含有する。１態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記組成物は、９７〜９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．１〜３重量％の前記不純物を含有する。他の態様において、前記組成物は、少なくとも９８重量％のピブレンタスビルと、２重量％以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、９８〜９９重量％のピブレンタスビルと、０．１〜２重量％の前記不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記組成物は、少なくとも９９重量％のピブレンタスビルと、１重量％以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、９９〜９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．０１〜１．０重量％の前記不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記組成物は、少なくとも９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．１重量％以下の前記不純物を含有する。前記組成物は、９９．９〜９９．９９重量％のピブレンタスビルと、０．０１〜０．１重量％の前記不純物を含有することができる。ピブレンタスビルの重量％は、ＨＰＬＣ法Ｄを使用して求めることができる。前記不純物の重量％は、ＨＰＬＣ法Ｃを使用して求めることができる。化合物（ｘｉ）である前記不純物の重量％は、ＨＰＬＣ法Ｅを使用して求めることができる。
【００８３】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の１態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む方法により製造される。
【００８４】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の別の態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む方法により製造される。
【００８５】
ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物の１態様において、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を形成する工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
【００８６】
１態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は下記からなる群から選択される。
【００８７】
【化１６】
2021535145.tif 000025
2021535145.tif 000026
2021535145.tif 000027
2021535145.tif 000028
2021535145.tif 000029
2021535145.tif 000030
【００８８】
１態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は少なくとも９８重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は２重量％以下であり、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ及びｘｉ）からなる群から選択される。他の態様において、前記組成物は少なくとも９９重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は１重量％以下である。更に他の態様において、前記組成物は少なくとも９９．９重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は０．１重量％以下である。
【００８９】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．５０重量％以下の化合物（ｉ）を含有する。
【００９０】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．５０重量％以下の化合物（ｉｉ）を含有する。
【００９１】
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉｉｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．５０重量％以下の化合物（ｉｉｉ）を含有する。
【００９２】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉｖ）である。所定の態様において、前記組成物は０．２５重量％以下の化合物（ｉｖ）を含有する。
【００９３】
１態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｖ）である。所定の態様において、前記組成物は０．３５重量％以下の化合物（ｖ）を含有する。
【００９４】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｖｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．１５重量％以下の化合物（ｖｉ）を含有する。
【００９５】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｖｉｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．１５重量％以下の化合物（ｖｉｉ）を含有する。
【００９６】
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｖｉｉｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．５０重量％以下の化合物（ｖｉｉｉ）を含有する。
【００９７】
１態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉｘ）である。所定の態様において、前記組成物は０．１５重量％以下の化合物（ｉｘ）を含有する。
【００９８】
別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｘ）である。所定の態様において、前記組成物は０．１０重量％以下の化合物（ｘ）を含有する。
【００９９】
更に別の態様では、ピブレンタスビルと不純物を含有する組成物が提供され、前記組成物は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の前記不純物を含有しており、前記組成物は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｘｉ）である。所定の態様において、前記組成物は０．１０重量％以下の化合物（ｘｉ）を含有する。
【０１００】
