(57)【要約】【課題】オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用。【解決手段】  本発明は、オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、その調製方法ならびに使用に関し、具体的に、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ、調製方法、ならびにキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用に関する。  ［化１］2021515768.tif 000211【選択図】なし
2021515768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化１】
2021515768.tif 000172
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化２】
2021515768.tif 000173
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
【化３】
2021515768.tif 000174
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり、
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化４】
2021515768.tif 000175
であり、
Ｌ１は、
【化５】
2021515768.tif 000176
であり；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が
【化６】
2021515768.tif 000177
であり、
Ｒ３が−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌが
【化７】
2021515768.tif 000178
であり、
ＭがＯまたはＳであり、
ＴがＣ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
請求項１に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化８】
2021515768.tif 000179
であり、
Ｌ１が、
【化９】
2021515768.tif 000180
から選択され、
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環が、
【化１０】
2021515768.tif 000181
から選択される、
請求項１または２に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２が、
【化１１】
2021515768.tif 000182
であり、
Ｌ１が、
【化１２】
2021515768.tif 000183
から選択され、
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル或イソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、
【化１３】
2021515768.tif 000184
からなる群から選択され；
Ｒ１３が、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化１４】
2021515768.tif 000185
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化１５】
2021515768.tif 000186
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは
【化１６】
2021515768.tif 000187
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、前記の置換された縮合環ヘテロアリールが１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化１７】
2021515768.tif 000188
であり、
Ｌ１は、
【化１８】
2021515768.tif 000189
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化１９】
2021515768.tif 000190
であり、
Ｒ３が、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌが
【化２０】
2021515768.tif 000191
であり、
Ｍが、ＯまたはＳであり；
Ｔが、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、置換または非置換の
【化２１】
2021515768.tif 000192
であり、この基が１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
請求項５に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化２２】
2021515768.tif 000193
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化２３】
2021515768.tif 000194
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
【化２４】
2021515768.tif 000195
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化２５】
2021515768.tif 000196
であり、
Ｌ１は、
【化２６】
2021515768.tif 000197
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項８】
【化２７】
2021515768.tif 000198
Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応、またはＲ２ＣＯＯＨの塩素化反応とそれに続く式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
【化２８】
2021515768.tif 000199
Ｒ２が
【化２９】
2021515768.tif 000200
であり、且つＬ１が
【化３０】
2021515768.tif 000201
であり、Ｒ８が−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と
【化３１】
2021515768.tif 000202
との反応とそれに続くＨＮＲ１１Ｒ１２との反応によって式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
【化３２】
2021515768.tif 000203
Ｒ２が
【化３３】
2021515768.tif 000204
であり、且つＬ１が
【化３４】
2021515768.tif 000205
である場合、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化３５】
2021515768.tif 000206
との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１およびＴ１は、請求項１〜７に定義された通りである、
化合物の調製方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物であって、
【化３６】
2021515768.tif 000207
Ｒ１、ＸおよびＹは、請求項１〜７に定義された通りである、
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。
【請求項１０】
ＸおよびＲ１が請求項１〜７に定義された通りであり、且つＹがＮである請求項９に記載の化合物を調製する方法であって、
【化３７】
2021515768.tif 000208
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨをカストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ａ；或いは、
【化３８】
2021515768.tif 000209
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、さらに、化合物（ＶＩ）をＲ１ＸＨに反応させて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｂ；或いは、
【化３９】
2021515768.tif 000210
式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化試薬と反応させた後、Ｒ１ＸＨと反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元環化反応させることで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｃ
を含む、
化合物の調製方法。
【請求項１１】
前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その異性体、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。
【請求項１３】
活性成分としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
１つまたは複数の他の治療薬と、
１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、結腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学技術分野に属し、具体的に、オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、その調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰの末端にあるγ−リン酸基を基質のアミノ酸残基（セリン、スレオニン、チロシン）におけるヒドロキシル受容体に転移させることを触媒することで、標的タンパク質を活性化することができる、細胞の生命活動の重要なシグナルメッセンジャーである（非特許文献１）。プロテインキナーゼは、細胞増殖、生存、アポトーシス、代謝、転写、および分化など（非特許文献２）を含む多くの生理学的プロセスに関与している。ヒトの体内に存在する既存の薬物標的のうち、プロテインキナーゼファミリーのメンバーは、最大１０％を占めている（非特許文献３）。
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）チロシンキナーゼは、複数の経路を介して細胞増殖、遊走、分化、アポトーシス、および細胞移動を制御することができる。多くの形態の悪性腫瘍において、ＥｒｂＢファミリーのメンバーおよびその一部のリガンドが一般的に過剰発現、増幅、または変異しており、それらが重要な治療標的となっている。このプロテインキナーゼファミリーには、ＥｒｂＢ１／ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２、ＥｒｂＢ３／ＨＥＲ３およびＥｒｂＢ４／ＨＥＲ４が含まれる。ここで、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、非小細胞肺癌や乳癌の治療薬の開発のための重要な標的である（非特許文献４；非特許文献５）。また、構造的特徴の点で、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、触媒活性部位を含む細胞内チロシンキナーゼ構造領域（ＡＴＰポケット）で高い保存性を有する。そのため、すでに市販中や研究中のＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼ阻害剤は、類似の化学構造を有することが多い。
【０００４】
キナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）は、ＥＧＦＲを標的として、非小細胞癌の治療に用いられる。アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）およびネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）は、ＨＥＲ２とＥＧＦＲを標的とし、アファチニブは非小細胞癌の治療に用いられ、ラパチニブおよびネラチニブは乳癌の治療に用いられる。これらのキナーゼ阻害剤は、いずれもキナゾリンまたはキノリンの母核を含み、ヘテロ原子への接続を介して４位に疎水性芳香族置換基を導入している。
【０００５】
【化１】
2021515768.tif 000003
【０００６】
上記の市販のキナーゼ阻害薬は、一般的に薬剤耐性や重篤な毒性副作用などの欠点がある。特に、ラパチニブおよびネラチニブは、投与後に嘔吐や下痢などの深刻な胃腸の副作用を引き起こす。したがって、新しいＨＥＲ２およびＥＧＦＲキナーゼ阻害薬の開発は急務となっている。構造に基づく薬物設計戦略によって、より優れた有効性、薬物代謝特性および薬物毒物学特性を有する新規活性分子を発見することができる。新規母核構造を有する新規活性分子の開発は、多くの場合、一連の新規薬物分子の発見に繋がる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．Ｎ．，ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｒ．Ｊ．，（２００１）Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍ．１０１，２２０９
【非特許文献２】Ａｄａｍｓ  Ｊ．Ａ．，（２００１）Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ．１０１，２２７１
【非特許文献３】Ｓａｎｔｏｓ  Ｒ．，Ｕｒｓｕ  Ｏ．，Ｇａｕｌｔｏｎ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１７）  Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｍａｐ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１６，１９
【非特許文献４】Ｄｉｅｎｓｔｍａｎ  Ｒ．ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２（３），１６５
【非特許文献５】Ｍｉｔｒｉ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）  Ｔｈｅ  ＨＥＲ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｓｅ，ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｖｏｌｕｍ  ２０１２（２３），７４３１９３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【０００９】
【化２】
2021515768.tif 000004
【００１０】
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化３】
2021515768.tif 000005
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
