(57)【要約】  本発明は、新たなクラスの非縮合チオフェン誘導体、並びに感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、鉄蓄積障害及び炎症性障害等の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2021514385.tif 000138
[式中:
≫  R1は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキル:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシ、及び
○  ヒドロキシ、
○  -CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、及び
○  任意選択により置換されているアリール;
≫  R2は、以下を表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  任意選択により置換されているアリール、又は
・  任意選択により置換されているシクロアルキル;
≫  R3は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、並びに
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、又は(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1〜C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
-  ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル、或いは
・  上記で定義されている通りの5〜10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C2〜C6)アルケニル;
≫  R4は、以下を表し:
・  -CO2R10(R10は水素又は(C1〜C6)アルキルである);並びに
・  アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって、ヒドロキシ、ハロゲン、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている5〜10員環;
≫  R5は、以下を表す:
・  水素、又は
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル]
の化合物、並びにその立体異性体及び薬学的塩。
【請求項２】
≫  R1が、以下を表す:
・  インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレニル、好ましくはインダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、より好ましくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキル
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、
【化２】
2021514385.tif 000139
である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
≫  R3が、好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、又はヘテロアリールを表し、前記アリール、縮合アリール、又はヘテロアリールが、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている:
○  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又はケトンによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
○  チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルキルオキシ;
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ又は(C1〜C6)アルキル、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
○  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
○  -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキル又は任意選択により置換されているヘテロシクロアルキルによって置換されている、(C1〜C6)アルキル;並びに
○  -SO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
≫  R3が、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニル:
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、
○  -NH-テトラヒドロピラニル、
○  テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N(CH3)(C1〜C6)アルキル)、
○  (C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、アゼチジニル、
○  ピロリジン-2-オン、
○  6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  -SO2-CH3、
○  1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
○  シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、並びに
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている、(C1〜C6)アルキル、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
≫  R2が、以下を表す:
・  水素、
・  ハロゲン、好ましくは塩素、及び
・  任意選択により置換されている(C3〜C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が水素を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4が-CO2R10(R10は水素である)を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、Table A(表1)の化合物からなる群において選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物及び許容される医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がウイルス感染症である、請求項12に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ウイルス感染症が、アルファウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオーマウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、及びトバモウイルスからなる群から選択されるウイルスによる感染症である、請求項13に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
-  細菌感染症が、ヘリコバクター・ピロリ、バークホルデリア・セパシア、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、エロモナス・ハイドロフィラ、エシェリキア・コリ、シトロバクター・フロインディイ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ティフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレキシネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニイ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアーティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクローシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティカス、ヘモフィルス・パラヘモリティカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリティカス、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ・デニトリフィカンス、キンゲラ・インドロゲネス、キンゲラ・キンゲ、キンゲラ・オラリス、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・ボビス、モラクセラ・カタラーリス、モラクセラ・ラクナータ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニカス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・テタニ、マイコバクテリウム種、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ガードネレラ・バギニティス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ビブリオ・バルニフィカス、クロストリジウム・ボツリヌム、コリネバクテリウム・ジフテリアエ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス及びスタフィロコッカス・サッカロリティカスからなる群から選択される細菌による感染症であり;
-  がんが、乳がん、肺がん、特にNSCLC、黒色腫、結腸直腸がん、星状細胞腫がん、肝臓がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、胃がん、頭頸部がん、子宮頸がん、膵臓がん及び卵巣がんからなる群から選択され;
-  代謝性疾患が、真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、特にCISD1〜3からのウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、及び硬変からなる群から選択され;
-  心血管疾患が、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群において選択され;又は
-  炎症性疾患又は障害が、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択され;又は
-  鉄蓄積障害又は疾患が、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症に続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、サラセミア、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血からなる群から選択される、
請求項12に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特に非縮合チオフェン誘導体、並びに感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、鉄蓄積障害及び炎症性障害等の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、他の生物体の生細胞の内側でのみ複製する小さい感染病原体である。それらは、細菌及び古細菌を含めて、動物及び植物から微生物まで全ての型の生命形態に感染することができる。それらの中で、400種を超えるウイルスは、ヒトにおける疾患の原因であることが知られており、それらの多くは重篤な病態及び最終的に死に至る。特に、HIVは、1年当たりの死亡が1,500,000で、2012年に世界全体で死亡の6番目の主要な原因に分類された(WHO、ファクトシート番号310、2014)。季節性インフルエンザウイルスは、世界人口のおよそ20%に罹患するとともに1年当たり250,000から500,000の死亡を引き起こすインフルエンザの原因である(WHO、ファクトシート番号211、2014)。他の例の中で、B型及びC型肝炎は、合わせて各年約1,400,000の死亡の原因であり、ヒトパピローマウイルスは、世界全体で2番目に最も一般的な女性のがんである子宮頸部がんの原因であり、2012年において270,000の死亡に至る(WHO、ファクトシート、2016)。
【０００３】
ウイルスは、複製するために宿主細胞内の生命代謝経路を使用するので、それらは、一般に宿主細胞に毒性効果を引き起こす薬物を使用することなく排除することは難しい。ウイルス性疾患に対する最も有効な医学的アプローチは、感染症に対する免疫を提供するためのワクチン接種、及びウイルス複製に選択的に干渉する抗ウイルス薬である。ワクチンは、予防的使用に関して、安定なウイルスに非常に有効である。しかしながら、ワクチンは、すでに感染している患者を処置する際には、使用が限定されてしまう。それらは、急速に変異するウイルス、例えばインフルエンザ(このためにワクチンは毎年最新のものにされる)及びHIVに対して首尾よく配備するのも難しい。抗ウイルス薬は、これらの場合において特に有用であり得る。
【０００４】
抗ウイルス薬は、詳細にはウイルス感染症を処置するために使用される薬物療法のクラスである。抗ウイルス薬は、それらの標的病原体を破壊せず、代わりに抗ウイルス薬は、それらの発症を阻害する。抗ウイルス薬は、ウイルス生活環の任意の段階:宿主細胞への付着、宿主細胞中へのウイルス遺伝子及びおそらく酵素の放出、宿主細胞機構を使用するウイルス成分の複製、完全ウイルス粒子中へのウイルス成分の集合、並びに新たな宿主細胞に感染するためのウイルス粒子の放出を標的化することができる。最も一般的な抗ウイルス薬は、ウイルスの複製をブロックするヌクレオシド類似体である。大部分の抗ウイルス薬は、特定のウイルス感染症に使用され、一方、広域スペクトル抗ウイルス薬は、広範囲のウイルスに対して有効である。
【０００５】
抗ウイルス薬の開発後間もなく、耐性が出現した。抗ウイルス薬耐性は、特別なウイルスからの関連疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する、薬物に対する感受率の減少として定義することができる。抗ウイルス薬耐性は、依然として抗ウイルス治療への主要な障壁であり、というのは、それが、ほとんど全ての特定の及び有効な抗ウイルス薬に対して発達してきたからである。例えば、インフルエンザの処置及び予防に利用可能な抗ウイルス薬の2つの主なグループ: M2阻害剤(アマンタジン及びリマンタジン)及びノイラミニダーゼ阻害剤(オセルタミビル及びザナミビル)がある。インフルエンザ関連の罹患率及び死亡率を低減する際のこれらの薬物の有効性にもかかわらず、薬物耐性の出現は、それらの適用に決定的な限界を課し、耐性形態に対する新たな抗インフルエンザ薬を開発する緊急の必要性をもたらした。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第201608411号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Pharm. Sci. 1977、66、2
【非特許文献２】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermuth編 2002
【非特許文献３】Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁
【非特許文献４】Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁
【非特許文献５】Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁
【非特許文献６】Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁
【非特許文献７】Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁
【非特許文献８】Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁
【非特許文献９】Takahashiら、Journal of Pharmacology and experimental therapeutics、2015、352、338〜345頁
【非特許文献１０】Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁
【非特許文献１１】Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054
【非特許文献１２】Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁
【非特許文献１３】Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁
【非特許文献１４】Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁
【非特許文献１５】Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁
【非特許文献１６】Lippincott Williams & Wilkins、2000及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999頁、Marcel Dekker、New York
【非特許文献１７】Ber.、1966、99、94〜100頁
【非特許文献１８】Eur. J. Med. Chem.、2016、123、31〜47頁
【非特許文献１９】J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁
【非特許文献２０】J. Med. Chem.、2016、59(13)、6201〜6220頁
【非特許文献２１】Organic Letters、2012、14、5518〜5521頁
【非特許文献２２】Synthesis、2018、50、4949〜4957頁
【非特許文献２３】Journal of Heterocyclic Chemistry、2008、45、201〜207頁
【非特許文献２４】J. Med. Chem.、2016、59、3489〜3498頁
【非特許文献２５】Gordon、A. J.及びFord、R. A..「The Chemist's Companion」、1972
【非特許文献２６】Palleros、D. R.「Experimental Organic Chemistry」、2000
【非特許文献２７】W. C.、Kahn及びM. Mitra、A. J. Org. Chem. 1978、43(14)、2923〜2925頁
【非特許文献２８】Yan、B.「Analysis and Purification Methods in Combinatoria35l Chemistry」2003
【非特許文献２９】Harwood、L. M.、Moody、C. J.及びPercy、J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale、第2版」、1999
【非特許文献３０】Hockemeyerら、Nat Biotechnol. 2009、27、851〜7頁
【非特許文献３１】Sanjanaら、Nat Methods. 2014、11、783〜4頁
【非特許文献３２】Fosgerauら(2013)Diabetes Obes Metab 15:62〜71頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、最近、新たな抗ウイルス薬の開発、特に広域スペクトル抗ウイルス薬の強い必要がある。本発明は、これらの及び他の必要を満たすことを模索するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式(I):
【００１０】
【化１】
2021514385.tif 000002
【００１１】
[式中:
≫  R1は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキル:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシ、及び
○  ヒドロキシ、
○  、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、及び
○  任意選択により置換されているアリール;
≫  R2は、以下を表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
・  任意選択により置換されているアリール、又は
・  任意選択により置換されているシクロアルキル;
≫  R3は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、並びに
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、又は(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1〜C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
-  ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル、或いは
・  上記で定義されている通りの5〜10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C2〜C6)アルケニル;
≫  R4は、以下を表し:
・  -CO2R10(R10は水素又は(C1〜C6)アルキルである);及び
・  アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって、ヒドロキシ、ハロゲン、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている5〜10員環;
≫  R5は、以下を表す:
・  水素、又は
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル]
の新たな化合物、並びにその立体異性体及びその薬学的塩を提供する。
【００１２】
本発明は、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化及び神経変性障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物に更に関する。
【００１３】
式(I)の特別な実施形態において、R1は、以下を表す:
・  インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレニル、好ましくはインダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、より好ましくは1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキル。
【００１４】
式(I)の非常に特別な実施形態において、R1は、
【００１５】
【化２】
2021514385.tif 000003
【００１６】
である。
【００１７】
式(I)の更に特別な実施形態において、R3は、
・  好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、又はヘテロアリール
を表し、前記アリール、縮合アリール又はヘテロアリールは、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている:
○  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又はケトンによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
○  チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルキルオキシ;
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ又は(C1〜C6)アルキル、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
○  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
○  -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキル又は任意選択により置換されているヘテロシクロアルキルによって置換されている、(C1〜C6)アルキル;並びに
○  -SO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)。
【００１８】
好ましい実施形態において、R3は、以下を表す:
・  以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニル:
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、
○  -NH-テトラヒドロピラニル、
○  テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N(CH3)(C1〜C6)アルキル)、
○  (C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、アゼチジニル、
○  ピロリジン-2-オン、
○  6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  -SO2-CH3、
○  1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
○  シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル;並びに
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている、(C1〜C6)アルキル。
【００１９】
式(I)の更に特別な実施形態において、R2は、以下を表す:
・  水素、
・  ハロゲン、好ましくは塩素、及び
・  任意選択により置換されている(C3〜C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル。
【００２０】
好ましい実施形態において、R2は、水素を表す。
【００２１】
式(I)の更に特別な実施形態において、R4は、-CO2R10(R10は水素である)を表す。
【００２２】
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、Table A(表1)の化合物からなる群において選択される。
【００２３】
本発明の別の目的は、医薬としての使用のための、上記で定義されている通りの式(I)の化合物である。本発明の更なる目的は、上記で定義されている通りの化合物及び許容される医薬賦形剤を含む医薬組成物である。別の更なる特別な実施形態において、本発明は、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患の処置における使用のための本発明の化合物に関する。
【００２４】
好ましくは、疾患は、ウイルス感染症である。特別な実施形態において、ウイルス感染症は、アルファウイルス科(Alphaviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、パポバウイルス科(Papovaviridae)、パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、ポリオーマウイルス科(Polyomaviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)、レトロウイルス科(Retroviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、及びトバモウイルス(Tobamoviruses)からなる群から選択されるウイルスによる感染症である。
【００２５】
更に特別な実施形態において、細菌感染症は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、エロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、サルモネラ・ティフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonella paratyphi)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis)、シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレキシネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアーティイ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター・カルコアセティカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、ボルデテラ・パラパータシス(Bordetella parapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティカス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリティカス(Haemophilus parahaemolyticus)、ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholerae)、ビブリオ・パラヘモリティカス(Vibrio parahaemolyticus)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ナイセリア・ゴノレア(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、キンゲラ・デニトリフィカンス(Kingella denitrificans)、キンゲラ・インドロゲネス(Kingella indologenes)、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)、キンゲラ・オラリス(Kingella oralis)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、モラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、モラクセラ・ラクナータ(Moraxella lacunata)、ガードネレラ・バギナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバルス(Bacteroides ovalus)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、マイコバクテリウム種(Mycobacterium species)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)、ガードネレラ・バギニティス(Gardnerella vaginitis)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、フゾバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)、ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)、コリネバクテリウム・ジフテリアエ(Corynebacterium diptheriae)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメディウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス(Staphylococcus hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリティカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)及びスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)からなる群から選択される細菌による感染症である。
【００２６】
更に特別な実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、特にNSCLC、黒色腫、結腸直腸がん、星状細胞腫がん、肝臓がん、白血病、特に急性骨髄性白血病、胃がん、頭頸部がん、子宮頸がん、膵臓がん及び卵巣がんからなる群から選択される。
【００２７】
更に特別な実施形態において、代謝性疾患は、真性糖尿病、特にNEETタンパク質からの真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、特にNEETタンパク質からのウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、及び硬変からなる群から選択される。
【００２８】
更に特別な実施形態において、心血管疾患は、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群において選択される。
【００２９】
追加の特別な実施形態において、炎症性疾患又は障害は、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択される。
【００３０】
更に特別な実施形態において、鉄蓄積障害又は疾患は、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症、サラセミアに続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の化合物(化合物番号16)で処置された糖尿病モデルマウスにおけるHBA1cの変化を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本発明によると、下記の用語は、以下の意味を有する:
例えばC1〜C3、C1〜C6又はC2〜C6等の接頭辞を有する、本明細書において記述されている用語は、C1〜C2、C1〜C5又はC2〜C5等、より低い数の炭素原子を用いて使用することもできる。例えば、C1〜C3という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、1個から3個の炭素原子、殊に1個、2個又は3個の炭素原子を含むことができることを意味する。例えば、C1〜C6という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、1個から6個の炭素原子、殊に1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含むことができることを意味する。例えば、C2〜C6という用語が使用されるならば、それは、対応する炭化水素鎖が、2個から6個の炭素原子、殊に2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含むことができることを意味する。
【００３３】
「アルキル」という用語は、飽和、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基を指す。「(C1〜C3)アルキル」という用語は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する。「(C1〜C6)アルキル」という用語は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味する。好ましい実施形態において、「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert-ブチル、より好ましくはメチルである。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基を指す。「(C2〜C6)アルケニル」という用語は、より具体的に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルを意味する。
