(57)【要約】本開示は、ＥＲリガンド結合ドメインに非共有もしくは共有結合により、アンタゴニストにとして作用する、または、アンタゴニストとＥＲタンパク質分解因子の両方として作用する化合物、及び、その合成方法に関する。さらに、本開示は、かかる化合物の、がん、具体的には乳癌、及び特にＥＲ＋乳癌を含む、増殖性疾患の治療における利用を教示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜式（ＶＩ）のうちの１つに従った化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
増殖性疾患の治療を必要とする哺乳類における、前記増殖性疾患の前記治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
がんの治療を必要とする哺乳類における、前記がんの前記治療で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
エストロゲン受容体の制御を必要とする哺乳類における、前記エストロゲン受容体の制御で使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項６】
前記化合物が式（Ｉ）
【化１】
2021535923.tif 000024
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物が式（ＩＩ）
【化２】
2021535923.tif 000025
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が式（ＩＩＩ）
【化３】
2021535923.tif 000026
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項９】
前記化合物が式（ＩＶ）
【化４】
2021535923.tif 000027
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｖ）
【化５】
2021535923.tif 000028
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項１１】
前記化合物が式（ＶＩ）
【化６】
2021535923.tif 000029
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または組成物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
経腸投与に好適な、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が経口投与に好適な、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
非経口的投与に好適な、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象に、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは組成物、または、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、乳癌の治療方法。
【請求項１７】
前記乳癌がＥＲ陽性乳癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本国際出願は、２０１８年９月１８日に出願された米国特許仮出願第６２／７３０，４６４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用されている。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立マイノリティ健康格差研究所（ＮＩＭＨＤ）により拠出された２Ｇ１２ＭＤ００７５９５の下の政府支援で行った。政府は、本発明に特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１．技術分野
本開示は、エストロゲン受容体に競合して結合して受容体をアンタゴナイズする、下方制御する、もしくは受容体に共有結合する、またはこれらの作用機序の組合せにより作用し、エストロゲンシグナル伝達経路を遮断し、ＥＲ依存性乳癌を阻害する化合物に関する。本開示は、これらのＥＲを標的にする化合物を含む医薬組成物、及び、がんを含む、エストロゲン受容体が媒介する病理学的進行を治療するための、当該医薬組成物の使用方法にもまた関する。
【０００４】
本開示は、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）として、選択的エストロゲン受容体下方制御因子（ＳＥＲＤ）として、及び、選択的エストロゲン受容体共有アンタゴニストとしての活性を有する化合物、ならびに、当該化合物の作製方法に関する。本開示は、これらのＥＲを標的にする化合物を含む医薬組成物、及び、がんを含む、エストロゲン受容体が媒介する病理学的進行を治療するための、当該医薬組成物の使用方法にもまた関する。
【０００５】
本明細書に記載する化合物は、第一線のアジュバント治療レジメンとして、または、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）、ＳＥＲＤ、もしくは、かかる内分泌腺治療法と他の抗がん剤との組合せといった、最初の内分泌腺治療法後に疾患が進行する患者に対する治療としての、予備設定における、乳癌、特に、エストロゲン受容体を発現するもの（エストロゲン受容体陽性または「ＥＲ＋」乳癌）に対する効果的な内分泌腺治療法を提供することができる。
【０００６】
２．関連技術の説明
乳癌は、世界中で女性の最も一般的ながんとして残っており、２０１２年には１７０万人の新規症例があった（全体にて２番目に一般的ながんであった）。このことは、新規の全てのがんの症例の約１２％、そして、女性の全てのがんの２５％を表している。乳癌のおよそ８０％はエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）であり［１、２］、これらの患者の大部分にとって、内分泌腺治療法は、アジュバント及び高度設定の両方における、適切なオプションである。ＥＲ＋乳癌に対する現在の内分泌腺治療法は、最適のアウトカムに対する様々な帰結に使用可能な３つのレジメンオプション：ＳＥＲＭ（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾールを含むＡＩ）、及びＳＥＲＤ（フルベストラント）を含む［３］。タモキシフェンは、閉経前患者、及び、ＤＣＩＳ診断後に二次的な化学的予防を必要とする女性に対する第一線の剤である。閉経後女性において、進行するのにより好ましい時間、及び深刻度の低い副作用が理由で、タモキシフェンよりもＡＩが一般的に好ましい［４、５］。しかし、進行した転移性の乳癌を有する大部分の患者は、再発性及び／または進行性疾患において、ＥＲαの発現を維持しながらも、タモキシフェンまたはＡＩ治療に対する耐性が最終的に発達する。この臨床情報は、以前の内分泌腺剤に対して交差耐性でない、効果的なＥＲを標的にするアンタゴニストを用いるための、実現可能な治療の論理的証拠を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は概して、とりわけ、エストロゲン受容体が媒介する増殖の阻害に使用するための（すなわち、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）として、選択的エストロゲン受容体下方制御因子（ＳＥＲＤ）として、及び、選択的エストロゲン受容体共有アンタゴニストとしての活性を有する）新規化合物及び組成物；化合物、中間体、ならびに、かかる化合物及び組成物の作製方法；かかる化合物及び組成物の使用方法；かかる化合物及び組成物を含む医薬組成物；ならびに、かかる医薬組成物の使用方法に関する。
【０００８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が開示される：
【化１】
2021535923.tif 000002
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（Ｉ）の化合物の例は化合物１であり、式（Ｉ）の化合物１を合成するための例示的なスキームを図１に示す。
