(57)【要約】  本発明は、ピラゾロヘテロアリール誘導体の塩酸塩の結晶形およびその製造方法に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩおよびＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、ＢおよびＣ、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶形は結晶安定性が良好であり、臨床治療に良好に用いることができる。    【化１】2021526520.tif 000025
2021526520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
【化１】
2021526520.tif 000019
【請求項２】
前記塩酸塩は、二塩酸塩または一塩酸塩である請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩。
【請求項３】
粉末粉末Ｘ線回折パターンが、７．１８２、８．５２０、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、２０．９９４、２１．８０４、および２２．９３４の２θに特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ。
【化２】
2021526520.tif 000020
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンが、７．１８２、８．５２０、１１．１５２、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、１５．９０２、１７．１６２、２０．３８４、２０．９９４、２１．８０４、２２．９３４、２４．３６０、２６．２６０、２６．６３０、２７．２０９、および２９．７２４の２θに特徴的なピークを有する請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項５】
粉末粉末Ｘ線回折パターンが、７．１８２、７．７２２、８．５２０、１１．１５２、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、１５．９０２、１７．１６２、２０．３８４、２０．９９４、２１．８０４、２２．９３４、２４．３６０、２５．３２０、２６．２６０、２６．６３０、２７．２０９、２７．９２０、２９．７２４、３０．７２０、および３２．２７０の２θに特徴的なピークを有する請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンが、８．４７９、９．９９９、１０．８０１、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．６４１、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２８．２６２、および２８．６８１の２θに特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【化３】
2021526520.tif 000021
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンが、５．００２、７．８、４７９、９．９９９、１０．８０１、１１．２２０、１１．９９５、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１６．４８４、１６．１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．２８９、２１．６４１、２２．３１９、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２７．１９６、２８．２６２、２８．６８１、２９．５１８、３１．０１７、３１．３５５、３２．７２５、３３．１９８、３６．８１０、３７．８８０、３９．３３５、および４１．００４の２θに特徴的なピークを有する請求項６に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンが、９．６４７、１３．３０６、１３．６４４、１４．９３６、１７．５３３、１８．８６６、２０．２６１および２２．５１５の２θに特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ。
【化４】
2021526520.tif 000022
【請求項９】
粉末Ｘ線回折パターンが、９．６４７、１３．０１８、１３．３０６、１３．６４４、１４．９３６、１７．５３３、１８．８６６、２０．２６１、２０．８３６、２１．０３８、２１．６８４、２２．５１５、２４．７７５、２５．３９６、２６．３０６、２７．０９５、２８．１８２、２８．７４２、２９．６２１、３０．３８８の２θに特徴的なピークを有する請求項８に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折パターンが、１２．４２１、１３．９３７、１７．０９５、１７．４９２、１８．６４７、１９．３１７、２１．８２３、２２．１８３および２６．３２１の２θに特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ。
【化５】
2021526520.tif 000023
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折パターンが、７．０９４、１２．４２１、１３．９３７、１４．９００、１５．８３７、１７．０９５、１７．４９２、１８．６４７、１９．３１７、２１．８２３、２２．１８３、２３．７７７、２４．３９１、２６．３２１、２６．８５７、２７．４３２、２９．９１８、および３０．９４６の２θに特徴的なピークを有する請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンが、９．６４１、１０．１９９、１２．１７６、１５．９５０、１７．２８８、１８．５７９、１９．８５９、２０．６７５、２１．０８３、２１．８３８および２４．６２８の２θに特徴的なピークを有する式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃ。
【化６】
2021526520.tif 000024
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折パターンが、９．６４１、１０．１９９、１２．１７６、１２．５４２、１３．３０２、１５．１１８、１５．５９２、１５．９５０、１７．２８８、１８．５７９、１９．５４７、１９．８５９、２０．６７５、２１．０８３、２１．８３８、２３．７９５、２３．９６３、２４．６２８、２５．２２２、２６．９１４、２８．０６８、２８．８８６、および３０．１７９の２θに特徴的なピークを有する請求項１２に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃ。
【請求項１４】
前記２θの誤差範囲が±０．２である請求項３〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の結晶形。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物を塩酸で塩化する工程を含む請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸添加、結晶化、ろ過、乾燥のための溶媒中に入れ、目的の結晶形Ｉを得る方法ｉ、または、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、ろ過、乾燥のための溶媒中に入れ、目的の結晶形Ｉを得る方法ｉｉであって、前記結晶化の方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶の添加による結晶化から選択され、結晶化を誘導する方法ｉｉ、から選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、イソプロパノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を含まず、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、エーテル溶媒、アルコール溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒およびハロゲン化炭化水素溶媒から選ばれる一種以上であり、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルまたは１，４−ジオキサンから選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノールまたはトリフルオロエタノールから選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルから選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記ケトン溶媒は、アセトン、アセトフェノン、イソブチルメタルケトンまたはメタルピロリドンから選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記ニトリル溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリルから選択され、前記ハロゲン化炭化水素溶媒は、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素から選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の２〜３０倍、好ましくは２〜１５倍、最も好ましくは２〜５倍である請求項３〜５および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの製造方法。
【請求項１７】
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、イソプロパノール酢酸イソプロピル、イソプロパノールイソプロピルエーテル、イソプロパノールジオキサン、エタノール−ジオキサン、エタノール−テトラヒドロフラン、エタノール−イソプロピルエーテル、エタノール−酢酸イソプロピル、エタノール−アセトニトリル、イソプロパノールアセトニトリル、メタノールイソプロピルエーテル、メタノール酢酸イソプロピル、メタノールアセトニトリル、ジクロロメタン−テトラヒドロフラン、イソプロパノールテトラヒドロフラン、イソプロパノール酢酸エチル、またはメタノール酢酸エチルから選択される、請求項１６に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物を結晶化のための溶媒に入れ、溶解し、塩酸を添加し、結晶化させ、濾過し、乾燥させて目的の結晶形ＩＩを得ることを含み、前記結晶化のための前記溶媒は、イソプロパノール−テトラヒドロフランの混合溶媒であり、前記塩酸の量は、前記式（Ｉ）で表される化合物の２〜３０倍、好ましくは２〜１５倍、最も好ましくは２〜５倍である請求項６、７、および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩの調製方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸添加、結晶化、ろ過、乾燥して、目的の結晶形Ａを得る方法ｉ、または、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、ろ過、乾燥して、目的の結晶形Ａを得る方法ｉｉであって、前記結晶化の方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶の添加により結晶化を誘導する結晶化、から選択される方法ｉｉ、から選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、ニトリル溶媒およびケトン溶媒から選ばれる少なくとも一種であり、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記ケトン溶媒は、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルピロリドンから選択され、好ましくはアセトンであり、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記ニトリル溶媒は、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択され、好ましくはアセトニトリルであり、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の１〜２倍である請求項８、９および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａの製造方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸の添加、結晶化、ろ過、乾燥して、目的の結晶形Ｂを得る方法ｉ、または、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、ろ過、乾燥して、目的の結晶形Ｂを得る方法ｉｉであって、前記結晶化の方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶の添加により結晶化を誘導する結晶化、から選択される方法ｉｉ、から選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、エステル溶媒から選択され、前記エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチル、好ましくは酢酸エチルから選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の１〜２倍である請求項１０、１１および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸添加、結晶化、ろ過、乾燥して目的の結晶形Ｃを得る方法ｉ、または式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、ろ過、乾燥して目的の結晶形Ｃを得る方法いいｌであって、結晶化方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶の添加により結晶化を誘導する結晶化、から選択される方法ｉｉ、から選択され、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、前記結晶化のための前記溶媒は、エーテル溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルまたは１，４−ジオキサンから選択され、好ましくは１，４−ジオキサンであり、