【００３５】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合によって分子に結合されている、上記に定義されている通りのアルキル基に対応する。(C1〜C3)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシが挙げられる。(C1〜C6)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。好ましい実施形態において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、メトキシである。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、3個から20個の間の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の単環式、二環式又は三環式のアルキル基に対応する。それは、縮合、架橋又はスピロ接続されたシクロアルキル基も含む。「シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、ビシクロ[2,2,2]オクタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はアダマンチル、好ましくはビシクロ[2,2,1]ヘプタニル等、5〜10員の架橋カルボシクリルを指すこともできる。好ましい実施形態において、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等、少なくとも1個のヘテロ原子を更に含む、上記に定義されている通りの飽和又は不飽和のシクロアルキル基に対応する。それは、縮合、架橋又はスピロ接続されたヘテロシクロアルキル基も含む。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、以下に限定されないが、3-ジオキソラン、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、1,4-ジオキサニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオフェニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3,1,1]ヘプタニル、及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3,1,1]オクタニル等、5〜10員の架橋ヘテロシクリルを指すこともできる。特別な実施形態において、それは、スピロ接続されたヘテロシクロアルキル基又はスピロヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ接続されたオキセタニル等を指すこともできる。好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、オキセタニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼチジニル又はピペリジニルとスピロ接続されたオキセタニルである。
【００３８】
「アリール」という用語は、6個から12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素に対応する。例えば、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルを含む。好ましい実施形態において、アリールはフェニルである。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、5個から14個の間の原子を含むとともに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等少なくとも1個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環式又は多環式基に対応する。こうした単環式及び多環式ヘテロアリール基の例は、以下であり得る:ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、又はチオフラニル。好ましい実施形態において、ヘテロアリール基は、ピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びイソオキサゾリルである。
【００４０】
「縮合アリールヘテロシクロアルキル」及び「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記に定義されている通りのアリールが、少なくとも2つの炭素によって、上記に定義されている通りのヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルに結合されている二環式基に対応する。言い換えれば、該アリールは、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルと炭素結合を共有している。縮合アリールヘテロシクロアルキルは、例えば、ベンゾジオキソール(ジオキソールに縮合されているフェニル)、イソベンゾフラン又はベンゾモルホリン(モルホリンに縮合されているフェニル)である。縮合アリールシクロアルキルは、例えば、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル(テトラリニルとも呼ばれる)、又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレニル(縮合フェニル-C7-シクロアルキル)である。「縮合ビシクロアルキル」という用語は、上記に定義されている通りのシクロアルキルが、少なくとも2つの炭素によって、上記に定義されている通りのシクロアルキルに結合されている二環式基に対応する。縮合ビシクロアルキルは、例えばビシクロ[4.1.0]ヘプタニルである。
【００４１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素に対応する。
【００４２】
「少なくとも・・・によって置換されている」という表現は、基が、列挙の1つ又はいくつかの基によって置換されていることを意味する。
【００４３】
「任意選択により置換されている」という表現は、任意の別段の明確なものがなければ、ヒドロキシ、ハロゲン、少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルコキシによって任意選択により置換されていることを意味する。
【００４４】
「立体異性体」は、同じ分子式及び配列の結合原子を有するが空間におけるそれらの原子の3D次元配向において異なる異性体化合物である。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、シス-トランス及びE-Z異性体、配座異性体、並びにアノマーが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、立体異性体としては、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが挙げられる。エナンチオマー化合物は、技術者によって知られている任意の精製方法、例えばLC/MS及びキラルHPLC分析方法並びにキラルSFC精製方法、例えば実施例に開示されているもの(実施例A-化学、Table 1(表2)及びTable 3(表4))を使用してラセミ体化合物から調製することができる。
【００４５】
「薬学的塩」は、無機酸塩並びに有機酸塩を含む。適当な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適当な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に無機又は有機の酸付加塩の更なる例としては、J. Pharm. Sci. 1977、66、2に、並びにHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G. Wermut編 2002に列挙されている薬学的塩が挙げられる。好ましい実施形態において、塩は、マレイン酸塩、クロルハイドレート、ブロムハイドレート及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。「薬学的塩」は、無機並びに有機の塩基塩も含む。適当な無機塩基の代表例としては、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩、又はアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基との適当な塩の代表例としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げられる。好ましい実施形態において、塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩からなる群から選択される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」又は「処置すること」という用語は、疾患、特に感染症、好ましくはウイルス感染症の治療、防止、予防及び遅延等、患者の健康に関する状態を軽快させることを意図する任意の行為を指す。ある特定の実施形態において、こうした用語は、疾患又はそれと関連する症状の軽快又は根絶を指す。他の実施形態において、この用語は、こうした疾患を有する対象への1種又は複数の治療剤の投与に起因する疾患の伝播又は悪化を最小化することを指す。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」又は「患者」という用語は、相互交換可能であり、動物を、好ましくは哺乳動物を、いっそう好ましくは成人、小児、新生児及び出生前段階のヒトを含めたヒトを指す。しかしながら、「対象」という用語は、非ヒト動物、特に哺乳動物、例えばとりわけイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ及び非ヒト霊長類を指すこともできる。
【００４８】
「定量」、「量」及び「用量」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され、分子の絶対定量化を指すことができる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「有効成分」、「活性成分」及び「医薬活性成分」という用語は同等であり、治療効果を有する医薬組成物の成分を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療効果」という用語は、疾患若しくは障害の出現若しくは発症を防止する若しくは遅延させる又は疾患若しくは障害を治癒する若しくはその効果を減弱させることができる活性成分、又は本発明による医薬組成物によって誘発される効果を指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患、特に感染性疾患の有害作用を防止、除去又は低減する活性成分又は医薬組成物の定量を指す。投与されるべき定量が、処置されるべき対象、疾患の性質等に従って、当業者によって適応され得ることは明白である。特に、投与の用量及びレジメンは、処置されるべき疾患の性質、段階及び重症度、並びに処置されるべき対象の体重、年齢及び全般的健康、並びに医師の判断の関数であり得る。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「賦形剤又は薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中に存在する活性成分を除く任意の成分を指す。それの添加は、最終生成物に対して特別な稠度又は他の物理的若しくは味覚の特性を与えることを狙ったものであり得る。賦形剤又は薬学的に許容される担体は、活性成分との任意の相互作用、特に化学的相互作用を欠いていなければならない。
【００５３】
「モジュレーター」という用語は、本明細書で使用される場合、反応をモジュレートする又は望まれない変化を防止するために、別の分子、化学物質又は物質を標的化する、それに添加される、それに適用される又はそれに対して活性である分子、化学物質又は物質を指す。本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、NEETタンパク質によるFe-Sクラスター結合に対する効果を有する任意の分子又は化合物を指す。「モジュレーター」は、本明細書で使用される場合、安定剤又は不安定剤のいずれかであり得る。「安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、NEETタンパク質に結合するFe-Sクラスターを安定化することができる任意の化合物、化学物質、又は物質を指す。特に、安定剤は、鉄(Fe)の解離速度を低減する、又は結合しているFe-Sの放出を遅くする。好ましい実施形態において、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物は、それが、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を25%超えて増加させることができる場合に「安定剤」であり得る。「不安定剤」という用語は、本明細書で使用される場合、NEETタンパク質に結合するFe-Sクラスターを不安定化することができる任意の化合物、化学物質、又は物質を指す。特に、不安定剤は、鉄(Fe)の解離速度を増強する。好ましい実施形態において、本明細書において開示されている通りの本発明の化合物は、それが、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を25%超えて減少させることができる場合、「不安定剤」であり得る。モジュレーターの効果は、実施例B3に詳述されているプロトコールによって決定することができる。
【００５４】
化合物
本発明は、治療的関心対象の新たな化合物を提供する。
【００５５】
本発明によると、化合物は、以下の式(I):
【００５６】
【化３】
2021514385.tif 000004
【００５７】
[式中:
≫  R1は、以下を表し:
・  縮合アリールシクロアルキルである飽和又は不飽和の3〜10員環であって、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている3〜10員環:
○  ハロゲン、
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C1〜C6)アルキルオキシ、及び
○  ヒドロキシ、
○  -CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、及び
○  任意選択により置換されているアリール、
≫  R2は、以下を表し:
・  水素、
・  ハロゲン、
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル
・  任意選択により置換されているアリール、又は
・  任意選択により置換されているシクロアルキル;
≫  R3は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、並びに
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、又は(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1〜C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
-  ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9(R9は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル、或いは
・  上記で定義されている通りの5〜10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C2〜C6)アルケニル;
≫  R4は、以下を表し:
・  -CO2R10(R10は水素又は(C1〜C6)アルキルである);並びに
・  アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって、ヒドロキシ、ハロゲン、又は少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている5〜10員環;
≫  R5は、以下を表す:
・  水素、又は
・  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル]
並びにその立体異性体及び薬学的塩を有する。
【００５８】
特別な実施形態において、R1は、任意選択により置換されているインダニル、任意選択により置換されている1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、及び任意選択により置換されている6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレニル、好ましくは任意選択により置換されているインダニル及び任意選択により置換されている1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、より好ましくは任意選択により置換されている1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群において選択される、上記に定義されている通りの少なくとも1つの基によって、任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキルを表す。
【００５９】
例えば、R1の任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキルは、以下からなる群において選択される基を含むことができる:
【００６０】
【化４】
2021514385.tif 000005
【００６１】
代替として、R1の任意選択により置換されている縮合アリールシクロアルキルは、以下からなる群において選択される基を含むことができる:
【００６２】
【化５】
2021514385.tif 000006
【００６３】
特別な態様において、R1は、
【００６４】
【化６】
2021514385.tif 000007
【００６５】
又はその置換された基である。
【００６６】
更に特別な実施形態において、R2は、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はフッ素、より好ましくは塩素、少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくはメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、任意選択により置換されている(C3〜C6)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、より好ましくはシクロプロピル又はシクロヘキシル、更に好ましくはシクロプロピル、又は任意選択により置換されているアリール、好ましくはフェニルを表す。特別な一態様において、R2は水素である。別の特別な態様において、R2は塩素である。更に特別な態様において、R2は、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである。
【００６７】
好ましい実施形態において、R1は、上記に定義されている通りの縮合アリールシクロアルキルであり、R2は、水素、塩素又はメチル、より好ましくは水素である。
【００６８】
本発明によると、R3は、以下を表し:
・  以下からなる群において選択される飽和又は不飽和の5〜10員環であって:
○  好ましくはジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルに任意選択により縮合されているアリール、
○  ヘテロアリール、
○  シクロアルキル、
○  ヘテロシクロアルキル、並びに
○  5〜10員の架橋カルボシクリル又はヘテロシクリル、
以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている5〜10員環:
-  ハロゲン、
-  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、又は(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1ジオキシド及び(C1〜C6)アルキルオキシからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、
-  ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ケトン、ハロゲン、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル、或いは
・  上記で定義されている通りの5〜10員環又は-CO2R6(R6は水素若しくは(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル又は(C2〜C6)アルケニル、
R1、R2、R4及びR5は、本明細書において定義されているものである。
【００６９】
特別な実施形態において、R3は、ジオキソール、モルホリン、ジオキサン、テトラヒドロピラン若しくはテトラヒドロフランに任意選択により縮合されているアリール、又はヘテロアリールを表し、前記アリール縮合アリール又はヘテロアリールは、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている:
○  (C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又はケトンによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル又は架橋ヘテロシクロアルキル、
○  チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヘテロシクロアルキルオキシ又はシクロアルコキシ、
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ又は(C1〜C6)アルキル、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
○  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
○  -NH-ヘテロシクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  (C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているヘテロシクロアルキルによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、並びに
○  -SO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)。
【００７０】
特別な実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルを表す:
-  ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
-  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素によって、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、
-  ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシル又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2、
-  ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている、-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、又は-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル、又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、
-  ヒドロキシ、-CN、-CO-R6又は-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)、
-  ハロゲン、好ましくはフッ素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ、-NR7R8(R7及びR8は独立して水素又は(C1〜C6)アルキルである)、-NHCOR9、-NHCO2R9、(R9は(C1〜C6)アルキルである)、-CO2R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)及び複素環からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
-  -NHCOR9、-NHCO2R9又は-SO2R9(R9は(C1〜C6)アルキルである)、並びに
-  (C1〜C6)アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ケトン(C=O)、又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている、ヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルコキシ、チアヘテロシクロアルキル-1,1-ジオキシド又はスピロヘテロシクロアルキル。
【００７１】
更に特別な実施形態において、R3は、以下からなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルを表す:
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、
○  1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、
○  -NH-テトラヒドロピラニル、
○  テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているモルホリニル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド、ヒドロキシ又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N(CH3)(C1〜C6)アルキル)、
○  (C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、アゼチジニル、
○  ピロリジン-2-オン、
○  6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
○  少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素、又は1つの(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキルオキシ、
○  ハロゲン、好ましくはフッ素及び塩素、
○  ヒドロキシ、
○  -CN、
○  -SO2-CH3、
○  シクロブチルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、並びに
○  少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている、(C1〜C6)アルキル、並びに
○  少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているモルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン又はテトラヒドロピラニルによって置換されている(C1〜C6)アルキル。
【００７２】
好ましい実施形態において、R3は、フェニル、即ち非置換フェニルである。代替の実施形態において、R3は、ピリジニル又はピリミジニルである。
【００７３】
一態様において、R3は、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素、又は臭素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ(-CN)、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、テルチオブチルオキシ、シクロブチルオキシ、メトキシ(-O-(CH2)2-4-OCH3)によって又はヒドロキシ(-O-(CH2)2-OH)によって置換されているエトキシ、プロピロキシ又はブチルオキシ、-SO2-CH3、及び-NHCOR7(R7はメチルである)からなる群において選択される少なくとも1つの基によって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。別の態様において、R3は、任意選択により架橋されている複素環、好ましくはアゼチジニル、モルホリニル、架橋モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン-2-オン、1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン、又はオキセタニルとスピロ接続されたアゼチジニル若しくはピペリジニル、より好ましくはアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン又は8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルであり、前記複素環は、メトキシ、ハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択により置換されているメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチルによって任意選択により置換されている。非常に特別な態様において、R3は、メトキシによって任意選択により置換されているアゼチジニル又は1つ若しくは2つのメチルによって任意選択により置換されている任意選択により架橋されているモルホリニル(例えば、窒素によってフェニルに連結されている)によって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。別の非常に特別な態様において、R3は、架橋複素環、好ましくは、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、及び8オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。
【００７４】
更なる態様において、R3は、複素環、好ましくは-CH2-モルホリニルによって置換されている(C1〜C6)アルキルによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。
【００７５】
更なる態様において、R3は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チアシクロアルキル-1,1-ジオキシド又は(C1〜C6)アルキルオキシによって任意選択により置換されている-NH-(C1〜C6)アルキル又は-N-((C1〜C6)アルキル)2によって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニル、好ましくは、-NH-CH2-アゼチジニル、-NH-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)3-OCH3、-NH-(CH2)4-OCH3、-NH-CH2-テトラヒドロピラニル、-N(CH3)-CH2-テトラヒドロピラニル、-NH-(CH2)-シクロヘキシル、-NH-CH(CH2OH)-テトラヒドロピラニル、-NH-CH2-ヒドロキシテトラヒドロピラニル、-NH-(CH2)4-OH、-N(CH3)-(CH2)2-OCH3、-N(CH3)-CH2-テトラヒドロピラニル及びNH-CH2-チアシクロアルキル-1,1-ジオキシドによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。
【００７６】
更なる態様において、R3は、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルキルオキシ又は-CO-R6(R6は水素又は(C1〜C6)アルキルである)によって任意選択により置換されている-NH-ヘテロシクロアルキル、-NH-シクロアルキル、-N((C1〜C6)アルキル)-ヘテロシクロアルキル又は-NH((C1〜C6)アルキル)-チアシクロアルキル-1,1ジオキシド、好ましくは-NH-テトラヒドロピラニル、-NH-テトラヒドロフラニル、-NH-オキセタニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-NH-ピペリジニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-NH-アゼチジニル、-CO-CH3によって任意選択により置換されている-N(CH3)-アゼチジニル、-N(CH3)-テトラヒドロピラニル、及び-NH-シクロヘキシル、より好ましくは-NH-テトラヒドロピラニルによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。
【００７７】
更に好ましい実施形態において、R3は、ヒドロキシル、メトキシ、-NHCO2R9、(R9はメチルである)、-NR7R8(R7及びR8は水素である)、-CO2R6(R6はメチルである)及び複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル又はオキセタニルからなる群において選択される基によって任意選択により置換されている、好ましくはヒドロキシル、メトキシ、テトラヒドロピラニル及びオキセタニルからなる群によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。更なる態様において、R3は、ヘテロシクロアルキルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシによって又はシクロアルキルオキシ、好ましくはシクロブチルオキシによって置換されている、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル、好ましくはフェニルである。
【００７８】
更に特別な態様において、R3は、少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されているジオキソール、好ましくはベンゾ[1,3]ジオキソールに縮合されているアリール、メチルによって任意選択により置換されているモルホリン、好ましくはベンゾ[1,3]モルホリンに縮合されているアリール、ジオキサンに縮合されているアリール、少なくとも1つのメチルによって任意選択により置換されているテトラヒドロフランに縮合されているアリール、テトラヒドロピランに縮合されているアリールである。好ましくは、アリールは、フェニルである。
【００７９】
更に特別な態様において、R3は、ヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ピラゾリル又はベンゾイソオキサゾリルであり、前記ヘテロアリールは、上記で開示されている通りの、例えばメトキシ、メチル及びモルホリニルからなる群において選択される少なくとも1つの基によって任意選択により置換されている。
【００８０】
特別な態様において、R3は、以下からなる群において選択される基である:
【００８１】
【化７】
2021514385.tif 000008
【００８２】
別の特別な態様において、R3は、以下からなる群において選択される基である:
【００８３】
【化８】
2021514385.tif 000009
【００８４】
更に特別な態様において、R3は、以下からなる群において選択される基である:
【００８５】
【化９】
2021514385.tif 000010
【００８６】
更に特別な態様において、R3は、(C1〜C6)アルキル、好ましくはメチル、又はハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択により置換されている、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルである。更に特別な態様において、R3は、(C1〜C6)アルキル、好ましくはメチル、又はハロゲン、好ましくはフッ素によって任意選択により置換されている、架橋シクロアルキル、好ましくはビシクロ[1.1.1]ペンタニルである。
【００８７】
