(57)【要約】  本出願は、アリールニトロを含むリンカー、抗体−薬物複合体、リンカー及びリンカーの使用、並びに抗体−薬物複合体を含有する医薬組成物、及び疾患の治療及び／又は予防のための抗体−薬物複合体の使用に関する。2021535156.tif 000233
2021535156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物又はそれらの塩：
【化１】
2021535156.tif 000175
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【化２】
2021535156.tif 000176
であり；
Ｒ４は：
【化３】
2021535156.tif 000177
であり；並びに、
【化４】
2021535156.tif 000178
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化５】
2021535156.tif 000179
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａにより表される構造を有する、請求項１記載の化合物又はそれらの塩：
【化６】
2021535156.tif 000180
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【化７】
2021535156.tif 000181
であり；
Ｒ４は、
【化８】
2021535156.tif 000182
であり；並びに、
【化９】
2021535156.tif 000183
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化１０】
2021535156.tif 000184
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【請求項３】
前記化合物又はそれらの塩であって、ここで：
好ましくは、Ｒ１が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ２が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ３が：
【化１１】
2021535156.tif 000185
であり；
好ましくは、Ｒ４が：
【化１２】
2021535156.tif 000186
であり、Ｒ１１が、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルであり；
好ましくは、Ｘが、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）、好ましくは酸素原子（Ｏ）であり；
好ましくは、Ａｒが、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環であり；
好ましくは、Ｒ５が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
好ましくは、Ｒ７が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ８が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ９が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
好ましくは、Ｒ１０が、水素又はメチルであり；
好ましくは、ｑが、０又は１であり；
好ましくは、ｐが、０又は１であり；
好ましくは、ａが、０又は１であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１３】
2021535156.tif 000187
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１４】
2021535156.tif 000188
であり；より好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５】
2021535156.tif 000189
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり；
好ましくは、ｍが、４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｊが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｉが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、ｒが、４、５又は６であり；
好ましくは、ｋが、１又は２であり；
好ましくは、ｋが、３又は４であり；
好ましくは、ｋが、５又は６であり；
好ましくは、ｇが、１、２、３又は４であり；
好ましくは、ｇが、５、６、７又は８であり；
好ましくは、ｇが、９、１０、１１又は１２であり；
好ましくは、ｈが、１又は２であり；
好ましくは、ｈが、３又は４であり；
好ましくは、ｈが、５又は６である、請求項１又は２記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項４】
化合物：
【化１６】
2021535156.tif 000190
が：
【化１７】
2021535156.tif 000191
からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３又は式Ｉ−４により表される構造を有し：
【化１８】
2021535156.tif 000192
ここで、Ｒ４、Ｒ１０及びＬは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義され；
好ましくは、該化合物は、式Ｉ−５、式Ｉ−６、式Ｉ−７又は式Ｉ−８により表された構造を有し：
【化１９】
2021535156.tif 000193
ここで、Ｒ１０及びＬは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義され；
好ましくは、式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物は、式Ｉ−９、式Ｉ−１０、式Ｉ−１又は式Ｉ−１２により表された構造を有し：
【化２０】
2021535156.tif 000194
ここで、Ｌは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義され；
更に好ましくは、該化合物は、以下からなる群から選択される：
【化２１】
2021535156.tif 000195
【化２２】
2021535156.tif 000196
請求項１、２、３又は４記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項６】
抗体−薬物複合体の調製における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の使用。
【請求項７】
式ＩＩにより表された化合物又はそれらの塩：
【化２３】
2021535156.tif 000197
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【化２４】
2021535156.tif 000198
であり；並びに、
【化２５】
2021535156.tif 000199
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化２６】
2021535156.tif 000200
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩａにより表される構造を有する、請求項７記載の化合物又はそれらの塩：
【化２７】
2021535156.tif 000201
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【化２８】
2021535156.tif 000202
であり；並びに、
【化２９】
2021535156.tif 000203
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ  又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化３０】
2021535156.tif 000204
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【請求項９】
前記化合物又はそれらの塩であって、ここで：
好ましくは、R1が、水素又はメチルであり；
好ましくは、R2が、水素又はメチルであり；
好ましくは、R4が：
【化３１】
2021535156.tif 000205
であり、Ｒ１１が、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルであり；
好ましくは、Ｘが、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）、好ましくは酸素原子（Ｏ）であり；
好ましくは、Ａｒが、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環であり；
好ましくは、Ｒ５が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
好ましくは、Ｒ７が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ８が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ１０が、水素又はメチルであり；
好ましくは、ｑが、０又は１であり；
好ましくは、ｐが、０又は１であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化３２】
2021535156.tif 000206
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化３３】
2021535156.tif 000207
であり；より好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化３４】
2021535156.tif 000208
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり；
好ましくは、ｍが、４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｊが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｉが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、ｋが、１又は２であり；
好ましくは、ｋが、３又は４であり；
好ましくは、ｋが、５又は６であり；
好ましくは、ｇが、１、２、３又は４であり；
好ましくは、ｇが、５、６、７又は８であり；
好ましくは、ｇが、９、１０、１１又は１２であり；
好ましくは、ｈが、１又は２であり；
好ましくは、ｈが、３又は４であり；
好ましくは、ｈが、５又は６であり
好ましくは、ｒが、４、５又は６であり；
好ましくは、ｔが、１であり；
好ましくは、Ｂは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒素及びその誘導体からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｂは、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である）、請求項７又は８記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１０】
前記化合物又はそれらの塩であって、ここで：
【化３５】
2021535156.tif 000209
は：
【化３６】
2021535156.tif 000210
からなる群から選択される、請求項７又は８記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＩＩ−１、式ＩＩ−２、式ＩＩ−３又は式ＩＩ−４により表される構造を有し：
【化３７】
2021535156.tif 000211
ここで、Ｒ４、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；
好ましくは、この化合物は、式ＩＩ−５、式ＩＩ−６、式ＩＩ−７又は式ＩＩ−８により表される構造を有し：
【化３８】
2021535156.tif 000212
ここで、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；
更に好ましくは、この化合物は、式ＩＩ−９、式ＩＩ−１０、式ＩＩ−１１、式ＩＩ−１２又は式ＩＩ−１３により表される構造を有し：
【化３９】
2021535156.tif 000213
ここで、Ｒ１０及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；
更に好ましくは、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表された化合物は、式ＩＩ−１４、式ＩＩ−１５、式ＩＩ−１６、式ＩＩ−１７又は式ＩＩ−１８により表される構造を有し：
【化４０】
2021535156.tif 000214
ここで、Ｂは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；
更に好ましくは、この化合物は、以下からなる群から選択される：
【化４１】
2021535156.tif 000215
【化４２】
2021535156.tif 000216
【化４３】
2021535156.tif 000217
請求項７〜１０のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１２】
抗体−薬物複合体の調製における、請求項７〜１１のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の使用。
【請求項１３】
式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物、又はそれらの塩：
【化４４】
2021535156.tif 000218
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置にあり、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化４５】
2021535156.tif 000219
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；好ましくは、Ａは、標的化化合物分子においてＳ原子を介して部位＃へカップリングされ；
ｎは、０．５〜８．５の数であり、例えば０．８〜５の数、１〜４の数、２〜６の数、３〜７の数、４〜８の数、３．５〜８．５の数、３．５〜４．５の数、又は６．５〜８．５の数であり、好ましくは、ｎは約４、５、６、７又は８である）。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＩＩＩａにより表される構造を有する：
【化４６】
2021535156.tif 000220
(式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置にあり、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化４７】
2021535156.tif 000221
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；好ましくは、Ａは、標的化化合物分子においてＳ原子を介して部位＃へカップリングされ；
ｎは、０．５〜８．５の数であり、例えば０．８〜５の数、１〜４の数、２〜６の数、３〜７の数、４〜８の数、３．５〜８．５の数、３．５〜４．５の数、又は６．５〜８．５の数であり、好ましくは、ｎは約４、５、６、７又は８である）、請求項１３記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１５】
前記化合物又はそれらの塩であって、ここで：
好ましくは、Ｒ１が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ２が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｘが、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）、好ましくは酸素原子（Ｏ）であり；
好ましくは、Ａｒが、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環であり；
好ましくは、Ｒ５が、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５は、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素であり；
好ましくは、Ｒ７が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ８が、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ１０が、水素又はメチルであり；
好ましくは、ｑが、０又は１であり；
好ましくは、ｐが、０又は１であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化４８】
2021535156.tif 000222
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化４９】
2021535156.tif 000223
であり；より好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【化５０】
2021535156.tif 000224
であり；
好ましくは、Ｌが、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり；
好ましくは、ｍが、４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｊが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、各ｉが、独立して４、５、６又は７であり；
好ましくは、ｋが、１又は２であり；
好ましくは、ｋが、３又は４であり；
好ましくは、ｋが、５又は６であり；
好ましくは、ｇが、１、２、３又は４であり；
好ましくは、ｇが、５、６、７又は８であり；
好ましくは、ｇが、９、１０、１１又は１２であり；
好ましくは、ｈが、１又は２であり；
好ましくは、ｈが、３又は４であり；
好ましくは、ｈが、５又は６であり
好ましくは、ｒが、４、５又は６であり；
好ましくは、ｔが、１であり；
好ましくは、Ｂは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒素及びその誘導体からなる群から選択され；
より好ましくは、Ｂは、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）であり；
好ましくは、Ａは、カップリング部位としてスルフヒドリルを伴うモノクローナル抗体、又は部位−指定突然変異もしくは修飾を伴い、並びにカップリング部位としてスルフヒドリルを伴うモノクローナル抗体であり；
好ましくは、Ａは、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ペルツズマブ（パージェタ）、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、リツキシマブ（リツキサン）、アレムツズマブ（キャンパス）、イブリツモマブ（ゼバリン）、トシツモマブ（ベキサール）、オファツムマブ（アーゼラ）、ベバシズマブ（アバスチン）、イピリムマブ（ヤーボイ）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オプジーボ）、アベルマブ（バベンチオ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、サシツズマブ、ロバルピツズマブ、及びそれらの生物学的アナログからなる群から選択され；
より好ましくは、Ａは、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０であり；
好ましくは、ｎは、２〜７の数であるか、又はｎは、３〜６、もしくは４〜５の数であり、好ましくは、ｎは、約４、５、６、７又は８である、請求項１３又は１４記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１６】
前記化合物又はそれらの塩であって、ここで：
【化５１】
2021535156.tif 000225
が、以下からなる群から選択される：
【化５２】
2021535156.tif 000226
請求項１３又は１４記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１７】
前記化合物が、式ＩＩＩ−１、式ＩＩＩ−２、式ＩＩＩ−３又は式ＩＩＩ−４により表される構造を有し：
【化５３】
2021535156.tif 000227
ここで、Ａ、Ｒ１０、Ｌ、Ｂ及びｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義され；
好ましくは、この化合物は、式ＩＩＩ−５、式ＩＩＩ−６、式ＩＩＩ−７、式ＩＩＩ−８又は式ＩＩＩ−９により表される構造を有し：
【化５４】
2021535156.tif 000228
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１０及びｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義され；
好ましくは、この化合物は、式ＩＩＩ−１０、式ＩＩＩ−１１、式ＩＩＩ−１２、式ＩＩＩ−１３又は式ＩＩＩ−１４により表される構造を有し：
【化５５】
2021535156.tif 000229
ここで、Ａ、Ｂ及びｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義され；
更に好ましくは、この化合物は、以下からなる群から選択され：
【化５６】
2021535156.tif 000230
【化５７】
2021535156.tif 000231
【化５８】
2021535156.tif 000232
ここで、ＭＡＢは、モノクローナル抗体、好ましくは抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０であり、並びにｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義されている、請求項１３〜１６のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１８】
請求項１３〜１７のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩を少なくとも１種、及び１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
疾患又は病態の診断、予防又は治療のため、或いは疾患又は病態の重症度の緩和のための医薬品の製造における、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の使用であって、ここで、この疾患又は病態が、腫瘍、感染症、血液学的疾患、代謝性疾患、及び炎症からなる群から選択され、
好ましくは、腫瘍は、癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫及び白血病からなる群から選択され、
好ましくは、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌）；扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；胃癌；消化管癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；乳癌；腸管癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；胆嚢癌；食道癌；胆管癌；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍からなる群から選択される、使用。
【請求項２０】
疾患又は病態の診断、予防又は治療の、或いは疾患又は病態の重症度の緩和の方法であって、この方法が、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含み、ここで、疾患又は病態が、腫瘍、感染症、血液学的疾患、代謝性疾患、及び炎症からなる群から選択され、
好ましくは、腫瘍は、癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫及び白血病からなる群から選択され、
好ましくは、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌）；扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；胃癌；消化管癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；乳癌；腸管癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；胆嚢癌；食道癌；胆管癌；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍からなる群から選択される、方法。
【請求項２１】
疾患又は病態の診断、予防又は治療において、或いは疾患又は病態の重症度の緩和において使用するための、請求項１３〜１７のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩であって、ここで、疾患又は病態が、腫瘍、感染症、血液学的疾患、代謝性疾患、及び炎症からなる群から選択され、
好ましくは、腫瘍は、癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫及び白血病からなる群から選択され、
好ましくは、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌）；扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；胃癌；消化管癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；乳癌；腸管癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；胆嚢癌；食道癌；胆管癌；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍からなる群から選択される、化合物又はそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年８月３０日に出願された中国特許出願第２０１８１１００２５５９．２号を基にし、かつその優先権の恩恵を主張しており、この出願の開示は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
技術分野
本出願は、医薬品化学の分野に属し、具体的にはアリールニトロを含むリンカー、このリンカーを含む抗体−薬物複合体、及びこのリンカーの使用、並びにこの抗体−薬物複合体を含有する医薬組成物並びに疾患の治療及び／又は予防における抗体−薬物複合体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、モノクローナル抗体を細胞毒素と有機的に組合せ、これにより抗体及び細胞毒性薬の両方の利点を組合せて、且つ強力な標的化、高い細胞傷害性、低い毒性及び副作用、長い分解半減期などの特徴を有する。ＡＤＣは、構造的に抗体、小型分子細胞毒素及びリンカーの３つの成分を含み、そこで抗体の役割は、標的化を達成することであり、細胞毒素の役割は、標的細胞を殺傷することであり、並びにリンカーの役割は、有機実体を形成するために、構造中の抗体及び細胞毒素の有機的組合せを実現することである。このリンカーのデザインは、ＡＤＣ薬物にとって大きな意義がある。モノクローナル抗体と小型分子細胞毒素を連結する接合部及び架橋として、このリンカーは、ＡＤＣの有効性及び安全性に直接影響を及ぼすという性質を有する。ＡＤＣのリンカーとして、これは、薬物を血液循環システム中で安定化させ、並びに標的組織へ到達した後迅速且つ効果的に活性毒素を放出しなければならない。リンカーの構築は、ＡＤＣ開発を限定する中心的要素及び主要な挑戦となり始めている。
【０００４】
ＡＤＣリンカーの開発に関して、抗体のカップリング部位、各抗体分子に連結された細胞毒素の平均数（薬物対抗体比、ＤＡＲ）、リンカーの開裂性、リンカーの親水性などを含む多くの重要な検討事項が存在する。このリンカーは、循環システムにおける長期安定性を有すべきであり、並びに抗体標的化及び高い毒素有効性の２つの利点を発揮するように、標的細胞への到着後細胞毒素を迅速且つ効果的に放出することができる。現段階では、このリンカーデザインのアイデアは、腫瘍組織における毒素の選択的放出を達成するために、腫瘍細胞と血液循環システム環境の間の差を利用することを主にしている。
【０００５】
毒素を放出する異なる切断様式に従い、これらのリンカーは、切断可能なリンカー及び切断不可能なリンカーの２つのカテゴリーに分類することができる。切断可能なリンカーを含むＡＤＣに関して、標的細胞において分解された後、これらは、遊離の親毒素それ自身を放出し、その有効性を発揮することができるのに対し、切断不可能なリンカーを含むＡＤＣに関しては、これらは標的細胞において分解された後、有効性を発揮する活性物質は、細胞毒素それ自身ではないが、毒素とリンカー−抗体カップリング部位のアミノ酸残基により形成された複合体であることが多い。
【０００６】
異なる切断機序に従い、切断可能なリンカーは、化学的に切断可能なリンカー及び酵素的に切断可能なリンカーに分けられる。酵素的に切断可能なリンカーは、安定性及び薬物放出の選択性に関して、化学的に切断可能なリンカーに勝る著しい利点を有する。現段階では、酵素的に切断可能なリンカーが、ＡＤＣの選択の主流となり始めている。研究された比較的成熟した酵素的に切断可能なリンカーは、その切断がカテプシンＢにより左右されるジペプチドリンカーである。
【０００７】
カテプシンＢ又はβ−グルクロニダーゼなどの現存するＡＤＣ薬物−放出する酵素は、腫瘍非特異性酵素であり、これらは哺乳動物のほとんどの細胞のリソソーム内に広範に存在する。それらの不可避のオフターゲット(off-target)ＡＤＣに関して、これらは、正常組織のリソソーム内の薬物−放出する酵素により分解され、正常組織に対し毒性があるＭＭＡＥなどの高度に殺傷力のある細胞毒性薬を放出し得、且つ非イオン性の遊離した細胞毒素は更に、通常傍観者効果により、正常な細胞膜を透過し、周辺組織への体系的毒性を引き起こし得る。
