(57)【要約】  本開示は、ＡｈＲモジュレーター、特にＡｈＲ阻害剤として好適である式（Ｉ）の化合物に関する。本開示はまた、該化合物を含む組成物、ならびに治療、特に癌の治療における該化合物または組成物の使用に関する。本開示はさらに、該化合物を調製する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021535213.tif 000045
（式中、
Ｙは、Ｒ５およびＲ６で置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環であり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、（−ＣＨ２）ｐＣＮ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑＰｈ、−、−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は、置換基Ｒ９およびＲ１０を有する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、  ９または１０員のヘテロアリール（インドール−３−イルまたはベンズイミダゾール−２−イル）であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮまたはＣ１−３アルキル基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮまたはＣ１−３アルキル基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−３アルキル、例えば−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキル、例えば−ＣＨ３であり、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮまたはＣ１−３アルキル基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮまたはＣ１−３アルキル基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−３アルキル、例えば−ＣＨ３であり、
Ｘは、ＮＲ１１またはＯであり、
Ｚは、５または６員のヘテロアリール（すなわち、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１または２個の窒素を有する）であり、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキから選択される１または２個の置換基を持ち、
ｂは、整数１または２であり、
ｎは、整数１または２であり、
ｍは、整数１または２であり、
ｐは、整数１、２、または３であり、
ｑは、０、１、２、または３である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2021535213.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021535213.tif 000047
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｎおよびｍは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＶ）の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【化４】
2021535213.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｖ）の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【化５】
2021535213.tif 000049
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＶＩ）の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【化６】
2021535213.tif 000050
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【化７】
2021535213.tif 000051
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がＨである、請求項１１に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨである、請求項１１または１２に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｐｈ、および−Ｃ（Ｏ）１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がインドリル（インドール−３−イルなど）およびベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−２−イルなど）から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＨ、Ｆｌ、Ｃｌ、ＣＮおよび−ＣＨ３から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がＨ、Ｆｌ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がＨおよび−ＣＨ３から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８がＨおよび−ＣＨ３から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８がＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１がＨである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
患者を治療する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２７に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の化合物、該化合物を調製するための方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに、単独の薬剤として、または他の活性成分と組み合わせて、疾患、特に癌もしくは免疫機能の調節不全を伴う状態、または異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の状態の治療または予防のための該化合物および医薬組成物の使用を包含する。このような化合物は、造血幹細胞（ＨＳＣ）の増殖、ならびに遺伝性の免疫疾患および自己免疫疾患および多様な造血障害を有する患者の治療のための自家移植または同種移植におけるＨＳＣの使用にも有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、基本的なヘリックス−ループ−ヘリックス−Ｐｅｒ／ＡＲＮＴ／Ｓｉｍファミリーのファミリーに属するリガンド活性化因子である。細胞質でのリガンド結合に続いて、ＡｈＲはＨｓｐ９０およびＡｈＲ相互作用タンパク質であるＸＡＰ２とのその複合体から解離し、ライゲーションされたＡｈＲが核に移行できるようにする。そこで、ＡｈＲはＡｈＲ核トランスロケーター（ＡＲＮＴ）と二量体化し、次に生体異物応答要素（ＸＲＥ）に結合して、多くの異なる組織で多数の標的遺伝子の上方制御または下方制御を促進する。ＡｈＲは、環境毒素に結合し、それらの除去に必要なＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、およびＣＹＰ１Ｂ１などのシトクロムＰ４５０ファミリーの様々なメンバーを誘導することで最もよく知られている。生体異物によるＡｈＲの活性化は、この受容体が胚発生、腫瘍形成、および炎症などの様々な生理学的プロセスで役割を果たすことを示している（Ｅｓｓｅｒ  ＆  Ｒａｎｎｕｇ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，２０１５，６７：２５９；Ｒｏｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０１８，１８５：５０）。
【０００３】