更に特別な態様において、R3は、フェニルによって置換されている(C1〜C6)アルキル、好ましくはtert-ブチル又はメチル(即ち、ベンジル)である。
【００８８】
特別な実施形態において、R4は、以下を表し:
・  -CO2R10(R10は水素又は(C1〜C6)アルキルである);又は
・  アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群において選択される飽和若しくは不飽和の5〜10員環であって、ヒドロキシ、ハロゲン、若しくは少なくとも1つのハロゲンによって任意選択により置換されている、好ましくは少なくとも1つのフッ素によって任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキルによって任意選択により置換されている5〜10員環、
R1、R2、R3及びR5は、本明細書において定義されているものである。
【００８９】
一実施形態において、5〜10員環は、カルボキシル基の(バイオ)アイソスターであるように選択される。
【００９０】
好ましい実施形態において、R4は、ヘテロアリール、好ましくはテトラゾリル、ヒドロキシによって任意選択により置換されているアリール、好ましくはヒドロキシによって置換されているフェニル、又は-CO2R10(R10は水素又は(C1〜C6)アルキル、好ましくはエチルである)を表す。より好ましい実施形態において、R4は、-CO2R10(R10は水素である)、即ち-COOHを表す。
【００９１】
特別な実施形態において、R5は水素を表す。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明による化合物は、下記のTable A(表1)の化合物からなる群において選択される:
【００９３】
【表１Ａ】
2021514385.tif 000011
【００９４】
【表１Ｂ】
2021514385.tif 000012
【００９５】
【表１Ｃ】
2021514385.tif 000013
【００９６】
【表１Ｄ】
2021514385.tif 000014
【００９７】
【表１Ｅ】
2021514385.tif 000015
【００９８】
【表１Ｆ】
2021514385.tif 000016
【００９９】
本発明の特別な態様は、上記で開示されている通りの化合物の任意の薬学的に許容される塩及び上記で開示されている通りの化合物の任意のエナンチオマー又はジアステレオ異性体に関する。
【０１００】
より特別な態様は、上記で開示されている通りの化合物の任意のエナンチオマーに関する。これらのエナンチオマーは、対応するカルボキシレート化合物から得ることができ、このカルボキシレート化合物を、キラルSFC(特に、Table 3(表4)のキラルSFC精製方法)によって精製することで第1の溶出するエナンチオマーカルボキシレート化合物及び第2の溶出するエナンチオマーカルボキシレート化合物を得、続いてカルボキシレートを脱保護する工程で対応するエナンチオマー1及び2を得る。第1のエナンチオマーカルボキシレート化合物は、キラルSFCから溶出される第1の化合物に対応する。第2のエナンチオマーカルボキシレート化合物は、キラルSFCから溶出される第2の化合物に対応する。脱保護工程の後、第1のエナンチオマーカルボキシレート化合物はいわゆる「第1のエナンチオマー」を与え、第2のエナンチオマーカルボキシレート化合物は、いわゆる「第2のエナンチオマー」を与える。これらのエナンチオマーは、対応するラセミ体から得ることもでき、このラセミ体をキラルSFC(特に、Table 3(表4)のキラルSFC精製方法)によって精製することで第1のエナンチオマー化合物及び第2のエナンチオマー化合物を得る。第1のエナンチオマー化合物は、キラルSFCから溶出される第1の化合物に対応する。第2のエナンチオマー化合物は、キラルSFCから溶出される第2の化合物に対応する。
【０１０１】
更に特に、本発明は、以下のエナンチオマーに関する:
-  化合物番号16の第2のエナンチオマー:化合物番号157;
-  化合物番号151の第1のエナンチオマー:化合物番号171;並びに
-  化合物番号152の第1のエナンチオマー:化合物番号175、及び化合物番号152の第2のエナンチオマー:化合物番号174。
【０１０２】
化合物の治療的使用
実施例によって例示されている通り、本発明者らは、本発明の新たな化合物の治療的関心対象を実証した。
【０１０３】
したがって、本発明は、本発明による新たな化合物を含む医薬又は獣医学的組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。本発明は、薬物又は医薬としての、本発明による新たな化合物の使用に関する。本発明は、対象における疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による新たな化合物の治療有効量が、それを必要とする前記対象に投与される。本発明は、医薬の製造のための、本発明による新たな化合物の使用にも関する。本発明は、薬物としての使用のための、本発明による新たな化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１０４】
本発明は、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための、本発明による新たな化合物に関する。それは、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明による新たな化合物の使用に更に関する。それは、感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患を処置するための使用のための、本発明による新たな化合物を含む医薬組成物にも関する。最終的に、それは、それを必要とする対象における感染症、好ましくはウイルス又は細菌感染症、がん、代謝性疾患、心血管疾患、炎症性障害、鉄蓄積疾患/障害、老化、及び神経変性疾患又は障害からなる群から選択される疾患を処置するための方法に関し、ここで、本発明による新たな化合物の治療有効量が、それを必要とする前記対象に投与される。
【０１０５】
加えて、本発明は、対象における感染性疾患、好ましくはウイルス性疾患を処置するための方法に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、感染性疾患、好ましくはウイルス性疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、抗感染剤、好ましくは抗ウイルス剤としての、本発明による化合物の使用に関する。本発明は、感染性疾患、好ましくはウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、感染性疾患、好ましくはウイルス感染症の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０６】
本発明は、対象におけるがんを処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、がんを患う前記対象に投与される。本発明は、抗腫瘍剤としての本発明による化合物の使用に関する。本発明は、がんの処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、がんの処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０７】
本発明は、対象における代謝障害又は疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、代謝障害又は疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、代謝障害又は疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、代謝障害又は疾患の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０８】
本発明は、対象における心血管疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、心血管疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、心血管疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、心血管疾患の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１０９】
本発明は、対象における炎症性疾患又は障害を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、炎症性疾患又は障害を患う前記対象に投与される。本発明は、炎症性疾患又は障害の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、炎症性疾患又は障害の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１１０】
本発明は、本発明による化合物を含む植物衛生組成物にも関する。それは、植物衛生剤としての、本発明による化合物の使用にも関する。それによって、本発明による化合物。それは、本発明による化合物の効果的量と植物を接触させることを含む、感染症、殊にウイルスによる感染症に対して植物を処置するための方法に更に関する。
【０１１１】
本発明は、対象における老化又は神経変性疾患若しくは障害を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、老化又は神経変性疾患若しくは障害を患う前記対象に投与される。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１１２】
抗ウイルス剤
本発明は、抗ウイルス剤としての、本発明による化合物の使用に関する。本発明は、ウイルス感染症の処置における使用のための本発明の化合物、ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明による化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染症を処置するための方法にも関する。
【０１１３】
本発明は、殊にウイルス感染症を研究するための研究調査ツールとしての本発明の化合物の使用にも関する。それは、細胞、組織又は対象におけるウイルス感染をブロックするための方法に更に関する。
【０１１４】
ウイルス剤は、DNAウイルス又はRNAウイルスであり得る。ウイルス剤は、アルファウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオーマウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、及びトバモウイルスからなる群から選択することができる。
【０１１５】
一実施形態において、アルファウイルス科は、バーマ森林ウイルス(Barmah Forest virus)、ミデルブルグウイルス(Middelburg virus)、ヌドゥムウイルス(Ndumu virus)、ベバルウイルス(Bebaru virus)、チクングニアウイルス(Chikungunya virus)、マヤロウイルス(Mayaro virus)、オニョンニョンウイルス(O'nyong'nyong virus)、ロスリバーウイルス(Ross River virus)、セムリキ森林ウイルス(Semliki Forest virus)、シンドビスウイルス(Sindbis virus)、ウナウイルス(Una virus)、東部ウマ脳炎ウイルス(Eastern equine encephalitis virus)、トナテウイルス(Tonate virus)、ベネズエラウマ脳炎ウイルス(Venezuelan equine encephalitis virus)、カバソウウイルス(Cabassou virus)、エバグレーズウイルス(Everglades virus)、モッソダスペドラスウイルス(Mosso das Pedras virus)、ムカンボウイルス(Mucambo virus)、パルマナウイルス(Parmana virus)、ピクスナウイルス(Pixuna virus)、リオネグロウイルス(Rio Negro virus)、トロカラウイルス(Trocara virus)、アウラウイルス(Aura virus)、ババンキウイルス(Babanki virus)、キジラガチウイルス(Kyzylagach virus)、オケルボウイルス(Ockelbo virus)、ワタロアウイルス(Whataroa virus)、睡眠病ウイルス(Sleeping disease virus)、サケ膵臓病ウイルス(Samon pancreatic disease virus)、ミナミゾウアザラシウイルス(Southern elephant seal virus)、及び西部ウマ脳炎ウイルス(Western equine encephalitis virus)からなる群から選択され;好ましくはバーマ森林ウイルス、チクングニアウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ウナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、トナテウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス及び西部ウマ脳炎ウイルスからなる群から選択される。
【０１１６】
一実施形態において、フラビウイルス科は、デングウイルス、C型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)、日本脳炎ウイルス(Japanese encephalitis virus)、ウエストナイルウイルス(West Nile virus)、黄熱病ウイルス、ジカウイルス(Zika virus)、ダニ媒介性脳炎ウイルス(Tick-borne encephalitis virus)、キャサヌール森林病ウイルス(Kyasanur forest disease virus)、マレー渓谷脳炎ウイルス(Murray Valley encephalitis virus)、及びセントルイス脳炎ウイルス(Saint Louis encephalitis virus)からなる群から選択される。
【０１１７】
一実施形態において、ヘパドナウイルス科は、B型肝炎ウイルス(Hepatitis B virus)からなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、ヘルペスウイルス科は、単純ヘルペスウイルス1(Herpes Simplex virus 1)(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2(Herpes Simplex virus 2)(HSV-2)、水痘帯状疱疹ウイルス(Varicella zoster virus)(VZV)、エプスタイン・バールウイルス(Epstein-Barr virus)(EBV)、サイトメガロウイルス(Cytomegalovirus)(CMV)、ロゼオロウイルス(Roseolovirus)(HHV-6A及び6B)、HHV-7、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)(KSHV)からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、オルトミクソウイルス科は、インフルエンザウイルス(Influenza virus)A、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、イサウイルス(Isavirus)、トゴトウイルス(Thogotovirus)及びクアランジャウイルス(Quaranjavirus)からなる群から選択され、好ましくはインフルエンザウイルスA及びインフルエンザウイルスBからなる群から選択される。一実施形態において、インフルエンザウイルスAは、H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2及びH10N7からなるサブタイプから選択される。
【０１２０】
一実施形態において、パポバウイルス科は、パピローマウイルス(Papillomavirus)(HPC)及びポリオーマウイルス(Polyomavirus)、殊にシミアンウイルス40(Simian virus 40)、メルケル細胞ポリオーマウイルス(Merkel cell polyomavirus)、トリコディスプレジア・スピヌローザポリオーマウイルス(Trichodysplasia spinulosa polyomavirus)、BKポリオーマウイルス、JCポリオーマウイルス及びヒトポリオーマウイルス7からなる群から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、パラミクソウイルス科は、ルブラウイルス(Rubulavirus)、モルビリウイルス(Morbillivirus)、ニューモウイルス(Pneumovirus)、メタニューモウイルス(Metapneumovirus)、アブラウイルス(Avulavirus)、フェルラウイルス(Ferlavirus)、ヘニパウイルス(Henipavirus)及びレスピロウイルス(Respirovirus)からなる群から選択される。特別な実施形態において、パラミクソウイルス科は、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)、殊にHPIV-1、HPIV-2、HPIV-3又はHPIV-4、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、特にヒト呼吸器合胞体ウイルス(Human respiratory syncytial virus)(HRSV)、イヌジステンパーウイルス、アザラシジステンパーウイルス、クジラモルビリウイルス、ニューカッスル病ウイルス(Newcastle disease virus)、牛疫ウイルス、ヘンドラウイルス(Hendra birus)及びニパウイルス(Nipah virus)である。
【０１２２】
一実施形態において、ピコルナウイルス科は、アフトウイルス(Aphthovirus)、アクアマウイルス(Aquamavirus)、アビヘパトウイルス(Avihepatovirus)、カルジオウイルス(Cardiovirus)、コサウイルス(Cosavirus)、ディシピウイルス(Dicipivirus)、エンテロウイルス(Enterovirus)、エルボウイルス(Erbovirus)、ヘパトウイルス(Hepatovirus)、コブウイルス(Kobuvirus)、メグリウイルス(Megrivirus)、パレコウイルス(Parechovirus)、ピセウイルス(Piscevirus)、ライノウイルス(Rhinovirus)、サリウイルス(Salivirus)、サペロウイルス(Sapelovirus)、セネカウイルス(Senecavirus)、テッショウウイルス(Techovirus)及びトレモウイルス(Tremovirus)からなる群から選択される。特別な実施形態において、ピコルナウイルス科は、ライノウイルス、例えばライノウイルスA、ライノウイルスB又はライノウイルスCである。
【０１２３】
一実施形態において、レトロウイルス科は、アルファレトロウイルス(Alpharetrovirus);殊にトリ白血病ウイルス(Avian leukosis virus)及びラウス肉腫ウイルス(Rous sarcoma virus);ベータレトロウイルス(Betaretrovirus)、殊にマウス乳房腫瘍ウイルス(Mouse mammary tumour virus);ガンマレトロウイルス(Gammaretrovirus)、殊にマウス白血病ウイルス(Murine leukemia virus)及びネコ白血病ウイルス(Feline leukemia virus);デルタレトロウイルス(Deltaretrovirus)、殊にウシ白血病ウイルス(Bovine leukemia virus)及びヒトT細胞白血病ウイルス(Human T-lymphotropic virus);イプシロンレトロウイルス(Epsilonretrovirus)、殊にウォールアイ皮膚肉腫ウイルス(Walleye dermal sarcoma virus);レンチウイルス(Lentivirus)、殊にヒト免疫不全ウイルス1(Human immunodeficiency virus 1)及びサル、ネコ免疫不全ウイルス(Simian, Feline immunodeficiency viruses);スプーマウイルス(Spumavirus)、殊にサル泡沫状ウイルス(Simian foamy virus)からなる群から選択される。
【０１２４】
一実施形態において、ラブドウイルス科は、ベジクロウイルス、殊に水泡性口内炎ウイルス、リッサウイルス、狂犬病ウイルス、エフェメロウイルス(Ephemerovirus)、ノビラブドウイルス、サイトラブドウイルス及びヌクレオラブドウイルスからなる群から選択される。
【０１２５】
好ましい一実施形態において、本発明によるウイルス剤は、ヘルペスウイルス科、例えば水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン・バール(EB)ウイルス、1型の単純ヘルペスウイルス(HSV-1)、カポジ肉腫ヘルペスウイルス(KSHV)、マウスγ-HV68ウイルス(γ-MHV68)、又はヒトサイトメガロウイルス(HCMV);ヘパドナウイルス科、例えば肝炎ウイルスB(HBV);パポバウイルス科、例えばヒトパピローマウイルス16型(HPV16);パルボウイルス科、例えばヒトパルボウイルスB19;ポリオーマウイルス科、例えばシミアンウイルス40;レトロウイルス科、例えばヒト免疫不全ウイルス1(HIV-1)、又はサル免疫不全ウイルス1型(SIV 1);オルトミクソウイルス科、例えばA型インフルエンザウイルス;フラビウイルス科、例えばデングウイルス、又はC型肝炎ウイルス;ピコルナウイルス科、例えばポリオウイルス、コクサツキーウイルスB3(CVB3)、又はコクサツキーウイルスB4(CVB4);レオウイルス科、例えばロタウイルス;アルファウイルス科、例えばシンドビスウイルス;トバモウイルス、例えばタバコモザイクウイルス;ラブドウイルス科、例えば水疱性口内炎ウイルスで構成される群から選択される。より好ましくは、本発明によるウイルス剤は、インフルエンザウイルスである。なお好ましくは、本発明によるウイルス剤は、インフルエンザウイルスA又はB、いっそう好ましくはインフルエンザウイルスAである。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、本発明によるウイルス剤は、典型的な抗ウイルス薬に対する抗ウイルス耐性を呈する。「抗ウイルス耐性」、「抗ウイルス剤耐性」又は「抗ウイルス薬耐性」という用語は、本明細書で使用される場合、同等であり、ウイルスを処置するために以前に使用された抗ウイルス剤の効果に抵抗するウイルスの能力を指す。抗ウイルス耐性は、特別なウイルスからの関連した疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する薬物への感受性の減少によって定義することができる。
【０１２７】
一実施形態において、本発明の化合物は、別の抗ウイルス薬、例えば及び非網羅的に、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン(免疫系モジュレーターインターフェロンアルファ-2a及びペグ化インターフェロンアルファ-2a(ペガシス)及びインターフェロンアルファ-2b(ViraferonPeg ou Introna))、抗ウイルスワクチン、抗原ポリペプチド、又はウイルス抗原ポリペプチドを対象とする中和抗体からなる群から選択される薬剤との組合せで使用することができる。
【０１２８】
抗細菌剤
本発明は、抗細菌剤としての本発明による化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の処置における使用のための本発明の化合物、細菌感染症の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明による化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象における細菌感染症を処置するための方法にも関する。
【０１２９】
細菌は、グラム陰性及びグラム陽性細菌、好ましくは感染性細菌であり得る。こうしたグラム陽性細菌としては、以下に限定されないが、パスツレラ種、ブドウ球菌種、及びストレプトコッカス種が挙げられる。
【０１３０】
細菌の具体例としては、以下に限定されないが、ヘリコバクター・ピロリ、バークホルデリア・セパシア、シュードモナス・エルジノーサ、シュードモナス・フルオレッセンス、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、ステノトロホモナス・マルトフィリア、エロモナス・ハイドロフィラ、エシェリキア・コリ、シトロバクター・フロインディイ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ティフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、シゲラ・ディセンテリエ、シゲラ・フレキシネリ、シゲラ・ソネイ、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、セラチア・マルセセンス、フランシセラ・ツラレンシス、モルガネラ・モルガニイ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアーティイ、アシネトバクター・バウマンニ、アシネトバクター・カルコアセティカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、エルシニア・エンテロコリチカ、エルシニア・ペスチス、エルシニア・シュードツベルクローシス、エルシニア・インターメディア、ボルデテラ・パラパータシス、ボルデテラ・ブロンキセプチカ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、ヘモフィルス・ヘモリティカス、ヘモフィルス・パラヘモリティカス、ヘモフィルス・デュクレイ、パスツレラ・マルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、カンピロバクター・フィタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリティカス、リステリア・モノサイトゲネス、ナイセリア・ゴノレア、ナイセリア・メニンギティディス、キンゲラ・デニトリフィカンス、キンゲラ・インドロゲネス、キンゲラ・キンゲ、キンゲラ・オラリス、レジオネラ・ニューモフィラ、モラクセラ・ボビス、モラクセラ・カタラーリス、モラクセラ・ラクナータ、ガードネレラ・バギナリス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス・ブルガタス、バクテロイデス・オバルス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、バクテロイデス・スプランクニカス、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・テタニ、マイコバクテリウム種、コリネバクテリウム・ウルセランス、ストレプトコッカス・アガラクチア、ガードネレラ・バギニティス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、フゾバクテリウム・ヌクレアタム、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ビブリオ・バルニフィカス、クロストリジウム・ボツリヌム、コリネバクテリウム・ジフテリアエ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・サプロフィチカス、スタフィロコッカス・インターメディウス、スタフィロコッカス・ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスが挙げられる。
【０１３１】
特別な実施形態において、細菌はマイコバクテリウムであり、例えばマイコバクテリウム種は、マイコバクテリウム・アフリカヌム(M. africanum)、マイコバクテリウム・ボビス(M. bovis)、マイコバクテリウム・ボビスBCG、マイコバクテリウム・カネッティ(M. canetti)、マイコバクテリウム・カプラエ(M. caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(M. microti)、マイコバクテリウム・ムンギ(M. mungi)、マイコバクテリウム・オリギス(M. orygis)、マイコバクテリウム・ピニペディイ(M. pinnipedii)、マイコバクテリウム・スリカタエ(M. suricattae)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス(M. avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・シルバティカム(M. avium silvaticum)、マイコバクテリウム・アビウム「ホミニシウス(hominissuis)」、マイコバクテリウム・コロンビエンセ(M. colombiense)、マイコバクテリウム・インディクス・プラニ(M. indicus pranii)、マイコバクテリウム・アシアティカム(M. asiaticum)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae)、マイコバクテリウム・ガストリ(M. gastri)及びマイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ(M. hiberniae)、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(M. nonchromogenicum)、マイコバクテリウム・テラエ(M. terrae)、マイコバクテリウム・トリビアレ(M. triviale)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ulcerans)、マイコバクテリウム・シュードショットシイ(M. pseudoshottsii)、マイコバクテリウム・ショットシイ(M. shottsii)、マイコバクテリウム・トリプレックス(M. triplex)、マイコバクテリウム・ゲナベンス(M. genavense)、マイコバクテリウム・フロレンティナム(M. florentinum)、マイコバクテリウム・レンティフラブム(M. lentiflavum)、マイコバクテリウム・パルストレ(M. palustre)、マイコバクテリウム・クビカエ(M. kubicae)、マイコバクテリウム・パラスクロフラセウム(M. parascrofulaceum)、マイコバクテリウム・ハイデルベルゲンス(M. heidelbergense)、マイコバクテリウム・インテルジェクタム(M. interjectum)、マイコバクテリウム・シミアエ(M. simiae)、マイコバクテリウム・ボヘミカム(M. bohemicum)、マイコバクテリウム・ボトニエンセ(M. botniense)、マイコバクテリウム・ブランデリ(M. branderi)、マイコバクテリウム・セラツム(M. celatum)、マイコバクテリウム・チマエラ(M. chimaera)、マイコバクテリウム・コンスピキューム(M. conspicuum)、マイコバクテリウム・クッキー(M. cookie)、マイコバクテリウム・ドリクム(M. doricum)、マイコバクテリウム・ファルシノゲネス(M. farcinogenes)、マイコバクテリウム・ヘモフィルム(M. haemophilum)、マイコバクテリウム・ヘケスホルネンセ(M. heckeshornense)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellular)、マイコバクテリウム・ラクス(M. lacus)、マイコバクテリウム・レプラエ(M. leprae)、マイコバクテリウム・レプラエムリウム(M. lepraemurium)、マイコバクテリウム・レプロマトシス(M. lepromatosis)、マイコバクテリウム・リフランディイ(M. liflandii)、マイコバクテリウム・マルモエンス(M. malmoense)、マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・モナセンス(M. monacense)、マイコバクテリウム・モンテフィオレンス(M. montefiorense)、マイコバクテリウム・ムラーレ(M. murale)、マイ��バクテリウム・ネブラスケンス(M. nebraskense)、マイコバクテリウム・サスカチェワネンス(M. saskatchewanense)、マイコバクテリウム・スクロフラセウム(M. scrofulaceum)、マイコバクテリウム・シモイデイ(M. shimoidei)、マイコバクテリウム・ツルガイ(M. szulgai)、マイコバクテリウム・ツシアエ(M. tusciae)、マイコバクテリウム・ゼノピ(M. xenopi)、マイコバクテリウム・ヨンゴネンセ(M. yongonense)、マイコバクテリウム・インテルメディウム(M. intermedium)、マイコバクテリウム・アブセサス(M. abscessus)、マイコバクテリウム・ケロネー(M. chelonae)、マイコバクテリウム・ボルレッティイ(M. bolletii)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム(M. fortuitum)、マイコバクテリウム・フォーチュイタム亜種アセタミドリチカム(Acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ボエニッキイ(M. boenickei)、マイコバクテリウム・ペレグリナム(M. peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシナム(M. porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(M. senegalense)、マイコバクテリウム・セプチカム(M. septicum)、マイコバクテリウム・ニューオルレアンセンス(M. neworleansense)、マイコバクテリウム・ホウストネンセ(M. houstonense)、マイコバクテリウム・ムコゲニカム(M. mucogenicum)、マイコバクテリウム・マゲリテンス(M. mageritense)、マイコバクテリウム・ブリスバネンセ(M. brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメチクム(M. cosmeticum)、マイコバクテリウム・パラフォルトゥイタム(M. parafortuitum)、マイコバクテリウム・オーストロアフリカーナム(M. austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(M. diernhoferi)、マイコバクテリウム・ホドレリ(M. hodleri)、マイコバクテリウム・ネオオーラム(M. neoaurum)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(M. frederiksbergense)、マイコバクテリウム・オーラム(M. aurum)、マイコバクテリウム・バッカエ(M. vaccae)、マイコバクテリウム・チタエ(M. chitae)、マイコバクテリウム・ファラックス(M. fallax)、マイコバクテリウム・コンフルエンティス(M. confluentis)、マイコバクテリウム・フラベッセンス(M. flavescens)、マイコバクテリウム・マダガスカリエンス(M. madagascariense)、マイコバクテリウム・フレイ(M. phlei)、マイコバクテリウム・スメグマチス(M. smegmatis)、マイコバクテリウム・ゴオディエ(M. goodie)、マイコバクテリウム・ウォリンスキ(M. wolinskyi)、マイコバクテリウム・サーモレジスティバイル(M. thermoresistibile)、マイコバクテリウム・ガディウム(M. gadium)、マイコバクテリウム・コモセンス(M. komossense)、マイコバクテリウム・オブエンス(M. obuense)、マイコバクテリウム・スファグニ(M. sphagni)、マイコバクテリウム・アグリ(M. agri)、マイコバクテリウム・アイチエンス(M. aichiense)、マイコバクテリウム・アルベイ(M. alvei)、マイコバクテリウム・アルペンセ(M. arupense)、マイコバクテリウム・ブルマエ(M. brumae)、マイコバクテリウム・カナリアセンス(M. canariasense)、マイコバクテリウム・チュブエンセ(M. chubuense)、マイコバクテリウム・コンセプショネンス(M. conceptionense)、マイコバクテリウム・デュバリイ(M. duvalii)、マイコバクテリウム・エレファンティス(M. elephantis)、マイコバクテリウム・ギルバム(M. gilvum)、マイコバクテリウム・ハッシアカム(M. hassiacum)、マイコバクテリウム・ホルサティカム(M. holsaticum)、マイコバクテリウム・イムノゲナム(M. immunogenum)、マイコバクテリウム・マシリエンス(M. massiliense)、マイコバクテリウム・モリオカエンス(M. moriokaense)、マイコバクテリウム・サイクロトレランス(M. psychrotolerans)、マイコバクテリウム・ピレニボランス(M. pyrenivorans)、マイコバクテリウム・バンバアレニイ(M. vanbaalenii)、マイコバクテリウム・プルベリス(M. pulveris)、マイコバクテリウム・アロシエンセ(M. arosiense)、マイコバクテリウム・オーバネンス(M. aubagnense)、マイコバクテリウム・カプラエ、マイコバクテリウム・(M. chlorophenolicum)、マイコバクテリウム・(M. fluoroanthenivorans)、マイコバクテリウム・クロロフェノリカム(M. kumamotonense)、マイコバクテリウム・ノボカストレンセ(M. novocastrense)、マイコバクテリウム・パルメンセ(M. parmense)、マイコバクテリウム・フォカイクム(M. phocaicum)、マイコバクテリウム・ポリフェラエ(M. poriferae)、マイコバクテリウム・ローデシアエ(M. rhodesiae)、マイコバクテリウム・セオウレンス(M. seoulense)及びマイコバクテリウム・トーカイエンス(M. tokaiense)、好ましくはマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラエ又はマイコバクテリウム・ウルセランスからなる群から選択される。
