(57)【要約】  本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、特にアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、そのような化合物及び組成物の使用も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021527668.tif 000045
の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性形態（式中、
ＲＡは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり；これらのそれぞれはハロ、シアノ、独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ、ＮＲａＲａａ、及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；ここでＲａ及びＲａａは水素、及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）及び（ｂ−４）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式の基であり
【化２】
2021527668.tif 000046
ここで、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択されるが、但し少なくとも１つはＣＨであり；ｚは、０又は１を表し；Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択されるが、但しＸ４がＮである場合Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４がＣＨである場合Ｘ３はＮであり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ及びハロからなる群から選択され；
ａ及びｂは、Ｒｂ１、Ｒｂ２又はＲｂ３の任意選択による結合位置を示し；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；且つ
ｙは、０、１又は２を表し；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル環又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシでもメトキシでもなく；
ｂ）ＲＣ又はＲＤは、ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシからもメトキシからも同時に選択することができず；
ｃ）ＲＤは、ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＨ−である場合、ヒドロキシでもメトキシでもない）、
或いはその薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物。
【請求項２】
ＲＢは（ｂ−１）、（ｂ−２）又は（ｂ−３）であり、ここで、Ｘ１及びＸ２はいずれもＣＨであるか、又はＸ１はＣＨで、Ｘ２はＮであるか、又はＸ１はＮで、Ｘ２はＣＨであり；ｚは０又は１であり；Ｒｂ１はＣＨ３であり；Ｘ３はＮで、Ｘ４はＣＨであり；且つＲｂ２はＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｙは０であり、且つＲＤは水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＡは、ハロ、独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよいピリジン−４−イルであり；より特定すると、ＲＡは、独立して選択される１又は２個のＣ１〜４アルキル置換基で置換されたピリジン−４−イルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＬＡは−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢは
【化３】
2021527668.tif 000047
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＢは
【化４】
2021527668.tif 000048
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＡは
【化５】
2021527668.tif 000049
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
予防有効量又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、予防有効量又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
タウオパチー、特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タウオパチー、特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患からなる群から選択される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、予防有効量又は治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2021527668.tif 000002
（式中、基は、本明細書に定義されているとおりである）
で示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、特にアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、そのような化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。１０００を超えるそのような標的タンパク質が真核生物の細胞質基質及び核の両方において確認されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解及び受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されている２つのみのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に初めて脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名された。これは、細胞の細胞質基質コンパートメントにおいて単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなるものである。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスと区別されるべきであり、これらは、ＯＧＡと異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
ＯＧＡの、２つのアスパラギン酸触媒中心を有する触媒領域は、２つの柔軟な領域が隣接しているその酵素のＮ末端部分に存在する。Ｃ末端部分は、ストークドメインが先行する推定ＨＡＴ（ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン）からなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、依然として証明されていない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、脳及びニューロンにおいて特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たしていることを示唆している。実際、研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化がニューロンコミュニケーション、記憶形成及び神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を表すことを確認した。さらに、ＯＧＴは、いくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔヌルマウスは、胚致死性であることが示されている。ＯＧＡは、哺乳動物の発達にも不可欠である。ＯＧＡホモ接合性ヌルマウスが生後２４〜４８時間を超えて生存しないことを２つの独立した研究が示している。Ｏｇａ欠失は、新生児におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合性ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性関連細胞周期停止を引き起こした。ヘテロ接合動物は、成体期まで生存したが、転写及び代謝の両方において変化を示した。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングにおける摂動は、糖尿病などの慢性代謝疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおける腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、立証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。
【０００７】
さらに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質で確認されており、アルツハイマー病におけるタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変動間の相関が示唆されている。さらに、パーキンソン病におけるアルファ−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化について報告されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６つのスプライスバリアントが報告されている。タウは、第１７染色体上にコードされ、中枢神経系において発現するその最も長いスプライスバリアントが４４１アミノ酸から構成される。これらのアイソフォームは、２つのＮ末端インサート（エクソン２及び３）と微小管結合ドメイン内にあるエクソン１０によって異なる。エクソン１０は、以下に記載するようにタウを凝集しやすくする多重変異を有するため、タウオパチーにおいてかなり興味深いものである。タウタンパク質は、軸索区画に沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要なニューロン微小管細胞骨格に結合し、これを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成及びそれらの完全性の維持において重要な役割を果たしている。さらに、樹状突起スパインの生理学的役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉認知症）、ＦＴＤＰ−１７（前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）及びＡＤ（アルツハイマー病）などの種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因の１つである。さらに、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのようなさらなる神経変性疾患を伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これがタウを微小管から分離し凝集しやすくすると考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を有するセリン又はトレオニン残基は，リン酸化を受けにくいため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、タウを微小管から分離しにくくし、最終的に神経毒性及び神経細胞死をもたらす神経毒性のもつれへの凝集を減少させる。このメカニズムは、タウ関連認知症における病理を加速するために最近議論された脳内の相互接続回路に沿って、ニューロンによる放出されるタウ凝集体の細胞から細胞への広がりも低減し得る。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低下を示した。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、明らかな副作用を生じることなく、ＮＦＴ形成及びニューロン損失を問題なく減少させた。この観察は、ＦＴＤにおいて見出される変異体タウの発現が誘導され得るタウオパチーの別のげっ歯類モデルにおいて確認されている（ｔｇ４５１０）。ＯＧＡの小分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成を減少させるのに有効であり、皮質の萎縮及び心室の拡大を弱めた。