ＡｈＲは、樹状細胞、マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＢ細胞など、多くの免疫細胞タイプで発現し、免疫調節において重要な役割を果たす（Ｑｕｉｎｔａｎａ  ＆  Ｓｈｅｒｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，２０１３，６５：１１４８；Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，５：５５１）。２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（ＴＣＤＤ）などの古典的な外因性ＡｈＲアゴニストの毒性／有害作用はよく知られており、深刻な免疫抑制および悪性腫瘍の開始が含まれる（Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，３０：４４７；Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２０１３，１８３６：１９７）。免疫細胞に対するＡｈＲアゴニストの生理学的効果には、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）生成の促進（Ｐｏｔ、Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ、２０１２、１４２：ｗ１３５９２）およびＴｈ１７細胞の分化および活性化の調節が含まれる（Ｂａｒｉｃｚａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２０１６，７３：９５）。ＡｈＲは、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞の機能も調節する。ＡｈＲの活性化は、クラスＩＩ主要組織適合遺伝子複合体および共刺激分子の発現を減少させ、樹状細胞によるＴｈ１およびＴｈ１７極性化サイトカインの産生も減少させる（Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８５：３１９０；Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０１０，１０７：１９９６１、Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０７：２０７６８）。実際、ＡｈＲの活性化は、ＤＣがＴｒｅｇの分化を促進する能力を高める（Ｊｕｒａｄｏ−Ｍａｎｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ，１９０：８４）。
【０００４】
生体異物に加えて、ＡｈＲは、キヌレニン（ＫＹＮ）およびキヌレン酸（ＫＹＮＡ）などのトリプトファン分解の代謝産物にも結合できる。インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１および２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）およびトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）は、ＫＹＮ代謝経路のコミットメントステップを触媒し、免疫細胞（ＩＤＯ１）および様々な癌細胞（ＩＤＯ１およびＴＤＯ２）で発現する（Ｐｉｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，２０１２，１０９：２４９７）。ＩＤＯ１の阻害剤は、免疫系を刺激して癌細胞を認識および排除するための潜在的な新しい治療として多くの関心を集めている（Ｃｈｅｏｎｇ＆Ｓｕｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ、２０１８、３９：３０７）。伝統的に、ＩＤＯ１の免疫抑制効果は、主にトリプトファンのレベルの低減に起因しており、これはキナーゼＧＣＮ２（一般的なコントロール非抑制性２）を活性化し、腫瘍排出リンパ節リンパ節および腫瘍微小環境の両方でＴ細胞の増殖／活性化を阻害する。より最近では、ＩＤＯ阻害剤の有効性の一部がＡｈＲアゴニストの産生低下の結果である可能性があることが明らかになった。これらの内因的に生成されたＡｈＲアゴニストは、樹状細胞におけるＩＤＯ１の上方制御（Ｊｕｌｌｉａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，５：４５８）、ヒトＴ細胞増殖の阻害（Ｆｒｕｍｅｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２００２；１９６：４５９、Ｔｅｒｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２００２；１９６：４４７、Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：１９７）および細胞毒性Ｔリンパ球におけるＰＤ−１発現の上方制御（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１８；３３：４８０）を含む免疫細胞に対するある範囲の効果を惹起することが示されている。上で強調したように、ＩＤＯ１は内因性ＡｈＲアゴニストの唯一の供給源ではない。ＴＤＯ２は主に肝臓で発現するが、一部の癌、特に悪性神経膠腫、肝細胞癌、黒色腫、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌でも構成的に発現する（Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：１９７、Ｐｉｌｏｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，２０１２，１０９：２４９７、Ｄ’Ａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６５１、Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（１９）：２７５８４、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓ  Ｍａｒｋｅｒｓ，２０１６，２０１６：８１６９７２４）。このようなデータは、ＡｈＲアンタゴニストが、その供給源に関係なく内因性ＡｈＲアゴニストのシグナル伝達を弱めるため、選択的ＩＤＯ−１阻害剤よりも幅広い有効性を有する可能性があることを示唆している。
【０００５】
免疫細胞に対するそれらの効果に加えて、そのような内因性アゴニストはまた、腫瘍に対する直接的な効果を介して癌の進行に関係している。例えば、ＫＹＮはヒト神経膠芽腫細胞の生存および遊走を増加させる（Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２０１１，４７８：１９７）。他のいくつかの研究も、環境リガンドの非存在下での癌の進行にＡｈＲを関係付けている。ＡｈＲリプレッサー（ＡＨＲＲ）タンパク質は、いくつかのヒトの癌において腫瘍抑制遺伝子として作用する（Ｚｕｄａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２００８，１１８：６４０）。乳癌細胞におけるＡｈＲ発現および「構成的」（内因性リガンド駆動）活性は、腫瘍の攻撃性と相関し（Ｓｃｈｌｅｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２００６、３８７：１１７５、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００８、１０４：４０２）、腫瘍浸潤に関連する遺伝子の発現を制御する（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００５，２４：７８６９）。非悪性ヒト乳腺上皮細胞における異所性ＡｈＲ発現は、上皮から間葉への移行を誘導し、細胞成長速度を５０％超増加させ（Ｂｒｏｏｋｓ＆Ｅｌｔｏｍ、Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２０１１、１１：６５４）、ＡｈＲノックダウン誘導遺伝子は、間葉細胞から上皮細胞への復帰と一致するヒト乳癌細胞株において変換して、より攻撃性の低い表現型に変化する（Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ、２０１８，１９：１３８８）。ＡｈＲアンタゴニストまたはＡｈＲノックダウンは、培養中のヒト乳癌細胞の増殖、生存、浸潤性、および遊走を低減させ（Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，８６：５９３、Ｄ’Ａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６５１、Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ，２０１８，１９：１３８８）、神経膠芽腫細胞の生存を低減させる（Ｇｒａｍａｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００９、２８：２５９３、Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８：１９７、Ｇｕａｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌ、２０１８、出版中）ことが示されている。最後に、ＡｈＲアンタゴニストは、腫瘍の開始、進行、および転移を促進する腫瘍細胞のサブセットである、癌幹細胞（ＣＳＣ）によって形成される腫瘍球の形成を遮断する（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１６，１４：６９６）。
