(57)【要約】  フェノキシカルボン酸化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物、結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物；該化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物、結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなる医薬組成物；該化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物、結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の、代謝性疾患（例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患、糖尿病）の予防および／または治療のための医薬用途。
2021535210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021535210.tif 000049
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される化合物（但し、５−（２，４−ジクロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸および５−（４−ブロモ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を除く。）、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシル、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が互いに同一であり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項５】
Ｒ７が、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項６】
ｎが、１、２または３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシル置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシ、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６が、メチルであり、
Ｒ７が、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択され、
ｎが、１、２または３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2021535210.tif 000050
で表される構造を有し、
Ｒ３が、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項９】
前記化合物が、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化３】
2021535210.tif 000051
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、請求項２に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、請求項３に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、請求項４に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ７は、請求項５に記載のとおりであり、
好ましくは、ｎは、請求項６に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項７に記載のとおりである。］
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2021535210.tif 000052
で表される構造を有し、
Ｒ３が、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、場合により追加の医薬有効成分を含んでなり、
好ましくは、追加の医薬有効成分が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬、脂質低下薬、抗炎症薬および抗酸化薬からなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象において代謝性疾患の予防または治療のために使用される医薬の製造における、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の使用であって、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記代謝性疾患は、肥満、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）（例えば、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）およびこれらの疾患の二次的合併症（例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延）または心血管性および脳血管性疾患（例えば、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧、脳卒中））から選択される、前記使用。
【請求項１５】
ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの製造における、あるいは、対象においてＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患の予防または治療のために使用される医薬の製造における、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の使用であって、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する前記疾患は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、メタボリックシンドローム、内臓肥満および肥満からなる群から選択される、前記使用。
【請求項１６】
対象において体重の減少、体脂肪の減少、肝脂肪率の減少、肥満の予防もしくは治療、および／または、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防もしくは治療のために使用される医薬の製造における、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の使用であって、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎を含み、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、過体重、過剰な体脂肪および／または高い肝脂肪率）である、前記使用。
【請求項１７】
対象において血糖値の低下、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の予防または治療、および／または、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の予防または治療のために使用される医薬の製造における、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の使用であって、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高血糖値、インスリン抵抗性、高インスリン血症および／または耐糖能障害）である、前記使用。
【請求項１８】
対象において血中総コレステロール値の低下、血中トリグリセリド値の低下、血中低密度リポタンパク質値の低下、および／または、血中高密度リポタンパク質値の上昇のために使用される医薬の製造における、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の使用であって、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高い血中総コレステロール値、高い血中トリグリセリド値、高い血中低密度リポタンパク質値および／または低い血中高密度リポタンパク質値）である、前記使用。
【請求項１９】
対象において代謝性疾患を予防または治療する方法であって、
前記方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記代謝性疾患は、肥満、非アルコール性脂肪肝（例えば、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎）、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、およびこれらの疾患の二次的合併症（例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延）または心血管性および脳血管性疾患（例えば、動脈硬化、冠動脈疾患、高血圧、脳卒中））である、前記方法。
【請求項２０】
対象においてＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患を予防または治療する方法であって、
前記方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、メタボリックシンドローム、内臓肥満および肥満からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２１】
対象において体重を減少させる、体脂肪を減少させる、肝脂肪率を減少させる、肥満を予防または治療する、かつ／あるいは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防または治療する方法であって、
前記方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、非アルコール性脂肪性肝疾患は、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎を含み、
好ましくは、前記対象は、代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、過体重、過剰な体脂肪および／または高い肝脂肪率）である、前記方法。
【請求項２２】
対象において血糖値を低下させる、インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を予防または治療する、かつ／あるいは、糖尿病（例えば、２型糖尿病）を予防または治療する方法であって、
前記方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高血糖値、インスリン抵抗性、高インスリン血症および／または耐糖能障害）である、前記方法。
【請求項２３】
対象において血中総コレステロール値を低下させる、血中トリグリセリド値を低下させる、血中低密度リポタンパク質値を低下させる、かつ／あるいは、血中高密度リポタンパク質値を上昇させる方法であって、
前記方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高血糖値、インスリン抵抗性、高インスリン血症および／または耐糖能障害）である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術の分野に関する。特に、本発明は、フェノキシカルボン酸化合物、該化合物を含んでなる医薬組成物、および該化合物の医薬用途に関する。例えば、本発明の化合物は、代謝性疾患および該疾患の合併症の予防および／または治療に使用可能である。
【背景技術】
【０００２】
社会および経済の発展に伴い、代謝性疾患、例えば、糖尿病、肥満、脂肪肝およびメタボリックシンドロームの発生率が増加している。これらの疾患は、互いに関連しているだけでなく、様々な重篤な合併症を引き起こし、その他の主要な疾患、例えば、癌、心血管疾患および脳血管疾患のリスクを著しく増大させ、人類の健康にとって最大の脅威の一つとなっている。
【０００３】
人々は、代謝性疾患の病態および治療に関する長期的な研究に多くの人的資源および物的資源を投入してきたが、現在の治療選択肢は未だ非常に限定されている。例えば、世界の糖尿病罹患率は急速に上昇しており、数億人の人々が糖尿病に罹患しており、特にＩＩ型糖尿病の患者が大多数を占めている。糖尿病に対して多くの治療薬、例えば、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤（スルフォニル尿素剤を含む）、インスリン増感剤（チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤）、α−グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）、ヒトグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ナトリウム−グルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤およびその他の薬剤が存在するが、これらの薬剤は通常、体重増加、耐容性の低下、高インスリン血症、低血糖、消化器症状およびその他の副作用を伴い、加えて、薬効も徐々に低下する。糖尿病はまた、様々な合併症、例えば、腎症／心−脳血管疾患／眼疾患／神経障害／潰瘍を引き起こす可能性もあり、これらの合併症は一度発症すると元に戻すことは極めて困難である。それらの予防薬および治療薬は、常に研究の焦点となってきたが、今のところ標的薬剤はなく、その他の対症薬剤および併用療法を使用する効果も満足できるものではない。別の例として、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、最も一般的な慢性肝疾患の一つであり、肝線維症、肝硬変、さらには肝癌へと進行する可能性があり、また、肝移植の最も一般的な原因の一つでもある。その主な治療戦略には、（１）代謝調節、（２）炎症および酸化的損傷の抑制、（３）肝循環および腸管循環および／または腸内フローラの調節が挙げられる。多くの薬剤、例えば、血糖降下剤（例えば、メトホルミン、チアゾリジン系薬剤）、抗酸化剤（ビタミンＥ、還元型グルタチオン）、脂質低下剤（スタチン系薬剤、フィブラート系薬剤）、ウルソデオキシコール酸およびその他の薬剤が、ＮＡＳＨの治療に試みられているが、ＮＡＳＨの治療のためにＦＤＡで承認された薬剤はない。主な治療方針は、やはり生活習慣への介入である。
【０００４】
要するに、現在利用可能な代謝性疾患の薬剤は、いくつかの重要な欠陥によって限定されており、いくつかの重要な代謝性疾患（例えば、脂肪性肝炎）には承認された治療薬すら全くない。これらの代謝性疾患の合併症は、健康および生命の安全にとって重大な脅威であり、代謝性疾患の治療のための新しい薬剤および代謝性疾患の合併症のための予防薬を見つけることが急務である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の内容
本出願の発明者らは、綿密な研究および独創的な発見により、糖脂質代謝の調節、抗炎症活性および／または抗酸化活性に有意な活性を有する一群のフェノキシカルボン酸化合物を得、それにより以下のような本発明を提供するに至った。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、Ｌ０２ヒト正常肝細胞に対する化合物の細胞毒性を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞の相対的な生存率に対する投与群（１０μＭ）の細胞の相対的な生存率を表している。対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２】図２は、ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージにおいてＬＰＳにより誘導されたＮＯ産生に対する化合物の効果を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞培養上清中のＮＯ含量に対する投与群（１０μＭ）の細胞培養上清中のＮＯ含量の倍数で表されている。対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図３】図３は、ＮＦ−κＢレポーター遺伝子の発現に対する化合物の効果を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞における活性に対する投与群（５０μＭ）の細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性の倍数で表されている。対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図４】図４は、ＡＲＥレポーター遺伝子の活性に対する化合物の効果を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞における活性に対する投与群（５０μＭ）の細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性の倍数で表されている。対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図５】図５は、ＰＰＡＲα（Ａ）、ＰＰＡＲγ（Ｂ）、ＰＧＣ１α（Ｃ）、ＡＣＯＸ１（Ｄ）、ＦＡＢＰ１（Ｅ）それぞれのｍＲＮＡレベルに対する化合物の効果を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞における発現量に対する投与群（１μＭ）の細胞における対応する遺伝子のｍＲＮＡの相対的な発現量の倍数で表されている。ゲムフィブロジル投与群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図６】図６は、ＣＰＴ１α（Ａ）、リン酸化ＧＳＫ３β（Ｃ）およびリン酸化ＩＲＳ−１（Ｄ）のタンパク質レベルに対する化合物の効果を示す図である。結果は、対照群（ＤＭＳＯ群）の細胞における結果に対する投与群（１μＭ）の細胞におけるウエスタンブロット法で定量した対応するタンパク質レベルの倍数で表されている。
【図７】図７は、ＤＢ／ＤＢマウスの血糖値に対する化合物の効果を示す図である。
【図８】図８Ａ〜Ｂは、ＤＢ／ＤＢマウスの肝組織中の脂肪量に対する化合物の効果を示す図である。図８Ａ：オイルレッドＯで染色。図８Ｂ：Ｈ．Ｅ．で染色。
【図９】図９は、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルマウスの血糖値に対する化合物の効果を示す図である。モデル対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＢＪＭＵ群と比較して、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１０】図１０は、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルマウスのＭＲＩで測定した体脂肪量に対する化合物の効果を示す図である。モデル対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。ＢＪＭＵ群と比較して、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１１】図１１は、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルマウスの精巣上体白色脂肪の重量比に対する化合物の効果を示す図である。モデル対照群と比較して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｂは、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルマウスの肝組織中の脂肪量に対する化合物の効果を示す図である。図１２Ａ：オイルレッドＯで染色。図１２Ｂ：Ｈ．Ｅ．で染色。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021535210.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは１、２、３または４である。］
で表される化合物（但し、５−（２，４−ジクロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸および５−（４−ブロモ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を除く）、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を提供する。
【０００８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００１１】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシル、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【００１４】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００１５】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【００１６】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【００１７】
特定の実施形態において、化合物は、以下の特徴：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシル置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される特徴；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシ、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択される特徴；
Ｒ５およびＲ６は、メチルである特徴；
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される特徴；
ｎは、１、２または３である特徴
を有する。
【００１８】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2021535210.tif 000004
で表される構造を有し、
Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、上記で定義されているとおり（式（Ｉ）で定義されているとおり）である。