【００１１】
さらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰフラグメントを産生し、ＡＤ関連アミロイドベータ（Ａβ）形成を生じる切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利に作用する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウの凝集を減少させ、それによって神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱又は停止させる潜在的なアプローチを示す。
【００１３】
国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．、２０１２年９月７日公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ−［［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル］アルキルアミド誘導体及びＮ−アルキル−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド誘導体を記載しており；国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１６年３月３日公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット及び国際公開第２０１７／０１１４６３９号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１７年８月３１日公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４−二置換ピペリジン又はピペラジンを開示しており；国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ、２０１７年８月３１日公開）は、より特に、ＯＧＡ阻害剤として４−置換１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；及び１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体を開示しており；国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ＯＧＡ阻害剤として置換Ｎ−［５−［（４−メチレン−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド化合物を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態及び脳浸透性並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有するＯＧＡ阻害剤化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2021527668.tif 000003
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
ＲＡは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、これらのそれぞれはハロ；シアノ；独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意選択により置換されていてもよく；ここでＲａ及びＲａａは水素、及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ＬＡは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
Ｒは、Ｈ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）及び（ｂ−４）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式の基であり
【化３】
2021527668.tif 000004
ここで、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択されるが、但し少なくとも１つはＣＨであり；
ｚは、０又は１を表し；
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選択されるが、但しＸ４がＮである場合Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４がＣＨである場合Ｘ３はＮであり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２及びＲｂ３は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ及びハロからなる群から選択され；
ａ及びｂは、Ｒｂ１、Ｒｂ２又はＲｂ３の任意選択による結合位置を示し；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルからなる群から選択され；且つ
ｙは、０、１又は２を表し；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル環又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシでもメトキシでもなく；
ｂ）ＲＣ又はＲＤは、ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合、ヒドロキシからもメトキシからも同時に選択することができず；
ｃ）ＲＤは、ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−又はＣＨ２ＮＨ−である場合、ヒドロキシでもメトキシでもない）；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明を例示するものとして、薬学的に許容される担体及び上記化合物のいずれかを含む医薬組成物がある。本発明の一例として、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を混合することによって作製される医薬組成物がある。本発明を例示するものとして、医薬組成物を作製するプロセスであって、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を混合することを含むプロセスがある。
【００１７】
本発明を例示するものとして、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法がある。
【００１８】
本発明をさらに例示するものとして、ＯＧＡを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法がある。
【００１９】
本発明の一例は、タウオパチー、特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患から選択される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む方法である。
【００２０】
本発明の別の例は、タウオパチー、特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭型認知症、家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の予防又は治療において、それを必要とする対象に使用するための上記化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、タウオパチー、特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防若しくは治療に有用であり得るか；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患の予防若しくは治療に有用であり得る。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、
ＲＢは（ｂ−１）、（ｂ−２）又は（ｂ−３）であり、ここで、
Ｘ１及びＸ２はいずれもＣＨであるか；又はＸ１はＣＨで、Ｘ２はＮであるか；又はＸ１はＮで、Ｘ２はＣＨであり；
ｚは０又は１であり；
Ｒｂ１はＣＨ３であり；
Ｘ３はＮで、Ｘ４はＣＨであり；且つ
Ｒｂ２はＯＨである）
を対象とする。
【００２３】
さらなる特定の実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＢは（ｂ−１）であり；ここで、
Ｘ１及びＸ２はいずれもＣＨであるか；又はＸ１はＣＨで、Ｘ２はＮであるか；又はＸ１はＮで、Ｘ２はＣＨであり；
ｚは、０又は１であり；且つ
Ｒｂ１はＣＨ３であり、ａの位置に結合している）
を対象とする。
【００２４】
さらなる特定の実施形態では、本発明は上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＢは（ｂ−２）であり；ここで、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである）を対象とする。
【００２５】
さらなる特定の実施形態では、本発明は上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＢは（ｂ−３）であり；ここで、Ｒｂ２はｂの位置に結合している）を対象とする。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ｙは０であり、且つＲＤは水素である）を対象とする。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＡは、ハロ；独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよいピリジン−４−イルである）を対象とする。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＡは、独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；及び独立して選択される１、２又は３個のハロ置換基で任意選択により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択により置換されていてもよいピリジン−４−イルである）を対象とする。より特定すると、ＲＡは、独立して選択される１又は２個のＣ１〜４アルキル置換基で置換されたピリジン−４−イルである。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＬＡは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択される）を対象とする。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明は、上記に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＬＡは−ＣＨ２−である）を対象とする。