【０００６】
したがって、免疫細胞および腫瘍細胞から放出されたＡｈＲアゴニストは、オートクリンおよびパラクリン様式で作用して腫瘍の成長を促進する。したがって、これらの影響を低減または遮断する薬剤は、癌および／または免疫機能の調節不全を伴う状態の治療に有用性を見出す可能性がある。
【０００７】
ＷＯ２０１７／２０２８１６は、癌または調節不全の免疫応答または異常なＡｈＲシグナル伝達に関連する他の障害を伴う状態の治療または予防のための化合物および組成物に関する。特に、ＷＯ２０１７／２０２８１６は、とりわけ、ＡｈＲ機能を阻害することができる複素環式化合物に関連している。
【０００８】
ＷＯ２０１０／０５９４０１は、移植のためのＣＤ３４＋細胞の数を拡大するための化合物および組成物に関する。特に、ＷＯ２０１０／０５９４０１は、とりわけ、ＡｈＲの活性および／または発現を下方制御することができる複素環式化合物に関連している。
【０００９】
ＷＯ２０１２／０１５９１４は、ＡｈＲ活性を調節するための組成物および方法に関する。特に、ＷＯ２０１２／０１５９１４は、とりわけ、癌細胞の増殖および腫瘍細胞の浸潤および転移を阻害するための治療用組成物で使用するためのＡｈＲ活性を調節する複素環式化合物に関する。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、ＡｈＲを阻害する一般式（Ｉ）のピリミジン化合物を提供する。開示は以下の段落に要約される。
１．式（Ｉ）：
【化１】
2021535213.tif 000002
（式中、
Ｙは、Ｒ５およびＲ６で置換されたＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（−ＣＨ２）ｐＣＮ、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｑＰｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は、置換基Ｒ９およびＲ１０を有する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する９または１０員のヘテロアリール（インドール−３−イルまたはベンズイミダゾール−２−イルなど）であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−３アルキル、例えば、−ＣＨ３であり、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮまたはＣ１−３アルキル基、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−３アルキル（−ＣＨ３など）であり、
Ｘは、ＮＲ１１またはＯであり、
Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１または２個の窒素を有する５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、任意選択で、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルから選択される１または２個の置換基を持ち、
ｂは、整数１または２（例えば１）であり、
ｎは、整数１または２であり、
ｍは、整数１または２であり、
ｐは、整数１、２、または３（１など）であり、
ｑは、０、１、２、または３（Ｏまたは１など）である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
２．式（ＩＩ）：
【化２】
2021535213.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１２】
３．式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021535213.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｂ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００１３】
４．ｎが２である、段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００１４】
５．ｎが１である、段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【００１５】
６．ｍが２である、段落１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【００１６】
７．ｍが１である、段落１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【００１７】
８．式（ＩＶ）の段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物
【化４】
2021535213.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
９．式（Ｖ）の段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物
【化５】
2021535213.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
１０  式（ＶＩ）の段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物
【化６】
2021535213.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
１１．式（ＶＩＩ）の段落１〜３のいずれか１つに記載の化合物
【化７】
2021535213.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｂは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている）、またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
１２．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イルから選択される、段落１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２２】
１３．Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）１−Ｍｅ−ピラゾール−５−イルから選択される、段落１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２３】
１４．Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、段落１４に記載の化合物。
【００２４】
１５．Ｒ１がＨである、段落１３または１４に記載の化合物。
【００２５】
１６．Ｒ１がＣ１−３アルキルである、段落１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【００２６】
１７．Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ３である、段落１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【００２７】
１８．Ｒ２がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【００２８】
