(57)【要約】  一態様において、本発明は下記式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、水和物、及び異性体を提供する。別の態様において、本発明は治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することにより、骨形成を必要とする対象において促進する方法を提供する。また、本発明は整形外科用及び歯周機器、並びに式Ｉの化合物を使用した腎疾患、糖尿病、骨減少、及び癌の治療方法を提供する。2021535091.tif 000064
2021535091.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉによる化合物：
【化１】
2021535091.tif 000054
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2はそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ、及び水酸基（−ＯＨ）から独立して選択され、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2のうち２つ以下がＨであり、
Ａは、
【化２】
2021535091.tif 000055
であり、
ＲNはヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロシクリル部分は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式のヘテロシクリルから選択され、前記単環式ヘテロシクリルは４〜７個の環員を含み、前記縮合二環式ヘテロシクリル及び前記架橋二環式ヘテロシクリルは７〜１０個の環員を含み、各ヘテロシクリル部分は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される環員として１〜３個のヘテロ原子を有し、各ヘテロシクリル部分は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含み、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、
前記ヘテロアリール部分は、５〜１０個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、及び
Ｒ5はそれぞれ、水酸基（−ＯＨ）、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-4ヘテロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、フッ素（Ｆ）、及びメトキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1cは、水素（Ｈ）又はフッ素（Ｆ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1dは、水素（Ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1bは、メトキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1aは、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1aは、フッ素（Ｆ）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2は、水素（Ｈ）、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2は、Ｃ1-6ハロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2は、ＣＦ3である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2は、ＣＨ3である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲNは、ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲNは、
【化３】
2021535091.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲNは、
【化４】
2021535091.tif 000057
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲNは、
【化５】
2021535091.tif 000058
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲNは、
【化６】
2021535091.tif 000059
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲNは、単環式ヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
前記単環式ヘテロシクリルは、それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲNは、縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
前記縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルは、
それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換された、
【化７】
2021535091.tif 000060
からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立してＨ又はハロゲンであり、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり、並びに
ＲNは、１〜３個のＲ5置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリル部分は、単環式、架橋二環式、又は縮合二環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1aは、ハロゲンであり、
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシであり、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立して水素（Ｈ）又はフッ素（Ｆ）であり、
Ｒ2は、Ｃ1-6ハロアルキルであり、及び
ＲNは、
【化８】
2021535091.tif 000061
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲNは、
【化９】
2021535091.tif 000062
からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１０】
2021535091.tif 000063
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又はその塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物のギ酸塩。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の硫酸塩。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物のクエン酸塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の塩酸塩。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより前記対象における骨形成を促進することを含む、骨形成を必要とする対象の骨形成を促進する方法。
【請求項３６】
前記骨形成が、傷害又は局所状態の外科的部位において促進される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記骨形成が、骨折及び弱くなった骨からなる群から選択される外科的部位において促進される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が脊椎固定術、関節固定術、又は整形外科用若しくは歯周の合成骨移植片若しくはインプラントを必要としている、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記骨形成が全身性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が低骨量／密度状態、骨折、又は歯周病を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記低骨量状態が、骨粗鬆症、骨減少症、骨形成不全症（ＯＩ）、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、及び続発性低骨量状態から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記低骨量状態が、骨粗鬆症、骨減少症、及び骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象に骨伝導性マトリックスを投与することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記骨伝導性マトリックスが、骨同種移植片、骨自家移植片、及び歯根膜細胞からなる群から選択される骨誘導剤を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記骨伝導性マトリックスが、カルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴ由来ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼き石膏、ホスホホリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、脱灰骨基質、二相性リン酸カルシウム、バイオコンポジット、タンタル、チタン、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩、ヒドロゲル、バイオガラス、又はそれらの組み合わせを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、連続して、又は骨吸収抑制剤と組み合わせて投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、前記骨吸収抑制剤で治療されているか、又は以前に吸収抑制薬で治療された患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記骨吸収抑制剤が、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシトニン、カルシトニン類似体、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、及びカテプシンＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記骨吸収抑制剤がデノスマブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記骨吸収抑制剤が全身投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記骨吸収抑制剤が局所的に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
骨同化剤を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
構造的支持体を含む医療機器であって、前記構造的支持体の移植可能な部分は、対象内に恒久的に移植されるように適合されており、前記移植可能な部分は骨に付着し、前記構造的支持体が請求項１に記載の化合物を含む少なくとも部分的な外部コーティングを担持している、医療機器。
【請求項５４】
治療を必要とする対象の骨減少を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を連続して又は骨吸収抑制剤と組み合わせて対象に投与することにより、前記対象の骨減少を治療する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年８月１４日に出願された米国仮出願シリアル番号６２／７１８，６０４号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ§１１９（ｅ））に基づく優先権の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する記載
非適用
【０００３】
コンパクトディスクにより提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリストの付録への参照
非適用
【背景技術】
【０００４】
骨の恒常性には、骨形成と骨吸収との平衡プロセスが含まれる。骨吸収の増加及び骨の恒常性の喪失は、骨粗鬆症やパジェット病などの多くの疾患や障害に関連している。テリパラチド（Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）を除く全てのＦＤＡ承認の低骨密度治療薬は、骨吸収を停止することにより治療するものであり、したがって骨吸収抑制剤である。骨吸収抑制剤は、破骨細胞が骨を再吸収するのを阻止することにより、破骨細胞に作用する。
【０００５】
骨が２つのプロセスによって形成され得ることは当技術分野で公知である。１つは軟骨細胞軟骨中間体（軟骨内）を介して媒介され、もう１つは骨芽細胞（膜内）を刺激する直接的プロセスである。軟骨内プロセスは、軟骨細胞（ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ／ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｃｅｌｌ）が死んで、軟骨細胞の軟骨石灰化の表面で石灰化した骨芽細胞によって占められるようになる空隙を残すことを伴う。再吸収プロセス中に、破骨細胞はこの軟骨の石灰化を再吸収し、クリーンな非軟骨性の骨ミネラルを残す。軟骨内プロセスは、長骨の基本的な形成と成長の期間、及び骨折の軟骨カルスプロセス期間に存在する。軟骨内プロセスは、間葉系幹細胞が軟骨細胞に分化して軟骨を形成際に開始する。一方、膜内プロセスは、骨折の新しい骨成長段階及び頭の骨の形成中に発生する。膜内プロセスは、間葉系幹細胞が骨芽細胞に分化する際に発生する。弾力性のある組織である軟骨とは異なり、骨は硬く柔軟性に欠ける。異なる分子（ＷＮＴ（Ｗｉｎｇｌｅｓｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔ−１）対ＢＭＰ（ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ））及び細胞メカニズム（骨芽細胞対軟骨細胞）を含む２つの非常に異なる細胞プロセス（骨芽細胞対軟骨細胞）。
【０００６】
骨芽細胞が骨密度の増加を引き起こす骨ミネラルの分泌に関与していることはよく理解されている。現在まで、Ｗｎｔ経路を介して間接的にではあるが、テリパラチドのみが骨芽細胞を刺激してミネラル沈着を増加させることが知られていた。
【０００７】
哺乳動物の単純な老化、骨変性及び骨粗鬆症、骨折治癒、骨形成不全症、ＨＰＰ、２つの骨の癒合又は関節を横断する関節固定術、低骨密度障害などの多種多様な障害の治療のために、並びにネジ、ロッド、脊椎固定用チタンケージ、股関節、膝関節、足首関節、肩関節、歯科インプラント、骨移植片、プレート及びロッドなどの様々な医療用整形外科用インプラント及び歯周インプラントの設置を成功させるため、骨芽細胞のミネラル沈着（骨形成）を引き起こすことが望ましい。
【０００８】
低骨密度状態の対象を治療するための、限定されるものではないが、カテプシンＫ阻害剤、ＲａｎｋＬ阻害剤、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）阻害剤、アレンドロネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネート、ビタミンＤなどの骨吸収抑制剤の使用は、少なくとも部分的に、最初の年に６％未満の非常に小さな初期の骨ミネラル沈着の増加をもたらし、その後の数年ではわずかな増加が続いた。骨吸収抑制療法（骨減少の停止）による骨密度の全体的な増加は、３年間で９．４％と報告されている。このような治療可能な状態には、骨減少症、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、骨形成不全症、パジェット病、続発性低骨密度障害／疾患、及びその他の代謝性骨障害が含まれ得る。
【０００９】
副甲状腺ホルモン及び類似体、プロスタグランジンアゴニスト、ＰＤＧＥ２、ＰＤＧＥ、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）（フォルテオ）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）阻害剤、テリパラチド、ＢＭＰ２、ＢＭＰ７、ＢＭＰ４、ＥＰ４アゴニストなどの使用は、以下の低骨密度状態の対象において望ましい骨ミネラルの増加を引き起こすために使用され得る。このような状態には、骨減少症、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、骨形成不全症、パジェット病、続発性低骨密度障害、骨癒合、脊椎固定術、関節固定術、及びその他の代謝性骨障害が含まれ得る。しかしながら、全身性疾患を治療するためのＢＭＰアゴニストの使用は、ＦＤＡの第Ｉ相臨床試験を超えて進められていない。
【００１０】
さらに、骨減少症、変性椎間板疾患、骨折、骨粗鬆症、関節炎、腫瘍転移、骨形成不全症、パジェット病、及び他の代謝性骨障害などの骨折リスクの増加によって部分的に特徴付けられ得る状態を治療するための骨鉱化の増加のためのＰＴＨ、ＴＧＦβ結合タンパク質などの使用は、当技術分野で公知である。脱灰骨基質は、死体骨の滅菌手順後に生存する内因性成長因子（ＴＧＦβ結合タンパク質（ＢＭＰ））によって、少量の新しい骨成長を部分的に助長可能であることも公知である。但し、脱灰骨基質は通常ドナーの死体バンクから供給され、疾患の伝染や細菌汚染などの特定のリスクを伴う。脱灰骨基質の他のバージョンは、より厳重に処理され、疾患のリスクが少なくなる。難治性骨折（偽関節）の分野で現在承認されている治療法を使用する現在の満たされていない医療ニーズは、骨折端の間の大きな空隙からなる長骨の大きな欠陥で観察される治癒不良の改善を要求するものである。当技術分野で公知の脱灰骨又は同様の骨伝導性材料の使用は、長骨を融合する所望の効果をもたらしていない。
【００１１】
したがって、当技術分野では、骨障害、骨折、及び関連する問題を治療する新しい方法が依然として必要とされている。本発明は、これら及び他の必要性を満たす。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、本発明は、化合物及び組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。第１の態様では、本発明は、下記式Ｉの化合物：
【００１３】
【化１】
2021535091.tif 000003
【００１４】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2はそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ、及び水酸基（−ＯＨ）から独立して選択され、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2のうち２つ以下がＨであり、
Ａは、
【００１５】
【化２】
2021535091.tif 000004
【００１６】
であり、
ＲNはヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロシクリル部分は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式のヘテロシクリルから選択され、前記単環式ヘテロシクリルは４〜７個の環員を含み、前記縮合二環式ヘテロシクリル及び前記架橋二環式ヘテロシクリルは７〜１０個の環員を含み、各ヘテロシクリル部分は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される環員として１〜３個のヘテロ原子を有し、各ヘテロシクリル部分は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含み、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、
前記ヘテロアリール部分は、５〜１０個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、及び
Ｒ5はそれぞれ、水酸基（−ＯＨ）、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-4ヘテロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される、前記化合物を提供する。
【００１７】
第２の実施形態では、本発明は、骨形成及び必要とする対象における骨癒合を促進する方法を提供する。前記方法は、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を前記対象に投与することにより、前記対象における骨形成を促進することを含む。骨形成は全身性又は局所性であり得る。局所的な骨形成のために、いくつかの実施形態では、前記化合物は、骨伝導性薬剤、例えば、骨伝導性マトリックスと共に投与され得る。
【００１８】
第３の実施形態では、本発明は、腎障害を治療する方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１９】
第４の実施形態では、本発明は、糖尿病を治療する方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】
第５の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供する。前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２１】
第６の実施形態では、本発明は、医療機器、例えば、整形外科用又は歯周医療機器を提供する。前記医療機器は、構造的支持体を含み、前記構造的支持体の移植可能な部分は、対象内に恒久的に移植されるように適合されている。前記移植可能な部分は骨に付着し、前記構造的支持体は、式Ｉの化合物を含む少なくとも部分的な外部コーティングを有する。
【００２２】
第７の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の疾患又は状態の治療のための薬剤の調製に使用するための、本明細書に記載の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、損傷した骨、骨折、弱った骨、骨形成不全症、低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）、骨減少症、骨粗鬆症、関節固定術、又は低骨量若しくは低密度を特徴とする状態である。また、本明細書で企図されるのは、歯周インプラント又は医療用整形外科用インプラントにおける本明細書に記載の化合物又は組成物の使用である。整形外科用インプラントには、脊椎固定術などで使用するネジ、ロッド、チタン製ケージが含まれる。
【００２３】
第８の実施形態では、本発明は、骨移植装置を伴う又は伴わない外科的移植のためのオーソバイオロジクス（ｏｒｔｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃ）、例えば、骨形成インデューサーを提供する。前記医療機器は、構造的支持体を含み、前記構造的支持体の移植可能な部分は、対象内に恒久的に移植されるように適合されている。前記移植可能な部分は骨に付着し、前記構造的支持体は、式Ｉの化合物を含む少なくとも部分的な外部コーティングを有する。
【００２４】
第９の実施形態では、本発明は、骨減少を治療する方法を提供する。前記方法は、必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を連続して又は骨吸収抑制剤と組み合わせて投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、骨量の恒常性は、骨形成のプロセス（骨ミネラル沈着の量を増やす）及び骨吸収のプロセス（骨ミネラル沈着の量を減らす）によって調節されることを示す図である。骨形成は、運動などの骨芽細胞（骨形成細胞）に作用する活性及び薬剤によって、並びに間接的に、ＰＴＨ（テリパラチド）によって、又は本発明の化合物などのスクレロスチン阻害剤によって積極的に促進され得る。骨吸収は、ＲａｎｋＬ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシウム、エストロゲン、アレンドロン酸、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）（フォサマックス）、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、カテプシンＫモジュレーター、ビスホスホネート、カルシトニン、及び破骨細胞の活性を停止するように作用する他の薬剤などの骨吸収抑制剤によって阻害され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
Ｉ．はじめに
骨量ホメオスタシス及び骨リモデリングには、骨形成（骨芽細胞沈着ミネラル、同化プロセス）及び骨吸収（破骨細胞吸収ミネラル、骨減少、異化プロセス）の平衡プロセスが含まれる。これらの２つのプロセスは、健康な骨の中で対になっている。図１を参照。骨形成では、骨芽細胞が骨基質を合成して鉱化を調節し、最終的に骨細胞又は上層細胞（ｂｏｎｅ  ｌｉｎｉｎｇ  ｃｅｌｌ）に分化する。骨吸収では、別の細胞型である破骨細胞が鉱化した骨基質を除去し、有機骨を分解して血清中のカルシウムを放出する。例えば、Ｋｕｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：８６３−８７３  （２０１２）を参照。
