(57)【要約】  本発明は、いくつかの新規１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基およびその製造方法ならびに１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の使用に関する。本明細書において、ビニル性アミド保護基を保有するスフィンゴイド塩基が、１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の製造のために使用される。これらのビニル性アミド化合物は、１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の簡易で効果的な製造を可能にする。2021526533.tif 000050【選択図】なし
2021526533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩもしくはＸＸＩＶのグリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはそれらの塩を製造する方法であって、
【化１】
2021526533.tif 000032
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのスフィンゴイド塩基であって、前記スフィンゴイド塩基がＮ保護基を有し、前記Ｎ保護基がビニル性アミド型Ｎ保護基であるスフィンゴイド塩基から始まり、
【化２】
2021526533.tif 000033
［式中、Ｒ’は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ａ）それぞれ、一般式ＩのＣ３およびＣ４におけるまたは一般式ＩＩもしくはＩＩＩのＣ３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護し、Ｏ保護された化合物を形成するステップと、
ｂ）アクセプタ分子としてのステップ（ａ）の前記Ｏ保護された化合物を糖ドナーと反応させるステップと、ここで、前記糖ドナーは、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含み、前記置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、α−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介して前記アクセプタ分子のＣ１−Ｏ基へ共有結合され、
ｃ）ステップ（ｂ）で形成された化合物から１つまたは複数のＯ保護基を除去するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）で形成された化合物から１つまたは複数のＮ保護基を除去するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＩＶの化合物。
【化３】
2021526533.tif 000034
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項３】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式Ｖの化合物。
【化４】
2021526533.tif 000035
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールまたはシリルであり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項４】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＶＩの化合物。
【化５】
2021526533.tif 000036
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項３に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項５】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩの化合物。
【化６】
2021526533.tif 000037
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶであり、ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項６】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩＩの化合物。
【化７】
2021526533.tif 000038
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は請求項５に定義されているとおりであり、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールまたはシリルであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項７】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＩＸの化合物。
【化８】
2021526533.tif 000039
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項５または６に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項８】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式Ｘの化合物。
【化９】
2021526533.tif 000040
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶであり、ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項９】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＸＩの化合物。
【化１０】
2021526533.tif 000041
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項８に定義されているとおりであり、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールまたはシリルであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１０】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＩの化合物。
【化１１】
2021526533.tif 000042
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項９に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１１】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＩＩの化合物。
【化１２】
2021526533.tif 000043
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨまたは糖部分であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【請求項１２】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＶの化合物。
【化１３】
2021526533.tif 000044
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１３】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶの化合物。
【化１４】
2021526533.tif 000045
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１４】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩの化合物。
【化１５】
2021526533.tif 000046
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１５】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩＩの化合物。
【化１６】
2021526533.tif 000047
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、請求項１４に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１６】
請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩＩＩの化合物。
【化１７】
2021526533.tif 000048
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、請求項１４に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【請求項１７】
前記Ｎ保護基がＤＴＰＭである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の一般式Ｉ〜ＸＸＩＸの化合物。
【請求項１８】
美容的、栄養的および／または薬学的用途のための、請求項２〜１７のいずれか一項にしたがって、特に請求項１に記載の方法によって取得可能な一般式ＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用。
【請求項１９】
１−Ｏ−グリコシル−セラミド、１−Ｏ−グリコシル−フィトセラミドまたは１−Ｏ−グリコシル−ジヒドロセラミドの製造のための、請求項１に記載の方法によって特に取得可能な一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶのいずれか１つのグリコシル化されたスフィンゴイド塩基の使用であって、一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶは、以下のとおりである、使用。
【化１８】
2021526533.tif 000049
