(57)【要約】  一酸化窒素を貯蔵および放出するように共有結合的に修飾されたシクロデキストリン分子、ならびにそれらの製造方法および使用が本明細書に開示されている。共有結合的に修飾されたシクロデキストリン分子は、いくつかの実施形態では、制御された様式で一酸化窒素を放出するように調整することができ、細菌の低減および／または根絶のため、ならびに疾患の治療のために有用である。【選択図】図１Ａ
2021515083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化１】
2021515083.tif 000117
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
ｍが０〜７の整数であり、
Ｒ１の各例が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
式中、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒおよびｈ’のそれぞれが、独立して０〜４の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の各例が、独立してＯ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される、官能化シクロデキストリン。
【請求項２】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化２】
2021515083.tif 000118
のうちの１つによって表される、請求項１に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の少なくとも１つの例が、以下の
【化３】
2021515083.tif 000119
によって表される、請求項１に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項４】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化４】
2021515083.tif 000120
のうちの１つによって表される、請求項３に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５】
ｎが６、７および８から選択される整数である、請求項４に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項６】
ｍが０である、請求項５に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化５】
2021515083.tif 000121
のうちの１つによって表される、請求項３に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項８】
ｎが１であり、ｍが６である、請求項７に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項９】
ｎが７であり、ｍが０である、請求項７に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１０】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１１】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１２】
前記官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１３】
前記官能化シクロデキストリンが、約１時間超の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１４】
前記官能化シクロデキストリンが、４時間後に１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
官能化されていないシクロデキストリンをさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記官能化シクロデキストリンと錯体化した１以上のゲスト薬物をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項１５もしくは請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記１以上のゲスト薬物が、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１以上の薬物を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを前記対象に投与することを含む、一酸化窒素を対象に送達する方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを治療を必要とする対象に投与することを含み、
前記病状が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症からなる群から選択される、病状を治療する方法。
【請求項２１】
前記病状が微生物感染症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物を前記対象にそれを必要とする対象に投与することを含み、
前記病状が肺癌である、病状を治療する方法。
【請求項２３】
一酸化窒素を対象に送達するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される病状を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物の対象への使用。
【請求項２５】
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化６】
2021515083.tif 000122
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−（ＣＨ２）４ＳＯ３−、−ＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’−Ｈ、グリコシル、マルトシル、およびグルクロン酸からなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’およびｖの各例が、独立して０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各例が、独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＯ供与性置換基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つの例がＮＯ供与性置換基である、官能化シクロデキストリン。
【請求項２６】
前記ＮＯ供与性置換基が、以下の
【化７】
2021515083.tif 000123
のうちの１つから選択される、請求項２５に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項２７】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つの例が、以下の構造
【化８】
2021515083.tif 000124
によって表される、請求項２５または２６に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項２８】
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化９】
2021515083.tif 000125
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’およびｖのそれぞれが、独立して０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＯ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、以下の構造
【化１０】
2021515083.tif 000126
によって表される、官能化シクロデキストリン。
【請求項２９】
Ｒ１が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである、請求項２８に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が−ＯＨである、請求項２８または２９に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３１】
以下の構造
【化１１】
2021515083.tif 000127
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位をさらに含み、
式中、ｍが１〜８から選択される整数である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３２】
ｎが１であり、ｍが５、６または７である、請求項３１に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３３】
ｎが６、７または８である、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３４】
【化１２−１】
2021515083.tif 000128
【化１２−２】
2021515083.tif 000129
【化１２−３】
2021515083.tif 000130
からなる群から選択される、請求項２８に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３５】
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む官能化シクロデキストリンであって、
【化１３】
2021515083.tif 000131
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’およびｖのそれぞれが、独立して０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＯ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、
【化１４】
2021515083.tif 000132
からなる群から選択される、官能化シクロデキストリン。
【請求項３６】
Ｒ１が、Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つが、以下の
【化１５】
2021515083.tif 000133
である、請求項３５に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３７】
Ｒ２およびＲ３が−ＯＨである、請求項３５または３６に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３８】
以下の構造、
【化１６】
2021515083.tif 000134
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位をさらに含み、
式中、ｍが１〜８から選択される整数である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項３９】
ｎが１であり、ｍが５、６または７である、請求項３８に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項４０】
ｎが６、７または８である、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項４１】
【化１７】
2021515083.tif 000135
からなる群から選択される、請求項３５に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項４２】
【化１８】
2021515083.tif 000136
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
ｍが０〜７の整数であり、
Ｒ１が−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、
式中、
ｆ’、ｇ’、ｑ、ｒおよびｈ’のそれぞれが、独立して０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＮＨまたは
【化１９】
2021515083.tif 000137
から選択される、官能化シクロデキストリン。
【請求項４３】
有効量の請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを前記対象に投与することを含む、一酸化窒素を対象に送達する方法。
【請求項４４】
有効量の請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを治療を必要とする対象に投与することを含み、
前記病状が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、病状を治療する方法。
【請求項４５】
前記病状が微生物感染症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
一酸化窒素を対象に送達するための、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【請求項４７】
癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される病状を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【請求項４８】
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化２０】
2021515083.tif 000138
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’およびｖのそれぞれが、独立して０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＯ、ＳまたはＮＨから選択される、官能化シクロデキストリン。
【請求項４９】
Ｒ２およびＲ３が−ＯＨである、請求項４８に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５０】
Ｒ１が、Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、存在する場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のそれぞれが−ＮＨである、請求項４９に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５１】
【化２１】
2021515083.tif 000139
からなる群から選択される化学式を有する、請求項４８に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５２】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５３】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項５２に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５４】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項５３に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５５】
前記官能化シクロデキストリンが、約０．１〜２４時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５６】
前記官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項５６に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５７】
前記官能化シクロデキストリンが、約１〜６０時間の範囲内のＮＯ放出の総持続時間を有する、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５８】
前記官能化シクロデキストリンが、４時間後に１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、請求項２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項５９】
以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化２２】
2021515083.tif 000140
式中、
ｎが整数であり、
ｍが整数であり、
Ｒ１の各例が−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれが、独立して整数として選択され、
Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例が、独立してＯ、ＮＨおよび一酸化窒素供与性置換基から選択され、
前記総放出可能一酸化窒素貯蔵量が、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲であり、
一酸化窒素放出の半減期が約０．１〜２４時間の範囲であり、
ＮＯ放出の総持続時間が約１〜６０時間の範囲である、官能化シクロデキストリン。
【請求項６０】
少なくとも１つのゲスト薬物をさらに含み、前記ゲスト薬物が、前記ゲスト薬物単独と比較して、前記官能化シクロデキストリンと錯体化したときにより低い濃度で治療効果を発揮する、請求項５９に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項６１】
請求項５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンを前記対象に投与することを含む、ＮＯを対象に送達する方法。
【請求項６２】
前記投与経路が吸入を介したものであり、前記ＮＯ送達が肺の疾患を治療する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記肺の疾患が嚢胞性線維症である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記肺の疾患が肺癌である、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
疾患または病態の治療のための薬物の調製における、請求項５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【請求項６６】
疾患または病態の治療のための、請求項５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【請求項６７】
官能化シクロデキストリンを含む組成物を吸入を介して肺に投与することを含み、
官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌの範囲の総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有し、
一酸化窒素放出の半減期が約０．１〜２４時間の範囲であり、
ＮＯ放出の総持続時間が約１〜６０時間の範囲である、呼吸器系を治療する方法。
【請求項６８】
官能化シクロデキストリンを含む組成物を吸入を介して肺に投与することを含み、
官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも約１．０μｍｏｌの総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有し、
一酸化窒素放出の半減期が少なくとも１時間である、呼吸器系を治療する方法。
【請求項６９】
以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化２３】
2021515083.tif 000141
式中、
ｎが１〜８から選択される整数であり、
ｍが０〜７の整数であり、
Ｒ１の各例が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
式中、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒおよびｈ’のそれぞれが、独立して０〜４の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の各例が、独立してＯ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される、官能化シクロデキストリン。
【請求項７０】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化２４】
2021515083.tif 000142
のうちの１つによって表される、請求項６９に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７１】
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の少なくとも１つの例が、以下の
【化２５】
2021515083.tif 000143
によって表される、請求項６９または７０に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７２】
式ＩＩＩ’の構造が、式ＩＩＩの構造
【化２６】
2021515083.tif 000144
によってさらに表される、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７３】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化２７−１】
2021515083.tif 000145
【化２７−２】
2021515083.tif 000146
のうちの１つによって表される、請求項６９〜７２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７４】
ｎが、６、７および８から選択される整数である、請求項６９〜７３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７５】
ｍが０である、請求項６９〜７４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７６】
Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下の
【化２８】
2021515083.tif 000147
のうちの１つによって表される、請求項６９〜７５のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７７】
ｎが１であり、ｍが６である、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７８】
ｎが７であり、ｍが０である、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項７９】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項８０】
前記官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の総放出可能一酸化窒素貯蔵量を有する、請求項６９〜７９のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項８１】
前記官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、請求項６９〜８０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項８２】
前記官能化シクロデキストリンが、４時間後に１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、請求項６９〜８１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【請求項８３】
請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項８４】
官能化されていないシクロデキストリンをさらに含む、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記官能化シクロデキストリンと錯体化した１つ以上のゲスト薬物をさらに含む、請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記１つ以上のゲスト薬物が、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１つ以上の薬物を含む、請求項８５に記載の官能化シクロデキストリンまたは組成物。
【請求項８７】
有効量の請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物を対象に投与することを含む、一酸化窒素を対象に送達する方法。
【請求項８８】
有効量の請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物を治療を必要とする対象に投与することを含み、
病状が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、病状を治療する方法。
【請求項８９】
前記病状が微生物感染症である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
有効量の請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物を前記対象にそれを必要とする対象に投与することを含み、前記病状が肺癌である、病状を治療する方法。
【請求項９１】
一酸化窒素を対象に送達するための、請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物の使用。
【請求項９２】
癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される病状を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、請求項６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは請求項８３もしくは請求項８４に記載の組成物の対象への使用。
【請求項９３】
シクロデキストリンを脱離基および第二級アミンを含む官能化化合物と混合して、第二級アミンを有するシクロデキストリンを提供することを含む、官能化シクロデキストリンを製造する方法。
【請求項９４】
前記脱離基が、−ＯＴ、−ＯＭ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのうちの１つ以上である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
第二級アミンを有する前記シクロデキストリンをＮＯに曝露して、ＮＯ放出性官能化シクロデキストリンをもたらすことをさらに含む、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記シクロデキストリンをゲスト分子と混合して、ホストゲスト錯体を提供することを含む、請求項９３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この特許出願は、２０１８年３月６日に提出された米国仮特許出願第６２／６３９，１１９号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願は、あらゆる目的で参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府の支援を受けた研究開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号ＤＥ０２５２０７の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
本開示の主題は概して、制御された様式で一酸化窒素を貯蔵および放出する単位で共有結合的に修飾されている、一酸化窒素放出性シクロデキストリン単位に関する。加えて、抗菌剤としてのその合成および使用方法が開示されている。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
細菌感染症は、地域社会および病院でヒトの健康に大きな課題をもたらしている。植え込み型装置、慢性創傷、および嚢胞性線維症と関係するものなど、いくつかの慢性感染症は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）などのバイオフィルム形成病原体によって引き起こされることが多い。バイオフィルムは、宿主の免疫応答および抗生物質から細菌を保護するエキソ多糖（ＥＰＳ）マトリックスによって被包された細菌の協同的なコミュニティである。
【発明の概要】
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、シグナル伝達分子として様々な生理学的役割を果たしており、本明細書に開示されるように、病態生理の治療または改善において、例えば、治療剤としても重要な役割を果たすことができる。治療薬としてのＮＯはこれまで、少なくとも部分的に治療用組成物の限られたＮＯペイロード、所望よりも迅速なＮＯ放出速度、および標的化されたＮＯ送達の欠如に基づいて、十分に利用されていない。ＮＯ放出性構築物、そのような構築物の生成方法、および向上したＮＯ放出特徴を活用し、ＮＯ放出性薬理学的化合物の豊富な可能性を利用するそのような構築物を使用して、様々な病態生理を治療する方法が、本明細書に提供される。特に、抗菌薬として非常に有効である化合物が本明細書に提供される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性シクロデキストリン化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンが本明細書に提供される。
【化１】
2021515083.tif 000003
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０〜７の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各例は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表される。いくつかの実施形態では、ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれは、独立して、０〜４の整数から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例は、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化２】
2021515083.tif 000004
のうちの１つによって表される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の少なくとも１つの例は、以下、
【化３】
2021515083.tif 000005
によって表される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ’の構造は、式ＩＩＩの構造、
【化４】
2021515083.tif 000006
によってさらに表される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化５】
2021515083.tif 000007
のうちの１つによって表される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化６】
2021515083.tif 000008
のうちの１つによって表される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、ｎは、６、７、および８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７であり、ｍは、０である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、より大きな１ミリグラムあたりのＮＯ放出、例えば、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも約２．５μｍｏｌ、約３．０μｍｏｌ、約３．５μｍｏｌ、約４．０μｍｏｌ、約４．５μｍｏｌ、約５μｍｏｌ、またはそれ以上の量が達成される。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する。いくつかの実施形態では、例えば、約５時間、約６時間、約８時間、約１０時間、または列挙された時間の間の任意の時間などの、より長い半減期が達成される。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯ、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり０．１〜３．０μｍｏｌのＮＯ、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．５〜４μｍｏｌのＮＯ、または１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．７〜３．０μｍｏｌのＮＯ（または終点を含むそれらの間の任意の範囲）を含む、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．１〜４．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する。
【００１４】
いくつかの実施形態は、官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化されていないシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化シクロデキストリンと錯体化した１つ以上のゲスト薬物を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲスト薬物は、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１つ以上の薬物を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態は、一酸化窒素を対象に送達する方法に関する。いくつかの実施形態では、有効量の官能化シクロデキストリンまたは組成物が、該対象に投与される。
【００１６】
いくつかの実施形態は、疾患状態を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、有効量の官能化シクロデキストリンが、該対象にそれを必要とする対象に投与され、該疾患状態は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患状態は、微生物感染症である。
【００１７】
いくつかの実施形態は、疾患状態を治療する方法であって、有効量の官能化シクロデキストリンまたは組成物を該対象にそれを必要とする対象に投与することを含む、方法に関し、該疾患状態は、肺癌である。
【００１８】
いくつかの実施形態は、一酸化窒素を対象に送達するための官能化シクロデキストリンまたは組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、官能化シクロデキストリンまたは組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、疾患状態は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態は、式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む官能化シクロデキストリンに関する。
【化７】
2021515083.tif 000009
【００２０】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−（ＣＨ２）４ＳＯ３−、−ＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’−Ｈ、グリコシル、マルトシル、およびグルクロン酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖの各例は、独立して、０〜１０の整数から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各例は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＯ供与性置換基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つの例は、ＮＯ供与性置換基である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＮＯ供与性置換基は、以下、
【化８】
2021515083.tif 000010
のうちの１つから選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つの例は、以下の構造、
【化９】
2021515083.tif 000011
によって表される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む官能化シクロデキストリンが提供される。
【化１０】