【化４】
2021515768.tif 000006
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化５】
2021515768.tif 000007
であり；
Ｌ１は、
【化６】
2021515768.tif 000008
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである。
【００１１】
好ましい実施形態において、
Ｒ１は
【化７】
2021515768.tif 000009
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
【化８】
2021515768.tif 000010
であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
【００１２】
また、他の好ましい実施形態において、
Ｒ２は、
【化９】
2021515768.tif 000011
であり；
Ｌ１は、
【化１０】
2021515768.tif 000012
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
【化１１】
2021515768.tif 000013
から選択される。
【００１３】
好ましくは、
Ｒ２は、
【化１２】
2021515768.tif 000014
であり；
Ｌ１は、
【化１３】
2021515768.tif 000015
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
【化１４】
2021515768.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化１５】
2021515768.tif 000017
【００１６】
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり、好ましくは、ＹがＮであり；
Ｒ１は、
【化１６】
2021515768.tif 000018
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；好ましくは、Ｒ３が−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
【化１７】
2021515768.tif 000019
であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；好ましくは、ＴがＣ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；好ましくは、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、前記の置換された縮合環ヘテロアリールが１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；好ましくは、Ｒ４が
【化１８】
2021515768.tif 000020
であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；好ましくは、Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシであり；
好ましくは、
Ｒ１は、
【化１９】
2021515768.tif 000021
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは、
【化２０】
2021515768.tif 000022
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、置換または非置換の
【化２１】
2021515768.tif 000023
であり、この基が１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
【００１７】
Ｒ２は、
【化２２】
2021515768.tif 000024
であり；
Ｌ１は、
【化２３】
2021515768.tif 000025
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものである。
【００１８】
好ましくは、
Ｒ２は、
【化２４】
2021515768.tif 000026
であり；
Ｌ１は、
【化２５】
2021515768.tif 000027
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
【化２６】
2021515768.tif 000028
からなる群から選択される。
【００１９】
より好ましくは、
Ｒ２は、
【化２７】
2021515768.tif 000029
であり；
Ｌ１は、
【化２８】
2021515768.tif 000030
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
【化２９】
2021515768.tif 000031
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。
【００２１】
【化３０】
2021515768.tif 000032
【００２２】
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化３１】
2021515768.tif 000033
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは
【化３２】
2021515768.tif 000034
であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化３３】
2021515768.tif 000035
であり；
Ｌ１は、
【化３４】
2021515768.tif 000036
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものである。
【００２３】
１つの好ましい実施形態において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり、ＹはＮであり；
Ｒ１は、
【化３５】
2021515768.tif 000037
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌは
【化３６】
2021515768.tif 000038
であり；
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである。
【００２４】
また、他の好ましい実施形態において、
Ｒ２は、
【化３７】
2021515768.tif 000039
であり；
Ｌ１は、
【化３８】
2021515768.tif 000040
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり；
前記の５〜６員の複素環は、
【化３９】
2021515768.tif 000041
からなる群から選択される。
【００２５】
好ましくは、
Ｒ２は、
【化４０】
2021515768.tif 000042
であり；
Ｌ１は、
【化４１】
2021515768.tif 000043
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、またはイソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルは、
【化４２】
2021515768.tif 000044
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【００２６】
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を、必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳動物、特にヒト）に投与することを含む、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などのキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するための方法に関する。ここで、前記のＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４などのキナーゼによって媒介される疾患または障害には、上記のものが含まれる。
【００２７】
また、本発明は、以下のステップを含む、上記の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供する。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応、またはＲ２ＣＯＯＨの塩素化反応とそれに続く式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって調製される。
【００２９】
【化４３】
2021515768.tif 000045
【００３０】
或いは、Ｒ２が
【化４４】
2021515768.tif 000046
であり、且つＬ１が
【化４５】
2021515768.tif 000047
であり、Ｒ８が−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と
【化４６】
2021515768.tif 000048
との反応とそれに続くＨＮＲ１１Ｒ１２との反応によって調製される。
【００３１】
【化４７】
2021515768.tif 000049
【００３２】
或いは、Ｒ２が
【化４８】
2021515768.tif 000050
であり、且つＬ１が
【化４９】
2021515768.tif 000051
である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化５０】
2021515768.tif 000052
との反応によって調製される。
【００３３】
【化５１】
2021515768.tif 000053
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
【００３５】
また、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＹが上記に定義された通りである。
【００３６】
【化５２】
2021515768.tif 000054
【００３７】
また、本発明は、以下の工程を含む式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の調製方法を提供し、ここで、Ｒ１は、上記に定義された通りであり、且つＹがＮである。
【００３８】
方法Ａ：
【００３９】
【化５３】
2021515768.tif 000055
【００４０】
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨをカストロ試薬（Ｃａｓｔｒｏ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）に十分に接触させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【００４１】
または、方法Ｂ：
【００４２】
【化５４】
2021515768.tif 000056
【００４３】
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。さらに、化合物（ＶＩ）をＲ１ＸＨに反応させて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【００４４】
または、方法Ｃ：
【００４５】
【化５５】
2021515768.tif 000057
【００４６】
式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化試薬と反応させた後、Ｒ１ＸＨと反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元環化反応させることで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
【００４７】
発明の詳細な説明
本発明で使用される「置換された」という用語は、複雑な置換基（例えば、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）を含み、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１または２個の置換基を含み、置換基のリストから独立して選択される。
【００４８】
特に明記しない限り、アルキルには飽和の直鎖および分岐炭化水素基が含まれる。Ｃ１−Ｃ８は、アルキルの炭素原子数が１〜８であることを表す。同様に、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、アルキルの炭素原子数が１〜３であることを表す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、および２−メチルペンチルなどが含まれる。アルコキシルは、前述した直鎖または分岐アルキルからなるアルキルエーテルである。同様に、アルケニル基およびアルキニル基には、直鎖または分岐のアルケニル基またはアルキニル基が含まれる。
【００４９】
シクロアルキルは、炭素原子によって形成される環状基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、同様に、環状アルケニル基も含む、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを表す。
【００５０】
本発明で使用される「アリール」という用語は、特に明記しない限り、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの非置換または置換の芳香族基を指す。「アリールアシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アリールを指す。
【００５１】
「１〜２個の酸素原子によって酸化された」とは、硫黄原子が１個の酸素原子によって酸化されて硫黄と酸素の間に二重結合を形成すること、または２つの酸素原子によって酸化されて硫黄と２つの酸素原子の間に二重結合を形成することを指す。
【００５２】
本発明で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の安定した３〜８員単環式飽和環系を表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合して、安定した構造を形成することができる。このようなヘテロシクリル環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チオモルホリンスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明で使用される「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、非置換または置換の安定した５または６員単環式芳香環系を表し、また、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子および炭素原子からなる非置換または置換の９または１０個の環原子を持つベンゼン縮合ヘテロ芳香族環系または二環式ヘテロ芳香族環系も表す。ここで、ヘテロ原子Ｎ、Ｓは、任意に酸化され、また、ヘテロ原子Ｎは、任意に四級アンモニウム化されていてもよい。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子に結合して、安定した構造を形成することができる。ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニル、キノリニル、またはイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５５】