【００１９】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される。
【００２０】
医薬組成物
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2021535210.tif 000005
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、第１の態様で定義されているとおりである。
【００２２】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2021535210.tif 000006
で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）で定義されているとおりである。
【００２３】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）で表される構造を有し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシル、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６はメチルであり、
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３である。
【００２４】
特定の実施形態において、化合物は以下から選択される。
【表１】
2021535210.tif 000007
2021535210.tif 000008
【００２５】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化５】
2021535210.tif 000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素またはヒドロキシルから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、メチルであり、
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３である。］
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００２６】
特定の実施形態において、化合物は、ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２、ＢＪＭＵ−３、ＢＪＭＵ−４１５、ＢＪＭＵ−５０２、ＢＪＭＵ−３０９、ＢＪＭＵ−１１およびＢＪＭＵ−４０３からなる群から選択される。
【００２７】
特定の実施形態において、第２または第３の態様の医薬組成物は、場合により追加の医薬有効成分を含んでなる。
【００２８】
特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬、脂質低下薬、抗炎症薬および抗酸化損傷薬からなる群から選択される。
【００２９】
本発明において、医薬組成物は、医療分野で知られている任意の形態であってもよい。例えば、医薬組成物は、錠剤、丸薬、懸濁液、乳剤、溶液、ゲル、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、座薬、注射（注射液、凍結乾燥粉末を含む）、吸入剤、スプレーなどの形態であってもよい。好ましい剤形は、意図する投与方法および治療上の使用方法によって異なる。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物は、投与を容易にするために単位投与形態で医薬組成物中に存在してもよい。
【００３１】
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与または局所投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって投与可能である。
【００３２】
例示的な投与経路は、経口投与である。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルなどが挙げられる。液体剤形には、有効化合物に加えて、当技術分野で一般的に使用されている不活性な希釈剤（例えば、水またはその他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物が含まれていてもよい。経口投与用の液体剤形にはまた、不活性な希釈剤に加えて、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料が含まれていてもよい。経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、ロゼンジ、粉末、顆粒などが挙げられる。固体剤形には、有効化合物に加えて、薬学的に許容可能な不活性な賦形剤または担体（例えば、充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース、ガラクトース、クロスポビドン、硫酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、デンプン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルデンプンナトリウム）、潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウレル硫酸ナトリウム）およびそれらの混合物）が含まれていてもよい。
【００３３】
本発明の化合物または医薬組成物は、非経口的な経路で投与することもできる。
【００３４】
したがって、別の例示的な投与経路は、非経口投与、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および輸液である。非経口投与のための剤形は、注射剤、例えば、注射液、注射用無菌粉末および注射用濃縮液であってもよい。注射剤には、有効化合物に加えて、薬学的に許容可能な担体、例えば、滅菌水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム液が含まれていてもよい。また、薬剤の性質に応じて、適切な添加剤、例えば、酸化防止剤、緩衝剤および静菌剤を追加してもよい。
【００３５】
別の例示的な投与経路は、局所投与、例えば、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオントフォレーシス手段を介した投与）、眼内投与または鼻腔内もしくは吸入投与である。経皮投与用の剤形は、局所用のゲル、スプレー、軟膏およびクリームであり得る。局所投与剤形は、有効化合物に加えて、皮膚またはその他の作用部位からの有効化合物の吸収または浸透を促進する成分を含んでいてもよい。本発明の化合物を経皮的な手段を介して投与する場合には、貯蔵および多孔質膜型（storage and porous membrane type）、または固形マトリックス型のパッチを使用して投与を行う。眼への局所投与のための剤形は、本発明の化合物を適当な担体に溶解または懸濁させた目薬であってもよい。鼻腔内投与または吸入投与のために、溶液または懸濁液の形態の本発明の化合物は、便利に圧力スプレー容器から送出され、送出は患者の圧迫またはポンピングによって行われるか、あるいは、適切な推進剤を使用する圧力容器または噴霧器からエアロゾルスプレー調合物として送出される。
【００３６】
別の例示的な投与経路は直腸投与である。直腸投与用の剤形は、座薬であってもよい。
【００３７】
さらに、医薬分野で知られているその他の担体材料および投与方法も使用することができる。本発明の医薬組成物は、任意の周知の医薬プロセス、例えば、効果的な調合および投与方法によって調製することができる。効果的な調合および投与方法に関する前述の考察は、当技術分野でよく知られており、標準的な教科書に記載されている。医薬品の調合については、例えば、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY, 1980;およびKibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd edition), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999に記載されている。
【００３８】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を、０．０１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜８００ｍｇ、より一層好ましくは１０〜６００ｍｇ、特に好ましくは５０〜５００ｍｇの量で含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の「治療上有効な量」または「予防上有効な量」を含んでいてもよい。「予防的に有効な量」とは、疾患の発生を予防する、阻止する、あるいは遅延させるのに十分な量を意味する。「治療上有効な量」とは、既に疾患に罹患している患者の疾患およびその合併症を治癒する、あるいは少なくとも部分的に予防するのに十分な量を意味する。当業者ならば、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の治療上有効な量は、以下の要因：治療される疾患の重症度；患者自身の免疫系の全体的な状態；患者の一般的な状態、例えば、年齢、体重および性別；薬剤の投与様式；および同時に投与されるその他の治療に応じて変化し得ることを理解している。
【００４０】
本発明では、最良の目的の応答（例えば、治療的応答または予防的応答）を得るために、投与レジメンを調整することができる。例えば、単回用量で投与することもできるし、一定期間に複数回投与することもできるし、あるいは、治療状況の緊急性に比例して用量を減らしたり増やしたりすることもできる。
【００４１】
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の治療上または予防上の有効量は、典型的かつ非限定的な範囲である０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜５００ｍｇ／ｋｇである。用量は、治療すべき症状の種類や重症度に応じて変化することに留意すべきである。さらに、当業者は、任意の特定の患者について、患者のニーズおよび医師の専門的な評価に基づいて、特定の用量レジメンを経時的に調整すべきであることを理解している。ここで示された用量範囲は例示の目的のみであり、本発明の医薬組成物の使用または範囲を制限するものではない。
【００４２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、追加の医薬有効成分を含むこともできる。特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、代謝性疾患または関連疾患の治療に使用される薬剤、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬または脂質低下薬である。特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、抗炎症活性を有する薬剤である。特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、抗酸化損傷活性を有する薬剤である。特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬、脂質低下薬、抗炎症薬および抗酸化損傷薬からなる群から選択される。
【００４３】
特定の実施形態において、医薬組成物中の、本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、追加の医薬有効成分とが、別個の成分または混合された成分として提供される。したがって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、追加の医薬有効成分とは、同時に、別個にまたは順次に投与可能である。
【００４４】
一般的な合成法
本発明の第１の態様に記載された化合物、および本発明の第２の態様または第３の態様に定義された化合物を、この種の化合物を調製するために知られている様々な方法によって調製することができ、例えば、以下の反応スキームに示すように調製することができる。特に指定のない限り、反応スキームおよび以下の説明におけるＲ１〜Ｒ７およびｎは、上記で定義したとおりである。
【００４５】
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を示している。
【００４６】
スキーム１：
このスキームは、Ｒ７が−ＣＯＯＨを表す、式（Ｉ−１）の化合物の調製を示す。
【化６】
2021535210.tif 000010
【００４７】
上記式中、Ｌはハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、好ましくは、Ｌは−Ｃｌである。その他の記号は、第１の態様または第２の態様で定義したとおりである。
【００４８】
ステップ１Ａ
このステップでは、化合物１−１を、化合物１−２とのエーテル化反応に供して、化合物１−３を得る。
【００４９】
特定の実施形態において、ウィリアムソン合成が使用される。いくつかの実施形態において、エーテル化反応は、ルイス塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で、非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中で行われる。必要に応じて、相間移動触媒、例えば、ＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨウ化物）の存在下で反応を行うことができる。
【００５０】
ステップ１Ｂ
このステップでは、化合物１−３を溶媒中で加水分解して、式（Ｉ−１）の酸化合物を調製する。
【００５１】
加水分解は、従来の技術によって行うことができる。典型的なプロセスにおいて、加水分解は、アルカリ条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（ホスホリアミド）；ならびに、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【００５２】
また、加水分解は、酸性条件下、例えば、以下の試薬：ハロゲン化水素、例えば、塩化水素および臭化水素；スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ならびに、カルボン酸、例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸の存在下で行うことができる。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（ホスホリアミド）；ならびに、スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【００５３】
スキーム２
このスキームは、Ｒ７が−ＣＮを表す、式（Ｉ−２）の化合物の調製を示す。
【化７】
2021535210.tif 000011
【００５４】
ステップ２Ａ（アミド化反応）
このステップでは、カップリング剤の存在下または非存在下、不活性溶媒中で、スキーム１のステップ１Ｂに記載のように調製された式Ｉ−１の化合物と、アミンとのカップリング反応を行うことにより、アミド化合物２−１を調製することができる。必要に応じて、この反応は、添加剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールの存在下または非存在下で行うことができる。
【００５５】
反応は通常かつ好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒の性質は、反応または関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつ、試薬を少なくともある程度まで溶解可能であれば、特に制限はない。適切な溶媒の例としては、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、２−ブタノン、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン，ジクロロエタンおよびクロロホルム）およびエーテル（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン）が挙げられる。
【００５６】
本反応は広い温度範囲で行うことができ、正確な反応温度は本発明の重要なポイントではない。好ましい反応温度は、溶媒の特性、および使用される原料または試薬などの要因に依存する。
【００５７】
適切なカップリング剤は、ペプチド合成に通常使用されるものであり、例えば、ジイミン（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスフェート、ジエチルホスホリルアジド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが挙げられる。必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることもできる。
【００５８】
さらに、ハロゲン化剤、例えば、塩化オキサリル、塩化ホスホリルおよび塩化チオニルとの反応で得られるアシルハロゲン化物を経由して、アミド化合物２−１を製造することもできる。本ステップと同様の条件で、得られたアシルハロゲン化物をアミンで処理することにより、対応するアミド化合物に変換することができる。
【００５９】
ステップ２Ｂ
このステップでは、不活性溶媒中でアミド化合物２−１のアミド基をシアノ基に変換して、式Ｉ−２の化合物を調製する。
【００６０】
このステップは、遷移金属によって触媒されるシアノ化反応であってもよい。遷移金属触媒は、金属パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）であってもよい。例えば、不活性ガス（例えば、アルゴン）の保護下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ触媒系およびアセトニトリル中でシアノ化反応を行い、式Ｉ−２の化合物を得ることができる。アセトニトリルは溶媒としてもシアノ試薬としても機能する。
【００６１】
さらに、このステップは、脱水反応であってもよい。例えば、脱水剤の存在下、不活性溶媒中で脱水反応を行い、式Ｉ−２の化合物を得ることができる。脱水剤としては、塩化チオニル、五酸化リン、塩化シアヌル、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。
【００６２】
スキーム３
このスキームは、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）Ｘを表し、ここで、ＸはＣ１−Ｃ４アルコキシである、式（Ｉ−３）の化合物の調製を示す。
【化８】
2021535210.tif 000012
【００６３】
このステップでは、式Ｉ−１の酸化合物およびＣ１−Ｃ４アルコールのエステル化反応を、不活性溶媒中、触媒の存在下で行い、式Ｉ−３のエステル化合物を調製する。
【００６４】
さらに、式Ｉ−３のエステル化合物は、ハロゲン化アシルを経由して生成することができ、該ハロゲン化アシルはハロゲン化剤との反応で得ることができる。得られたハロゲン化アシルを、本ステップと同様の条件でアルコール処理すると、対応するエステル化合物に変換することができる。
【００６５】
用途および方法
第４の態様において、本発明は、対象における体重の減少、体脂肪の減少、肝脂肪率の減少、肥満の予防もしくは治療および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防もしくは治療のための使用、あるいは、対象における体重の減少、体脂肪の減少、肝脂肪率の減少、肥満の予防もしくは治療および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（例えば、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））の予防もしくは治療のための医薬の製造における使用であって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、第２の態様または第３の態様の医薬組成物の使用に関し、ここで、化合物は、第２または第３の態様で定義されたとおりである。
【００６６】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化９】
2021535210.tif 000013
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される構造を有する。
【００６７】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2021535210.tif 000014
で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）で定義されているとおりである。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素またはヒドロキシルから選択される。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【００７５】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）で表される構造を有し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は、水素およびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６はメチルであり、
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３である。
【００７６】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）
から選択される。
【００７７】
別の態様において、本発明は、対象における体重を減少させる、体脂肪を減少させる、肝脂肪率を減少させる、肥満を予防もしくは治療する、かつ／あるいは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を予防もしくは治療する方法であって、本方法は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の有効量、あるいは、第３の態様に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、化合物は、第４の態様で定義されたとおりである、方法を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む。
【００７９】
特定の実施形態において、対象は代謝性疾患を有し、かつ／あるいは、対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、過体重、過剰な体脂肪および／または高い肝脂肪率）を有する。
【００８０】