１９．Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３である、段落１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【００２９】
２０．Ｒ３がＨである、段落１９に記載の化合物。
【００３０】
２１．Ｒ４が、それぞれ独立して、Ｒ９およびＲ１０を持つ、インドリル（インドール−３−イル、特に５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルなど）およびベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−２−イルなど）から選択される、段落１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【００３１】
２２．Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよび−ＣＨ３から選択される、段落１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【００３２】
２３．Ｒ５がＨである、段落２２に記載の化合物。
【００３３】
２４．Ｒ５がＦである、段落２２に記載の化合物。
【００３４】
２５．Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＨ３である、段落１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【００３５】
２６．Ｒ６がＨである、段落２５に記載の化合物。
【００３６】
２７．Ｒ７がＨおよび−ＣＨ３から選択される、段落１〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【００３７】
２８．Ｒ７が−ＣＨ３である、段落２７に記載の化合物。
【００３８】
２９．Ｒ７がＨである、段落２７に記載の化合物。
【００３９】
３０．Ｒ８がＨおよび−ＣＨ３から選択される、段落１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【００４０】
３１．Ｒ８がＨである、段落３０に記載の化合物。
【００４１】
３２．Ｒ８が−ＣＨ３である、段落３０に記載の化合物。
【００４２】
３３．Ｒ９がＨまたはＦである、段落１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【００４３】
３４．Ｒ９がＨである、段落３３に記載の化合物。
【００４４】
３５．Ｒ９がＦである、段落３３に記載の化合物。
【００４５】
３６．Ｒ１０がＨである、段落１〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【００４６】
３７．Ｒ１１がＨである、段落１〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【００４７】
３８．ｂが１である、段落１〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【００４８】
３９．ｐが１である、段落１〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【００４９】
４０．ｑが１である、段落１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５０】
４１．ｑが０である、段落１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【００５１】
４２．段落１〜４１のいずれか１つに記載の化合物、および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【００５２】
４３．治療に使用するための、請求項１〜４１のいずれか１つに記載の化合物または段落４２に記載の医薬組成物。
【００５３】
４４．癌の治療に使用するための、段落４３に記載の使用のための化合物または組成物。
【００５４】
４５．患者を治療する方法であって、段落１〜４１のいずれか１つに記載の化合物または段落４２に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【００５５】
４６．癌の治療のための医薬の製造のための、段落１〜４１のいずれか１つに記載の化合物または段落４２に記載の組成物の使用。
【００５６】
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。
【００５７】
一実施形態では、Ｙは、Ｒ５およびＲ６で置換されたピリミジンを含むピリミジンである。
【００５８】
一実施形態では、Ｚは非置換である。
【００５９】
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＡｈＲを効果的に阻害することが見出された。該化合物は、外因性および内因性ＡｈＲリガンドが調節不全の免疫応答を誘導する状態、例えば、制御されていない細胞成長、腫瘍細胞の増殖および／または生存、免疫抑制の治療または予防に有用である。この調節不全は、癌、不適切な細胞性免疫反応、および不適切な細胞性炎症反応の状況で観察される可能性がある。
【００６０】
一実施形態では、本開示の化合物は、癌、例えば、液体および／または固体腫瘍、および／またはそれらの転移の治療に有用である。癌の例には、頭頸部癌（脳腫瘍および脳転移など）、非小細胞および小細胞肺癌を含む胸部の癌、胃腸癌（胃、食道、結腸、および結腸直腸を含む）、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、内分泌癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、骨癌、皮膚癌が含まれる。
【００６１】
一実施形態では、癌は上皮癌である。一実施形態では、癌は肉腫である。一実施形態では、癌は転移性である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意選択で含む５または６員環は、５または６個の原子を含む飽和、部分飽和、または芳香環を指し、すべての原子が炭素であるか、または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子が存在するもの、例えば、シクロペンタジエン、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、チアジン、オキサジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドラピラン、チアン、チオピラン、モルホリン、またはチオモルホリンが挙げられる。
【００６３】
一実施形態では、環は５員である。
【００６４】
一実施形態では、環は６員である。
【００６５】
一実施形態では、５または６員環は不飽和または芳香族である。
【００６６】
一実施形態では、５または６員環は、シクロペンタジエン、フェニル、ピリジン、およびピラジン、例えばフェニルおよびピリジンから選択される。
【００６７】
本明細書で利用されるＣ１−３アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを指す。
【００６８】
本明細書で利用されるハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００６９】
ＣＯはカルボニルを表す。
【００７０】
本明細書で利用される９または１０員のヘテロアリールは、９または１０個の原子を含む二環式環系を指し、少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１つの環は、例えば、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含むヘテロ原子を含み、例えばインドリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、プリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアジアゾール、アデニン、グアニン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、ナプスルヒリジン（ｎａｐｔｈｒｈｙｒｉｄｉｎｅ）、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピラジン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、クロメノン、ベンズオキサジン、キノリノン、およびイソキノリノンである。
