(57)【要約】本出願は、個体における肺高血圧症（例えば、重症形態の肺動脈性肺高血圧症、例えば、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。本出願は、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法を提供する。
2021526138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を前記個体に投与するステップを含み、前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法。
【請求項２】
前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
血液中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の濃度が、前記ナノ粒子組成物の投与から５日後に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
血液中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の濃度が、前記ナノ粒子組成物の投与から７日後に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ナノ粒子組成物が、少なくとも週１回投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ナノ粒子組成物が、週１回以下投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナノ粒子組成物が、週１回投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ナノ粒子組成物が、２週間ごとに１回、３週間のうち２週間または４週間のうち３週間投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ナノ粒子組成物が、少なくとも約４週間投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記肺高血圧症が、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、遺伝性肺動脈性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）、薬物および毒素誘導性ＰＡＨ、結合組織疾患に伴うＰＡＨ、および先天性心臓欠陥に伴うＰＡＨからなる群より選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記個体が、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症を有する、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、前記個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ナノ粒子組成物が、非経口投与される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ナノ粒子組成物が、静脈内投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ナノ粒子組成物が、皮下投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記個体が、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けたことがある、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記以前の治療法が、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤の投与を含む、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記個体が、前記以前の治療法中に進行した、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記担体タンパク質が、アルブミンである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ナノ粒子中の前記担体タンパク質の前記ｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比が、約１８：１未満である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記個体が、ヒトである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子であって、組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、ナノ粒子と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む、肺高血圧症の処置のための単位剤形。
【請求項３２】
キットであって、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子であって、前記キットにおける前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、ナノ粒子と、（ｂ）肺高血圧症の処置において前記キットを使用するための指示とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６７５，１１０号、２０１９年２月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／８１０，２９０号、２０１９年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２０，８３８号および２０１９年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２０，８４２号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容は、すべての目的のためにこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
この出願は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質を含むナノ粒子を使用して、肺高血圧症を処置する、安定化する、防止する、および／または遅延させるための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
出願の背景
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺動脈圧増加によって特徴付けられる症候群である。ＰＨは、３０ｍｍＨｇを超える収縮期肺動脈圧または２５ｍｍＨｇを超える平均肺動脈圧の評価として血行力学的に定義される。Zaiman  et  al.,  Am.  J.  Respir.  Cell  Mol.  Biol.  33:425-31  (2005)を参照されたい。さらに、ＰＨは、圧力増加の結果として、大および小両方の肺動脈を損傷する。最小の血管の壁が肥厚し、血液と肺との間で酸素および二酸化炭素を正常に移送することができなくなる。そのうちに、肺高血圧症は、肺動脈の肥厚および血液が流れる通路の狭小化をもたらす。肺高血圧症が発症すると、代償するために、心臓の右側は、より懸命に働く；しかし、ますますの努力により、これは肥大し肥厚するようになる。通常静止状態で存在する平滑筋および内皮細胞の増殖は、肺の脈管構造の管腔の遮断を伴う血管のリモデリングをもたらす。これにより、減少した管腔区域を通って血液がポンピングされるにつれて、肺の圧力の漸進的な上昇が引き起こされる。血液は、心室および下肢に貯留する傾向があるため、肥大した右心室は、肺塞栓症のリスクに人々をさらす。血餅は、貯留した血液中に生じる場合、肺に最終的に移行し留まり、悲惨な帰結となる場合がある。圧力の漸進的上昇はまた、右心室に追加的な作業負荷を課し、右心室は最終的に機能不全となり、これらの患者に早死をもたらす。
【０００４】
ＰＨの結果として、肺動脈に様々な病的変化が発生する。肺血管の持続性血管収縮および構造的リモデリングは、ＰＨの基本的特色である。肺血管平滑筋細胞は、収縮性正常表現型から、細胞成長およびマトリックス沈着をもたらす合成的な（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）表現型への表現型スイッチを起こす。肺高血圧症患者由来の組織試料の組織学的検査は、特に、直径＜１００μｍの血管に関する、内膜肥厚と共に平滑筋細胞肥大化を示す。さらに、異常な平滑筋細胞は多くの場合、ＰＨ発症における役割を果たす可能性があるエンドセリンおよびセロトニントランスポーターを過剰発現する。
【０００５】
肺高血圧症の最も一般的な症状は、初期に、労作時の息切れである。一部の人々は、労作時に意識もうろうまたは疲労を感じ、狭心症様の胸痛が一般的である。体組織は、十分な酸素を受け取っていないため、全身の脱力感が別の問題である。咳嗽および喘鳴などの他の症状は、根底にある肺疾患によって引き起こされ得る。浮腫、特に、下肢の浮腫は、体液が静脈から組織へと漏出した可能性があるために発生する場合があり、肺性心が発症したことを伝達する。肺高血圧症を有する一部の人々は、結合組織障害、特に、強皮症を有する。人々が両方の状態、すなわち、肺高血圧症および結合組織障害を有する場合、肺高血圧症の症状が現れる前、時に、数年間も前に、レイノー現象が発症することが多い。
【０００６】
一部の型の肺高血圧症の処置は、根底にある肺疾患に対して向けられることが多い。現在、ＰＨを患う者に利用できる処置選択肢は、脈管構造の狭窄をもたらす細胞機能障害を標的とする。プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニストなどの治療法は、主に、肺血管の拡張を引き起こすことにより機能する。カルシウムチャネル遮断薬、一酸化窒素およびプロスタサイクリンなどの血管拡張薬は、強皮症、慢性肝疾患およびＨＩＶ感染に伴う肺高血圧症に有益であることが多い。対照的に、これらの薬物は、根底にある肺疾患による肺高血圧症の人に有効であるとは立証されていない。未知の原因による肺高血圧症の人の大部分に関して、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬は、肺動脈における血圧を劇的に低減させる。皮膚に外科的に植え込まれたカテーテルを介して静脈内に投薬したプロスタサイクリンは、クオリティ・オブ・ライフを改善し、生存を増加させ、肺移植の緊急性を低減させる。残念ながら、多くの患者は、これらの治療法に不十分に応答する、または時間と共に、これらの治療法に対する応答を停止する。この時点で唯一の残っている選択肢は、ＰＨを処置するための片側または両側肺移植である。利用できる治療法が血管リモデリングに二次的効果を有することの証拠がいくつかあるが、現在、ＰＡＨにおける異常細胞増殖を標的とする治療法は存在しない。
【０００７】
多くの抗増殖剤は、過敏症反応を生じる溶媒／界面活性剤に溶解される。多大な労力が、水溶解度を増強し、よって、潜在的に毒性がある溶媒／界面活性剤の必要をなくすために、より高い親水性基を有する抗増殖剤の水溶性プロドラッグおよび誘導体の開発に注ぎ込まれた。抗増殖剤の不十分な水溶解度に関連する問題に取り組むための別のアプローチは、ナノ粒子、水中油型エマルジョンおよびリポソームなど、様々な処方物の開発である。実質的に不十分に水溶性の薬物のナノ粒子組成物、およびその使用は、例えば、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ０７／０２７９４１およびＷＯ２００８／１０９１６３に開示されている。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２７９４１号
【特許文献２】国際公開第２００８／１０９１６３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願の要旨
本出願は、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法を提供する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２以上である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約５ｍｇ／ｍ２以上である。
【００１０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約５ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約５ｍｇ／ｍ２である。
【００１１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与から５日後に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。
【００１２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与から７日後に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。
【００１３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも週１回投与される。
【００１４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、週１回以下投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、２週間ごとに１回、３週間のうち２週間または４週間のうち３週間投与される。
【００１５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間投与される。
【００１６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症である。
【００１７】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、肺高血圧症は、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、遺伝性肺動脈性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）、薬物および毒素誘導性ＰＡＨ、結合組織疾患に伴うＰＡＨ、および先天性心臓欠陥に伴うＰＡＨからなる群より選択される。
【００１８】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症を有する。
【００１９】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【００２０】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。
【００２１】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。
【００２２】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。
【００２３】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤の投与を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。
【００２４】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、担体タンパク質は、アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。
【００２５】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。
【００２６】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。
【００２７】
本明細書に記載される方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
【００２８】
本出願は、また、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子であって、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、ナノ粒子と、（ｂ）薬学的に（pharmaceutical）許容される担体とを含む、肺高血圧症の処置のための単位剤形を提供する。
【００２９】
本出願は、また、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含むナノ粒子であって、キットにおけるｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、ナノ粒子と、（ｂ）肺高血圧症の処置においてキットを使用するための指示とを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、１６週間のＡＢＩ−００９投与期間中に毎週測定された全血におけるラパマイシンのトラフ濃度（ｎｇ／ｍｌ）（図１Ａ）および各被験体に対し各週に投与されたＡＢＩ−００９中のラパマイシンの投与量（図１Ｂ）を提供する。
【００３１】
【図２】図２は、ＡＢＩ−００９の１６週間の投与期間後の肺血管抵抗（ＰＶＲ、ｄｙｎ．秒／ｃｍ５）、心拍出量（ＣＯ、Ｌ／分）、および心係数（ＣＩ、Ｌ／分／ｍ２）のレベルを、ベースラインにおけるレベルと比較して提供する。
【００３２】
【図３】図３は、ＡＢＩ−００９による処置後の機能的および血行力学的パラメーターにおけるＰＡＨ患者の改善の概要を提供する。
【００３３】
【図４】図４は、第１相臨床試験の試験スキームを提供する。
【００３４】
【図５】図５は、１６週間の処置後の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、肺血管抵抗（ＰＶＲ）、心拍出量、およびＮＴｐｒｏＢＮＰを含む有効性パラメーターの結果を提供する。ひげは最小値および最大値を表し、箱は四分位数間範囲にわたる。
【００３５】
【図６】図６は、ｎａｂ−ラパマイシン（ｎａｂ−Ｒ）および経口ラパマイシン（経口−Ｒ）について、２４時間でのラットの血液、肺および肝臓におけるラパマイシンレベル（ｎｇ／ｇ）を提供する。実際の値を示した（各群  Ｎ＝５）。
【００３６】
【図７】図７は、投与後０〜２４時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００３７】
【図８】図８は、投与後０〜１６８時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００３８】
【図９】図９は、投与後０〜２４時間の間の、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与後のラットから採取された全血試料におけるラパマイシン濃度を示す。
【００３９】
【図１０】図１０は、計算される曲線下面積（ＡＵＣ）によって示される通り、ラットにおける単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与後のｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）のバイオアベイラビリティを示す。
【００４０】
【図１１】図１１は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット骨髄（上）または脳（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００４１】
【図１２】図１２は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット心臓（上）または肝臓（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００４２】
【図１３】図１３は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）投与２４または１６８時間後の、ラット肺（上）または膵臓（下）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００４３】
【図１４】図１４は、異なる処置群の間の、ラット由来の皮膚において評価される病理組織学スコアの比較を示す。
【００４４】
【図１５】図１５は、群１（０．９％生理食塩水）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。組織学的病変は、皮下の組織（ＳＣ）内の混合炎症性細胞の凝集物（黒色矢印）に限定される。真皮（Ｄ）および表皮（Ｅ）が示されている。
【００４５】
【図１６】図１６は、群２（０．９％生理食塩水中のＨＳＡ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。多巣性混合炎症性細胞凝集物（黒色矢印）は、皮下組織（ＳＣ）内で目に見える。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００４６】
【図１７】図１７は、群３（ＡＢＩ−００９、１．７ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。最小の混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）は、皮下の組織（ＳＣ）において目に見える。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）が示されている。
【００４７】
【図１８】図１８は、群４（ＡＢＩ−００９、５ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。点在した混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）および最小の壊死の部位（青色矢印）は、皮下組織（ＳＣ）に存在する。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００４８】
【図１９】図１９は、群４（ＡＢＩ−００９、１０ｍｇ／ｋｇ）におけるラット由来の皮膚の代表的な組織学的画像である。皮下（ＳＣ）混合炎症性細胞浸潤（黒色矢印）および壊死の領域（青色矢印）が捕捉されている。表皮（Ｅ）および真皮（Ｄ）は目立たない。
【００４９】
【図２０】図２０は、１．７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９を投与されたラットにおける平均値トラフシロリムス血液レベルを示す。
【００５０】
【図２１】図２１は、ｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量静脈内（ＩＶ）投与の２、８、２４、７２、または１２０時間後のラットの脳（Ａ）、心臓（Ｂ）、肝臓（Ｃ）、肺（Ｄ）、膵臓（Ｅ）および血液（Ｆ）におけるラパマイシンの濃度を示す。
【００５１】
【図２２】図２２は、ベースラインから１７週までの、ＥｍＰＨａｓｉｓ１０の各項目（各項目の患者数ｎ＝５）の総スコアの変化（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
出願の詳細な説明