第５の態様において、本発明は、対象における血糖値の低下、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の予防もしくは治療および／または糖尿病（例えば、２型糖尿病）の予防もしくは治療のための使用、あるいは、対象における血糖値の低下、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の予防もしくは治療および／または糖尿病（例えば、２型糖尿病）の予防もしくは治療のための医薬の製造における使用であって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、第２の態様または第３の態様の医薬組成物の使用に関し、ここで、化合物は、第２の態様または第３の態様で定義されているとおりである。
【００８１】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化１１】
2021535210.tif 000015
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される構造を有する。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【００８９】
特定の実施形態において、化合物は、以下の特徴：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される特徴；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択され、かつ、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素である特徴；
Ｒ５およびＲ６はメチルである特徴；
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される特徴；
ｎは、２、３または４である特徴
を有する。
【００９０】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）
から選択される。
【００９１】
別の態様において、本発明は、対象における血糖値を低下させる、インスリン感受性を増加させる、インスリン抵抗性を予防または治療する、かつ／あるいは、糖尿病（例えば、２型糖尿病）を予防または治療する方法であって、本方法は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、かつ、化合物は第５の態様で定義されたとおりである方法、あるいは、本方法は、第３の態様の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、を提供する。
【００９２】
特定の実施形態において、対象は代謝性疾患を有し、かつ／あるいは、対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高血糖値、インスリン抵抗性、高インスリン血症および／または耐糖能異常）を有する。
【００９３】
第６の態様において、本発明は、対象における血中総コレステロール値の低下、血中トリグリセリド値の低下、血中低密度リポタンパク質値の低下および／もしくは血中高密度リポタンパク質値の上昇のための使用または対象における血中総コレステロール値の低下、血中トリグリセリド値の低下、血中低密度リポタンパク質値の低下および／もしくは血中高密度リポタンパク質値の上昇のための医薬の製造における使用であって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、第２の態様または第３の態様の医薬組成物の使用に関し、ここで、化合物は、第２の態様または第３の態様で定義されているとおりである。
【００９４】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化１２】
2021535210.tif 000016
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される構造を有する。
【００９５】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１３】
2021535210.tif 000017
で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、上記で定義されているとおりである。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１０１】
特定の実施形態において、化合物は、以下の特徴：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル；ヒドロキシ置換されたメチル；エチル；およびメトキシからなる群から選択される特徴；
Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である特徴；
Ｒ４は、水素またはヒドロキシルである特徴；
Ｒ５およびＲ６はメチルである特徴；
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される特徴；
ｎは、１、２または３である特徴
を有する。
【０１０２】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）
から選択される。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、対象における血中総コレステロール値を低下させる、血中トリグリセリド値を低下させる、血中低密度リポタンパク質値を低下させる、かつ／あるいは、血中高密度リポタンパク質値を上昇させる方法であって、本方法は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、かつ、化合物は第６の態様で定義されたとおりである方法、あるいは、本方法は、第３の態様の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、対象は代謝性疾患を有し、かつ／あるいは、対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高い血中総コレステロール値、高い血中トリグリセリド値、高い血中低密度リポタンパク質値および／または低い血中高密度リポタンパク質値）を有する。
【０１０５】
第７の態様において、本発明は、対象における代謝性疾患の予防もしくは治療のための使用または対象における代謝性疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造における使用であって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、第２の態様または第３の態様の医薬組成物の使用を提供し、ここで、化合物は、第２の態様または第３の態様で定義されるとおりである。
【０１０６】
特定の実施形態において、代謝性疾患は、肥満、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）（例えば、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または高血糖症、脂質異常症または高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、およびこれらの疾患の二次的合併症（例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延）または心血管性および脳血管性疾患（例えば、動脈硬化、冠動脈疾患、高血圧、脳卒中））から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化１４】
2021535210.tif 000018
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される構造を有する。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、かつ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１１５】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１５】
2021535210.tif 000019
で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、上記で定義されているとおりである。
【０１１６】
特定の実施形態において、化合物は、以下の特徴：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル；ヒドロキシ置換されたメチル；エチル；およびメトキシからなる群から選択される特徴；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される特徴；
Ｒ５およびＲ６はメチルである特徴；
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される特徴；
ｎは、１、２または３である特徴
を有する。
【０１１７】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。
【０１１８】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、対象における代謝性疾患を予防または治療する方法であって、本方法は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、かつ、化合物は第７の態様で定義されたとおりである方法、あるいは、本方法は、第３の態様の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法、を提供する。
【０１２０】
第８の態様において、本発明は、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしての使用、または対象におけるＰＰＡＲαおよび／もしくはＰＰＡＲγに関連する疾患の予防および／もしくは治療のための使用、またはＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの製造のための使用、または対象におけるＰＰＡＲαおよび／もしくはＰＰＡＲγに関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のための使用であって、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、第２の態様または第３の態様の医薬組成物の使用を提供し、ここで、化合物は、第２の態様または第３の態様で定義されるとおりである。
【０１２１】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
【化１６】
2021535210.tif 000020
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される構造を有する。
【０１２２】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１７】
2021535210.tif 000021
で表される構造を有し、ここで、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、上記で定義されているとおりである。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、メチルまたはエチルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチルおよびエチルからなる群から選択される。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃｌまたは−Ｂｒである。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は互いに同一である。特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６はメチルである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、ｎは、１、２または３である。
【０１２９】
特定の実施形態において、化合物は、以下の特徴：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、メチルまたはエチルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル；ヒドロキシ置換されたメチル；およびエチル；からなる群から選択される特徴；
Ｒ３はハロゲンであり、好ましくは、Ｒ３は−Ｃｌまたは−Ｂｒである特徴；
Ｒ４は水素またはヒドロキシルである特徴；
Ｒ５およびＲ６はメチルである特徴；
Ｒ７は、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される特徴；
ｎは、１、２または３である特徴
を有する。
【０１３０】
特定の実施形態において、化合物は、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）
から選択される。
【０１３１】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、メタボリックシンドローム疾患、内臓肥満および肥満からなる群から選択される。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、対象におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患を予防または治療する方法であって、本方法は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含み、かつ、化合物は第８の態様で定義された通りである方法、あるいは、第３の態様の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
本発明において、上記のいずれか１つの態様に記載の方法は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物、結晶体、それらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、本明細書に記載の医薬組成物を、追加の医薬有効成分と組み合わせて使用することをさらに含んでもよい。この追加の医薬有効成分は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは本明細書に記載の医薬組成物の投与の前に、同時にまたは後に投与可能である。
【０１３４】
特定の実施形態において、追加の医薬有効成分は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬、脂質低下薬、抗炎症薬および抗酸化損傷薬からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明において、上記のいずれか１つの態様に記載の方法はまた、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物、結晶体、それらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは、本明細書に記載の医薬組成物を、追加の療法と組み合わせて投与することも含んでもよい。追加の療法は、代謝性疾患に対して知られている任意の療法、例えば、手術、標的療法、免疫療法、ホルモン療法または遺伝子療法であってもよい。この追加の療法は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物、あるいは本明細書に記載の医薬組成物の投与の前に、同時にまたは後に投与可能である。
【０１３６】
本発明において、好適な抗糖尿病薬の非限定的な例としては、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾン）、ビグアニド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミドまたはグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール）、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチンまたはビルダグリプチン）、インスリン増感剤、インスリンまたはメグリジニド（例えば、レパグリニド）などが挙げられる。
【０１３７】
好適な抗肥満薬の非限定的な例としては、β３アドレナリンアゴニスト（例えば、ＡＪ９６７７（武田／大日本製薬）、Ｌ７５０３５５（メルク）またはＣＰ３３１６４８（ファイザー））、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、５−ヒドロキシトリプタミン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミンまたはトピラマート）、甲状腺受容体β化合物（例えば、ＷＯ９９／００３５３およびＷＯ００／０３９０７７に開示されている化合物）、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバント）または食欲抑制剤（例えば、デキストロアンフェタミン）が挙げられる。
【０１３８】
好適な脂質低下薬（抗動脈硬化剤を含む）の非限定的な例としては、ＭＴＰ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４（ファイザー））、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはアトルバスタチン）、スクアレン合成酵素阻害剤（例えば、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されているα−ホホニルスルホネート）、フェニル酢酸誘導体（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど）、ＬＤＬ受容体活性上昇剤（例えば、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）およびＬＹ２９５４２７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ））、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１２６１５に開示されているベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示されている１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されているイソチアゾロン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤が挙げられる。
【０１３９】
好適な抗高血圧薬の非限定的な例としては、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、チクリナフェン、クロルタリドン、フルセミド、ブメタニド、アミロライドまたはスピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルまたはリシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタンまたはバルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタンまたはアトラセンタン）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示されている化合物）、デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤（例えば、オマパトリラート）および硝酸塩が挙げられる。
【０１４０】
好適な抗炎症薬の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトンまたはニメスリド）、ステロイド性抗炎症薬（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾン）、炎症性サイトカインの抗体またはアンタゴニスト（ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦまたはＰＡＦの抗体または受容体アンタゴニスト）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３またはＴＧＦβ）などが挙げられる。
【０１４１】
用語の定義
