(57)【要約】【課題】ケトン体エステルは、ＢＨＢおよびＡｃＡｃなどの２つ以上のケトン体が共有結合で結合している新規の分子である。これらのプロドラッグはケトン体の自然な構造を変更するため、使用が制限されており、それらの安全性を評価するためにさらに臨床試験を実施する必要がある。【解決手段】本開示は、β−ヒドロキシ酪酸、および弱塩基性ポリマーを含む化合物に関する。本開示はまた、この化合物またはこの化合物を含む組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、栄養ケトーシスを誘発するための方法を含む。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）と、
ｂ）弱塩基官能基を有するモノマーを含む、摂取可能および非消化性の弱塩基性ポリマーと、を含む化合物。
【請求項２】
ＢＨＢの前記弱塩基モノマーに対するモル比が約１：１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＢＨＢがラセミ混合物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＢＨＢが５０％を超えるＤ−異性体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＢＨＢがＤ−ＢＨＢである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記弱塩基性ポリマーが約４〜約１０．５のｐＫｂを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記弱塩基性ポリマーがカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはキトサンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下の式を有し、
［（弱塩基性モノマー）＋（ＢＨＢ）−］ｘ
式中、ｘは約２〜約１０００の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記弱塩基性ポリマーが、以下の式を有し、
［（ｇｌｕｃＮＨ２）ｎ（ｇｌｕｃＮＨＡｃ）ｍ］
式中、
（ｇｌｕｃＮＨ２）はグルコサミン残基であり、
（ｇｌｕｃＮＨＡｃ）はＮ−アセチルグルコサミン残基であり、
「ｍ」は全残基の０％〜約３０％の範囲であり
「ｎ」は全残基の７０％〜約１００％の範囲であり、
残基の総数は約２〜約１０００である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ポリマーが約９ｋＤ〜約３００ｋＤの質量を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下の構造を有する、請求項９に記載の化合物。
【化１】
2021527108.tif 000009
【請求項１２】
前記弱塩基性ポリマーが、以下の式を有し、
［（ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）ｘＭｘ］ｎ（ｇｌｕ）ｍ］
式中、
［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）ｘＭｘ］はカルボキシメチルグルコース残基であり、
ｇｌｕはグルコース残基であり、
ｘ＝１または２または３であり、Ｍは、電荷が＋１または＋２または＋３の陽イオンであり、
「ｍ」は全残基の０％〜約３０％の範囲であり、
「ｎ」は全残基の７０％〜約１００％の範囲であり、
残基の総数は約２〜約１０００である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ポリマーが約９ｋＤ〜約３００ｋＤの質量を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が以下の構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【化２】
2021527108.tif 000010
【請求項１５】
前記ＢＨＢが耐えられない味を有し、前記化合物が前記耐えられない味を実質的に含まない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
溶液中の前記ＢＨＢの濃度が少なくとも約１．０％（重量／体積）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ａ）β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）と、
ｂ）弱塩基官能基を有するモノマーを含む、摂取可能および非消化性の弱塩基性ポリマーと、
ｃ）水と、を含むヒドロゲルであって、
ＢＨＢの前記弱塩基官能基に対するモル比が約１：１である、ヒドロゲル。
【請求項１８】
前記ヒドロゲルが追加のケトン体生成前駆体をさらに含む、請求項１５に記載のヒドロゲル。
【請求項１９】
前記ケトン体生成前駆体がポリ−ＢＨＢ、ＢＨＢのオリゴマー、１，３−ブタンジオール、および／もしくはアセト酢酸またはそれらのエステルである、請求項１７に記載のヒドロゲル。
【請求項２０】
追加のＢＨＢをさらに含む、請求項１７に記載のヒドロゲル。
【請求項２１】
ＢＨＢの弱塩基官能基に対する比が１対１よりも大きい、請求項２０に記載のヒドロゲル。
【請求項２２】
ＢＨＢの弱塩基官能基に対する比が約２対約１よりも大きい、請求項２１に記載のヒドロゲル。
【請求項２３】
ＢＨＢの弱塩基官能基に対する比が約５対約１よりも大きい、請求項２２に記載のヒドロゲル。
【請求項２４】
ＢＨＢの弱塩基官能基に対する比が約１０対約１よりも大きい、請求項２３に記載のヒドロゲル。
【請求項２５】
前記ＢＨＢがＤ−ＢＨＢである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
【請求項２６】
ケトンレベルを増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、または請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のヒドロゲルを投与することを含み、ＢＨＢは耐えられない味を有し、前記化合物またはヒドロゲルは、前記耐えられない味を実質的に含まない、方法。
【請求項２７】
ケトーシスを促進するため、体重減少を促進もしくは食欲を抑制するため、神経変性症状を予防もしくは治療するため、外傷性脳損傷を予防もしくは治療するため、筋肉障害もしくは筋肉疲労によって引き起こされる症状を治療するため、がんの予防もしくは治療の改善のため、糖尿病の治療のため、または血糖レベルを調節もしくは低下させるための、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年１１月１日に出願されたカナダ特許出願第３，０２２，９９５号（許可）および２０１８年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／６８３，８１７号の優先権の利益を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、β−ヒドロキシ酪酸および弱塩基性ポリマーを含む新規のケトン体生成化合物ならびにそのような化合物の組成物に関する。本開示はまた、化合物もしくは組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、栄養ケトーシスを誘発するための方法、または代替エネルギー基質としてのそのような化合物もしくは組成物の使用を含む。
【背景技術】
【０００３】