【０００９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が開示される：
【化２】
2021535923.tif 000003
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（ＩＩ）の化合物の例は化合物２であり、式（ＩＩ）の化合物２を合成するための例示的なスキームを図２に示す。
【００１０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物が開示される：
【化３】
2021535923.tif 000004
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（ＩＩＩ）の化合物の例は化合物３〜８、１５、１６であり、式（ＩＩＩ）の化合物３〜８、１５、１６を合成するための例示的なスキームは例えば、図３、図４、図５、図６、図７、図８、及び図１５に示す。
【００１１】
別の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物が開示される：
【化４】
2021535923.tif 000005
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（ＩＶ）の化合物の例は化合物９〜１２であり、式（ＩＶ）の化合物９〜１２を合成するための例示的なスキームは、図９、１０、１１、及び１２に示す。
【００１２】
別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物が開示される：
【化５】
2021535923.tif 000006
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（Ｖ）の化合物の例は化合物１３であり、式（Ｖ）の化合物１３を合成するための例示的なスキームは図１３に示す。
【００１３】
別の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物が開示される：
【化６】
2021535923.tif 000007
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、以下に示す実施例化合物構造によってさらに完全に示されるように、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。式（ＶＩ）の化合物の例は化合物１４であり、式（ＶＩ）の化合物１４を合成するための例示的なスキームは図１４に示す。
【００１４】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ〜ＶＩのうちの１つの、少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。一実施形態では、薬学的化合物は、がん、例えば乳癌などの増殖性疾患の治療で使用するためのものである。さらなる実施形態は、先行段落のいずれか１つに従った化合物を対象に投与することを含む、乳癌の治療方法を提供することができる。乳癌は、ＥＲ陽性乳癌であってよい。対象は、変異ＥＲ−αタンパク質を発現し得る。一実施形態は、乳癌を治療するための上記段落におけるような化合物の使用を提供し得る。いくつかの実施形態では、乳癌はＥＲ陽性乳癌である。いくつかの実施形態では、上記対象は変異ＥＲ−αタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、上で提示した化合物は、乳癌の治療用薬剤の調製で使用される。
【００１５】
本開示の医薬組成物は、当業者に公知の任意の形態であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口送達用の製品の形態であり、上記製品形態は、濃縮物、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、及び丸薬からなる群から選択される。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、静脈内、皮内、筋肉内、及び皮下投与を含む、非経口的投与用の製品の形態である。本明細書で開示する医薬組成物はまた、担体、結合剤、希釈剤、及び賦形剤をさらに含んでよい。
【００１６】
また、他の態様では、本開示は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つの化合物、及び、化合物１〜化合物１６のうちの１つからなる群から選択される１または２以上の化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む、新規のＥＲを標的にする組成物に関する。一実施形態では、上記化合物は、≧７５％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、または≧９８％、及び≧９９％の純度を有する。一実施形態では、単独で、または、薬学的に許容される担体により少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせた、新規のＥＲを標的化する組成物を含む、医薬組成物；及び、疾患診断の任意の段階における、乳癌を含む増殖性疾患の治療における、単独で、または少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせた、新規のＥＲを標的化する組成物の使用を提供する。追加の治療薬による組合せは、新規のＥＲを標的化する化合物の、任意の公知の治療薬との組合せ形態を取り得る。
【００１７】
本明細書で開示する、ＥＲを標的にする化合物による臨床的適応症の治療方法は、当該治療を必要とする患者に、治療に有効な量のＥＲを標的にする化合物を投与することにより実施され得、この治療に有効な量とは、１ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び２０ｍｇ／ｋｇ／日で患者にプロドラッグを投与することを含み得る。あるいは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量もまた想倒される。
【００１８】
本開示のさらなる目的は、がん及びがんに関連する罹患率の治療及び予防のための、少なくとも１種のＥＲ標的化を含有する組成物を含むキットである。キットの組成物は、少なくとも１種の担体、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種の他の治療薬、またはこれらの混合物を含んでよい。
【００１９】
本開示の一態様は、本明細書で開示する化合物、及び、それらの合成に使用するための中間体である。
【００２０】
以下で示し記載する本発明の特定の要件は、添付の特許請求の範囲において説明されるものの、示した本発明、及びその操作における、各種省略、改変、置換、ならびに形態及び詳細の変化を、本発明の精神から逸脱することなく行い得ることを、当該関連技術分野の当業者は理解するであろうため、本発明は、明記される詳細に限定されることを意図するものではない。本発明の要件は、「決定的」または「不可欠」であると明示されない限り、決定的でも不可欠でもない。
【００２１】
本開示の実施形態のこれらの、及び他の要件、態様、及び利点は、以下で説明する後続の明細書、特許請求の範囲、及び添付図面に関してよりよく理解されるであろう。
【００２２】
本開示の性質、目的、及び利点をさらに理解するために、参照は、以下の詳細の説明に対して行い、以下の図面と合せて読まなくてはならず、同一の参照番号は同一要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】化合物１を調製するための例示的スキームを示す。
【図２】化合物２を調製するための例示的スキームを示す。
【図３】化合物３を調製するための例示的スキームを示す。
【図４】化合物４を調製するための例示的スキームを示す。
【図５】化合物５を調製するための例示的スキームを示す。
【図６】化合物６を調製するための例示的スキームを示す。
【図７】化合物７を調製するための例示的スキームを示す。
【図８】化合物８を調製するための例示的スキームを示す。
【図９】化合物９を調製するための例示的スキームを示す。
【図１０】化合物１０を調製するための例示的スキームを示す。