本発明において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学技術用語は、当業者が一般的に理解する意味を有する。また、本明細書に記載されている実験手順は、対応する分野で広く使用されている日常的な手順である。同時に、本発明をよりよく理解するために、関連する用語の定義および説明を以下に示す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルカンから１個の水素原子を除去して得られる基を指し、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン化」という用語は、基または化合物の水素が１または複数のハロゲン原子で置換されていることを指し、過ハロゲン化および部分的なハロゲン化を含む。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−の様態で形成される基を指す。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、アルキル−ＮＨ−の様態で形成される基を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−の様態で形成される基を指す。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、基上の１または複数の水素原子が１または複数の置換基で置換されていることを指し、「複数の置換基」は互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、「Ｃ２アルキルが置換されている」とは、Ｃ２アルキル上の１または複数の水素原子が、１または複数の置換基で置換されていることを指す。例えば、「ヒドロキシルが置換されている」、「チオールが置換されている」または「アミノが置換されている」はそれぞれ、ヒドロキシル上の水素原子、チオール上の水素原子またはアミノ上の１または複数の水素原子が１または複数の置換基で置換されていることを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、（ｉ）本発明で提供される化合物中に存在する酸性官能基（例えば、−ＣＯＯＨ）および適切な無機または有機カチオン（塩基）によって形成される塩であって、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；その他の金属塩、例えば、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩など；無機アルカリ塩、例えば、アンモニウム塩など；有機アルカリ塩、例えば、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩が含まれるが、これらに限定されない塩、および、（ｉｉ）本発明で提供される化合物の塩基性官能基（例えば、−ＮＨ２）および適切な無機または有機アニオン（酸）によって形成される塩であって、ハロゲン化水素酸塩、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；低級アルカンスルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩など；アリールスルホン酸塩、例えば、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ベンゼンスルホン酸塩など；有機酸塩、例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、グリシン酸塩、トリメチルグリシン酸塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない塩を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、本発明で提供される化合物中に存在する−ＣＯＯＨおよび適切なアルコールにより形成されるエステル、または本発明で提供される化合物中に存在する−ＯＨおよび適切な酸（例えば、カルボン酸または酸素含有無機酸）により形成されるエステルを指す。適切なエステル基としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、エチルスクシネート、ステアリル脂肪酸エステルまたはパルミチン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸または塩基の存在下で、エステルは加水分解反応を起こし、対応する酸またはアルコールを生成することができる。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と会合することによって形成される物質を指す。溶媒は、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリルなど）であってもよく、例えば、本発明の化合物は、エタノールとエタノール酸塩を形成してもよい。本発明の化合物はまた、水と水和物を形成してもよい。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「結晶体」という用語は、物質の結晶構造を指す。物質が結晶化する際には、様々な要因により、分子内または分子間の結合様式が変化し、その結果、格子空間における分子または原子の配置が異なり、異なる結晶構造を形成する。本発明の化合物は、１つの結晶構造で存在していてもよいし、複数の結晶構造で存在していてもよく、すなわち、「多形相」を有していてもよい。本発明の化合物は、異なる結晶体で存在してもよい。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、立体配座異性体および立体配置異性体を含み、立体配置異性体は、主にシス−トランス異性体および光学異性体を含む。本発明の化合物は、立体異性体の形態で存在してもよく、したがって、可能なすべての立体異性体の形態、およびそれらの任意の組み合わせまたは任意の混合物、例えば、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマーまたはそれらの混合物を包含する。本発明の化合物がアルケン二重結合を有する場合、特に指定のない限り、シス異性体、トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、対象内で酸化、還元、加水分解などの反応を経て本発明の化合物に変換可能な物質を指す。プロドラッグ自体は、式（Ｉ）の化合物の生物学的活性（例えば、糖脂質代謝調節活性、抗炎症活性、抗酸化活性）を有していても有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシルまたはカルボキシルを含む式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解されてヒドロキシル化合物またはカルボキシル化合物に変換されるエステルの形態で投与されてもよい。同様に、アミノを含む式（Ｉ）の化合物をアシル化、アルキル化またはリン酸化して、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノまたはピバロイルオキシメチルアミノを有する化合物などの化合物を形成し、次いで、これを投与してもよい。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)、およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association)を参照されたい。本発明によるプロドラッグのいくつかの例は、以下を含む。（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステルが含まれ、例えば、水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルで置換されている。（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテルが含まれ、例えば、水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換されている。（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲはＨではない）を含む場合、そのアミドが含まれ、例えば、１または２の水素原子が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置換される。加えて、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体が式（Ｉ）のその他の化合物のプロドラッグとして機能することができる。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」という用語は、対象および有効成分と薬学的および／または生理学的に適合する担体および／または賦形剤を指し、これは当技術分野でよく知られており（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19th ed. Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1995を参照）、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、滑剤、潤滑剤、ｐＨ調整剤、イオン強度増強剤、浸透圧維持剤、吸収遅延剤、希釈剤、酸化防止剤、着色剤、香料、保存料、味覚マスキング剤などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、崩壊剤の非限定的な例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。結合剤の非限定的な例としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。希釈剤の非限定的な例としては、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、グルコース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物が挙げられる。界面活性剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０が挙げられる。滑剤の非限定的な例としては、シリカおよびタルクが挙げられる。潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物が挙げられる。ｐＨ調整剤の非限定的な例としては、リン酸緩衝液が挙げられるが、これに限定されない。イオン強度増強剤には、塩化ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。浸透圧維持剤としては、砂糖、ＮａＣｌなどが挙げられるが、これらに限定されない。吸収遅延剤としては、モノステアリン酸塩およびゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。保存料としては、各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、チメロサール、２−フェノキシエタノール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、対象における疾患、障害または症状の発生を予防または遅延させるために実施される方法を指す。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るために実施される方法を指す。本発明の目的において、有益な臨床結果または所望の臨床結果には、検出可能または検出不可能である、症状を緩和すること、疾患の範囲を狭めること、疾患の状態を安定させること（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行を遅延または遅滞させること、疾患の状態を改善または緩和すること、および（部分的または完全に）症状を解消することが含まれるが、これらに限定されない。加えて、「治療」とは、予想される生存期間（治療を受けていない場合）と比較して、生存期間が延長されることを指す場合もある。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、霊長類のほ乳動物、例えば、ヒトを指す。特定の実施形態において、対象（例えば、ヒト）は、代謝性疾患を有し、かつ／あるいは、対象は、代謝性疾患に関連する状態（例えば、（ｉ）過体重、過剰な体脂肪および／または高い肝脂肪率、（ｉｉ）高い血中総コレステロール値、高い血中トリグリセリド値、高い血中低密度リポタンパク質値および／低いまたは血中高密度リポタンパク質値、（ｉｉｉ）高血糖値、インスリン抵抗性および／または耐糖能障害）を有する。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の効果を得るため、または少なくとも部分的に得るために十分な量を指す。例えば、疾患（例えば、代謝性疾患または代謝性疾患に関連する状態）を予防するための有効量とは、疾患（例えば、代謝性疾患または代謝性疾患に関連する状態）の発生を予防する、停止させるまたは遅延させるのに十分な量を指し、疾患を治療するための有効量とは、既に疾患に罹患している患者において、疾患およびその合併症を治癒するまたは少なくとも部分的に予防するのに十分な量を指す。このような有効量を決定することは、完全に当業者の能力の範囲内である。例えば、治療用の有効量は、治療すべき疾患の重症度、患者自身の免疫系の全体的な状態、患者の一般的な状態（例えば、年齢、体重および性別）、薬剤の投与様態、同時に投与されるその他の治療などに依存する。
【０１５９】
本発明の有益な効果
多くの研究および反復のスクリーニングを経て、本出願のフェノキシカルボン酸化合物が得られた。この化合物は以下の技術的効果：（１）炎症シグナルおよび炎症反応を有意に抑制することができる；（２）抗酸化反応を有意に活性化し、抗酸化力を有意に高めることができる；（３）インスリン抵抗性を有意に改善し、血糖値を有意に低下させることができる；（４）体脂肪および血中脂質レベル（例えば、血中総コレステロール値）を有意に減少させることができる；（５）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト活性を有する；かつ、（６）安全性が良好である、のうちの少なくとも１つを達成することができる。したがって、本出願の化合物は、代謝性疾患（例えば、ＭＳ、ＮＡＦＬＤおよび／または糖尿病）の治療に使用可能であり、かつ、臨床的価値が高い。
【実施例】
【０１６０】
本発明を実施するための具体的なモデル
以下、本発明の実施形態を実施例と併せて詳細に説明するが、当業者であれば、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用されるものであり、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解する。
【０１６１】
特に明記されない限り、実施例に記載されている試験および方法は、基本的に、当技術分野でよく知られ、様々な文献に記載されている従来の方法に従って行われる。具体的な条件が実施例に示されていない場合は、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に従って実施するものとする。メーカーの表示なしに使用されている試薬または器具は、すべて市販されている従来品である。当業者は、実施例が例示として本発明を説明するものであり、本発明が請求する保護の範囲を限定することを意図するものではないことを知っている。文脈で言及されているすべての刊行物およびその他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０１６２】
化合物の合成と構造的特性評価
機器および試薬
ＭＳの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：アジレント６１２０Ｂ）で行った。
【０１６３】
高分解能のマススペクトログラムは、ＰＥ  ＳＣＬＥＸ  ＱＳＴＡＲスペクトロメーターで記録した。
【０１６４】
水素核磁気スペクトルおよび炭素核磁気スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ−４００スペクトロメーターで記録した。
【０１６５】
薄層クロマトグラフィー精製は、Ｙａｎｔａｉ  Ｊｉａｎｇｙｏｕ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．製のＧＦ２５４（０．４〜０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで行った。
【０１６６】
反応のモニタリングは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で行った。使用した展開溶媒系は、ジクロロメタン−メタノール系、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル系および石油エーテル−酢酸エチル系を含むが、これらに限定されない。溶媒の体積比は化合物に応じて調整し、調整のために少量のトリエチルアミンを加えることができる。
【０１６７】
反応温度は、実施例中に特に指示がない限り、室温（２０℃〜３０℃）とした。
【０１６８】
実施例で使用した試薬は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＴｏｐｈｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．から購入した。
【０１６９】
本明細書で使用されている略語は、以下の意味を有する。
ＡｃＣｌ：塩化アセチル、Ａｃ２Ｏ：無水酢酸、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ａｑ：水溶液、ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨ：エタノール。
【０１７０】
合成例
合成例１：５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）の調製
【化１８】
2021535210.tif 000022
【０１７１】
ステップ１：５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸イソブチル（中間体１）の調製
化合物１−１（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノール）（７８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタノエートイソブチル（１１４４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３６．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣモニタリングで連続的な変換の傾向が示されないとき、反応溶液を水に注ぎ、層状にした。水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物１−２（１．５ｇ）を収率８８％で得た。
【０１７２】
ステップ２：５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）の調製
化合物１−２（５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸イソブチル）（１３６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１２０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（３６．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、加熱して１２０℃で還流させ、２４時間反応させた。ＴＬＣモニタリングで反応が完了したことが示されたとき、水を加えて洗浄し、系を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。抽出液をロータリーエバポレーションで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物であるＢＪＭＵ−１（１．１ｇ）を得た。収率は９６％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.83, 155.68, 133.80, 130.71, 126.06, 124.99, 113.64, 68.46, 42.06, 36.96, 25.21, 25.14, 20.19, 15.68.
【０１７３】
合成例２：５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）の調製
【化１９】
2021535210.tif 000023
【０１７４】
合成例２のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物２−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−２を合成し、２ステップの収率は６６％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 - 1.58 (m, 4H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.38, 156.20, 135.57, 133.65, 126.29, 114.58, 113.47, 68.23, 41.94, 36.78, 25.04, 24.98, 22.87, 15.44
【０１７５】
合成例３：５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）の調製
【化２０】
2021535210.tif 000024
【０１７６】
合成例３のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物３−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−３を合成し、２ステップの収率は７８％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), δ 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), δ 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), δ 2.22 (s, 3H), δ 2.17 (s, 3H), δ 1.85 - 1.69 (m, 4H), δ 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.76, 155.12(d, J = 236.3 Hz), 152.72(d, J=2.15), 125.60(d, J = 7.57), 121.61(J = 18.4), 116.82(d, J= 23.74), 113.78(d, J = 5.43), 68.69, 41.94, 36.81, 25.12, 24.94, 22.83, 15.41. 19F NMR (376MHz, CDCl3), δ -129.00 (s, 1F)
【０１７７】
合成例４：５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）の調製
【化２１】
2021535210.tif 000025
【０１７８】
合成例４のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物４−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−１０９を合成し、２ステップの収率は７２％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (s, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.27 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.31, 153.96, 136.07, 133.23, 131.42, 121.11, 119.16, 72.66, 41.93, 36.69, 25.76, 24.96, 23.90, 16.29
【０１７９】
合成例５：５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０９）の調製
【化２２】
2021535210.tif 000026
【０１８０】
合成例５のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物５−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−２０９を合成し、２ステップの収率は５８％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 184.6, 153.5, 135.1, 130.1, 128.4, 128.2, 125.6, 72.6, 41.9, 36.7, 25.9, 24.9, 20.1, 16.3.
