(57)【要約】  本願は、注射デバイスにおける力の低減に関する。第１の態様によれば、本明細書は、注射デバイスであって：薬剤容器と；薬剤容器内に並進運動可能に配置されたストッパと；プランジャヘッドを含むプランジャロッドと；プランジャロッドを薬剤容器内へと変位させる駆動機構と；力低減機能とを含み、ここで、プランジャロッドは、ストッパを変位させるように動作することができ；力低減機能は、プランジャロッドが駆動機構によって動かされるとき、プランジャロッドの動きの少なくとも一部を減衰させるように配置される、注射デバイスについて述べる。【選択図】図１
2021521907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射デバイスであって：
薬剤容器と；
該薬剤容器内に並進運動可能に配置されたストッパと；
プランジャヘッドを含むプランジャロッドと；
該プランジャロッドを薬剤容器内へと変位させる駆動機構と；
力低減機能と
を含み、
ここで、プランジャロッドは、ストッパを変位させるように動作することができ；
力低減機能は、プランジャロッドが駆動機構によって動かされるとき、プランジャロッドの動きの少なくとも一部を減衰させるように配置される、
前記注射デバイス。
【請求項２】
力低減機能は、ストッパの変位の少なくとも一部の間、プランジャロッドの動きを減衰させるように構成される、請求項１に記載の注射デバイス。
【請求項３】
力低減機能は、プランジャロッドが通過することができるボアを含む、請求項１または２に記載の注射デバイス。
【請求項４】
ボアは、圧縮可能な壁を有し、該圧縮可能な壁は、プランジャヘッドがボアを通過するときにプランジャヘッドによって圧縮可能である、請求項３に記載の注射デバイス。
【請求項５】
ボアは、テーパ状である、請求項３または４に記載の注射デバイス。
【請求項６】
薬剤容器、ストッパおよび低減機能は、キャビティを画成し、該キャビティは、プランジャヘッド長さ以下のキャビティ長さを有する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項７】
プランジャヘッドは、その周りに延びる１つまたはそれ以上の溝を含み、力低減機能は、プランジャが薬剤容器内へと変位されるとプランジャヘッドが回転するようにプランジャヘッドの１つまたはそれ以上の溝に係合可能な１つまたはそれ以上のピンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項８】
プランジャヘッドは、溝が周りに延びる回転可能ナットを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項９】
力低減機能は、プランジャヘッドに取り付けられたＯリングを含み、該Ｏリングは、プランジャが薬剤容器内へと変位されるとプランジャヘッドに沿って転がるように配置される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１０】
Ｏリングは、薬剤容器内でのプランジャの所定距離の変位後、プランジャヘッドから転がり出るように配置される、請求項４に記載の注射デバイス。
【請求項１１】
力低減機能は、プランジャヘッドに面取りヘッドを含み、ストッパに面取りヘッドを受ける変形可能チョックを含み、該変形可能チョックは、面取りヘッドを受けたときに拡張して薬剤容器の壁を把持するように配置される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１２】
力低減機能は、プランジャロッドに１つまたはそれ以上のくぼみを含み、注射デバイスに力低減ヘッドの１つまたはそれ以上のくぼみを捕らえるように配置された１つまたはそれ以上の可撓性アームを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１３】
駆動機構は、ばねを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１４】
針をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【請求項１５】
薬剤容器に収納された薬剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の注射デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、注射デバイスにおける力の低減に関する。より詳細には、本願は、注射デバイスのプランジャの駆動機構の正味の力を低減する力低減構成要素を有する注射デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
自動注射器の注射デバイスは、一般に、薬剤を注射デバイスから排出するためにプランジャを注射デバイス内に押し下げることに使用される駆動機構を含む。排出予定薬剤の特性（薬剤カートリッジの充填レベル、薬剤の濃度および用量、ならびに一次パックの相関の滑走力など）に応じて、駆動装置がプランジャに加える力は、注射デバイスのシリンジストッパに対する注射デバイスのプランジャの衝撃力による注射デバイスへのダメージを防ぐために、変えられなければならない。さらに、ストッパにかかる高い衝撃力の結果、注射デバイスの使用のときに使用者が不快な経験をすることになるおそれがある。たとえば、衝撃力は、使用者に痛みをもたらし、および／または注射が速くなりすぎるおそれがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第１の態様によれば、本明細書は、注射デバイスであって：薬剤容器と；薬剤容器内に並進運動可能に配置されたストッパと；プランジャヘッドを含むプランジャロッドと；プランジャロッドを薬剤容器内へと変位させる駆動機構と；力低減機能とを含み、ここで、プランジャロッドは、ストッパを変位させるように動作することができ；力低減機能は、プランジャロッドが駆動機構によって動かされるとき、プランジャロッドの動きの少なくとも一部を減衰させるように配置される、注射デバイスについて述べる。
【０００４】
力低減機能は、ストッパの変位の少なくとも一部の間、プランジャロッドの動きを減衰させるように構成することができる。
【０００５】
力低減機能は、プランジャロッドが通過することができるボアを含むことができる。
【０００６】
ボアは、圧縮可能な壁を有することができ、圧縮可能な壁は、プランジャヘッドがボアを通過するときにプランジャヘッドによって圧縮可能である。