【０１３２】
別の好ましい実施形態において、本発明による細菌は、典型的な抗細菌薬に対する耐性を呈する。「抗細菌耐性」、「抗細菌剤耐性」又は「抗細菌薬耐性」という用語は、本明細書で使用される場合、同等であり、細菌を処置するために以前に使用された抗細菌剤の効果に抵抗する細菌の能力を指す。抗細菌耐性は、特別な細菌からの関連した疾病を防止するのに最小に有効又は完全に非有効のいずれかの処置応答を介する薬物への感受性の減少によって定義することができる。
【０１３３】
一実施形態において、本発明の化合物は、別の抗細菌薬との組合せで使用することができる。
【０１３４】
NEETタンパク質モジュレーター
本発明の化合物は、NEETタンパク質をモジュレートすることができる。特に、該化合物は、NEETタンパク質安定剤であり得る。代替として、該化合物は、NEETタンパク質不安定剤であり得る。
【０１３５】
NEETタンパク質ファミリーは、CISD1、CISD2及びCISD3遺伝子によってコードされる3つのクラスのタンパク質を含む。
【０１３６】
CISD1遺伝子は、タンパク質mitoNEETをコードする。それは以前は、C10orf70又はZCD1又はMDS029と呼ばれていた。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC10P058269;HGNC:30880;Entrez Gene:55847;及びUniGene:Hs.370102に記載されている。該タンパク質は、UniProtKBに:Q9NZ45の下で記載されている。mitoNEETのアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_060934.1及びNM_018464.4の下で開示されている。
【０１３７】
CISD2遺伝子は、タンパク質NAF-1 (栄養欠乏オートファジー因子-1)をコードする。それは以前はWFS2又はZCD2と呼ばれていたが、今はMiner1、ERIS(小胞体膜間の小さいタンパク質)及びmitoNEET関連1とも呼ばれる。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC04P102868;HGNC:24212;Entrez Gene:493856;並びにUniGene:Hs.444955及びHs.745013に記載されている。タンパク質は、UniProtKBに:Q8N5K1の下で記載されている。NAF-1のアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_001008389.1及びNM_001008388.4の下で開示されている。
【０１３８】
CISD3遺伝子は、タンパク質Miner2をコードする。それは、mitoNEET-関連タンパク質2又はミトコンドリアマトリックス局在化ミトコンドリア内NEETタンパク質(MiNT)とも呼ばれる。このタンパク質をコードする遺伝子は、データベースGeneCards GCID GC17P038730;HGNC:27578;Entrez Gene:284106;及びUniGene:Hs.713595に記載されている。タンパク質は、UniProtKBにID P0C7P0の下で記載されている。Miner2のアミノ酸及びヌクレオチド参照配列は、それぞれGenPept及びGenbankにNP_001129970.1及びNM_001136498.1の下で開示されている。NEETタンパク質は、ヒトの健康及び疾患にとって重要である。例えば、それらは、腫瘍学(Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁;Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁;Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁;Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁;Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁)、殊にアポトーシス及びオートファジーに;代謝障害及び疾患(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁;Takahashiら、Journal of Pharmacology and experimental therapeutics、2015、352、338〜345頁)、心血管疾患(Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁;Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054);炎症性疾患及び障害(Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁);鉄蓄積障害(REF);老化(Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁)並びに神経変性疾患又は障害(Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁)に関与する。研究は、細胞性鉄、カルシウム及びROS恒常性の調節におけるmitoNEET及びNAF-1の役割、並びに決定的なプロセス、例えばがん細胞増殖及び腫瘍成長、肥満症及び糖尿病における脂質及びグルコース恒常性、オートファジーの制御、マウスにおける長寿並びに植物における老化におけるNEETタンパク質の鍵となる役割を実証した(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。NEETタンパク質の異常な調節は、結果的に、複数の健康に関する状態をもたらすことが見出された。例えば、NAF-1のミススプライシングは、ウォルフラム症候群2を引き起こす。NAF-1は、その上、がん及び老化におけるオートファジーの調節に機能的に連結されている。
【０１３９】
がん
本発明の化合物は、腫瘍細胞を死滅させることができる。加えて、本発明の化合物は、NEETタンパク質をモジュレートすることもできる(Holtら、2016、J Cell Sci、129、155〜165頁;Baiら、2015、Proc Natl Acad Sci USA、112、3698〜3703頁;Tamirら、2014、Proc Natl Acad Sci USA、111、5177〜5182頁;Sohnら、2013、Proc Natl Acad Sci USA、110、14676〜14681頁;Darash-Yahanaら、2016、Proc Natl Acad Sci USA、113、10890〜10895頁)。NEETタンパク質は、がん生物学におけるアポトーシス/オートファジーの調節に関与する。したがって、本発明は、抗腫瘍剤としての本発明の化合物の使用に関する。本発明は、がんを処置するための使用のための本発明の化合物、がんを処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法にも関する。
【０１４０】
一態様において、がんは、固形腫瘍又は造血がんであり得る。例えば、がんは、骨がん、胃腸がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、中咽頭がん、喉頭がん、唾液腺癌、甲状腺がん、肺がん、頭部又は頸部のがん、皮膚がん、扁平上皮がん、黒色腫、子宮がん、子宮頸がん、子宮内膜癌、外陰がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、内分泌系のがん、軟組織の肉腫、膀胱がん、腎臓がん、神経膠芽腫、並びに中枢神経系、リンパ腫及び白血病のがんの様々な型からなる群から選択することができる。好ましい実施形態において、がんは、乳がん、特にトリプルネガティブ乳がん、前立腺がん及び卵巣がんである。特別な一実施形態において、がんは乳がんである。
【０１４１】
任意選択により、がんを処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET及び/又はNAF-1のモジュレーターである。一態様において、化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。別の態様において、化合物は、NAF-1のモジュレーターである。更なる態様において、化合物は、mitoNEET及びNAF-1のモジュレーターである。
【０１４２】
この態様において、本発明の化合物は、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法又は化学療法と組み合わせることができ、全て当業者によってよく知られている。
【０１４３】
代謝障害及び疾患
NEETタンパク質は、代謝障害及び疾患に関与する(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。したがって、本発明は、対象における代謝障害又は疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、代謝障害及び疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、代謝障害又は疾患の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、代謝障害又は疾患の処置における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１４４】
代謝障害及び疾患は、真性糖尿病、インスリン耐性、インスリン欠損症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、肥満症、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群及び硬変からなる群において選択することができる。
【０１４５】
一態様において、代謝性疾患又は障害は、糖尿病、特に糖尿病I型又は糖尿病II型、アテローム動脈硬化症、肥満症、糖尿病性ニューロパチー、リソソーム蓄積症、重度のインスリン耐性、高インスリン血症、高脂質血症、ラブソン・メンデンホール症候群、妖精症、脂肪萎縮性糖尿病、急性及び慢性の腎機能不全、末期慢性腎不全、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、糸球体硬化症、及び脂肪萎縮性糖尿病、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、グルコース不耐性、リポジストロフィー、冠動脈性心疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、低血糖症、高血糖症、ベータ細胞機能障害又は高インスリン血症、ウォルフラム症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、オルブライト遺伝性骨ジストロフィー、シスチン症、フルクトース不耐性、ウォーカー・ワールブルク症候群、低βリポ蛋白血症、アルストレーム症候群、並びに硬変からなる群から選択することができる。
【０１４６】
別の態様において、代謝性疾患又は障害は、アクチベーター欠損症/GM2ガングリオシドーシス、アルファ-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病(I型、II型及びIII型)、GM1ガングリオシドーシス、(幼児、幼児後期/若年及び成人/慢性を含める)、ハンター症候群(MPS II)、ムコリピドーシスII、幼児遊離シアル酸蓄積症(ISSD)、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ハーラー症候群、シャイエ症候群、ハーラー-シャイエ症候群、サンフィリポ症候群、モルキオA型及びB型、マロトー・ラミー、スライ症候群、ムコリピドーシス、多重サルフェート欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、CLN6疾患、ヤンスキー・ビールショースキー病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、並びにテイ・サックス又はウォルマン病からなる群から選択することができる。
【０１４７】
好ましい実施形態において、代謝障害及び疾患は、真性糖尿病、インスリン耐性、肥満症及びウォルフラム症候群からなる群において選択することができる。
【０１４８】
任意選択により、代謝性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET、NAF-1及び/又はMiNTのモジュレーターである。特に、それは、NEETタンパク質の組合せ、例えばmitoNEET及びNAF-1、mitoNEET及びMiNT、NAF-1及びMiNT又はmitoNEET、NAF-1及びMiNTのモジュレーターであり得る。代替として、それは、mitoNEET、NAF-1又はMiNTのモジュレーターであり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、代謝性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１５０】
心血管疾患
NEETタンパク質は、心血管疾患及び障害に関与することが開示された(Duら、2015、Cell Biol Int、39、816〜823頁;Habenerら、2016、PLoS One、11、e0156054;Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。したがって、本発明は、対象における心血管疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、心血管疾患を患う前記対象に投与される。本発明は、心血管疾患の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、心血管疾患の処置における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１５１】
一態様において、心血管疾患は、心筋損傷、虚血、虚血再灌流損傷及び高血圧症からなる群から選択される。一実施形態において、心血管疾患は心筋損傷である。
【０１５２】
任意選択により、心血管疾患を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEET及び/又はNAF-1のモジュレーターである。一態様において、化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。別の態様において、化合物は、NAF-1のモジュレーターである。更なる態様において、化合物は、mitoNEET及びNAF-1のモジュレーターである。
【０１５３】
本発明の化合物は、心血管疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１５４】
炎症性疾患
NEETタンパク質は、炎症に関与することが開示された(Tamirら、2015、Biochim Biophys Acta、1853、1294〜1315頁)。
【０１５５】
一態様において、炎症性疾患又は障害は、クローン病、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、嚢胞性線維症、乾癬、感染性関節炎及び多発性硬化症からなる群から選択することができる。
【０１５６】
任意選択により、炎症性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、nitoNEETのモジュレーターである。
【０１５７】
特別な一実施形態において、炎症性疾患又は障害は嚢胞性線維症である(Taminelliら、2008、Biochem Biophys Res Commun、365、856〜862頁)。任意選択により、嚢胞性線維症を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。
【０１５８】
本発明の化合物は、炎症性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１５９】
鉄蓄積障害
NEETタンパク質は、鉄ホメオスタシスに関与する。本発明の化合物は、鉄に結合するNEETタンパク質を、例えばこの結合を安定化及び不安定化することによってモジュレートすることができる。
【０１６０】
したがって、本発明は、鉄蓄積障害を処置するための使用のための本発明の化合物、鉄蓄積障害を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象における鉄蓄積障害を処置するための方法に関する。
【０１６１】
鉄蓄積障害又は疾患は、鉄欠損症に又は鉄過剰症に関連し得る。
【０１６２】
鉄蓄積障害又は疾患としては、以下に限定されないが、フェロポルチン欠損症、HFE突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシス及びトランスフェリン受容体2突然変異による遺伝性ヘモクロマトーシスを含めた遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘプシジン突然変異による若年性ヘモクロマトーシス及びヘモジュベリン突然変異による若年性ヘモクロマトーシスを含めた若年性ヘモクロマトーシス、アフリカ鉄過剰症、無トランスフェリン血症に続発する鉄過剰症及び無セルロプラスミン血症に続発する鉄過剰症を含めた鉄過剰症、サラセミア、骨髄異形成症候群、先天性赤血球異形成貧血、鎌状赤血球症及び他のヘモグロビン異常症、赤血球酵素欠損症、並びに複数の輸血が挙げられる。
【０１６３】
老化及び神経変性疾患
NEETタンパク質は、老化(Chenら、2009、Genes Dev、23、1183〜1194頁)に並びに神経変性疾患及び障害(Heら、2016、Sci Rep、6、35205頁)に関与することが知られている。したがって、本発明の化合物は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置のために使用することができる。したがって、本発明は、対象における老化又は神経変性疾患若しくは障害を処置するための方法に関し、ここで、本発明による化合物の治療有効量が、老化又は神経変性疾患若しくは障害を患う前記対象に投与される。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。本発明は、老化又は神経変性疾患若しくは障害の処置における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１６４】
一実施形態において、本発明の化合物は、老化を処置する又は老化傷害を処置若しくは防止するために使用される。任意選択により、老化を処置するために使用される本発明の化合物は、NAF-1のモジュレーターである。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、神経変性疾患又は障害を処置するために使用される。神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、カナバン病、脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう及び中毒性脳症からなる群から選択することができる。好ましくは、神経変性疾患又は障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択することができる。
【０１６６】
神経変性疾患又は障害は、中枢神経系(CNS)損傷も含む。
【０１６７】
任意選択により、神経変性疾患又は障害を処置するために使用される本発明の化合物は、mitoNEETのモジュレーターである。
【０１６８】
本発明の化合物は、神経変性疾患又は障害の処置における使用で知られている他の薬物と組み合わせることができる。
【０１６９】
医薬組成物
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を更に含む。
【０１７０】
特別な実施形態において、本発明による医薬組成物は、好ましくは抗ウイルス剤、抗がん剤、抗生物質、又は代謝性疾患、心血管疾患、炎症性疾患、老化、筋肉疾患、神経変性疾患若しくは鉄蓄積障害を処置することを狙った分子で構成される群から選択される、少なくとも別の活性成分を更に含む。好ましくは、他の活性成分は抗ウイルス剤である。より好ましくは、他の活性成分は、インフルエンザウイルス、好ましくはA型インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス剤である。
【０１７１】
特別な実施形態において、本発明による医薬組成物は、抗ウイルス剤、例えば及び非網羅的に、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン(免疫系モジュレーターインターフェロンアルファ-2a及びペグ化インターフェロンアルファ-2a(ペガシス)及びインターフェロンアルファ-2b(ViraferonPeg ou Introna))、抗ウイルスワクチン、抗原性ポリペプチド、又はウイルス抗原ポリペプチドを対象とする中和抗体からなる群から選択される薬剤を更に含む。
【０１７２】
本発明は、疾患の処置における使用のための本発明の医薬組成物にも関する。本発明は、対象における疾患を処置するための医薬の製造のための、本発明による医薬組成物の使用にも関する。本発明は、対象における疾患を処置するための方法に更に関し、ここで、本発明による薬学的組成物の治療有効量が、前記疾患を患う前記対象に投与される。
【０１７３】
本発明による対象は、動物、好ましくは哺乳動物、いっそうより好ましくはヒトである。しかしながら、「対象」という用語は、とりわけ、処置を必要とする非ヒト動物、特に哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ロバ、ウサギ、クロアシイタチ、スナネズミ、ハムスター、チンチラ、ラット、マウス、モルモット及び非ヒト霊長類を指すこともできる。
【０１７４】
本発明によるヒト対象は、出生前段階のヒト、新生児、小児、幼児、青年又は成人であってよい。
【０１７５】
好ましい実施形態において、対象は、疾患を診断されている。好ましくは、対象は、ウイルス感染症、細菌感染症、がん、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、鉄蓄積障害、老化、及び神経変性疾患又は障害で構成される群から選択される疾患を診断されている。これらの疾患の診断法は、当業者によってよく知られている。
【０１７６】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、任意の従来の投与経路によって投与することができる。特に、本発明の化合物又は医薬組成物は、局所的、経腸的、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、皮下又は眼球内の投与等によって投与することができる。
【０１７７】
特に、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、局所的、経腸的、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、腫瘍内、皮下又は眼球内の投与等のために製剤化することができる。
【０１７８】
好ましくは、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、経腸又は非経口の投与経路によって投与される。非経口的に投与される場合、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、好ましくは、静脈内投与経路によって投与される。経腸的に投与される場合、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、好ましくは、経口投与経路によって投与される。
【０１７９】
該分子を含む医薬組成物は、当業者によって知られている標準的な薬務(Lippincott Williams & Wilkins、2000及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988〜1999、Marcel Dekker、New York)に従って製剤化される。
【０１８０】
経口投与のため、該組成物は、従来の経口剤形、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、並びに液体調製物、例えばシロップ、エリキシル及び濃縮滴に製剤化することができる。非毒性固体担体又は希釈液が使用され得、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネート等が挙げられる。圧縮錠剤のため、粉末化材料に密着品質を付与する薬剤である結合剤も必要である。例えば、デンプン、ゼラチン、糖、例えばラクトース又はデキストロース、及び天然又は合成ガムは、結合剤として使用することができる。錠剤の破砕を容易にするため、崩壊剤も錠剤中に必要である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム及び架橋ポリマーが挙げられる。更に、製造プロセスにおいて表面への錠剤材料の接着を防止するため、及び製造中の粉末材料の流動特徴を改善するため、滑沢剤及び流動促進剤も錠剤中に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素は、流動促進剤として最も一般的に使用され、タルク又はステアリン酸等の化合物は、滑沢剤として最も一般的に使用される。
【０１８１】
経皮投与のため、該組成物は、軟膏、クリーム又はゲル形態に製剤化することができ、適切な浸透剤又は界面活性剤は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミド等、浸透を容易にするために使用され得る。
【０１８２】
経粘膜投与のため、経鼻スプレー、直腸又は腟坐剤が使用され得る。活性化合物は、当技術分野において知られている方法によって公知の坐剤基剤のいずれかに組み込むことができる。こうした基剤の例としては、カカオ脂、ポリエチレングリコール(カルボワックス)、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン、及び融点又は溶解速度を修飾するための他の適合性のある材料とのこれらの混合物が挙げられる。
【０１８３】
本発明による医薬組成物は、投与時実質的に直ちに又は投与後の任意の所定の時間若しくは時間期間に、活性薬物を放出するように製剤化することができる。
【０１８４】
好ましくは、本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いる処置は、疾患の診断の1カ月以内、好ましくは1週以内に開始する。最も好ましい実施形態において、処置は診断日に開始する。
【０１８５】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物は、単一用量として又は複数用量で投与することができる。
【０１８６】
好ましくは、該処置は、定期的に、好ましくは毎日から毎月の間、より好ましくは毎日から2週毎の間、より好ましくは毎日から毎週の間投与され、いっそうより好ましくは、処置は毎日投与される。特別な実施形態において、処置は、1日数回、好ましくは1日2回又は3回、いっそうより好ましくは1日3回投与される。
【０１８７】
本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を用いる処置の持続期間は、好ましくは1日から20週の間、より好ましくは1日から10週の間、なおより好ましくは1日から4週の間、いっそうより好ましくは1日から2週の間に含まれる。特別な実施形態において、処置の持続期間は、約1週である。代替として、処置は、疾患が持続する限り続けることができる。
【０１８８】
投与されるべき本発明による化合物の又は本発明による医薬組成物の量は、当業者によってよく知られている標準的手順によって決定されなければならない。治療有効量が患者に投与されるように適切な投与量を決定するため、患者の生理的データ(例えば、年齢、サイズ及び体重)及び投与経路が考慮されなければならない。
【０１８９】
好ましい実施形態において、本発明による化合物の又は本発明による医薬組成物の各投与のための総化合物用量は、0.00001gから1gの間、好ましくは0.01mgから10mgの間に含まれる。
【０１９０】
本発明による化合物の医薬組成物の形態、投与経路及び投与の用量、又は本発明による医薬組成物は、疾患の型及び重症度、並びに患者、特にその年齢、体重、性別、及び全身の状態に従って、当業者によって調整することができる。
【０１９１】
キット及びキットの使用
本発明は、がん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患の処置のため、好ましくは抗ウイルス剤、抗がん剤、抗アポトーシス剤、抗オートファジー剤、オートファジー誘発剤、抗生物質、抗寄生中剤、抗真菌剤、又は神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓疾患、老化、筋肉疾患若しくは代謝性疾患を処置することを狙った分子で構成される群から選択される少なくとも別の活性成分との本発明の化合物の併用にも関する。
【０１９２】
本発明は、特にがん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患又は障害、心血管疾患又は障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患からなる群から選択される疾患の処置のための使用のための、同時、別々又は順次使用のための組合せ調製物として、本発明の化合物及び別の活性成分を含む生成物にも関する。好ましくは、他の活性成分は、抗ウイルス剤、抗がん剤、抗アポトーシス剤、抗オートファジー剤、オートファジー誘発剤、抗生物質、抗寄生中剤、抗真菌剤、又はがん、感染性疾患、特にウイルス性疾患、代謝性疾患若しくは障害、心血管疾患若しくは障害、炎症性疾患、鉄蓄積障害、老化及び神経変性疾患を処置することを狙った分子で構成される群から選択される。好ましくは、他の活性成分は抗ウイルス剤である。
【０１９３】
本発明の更なる態様及び利点は、例示的であるとともに限定していないとみなされるべきである以下の実施例に記載されるであろう。
【実施例】
【０１９４】
(実施例A)
化学
略語
Aq          水性
brs          ブロードシングレット
CDCl3       重水素化クロロホルム
d            ダブレット
DAD         ダイオードアレイ検出器
DCM         ジクロロメタン(塩化メチレン)
dd           ダブレットのダブレット
ddd          ダブレットのダブレットのダブレット
DIPEA       N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF         N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO       ジメチルスルホキシド
dq           カルテットのダブレット
dt           トリプレットのダブレット
EtOAc       酢酸エチル
Et2O         ジエチルエーテル
EtOH        エタノール
g            グラム(単数又は複数)
h            時間(単数又は複数)
HATU       O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl         塩酸
HPLC       高圧液体クロマトグラフィー
i-PrOH      イソプロパノール
LC/MS      液体クロマトグラフィー/質量分析法
LiOH       水酸化リチウム
m          マルチプレット
M          モル
MeCN      アセトニトリル
MeOH      メチルアルコール
MgSO4      硫酸マグネシウム
min         分(単数又は複数)
mmol       ミリモル
MHz        メガヘルツ
MS         質量分析法
N          ノルマル
NaHCO3    重炭酸ナトリウム
NH4Cl      塩化アンモニウム
NMR       核磁気共鳴
p           パラ
PDA        フォトダイオードアレイ
pH         -log[H+]
ppm        百万分の一
q           クアドループレット
quin        クインツプレット
RP-HPLC   逆相高圧液体クロマトグラフィー
Rt          保持時間
RT         室温
s           シングレット
t           トリプレット
td          ダブレットのトリプレット
TFA        トリフルオロ酢酸
tert-        第3級
THF        テトラヒドロフラン
【０１９５】
一般の合成スキーム
本発明の化合物は、スキームI〜Vに例示されている合成変換を使用して調製することができる。出発材料は市販されている、又は本明細書に記載されている手順によって、文献手順によって、若しくは有機化学の分野の当業者によく知られているであろう手順によって調製することができる。明記されていない限り、全ての水溶液は飽和されている。
【０１９６】
チオフェンの4位及び5位上に及びベンズアミド上に様々な置換基を含有する本発明の2-ベンズアミドチオフェン-3-カルボン酸化合物5を調製するための方法は、スキームIに例示されている。スキームI、工程aにおいて、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート骨格3は市販されている、又は硫黄及び適当な塩基を使用する3成分反応において、市販されているシアノアセテート2及び非環式ケトン1から合成することができる。Gewald反応と呼ばれる(Ber.、1966、99、94〜100頁に記載されている通り)この反応を、例えば実施例番号1に記載されている手順の1つを使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、Eur. J. Med. Chem.、2016、123、31〜47頁)によって実施することで、2-アミノチオフェン-3-カルボキシレートベースの化合物3を得ることができる。2-アミノチオフェン3は、スキームI、工程bに記載されている通りに、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、置換塩化ベンゾイルと反応することで、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4を与えることができる。塩化アシルは市販されている、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2016、59(13)、6201〜6220頁)によって記載されている通りに合成することができる。スキームI、工程cにおいて、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4のエステルは、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸5に加水分解することができる。