2021515083.tif 000012
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される官能化シクロデキストリンは、それらが、標的部位へのＮＯ送達の強化、ＮＯ送達能力の富化、改善された化合物安定性、および抗菌効果の強化（例えば、活性および／またはＮＯ送達の期間）のうちの１つ以上を提供するという点で有利である。いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖは、独立して、０〜１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）から選択される。いくつかの実施形態では、ｄ、ｄ’、ｇ、ｇ’、ｒ、ｕ、およびｕ’は、独立して、０〜４の整数（例えば、０、１、２、３、４）から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｔ、ｔ’、およびｖは、独立して、０〜３の整数（例えば、０、１、２、３）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つは、以下の官能単位、
【化１１】
2021515083.tif 000013
によって表される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、−ＯＨである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、以下の構造、
【化１２】
2021515083.tif 000014
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位をさらに含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ｍは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、５、６、または７である。いくつかの実施形態では、ｎは、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎ＋ｍは、１０に等しく、ｎは、０〜１０の任意の整数であり、ｍは、１〜１０の任意の整数である。例えば、ｎ＋ｍが７であり、ｎが３である場合、ｍは４である、などである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、以下の構造、
【化１３−１】
2021515083.tif 000015
【化１３−２】
2021515083.tif 000016
【化１３−３】
2021515083.tif 000017
のうちの１つから選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンを含む製剤が提供され、製剤は、上記の構造のうちの１つ以上を有する複数のシクロデキストリンから構成される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む官能化シクロデキストリンが提供される。
【化１４】
2021515083.tif 000018
【００３１】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖは、独立して、０〜１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つは、
【化１５】
2021515083.tif 000019
からなる群から選択される。
実施形態に応じて、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ、上記の同じ構造を有してもよく、いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上は、異なる構造を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨであり、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは、以下、
【化１６】
2021515083.tif 000020
である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２および／またはＲ３は、−ＯＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、以下の構造、
【化１７】
2021515083.tif 000021
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｍは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、５、６、または７である。いくつかの実施形態では、ｎは、６、７、または８である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、
【化１８】
2021515083.tif 000022
からなる群から選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、そのような官能化シクロデキストリンの組み合わせは、抗菌製剤中で使用される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、以下の式、
【化１９】
2021515083.tif 000023
を有する官能化シクロデキストリン化合物が提供される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０〜７の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである。いくつかの実施形態では、ｆ’、ｇ’、ｑ、ｒ、およびｈ’のそれぞれは、独立して、０〜１０の整数から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮＨまたは
【化２０】
2021515083.tif 000024
から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。さらなる実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌの範囲内のＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。別の実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約０．１〜２４時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する。さらなる実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約１〜６０時間の範囲内のＮＯ放出の総持続時間を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する。
【００４４】
いくつかの実施形態は、一酸化窒素を対象に送達する方法（例えば、ＮＯ生成化合物の使用）に関する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に開示される有効量の官能化シクロデキストリンを対象に投与するステップを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態は、疾患状態を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に説明される有効量の官能化シクロデキストリンを治療を必要とする対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、疾患状態は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的容態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害（嚢胞性線維症を含む）、性機能障害、性感染症、または創傷治癒（例えば、熱傷によるもの）である。対象は、そのような疾患のうちの２つ以上に同時に罹患している可能性があり、その場合、官能化シクロデキストリンを投与する方法は、いくつかの実施形態では、複数の容態を治療するのに有効である。いくつかの実施形態では、疾患状態は、微生物感染症である。
【００４６】
いくつかの実施形態は、一酸化窒素を対象に送達するための、本明細書に開示される官能化シクロデキストリンの使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに／または性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される疾患状態を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製に関する。一実施形態では、微生物感染症の治療および／または微生物負荷の低減に使用するための一酸化窒素を放出するように構成された官能化シクロデキストリンの使用が提供される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む官能化シクロデキストリンが提供される。
【化２１】
2021515083.tif 000025
【００４８】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖは、独立して、０〜１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである。いくつかの実施形態では、存在する場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のそれぞれは、−ＮＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、
【化２２】
2021515083.tif 000026
からなる群から選択される化学構造を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンが本明細書に提供される。
【化２３】
2021515083.tif 000027
【００５１】
いくつかの実施形態では、ｎは、整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各例は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表される。いくつかの実施形態では、ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれは、独立して、整数として選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例は、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される。いくつかの実施形態では、放出可能な総一酸化窒素貯蔵量は、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌの範囲である。いくつかの実施形態では、一酸化窒素放出の半減期は、約０．１〜２４時間の範囲である。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出の総持続時間は、約１〜６０時間の範囲である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、少なくとも１つのゲスト薬物をさらに含み、ゲスト薬物は、ゲスト薬物単独と比較して、官能化シクロデキストリンと錯体化したときに、より低い濃度で治療効果を発揮する。
【００５３】
いくつかの実施形態は、ＮＯを対象に送達する方法であって、官能化シクロデキストリンを対象に投与することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、投与経路は、吸入を介したものであり、ＮＯ送達は、肺の疾患を治療する。いくつかの実施形態では、肺の疾患は、嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態では、肺の疾患は、肺癌である。
【００５４】
いくつかの実施形態は、疾患または容態の治療のための薬物の調製における、官能化シクロデキストリンに関する。
【００５５】
いくつかの実施形態は、疾患または容態の治療のための官能化シクロデキストリンの使用に関する。
【００５６】
いくつかの実施形態は、呼吸器系を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンを含む組成物は、吸入を介して肺に投与される。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、本明細書の他の場所で開示される放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、本明細書の他の場所で開示される一酸化窒素放出の半減期を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約０．１〜２４時間の一酸化窒素放出の半減期範囲を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、本明細書の他の場所で開示されるＮＯ放出の総持続時間を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約１〜６０時間のＮＯ放出の総持続時間範囲を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも約１．０μｍｏｌの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、少なくとも１時間の一酸化窒素放出の半減期を有する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンが本明細書に提供される。
【化２４】
2021515083.tif 000028
【００５８】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０〜７の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各例は、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表される。いくつかの実施形態では、ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれは、独立して、０〜４の整数から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例は、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化２５】
2021515083.tif 000029
のうちの１つによって表される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の少なくとも１つの例は、以下、
【化２６】
2021515083.tif 000030
によって表される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ’の構造は、式ＩＩＩの構造、
【化２７】
2021515083.tif 000031
によってさらに表される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化２８】
2021515083.tif 000032
のうちの１つによって表される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ｎは、６、７、および８から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの例は、以下、
【化２９】
2021515083.tif 000033
のうちの１つによって表される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７であり、ｍは、０である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンは、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化されていないシクロデキストリンをさらに含む。いくつかの実施形態では、官能化シクロデキストリンまたは組成物は、官能化シクロデキストリンと錯体化した１つ以上のゲスト薬物をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のゲスト薬物は、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１つ以上の薬物を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、一酸化窒素を対象に送達する方法が提供される。いくつかの実施形態では、有効量の官能化シクロデキストリンが、該対象に投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、疾患状態を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、有効量の官能化シクロデキストリンまたは組成物が、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、該疾患状態は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患状態は、微生物感染症である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、疾患状態を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、有効量の官能化シクロデキストリンまたは組成物が、該対象にそれを必要とする対象に投与され、該疾患状態は、肺癌である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、一酸化窒素を対象に送達するための官能化シクロデキストリンまたは組成物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される疾患状態を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、官能化シクロデキストリンまたは組成物の使用が提供される。
【００７１】
いくつかの実施形態は、官能化シクロデキストリンを製造する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、シクロデキストリンを脱離基および第二級アミンを含む官能化化合物と混合して、第二級アミンを有するシクロデキストリンを提供することを含む。いくつかの実施形態では、脱離基は、−ＯＴ、−ＯＭ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、方法は、第二級アミンを有するシクロデキストリンをＮＯに曝露して、ＮＯ放出性官能化シクロデキストリンをもたらすことをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、シクロデキストリンをゲスト分子と混合して、ホストゲスト錯体を提供することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１Ａ】第二級アミンおよびＮ−ジアゼニウムジオレート官能化ＣＤ誘導体の合成を示す、非限定的なスキームである。図１（ａ）では、（ｉ）〜（ｉｖ）に示される試薬および条件の非限定的な例を使用して、第二級アミン修飾ＣＤの合成を行った。（ｉ）ＴｓＯＣｌ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、室温（ｒ．ｔ．）、（ｉｉ）第一級アミン（ＲＮＨ２）、７５℃、（ｉｉｉ）臭素、Ｐ（Ｐｈ）３、ＤＭＦ、８０℃、（ｉｖ）第一級アミン（ＲＮＨ２）、ＤＭＦ、室温。図１（ｂ）は、後続するＮ−ジアゼニウムジオレート形成の合成経路を示す（例えば、ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯのもの）。
【図１Ｂ】同上
【図２Ａ】ＮＯ供与ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯの特性評価データを示す。図２（ａ）、ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯの合成経路。図２（ｂ）、ＣＤ−ＨＥＤＡ７（上線）およびＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯ（下線）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。図２（ｃ）、ＣＤ−ＨＥＤＡ７（実線）およびＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯ（破線）の紫外可視スペクトル。
【図２Ｂ】同上
【図２Ｃ】同上
【図３】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＨＥＤＡ（上線）およびＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＨＥＤＡの分子構造、（右）ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレートに隣接するメチレン基に割り当てられたｂ’およびｃ’の新たに出現したピークは、ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯの合成が成功したことを実証する。これらのメチレン基の高い化学シフトは、末端ヒドロキシル基とＮ−ジアゼニウムジオレートとの間の水素結合によるものであった。
【図４】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＥＤＡ（上線）およびＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＥＤＡの分子構造、（右）ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレートに隣接するメチレン基に割り当てられた６’およびａ’の新たに出現したピークは、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯの合成が成功したことを実証する。これらのメチレン基の高い化学シフトは、末端一級アミン基とＮ−ジアゼニウムジオレートとの間の水素結合によるものであった。
【図５】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＤＥＴＡ（上線）およびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＤＥＴＡの分子構造、（右）ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレートに隣接するメチレン基に割り当てられたｂ’およびｃ’の新たに出現したピークは、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯの合成が成功したことを実証する。これらのメチレン基の高い化学シフトは、末端一級アミン基とＮ−ジアゼニウムジオレートとの間の水素結合によるものであった。
【図６】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＥＤＡ７（上線）およびＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＥＤＡ７の分子構造、（右）ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレートに隣接するメチレン基に割り当てられた６’およびａ’の新たに出現したピークは、ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯの合成が成功したことを実証する。これらのメチレン基の高い化学シフトは、末端一級アミン基とＮ−ジアゼニウムジオレートとの間の水素結合によるものであった。
【図７】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＤＥＴＡ７（上線）およびＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＤＥＴＡ７の分子構造、（右）ＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレートに隣接するメチレン基に割り当てられたｂ’およびｃ’の新たに出現したピークは、ＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯの合成が成功したことを実証する。これらのメチレン基の高い化学シフトは、末端一級アミン基とＮ−ジアゼニウムジオレートとの間の水素結合によるものであった。
【図８】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＰＡ（上線）およびＣＤ−ＰＡ／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＰＡの分子構造、（右）ＣＤ−ＰＡ／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレート周辺のメチレン基に割り当てられた６’、ａ’、およびｂ’のダウンシフトしたピークは、ＣＤ−ＰＡ／ＮＯの合成が成功したことを実証する。末端基がメチル基であるため、それらはＮ−ジアゼニウムジオレートと水素結合を形成することができず、これがダウンシフトしたピークをもたらした。
【図９】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＭＡ（上線）およびＣＤ−ＭＡ／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＭＡの分子構造、（右）ＣＤ−ＭＡ／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレート周辺のメチレン基に割り当てられた６’およびａ’のダウンシフトしたピークは、ＣＤ−ＭＡ／ＮＯの合成が成功したことを実証する。末端基がヒドロキシメチル基であるため、それらはＮ−ジアゼニウムジオレートと水素結合を形成することができず、これがダウンシフトしたピークをもたらした。
【図１０】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特徴評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＰＡ７（上線）およびＣＤ−ＰＡ７／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＰＡ７の分子構造、（右）ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレート周辺のメチレン基に割り当てられた６’、ａ’、ｂ’のダウンシフトしたピークは、ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯの合成が成功したことを実証する。末端基がメチル基であるため、それらはＮ−ジアゼニウムジオレートと水素結合を形成することができず、これがダウンシフトしたピークをもたらした。
【図１１】ＣＤ誘導体の非限定的な実施形態の特性評価データおよび構造を示す。（左）ＣＤ−ＭＡ７（上線）およびＣＤ−ＭＡ７／ＮＯ（下線）のＮＭＲスペクトル、（中）ＣＤ−ＭＡ７の分子構造、（右）ＣＤ−ＭＡ７／ＮＯの分子構造。Ｎ−ジアゼニウムジオレート周辺のメチレン基に割り当てられた６’およびａ’のダウンシフトしたピークは、ＣＤ−ＭＡ７／ＮＯの合成が成功したことを実証する。末端基がヒドロキシメチル基であるため、それらはＮ−ジアゼニウムジオレートと水素結合を形成することができず、これがダウンシフトしたピークをもたらした。
【図１２Ａ】０．１Ｍ  ＮａＯＨ中０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で測定した、一置換ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の紫外可視スペクトルを示す。図１２（ａ）ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯ、図１２（ｂ）ＣＤ−ＭＡ／ＮＯ、図１２（ｃ）ＣＤ−ＰＡ／ＮＯ、図１２（ｄ）ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯ、および図１２（ｅ）ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ。ＮＯ放出性材料は破線であり、非ＮＯ放出性対照は実線である。
【図１２Ｂ】同上
【図１２Ｃ】同上
【図１２Ｄ】同上
【図１２Ｅ】同上
【図１３Ａ】０．１Ｍ  ＮａＯＨ中で測定した、七置換ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の紫外可視スペクトルを示す。図１３（ａ）ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯ（０．０１ｍｇ／ｍＬ）、図１３（ｂ）ＣＤ−ＭＡ７／ＮＯ（０．０２ｍｇ／ｍＬ）、図１３（ｃ）ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯ（０．０２ｍｇ／ｍＬ）、図１３（ｄ）ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯ（０．０２ｍｇ／ｍＬ）、および図１３（ｅ）ＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯ（０．０１ｍｇ／ｍＬ）。非放出性材料は破線であり、非放出性対照は実線である。
【図１３Ｂ】同上
【図１３Ｃ】同上
【図１３Ｄ】同上
【図１３Ｅ】同上
【図１４Ａ】ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の解離の特性評価を示す。図１４（ａ）Ｎ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体の分解のための提案された非限定的な機構。図１４（ｂ）ＮＯ放出性ＣＤ誘導体のｔ［ＮＯ］対時間のリアルタイムプロット。実線はＣＤ−ＰＡ／ＮＯを表し、破線はＣＤ−ＭＡ７／ＮＯを表し、点線はＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯを表す。図１４（ｃ）隣接するカチオン性アンモニウム基による（いくつかの実施形態による）Ｎ−ジアゼニウムジオレートＣＤ誘導体の安定化のための提案された非限定的な構造。
【図１４Ｂ】同上
【図１４Ｃ】同上
【図１５Ａ】化学発光ベースの一酸化窒素分析器で測定した、リアルタイムＮＯ放出を示す。図１５（ａ）ＮＯ放出性一置換ＣＤ誘導体のｔ［ＮＯ］対時間のリアルタイムプロット。茶色の線はＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯを表し、赤色の線はＣＤ−ＭＡ／ＮＯを表し、黒色の線はＣＤ−ＰＡ／ＮＯを表し、緑色の線はＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯを表し、青色の線はＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯを表す。図１５（ｂ）ＮＯ放出性七置換ＣＤ誘導体のｔ［ＮＯ］対時間のリアルタイムプロット。茶色の線はＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯを表し、赤色の線はＣＤ−ＭＡ７／ＮＯを表し、黒色の線はＣＤ−ＰＡ７／ＮＯを表し、緑色の線はＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯを表し、青色の線はＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯを表す。
【図１５Ｂ】同上
【図１６Ａ】４時間のインキュベーションにわたる一置換ＮＯ放出性ＣＤ誘導体のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌有効性を示す。図１６（ａ）ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯ、図１６（ｂ）ＣＤ−ＭＡ／ＮＯ、図１６（ｃ）ＣＤ−ＰＡ／ＮＯ、図１６（ｄ）ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯ、および図１６（ｅ）ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ。ＮＯ放出性ＣＤは赤色の塗りつぶした丸であり、対照ＣＤは黒色の塗りつぶした四角である。エラーバーは、平均生存率の標準偏差（ＣＦＵ／ｍＬ）を表す。全ての測定について、ｎ＝３またはそれ以上のプールされた実験とした。
【図１６Ｂ】同上
【図１６Ｃ】同上
【図１６Ｄ】同上
【図１６Ｅ】同上
【図１７Ａ】３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＰＡ／ＮＯに２時間曝露したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細胞のＣＬＳＭ画像を示す。ＤＡＦ−２緑色蛍光は、細胞内ＮＯ送達を示す一方で、細胞膜破壊（細胞死）はＰＩ赤色蛍光の出現によって示した。図１７（ａ）明視野、図１７（ｂ）ＤＡＦ−２、図１７（ｃ）ＰＩ。
【図１７Ｂ】同上
【図１７Ｃ】同上
【図１７Ｄ】３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯに曝露したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細胞のＣＬＳＭ画像。図１７（ｄ）明視野、図１７（ｅ）ＤＡＦ−２、（ｆ）ＰＩ。
【図１７Ｅ】同上
【図１７Ｆ】同上
【図１８】３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＰＡ／ＮＯに曝露したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの明視野、細胞内ＤＡＦ−２（緑色）およびＰＩ（赤色）の蛍光画像を示す。ＤＡＦ−２緑色蛍光は、細胞内のＮＯの出現を示す一方で、ＰＩ赤色蛍光は、細胞膜破壊（細胞死）を示す。上の画像は６０分で撮影し、下の画像は１２０分で撮影した。
【図１９】３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯに曝露したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの明視野、細胞内ＤＡＦ−２（緑色）およびＰＩ（赤色）の蛍光画像を示す。ＤＡＦ−２緑色蛍光は、細胞内のＮＯの出現を示す一方で、ＰＩ赤色蛍光は、細胞膜破壊（細胞死）を示す。上の画像は６０分で撮影し、下の画像は１２０分で撮影した。
【図２０Ａ】４時間のインキュベーションにわたる七置換ＮＯ放出性ＣＤ誘導体のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌有効性を示す。図２０（ａ）ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯ、図２０（ｂ）ＣＤ−ＭＡ７／ＮＯ、図２０（ｃ）ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯ、図２０（ｄ）ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯ、および図２０（ｅ）ＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯ。ＮＯ放出ＣＤは赤色（塗りつぶした丸）、対照ＣＤは黒色（塗りつぶした四角）である。エラーバーは、平均生存率の標準偏差（ＣＦＵ／ｍＬ）を表す。全ての測定について、ｎ＝３またはそれ以上のプールされた実験とした。
【図２０Ｂ】同上
【図２０Ｃ】同上
【図２０Ｄ】同上
【図２０Ｅ】同上
【図２１Ａ】インビトロ細胞毒性を示す。様々な濃度のブランク、対照、およびＮＯ放出性ＣＤ誘導体への４時間にわたるＬ９２９マウス線維芽細胞曝露の細胞生存率（％）。各値は、少なくとも３つの測定の平均標準偏差を表す。図２１（ａ）一置換ＣＤ誘導体、図２１（ｂ）七置換ＣＤ誘導体。図２１（ｃ）は、ＤＥＴＡ、ＤＥＴＡ／ＮＯ、およびＣＤと混合したＤＥＴＡ／ＮＯの細菌生存率データを示す。図２１（ｄ）は、ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ（ＮＯで官能化されたＣＤ−ＤＥＴＡ）を使用して収集したデータを示す。図２１（ｅ）は、哺乳動物細胞に対する細胞毒性を示す。
【図２１Ｂ】同上
【図２１Ｃ】同上
【図２１Ｄ】同上
【図２１Ｅ】同上
【図２２Ａ】プロメタジン／シクロデキストリン包接錯体の溶解能力。図２２（ａ）ＰＢＳ緩衝液中の２ｍｇ／ｍＬのプロメタジン、図２２（ｂ）ＰＢＳ緩衝液中の２ｍｇ／ｍＬの等価のＣＤを有するプロメタジン。
【図２２Ｂ】同上
【図２３Ａ】異なるモル比下でのプロメタジン／ＣＤ−ＤＥＴＡ包接錯体の溶解能力。ＰＢＳ緩衝液中のプロメタジンの濃度は、２ｍｇ／ｍＬで一定である。プロメタジン対ＣＤ−ＤＥＴＡのモル比：図２３（ａ）１：０、図２３（ｂ）１：０．２５、図２３（ｃ）１：０．５、図２３（ｄ）１：０．７５、図２３（ｅ）１：１、図２３（ｆ）１：１．５。錯体溶液の濁度に基づいて、プロメタジンとＣＤ−ＤＥＴＡとの間の良好な包接錯体を、１：１のモル比で形成する。
【図２３Ｂ】同上
【図２３Ｃ】同上
【図２３Ｄ】同上
【図２３Ｅ】同上
【図２３Ｆ】同上