【０００７】
ボアは、テーパ状とすることができる。
【０００８】
薬剤容器、ストッパおよび低減機能は、キャビティを画成することができ、キャビティは、プランジャヘッド長さ未満のキャビティ長さを有する。
【０００９】
プランジャヘッドは、その周りに延びる１つまたはそれ以上の溝を含むことができ、力低減機能は、プランジャが薬剤容器内へと変位されるとプランジャヘッドが回転するようにプランジャヘッドの１つまたはそれ以上の溝に係合可能な１つまたはそれ以上のピンを含む。
【００１０】
プランジャヘッドは、溝が周りに延びる回転可能ナットを含むことができる。
【００１１】
力低減機能は、プランジャヘッドに取り付けられたＯリングを含むことができ、Ｏリングは、プランジャが薬剤容器内へと変位されるとプランジャヘッドに沿って転がるように配置することができる。
【００１２】
Ｏリングは、薬剤容器内でのプランジャの所定距離の変位後、プランジャヘッドから転がり出るように配置することができる。
【００１３】
力低減機能は、プランジャヘッドに面取りヘッドを含み、ストッパに面取りヘッドを受ける変形可能チョックを含むことができ、変形可能チョックは、面取りヘッドを受けたときに拡張して薬剤容器の壁を把持するように配置される。
【００１４】
力低減機能は、プランジャロッドに１つまたはそれ以上のくぼみを含み、注射デバイスに力低減ヘッドの１つまたはそれ以上のくぼみを捕らえるように配置された１つまたはそれ以上の可撓性アームを含むことができる。
【００１５】
駆動機構は、ばねを含むことができる。
【００１６】
注射デバイスは、針をさらに含むことができる。
【００１７】
注射デバイスは、薬剤容器に収納された薬剤をさらに含むことができる。
【００１８】
次に、添付の図面を参照して、非限定的な例として例示的な実施形態について述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】圧縮可能ボアを含む力低減機能を含む注射デバイスの一例を示す概略図である。
【図２ａ】使用のときの、力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図２ｂ】使用のときの、力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図２ｃ】使用のときの、力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図３ａ】圧縮可能ボアを含む力低減機能を含む注射デバイスの代替実施形態の例を示す概略図である。
【図３ｂ】圧縮可能ボアを含む力低減機能を含む注射デバイスの代替実施形態の例を示す概略図である。
【図３ｃ】圧縮可能ボアを含む力低減機能を含む注射デバイスの代替実施形態の例を示す概略図である。
【図４】Ｏリングを含む力低減機能を含む注射デバイスのさらなる一実施形態を示す図である。
【図５ａ】使用のときの、Ｏリングを含む力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図５ｂ】使用のときの、Ｏリングを含む力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図５ｃ】使用のときの、Ｏリングを含む力低減機能を含む注射デバイスの例を示す概略図である。
【図６】チョックと面取りプランジャヘッドからなる力低減機能を含む注射デバイスのさらなる一実施形態を示す図である。
【図７】使用のときの、チョックと面取りプランジャヘッドを含む注射デバイスの一例を示す図である。
【図８】プランジャロッドに回転可能ナットを有する注射デバイスの一例を示す図である。
【図９】図８のプランジャロッドを示す斜視図である。
【図１０】図８に示される注射デバイスの実施形態で使用される力低減機能の一代替実施形態を示す図である。
【図１１】複数の可撓性アームを含む力低減機能を含む注射デバイスのさらなる一実施形態を示す概略図である。
【図１２】プランジャと可撓性アームを示す上面図である。
【図１３】可撓性リップを含む力低減機能を含む注射デバイスの一実施形態を示す図である。
【図１４】可撓性リップを含む力低減機能を含む注射デバイスの一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
図１は、力低減機能を含む注射デバイスの一例を概略的に示している。注射デバイス１００は、薬剤１０４を保持する薬剤容器１０２を含む。図示の実施形態では、薬剤容器１０２は、（たとえば、ワンショットデバイスのための）シリンジの一部を形成する。他の実施形態では、薬剤容器１０２は、自動注射器の一部を形成する。かかる場合には、薬剤容器１０２は、たとえば薬剤カートリッジである、必要に応じて交換できる自動注射器の消耗部材とすることができる。図示の実施形態では、薬剤容器１０２の壁は、実質的に円筒形である。一般的に、薬剤容器１０２は、異なる断面形状を有することができる。
【００２１】
注射デバイス１００は、針１０６をさらに含み、針１０６を通って薬剤容器１０２から薬剤１０４を排出することができる。針１０６は、いくつかの実施形態では、薬剤容器１０２の一体部材である。他の実施形態では、針１０６は、薬剤容器が挿入される自動注射器パックの一部である。以下において、注射デバイス１００の針１０６の端は、遠位端と称され、注射デバイス１００の反対端は、近位端と称される。
【００２２】
ストッパ１０８は、薬剤容器１０２の壁同士の間に並進運動可能に配置される。ストッパ１０８は、薬剤容器１０２の軸方向に並進運動可能である。
【００２３】
力低減機能（本明細書では「低減機能」とも称される）１１０は、薬剤容器１０２の近位端に設けられる。図示の実施形態では、低減機能１１０は、薬剤容器１０２のキャップの形態で設けられる。他の実施形態では、力低減機能１１０は、自動注射器の一部として設けることができる。低減機能１１０は、薬剤容器１０２の開端に取り付けられる。図示の例では、低減機能１１０は、ボア１１２を含む。ボア１１２は、その中心により、薬剤容器１０２の内部のキャビティ１１４を薬剤容器１０２の外部に流体連結させる。図示の例では、ボア１１２は、薬剤容器１０２内へと内方にテーパ状になっている。低減機能１１０は、たとえば、薬剤容器１０２の内壁によって保持される弾性材料からなることにより、薬剤カートリッジ１０２の近位端に取り付けられる。低減機能１１０は、中間嵌めを用いて薬剤容器１０２に取り付けてもよい。
【００２４】