【０１８１】
合成例６：５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）の調製
【化２３】
2021535210.tif 000027
【０１８２】
合成例６のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物６−１に置き換えたこと以外は、実施例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−２１３を合成し、２ステップの収率は７６％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (t, J = 5.6, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.21 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 182.28, 162.75, 157.90, 138.40, 115.43, 113.02, 111.63, 69.37, 42.41, 37.22, 25.19, 25.13, 24.43, 16.80.
【０１８３】
合成例７：５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）の調製
【化２４】
2021535210.tif 000028
【０１８４】
合成例７のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物７−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−３１０を合成し、２ステップの収率は５６％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (dq, J = 47.2, 7.5 Hz, 4H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 1.21 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.78, 156.11, 141.24, 132.49, 132.34, 114.15, 112.23, 68.12, 41.99, 36.86, 29.73, 25.08, 22.71, 14.50.
【０１８５】
合成例８：５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）の調製
【化２５】
2021535210.tif 000029
【０１８６】
合成例８のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物８−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−３１５を合成し、２ステップの収率は６８％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 184.6, 155.5, 137.2, 135.5, 124.2, 119.0, 111.5, 68.5, 41.9, 36.8, 25.1, 25.0, 24.4, 20.4, 12.8.
【０１８７】
合成例９：５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）の調製
【化２６】
2021535210.tif 000030
【０１８８】
合成例９のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物９−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４０４を合成し、２ステップの収率は４８％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 - 1.57 (m, 4H), 1.27 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.84, 154.44, 137.09, 129.96, 129.37, 125.79, 120.24, 72.59, 42.01, 36.78, 25.85, 24.99, 23.08, 16.49.
【０１８９】
合成例１０：５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）の調製
【化２７】
2021535210.tif 000031
【０１９０】
合成例１０のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１０−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４０９を合成し、２ステップの収率を６５％とした。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (s, 1H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (m, 6H), 1.79 - 1.78 (m, 4H), 1.27 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.86, 154.97, 134.85, 131.58, 131.44, 129.91, 119.61, 72.63, 41.91, 36.84, 25.87, 24.98, 19.75, 15.97, 13.82.
【０１９１】
合成例１１：５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）の調製
【化２８】
2021535210.tif 000032
【０１９２】
合成例１１のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１１−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１３を合成し、２ステップの収率は５８％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 (s, 1H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.21 (s, 6H). 13C NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 180.57, 153.80, 134.22, 133.83, 128.46, 119.83, 91.62, 70.78, 43.22, 37.23, 25.18, 24.30, 22.50, 16.04.
【０１９３】
合成例１２：５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）の調製
【化２９】
2021535210.tif 000033
【０１９４】
合成例１２のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１２−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１２を合成し、２ステップの収率は５６％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.88 - 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 185.01, 157.10, 154.53, 133.92, 120.38, 101.08, 97.35, 68.42, 56.41, 41.97, 36.74, 25.03, 24.99, 15.14.
【０１９５】
合成例１３：５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）の調製
【化３０】
2021535210.tif 000034
【０１９６】
合成例１３のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１３−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１４を合成し、２ステップの収率は６８％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (s, 1H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.8, 147.8, 147.4, 135.8, 132.2, 127.9, 119.3, 75.3, 41.9, 36.3, 25.6, 24.9, 17.7, 15.7.
【０１９７】
合成例１４：５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）の調製
【化３１】
2021535210.tif 000035
【０１９８】
合成例１４のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１４−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１５を合成し、２ステップの収率を６６％とした。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (brs, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.95 (brs, 1H), 3.83 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.27 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.4, 147.7, 143.4, 128.9, 124.9, 122.4, 119.9, 73.6, 41.9, 36.6, 26.1, 25.1, 15.7, 15.5.
【０１９９】
合成例１５：５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）の調製
【化３２】
2021535210.tif 000036
【０２００】
合成例１５のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１５−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１６を合成し、２ステップの収率は５７％であった。
1H NMR (400 Hz, CDCl3), δ: 6.34 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 4 H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 Hz, CDCl3), δ: 184.7, 156.7, 150.6, 134.8, 111.2, 106.1, 104.7, 68.5, 41.9, 36.8, 25.0, 24.9, 23.2, 9.1.
【０２０１】
合成例１６：５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）の調製
【化３３】
2021535210.tif 000037
【０２０２】
合成例１６のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１６−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−５０２を合成し、２ステップの収率は７２％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.94 - 3.97 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 1.25 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.8, 138.0, 132.1, 128.6, 115.1, 113.6, 68.1, 61.0, 41.9, 36.7, 29.7, 25.1, 23.1.
【０２０３】
合成例１７：５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）の調製
【化３４】
2021535210.tif 000038
【０２０４】
合成例１７のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１７−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物１７−３を合成し、収率は８０％であった。
【０２０５】
ステップ３：５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタンアミド（１７−４）の調製
化合物１７−３（１．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴の状態で２０分間攪拌した。塩化チオニル（１．０８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、ＤＭＦ溶液（５ｄ）を添加し、５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を０℃まで冷却し、激しく攪拌し、濃アンモニア（４ｍＬ）をゆっくりと添加して多量の白色固体を析出させ、これを吸引ろ過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、化合物１７−４（１．３８ｇ）を収率８４％で得た。
【０２０６】
ステップ４：５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）の調製
化合物１７−４（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２８３．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのシュレンク反応フラスコに添加し、アルゴン置換を３回行い、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣモニタリングでは連続的な変換の傾向は見られなかった。反応液をろ過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで分離して目的物であるＢＪＭＵ−３０９（０．９３ｇ）を収率８３％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.39 - 3.74 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ = 173.21, 135.65, 133.67, 126.20, 124.86, 114.75, 113.47, 67.51, 37.76, 32.22, 26.67, 25.50, 22.89, 15.51.
【０２０７】
合成例１８：５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）の調製
【化３５】
2021535210.tif 000039
【０２０８】
合成例１８のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１８−１に置き換え、かつ、合成例１のステップ１の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸イソブチルを５−クロロ−２−メチル−２−エチルペンタン酸イソブチルに置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４０１を合成し、２ステップの収率は６２％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.25 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.90 (td, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.98 - 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d): δ 156.18, 135.55, 133.61, 126.23, 114.52, 113.40, 68.23, 45.82, 34.74, 31.61, 24.67, 22.86, 20.74, 15.43, 8.81.
【０２０９】
合成例１９：５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）の調製
【化３６】
2021535210.tif 000040
【０２１０】
合成例１９のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物１９−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−１１０を合成し、２ステップの収率は４７％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.26 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 184.4, 160.6, 141.1, 134.6, 127.5, 125.5, 113.6, 68.5, 41.9, 36.5, 25.0, 24.8, 21.7, 15.6.
【０２１１】
合成例２０：５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）の調製
【化３７】
2021535210.tif 000041
【０２１２】
合成例２０のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物２０−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載された方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４１０を合成し、２ステップの収率は５５％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.14 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.89 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.9, 155.9, 135.6, 132.3, 132.2, 114.9, 113.6, 68.2, 42.0, 36.8, 25.1, 25.0, 22.9, 22.7, 14.1.
【０２１３】
合成例２１：５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）の調製
【化３８】
2021535210.tif 000042
【０２１４】
合成例２１のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物２１−１に置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−２０１を合成し、２ステップの収率を８５％とした。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 184.19, 150.32, 148.51, 144.33, 117.20, 101.49, 100.75, 69.81, 57.14, 56.86, 41.94, 36.48, 24.98, 24.95.
【０２１５】
合成例２２：４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）の調製
【化３９】
2021535210.tif 000043
【０２１６】
合成例２２のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物２２−１に置き換え、かつ、合成例１のステップ１の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸イソブチルを５−クロロ−２，２−ジメチルブチル酸イソブチルに置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−１１１を合成し、２ステップの収率は７５％であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.99 (s, 0.5 H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.10 (ｍ, 5H), 1.30 (s, 6H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 184.5, 156.0, 135.5, 133.6, 126.1, 114.6, 113.0, 64.6, 40.7, 39.0, 25.3, 22.9, 15.4.
【０２１７】
合成例２３：４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）の調製
【化４０】
2021535210.tif 000044
【０２１８】
合成例２３のステップ１において、合成例１のステップ１の化合物１−１を化合物２３−１に置き換え、かつ、合成例１のステップ１の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸イソブチルを５−クロロ−２，２−ジメチルヘキサン酸イソブチルに置き換えたこと以外は、合成例１のステップ１〜ステップ２に記載した方法と同様の方法で化合物ＢＪＭＵ−４０３を合成し、２ステップの収率は４５％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 HZ, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.46-1.67(m, 4H), 1.24 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 184.6, 156.3, 135.6, 133.6, 126.3, 114.5, 113.5, 67.8, 42.1, 40.0, 29.7, 24.9, 22.8, 21.5, 15.4.