本出願は、個体における肺高血圧症（例えば、重症形態の肺動脈性肺高血圧症、例えば、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む、方法を提供する。現在承認されている肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）治療薬は、主に、血管拡張薬として機能し、疾患の内皮および平滑筋細胞過剰増殖の側面には取り組まない。チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブは、後期臨床試験でＰＡＨの処置において検査された唯一の抗増殖薬であるが、顕著な安全性課題を引き起こした。この出願は、一部には、重症形態の肺高血圧症（例えば、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ  ＰＡＨ）を有する個体へのｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物（例えば、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子組成物）の投与が、肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのみならず、循環系の不備も著しく好転させる（ameliorate）、例えば、心拍出量を著しく改善する、および／または６分間歩行距離成績を改善するという、出願人らの驚くべき知見に基づく。このような有利な効果は、最大耐用量（ＭＴＤ）の１０分の１または２０分の１以下の用量で達成された。例えば、ナノ粒子組成物のＭＴＤは約１００ｍｇ／ｍ２であるが、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子組成物は、約１、５または１０ｍｇ／ｍ２以下の用量（例えば、１〜１０ｍｇ／ｍ２の毎週用量）で、このような効果を生じた。ラパマイシン組成物のこのような用量は、好ましい安全性プロファイルも達成する。
【００５３】
したがって、一部の態様では、本出願は、肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、肺高血圧症を処置する有利な効果をもたらしつつ、好ましい安全プロファイルの産生のバランスを取るようなものである、方法を提供する。一部の態様では、本出願は、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法を提供する。一部の態様では、本出願は、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法を提供する。一部の態様では、本出願は、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法を提供する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、組成物は、静脈内または皮下投与される。
【００５４】
定義
特記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、この出願が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載される方法または材料と類似または等価な任意の方法または材料が、本出願の実施において使用され得る。本出願の目的のために、以下の用語が定義される。
【００５５】
本明細書に記載される出願の実施形態は、実施形態「からなる」こと、および／または実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「組成物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」または「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）」は、本出願の組成物を含み、これに適用可能である。本出願は、また、本明細書に記載される構成成分を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本明細書の「ラパマイシン」への言及は、ラパマイシンまたはその誘導体に適用され、したがって、本出願は、これらすべての実施形態を企図し包含する。この出願では、「ラパマイシン」および「シロリムス」は、互換可能に使用される。ラパマイシンは、他の箇所で、ラパマイシン、ラパムン（ｒａｐａｍｍｕｎｅ）、またはラパミューンと呼ばれる場合がある。「ラパマイシン」への言及は、説明を単純化するためであり、例示的である。ラパマイシンの誘導体には、ラパマイシンと構造的に類似している、あるいは、ラパマイシン、ラパマイシンのアナログ、あるいはラパマイシンまたはその誘導体もしくはアナログの薬学的に許容される塩と同じ一般的な化学物質クラス中の化合物が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）は、基底ＡＫＴ活性を増加させる、ＡＫＴリン酸化を増加させる、ＰＩ３−キナーゼ活性を増加させる、ＡＫＴの活性化（例えば、外因性ＩＧＦ−１によって誘導される活性化）の長さを増加させる、ＩＲＳ−１のセリンリン酸化を阻害する、ＩＲＳ−１分解を阻害する、ＣＸＣＲ４細胞内局在を阻害もしくは変化させる、ＶＥＧＦ分泌を阻害する、サイクリンＤ２の発現を減少させる、サバイビンの発現を減少させる、ＩＬ−６誘導性多発性骨髄腫細胞成長を阻害する、肺高血圧症細胞増殖を阻害する、アポトーシスを増加させる、細胞サイクル停止を増加させる、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの切断を増加させる、カスパーゼ−８／カスパーゼ−９の切断を増加させる、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／もしくはサイクリンＤ１／網膜芽細胞腫経路におけるシグナル伝達を変化もしくは阻害する、血管新生を阻害する、ならびに／または破骨細胞形成を阻害する。一部の実施形態では、ラパマイシンの誘導体は、ラパマイシンと類似の１つまたは複数の生物学的、薬理学的、化学的および／または物理的特性（例えば、機能性が含まれる）を保持する。例示的なラパマイシン誘導体には、ベンゾイルラパマイシン、例えば、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００６／０８９２０７の段落［００２２］に開示されるものが含まれる。他の例示的なラパマイシン誘導体には、ＷＹ−０９０２１７、ＡＹ−２２９８９、ＮＳＣ−２２６０８０、ＳｉｉＡ−９２６８Ａ、オキサアザシクロヘントリアコンチン（ｏｘａａｚａｃｙｃｌｏｈｅｎｔｒｉａｃｏｎｔｉｎｅ）、テムラパマイシン（ｔｅｍｒａｐａｍｙｃｉｎ）（ＣＣＩ７７９（Ｗｙｅｔｈ））、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ピメクロリムス（ＡＳＭ９８１）、ＳＤＺ−ＲＡＤ、ＳＡＲ９４３、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、およびＢｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９が含まれる。
【００５８】
他に明示されていない限り、「個体」は、本明細書で使用される場合、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌまたは齧歯類を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意図する。
【００５９】
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。この出願の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じるもう１つの症状を減少させること、疾患の程度を好転させること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の発生を予防するかまたは遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を好転させること、疾患を処置するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を低減すること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、組成物は、処置前の同一被験体における対応する症状に比べて、または組成物を受けない他の被験体における対応する症状に比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のうちのいずれかで、肺高血圧症と関連する１または複数の症状の重症度を軽減する。同様に、「処置」とは、肺高血圧症の病理学的帰結の低下が包含される。本出願の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、肺高血圧症の発症を「遅延させること」は、疾患の発症を延期する、妨害する、遅くする、遅滞させる、安定化する、および／または延ばすことを意味する。この遅延は、疾患の病歴および／または処置されている個体に応じて、変動する長さの時間のものとなることができる。当業者には明らかな通り、十分なまたは著しい遅延は、実際には、個体が疾患を発症しないという点において、防止を包含することができる。肺高血圧症の発症を「遅延させる」方法は、この方法を使用しなかった場合と比較して、所与の時間枠での疾患発症の確率を低減させる、および／または所与の時間枠での疾患の程度を低減させる方法である。このような比較は、典型的に、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。肺高血圧症発症は、ルーチンの身体検査、ｘ線、心電図および心エコー図などの標準方法を使用して検出可能となり得る。発症は、初期に検出不能な場合もある疾患進行を指すこともでき、出現および開始を含む。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「リスクがある」個体は、肺高血圧症を発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、本明細書に記載される処置方法に先立ち、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、検出可能な疾患を呈したことがあってもなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、本明細書に記載される、肺高血圧症の発症と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを表示する。このようなリスク因子のうち１つまたは複数を有する個体は、このようなリスク因子（複数可）がない個体よりも高い肺高血圧症発症確率を有する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に活性な化合物」とは、所望の効果、例えば、肺高血圧症の処置、安定化、防止および／または遅延を誘導する化合物を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、肺高血圧症の処置、安定化、防止および／または遅延に有用な第２の治療法（例えば、外科手術または治療剤）と併せた、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質を含むナノ粒子を含む第１の治療法を意味する。別の化合物「と併せた」投与は、同じまたは異なる組成物（複数可）における、逐次、同時または連続的のいずれかでの投与を含む。一部の実施形態では、併用療法は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤、薬学的に活性がない化合物、および／または不活性物質を必要に応じて含む。
【００６４】
当分野において理解されている通り、「有効量」は、１または複数の用量であってもよく、すなわち、単回用量または複数回用量が、処置の所望のエンドポイントを達成するために必要となり得る。有効量は、１または複数の治療剤を投与する文脈において考慮することができ、ナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシンおよび担体タンパク質を含む組成物）は、１または複数の他の薬剤と併せて、所望のまたは有益な結果となり得る、または達成される場合、有効量で投与されると見なすことができる。本出願の併用治療における成分（例えば、第１および第２の治療）は、各成分について同一または異なる投与経路を使用して、逐次に、同時にまたは連続的に投与され得る。したがって、併用治療の有効量は、逐次に、同時にまたは連続的に投与された場合に、所望の転帰を生じる、第１の治療の量および第２の治療の量を含む。
【００６５】
「治療有効量」は、所望の治療上の転帰（例えば、肺高血圧症の重症度もしくは持続時間の低減、その重症度の安定化、またはその１つもしくは複数の症状の排除）を生じるのに十分な、組成物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質を含むナノ粒子）、治療法または併用療法の量を指す。治療的使用に関して、有益なまたは所望の結果は、例えば、疾患の発症中に呈するその合併症および中間的（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）病的表現型を含む、疾患に起因する１つまたは複数の症状（生化学的、組織学的および／または行動学的）の減少、疾患を患う者のクオリティ・オブ・ライフの増加、疾患の処置に要求される他の薬物療法の用量の減少、別の薬物療法の効果の増強、疾患の進行の遅延、および／または患者の生存の延長を含む。
【００６６】
「予防有効量」は、肺高血圧症に易罹患性である個体および／またはこれを発症し得る個体に投与された場合に、肺高血圧症の１つまたは複数の将来の症状を防止するまたはその重症度を低減させるのに十分な、組成物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質を含むナノ粒子）、治療法または併用療法の量を指す。予防的使用に関して、有益なまたは所望の結果は、例えば、リスクの排除もしくは低減、将来の疾患の重症度を減らすこと、または疾患の開始の遅延（例えば、疾患、疾患の将来の発症中に呈するその合併症および中間的病的表現型の生化学的、組織学的および／または行動学的症状の遅延）などの結果を含む。
【００６７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００６８】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（また、それを記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００６９】
本明細書で使用される用語「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘから約Ｙ」と同じ意義を有する。本明細書で使用される表現「約Ｘ、ＹまたはＺ」は、「約Ｘ、約Ｙまたは約Ｚ」と同じ意味を有する。
【００７０】
本明細書で使用する場合、ある値またはパラメーター「ではない」という言及は、一般にある値またはパラメーター「以外」を意味および記載する。例えば、この方法が、タイプＸのがんを処置するために使用されないということは、この方法は、Ｘ以外のタイプのがんを処置するために使用されることを意味する。
【００７１】
用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、または「その」は、本明細書で使用される場合、１つのメンバーを有する態様を包含するだけでなく、１つ超のメンバーを有する態様もまた包含する。例えば、単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。したがって、例えば、「ある細胞」への言及は、複数のかかる細胞を包含し、「その薬剤」への言及は、当該分野で公知の１つまたは複数の薬剤への言及などを包含する。
【００７２】
肺高血圧症を処置する方法
本出願は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えば、ヒトアルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン）を有するナノ粒子組成物を使用して、肺高血圧症（例えば、重症肺動脈性肺高血圧症）を処置する、種々の方法を提供する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、週１回以下投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口（例えば、静脈内または皮下）投与される。
【００７３】
一部の実施形態では、有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を個体の脳に送達するための方法であって、ラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、例えば医薬組成物を皮下投与するステップを含み、脳に有効量のラパマイシンを送達するためのナノ粒子中のラパマイシンの用量が、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２）ならびにそれらの中の値および範囲のいずれかである、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症（例えば、重症肺動脈性肺高血圧症）を有する。
【００７４】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与５日後に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与７日後に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００７５】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中の��ノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００７６】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など、例えば約１ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、または約１０ｍｇ／ｍ２）であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００７７】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けた。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００７８】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けた。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組��物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００７９】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、少なくとも１つ、２つ、または３つの以前の治療法に対して抵抗性、難治性、または再発性であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、個体は、少なくとも２つの以前の治療法に対して抵抗性、難治性、または再発性である。一部の実施形態では、少なくとも１つ、２つ、または３つの以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、非経口投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、皮下投与される。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線��症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００８０】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００８１】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に皮下投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に皮下投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００８２】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けた。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤を含む。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は��肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００８３】
一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に皮下投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に皮下投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けた。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される薬剤を含む。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約週１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日以内にまたは７日目に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の約５０％超をナノ粒子形態で含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、個体に投与される、肺高血圧症の処置に有用な唯一の薬学的に活性な薬剤である。一部の実施形態では、担体タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子中の担体タンパク質のｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約１８：１未満である。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有��る。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。