【００７１】
一実施形態では、９または１０員のヘテロアリールは、インドール−３−イルまたはベンズイミダゾール−２−イルなどのインドリルイル（ｉｎｄｏｌｙｌｙｌ）およびベンズイミダゾリルから選択される。
【００７２】
本明細書で利用される５または６員ヘテロアリールは、５または６個の原子を含む環であり、少なくとも１個の原子は、例えば窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子であり、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオピラン、オキサジンおよびチアジン、例えば、ピロール、ピラゾールおよびピリジンおよびピリミジンである。
【００７３】
本開示の化合物は、本明細書に記載の方法によって調製することができる。
一般的なルート１を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる：
【化８】
2021535213.tif 000009
式中、
Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロであり、
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４およびＹは上で定義されている。
【００７４】
一般的ルート２を利用して、本開示の特定の化合物を作製することができる：
【化９】
2021535213.tif 000010
Ｌ１およびＬ２は脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロであり、
Ｌ３は脱離基、例えばボロン酸であり、
Ｌ４は脱離基、例えばハロゲン、例えばブロモであり、
Ｐ１は、保護基、例えばＢｏｃであり、
Ｒ１、Ｒ４およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【００７５】
立体障害のある塩基の例はトリエチルアミンであり、これは、スキーム１のステップ１およびスキーム２のステップ３でトリプタミンと共に利用することができる。
【００７６】
スキーム１のステップ２における好適な緩衝液は、例えばジオキサンおよび水などの溶媒中のアリールボロン酸および炭酸カリウムである。
【００７７】
カップリング剤は、窒素下で反応を実施する必要がある場合がある。スキーム１のステップ２およびスキーム２のステップ４に好適なカップリング剤には、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリンが含まれる。
【００７８】
スキーム１のステップ３およびスキーム２のステップ１における脱保護は、例えば、特にジクロロメタン中のＴＦＡを使用してもたらすことができる。
【００７９】
スキーム２のステップ２は、トリエチルアミンなどの立体障害のある有機塩基の存在下で実施することができる。反応に好適な極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
【００８０】
プロセスが効率的であることを保証するために、上記の１つ以上の反応中に化学的に感受性のある基を保護するために保護基が必要となる場合がある。したがって、所望のまたは必要な場合、中間化合物は、従来の保護基の使用によって保護することができる。保護基およびそれらを除去するための手段は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃが発行したＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；改訂第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記載されている。
【００８１】
本開示の化合物の塩の例には、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩などの強無機酸の酸付加塩、およびメタンスルホン酸塩などの強有機酸の付加塩などの、これらに限定されないすべての薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８２】
本開示は、本明細書に開示される化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例には、水和物が含まれる。
【００８３】
新規中間体は本発明の一態様である。
【００８４】
本開示のさらなる態様は、本明細書に開示される化合物を作製する方法である。
【００８５】
本開示による化合物および賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の徹底的な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．１９９１）で入手可能である。
【００８６】
本開示の医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、脳室内、経皮、経皮性（例えば、ＷＯ９８／２０７３４参照）、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、膣内または直腸経路を含むがこれらに限定されない様々な経路で投与することができる。皮下噴射器も本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる。
【００８７】
一実施形態では、治療用組成物は注射剤として、液体溶液または懸濁液として調製することができる。注射前に液体ビヒクルに溶解または懸濁させるのに好適な固体形態も調製することができる。そのような固体形態（凍結乾燥固体を含む）の再構成に好適な液体は、水溶液、例えば、生理食塩水、デキストロース、または注射用水などから選択することができる。一実施形態では、再構成された液体製剤は等張である。
【００８８】
一実施形態では、本開示による医薬組成物は、経口投与用の錠剤またはカプセルとして提供される。
【００８９】
治療
本開示はまた、例えば癌の治療のために、治療有効量の本開示の化合物（またはそれを含む医薬組成物）を投与することを含む、患者を治療する方法にも及ぶ。
【００９０】
治療に使用するための、例えば癌の治療に使用するための、本開示による化合物（またはそれを含む医薬組成物）も提供する。
【００９１】
さらなる態様では、癌の治療のための医薬の製造において使用するための本開示の化合物（またはそれを含む医薬組成物）が提供される。
【００９２】
一実施形態では、癌は上皮癌であり、例えば、例から選択されるものは、肝臓癌（肝細胞癌など）、胆道癌、乳癌（ＥＲ＋ではない乳癌など）、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、胃癌、膵臓、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎癌、および食道癌から選択され、例えば胃癌である。
【００９３】
一実施形態では、癌は、肝細胞癌、胆管癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膵臓癌および食道癌を含む群から選択され選択される。
【００９４】
一実施形態では、胆管癌は、肝内胆管、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部およびそれらの組み合わせから選択される場所にある。
【００９５】
一実施形態では、胆管癌は肝内胆管にある。一実施形態では、胆管癌は左肝管にある。一実施形態では、胆管癌は右肝管にある。一実施形態では、胆管癌は総肝管にある。一実施形態では、胆管癌は胆嚢管にある。一実施形態では、胆管癌は総胆管にある。一実施形態では、胆管癌はファーター膨大部にある。一実施形態では、上皮癌は癌腫である。
【００９６】
一実施形態では、本開示による治療は、例えば手術後のアジュバント療法である。
【００９７】
一実施形態では、本開示による治療は、例えば、手術前に腫瘍を縮小するためのネオアジュバント治療である。
【００９８】
一実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態では、癌は、原発性癌、続発性癌、転移、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、本開示による治療は、続発性腫瘍の治療に好適である。一実施形態では、癌は転移性癌である。一実施形態では、本開示による治療は、原発性癌および転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、続発性癌および転移の治療に好適である。一実施形態では、本開示による治療は、原発性癌、続発性癌、および転移の治療に好適である。