低減機能１１０のボア１１２の壁は、圧縮性材料から形成される。たとえば、ゴムまたはプラスチックを使用することができる。
【００２５】
低減機能１１０、ストッパ１０８および薬剤容器１０２の壁は、薬剤容器１０２の近位端にキャビティ１１４を画成する。キャビティは、薬剤容器１０２内のストッパ１０８の位置に応じて決まる、初期キャビティ長さ１１６（Ｓ２）を有する。したがって、さらに、キャビティ１１４は、可変初期キャビティ容積を有する。
【００２６】
針１０６を介した薬剤１０４の排出のために薬剤容器１０２内へと押し下げることができるプランジャ１１８（本明細書では、プランジャロッドまたはピストンロッドとも称される）が設けられる。プランジャ１１８は、たとえば、プラスチックまたは金属から製造することができる。プランジャ１１８は、薬剤容器１０２の軸方向に変位可能である。プランジャ１１８は、薬剤容器１０２の遠位端の方に向けて押し下げられると、低減機能１１０のボア１１２を通って薬剤容器のキャビティ１１４に入る。プランジャ１１８は、ストッパ１０８を針１０６の方に向けて変位させる働きをし、それによって薬剤１０４が薬剤容器１０２から針１０６を通って排出される。プランジャ１１８は、駆動機構１２０によって薬剤容器１０２内へと変位させられる。図示の実施形態では、駆動機構１２０は、プランジャロッド内に配置されたばねを含む。自動注射器を用いる実施形態では、プランジャ１１８は、自動注射器パワーパック内に取り付けられ、および／またはそれによって動かされる。
【００２７】
プランジャ１１８は、その遠位端にプランジャヘッド１２２を含む。プランジャヘッド１２２は、軸方向長さ１２４（Ｓ１）を有し、それにわたってプランジャヘッド１２２の直径がボア１１２の少なくとも一部分の直径より大きくなっている。それによって、プランジャロッド１１８がボア１１２を通過するときにプランジャロッド１１８の動きに抵抗がもたらされ、それによってプランジャロッド１１８における正味の力が低減することでプランジャロッド１１８の動きが減衰される。
【００２８】
プランジャヘッド１２２とボア１１２の協働によってもたらされる力低減量は、何通りかのやり方で変えることができる。１つの例は、プランジャヘッド１２２の軸方向長さ１２４を変えることである。これによって、駆動機構１２０の作動域（行程）へのプランジャヘッド１２２の作用が変わる。ボア１１２によってプランジャ１１８に加えられる力低減量を変えるために、プランジャヘッド１２２の直径を変えてもよい。プランジャヘッド１２２の長さは、一次パックの上方死容積の長さと等しい。したがって、プランジャヘッドは、力低減ヘッド１２２がストッパと接触するとボア１１２から解放されることになる。
【００２９】
他の例は、力低減機能１１０の幾何形状および／または材料を（たとえば、ショア硬度を変えるように）変えることである。たとえば、ボア１１２の直径を変え、および／またはボア１１２のテーパを変えることで、かかる力の低減量を変えることができる。一例として、ボア１１２の直径をより小さくすると、結果的により大きな力の低減になりうる。力低減を変える手段をもたらすことによって（たとえば、ボア１１２の特性を変えることによって）、同じ駆動機構１２０を、異なる薬剤容器１０２充填レベル、薬物濃度および／または相関の滑走力に対して使用することができる。これにより、注射デバイスの設計を簡素化することができる。
【００３０】
プランジャヘッド１２２は、この実施形態では、プランジャロッド１１８がストッパ１０８に接触すると、プランジャロッド１１８の動きが減衰され、または減衰からちょうど解放されるように、初期キャビティ長さ１１６以上（すなわち、Ｓ１≧Ｓ２）の軸方向長さ１２４を有する。
【００３１】
いくつかの実施形態（図示せず）において、プランジャヘッド１２２は、たとえばゴムまたはプラスチックなどの圧縮性材料から形成される。これらの代替実施形態では、力低減機能１１０のボア１１２は、圧縮性材料からでも非圧縮性材料からでも形成することができる。
【００３２】
図２ａ〜ｃは、使用のときの、力低減機能１１０を含む注射デバイスの例を概略的に示している。図２ａを参照すると、プランジャ１１８は、はじめは、薬剤容器１０２の完全に外側にある。使用者は、たとえば、自動注射器パックのボタンを押すことによって注射を開始する。それにより駆動機構１２０が作動し、プランジャ１１８を力低減機能１１０のボア１１２を通って薬剤容器１０２内へと押し下げる。
【００３３】
図２ｂを参照すると、駆動機構１２０がプランジャ１１８を薬剤容器１０２のキャビティ１１４内へと押し下げるとき、プランジャヘッド１２２は、キャップ１１０のボア１１２を通過する。プランジャヘッド１２２は、ボア１１２内を動くとき、ボア１１２の壁を圧縮する。それによって、プランジャロッド１１８の動きに抵抗がもたらされてプランジャロッド１１８の動きが遅くなり、それによってプランジャロッド１１８における正味の力が低減する。
【００３４】
図２ｃを参照すると、プランジャ１１８が薬剤容器１０２のキャビティ１１４内へとさらに押し下げられると、プランジャヘッドは、最後にはストッパ１０８に接触することになる。軸方向長さ１２４が初期キャビティ長さ１１６以上（すなわちＳ１≧Ｓ２）の場合、ボア１１２の壁は、この時点では、プランジャヘッド１２２の一部分によって依然として圧縮されており（または、図示の例のように、力低減ヘッドをちょうど解放し）、それによってプランジャ１１８における正味の力が低減する。したがって、ストッパ１０８に対するプランジャ１１８の衝撃力が低減される。
【００３５】
それによって、注射デバイスは、複数の異なる薬剤標示について最も高い可能な負荷の１つのばねを使用することができるようになる。
【００３６】
図３ａ〜ｃは、圧縮可能ボアを含む力低減機能を含む注射デバイスの代替実施形態の例を概略的に示している。
【００３７】
図３ａに示される実施形態では、力低減機能１１０は、ボア１１２の直径に一連の１つまたはそれ以上の段状変化を含む中央ボア１１２を含む。図示の例では、ボア直径に２つの段状変化があるが、より少ないまたはより多い段状変化を用いてもよい。ボア直径は、薬剤カートリッジの近位端で最小となり、段状変化により、ボア１１２が薬剤容器１０２のキャビティ１１４へと向かうほどボア直径が増大する。ボア１１２の下、中および上の段状部分はそれぞれ長さａ、ｂおよびｃを有する。いくつかの実施形態では、プランジャヘッド１２２の長さは、ボアの全長（ａ＋ｂ＋ｃ）以上である。段状部分を有することで、プランジャヘッド１２２がボア１１２内を進むときのプランジャの動きに対する抵抗量を変えることができる。これは、プランジャ１１８がばねによって駆動される場合に有益となりうる。
