(57)【要約】本発明は、ＣＸＣＲ４などのケモカイン受容体と関連する疾患、障害、または状態を処置するため、予防するため、または寛解させるための組成物および使用方法を提供する。本発明のＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容されるその組成物は、様々ながんを含む過剰増殖性状態などの、ＣＸＣＲ４と関連する様々な疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４９】
2021535146.tif 000063
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および検出可能な量の以下の化合物のうちの少なくとも１つ
【化５０】
2021535146.tif 000064
【化５１】
2021535146.tif 000065
または薬学的に許容されるその塩を含むＸ４Ｐ−００１組成物であって、検出可能な量の以下の化合物
【化５２】
2021535146.tif 000066
または薬学的に許容されるその塩を含まない、Ｘ４Ｐ−００１組成物。
【請求項２】
前記Ｘ４Ｐ−００１組成物が、少なくとも検出可能な量のＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項３】
Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ未満である、請求項１または２に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項４】
Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項５】
Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項６】
Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項７】
Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ未満である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項８】
Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗである、請求項３に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項９】
Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである、請求項４に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１０】
Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである、請求項５に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１１】
Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである、請求項６に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１２】
Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである、請求項７に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１３】
（ａ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ未満であり、
（ｂ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｃ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｄ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｅ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ未満である、請求項１に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１４】
（ａ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗであり、
（ｂ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｃ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｄ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｅ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである、請求項１に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１５】
（ａ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｂ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｃ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｄ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｅ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである、請求項１に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１６】
前記Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜約０．５％ｗ／ｗの量の、以下の化合物
【化５３】
2021535146.tif 000067
もしくはその異性体形態、または薬学的に許容されるその塩を必要に応じてさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、担体、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容されるアジュバントが、少なくとも１つの希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動助剤を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）組成物の約１０〜２０重量％の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約７０〜８５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項２０】
（ａ）組成物の約１０〜２０重量％の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約７０〜８５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項２１】
（ａ）組成物の約３５〜７５重量％の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約５〜２８重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約７〜３０重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２．５重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．０５〜１．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．２〜１．２重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項２２】
ＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態を処置することを必要とする対象におけるＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態を処置する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
前記疾患、障害、または状態が、腎細胞癌（ＲＣＣ）もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣上皮がん；卵巣癌；卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌；膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択されるがんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患、障害、または状態が、進行性腎細胞癌、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、乳頭状腎癌、転移性黒色腫、またはワルデンストレームマクログロブリン血症から選択されるがんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患、障害、または状態が、原発性免疫不全である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患、障害、または状態が、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群、重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）、ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ  ＭＡＣ症候群）、特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、またはウィスコット−アルドリッチ症候群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患、障害、または状態が、ＷＨＩＭ症候群である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患、障害、または状態が、ＳＣＮである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ−Ｘ−Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）を阻害する化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
関連出願の相互参照
【０００２】
本願は、２０１８年８月３１日出願の米国仮特許出願第６２，７２６，０１０号の利益を主張し、２０１８年１２月１１日出願の米国特許出願第１６／２１５，９６３号の優先権を主張するものであり、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
フシンまたは分化抗原群１８４（ＣＤ１８４）としても公知のＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、クラスＩのＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。正常な生理的条件下では、ＣＸＣＲ４は、複数の役割を果たし、主に造血系および免疫系において発現する。ＣＸＣＲ４は、最初に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞への進入に関与する共受容体の１つとして発見された。その後の研究では、ＣＸＣＲ４が、脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含む多くの組織において、ならびに特定の細胞型、例えば造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞においても発現することが示された。以前はＳＤＦ−１αと指定されていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４に対する唯一の公知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚発生中、ならびに傷害および炎症への応答において、幹細胞の遊走を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒトの疾患におけるＣＸＣＲ４について、複数の役割が実証された。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍型において認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）においてしばしば高レベルで存在する。乳房、卵巣、腎臓、肺、および黒色腫を含む広範な腫瘍型の臨床研究において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良、ならびにＣＸＣＬ１２発現部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大に関連するとされてきた。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に黒色腫幹細胞を呈すると考えられているＣＤ１３３＋集団上に頻繁に発現する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がこのような細胞について走化性であることが実証された。
【０００４】
さらに、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如（「血管新生の回避」とも呼ばれる）への寄与に関与しているという新しい証拠がある。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害は、ＴＭＥを変化させ、腫瘍血管再建の排除およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増大などの複数の機序によって、免疫攻撃に対して腫瘍を感作せることが実証された。これらの効果は、異種移植、同系、およびトランスジェニックがんモデルにおいて、腫瘍負荷を著しく低減し、全生存期間を増大する。Vanharanta  et  al.（2013）Nat  Med  19:  50-56、Gale  and  McColl（1999）BioEssays  21:  17-28、Highfill  et  al.（2014）Sci  Transl  Med  6:  ra67、Facciabene  et  al.（2011）Nature  475:  226-230を参照されたい。
これらのデータは、例えば細胞増殖性障害において、受容体の異常なまたは望ましくない発現によって媒介される多くの疾患および状態を処置するための、ＣＸＣＲ４阻害剤の重要な必要性が満たされていないことを強調している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Vanharanta  et  al.（2013）Nat  Med  19:  50-56
【非特許文献２】Gale  and  McColl（1999）BioEssays  21:  17-28
【非特許文献３】Highfill  et  al.（2014）Sci  Transl  Med  6:  ra67
【非特許文献４】Facciabene  et  al.（2011）Nature  475:  226-230
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、開示される本発明のＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）阻害剤として有効であることが見出された。一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021535146.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される少なくとも１つの化合物
【化２】
2021535146.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【０００７】
本発明のＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容されるその組成物は、様々ながんを含む過剰増殖性状態などの、ＣＸＣＲ４と関連する様々な疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、Ｘ４Ｐ−００１の固体薬物生成物製剤を含有するカプセル剤（単位剤形）のための製造プロセスの詳細な概要を示す。
【０００９】
【図２】図２は、臨床試験のためのＸ４Ｐ−００１を調製するために使用されていた元の合成プロセス（プロセスバージョン２またはプロセス２）のスキームを示す。
【００１０】
【図３】図３は、Ｘ４Ｐ−００１を調製するためのプロセス３（本発明の改善された合成）とプロセス２（元のプロセス）の比較を示す。
【００１１】
【図４】図４は、ＡＰＩの後処理および単離における連続的下流操作のためのプロセスバージョン２と３の詳細な比較を示す。
【００１２】
【図５】図５は、Ｘ４Ｐ−００１、ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１、バッチ３−１（プロセス２を使用して調製した）、２５℃／６０％ＲＨ、ｔ＝３カ月についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件１（以下に詳説される）、メタノール中１ｍｇ／ｍＬ、注入体積１００μＬ。
【００１３】
【図６】図６は、Ｘ４Ｐ−００１、ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１、バッチ３−１（プロセス２を使用して調製した）、２５℃／６０％ＲＨ、ｔ＝３カ月についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件２（以下に詳説される）、メタノール中１ｍｇ／ｍＬ、注入体積１００μＬ。
【００１４】
【図７】図７は、Ｘ４Ｐ−００１、ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１、バッチ３−１（プロセス２を使用して調製した）、２５℃／６０％ＲＨ、ｔ＝３カ月についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件２（以下に詳説される）、試料濃度  メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、注入１００μＬ。
【００１５】
【図８】図８は、Ｘ４Ｐ−００１、分解試料、８０℃／８０％ＲＨ、ｔ＝１日についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件２（以下に詳説される）、試料濃度  メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、注入体積１００μＬ。
【００１６】
【図９】図９は、Ｘ４Ｐ−００１、分解試料、８０℃／８０％ＲＨ、ｔ＝７日についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件２（以下に詳説される）、試料濃度  メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、注入体積１００μＬ。
【００１７】
【図１０】図１０は、Ｘ４Ｐ−００１、ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１、バッチ３−１（プロセス２を使用して調製した）、２５℃／６０％ＲＨ、ｔ＝３カ月についてのＨＰＬＣおよびＭＳデータを示す。ＨＰＬＣ条件３（以下に詳説される）、試料濃度  メタノール中１０ｍｇ／ｍＬ、注入体積１００μＬ。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．本発明のある特定の態様の概説
一態様では、本発明は、ＣＸＣＲ４が病変形成に関与する疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に有用な化合物およびその組成物を提供する。一部の実施形態では、このような化合物には、本明細書で記載される式の化合物、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００１９】
別の態様では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１（すなわち、以下に示される構造を有する式Ｉの化合物）または薬学的に許容されるその塩を含む、製剤および単位剤形を含めた組成物を提供し、このような組成物は、改善された純度プロファイルを示す。一部の実施形態では、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物は、従来の手段によって調製された類似の組成物と比較して、本明細書に記載されるものなどの公知の不純物のレベル低下、および／または未知の不純物のレベル低下を示す。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2021535146.tif 000004
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される少なくとも１つの化合物
【化４】
2021535146.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
２．定義
【００２１】
本発明の化合物には、上記で一般的に記載されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Periodic  Table  of  the  Elements,  CAS  version,  Handbook  of  Chemistry  and  Physics,  75th  Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、"Organic  Chemistry",  Thomas  Sorrell,  University  Science  Books,  Sausalito:  1999および"March's  Advanced  Organic  Chemistry,"  5th  Ed.,  Ed.:  Smith,  M.B.  and  March,  J.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:  2001に記載されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「Ｘ４Ｐ−００１組成物」または「開示されるＸ４Ｐ−００１組成物」という用語は、式Ｉの化合物（すなわち、Ｘ４Ｐ−００１）、または薬学的に許容されるその塩を、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、またはＩ−７から選択される少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせて含む組成物を指す。明確にするために、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物の「医薬組成物」は、式Ｉの化合物（すなわち、Ｘ４Ｐ−００１）、または薬学的に許容されるその塩を、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、またはＩ−７から選択される少なくとも１つの追加の化合物と組み合わせて、薬学的に許容される賦形剤、例えば、アジュバント、充填剤、結合剤、担体、またはビヒクルと一緒に含む組成物を指す。
【００２３】
明確にするために、いかなる理論にも拘泥するものではないが、化合物Ｉ−１は、異性体（例えば、互変異性体）形態で少なくとも部分的に存在すると考えられ、例えば、化合物Ｉ−１は、構造Ｉ−１ａの化合物への以下の相互変換を受けると考えられる。
【化５】
2021535146.tif 000006
したがって、Ｉ−１およびＩ−１ａの単一異性体、ならびに互変異性体および他の異性体形態は、本発明の範囲内にあることが理解されよう。
【００２４】
追加の公知のまたは未知の不純物が、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、「不純物」という用語は、Ｘ４Ｐ−００１の保存中に生じる１つもしくは複数の分解物、および／またはＸ４Ｐ−００１の製造に使用される化学反応において形成された１つもしくは複数の副生成物を含む。一部の実施形態では、不純物は、酸化、光によって惹起される分解、水もしくは酢酸イソプロピルなどの残存溶媒との反応、Ｘ４Ｐ−００１を調製するために使用されるプロセス中に起こる副反応、またはＸ４Ｐ−００１とＸ４Ｐ−００１医薬組成物中に存在する賦形剤との反応から生じる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でＣＸＣＲ４に結合する、および／またはＣＸＣＲ４を阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,  1-19において薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩基性基（例えば、アミノ基）の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００２７】
適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、（Ｃ１〜６アルキル）スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。
【００２８】