【０２１９】
生物活性試験
以下の試験例のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に関わった細胞、試薬および器具は、以下の通りである。
【０２２０】
薬剤
合成例の調製により得られた化合物。対照薬：ゲムフィブロジル（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｏｕｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）。
【０２２１】
細胞
ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ、ヒト大腸癌細胞ＳＷ４８０、ヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２およびヒト肝細胞Ｌ０２。いずれもＡＴＣＣセルバンクより入手した。
【０２２２】
培地
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ高グルコース培地。
【０２２３】
細胞培養
３７℃、５％ＣＯ２、飽和湿度に維持された環境で、８０％コンフルエントまで培養を行った後、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで消化処理を行った。
【０２２４】
使用した主な試薬および機器
ＲＩＰＡ細胞溶解液、ＢＣＡタンパク質濃度測定キット（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ）；フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、β−メルカプトエタノール、アクリルアミド（シグマ、米国）；ＥＣＬ（商標）  Ｐｒｉｍｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇ検出試薬（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、米国）；グリシン、ラウリルスルホン酸ナトリウム（Ａｍｒｅｓｃｏ、米国）；ＲＰＭＩ１６４０培地、ＤＭＥＭ高グルコース培地、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ、米国メリーランド州）；ウシ胎児血清（ＧＢＯ、ドイツ）；一酸化窒素（ＮＯ）アッセイキット（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ、中国）；ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、江蘇省）；Ｔｒａｎｚｏｌ試薬（ＴｒａｎｚｏｌトータルＲＮＡ抽出試薬、ＴｒａｎｓＧｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；５×Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ  ＲＴ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ逆転写キット（アブカム、米国）；ＣＰＴ１αウサギポリクローナル抗体（１２２５２Ｓ、ＣＳＴ、米国）、ｐ−ＧＳＫ３β（Ｓｅｒ９）ウサギポリクローナル抗体（９３２３、ＣＳＴ、米国）、ｐＩＲＳ−１（Ｓｅｒ６３６／６３９）ウサギポリクローナル抗体（２３８８、ＣＳＴ、米国）、β−チューブリンマウスモノクローナル抗体（ＢＥ００２５、ＥＡＳＹＢＩＯ、中国）。
【０２２５】
ＩＮＣ０２４６セルインキュベーター（Ｍｅｍｍｅｒｔ、ドイツ）；Ｇｅｎ５  ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１  Ｔａｋｅ３多機能マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、米国）；蛍光リアルタイム定量ＰＣＲ装置、タンパク質電気泳動システム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、米国）；低温冷却高速遠心機（エッペンドルフ、ドイツ）；電気泳動装置および水平電気泳動槽（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｕｎｙｉ  Ｄｏｎｇｆａｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、中国）。
【０２２６】
試験例１：化合物の細胞毒性の評価
本試験では、化合物の細胞毒性をＳＲＢ法で測定した。具体的な手順は以下の通りである。
（１）対数期の細胞を回収し、細胞懸濁液を約３×１０３／１００μＬ培地の濃度に調整し、９６ウェルプレートの中央部に細胞を添加し、端の穴に滅菌ＰＢＳを加え、５％ＣＯ２、３７℃の条件で一晩、ルーチンの培養を行った。
（２）化合物を無血清培地で最終濃度１０μＭに調製し、９６ウェルプレートの培地を除去し、ＰＢＳで洗浄し、調製した試験化合物を添加して２４時間、ルーチンの通常の培養を行った。
（３）細胞の固定：化合物の作用終了後、プレートの各ウェルに５０μＬの４℃に予め冷やしたトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）溶液（３０％（ｗ／ｖ））を添加し、細胞を固定した。ＴＣＡ溶液の最終濃度は１０％であった。５分間静置した後、プレートを４℃の冷蔵庫に移して１時間固定を行い、次いで、取り出して脱イオン水で５回洗浄し、室温で風乾させた。
（４）染色：９６ウェルプレートを室温で風乾させた後、０．４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢ色素溶液（１％酢酸で調製）を各ウェルに７０μＬずつ添加し、３０分間染色した後に色素溶液を捨て、１％（ｖ／ｖ）酢酸で４回リンスして未結合の色素を除去し、室温で風乾させた。
（５）測定：細胞タンパク質に結合した色素を溶解するために、非緩衝性のトリス塩基ライ（１０ｍＭ、ｐＨ＝１０．５）を１００μＬ使用し、水平振とう器で２０分間振とうした。５４０ｎｍの吸光度値をマイクロプレートリーダーで測定した。
（６）相対的な細胞生存度とは、陰性対照ウェルの細胞の生存度に対する、薬剤を作用させたサンプルウェルの細胞の生存度のパーセンテージを指す。この計算式は、相対的な細胞生存度＝（Ｔｘ−Ｃ）／（Ｔ０−Ｃ）×１００％であり、式中、Ｔ０は、薬剤を作用させずに培地に等量のＤＭＳＯを添加した陰性対照の平均吸光度（陰性対照）を表し、Ｔｘは、細胞を薬剤で処理し、固定し、染色した後に測定した細胞の平均吸光度を表し、Ｃは、固定され染色されたブランクウェルの平均吸光度を表す。
【０２２７】
Ｌ０２ヒト正常肝細胞の試験結果を図１に示した。その結果、正常肝細胞をＢＪＭＵ−１、２、３、１１０、１１１、１１３、１１４、１１５、２０１、２０３、２０４、２０５、２０９、２１２、２１３、２１４、４０４、４０９、４１５、４１６または５０２で処理した後、３０％未満の細胞生存度が阻害され（相対的な細胞生存度は７０％超）、上記化合物は有意な細胞毒性を有さないことが示された。
【０２２８】
試験例２：細胞の炎症反応に対する化合物の調節効果の評価
本試験例では、一酸化窒素（ＮＯ）の生成量とＮＦ−κＢ炎症シグナル経路の転写活性とを測定し、細胞の炎症反応に対する化合物の調節効果を評価した。
【０２２９】
２．１  ＮＯ生成量の測定
ＮＯは、活性窒素種（ＲＮＳ）であり、重要なガスシグナル分子である。マクロファージはアルギニンをＮＯに変換し、身体の炎症反応に関与している。そのため、薬剤のＮＯ生成抑制活性の測定は、薬剤の抗炎症作用を評価する古典的な方法の一つである。対数増殖期のＲＡＷ２６４．７細胞を９６ウェルプレートにウェルごとに１×１０４細胞／２００μＬの培地で播種した。接着後、培地を捨て、細胞に薬剤処理を施した。通常群（無血清培地）、ＬＰＳモデル群（１μｇ／ｍＬのＬＰＳを含む無血清培地）、ＬＰＳ＋薬剤群（１μｇ／ｍＬのＬＰＳ、１０μＭのゲムフィブロジルまたは本出願の化合物を含む無血清培地）を設定し、各群に対して反復用に３ウェルを設定した。インキュベーター内で２４時間培養した後、各ウェルの細胞上清を回収し、ＮＯ測定キット（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ）の説明書に従ってアッセイを行った。波長５４０ｎｍで各ウェルの吸光度値を読み取り、ＮＯ含有量を算出した。
【０２３０】
結果を図２に示した。試験化合物１、２、３、１０９、１１１、４０１、４０３、４１３、４１５および５０２は、ＮＯの生成を抑制することができた。一方、ゲムフィブロジル（ＢＪＭＵ）は、ＮＯ生成を抑制する活性を有さなかった。以上の結果から、本出願の化合物は有意な抗炎症活性を有することが示された。
【０２３１】
２．２  ＮＦ−κＢルシフェラーゼレポーター遺伝子の転写活性の測定
ＮＦ−κＢは、最も重要な炎症性シグナル経路である。ＮＦ−κＢで駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子が安定的に導入されたＳＷ４８０ヒト大腸癌細胞を使用して、ＮＦ−κＢ転写活性に対する本出願の化合物および対照薬であるゲムフィブロジルの効果を測定した。測定は、以下の手順を含む。
（１）ＮＦ−κＢ  Ｌｕｃが安定的に導入された細胞を指数関数的に増殖させ、２４ウェルプレートに１×１０５／２０００μＬの培地濃度で播種し、２４時間培養し、培地を捨て、無血清培地に５０μＭで配合した試験化合物またはゲムフィブロジルを２４ウェルプレートに添加し、培養を６時間続けた。２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した後、１００μＬのレポーター遺伝子細胞溶解バッファーを添加し、細胞を氷上で１０分間溶解し、細胞溶解液をピペットで回収した。
（２）８０００ｒｐｍ、４℃で１０分間の遠心分離を行った後、上清をピペットで回収して蛍光測定を行った。
（３）化学発光分析装置の測定ギャップ時間を２秒、測定時間を１０秒に設定した。自動サンプルインジェクションを使用し、各ウェルにルシフェラーゼアッセイ試薬を５０μＬずつ添加した。ブランク対照として、レポーター遺伝子細胞溶解バッファーを使用した。
（４）遠心分離後、上清を採取し、ＢＣＡ法によりタンパク質濃度を測定してレポーター遺伝子の結果を正規化した。
【０２３２】
結果を図３に示した。試験化合物１、２、２０９、３０９、３１５、４０４および４１５は、ＮＦ−κＢレポーター遺伝子の活性を有意に阻害することができた。一方、ゲムフィブロジルは、ＮＦ−κＢレポーター遺伝子の活性を阻害することができなかった。以上の結果から、本出願の化合物は、ゲムフィブロジルが有さない明らかな抗炎症活性を有することがさらに示された。
【０２３３】
長期にわたる慢性炎症がＭＳ、ＮＡＦＬＤおよび糖尿病の進行における重要なイベントであり、ＮＦ−κＢシグナルの継続的な活性化がその典型的な特徴であることは当技術分野で知られている。したがって、ＮＦ−κＢシグナルを阻害することは、前述の疾患の進行および合併症の制御のための重要な手段である（参照：参考文献［１］〜［４］）。したがって、上記の試験結果によって、本出願の化合物が、ＭＳ、ＮＡＦＬＤおよび糖尿病ならびにそれらの合併症の予防および／または治療のために使用可能であることが示された。
【０２３４】
試験例３：細胞の酸化ストレス応答シグナルに対する化合物の調節効果の評価
本試験例では、抗酸化応答配列（ＡＲＥ）で駆動されるルシフェラーゼレポーター遺伝子が安定的に導入されたヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２におけるルシフェラーゼ活性を測定して、転写因子Ｎｒｆ２の転写活性および細胞酸化ストレス応答シグナルに対する本出願の化合物およびゲムフィブロジルの調節効果を評価した。レポーター遺伝子アッセイの操作プロセスは、試験例２．２のものと同一であった。
【０２３５】
結果を図４に示した。試験化合物１、２、３、４０１、４０３、４０４、４０９、４１２、４１５、４１６および５０２は，ＡＲＥレポーター遺伝子活性を有意に活性化することができた。一方、ゲムフィブロジルはＡＲＥをはっきりとは活性化しなかった。以上の結果から、本出願の化合物は、抗酸化応答配列を活性化して、細胞の抗酸化遺伝子および解毒代謝の遺伝子の発現を誘導することにより、抗酸化効果を発揮することができ、有意な抗酸化活性を有することが示された。
【０２３６】
酸化ストレスが、ＭＳ、ＮＡＦＬＤおよび糖尿病の発症および進行における最も重要な病原因子の一つであり、抗酸化剤およびＮｒｆ２を介した細胞性抗酸化応答の活性化が、常にその予防および治療のための重要な戦略であることが当技術分野で知られていた（参照：参考文献［５］〜［９］）。したがって、上記の試験結果によって、本出願の化合物が、ＭＳ、ＮＡＦＬＤおよび糖尿病ならびにそれらの合併症の予防および／または治療のために使用可能であることが示された。
【０２３７】
試験例４：細胞内糖脂質代謝シグナル伝達経路および遺伝子発現に対する化合物の制御効果の評価
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、糖脂質代謝を制御する重要な核内受容体で、α、β／δおよびγの３つのサブタイプがある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター１α（ＰＧＣ−１α）は、その補助的な転写活性化因子である。アシル−ＣｏＡオキシダーゼ１（ＡＣＯＸ１）は、脂肪酸β酸化の最初の律速酵素である。脂肪酸結合タンパク質１（ＦＡＢＰ１）は、肝臓で高発現しており、脂肪酸、ヘムおよびその他の分子と結合して、それらの毒性および損傷を軽減することができる。これらの遺伝子の発現レベルを上方制御することは、身体の代謝を改善するのに役立ち、それらのアゴニストは、抗メタボリック薬剤の重要なクラスである。本出願の化合物（１μＭ）および対照薬のゲムフィブロジル（１μＭ）をヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２と６時間インキュベートした後、リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ法を使用して、細胞内の関連遺伝子のｍＲＮＡの相対的な発現量を測定した。
【０２３８】
プライマー配列
ＰＰＡＲα
上流：ＣＡＴＴＡＣＧＧＡＧＴＣＣＡＣＧＣＧＴ（配列番号１）
下流：ＡＣＣＡＧＣＴＴＧＡＧＴＣＧＡＡＴＣＧＴＴ（配列番号２）
ＰＰＡＲγ
上流：ＧＴＡＣＴＧＴＣＧＧＴＴＴＣＡＧＡＡＡＴＧＣＣ（配列番号３）
下流：ＡＴＣＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＧＣＴＴＣＴＣＣＴ（配列番号４）
ＰＧＣ１α
上流：ＧＣＴＡＣＧＡＧＧＡＡＴＡＴＣＡＧＣＡＣＧＡ（配列番号５）
下流：ＴＣＡＣＡＣＧＧＣＧＣＴＣＴＴＣＡＡ（配列番号６）
ＡＣＯＸ１
上流：ＣＴＧＴＡＧＧＡＣＣＡＴＴＧＴＣＴＣＧ（配列番号７）
下流：ＴＴＡＣＡＣＴＣＴＧＣＡＣＴＣＣＡＡＡＧ（配列番号８）
ＦＡＢＰ１
上流：ＣＡＣＣＣＣＣＴＴＧＡＴＡＴＣＣＴＴＣＣ（配列番号９）
下流：ＴＴＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＴＡＣＣＡＡＣＴ（配列番号１０）
【０２３９】
プライマーを合成した会社は、Ｓｕｚｈｏｕ  Ｈｏｎｇｘｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．である。組織からのトータルＲＮＡの抽出にはＴｒａｎｚｏｌ試薬（ＴｒａｎｚｏｌトータルＲＮＡ抽出試薬、ＴｒａｎｓＧｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用した。５×Ａｌｌ−Ｉｎ−Ｏｎｅ  ＲＴ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ逆転写キット（アブカム、米国）およびリアルタイム定量ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｉｄｌａｂ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用した。ｑＰＣＲにはＢｉｏ−Ｒａｄ  ＣＦＸ  Ｃｏｎｎｅｃｔ（商標）リアルタイムＰＣＲ検出システムを使用し、データ解析には２−△△ＣＴ法を使用した。正常対照群のｍＲＮＡの発現量を１とし、投与群のｍＲＮＡの相対的な発現量を算出することで、有効化合物がＰＰＡＲ経路に影響を与え、それによって脂質代謝をさらに調節しているかどうかを確認した。
【０２４０】
試験結果を図５に示す。ＰＰＡＲα  ｍＲＮＡ発現の測定結果を図５Ａに示した。試験化合物１、２、３、４０４、４０９および４１６は、有意差をもって１．５倍以上のＰＰＡＲα  ｍＲＮＡ発現を有意に誘導し、ゲムフィブロジルよりも優れていた。特に、ゲムフィブロジルはＰＰＡＲαを有意に活性化するために高用量（５０〜１００μＭ）を必要とすることが当技術分野では知られていたが、上記の試験化合物はわずか１μＭの用量であった。
【０２４１】
ＰＰＡＲγｍＲＮＡ発現の試験結果を図５Ｂに示した。試験化合物２、３、３０９、４１５および５０２は、ＰＰＡＲγ  ｍＲＮＡの発現を有意に誘導した。
【０２４２】
ＰＧＣ１α  ｍＲＮＡ発現の試験結果を図５Ｃに示した。試験化合物１、２、３、４０９、４１２、４１５および５０２は、ＰＧＣ１α  ｍＲＮＡの発現を有意に誘導した。一方、ゲムフィブロジルはＰＧＣ１αの発現を活性化することができなかった。