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スフィンゴ脂質に関し、より具体的には、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基およびその誘導体の新規製造方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
スフィンゴイド塩基は、スフィンゴ糖脂質を含むスフィンゴ脂質の最も基本的な構造成分に相当するキラル長鎖アミノアルコールである。真核生物の血漿および細胞小器官スフィンゴ脂質膜成分の構造的分析は、１００を超える異なるスフィンゴイド塩基の自然界での存在を実証した。原核生物のスフィンゴ脂質およびその関連スフィンゴイド塩基がヒト腸管微生物叢内に大量に見出され、最近、スフィンゴイド塩基のさらなる構造的多様性が追加された。スフィンゴイド塩基は、セラミド、ジヒドロセラミド、フィトセラミドなどの機能的脂質を形成するＮ−アシル化過程によって修飾されることができ、さらに、スフィンゴイド塩基は、その１−Ｏ−位置においてグリコシル化されることもでき、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基をもたらす。生物系において、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基は、より複雑なスフィンゴ糖脂質の代謝過程によって通常形成される。
【０００３】
スフィンゴイド塩基の脂肪族鎖は１４〜２７個の炭素原子を含有することができ、飽和、一不飽和および二不飽和であることができ、いずれの二重結合もシスまたはトランス立体配置である。３つの二重結合を有するスフィンゴイド塩基も見出されている。さらに、長鎖塩基はアルキル置換基を有する分岐鎖を有すことができ、ヒドロキシル基、エトキシ基によって、およびシクロプロピル部分によってさえさらに置換されることができる。
【０００４】
スフィンゴイド塩基およびグリコシル化されたスフィンゴイド塩基は、それらの相対的に高い溶解度のために、比較的容易に膜を横切り、または膜間を移動することができる。したがって、スフィンゴイド塩基およびそのグリコシル化された対応物は、大きな安定性、生物学的利用性および生物活性を有する。
【０００５】
多数の生物学的に重要なスフィンゴ脂質は、スフィンゴイド塩基がアミノ基を介して脂肪酸に連結されてセラミドを形成する一方、極性頭部基には第一級ヒドロキシル部分が付着されてより複雑なスフィンゴ糖脂質およびリンスフィンゴ脂質を生成する置換されたスフィンゴイド塩基構造によって特徴づけられる。
【０００６】
スフィンゴイド塩基、セラミド、ジヒドロセラミドおよびフィトセラミドなどのスフィンゴイド塩基のＮ−アシル化された形態、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基、グリコシル化されたセラミド、グリコシル化されたジヒドロセラミドならびにグリコシル化されたフィトセラミドは、化粧品、栄養、補助食品および薬学用途に適した高度に生物活性を有する化合物である。これらの産業から寄せられる製品需要は、数十年にわたって著しかった。しかしながら、スフィンゴイド塩基およびそのグリコシル化された形態の両方を提供できる安価で強固な技術の欠落により、商業的な量でこれらの高度に強力な生体分子を合成的に入手することは極めて達成が困難であった。
【０００７】
歴史的には、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基は、化学的グリコシル化（例えば、JoseAntonio Morales-Serna, Omar Boutureira, Yolanda Diaz, M.Isabel Matheu andSergio Castillon, Carbohydrate Research 2007, 342, 1595-1612）を通じて、またはエンドグリコセラミダーゼによって補助された酵素的アプローチによって（例えば、Jamie R.Rich, Anna-Maria Cunningham, Michel Gilbert and StephenG.Withers, Chem.Commun., 2011, 47, 10806-10808）、少量で製造することができるに過ぎなかった。
【０００８】
スフィンゴイド塩基の化学的グリコシル化は、ＮＨプロトンおよび１−Ｏ位置内の強力な水素結合型相互作用によって引き起こされるスフィンゴイド塩基の１−Ｏ位置の低い求核性のために、数十年間困難な課題であり続けた。伝統的な保護基戦略は著しく低下したグリコシル化収率をもたらし、製造技術の発達に対する妨げとなっている。
【０００９】
現在まで、この問題は、アクセプタ分子の鍵となる化学的部分として、２−アジド−２−デアミノ−スフィンゴイド塩基またはスフィンゴイド塩基のＮ−フタロイル／Ｎ置換されたフタロイル保護を使用することを通じて取り組まれてきた（例えば、van Boomら、Tetrahedron Lett. 2002, 43(46), 8409-8412;Panzaら、Org. Lett. 2014, 16, 952-955）。
【００１０】
２−アジド−２−デアミノスフィンゴイド塩基の調製は、ジアゾ転移反応の間に爆発を開始する傾向がある危険な化学物質の使用を必要とする。さらに、２−アジド−２−デアミノスフィンゴイド塩基のグリコシル化が成功した後に、スフィンゴシンの不飽和特性に加えて、アジド部分の選択的還元が必要とされる。したがって、伝統的なアジド法は簡単でなく、産業的な応用に適していない。
【００１１】
置換された／置換されていないフタロイルスフィンゴイド塩基型アクセプタは、その厄介な保護基導入／切断特性に関連する著しく低い収率のために、別の種類の合成上の問題である。
【００１２】
実際に、スフィンゴイド塩基へのグリカンの結合は、大きな科学的難題である。脂質−糖結合の成功後に、既存の糖−スフィンゴイド塩基結合体の糖鎖を伸長させることは、酵素的グリコシル化を介してより複雑な分子構造をもたらす比較的定型的な作業である（例えば、Santra, Abhishek; Li, Yanhong; Yu, Hai; Slack, Teri J.; Wang, Peng George;Chen, Xi, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2017), 53(59), 8280-8283）。
【００１３】
グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の合成的入手法は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣＡＳ：１２３−７８−４；Ｃ１８Ｈ３７ＮＯ２）（１）、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン（ＣＡＳ：３８８５６６−９４−７；Ｃ１８Ｈ３９ＮＯ３）（２）、ＤＬ−エリスロ−ジヒドロスフィンゴシン（ＣＡＳ：３１０２−５６−５；Ｃ１８Ｈ３９ＮＯ２）（３）および６−ヒドロキシ−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（ＣＡＳ：５６６２０３−０７−４；Ｃ１８Ｈ３７ＮＯ３）（４）分子足場を保有するヒトのグリコシル化されたスフィンゴイド塩基に関連する構造に特に限定されてきた。
【化１】
2021526533.tif 000003
【００１４】
したがって、上記欠点が軽減されている、商業的に興味が持たれる量のグリコシル化されたスフィンゴイド塩基およびその製造方法を提供することが本発明の目的である。
【００１５】
［発明の概要］
（１）本発明は、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶのグリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはそれらの塩を製造する方法であって：
【化２】
2021526533.tif 000004
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは５〜２５個の炭素原子、より好ましくは１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨアシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのスフィンゴイド塩基であって、前記スフィンゴイド塩基がＮ保護基を有し、前記Ｎ保護基がビニル性アミド型Ｎ保護基であるスフィンゴイド塩基から始まり、
【化３】
2021526533.tif 000005
［式中、Ｒ’は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ａ）それぞれ、一般式ＩのＣ３およびＣ４におけるまたは一般式ＩＩもしくはＩＩＩのＣ３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護し、Ｏ保護された化合物を形成するステップと、
ｂ）アクセプタ分子としてのステップ（ａ）の前記Ｏ保護された化合物を糖ドナーと反応させるステップと、ここで、前記糖ドナーは、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含み、前記置換されていてもよいフラノース環または前記置換されていてもよいピラノース環は、α−グリコシド結合またはβ−グリコシド結合のいずれかを介して前記アクセプタ分子のＣ１−Ｏ基へ共有結合されており、
ｃ）ステップ（ｂ）で形成された化合物から１つまたは複数のＯ保護基を除去するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）で形成された化合物から１つまたは複数のＮ保護基を除去するステップと、
を含む、方法を提供する。
【００１６】
（２）本発明は、本発明の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＩＶの化合物をさらに提供する。
【化４】
2021526533.tif 000006
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００１７】
（３）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式Ｖの化合物。
【化５】
2021526533.tif 000007
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルであり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００１８】
（４）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能な一般式ＶＩの化合物：
【化６】
2021526533.tif 000008