前記方法ｉまたは前記方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の１〜２倍である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項２２】
ｉ）請求項１または２に記載の化合物の塩酸塩の少なくとも一つ、
請求項３〜５および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ｉ、
請求項６、７および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩ、
請求項８、９および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、
請求項１０、１１および１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ、ならびに、
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃと、
ｉｉ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の一つ以上と、
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記調製方法は、前記成分を混合する工程を含む請求項２２に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項２４】
請求項１または２に記載の化合物の塩酸塩、
請求項３〜５および１４のいずれか一項に記載の化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ、
請求項６、７および１４のいずれか一項に記載の化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩ、
請求項８、９および１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、
請求項１０、１１および１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ、または、
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃの、
デングウイルス、フラビウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳおよび／またはインフルエンザウイルスから選択されるウイルスによるウイルス感染症の治療薬の製造への使用。
【請求項２５】
請求項１または２に記載の化合物の塩酸塩、
請求項３〜５および１４のいずれか一項に記載の化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ、
請求項６、７および１４のいずれか一項に記載の化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩ、
請求項８、９および１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、
請求項１０、１１および１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ、または、
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃの、
黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨髄腫の治療または予防のための医薬の製造に用いる。アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎および／または肝線維症の治療薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１８年５月２５日に出願された中国特許出願第第２０１８１０５１２５６３．７号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、６−ブトキシ−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、ならびに６−ブトキシ−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃ、ならびにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は自然免疫に関与する重要なタンパク質分子のクラスである。ＴＬＲは通常マクロファージや樹状細胞などの標識細胞上に発現する、単一で膜を貫通する非触媒性の受容体であり、微生物が産生する構造的に保存された分子を認識することができる。いったんこれらの微生物が皮膚または腸管粘膜のような物理的な障壁を破壊すると、それらはＴＬＲによって認識され、それによって免疫細胞応答を活性化する（非特許文献１）。病原微生物を広く認識する免疫系の能力は、部分的にはＴｏｌｌ様免疫受容体（ＴＬＲ）の広範な存在による。
【０００４】
哺乳類には少なくとも１０種類のＴＬＲがある。これらの受容体のいくつかについては、リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードが同定されている。ＴＬＲ７はＴＬＲのサブグループ（ＴＬＲ３、７、８、および９）のメンバーであり、非自己核酸を検出するために特殊化された細胞のエンドソームコンパートメントに局在する。ＴＬＲ７は、ｓｓＲＮＡの認識を介して抗ウイルス防御において重要な役割を果たす（非特許文献２および非特許文献３）。ＴＬＲ７は、ヒトにおいて限定された発現プロファイルを有し、主にＢ細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって、そしてより程度は低いが単球によって発現される。形質細胞様ＤＣは、ウイルス感染に反応して高濃度のインターフェロン‐α（ＩＦＮα）およびインターフェロン‐β（ＩＦＮβ）を分泌する主要なＩ型インターフェロン産生細胞であるリンパ系由来樹状細胞に特有の集団（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の０．２〜０．８％）である（非特許文献４）。
【０００５】
メラノーマ、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性大腸炎、肝線維症、およびＨＢＶ、フラビウイルス科ウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザウイルス感染症などのウイルス感染症など、多くの疾患および障害がＴＬＲの異常に関連している。したがって、類縁疾患の治療にＴＬＲアゴニストを用いることは非常に有望である。
【０００６】
ＴＬＲ７とＴＬＲ８とは相同性が高いので、ほとんどの場合ＴＬＲ７のリガンドはＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、主に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ‐α）やケモカインなどのサイトカインの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎を治療するための主な薬剤の一つである。一方、ＴＮＦ−αは炎症誘発性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用を引き起こす可能性がある。したがって、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８に対する選択性は、ウイルス感染症を治療するためのＴＬＲ７アゴニストの開発にとって極めて重要である。
【０００７】
ＴＬＲ７アゴニストは、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１３００７号（出願日：２０１７年１１月２７日）において提供され、その処方は以下の通りである。
【化１】
2021526520.tif 000003
【０００８】
現在、ＴＬＲ７アゴニストに関連する出願が存在する（たとえば、特許文献１〜８など）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２５５８３号
【特許文献２】国際公開第２００７／０９３９０１号
【特許文献３】国際公開第２００８／０１１４０６号
【特許文献４】国際公開第２００９／０９１０３２号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０７７６１３号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１３３８８２号
【特許文献７】国際公開第２０１１／０３１９６５号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０８０７３０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Mahla, RS. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)
【非特許文献２】Diebold S. S. et al., Science, 2004: 303, 1529-1531
【非特許文献３】Lund J. M. et al., PNAS, 2004: 101, 5598-5603
【非特許文献４】Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
活性医薬成分の結晶形構造は、しばしば薬物の化学的安定性に影響を及ぼす。異なる結晶化条件および貯蔵条件は、化合物の結晶形構造の変化をもたらす可能性があり、ときには他の結晶形の形成を伴う。一般的に言えば、非晶質薬物製品は規則的な結晶構造を有さず、しばしば、製品の安定性が悪く、沈殿物がより微細であり、濾過が困難であり、凝集が容易であり、流動性が悪い、などの他の欠点を有する。薬物の多形体は、製品の貯蔵、製造およびスケールアップのための異なる要件を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物の結晶形および関連する調製方法を詳細に研究し、式（Ｉ）の化合物の種々の特性を改善することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を提供する。
【化２】
2021526520.tif 000004
【００１３】
本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩を提供する。
【００１４】
本開示は式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃ、ならびにそれらの製造方法、を提供する。本開示の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形は、良好な結晶形安定性を有する。
【００１５】
本開示の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、７．１８２、８．５２０、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、２０．９９４、２１．８０４、および２２．９３４の２θに特徴的なピークを有する。
