(57)【要約】１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、その薬学的に許容される塩と；アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
2021522246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法。
【請求項２】
化合物Ａ、又は薬学的に許容される塩を、アカラブルチニブと個別、連続若しくは同時に投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アカラブルチニブが、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の投与前に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、化合物Ａを投与するステップを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、化合物Ａの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
化合物Ａが、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、ＡＺＤ５９９１を投与するステップを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、ＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、ＡＺＤ５９９１の固体形態又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、血液癌である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が、ＢＴＫ感受性癌である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
被験者の癌の治療に使用するための１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩であって、前記治療は、前記被験者に対する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩であって、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アカラブルチニブが、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩の前に投与される、請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
化合物Ａを投与するステップを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物Ａの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
化合物Ａが、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
ＡＺＤ５９９１を投与するステップを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
ＡＺＤ５９９１の固体形態又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌が、血液癌である、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が、ＢＴＫ感受性癌である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
以下：
アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第１医薬組成物と；
化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第２医薬組成物と
を含むキット。
【請求項２６】
前記第２医薬組成物が、化合物Ａを含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記第２医薬組成物が、化合物Ａの薬学的に許容される塩を含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
化合物Ａが、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）、又はその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２９】
前記第２医薬組成物が、ＡＺＤ５９９１を含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項３０】
前記第２医薬組成物が、ＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩を含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３１】
前記第２医薬組成物が、ＡＺＤ５９９１の固体形態又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項２８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
キナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路において重要な成分であり、これは、ＢＣＲと下流の生存シグナルとの間に位置する。ＢＴＫは、Ｔ細胞を除く造血系の細胞で発現され、正常なＢ細胞と比較して慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）で上方制御される。ＢＴＫはまた、いくつかのＢ細胞悪性腫瘍の増殖及び生存にも不可欠である。特に、ＢＴＫのノックダウンは、ＢＣＲシグナル伝達に依存する主要なＣＬＬ細胞及びリンパ腫細胞株に腫瘍細胞死を誘導する。さらに、ＢＴＫの遺伝子的除去は、ＣＬＬのマウスモデルにおいて疾患進行を阻害し、これは、Ｂ細胞悪性腫瘍に関するその継続的な重要性を示している。
【０００２】
骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ−１）は、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバーであり、細胞生存のマスターレギュレータである。複数の癌タイプにおいてＭｃｌ−１遺伝子の増幅及び／又はＭｃｌ−１タンパク質の過剰発現が観察されており、一般に腫瘍発生に関与している。実際に、ＭＣＬ１は、ヒト癌で最も頻繁に増幅される遺伝子である。多くの悪性腫瘍において、Ｍｃｌ−１は、極めて重要な生存因子であり、様々な抗がん剤に対して薬剤耐性を媒介することがわかっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｍｃｌ−１は、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、Ｂａｋ、及びＢａｘなどのアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導活性を中和することによって、細胞生存を促進する。それにより、Ｍｃｌ−１の阻害は、これらのアポトーシス促進性タンパク質を放出して、多くの場合、生存のためにＭｃｌ−１に依存する腫瘍細胞にアポトーシスの誘導を引き起こす。従って、治療を目的とするＭｃｌ−１のターゲティングは、単独で、又は他の治療法と組み合わせて、多様な悪性腫瘍を治療すると共に、多くのヒト癌における薬剤耐性を解決するために有望な戦略である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の実施形態では、有効量の１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【０００５】
一部の実施形態では、有効量の（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）、又はその薬学的に許容される塩と；アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【０００６】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
【０００８】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