【００９９】
一実施形態では、本開示による治療は、リンパ節内の癌性細胞の治療に好適である。
【０１００】
一実施形態では、肝臓癌は原発性肝臓癌である。一実施形態では、肝臓癌は続発性肝臓癌である。一実施形態では、肝臓癌は、ステージ１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａまたは４Ｂである。
【０１０１】
一実施形態では、胃癌は、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶである。
【０１０２】
ヒト対象についての正確な治療有効量は、病状の重篤度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、療法に対する反応感受性および耐性／反応に依存するであろう。この量は日常的な実験によって決定することができ、そして臨床医の判断の範囲内である。一般に、治療有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇである。医薬組成物は、投与量あたり所定量の本発明の活性剤を含む単位剤形で都合よく提示され得る。
【０１０３】
併用療法
一実施形態では、本開示の化合物は、例えば、さらなる療法が抗癌療法である併用療法で利用される。
【０１０４】
一実施形態では、抗癌療法は化学療法である。
【０１０５】
化学療法剤および化学療法または細胞毒性剤は、文脈がそうではないことを示さない限り、本明細書で互換的に使用される。
【０１０６】
本明細書で利用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗新生物化学薬剤または薬物、例えば、アルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指す。もちろん、これらの薬剤の多くには深刻な副作用があるため、この文脈では選択的に大まかに使用される。
【０１０７】
好ましい用量は、治療されている癌の性質に基づいて、担当医によって選択され得る。
【０１０８】
本開示の方法で利用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、ならびに非古典的アルキル化剤が含まれる。
【０１０９】
白金含有化学療法剤（プラチンとも呼ばれる）には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチンおよびリポプラチン（シスプラチンのリポソーム版）、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが含まれる。
【０１１０】
シスプラチンの用量は、正確な癌に応じて、約２０〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲である。多くの場合、用量は約７０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【０１１１】
ナイトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
【０１１２】
ニトロソウレアには、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミドが含まれる。
【０１１３】
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジコン（ＡＺＱ）が含まれる。
【０１１４】
本開示の方法で利用され得る代謝拮抗剤の例には、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸塩形態を含む）、ペントスタチンおよびクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、それらのプロドラッグ、例えば、カペシタビン［Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）］）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン、および６−アザウラシルが含まれる。
【０１１５】
本開示の方法で利用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱癌治療のみに使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシンが含まれる。
【０１１６】
本開示の方法で利用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
【０１１７】
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、および半合成ビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニンが含まれる。
【０１１８】
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で利用されるタキサンの誘導体には、例えば、ミセル製剤におけるタキソールのようなタキサンの再製剤化が含まれ、誘導体には、タキサンである出発物質を修飾するために合成化学が利用される化学誘導体も含まれる。
【０１１９】
本開示の方法で利用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン、およびインジミテカンが含まれる。ＩＩ型阻害剤には、ゲニステインおよびＩＣＲＦ１９３が含まれ、ＩＣＲＦ１９３の構造は次のとおりである。
【化１０】
2021535213.tif 000011
【０１２０】
ＩＩ型の毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
【０１２１】
一実施形態では、利用される化学療法剤の組み合わせは、例えば、プラチンおよび５−ＦＵまたはそのプロドラッグ、例えば、シスプラチンまたはオキサプラチンとカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばＦＯＬＦＯＸである。
【０１２２】
一実施形態では、化学療法は、化学療法剤の組み合わせ、特に、細胞毒性化学療法剤を含む。
【０１２３】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、シスプラチンなどのプラチン、およびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
【０１２４】
一実施形態では、カペシタビンとオキサリプラチン（Ｘｅｌｏｘ）の化学療法の組み合わせ。
【０１２５】
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチンと組み合わせた、フォリン酸と５−ＦＵの組み合わせである。
【０１２６】
一実施形態では、化学療法は、任意選択でオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）と組み合わせた、フォリン酸、５−ＦＵおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）の組み合わせである。レジメンは、以下から構成される：イリノテカン（９０分にわたって１８０ｍｇ／ｍ２のＩＶ）、同時に、フォリン酸（１２０分にわたって４００ｍｇ／ｍ２［または２×２５０ｍｇ／ｍ２］のＩＶ）；続いて、フルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ２ＩＶボーラス）、次いで、フルオロウラシル（４６時間にわたって２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２の静脈内注入）。通常、このサイクルは２週間ごとに繰り返される。上記の投与量は、サイクルごとに変動し得る。
【０１２７】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、微小管阻害剤、例えば、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７５１）、タキソール由来化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、もしくはドセタキセルまたはそれらの組み合わせを利用する。
【０１２８】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、カペシタビン（ゼローダ）、リン酸フルダラビン、フルダラビン（フルダラ）、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、ゲムシタビン塩酸塩、およびクラドリビンなどの代謝拮抗薬を含む。