【図２４Ａ】ＣＤをホスト分子として、または抗菌薬として単独で使用する概略図およびデータを示す。図２４（ａ）抗菌活性のためのプロメタジンおよびＮＯの同時送達の例示。図２４（ｂ）ＰＭ（丸）、ＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡとの錯体（三角）、およびＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯとの錯体（四角）のグラム陰性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌有効性。ＰＭおよびＣＤ誘導体は、１：１のモル比で送達した。Ｘ軸は、異なる系におけるＰＭの濃度である。図２４（ｃ）ＭＢＣ４ｈ濃度のＰＭ、ＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡとの錯体、およびＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯとの錯体への曝露後のＬ９２９マウス線維芽細胞の細胞生存率（％）。左側のバーはＰＭであり、中央のバーはＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡとの錯体であり、右側のバーはＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯとの錯体であった。
【図２４Ｂ】同上
【図２４Ｃ】同上
【図２４Ｄ】抗菌活性のためのＮＯ送達の例示である。
【図２５】官能化ＣＤ誘導体の合成を示す、非限定的なスキームを示す。いくつかの実施形態では、第二級アミン修飾ＣＤの合成は、（例えば、ＴｓＯＣｌ、第一級アミン（Ｒ（ＣＨ２）２ＮＨ２）または臭素、Ｐ（Ｐｈ）３、および第一級アミン）に示される例示的な試薬および条件を使用して行うことができる。
【図２６Ａ】様々な官能化ＣＤを使用するＣＤ処理後の細胞生存率の用量応答を示し、図２６（ａ）はＣＤ−ＰＡおよびＣＤ−ＰＡ／ＮＯのものであり、図２６（ｂ）はＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯのものであり、図２６（ｃ）はＣＤ−ＰＡ７およびＣＤ−ＰＡ７／ＮＯのものであり、図２６（ｄ）はＣＤ−ＤＥＴＡ７およびＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯのものである。
【図２６Ｂ】同上
【図２６Ｃ】同上
【図２６Ｄ】同上
【図２７】２４時間のＭＴＳアッセイを使用する、Ａ５４９ヒト肺癌細胞に対するＮＯ放出性ＣＤ誘導体の抗癌作用を示すデータを示す。
【図２８】ＣＤ錯化ドキソルビシンのモデルの非限定的な例を示す。
【図２９Ａ】（酢酸緩衝液（ｐＨ５．４、１０ｍＭ）中に溶解した）ＤＯＸの紫外／可視データを示し、図２９（ａ）は様々な濃度のＤＯＸであり、図２９（ｂ）はＤＯＸの濃度検量線を示す。
【図２９Ｂ】同上
【図３０Ａ】紫外／可視を使用する様々な官能化ＣＤ化合物の特性評価を示し、（ａ）はＣＤ−ＤＥＴＡであり、（ｂ）はＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸであり、（ｃ）はＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯであり、（ｄ）はＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸである。
【図３０Ｂ】同上
【図３０Ｃ】同上
【図３０Ｄ】同上
【図３１Ａ】（３：７のアセトニトリル：水（ｐＨ３．０）中の）ＤＯＸの紫外／可視データを示し、図３１（ａ）は様々な濃度のＤＯＸであり、図３１（ｂ）はＤＯＸの濃度検量線を示す。
【図３１Ｂ】同上
【図３２Ａ】ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ（図３２（ａ））およびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸ（図３２（ｂ））のＮＯ放出プロファイルを示す。
【図３２Ｂ】同上
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本明細書に開示される特定の実施形態は、殺菌および／または抗菌活性を有するシクロデキストリン（ＣＤ）誘導体に関する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン（ＣＤ）誘導体は、ＮＯ結合部分を含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン（ＣＤ）誘導体は、制御可能な量の第二級アミンおよび多様な外部末端基（例えば、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、第一級アミンなど）を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤ誘導体を、一酸化窒素（ＮＯ）ガスまたはいくつかの他のＮＯ供与体と反応させて、ＮＯ供与性ＣＤ誘導体を生成することができる。一酸化窒素（ＮＯ）は、主に微生物ＤＮＡおよび／または膜構造に対する酸化およびニトロソ化損傷を引き起こし得る反応性ＮＯ副産物（例えば、ペルオキシ亜硝酸および三酸化二窒素）の形成によって、細菌およびバイオフィルムの両方を根絶することができる広域スペクトルの抗菌剤である。有利なことに、ＮＯがその抗菌効果を発揮する広範な機構は、細菌が耐性を発展させるリスクを低減する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ足場を合成するための方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＤ足場は、置換基と反応および／または装飾させて、ＣＤの１つ以上の特性を変化（例えば、溶解度、ゲスト結合有効性、ＮＯ結合、ＮＯ結合有効性などを強化）させて、ＣＤ誘導体をもたらす。いくつかの実施形態では、ＣＤ誘導体がＮＯ結合部分を含む場合、ＣＤ足場は、ＮＯ結合部分と反応させ、かつ／またはそれで装飾して、ＮＯ結合ＣＤ誘導体をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ誘導体を、一酸化窒素（ＮＯ）ガスまたはいくつかの他のＮＯ供与剤と反応させて、ＮＯ供与性ＣＤ誘導体を生成する。いくつかの実施形態では、ＮＯでのＣＤ誘導体の官能化は、アルカリ性条件下で行われる。いくつかの実施形態では、ＮＯ供与性ＣＤ誘導体は、ＮＯ放出性Ｎ−ジアゼニウムジオレートＮＯ供与体である。いくつかの実施形態では、ＮＯ供与部分（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート）周辺の第二級アミンおよび官能基の量、ＣＤに被包された分子、ＣＤの溶解度、または他の特徴のうちの１つ以上を調節することによって、調整可能な総ＮＯ貯蔵量および／またはＮＯ放出半減期を有する多様なＮＯ放出性ＣＤ誘導体を実現することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、例えば、約０．６〜約０．８μｍｏｌ／ｍｇ、０．８〜約１．０μｍｏｌ／ｍｇ、１．０〜約１．２μｍｏｌ／ｍｇ、１．２〜約１．５μｍｏｌ／ｍｇ、１．５〜約１．８μｍｏｌ／ｍｇ、１．８〜約２．０μｍｏｌ／ｍｇ、２．０〜約２．２μｍｏｌ／ｍｇ、２．２〜約２．４μｍｏｌ／ｍｇ、および終点を含むそれらの間の任意の容量を含む、１ｍｇのＣＤ一酸化窒素供与体化合物あたり約０．６〜約２．４μｍｏｌのＮＯのＮＯ貯蔵容量を有するＮＯ放出性ＣＤ誘導体を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、約０．７〜約４．２時間のＮＯ放出の半減期を有するＮＯ放出性ＣＤ誘導体を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性ＣＤ誘導体は、少なくとも約０．５、０．７、０．９、１．０、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．２、４．５、５．０、６．０、１０．０以下、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲のＮＯ放出の半減期（時間）を有する。いくつかの実施形態では、本開示のＮＯ放出性ＣＤ誘導体は、（いくつかの実施形態では、薬物耐性細菌を含む）他の細菌の中でも特に、グラム陰性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌有効性を有する。いくつかの実施形態では、ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の抗菌有効性は、総ＮＯ貯蔵量および誘導体末端に依存する。いくつかの実施形態では、高密度のＮＯ供与体または第一級アミンを含有するＮＯ放出性材料が、有効な抗菌剤であった。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＮＯ放出性ＣＤ誘導体は、哺乳動物細胞（例えば、インビトロでのＬ９２９マウス線維芽細胞）に対して低い細胞毒性を示し、かつ／またはかつ実質的に細胞毒性を示さない。いくつかの実施形態では、これは、標的以外へのト効果が最小限であるか、低減しているか、または存在しない、標的化された効果を提供する。
【００７５】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の発明の対象の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけであって、発明の対象を限定することを意図するものではない。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、「および／または」とは、関連する列挙される項目のうちの１つ以上の任意および全ての可能な組み合わせ、ならびに代替物（「または」）で解釈されるときの組み合わせの欠如を指し、これらを包含する。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、「約」という用語には、その単純な通常の意味を与え、本主題の化合物または薬剤の量、用量、時間、温度などの測定可能な値を指す場合、指定された量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の変動を包含することを意図する。
【００７８】
「有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、当該技術分野で周知であるように、例えば、対象の容態の（例えば、１つ以上の症状の）改善、容態の進行の遅延もしくは低減、障害の発症の予防もしくは遅延、および／または臨床パラメータ、疾患、もしくは病気の変化などを含む、障害、疾患、または病気に罹患している対象への有益な効果であり得る調節効果を与える官能化ＣＤの量を指す。例えば、有効量は、対象の容態を少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％改善する組成物、化合物、または薬剤の量を指すことができる。いくつかの実施形態では、容態の改善は、感染の低減であり得る。いくつかの実施形態では、改善は、表面上のまたは対象内の細菌負荷（例えば、バイオバーデン）の低減であり得る。いくつかの実施形態では、粘液層の厚さ、産生、または他の特徴の低減とは、改善である。本開示の主題の活性組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象および／または用途に対して所望の応答を達成するのに有効である量の活性化合物（複数可）を投与するように変化させることができる。選択される投与量レベルは、組成物の活性、製剤、投与経路、他の薬物または治療との組み合わせ、治療されている容態の重症度、ならびに治療されている対象の健康状態および以前の病歴を含むが、これらに限定されない、様々な因子に依存するであろう。いくつかの実施形態では、最小用量が投与され、用量は、用量制限毒性の不在下で最小有効量まで漸増される。有効量の決定および調整、ならびにそのような調整をいつおよびどのように行うかの評価が、本明細書で企図される。
【００７９】
「治療する」または「治療すること」または「治療」は、例えば、対象の容態の（例えば、１つ以上の症状の）改善、容態の進行の遅延もしくは低減、および／または臨床パラメータ、疾患、もしくは病気の変化、病気の治癒などを含む、障害、疾患、または病気に罹患している対象への有益な効果であり得る、調節効果を与える任意の種類の作用を指す。
【００８０】
「一酸化窒素供与体」または「ＮＯ供与体」という用語は、一酸化窒素種の生物活性が、意図された作用部位で発現するように、一酸化窒素種を供与、放出、および／または直接的にもしくは間接的に移動させ、ならびに／あるいはインビボで一酸化窒素の内在性産生を刺激し、ならびに／あるいはインビボで一酸化窒素の内在性レベルを上昇させる種および／または分子を指す。
【００８１】
「一酸化窒素放出」という用語は、一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ）のうちのいずれか１つ（または２つ以上）を供与、放出、および／または直接的にもしくは間接的に移動させる種、ならびに／あるいは一酸化窒素の３つの酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ）のうちのいずれか１つ（または２つ以上）を供与、放出、および／または直接的にもしくは間接的に移動させる方法を指す。いくつかの実施形態では、一酸化窒素種の生物学的活性が、意図する作用部位で発現するように、一酸化窒素放出が達成される。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「微生物感染症」という用語は、１つ以上の種類の薬物耐性微生物に関与する感染症を含む、細菌、真菌、ウイルス、酵母感染症、および他の微生物、ならびにこれらの組み合わせを指す。
【００８３】
本明細書に開示されるように治療される「患者」または「対象」は、いくつかの実施形態では、ヒト患者であるが、本開示の主題の原理は、本開示の主題が、「対象」および「患者」という用語に含まれるよう意図されている、哺乳動物を含む全ての脊椎動物種に対して有効であることを示すことが理解されるべきである。適切な対象は概して、哺乳動物対象である。本明細書に説明される主題は、研究ならびに獣医学的および医学的用途における使用を見出す。本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、齧歯類（例えば、ラットまたはマウス）、サルなどを含むが、これらに限定されない。ヒト対象は、新生児、乳児、年少者、成人、および老人の対象を含む。
【００８４】
本明細書で使用するとき、「官能化ＣＤ」、「シクロデキストリン誘導体」、または「ＣＤ誘導体」という用語は、１つ以上の共有結合的に修飾された繰り返し単位を含有するＣＤ分子を指す。そのような「官能化ＣＤ」または「シクロデキストリン誘導体」は、一酸化窒素供与体部分が結合していても結合していなくてもよい。
【００８５】
本明細書に提供される一般化学式については、置換基が示されていない場合、当業者は、置換基が水素であることを理解するであろう。原子に接続されていないが示されている結合は、そのような置換基の位置が可変であることを示す。ギザギザ線、波線、結合を介してまたは結合の端に引かれた２本の波線は、いくつかの追加の構造がその位置に結合されていることを示す。本明細書に開示されているが構造には明示されていない多数の追加のモノマーについて、元素分析により、そのような違いが予想され得ると示されない場合であっても、これらのモノマーを添加して、結果として得られたポリマー材料の物理的特性を変更することができることは、ポリマーの当業者には理解されるであろう。そのような物理的特性には、溶解度、電荷、安定性、架橋、二次および三次構造などが含まれるが、これらに限定されない。さらに、１つ以上のキラル中心を有する化合物について立体化学が示されていない場合、全ての鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。同様に、脂肪族基またはアルキル基の列挙のために、その全ての構造異性体も含まれる。別途定義されない限り、本明細書に提供される一般式においてＡ１〜Ａｎとして示され、本明細書においてアルキル基と呼ばれる基は、独立して、アルキル基または脂肪族基、特に２０個以下の炭素原子を有するアルキルから選択され、さらに典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルなどの１０個以下の原子を持つさらに低いアルキルから選択される。アルキルは、任意に置換されていてもよい（例えば、本明細書の他の場所で開示されているように、置換されていても置換されていなくてもよい）。アルキルは、ハロゲン化アルキル（例えば、−ＣＸ３であり、式中、Ｘはハロゲン化物、および鎖中またはそれに結合したこれらの組み合わせ）などの置換アルキル基、アルコール（すなわち、脂肪族またはアルキルヒドロキシル、特に低級アルキルヒドロキシル）、または他の同様に置換された部分、例えば、アミノ−、アミノ酸−、アリール−、アルキルアリール−、アルキルエステル−、エーテル−、ケト−、ニトロ−、スルフヒドリル−、スルホニル−、スルホキシド修飾−アルキル基であり得る。
【００８６】
「アミノ」および「アミン」という用語は、ＮＲ３、ＮＨ３、ＮＨＲ２、およびＮＨ２Ｒなどの含窒素基を指し、式中、Ｒは、本明細書の他の場所で説明されるとおりであり得る。したがって、本明細書で使用するとき、「アミノ」は、一級アミン、二級アミン、または三級アミンを指すことができる。いくつかの実施形態では、アミノ基の１つのＲは、ジアゼニウムジオレート（すなわち、ＮＯＮＯ）であり得る。
【００８７】
ある基が「任意に置換されている」（または「任意の置換基」を有する）と説明される場合はいつでも、その基は、非置換（例えば、そうでなければ置換基が置換され得る基に結合した１つ以上の−Ｈ部分を含む）であっても、示される置換基のうちの１つ以上で置換されてもよい。同様に、置換される場合、基が「非置換または置換された」（または「置換された」もしくは「非置換」）と説明されるとき、置換基（複数可）は、１つ以上の示される置換基から選択され得る。置換基が示されていない場合、示される「任意に置換された」または「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオアリバミル、Ｎ−チオアリバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）、二置換アミン（アルキル）、ジアミノ基、ポリアミノ、ジエーテル基、およびポリエーテル−から個別に、独立して、それから選択される１つ以上の基（複数可）で置換され得ることを意味する。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、「Ｃａ〜Ｃｂ」（「ａ」および「ｂ」が整数である）は、基中の炭素原子の数を指す。示された基は、炭素原子を含んだ、「ａ」から「ｂ」を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義で説明されている最も広い範囲が想定される。
【００８９】
２つの「Ｒ」基が「一緒に」されるものとして説明されている場合、Ｒ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成することができる。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」と示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化３０】
2021515083.tif 000034
【００９０】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分岐または直鎖であり得る。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現するときはいつでも、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」は、アルキル基が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の出現も網羅する）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。例としてにすぎないが、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、アルキル鎖中に１〜５個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖および直鎖）、などから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、およびオクチレンが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、
【化３１】
2021515083.tif 000035
、続いて炭素原子の数、続いて「＊」で表されてもよい。例えば、
【化３２】
2021515083.tif 000036
は、エチレンを表す。アルキレン基は、１〜３０個の炭素原子を有し得る（本明細書で出現するときはいつでも、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大３０個の炭素原子を含み得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の「アルキレン」という用語の出現も網羅する）。アルキレン基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキレン基は、置換または非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置換することにより、および／または同じ炭素上の両方の水素をＣ３−６単環式シクロアルキル基（例えば、
【化３３】
2021515083.tif 000037
）で置換することによって置換することができる。
【００９２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、これらに限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換または置換であってもよい。
【００９３】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、これらに限定されないが、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含む、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換または置換であってもよい。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、完全に飽和した（二重結合または三重結合を含まない）単環式または多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成される場合、環は、融合、架橋、またはスピロで結合される。本明細書で使用されるとき、「縮合」という用語は、２つの原子および１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用されるとき、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１つ以上の原子の結合を含有する化合物を指す。本明細書で使用されるとき、「スピロ」という用語は、１つの原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）に３〜３０個の原子、環（複数可）に３〜２０個の原子、環（複数可）に３〜１０個の原子、環（複数可）に３〜８個の原子、または環（複数可）に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換または置換であってもよい。モノシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、およびテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、およびノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例には、スピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含有する単環式または多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上がある場合、二重結合は、全ての環を通して完全に非局在化したパイ電子系を形成することができない（そうでなければ、基は、本明細書で定義されるように、「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）に３〜１０個の原子、環（複数可）に３〜８個の原子、または環（複数可）に３〜６個の原子を含有することができる。２つ以上の環で構成される場合、環は、融合、架橋、またはスピロで結合される。シクロアルケニル基は、非置換または置換であってもよい。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「アリール」とは、全ての環を通して完全に非局在化したパイ電子系を有する炭素環式（全炭素）単環式または多環式（二環式など）芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基における炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換であってもよい。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」とは、１つ以上のヘテロ原子（例えば、１、２、または３つのヘテロ原子）、すなわち、これらに限定されないが、窒素、酸素、および硫黄を含む、炭素以外の元素を含有する単環式または多環式（二環式など）芳香族環系（完全に非局在化したパイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）における原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）に４〜１４個の原子、環（複数可）に５〜１０個の原子、または環（複数可）に５〜６個の原子、例えば、９個の炭素原子および１個のヘテロ原子、８個の炭素原子および２個のヘテロ原子、７個の炭素原子および３個のヘテロ原子、８個の炭素原子および１個のヘテロ原子、７個の炭素原子および２個のヘテロ原子、６個の炭素原子および３個のヘテロ原子、５個の炭素原子および４個のヘテロ原子、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含有することができる。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環または少なくとも２つのヘテロアリール環などの、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子とともにその環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、および三環式環系を指す。ヘテロ環は、そのような方法で配置されるが、完全に非局在化したパイ電子系が全ての環を通して発生しない、１つ以上の不飽和結合を任意選択で含有してもよい。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、および窒素を含むが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、および環式カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を含むように、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有してもよい。２つ以上の環から組成される場合、これらの環は、縮合、架橋、またはスピロ結合形態で連結していてもよい。本明細書で使用されるとき、「縮合」という用語は、２つの原子および１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用されるとき、「架橋ヘテロシクリル」または「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１つ以上の原子の結合を含有する化合物を指す。本明細書で使用されるとき、「スピロ」という用語は、１つの原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって連結されていない。ヘテロシクリルおよびヘテロアリシクリル基は、環（複数可）に３〜３０個の原子、環（複数可）に３〜２０個の原子、環（複数可）に３〜１０個の原子、環（複数可）に３〜８個の原子、または環（複数可）に３〜６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子、１個の炭素原子および４個のヘテロ原子、３個の炭素原子および１個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロ脂環式の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリルまたはヘテロ脂環式基は、非置換または置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例には、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および／または３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例には、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、および２−アザスピロ［３．４］オクタンが含まれる。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換または非置換であってもよい。例には、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル（アルキル）」は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキル（アルキル）の低級アルキレンおよびシクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換または非置換であってもよい。例には、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合類似体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続されたヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換または非置換であってもよい。例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、およびベンゾキシである。アルコキシは、置換または非置換であってもよい。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、「アシル」は、置換基として、カルボニル基を介して接続された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、およびヘテロシクリル（アルキル）を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが含まれる。アシルは、置換または非置換であってもよい。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射性安定原子のいずれか１つを意味する。
【０１０７】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換または非置換であってもよい。「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは、置換または非置換であってもよい。
【０１０８】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは、置換または非置換であってもよい。
【０１０９】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換または非置換であってもよい。
【０１１０】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換または非置換であってもよい。
【０１１１】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは、置換または非置換であってもよい。
【０１１２】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは、置換または非置換であってもよい。
【０１１３】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換または非置換であってもよい。
【０１１４】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換または非置換であってもよい。
【０１１５】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは、置換または非置換であってもよい。
【０１１６】
「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同じであり得る。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換または非置換であってもよい。
【０１１７】
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
【０１１８】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換または非置換であってもよい。
【０１１９】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルフィニルは、置換または非置換であってもよい。
【０１２０】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同じであり得る。スルホニルは、置換または非置換であってもよい。
【０１２１】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、トリ−ハロアルキル、およびポリハロアルキル）。そのような基には、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチル、およびペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換または非置換であってもよい。
【０１２２】
本明細書で使用されるとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる、アルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、およびトリ−ハロアルコキシ）。そのような基には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、および２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換または非置換であってもよい。
【０１２３】
「アミノ」および「置換アミノ」という用語は、本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２基を指す。
【０１２４】
「一置換アミン」基は、「−ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡは、置換または非置換であってもよい。一置換アミン基には、例えば、モノ−アルキルアミン基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン基、モノ−アリールアミン基、モノ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミン基などが含まれ得る。一置換アミン基の例には、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
「二置換アミン」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、本明細書に定義されるように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡおよびＲＢは、独立して、置換または非置換であってもよい。二置換アミン基には、例えば、ジ−アルキルアミン基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン基、ジ−アリールアミン基、ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミン基などが含まれ得る。二置換アミン基の例には、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続された本明細書に提供される一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であってもよい。一置換アミン（アルキル）基には、例えば、モノ−アルキルアミン（アルキル）基、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、モノ−アリールアミン（アルキル基）、モノ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基などが含まれ得る。一置換アミン（アルキル）基の例には、−ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、置換基として、低級アルキレン基を介して接続された本明細書に提供される二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換または非置換であってもよい。二置換アミン（アルキル）基には、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、ジ−アリールアミン（アルキル）基、ジ−Ｃ６−Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基などが含まれ得る。二置換アミン（アルキル）基の例には、−ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＣＨ２Ｎ（エチル）（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用されるとき、「ジアミノ−」という用語は、「−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」基を示し、式中、ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、さらに置換または非置換であってもよい。