化合物（ｘｉ）はあまり安定ではないため、化合物（ｘｉ）の分析は難しい。分析目的では、化合物（ｘｉ）を求核剤で誘導体化し、より安定な化合物を形成してから分析する。イソシアネート基と反応して安定な化合物を形成するのに適したものであれば、どのような求核剤を誘導体化工程で利用してもよい。求核剤の例としては、限定するものではないが、アルコール類とアミン類が挙げられる。アルコール類（Ｒａ−ＯＨ）とアミン類（ＲｂＲｃＮＨ）は化合物（ｘｉ）と反応すると、式（ＸＩＩＩ）：
【０１０１】
【化１７】
2021535145.tif 000031
の誘導体化化合物を生じる。なお、上記式中、
Ｒは−ＯＲａ又は−ＮＲｂＲｃであり；
ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０２】
１態様では、アミンＲｂＲｃＮＨ［式中、Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールである。］を化合物（ｘｉ）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒは−ＮＲｂＲｃであり；Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜１０員ヘテロアリールである。］の誘導体化化合物を形成する。別の態様では、アミンＲｂＲｃＮＨ［式中、Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。］を化合物（ｘｉ）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒは−ＮＲｂＲｃであり；Ｒｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキル又は−ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。］の誘導体化化合物を形成する。更に別の態様では、アミンＲｂＲｃＮＨ［式中、Ｒｂは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。］を化合物（ｘｉ）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒは−ＮＲｂＲｃであり；Ｒｂは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルである。］の誘導体化化合物を形成する。別の態様では、ジメチルアミン、ジエチルアミン及びジベンジルアミンからなる群から選択されるアミンを化合物（ｘｉ）と反応させる。
【０１０３】
１態様では、ジエチルアミンを化合物（ｘｉ）と反応させ、誘導体化化合物（ｘｉｉ）
【０１０４】
【化１８】
2021535145.tif 000032
を得る。ＨＰＬＣ法Ｅを使用して化合物（ｘｉｉ）を定量する。分析した化合物（ｘｉｉ）の量に基づいて試料中の化合物（ｘｉ）の量を計算することができる。１態様では、クロマトグラフィーによる分析の前に、化合物（ｘｉ）を化合物（ｘｉｉ）に変換する。
【０１０５】
１実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造される。所定の態様において、前記原薬は、９７〜９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．１〜３重量％の不純物を含有する。他の態様において、前記原薬は、少なくとも９８重量％のピブレンタスビルと、２重量％以下の不純物を含有する。前記原薬は、９８〜９９重量％のピブレンタスビルと、０．１〜２重量％の不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記原薬は、少なくとも９９重量％のピブレンタスビルと、１重量％以下の不純物を含有する。前記原薬は、９９〜９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．０１〜０．１重量％の不純物を含有することができる。更に他の態様において、前記原薬は、少なくとも９９．９重量％のピブレンタスビルと、０．１重量％以下の不純物を含有する。
【０１０６】
１実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ及びｘｉ）からなる群から選択される。
【０１０７】
１態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬はピブレンタスビルと不純物を含有しており、前記原薬は少なくとも９７重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は３重量％以下であり、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ、ｖｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ及びｘｉ）からなる群から選択される。１態様において、前記原薬は少なくとも９８重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は２重量％以下である。他の態様において、前記原薬は少なくとも９９重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は１重量％以下である。更に他の態様において、前記原薬は少なくとも９９重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は１重量％以下である。更に他の態様において、前記原薬は少なくとも９９．９重量％のピブレンタスビルを含有しており、前記不純物の合計は０．１重量％以下である。
【０１０８】
１実施形態では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程を含む方法により製造され、前記不純物は化合物（ｘｉ）である。所定の態様において、前記原薬は０．８０重量％以下の化合物（ｘｉ）を含有する。他の態様において、化合物（ｘｉ）はクロマトグラフィーによる分析の前に化合物（ｘｉｉ）に変換される。
【０１０９】
１態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程を含む方法により製造される。
【０１１０】
１態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程を含む方法により製造される。
【０１１１】
１態様では、原薬を含有する医薬品が提供され、前記原薬は、少なくとも９７重量％のピブレンタスビルと、３重量％以下の不純物を含有しており、前記原薬は、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の混合物を準備する工程と、前記混合物に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加える工程と、化合物（ＩＩａ）を沈殿させる工程と、化合物（ＩＩａ）を化合物（Ｉ）から分離する工程と、化合物（Ｉ）を含有する濾液から固体の化合物（ＩＩａ）を分離する工程と、化合物（ＩＩａ）を酸化させ、化合物（ＩＩＩ）を形成する工程と、化合物（ＩＩＩ）をピブレンタスビルに変換する工程を含む方法により製造される。