【００２７】
骨芽細胞（骨形成細胞）及び破骨細胞（骨吸収細胞）は、様々なメカニズムによって制御されている。破骨細胞の分化は、骨芽細胞（Ｇｌａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ  ８：７５１−７６４  （２００５））又はＰＴＨ、カルシトニン、ＩＬ６などの他のホルモンによって制御又は調節される。対照的に、骨芽細胞の分化又は活性は破骨細胞によって制御又は調節されておらず、ＣＰＦＡ、ヘッジホッグ、ＷＮＴ／ＬＲＰ、及びスクレロスチンなどの様々なシグナルによって調節されている。骨形成は、軟骨内骨化又は膜内骨化（スクレロスチン）を介して生じ得る。膜内骨化では、骨芽細胞／骨細胞の骨細胞の刺激によって直接骨が形成される。軟骨内骨化では、軟骨テンプレートを介して骨形成が起こり、骨が形成されるまでの時間が長くなる。ＢＭＰシグナル伝達は軟骨内骨化に関与しているのに対し、Ｗｎｔシグナル伝達は軟骨内骨化及び膜内骨化の両方に関与していることが示されている。
【００２８】
通常の健康な状態では、骨リモデリング（又は骨ホメオスタシス）には、古い骨の分解（破骨細胞による）及び古い骨の新しい骨への修復又は置換（骨芽細胞による）が含まれる。このホメオスタシスが破壊され、骨吸収が骨形成を超えると、すなわち罹患骨状態となると、結果として骨吸収が骨形成から切り離される。骨吸収の増加は、骨量減少（骨梁喪失）及び骨脆弱性の増加（骨強度の低下）につながる。骨粗鬆症、骨形成不全症、骨ページェット病、代謝性骨疾患、癌に続発する骨の変化、及び低骨密度を特徴とする又は関連する他の疾患を含む、多くの疾患及び状態が骨吸収の増加に関連している。
【００２９】
骨吸収の増加によって引き起こされる疾患は、骨量減少及び骨脆弱性の増加に関連しており、ほんの数例を挙げると、ビスホスホネート、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、アレンドロン酸、カテプシンＫモジュレーター、ＲａｎｋＬ阻害剤、エストロゲン、カテプシンＫ阻害剤、及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターなどの骨吸収抑制剤で治療されることがよくある。これらの薬剤は、破骨細胞の骨吸収を直接的又は間接的に防止又は阻害することによって機能する。図１を参照。しかし、これらの薬剤は、骨芽細胞による新しい骨の形成（すなわち、同化骨形成）を促進せず、対照的に、骨同化剤の１用量の投与は、通常、ヒト腰椎の骨形成においてベースラインから＞８％の年間累積増加をもたらす。骨吸収抑制剤の投与は、１年目の骨密度の＜７％のわずかな増加をもたらすが、その後の骨密度の増加は＜３．５％であり、＜１０％の年間累積増加となる。したがって、骨吸収抑制剤で治療された脆弱な骨粗鬆症の骨は、脆弱な骨がより脆くなることはないが、骨吸収抑制剤がより多くの骨ミネラルを沈着させることによって骨密度を高めて、新しい骨の成長を促進しないため、脆弱な骨はより強くならないか又は強度が増す。対照的に、例えば、骨芽細胞の活性を刺激することによって同化骨成長を促進する薬剤は、より多くの骨基質の沈着を促進するか、又は増殖が刺激された場合、当該薬剤はより多くの骨芽細胞をもたらし、したがってより多くの骨細胞をもたらして間隙を架橋して２つの骨を融合させる。したがって、同化骨形成剤で治療された脆弱な骨粗鬆症の骨は、骨がより脆弱にならないようにし、また、骨形成の増加により、骨がより強い強度を有することを可能にする。
【００３０】
図１を参照すると、特定の理論に縛られることなく、骨を浴槽と考えた場合、排水口は骨の喪失又は吸収を連想させ、蛇口は追加された骨又は骨の形成を連想させる。老化又は罹患することにより、蛇口が折れ曲がるか、排水口のサイズが大きくなるまで、蛇口及び排水口の両方が同じ速度で（対になって）追加及び削除される。このような摂動は、形成／吸収の不均衡（解離）を引き起こし、骨密度を低下させる。例えば、外側のコアがあり、内側が一端から他端まで伸びる繊維でできているスポンジを想像してみる。骨吸収中にこれらの繊維は除去され、骨吸収が骨の構築又は形成よりも速い速度で起こっている場合、これらの繊維は少なくなり、骨は脆くなる。内側の繊維が多いスポンジに対して内側の繊維が少ないスポンジを壊すのにそれほど力はかからない。骨吸収のプロセスはよく理解されているため、市販に治療薬の多くは、破骨細胞に作用することによって骨吸収を停止させる。これらには、カテプシンＫ阻害剤、ＲａｎｋＬ阻害剤、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）（フォサマックス）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（エビスタ）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（プレマリン）、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）阻害剤、アレンドロン酸、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤、及び破骨細胞の活性を停止するように作用する他の薬剤が含まれる。
【００３１】
スポンジの例えを踏まえると、骨の強度を高めるために、骨の内側にある繊維の数が骨の強度を高める。しかし、骨吸収細胞である破骨細胞に作用して骨強度を高めることはできない。したがって、骨芽細胞を形成する骨に焦点を合わせる必要がある。骨吸収とは異なり、骨形成はよく理解されておらず、最近まで、骨形成を促進するために１つの全身治療薬（テリパラチド）及び１つの外科用インプラント（ＢＭＰタンパク質の注入）のみが市販されてきた。但し、ＢＭＰ製品は軟骨細胞を増加させ、軟骨の生成を促進するように作用する。このプロセスにより、軟骨細胞が骨芽細胞に置換される場合がある。
【００３２】
テリパラチドの断続的な投与は、ＰＫＡの活性化によって骨密度を全身的に増加させ、続いてＬＲＰがリン酸化され、ＷＮＴ経路が活性化される（Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２２（２１）：  ２９６８−２９７９  （２００８））。骨密度のこの増加は、骨基質内にすでに敷設された骨梁に沿って生じる。骨梁を補強する骨芽細胞は、既存の骨梁骨にミネラルを分泌し、したがって、骨梁のミネラルの量及び密度を増加させる。
【００３３】
骨の空隙が存在し、それによって骨の大部分が除去され、骨の癒着不能又は重大なサイズの欠陥を引き起こす場合。骨は大きな間隙を横断するように自ら治癒できない。この部位にＢＭＰを添加すると、多能性細胞が軟骨細胞／軟骨に分化し、軟骨カルスが生成される。軟骨の代わりに骨によって間隙を埋める能力は、骨芽細胞の骨細胞が増殖を受けて間隙を埋め、次にミネラルを沈着させて空隙を埋める必要があると考えられる。
【００３４】
特定の理論に拘束されることなく、本発明の化合物は、Ｗｎｔ／ＬＲＰ及び／又はＢＭＰシグナル伝達経路を調節することによって機能するＳＯＳＴ（スクレロスチン）アンタゴニスト及び／又はＷＩＳＥアンタゴニストであると考えられる。ＳＯＳＴ及びＷＩＳＥは、ＷｎｔコレセプターＬＲＰに結合してＷｎｔシグナル伝達経路を阻害するか、ＢＭＰに結合して異なるアミノ酸配列又はドメインを介してＢＭＰ活性を阻害することにより、骨形成を調節すると考えられているタンパク質である。Ｗｎｔ経路に対するＳＯＳＴタンパク質及び／又はＷＩＳＥタンパク質の阻害効果を中和することにより、本発明の化合物及び組成物は、Ｗｎｔシグナル伝達を回復し、骨の形成／成長を促進する。したがって、一態様では、本発明は、対象における骨形成を促進するための化合物、組成物、及び方法を提供する。骨形成は全身性又は局所性であり得る。本発明の化合物及び組成物は、局所的及び／又は全身的に投与され得るものであり、所望により連続して、１又は複数の他の治療薬と組み合わせて投与され得る。別の態様では、本発明は、骨芽細胞／骨細胞が足場に移動して骨ミネラルを沈着させるための、また本発明の化合物及び組成物を送達するための、例えば、移植部位での骨形成を促進するための、構造的足場として移植可能な機器を提供する。別の態様では、本発明の化合物及び組成物を使用して、腎障害、糖尿病、骨減少、及び癌を治療することができる。
【００３５】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助する物質を指す。本発明において有用な薬学的に許容される賦形剤には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、フレーバー、及び着色料が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、示された炭素原子数を有する、直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルを指す。例えば、Ｃ1−Ｃ6（又はＣ1-6）アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
アルキレンは、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキレンのいずれか、すなわち、１〜７個の炭素原子の二価炭化水素ラジカルを表す。例えば、直鎖アルキレンは式−（ＣＨ2）n−の２価ラジカルであり、ｎは１、２、３、４、５、６、又は７である。好ましくは、アルキレンは、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレンを表す。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン鎖、又はＣ1−Ｃ3アルキル（好ましくはメチル）で一置換された、又は同じ若しくは異なる炭素原子で、Ｃ1−Ｃ3アルキル（好ましくはメチル）で二置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン鎖であり、炭素原子の総数は７以下である。当業者は、アルキレンの単一の炭素が、−ＣＨ（（ＣＨ2）nＣＨ3）−（ｎ＝０〜５）のように二価であり得ることを理解するであろう。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」又は「−Ｏ−アルキル」という用語は、酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシなどを含むアルキルを指す。「ハロアルコキシ」は、アルコキシについて定義される通りであり、水素原子の一部又は全部はハロゲン原子に置換される。例えば、ハロ置換アルコキシは、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００３９】
「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル−ＯＨ（水酸基）」という用語は、上記で定義されたように、水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。アルキル基に関しては、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ1-6などの任意の適切な数の炭素原子を有していてもよい。例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシが１位又は２位にある場合）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシが１位、２位、又は３位にある場合）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐炭化水素のいずれかを指す。アルケニル基の例には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、又はヘキサジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐炭化水素のいずれかを指す。アルキニル基の例には、アセチレニル、プロピニル、又はブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、水素原子の一部股は全部がハロゲン原子で置換されている、上記で定義されたアルキルを指す。ハロゲン（ハロ）は、好ましくはクロロ又はフルオロを表すが、ブロモ又はヨードであってもよい。例えば、ハロアルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどを含む。「パーフルオロ」という用語は、フッ素で置換された少なくとも２つの利用可能な水素を有する化合物又はラジカルを定義する。例えば、パーフルオロメタンは１，１，１−トリフルオロメチルを指し、パーフルオロメトキシは１，１，１−トリフルオロメトキシを指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル基を指す。ヘテロアルキル基は、示された数の炭素原子を有し、少なくとも１つの非末端炭素がヘテロ原子で置換されている。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰを含むがこれらに限定されない追加のヘテロ原子もまた有用であり得る。ヘテロ原子はまた、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−など、酸化され得る。例えば、ヘテロアルキルには、エーテル、チオエーテル、及びアルキルアミンが含まれる。ヘテロアルキル基には、過酸化物（−Ｏ−Ｏ−）又は他の連続して結合したヘテロ原子は含まれない。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環原子、３〜８個、３〜６個、又は示された数の原子を含む飽和又は部分的に不飽和、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合体を指す。例えば、Ｃ3-8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び最大でシクロオクチルが含まれる。本発明のシクロアルキル基は、以下に定義されるように所望により置換される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、３環員〜約２０環員、並びにＮ、Ｏ、及びＳなどの１〜約５個のヘテロ原子を有する環系を指す。Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰを含むがこれらに限定されない追加のヘテロ原子もまた有用であり得る。ヘテロ原子はまた、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−など、酸化され得る。複素環という用語は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式部分を含む。例えば、複素環には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニル、キヌクリジニルヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のヘテロシクロアルキル基は、以下に定義されるように所望により置換される。
【００４８】
シクロアルキル基及びヘテロシクリル基の置換基は多様であり、以下から独立して選択される：前記環系の開放原子価の０〜総数の範囲内の数のハロゲン、Ｃ1-8アルキル、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、フェニル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びＣ3-8ヘテロアルキル、及びフェニルから独立して選択される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「炭素原子を介して連結される」基は、参照される基の炭素原子と分子の残りの部分との間の連結を指す。「窒素原子を介して連結される」基は、参照される基の窒素原子と分子の残りの部分との間の連結を指す。単に一例として、炭素原子を介して連結されたヘテロシクリル基は、
【００５０】
【化３】
2021535091.tif 000005
【００５１】
であってもよい（波線は、分子の残りの部分への付着点を示す）。単に一例として、窒素原子を介して連結されたヘテロシクリル基は、
【００５２】
【化４】
2021535091.tif 000006
【００５３】
であってもよい（波線は、分子の残りの部分への付着点を示す）。
【００５４】
本明細書で使用される場合、参照される化合物がＮ−オキシドである場合、それは、窒素への３つの追加の結合を有するＮ−Ｏ結合を含む、すなわち、Ｎ−オキシドは、Ｒ3Ｎ+−Ｏ-である基を指す。単に一例として、Ｎ−オキシドには、
【００５５】
【化５】
2021535091.tif 000007
【００５６】
などが含まれていてもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６〜１６個の環炭素原子を含む単環式又は縮合二環式、三環式又はそれ以上の芳香環集合体を指す。例えば、アリールは、フェニル、ベンジル、又はナフチル、好ましくはフェニルであり得る。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。アリール基は、以下に説明するように、１つ、２つ、又は３つのラジカルで一置換、二置換、又は三置換され得る。
【００５８】
アリール基の置換基は多様であり、以下から選択される：芳香環系の開放原子価の０〜総数の範囲内の数の−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、アルキレンジオキシ、ヘテロアリール、−Ｃ1-2アルキレン−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-2アルキレン−ヘテロシクリル、フェニル、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｒ  ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びＣ3-8ヘテロアルキル、及びフェニルから独立して選択される）。アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシなどのフェニルの２つの隣接する炭素原子に結合した２価の置換基である。オキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルキレンは、例えば、オキシエチレン又はオキシプロピレンなどのフェニルの２つの隣接する炭素原子に結合した２価の置換基でもある。
【００５９】
置換フェニル基の例には、複素環又はヘテロアリール環で所望により置換される４−クロロフェン−１−イル、３，４−ジクロロフェン−１−イル、４−メトキシフェン−１−イル、４−メチルフェン−１−イル、４−アミノメチルフェン−１−イル、４−メトキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチルアミノメチルフェン−１−イル、４−ヒドロキシエチル−（メチル）−アミノメチルフェン−１−イル、３−アミノメチルフェン−１−イル、４−Ｎ−アセチルアミノメチルフェン−１−イル、４−アミノフェン−１−イル、３−アミノフェン−１−イル、２−アミノフェン−１−イル、４−フェニル−フェン−１−イル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、４−（イミダゾール−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（モルホリン−１−イル）−フェン−１−イル、４−（モルホリン−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（２−メトキシエチルアミノメチル）−フェン−１−イル及び４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェン−１−イル、４−（チオフェニル）−フェン−１−イル、４−（３−チオフェニル）−フェン−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェン−１−イル、並びに４−（ピペリジニル）−フェニル及び４−（ピリジニル）−フェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１６個の環原子を含む単環式、縮合二環式、又は三環式芳香環集合体を指し、１〜４個の環原子は、それぞれＮ、Ｏ、又はＳのヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、又は例えばアルキル、ニトロ、又はハロゲンにより置換される、特に一置換又は二置換される、他のラジカルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−、又は４−ピリジルを表す。チエニルは、２−又は３−チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは２−、３−、又は４−キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−、又は４−イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、それぞれ好ましくは３−ベンゾピラニル又は３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは２−又は４−チアゾリル、最も好ましくは４−チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは１−、２−、又は５−（１，２，４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは好ましくは５−テトラゾリルである。以下に定義するように、ヘテロアリール部分を所望により置換してもよい。
【００６１】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、又は置換される、特に一置換又は二置換される、他の任意のラジカルである。
【００６２】
ヘテロアリール基の置換基は多様であり、以下から選択される：ヘテロ芳香環系の開放原子価の０〜総数の範囲内の数のハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ”、パーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、Ｃ3-8ヘテロアルキル、及びフェニルから独立して選択される）。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「環員」及び「環頂（ｒｉｎｇ  ｖｅｒｔｅｘ）」という用語は、同じ意味を有することを意図している。例えば、６員環には、６つの環頂がある。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ」という用語は、１つの水素原子がＣ3-6シクロアルキル基で置換されているアルコキシ基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸性又は塩基性塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５に記載されている。
【００６６】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基で形成された塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属塩などのカチオン性塩、並びにアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩などのアンモニウム塩である。
【００６７】
同様に、鉱酸、有機カルボン酸、及び有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も、提供可能であり、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成する。
【００６８】
中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物性において様々な塩形態とは異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「カルシウム塩」という用語は、カルシウムを含む塩を指す。カルシウム塩の例には、酢酸カルシウム、アルミン酸カルシウム、アルミン酸カルシウム、ヒ化カルシウム、ホウ酸カルシウム、臭化カルシウム、炭化カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、カルシウムシアナミド、リン酸二水素カルシウム、フッ化カルシウム、ギ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセリルリン酸カルシウム、六ホウ酸カルシウム、水素化カルシウム、水酸化カルシウム、次亜塩素酸カルシウム、イノシン酸カルシウム、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、乳酸カルシウム、乳酸カルシウムグルコン酸塩、酢酸カルシウムマグネシウム、リンゴ酸カルシウム、硝酸カルシウム、窒化カルシウム、シュウ酸カルシウム、酸化カルシウム、パンガミン酸カルシウム、過酸化カルシウム、リン酸カルシウム、リン化カルシウム、プロピオン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ化カルシウム、ソルビン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫化カルシウム、酒石酸カルシウム、塩化カルシウム（Ｉ）、クエン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ドデカカルシウムヘプタアルミネート（ｄｏｄｅｃａｃａｌｃｉｕｍ  ｈｅｐｔａ−ａｌｕｍｉｎａｔｅ）、アルミン酸三カルシウム、リン酸三カルシウム、及び重過リン酸石灰が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他のカルシウム塩が本発明において有用であることを理解するであろう。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、少なくとも１つの水分子と複合体を形成している化合物を指す。本発明の化合物は、１〜１０個の水分子と複合体を形成し得る。「水和物」という用語には、複合体の各水分子に対して２つの化合物が存在する半水和物も含まれる。