【００３８】
図３ｂに示される実施形態では、キャップ１１０は、薬剤カートリッジ１０２の軸方向にテーパ状の中央ボア１１２を含む。図１の実施形態とは対照的に、ボア直径は、ボア１１２が薬剤容器１０２のキャビティ１１４へと向かうほど増大する。この実施形態では、プランジャヘッド１２２は、やはりテーパ状になっており、プランジャヘッド１２２の近位端より遠位端でより幅広になっている。これは、低減機能によるプランジャロッドのよりスムーズな解放につながりうる。
【００３９】
図３ｃに示される実施形態では、キャップ１１０は、テーパ状ではない浅い中央ボア１１２を含む。プランジャヘッド１２２は、直径に一連の段を含む。段状部分を有することで、プランジャヘッド１２２がボア１１２内を進むときのプランジャの動きに対する抵抗量を変えることができる。これは、プランジャ１１８がばねによって駆動される場合に有益でありうる。
【００４０】
図４は、Ｏリングを含むプランジャヘッド１２２を含む注射デバイスのさらなる一実施形態を示している。この実施形態では、注射デバイス１００は、図１に関連して述べられるような、薬剤カートリッジ１０２、薬剤１０４、針１０６およびストッパ１０８を含む。注射デバイス１００は、やはり図１に関連して述べられるような駆動機構１２０を含むプランジャ１１８を備える。ストッパ１０８と薬剤容器の開口部１３２は、長さＳ３１３０を画成する。図示の実施形態では、ボアのない力低減機能が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載のキャップ付き実施形態のいずれかにおいて開示されるようなボアのある力低減機能が提供されうる。いくつかの実施形態では、テーパ状のボアを含むストッパ１０８を使用することもできる。
【００４１】
プランジャ１１８は、プランジャヘッド１２２を含む。プランジャヘッド１２２は、Ｏリング１２８が嵌合する溝１２６の形態の力低減機能を含む。溝１２６は、プランジャヘッドの遠位端の方に位置している。プランジャヘッド１２２は、溝１２６からプランジャヘッドの近位端までの軸方向のＳ４の長さ１２５を有する。いくつかの実施形態では、Ｓ４≧Ｓ３である。
【００４２】
Ｏリング１２８は、ゴムなどの弾性材料から製造することができる。Ｏリング１２８の材料および／または太さは、プランジャ１１８の動作中に加えられる低減力を変えるように変えることができる。
【００４３】
図５ａ〜ｃは、使用のときの、Ｏリングを含む力低減ヘッドを含む注射デバイスの例を概略的に示している。
【００４４】
図５ａを参照すると、プランジャ１１８は、はじめは、薬剤容器１０２の完全に外側にある。使用者は、たとえば、自動注射器パックのボタンを押すことによって注射を開始する。それにより、駆動機構１２０が作動し、プランジャ１１８を薬剤容器１０２内へと押し下げる。
【００４５】
図５ｂを参照すると、プランジャ１１８が薬剤カートリッジ内へと押し下げられると、Ｏリング１２８が薬剤容器１０２のリップにひっかかる。プランジャ１１８が薬剤カートリッジ１０２内へとさらに押し下げられると、Ｏリング１２８は、プランジャヘッドの長さ１３０に沿って転がり、それによってプランジャ１１８の動きに抵抗がもたらされる。
【００４６】
図５ｃを参照すると、駆動機構１２０によってプランジャ１１８が押し下げられ続けた結果、プランジャヘッド１２２は、ストッパ１０８に接触することになる。そしてストッパ１０８は注射デバイス１００の遠位端の方に向けて変位させられ、それによって針１０６から薬剤１０４が排出される。Ｓ１≧Ｓ３である実施形態では、Ｏリング１２８は、プランジャヘッド１２２がストッパ１０８に接触しても引き続きプランジャの動きを遅くし、それによってストッパ１０８に対する初期の力が低減される。
【００４７】
プランジャ１１８が押し下げられ続けると、Ｏリング１２８は、プランジャヘッド長さ１３０の端に到達する。プランジャ１１８の残部は、プランジャヘッド１２２より小さい直径を有し、したがってＯリング１２８は、薬剤容器１０２のリップから離れて縮むことができる。この位置で、Ｏリング１２８は、プランジャ１１８の動きを遅くするのをやめる。
【００４８】
図６は、チョックおよび面取り力プランジャヘッドを含む注射デバイスのさらなる一実施形態を示している。図７は、使用のときの、チョックおよび面取りプランジャヘッドを含む注射デバイスの一例を示している。
【００４９】
これらの実施形態では、プランジャヘッド１２２は、注射デバイス１００の針端の方に向けて直径が減少するように面取りされている。ストッパ１０８は、プランジャヘッド１２２を受け入れることができる変形可能チョック１３２を含む。変形可能チョック１３２は、力低減ヘッド１２２を受ける中央凹部１３４を含む。中央凹部１３４は、面取りされた壁を有する。プランジャヘッド１２２は、変形可能チョック１３２の中央凹部１３４より大きな体積を有する。それによって、変形可能チョック１３２は、プランジャヘッド１２２を中央凹部１３４に受けると、変形する。変形可能チョックは、たとえばＴＰＥまたはＰＰである、ゴムまたはプラスチック材料を含む材料から製造することができる。
【００５０】
駆動機構１２０によってプランジャが動かされてストッパ１０８に接触すると、プランジャヘッド１２２は、変形可能チョック１３２の中央凹部１３４内へと動かされる。プランジャヘッド１２２と中央凹部１３４の体積の差によって、変形可能チョック１３２は外側に変形させられる。
【００５１】
変形可能チョック１３２は、凹部１３４に入ったプランジャヘッド１２２によって引き起こされる変形により変形可能チョック１３２の側壁が薬剤カートリッジ壁の内面に接触するように、配置される。薬剤カートリッジ壁に対する変形可能チョック１３２の力は、プランジャ１１８を減速させるように働き、注射の全行程にわたってプランジャ１１８における力の合計を低減する。変形可能チョック１３２は、プランジャロッドがチョック内へと動かされたときに薬剤カートリッジ壁と変形可能チョックとの間にガラス破損を防ぐように作用することができる面圧力が存在するように、設計される。
【００５２】
面取りプランジャヘッド１２２および変形可能チョック１３２は、こうして、力低減機能をもたらすように協働する。
【００５３】