【００３１】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＢは、
【化４】
2021527668.tif 000005
からなる群から選択される）
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＢは、
【化５】
2021527668.tif 000006
である）
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性形態（式中、ＲＡは、
【化６】
2021527668.tif 000007
である）
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３４】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモを指すものとし；「Ｃ１〜４アルキル」は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の飽和アルキル基、例えばそれぞれメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし；「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、エーテル基（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、上で定義されたとおりである）を指すものとする。ＬＡに言及する場合、定義は、左から右に読まれるべきであり、リンカーの左部分がＲＡに結合し、リンカーの右部分がピロリジンジイル環又はピペリジンジイル環に結合する。したがって、例えば、ＬＡが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、ＲＡ−ＬＡ−は、ＲＡ−Ｏ−ＣＨ２−である。ＲＣが２回以上存在する場合（可能な場合）、それは、ピロリジンジイル環又はピペリジンジイル環の同じ炭素原子に結合し得、それぞれの場合が異なり得る。
【００３５】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときには常に、他に指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子上又は基上の１個以上の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１個又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択される置換基で置き換えられていることを示すが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への製剤化に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３６】
「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、治療、観察又は実験の目的物となるか又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、患者及び本明細書で定義する疾患又は病態を発症するリスクのある無症候の又は症状が出る前の個体を包含する。
【００３７】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応（治療されている疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患又は障害の発症の可能性を実質的に低減する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００３９】
上記及び下記では、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。
【００４０】
「立体異性体」又は「立体化学的異性形態」という用語は、上記又は下記で同義的に使用される。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体として又は２種以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４２】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの一対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。
【００４３】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００４４】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００４５】
医薬で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が本発明による化合物又はその薬学的に許容される付加塩の調製に有用であることがある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その薬学的に許容される好適な付加塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩及び好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００４６】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸及びウンデシレン酸。薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００４７】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則又は国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従って生成された。
【００４８】
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で知られる分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリでそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００５０】
実験手順１
式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、トリエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなど）の存在を０℃又は室温又は１４０℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義される。
【化７】
2021527668.tif 000008
【００５１】
実験手順２
さらに、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、０℃、又は室温、又は７５℃などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間行われる。反応スキーム（２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ここで、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化８】
2021527668.tif 000009
【００５２】
実験手順３
さらに、式（Ｉ）（式中、Ｒは、ＣＨ３である）の最終化合物は、本明細書では（Ｉ−ｂ）と称し、反応スキーム（３）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、次に形成されたイミン誘導体を式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、無水ジクロロメタンなど）中、ルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなど）、０℃又は室温などの温度条件下で例えば１時間又は２４時間行われる。反応スキーム（３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ここで、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化９】
2021527668.tif 000010
【００５３】
実験手順４
さらに、式（Ｉ）の最終化合物（式中、ＬＡは、ＮＨＣＨ２である）は、本明細書では（Ｉ−ｃ）と称し、反応スキーム（４）に従い、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、リガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなど）、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、好適な反応不活性溶媒（例えば、無水１，４−ジオキサンなど）の存在下、１００℃などの温度条件下で例えば４時間又は２４時間行われる。反応スキーム（４）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ここで、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【化１０】
2021527668.tif 000011
【００５４】
実験手順５
式（ＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（５）に従い、式（ＩＶ）の中間体化合物の保護基を切断して調製することができる。反応スキーム（５）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの窒素官能基の好適な保護基である。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、以下に限定されるものではないが、Ｂｏｃ脱保護：反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、プロトン酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）での処理；エトキシカルボニル脱保護：反応不活性溶媒（例えば、含水テトラヒドロフランなど）中、強塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）での処理；ベンジル脱保護：反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、好適な触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下での接触水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、好適な触媒（例えば、パラジウム炭素など）の存在下での接触水素化を含む。
【化１１】
2021527668.tif 000012
【００５５】
実験手順６