【０２４３】
ＡＣＯＸ１  ｍＲＮＡ発現の試験結果を図５Ｄに示した。試験化合物１、２、３、１０９、４０４、４０９および５０２は、ＰＧＣ１α  ｍＲＮＡ発現を有意に誘導した。一方、ゲムフィブロジルは、ＡＣＯＸ１の発現を活性化することができなかった。
【０２４４】
ＦＡＢＰ１  ｍＲＮＡ発現の試験結果を図５Ｅに示した。試験化合物１、２、３、１１２、４０４および４０９は、ＦＡＢＰ１の発現を有意に誘導した。一方、ゲムフィブロジルはＦＡＢＰ１の発現を活性化することができなかった。
【０２４５】
以上の結果から、本発明の化合物は、ＰＰＡＲα／γ、ＰＧＣ１α、ＡＣＯＸ１およびＦＡＢＰ１の発現を上方制御することができ、かつ、ゲムフィブロジルが有していないＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト活性および糖脂質代謝調節活性を有し、その結果、特に糖脂質代謝調節に適しており、ゲムフィブロジルよりも優れた脂質低下作用を有し得ることが示された。
【０２４６】
加えて、本発明者らはまた、複数の糖脂質代謝関連遺伝子、例えば、ＭＴＴＰ、ＵＣＰ１／２、Ｅｌｏｖｌ３およびＣＤ３６の発現量に対する化合物の効果についても試験した。その結果、上述の化合物はこれらの遺伝子の発現を有意に調節することができ、本発明の化合物が優れた脂質代謝調節活性を有することがさらに確認された。
【０２４７】
試験例５：糖脂質代謝関連タンパク質レベルおよび脂肪酸酸化律速酵素ＣＰＴ１αタンパク質レベルに対する化合物の影響
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ１α）は、脂肪酸酸化の律速酵素である。身体または組織がエネルギー不足に陥った際に、ＣＰＴ１αは、脂肪酸がミトコンドリアに入ってβ酸化されるのを触媒すると同時に、脂肪酸によるインスリン抵抗性および炎症の制御にも関与している。プロテインキナーゼＢ／グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＡＫＴ／ＧＳＫ３β）シグナル経路およびインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）は、インスリンシグナルに応答して糖代謝を制御する重要なシグナル経路である。したがって、ＣＰＴ１αタンパク質レベルと、ＡＫＴ、ＧＳＫ３βおよびＩＲＳ−１タンパク質のリン酸化レベルとに対する化合物の効果を測定することにより、糖脂質代謝に対する化合物の調節効果を評価することができる。
【０２４８】
ヒト肝癌細胞ＨｅｐＧ２を１μＭの本出願の化合物または対照薬と２４時間インキュベートした後、細胞内のＣＰＴ１αタンパク質レベルおよびＡＫＴ、ＧＳＫ３β、ＩＲＳ−１のリン酸化タンパク質レベルを、ウエスタンブロットにより測定した。Ｉｍａｇｅ  Ｊ１５．０．１を使用してグレースケールスキャンを行った後、内部コントロールとしてβ−チューブリンタンパク質レベルを使用して正規化を行い、定量分析結果を図６に示した。試験化合物１、２、２１３、４０４、４０９、４１５および５０２は、いずれもＣＰＴ１αタンパク質レベルを有意に増加させ（図６Ａ）、試験化合物２、１０９、２１３、４０４、４０９および４１１は、いずれもＧＳＫ３βのリン酸化レベルを有意に増加させ（図６Ｂ）、試験化合物２、３、１０９、２０９、２１３、３０９、４０４、４０９、４１１、４１２、４１５、４１６および５０２は、いずれもＩＲＳ−１のリン酸化レベルを有意に増加させた（図６Ｃ）。以上の結果から、上記化合物がインスリンシグナルおよび脂肪酸酸化を調節することにより、肝臓の糖脂質代謝を改善する可能性が示された。
【０２４９】
加えて、本発明者らはまた、多くの糖脂質代謝関連タンパク質、例えば、Ａｋｔ、ＨＳＬ、ＡＣＣおよびＰＫＡ基質のリン酸化レベルに対する化合物の効果も試験した。その結果、上記の化合物はこれらのタンパク質のリン酸化レベルを有意に調節することができ、本発明の化合物が脂質代謝を調節する優れた活性を有することがさらに確認された。
【０２５０】
試験例６：糖尿病マウスに対する化合物の治療効果の評価
６．１  糖尿病モデル
動物モデル
Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｌｅｐｒｄｂ／ｌｅｐｒｄｂ糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウスは、２型糖尿病の動物モデルとして広く使用されており、レプチン受容体（Ｌｅｐｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｌｅｐｒ）の自然変異により極度の肥満、多食症、糖尿病および多尿症を引き起こす。本試験では、ｄｂ／ｄｂマウス（ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙより購入）を選択した。
【０２５１】
試験では、２８匹のｄｂ／ｄｂマウスを使用し、血糖値が約７〜１３ｍｍｏｌ／Ｌの動物を選択した。それらの血糖値に応じて、対照群、ＢＪＭＵ群（ゲムフィブロジル）、ＢＪＭＵ−２群および陽性対照群（ピオグリタゾン）に無作為に分け、各群７匹ずつとした。投与量１０ｍＬ／ｋｇの胃内投与を採用した。対照群には１％  Ｔｗｅｅｎ８０−生理食塩水を投与し、ＢＪＭＵ群には５０ｍｇ／ｋｇの用量、ＢＪＭＵ−２群には５０ｍｇ／ｋｇの用量、陽性対照群にはピオグリタゾンを６ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。投与を１日１回、２８日連続で行った。経口投与の日から、毎日、動物の生理的変化を観察した。３日ごとに血糖値を測定し（ロシュ社製血糖値測定器）、血糖値の差（Δ）を以下の式：血糖値の差（Δ）＝当日の血糖値−初期の血糖値（初期の血糖値差はゼロ）により算出した。
【０２５２】
各試験群のマウスについて、血液を採取し、血清を分離し、肝臓を採取して剖検後に湿潤重量を測定した。肝臓組織を採取して病理検査のために固定し、Ｈ．Ｅ．染色およびオイルレッドＯ染色（Ｗｕｈａｎ  Ｚｉｓｈａｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を行い、マウスの肝臓病変を光学顕微鏡で観察した。通常の血液試験を、Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行い、以下の指標：白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、リンパ球数（ＬＹ）、血小板（ＰＬＴ）などを測定した。血液の生化学試験を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｉｒｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行い、以下の指標：トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（Ｔ−ＣＨＯ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）などを測定した。
【０２５３】
血糖値の測定結果を図７に示す。試験化合物ＢＪＭＵ−２は、ｄｂ／ｄｂマウスの血糖値を有意に低下させることができ、既知の血糖降下剤であるピオグリタゾンよりもさらに優れていた。一方、ゲムフィブロジルは、はっきりとは血糖降下作用を示さなかった。この結果から、本発明の化合物が有意な血糖降下作用を有することが示された。
【０２５４】
血中脂質の指標の測定結果を以下の表に示す。試験化合物ＢＪＭＵ−２は、ゲムフィブロジルよりも優れたトリグリセリド低下活性を有していた。特に、ＢＪＭＵ−２は、ｄｂ／ｄｂマウスの血中の総コレステロール量を低下させることができた。一方、ゲムフィブロジルは、血中の総コレステロールを低下させる活性を示さなかった。以上の結果から、ＢＪＭＵ−２は血中脂質の低減効果がより顕著であることが示された。
【０２５５】
【表２】
2021535210.tif 000045
【０２５６】
肝組織の病理試験結果を図８Ａ〜８Ｂに示した。その結果、試験化合物ＢＪＭＵ−２はモデルマウスの肝臓の脂肪量を有意に減少させることが示された。一方、ゲムフィブロジルもピオグリタゾンも上記活性を示さなかった。以上の結果から、ＢＪＭＵ−２は、血中脂質の低減に有意な活性を有するだけでなく、肝脂肪の低減にも有意な活性を有することが示された。
【０２５７】
加えて、マウスの肝機能および腎機能の指標の測定データ（表２）から、試験化合物は、５０ｍｇ／ｋｇの用量で１ヶ月間、胃内に連続投与しても、肝毒性および腎毒性を引き起こさないことが示された。この結果から、本発明の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏでの安全性が良好であることが示された。
【０２５８】
【表３】
2021535210.tif 000046
【０２５９】
６．２  糖尿病＋非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデル
動物モデル
各ｄｂ／ｄｂマウスに４０％ＣＣｌ４溶液（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｔｏｎｇｇｕａｎｇ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を０．７２ｍｇ／１００ｇの用量で４週間連続して皮下注射し、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルを得た。
【０２６０】
試験では、上記モデルマウスの３５匹を使用し、血糖値が約７〜１３ｍｍｏｌ／Ｌの動物を選択した。それらの血糖値に応じて、ブランク対照群、モデル群、ＢＪＭＵ群（ゲムフィブロジル）、ＢＪＭＵ−１群、ＢＪＭＵ−２群およびＢＪＭＵ−３群に無作為に分け、各群７匹ずつとした（モデル群および各投与群は、動物モデル法に基づいてモデル化した）。投与量１０ｍＬ／ｋｇの胃内投与を採用した。ブランク対照群およびモデル群には１％  Ｔｗｅｅｎ８０−生理食塩水を投与し、ＢＪＭＵ群には５０ｍｇ／ｋｇの用量、ＢＪＭＵ−１群には５０ｍｇ／ｋｇの用量、ＢＪＭＵ−２群には５０ｍｇ／ｋｇの用量、ＢＪＭＵ−３群には５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。投与は１日１回、２８日連続で行った。経口投与の日から、毎日、動物の生理的変化を観察した。血糖値は１週間ごとに測定し、血糖値の差（Δ）を以下の式：血糖値の差（Δ）＝当日の血糖値−初期の血糖値（初期の血糖値差はゼロ）により算出した。投与後、動物を屠殺し、内臓および精巣上体脂肪を試験のために採取した。各群のマウスから白色精巣上体脂肪を採取し、重量を測定した。対応する重量に応じて、白色脂肪の重量比を算出した。マウスを屠殺する前に、各群の３匹のマウスを無作為に選択し、体脂肪率を測定するために磁気共鳴画像（ＭＲＩ）（ＥｃｈｏＭＲＩ−７００体脂肪計）に供した。
【０２６１】
各試験群のマウスについて、血液を採取し、血清を分離し、肝臓を採取して剖検後に湿潤重量を測定した。肝臓組織を採取して病理検査のために固定し、Ｈ．Ｅ．染色およびオイルレッドＯ染色（Ｗｕｈａｎ  Ｚｉｓｈａｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を行い、マウスの肝臓病変を光学顕微鏡で観察した。通常の血液試験を、Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行い、以下の指標：白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、リンパ球数（ＬＹ）、血小板（ＰＬＴ）などを測定した。血液の生化学試験を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｉｒｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで行い、以下の指標：トリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（Ｔ−ＣＨＯ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）などを測定した。
【０２６２】
血糖値の測定結果を図９に示した。試験化合物ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、糖尿病＋ＮＡＳＨモデルマウスの血糖値を有意に低下させることができ、投与１４日後には血糖値がほぼ正常値に戻った。一方、ゲムフィブロジルは有意な血糖降下作用を示さなかった。この結果から、本発明の化合物は、有意な血糖降下作用を有することが示された。
【０２６３】
体脂肪の測定結果を図１０に示した。試験化合物ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、マウスの体脂肪量を有意に減少させることができた。一方、ゲムフィブロジルは、体脂肪を減少させる活性を示さなかった。以上の結果から、本発明の化合物は、体脂肪を減少させる有意な活性を有することが示された。
【０２６４】
白色脂肪の重量比の測定結果を図１１に示した。試験化合物ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、マウス精巣上体脂肪の重量比を有意に減少させることができ、ゲムフィブロジルよりも優れていた。以上の結果から、本発明の化合物は、体脂肪を減少させる有意な活性を有することがさらに示された。
【０２６５】
血中脂質の指標の測定結果を以下の表に示した。試験化合物ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、ゲムフィブロジルよりも優れたトリグリセリド低下活性を有していた。特に、ＢＪＭＵ−２は、ＤＢ／ＤＢマウスの血中の総コレステロール量を低下させることができた。一方、ゲムフィブロジルは、血中の総コレステロールを低下させる活性を示さなかった。以上の結果から、本発明の化合物は、より顕著な血中脂質の低減効果を有することが示された。
【０２６６】
【表４】
2021535210.tif 000047
【０２６７】
肝組織の病理試験結果を図１２Ａ〜１２Ｂに示した。その結果、試験化合物ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、モデルマウスの肝臓の脂肪量を有意に減少させることができたことが示された。一方、ゲムフィブロジルは、上記活性を示さなかった。以上の結果から、本発明の化合物は、血中脂肪の低減に有意な活性を有するだけでなく、体脂肪の低減にも有意な活性を有することが示された。
【０２６８】
加えて、マウスの肝機能および腎機能の指標の測定データ（表４）から、試験化合物は５０ｍｇ／ｋｇの用量で１ヶ月間胃内に連続投与しても、肝毒性および腎毒性を引き起こさないことが示された。この結果から、本発明の化合物の生体内安全性が良好であることが示された。
【０２６９】
【表５】
2021535210.tif 000048
【０２７０】
以上の結果から、試験化合物ＢＪＭＵ−１、ＢＪＭＵ−２およびＢＪＭＵ−３は、血糖値および血中脂質濃度を低下させ、体脂肪および肝脂肪量を減少させることが示された。特に、ＢＪＭＵ−２は、肝臓で代謝されて代謝物ＢＪＭＵ−４１５および５０２を生成することができた。これら２つの化合物は、細胞レベルの実験でＢＪＭＵ−２に劣らない、あるいはそれ以上の活性を有していたため、ＢＪＭＵ−４１５および５０２は、少なくともＢＪＭＵ−２の上述の優れたｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有すると合理的に予想することができた。
【０２７１】
本発明の具体的な実施形態を詳細に説明してきたが、当業者であれば、これまでに開示されたすべての教示に従って、それらの詳細に様々な改変および置換を加えることができ、これらの変更はすべて本発明の保護範囲内であることを理解するであろう。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって与えられる。
【０２７２】
参考文献：
［１］Reddy P, Lent-Schochet D, Ramakrishnan N, McLaughlin M, Jialal I. Metabolic syndrome is an inflammatory disorder: A conspiracy between adipose tissue and phagocytes. Clin Chim Acta 2019;496:35-44.
［２］Chen Z, Yu R, Xiong Y, Du F, Zhu S. A vicious circle between insulin resistance and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis 2017;16:203.
［３］Catrysse L, van Loo G. Inflammation and the Metabolic Syndrome: The Tissue-Specific Functions of NF-kappaB. Trends Cell Biol 2017;27:417-429.