別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別段記述されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が、本発明の範囲内にある。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、状態、または障害に罹患しているか、または罹患しやすい対象に、投与レジメンの一部として投与される場合、その疾患、状態、または障害を処置し、診断し、予防し、かつ／またはその開始を遅延させるのに十分な量である。当業者によって理解される通り、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達されるべき物質、標的細胞または組織などの因子に応じて変わり得る。例えば、疾患、状態、または障害を処置するための、製剤における化合物の有効量は、その疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状または特色を軽減し、寛解させ、緩和し、阻害し、予防し、その開始を遅延させ、重症度を低減し、かつ／または発生率を低減する量である。一部の実施形態では、「治療有効量」は、疾患または障害の１つまたは複数の症状を処置するのに十分な、化合物または化合物を含有する組成物の少なくとも最少量である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される通り、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状の、部分的または完全な軽減、阻害、その開始の遅延、予防、寛解および／または緩和を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与され得る。一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の進行を予防または停止させることを含む。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与され得る。例えば、処置は、症状の開始の前に（例えば、症状の病歴を踏まえて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を踏まえて）、罹患しやすい個体に投与され得る。処置はまた、症状から回復した後に、例えばそれらの再発を予防または遅延させるために継続され得る。したがって、一部の実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の再燃または再発を予防することを含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、障害、疾患、および／または状態に言及する「ＣＸＣＲ４媒介性」という用語は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、任意の疾患、障害、または状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、１つまたは複数の疾患の処置またはその重症度の低下に関する。「ＣＸＣＲ４媒介性」はまた、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸が関与する疾患、障害、および状態を含む。
【００３２】
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、処置される対象に適した治療用製剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明のＸ４Ｐ−００１組成物の全１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることを理解されよう。任意の特定の対象または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、用いられる特定の活性剤の活性、用いられる特定の組成物、対象の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、用いられる特定の活性剤の投与のタイミングおよび排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物（単数または複数）と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／または追加の治療薬、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含めた様々な因子に応じて決まる。
３．例示的な化合物の説明
【００３３】
ここで、本発明の化合物、およびその組成物が、ＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害もしくは状態、またはＣＸＣＲ４がその病変形成と関連する疾患、障害もしくは状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に有用であることが見出された。
【００３４】
一態様では、本発明は、少なくとも９８．５％純度のＸ４Ｐ−００１、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物中のＸ４Ｐ−００１は、少なくとも９８．５％純粋であり、１．５％ｗ／ｗ未満の不純物を含有する。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９．０％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％純度のＸ４Ｐ−００１または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３５】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2021535146.tif 000007
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および検出可能な量の以下の化合物のうちの少なくとも１つ
【化７】
2021535146.tif 000008
【化８】
2021535146.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩を含むＸ４Ｐ−００１組成物であって、検出可能な量の以下の化合物
【化９】
2021535146.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩を含まない、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ未満である。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ未満である。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ未満である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜約０．５％ｗ／ｗである。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗである。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである。
【００４９】
一態様では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
一部の実施形態では、薬学的に許容されるアジュバントは、少なくとも１つの希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動助剤を含む。
【００５１】
別の態様では、本発明は、
（ａ）Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ未満であり、
（ｂ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ未満であり、
（ｃ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｄ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｅ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満であり、
（ｆ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ未満である、Ｘ４Ｐ−００１組成物またはその医薬組成物を提供する。
【００５２】
一態様では、本発明は、
（ａ）Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜約０．５％ｗ／ｗであり、
（ｂ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗであり、
（ｃ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｄ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｅ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｆ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである、Ｘ４Ｐ−００１組成物またはその医薬組成物を提供する。
【００５３】
一態様では、本発明は、
（ａ）Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｂ）Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｃ）Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗであり、
（ｄ）Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗであり、
（ｅ）Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量が、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜約０．５％ｗ／ｗの量の、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩を必要に応じてさらに含む。
【００５５】
別の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の約１０〜２０重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約７０〜８５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の約３５〜７５重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約５〜２８重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約７〜３０重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２．５重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．０５〜１．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．２〜１．２重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【００５７】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態を処置する、予防する、またはそのリスクを低減する方法であって、対象に、有効量の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００５８】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、腎臓がん、腎臓腫瘍、腎癌、卵巣がん、または黒色腫から選択されるがんである。
【００５９】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１０】
2021535146.tif 000011
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される少なくとも１つの化合物
【化１１】
2021535146.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１２】
2021535146.tif 000013
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される少なくとも１つの化合物
【化１３】
2021535146.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１４】
2021535146.tif 000015
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下の構造：
【化１５】
2021535146.tif 000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。一部の実施形態では、Ｉ−６および存在する任意の追加の不純物の全重量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．８％ｗ／ｗ以下を構成する。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−６、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される２つ、３つもしくは４つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される２つ、３つもしくは４つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される３つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される３つの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６６】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１６】
2021535146.tif 000017
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および検出可能な量の以下の化合物のうちの少なくとも１つ
【化１７】
2021535146.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、検出可能な量の以下の化合物
【化１８】
2021535146.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、検出可能な量の以下の化合物
【化１９】
2021535146.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｉ−６または薬学的に許容されるその塩の全量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−６または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、０．１５％ｗ／ｗ以下のＩ−６を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−６または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｉ−６または薬学的に許容されるその塩の全量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２％ｗ／ｗ以下である。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−６または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、０．１５％ｗ／ｗ以下のＩ−６を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、少なくとも検出可能な量のＩ−６または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約３．０％ｗ／ｗ未満である。一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に、少なくとも検出可能な量で存在する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む全有機不純物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約４．０％ｗ／ｗ未満を構成する。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩の全重量に対して、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約３．０％ｗ／ｗ未満である。一部の実施形態では、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に、少なくとも検出可能な量で存在する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の化合物Ｉ−１もしくはＩ−４、または薬学的に許容されるその塩のいずれも含まない。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む全有機不純物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約４．０％ｗ／ｗ未満を構成する。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ未満である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ未満である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、検出可能な量のＩ−４、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０７％ｗ／ｗ未満である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ未満である。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ未満である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に、少なくとも検出可能な量のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩が存在する。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜約０．５％ｗ／ｗである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗである。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０１〜約０．２５％ｗ／ｗである。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、ＨＰＬＣによって少なくとも９９．３％純度の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、ＨＰＬＣによって測定して合計０．７％未満のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、少なくとも検出可能な量の、これらの追加の化合物のうちの１つまたは複数が存在する。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、ＨＰＬＣによって少なくとも９９．３％純度の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、ＨＰＬＣによって測定して合計０．７％未満のＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、少なくとも検出可能な量の、これらの追加の化合物のうちの１つまたは複数が存在する。一部の実施形態では、ＨＰＬＣによって測定して、少なくとも検出可能な量のＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩が存在する。
【００９３】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２０】
2021535146.tif 000021
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される１つまたは複数の化合物
（ａ）
【化２１】
2021535146.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｂ）
【化２２】
2021535146.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｃ）
【化２３】
2021535146.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｄ）
【化２４】
2021535146.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｅ）
【化２５】
2021535146.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ以下の量）、あるいは
（ｆ）
【化２６】
2021535146.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ以下の量）
を含むＸ４Ｐ−００１組成物を提供し、ここで各％ｗ／ｗは、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６またはＩ−７から選択される１つまたは複数の化合物の全重量に対して測定される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【００９４】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２７】
2021535146.tif 000028
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および以下のものから選択される１つまたは複数の化合物
（ａ）
【化２８】
2021535146.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｂ）
【化２９】
2021535146.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｃ）
【化３０】
2021535146.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ以下の量）、
（ｄ）
【化３１】
2021535146.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ以下の量）、あるいは
（ｅ）
【化３２】
2021535146.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩（Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．２５％ｗ／ｗ以下の量）
を含むＸ４Ｐ−００１組成物を提供し、ここで各％ｗ／ｗは、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の式Ｉの化合物、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６またはＩ−７から選択される１つまたは複数の化合物の全重量に対して測定される。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物のキラル純度は、少なくとも約９７％鏡像体過剰率（％ｅｅ）である。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、７０００、６０００、５０００、４５００、４０００、３５００、３０００、２５００、２０００、１７５０、１７００、１６５０、１６００、１５５０、１５００、１４５０、１４００、または１３５０ｐｐｍもしくはそれ未満のトルエンを含む。
【００９７】
一部の実施形態では、トルエンは、Ｘ４Ｐ−００１を単離するための結晶化溶媒として使用される。ある特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１遊離塩基中の残存トルエンについての仕様は、Ｘ４Ｐ−００１組成物が、４５００ｐｐｍ以下を含むようなものである。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、４０００ｐｐｍ、３５００ｐｐｍ、３０００ｐｐｍ、２５００ｐｐｍ、２０００ｐｐｍ、１７５０ｐｐｍ、１７００ｐｐｍ、１６５０ｐｐｍ、１６００ｐｐｍ、１５５０ｐｐｍ、１５００ｐｐｍ、１４５０ｐｐｍ、１４００ｐｐｍまたは１３５０ｐｐｍ以下のトルエンを含む。一部の実施形態では、許容１日曝露（ＰＤＥ）手法が使用される。許容１日曝露（ＰＤＥ）という用語は、薬物中の残存溶媒の薬学的に許容される摂取量として定義される。例えば、アメリカ合衆国保健福祉省、米国食品医薬品局(FDA)により刊行された、Guidance  for  Industry:  Q3C  Impurities:  Residual  Solventsを参照されたい。
【００９８】
一部の実施形態では、ＨＰＬＣによって測定されるＸ４Ｐ−００１組成物の％純度は、Ｘ４Ｐ−００１組成物が２５℃／６０％相対湿度で３カ月間保存された場合、１％未満低減する。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、以下のもののうちの１つまたは複数をさらに含み、
【化３３】
2021535146.tif 000034