【００８４】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００８５】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００８６】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００８７】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００８８】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００８９】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９０】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９１】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における循環系の不備（例えば、心拍出量）を好転させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５または３０％を超える心拍出量（ＣＯ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９２】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９３】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９４】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９５】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９６】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９７】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９８】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【００９９】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％または３０％だけ肺血管抵抗（ＰＶＲ）を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１００】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０１】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０２】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体におけ６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０３】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０４】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０５】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０６】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０７】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％または３５％を超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０８】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１０９】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１０】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１１】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１２】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１３】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１４】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１５】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体における心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された個体の集団の間で、約２．５％、５％、７．５％または１０％を超える心拍出量（ＣＯ）または心係数（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１６】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１８】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１１９】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２未満である。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２または約２．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかである。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０��１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１２０】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１２１】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１２２】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に静脈内投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１２３】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体の肺に有効量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を送達する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に静脈内投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約５ｍｇ／ｍ２以下であり、ナノ粒子組成物が、個体に皮下投与され、個体が、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがあり、肺高血圧症が、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。一部の実施形態では、個体は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、個体は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を有する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後２４時間目に、少なくとも約２５０、５００、７５０、１０００、１１００または１２００ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、投与後１２０時間目に、少なくとも約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３２０ｎｇ／ｇのｍＴＯＲ阻害剤の肺中濃度を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。
【０１２４】
一部の実施形態では、肺高血圧症を有する個体におけるクオリティ・オブ・ライフを改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を個体に投与するステップを含み、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量が約１０ｍｇ／ｍ２以下である、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約２．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約５ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩＩまたはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺に増大した血管新生を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、少なくとも約４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）投与される。一部の実施形態では、改善されたクオリティ・オブ・ライフは、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子の投与に先立ち評価された対応するスコアと比較して、処置後の改善されたクオリティ・オブ・ライフスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、クオリティ・オブ・ライフスコアは、自己評価用質問票（例えば、ｅｍＰＨａｓｉｓ−１０）に基づく。Yorke  et  al.,  Eur  Respir  J.  2014  Apr;  43(4):  1106-1113を参照されたい。一部の実施形態では、総クオリティ・オブ・ライフスコアは、投与に先立つ対応するベースラインスコアと比較して、ｍＴＯＲ投与後に少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％または５０％低減される。
【０１２５】
投薬および投与方法
個体（ヒトなど）に投与される本発明に係る組成物の用量は、特定の組成物、投与方法、および処置されている肺高血圧症の特定のステージにより変動し得る。量は、肺高血圧症に対する治療的または予防的応答など、望ましい応答を生じるのに十分なものとなるべきである。一部の実施形態では、組成物の量は、治療有効量である。一部の実施形態では、組成物の量は、予防有効量である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、組成物が個体に投与されたときに、毒性学的作用（すなわち、毒性の臨床的に許容されるレベルを上回る作用）を誘導するレベル未満である、または潜在的な副作用が制御され得る、もしくは許容され得るレベルである。
【０１２６】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、基底ＡＫＴ活性を増加させる、ＡＫＴリン酸化を増加させる、ＰＩ３−キナーゼ活性を増加させる、ＡＫＴの活性化（例えば、外因性ＩＧＦ−１によって誘導される活性化）の長さを増加させる、ＩＲＳ−１のセリンリン酸化を阻害する、ＩＲＳ−１分解を阻害する、ＣＸＣＲ４細胞内局在を阻害もしくは変更する、ＶＥＧＦ分泌を阻害する、サイクリンＤ２の発現を減少させる、サバイビンの発現を減少させる、ＩＬ−６誘導性多発性骨髄腫細胞成長を阻害する、細胞増殖を阻害する、アポトーシスを増加させる、細胞周期停止を増加させる、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの切断を増加させる、カスパーゼ−８／カスパーゼ−９の切断を増加させる、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／またはサイクリンＤ１／網膜芽細胞腫経路におけるシグナル伝達を変更もしくは阻害する、血管新生を阻害する、および／または破骨細胞形成を阻害するのに十分な量である。
【０１２７】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％のいずれかを超える心拍出量（ＣＯ）または心拍入量（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｐｕｔ）（ＣＩ）を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、ＣＯまたはＣＩの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間以下の期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＣＯまたはＣＩの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＣＯまたはＣＩの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＣＯまたはＣＩの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６または７年間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。
【０１２８】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、肺血管抵抗（ＰＶＲ）を約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％のいずれかだけ低減させるのに十分な量である。一部の実施形態では、ＰＶＲの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％減少が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間以下の期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＰＶＲの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％減少が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＰＶＲの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％減少が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、ＰＶＲの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％減少が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６または７年間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。
【０１２９】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間で、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％のいずれかを超える６分間歩行距離（６ＭＷＤ）成績を生じるのに十分な量である。一部の実施形態では、６ＭＷＤの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間以下の期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、６ＭＷＤの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、６ＭＷＤの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、６ＭＷＤの約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％増加が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６または７年間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。
【０１３０】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、個体において、またはｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）で処置された個体の集団の間に、次の評価のうちいずれか１つまたは複数において、好ましい結果を生じるのに十分な量である：１）右室構造および機能のドップラー心エコー評価、２）肺の機能検査（努力肺活量（ＦＶＣ）など）；３）ＮＴ  Ｐｒｏ−ＢＮＰ；４）ＣＲＰ；５）トロポニン；６）空腹時脂質；７）ＷＨＯ機能分類クラス；８）肺動脈圧（ＰＡＰ）；９）肺動脈閉塞圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＰＡＯＰ）；１０）肺毛細血管楔入圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｗｅｄｇｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＰＣＷＰ）；または１１）中心静脈圧（ＣＶＰ）。一部の実施形態では、好ましい結果は、ＷＨＯ機能分類クラスにおける改善を含む。一部の実施形態では、改善は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ  ＰＡＨからＷＨＯ機能分類クラスＩＩ  ＰＡＨへの変化を含む。一部の実施形態では、好ましい結果が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間以下の期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、好ましい結果が現れる場合、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、好ましい結果が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、好ましい結果が現れる場合、個体は、約１、２、３、４、５、６または７年間を超える期間、ｍＴＯＲ阻害剤組成物を投与される。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された後に、ベースライン（すなわち、処置前）と比較して、上述の評価のいずれかにおいて少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％の変化を示す。一部の実施形態では、個体は、約４、６、８、１０、１２、１４または１６週間以下の期間、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物で処置された後に、上述の症状のいずれかにおいて少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％の変化を有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、肺高血圧症を有する個体において好ましい安全性プロファイルを生じる量である。一部の実施形態では、好ましい安全性プロファイルは、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６週間維持される。一部の実施形態では、好ましい安全性プロファイルは、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含まない。一部の実施形態では、重篤な有害事象は、致死的状態、生命を脅かす状態、入院患者の入院または既存の入院の延長が必要になる状態、持続的または重大な障害／無能力をもたらす状態、先天性異常もしくは出生時欠損を引き起こす状態、および／またはその他の医学的に重要な重篤な事象を含む。一部の実施形態では、好ましい安全性プロファイルは、ｍＴＯＲ組成物投与の開始後約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６週間の期間において、約０、１、２、３、４、５、６、７または８種を超える有害事象を含まない。一部の実施形態では、有害事象は、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０またはより最新版に定義される有害事象のいくつかを含む。例えば、一部の実施形態では、有害事象は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０またはより最新版に定義されるすべてのグレード２またはそれよりも上の有害事象を含む。一部の実施形態では、有害事象は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０またはより最新版に定義されるすべてのグレード３またはそれよりも上の有害事象を含む。一部の実施形態では、有害事象は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０またはより最新版に定義される有害事象のすべて（すなわち、すべてのグレード１またはそれよりも上の有害事象）を含む。一部の実施形態では、有害事象は、グレード１またはそれよりも上の血小板減少症、グレード２またはそれよりも上の発疹、グレード１またはそれよりも上の感覚異常、グレード１またはそれよりも上の高トリグリセリド血症または高コレステロール血症、グレード１またはそれよりも上の下痢、ＩＶ抗体を要求するグレード３またはそれよりも上の蜂巣炎／感染症を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、本出願は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体（例えば、ヒト）に投与することにより、個体における肺高血圧症を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、次の範囲のいずれかで含まれる：約０．１〜約１ｍｇ、約１〜約３ｍｇ、約３〜約６ｍｇ、約６〜約９ｍｇ、約９〜約１２ｍｇ、約１２〜約１５ｍｇまたは約１５〜約１８ｍｇ。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）中のラパマイシンまたはその誘導体の量は、約１ｍｇ〜約１８ｍｇなど、約０．１ｍｇ〜約１８ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、組成物中のラパマイシンの濃度は、希釈（dilute）（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）されており、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む。一部の実施形態では、ラパマイシンの濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１３３】
ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の例示的な有効量は、約０．１ｍｇ／ｍ２、０．５ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２または１０ｍｇ／ｍ２のいずれかを含むがこれらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ／ｍ２のいずれか以下のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）を含む。一部の実施形態では、投与あたりのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、約１０ｍｇ／ｍ２、９．５ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８．５ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７．５ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６．５ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４．５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３．５ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、１．５ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ／ｍ２のいずれか未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の有効量は、次の範囲のいずれかで含まれる：約０．１〜約１ｍｇ／ｍ２、約１〜約１０ｍｇ／ｍ２（約１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０ｍｇ／ｍ２など）、約１〜約２．５ｍｇ／ｍ２、約２．５〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約７．５ｍｇ／ｍ２または約７．５〜約１０ｍｇ／ｍ２。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の有効量は、約１〜約５ｍｇ／ｍ２、または約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２など、約０．１〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の有効量は、約５ｍｇ／ｍ２である。