【００７１】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を指す。特定の実施形態では、前記対象はヒトである。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量又は用量」、「治療的に充分な量又は用量」、又は「有効又は充分な量又は用量」という用語は、投与される治療効果を生み出す用量を指す。正確な用量は、治療の目的によって決定され、公知の手法を用いて当業者によって確認され得る（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （ｖｏｌｓ．  １−３，  １９９２）；  Ｌｌｏｙｄ，  Ｔｈｅ  Ａｒｔ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  （１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，  Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  （１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００３，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。感作細胞では、治療有効量は、非感作細胞の従来の治療有効量よりも低くなることがよくある。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「傷害又は局所状態の部位」という用語は、本発明の方法による治療を必要とする対象の体内の特定の場所を指す。例えば、傷害は骨折であってもよく、局所状態は、特定の骨、関節、指、手、足、四肢、背骨、頭、胴体など、対象の身体の特定の場所に限定される病状（骨粗鬆症など）であってもよい。いくつかの実施形態では、傷害又は局所状態の部位は、外科的移植部位である。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「骨形成の促進」という用語は、新しい骨形成の刺激、関節又は間隙を横切る骨の成長、骨形成の増強又は促進、及び／又は骨密度又は骨ミネラル含有量の増加を指す。いくつかの実施形態では、化合物は、対照試料（例えば、化合物と接触していない試料）と比較して、試料中の骨の量を少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％又はそれ以上増加させる場合、骨形成を促進する。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「関節固定術」という用語は、しばしば手術を介して、２つの骨間及び／又は関節を横切る関節骨化の人工的な誘導を指す。関節固定術は、とりわけ、骨移植、金属インプラント、又は人工骨代替物の使用を介して達成され得る。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「骨自家移植片」という用語は、対象自身の骨の移植を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「骨同種移植片」という用語は、ある人から別の人への骨の移植を指す。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「骨吸収抑制剤」という用語は、骨の吸収を遅らせるか又は遮断する、及び／又は破骨細胞に作用する薬物を指す。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「低骨量を特徴とする骨関連疾患」という用語は、Ｔスコアが−０．５未満の骨を指す。低骨量を決定する他の方法は、当業者に公知である。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「骨折」という用語は、骨に沿った１又は複数の場所でひび割れ、骨折、又は損傷した骨を指す。いくつかの実施形態では、「骨折」という用語は、欠損している骨のセグメントも含む。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「脊椎固定術」という用語は、２つ以上の脊椎を結合又は融合するための外科的手法を指す。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「構造的支持体」という用語は、対象に移植することができる機器のセグメント（移植可能な部分）を指す。構造的支持体は、金属、セラミック、ポリマー、及び以下に説明するような無機材料を含む、様々な異なる材料から調製され得る。構造的支持体は、骨の成長を促進する様々な材料でコーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、機器全体が移植可能な構造的支持体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の機器全体を外科的部位に移植することができ、外科的部位を機器上で閉鎖できる。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「外部コーティング」という用語は、構造支持体の一部のみを覆うことができる（部分的な外部コーティング）、又は構造支持体全体を覆うことができる構造支持体のコーティングを指す。例えば、部分的な外部コーティングは、構造的支持体の移植可能な部分のみを完全に覆うことができる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「弱くなった骨」、「低骨密度」、又は「低骨量」という用語は、Ｔスコアが−０．５未満（０．９ｇ／ｃｍ2未満）である骨を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「脱灰骨」という用語は、無機ミネラルが除去された骨を指す。残存する有機コラーゲン材料には、骨誘導性成長因子が含まれ得る。これらの成長因子には、軟骨を誘発する骨形成タンパク質が含まれ、軟骨は軟骨内骨化を介して骨化し、新しい骨形成を生成する。脱灰骨は、しばしば「脱灰骨基質（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｂｏｎｅ  ｍａｔｒｉｘ、ＤＢＭ）」の形態で提供される。ＤＢＭは、新鮮凍結又は凍結乾燥バルク骨同種移植片によって作成するか、ミネラル相を除去してコラーゲン、成長因子、及び骨伝導の固有の特性を提供する非コラーゲンタンパク質を残す死体骨の穏やかな酸抽出から作成され得る。ＤＢＭは様々な方法で処理されてもよく、最終的には粉末が担体と混合されて、外科医とって望ましい最適な取り扱い特性を提供する。ＤＢＭは、外科的処置のニーズを満たすように調整されたゲル、ペースト、パテ、及びファブリックにおいて臨床的に利用可能である。一部のＤＢＭは、外科的処置の前に抗生物質と混合される。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「腎障害」という用語は、腎臓が老廃物を排出できず、身体の電解質バランスを維持するのに役立てないことを指す。腎障害は、以下のいくつかによって特徴付けられる：高血圧、尿素の蓄積及び尿素霜の形成、血中のカリウムの蓄積、エリスロポエチン合成の減少、体液量の増加、高リン血症、及び代謝性アシドーシスなど。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「糖尿病」という用語は、主に、膵臓で産生されるホルモンである充分な量のインスリンを産生することができないことを特徴とする状態を指す。インスリンが血流に放出されると、細胞のグルコース取り込みを誘導する。そのため、インスリンの量が不充分な場合、罹患個体の血糖値が上昇する。当業者は、身体が充分な量のインスリンを産生できないことが、１型糖尿病及び２型糖尿病の両方の特徴であり得ることを認識するであろう。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「骨伝導性マトリックス」という用語は、骨伝導性基質として作用することができ（すなわち、骨の成長を可能にする）、浸潤細胞が付着し、増殖し、類骨（骨の有機相）を生成して骨新生又は新しい骨形成に至るプロセスに参加することができる足場構造を有する材料を指す。「マトリックス」及び「足場」という用語は、互換的に、骨形成に関与する特定の細胞事象が発生する３次元形態を本質的に有する構造構成要素又は基質を指す。骨伝導性マトリックスは、宿主の毛細血管、血管周囲組織、及び骨前駆細胞の内部成長を可能にする。いくつかの実施形態では、骨伝導性マトリックスは、骨形成能を提供するための「骨誘導剤」を含む。本明細書で使用される骨誘導剤は、宿主を刺激して骨細胞を増殖させ、それにより、より多くの骨類骨を産生する薬剤である。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、以下の客観的又は主観的なパラメーターを含む、傷害、病状、状態、又は症状（例えば、痛み）の治療又は改善における成功の兆候を指す：症状の低減、寛解、軽減、又は症状、傷害、病状、若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること、症状若しくは状態の頻度若しくは期間を減らすこと、又は状況によっては、症状若しくは状態の発症を予防すること。症状の治療又は改善は、例えば、身体検査の結果を含む客観的又は主観的なパラメーターに基づくことができる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ＲａｎｋＬ阻害剤」という用語は、ＲａｎｋＬの活性を阻害する化合物又は薬剤を指す。ＲａｎｋＬ（核因子κＢリガンドの受容体活性化因子）は、破骨細胞を活性化することによる骨代謝に重要である。ＲａｎｋＬ阻害剤には、ヒトモノクローナル抗体のデノスマブが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他のＲａｎｋＬ阻害剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「副甲状腺ホルモン」又は「ＰＴＨ」という用語は、経路を活性化するためにＰＴＨ受容体に作用する化合物又は薬剤を指す。ＰＴＨは、骨芽細胞を活性化することによる骨代謝に重要である。ＰＴＨには、テリパラチド、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）（フォルテオ）、及びアバロパラチド−ＳＣが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他のＰＴＨが本発明において有用であることを理解するであろう。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、本発明の化合物の投与前又は投与後に、一緒に、又は連続して、本発明を組み合わせて使用することである。
【００９４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、他の形態を実質的に含まない特定のエナンチオマー又はジアステレオマーである。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、前記化合物は、例えば、重水素（2Ｈ）、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）などの放射性又は非放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変異は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００９５】
ＩＩＩ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、下記式Ｉによる化合物を提供する：
【００９６】
【化６】
2021535091.tif 000008
【００９７】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2はそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ、及び水酸基（−ＯＨ）から独立して選択され、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2のうち２つ以下がＨであり、
Ａは、
【００９８】
【化７】
2021535091.tif 000009
【００９９】
であり、
ＲNはヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロシクリル部分は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式のヘテロシクリルから選択され、前記単環式ヘテロシクリルは４〜７個の環員を含み、前記縮合二環式ヘテロシクリル及び前記架橋二環式ヘテロシクリルは７〜１０個の環員を含み、各ヘテロシクリル部分は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される環員として１〜３個のヘテロ原子を有し、各ヘテロシクリル部分は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含み、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、
前記ヘテロアリール部分は、５〜１０個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、及び
Ｒ5はそれぞれ、水酸基（−ＯＨ）、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-4ヘテロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される、前記化合物。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、フッ素（Ｆ）、及びメトキシからなる群から独立して選択され、但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1cは、Ｈ又はＦである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1dは、Ｈである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1bは、Ｃ1-6アルコキシである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1bは、メトキシである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1aは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ1aは、Ｆである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ2は、Ｈ又はＣ1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ2は、Ｃ1-6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ2は、ＣＦ3である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲ2は、ＣＨ3である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、単環式、縮合二環式、又は架橋ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、前記単環式ヘテロシクリルは、それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル基である。いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、前記縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルは、
【０１０６】
【化８】
2021535091.tif 000010
【０１０７】
から選択され、
それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＲNが縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルの場合、Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-3アルキルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール部分は、５〜８個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、それぞれ１〜３個のＲ5部分で所望により置換されたテトラゾリル、イミダゾリル（ｉｍｄｉｄａｚｏｌｙｌ）、又はピリジニル基である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、
【０１１１】
【化９】
2021535091.tif 000011
【０１１２】
からなる群から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、
【０１１４】
【化１０】
2021535091.tif 000012
【０１１５】
からなる群から選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、
【０１１７】
【化１１】
2021535091.tif 000013
【０１１８】
からなる群から選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式ＩのＲNは、
【０１２０】
【化１２】
2021535091.tif 000014
【０１２１】
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、又は−Ｏ−Ｃ1-3アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記式Ｉによる化合物を提供する：
【０１２４】
【化１３】
2021535091.tif 000015
【０１２５】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立してＨ又はハロゲンであり、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
Ａは、
【０１２６】
【化１４】
2021535091.tif 000016
【０１２７】
であり、並びに
ＲNは、１〜３個のＲ5置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリル部分は、単環式、架橋二環式、又は縮合二環式複素環であり、及び
Ｒ5は、式Ｉで定義される通りである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記式Ｉによる化合物を提供する：
【０１２９】
【化１５】
2021535091.tif 000017
【０１３０】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立してＨ又はハロゲンであり、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
Ａは、
【０１３１】
【化１６】
2021535091.tif 000018
【０１３２】
であり、並びに
ＲNは、１〜３個のＲ5置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリル部分は、単環式、架橋二環式、又は縮合二環式複素環であり、及び
Ｒ5は、式Ｉ並びに本明細書に記載の副次的実施形態で定義される通りである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記構造を有する式Ｉの化合物を提供する：
【０１３４】
【化１７】
2021535091.tif 000019
【０１３５】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1aは、ハロゲンであり、
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシであり、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立して水素（Ｈ）又はフッ素（Ｆ）であり、
Ｒ2は、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルであり、
Ａは、
【０１３６】
【化１８】
2021535091.tif 000020
【０１３７】
であり、並びに
ＲNは、
【０１３８】
【化１９】
2021535091.tif 000021
【０１３９】
からなる群から選択される。
【０１４０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各可変領域は、ＲNを除いて、前記段落で定義された通りであり、以下である：
【０１４１】
【化２０】
2021535091.tif 000022
【０１４２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各可変領域は、ＲNを除いて、前記段落で定義された通りであり、以下である：
【０１４３】
【化２１】
2021535091.tif 000023
【０１４４】
いくつかの実施形態の一群では、下記から選択される構造を有する式Ｉの化合物：
【０１４５】
【化２２】
2021535091.tif 000024
【０１４６】
又はその塩、水和物、若しくはプロドラッグ。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の化合物のいずれかによる化合物のギ酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の化合物のいずれかによる化合物のクエン酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の化合物のいずれかによる化合物の塩酸塩を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物及び組成物はまた、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ形態を含み得る。本発明の化合物及び組成物はまた、式Ｉの化合物の異性体及び代謝産物を含んでいてもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉによる化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物は、塩の形態であり得る。塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、ホスホン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタメート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれるが、これらに限定されない。他の塩には、限定されないが、無機塩基を有する塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、並びにアンモニウム塩が含まれる。有機塩基を含む他の塩には、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、及びＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを含む塩が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、前記塩酸塩を提供する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、所望によりさらに酸化される窒素原子を含み、すなわち、当該化合物はＮ−オキシドである。単なる例として、一例として、式（Ｉ）の化合物中のピリド−インドリル環系の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして送達及び／又は製剤化される。一実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物は、エステルプロドラッグである。別の実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物は、アミドプロドラッグである。さらなる実施形態において、プロドラッグ部分は、骨構造での選択的標的化を可能にする共役基を含む。そのようなモチーフの例は、参照により本明細書に援用されるＥｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １８，  ８１６−８２０  ａｎｄ  Ｎｅａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００９，  １９，  ６８０−６８３に記載されている。したがって、本明細書に提示される実施形態の範囲内で企図されるのは、式Ｉの化合物のエストラジオール抱合体及び／又はビスホスホネート抱合体である。
【０１５３】
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な合成方法を使用して作製できる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  １９８９を参照）。当業者は、化合物を作製する他の方法が本発明において有用であることを理解するであろう。式Ｉの化合物を合成するための例示的な方法は、実施例のセクション及び以下のスキーム１に記載されている。
スキーム１
【０１５４】
【化２３】
2021535091.tif 000025
【０１５５】
化合物１から始めて、脱離基（ＬＧ）を含む化合物２との反応は、式Ｉの化合物を提供する。ハロ、活性化エステル、メシレート、トリフラート、又はコア環系の９位での基
【０１５６】
【化２４】
2021535091.tif 000026
【０１５７】
