(57)【要約】インスリン製剤などの物質を患者に送達するための送達デバイスは、インスリン製剤を包含する貯蔵容器、制御された基本流速またはボーラス流量でインスリン製剤を患者に送達するために、インスリン製剤を患者に注射するための流体経路によって貯蔵容器に接続された送達部材を含んでいる。送達デバイスは、物質を患者に送達するためのポンプ機構を有してもよい。活性炭吸着剤または活性炭は、患者に送達する前に、インスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも一部分を除去するために、貯蔵容器と送達部材との間の流体経路に配置されている。インスリン製剤を患者に送達する方法は、処理されたインスリン製剤を患者に導入する前に、インスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも一部分を除去するべく、インスリン製剤を活性炭または活性炭吸着剤と接触させるステップを含んでいる。
2021521988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質を患者に送達するための送達デバイスであって、
物質を包含する貯蔵容器、
患者に注射するための流体経路によって前記貯蔵容器に接続された送達部材、および
前記貯蔵容器と前記送達部材との間の前記流体経路に配置され、患者に送達する前に前記物質から選択された化合物を除去するための活性炭吸着剤、
を備えることを特徴とする送達デバイス。
【請求項２】
送達部材は、カテーテルまたはカニューレを備えることを特徴とする請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項３】
前記送達デバイスは、ペンニードルアセンブリ、注入セット、カテーテル、および前記活性炭吸着剤を含むパッチポンプからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項４】
前記物質は、フェノール安定剤を包含しているインスリン製剤を含み、前記活性炭吸着剤は、患者に送達する前に、前記インスリン製剤から前記フェノール安定剤を除去するように適合されていることを特徴とする請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項５】
前記活性炭吸着剤は、前記活性炭吸収剤を通過する前記インスリン製剤が、患者への注射前に実質的に変性または効力の喪失を得ないように、前記送達部材内において滞留時間を有する場合、前記送達部材に対して配置されていることを特徴とする請求項４に記載の送達デバイス。
【請求項６】
前記活性炭吸着剤は、リン酸処理された活性炭吸着剤を含むことを特徴とする請求項４に記載の送達デバイス。
【請求項７】
前記貯蔵容器と前記送達部材との間の前記流体経路に配置された前記活性炭吸着剤を包含するカートリッジをさらに備え、前記カートリッジは、インスリンから所定量のフェノールおよび／またはｍ−クレゾールを除去するべく、インスリンと前記活性炭との接触時間を提供するための構成を有していることを特徴とする請求項６に記載の送達デバイス。
【請求項８】
前記送達デバイスは、
ペン本体、インスリンを包含し前記貯蔵容器を画定するインスリンカートリッジ、および前記送達部材を画定するカニューレを有しているペンニードルを含むペンニードルアセンブリを備え、および
前記ペン本体は、前記インスリンカートリッジと前記ペンニードルとの間の流路に配向され前記活性炭吸着剤を包含する吸着剤カートリッジを含んでいることを特徴とする請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項９】
前記物質は、フェノール安定剤を含むインスリン製剤を含み、および
前記送達デバイスは、前記流体経路を介して前記インスリン製剤を導き、そして前記送達部材は処理されたインスリン製剤を患者に送達するためのカテーテルを含んでいることを特徴とする請求項１に記載の送達デバイス。
【請求項１０】
前記活性炭吸着剤は、未処理のインスリンと比較して、少なくとも約７３％のインスリン効力を維持しながら少なくとも４日の期間にわたって、前記インスリン製剤から少なくとも約６０重量％のフェノール安定剤を除去する量で含まれていることを特徴とする請求項９に記載の送達デバイス。
【請求項１１】
前記送達デバイスは、所定の期間、前記インスリン製剤の連続的かつ制御された送達を提供し、および
前記活性炭吸収剤は、前記インスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも約６０重量％を除去する量で含まれており、および
前記インスリン製剤は、約７日後に少なくとも約７３％のインスリン効力を示す前記注入セットから送達されることを特徴とする請求項９に記載の送達デバイス。
【請求項１２】
前記フェノール安定剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の送達デバイス。
【請求項１３】
インスリン製剤を患者に送達するための送達デバイスであって、前記送達デバイスは、
インスリン製剤を包含する貯蔵容器であって、前記インスリン製剤は、前記インスリン製剤を安定化する量のフェノール安定剤を含んでいる貯蔵容器、
インスリン製剤を患者に送達するための流体経路によって、前記貯蔵容器と流体連通している送達部材、
制御された基本流速で貯蔵容器から患者にインスリン製剤を送達するためのポンプ機構、および
前記貯蔵容器と前記送達部材との間の流体経路内に配置され、患者への送達の前に、インスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも一部分を除去する活性炭吸収剤、
を備えることを特徴とする送達デバイス。
【請求項１４】
前記送達デバイスは、ペン本体を有するペンニードル送達デバイス、前記ペン本体の出口に結合された前記活性炭吸着剤を包含するカートリッジ、および前記送達部材を画定し、前記カートリッジの出口に結合されるカニューレを有するペンニードル、を備えることを特徴とする請求項１３に記載の送達デバイス。
【請求項１５】
前記送達デバイスは、インスリンを患者に導入するためのカテーテルを含んでいることを特徴とする請求項１３に記載の送達デバイス。
【請求項１６】
前記活性炭は、リン酸活性化炭からなることを特徴とする請求項１３に記載の送達デバイス。
【請求項１７】
インスリン製剤を患者に導入し、且つ送達部位での刺激を抑制する方法であって、
処理されたインスリン製剤を得るために、インスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも一部分を除去するべく、活性炭吸着剤を介してインスリン製剤を向けること、および