【０００９】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩と、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）又はその薬学的に許容される塩の個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００１０】
一部の実施形態では、以下：アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第１医薬組成物と；化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第２医薬組成物とを含むキットが開示される。
【００１１】
一部の実施形態では、以下：アカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第１医薬組成物と；ＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む第２医薬組成物とを含むキットが開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、アカラブルチニブが、ＢＴＫ阻害剤感受性ＤＬＢＣＬ細胞株において、Ｂｉｍ及びＢｍｆをはじめとするアポトーシス促進性タンパク質のタンパク質レベルを増大し、これが、アポトーシスのための細胞のプライミングを引き起こすことを示す。
【図２】図２は、ＡＺＤ５９９１と２４時間アカラブルチニブ前処置との併用が、ＢＴＫ阻害剤感受性細胞株（ＯＣＩＬｙ１０及びＴＭＤ８）において、増強され、且つ急速なカスパーゼ活性化を達成することを示す。
【図３】図３は、ＡＺＤ５９９１とアカラブルチニブとの併用が、インビボＡＢＣ−ＤＬＢＣＬモデルＯＣＩＬｙ１０に相乗的な抗腫瘍効果を生み出すことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一部の実施形態では、有効量の１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩とを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【００１４】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という表現は、被験者におけるＭｃｌ−１、ＢＴＫ若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、被験者の癌の１つ若しくは複数の症状の改善、又は被験者の癌の進行の緩徐化、若しくは遅延を含む。「治療する」、「治療すること」及び「治療」という表現はまた、被験者の腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の低減若しくは阻害も包含する。
【００１５】
「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という表現は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の低下を含む。
【００１６】
「癌」という用語は、限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫細胞（ＭＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫及び濾胞性リンパ腫などの血液悪性腫瘍を含む。一部の実施形態では、癌は、ＢＴＫ感受性癌である。「ＢＴＫ感受性癌」という用語は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、アカラブルチニブ）による治療に対して感受性である癌を指す。一部の実施形態では、癌は、ＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、癌は、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【００１７】
「被験者」という用語は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、イヌ、及びマウスを含む。一部の実施形態では、被験者は、霊長類、例えば、ヒトである。一部の実施形態では、被験者は、癌に罹患している。一部の実施形態では、被験者は、治療を必要としている（例えば、被験者は、治療から生物学的又は医学的に利益を被り得る）。
【００１８】
「有効量」という表現は、被験者において生物学的又は医学的応答、例えば、Ｍｃｌ−１、ＢＴＫ若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害；癌の症状の改善；又は癌の進行の緩徐化若しくは遅延を誘発する、アカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩、並びに化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１又は化合物Ａ及びＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩の量を含む。一部の実施形態では、「有効量」という表現は、被験者に投与されると、癌を少なくとも部分的に軽減、阻害、及び／若しくは改善する、又はＭｃｌ−１若しくはＢＴＫを阻害する、並びに／或いは被験者における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖を低減若しくは阻害するのに有効な、アカラブルチニブ又はその薬学的に許容される塩、並びに化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１又は化合物Ａ及びＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩の量を含む。
【００１９】
アカラブルチニブは、ＡＣＰ−１９６又は（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブト−２−イノイルピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドとも呼ばれ、式：
【化１】
2021522246.tif 000003
を有する。
【００２０】
アカラブルチニブを作製する方法は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／０１０８６８号パンフレットに記載されている。一部の実施形態では、アカラブルチニブの代わりに、別のＢＴＫ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、例えば、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、ザナブルチニブ（ＢＧＢ−３１１１）又はチラブルチニブ（ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９）を使用することができる。
【００２１】
化合物Ａ（１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸）、化合物Ａの固体形態、及び化合物Ａの作製方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１８２６２５号パンフレットに開示されており、これは、構造：
【化２】
2021522246.tif 000004
を有する。
【００２２】
一部の実施形態では、有効量の化合物Ａと；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量の化合物Ａの薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【００２３】
一部の実施形態では、有効量の（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（ＡＺＤ５９９１）又はその薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。ＡＺＤ５９９１の構造は、
【化３】
2021522246.tif 000005
である。
【００２４】
ＡＺＤ５９９１、ＡＺＤ５９９１を作製する方法、及びＡＺＤ５９９１の固体形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１８２６２５号パンフレットに開示されている。
【００２５】