「アルキル」または「アリール」という用語、或いはそれらの接頭辞が置換基（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）の名称に現れる場合、上記の「アルキル」および「アリール」に対する制限を含むと解釈されるべきである。炭素原子の規定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分の炭素原子の数、またはより大きな置換基におけるアルキル部分（アルキルをその接頭辞として）の炭素原子の数を表す。
【００５６】
また、本発明は、対応する化合物を調製するための方法を提供する。本明細書に開示される化合物は、以下に記載される方法を含む様々な合成方法を使用して調製することができる。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体または水和物は、以下の方法および有機合成の分野における既知の合成方法を使用して、または当業者によって理解されるこれらの方法の変形によって合成することができる。好ましい方法としては、以下に説明する方法が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明において、式（Ｉ）におけるＹがＮであることを例として、式（Ｉ）で表される化合物の合成経路を説明する。本発明は、主に、以下の３つの調製スキームについて説明する。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（１）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
【００５９】
【化５６】
2021515768.tif 000058
【００６０】
【化５７】
2021515768.tif 000059
【００６１】
反応工程ａ）：５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、エチレングリコールおよび水素化ナトリウムに十分に接触させ、式（ＩＩ）で表される化合物５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。
【００６２】
反応工程ｂ）：式（ＩＩ）で表される５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを塩素化試薬に十分に接触させた後、水を加えて、式（ＩＩＩ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、三塩化リン、五塩化リンおよび塩素ガスのいずれか１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
反応工程ｃ）：式（ＩＩＩ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを還元反応させて、式（ＩＶ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得る。還元反応の条件としては、水素ガスとラネーニッケル、水素ガスとパラジウム炭素、鉄粉、亜鉛粉末および塩化第一スズが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
反応工程ｄ）：式（ＩＶ）で表される５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを溶媒に溶解し、加熱して式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを得る。前記の溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであることが好ましく；
好ましくは、この反応は、塩基触媒条件下で実施され、前記の塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
反応工程ｅ）：式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨを、カストロ試薬に十分に接触させ、式（ＶＩＩ）で表されるオキサジノキナゾリン系化合物を得る。
【００６６】
好ましくは、カストロ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）の１つまたは２つの組合せから選択され；上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
反応工程ｆ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
好ましくは、前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せであり；
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
反応工程ｆ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
【化５８】
2021515768.tif 000060
であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
【化５９】
2021515768.tif 000061
である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
【化６０】
2021515768.tif 000062
と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
【化６１】
2021515768.tif 000063
を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製し；好ましくは、上記の反応は、有機溶媒中で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
反応工程ｆ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
【化６２】
2021515768.tif 000064
であり、且つＬ１が
【化６３】
2021515768.tif 000065
である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｆ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化６４】
2021515768.tif 000066
とを工程ｆ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００７０】
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであり；
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
好ましくは、工程ｆ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
上記の工程ｆ−Ａ）、ｆ−Ｂ）およびｆ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ａ）、ｆ−Ｂ）およびｆ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｆ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｆ−Ｃ）によって（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（２）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
【００７４】
【化６５】
2021515768.tif 000067
【００７５】
反応工程ａ）：式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させ、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
好ましくは、カストロ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）の１つまたは２つの組合せから選択される。
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
反応工程ｂ）：式（ＶＩ）で表される１０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリンとＲ１ＸＨとを有機溶媒中で十分に接触させ、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る。
好ましくは、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
好ましくは、この反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
好ましくは、この反応は、酸触媒条件下で行われ、前記の酸としてメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸からなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
反応工程ｃ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リンおよび五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
反応工程ｃ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
【化６６】
2021515768.tif 000068
であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
【化６７】
2021515768.tif 000069
である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
【化６８】
2021515768.tif 000070
と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
【化６９】
2021515768.tif 000071
を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。
【００７９】
好ましくは、上記の反応は、有機溶媒で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、およびジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
反応工程ｃ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
【化７０】
2021515768.tif 000072
であり、且つＬ１が
【化７１】
2021515768.tif 000073
である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｃ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化７２】
2021515768.tif 000074
とを工程ｃ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００８１】
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せである。
【００８２】
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
好ましくは、工程ｃ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびジオキサンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８４】
上記の工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｃ−Ｃ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製経路（３）：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｌ１およびＴ１は、上記に定義された通りである。
【００８６】
【化７３】
2021515768.tif 000075
【００８７】
反応工程ａ）：式（ＩＩ）で表される化合物５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、塩素化試薬に反応させた後、さらにＲ１ＸＨに接触させ、式（ＶＩＩ）で表されるキナゾリン系化合物を得る。
好ましくは、塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、三塩化リン、五塩化リンおよび塩素ガスからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
反応工程ｂ）：式（ＶＩＩ）で表されるキナゾリン系化合物を還元条件下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で表されるオキサジノキナゾリン系化合物を得る。
前記の還元条件としては、水素ガスとラネーニッケル、水素ガスとパラジウム炭素、鉄粉、亜鉛粉末、塩化第一スズが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
反応工程ｃ−Ａ）：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とＲ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとを縮合反応させ、またはＲ２ＣＯＯＨと塩素化試薬と反応させた後、さらに式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に縮合反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
前記の塩素化試薬は、塩化ホスホリル、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組合せであり；好ましくは、上記の反応は、塩基触媒条件下で行われ、前記の塩基として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
反応工程ｃ−Ｂ）：或いは、Ｒ２が
【化７４】
2021515768.tif 000076
であり、且つＲ８がＨＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｌ１が
【化７５】
2021515768.tif 000077
である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を
【化７６】
2021515768.tif 000078
と反応させた後、Ｒ１１およびＲ１２置換基を有するアミン
【化７７】
2021515768.tif 000079
を添加して、反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。
【００９１】
好ましくは、上記の反応は、有機溶媒中で行われ、前記の有機溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジクロロエタンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