未処理のインスリンの濃度および送達部位での刺激を抑制するための前記フェノール安定剤の低下された濃度に対して前記処理済みインスリン製剤の少なくとも約７３％のインスリン効力を提供するために、前記処理済みのインスリン製剤を時間内に患者に導入すること、
を備えていることを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記インスリン製剤は、インスリン送達デバイスによって前記患者に導入され、
前記インスリン送達デバイスは、
前記インスリン製剤を包含している貯蔵容器、および流体の流路によって前記貯蔵容器に接続される注射部材、
前記流体の流路に配置された活性炭吸着剤、および
処理されたインスリン製剤を得るために、インスリン製剤を貯蔵容器から活性炭吸着剤に接触させるように向ける分配機構、を含み、そして前記方法は、
処理されたインスリン製剤を注射部材に向けること、および
処理された製剤を患者に導入すること、
を備えることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記フェノール安定剤は、フェノール、ｍ−クレゾールおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１８年４月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６６３，６０５号の優先権を主張し、その全範囲が参照によって組み込まれている。
【０００２】
本発明は、一般に、物質を患者に送達し、および患者に送達する前に物質から選択された化合物を濾過または除去する送達デバイスに関する。送達デバイスは、患者に注射する直前に物質から選択された化合物を除去するために、カニューレまたはカテーテルなどの送達部材の上流に配置された吸着材料を含んでいる。一実施形態における送達デバイスは、デバイスが、患者に導入する前に安定剤および／または選択された化合物をインスリン製剤から除去するための吸着剤と関連する場合、制御された用量のインスリン製剤を送達するのに適している。
【背景技術】
【０００３】
インスリンおよび他の注射可能な薬物は、一般に、薬物送達ペンでもって送達され、そのために、薬物容器へのアクセスを容易にし、容器からニードルを通っての患者への流体の流出を許容するべく、使い捨てのペンニードルハブがペンに取り付けられている。
【０００４】
薬物および薬剤には、薬物または薬剤の貯蔵寿命を延ばすために防腐剤および／または安定剤が含まれていることがよくある。例えば、インスリンには、安定剤としてフェノールおよび／またはｍ−クレゾールが含まれていることがよくある。これらの安定剤は、注射部位に、刺激、炎症、瘢痕、脂肪肥大などの副作用を引き起こすことがよくある。
【０００５】
物質を患者に分配する様々なペンニードル送達デバイスが当該技術分野で知られている。送達デバイスは、患者に挿入するためのハブの患者端から延びているカニューレまたはニードルを有する使い捨てニードルハブを、しばしば、使用している。ハブの非患者端は、物質を患者に送達するためのペン送達デバイスに結合されている。
【０００６】
ニードルハブアセンブリは、多くの場合、いくつかの緩いニードルハブを包含する容器にパッケージされている。ニードルハブは、パッケージから選択され、患者に注射するためにペンニードル送達デバイスに取り付けられ、その後、廃棄されるべく取り外される。ニードルハブのパッケージは、ニードルハブを囲む外側カバーと、ニードルハブが取り外され得るようにキャビティを開くべく、外側カバーから剥がされる取り外し可能なシールとを含んでいる。ニードルハブは、送達デバイスにねじ込まれるねじ付きの非患者端を有してもよい。ニードルハブが取り付けられた送達デバイスは、その後、外側カバーから取り外される。内側のニードルシールドは、デバイスが使用できるようになるまでカニューレを覆うべく、ニードルハブに取り付けられている。シールドは、物質を患者に送達するために使用するカニューレを露出させるべく取り外される。使用後、ニードルハブは、露出されたカニューレを囲むべく外側カバーに挿入して戻されてもよい。ペン送達デバイスは、ニードルハブから分離し、ニードルハブを外側カバーに残している。以前の送達デバイスは、一般に、貯蔵容器または供給物から直接にインスリンを送達するのに適している。
【０００７】
既存のペンニードルアセンブリは、マーシュらへの特許文献１およびＲ．マーシュへの特許文献２に開示されており、その両方の内容全体が、この目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２２９５６２号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１４９９２４号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１７／００２８１２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以前のデバイスは、意図された用途に適していたが、注射部位での刺激と炎症を軽減するために、改善された送達デバイスに対する業界の継続的なニーズが存している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、薬物または薬剤を患者に送達するための送達デバイスに関する。送達デバイスは、物質を患者に送達するためのカニューレまたはカテーテルを有する注射または注入デバイスであってもよい。送達デバイスは、インスリンを患者に導入する直前に、インスリン製剤を処理するのに特に適している。
【００１１】
送達デバイスは、薬剤、薬物、または調剤を患者に送達する前に、選択された物質または化合物を、薬剤、薬物、または調剤から除去することができるフィルターおよび／または吸着剤と組み合わせて使用される。一実施形態では、フィルターまたは吸着剤は、送達デバイスに取り付けられ、および／または薬剤を患者に導入する前に薬剤の流路に配置される別個のユニットである。他の実施形態では、吸着剤は、薬剤が患者への送達時に吸着剤を通過するデバイスに組み込まれている。
【００１２】
一実施形態では、送達デバイスは、インスリン、薬剤、薬物または調剤などの物質を、制御された速度および投与量で患者に注射することができ、これは、数日の長期間にわたって行うことができる。送達デバイスの例は、ペンニードル、注入セット、パッチポンプ、カテーテル、または薬物、特にインスリンを単位用量または持続的連続送達で患者に導入するのに適した他の送達デバイスを含んでいる。送達デバイスは、物質がフィルターおよび／または吸着剤を通過して、患者に導入される直前に、物質から選択された化合物または材料を除去するように構成されている。一実施形態では、送達デバイスは、ニードル、カニューレ、またはカテーテルなどの注射部材を含み、吸着剤またはフィルターは、注射部材の上流に方向付けられて、インスリン、薬剤、薬物、または調剤を、注射部材に送達する前、および患者に注射する前に、濾過および処理する。