血流または組織中のケトンレベルの増加は、主にケトン体生成体食（ＫＤ）または外因性ケトンサプリメントの摂取などの栄養法によって達成できる。ただし、ＫＤの深刻なコンプライアンスの問題と健康上の懸念は、科学文献に十分に文書化されており、現在入手可能なサプリメントの使用は依然として制限されている。実際、極端な不快感および３−ヒドロキシ酪酸（β−ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ）の急速な吸収を考えると、市販のケトンサプリメントの大部分は、嗜好性を改善し、ＢＨＢの吸収を調節するためにナトリウム、カルシウム、およびカリウム塩などのＢＨＢの塩を使用しているが、確立されているこれらのミネラルイオンの推奨される１日の許容量は、摂取できるＢＨＢ塩の総量を厳しく制限する。一部のサプリメントは、ＢＨＢの吸収を調節するためにむしろケトンエステルに依存しているが、嗜好性は依然として重要な制限要因である。
【０００４】
絶食、飢餓、および激しい運動のようにグルコースの利用可能性が長期間低下する間、または１型糖尿病のような不十分なインスリン産生により、ケトン体は、代替エネルギー基質として機能するように自然に上昇する。グルコースの不足は、脂肪酸の酸化と肝臓のケトン体生成への代謝シフトを引き起こし、ケトン体であるアセト酢酸（ＡｃＡｃ）およびベータヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の血中濃度を上昇させる。
【０００５】
１９２０年代に、研究者たちはカロリー制限を必要とせずに同じ代謝シフトを誘発する脂肪ベースの食事を開発した。知られているように、ケトン体生成食（ＫＤ）は、それ以来、小児てんかんの非医薬品治療として使用されてきた。医学研究は、例えば外傷性脳損傷、神経変性障害、脳卒中、アルツハイマー病、がん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、２型糖尿病、肥満、パーキンソン病、酸化ストレスなどの幅広い病状に対するＫＤの予防または治療の可能性を支持している（参考文献を参照）。
【０００６】
とりわけ、血中のケトン体の上昇は、血糖コントロールを改善し、炎症を抑制し、ミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を減少させ、ミトコンドリアの生体エネルギーを有利に変化させることが示されている。ケトン体は心臓の水力効率を高め、ＡＴＰ生成を増やすと同時に酸素消費量を減らす。したがって、ケトン体の上昇は代謝効率を高め、その結果、スーパーオキシドの生成を減らし、還元型グルタチオンを増やす。神経学的観点から、ケトン体がその可能性を達成するメカニズムの１つは、ケトン体のエネルギー代謝の生化学的プロセスによるものである。ミトコンドリア内の細胞呼吸中に、グルコースは有効なクエン酸回路に入り、これは多くの脳疾患または外傷の状況で中断または損なわれる。ケトン体は異なるステップでクエン酸回路に入り、したがって細胞のエネルギー代謝を助ける。
【０００７】
そのような可能性にもかかわらず、いくつかの要因が広範な臨床使用においてこの代謝療法の使用を制限する。ＫＤの厳しい食事制限を考えると、主な制限は患者のコンプライアンスであるとみられる。古典的なＫＤでは、個体の総カロリー摂取量の８０〜９０％が脂肪に由来する必要があり、大多数の使用者は、それを口に合わないと認識している。また、栄養ケトーシスの状態を維持することは、少量の炭水化物またはタンパク質の消費でさえケトーシスを急速に阻害する可能性があるため、非常に困難な場合がある。栄養ケトーシスはまた、ケトン体の生成と利用を最適化するために身体の適応期間を必要とする。患者がＫＤに適応するまでには数週間かかる場合があり、この移行中に望ましくない症状を経験する場合がある。とりわけ、長期的なＫＤの副作用には、便秘、脂質異常症、月経困難症、子供の成長の遅延または発育阻害、腎臓結石などが含まれる場合がある。最後に、多くの微量栄養素の食事不足に対処するために、サプリメントがほぼ全身で必要である。
【０００８】
栄養ケトーシスの有望な健康への可能性は、ＫＤの適切な代替案を模索する元となった。最近のいくつかの研究では、極端な食事制限なしに、ＫＤの代わりに外因性ケトンサプリメントを使用した場合に同様の結果が示されている。経口栄養ケトーシスを達成するための最も簡単な方法は、純粋なＢＨＢまたはアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の摂取であるとみられる。しかしながら、これらの化合物の極端な嗜好性の問題および急速な吸収速度を考えると、それらの使用は、非実用的であると合意をもって認識されている。ＡｃＡｃは、そのクラスの他の多くの要素と同様に、不安定な酸でもある。
【０００９】
現在利用可能なケトン体生成経口サプリメントは、中鎖トリグリセリド油（ＭＣＴ）（例えば、米国特許第９１３８４２０号を参照）、ＢＨＢミネラル塩、およびケトン体エステルのいずれかからなる。これらのサプリメントにはそれぞれ独自の制限と影響がある。例えば、ＭＣＴの使用は、その有効性をかなり制限する小用量で摂取されない限り、大多数の患者に胃腸の苦痛を引き起こすことが報告されている。前述のように、ＢＨＢミネラル塩の摂取は、潜在的に損傷を与えること、またはさらには致命的なミネラルの過剰摂取を回避するために、付随するミネラルの１日あたりの許容摂取量によっても制限される。全身の浸透圧バランスも影響を受ける。ケトン体エステルは、ＢＨＢおよびＡｃＡｃなどの２つ以上のケトン体が共有結合で結合している新規の分子である。これらのプロドラッグはケトン体の自然な構造を変更するため、使用が制限されており、それらの安全性を評価するためにさらに臨床試験を実施する必要がある。また、それらの嗜好性は、初期の使用者によってせいぜい許容できると報告されているが、大量市場での毎日の消費には確かに適していない。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）および少なくとも１つの弱塩基性ポリマーを含む新規の化合物に関する。さらなる実施形態では、本開示は、ＢＨＢ、および水に溶解されると、多くの利点を提供するヒドロゲルマトリックスを形成する少なくとも１つの非消化性弱塩基性ポリマーを含む新規化合物を含み：（１）ＢＨＢの不快な味が中和され、（２）追加のケトン体生成前駆体をマトリックスに組み込んで、そのような前駆体の不快な味を中和し続ける水素結合ネットワークを形成することができ、（３）無機塩とは反対に、付随するポリマーは身体に吸収されず、したがってＢＨＢおよび他の前駆体のみが対象に吸収される。
【００１１】
したがって、本開示の一実施形態では、
（ｉ）３−ヒドロキシ酪酸（β−ヒドロキシ酪酸）と、
（ｉｉ）弱塩基官能基を含む弱塩基性ポリマーと、を含む化合物が含まれる。
【００１２】
一実施形態では、弱塩基性ポリマーは弱塩基官能基を含み、化合物中の弱塩基官能基とＢＨＢとの間のモル比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＢＨＢおよび弱塩基性ポリマーを含む化合物は、弱酸弱塩基塩化合物（イオン性化合物）または弱酸弱塩基緩衝塩化合物である。
【００１３】
さらなる実施形態では、本開示は、ヒドロゲルマトリックスとしての化合物を含む水性組成物を含み、ヒドロゲルマトリックスは、ＢＨＢの二量体、三量体、四量体およびオリゴマー、ＢＨＢのポリマー、１，３−ブタンジオールおよび／もしくはアセト酢酸またはそのエステルを含む追加のＢＨＢをマトリクス内に組み込み、追加された化合物がマトリックスから逃げないようにする。
【００１４】
本開示はまた、栄養ケトーシスの誘発を必要とする哺乳動物において栄養ケトーシスを誘発するための方法を対象とし、この方法は、有効量の本開示の化合物または化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
本開示はまた、本開示の化合物を１つの容器に、かつ水または水溶液を第２の容器に含むキット、使用説明書を含み、ユーザは、化合物を水または水溶液と組み合わせてヒドロゲルマトリックスを形成する。
