(57)【要約】  本発明は、トラセミドおよび少なくとも１種の有機溶媒を含む水性組成物、前記組成物を含むボトルまたは容器、ならびに前記ボトルまたは容器および前記組成物の送達のためのデバイス（例えば、シリンジ）を含むキットに関する。  本発明は、トラセミドを含む組成物の安定性および／または抗微生物特性を増大させるための少なくとも１種の有機溶媒の使用にも関する。  最後に、本発明は、本発明に従う組成物を調製するための方法にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラセミドと、緩衝剤またはアルカリ化剤と、プロパンに由来するアルコールを含む群から選択される、好ましくは、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン−１，３−ジオール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の有機溶媒とを含む水性組成物であって、有機溶媒の重量濃度が、前記組成物の全重量に対して３０％以上、好ましくは３５％以上、さらに一層好ましくは４０％以上であることを特徴とする、前記水性組成物。
【請求項２】
トラセミドの重量濃度が、前記組成物の全重量に対して０．０１％から５％までの間、好ましくは０．１から３％までの間、さらに一層好ましくは０．１から２％までの間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記緩衝剤またはアルカリ化剤が、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびメグルミンを含む群から選択され、前記緩衝剤またはアルカリ化剤の重量濃度が、好ましくは、組成物の全重量に対して１から５％までの間である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
アクリル酸の合成親水性ポリマー、多糖類、ガム、ポリビニルポビドン、ポロキサマー、親水性シリカおよびポリ（メタ）アクリレートを含む群から選択されるレオロジー調節剤をさらに含み、レオロジー調節剤の重量濃度が、好ましくは、前記組成物の全重量に対して０．０１から１０％までの間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
甘味料をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
粘度が、０．００１から５Ｐａ．ｓまでの間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ｐＨが、７．５から１０までの間、好ましくは８．０から９．９までの間、さらに一層好ましくは９から９．９までまたはそうでなければ９．３から９．９までの間である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
薬物としての使用のための、好ましくは、うっ血性心不全に関連する浮腫および体液貯留を含む臨床徴候の治療、腎疾患および高血圧症の治療における使用が意図されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
トラセミドを含む水性組成物中における、プロパンに由来するアルコールを含む群から選択される、好ましくは、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン−１，３−ジオール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の有機溶媒の、３０％以上、好ましくは３５％超、さらに一層好ましくは４０％超の重量濃度での使用。
【請求項１１】
トラセミドを含む水性組成物の安定性を増大させるおよび／または前記組成物に抗微生物特性を付与するための、プロパンに由来するアルコールを含む群から選択される、好ましくは、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン−１，３−ジオール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の有機溶媒の、３０％以上の重量濃度、好ましくは３５％を超える、さらに一層好ましくは４０％を超える重量濃度での使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法であって、場合により不活性雰囲気下、
（ａ）前記緩衝剤またはアルカリ化剤を室温で水に添加し、撹拌して、混合物１を得るステップと、
（ｂ）トラセミドを混合物１に添加し、撹拌して、混合物２を得るステップと、
（ｃ）撹拌しながらレオロジー調節剤を徐々に添加して、混合物３を得るステップと、
（ｄ）場合により、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌して、混合物４を得るステップと、