【００１３】
送達デバイスの一態様は、患者への使用および送達前に、選択された容量の物質を貯蔵することができる貯蔵容器を提供する。送達デバイスは、患者に導入する前に、物質の投与量から選択された物質および化合物を除去することができる。一実施形態における送達デバイスは、貯蔵容器に貯蔵されている物質が患者への送達の準備ができるまで、吸着剤と接触しないように、貯蔵容器とは別のユニットであるフィルターまたは吸着剤を含んでいる。
【００１４】
一実施形態における送達デバイスは、物質が数日の長期間にわたって貯蔵容器から分配されるとき、および患者に導入される前に、物質を処理するために、フィルターまたは吸着部材に接続されている。物質は、選択された化合物を物質から除去するため、貯蔵容器から分配された後、および物質を送達部材に供給する前に、吸着剤と接触する。
【００１５】
一実施形態において、送達デバイスは、貯蔵容器と注射部材との間に配置された吸着剤を含んでいる。送達デバイスは、ポンプまたは他の分配機構、インスリンの貯蔵容器、およびインスリンを患者に送達するためのカテーテルまたはカニューレを有するインスリン送達用の注入セットであってもよい。吸着剤は、カテーテルに供給して患者に送達する直前にインスリンを処理するために、カテーテルの上流の流体経路に配置されている。吸収剤は、選択された化合物がインスリンから除去される流路内の点とインスリンが患者に導入される時間との間の時間を制限するために、カテーテルの可能な限り近くに配置されてもよい。吸着剤をカテーテルの近くに配置することは、アセンブリに残っている処理済みインスリンの量を制限する。
【００１６】
別の実施形態では、送達デバイスは、インスリンおよび分配機構を包含するカートリッジを有するペンニードルアセンブリである。ニードルハブおよびニードルを有するペンニードルは、インスリンを患者に注射するためのペンニードルアセンブリに取り付けられる。吸着剤は、インスリンが患者に送達されるときにインスリンを処理するために、カートリッジとペンニードルとの間の流路に設けられている。
【００１７】
一実施形態における送達デバイスは、注入セット、ペンニードルアセンブリ、パッチポンプ、カテーテル、または制御された投与量で患者にインスリンを送達するための他の送達機構などのインスリン送達デバイスである。吸着剤を含んでいるカートリッジは、患者に送達される物質の流路内の送達デバイスに接続されている。カートリッジは、送達デバイス用のカニューレまたはカテーテルの上流のインスリン流体の流路内に配置されている。代替として、吸着剤を包含するカートリッジは、カートリッジから分配されたインスリンが吸着剤を通過し、その後、患者に送達する前にペンニードルを通るペンニードルアセンブリに設けられてもよい。他の実施形態において、吸着剤は、インスリンがカートリッジからペンニードルに分配されるときに、インスリンが吸着剤を通過するカートリッジまたはカートリッジの出口に組み込まれてもよい。
【００１８】
別の実施形態における送達デバイスは、制御された且つ連続する送達でインスリンを患者に送達するために、ポンプ機構から患者に配置するためのカテーテルまたはカニューレにまで延在する供給チューブ、または他の流体接続を有する注入ポンプであってもよい。吸着剤を包含するカートリッジは、インスリンが、送達および患者への注入中に吸着剤を通過するように、カテーテルの上流でカテーテルまたはカニューレのすぐ近くに配置されている。
【００１９】
一実施形態において、送達される薬物は、インスリンの貯蔵寿命を延ばすために存在する安定剤および／または保存剤を包含する速効型インスリン製剤などのインスリン製剤である。防腐剤の例は、フェノール、ｍ−クレゾール、およびそれらの混合物などの安定化フェノール化合物である。吸着剤は、インスリン製剤を吸着剤の床または吸着剤を包含しているカートリッジを通過させることにより、インスリン溶液からフェノールおよびｍ−クレゾールの少なくとも一部分を除去することができる。吸収剤は、インスリン中のフェノール安定剤の存在によって通常引き起こされる注射部位での刺激を低減するのに十分な量のフェノール安定剤を除去する量で使用される。吸着剤は、インスリンの有効性や効力を低下させることなく、フェノール安定剤、特にｍ−クレゾールに対して選択的である。送達部位で組織に接触するインスリン中のフェノール安定剤の濃度または量を減らすことは、注入部位でのインスリンの吸収を改善し、そして炎症を減少させる。
【００２０】
一実施形態では、吸着剤は、患者への送達時のインスリン溶液の有効性または効力を低下させることなく、インスリン溶液を吸着剤と接触させることによって、フェノールおよびｍ−クレゾールを効果的に吸着することができる活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）または活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）である。リン酸処理活性炭などの酸活性炭は、インスリンの効力を大幅に低下させることなく、インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを吸着して除去するのに特に適している。ｐＨ  ６．７のリン酸によって化学的に活性化される活性炭は、インスリンからフェノールおよび／またはｍ−クレゾールを選択的に除去するのに効果的である。
【００２１】
吸着剤は、患者への導入時または導入直前にインスリン製剤に接触するべく、送達または注射デバイスに対して配置されている。吸着剤は、インスリンの有効性を低下させることなく、インスリンから所望の量のフェノール安定剤を除去するのに十分なインスリンとの接触時間を提供する量で含まれている。一実施形態では、吸着剤は、カテーテルまたはカニューレなどの注射部材またはその近くに配置され、その結果、吸着剤の下流で得られる処理済みインスリンの滞留時間は、患者に送達されるインスリンの劣化、変性、または効力の喪失を最小限に抑えるべく十分に短い。吸収剤は、ある量のフェノール化合物を除去して、送達部位での炎症または刺激を軽減または抑制し、患者による吸収を改善する。
【００２２】