の結合を可能にする他の任意の適切な脱離基を含むがこれらに限定されない様々な脱離基が適切である。所望により、Ｒ1bがメトキシである場合、記載された手順、例えば、酢酸中のＨＢｒ、三臭化ホウ素、又は任意の他の適切な手順を使用する脱メチル化によってヒドロキシ基に変換してもよい。所望により、式Ｉの化合物は、例えば、クロロ過安息香酸を使用する酸化によって調製されるＮ−オキシドを含む。
【０１５８】
ＩＶ．骨形成を促進する方法
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）を対象に投与することにより、必要とする対象において骨形成及び骨癒合を促進する方法を提供する。
【０１５９】
いくつかの態様では、本発明は、骨形成を必要とする対象において促進する方法であって、治療有効量の下記式Ｉの化合物：
【０１６０】
【化２５】
2021535091.tif 000027
【０１６１】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体を前記対象に投与することを含む方法であって、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2はそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ、及び水酸基（−ＯＨ）から独立して選択され、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2のうち２つ以下がＨであり、
Ａは、
【０１６２】
【化２６】
2021535091.tif 000028
【０１６３】
であり、
ＲNはヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロシクリル部分は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式のヘテロシクリルから選択され、前記単環式ヘテロシクリルは４〜７個の環員を含み、前記縮合二環式ヘテロシクリル及び前記架橋二環式ヘテロシクリルは７〜１０個の環員を含み、各ヘテロシクリル部分は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される環員として１〜３個のヘテロ原子を有し、各ヘテロシクリル部分は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含み、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、
前記ヘテロアリール部分は、５〜１０個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、及び
各Ｒ5は、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-4ヘテロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される、前記方法を提供する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、この方法は、上記の式Ｉの化合物の治療有効量の塩酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、又はクエン酸塩を対象に投与することを含む。
【０１６５】
当業者は、骨芽細胞のミネラル沈着（骨形成）が、局所的投与、全身的投与、又は局所的及び全身的投与の両方によって達成され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、骨形成は局所的である。局所的な骨形成を必要とする対象は、様々な疾患又は病状（本明細書に記載のように、弱った骨、骨折、又は低骨量又は不充分な鉱化を特徴とする疾患又は状態を含むがこれらに限定されない）のいずれかを有し得る。いくつかの実施形態では、前記対象は、脊椎固定術、骨癒合、関節固定術、又は整形外科用、歯科用、若しくは歯周の合成骨移植片若しくはインプラントを必要としている。いくつかの実施形態では、本発明は、傷害又は局所状態の部位での骨形成を促進する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、（例えば、傷害部位で）骨を融合する方法を含む。いくつかの実施形態では、傷害部位は外科的部位である。他の実施形態では、傷害は、骨折若しくは弱った骨又は歯周病である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、骨形成は全身性である。全身性の骨形成とは、対象全体の骨の形成を指し、対象の体内の全ての骨に影響を与え得る。全身性の骨形成を必要とする対象は、様々な疾患又は病状のいずれかに罹患している可能性がある。いくつかの実施形態では、前記対象は、低骨量／密度状態／疾患（原発性又は続発性のいずれか）、骨折、歯周病／状態、又は不充分な骨鉱化を引き起こす疾患／状態（例えば、骨形成不全又はＨＰＰ）に罹患している。低骨量は、当業者に公知の様々な方法によって決定され得る。例えば、骨量／密度が低いことは、Ｔスコアが約−０．５未満であることを特徴とし得る。低骨量／密度の疾患／状態には、骨粗鬆症、骨減少症、及び骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、糖質コルチコイド誘発性の低骨量／密度、骨形成不全症が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの他の実施形態では、低骨量状態／疾患は、骨減少症又は骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、ＨＰＰ、又は糖質コルチコイド誘発性低骨量／密度又は続発性低骨密度状態をもたらす他の疾患であり得る。
【０１６７】
本発明の化合物又は組成物を使用する局所的及び／又は全身的骨形成は、様々な方法のいずれかに従って達成することができる。本発明の化合物及び組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）を製剤化及び投与する方法は、以下のセクションＶＩＩに記載されている。いくつかの実施形態では、骨形成を促進する方法は、それを必要とする対象に、本明細書（例えば、以下のセクションＶＩＩＩ）に記載されるような医療機器を移植することを含む。
【０１６８】
骨芽細胞のミネラル沈着を促進し、最終的に骨鉱化又は密度を増加させる方法は、続発性骨粗鬆症（低骨量）を特徴とする疾患の治療に使用できる。当該疾患には、骨軟化症、多発性線維性異形成症、骨形成不全、パジェット病、関節リウマチ、無重力、変形性関節症、長期の不活動又は不動、関節固定術、骨髄炎、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、胃切除術、続発性骨粗鬆症、無月経、クッシング病、クッシング症候群、真性糖尿病、糖尿病、摂食障害、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、高ホスファターゼ症（ＨＰＰ）、高プロラクチン血症、クラインフェルター症候群、甲状腺疾患、ターナー症候群、ステロイド誘発性骨粗鬆症、発作又はうつ病誘発性骨粗鬆症、不動、関節炎、癌誘発性続発性骨粗鬆症、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト誘発性低骨量、甲状腺薬誘発性低骨量、ジランチン（フェニトイン）誘発性低骨量、デパコート誘発性低骨量、化学療法誘発性低骨量、免疫抑制剤誘発性低骨量、抗凝血剤誘発性低骨量、バセドウ病、若年性関節リウマチ、吸収不良症候群、神経性食欲不振症、腎疾患、抗けいれん薬治療（例えば、てんかんに対して）、コルチコステロイド治療（例えば、関節リウマチ、喘息に対して）、免疫抑制治療（例えば、癌に対して）、不充分な栄養（特にカルシウム、ビタミンＤ）、無月経につながる過度の運動（月経の欠如）、喫煙及びアルコール乱用、妊娠関連骨粗鬆症、銅欠乏症、２型アミノ酸尿症、ウェルナー症候群、ハイドゥチェイニー症候群、若年性変形性皮質性骨化過剰症（ｈｙｐｅｒｏｓｔｏｓｉｓ  ｃｏｒｔｉｃａｌｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ  ｊｕｖｅｎｉｌｉｓ）、２型メチルマロン酸尿症、シスタチオニンβシンターゼ欠損症、エキセメスタン、高ＩｇＥ症候群、ヘモクロマトーシス、シングルトン・メルテン症候群、βサラセミア（ホモ接合）、反射性交感神経性骨異栄養症、サルコイドーシス、ウィンチェスター症候群、ハラーマン・ストライフ症候群（ＨＳＳ）、シプロテロン、グリセロールキナーゼ欠損症、Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｃｈａｕｍｅ−Ｂｌａｎｃ症候群、プレドニゾロン、ヘパリン、老人様皮膚萎縮骨形成異常症、Ｔｏｒｇ骨溶解症候群、精巣摘除術、ファブリー病、偽性プロジェリア症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、強直性脊椎炎、骨髄腫、全身性乳児ヒアリン症、オルブライト遺伝性骨異栄養症、神経性食欲不振症、自己免疫性リンパ増殖症候群、ブラウン・セカール症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、摂食障害、乳汁漏出症、高プロラクチン血症、卵巣形成不全、腎疾患、メンケス病、更年期障害、神経炎、ＦＳＨ抵抗性による卵巣機能不全、家族性卵巣機能不全、早期老化、原発性胆汁性肝硬変、プロラクチノーマ、家族性プロラクチノーマ、腎性骨異栄養症、潰瘍性大腸炎、体重不足、ウェルナー症候群、骨腫瘍、骨癌、脆性骨疾患、骨壊死、先天性骨形成不全症、晩発性骨形成不全症、骨形成不全症、糖質コルチコイド誘発性骨減少症／骨粗鬆症、及び歯周病が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他のタイプの状態、疾患、及び治療も骨粗鬆症につながることを理解するであろう。
【０１６９】
骨形成は、当業者に公知の様々な方法のいずれかに従って測定され得る。骨形成を測定する方法には、μＣＴ（マイクロＣＴ）、二重Ｘ線吸収法（骨密度）、超音波、ＱＣＴ、ＳＰＡ、ＤＰＡ、ＤＸＲ、ＳＥＸＡ、ＱＵＳ、Ｘ線、外科的操作中に肉眼的に実施、アリザリンレッドＳ、血清オステオカルシン、血清アルカリホスファターゼ、血清骨Ｇｌａ−タンパク質（ＢＧＰ）、骨ミネラル含有量、骨灰重量、血清カルシウム、血清リン、タンタルマーカー、及び血清ＩＧＦ−１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
骨形成の多くの指標を使用して、骨密度を含む骨形成の量を測定及び／又は定量化することができる。いくつかの実施形態では、骨形成は、骨密度の０．１％の増加によって示される。他の実施形態では、骨成長は、骨密度の０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、又は１０００％以上の増加によって示される。骨密度は、Ｔスコア及びＺスコアなど、様々な方法で測定され得る。Ｚスコアは、患者の年齢及び性別の平均より上又は下の標準偏差の数である。Ｔスコアは、患者と同性の健康な３０歳の成人の平均より上又は下の標準偏差の数である。低骨量は、−１〜−２．５のＴスコアによって特徴付けられる。骨粗鬆症は、Ｔスコアが−２．５未満であることを特徴とする。Ｔスコア又はＺスコアの改善は、骨の成長を示す。骨密度は、脊椎や腰など、骨格の様々な場所で測定され得る。当業者は、骨密度を決定する他の方法が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０１７１】
Ｖ．腎障害の治療法
別の態様では、本発明は、腎障害を患う対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）を投与することによって腎障害を治療する方法を提供する。
【０１７２】
腎障害は、当業者に公知の様々な疾患によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、腎障害は、感染、放射線、毒素、脱水症、又は外傷によって引き起こされる。腎障害を引き起こす毒素には、化学物質、毒物、及び化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、腎障害の他の原因が本発明の方法によって治療され得ることを理解するであろう。
【０１７３】
本発明の化合物によって治療可能な腎障害には、急性腎不全が含まれる。急性腎不全は、急性腎不全又は急性腎障害としても公知である。急性腎不全は、通常は腎臓から排泄される窒素性（尿素及びクレアチニン）及び非窒素性老廃物の保持に至る。腎機能障害の重症度と期間に応じて、この蓄積には、代謝性アシドーシス（血液の酸性化）や高カリウム血症（カリウムレベルの上昇）などの代謝障害、体液バランスの変化、及び他の臓器系への影響が伴う。急性腎不全は、乏尿又は無尿（尿生成の減少又は停止）を特徴とする場合があるが、非乏尿性の急性腎不全も発生する可能性がある。
【０１７４】
対象は、（１）急性障害のリスク、（２）傷害をもたらす腎障害、（３）急性腎不全、（４）腎機能の喪失であることを特徴とし得る。急性腎障害のリスクは、血清クレアチニンが１．５倍に増加するか、６時間で尿が０．５ｍＬ／ｋｇ体重未満になることを特徴とする。血清クレアチニンが２．０倍に増加するか、尿生成が１２時間で０．５ｍＬ／ｋｇ未満になると、傷害が発生する。血清クレアチニンが３．０倍又はクレアチニンが＞３５５μＭ（＞４４の上昇）に増加した場合、又は尿量が２４時間で０．３ｍＬ／ｋｇを下回った場合、不全に至る。対象が持続性の急性腎不全又は４週間以上の腎機能の完全な喪失を患う場合、腎機能の喪失に至る。
【０１７５】
腎生検は、原因が明確で適切なスクリーニング検査が確実に陰性でない限り、急性腎不全の状況で実施して、確定診断を提供し、場合によっては予後のアイデアを提供することができる。
【０１７６】
本発明の腎治療薬は、腎障害を受けた対象又は慢性腎不全のリスクがある対象に使用され得る。本明細書で使用される場合、対象が機能しているネフロン単位の進行性の喪失に関連する腎機能の進行性の喪失を患うことが合理的に予想される場合、当該対象が慢性腎不全にあるか若しくはそのリスクがあるか、又は対象が腎代替療法（すなわち、慢性血液透析、持続的腹膜透析、又は腎移植）の必要性のリスクがあると言われる。特定の対象が慢性腎不全にあるか、又はそのリスクがあるかどうかは、関連する医学又は獣医学の当業者によって日常的に行われ得る判断である。慢性腎不全若しくはそのリスクのある、又は腎代替療法の必要性のリスクのある対象には、以下が含まれるが、これらに限定されない：慢性腎不全、末期腎疾患、慢性糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、遺伝性腎炎、及び／又は腎異形成を患っていると見なすことができる対象；糸球体肥大、尿細管肥大、慢性糸球体硬化症、腎細胞癌、及び／又は慢性尿細管間質性硬化症を示す生検を有する対象；腎線維化を示す超音波、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、又はその他の非侵襲的検査を受けている対象；尿沈渣に異常な数の円柱が存在する対象；慢性的に対象の予測されるＧＦＲの約５０％未満、より具体的には約４０％、３０％、又は２０％未満であるＧＦＲを有する対象；体重が少なくとも約５０ｋｇで、慢性的に約５０ｍＬ／分未満、より具体的には約４０ｍＬ／分、３０ｍＬ／分、又は２０ｍＬ／分未満のＧＦＲを有するヒト男性対象；体重が少なくとも約４０ｋｇで、慢性的に約４０ｍＬ／分未満、より具体的には約３０ｍＬ／分、２０ｍＬ／分、又は１０ｍＬ／分未満のＧＦＲを有するヒト女性対象；健康であるが他の点では同様の対象が保有する機能的ネフロン単位の数の約５０％未満、より具体的には約４０％、３０％、又は２０％未満の機能的ネフロン単位の数を有する対象；腎臓が１つのみの対象；及び腎臓移植レシピエントである対象。
【０１７７】
ＶＩ．糖尿病の治療法
本発明の化合物及び組成物はまた、糖尿病の治療において有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、糖尿病を治療する方法を提供する。この方法は、必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）を投与することを含む。
【０１７８】
糖尿病は、身体がインスリンを全く又は充分に産生できず、罹患している個人の血糖値を上昇させる疾患である。特定の理論に拘束されることなく、本発明の化合物及び組成物は、膵臓細胞を再生することによって糖尿病を治療するのに役立つと考えられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、膵臓においてβ細胞の再生を誘導すると考えられる。例えば、Ｗａｎｇ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，  ２１（４）：３８３−３８８  （２０１５）を参照。
【０１７９】
本発明の糖尿病治療薬は、膵臓傷害を受けた、前糖尿病状態にある、又は糖尿病である対象に使用され得る。本明細書で使用される場合、膵臓傷害を受けたとされる対象は、インスリンの天然の産生が減少した、損なわれた、又は全くない対象である。対象が前糖尿病と見なされるか糖尿病と見なされるかは、空腹時血糖値を含む多くの要因によって決まる。対象は、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬを超えると前糖尿病と見なされる。対象の空腹時血糖値が１２５ｍｇ／ｄＬを超える場合、当該対象は糖尿病と見なされる。
【０１８０】
膵臓傷害は、当業者に公知の様々な疾患によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、膵臓傷害は、感染症、自己免疫疾患、放射線、毒素、又は外傷によって引き起こされる。膵臓傷害を引き起こす毒素には、化学物質、毒物、及び化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、膵臓傷害の他の原因が本発明の方法によって治療され得ることを理解するであろう。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、治療される疾患は１型糖尿病である。いくつかの実施形態では、治療される疾患は２型糖尿病である。
【０１８２】
本発明の化合物は、糖尿病の治療に有用な他の治療薬と連続して又は組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、他の治療薬は抗糖尿病薬である。糖尿病薬には、脂質低下薬／脂質調節薬、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満薬、降圧薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、抗高尿酸血症薬、及び慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、又は関連障害を治療するための薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
ＶＩＩ．骨減少の治療法
別の態様では、本発明は、骨減少を患う対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）を投与することによって骨減少を治療する方法を提供する。
【０１８４】
図１に示すように、個体の骨密度は、骨量の正味の損失（骨吸収）と増加（骨形成）とによって説明できる。骨減少のある個体では、正味の骨吸収が骨形成よりも大きく、骨減少の低下を引き起こす。本発明の特定の実施形態では、骨減少は、骨形成を刺激又は促進しながら、骨吸収を阻害又は低減することによって治療することができると考えられる。
【０１８５】
骨吸収抑制剤は、骨吸収のプロセスを遅らせる化合物である。骨吸収抑制剤には、ＲａｎｋＬ阻害剤、デノスマブ、プロリア、カテプシンＫモジュレーター、アレンドロン酸、フォサマックス、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）、カルシウム、エストロゲン、ビスホスホネート、及びカルシトニンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本発明の化合物及び組成物は、骨形成を促進することによって骨減少を治療する。本発明の化合物が連続して又は１又は複数の骨吸収抑制剤と組み合わせて投与される場合、骨吸収の速度が阻害又は低減され、骨形成の速度が刺激される。
【０１８７】
本発明の化合物及び組成物並びに本明細書に記載の骨吸収抑制剤は、連続して又は組み合わせて投与され得る。併用療法の詳細については、以下のセクションＩＸのＣで説明する。
【０１８８】
本発明の化合物及び組成物は、骨形成を促進することによって骨減少を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物が１又は複数の骨吸収抑制剤と共に連続的に投与される場合、骨吸収の速度が阻害又は低減され、骨形成の量が維持される。
【０１８９】
本発明の化合物及び組成物は、骨吸収抑制剤で、したがって連続的に投与された患者に投与され得る、又は患者は、１又は複数の骨吸収抑制剤を連続して投与され得、それにより、骨吸収の速度が阻害又は低減され、骨形成の量が維持される。
【０１９０】
ＶＩＩＩ．癌の治療法
本発明の化合物及び組成物はまた、癌の治療において有用である。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、癌を治療する方法を提供する。この方法は、必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）を投与することを含む。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、癌、白血病などの増殖性障害、及び乾癬や再狭窄などの制御されていない細胞増殖に関連する他の障害の治療に有用である。本明細書で定義されるように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、例えば、Ａ５４９、ＨＴ２９、Ｓａｏｓ−２、ＨｅＬａ、又はＭＣＦ−７細胞株のいずれかを使用して、又は適切なアッセイでＣＤＫ酵素（ＣＤＫ２又はＣＤＫ４など）、ＭＴＴ、又はＢＲＤＵの阻害を示すことによってインビトロ全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力により実証され得る。そのような細胞株及び酵素アッセイを使用して、化合物が本発明に照らして抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａ）、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫（セミノーマ）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ性障害、ホジキン病、有毛細胞白血病（ｈａｉｒｙ  ｃｅｌｌ）、頬腔及び咽頭（経口）癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の腫瘍、多発性骨髄腫、及び白血病。当業者は、他の癌及び増殖性障害が本発明の化合物及び組成物によって治療され得ることを理解するであろう。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、前記癌は、骨癌、結腸癌、多発性骨髄腫、胃癌、結腸直腸癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、膵臓癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、副甲状腺癌、子宮内膜癌、又は乳癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は骨癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は、乳癌及び前立腺癌を含むがこれらに限定されない二次的な低骨量を特徴とする癌である。いくつかの実施形態では、前記癌は骨に転移した癌である。
【０１９４】
ＩＸ．製剤化及び投与
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、上記のセクションＩＩＩに記載されるような式Ｉの化合物又は組成物）及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態では、前記組成物は、骨伝導性マトリックスをさらに含む。
【０１９５】
本発明の組成物は、前記アンタゴニスト及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態であり得る。薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、生理学的に緩衝された生理食塩水、他の緩衝液、溶媒、グリコールやグリセロールなどのビヒクル、オリーブ油などの油、又は注射可能な有機エステルなどの水溶液が挙げられる。薬学的に許容される担体の選択は、部分的には、化合物の化学的性質に依存するであろう。
【０１９６】
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な異なる方法で製剤化され得る。製薬上許容される担体は、投与される特定の組成物、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０th  ｅｄ．，  ２００３，  ｓｕｐｒａを参照）。
【０１９７】
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物を安定化するか、又はその吸収を増加させるように作用する生理学的に許容される化合物、又は必要に応じて他の賦形剤を含み得る。生理学的に許容される化合物には、例えば、グルコース、スクロース、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン、又はカプチゾールなどの炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、又は他の安定剤若しくは賦形剤が含まれる。当業者は、生理学的に許容される化合物を含む薬学的に許容される担体の選択が、例えば、投与経路及びその特定の物理化学的特性によって決定されることを知っているであろう。
【０１９８】