【００１６】
好ましい実施形態では、本開示は式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、７．１８２、８．５２０、１１．１５２、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、１５．９０２、１７．１６２、２０．３８４、２０．９９４、２１．８０４、２２．９３４、２４．３６０、２６．２６０、２６．６３０、２７．２０９、および２９．７２４の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００１７】
より好ましい実施形態では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、７．１８２、７．７２２、８．５２０、１１．１５２、１２．２７５、１５．０５７、１５．６１４、１５．９０２、１７．１６２、２０．３８４、２０．９９４、２１．８０４、２２．９３４、２４．３６０、２５．３２０、２６．２６０、２６．６３０、２７．２０９、２７．９２０、２９．７２４、３０．７２０、および３２．２７０の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００１８】
本開示の一態様は、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、９．９９９、１０．８０１、１２．４６１、１５．７６１、１７．０２０、１８．６８０、２０．５５８、２０．８６３、２４．５４１、２６．２４０、および２６．６６０の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００１９】
好ましい実施形態では、本開示は式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは８．４７９、９．９９９、１０．８０１、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．６４１、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２８．２６２、および２８．６８１の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２０】
より好ましい実施形態では、本開示は式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは５．００２、７．２０２、８．４７９、９．９９９、１０．８０１、１１．２２０、１１．９９５、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１６．４８４、１６．１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．２８９、２１．６４１、２２．３１９、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２７．１９６、２８．２６２、２８．６８１、２９．５１８、３１．０１７、３１．３５５、３２．７２５、３３．１９８、３６．８１０、３７．８８０、３９．３３５、および４１．００４の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２１】
本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を提供する。
【００２２】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、９．６４７、１３．３０６、１３．６４４、１４．９３６、１７．５３３、１８．８６６、２０．２６１、および２２．５１５の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２３】
より好ましい実施形態では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、９．６４７、１３．０１８、１３．３０６、１３．６４４、１４．９３６、１７．５３３、１８．８６６、２０．２６１、２０．８３６、２１．０３８、２１．６８４、２２．５１５、２４．７７５、２５．３９６、２６．３０６、２７．０９５、２８．１８２、２８．７４２、２９．６２１、および３０．３８８の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２４】
本開示の別の態様は式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、１２．４２１、１３．９３７、１７．０９５、１７．４９２、１８．６４７、１９．３１７、２１．８２３、２２．１８３、および２６．３２１の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２５】
より好ましい実施形態では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、７．０９４、１２．４２１、１３．９３７、１４．９００、１５．８３７、１７．０９５、１７．４９２、１８．６４７、１９．３１７、２１．８２３、２２．１８３、２３．７７７、２４．３９１、２６．３２１、２６．８５７、２７．４３２、２９．９１８、および３０．９４６の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２６】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、９．６４１、１０．１９９、１２．１７６、１５．９５０、１７．２８８、１８．５７９、１９．８５９、２０．６７５、２１．０８３、２１．８３８、および２４．６２８の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２７】
より好ましい実施形態では、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは、９．６４１、１０．１９９、１２．１７６、１２．５４２、１３．３０２、１５．１１８、１５．５９２、１５．９５０、１７．２８８、１８．５７９、１９．５４７、１９．８５９、２０．６７５、２１．０８３、２１．８３８、２３．７９５、２３．９６３、２４．６２８、２５．２２２、２６．９１４、２８．０６８、２８．８８６、および３０．１７９の２θ角に特徴的なピークを有する。
【００２８】
本開示は、式（Ｉ）で表される化合物を塩酸で塩化する工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の調製方法を提供する。
【００２９】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの調製方法を提供する。
【００３０】
方法ｉ：式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸の添加、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形Ｉを得る。
【００３１】
方法ｉｉ：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形Ｉを得る。ここで、結晶化方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒を揮発させることによる結晶化、または結晶化を誘導するために種結晶を添加することによる結晶化、から選択される。
【００３２】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、結晶化のための溶媒は、イソプロパノール−テトラヒドロフランの混合溶媒を含まない。
【００３３】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、結晶化のための溶媒は、エーテル溶媒、アルコール溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒およびハロゲン化炭化水素溶媒から選ばれる一種以上である。
【００３４】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルまたは１，４−ジオキサンを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノールまたはトリフルオロエタノールを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、ケトン溶媒は、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、ニトリル溶媒は、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、ハロゲン化炭化水素溶媒は、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の２〜３０倍、好ましくは２〜１５倍、最も好ましくは２〜５倍である。
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの調製方法において、結晶化のための溶媒が混合溶媒である場合、混合溶媒はイソプロパノール−テトラヒドロフランではなく、イソプロパノール酢酸イソプロピル、イソプロパノールイソプロピルエーテル、イソプロパノールジオキサン、エタノール−ジオキサン、エタノール−テトラヒドロフラン、エタノール−イソプロピルエーテル、エタノール−酢酸イソプロピル、エタノール−アセトニトリル、イソプロパノールアセトニトリル、メタノールイソプロピルエーテル、メタノール酢酸イソプロピル、メタノールアセトニトリル、ジクロロメタン−テトラヒドロフラン、イソプロパノールテトラヒドロフラン、イソプロパノール酢酸エチル、またはメタノール酢酸エチルを含むが、これに限定されない。
【００４２】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＩＩの調製方法であって、式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸の添加、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形ＩＩを得ることを含む調製方法を提供する。
【００４３】
結晶化のための溶媒は、イソプロパノール−テトラヒドロフランの混合溶媒であり、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の２〜３０倍、好ましくは２〜１５倍、最も好ましくは２〜５倍である。
【００４４】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの調製方法を提供し、該方法はから選択される。
【００４５】
方法ｉ：式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、結晶化、精製、塩酸の添加、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形Ａを得る。
【００４６】
方法ｉｉ：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を結晶化のための溶媒に入れ、結晶化、ろ過、乾燥して目的の結晶形Ａを得る方法であって、結晶化方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶を添加して結晶化を誘導する結晶化、から選択される。
【００４７】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、結晶化のための溶媒は、ニトリル溶媒およびケトン溶媒から選ばれる少なくとも一種である。
【００４８】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、ケトン溶媒は、アセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルピロリドンから選択され、好ましくはアセトンである。
【００４９】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、ニトリル溶媒は、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択され、好ましくはアセトニトリルである。
【００５０】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の１〜２倍（２倍を除く）である。
【００５１】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂの調製方法を提供する。
【００５２】
方法ｉ：式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸の添加、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形Ｂを得る。
【００５３】