【実施例】
【０１１２】
本願に記載する発明をより十分に理解できるように、以下に実施例を記載する。本願に記載する合成例は本願に記載する化合物、多形体、医薬組成物及び方法を例証するために提示するものであり、如何なる点においてもそれらの範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【０１１３】
当業者に周知の慣用略語を随所で使用するが、その意味は以下の通りである。ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；及びキサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１１４】
当業者に周知の他の略語も随所で使用するが、その意味は以下の通りである。ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ａｔｍ：大気圧；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ｇ：グラム；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｌ：リットル；μＬ：マイクロリットル；Ｍ：モル；μｍ：マイクロメートル；ｍｇ：マイクログラム；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳ：質量分析法；ＮＭＲ：核磁気共鳴法；ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折法；ｐｓｉ：重量ポンド毎平方インチ；及びｒｔ：室温。
【０１１５】
特に指定しない限り、全試薬は商用等級とし、入手時の状態でそれ以上精製せずに使用した。不活性雰囲気下で実施した反応には市販の無水溶媒を使用した。その他の全ての場合では、特に指定しない限り、試薬等級の溶媒を使用した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（３５〜７０μｍ）で実施した。薄層クロマトグラフィーはプレコートシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ  ４００ＭＨｚＮＭＲ分光光度計又はＢｒｕｋｅｒ  ７００ＭＨｚ分光光度計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフト（δ）は内部標準としてテトラメチルシラン（δ０．００）又は適当な残留溶媒ピーク、即ちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する百万分率（ｐｐｍ）として報告した。多重度は一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項の二重項（ｄｄｄ）、二重項の二重項の二重項の二重項（ｄｄｄｄ）、四重項の二重項の二重項（ｄｄｑ）、三重項の二重項の二重項（ｄｄｔ）、四重項の二重項（ｄｑ）、二重項の三重項の二重項（ｄｔｄ）、七重項（ｈｅｐｔ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項の三重項（ｔｄｄ）、四重項の三重項（ｔｑ）、四重項（ｑ）、二重項の四重項（ｑｄ）、三重項の四重項（ｑｔ）、五重項（ｑｕｉｎ）、多重項（ｍ）及び広幅（ｂｒ）として表記した。質量分析はＦｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００（ＥＳＩ）質量分析計又はＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０１１６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析は以下のように実施した。アルミ試料板に試料粉末を薄く広げ、顕微鏡スライドガラスで軽く均すことによりＰＸＲＤ分析用試料を作製した。次にアルミ試料板をＸＲＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ社，Ａｒｔｅｎａｙ，フランス）の回転試料台にセットし、周囲条件下で回折データを取得した。ＸＲＧ３０００回折計に湾曲型位置敏感型検出器と平行ビーム光学系を配置し、銅陽極Ｘ線管（１．５ｋＷファインフォーカス）を４０ｋＶ及び３０ｍＡで駆動して作動させた。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターを利用して単色Ｋα１線（λ＝１．５４０５６２Å）を取り出した。減衰させたダイレクトビームを１°間隔で使用して回折計を較正した。シリコン粉末回折線位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を使用して較正をチェックした。計器はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ社，Ａｒｔｅｎａｙ，フランス）とＭＤＩ  Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン９．０，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ社，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を使用してコンピューター制御した。実施例１はＣｕファインフォーカスＸ線管を４０ｋＶ及び３０ｍＡで駆動し、Ｃｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）を用いて約２５℃で測定した。
【０１１７】
ＨＰＬＣ法Ａ
ＨＰＬＣ法Ａを使用して化合物（Ｉ）の純度を求めた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＵＶ検出器に接続して使用し、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）又は同等物を使用して試料を分析した。０．１％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４水溶液（Ａ）と７５：２５（ｖ／ｖ）アセトニトリル：メタノール（Ｂ）のグラジエントシステムを流速１．３ｍＬ／分で使用した（０→１８．０分：３０→７０％Ｂの直線グラジエント；１８．０→２３．０分：７０→９０％Ｂの直線グラジエント；２３．０→２５．０分：９０％Ｂ；２５．０→２６．０分：９０→３０％Ｂの直線グラジエント；２６．０→３０．０分：３０％Ｂ）。注入量は５μＬを使用し、波長２１０ｎｍで取得するようにＵＶ検出を設定し、カラム温度は４０℃に設定した。
【０１１８】
ＨＰＬＣ法Ｂ
ＨＰＬＣ法Ｂを使用して化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の相対量を求めた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＵＶ検出器に接続して使用し、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，５μｍカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）又は同等物を使用して試料を分析した。ヘキサン（８６％）（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸含有エタノール（１４％）（Ｂ）のアイソクラティックシステムを流速１．０ｍＬ／分で使用した（３５分間）。波長２２０ｎｍで取得するようにＵＶ検出を設定し、カラム温度は４０℃に設定した。