式（ＩＶ−ａ）の中間体化合物は、反応スキーム（６）に従い、式（Ｖ）のハロ化合物と式（ＶＩ）の有機亜鉛化合物との「根岸カップリング」反応により調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中及び適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）、遷移金属に好適なリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル［ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８］、例えば室温などの温度条件下で例えば１時間行われる。反応スキーム（６）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードである。ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１２】
2021527668.tif 000013
【００５６】
実験手順７
式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（７）に従い、式（ＶＩＩ）のハロ化合物と亜鉛との反応により調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中及び好適な塩（例えば、塩化リチウムなど）、例えば４０℃などの温度条件下で例えば連続流通反応器内において行われる。反応スキーム（７）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、ヨードである。ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１３】
2021527668.tif 000014
【００５７】
実験手順８
式（ＩＶ）（式中、ＬＡは、共有結合であり、ＲＤは、Ｈである）の中間体化合物は、本明細書では（ＩＶ−ｂ）と称し、反応スキーム（８）に従い、式（ＶＩＩＩ）のアルケン化合物の水素化反応により調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、メタノールなど）中並びに好適な触媒（例えば、パラジウム炭素など）及び水素、例えば室温などの温度条件下で例えば３時間行われる。反応スキーム（８）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１４】
2021527668.tif 000015
【００５８】
実験手順９
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（９）に従い、式（ＩＸ）のアルケン化合物と式（Ｖ）のハロ誘導体との「鈴木カップリング」反応によって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン中及び好適な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、好適な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）など）、例えば１３０℃などの温度条件下で例えば３０分間、マイクロ波照射下で行われる。反応スキーム（９）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードであり、ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１５】
2021527668.tif 000016
【００５９】
実験手順１０
式（ＩＶ−ｃ）の中間体化合物は、反応スキーム（１０）に従い、式（Ｘ）のヒドロキシ化合物と式（Ｖ）のハロ誘導体との反応によって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど）中及び好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、例えば５０℃などの温度条件下で例えば４８時間行われる。反応スキーム（１０）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＬＡ’は、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロである。ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１６】
2021527668.tif 000017
【００６０】
実験手順１１
代わりに、式（ＩＶ）（式中、ＬＡはＯ又はＯＣＨ２である）の中間体化合物は、本明細書では（ＩＶ−ｃ）と称し、反応スキーム（１１）に従い、式（Ｘ）のヒドロキシ化合物と式（ＸＩ）のヒドロキシ誘導体との「光延反応」によって調製することができる。反応は、適当な反応不活性溶剤（例えば、トルエンなど）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、好適なカップリング剤（例えば、ＤＩＡＤ（ＣＡＳ：２４４６−８３−５）など）、例えば７０℃などの温度条件下で例えば１７時間行われる。反応スキーム（１１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＬＡ’は、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロである。ＰＧは、式（ＩＶ）のように定義される。
【化１７】
2021527668.tif 000018
【００６１】
実験手順１２
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１２）に従い、式（ＸＩ）の中間体化合物中の保護基を切断して調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、ヒドラジン水和物の存在下、例えば８０℃などの温度条件下で例えば２時間行われる。反応スキーム（１２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義される。
【化１８】
2021527668.tif 000019
【００６２】
実験手順１３
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物をフタルイミドと反応させることによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフランなど）中、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、好適なカップリング剤（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）の存在下、例えば室温などの温度条件下で例えば２４時間行われる。反応スキーム（１３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義される。
【化１９】
2021527668.tif 000020
【００６３】
実験手順１４
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１４）に従い、式（ＸＩＶ）の中間体化合物のアルコール基を脱保護することによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフランなど）中、フッ化物源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）の存在下、例えば室温などの温度条件下で例えば１６時間行われる。反応スキーム（１３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のように定義され、ＰＧ１は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される。
【化２０】
2021527668.tif 000021
【００６４】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られた手順で調製することができる。
【００６５】
薬効薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがってタウオパチーとしても知られるタウ病変を伴う疾患及びタウ封入体を有する疾患の治療又は予防において有用であり得る。このような疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、筋強直性ジストロフィー、脳の鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン病、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症並びにグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止若しくは停止するか又は症状を軽減し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止又は停止し得る全ての方法を指すものとする。
【００６７】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に金する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、非グアム型神経原線維変化を伴う運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症及びグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００６８】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴ変異に起因する）、前頭側頭葉変性症（一部の症例は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異に起因する）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、非グアム型神経原線維変化を伴う運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症及びグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態のリスクの治療、予防、改善、制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩に関する。
【００６９】
特に、疾患若しくは病態は、タウオパチー、より特にアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから特に選択され得るか；又は疾患若しくは病態は、特にタウ病変を伴う神経変性疾患、より特にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００７０】
アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における発症前状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所及び国際ワーキンググループは、発症前（無症候性）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積、タウ凝集の上昇及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（すなわち６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断（タウについて現在あまり進んでいない）でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す。さらに、ＣＳＦ測定値においてＡベータレベルの減少が観察される一方、修飾を受けていないタウ及びリン酸化したタウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、早くも２０歳以下で脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して他のバイオマーカーで「ＡＤ様中間形質」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と安静時機能的結合との両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入を、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。多くの製薬会社は、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００７１】