方法ｉｉ：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を溶媒に入れ、結晶化、結晶化、ろ過、乾燥させて目的の結晶形Ｂを得る。結晶化方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶を添加して結晶化を誘導する結晶化、から選択される。
【００５４】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、結晶化のための溶媒はエステル溶媒から選択され、エステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルから選択され、好ましくは酢酸エチルである。
【００５５】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の量の１〜２倍（２倍を除く）である。
【００５６】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃの調製方法を提供する。
【００５７】
方法ｉ：式（Ｉ）で表される化合物を結晶化のための溶媒中に置き、精製、塩酸の添加、結晶化、濾過、および乾燥して、目的の結晶形Ｃを得る。
【００５８】
方法ｉｉ：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩を溶媒に入れ、結晶化、結晶化、ろ過、乾燥させて目的の結晶形Ｃを得る。結晶化方法は、室温での結晶化、冷却による結晶化、溶媒の揮発による結晶化、または種結晶を添加して結晶化を誘導する結晶化、から選択される。
【００５９】
方法ｉまたは方法ｉｉにおいて、結晶化のための溶媒はエーテル溶媒から選択され、エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテルまたは１，４−ジオキサンから選択され、好ましくは１，４−ジオキサンである。塩酸の量は、式（Ｉ）で表される化合物の物質量の１〜２倍（２倍を除く）である。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、ならびに式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃの調製方法において、式（Ｉ）で表される化合物が、結晶化のための溶媒中に溶解され塩酸が添加される温度は特に規定されておらず、反応温度は溶媒の変化に伴って変化することができ、特定の反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１５〜６０℃でありうる。ハーティングを行う場合には、冷却により結晶化させてもよい。
【００６１】
本開示の塩酸塩の調製方法（塩酸塩の調製方法および結晶形の調製方法を含む。）に関与する塩酸は、濃塩酸、塩化水素ガス、または結晶化のための溶媒中の塩化水素ガスの溶液、または結晶化のための溶媒で希釈された濃塩酸でありうる。
【００６２】
本開示で提供される式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩の結晶形は化学量論的水または非化学量論的水を含んでもよく、ピーク位置がＸＲＰＤパターンと本開示の各結晶形のピーク位置と同じであれば、本開示の保護範囲内に入る。
【００６３】
本開示はまた、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃ、ならびに任意選択で一つまたは複数の医薬担体および／または希釈剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、任意の薬学的に許容される調製物にすることができる。たとえば、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃ、または医薬製剤は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射剤、注射用滅菌粉末、および注射用濃縮溶液を含む。）、坐剤、吸入剤、またはスプレー剤として製剤化できる。
【００６４】
さらに、本開示の医薬組成物は、経口、非経口、直腸、肺または局所投与などの任意の適切な投与方法で、そのような治療を必要とする患者または対象に投与することもできる。経口投与に使用される場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒剤などの経口固形製剤などの経口製剤、または経口溶液、経口懸濁液、シロップ剤などの経口液体製剤にすることができる。経口製剤にする場合、医薬製剤はまた、適切な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有しうる。非経口投与のために使用される場合、医薬製剤は、注射用溶液、注射用滅菌粉末、および注射用濃縮溶液を含む注射にすることができる。注射で製造される場合、医薬組成物は、医薬分野に存在する従来の方法を使用することによって製造できる。注射剤を調製する場合、医薬製剤に添加剤を添加しなくてもよいし、薬物の性質に応じて適切な添加剤を添加してもよい。直腸投与のために使用される場合、医薬製剤は、座薬などにすることができる。肺投与に使用される場合、医薬製剤は、吸入剤またはスプレーにすることができる。いくつかの好ましい態様において、本開示の式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃは、医薬組成物または医薬中に治療的および／または予防的に有効な量で存在する。いくつかの好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃは医薬組成物または医薬中に単位用量の形で存在する。
【００６５】
本開示はさらに、医薬組成物の調製方法に関し、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、ならびに式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および一塩酸塩の結晶形Ｃから選択される一つ以上の結晶形を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも一つと混合する工程を含む。
【００６６】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、ならびに式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃの、ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療するための薬剤の製造における使用に関し、当該ウイルスは、デングウイルス、フラビウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳおよび／またはインフルエンザウイルスから選択される。
【００６７】
本開示はさらに、メラノーマ、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、および／または肝線維症を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、ならびに式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃの使用に関する。
【００６８】
また、本発明の製造方法における「加熱」とは、加熱温度が使用する溶媒に対応する沸点温度を超えないことをいい、本発明の製造方法における「降温」、「冷却」とはシステムの内部温度を加熱温度よりも低い温度まで低下させることをいい、温度はポイント値またはインターバル値とすることができ、「降温」および「冷却」プロセスはプログラム化されていてもよいし、プログラムされていなくてもよい。加えて、撹拌操作は任意に、降温または冷却プロセスにおいて行われることが当業者に知られている。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形の決定および研究は、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって行った。
【００７０】
本出願の説明および特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。しかしながら、本開示をより良く理解するために、いくつかの関連する用語の定義および説明を以下に提供する。さらに、本出願において提供される用語の定義および解釈が、当業者によって一般に理解される意味と一致しない場合、本出願において提供される用語の定義および解釈が優先されるものとする。
【００７１】
本開示で使用される「エーテル溶媒」という用語は、エーテル結合−Ｏ−および１〜１０個の炭素原子を有する鎖状化合物または環状化合物を指し、特定の例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは１，４−ジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本開示で使用される「アルコール溶媒」という用語は「Ｃ１−６アルキル」上の一つ以上の水素原子を一つ以上の「水酸基」基で置換することから誘導される溶媒を指し、「水酸基」および「Ｃ１−６アルキル」は上で定義した通りであり、具体例としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノールまたはトリフルオロエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本開示で使用される「エステル溶媒」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する低級有機酸と１〜６個の炭素原子を有する低級アルコールとの組み合わせを指す。その特定の例としては酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本開示で使用される「ケトン溶媒」という用語は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）が二つの炭化水素基に結合している化合物を指す。ケトンは、分子中の炭化水素基に応じて、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、飽和ケトン、および不飽和ケトンに分類できる。その特定の例としてはアセトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本開示で使用される「ニトリル溶媒」という用語は、「Ｃ１−６アルキル」上の一つ以上の水素原子を一つ以上の「シアノ」基で置換することから誘導される溶媒を指し、「シアノ」および「Ｃ１−６アルキル」は上で定義された通りであり、具体例としてはアセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本開示で使用される「脂肪族炭化水素溶媒」という用語は、脂肪族化合物の基本特性を有し、１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を指し、分子中の炭素原子は二つの末端が開環し、環を形成しない鎖状炭素主鎖に連結され、たとえば、アルカン溶媒を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。その特定の例としてはｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本開示で使用される「ハロゲン化炭化水素溶媒」という用語は、「Ｃ１−６アルキル」上の一つ以上の水素原子を一つ以上の「ハロゲン原子」で置換することから誘導される溶媒を指し、「ハロゲン原子」および「Ｃ１−６アルキル」は上で定義した通りであり、具体例としては塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本開示で使用される「粉末Ｘ線回折パターンまたはＸＲＰＤ」とは、ブラッグ式２ｄｓｉｎθ＝ｎλ（式中、λはＸ線の波長λ＝１．５４０５６Åであり、回折次数ｎは任意の正の整数であり、一般に一次回折ピークをとりｎ＝１）に従って、Ｘ線が結晶または結晶試料の一部のｄ格子面間隔を有する原子面にグレージング角θ（入射角の残留角、ブラッグ角としても知られる。）で入射する場合、ブラッグ式を満たすことができ、したがって、この粉末Ｘ線回折パターン群を測定することができることを指す。
【００７９】
本開示において使用される「粉末Ｘ線回折パターンまたはＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折計においてＣｕ−Ｋα放射線を使用することによって得られる。
【００８０】
本開示で使用される「示差走査熱量測定分析またはＤＳＣ」は、熱効果に関連するすべての物理的および化学的変化を特徴付け、試料の相変化情報を得るために、試料の加熱または一定温度のプロセスにおいて、試料と参照物質との間の温度差および熱流差を測定することを指す。
【００８１】
本開示で用いる「２θまたは２θ角」とは、回折角を指し、θはブラッグ角、単位は°または度であり、２θの誤差範囲は±０．１〜±０．５、好ましくは±０．１〜±０．３、さらに好ましくは±０．２である。