【０１１９】
ＨＰＬＣ法Ｃ
ＨＰＬＣ法Ｃを使用してピブレンタスビル中の不純物の量を求めた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＵＶ検出器に接続して使用し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｔｅｃｓ  Ｃ１８，２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ）又は同等物を使用して試料を分析した。２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．５）緩衝液（Ａ）と６２：３８アセトニトリル：イソプロピルアルコール（Ｂ）のグラジエントを流速０．５ｍＬ／分で使用した（０→２．０分：５７％Ａ；２．０→３５．０分：５７→５０％Ａの直線グラジエント；３５．０→５０．０分：５０→１５％Ａの直線グラジエント；５０．０→５５．０分：１５．０％Ａ；５５．０→５５．１分：１５→５７％Ａの直線グラジエント；５５．１→６０．０分：５７％Ａ）。２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．５）緩衝液は、酢酸アンモニウム（３．８５ｇ）を水（２Ｌ）に加え、酢酸でｐＨを４．５±０．０５に調整することにより調製した。注入量は１５μＬを使用し、波長２５４ｎｍで取得するようにＵＶ検出を設定し、カラム温度は４０℃に設定した。
【０１２０】
ＨＰＬＣ法Ｃによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料を５０：５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル：水に約５００μｇ／ｍＬの濃度で溶解することにより調製した。
【０１２１】
ピブレンタスビルに対する選択不純物の相対溶出順は、先に溶出するピークから後に溶出するピークの順に化合物（ｘ）、（ｉｉｉ）、（ｖｉｉ）、（ｉｖ）、（ｉｘ）、（ｖ）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｖｉｉｉ）及び（ｖｉ）である。ピブレンタスビルの試料中の各不純物の重量％を計算することにより個々の不純物濃度を求める。
【０１２２】
ＨＰＬＣ法Ｄ
ＨＰＬＣ法Ｄを使用して試料中のピブレンタスビルの重量％を求めた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＵＶ検出器に接続して使用し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｔｅｃｓ  Ｃ１８，２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ）又は同等物を使用して試料を分析した。１％（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン含有２５ｍＭ酢酸アンモニウム（Ａ）と８４．５：１４．５：１アセトニトリル：イソプロピルアルコール：テトラヒドロフラン（Ｂ）のグラジエントを流速０．５ｍＬ／分で使用した（０→１３．０分：４７％Ａ；１３．０→１３．１分：４７→１０％Ａの直線グラジエント；１３．１→１６．０分：１０％Ａ；１６．０→１６．１分：１０→４７％Ａの直線グラジエント；１６．１→２０．０分：４７％Ａ）。１％テトラヒドロフラン含有２５ｍＭ酢酸アンモニウムは、酢酸アンモニウム緩衝液９９体積部をテトラヒドロフラン１体積部と混合することにより調製した。酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム（３．８５ｇ）を水（２Ｌ）に加えることにより調製した。８４．５：１４．５：１アセトニトリル：イソプロピルアルコール：テトラヒドロフランは、アセトニトリル８４．５体積部と、イソプロピルアルコール１４．５体積部と、テトラヒドロフラン１体積部を混合することにより調製した。注入量は２０μＬを使用し、波長２５４ｎｍで取得するようにＵＶ検出を設定し、カラム温度は３０℃に設定した。
【０１２３】
ＨＰＬＣ法Ｄによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料を５０：５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル：水に約５００μｇ／ｍＬの濃度で溶解することにより調製した。試料中のピブレンタスビルの重量％を計算することにより試料中のピブレンタスビルの量を求めた。
【０１２４】
ＨＰＬＣ法Ｅ
ＨＰＬＣ法Ｅを使用し、化合物（ｘｉｉ）への誘導体化を介して試料中の不純物（ｘｉ）の重量％を求めた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＵＶ検出器に接続して使用し、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０ＥＣ−Ｃ１８，２．７μｍカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ）又は同等物を使用して試料を分析した。２５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（Ａ）と９０：１０アセトニトリル：イソプロピルアルコール（Ｂ）のグラジエントを流速０．５ｍＬ／分で使用した（０→２５．０分：６２→５７％Ａの直線グラジエント；２５．０→５０．０分：５７→４５％Ａの直線グラジエント；５０．０→６５．０分：４５．０→１０％Ａの直線グラジエント；６５．０→７８．０分：１０．０％Ａ；７８．０→７８．１分：１０→６２％Ａの直線グラジエント；７８．０→８５．０分：６２．０％Ａ）。２５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液は、酢酸アンモニウム（９．６４ｇ）を水（５Ｌ）に加えることにより調製した。９０：１０アセトニトリル：イソプロピルアルコールは、アセトニトリル（４．５Ｌ）をイソプロピルアルコール（０．５Ｌ）と混合することにより調製した。注入量は１０μＬを使用し、波長２５４ｎｍで取得するようにＵＶ検出を設定し、カラム温度は３６℃に設定し、試料トレイは５℃に設定した。
【０１２５】
誘導体化溶液（０．１％ジエチルアミン含有アセトニトリル溶液）は、ジエチルアミン（５．０ｍＬ）を５０００ｍＬ容メスフラスコに加え、規定体積までアセトニトリルで希釈し、よく混合することにより調製した。ＨＰＬＣ法Ｅによる分析用の試料は、ピブレンタスビルの試料（約２００ｍｇ）を５００ｍＬ容メスフラスコに入れ、誘導体化溶液（２５０ｍＬ）を加え、６０分間混合することにより調製する。精製水（２００ｍＬ）を加えた後、２０分間混合する。混合物を精製水で規定体積まで希釈し、フラスコを振盪する。この溶液を適当な遠心管に分注し、約２８８０ｇ（例えば４０００ｒｐｍ）で約１０分間遠心する。透明な上清をＨＰＬＣ法Ｅにより分析する。ピブレンタスビルに対する化合物（ｘｉｉ）の相対保持時間は約１．０９である。