【０００８】
最新の主流である酵素的切断可能なＡＤＣに関して、腫瘍特異性の欠如、及び非特異的酵素性分解により引き起こされるオフターゲット毒性は、薬物放出プロセス時の共通の問題点である。
【発明の概要】
【０００９】
開示の内容
本出願は、式Ｉにより表される化合物又はそれらの塩に関する：
【００１０】
【化１】
2021535156.tif 000003
【００１１】
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【００１２】
【化２】
2021535156.tif 000004
【００１３】
であり；
Ｒ４は：
【００１４】
【化３】
2021535156.tif 000005
【００１５】
であり；並びに、
【００１６】
【化４】
2021535156.tif 000006
【００１７】
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【００１８】
【化５】
2021535156.tif 000007
【００１９】
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、血漿中のＡＤＣ−１及びＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＥＡの安定性評価の結果を示す。
【図２】図２は、低酸素環境における経時的ＡＤＣ−１の分解曲線を示し、ここで低酸素は、十分な酸素のない状態（酸素濃度は０．１％）を表し、酸素は、酸素正常状態を表し；Ｅは、ニトロレダクターゼ(ヒトNADPH CYP-reducates)を表し、Ｎは、還元性物質ＮＡＤＰＨを表す。
【図３】図３は、異なる条件下でのＡＤＣ−１毒素ＭＭＡＥの放出曲線を示し、ここで低酸素は、十分な酸素のない状態（酸素濃度は０．１％）を表し、酸素は、酸素正常状態を表し；Ｅは、ニトロレダクターゼ(ヒトNADPH CYP-reducates)を表し、Ｎは、還元性物質ＮＡＤＰＨを表す。
【図４】図４は、投与の２４時間後にＡＤＣ−１で処理したＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞の抽出物中のＭＭＥＡ含量の検出結果を表し、ここで：Ａ１は、毒素ＭＭＡＥの検出したクロマトグラフィーのピークを表し、Ａ２は、定量的標準曲線を表し；Ｂ１は、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞におけるＭＭＡＥの検出したクロマトグラフィーのピークを表し、Ｂ２は、Ｂ１に対応するブランク対照を表し；Ｃ１は、ＢＴ−４７４細胞におけるＭＭＡＥの検出したクロマトグラフィーのピークを表し、及びＣ２は、Ｃ１に対応するブランク対照を表す。これらの結果は、ＡＤＣ−１で処理したＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞の抽出物のＨＰＬＣ保持時間は、ＭＭＡＥ標準の保持時間に非常に近いことを示し、このことは、０．１％のＯ２分圧条件下で、ＡＤＣ−１は、インビトロにおいて培養したＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞において保持された細胞毒素ＭＭＡＥをうまく放出し、その後放出された細胞毒素を介して腫瘍細胞アポトーシスを誘導することができることを証明している。
【図５】図５は、投与後のヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の異種移植モデルにおける経時的な腫瘍容積の曲線を示す。これらの結果は、ＡＤＣ−１は、ネイキッド抗体よりもより良いインビボにおける腫瘍阻害活性を示し、中−用量投与群（３ｍｇ／ｋｇ）における被験動物の腫瘍の一部で消失し、且つこの腫瘍は、薬物離脱後も継続して消失したことを示す。
【図６】図６は、異なる用量下でのヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の異種移植モデルにおけるＡＤＣ−１の抗−腫瘍効果を示す。これらの結果は、被験動物の腫瘍消失は、有意な用量−有効性の依存関係を示し、ＡＤＣ−１低−及び中−用量投与群（０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ）における被験動物の腫瘍は、阻害され且つ部分的に消失したのに対し、高−用量群（６．０ｍｇ／ｋｇ）の被験動物の腫瘍は、基本的に完全に消失し、永続的に消滅したことを示す。
【図７】図７は、ＡＤＣ−１処置を受けた後の、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の異種移植モデルにおける動物の体重変化の曲線を示す。これらの結果は、ＡＤＣ−１処置群の被験動物は、処置プロセス時及び薬物離脱の観察期間に有意な体重減少を示さず、このことは、ＡＤＣ−１は、治療的用量で予備的(preliminary)安全性を有することを指摘していることを示す。
【図８】図８は、異なる用量下での、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおけるＡＤＣ−１の抗−腫瘍効果を示す。これらの結果は、ＡＤＣ−１はまた、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおいても有意な用量−有効性の依存関係を示すことを示す。
【図９】図９は、投与後のヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおける腫瘍容積の曲線を示す。これらの結果は、同じ用量（５ｍｇ／ｋｇ）で、ビヒクルブランク対照群及びネイキッド抗体陽性対照群と比べ、ＡＤＣ−１は、有意差を伴い治療的利点を示す（Ｐ（ビヒクル対ＡＤＣ）＝０．０１７８、Ｐ（ｍＡｂ対ＡＤＣ）＝０．００２８）ことを示している。加えて、単独投与と比べて、併用投与群は、最良の腫瘍−阻害活性を有する。併用投与群の薬物有効性は、ＡＤＣ−１単独投与試験群のそれよりも、有意によりすぐれている（Ｐ＝０．００９７）が、これは化学療法薬との比較において、有意な治療的利点は示さない（Ｐ＝０．６４３０）。
【図１０】図１０は、投与後のヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおける腫瘍容積の曲線を示す。これらの結果は、同じ用量（５ｍｇ／ｋｇ）で、ビヒクルブランク対照群及びネイキッド抗体陽性対照群と比べ、ＡＤＣ−１は、有意差を伴い治療的利点を示す（Ｐ（ビヒクル対ＡＤＣ）＝０．０１７８、Ｐ（ｍＡｂ対ＡＤＣ）＝０．００２８）ことを示している。加えて、単独投与と比べて、併用投与群は、最良の腫瘍−阻害活性を有する。併用投与群の薬物有効性は、ＡＤＣ−１単独投与試験群のそれよりも、有意によりすぐれている（Ｐ＝０．００９７）が、これは化学療法薬との比較において、有意な治療的利点は示さない（Ｐ＝０．６４３０）。
【図１１】図１１は、ＡＤＣ−１処置を受けた後の、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおける動物の体重変化の曲線を示す。これらの結果は、全てのＡＤＣ−１試験群の動物の体重は、順調に増加したのに対し、化学療法薬（ドセタキセル）は、有意な体重減少を示すことを（Ｐ（ビヒクル対ドセタキセル）＝０．０４２２）示し、このことは、ＡＤＣ−１は化学療法薬よりもより安全であることをある程度反映している。
【図１２】図１２は、異なる用量での薬物処置を受けた後のＣＤ−１マウスの体重変化の曲線を示す。これらの結果は、用量１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ及び１６０ｍｇ／ｋｇでの、ＡＤＣ−１投与群の被験動物は、明らかな有害反応、体重減少及び死亡を示さないことを示し、このことは、ＡＤＣ−１は、非常に高い治療的安全性ウインドウを有し、且つ治療的用量又はより大きい用量で投与されても、被験動物において明らかな不耐性は引き起こさないことを指摘している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＲ１０は、本出願において記載されたように定義される。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｈである。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＲ１０は、−ＣＨ３である。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２又は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨである。
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物におけるＲ１０は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨである。
【００２２】
一部の実施態様において、式Ｉにより表される化合物又はそれらの塩は、式Ｉａにより表される構造を有す：
【００２３】
【化６】
2021535156.tif 000008
【００２４】
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【００２５】
【化７】
2021535156.tif 000009
【００２６】
であり；
Ｒ４は、
【００２７】
【化８】
2021535156.tif 000010
【００２８】
であり；並びに、
【００２９】
【化９】
2021535156.tif 000011
【００３０】
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；
好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置にあり、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【００３１】
【化１０】
2021535156.tif 000012
【００３２】
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【００３３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、イソプロピルである。
【００３４】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、イソプロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素又はメチルである。
【００３５】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ３は：
【００３６】
【化１１】
2021535156.tif 000013
【００３７】
であり、ここでＲ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；ａは、０、１、２、３又は４であり；好ましくは、Ｒ９は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素であり；好ましくは、ａは、０又は１である。
【００３８】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、メチル又はエチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、ヒドロキシ又はシアノである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるａは、０である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるａは、１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるａは、２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるａは、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、水素、メチル又はエチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ９は、フッ素、塩素又は臭素である。
【００３９】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【００４０】
【化１２】
2021535156.tif 000014
【００４１】
であり、Ｒ１１は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【００４２】
【化１３】
2021535156.tif 000015
【００４３】
である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【００４４】
【化１４】
2021535156.tif 000016
【００４５】
であり、ここでＲ１１は、本出願において定義されている。
【００４６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、イソプロピルである。
【００４７】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＸは、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）、好ましくは酸素原子（Ｏ）である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、フラン環である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、イミダゾール環である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、チオフェン環である。
【００４８】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、フッ素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、塩素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、臭素である。
【００４９】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、フッ素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、塩素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、臭素である。
【００５０】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、イソプロピルである。
【００５１】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、エチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、イソプロピルである。
【００５２】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、メチルである。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素である。
【００５３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０又は１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、０又は１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、１である。
【００５４】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【００５５】
【化１５】
2021535156.tif 000017
【００５６】
であり、ここでｉ、ｊ、ｍ、ｋ、ｇ、ｈ及びｒは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【００５７】
【化１６】
2021535156.tif 000018
【００５８】
であり、ここでｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
【００５９】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【００６０】
【化１７】
2021535156.tif 000019
【００６１】
であり、ここでｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
【００６２】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、１又は２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、５である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、７である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、８又は９である。
【００６３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｒは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、１又は２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、３である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、５である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、７である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、８又は９である。
【００６４】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【００６５】
【化１８】
2021535156.tif 000020
【００６６】
である。
【００６７】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【００６８】
【化１９】
2021535156.tif 000021
【００６９】
である。
【００７０】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｋ、ｇ及びｈは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、１又は２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、５又は６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、１、２、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、５、６、７又は８である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、９、１０、１１又は１２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、１又は２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、５又は６である。
【００７１】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｇは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）５−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）９−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７２】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−であり、ここでｂ、ｄ、ｅ及びｆは、本出願において定義されている。
【００７３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、３である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、５である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、３である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、５である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１又は２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、３又は４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、５又は６である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、７又は８である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、９又は１０である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１１又は１２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩においてｆは、１である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、２である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、３である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、４である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、５である。
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、６である。
【００７４】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩における
【００７５】
【化２０】
2021535156.tif 000022
は：
【００７６】
【化２１】
2021535156.tif 000023
【００７７】
からなる群から選択される。
【００７８】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩における
【００７９】
【化２２】
2021535156.tif 000024
【００８０】
は、
【００８１】
【化２３】
2021535156.tif 000025
【００８２】
である。
【００８３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩における
【００８４】
【化２４】
2021535156.tif 000026
【００８５】
は：
【００８６】
【化２５】
2021535156.tif 000027
【００８７】
である。
【００８８】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩における
【００８９】
【化２６】
2021535156.tif 000028
【００９０】
は：
【００９１】
【化２７】
2021535156.tif 000029
【００９２】
である。
【００９３】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物又はそれらの塩における
【００９４】
【化２８】
2021535156.tif 000030
【００９５】
は：
【００９６】
【化２９】
2021535156.tif 000031
【００９７】
である。
【００９８】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表される化合物は、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３又は式Ｉ−４により表される構造を有し：
【００９９】
【化３０】
2021535156.tif 000032
【０１００】
ここで、Ｒ４、Ｒ１０及びＬは、本出願において定義されている。
【０１０１】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物は、式Ｉ−５、式Ｉ−６、式Ｉ−７又は式Ｉ−８により表された構造を有し：
【０１０２】
【化３１】
2021535156.tif 000033
【０１０３】
ここで、Ｒ１０及びＬは、本出願において定義されている。
【０１０４】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物は、式Ｉ−９、式Ｉ−１０、式Ｉ−１又は式Ｉ−１２により表された構造を有し：
【０１０５】
【化３２】
2021535156.tif 000034
【０１０６】
ここで、Ｌは、本出願において定義されている。
【０１０７】
一部の実施態様において、式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物は：
【０１０８】
【化３３】
2021535156.tif 000035
【０１０９】
【化３４】
2021535156.tif 000036
【０１１０】
からなる群から選択される。
【０１１１】
本出願はまた、抗体−薬物複合体の調製における、式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物又はそれらの塩の使用にも関する。
【０１１２】
本出願はまた、式ＩＩにより表された化合物又はそれらの塩にも関する：
【０１１３】
【化３５】
2021535156.tif 000037
【０１１４】
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【０１１５】
【化３６】
2021535156.tif 000038
【０１１６】
であり；並びに、
【０１１７】
【化３７】
2021535156.tif 000039
【０１１８】
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【０１１９】
【化３８】
2021535156.tif 000040
【０１２０】
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（Ｏ）−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ  又は−ＣＨ２−ＳＨ：更に好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【０１２１】
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここでＲ１０は、本出願において説明されたように定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｈである。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＲ１０は、−ＣＨ３である。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２又は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨである。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物におけるＲ１０は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨである。
【０１２２】
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物又はそれらの塩は、式ＩＩａにより表される構造を有し：
【０１２３】
【化３９】
2021535156.tif 000041
【０１２４】
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【０１２５】
【化４０】
2021535156.tif 000042
【０１２６】
であり；並びに、
【０１２７】
【化４１】
2021535156.tif 000043
【０１２８】
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ  又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【０１２９】
【化４２】
2021535156.tif 000044
【０１３０】
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【０１３１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素又はメチルである。
【０１３２】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、イソプロピルである。
【０１３３】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、イソプロピルである。
【０１３４】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【０１３５】
【化４３】
2021535156.tif 000045
【０１３６】
であり、Ｒ１１は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【０１３７】
【化４４】
2021535156.tif 000046
【０１３８】
である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ４は：
【０１３９】
【化４５】
2021535156.tif 000047
【０１４０】
であり、ここで、Ｒ１１は、本出願において定義されている。
【０１４１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、イソプロピルである。
【０１４２】
一部の実施態様において、式IIもしくは式IIaにより表される化合物又はそれらの塩におけるXは、酸素原子(O)又は窒素原子(N)、好ましくは酸素原子(O)である。
【０１４３】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、フラン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、イミダゾール環である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、チオフェン環である。