反応工程ｃ−Ｃ）：或いは、Ｒ２が
【化７８】
2021515768.tif 000080
であり、且つＬ１が
【化７９】
2021515768.tif 000081
である場合、縮合剤の作用下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と２−（ジエトキシホスホリル）酢酸とを、工程ｃ−Ｃ１反応させて、式（ＩＸ）で表される化合物を得る。さらに、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化８０】
2021515768.tif 000082
とを工程ｃ−Ｃ２反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【００９３】
好ましくは、前記の縮合剤は、カルボジイミド系縮合剤、オニウム塩系縮合剤、有機リン系縮合剤および他の縮合剤からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）からなる群から選択される１つおよび２つ以上の組合せであり；
好ましくは、この工程は、有機塩基中で実施することができる。前記の有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ジメチルピリジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
好ましくは、工程ｃ−Ｃ２は、非プロトン性溶媒中、塩基の作用下で行われる。前記の非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択される１つおよび２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
上記の工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）は並行工程であり、即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）、ｃ−Ｂ）およびｃ−Ｃ）のいずれか一つによって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。即ち、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ａ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から工程ｃ−Ｂ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができ、或いは、工程ｃ−Ｃ）によって式（Ｉ）で表される化合物を調製することができる。
【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物、異性体、結晶形またはプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方で存在してもよいことは明らかである。例えば、溶媒和の形態は水和物形態であってもよい。本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を含む。
【００９７】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの既知の方法によって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分離し、さらに個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含むすべてのこのような異性体は、本発明の一部とみなされる。
【００９８】
活性成分としての本発明の化合物、およびその調製方法は、ともに本発明に含まれる。また、一部の化合物の結晶形は、結晶多形として存在する可能性があり、このような形態も本発明に含まれる。さらに、一部の化合物は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよいく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
本発明化合物は、遊離体として治療に使用しても良く、または適切な場合、薬学的に許容される塩または他の誘導体そして治療に使用しても良い。本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物の有機塩および無機塩を意味し、ヒトおよび動物に適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／リスク比を有する。アミン塩、カルボン酸塩、ホスホン酸塩、および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。このような塩は、本発明の化合物と適切な遊離塩基または酸と反応させることによって形成される。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸から形成される塩、或いはイオン交換法などの当技術分野で周知の方法を使用して得られる塩を含むが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルペルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカノエートなどが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、適切な無毒のアンモニウム、４級アンモニウム、およびハロゲンイオン、水酸基、カルボン酸基、硫酸基、リン酸基、硝酸基、低級アルキルスルホン酸基、アリールスルホン酸基などを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【０１００】
さらに、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる化合物を意味する。この変換は、プロドラッグの血中での加水分解または血液や組織での酵素による親化合物への変換によって影響を受ける。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されている式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫阻害剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過増殖の化合物から選択される他の薬物；および、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは賦形剤を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、単独で使用してもよく、１つ以上の本発明の他の化合物または１つ以上の他の薬剤と併用してもよい。併用の場合、治療薬は、同時投与または異なる時間での逐次投与をするように処方されるか、または前記の治療薬は、単一の組成物として投与される。前記の「併用療法」とは、最も優れた効果を達成する目的で、各薬剤の同時投与または各薬剤の逐次投与をすることで、本発明の化合物と別の薬剤と併用することを指す。同時投与は、同時送達の剤形、および各化合物の別々の剤形が含まれる。したがって、本発明の化合物の投与は、例えば、癌の治療に使用される放射線療法または細胞増殖阻害剤、細胞毒性剤、他の抗癌剤などの追加療法のような当技術分野で既知の他の治療法と同時に使用して、癌の症状を改善することができる。本発明において、投与順序は限定されない。本発明の化合物は、他の抗癌剤または細胞毒性剤の前に、同時に、または後に投与することができる。
【０１０３】
本発明の医薬成分を調製するために、その活性成分としての式（Ｉ）で表される１つ以上の化合物またはその塩を、医薬担体と緊密に混合することは、従来の医薬製剤技術に従って行われる。ここで、担体は、異なる投与形式（例えば、経口投与または非経口投与）に設計された製剤の形態に応じて、多種多様な形態で使用される。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られている。これらの薬学的に許容される担体の説明は、米国製薬協会と英国製薬協会が共同で発行する「薬学賦形剤ハンドブック」に記載されている。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、以下の形態であってもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放形態、溶液または懸濁液などの経口投与に適したもの；透明な溶液、懸濁液、乳濁液などの非経口注射用のもの；または、軟膏、クリームなどの局所使用のためのもの；または、直腸投与用の坐剤がある。また、医薬成分は、正確な用量での単回投与のための単位剤形で提供されてもよい。医薬成分は、従来の医薬担体または賦形剤、および本発明に従って調製される活性成分としての化合物を含み、さらに、他の医学または薬学製剤、担体、アジュバントなども含んでもよい。
【０１０５】
治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。哺乳動物の薬物投与量は、動物の種およびその疾患状態またはその障害状態に依存する。治療用化合物は、カプセル、ボーラス、錠剤や液剤の形態で動物に投与することができる。また、治療用化合物は、注射または輸液によって動物に導入することもできる。これらの薬物の形態は、獣医診療の基準を満たす伝統的な方法で調製される。別の方法として、治療用化合物を動物の飼料と混合して動物に与えることができるので、濃縮された飼料添加物またはプレミックスは、通常の動物の飼料を混合することによって調製することができる。
【０１０６】
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む組成物を治療有効量で被験者に投与することを含む、必要とする被験者における癌の治療方法を提供することである。
【０１０７】
また、本発明は、チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用を含む。ここで、上記の疾患は、癌（非固形腫瘍、固形腫瘍、原発性癌または転移性癌を含み、本明細書に示されるように、癌が１つ以上の治療法に対して耐性または難治性である）、および他の疾患（眼底疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症などを含むが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。前記の癌として、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、および胆管癌からなる群から選択されるいずれか１種を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
以下に提供される実施例は、本発明を説明するものであり、特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
式ＶＩＩＩで表される化合物（本発明の化合物の中間体）の合成
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−１）の調製
【０１１０】
【化８１】
2021515768.tif 000083
【０１１１】
工程１）  ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩ）の調製
【０１１２】
【化８２】
2021515768.tif 000084
【０１１３】
エチレングリコール（３５２．７ｇ，５．７ｍｏｌ）を１ＬのＤＭＦに溶解させ、氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム（６８．２ｇ，２．８ｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、５−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２８ｇ，０．５７ｍｏｌ）を添加し、室温までゆっくり昇温し、反応が完了するまで撹拌した。大量の固形物が沈殿するまで酢酸エチルを加え、吸引濾過し、得られた固形物を水でスラリー化し、塩酸で弱酸性に調整した後、吸引濾過し、９１％の収率で１２９．７ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  １２．５５（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．２８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
工程２）  ５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（ＶＩＩ−１）の調製
【０１１５】
【化８３】
2021515768.tif 000085
【０１１６】
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、塩化チオニルを添加して撹拌し、溶解させ、触媒量のジメチルホルムアミドを滴下し、反応液を加熱し、還流させ、原料が完全に反応するまで減圧下で蒸発乾固させ、得られた黄色固体をジクロロメタンに直接溶解した後、４−フェノキシアニリン（２．２ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を添加し、反応が完了するまで撹拌し、ｎ−ヘキサンを加え、大量の固形物が沈殿するまで撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて８８％の収率で３．９ｇの黄色固体を得た。ＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
工程３）  Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−１）の調製
５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（ＶＩＩ−１）（３．９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、エタノールと水との混合溶媒を添加した後、鉄粉（１．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８５ｍＬ，３２．２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を加熱し、反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６５％の収率で２．２ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
中間体Ｎ−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−２）の調製
【０１１９】
【化８４】
2021515768.tif 000086
【０１２０】
工程１）は、中間体番号ＶＩＩＩ−１の合成経路における工程１）と同じである。
【０１２１】
工程２）  ５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＩＩ）の調製
【０１２２】
【化８５】
2021515768.tif 000087
【０１２３】
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２９．７ｇ，０．５２ｍｏｌ）をフラスコに入れ、２００ｍＬの塩化ホスホリルを加え、反応が完了するまで加熱還流した。塩化ホスホリルを蒸発させ、大量の固形物が沈殿するまで水でスラリー化し、吸引濾過し、８７％の収率で１２０．８ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