［４］Esser N, Paquot N, Scheen AJ. Anti-inflammatory agents to treat or prevent type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Expert Opin Investig Drugs 2015;24:283-307.
［５］Chartoumpekis DV, Kensler TW. New player on an old field; the keap1/Nrf2 pathway as a target for treatment of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Curr Diabetes Rev 2013;9:137-145.
［６］Chowdhry S, Nazmy MH, Meakin PJ, Dinkova-Kostova AT, Walsh SV, Tsujita T, Dillon JF, et al. Loss of Nrf2 markedly exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med 2010;48:357-371.
［７］Santos JC, Valentim IB, de Araujo OR, Ataide Tda R, Goulart MO. Development of nonalcoholic hepatopathy: contributions of oxidative stress and advanced glycation end products. Int J Mol Sci 2013;14:19846-19866.
［８］Shimozono R, Asaoka Y, Yoshizawa Y, Aoki T, Noda H, Yamada M, Kaino M, et al. Nrf2 activators attenuate the progression of nonalcoholic steatohepatitis-related fibrosis in a dietary rat model. Mol Pharmacol 2013;84:62-70.
［９］Spahis S, Delvin E, Borys JM, Levy E. Oxidative Stress as a Critical Factor in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Pathogenesis. Antioxid Redox Signal 2017;26:519-541.
【図１】
2021535210.tif 000053
【図２】
2021535210.tif 000054
【図３】
2021535210.tif 000055
【図４】
2021535210.tif 000056
【図５】
2021535210.tif 000057
【図６】
2021535210.tif 000058
【図７】
2021535210.tif 000059
【図８】
2021535210.tif 000060
【図９】
2021535210.tif 000061
【図１０】
2021535210.tif 000062
【図１１】
2021535210.tif 000063
【図１２】
2021535210.tif 000064
【配列表】
2021535210000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月26日(2021.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
ＡＣＯＸ１  ｍＲＮＡ発現の試験結果を図５Ｄに示した。試験化合物１、２、３、１０９、４０４、４０９および５０２は、ＡＣＯＸ１  ｍＲＮＡ発現を有意に誘導した。一方、ゲムフィブロジルは、ＡＣＯＸ１の発現を活性化することができなかった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021535210.tif 000065
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４である。］
で表される化合物（但し、５−（２，４−ジクロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸および５−（４−ブロモ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸を除く。）、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシ置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシル、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシル、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６が互いに同一であり、好ましくは、Ｒ５およびＲ６がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項５】
Ｒ７が、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項６】
ｎが、１、２または３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、ここで、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、メチル、ヒドロキシル置換されたメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、ここで、ヒドロキシ、メチルまたはエチルは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ニトロ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６が、メチルであり、
Ｒ７が、カルボキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔおよびシアノからなる群から選択され、
ｎが、１、２または３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2021535210.tif 000066
で表される構造を有し、
Ｒ３が、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項９】
前記化合物が、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化３】
2021535210.tif 000067
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルおよびチオールからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオおよびＣ１−Ｃ４アルキルアミノからなる群から選択され、ここで、アミノ、ヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、アミノおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または複数（例えば、１、２、３または４）の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｘおよびシアノからなる群から選択され、ここで、Ｘは、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、請求項２に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、請求項３に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、請求項４に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ７は、請求項５に記載のとおりであり、
好ましくは、ｎは、請求項６に記載のとおりであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項７に記載のとおりである。］
で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物と、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】
2021535210.tif 000068
で表される構造を有し、
Ｒ３が、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
５−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２）、
５−（４−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３）、
５−（２，４−ジブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１０９）、
５−（２−クロロ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０９）、
５−（３−フルオロ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２１３）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジエチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１０）、
５−（４−ブロモ−２，３，５−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−３１５）、
５−（２−ブロモ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０４）、
５−（４−ブロモ−２，３，６−トリメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０９）、
５−（４−ブロモ−２−ヨード−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１３）、
５−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１２）、
５−（４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１４）、
５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−３，６−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１５）、
５−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１６）、
５−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−５０２）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルバレロニトリル（ＢＪＭＵ−３０９）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２−エチル−２−メチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４０１）、
５−（２，５−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−１１０）、
５−（４−ブロモ−２−エチル−５−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−４１０）、
５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（ＢＪＭＵ−２０１）、
４−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルブタン酸（ＢＪＭＵ−１１１）、
６−（４−ブロモ−２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（ＢＪＭＵ−４０３）
から選択される、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、場合により追加の医薬有効成分を含んでなり、
好ましくは、追加の医薬有効成分が、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗動脈硬化薬、脂質低下薬、抗炎症薬および抗酸化薬からなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象における代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記代謝性疾患は、肥満、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）（例えば、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ））、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、１型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、高血糖症、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）およびこれらの疾患の二次的合併症（例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延）または心血管性および脳血管性疾患（例えば、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、高血圧、脳卒中））から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストとしての使用のための、あるいは、対象におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに関連する前記疾患は、２型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、高血圧、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、メタボリックシンドローム、内臓肥満および肥満からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１６】
対象における体重の減少、体脂肪の減少、肝脂肪率の減少、肥満の予防もしくは治療、および／または、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、単純性脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎を含み、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、過体重、過剰な体脂肪および／または高い肝脂肪率）である、前記医薬組成物。
【請求項１７】
対象における血糖値の低下、インスリン感受性の増加、インスリン抵抗性の予防または治療、および／または、糖尿病（例えば、２型糖尿病）の予防または治療のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高血糖値、インスリン抵抗性、高インスリン血症および／または耐糖能障害）である、前記医薬組成物。
【請求項１８】
対象における血中総コレステロール値の低下、血中トリグリセリド値の低下、血中低密度リポタンパク質値の低下、および／または、血中高密度リポタンパク質値の上昇のための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、化合物、その薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、立体異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶体、またはそれらの代謝物形態、またはそれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含んでなり、
前記化合物は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物であり、
好ましくは、前記対象は代謝性疾患に罹患しており、かつ／あるいは、前記対象は代謝性疾患に関連する状態（例えば、高い血中総コレステロール値、高い血中トリグリセリド値、高い血中低密度リポタンパク質値および／または低い血中高密度リポタンパク質値）である、前記医薬組成物。
【国際調査報告】
2021535210.tif 000069
2021535210.tif 000070
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2021535210.tif 000072
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