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は（３）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００１９】
（５）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩの化合物。
【化７】
2021526533.tif 000009
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶであり、ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００２０】
（６）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＶＩＩＩの化合物：
【化８】
2021526533.tif 000010
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は（５）に定義されているとおりであり、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールまたはシリルであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２１】
（７）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＩＸの化合物。
【化９】
2021526533.tif 000011
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、（５）または（６）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２２】
（８）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式Ｘの化合物。
【化１０】
2021526533.tif 000012
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶであり、ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００２３】
（９）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＸＩの化合物。
【化１１】
2021526533.tif 000013
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は（８）に定義されているとおりであり、
Ｒ４は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールまたはシリルであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２４】
（１０）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＩの化合物。
【化１２】
2021526533.tif 000014
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、（９）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２５】
（１１）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＩＩの化合物。
【化１３】
2021526533.tif 000015
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨアシルまたは糖部分であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨまたは糖部分であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００２６】
（１２）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＩＶの化合物。
【化１４】
2021526533.tif 000016
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、請求項１１に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２７】
（１３）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶの化合物。
【化１５】
2021526533.tif 000017
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、（１１）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２８】
（１４）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩの化合物。
【化１６】
2021526533.tif 000018
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、（１１）に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００２９】
（１５）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩＩの化合物。
【化１７】
2021526533.tif 000019
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、（１１）に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、（１４）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００３０】
（１６）請求項１に記載の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能な一般式ＸＶＩＩＩの化合物。
【化１８】
2021526533.tif 000020
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、（１１）に定義されているとおりであり、
Ｒ７およびＲ８は、（１４）に定義されているとおりであり、ならびに
破線-----は水素結合を表す。］
【００３１】
（１７）美容的、栄養的および／または薬学的用途のための、本発明の方法によって取得可能な一般式ＩＶ〜ＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物の使用。
【００３２】
（１８）１−Ｏ−グリコシル−セラミド、１−Ｏ−グリコシル−フィトセラミドまたは１−Ｏ−グリコシル−ジヒドロセラミドの製造のための、本発明の方法によって取得可能な一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶのいずれか１つのグリコシル化されたスフィンゴイド塩基の使用であって、一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶは、以下のとおりである、使用。
【化１９】
2021526533.tif 000021
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００３３】
本発明は、保護基自体のカルボニルの１つとともに作られた極めて強い分子内水素結合中にＮＨプロトンが閉じ込められる化学的グリコシル化反応において、Ｎ−ビニル性アミド型アクセプタ分子を提供する。したがって、１−Ｏ官能性の求核性は低下せず、高収率グリコシル化を達成することができる。さらに、ビニル性アミド保護基の導入および除去は、しばしば多量の結晶生成物／中間体によって特徴づけられる定量的反応をもたらす。
【００３４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、商業的または産業的用途に適した、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基、特に、１−Ｏ−グリコシル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（１−Ｏ−グリコシル−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノオクタデク−４−エン−１，３−ジオール）、１−Ｏ−グリコシルフィトスフィンゴシン（１−Ｏ−グリコシル−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−１，３，４−オクタデカントリオール）、１−Ｏ−グリコシル−ジヒドロスフィンゴシン（１−Ｏ−グリコシル−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール）または１−Ｏ−グリコシル−（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−１，３，６−オクタデカントリオール）の製造のための経済的に魅力的な新規過程を提供する。
【００３５】
本明細書においては、以下の特徴には特許請求の範囲およびこの詳細な説明とともに考慮されるべき定義が与えられる。
【００３６】
「置換されていてもよい」という用語は、置換基を保有し得るまたは非置換であり得る化学基を表す。
【００３７】
「置換された」という用語は、問題の基が、問題の基の一般的な化学的特徴を通例修飾する基で置換されていることを意味する。好ましい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、チオール、それぞれ１〜６個の炭素原子の、好ましくは、１〜３個の炭素原子の、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アルキルアミノ、アルキルジチオ、アルキルチオ、アルコキシ、アシルアミド、アシルオキシまたはアシルチオが挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、全体としての分子の特徴、例えば、分子安定性、分子溶解度および分子が結晶を形成する能力を修飾するために使用することができる。当業者は、所定の状況において代替物として使用することができる、類似のサイズおよび電荷特性の他の適切な置換基を知っているであろう。
【００３８】