工程３）  ５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＶ）の調製
【０１２５】
【化８６】
2021515768.tif 000088
【０１２６】
５−（２−クロロエトキシ）−６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２０．８ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒に溶解させ、４０ｇのラネーニッケルを加え、水素ガス雰囲気下で室温で反応が完了するまで撹拌した。吸引濾過し、濃縮し、１００％の収率で１０７．４ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
工程４）  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（Ｖ）の調製
【０１２８】
【化８７】
2021515768.tif 000089
【０１２９】
５−（２−クロロエトキシ）−６−アミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０７．４ｇ，０．４５ｍｏｌ）を１ＬのＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン（９４ｍＬ，０．６８ｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで加熱した後、ＤＭＦを蒸発させ、大量の固形物が沈殿するまでジクロロメタンで撹拌し、吸引濾過し、８８％の収率で８０ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  １１．６６（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
工程５）  Ｎ−（４−（３−メチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−２）の調製
２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（０．５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、４−（ｍ−トリロキシ）アニリン（９７９ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（１．４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、５ｍＬのアセトニトリルを加え、均一に撹拌した後、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．５６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７５％の収率で７１０ｍｇの褐色固体を得た。ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
中間体Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−３）の調製
【０１３２】
【化８８】
2021515768.tif 000090
【０１３３】
工程１）〜工程４）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の調製方法における工程１）〜工程４）と同じである。
【０１３４】
工程５）  １０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン（ＶＩ）の調製
【０１３５】
【化８９】
2021515768.tif 000091
【０１３６】
２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（２０．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（４４．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アセトニトリルを添加して均一に撹拌した後、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、大量の固形物が沈殿するまで水で撹拌し、吸引濾過し、８７％の収率で２８ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程６）  Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−３）の調製
１０−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン（３２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水合物（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、室温で反応が完了するまで撹拌し、水で撹拌し、吸引濾過し、９０％の収率で４２４ｍｇの黄色固体生成物を得た。ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
中間体番号ＶＩＩＩ−４〜中間体番号ＶＩＩＩ−６３の調製
【０１３９】
【化９０】
2021515768.tif 000092
【０１４０】
工程１）〜工程４）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の合成方法における工程１）〜工程４）と同じである。
工程５）は、中間体番号ＶＩＩＩ−２の合成経路における工程５）を参照し、その操作が同じである。具体的に、２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン（Ｖ）を出発物質とし、４−（ｍ−トリロキシ）アニリンを以下の表における等モル当量のＲ１ＸＨに置き換えた。具体的な化合物は次の通りである。
【０１４１】
【表１−１】
2021515768.tif 000093
【０１４２】
【表１−２】
2021515768.tif 000094
【０１４３】
【表１−３】
2021515768.tif 000095
【０１４４】
【表１−４】
2021515768.tif 000096
【０１４５】
【表１−５】
2021515768.tif 000097
【０１４６】
【表１−６】
2021515768.tif 000098
【０１４７】
【表１−７】
2021515768.tif 000099
【０１４８】
【表１−８】
2021515768.tif 000100
【０１４９】
【表１−９】
2021515768.tif 000101
【０１５０】
実施例化合物の調製
実施例１
１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
【０１５１】
【化９１】
2021515768.tif 000102
【０１５２】
Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（中間体番号ＶＩＩＩ−９）（２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、塩化アクリロイル（４５．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、精製し、８０％の収率で１９６ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．００−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；  １３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５８．５７，１５７．６６，１５４．５６，１５１．７２，１４９．２２，１４４．４８，１４２．８０，１３５．７６，１３１．８５，１３０．３３，１２５．２４，１２３．５７，１２２．０９，１２１．９３，１２０．４５，１１９．８９，１１９．８５，１１９．２１，１１４．２５，１１４．２１，１０６．３９，６８．７１，６０．３４，４５．６２；ＭＳ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例２−７３
【０１５４】
【化９２】
2021515768.tif 000103
【０１５５】
実施例１の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミンの代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
【０１５６】
【表２−１】
2021515768.tif 000104
【０１５７】
【表２−２】
2021515768.tif 000105
【０１５８】
【表２−３】
2021515768.tif 000106
【０１５９】
【表２−４】
2021515768.tif 000107
【０１６０】
【表２−５】
2021515768.tif 000108
【０１６１】
【表２−６】
2021515768.tif 000109
【０１６２】
【表２−７】
2021515768.tif 000110
【０１６３】
【表２−８】
2021515768.tif 000111
【０１６４】
【表２−９】
2021515768.tif 000112
【０１６５】
【表２−１０】
2021515768.tif 000113
【０１６６】
【表２−１１】
2021515768.tif 000114
【０１６７】
実施例４３
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０１６８】
【化９３】
2021515768.tif 000115
【０１６９】
Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−９）（２１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合溶媒に溶解させ、トランス−４−ジメチルアミノクロトン酸クロリド塩酸塩（９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７６％の収率で２０８ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５８．５７，１５７．６６，１５４．５６，１５１．７２，１４９．２２，１４４．４８，１４２．８０，１３５．７６，１３１．８５，１３０．３３，１２５．２４，１２３．５７，１２２．０９，１２１．９３，１２０．４５，１１９．８９，１１９．８５，１１９．２１，１１４．２５，１１４．２１，１０６．３９，６８．７１，６０．３４，４５．６２；ＭＳ：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例４４−９０
【０１７１】
【化９４】
2021515768.tif 000116
【０１７２】
実施例４３の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−９）の代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
【０１７３】
【表３−１】
2021515768.tif 000117
【０１７４】
【表３−２】
2021515768.tif 000118
【０１７５】
【表３−３】
2021515768.tif 000119
【０１７６】
【表３−４】
2021515768.tif 000120
【０１７７】
【表３−５】
2021515768.tif 000121
【０１７８】
【表３−６】
2021515768.tif 000122
【０１７９】
【表３−７】
2021515768.tif 000123
【０１８０】
【表３−８】
2021515768.tif 000124
【０１８１】
【表３−９】
2021515768.tif 000125
【０１８２】
【表３−１０】
2021515768.tif 000126
【０１８３】
【表３−１１】
2021515768.tif 000127
【０１８４】
【表３−１２】
2021515768.tif 000128
【０１８５】
【表３−１３】
2021515768.tif 000129
【０１８６】
【表３−１４】
2021515768.tif 000130
【０１８７】
実施例９１：（Ｅ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０１８８】
【化９５】
2021515768.tif 000131
【０１８９】
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−１）（１８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの混合溶媒に溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５％の収率で６３ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例９２−１１１
【０１９１】
【化９６】
2021515768.tif 000132
【０１９２】
実施例９１の調製方法を参照し、その操作が同じである。具体的に、Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−１）の代わりに、式（ＶＩＩＩ）におけるＲ１Ｘが以下の表における置換基である等モル当量の中間体を使用し、ピロリジンの代わりに等モル当量の
【化９７】
2021515768.tif 000133
を使用した。具体的な化合物は次の通りである。
【０１９３】
【表４−１】
2021515768.tif 000134
【０１９４】
【表４−２】
2021515768.tif 000135
【０１９５】
【表４−３】
2021515768.tif 000136
【０１９６】
【表４−４】
2021515768.tif 000137
【０１９７】
【表４−５】
2021515768.tif 000138
【０１９８】
【表４−６】
2021515768.tif 000139
【０１９９】
【表４−７】
2021515768.tif 000140
【０２００】
実施例１１２
（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
【０２０１】
【化９８】
2021515768.tif 000141
【０２０２】
工程１）  ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスフェートの調製
【０２０３】
【化９９】
2021515768.tif 000142
【０２０４】
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−５）（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌し、水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８５％の収率で２５３ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程２）  （Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスフェート（２５３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．８３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに、原料が消えるまで撹拌した。（Ｓ）−１−メチルピロリジニル−２−カルバルデヒド（４８．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で１６７ｍｇのオフホワイト固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１１３