【００８２】
本開示で使用される「結晶面間隔または結晶面間隔（ｄ値）」は、三つの単位ベクトルａ、ｂ、およびｃを指す。単位ベクトルは、平行ではなく並置された平行六面体単位（結晶面間隔と呼ばれる。）に格子を分割する二つの隣接する格子点を接続する空間格子から選択される。空間格子は、決定された並列パイプライン単位ラインに従って、空間格子または格子と呼ばれる一組の線形格子に分割される。ドットマトリックスおよび格子は幾何学的点および線をそれぞれ有する結晶構造の周期性を反映しており、異なる結晶面は異なる表面間隔（すなわち、二つの隣接する平行な結晶面の間の距離）を有している。単位は、Åまたはオングストロームである。
【００８３】
研究により、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および一塩酸塩の結晶形Ｃは良好な安定性および高純度を有し、式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩが得られ、本開示の技術的解決策で得られる式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩ、一塩酸塩の結晶形Ａ、結晶形Ｂ、および結晶形Ｃは製造、輸送および貯蔵のための医薬的要件を満たすことができ、安定で、反復可能で、制御可能な製造プロセスを有し、工業生産に適用することができることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図２】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＤＳＣパターンである。
【図３】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＴＧＡパターンである。
【図４】ＤＳＣ（１５０℃）における式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図５】ＤＳＣ（１７５℃）における式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図６】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＤＶＳ第一サイクルパターンである。
【図７】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＤＶＳ第二サイクルパターンである。
【図８】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩのＤＶＳ前後のＸＲＰＤパターンである。
【図９】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図１０】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩのＤＳＣパターンである。
【図１１】式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩのＴＧＡパターンである。
【図１２】式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図１３】式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図１４】式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図１５】式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形ＢのＤＳＣパターンである。
【図１６】式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
以下の実施例は本開示をさらに説明するが、本開示はそれに限定されない。
【００８６】
〔実験に用いた装置の試験条件〕
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴分光計で測定し、溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６））、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３  ＯＤ）であり、内標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【００８７】
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造者：  Ｔｈｅｒｍｏ、モデル：  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖｉｔｉｅｎｔ  ＭＡＸ）を用いて測定した。
【００８８】
ＨＰＬＣ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍカラム）およびＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍカラム）を使用する。
【００８９】
ＸＲＰＤは、粉末Ｘ線回折である。測定にはリガクＵｌｔｉｍａＩＶモデル複合多機能を使用する。
【００９０】
Ｘ線回折計および収集された情報：Ｃｕ陽極（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、Ｃｕ−Ｋα１線（λ線、Ｋα１線）、走査速度：２０走査分、走査範囲：（２ｑ範囲）：３〜４５走査、走査ステップサイズ：０．０２、スリット幅：０．０１。
【００９１】
ＤＳＣは、示差走査熱量測定である。ＴＡＱ２０００を測定に使用し、加熱速度は１０℃／分、３０〜３００℃であり、窒素パージ速度は５０ｍＬ／分である。
【００９２】
ＴＧＡは、熱重量分析である。ＴＡＱ５００を測定に使用し、加熱速度は１０℃／分であり、比温度範囲は対応するパターンを指し、窒素パージ速度は６０ｍＬ／分である。
【００９３】
ＤＶＳは、動的蒸気収着である。Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ２が使用され、開始湿度は５０％であり、湿度範囲は０％〜９５％であり、ステップサイズは１０％である。判定基準は、質量変化が１００００分以内に０．０１％未満であることであり、試験を２サイクル行う。
【００９４】
実施形態における反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされる。反応に用いる展開試薬、化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィーの溶離液系、薄層クロマトグラフィーの展開試薬系としては、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系を用いる。溶媒の体積比を化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミン、酢酸等の塩基性または酸性試薬を少量添加して調整してもよい。
【００９５】
比較例１（ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１３００７の実施例１における調製方法）
６−ブトキシ−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３】
2021526520.tif 000005
【化４】
2021526520.tif 000006
【００９６】
ステップ１
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｃ）
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１ａ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン１ｂ（８７．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４．１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｃ（１４０ｍｇ、収率７６．１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：２９０．２［Ｍ＋１］
【００９７】
ステップ２
６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｅ）
化合物１ｃ（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、国際公開第２００２／０１２２２４号に開示された方法に従って調製した１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピロリジン１ｄ（１０１．３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６．７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解した。室温で１６時間撹拌した後、反応を停止させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を展開溶媒系Ａのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｅ（７０ｍｇ、収率３１．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋１］
【００９８】
ステップ３
６−ブトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｆ）
化合物１ｅ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｎ−ブトキシド（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および１ｍＬのｎ−ブタノールをマイクロ波管に連続的に添加し、１６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１ｆ（４０ｍｇ、収率５２．８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：５０１．２［Ｍ＋１］
【００９９】
ステップ４
６−ブトキシ−１−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）
化合物１ｆ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２ｍＬのトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、加熱還流し、２４時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を減圧下で濃縮し、アンモニアのメタノール溶液１ｍＬを加えた。残渣を、展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１（１５ｍｇ、収率４６．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８１．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400MHz, CD3OD) 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)
【０１００】
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）で表される化合物（３００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）５ｍＬに溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、３０℃に加熱した。塩化水素の４Ｍイソプロパノール溶液（０．４１５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温に冷却し、１６時間撹拌し、その間に大量の白色固体が沈殿した。反応液をろ過し、ろ過ケーキを集め、真空乾燥して生成物（３３５ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０１０１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.23 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 4.60 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.40 - 3.57 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 2 H), 2.08 - 2.26 (m, 2 H), 1.91 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)
【０１０２】