図８は、プランジャロッドに回転可能ナットを有する注射デバイスの一例を示している。図９は、図８のプランジャロッドの斜視図である。この実施形態では、プランジャヘッド１２２は、回転可能ピッチナットを含む。ピッチナットは、力低減ヘッド１２２の本体の軸方向の周りにらせん状をなす１つまたはそれ以上の溝１３６を含む。プランジャヘッドは、Ｓ１の軸方向長さ１２４を有する（図８および９には縮尺通りには図示せず）。溝１３６は、この長さに沿って延びる。プランジャの残りの本体は、プランジャヘッド１２２の溝１３６の半径より小さい半径を有する。
【００５４】
注射デバイスキャップ１１０は、ボア縁からボア内へと内方に延びる１つまたはそれ以上のピン１３８（図示の例では、２つのピンがある）を含む中央ボア１１２を含む。ピン１３８は、プランジャヘッド１２２の周りにらせん状をなす１つまたはそれ以上の溝１３６に係合可能であり、「反対支承部」として働く。キャップ１１０、ストッパ１０８および薬剤容器１０２壁は、キャビティ長さ１１６がＳ２のキャビティ１１４を画成する（縮尺通りには図示されない）。
【００５５】
使用のとき、駆動機構１２０（図示の例ではばねである）は、プランジャ１１８をキャップ１１０のボア１１２を通って薬剤容器１０２内へと動かす。そうすると、プランジャヘッド１２２の溝１３６が、キャップ１１０のボア１１２内へと延びるピン１３８に係合する。これは、プランジャ１１８の動きに抵抗をもたらす。プランジャ１１８が駆動機構１２０によってさらに押し下げられると、プランジャヘッド１２２は、プランジャ１１８の本体および薬剤容器１０２に対して回転して、ボア内に事実上「螺着」される。これは、プランジャの動きに抵抗をもたらす。プランジャ１１８がさらに押し下げられると、ピン１３８は、最終的に溝１３６の端に到達しそれらから退出する。そして、それ以上ピン１３８によってプランジャ１１８に力の減衰が加えられることがなくなる。
【００５６】
Ｓ１≧Ｓ２の場合、プランジャヘッド１２２は、ストッパ１０８と接触しても回転することになり、それによってストッパ１０８に対するプランジャ１１８の初期の衝撃力が低減する。したがって、プランジャヘッドの溝１３６とピン１３８の協働によって、力低減機能が提供される。
【００５７】
図１０は、図８に示される注射デバイスの実施形態で使用されるプランジャヘッドの一代替実施形態を示している。この実施形態では、プランジャヘッド１２２は、プランジャの本体に対して固定されており、プランジャロッド１１８全体が、プランジャロッド１１８が駆動機構１２０によって薬剤容器１０２内へと動かされるときに回転する。駆動機構１２０がばねである実施形態では、回転プレート１３９がプランジャヘッド１２２の内部に設けられ、それにばねが載る。回転プレート１３９は、ばねを捩じることなく、プランジャロッド１１８がばねの周りで回転できるようにする。
【００５８】
プランジャ１１８が薬剤カートリッジ内へと動かされると、ピン１３８と溝１３６によりプランジャ１１８が回転し、それによってプランジャロッド１１８における力およびその速度が低減される。プランジャロッド１１８は、溝１３６とピン１３８との間の結合性を確実にするために、溝１３６に対するリードインピッチ（ｌｅａｄ−ｉｎ  ｐｉｔｃｈ）を有する。溝１３６の勾配は、所望の力および速度の低減に対応する。
【００５９】
図１１は、複数の可撓性アームを含む、プランジャヘッドを含む注射デバイスのさらなる一実施形態の概略を示している。図１２は、プランジャおよび可撓性アームの上面図を示している。この実施形態では、プランジャヘッドは、１つまたはそれ以上のくぼみ１４０を含む。注射デバイスは、プランジャヘッド１２２のくぼみ１４０に係合する１つまたはそれ以上の可撓性アーム１４２を含む。図示の実施形態では、４つの可撓性アーム１４２が設けられているが、より少ないまたはより多い数のアームを使用することもできる。可撓性アーム１４２は、薬剤カートリッジ１０２の一部、たとえばキャップの一部として設けられ、または薬剤カートリッジ１０２と一体であってよい。あるいは、可撓性アーム１４２は、図１２に示されるように、別個のシリンジ駆動プレート１４６の一部として設けることもできる。可撓性アーム１４２は、たとえば、打抜金属から製造することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、プランジャロッド１１８は、プランジャが薬剤カートリッジ１０２内へと押し下げられるときに可撓性アーム１４２を捕らえるように配置された１つまたはそれ以上のセレーション１４４をさらに含み、それによってプランジャロッド１１８の動きに追加の抵抗／減衰がもたらされる。セレーション１４４は、いくつかの実施形態では、プランジャロッド１１８の全長に沿って延びることができ、それによって注射事象全体にわたってプランジャロッド１１８の動きに減衰がもたらされる。可撓性アーム１４２を捕らえるセレーション１４４は、さらに、使用者に可聴フィードバックを提供することができる。
【００６１】
プランジャ１１８が薬剤カートリッジ１０２内へと動かされると、くぼみに捕らえられていた可撓性アームが曲がり、それによってプランジャヘッド１２２に対してその動きに逆らう力が加えられる。それによってプランジャロッド１１８の動きが減衰される。プランジャロッド１１８が薬剤カートリッジ内へとさらに押し下げられるにつれて可撓性アームは次第に曲がっていき、最後はプランジャロッドを解放する。くぼみと可撓性アームの協働により、力低減機能が提供される。
【００６２】
図１３および１４は、可撓性リップを含む力低減機能を含む注射デバイスの一実施形態を示している。
【００６３】
この実施形態では、キャップ１１０は、可撓性リップ１４８を有するボア１１２を含む。可撓性リップ１４８は、プランジャロッド１１８を、それが薬剤容器１０２内へと押されるときに把持するように配置される。可撓性リップ１４８は、プランジャロッド１１８の動きに追加の抵抗をもたらし、したがって力低減機能として働く。
【００６４】
可撓性リップ１４８は、プランジャロッド１１８と相まって実質的に気密の封止部を形成する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、可撓性リップ１４８は、プランジャロッド１１８のプランジャヘッド（図１３には示されない）を把持するように配置される。プランジャヘッドは、プランジャ本体の残部より大きい直径を有する。プランジャヘッドが可撓性リップを通過した後、プランジャロッド１１８は、それ以上可撓性リップに接触しなくなり、プランジャロッド１１８の動きは、可撓性リップ１４８によってもはや遅くされなくなる。
【００６６】