通常、そのような担体は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒でなければならない。通常、そのような組成物の調製は、前記治療薬を緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコース、マルトース、スクロース、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン、又はカプチゾールを含む炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、並びに他の安定剤及び賦形剤と組み合わせる必要がある。非特異的血清アルブミンと混合された中性緩衝生理食塩水又は生理食塩水は、例示的な適切な希釈剤である。
【０１９９】
個体に投与される本発明の化合物又は組成物（例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物又は組成物）の量は、部分的に、疾患及び／又は傷害の程度によって決定されるであろう。診断又は治療手順のために投与する薬剤の有効量を決定するための方法は、当技術分野で周知であり、第Ｉ相、第ＩＩ相、及び第ＩＩＩ相臨床試験、又はパイロット試験及びピボット試験（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）機器承認経路）を含む。通常、薬剤は、全身投与される場合は約０．０００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、創傷部位に直接投与される場合は約０．１ｎＭ〜１０００μＭの濃度で投与される。
【０２００】
前記化合物又は組成物の総量は、ボーラスとして、又は比較的短期間の注入によって、単回投与として対象に投与することができ、又は複数回投与がより長期間にわたって行われる分割治療プロトコルを使用して投与することができる。当業者は、傷害の１又は複数の領域に有効量を提供するために必要とされる特定の化合物又は組成物の濃度が、対象の年齢及び全身の健康状態並びに投与経路、投与回数、及び化合物の性質を含む多くの要因によって決定されることを知っているであろう。これらの要因を考慮して、当業者は、治療目的のために骨形成を効果的に促進するための有効量が得られるように、特定の用量を調整するであろう。
【０２０１】
前記医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、前記製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル、経皮パッチ、アンプル、及びバイアルやアンプル内又は骨伝導性マトリックス上の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、又はトローチ自体であるか、これらのいずれかのパッケージ化された形態の適切な数であり得る。前記組成物は、必要に応じて、他の適合性のある治療薬も含み得る。好ましい医薬製剤は、本発明の化合物を徐放性製剤で送達することができる。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、他の薬剤、例えば、抗生物質、殺菌剤、同化骨剤、骨吸収抑制剤、及び／又は抗炎症剤を含むカクテルにおける本明細書に記載の化合物の適用を含む。あるいは、前記方法は、治療レジメンを最適化するために、本明細書に記載の化合物及び１又は複数の追加の薬剤を罹患した個体に連続して投与することを含み得る。そのような最適化されたレジメンでは、本発明の化合物を含む薬剤は、任意の順序及び任意の組み合わせで適用され得る。
【０２０３】
本発明の化合物及び組成物で治療される個体は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、マウス、又はラット、又は商業的に重要な動物若しくは家畜であり得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体は、骨吸収抑制治療薬を投与された、又は投与されている個体である。例えば、いくつかの実施形態では、骨吸収抑制療法は、本発明の化合物又は組成物の投与と同時であってもよい。いくつかの実施形態では、骨吸収抑制療法及び本発明の化合物又は組成物による治療は、順次投与である（本発明の化合物又は組成物による治療に先行する骨吸収抑制療法、又は骨吸収抑制療法に先行する本発明の化合物又は組成物による治療のいずれか）。いくつかの実施形態では、前記個体は以前に骨吸収抑制剤で治療されていた場合がある。いくつかの実施形態では、個体は、本発明の化合物又は組成物の治療過程の第１の部分の間に骨吸収抑制剤で同時に治療され得るが、治療過程の第２の部分の間に骨吸収抑制剤による治療を中止してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体は、骨吸収抑制剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、個体は、本発明の化合物又は組成物で治療された後、骨吸収抑制剤で治療される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体は、骨吸収抑制剤及び／又は骨同化治療剤の組み合わせを受けた、又は受けている個体である。例えば、いくつかの実施形態では、骨吸収抑制及び／又は骨同化療法は、本発明の化合物又は組成物の投与と同時であってもよい。いくつかの実施形態では、骨吸収抑制及び／又は骨同化療法及び本発明の化合物又は組成物による治療は、順次投与である（本発明の化合物又は組成物による治療に先行する骨吸収抑制療法、又は骨吸収抑制療法に先行する本発明の化合物又は組成物による治療のいずれか）。いくつかの実施形態では、前記個体は以前に骨吸収抑制剤及び／又は骨同化剤で治療されていた場合がある。いくつかの実施形態では、個体は、本発明の化合物又は組成物の治療過程の第１の部分の間に骨吸収抑制剤及び／又は骨同化剤で同時に治療され得るが、治療過程の第２の部分の間に骨吸収抑制剤及び／又は骨同化剤による治療を中止してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体は、骨吸収抑制剤及び／又は骨同化剤で治療されていない。いくつかの実施形態では、個体は、本発明の化合物又は組成物で治療された後、骨吸収抑制剤及び／又は骨同化剤で治療される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は全身投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は局所的に投与される。
【０２０７】
Ａ．全身送達
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は全身投与される。本発明の化合物及び組成物の全身投与は、例えば、全身性の影響、すなわち、低骨量（例えば、骨粗鬆症）、糖尿病、癌、又は腎疾患を特徴とする全身性疾患若しくは状態の治療に使用され得る。
【０２０８】
本発明の医薬組成物は、様々な異なる経路による投与のために調製可能である。通常、担体の種類は投与方法に基づいて選択される。医薬組成物は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮、海綿体内、内耳道内、又は尿道内の注射又は注入を含む、局所、経口、鼻、髄腔内、直腸、膣、舌下、又は非経口投与を含む任意の適切な投与方法のために処方され得る。医薬組成物（例えば、経口投与又は注射による送達用）は、液体（例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、乳濁液、又は懸濁液）の形態であり得る。液体医薬組成物は、例えば、以下の１又は複数を含み得る：注射用水、生理食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒体として役立ち得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒などの滅菌希釈剤；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝液；及び塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧を調整するための薬剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数回投与バイアルに入れていてもよい。生理食塩水の使用が好ましく、注射可能な医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０２０９】
本発明の製剤はまた、胸膜、腹膜、頭蓋骨、縦隔、心膜、滑液包又は滑液嚢、硬膜外、髄腔内、眼内、関節内、椎間板内、髄内、脊髄周囲を含むがこれらに限定されない全ての身体空間／空洞への投与に適している。
【０２１０】
経口投与に適した製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はＰＥＧ４００などの希釈剤に懸濁された有効量の本発明の化合物などの液体溶液、（ｂ）それぞれが液体、固体、顆粒、又はゼラチンとして所定量の有効成分を含む、カプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、デポ（ｄｅｐｏｔ）、又は錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、（ｄ）適切な乳濁液、及び（ｅ）パッチからなるものであってもよい。剤形には、ＦＤＡによって不活性成分として分類される、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン、カプチゾール、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香料、染料、崩壊剤、薬学的に適合性のある担体、及びその他の成分の１又は複数が含まれ得る。トローチ剤の形態は、有効成分、当技術分野で知られている担体に加えて、フレーバー中の有効成分、例えば、スクロース、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアエマルジョン、ゲルなどを含む不活性塩基中の有効成分を含むトローチを含み得る。
【０２１１】
本発明に適した特定の経口製剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ｐＨ４〜１０の緩衝水溶液；ｐＨ２〜１０の非緩衝水系；プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、又はそれらの組み合わせを含む共溶媒水溶液；１又は複数の飽和ポリ糖化グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））などの１又は複数の乳化剤を含む水溶液；メチルセルロースを含む水性懸濁液（所望によりドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、又はポリソルベート８０を臨界未満のミセル濃度（ｓｕｂ−ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｍｉｃｅｌｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＣＭＣ））で含む）；シクロデキストリンを含む水溶液（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）；１又は複数の植物油（例えば、ベニバナ油、大豆油、オレイン酸など）を含む溶液；ＰＥＧ４００又は６００、大豆油／ポリソルベート８０／ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ  ８０）、モノ／ジグリセリド又はカプリン酸／カプリル酸（ＩＭＷＩＴＯＲ  ７４２）／ポリソルベート８０（７０：３０）、ポリエトキシル化パーム核油／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００又は６００／水などの乳化剤を含む又は含まない非水溶液；ポリソルベート８０及びＳＤＳ又はＳＬＳを含む界面活性剤水溶液；大豆油及びベニバナ油を含む油性懸濁液；並びにナノ粒子における本発明の化合物又は組成物の調製。
【０２１２】
化合物又は組成物の静脈内ボーラス注射に適した製剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：緩衝生理食塩水又は非緩衝食塩水を含み、所望によりデキストロースを含む水溶液；水中にグリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００又は４００、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はそれらの組み合わせを含む共溶媒系；ポリソルベート８０を含む界面活性剤水溶液；シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）を含む水溶液；油性乳濁液；血漿；並びに所望によりメチルセルロース及び／又はドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、又はポリソルベート８０を臨界未満のミセル濃度（ＣＭＣ）で含む水性懸濁液。
【０２１３】
前記化合物又は組成物の静脈内注入に適した製剤には、限定されないが、緩衝生理食塩水又は非緩衝食塩水を含む水溶液が含まれ、所望によりデキストロース、マンニトール、若しくはラクトース、又は静脈内ボーラス注射用の上記の製剤のいずれかを含む。
【０２１４】
筋肉内、皮下、又は腹腔内投与に適した製剤には、以下が含まれるがこれらに限定されない：大豆油、落花生油、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート８０、又はソルビタン脂肪酸エステルを含む油中の溶液；水、緩衝生理食塩水若しくは非緩衝生理食塩水、又はデキストロース（水中）を含む水性懸濁液；又は静脈内ボーラス注射用の上記の製剤のいずれか。
【０２１５】
眼内投与に適した製剤には、以下が含まれるがこれらに限定されない：生理食塩水などのｐＨ４から９の緩衝又は非緩衝水溶液、所望により当該水溶液はヒドロキシエチルセルロースを含み得る；水性懸濁液；又は、例えば、鉱油、落花生油、又はワセリンを含む油性乳濁液。
【０２１６】
局所／経皮投与の典型的な製剤には、クリーム、軟膏、スプレー、ローション、及びパッチが挙げられる。本開示の局所／経皮製剤は、プロピレングリコール、イソプロピルミステート、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏａｌｔｕｍ）、又はそれらの混合物を含み、所望によりエタノール又はイソプロパノールも含まれ得る。
【０２１７】
本発明の化合物はまた、単回投与後の長期治療のための徐放性製剤に含まれ得る。一実施形態では、前記製剤はミクロスフェアの形態で調製される。ナノ粒子／ミクロスフェアは、生分解性の制御放出材料を含む化合物の均質なマトリックスとして、治療に必要な所望の追加薬剤を使用して調製され得る。ナノ粒子／ミクロスフェアは、好ましくは、浸透及び／又は注射に適したサイズで調製され、全身的に、又は治療部位に直接注射される。
【０２１８】
いくつかの徐放性の実施形態は、生分解性及び／又はゆっくりと溶解する高分子物質を含む。そのような高分子物質には、ポリビニルピロリドン、低分子量及び中分子量のヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコール、澱粉、澱粉誘導体、微結晶性セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びセルロース誘導体、β−シクロデキストリン、カプチゾール、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、グルカン、シエロズルカン（ｓｃｉｅｒｏｚｌｕｃａｎ）、マンナン、キサンタン、アルジン酸（ａｌｚｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体、デキストリン誘導体、モノステアリン酸グリセリル、半合成グリセリド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、及びコロイダルシリカが含まれる。
【０２１９】
本発明の徐放剤はまた、デンプン、プレゲル化デンプン、リン酸カルシウム、マンニトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、微結晶性セルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、デンプン溶液、エチルセルロース、アラビアガム、トラガカントガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイドシリカ、モノステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ワックス、並びに一置換、二置換、及び三置換グリセリドなどのアジュバントを含み得る。徐放剤はまた、国際公開第９４／０６４１６号パンフレットに通常記載されているように調製され得る。
【０２２０】
Ｂ．局所送達
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は局所的に投与される。本発明の化合物及び組成物の局所投与は、例えば、骨折治癒、骨癒合（例えば、関節固定術）、整形外科的再建、及び歯周修復のために使用され得る。いくつかの実施形態では、局所投与は、インビボ適用部位で化合物を維持することができるか、又は構造的負荷を提供することができる適切な担体材料と組み合わせて化合物又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記担体は、生体適合性、マトリックス、インビボでの生分解性又は吸収性、及び／又は細胞浸潤を可能にするのに充分な多孔性である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）は、移植可能（埋め込み型）医療機器を介して局所的に投与される。
【０２２１】
本発明の化合物及び組成物は、適切な送達又は支持システム（例えば、本明細書に記載の足場又はマトリックス）と組み合わせた臨床応用において有用である。本明細書に開示されるように、前記マトリックスは、哺乳動物の体内で確実かつ再現性よく骨形成を誘導するために、式Ｉの化合物又は組成物と組み合わせてもよい。前記マトリックスは、好ましくは、多孔質材料の粒子を含む。細孔は、前駆細胞のマトリックスへの遊走並びにその後の分化及び増殖を可能にする寸法のものであることが好ましい。いくつかの実施形態では、マトリックスの細孔径は、少なくとも５μｍであり、例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１２００、１５００、１７００、又は２０００μｍである。前記マトリックスは、粒子状材料を骨欠損にまたがる形状に密に詰めることによって、又は生体適合性であり、好ましくはインビボで生分解性又は吸収性であり、「一時的な足場」及び遊走性前駆細胞動員のための基層として、及びその後の固定と増殖の基盤として機能する材料を必要に応じて構造化することによって製造することができる。いくつかの実施形態では、足場又はマトリックスは、メッシュ構造、フォーム構造、スポンジ構造、又は繊維構造からなる。
【０２２２】
本発明の化合物を送達する際に使用するための足場又はマトリックスは、合成物質、生物学的材料、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、前記足場又はマトリックスは、天然に存在するポリマー、合成生分解性ポリマー、合成非生分解性ポリマー、バイオセラミック、バイオガラス、又はそれらの組み合わせを含む。足場で使用するための天然ポリマー及び合成ポリマー、バイオセラミック、及びバイオガラスは当技術分野で公知である。例えば、参照により本明細書に援用されるＤｈａｎｄａｙｕｔｈａｐａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１，  ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ２９０６０２  （２０１１）を参照。天然ポリマーには、タンパク質（例えば、絹、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノーゲン、エラスチン、ケラチン、アクチン、及びミオシン）、多糖類（例えば、セルロース、アミロース、デキストラン、キチン、キトサン、及びグリコサミノグリカン）、及びポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）が含まれるが、これらに限定されない。合成ポリマーには、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＤＬＡ、ＰＤＳ、ＰＧＣＬ、ＰＥＡ、ＰＣＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＥＵ、及びＰＢＴが含まれるが、これらに限定されない。バイオセラミック及びバイオガラスには、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＣＰセラミック、ＢＣＰ、及びＴＣＰが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、足場又はマトリックスは、ヒドロゲル足場、繊維状足場、ミクロスフェア足場、ポリマー−バイオセラミック複合足場、又は無細胞足場である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、前記足場又はマトリックスは、骨伝導性マトリックスである。適切な骨伝導性マトリックス材料の非限定的な例には、例えば以下が含まれる：コラーゲン；グリコール酸、乳酸、及び酪酸のホモポリマー又はコポリマー（それらの誘導体を含む）；並びにセラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム及び他のリン酸カルシウム、並びに硫酸カルシウム、又はそれらの組み合わせ。典型的には、本明細書で企図される骨伝導性マトリックスは、前記列挙された材料の少なくとも１つを含む。本発明において有用な他のマトリックスには、バイオコンポジット骨移植片、Ｋｒｙｐｔｏｎｉｔｅ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ（商標）（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ社、コネチカット州オックスフォード）、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）ＢＡ、Ｇｒａｆｔｏｎ（商標）Ｏｒｔｈｏｂｌｅｎｄ、Ａｒｔｈｒｅｘ（登録商標）同種移植片、死体骨、ＯＳＴＥＯＳＥＴ（登録商標）、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）、ＡＵＧＭＡＴＲＩＸ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ（登録商標）、ＨｙｄｒｏＳｅｔ（登録商標）、ＰＲＯ−ＤＥＮＳＥ（商標）、ＰＲＯ−ＳＴＩＭ（商標）、（多孔質）タンタル骨移植片、チタンメッシュ、チタン骨移植片、及びｇｅｎｅｘ（登録商標）骨移植片が含まれるが、これらに限定されない。これらのマトリックス材料の組み合わせも有用であり得る。骨伝導性マトリックスはまた、カルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴ由来ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼き石膏、ホスホホリン、ホウケイ酸塩、生理活性ガラス、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩、コラーゲン、及びグリコール酸、乳酸、酪酸のホモポリマー又はコポリマー（それらの誘導体を含む）、並びにセラミック、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム及びその他のリン酸カルシウム、並びに硫酸カルシウムなどの構造的支持体を含むことができる。本発明において有用な他のマトリックスには、バイオコンポジット骨移植片、Ｋｒｙｐｔｏｎｉｔｅ  Ｂｏｎｅ  Ｃｅｍｅｎｔ（商標）（Ｄｏｃｔｏｒｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ社、コネチカット州オックスフォード）、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）  ＢＡ、Ｇｒａｆｔｏｎ（商標）  Ｏｒｔｈｏｂｌｅｎｄ、Ａｒｔｈｒｅｘ（登録商標）同種移植片、死体骨、ＯＳＴＥＯＳＥＴ（登録商標）、ＮｏｖａＢｏｎｅ（登録商標）、ＡＵＧＭＡＴＲＩＸ（登録商標）、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ（登録商標）、ＨｙｄｒｏＳｅｔ（登録商標）、ＰＲＯ−ＤＥＮＳＥ（商標）、ＰＲＯ−ＳＴＩＭ（商標）、（多孔質）タンタル骨移植片、チタンメッシュ、チタン骨移植片、及びｇｅｎｅｘ（登録商標）骨移植片又はヒドロゲルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、前記骨伝導性マトリックスは、骨誘導剤と、所望により構造的支持体とを含む。前記骨誘導剤は、骨形成を促進する任意の薬剤であり得る。いくつかの実施形態では、前記骨誘導剤は、骨同種移植片、骨自家移植片、脱灰骨、又は歯根膜細胞である。
【０２２５】
Ｃ．併用療法