バイオマーカー研究の発展により、現在、最初の症状が発生する前の前臨床段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。前臨床アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー及び無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性などは、全てＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３にレビューされている。
【００７２】
前臨床アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、個体は、２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータ又はタウ凝集のエビデンスがあるか、又はＣＳＦ  Ａベータ、タウ及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候状態」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異も同様に多様な形態のタウオパチーについて説明されている。
【００７３】
したがって、一実施形態では、本発明は、発症前アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病又はタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性のリスクの制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性形態又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００７４】
上で既に述べたように、「治療」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではなく、上記の障害のいずれかの対症治療も指し得る。式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法又は上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００７５】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の予防有効量又は治療有効量の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００７６】
したがって、本発明は、上記の疾患のいずれかを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明による化合物の予防有効量又は治療有効量を投与することを含む方法にも関する。
【００７７】
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、本発明による及び特許請求の範囲で定義される化合物又は本発明による及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物の予防有効量又は治療有効量を投与することを含む方法にも関する。
【００７８】
治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られ、且つ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で調製される。
【００７９】
上記の障害のいずれか又はそれらの症状を治療又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は１種以上の追加の治療剤と併用して投与され得る。併用治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種以上の追加の治療剤を含有する単一医薬投与製剤の投与並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体個別の医薬投与製剤）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤は、患者に錠剤若しくはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されるか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤で投与され得る。
【００８０】
当業者は、本明細書に記載の疾患又は病態の別の命名法、疾病分類及び分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ−５（商標））は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度及び軽度の両方）、特にアルツハイマー病による神経認知障害などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患又は病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【００８１】
医薬組成物
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉認知症、前頭側頭型認知症パーキンソニズム−１７、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症又はＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる前頭側頭葉認知症を予防又は治療するための組成物も提供し、前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
【００８２】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野においてよく知られた方法によって調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、水、グリコール類、油及びアルコールなど、又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法において、例えば経皮貼付剤、スポットオン製剤又は軟膏剤として投与することができる。
【００８４】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用される単位剤形は、単位用量として好適な物理的に不連続な単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁液、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【００８５】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量は、治療対象の応答に応じて且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることが明らかである。
【００８６】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％及び薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになるであろう（パーセンテージは、全て組成物の全重量に基づく）。
【００８７】
本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与に使用することができる。本化合物は、経口投与されるのが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量は、治療対象の応答に応じて且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることが明らかである。
【００８８】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種及び特定の投与方式に応じて変わるであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に２回以上、例えば１日に２回、３回、４回、５回又は６回投与することができるが、好ましくは１日に１回又は２回である。好ましい用量は、１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は、数週間又は数ヶ月間、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率、以前投与された他の薬物並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００８９】
典型的な用量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ又は１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより又は他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００９０】
当業者に明らかであろうように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医又は治療医は、個々の患者の応答に応じて治療を開始、中断、調整又は終了する方法及び時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【００９１】
本発明は、本発明による化合物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットも提供する。さらに、本発明は、本発明による医薬組成物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明が含まれることが好ましい。特に、処方情報には、タウオパチーの予防及び／又は治療のために、それを必要とする対象において、本発明による化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性形態、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む医薬組成物及びタウオパチーを予防又は治療するための説明書を含むキットオブパーツを提供する。本明細書に記載するキットは、特に、市販のための好適な医薬パッケージであり得る。
【００９２】
上記の組成物、方法及びキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物が、上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。組成物、方法及びキットについてさらに一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００９３】
実験の部