粉末Ｘ線回折によれば、結晶形は結晶形Ｉであり、そのＸＲＰＤパターンを図１に示す。そのＤＳＣパターンを図２に示し、そのＴＧＡパターンを図３に示した。ＤＳＣ検出工程中、１５０℃に昇温し、試料を取り出し、ＸＲＰＤ検出を行ったところ、結晶形が昇温前後で変化しなかったことを示す（図４）。ＤＳＣ検出工程中、１７５℃に昇温し、試料を取り出し、ＸＲＰＤ検出を行ったところ、結晶形が昇温前後で変化しなかったことを示す（図５）。ＤＶＳ吸湿曲線を図６および図７に示し、ＤＶＳ検出前後のＸＲＰＤパターンを図８に示し、結晶形が変化しなかったことを示す。
【０１０３】
表１：結晶形Ｉの特性ピーク
【表１】
2021526520.tif 000007
【０１０４】
実施例２：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの調製
式（Ｉ）で表される化合物（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をアセトン０．５ｍＬに溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、５０℃に加熱した。塩化水素の４Ｍイソプロパノール溶液（０．０５５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に冷却し、７２時間撹拌し、その間に大量の白色固体が沈殿した。反応液をろ過し、ろ過ケーキを集め、真空乾燥して生成物（２０ｍｇ、収率４５．６％）を得た。粉末Ｘ線回折によれば、生成物は結晶形Ｉである。
【０１０５】
実施例３：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩの調製
式（Ｉ）で表される化合物（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をイソプロパノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：１）０．５ｍＬに溶解し、完全に溶解するまで撹拌し、５０℃に加熱した。イソプロパノール中の４Ｍ塩化水素（０．０５５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温に冷却し、１６時間撹拌し、その間に白色固体が沈殿した。反応液をろ過し、ろ過ケーキを集め、真空乾燥して生成物（２５ｍｇ、収率５２．５％）を得た。
【０１０６】
粉末Ｘ線回折により、生成物を結晶形ＩＩと特定した。ＸＲＰＤパターンを図９に示し、ＤＳＣパターンを図１０に示し、ＴＧＡパターンを図１１に示す。
【０１０７】
表２：結晶形ＩＩの特徴的なピーク
【表２】
2021526520.tif 000008
【０１０８】
実施例４：本開示の結晶形Ｉの溶解度の測定
本開示で得られた式（Ｉ）で表される化合物の非晶質試料および式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ試料について、ＰＢＳ７．４およびＦａＳＳＩＦ溶液への溶解性をさらに評価した。
【０１０９】
（試験結果）
表３：式（Ｉ）で表される化合物およびその二塩酸塩の結晶形Ｉの溶解度試験結果
【表３】
2021526520.tif 000009
【０１１０】
実施例５：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの吸湿性の研究
Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ２を使用し、開始湿度５０％、２５℃で試験行い、観察された湿度範囲は０％〜９５％であり、ステップサイズは１０％であり、質量変化が１００００分以内に０．０１％未満であることを判定基準とし、２サイクルを実施した。
【０１１１】
（実験結果）
表４：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの吸湿性の研究結果
【表４】
2021526520.tif 000010
【０１１２】
（実験的結論）
表４から、本開示の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｉ試料は２５℃の条件下で、湿度が１０〜９０．０％ＲＨの間で増加することにつれて吸水率が増加し、重量変化が６．６２８％であり、これは１５％未満であるが、２％以上であり、試料がわずかに吸湿性であることを示し、試料の脱着プロセスは基本的に、湿度変化が１０〜９０．０％の間の吸着プロセスと一致する。ＤＶＳパターンが図８に示され、ＤＶＳの前後の粉末Ｘ線回折パターン比較から、ＤＶＳの前後で結晶形が変化していないことを示すことが分かる（図８参照）。
【０１１３】
実施例６：式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉ（実施例１）を広げて露出させ、加熱（４０℃、６０℃）、光照射（４５００Ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９０％）下で２０日間定常性を評価した。
【０１１４】
（実験結果）
表５：影響因子の実験結果
【表５】
2021526520.tif 000011
【０１１５】
表５の影響因子の実験結果は、結晶形Ｉの物理的および化学的安定性が光照射、４０℃および６０℃の高温、光照射、７５％および９０％の高湿度の条件下で良好であることを示す。
【０１１６】
実施例７：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａの調製
式（Ｉ）で表される化合物５００ｍｇを精密に秤量し、アセトニトリル１２．５ｍＬを加えて溶解するまで撹拌した後、５０℃に加熱した。濃塩酸５３．１ｍｇを迅速に加えると、直ちに濁りが現れた。得られた混合物を５０℃に保ち、密閉状態で２時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、遠心分離して上清を除去した。得られた沈殿を５０℃で乾燥した。イオンクロマトグラフィーの結果によれば、生成物のＣｌ−価は８．４％であり、算出すると１個の塩素イオンを含むことがわかる。Ｘ粉末回折検出により、結晶形は結晶形Ａであ流。ＸＲＰＤパターンを図１２に示す。ＤＳＣパターンを図１３に示す。
【０１１７】
表６：結晶形Ａの特徴的なピーク
【表６】
2021526520.tif 000012
【０１１８】
実施例８：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂの調製
式（Ｉ）で表される化合物５００ｍｇを精密に秤量し、酢酸エチル１２．５ｍＬを加えて溶解するまで撹拌した後、５０℃に加熱した。濃塩酸５３．１ｍｇを迅速に加えると、直ちに濁りが現れた。得られた混合物を５０℃に保ち、密閉状態で２時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、遠心分離して上清を除去した。得られた沈殿を５０℃で乾燥した。イオンクロマトグラフィーの結果によれば、生成物のＣｌ−価は８．４％であり、算出すると１個の塩素イオンを含むことがわかる。Ｘ粉末回折検出より、結晶形は結晶形Ｂである。ＸＲＰＤパターンを図１４に示す。ＤＳＣパターンを図１５に示す。
【０１１９】
表７：結晶形Ｂの特徴的なピーク
【表７】
2021526520.tif 000013
【０１２０】
実施例９：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃの調製
式（Ｉ）で表される化合物５００ｍｇを精密に秤量し、１，４−ジオキサン１２．５ｍＬを加えて溶解するまで撹拌した後、５０℃に加熱した。濃塩酸５３．１ｍｇを迅速に加えると、直ちに濁りが現れた。得られた混合物を５０℃に保ち、密閉状態で２時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、遠心分離して上清を除去した。得られた沈殿を５０℃で乾燥した。
【０１２１】
イオンクロマトグラフィーの結果によれば、生成物のＣｌ−価は８．４％であり、算出すると１個の塩素イオンを含むことがわかる。Ｘ粉末回折検出より、結晶形は結晶形Ｃである。ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
【０１２２】
表８：結晶形Ｃの特徴的なピーク
【表８】
2021526520.tif 000014
【０１２３】
実施例１０：式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩の結晶形Ａ（実施例７）を広げ、覆いを外し、加熱（４０℃、６０℃）、光照射（４５００  Ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９０％）条件下で２０日間、試料の安定性を評価した。
【０１２４】
（実験結果）
表９：影響因子の実験結果
【表９】
2021526520.tif 000015
【０１２５】
結果は一塩酸塩の結晶形Ａが上記条件下で良好な化学的安定性を有し、不純物の有意な増加がないことを示す。
【０１２６】
実施例１１：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂ（実施例８）を広げて露出させ、加熱（４０℃、６０℃）、光照射（４５００  Ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９０％）条件下、２０日間で試料の安定性を評価した。
【０１２７】
（実験結果）
表１０：影響因子の実験結果
【表１０】
2021526520.tif 000016
【０１２８】
結果は一塩酸塩の結晶形Ｂが上記条件下で良好な化学的安定性を有し、不純物の有意な増加がないことを示す。
【０１２９】
実施例１２：式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｃ（実施例９）を広げて露出させ、加熱（４０℃、６０℃）、光照射（４５００  Ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９０％）条件下、２０日間で試料の安定性を評価した。
【０１３０】
（実験結果）
表１１：影響因子の実験結果
【表１１】
2021526520.tif 000017
【０１３１】
結果は一塩酸塩の結晶形Ｃが上記条件下で良好な化学的安定性を有し、不純物の有意な増加がないことを示す。
【０１３２】
実施例１３：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの三つのバッチを、２５±２℃、６０±５％ＲＨの条件下で９ヶ月の長期安定性調査に供した。結果は表１２  のとおりであった。
【０１３３】
表１２：式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉの長期安定性の研究
【表１２】
2021526520.tif 000018
【０１３４】
表１２の長期安定性試験結果は、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩の結晶形Ｉが２５℃、６０％ＲＨの安定性条件下で９ヶ月間良好な物理的および化学的安定性を有することを示す。
【０１３５】
〔試験例〕
（生物学的評価）
試験例１：ヒトＴＬＲ７に対する式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト効果の測定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ｈＴＬＲ７安定トランスフェクト細胞において発現されるｈＴＬＲ７タンパク質に対する式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト効果を、以下の実験方法によって決定した。
【０１３６】
Ｉ．実験材料・器具
１．  ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１０５６４−０２９）
２．  牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
３．  ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）
４．  ノルモシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｎｒ−１）
５．  ブラストサイジン  （Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｂｌ−１）
６．  ゼオシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｚｎ−１）
７．  フレックスステーション３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃμｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
８．  ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ｈＴＬＲ７細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｋｂ−ｈＴＬＲ７）