他の実施形態では、プランジャロッド１１８は、プランジャロッド１１８に沿った所定距離にプランジャロッド本体に１つまたはそれ以上のスリット１５０を含み、それによって可撓性リップ１４８は、図１４により詳細に示されるように、スリット１５０が可撓性リップ１４８を越えるとプランジャロッド１１８を解放する。したがって、力低減は、プランジャロッド１１８のその遠位端とスリット１５０の位置との間の長さの間、プランジャロッド１１８に加えられる。
【００６７】
上述の力低減機能の２つ以上を単一の力低減機能に組み込んでもよい。たとえば、圧縮可能ボアをＯリングとともに対応するプランジャヘッドに与えてもよく、両方ある場合、力低減ヘッドが薬剤カートリッジ内を通ると、ボアは圧縮され、Ｏリングは変位する。
【００６８】
「薬物」または「薬剤」という用語は、本明細書では同義的に用いられ、１つもしくはそれ以上の活性医薬成分またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、場合により薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬製剤を記述する。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）とは、最広義には、ヒトまたは動物に対して生物学的効果を有する化学構造体のことである。薬理学では、薬剤または医薬は、疾患の治療、治癒、予防、または診断に使用されるか、さもなければ身体的または精神的なウェルビーイングを向上させるために使用される。薬物または薬剤は、限定された継続期間で、または慢性障害では定期的に使用可能である。
【００６９】
以下に記載されるように、薬物または薬剤は、１つもしくはそれ以上の疾患の治療のために各種タイプの製剤中に少なくとも１つのＡＰＩまたはその組合せを含みうる。ＡＰＩの例としては、５００Ｄａ以下の分子量を有する低分子；ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質（たとえば、ホルモン、成長因子、抗体、抗体フラグメント、および酵素）；炭水化物および多糖；ならびに核酸、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（ネイキッドおよびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸たとえばアンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、遺伝子、およびオリゴヌクレオチドが挙げられうる。核酸は、ベクター、プラスミド、またはリポソームなどの分子送達システムに取り込み可能である。１つまたはそれ以上の薬物の混合物も企図される。
【００７０】
薬物または薬剤は、薬物送達デバイスでの使用に適合化された一次パッケージまたは「薬物容器」に包含可能である。薬物容器は、たとえば、１つもしくはそれ以上の薬物の収納（たとえば、短期または長期の収納）に好適なチャンバを提供するように構成されたカートリッジ、シリンジ、リザーバ、または他の硬性もしくは可撓性のベッセルでありうる。たとえば、いくつかの場合には、チャンバは、少なくとも１日間（たとえば、１日間〜少なくとも３０日間）にわたり薬物を収納するように設計可能である。いくつかの場合には、チャンバは、約１カ月〜約２年間にわたり薬物を収納するように設計可能である。収納は、室温（たとえば、約２０℃）または冷蔵温度（たとえば、約−４℃〜約４℃）で行うことが可能である。いくつかの場合には、薬物容器は、投与される医薬製剤の２つ以上の成分（たとえば、ＡＰＩと希釈剤、または２つの異なる薬物）を各チャンバに１つずつ個別に収納するように構成されたデュアルチャンバカートリッジでありうるか、またはそれを含みうる。かかる場合には、デュアルチャンバカートリッジの２つのチャンバは、人体もしくは動物体への投薬前および／または投薬中に２つ以上の成分間の混合が可能になるように構成可能である。たとえば、２つのチャンバは、互いに流体連通するように（たとえば、２つのチャンバ間の導管を介して）かつ所望により投薬前にユーザによる２つの成分の混合が可能になるように構成可能である。代替的または追加的に、２つのチャンバは、人体または動物体への成分の投薬時に混合が可能になるように構成可能である。
【００７１】
本明細書に記載の薬物送達デバイスに含まれる薬物または薬剤は、多くの異なるタイプの医学的障害の治療および／または予防のために使用可能である。障害の例としては、たとえば、糖尿病または糖尿病に伴う合併症たとえば糖尿病性網膜症、血栓塞栓障害たとえば深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症が挙げられる。障害のさらなる例は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、アンギナ、心筋梗塞、癌、黄斑変性、炎症、枯草熱、アテローム硬化症および／または関節リウマチである。ＡＰＩおよび薬物の例は、ローテリステ２０１４年（Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４）（たとえば、限定されるものではないがメイングループ１２（抗糖尿病薬剤）または８６（オンコロジー薬剤））やメルクインデックス第１５版（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）などのハンドブックに記載されているものである。
【００７２】
１型もしくは２型糖尿病または１型もしくは２型糖尿病に伴う合併症の治療および／または予防のためのＡＰＩの例としては、インスリン、たとえば、ヒトインスリン、もしくはヒトインスリンアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アナログもしくはＧＬＰ−１レセプターアゴニスト、はそのアナログもしくは誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらのいずれかの混合物が挙げられる。本明細書で用いられる場合、「アナログ」および「誘導体」という用語は、天然に存在するペプチドに存在する少なくとも１つのアミノ酸残基の欠失および／または交換によりおよび／または少なくとも１つのアミノ酸残基の付加により天然に存在するペプチドの構造たとえばヒトインスリンの構造から形式的に誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを指す。付加および／または交換アミノ酸残基は、コード可能アミノ酸残基または他の天然に存在する残基または純合成アミノ酸残基のどれかでありうる。インスリンアナログは、「インスリンレセプターリガンド」とも呼ばれる。特に、「誘導体」という用語は、天然に存在するペプチドの構造から形式的に誘導可能な分子構造、たとえば、１つまたはそれ以上の有機置換基（たとえば脂肪酸）がアミノ酸の１つまたはそれ以上に結合したヒトインスリンの分子構造を有するポリペプチドを指す。場合により、天然に存在するペプチドに存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸が、欠失し、および／または非コード可能アミノ酸を含めて他のアミノ酸によって置き換えられ、または天然に存在するペプチドに非コード可能なものを含めてアミノ酸が付加される。