化合物Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０および／またはＩ−１１は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約２５百万分率（ｐｐｍ）未満の量で存在する。
【０１００】
一部の実施形態では、化合物Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０および／またはＩ−１１は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、４、３、２、または１ｐｐｍ未満の量で存在する。一部の実施形態では、化合物Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０および／またはＩ−１１は、それぞれ独立に、約１ｐｐｍ〜約２５ｐｐｍの間、または約１００十億分率（ｐｐｂ）〜４ｐｐｍの間の量で存在する。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【０１０１】
一態様では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物および薬学的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む、医薬組成物を提供する。
【０１０２】
一態様では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物または医薬組成物を含む、経口投与のために製剤化された固体単位剤形を提供する。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、追加の治療剤と組み合わせて提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の約１０〜２０重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約７０〜８５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の約３０〜４０重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約２０〜２５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約３０〜３５重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の約３５〜７５重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約５〜２８重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約７〜３０重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２．５重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．０５〜１．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．２〜１．２重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム、
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０１０７】
一部の実施形態では、単位剤形は、カプセル剤の形態である。
【０１０８】
一部の実施形態では、カプセル剤は、約２５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態を処置する、予防する、またはそのリスクを低減する方法であって、対象に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がんである。
【０１１１】
一部の実施形態では、がんは、腎臓がん、腎臓腫瘍、腎癌（腎明細胞癌および乳頭状腎癌を含む）、卵巣がん、または黒色腫から選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される２つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される３つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される４つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【０１１７】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の化合物は、少なくとも検出可能な量で存在する。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびにＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される２つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される３つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される４つの追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−１およびＩ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【０１２４】
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の化合物は、少なくとも検出可能な量で存在する。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびにＩ−２、Ｉ−３、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７のそれぞれ、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−２、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−３、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−４、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−５、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−６、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−７、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびにＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物中の化合物の％ｗ／ｗ量は、その化合物のＨＰＬＣクロマトグラムの面積パーセンテージを、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に存在する任意の他の化合物と比較することによって測定される。例えば、この方式で測定した場合、Ｉ−６および式Ｉの化合物を含むＸ４Ｐ−００１組成物中に存在する０．２％ｗ／ｗの化合物Ｉ−６とは、その組成物が、ＨＰＬＣによって０．２％ピーク面積％のＩ−６および９９．８％ピーク面積％の式Ｉの化合物を含有することを意味する。他の実施形態では、％ｗ／ｗは、本明細書に記載されるものなどの、当業者に公知の別の手段を使用して測定される。
【０１３５】
一態様では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を調製する方法を提供し、その組成物は、本明細書の実施例および図に記載される通り実質的に調製される。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、以下の表１に図示されるものから選択される化合物を提供する。
【表１】
2021535146.tif 000035
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、先の表１に図示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および先の表１に図示される化合物のうちの少なくとも１つまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。その組成物は、これらの化合物のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つを含むことができる。一部の実施形態では、組成物は、検出可能な量の化合物Ｉ−４を含まない。一部の実施形態では、組成物は、検出可能な量の化合物Ｉ−１を含まない。一部の実施形態では、組成物は、検出可能な量の化合物Ｉ−１およびＩ−４を含まない。
【０１３９】
典型的に、各不純物のｗｔ％は、ＨＰＬＣによって決定され、初期または保存の後のいずれかに、および必要に応じて、Ｘ４Ｐ−００１組成物の保存期間中に継続的に、測定される。一部の実施形態では、不純物のレベルは、周囲条件下での長期間保存の効果に近づけるために使用される、高温、高湿度、またはその両方の条件となるストレス条件下で組成物を保存した後に測定される。
【０１４０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に、少なくとも約９６、９７、９７．５、９８、９８．５、９８．７、９８．９、９９．０、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．７５、９９．８、９９．８５、９９．９、９９．９５、９９．９７、または９９．９９９重量パーセントの量で存在し、そのパーセンテージは、化合物の遊離塩基およびＸ４Ｐ−００１組成物の全重量に対するものである。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約２．０以下のＨＰＬＣ面積パーセントの全有機不純物を含有し、または他の実施形態では、約５．０、４．０、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５もしくは０．００１以下のＨＰＬＣ面積パーセントの全有機不純物を含有する。
【０１４１】
他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約５．０、４．０、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．２５、１、０．７５、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５、または０．００１以下の面積パーセント（ＨＰＬＣによって測定される）の化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、およびＩ−７を含有する。
【０１４２】
他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の追加の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、約１重量パーセント〜約９９重量パーセントの量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、そのパーセンテージは、前記化合物の遊離塩基およびＸ４Ｐ−００１組成物の全重量に対するものである。他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約２．０以下のＨＰＬＣ面積パーセントの全有機不純物を含有し、または他の実施形態では、約５．０、４．０、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．２５、１．１、１．０５、１、０．９５、０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．２５、０．２、０．１、０．０１、０．００５もしくは０．００１以下のＨＰＬＣ面積パーセントの全有機不純物を含有する。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、または個々に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０１〜０．２０面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、または個々に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、ＨＰＬＣクロマトグラムの約０．０２〜０．１８、０．０３〜０．１６、０．０５〜０．１５、０．０７５〜０．１３、０．０９〜０．１、０．１〜０．２、または０．１５〜０．２面積パーセントを構成する。一部の実施形態では、ＨＰＬＣクロマトグラムの先の面積パーセンテージは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩のピーク面積に対する代わりに、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して測定される。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、または個々に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に対して、約５．０重量パーセント（％ｗ／ｗ）未満、または約０．０１〜５．０％ｗ／ｗを構成する。一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、一緒になって、または個々に、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約３．０％ｗ／ｗ未満を構成し、またはＸ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜４．０、０．０３〜３．５、０．０５〜３．１、０．０５〜２．９、０．０５〜２．５、０．０５〜２．０、０．０５〜１．８、０．０５〜１．６、０．０５〜１．５、０．０５〜１．４、０．０５〜１．２、０．０５〜１．１、０．０５〜１．０、０．０５〜０．９、０．０５〜０．８、０．０５〜０．７、０．０５〜０．６、０．０５〜０．５、０．０５〜０．４、０．０５〜０．３、０．０５〜０．２、０．０５〜０．１もしくは約０．１〜０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む全有機不純物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０５％ｗ／ｗ未満、約０．１、０．５、１．０、２．０、３．０、または約４．０％ｗ／ｗもしくはそれ未満を構成する。一部の実施形態では、全有機不純物は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．０２〜４．０、０．０３〜３．５、０．０５〜３．１、０．０５〜２．９、０．０５〜２．５、０．０５〜２．０、０．０５〜１．８、０．０５〜１．６、０．０５〜１．５、０．０５〜１．４、０．０５〜１．２、０．０５〜１．１、０．０５〜１．０、０．０５〜０．９、０．０５〜０．８、０．０５〜０．７、０．０５〜０．６、０．０５〜０．５、０．０５〜０．４、０．０５〜０．３、０．０５〜０．２、０．０５〜０．１、または約０．１〜０．５％ｗ／ｗを構成する。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約１．１％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、０．９％ｗ／ｗ、０．８％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ、０．６％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩は、検出不可能である。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｉ−４、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。一部の実施形態では、Ｉ−４、または薬学的に許容されるその塩は、検出不可能である。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．５％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．０９％ｗ／ｗ、０．０８％ｗ／ｗ、０．０７％ｗ／ｗ、０．０６％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．０４％ｗ／ｗ、０．０３％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、または０．０１％ｗ／ｗ未満である。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｉ−１、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約１．１％ｗ／ｗ、約０．０１〜約１．１％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．７％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．４％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｉ−２、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．３％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５５】
一部の実施形態では、Ｉ−３、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｉ−４、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｉ−５、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｉ−６、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｉ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、Ｘ４Ｐ−００１組成物の約０．００１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．０１〜約０．３％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．２％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．１％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０９％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０８％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０７％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０６％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０５％ｗ／ｗ、０．０１〜約０．０３％ｗ／ｗ、または０．０１〜約０．０２％ｗ／ｗである。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物中の任意の追加のまたは未知の不純物の量は、組成物の約０．０１〜約０．２％ｗ／ｗである。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物中に存在するｐ−ヒドロキシ安息香酸の量は、組成物の約０．０１〜約０．５％ｗ／ｗである。一部の実施形態では、組成物は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸を実質的に含まない。一部の実施形態では、ｐ−ヒドロキシ安息香酸は、組成物中に検出可能な量で存在しない。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、検出可能な量の式Ｉ−４の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含まない。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物のキラル純度は、少なくとも約９７％鏡像体過剰率（％ｅｅ）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のキラル純度は、少なくとも９７％ｅｅである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のキラル純度は、少なくとも９８％ｅｅである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のキラル純度は、少なくとも９９％ｅｅである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９％ｅｅである。
【０１６３】
一部の実施形態では、本発明は、単離された形態の、先および本明細書に記載される任意の化合物を提供する。本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、化合物が、その化合物の通常の環境中に存在し得る他の構成成分から分離されている形態で提供されることを意味する。ある特定の実施形態では、単離された化合物は、固体形態である。一部の実施形態では、単離された化合物は、適切なＨＰＬＣ法によって決定される場合に、少なくとも約５０％純粋である。ある特定の実施形態では、単離された化合物は、適切なＨＰＬＣ法によって決定される場合に、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、９９．９５％、９９．９９％、または９９．９９９％純粋である。パーセント純度は、所望の化合物の重量パーセント（％ｗ／ｗ）によって、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対する面積％によって、または当技術分野に公知の他の方法によって、測定され得る。
【０１６４】
本発明のある特定の化合物に適用できる調製および解析の方法は、ＵＳ７，３５４，９３４、ＷＯ００／５６７２９、ＵＳＳＮ６０／２３２，８９１およびＵＳＳＮ６０／２３４，５１０、ならびにAn,  H.;  Wang,  T.;  Mohan,  V.;  Griffey,  R.  H.;  Cook,  P.  D.  Tetrahedron  1998,  54,  3999-4012に開示されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
開示される化合物は、当技術分野で公知の任意の手段によって精製され得る。このような手段には、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）、フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分取ＴＬＣ（ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ、ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ）、再結晶、沈殿、摩砕、蒸留、誘導体化、酸塩基抽出などが含まれる。
【０１６６】
化合物について「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然供給源から、またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物について「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から、ｉｎ  ｖｉｖｏもしくは医薬用途に適しており、そして／または本明細書に記載されるもしくは当業者に周知の標準解析技術によって特徴付けることができる、十分な純度で得られた後の前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
【０１６７】
「検出可能な量」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも当技術分野で公知の解析手段によって検出することができる量で存在する、試料、例えば開示されるＸ４Ｐ−００１組成物の試料中に存在する構成成分を指す。例えば、一部の実施形態では、「検出可能な量」は、少なくとも、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、質量分析、ＮＭＲ、または当業者に公知のもしくは本明細書に記載される他の解析方法によって検出可能な量である。
【０１６８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などによって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
４．使用、製剤、および投与
薬学的に許容される組成物
【０１６９】
一態様では、本発明は、開示される化合物、薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される誘導体、または開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、および薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含むＸ４Ｐ−００１組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４、またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４、またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【０１７０】