本発明の方法を実施する際に、前記医薬組成物は、単独で、又は他の治療薬若しくは診断薬と組み合わせて使用され得る。さらに、本明細書に記載の医療機器は、式Ｉの化合物を単独で、又は他の治療薬若しくは診断薬と組み合わせて使用することを含む。本発明の組み合わせプロトコルで使用される追加の薬物は、別々に投与されてもよく、又は組み合わせプロトコルで使用される１又は複数の薬物は、混合物などで一緒に投与されてもよい。１又は複数の薬剤を別々に投与する場合、各薬剤の投与のタイミングとスケジュールは異なり得る。他の治療薬又は診断薬は、本発明の化合物と同時に、別々に、又は異なる時間に投与されてもよい。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）は、１又は複数の他の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、２つは同時投与されるか、又は別々に投与され得る。同時投与は、本発明の化合物を投与してから０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に、並びに１〜７日（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７日）以内、１〜４週間（例えば、１、２、３、又は４週間）以内、又は１〜１８か月（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８か月）以内に他の薬剤を投与することを含む。同時投与はまた、他の薬剤及び本発明の化合物を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、若しくは３０分以内に、又は同じ日に、同じ週に、若しくは同じ月に）、又は任意の順序で順番に投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、別の薬剤（例えば、骨吸収抑制剤）を一定期間（例えば、数週間、数ヶ月、又は数年）投与し、次に、式Ｉの化合物又は組成物を一定期間（例えば、数日、数週間、数ヶ月、又は数年）、次に、他の薬剤（例えば、骨吸収抑制剤）を単独で、又は式Ｉの化合物若しくは組成物と組み合わせて投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明の他の薬剤及び化合物は、それぞれ、１日１回、１日２、３、又はそれ以上の回数投与され、１日あたりの好ましい投与量レベルを提供することができる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤、すなわち、本発明の化合物及び第２の治療薬（例えば、骨吸収抑制剤）の両方を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態では、本発明の化合物及び第２の治療薬は別々に製剤化される。
【０２２８】
１又は複数の他の治療薬は、任意の適切な手段によって送達され得る。前記医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、前記製剤は、適切な量の骨吸収抑制剤及び／又は本発明の化合物を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル、及びバイアルやアンプル内の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、パッチ、又はトローチ自体であるか、これらのいずれかのパッケージ化された形態の適切な数であり得る。
【０２２９】
１又は複数の他の治療薬は、任意の適切な量で存在してもよく、限定されるものではないが、対象の体重及び年齢、疾患の状態などの様々な要因によって決定され得る。本発明の化合物又は組成物と組み合わせた１又は複数の他の治療薬の適切な投与量範囲には、約０．０００１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約０．０００１μｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０００１μｇ〜約５００ｍｇ、約０．０００１μｇ〜約１０００  ｕｇ，  ０．１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約０．１μｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、約０．１μｇ〜約１０００μｇ、約１μｇ〜約１０００ｍｇ、約１μｇ〜約５００ｍｇ、約１μｇ〜約５０ｍｇ、約１μｇ〜約１０００μｇ、約１０μｇ〜約１０００ｍｇ、約１０μｇ〜約５００ｍｇ、約１０μｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇが含まれる。本発明の化合物又は組成物と組み合わせた１又は複数の他の治療薬の適切な投与量には、約０．０１、０．１、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２５０、１５００、１７５０又は２０００ｍｇが含まれる。
【０２３０】
１又は複数の他の治療薬及び本発明の化合物又は組成物は、約１：１００〜約１００：１（ｗ／ｗ）、又は約１：５０〜約５０：１、約１：２５〜約２５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１（ｗ／ｗ）、又は約１：１（ｗ／ｗ）などの任意の適切な重量比で本発明の組成物中に存在し得る。本発明の骨吸収抑制剤及び化合物の他の投与量及び投与量比は、本発明の組成物及び方法に適している。
【０２３１】
前記組成物は、他の適合性のある治療薬も含み得る。本明細書に記載の化合物は、互いに、他の活性剤と、又は単独では有効ではないが活性剤の有効性に寄与する可能性がある補助剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体には、骨吸収抑制剤と組み合わせて、又は連続して、本明細書に記載の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）が投与される。骨吸収抑制剤には、骨の吸収を遅らせたり遮断したりする薬剤が挙げられる。本明細書に記載の化合物又は組成物及び骨吸収抑制剤の投与は、局所的な骨成長及び／又は全身性の骨成長を促進し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物及び骨吸収抑制剤の投与は、全身性骨成長を促進する。骨成長は、骨ミネラル含有量の増加、骨密度の増加、及び／又は新しい骨の成長によって達成され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物及び骨吸収抑制剤の局所適用は、全身性骨成長を達成する。
【０２３３】
本発明の方法において有用な骨吸収抑制剤には、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート（例えば、Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）（フォサマックス）、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）（アクトネル）、Ｒｅｃｌａｓｔ（登録商標）（リクラスト）、アレンドロン酸、Ｂｏｎｖｉｖａ（商標）（ボンビバ）、Ｚｏｍｅｔａ（商標）（ゾメタ）、オルパドロネート、ネリドロネート、Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）（スケリド）、Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標）（ボネフォス））、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）又は類似体（例えば、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）（エビスタ））、カルシトニン、カルシトニン類似体（例えば、Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）（ミアカルシック））、副甲状腺ホルモン、カルシウム分解薬、カルシウム模倣薬（例えば、シナカルセト）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタン及びストロンチウム塩、及びフッ化ナトリウム、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体、カテプシンＫ（ＣａｔＫ）阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、又はホスホジエステラーゼ阻害剤（タイプＥ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、骨吸収抑制剤はデノスマブである。
【０２３５】
本発明の方法において有用なビスホスホネートは、任意の適切なビスホスホネートであり得る。いくつかの実施形態では、ビスホスホネートは、パミドロン酸（ＡＰＤ、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）（アレディア））、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロン酸（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）（フォサマックス））、イバンドロン酸（Ｂｏｎｖｉｖａ（商標）（ボンビバ））、リセドロン酸（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）（アクトネル））、及びゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標）（ゾメタ））などの窒素含有物である。他の実施形態では、ビスホスホネートは、エチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）（ダイドロネル））、クロドロン酸（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標）（ボネフォス）、Ｌｏｒｏｎ（登録商標）（ロロン））、及びチルドロン酸（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）（スケリド））などのなどの非窒素含有物である。当業者は、他のビスホスホネートが本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２３６】
本発明の方法において有用なＳＥＲＭは、任意の適切なＳＥＲＭであり得る。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、クロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、バゼドキシフェン、ラソフォキシフェン、又はオルメロキシフェンであり得る。当業者は、他のＳＥＲＭが本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２３７】
骨吸収抑制剤はまた、任意の適切なカルシトニン類似体又はカテプシンＫ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法において有用なカルシトニン類似体には、Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）（ミアカルシック）が含まれるが、これに限定されない。当業者は、他のカルシトニン類似体が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２３８】
本発明の方法において有用なビタミンＤ類似体は、任意の適切なビタミンＤ類似体であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法において有用なビタミンＤ類似体には、ビタミンＤ１（エルゴカルシフェロールとルミステロールとの分子化合物、１：１）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール又はカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ４（２２−ジヒドロエルゴカルシフェロール）、及びビタミンＤ５（シトカルシフェロール）が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他のビタミンＤ類似体が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２３９】
本発明において有用なＲａｎｋＬ阻害剤には、ＲａｎｋＬ活性を阻害する任意の化合物が含まれる。例えば、ＲａｎｋＬ阻害剤には、ヒトモノクローナル抗体のデノスマブ又はＰｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、他のＲａｎｋＬ阻害剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法に従って治療される個体には、骨同化剤と組み合わせて、又は連続して、本明細書に記載の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）が投与される。骨同化剤には、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はその類似体、スクレロスチン阻害剤、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）又はＢＭＰアゴニスト、骨髄幹細胞の集団、又は間葉系幹細胞の集団が含まれるが、これに限定されない。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、骨同化剤は副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はその類似体（例えば、テリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）（フォルテオ））である。いくつかの実施形態では、骨同化剤はスクレロスチン抗体（Ｍａｂ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰは、ＢＭＰ２、ＢＭＰ７、ＢＭＰ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＭＰアゴニストは、参照によりその内容が本明細書に援用されるＶｒｉｊｅｎｓ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１３；８（３）：ｅ５９０４５に記載されている化合物である。いくつかの実施形態では、骨同化剤は骨髄幹細胞の集団である。いくつかの実施形態では、骨同化剤は間葉系幹細胞の集団である。
【０２４２】
Ｘ．医療機器
いくつかの実施形態では、本発明は、構造的支持体から形成された医療機器であって、前記構造的支持体の移植可能な部分は、対象内に恒久的に移植されるように適合されており、前記移植可能な部分は骨に付着し、前記構造的支持体が請求項１に記載の化合物を含む少なくとも部分的なコーティング（本明細書に記載されているように（例えば、上記セクションＩＩＩ）式Ｉの化合物を含む）を担持している、前記医療機器を提供する。いくつかの実施形態では、前記医療機器は、整形外科用又は歯周医療機器である。
【０２４３】
本発明の他の態様は、医療用インプラントを対象とする。そのような医療機器やインプラントは、例えば、発明の主題が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６０１７７４７５号〜Ｄａｖｉｄ  Ｒｕｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６年８月１０日発行）に教示され、並びに米国特許第６，１９０，８８０号、第５，３４４，６５４号、第５，３２４，８１９号、第５，４６８，８４５号、第６，９４９，２５１号、第６，４２６，３３２号、及び第５，６５６，５９３号、及び米国特許出願公開第２００２／０１６９１２２号、第２００２／０１８７１０４号、第２００６／０２５２７２４号、及び第２００７／０１７２４７９号に公開された、軟骨内骨及び骨軟骨欠損を修復するための骨形成装置及びそれを使用する方法を含む。
【０２４４】
これらの医療機器は、通常、例えば、発明の主題が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０１７８７５２号〜Ｊｏｓｅｐｈ  Ｖａｃｃａｒｉｎｏ  ＩＩＩ，  ｅｔ  ａｌ．（２００６年８月１０日発行）に教示されるように、骨及び／又は軟骨に機械的に係合するように優先的に適合された移植可能な部分を有する構造的支持体を提供する。これらの骨インプラントは、望ましくは、その少なくとも一部に活性剤を含む。発明の主題が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０１８８５４２号〜Ｊｏｈｎ  Ｄｅｎｎｉｓ  Ｂｏｂｙｎ，  ｅｔ  ａｌ．（２００６年８月２４日発行）に示されるように、前記活性剤は、好ましくは、徐放性又は少なくとも二相放出スキームにおいて、インプラントに近接する骨に局所的に送達可能であるように製剤化される。後者では、第１の相が第１の量の活性剤を急速に放出し、第２相及びその後の相が第２の量の活性剤を徐々に放出し、それによって活性剤によって刺激される骨形成が調節される。
【０２４５】
骨インプラントなどの医療機器は、本発明の化合物又は組成物（例えば、式Ｉの化合物又は組成物）を有する移植可能な部分を特徴とし、インサイチュでより迅速かつより完全な骨形成を促進する。前記医療機器の移植可能な部分は、本発明の化合物又は組成物で少なくとも部分的又は完全に覆われるか、又は含浸されることが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、前記医療機器は、本明細書に記載の化合物又は組成物で外部コーティングされている。いくつかの実施形態では、外部コーティングは、構造的支持体の移植可能な部分を完全にコーティングする。いくつかの実施形態では、構造的支持体（例えば、マトリックス又は足場）は、支持体内で、すなわち内部で、本明細書に記載の化合物又は組成物を含む。いくつかの実施形態では、構造的支持体（例えば、マトリックス又は足場）は、本明細書に記載の化合物又は組成物の外部コーティングを含み、また、支持体内の、すなわち内部の化合物又は組成物を含む。
【０２４６】
本発明の医療機器には、ピン、ロッド、ネジ、プレート、及び整形外科用インプラント又は歯科インプラントが含まれる。いくつかの実施形態では、前記医療機器は、金属、ポリマー、セラミックを含む材料、又はそれらの組み合わせから作られている。本発明の医療機器を製造するのに有用な金属には、コバルト、クロム、クロム、ステンレス鋼、チタン、チタン合金、タンタル、Ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｔａｌ（商標）（トラベキュラーメタル）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医療機器を製造するのに有用なポリマーには、超高分子量ポリエチレン又は高密度ポリエチレンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、炭素繊維はポリエチレンと組み合わされている。追加の有用なポリマーを以下に説明する。本発明の医療機器を製造するのに有用なセラミックには、酸化アルミニウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４７】
いくつかの他の実施形態では、前記構造的支持体の移植可能な部分は、骨伝導性マトリックスを含む。マトリックス材料は、骨の成長を助長し得る。これは、歯及び人工骨移植片などの材料にとって望ましい場合がある。あるいは、移植可能片が耐荷重性であり、例えばステンレス鋼で形成される場合、これらの移植可能片は、本発明の化合物又は組成物のコーティングで形成される場合に望ましいとされる。その場合、新しい骨の成長を形成するのに役立つ別個のマトリックス材料も提供することが望ましい。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、前記マトリックスは多孔質材料の粒子で構成される。細孔は、前駆細胞のマトリックスへの遊走並びにその後の分化及び増殖を可能にする寸法のものであることが好ましい。いくつかの実施形態では、マトリックスの細孔径は、少なくとも５μｍであり、例えば、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１２５０、１５００、１７５０、又は２０００μｍである。いくつかの実施形態では、足場又はマトリックスは、メッシュ構造、フォーム構造、スポンジ構造、又は繊維構造からなる。
【０２４９】
本明細書に記載の機器で使用するための足場又はマトリックスは、合成及び／又は生物学的材料を含み得る。いくつかの実施形態では、前記足場又はマトリックスは、天然に存在するポリマー、合成生分解性ポリマー、合成非生分解性ポリマー、バイオセラミック、バイオガラス、生理活性ガラス、バイオコンポジット、又はそれらの組み合わせを含む。足場で使用するための天然ポリマー及び合成ポリマー、バイオセラミック、及びバイオガラスは当技術分野で公知である。例えば、参照により本明細書に援用されるＤｈａｎｄａｙｕｔｈａｐａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ｖｏｌｕｍｅ  ２０１１，  ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ２９０６０２  （２０１１）を参照。天然ポリマーには、タンパク質（例えば、絹、コラーゲン、ゼラチン、フィブリノーゲン、エラスチン、ケラチン、アクチン、及びミオシン）、多糖類（例えば、セルロース、アミロース、デキストラン、キチン、キトサン、及びグリコサミノグリカン）、及びポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及びＲＮＡ）が含まれるが、これらに限定されない。合成ポリマーには、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＤＬＡ、ＰＤＳ、ＰＧＣＬ、ＰＥＡ、ＰＣＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＥＵ、及びＰＢＴが含まれるが、これらに限定されない。バイオセラミック及びバイオガラスには、ＨＡＰ、ＴＣＰ、ＣＰセラミック、ＢＣＰ、及びＴＣＰが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、足場又はマトリックスは、ヒドロゲル足場、繊維状足場、ミクロスフェア足場、ポリマー−バイオセラミック複合足場、又は無細胞足場である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、発明の主題が参照により本明細書に援用される、Ｔａｋａｓｈｉ  Ｓａｉｔｏによる米国特許出願公開第２００６／０１８８５４４号（２００６年８月２４日発行）に教示されるように、適切なマトリックスには、例えば、ホスホホリン及び／又はコラーゲンを含むものなどのスポンジ様構造を有する複合生体材料を含むものが含まれる。そのようなコーティングには、例えば、発明の主題が参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０２０４５４２号〜Ｚｏｎｇｔａｏ  Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００６年９月１４日発行）に教示される単層コーティング及び多層コーティング、並びに米国特許第６，９４９，２５１号、第５，２９８，８５２号、第５，９３９，０３９号、及び第７，１８９，２６３号に記載のものが含まれ、それらに教示される方法を含む従来の方法で作製されてもよい。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、前記マトリックスは、骨伝導性マトリックスである。いくつかの実施形態では、前記骨伝導性マトリックスは、骨同種移植片、骨自家移植片、脱灰骨若しくは歯根膜細胞、又はそれらの組み合わせなどの骨誘導剤を含む。いくつかの他の実施形態では、前記骨伝導性マトリックスは、カルシウム塩、硫酸カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴ由来ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼き石膏、ホスホホリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩、ホウケイ酸塩、生理活性ガラス、Ｍａｓｔｅｒｇｒａｆｔ（登録商標）（マスターグラフト）バリアント、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）（ビトス）バリアント、セメントヒドロゲル、又はそれらの組み合わせであり得る。当業者は、他の骨伝導性マトリックス及び骨誘導剤が本発明において有用であることを理解するであろう。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医療機器は、式Ｉの化合物及び追加の治療薬の両方を含む。適切な追加の治療薬には、前記セクションＩＸのＣで論じた組み合わせが含まれる。例えば、前記医療機器は、骨同化剤と組み合わせた式Ｉの化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医療機器は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）又はＢＭＰアゴニストと組み合わせた式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＢＭＰは、ＢＭＰ２、ＢＭＰ７、ＢＭＰ４からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＢＭＰアゴニストは、参照によりその内容が本明細書に援用されるＶｒｉｊｅｎｓ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１３；８（３）：ｅ５９０４５に記載されている化合物である。
【０２５３】
ＸＩ．骨減少を治療するための化合物の同定のためのアッセイ
本発明の方法において有用な化合物は、当業者に公知の様々な方法を介して同定され得る。細胞ベースのインビトロ技術を含む、そのようなアンタゴニストを同定するためのいくつかの例示的な方法が本明細書に記載されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００６，  ２１（１１），  １７３８−１７４９）。化合物を同定する一般的な方法は、制御された条件下での骨形成に対するアンタゴニスト候補の効果を評価することを含む。好ましくは、骨形成は、生きている動物に対する二重エネルギーＸ  線吸収測定法（ｄｕａｌ  ｅｎｅｒｇｙ  ｘ−ｒａｙ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ、ＤＥＸＡ）又はエクスビボ試料に対するマイクロＣＴを使用して決定される。好ましい動物にはげっ歯類が含まれ、より好ましいのは霊長類である。大腿骨、脛骨、椎骨は、このような研究に特に有用な対象である。
【０２５４】