（ｅ）少なくとも１種の有機溶媒を添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌して、混合物５を得るステップと、
（ｆ）場合により、撹拌しながら、体積を調整するステップと、
（ｇ）場合により、ｐＨを調整するステップと、を含み
本発明に従う組成物を得る、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物を含む、ボトルまたは容器。
【請求項１４】
−  請求項１３に記載のボトルまたは容器と、
−  前記組成物を投与するためのシステムと
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラセミドおよび少なくとも１種の有機溶媒を含む水性組成物、前記組成物を含むボトルまたは容器、ならびに前記ボトルまたは容器および組成物を投与するためのシステム（例えば、シリンジ）を含むキットに関する。
【０００２】
本発明は、トラセミドを含む組成物の安定性および／または抗微生物特性を増大させるための少なくとも１種の有機溶媒の使用にも関する。
【０００３】
最後に、本発明は、本発明に従う組成物を調製するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
トラセミドまたはトルセミド（１−イソプロピル−３−［（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スルホニル］尿素）は、強い利尿作用を有する、公知の活性成分である。これは、ヒトおよび獣医治療学における、心不全、腎疾患に関連する浮腫の治療において、および高血圧症の治療において使用される。
【０００５】
トラセミド（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ、Ｍ＝３４８．４ｇ．ｍｏｌ−１、ＣＡＳ：５６２１１−４０−６）は、下記の構造式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2021514393.tif 000002
を有する。
【０００７】
これは、とりわけＤｅｍａｄｅｘ（登録商標）、Ｄｉｕｖｅｒ（登録商標）、Ｄｙｔｏｒ（登録商標）、Ｅｘａｍｉｄｅ（登録商標）およびＵｐｃａｒｄ（登録商標）の商標で販売されている。
【０００８】
トラセミドを含む治療が推奨される疾患は、一般に毎日の治療を必要とする慢性疾患である。
【０００９】
最近の研究（［１］）は、より良好な利尿効果に好都合なトラセミドを推奨してきた。したがって、特に心臓障害を治療するためのトラセミドへの関心が高まってきている。これらの有望な結果にもかかわらず、トラセミドは、治療限界が小さく（または狭く）、これは、生物中におけるその濃度のいかなる変動も、わずかでも中程度でも、望ましくない潜在的に深刻な影響につながり得る可能性があることを意味する。したがって、必要用量を分配できることが重要である。
【００１０】
治療されているヒトまたは動物におけるイオン不均衡は、長期間治療中に観察される。この不均衡は、血圧降下またはアルドステロンおよびクレアチニンの増大等、他の望ましくない結果につながる。
【００１１】
現在まで、フロセミド（ＣＡＳ：５４−３１−９）が基準治療を構成している。これは、一般に、経口または静脈内経路によって投与される。最近、狭い治療限界、およびヒトまたは動物の体重と相関関係のある用量の調整の問題に応えて、トラセミドに基づく分割錠が販売されている。
【００１２】
しかしながら、この解決法は、利用可能な体重の全範囲を考慮に入れた用量の調整をすることはできない。
【００１３】
その上、トラセミドの溶解度は、溶液のｐＨによって決まる。さらに、溶液中におけるトラセミドの安定性は、組成物において使用されている添加物および賦形剤と相関関係がある。したがって、トラセミドは、約２から７までの間のｐＨにおいて不溶性である（図１）。
【００１４】
このように、トラセミドは、水性媒体中で安定性が低いことが知られている。トラセミドに基づく単回使用の注射用アルカリ性溶液は、従来技術において公知である。文献、米国特許第４，８６１，７８６号明細書（［２］）は、特に、９．３から９．９までの間のｐＨを有する生理的に適合性の緩衝剤および５から２０％までの有機溶媒を含み、前記有機溶媒が、ポリエチレングリコール（１００から１５００ｇ．ｍｏｌ−１までの間の分子量を有する）、ポリプロピレングリコール（５０から１０００ｇ．ｍｏｌ−１までの間の分子量を有する）、グリセロール、プロピレングリコール、エタノールおよびプロパノールを含む群から選択される、注射用アルカリ性トラセミド組成物について記載する。これらの組成物は、２から４０ｍｇ．ｍｌ−１までのトラセミドを含む。安定性および特に結晶の外観を理由として、ｐＨは９．３から９．９までの間でなくてはならず、溶媒のパーセンテージは２０％未満でなくてはならない。