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１７１】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１７２】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物、またはその阻害活性のある代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「その阻害活性のある代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＣＸＣＲ４、またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１７４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内、または埋込型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、従来、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が用いられている。
【０１７５】
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチレン化型の天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルション剤および懸濁液剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１７６】
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための水性懸濁液剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
【０１７７】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所的適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに合わせて容易に調製される。
【０１７９】
下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
【０１８０】
局所的適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１８１】
眼科使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴って、または伴わずに製剤化され得る。あるいは、眼科使用では、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化することができる。
【０１８２】
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の当技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１８３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のための製剤化される。このような製剤は、食品を伴って、または伴わずに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
【０１８４】
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１８５】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与のタイミング、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることも理解されたい。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。
【０１８６】
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫性障害、原発性免疫不全、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨に関係する障害、肝疾患、または心臓障害を処置するまたはその重症度を低減するのに有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに変わる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形に製剤化される。
【０１８７】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などにより）、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー剤などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり１回または複数回、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口または非経口投与することができる。
【０１８９】
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１９０】
注射可能な調製物、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１９１】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１９２】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することが望ましいことが多い。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、ひいては結晶サイズおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態が作製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、化合物を、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに捕捉することによっても調製される。
【０１９３】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、周囲液体で固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１９４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。
【０１９５】
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene  glycol）などの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
【０１９６】
活性化合物は、前述の通りの１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロ封入形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常実務の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１９７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる場合がある任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに本発明は、化合物の身体への制御送達をもたらすという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって作製することができる。皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために製剤化される。一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を含む組成物は、カプセル剤の形態で経口投与するために製剤化される。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、提供される方法は、Ｘ４Ｐ−００１活性成分１０ｍｇ〜１２００ｍｇ、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む１つまたは複数のカプセル剤を患者に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、硬ゼラチンから構成される。
【０２００】
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１組成物、１つまたは複数の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、および湿潤剤を含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１組成物１０ｍｇ〜１２００ｍｇ、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、単位剤形を提供し、前記単位剤形は、Ｘ４Ｐ−００１組成物１０〜２００ｍｇ、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの量で存在するＸ４Ｐ−００１組成物を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。一部の実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回、患者に投与される。一部の実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、１日１回または１日２回、患者に投与される。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約３０〜４０重量％である、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約２０〜２５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約３０〜３５重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を提供する。
【０２０２】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約８〜２５重量％である、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約６５〜８５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．１〜３重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．０５〜０．７重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を提供する。
【０２０３】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約２５〜４５重量％である、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約１０〜３５重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約１５〜４５重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２．５重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．０５〜１．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．２〜１．２重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を提供する。
【０２０４】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約３５〜７５重量％である、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約５〜２８重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約７〜３０重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約２〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２．５重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．０５〜１．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．２〜１．２重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇの量で存在する。
【０２０６】
一部の実施形態では、組成物は、約３７ｗｔ％の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を含む。
【０２０７】
一部の実施形態では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物または医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約１０〜３０重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約６０〜８０重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約５〜１０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約０．５〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．１〜１．０重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０２０９】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約１４．７重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約７８．１重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約６．０重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｄ）組成物の約１．０重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、および
（ｅ）組成物の約０．２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０２１０】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約１０〜２０重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約２５〜４０重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約３５〜５５重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約４〜１５重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約０．３〜２重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．１〜１．５重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．１〜１．５重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０２１１】
一部の実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約１２．８５重量％の、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、
（ｂ）組成物の約３１．９２重量％の、微結晶性セルロース、
（ｃ）組成物の約４４．４重量％の、リン酸水素カルシウム二水和物、
（ｄ）組成物の約８．３３重量％の、クロスカルメロースナトリウム、
（ｅ）組成物の約１．３８重量％の、フマル酸ステアリルナトリウム、
（ｆ）組成物の約０．４２重量％の、コロイド状二酸化ケイ素、および
（ｇ）組成物の約０．７重量％の、ラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物を含む単位剤形を提供する。
【０２１２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６６６３４は、Ｘ４Ｐ−００１の追加の組成物および使用方法を記載しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるので、そのうち少なくとも１つが本発明による組成物を含有する２つまたはそれよりも多い医薬組成物は、好都合には、組成物の併用投与に適したキットの形態で組み合わせることができることが、本発明の範囲内にある。したがって、本発明のキットは、そのうち少なくとも１つが本発明のＸ４Ｐ−００１組成物を含有する２つまたはそれよりも多い別個の医薬組成物、および前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、または分割ホイルパックを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために使用される、よく知られたブリスターパックである。
【０２１４】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば経口および非経口投与するため、別個の組成物を様々な投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは典型的に、投与のための指示を含み、記憶補助が提供され得る。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
【０２１５】
先の表１に示される化合物などのＸ４Ｐ−００１、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の合成中には、ある特定の不純物が生じることが発見された。各不純物の単離および特徴付けは、いくつかの目的で有用である。一般に、医薬組成物は、薬物の質および純度のための規制標準を満たす高レベルの純度を必要とする。例えば、Ｘ４Ｐ−００１の合成では、製造の分解物または副生成物を含めた不純物がしばしば形成され、それらはＸ４Ｐ−００１の治療効果を妨害する場合があり、および／または十分な多量で存在する場合には毒性となる場合がある。したがって、このような不純物の存在および量を決定し、Ｘ４Ｐ−００１の立体化学的純度を含めた化学的純度をモニタリングする能力を有することが望ましい。これを得るためには、不純物を同定し、単離し、化学的に特徴付けることが重要であり、それらは、Ｘ４Ｐ−００１の純度を確認するための標準として、クロマトグラフィー手順で使用することができる。
【０２１６】
したがって一態様では、本発明は、開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、適切な１つまたは複数の出発材料を、例えば以下の実施例に示される条件下で接触させて、化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、参照標準として、および／または試料、例えば式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の試料中の不純物の存在を決定する方法において有用である。
【０２１７】
本発明はまた、不純物を決定するための方法であって、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む参照溶液を、一組の条件下でＨＰＬＣカラムに注入して第１のＨＰＬＣクロマトグラムを得るステップと（参照溶液中に存在する化合物の量および／または化学的同一性は既知である）、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む試料溶液を、前記一組の条件下でＨＰＬＣカラムに注入して第２のＨＰＬＣクロマトグラムを得るステップと、試料溶液中の化合物の存在および／または量を決定するステップとを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、参照溶液は、複数回注入される。一部の実施形態では、決定するステップは、第１のＨＰＬＣクロマトグラムのピークおよび第２のＨＰＬＣクロマトグラムのピークの保持時間を比較して、試料溶液中の化合物の存在を決定することを含む。他の実施形態では、決定するステップは、ＨＰＬＣクロマトグラムでの試料溶液のピーク面積および参照溶液のピーク面積を定量し、これらから、試料溶液中の化合物の量を推定することを含む。一部の実施形態では、ＨＰＬＣカラムは逆相カラムであり、そのカラムは、水、メタノール、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む移動相を使用して溶離される。
【０２１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、または本質的にそれからなる試料中の不純物の存在または量を決定するための方法であって、ＨＰＬＣカラムに、材料を含有しており、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、またはＩ−７などの既知の化学的構造を有する参照化合物をスパイクした試料溶液を、単回注入または一連の注入で注入するステップと、ＨＰＬＣクロマトグラムを得るステップと、材料中の化合物の存在および／または量を決定するステップとを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＨＰＬＣカラムは逆相カラムであり、そのカラムは、水、メタノール、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む移動相を使用して溶離される。その方法は、不純物としての化合物の化学的同一性および化合物の量を筆記形態で記述するステップをさらに含むことができる。
【０２１９】
一部の実施形態では、本方法は、材料中の不純物としての化合物の化学的同一性および化合物の量を筆記形態で記述するステップをさらに含む。ある場合には、材料中の化合物の量は、（ｉ）Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物の対照クロマトグラムのピークに相当するクロマトグラムのピークを同定すること、（ｉｉ）Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物の相対的保持時間に相当するクロマトグラムのピークを同定すること、および／または（ｉｉｉ）Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物の既知の量のスパイクに相当するクロマトグラムのピークを同定することによって決定される。一部の実施形態では、ＨＰＬＣカラムは逆相カラムであり、そのカラムは、水、メタノール、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む移動相を使用して溶離される。
【０２２０】
一部の実施形態では、本発明は、以下により完全に記載される通り、様々な解析方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＳＦＣ、ＬＣＭＳ）における参照または標準として使用できるようにするのに十分な純度のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも０．５％純度、少なくとも１％純度、少なくとも５％純度、少なくとも１０％純度、少なくとも１５％純度、少なくとも２５％純度、少なくとも５０％純度、少なくとも７５％純度、少なくとも９５％純度、または少なくとも９７％純度で単離することができる。一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、固体として単離および／またはパッケージされる。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の存在および／または量を決定するための方法を提供する。例えば、化合物または薬学的に許容されるその塩は、Ｘ４Ｐ−００１の合成中の不純物として形成され得る。本明細書で使用される場合、「不純物」という用語は、Ｘ４Ｐ−００１の保存中に生じる分解物および／またはＸ４Ｐ−００１を製造するための化学反応において形成された副生成物を指すことができる。一実施形態では、本方法は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩を含む参照溶液を、一組の条件下でＨＰＬＣカラムに注入して第１のＨＰＬＣクロマトグラムを得るステップと（参照溶液中に存在するＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の量および／または化学的同一性は既知である）、Ｘ４Ｐ−００１を含む試料溶液を、同じ一組の条件下でＨＰＬＣカラムに注入して第２のＨＰＬＣクロマトグラムを得るステップと、第１のＨＰＬＣクロマトグラムを第２のＨＰＬＣクロマトグラムと比較して、不純物（Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩）の存在および／または量を決定するステップとを含む。参照溶液は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の試料（例えば、固体試料）を、第１の溶媒に溶解させることによって形成することができ、試料溶液は、固体試料を第２の溶媒に溶解させることによって形成することができる。一部の実施形態では、参照溶液は、追加の化合物（単数または複数）を含有することができ、この追加の化合物（単数または複数）の量および／または同一性も既知である。一実施形態では、試料（例えば、試料溶液）は、Ｘ４Ｐ−００１を含み得る。本発明は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有すると疑われる他の試料を包含し得ることを理解されたい。