９．  ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出試薬（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｂ−ｄｅｔ３）
【０１３７】
ＩＩ．実験手順
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出用乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない５０ｍＬの水に溶解し、次いで溶液を３７℃のインキュベーターに１０分間入れ、続いて滅菌濾過してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地を調製した。化合物を最初に２０ｍＭストック溶液中に製剤化し、次いで純粋なＤＭＳＯで最高濃度６×１０６ｎＭに希釈し、３倍勾配希釈により全１０点を得た。
【０１３８】
上記配合化合物を最初に培地で２０倍希釈し、次いで２０μＬの希釈化合物を各ウェルに添加した。上清をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ｈＴＬＲ７細胞から除去し、それに２〜５ｍＬの予熱したＰＢＳを加えた。細胞をインキュベーターに１〜２分間置き、穏やかにピペットで移し、トリパンブルー染色によって計数した。細胞をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ培地に再懸濁し、２．２×１０５細胞／ｍＬに調整した。２０μＬの化合物を添加した上記９６ウェルプレートに１８０μＬの細胞を添加し、３７℃で６〜１６時間インキュベートした。
【０１３９】
プレートをマイクロプレートリーダーで６２０ｎｍの波長で読み取った。対応するＯＤ値を得て、化合物のＥＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算した。
【０１４０】
ヒトＴＬＲ７に対する一般式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト作用を上記試験により測定したところ、測定されたＥＣ５０は２８ｎｍであった。
【０１４１】
（結論）
式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトＴＬＲ７に対して有意なアゴニスト効果を有する。
【０１４２】
試験例２：ヒトＴＬＲ８に対する式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト効果の測定
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ｈＴＬＲ８安定的にトランスフェクトされた細胞において発現されたｈＴＬＲ８タンパク質に対する式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト効果は、以下の実験方法によって決定した。
【０１４３】
Ｉ．実験材料・器具
１．  ＤＭＥＭ  （Ｇｉｂｃｏ、１０５６４−０２９）
２．  牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
３．  ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）
４．  Ｎｏｒｍｏｃｉｎ  （Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｎｒ−１）
５．  ブラストサイジン  （Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｂｌ−１）
６．  ゼオシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ａｎｔ−ｚｎ−１）
７．  フレックスステーション３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃμｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
８．  ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）ｈＴＬＲ８細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｋｂ−ｈＴＬＲ７）
９．  ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出試薬（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、ｈｂ−ｄｅｔ３）
【０１４４】
ＩＩ．実験手順
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出用乾燥粉末のバッグを、エンドトキシンを含まない５０ｍＬの水に溶解し、次いで溶液を３７℃のインキュベーターに１０分間入れ、続いて滅菌濾過してＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検出培地を調製した。化合物を最初に２０ｍＭストック溶液中に製剤化し、次いで純粋なＤＭＳＯで最高濃度６×１０６ｎＭに希釈し、３倍勾配希釈により全１０点を得た。化合物を最初に培地で２０倍希釈し、次いで２０μＬの希釈化合物を各ウェルに添加した。
【０１４５】
上清をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ８細胞から除去し、次に２〜５ｍＬの予備加温ＰＢＳを加えた。細胞をインキュベーターに１〜２分間置き、穏やかにピペットで移し、トリパンブルー染色によって計数した。細胞をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ検知培地に再懸濁し、２．２×１０５細胞／ｍＬに調整した。２０μＬの化合物を添加した上記９６ウェルプレートに１８０μＬの細胞を添加し、３７℃で６〜１６時間インキュベートした。
【０１４６】
プレートをマイクロプレートリーダーで６２０ｎｍの波長で読み取った。対応するＯＤ値を得て、化合物のＥＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算した。
【０１４７】
ヒトＴＬＲ８に対する式（Ｉ）で表される化合物のアゴニスト作用は、上記の試験によって決定され、測定されたＥＣ５０は＞３００００ｎＭ、Ｅｍａｘ８％であった。
【０１４８】
（結論）
式（Ｉ）で表される化合物は、ヒトＴＬＲ８に対してアゴニスト効果を有さず、式（Ｉ）で表される化合物がＴＬＲ７に対して高い選択性を有することを示す。
【０１４９】
試験例３：末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＦＮ−αの分泌を刺激する本開示の化合物の能力の決定
ＰＢＭＣからのＩＦＮ−αの分泌を刺激する本開示の化合物の能力を、以下の実験方法によって決定した：
【０１５０】
Ｉ．実験材料・器具
１．  ＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１８７５）
２．  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９−１４１）
３．  ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）
４．  Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＲＥＭＩＵＭ（ＧＥ、１７−５４４２−０２）
５．  トリパンブルー溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｔ８１５４−１００ＭＬ）
６．  ＳｅｐＭａｔｅ−５０（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ、１５４６０）
７．  Ｂｒｉｇｈｔ−Ｌｉｎｅ（登録商標）血液細胞カウンター（Ｓｉｇｍａ、Ｚ３５９６２９−１ＥＡ）
８．  ９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５９９）
９．  ９６ウェルｖ底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９４）
１０．  ヒトＩＦＮ−αキット（ｃｉｓｂｉｏ、６ＦＨＩＦＰＥＢ）
１１．ＰＨＥＲＡＳｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡＳｔａｒ）
【０１５１】
ＩＩ．実験手順
化合物を純粋なＤＭＳＯで５ｍＭの最大濃度まで希釈し、４倍勾配希釈によって合計９点を得た。次いで、この化合物の４μＬを、１０％ＦＢＳを含有するＲＭＰＩ  １６４０培地１９６μＬに添加し、そして十分に混合した。５０μＬの混合物を各ウェルから採取し、新しい９６ウェル細胞培養プレートに加えた。
【０１５２】
全ての試薬を室温に平衡化した。６０ｍＬの血液およびＰＢＳ＋２％ＦＢＳを２５０ｍＬ培養フラスコに添加し、穏やかにピペットで移し、十分に混合し、希釈した。リンパ球分離溶液Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  ＰＲＥＭＩＵＭ１５ｍＬ、次いで希釈血液３０ｍＬを５０ｍＬのＰＢＭＣ遠心管ＳｅｐＭａｔｅ−５０（登録商標）に加えた。混合物を１２００ｇで、１０分間室温で遠心分離した。上清を採取し、次いで３００ｇで８分間遠心分離した。細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＭＰＩ  １６４０培地に再懸濁し、計数し、ＰＢＭＣの数を３．３３×１０６細胞／ｍＬに調整した。化合物を添加した平板に１５０μＬの細胞液を加え、３７℃、５．０％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間インキュベートした。
【０１５３】
細胞培養プレートを遠心機に入れ、１２００ｒｐｍで、１０分間室温で遠心分離した。１５０μＬの上清を各ウェルから採取した。ヒトＩＦＮ−αキット中の試薬を、最初に、常温に平衡化した。抗ＩＦＮ−α−Ｅｕ３＋−クリプテート結合体および抗ＩＦＮ−α−ｄ２結合体を、キットの説明書に従って暗所で処方し、それらの両方を１：４０の比率で結合体緩衝液と十分に混合した。次いで、遠心分離によって得られた上清の１６μＬを各ウェルに添加した。次に、調製した抗ＩＦＮ−α−Ｅｕ３＋−クリプテート複合体および抗ＩＦＮ−α−ｄ２−複合体の２μＬをそれぞれのウェルに添加し、振盪により十分に混合した。細胞を暗所で、室温で３時間インキュベートした。
【０１５４】
プレートはＨＴＲＦモードでＰＨＥＲＡＳｔａｒで読み取った。最小検出限界の少なくとも３倍高いサイトカインレベルを刺激する最低化合物濃度を、サイトカイン刺激試験における化合物の最小有効濃度（ＭＥＣ）値として定義した。
【０１５５】
ＰＢＭＣからのＩＦＮ−αの分泌を刺激する式（Ｉ）で表される化合物の能力は、上記の試験によって決定され、測定されたＭＥＣ値は６ｎＭであった。
【０１５６】
（結論）
ＰＢＭＣからのＩＦＮ−αの分泌を刺激する活性のデータに基づいて、式（Ｉ）で表される化合物は、より低い有効濃度の利点を有することが分かる。
【０１５７】
試験例４：ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝産物部位の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝産物部位の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の効果を、以下の実験方法によって決定した。
【０１５８】
Ｉ．実験材料・器具
１．  リン酸緩衝液（ＰＢＳ）
２．  ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）
３．  ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）
４．  ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）
５．  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）
６．  ＣＹＰプローブ基質（ミダゾラム／１０μＭ）および陽性対照阻害剤（ケトコナゾール）
【０１５９】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を処方し、次いでこれを使用して、２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液および５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を処方した。化合物作業溶液の５倍濃度をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。ケトコナゾール作業溶液の５倍濃度をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。デキストロメトルファン作業溶液をＰＢＳで５０μＭの濃度に希釈した。
【０１６０】