【０１４４】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、フッ素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、塩素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、臭素である。
【０１４５】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、フッ素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、塩素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、臭素である。
【０１４６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、イソプロピルである。
【０１４７】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、イソプロピルである。
【０１４８】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、好ましくはメチルである。
【０１４９】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０又は１である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、０又は１である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、１である。
【０１５０】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１５１】
【化４６】
2021535156.tif 000048
【０１５２】
であり、ここでｉ、ｊ、ｍ、ｋ、ｇ、ｈ及びｒは、本出願において定義されている。
【０１５３】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１５４】
【化４７】
2021535156.tif 000049
【０１５５】
であり、ここでｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
【０１５６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、６である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、７である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、８又は９である。
【０１５７】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｒは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、６である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、７である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、８又は９である。
【０１５８】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【０１５９】
【化４８】
2021535156.tif 000050
【０１６０】
である。
【０１６１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【０１６２】
【化４９】
2021535156.tif 000051
【０１６３】
である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｋ、ｇ及びｈは、本出願において定義されている。
【０１６４】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、５又は６である。
【０１６５】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、１、２、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、５、６、７又は８である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、９、１０、１１又は１２である。
【０１６６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、５又は６である。
【０１６７】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｇは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）５−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）９−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６８】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−であり、ここでｂ、ｄ、ｅ及びｆは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、６である。
【０１６９】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、６である。
【０１７０】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、５又は６である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、７又は８である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、９又は１０である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１１又は１２である。
【０１７１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、２である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、６である。
【０１７２】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１７３】
【化５０】
2021535156.tif 000052
【０１７４】
であり、ここでｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
一部の実施態様において、式ＩＩにより表される化合物又はそれらの塩におけるｔは、１である。
【０１７５】
一部の実施態様において式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において、Ｂは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４など）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒及びその誘導体からなる群から選択され；好ましくは、Ｂは、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
【０１７６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０１７７】
【化５１】
2021535156.tif 000053
【０１７８】
は：
【０１７９】
【化５２】
2021535156.tif 000054
【０１８０】
からなる群から選択される。
【０１８１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０１８２】
【化５３】
2021535156.tif 000055
【０１８３】
は：
【０１８４】
【化５４】
2021535156.tif 000056
【０１８５】
である。
【０１８６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０１８７】
【化５５】
2021535156.tif 000057
【０１８８】
は：
【０１８９】
【化５６】
2021535156.tif 000058
【０１９０】
である。
【０１９１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０１９２】
【化５７】
2021535156.tif 000059
【０１９３】
は：
【０１９４】
【化５８】
2021535156.tif 000060
【０１９５】
である。
【０１９６】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０１９７】
【化５９】
2021535156.tif 000061
【０１９８】
は：
【０１９９】
【化６０】
2021535156.tif 000062
【０２００】
である。
【０２０１】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩ−１、式ＩＩ−２、式ＩＩ−３又は式ＩＩ−４１１により表される構造を有し：
【０２０２】
【化６１】
2021535156.tif 000063
【０２０３】
ここで、Ｒ４、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、本出願において定義されている。
【０２０４】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩ−５、式ＩＩ−６、式ＩＩ−７又は式ＩＩ−８により表される構造を有し：
【０２０５】
【化６２】
2021535156.tif 000064
【０２０６】
ここで、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、本出願において定義されている。
【０２０７】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表された化合物は、式ＩＩ−９、式ＩＩ−１０、式ＩＩ−１１、式ＩＩ−１２又は式ＩＩ−１３により表される構造を有し：
【０２０８】
【化６３】
2021535156.tif 000065
【０２０９】
ここで、Ｒ１０及びＢは、本出願において定義されている。
【０２１０】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩ−１４、式ＩＩ−１５、式ＩＩ−１６、式ＩＩ−１７又は式ＩＩ−１８により表される構造を有し：
【０２１１】
【化６４】
2021535156.tif 000066
【０２１２】
ここで、Ｂは、本出願において定義されている。
【０２１３】
一部の実施態様において、式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表された化合物は、以下からなる群から選択される：
【０２１４】
【化６５】
2021535156.tif 000067
【０２１５】
【化６６】
2021535156.tif 000068
【０２１６】
【化６７】
2021535156.tif 000069
【０２１７】
本出願はまた、抗体−薬物複合体の調製における式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表された化合物又はそれらの塩の使用にも関する。
【０２１８】
本出願はまた、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表された化合物又はそれらの塩にも関する：
【０２１９】
【化６８】
2021535156.tif 000070
【０２２０】
(式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【０２２１】
【化６９】
2021535156.tif 000071
【０２２２】
であり；
Ｗは、連結基を表し、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（Ｏ）−、更に好ましくは−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ  又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；好ましくは、Ａは、標的化化合物分子においてＳ原子を介して部位＃へカップリングされ；
ｎは、０．５〜８．５の数であり、例えば０．８〜５の数、１〜４の数、２〜６の数、３〜７の数、４〜８の数、３．５〜８．５の数、３．５〜４．５の数、又は６．５〜８．５の数であり、好ましくは、ｎは、約４、５、６、７又は８である）。
【０２２３】
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＷは、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ１０は、本出願において説明されたように定義される。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＲ１０は、−Ｈである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＲ１０は、−ＣＨ３である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＲ１０は、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２又は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物におけるＲ１０は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨである。
【０２２４】
一部の実施態様において、式ＩＩＩにより表される化合物又はそれらの塩は、式ＩＩＩａにより表される構造を有す：
【０２２５】
【化７０】
2021535156.tif 000072
【０２２６】
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル、好ましくは５−又は６−員のアリールもしくは５−又は６−員のヘテロアリールであり；好ましくは、Ａｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、芳香族系の共役位置に配置され、且つより好ましくは、Ａｒは、６−員のアリール又は６−員のヘテロアリールであり、及びＡｒ上のニトロと＆部位のＣ原子は、パラ−もしくはオルト−位置であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨ、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ３であり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【０２２７】
【化７１】
2021535156.tif 000073
【０２２８】
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり；好ましくは、Ｂは、細胞毒、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗感染症薬又は免疫調節薬であり；更に好ましくは、Ｂは、チューブリン阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡインターカレート剤などの細胞毒、酵素阻害剤、代謝拮抗薬、ペプチド又はヌクレオチドであり；好ましくは、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；好ましくは、Ａは、標的化化合物分子においてＳ原子を介して部位＃へカップリングされ；
ｎは、０．５〜８．５の数であり、例えば０．８〜５の数、１〜４の数、２〜６の数、３〜７の数、４〜８の数、３．５〜８．５の数、３．５〜４．５の数、又は６．５〜８．５の数であり、好ましくは、ｎは約４、５、６、７又は８である）。
【０２２９】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１は、イソプロピルである。
【０２３０】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ２は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式III、式III’又は式IIIaにより表される化合物又はそれらの塩におけるR2は、イソプロピルである。
【０２３１】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＸは、酸素原子（Ｏ）又は窒素原子（Ｎ）、好ましくは酸素原子（Ｏ）である。
【０２３２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環、フラン環、イミダゾール環又はチオフェン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、ベンゼン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、フラン環である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、イミダゾール環である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡｒは、チオフェン環である。
【０２３３】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素であり；より好ましくは、Ｒ５は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、フッ素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、塩素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ５は、臭素である。
【０２３４】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素又は臭素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、フッ素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、塩素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ６は、臭素である。
【０２３５】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ７は、イソプロピルである。
【０２３６】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、水素である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、エチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、ｎ−プロピルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ８は、イソプロピルである。
【０２３７】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素又はメチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、メチルである。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＲ１０は、水素である。
【０２３８】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０又は１である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｑは、０である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、０又は１である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｐは、１である。
【０２３９】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２４０】
【化７２】
2021535156.tif 000074
【０２４１】
であり、ここでｉ、ｊ、ｍ、ｋ、ｇ、ｈ及びｒは、本出願において定義されている。
【０２４２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２４３】
【化７３】
2021535156.tif 000075
【０２４４】
であり、ここでｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
【０２４５】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、
【０２４６】
【化７４】
2021535156.tif 000076
【０２４７】
であり、ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｉは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５、６又は７であり；ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９、好ましくは４、５又は６である。
【０２４８】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここでｍは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、６である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、７である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｍは、８又は９である。
【０２４９】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｒは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、６である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、７である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｒは、８又は９である。
【０２５０】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【０２５１】
【化７５】
2021535156.tif 000077
【０２５２】
である。
【０２５３】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは：
【０２５４】
【化７６】
2021535156.tif 000078
【０２５５】
である。
【０２５６】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｋ、ｇ及びｈは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｋは、５又は６である。
【０２５７】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、１、２、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、５、６、７又は８である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｇは、９、１０、１１又は１２である。
【０２５８】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｈは、５又は６である。
【０２５９】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｇは、本出願において定義されている。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）５−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）７−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）９−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＬは、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−であり、ここでｂ、ｄ、ｅ及びｆは、本出願において定義されている。
【０２６０】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｂは、６である。
【０２６１】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｄは、６である。
【０２６２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１又は２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、３又は４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、５又は６である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、７又は８である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、９又は１０である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｅは、１１又は１２である。
【０２６３】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、１である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、２である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、３である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｆは、６である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｔは、１である。
【０２６４】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＢは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４など）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒及びその誘導体からなる群から選択され；より好ましくは、Ｂは、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。
【０２６５】
一部の実施態様において式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるＡは、カップリング部位としてスルフヒドリルを伴うモノクローナル抗体、又は部位−指定突然変異もしくは修飾を伴い、並びにカップリング部位としてスルフヒドリルを伴うモノクローナル抗体であり、
好ましくは、Ａは、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ペルツズマブ（パージェタ）、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、リツキシマブ（リツキサン）、アレムツズマブ（キャンパス）、イブリツモマブ（ゼバリン）、トシツモマブ（ベキサール）、オファツムマブ（アーゼラ）、ベバシズマブ（アバスチン）、イピリムマブ（ヤーボイ）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オプジーボ）、アベルマブ（バベンチオ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、サシツズマブ、ロバルピツズマブ、及びそれらの生物学的アナログからなる群から選択され、
より好ましくは、Ａは、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０である。
【０２６６】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、２〜７の数であるか、又はｎは、３〜６、もしくは４〜５の数であり、好ましくは、ｎは、約４、５、６、７又は８である。
【０２６７】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０２６８】
【化７７】
2021535156.tif 000079
【０２６９】
は：
【０２７０】
【化７８】
2021535156.tif 000080
【０２７１】
からなる群から選択される。
【０２７２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０２７３】
【化７９】
2021535156.tif 000081
【０２７４】
は：
【０２７５】
【化８０】
2021535156.tif 000082
【０２７６】
である。
【０２７７】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０２７８】
【化８１】
2021535156.tif 000083
【０２７９】
は：
【０２８０】
【化８２】
2021535156.tif 000084
【０２８１】
である。
【０２８２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０２８３】
【化８３】
2021535156.tif 000085
【０２８４】
は：
【０２８５】
【化８４】
2021535156.tif 000086
【０２８６】
である。
【０２８７】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩において：
【０２８８】
【化８５】
2021535156.tif 000087
【０２８９】
は：
【０２９０】
【化８６】
2021535156.tif 000088
【０２９１】
である。
【０２９２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、約４である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、約５である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、約６である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、約７である。