【０２２２】
一実施形態では、試料溶液中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の存在は、第１のＨＰＬＣクロマトグラムのピークの保持時間を、第２のＨＰＬＣクロマトグラムのピークの保持時間と比較することによって決定することができる。例えば、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩を含む標準溶液は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩に対応し、特定の保持時間を有するクロマトグラムを生成することができる。次に、試料溶液は、標準溶液と同じ条件下でＨＰＬＣカラムに注入することができ、得られたクロマトグラムを研究して、ピークが、標準溶液のＨＰＬＣクロマトグラムにおけるＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩に対応するピークと同じ保持時間で存在するかどうかを決定することができる。このようなピークの存在は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩が、試料中に存在することを示すことができる。別の実施形態では、試料溶液中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の量は、第１のＨＰＬＣクロマトグラムのピーク面積を第２のＨＰＬＣクロマトグラムのピーク面積と比較し、これらから、試料溶液中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の含量を算出することによって決定することができる。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１から本質的になる材料中の不純物を決定するための方法であって、材料を含有しており、本明細書に記載される通り、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の既知の化学的構造を有する参照化合物、または薬学的に許容されるその塩をスパイクした試料溶液が、ＨＰＬＣカラムに注入され、ＨＰＬＣクロマトグラムが、材料中の化合物の存在および／または量を決定するために得られる、方法を提供する。
【０２２４】
本発明の方法は、材料中の不純物としての化合物の化学的同一性および化合物の量を筆記形態で記述するステップをさらに含むことができる。
【０２２５】
他の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１から本質的になる材料中の不純物を決定するための方法であって、材料が溶解している溶液が、ＨＰＬＣカラムに注入され、本明細書に記載される通り、材料中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物、または薬学的に許容されるその塩の量を決定するために、ＨＰＬＣクロマトグラムが得られる、方法を提供する。次に、材料中の不純物としての化合物の化学的同一性および化合物の量を記述することができる。材料中の化合物の量は、（ｉ）対照クロマトグラムのピークに相当するクロマトグラムのピークを同定すること、（ｉｉ）Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物、または薬学的に許容されるその塩の相対的保持時間に相当するクロマトグラムのピークを同定すること、および／あるいは（ｉｉｉ）Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７の構造を有することが既知の化合物、または薬学的に許容されるその塩の既知の量のスパイクに相当するクロマトグラムのピークを同定することによって決定され得る。
【０２２６】
本発明の一部の実施形態は、Ｘ４Ｐ−００１を含む試料中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の量および／または存在を決定するのに有用となり得る。試料は、新しく製造された材料の試料であってもよく、または試料は、所与の時間、保存したものであってもよい。一実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１の試料は、保存し、例えばＸ４Ｐ−００１の分解によって形成されていた場合がある試料中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の存在および／または量を決定するために、本明細書に記載される方法を使用して周期的に解析することができる。ある場合には、試料は、ストレス条件下で、すなわち高温および／または高湿度などのＸ４Ｐ−００１の分解を意図的に促進するための条件下に置くことができ、ここで試料は、試料中のＩ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６もしくはＩ−７、または薬学的に許容されるその塩の存在および／または量を決定するために、本明細書に記載される方法を使用して周期的に解析される。
【０２２７】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害に有用である。本明細書に記載されるある特定の化合物および組成物は、ＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減において有用であることが見出される。
【０２２８】
一態様では、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＸＣＲ４、またはその変異体によって媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、開示される本発明によるＸ４Ｐ−００１組成物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書で詳説される。
【０２２９】
Ｘ４Ｐ−００１を用いて疾患または障害を処置する、ある特定の方法は、２０１８年６月２１出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８７７６に記載されており、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物および組成物は、疾患または障害を処置するこのような方法において適用できる。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１、または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、１日約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量で経口投与される。ある特定の実施形態では、組成物の投薬量は、分割投薬量で１日２回、およそ１２時間隔てて提供され得る。他の実施形態では、組成物の投薬量は、１日１回提供され得る。Ｘ４Ｐ−００１の終末相半減期は、約１２〜約２４時間の間、またはおよそ１４．５時間であることが一般に決定された。経口投与のための投薬量は、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇを１日１回または２回であり得る。ある特定の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−０００１、または薬学的に許容されるその塩の投薬量は、１日約２００ｍｇ〜約８００ｍｇである。他の実施形態では、本発明において有用なＸ４Ｐ−００１、または薬学的に許容されるその塩の投薬量は、１日約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。
【０２３１】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与することによって、本明細書に記載されるものなどのがんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるものなどの有効量の１つまたは複数の追加の治療剤を同時または逐次的に併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示される化合物または組成物および１つまたは複数の追加の治療剤の組合せは、がんの免疫回避および／または血管新生回避を予防または低減するために相乗的に作用する。一部の実施形態では、患者は、別の抗がん剤、例えばアジュバント治療または免疫療法を既に投与されている。一部の実施形態では、がんは、難治性である。
【０２３２】
一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４と関連する疾患、障害、または状態は、細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、または肺線維症から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、過剰増殖性障害、例えばがんである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、腎がん、肺がん、または黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、難治性ＲＣＣ、または明細胞ＲＣＣ（ｃｃＲＣＣ）から選択される。
【０２３３】
一部の実施形態では、本発明は、固形腫瘍として存在するがんを有する患者を処置するための方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、腎臓がん、腎臓腫瘍、腎癌（腎明細胞癌および乳頭状腎癌を含む）、卵巣がん、または黒色腫を有する。
【０２３４】
提供される化合物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがって、ＣＸＣＲ４の活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３５】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば１つまたは複数の免疫刺激性治療用化合物と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３６】
一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様の受容体のアゴニストもしくはアクチベータ、またはＲＯＲγｔのアクチベータから選択される。
【０２３７】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される３つの治療剤を投与するステップを含む。
【０２３８】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【０２３９】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４０】
一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ（capmanitib）、ＧＤＣ−０９１９、ＰＦ−０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。
【０２４１】
一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブから選択される。
【０２４２】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、またはチダミドから選択される。
【０２４３】
一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。
【０２４４】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される、３つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【０２４５】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９、またはＴＧＲ１２０２から選択される。
【０２４６】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２４７】
一部の実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【０２４８】
一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセル、またはＳＩＤ５３０から選択される。
【０２４９】
一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、または他の方法で急速増殖細胞の複製を妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシンメペサクシネート、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、エリブリンメシレート、カパセトリン、ベンダムスチン、イクサベピロン、ネララビン、クロファラビン（clorafabine）、トリフルリジン、またはチピラシルから選択される。
【０２５０】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される、３つの治療剤を投与するステップを含む。
【０２５１】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
【０２５２】
一部の実施形態では、先の方法のいずれか１つは、患者から生体試料を得、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む。
【０２５３】
一部の実施形態では、生体試料は、血液試料である。
【０２５４】
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比から選択される。
【０２５５】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０２５６】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０２５７】
一部の実施形態では、本発明は、固形腫瘍として現れるがん、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫を処置するための方法であって、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。固形腫瘍は、一般に、典型的には嚢胞または液体領域を含まない異常組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０２５８】
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０２５９】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０２６０】
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がん、または卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、または膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
【０２６１】
一部の実施形態では、本発明は、白血病または血液がんから選択されるがんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、必要に応じて追加の治療剤、例えば本明細書に記載される治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはウイルス誘導性白血病から選択される。
【０２６２】
一部の実施形態では、患者は、切除可能な固形腫瘍を有しており、これは、患者の腫瘍が外科手術によって除去できるとみなされることを意味する。他の実施形態では、患者は、切除不能な固形腫瘍を有しており、これは、患者の腫瘍が外科手術によって全体的にも部分的にも除去できないとみなされていることを意味する。
【０２６３】
一部の実施形態では、がんは、進行がん、例えば進行性腎臓がんまたは進行性腎細胞癌である。
【０２６４】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における難治性がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物またはその医薬組成物を、必要に応じて追加の治療剤、例えば本明細書で記載される治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、患者は、タンパク質キナーゼ阻害剤を既に投与されている。一部の実施形態では、患者は、ＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストを既に投与されている。ある特定の実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を既に投与されている。一部の実施形態では、患者は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、またはイピリムマブ（ipilumumab）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される免疫チェックポイント阻害剤を既に投与されている。
【０２６６】
一部の実施形態では、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物は、絶食状態の患者に投与される。
細胞増殖性障害
【０２６７】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後、ならびにＣＸＣＲ４を標的にすることによるこれらの障害の処置のための方法および組成物を特徴とする。本明細書に記載される細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満、および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野で公知の方法を使用して診断することができる。
がん
【０２６８】
がんには、一実施形態では、限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
【０２６９】
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
【０２７０】
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えばグレードＩ−毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩ−低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ−未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、一般に成人よりも子どもに多く見られるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
【０２７１】
がんには、別の実施形態では、限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary  duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または先のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。
【０２７２】
本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６型陽性の不治の固形腫瘍、およびヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン性組込みによって特徴付けられるＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高悪性度形態である成人Ｔ細胞白血病を含めた、ウイルス関連がん（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照されたい）、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頸がん、腟がん、外陰部がん、頭頸部扁平上皮癌およびメルケル細胞癌における、ウイルス関連腫瘍（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照されたい。また、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892を参照されたい）の診断、予後および処置のための方法および組成物を特徴とする。
【０２７３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における腫瘍を処置するための方法であって、患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されるがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、黒色腫がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
【０２７４】
一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前の腫瘍のサイズに対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、患者における腫瘍の量を、処置前の腫瘍の量に対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。
原発性免疫不全
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患、または状態が、それに限定されるものではないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全には、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群；重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）、特にＧ６ＰＣ３欠乏から生じるもの（McDermott  et  al.  (2010)  Blood  116:2793-2802）；ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ  ＭＡＣ症候群）（Maciejweski-Duval  et  al.  (2015)  J.  Leukoc.  Biol.  5MA0815-288R（印刷前に電子出版された）；特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）；およびウィスコット−アルドリッチ症候群が含まれる。
【０２７６】
他の実施形態では、本発明は、生体試料におけるＣＸＣＲ４活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２７７】
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２７８】
「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
追加の治療剤との併用投与
【０２７９】
一態様では、本発明は、それを必要とする患者に、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を投与することによって、本明細書に記載されるものなどのがんを処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載されるものなどの有効量の１つまたは複数の追加の治療剤を、同時または逐次的に併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物および追加の１つまたは複数の治療剤の組合せは、がんの免疫回避および／または血管新生回避を予防または低減するように、相乗的に作用する。一部の実施形態では、患者は、アジュバント治療または免疫療法などの別の抗がん剤を既に投与されている。一部の実施形態では、がんは、難治性である。
【０２８０】
Ｘ４Ｐ−００１を１つまたは複数の追加の薬剤と併用投与することによって疾患または障害を処置する、ある特定の方法は、２０１８年６月２１日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３８７７６に記載されており、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２８１】
処置される特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤が、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適している」として公知である。
【０２８２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されているＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＶＥＧＦＲ−２抗体であるラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、およびＶＥＧＦ  Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメチニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒ��ａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。
【０２８３】