【００７３】
インスリンアナログの例は、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン）；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリングルリジン）；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリンリスプロ）；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン（インスリンアスパルト）；位置Ｂ２８のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａに置き換えられたうえに位置Ｂ２９のＬｙｓがＰｒｏに置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８〜Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。インスリン誘導体の例は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｌｙｓ（Ｂ２９）（Ｎ−テトラデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデテミル、レベミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）（登録商標））；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−ガンマ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−オメガ−カルボキシペンタデカノイル−ガンマ−Ｌ−グルタミル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデグルデク、トレシーバ（Ｔｒｅｓｉｂａ）（登録商標））；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−ガンマ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００７４】
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１レセプターアゴニストの例は、たとえば、リキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）（登録商標））、エキセナチド（エキセンジン−４、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標）、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）（登録商標）、ヒラモンスターの唾液腺により産生される３９アミノ酸ペプチド）、リラグルチド（ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド（シンクリア（Ｓｙｎｃｒｉａ）（登録商標））、デュラグルチド（トルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ）（登録商標））、ｒエキセンジン−４、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド／ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ−９９２４、ＮＮ−９９２６、ＮＮ−９９２７、ノデキセン、ビアドール−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＤＡ−３０９１、ＭＡＲ−７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＴＴ−４０１、ＢＨＭ−０３４、ＭＯＤ−６０３０、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−Ｘｔｅｎである。
【００７５】
オリゴヌクレオチドの例は、たとえば：家族性高コレステロール血症の治療のためのコレステロール低下アンチセンス治療剤ミポメルセンナトリウム（キナムロ（Ｋｙｎａｍｒｏ）（登録商標））である。
【００７６】
ＤＰＰ４阻害剤の例は、ビダグリプチン、シタグリプチン、デナグリプチン、サキサグリプチン、ベルベリンである。
【００７７】
ホルモンの例としては、脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモンまたはレギュラトリー活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニスト、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ）（ソマトロピン（Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ））、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、およびゴセレリンが挙げられる。
【００７８】