一部の実施態様において、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩におけるｎは、約８である。
【０２９３】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩＩ−１、式ＩＩＩ−２、式ＩＩＩ−３又は式ＩＩＩ−４により表される構造を有し：
【０２９４】
【化８７】
2021535156.tif 000089
【０２９５】
ここで、Ａ、Ｒ１０、Ｌ、Ｂ及びｎは、本出願において定義されている。
【０２９６】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩＩ−５、式ＩＩＩ−６、式ＩＩＩ−７、式ＩＩＩ−８又は式ＩＩＩ−９により表される構造を有し：
【０２９７】
【化８８】
2021535156.tif 000090
【０２９８】
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１０及びｎは、本出願において定義されている。
【０２９９】
一部の実施態様において、式ＩＩＩ又は式ＩＩＩａにより表される化合物は、式ＩＩＩ−１０、式ＩＩＩ−１１、式ＩＩＩ−１２、式ＩＩＩ−１３又は式ＩＩＩ−１４により表される構造を有し：
【０３００】
【化８９】
2021535156.tif 000091
【０３０１】
ここで、Ａ、Ｂ及びｎは、本出願において定義されている。
【０３０２】
一部の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、以下からなる群から選択され：
【０３０３】
【化９０】
2021535156.tif 000092
【０３０４】
【化９１】
2021535156.tif 000093
【０３０５】
【化９２】
2021535156.tif 000094
【０３０６】
ここで、ＭＡＢは、モノクローナル抗体、好ましくは抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０であり、並びにｎは、本出願において定義されている。
【０３０７】
本出願はまた、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表された化合物又はそれらの塩を少なくとも１種、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を１種以上含有する、医薬組成物にも関する。
本出願はまた、疾患又は病態の診断、予防又は治療のため、或いは疾患又は病態の重症度の緩和のための医薬品の製造における、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩の使用にも関する。
本出願はまた、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩の治療的有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、疾患又は病態の診断、予防又は治療の、或いは疾患又は病態の重症度の緩和の方法にも関する。
本出願はまた、疾患又は病態の診断、予防又は治療、或いは疾患又は病態の重症度の緩和において使用するための、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩にも関する。
本出願はまた、式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表される化合物又はそれらの塩の治療的有効量を、そのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、疾患又は病態の診断、予防又は治療の方法にも関する。
【０３０８】
一部の実施態様において、疾患又は病態は、腫瘍、感染症、血液学的疾患、代謝性疾患、及び炎症からなる群から選択される。
一部の実施態様において、腫瘍は、癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫及び白血病からなる群から選択される。
一部の実施態様において、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌）；扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；胃癌；消化管癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；乳癌；腸管癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；胆嚢癌；食道癌；胆管癌；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍からなる群から選択される。
【０３０９】
定義
本明細書において使用される用語「抗体」は、外来物体（例えば、細菌及びウイルス）を認識し且つ中和するために免疫系により使用される、一般的免疫グロブリン、及びＹ字型タンパク質である。Ｙ字型タンパク質抗体の各先端は、抗原を特異的に認識することができる部位を含むので、抗体は、外来標的（いわゆる抗原）の独自の部分を特異的に認識することができる。抗体が特異的抗原に結合した後、これは複数の関連する生物学的効果を媒介することができる。抗体は、２本の同一重鎖及び２本の同一軽鎖で構成され、且つこれらの鎖は、システイン残基中のスルフヒドリル基により形成されたジスルフィド結合により連結される。「モノクローナル抗体」は、全ての抗体分子が、ただ一つの親細胞のクローンである同じ免疫細胞で構成され、そのため全ての抗体分子が同一である、単特異性抗体である。
【０３１０】
本明細書において使用される用語「細胞毒素」は、細胞中に放出された後、癌細胞に対し毒性を示すことができる分子を指す。本出願において考慮される特定の毒素は、メチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、アウリスタチン、マイタンシン又はその誘導体（例えば、マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４など）、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン又はＰＢＤ型細胞毒素を含む。
【０３１１】
本明細書において使用される用語「リンカー」は、２つの反応性末端を伴う分子であり、その一端は、抗体にカップリングすることができ、且つ他端は、細胞毒素などの活性化合物にカップリングするために使用される。リンカーの抗体カップリング末端は、通常、抗体中のシステインのスルフヒドリル又はリジンのアミノを介してカップリングされ得る部位であり、並びにリンカーの毒素カップリング末端は、通常、毒素分子中のスルフヒドリル、アミノ、カルボキシル又はヒドロキシルなどの活性部位を介してカップリングされ得る部位である。用語「リンカー」が、カップリング型の中のリンカーを説明するために使用される場合、このリンカーは、１又は２個の抗体及び細胞毒素と反応し、共有結合を形成するので、これは最早、反応末端に１又は２個の反応部位（例えば、スルフヒドリル反応基の脱離基、アミノ反応基の脱離基）を含むことはできない。
【０３１２】
本明細書において使用される用語「抗体−薬物複合体」又は「ＡＤＣ」は、それに細胞毒素の複数の分子（通常１〜８）がリンカーを介して各々カップリングされた抗体分子により形成された製品、すなわち、１個以上の細胞毒素に複合された抗体である。この抗体は通常、癌特異性抗原に対する選択性を示すモノクローナル抗体である。
【０３１３】
本明細書において使用される用語「約」は、言及された値の±２０％、±１８％、±１５％、±１２％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％以内である値として理解され得る。文脈から明らかでない限り、本明細書に提供される全ての数字の値は、用語「約」により修飾される。
【０３１４】
本明細書記載の抗体−薬物複合体が焦点を当てる腫瘍疾患の種類は、癌、乳癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含むが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより具体例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；消化管癌を含む胃癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌を含む、乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌又は子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍を含む。
【０３１５】
本明細書において使用される用語「塩」は、化合物の生物学的有効性及び特性を残している塩を指し、並びに医薬品における使用に関して、これは生物学的に又はそれ以外に望ましくないものではない。多くの場合において、本明細書に開示された化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又は類似の基の存在を介して、酸及び／又は塩基の塩を形成することが可能である。医薬として許容し得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸により形成され得る。塩を形成するために誘導体化され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を形成するために誘導体化され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。医薬として許容し得る塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基により形成され得る。塩を形成するために誘導体化され得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。塩を形成するために誘導体化され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンを含む。そのような塩の多くは、１９８７年９月１１日に公開されたJohnstonらのＷ０８７／０５２９７（これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている）において説明されたように、当該技術分野において公知である。
【０３１６】
本明細書において使用される用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子、及び共役π−電子系を伴う１個の単環又は２個以上の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。「アリール」は、好ましくは、５〜１０、５〜８、又は５〜６個の炭素原子を有する。「アリール」の代表例は、フェニル、ナフチル、アントリル及び同類のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３１７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環員が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、本明細書に定義されたアリールを指す。「ヘテロアリール」は、好ましくは、５〜１０、５〜８又は５〜６個の環員を有する。「ヘテロアリール」の代表例は、フリル、イミダゾリル、チエニル、トリアゾリル、インドリル、テトラゾリル、ピリジル、プテリジル、ピリミジル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル及び同類のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３１８】
本明細書において使用される用語「アリール−縮合した−ヘテロシクリル」は、２個以上の炭素原子が、２個の隣接環により共有され、並びに少なくとも１個の環が、本明細書に定義されたアリールであり、且つ少なくとも１個の環が、ヘテロシクリルである、２個以上の縮合環を有する環状基を指す。
【０３１９】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリル」は、２個以上の炭素原子が、２個の隣接環により共有され、並びに少なくとも１個の環が、本明細書に定義されたヘテロアリールであり、且つ少なくとも１個の環が、ヘテロシクリルである、２個以上の縮合環を有する環状基を指す。
【０３２０】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環員は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である、３〜１２の環員、並びに単環式又は二環式又は多環式の縮合（縮合、架橋及びスピロ）環を有する、飽和又は部分不飽和の環状ヒドロカルビルを指す。「ヘテロシクリル」は、好ましくは３〜１０、３〜８、５〜８、３〜６、又は５〜６個の環員を有する。「ヘテロシクリル」の代表例は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チアジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び同類のものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０３２１】
頭字語／略語
ＡＤＣ：抗体−薬物複合体；
ＤＡＲ（薬物対抗体比）：抗体の薬物に対するモル比；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）：ジイソプロピルエチルアミン；
ＮＨＳ／ＳｕＯＨ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；
ＭＭＡＥ：モノメチルアウリスタチンＥ；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＨＥＲ２：ヒト上皮細胞増殖因子受容体２；
ＭＡＢ：モノクローナル抗体；
ＭＭＡＥ：モノメチルアウリスタチンＥ；
ＮＡＣ：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン；
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
本明細書において使用される化合物の名称が、化学構造式と矛盾する場合には、化学構造式が優先するものとする。
【０３２２】
本明細書記載の医薬組成物は、本出願の式ＩＩＩ、式ＩＩＩ’又は式ＩＩＩａにより表された化合物、又はそれらの塩もしくは溶媒和物、並びに常用の医薬担体又は賦形剤を含有する。本医薬組成物は、経口的に、又は非経口的に、例えば静脈内注射、腹腔内注射、筋肉注射、皮下注射及び同類のものなどで投与することができる。
【０３２３】
本明細書において使用される用語「有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量、例えば治療される疾患に関連した症状の緩和を達成する量を指す。
【０３２４】
加えて、本出願の化合物を使用する用量及び方法は、患者の年齢、体重、性別、通常の健康状態及び栄養状態、化合物の活性強度、投与の時間、代謝率、疾患の重症度、並びに診断及び治療に当たる医師の主観的判断を含む、多くの要因により左右されることは指摘しなければならない。好ましい用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０３２５】
本出願において提供されるリンカーは、良好な酵素切断性能を有する、アリールニトロセグメントを含む。本出願に提供されるリンカーを含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）は、良好な構造安定性、理想的な酵素的薬物−放出能、低酸素依存性、並びに比較的理想的なインビボ及びインビトロにおける薬物の有効性及び安全性を有する。
【０３２６】
一部の具体的実施態様において、本出願において説明されたＡＤＣの合成経路は、以下であり：
【０３２７】
【化９３】
2021535156.tif 000095
【０３２８】
（式中、ｒ及びｎは、本出願において説明されたように定義される）
これは、出発材料として、無水マレイン酸（１）及び対応するアミノ酸（２）を使用し、化合物（３）を、加熱条件下でのアシル化及び脱水により調製し、更に無水トリフルオロ酢酸の作用下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）と縮合させ、マレイン酸アミド−型リンカー化合物（４）を調製し；出発材料として４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５）を使用し、これを還元反応に供し、化合物（６）を得、この化合物（６）を、Ｂｏｃ−グリシンによりアシル化し、化合物（７）を得、この化合物（７）をｐ−ニトロベンジルブロミドとアルカリ条件下で反応させエーテルを形成し、化合物（８）を得、この化合物（８）を、酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去し、化合物（９）を得、この化合物（９）を、リンカー（４）と反応させ、化合物（１０）を得、この化合物（１０）を、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）と反応させ、リンカー（１１）を得；このリンカー（１１）を、ＭＭＡＥと連結させ、対応するＡＤＣロード（１２）を得、これを更に抗体とカップリングさせ、最終ＡＤＣ製品（１３）を得る。
【０３２９】
一部の具体的実施態様において、本出願において説明されたＡＤＣの別の合成経路は、以下であり：
【０３３０】
【化９４】
2021535156.tif 000096
【０３３１】
（式中、ｒ及びｎは、本出願に説明されたように定義される）
これは、出発材料としてサルコシン（１４）を使用し、化合物（１５）を、加熱条件下でエステル化反応により調製し、その後化合物（１５）を、ギ酸エチルと反応させ、アシル化された化合物（１６）を得、この化合物（１６）を、水素化ナトリウムの作用下でギ酸エチルと更に反応させ、化合物（１７）を生成し、この化合物（１７）を、加熱条件下でＨＣｌと反応させ、中間体化合物（１８）を得、この化合物（１８）を、シアナミドと反応させ、環化生成物（１９）を得、この生成物（１９）を、酸性条件下でＮａＮＯ２と反応させ、ニトロ化生成物（２０）を得、この生成物（２０）を、加水分解反応に供し、化合物（２１）を得、この化合物（２１）を、還元反応に供し、中間体化合物（２２）を得、この化合物（２２）を、塩化メシルと反応させ、塩素化生成物（２３）を得る。中間体化合物（７）を、塩素化生成物（２３）とアルカリ条件下で反応させエーテルを形成し、中間体（２４）を得、この中間体（２４）を、酸性条件下でＢｏｃ保護基の除去に供し、中間体（２５）を得、この中間体（２５）を、リンカー（４）と反応させ、中間体化合物（２６）を得、この化合物（２６）を炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）と反応させ、リンカー（２７）を得；このリンカー（２７）を、ＭＭＡＥと連結させ、対応するＡＤＣロード（２８）を得、これを更に抗体とカップリングさせ、最終ＡＤＣ生成物（２９）を得る。
【０３３２】
一部の具体的実施態様において、本出願において説明されたＡＤＣの別の合成経路は、以下であり：
【０３３３】
【化９５】
2021535156.tif 000097
【０３３４】
（式中、ｒ及びｎは、本出願に説明されたように定義される）
ここで、この反応プロセスは、合成経路３に類似している：４−ニトロ−１−フランカルボン酸（３０）は、水素化ホウ素ナトリウムにより還元され、還元生成物４−ニトロ−１−フランメタノール（３１）を得、この４−ニトロ−１−フランメタノール（３１）を、塩化メシルと反応させ、塩素化生成物（３２）を得る。中間体化合物（７）を、この塩素化生成物（３２）とアルカリ条件下で反応させエーテルを形成し、中間体（３３）を得、この中間体（３３）を、酸性条件下でＢｏｃ保護基の除去に供し、中間体（３４）を得、この中間体（３４）を、リンカー（４）と反応させ、中間体化合物（３５）を得、この化合物（３５）を、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）と反応させ、リンカー（３６）を得；このリンカー（３６）を、ＭＭＡＥと連結させ、対応するＡＤＣロード（３７）を得、これを更に抗体とカップリングさせ、最終ＡＤＣ生成物（３８）を得る。
【実施例】
【０３３５】
開示を実行するための具体的モデル
本出願の実施態様は、実施例と組合せ、以下に詳細に説明されるが、当業者は、以下の実施例は、単に本出願を例証するために使用され、本出願の範囲を限定するものとは考えられないことは理解するであろう。具体的な条件が実施例において指定されない場合は、これらは、従来型の条件又は製造業者により推奨される条件に従い、実行されるものとする。製造業者が指定されない使用される試薬又は装置は、全て市販された従来型の製品である。
【０３３６】
実施例１：ＡＤＣ−１の調製
１）６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸（ＭＣＯＨ）の調製
【０３３７】
【化９６】
2021535156.tif 000098
【０３３８】
無水マレイン酸（４．８６ｇ、４９．５５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、酢酸（１５０ｍＬ）により溶解し、溶解が完了した後、６−アミノヘキサン酸（５．０ｇ、３８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、生じる反応溶液を、１２０℃まで加熱し、６時間還流した。この反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、蒸留水へ注ぎ、適量の酢酸エチルにより数回抽出した。有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で一晩乾燥させ、濃縮し、及びクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末状固形物（５．９２ｇ、収率７４％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 210.0 [M-H]-。
【０３３９】
２）（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸  ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（ＭＣＯＳｕ）の調製
【０３４０】
【化９７】
2021535156.tif 000099
【０３４１】
ＭＣＯＨ（４．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）により溶解し、溶解が完了した後、ＮＨＳ（５．０８ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び２，４，６，−トリメチルピリジン（１０．６５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を順に添加した。添加が完了した後、三つ口フラスコを、−５℃の低温の反応タンクに移し、生じる混合物を撹拌しながら冷却し；無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、９．２４ｇ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。添加が完了した後、三つ口フラスコを室温へ移し、この反応を１時間継続した。溶媒を減圧下の蒸発により除去し、得られた残渣を、ＥＡ（２００ｍＬ）により再溶解し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌにより３回洗浄した。濃縮された粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより更に精製し、粘稠な油状物を得、これを低温に配置したところ、白色の塊のある固形物（５．０３ｇ、収率６９％）となり始めた。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (s, J = 3.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 309.4 [M+H]+; 331.2 [M+Na]+。
【０３４２】
３）メチルアミノ酢酸エチル塩酸塩の調製
【０３４３】
【化９８】
2021535156.tif 000100
【０３４４】
ＳＯＣｌ２（１０７ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）を、０℃のエタノール溶液を含む５００ｍＬのナス型フラスコへ、ゆっくり滴加し、サルコシン（１２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、撹拌しながら、ひとまとめで添加し、３０分間連続して撹拌し、その後ゆっくり還流加熱し、反応を２時間継続した。この反応溶液を、室温まで冷却し、次に溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、白色結晶固形物を得、これはＴＬＣ検出において残留した原料は基本的にないことを示し（定量的反応に近い）、更に精製することなく次工程で直接使用した（メチルサルコシン塩酸塩の手順；Meng F, ect. Mol Cancer Ther, 2012, 11(3): 740-751）。
【０３４５】
４）（ホルミル−メチル−アミノ）酢酸エチルの調製
【０３４６】
【化９９】
2021535156.tif 000101
【０３４７】
メチルアミノ酢酸エチル塩酸塩（１８８ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、１０００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、エタノール（２５０ｍＬ）の添加により溶解し、次に無水Ｋ２ＣＯ３（１８６ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びギ酸エチル（１６３ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を、各々、反応溶液へ添加した。生じる反応溶液を、３時間還流加熱し、その後濾過し、不溶性の塩を除去し、濾液を濃縮し、粗標的生成物を淡黄色油状物として得、これは更に精製せずに、次反応で直接使用した（２−（Ｎ−メチルホルムアミド）酢酸メチルの手順；Meng F, ect. Mol Cancer Ther, 2012, 11(3): 740-751)。
【０３４８】
５）（Ｅ）−２−カルボエトキシ−２−（ホルミル−メチル−アミノ）ビニルアルコールナトリウム塩の調製
【０３４９】
【化１００】
2021535156.tif 000102
【０３５０】
（ホルミル−メチル−アミノ）酢酸エチル（３１．４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、５００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、ギ酸エチル（１００ｍＬ）により溶解し、この三つ口フラスコを、低温の反応タンクに配置し、０℃に冷却し、次にＮａＨ（１１．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を、ひとまとめで添加した。この反応を１時間実行し、次に反応溶液をゆっくり室温まで温め、次にこの反応を撹拌しながら一晩継続した。反応溶液を濃縮し、チューインガムのような黄色の粘着性の物質を得、これを更に精製することなく、反応の次工程で直接使用した（３−メトキシ−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−３−オキソプロポ−１−エン−１−オレイン酸ナトリウムの手順；Meng F, ect. Mol Cancer Ther, 2012, 11 (3): 740-751）。
【０３５１】
６）（Ｅ）−２−（ホルミル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシアクリル酸エチルの調製
【０３５２】
【化１０１】
2021535156.tif 000103
【０３５３】
（Ｅ）−２−カルボエトキシ−２−（ホルミル−メチル−アミノ）ビニルアルコールナトリウム塩（４３．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、５００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、エタノール（１５０ｍＬ）により溶解し、濃塩酸（６６ｍＬ）を添加し、生じる反応溶液を、２時間還流加熱した。この反応溶液を濾過し、不溶性の物質を除去し、濾液を濃縮し、粗生成物約４０ｇを黒色油状物として得、これを更に精製することなく、次反応において直接使用した（３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）アクリル酸エチルの手順；Meng F, ect. Mol Cancer Ther, 2012, 11(3): 740-751）。
【０３５４】
７）２−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【０３５５】
【化１０２】
2021535156.tif 000104
【０３５６】
（Ｅ）−２−（ホルミル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル（６５．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、５００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、１０％酢酸（２５０ｍＬ）により溶解し、酢酸ナトリウム（１１１ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びシアナミド（３７．８ｇ、０．９ｍｏｌ）を添加した。生じる反応溶液を、２時間還流加熱した。この反応溶液を、減圧下で濃縮し、酢酸を除去し、生じる濾液にＮａＨＣＯ３固形物を添加し、ｐＨ約８に調整した。水相を、ＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌにより３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固体粉末を得た（１５ｇ、先の反応の総収率は１９％）。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (EI) m/z: 170.3 [M+H]+; 192.1 [M+Na]+。
【０３５７】