開発中であり、本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／武田）が含まれる。
【０２８４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認されているｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０２８５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０２８６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前はＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前はＲＰ５２３０、ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２８７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。
【０２８８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）が含まれる。
【０２８９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２９０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２９１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、増殖因子アンタゴニスト、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、または上皮増殖因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用され得る承認されているＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
【０２９２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。本発明において使用され得る承認されているアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナストロゾール（anastazole）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０２９３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているヘッジホッグ経路阻害剤には、共に基底細胞癌の処置のためのソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
【０２９４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０２９５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、研究中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
【０２９６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
【０２９７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床試験において研究中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２９８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２９９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面上に発現するタンパク質に結合する抗体である。腫瘍抗原に結合する、本発明において使用され得る承認されている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド−トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【０３００】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認されているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０３０１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する他の治療薬である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療薬には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）へのプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射薬（ａｒａ−Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ（アスパラギンを枯渇させる酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの拮抗阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【０３０２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プラチンとも呼ばれる白金ベースの治療薬である。プラチンは、主にがん細胞などの急速に再生する細胞においてＤＮＡの架橋を引き起こし、したがってＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。本発明において使用され得る承認されている白金ベースの治療薬には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他の白金ベースの治療薬には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。
【０３０３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。本発明において使用され得る承認されているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。
【０３０４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＢＣＬ−２の阻害剤である。本発明において使用され得る承認されている抗アポトーシス薬には、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【０３０５】
「チェックポイント阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを予防するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは、「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期的な曝露から生じる。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０３０６】
ＰＤ−１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などは、しばしばチェックポイント調節因子と呼ばれる。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行するべきかどうかを細胞外情報が指示することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として作用する。
【０３０７】
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはその組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはその組合せである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０３０８】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方式で遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、それに限定されるものではないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに様々なＢ−７ファミリーリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーリガンドには、それに限定されるものではないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合し、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１遮断薬）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、それに限定されるものではないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１または薬学的に許容されるその塩は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペンブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。
【０３１０】
本発明において使用するのに適した他の免疫チェックポイント阻害剤には、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において検査された抗ＰＤ−１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ＰＤ−１に結合する抗体であるＣＴ−０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知）；ならびに非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性または転移性固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤ−１に結合する阻害抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、ならびに黒色腫を含むいくつかの適応症についての臨床試験で研究されている、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について第１相臨床試験で研究中の抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０３１１】
ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ−９３５６８／ＭＤＸ１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体に結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を選択的に遮断することによって免疫調節薬として作用する、完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブの構造および他の特性は、２０１６年３月１４日にアクセスしたhttp://www.drugbank.ca/drugs/DB09035に特定されており、その開示は本明細書に組み込まれる。ニボルマブは、過去に抗血管新生治療を受けた進行性腎細胞癌を有する患者の処置において、ある特定のタイプの切除不能なもしくは転移性黒色腫における単剤として、切除不能なもしくは転移性黒色腫の処置において、または切除不能なもしくは転移性黒色腫の処置においてイピリムマブと組み合わせて使用するため、ならびに転移性非小細胞肺がんおよび白金ベースの化学療法中またはその後の進行の処置のために承認されている。さらに、ニボルマブは、固形腫瘍、皮膚黒色腫、神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、星状細胞腫、脳がん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、進行性肝臓がんまたは肝細胞癌、ブドウ膜黒色腫、前立腺がん、膵臓新生物および膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がんおよび卵巣癌、腹膜癌、頭頸部扁平上皮がん、胃がん、食道がん、カポジ肉腫、乳房新生物、乳腺癌および乳がん、骨肉腫、軟部組織肉腫、髄膜腫、ならびに中皮腫を含めた他の腫瘍適応症において可能な処置として、検査または言及されてきた。
【０３１２】
過去に抗血管新生治療の１つまたは２つのレジメンを用いる処置を受けたことがあった、進行性腎明細胞癌を有する患者８００人にわたる第３相試験では、患者は、体重１ｋｇ当たり３ｍｇのニボルマブを２週間ごとに静脈内により受けるか、または１０ｍｇエベロリムス錠剤を毎日経口により受けるように無作為に割り当てられた。ニボルマブで処置された患者は、エベロリムス（５％）と比較して、ニボルマブ（２５％）で処置された患者における、より長いメジアン全生存期間、死亡に関するハザード比の低下、およびより高い客観的奏功率（Ｐ＜０．００１）と共に、グレード３または４の処置関連有害事象のより低い発生率を示した（Motzer  et  al.  (2015),  New  England  Journal  of  Medicine,  373:1803-1813）。したがって一部の実施形態では、本発明は、進行性腎明細胞癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１もしくは薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物を、必要に応じてニボルマブまたはエベロリムスと組み合わせて投与するステップを含み、必要に応じて、その患者が、過去に抗血管新生治療のレジメンを用いる処置を受けていた、方法を提供する。
【０３１３】
一般に、本発明において有用なニボルマブまたは他の免疫チェックポイント阻害剤の量は、処置される患者のサイズ、体重、年齢および状態、障害または状態の重症度、ならびに処方医の裁量に応じて決まる。例えば、切除不能なまたは転移性腎細胞癌について現在処方されているその標識では、ニボルマブの推奨される投与過程は、疾患進行または許容されない毒性が生じるまで、静脈内注入として２週間ごとに６０分にわたって３ｍｇ／ｋｇである。ニボルマブの処方用量は、臨床医の裁量において、個々の忍容性に応じて増大することができ、例えば投薬量および／または頻度を増大することができる。ニボルマブの投与は、著しい有害効果が生じる場合には、処方情報と共に提供された警告と一緒に、臨床医の裁量において中断することができ、または用量を低減することができる。一部の実施形態では、ニボルマブは、本発明の方法において前述の標識指針に従って投与される。
【０３１４】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＸ４Ｐ−００１または薬学的に許容されるその塩を、免疫刺激性治療薬と組み合わせて投与することによって患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用され得る承認されている免疫刺激性治療薬には、エロツズマブ（抗ＳＬＡＭＦ７−抗体、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。本発明において使用することができる、研究中の免疫刺激性化合物には、ミファムルチド（Ｍｅｐａｃｔ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【０３１５】
本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療薬として診療所において検査されている。本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。別の適切なＩＬ−１５ベースの免疫療法薬は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態から構成された融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床試験において検査されてきた。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、例えば、リンパ腫（ＮＭ−ＩＬ−１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）のための治療薬として、多くの腫瘍適応症について診療所で検査されてきた。
【０３１６】
免疫刺激のための別のパラダイムは、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物を、免疫刺激性治療薬、例えば腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて投与することによって、患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用され得る承認されている免疫刺激性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジーン・ラハーパレプベック（生、減弱化単純ヘルペスウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。
【０３１７】
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で販売されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で販売されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で販売されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で販売されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で販売されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に、特に有用である。
【０３１８】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で販売されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に、特に有用である。
【０３１９】
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関し、それには、それに限定されるものではないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））が含まれる。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０３２０】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子であるカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で販売されている。
【０３２１】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣａｅｌｙｘ（商標）を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で販売されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで販売されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で販売されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で販売されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で販売されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで販売されている。
【０３２２】
「微小管活性剤」という用語は、それに限定されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（cochicine）およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（microtublin）重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で販売されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で販売されている。硫酸ビンブラスチンは、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で販売されている。硫酸ビンクリスチンは、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で販売されている。
【０３２３】
「アルキル化剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で販売されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で販売されている。
【０３２４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物に関する。これには、それに限定されるものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０３２５】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗物質」という用語には、それに限定されるものではないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で販売されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で販売されている。
【０３２６】
「プラチン化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で投与することができる。
【０３２７】
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物、あるいはさらなる抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン（llmofosine）、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、ｌｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン（isochinoline）化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が含まれる）、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である）、ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的にするもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）それに限定されるものではないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む、１つまたは複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｏ）それに限定されるものではないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ（pictrelisib）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリ��ブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低減する、または阻害する化合物、ならびにｑ）それに限定されるものではないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含めた、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路を標的とする、またはそのシグナル伝達効果を低減するもしくは阻害する化合物が含まれる。
【０３２８】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含めた、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１つまたは複数の酵素に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
【０３２９】
「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（ミシガン大学）、およびベネトクラクスを含めた、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０３３０】
「ＢＴＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３３１】
「ＳＹＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３３２】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３３】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３４】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３５】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３３６】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性に対して別の機序を有する化合物、例えばサリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０３３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