「アルキル」という用語との関連において、「置換されていてもよい」（または「置換された」）という用語は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合されたときに、互変異性のケト型で存在し得る）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニアルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲンから選択される１つまたは複数の基で、問題の基が、１回または数回、好ましくは１〜３回置換され得る（されている）ことを意味し、ここで、置換基を表す任意のアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノで置換され得る。
【００３９】
「脱離基」という用語は、適用される直接的／間接的活性化法から独立してグリコシド形成を促進することができる、グリコシル化化学反応において求核試薬によって置換されることが可能な基を意味する。一般的な脱離基としては、当業者に公知の、ハロゲン化物、チオグリコシド、トリクロロアセトイミデート、ペンテニルグリコシド、β−Ｏ−アセテートなどが挙げられる。
【００４０】
本願において使用される「誘導体」という用語は、１または複数の置換基を有する、化合物の修飾された形態を表す。特に、「スフィンゴイド塩基」または「グリコシル化されたスフィンゴイド塩基」に関連して、誘導体としては、アミノアルコール分子足場上にＮ保護基を含有するように修飾されている（グリコシル化された）スフィンゴイド塩基の形態が挙げられるがこれに限定されず、Ｎ保護基は、典型的には、ビニル性アミド（「ビニル性アミド誘導体」とも称される）である。
【００４１】
本発明において、「スフィンゴシン」および「Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン」という用語は、互換的に使用される。
【００４２】
本発明において、「ＤＬ−エリスロ−ジヒドロスフィンゴシン」および「ジヒドロスフィンゴシン」という用語は、互換的に使用される。
【００４３】
本発明において、「Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン」および「フィトスフィンゴシン」という用語は、互換的に使用される。
【００４４】
「ａ」という用語は、文法的には単数形であるが、例えば、意図される化合物またはスフィンゴイド塩基の複数形も意味し得る。例えば、当業者は、「１つのスフィンゴイド塩基（a sphingoid base）の製造」という表現においては、単一のスフィンゴイド塩基の製造のみならず、同じ種類の多くのスフィンゴイド塩基の製造も意味されることを理解するであろう。
【００４５】
「糖部分」という用語（グリコシル部分とも称される）は、本明細書において使用される場合、α−またはβ−グリコシド結合のいずれかを作ることができる誘導体化されたおよび誘導体化されていないモノ、ジおよびオリゴ糖含有基を広く包含する（ただし、これらに限定されない）ように定義される。糖部分は、１〜１６の単糖単位を含む直鎖または分岐構造を表し得る。より豊富に使用される単糖単位のいくつかとしては、グルコース、Ｎ−アセチル−グルコサミン、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、フコース、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが挙げられる。当業者は、「Ｏ−糖部分」は、別の分子の酸素基に結合されている糖部分であることを理解するであろう。
【００４６】
第１の態様において、本発明は、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはその塩を製造する方法であって、一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのスフィンゴイド塩基であって、ビニル性アミド型Ｎ保護基を有するスフィンゴイド塩基から始まり、
【化２０】
2021526533.tif 000022
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ａ）それぞれ、一般式ＩのＣ３およびＣ４におけるまたは一般式ＩＩもしくはＩＩＩのＣ３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護して、一般式ＩＶ（一般式Ｉが、前駆体または出発化合物である場合）、一般式Ｖ（一般式ＩＩが、前駆体または出発化合物である場合）または一般式ＶＩ（一般式ＩＩＩが、前駆体または出発化合物である場合）の化合物：
【化２１】
2021526533.tif 000023
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、環状構造（一般式ＩＶの化合物に対して可能）を形成し、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
を形成するステップと、
ｂ）アクセプタ分子としての一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を糖ドナーであって、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含む糖ドナーと反応させて、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩＩの化合物を形成するステップと、
【化２２】
2021526533.tif 000024
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（ここで、Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶ（ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択される）から独立に選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ここで、置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、α−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介してアクセプタ分子のＣ１−Ｏ基に共有結合されており、
ｃ）一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物上に存在する１つのＯ保護基または複数のＯ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの化合物を形成するステップと、
【化２３】
2021526533.tif 000025
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
ｄ）一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの化合物上に存在する１つのＮ保護基または複数のＮ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの化合物またはこれらの塩を形成するステップと、
【化２４】
2021526533.tif 000026
［式中、Ｒ’は、上に定義されているとおりであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線------は、水素結合を表す。］
を含む、方法に関する。
【００４７】
当業者は、位置Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、置換基がこれらの炭素原子の正確な位置を厳密には変化させる場合でさえ、一般式ＩＩのスフィンゴイド塩基の炭素原子を表すことを承知するであろう。換言すれば、本明細書において、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５という場合には、一般式ＩＩのスフィンゴイド塩基の各炭素原子を常に表す。
【００４８】
当業者は、本発明の方法のステップ（ｄ）において形成される一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＶの化合物が、この方法を用いて製造されるべきグリコシル化されたスフィンゴイド塩基であることを理解するであろう。
【００４９】
当業者は、それぞれ、一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物が、本発明の方法の以下のステップの可能な一般式を規定することを理解するであろう。例えば、一般式Ｉの化合物が、この方法のための出発化合物として使用される場合、一般式ＩＶの化合物が、本発明の方法のステップ（ａ）において形成される（一般式ＶまたはＶＩの化合物は形成されない）であろう。同じことが、それ以降のステップについても当てはまる。その細区分に加えて、本発明の方法のステップ（ｂ）における糖ドナーの選択が、方法のそれ以降のステップの可能な一般式をさらに規定する。例えば、置換されていてもよいフラノース環を含む糖ドナーが本発明の方法のステップ（ｂ）において使用される場合、（使用される出発化合物に応じて）それぞれ、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物が形成され、一般式Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物は形成されないであろう。
【００５０】
以下の方法において以下で言及される一般式は、再掲されない。しかしながら、当業者は、上で詳しく定義されている一般式および定義された残部（Ｒ）が、以降の方法にも当てはまることを承知するであろう。
【００５１】
したがって、本発明の第１の態様の一実施形態は、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはその塩を製造するための方法であって、
一般式ＩのＮ保護されたスフィンゴイド塩基であって、Ｎ保護基としてビニル性アミドを有するＮ保護されたスフィンゴイド塩基から始まり、
（ａ）一般式ＩのＣ３およびＣ４におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護して、一般式ＩＶの化合物を形成するステップと、
（ｂ）アクセプタ分子としての一般式ＩＶの化合物を、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含む糖ドナーと反応させて、それぞれ、一般式ＶＩＩまたはＸの化合物を形成するステップと、ここで、置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、アクセプタ分子のＣ１−Ｏ基にα−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介して共有結合されており、