８）３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【０３５８】
【化１０３】
2021535156.tif 000105
【０３５９】
亜硝酸ナトリウム（４２ｇ、０．６ｍｏｌ）を、１０００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、蒸留水（２５０ｍＬ）により溶解し、−５℃に冷却し、その後酢酸溶液（７０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（８．５ｇ、５０ｍｏｌ）を滴加し、添加が完了した後、生じる反応溶液を、室温までゆっくり加熱し、この反応を１６時間継続した。反応溶液を、ＤＣＭにより数回抽出し、その後有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、且つＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体粉末（６．２５ｇ、収率６３％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z: 200.2 [M+H]+; 222.1 [M+Na]+。
【０３６０】
９）３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の調製
【０３６１】
【化１０４】
2021535156.tif 000106
【０３６２】
３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（６．６ｇ、３３ｍｏｌ）を、２５０ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、エタノール水溶液（１２０ｍＬ）により溶解し、且つＮａＯＨ（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、室温で撹拌しながら１６時間かけて実行し、その後濃ＨＣｌを添加し、ｐＨ約１に調整した。反応溶液を、ＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、淡黄色固体粉末（５．５６ｇ、収率９７％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.18 (s, 1H)。MS (ESI) m/z: 172.2 [M+H]+; 169.9 [M-H]-。
【０３６３】
１０）（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの調製
【０３６４】
【化１０５】
2021535156.tif 000107
【０３６５】
３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．８ｍｏｌ）を、２５０ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）により溶解し、その後トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの三つ口フラスコを低温の反応タンクに配置し、−４０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１．２ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、添加が完了した後、反応溶液を室温まで温め、この反応を、撹拌しながら１時間継続した。ＮａＢＨ４（４当量）及びＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１、５ｍＬ）を、この反応溶液へ添加した。この反応が完了した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、ＤＣＭにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体粉末（０．７６ｇ、収率６９％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H), 5.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)。MS (ESI) m/z: 158.4 [M+H]+。
【０３６６】
１１）５−（クロロメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの調製
【０３６７】
【化１０６】
2021535156.tif 000108
【０３６８】
（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（０．５ｇ、３．２ｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）により溶解し、次にＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．３０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、室温で１時間実行した。この反応が完了した後、反応溶液を、ＥＡで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸により２回洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。この溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、黄色固体粉末（０．４５ｇ、収率８１％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。MS (ESI) m/z: 176.2 [M+H]+。
【０３６９】
１２）２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノールの調製
【０３７０】
【化１０７】
2021535156.tif 000109
【０３７１】
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの三つ口フラスコへ添加し、メタノール（１０ｍＬ）により溶解し、次に触媒量のＰｄ／Ｃを添加し；反応溶液中の空気を、水素ガスと置き換え、この反応を、水素環境において、室温で４時間撹拌しながら実行した。この反応が完了した後、不溶性の物質を、濾過により除去し、得られた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の固体粉末（０．３８ｇ、収率８４％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 6.32 (dd, 1H), 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (br, 2H), 4.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z: 140.2 [M+H]+; 138.0 [M-H]-。
【０３７２】
１３）［（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７３】
【化１０８】
2021535156.tif 000110
【０３７４】
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）により溶解し、ＥＤＣＩ（０．５３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応を、室温で撹拌しながら９０分間実行し、その後２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．３２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次にこの反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を、１０倍量の水へ注ぎ、ＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌにより３回洗浄し、且つＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固体粉末（０．５７ｇ、収率８４％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。MS (ESI) m/z: 297.2 [M+H]+; 319.1 [M+Na]+。
【０３７５】
１４）｛［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７６】
【化１０９】
2021535156.tif 000111
【０３７７】
［（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）により溶解し、その後５−（クロロメチル）−１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応を、撹拌しながら室温で４時間実行し、その後反応溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）へ注ぎ、ＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体粉末（０．１２ｇ、収率８１％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (t, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。MS (ESI) m/z: 436.4 [M+H]+; 458.4 [M+Na]+。
【０３７８】
１５）２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミドの調製
【０３７９】
【化１１０】
2021535156.tif 000112
【０３８０】
｛［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により溶解し、その後ＴＦＡ（３．３ｍＬ）を添加した。この反応を、撹拌しながら室温で２時間実行し、その後溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、粗標的生成物（１．１３ｇ、収率９９％）を得、これを更に精製することなく次反応で直接使用した。  MS (ESI) m/z: 336.2 [M+H]+。
【０３８１】
１６）２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルアミノ］−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミドの調製
【０３８２】
【化１１１】
2021535156.tif 000113
【０３８３】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、粗生成物）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）により溶解し、その後過剰なＤＩＰＥＡ（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次に中間体ＭＣＯＳｕ（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物（０．８５ｇ、収率７３％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 1.99 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 529.3 [M+H]+; 551.3 [M+Na]+; 527.5 [M-H]-。
【０３８４】
１７）炭酸  ３−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルアミノ］−アセチルアミノ｝−４−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−ベンジルエステル  ４−ニトロフェニルエステル（Ｌ０１）の調製
【０３８５】
【化１１２】
2021535156.tif 000114
【０３８６】
中間体２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルアミノ］−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（２００ｍｇ、１当量）を、原料として使用し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）により溶解し、その後炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を順に添加し、その後反応を、撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を、減圧下の濃縮により除去し、残渣を、ジエチルエーテル中に分散させ且つスラリー化し、粗生成物を得、これを更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（収率９１％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.31 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.43 (m, 4H), 1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 694.2 [M+H]+; 716.3 [M+Na]+; 692.0 [M-H]-。
【０３８７】
１８）Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体の調製
【０３８８】
【化１１３】
2021535156.tif 000115
【０３８９】
リンカーＬ０１（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）により溶解し、次にＨＯＢｔ（９．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemsから購入）及びＤＩＰＥＡ（１８．２μＬ）を、順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を、減圧下の濃縮により除去し、残渣を、更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色の固体粉末（収率７５％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 1272.6876 [M+H]+; 1294.6697 [M+Na]+; 636.8487 [M+2H]2+。
【０３９０】
１９）ＡＤＣ−１の調製
【０３９１】
【化１１４】
2021535156.tif 000116
【０３９２】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用し、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)とカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−１を得、ここでＭＡＢはモノクローナル抗体を表し、薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０３９３】
実施例２：ＡＤＣ−２の調製：
１）４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸の調製
【０３９４】
【化１１５】
2021535156.tif 000117
【０３９５】
ＭＣＯＨの合成方法に類似した方法を使用することにより、ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（７．８６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（４．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの三つ口フラスコに添加し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）により溶解し、その後１２０℃で６時間還流加熱した。この反応が完了した後、反応溶液を、室温に冷却し、蒸留水へ注ぎ、適量の酢酸エチルにより数回抽出した。有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で一晩乾燥させた。溶媒を濃縮により除去し、白色固体粉末（９．９６ｇ、収率８４％）を得、これを次反応において直接使用した。
【０３９６】
２）２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル  ４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）の調製
【０３９７】
【化１１６】
2021535156.tif 000118
【０３９８】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２３．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの三つ口フラスコに添加し、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、その後０℃で３０分間撹拌し、無水トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を、１０分間撹拌し、トリメチルピリジン（２６．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴加し、且つ１０分間攪拌し、その後４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（１３．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間継続して反応させ、その後ゆっくり室温まで温め、１８時間継続して反応させた。この反応が完了した後、クロロホルム（３００ｍＬ）及び塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２５０ｍＬ）を、この反応溶液へ添加し、その後生じる混合物を、ＤＣＭにより抽出した。抽出により得られた有機層を、塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）（２×２５０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗黄色固形物を得、これを、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）中でスラリー化し、白色粉末状固形物（１５ｇ、収率９０％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (s, 1H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 352.6 [M+NH4]+; 357.4 [M+Na]+。
【０３９９】
３）４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）］−シクロヘキサンカルボン酸  ｛［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝アミドの調製
【０４００】
【化１１７】
2021535156.tif 000119
【０４０１】
実施例１工程１６）に記載された２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルアミノ］−Ｎ−［５−ヒドロキシルメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミドの調製方法を参照し、淡黄色固体粉末（収率６１％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.34 (br , 1H), 8.31 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.15 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 694.2 [M+H]+; 716.3 [M+Na]+; 692.0 [M-H]-。
【０４０２】
４）炭酸  ３−（２−｛［４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−４−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステル（Ｌ０２）の調製
【０４０３】
【化１１８】
2021535156.tif 000120
【０４０４】
中間体４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）］−シクロヘキサンカルボン酸  ｛［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝アミドを、原料として使用し、且つＬ０１の方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。淡黄色固体粉末（収率９０％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (dt, J = 9.3 Hz, 2H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 9.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 11.8 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.86 (qd, 2H)。MS (ESI) m/z: 720.3 [M+H]+; 737.6 [M+NH4]+; 742.8 [M+Na]+。
【０４０５】
５）Ｌ０２−ＭＭＡＥ複合体の調製
【０４０６】
【化１１９】
2021535156.tif 000121
【０４０７】
炭酸  ３−（２−｛［４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−４−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）ベンジルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（Ｌ０２）を、原料として使用し、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体の方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、白色固体粉末（収率７２％）であった。  HRMS (ESI) m/z: 1298.7041 [M+H]+; 1320.6851 [M+Na]+。
【０４０８】
６）ＡＤＣ−２の調製
【０４０９】
【化１２０】
2021535156.tif 000122
【０４１０】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用することにより、Ｌ０２−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−２を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４１１】
実施例３：ＡＤＣ−３の調製
１）｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］  メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４１２】
【化１２１】
2021535156.tif 000123
【０４１３】
［（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、その後ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３（０．２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応を、撹拌しながら室温で５時間実行し、その後反応溶液を、蒸留水（４０ｍＬ）へ注ぎ、固形の不溶性の物質を沈殿させた。固形の不溶性の物質を含有する生じる混合物を、ＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌにより３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、減圧下での蒸発により除去し、淡黄色固体粉末（０．１２ｇ、収率９５％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)。MS (ESI) m/z: 432.2 [M+H]+; 454.4 [M+Na]+。
【０４１４】
２）２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセトアミドの調製
【０４１５】
【化１２２】
2021535156.tif 000124
【０４１６】
｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、粗生成物）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＥＡ（１ｍＬ）中に溶解し、その後酢酸エチル中の２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を添加した。この反応を、撹拌しながら室温で２時間実行し、その後反応溶液を、直接吸引濾過し、粗生成物を淡ピンク色の粉末状固形物として得、これを更にＥＡ中でスラリー化させ、精製し、標的生成物（０．１ｇ、収率９５％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.81 (m, 4H)。MS (ESI) m/z: 332.12 [M+H]+。
【０４１７】
３）６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサン酸｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝アミドの調製
【０４１８】
【化１２３】
2021535156.tif 000125
【０４１９】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）により溶解し、その後過剰なＤＩＰＥＡ（０．８８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その後中間体ＭＣＯＳｕ（０．４６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、赤味がかかった茶色の固形物（０．２３ｇ、収率４３％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.9 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 3.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.13 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 525.5 [M+H]+; 547.5 [M+Na]+。
【０４２０】
４）炭酸  ３−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサノイル−アミノ］−アセチルアミノ｝−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステル（Ｌ０３）の調製
【０４２１】
【化１２４】
2021535156.tif 000126
【０４２２】
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサン酸｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝アミドを原料として使用し、Ｌ０１の方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。淡黄色固体粉末（収率６３％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 9.2 Hz, 2H), 8.27 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 690.4 [M+H]+; 712.5 [M+Na]+。
【０４２３】
５）Ｌ０３−ＭＭＡＥ複合体の調製
【０４２４】
【化１２５】
2021535156.tif 000127
【０４２５】
炭酸  ３−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサノイルアミノ］−アセチルアミノ｝−４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステルを原料として使用し、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体の方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、白色固体粉末（収率７２％）であった。  HRMS (ESI) m/z: 1268.6921 [M+H]+; 1290.6636 [M+Na]+。
【０４２６】
６）ＡＤＣ−３の調製
【０４２７】
【化１２６】
2021535156.tif 000128
【０４２８】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用することにより、Ｌ０３−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−３を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４２９】
実施例４：ＡＤＣ−４の調製：
１）４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミドの調製
【０４３０】
【化１２７】
2021535156.tif 000129