【００１５】
したがって、従来技術の注射用アルカリ性トラセミド組成物は、十分な安定性も良好な保存性を保証する抗微生物作用も有さない。さらに、それらの特性は、複数使用（または複数回使用）、すなわち、数時間から数日間までの範囲に及ぶ一定期間にわたる同じ組成物の繰り返し使用を許さない。
【００１６】
公知の組成物は、安定性および抗微生物作用の増大に加えて、投与時に用量を調節するためのより大きな自由を供与する組成物も供与しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４，８６１，７８６号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｐｅｄｄｌｅら（Ｊ．Ｖｅｔ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、経口経路または非経口経路によって投与することができ、従来技術のこれらの欠陥、欠点および障壁を克服する、複数回使用の水性組成物が真に必要である。ヒトまたは動物における投薬量の極めて精密な制御、コストの削減、したがって治療の全体的な改善を可能にする、そのような組成物を含むボトルまたは容器も必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
出願人は、少なくとも１種の有機溶媒を３０重量％以上含むトラセミド組成物を開発した。当該組成物の物理的、化学的および／または抗微生物安定性が改善されるだけではなく、より広範囲のｐＨ、つまり７．５から１０までの間、好ましくは８から９．９までの間、さらに一層好ましくは９から９．９までの間にわたって改善される。したがって、本発明に従う組成物は、２５から３０℃までの間の貯蔵温度で、少なくとも２４か月間、好ましくは３６か月間にわたって安定である。これらの特性の改善は、組成物を、複数使用（または複数回使用）、つまり、数時間から数日間までの範囲に及ぶ一定期間にわたる同じ組成物の繰り返し使用に、好適なものにする。
【００２１】
さらに、本発明に従う組成物は、米国および欧州薬局方に準拠する抗微生物保存効果を有する。
【００２２】
したがって、安定性が改善されるだけではなく、拡張したｐＨ範囲にわたって改善され、加えて、本発明組成物は、抗微生物作用という便益を有する。これは、例えば、トラセミド組成物中の抗微生物保存料を節約することを可能にする。
【００２３】
したがって、本発明は、トラセミドおよび少なくとも１種の有機溶媒を含む水性組成物であって、有機溶媒の重量濃度が、組成物の全重量に対して３０％以上、好ましくは３５％以上、さらに一層好ましくは４０％以上であり得ることを特徴とする、水性組成物に関する。好ましくは、有機溶媒の濃度は、７０％以下であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
「水性組成物」は、水を含む組成物を意味する。本発明の文脈において、水性組成物は、少なくとも水、有機溶媒およびトラセミドを含む。
【００２５】
有利には、トラセミドの重量濃度は、組成物の全重量に対して０．０１％から５％までの間、好ましくは０．１から３％までの間、さらに一層好ましくは０．１から２％までの間であり得る。ｍｇ．ｍｌ−１で表現されるトラセミドの重量濃度は、０．１から５０ｍｇ．ｍｌ−１までの間、好ましくは１から３０ｍｇ．ｍｌ−１までの間、さらに一層好ましくは１から２０ｍｇ．ｍｌ−１までの間であることができる。トラセミドの重量濃度は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１５または２０ｍｇ．ｍｌ−１であることができる。有利には、本発明に従う組成物は、不純物を含まない。本発明の文脈において、「不純物」は、トラセミドの分解から、またはトラセミドの沈殿から生じる、アルデヒドまたはケトン型の分子の、結晶の形態の粒子を意味する。好ましくは、不純物ＡおよびＢ（欧州薬局方）または不純物ＡおよびＥ（ＵＳＰによれば）等、未知のまたは公知の不純物の総濃度は、５％未満であってもよい。本発明に従う組成物は、澄明溶液の形態であることができる。本発明の文脈において、「澄明」は、欧州薬局方のモノグラフに従う可視粒子を含まない溶液を意味する。
【００２６】
有利には、少なくとも１種の有機溶媒は、プロパンに由来するアルコールを含む群から選択することができる。例えば、有機溶媒は、プロピレングリコール（プロパン−１，２−ジオールまたはＰＧとも呼ばれる）、グリセロール（１，２，３−プロパントリオールとも呼ばれる）、プロパン−１，３−ジオール（ＰＤＯとも呼ばれる）、プロパノール（プロパン−１−オールとも呼ばれる）、イソプロパノール（プロパン−２−オールとも呼ばれる）およびそれらの混合物を含む群から選択できる。好ましくは、有機溶媒は、グリセロールおよびプロピレングリコールを含む群から選択できる。
【００２７】