【０１３４】
上述の態様のいずれかの一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の有効量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１４ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇまたは０．２４ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。様々な実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の有効量は、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．１４ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇもしくは０．０１ｍｇ／ｋｇのいずれか以下または約それ未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の用量は、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤のＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％以下である。
【０１３６】
一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後１、２、３、４、５、６もしくは７日目にまたはそれ以内に、少なくとも約２、３、４、５、６、７または８ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後５日目に、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の次の用量の投与１、２、３または４日前に、少なくとも約２、３、４、５、６、７または８ｎｇ／ｍｌである。
【０１３７】
一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後３、４、５、６もしくは７日目にまたはそれ以内に、約３０、２８、２６、２４、２２、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９または８ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の投与後７日目にまたはそれ以内に、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）の濃度は、ナノ粒子組成物の次の用量の投与１、２、３または４日前に、約３０、２８、２６、２４、２２、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９または８ｎｇ／ｍｌ以下である。
【０１３８】
一部の実施形態では、個体は、処置期間中、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ（少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌまたは１ｎｇ／ｍｌなど）のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）トラフレベル（平均トラフレベルなど）を有するまたは維持する。一部の実施形態では、個体は、処置期間中、約３００ｎｇ／ｍｌ以下の（no  more）（約１００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌまたは２０ｎｇ／ｍｌ以下など）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）トラフレベル（平均トラフレベルなど）を有するまたは維持する。一部の実施形態では、個体は、処置期間中、約０．１〜３００ｎｇ／ｍｌ（約０．５〜５０ｎｇ／ｍｌまたは１〜２０ｎｇ／ｍｌなど）のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）トラフレベル（平均トラフレベルなど）を有するまたは維持する。一部の実施形態では、個体は、処置期間中、約毎日〜２週間ごとに１回の頻度（約週１回の頻度など）で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）ナノ粒子組成物を投与される。
【０１３９】
一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）のトラフ濃度は、少なくとも約２、３、４、５、６、７または８ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）のトラフ濃度は、少なくとも約２ｎｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）のトラフ濃度は、約３０、２８、２６、２４、２２、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９または８ｎｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、血液中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）のトラフ濃度は、約２０ｎｇ／ｍｌ以下である。
【０１４０】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、週１回以下、例えば、中断なしで毎週；毎週を４週間のうち３週間；３週間ごとに１回；２週間ごとに１回；または毎週を３週間のうち２週間、投与される。一部の実施形態では、組成物は、約２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、４週間ごとに１回、６週間ごとに１回、または８週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回以下投与される。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも週１回投与される。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約週１×、２×、３×、４×、５×、６×または７×（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約３ヶ月間、１ヶ月間、２０日間、１５日間、１２日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間または１日間のいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間または１２ヶ月間のいずれかを超える。一部の実施形態では、投薬スケジュールに中断はない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１４１】
組成物の投与は、約４週間から約７年間までなど、延長された期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４または４８週間の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４ヶ月間の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、少なくとも４週間の期間にわたり投与され、各投与間の間隔は、約１週間以下であり、各投与におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の用量は、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２など、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、組成物は、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、２０、２４、２８または３２週間以下投与される。一部の実施形態では、組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４ヶ月間以下投与される。
【０１４２】
一部の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、少なくとも４週間（例えば、少なくとも約８、１２、１６、２４、３２、４０または４８週間）の期間にわたり投与され、各投与間の間隔は、約１週間以下であり、各投与におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の用量は、約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２または約５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２など、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。
【０１４３】
ナノ粒子組成物の用量は、有害薬物反応を管理するために、用量低減ありまたはなしで、不連続的または断続的となることができる。
【０１４４】
一部の実施形態では、本方法は、誘導相および維持相を含む。一部の実施形態では、誘導相は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を毎週投与するステップを含む。一部の実施形態では、維持相は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を１週間ごとに１回未満（例えば、２週間ごとに１回、例えば、３週間ごとに１回）投与するステップを含む。一部の実施形態では、維持相は、少なくとも１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０週間を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、本出願は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体（例えば、ヒト）に非経口投与することにより、個体における肺高血圧症を処置する方法を提供する。本出願は、また、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）および担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなどのアルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体（例えば、ヒト）に静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、吸入、腹腔内、経鼻または気管内投与することにより、個体における肺高血圧症を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、被験体に全身（例えば、静脈内または皮下）投与される。一部の実施形態では、投与経路は、静脈内である。一部の実施形態では、投与経路は、皮下である。一部の実施形態では、有効量の組成物は、３０分間未満の期間にわたり、全身（例えば、静脈内）投与される。一部の実施形態では、有効量の組成物は、約３０分間、２０分間、１５分間、１０分間、５分間または１分間のいずれかの期間にわたり、全身（例えば、静脈内）投与される。
【０１４６】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物により、約２４時間よりも短い注入時間にわたる、個体へのｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の注入が可能になる。例えば、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物）は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（例えば、ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物）は、約３０分間の注入期間にわたって投与される。
【０１４７】
一部の実施形態では、タキサンは、組成物中に含有されない。一部の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、組成物中に含有される、肺高血圧症の処置のための唯一の薬学的に活性な薬剤である。
【０１４８】
本明細書に記載される組成物のいずれかは、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内（intravesicular）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜および経皮を含む様々な経路により、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続性連続的放出処方物を使用することができる。本出願の一変形形態では、本発明に係る化合物のナノ粒子（アルブミンナノ粒子など）は、経口、筋肉内、経皮、静脈内による、吸入剤または他の空気媒介性（ａｉｒ  ｂｏｒｎｅ）送達系による、およびその他を含むがこれらに限定されない、いずれか許容される経路により投与することができる。一部の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、ステントをコーティングしている、またはステントを使用して投与される。一部の実施形態では、ラパマイシンまたはその誘導体は、ステントをコーティングしていない、またはステントを使用して投与されない。
【０１４９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、肺高血圧症を処置するために、吸入によって投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、肺高血圧症を処置するために、エアロゾルを使用した吸入によって投与することができる。エアロゾル投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有することができる水性および非水性の等張性滅菌溶液を、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存料を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁物を、単独で、または吸入により投与されるべきエアロゾル処方物へと作製することができる他の適した構成成分と組み合わせて含む組成物を含む。一部の実施形態では、エアロゾル担体は、ラクトース、トレハロース、ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）３２５Ｍ、スクロース、マンニトールおよびその他を含むことができるがこれらに限定されない。エアロゾル担体粉末のサイズは、処方された薬物粒子のサイズよりも有意に大きい（ラクトースでほぼ６３〜９０μｍ、ファーマトースで４０〜１００μｍ）。このようなエアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素およびその他など、加圧された許容される噴霧剤中に置くことができる。このようなエアロゾル処方物は、ネブライザーまたはアトマイザー内などの、圧力をかけていない調製物のための医薬品として処方することもできる。
【０１５０】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含む（様々な実施形態では、これらから本質的になる、またはこれらからなる）ナノ粒子を含む。水溶性が乏しい薬物（マクロライドなど）のナノ粒子は、例えば、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、ならびにやはり、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願Ｗ００８／１３７１４８に開示されている。
【０１５１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、乾燥形態の組成物の溶解を増強するためおよび／または組成物の安定性を増強するための薬剤（単数または複数）をさらに含む。一部の実施形態では、追加的な薬剤（単数または複数）は、糖類を含む。糖類は、単糖類、二糖類、多糖類、およびこれらの誘導体または修飾となることができるがこれらに限定されない。糖類は、例えば、マンニトール、スクロース、フルクトース、ラクトース、マルトース、デキストロースまたはトレハロースのいずれかとなることができる。一部の実施形態では、追加的な薬剤（単数または複数）は、グリシンを含む。したがって、本出願は、一態様では、ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子、ならびにｂ）糖類を含む、個体への皮下投与に適した医薬組成物を提供する。
【０１５２】
一部の実施形態では、糖類は、糖類を含まないナノ粒子組成物と比較して、組成物中のナノ粒子の安定性を増加させるのに有効な量で存在する。一部の実施形態では、糖類は、糖類を含まない組成物と比較して、ナノ粒子組成物の濾過性を改善するのに有効な量で存在する。
【０１５３】
一部の実施形態では、糖類は、医薬組成物の溶解度を増強するのに有効な量で存在する。一部の実施形態では、増強された溶解度は、再構成溶液の添加後の、乾燥形態のナノ粒子組成物の改善された溶解速度を含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、糖類は、ナノ粒子組成物が皮下投与された場合に、投与後副作用の発生率または重症度を低減させる量で存在する。例えば、一部の実施形態では、副作用は、発疹であり、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含み、糖類は、ナノ粒子組成物の皮下投与後に、発疹の発生率を低減させる量で存在する。
【０１５５】
一部の実施形態では、組成物は、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ナノメートル（ｎｍ）以下のいずれかなど、約１０００ｎｍ以下の平均直径または平均値直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約５０ｎｍ以上である。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
【０１５６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される粒子（ナノ粒子など）は、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１５０、１２０および１００ｎｍのいずれか以下の平均または平均値直径を有する。一部の実施形態では、粒子の平均または平均値直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、粒子の平均または平均値直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍの間である。一部の実施形態では、粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍの間である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。一部の実施形態では、粒子の平均または平均値直径は、１２０ｎｍ未満またはこれに等しい。一部の実施形態では、粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。一部の実施形態では、粒子は、滅菌濾過可能である。
【０１５７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のうちいずれか１つを含む、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つ）は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のうちいずれか１つを含む、約２００ｎｍ以下の直径を有する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つ）は、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍおよび約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０１５８】
平均粒子サイズを決定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、動的光散乱法（ＤＬＳ）が、マイクロメートルに満たないサイズの粒子ベースのサイズの決定においてルーチンに使用されてきた。International  Standard  ISO22412  Particle  Size  Analysis  -  Dynamic  Light  Scattering,  International  Organisation  for  Standardisation  (ISO)  2008  and  Dynamic  Light  Scattering  Common  Terms  Defined,  Malvern  Instruments  Limited,  2011。一部の実施形態では、粒子サイズは、組成物におけるナノ粒子の体積加重（ｗｅｉｇｈｔｅｄ）平均値粒子サイズ（Ｄｖ５０）として測定される。
【０１５９】
一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンと会合したｍＴＯＲ阻害剤を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたｍＴＯＲ阻害剤を含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成することができるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のうちいずれか１つを含む）が架橋されている（例えば、１または複数のジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０１６１】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含むナノ粒子は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合する（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物は、ナノ粒子および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含み（例えば、溶液の形態で、または可溶性質アルブミン／ナノ粒子複合体の形態で）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つが、ナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％超のうちいずれか１つを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリクスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマーマトリクスなど）を実質的に含まない、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）のコアを含む。