【０１９７】
【化１０】
2021514385.tif 000017
【０１９８】
スキーム1、工程aにおいて使用される非環式ケトン1を調製するための方法は、スキームIIに例示されている。スキームII、工程dにおいて、Weinrebアミド7は、例えば調製番号1に記載されている手順の1つを使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、Organic Letters、2012、14、5518〜5521頁)によって、市販されているカルボン酸6から合成することができる。非環式ケトン1は、調製番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、Synthesis、2018、50、4949〜4957頁)によって、Weinrebアミド7から合成することができる。
【０１９９】
【化１１】
2021514385.tif 000018
【０２００】
チオフェンの4位上に及びベンズアミド上に様々な置換を含有する本発明の2-ベンズアミド-5-クロロ-チオフェン-3-カルボン酸化合物10を調製するための方法は、スキームIII及びIVに例示されている。スキームIII、工程fにおいて、2-アミノ-5-クロロ-チオフェン-3-カルボキシレート化合物8は、例えば実施例番号3に記載されている手順を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、Journal of Heterocyclic Chemistry、2008、45、201〜207頁)によって、市販されている又はスキームI、工程aに記載されているGewald環化を介して調製される2-アミノチオフェン-3-カルボキシレート誘導体3から合成することができる。2-アミノチオフェン8は、スキームIII、工程gに記載されている通りに、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、置換塩化ベンゾイルと反応することで、2-(ベンズアミド)-5-クロロ-チオフェン-3-カルボキシレート誘導体9を与えることができる。スキームIII、工程hにおいて、2-(ベンズアミド)-5-クロロ-チオフェン-3-カルボキシレート誘導体9のエステルは、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、2-(ベンズアミド)-5-クロロ-チオフェン-3-カルボン酸10に加水分解することができる。
【０２０１】
【化１２】
2021514385.tif 000019
【０２０２】
チオフェンの4位上に及びベンズアミド上に様々な置換を含有する本発明の2-ベンズアミド-5-クロロ-チオフェン-3-カルボン酸化合物10を調製するための代替法は、スキームIVに例示されている。スキームIV、工程iにおいて、2-(ベンズアミド)-5-クロロ-チオフェン-3-カルボキシレート化合物9は、実施例番号5に記載されているもの等の条件を使用して、スキームI、工程b(R1=H)に記載されている通りに調製された2-(ベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体4から合成することができる。
【０２０３】
【化１３】
2021514385.tif 000020
【０２０４】
一般構造4の化合物は、スキームVに記載されている通りの合成において後に修飾することができる。2-アミノチオフェン3は、スキームV、工程bに記載されている通りに、例えばスキームI、工程bに記載されている同様の条件を使用して、塩化ハロベンゾイルと反応することができる。スキームV、工程kにおいて、4-ハロベンズアミド13は、例えば実施例番号9及び実施例番号72に記載されている通りに、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2016、59、3489〜3498頁)によって、アミンと反応させることができる。スキームV、工程cにおいて、2-(4-アミノベンズアミド)チオフェン-3-カルボキシレート誘導体14のエステルは、実施例番号1に記載されているもの等の条件を使用して、又は当業者に知られている方法(例えば、J. Med. Chem.、2013、56(24)、10118〜10131頁)によって、2-(4-アミノベンズアミド)チオフェン-3-カルボン酸15に加水分解することができる。
【０２０５】
【化１４】
2021514385.tif 000021
【０２０６】
分析方法
全ての1H NMRデータを、5mmのQNPプローブが備えられているBruker Avance 400MHz又はBruker Avance III 400MHz、5mmのBBFO Plusプローブ機器上に収集し、化学シフトは、百万分の一(ppm)で示されている。LC/MSデータは、Table 1(表2)に提供されている方法番号を使用して、LC/MS条件に参照される。データは、Table 1(表2)に提供されている方法番号を使用して、HPLC条件に参照される。
【０２０７】
【表２Ａ】
2021514385.tif 000022
【０２０８】
【表２Ｂ】
2021514385.tif 000023
【０２０９】
精製方法
一般的手順について、中間体及び最終化合物は、任意の技法又は当業者に知られている技法の組合せによって精製することができる。限定していない一部の例としては、固相(即ち、シリカゲル、アルミナ等)、及び所望の化合物を溶出する溶媒(又は溶媒、即ちヘプタン、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等の組合せ)を用いるフラッシュクロマトグラフィー;Agilent Technologies 1260 Infinity精製システム及びAgilent 6120シリーズSingle Quadrupole Mass Spectrometer上で行われるRP-HPLC精製(一部の非限定的な条件についてTable 2(表3)を参照されたい);適切な溶媒(即ち、MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOAc、トルエン等)又は溶媒の組合せ(即ち、EtOAc/ヘプタン、EtOAc/MeOH等)からの再結晶化;溶媒の組合せ(即ち、DMF/水、DMSO/DCM、EtOAc/ヘプタン等)からの析出;適切な溶媒(即ち、EtOAc、DCM、MeCN、MeOH、EtOH、i-PrOH、n-PrOH等)を用いる研和;液体中に化合物を溶解させること、及び適切に非混和な液体(即ち、DCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和NaHCO3、EtOAc/飽和NaHCO3、DCM/10%HCl水溶液、EtOAc/10%HCl水溶液等)で洗浄することによる抽出;蒸留(即ち、単蒸留、分留、クーゲルロール蒸留等)が挙げられる。これらの技法の記載は、以下の文献に見出すことができる:Gordon、A. J.及びFord、R. A..「The Chemist's Companion」、1972;Palleros、D. R.「Experimental Organic Chemistry」、2000;また、W. C.、Kahn及びM. Mitra、A. J. Org. Chem. 1978、43(14)、2923〜2925頁;Yan、B.「Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry」2003;Harwood、L. M.、Moody、C. J.及びPercy、J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale、第2版」、1999。
【０２１０】
【表３】
2021514385.tif 000024
【０２１１】
キラルSFC精製は、Table 3(表4)に提供されている方法番号を使用して、SFC条件に参照される。
【０２１２】
【表４】
2021514385.tif 000025
【０２１３】
調製及び例
全ての出発材料は、化学名の後に別段に注記されていない限り、Sigma-Aldrich社(Fluka及びDiscovery CPRを含める)又はAcros社から市販されている。示されている試薬/反応物名称は、市販の瓶に名付けられている通り、又はIUPAC慣例若しくはChemDraw 16.0によって生じされる通りである。本明細書において注記されている特定の条件及び試薬のいずれも、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでなく、例示的な目的だけのために提供されている。
【０２１４】
(実施例番号1)
2-ベンズアミド-4-インダン-5-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号3)
【０２１５】
【化１５】
2021514385.tif 000026
【０２１６】
エタノール(15ml)中の5-アセチルインダン(CAS:4228-10-8、1.00g、6.24mmol)の溶液に、エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、0.66ml、6.24mmol)、硫黄(CAS:7704-34-9、200mg、6.24mmol)及びモルホリン(CAS:110-91-8、1.6ml、18.7mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次いでRTに冷却させた。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜40%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た(155mg、収率9%)。DCM(7.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(155mg、0.54mmol)の溶液に、DIPEA (CAS:7087-68-5、280μl、1.62mmol)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4、75μl、0.65mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈した。有機相を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(211mg、収量)。エチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(211mg、0.54mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、113mg、2.69mmol)を添加した。反応混合物を40℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却させ、EtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-4-インダン-5-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(119mg、収率61%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.93 (br s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 2.88 (t, J=7.3 Hz, 4H), 2.09-2.01 ppm (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.84分; MS m/z: 364 [M+H]+.
【０２１７】
(実施例番号2)
2-ベンズアミド-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号7)
【０２１８】
【化１６】
2021514385.tif 000027
【０２１９】
エタノール(15ml)中の1-インダン-2-イル-エタノン(CAS:3982-85-3、1.00g、6.24mmol)の溶液に、エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、0.66ml、6.24mmol)、硫黄(CAS:7704-34-9、200mg、6.24mmol)及びモルホリン(CAS:110-91-8、1.6ml、18.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間及び次いで80℃で16時間加熱した。反応物をRTに冷却させた。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜40%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(461mg、収率24%)。DCM(7.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(300mg、1.04mmol)の溶液に、DIPEA(CAS:7087-68-5、550μl、3.13mmol)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4、150μl、1.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈した。有機相を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(375mg、収率92%)。エチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(375mg、0.96mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH (3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、201mg、4.79mmol)を添加した。反応混合物を40℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却させ、EtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(33mg、収率10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.70 (br s, 1H), 12.66 (br s, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.03 ppm (dd, J=7.5, 15.7 Hz, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.86分; MS m/z: 364 [M+H]+.
【０２２０】
(実施例番号3)
2-ベンズアミド-5-クロロ-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号8)
【０２２１】
【化１７】
2021514385.tif 000028
【０２２２】
クロロホルム(5.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号2に記載されている手順に従って合成、300mg、1.04mmol)の溶液に、-5℃で、N-クロロスクシンイミド(CAS:128-09-6、167mg、1.25mmol)を添加した。反応混合物を-5℃で1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)に注ぎ入れた。2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-5-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを紫色の固体として得た(130mg、収率39%)。DCM(5.0ml)中のエチル2-アミノ-5-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(130mg、0.40mmol)の溶液に、DIPEA (CAS:7087-68-5、210μl、1.21mmol)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4、70μl、0.61mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈した。有機相を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-5-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(170mg、収率99%)。エチル2-ベンズアミド-5-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(160mg、0.38mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、79mg、1.88mmol)を添加した。反応混合物を35℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却させ、EtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-5-クロロ-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を淡黄色の固体として得た(30mg、収率20%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.95 (br s, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 4H), 7.06 (br s, 1H), 4.55 (tt, J=9.7, 9.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=10.4, 15.1 Hz, 2H), 3.10 ppm (dd, J=9.4, 15.2 Hz, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.06分; MS m/z: 398 [M+H]+.
【０２２３】
(実施例番号4)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号16)
【０２２４】
【化１８】
2021514385.tif 000029
【０２２５】
DCM(25ml)中のエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、1.56g、5.18mmol)の溶液に、DIPEA(CAS:7087-68-5、2.7ml、15.5mmol)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4、0.90ml、7.76mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈した。有機相を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(1.10g、収率55%)。エチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(300mg、0.74mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、155mg、3.70mmol)を添加した。反応混合物を35℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却させた。反応物をEtOAcと1N HCl水溶液との間で分配し、2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を白色の固体として得た(146mg、収率52%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.66 (br s, 1H), 12.63 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.13 (dd, J=3.5, 16.0 Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.90-1.79 ppm (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.93分; MS m/z: 378 [M+H]+.
【０２２６】
(実施例番号5)
2-ベンズアミド-5-クロロ-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号17)
【０２２７】
【化１９】
2021514385.tif 000030
【０２２８】
クロロホルム(10.0ml)中のエチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号4に記載されている通りに調製、300mg、0.74mmol)の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(CAS:128-09-6、119mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。更にN-クロロスクシンイミド(197mg、1.48mmol)を添加した。反応物をRTで96時間撹拌し、次いでそれを60℃で24時間加熱した。反応混合物をRTに冷却させた。反応物をDCMとチオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)との間で分配した。2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜25%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-5-クロロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(325mg、収量)。エチル2-ベンズアミド-5-クロロ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(305mg、0.69mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、145mg、3.47mmol)を添加した。反応混合物を40℃で16時間加熱した。混合物をRTに冷却させ、EtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-5-クロロ-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を淡黄色の固体として得た(74mg、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.00 (br s, 1H), 12.48 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.65 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.09 (m, 4H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.10分; MS m/z: 412 [M+H]+.
【０２２９】
(実施例番号6)
2-ベンズアミド-4-インダン-1-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号19)
【０２３０】
【化２０】
2021514385.tif 000031
【０２３１】
実施例番号2に記載されている手順に従って、1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)エタノン(CAS:703-77-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.61 (br s, 1H), 7.95 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.03 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.90分; MS m/z: 364 [M+H]+.
【０２３２】
(実施例番号7)
2-ベンズアミド-5-クロロ-4-インダン-1-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号49)
【０２３３】
【化２１】
2021514385.tif 000032
【０２３４】
実施例番号5に記載されている手順に従って、エチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレートエチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号6に記載されている通りに調製)を出発材料としてを使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率1%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.64 (br s, 1H), 7.99 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.90 (br s, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.51 - 2.29 (m, 2H), 1つのプロトンが水ピークにより不明確. LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.08分; MS m/z: 398 [M+H]+.
【０２３５】
(実施例番号8)
2-ベンズアミド-5-シクロプロピル-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号51)
【０２３６】
【化２２】
2021514385.tif 000033
【０２３７】
クロロホルム(10.0ml)中のエチル2-ベンズアミド-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号2に記載されている通りに調製、500mg、1.28mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(CAS:128-08-5、455mg、2.55mmol)を添加した。反応混合物を60℃で1時間加熱し、次いでRTに冷却させた。反応物をDCMで希釈した。有機相を1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜25%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-5-ブロモ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを薄いオレンジ色の固体として得た(283mg、47%)。残渣を1,4-ジオキサン(4.0ml)及び水(1.0ml)中に溶解し、次いでカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(CAS:1065010-87-8、147mg、1.20mmol)及びCs2CO3(CAS:534-17-8、392mg、1.20mmol)を添加した。混合物を窒素で5分間脱ガスした後に、RuPhos Pd G2(CAS:1375325-68-0、93mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を95℃で20時間加熱した。反応混合物をRTに冷却させ、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜25%のEtOAcで溶出)で、エチル2-ベンズアミド-5-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを淡黄色の油として得た(240mg、収率92%、純度約70%)。残渣をTHF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(3.0ml)中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、117mg、2.78mmol)を添加し、反応混合物を40℃で終夜加熱した。混合物をRTに冷却させた。反応物をEtOAc及び1N HCl水溶液で希釈した。2つの相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法B)で、2-ベンズアミド-5-シクロプロピル-4-インダン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(70mg、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.56 (br s, 1H), 12.64 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.48 (dd, J=10.5, 15.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.12分; MS m/z: 404 [M+H]+.
【０２３８】
(実施例番号9)
2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号52)
【０２３９】
【化２３】
2021514385.tif 000034
【０２４０】
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2、300mg、0.62mmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:38041-19-9、94mg、0.93mmol)、RuPhos Pd G2(CAS:1375325-68-0、96mg、0.12mmol)及びCs2CO3(CAS:534-17-8、303mg、0.93mmol)を、1,4-ジオキサン(5.0ml)中に懸濁させた。反応混合物を窒素で5分間脱ガスした。反応物を70℃で20時間加熱し、次いでそれをRTに冷却させた。反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜60%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(240mg、収率77%)。エチル2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(240mg、0.48mmol)を、THF(3.0ml)、MeOH(3.0ml)及び水(2.4ml)中に溶解した。水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、100mg、2.4mmol)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。混合物をRTに冷却させ、次いでEtOAcで希釈した。反応物を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(70mg、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.71 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23 (br s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 4H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.79 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (dt, J=2.0, 11.5 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=4.0, 16.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.76分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０２４１】
(実施例番号10)
2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号53)
【０２４２】
【化２４】
2021514385.tif 000035
【０２４３】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率16%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.86 (br s, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.77 (dd, J=4.0, 8.9 Hz, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (dd, J=4.4, 16.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.76 (dd, J=11.2, 16.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.86分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０２４４】
(実施例番号11)
4-インダン-1-イル-2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号55)
【０２４５】
【化２５】
2021514385.tif 000036
【０２４６】
DCM(50.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号6に記載されている通りに調製、2.00g、6.96mmol)の溶液に、DIPEA(CAS:7087-68-5、1.6ml、9.05mmol)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4、2.00g、9.05mmol)を添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。結果として得られた混合物をDCMで希釈し、有機相を2N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(2.45g、収率74%)。次いで、実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート及び4-アミノテトラヒドロピラン(CAS:38041-19-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.52 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.89 (td, J=3.3, 11.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.45 (dt, J=1.7, 11.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.69分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０２４７】
(実施例番号12)
4-インダン-1-イル-2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号56)
【０２４８】
【化２６】
2021514385.tif 000037
【０２４９】
次いで、実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号6に記載されている通りに調製)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.49 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.03 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.94 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 1H, 水ピークにより一部不明確), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.03分; MS m/z: 449 [M+H]+.