有利には、本発明に従う組成物は、生理的に相容性の緩衝剤またはアルカリ化剤をさらに含ませることができる。緩衝剤またはアルカリ化剤は、例えば、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよびメグルミンを含む群から選択することができる。緩衝剤またはアルカリ化剤の重量濃度は、組成物の全重量に対して１から５％までの間、好ましくは１から２％までの間であり得る。
【００２８】
有利には、本発明に従う組成物は、レオロジー調節剤（または増粘剤）をさらに含むことができる。前記レオロジー調節剤は、例えば、アクリル酸の親水性合成ポリマー（カルボマー）、多糖類（セルロース誘導体、キトサン、デンプンまたはアルギネート）、ガム、ポリビニルポビドン、ポロキサマー（プルロニック（登録商標））、親水性シリカ、またはポリ（メタ）アクリレートであり得る。カルボマーは、例えば、カーボポール９７１ＮＦ、９７４、９３４Ｐまたは９４１等の２−プロペン酸のホモポリマーを含む群から選択できる。多糖類は、デンプンおよびその誘導体；例えばヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロース誘導体；例えば脱アセチル化キチン等のキトサンの誘導体、異なるアセチル化度を有し、１００００から１００００００までの分子量を有する；グルコサミンとＮ−アセチルグルコサミンとのコポリマーを含む群から選択できる。ガムは、キサンタンガムおよびグアーガム（ガラクトマンナン）を含む群から選択できる。「誘導体」は、共役塩基、塩、エーテル、エステル、または、より一般的には、類似化合物から化学反応によって誘導される化合物を意味する。レオロジー調節剤の重量濃度は、組成物の全重量に対して０．０１から１０％までの間、好ましくは０．１から５％までの間、さらに一層好ましくは０．１から２％までの間であり得る。
【００２９】
有利には、本発明に従う組成物の粘度は、０．００１から５Ｐａ．ｓまでの間であり得る。前記粘度は、組成物の投与時に活性成分の最適分布を得ることを可能にする。
【００３０】
有利には、本発明に従う組成物は、組成物のオスモル濃度を調整するための作用物質をさらに含み得る。前記作用物質は、例えば、糖（グルコース）、ＮａＣｌまたはＫＣｌから選択できる。
【００３１】
有利には、本発明に従う組成物は、甘味料をさらに含むことができる。甘味料は、サッカリン（サッカリンナトリウム）、アセスルファムカリウム、アドバンテーム、アスパルテーム、エリスリトールおよびイソマルトを含む群から選択できる。甘味料の重量濃度は、組成物の全重量に対して０．０１から２％までの間であり得る。「甘味料」または「甘味剤」は、本発明の意義では、甘味を有する化合物または化合物の混合物を意味する。この種類の化合物の組成物への添加は、経口経路によって投与されることが意図されている場合には、嗜好性を増大させ、したがって、とりわけ薬物が動物用に意図されている場合には、対象によってより容易に受け入れられるようにする。
【００３２】
有利には、本発明に従う組成物は、任意の薬学的に許容される賦形剤をさらに含ませることができる。したがって、組成物は、１種または複数の界面活性剤、無機化合物または等張剤を含ませることができる。
【００３３】
有利には、本発明に従う組成物は、７．５から１０までの間、好ましくは８．０から９．９までの間、さらに一層好ましくは９から９．９までまたはそうでなければ９．３から９．９までの間のｐＨを有し得る。組成物のｐＨは、組成物中における成分の溶解度および量の相関関係において、ならびに特にトラセミドの溶解度および量の相関関係において、当業者によって容易に適合させることができる。本発明に従う組成物のｐＨは、薬学的に許容される任意の酸または塩基により調整し得る。ｐＨは、例えば、ＮａＯＨ、ＨＣｌ、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）またはトロメタミンにより調整し得る。
【００３４】
本発明に従う組成物の安定性の改善は、トラセミドに通常関連する制約を低減させることにより、治療により大きな調節を可能にするという利点も有する。本発明に従う組成物は、特にすべての可能性のある体重に分配される用量をより容易に調整し得るために、各患者に対しより適合した解決を与える。トラセミドに基づく治療において、初めて、本発明組成物は、狭い治療限界を有するトラセミドについて、体重に対する用量の調整の問題に取り組む。
【００３５】
また、トラセミド組成物は、初めて、複数使用（または複数回使用）に好適となり、単回使用の組成物に関連する制約を排除している。これは、例えば、包装材の量の減少、再利用することが意図され得る既に開封された組成物の使用または貯蔵の容易さに対してより柔軟な制約に反映される。
【００３６】
したがって、本発明に従う組成物は、慢性治療（例えば、経口組成物の形態で）および救急治療（例えば、注射用組成物の形態で）の両方に好適である。ヒトまたは動物に投与される液体量は、必要とされる治療用量および対象の体重の相関関係において調整され得る。