一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１と有効量のアカラブルチニブを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１と有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩を、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のアカラブルチニブを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩と、有効量のアカラブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩を、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という表現は、典型的に生物学的又はそれ以外で不適当ではない、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１又はアカラブルチニブの生物学的有効性及び特性を保持する酸付加塩又は塩基性塩を含む。多くの場合、化合物Ａ又はＡＺＤ５９９１は、塩基性及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、第４級アンモニウム塩を含む。
【００２７】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、二硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩／硫酸水素、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であってよい。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【００２８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩並びに周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適した塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。一部の態様では、ＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の態様では、ＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩は、メグルミン塩である。
【００２９】
一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１の固体形態と；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。一部の実施形態では、有効量のＡＺＤ５９９１の固体形態の薬学的に許容される塩と；有効量のアカラブルチニブとを、それが必要な被験者に投与するステップを含む、癌の治療方法が開示される。
【００３０】
「固体形態」という用語は、ＡＺＤ５９９１の多形、結晶塩、溶媒化合物、水和物及び非晶形を含む。「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、分子充填が異なる結晶性材料を含む。「結晶塩」という表現は、同じ化学材料を含むが、結晶構造の分子充填内に酸又は塩基付加塩を組み込んだ結晶構造を含む。「溶媒化合物」という用語は、同じ化学材料であるが、結晶構造の分子充填内に溶媒の分子を組み込んだ結晶構造を含む。「水和物」という用語は、同じ化学材料であるが、結晶構造の分子充填内に水の分子を組み込んだ結晶構造を含む。「非晶形」という用語は、同じ化学材料であるが、同じ化学材料の結晶構造（例えば、多形、結晶塩、溶媒化合物又は水和物）の分子秩序がない化合物を含む。
【００３１】
一部の実施形態では、ＡＺＤ５９９１の固体形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１８２６２５号パンフレットに開示されているように、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、ＡＺＤ５９９１のナトリウム塩又はＡＺＤ５９９１のメグルミン塩である。
【００３２】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３３】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物Ａが開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Ａとアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３４】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するための化合物Ａの薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対する化合物Ａの薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３５】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３６】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３７】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１の薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３８】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と、アカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００３９】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１の固体形態が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１の固体形態とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００４０】
一部の実施形態では、被験者の癌の治療に使用するためのＡＺＤ５９９１の固体形態の薬学的に許容される塩が開示され、ここで、前記治療は、前記被験者に対するＡＺＤ５９９１の固体形態の薬学的に許容される塩とアカラブルチニブの個別、連続若しくは同時投与を含む。
【００４１】
一部の実施形態では、アカラブルチニブ及びその薬学的に許容される塩を含む第１医薬組成物と；化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩を含む第２医薬組成物と、薬学的に許容される担体とを含むキットが開示される。一部の実施形態では、アカラブルチニブを含む医薬組成物が、ケイ化微結晶性セルロース、部分アルファー化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含むカプセルである。一部の実施形態では、化合物Ａを含む医薬組成物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１８２６２５号パンフレットに開示されている医薬組成物である。
【００４２】
一部の実施形態では、アカラブルチニブは、カプセルとして投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、１００ｍｇ用量で投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、１日に２回、例えば、１２時間毎に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩と連続的に、同時に又は同時に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩と個別に、連続的に又は同時に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１、若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩の投与の約２４時間前に投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、ＢＫＴを阻害するのに有効な量で投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、単回用量として投与される。一部の実施形態では、アカラブルチニブは、複数回用量として投与される。