【０１２９】
一実施形態では、抗癌療法の組み合わせはｍＴｏｒ阻害剤を利用する。ｍＴｏｒ阻害剤の例には、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、パパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ＡＺＤ８０５５、およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）が含まれる。
【０１３０】
一実施形態では、抗癌療法の組み合わせはＭＥＫ阻害剤を利用する。ＭＥＫ阻害剤の例には、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＢＩＸ  ０２１８９またはＢＩＸ  ０２１８８が含まれる。
【０１３１】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、ＡＫＴ阻害剤を利用する。ＡＫＴ阻害剤の例には、ＭＫ−２２０６およびＡＴ７８６７が含まれる。
【０１３２】
一実施形態では、抗癌療法は、オーロラキナーゼ阻害剤を利用する。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラＡ阻害剤Ｉ、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（バラセルチブ）、ＳＮＳ−３１４メシレート、ＰＨＡ−６８０６３２、ＺＭ−４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２およびヘスペラジンが含まれる。
【０１３３】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、例えば、ＷＯ２０１０／０３８０８６に開示されているｐ３８阻害剤、例えば、Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを利用する。
【０１３４】
一実施形態では、この組み合わせは、Ｂｃｌ−２阻害剤を利用する。Ｂｃｌ−２阻害剤の例には、オバトクラックスメシル酸塩、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、およびＴＷ−３７が含まれる。
【０１３５】
一実施形態では、化学療法の組み合わせは、ガンシクロビルを含み、免疫応答および／または腫瘍血管形成の制御を支援してもよい。
【０１３６】
一実施形態では、抗癌療法はＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【０１３７】
一実施形態では、抗癌療法は、ＤＨＯＤＨ酵素の活性の特異的阻害を伴う癌代謝の阻害剤を含む。
【０１３８】
一実施形態では、本明細書の方法で利用される１つ以上の療法はメトロノーム療法、すなわち低用量の抗癌薬による連続的または頻繁な治療であり、他の治療法と同時に行われることが多い。
【０１３９】
一実施形態では、例えば、２、３、４、５、６、７、８回などの複数サイクルの治療（化学療法など）の使用が提供される。
【０１４０】
本明細書の文脈における「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味することが意図される。技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
【０１４１】
本明細書では、特定の特徴／要素を含む実施形態が説明される。本開示はまた、該特徴／要素からなるまたは本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
【０１４２】
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
本明細書に具体的かつ明示的に列挙された任意の実施形態は、単独で、または１つ以上のさらなる実施形態と組み合わせて、「権利放棄」に基づいて形成し得る。
【０１４４】
本出願は、２０１８年８月２４日に提出され、参照により本明細書に組み込まれるＳＧ１０２０１８０７２４４Ｘからの優先権を主張する。本出願は、修正を行うための基礎として使用できる。
【０１４５】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１４６】
一般的な方法Ａ（トリプタミン）
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、トリプタミン（１．１当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２当量）を入れ、１００°Ｃで３時間加熱した（ＵＰＬＣ分析によってモニターされた反応）。冷却すると、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸塩溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。必要に応じて、クロマトグラフィーまたは粉砕によって精製を実施した。
【０１４７】
一般的な方法Ｂ（鈴木）
好適な丸底フラスコまたは反応バイアルに、ハロゲン化アリール（１当量）、アリールボロン酸（１．５〜２．０当量）、炭酸カリウム（１．５〜２．０当量）、ジオキサン／水（［５：１］約６０容積）を入れた。ヘッドスペースを窒素ガスでフラッシュした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２〜０．３当量）を添加した。反応混合物を、ＵＰＬＣ分析によって決定されるように完了するまで、１００℃で２〜２４時間窒素下で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ中のスラリーとしてシリカカラムに適用するか、または、セライトに事前に吸収させ、ドライロードユニットにロードさせ、シリカカートリッジと直列に配置した。ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで所望の生成物を溶出した。酢酸エチル中のメタノールのより極性の高い溶離液（０〜１０％）が必要になる場合がある。ＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％）中の７Ｍアンモニアで溶出するシリカでのさらなるクロマトグラフィーが必要になる場合がある。ジエチルエーテルで粉砕し、続いて濾過すると、所望の生成物が得られた。
【０１４８】
一般的な方法Ｃ（ＴＦＡ  脱ＢＯＣ）
ＴＦＡ（０．２〜０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３〜１０ｍＬ）中のＢＯＣ化合物（２０〜２００ｍｇ）の溶液に添加した。ＵＰＬＣで判断して完了したら、反応混合物をＳＣＸ樹脂カートリッジ（０．５ｇまたは１．０ｇ）にロードした。カートリッジをメタノール（１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、エーテルで粉砕し、濾過により回収した。１０ｍｂａｒ未満のデシケーターで乾燥した。
【０１４９】
実施例１  １−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ）］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オンの調製
【化１１】
2021535213.tif 000012
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）カルボキシレート（５．２ｇ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。完了後（反応をＴＬＣでモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、得られた固体を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで連続的に粉砕し、乾燥させて、所望の生成物をベージュ色の固体（３．５ｇ、８５％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  ０．７９分、ｍ／ｚ  ２０４／２０６／２０８［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．００（ｔ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ、２Ｈ）  ３．４３（ｔ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ）  ４．３５（ｓ、２Ｈ）  １０．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）