以下、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒｔ」は保持時間（分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓａｔ」は飽和を意味し、「ｓｏｌｔｎ」又は「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「２−ｍｅＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」又は「（ＯＡｃ）２Ｐｄ」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。
【００９４】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合には常に、別途指示しない限り、その化合物は、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は、単一の立体異性体として単離され、鏡像異性的／ジアステレオ異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」と指定されている。本明細書で報告している化合物のエナンチオマー過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【００９５】
フローケミストリー反応は、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４ユニット中において、ベンダーによって提供される標準的な反応器を用いて行った。
【００９６】
マイクロ波補助反応は、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）又はマルチモード式反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で行った。
【００９７】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【００９８】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、異なるフラッシュシステム、すなわちＡｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、又はＡｇｉｌｅｎｔの９７１−ＦＰシステム、又はＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステムの不規則シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相ディスポーザブルフラッシュカラム）上で即時接続型カートリッジを用いて行った。
【００９９】
中間体の調製
中間体１の調製
【化２１】
2021527668.tif 000022
中間体２（１８．２６ｇ、５９．９８ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１８２．６ｍＬ）溶液を、窒素下でオーバーヘッド撹拌機を備えた４００ｍＬ反応器に仕込んだ。得られた透明な橙色溶液を０℃まで冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、ＨＣｌ（１４９．９ｍＬ、５９９．８ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液（１，４−ジオキサン中））を滴下した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、２０℃に温めた。固形物（ビスＨＣｌ塩）が時間とともに結晶化した。２０℃で１時間後、スラリーを５０℃に温め、さらに２時間撹拌した。その後、内容物を０℃に冷却し、スラリーを濾別した。湿ったケーキを２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で終夜乾燥させて、中間体１（１６．１８ｇ、９７％、２×ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０１００】
中間体２の調製
【化２２】
2021527668.tif 000023
オーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えた４００ｍＬの反応器に４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下においてｒｔで仕込んだ。次いで、中間体３（３６６ｍＬ、１２４．４４ｍｍｏｌ、０．３４Ｍ溶液（ＴＨＦ中））のＴＨＦ溶液を添加し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１８．６６ｍＬ、１２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２のスパージング（５ｍｉｎ）によって内容物の脱気を行った。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２；１．５８８ｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間のＮ２スパージングによって再び内容物の脱気を行った。この後、反応混合物を５０℃に温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２０℃に冷却し、３２％ａｑ．ＮＨ３及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の１：１混合物で反応を停止させた。水（１００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。得られた二相溶液をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドにより濾過し、パラジウム黒色残渣を除去した。次いで、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、固形物を濾過し、溶媒を減圧下で乾燥するまで蒸留した。粗物質を順相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を集め、減圧下で濃縮して、中間体２（３４．４４ｇ、収率８９％）を橙色の油状物として得た。
【０１０１】
中間体３の調製
【化２３】
2021527668.tif 000024
３Ｓ−ヨードメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：３８４８２９−９９−６；４７．９ｇ、１４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９２．８ｍＬ）溶液を１．５ｍＬ／分の流量でＮ２下、４０℃において、活性亜鉛（１４．４５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を含有するカラムにポンプで通した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、モレキュラーシーブ上に集めて、中間体３を透明な淡褐色溶液として得た。この溶液をＴＨＦ（０．３４Ｍ）中のヨウ素に対して２回滴定し、そのまま次の工程で使用した。
【０１０２】
中間体４の調製
【化２４】
2021527668.tif 000025
密閉管において、１−エトキシ−１−（トリブチルスタニル）エチレン（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；３０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び中間体５（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）懸濁液を撹拌し、この懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１．１４ｍＬ、２Ｍのジエチルエーテル溶液）を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３（ａｑ  ｓａｔ  ｓｏｌｔｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２、ＭｅＯＨ及びアンモニアの７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出）により精製した。所望の画分を減圧濃縮し、中間体４（９２ｍｇ、純度６２％）を褐色の固体として得た。
【０１０３】
中間体５の調製
【化２５】
2021527668.tif 000026
密閉管において、７−ブロモ−２−クロロ−１，６−ナフチリジン（ＣＡＳ：１５７８４８４−４２−０；５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（２９ｍＬ）懸濁液を撹拌し、この懸濁液に水素化トリブチルスズ（０．５５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ｒｔで添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、中間体５（５７２ｍｇ、純度７５％）を淡黄色固体として得た。
【０１０４】
中間体６の調製
【化２６】
2021527668.tif 000027
密閉管において、中間体７（１８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、中間体１（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１７８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を８０℃で４０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）及びＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液６７％、ＣＨ３ＣＮ  ３３％からＮＨ４ＨＣＯ３の０．２５％水溶液５０％、ＣＨ３ＣＮ  ５０％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、中間体６（２９ｍｇ、１３％）を淡黄色泡状物として得た。
【０１０５】
中間体７の調製
【化２７】
2021527668.tif 000028
密閉管において、中間体８（７２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、この溶液にトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．８５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（４．５ｍＬ、１Ｍのジエチルエーテル溶液）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３及び氷の撹拌溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、中間体７（４００ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０１０６】
中間体８の調製
【化２８】
2021527668.tif 000029
密閉管において、６−ブロモ−２−ヒドロキシキノキサリン（８１３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）懸濁液を撹拌し、この懸濁液にＮ２雰囲気下、ｒｔで炭酸カリウム（６６８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化ナトリウム（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、さらに４−メトキシベンジルクロリド（０．５５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、中間体８（７２６ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
【０１０７】
最終化合物の調製