【０２５０】
(実施例番号13)
4-インダン-1-イル-2-[[4-(3-メトキシプロピルアミノ)ベンゾイル]アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号57)
【０２５１】
【化２７】
2021514385.tif 000038
【０２５２】
次いで、実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号6に記載されている通りに調製)及び3-メトキシプロパン-1-アミン(CAS:5332-73-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.55 (br s, 1H), 12.46 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.64 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.07分; MS m/z: 451 [M+H]+.
【０２５３】
(実施例番号14)
4-インダン-1-イル-2-[[4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号58)
【０２５４】
【化２８】
2021514385.tif 000039
【０２５５】
次いで、実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号6に記載されている通りに調製)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.04 (br s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 5H), 6.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.15 (dd, J=6.5, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=3.8, 8.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.03 - 1.93 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.82分; MS m/z: 449 [M+H]+.
【０２５６】
(実施例番号15)
2-[[4-(3-メトキシプロピルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号64)
【０２５７】
【化２９】
2021514385.tif 000040
【０２５８】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び3-メトキシプロパン-1-アミン(CAS:5332-73-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.73 - 6.67 (m, 3H), 6.63 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, J=11.3, 16.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 3H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.09分; MS m/z: 465 [M+H]+.
【０２５９】
(実施例番号16)
2-[[4-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号65)
【０２６０】
【化３０】
2021514385.tif 000041
【０２６１】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び2-メトキシエタンアミン(CAS:109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率16%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.46 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.77 - 6.71 (m, 3H), 6.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 5H, 水ピークにより一部不明確), 3.08 (dd, J=3.4, 16.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.76分; MS m/z: 451 [M+H]+.
【０２６２】
(実施例番号17)
2-[[4-(テトラヒドロピラン-3-イルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号67)
【０２６３】
【化３１】
2021514385.tif 000042
【０２６４】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(CAS:120811-32-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率3%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.48 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=2.7, 11.1 Hz, 1H), 3.75 (td, J=3.9, 10.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.6, 10.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.46 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.09分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０２６５】
(実施例番号18)
2-[(4-モルホリノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号68)
【０２６６】
【化３２】
2021514385.tif 000043
【０２６７】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びモルホリン(CAS:110-91-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.51 (br s, 1H), 12.42 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 5H, 水ピークにより一部不明確), 3.08 (dd, J=3.4, 16.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.83分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０２６８】
(実施例番号19)
2-[[4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号69)
【０２６９】
【化３３】
2021514385.tif 000044
【０２７０】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.51 (br s, 1H), 12.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 6.66 - 6.53 (m, 4H), 3.79 (dd, J=2.8, 11.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.21 (t, J=11.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.60 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.15 (dq, J=4.0, 12.1 Hz, 2H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.08分; MS m/z: 491 [M+H]+.
【０２７１】
(実施例番号20)
2-[(3-モルホリノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号70)
【０２７２】
【化３４】
2021514385.tif 000045
【０２７３】
DCM(10.0ml)中の3-モルホリノ安息香酸(CAS:215309-00-5、500mg、2.41mmol)の撹拌溶液に、0℃で、DMF(10μl、0.12mmol)及び塩化オキサリル(CAS:79-37-8、0.21ml、2.46mmol)を添加した。反応混合物をRTに加温し、RTで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで、3-モルホリノベンゾイルクロリドを黄色の油として得た(337mg、収率62%)。残渣(337mg、1.49mmol)を次いで、DCM(10.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、300mg、1.00mmol)及びDIPEA (CAS:7087-68-5、0.52ml、2.99mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌した。反応物をDCMで希釈し、有機相を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜50%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(3-モルホリノベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(328mg、収率67%)。エチル2-(3-モルホリノベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(320mg、0.65mmol)を、THF(6.0ml)及びMeOH(6.0ml)及び水(6.0ml)中に溶解した。水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、137mg、3.26mmol)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。混合物をRTに冷却させ、次いでEtOAcで希釈した。反応物を1N HCl水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。MeOHを用いる研和で、2-[(3-モルホリノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(220mg、収率73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.69 (br s, 1H), 12.54 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.66 (dd, J=10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 4H), 3.12 (dd, J=3.0, 16.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.19 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 3.07分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０２７４】
(実施例番号21)
2-[(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-7-カルボニル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号86)
【０２７５】
【化３５】
2021514385.tif 000046
【０２７６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-カルボン酸(CAS:532391-89-2)及びエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率19%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.52 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (br s, 4H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (dd, J=9.7, 9.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.19 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.83分; MS m/z: 449 [M+H]+.
【０２７７】
(実施例番号22)
2-[(2-モルホリノピリミジン-5-カルボニル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号89)
【０２７８】
【化３６】
2021514385.tif 000047
【０２７９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、2-モルホリノピリミジン-5-カルボン酸(CAS:253315-05-8)及びエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率12%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.75 (br s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 5H), 3.11 (dd, J=3.3, 16.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.77分; MS m/z: 465 [M+H]+.
【０２８０】
(実施例番号23)
2-[[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号93)
【０２８１】
【化３７】
2021514385.tif 000048
【０２８２】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、3-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:1711-09-7)及び3-メトキシアゼチジン塩酸塩(CAS:148644-09-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率7%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.00 (br s, 1H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 4H), 6.98 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (dd, J=4.2, 8.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (dd, J=3.7, 16.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.99分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０２８３】
(実施例番号24)
2-[[3-(2-メトキシエチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号94)
【０２８４】
【化３８】
2021514385.tif 000049
【０２８５】
実施例番号11に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、3-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:1711-09-7)及び2-メトキシエタンアミン(CAS:109-85-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.67 (br s, 1H), 7.31 - 7.06 (m, 8H), 6.87 (dd, J=2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.77 (dd, J=9.5, 9.5 Hz, 1H), 3.53 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=3.9, 16.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法A) Rt = 2.97分; MS m/z: 451 [M+H]+.
【０２８６】
(実施例番号25)
2-[[4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号101)
【０２８７】
【化３９】
2021514385.tif 000050
【０２８８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸(CAS:27890-92-2)及びエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.60 (br s, 1H), 12.60 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (dd, J=3.0, 16.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法B) Rt = 3.81分; MS m/z: 452 [M+H]+.
【０２８９】
(実施例番号26)
2-ベンズアミド-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-7-イル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号122)
【０２９０】
【化４０】
2021514385.tif 000051
【０２９１】
実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-7-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号3)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率56%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.53 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1H), 7.82 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 3.58 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.07 (t, J=10.7 Hz, 2H), 1.25 (dd, J=12.7, 24.2 Hz, 2H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.91分; MS m/z: 392 [M+H]+.
【０２９２】
(実施例番号27)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-6-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号123)
【０２９３】
【化４１】
2021514385.tif 000052
【０２９４】
実施例番号1に記載されている手順に従って、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)エタン-1-オン(CAS:7369-63-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率7%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 2つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.92分; MS m/z: 378 [M+H]+.
【０２９５】
(実施例番号28)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-1-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号124)
【０２９６】
【化４２】
2021514385.tif 000053
【０２９７】
実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.92 (br s, 1H), 8.01 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.26 (br s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.00分; MS m/z: 378 [M+H]+.
【０２９８】
(実施例番号29)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-6-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号125)
【０２９９】
【化４３】
2021514385.tif 000054
【０３００】
実施例番号1に記載されている手順に従って、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)エタン-1-オン(CAS:7369-63-3)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:403-43-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率4%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (br s, 1H), 8.05 (dd, J=5.6, 8.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 4H), 1.79 (s, 4H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.97分; MS m/z: 396 [M+H]+.
【０３０１】
(実施例番号30)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-1-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号126)
【０３０２】
【化４４】
2021514385.tif 000055
【０３０３】
実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号4)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:403-43-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.70 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 8.03 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.90 (t, J=4.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.98分; MS m/z: 396 [M+H]+.
【０３０４】
(実施例番号31)
2-[[3-メトキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号127)
【０３０５】
【化４５】
2021514385.tif 000056
【０３０６】
エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、250mg、0.83mmol)、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(CAS:56256-14-5、287mg、1.24mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(CAS:14338-32-0、339mg、1.33mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(CAS:1122-58-3、30mg、0.24mmol)を、MeCN(10ml)中に懸濁させた。トリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.23ml、1.66mmol)を添加し、反応混合物を60℃で20時間加熱した。反応混合物をRTに冷却させ、次にDCM及び1N HCl水溶液で希釈した。2つの相を分離させた。水性相をDCM(×2)で更に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、相分離器に通過させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製(シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcで溶出)することで、エチル2-(4-ブロモ-3-メトキシベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(380mg、収率89%)。次いで、実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモ-3-メトキシベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率26%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.54 (br s, 1H), 12.47 (br s, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 5.97 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (t, J=11.5 Hz, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.18 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.67 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.94分; MS m/z: 521 [M+H]+.
【０３０７】
(実施例番号32)
2-[[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号128)
【０３０８】
【化４６】
2021514385.tif 000057
【０３０９】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びシクロヘキサンメチルアミン(CAS:3218-02-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 7H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 2つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.47分; MS m/z: 489 [M+H]+.
【０３１０】
(実施例番号33)
2-[(2-モルホリノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号129)
【０３１１】
【化４７】
2021514385.tif 000058
【０３１２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-(モルホリン-4-イル)安息香酸(CAS:42106-48-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率10%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.38 (br s, 1H), 13.12 (br s, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.82 (br s, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.00 (br s, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.82 -2.75 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.62分; MS m/z: 463 [M+H]+.
【０３１３】
(実施例番号34)
2-[[2-(モルホリノメチル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号130)
【０３１４】
【化４８】
2021514385.tif 000059
【０３１５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸(CAS:868543-19-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率80%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.44 (br s, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (4H, m), 6.81 (s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (br s, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (br s, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法E) Rt = 3.67分; MS m/z: 475 [M-H]-.
【０３１６】
(実施例番号35)
2-[[4-[(2-ヒドロキシ-1-テトラヒドロピラン-4-イル-エチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号131)
【０３１７】
【化４９】
2021514385.tif 000060
【０３１８】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び2-アミノ-2-(オキサン-4-イル)エタン-1-オール(CAS:889949-63-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.20 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.13 (dd, J=3.2, 16.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.67 (t, J=13.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.18分; MS m/z: 521 [M+H]+.
【０３１９】
(実施例番号36)
2-[[4-[メチル(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号132)
【０３２０】
【化５０】
2021514385.tif 000061
【０３２１】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びメチル[(オキサン-4-イル)メチル]アミン(CAS:439081-52-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.47 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 5H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 4H, 水ピークにより一部不明確), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.00分; MS m/z: 505 [M+H]+.
【０３２２】
(実施例番号37)
2-[[4-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号133)
【０３２３】
【化５１】
2021514385.tif 000062
【０３２４】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び4-アミノブタン-1-オール(CAS:13325-10-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (br s, 1H), 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 4H), 6.72 - 6.68 (m, 3H), 6.63 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, J=11.3, 16.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.60分; MS m/z: 465 [M+H]+.
【０３２５】
(実施例番号38)
2-[[3-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号134)
【０３２６】
【化５２】
2021514385.tif 000063
【０３２７】
DCM(3.0ml)中の2-[[3-メトキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(実施例番号31、100mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、0℃で、DCM中の三臭化ホウ素の溶液(CAS:10294-33-4、1.0M、0.58ml、0.58mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、RTに加温させ、RTで20時間撹拌した。反応物をMeOH(5.0ml)及び水(5.0ml)の添加によって0℃でクエンチし、反応物をRTに加温させた。反応物をDCMと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、水性相をDCM/MeOH(9:1)(×3)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法B)で、2-[[3-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た(30mg、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.77 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.34 - 2.06 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 4.97分; MS m/z: 507 [M+H]+.
【０３２８】
(実施例番号39)
2-[[4-(4-メトキシブチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号135)
【０３２９】
【化５３】
2021514385.tif 000064
【０３３０】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び4-メトキシブタン-1-アミン(CAS:34039-36-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.45 (br s, 1H), 12.40 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.77 - 6.71 (m, 3H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 3.63 (dd, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.95 - 2.76 (m, 3H), 2.17 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.93分; MS m/z: 479 [M+H]+.
【０３３１】
(実施例番号40)
2-[[4-[(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)メチルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号136)
【０３３２】
【化５４】
2021514385.tif 000065
【０３３３】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び4-(アミノメチル)オキサン-4-オール(CAS:783303-73-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率29%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.47 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 2.95 - 2.72 (m, 3H), 2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.54 (d, J=13.6 Hz, 2H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.26分; MS m/z: 507 [M+H]+.
【０３３４】
(実施例番号41)
2-[[3,5-ジメトキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号137)
【０３３５】
【化５５】
2021514385.tif 000066
【０３３６】
実施例番号31に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、4-ブロモ-3,5-ジメトキシ安息香酸(CAS:56518-42-4)及びテトラヒドロピラン-4-イルメタンアミン(CAS:130290-79-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率53%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.79 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.05 (s, 6H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 2H, 水ピークにより一部不明確), 3.40 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.89 (m, 3H), 2.30 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.72 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.03分; MS m/z: 551 [M+H]+.
【０３３７】
(実施例番号42)
2-[[4-[(1,1-ジオキソチアン-4-イル)メチルアミノ]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号138)
【０３３８】
【化５６】
2021514385.tif 000067
【０３３９】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び4-(アミノメチル)-1ラムダ6-チアン-1,1-ジオン(CAS:476660-77-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率15%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 3H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.69分; MS m/z: 539 [M+H]+.
【０３４０】
(実施例番号43)
2-[[4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号139)
【０３４１】
【化５７】
2021514385.tif 000068
【０３４２】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(CAS:112461-31-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率43%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.53 (br s, 1H), 12.50 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=3.9, 5.5 Hz, 4H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.80 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 5H), 3.21 (dd, J=6.7, 14.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.62分; MS m/z: 475 [M+H]+.
【０３４３】
(実施例番号44)
2-[[4-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号140)
【０３４４】
【化５８】
2021514385.tif 000069
【０３４５】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(CAS:31560-06-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率64%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.61 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.76 (d, J=22.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.18 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=9.7, 24.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.67分; MS m/z: 475 [M+H]+.
【０３４６】
(実施例番号45)
2-[[4-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号141)
【０３４７】
【化５９】
2021514385.tif 000070
【０３４８】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(CAS:601515-79-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率61%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.12 (br s, 1H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (d, J=21.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=9.6, 24.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.67分; MS m/z: 475 [M+H]+.
【０３４９】
(実施例番号46)
2-[[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号142)
【０３５０】
【化６０】
2021514385.tif 000071
【０３５１】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(CAS:54745-74-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率25%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.12 (br s, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.62 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.99 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 5H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.85分; MS m/z: 489 [M+H]+.
【０３５２】
(実施例番号47)
2-[[4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号143)
【０３５３】
【化６１】
2021514385.tif 000072
【０３５４】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び(2S)-2-メチルモルホリン(CAS:74572-13-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.55 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 3.99 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 1H, DMSOピークにより一部不明確), 2.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.96分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０３５５】
(実施例番号48)
2-[[4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号144)
【０３５６】
【化６２】
2021514385.tif 000073
【０３５７】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(CAS:904316-92-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.50 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.52 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.14 (dd, J=3.5, 16.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.92分; MS m/z: 489 [M+H]+.
【０３５８】
(実施例番号49)
2-[[4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号145)
【０３５９】
【化６３】
2021514385.tif 000074
【０３６０】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号4)及び(3R)-3-メチルモルホリン(CAS:74572-04-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率37%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.54 (br s, 1H), 12.69 (br s, 1H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (dd, J=2.7, 10.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.92分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０３６１】
(実施例番号50)
2-[[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号146)
【０３６２】
【化６４】
2021514385.tif 000075
【０３６３】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び(3S)-3-メチルモルホリン(CAS:350595-57-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率37%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.83 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 5H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (dd, J=3.2, 11.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.92分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０３６４】
(実施例番号51)
2-[[4-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号147)
【０３６５】
【化６５】
2021514385.tif 000076
【０３６６】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び(2R)-2-メチルモルホリン(CAS:790184-33-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率50%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.53 (br s, 1H), 12.48 (br s, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J=2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.12 (dd, J=2.8, 16.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1つのプロトンがDMSOピークにより不明確. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.87分; MS m/z: 477 [M+H]+.
【０３６７】
(実施例番号52)
2-[[4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号148)
【０３６８】
【化６６】
2021514385.tif 000077
【０３６９】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びcis-(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS:6485-55-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率19%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.56 (br s, 1H), 12.50 (br s, 1H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 3.88 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.12 (dd, J=3.1, 16.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.47 (dd, J=10.9, 12.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.22分; MS m/z: 491 [M+H]+.
【０３７０】
(実施例番号53)
2-[[4-[(3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリン-4-イル]ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号149)
【０３７１】
【化６７】
2021514385.tif 000078
【０３７２】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びcis-(3R,5S)-3,5-ジメチルモルホリン塩酸塩(CAS:154596-17-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(黄色の固体、収率58%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.56 (br s, 1H), 12.49 (br s, 1H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 6H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.47 (dd, J=10.8, 12.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.18分; MS m/z: 491 [M+H]+.
【０３７３】
(実施例番号54)
2-[[4-(3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号150)
【０３７４】
【化６８】
2021514385.tif 000079
【０３７５】
実施例番号9に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及び3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン塩酸塩(CAS:1860028-23-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率32%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.03 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 5H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.30 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.01 (dd, J=3.4, 16.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.65分; MS m/z: 475 [M+H]+.
【０３７６】
(実施例番号55)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号151)
【０３７７】
【化６９】
2021514385.tif 000080
【０３７８】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:403-43-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.64 (br s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.05 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.17 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.02分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０３７９】
(実施例番号56)
2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号152)
【０３８０】
【化７０】
2021514385.tif 000081
【０３８１】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:57320-63-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.65 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.67 (dd, J=10.4, 10.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=3.1, 16.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.99分, MS m/z: 444 [M+H]+.
【０３８２】
(実施例番号57)
4-テトラリン-2-イル-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号153)
【０３８３】
【化７１】
2021514385.tif 000082
【０３８４】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(CAS:36823-88-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率9%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.14 (br s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.14 (m, 4H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.13 (dd, J=3.0, 16.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.18 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.28分, MS m/z: 460 [M-H]-.
【０３８５】
(実施例番号58)
2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号154)
【０３８６】
【化７２】
2021514385.tif 000083
【０３８７】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:100-07-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率65%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.61 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.13 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.78分, MS m/z: 408 [M+H]+.
【０３８８】
(実施例番号59)
2-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号155)
【０３８９】
【化７３】
2021514385.tif 000084
【０３９０】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド(CAS:3535-37-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率59%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.65 (br s, 1H), 12.60 (br s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.15 (br s, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.12 (dd, J=3.0, 15.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.72分, MS m/z: 438 [M+H]+.
【０３９１】
(実施例番号60)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー1(化合物番号156)
【０３９２】
【化７４】
2021514385.tif 000085
【０３９３】
エチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号4に記載されている通りに調製、161mg、0.40mmol)をキラルSFC(Table 3(表4)、方法A)によって精製することで、エチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート、エナンチオマー1を黄色の固体(58mg、収率36%)として及びエチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート、エナンチオマー2を黄色の固体(70mg、収率44%)として得た。キラルSFC(Table 1(表2)、方法F)Rt=2.37分;e.e.98.5%、第1の溶出するエナンチオマー及びRt=3.35分; e.e.94.7%、第2の溶出するエナンチオマー。THF(1.2ml)及びMeOH(1.2ml)中のエチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(エナンチオマー1、58mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、LiOH水溶液(1M、30mg、0.71mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いでDCMと1N HCl水溶液との間で分配した。2つの相を分離させ、水性相をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、溶媒を減圧下で除去した。RP-HPLCによる精製(Table 2(表3)、方法A)で、2-ベンズアミド-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー1を白色の固体として得た(31mg、収率57%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.65 (br s, 1H), 12.59 (br s, 1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.12 (dd, J=3.4, 16.2 Hz, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.91分; MS m/z: 378 [M+H]+. キラルSFC (Table 1, 方法G) Rt = 3.6分; e.e. 100%, 第一の溶出鏡像体.