簡潔には、試験動物は、所定の用量の候補化合物で処置される。対照動物は、対照溶液、好ましくは非刺激性緩衝液又は他の担体で処置される。候補化合物が担体で送達される場合、対照溶液は、理想的には、候補化合物を含まない担体である。候補化合物の複数回投与は、好ましくは所定の投与スケジュールに従って、試験動物に適用することができる。投与スケジュールは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５日以上の期間、数週間にわたって、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０週間以上、その他数か月の期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ヶ月以上に渡ってもよい。
【０２５５】
例示的な実施形態では、候補化合物のインサイチュでの局所投与を試験動物に実施してもよく、対照動物は、候補化合物なしで等量の対照溶液を与えられる。適切な投与量は、試験される特定の候補化合物の性質よって決まるであろう。例として、投薬において、全身投与（例えば、経口又は注射による、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）も使用され得ることに留意されたい。噴霧吸入、点眼薬、又は経口摂取によって行われる投薬は、全身注射を用いて到達したものと同様の候補化合物の血中レベルを生成するのに充分な量でなければならない。これらのレベルを達成するために噴霧吸入、点眼薬、又は経口摂取によって送達できる候補化合物の量は、使用される阻害剤の性質によって決まり、日常的な実験によって決定され得る。
【０２５６】
投与スケジュールが完了すると、試験動物及び対照動物の両方を調べて、存在する骨形成の量を決定する。これは、任意の適切な方法によって達成することができるが、骨塩量を分析するために生きている動物に対して実施することが好ましい。動物の骨のマイクロＣＴ検査の方法は当技術分野で周知である。骨形成の促進に使用するのに適した候補化合物は、対照動物と比較した場合、試験動物における骨形成の有意な増加に注目することによって特定される。いくつかの実施形態では、試験動物の試験骨における骨形成の量が、対照動物の同等の骨と比較して少なくとも０．５％、１％、３％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、又は１０００％以上である場合、候補化合物は、骨形成を促進するのに使用するのに適していると識別される。いくつかの実施形態では、対照動物と比較して、骨形成は、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％以上増加する。必要に応じて、各動物に存在する骨形成の量を決定することにより、骨形成のレベルを計算することができる。計算は、骨形成の３次元画像を構築し、例えば組織形態計測の助けを借りて画像から体積を計算することによって実施できる。
【０２５７】
上記の分子モデリングシステムの例は、ＣＨＡＲＭｍプログラム及びＱＵＡＮＴＡプログラム（Ｐｏｌｙｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、マサチューセッツ州ウォルサム）で構成されている。ＣＨＡＲＭｍは、エネルギー最小化及び分子動力学機能を実行する。ＱＵＡＮＴＡは、分子構造の構築、グラフィックモデリング、及び分析を実行する。ＱＵＡＮＴＡは、分子の相互作用のインタラクティブな構築、変更、視覚化、及び分析を可能にする。
【０２５８】
化合物は、コンピューター又は分子モデリングとして知られるプロセスを使用して同定してもよい。これにより、選択した分子の３次元原子構造の視覚化及び分子と相互作用する新しい化合物の合理的な設計が可能になる。３次元構造は通常、選択した分子のＸ線結晶解析又はＮＭＲイメージングからのデータによって決定される。分子動力学には力場データが必要である。コンピュータグラフィックスシステムは、新しい化合物がどのように標的分子にリンクするかを予測し、化合物と標的分子の構造を実験的に操作して完全な結合特異性を実現する。一方又は両方に小さな変更が加えられた場合、分子―化合物相互作用がどうなるかの予測には、分子力学ソフトウェアと計算に特化したコンピューターが必要であり、通常、分子設計プログラムとユーザーとの間のユーザーフレンドリーなメニュー方式のインターフェイスと組み合わせる。
【０２５９】
ＸＩＩ．本開示の特定の実施形態
実施形態１．
下記式Ｉによる化合物：
【０２６０】
【化２７】
2021535091.tif 000029
【０２６１】
又はその塩、水和物、プロドラッグ、若しくは異性体であって、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2はそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルコキシ、及び水酸基（−ＯＨ）から独立して選択され、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、及びＲ2のうち２つ以下がＨであり、
Ａは、
【０２６２】
【化２８】
2021535091.tif 000030
【０２６３】
であり、
ＲNはヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロシクリル部分は、単環式、縮合二環式、及び架橋環式のヘテロシクリルから選択され、前記単環式ヘテロシクリルは４〜７個の環員を含み、前記縮合二環式ヘテロシクリル及び前記架橋二環式ヘテロシクリルは７〜１０個の環員を含み、各ヘテロシクリル部分は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される環員として１〜３個のヘテロ原子を有し、各ヘテロシクリル部分は、環員として少なくとも１つの窒素原子を含み、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、
前記ヘテロアリール部分は、５〜１０個の環員を含み、少なくとも１つの環員は窒素原子であり、所望により１〜３個のＲ5部分で置換され、及び
Ｒ5はそれぞれ、水酸基（−ＯＨ）、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-4ヘテロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、及びオキソからなる群から選択される、化合物。
【０２６４】
実施形態２．
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、及びＣ1-6アルコキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４．
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dはそれぞれ、水素（Ｈ）、フッ素（Ｆ）、及びメトキシからなる群から独立して選択される、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨである、実施形態３に記載の化合物。
【０２６５】
実施形態５．
Ｒ1cは、水素（Ｈ）又はフッ素（Ｆ）である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６６】
実施形態６．
Ｒ1dは、水素（Ｈ）である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６７】
実施形態７．
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６８】
実施形態８．
Ｒ1bは、メトキシである、実施形態７に記載の化合物。
【０２６９】
実施形態９．
Ｒ1aは、ハロゲンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７０】
実施形態１０．
Ｒ1aは、フッ素（Ｆ）である、実施形態９に記載の化合物。
【０２７１】
実施形態１１．
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6ハロアルキルからなる群から選択される、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７２】
実施形態１２．
Ｒ2は、Ｃ1-6ハロアルキルである、実施形態１１に記載の化合物。
【０２７３】
実施形態１３．
Ｒ2は、ＣＦ3である、実施形態１２に記載の化合物。
【０２７４】
実施形態１４．
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルである、実施形態１１に記載の化合物。
【０２７５】
実施形態１５．
Ｒ2は、ＣＨ3である、実施形態１４に記載の化合物。
【０２７６】
実施形態１６．
ＲNは、ヘテロシクリルである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７７】
実施形態１７．
ＲNは、
【０２７８】
【化２９】
2021535091.tif 000031
【０２７９】
からなる群から選択される、実施形態１６に記載の化合物。
【０２８０】
実施形態１８．
ＲNは、
【０２８１】
【化３０】
2021535091.tif 000032
【０２８２】
からなる群から選択される、実施形態１７に記載の化合物。
【０２８３】
実施形態１９．
ＲNは、
【０２８４】
【化３１】
2021535091.tif 000033
【０２８５】
からなる群から選択される、実施形態１８に記載の化合物。
【０２８６】
実施形態２０．
ＲNは、
【０２８７】
【化３２】
2021535091.tif 000034
【０２８８】
である、実施形態１９に記載の化合物。
【０２８９】
実施形態２１．
ＲNは、単環式ヘテロシクリルである、実施形態１６に記載の化合物。
【０２９０】
実施形態２２．
前記単環式ヘテロシクリルは、それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルからなる群から選択される、実施形態２１に記載の化合物。
【０２９１】
実施形態２３．
ＲNは、縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルである、実施形態１６に記載の化合物。
【０２９２】
実施形態２４．
前記縮合二環式又は架橋ヘテロシクリルは、
それぞれ１〜２個のＲ5部分で所望により置換された、
【０２９３】
【化３３】
2021535091.tif 000035
【０２９４】
からなる群から選択される、実施形態２３に記載の化合物。
【０２９５】
実施形態２５．
Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ、水素（Ｈ）、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びＣ1-6ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立してＨ又はハロゲンであり、
但し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、及びＲ1dのうち２つ以下がＨであり、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり、
ＲNは、１〜３個のＲ5置換基で所望により置換されたヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリル部分は、単環式、架橋二環式、又は縮合二環式複素環である、実施形態１に記載の化合物。
【０２９６】
実施形態２６．
Ｒ1aは、ハロゲンであり、
Ｒ1bは、Ｃ1-6アルコキシであり、
Ｒ1c及びＲ1dは、独立して水素（Ｈ）又はフッ素（Ｆ）であり、
Ｒ2は、Ｃ1-6ハロアルキルであり、及び
ＲNは、
【０２９７】
【化３４】
2021535091.tif 000036
【０２９８】
からなる群から選択される、実施形態２５に記載の化合物。
【０２９９】
実施形態２７．
ＲNは、
【０３００】
【化３５】
2021535091.tif 000037
【０３０１】
からなる群から選択される、実施形態２６に記載の化合物。
【０３０２】
実施形態２８．
【０３０３】
【化３６】
2021535091.tif 000038
【０３０４】
又はその塩、水和物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
【０３０５】
実施形態２９．
実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物のギ酸塩。
【０３０６】
実施形態３０．
実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物の硫酸塩。
【０３０７】
実施形態３１．
実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物のクエン酸塩。
【０３０８】
実施形態３２．
実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物の塩酸塩。
【０３０９】
実施形態３３．
実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物のプロドラッグ。
【０３１０】
実施形態３４．
実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０３１１】
実施形態３５．
実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を対象に投与し、それにより前記対象における骨形成を促進することを含む、骨形成を必要とする対象の骨形成を促進する方法。
【０３１２】
実施形態３６．
前記骨形成が、傷害又は局所状態の外科的部位において促進される、実施形態３５に記載の方法。
【０３１３】
実施形態３７．
前記骨形成が、骨折及び弱くなった骨からなる群から選択される外科的部位において促進される、実施形態３６に記載の方法。
【０３１４】
実施形態３８．
前記対象が脊椎固定術、関節固定術、又は整形外科若しくは歯周の合成骨移植片若しくはインプラントを必要としている、実施形態３６に記載の方法。
【０３１５】
実施形態３９．
前記骨形成が全身性である、実施形態３５に記載の方法。
【０３１６】
実施形態４０．
前記対象が低骨量／密度状態、骨折、又は歯周病を有する、実施形態３５〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０３１７】
実施形態４１．
前記低骨量状態が、骨粗鬆症、骨減少症、骨形成不全症（ＯＩ）、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）、及び続発性低骨量状態から選択される、実施形態４０に記載の方法。
【０３１８】
実施形態４２．
前記低骨量状態が、骨粗鬆症、骨減少症、及び骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群（ＯＰＰＧ）からなる群から選択される、実施形態４１に記載の方法。
【０３１９】
実施形態４３．
前記対象に骨伝導性マトリックスを投与することをさらに含む、実施形態３５〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【０３２０】
実施形態４４．
前記骨伝導性マトリックスが、骨同種移植片、骨自家移植片、及び歯根膜細胞からなる群から選択される骨誘導剤を含む、実施形態４３に記載の方法。
【０３２１】
実施形態４５．
前記骨伝導性マトリックスが、カルシウム塩、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸カルシウムセメント、ヒドロキシアパタイト、サンゴ由来ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、炭酸カルシウム、コラーゲン、焼き石膏、ホスホホリン、ホウケイ酸塩、生体適合性セラミック、リン酸カルシウムセラミック、脱灰骨基質、二相性リン酸カルシウム、バイオコンポジット、タンタル、チタン、ポリテトラフルオロエチレン、硫酸塩、ヒドロゲル、バイオガラス、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態４３に記載の方法。
【０３２２】
実施形態４５．
前記化合物は、連続して、又は骨吸収抑制剤と組み合わせて投与される、実施形態３５〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【０３２３】
実施形態４６．
前記化合物が、前記骨吸収抑制剤で治療されているか、又は以前に吸収抑制薬で治療された患者に投与される、実施形態４５に記載の方法。
【０３２４】
実施形態４７．
前記骨吸収抑制剤が、デノスマブ、Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）（プロリア）、ＲａｎｋＬ阻害剤、ビスホスホネート、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシトニン、カルシトニン類似体、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、及びカテプシンＫ阻害剤からなる群から選択される、実施形態４５に記載の方法。
【０３２５】
実施形態４８．
前記骨吸収抑制剤がデノスマブである、実施形態４５に記載の方法。
【０３２６】
実施形態４９．
前記骨吸収抑制剤が全身投与される、実施形態４５に記載の方法。
【０３２７】
実施形態５０．
前記骨吸収抑制剤が局所的に投与される、実施形態４５に記載の方法。
【０３２８】
実施形態５１．
骨同化剤を投与することをさらに含む、実施形態３５〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０３２９】
実施形態５２．
構造的支持体を含む医療機器であって、前記構造的支持体の移植可能な部分は、対象内に恒久的に移植されるように適合されており、前記移植可能な部分は骨に付着し、前記構造的支持体が実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物を含む少なくとも部分的な外部コーティングを担持している、医療機器。
【０３３０】
実施形態５３．
治療を必要とする対象の骨減少を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物を連続して又は骨吸収抑制剤と組み合わせて対象に投与することにより、前記対象の骨減少を治療する、方法。
【実施例】
【０３３１】
ＸＩＩＩ．実施例
実施例１：４−（２−（８−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン塩酸塩
【０３３２】
【化３７】
2021535091.tif 000039
【０３３３】
乾燥管に、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び２−フルオロ−３−メトキシ−６−クロロアニリン（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、脱気し、１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、濃縮した。生成物を、８０％ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３３４】
乾燥管に、Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）  （１５ｍＬ）を加えた。反応物を脱気し、ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（（ｔ−Ｂｕ3）Ｐ  ＨＢＦ4）（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。触媒の追加のアリコートを添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成物を、８５％ヘキサン／１５％ＥｔＯＡｃ〜５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、５０％ＡＣＮ／５０％水（０．１％ＦＡ）〜９０％ＡＣＮ／１０％水（０．１％ＦＡ）の勾配を用いたＣ18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって再精製した。デスクロロ物質はまだ存在していた。生成物を、１０％ＡＣＮ／９０％水（０．１％ＦＡ）〜９０％ＡＣＮ／１０％水（０．１％ＦＡ）勾配を用いたＨＰＬＣ  Ｃ18カラムによってさらに再精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４１ｍｇ、１０％）を得た。
【０３３５】
８−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（油中６０％、３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、最も低温の室温で撹拌し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にＮａＨＣＯ3（飽和）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。生成物を、６０％ヘキサン／４０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−（８−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン（２９ｍｇ、５１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２，  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．７３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．４７  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）．
【０３３６】
生成物をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）で希釈し、１ｍＬの４Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）を含むジオキサンを加え、１０分間撹拌した後、蒸発乾固させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから研和し、一塩酸塩を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ19Ｈ20Ｆ4Ｎ3Ｏ2には３９８．２を要する。）
【０３３７】
実施例２：４−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン塩酸塩の合成
【０３３８】
【化３８】
2021535091.tif 000040
【０３３９】
アルゴン下で火炎乾燥したシュレンク管内で、２ｇの２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシアニリン（９．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２．４６５ｇの３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、２５ｍＬの乾燥脱気ＤＭＦに溶解した。続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）（２０８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、２．５％）及び１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（ＩＰｒ・ＨＣｌ）（１９３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、５％）を加えた。得られた混合物を排気し、アルゴンを再充填し（３回）、続いて１０．９１ｍＬの１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．９１ｍｍｏｌ、１．２Ｅｑ）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンを再充填し（３回）、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応が完了した時点で、水及びＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２０分かけて使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標））により精製して、４９％の収率で１．６ｇのＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０３４０】
火炎乾燥したシュレンク管に、１．６７ｇのＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４．５５６ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）及び１．２６０ｇの炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）（９．１１２ｍｍｏｌ、２．０Ｅｑ）をロードした。次に、４０ｍＬの乾燥ＤＭＡを添加し、フラスコを排気してアルゴンを３回再充填した後、１０３ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2（０．４５７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び２６５ｍｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＰｔＢｕ3．ＨＢＦ4）（０．９１４ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンを３回再充填し、混合物を１３０℃に１２時間加熱した。反応が完了した時点で、水及びＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物をセライトで濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６０％の収率で茶色の固体として７７６ｍｇの純粋な６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。
【０３４１】