（ｃ）一般式ＶＩＩまたはＸの化合物上に存在するＯ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＩＩＩまたはＸＶＩの化合物を形成するステップと、
（ｄ）一般式ＸＩＩＩまたはＸＶＩの化合物上に存在する１つのＮ保護基または複数のＮ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＩＸまたはＸＸＩＩの化合物を形成するステップと、
を含む、方法に関する。
【００５２】
本発明の第１の態様の別の実施形態は、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはその塩を製造するための方法であって、
一般式ＩＩのＮ保護されたスフィンゴイド塩基であって、Ｎ保護基としてビニル性アミドを有するＮ保護されたスフィンゴイド塩基から始まり、
（ａ）一般式ＩＩのＣ３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護して、一般式Ｖの化合物を形成するステップと、
（ｂ）アクセプタ分子としての一般式Ｖの化合物を、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含む糖ドナーと反応させて、それぞれ、一般式ＶＩＩＩまたはＸＩの化合物を形成するステップと、ここで、置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、アクセプタ分子のＣ１−Ｏ基にα−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介して共有結合されており、
（ｃ）一般式ＶＩＩＩまたはＸＩの化合物上に存在する１つのＯ保護基または複数のＯ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＩＶまたはＸＶＩＩの化合物を形成するステップと、
（ｄ）一般式ＸＩＶまたはＸＶＩＩの化合物上に存在する１つのＮ保護基または複数のＮ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＸまたはＸＸＩＩＩの化合物を形成するステップと、
を含む、方法に関する。
【００５３】
本発明の第１の態様のさらに別の実施形態は、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基またはその塩を製造するための方法であって、
一般式ＩＩＩのＮ保護されたスフィンゴイド塩基であって、Ｎ保護基としてビニル性アミドを有するＮ保護されたスフィンゴイド塩基から始まり、
（ａ）一般式ＩＩＩのＣ３におけるヒドロキシル（ＯＨ）基をＯ保護基で保護して、一般式ＶＩの化合物を形成するステップと、
アクセプタ分子としての一般式ＶＩの化合物を、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含む糖ドナーと反応させて、それぞれ、一般式ＩＸまたはＸＩＩの化合物を形成するステップと、ここで、置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、アクセプタ分子のＣ１−Ｏ基にα−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介して共有結合されており、
（ｂ）一般式ＩＸまたはＸＩＩの化合物上に存在する１つのＯ保護基または複数のＯ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＶまたはＸＶＩＩＩの化合物を形成するステップと、
（ｃ）一般式ＸＶまたはＸＶＩＩＩの化合物上に存在する１つのＮ保護基もしくは複数のＯ保護基を除去して、それぞれ、一般式ＸＸＩもしくはＸＸＩＶの化合物またはこれらの塩を形成するステップと、
を含む、方法に関する。
【００５４】
本発明の第１の態様の方法は、グリコシル化されたスフィンゴイド塩基である一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶの化合物または一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶの化合物すなわちグリコシル化スフィンゴイド塩基の塩を提供する。これらの塩は、化学的な理由のために除外されなければ、好ましくは、薬学的に許容され得る塩またはその他の一般的に許容され得る塩であり、当業者は容易に理解するであろう。
【００５５】
本発明に係る方法のための出発化合物として使用される一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのＮ保護されたスフィンゴイド塩基は、ビニル性アミドであり、それぞれ、一般式Ｉａ、ＩＩａまたはＩＩＩａの化合物のＮＨ２（アミノ）基を、一般式Ｉａ、ＩＩａまたはＩＩＩａの化合物へのＮ保護基試薬の添加によってＮ保護基で保護することによって通例製造される。Ｎ保護基は、ビニル性アミドを形成するのに適切なビニル性アミド型Ｎ保護基である。Ｎ保護基試薬はビニル性試薬であり、ビニル性酸、ビニル性エステル、ビニル性アミドまたはビニル性酸ハロゲン化物であり得る。
【化２５】
2021526533.tif 000027
【００５６】
好ましくは、ビニル性試薬は、Ｎ，Ｎ−二置換されたビニル性アミド試薬、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−バルビツール酸由来の試薬である。さらにより好ましくは、ビニル性試薬は、１，３−ジメチル−５−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン（ＤＴＰＭ試薬）（ＣＡＳ：３５８２４−９８−７；Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３）である。
【００５７】
ＤＴＰＭ試薬がビニル性試薬として使用される場合、それぞれ、一般式Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂの化合物が形成される。当業者は、本発明の方法において形成される全てのその後の一般式は、その場合には、保護基として、等しくＤＴＰＭを保有することを理解するであろう（Ｎ保護基が除去されている一般式ＸＶＩＶ〜ＸＸＩＶを除く）。
【化２６】
2021526533.tif 000028
【００５８】
ビニル性試薬は、好ましくは、強固な安定性および結晶特性を与える環状構造を有する。ビニル性試薬の調製は、刊行物Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132；国際公開第９８／３８１９７号に記載されている。調製のために、一般式ＩＩの化合物およびビニル試薬が、水、有機溶媒または有機溶媒の水性混合物中に混合され得る。反応は、０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、２０〜１２０℃の範囲の温度で、有機または無機塩基で、必要に応じて触媒され得る。より好ましくは、反応は、周囲温度で完了まで進む。反応は、好ましくは、有機溶媒中、室温（ｒ．ｔ．）または４０〜１００℃で実施される。当業者は、合成有機化学の標準的な方法を使用することによって、新規化合物を実施し（ｃｏｎｄｕｃｔ）、単離し、精製するための知識を有する。
【００５９】
糖および第一級アミンのＤＴＰＭ保護は多数文献に記載されており、その調製は当業者に公知である（Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3129-3132）。
【００６０】
ＤＴＰＭ保護基の導入は、好ましくは、Ｈ２Ｏ中にまたはメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中に溶解されたＤＴＰＭ試薬を用いて行われ得る。この反応は極端な条件を必要とせず、高い変換を与える。一般式Ｉｂ、ＩＩｂおよびＩＩＩｂのＤＴＰＭ保護された化合物は、反応混合物から直接沈殿され得る。
【００６１】
実施例１（以下の「実施例」を参照）は、記載されているＤＴＰＭ保護の１つの代表的実験例を与える。
【００６２】
一実施形態において、Ｎ保護ステップは、本発明の方法の方法ステップとして含まれ得る。
【００６３】
好ましい実施形態において、一般式Ｉの（または一般式Ｉｂの）化合物の立体化学は、したがって、本発明の第１の態様の方法のその後のステップの一般式の化合物の立体化学は、フィトスフィンゴシンの立体化学に対応する。同様に、好ましい実施形態において、一般式ＩＩの（または一般式ＩＩｂの）化合物の立体化学は、したがって、本発明の第１の態様の方法のその後のステップの一般式の化合物の立体化学は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学に対応する。同様に、別の好ましい実施形態において、一般式ＩＩＩの（または一般式ＩＩＩｂの）化合物の立体化学は、したがって、本発明の第１の態様の方法のその後のステップの一般式の化合物の立体化学は、ジヒドロスフィンゴシンの立体化学に対応する。換言すれば、一般式Ｉ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＩＸおよびＸＸＩＩの化合物（またはＮ保護基がＤＴＰＭであるこれらの好ましい様式）の立体化学的配置は、好ましくは、フィトスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）に等しく、一般式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＸおよびＸＸＩＩＩの化合物（またはＮ保護基がＤＴＰＭであるこれらの好ましい様式）の立体化学的配置は、好ましくは、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）に等しく、一般式ＩＩＩ、ＶＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸＩおよびＸＸＩＶの化合物の立体化学的配置は、好ましくは、ジヒドロスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ）に等しい。
【００６４】
以下において、一般式が参照される場合、Ｎ保護基がＤＴＰＭであるおよび／または立体化学的配置がフィトスフィンゴシン、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンまたはジヒドロスフィンゴシンの１つに等しいそれらの好ましい様式ならびに全ての来るべき好ましい様式も言及され得る（かつその場合、より好ましい）。
【００６５】