【０３９４】
(実施例番号61)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー2(化合物番号157)
【０３９５】
【化７５】
2021514385.tif 000086
【０３９６】
次いで、実施例番号60に記載されている手順に従って、エチル2-ベンズアミド-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート、エナンチオマー2(実施例番号60に記載されている通りに調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.65 (br s, 1H), 12.59 (br s, 1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.18-7.12 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.12 (dd, J=3.4, 16.2 Hz, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.86分; MS m/z: 378 [M+H]+. キラルSFC (Table 1, 方法G) Rt = 3.92分; e.e. 100%, 第二の溶出鏡像体.
【０３９７】
(実施例番号62)
4-テトラリン-2-イル-2-[[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号158)
【０３９８】
【化７６】
2021514385.tif 000087
【０３９９】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(CAS:329-15-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.70 (br s, 1H), 12.81 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.20分, MS m/z: 446 [M+H]+.
【０４００】
(実施例番号63)
2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号159)
【０４０１】
【化７７】
2021514385.tif 000088
【０４０２】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:21615-34-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率40%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.43 (br s, 1H), 13.20 (br s, 1H), 8.13 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.0, 16.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J=11.3, 16.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=2.0, 11.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.89分, MS m/z: 408 [M+H]+.
【０４０３】
(実施例番号64)
2-[(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号160)
【０４０４】
【化７８】
2021514385.tif 000089
【０４０５】
実施例番号38に記載されている手順に従って、2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(実施例番号63)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.20 (br s, 2H), 11.66 (br s, 1H), 8.01 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.79分, MS m/z: 394 [M+H]+.
【０４０６】
(実施例番号65)
2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号161)
【０４０７】
【化７９】
2021514385.tif 000090
【０４０８】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-クロロベンゾイルクロリド(CAS:122-01-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.64 (br s, 1H), 12.77 (br s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.12 -7.10 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.24分, MS m/z: 410 [M-H]-.
【０４０９】
(実施例番号66)
2-[(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号162)
【０４１０】
【化８０】
2021514385.tif 000091
【０４１１】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3-フルオロ-4-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:3907-15-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率43%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.65 (br s, 1H), 12.95 (br s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.89分, MS m/z: 426 [M+H]+.
【０４１２】
(実施例番号67)
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号163)
【０４１３】
【化８１】
2021514385.tif 000092
【０４１４】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:393-52-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 2つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.93分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０４１５】
(実施例番号68)
2-[(4-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号164)
【０４１６】
【化８２】
2021514385.tif 000093
【０４１７】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-フルオロ-3-メトキシベンゾイルクロリド(CAS:82846-19-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率8%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.64 (br s, 1H), 12.90 (br s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.11 (dd, J=3.0, 16.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.17 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.96分, MS m/z: 426 [M+H]+.
【０４１８】
(実施例番号69)
2-[(4-メチルスルホニルベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号165)
【０４１９】
【化８３】
2021514385.tif 000094
【０４２０】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(メタンスルホニル)ベンゾイルクロリド(CAS:40913-92-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率28%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 8.17 - 8.12 (m, 4H), 7.13 - 7.09 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.39分, MS m/z: 456 [M+H]+.
【０４２１】
(実施例番号70)
2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号166)
【０４２２】
【化８４】
2021514385.tif 000095
【０４２３】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-メチルベンゾイルクロリド(CAS:874-60-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率31%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.66 (br s, 1H), 12.71 (br s, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.13 (dd, J=2.8, 15.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.10分, MS m/z: 392 [M+H]+.
【０４２４】
(実施例番号71)
2-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号167)
【０４２５】
【化８５】
2021514385.tif 000096
【０４２６】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3-クロロベンゾイルクロリド(CAS:618-46-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率33%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.70 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.71 - 3.74 (m, 1H), 3.12 (dd, J=3.2, 16.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.29分, MS m/z: 412 [M+H]+.
【０４２７】
(実施例番号72)
2-[[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号168)
【０４２８】
【化８６】
2021514385.tif 000097
【０４２９】
ジオキサン(5.0ml)中のエチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2、150mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、ピロリジン-2-オン(CAS:616-45-5、33mg、0.38mmol)、キサントホス(CAS:161265-03-8、179mg、0.31mmol)、Cs2CO3(CAS:534-17-8、168mg、0.52mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (CAS:51364-51-3、12mg、0.013mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密閉し、80℃で3時間加熱した。反応混合物を次にRTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜100%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(80mg、収率63%)を得て、これをTHF(3ml)、EtOH(3ml)及び水(1ml)の混合物中に溶解した。反応物に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、33mg、1.38mmol)を添加し、反応物をRTで20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、2N HCl水溶液を使用して混合物をpH3に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、2-[[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(42mg、収率55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.66 (br s, 1H), 12.72 (br s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.13 (dd, J=3.0, 16.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.55分; MS m/z: 461 [M+H]+.
【０４３０】
(実施例番号73)
2-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号169)
【０４３１】
【化８７】
2021514385.tif 000098
【０４３２】
次いで、実施例番号4に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び3-フルオロベンゾイルクロリド(CAS:1711-07-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.62 (br s, 1H), 13.22 (br s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.01分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０４３３】
(実施例番号74)
2-[[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号170)
【０４３４】
【化８８】
2021514385.tif 000099
【０４３５】
DMF(3.0ml)中のエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、125mg、0.41mmol)の溶液に、3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(CAS:4837-19-8、117mg、0.62mmol)、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド(CAS:14338-32-0、170mg、0.66mmol)、トリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.12ml、0.82mmol)及びDMAP(CAS:1122-58-3、915mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を70℃に4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製(イソヘキサン中0〜100%のEtOAcで溶出)することで、エチル2-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(130mg、収率66%)を得て、これをTHF(3ml)、EtOH(3ml)及び水(1ml)の混合物中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、33mg、1.38mmol)を添加し、反応混合物をRTで20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、2N HCl水溶液を使用して混合物をpH3に酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、2-[[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(30mg、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.69 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J=73.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.09分, MS m/z: 444 [M+H]+.
【０４３６】
(実施例番号75)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー1(化合物番号171)
【０４３７】
【化８９】
2021514385.tif 000100
【０４３８】
次いで、実施例番号60に記載されている手順に従って、エチル2-(4-フルオロベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号55に記載されている通りに調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率6%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 14.62 (br s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 1H), 3.10 (dd, J=3.4, 16.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.73 (dd, J=11.3, 16.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.95分; MS m/z: 396 [M+H]+. キラルSFC (Table 1, 方法H) Rt = 5.69分; e.e. 98.8%, 第一の溶出鏡像体.
【０４３９】
(実施例番号76)
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー2(化合物番号172)
【０４４０】
【化９０】
2021514385.tif 000101
【０４４１】
次いで、実施例番号61に記載されている手順に従って、エチル2-(4-フルオロベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号55に記載されている通りに調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.64 (br s, 1H), 12.62 (br s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.11 - 7.09 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.2, 16.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (dd, J=11.4, 16.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.95分; MS m/z: 396 [M+H]+. キラルSFC (Table 1, 方法H) Rt = 7.59分; e.e. 98.6%, 第二の溶出鏡像体.
【０４４２】
(実施例番号77)
2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー2(化合物番号174)
【０４４３】
【化９１】
2021514385.tif 000102
【０４４４】
次いで、実施例番号61に記載されている手順に従って、エチル2-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号56に記載されている通りに調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率55%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.67 (br s, 1H), 13.02 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J=73.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.13 (dd, J=3.4, 16.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.82 (dd, J=11.5, 16.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.99分, MS m/z: 442 [M-H]-. キラルSFC (Table 1, 方法H) Rt = 3.4分, MS m/z 442 [M-H]-, 第二の溶出鏡像体.
【０４４５】
(実施例番号78)
2-[[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸、エナンチオマー1(化合物番号175)
【０４４６】
【化９２】
2021514385.tif 000103
【０４４７】
次いで、実施例番号60に記載されている手順に従って、エチル2-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(実施例番号56に記載されている通りに調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率42%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.39 (br s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J=73.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.13 (dd, J=3.7, 16.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.80 (dd, J=11.6, 15.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.95分, MS m/z: 442 [M-H]-. キラルSFC (Table 1, 方法H) Rt = 2.6分, MS m/z 442 [M-H]-, 第一の溶出鏡像体.
【０４４８】
(実施例番号79)
2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニルアミノ)-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号176)
【０４４９】
【化９３】
2021514385.tif 000104
【０４５０】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、塩化チオニル(CAS:7719-09-7)及び2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボン酸(CAS:4442-54-0)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率78%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.88 (br s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 4H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.85分, MS m/z: 436 [M+H]+.
【０４５１】
(実施例番号80)
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニルアミノ)-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号177)
【０４５２】
【化９４】
2021514385.tif 000105
【０４５３】
実施例番号74に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS:76429-73-7)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率65%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.68 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 3H), 3.11 (dd, J=3.3, 16.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.80分, MS m/z: 420 [M+H]+.
【０４５４】
(実施例番号81)
2-[[4-(シクロブトキシ)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号178)
【０４５５】
【化９５】
2021514385.tif 000106
【０４５６】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、塩化チオニル(CAS:7719-09-7)及び4-シクロブトキシ安息香酸(CAS:62577-95-1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率94%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.70 (br s, 1H), 13.06 (br s, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.09 (dd, J=3.7, 16.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 2H, DMSOピークにより一部不明確), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 1.88 - 1.61 (m, 3H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.42分, MS m/z: 448 [M+H]+.
【０４５７】
(実施例番号82)
2-[(2,2-ジメチル-3H-ベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号179)
【０４５８】
【化９６】
2021514385.tif 000107
【０４５９】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、塩化チオニル(CAS:7719-09-7)及び2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(CAS:123656-34-8)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率96%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.97 (br s, 1H), 12.69 (br s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.14 - 3.12 (m, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.14 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.46 (m, 6H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.25分, MS m/z: 448 [M+H]+.
【０４６０】
(実施例番号83)
2-[(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号180)
【０４６１】
【化９７】
2021514385.tif 000108
【０４６２】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(プロパン-2-イルオキシ)安息香酸(CAS:13205-46-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(淡黄色の固体、収率82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.16 (br s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 4.04分, MS m/z: 436 [M+H]-.
【０４６３】
(実施例番号84)
2-(クロマン-6-カルボニルアミノ)-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号181)
【０４６４】
【化９８】
2021514385.tif 000109
【０４６５】
実施例番号20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、塩化チオニル(CAS:7719-09-7)及び3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-カルボン酸(CAS:103203-84-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率94%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.89 (br s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.09 (dd, J=3.4, 16.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 5H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが見えない. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.08分, MS m/z: 434 [M+H]+.
【０４６６】
(実施例番号85)
2-[(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号182)
【０４６７】
【化９９】
2021514385.tif 000110
【０４６８】
実施例20に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)、塩化チオニル(CAS:7719-09-7)及び4-(オキサン-4-イルオキシ)安息香酸(CAS:851048-51-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率90%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.68 (br s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.09 (dd, J=3.4, 16.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.13 (dd, J=2.3, 11.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 3H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.96分, MS m/z: 478 [M+H]+.
【０４６９】
(実施例番号86)
2-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号183)
【０４７０】
【化１００】
2021514385.tif 000111
【０４７１】
DMF(3.0ml)中のエチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2、150mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、窒素下で、シアン化亜鉛(CAS:557-21-1、181mg、1.54mmol)及びPd(PPh3)4(CAS:14221-01-3、537mg、0.46mmol)を添加した。反応物を140℃に18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜100%のEtOAcで溶出)で、2-(4-シアノベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(90mg、21%)を得て、これをTHF(3.0ml)、EtOH(3.0ml)及びH2O(1.0ml)中に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム一水和物(CAS:1310-66-3、18mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(3ml)で希釈し、2N HCl水溶液を使用してpH3に酸性化させた。混合物をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。KP-C18-HS snapカートリッジ上の逆相クロマトグラフィーによる精製(水(0.1%重炭酸アンモニウム)中0〜100%のMeCNで溶出、流量:50ml/分)で、2-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸を淡黄色の固体として得た(20mg、収率23%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.68 (br s, 1H), 12.70 (br s, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 4H), 7.13 - 7.10 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.1, 16.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.91分, MS m/z: 401 [M-H]-.
【０４７２】
(実施例番号87)
2-[[4-(1,1-ジオキソ-1,2-チアゾリジン-2-イル)ベンゾイル]アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号184)
【０４７３】
【化１０１】
2021514385.tif 000112
【０４７４】
実施例番号72に記載されている手順に従って、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号2)及びイソチアゾリジン-1,1-ジオキシド(CAS:5908-62-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率51%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.61 (br s, 1H), 12.52 (br s, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 3.87 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.08 (dd, J=3.1, 16.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.74分, MS m/z: 495 [M-H]-.
【０４７５】
(実施例番号88)
2-ベンズアミド-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号185)
【０４７６】
【化１０２】
2021514385.tif 000113
【０４７７】
実施例番号4に記載されている手順に従って、メチル2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号5)及び塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.62 (br s, 1H), 13.06 (br s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.91 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.56 -2.53 (m, 2H, DMSOピークにより一部不明確). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.74分; MS m/z: 376 [M+H]+.
【０４７８】
(実施例番号89)
2-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号186)
【０４７９】
【化１０３】
2021514385.tif 000114
【０４８０】
実施例番号74に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及びピリジン-2-カルボン酸(CAS:98-98-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率14%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.33 (br s, 1H), 13.01 (br s, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (dd, J=11.1, 16.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.63分; MS m/z: 379 [M+H]+.
【０４８１】
(実施例番号90)
2-[(5-メトキシピリジン-2-カルボニル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号187)
【０４８２】
【化１０４】
2021514385.tif 000115
【０４８３】
実施例番号74に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び5-メトキシピリジン-2-カルボン酸(CAS:29082-92-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率48%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.44 (br s, 1H), 13.05 (br s, 1H), 8.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.83 (dd, J=11.2, 16.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.71分; MS m/z: 409 [M+H]+.
【０４８４】
(実施例番号91)
2-[(4-tert-ブトキシベンゾイル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号188)
【０４８５】
【化１０５】
2021514385.tif 000116
【０４８６】
実施例番号74に記載されている手順に従って、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)及び4-(tert-ブトキシ)安息香酸(CAS:13205-47-5)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率54%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.59 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.10 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.08 (dd, J=3.0, 16.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 6.44分, MS m/z: 450 [M+H]+.
【０４８７】
(実施例番号92)
2-ベンズアミド-4-(7-フルオロテトラリン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号189)
【０４８８】
【化１０６】
2021514385.tif 000117
【０４８９】
実施例番号4に記載されている手順に従って、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸(CAS:1314902-19-6、国際公開第201608411号における化合物番号1.10に従って調製)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.69 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.15 (dd, J=5.9, 9.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.10 (dd, J=3.5, 16.3 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 2.13 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.88分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０４９０】
(実施例番号93)
2-ベンズアミド-4-(5-フルオロテトラリン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号190)
【０４９１】
【化１０７】
2021514385.tif 000118
【０４９２】
実施例番号92に記載されている手順に従って、5-フルオロ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(CAS:93742-85-9)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率58%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.68 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.21 (dd, J=7.7, 14.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.16 (dd, J=3.7, 17.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.71 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.87分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０４９３】
(実施例番号94)
2-ベンズアミド-4-(6-フルオロテトラリン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号191)
【０４９４】
【化１０８】
2021514385.tif 000119
【０４９５】
実施例番号92に記載されている手順に従って、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(CAS:703-67-3)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率12%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.63 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.07 (dd, J=3.6, 16.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.13 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.87分, MS m/z: 396 [M+H]+.
【０４９６】
(実施例番号95)
2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-3-カルボニルアミノ)-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号192)
【０４９７】
【化１０９】
2021514385.tif 000120
【０４９８】
実施例番号20に記載されている手順に従って、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(CAS:22287-28-1)及びエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(白色の固体、収率11%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.14 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.77 (dd, J=11.4, 16.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 7H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1つの交換可能なプロトンが認められず. LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.66分, MS m/z: 368 [M+H]+.
【０４９９】
(実施例番号96)
2-[(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)アミノ]-4-テトラリン-2-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号193)
【０５００】
【化１１０】
2021514385.tif 000121
【０５０１】
実施例番号20に記載されている手順に従って、3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(CAS:146038-53-1)及びエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率5%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.63 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (dd, J=11.2, 16.2 Hz, 1H), 2.51 (d,  J=2.6 Hz, 6H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H). LC/MS (Table 1, 方法D) Rt = 3.68分, MS m/z: 386 [M+H]+.
【０５０２】
(実施例番号97)
2-ベンズアミド-4-テトラリン-5-イル-チオフェン-3-カルボン酸(化合物番号194)
【０５０３】
【化１１１】
2021514385.tif 000122
【０５０４】
実施例番号4に記載されている手順に従って、塩化ベンゾイル(CAS:98-88-4)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸(CAS:4242-18-6)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(オフホワイトの固体、収率22%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 13.12 (br s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H). LC/MS (Table 1, 方法C) Rt = 5.81分, MS m/z: 376 [M-H]-.
【０５０５】
調製番号1
エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５０６】
【化１１２】
2021514385.tif 000123
【０５０７】
工程A.N-メトキシ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド
【０５０８】
【化１１３】
2021514385.tif 000124
【０５０９】
DMF(18ml)中に溶解させたテトラリン-2-カルボン酸(2.00g、11.35mmol)の溶液を、DIPEA(CAS:7087-68-5、5.9ml、34.05mmol)、HATU(CAS:148893-10-1、6.47g、17.02mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(CAS:6638-79-5、1.44g、14.75mmol)で処理した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈し、2つの相を分離させた。有機相をブライン(×3)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、N-メトキシ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミドを油として得た(2.50g、収量)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.11 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.96-1.84 ppm (m, 1H).
【０５１０】
工程B.エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５１１】
【化１１４】
2021514385.tif 000125
【０５１２】
ジエチルエーテル(30ml)中のN-メトキシ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド(調製番号1、2.50g、11.40mmol)の撹拌溶液に、Et2O(CAS:75-16-1、3.0M、9.5ml、28.5mmol)中の臭化メチルマグネシウムの溶液を添加し、反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、2つの相を分離させた。水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣(2.45g、14.06mmol)をエタノール(15ml)中に溶解し、次いでエチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、1.5ml、14.06mmol)、硫黄(CAS:7704-34-9、451mg、14.06mmol)及びモルホリン(CAS:110-91-8、3.7ml、42.18mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次いでそれをRTに冷却させた。揮発分を減圧下で除去し、残渣をEtOAcとブラインとの間で分配し、2つの相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(1.56g、収率37%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.14 - 7.06 (m, 4H), 6.11 (br s, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.15 - 2.77 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５１３】
調製番号2
エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５１４】
【化１１５】
2021514385.tif 000126
【０５１５】
DCM(50ml)中のエチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号1、1.20g、3.98mmol)の溶液に、DIPEA(CAS:7087-68-5、1.7ml、9.95mmol)及び4-ブロモベンゾイルクロリド(CAS:586-75-4、1.09g、4.98mmol)を添加した。反応混合物をRTで20時間撹拌した。結果として得られた混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。2つの相を分離させた。水性相をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、エチル2-(4-ブロモベンズアミド)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た(1.15g、収率60%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 12.55 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５１６】
調製番号3
エチル2-アミノ-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-7-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５１７】
【化１１６】
2021514385.tif 000127
【０５１８】
調製番号1に記載されている手順に従って、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-7-カルボン酸(CAS:1400229-72-2)を出発材料として使用して、標題化合物を合成した(3.0g、収率72%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.15 - 7.09 (m, 4H), 6.05 (br s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 5H), 2.27 - 2.07 (m, 3H), 1.42 (t, J=6.9 Hz, 3H).