【０４３１】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アセトアミドを原料として使用し、中間体ＭＣＯＳｕを、ＳＭＣＣと置き換え、且つ実施例３工程３）記載の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサン酸｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝アミドの調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、淡黄色固体粉末（収率６１％）であった。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 3.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (tt, J = 12.1 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.32 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.22 (qd, 2H), 0.78 (qd, 2H)。MS (ESI) m/z: 551.5 [M+H]+; 573.5 [M+Na]+。
【０４３２】
２）炭酸  ３−（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステル（Ｌ０４）の調製
【０４３３】
【化１２８】
2021535156.tif 000130
【０４３４】
中間体４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸｛［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミドを、原料として使用し、且つＬ０１の方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、淡黄色固体粉末（収率７６％）であった。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.31 (dt, 2H), 8.27 (dt, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (dt, J = 9.2 Hz, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (tt, J = 12.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.80 (qd, 2H)。MS (ESI) m/z: 716.4 [M+H]+; 738.4 [M+Na]+。
【０４３５】
３）Ｌ０４−ＭＭＡＥ複合体の調製
【０４３６】
【化１２９】
2021535156.tif 000131
【０４３７】
炭酸  ３−（２−｛［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボニル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステルを、原料として使用し、Ｌ０１−ＭＭＡＥの方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、淡黄色固体粉末（収率７２％）であった。  HRMS (ESI) m/z: 1294.6976 [M+H]+; 1316.6980 [M+Na]+。
【０４３８】
４）ＡＤＣ−４の合成
【０４３９】
【化１３０】
2021535156.tif 000132
【０４４０】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用することにより、Ｌ０４−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−４を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４４１】
実施例５：ＡＤＣ−５の調製
１）（５−ニトロフラン−２−イル）メタノールの調製
【０４４２】
【化１３１】
2021535156.tif 000133
【０４４３】
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（０．９１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、低温反応タンク中に−４０℃で配置し、溶解が完了した後冷却した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ）及びクロロギ酸イソブチル（１．２ｍＬ）を、各々、ゆっくり滴加し、添加が完了した後、この反応を３０分間継続し、反応溶液を、−１０℃までゆっくり温め、この反応を１時間継続した。ＮａＢＨ４（１．１ｇ）を、ひとまとめで添加し、その後少量のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１、１．２ｍＬ）混合溶媒を滴加した。この反応が完了した後、適量のＴＨＦを、この反応溶液へ添加し、その後ＴＨＦを吸引濾過により除去し、水相をＥＡにより数回抽出し、有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体粉末（０．４２ｇ、収率５１％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.28 (m, 1H)。MS (ESI) m/z: 161.0 [M+NH4]+; 142.9[M-H]-。
【０４４４】
２）２−クロロメチル−５−ニトロ−フラン：
【０４４５】
【化１３２】
2021535156.tif 000134
【０４４６】
反応物（５−ニトロフラン−２−イル）メタノール（０．３５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶解が完了した後、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．３４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、各々、ゆっくり滴加した。滴加が完了した後、反応を３０分間継続した。この反応溶液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、黄色油状物として得、これを更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状生成物（０．３２ｇ、収率８１％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.60 (s, 2H)。MS (ESI) m/z: 324.4 [2M+H]+。
【０４４７】
３）炭酸  ３−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサノイルアミノ］−アセチルアミノ｝−４−（５−ニトロ−フラン−２−イル−メトキシ）−ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステル（Ｌ０５）の調製
【０４４８】
【化１３３】
2021535156.tif 000135
【０４４９】
実施例１工程１６）記載の２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキシルアミノ］−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミドの調製方法を参照し、原料６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサン酸｛５−ヒドロキシメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミドを調製した。その後、６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサン酸｛５−ヒドロキシメチル−２−（５−ニトロ−フラン−２−イル−メトキシ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−アミドを原料として使用し、Ｌ０１の方法に類似した調製方法を使用し、標的リンカー生成物（Ｌ０５）を白色固体粉末（収率７３％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.31 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.43 (m, 4H), 1.14 (m, 2H)。MS (ESI) m/z: 680.2 [M+H]+; 702.1 [M+Na]+。
【０４５０】
４）Ｌ０５−ＭＭＡＥ複合体の調製
【０４５１】
【化１３４】
2021535156.tif 000136
【０４５２】
炭酸  ３−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−ヘキサノイルアミノ］−アセチルアミノ｝−４−（５−ニトロ−フラン−２−イル−メトキシ）−ベンジルエステル  ４−ニトロ−フェニルエステルを原料として使用し、Ｌ０１−ＭＭＡＥの方法に類似した調製方法を、標的生成物の合成に使用した。標的生成物は、白色固体粉末（収率６９％）であった。  HRMS (ESI) m/z: 1258.6811 [M+H]+; 1280.6422 [M+Na]+。
【０４５３】
５）ＡＤＣ−５の調製
【０４５４】
【化１３５】
2021535156.tif 000137
【０４５５】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用することにより、Ｌ０５−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−５を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４５６】
実施例６：ＡＤＣ−６の調製
１）（Ｚ）−６−（３−カルボキシアクリルアミド）ヘキサン酸の調製
【０４５７】
【化１３６】
2021535156.tif 000138
【０４５８】
６−アミノヘキサン酸（３．９４ｇ、３０  ｍＭ）を、酢酸（１００ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、無水マレイン酸（２．９４ｇ、３０ｍＭ）を添加し、室温で撹拌したところ、反応溶液は透明(clear and transparent)となり始め；この反応を、撹拌しながら室温で１時間継続したところ、白色の不溶性の物質が沈殿し、その後この反応を１０時間継続し、反応溶液を濾過し、フィルターケーキを、アセトニトリルで洗浄し、白色粉末状固形物を得、この白色粉末状固形物を秤量したところ５．７ｇであり、且つ収率８２％を有した。  1H-NMR(400M, DMSO-d6) δ 15.08(br, 1H), 11.92(br, 1H), 9.12(t, 1H), 6.40(d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.25(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.16(t, 2H), 2.20(t, 2H), 1.54-1.43(m, 4H), 1.29(m, 2H)。MS m/z 228.2([M-H]-)。
【０４５９】
２）（Ｚ）−４−（｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−４−オキソ−ブテ−２−エン酸の調製
【０４６０】
【化１３７】
2021535156.tif 000139
【０４６１】
（Ｚ）−６−（３−カルボキシアクリルアミド）ヘキサン酸（４．００ｇ、１７．４５ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、その後Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ；８．０３ｇ、６９．８０ｍＭ、４当量）を添加し、室温で撹拌し、次に−５℃の冷却トラップ内に配置し、２０分間冷却させ、その後２，４，６−トリメチルピリジン（９．３１ｍＬ、６９．８０ｍＭ、４当量）を添加し、２０分間−５℃で継続して撹拌し、無水トリフルオロ酢酸（９．８０ｍＬ、４当量）を、３０分以内でゆっくり滴加した。添加が完了した後、反応溶液を、１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌへ滴下し、クロロホルムにより３〜４回抽出した。有機相を一緒にし、水で３回洗浄し、１ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌで２回洗浄し、飽和ブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ；並びにその後、この有機相を濃縮し、標的生成物を、白色固形物として得、この白色固形物を乾燥させ、秤量したところ５．１１ｇで、収率８９．７４％を有した。  1H-NMR(400M, DMSO-d6) δ 15.13(1H), 9.11(t, 1H), 6.40(d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.25(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.17(q, 2H), 2.81(s, 4H), 2.76(t, 2H), 1.639(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.38(m, 2H)。MS m/z 325.4([M-H]-); 327.5([M+H]+)。
【０４６２】
３）２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （Ｚ）−６−（４−メトキシ−４−オキソ−ブテ−２−エンアミド）ヘキサノエートの調製：
【０４６３】
【化１３８】
2021535156.tif 000140
【０４６４】
（Ｚ）−４−（｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−４−オキソ−ブテ−２−エン酸（１．５０ｇ、４．６ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に撹拌しながら溶解し、無水炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２ｍＭ、２当量）を添加し、その後ヨードメタン（１．３ｇ、９．２ｍＭ、２当量）を滴加し、この反応を、室温で２時間実行した。この反応が完了した後、不溶性の物質を濾過により除去し、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、残渣を、添加した酢酸エチル中に溶解し、生じる混合物を濾過し、濾液を、飽和ブラインにより３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、その後生じる溶液を、シリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固形物として得、この白色固形物を乾燥させ、秤量したところ１．１ｇで、収率６６％を有した。  1H-NMR(400M, CDCl3) δ 8.21(br, 1H), 6.35(d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.13(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.35(q, 2H), 2.84(s, 4H), 2.63(t, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.49(m, 2H)。MS m/z 341.2([M+H]+); 363.2 ([M+Na]+)。
【０４６５】
４）メチル  （Ｓ）−４−［（６−｛［２−（｛５−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝アミノ）−（メチル）−２−オキソエチル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−４−オキソ−ブテ−２−エナートの調製
【０４６６】
【化１３９】
2021535156.tif 000141
【０４６７】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（粗生成物、１３４ｍｇ、０．４ｍＭ、１当量）を、５０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後過剰なＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍＭ、２当量）を添加し、室温で１０分間撹拌し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  （Ｚ）−６−（４−メトキシ−４−オキソ−ブテ−２−エンアミド）ヘキサノエート（１３６ｍｇ、０．４ｍＭ、１当量）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ−黄色の粘稠な油状物（粗生成物、３００ｍｇ、収率＞１００％）を得た。生じる油状物を、直接次反応において使用した。  MS m/z 561.22([M+H]+); 583.20 ([M+Na]+)。
【０４６８】
５）メチル  （（Ｓ）−４−｛（２−｛［２−（｛２−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシメチル｝フェニル｝アミノ）−２−オキソエチルアミノ］ヘキシル｝アミノ）−４−オキソ−ブテ−２−エナート（Ｌ０６）の調製
【０４６９】
【化１４０】
2021535156.tif 000142
【０４７０】
実施例１工程１７）記載の方法に従い、メチル  （Ｓ）−４−［（６−｛［２−（｛５−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝アミノ）−（メチル）−２−オキソエチル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−４−オキソ−ブテ−２−エナート（粗生成物、３００ｍｇ、０．５３５ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を順に添加し、この反応を撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去した。生じる残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（２７５ｍｇ、収率７１％）として得た。  1H-NMR(400M, 400M, DMSO-d6) δ 9.06(s, 1H), 8.36-8.30(m, 3H), 8.20-8.16(m, 2H), 7.57(dt, 2H), 7.41(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.22(dd, 1H), 6.27(d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.21(d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.87(d, 2H), 3.62(s, 3H), 3.04(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.41(m, 4H), 1.23(m, 2H)。MS m/z 726.23([M+H]+); 748.22([M+Na]+)。
【０４７１】
６）Ｌ０６−ＭＭＡＥの調製
【０４７２】
【化１４１】
2021535156.tif 000143
【０４７３】
実施例１工程１８）記載の方法に従い、Ｌ０６（６０．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＢｔ（９．４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemsから購入）及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ）を順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、残渣を更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（８７ｍｇ；収率９５％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 1304.7137 [M+H]+; 1326.6957 [M+Na]+。
【０４７４】
７）ＡＤＣ−６の調製
【０４７５】
【化１４２】
2021535156.tif 000144
【０４７６】
実施例１工程１９）記載の方法に従い、Ｌ０６−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−６を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４７７】
実施例７：ＡＤＣ−７の調製
１）３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２−［２−（３−｛［２−（｛５−（ヒドロキシルメチル）−２−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−３−オキソ−プロポキシ）エトキシ］エチル｝プロピオンアミドの調製
【０４７８】
【化１４３】
2021535156.tif 000145
【０４７９】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、その後過剰量のＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その後中間体ＰＥＧ２（０．６８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘稠な油状物（粗生成物、３８０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。生じる油状物を、直接次反応において使用した。  MS m/z 646.24 ([M+H]+); 668.22([M+Na]+)。
【０４８０】
２）炭酸  ３−［１６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，１４−ジオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１３−ジアルキルアミド］−４−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルエステル  ４−ニトロフェニルエステル（Ｌ０７）の調製
【０４８１】
【化１４４】
2021535156.tif 000146
【０４８２】
実施例１工程１７）記載の方法に従い、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２−［２−（３−｛［２−（｛５−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝アミノ）−２−オキソ−エチル］アミノ｝−３−オキソ−プロポキシ）エトキシ］エチル｝プロピオンアミド（粗生成物、３５０ｍｇ、０．５４２ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去した。生じる残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を淡黄色固体粉末（１８０ｍｇ、０．２２ｍＭ、収率４１％）として得た。  1H-NMR(400M, 400M, DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.31(dt, 2H), 8.12(s, 1H), 8.02(t, 1H), 7.56(dt, 2H), 7.41(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.00(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.89(d, 2H), 3.65-3.45(m, 10H), 3.14(m, 4H), 2.30(m, 4H)。MS m/z 811.24([M+H]+); 833.22([M+Na]+)。
【０４８３】
３）Ｌ０７−ＭＭＡＥの調製
【０４８４】
【化１４５】
2021535156.tif 000147
【０４８５】
実施例１工程１８）記載の方法に従い、Ｌ０７（６８．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、次にＨＯＢｔ（９．４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemsから購入）及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ）を順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、残渣を更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（７６ｍｇ、収率７８％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 1389.7299 [M+H]+; 1411.7091 [M+Na]+。
【０４８６】
４）ＡＤＣ−７の調製
【０４８７】
【化１４６】
2021535156.tif 000148
【０４８８】
実施例１工程１９）記載の方法に従い、Ｌ０７−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−７を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０４８９】
実施例８：ＡＤＣ−８の調製
１）１−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピオニルアミノ］−Ｎ−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル−３，６，９，１２−テトラオキサ−ペンタデカン−１５−アミドの調製
【０４９０】
【化１４７】
2021535156.tif 000149
【０４９１】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その後中間体ＰＥＧ４（２０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘稠な油状物（粗生成物、４００ｍｇ。収率＞１００％）を得た。生じる油状物を、直接次反応において使用した。  MS m/z 734.30([M+H]+); 756.28 ([M+Na]+)。
【０４９２】
２）炭酸  ３−［２２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，２０−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９−ジアザ−ジベンズアミド］−４−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−ベンジルエステル  ４−ニトロフェニルエステル（Ｌ０８）の調製
【０４９３】
【化１４８】
2021535156.tif 000150
【０４９４】
実施例１工程１７）記載の方法に従い、１−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピオニルアミノ］−Ｎ−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル−３，６，９，１２−テトラオキサ−ペンタデカン−１５−アミド（粗生成物、０．４ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を黄色油状物（２００ｍｇ、０．２２ｍＭ、収率５６％）として得た。  1H-NMR(400M, 400M, DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.31(dt, 2H), 8.12(s, 1H), 8.02(t, 1H), 7.56(dt, 2H), 7.41(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.00(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.89(d, 2H), 3.65-3.45(m, 18H), 3.14(m, 4H), 2.30(m, 4H)。MS m/z 899.31([M+H]+); 921.29([M+Na]+)。
【０４９５】
３）Ｌ０８−ＭＭＡＥの調製
【０４９６】
【化１４９】
2021535156.tif 000151
【０４９７】
実施例１工程１８）記載の方法に従い、Ｌ０８（７５．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコに添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、その後ＨＯＢｔ（９．４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemsから購入）及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ）を、順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を、減圧下の濃縮により除去し、残渣を更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（５０．７ｍｇ；収率４９％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 739.3961 [M+2H]2+; 750.3850 [M+H+Na]2+; 761.3793 [M+2Na]2+。
【０４９８】
４）ＡＤＣ−８の調製
【０４９９】
【化１５０】
2021535156.tif 000152
【０５００】
実施例１工程１９）記載の方法に従い、Ｌ０８−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−８を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０５０１】
実施例９：ＡＤＣ−９の調製
１）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−アミドの調製
【０５０２】
【化１５１】
2021535156.tif 000153
【０５０３】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その後中間体ＰＥＧ６（２４０．６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘稠な油状物（粗生成物、４００ｍｇ、収率＞１００％）を得た。生じる油状物を、直接次反応において使用した。  MS m/z 822.36([M+H]+); 844.33 ([M+Na]+)。
【０５０４】
２）炭酸  ３−［２８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，２６−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−３，２５−アミド］−４−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルエステル  ４−ニトロフェニルエステル（Ｌ０９）の調製