【００３７】
有利には、本発明に従う組成物は、経口、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）または静脈内（ＩＶ）経路によって投与され得る。
【００３８】
別の態様によれば、本発明は、特に、うっ血性心不全に関連する浮腫および体液貯留を含む臨床徴候の治療ならびに腎疾患および高血圧症の治療における、薬物としての使用のための、本発明に従う組成物に関する。
【００３９】
したがって、本発明は、
−  うっ血性心不全に関連する浮腫および体液貯留を含む臨床徴候を治療するため、ならびに腎疾患および高血圧症を治療するための、本発明に従う組成物の使用、
−  本発明に従う組成物を投与することを含む、うっ血性心不全に関連する浮腫および体液貯留を含む臨床徴候を治療するための方法、腎疾患および高血圧症を治療するための方法、
にも関する。
【００４０】
本発明は、トラセミドを含む水性組成物中における、少なくとも１種の有機溶媒の、３０％以上、好ましくは３５％以上、さらに一層好ましくは４０％以上の重量濃度での使用にも関する。好ましくは、少なくとも１種の有機溶媒の重量濃度は、７０％以下であり得る。本発明は、トラセミドを含む水性組成物の安定性を増大させるおよび／または前記組成物に抗微生物特性を付与するための、少なくとも１種の有機溶媒の、３０％以上、好ましくは３５％以上、さらに一層好ましくは４０％以上の重量濃度での使用も含み、すなわち、前記組成物は、２５℃から４０℃までの間、好ましくは３０℃の温度で、少なくとも２４か月間、好ましくは３６か月間にわたって安定である。例えば、前記組成物は、３０℃の温度で少なくとも２４時間または２５℃の温度で少なくとも３６時間にわたって安定である。さらに、組成物は、開封後、その物理的、化学的および微生物学的安定性のおかげで、最大２８日間にわたって貯蔵され得る。
【００４１】
本発明は、本発明に従う組成物を調製するための方法であって、
（ａ）緩衝剤またはアルカリ化剤を室温で水に添加し、撹拌して、混合物１を得るステップと、
（ｂ）トラセミドを混合物１に添加し、撹拌して、混合物２を得るステップと、
（ｃ）撹拌しながらレオロジー調節剤を徐々に添加して、混合物３を得るステップと、
（ｄ）場合により、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌するステップと（混合物４）、
（ｅ）少なくとも１種の有機溶媒を添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌するステップと（混合物５）、
（ｆ）場合により、撹拌しながら、体積を調整するステップと、
（ｇ）場合により、ｐＨを調整するステップと、を含み、
本発明に従う組成物を得る該方法にも関する。
撹拌は、機械的（磁気撹拌機）であってもよく、および／またはタービンを使用して行われてもよい。
【００４２】
別の態様によれば、本発明は、本発明に従う組成物を含む、ボトルまたは容器にも関する。
【００４３】
有利には、ボトルには、キャップ、レデューサー、または組成物の送達を容易にする任意の他の開封システムが備わっていてもよい。シリンジまたは組成物を投与するための他のシステムを収納する前記デバイスは、目盛り付けに応じて、各治療に必要とされる、有効かつ適合された用量を過不足なく投与することを可能にする。投与のためのシステム（すなわち、シリンジ）は前記組成物と接触しないため、前記デバイスは、本発明に従う組成物の使用中の微生物汚染を限定することを可能にする。例えば、偶発的接触中、前記組成物の抗微生物特性は、可能性のある汚染から該組成物を保護する。
【００４４】
最後に、本発明は、
−  本発明に従う組成物を含むボトルまたは容器と、
−  該組成物を投与するためのシステムと
を含む、キットにも関する。
【００４５】
「組成物を投与するためのシステム」は、例えば、点滴器、投薬キャップまたはシリンジ等、ボトルまたは容器から組成物を取り出し、次いで、それを経口、ＳＣ、ＩＭまたはＩＶ経路によって投与するための任意のシステムを意味する。
【００４６】
以下に記載する実施例を読めば、他の利点が当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ｐＨの関数としてのトラセミドの溶解度曲線（単位ｍｇ．ｍｌ−１）を示す図である。
【図２】キャップおよび本発明の組成物を投与するためのシステム（シリンジ）を示す写真である。
【図３】キャップおよび本発明の組成物の投与のためのシステム（シリンジ）およびレデューサー（中央）が備わっているボトルを含む、本発明に従うキットの２つの実施例（左および右）を示す写真である。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）本発明に従う組成物の調製
混合物１の調製：