より好ましい実施形態において、一般式Ｉ〜ＸＸＩＶのＲ’は、１３個の炭素原子を有するアルキル鎖である。さらにより好ましくは、一般式Ｉ〜ＸＸＩＶのＲ’は、Ｃ１３Ｈ２７またはＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５、特に、−Ｃ１３Ｈ２７またはーＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５である。
【００６６】
本発明の方法のステップ（ａ）において、それぞれ、一般式ＩのＣ３およびＣ４におけるまたは一般式ＩＩもしくはＩＩＩのＣ３におけるヒドロキシル基は、Ｏ保護基試薬の添加によって、Ｏ保護基で保護される。
【００６７】
Ｃ３およびＣ４における複数のＯ保護基は、同一であり得または異なり得、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから選択され、または１つのＯ保護基は、Ｃ３およびＣ４の両方のヒドロキシル基とともに１つの環状構造を形成し得る（一般式ＩＶの化合物に対して可能）。Ｃ３およびＣ４におけるＯ保護基は、好ましくは、アシルである。Ｃ３およびＣ４の両方のヒドロキシル基とともに環状構造を形成するＯ保護基は、好ましくは、置換されていてもよい環状カルボネート、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールであり得、より好ましくは、置換されていてもよい環状アセタールまたは置換されていてもよい環状ケタールであり得る。特に、置換されていてもよい環状アセタールは置換されていてもよいベンジリデンであり、置換されていてもよい環状ケタールは置換されていてもよいイソプロピリデンである。
【００６８】
使用されるＯ保護基の導入は、塩基または酸触媒の存在下で、Ｎ保護されたスフィンゴイド塩基を、活性化された酸、活性化されたアルキル、活性化されたシリル、活性化されたアルデヒドまたは活性化されたケタール試薬と反応させることによる、当業者に周知の過程である。第三級アミン有機塩基、ルイス酸またはプロトン酸触媒の使用が好ましい。例えば、有機溶媒中の、プロトン酸またはルイス酸触媒の存在下で、アルデヒド、ケトン、非環式ジアルキルアセタールまたは非環式ジアルキルケタール、好ましくは、ジメチルアセタールおよびジメチルケタール試薬と、一般式Ｉによって特徴づけられる化合物の３，４−ジオール。
【００６９】
実施例２（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ａ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【００７０】
いくつかの事例では、本発明の方法のグリコシル化ステップ（ｂ）に対して、ヒドロキシル基保護なしのＮ−ビニル性アミド保護単独が十分であり得ることが注目される。したがって、一実施形態において、この方法のステップ（ａ）は、必要に応じて行われるステップである。
【００７１】
本発明の方法のステップ（ｂ）において、アクセプタ分子としての一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環を含む糖（グリコシル）ドナーと反応させて、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物を形成し、ここで、置換されていてもよいフラノース環または置換されていてもよいピラノース環は、α−またはβ−グリコシド結合のいずれかを介してアクセプタ分子のＣ１−Ｏ基に共有結合されている。糖ドナーの、置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環は、グリコシル化反応が起こるために、アノマー位に直接的または間接的脱離基を典型的に含む。したがって、必要に応じてフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環は、好ましくは、グリコシル化反応に適したまたはアノマー位に直接的もしくは間接的脱離基を含む。
【００７２】
グリコシルドナーは、アノマー位に脱離基を保有する単糖またはオリゴ糖誘導体であり得る。グリコシルドナー分子上に存在するＯ−およびＮ−求核試薬は、通常、Ｏ−および／またはＮ保護基によって封鎖されており、ビニル性アミドスフィンゴイド塩基アクセプタとの選択的グリコシル化反応を促進する。したがって、本発明の方法のステップ（ｂ）の、グリコシルドナーおよび特に置換されていてもよいフラノースまたは置換されていてもよいピラノース環は、好ましくは、１つまたは数個のＯ−および／またはＮ−保護基を有する。当業者は、典型的に使用されるＯ−およびＮ−保護基を知っているであろう。典型的なドナー分子は、当業者に公知の、ハロゲン糖、チオグリコシド、β−１−Ｏ−アシル化糖、１−Ｏ−トリクロロアセトイミデート、糖オキサゾリン、ペンテニルグリコシド、などである。
【００７３】
好ましいグリコシルドナーとしては、天然に存在するスフィンゴ糖脂質中に見出される糖部分、より好ましくは、ヒト皮膚、ヒト乳およびヒト脳スフィンゴ糖脂質中に見出される糖部分、さらにより好ましくは、スフィンゴ糖脂質のガングリオ系列中に見出される糖部分を有する、ハロゲン糖、チオグリコシド、β−１−Ｏ−アシル化糖および１−Ｏ−トリクロロアセトイミデートが挙げられる。
【００７４】
グリコシル化のために使用される溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦなどまたはこれらの混合物から選択することができる。反応は、ドナー／アクセプタ反応性およびグリコシル化反応の種類に応じて、−２０℃〜５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００７５】
活性化の種類にしたがって、非求核性酸、ルイス酸、チオ親和性促進物質（thiophilicpromoters）、アルキル化剤など、例えば、トリフリン酸、ＴＭＳ−トリフレート、ＢＦ３ｘＥｔ２Ｏ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ＤＭＴＳＴなどの促進物質を使用することができる。
【００７６】
ドナー−アクセプタ対、促進物質、溶媒、温度、反応時間は、グリコシル化分野の当業者によって知られている。
【００７７】
実施例３（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｂ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【００７８】
本発明の方法のステップ（ｃ）では、それぞれ、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物から１つまたは複数のＯ保護基が除去されて、それぞれ、一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの化合物を形成する。
【００７９】
少なくとも１つのＯ保護基が、化合物のアクセプタ分子（スフィンゴイド塩基）部分上に存在し（Ｏ保護基が本発明のステップ（ａ）において導入された場合）、少なくとも１つのさらなるＯ保護基が、化合物のグリコシルドナー部分上にも存在し得る。アクセプタ分子部分上の１つまたは複数のＯ保護基の除去は、グリコシルドナー部分上に見出される１つまたは複数のＯ保護基の除去と独立して（特に、異なる種類のＯ保護基が存在する場合）または一緒に実施され得る。
【００８０】
本発明の方法のステップ（ｃ）は、本発明の方法のステップ（ｂ）において導入された１つまたは複数のＯ保護基の除去の他、化合物のグリコシルドナー部分上に存在する１つまたは複数のＯ保護基の除去を表す。
【００８１】
複数の種類のＯ保護基が存在する場合でさえ、１つまたは複数のＯ保護基除去は、当業者にとって周知の手順である。
【００８２】
実施例４（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｃ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【００８３】
本発明の方法のステップ（ｄ）では、一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの化合物から１つまたは複数のＮ保護基が除去されて、それぞれ、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩもしくはＸＸＩＶの化合物またはこれらの塩を形成する。
【００８４】
１つのＮ保護基が、化合物のスフィンゴイド塩基部分上に存在し、少なくとも１つのさらなるＮ保護基が、化合物のグリコシルドナー部分上にも存在し得る。Ｎ保護基の除去は、互いに独立して（特に、異なる種類のＮ保護基が存在する場合）または一緒に実施され得る。
【００８５】
本発明の方法のステップ（ｄ）は、化合物のスフィンゴイド塩基部分上のビニル性アミド型保護基であるＮ保護基の除去の他、化合物のグリコシルドナー部分上に存在する１つまたは複数のＮ保護基の除去を表す。
【００８６】
このステップのために使用される試薬は、水性無機塩基、ＮＨ３、第一級アミン、ヒドラジン、ヒドラジン誘導体、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシルアミン誘導体から選択され得る。
【００８７】
反応は、その後の塩形成ありまたはなしで、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの有機溶媒中で行われ得る。反応に対する好ましい温度範囲は、２０〜１２０℃である。
【００８８】
スフィンゴイド塩基のアミノ基のプロトン化は、無機酸および有機酸によって達成することができる。好ましくは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ギ酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸などを、塩形成のために使用することができる。酸性糖残基が、アンモニウム、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などの一価および二価イオンとイオン対を作る場合、糖部分上での塩形成も可能であり得る。１−Ｏ−グリコシル−スフィンゴイド塩基の調製に適した塩形成の詳細は、当業者に公知である。
【００８９】
実施例５（以下の「実施例」を参照）は、本発明の方法のステップ（ｄ）に対する１つの代表的実験例を与える。
【００９０】
本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｄ）は、記載された順序で実施される、すなわち、ステップ（ａ）から始まり、ステップ（ｂ）および（ｃ）と続き、ステップ（ｄ）で終わる。本発明の方法は、ステップ（ａ）〜（ｆ）の反応に悪影響を与えなければ、ステップ（ａ）〜（ｄ）に加えてさらなるステップを含んでもよく、さらなるステップは当業者が容易に決定するであろう。例えば、上述のとおり、Ｎ保護ステップは、本発明の方法の方法ステップとして含まれ得る。