【図１１】化合物１１を調製するための例示的スキームを示す。
【図１２】化合物１２を調製するための例示的スキームを示す。
【図１３】化合物１３を調製するための例示的スキームを示す。
【図１４】化合物１４を調製するための例示的スキームを示す。
【図１５】化合物１５及び１６を調製するための例示的スキームを示す。
【図１６】エストロゲン受容体に対する、化合物１及び化合物４の競合結合曲線を示す。
【図１７】Ａは、化合物１による、Ｅ２により刺激された転写活性の用量依存性阻害を示し、Ｂは、化合物１により前処理によって、ＥＲへの不可逆的な結合が可能になり、後でＥ２を添加することによって、ＥＲの転写活性が回復しないことを示す。
【図１８】ＭＣＦ−７、ＭＣＦ−７／ＴａｍＲ、及びＭＣＦ−７／Ｙ５３７Ｓ乳癌細胞における、化合物１の用量依存性の抗増殖効果を示す。
【図１９】Ａは、化合物１が、ＭＣＦ−７異種移植片腫瘍増殖の阻害において効果的であることを示し、Ｂは、ＥＳＲ１変異体（Ｙ５３７Ｓ）を有するＳＴ９４１／ＨＩ  ＰＤＸ胸部腫瘍の増殖の阻害において効果的であることを示す。
【図２０】マウスにおける、化合物１及び化合物４の向子宮性効果を示す。
【図２１】Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、５ｍｇ／ｋｇの１回投与量の後での、経時的な化合物１の血漿濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示の主題をさらに説明する前に、特定の実施形態のバリエーションが作られ得、依然として添付の特許請求の範囲の範囲に収まるために、本開示は、以下に記載する本開示の特定の実施形態に限定されるものではないことと理解されるべきである。また、用いる用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。代わりに、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲により確立される。
【００２５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別様が規定されない限り、複数への言及を含む。別段定めがない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「最小限に抑える」もしくは「低下させる」、またはこれらの派生形は、（用語「最小限に抑える」または「低下させる」が用いられる文脈から明らかである）明記した生物学的効果の、完全または部分的な阻害を含む。
【００２７】
本開示に従った化合物は、例えば、溶媒を真空蒸留して好適な溶媒から得た残渣を再結晶すること、または、当該残渣を慣習的な精製方法、例えば好適な支持材料上でのクロマトグラフィーに供することにより、それ自体が公知である様式にて、単離され精製される。更に、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本開示の化合物を逆相分取ＨＰＬＣに供することで、塩、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の場合において、例えばトリフルオロアセテートもしくはギ酸塩、または、十分に酸性である本開示の化合物の場合において、例えばアンモニウム塩が形成され得る。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法により、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸形態に転換することができるか、または後続のバイオアッセイにて塩として使用することができる。さらに、本開示の化合物の単離中の乾燥プロセスでは、微量の共溶媒、特に例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸を完全に取り除くことができず、溶媒和物または包接錯体がもたらされ得る。どの溶媒和物または包接錯体が、後続のバイオアッセイで使用するのに許容されるかを、当業者は認識しているであろう。本明細書に記載のとおりに単離した本開示の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は必ずしも、上記化合物を、特定の生物活性を定量化するための生物学的アッセイに適用可能である唯一の形態ではないことと理解されるべきである。
【００２８】
本開示の一態様は、薬局で慣習的に用いられる、あらゆる無機及び有機塩、特にあらゆる、薬学的に許容される無機及び有機塩、とりわけあらゆる、薬学的に許容される無機及び有機塩を含む、本開示に従った化合物の塩である。
【００２９】
塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、メグルミン、アンモニウム、任意にＮＨ３、または１〜１６個のＣ原子を有する有機アミンに由来する塩、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、及びグアニジウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
塩としては、非水溶性、及び特に水溶性塩が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸または塩基塩の作製により修飾された、本明細書で開示する化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩（例えばアミン）、酸性残基のアルカリまたは有機塩（例えばカルボン酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、１，２−エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリアルサニリン酸塩、ヘキシルレゾルシニン酸塩、ヒドラバム酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、及び、一般的に生じるアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか、または、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位するかのいずれかのときに形成される塩もまた包含する。塩形態においては、塩のカチオンまたはアニオンに対する化合物の比は１：１、または、１：１以外の任意の比、例えば３：１、２：１、１：２、もしくは１：３であってよいと理解されている。
【００３３】
薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、同一の塩の、本明細書に定義する溶媒添加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むと理解されるべきである。
【００３４】
本開示に従った、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の塩は、所望の酸もしくは塩基を含有する、または、所望の酸もしくは塩基が後で添加される、好適な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンなどのエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノール、もしくはイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）中に、遊離化合物を溶解させることにより入手することができる。モノまたはポリ塩基酸または塩基が関与するか否かに応じて、そして、どの塩が所望されるかに応じて、等モル定量比率、またはそれとは異なる比率で、酸または塩基を、塩の調製で用いることができる。塩は、塩用の非溶媒で濾過、再沈殿、沈殿させることにより、または、溶媒を蒸発させることにより、入手される。入手した塩は、遊離化合物に転換することができ、これは転じて塩に転換することができる。このようにして、例えば、工業規模での製造におけるプロセス製品として入手可能な、薬学的に許容されない塩を、当業者に公知のプロセスにより、薬学的に許容される塩に転換することができる。
【００３５】