使用の準備ができるまで薬物を貯蔵するための貯蔵容器または区画を有する送達デバイスを提供することによって、インスリン溶液などの薬物を患者に送達するための方法もまた提供されている。送達デバイスは、インスリンを分配するための分配機構と、インスリンを患者に導入するための注射部材とを含んでいる。活性炭などの吸着剤は、貯蔵容器と注入部材の間に配置されている。インスリンは、注射部材に導入され、患者への注射の直前にインスリンを吸着剤に通してインスリンから安定剤を除去することにより、貯蔵容器から患者に送達される。
【００２３】
デバイスの目的、利点、および特徴は、添付の図面と併せて、本発明の例示的な実施形態を開示する以下の詳細な説明から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明の様々な実施形態の上記の利点および他の利点は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明および添付の図からより明らかになるであろう。
【図１】図１は、一実施形態におけるペンニードルアセンブリの立面図である。
【図２】図２は、図１のペンニードルの断面図である。
【図３】図３は、図１のカートリッジの断面図である。
【図４】図４は、吸着剤を含んでいる。ペンニードルの断面図である。
【図５】図５は、一実施形態におけるカテーテルアセンブリの頂面図である。
【図６】図６は、図５のカテーテルアセンブリの側面図である。
【図７】図７は、図５のカートリッジの断面図である。
【図８】図８は、さらなる実施形態における注入セットの斜視図である。
【図９】図９は、さらなる実施形態における注入セットの分解図である。
【図１０】図１０は、図９のカートリッジの断面図である。
【図１１】図１１は、別の実施形態におけるパッチポンプの分解図である。
【図１２】図１２は、基本サンプルの吸着剤１５ｍｇで処理した後に残っているｍ−クレゾールの量を示す図表である。
【図１３】図１３は、ボーラスサンプルの吸着剤で処理した後に残っているｍ−クレゾールの量を示す図表である。
【図１４】図１４は、基本サンプルの吸着剤２．５ｍｇで処理した後に残っているｍ−クレゾールの量を示す図表である。
【図１５】図１５は、ボーラスサンプルの吸着剤で処理した後に残っているｍ−クレゾールの量を示す図表である。
【図１６】図１６は、サンプルからのフェノールとｍ−クレゾールの除去およびサンプル中のインスリンの量を示す図表である。
【００２５】
図面全体を通して、同様の参照番号は、同様の部品、構成要素、および構造を指していると理解される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、インスリン、薬剤、または薬物などの物質を患者に送達し、選択された化合物または物質を、患者に送達する前にインスリン、薬剤、または薬物から除去する送達デバイスおよび方法に関する。
【００２７】
送達デバイスおよび方法は、安定剤または防腐剤の少なくとも一部が患者に送達する前にインスリンから除去される場合、安定剤または防腐剤を含んでいるインスリンを送達する際に使用するのに特に適している。インスリン製剤を患者に導入するための送達デバイスは、患者に導入する前にインスリン製剤と接触する吸着材料と関連して使用される。一実施形態において、送達または注射部位での刺激および炎症を低減または最小化する方法は、インスリン製剤中のフェノールおよび／またはｍ−クレゾールなどの安定剤の量を、患者に導入する前に低減することによって達成される。処理されたインスリンが、変性またはインスリン効力の喪失を防ぐために一定期間内に患者に導入される場合、インスリンは吸着剤で処理され、フェノールおよび／またはｍ−クレゾールの少なくとも一部が除去される。
【００２８】
同様の参照番号が、全体を通して同様の要素を指している添付の図面に示されている、本発明の実施形態が参照される。本明細書に記載の実施形態は、図面を参照することにより、本発明を例示するが、これに限定されない。例示的な実施形態は、別個の説明で図示されているが、これらの実施形態の個々の特徴および構造は、使用者の治療上の必要性を満たすために、任意の数の方法で組み合わせることができる。
【００２９】
この開示は、その適用において、以下の説明に記載されているか、または図面に示されている構成要素の詳細および構成に限定されない。本明細書の実施形態は、様々な方法で修正、実施、または実行することができる。また、本明細書で使用される言葉遣いおよび用語は、説明を目的とするものであり、限定的なものと見なされるべきではないことが理解されよう。本明細書において「含んでいる」、「備えている」、または「有している」およびそれらの変形の使用は、その後に記載される項目およびそれらの同等物、ならびに追加の項目を包含することを意味する。他に限定されていない限り、「接続された」、「結合された」および「取り付けられた」という用語、およびその変形は広く使用され、直接および間接の接続、結合、および取り付けを包含する。さらに、「接続された」および「結合された」という用語およびそれらの変形は、物理的または機械的な接続または結合に限定されない。さらに、上方、下方、底および頂などの用語は相対的なものであり、図解を助けるためのものであるが、限定するものではない。実施形態は、相互に排他的であることを意図していないので、一実施形態の特徴は、それらが互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。「実質的に」、「約」および「ほぼ」などの程度の用語は、当業者によって、所与の値の周囲および所与の値外の範囲を含んでいる合理的な範囲、例えば、製造、組み立て、および実施形態の使用に関連する一般的な公差を指すと理解される。構造または特性を指す場合の「実質的に」という用語は、大部分または全体の特性を含んでいる。
【００３０】
送達デバイスおよび方法は、ボーラス流れ送達または基本送達によって、インスリン、薬物、薬剤または他の物質などの物質を、患者に送達するために提供されている。一実施形態では、薬物は、インスリン製剤または溶液であり、注射または注入部位で選択され且つ制御された投与量で患者に送達される。
【００３１】
インスリン製剤は、通常、使用の準備ができるまで、インスリン溶液の貯蔵寿命を延ばすための防腐剤および安定剤を含む溶液である。一実施形態における安定剤は、フェノール、ｍ−クレゾールおよびそれらの混合物である。１型糖尿病患者の大多数は、インスリンを毎日複数回注射することで状態を管理している。毎日の注射は、刺激、炎症、瘢痕および脂肪肥大症、ならびにインスリン注射部位または注入部位での、皮下脂肪の蓄積を含む副作用をもたらす。インスリン製剤中のフェノールおよびｍ−クレゾールの存在は、静菌剤として、およびインスリン製剤を安定化させるために効果的である。しかしながら、注射部位または注入部位での反復または持続注射によるインスリン中のフェノールおよびｍ−クレゾールの存在は、患者に炎症および刺激を引き起こし、且つその部位でのインスリン吸収を低下させる可能性がある。