２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液２０μＬ、５０μＭテストステロン作業溶液２０μＬ、ＭｇＣｌ２溶液２０μＬおよび複合作業溶液２０μＬ（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ、各濃度別の反応系）をそれぞれ採取し、よく混合した。陽性対照群については、化合物を同濃度のケトコナゾールで置き換えた。混合物を５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液と共に３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加し、反応を開始し、３０分間インキュベートした。全てのインキュベートしたサンプルは二重に存在した。３０分後、全ての試料に内標準物質を含むアセトニトリル２５０μＬを加え、よく混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μＬの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１６１】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝物サイト上の複合体のＩＣ５０値が得られた。
【０１６２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に対して阻害作用を有さず、測定されたＩＣ５０は１４μＭであった。
【０１６３】
（結論）
式（Ｉ）で表される化合物はヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に対して阻害作用を示さず、より良好な安全性を示し、ＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に基づく代謝薬物相互作用は生じないことが示唆された。
【０１６４】
試験例５：ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の効果は、以下の実験方法によって決定した。
【０１６５】
Ｉ．実験材料・器具
１．  リン酸緩衝液（ＰＢＳ）
２．  ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）
３．  ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）
４．  ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）
５．  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）
６．  ＣＹＰプローブ基質（デキストロメトルファン／１０μＭ）および陽性対照阻害剤（キニジン）
【０１６６】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を処方し、次いでこれを使用して、２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液および５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を処方した。化合物作業溶液の５倍濃度をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。５倍濃度のキニジン作業溶液をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。デキストロメトルファン作業溶液をＰＢＳで５０μＭの濃度に希釈した。
【０１６７】
２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液２０μＬ、５０μＭテストステロン作業溶液２０μＬ、ＭｇＣｌ２溶液２０μＬおよび複合作業溶液２０μＬ（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ、各濃度別の反応系）をそれぞれ採取し、よく混合した。陽性対照群については、化合物を同濃度のキニジンで置き換えた。混合物を５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液と共に３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加し、反応を開始し、３０分間インキュベートした。全てのインキュベートしたサンプルは二重に存在した。３０分後、全ての試料に内標準物質を含むアセトニトリル２５０μＬを加え、よく混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μＬの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１６８】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝物サイト上の複合体のＩＣ５０値が得られた。
【０１６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６に対して阻害作用がなく、測定されたＩＣ５０は３０μＭ以上であった。
【０１７０】
（結論）
式（Ｉ）で表される化合物は、ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｄ６の酵素活性に対して阻害作用を示さず、ＣＹＰ２Ｄ６に基づく代謝薬物相互作用は生じないことが示唆された。
【０１７１】
試験例６：ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物部位の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝産物部位の酵素活性に対する式（Ｉ）で表される化合物の効果を、以下の実験方法によって決定した。
【０１７２】
Ｉ．実験材料・器具
１．  リン酸緩衝液（ＰＢＳ）
２．  ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ  Ｎ−１６３０）
３．  ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）
４．  ＡＢＩ  ＱＴｒａｐ  ４０００液体クロマトグラフ／質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）
５．  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ８−３カラム、４．６×５０ｍｍ、５μｍ（Ｄｉｋｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）
６．  ＣＹＰプローブ基質（テストステロン／１００μＭ）および陽性対照阻害剤（ケトコナゾール）
【０１７３】
ＩＩ．実験手順
１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を処方し、次いでこれを使用して、２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液および５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を処方した。化合物作業溶液の５倍濃度をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。ケトコナゾール作業溶液の５倍濃度をＰＢＳ勾配（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。デキストロメトルファン作業溶液をＰＢＳで５０μＭの濃度に希釈した。
【０１７４】
２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液２０μＬ、５０μＭテストステロン作業溶液２０μＬ、ＭｇＣｌ２溶液２０μＬおよび複合作業溶液２０μＬ（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ、各濃度別の反応系）をそれぞれ採取し、よく混合した。陽性対照群については、化合物を同濃度のケトコナゾールで置き換えた。混合物を５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液と共に３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨを各ウェルに添加し、反応を開始し、３０分間インキュベートした。全てのインキュベートしたサンプルは二重に存在した。３０分後、全ての試料に内標準物質を含むアセトニトリル２５０μＬを加え、よく混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μＬの上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１７５】
データはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって計算され、ＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物サイト上の複合体のＩＣ５０値が得られた。
【０１７６】
ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝産物部位に対する式（Ｉ）で表される化合物（実施例１）の測定ＩＣ５０は４μＭであった。
【０１７７】
（結論）
式（Ｉ）で表される化合物はヒト肝ミクロソームにおけるＣＹＰ３Ａ４のテストステロン代謝物部位に対して弱い阻害作用を有し、より良好な安全性を示す。
【図１】
2021526520.tif 000026
【図２】
2021526520.tif 000027
【図３】
2021526520.tif 000028
【図４】
2021526520.tif 000029
【図５】
2021526520.tif 000030
【図６】
2021526520.tif 000031
【図７】
2021526520.tif 000032
【図８】
2021526520.tif 000033
【図９】
2021526520.tif 000034
【図１０】
2021526520.tif 000035
【図１１】
2021526520.tif 000036
【図１２】
2021526520.tif 000037
【図１３】
2021526520.tif 000038
【図１４】
2021526520.tif 000039
【図１５】
2021526520.tif 000040
【図１６】
2021526520.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月2日(2021.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
好ましい実施形態では、本開示は式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは８．４７９、９．９９９、１０．８０１、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．６４１、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２８．２６２、および２８．６８１の２θ角に特徴的なピークを有する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
より好ましい実施形態では、本開示は式（Ｉ）で表される化合物の二塩酸塩の結晶形ＩＩを提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは５．００２、７．２０２、８．４７９、９．９９９、１０．８０１、１１．２２０、１１．９９５、１２．４６１、１３．７２５、１４．１２０、１５．７６１、１６．４８４、１６．１７．０２０、１８．６８０、２０．１３５、２０．５５８、２０．８６３、２１．２８９、２１．６４１、２２．３１９、２２．９６０、２４．２０２、２４．５４１、２６．２４０、２６．６６０、２７．１９６、２８．２６２、２８．６８１、２９．５１８、３１．０１７、３１．３５５、３２．７２５、３３．１９８、３６．８１０、３７．８８０、３９．３３５、および４１．００４の２θ角に特徴的なピークを有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ａの調製方法を提供し、該方法はから選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
本開示はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶形Ｂの調製方法を提供する。
【国際調査報告】
2021526520.tif 000042
2021526520.tif 000043
2021526520.tif 000044
2021526520.tif 000045
2021526520.tif 000046
2021526520.tif 000047
2021526520.tif 000048
2021526520.tif 000049