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を、６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（８０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の化合物の撹拌溶液に加えた。水素化ナトリウム（ＮａＨ）（油中６０％、６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、フラスコをアルゴン（Ａｒ）でフラッシュし、混合物を撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いた二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）（１２ｇ）上の残留物のフラッシュクロマトグラフィー後、分取ＨＰＬＣにより、純粋な４−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン（３２ｍｇ、２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．７５  （ｔ，  １２，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ２．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ２．８１  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）．
【０３４２】
ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、４−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン（３３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の撹拌溶液へシリンジで加えた。撹拌を５分間続け、次に揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、８０％ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）−ヘキサンを用いた研和により精製して、４−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン塩酸塩（３６ｍｇ、定量的）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．９３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ    ＝  １２．４  Ｈｚ），  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ19Ｈ20Ｆ4Ｎ3Ｏ2には３９８．２を要する。）
【０３４３】
実施例３〜１３の化合物は、実施例２に記載されるように、６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール中間体を作製することによって調製される。各実施例の最終生成物は、実施例２に記載されたものと同様のアルキル化手順を使用して調製される。スキーム１を参照。
【０３４４】
実施例３：６−フルオロ−７−メトキシ−９−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３４５】
【化３９】
2021535091.tif 000041
【０３４６】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．５４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４７】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  ０．７４Ｈ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），  ３．６８  （ｍ，  ０．６３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １．２５Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １．１６Ｈ）  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １．３Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １．２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ21Ｈ24Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４２６．２を要する。）
【０３４８】
実施例４：４−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−１−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩
【０３４９】
【化４０】
2021535091.tif 000042
【０３５０】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３５１】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．０６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ4Ｏ2には４２５．２を要する。）
【０３５２】
実施例５：９−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３５３】
【化４１】
2021535091.tif 000043
【０３５４】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．１２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７３．６  Ｈｚ），  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）．
【０３５５】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ６．５５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７３．６  Ｈｚ），  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ19Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ2には４３４．２を要する。）
【０３５６】
実施例６：３−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
【０３５７】
【化４２】
2021535091.tif 000044
【０３５８】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ２．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３５９】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４２４．２を要する。）
【０３６０】
実施例７：８−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
【０３６１】
【化４３】
2021535091.tif 000045
【０３６２】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．５９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ３．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３６３】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），５．１０  （ｔ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．２８  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．０６  （ｂｓ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４２４．２を要する。）
【０３６４】
実施例８：５−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【０３６５】
【化４４】
2021535091.tif 000046
【０３６６】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．５３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．４６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４１０．２を要する。）
【０３６７】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ20Ｈ20Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４１０．２を要する。）
【０３６８】
実施例９：９−（２−（３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３６９】
【化４５】
2021535091.tif 000047
【０３７０】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．５３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３７１】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ21Ｈ24Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４４２．２を要する。）
【０３７２】
実施例１０：６−フルオロ−７−メトキシ−９−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル）−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３７３】
【化４６】
2021535091.tif 000048
【０３７４】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．６４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ６．０  Ｈｚ），  ２．４９  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３７５】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．４６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ20Ｈ22Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４１２．２を要する。）
【０３７６】
実施例１１：５−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩
【０３７７】
【化４７】
2021535091.tif 000049
【０３７８】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．７  （ｂｓ，  １Ｈ），  １１．２  （ｂｓ，  １Ｈ），    ８．４７  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ７．８０  （ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １８．８，  ６．８  Ｈｚ），  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ４  Ｈ）．
溶剤と５％の不純物が存在する。
【０３７９】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．２  （ｂｓ，  １  Ｈ），  １１．７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４７，  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．９７  （ｄ，  ０．５Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．８７  （ｄ，  ０．５Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ８Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ21Ｈ22Ｆ4Ｎ3Ｏ2には４２４．２を要する。）溶剤と５％の不純物が存在する。
【０３８０】
実施例１２：９−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３８１】
【化４８】
2021535091.tif 000050
【０３８２】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．５３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．６０  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３８３】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ3ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５５  （ｂｄ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ20Ｈ20Ｆ6Ｎ3Ｏには４３２．２を要する。）
【０３８４】
実施例１３：９−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール  −１−イル）エチル）−６−フルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール塩酸塩
【０３８５】
【化４９】
2021535091.tif 000051
【０３８６】
遊離塩基：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ４．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．５２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．８８  （Ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８７】
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．１６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．８７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ17Ｈ14Ｆ4Ｎ5Ｏには３８０．１を要する。）
【０３８８】
実施例１４：４−（２−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン塩酸塩
【０３８９】
【化５０】
2021535091.tif 000052
【０３９０】
２，４−ジフルオロ−３−メトキシアニリン（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）を含む３５ｍＬの乾燥アセトニトリルの溶液へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（８３９ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）を含む１５ｍＬのアセトニトリルの溶液を室温で滴下した。得られた混合物を６０℃に１２時間加熱した。反応が完了した時点で、溶媒を真空で蒸発させ、粗製物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）により精製して、７３％の収率で黄色油として８９３ｍｇの６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシアニリンを得た。
【０３９１】
火炎乾燥したフラスコ内で、６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシアニリン（４０４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）及び３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、１０ｍＬの乾燥脱気キシレンに溶解した。続いて、炭酸セシウム（ＣｓＣＯ3）（８１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２Ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、７．５％）、及びＸＰｈｏｓ（９９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１０％）を、反応混合物へ加えた。フラスコを排気し、アルゴン（×３）で再充填し、混合物を一晩還流した。反応が完了した時点で、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、イソクラティック、５％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３２％の収率で２２３ｍｇのＮ−（６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０３９２】
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２０％）、Ｋ2ＣＯ3（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０Ｅｑ）、及びｔＢｕ3Ｐ  ＨＢＦ4（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５０％）を火炎乾燥したフラスコにロードした。Ｎ−（６−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２２３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）を含む乾燥脱気ＤＭＡ（３ｍＬ）をフラスコへ加えた。得られた混合物を一晩１６５℃に加熱した。翌日、水及びＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトで濾過した。生成物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層を水（×２）、塩水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２６．５％の収率で５３ｍｇの６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを得た。
【０３９３】
６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）、ＴＢＡＩ（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０％）、及びクロロエチルモルホリン塩酸塩（９５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２．０Ｅｑ）を含む乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌懸濁液に、油中ＮａＨ（６０％）（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６．０Ｅｑ）を加えた。得られた混合物を一晩６０℃に加熱した。次に水を加え、化合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×３）、塩水（×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間、次に４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５分間）により精製して、１５％の収率で６ｍｇの４−（２−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ），  ７．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １．６  Ｈｚ），  ４．７４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ２．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４５  （ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２  （［Ｍ＋Ｈ］+，  Ｃ19Ｈ19Ｆ5Ｎ3Ｏ2には４１６．２を要する。）
【０３９４】
ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2  （１ｍＬ）中の４−（２−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン（０．０８３ｍｍｏｌ）撹拌溶液へシリンジで加えた。撹拌を５分間続け、次に揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、８０％ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）−ヘキサンを用いた研和により精製して、４−（２−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エチル）モルホリン塩酸塩（定量的）を得た。
塩化水素塩：  1Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ４．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３９５】
実施例１５：スクレロスチン／Ｗｎｔ活性の調節
実施例１〜１４の方法に従って合成した化合物を、既知のスクレロスチンアンタゴニストであるスクレロスチンモノクローナル抗体と一致するスクレロスチンの存在下でＷｎｔシグナル伝達を回復する能力についてアッセイした。Ｅｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２１：１７３８−１７４９  （２００６）を参照。以下の表１に示すように、スクレロスチンはヒト胚性細胞のＷｎｔ３ａシグナル伝達に拮抗した。公知のスクレロスチンアンタゴニストの添加は、Ｗｎｔ３ａシグナル伝達のスクレロスチン阻害を阻害し、それにより細胞内のＷｎｔ３ａシグナル伝達を回復させた（１０μＭでのＩＣ100）（データは示さず）。実施例１〜実施例１４の化合物はまた、Ｗｎｔ３ａシグナル伝達のスクレロスチン阻害を阻害し、細胞内のＷｎｔ３ａシグナル伝達を回復させた。
【０３９６】
実施例１６：骨形成アッセイ
鉱化作用（結晶性リン酸カルシウム形成）は、骨形成のインビトロモデルを表す。沈着した結晶性リン酸カルシウムの可溶化後の総カルシウムを測定することによって鉱化の量を定量化するアッセイを使用して、スクレロスチンはＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（マウス頭蓋冠）骨芽細胞の鉱化を阻害することが以前に示された。Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２４：５７８−５８８  （２００８）。Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．に記載されているプロトコルに従って、ＭＣ３Ｔ３骨芽細胞におけるスクレロスチンによる鉱化の阻害をレスキューする能力について化合物をアッセイした。スクレロスチン処理のみでは、カルシウム濃度で測定した場合、鉱化が大幅に減少した（表１及びデータは示さず）。カルシウム濃度の増加に反映されるように、実施例１〜実施例１４の化合物の添加は、スクレロスチンを介した鉱化作用の阻害を中和した。
【０３９７】
実施例１７：代謝安定性
本発明の化合物（０．１μＭ）をミクロソームと共に３７℃で合計６０分間インキュベートした。反応には、ＮＡＤＰＨを含むリン酸カリウム緩衝液にプールしたヒト肝臓ミクロソームタンパク質（０．１ｍｇ／ｍＬ）が含まれていた。指示時点（０、５、１５、３０、及び６０分）。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、残りの親薬物をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（２００７）を使用して計算した。Ｏｂａｃｈ  ＲＳ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．  ２７（１１）：１３５０−１３５９  （１９９９））。
【０３９８】
【表１】
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【０３９９】
前述の発明は、理解を明確にするために例示及び例としてある程度詳細に説明されてきたが、当業者は、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施できることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各先行技術文献は、各文献が参照により個別に援用される場合と同程度に、その全体が参照により援用される。
【図１】
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【国際調査報告】
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