【０５０５】
【化１５２】
2021535156.tif 000154
【０５０６】
実施例１工程１７）記載の方法に従い、１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−アミド（粗生成物、３２９ｍｇ、０．４ｍＭ、１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を、順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を、減圧下の濃縮により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を黄色油状物（１３０ｍｇ、収率３３％）として得た。  1H-NMR(400M, 400M, DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.31(dt, 2H), 8.12(s, 1H), 8.02(t, 1H), 7.56(dt, 2H), 7.41(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.00(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.89(d, 2H), 3.65-3.45(m, 26H), 3.14(m, 4H), 2.30(m, 4H)。MS m/z 987.36([M+H]+); 1009.34([M+Na]+)。
【０５０７】
３）Ｌ０９−ＭＭＡＥの調製
【０５０８】
【化１５３】
2021535156.tif 000155
【０５０９】
実施例１工程１８）記載の方法に従い、Ｌ０９（８２．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＢｔ（９．４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemから購入）及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ）を、順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を、減圧下の濃縮により除去し、残渣を更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（４２ｍｇ；収率３８％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 1587.8142 [M+Na]+; 783.4223 [M+2H]2+。
【０５１０】
４）ＡＤＣ−９の調製
【０５１１】
【化１５４】
2021535156.tif 000156
【０５１２】
実施例１工程１９）記載の方法に従い、Ｌ０９−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−９を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０５１３】
実施例１０：ＡＤＣ−１０の調製
１）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミドの調製
【０５１４】
【化１５５】
2021535156.tif 000157
【０５１５】
２−アミノ−Ｎ−［５−ヒドロキシメチル−２−（３−メチル−２−ニトロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メトキシ）−フェニル］−アセトアミド（１３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのナス型フラスコへ添加し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、その後中間体ＰＥＧ８（２７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘稠な油状物（粗生成物、４１０ｍｇ、収率＞１００％）を得た。生じる油状物を、直接次反応において使用した。  MS m/z 910.41([M+H]+); 932.39 ([M+Na]+)。
【０５１６】
２）炭酸  ３−［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザ−トリアザアミド］−４−［（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルエステル  ４−ニトロフェニルエステル（Ｌ１０）の調製
【０５１７】
【化１５６】
2021535156.tif 000158
【０５１８】
実施例１工程１７）記載の方法に従い、１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（４１０ｍｇ、０．４５ｍＭ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸ビス（ｐ−ニトロフェニル）（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１２時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を黄色油状物（２８０ｍｇ、収率５８％）として得た。  1H-NMR(400M, 400M, DMSO-d6) δ 9.07(s, 1H), 8.41(m, 1H), 8.31(dt, 2H), 8.13(s, 1H), 8.04(t, 1H), 7.57(dt, 2H), 7.41(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.00(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.90(d, 2H), 3.65-3.46(m, 32H), 3.15(m, 4H), 2.31(m, 4H)。MS m/z 1075.40([M+H]+); 1097.38([M+Na]+)。
【０５１９】
３）Ｌ１０−ＭＭＡＥの調製
【０５２０】
【化１５７】
2021535156.tif 000159
【０５２１】
実施例１工程１８）記載の方法に従い、Ｌ０９（９０．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのナス型フラスコへ添加し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、その後ＨＯＢｔ（９．４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＭＭＡＥ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、Concortis Biosystemsから購入)及びＤＩＰＥＡ（１８．１ｍｇ）を、順に添加し、この反応を、撹拌しながら室温で１８時間実行した。この反応が完了した後、溶媒を減圧下の濃縮により除去し、残渣を更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（７２ｍｇ；収率６２％）として得た。  HRMS (ESI) m/z: 827.4484 [M+2H]2+; 838.4369 [M+H+Na]2+; 849.4286 [M+2Na]2+。
【０５２２】
４）ＡＤＣ−１０の調製
【０５２３】
【化１５８】
2021535156.tif 000160
【０５２４】
実施例１工程１９）記載の方法に従い、Ｌ１０−ＭＭＡＥ複合体を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０(Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入、ハーセプチンのバイオシミラー)へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体ＡＤＣ−１０を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０５２５】
実施例１１：抗体−リンカー−（毒素置換基）複合体の調製
１）この毒素置換基の調製経路及び構造は、下記のようである：
【０５２６】
【化１５９】
2021535156.tif 000161
【０５２７】
（１）Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ａｎの調製：
【０５２８】
【化１６０】
2021535156.tif 000162
【０５２９】
Ｎ−Ｂｏｃ−バリン（Ｂｏｃ−Ｖａｌ、２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、その後アニリン（０．９３ｇ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＤＣＣ（２．３９ｇ、１１ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、この反応を、撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、不溶性の固形副産物ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を、濾過により除去し、得られた濾液を減圧下で濃縮し、更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を白色固体粉末（２．２ｇ、収率７５％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z: 293.1 [M+H]+; 315.2 [M+Na]+。
【０５３０】
（２）Ｖａｌ−Ａｎの調製：
【０５３１】
【化１６１】
2021535156.tif 000163
【０５３２】
工程（１）で得られた生成物Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ａｎ（５．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ／Ｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、その後ＴＦＡ（１２．５ｍＬ）をこの反応溶液へ添加し、この反応を撹拌しながら室温で一晩実行した。この反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、更にカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的生成物を淡黄色の油状液体（２．８ｇ、収率８８％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (br, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 7.4Hz, 1H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI)m/z: 193.1 [M+H]+; 215.1 [M+Na]+。
【０５３３】
（３）Ｂｏｃ−Ｖａｌ’−Ｖａｌ−Ａｎの調製：
【０５３４】
【化１６２】
2021535156.tif 000164
【０５３５】
Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−バリン（Ｖａｌ’、０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後ＥＤＣＩ（０．５８ｇ、３ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＨＯＢｔ（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ／Ｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を、順に添加し、この反応を撹拌しながら室温で１時間実行し、その後Ｖａｌ−Ａｎ（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を添加し、この反応を撹拌しながら室温で一晩継続した。この反応が完了した後、溶媒を濃縮により除去し、粗生成物を得、この粗生成物を更に乾燥させ、淡ピンク色の固体粉末（０．４３ｇ、収率４２％）を得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (d, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 4.23 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.87-0.78 (m, 12H)。MS (ESI)m/z: 406.2 [M+H]+; 428.3 [M+Na]+。
【０５３６】
（４）Ｖａｌ’−Ｖａｌ−Ａｎの調製：
【０５３７】
【化１６３】
2021535156.tif 000165
【０５３８】
工程（３）で得られたＢｏｃ−Ｖａｌ’−Ｖａｌ−Ａｎ（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、その後ＴＦＡ（１．２５ｍＬ）をこの反応溶液へ添加し、この反応を撹拌しながら室温で３時間実行した。この反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルにより再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、その後濃縮し、生成物を酢酸エチルから再結晶し、生成物を白色粉末状固形物（０．３１ｇ、収率９９％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.89 (m, 12H)。MS (ESI)m/z: 306.22 [M+H]+; 328.20 [M+Na]+。
【０５３９】
２）Ｌ０１−（毒素置換基）複合体（ＬＴ−０１）の調製
【０５４０】
【化１６４】
2021535156.tif 000166
【０５４１】
リンカーＬ０１を原料として使用し、Ｌ０１−（毒素置換基）複合体（ＬＴ−０１）を、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体の方法に類似した調製方法を使用し、合成した。標的生成物を、白色固体粉末（収率８１％）として得た。  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.89-0.78 (m, 12H)。MS (ESI) m/z: 860.6 [M+H]+; 882.6 [M+Na]+; 898.6 [M+K]+; 858.5 [M-H]-;904.4 [M+Cl]-。
【０５４２】
３）抗体−リンカー−（毒素置換基）複合体の調製
【０５４３】
【化１６５】
2021535156.tif 000167
【０５４４】
文献(Int J Mol Sci. 2017, 18(9): e1860)に記載された方法を使用することにより、複合体ＬＴ−０１を、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０（本明細書において以後ネイキッド抗−ｍｉｌ４０と称す）へカップリングさせ、標的抗体−薬物複合体を得、ここでＭＡＢは、モノクローナル抗体を表し、及び薬物の抗体に対する比（ＤＡＲ）ｎは、約４であった。
【０５４５】
実施例１２：ＡＤＣ（ＤＡＲ：約４）のインビトロ細胞傷害性の評価
この実施例において、実施例１〜１０において調製したＡＤＣ、毒素ＭＭＡＥ及びネイキッド抗−ｍｉｌ４０を、インビトロ細胞傷害性に関して評価した。試験した細胞株は、抗原ＨＥＲ２−陽性乳癌細胞株ＢＴ−４７４及びＨＣＣ１９５４、抗原ＨＥＲ２−陽性卵巣癌細胞株ＳＫ−ＯＶ−３、抗原ＨＥＲ２−陽性胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７、抗原ＨＥＲ２−弱陽性乳癌細胞株ＭＣＦ−７、及び抗原ＨＥＲ２−陰性乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８を含んだ（前記細胞株は全て、ＡＴＣＣから購入した）。
【０５４６】
本試験において使用した試薬、装置及び消耗品を、下記表に説明した：
【０５４７】
【表１】
2021535156.tif 000168
【０５４８】
試験プロセスは、下記のようであった：
（１）細胞解凍
標的細胞を含むバイアルを、３７℃の水浴内でおだやかに撹拌し、解凍した。
内容物が解凍した後、バイアルを水浴から取りだし、７０％エタノールの含浸又は噴霧により汚染を除去した。
バイアルの内容物を、完全培地９ｍＬ（細胞株ＢＴ−４７４及びＭＣＦ−７に関しては、ＤＭＥＭ培地を使用し；細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７、ＨＣＣ１９５４及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８に関しては、ＲＰＭＩ１６４０培地を使用し；細胞株ＳＫ−ＯＶ−３に関しては、マッコイ５Ａ培地を使用し；以下に記載した培地は、これと同じであった）を含有する遠心チューブに移し、遠心分離した（２００ｇ；５分間）。
細胞を、培養培地中に再浮遊させ、沈降させ、面積７５ｃｍ２の培養フラスコへ分布させた。
生じる培養物を、Galaxy(登録商標)ＣＯ２インキュベーター(48R、#CO48312044)内、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションし、インキュベーター内の酸素濃度は、０．１％であった。
【０５４９】
（２）細胞の増殖
これらの細胞を、１０％ＰＢＳ（熱で失活した）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を含有する培地において、比１：４で、１週間に３回継代した。
継代した細胞に関して、接着細胞を最初に、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液（３ｍＬ）により洗浄し、次にトリプシン／ＥＤＴＡ（３ｍＬ、Ｔ７５フラスコ）を添加し、回転させ、細胞を均等に被覆させた。生じる培養物を、細胞が剥離するまで、３７℃でインキュベーションした。顕微鏡により観察し、細胞が剥離したことを確認し、その後等容積の細胞培養培地を添加し、トリプシンを不活性化させ、剥離した細胞を収集し、且つ２００ｇで５分間遠心し、その後新鮮な培養培地中に再浮遊させた。
【０５５０】
（３）化合物の調製
化合物ストック溶液を、１：３の比で連続希釈し、１０種の希釈溶液を作製した（化合物ストック溶液は、濃度約２ｍｇ／ｍＬのＬ−Ｈｉｓ緩衝塩溶液であり、これをＰＢＳで希釈し、試験ポイントの最初の最大濃度は、約５００μｇ／ｍＬであった）；
この化合物溶液１０μＬを、３８４−ウェルプレートに分布した。
【０５５１】
（４）細胞播種
細胞を収穫し、カウントし、細胞数を決定した；
密度を調整した細胞浮遊液３０μＬを、特定した３８４−ウェル細胞培養プレートに添加し；且つ、最終細胞密度は、約１，０００個細胞／ウェルであった；
このプレートを、蓋で覆い、インキュベーター内に配置し、３７℃、５％ＣＯ２及び０．１％Ｏ２で、１６８時間のインキュベーションを行った。
【０５５２】
（５）プレート読み取り
１６８時間後、このプレートを、インキュベーターから取りだし、且つ室温で１５分間平衡化し；
CellTiter Glo試薬を、実験前に３７℃でインキュベーションし；
CellTiter-Glo試薬４０μＬを、試験する各ウェルに添加し(CellTiter-Glo試薬の培地に対する比は、１：１であった）；
その後プレートを、室温で３０分間放置し、その後、細胞計測の測定をEnSpireリーダーにおいて実行した。
【０５５３】
（６）データ解析
阻害率は、下記式で表した：
％阻害＝100×[1−(試料-LC)/(HC-LC)]
式中、ＨＣは、細胞が０．１％ＤＭＳＯでのみ処理されたウェルの測定値を表し、ＬＣは、培地のみ含み細胞を含まないウェルの測定値を表す。
【０５５４】
（７）実験結果
実施例１〜５において調製したＡＤＣのインビトロ細胞傷害性の実験結果を、表１に示した。
【０５５５】
【表２】
2021535156.tif 000169
【０５５６】
これらの結果は、低酸素環境における試験したＡＤＣのインビトロにおける活性試験を通じて、実施例１〜５において調製したＡＤＣは全て、対応するＭＡＢ（ネイキッド抗−ｍｉｌ４０）のそれと比べ、有意により良いインビトロ細胞傷害性を有したことが証明されたことを示した。
実施例７、８及び１０において調製したＡＤＣ−７、ＡＤＣ−８及びＡＤＣ−１０のインビトロ細胞傷害性の実験結果を、表１−１に示した。これらの結果は、ＡＤＣ−７、ＡＤＣ−８及びＡＤＣ−１０は、ＨＥＲ２−陽性ＢＴ−４７４に対し、非常に顕著なインビトロ細胞傷害性を有した（０．１４２〜０．１９９ｎｍｏｌ／Ｌ）ことを示した。抗原ＨＥＲ２−陰性ＭＣＦ−７と比べ、ＨＥＲ２−陽性ＢＴ−４７４に対するＰＥＧ構造リンカーを含むＡＤＣ−７、ＡＤＣ−８及びＡＤＣ−１０のインビトロ細胞傷害性は、５０２〜７０４倍有意に増加し、このことは、この型のＡＤＣは、高い抗原選択性を有することを指摘している。
【０５５７】
【表３】
2021535156.tif 000170
【０５５８】
実施例１３：ＡＤＣ−１の低酸素−依存性細胞傷害性
この実施例において、低酸素活性化型ＡＤＣ−１の低酸素−依存性のインビトロ細胞傷害性を、試験した。試験した細胞株は、抗原ＨＥＲ２−陽性乳癌細胞株ＢＴ−４７４であった。細胞培養プロセスは、実施例１２に説明したものであり、ここで細胞インキュベーター内の酸素濃度は、０．１％、１．０％、５．０％、１０．０％及び２０．０％に個別に設定した。実験結果を、表２に示した。これらの結果は、酸素正常状態条件（酸素濃度２０％）下と比較して、低酸素条件（酸素濃度０．１％）下では、低酸素活性化型ＡＤＣ−１の活性は、１０倍以上増加したのに対し、対応するＭＡＢ（ネイキッド抗−ｍｉｌ４０）及びリンカー−毒素複合体（Ｌ０１−ＭＭＡＥ）は、各々、ほぼ２倍増加したことを示した。
【０５５９】
【表４】
2021535156.tif 000171
【０５６０】
実施例１４：ＡＤＣ−１の時間−依存型細胞傷害性
この実施例において、低酸素活性化型ＡＤＣ−１の時間−依存性のインビトロ細胞傷害性を、調べた。試験した細胞株は、抗原ＨＥＲ２−陽性乳癌細胞株ＢＴ−４７４であった。細胞培養プロセスは、実施例１２において説明したものであり、ここで細胞インキュベーター内の酸素濃度は、０．１％であり、インキュベーション時間は、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間及び９６時間に個別に設定した。結果を、表３に示した。これらの結果は、低酸素活性化型ＡＤＣ−１のインビトロ細胞傷害性は、低酸素時間によって決まり、効果を獲得する速度は、対応するＭＡＢ（ネイキッド抗−ｍｉｌ４０）のそれよりも、有意に速いことを示した。
【０５６１】
【表５】
2021535156.tif 000172
【０５６２】
実施例１５：インビトロ血漿中のＡＤＣ−１の安定性
この実施例において、インビトロ血漿中のＡＤＣ−１及びその対応するリンカー−毒素複合体Ｌ０１−ＭＭＡＥの安定性を調べ、平均ＤＡＲ値約４を有するＡＤＣを選択し、並びにＬ０１−ＭＭＡＥは、対応するＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥを得るために実験前に、ＮＡＣにより処理した。ＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥの調製方法は、Y. Wang、S. Fan、W. Zhong、X. Zhou、S. Liの文献、Int. J. Mo.l Sci. 2017, 18, e1860を参照した。簡単には、ＮＡＣ水溶液（０．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の１２５μＬ及びＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４、３０ｍｍｏｌ／Ｌ）の１２５μＬを、水９００μＬに添加し、先に混合した液体を、よく混合し、且つＤＭＳＯ溶液中ＮＡＣ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）の１００μＬを添加し、その後インキュベーションを、３７℃で５分間実行し、これは、ＨＰＬＣ検出により、全てＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥに転換されたことを示した。
【０５６３】
ＡＤＣ−１及びＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥを、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）により、濃度１００μｇ／ｍＬへ希釈し、等容積のヒト血漿を、希釈のために添加し、生じる混合物をよく混合し、その後滅菌細胞インキュベーター中で、３７℃でインキュベーションし、指定された時点（０時、３時、６時、１２時、２４時、３６時、２日、３日、４日、５日、６日、７日）で、試料を採取し、短期間貯蔵のために−８０℃で貯蔵し、試料採取が完了した後、ＬＣ／ＭＳ分析に供した（オフターゲットＭＭＡＥの品質は、標準曲線法に従い認定した）。結果は、７日間以内に、試験したＡＤＣ−１及びＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥは、有意なＭＭＡＥオフターゲティングを有さないことを示した（図１参照）。この実施例は、本出願において提供されるアリールニトロ−ベースの酵素により切断可能なＡＤＣの型は、理想的な血漿安定性を有することを、予備的に確認した。
【０５６４】
実施例１６：Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体の酵素的薬物−放出性能の評価
１．  試薬及び材料：ヒトNADPH CYP-reducates(Cypexから購入、#CYP004)、ＮＡＤＰＨ(ARKから購入)、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体、リン酸カリウム緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）、ＤＭＳＯ、冷ＭｅＯＨなど。
【０５６５】
２．  操作：
（１）試験される試料のストック溶液の調製：試験される試料は、Ｌ０１−ＭＭＡＥ複合体であり、これは、その後対応するＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥを得るために試験前に、ＮＡＣで処理した。ＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥは、ＤＭＳＯ中に溶解し、濃度１０ｍｍｏｌ／Ｌの試験される試料のストック溶液を調製した；
（２）補因子（ＮＡＤＰＨ）溶液の調製：ＮＡＤＰＨの５０ｍｇを、リン酸緩衝液（３ｍＬ）中に溶解し、最終濃度２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨ溶液を得た；
（３）リン酸カリウム緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）３９０μＬを含むバイアルに、脱酸素のために窒素ガスを充填し、その後ＮＡＤＰＨ溶液（７５μＬ、２０ｍＭ）及びヒトNADPH CYP-reducates（１０μＬ、３ｍｇ／ｍＬ；当初の酵素は３倍希釈した）を、迅速に添加し、生じる混合物を、３７℃で１０分間インキュベーションし；試験される試料のストック溶液（２５μＬ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を、先のインキュベーション溶液へ添加し、反応を開始させ、その後低酸素条件下でインキュベーションした（試験される試料の最初の濃度は、０．５ｍｍｏｌ／Ｌであり；ＤＭＳＯは５％に相当した）；
（４）指定された時点（ｔ＝０、０．５時、１時、２時、４時、１２時、２４時）で、等量の試料（５０μＬ）を、インキュベーション溶液から採取し、冷メタノール２００μＬを添加し、反応を停止させ、その後生じるインキュベーション溶液を、遠心し、タンパク質を除去し；上清を、採取し、ＨＰＬＣにより分析し、標的薬物の放出量を決定した；
（５）インキュベーション溶液試料の各ピークを、ＬＣ／ＭＳにより測定し、定性的パラメータとしてそれらの分子量を決定した（基質、標的生成物、還元後の遷移状態物質を含む）。
【０５６６】
３．  実験結果
この実施例において、薬物−放出を駆動するためのアリールニトロの還元を基にした新規リンカーの酵素的薬物−放出性能を、調べた。アリールニトロの還元は、NADPH-CYP-reducates(E.C. 1.6.2.4)、還元型ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＨ）、及び低酸素環境に左右された。低酸素環境において、ニトロレダクターゼ及び還元型ＮＡＤＰＨが同時に存在する場合、この基質（ＮＡＣ−Ｌ０１−ＭＭＡＥ）は迅速に分解することができるのに対し、対応するブランク群の濃度は、２４時間以内に基本的に有意な変化を示さなかった（図２参照）。同時に、毒素ＭＭＡＥの放出もまた、低酸素、レダクターゼ及びＮＡＤＰＨに依存することが示された（図３参照）。
【０５６７】
実施例１７：インビトロにおける細胞中のＡＤＣ−１の薬物−放出性能の評価
低酸素活性化型ＡＤＣ−１の効果を獲得する機序を探索するために、インビトロにおいて細胞中の毒素ＭＭＡＥを放出するＡＤＣ−１の性能を、この実施例において更に調べた。試験した細胞株は、抗原ＨＥＲ２−陽性乳癌細胞株ＢＴ−４７４及び抗原ＨＥＲ２−陽性胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣから購入）であった。
【０５６８】
試験方法：ＢＴ−４７４を、例として採用した。ＢＴ−４７４細胞を、フラスコ内で、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳ及び０．０１ｍｇ／ｍＬインスリンを含有するＤＭＥＭ培地において、３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度で、培養した。細胞が集密度８０％〜９０％に到達した時点で、細胞を分離し、播種した。約２．０×０６個の数のＢＴ−４７４細胞を、Ｔ７５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％相対湿度で、２日間培養し、集密度５０％〜６０％に到達させた。これらの細胞を同じく、ブランク群及びＡＤＣ投与群に分け、各投与群は、２つ組で含んだ。培地を交換し、投与群の細胞を、ＡＤＣ約１５００ｎｇを含有する前述の培地１５ｍＬと共に、個別に再−培養する一方で、ブランク対照群の細胞は、試験されるＡＤＣを含まない前述の培地と共に、培養した。交換処理が完了した後、細胞を、低酸素条件（１％Ｏ２）下で、各々、１２時間、２４時間及び４８時間培養した（表４及び図４）。培地を廃棄し、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにより分離し、過剰な血清を含有する培地を添加し、トリプシンを不活性化させ、これらの細胞を、１２０ｇで５分間遠心し、対応する培地１０ｍＬを添加し且つ混合した。これらの細胞を、自動セルカウンター(NexcelomCellometer(登録商標)VisionCell Profiler)を用いカウントし、遠心し、冷ＰＢＳ溶液により２回洗浄した。細胞ペレットを、冷メタノール６ｍＬを添加することにより、抽出し；その後浮遊液を、−２０℃で３０分間維持し、１３０００ｇで２０分間遠心した。上清を、窒素ガスの吹き込みにより蒸発させた。生じる残渣を、内部標準（ＩＳ＝１００ｎｍｏｌ／Ｌアルプラゾラム）を含有するメタノール６００μＬ中に再−溶解し、この試料を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０５６９】