【００９１】
第２の態様において、本発明は、一般式ＩＶ〜ＸＶＩＩＩによって表される、本発明に係る方法の新規化合物を提供する。１つの好ましい実施形態において、一般式ＩＶ〜ＸＶＩＩＩの化合物のＮ保護基はＤＴＰＭである。別の実施形態において、一般式ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＩＸおよびＸＸＩＩの化合物の立体化学的配置は、フィトスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）に等しく、一般式Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物の立体化学的配置は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）に等しく、一般式ＶＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＶおよびＸＶＩＩＩの化合物の立体化学的配置は、ジヒドロスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ）に等しい。より好ましい実施形態において、一般式Ｉ〜ＸＸＩＶの化合物のＮ保護基はＤＴＰＭであり、一般式ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩおよびＸＶＩの化合物の立体化学的配置は、フィトスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）に等しく、一般式Ｖ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、ＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物の立体化学的配置は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）に等しく、一般式ＶＩ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＶおよびＸＶＩＩＩの化合物の立体化学的配置は、ジヒドロスフィンゴシンの立体化学的配置（２Ｓ，３Ｒ）に等しい。
【００９２】
好ましい実施形態において、一般式ＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのＲ’は、１３個の炭素原子を有するアルキル鎖である。さらにより好ましくは、一般式ＩＶ〜ＸＸＶＩＩＩのＲ’は、Ｃ１３Ｈ２７またはＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５、特に、−Ｃ１３Ｈ２７または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１２Ｈ２５である。
【００９３】
本発明の発明化合物は、一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩによって表される。
【化２７】
2021526533.tif 000029
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し（一般式ＩＶの化合物に対して可能）、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００９４】
一般式ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）によって特に取得可能である。
【００９５】
本発明の発明化合物は、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩによって表される。
【化２８】
2021526533.tif 000030
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタールもしくはシリルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は環状構造を形成し（一般式ＶＩＩおよびＸの化合物に対して可能）、
Ｒ６は、Ｏ−アシル、Ｎ３、ＮＨ−アシル、置換されていてもよいＯ−アルキル、Ｏ−糖部分、Ｏ−シリル、置換されていてもよいアセタールまたは置換されていてもよいケタールであり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−アシル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、Ｏ−シリル、置換されていてもよいＯ−アルキルまたはＯ−糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’’’’（Ｒ’’’’は、置換されていてもよいアルキルである）またはＣＨ２ＯＲＶであり、ここで、ＲＶは、アシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアセタール、置換されていてもよいケタール、シリルまたは糖部分から選択され、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００９６】
一般式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｂ）によって特に取得可能である。
【００９７】
本発明の発明化合物は、一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩによって表される。
【化２９】
2021526533.tif 000031
［式中、Ｒ’は、Ｈ、アリールまたは１〜４３個の炭素原子、好ましくは、５〜２５個の炭素原子、より好ましくは、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、直鎖もしくは分岐であり得、および／もしくは飽和であり得もしくは１もしくは複数の二重結合を含有し得、および／もしくは１もしくは複数の官能基であって、好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級および三級アミン、チオール基、チオエーテルおよびリン含有官能基からなる群から選択される官能基を含有し得るアルキル鎖であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、ＯＲ’’、ＮＨＲ’’、ＮＲ’’Ｒ’’’から独立に選択され、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり、またはＲ２およびＲ３は、５〜８員環によって特徴づけられる環状構造を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＨ−アシルまたは糖部分であり、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＯＨおよび糖部分から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｏ−糖部分であり、ならびに
破線-----は、水素結合を表す。］
【００９８】
一般式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩＩの化合物は、本発明の方法のステップ（ａ）〜（ｃ）によって特に取得可能である。
【００９９】
本発明の第３の態様は、美容的、栄養的および／または薬学的用途のための、一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶの化合物である新規１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の使用を提供する。
【０１００】
一実施形態において、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩまたはＸＸＩＶの化合物は、薬剤として、および／または薬学的組成物の調製のために使用され得る。使用される化合物は、本発明の方法によって取得され得る。
【０１０１】
別の実施形態において、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩまたはＸＸＩＶの化合物は、栄養学的調合物、例えば、栄養補助食品の調製のために使用され得る。使用される化合物は、本発明の方法によって取得され得る。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、一般式ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩまたはＸＸＩＶの化合物は、化粧品の調製のために使用され得る。
【０１０３】
本発明の第４の態様は、特にＮ−アシル化を介した、１−Ｏ−グリコシル−セラミド、１−Ｏ−グリコシル−フィトセラミドまたは１−Ｏ−グリコシル−ジヒドロセラミドの製造のための、一般式ＸＩＸ〜ＸＸＩＶの化合物である新規１−Ｏ−グリコシル化されたスフィンゴイド塩基の使用を提供する。
【０１０４】
Ｎ−アシル化は、飽和、不飽和または必要に応じて置換され得る、Ｃ１２〜Ｃ３０アシル基のアシル部分を用いて実施され得る。アシル化は、リパーゼによって補助される生体触媒または塩基の存在下での、好ましくは、有機塩基の存在下での、より好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下での、対応するカルボン酸、酸塩化物、エステルまたは無水物の使用を介した化学の両方によって実施され得る。
【実施例】
【０１０５】
実施例１：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−オクタデカン−１，３，４−トリオールの調製：
【０１０６】
室温で、フィトスフィンゴシン（４．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加え、固体の完全な溶解まで、およそ３０℃に加熱する。溶液を室温に冷却し、次いで、ＤＴＰＭ試薬（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１時間、撹拌を継続する。（生成物の結晶化が開始するおよそ５分後。）スラリーをおよそ５℃に冷却し、次いで、５℃に２時間保つ。固体をろ別し（Ｇ３上での容易なろ過）、冷メタノール（２０ｍＬ、５℃）で洗浄し、次いで、真空乾燥機（３０ｍｂａｒ／４０℃／１２時間）中で乾燥させる。収量：６．０６ｇ（８３％）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ：１０．４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５および３．１４（２  ｘ  ｓ，３−３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ：１６３．９７，１６２．１７，１５９．２，１５１．５８，８９．２３，７３．７１，７０．７１，６４．４７，５９．０３，３３．６９，３１．２６，２９．１８，２８．９，２８．６７，２７．３２，２６．６８，２４．８５，２２．０６，１３．９２。