Ｅ１．生成物１の調製
【化２９】
2021527668.tif 000030
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、中間体１（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、７−キノリンカルバルデヒド（１４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いで、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｍ  メタノール溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜０７／９１）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ７．９  ８１％、ＣＨ３ＣＮ  １９％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ７．９  ６４％、ＣＨ３ＣＮ  ３６％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物１（１８０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
【０１０８】
【化３０】
2021527668.tif 000031
中間体１（５３．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−７−アセチル−キノリン（ＣＡＳ：１６８０８３−４３−０；９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．６２ｍＬ）溶液を撹拌し、この溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６３μＬ）をＮ２雰囲気下、ｒｔで添加した。この混合物を、密閉管中、１３０℃で３０分間、マイクロ波を照射しながら撹拌した。次いで、追加のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２００μＬ）及び２−メチル−７−アセチル−キノリン（ＣＡＳ：１６８０８３−４３−０；２２ｍｇ）を添加し、この混合物を、密閉管中、１３０℃で３０分間、マイクロ波を照射しながら撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｎメタノール溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物２及び生成物３の混合物を得た。この混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ  ４０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ  ５７％への勾配）によりさらに精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物２（２２．５ｍｇ、１２％）及び生成物３（１８．６ｍｇ、１０％）を黄色油状物として得た。
【０１０９】
Ｅ３．生成物４及び５の調製
【化３１】
2021527668.tif 000032
中間体１（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１−（１，５−ナフチリジン−３−イル）エタノン（ＣＡＳ：１２４６０８８−６２−９）を出発物質として用い、生成物２の合成について記載したのと同様の手順に従って、生成物４及び生成物５を調製した。生成物４及び生成物５を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液８０％、ＣＨ３ＣＮ  ２０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ  ４０％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物４（１０ｍｇ、１０％、ジアステレオ異性体の８５：１５混合物は生成物５、微量生成物である）及び生成物５（５．９ｍｇ、６％）を黄色油として得た。
【０１１０】
Ｅ４．生成物６の調製
【化３２】
2021527668.tif 000033
密閉管において、中間体１（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体４（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）懸濁液を撹拌し、この懸濁液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、この混合物をｒｔで５分間（溶解するまで）撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、こうして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；アンモニアの７Ｍメタノール溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ、５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液８０％、ＣＨ３ＣＮ  ２０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液６３％、ＣＨ３ＣＮ  ３７％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物６（１２ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）を淡黄色油状物として得た。
【０１１１】
Ｅ５．生成物７の調製
【化３３】
2021527668.tif 000034
中間体１（１１７．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ：１１８８４３３−７７−３）を出発物質として用い、生成物６の合成について記載したのと同様の手順に従って、生成物７を調製した。生成物７をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ  ４０ｇ、２５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液３０％、ＭｅＯＨ  ７０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液０％、ＭｅＯＨ  １００％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物７（１０７ｍｇ、７０％、ジアステレオ異性体の混合物）を黄色油状物として得た。
【０１１２】
Ｅ６．生成物８の調製
【化３４】
2021527668.tif 000035
中間体１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（ＣＡＳ：６４３７９−４５−９）を出発物質として用い、生成物１の合成について記載したのと同様の手順に従って、生成物８を調製した。生成物８をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液８０％、ＣＨ３ＣＮ  ６０％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの０．２５％水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ  ４０％への勾配）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、不純な生成物８（７５ｍｇ）を黄色油状物として得た。不純な生成物８（７５ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６Ｎのｉ−ＰｒＯＨ溶液）を添加した。この混合物を減圧濃縮して、不純な生成物８（１０４ｍｇ、３×ＨＣｌ塩）を茶色固体として得た。不純な生成物８（１０４ｍｇ、３×ＨＣｌ塩）を、最初にＭｅＯＨで、次にアンモニアの７Ｎメタノール溶液で溶出するＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６Ｎのｉ−ＰｒＯＨ溶液）を添加した。この混合物を減圧濃縮して、生成物８（６３ｍｇ、３８％、３×ＨＣｌ塩）を茶色固体として得た。
【０１１３】
Ｅ７．生成物９の調製
【化３５】
2021527668.tif 000036
中間体１（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び１−（７−キノリニル）エタノン（ＣＡＳ：１０３８５４−５７−５）を出発物質として用い、生成物６の合成について記載したのと同様の手順に従って、生成物９を調製した。生成物９を、最初にＭｅＯＨで、次にアンモニアの７Ｎメタノール溶液で溶出するＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ２カートリッジを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して残渣を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ７．９  ７４％、ＣＨ３ＣＮ  ２６％からＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ７．９  ５８％、ＣＨ３ＣＮ  ４２％への勾配）によりさらに精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物９を油状物として得た。生成物９をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（６Ｎのｉ−ＰｒＯＨ溶液）を添加した。この混合物を減圧濃縮し、生成物９（２２０ｍｇ、５６％、ジアステレオ異性体の混合物、２×ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０１１４】
Ｅ８．生成物１０の調製
【化３６】
2021527668.tif 000037
密閉管において、中間体６（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）をＮ２雰囲気下で、添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮して、生成物１０（１６ｍｇ、５８％）を暗黄色油状物として得た。
【０１１５】
以下の化合物を、実験の部で例示した方法に従って調製した。塩形態が示されない場合、その化合物は遊離塩基として得た。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は、化合物番号を意味する。
【０１１６】
【表１】
2021527668.tif 000038
【０１１７】
【表２】
2021527668.tif 000039
【０１１８】
【表３】
2021527668.tif 000040
【０１１９】
本明細書で提供される化合物中の塩の化学量論又は酸含量の値は、実験的に得られた値である。本明細書で報告する塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分及び／又は元素分析により決定した。
【０１２０】
分析の部
融点
値は、ピーク値であり、得られる値は、この分析法に通常付随する実験的不確実性を伴っている。
【０１２１】
ＤＳＣ８２３ｅ：いくつかの化合物については、融点を、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。値はピーク値（Ａ）である。
【０１２２】
ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して行った。必要に応じて追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０１２３】
カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１２４】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで記載する。データの表に別に明記されていなければ、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を特定する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告した値は、最低同位体質量について得られた値である。得られた結果は全て、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。
【０１２５】
以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器であり、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器であり、「ＱＴＯＦ」は、四重極飛行時間であり、「ｒｔ」は、室温であり、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドであり、ＨＳＳ」は、高強度シリカであり、「ＣＳＨ」は、表面チャージハイブリッドであり、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーであり、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。
【０１２６】
【表４】
2021527668.tif 000041
【０１２７】
【表５】
2021527668.tif 000042
【０１２８】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。
【０１２９】
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍＬ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋又は−）は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は、度を用いて報告し、濃度の単位は、記載されない（ｇ／１００ｍＬであると推定される）。
【０１３０】
【表６】
2021527668.tif 000043
【０１３１】
薬理学的な実施例
１）ＯＧＡ−生化学アッセイ
このアッセイは、組換えヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも呼ばれる）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解を阻害すること（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）に基づくものである。ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）が加水分解されると、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミンアセテート及びフルオレセインが形成される。フルオレセインの蛍光は、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定することができる。酵素活性が増加すると、蛍光シグナルが増加する。完全長ＯＧＡ酵素は、ＯｒｉＧｅｎｅから購入した（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）。この酵素を２５ｍＭトリス．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセリンに入れ、−２０℃で保管した。Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを参照化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３、Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。アッセイは、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を添加した２００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液中で行った。Ｎａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）３５．６ｇを水１Ｌに溶解して２００ｍＭ溶液を得た。クエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）１９．２ｇを水１Ｌに溶解して１００ｍＭ溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭ炭酸緩衝液ｐＨ１１．０からなるものである。７３４ｍｇのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ  ７３４ｍｇをＤＭＳＯ  ５．４８ｍＬに溶解して２５０ｍＭ溶液を得、−２０℃で保管した。ＯＧＡは、濃度２ｎＭで、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃは、最終濃度１００ｕＭで使用した。希釈物は、アッセイ緩衝液に入れて調製した。
【０１３２】
化合物５０ｎｌをＤＭＳＯに溶解して、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、次にｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物３μｌを添加した。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、次いでＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物２μｌを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％を超さなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、停止緩衝液５μｌを添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎにおいて、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで蛍光を測定した。
【０１３３】
分析のため、最小二乗和法により、最良適合曲線をフィットさせる。これにより、ＩＣ５０値及びヒル係数が得られた。高対照（阻害剤なし）及び低対照（標準阻害剤の飽和濃度）を使用して、最小値及び最大値を決定した。
【０１３４】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異型ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）に誘導可能なＨＥＫ２９３細胞をＪａｎｓｓｅｎで樹立した。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇをプレートバリデーション（高対照）のため且つ参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方に使用した。ＯＧＡの阻害を、以前に記述されているように（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学的（ＩＣＣ）に検出することによって評価する。ＯＧＡを阻害すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加することになり、その結果、実験ではシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおよその推定を行う。ＩＣＣ写真は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で画像化し、付属のソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０１３５】
細胞を標準手順に従って高グルコースＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分離し、計数し、アッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために低グルコース培地を使用する）１００μｌ中、細胞密度１２，０００細胞／ｃｍ２（４，０００細胞／ウェル）で、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）をコートした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、新鮮アッセイ培地９０μｌを補充した。化合物１０μｌを最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。培地は、吸引を適用して廃棄する。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞をＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）１００μｌで１回洗浄した。次の工程から先では、特に言及しない限り、アッセイ体積は、常に５０μｌとし、インキュベーションは、撹拌せずに室温で行った。細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液５０μｌ中に室温で１５分間固定した。次いで、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  トリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。次に、５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣに試料を入れ、室温で４５〜６０分間ブロックする。次いで、試料を、一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液に入れて５分間３回洗浄した。試料を、二次蛍光抗体（１／５００希釈、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）を用いて、且つ核をＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で染色して、ＩＣＣ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）中１μｇ／ｍＬの最終濃度で１時間インキュベートした。分析前に試料をＩＣＣ系緩衝液中において５分間２回手作業で洗浄した。
【０１３６】
画像化は、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み出しをウェル中の全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ５０値を、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを用いて計算する。最大阻害として、２００ｕＭ濃度のＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレート上に存在する。さらに、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度応答を各プレートで計算する。
【０１３７】
【表７】
2021527668.tif 000044
【国際調査報告】
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