【００１６】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本出願の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は、本出願の好適な実施形態を示しながら例示としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される「弱塩基性ポリマー」という用語は、１つ以上の弱塩基性モノマー単位を含み、例えば４．０〜１０．５の範囲のｐＫｂを有する骨格を有するポリマーを指す。弱塩基性ポリマーはまた、特定のモノマーが弱塩基性官能基を有しないコポリマーであり得る。
【００１８】
「弱塩基性モノマー単位」という用語は、弱塩基性ポリマーを形成するために使用されるモノマーを指し、モノマー単位は弱塩基性官能基を有する。
【００１９】
弱塩基官能基の文脈で本明細書において使用される「弱塩基」または「弱塩基性」という用語は、以下のスキームに示されるように、水を部分的にのみイオン化する基、部分または他の化学構造を指す。
【化１】
2021527108.tif 000002
【００２０】
本明細書で使用される「ヒドロゲルマトリックス」という用語は、水または水溶液に溶解され、弱塩基性ポリマーとＢＨＢとの間の強い分子間水素結合および／またはイオン結合からなるゲルまたはマトリックスを形成する本開示の化合物を指し、マトリックスは追加のケトン体生成前駆体を吸収することができる。ケトン体生成前駆体がマトリックスに組み込まれると、それらの不快な味が抑制される。
【００２１】
本明細書で使用される「摂取可能」という用語は、副作用がほとんどないかまたは無視できる、ヒトなどの対象に投与され得る弱塩基性ポリマーを指す。
【００２２】
本明細書で使用される「非消化性」という用語は、対象の胃腸管の分泌物による消化にほとんどまたは完全に耐性があり、体から排泄される弱塩基性ポリマーを指す。
【００２３】
本明細書で使用されるβ−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）という用語は、以下の構造を有する化合物を指し、
【化２】
2021527108.tif 000003
、
そのすべての立体異性体を含む。
【００２４】
開示の組成物
本開示は、β−ヒドロキシ酪酸および弱塩基性ポリマーの、摂取可能で口当たりの良いケトン体生成化合物に関する。一実施形態では、弱塩基性ポリマーは弱塩基官能基を含むモノマーからなり、各弱塩基官能基とＢＨＢとの間のモル比は、約１：１である。さらなる実施形態では、β−ヒドロキシ酪酸および弱塩基性ポリマー（約１：１の比率で）を含む化合物は、水に溶解されるとヒドロゲルマトリックスを形成し、これは、ＢＨＢをマトリクス内に補足し、化合物を経口投与するときのＢＨＢの不快な味を抑制する。さらなる実施形態では、ヒドロゲルマトリックスは、ＢＨＢの二量体、三量体、四量体およびオリゴマー、ＢＨＢのポリマーを含む追加のＢＨＢ、１，３−ブタンジオールおよび／もしくはアセト酢酸またはそれらのエステルなどの追加のケトン体生成前駆体を吸収および／または組み込むことができ、マトリックスがＢＨＢおよび／または他の前駆体の味の中和を維持する。さらなる実施形態では、摂取時に、本開示の化合物は、対象に吸収されてケトン体生成を高めるＢＨＢを放出するが、弱塩基性ポリマーは身体によって吸収されずに排泄される。
【００２５】
本開示の一実施形態では、
（ｉ）３−ヒドロキシ酪酸（β−ヒドロキシ酪酸）と、
（ｉｉ）弱塩基官能基を含む弱塩基性ポリマーと、を含む化合物が含まれる。
【００２６】
一実施形態では、弱塩基性ポリマーは弱塩基官能基を含み、化合物中の弱塩基官能基とＢＨＢとの間のモル比は約１：１である。いくつかの実施形態では、ＢＨＢおよび弱塩基性ポリマーを含む化合物は、弱酸弱塩基塩化合物（イオン性化合物）または弱酸弱塩基緩衝塩化合物である。
【００２７】
さらなる実施形態では、本開示はまた、
（ｉ）β−ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）と、
（ｉｉ）弱塩基官能基を含む弱塩基性ポリマーと、を含むヒドロゲルを含み、
ＢＨＢの対弱塩基官能基に対するモル比は、少なくとも約１：２であり、ヒドロゲルマトリックスを形成するのに好適である。
【００２８】
さらなる実施形態では、ヒドロゲルマトリックス内で、ＢＨＢは、強い分子間相互作用を有するマトリックス内に捕捉され、対象への投与時に代替エネルギー基質として使用されるか、またはケトン体の血中濃度を上昇させる。いくつかの実施形態では、ケトン体の上昇は、身体的および認知的能力の増強、ならびにケトーシスが関与する病状の予防、改善または治療につながる。一実施形態では、複合体を対象に投与すると、血流中のケトンの濃度が増加する。
【００２９】
一実施形態では、本開示の化合物は、付随する弱塩基性ポリマーが血流および組織におけるＢＨＢの放出時に排泄されるので、対象が最小限ネラル負荷またはミネラル負荷なしでかなりの量のＢＨＢを摂取することを可能にする。
【００３０】
一実施形態では、弱塩基性ポリマーは弱塩基官能基を含み、ポリマーの各弱塩基官能基とＢＨＢのモル比は約１：１である。さらなる実施形態では、ＢＨＢは、弱塩基性ポリマーの弱塩基官能基に水素結合している。いくつかの実施形態では、ＢＨＢおよび弱塩基性ポリマーを含む化合物は、弱酸弱塩基塩化合物（イオン性化合物）または弱酸弱塩基緩衝塩化合物である。弱塩基緩衝塩は、弱酸、弱塩基、およびそれらの共役酸と共役塩基のペアが存在する塩組成物として定義される。さらなる実施形態では、ＢＨＢのモル比が弱塩基モノマーよりも大きい組成物において、組成物は、記述される１：１の化合物を暗示的に含み、余分なＢＨＢは化合物にＨ−結合されており（例えば２：１）、またはＢＨＢが少ない場合、余分な弱塩基モノマーは遊離型のままであるか、未反応である。
【００３１】
一実施形態では、ＢＨＢは、ＤおよびＬのラセミ混合物である、または、Ｄ異性体が濃縮されている混合物（つまり、＞５０％）または純粋なＤ−ＢＨＢアイソフォームである。
【００３２】
さらなる実施形態では、β−ヒドロキシ酪酸と弱塩基性ポリマーとの化合物は、水に溶解されるとヒドロゲルマトリックスを形成し、さらなるケトン体生成前駆体を吸収することができる。一実施形態では、本開示は、水中のβ−ヒドロキシ酪酸および弱塩基性ポリマーのヒドロゲルマトリックス、および追加のＢＨＢなどの追加のケトン体生成前駆体を含む組成物を含み、それがヒドロゲルマトリックス内に閉じ込められた結果、追加されるＢＨＢの味も結果として中和される。一実施形態では、ヒドロゲルマトリックスは、ＢＨＢが約１：１よりも大きい、または約２：１よりも大きい（ＢＨＢ：弱塩基官能基）、または５：１よりも大きい、または約１０：１のモル比でヒドロゲルマトリックス中に存在するように、追加されるＢＨＢを吸収する。他の実施形態では、ヒドロゲルマトリックスは、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ポリＢＨＢ）が二量体、三量体、四量体またはオリゴマー（またはポリ−ＢＨＢの他の加水分解生成物）である、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などの他のケトン体生成前駆体を吸収することができ、オリゴマー中のＢＨＢ残基の数は、短鎖オリゴマーとしては約５〜約２０であり、中鎖オリゴマーについては約２１〜約５０である。さらなる実施形態では、ポリＢＨＢは、５０を超えるＢＨＢ残基を有する長鎖ポリマーである。別の実施形態では、組成物に含まれるケトン体生成前駆体は、１，３−ブタンジオール、またはアセト酢酸である。
【００３３】