【０１６２】
一部の実施形態では、組成物は、組成物のナノ粒子および非ナノ粒子部分の両方にアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のうちいずれか１つが、組成物の非ナノ粒子部分に存在する。
【０１６３】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の重量比は、約１５：１またはそれ未満、例えば、約１０：１またはそれ未満など、約１８：１またはそれ未満である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のうちいずれか１つの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１５またはそれ未満のうちいずれか１つである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の重量比は、次のうちいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１：１。
【０１６４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）は、上述の特徴のうち１または複数を含む。
【０１６５】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）中に存在することができる、または生体適合性媒体中に懸濁することができる。適した生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝させた溶液、糖の必要に応じて緩衝させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６６】
一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含む。アルブミンは、天然の起源または合成的に調製されたもののいずれかとなることができる。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０１６７】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿に最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、総計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショックの予防および処置に適応があり（例えば、Tullis,  JAMA,  237:  355-360,  460-463,  (1977)およびHouser  et  al.,  Surgery,  Gynecology  and  Obstetrics,  150:  811-816  (1980)を参照）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血（例えば、Finlayson,  Seminars  in  Thrombosis  and  Hemostasis,  6,  85-120,  (1980)を参照）と共に行われる。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンが考慮される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）などの非ヒト哺乳動物におけるこれらの組成物の使用の状況で適切となる場合がある。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内在性リガンドである脂肪酸に対する総計８個）を有し、多様なセットの薬物、特に、中性および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Goodman  et  al.,  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  9th  ed,  McGraw-Hill  New  York  (1996)）。２個の高アフィニティーの結合部位が、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインにおいて提唱され、これらは、極性リガンド特色の結合点として機能する、表面付近に荷電したリシンおよびアルギニン残基を有する非常に細長い疎水性ポケットである（例えば、Fehske  et  al.,  Biochem.  Pharmcol.,  30,  687-92  (198a),  Vorum,  Dan.  Med.  Bull.,  46,  379-99  (1999),  Kragh-Hansen,  Dan.  Med.  Bull.,  1441,  131-40  (1990),  Curry  et  al.,  Nat.  Struct.  Biol.,  5,  827-35  (1998),  Sugio  et  al.,  Protein.  Eng.,  12,  439-46  (1999),  He  et  al.,  Nature,  358,  209-15  (199b)およびCarter  et  al.,  Adv.  Protein.  Chem.,  45,  153-203  (1994)  を参照）。ラパマイシンおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示された（例えば、Paal  et  al.,  Eur.  J.  Biochem.,  268(7),  2187-91  (200a),  Purcell  et  al.,  Biochem.  Biophys.  Acta,  1478(a),  61-8  (2000),  Altmayer  et  al.,  Arzneimittelforschung,  45,  1053-6  (1995)およびGarrido  et  al.,  Rev.  Esp.  Anestestiol.  Reanim.,  41,  308-12  (1994)を参照）。加えて、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示された（例えば、Urien  et  al.,  Invest.  New  Drugs,  14(b),  147-51  (1996)を参照）。
【０１６８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）を含むポリオキシエチル化ヒマシ油）などの界面活性剤を実質的に含まない（それを含まないなど）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）は、界面活性剤を実質的に含まない（それを含まないなど）。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）が個体に投与されたときに、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、個体に１または複数の副作用（単数または複数）を引き起こすのに十分でない場合、組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％または１％未満のうちいずれか１つの有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
【０１６９】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、組成物における他の成分に依存して変動する。一部の実施形態では、組成物は、水性懸濁物において、例えば、安定したコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定した懸濁物など）の形態で、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を安定化するのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンは、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の沈降速度を低下させる量で存在する。粒子含有組成物に関して、アルブミンの量は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０１７０】
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０または７２時間のいずれかなどの延長された期間、水性媒体において懸濁を維持する場合（目視可能な沈殿または沈降がないなど）、水性懸濁物において「安定化」されている。懸濁物は、一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうであるとは限らない。懸濁物の安定性は、一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価される（が、必ずしもそうであるとは限らない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能な、または１０００倍の光学顕微鏡を使用して観察したときに、フロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性は、約４０℃またはそれよりも高い温度などの加速試験条件下で評価することもできる。
【０１７１】
本明細書に記載される組成物は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌおよび約５ｍｇ／ｍｌのいずれかの濃度のｍＴＯＲ阻害剤の安定した水性懸濁物など、ｍＴＯＲ阻害剤の安定した水性懸濁物となることができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の濃度は、少なくとも約０．２ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１７２】
一部の実施形態では、アルブミンは、ある特定の濃度で水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を安定化するのに十分な量で存在する。例えば、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まなくてよいまたはこれを実質的に含まなくてよいように、アルブミンは、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０１７３】
一部の実施形態では、液体形態の組成物は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態の組成物は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０１７４】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物におけるアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）に対する重量比は、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合する、またはこれによって輸送されるようなものである。アルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）に対する重量比は、異なるアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤組合せに対して最適化される必要があるが、一般に、アルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）に対する重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）重量比は、約１８：１またはそれ未満、１５：１またはそれ未満、１４：１またはそれ未満、１３：１またはそれ未満、１２：１またはそれ未満、１１：１またはそれ未満、１０：１またはそれ未満、９：１またはそれ未満、８：１またはそれ未満、７：１またはそれ未満、６：１またはそれ未満、５：１またはそれ未満、４：１またはそれ未満および３：１またはそれ未満のいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）に対する重量比は、次のうちいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１：１。
【０１７５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤に対する重量比は、約０．０１：１〜約１００：１である。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）に対する重量比は、約１８：１またはそれ未満（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１および約９：１のいずれかを含む）である。一部の実施形態では、組成物は、ラパマイシンまたはその誘導体およびアルブミンを含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンのラパマイシンまたはその誘導体に対する重量比は、約１８：１またはそれ未満（例えば、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１および約９：１のいずれかを含む）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）は、アルブミンでコーティングされる。
【０１７６】
一部の実施形態では、アルブミンは、組成物が、有意な副作用を伴わずに個体（ヒトなど）に投与されることを可能にする。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）は、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の投与の１または複数の副作用を低下させるのに有効な量で存在する。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）の投与の「１または複数の副作用の低下」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤によって引き起こされる１または複数の望ましくない効果と共に、ｍＴＯＲ阻害剤の送達に使用される送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適したものにする溶媒など）によって引き起こされる副作用の低下、軽減、排除または回避を指す。このような副作用は、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、管外遊出、およびこれらの組合せを含む。しかし、これらの副作用は、単に例示的であり、リムス薬物（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）に伴う他の副作用または副作用の組合せが低下される場合もある。
【０１７７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約１０〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均直径または平均値直径は、約４０〜約１２０ｎｍである。
【０１７８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１など、約３：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害の重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１７９】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１など、約３：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびラパマイシンの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１など、約３：１〜約９：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（リムス薬物、例えば、ラパマイシンまたはその誘導体など）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびラパマイシンの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンおよびヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）およびアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびラパマイシンの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）と会合した（例えば、これでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、組成物中のアルブミンおよびラパマイシンの重量比は、約９：１または約８：１である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（ラパマイシンなど）を含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）によって安定化されたラパマイシンを含むナノ粒子を含み、組成物は、糖類をさらに含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍの平均または平均値直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍの平均または平均値直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均値直径は、約１００〜１２０ｎｍ、例えば、約１００ｎｍである。
【０１８９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−ラパマイシンを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物は、ｎａｂ−ラパマイシンである。Ｎａｂ−ラパマイシンは、直接注射可能な生理学的溶液中に分散されていてよい、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されたラパマイシンの処方物である。ヒトアルブミンとラパマイシンの重量比は、約３：１〜約９：１、例えば、約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射または５％デキストロース注射などの適した水性媒体中に分散される場合、ｎａｂ−ラパマイシンは、ラパマイシンの安定したコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均値粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水に溶けやすいため、ｎａｂ−ラパマイシンは、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（０．１ｍｇ／ｍｌラパマイシンまたはその誘導体）から濃縮（例えば、５０ｍｇ／ｍｌラパマイシンまたはその誘導体）に及ぶ広範囲の濃度で再構成され得る。
【０１９０】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力の条件下で調製することができる（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号および同第８，９１１，７８６号、ならびにやはり、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号およびＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８に開示されている。
【０１９１】
簡潔に説明すると、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、有機溶媒に溶解され、この溶液は、アルブミン溶液に添加され得る。この混合物は、高圧ホモジナイゼーションに付される。次に、有機溶媒は、蒸発によって除去され得る。得られた分散物は、さらに凍結乾燥されてよい。適した有機溶媒は、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒を含む。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１または９：１の比で）となることができる。
【０１９２】
一部の実施形態では、組成物は、再構成、再懸濁または再度水分補給して、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子の全般的に安定した水性懸濁物を形成することができる、乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物である。一部の実施形態では、組成物は、乾燥組成物を再構成または再懸濁することによって得られる液体（例えば、水性）組成物である。一部の実施形態では、組成物は、乾燥（例えば、凍結乾燥）させることができる、中間的液体（例えば、水性）組成物である。
【０１９３】
Ａ．ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞生存、増殖、ストレスおよび代謝の肝要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路調節不全は、多くのヒト癌腫に見出され、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行における実質的な阻害効果を産生した。