実験結果は、投与後２４時間で、大量の細胞内ＭＭＡＥが、ＬＣ／ＭＳにより検出された（図４及び表４参照）のに対し、対応するブランク群においては細胞毒素ＭＭＡＥは検出されなかったことを確認した。ＡＤＣ−１で処理したＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞の抽出物のＨＰＬＣ保持時間は、ＭＭＡＥ標準の保持時間に非常に近く、このことは、０．１％のＯ２分圧条件下で、ＡＤＣ−１は、インビトロにおいて培養されたＮＣＩ−Ｎ８７細胞及びＢＴ−４７４細胞中に保持された細胞毒素ＭＭＡＥをうまく放出することができ、その後この放出された細胞毒素を介して、腫瘍細胞アポトーシスを誘導することができることを確認した（図４）。
【０５７０】
【表６】
2021535156.tif 000173
【０５７１】
実施例１８：ＢＴ−４７４ヒト乳癌細胞のＳＣＩＤマウス異種移植モデルにおけるＡＤＣ−１の有効性の評価
この実施例において、ＨＥＲ２により発現されたヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４（ＡＴＣＣから購入）の異種移植モデルを使用し、被験薬物のインビボにおける有効性を評価し、ここで被験薬物はＡＤＣ−１であり、及び４種の用量群を設定し、且つその用量は、各々、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇであった。同時に、ネイキッド抗体（ｍｉｌ４０）陽性対照群及びビヒクル（通常の食塩水）ブランク対照群を設定した。被験薬物を、生理食塩水中に溶解し、尾静脈注射により投与した。
【０５７２】
ＢＴ−４７４ヒト乳癌細胞（ＡＴＣＣから購入）を、不活化した１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミンを含有するＤＭＥＭ培地において、インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２で、培養した。培養した細胞の最初の濃度は、１×１０６個細胞／ｍｌであり、細胞が満たされた後、これらの細胞を、３〜４日毎の継代のためにボトルに分けた。対数増殖相のこれらの癌細胞を、ＳＣＩＤマウス（雌、６〜８週齢、１８〜２２ｇ、Beijing Ankai Yibo Biotechnology社から購入）の右側面胸部の皮下に接種し、この腫瘍が容積１５０ｍｍ３まで成長した場合、このモデル化は成功した。その後投与を開始し、各用量群の６匹のマウスに、週１回指定した用量を投与し、その投与容積は５ｍＬ／ｋｇであり、投与は合計４回行った。全てのマウスには、エストロゲン（獣医用エストラジオール安息香酸エステル注射、４ｍｇ／２ｍＬ、Sichuan Lansheng Pharmaceutical社から購入）を、癌細胞の接種前日に、実験の終了時まで、週２回、各回４０μｇ／２０μＬを、皮下注射した。ノギスにより腫瘍の長直径及び短直径を測定することにより、腫瘍容積を、週２回測定した。容積の計算式は、以下であった：容積＝０．５×長直径×短直径２。腫瘍容積を測定した時点で、同時にマウスを秤量した。マウス体重の変化と投与時間の間の関係を、記録した。同時に、投与期間中の動物の活動及び摂食などのマウスの生存及び健康状態を、観察した。
【０５７３】
これらの結果は、ＢＴ−４７４ヒト乳癌のＳＣＩＤマウス異種移植モデルにおいて、ＡＤＣ−１は、ネイキッド抗体よりもより良いインビボにおける腫瘍阻害活性を示し、中用量投与群（３ｍｇ／ｋｇ）の被験動物の腫瘍の一部は消失し、並びにこれらの腫瘍は、薬物離脱後も、持続的に消滅し（図５）；同時に、ＡＤＣ−１の４用量群（０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ）において、被験動物の腫瘍消失は、有意な用量−有効性依存型の関係を示し（図６）、ＡＤＣ−１の低用量及び中用量投与群（例えば、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ）の被験動物の腫瘍は、阻害され且つ部分的に消失したのに対し、高用量群（例えば、６．０ｍｇ／ｋｇ）の被験動物の腫瘍は、基本的に完全に消失し、且つ持続的に消滅したことを示した。加えて、ＡＤＣ−１処置群の被験動物は、処置プロセス期間中及び薬物離脱した観察期間に、有意な体重減少を示さず、このことは、ＡＤＣ−１は、治療的用量で予備的に安全であることを指摘している（図７）。前述の研究は、本出願において提供されたアリールニトロ−ベースのＡＤＣは、固形癌に関して良好な治療的潜在能力を有することを指摘した。
【０５７４】
実施例１９：ＮＣＩ−Ｎ８７ヒト胃癌細胞のヌードマウス異種移植モデルにおけるＡＤＣ−１の有効性の評価
この実施例において、ＨＥＲ２により発現されたヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＡＴＣＣから購入）の異種移植モデルを使用し、被験薬物の有効性を評価し、ここで被験薬物はＡＤＣ−１であり、３種の用量群を設定し、その用量は、各々、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇであった。同時に、ネイキッド抗体（ｍｉｌ４０）陽性対照群、ビヒクル（通常の食塩水）ブランク対照群、化学療法薬（臨床用ドセタキセル、Zhejiang Hisun Pharmaceutical社から購入）対照群、及びＡＤＣ−１／化学療法薬併用投与群を設定した。被験薬物は、生理食塩水中に溶解し、尾静脈注射により投与した。
【０５７５】
ＮＣＩ−Ｎ８７胃腺癌細胞（ＡＴＣＣから購入）を、不活化した１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミンを含有するＤＭＥＭ培地において、インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２で、培養した。培養した細胞の最初の濃度は、１×１０６個細胞／ｍｌであり、細胞が満たされた後、これらの細胞を、３〜４日毎の継代のためにボトルに分けた。対数増殖相のこれらの癌細胞を、５×１０６個細胞／０．１ｍＬで、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌、６〜８週齢、１８〜２２g、Beijing Ankai Yibo Biotechnology社から購入）の右側面胸部の皮下に接種した。この腫瘍が容積１５０ｍｍ３まで成長した場合、このモデル化は成功した。その後投与を開始し、各用量群の６匹のマウスに、週１回指定した用量を投与し、その投与容積は５ｍＬ／ｋｇであり、投与は合計４回行った。ノギスにより腫瘍の長直径及び短直径を測定することにより、腫瘍容積を、週２回測定した。容積の計算式は、以下であった：容積＝０．５×長直径×短直径２。腫瘍容積を測定した時点で、同時にマウスを秤量した。マウス体重の変化と投与時間の間の関係を、記録した。同時に、投与期間中の動物の活動及び摂食などのマウスの生存及び健康状態を、観察した。
【０５７６】
これらの結果は、ＡＤＣ−１は、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７の異種移植モデルにおいても、有意な用量−依存型関係を示したことを示した（図８）。ビヒクルブランク群及び同じ用量（５ｍｇ／ｋｇ）のネイキッド抗体陽性対照群と比べ、ＡＤＣ−１は、治療的利点において有意差を示した（Ｐ（ビヒクル対ＡＤＣ）＝０．０１７８、Ｐ（ｍＡｂ対ＡＤＣ）＝０．００２８）（図９）。加えて、単独投与と比べ、併用投与群は、最良の腫瘍阻害活性を有し；併用投与群の有効性は、ＡＤＣ−１単独投与群よりも有意に優れ（Ｐ＝０．００９７）たが、これは、化学療法薬と比べた有意な治療的利点を有さなかった（Ｐ＝０．６４３０）（図１０）。この理由は、選択した用量が、十分に妥当ではなかったからであろう。しかし、投与及び治療の過程において、全てのＡＤＣ−１投与群の動物は、一定又はわずかに増加した体重を有したが、化学療法薬群（ドセタキセル）の動物は、有意な体重減少を示し（Ｐ（ビヒクル対ドセタキセル）＝０．０４２２）、このことは、ある程度は、ＡＤＣ−１は、化学療法薬よりもより安全であることを反映している（図１１）。
【０５７７】
実施例２０：ＡＤＣ−１のインビボにおける安全性評価
この種のＡＤＣ−１の安全性を更に確認するために、正常ＣＤ−１マウスモデルにおけるＡＤＣ−１の最大耐量（ＭＴＤ）を、この実施例において更に評価した。ＣＤ−１マウスは、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology社から購入した。この実験の全ての動物は、Pharmaron Beijingの施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により承認されたプロトコールに従い飼育した。各試験用量群は、６匹のＣＤ−１マウス（３匹の雄及び３匹の雌）を有し、それらは７〜９週齢で、平均体重２２〜４０ｇ（雄）及び２０〜３５ｇ（雌）であった。ＡＤＣ−１又はネイキッド抗体ｍｉｌ４０又はＡＤＣ−ａは、尾静脈注射により投与し、且つ５種の用量群を、各薬物について設定し、ここでこれらのＡＤＣ−１用量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１６０ｍｇであるのに対し、ｍｉｌ４０及びＡＤＣ−ａの用量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１２０ｍｇであった。投与後、全ての被験動物を、体重変化について１日１回モニタリングし、及び動物行動は、１日２回檻の横から観察した。これらの観察記録は、動物の死亡又は突然死、動物の一般的健康状態、並びに薬物毒性の症状を含んだ。詳細な臨床の観察は、皮膚、体毛、目及び粘膜の変化、呼吸器系の変化、循環器系、自律神経系及び中枢神経系、動物の体の動き及び行動パターンを含んだ。最終観察後、全ての生存動物を、９０％〜１００％の二酸化炭素の吸入により安楽死させた。
【０５７８】
ＡＤＣ−ａの構造式を、以下に示した（ＡＤＣ−ａの調製方法は、International Journal of Molecular Sciences, 2017, 18(9): 1860の関連する説明を参照）。
【０５７９】
【化１６６】
2021535156.tif 000174
【０５８０】
図１２を参照し、実験結果は、ネイキッド抗体ｍｉｌ４０同様、ＡＤＣ−１投与群の被験動物は、投与用量１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ及び１６０ｍｇ／ｋｇで、明らかな有害反応、動物の体重減少又は死亡を示さず、これは、ＡＤＣ−１は、非常に高い治療的安全性ウインドウを有し、且つ治療的用量又は更に大きい用量で投与される場合に、被験動物において明らかな不耐性を引き起こさないことを指摘した。対照として、従来型のカテプシン切断ジペプチド型ＡＤＣ−６は、用量８０ｍｇ／ｋｇでの投与の最初の６日間に、持続的体重減少を示し、この試験の最終段階で、脱毛及び疥癬などの一般的有害反応が存在し；並びに、ＡＤＣ−６の用量１２０ｍｇ／ｋｇでは、被験動物の半数が、投与後１週間以内に死亡した。この実施例の実験データは、本出願において提供されたアリールニトロリンカーを含む酵素的に切断可能なＡＤＣの適用の潜在能力は、従来型のジペプチドリンカーを含む酵素的に切断可能なＡＤＣよりもより優れていることを示した。
【０５８１】
最後に、以下のことに留意されたい：前記実施例は、本出願の技術的解決の例証のためのみに使用され、限定しないこと；本出願は、好ましい実施例を参照し詳細に説明されているが、当業者は、本出願の技術的解決の精神から逸脱することなく、本出願の具体的実施を修飾することができるか、又は技術的特徴の一部を、同等に置き換えることができ、並びにそれらは全て、本出願により保護されるべきと考えられる技術的解決の範囲内であることは、理解されなければならない。
【図１】
2021535156.tif 000234
【図２】
2021535156.tif 000235
【図３】
2021535156.tif 000236
【図４Ａ】
2021535156.tif 000237
【図４Ｂ】
2021535156.tif 000238
【図４Ｃ】
2021535156.tif 000239
【図５】
2021535156.tif 000240
【図６】
2021535156.tif 000241
【図７】
2021535156.tif 000242
【図８】
2021535156.tif 000243
【図９】
2021535156.tif 000244
【図１０】
2021535156.tif 000245
【図１１】
2021535156.tif 000246
【図１２】
2021535156.tif 000247
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月28日(2021.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物又はそれらの塩：
【化１】
2021535156.tif 000248
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【化２】
2021535156.tif 000249
であり；
Ｒ４は：
【化３】
2021535156.tif 000250
であり；並びに、
【化４】
2021535156.tif 000251
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化５】
2021535156.tif 000252
であり；
Ｗは、連結基を表し、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａにより表される構造を有する、請求項１記載の化合物又はそれらの塩：
【化６】
2021535156.tif 000253
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又は
【化７】
2021535156.tif 000254
であり；
Ｒ４は、
【化８】
2021535156.tif 000255
であり；並びに、
【化９】
2021535156.tif 000256
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化１０】
2021535156.tif 000257
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６である）。
【請求項３】
化合物：
【化１６】
2021535156.tif 000258
が：
【化１７】
2021535156.tif 000259
からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３又は式Ｉ−４により表される構造を有し：
【化１８】
2021535156.tif 000260
ここで、Ｒ４、Ｒ１０及びＬは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義され；または、
前記化合物は、式Ｉ−５、式Ｉ−６、式Ｉ−７又は式Ｉ−８により表された構造を有し：
【化１９】
2021535156.tif 000261
ここで、Ｒ１０及びＬは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義され；または、
式Ｉもしくは式Ｉａにより表された化合物は、式Ｉ−９、式Ｉ−１０、式Ｉ−１又は式Ｉ−１２により表された構造を有し：
【化２０】
2021535156.tif 000262
ここで、Ｌは、請求項１〜３のいずれか一項記載のように定義される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項５】
前記化合物は、以下からなる群から選択される：
【化２１】
2021535156.tif 000263
【化２２】
2021535156.tif 000264
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項６】
抗体−薬物複合体の調製における、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の使用。
【請求項７】
式ＩＩにより表された化合物又はそれらの塩：
【化２３】
2021535156.tif 000265
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【化２４】
2021535156.tif 000266
であり；並びに、
【化２５】
2021535156.tif 000267
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化２６】
2021535156.tif 000268
であり；
Ｗは、連結基を表し、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩａにより表される構造を有する、請求項７記載の化合物又はそれらの塩：
【化２７】
2021535156.tif 000269
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は：
【化２８】
2021535156.tif 000270
であり；並びに、
【化２９】
2021535156.tif 000271
において、２個のカルボニル基は、Ｃ＝Ｃ二重結合の同側に配置され、これはシス構造であり、Ｒ１１は、Ｃ１−６線状又は分岐状アルキルであり、且つＲ１１は、ハロゲン及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により任意に単−又は多−置換され；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ  又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化３０】
2021535156.tif 000272
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１である）。
【請求項９】
Ｂは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒素及びその誘導体からなる群から選択される、請求項７又は８記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１０】
【化３５】
2021535156.tif 000273
は：
【化３６】
2021535156.tif 000274
からなる群から選択される、請求項７又は８記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＩＩ−１、式ＩＩ−２、式ＩＩ−３又は式ＩＩ−４により表される構造を有し：
【化３７】
2021535156.tif 000275
ここで、Ｒ４、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；または、
前記化合物は、式ＩＩ−５、式ＩＩ−６、式ＩＩ−７又は式ＩＩ−８により表される構造を有し：
【化３８】
2021535156.tif 000276
ここで、Ｒ１０、Ｌ及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；または、
前記化合物は、式ＩＩ−９、式ＩＩ−１０、式ＩＩ−１１、式ＩＩ−１２又は式ＩＩ−１３により表される構造を有し：
【化３９】
2021535156.tif 000277
ここで、Ｒ１０及びＢは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義され；または、
式ＩＩもしくは式ＩＩａにより表された化合物は、式ＩＩ−１４、式ＩＩ−１５、式ＩＩ−１６、式ＩＩ−１７又は式ＩＩ−１８により表される構造を有し：
【化４０】
2021535156.tif 000278
ここで、Ｂは、請求項７〜１０のいずれか一項に説明されたように定義される、請求項７〜１０のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１２】
前記化合物は、以下からなる群から選択される：
【化４１】
2021535156.tif 000279
【化４２】
2021535156.tif 000280
【化４３】
2021535156.tif 000281
請求項７〜１０のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１３】
抗体−薬物複合体の調製における、請求項７〜１２のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩の使用。
【請求項１４】
式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ’により表される化合物、又はそれらの塩：
【化４４】
2021535156.tif 000282
（式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化４５】
2021535156.tif 000283
であり；
Ｗは、連結基を表し、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；
ｎは、０．５〜８．５の数である）。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＩＩＩａにより表される構造を有する：
【化４６】
2021535156.tif 000284
(式中：
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｘは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）又は硫黄原子（Ｓ）であり；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、アリール−縮合した−ヘテロシクリル又はヘテロアリール−縮合した−ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はシアノであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ３Ｈ６、−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ８ＮＨ６、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ又は−ＣＨ２−ＳＨであり；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＯ（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉ−（ＣＨ２）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇ−（ＣＨ２）ｈ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｂ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＨ３］−、
【化４７】
2021535156.tif 000285
であり；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｉは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
各ｊは、独立して１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり；
ｋは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｈは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｂは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｄは、１、２、３、４、５又は６であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
ｆは、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｂは、薬物、細胞毒、検出試薬、診断試薬及び標的化担体からなる群から選択される、活性化合物であり、Ｂは、この活性化合物分子中でＮ原子又はＯ原子を介して、部位＊又は部位＊＊へカップリングされており；
ｔは、０又は１であり；
Ａは、タンパク質、抗体、ポリペプチド、酵素及び小型分子からなる群から選択される標的化化合物であり；
ｎは、０．５〜８．５の数である）、請求項１４記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１６】
Ｂは、アウリスタチン、モノメチル−アウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、マイタンシン又はそれらの誘導体（マイタンシノイド、ＤＭ１、ＤＭ３、ＤＭ４）、パクリタキセル、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、カンプトテシン、ＰＢＤ（ピロロベンゾジアゼピン）細胞毒素及びその誘導体からなる群から選択され；
Ａは、抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ペルツズマブ（パージェタ）、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ（ベクチビックス）、リツキシマブ（リツキサン）、アレムツズマブ（キャンパス）、イブリツモマブ（ゼバリン）、トシツモマブ（ベキサール）、オファツムマブ（アーゼラ）、ベバシズマブ（アバスチン）、イピリムマブ（ヤーボイ）、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オプジーボ）、アベルマブ（バベンチオ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、デュルバルマブ（イミフィンジ）、サシツズマブ、ロバルピツズマブ、及びそれらの生物学的アナログからなる群から選択され；
Ａは、標的化化合物分子のＳ原子を介して、部位♯へカップリングされている、請求項１４又は１５記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１７】
【化５１】
2021535156.tif 000286
が、以下からなる群から選択される：
【化５２】
2021535156.tif 000287
請求項１４又は１５記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式ＩＩＩ−１、式ＩＩＩ−２、式ＩＩＩ−３又は式ＩＩＩ−４により表される構造を有し：
【化５３】
2021535156.tif 000288
ここで、Ａ、Ｒ１０、Ｌ、Ｂ及びｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義され；または、
前記化合物は、式ＩＩＩ−５、式ＩＩＩ−６、式ＩＩＩ−７、式ＩＩＩ−８又は式ＩＩＩ−９により表される構造を有し：
【化５４】
2021535156.tif 000289
ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ１０及びｎは、請求項１３〜１６のいずれか一項に説明されたように定義され；または、
前記化合物は、式ＩＩＩ−１０、式ＩＩＩ−１１、式ＩＩＩ−１２、式ＩＩＩ−１３又は式ＩＩＩ−１４により表される構造を有し：
【化５５】
2021535156.tif 000290
ここで、Ａ、Ｂ及びｎは、請求項１４〜１７のいずれか一項に説明されたように定義される、請求項１４〜１７のいずれか一項の化合物又はそれらの塩。
【請求項１９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される：
【化５６】
2021535156.tif 000291
【化５７】
2021535156.tif 000292
【化５８】
2021535156.tif 000293
ここで、ＭＡＢは、モノクローナル抗体、好ましくは抗−ＨＥＲ２ヒト化モノクローナル抗体ｍｉｌ４０であり、並びにｎは、請求項１４〜１７のいずれか一項に説明されたように定義されている、請求項１４〜１７のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項２０】
請求項１４〜１９のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩を少なくとも１種、及び１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１４〜１９のいずれか一項記載の化合物又はそれらの塩を含む、疾患又は病態の診断、予防又は治療のため、或いは疾患又は病態の重症度の緩和のための組成物であって、ここで、この疾患又は病態が、腫瘍、感染症、血液学的疾患、代謝性疾患、及び炎症からなる群から選択される、組成物。
【請求項２２】
前記腫瘍は、癌、リンパ腫、リンパ系腫瘍、芽細胞腫、肉腫及び白血病からなる群から選択される、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
前記癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２−陽性乳癌）；扁平細胞癌（例えば、扁平上皮癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及び肺の扁平細胞癌を含む、肺癌；腹膜癌；肝臓癌；胃癌；消化管癌；膵臓癌；膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；尿道癌；肝細胞腫瘍；乳癌；腸管癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎臓癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；メラノーマ；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫；脳腫瘍；胆嚢癌；食道癌；胆管癌；頭頸部癌及び関連した転移性腫瘍からなる群から選択される、請求項２２記載の組成物。
【国際調査報告】
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