一実施形態では、本開示の化合物は、式［（弱塩基性ポリマー）＋（ＢＨＢ）−］ｘを有し、式中、変数「ｘ」は、約２〜約１０００の範囲であり得、弱塩基性ポリマーは、弱塩基官能基を含む。一実施形態では、ＢＨＢおよび弱塩基性ポリマーの弱塩基官能基は、約１：１〜約１：２の比率で存在する（ＢＨＢ：弱塩基官能基）。
【００３４】
一実施形態では、弱塩基性ポリマーは摂取可能なポリマーである。別の実施形態では、弱塩基性ポリマーは非消化性である。一実施形態では、弱塩基性ポリマーは多糖である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、弱塩基性ポリマーは、約４．０〜１０．５のｐＫｂを有する弱塩基性モノマー単位（弱塩基官能基を有する）から構成される。別の実施形態では、弱塩基性ポリマーは、弱塩基性部分を有しないモノマーからさらに構成されるコポリマーである。
【００３６】
一実施形態では、弱塩基性ポリマーは、キトサン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、アルギネート、タンパク質およびポリリジンなどのポリペプチド、ならびにカルボン酸および／またはカルボキシレート基を含む他の多糖類、例えばグルクロン酸、それらの混合物またはそれらの誘導体である。一実施形態では、弱塩基性ポリマーは、約６．４２のｐＫｂを有するグルコサミン残基を有するキトサンである。別の実施形態では、弱塩基性ポリマーは、約９．７０のｐＫｂを有するカルボキシメチル残基を有するカルボキシメチルセルロースである。一実施形態では、弱塩基性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００３７】
一実施形態では、弱塩基性モノマー単位は、カルボキシメチル基、カルボン酸基、カルボキシレート基、アミン基、リン酸基またはそれらの誘導体（ホスホロアミドなど）などの弱塩基官能基、またはサルフェートおよびサルファイトを含む。
【００３８】
一実施形態では、キトサンは、式［（ｇｌｕｃＮＨ２）ｎ（ｇｌｕｃＮＨＡｃ）ｍ］を有し、式中、（ｇｌｕｃＮＨ２）はグルコサミン残基であり、（ｇｌｕｃＮＨＡｃ）はＮ−アセチルグルコサミン残基である。さらなる実施形態では、変数「ｍ」は、全残基ｎ＋ｍの０％〜約３０％まで変化し得る（そして、ｎは約７０％〜約１００％である）。いくつかの実施形態では、残基の数ｎ＋ｍは、二量体（ｎ＋ｍ＝２）、三量体（ｎ＋ｍ＝３）、ｎ＋ｍが４〜５０の範囲であるオリゴマー、およびｎ＋ｍが９ｋＤ〜３００ｋＤの質量範囲に対応する高級ポリマーにおいて変化し得る。いくつかの実施形態では、ｎ＋ｍは２〜約１０００の整数である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、式｛［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）×Ｍｘ］ｎ（ｇｌｕ）ｍ］｝を有し、式中［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）×Ｍｘ］は、カルボキシメチルグルコース残基であり、カルボキシメチル化度ｘは、ｘ＝１または２または３であり、Ｍは、電荷＋１または＋２または＋３を持つ陽イオンとすることができる。別の実施形態では、グルコース残基（ｇｌｕ）では、ｍは全残基ｎ＋ｍの３０％〜０％まで変化する（およびｎは、約７０％〜約１００％である）。いくつかの実施形態では、残基の数、ｎ＋ｍは、二量体（ｎ＋ｍ＝２）、三量体（ｎ＋ｍ＝３）、ｎ＋ｍが４〜５０の範囲であるオリゴマー、およびｎ＋ｍが９ｋＤ〜３００ｋＤの質量範囲に対応する高級ポリマーで変化し得る。いくつかの実施形態では、ｎ＋ｍは２〜約１０００の整数である。
【００４０】
一実施形態では、本開示の化合物は、スキーム１に示されるように、弱塩基性ポリマーがキトサンである場合、以下の構造を有する。
【化３】
2021527108.tif 000004
【００４１】
一実施形態では、スキーム１を参照すると、スキーム１は、キトサン−ＢＨＢ化合物のマトリックスにおいて、１：１のモル比（ＢＨＢ：弱塩基官能基（ＮＨ２））である多数の可能なＨ結合およびイオン相互作用のうちの２つを示す。スキーム１は、キトサンから誘導される化合物［（ｇｌｕｃＮＨ２）ｎ（ｇｌｕｃＮＨＡｃ）ｍ］を示し、式中、ｍ＝０であり、式［（ｇｌｕｃＮＨ３＋）（ＢＨＢ−）］×で表され、式中、「ｘ」は、約２〜約１０００の範囲であり得る。スキーム１は、キトサン−ＢＨＢの基本的な繰り返し単位を示し、（ａ）は、イオン結合および水素結合相互作用を介して相互作用し、非共有性ＢＨＢ構造をもたらす隣接ＢＨＢ残基を示し、一方（ｂ）は、複合体のマトリックス構造をもたらす隣接するキトサン鎖とのＢＨＢ相互作用を示す。
【００４２】
別の実施形態では、本開示の複合体は、スキーム２に示されるように、弱塩基性ポリマーがＣＭＣである場合、以下の構造を有する。
【化４】
2021527108.tif 000005
【００４３】
一実施形態では、スキーム２を参照すると、スキーム２は、１：１のモル比（ＢＨＢ：弱塩基官能基）でのＣＭＣ−ＢＨＢ化合物の複合体のマトリックスにおける、多数の可能なＨ−結合およびイオン相互作用のうちの２つを示す。スキーム２は、ＣＭＣから導かれる化合物、［（ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）ｘＭ］ｘ）ｎ（ｇｌｕ）ｍ］を示し、式中、ｍ＝０、ｘ＝１であり、式｛（ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２Ｍ）（ＢＨＢ）］ａ［（ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）（ＢＨＢＭ）］ｂ｝で表され、式中「ａ＋ｂ」は、約２〜約１０００の範囲であり得る。一実施形態では、Ｍはナトリウムなどのミネラルイオンである。スキーム２の楕円形のリング内には、ＣＭＣ−ＢＨＢの基本的な繰り返し単位が示され、（Ｉ）には、イオン結合および水素結合相互作用を介して相互作用し、非共有性ポリ−ＢＨＢ構造を導く隣接するＢＨＢ残基が示され、一方、（ＩＩ）には、複合体のマトリックス構造を導く、隣接するＣＭＣ鎖とのＢＨＢ相互作用が示される。
【００４４】
別の実施形態では、スキーム３は、弱塩基性ポリマーであるキトサンおよびカルボキシメチルセルロースの変形例を示している。
【化５】
2021527108.tif 000006
【００４５】
一実施形態では、キトサンおよびＣＭＣなどの弱塩基性ポリマーは、ヒドロキシル基および弱塩基官能基によって強い水素結合およびイオン相互作用を形成する。一実施形態では、複合体の構造は、複数のＢＨＢ分子と相互作用するポリマー骨格からのヒドロキシル基および弱塩基官能基を示す。一実施形態では、ポリマーとＢＨＢとの間の相互作用は、強い分子間水素結合およびイオン結合である。一実施形態では、ヒドロキシルおよび弱塩基官能基の組織化は、テンプレートとして作用し、次に、ＢＨＢを非共有性ポリマー様の集合体に組織化する。
【００４６】
さらなる実施形態では、非共有性ポリマー複合体は、分子間水素結合およびイオン結合；ＢＨＢのカルボキシル基とベータヒドロキシル基、およびポリマー骨格の多くのヒドロキシル基と弱塩基性基のネットワークによって支持されている。したがって、一実施形態では、複合体はポリマーテンプレートによって組織化された水素結合およびイオン結合のマトリックスである。
【００４７】
さらなる実施形態では、複合体は、弱酸および弱塩基官能基を有し、したがって、ポリマー緩衝剤である。一実施形態では、このポリマー緩衝剤は、単量体の弱酸弱塩基混合物の非常に濃縮された緩衝剤のようなものである。化合物のマトリックス構造と組み合わされた緩衝特性は、ケトンサプリメントとしての用途に有利な特性を示す。一実施形態では、化合物の緩衝能力は、最大５倍のＢＨＢと混合された場合、約３．０〜約８．０、例えば、４．５±１．０のｐＨ範囲を有する口当たりの良い配合物を与えることができる。
【００４８】