【０１２９】
本明細書で使用されるとき、「ポリアミノ」という用語は、「−（Ｎ（ＲＡ）ＲＢ−）ｎ−Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）」を示す。例示のために、ポリアミノという用語は、−Ｎ（ＲＡ）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）アルキレンＮ（ＲＡ）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）アルキレン−Ｈを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリアミノのアルキレンは、本明細書の他の場所で開示されるとおりである。この例は、４つのみの繰り返し単位を有するが、「ポリアミノ」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の繰り返し単位からなってもよい。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、式中、ＲＢは、２つの「Ｎ」基を接続し、（ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤとは独立して）置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、さらに置換または非置換であってもよい。ここで記述されるとき、ポリアミノは、アルキル基が介在するアミン基を含む（アルキルは、本明細書の他の場所で定義されるとおりである）。
【０１３０】
本明細書で使用されるとき、「ジエーテル−」という用語は、「−ＯＲＢＯ−ＲＡ」基を示し、式中、ＲＡは、独立して、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得、式中、ＲＢは、２つの「Ｏ」基を接続し、置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡは、独立して、さらに置換または非置換であってもよい。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、「ポリエーテル」という用語は、繰り返し−（ＯＲＢ−）ｎＯＲＡ基を示す。例示のために、ポリエーテルという用語は、−Ｏアルキレン−Ｏアルキレンル−Ｏアルキレン−Ｏアルキレン−ＯＲＡを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリエーテルのアルキルは、本明細書の他の場所に開示されるとおりである。この例は、４つのみの繰り返し単位を有するが、「ポリエーテル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の繰り返し単位からなってもよい。ＲＡは、本明細書で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＢは、置換または非置換アルキレン基であり得る。ＲＡは、独立して、さらに置換または非置換であってもよい。ここで記述されるとき、ポリエーテルは、アルキル基が介在するエーテル基を含む（アルキルは、本明細書の他の箇所で定義されるとおりであり、任意に置換され得る）。
【０１３２】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、または３個の原子を含有する同じまたは異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種と共有結合することができるように、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、この文脈では、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きな分子の具体的な部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用することができる。
【０１３４】
整数の範囲が与えられるとき、この範囲にはその範囲内に収まる何らかの数およびその範囲の両端を定義する数が含まれる。例えば、「１〜２０の整数」という用語が使用されるとき、範囲に含まれる整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など、最大２０を含む。
【０１３５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」とは、用いられる投与量および濃度でそれらに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性であるか、または許容されるレベルの毒性を有する、担体、賦形剤、および／または安定剤を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」「希釈剤」、「賦形剤」、および／または「担体」は、ヒトまたは他の脊椎動物宿主への投与に適合する、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。典型的には、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む動物における使用について、連邦、州政府の規制機関、もしくは他の規制機関により承認された、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている他の薬局方により列挙された、希釈剤、賦形剤、および／または担体である。希釈剤、賦形剤、および／または「担体」という用語は、薬学的組成物がともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指すことができる。そのような薬学的希釈剤、賦形剤、および／または担体は、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む、水および油などの滅菌液体であり得る。水、食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、特に注射可能な溶液のための液体希釈剤、賦形剤、および／または担体として用いることができる。適切な薬学的希釈剤および／または賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。生理学的に許容される担体の非限定的な例は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体はまた、以下、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、血清アルブミンなどのタンパク質、ゼラチン、免疫グロブリン、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、アミノ酸、グルコース、マンノース、またはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの塩形成対イオン、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）などの非イオン性界面活性剤のうちの１つ以上も含み得る。組成物はまた、必要に応じて、少量の湿潤剤、増量剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有してもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、徐放性製剤などの形態をとることができる。製剤は、投与様式に適したものであるべきである。特に、ＦＤＡによって承認された不活性成分として列挙される製剤成分が含まれ得る。吸入可能な製剤の場合、一覧には、現在、クエン酸、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、カラゲニン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、エデト酸二ナトリウム、酸化第二鉄黄色、フルオロクロロ炭化水素、フマリルジケトピペラジン、グリセリン、ゼラチン、塩酸、水素化大豆レシチン、ヒプロメロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メントール、メチルパラボン、硝酸、ノルフルラン、オレイン酸、ポリソルベート８０、塩化カリウム、プロピレングリコールサッカリン、または二酸化ケイ素が含まれる。
【０１３６】
「から本質的になる」（および文法的変形）という用語は、その通常の意味を与えるものとし、追加の成分が組成物または方法を実質的に変えない限り、言及されている組成物または方法が追加の成分を含むことができることを意味するものとする。「からなる」（および文法上の変形）という用語には、その通常の意味を与えるものとし、言及されている組成物または方法が追加の成分に閉じられていることを意味するものとする。「含む」（および文法上の変形）という用語は、その通常の意味を与えるものとし、言及されている組成物または方法が追加の成分を含むように開かれていることも意味するものとする。
【０１３７】
この開示の閲読時に当業者には明らかであるように、本明細書で説明および例示される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離することができるか、またはそれらと組み合わせることができる個別の成分および特徴を有する。加えて、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらに特定の変更および修正を行うことができることが、本明細書の教示に照らして当業者には容易に明らかであろう。いかなる列挙される方法も、列挙される事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。実施形態に応じて、上記に要約され、以下にさらに詳細に説明される特定の組成物、製剤、および関連する方法は、開業医によって行われる特定の措置を説明するが、それらはまた、他の当事者によるこれらの措置の指示を含み得ることを理解されたい。したがって、「ＮＯ放出性官能化ＣＤを対象に投与すること」などの措置には、「ＮＯ放出性官能化ＣＤの対象への投与を指示すること」も含まれる。
【０１３８】
内在的に産生される二原子フリーラジカルである一酸化窒素は、血小板凝集および粘着、血管拡張、創傷修復、免疫応答、および発癌を含む、多くの生物学的プロセスおよびその生理学的役割に関連している。ＮＯの欠乏は、ＮＯ関連生理学的系のある程度の機能不全をもたらす可能性があり、糖尿病および嚢胞性線維症などの特定の健康障害および疾患に関連付けられている。低レベルの呼気ＮＯは、嚢胞性線維症の肺機能障害に関連している。外因性ＮＯ送達は、心血管疾患から抗菌および抗癌療法に及ぶ生物医学的療法の解決のための効果的な戦略であり得る。しかしながら、治療薬についてガス状ＮＯを調節するのが困難であることは、ＮＯ送達を制御するために、合成ＮＯ供与体（例えば、Ｎ−ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、金属ニトロシル、有機硝酸塩）の使用を正当化する。Ｎ−ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯエート）は、生理学的条件下でのプロトン誘導性ＮＯ送達のためのそれらの良好な安定性およびそれらの能力によって、ＮＯ供与体として有用であり得る。いくつかの例では、高いＮＯ合計は、良好な足場の貯蔵能力を効果的に評価するための重要なパラメータである。加えて、高密度の第二級アミン基は、特定の供与体に高いＮＯ貯蔵能力を与える。しかしながら、急速なＮＯ放出および高いＮＯ貯蔵量は、哺乳動物細胞に望ましくない毒性をもたらし得る。加えて、生物学的応答を誘発するために必要な低分子量ＮＯ供与体の濃度は、哺乳動物細胞および組織にとって有害であることがよくある。
【０１３９】
細胞／組織生存率を損なうことなくＮＯペイロードを増加させるために、シリカナノ粒子、リポソーム、および金属有機フレームワークを含む高分子ベースのＮＯ貯蔵系が開発されている。魅力的な（例えば、治療に関連する）ＮＯペイロードを有する一方で、これらの系の合成負荷、制限された水溶性、および／または放出動態の制限された制御は、臨床用途のためのそれらのさらなる開発における重要な課題を表す。
【０１４０】
したがって、高いＮＯ貯蔵量、調整されたＮＯ放出、生分解性、高い抗菌活性、低い細胞毒性、増加した溶解度などのうちの１つ以上を有する生体適合性ＮＯ放出性材料の調製には、課題が存在する。そのような課題は、中でも特に、本明細書に開示されるいくつかの実施形態に従って対処される。本発明のいくつかの実施形態は、以下の利点、効率的かつ特有の合成経路、およびいくつかの実施形態では、アミン含有鎖を非官能化シクロデキストリンと接触させることによって生成される結果として得られた化学組成物のうちの１つ以上を有する。制御可能な量の第二級アミンおよび多様な外部末端基（例えば、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、および第一級アミン）を提供することができる。生成された一酸化窒素放出性足場のＮＯ貯蔵量およびＮＯ放出動態は、特定の用途のために調整することができる。いくつかの実施形態では、この調整は、例えば、式Ｉの官能化モノマーの種類および／または数を変更することによって達成される。いくつかの実施形態では、例えば、異なる組成を有する化合物による、生成された一酸化窒素放出性足場中のアミンの追加の官能化は、ＮＯ放出動態の制御をさらに可能にする。実際に、優れたＮＯ貯蔵量が、本開示の官能化シクロデキストリンについて観察された。いくつかの実施形態では、第二級アミン基は、Ｎ−ジアゼニウムジオレート（または他のＮＯ担体基）の安定性に直接影響を及ぼし、ＮＯ貯蔵量および放出動態の両方に対する制御を可能にする。ＮＯ放出性材料の抗菌有効性は、ＮＯ負荷量および関連する放出動態の両方に依存している。ＮＯ放出動態、総ＮＯ貯蔵量、およびアミン構造に関する官能化シクロデキストリンの殺菌有効性が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、本開示のシクロデキストリンのうちの１つ以上は、抗菌性であるが、哺乳動物細胞に対して実質的に非毒性である。
【０１４１】
天然に産生される環状オリゴ糖のファミリーであるシクロデキストリン（ＣＤ）は、（α−１，４）連結α−Ｄ−グルコピラノース残基で構成される。ＣＤは、ドーナツ形の環状構造のものである。ＣＤは、疎水性の中央空洞および親水性の外部を有し得る。いくつかのＣＤは親油性の空洞および低い細胞毒性を有するため、酵素分解性ＣＤは、水に溶けにくい化合物の水溶解度を強化し、それらの生体適合性および末梢刺激物質（例えば、光、熱、酸素、酵素）に対する安定性をさらに増加させるための薬剤として有用であり得る。ＣＤは、農薬、香料、食品添加物、薬物送達、および遺伝子送達を含む分野における用途を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書の他の場所で開示されるように、ＮＯ放出性シクロデキストリン化合物および／または官能化シクロデキストリンを使用して、ＮＯを治療を必要とする対象に送達することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤゲストサイトのために、本明細書に開示されるＣＤ誘導体を使用して、対象を治療するのに有効な薬物を結合させることもできる。いくつかの実施形態では、ＮＯ結合ＣＤは、ＮＯおよび結合薬物をそれらを必要とする患者に同時に送達することができ、これは、いくつかの実施形態では、患者を治療する上で、ＮＯと薬物との相乗効果をもたらす。加えて、ＣＤは、疎水性ゲスト分子とともに認識して、超分子機器（例えば、ポリロタキサン、分子シャトル）、超分子アセンブリ（例えば、ミセル、小胞、チューブ、シート、ヒドロゲル）、および超分子ポリマーの超分子構造を構築することができる大環状ホスト分子として有用である可能性がある。
【０１４２】
シクロデキストリンを使用して、超分子機器（例えば、ポリロタキサン、分子シャトル）、アセンブリ（例えば、ミセル、小胞、チューブ、シート、ヒドロゲル）、およびポリマーを製造することができる。これらの好ましい特性は、ＣＤをＮＯ放出／薬物送達ビヒクルとして興味深いものにしているが、本開示の以前には、治療薬として臨床的に適用することができる調整可能なＮＯ放出ペイロードおよび動態を有するＣＤベースの足場は、理解し難いままであった。可変ＮＯペイロード、生分解性、溶解性、高度に調整可能なＮＯ放出動態、バイオポリマーのための大きなＮＯペイロード、および疎水性薬物（またはゲスト薬物）を同時送達する能力を有するＮＯ放出性バイオポリマーとしてのＮＯ運搬ＣＤ誘導体の合成が本明細書に開示される。
【０１４３】
以下に示されるように、ＣＤ構造には３つの主要なクラス、環に６つのグルコピラノシド単位（例えば、糖単位）を有するもの（α−シクロデキストリン）、環に７つのグルコピラノシド単位を有するもの（β−シクロデキストリン）、および環に８つのグルコピラノシド単位を有するもの（γ−シクロデキストリン）がある。
【化３４】
2021515083.tif 000038
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＮＯ供与性ＣＤ誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、および／またはγ−シクロデキストリンのうちのいずれか１つ以上を含む。
【０１４５】
本明細書に開示されるように、シクロデキストリン分子は、（以下の構造を有する）グルコピラノシドの１つ以上の繰り返し単位として示すことができ、
【化３５】
2021515083.tif 000039
式中、ｍは、６（例えば、α−シクロデキストリン）、７（例えば、β−シクロデキストリン）、または８（例えば、γ−シクロデキストリン）である。いくつかの実施形態では、ｍは、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上から選択される整数である。いくつかの実施形態では、異なるｍ値を有するＣＤの混合物を同時に用いることができる。グルコピラノシドなどの糖単位はＣＤの環状構造の一部を形成するため、それらは、本明細書では環単位と称される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＤは、（β−シクロデキストリンについて例示される）以下の表現のうちのいずれか１つ以上を使用して示すことができる。
【化３６】
2021515083.tif 000040
【０１４６】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、任意に置換されてもよい（例えば、ヒドロキシルが、本明細書の他の場所で開示される１つ以上の任意の置換基によって置き換えられ、かつ／またはそれ（ら）で置換される場合）。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、式Ｉの１つ以上の環単位を含む。
【化３７】
2021515083.tif 000041
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちのいずれか１つは、独立して、任意に置換された−Ｏ−または−ＮＨ−あり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリアミノ、またはポリエーテルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６架橋アルキレンを有する１〜７個の繰り返し単位を有するポリアミノ、またはＣ１−Ｃ６架橋アルキレンを有する１〜７個の繰り返し単位を有するポリエーテルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖは、独立して、０〜１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）から選択される。いくつかの実施形態では、ｄ、ｄ’、ｇ、ｇ’、ｒ、ｕ、およびｕ’は、独立して、０〜４の整数（例えば、０、１、２、３、４）から選択される。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｔ、ｔ’、およびｖは、独立して、０〜３の整数（例えば、０、１、２、３）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＯ放出性部分から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のそれぞれは、ＮＨまたはＮＯ放出性部分である。いくつかの実施形態では、ｎは、１〜８から選択される整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８）である。いくつかの実施形態では、ｎは、５〜８から選択される整数（例えば、５、６、７、８）である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、上記の変数に加えて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ２Ｈ５、Ｃ８Ｈ１７−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−（ＣＨ２）４ＳＯ３−、−ＳＯ３−−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ、グリコシル、マルトシル、およびグルクロン酸（例えば、ナトリウム塩）のうちのいずれか１つであり得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ’によって表されるように、Ｒ１は、−ＯＲ１’であり得、Ｒ２は、−ＯＲ２’であり得、Ｒ３は、−ＯＲ３’であり得る。
【化３８】
2021515083.tif 000042
いくつかの実施形態では、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’のそれぞれは、独立して、−Ｈ（例えば、ヒドロキシル基の水素）または任意に置換された−Ｏ−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはポリエーテルであり得る。いくつかの実施形態では、ポリエーテルは、Ｃ１−Ｃ３架橋アルキレンを有する１〜１０個の繰り返し単位を含み、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって終結される。ＣＤの水溶解度は、ＣＤの１つ以上のヒドロキシル基を、例えば、それらの結晶状態におけるＣＤ分子の比較的強い分子内結合を破壊するメチルオキシ基で官能化することによって、さらに強化することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤは、式Ｉの環単位と式Ｉ’の環単位との混合物を含む。いくつかの実施形態では、ｎ＋ｎ’は、１０に等しく、ｎは、０〜１０の任意の整数であり、ｎ’は、１〜１０の任意の整数である。例えば、ｎ＋ｎ’が７であり、ｎが３である場合、ｎ’は、４である。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤを含む組成物は、式Ｉおよび／もしくは式Ｉ’の環構造（または本明細書に開示される任意の他の式）で官能化された構造の混合物を、官能化されていないＣＤと組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化されていないＣＤを含まない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書の他の場所で開示されるＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、または以下の構造のうちの１つ以上から選択される。
【化３９】
2021515083.tif 000043
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちのいずれか１つ以上を一酸化窒素で官能化して、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物（一酸化窒素放出性化合物）を提供することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ化合物は、一酸化窒素放出性化合物であり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれか１つは、以下の一酸化窒素放出性部分のいずれか１つを含み、
【化４０】
2021515083.tif 000044
式中、
【化４１】
2021515083.tif 000045
は、官能化ＣＤ構造上のＲ１、Ｒ２、およびＲ３内の他の原子への結合を示す（例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３内の−Ｈ、−ＣＨ２−などの任意の場合）。
【０１５１】
化合物がＣＤ一酸化窒素供与体化合物（例えば、一酸化窒素放出性化合物）であるいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、−ＯＨおよび以下の構造のうちの１つ以上から選択することができ、
【化４２】
2021515083.tif 000046
式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、本明細書の他の場所で開示されるとおりであり、Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または本明細書の他の場所で開示される一酸化窒素放出性部分から選択される。
【０１５２】
この開示全体を通していくつかの領域では、変数（Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３など）は、特定の構造（例えば、−ＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨなど）を有するものとして具体的に指定されるが、簡潔にするために、いくつかの他の領域では、これらの変数は、定義されていないもの、および／または「本明細書の他の場所で開示される」ものとして定義される。変数が定義されていないか、または「本明細書の他の場所で開示される」などとして定義される領域では、それらの変数は、それらが本開示の他の場所で定義された任意の構造のものであってもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、一酸化窒素供与体は、ジアゼニウムジオレート、ニトロソチオール、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシ尿素、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、本明細書の他の場所で開示される群、または
【化４３】
2021515083.tif 000047
から選択され、式中、
Ｒ４は、それぞれの場合において、水素またはＣ１〜５アルキルであり、
Ｑは、−（ＣＲａＲｂ）ｓ−であり、
式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１〜５アルキルであり、ｓは、２〜６の整数であり、
Ａは、
【化４４】
2021515083.tif 000048
であり、式中、Ｌは、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、
Ｇは、それぞれの場合において、水素であるか、Ｌと一緒になって一酸化窒素供与体を形成するか、または存在せず、
ｐは、１〜１０の整数であり、
Ｂは、水素、−Ｙ−Ｚ、およびＣ１−５アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１−５アルキルは、アミノ、ヒドロキシル、ニトリル、ＣＯ２Ｈ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、もしくは−ＮＲｃ（ＣＯ）Ｒｄであるか、またはＢは存在せず、
式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
式中、Ｙは、構造、
【化４５】
2021515083.tif 000049
を有し、式中、Ｒｐ、Ｒｑ、ＲｓおよびＲｔは、それぞれの場合において、独立して、水素またはヒドロキシルであり、
ｋは、１〜２０の整数であり、
Ｚは、構造、
【化４６】
2021515083.tif 000050
を有し、
式中、ｊは、それぞれの場合に、１〜１００の整数である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、一酸化窒素供与体（例えば、Ｌと一緒になったＧ）は、
【化４７】
2021515083.tif 000051
として構造的に示すことができ、
式中、
【化４８】
2021515083.tif 000052
は、ここでかつ本明細書の他の場所で開示されるように、隣接する原子への結合を示す。この場合、
【化４９】
2021515083.tif 000053
は、官能化ＣＤ構造上のＲ１、Ｒ２、およびＲ３の隣接する原子への結合を示す（例えば、−Ｈ、−ＣＨ２−など）。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書の他の場所で記述されるとき、ＣＤ誘導体は、式Ｉ’の１つ以上の単位を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤは、式Ｉ’のみの環を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤは、式Ｉおよび式Ｉ’の環（または本明細書に開示される他の環構造）を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ’の環は、表Ａに示されるものから選択され得る。
【表１−１】
2021515083.tif 000054
【表１−２】
2021515083.tif 000055
【０１５７】
いくつかの実施形態では、例えば、１つ以上のＨ原子またはＯＨ基（例えば、ＯＲ１’、ＯＲ２’、またはＯＲ３’など、式中、Ｒ１’、Ｒ２’、またはＲ３’は、Ｈである）を表Ａに示される構造から除去し、それを、本明細書の他の場所で開示される−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｍＸ３）ｑ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈのうちの１つ以上で置き換えることによって、ＮＯ供与基または他の基を、表Ａに示される式Ｉ’の構造に官能化することができる。いくつかの実施形態では、除去されるＨ原子またはＯＨ基は、グルコピラノシド環上に位置するものである。いくつかの実施形態では、ＣＤの１つ以上の環単位は、２，３−ＤＨＰ（「２．３−ジヒドロキシプロピル」）、２−ＨＥ（「２−ヒドロキシエチル」）、２−ＨＰ（「２−ヒドロキシプロピル」）、３−ＨＰ（「３−ヒドロキシプロピル」）、ＣＭＥ（「Ｏ−カルボキシメチル−Ｏ−エチル」）、ＤＥ（「２，６−ジ−Ｏ−エチル」）、ＤＭ（「２，６−ジ−Ｏ−メチル」）、ＤＭＡ（「アセチル化ＤＭ」）、Ｇ１（「グリコシル」）、Ｇ２（「マルトシル」）、ＧＵＧ（「グルクロニル−グルコシル」）、ＲＭ（「ランダムメチル化」）、ＳＢＥ（「スルホブチルエーテル」）、ＴＡ（「２，３，６−トリ−Ｏ−アシル（Ｃ２−Ｃ１８）」）、ＴＢ（「２，３，６−トリ−Ｏ−ブタノイル」）、ＴＥ（「２、３，６−トリ−Ｏ−エチル」）、ＴＭ（「２，３，６−トリ−Ｏ−メチル」）、ＴＯ（「２，３，６−トリ−Ｏ−オクタノイル」）、ＴＶ（「２，３，６−トリ−Ｏ−バレリル」）で置換されたグルコピラノシドのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、本明細書の他の場所で開示されるように、ＣＤは、式Ｉの環と式Ｉ’の環との混合物を含み得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、式ＩＩの１つ以上の繰り返し単位を含み、
【化５０】
2021515083.tif 000056
式中、Ｒ１は、本明細書の他の場所で開示されるとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、本明細書の他の場所で開示されるとおりである。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、１つ以上のグルコピラノシド繰り返し単位をさらに含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５１】
2021515083.tif 000057
を含み、式中、
ｎは、１〜８の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、もしくは８）であり、ｍは、５、６、または７であり、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される。
【化５２】
2021515083.tif 000058
【０１６０】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５３】
2021515083.tif 000059
を含み、式中、Ｒ１およびｎは、本明細書の他の場所で開示されるとおりであり、ｍは、０〜７の整数であり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、−ＮＨまたはジアゼニウムジオレートから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５４】
2021515083.tif 000060
を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびｍは、本明細書の他の場所で開示されるとおりである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＣＤは、
【化５５−１】
2021515083.tif 000061
【化５５−２】
2021515083.tif 000062
からなる群から選択され、
式中、ｎおよびｍは、本明細書の他の場所で開示されるとおりである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５６】
2021515083.tif 000063
を含み、式中、ｎ１は、存在するモノマーのモル分率の約０．１２５〜１であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書の他の場所に開示されるとおりである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５７】
2021515083.tif 000064
を含み、式中、ｍ１は、存在するモノマーのモル分率の０〜約０．８７５である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、
【化５８】
2021515083.tif 000065
を含み、式中、ｎ１は、存在するモノマーのモル分率の約０．１２５〜１であり、
式中、ｍ１は、存在するモノマーのモル分率の０〜約０．８７５であり、
式中、ｍ１およびｎ１は、各単位のモル分率を表し、ｍ１およびｎ１の合計は、１であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書の他の場所に開示されるとおりである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される一酸化窒素放出性ＣＤは、ＣＤ−ＰＡ、ＣＤ−ＥＤＡ、ＣＤ−ＭＡ、ＣＤ−ＨＥＤＡ、ＣＤ−ＤＥＴＡ、ＣＤ−ＰＡＰＡ、ＣＤ−ＤＰＴＡ、およびＣＤ−ＳＰＥＲのいずれか１つから選択され、第二級アミンのいずれか１つ以上は、ジアゼニウムジオレート基で官能化されている。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、式ＩＶの構造を含み、
【化５９】
2021515083.tif 000066
式中、ｎ、ｍ、およびＲ１は、本明細書の他の場所で開示されるとおりである。
【０１６８】
それらの分子骨格内の第二級アミン基の欠如のため、ＣＤは、これまで官能化Ｎ−ジアゼニウムジオレート型ＮＯ供与体ではなかった。いくつかの実施形態では、Ｎ−ジアゼニウムジオレートＮＯ供与体ＣＤを提供するように官能化されたＣＤが本明細書に説明される。いくつかの実施形態では、図１（ａ）に示されるように、ＣＤは、β−ＣＤ誘導体である。いくつかの実施形態では、図１（ａ）〜１（ｂ）に示されるように、調整可能な量の第二級アミンおよび多様な末端基を有する一連のＣＤ誘導体が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、結果として得られた第二級アミン官能化ＣＤ誘導体を、ＮＯガスと反応させて、制御可能なＮＯ合計および調整可能なＮＯ放出動態を有するＮ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体を形成する。哺乳動物細胞に対する抗菌能力および細胞毒性を、それぞれグラム陰性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＬ９２９マウス線維芽細胞に対してインビトロで評価した。