同業者によると、本開示に従った式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、及びそれらの塩は、例えば結晶形態で単離されたときに、様々な量の溶媒を含有することができる。したがって、本開示の範囲には、本開示に従った式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物のあらゆる溶媒和物、及び特に、あらゆる水和物、ならびに、本開示に従った式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の塩のあらゆる溶媒和物、及び特に、あらゆる水和物が含まれる。
【００３６】
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する、溶媒添加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体状態にて、固定モル比の溶媒分子をトラップし、ゆえに溶媒和物を形成する傾向を有するものがある。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。１または２以上の水分子と、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する１分子の物質との組合せにより、水和物は形成される。
【００３７】
本開示に従った化合物及びそれらの塩は、本開示の実施形態に含まれる互変異性体の形態で存在することができる。
【００３８】
「互変異性体」とは、平衡で存在し、一方の異性体形態から他方に速やかに転換される、２または３以上の構造異性体の１つである。この転換は、隣接する共役二重結合の切替えに付随する水素原子の形態移動をもたらす。互変異性体は、溶液中に互変異性集合の混合物として存在する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体が化学平衡に達する。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に左右される。互変異性体化により相互転換可能であるという互変異性体の概念は、「互変異性」と呼ばれる。
【００３９】
本明細書が互変異性体化を受けやすい化合物について説明する場合において、互変異性体のうちの１つのみを説明するとき、説明される化学物質の意味の一部として、全ての互変異性体が含まれると理解されている。本明細書で開示さる化合物は、異なる互変異性体として説明され得ると理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が含まれることが意図され、化合物の名称は、あらゆる互変異性体形態をも排除するものではないこともまた理解されなければならない。
【００４０】
可能な様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子と水素原子の同時移動が発生する。環−鎖互変異性は、糖鎖分子内のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同一分子内のヒドロキシ基（−ＯＨ）のうちの１つとの反応の結果発生し、グルコースにより示される、環式（環形状）形態がもたらされる。
【００４１】
一般的な互変異性のペアは、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環（例えば、グアニン、チミン、及びシトシンなどのヌクレオ塩基）内でのアミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミン、ならびにエナミン−エナミンである。
【００４２】
本開示の化合物は、その構造に応じて、異なる立体異性体を示し得る。これらの形態としては、構造異性体、または光学構造異性体（アトロプ異性体を含む、エナンチオマー及び／もしくはジアステレオ異性体）が挙げられる。したがって、本開示はエナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びこれらの混合物を含む。エナンチオマー及び／またはジアステレオ異性体の混合物からは、当該技術分野において公知の方法、例えばクロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、純粋な立体異性体を単離することができる。本開示は、ラセミ化合物を含む、比率とは無関係の、上述の立体異性体の全ての混合物を更に含む。
【００４３】
本開示の化合物は、その構造に応じて、各種安定した同位体形態で存在し得る。これらの形態としては、１もしくは２以上の水素原子が重水素原子で置換されているもの、１もしくは２以上の窒素原子が１５Ｎ原子で置換されているもの、または、炭素、フッ素、塩素、臭素、硫黄、もしくは酸素のうちの１もしくは２以上の原子が、対応する元の原子の安定した同位体により置換されているものが挙げられる。
【００４４】
本開示に従った化合物及び塩の中には、異なる結晶形態（多形体）で存在し得るものがあり、これらは本開示の範囲内である。
【００４５】
ＥＲを標的にする化合物、ＥＲを標的にする化合物の合成方法、ＥＲを標的にする化合物の製造方法、及び、ＥＲを標的にする化合物の使用方法を提供するのが、本開示のさらなる目的である。
【００４６】
本開示の別の目的は、組成物、例えば、内分泌腺関連癌を含むがこれに限定されない、がんなどの増殖性疾患の適応症に効果的な量の、少なくとも１種の、ＥＲを標的にする化合物を含む医薬組成物を提供することである。一実施形態では、がんは、胸、子宮内膜、子宮、または卵巣などの腫瘍といった、ＥＲ陽性腫瘍である。一実施形態では、腫瘍は、胸のＥＲ陽性腫瘍である。一実施形態では、乳癌は、Ｈａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．［６］により記載される免疫組織化学的方法により、ＥＲ陽性であると測定される。
【００４７】
一実施形態では、かかる治療の目的は、エストロゲンにより誘発される細胞の増殖を阻害することである。さらなる実施形態では、上記目的は、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、及びＳＥＲＣＡから選択されるメカニズムにより、エストロゲンにより誘発される細胞の増殖を阻害することである。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「治療すること」とは、対象に医薬組成物を投与して、疾患の症状を緩和、低減、または低下させることを意味する。本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」とは、疾患、状態、または障害に打ち勝つための、対象の管理及びケアを描写し、本明細書で開示する化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形体、もしくは溶媒和物を投与して、疾患、状態、もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するか、または疾患、状態、もしくは障害を取り除くことを含む。用語「治療する」とは、動物モデルにおけるインビトロでの細胞の治療もまた含んでよい。本明細書で使用する場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」とは、任意の動物、例えば、齧歯類（例えばマウスもしくはラット）、イヌ、霊長類、キツネザル、またはヒトを含む哺乳類を意味する。
【００４９】
がんを治療することにより、腫瘍サイズの低下がもたらされ得る。腫瘍サイズの低下は、「腫瘍の後退」とも呼ばれ得る。好ましくは、治療後に、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比較して５％以上低下する。より好ましくは、腫瘍サイズは１０％以上低下し、より好ましくは２０％以上低下し、より好ましくは３０％以上低下し、より好ましくは４０％以上低下し、さらにより好ましくは５０％以上低下し、そして最も好ましくは７５％以上低下する。腫瘍サイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
【００５０】