本開示の他の実施形態では、弱塩基性ポリマーが例えばキトサンなどの窒素残基を有する場合、キトサン（ｇｌｕｃＮＨ２）中の塩基性残基のパーセント画分を反応させてグルコサンモニウム塩を形成するなどして、酸性栄養素を弱塩基性ポリマーに組み込むことができる。一実施形態では、栄養素（Ａ）を運ぶグルコサンモニウム残基は、（ｇｌｕｃＮＨ３＋）ｄＡ）として表すことができ、式中、Ａは、電荷−１または−２または−３を有し得、ｄは、１，２，３であり得る。一実施形態では、栄養素Ａは、アミノ酸、脂肪酸およびそれらの組み合わせなどの酸性分子の陰イオン、またはカルボキシレート、スルフェート、スルホまたはホスフェートを有するか、もしくはこれらの基に由来する栄養素分子である。一実施形態では、グルコサミン（ｇｌｕｃＮＨ２）から（ｇｌｕｃＮＨ３＋）ｄＡ）への変換％は、５０％〜０％まで変化し得る。
【００４９】
他の実施形態では、弱塩基性ポリマーがカルボキシレート残基（または他のアニオン性残基）を有する場合、ミネラル陽イオンのパーセント画分（カルボキシメチルグルコース残基のいくつかの残基中のＭ）を交換し、［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）×Ｍｘ］（式中、Ｍは他のミネラル栄養素または有機栄養陽イオンを有するＮａ＋）は、これらの栄養素をＣＭＣポリマーに組み込む。いくつかの実施形態では、カルボキシメチル残基は、（ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）ｘＢ）として表すことができ、式中、ｘ＝栄養陽イオンの電荷に対して、Ｂは、電荷＋１または＋２または＋３または４以上を有する栄養陽イオンであり、ｘは１、２、３、４であり得る。一実施形態では、栄養素Ｂは、（ｉ）Ｋ、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇなどのミネラルイオン、（ｉｉ）Ｆｅ、Ｃｒ、Ｍｎなどの微量栄養素イオン、および（ｉｉｉ）アミノ酸などの有機ベースの栄養陽イオン、または窒素塩基を含む栄養素である。一実施形態では、［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）×Ｍｘ］から［ｇｌｕ（ＣＨ２ＣＯ２）×Ｂ］への変換％は、約５０％〜０％の範囲である。
【００５０】
本開示の一実施形態では、本開示の化合物は酸味または柑橘系の味を有するが、（それらの基本構造と一致して）純粋なＢＨＢ溶液は不快感を与え、弱塩基性ポリマーはわずかに苦味を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＢＨＢを含む組成物の嗜好性が改善されている。
【００５１】
本開示の一実施形態では、弱塩基性ポリマーが酸／塩基反応においてβ−ヒドロキシ酪酸と反応するので、化合物は弱酸弱塩基塩を形成する。一実施形態では、弱塩基性ポリマーがカルボキシメチルセルロースである場合、ポリマーはカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基およびカルボキシレート（ＣＯＯ−）基の両方を有し、カルボキシレート基は、ＢＨＢ酸と反応し、弱酸弱塩基バッファ塩を形成し、酸および対応する共役塩基にはＣＭＣとＢＨＢの両方が存在する。別の実施形態では、弱塩基性ポリマーがキトサンである場合、アミン基は、ＢＨＢ酸と反応して弱酸弱塩基塩を形成するための塩基性官能基として機能する。
【００５２】
一実施形態では、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内にＢＨＢを保持し、ＢＨＢがマトリックスから逃げるのを防ぐ安定なマトリックスである。したがって、一実施形態では、安定な複合体は、食品などの組成物として配合された場合、それらの改善された嗜好性を保持する。
【００５３】
一実施形態では、ＢＨＢの味覚抑制を維持するために水または水溶液へ化合物および／またはヒドロゲルを溶解させた結果、ＢＨＢの濃度は、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約６．０％、少なくとも約７．０％、少なくとも約１０．０％、少なくとも約１５．０％、少なくとも約２０．０％、少なくとも約２５．０％、少なくとも約３０．０％、少なくとも約４０．０％、少なくとも約５０．０％、少なくとも約６０．０％、少なくとも約７０．０％（重量／体積）である。一実施形態では、ＢＨＢの味覚抑制を維持するために水または水溶液へ化合物および／またはヒドロゲルを溶解させた結果、ＢＨＢの濃度は、約１．０％〜７０．０％、約１．０％〜６０．０％、約１．０〜５０．０％、約１．０％〜４０．０％、約２．０％〜３０．０％、約３．０％〜２０．０％、約５．０％〜１０．０％、（重量／体積）である。他の実施形態では、ＢＨＢの味覚抑制を維持するために水または水溶液へ化合物および／またはヒドロゲルを溶解させた結果、ＢＨＢの濃度は、少なくとも約０．１０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．２０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．３０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．４０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．５０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．６０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．７０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．８０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約０．９０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約１．００ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約１．５０ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約２．００ｍｏｌ／Ｌ、少なくとも約３．００ｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも約５．００ｍｏｌ／Ｌである。他の実施形態では、ＢＨＢの味覚抑制を維持するために水または水溶液へ化合物および／またはヒドロゲルを溶解させた結果、ＢＨＢの濃度は、約０．１０〜５．００ｍｏｌ／Ｌ、約０．１０〜３．００ｍｏｌ／Ｌ、約０．１０〜２．００ｍｏｌ／Ｌ、約０．１０〜１．００ｍｏｌ／Ｌ、または約０．３０〜０．８０ｍｏｌ／Ｌである。さらなる実施形態では、ＣＭＣまたはキトサンなどの弱塩基性ポリマーは、水溶液中の化合物内の濃度で、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１０％、少なくとも２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約４．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０．０％、少なくとも約２０．０％、または少なくとも約２５．０％（重量／体積）存在する。さらなる実施形態では、ＣＭＣまたはキトサンなどの弱塩基性ポリマーは、水溶液中の化合物内の濃度で、約０．１０〜２５．０％、約０．１％〜１０．０％、約０．１〜５．０％、または約１．０〜５．０％（重量／体積）存在する。
【００５４】