【００３２】
静菌性および安定化因子としてインスリン類似製剤に存在するフェノール賦形剤のｍ−クレゾールおよびフェノールは、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）システムで細胞毒性があり、製剤濃度で局所的に送達されると、有害な組織反応に寄与する。有害な組織反応は、炎症誘発性サイトカインレベルの上昇、および皮下インスリンの薬物動態の変化をもたらす。有害な反応は用量依存的であるため、その結果、インスリン注入デバイスなどでより多くの賦形剤が送達されると、薬物動態は初期値と比較して、ますます変化する。  試験データは、賦形剤によって誘発される炎症のモデルが、インスリンの投与および吸収の経路に悪影響を与えることを示唆している。これは、不十分な順守の問題につながる可能性がある。
【００３３】
送達デバイスおよび方法の１つの特徴は、患者への送達時のインスリンの有効性を妨げることなく、インスリン製剤からフェノール賦形剤を選択的に除去することである。吸着剤として活性炭を使用した実験は、流出するインスリンを製剤濃度に維持しながら、インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを効果的に除去することを示している。フェノール賦形剤の低下された濃度を有し得られた処理済みインスリンは、インスリンの変性または効力の喪失が実質的に起こらない時間内に、患者に送達される。一実施形態では、吸着剤は、フェノール性賦形剤のみを除去するように選択されている。
【００３４】
吸着剤は、安定剤の少なくとも一部分を除去するために、そして特に、患者に導入する前にインスリン製剤からフェノール安定剤の少なくとも一部分を除去するために、送達デバイスと共に使用される。一実施形態における吸着剤は、製剤が送達または注射デバイスに供給されているときに、インスリン製剤の流路に接続された、またはその中に配置されたチャンバー、容器、またはカートリッジ内に設けられている。他の実施形態では、吸着剤は、送達デバイス内に組み込まれ、インスリン製剤が患者に送達されているときに、インスリン製剤が吸着剤と接触する場所に配置されている。
【００３５】
一実施形態では、吸着剤は、患者への送達時にインスリンの変性または効力の喪失なく送達部位での炎症を抑制するために、選択された量のフェノール安定剤を除去するのに十分な、インスリンへの接触表面積を提供する、顆粒、押し出し、または粉末の形態であってもよい活性炭である。デバイスの現在の説明において、活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）と活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ））という用語は、意味の区別なく使用されている。リン酸活性炭などの酸処理活性炭は、インスリン製剤から、フェノールとｍ−クレゾールを除去するのに特に適している。一実施形態では、活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）は、リン酸で処理することによって得られる化学的に活性な炭素である。活性化は、ｐＨ６．７のリン酸によるものであってもよい。市販のリン酸処理活性炭は、インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを除去するために使用されてもよい。市販の酸処理活性炭の例は、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（キャボット社）から商品名「ＣＮ５−２０」の下に入手できる。活性炭は、注射部位での刺激および炎症を最小限に抑えるのに十分なフェノール化合物の量を除去するために、インスリンとの十分な接触を提供する表面積を有している。
【００３６】
活性炭は、例えば、木材、ココナッツ殻、オリーブピット、泥炭、亜炭、石炭、または他の適切な炭素源、を含む様々な炭素源から得られてもよい。一実施形態における活性化は、有益な多孔性、細孔容積、表面積、表面化学、および細孔サイズ分布を提供するためのリン酸による、化学的活性化によるものである。活性炭は、通常、１，０００  ｍ  2／  ｇを超える表面積を有している。活性炭は、約０．２６〜１．１６  ｃｍ3  ／  ｇ、および一般に、約０．４０〜０．７０  ｃｍ3  ／  ｇの細孔容積を有することができる。他の実施形態では、活性炭は、１５００  ｍ2  ／  ｇ以上の表面積を有することができる。さらなる実施形態では、活性炭は、活性化の方法に応じて、２３００  ｍ2  ／  ｇを超える表面積、および場合によっては、３０００  ｍ2  ／  ｇを超える表面積を有することができる。
【００３７】
吸着剤は、変性することなく且つインスリンの効力を低下させることなく、注射部位での刺激および炎症を低減するために、インスリン製剤に含まれるフェノール、ｍ−クレゾールまたは他の安定剤の所望の量を除去するのに十分な、インスリン製剤との接触時間を提供する量で存在している。吸着剤は、患者に導入する前のインスリン製剤の劣化を制限するために、注射部材または送達部位にできるだけ近い、インスリン製剤の流路に配置されている。
【００３８】
アセンブリ中の活性炭の量は、投与量およびフェノール安定剤の所望の吸着速度をもたらす基本流れまたはボーラス流送達による送達に応じた、インスリンの流速を補完する。一実施形態では、吸着剤の量は、基本流れ速度で、４日後に約９５％のｍ−クレゾールおよび７日後に約６０％の除去を提供する。
【００３９】
図示されている実施形態では、吸着剤は、送達または注射デバイスとは別の容器またはカートリッジに封入されていてもよい。他の実施形態において、吸着剤は、送達デバイス内またはその構要素としてのチャンバー内、または製剤が供給容器から分配されるときにインスリン製剤を処理する供給容器またはカートリッジ内に封入されていてもよい。
【００４０】
一実施形態において、送達デバイスは、図１に図示されているように、ペンニードル送達デバイス１０であり、これは、典型的には、用量ノブ／ボタン、外側スリーブ１２、およびキャップを含んでいる。用量ノブ／ボタンは、使用者が注射されるべき薬剤の投与量を設定することを許容する。外側スリーブ１２は、薬剤を注射するときに使用者によって把持される。キャップは、ペンニードル装置１０をシャツのポケットまたは他の適切な場所にしっかりと保持し、偶発的なニードル損傷からカバー／保護を提供するために、使用者によって使用される。