がんを治療することにより、腫瘍体積の低下がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、腫瘍体積は、治療前のその体積と比較して５％以上低下する。より好ましくは、腫瘍体積は１０％以上低下し、より好ましくは２０％以上低下し、より好ましくは３０％以上低下し、より好ましくは４０％以上低下し、さらにより好ましくは５０％以上低下し、そして最も好ましくは７５％以上低下する。腫瘍体積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
【００５１】
がんを治療することにより、腫瘍の数の減少がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、腫瘍の数は、治療前のその数と比較して５％以上減少する。より好ましくは、腫瘍の数は１０％以上減少し、より好ましくは２０％以上減少し、より好ましくは３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、そして最も好ましくは７５％を超えて減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼で確認できる、または特定の倍率にて、腫瘍を計数することにより測定することができる。特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍であるのが好ましい。
【００５２】
がんを治療することにより、原発性腫瘍部位から遠位の他の組織または器官における、転移性損傷の数の減少がもたらされ得る。好ましくは、治療後に、転移性損傷の数は、治療前のその数と比較して５％以上減少する。より好ましくは、転移性損傷の数は１０％以上減少し、より好ましくは２０％以上減少し、より好ましくは３０％以上減少し、より好ましくは４０％以上減少し、さらにより好ましくは５０％以上減少し、そして最も好ましくは７５％を超えて減少する。転移性損傷の数は、任意の際現可能な測定手段により測定することができる。転移性損傷の数は、肉眼で確認できる、または特定の倍率にて、転移性損傷を計数することにより測定することができる。特定の倍率は２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍であるのが好ましい。
【００５３】
がんを治療することにより、担体のみを受ける集団と比較して、治療された対象の集団の平均生残時間の増加がもたらされ得る。平均生残時間は、好ましくは３０日を超えて、より好ましくは６０日を超えて、より好ましくは９０日を超えて、そして最も好ましくは１２０日を超えて増加する。集団の平均生残時間の増加は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生残時間の増加は例えば、活性化合物での治療の開始後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。集団の平均生残時間の増加はまた、例えば、活性化合物での治療の最初のラウンドの終了後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。
【００５４】
がんを治療することにより、未治療対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生残時間の増加がもたらされ得る。平均生残時間は、好ましくは３０日を超えて、より好ましくは６０日を超えて、より好ましくは９０日を超えて、そして最も好ましくは１２０日を超えて増加する。集団の平均生残時間の増加は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生残時間の増加は例えば、活性化合物での治療の開始後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。集団の平均生残時間の増加はまた、例えば、活性化合物での治療の第１ラウンド終了後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。
【００５５】
がんを治療することにより、本明細書で開示した化合物、またはその薬学的に許容される塩ではない薬剤による単剤治療法を受けた集団と比較して、治療された対象の集団の平均生残時間の増加がもたらされ得る。平均生残時間は、好ましくは３０日を超えて、より好ましくは６０日を超えて、より好ましくは９０日を超えて、そして最も好ましくは１２０日を超えて増加する。集団の平均生残時間の増加は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の平均生残時間の増加は例えば、活性化合物での治療の開始後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。集団の平均生残時間の増加はまた、例えば、活性化合物での治療の第１ラウンド終了後に、集団における生残の平均長さを計数することにより測定することができる。
【００５６】
がんを治療することにより、担体のみを受ける集団と比較して治療された対象の集団の死亡率の低下がもたらされ得る。がんを治療することにより、未治療集団と比較して治療された対象の集団の死亡率の低下がもたらされ得る。がんを治療することにより、本明細書で開示した化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体、もしくは誘導体ではない薬剤による単剤治療法を受けた集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下がもたらされ得る。死亡率は、好ましくは２％を超えて、より好ましくは５％を超えて、より好ましくは１０％を超えて、そして最も好ましくは２５％を超えて低下する。治療された対象の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は例えば、活性化合物による治療の開始後に、単位時間当たりでの、疾患関連死の平均数を、集団において計算することにより測定することができる。集団の死亡率の低下はまた、例えば、活性化合物による治療の第１ラウンド終了後に、単位時間当たりでの、疾患関連死の平均数を、集団において計算することにより測定することができる。
【００５７】
がんを治療することにより、腫瘍増殖速度の低下がもたらされ得る。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して少なくとも５％低下する。腫瘍増殖速度は、より好ましくは少なくとも１０％低下し、より好ましくは少なくとも２０％低下し、より好ましくは少なくとも３０％低下し、より好ましくは少なくとも４０％低下し、より好ましくは少なくとも５０％低下し、更により好ましくは少なくとも５０％低下し、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下する。腫瘍増殖速度は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化に従い測定することができる。
【００５８】
がんを治療することにより、例えば、腫瘍を手術により切除しようと試みた後での、腫瘍再増殖の減少がもたらされ得る。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は５％未満である。腫瘍再増殖は、より好ましくは１０％未満であり、より好ましくは２０％未満であり、より好ましくは３０％未満であり、より好ましくは４０％未満であり、より好ましくは５０％未満であり、更により好ましくは５０％未満であり、そして最も好ましくは７５％未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は例えば、治療後の最初の腫瘍収縮の後での、腫瘍の直径の増加を測定することにより測定する。腫瘍再増殖の増加は、治療の停止後に腫瘍が再発生しないことにより示される。
【００５９】
細胞増殖性疾患を治療または予防することにより、細胞増殖速度の低下がもたらされ得る。治療後に、細胞増殖速度は、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下する。細胞増殖速度は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖速度は例えば、単位時間当たりでの、組織サンプル内での細胞分裂の数を測定することにより測定する。
【００６０】