他の実施形態では、化合物は固体形態で存在し、チョコレートバー、焼き菓子、キャンディーなどの固形形態の投与において有用であり、味覚抑制を維持したＢＨＢの濃度は、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０．０％、少なくとも約１５．０％、少なくとも約２０．０％、少なくとも約２５．０％、少なくとも約３０．０％、少なくとも約４０．０％、少なくとも約５０．０％、少なくとも約６０．０％、少なくとも約７０．０％、少なくとも約８０．０％（重量／重量）である。さらなる実施形態では、化合物は、固体形態で存在し、チョコレートバー、焼き菓子、キャンディーなどの固体形態の投与において有用であり、味覚抑制を維持したＢＨＢの濃度は、約１．０〜８０．０％、約１．０〜５０．０％、約５．０〜５０％、約１０．０〜４０．０％、または約２０．０〜３０．０％（重量／重量）である。さらなる実施形態では、ＣＭＣまたはキトサンなどの弱塩基性ポリマーは固体化合物内に、少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約４．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約６．０％、少なくとも約７．０％、少なくとも約１０．０％、少なくとも約２０．０％、または少なくとも約２５．０％（重量／重量）の濃度で存在する。さらなる実施形態では、ＣＭＣまたはキトサンなどの弱塩基性ポリマーは固体化合物内に、約１．０〜２５．０％、約１．０〜１０．０％、または約５．０〜１０．０％（重量／重量）の濃度で存在する。
【００５５】
本開示はまた、苦味に関連するＢＨＢの味をマスキングするための方法を含み、弱塩基性ポリマーを準備するステップ、ポリマーを水などの水溶液中、例えば１５〜５０℃などの温度で混合するステップ、および均一な懸濁液を得るステップを含む。さらなる実施形態では、懸濁液は撹拌され透明な溶液を得る。ＢＨＢを水に溶解し、弱塩基性ポリマー懸濁液にゆっくりと添加し、任意選択で攪拌しながら、溶液を３５℃などの１５〜５０℃の温度に維持する。粘稠な液体が得られ、室温で例えば約１〜４時間保持され、液体が乾燥されて化合物がマトリックスとして得られる。
【００５６】
他の実施形態では、本開示の化合物は、ＢＨＢを例えば、２５℃などの約１５〜５０℃の温度で水に溶解し、激しく攪拌しながら弱塩基性ポリマーをゆっくりと添加して濃厚な液体を得る。さらに１〜４時間撹拌すると、濃厚な液体が得られ、次いでこれを乾燥させて化合物をマトリックスとして得る。
【００５７】
別の実施形態では、本開示は、マトリックスを得るための、ＢＨＢおよび弱塩基性ポリマーを含む組成物を含み、この組成物は、ＢＨＢのとても不快な味を実質的に含まない。
【００５８】
医学的治療の方法、および化合物ならびに／またはヒドロゲルの使用
本開示の一実施形態では、本開示の化合物および／またはヒドロゲルは、対象に投与されたときに血流中のケトンレベルを増加させるのに有用である。さらなる実施形態では、化合物またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品または薬剤の調製用に配合される。
【００５９】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品、または哺乳動物においてケトーシスを促進するための薬剤の調製用に配合される。
【００６０】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品、または哺乳動物において減量を促進するか食欲を抑制するための薬剤の調製用に配合される。
【００６１】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品、または哺乳動物において神経変性状態を予防または治療するための薬剤の調製用に配合される。
【００６２】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品または哺乳動物において外傷性脳損傷を予防または治療するための薬剤の調製用に配合される。
【００６３】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品または筋肉障害または筋肉疲労によって引き起こされる状態を治療するための薬剤の調製用に配合される。
【００６４】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品またはがんの予防または改善のための薬剤の調製用に配合される。
【００６５】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、食品、飲料、飲物、食品サプリメント、健康補助食品、機能性食品、栄養補助食品または血糖値を調節または低下させるための薬剤の調製用に配合される。
【００６６】
他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、動物の飼育において、牛乳生産動物における牛乳の品質および生産を改善するため、鳥における卵の品質および生産を改善するため、肉生産動物における肉の品質および生産を改善するための、動物飼料製品または添加物の調製用に配合される。
【００６７】
さらなる実施形態では、本開示の化合物および／またはヒドロゲルは、治療有効量の化合物の投与を通じて血中ケトンレベルを上昇および維持し、例えば経口投与時に血中ケトンの迅速かつ持続的な上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、約１ｇ〜約５０ｇのＢＨＢが、本開示の化合物および／またはヒドロゲルの一部として対象に投与される。さらなる実施形態では、複合体の投与は、患者または対象に対してケトーシスの迅速かつ持続的な状態をもたらす。
【００６８】
一実施形態では、本開示の化合物および／またはヒドロゲルは、胎児性アルコール症候群障害を治療するために有用である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、体重減少または高血糖もしくは２型糖尿病の治療に有用である。さらなる実施形態では、化合物またはヒドロゲルは、体重減少のために、認知能力または脳機能を増強するために、運動能力を増強するために、および全体的な代謝の健康を増進するために使用される。
【００７０】
他の実施形態では、化合物の投与の結果として誘発されるケトーシスは、食欲を抑制し、体重減少を誘発し、運動持久力を増加させ、血糖濃度を制御し、てんかんおよび／または糖尿病を治療するために使用することができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、例えば、経口的に、例えば、飲物として、１日１回、１日２回、１日３回またはそれ以上投与される。
【００７２】
さらなる実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、錠剤、カプセル、粉末混合物、またはそのまま飲める液体、または当技術分野で周知の任意の他の配合物として配合される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、患者または対象に投与され、患者は、ヒト、ゴリラ、サル、げっ歯類などを含む、動物界の任意のメンバーを意味する。
【００７４】
本開示はまた、対象に治療有効量の本開示の化合物および／またはヒドロゲルを投与することを含む、対象にケトーシスを誘発する方法を含み、化合物および／またはヒドロゲルは、ＢＨＢの味覚抑制を維持する。別の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、（化合物および／またはヒドロゲルの一部として）少なくとも約１．０％、少なくとも約２．０％、少なくとも約３．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約６．０％、少なくとも約７．０％、少なくとも約１０．０％、少なくとも約１５．０％、少なくとも約２０．０％、少なくとも約２５．０％、少なくとも約３０．０％、少なくとも約４０．０％、少なくとも約５０．０％、少なくとも約６０．０％、少なくとも約７０．０％（重量／体積）の有効なＢＨＢ濃度を提供しつつ味覚抑制を維持する量で投与される。他の実施形態では、化合物および／またはヒドロゲルは、（化合物および／またはヒドロゲルの一部として）少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約１００ｇ／Ｌ、少なくとも約２００ｇ／Ｌ、または少なくとも約４００ｇ／Ｌの有効なＢＨＢ濃度を提供する量で投与される。