【０３３８】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０３３９】
細胞分化プロセスを誘発する化合物には、それに限定されるものではないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０３４０】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。
【０３４１】
「ビスホスホネート」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エチドロン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で販売されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で販売されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で販売されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で販売されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で販売されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で販売されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で販売されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０３４２】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。この用語には、それに限定されるものではないが、ＰＩ−８８が含まれる。「生物学的応答修飾物質」という用語は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３４３】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌アイソフォームの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０３４４】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０３４５】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０３４６】
「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」という用語または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（metastat）（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０３４７】
「血液系腫瘍の処置において使用される化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（1-β-D-arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０３４８】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０３４９】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減するまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばゲルダナマイシン誘導体である１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３５０】
「抗増殖剤抗体」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０３５１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置では、本発明の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
【０３５２】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウム塩およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにそれに限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、特に乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理する、または阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法は、電離放射線などの手法を指す。先および以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、それに限定されるものではないが放射線治療において提供され、当技術分野で公知である。Hellman,  Principles  of  Radiation  Therapy,  Cancer,  in  Principles  and  Practice  of  Oncology,  Devita  et  al.,  Eds.,  4th  Edition,  Vol.  1  ,  pp.  248-275  (1993)を参照されたい。
【０３５３】
また、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、リンパ球再循環をモジュレートする、あるクラスの免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、それに限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３５４】
また、特にＶＥＧＦの化合物、タンパク質もしくはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくは薬学的に許容されるその塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
【０３５５】
光線力学的治療は、本明細書で使用される場合、がんを処置または予防するために光感作性化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光線力学的治療の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０３５６】
血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール（11-α-epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどを指す。
【０３５７】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０３５８】
他の化学療法用化合物には、それに限定されるものではないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答改変物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０３５９】
コード番号、一般名または商標名によって同定された活性化合物の構造は、標準概論「メルクインデックス」の実際版から、またはデータベース、例えば国際特許文書（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ刊行物）から得ることができる。
【０３６０】
本発明の化合物は、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、特に放射線療法に対して低い感度を示す腫瘍を処置するために、放射線増感剤として使用される。
【０３６１】
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は固定の組合せの形態をとり、あるいは本発明の化合物および１つまたは複数の他の治療用化合物の投与は、時間差を設けてもしくは互いに独立に与えられるか、または固定の組合せおよび１つもしくは複数の他の治療用化合物の併用投与となる。本発明の化合物は、それ以外に、またはさらに、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上述の通り、他の処置戦略の文脈でアジュバント治療と同様に可能である。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者において、腫瘍退縮の後または化学的予防治療の後でも、患者の状態を維持するための治療である。
【０３６２】
それらの追加の薬剤は、多回投薬量レジメンの一部として、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物とは別個に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中に開示されるＸ４Ｐ−００１組成物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。２つの活性剤が、多回投薬量レジメンの一部として投与される場合、それらの活性剤は、同時、逐次的、または互いにある期間内に、普通は互いに５時間以内に提供され得る。
【０３６３】
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次的投与を指す。例えば本発明の化合物は、別の治療剤と、別個の単位剤形で同時もしくは逐次的に投与することができ、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０３６４】
単一剤形を生成するために担体材料と合わせることができる、開示されるＸ４Ｐ−００１組成物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含む組成物における）は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の本発明の化合物を投与できるように製剤化されるべきである。
【０３６５】
追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法に必要とされる量未満となる。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０３６６】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で普通は投与され得る量以下となる。好ましくは、本開示のＸ４Ｐ−００１組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に普通は存在する量の約５０％〜１００％の範囲となる。
【０３６７】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、埋込式の医療デバイス、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０３６８】
本明細書に記載される本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示目的であり、いかなる方式でも本発明を制限すると解釈されるべきでないことを理解されたい。
【実施例】
【０３６９】
以下の実施例に図示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般法により、本発明のある特定の化合物の合成を図示しているが、以下の一般法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される通り、すべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
【０３７０】
本発明のある特定の化合物に適用できる調製方法は、Crawford  et  al.  (2008)  Org.  Process  Res.  Dev.  12:823-830、ＵＳ７，３５４，９３４、ＷＯ００／５６７２９、ＵＳＳＮ６０／２３２，８９１、およびＵＳＳＮ６０／２３４，５１０、ならびにAn,  H.;  Wang,  T.;  Mohan,  V.;  Griffey,  R.  H.;  Cook,  P.  D.  Tetrahedron  1998,  54,  3999-4012に開示されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。当業者は、単に慣用的な実験方法を使用して、開示されるこのような方法を変更して、本発明の化合物の調製、検査、および解析の代替手段を提供することができる。
（実施例１）
メチルイミン不純物
【０３７１】
高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）解析によって、相対的保持時間（ＲＲＴ）１．１３におけるピークは、３６２ｍ／ｚの［Ｍ＋１］＋を示した（Ｘ４Ｐ−００１よりも１２質量単位高い）。そのピークは、Ｘ４Ｐ−００１が酸性水性媒体に可溶化する場合には、数時間後に消失する。不純物の分子量は、その化学的挙動と共に、第一級アミン上のメチルイミン構造を示唆している。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド供給源の存在下で化合物Ｉ−１が形成されると考えられる。イミン不純物であるＩ−１、および起こり得る形成経路は、以下のスキーム１に示される。
スキーム１
【化３４】
2021535146.tif 000036
（実施例２）
Ｎ−ホルミル不純物
【０３７２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ解析によって、ＲＲＴ１．２８のピークは、３７８ｍ／ｚの［Ｍ＋１］＋を示し（Ｘ４Ｐ−００１よりも２８質量単位高い）、これはＸ４Ｐ−００１のＮ−ホルミル誘導体を示唆した。このことは、独立な合成によって確認された。Ｘ４Ｐ−００１とギ酸エチルとの直接反応によって、Ｎ−ホルミル化合物Ｉ−２が産生されたが、これはＭＳおよびＨＰＬＣデータに基づけば、バッチ不純物と同一である。ギ酸塩の形成は、以下のスキーム２に示される。
スキーム２
【化３５】
2021535146.tif 000037
（実施例３）
アルデヒド不純物
【０３７３】
ＲＲＴ１．１４のピークは、Ｉ−６として特徴付けられた。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、以下のスキーム３に示される通り、Ｉ−６は、Ｘ４Ｐ−００１のアルキル鎖上のアミンの酸化から生じると考えられる。
スキーム３
【化３６】
2021535146.tif 000038
（実施例４）
アセトアミド不純物
【０３７４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ解析によって、ＲＲＴ１．３９のピークは、３９２ｍ／ｚの［Ｍ＋１］＋を示し（Ｘ４Ｐ−００１よりも４２質量単位高い）、これはＸ４Ｐ−００１アセトアミドとして特徴付けられた。そのアセトアミドは、スキーム４に示される通り、Ｘ４Ｐ−００１と酢酸イソプロピル結晶化溶媒との反応によって、高温で形成される。アセトアミド不純物の独立な合成によって、その構造が確認された。Ｘ４Ｐ−００１と無水酢酸との反応によってアセトアミドＩ−５が得られたが、これはＭＳおよびＨＰＬＣデータに基づけば、バッチ不純物と同一である。酢酸イソプロピルは、Ｘ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を使用する、Ｘ４Ｐ−００１遊離塩基のある特定の製造方法のために使用される。
スキーム４
【化３７】
2021535146.tif 000039
（実施例５）
ベンゾイミダゾール不純物
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ解析によって、ＲＲＴ１．６７のピークは、４８１ｍ／ｚの［Ｍ＋１］＋を示し（Ｘ４Ｐ−００１よりも１３１質量単位高い）、これはＭ＋ベンゾイミダゾール化合物Ｉ−３として特徴付けられた。Ｉ−３は、以下のスキーム５に示される通り、２−クロロメチルベンゾイミダゾールのｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ基）保護中に、不純物として形成される。Ｎ−アルキル化反応（Ｘ４Ｐ−００１合成のステップ２）中、この不純物はアルキル化を受け、結果として製造プロセスの残りを通して存在する。
スキーム５
【化３８】
2021535146.tif 000040
【０３７６】
第二級アミン２９１８をｂｏｃ−２−クロロメチルベンゾイミダゾール２８９０（Ｉ−９）と反応させた後に脱保護する独立な合成によって、Ｉ−３が得られたが、これはＭＳおよびＨＰＬＣに基づいて観察された不純物と同一であった。
（実施例６）
アミナール不純物
【０３７７】
アミナール不純物は、イミン不純物とｐ−ヒドロキシ安息香酸との反応によってＸ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩の生成において生じる。この不純物は、Ｘ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはその中間体を使用する方法におけるＸ４Ｐ−００１の製造と関連している。
【０３７８】
アミナール不純物Ｉ−４の構造およびその起源は、以下のスキーム６に示される。
スキーム６
【化３９】
2021535146.tif 000041
（実施例７）
有機不純物のための許容基準を設定するための基本
【０３７９】
Ｘ４Ｐ−００１およびそのｐ−ヒドロキシ安息香酸（ＰＨＢ）塩の関連するバッチについての不純物の結果は、以下の表２に示される。初期毒性研究で使用したＸ４Ｐ−００１バッチは、主に、不純物の仕様の設定に使用した。Ｘ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩のバッチを、より長期的な毒性研究で使用し、表２にも提示した。これらの６つのバッチにおける全不純物は、＜０．０５％〜１．４％の範囲であり、＞０．０５％の個々の不特定不純物が、単一バッチだけに０．１％レベルで存在していた。生成されるバッチの制限された数、ならびに毒性および臨床研究のために使用されるＸ４Ｐ−００１バッチの不純物プロファイルを考慮して、全不純物についての薬物物質放出の仕様を、≦３．０％ｗ／ｗに設定し、０．２％ｗ／ｗ（安定性のためには０．５％）を超える単一の不特定不純物を含まないものとした（表２）。特定の個々の不純物およびｐ−ヒドロキシ安息香酸の含量は、毒性研究で投与されたイミン不純物レベルに基づいて１．１％に設定されたイミン不純物を除いて、すべて≦０．５％ｗ／ｗである。生成物の別個のバッチ（表２には示されない）、すなわちＸ４Ｐ−００１バッチ３−１（表４）によって、全不純物が１．２０％ｗ／ｗであり、０．６２％ｗ／ｗであったイミン不純物を除いて０．０７％ｗ／ｗを超える特定の不純物がない高純度で薬物物質が提供された。Ｘ４Ｐ−００１臨床薬物物質バッチのアッセイの結果は、９９．３％ｗ／ｗであり、キラル純度は、＞９９％ｅｅであった。
【表２】
2021535146.tif 000042
使用した略語：
ａ  ＬＯＱ（定量限界）未満の値
ｂＸ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を出発材料として使用して製造した遊離塩基である臨床薬物物質にのみ関連する仕様
ＮＡ＝不適用
ＮＤ＝検出されず
ＮＬＴ＝以上
ＮＭＴ＝以下
ＮＲ＝報告されず
【０３８０】
典型的に、各不純物のｗｔ％は、ＨＰＬＣによって決定され、初期または保存の後のいずれかに、および必要に応じてＸ４Ｐ−００１組成物の保存期間中に継続的に、測定される。一部の実施形態では、不純物のレベルは、周囲条件下での長期間保存の効果に近づけるために使用される、高温、高湿度、またはその両方の条件となるストレス条件下で組成物を保存した後に測定される。したがって一部の実施形態では、本発明は、１．１％以下のイミン（Ｉ−１）、０．３％以下のホルミル（Ｉ−２）、０．４％以下のベンゾイミダゾール（benzamidazole）（Ｉ−３）、０．５％以下のアミナール（Ｉ−４）、０．５％以下のアセトアミド（Ｉ−５）、０．４％以下のアルデヒド（Ｉ−６）、０．３％以下の脱ＢＯＣ  ＮＴ−３１６（Ｉ−７）、および０．２％以下の単一の不特定不純物を含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。さらに、遊離塩基である臨床薬物物質がＸ４Ｐ−００１のｐ−ヒドロキシ安息香酸塩を介して製造される場合、１．０％以下のＰＨＢが、組成物中に存在する。一部の実施形態では、３．０％以下の全不純物が存在する。一部の実施形態では、Ｒ−鏡像異性の鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、９７．０％以上である。
（実施例８）
保存後に生じる不純物の同定
【０３８１】
安定性試験の解析の際に、２５℃／６０％相対湿度（２５／６０）で３カ月保存した、ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８によるＸ４Ｐ−００１（ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１）の試料は、２種の未知の不純物の形成を示した。
未知１−ＲＲＴ１．１４
未知２−ＲＲＴ１．２４
【０３８２】
ＲＲＴ１．１４における不純物も、ＰＴＬ／ＤＡ／０１７５における高温および高湿度（８０℃／８０％ＲＨ）条件下での主な分解生成物であった。
概要
【０３８３】
Ｘ４Ｐ−００１に対する２５℃／６０％ＲＨでｔ＝３カ月の安定性研究中、および高温／高湿度下での強制分解研究において形成された２種の不純物を、ＬＣ−ＭＳによって同定した。
【化４０】
2021535146.tif 000043
実験
機器パラメーター
【０３８４】
ＺＱ２０００シングル四重極ＭＳに接続したＧＭＰ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムで研究を実施した。データをＥｍｐｏｗｅｒ  ２ソフトウェアに収集した。
【０３８５】
Ｘ４Ｐ−００１についてのアッセイおよび不純物の方法（ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８）は、溶離剤中のモディファイアとしてイオン化を著しく抑制することがあるＴＦＡを使用するので、質量分析に理想的に適しているわけではない。最初に、これを０．１５％ｖ／ｖギ酸で置換した。流速も、ＭＳ入口に直接的に接続できるように変更し（最大流速０．３ｍＬ／分）、これにしたがってグラジエントを調整した。
ＨＰＬＣ条件１
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ
注入体積：１００μＬ
検出：２２０ｎｍ（１９０〜４００ｎｍ）におけるＵＶ
ＭＳ  ＥＳ＋  １００〜７００Ｄａ、ＥＳ−  １００〜７００Ｄａ
移動相Ａ：水中０．１５％ギ酸
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１５％ギ酸
【表１０】
2021535146.tif 000044
流速：０．３ｍＬ／分
カラム温度：周囲
分析時間：７５分
ＭＳ  調整パラメーター１
【表１１】
2021535146.tif 000045
【０３８６】
Ｘ４Ｐ−００１は、ＴＦＡのイオン対化を必要としたため、これらの条件下で保持されなかった。クロマトグラフィーおよび得られた質量スペクトルは、図５に提示される。
【０３８７】
２種の不純物について、暫定的質量を得た。提示されたすべての質量スペクトルは、バックグラウンド補正されていた（目的のピークの直前および直後の領域が取られた。
未知１  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．１４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３４９．２
未知２  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．２４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３９２．３
【０３８８】
本発明者らは、目的の不純物が他の不純物と共に溶離されていた可能性があると仮定した。したがって、試料をＭＥＴ／ＣＲ／１４４８においてクロマトグラフィー条件を使用して分析した。濃度および注入体積を、ＴＦＡによって引き起こされるイオン化抑制を相殺するために増大した。
ＨＰＬＣ条件２
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ
ガードカラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１２．５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
注入体積：様々
検出：２７０ｎｍにおけるＵＶ
移動相：移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【表１２】
2021535146.tif 000046
【０３８９】
初期流速：０．８ｍＬ／分（グラジエントタイムテーブルを参照）でＭＳ入口に４：１に分けた。
カラム温度：２５℃
分析時間：５５分
【０３９０】
ＭＳパラメーターは前述の調整パラメーター１に従う。
【０３９１】
目的の不純物が検出されていたＸ４Ｐ−００１の様々な試料を、１または１０ｍｇ／ｍＬのいずれかでメタノールにおいて調製した。
ＰＴＬ／ＳＴ／０５１１、バッチ３−１、２５／６０  ｔ＝３カ月
ＰＴＬ／ＤＡ／０１７５  分解試料  ８０℃／８０％相対湿度（８０／８０）  ｔ＝１および７日。
【０３９２】
得られたデータは、図６〜９に提示される。
【０３９３】
ＨＰＬＣ条件２から得られた質量スペクトルデータを確認した。
未知１  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．１４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３４９．２