【０１６９】
本明細書の他の場所で開示されるように、いくつかの実施形態は、ＣＤ誘導体を合成する方法（およびさらに他の実施形態は、抗菌剤としてのそれらの使用）に関する。いくつかの実施形態では、方法は、ＣＤの１つ以上の繰り返し単位を、以下に示される脱離基で官能化させて、式ＶのＣＤ分子を提供することを含み、
【化６０】
2021515083.tif 000067
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、−ＯＨ、−ＯＴ、−ＯＭ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤを調製する方法は、以下の反応スキームのうちの１つ以上を介してＣＤを反応させるステップを含む。
【化６１】
2021515083.tif 000068
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ＯＴ、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ３である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、−ＯＴ官能化ＣＤは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で、ＣＤを塩化ｐ−トルエンスルホニルと組み合わせることによって調製される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、ハロゲン官能化ＣＤは、ＣＤをＣｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ハロゲン化化合物などと組み合わせることによって、またはトシル化ＣＤをＣｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ハロゲン化化合物などと混合することによって調製される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｈ官能化ＣＤは、ＣＤをデス−マーチンペルヨージナンと混合することによって、またはトシル化ＣＤをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でコリジンと混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を、アミン（例えば、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、ＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、およびＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ）と反応させて、イミンを提供し、これを（例えば、Ｈ２および触媒で）還元して、官能化ＣＤ（例えば、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈのうちの１つ以上で官能化されたもの）をもたらすもたらす。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、例えば、Ｂｒ２との反応（例えば、ｐＨ６で５日間）を通して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基にさらに酸化され得る。いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ官能化ＣＤを、（例えば、塩基、酸、またはＥＤＣ、ＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で）ＨＯ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、ＨＯ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、ＨＯ−（Ｃ１−５アルキル）、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、ＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、およびＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈと反応させて、エステルまたはアミドをもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、官能化ＣＤのＲ１は、加えて、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈを含み得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｎ３官能化ＣＤは、ＰＰｈ３の存在下でＣＤをＮａＮ３と組み合わせることによって、またはトシル化ＣＤをＮａＮ３と混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、−Ｎ３基は、（例えば、トリフェニルホスフィンおよびアンモニアの存在下で）アミンに変換され得る。いくつかの実施形態では、シッフ塩基（例えば、ＨＣ（Ｏ）（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、ＨＣ（Ｏ）−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、およびＨＣ（Ｏ）−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ）を使用して、Ｒ１が−ＮＨＣＨ２（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−ＮＨＣＨ２（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨＣＨ２（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−ＮＨＣＨ２−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである構造を（例えば、Ｈ２および触媒を使用するイミンの還元を通して）得ることができる。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、方法は、式Ｖまたは式ＶＩ（ＯＴまたはハロゲンなどの脱離基で官能化されている場合）の構造を有する少なくとも１つの繰り返し単位を有するＣＤを、求核試薬と反応させるステップを含む。いくつかの実施形態では、求核試薬との反応は、ＮＯ結合置換基を有するＣＤをもたらす。いくつかの実施形態では、求核試薬は、ＨＯ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、ＨＯ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、ＨＯ−（Ｃ１−５アルキル）、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、Ｈ２Ｎ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、ＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、およびＨＸ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、求核試薬は、プロピルアミン（ＰＡ）、２−メトキシエチルアミン（ＭＡ）、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＨＥＤＡ）、ビス（３−アミノプロピル）アミン（ＤＰＴＡ）、Ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン（ＰＡＰＡ）、および／または（以下に示される）スペルミン（ＳＰＥＲ）のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖは、独立して、０〜１０の整数から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＯ供与性置換基から選択される。いくつかの実施形態では、結果として得られた化合物は、本明細書の他の場所で開示される式ＩまたはＩＩの１つ以上の繰り返し単位を有するものである。
【化６２】
2021515083.tif 000069
【０１７６】
いくつかの実施形態では、一酸化窒素供与体は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウム、ならびにＮ−（アルキル）４＋塩からなる群から選択される対イオンを有する塩として提供することができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ誘導体を、一酸化窒素（ＮＯ）ガスまたはいくつかの他のＮＯ供与剤と反応させて、本明細書の他の場所で開示される式Ｉまたは式ＩＩの１つ以上の繰り返し単位を有するＮＯ供与性ＣＤ誘導体を生成する。いくつかの実施形態では、ＮＯでのＣＤ誘導体の官能化は、アルカリ性条件下で行われる。いくつかの実施形態では、アルカリ性条件は、少なくとも約７．５、８．０、９．０、１０．０、１２．０以下、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲のｐＨ値を有するものを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物は、１ミリグラムのＣＤ一酸化窒素供与体化合物あたり０．１〜３．０μｍｏｌの一酸化窒素の範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。いくつかの実施形態では、１ミリグラムのＣＤ一酸化窒素供与体化合物あたりμｍｏｌのＮＯにおいて、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物は、約０．１、０．１５、０．２、０．５、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、５．０以上、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲の、１ミリグラムのＣＤ一酸化窒素供与体化合物あたりμｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物は、０．１〜２４時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する。いくつかの実施形態では、この半減期は、約０．２５〜１８時間、０．５〜１３時間、１〜８時間、２〜６時間、または３〜４時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、半減期は、約０．７〜１．７時間または約３．３〜４．２時間を含む、約０．７〜４．２時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物のＮＯ放出半減期は、約０．１時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１３時間、１８時間、２４時間以上、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＮＯ放出の総持続時間は、１〜６０時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、総持続時間は、約２〜５０時間、３〜４０時間、４〜３０時間、５〜２０時間、または６〜１０時間の範囲内である。いくつかの実施形態では、総持続時間は、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１０時間、２０時間、３０時間、４０時間、５０時間、６０時間以上、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、１０バールのＮＯガスに約１〜３日間曝露すると、官能化ＣＤ誘導体の溶液からＮ−ジアゼニウムジオレートに変換される第二級アミンのパーセンテージ（例えば、変換効率）は、少なくとも約５％、１０％、２０％、４０％、５０％、７５％、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化ＣＤならびに１つ以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、官能化ＣＤを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、非官能化ＣＤをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物中の非官能化ＣＤ対官能化ＣＤの比は、約１：９９、１：８０、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：２、１：１、１：２、７：３以下、または上述の値を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、組成物は、ゲスト分子を有するＣＤ（例えば、官能化ＣＤまたは非官能化ＣＤ）を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物は、（例えば、ＣＤ構造のポケット内に結合される）ゲスト分子を錯体化することができる。いくつかの実施形態では、このＣＤ  ＮＯ供与体包接錯体は、ゲスト薬物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ  ＮＯ供与体包接錯体は、錯体化した薬物（例えば、ＣＤ細孔内の薬物）を介した治療効果とともに、ＮＯからの抗菌効果を提供する。いくつかの実施形態では、薬物およびＮＯは、同じ治療効果を提供する（例えば、両方とも抗菌性である）。ＣＤ  ＮＯ供与体および薬物が同じ治療効果を提供するいくつかの実施形態では、ＣＤ  ＮＯ供与体および薬物は、相乗的に作用する。あるいは、いくつかの実施形態では、ＣＤ  ＮＯ供与体および薬物は、異なる治療効果を対象としてもよい（例えば、一方は抗菌薬であり、他方は抗炎症薬である）。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、薬物とＣＤとの間のモル比は、変動し得る（例えば、組成物中の薬物ならびに／または官能化ＣＤおよび／もしくは非官能化ＣＤにおいて錯体化された薬物）。いくつかの実施形態では、薬物とＣＤとの間のモル比は、少なくとも約１：５０、１：２０、１：１０、１：５、１：２、１：１、２：１、５：１、１０：１、２０：１、５０：１以下、または上述の値および比を含むおよび／もしくはそれらに及ぶ範囲である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ  ＮＯ供与体および薬物を含む組成物は、異なる方法で調製することができる。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤおよび薬物は、溶液（例えば、水、有機溶媒など）中で一緒に混合される。いくつかの実施形態では、水が液体混合溶媒として使用される場合、ほとんどの薬物は水への溶解度が低いため、薬物は、ＣＤと錯体化したときに、部分的または完全に溶解する。いくつかの実施形態では、次いで、溶液を乾燥させ、固体を回収する。いくつかの実施形態では、水と混和性であり、薬物を可溶化する共溶媒（例えば、エタノール）を使用することも可能である。いくつかの実施形態では、二相系（薬物が可溶性である親油性溶媒、および水）を使用することによって純粋な錯体を単離することも可能である。いくつかの実施形態では、ＣＤは、水相に溶解し、薬物は、親油相に溶解する。錯体ＣＤ薬物は、間期に形成される。それが水溶性である場合、それを、水相から回収する。いくつかの実施形態では、官能化ＣＤは、ゲスト薬物との錯体化前または後に、ＮＯガスとの反応によって活性化され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、錯体中で使用される薬物は、以下のクラスの化合物、非ステロイド系抗炎症薬および鎮痛薬、抗菌薬（抗生物質）、抗ウイルス薬、ステロイド、抗腫瘍薬、β−アドレナリン作用薬（アゴニストおよび遮断薬）、抗高リポタンパク血症薬、骨吸収阻害薬から選択される。いくつかの実施形態では、個々のクラスの１つ以上の薬物および／または異なるクラスの１つ以上の薬物を有する包接錯体の混合物を調製し、治療を必要とする患者に投与してもよい。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、使用され得る抗菌（例えば、抗生物質）薬物の非限定的な例には、メトロニダゾロ、エタンブトール、サイクロセリナ、クロキシキン、ネガマイシン、ニトロキソリン、ムピロシン、ミキシン、ノボビオシン、スペクチノマイシン、スルバクタム、チゲモナム、ツベルクシジン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、グリコニアジド、イソニアジド、オピニアジド、クロファザミン、メクロサイクリン、ミノサイクリン、サンシクリン、テトラトラクリン、オキシトレトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、クロモサイクリン、シノキサシン、ロリテトラシクリン、ピパシクリン、グアメシクリン、ライムサイクリネム（Ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅｍ）、アピシクリン、ナリジクス酸、シプロフロキサシン、エノキサシン、フロロキサシン、ピペミジン酸、ジフロキサシン、ペルフロキサシン、エンロフロキサシン、ナジフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、フルメキラセリン、パズフロキサシン、ルフロキサシン、ノルフロキサシン、セフロキサジン、セフラジン、セファクロル、セファドロキシル、セフプロジル、セファトリジン、セフピラミド、セファレキシン、セファログリシン、ロラカルベフ、ピブセファレキシン、セファマンドール、モキサラクタム、セフクリジン、セフェピム、セフゾプラン、セフチブテン、セフポドキシムプロキセチル、セフォタキシム、セフカペンピボキシル、セフォジジム、セフチオフル、セフトリアキソン、セフジトレン、セフィノキシム、セフテラム、セフゾナム、セフジニル、セフェタメト、セフィキシム、セフピロム、セフタジジン、セフミノックス、セファロスポリン、セフォチアム、セフォラミド、セファゾリン、セフチゾキシム、セファゼドン、セフォニシド、セフテゾール、セファセトリル、セファピリン、フェンベニシリン、ヘタシリン、キナシリン、ピバンピシリン、アポキシシリン、メジオシリン、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン、ペネタメートシクラシリン、アムジノシリン、ペニシリンＮ、アパルシリン、バカンピシリン、スルタミシリン、タランピシリン、レナンピシリン、ベンジルペニシリン酸、カルベネシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、メタンピシリン、メチシリン、オキサシリン、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、フェネチシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、チカルシリン、メロペネム、パニペネム、イミペネム、アズトレオナム、カルモナム、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、スルファジクラミド、スルファドキシン、スルファメトキシン、スルファエチドロ、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾロ、スルファメトニド、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファモクソロ、スルファニルアミド、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニルウレア、Ｎ−スルファニル−３，４−キシラミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、４−スルファニラミドサリチル酸、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール、アセチルスルファメトキシピラジン、スルファグアニジン、マフェニド、サクシスルホン、ｐ−スルファニルベンジルアミン、ダプソン、アセジアスルホン、チアゾールスルホン、２−ｐ−スルファニリラニリノ−エタノール、ベンジルスルファミド、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸ヒドラジド、フェニルアミノサリチル酸、４−４’−スルフィニルジアニリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン、ロキタマイシン、スピラマイシン、ミカマイシンＢ、ロサラマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリトロマイシン、ジリスロマイシン、アミカシン、アルベカシン、ジベカシン、トブラマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ストレプトマイシン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、トロスペクトマイシン、スペクチノマイシン、ミクロノマイシン、ネチルミシン、アプラマイシン、シソマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、リファンピン、リファペンチン、スルファクリソイジン、スルファミドクリソイジン、および／またはサラゾスルファジミジンのうちの１つ以上が含まれる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、使用され得る非ステロイド系抗炎症薬および鎮痛薬の非限定的な例には、アスピリン、サリチル酸、メサラミン、アセチルサリチルサリチル酸、パラセタモール、エトドラク、ピラゾラック、トルメチン、ブロメフェナク、フェンブフェン、モフェゾラック、ジクロフェナク、ペメドラク、スリンダク、ケトロラク、インドメタシン、スプロフェン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、フェノプロフェン、インドプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、プラノプロフェン、ベルモプロフェン、ＣＳ−６７０、ザルトプロフェン、テノキシカニ、テノキシカニ、ピロキシカム、メロキシカム、テニダップ、アセクロフェナク、アセメタシン、５−アミノ−アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、ベンダザック、α−ビサボロール、ブロモサリゲニン、ブクロキシン酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラク、ジフルニサル、ジタゾール、エンフェナム酸、エトフェナメート、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェンチアザク、フェプラジノール、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、イブプロキサム、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メチアジン酸、ニフルン酸、オキサセプロル、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、ペリソキサール、オルサラジン、ピルプロフェン、プロチジン酸、サラセタミド、サリチラミドＯ−酢酸、サルサレート、スキシブゾン、チアラミド、チノリジン、トルフェナム酸、トロペシン、キセンブシン、キシモプロフェン、トロフェンアミック、ゾメピラク、および／またはトモキシプロルのうちの１つ以上が含まれる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、使用され得る抗ウイルス薬の非限定的な例には、アシクロビル、アマンタジン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エドクスリジン、ファムシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、イドクスリジン、インダナビル、ラミブジン、ケトキサール、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、リバビリン、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ゼナゾイン酸、ザルタシタビン、および／またはジドブジンのうちの１つ以上が含まれる。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、使用され得る抗腫瘍薬の非限定的な例には、アンタシタビン、アントラマイシン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルビシン、クロラムブシル、クロロゾトシン、シタラビン、ダウノマイシン、デホスファミド、デノプテリン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ドロロキシフェン、エダトレキセート、エフロルニチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エタニダゾール、エトポシド、フェンレチニド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヘキセストロール、ダルダルビシン、ロニダミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ペントスタチン、ピラルビシン、ピリテキシム（Ｐｉｒｉｔｅｘｉｍ）、ポドフィリン酸、ピューロマイシン、レチノイン酸、ロキニメックス、ストレプトニグリン、テニポシド、テヌアゾン酸、チアミプリン、チオグアニン、トムデックス、トポテカン、トリメトレキセート、ツベルシジン、ウベニメクス、および／またはゾルビシンのうちの１つ以上が含まれる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、使用され得るステロイド薬の非限定的な例には、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロルプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチコステロン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルアザコート、フルコロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニレン（Ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｌｅｎｅ）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロマタゾン（Ｈａｌｏｍａｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、エタボン酸ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、２１−アセトキシプレグネノロン、コルチバゾール、アムシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、マジプレドン、チキソコルトール、トリアムシノロンヘキサセトニド、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール、ミタトリエンジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール、および／またはメストラノールのうちの１つ以上が含まれる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、使用され得るアドレナリン作用薬の非限定的な例には、アルブテロール、バンブテロール、ビトテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリナ、ジオキセドリン、エフェドリン、エピネフリン、エタフレジン、エチノレピネフリン、フェノテロール、イソエタリン、イソプロテノール、イソプロテネロール、マブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリナ、ツロテロール、プロカテロール、ブフェタロール、アセブトロール、アルプレノロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロ、ブクモロール、ブフィラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、エパノロール、インデノロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、ニフェナロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロネタロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、トリプロロール、ブトフィロール、セルベジロール、セタモロール、ジレバロール、エスモロール、ラベタロール、メチプラノロール、モプロロール、ネビボロール、オクスプレノロール、プラクトロール、スルフィナロール、テルタトロール、チリソロール、キシベノロール、エプロジノール、エトフィリン、エキソプレナリン、プロポキシフィリン、レプロテロール、リミテロール、１−テオブロミン酢酸、テトロキノール、および／またはナドキソロールのうちの１つ以上が含まれる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、使用され得る抗高リポタンパク血症薬の非限定的な例には、アトバルスタチン、シラスタチン、デルモスタチンＡ、デルモスタチンＢ、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ナイスタチンＡ１、ペントスタチン、ペプスタチン、および／またはシンバスタチンのうちの１つ以上が含まれる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、使用され得る骨吸収阻害薬の非限定的な例には、アレンドロン酸、ブテドロン酸、エチドロン酸、オキシドロン酸、パミドロン酸、および／またはリセドロン酸のうちの１つ以上が含まれる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ゲスト分子は、呼吸器障害を治療するための薬物であり、かつ／または気道内で作用する薬物である。いくつかの実施形態では、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物およびゲスト分子は、気道内でともに機能して、相乗的結果を達成する。いくつかの実施形態では、ゲスト分子は、ベクロメタゾン、ブデソニド、ホルモテロール、エピネフリン（アドレナリン）、臭化イプラトロピウム、および／またはサルブタモール（アルブテロール）、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択される。
【０１９６】
プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）とも綴られ、中でも特に、Ｑｖａｒという商品名で販売されるプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）は、ステロイド薬である。ベクロメタゾンは主に、グルココルチコイドである。中でも特に、Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔという商品名で販売されるブデソニド（ＢＵＤ）は、コルチコステロイド型の薬物である。中でも特に、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔの商品名で販売されるブデソニド／ホルモテロールは、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の管理に使用される併用薬である。それは、ブデソニド、ステロイド、および長時間作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）であるホルモテロールを含有する。アドレナリンまたはアドレナリンとしても知られるエピネフリンは、薬およびホルモンである。薬物療法として、それは、アナフィラキシー、心停止、および表部出血を含む、いくつかの容態の治療に使用される。吸入されたエピネフリンは、クループの症状の改善に使用されることがある。それは、他の治療が有効ではない場合、喘息にも使用されることがある。中でも特に、Ａｔｒｏｖｅｎｔの商品名で販売される臭化イプラトロピウムは、肺の中気道および大気道を開放する薬物である。それは、慢性閉塞性肺疾患および喘息の症状の治療に使用される。アルブテロールとしても知られ、他の名前中でも特に、Ｖｅｎｔｏｌｉｎとして販売されるサルブタモールは、肺の中気道および大気道を開放する薬物である。それは、喘息発作を含む喘息、運動誘発性気管支収縮、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用される。それはまた、高血中カリウムレベルの治療にも使用することができる。いくつかの実施形態では、ホストおよびゲストは、吸入器、丸剤、点鼻薬、および直腸の形態として利用可能に提供されてもよい。いくつかの実施形態では、ホストおよび呼吸器薬物ゲストは、吸入用の組成物として、クリーム、クリーム、丸剤、および／または点鼻薬として提供されてもよい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬、鎮痛薬、またはステロイドと組み合わせた場合、包接錯体を使用して、疼痛または炎症を治療することができる。いくつかの実施形態では、抗菌薬（抗生物質）または抗ウイルス薬と組み合わせた場合、封入錯体を使用して、感染症を治療することができる。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬と組み合わせた場合、封入錯体を使用して、癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない、肺癌）を治療することができる。本明細書に提供される追加の実施形態は、以下、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、胃腸癌、虫垂癌、中枢神経系癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍（星細胞腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、神経膠芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫を含むがこれらに限定されない）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、結腸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、腺管癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、腎細胞癌、白血病、口腔癌、上咽頭癌、肝臓癌、膵臓癌、腸癌、リンパ腫、黒色腫、眼癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、下垂体癌、子宮癌、および膣癌を含むがこれらに限定されない、非限定的な癌の例の治療または予防を含む。いくつかの実施形態では、βアドレナリン作用薬アゴニストおよび遮断薬と組み合わせた場合、包接錯体を使用して、気道の筋肉を弛緩させ、これにより気道を広げ、根底にある感染症を治療しながら、より容易な呼吸をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、抗高リポタンパク血症と組み合わせた場合、封入錯体を使用して、根底にある感染症を治療しながら、リポタンパク質レベルを低減することができる。いくつかの実施形態では、骨吸収阻害剤と組み合わせた場合、包接錯体を使用して、根底にある感染症を治療しながら、骨吸収を低減することができる。
【０１９８】