【０１９４】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）（ラパマイシンの機構的標的またはＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知）は、２種の別個の複合体であるｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）に存在する、非定型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲ調節関連タンパク質（Ｒａｐｔｏｒ）、哺乳動物致死性（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｌｅｔｈａｌ  ｗｉｔｈ）ＳＥＣ１３タンパク質８（ＭＬＳＴ８）、ＰＲＡＳ４０およびＤＥＰＴＯＲで構成される（Kim  et  al.  (2002).  Cell  110:  163-75;  Fang  et  al.  (2001).  Science  294  (5548):  1942-5）。ｍＴＯＲＣ１は、４種の主要シグナルインプット：栄養素（アミノ酸およびホスファチジン酸など）、増殖因子（インスリン）、エネルギーおよびストレス（低酸素およびＤＮＡ損傷など）を統合する。アミノ酸利用能は、ＲａｇおよびＲａｇｕｌａｔｏｒ（ＬＡＭＴＯＲ１−３）増殖因子が関与する経路を介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達され、ホルモン（例えば、インスリン）は、Ａｋｔを介してｍＴＯＲＣ１へとシグナル伝達し、これは、ＴＳＣ２を不活性化して、ｍＴＯＲＣ１の阻害を防止する。その代わりに、低いＡＴＰレベルは、ＴＳＣ２のＡＭＰＫ依存性活性化およびｒａｐｔｏｒのリン酸化をもたらして、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達タンパク質を低下させる。
【０１９５】
活性ｍＴＯＲＣ１は、下流標的（４Ｅ−ＢＰ１およびｐ７０  Ｓ６キナーゼ）のリン酸化によるｍＲＮＡの翻訳、オートファジー（Ａｔｇ１３、ＵＬＫ１）の抑制、リボソーム新生、およびミトコンドリア代謝または脂肪生成をもたらす転写の活性化を含む、いくつかの下流生物学的効果を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１活性は、条件が都合よい場合は細胞増殖、またはストレスにおけるもしくは条件が都合悪い場合は異化プロセスのいずれかを促進する。
【０１９６】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ＲＩＣＴＯＲ）、ＧβＬ、および哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質１（ｍＳＩＮ１）で構成される。多くの上流シグナルおよび細胞機能が定義された（上述を参照）ｍＴＯＲＣ１とは対照的に、相対的にｍＴＯＲＣ２生物学については殆ど分かっていない。ｍＴＯＲＣ２は、それによるＦ−アクチン張線維、パキシリン、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１、Ｃｄｃ４２およびタンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）の刺激を介して細胞骨格組織化を調節する。ｍＴＯＲＣ２成分のノックダウンが、アクチン重合に影響を与え、細胞形態を撹乱することが観察された（Jacinto  et  al.  (2004).  Nat.  Cell  Biol.  6,  1122-1128;  Sarbassov  et  al.  (2004).  Curr.  Biol.  14,  1296-1302）。このことは、ｍＴＯＲＣ２が、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）リン酸化、パキシリンのリン酸化および接着斑へのその再局在化、ならびにＲｈｏＡおよびＲａｃ１のＧＴＰ負荷を促進することにより、アクチン細胞骨格を制御することを示唆する。ｍＴＯＲＣ２がこれらのプロセスを調節する分子機構は決定されていない。
【０１９７】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばラパマイシンまたはその誘導体）は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である。
【０１９８】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンおよびそのアナログを含むリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムラパマイシン（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、リムス薬物は、テムラパマイシン（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＣＣ−１１５またはＣＣ−２２３などのｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０１９９】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンである。ラパマイシンは、ＦＫＢＰ−１２と複合体形成し、ｍＴＯＲＣ１に結合することによりｍＴＯＲ経路を阻害する、マクロライド系抗生物質である。
【０２００】
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、ゾートレス（Ｚｏｒｔｒｅｓｓ）、サーティカンおよびアフィニトールとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムラパマイシン（ＣＣＩ−７７９およびトーリセルとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、トリン（Ｔｏｒｉｎ）１、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、パロミド（Ｐａｌｏｍｉｄ）５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４およびリダフォロリムス（デフォロリムスとしても公知）からなる群より選択される。
【０２０１】
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒阻害剤であるイミダゾキノリン（imidazoquilonine）誘導体である（Roper  J,  et  al.  PLoS  One,  2011,  6(9),  e25132）。エベロリムスは、ラパマイシンの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２に結合し、この複合体はまた、ｍＴＯＲＣ１に結合する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、ｍＴＯＲＣ１複合体に存する場合はｍＴＯＲの活性化を禁止する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Knight  et  al.  (2006)  Cell.  125:  733-47）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存性および時間依存性様式で、ｍＴＯＲＣ１のＳｅｒ２４４８におけるリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ  １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７はそれぞれ、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する、経口で生体利用可能な小分子である。トリン１は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの強力な、ＡＴＰ競合的および選択的阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合的小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０による、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的かつ強力な二重阻害剤である。パロミド５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、優れた脳透過性を有する、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Lin  et  al.  (2013)  Int  J  Cancer  DOI:  10.1002/ijc.  28126（印刷より先んじて電子出版された））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δに対するｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規の二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）におけるｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合的阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
【０２０２】
Ｂ．担体タンパク質
一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤および担体タンパク質を含む。用語「タンパク質」は、直鎖状もしくは分枝状となることができ、修飾アミノ酸を含むことができ、および／または非アミノ酸によって中断され得る、いずれかの長さのポリペプチドまたはアミノ酸ポリマー（全長または断片を含む）を指す。この用語は、天然にまたは介入によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または他のいずれかの操作もしくは修飾。この用語の内には、例えば、１つまたは複数のアミノ酸アナログ（例えば、非天然アミノ酸などを含む）、および当技術分野で公知の他の修飾を含有するポリペプチドも含まれる。本明細書に記載されるタンパク質は、天然に存在することができる、すなわち、天然の供給源（血液など）から得ることができるもしくはこれに由来することができる、または合成することができる（化学合成または組換えＤＮＡ技法による合成など）。適した担体タンパク質の例は、血液または血漿中に通常見出されるタンパク質を含み、これは、アルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、アルファ酸糖タンパク質、ベータ−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン（transferin）、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子およびその他を含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、担体タンパク質は、カゼイン、α−ラクトアルブミンおよびβ−ラクトグロブリンなど、非血液タンパク質である。担体タンパク質は、起源が天然となることができる、または合成により調製することができる。
【０２０３】
一部の実施形態では、担体タンパク質は、アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。
【０２０４】
Ｃ．ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物における他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定化剤を含む組成物中に存在することができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増加させることにより安定性を増加させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。このような負に荷電した成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸（ｌｉｔｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸およびその他からなる胆汁酸の胆汁酸塩；次のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイル（ａｒａｃｈｉｄｏｙｌ）ホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）に基づくリン脂質を含むリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイル（distearyol）ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）を含む他のリン脂質、および他の関係する化合物。負に荷電した界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）なども、添加剤として適する。
【０２０５】
一部の実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物は、獣医学的な状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）の多種多様な適した処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照）。次の処方物および方法は、単に例示的であり、決して限定するものではない。経口投与に適した処方物は、（ａ）水、生理食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解された有効量の化合物などの液体の溶液、（ｂ）固体または顆粒としての所定量の有効成分をそれぞれ含有する、カプセル、小袋または錠剤、（ｃ）適切な液体における懸濁物、および（ｄ）適したエマルジョンからなることができる。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝液、保湿剤、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうち１または複数を含むことができる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガムに有効成分を含むことができると共に、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に有効成分を含む香錠や、有効成分に加えて、当技術分野で公知のこのような賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含むことができる。
【０２０６】
適した担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記述されるナノ粒子組成物と担体は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）中に存在する。処方物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤または矯味矯臭剤をその上含むことができる。
【０２０７】
非経口投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および処方物を意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有することができる、水性および非水性等張性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁物を含む。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の封着された容器内に提示することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁物は、以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射用処方物が好まれる。
【０２０８】
一部の実施形態では、組成物は、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む、約４．５〜約９．０のｐＨ範囲を有するように処方される。一部の実施形態では、組成物のｐＨは、例えば、約６．５、７または８以上のいずれか（約８など）を含む、約６以上となるように処方される。組成物は、グリセロールなどの適した浸透圧修飾因子の添加によって血液と等張性となるように作製することもできる。
【０２０９】
肺高血圧症
一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、遺伝性肺動脈性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）、薬物および毒素誘導性ＰＡＨ、結合組織疾患に伴うＰＡＨ、および先天性心臓欠陥に伴うＰＡＨからなる群より選択される。
【０２１０】
一部の実施形態では、肺高血圧症は、重度の肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、世界保健機関［ＷＨＯ］機能分類クラスＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯ機能分類クラスＩＶ肺動脈性肺高血圧症である。
【０２１１】
個体
一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、成体である。
【０２１２】
一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも１つの以前の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための少なくとも２つの以前の治療法を受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、肺高血圧症のための１つまたは２つの以前の治療法を受けたことがある。
【０２１３】
一部の実施形態では、以前の治療法は、標準的なまたは一般的に使用されている肺高血圧症療法を含む。一部の実施形態では、以前の治療法は、血管拡張薬を含む。一部の実施形態では、以前の治療法は、血管拡張および／または血管収縮を調節する。一部の実施形態では、以前の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される。一部の実施形態では、以前の治療法は、エポプロステノール、イロプロスト、トレプロスチニル、ボセンタン、マシテンタン、アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、およびリオシグアトからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）を含む。
【０２１４】
一部の実施形態では、個体は、以前の治療法中に進行した。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法に反応しなかった。一部の実施形態では、個体は、以前の治療法後に再発した。
【０２１５】
一部の実施形態では、個体は、少なくとも１つ、２つ、または３つの以前の治療法に対して抵抗性、難治性、または再発性である。
【０２１６】
一部の実施形態では、個体は、肺において高レベルの線維症を有する。一部の実施形態では、個体は、肺において高レベルの血管新生を有する。一部の実施形態では、個体は、肺において線維症が増大している。一部の実施形態では、個体は、肺において血管新生が増大している。
【０２１７】
一部の実施形態では、個体は、約１５０〜４５０メートルのベースライン（投与の開始の直前に測定される）６ＭＷＤを有する。一部の実施形態では、個体は、０．６０以上のベースライン努力肺活量比を有する。一部の実施形態では、個体は、１秒あたりの努力呼気量（ＦＥＶ１）が、基準レベル（予測正常レベルなど）の約５５％以上である。一部の実施形態では、個体は、約２５ｍｍＨｇ以上の平均ＰＡＰを有する。一部の実施形態では、個体は、約１５ｍｍ以下のＰＣＷＰまたは左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）を有する。一部の実施形態では、個体は、約５ｍｍＨｇ／Ｌ／分（Ｗｏｏｄ単位）より大きいＰＶＲを有する。
【０２１８】
併用療法
本出願はまた、肺高血圧症を有する被験体にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体）を投与する方法を提供し、この方法は、第２の治療法を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療法は、標準的なまたは一般的に使用されている肺高血圧症療法である。一部の実施形態では、第２の治療法は、血管拡張薬を含む。一部の実施形態では、第２の治療法は、血管拡張および／または血管収縮を調節する。一部の実施形態では、第２の治療法は、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン−１受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ−５）阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）刺激因子からなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療法は、エポプロステノール、イロプロスト、トレプロスチニル、ボセンタン、マシテンタン、アンブリセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、およびリオシグアトからなる群より選択される。一部の実施形態では、第２の治療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）を含む。
【０２１９】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、第２の治療法と同時に投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、第２の治療法と同時発生的に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、第２の治療法と、逐次に投与される。
【０２２０】
キット
本出願はまた、本明細書に記載される処置方法、投与方法、および投与レジメンにおいて使用するための、本明細書に記載される組成物、処方物、単位投与量、および製造物品を含むキットを提供する。キットのいずれかの一部の実施形態では、キットは、肺高血圧症を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、肺高血圧症は、ＩＰＡＨ、ＦＰＡＨ、またはＡＰＡＨである。本出願のキットは、ラパマイシンまたはその誘導体を含むナノ粒子組成物（処方物または単位剤形および／または製造物品）を含む１つまたは複数の容器を含み、一部の実施形態では、本明細書に記載される処置方法のいずれかに従った使用のための指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、ｉ）ラパマイシンおよび担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、およびｉｉ）肺高血圧症を処置するためにナノ粒子および化学療法剤を同時におよび／または逐次に投与するための指示を含む。一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、重度の肺動脈性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症は、特発性肺動脈性肺高血圧症である。種々の実施形態では、キット中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、以下の範囲、すなわち、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約１〜約３ｍｇ、約３〜約６ｍｇ、約６〜約９ｍｇ、約９〜約１２ｍｇ、約１２〜約１５ｍｇ、または約１５〜約１８ｍｇ、のいずれかに含まれる。一部の実施形態では、キット中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）の量は、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、例として、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。