細胞増殖性疾患を治療または予防することにより、増殖細胞の割合の低下がもたらされ得る。治療後に、増殖細胞の割合は、好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下する。増殖細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。増殖細胞の割合は例えば、組織サンプル内での非分裂細胞の数に対する、分裂細胞の数を定量化することにより測定するのが好ましい。増殖細胞の割合は、有糸分裂指数に等しい場合がある。
【００６１】
細胞増殖性疾患を治療または予防することにより、細胞増殖の面積またはゾーンのサイズの減少がもたらされ得る。治療後に、細胞増殖の面積またはゾーンのサイズは、治療前のそのサイズと比較して、好ましくは少なくとも５％減少し、より好ましくは少なくとも１０％減少し、より好ましくは少なくとも２０％減少し、より好ましくは少なくとも３０％減少し、より好ましくは少なくとも４０％減少し、より好ましくは少なくとも５０％減少し、更により好ましくは少なくとも５０％減少し、そして最も好ましくは少なくとも７５％減少する。細胞増殖の面積またはゾーンのサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の面積またはゾーンのサイズは、細胞増殖の面積またはゾーンの直径または幅として測定することができる。
【００６２】
細胞増殖性疾患を治療または予防することにより、異常な外観またはモルホロジーを有する細胞の数の減少または割合の低下がもたらされ得る。治療後に、異常なモルホロジーを有する細胞の数は、治療前のそのサイズと比較して、好ましくは少なくとも５％減少し、より好ましくは少なくとも１０％減少し、より好ましくは少なくとも２０％減少し、より好ましくは少なくとも３０％減少し、より好ましくは少なくとも４０％減少し、より好ましくは少なくとも５０％減少し、更により好ましくは少なくとも５０％減少し、そして最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観またはモルホロジーは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞モルホロジーは、例えば、反転組織培養液顕微鏡を用いる顕微鏡により測定することができる。異常な細胞モルホロジーは、核の多態性の形態を取る場合がある。
【実施例】
【００６３】
本明細書で開示する化合物の実施形態の非限定的実施例をここに示す。
【００６４】
実施例１
式（Ｉ）の化合物の例示的実施例として、化合物１と表す以下の化合物を合成した：
【化７】
2021535923.tif 000008
【００６５】
化合物１の作製に使用した合成スキームを図１に示す。
【００６６】
実施例２
式（ＩＩ）の化合物の例示的実施例として、化合物２と表す以下の化合物を合成した：
【化８】
2021535923.tif 000009
【００６７】
化合物２の作製に使用した合成スキームを図２に示す。
【００６８】
実施例３
式（ＩＩＩ）の化合物の例示的実施例として、化合物３と表す以下の化合物を合成した：
【化９】
2021535923.tif 000010
【００６９】
化合物３の作製に使用した合成スキームを図３に示す。
【００７０】
実施例４
式（ＩＩＩ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物４と表す以下の化合物を合成した：
【化１０】
2021535923.tif 000011
【００７１】
化合物４の作製に使用した合成スキームを図４に示す。
【００７２】
実施例５
式（ＩＩＩ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物５と表す以下の化合物を合成した：
【化１１】
2021535923.tif 000012
【００７３】
実施例６
式（ＩＩＩ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物６と表す以下の化合物を合成した：
【化１２】
2021535923.tif 000013
【００７４】
実施例７
式（ＩＩＩ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物７と表す以下の化合物を合成した：
【化１３】
2021535923.tif 000014
【００７５】
実施例８
式（ＩＩＩ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物８と表す以下の化合物を合成した：
【化１４】
2021535923.tif 000015
【００７６】
化合物８の作製に使用した合成スキームを図８に示す。
【００７７】
実施例９
式（ＩＶ）の化合物の例示的実施例として、化合物９と表す以下の化合物を合成した：
【化１５】
2021535923.tif 000016
【００７８】
化合物９の作製に使用した合成スキームを図９に示す。
【００７９】
実施例１０
式（ＩＶ）の化合物の別の実施例として、化合物１０と表す以下の化合物を合成した：
【化１６】
2021535923.tif 000017
【００８０】
化合物１０の作製に使用した合成スキームを図１０に示す。
【００８１】
実施例１１
式（ＩＶ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物１１と表す以下の化合物を合成した：
【化１７】
2021535923.tif 000018
【００８２】
化合物１１の作製に使用した合成スキームを図１１に示す。
【００８３】
実施例１２
式（ＩＶ）の化合物の別の例示的実施例として、化合物１２と表す以下の化合物を合成した：
【化１８】
2021535923.tif 000019
【００８４】
化合物１２の作製に使用した合成スキームを図１２に示す。
【００８５】
実施例１３
式（Ｖ）の化合物の例示的実施例として、化合物１３と表す以下の化合物を合成した：
【化１９】
2021535923.tif 000020
【００８６】
化合物１３の作製に使用した合成スキームを図１３に示す。
【００８７】
実施例１４
式（ＶＩ）の化合物の例示的実施例として、化合物１４と表す以下の化合物を合成した：
【化２０】
2021535923.tif 000021
【００８８】
化合物１４の作製に使用した合成スキームを図１４に示す。
【００８９】
実施例１５
式（ＩＩＩ）の化合物のさらなる例示的実施例として、化合物１５及び化合物１６として示す以下の化合物を合成した：
【化２１】
2021535923.tif 000022
【００９０】
化合物１５及び化合物１６の作製に使用した合成スキームを図１５に示す。
【００９１】
実施例１６
開示した、ＥＲを標的にするアンタゴニストの、エストロゲン受容体への結合親和性を評価するために、試験化合物がフルオモンリガンドと競合するＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用し、置換割合は、置換されたトレーサーからの蛍光強度に定量的に相関した。図１６は、それぞれ、２．４０ｎＭ及び３．０７ｎＭにて測定したＩＣ５０値を有する、化合物１（式Ｉの実施例）及び化合物４（式ＩＩＩの実施例）の、競合結合曲線を示す。
【００９２】
実施例１７
化合物１のＥＲ拮抗は不可逆性である。
【００９３】
ＥＲ＋乳癌における化合物のアンタゴニズムの、不可逆的性質を確認するために、我々は、洗い出し実験を設計し、ここでは、Ｅ２と同時に、または、洗い出し期間後にＥ２に、のいずれかで、化合物１で処理した、Ｔ４７Ｄ−ｋｂ−Ｌｕｃを安定してトランスフェクションしたヒト乳癌細胞レポーター遺伝子アッセイ［７］により、ＥＲにより媒介される転写活性を測定した。様々な用量の化合物１と、Ｅ２（０．１ｎＭ）とを同時に、Ｔ４７Ｄ−ＥＲＥ−Ｌｕｃに添加したとき、ＥＲＥルシフェラーゼシグナルの阻害は、予想どおり、用量依存性様式を示した（図１７、パネルＡ）。しかし、細胞をまず、化合物１で１時間、その後、３時間の洗い出し期間（ここでは、細胞を新鮮な媒体で３０分毎に洗浄した）で処理し、その後０．１ｎＭのＥ２で処理したとき、細胞は、Ｅ２による最小刺激効果により阻害されたままであった（図１７、パネルＢ）。すなわち、化合物１の前処理により、ＥＲが不可逆的に占有されることが可能となり、その後のＥ２による救助が可能ではなくなる。分子がＥＲに永続的に結合するため、アンタゴニストとしての化合物１の活性は不可逆性であることを、これらのデータははっきりと示す。
【００９４】
実施例１８
化合物１は、乳癌細胞の増殖を阻害する。