解膠タービン（速度：２００〜６００ｒｐｍ、持続時間：約１５分）により撹拌しながら、水およびトロメタミン（緩衝剤）を室温（１８〜２５℃）で導入する。
【００４９】
混合物２の調製：
解膠タービン（速度：２００〜６００ｒｐｍ、持続時間：約１５分）により撹拌しながら、トラセミドを混合物１に添加する。
【００５０】
混合物３の調製：
解膠タービンおよび機械的撹拌（速度：２００〜６００ｒｐｍ、持続時間：約１５分）により撹拌しながら、ポリマーを混合物２に徐々に添加する。
【００５１】
混合物４の調製：
残りの賦形剤（有機溶媒を除いて）を混合物３に添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌を維持する。
【００５２】
混合物５の調製：
次いで、有機溶媒（プロピレングリコール）を混合物４に添加し、澄明溶液が得られるまで撹拌を維持する。
【００５３】
場合により、１５分の最短時間にわたって磁気撹拌しながら、体積を水で調整する。
【００５４】
場合により、ｐＨを所望の値に調整する。
【００５５】
組成物が、低粘度の無色液体の形態で得られる。
【００５６】
以下の表１中の組成物を、上記のプロトコールに従って、表中に指示されている量で調製する。
【００５７】
【表１】
2021514393.tif 000003
【００５８】
（実施例２）本発明に従う組成物の安定性最適化
組成物１および２の安定性を、加速過酷貯蔵条件下（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｈａｒｓｈ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で、４０℃の温度、７５％の相対湿度にて、時間Ｔ＝２か月間にわたって、評価した。
【００５９】
試験した組成物のそれぞれについて、不純物のレベルを、欧州または米国薬局方のモノグラフにおいて記述されている活性成分に対応する方法によって測定する。
【００６０】
結果を以下の表２に提示する：
【００６１】
【表２】
2021514393.tif 000004
【００６２】
「未知の不純物」は、欧州薬局方において「Ｂ」および「Ａ」ならびに米国薬局方（ＵＳＰ）において「Ａ」および「Ｅ」として分類される、不純物、分解生成物および化学的不純物を意味する。
【００６３】
得られた結果は、本発明に従う組成物が、従来技術の組成物よりも安定であることを実証するものである。したがって、本発明に従う組成物は、安定性の観点から、米国および欧州薬局方によって要求される基準を満たす。
【００６４】
（実施例３）本発明に従う組成物の抗微生物特性
抗微生物効力を、欧州モノグラフに従って評価した。
【００６５】
下記の組成物（本発明に従うＡからＩまでおよびＣＥ１からＣＥ７までの比較例）を、実施例１の手順に従って調製した。
【００６６】
【表３】
2021514393.tif 000005
【００６７】
【表４】
2021514393.tif 000006
【００６８】
【表５】
2021514393.tif 000007
【００６９】
【表６】
2021514393.tif 000008
【００７０】
【表７】
2021514393.tif 000009
【００７１】
３０％以上の含有量のプロピレングリコールを含む組成物は、欧州薬局方を満たす抗微生物保存効力を与え、前記薬局方は、３０％未満の有機溶媒（すなわち、プロピレングリコール）を含む組成物とは対照的に、抗微生物保存効力に関して、最も厳しい基準（より狭い公差範囲）を有する。
【００７２】
（実施例４）フロセミドまたはトラセミドを含む組成物の安定性の比較
組成物ＣＥ−ＡからＣＥ−Ｆまでを、下記の手順に従って調製する：
１）エタノールをプロピレングリコールに添加し、均質化する；
２）クエン酸緩衝液を、ステップ１で得られた混合物に添加する；
３）活性成分（フロセミドまたはトラセミド）を、ステップ２で得られた混合物に添加する；
４）ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）を、ステップ３で得られた混合物に添加する。
ＣＥ−ＡからＣＥ−Ｆまでの組成物は、いずれも６．０から６．６までの間のｐＨを有する。
【００７３】
【表８】
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【００７４】
これらの結果は、フロセミドおよびトラセミドが単に交換可能ではないことを示す。
【００７５】
参考文献一覧
［１］Ｐｅｄｄｌｅら（Ｊ．Ｖｅｔ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、２０１２）
［２］米国特許第４，８６１，７８６号明細書
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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