【００４１】
標準的なペンニードル装置において、投薬および送達機構は、外側スリーブ１２内に見出され、当該技術分野に精通している人々によって理解されているので、ここではより詳細には説明されない。薬剤カートリッジは、通常、既知の取り付け機構によって標準のペンインジェクターハウジングに取り付けられる。薬剤カートリッジ内のプランジャーまたはストッパーの遠位方向への動きにより、薬剤がリザーバーハウジングに押し込まれる。薬剤カートリッジは、隔壁によって密封され、リザーバーまたはハウジング内に配置された隔壁貫通ニードルカニューレによって穿刺される。他の取り付け機構が使用されてもよいが、リザーバーハウジングは、好ましくは薬剤カートリッジにねじ込まれている。ペンニードル送達デバイスは、業界で知られている標準的なペン送達デバイスであってもよく、その結果として、ペンニードル送達デバイスは詳細には示されていない。図２に図示されているようなペンニードルアセンブリ１８は、カニューレ２０を支持するニードルハブ１６、外側カバー２２、および内側シールド２４を含んでいる。保護シール２６は、図２に示すように、ニードルハブおよびカニューレを囲み、清潔で無菌の状態を維持するべく、外側カバーの開放端部に取り付けられている。当該シール２６は、使用中、ニードルハブにアクセスするために、外側カバーから容易に剥がすことができるラベルまたは他の閉鎖部材であってもよい。
【００４２】
図示されている実施形態において、ペンニードル送達デバイス１０には、患者に送達される前にインスリンを処理するべく、活性炭などの吸着剤が備えられている。一実施形態では、フィルタカートリッジ３０が、図１に図示されているように、ペンニードル送達デバイスの中または出口に設けられている。フィルタカートリッジ３０は、送達ペン１０に接続するための入口端部３２を有し、それにより、インスリン製剤が、カートリッジ３０を通過して出口端部３４に至る。カートリッジ３０の入口端部３２は、図３に図示されている送達ペンと接続するための雌ねじ３１を備えた開放端部を有している。出口端部３４は、処理されたインスリンを患者に導入するためのペンニードルハブ１６と結合する雄ねじ４１を備えて構成されている。図示されている実施形態では、出口端部３４は、ニードルハブ１６の雌ねじと螺合するためのねじ付きカップリングを有している。
【００４３】
図３に図示されているように、カートリッジ３０は、所望の量の安定剤、特にフェノール安定剤化合物を除去するのに十分なインスリンとの接触時間を提供する量の吸着剤３５を包含する内部空洞３３を有している。カートリッジは、安定剤化合物を除去しおよびカートリッジ内に残っているインスリンの変性を最小限に抑えるため、注射後の保持容量を制限するべく、インスリンに対する滞留時間を提供するための形状および内部容量を有している。内部空洞３３は、底壁３７と頂壁３９とによって形成されている。底壁３７は、供給リザーバまたは送達ペンのカートリッジから吸着剤３５を包含している空洞にインスリンを運ぶべく、送達ペン内の隔壁を貫通するカニューレ４３を支持している。図示されている実施形態における頂壁３９は、カートリッジを通過するインスリンと患者へ送達するペンニードル１６との間の流体連絡を提供するために、ペンニードル１６のニードル２０の非患者端部を受け入れる隔壁４７を備えた開口部４５を有している。図示されている実施形態では、カートリッジの底壁および頂壁は、カートリッジの本体と一体的に形成されている。他の実施形態において、底壁および頂壁は、別個の構成要素として形成され、カートリッジの本体に取り付けられている。カートリッジは、使用後の廃棄のための単一使用のため、または吸着剤がインスリンの変性または効力の喪失なしにインスリンから安定剤を除去するのに効果的である間の所定の時間の複数使用のために、構築されてもよい。
【００４４】
一実施形態では、カートリッジは、透明であるか、または使用者が使用の前後にカートリッジの内容物を観察することを可能にするのに十分な、透明性を有する観察部分または窓を有している。カートリッジの透明部分は、安定剤が吸着剤によって吸着および除去された後に、変性によって引き起こされるインスリンのフィブリル化または変化を、使用者が視覚化できる位置に配置されている。
【００４５】
カートリッジ３０は、インスリン製剤の投与量と接触し、患者に導入する前に、インスリン製剤から選択された量のフェノール、ｍ−クレゾールまたは他の安定剤を除去するために、一定量の吸着剤を有している。カートリッジ３０は、典型的には、注射部位での炎症および刺激を抑制するために、ペンニードル送達アセンブリ１０の典型的な流速において、インスリン製剤からある量のフェノールおよび／またはｍ−クレゾールを除去する量の活性炭を有している。他の実施形態では、吸着剤は、インスリンがペンニードル１８に供給されるときに、カートリッジからのインスリン製剤が吸着剤を通過する場合、ペンニードル送達デバイスのスリーブ１２内に配置されたカートリッジのチャンバーに含まれる。
【００４６】
図示されている実施形態において、カートリッジ３０は、インスリンの劣化または変性によるインスリン効力の喪失を最小化すべく、フェノールおよび／またはｍ−クレゾール濃度が低減された状態の処理されたインスリンが、患者に導入される前の時間を最小化するために、ペンニードルに対して配置されている。
【００４７】
図３の実施形態におけるカートリッジ３０は、ペンニードル１６および送達ペン１０に結合される別個のユニットである。図４に示されている別の実施形態では、ペンニードル１６は、吸着剤５１を包含している内部のチャンバーすなわち空洞４９を含んでいる。ニードル２０は遠位端部から延在し、空洞４９と連通している。ねじ付き近位端部は、典型的なペンニードルと同様の方法で、送達ペンの隔壁を貫通するニードルを有している。
【００４８】
図５〜７の実施形態においては、送達デバイスは、カテーテルアダプタ４４に接続されたカテーテル４２を含んでいる静脈内カテーテルアセンブリ４０である。カテーテルアダプタ４４は、流体供給チューブ４８に接続するための近位端部４６を有している。
【００４９】
流体供給チューブ４８は、注入ポンプなどの分配部材８４に接続するための、ルアーフィッティングまたは他のねじ式カップリングなどのカップリング５０を含んでいる。他の実施形態において、カップリング５０は、流体密封の嵌め合いを提供する摩擦嵌めまたは干渉嵌めであってもよい。分配部材８４は、インスリン供給体に接続されているか、またはインスリン供給体を含んでいる。
【００５０】
図示されている実施形態では、カテーテルアダプタ４４は、カテーテルアダプタ４４の本体から外向きに突出する翼付き延長部５４を含んでいる。翼付き延長部５４は、カテーテル挿入後にカテーテルアダプタの所望の位置を維持するために、カテーテルアダプタを患者に取り付けるための接着剤を含んでいる。