一酸化窒素を対象（例えば、患者）に送達するための方法であって、有効量の本明細書に開示されるＣＤ一酸化窒素供与体化合物のいずれかを対象に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。疾患状態を治療する方法もまた本明細書に提供され、いくつかの実施形態では本方法は、治療を必要とする対象へ有効量の本明細書に開示されるＣＤ一酸化窒素供与体化合物のうちのいずれかを投与することを含み、疾患状態は、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的容態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つから選択される。いくつかの実施形態では、疾患状態は、微生物感染症である。いくつかの実施形態では、疾患状態は、嚢胞性線維症である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、微生物感染症を治療する方法が提供され、この方法は、複数の微生物で汚染された表面をＣＤ一酸化窒素供与体化合物と接触させることであって、ＣＤ一酸化窒素供与体化合物が、ＣＤの少なくとも１つの繰り返し単位に共有結合したアミン含有基を含み、アミン含有基が、一酸化窒素供与体を含み、一酸化窒素供与体が、一酸化窒素を生成し、微生物の膜および／またはＤＮＡへの損傷を誘発し、それにより生存可能な微生物の数を低減し、感染症を治療する、接触させることを含む。いくつかの実施形態では、微生物は、ウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、薬物耐性菌、カビ、酵母、真菌、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む。
【０２００】
嚢胞性線維症関連細菌感染症には、ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎｉｓ、ｍｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｉｒｅおよびｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ、ｂｕｒｋｈｏｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示のＮＯ放出性ＣＤ化合物を使用して、ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎｉｓ、ｍｙｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｉｒｅおよびｍ．ａｂｃｅｓｓｕｓ、ｂｕｒｋｈｏｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、ならびに／またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のうちの１つ以上による感染症を治療することができる。いくつかの実施形態では、本開示のＮＯ放出性ＣＤ化合物は、粘液溶解性である。いくつかの実施形態では、本明細書の他の場所で開示されるように、本開示のＮＯ放出性ＣＤ化合物は、粘液溶解性および抗菌性の両方であり、ＣＦについての治療有効性の強化を提供する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、ポリグルコサミンおよび／またはポリグルコサミンベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、キトサンおよび／またはキトサンベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、メソポーラスシリカおよび／またはメソポーラスシリカベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、ポリアミノグリコシドおよび／またはポリアミノグリコシドＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、超分岐構造および／または超分岐ＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、カルボキシメチルセルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸ベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはヒドロキシエチルセルロースベースのＮＯ放出剤を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、シクロデキストリンではないＮＯ放出剤、糖類、オリゴ糖、または多糖を含まない。
【０２０２】
いくつかの態様では、本明細書に説明される主題は、以下の非限定的な実施形態を対象とする。
１．以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化６３】
2021515083.tif 000070
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
ｍが、０〜７の整数であり、
Ｒ１の各例が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
式中、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれが、独立して、０〜４の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例が、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される、官能化シクロデキストリン。
【０２０３】
２．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化６４】
2021515083.tif 000071
のうちの１つによって表される、実施形態１に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０４】
３．Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の少なくとも１つの例が、以下、
【化６５】
2021515083.tif 000072
によって表される、実施形態１または２に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０５】
４．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化６６】
2021515083.tif 000073
のうちの１つによって表される、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０６】
５．ｎが、６、７、および８から選択される整数である、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０７】
６．ｍが、０である、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０８】
７．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化６７】
2021515083.tif 000074
のうちの１つによって表される、実施形態１〜６のいずれか一項、特に、実施形態３に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２０９】
８．ｎが、１であり、ｍが、６である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１０】
９．ｎが、７であり、ｍが、０である、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１１】
１０．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態１〜９のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１２】
１１．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１３】
１２．該官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１４】
１３．該官能化シクロデキストリンが、約１時間超の一酸化窒素放出の半減期を有する、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１５】
１４．該官能化シクロデキストリンが、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２１６】
１５．実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【０２１７】
１６．官能化されていないシクロデキストリンをさらに含む、実施形態１５に記載の組成物。
【０２１８】
１７．官能化シクロデキストリンと錯体化した１つ以上のゲスト薬物をさらに含む、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態１５もしくは実施形態１６に記載の組成物。
【０２１９】
１８．１つ以上のゲスト薬物が、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１つ以上の薬物を含む、実施形態１５〜１７のいずれか一項、特に、実施形態１７に記載の組成物。
【０２２０】
１９．一酸化窒素を対象に送達する方法であって、
有効量の実施形態１〜１８のいずれか一項、特に、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを該対象に投与することを含む、方法。
【０２２１】
２０．疾患状態を治療する方法であって、
有効量の実施形態１〜１８のいずれか一項、特に、実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを治療を必要とする対象に投与することを含み、該疾患状態が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、方法。
【０２２２】
２１．該疾患状態が、微生物感染症である、実施形態２０に記載の方法。
【０２２３】
２２．疾患状態を治療する方法であって、
有効量の実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物を該対象にそれを必要とする対象に投与することを含み、該疾患状態が、肺癌である、方法。
【０２２４】
２３．一酸化窒素を対象に送達するための、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【０２２５】
２４．癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される疾患状態を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、該対象への、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【０２２６】
２５．官能化シクロデキストリンであって、
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化６８】
2021515083.tif 000075
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ８Ｈ１７、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−（ＣＨ２）４ＳＯ３−、−ＳＯ３−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’−Ｈ、グリコシル、マルトシル、およびグルクロン酸からなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖの各例が、独立して、０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各例が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＯ供与性置換基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つの例が、ＮＯ供与性置換基である、官能化シクロデキストリン。
【０２２７】
２６．ＮＯ供与性置換基が、以下、
【化６９】
2021515083.tif 000076
のうちの１つから選択される、実施形態２５に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２２８】
２７．Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つの例が、以下の構造、
【化７０】
2021515083.tif 000077
によって表される、実施形態２５または２６に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２２９】
２８．式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化７１】
2021515083.tif 000078
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖのそれぞれが、独立して、０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つが、以下の構造、
【化７２】
2021515083.tif 000079
によって表される、官能化シクロデキストリン。
【０２３０】
２９．Ｒ１が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈである、実施形態２５〜２８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３１】
３０．Ｒ２およびＲ３が、−ＯＨである、実施形態２５〜２９のいずれか一項、特に、実施形態２８または２９に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３２】
３１．以下の構造、
【化７３】
2021515083.tif 000080
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位をさらに含み、式中、ｍが、１〜８から選択される整数である、実施形態２５〜３０のいずれか一項、特に、実施形態２８〜３０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３３】
３２．ｎが、１であり、ｍが、５、６、または７である、実施形態２５〜３１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３４】
３３．ｎが、６、７、または８である、実施形態２５〜３１のいずれか一項、特に、実施形態２８〜３１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３５】
３４．
【化７４−１】
2021515083.tif 000081
【化７４−２】
2021515083.tif 000082
【化７４−３】
2021515083.tif 000083
からなる群から選択される、実施形態２５〜３３のいずれか一項、特に、実施形態２８に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３６】
３５．
式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化７５】
2021515083.tif 000084
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖのそれぞれが、独立して、０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つが、
【化７６】
2021515083.tif 000085
からなる群から選択される、官能化シクロデキストリン。
【０２３７】
３６．Ｒ１が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの少なくとも１つが、以下、
【化７７】
2021515083.tif 000086
である、実施形態３５に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３８】
３７．Ｒ２およびＲ３が、−ＯＨである、実施形態３５または３６のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２３９】
３８．以下の構造、
【化７８】
2021515083.tif 000087
を有する少なくとも１つのグリコピラノシド環単位をさらに含み、式中、ｍが、１〜８から選択される整数である、実施形態３５〜３７のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２４０】
３９．ｎが、１であり、ｍが、５、６、または７である、実施形態３５〜３８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２４１】
４０．ｎが、６、７、または８である、実施形態３５〜３８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２４２】
４１．
【化７９】
2021515083.tif 000088
からなる群から選択される、実施形態３５〜４０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２４３】
４２．官能化シクロデキストリンであって、
【化８０】
2021515083.tif 000089
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
ｍが、０〜７の整数であり、
Ｒ１が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、
式中、
ｆ’、ｇ’、ｑ、ｒ、およびｈ’のそれぞれが、独立して、０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、ＮＨまたは
【化８１】
2021515083.tif 000090
から選択される、官能化シクロデキストリン。
【０２４４】
４３．一酸化窒素を対象に送達する方法であって、
有効量の実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを該対象に投与することを含む、方法。
【０２４５】
４４．疾患状態を治療する方法であって、
有効量の実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンを治療を必要とする対象に投与することを含み、該疾患状態が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、方法。
【０２４６】
４５．該疾患状態が、微生物感染症である、実施形態４４に記載の方法。
【０２４７】
４６．一酸化窒素を対象に送達するための、実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【０２４８】
４７．癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される疾患状態を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【０２４９】
４８．式Ｉの少なくとも１つの環単位を含む、官能化シクロデキストリンであって、
【化８２】
2021515083.tif 000091
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、−ＯＨ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔＯ）ｕ−Ｈ、−Ｏ−（（ＣＨ２）ｔ’Ｏ）ｕ’−（ＣＨ２）ｖＨ、−Ｏ−（Ｃ１−５アルキル）、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃＮＨ）ｄ−Ｈ、−ＮＨ−（（ＣＨ２）ｃ’ＮＨ）ｄ’−（ＣＨ２）ｅＨ、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆＸ２）ｇ−（ＣＨ２）ｈＨ、および−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈからなる群から選択され、
式中、
ｃ、ｃ’、ｄ、ｄ’、ｅ、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、ｈ’、ｑ、ｒ、ｔ、ｔ’、ｕ、ｕ’、およびｖのそれぞれが、独立して、０〜１０の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択される、官能化シクロデキストリン。
【０２５０】
４９．Ｒ２およびＲ３が、−ＯＨである、実施形態４８に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５１】
５０．Ｒ１が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈであり、存在する場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のそれぞれが、−ＮＨである、実施形態４８または４９に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５２】
５１．以下、
【化８３】
2021515083.tif 000092
からなる群から選択される、実施形態４８〜５０のいずれか一項、特に、実施形態４８に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５３】
５２．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５１のいずれか一項、特に、実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５４】
５３．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５５】
５４．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５６】
５５．該官能化シクロデキストリンが、約０．１〜２４時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５４のいずれか一項、特に、実施形態２５〜４２に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５７】
５６．該官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５５のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５８】
５７．該官能化シクロデキストリンが、約１〜６０時間の範囲内のＮＯ放出の総持続時間を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５６のいずれか一項、特に、実施形態２５〜４２に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２５９】
５８．該官能化シクロデキストリンが、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、実施形態２５〜４２または４８〜５７、特に、実施形態２５〜４２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２６０】
５９．以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化８４】
2021515083.tif 000093
式中、
ｎが、整数であり、
ｍが、整数であり、
Ｒ１の各例が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれが、独立して、整数として選択され、
Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例が、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択され、
放出可能な総一酸化窒素貯蔵量が、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲であり、
一酸化窒素放出の半減期が、約０．１〜２４時間の範囲であり、
ＮＯ放出の総持続時間が、約１〜６０時間の範囲である、官能化シクロデキストリン。
【０２６１】
６０．少なくとも１つのゲスト薬物をさらに含み、ゲスト薬物が、ゲスト薬物単独と比較して、官能化シクロデキストリンと錯体化したときに、より低い濃度で治療効果を発揮する、実施形態５９に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２６２】
６１．ＮＯを対象に送達する方法であって、実施形態５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンを対象に投与することを含む、方法。
【０２６３】
６２．投与経路が、吸入を介したものであり、ＮＯ送達が、肺の疾患を治療する、実施形態６１に記載の方法。
【０２６４】
６３．肺の疾患が、嚢胞性線維症である、実施形態６１または６２に記載の方法。
【０２６５】
６４．肺の疾患が、肺癌である、実施形態６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【０２６６】
６５．疾患または容態の治療のための薬物の調製における、実施形態５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【０２６７】
６６．疾患または容態の治療のための、実施形態５９または６０に記載の官能化シクロデキストリンの使用。
【０２６８】
６７．呼吸器系を治療する方法であって、
官能化シクロデキストリンを含む組成物を吸入を介して肺に投与することを含み、
官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約１．０μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有し、
一酸化窒素放出の半減期が、約０．１〜２４時間の範囲であり、
ＮＯ放出の総持続時間が、約１〜６０時間の範囲である、方法。
【０２６９】
６８．呼吸器系を治療する方法であって、
官能化シクロデキストリンを含む組成物を吸入を介して肺に投与することを含み、
官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも約１．０μｍｏｌの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有し、
一酸化窒素放出の半減期が、少なくとも１時間である、方法。
【０２７０】
６９．以下の構造によって表される官能化シクロデキストリンであって、
【化８５】
2021515083.tif 000094
式中、
ｎが、１〜８から選択される整数であり、
ｍが、０〜７の整数であり、
Ｒ１の各例が、−Ｘ１−（（ＣＨ２）ｆ’Ｘ２）ｇ’（（ＣＨ２）ｑＸ３）ｒ−（ＣＨ２）ｈ’Ｈによって表され、
式中、
ｆ’、ｑ、ｇ、ｒ、およびｈ’のそれぞれが、独立して、０〜４の整数から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の各例が、独立して、Ｏ、ＮＨ、および一酸化窒素供与性置換基から選択される、官能化シクロデキストリン。
【０２７１】
７０．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化８６】
2021515083.tif 000095
のうちの１つによって表される、実施形態６９に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７２】
７１．Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の少なくとも１つの例が、以下、
【化８７】
2021515083.tif 000096
によって表される、実施形態６９または７０に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７３】
７２．式ＩＩＩ’の構造が、式ＩＩＩの構造、
【化８８】
2021515083.tif 000097
によってさらに表される、実施形態６９〜７１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７４】
７３．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化８９】
2021515083.tif 000098
のうちの１つによって表される、実施形態６９〜７２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７５】
７４．ｎが、６、７、および８から選択される整数である、実施形態６９〜７３のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７６】
７５．ｍが、０である、実施形態６９〜７４のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７７】
７６．Ｒ１の少なくとも１つの例が、以下、
【化９０】
2021515083.tif 000099
のうちの１つによって表される、実施形態６９〜７５のいずれか一項、特に、実施形態３に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７８】
７７．ｎが、１であり、ｍが、６である、実施形態６９〜７６のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２７９】
７８．ｎが、７であり、ｍが、０である、実施形態６９〜７６のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２８０】
７９．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり少なくとも０．５μｍｏｌのＮＯの放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態６９〜７８のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２８１】
８０．該官能化シクロデキストリンが、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．５μｍｏｌ〜２．５μｍｏｌのＮＯの範囲内の放出可能な総一酸化窒素貯蔵量を有する、実施形態６９〜７９のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２８２】
８１．該官能化シクロデキストリンが、約０．７〜４．２時間の範囲内の一酸化窒素放出の半減期を有する、実施形態６９〜８０のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２８３】
８２．該官能化シクロデキストリンが、４時間後に、１ミリグラムの官能化シクロデキストリンあたり約０．３〜２．０μｍｏｌのＮＯの範囲内の総ＮＯ放出を有する、実施形態６９〜８１のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリン。
【０２８４】
８３．実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンおよび薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【０２８５】
８４．官能化されていないシクロデキストリンをさらに含む、実施形態８３に記載の組成物。
【０２８６】
８５．官能化シクロデキストリンと錯体化した１つ以上のゲスト薬物をさらに含む、実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３もしくは実施形態８４に記載の組成物。
【０２８７】
８６．１つ以上のゲスト薬物が、癌、心血管疾患、微生物感染症、血小板凝集および／もしくは血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、性感染症、または創傷治癒の治療のための１つ以上の薬物を含む、実施形態６９〜８５のいずれか一項、特に、実施形態８５に記載の組成物。
【０２８８】
８７．一酸化窒素を対象に送達する方法であって、
有効量の実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３または実施形態８４に記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
【０２８９】
８８．疾患状態を治療する方法であって、
有効量の実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３もしくは実施形態８４に記載の組成物を治療を必要とする対象に投与することを含み、該疾患状態が、癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症からなる群から選択される、方法。
【０２９０】
８９．該疾患状態が、微生物感染症である、実施形態８８に記載の方法。
【０２９１】
９０．疾患状態を治療する方法であって、
有効量の実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３もしくは実施形態８４に記載の組成物を該対象にそれを必要とする対象に投与することを含み、該疾患状態が、肺癌である、方法。
【０２９２】
９１．一酸化窒素を対象に送達するための、実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３もしくは８４に記載の組成物の使用。
【０２９３】
９２．癌、心血管疾患、微生物感染症、医療機器への血液の曝露によって引き起こされる血小板凝集および血小板粘着、異常な細胞増殖から結果として生じる病理学的状態、移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症、血管疾患、瘢痕組織、創傷収縮、再狭窄、疼痛、発熱、消化管障害、呼吸器障害、性機能障害、ならびに性感染症のうちの１つ以上からなる群から選択される疾患状態を有する、治療を必要とする対象を治療するための薬物の調製における、該対象への、実施形態６９〜８２のいずれか一項に記載の官能化シクロデキストリンまたは実施形態８３もしくは実施形態８４に記載の組成物の使用。
【０２９４】
９３．官能化シクロデキストリンを製造する方法であって、
シクロデキストリンを脱離基および第二級アミンを含む官能化化合物と混合して、第二級アミンを有するシクロデキストリンを提供することを含む、方法。
【０２９５】
９４．脱離基が、−ＯＴ、−ＯＭ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉのうちの１つ以上である、実施形態９３に記載の方法。
【０２９６】
９５．第二級アミンを有するシクロデキストリンをＮＯに曝露して、ＮＯ放出性官能化シクロデキストリンをもたらすことをさらに含む、実施形態９３または９４に記載の方法。
【０２９７】
９６．シクロデキストリンをゲスト分子と混合して、ホストゲスト錯体を提供することを含む、実施形態９３〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【０２９８】
以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、限定のためのものではない。
【実施例】
【０２９９】
実施例１
１．１  材料および機器
β−シクロデキストリン（ＣＤ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル、水酸化ナトリウム、臭素、トリフェニルホスフィン、プロピルアミン（ＰｆｒｅｐｏｒｔＡ）、２−メトキシエチルアミン（ＭＡ）、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＨＥＤＡ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）、トリプシン、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム内部塩（ＭＴＳ）、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）、およびペニシリンストレプトマイシン（ＰＳ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなく使用した。ナトリウムメトキシド（メタノール中の５．４Ｍ溶液）は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。一酸化窒素（ＮＯ）ガス（９９．５％）は、Ｐｒａｘａｉｒから購入した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  ＵＶ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ａ−１０システムを使用して、１８．２ＭΩ・ｃｍの最終抵抗率および６ｐｐｂ以下の総有機含有量まで蒸留水を精製した。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＡＴＣＣ番号１９１４３）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから得た。４，５−ジアミノフルオレセインジアセテート（ＤＡＦ−２ＤＡ）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。トリプティック大豆寒天（ＴＳＡ）およびトリプティック大豆ブロス（ＴＳＢ）は、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、およびＣｏｍｐａｎｙから購入した。Ｌ９２９マウス線維芽細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｙから入手した。全ての他の材料は、商業的供給源から得られ、さらに精製することなく使用する。
【０３００】