【０５１９】
調製番号4
エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５２０】
【化１１７】
2021514385.tif 000128
【０５２１】
Et2O(50ml)中のN-メトキシ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキサミド(4.8g、21.9mmol、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸、CAS:1914-65-4で出発して調製番号1、工程Aに記載されている通りに調製)の撹拌溶液に、0℃で、Et2O(CAS:75-16-1、3.0M、14.6ml、43.8mmol)中の臭化メチルマグネシウムの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、RTに加温させ、RTで1.5時間撹拌した。反応物を0℃に再び冷却し、Et2O(3.0M、6.5ml、18.0mmol)中の追加の臭化メチルマグネシウムを添加した。反応物をRTに加温させ、追加で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。2つの相を分離させ、水性相をEt2O(×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)エタン-1-オンを黄色の油として得た(2.8g、収率73%)。1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)エタン-1-オン(1.0g、5.74mmol)をトルエン(20ml)中に溶解した。エチルシアノアセテート(CAS:105-56-6、0.61ml、5.74mmol)、酢酸アンモニウム(CAS:631-61-8、310mg、4.02mmol)及び酢酸(0.5ml)を添加した。反応混合物を還流で20時間加熱し、RTに冷却させ、EtOAcとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させ、水性相をEtOAcで抽出した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製(シクロヘキサン中0〜25%のEtOAcで溶出)することで、エチル2-シアノ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブタ-2-エン酸を無色の油として得た(1.02g、収率66%)。残渣をエタノール(20ml)中に溶解し、次いでモルホリン(CAS:110-91-8、0.75ml、8.61mmol)及び硫黄(CAS:7704-34-9、202mg、6.31mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱し、続いて、別のアリコートの硫黄(150mg、4.73mmol)を添加した。反応混合物を80℃で追加の24時間加熱し、RTに冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出)で、エチル2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを黄色の油として得た(466mg、収率27%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.16 - 7.03 (m, 4H), 6.06 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H).
【０５２２】
調製番号5
メチル2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５２３】
【化１１８】
2021514385.tif 000129
【０５２４】
工程A.2-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【０５２５】
【化１１９】
2021514385.tif 000130
【０５２６】
THF(8.0ml)中のジイソプロピルアミン(CAS:108-18-9、0.64ml、4.54mmol)の撹拌溶液に、窒素下にて-78℃で、ヘキサン(CAS:109-72-8、2.5M、1.8ml、4.54mmol)中のn-BuLiの溶液をゆっくり添加し、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。THF(7.0ml)中のβ-テトラロン(CAS:530-93-8、0.5ml、3.78mmol)の溶液を、添加中の内部温度を<-60℃に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。THF(7.0ml)中のN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(CAS:37595-74-7、1.62g、4.54mmol)の溶液を、添加中の内部温度を<-60℃に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでRTに終夜加温させた。結果として得られた混合物をEtOAc及び水でクエンチし、2つの相を分離させた。水性相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン中0〜3%のEtOAcで溶出)で、3,4-ジヒドロナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の油として得た(859mg、収率82%)。3,4-ジヒドロナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(859mg、3.09mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(CAS:73183-34-3、1.18g、4.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAS:72287-26-4、23mg、0.03mmol)及び酢酸カリウム(CAS:127-08-2、606mg、6.17mmol)に、窒素下で、THF(20ml)を添加し、結果として得られた混合物を80℃で20時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、DCMで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製(シクロヘキサン中0〜5%のEtOAcで溶出)することで、2-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを無色の油として得た(470mg、収率59%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 2.75 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 1.31 (s, 12H).
【０５２７】
工程B.メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５２８】
【化１２０】
2021514385.tif 000131
【０５２９】
1,2-ジメトキシエタン(50ml)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、CAS:7646-69-7、530mg、13.3mmol)の撹拌懸濁液に、0℃で窒素下にて、エチル4-クロロアセトアセテート(CAS:638-07-3、1.6ml、13.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで加温し、この温度で30分間撹拌した。結果として得られた混合物を0℃に冷却し、次いでFmocイソチオシアネート(CAS:199915-38-3、3.74g、13.3mmol)を添加した。反応混合物をRTに加温させ、RTで5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでDCMとブラインとの間で分配した。2つの相を分離させ、水性相をDCM (×2)で更に抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜70%のEtOAcで溶出)で、メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレートをオレンジ色の固体として得た(3.74g、収率71%)。DCM(3.0ml)中のメチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4,5-ジヒドロチオフェン-3-カルボキシレート(250mg、0.63mmol)の溶液に、トリエチルアミン(CAS:121-44-8、0.13ml、0.95mmol)、及び滴下によりトリフルオロメタンスルホン酸無水物(CAS:358-23-6、0.12ml、0.70mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いでそれをDCM及び水で希釈した。2つの相を分離させた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)チオフェン-3-カルボキシレートを茶色の固体として得て(390mg、収量)、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 10.52 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
【０５３０】
工程C.メチル2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート
【０５３１】
【化１２１】
2021514385.tif 000132
【０５３２】
メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)チオフェン-3-カルボキシレート(調製番号5、工程B、165mg、0.31mmol)、2-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(調製番号5、工程A、96mg、0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(CAS:72287-26-4、11mg、0.016mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(CAS:7778-53-2、199mg、0.94mmol)を、THF(2.0ml)及び水(0.2ml)中に懸濁させた。反応混合物を脱ガスし、窒素下に置き、次いでRTで20時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製(シクロヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)することで、メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを白色の固体として得た(104mg、収率65%)。メチル2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレート(104mg、0.21mmol)をDCM(2.0ml)中に溶解し、次いでモルホリン(CAS:110-91-8、90μl、1.02mmol)を添加した。反応混合物をRTで72時間撹拌し、次いで揮発分を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製(イソヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出)で、メチル2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロナフタレン-2-イル)チオフェン-3-カルボキシレートを桃色の固体として得た(50mg、収率86%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 7.18 - 7.05 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.09 - 6.05 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.47 (dt, J=1.2, 7.9 Hz, 2H).
【０５３３】
(実施例B)
生物学
(実施例B1)
抗ウイルス効果
本発明の化合物の抗ウイルス効果を、H1N1(A型インフルエンザ/NewCaledonia/20/99)に感染したA549細胞株で試験した。IC50は、以下のTable 1(表5)に報告されている。結果は、本発明の化合物が抗ウイルス効果を呈することを示している。
【０５３４】
【表５】
2021514385.tif 000133
【０５３５】
材料&方法
ヒトA549細胞(96ウェルプレート中80,000細胞/ウェル)をある範囲の濃度の試験化合物で処理し、直ちに、0.25μg/mlのTPCKトリプシン(Sigma社)が補充されたDMEM/1%ペニシリン/ストレプトマイシン中0.1のMOIで、H1N1A/NewCaledonia/20/99ウイルス(臨床分離株)に感染させ、37℃で5%のCO2中にてインキュベートした。感染の48h後、上清(25μl)を回収し、96ウェル黒色平底プレートに移し、Ca++/Mg++を有する25μlのPBS(Thermo Fisher社)及び50μlの2'-(4-メチルウンベリフェリル)-α-D-N-アセチルノイラミン酸ナトリウム塩水和物ストック溶液(20μM、MUNANA、Sigma社)と混合した。プレートを1h、37℃でインキュベートして、100μlの停止溶液(グリシン0.1M、pH10.7/25%エタノール)を添加することによって反応を停止させる。MUNANA加水分解(4-MU)によって放出された蛍光生成物の量を、それぞれ365及び450nmの励起及び発光波長でTecan分光光度計にて測定した。
【０５３６】
(実施例B2)
抗腫瘍効果
結果
5つの異なる細胞株、すなわち、それぞれ肺大細胞癌、乳腺癌、多発性骨髄腫、前立腺腺癌及び子宮肉腫であるLXFL 1121、MAXF 401、MMXF L-636、PRXF PC-3M及びUXF 1138に対する本発明の化合物について細胞毒性を試験した。
IC50は、以下のTable 2(表6)に提供されている。
【０５３７】
【表６】
2021514385.tif 000134
【０５３８】
したがって、該化合物は、腫瘍細胞に対して細胞毒性を有し、がんを処置するために使用することができる。
【０５３９】
材料及び方法
化合物取扱い
試験化合物の作業用ストック溶液をDMSO中にて33mM又は8.25mMの濃度で調製し、小アリコートを-20℃で貯蔵した。実験の各日に、作業用ストック溶液の凍結アリコートを解凍し、処置の前及び最中に室温で貯蔵した。
【０５４０】
全ての液体取扱い工程は、Tecan Freedom EVO 200プラットフォームを使用して行った。最初に、33mM DMSO作業用ストック溶液の系列2倍希釈をDMSO中で行った。DMSO希釈液を次いで、中間希釈プレートにおいて細胞培養培地中に1:22で希釈した。最終的に、中間希釈プレートから採取した10μlを140μl/ウェルの最終アッセイプレートに移した。したがって、DMSO系列希釈液を細胞培養培地で1:330に希釈し、アッセイにおけるDMSO濃度は0.3%v/vであった。
【０５４１】
腫瘍細胞株
この研究において使用される細胞株を固形腫瘍から、並びに血液悪性腫瘍から誘導した。
【０５４２】
細胞株を週1回又は2回日常的に継代し、最大20継代までの間、培養中で維持した。10%(v/v)ウシ胎児血清(Sigma社、Taufkirchen、Germany)及び0.05mg/mLのゲンタマイシン(Life Technologies社、Karlsruhe、Germany)が補充されたRPMI 1640培地(25mM HEPES、L-グルタミンを有する、#FG1385、Biochrom社、Berlin、Germany)において、5%のCO2を有する加湿雰囲気中37℃で、大部分の細胞株を増殖させた。
【０５４３】
ヨウ化プロピジウムベースの単層アッセイ
修飾されたヨウ化プロピジウム(PI)ベースの単層アッセイを使用することで、化合物の抗がん活性を判定した。簡潔には、細胞を対数期培養から収集し、カウントし、96ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて、細胞株の増殖率に依存して4,000から40,000細胞/ウェルの細胞密度で平板培養した。各細胞株についての個々の播種密度は、処置期間の全体又は少なくとも大部分にわたって指数関数的増殖条件を確実にする。24hの回復期間後、細胞が指数関数的増殖を再開するのを可能にするため、10μlの培養培地(6対照ウェル/細胞株/プレート)又は試験化合物を有する培養培地を添加した。化合物を最大25μM又は100μMまで2連にて2倍ずつ増加させた10の濃度で適用し、処置を4日間続けた。処置の4日後、細胞を次に200μlのPBSで洗浄することで死細胞及びデブリを除去し、次いで、7μg/mlヨウ化プロピジウム(PI)及び0.1%(v/v)トリトンX-100を含有する溶液200μlを添加した。室温で1〜2時間のインキュベーション期間後、Enspire Multimode Plate Reader(励起λ=530nm、発光λ=620nm)を使用して蛍光(FU)を測定することで、付着された生細胞の量を定量化した。
【０５４４】
データ評価
以下の品質管理基準を満たしたならば、アッセイを完全に評価可能と考えた:
-  アッセイプレート内で算出されたZ'因子≧0.5
-  対照/バックグラウンド比>3.0
-  増殖対照ウェルにおける変動の係数≦30%
【０５４５】
処置ウェルにおける平均シグナルと未処置対照の平均シグナルとの比較によって得られた蛍光シグナルの百分率の点から(試験-対-対照値、T/C値[%]によって表されている)、薬物効果を表した:
【０５４６】
【数１】
2021514385.tif 000135
【０５４７】
報告されたIC値は、T/C=50%を達成する試験化合物の濃度を反映している。算出は、パラメータ非線形曲線フィットによって行った。
【０５４８】
(実施例B3)
NEETタンパク質のモジュレーター
ヒトCISD1、CISD2及びCISD3遺伝子によってコードされるNEETタンパク質に対する、本発明の化合物によるモジュレーター効果を試験し、下記に報告した。特に、NEETタンパク質の生化学的機能は、精製NEETタンパク質のFe-Sクラスター結合の安定性によって測定される。
【０５４９】
NEETタンパク質のFe-Sクラスター結合能は、16アミノ酸のストレッチにおける4アミノ酸(3つのシステイン及び1つのヒスチジン)の連携によることが知られている。NEETタンパク質のFe-Sクラスターの不安定性は環境に感受性であるので、クラスター安定性測定は、NEETタンパク質と小分子及び化合物との相互作用の尺度の1つである。NEETタンパク質/2Fe-2Sクラスター安定性は、時間の経過によるそれの特徴458nmピーク(酸化2Fe-2Sクラスターの特徴)の吸光度における減衰をモニタリングすることによって判定することができる。各NEETタンパク質(mitoNEET、NAF-1及びMiner2)を、本発明による化合物の非存在又は存在下でのそれのFe-S結合について試験した(下記のTable 3(表7)を参照されたい)。クラスター放出の速度(結合しているFe-Sクラスターの50%損失を達成するための、分における時間)を、各タンパク質単独に対して本発明の化合物の1つの存在下での各NEETタンパク質(1:3のタンパク質:化合物モル比で)について比較した。
【０５５０】
pH6で、全ての3つのNEETタンパク質(mitoNEET、NAF-1及びMiner2)は、分光光度計を使用して時間をかけて波長458nmでの吸光度の減少によって測定することができる結合Fe-Sクラスターの損失の特徴速度を有する。したがって、ビス-トリス緩衝液(100mMビス-トリスpH6、100mM Nacl)をpH6で使用して、DMSO (ブランク試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO)、DMSO及び3つのNEETタンパク質の1つ(対照試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO、20μMの精製NEETタンパク質)、又はDMSO、3つのNEETタンパク質の1つ及び本発明の化合物(試験試料:ビス-トリス緩衝液pH6、66μM DMSO、20μM精製NEETタンパク質、60μM本発明の化合物)のいずれかを希釈した。
【０５５１】
本発明の化合物の有無におけるビス-トリス緩衝液中に希釈されたDMSOを含有する反応ミックスを調製した。精製NEETタンパク質は、反応ミックスに添加された最後の成分であり、これを次いで、96ウェルプレートにおける4つの反復試料にアリコートした。波長458nmでの吸光度を、蛍光光度計を用いて37℃で5分間隔にて測定した。CISD2遺伝子産物(NAF-1)についてのアッセイ実行時間は、CISD1遺伝子産物(mitoNEET)及びCISD3遺伝子産物(Miner2)の両方ともに500分及び180分であった。
【０５５２】
時間モニタリングに加えて、NEETタンパク質への残留の結合Fe-Sクラスターを、各試験試料についての分光分析法アッセイの最終ポイントで測定し対照試料データと比較した(Table 3(表7)の括弧の中)。この残留結合は、時間ゼロでの吸光度458nmと実験の終わりの吸光度458nmとの間の示差百分率によって測定され(即ち、上述に記載されている通りそれぞれ500分又は180分)、Fe-Sクラスターをまだ結合できるNEETタンパク質の百分率を示す。
【０５５３】
【表７】
2021514385.tif 000136
【０５５４】
吸光度の分析は、各試験試料及び各対照試料(Table 3(表7)の括弧の中)について結合Fe-Sクラスターの50%損失が達せられる(即ち、458nmでの50%吸光度減少)時間が決定されるのを可能にする。データを次いで比較して、本発明の化合物がNEETタンパク質/Fe-Sクラスター結合を安定化又は不安定化するかどうかを決定する。
【０５５５】
不安定剤は、結合Fe-Sクラスターの放出を増強する(即ち、50%のFe-Sクラスター結合損失に達するのに必要とされる時間を、対照試料と比較して試験試料について25%超減少させる)。Table 3(表7)によって例示されている通り、試験された濃度で、CISD1遺伝子産物(mitoNEET)、CISD2遺伝子産物(NAF-1)、CISD3遺伝子産物(Miner2)の不安定剤は、化合物番号16である。
【０５５６】
(実施例B4)
化合物は、TNFα刺激に応答してNFkB活性化を阻害する
本発明の化合物を、NFκBを阻害するそれらの能力について試験した。結果は、以下の表に示されている。
【０５５７】
【表８】
2021514385.tif 000137
【０５５８】
材料及び方法
・  NFkBレポーター細胞株の構築
AAVS1ゲノム配列が隣接されたNanoLuciferaseレポーター遺伝子の上流で5つのNFkB応答エレメントをクローニングすることによって、NFkBレポーターコンストラクトを作製した。
【０５５９】
NFKB-NLUC-F及びNFKB-NLUC-Rプライマーを使用してpNL3.2-NFkB-Nluc (Promega社)から、NanoLuciferase及びSV40後期ポリ(A)シグナルに融合されたNFkB応答エレメントを増幅させ、Sal1によって消化されたAAVS1 SA-2A-puro-pAドナープラスミド(Hockemeyerら、Nat Biotechnol. 2009、27、851〜7頁)にInfusion (TaKaRa社)によって挿入した。Bsmb1によって消化されたpLentiCRISPR v2-blast (Sanjanaら、NatMethods. 2014、11、783〜4頁)にAAVS1-T2Aハイブリダイズ化プライマーを挿入することによって、ヒトAAVS1(T2標的配列)を標的化するためのガイドRNA (gRNA)を発現するpCRISPR AAVS1-T2を構築した。
【０５６０】
オリゴヌクレオチド配列
NFKB-NLUC-F: ggctctatggGTCGACGGCCTAACTGGCCGGTACC  (配列番号1)
NFKB-NLUC-R: agcttagtactGTCGACGATCAGCGGAAGAGCGCCCA (配列番号2)
AAVS1-T2A-1   CACCGGGGGCCACTAGGGACAGGAT     (配列番号3)
AAVS1-T2A-2   AAACATCCTGTCCCTAGTGGCCCCC     (配列番号4)
【０５６１】
A549細胞を5日間選択されたプラスミド及びピューロマイシンによってトランスフェクトした(1μg mL-1)。次いで、限定希釈することによってクローンを得て、TNFα依存性NFkB-NanoLuciferase誘発を最大化するために選択した。
【０５６２】
・  NFkBレポーターアッセイ
10%FBSを含めたDMEMを用いて終夜の間96ウェルプレート上に、レポーター細胞を播種した。試験化合物を変動する濃度で添加した。細胞を次いで、DMEM+10% FBS中の4ng/mlのTNFα(Peprotech社、ref E251)で処理した。NanoGloルシフェラーゼアッセイ(Promega社)を6時間後に実施した。Spark 20M蛍光光度計(Tecan社)を使用して、発光を測定した。値を未処置細胞において測定された発光に正規化した。
【０５６３】
(実施例B5)
本発明の化合物は、糖尿病マウスモデルにおいて糖血症を減少させる
化合物番号16を糖尿病マウスモデルで試験した。図1に示されている通り、化合物番号16は、1カ月の処置後に糖化ヘモグロビン、HbA1Cを低減することができる。したがって、この化合物は、糖尿病を処置するのに有用であり得る。
【０５６４】
材料及び方法
到着時に6週齢の雄性db/db(BKS.Cg-m 1/1 Leprdb/J)マウスをJanvier社(France)から得て、それらの新たな環境に順化させた。動物を2匹のグループで、光、温度及び湿度制御部屋(12時間の明/暗サイクル、4PMに光を消す;23+/-1℃;50%の相対湿度)に収容した。全ての動物は、標準的なPurina 5008固形飼料(LabDiet社)及び国内品質水道水に自由にアクセスできた。
【０５６５】
8週齢のマウスにおいて、研究を開始した。第1の投薬の3日前、ベースライン血糖及びヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルの決定のため、血液試料を収集した。これらのベースラインHbA1c及び摂食血糖レベルに基づき、ビヒクル(水中、CMC(1.5%W/V)Sigma社(ref.C9481)、Tween 80(0.25%V/V) Sigma社(ref.59924))を受容する処置群(n=10)にマウスを層別化し、以下の通りに化合物番号16を経口投与した:
-  7mg/kg、POBID(1日2回)
-  20mg/kg、POBID(1日2回)
-  40mg/kg POQD(1日1回)
【０５６６】
実験期間の全体にわたって、体重及び食物及び水摂取量を朝に毎日測定した。
【０５６７】
投薬の計28日後に、動物を屠殺した。すでに記載されている通り(Fosgerauら(2013)Diabetes Obes Metab 15:62〜71頁)、血液HbA1cの測定のため、末端血液試料を眼窩静脈叢から収集した。
【図１】
2021514385.tif 000140
【配列表】
2021514385000001.app
【国際調査報告】
2021514385.tif 000141
2021514385.tif 000142