１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−イン−１−オン
【０２０７】
【化１００】
2021515768.tif 000143
【０２０８】
ブト−２−イン酸（４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、０．０５ｍＬのジメチルホルムアミドを滴下し、冰浴で冷却した後、塩化オキサリル（３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。その後、Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（ＶＩＩＩ−５）（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、３１％の収率で７５ｍｇのオフホワイト生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例１１４：（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
【０２１０】
工程１）：  ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスホネートの調製
【０２１１】
【化１０１】
2021515768.tif 000144
【０２１２】
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃の油浴で反応が完了するまで撹拌し、水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、８５％の収率で２５４ｍｇの黄色固体を得た。ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程２）  （Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製
【０２１４】
【化１０２】
2021515768.tif 000145
【０２１５】
ジエチル（２−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−２−オキソエチル）ホスホネート（２５４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに溶解させ、−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに、原料が消えるまで撹拌した。（Ｒ）−１−メチルピロリジニル−２−カルバルデヒド（４８．６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、さらに反応が完了するまで撹拌した。水および酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで分離して、６５％の収率で１５４ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１１５：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２１７】
【化１０３】
2021515768.tif 000146
【０２１８】
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、３３％の収率で９７ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例１１６：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２２０】
【化１０４】
2021515768.tif 000147
【０２２１】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の４−メチルピペリジン−４−オールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例１１７：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−）４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２２３】
【化１０５】
2021515768.tif 000148
【０２２４】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量のピペリジン−４−イルメタノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例１１８：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２２６】
【化１０６】
2021515768.tif 000149
【０２２７】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の４−フルオロピペリジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例１１９：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２２９】
【化１０７】
2021515768.tif 000150
【０２３０】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，５Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１２０：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２３２】
【化１０８】
2021515768.tif 000151
【０２３３】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の３−（メチルアミノ）−１−プロパノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例１２１：（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２３５】
【化１０９】
2021515768.tif 000152
【０２３６】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例１２２：（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２３８】
【化１１０】
2021515768.tif 000153
【０２３９】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の２−メチルアミノエタノールを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例１２３：（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２４１】
【化１１１】
2021515768.tif 000154
【０２４２】
ピペリジン−４−オールの代わりに、等モル当量の（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジンを用いた以外、実施例１１５と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１２４：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２４４】
【化１１２】
2021515768.tif 000155
【０２４５】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、７５％の収率で２００ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１２５：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２４７】
【化１１３】
2021515768.tif 000156
【０２４８】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、室温で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイルクロリド塩酸塩（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。炭酸カリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で１９５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１２６：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２５０】
【化１１４】
2021515768.tif 000157
【０２５１】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２２３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製し、４１％の収率で１２５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．１８  （ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１２７：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２５３】
【化１１５】
2021515768.tif 000158
【０２５４】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−イソプロピルメチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例１２８：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２５６】
【化１１６】
2021515768.tif 000159
【０２５７】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のピペリジンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例１２９：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２５９】
【化１１７】
2021515768.tif 000160
【０２６０】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−メチルシクロブチルアミン塩酸塩を用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１３０：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２６２】
【化１１８】
2021515768.tif 000161
【０２６３】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例１３１：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２６５】
【化１１９】
2021515768.tif 000162
【０２６６】
１−メチルピペラジンの代わりに、ジエチルアミンを用いた以外、実施例１２６と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１３２：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２６８】
【化１２０】
2021515768.tif 000163
【０２６９】
Ｎ−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−アミン（２１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに溶解させ、４−ブロモクロトン酸クロリド（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、アセトニトリルに直接溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応が完了するまで撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィーで精製し、３７％の収率で１１０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例１３３：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２７１】
【化１２１】
2021515768.tif 000164
【０２７２】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−イソプロピルメチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例１３４：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２７４】
【化１２２】
2021515768.tif 000165
【０２７５】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のピペリジンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１３５：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２７７】
【化１２３】
2021515768.tif 000166
【０２７８】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−メチルシクロブチルアミン塩酸塩を用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１３６：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２８０】
【化１２４】
2021515768.tif 000167
【０２８１】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１３７：（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンの調製
【０２８３】
【化１２５】
2021515768.tif 000168
【０２８４】
１−メチルピペラジンの代わりに、等モル当量のジエチルアミンを用いた以外、実施例１３２と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実験例１
ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２キナーゼに対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、以下の方法で実施された。
１）化合物の希釈