【００９５】
図１８に示すように、乳癌細胞増殖における化合物１の効果を評価するため、ＭＣＦ−７、ＭＣＦ−７／ＴａｍＲ（タモキシフェン耐性）、及びＭＣＦ−７（Ｙ５３７Ｓ）（変異ＥＲを発現）を、化合物１及び４−ヒドロキシタモキシフェン（４ＯＨＴ）で処理し、不可逆性及び可逆性ＳＥＲＭの抗増殖活性を測定した。
【００９６】
実施例１９
化合物１は、マウスにおける異種移植片胸部腫瘍増殖を阻害する。
【００９７】
腫瘍増殖の阻害における、化合物１のインビボ有効性を測定するため、我々は、ＭＣＦ−７由来の異種移植片胸部腫瘍を有するマウスを、化合物１で処理した。１及び５ｍｇ／ｋｇの経口日用量で、ＭＣＦ−７腫瘍増殖は、３週間の治療時間の間でほぼ完全に遮断された（図１９、パネルＡ）。比較すると、可逆性ＳＥＲＭタモキシフェンによる治療によっては、化合物１治療群よりも、著しく低い有効性の腫瘍増殖の阻害がもたらされ、これは、ＥＲ  ＬＢＤ内での、化合物１とＣ５３０との間での、標的とされる共有結合の形成が、従来の抗エストロゲン薬よりも向上した抗腫瘍有効性を付与することを示している。異種移植片転移性腫瘍モデル（ＳＴ９４１／ＨＩ、ＥＳＲ１Ｙ５３７Ｓ）由来の患者において、１ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇ用量での化合物１による治療により、著しい増殖阻害がもたらされ（図１９、パネルＢ）、これは、内分泌腺治療に耐性を有する、転移した胸部腫瘍における、不可逆性ＥＲ阻害剤の治療有効性を示している。
【００９８】
実施例２０
化合物４ではなく化合物１が、マウス子宮内でアゴニスト活性を示す。
【００９９】
合成した不可逆性阻害剤である化合物１及び化合物４の向子宮性効果を評価するために、我々は５日間、１または４で、５〜６週齢のメスＮＵ／ＮＵマウスを治療し、治療後の子宮重量を測定した。図２０に示すように、化合物１は子宮湿重量を著しく増加させたが、化合物４は増加させなかったことが分かった。２つの異なるＥＲ結合コア構造モチーフに基づく、１及び４の、この異なるアンタゴニスト／アゴニスト選択性は、不可逆性阻害剤にて、所望の選択性プロファイルを達成可能であることを示している。
【０１００】
実施例２１
化合物１の経口生物学的利用能及び代謝安定性を試験するために、５ｍｇ／ｋｇの１回経口用量をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与し、様々な時間間隔で血漿サンプルを収集し、化合物１の濃度を測定した。化合物１のＰＫプロファイルを図５にプロットする。ＡＵＣ値が１０，０００ｎｇ．ｈ．ｍＬ−１に達しながら、ピーク濃度は１２００ｎｇ／ｍＬを超えた。これは、優れた薬剤暴露プロファイルを示している。ＺＢ４９９の経口生物学的利用能が強力に示されることは、最初に受ける代謝を最小限に抑え、吸収を向上させるという二重の能力を有するボロン酸部分に起因するものである。
【０１０１】
実施例２２
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌細胞株、抗エストロゲン薬治療に感受性のあるＭＣＦ７、及び、抗エストロゲン薬治療に耐性を有することになった、その派生物である細胞株において、我々は、化合物１及び化合物４のアンタゴニスト活性を試験した。細胞を、各種用量でそれぞれ、公知のＳＥＲＭ、４−ヒドロキシタモキシフェン、ＳＥＲＤ、フルベストラント、化合物１、及び化合物４で処理し、細胞増殖を５０％を害するのに必要な化合物の濃度として定義される、各治療のＩＣ５０値を得た。結果を表１に示す。
【表１】
2021535923.tif 000023
【０１０２】
本明細書に引用する全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により援用されているように、具体的かつ個別に示されているかのように、参照により援用される。あらゆる参考文献の引用は、開示に対して出願日より以前のものであり、先立った発明を理由として、本開示がかかる参考文献に先立つ資格を有しないということを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０１０３】
上記の要素のそれぞれ、または２もしくは３以上は合わさって、上記の種類とは異なる他の種類の方法における、有用な用途もまた見いだされ得ることが理解されよう。さらなる分析を行うことなく、前述のものは、他人が、先行技術の観点から、添付の特許請求の範囲に説明する本開示の一般的な、または特定の態様の本質的特徴を適切に構成する要件を省略することなく、現在の知識を適用することにより、様々な用途に適合可能であるという本開示の骨子がゆえに、完全に明らかとなろう。前述の実施形態は例としてのみ示され、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
引用した参考文献：
１．  Ｊａｓａｎｉ  Ｂ，  Ｄｏｕｇｌａｓ−Ｊｏｎｅｓ  Ａ，  Ｒｈｏｄｅｓ  Ａ，  Ｗｏｚｎｉａｋ  Ｓ，  Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｌｅｅ  ＰＪ，  Ｇｅｅ  Ｊ，  Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  Ｒ．  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔａｔｕｓ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ｐａｒａｆｆｉｎ  ｗａｘ  ｓｅｃｔｉｏｎｓ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００６；１２０：１２７−４６．
２．  Ｓｅｔｉａｗａｎ  ＶＷ，  Ｍｏｎｒｏｅ  ＫＲ，  Ｗｉｌｋｅｎｓ  ＬＲ，  Ｋｏｌｏｎｅｌ  ＬＮ，  Ｐｉｋｅ  ＭＣ，  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＥ．  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｂｙ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔａｔｕｓ：  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｅｔｈｎｉｃ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  ２００９  Ｍａｙ  １５；１６９（１０）：１２５１−９．
３．  Ｂａｒｒｉｏｓ  Ｃ，  Ｆｏｒｂｅｓ  ＪＦ，  Ｊｏｎａｔ  Ｗ，  Ｃｏｎｔｅ  Ｐ，  Ｇｒａｄｉｓｈａｒ  Ｗ，  Ｂｕｚｄａｒ  Ａ，  Ｇｅｌｍｏｎ  Ｋ，  Ｇｎａｎｔ  Ｍ，  Ｂｏｎｎｅｔｅｒｒｅ  Ｊ，  Ｔｏｉ  Ｍ，  Ｈｕｄｉｓ  Ｃ，  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＪＦ．  Ｔｈｅ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  ｗｈｅｒｅ  ａｒｅ  ｗｅ？  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２，  ２３（６）：１３７８−８６．
４．  Ｎａｂｈｏｌｔｚ  ＪＭ，  Ｂｕｚｄａｒ  Ａ，  Ｐｏｌｌａｋ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ  ｉｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｏ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ａｒｉｍｉｄｅｘ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００；１８：  ３７５８−  ３７６７．
５．  Ｎａｂｈｏｌｔｚ  ＪＭ，  Ｂｏｎｎｅｔｅｒｒｅ  Ｊ，  Ｂｕｚｄａｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ  （Ａｒｉｍｉｄｅｘ）  ｖｅｒｓｕｓ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ａｓ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３；３９：  １６８４−  １６８９．