１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。質量分析（ＭＳ）は、陽イオンモードのＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  ＦＴ  Ｕｌｔｒａ質量分析計で行った。紫外可視吸収スペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ４０分光光度計で測定した。
【０３０１】
１．２  第二級アミン修飾ＣＤ誘導体の合成
１．２．１  第二級アミン修飾一置換ＣＤ誘導体の合成：
【化９１】
2021515083.tif 000100
図１ａ（およびスキームＳ１）に示されるように、β−ＣＤは、調整可能なパーセンテージの第二級アミンを有する第二級アミンで修飾した。簡潔には、β−ＣＤを塩基性条件下で塩化トシルと反応させて、一置換中間体であるモノ−６−トシル−β−シクロデキストリン（ＣＤ−ＯＴ）を生成した。
【０３０２】
報告されている文献に基づいて、モノ−６−（ｐ−トルエンスルホニル）−６−デオキシ−シクロデキストリン（ＣＤ−ＯＴ）を合成した。簡潔には、β−シクロデキストリン（５０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬの脱イオン水中に溶解させ、次いで０℃の氷浴に浸した。水酸化ナトリウム（５．４７５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、ＣＤが完全に溶解するまで添加した。３０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解した塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、続いて室温で３時間反応させた。粗生成物溶液のｐＨ値を約９．０に調整し、続いて４℃の冷蔵庫に一晩入れた。沈殿物を濾過し、真空下で３日間乾燥させた。ＣＤ−ＯＴの最終生成物を、白色の固体粉末（９．８３６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、収率：１７．３％）として収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ、ｐｐｍ）：７．７２〜７．７８（２Ｈ、芳香族プロトン）、７．４１〜７．４７（２Ｈ、芳香族プロトン）、５．６０〜５．８６（１４Ｈ、ＯＨ−２，３）、４．７５〜４．９０（７Ｈ、Ｈ−１）、４．１５〜４．６０（６Ｈ、ＯＨ−６）、３．４５〜３．７５（２８Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．１２〜３．４２（１４Ｈ、Ｈ−２、４、ＨＯＤと重複）、２．４１〜２．４５（３Ｈ、−ＣＨ３は芳香環に結合）。
【０３０３】
トシル基を第一級アミン（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＨＥＤＡ）、プロピルアミン（ＰＡ）、２−メトキシエチルアミン（ＭＡ）、エチレンジアミン（ＥＤＡ）、およびジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ））でさらに置換して、第二級アミン修飾一置換β−ＣＤ誘導体を形成した。ＣＤ−ＯＴ（１．４７５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を一口丸底フラスコに添加し、続いてＣＤ−ＯＴが完全に溶解するまで１０ｍＬの第一級アミン（ＰＡ、ＭＡ、ＥＤＡ、ＤＥＴＡ、ＨＥＤＡ）を添加した。第一級アミンの官能基部分に応じて、混合物を７５℃まで１〜３日間にわたって加熱した。粗生成物を冷アセトン中で３回沈殿させ、真空下、室温で３日間乾燥させた。一置換ＣＤ誘導体（ＣＤ−Ｒ、Ｒ＝ＰＡ、ＭＡ、ＥＤＡ、ＤＥＴＡ、ＨＥＤＡ）の最終生成物を、白色固体粉末として得た。
【０３０４】
これらの一置換ＣＤ誘導体をそれぞれ、反応で用いられる第一級アミンに基づいて、ＣＤ−ＨＥＤＡ、ＣＤ−ＰＡ、ＣＤ−ＭＡ、ＣＤ−ＥＤＡ、およびＣＤ−ＤＥＴＡと命名した。
【０３０５】
ＣＤ−ＨＥＤＡ（３日間の反応）：
生成物：１．２６４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率：９０．５％。分子量：１２２１．１２ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１２２１．４６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９２〜５．０８（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７１〜４．００（２１Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．６２〜３．７０（２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ）、３．３０〜３．６２（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．５７〜３．０５（１３Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−のメチレン基）。
【０３０６】
ＣＤ−ＰＡ（３日間の反応）：
生成物：１．１６７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率：８６．７％。分子量：１１７６．０８ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１１７６．４４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９２〜５．０７（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜３．９３（２１Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．３０〜３．６２（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．５１〜３．２０（９Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２−のメチレン基）、１．３７〜１．５５（２Ｈ、末端メチル基に隣接するメチレン基）、０．７４〜０．９０（３Ｈ、末端メチル基）。注釈：ＰＡの低い沸点のため、１０ｍＬのＤＭＦを共溶媒として使用して、液体の氾濫を回避した。
【０３０７】
ＣＤ−ＭＡ（３日間の反応）：
生成物：１．２３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率：９０．２％。分子量：１１９２．０８ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１１９２．４４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９２〜５．０５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜３．９５（２１Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．３０〜３．６２（１６Ｈ、−ＣＨ２Ｏ−、およびＨ−２、４）、３．２５〜３．３０（３Ｈ、−ＯＣＨ３）、２．５５〜３．１０（９Ｈ、Ｈ−６、ＣＤ−ＮＨＣＨ２−のメチレン基）。
【０３０８】
ＣＤ−ＥＤＡ（１日間の反応）：
生成物：０．９０５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率：６７．２％。分子量：１１７７．０７ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１１７７．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９０〜５．０５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜３．９３（２１Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．３０〜３．６２（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．５５〜２．９５（１１Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のメチレン基）。
【０３０９】
ＣＤ−ＤＥＴＡ（２日間の反応）：
生成物：１．１９５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率：８５．６％。分子量：１２２０．１４ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１２２０．４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９２〜５．０５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜３．９５（２１Ｈ、Ｈ−３、５、６）、３．３０〜３．６２（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．５５〜３．０５（１５Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のメチレン基）。
【０３１０】
β−ＣＤの第二級ヒドロキシル基を、ブロモ基に完全に変換して、別の中間体ヘプタキス−６−ブロモ−６−デオキシル−β−シクロデキストリン（ＣＤ−Ｂｒ７）を生成した。第一級アミンでの置換に続いて、第二級アミン修飾七置換β−ＣＤ誘導体を合成し、それらをそれぞれ、ＣＤ−ＨＥＤＡ７、ＣＤ−ＰＡ７、ＣＤ−ＭＡ７、ＣＤ−ＥＤＡ７、およびＣＤ−ＤＥＴＡ７として分類した。
【０３１１】
１．２．２  第二級アミン修飾七置換ＣＤ誘導体の合成：
【化９２】
2021515083.tif 000101
β−シクロデキストリン（４．３２０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させた。次いで、臭素（４ｍＬ）を混合物に添加した。溶液を８０℃で１５時間撹拌した。次いで、それを窒素流によって半分の体積に一晩濃縮した。その後、メタノール中の５．４Ｍナトリウムメトキシドを添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整した。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて１．５Ｌの氷水中で沈殿させた。沈殿物を濾過し、真空下、室温で３日間乾燥させた。ヘプタキス−６−ブロモ−６−デオキシ−シクロデキストリン（ＣＤ−Ｂｒ７）の最終生成物を、褐色固体粉末（３．１８４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率：５３．１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、δ、ｐｐｍ）：５．７５〜６．１０（１４Ｈ、ＯＨ−２，３）、４．８８〜５．０５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．９〜４．０７（７Ｈ、Ｈ−５）、３．７７〜３．８７（７Ｈ、Ｈ−３）、３．５７〜３．７５（１４Ｈ、Ｈ−２、６）、３．２５〜３．４５（１４Ｈ、Ｈ−４、６、ＨＯＤと重複）。
【０３１２】
結果として得られた第二級アミン修飾七置換ＣＤ誘導体を合成した。簡潔には、ＣＤ−Ｂｒ７（１．０５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４ｍＬのＤＭＦを、一口丸底フラスコに添加した。完全な溶解後、４ｍＬの第一級アミン（ＰＡ、ＭＡ、ＥＤＡ、ＤＥＴＡ、ＨＥＤＡ）を添加し、室温で２日間反応させた。粗生成物を冷アセトン中で３回沈殿させ、真空下、室温で３日間乾燥させた。七置換ＣＤ誘導体の最終生成物（ＣＤ−Ｒ７、Ｒ＝ＰＡ、ＭＡ、ＥＤＡ、ＤＥＴＡ、ＨＥＤＡ）を、黄色固体粉末として得た。
【０３１３】
ＣＤ−ＨＥＤＡ７：
生成物：０．７２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率：６２．８％。分子量：１７３７．９３ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］／２について８６９．４９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．８９〜５．２０（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７５〜４．１０（１４Ｈ、Ｈ−３、５）、３．６０〜３．７３（１４Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ）、３．３０〜３．６０（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．４０〜３．１３（５６Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−のメチレン基）。
【０３１４】
ＣＤ−ＰＡ７：
生成物：０．７３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率：７７．０％。分子量：１４２２．６５ｇ／ｍｏｌ、［Ｍ＋］についてＭＳ  ｍ／ｚ：１４２２．８５および［Ｍ＋］／２について７１１．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９７〜５．１５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．８０〜４．１０（１４Ｈ、Ｈ−３、５）、３．３５〜３．６５（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．３１〜３．１５（２８Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２−のメチレン基）、１．４６〜１．６５（１４Ｈ、末端メチル基に隣接するメチレン基）、０．７４〜１．００（２１Ｈ、末端メチル基）。
【０３１５】
ＣＤ−ＭＡ７：
生成物：０．６３７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率：６２．３％。分子量：１５３４．６４ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］／２について７６７．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．９５〜５．１３（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜４．１０（１４Ｈ、Ｈ−３、５）、３．３２〜３．６５（２８Ｈ、−ＣＨ２Ｏ−、およびＨ−２、４）、３．２３〜３．３２（２１Ｈ、−ＯＣＨ３）、２．６０〜３．１５（２８Ｈ、Ｈ−６、およびＣＤ−ＮＨＣＨ２−のメチレン基）。
【０３１６】
ＣＤ−ＥＤＡ７：
生成物：０．６５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率：６８．６％。分子量：１４２９．５７ｇ／ｍｏｌ、ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋］について１４２９．７８、［Ｍ＋］／２について７１４．８６、［Ｍ＋］／３について４７７．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．８５〜５．２０（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７５〜４．０５（１４Ｈ、Ｈ−３、５）、３．３０〜３．６５（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．３５〜３．１５（４２Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のメチレン基）。
【０３１７】
ＣＤ−ＤＥＴＡ７：
生成物：０．８３６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率：７２．４％。分子量：１７３１．０４ｇ／ｍｏｌ、［Ｍ＋］についてＭＳ  ｍ／ｚ：１５２４．８６および［Ｍ＋］／２について７６２．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、δ、ｐｐｍ）：４．８５〜５．１５（７Ｈ、Ｈ−１）、３．７０〜４．１５（１４Ｈ、Ｈ−３、５）、３．３０〜３．６５（１４Ｈ、Ｈ−２、４）、２．４０〜３．１５（５４Ｈ、Ｈ−６、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のメチレン基）。［注釈：ＮＭＲおよびＭＳの結果によれば、ＣＤ−ＤＥＴＡ７の合成においていくらかの架橋が生じることが確認された。可能な構造は、スキームＳ３であった。しかしながら、架橋は、水への溶解に影響を与えなかった。］
【化９３】
2021515083.tif 000102
【０３１８】
実施例２
１．３  Ｎ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体の合成
結果として得られた第二級アミン修飾ＣＤ誘導体を、強アルカリ条件下でＮＯガス（１０バール）と反応させて、Ｎ−ジアゼニウムジオレートを生成した（図１ｂ）。Ｎ−ジアゼニウムジオレート官能化ＣＤ誘導体（ＣＤ−ＮＯＮＯエート）を、１Ｈ  ＮＭＲおよび紫外可視分光法によって特性評価した。
【０３１９】
Ｎ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体を合成するために、一置換または七置換ＣＤ誘導体を、末端官能基に応じて調整可能な比のＨ２Ｏおよび無水メタノール（ＭｅＯＨ）（総体積１．５ｍＬ）に添加した。比は、以下のように示した。１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＨＥＤＡ）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＰＡ）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＭＡ）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＥＤＡ）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＤＥＴＡ）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＨＥＤＡ７）、１００％のＭｅＯＨ（ＣＤ−ＰＡ７）、２：８のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＭＡ７）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＥＤＡ７）、１：１のＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ（ＣＤ−ＤＥＴＡ７）。以下のステップにおいて、メタノール中の１当量のナトリウムメトキシド（ＣＤ誘導体の第二級アミンのモル量に対して）を混合物に添加し、続いてボルテックスして均一な溶液を得た。
【０３２０】
ＣＤ誘導体溶液を、強力な磁気撹拌を有するステンレス鋼の圧力容器に入れた。容器をアルゴンで３回急速に７バールの圧力までパージし、続いて３回のより長いアルゴンパージサイクル（１０分間）を行って、溶液から残留酸素を除去した。次いで、容器を１０バールのＮＯガスに加圧し、この圧力を３日間維持した。溶液をアルゴンで３回短時間パージし、続いて３倍より長いパージ（１０分間）を行って、未反応のＮＯガスを除去した。溶液を１５ｍＬのアセトンで１回沈殿させ、続いて遠心分離して、溶媒を除去した。最終生成物を、真空下の乾燥オーブンで室温で２時間乾燥させた。結果として得られたＮＯ放出性ＣＤ誘導体を、パラフィルム化し、将来の使用のために−２０℃で貯蔵した。
【０３２１】
ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯの代表的な合成およびその後の特性評価を、図２ａに示した。１Ｈ  ＮＭＲは、ＣＤ−ＨＥＤＡ７骨格へのＮ−ジアゼニウムジオレートの導入が成功したことに対する主要な証拠を提供した（図２ｂ）。注目すべきことに、立体障害の結果として、十分な１つの−ＮＨ−基のみが、ＮＯと反応するのに十分に容易であり得る（図２ａ）。プロトンＮＭＲは、ＣＤ−ＨＥＤＡ７骨格上のＮ−ジアゼニウムジオレートＮＯ供与体修飾の証拠を示した（図２ｂ）。ジアゼニウムジオレート化を通して、第二級アミンに結合したメチレン基に対応する２．７２〜３．０５ｐｐｍの範囲内のプロトンシグナルは、末端ヒドロキシル基とＮ−ジアゼニウムジオレート基との間の水素結合の形成により、低磁場（２．９０〜３．１１ｐｐｍ）にシフトする。同様の低磁場シフトはまた、ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯ、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯ、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ、ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯ、およびＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯなどの他のヒドロキシル末端または第一級アミン末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでも観察された（図３〜７）。注目すべきことに、メチル末端またはヒドロキシメチル末端ＣＤ−ＮＯＮＯエート（ＣＤ−ＭＡ／ＮＯ、ＣＤ−ＭＡ７／ＮＰ、ＣＤ−ＰＡ／ＮＯ、およびＣＤ−ＰＡ７／ＮＯ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、Ｎ−ジアゼニウムジオレート周辺のメチレン基の化学シフトがＮ−ジアゼニウムジオレートの形成後に高磁場に移動することが見出された（図８〜１１）。これは、水素結合の形成の不在に起因している可能性がある。紫外可視スペクトルは、ＣＤ−ＮＯＮＯエートの形成についてのさらなる証拠を提供した。図１ｃは、ＣＤ−ＨＥＤＡ７およびＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯの紫外可視スペクトルを示す。典型的にはＮ−ジアゼニウムジオレート構造に割り当てられる強い吸収ピーク（約２５２ｎｍ）が、紫外可視スペクトルに出現し、これは、ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯの形成を示した。全ての他のＣＤ−ＮＯＮＯエートでも、同じ強い吸収ピーク（約２５５ｎｍ）が観察された（図１２および１３）。加えて、発癌性Ｎ−ニトロソアミン種に割り当てられる３３０〜３６０ｎｍ周辺の幅広い吸収ピークは、検出されず、これは、これらのＣＤ誘導体がＮ−ジアゼニウジオレート化合成中にＮ−ニトロソアミンを形成しないことを示唆した。Ｎ−ジアゼニウムジオレート化ステップの間、いくつかの実施形態では、ＮＯは、最初に第二級アミンと反応して、ニトロソアミンラジカルアニオン中間体を生成すし、続いて、この中間体が、別のＮＯ分子と反応して、Ｎ−ジアゼニウムジオレートを形成する。ＮＯの高圧（例えば、約１０バール以上）は、所望のＮ−ジアゼニウムジオレート生成物への反応を推進する。
【０３２２】
１．４  ＮＯ貯蔵量および放出の特性評価
リアルタイムＮＯ放出を、Ｓｉｅｖｅｒｓ  ＮＯＡ２８０ｉ化学発光ＮＯ分析器（ＮＯＡ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）を使用することによって監視した。分析前に、ＮＯゼロフィルタ（０ｐｐｍのＮＯ）および２５．８７ｐｐｍのＮＯ標準ガスを通過した空気を用いて、ＮＯ分析器を較正した。典型的な測定では、１ｍｇのＮ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体を、３０ｍＬの脱酸素化ＰＢＳ（ｐＨ７．４、３７℃）を有するサンプル容器に添加して、ＮＯ放出を開始した。容器を、８０ｍＬ／分の流速で窒素でパージして、遊離したＮＯガスをＮＯＡ分析器へと運搬した。機器の収集速度（２００ｍＬ／分）に合わせるために、追加の窒素流を容器に供給した。ＮＯレベルが１０ｐｐｂのＮＯ／ｍｇ未満のＣＤ誘導体まで低減したときに、ＮＯ分析を終了した。ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の化学発光データを、以下のとおり列挙した。１）ＮＯ貯蔵量の総量（ｔ［ＮＯ］、μｍｏｌのＮＯ／ｍｇの第二級アミン官能化ＣＤ誘導体）、２）ＮＯ放出の半減期（ｔ１／２、時間）、３）ＮＯ放出の最大流束（［ＮＯ］ｍａｘ、ｐｐｂ／ｍｇの第二級アミン官能化ＣＤ誘導体）、４）４時間にわたって放出されたＮＯの量（ｔ４時間［ＮＯ］、μｍｏｌのＮＯ／ｍｇの第二級アミン官能化ＣＤ誘導体）、５）第二級アミンのＮ−ジアゼニウムジオレートへの変換効率（％）。
【０３２３】
Ｎ−ジアゼニウムジオレートＮＯ足場は、ｐＨ誘導性ＮＯ放出供与体である。図１４ａは、Ｎ−ジアゼニウムジオレート官能化ＣＤ誘導体の解離を示す。生理学的条件（例えば、３７℃、ｐＨ７．４）下でプロトンと反応させると、１モルのＮ−ジアゼニウムジオレートは、１モルの親第二級アミン化合物および２モルのＮＯラジカルを再生する。ＮＯのリアルタイム検出は、化学発光ベースの一酸化窒素分析器（ＮＯＡ）を使用して行った。水溶性ＣＤ−ＮＯＮＯエートの総ＮＯ貯蔵量および解離動態は、生理学的条件（ｐＨ７．４０、３７℃）で測定した。図１４ａに示されるように、プロトン化時のＮ−ジアゼニウムジオレートの分解により、２モルのＮＯおよび親第二級アミンが生成される。いくつかの実施形態では、分解は、ｐＨ依存性であり、より低いｐＨでより迅速な放出をもたらす。結果として得られたＮＯ放出パラメータ（例えば、総ＮＯ貯蔵量、ＮＯ放出の半減期、最大流束、および変換効率）を、表１に提供する。表１（３７℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中のＣＤ−ＮＯＮＯエートの一酸化窒素放出特性）では、（ａ）〜（ｃ）は、以下のとおりである（ａ）骨格内のＮ−ジアゼニウムジオレートの分子構造セグメント、（ｂ）ペイロードなし、（ｃ）１ミリグラムのＮ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体あたり４時間にわたって放出されたＮＯ（μｍｏｌ）。各パラメータは、繰り返し分析した（ｎ≧３）、（ｃ）１モルの第二級アミンが２モルのＮＯを形成すると想定することによって、理論上の最大ＮＯペイロードを得た。変換効率は、ＮＯＡデータを理論上の最大ＮＯペイロードで割ることによって計算した。Ｎ−ジアゼニウムジオレートＣＤ誘導体の代表的なリアルタイムＮＯ放出プロファイルを、図１４ｂおよび１５に示す。概して、第二級アミンおよび外部化学修飾の量を制御することによって、ＣＤ誘導体は、高度かつ調整可能なＮＯ貯蔵能力（例えば、約０．６μｍｏｌ／ｍｇ〜約２．４μｍｏｌ／ｍｇの総ＮＯ貯蔵量）および調整可能なＮＯ放出動態（例えば、約０．７時間〜約４．２時間に及ぶＮＯ放出半減期）を示した。いくつかの実施形態では、これらの特性をさらに調整して、例えば、約１．５μｍｏｌ／ｍｇ、約２．０μｍｏｌ／ｍｇ、約２．５μｍｏｌ／ｍｇ、約３．０μｍｏｌ／ｍｇ、約３．５μｍｏｌ／ｍｇ、約４．０μｍｏｌ／ｍｇ、約４．５μｍｏｌ／ｍｇ、または約５．０μｍｏｌ／ｍｇを含む（これらの列挙された値の間の任意の量のＮＯ貯蔵量を含む）、約１．０μｍｏｌ／ｍｇ〜約５．０μｍｏｌ／ｍｇの範囲の総ＮＯ貯蔵量を生成することができる。加えて、いくつかの実施形態では、ＮＯ放出半減期は、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約６時間、約７時間、もしくは約８時間、または列挙された時間の間の任意の時間を含む、約２時間〜約８時間に調整することができる。さらなる計算により、ＣＤ誘導体中の第二級アミンのＮ−ジアゼニウムジオレートへの変換効率が、１２％から４１％へと変化したことが明らかになった。任意の特定の機構に制限されるものではないが、高い変換効率は、ＮＯ供与体前駆体（例えば、第二級アミン）とオリゴ糖環との間の距離に起因し、これは、立体障害がより少な���Ｎ−ジアゼニウムジオレートの形成をもたらす可能性がある。より低い効率は、ＣＤ糖類骨格への近さによるものであり得る。
【０３２４】
一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートのリアルタイムＮＯ放出の違いを発見するために、さらなる検査を行った（図１５ａ）。全ての一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートの総ＮＯ貯蔵量は、約０．６μｍｏｌ／ｍｇであることが見出された。これらのＣＤ−ＮＯＮＯエートのＮＯ放出動態は、ポリアミンＮＯ供与体前駆体の同一性に応じて変化する可能性がある。いくつかの実施形態によれば、これらのＣＤ−ＮＯＮＯエートのＮＯ放出動態は、外部化学修飾（各ＣＤ分子に追加のＮＯ結合部分を添加することを含む）によって調整することができる。ＣＤ−ＨＥＤＡ／ＮＯ、ＣＤ−ＭＡ／ＮＯ、およびＣＤ−ＰＡ／ＮＯのＮＯ放出の半減期はそれぞれ、０．７１時間、１．４６時間、および１．７３時間であった。そのような放出動態は、Ｎ−ジアゼニウムジオレート分解のための迅速な水の取り込みを容易にする、異なる官能性の多様な親水性（ＨＥＤＡ＞ＭＡ＞ＰＡ）に起因する。いくつかの実施形態では、Ｎ−ジアゼニウムジオレートは、隣接するカチオン性アンモニウム基によって安定化することができ、これは、ＮＯ放出の延長をもたらす（例えば、図１４ｃを参照されたい）。実証するために、ＥＤＡおよびＤＥＴＡを選択して、第一級アミン末端ＣＤ誘導体（ＣＤ−ＥＤＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ）足場を合成した。図１４ｃに示されるように、Ｎ−ジアゼニウムジオレートＮＯ供与体は、カチオン性プロトン化アミン基によって安定化することができ、これは、ＮＯ放出動態の延長をもたらすと仮定した。本明細書に開示されるいくつかの実施形態によれば、第一級アミン末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートは、３．３６時間（ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯ）および４．２２時間（ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ）の長い半減期を有することが見出された。したがって、長い半減期が望ましいいくつかの実施形態では、安定化されたＣＤ−ＮＯＮＯエートを用いることができ、短い半減期が必要ないくつかの実施形態では、安定化されていない構造（例えば、第一級アミン末端を有しないもの）を用いることができる。両方の第一級アミン末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートは、アルキル置換系と比較して、有意により長いＮＯ放出（ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯについてそれぞれ３．３６および４．２２時間のＮＯ放出の半減期）をもたらした。
【０３２５】
より高いパーセンテージの第二級アミンを有するＣＤ誘導体が、ＮＯ貯蔵量を増加させるかどうかを試験した。この研究の設計では、一置換ＣＤ誘導体と比較して第二級アミンの量を７倍に増加させて、七置換ＣＤ誘導体を合成し、新たなＮＯ供与体足場として使用した。それらの代表的なリアルタイムＮＯ放出プロファイルを、図１５ｂに示した。七ＣＤ誘導体は、より高いＮＯ貯蔵能力を示すことが見出された（表１）。七置換ＣＤ−Ｒ７／ＮＯ（Ｒ＝ＭＡ、ＰＡ、およびＥＤＡ）のそれらの総ＮＯ貯蔵量はそれぞれ、約１．１３μｍｏｌ／ｍｇ、約１．２６μｍｏｌ／ｍｇ、および約１．２４μｍｏｌ／ｍｇであり、一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートよりもほぼ２倍増加する。特に、７つのより長い分子鎖を有するＣＤ（例えば、ＤＥＴＡおよびＨＥＤＡ）は、より少ない立体障害により、ＮＯ貯蔵量の４倍の増加を示した。第二級アミンのパーセンテージは７倍増加したが、負に帯電したＮ−ジアゼニウムジオレート間の立体障害および反発相互作用により、総ＮＯ貯蔵量の増加は、７倍未満であった。それにもかかわらず、これらのバイオポリマーは、本明細書に開示される実施形態によれば、水溶性および非毒性形態での治療レベルのＮＯの送達に適した糖様バイオポリマーへのＮＯ負荷における顕著な進歩を表す。
【表２】
2021515083.tif 000103
【０３２６】
実施例３
１．５  プランクトンＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌アッセイ
一酸化窒素は、効率的な抗菌剤である可能性がある。ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の抗菌活性を、重篤な医学的感染症（例えば、外傷性熱傷、嚢胞性線維症）に関連するモデル病原体であるグラム陰性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して評価した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、グラム陰性病原体である。細菌生存率アッセイを、静的条件下で行った。４時間暴露（ＭＢＣ４時間）にわたる最小殺菌濃度を使用して、３対数（例えば、９９．９％の殺傷）の細菌生存率の排除に必要なそれらの殺菌活性を定量化した。この期間にわたるＮＯ放出性ＣＤ誘導体によって送達される総ＮＯ量もまた計算して、殺菌活性の達成に必要なＮＯ用量を定量的に評価した。
【０３２７】
１．６  共焦点レーザー走査型顕微鏡
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを上記の方法にあるように成長させ、１０μＭのＤＡＦ−２  ＤＡおよび３０μＭのＰＩを含有する滅菌ＰＢＳ中で１０７ＣＦＵ／ｍＬに希釈した。細菌溶液のアリコート（３ｍＬ）を、ガラス底共焦点皿、３７℃で４５分間インキュベートした。ーを備えた４８８ｎｍのＡｒ励起レーザー（３０．０ｍＷ、２．０％の強度）およびＢＰ５０５〜５３０ｎｍフィルタを有するＺｅｉｓｓ５１０Ｍｅｔａ倒立共焦点レーザー走査型顕微鏡（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ、Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ，ＮＹ）を使用して、ＤＡＦ−２（緑色）蛍光画像を記録した。ＢＰ５６０〜６１５ｎｍフィルタを有する５４３ｎｍのＨｅＮｅ励起レーザー（１．０ｍＷ、２５．０％の強度）を使用して、ＰＩ（赤色）蛍光画像を得た。明視野画像および蛍光画像の両方を、対物４０倍のＮ．Ａ．１．２Ｃアポクロマート水浸レンズを使用して収集した。ＣＤ−ＰＡ／ＮＯまたはＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯのいずれかを、細菌溶液に添加して、３００μｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。１５分ごとに画像を収集して、細胞内ＮＯ濃度および細菌細胞死を一時的に観察した。
【０３２８】
１．７  インビトロ細胞毒性
Ｌ９２９マウス線維芽細胞を、１０％ｖ／ｖのウシ胎児血清（ＦＢＳ）、および１重量％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中で培養し、加湿条件下、３７℃で５％ｖ／ｖのＣＯ２中でインキュベートした。コンフルエンシー（８０％）に達した後、細胞をトリプシン処理し、組織培養処理したポリスチレン９６ウェルプレートに１×１０４細胞／ｍＬの密度で播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、上清を吸引し、各ウェルに様々な濃度の非修飾対照およびＮＯ放出性ＣＤ誘導体の両方を含有する１００μＬの新たな成長培地で置き換えた。３７℃で４時間インキュベーションした後、上清を吸引し、ＤＭＥＭ／ＭＴＳ／ＰＭＳの１００μＬの混合物（１０５／２０／１、体積／体積／体積）を各ウェルに添加した。ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＥＸプレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用することによって、３時間のインキュベーションにわたって得られた着色溶液の吸光度を４９０ｎｍで定量化した。ＤＭＥＭ／ＭＴＳ／ＰＭＳおよび未処理細胞の混合物をそれぞれ、ブランクおよび対照として使用した。細胞生存率は、以下の式に従って計算した。
【数１】
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ＭＢＣ４時間および必要なＮＯ用量の両方を、表２に提供する。
【０３２９】