９６ウェルプレートａにＤＭＳＯで化合物を３倍比率で希釈し、１１個の濃度勾配を得た。１２番目濃度勾配は純粋なＤＭＳＯ溶液（陽性対照として）であった。新しい９６ウェルプレートｂに、上記の溶液を超純水で２５倍希釈した（ＤＭＳＯ濃度は４％）。
【０２８６】
２）３８４ウェルプレートへの化合物の移動
上記の９６ウェルプレートｂにおける超純水で希釈した化合物溶液を、デュプレックスで３８４ウェルプレートの対応するウェルに移した。
【０２８７】
３）４×キナーゼ溶液の添加：ピペッターで２．５μｌの上記４×キナーゼ溶液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加え、均一に混合し、室温で５分間予備反応させた。
【０２８８】
４）２×基質／ＡＴＰ混合液の添加：ピペッターで５μｌの上記２×基質／ＡＴＰ混合液を、３８４ウェルプレートの対応する反応ウェルに加えた。
【０２８９】
５）陰性対照：３８４ウェルプレートに陰性対照ウェルを設置した。各陰性対照ウェルに、２．５μｌの４×基質、２．５μｌの４×酵素溶液、２．５μｌの１×キナーゼ試験緩衝液、および２．５μｌの４％ＤＭＳＯを含む超純水を加えた。
【０２９０】
６）遠心分離によって均一に混合し、室温、暗所で２時間反応させた。
【０２９１】
７）酵素反応の停止：
ピペットで上記の４×停止液５μｌを、３８４ウェルプレートの対応するウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で５分間反応させた。
【０２９２】
８）発色反応：
上記の４×検出液５μｌを３８４ウェルプレートのウェルに加え、遠心分離によって均一に混合し、室温で１時間反応させた。
【０２９３】
９）３８４ウェルプレートをプレートリーダーに配置し、対応するプログラムを使用してシグナルを検出した。
【０２９４】
１０）ＩＣ５０分析：
ウェルの読み取り値＝１００００×ＥＵ６６５値／ＥＵ６１５値
阻害率＝（陽性対照ウェルの読み取り値−実験ウェルの読み取り値）／（陽性対照ウェルの読み取り値−陰性対照ウェルの読み取り値）×１００％
薬物濃度およびその対応する阻害率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５に入力して、対応するＩＣ５０を算出した。
【０２９５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害分子のスクリーニング実験の条件：
反応系において、ＥＧＦＲキナーゼの最終濃度は０．３５ｎＭ、ＡＴＰの最終濃度は１５０μＭ、基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）  ｌａｂｅｌｅｄ  ＪＡＫ−１（Ｔｙｒ１０２３）  Ｐｅｐｔｉｄｅの最終濃度は１００ｎＭ、酵素反応時間は２時間であった。
反応系において、化合物の最高最終濃度は２．５μＭであり、３倍勾配で希釈して１１個の濃度を形成し、最低最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０２９６】
ＨＥＲ２キナーゼ阻害分子のスクリーニング実験の条件：
反応系において、ＨＥＲ２キナーゼの最終濃度は１０ｎＭ、ＡＴＰの最終濃度は１０μＭ、基質であるＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｌａｂｅｌｅｄ  ＰｏｌｙＧＴの最終濃度は１００ｎＭ、酵素反応時間は２時間であった。
反応系において、化合物の最高最終濃度は２．５μＭであり、３倍勾配で希釈して１１個の濃度を形成し、最低最終濃度は０．０４２ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０２９７】
チロシンキナーゼに対する本発明の一部の化合物の阻害活性の測定結果を表（Ｉ）に示す。ここで、ＡはＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、ＢはＩＣ５０が５０ｎＭより大きく５００ｎＭ以下であることを示し、ＣはＩＣ５０が５００ｎＭより大きく５０００ｎＭ以下であることを示し、ＤはＩＣ５０が５０００ｎＭより大きいことを示し、ＮＴは、対応するキナーゼについて測定しなかったことを示す。
【０２９８】
【表５−１】
2021515768.tif 000169
【０２９９】
【表５−２】
2021515768.tif 000170
【０３００】
実験例２
細胞増殖に対する小分子化合物の阻害活性のアッセイは、具体的に以下の方法で実施された。
【０３０１】
１）６００μＬのパンクレアチンをＴ７５細胞培養フラスコに加え、３７℃のインキュベーターで約１分間消化した後、５ｍＬのＤＭＥＭ完全培地を添加し、均一にピペッティングし、１５ｍＬの遠心チューブに移し、１０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。
【０３０２】
２）上清を廃棄し、５ｍＬのＤＭＥＭ完全培地を添加して均一にピペッティングし、１０μＬの細胞懸濁液を取り出し、１０μＬの０．４％トリパンブルーと均一に混合し、セルカウンターで計数を行った。
【０３０３】
３）ＢＴ４７４およびＨＣＣ８２７細胞株を、９６ウェルプレートに１００００および３０００細胞／ウェル／８０μＬの細胞密度でそれぞれ播種し、一晩培養した。９６ウェルプレートの外周にある３６ウェルに、細胞を添加せずに滅菌水のみを添加し、９６ウェルプレートの中央にある６０ウェルのみを細胞実験および対照に使用した。
【０３０４】
４）化合物の希釈：１０ｍＭを初期濃度として３倍希釈で化合物を希釈し、合計１０個の濃度を得た。
【０３０５】
５）異なる濃度の異なる化合物２０μＬを各ウェルに添加し、２０μＬの完全培地を残りのウェルに添加し、均一に混合した。各ウェル中のＤＭＳＯの濃度は０．２５％である。
【０３０６】
６）７２時間のインキュベーション後、各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を添加し、３７℃で１〜２時間インキュベートし、４５０ｎｍでＯＤ値を読み取った。
【０３０７】
７）細胞生存率（％）＝［（Ａｓ−Ａｂ）／（Ａｃ−Ａｂ）］＊１００％
Ａｓ：アッセイウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８、化合物）
Ａｃ：コントロールウェル（細胞含有培地、ＣＣＫ−８）
Ａｂ：ブランクウェル（細胞および化合物を含まない培地、ＣＣＫ−８）
【０３０８】
８）値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアにインポートし、ＩＣ５０を算出した（５０％の最高生存率が観察された際の化合物濃度）。
【０３０９】
ＢＴ４７４およびＨＣＣ８２７癌細胞に対する本発明の代表的な化合物の活性の測定結果を表（ＩＩ）に示す。ここで、ＡはＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、ＢはＩＣ５０が５０ｎＭより大きく５００ｎＭ以下であることを示し、ＣはＩＣ５０が５００ｎＭより大きく５０００ｎＭ以下であることを示し、ＤはＩＣ５０が５０００ｎＭより大きいことを示し、ＮＴは、対応する細胞について測定しなかったことを示す。
【０３１０】
【表６】
2021515768.tif 000171
【０３１１】
本発明によって提供される生物学的データは、本発明の化合物が、ＨＥＲ２キナーゼおよびＨＥＲ２発現細胞に対して非常に強い阻害能力を有し、ＨＥＲ２キナーゼの異常による疾患の治療または予防に有利であることを示している。本発明の化合物の別の特徴は、ＥＧＦＲ発現細胞に対する阻害能力が弱く、それにより、ＥＧＦＲの過剰な阻害による副作用を大幅に低減できることである。
【０３１２】
上記は、本発明の好ましい実施形態である。当技術分野における通常の知識を有する者は、前記の本発明の原則を逸脱することなく、本発明の実施形態に対して改善や修正を行うことができる。これらの改善や修正は、本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月4日(2020.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化１】
2021515768.tif 000212
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化２】
2021515768.tif 000213
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
【化３】
2021515768.tif 000214
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり、
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリール基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化４】
2021515768.tif 000215
であり、
Ｌ１は、
【化５】
2021515768.tif 000216
であり；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
好ましくは、
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化６】
2021515768.tif 000217
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌは
【化７】
2021515768.tif 000218
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、または１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員アリールであり、ここで、前記のヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、
【化８】
2021515768.tif 000219
であり、
Ｌ１は、
【化９】
2021515768.tif 000220
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ８は、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が
【化１０】
2021515768.tif 000221
であり、
Ｒ３が−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌが
【化１１】
2021515768.tif 000222
であり、
ＭがＯまたはＳであり、
ＴがＣ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜２個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のアリールまたはヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、フリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾールからなる群から選択され；
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
請求項１に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化１２】
2021515768.tif 000223
であり、
Ｌ１が、
【化１３】
2021515768.tif 000224
から選択され、
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、プロポキシヘキシル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル、イソプロポキシペンチル、またはイソプロポキシヘキシルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員の複素環が、
【化１４】
2021515768.tif 000225
から選択される、
請求項１または２に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２が、
【化１５】
2021515768.tif 000226
であり、
Ｌ１が、
【化１６】
2021515768.tif 000227
から選択され、
Ｔ１が、Ｃ１−Ｃ６直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して−Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、５〜６員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、プロポキシブチル、プロポキシペンチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、イソプロポキシブチル或イソプロポキシペンチルであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記の５〜６員ヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アルデヒド基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、アミノアシル、メチルアミノアシル、ジメチルアミノアシル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
前記の５〜６員ヘテロシクリルが、
【化１７】
2021515768.tif 000228
からなる群から選択され；
Ｒ１３が、−Ｈ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化１８】
2021515768.tif 000229
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化１９】
2021515768.tif 000230
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは
【化２０】
2021515768.tif 000231
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、前記の置換された縮合環ヘテロアリールが１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化２１】
2021515768.tif 000232
であり、
Ｌ１は、
【化２２】
2021515768.tif 000233
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、アルデヒド基、Ｃ１−Ｃ４アルキルアシル、アミノアシル、一置換または二置換のＣ１−Ｃ３アミノアシル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものであり、または複素環内の硫黄が１〜２個の酸素原子で酸化されたものであり；
好ましくは、
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｒ１は、
【化２３】
2021515768.tif 000234
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｌは
【化２４】
2021515768.tif 000235
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ４は、置換または非置換の縮合環ヘテロアリールであり、ここで、前記の縮合環ヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
Ｒ２は、
【化２５】
2021515768.tif 000236