未知２  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．２４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３９２．３
【０３９４】
最後に、クロマトグラフィー条件を、流れを分けることなくＭＳに入るように修正した。ＨＰＬＣ条件３からの結果は、図１０に示される。
ＨＰＬＣ条件３
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ
ガードカラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、１２．５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
注入体積：様々
検出：２７０ｎｍにおけるＵＶ
移動相：移動相Ａ：水中０．２％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【表１３】
2021535146.tif 000047
流速：０．３ｍＬ／分で直接的にＭＳ入口に
カラム温度：２５℃
分析時間：１４０分
ＭＳパラメーターは前述の調整パラメーター１に従う。
結果の考察
【０３９５】
ピーク応答およびＸ４Ｐ−００１からの分解は変わったが、得られたスペクトルのすべてによって、初期の結果が確認された。
未知１  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．１４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３４９．２
未知２  ＭＥＴ／ＣＲ／１４４８  ＲＲＴ１．２４［Ｍ＋Ｈ］＝ｍ／ｚ  ３９２．３
未知１  ＲＲＴ１．１４（アルデヒド）
【０３９６】
分子量３４８は、窒素の喪失を示している（窒素ルール）。これは、アルデヒドをもたらすアルキル鎖上のアミンの酸化と一致している。想定される構造は、以下に示される。
【化４１】
2021535146.tif 000048
未知２  ＲＲＴ１．２４（アセトアミド）
【０３９７】
分子量３９１は、アセトアミド不純物であるＩ−５と一致している（Ｘ４Ｐ−００１と残存酢酸イソプロピルとの反応を用いて形成した）。Ｉ−５の構造は、以下に示される。
【化４２】
2021535146.tif 000049
結論
【０３９８】
両方の未知の不純物は、得られた質量スペクトルデータから同定した。ＲＲＴ１．１４における不純物は、アルデヒド酸化生成物であり、ＲＲＴ１．２４における不純物は、アセトアミド不純物Ｉ−５である。
（実施例９）
不純物レベルを低減および制御するためのＸ４Ｐ−００１についての製造プロセスの改善
導入
【０３９９】
臨床研究を裏付ける、ＧＭＰ薬物物質の先の調製における最終ステップ（プロセスバージョン２；図２に示される）は、化合物ＮＴ−３１６およびＡＭＤ−２８９０（Ｉ−９）を用いて出発した。この調製で形成された最も重要な不純物の構造および起源を研究した後、不純物プロファイルの制御ならびにＡＰＩの結晶化を改善する新しいプロセス（プロセスバージョン３）を開発した。さらに、この試みは、そのプロセスにおける最終ステップの再現性およびロバスト性を著しく増強した。
合成経路および鍵となる中間体の説明
【０４００】
ＡＰＩであるＸ４Ｐ−００１は、ＮＴ−３１６およびＡＭＤ−２８９０の２つの鍵となる断片から出発して、２ステップで収束方式に構築される。最後から２番目の中間体であるＡＭＤ−１１０７０は、単離されず、すぐにＡＰＩに変換され、後処理手順後に結晶化される。
【０４０１】
スキーム７およびスキーム８は、ＡＰＩ分子であるＸ４Ｐ−００１についての合成を示す。
スキーム７：Ｘ４Ｐ−００１の合成の初期ステップ。
【化４３】
2021535146.tif 000050
スキーム８：Ｘ４Ｐ−００１の合成の後期ステップ。
【化４４】
2021535146.tif 000051
【０４０２】
鍵となる断片ＡＭＤ−２８９０を、ＲＭ−３９６（Ｉ−８）から１ステップで合成する。ＲＭ−３９６は商業的に入手可能ではあるが、その純度は、供給源に応じて大きなばらつきがある。商業的に供給されている材料の純度は、ＨＰＬＣ解析によると高い（＞９７面積％）ように見える場合があるが、真のｗｔ％純度は、９０％という低さであることが見出されている。ＲＭ−３９６は、自己アルキル化を受けて、オリゴマー不純物の様々な混合物を形成する可能性が高い。ＲＭ−３９６がＡＭＤ−２８９０に変換した後に初めて、十分に定義付けられた不純物プロファイルを有する安定な化合物が得られる。
【０４０３】
その他の鍵となる断片は、ＮＴ−３１６であり、これは、ＡＰＩ構造のかなりの部分を組み込む、十分に特徴付けられた安定な結晶性化合物である。ＮＴ−３１６は、ＮＴ−３１９とキラルアミン塩ＮＴ−２７２との反応を介する収束合成によって得られる。ＮＴ−２７２は、安定な結晶性化合物であり、これは、カスタム合成を介して生成することができる。
【０４０４】
ＮＴ−３１９は、分解なしには単離することができない、非常に不安定な中間体である。ＮＴ−３１９は、市販のＡＢＡから３ステップで調製される（それぞれ中間体の単離なしに）。ＡＢＡの純度の制御は、ＡＢＡが油であるというだけでなく、ＵＶ発色団を欠いており、その正確な解析的特徴付けのための方法が大幅に制限されるので、困難である。
【０４０５】
前述に基づくと、不純物プロファイルおよびＡＰＩの質を決定するのは、２つの最終的な化学的ステップ（ＧＭＰ制御下で実施されるべきである）の正確な条件と組み合わされる、これらの２つの断片ＮＴ−３１６およびＡＭＤ−２８９０（Ｉ−９）の不純物プロファイルである。
【０４０６】
つまり、ＮＴ−３１６の化学的および鏡像異体的純度、ならびにＡＭＤ−２８９０の化学的純度は、ＡＰＩ（Ｘ４Ｐ−００１）の化学的および鏡像異性的純度と直接的に相関付けることができる。
鍵となるプロセス変更の説明
【０４０７】
図３は、新しいプロセス（プロセス３）が、前バージョン（プロセス２）とどのように異なっているかを示す。プロセスバージョン２では、まず、ＡＰＩをその４−ヒドロキシ安息香酸塩として単離する必要があることが証明された。次に、ＡＰＩを得るために、この塩を、別個のステップで対応する遊離塩基に変換した。
【０４０８】
プロセスバージョン３における化学的ステップは、変更されない。化合物ＮＴ−３１６およびＡＭＤ−２８９０（Ｉ−９）は、互いに反応し、生じる生成物（トリ−Ｂｏｃ）（単離されず、むしろすぐに脱保護される）と反応して、粗製ＡＰＩをもたらす。しかし、ＡＰＩを単離するために利用される方法は、プロセスバージョン３ではかなり変更された。
【０４０９】
プロセスバージョン２において生成される最も重要な不純物には、スキーム９に示される、イミンＡ（ＲＲＴ１．０８）およびＮ−ホルミルＢ（ＲＲＴ１．２８）が含まれる。これらの不純物は、粗製ＡＰＩの抽出中に、溶媒としてジクロロメタンを使用することから生じたことが示された。さらに、アセトアミド不純物Ｃ（ＲＲＴ１．３７）の形成は、ＡＰＩ遊離塩基の最終的な結晶化のための溶媒として酢酸イソプロピルを使用することと相関付けることができた。
スキーム９：バルク薬物物質において発見された不純物
【化４５】
2021535146.tif 000052
【０４１０】
したがって、バージョン２においてＸ４Ｐ−００１の後処理および単離に使用したジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルを、バージョン３ではそれぞれ１−ブタノールおよびトルエン／メタノール混合物で置き換えた。本発明者らは、これらの溶媒がＡＰＩと反応しないことを見出し、したがって本発明者らは、この変更が、本発明者らが観察した不純物Ａ（イミン）、Ｂ（Ｎ−ホルミル）およびＣ（アセトアミド）の著しい減少を引き起こしたと考える。
【０４１１】
さらに、プロセスバージョン２における最終生成物の結晶化中の、ＡＰＩのガム状物および油状物の形成を伴う問題は、ＡＭＤ−２８９０出発材料の質に起因していたことを見出した。この材料は、市販の２−クロロメチルベンゾイミダゾール（ＲＭ−３９６）から得られるが、これは、面積％純度が良好（＞９８％）と思われる場合でも低いｗｔ％純度を有する場合がある。ＡＭＤ−２８９０のための改善された単離手順の開発は、プロセスバージョン３の不可欠部分であり、これは、優れた％純度を有するだけでなく、優れたアッセイ％ｗ／ｗ純度も有する高い質のＡＭＤ−２８９０の生成を一貫してもたらした。
【０４１２】
ＡＰＩの単離中の通気および炭素処理のさらなる最適化によって、単離されたＡＰＩの色がより良好に制御され、これらの操作も、プロセスバージョン３に含まれる。
【０４１３】
最後に、トルエンからの遊離塩基ＡＰＩの結晶化を、狭い範囲で定義した。準安定なゾーンおよび最適な播種点を決定した。本発明者らはまた、種子床を形成した後の最適な冷却速度、ならびに適切な洗浄および乾燥プロトコールを開発した。
【０４１４】
図４は、ＡＰＩの後処理および単離における連続的下流操作について、プロセスバージョン２と３の詳細な比較を提供する。
【０４１５】
プロセスバージョン３のロバスト性および再現性を、３つの同一の実験室実験の実施によって１００ｇスケールで実証した。表３および表４のデータが示す通り、このプロセスの実証は成功した。その後、本発明者らは、そのプロセスを１０ｋｇスケールにスケールアップした。合計９．７５ｋｇのＧＭＰ  Ｘ４Ｐ−００１を、単一のバッチで調製し、ほぼ同じ成果を得た。これらの実験の詳細を、以下に論じる。
プロセスバージョン３の説明ならびにプロセス１およびプロセス２の改善
【０４１６】
以下の節では、プロセスバージョン３の最終ステップでのＡＰＩの合成および単離における様々な操作の簡単な説明を提供する。
ＮＴ−３１６の合成
【０４１７】
カスタム合成したキラルアミンＮＴ−２７２およびＡＢＡからの鍵となる出発材料ＮＴ−３１６の調製のための初期プロセスステップは、初期の活動から変わっていない。
ＡＭＤ−２８９０の合成
【０４１８】
前述の通り、ＡＭＤ−２８９０（Ｉ−９）の合成、特にその単離および結晶化は、市販の２−クロロメチルベンゾイミダゾール（ＲＭ−３９６）の様々な純度および色に適応させるために改善されてきた。この材料は、典型的に暗褐色から黒色である。したがって活性炭処理を導入すると、ＡＭＤ−２８９０の色をより良好に制御することができた。
【０４１９】
したがって、２−クロロメチルベンゾイミダゾール（ＲＭ−３９６）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）８．６体積（ｖｏｌ）中、０．１当量（ｅｑｕｉｖ．）のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で４０℃において１．３当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させる。反応の完了後に、脱色炭を添加する。４０℃で１．５時間熟成させた後、混合物を濾過し、固体を１体積のＤＭＦで洗浄する。水（３．５体積）を濾液にゆっくり添加すると、わずかに濁った混合物が得られ、それに１％のＡＭＤ−２８９０を播種する。熟成時に、スラリーが生成され、それを２０℃にゆっくり冷却する。追加の水（１体積）をゆっくり添加し、０℃にさらに冷却した後、スラリーを濾過する。固体を、すべて０℃で、まずＤＭＦおよび水の２：１の混合物で洗浄し、次に水（２×３体積）で洗浄する。濾過ケーキを、窒素ストリーム下で乾燥させて、淡黄色のＡＭＤ−２８９０を提供する。この化合物は、典型的に＞９９面積％（ＨＰＬＣによる）および＞９９ｗｔ％（ＮＭＲによる）純粋である。
Ｘ４Ｐ−００１の合成および単離
【０４２０】
前述の通り、等モル量のＮＴ−３１６およびＡＭＤ−２８９０を、アセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）の存在下で、６０〜６５℃で反応させる。完了したら、反応物を周囲温度に冷却し、０．３体積のアンモニアでクエンチした後、１体積の水を添加する。次に、得られた混合物を、２体積の濃塩酸および３体積の水の混合物に添加する。この酸性溶液中で３５〜４０℃において数時間熟成させると、ＡＰＩの保護中間体の脱保護が生じる。その後、アセトニトリルを真空蒸留によって除去する。
【０４２１】
この時点で、２体積の１−ブタノールを添加し、ｐＨを、２０％ＮａＯＨ溶液で１２に調整する。得られた二相性混合物を、窒素中１０％酸素の混合物で２０℃において２時間スパージする。その後、ｐＨを、１８％ＨＣｌ水溶液で３．０〜３．５に調整する。得られた二相を分離し、水層を１−ブタノール（３×３体積）で洗浄する。有機層を合わせ、３体積の水で抽出する。次に、すべての水相を合わせ、０．４％（ｗｔ）の炭素を添加する。１〜２時間後に、混合物を濾過し、固体を３体積の水で洗浄する。
【０４２２】
トルエン（７体積）およびメタノール（１体積）を、合わせた濾液に添加し、温度を４５〜５５℃に増大した後、ｐＨを、２０％水酸化ナトリウム溶液で９．５〜１０．０に調整する。相を分離し、水層を３体積のトルエンでさらに２回抽出する。
【０４２３】
すべてのトルエン層を合わせ、真空蒸留によって４５〜５０℃で部分的に濃縮する。新しいトルエンを添加して真空蒸留を４５〜５０℃で継続することを数回行って他の揮発性溶媒を除去した後に、およそ３体積のトルエン中、ＡＰＩの溶液が得られる。この溶液を６０℃に加熱し、ライン濾過を介して清澄にする。
【０４２４】
５０℃に冷却したら、この溶液に０．５ｗｔ％までのＸ４Ｐ−００１を注意深く播種する。種床が展開した後、２〜３時間にわたってＡＰＩの着実な結晶化を生じさせた後、スラリーを０℃にゆっくり冷却する。生じたスラリーを、徐々に加温して３０〜３５℃に戻し、次に０℃に冷却し戻して、結晶の成長を促進する。最後にスラリーを濾過し、最終的な固体をトルエンで洗浄し、真空下で６０℃において１６時間、時々注意深くかき混ぜながら、加熱によって濾過乾燥機中で乾燥させる。
【０４２５】
この手順により、１０ｋｇスケールで９９．０〜９９．５面積％純度（＞９９．９％エナンチオ純度）および１３３７ｐｐｍの残存トルエンを有するＸ４Ｐ−００１が提供されたことが実証された。
プロセス２およびプロセス３の比較
【０４２６】
表３は、プロセス２および３を用いてごく最近生成されたバッチについての鍵となるプロセスパラメーターおよび成果の比較を提供する。前述の通り、プロセスバージョン３を、まず実験室スケールで実証し、その後Ｘ４Ｐ−００１を生成するための工場にスケールアップした。表４は、これらのバッチの不純物プロファイルの比較を提供する。
【０４２７】
最も重要なことには、表４は、プロセスバージョン２からプロセスバージョン３への切替えにより、全不純物の全体的な０．５〜１．１面積％低減、およびＡＰＩ中の全残存溶媒の著しい低減が一貫してもたらされ、他の重大なプロセスの成果には有害な影響がなかったことを示している。
【表３】
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【表４】
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プロセス３における残存溶媒レベルの改善
【０４２８】
Ｘ４Ｐ−００１（以前はＡＭＤ１１０１７０）の初期臨床開発中に、酢酸エチルを結晶化溶媒として使用して、薬物物質を遊離塩基として直接単離した（プロセス１）。しかし、粉砕および加熱窒素への曝露を含む骨の折れる試みを必要とする開発ロットを用いる最終ＡＰＩからの酢酸エチルの除去において、そのレベルを医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によるＮＭＴ５０００ｐｐｍの制限未満に低減するためには困難に遭遇した。ＡＭＤ−１１０１７０の開発中の初期の試みでは、ＡＰＩのいくつかのバッチにおいて、プロセス１の単離溶媒として酢酸イソプロピルも用いた。
【０４２９】
開発の後半では、ＡＭＤ−１１０７０のパラオキシ安息香酸（ＰＨＢ）塩を、中間体として単離した後、遊離塩基に変換した（プロセス２）。本発明者らは、最近の臨床試験のためにこのプロセスを使用して、薬物物質を製造した。プロセス２では、酢酸エチルの代わりに酢酸イソプロピルを使用して、塩を放出した後に遊離塩基を単離した。このＡＰＩは、プロセス１によって作製したＡＰＩに見られるのと同様に高レベルの残存溶媒を呈した。さらに、本発明者らは、酢酸イソプロピルが、生成中のアセトアミド不純物の産生に関与していたことを見出した。したがって、最終的なＡＰＩ単離溶媒の変更は、当然のことであった。
【０４３０】
本発明者らの最近のプロセス開発では、直接的な遊離塩基の単離手順が可能になったが（ＰＨＢ塩は、もはやそのプロセスの中間体ではない）、ここでは最終的な結晶化溶媒として、酢酸イソプロピルの代わりにトルエンを用いる（プロセス３）。本発明者らは、トルエンがＸ４Ｐ−００１と反応せず、したがって、単離により適した溶媒を提供することを見出した。前述の通り、酢酸イソプロピルの使用を排除することにより、不純物レベルも低下する。Ｘ４Ｐ−００１のバッチにおける残存溶媒レベル、およびそれらの残存結晶化溶媒レベルの概要は、表５に提示される。
【表５】
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＊ＡＰＩバッチは、元々は酢酸イソプロピルを使用して結晶化されたバッチから、最終的な結晶化段階でトルエンを使用して再製したものであり、したがってこのロットを、酢酸イソプロピル（ｉＰＡｃ）およびトルエンの両方についてアッセイした。
＊＊バッチ３−１。
【０４３１】
歴史的には、Ｘ４Ｐ−００１のバッチは、一次結晶化溶媒の、１９７１ｐｐｍ〜９２９８ｐｐｍの範囲の平均残存溶媒レベルを示した。本発明者らは、Ｘ４Ｐ−００１遊離塩基中の残存トルエンについての仕様を設定するために、ＰＤＥ手法を用いた。
【０４３２】
１日当たり６００ｍｇのＸ４Ｐ−００１の用量（１日当たり４００ｍｇの例示的な臨床的用量を５０％超える安全マージン）を想定すると、ＡＰＩであるＸ４Ｐ−００１中の算出トルエンレベルは、４５００ｐｐｍ以下になると思われる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１中の残存トルエンについての仕様は、４５００ｐｐｍ以下である。したがって一部の実施形態では、本発明は、４５００ｐｐｍ以下のトルエンまたは１３５０ｐｐｍ以下のトルエンを含む、Ｘ４Ｐ−００１組成物を提供する。
結論
【０４３３】
まとめると、プロセスバージョン３の前述の改善は、バージョン２と比較した場合、よりロバストで再現できる最終的なプロセスステップをもたらした。最も重要なことには、単離されたＡＰＩであるＸ４Ｐ−００１の純度は、以前のプロセスバージョンと比較した場合、著しく改善された。重要なことに、本発明者らは、Ｘ４Ｐ−００１の後処理および単離における溶媒の選択が、前述の不純物プロファイルの改善にとって鍵となることを発見した。具体的には、本発明者らは、プロセスバージョン２においてＸ４Ｐ−００１の後処理および単離に使用したジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルを、プロセスバージョン３では、それぞれ１−ブタノールおよびトルエン／メタノール混合物で置き換えた。本発明者らは、プロセスバージョン２を使用して生成したバッチでは、ＡＰＩであるＸ４Ｐ−００１がジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルと反応することに起因して、不純物のいくつかが、最終生成物において増大した量で存在することを見出した。別の鍵となる発見は、プロセスバージョン２における最終生成物の結晶化中の、ＡＰＩのガム状物の形成および油状化が、ＡＭＤ−２８９０出発材料の様々な（しばしば低い）質に起因するものであったことであった。前述の通り、本発明者らは、高い質のＡＭＤ−２８９０を一貫して生成し、ＡＰＩのガム状物の形成および油状化を回避する、ＡＭＤ−２８９０の改善された単離手順を導入した。
（実施例１０）
変異原性評価
【０４３４】
本発明者らは、Ｘ４Ｐ−００１、すべてのプロセス中間体、潜在的不純物および実際の不純物を産生した合成プロセスに対して、変異原性リスクアセスメントを実施した。そのアセスメントは、鍵となる出発材料、ならびに潜在的なおよび実際のプロセス不純物および分解生成物を含めたすべての原材料の再調査を含んでいた。すべてのアセスメントを、ＩＣＨ  Ｍ７（Ｒ１）指針に従って行った。
【０４３５】
以下のスキーム１０およびスキーム１１は、それぞれＸ４Ｐ−００１についての合成プロセス２およびプロセス３を図示している。スキーム１２は、ＮＴ−３１９およびＡＭＤ−２８９０プロセス中間体の合成を図示している。
【０４３６】
以下の表６は、Ｘ４Ｐ−００１を製造するためのプロセスにおいて同定された潜在的に変異原性の不純物を図示している。
スキーム１０：Ｘ４Ｐ−００１のための合成プロセス２。
【化４６】
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スキーム１１：Ｘ４Ｐ−００１のための合成プロセス３。
【化４７】
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スキーム１２：ＮＴ−３１９およびＡＭＤ−２８９０の合成。
【化４８】
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【表６】
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【０４３７】
臨床試験で患者について予測される処置期間は、１０年未満である。＞１〜１０年の曝露による許容される薬物摂取量は、表２のＩＣＨ  Ｍ７（Ｒ１）に基づいて１０μｇ／日の変異原性不純物である。
【０４３８】
Ｘ４Ｐ−００１の用量４００ｍｇ／日に基づいて、２５ｐｐｍまでの限度の潜在的に変異原性の不純物が許容される（１０μｇ／日／４００ｍｇ＝２５ｐｐｍ（μｇ／ｇ））。
【０４３９】
潜在的な不純物Ｉ−１０およびＩ−１１は、Ｘ４Ｐ−００１において一度も検出されなかった。さらに、合成プロセス３の理論的パージファクター（purge  factor）の算出は、Teasdale  et  al.による(Org.  Process  Res.  Dev.  2013,  17,  221)などの刊行されている参考文献に基づいて、そのプロセスが、約９×１０８（Ｉ−１０）および約９×１０１０（Ｉ−１１）の理論的パージファクターで潜在的な不純物Ｉ−１０およびＩ−１１の両方を効率的にパージすることを示した。
【０４４０】
算出されたパージファクターに基づいて、Ｘ４Ｐ−００１において約＜０．０００１ｐｐｍのＩ−１０および約＜０．０００００１ｐｐｍのＩ−１１の、Ｉ−１０およびＩ−１１の理論的残存量が算出され、それは、潜在的に変異原性の不純物の両方が、このプロセスで効率的にパージされ、Ｘ４Ｐ−００１の制御が必要ないことを示している。
【０４４１】
潜在的不純物ＲＭ−３９６およびＡＭＤ−２８９０（Ｉ−９）は、Ｘ４Ｐ−００１において一度も検出されなかったが（定量限界、すなわちＬＯＱ、２．５ｐｐｍ）、それは潜在的に変異原性の不純物の両方が、このプロセスで効率的にパージされることを示している。
（実施例１１）
２５ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇの固体製剤
【０４４２】
製剤の開発中、賦形剤は、様々な賦形剤の短期適合性を含むスクリーニング研究に基づいて選択した。２５ｍｇおよびそれよりも低い強度のカプセル剤のための希釈剤／充填剤として、微結晶性セルロースを選択した。１００ｍｇまたはそれよりも高い強度の製剤では、流動性を改善するために、リン酸水素カルシウム二水和物希釈剤／充填剤を製剤に添加した。リン酸水素カルシウム二水和物に対する微結晶性セルロースの比は、混合中の分離可能性を低減するために、薬物物質のバルク密度に近似するように選択した。フマル酸ステアリルナトリウム（sodium  stearyl  fumurate）を、滑沢剤として選択した。自動化カプセル剤充填機でのカプセル剤の充填を促進するために、流動促進剤であるコロイド状二酸化ケイ素を、流動助剤として製剤に添加した。クロスカルメロースナトリウム（croscarmelose  sodium）を、自動化カプセル剤充填を可能にするための崩壊剤として選択した。カプセル封入中の薬物物質の固着を低減するために、および湿潤剤として、ラウリル硫酸ナトリウムを製剤に添加した。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０４４３】
賦形剤の適合性を、薬物生成物の継続的な長期間安定性研究によって示し、ここで生成物は、１００ｍｇカプセル剤の３つのロットについて、特定の冷蔵保存条件に関する安定性要件を満たす。２４カ月までの安定性の結果は、琥珀色ガラス瓶３０個にパッケージされ、５℃±３℃および２５℃／６０％ＲＨの保存条件でアルミニウム箔バッグに入れて封止したＸ４Ｐ−００１の１００ｍｇカプセル剤ロット１５Ｋ２２７について入手可能である。推奨される５℃±３℃の保存条件では、結果は、２４カ月まで、いかなる安定性検査パラメーターにも著しい傾向を示さない（アッセイ、不純物、溶解、水分、および微生物検査）。
【０４４４】
５℃±３℃で保存し、アルミニウム箔バッグに封止された琥珀色ガラス瓶またはＯｘｙ−Ｇｕａｒｄ  ＨＤＰＥ瓶にパッケージされた１００ｍｇカプセル剤の９カ月までの安定性結果は、経時的にイミン不純物の増大を示したが、十分に仕様内であった。その他の安定性検査パラメーターのいずれにも、初期値からの傾向は観察されなかった。
【０４４５】
５℃±３℃および２５℃／６０％ＲＨで保存し、Ｏｘｙ−Ｇｕａｒｄ  ＨＤＰＥ瓶にパッケージされた１００ｍｇカプセル剤の３カ月までの安定性結果は、経時的にイミン不純物の増大を示したが、十分に仕様内であった。その他の安定性検査パラメーターのいずれにも、初期値からの傾向は観察されなかった。これらのカプセル剤は、トルエンによる再製手順を使用して製造したＸ４Ｐ−００１薬物物質を用いて生成した。
【０４４６】
冷蔵コールドチェーン保存の継続的な使用は、Ｘ４Ｐ−００１薬物生成物の予測される要件である。第３相臨床試験で使用されるべき、Ｘ４Ｐ−００１薬物生成物の一次容器パッケージングは、インダクションシーリングによる３３ｍｍキャップを有するＯｘｙ−Ｇｕａｒｄ  ６０ｃｃＨＤＰＥ瓶である。各瓶内のカプセル剤の上にレーヨンコイル（rayon  coil）を置き、乾燥剤パック１つ（０．５ｇのＳｏｒｂ−Ｉｔまたは等価物）を、各瓶の上部のレーヨンコイルとキャップの間に入れる（３０個）。
【０４４７】
製造プロセスの詳細な概要は、図１に提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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