【０１２６】
分かりやすくするために、特定の実施例はグラム量で記載した。しかし、反応の規模を比例的に拡大してもよく、従って、実施例で１．３４ｇと記載している場合に当業者は１．３４０ｋｇを使用することができ、その他の場合についても同様である。
【０１２７】
［実施例１］（１Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
第１の反応器にジフェニル［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メタノール（０．０２４ｇ）と、ホウ酸トリメチル（０．０１５ｍＬ）と、トルエン（０．３９３ｍＬ）を仕込み、得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。窒素導入口を備えた別のジャケット付反応器に１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン（０．２００ｇ）とトルエン（２．４ｍＬ）を仕込み、混合物を２５℃で攪拌した。第１の反応器の内容物をジャケット付反応器に移し、内部温度−５℃に達するまで反応器を冷却した。得られた混合物を１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（０．９２４ｍＬ）で３時間かけてゆっくりと処理し、０℃まで昇温し、７２時間攪拌した。反応が完了したら、メタノール（０．８０８ｍＬ）をゆっくりと加えた。メタノール添加の完了後、反応器の温度を２５℃まで上げた。ＨＰＬＣ法Ｂを使用して粗生成物を定量した処、ジアステレオマー比は８４：１６（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）であり、エナンチオマー比は９９．７８：０．２２（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｒ）であることが分かった。次に溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（０．８００ｍＬ）、５％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３（０．８００ｍＬ）、及び５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ（０．８００ｍＬ）で順次洗浄した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０１２ｇ）を８４：１６（ｖ／ｖ）トルエン：テトラヒドロフラン混液（０．１ｍＬ）に溶解し、有機層に加えた。得られた懸濁液を１６時間攪拌した後、濾過した。濾液を実施例２で使用するために保存した。固形分を乾燥し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ法Ｂによるジアステレオマー比は７．７：９２．３（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．８０（ｄ，Ｊ＝２５５．５Ｈｚ），１４４．００（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３３．９４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），１２５．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１２５．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１１８．８６（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ），６５．２７，４６．８２，３３．２６。融点：１８８〜１９２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．９９３５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２８】
以下のように結晶状の生成物を調製した。１６．１：８３．９（Ｒ，Ｓ）：（Ｓ，Ｓ）−ジオールである粗ジオール（５０ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）とヘプタン（２５０ｍＬ）で調液した溶液にジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．０５ｇ）を一度に加えた。得られた低濃度スラリーを７０℃まで加熱して固形分を溶解させた後、５０℃まで冷却し、９４：６（Ｒ，Ｓ）：（Ｓ，Ｓ）−ジオールである高濃度（Ｒ，Ｓ）−ジオール（５０ｍｇ）を種晶として添加した。得られたスラリーを２０℃まで冷却し、２時間維持した後、５℃まで冷却し、一晩維持した。このスラリーを濾過し、捕捉された固形分を２−メチルテトラヒドロフラン：ヘプタン（１：１）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。ジアステレオマー比は８７：１３（Ｒ，Ｓ：Ｓ，Ｓ）であった。
【０１２９】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを図１に示す。ＣｕファインフォーカスＸ線管を４０ｋＶ及び３０ｍＡで駆動し、Ｃｕ−Ｋα１線（１．５４０６Å）を用いて約２５℃で測定した場合に、ピーク（±０．２）を含む回折パターンは、表２に記載するピークを含む。
【０１３０】
【表２】
2021535145.tif 000033
（１Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの他の選択されたピークのリストを表２ｂに記載する。
【０１３１】
【表３】
2021535145.tif 000034
【０１３２】
（１Ｒ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの更に他の選択されたピークのリストを表２ｃに記載する。
【０１３３】
【表４】
2021535145.tif 000035
【０１３４】
ＭｏＫａ線を使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ２回折計で単結晶データを取得した。結晶を低温窒素ガス流で１００°Ｋまで冷却した。ωスキャンを０．７７Ａの最高分解能まで使用してデータを取得した。水素以外の全原子は異方的に精密化した。水素原子はライディング位置で精密化した。最終的なフィット値はＲ＝４．８％及びＲｗ＝１１．４％であった。単結晶ＸＲＤを使用して結晶構造を解析した。非対称単位には分子の半分のみが含まれている。ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン分子は結晶学的反転中心の周りに配置されているため、不規則である。結晶学的情報を表３に示す。
【０１３５】
【表５】
2021535145.tif 000036
【０１３６】