【０１０８】
実施例２：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｎ−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−４−オクタデセンの調製：
【０１０９】
５０ｍＬの無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−ＮＨ−ＤＴＰＭ−４−オクタデセン−１，３−ジオール（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、ピリジン（１３ｍＬ）および塩化トリチル（７．１９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物に塩化ベンゾイル（３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに５時間撹拌し、次いで、メチルアルコール（０．５ｍＬ）を加えた。３分の撹拌後に、反応混合物を１０％塩酸溶液（２×３０ｍＬ）で２回洗浄した。ジクロロメタン溶液に、メチルアルコール（８ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流下で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、５％ＮａＨＣＯ３溶液で２回（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で１回、スラリーを洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮し、残留物をイソプロパノールから結晶化した。収量：１０．１３ｇ（８３％）
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．６８，１６４．７６，１６２．９７，１５９．８１，１５１．９４，１３９．８６，１３３．６２，１２９．７８，１２９．３６，１２８．５６，１２２．４９，９１．２０，７３．３８，６５．３０，６１．２９，３２．４３，３１．９０，２９．６７，２９．６４，２９．５３，２９．４３，２９．３３，２９．１３，２８．７８，２７．８３，２７．１３，２２．６７，１４．１０。
【０１１１】
実施例３：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｎ−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１−Ｏ−［２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−４−オクタデセンの調製：
【０１１２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｎ−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−４−オクタデセンアクセプタ（５ｇ、８．７７６ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセトイミデート４−Ｏ−（２，３，４，６−Ｏ−テトラ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシドドナー（１３．８７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解し、次いで、三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ、４．３８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、室温で１時間撹拌した。相を分離し、真空中で有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：１３．４ｇ（９４％）
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．１５（ｍ，４０Ｈ），５．７２−５．８５（ｍ，４Ｈ），５．４９−５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６５．６３，１６５．４９，１６５．３６，１６５．２８，１６５．１６，１６４．９８，１６４．７３，１６４．６６，１６２．４６，１５９．５０，１５１．９０，１３９．７７，１３３．４９，１３３．３６，１３３．１３，１２９．９６，１２９．８３，１２９．７７，１２９．７２，１２９．６３，１２９．５１，１２９．４５，１２９．３６，１２９．２７，１２９．１０，１２８．８４，１２８．６４，１２８．６１，１２８．５５，１２８．２４，１２１．６４，１００．９４，１００．４３，９１．５０，７５．５７，７３．３９，７３．２６，７２．６２，７１．７４，７１．３３，７１．２５，６９．８２，６７．４４，６７．１６，６２．７９，６２．０１，６０．９３，３２．３６，３１．８９，２９．６７，２９．６３，２９．５２，２９．３７，２９．３３，２９．１１，２８．６９，２７．６６，２６．９４，２２．６６，１４．１０。
【０１１４】
実施例４：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−Ｎ−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−ヒドロキシ−４−オクタデセンの調製：
【０１１５】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−３−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｎ−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１−Ｏ−［２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド］−４−オクタデセン（１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００ｍＬ）に加え、メタノール中の２５％ＮａＯＭｅ（０．１４ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。生成物が、反応混合物から結晶化した。結晶化スラリーを０〜５℃に冷却し、０〜５℃で２時間撹拌した。固体をろ別し、冷メタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥機（３０ｍｂａｒ／５０℃／１２時間）中で乾燥させた。収量：４．４４ｇ（９１％）
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．１４（ｍ，１１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２４Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１６６．１８，１６４．７４，１６１．５０，１５３．５９，１３６．３０，１２９．７４，１０５．３４，１０４．３８，９１．６５，８０．６６，７７．２１，７６．７３，７６．４６，７４．９６，７４．７２，７２．５８，７０．２８，６９．０２，６５．９５，６２．４９，６２．０３，３３．４９，３３．１５，３０．９１，３０．８９，３０．８６，３０．８４，３０．８１，３０．７８，３０．５６，３０．４１，３０．３２，２８．３７，２７．７４，２３．８５，１４．７６。
【０１１７】
実施例５：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−アミノ−１−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル］−３−ヒドロキシ−４−オクタデセンの調製：
【０１１８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−２−（（１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチル）−１−Ｏ−［４−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシド］−３−ヒドロキシ−４−オクタデセン（２ｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．９５ｍＬ、７．５９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノールに加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで、室温でさらに１２時間撹拌した。生成物が、反応混合物から結晶化した。結晶化スラリーを０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。固体をろ別し、冷メタノール（２×４ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥機（３０ｍｂａｒ／５０℃／１２時間）中で乾燥させた。収量：１．４３ｇ（９０％）
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：５．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ）４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１５（ｍ，２４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３１．２５，１３１．０５，１０３．８２，１０２．６７６  ８０．６７，７５．４９，７４．８１，７３．２１，７３．０９，７２．７７，７１．２６，７０．５０，６８．０９，６０．４３，６０．３５，５５．０４，３１．７５，３１．２６，２９．０２，２８．９１，２８．８４，２８．８１，２８．６７，２８．５９，２２．０６，１３．９２。
【国際調査報告】
2021526533.tif 000051
2021526533.tif 000052