であり、
Ｌ１は、
【化２６】
2021515768.tif 000237
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ８は、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化２７】
2021515768.tif 000238
であり、
Ｒ３が、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｌが
【化２８】
2021515768.tif 000239
であり、
Ｍが、ＯまたはＳであり；
Ｔが、Ｃ１−Ｃ２直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ２直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｆ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４が、置換または非置換の
【化２９】
2021515768.tif 000240
であり、この基が１〜３個の同一または異なるＲ７で置換され、
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロポキシ、エチルアミノエトキシ、エチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシである、
請求項５に記載の化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグであって、
【化３０】
2021515768.tif 000241
式（Ｉ）において、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｚであり、ここで、Ｚは、−Ｈまたは−ＣＮであり；
Ｒ１は、
【化３１】
2021515768.tif 000242
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｌは、
【化３２】
2021515768.tif 000243
であり、
Ｍは、ＯまたはＳであり；
Ｔは、Ｃ１−Ｃ３直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ５、Ｒ６で置換されたＣ１−Ｃ３直鎖状アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、５〜６員ヘテロアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換されたアリール、１〜３個の同一または異なるＲ７で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記のヘテロアリールが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であり；
Ｒ７は、−Ｈ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノ、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルキル（置換のＣ１−Ｃ６アルキルにおける置換基がハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである）、非置換または置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ（置換のＣ１−Ｃ６アルコキシにおける置換基がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたアミノである）であり；
Ｒ２は、
【化３３】
2021515768.tif 000244
であり、
Ｌ１は、
【化３４】
2021515768.tif 000245
から選択され；
Ｔ１は、Ｃ１−Ｃ８直鎖状アルキル、またはそれぞれ独立してＲ９、Ｒ１０で置換されたＣ１−Ｃ８直鎖状アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、４〜７員ヘテロシクリル、または−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記の４〜７員ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、前記のヘテロシクリルが非置換のものであり、或いはＣ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つまたは２つで置換されたものである、
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項８】
１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（ベンジルチオ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−（メトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（（４−フルオロフェニル）チオ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（４−（２−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−フェノキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ｍ−トリルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−（トリフルオロメチルベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（チオフェン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ベンジルチオ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−フルオロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（４−フルオロフェニル）チオ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（１−（３−フルオロフェニル）エトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（２−メチルベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（２−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−メチルベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−シアノベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（３−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１−（１０−（（４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−モルホリノ−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（１０−（（４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−モルホリノブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−フルオロ−４−フェノキシフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（４−メトキシブチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−モルホリノブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）ブト−２−イン−１−オン；
（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｓ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−ヒドロキシｅｔｈイル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｒ，Ｅ）−１−（１０−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−クロロフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブト−２−エン−１−オン；及び
（Ｅ）−１−（１０−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−４−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブト−２−エン−１−オンからなる群から選択される、
化合物、その異性体、水和物、溶媒和物、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ。
【請求項９】
【化３５】
2021515768.tif 000246
Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応、またはＲ２ＣＯＯＨの塩素化反応とそれに続く式（ＶＩＩＩ）で表される化合物との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
【化３６】
2021515768.tif 000247
Ｒ２が
【化３７】
2021515768.tif 000248
であり、且つＬ１が
【化３８】
2021515768.tif 000249
であり、Ｒ８が−ＮＲ１１Ｒ１２である場合、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と
【化３９】
2021515768.tif 000250
との反応とそれに続くＨＮＲ１１Ｒ１２との反応によって式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程；或いは、
【化４０】
2021515768.tif 000251
Ｒ２が
【化４１】
2021515768.tif 000252
であり、且つＬ１が
【化４２】
2021515768.tif 000253
である場合、式（ＩＸ）で表される化合物と
【化４３】
2021515768.tif 000254
との反応によって、式（Ｉ）で表される化合物を調製する工程
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｌ１およびＴ１は、請求項１〜８に定義された通りである、
化合物の調製方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物であって、
【化４４】
2021515768.tif 000255
Ｒ１、ＸおよびＹは、請求項１〜８に定義された通りである、
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。
【請求項１１】
ＸおよびＲ１が請求項１〜８に定義された通りであり、且つＹがＮである請求項１０に記載の化合物を調製する方法であって、
【化４５】
2021515768.tif 000256
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オン、Ｒ１ＸＨをカストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ａ；或いは、
【化４６】
2021515768.tif 000257
式（Ｖ）で表される２，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］キナゾリン−１０−オンを、カストロ試薬に十分に接触させて、式（ＶＩ）で表される化合物を得、さらに、化合物（ＶＩ）をＲ１ＸＨに反応させて式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｂ；或いは、
【化４７】
2021515768.tif 000258
式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化試薬と反応させた後、Ｒ１ＸＨと反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得、さらに、式（ＶＩＩ）で表される化合物を還元環化反応させることで、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る方法Ｃ
を含む、
化合物の調製方法。
【請求項１２】
前記の化合物の薬学的に許容される塩が、前記化合物の、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン塩、サリチル酸塩、ヘキソン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩から選択される１種以上である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その異性体、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、からなる医薬組成物。
【請求項１４】
活性成分としての、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、溶媒和物またはプロドラッグと、
１つまたは複数の他の治療薬と、
１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１５】
眼底疾患、眼球乾燥症、乾癬、白斑、皮膚炎、円形脱毛症、関節リウマチ、結腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、アテローム性動脈硬化、肺線維症、肝線維症、骨髄線維症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、慢性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭癌、食道癌、脳腫瘍、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、胆管癌肉腫、胆管癌を含む、チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４に関連する癌および自己免疫疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
構造式
【化４８】
2021515768.tif 000259
で表される化合物。
【請求項１７】
【化４９】
2021515768.tif 000260
上記の工程を含む、請求項１６に記載の化合物の調製方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
実施例２−４２
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
【表２−７】
2021515768.tif 000261
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
【表３−７】
2021515768.tif 000262
【国際調査報告】
2021515768.tif 000263
2021515768.tif 000264
2021515768.tif 000265
2021515768.tif 000266