［実施例２］（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例１からの最終濾液を採取して分析した処、ジアステレオマー比は９２．９：７．１（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ−ジオール）であった。実施例１からの最終濾液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（２．６８ｇ）に溶解した後、減圧濃縮した。イソプロピルアルコール（１．３４ｇ）を残渣に加え、得られた混合物を珪藻土プラグで濾過した。濾液を反応器に移し、内部温度４５℃まで昇温した。内部温度を４５℃に保ちながら、反応器内に１Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｇ）を滴下した。次に、内部温度を４５℃に保ちながら、反応器内に蒸留水（１．２ｇ）を滴下した。水の滴下の完了後、混合物を０℃まで冷却した。固形分を濾過し、低温（５℃）の１：１（ｗ／ｗ）イソプロピルアルコール：水混液（０．６０ｇ）で洗浄した。固形分を４５℃のオーブンで１６時間減圧乾燥し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ法Ｂによるジアステレオマー比は９５．６：４．４（Ｓ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）であった。ＨＰＬＣ法Ｂによると、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーは検出されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．５４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．７７（ｄ，Ｊ＝２５５．８Ｈｚ），１４３．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１３３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），１２５．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２５．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１１８．８４（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．９９５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３７】
［実施例３］ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例２（１．００ｇ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．９５６ｍＬ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（０．４４６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で９０分間攪拌した後、約４分の１の体積になるまで非加熱下に減圧濃縮した。ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、得られた固形分を濾取し、水洗（３０ｍＬ）し、風乾し、標記化合物（１．３４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８８−５．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．２１−１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
［実施例４］１−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
実施例３（０．６０ｇ）と３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．３１ｇ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃で３６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）で分液した。層分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。０→２０％酢酸エチル含有ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．３６４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．３６（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．５７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
［実施例５］（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［（５−フルオロ−２−ニトロ−４，１−フェニレン）カルバモイル］｝ジ（ピロリジン−１−カルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４（０．３６０ｇ）と、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９７ｇ）と、キサントホス（５３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）で調液した混合物をＮ２置換により脱気した。トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ）を加え、混合物をＮ２置換した。反応容器を密閉し、混合物を１００℃で９０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。０→４０％酢酸エチル含有ヘプタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．２９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３―１０．３８（ｍ，２Ｈ），８．０２―７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２９―７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２―７．００（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５６―５．４７（ｍ，２Ｈ），４．３４―４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５―３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０６―２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５９―２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２６―２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７―１．７５（ｍ，８Ｈ），１．７３―１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４１―１．２４（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