多糖の例としては、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはそれらの誘導体、もしくは硫酸化多糖たとえばポリ硫酸化形の上述した多糖、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例は、エノキサパリンナトリウムである。ヒアルロン酸誘導体の例は、ハイランＧ−Ｆ２０（シンビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ）（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウムである。
【００７９】
本明細書で用いられる「抗体」という用語は、イムノグロブリン分子またはその抗原結合部分を指す。イムノグロブリン分子の抗原結合部分の例としては、抗原への結合能を保持するＦ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、キメラ抗体、脱免疫化もしくはヒト化抗体、完全ヒト抗体、非ヒト（たとえばネズミ）抗体、または一本鎖抗体でありうる。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有するとともに補体を固定可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃレセプターへの結合能が低減されているか、または結合能がない。たとえば、抗体は、Ｆｃレセプターへの結合を支援しない、たとえば、Ｆｃレセプター結合領域の突然変異もしくは欠失を有するアイソタイプもしくはサブタイプ、抗体フラグメントまたは突然変異体でありうる。抗体という用語は、４価二重特異的タンデムイムノグロブリン（ＴＢＴＩ）および／またはクロスオーバー結合領域配向を有する二重可変領域抗体様結合タンパク質（ＣＯＤＶ）に基づく抗原結合分子も含む。
【００８０】
「フラグメント」または「抗体フラグメント」という用語は、完全長抗体ポリペプチドを含まないが依然として抗原に結合可能な完全長抗体ポリペプチドの少なくとも一部分を含む抗体ポリペプチド分子由来のポリペプチド（たとえば、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチド）を指す。抗体フラグメントは、完全長抗体ポリペプチドの切断部分を含みうるが、この用語は、かかる切断フラグメントに限定されるものではない。本発明に有用な抗体フラグメントとしては、たとえば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、線状抗体、単一特異的または多重特異的な抗体フラグメント、たとえば、二重特異的、三重特異的、四重特異的および多重特異的抗体（たとえば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）、１価または多価抗体フラグメント、たとえば、２価、３価、４価および多価の抗体、ミニボディ、キレート化組換え抗体、トリボディまたはビボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュール免疫医薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメインイムノグロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、およびＶＨＨ含有抗体が挙げられる。抗原結合抗体フラグメントの追加の例は当技術分野で公知である。
【００８１】
「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、特異的抗原認識を媒介する役割を主に担う、重鎖および軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域内の短いポリペプチド配列を指す。「フレームワーク領域」という用語は、ＣＤＲ配列でないかつ抗原結合が可能になるようにＣＤＲ配列の適正配置を維持する役割を主に担う、重鎖および軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域内のアミノ酸配列を指す。フレームワーク領域自体は、典型的には抗原結合に直接関与しないが、当技術分野で公知のように、ある特定の抗体のフレームワーク領域内のある特定の残基は、抗原結合に直接関与しうるか、またはＣＤＲ内の１つもしくはそれ以上のアミノ酸と抗原との相互作用能に影響を及ぼしうる。抗体の例は、抗ＰＣＳＫ−９  ｍＡｂ（たとえば、アリロクマブ）、抗ＩＬ−６  ｍＡｂ（たとえば、サリルマブ）、および抗ＩＬ−４  ｍＡｂ（たとえば、デュピルマブ）である。
【００８２】
本明細書に記載のいずれのＡＰＩの薬学的に許容可能な塩も、薬物送達デバイスで薬物または薬剤に使用することが企図される。薬学的に許容可能な塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。
【００８３】
本明細書に記載のＡＰＩ、配合、装置、方法、システムおよび実施形態の様々な構成要素の修正（追加および／または削除）は、本発明の全範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができ、本発明は、そのような修正、およびそのあらゆる均等物もすべて包含することが当業者には理解されよう。
【図１】
2021521907.tif 000003
【図２ａ】
2021521907.tif 000004
【図２ｂ】
2021521907.tif 000005
【図２ｃ】
2021521907.tif 000006
【図３ａ】
2021521907.tif 000007
【図３ｂ】
2021521907.tif 000008
【図３ｃ】
2021521907.tif 000009
【図４】
2021521907.tif 000010
【図５ａ】
2021521907.tif 000011
【図５ｂ】
2021521907.tif 000012
【図５ｃ】
2021521907.tif 000013
【図６】
2021521907.tif 000014
【図７】
2021521907.tif 000015
【図８】
2021521907.tif 000016
【図９】
2021521907.tif 000017
【図１０】
2021521907.tif 000018
【図１１】
2021521907.tif 000019
【図１２】
2021521907.tif 000020
【図１３】
2021521907.tif 000021
【図１４】
2021521907.tif 000022
【国際調査報告】
2021521907.tif 000023
2021521907.tif 000024