【００５１】
図５〜７に図示されているように、カートリッジ５２は、カテーテルアダプタ４４の上流およびインスリン供給体の下流の供給チューブ４８に配置されている。カートリッジ５２は、活性炭などの吸着剤を含み、その結果、供給チューブ４８を通して分配される処理されたインスリン製剤は、カテーテル４２に供給されて患者に導入される前に、吸着剤と接触する。図示されている実施形態におけるカートリッジ５２は、処理されたインスリン製剤がカートリッジ５２を出る時と処理されたインスリン製剤が患者に送達される時との間の、処理されたインスリン製剤の滞留時間を最小にするために、カテーテルアダプタ４４に対してできるだけ近くに配置されている。カートリッジ５２は、透明または不透明であってもよい、適切なガラスまたはプラスチックで作られてもよい。一実施形態において、容器は、目視検査によってインスリンのフィブリル化の発生を検出および観察するのに十分な透明である。
【００５２】
図７に図示されているように、カートリッジ５２は、供給チューブ４８に接続される開口部を備える端壁５３および吸着剤５７を取り囲む内部空洞５５を備える本体を有している。図示されている実施形態では、フィルターすなわち多孔質部材５９が、カートリッジ５２内に吸着剤５７を保持するために、カートリッジの開放端部に配置されている。多孔質部材５９は、吸着剤を通るインスリンの流れを抑制し、吸着剤をカテーテル４２に送達する範囲内に吸着剤をカートリッジ内に保持するべく、吸着剤の粒子サイズに対応する細孔サイズを有している。カテーテルアセンブリは、一般に、単一使用のためのユニットとして構築されているので、その結果、使用後にアセンブリ全体が廃棄される。あるいは、カートリッジ５２は、カテーテルが患者に配置されている間に吸着剤の交換または補充を許容するべく、使用後の交換のために、チューブ４８の補完カップリングと結合するために、両端部に適切なカップリングを有することができる。
【００５３】
図８〜１０に図示されているような別の実施形態の送達デバイスは、当該技術分野で知られている注入セット５６である。注入セット５６は、ベース５８と、注入セットを患者に取り付けるための接着剤を有している可撓性パッド６０とを含んでいる。ベース５８は、インスリン製剤を長期間患者に送達するための、当該技術分野で知られているような可撓性カニューレまたは可撓性カテーテルおよび挿入ニードルを支持している。挿入ニードルおよびカテーテルの例は、この目的のために組み込まれている特許文献３に開示されている。注入セットは、典型的には、患者に基本的な流れを提供するべく、同じ注入部位において、数日間インスリンを投与する。当該技術分野で知られているカニューレまたはカテーテルは、一般に、患者へのインスリンの制御された送達を提供するために患者に配置される、解決可能な可撓性のカニューレまたはカテーテルである。
【００５４】
流体供給チューブ６２は、インスリン製剤をカテーテルに供給するために、ベース５８に接続するための取り外し可能な流体カップリング６４に接続されている。カートリッジ６６は、インスリン製剤が注入セット５６に送達する前にカートリッジを通過するように、供給チューブ６２に接続されている。カートリッジ６６は、インスリン製剤を供給およびポンプ機構から受け取る入口６８と、処理されたインスリン製剤をカテーテルに向けるための出口７０とを有している。
【００５５】
カートリッジ６６は、カートリッジの出口７０を通って排出する前に、インスリン製剤と接触し、インスリン製剤からフェノール、ｍ−クレゾールまたは他の安定剤の少なくとも一部分を除去するために、ある量の活性炭などの吸着剤を含んでいる。カートリッジ６６は、吸着剤がその耐用年数の終わりに達したときに、カートリッジ６６が取り外され得るように、カップリングによって供給チューブ６２に接続され得る単一の構成要素であってもよい。交換用カートリッジは、その後、処理されたインスリンを患者に継続的に送達するための供給チューブ６２に接続される。
【００５６】
図９に図示されているさらなる実施形態では、流体カップリング７４を有する注入セット７２が吸着剤カートリッジ７６に接続されている。前の実施形態のように、注入セットは、流体カップリング９４を支持するベース８８、および可撓性接着パッド９２を含んでいる。カテーテルまたはカニューレは、インスリンを患者に送達するために、ベース８８から延びている。注入セット内のカテーテルまたはカニューレは、一般に、注入セットで一般的に使用されるような柔らかくて柔軟なカニューレである。図示されている実施形態におけるカートリッジ７６は、流体カップリング７４に接続し、液密シールを提供する適切な結合機構を有している。カートリッジ７６の入口端部は、インスリン製剤を注入セットに供給するための分配装置またはポンプ機構の流体カップリング８２に接続するためのカップリング８０を含んでいる。
【００５７】
図１０に図示されているように、カートリッジ７６は、側壁７７、開いた底端部７９、および頂壁８１を有している。頂壁８１は、カップリング８０を支持している。カップリング８０は、吸着剤８７を包含するカートリッジの空洞８５と流体連通するための内部通路８３を有している。開いた底端部は、注入セットのカップリング９４と結合するためのくぼみ８９を有している。
【００５８】
通路８３は、多孔質膜、スクリーン、またはフィルター９１を含み、開いた底端部は、空洞８５を形成し、そして空洞８５内に吸着剤８７を保持するために、多孔質膜、スクリーン、またはフィルター９３を含んでいる。多孔質膜は、カートリッジを通って注入セットのカテーテルへの十分なインスリンの流れを許容しながら、空洞内に吸着剤を保持するためのポアサイズ（孔径）を有している。
【００５９】
吸着剤としての活性炭は、「Ｈｕｍａｌｏｇ」の商品名で販売されているような、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ）から、７日間にわたってフェノールを濾過して除去するのに効果的であることが判明している。活性炭はまた、「Ｎｏｖｏｌｏｇ」の商品名で販売されているようなインスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ）から、フェノールとｍ−クレゾールを除去するのにも効果的であることが判明している。活性炭との７日間にわたる接触中、または接触後において、これらの製剤のいずれについても、インスリンの凝集またはフィブリル化は観察されなかった。
【００６０】