【０２２１】
本出願のキットに供給される指示は典型的に、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙のシート）に書かれた指示であるが、機械可読な指示（例えば、磁気または光記憶ディスク上に保持された指示）も許容される。ナノ粒子組成物の使用に関する指示は、一般に、意図された処置のための投与量、投薬スケジュール、および投与経路に関する情報を含む。キットは、処置に適した個体を選択することの説明をさらに含み得る。
【０２２２】
本出願はまた、本明細書に記載される組成物（または単位剤形および／または製造物品）を含むキットを提供し、本明細書にさらに記載される使用など、組成物を使用する方法に関する指示をさらに含み得る。一部の実施形態では、本出願のキットは、上記のパッケージングを含む。他の実施形態では、本出願のキットは、上記のパッケージングと、緩衝液を含む第２のパッケージングとを含む。キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書に記載される任意の方法を実行するための指示を含む添付文書を含めた、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０２２３】
本出願の併用療法の場合、キットは、肺高血圧症の有効な処置のために、第１および第２の治療法を同時におよび／または逐次に投与するための指示を含み得る。第１および第２の治療法は、別々の容器または単一の容器に存在することができる。キットは、１つの別個の組成物、または１つの組成物が第１の治療法を含み、１つの組成物が第２の治療法を含む２つまたはそれより多い組成物を含み得ると理解される。
【０２２４】
本明細書に開示される十分な投与量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）を含むキットもまた提供してもよく、これにより、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれより長い期間のいずれかなどの延長された期間にわたって個体の有効な処置を提供する。キットはまた、薬局、例えば、病院薬局および調剤薬局における貯蔵および使用に十分な含量で包装された、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）組成物、医薬組成物、および処方物の複数の単位用量、ならびに使用のための指示を含み得る。一部の実施形態では、キットは、再構成、再懸濁、または再度水分補給して、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）およびアルブミン（例えば、血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子の安定な水性懸濁物を一般に形成することができる乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を含む。一部の実施形態では、キットは、再構成、再懸濁、または再度水分補給して、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）およびアルブミンを含むナノ粒子の安定な水性懸濁物を一般に形成することができる乾燥（例えば、凍結乾燥）組成物を含む。
【０２２５】
本出願のキットは、適したパッケージング内に存在する。適したパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージング（例えば、封着されたマイラー（Ｍｙｌａｒ）またはプラスチック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは、緩衝液および解釈のための情報などの追加的な構成成分を必要に応じて提供することができる。
【０２２６】
本発明のキットは、皮下投与に適したｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物（ラパマイシン／アルブミンナノ粒子組成物など）（または単位剤形および／または製造物品）を含む１つもしくは複数の容器を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従った使用のための指示をさらに含む。キットは、処置に適した個体を選択することの説明をさらに含み得る。本発明のキットに供給される指示は典型的に、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙のシート）に書かれた指示であるが、機械可読な指示（例えば、磁気または光記憶ディスク上に保持された指示）も許容される。
【０２２７】
組成物を作製する方法
担体タンパク質および水溶性が乏しい医薬品を含む組成物を作製する方法は、当技術分野において公知である。例えば、水溶性が乏しい医薬品および担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子は、高せん断力の条件下で調製することができる（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；および同第６，５３７，５７９号、ならびにやはり、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号に記載されており、それらの全体が参照により本明細書にそれぞれ組み込まれている。
【０２２８】
簡潔に説明すると、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンまたはその誘導体、例えば、ラパマイシン）を有機溶媒に溶解する。適した有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が挙げられる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム／エタノール、またはクロロホルム／ｔ−ブタノール（例えば、約１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、もしくは９：１のいずれかの比による、または約３：７、５：７、４：６、５：５、６：５、８：５、９：５、９．５：５、５：３、７：３、６：４、もしくは９．５：０．５のいずれかの比による）であり得る。溶液を、担体タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）に加える。混合物は、高圧ホモジナイゼーションに付される（例えば、Ａｖｅｓｔｉｎ、ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ製Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）、例としてＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）プロセッサーＭ−１１０ＥＨ、Ｓｔａｎｓｔｅｄ、またはＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーなどを使用）。エマルジョンは、高圧ホモジナイザーを介して、約２〜約１００サイクル、例として約５〜約５０サイクルまたは約８〜約２０サイクル（例えば、約８、１０、１２、１４、１６、１８または２０サイクルのいずれか）の間で循環され得る。次に、有機溶媒は、この目的のために公知の適した装置を利用する蒸発によって除去することができ、公知の適した装置としては、バッチモードまたは連続運転で操作することができるロータリーエバポレーター、流下膜式蒸発器、ワイプ式フィルム蒸発器、噴霧乾燥機などが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、減圧下（例として、約２５ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、４０ｍｍＨｇ、５０ｍｍＨｇ、１００ｍｍＨｇ、２００ｍｍＨｇ、または３００ｍｍＨｇのいずれか）にて除去することができる。減圧下で溶媒を除去するために使用される時間量は、処方物の体積に基づいて調整することができる。例えば、３００ｍＬスケールで製造される処方物の場合、溶媒は、約１〜約３００ｍｍＨｇ（例えば、約５〜１００ｍｍＨｇ、１０〜５０ｍｍＨｇ、２０〜４０ｍｍＨｇ、または２５ｍｍＨｇのいずれか）にて、約５〜約６０分（例えば、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２５、または３０分のいずれか）間で除去することができる。
【０２２９】
所望であれば、ヒトアルブミン溶液を分散物に添加して、ヒト血清アルブミンのラパマイシンに対する比を調整するか、または分散物中のラパマイシンの濃度を調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）を添加して、ヒト血清アルブミンのラパマイシンに対する比を、約１８：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７．５：１、７：１、６：１、５：１、４：１、または３：１のいずれかに調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）を添加して、ヒト血清アルブミンのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）に対する比を、約１８：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７．５：１、７：１、６：１、５：１、４：１、または３：１のいずれかに調整することができる。例えば、ヒト血清アルブミン溶液（例えば、２５％ｗ／ｖ）または別の溶液を添加して、分散物中のラパマイシンの濃度を、約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかに調整する。分散物は、複数のフィルター、例として、１．２μｍフィルターと０．８／０．２μｍフィルターの組合せ、１．２μｍ、０．８μｍ、０．４５μｍ、および０．２２μｍフィルターの組合せ、または当技術分野で公知の他のフィルターの組合せを介して逐次的にろ過することができる。得られた分散物は、さらに凍結乾燥することができる。ナノ粒子組成物は、バッチプロセスまたは連続プロセス（例えば、大規模な組成物の製造）を使用して作製することができる。
【０２３０】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語の意味は、この出願が属する分野の当業者によって一般に理解される意味である。当業者はまた、本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料もまた、本出願の実施または試験において使用され得ることを、認識するであろう。
【０２３１】
以下の実施例は、本出願を説明するために提供されるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【０２３２】
（実施例１）
重度の肺動脈性肺高血圧症の処置のためのＮａｂ−ラパマイシンの臨床使用
この試験は、利用可能な最良のバックグラウンド療法にもかかわらず、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩである重度のＰＡＨ患者におけるＩＶ  ＡＢＩ−００９（ｎａｂ−ラパマイシン）の１６週間の処置の、最大耐量（ＭＴＤ）、用量規制毒性（ＤＬＴ）、安全性、および予備的有効性を決定するための用量設定プロスペクティブ第１相、単群、オープンラベル、多施設試験であった。
【０２３３】
処置および結果
１  パートＡ．
ＡＢＩ−００９は、最長１６週間４人の被験体に毎週静脈内投与された。ＡＢＩ−００９の２つの用量レベルが使用された（５ｍｇ／ｍ２および１０ｍｇ／ｍ２）。
【０２３４】
４人の被験体はすべて、処置前に、Dana  Point  Classification  2008  Meetingで示されたＷＨＯによる機能分類クラスＩＩＩを有し、少なくとも２回のＰＡＨ療法に失敗していた。各被験体に対するＡＢＩ−００９の具体的な投与量を、図１Ｂに示す。４人の被験体すべてが、１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で開始したが、３人の被験体は有害事象のために処置中に用量が減少した。具体的には、被験体＃１には、毎週１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を１６週間投与した。被験体＃２には、１、２、および４週目に１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与し、５、７〜９、および１１〜１６週目に、５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与した。被験体＃２に対し、３、６、および１０週目には、ＡＢＩ−００９の用量は投与されなかった。被験体＃３には、１〜６週目に１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与し、７〜１６週目に５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与した。被験体＃４には、１週目および２週目に１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与し、５週目および６週目に、５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９を投与した。３、４、７、および８週目には、ＡＢＩ−００９の用量は投与されず、処置は９週目に終了した。各週の全血におけるラパマイシンのトラフ濃度を、図１Ａに示す。
【０２３５】
１０ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９で処置を受けた４人の被験体において、それら被験体のうちの２人は、グレード１の血小板減少症を発症し、これによって、１人の被験体におけるＡＢＩ−００９投与の一時的な中断がもたらされた。２人の被験体において、グレード２の発疹の発症があった。その結果、１人の被験体においてＡＢＩ−００９の用量を減少させ、１人の被験体においてＡＢＩ−００９の投与を中断した。報告されている他の有害事象には、グレード１の感覚異常、グレード１およびグレード２の高トリグリセリド血症または高コレステロール血症、グレード１の下痢、ＩＶ抗生物質を必要とするグレード３の蜂巣炎／感染症が含まれる。
【０２３６】
表１に示すように、被験体＃３には、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）（ｍ）において予想外の改善があった。主要な改善は、４週間の処置後にのみ観察された。６ＭＷＤは、２９０ｍから３９７．５ｍに増加した。１６週間の処置後、６ＭＷＤは４２５ｍに増加した。被験体＃２と被験体＃３の両方のＷＨＯ機能分類クラスは、８週間の処置または１２週間の処置後に、クラスＩＩＩからクラスＩＩに低下した。
【０２３７】
ＡＢＩ−００９処置終了時の肺血管圧（ＰＶＲ）、心拍出量（ＣＯ）、および心拍入量（ＣＩ）のレベルを、０週のレベルと比較した。ＡＢＩ−００９の１６週間の処置を完了した３人の被験体すべてにおいて、ＰＶＲは有意に減少した。驚くべきことに、３人の被験体すべてにおいて、心拍出量（ＣＯ）が著しく増加した。図２を参照されたい。
【表１】
2021526138.tif 000003
SCR:スクリーニング時;  WK:週;  EOT:処置終了。
1被験体#2は、スクリーニング訪問後に自動車衝突事故で足首を負傷したため、処置期間の6MWDのデータはなかった。
【０２３８】
２  パートＢ．
試験の改変された用量設定部分において、３＋３用量漸増  漸減設計を使用して、ＡＢＩ−００９の３つの用量レベルを、３人の患者のコホートそれぞれ（１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、および５ｍｇ／ｍ２）において試験する。
【０２３９】
３  パートＣ．
≧２のＰＡＨ特異的療法による処置にもかかわらず、ＷＨＯ  ＦＣＩＩＩ症状を有するＰＡＨ患者が適格である。ＡＢＩ−００９は、３＋３用量設定設計を使用して、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、および１０ｍｇ／ｍ２で１６週間毎週ＩＶにより与えられた。主要エンドポイントには、用量制限毒性および有害事象が含まれる。副次的エンドポイントには、ＷＨＯ  ＦＣ、６ＭＷＤ、および血行力学の変化が含まれる。
【０２４０】
６人の患者がＡＢＩ−００９を受け、登録が継続中である。５人の患者が、１６週間の治療を完了した。４人の患者が、１０ｍｇ／ｍ２の最初の元の開始用量でＡＢＩ−００９を受けた：１人の患者は安全性の懸念がなく、２人の患者は発疹（５週目）または感覚異常（７週目）のため、５ｍｇ／ｍ２への用量減少を必要とし、１人の患者は蜂巣炎のため、８週目に処置を中止した。その後、用量漸増スキームは、１ｍｇ／ｍ２のより少ない用量で開始するように変更された。これまでのところ、２人の患者が、重大な安全性の懸念なしに１ｍｇ／ｍ２で１６週間のＡＢＩ−００９を完了した。
【０２４１】
１６週間のＡＢＩ−００９を完了した５人の患者のための機能的および血行力学的パラメーターを、図３に要約した。５人の患者のそれぞれは、最低用量でさえ、一部のパラメーターに改善があった。
【０２４２】
４  パートＤ．
２０１９年２月２２日の時点で、９人の患者が、ＡＢＩ−００９の静脈内投与による処置を受けている。４人の患者は、５〜１０ｍｇ／ｍ２の用量でＡＢＩ−００９による処置を受け、３人は、１ｍｇ／ｍ２で、２人は、２．５ｍｇ／ｍ２で処置を受けた。９人の患者のうち、５人の患者が１６週間のＡＢＩ−００９処置を完了し；１人の患者（１０ｍｇ／ｍ２の用量でＡＢＩ−００９により処置を受けた）は８週目に早期に中止した。３人の患者（１ｍｇ／ｍ２の用量でＡＢＩ−００９により処置を受けた１人の患者および２．５ｍｇ／ｍ２の用量でＡＢＩ−００９により処置を受けた２人の患者を含む）は、現在積極的な処置を受けており、１６週間の治療を完了していない。試験設計のための図４を参照されたい。
【０２４３】
主要エンドポイントには、ａ）１６週間のＩＶ  ＡＢＩ−００９９のＭＴＤ、ＤＬＴ、および安全性プロファイル、ならびにｂ）最長４８週間の処置の安全性プロファイルが含まれる。副次的エンドポイントには、ａ）ベースラインから処置終了（「ＥＯＴ」）までの血行力学の変化（ベースラインおよび１７週目）：肺血管抵抗（ＰＶＲ）（右心カテーテル法（ＲＨＣ）などによる）、肺動脈圧（ＰＡＰ）、肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）、中心静脈圧（ＣＶＰ）および右房圧；ｂ）４週間ごとの評価（ベースラインおよび５、９、１３、および１７週目）の変化：右室構造／機能のドップラー心エコー検査、６分歩行距離（６ＭＷＤ）、ＷＨＯ  ＦＣ、肺機能検査；およびｃ）８週間ごとの延長相の（すなわち、Ｅ９、Ｅ１７、Ｅ２３、およびＥ２３週目）の６ＭＷＤ、ＷＨＯ  ＦＣ、および肺機能検査、が含まれる。探索的エンドポイントには、ａ）ＰＡＨ患者の毎週の処置のためのラパマイシンのＰＫおよびトラフレベル；ｂ）ＰＡＨバイオマーカーの変化：Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）、Ｃ反応性タンパク質、トロポニン；ｃ）クオリティ・オブ・ライフの変化（ｅｍＰＨａｓｉｓ−１０質問票）；およびｄ）ｍＴＯＲの必要に応じた血液バイオマーカー、ＰＡＨバイオマーカーとの相関評価、臨床的有効性／安全性、が含まれる。
【０２４４】
安全性パラメーターは、９人の処置された患者すべての間で評価された。１０ｍｇ／ｍ２（元の開始用量）でＡＢＩ−００９を受けた４人の患者のうち、１人の患者は安全性の懸念がなく；２人の患者は発疹（５週目）または感覚異常（７週目）のため、５ｍｇ／ｍ２に用量が減少し、安全性をさらに懸念することなく５ｍｇ／ｍ２で治療を完了し；残りの１人の患者は蜂巣炎のため、８週目に処置を中止した。
【０２４５】
その後、投薬スキームは、各ステップで安全性の懸念がなかった場合、投薬を、１ｍｇ／ｍ２から、続いて、２．５および５ｍｇ／ｍ２に漸増するように変更された。２人の患者は、重大な安全性の懸念なしに１ｍｇ／ｍ２で１６週間のＡＢＩ−００９を完了した。同じ用量レベル（すなわち、１ｍｇ／ｍ２）で処置された１人の患者は、１５週目で継続中であり、安全性の懸念は認められなかった。２．５ｍｇ／ｍ２の用量コホートには現在、これまでに処置された２人の患者が登録されている。
【０２４６】
これまでの最も一般的な有害事象（すべてグレード１および２）は、下痢（４人の患者）、ならびに血小板減少症、発疹、および疲労（それぞれ２人の患者）であった。すべて１０ｍｇ／ｍ２の用量レベルで発生し、用量の変更と標準治療により管理された。
【０２４７】
有効性パラメーターを、１６週間の治療を完了した５人の患者の間で評価した。図５に示すように、５人の患者のうちの３人がＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩからＷＨＯ機能分類クラスＩＩに改善した。５人の患者のうちの３人は、６ＭＷＤにおいて１６％〜４７％の増加を示した。それらの中で、２人の患者は６ＭＷＤにおいて１３０メートルより長く改善した。５人の患者のうちの４人においてＰＶＲが低下した。ＰＶＲの中央値は、１６週間の処置後に、６１６ｄｙｎ．秒／ｃｍ５から４９８ｄｙｎ．秒／ｃｍ５に１９％減少した。２人の患者は、処置後、３０％より大きいＰＶＲの減少を示した。１０ｍｇ／ｍ２の用量レベルの３人の患者は、心拍出量において３８％〜６２％の増加を有し、心係数の改善を伴っていた。努力肺活量（ＦＶＣ）も、肺機能検査中に測定された。ＦＶＣの中央値は、１６週間の処置後に１０％増加した。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの中央値は、１６週間の処置後に１０４１ｐｇ／ｍＬから４９２ｐｇ／ｍＬに５３％減少した。５人の患者のうちの４人において、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルの低下があり、左室機能の改善を示唆している。用量レベル１０ｍｇ／ｍ２の１人の患者は、治療経過中に自動車事故に遭い、それにより足を骨折したことに注意すべきである。この特定の患者では、ほとんどのパラメーターが改善したが、６ＭＷＤは改善しなかった。
【０２４８】
クオリティ・オブ・ライフの変化を、ＥｍＰＨａｓｉｓ１０によって評価した。５人の患者の合計スコアは、ベースラインの１４６から１７週目の９９に改善した。患者あたりの中央値（範囲）は、３０％改善した。
【０２４９】
まとめると、標準ＰＡＨ療法と組み合わせたＡＢＩ−００９による１６週間の治療法を完了したすべての患者は、機能的能力および／または血行力学の若干の改善を示した。
【０２５０】
用量設定は継続中であるが、機能的および血行力学的尺度を含む中間の安全性および有効性の結果は、重度のＰＡＨ患者におけるＡＢＩ−００９の継続中の調査を支持する。
【０２５１】
試験中、異なる用量のＡＢＩ−００９で処置された患者のシロリムストラフレベル（全血）を評価した。結果を表２に示した。
【０２５２】
【表２】
2021526138.tif 000004
【０２５３】
試験集団