【００７５】
一実施形態では、本開示の化合物は、単離された化合物または溶液（ヒドロゲル）として投与することができ、または化合物は、配合物の一部として投与することができる。
【００７６】
化合物は、チョコレートバー、グミ、焼き菓子などの食用固体として、または化合物および／もしくはヒドロゲルを含む飲料として、または経口固体、半固体として、または液体医薬組成物として、例えば、錠剤（例えば、フラッシュ、チュアブル、バッカル、舌下、発泡性、または単に飲み込む）、カプセル（ハードシェルもしくはソフトシェル）、ピル、顆粒、粉末（バルク粉末もしくは分割粉末）、経口懸濁液、シロップ、エリキシル、経口ドロップ、エマルジョン（油中水もしくは水中油）、トローチ、ロゼンジとして、対象に投与するための組成物に配合することができる。
【００７７】
それらを含む化合物および組成物は、薬学的に有用な組成物を調製するための既知の方法に従って配合することができる。配合物は、当業者に周知であり、容易に入手できる多くの情報源に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍａｒｔｉｎ  １９９５）は、化合物に関連して使用できる配合物について説明している。投与に適した配合物には、例えば、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および配合物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性滅菌注射溶液、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【００７８】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および／または組成物はまた、遊離アミノ酸、アミノ酸代謝産物、ビタミン、ミネラル、電解質；および代謝オプティマイザー、例えばＮＡＤＨ、可溶性ユビキノール、テトラヒドロビオペテリン、α−ケトグルタル酸、カルニチンおよび／またはαリポ酸、栄養補助因子、β−メチル−β−ヒドロキシ酪酸カルシウム、α−ケトグルタル酸アルギニン、Ｒ−αリポ酸ナトリウム、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ピリドキシン、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、アセスルファムＫ、アスパルタム、キサンタンガム、またはそれらの組み合わせなど、１つ以上の栄養基質を含み得る。栄養補助因子の非限定的な例には、ミトコンドリア機能を助けるためのＲ−αリポ酸、アセチル−１−カルニチン、ケトイソカプエート、α−ケトグルタレート、α−ヒドロキシイソカプロネート、クレアチン、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（ＦＭＢ）、Ｂビタミン、ビタミンＣ、可溶性ユビキノール、およびカルニチンが含まれる。特定の実施形態では、組成物は、１日あたり４００カロリー以下を提供するように投薬される。
【００７９】
本開示は、その特定の実施形態と併せて説明されてきたが、多くの代替、修正、および変形が当業者には明らかであることが明らかである。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲に含まれるそのようなすべての代替、修正および変形を包含することが意図されている。さらに、本出願における任意の参考文献の引用または同定は、そのような参考文献が本開示の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８０】
本開示の操作は、以下の代表的な例によって示される。当業者には明らかであるように、実施例の詳細の多くは、本明細書に記載される開示を実施しながらなおも変更することができる。
【００８１】
実施例１  カルボキシメチル−ＢＨＢの合成
グルコースのカルボキシメチル化の程度を１とみなし、したがってモノマーの分子量を２４２．２ｇ／ｍｏｌとした。丸底フラスコ（１５０ｍＬ）に入れて急速に攪拌した温水（３５℃、４５ｍＬ）にナトリウム−ＣＭＣ（１．３８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）粉末を加え、均一な懸濁液を得た。懸濁液を４５〜６０分間撹拌すると、透明な溶液が得られた。ＢＨＢ（０．６２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を３５℃に保たれたナトリウム−ＣＭＣ溶液にゆっくりと（１５分間にわたって）加えた。反応混合物は数分以内に非常に粘稠になり、室温で４時間保持した。フラスコを真空マニホルドに取り付け、反応混合物の総質量がそれ以上減少しなくなるまで（１２〜１６時間、１ｍＴ）動的真空下で乾燥させた。乾燥プロセスはマトリックスを形成させ、化合物はガラス状の半固体の外観を有していた。
【００８２】
実施例２  キトサン−ＢＨＢの合成
市販のキトサンを水に懸濁すると、４〜６の範囲のｐＨを示し、かなりの量のグルコサンモニウム残留物の存在を示唆している。キトサンをＮａＯＨ（１０ｇキトサン／１００ｍＬ、０．１Ｍ  ＮａＯＨ）に懸濁し、２５℃で一晩撹拌した。懸濁液を中程度の多孔度のフリットで濾過し、キトサンを溶離液のｐＨが中性になるまで水で繰り返し洗浄した。キトサンモノマーの分子量は１６１．２ｇ／ｍｏｌとした。
【００８３】
丸底フラスコ（１００ｍＬ）に含まれる水（２５ｍＬ）にＢＨＢ（０．２２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶かした。フラスコを水浴（２５℃）に浸し、キトサン（０．３７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）粉末を激しく攪拌しながらゆっくりと（２０分間）加えた。反応はわずかに発熱性であり、混合物は非常に濃厚になった。撹拌すると（１〜１．５時間）、無色透明から微かに黄色がかった濃厚な液体が得られた。フラスコを真空マニホルドに取り付け、反応混合物の総質量がそれ以上減少しなくなるまで（１２〜１６時間、１ｍＴ）動的真空下で乾燥させた。乾燥プロセスはマトリックスを形成させ、化合物はガラス状の半固体の外観を有していた。
【００８４】
例３  化合物のｐＨ
純粋なＢＨＢのｐＨは２．３〜２．６の間で変化し、ｐＫａは約４．４である。しかしながら、純粋なＢＨＢを弱塩基性ポリマーと混合して１：６のモル比（ポリマー：ＢＨＢ）を超える化合物を形成すると、４±０．５の範囲のｐＨを持つ溶液が得られ、これは弱酸／弱塩基塩の緩衝効果と一致している。
【００８５】
例４  化合物の味
弱塩基性ポリマーを含むＢＨＢの配合物は、遊離ＢＨＢよりも嗜好性が大幅に向上していることを示している。２１歳〜７０歳までの合計１１人の個人が、ＢＨＢ：弱塩基（モル比５：１）を含む配合物を少なくとも３回味見した。配合物は、７５ｍｌの水で希釈された合計５グラムのＢＨＢを含む組成物を含んでいた。参加者は、配合物の味を１〜１０のスケールで採点するように求められた。ＢＨＢ−キトサンの場合、参加者のスコアは平均７．３／１０で、ＣＭＣ−ＢＨＢの場合は９．２／１０であった。すべての参加者は、７５ｍｌの水で希釈された５グラムの遊離ＢＨＢを含む配合物を以前にテストした。参加者は満場一致で、遊離ＢＨＢ配合物の平均０／１０のスコア付けをし、参加者は７５ｍｌもの少量さえも飲むことができなかった。嫌悪感のある（または耐えられない）味は別として、参加者は、プレーンなＢＨＢのえぐみが摂取後の現時間にも残っていると不満を述べた。