活性化された吸着剤は、インスリン製剤の継続的および／または制御された送達を提供するために、カテーテルが患者に数日間配置される場合に、図８−１０の注入デバイスなどの注入デバイスにおいて、インスリンを処理するのに特に適している。患者に導入する直前に、インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを除去するためのインスリン製剤の処理は、注入部位での刺激と痛みを効果的に軽減または抑制し、注入部位における数日の期間にわたるインスリンの吸収を改善する。
【００６１】
図１１は、送達デバイスがパッチポンプ１００であるデバイスの別の実施形態を示している。図１１は、パッチポンプ１００の例示的な実施形態である。パッチポンプ１００は、明確にするためにシースルーカバーを備えて示され、パッチポンプ１００を形成するために組み立てられる様々な構成要素を示している。図１１は、中実のカバー１０２を備えて示されるパッチポンプの様々な構成要素の分解図である。パッチポンプ１００の様々な構成要素は、インスリンを貯蔵するためのリザーバ１０４、リザーバ１０４からインスリンを排出するためのポンプ１０３、１つまたは複数の電池の形態の電源１０５、およびカテーテルを備える挿入ニードルを使用者の皮膚に挿入するための挿入機構１０７を含み得る。制御電子機器１０８は、スマートフォンを含む、リモートコントローラおよびコンピュータなどの外部デバイスへのオプションの通信機能を備えた回路基板の形態で、含まれている。カバー１０２の用量ボタン１０６が、ボーラス投与を含むインスリン投与を作動させるために、含まれている。ベース１０９には上記の様々な構成要素が留め具１１０によって取り付けられてもよい。パッチポンプ１００はまた、リザーバ１０４から汲み上げられたインスリンを注入部位に移送する様々な流体コネクタラインを含んでいる。カテーテルおよび挿入機構を有するパッチポンプの例は、この目的のために組み込まれている特許文献３に開示されている。
【００６２】
図示されている実施形態では、パッチポンプ１００は、リザーバ１０４からの流体供給チューブに接続されたカートリッジ１１２を含み、その結果、リザーバからのインスリンは、カテーテルの前にカートリッジ１１２を通過する。図示されている実施形態では、カートリッジ１１２は、図７の実施形態と同様の方法で構築され、単一使用のためのパッチポンプのアセンブリの単一部品である。他の実施形態におけるリザーバおよびカートリッジは、パッチポンプで交換するための取り外し可能なユニットであってもよい。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを除去するための活性炭の有効性が、既知の注入製剤を使用してテストされた。安定剤として、ｍ−クレゾールを含んでいる商品名「Ｈｕｍａｌｏｇ」で得られたインスリン製剤が、１５ｍｇの酸処理活性炭床に７日の期間にわたり通過された。酸処理された活性炭は、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（キャボット社）から商品名ＣＮ５−２０の下に入手された。インスリン製剤は、インスリンの基本流れ送達およびインスリンのボーラス流れ送達に対応する速度で活性炭を通過した。基本流れを表す図１２の図表に示されるように、活性炭は４日目までに約９５重量％、７日目までに約６０重量％のｍ−クレゾールを除去するのに効果的であった。インスリン効力は、７日目まで９３％以上に維持された。図１２の図表に図示されているボーラス流れは、７日後に除去された約６０％のｍ−クレゾールを示し、これは、図１２の基本的な流れに類似するインスリン効力の実質的にわずかな損失を伴う、７日後に残っている約４０重量％のｍ−クレゾールに相当する。図１２および１３の図表は、ｍ−クレゾールを除去するのに、基本流れ速度がボーラス流量速度よりも約２０％効果的であることを示している。
【００６４】
（実施例２）
実施例２は、同様のインスリン量を伴う２．５ｍｇの酸処理活性炭を使用することを除けば、実施例１と同様の方法で実施された。図１３の図表の基本流れに示されているように、活性炭の量は、同じ流速と量でインスリン製剤からｍ−クレゾールを除去するのにあまり効果的ではなかった。図１３の図表は、７日目以降、活性炭がインスリンに存在するｍ−クレゾールの約８０重量％を除去するのに効果的であることを示している。図１０の図表は、ボーラス流れに対するｍ−クレゾールの除去の有効性を示している。図１４に示されるように、７日目以降に、活性炭の量はｍ−クレゾールの約２５重量％を除去した。実施例１および実施例２の結果は、インスリン製剤の容量、活性炭の量、およびインスリンと活性炭との接触時間の長さ、およびインスリン製剤からのｍ−クレゾールの効果的な除去の間の相関関係を示している。
【００６５】
（実施例３）
この実施例では、インスリン製剤は、商品名「Ｎｏｖｏｌｏｇ」の下に得られ、商品名「ＣＮ５‐２０」の１５ｍｇの酸処理活性炭で試験された。活性炭は、図１５の図表に示されているように、インスリンの効力を低下させることなく、インスリン製剤からｍ−クレゾールとフェノールを効果的に除去することが示された。
【００６６】
活性炭は、患者に導入する直前に、インスリン製剤からフェノールとｍ−クレゾールを除去するのに効果的であることがわかった。活性炭は、制御されたおよび／または継続的なインスリン送達を提供する注入デバイスの典型的な流速において、インスリンの効力を失うことなく、インスリン製剤からフェノールおよびｍ−クレゾールを除去するのに効果的である。インスリン製剤から、フェノールとｍ−クレゾールの含有量が減少されると、注射部位での刺激と炎症を減少させ、長期間にわたって注射部位でのインスリンの吸着を改善する。
【００６７】
前述の実施形態および利点は、単に「例示的」であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の例示的な実施形態の説明は、例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。様々な修正、代替、および変形は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
【００６８】
異なる実施形態および特許請求の範囲の特徴は、それらが互いに矛盾しない限り、互いに組み合わせることができることに特に留意されたい。したがって、そのようなすべての変更は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物で定義される本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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