組み入れ基準には、以下が含まれる。１．特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、遺伝性肺動脈性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）、薬物および毒素誘導性ＰＡＨ、または（スクリーニングから１年より前に修復された）結合組織疾患、もしくは先天性心臓欠陥に伴うＰＡＨを含む、ＷＨＯグループ１ＰＡＨと現在診断されている＞１８歳の男性または女性。２．試験薬の開始前に、以下の血行力学的定義を満たす必要がある、ａ．≧２５ｍｍＨｇの平均ＰＡＰ；ｂ．≦１５ｍｍのＰＣＷＰまたは左室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）；ｃ．＞５ｍｍＨｇ／Ｌ／分のＰＶＲ（Ｗｏｏｄ単位）。３．Dana  Point  Classification  2008  Meetingで示されたＷＨＯによる機能分類クラスＩＩＩ。４．２つまたはそれより多い特定の標準ＰＡＨ療法（≧１２連続週間、および安定用量で≧８連続週間にわたる）を実施されている。ただし、２つの標準療法に耐えられないことが文書化されている場合を除く。５．スクリーニング時に完了した肺機能検査によって決定された以下の基準を満たす：ａ．１秒あたりの努力呼気量（ＦＥＶ１）が予測正常値の≧５５％；ｂ．ＦＥＶ１：努力肺活量（ＦＶＣ）比が≧０．６０。６．６ＭＷＤが≧１５０メートルかつ≦４５０メートル。
【０２５４】
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、患者は本試験における組み入れに適格ではなかった。１．左室駆出率（ＬＶＥＦ）が≦４０％または臨床的に重大な弁膜収縮性心疾患（ｖａｌｖｕｌａｒ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）もしくはアテローム硬化性心疾患（心筋梗塞、狭心症、脳血管障害）を含む心疾患の病歴。２．登録前の２年間の悪性疾患の病歴。３．２０１３年ニース分類のグループ２〜５に属する肺高血圧症（ＰＨ）。４．ＰＡＨの処置のための静脈内変力剤または血管収縮剤の現在または最近（＜３ヶ月）の使用。５．最近（＜３ヶ月）のＰＡＨ関連の入院。６．マクロライド系抗生物質（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、およびエリスロマイシン）およびケトライド系抗生物質を含む、類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。７．適切な治療にもかかわらず、ＨｂＡ１ｃ＞８％により定義される制御されていない真性糖尿病。８．制御されていない高脂血症（血清トリグリセリド≧３００ｍｇ／ｄＬ）。９．血清コレステロール≧３５０ｍｇ／ｄＬ。１０．試験薬の開始日から３ヶ月以内の手術。１１．ベースライン血球減少症：ａ．好中球絶対数≦１．５×１０９／Ｌ、ｂ．ヘモグロビン≦９ｇ／ｄＬ、ｃ．血小板数≦１００，０００／ｍｍ３。１２．ベースライン肝疾患：ＡＬＴ／ＡＳＴ、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ≧１．５×ＵＬＮ。１３．クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ式）≦３０ｍＬ／分。１４．登録から過去６ヶ月以内のｍＴＯＲ阻害剤の以前の使用。１５．以前の肺移植。１６．ＡＢＩ−００９の初回用量を受ける前の１４日以内におけるＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤および誘導剤の使用。さらに、ＡＢＩ−００９の初回用量を受ける前の１４日以内における、治療域が狭い公知のＣＹＰ３Ａ４基質（例として、フェンタニル、アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、ピモジド、キニジン、テルファニド）の使用。
【０２５５】
重要な安全性評価
使用されたＡＥ毒性グレード分類スケールは、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．１であった。重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、以下の重篤な基準の少なくとも１つを満たすＡＥとして定義した：１）致命的なもの；２）生命を脅かす（患者に差し迫った死の危険をもたらす）もの；３）入院患者の入院または既存の入院の延長が必要になるもの；４）持続的または重大な障害／無能力をもたらすもの；５）先天性異常／出生時欠損；６）その他の医学的に重要である重篤な事象。
【０２５６】
重要な有効性評価
以下は、毎週、４週間ごとに、ベースラインおよび５、９、１３、および１７週目で、またはベースラインおよび１７週目で測定された：１）右室構造および機能のドップラー心エコー評価；２）６分間歩行距離（６ＭＷＤ）；３）肺機能検査；４）ＮＴ  Ｐｒｏ−ＢＮＰ；５）ＣＲＰ；６）トロポニン；７）空腹時脂質；８）ＷＨＯ機能分類クラス；９）ラパマイシンＰＫ；１０）右心カテーテル法による肺血管抵抗（ＰＶＲ）；１１）肺動脈圧（ＰＡＰ）；１２）肺動脈閉塞圧（ＰＡＯＰ）；１３）肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）；１４）中心静脈圧（ＣＶＰ）；１５）心拍出量；１６）心拍入量。
【０２５７】
（実施例２）
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を処置するためのｎａｂ−ラパマイシンの前臨床試験
ＡＢＩ−００９の体内分布を評価するために前臨床試験を実施した。
【０２５８】
１  パートＡ．
１．７ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｍ２）の単回用量のＡＢＩ−００９ＩＶを、ラット（３匹のラット／群）に投与した。２、８、２４、７２、および１２０時間目に血液および器官を採取して、シロリムス濃度を測定した。
【０２５９】
総組織曝露（ＡＵＣ）は、１２０時間にわたって他の組織と比較して肺において有意に高かった（Ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。シロリムスの肺濃度は、２、８、２４、７２、および１２０時間目で３３５８、２４３６、１１９０、３２２、および１７１ｎｇ／ｇであり、肺／血液比はそれぞれ５７、９８、１２５、１２１、および１４０であった。図２１を参照されたい。
【０２６０】
２  パートＢ．
ラット（Ｎ＝５）におけるｎａｂ−ラパマイシンＩＶ投与（用量１ｍｇ／ｋｇ）対ラット（Ｎ＝５）における経口ラパマイシン（用量１．６ｍｇ／ｋｇ）の２４時間後の全血ＰＫおよび組織分布（Napoli  KL,  Wang  ME,  Stepkowski  SM,  et  al:  Distribution  of  sirolimus  in  rat  tissue.  Clin  Biochem  30:135-42,  1997を参照されたい）を、肺（ＰＡＨの標的器官）および肝臓（ラパマイシンの主要な排泄経路）への相対的取り込みを決定するために比較した。血中レベルおよび組織レベルは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたはＨＰＬＣによって測定した。
【０２６１】
図６に示すように、２４時間目の血中レベルは同等であった。肺におけるＮａｂ−Ｒ（ｎａｂ−ラパマイシン）レベルは、肝臓におけるものよりも有意に高かった（ｐ＜０．０５）；ｎａｂ−Ｒ肺レベルは、肺における推定経口−Ｒよりも有意に高かった（ｐ＜０．０５）；ｎａｂ−Ｒ肝臓レベルは、肝臓における推定経口−Ｒよりも有意に低かった（ｐ＜０．０５）（対応のあるスチューデントのｔ検定を、すべての比較に使用した。）。計算された肺の組織除去率（組織中のラパマイシンの濃度／血液におけるラパマイシンの濃度）は、ｎａｂ−ラパマイシンおよび経口ラパマイシンに対しそれぞれ７２および２４であり、ｎａｂ−ラパマイシンでは肺標的化が３倍高いことを示している（Ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定）。対照的に、肝臓の除去率は、ｎａｂ−ラパマイシンおよび経口ラパマイシンにおいてそれぞれ２７および４３であり、ｎａｂ−ラパマイシンでは１．６分の１に減少し、これは、アルブミン結合処方物による肝臓への取り込み率がより低いことを示唆しており、循環におけるより長い持続性を支持している。肝臓の代謝は経口ラパマイシンの主要な排泄経路であり、経口ラパマイシンの肺への取り込みを増加させる特定の機構がないことを確認しているため、経口ラパマイシンでは肺と比較して肝臓において約２倍高いレベルが予想される。ｎａｂ−ラパマイシンでは肝臓と比較して肺における２．６倍高いレベルは、肺への取り込みを増加させる、肺組織における特定の輸送機構を強力に支持するものである。
【０２６２】
結果は、肺組織におけるｎａｂ−ラパマイシンの高い透過を示している。
【０２６３】
（実施例３）
スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットにおけるＡＢＩ−００９の皮下および静脈内投薬後の薬物動態試験
雌ＳＤラットは、皮下（すなわち、「ＳＣ」または「ｓｕｂＱ」）または静脈内（ＩＶ）でｎａｂ−ラパマイシン（ＡＢＩ−００９）の単回用量を受けた。試験設計は、下の表３に要約されている。生理食塩水対照（ビヒクル）と比較して、いかなる時点でも、皮下注射部位に投与後の炎症も毒性も観察されなかった。
【表３】
2021526138.tif 000005
【０２６４】
ＡＢＩ−００９の皮下または静脈内注射後に、異なる時点で全血におけるラパマイシン濃度を測定した。全血収集の結果を図７〜図９に示し、下の表４および５に要約する。
【表４】
2021526138.tif 000006
【表５】
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【０２６５】
驚いたことに、図１０および下の表６に要約される通り、皮下投与は、静脈内投与と比較して、総曲線下面積（ＡＵＣ）によって示される通りにバイオアベイラビリティを増強した。僅か０．５６ｍｇ／ｋｇ  ＡＢＩ−００９の皮下投与は、ＩＶ  ＡＢＩ−００９の用量（１．７ｍｇ／ｋｇ）の１／３で同様の薬物曝露を産生した。さらに、皮下投与は、達成される最大濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、最大濃度に達するまでの時間（Ｃｍａｘ時間）を遅延させた。血液におけるラパマイシンピークレベルおよびＡＵＣは、より高い皮下ＡＢＩ−００９用量により増加した。
【表６】
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（実施例４）
ラットにおける投与後のＡＢＩ−００９の体内分布
【０２６６】
ＡＢＩ−００９の皮下（ｓｕｂＱ）または静脈内（ＩＶ）経路による投与２４時間または１６８時間後のいずれかに（試験設計については表３を参照）、実施例３における上述のラットから組織を収集した。投与２４または１６８時間後の特定のラット組織におけるラパマイシンの濃度は、図１１（骨髄および脳）、図１２（心臓および肝臓）および図１３（肺および膵臓）に示す。
【０２６７】
投与の皮下経路は、骨髄、脳、心臓、肝臓、肺および膵臓を含む、検査した全器官への有意な分布をもたらした。器官分布のパターンは、皮下および静脈内の間で同様であったが、０．５６ｍｇ／ｋｇ用量での皮下投与は、１．７ｍｇ／ｋｇ用量での静脈内投与と同様の組織濃度を産生することができた。心臓、肝臓、肺および膵臓を含む十分に灌流された器官において、２４〜１６８時間の間にラパマイシン濃度の有意な降下が見られた。しかし、脳濃度は、２４〜１６８時間の間で相対的に安定していた。
（実施例５）
ＳＤラットにおけるＡＢＩ−００９の反復皮下投薬後の毒性学試験
【０２６８】
本試験の目的は、ＳＤラットにおける反復ＡＢＩ−００９  ＳＣ注射後に、全体的な安全性および注射部位における局所的毒性を評価することであった。臨床窮迫の徴候を観察して、毒性を決定した。注射部位由来の皮膚試料を、病理組織学により炎症および壊死の徴候に関して解析した。
【０２６９】
本試験では１６０〜１８０ｇの重さの１５匹の雌スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットを使用した。生理食塩水にＡＢＩ−００９を溶解して、ストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を調製し、次いで、ＨＳＡ  ０．９％生理食塩溶液にさらに希釈して、皮下（体積：１．０ｍｌ／ｋｇ）を調製した。
Ａ．試験設計
【０２７０】
それぞれ３匹の動物の５群にラットを分けた。ラットを秤量し、４週間にわたり４日ごとに（７回の注射）、表７に指定される通りにＳＣ投薬した。
【表７】
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【０２７１】
全体的毒性の臨床徴候に関して動物を毎日試験し、皮下注射に対する反応に関して局所的注射部位を試験した。
【０２７２】
ＡＢＩ−００９を受ける動物（群３、４および５）の各注射に先立ち、全血試料を収集し、トラフシロリムスレベルに関して解析した。
【０２７３】
４週間後に全動物を安楽死させ、局所的注射部位由来の皮膚試料を、局所的毒性の徴候に関して病理組織学によって試験した。
Ｂ．実験手順
１．投薬溶液調製
【０２７４】
ビヒクル対照は、０．９％生理食塩溶液および０．９％生理食塩溶液中のＨＳＡからなる。ＨＳＡ  溶液の最終濃度は、被験物ＡＢＩ−００９（製造ロット＃Ｃ３４５−００１、Ｆｉｓｈｅｒロット＃５１３９４．２）の９：１のアルブミン：シロリムス比に基づき、９０ｍｇ／ｍｌである。ＡＢＩ−００９（Ｃ３４５−００１）の各バイアルは、９７．４ｍｇシロリムスおよび８７４ｍｇヒトアルブミンを含有する。ＨＳＡ生理食塩溶液は、２０％Ｇｒｉｆｏｌｓアルブミンストック溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）から希釈される。
【０２７５】
ＡＢＩ−００９投薬溶液のため、先ず、１０ｍｇ／ｍｌのストックＡＢＩ−００９溶液を作製し、次いで、ＨＳＡ−生理食塩溶液を使用して、投薬溶液のための所望の濃度になるように希釈する。バイアルの１００ｍｇのＡＢＩ−００９を、１０ｍｌの０．９％生理食塩水に溶解して、１０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。
【０２７６】
０．６ｍｌのストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）を０．６ｍｌのＨＳＡ−０．９％生理食塩水で希釈することにより、５ｍｇ／ｍｌのＡＢＩ−００９溶液を調製して、群４のための５．０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。０．３ｍｌの群４由来ＡＢＩ−００９溶液（５．０ｍｇ／ｍｌ）を０．６ｍｌのＨＳＡ−０．９％生理食塩水で希釈することにより、１．７ｍｇ／ｍｌのＡＢＩ−００９溶液を調製して、群３のための１．７ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した。２．投薬
【０２７７】
ラットを麻酔し、秤量し、４週間にわたり４日ごとに（７回の注射）、皮下（ＳＣ）注射により表８に従ってＡＢＩ−００９溶液、ＨＳＡ溶液および生理食塩水を投与した。
【０２７８】
【表８】
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【０２７９】
全体的毒性の臨床徴候に関して、および局所的注射部位の皮下注射に対する反応に関して、ラットを毎日１回試験した。臨床窮迫の徴候を観察して、毒性を決定した。立毛、体重減少、嗜眠、眼脂（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、神経学的症状、罹患率、注射部位の発赤および炎症、ならびに動物行動にとって異常と考慮される他のいずれかの徴候。ＳＣ注射の前および後に、全ラットの注射部位の写真を撮影した。
３．試料収集および解析
【０２８０】
ＡＢＩ−００９で処置したラット（群３、４および５）のため、各投与（第１の用量を除く）の前に、ラットを麻酔し、試料のため出血させ、予め冷却したＫ２ＥＤＴＡチューブに入れた。全血を収集し、−８０℃でラベルしたＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ内に貯蔵し、トラフシロリムスレベルに関して解析した。
【０２８１】
２９日目（４週目２５日目ＡＢＩ−００９投与の９６時間後）の最終安楽死時点にて、全動物を安楽死させた。最終安楽死時点で、トラフシロリムスレベルの解析のために全血試料を収集した。脳、肺、肝臓、心臓、膵臓および骨髄を収集し、生理食塩水で洗い流して血液を除去し、２部分に分け、個々にラベルしたチューブ内で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。ＡＢＩ−００９処置群（群３、４および５）由来の凍結した血液試料は、ドライアイス上に置いてＢＡＳｉへと輸送される。トラフシロリムス血液レベルは、ＢＡＳｉによって、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により解析された。
【０２８２】
最終安楽死時点で、病理組織学による炎症の徴候に関するＨ＆Ｅ染色による組織学的解析のため、ＳＣ投与領域の皮膚およびより下層の皮層を切除した。１５個のホルマリン固定されたラット皮膚試料を病理組織学的測定に付し、ルーチンに処理した。各ブロックから１枚のスライドを切片作製し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。光学顕微鏡を使用して、委員会認定の獣医学病理学者によりスライドを評価した。組織学的病変を重症度０〜５（０＝存在せず／正常、１＝最小、２＝軽度、３＝中等度、４＝顕著、５＝重度）に関してグレード分類した。異なる群の平均値スコアをｔ検定によって解析した。
Ｃ．結果
４．全身性毒性
【０２８３】
臨床窮迫の徴候を毎日観察して、毒性を決定した。立毛、体重減少、嗜眠、眼脂、神経学的症状、罹患率、注射部位の発赤および炎症、ならびに動物行動にとって異常と考慮される他のいずれかの徴候。ラットは、生理食塩水、ＨＳＡおよび現在の用量レジメンのＡＢＩ−００９（１．７〜１０ｍｇ／ｋｇ、７用量）の投薬後に正常であり、試験中に臨床窮迫の徴候は観察されなかった。
【０２８４】
体重減少（＜２０％）は見られず、全処置群は、試験中に体重を増した（表９）。結果は、ラットが、１．７〜１０．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたるＡＢＩ−００９の皮下注射に耐容性を示したことを示した。
【０２８５】
【表９】
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５．局所的毒性
【０２８６】
ＳＣ投与領域由来の１５個のホルマリン固定されたラット皮膚試料を病理組織学的測定に付した。皮膚試料における病理組織学的所見は、壊死および血管周囲帯域における炎症性細胞の混合浸潤物を含んだ；両方の病変が皮下の組織／皮下組織に観察された。
【０２８７】
壊死は限局的であり、可変的隣接線維増殖症を伴う、正常細胞損失、好中球浸潤、出血およびフィブリン滲出の領域によって特徴付けられた。壊死は、５ｍｇ／ｋｇ（群４、最小の壊死を有する１匹の動物）および１０ｍｇ／ｋｇ（群５、軽度〜顕著な壊死を有する全３匹の動物）用量レベルのＡＢＩ−００９で処置した動物由来の試料においてのみ観察され、一方、生理食塩水（群１）、ＨＳＡ（群２）および１．７ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（群３）は、壊死を引き起こさなかった。表１０および図１４を参照されたい。１０ｍｇ／ｋｇの最高用量のＡＢＩ−００９のみが、ＨＳＡ群と比較して、有意に増加した壊死スコアを示した（Ｐ＝０．０２、ｔ検定）。
【表１０】
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【０２８８】
表皮下血管周囲帯域における混合炎症性細胞浸潤は、リンパ球、形質細胞、マクロファージ、時に多核巨細胞、および可変的な数の好中球の浸潤および凝集によって特徴付けられた。混合炎症性細胞浸潤は、全処置群において観察され、平均値スコアは、ＨＳＡ（群２）および１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（群５）で処置した動物において最高であった。１．７ｍｇ／ｋｇでの低用量ＡＢＩ−００９注射（群３）に関して、平均値スコアは、生理食塩水注射を受ける対照群（群１）と同様であった。表１０および図１４を参照されたい。生理食塩水対照と比較してＨＳＡ群（群２）において観察された高い混合炎症性細胞浸潤（Ｐ＝０．０１、ｔ検定）は、局所的炎症が、大部分は、異種タンパク質ヒト血清アルブミンの注射によって引き起こされたことを示唆する。
【０２８９】
各群のラットの代表的な組織学画像を図１５〜図１９に示した。
【０２９０】
ＡＢＩ−００９処置群に関して、増加するＡＢＩ−００９用量により、局所的毒性の用量関連増加が見られた。ＡＢＩ−００９  １．７ｍｇ／ｋｇの最低用量で、局所的注射部位の組織学は、生理食塩水対照群と同様であった；一方、壊死および皮下の組織の炎症性細胞浸潤は、１０ｍｇ／ｋｇ用量レベルのＡＢＩ−００９処置動物において最も重度であった。
６．トラフシロリムス血液レベル
【０２９１】
ＡＢＩ−００９で処置した群の各注射前に（５、９、１３、１７、２１、２５、２９日目に）（１日目の第１の用量を除く）トラフシロリムス血液試料を収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用してＢＡＳｉにより解析された。個々のトラフレベルを表１１に示す。ＳＣ注射４日後の大部分のトラフシロリムス血液レベルは、一貫して、２〜２０ｎｇ／ｍｌの範囲内にあった。ＡＢＩ−００９  １０ｍｇ／ｋｇ群（群５）における２種の試料は明確に外れ値であった。この観察の理由を確かめることはできない。しかし、異常な高トラフレベルは、皮下の組織における軽度〜顕著な壊死も示した最高のＡＢＩ−００９用量群でのみ起こり、皮膚病変が、ＡＢＩ−００９の正常吸収を妨害し、延長された薬物保持をもたらし得ることを示唆する。
【表１１】
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【０２９２】
各ＡＢＩ−００９処置群に関して、トラフ血液シロリムスレベルは全般的に安定したままであったため、試験の時間経過にわたり有意な薬物蓄積は見られなかった。増加するＡＢＩ−００９用量により、平均値トラフ血液シロリムスレベルの用量依存性増加が見られた。ＡＢＩ−００９  １．７ｍｇ／ｋｇ群と比較して、ＡＢＩ−００９  ５ｍｇ／ｋｇ群（Ｐ＝０．０６）および１０ｍｇ／ｋｇ群（Ｐ＝０．０１）において、より高いトラフレベルが観察された（図２０）。
【０２９３】
まとめると、ラットは、現在の用量レジメンのＡＢＩ−００９（１．７〜１０ｍｇ／ｋｇ、７用量）の投薬後に正常であり、試験中に体重減少は観察されなかった。病理組織学結果は、最高のＡＢＩ−００９用量（１０ｍｇ／ｋｇ）における軽度〜顕著な壊死により、毒性の用量関連の局所的徴候を実証した。混合炎症性細胞浸潤は、おそらく、異種タンパク質ＨＳＡによって引き起こされた可能性がある。１．７ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００９（溶液濃度１．７ｍｇ／ｍｌ）は、生理食塩水対照と同様の局所的注射応答を示した。反復ＳＣ注射後に有意な薬物蓄積は見られなかった。トラフ血液シロリムスレベルは、より高いＡＢＩ−００９用量により増加した。
【０２９４】
結果は、ラットが、皮下注射による１．７〜１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲にわたる複数用量のＡＢＩ−００９による全身性に耐容性を示したことを示した。局所的には、１．７ｍｇ／ｍｌ濃度のＡＢＩ−００９溶液は、十分に耐容性を示した。この投与量レベルに関して有害効果は観察されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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