［実施例６］（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６，２−ジイル）］｝ジ（ピロリジン−１−カルボン酸）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５（０．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）とエタノール（２．５ｍＬ）で調液した溶液にＰｔ２Ｏ（０．０３０ｇ）を加えた。反応フラスコにＮ２をフラッシュし、混合物を１気圧Ｈ２下で９０分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、減圧濃縮した。残渣にトルエン（４ｍＬ）と酢酸（０．２０ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）で分液した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。０→１０％メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．２２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０−１２．０６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．９５−５．７６（ｍ，３Ｈ），５．６３−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４１−０．８９（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
［実施例７］６，６’−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛５−フルオロ−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール｝
実施例６（２．４６ｇ）と２Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２５．４ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、残渣を３：１ジクロロメタン／イソプロパノールと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物（１．７８ｇ）を得た。
【０１４２】
［実施例８］（（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（６，６’−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジメチル
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（０．３３ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（０．６００ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、実施例７（０．５５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９２ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。水を加え、得られた沈殿を濾取し、減圧乾燥した。０→３．５％メタノール含有ジクロロメタンの溶媒グラジエントを使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．５３８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３−１２．００（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１３−６．９６（ｍ，５Ｈ），５．９３−５．７９（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．２７−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
［実施例９］１，４−ビス（４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
化合物（ＩＩＩ）への化合物（ＩＩａ）のリサイクル：実施例１（５．１７ｇ）を酢酸エチル（４９．９ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で分液した。粗化合物（ＩＩ）を含有する酢酸エチル有機層を更に以下のように処理した。重炭酸ナトリウム（２．５０５ｇ）と０．５Ｍ  ＫＢｒ水溶液（１１．１８ｍＬ）の混合物に漂白剤（３８．８ｇ）を加えた。上記からの粗化合物（ＩＩ）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシラジカル（ＴＥＭＰＯ，０．２０４ｇ）を酢酸エチル（４９．９ｍＬ）中に含有する酢酸エチル有機層をこの混合物にゆっくりと加えた。反応液を３０分間攪拌後、濾過した。捕捉された固形分を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して粗ジオンを得、ジオキサン（５８ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃まで加熱し、室温まで一晩冷却し、濾過し、ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、水洗（１０ｍＬ）した後、乾燥し、標記化合物を得た。
【０１４４】
本出願人の発明の他の利点も本特許出願を通読することにより当業者に想到されよう。
【０１４５】
当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は例証に過ぎず、以下の特許請求の範囲とその等価物により定義される本開示の範囲を制限するものとみなすべきではない。記載した実施形態の種々の変更及び変形も当業者に想到されよう。このような変更及び変形としては、限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤若しくは方法に関するもの、又は本開示の使用のこのような変更及び変形のあらゆる組合せが挙げられ、本開示の趣旨と範囲を逸脱しない限り、このような変更及び変形も可能である。
【図１】
2021535145.tif 000063
【国際調査報告】
2021535145.tif 000064