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａコロニーのＴＳＡ細菌貯蔵物を、３ｍＬのＴＳＢ中、３７℃で一晩（約１６時間）培養した。結果として得られた懸濁液の１０００μＬのアリコートを、１５ｍＬの新たなＴＳＢに添加し、３７℃でさらに２時間インキュベートして、１ｍＬあたり１０８のコロニー形成単位の濃度（ＣＦＵ／ｍＬ、ＯＤ６００によって確認）を達成した。細菌を遠心分離により収集し、滅菌ＰＢＳ中に再懸濁し、１０６ＣＦＵ／ｍＬに希釈した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する非ＮＯ放出性およびＮＯ放出性ＣＤ誘導体の両方の抗菌有効性を、静的条件下、３７℃で４時間にわたって評価した。ブランク（未処理の細胞）を各実験でインキュベートして、４時間のアッセイにわたって細菌が１０６ＣＦＵ／ｍＬで生存可能であることを確認した。ブランク、対照、またはＮＯ放出性ＣＤ誘導体で処理した細菌懸濁液の１００μＬのアリコートをシフトさせ、滅菌Ｈ２Ｏ中に１０倍に希釈し、Ｅｄｄｙ  Ｊｅｔスパイラルプレータ（ＩＵＬ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用してＴＳＡプレート上にプレーティングし、続いて３７℃で一晩インキュベートした。細菌生存率は、Ｆｌａｓｈ＆Ｇｏコロニー計数装置（ＩＵＬ、Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用することによって、ＴＳＡプレート上の総コロニー数を計数することによって評価した。最小殺菌濃度（ＭＢＣ４時間）は、ブランクと比較して、細菌生存率の対数３の削減をもたらし、４時間の曝露にわたるＮＯ放出性ＣＤ誘導体の最小濃度として表した。注目すべきことに、この選択されたプレート計数法の検出限界は、２．５×１０３ＣＦＵ／ｍＬである。
【０３３０】
対照およびＮＯ放出市一置換ＣＤ誘導体の両方の抗菌能力を最初に試験して、末端基が殺菌プロセスに与える影響を評価した。等価の濃度では、対照の一置換ＣＤ誘導体は、細菌生存率の有意な低減をもたらさず（ＮＯ供与体なし）、これは、ＮＯが抗菌剤として機能することを示した（図１６）。表２に列挙される殺菌ＮＯ用量により、メチル末端、ヒドロキシル末端、またはヒドロキシメチル末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートと比較して、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを排除するのに、第一級アミン末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートがより少ないＮＯ用量を必要とすることが明らかになった。メチル末端、ヒドロキシル末端、およびメトキシル末端ＣＤ−ＮＯＮＯエートは、同様の作用を達成するのに２〜４倍より多いＮＯを要した。第一級アミン末端ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の抗菌能力の増加は、正に帯電した第一級アミン基とＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの負に帯電した細胞膜との間の迅速な会合、および結果として得られた高度に効率的なＮＯ送達に起因すると仮定した。これに関して、いくつかの実施形態によれば、一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートの殺菌作用は、特定のＣＤが有する外部修飾の種類に関連している。
【表３】
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【０３３１】
細菌膜との迅速な相互作用から結果として生じる第一級アミン末端一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートの抗菌活性の増加をさらに確認するために、共焦点レーザー走査型顕微鏡（ＣＬＳＭ）を利用して、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯおよびＣＤ−ＰＡ／ＮＯとＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａとの会合活性を研究した。ＮＯ応答性蛍光プローブの４，５−ジアミノフルオレセインジアセテート（ＤＡＦ−２  ＤＡ）および核酸感受性蛍光色素ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）はそれぞれ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細胞内外に分散していた。ＮＯ放出性ＣＤ−ＮＯＮＯエートへの曝露前には、ＤＡＦ−２またはＰＩのいずれからも自家蛍光は観察されなかった。曝露時、ＤＡＦ−２で負荷したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＰＡ／ＮＯに曝露した場合、緑色ＤＡＦ−２蛍光が徐々に増加することが観察され（図１７ｂおよび１８）、これは、ＣＤ−ＰＡ／ＮＯが細菌膜に透過し、高濃度のＮＯが細菌膜の内側に蓄積されることを示した。注目すべきことに、ＤＡＦ−２で負荷したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを３００μｇ／ｍＬのＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯに曝露した場合、緑色蛍光は観察されなかった（図１７ｅおよび１９）。この場合、細胞膜損傷により、細胞内のＮＯの蓄積は、もはや測定できなかった。細胞死を示す赤色ＰＩ蛍光は、１時間時点で、ＣＤ−ＰＡ／ＮＯでは観察されなかったが（図１８）、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯでは観察された（図１９）。加えて、赤色ＰＩ蛍光は、どちらも２時間のインキュベーションにわたって観察され（図１７ｃおよび１７ｆ）、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯで強度がより大きかった。これらのデータは、ＣＤ−ＰＡ／ＮＯの細胞損傷速度がＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯの細胞損傷速度よりも緩徐であることを示し、これは、ＣＤ−ＥＤＡ／ＮＯがＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａとのより迅速な会合を示すことを間接的に明らかにした。
【０３３２】
表２により、七置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートが、ＮＯ貯蔵量の増加に起因して、同じ末端官能を有する一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートよりも大きな抗菌能力を示すこともまた明らかになった。七置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートはより低いＭＢＣを有したが、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの殺傷に必要なＮＯ用量は、バイオポリマーの全体的な質量を考慮に入れると、一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートの用量と同様であった。加えて、殺菌有効性曲線（図２０）の検査により、ＰＡ、ＨＥＤＡ、ＥＤＡ、およびＤＥＴＡを有する対照七置換ＣＤは、一置換ＣＤと比較して、抗菌能力が強化していることが明らかになった。いくつかの実施形態にあるように、これは、分子骨格における修飾アルキル基またはアミン基のパーセンテージの増加によるものである。アルキルおよび／またはアミン官能基の密度がより高いほど、それぞれ、より迅速な膜挿入および細胞膜損傷をもたらし得る。これらの結果は、アルキル鎖修飾デンドリマーまたは他の第一級アミン末端抗菌剤で観察されたものと同様であり得るが、この効果は、より迅速な膜相互作用および細胞膜損傷に起因している。
【０３３３】
効果的な殺菌能力にもかかわらず、新たな抗菌剤の適用性はまた、哺乳動物細胞に対するそれらの毒性によっても決定される。治療潜在性に関して、哺乳動物細胞に対する毒性は、いかなる新たな抗菌剤の開発においても重要な因子である。マウス線維芽細胞を様々な濃度（０〜２０００μｇ／ｍＬ）の対照およびＮＯ放出性ＣＤ誘導体に４時間曝露することによって、ＣＤ−ＮＯＮＯエートの細胞毒性を評価した。対照および一置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートは、それらの末端官能部分にかかわらず、最大２０００μｇ／ｍＬ（図２１ａ）でさえ、マウス線維芽細胞に対して非毒性の性質（細胞生存率５０％以上）を示した。七置換ＣＤ誘導体は非毒性であるが、七置換ＣＤ−ＮＯＮＯエートの細胞毒性は、それらの末端官能基に関連していることが見出された（図２１ｂ）。ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯおよびＣＤ−ＭＡ７／ＮＯはどちらも、２０００μｇ／ｍＬでもマウス線維芽細胞を耐容することができた（ＣＤ−ＰＡ７／ＮＯおよびＣＤ−ＭＡ７／ＮＯについて、それぞれ６３％および７３％の細胞生存率）。ＣＤ−ＥＤＡ７／ＮＯまたはＣＤ−ＤＥＴＡ７／ＮＯの細胞生存率は、試験した全ての濃度でより低かった。挙動は、正に帯電した高分子系の迅速な細胞取り込みによって誘発されるＮＯの効果的な送達に一部関連する。この挙動はまた、大量の末端第一級アミン基にも起因した。細胞毒性は、多数のヒドロキシル基を導入することによって減少させることができるため、同様の高いＮＯ合計を有するヒドロキシル末端ＣＤ−ＨＥＤＡ７／ＮＯは、１０００μｇ／ｍＬ未満の濃度で非毒性を示した。要約すると、ＮＯ放出性ＣＤ誘導体の非毒性の性質およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する抗菌有効性は、これらのＮＯ放出性ＣＤ誘導体を、創傷治癒および呼吸器疾患（例えば、嚢胞性線維症）を含む用途のための新たな抗菌剤として利用することができることを示唆する。
【０３３４】
実施例４
追加の試験を行って、ＣＤ−ＤＥＴＡまたはＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ（ＮＯで官能化したＣＤ−ＤＥＴＡ）と比較した、ＤＥＴＡ、ＤＥＴＡ／ＮＯ（ＮＯで官能化されたＤＥＴＡ）、およびＣＤと（１：１または１：２の比で）混合したＤＥＴＡ／ＮＯの抗菌有効性および毒性を決定した。抗菌試験および細胞毒性について上記に開示したものと同じ条件を使用した。
【０３３５】
図２１ｃは、ＤＥＴＡ、ＤＥＴＡ／ＮＯ、およびＣＤと（１：１または１：２の比で）混合したＤＥＴＡ／ＮＯの細菌生存率データを示す。これらのデータは、予想どおり、ＤＥＴＡのみが高度に抗菌性であること、ならびにＤＥＴＡとＮＯとの混合物、および様々な比のＣＤが、有効な抗菌薬でもある一方で、同じ効果を達成するのにより高い濃度が必要であることを示す。図２１ｄは、ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ（ＮＯで官能化されたＣＤ−ＤＥＴＡ）を使用して収集したデータを示す。これらのデータは、ＣＤ−ＤＥＴＡ単独と比較して、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ官能化分子の抗菌効果の実質的な増加を示す。細菌細胞生存率を１０３〜１０４の範囲まで低減するのに必要なＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯの濃度は、ＣＤ−ＤＥＴＡよりも４倍超より少なかった。有利なことに、いくつかの実施形態では、官能化ＮＯ放出性ＣＤは、非ＮＯ放出性化合物よりも低い濃度で（それにより副作用のリスクを低減して）所望の程度の抗菌活性を達成することができる。モルベースでは、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯは、抗菌剤としてＤＥＴＡよりもはるかに有効であった。例えば、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯは、ＤＥＴＡの約１０倍の分子量を有するが、それらのＭＢＣ４時間値は、同様の濃度で同様である。サンプルの最小殺菌濃度を、表３に示す。
【表４】
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【０３３６】
図２１ｅは、哺乳動物細胞に対する細胞毒性を示す。このデータから、ＤＥＴＡ／ＮＯは、細胞増殖にとっていくらか好ましいようであった。これは、低濃度で増殖性であり、高濃度で細胞毒性であるＮＯの存在に起因した。細菌の場合、ＮＯの添加は、低濃度では殺菌性がより高く、高濃度では殺菌性がより低い。ＤＥＴＡをＣＤにカップリングすると、この組み合わせは、ＤＥＴＡよりも細胞毒性がより低く、殺菌力がより低い。ＮＯをＣＤ−ＤＥＴＡに添加すると、負荷していないＣＤ−ＤＥＴＡと同様の細胞毒性を有する高度に殺菌性の化合物がもたらされる。このデータはまた、ポリアミンの細胞毒性がＣＤへのカップリングによって低減され得ることも示す。
【０３３７】
驚くべきことに、ＣＤを添加することで、単に溶液に添加しただけでも、負荷ＮＯの増殖効果を高めるようであることもまた見出された。「疎性」ＣＤの添加は、哺乳動物細胞を保護し、細菌を損傷するようである。注目すべきことに、全ての組成物が、データの収集に十分溶解性であったわけではない。例えば、ＤＥＴＡ／ＮＯとＣＤとの混合物は、未修飾ＣＤが低い水溶性を有したため、１：１のモル比でしか行うことができなかった。ＤＥＴＡ／ＮＯは、細胞増殖にとってより好ましい。ＣＤを伴う低濃度のＤＥＴＡ／ＮＯもまた、細胞増殖にとって好ましい。ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯは、最大（少なくとも）４ｍｇ／ｍＬまで非毒性である。濃度を４ｍｇ／ｍＬに増加させると、ＤＥＴＡは、毒性である。
【０３３８】
この研究では、制御可能なＮＯ貯蔵量および調整可能なＮＯ動態を有する生体適合性Ｎ−ジアゼニウムジオレート修飾シクロデキストリン誘導体が報告された。新たな抗菌剤としてのＮＯ放出性ＣＤ誘導体の有用性が、総ＮＯ貯蔵量および外部末端機能の系統的研究により実証された。概して、高いＮＯ貯蔵量を有するＮＯ放出性ＣＤ誘導体は、同じ末端基で殺菌能力の増加を示す。第一級アミン末端ＮＯ放出性ＣＤ誘導体もまた、同様のＮＯ合計で抗菌活性の強化を示す。これらの新たなＮＯ放出性ＣＤ誘導体のほとんどは、殺菌用量で哺乳動物細胞に対して非毒性である。
【０３３９】
一連の第二級アミン修飾シクロデキストリン（ＣＤ）誘導体を、多様な外部末端基（すなわち、ヒドロキシル、メチル、メトキシル、および第一級アミン）で合成した。その後、アルカリ条件下で一酸化窒素（ＮＯ）ガスと反応させることにより、Ｎ−ジアゼニウムジオレート修飾ＣＤ誘導体を生成した。ＮＯ供与体周辺の第二級アミン前駆体および官能基の両方の量を制御することによって、調整可能なＮＯペイロード（例えば、約０．６〜２．４μｍｏｌ／ｍｇ）および放出半減期（例えば、約０．７〜４．２時間）を達成した。これらのＮＯ放出性シクロデキストリン誘導体の殺菌作用を、ＮＯペイロードおよび外部修飾の両方に依存することが判明している抗菌活性を有するグラム陰性病原体であるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して評価した。高密度のＮＯ供与体または第一級アミンを含有する材料は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを根絶する最大の能力を示した。調製した材料のうち、第一級アミン末端七置換ＣＤ誘導体のみが、哺乳動物Ｌ９２９マウス線維芽細胞に対する毒性を示した。
【０３４０】
実施例５
ＮＯ送達を容易にするための外部修飾とは別に、シクロデキストリン誘導体の内部空洞は、疎水性薬物の担体として用いることができる。いくつかの実施形態によれば、薬物を有するＮＯの送達は、薬物単独の必要な治療濃度を減少させるのに有効である。これを念頭に置いて、ＣＤ−ＮＯＮＯエートがＮＯおよび疎水性薬物の両方を送達する能力を調査した。概念実証として、プロメタジン（ＰＭ）を、モデル疎水性薬物として選択した。ＰＭは、制吐薬および乗り物酔いの治療薬として使用される神経遮断媒介薬である。それはまた、抗菌剤としても適応外使用されている。ＣＤは、ＰＭの効果的な担体として使用することができ、水溶性および耐容性の両方を強化する（図２２）。ＰＭ、ＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡとの錯体、およびＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯとの錯体の抗菌作用を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して調査した。表４および図２４ｂに示されるように、ＰＭのＭＢＣ４時間は、ＣＤ−ＤＥＴＡ内に被包した場合でも１００μｇ／ｍＬであった。ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯを使用して、ＮＯおよびＰＭを同時送達すると、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する有意な相乗活性がもたらされ、ＰＭのＭＢＣ４時間が１００から４０μｇ／ｍＬに減少した。ＣＤ−ＤＥＴＡは、ＰＭと１：１のモル比で包括錯体を形成するため（図２３）、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯの対応する濃度は、１６２μｇ／ｍＬであった。ＣＤ−ＤＥＴＡの細菌分解は、ＣＤキャッピング銀ナノ粒子と同様の様式で、抗菌作用を開始する被包されたＰＭの放出を促進する可能性が高い。注目すべきことに、ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯのＭＢＣ４時間値はそれぞれ、８ｍｇ／ｍＬおよび２５０μｇ／ｍＬであった。これらのデータを比較すると、ＮＯおよびＰＭの併用送達は、各薬物に必要なＭＢＣを減少させ、薬物の耐用性にとって潜在的な利点があり、臨床的に潜在的な副作用を回避／低減する。Ｌ９２９マウス線維芽細胞をそれぞれのＭＢＣ４時間（細菌根絶）濃度に曝露することによって、ＰＭ、ＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡとの錯体、およびＰＭとＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯとの錯体の細胞毒性を評価した。図２４ｃに示されるように、１００μｇ／ｍＬのＰＭは、大部分のマウス線維芽細胞に対して毒性であった。対照的に、ＣＤ−ＤＥＴＡを使用して、ＰＭを送達した場合、より低い濃度のＰＭおよびＣＤ誘導体中へのその単離の両方の結果として、細胞生存率は、３１％であった。（ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯを介した）ＮＯおよびＰＭの同時送達は、最小の細胞毒性（５２％の生存率）をもたらし、ＮＯとの同時送達の効果の強化を明解に実証した。
【表５】
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【０３４１】
本明細書では、ＮＯ供与体前駆体構造および修飾程度に基づく調整可能なＮＯペイロードおよびＮＯ放出動態を有する、Ｎジアゼニウムジオレート修飾シクロデキストリン誘導体の合成が報告されている。Ｎ−ジアゼニウムジオレート前駆体で完全に修飾されたＣＤ誘導体は、末端基の修飾にかかわらず、有意なＮＯペイロードおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する殺菌作用をもたらした。第一級アミン末端ＣＤ誘導体の抗菌活性は、等価のＮＯペイロードのいかなる他の末端基官能化よりも大きいことが判明しており、これは、正の電荷、および負に帯電した細菌とのより大きな細菌会合を容易にする後続の能力に一部起因した。多くのＣＤ−ＮＯＮＯエートは、それらの殺菌用量でＬ９２９マウス線維芽細胞に対して非毒性である。ＰＭ／ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯを介したＮＯとプロメタジンとの組み合わせ作用は、同じ錯体からの別の薬物とともにＮＯを同時送達する可能性を実証する。ＮＯ供与体修飾ＣＤは、疎水性薬物であるプロメタジンを送達することができたため、これは、二重薬物放出性治療薬としての可能性を実証した。
【０３４２】
実施例６
追加の研究を行って、健康な組織（ｐＨ７．４）および腫瘍の微小環境（ｐＨ５．４）のものと一致する条件下での、β−シクロデキストリンからのＮＯ放出特性を調査した。これらの研究はまた、放出動態を変化させる２つの修飾（ＮＯ合計を変化させる一置換および七置換）を有するＡ５４９肺癌細胞を使用して、抗癌作用に対するＮＯ放出特性の役割も評価した。この研究はまた、各治療薬と個々に比較した、組み合わせ治療薬（ＤＯＸを有する一酸化窒素放出性ＣＤ）の有効性も評価した。この研究は、ＮＯ放出性β−シクロデキストリンにおけるドキソルビシンの被包を介して、有効な標的化された二重作用性肺癌治療薬を調製することができることを実証する。
【０３４３】
ＮＯ放出性ＣＤの合成を、図２５に示す。表５に示されるように、かつ本明細書の他の場所で説明される技術を使用して、いくつかの異なる官能化ＣＤを調製した。
【表６】
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【０３４４】
表５に示されるように、ＮＯ放出性シクロデキストリンは、健康な組織（ｐＨ７．４）と一致する生理学的条件下で、緩徐で持続的なＮＯ放出を示す。放出は、腫瘍微小環境（ｐＨ５．４）を模倣する条件下でバースト放出プロファイルのものへとシフトし、これは、ＮＯの標的化された放出を示唆する。ＰＡ７を除く全ての修飾（ＰＡ、ＤＥＴＡ、およびＤＥＴＡ７）は、１０分未満のｔ１／２を有する。
【０３４５】
ＭＴＳアッセイを使用して、Ａ５４９ヒト肺癌細胞に対する抗癌可能性を評価した。図２６は、ＣＤ治療の用量応答を示す。全ての細胞機能は、０．１Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨを補正したＲＰＭＩ培地および材料で行った。図２７は、２４時間のＭＴＳアッセイを使用する、Ａ５４９ヒト肺癌細胞に対するＮＯ放出性ＣＤの抗癌作用を示す。表６は、その研究のデータを提供する。
【表７】
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【０３４６】
エラーは、ＩＣ５０の９５％信頼区間を表す。ＮＯを添加すると、ＣＤ−ＰＡ、ＣＤ−ＤＥＴＡ、およびＣＤ−ＤＥＴＡ７のＡ５４９細胞のＩＣ５０が減少することが見出された。このデータは、抗癌作用の強化には高い初期ＮＯ流束が必要であることを裏付けている。ＣＤ−ＤＥＴＡ７対照の足場は、いくらかの細胞毒性を示し、それが約０．２５ｍｇ／ｍＬでＬ９２９の生存率を約２０％低減することが示された。ＣＤ−ＤＥＴＡ７はまた、より高いＮＯ用量も必要とした。ＣＤ−ＤＥＴＡは、ＮＯ対対照のＩＣ５０において大きな違いを示し、最大２ｍｇ／ｍＬまでＬ９２９に対して細胞毒性（＞６０％の生存率）ではなかった。ＣＤ−ＤＥＴＡもまた、ｐＨ５．４と７．４との間の放出動態における大きな違いを示し、ＣＤ−ＰＡよりも高い出発ＮＯ合計を有した。これらの理由から、ＣＤ−ＤＥＴＡを、ＤＯＸ被包のモデルとして選択した。
【０３４７】
図２８は、ＣＤ錯体化ドキソルビシンのモデルを示す。示されるように、適切な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびトリメチルアミン（ＴＥＡ））の存在下で、官能化ＣＤをゲスト分子（例えば、ＤＯＸ）に曝露することによって、ＤＯＸを官能化ＣＤに結合させることができる。あるいは、示されるように、官能化ＣＤを、ゲスト分子との錯体化の前に、ＮＯと結合させてもよい。
【０３４８】
図２９ａおよび２９ｂはそれぞれ、様々な濃度のＤＯＸ（酢酸緩衝液（ｐＨ５．４、１０ｍＭ）中に溶解）、およびλｍａｘ＝４９０ｎｍで測定した吸光度曲線を示す。ＬＯＤが予想値よりも低いため、紫外可視データは、この技術がＤＯＸ放出の分析に適切であることを示す。ＬＤＲは、より低く延長する可能性が高いが、試験される最低較正点によって現在制限されている。検出限界範囲（ＬＤＲ）は、０．００３１〜０．１０ｍｇ  ｍＬ−１であった。ＤＯＸの検出限界（ＬＯＤ）および定量化限界（ＬＯＱ）を、以下に示す。
【数２】
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【数３】
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【０３４９】
図３０ａ〜ｄは、被包されたＤＯＸの特性評価を示す。サンプルを酢酸緩衝液（ｐＨ５．４、１０ｍＭ）中に溶解させ、すぐに分析した。ＣＤ−ＤＥＴＡは、いかなる特徴的なピークも示さない。ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸは、４９０ｎｍでピークを示す。ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯは、２５８ｎｍだけでなく３２６ｎｍでも強いピークを示す。ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸは、２５８ｎｍおよび４９０ｎｍの両方（３２６ｎｍでも）でピークを示す。図３１ａ〜ｂは、ＤＯＸの被包効率決定を決定するためのプロトコルを示す。ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸを、１ｍｇ  ｍＬ−１で３：７のアセトニトリル：水中に溶解させ、０．１Ｍリン酸を使用して、ｐＨを３．０に調整した。サンプルを、３７℃で２４時間インキュベートした。標準物は、３：７のアセトニトリル：水（ｐＨ３．０）中で調製した。吸光度は、λｍａｘ＝４９０ｎｍで測定した。ＬＤＲは、０．００１６〜０．１０ｍｇ  ｍＬ−１であった。ＬＯＤおよびＬＯＱは、以下のとおりである。
【数４】
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【数５】
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【０３５０】
このプロトコルは、ｐＨ５．４の酢酸緩衝液と同様の線形応答を与え、被包効率の計算を可能にした。ＤＯＸは、低ｐＨで迅速に放出され、合計の計算を可能にした。薬物負荷含有量（ＤＬＣ）および薬物負荷効率ＤＬＥは、以下のように計算した。
【数６】
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【数７】
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【０３５１】
負荷含有量および効率を、表７に示す。
【表８】
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【０３５２】
図３２は、ＣＤ−ＤＥＴＡからのＤＯＸのＮＯ放出プロファイルを示す。ＤＯＸ被包プロトコル中にいくらかのＮＯ（約３０％）が失われるが、ｐＨ７．４での放出動態は（示されるように）維持される。ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸの［ＮＯ］ｔは、約０．５μｍｏｌ  ｍｇ−１である。
【０３５３】
実施例７：ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸのインビトロ試験
これは、予言的な実施例である。追加の研究を行って、ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸからおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸからのＤＯＸの放出プロファイルが異なるかどうかを決定する。第１のＤＯＸは、透析チューブ内のＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯに被包されている。２時間間隔で外部溶液から２４時間にわたってアリコートを採取し、紫外可視を介して分析する。分析は、ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸについて、ｐＨ５．４および７．４（ｎ＝３）の両方で行う。健康な組織のｐＨ（７．４）では、ＤＯＸの９５％が、ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯにおいて２時間にわたって保持されることが見出される。同じ期間にわたって、ＮＯの７０％が、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸにおいて保持される。腫瘍組織のｐＨ（５．４）では、ＤＯＸの８０％およびＮＯの９０％が、ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯから２時間にわたって放出されることが見出される。ＣＤ−ＤＥＴＡおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯからのＤＯＸの放出プロファイルは、実質的に同じである。
【０３５４】
次いで、Ａ５４９細胞を使用して、ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸの抗癌能力を試験する。ＩＣ５０  ＣＤ−ＤＥＴＡ−ＤＯＸは、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸのそれの４倍であり、これは、癌の治療でのＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸの相乗効果を実証することが見出される。
【０３５５】
実施例８：ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸのインビボ試験
これは、予言的な実施例である。追加の研究を行って、インビボでの肺癌腫瘍に対するＤＯＸおよびＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸの有効性の違いを決定する。４０〜５０歳の範囲の年齢であり、非小細胞肺癌に罹患している３０人の患者を、１０人のグループ３つに分ける。対照群は、ネブライザーを使用して吸入を介してリポソームＤＯＸを受容し、第１の実験群は、ネブライザーを使用して吸入を介してＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯを受容し、第２の実験群は、ネブライザーを使用して吸入を介してＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ−ＤＯＸを受容する。１２ヶ月間にわたって、癌の進行を、患者群のそれぞれで監視する。対照群では、患者の２０％が寛解しており、４０％のみが腫瘍サイズの低減を示すことが見出される。第１の実験群では、患者の１０％が寛解しており、３０％が腫瘍サイズの低減を示す。第２の実験群では、患者の８０％が寛解しており、残りの２０％が腫瘍サイズの低減を示す。結果は、ＤＯＸまたはＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯ単独に対する、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯおよびＤＯＸの相乗効果を実証する。驚くべきことに、ＣＤ−ＤＥＴＡ／ＮＯはそれ自体、いくらかの抗腫瘍活性を有する。本開示の一実施形態、フローチャート、または実施例に開示または例示されるステップ、プロセス、構造、および／または機器のいずれの任意の部分も、異なる実施形態、フローチャート、または実施例に開示または例示されるステップ、プロセス、構造、および／または機器のいずれかの任意の他の部分と組み合わせること、またはそれとともに（もしくはその代わりに）使用することができる。本明細書で説明される実施形態および実施例は、個別であること、および互いに分離することを意図するものではなない。本開示の特徴の組み合わせ、変動、および他の実装は、本開示の範囲内である。
【０３５６】
本明細書で使用されるとき、「およそ」、「約」、および「実質的に」という用語は、所望の機能を依然として行うか、または所望の結果を達成する、定義された量に近い量を表す。例えば、いくつかの実施形態では、文脈が指示し得るように、「およそ」、「約」、および「実質的に」という用語は、定義された量の１０％以下の範囲内の量を指し得る。本明細書で使用されるとき、「概して」という用語は、特定の値、量、または特徴を主に含むか、またはそれに向かう傾向がある、値、量、または特徴を表す。
【０３５７】
いくつかの実施形態は、添付の図面に関連して説明されている。さらに、動作は、特定の順序で、図面に示されるか、または本明細書に説明され得るが、そのような動作は、望ましい結果を達成するために、示される特定の順序または連続した順序で行われる必要も、全ての動作が行われる必要もない。示されていない、または説明されていない他の動作が、例示的な方法およびプロセスに組み込まれてもよい。例えば、１つ以上の追加の動作が、説明される動作のいずれかの前、その後、それと同時に、またはそれらの間に行われてもよい。加えて、他の実装では、動作は、並べ替えたり、再配列したりしてもよい。
【０３５８】
本明細書で使用される条件付き言語、中でも特に、「し得る（ｃａｎ）」、「し得る（ｃｏｕｌｄ）」、「してもよい（ｍｉｇｈｔ）」、「してもよい（ｍａｙ）」、「例えば」などは概して、別途具体的に定義されない限り、または別途使用される文脈で理解されていない限り、特定の実施形態が特定の特徴、要素、および／またはステップを含むが、他の実施形態はそれを含まないことを伝えることが意図される。したがって、そのような条件付き言語は概して、特徴、要素、および／もしくはステップが、１つ以上の実施形態のために任意の方法で必要とされること、または１つ以上の実施形態が、著者の入力もしくは促しの有無にかかわらず、これらの特徴、要素、および／もしくはステップが特定の実施形態に含まれるかもしくは特定の実施形態で行われるかどうかを決定するための論理を必然的に含むことを暗示することが意図される。「備える」、「含む」、「有する」などの用語は、同義であり、包括的に、制限のない様式で使用され、追加の要素、特徴、措置、操作などを除外しない。また、「または」という用語は、その包括的な意味で使用され（その排他的な意味では使用されず）、例えば、要素の一覧を接続するために使用される場合、「または」という用語は、一覧にある要素のうちの１つ、いくつか、または全てを意味する。
【０３５９】
「Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つ」などの接続言語は、別段具体的に定義されない限り、ある項目、用語などがＸ、Ｙ、またはＺのいずれであってもよいことを伝えるために概して使用される文脈で、別の方法で理解される。したがって、そのような接続言語は概して、特定の実施形態が少なくとも１つのＸ、少なくとも１つのＹ、および少なくとも１つのＺの存在を必要とすることを暗示することを意図するものではない。
【０３６０】
さらに、例示的な実施形態を説明してきたが、等価の要素、修正、省略、および／または組み合わせを有する任意の実施形態もまた、本開示の範囲内である。さらに、特定の態様、利点、および新規の特徴が本明細書で説明されているが、必ずしも全てのそのような利点が、任意の特定の実施形態に従って達成され得るとは限らない。例えば、本開示の範囲内のいくつかの実施形態は、本明細書で教示または示唆される他の利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示される１つの利点または１群の利点を達成する。さらに、いくつかの実施形態は、本明細書で教示または示唆されるものとは異なる利点を達成し得る。
【０３６１】
要約すると、抗菌化合物の様々な実施形態および実施例が開示されている。本開示は、具体的に開示された実施形態および実施例を超えて、他の代替的な実施形態および／または実施形態の他の用途、ならびに特定の修正およびそれらの均等物に及ぶ。さらに、本開示は、本開示の実施形態の様々な特徴および態様を、互いに組み合わせてもよいこと、または互いに置き換えてもよいことを明確に企図する。したがって、本開示の範囲は、上記の特定の本開示の実施形態によって限定されるべきではなく、特許請求の範囲の公正な閲読によって決定されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
2021515083.tif 000190
【図２０Ｂ】
2021515083.tif 000191
【図２０Ｃ】
2021515083.tif 000192
【図２０Ｄ】
2021515083.tif 000193
【図２０Ｅ】
2021515083.tif 000194
【図２１Ａ】
2021515083.tif 000195
【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
2021515083.tif 000198
【図２１Ｅ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
2021515083.tif 000202
【図２３Ｂ】
2021515083.tif 000203
【図２３Ｃ】
2021515083.tif 000204
【図２３Ｄ】
2021515083.tif 000205
【図２３Ｅ】
2021515083.tif 000206
【図２３Ｆ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
2021515083.tif 000213
【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
2021515083.tif 000219
【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
2021515083.tif 000221
【図３０Ｂ】
2021515083.tif 000222
【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３１Ａ】
2021515083.tif 000225
【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
2021515083.tif 000228
【国際調査報告】
2021515083.tif 000229
2021515083.tif 000230
2021515083.tif 000231
2021515083.tif 000232