【００４３】
一部の実施形態では、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、毎週約１回投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、Ｍｃｌ−１を阻害する量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、単回用量として投与される。化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、複数回用量として投与される。一部の実施形態では、化合物Ａ、ＡＺＤ５９９１若しくはＡＺＤ５９９１の固体形態、又はその薬学的に許容される塩は、アカラブルチニブと個別に、連続的に、又は同時に投与される。
【実施例】
【００４４】
実施例１：アカラブルチニブは、ＢＴＫ阻害剤感受性癌細胞株をプライミングして、増加したタンパク質レベルのアポトーシス促進性ＢＨ３オンリータンパク質により死滅させる
２つのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ（ＯＣＩＬｙ１０及びＴＭＤ８）細胞株と、１つのＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ（Ｋａｒｐａｓ４２２）細胞株をビヒクル（ＤＭＳＯ）又はアカラブルチニブの１０ポイント、１／２  ｌｏｇ連続希釈のいずれかで７２時間処置し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ生存性読出しを行った。表１に示す通り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ又はＧｅｎｅＤａｔａを用いて、５０％増殖が阻害される濃度（ＧＩ５０）を計算する。
【００４５】
【表１】
2021522246.tif 000006
【００４６】
ＯＣＩＬｙ１０、ＴＭＤ８、及びＫａｒｐａｓ４２２をビヒクル又は１００ｎＭアカラブルチニブのいずれかで２〜７２時間処置した。タンパク質溶解物を複数の時点で採取し、その間隔で、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度を決定し、標準プロトコルに従いウエスタンブロットを実施して、Ｂｃｌ２ファミリータンパク質レベルを評価した。各サンプルを、ローディングコントロールとしてのビンキュリンに対して正規化した後、アカラブルチニブ処置サンプルのタンパク質レベルをビヒクル処置サンプルのものと比較して計算した。
【００４７】
次に、３つの細胞株の各々を１００ｎＭアカラブルチニブで２４時間処置し、ＢＨ３オンリータンパク質レベルを評価した。アポトーシス促進性ＢＨ３オンリータンパク質Ｂｉｍ及びＢｍｆのレベルを、非感受性細胞株に対して、２つのアカラブルチニブ感受性ＤＬＢＣＬ細胞株中で増加して、アポトーシスのために細胞をプライミングした（図１）。アカラブルチニブは、ＢＴＫ阻害剤感受性ＤＬＢＣＬ細胞株において、Ｂｉｍ及びＢｍｆをはじめとするアポトーシス促進性タンパク質のタンパク質レベルを高め、それにより、アポトーシスのための細胞のプライミングが起こる。実施例１の結果は、びまん性大細胞型Ｂ細胞白血病（ＤＬＢＣＬ）細胞株が、アカラブルチニブに対する感受性差を呈示することを示す。３つのＤＬＢＣＬ細胞株におけるアカラブルチニブの用量応答は、２つのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株、ＯＣＩＬｙ１０及びＴＭＦ８が、ＢＴＫ阻害に感受性であるが、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ細胞株、Ｋａｒｐａｓ４２２はそうではないことを示す。
【００４８】
実施例２：アカラブルチニブ及びＡＺＤ５９９１の併用は、増強され、且つ急速な細胞株死の誘導を招く
２つのＢＴＫ阻害剤感受性ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩＬｙ１０及びＴＭＤ８）を、１μＭ  ＡＺＤ５９９１単独で、又は１００ｎＭアカラブルチニブによる前処置から２４時間（最大ＢＨ３オンリータンパク質レベルを誘導するのに２４時間の曝露が十分であるため）後に１μＭ  ＡＺＤ５９９１で８時間にわたり処置した。ＡＺＤ５９９１処置後様々な時点（０、０．５、１、２、４、及び８時間）でタンパク質溶解を調べるために採取し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度について正規化した後、標準プロトコルに従ってウエスタンブロットを実施した。アカラブルチニブの予測標的結合を確実にするために、活性化ＢＴＫの近接バイオマーカ（ｐＢＴＫ  Ｙ２２３）についてブロットをプロービングした。アポトーシスの誘導までの時間を正確に測定するために、切断型カスパーゼ−３も評価した。正規化のためにローディングコントロール（ビンキュリン）も使用した。
【００４９】
アカラブルチニブは、ＢＴＫ阻害剤感受性細胞株中のＢｉｍ及びＢｍｆのタンパク質レベルを増加することから、細胞がアポトーシスのためにプライミングされる。Ｍｃｌ１機能を急速に阻害するＡＺＤ５９９１は、細胞死に向けたアポトーシス促進性及び抗アポトーシスＢｃｌ２ファミリータンパク質レベルの均衡となり得ると仮定された。２つのＢＴＫ阻害剤感受性細胞株をＡＺＤ５９９１単独で、又はアカラブルチニブによる前処置後のＡＺＤ５９９１のいずれかで処置した。いずれのＢＴＫ阻害剤感受性細胞株でも、図２に示すように、全８時間の曝露中の単剤ＡＺＤ５９９１によるカスパーゼ活性化がないのと比較して、併用は、２時間までに切断型カスパーゼの頑健な誘導をもたらした。
【００５０】
実施例３：ＢＴＫ阻害剤感受性インビボモデルにおけるＡＺＤ５９９１とアカラブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性をもたらす
Ｃ．Ｂ．−１７ＳＣＩＤ雌マウスの右脇腹に、５０％マトリゲルを含有する０．１ｍＬの体積で５×１０６個のＯＣＩＬｙ１０腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍体積（キャリパーにより測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を試験期間中週２回記録した。式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２×０．５２を用いて腫瘍体積を算出した。有効性試験のために、対照と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により、処置の開始から増殖阻害を評価した。平均腫瘍サイズが約１５０〜１８０ｍｍ３に達したとき、投与を開始した。ＣＲ＝完全奏効。ＡＺＤ５９９１は、注射用水中の３０％ＨＰＢＣＤ（ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）中に製剤化し、最大３０ｍｇ／ｍＬの濃度までｐＨ９．０に調節した。ＡＺＤ５９９１を週１回ＩＶ投与した。アカラブルチニブは、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０中に製剤化し、１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１０ｍＬ／ｋｇの体積の経口（ｐｏ）投与として８／１６ｈｒ分割で１日２回（ｂｉｄ）投与した。
【００５１】
実施例３の結果を図３に示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬモデルＯＣＩ−ＬＹ１０におけるＡＺＤ５９９１とアカラブルチニブの併用は、相乗的抗腫瘍活性を生み出すことによって、退縮をもたらした。アカラブルチニブによる週２回の処置は、７９％の腫瘍増殖阻害を達成したが、単剤としてＡＺＤ５９９１の週１回の投与では、４４％の腫瘍増殖阻害がもたらされた。ＡＺＤ５９９１とアカラブルチニブの併用は、４２日目に１００％の腫瘍増殖阻害と９８％の退縮を達成した。重要なことに、全ての治療法が単独及び併用のいずれでも良好な耐容性を示した。
【図１】
2021522246.tif 000007
【図２】
2021522246.tif 000008
【図３】
2021522246.tif 000009
【国際調査報告】
2021522246.tif 000010
2021522246.tif 000011
2021522246.tif 000012