６．  Ｈａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ  ２８，  Ｉｓｓｕｅ  １６，  ｐｐ  ２７８４−２７９５  （２０１０）．
７．  Ｗｉｌｓｏｎ  ＶＳ，  Ｂｏｂｓｅｉｎｅ  Ｋ，  Ｇｒａｙ  ＬＥ  Ｊｒ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｔｈａｔ  ｓｔａｂｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｓ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２００４，  Ｓｅｐ；８１（１）：６９−７７．
【図１】
2021535923.tif 000030
【図２】
2021535923.tif 000031
【図３】
2021535923.tif 000032
【図４】
2021535923.tif 000033
【図５】
2021535923.tif 000034
【図６】
2021535923.tif 000035
【図７】
2021535923.tif 000036
【図８】
2021535923.tif 000037
【図９】
2021535923.tif 000038
【図１０】
2021535923.tif 000039
【図１１】
2021535923.tif 000040
【図１２】
2021535923.tif 000041
【図１３】
2021535923.tif 000042
【図１４】
2021535923.tif 000043
【図１５】
2021535923.tif 000044
【図１６】
2021535923.tif 000045
【図１７】
2021535923.tif 000046
【図１８】
2021535923.tif 000047
【図１９】
2021535923.tif 000048
【図２０】
2021535923.tif 000049
【図２１】
2021535923.tif 000050
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月17日(2021.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）〜式（ＶＩ）のうちの１つに従った化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物：
【化１】
2021535923.tif 000051
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］；
【化２】
2021535923.tif 000052
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］；
【化３】
2021535923.tif 000053
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］；
【化４】
2021535923.tif 000054
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］；
【化５】
2021535923.tif 000055
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］；または
【化６】
2021535923.tif 000056
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］。
【請求項２】
前記化合物が式（Ｉ）
【化７】
2021535923.tif 000057
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項３】
前記化合物が式（ＩＩ）
【化８】
2021535923.tif 000058
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＩＩ）
【化９】
2021535923.tif 000059
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項５】
前記化合物が式（ＩＶ）
【化１０】
2021535923.tif 000060
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が式（Ｖ）
【化１１】
2021535923.tif 000061
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物が式（ＶＩ）
【化１２】
2021535923.tif 000062
［式中、Ｒ１置換基の結合点は、Ｒ１の置換基であるホウ素原子上に存在する。］の構造である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはその塩の溶媒物を含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の治療を必要とする対象における、前記増殖性疾患の前記治療で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
がんの治療を必要とする対象における、前記がんの前記治療で使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
エストロゲン受容体の制御を必要とする哺乳類における、前記エストロゲン受容体の制御で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経腸投与に好適な、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与に好適な、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
非経口的投与に好適な、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、乳癌である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記乳癌がＥＲ陽性乳癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象が変異ＥＲ−αタンパク質を発現する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本開示のさらなる目的は、がん及びがんに関連する罹患率の治療及び予防のための、少なくとも１種のＥＲ標的化化合物を含有する組成物を含むキットである。キットの組成物は、少なくとも１種の担体、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種の他の治療薬、またはこれらの混合物を含んでよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
細胞増殖性疾患を治療または予防することにより、異常な外観またはモルホロジーを有する細胞の数の減少または割合の低下がもたらされ得る。治療後に、異常なモルホロジーを有する細胞の数は、治療前の細胞の数と比較して、好ましくは少なくとも５％減少し、より好ましくは少なくとも１０％減少し、より好ましくは少なくとも２０％減少し、より好ましくは少なくとも３０％減少し、より好ましくは少なくとも４０％減少し、より好ましくは少なくとも５０％減少し、更により好ましくは少なくとも５０％減少し、そして最も好ましくは少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観またはモルホロジーは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞モルホロジーは、例えば、反転組織培養液顕微鏡を用いる顕微鏡により測定することができる。異常な細胞モルホロジーは、核の多態性の形態を取る場合がある。
【国際調査報告】
2021535923.tif 000063
2021535923.tif 000064
2021535923.tif 000065