【００８６】
検討
ＢＨＢを含む本開示の化合物の味の改善は、ヒドロゲルのマトリックス構造がＢＨＢの耐えられない味をマスキングする役割を果たしていることを示している。理論に拘束されるものではないが、化合物のマトリックスは、柔軟な水素結合ネットワークを拡張することによってＢＨＢ分子を組み込み、口腔内の味覚受容体からＢＨＢを遮蔽すると考えられる。本開示の配合物では、ＢＨＢの量が多いにもかかわらず、ポリマー複合体の味は心地よく、マトリックスから逃げる遊離ＢＨＢの量が少ないか、または無視できることを示している。
【００８７】
実施例５  化合物の投与
ケトーシスの時間経過を決定するために、試験対象者に蒸留水で希釈したＢＨＢ−ＣＭＣ複合体の試験物質を経口投与した。グルコースおよびＢＨＢの血中濃度は、定義された時間点（試験物質の摂取後０、１５、３０、８０、１２０および２４０分）において市販のグルコース／ケトンモニタリングシステム（Ａｂｂｏｔｔ  ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｎｅｏ（登録商標）血糖およびケトン計）を用いて決定した。
【００８８】
表１は、１５０ｍＬの蒸留水で希釈した１０グラムのＢＨＢと２グラムのＣＭＣからなるＢＨＢ−ＣＭＣ配合物を１日１回経口投与した後の、７５ｋｇの健康な男性対象の２日連続での１５、３０、６０、１２０、２４０分における血中ＢＨＢレベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示す。
【００８９】
表２は、７５ｍＬの蒸留水で希釈した５グラムのＢＨＢと１グラムのＣＭＣからなるＢＨＢ−ＣＭＣ化合物を１日１回経口投与した後の、８５ｋｇの糖尿病男性（２型の短時間作用型および長時間作用型インスリン）対象の２日連続での１５、３０、６０、１２０、２４０分における血中ＢＨＢレベル（ｍｍｏｌ／Ｌ）を示す。
【００９０】
表に明確に見られるように、本開示の複合体の投与は、試験対象者の血中のＢＨＢのレベルの増加をもたらした。
【００９１】
本出願は、現在好ましい例であると考えられるものを参照して説明されているが、本出願は、開示された例に限定されないことを理解されたい。逆に、本出願は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる様々な修正および同等の配置を網羅することを意図している。
【００９２】
すべての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願の各々が、参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されていることが判明した場合、本明細書に提供される定義は、その用語の定義として機能するものである。
【表１】
2021527108.tif 000007
【表２】
2021527108.tif 000008
参考文献
特許：
米国特許第６，３２３，２３７号
米国特許第８，６４２，６５４号
米国特許第９，１３８，４２０号
米国特許出願第２００３／００２２９３７号
米国特許出願第２０１０／００４１７５１号
雑誌論文：
Ｋａｓｈｉｗａｙａ  Ｙ，Ｔａｋｅｓｈｉｍａ  Ｔ，Ｍｏｒｉ  Ｎ，Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｋ，Ｃｌａｒｋｅ  Ｋ，Ｖｅｅｃｈ  ＲＬ．（２０００）．Ｄ−ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，９７（１０）：５４４０−４．
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Ｙｏｕｍ，Ｙ．−Ｈ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．  Ｙ．，Ｇｒａｎｔ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｏｄｏｇａｉ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｄ．，Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｄ．（２０１５）．Ｔｈｅ  ｋｅｔｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ＮＬＲＰ３  ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２１（３），２６３−２６９．
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Ｓａｍｏｉｌｏｖａ，Ｍ．，Ｗｅｉｓｓｐａｐｉｒ，Ｍ．，Ａｂｄｅｌｍａｌｉｋ，Ｐ．，Ｖｅｌｕｍｉａｎ，Ａ．Ａ．，＆  Ｃａｒｌｅｎ，Ｐ．Ｌ．（２０１０）．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｋｅｔｏｓｉｓ  ｉｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１３（４），８２６−８３５．
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Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｂａｓｔｉｄａ，  Ｄ．，Ｐａｒｉａ，Ｓ．，Ｆａｇｎｏｎｉ，Ｍ．，＆  Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ，Ｐ．（２０１６）．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｃａｒｂｏｎｓ  ｂｙ  ｉｍｉｎｉｕｍ  ｉｏｎ  ｔｒａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｒａｄｉｃａｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，５３２（７５９８），２１８−２２２．
Ｇａｓｉｏｒ，Ｍ．，Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．，＆  Ｈａｒｔｍａｎ，Ａ．Ｌ．（２００６）．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７（５−６），４３１−９．
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Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｓ．−Ｊ．，Ｗｅｓｔｅｒｂｌａｄ，Ｈ．，＆  Ｋａｔｚ，Ａ．（２０１０）．β−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｍｕｓｃｌｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９９（３），Ｅ３６４−７３．
Ｌａｅｇｅｒ，Ｔ．，Ｍｅｔｇｅｓ，Ｃ．Ｃ．，＆  Ｋｕｈｌａ，Ｂ．（２０１０）．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  β−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ．Ａｐｐｅｔｉｔｅ，５４（３），４５０−４５５．
【国際調査報告】
2021527108.tif 000011
2021527108.tif 000012