【０１５０】
ステップ２  （２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン
トリエチルアミン（６０μＬ、２当量）をＤＣＭ（５００μＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、無水酢酸（３０μＬ、１．５当量）を添加した。混合物は曇った。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、単離された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を固体として粗雑なもの（４６ｍｇ、９０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．７５分、ｍ／ｚ  ２４６／２４８／２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．１５−２．２１（ｍ、３Ｈ）２．８０−２．８６（ｍ、１Ｈ）２．８７−２．９４（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）４．６２−４．６９（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．８３（ｍ、１Ｈ）（回転異性体の存在によりすべてのピークが重複）
【０１５１】
ステップ３  １−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン
一般的な方法Ａに従って、１−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン（４６ｍｇ）を使用して調製し、オレンジ色の固体としての粗生成物として所望の生成物（６９ｍｇ、１００％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９２分、ｍ／ｚ  ３７０／３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋メタノール−ｄ４のドロップ）  δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．６０（Ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（Ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（Ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０８（ｍ、３Ｈ）
【０１５２】
ステップ４  １−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン
一般的な方法Ｂに従って、１−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン（８４ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（４５ｍｇ、４６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４０分、ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５３】
実施例２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）の調製
【化１２】
2021535213.tif 000013
ステップ１  ２，４−ジクロロ−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
トリエチルアミン（６０μＬ、２当量）をＤＣＭ（５００μＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（５０ｍｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、メチルスルホニルクロリド（２５μＬ、１．５当量）を添加した。混合物は曇った。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た（５７ｍｇ、９８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８３分、ｍ／ｚ  ２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．３６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）
【０１５４】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５７ｍｇ）を使用して調製し、オレンジ色の固体としての粗生成物として所望の生成物（７８ｍｇ、９５％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９７分、ｍ／ｚ  ４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄの＋メタノール−ｄ４のドロップ）  δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．６３（Ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（Ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（Ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１５５】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｂに従って、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７８ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（５８ｍｇ、６２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．５８分、ｍ／ｚ  ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．５９プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．５８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５６】
実施例３  ５−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリルの調製
【化１３】
2021535213.tif 000014
ステップ１  ２−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル
トリエチルアミン（１．４ｍＬ、２．５当量）をＤＣＭ（５００μＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．９９ｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（３１５μＬ、１．５当量）を添加した。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粘着性の油を得た。ＤＣＭ中０〜５％のメタノールの勾配で溶出するシリカでの精製により、所望の不純な生成物を泡として得た（５４０ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８６分、ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  この段階では１Ｈ  ＮＭＲを実行しなかった。
【０１５７】
ステップ２  ２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル
一般的な方法Ａに従って、２−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ）を使用して調製した。ＤＣＭ中のメタノール０〜５％の勾配で溶出するシリカ（Ｔｅｌｏｓ  ２０ｇカラムカートリッジ）での精製により、所望の生成物を淡黄色の固体（２４９ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９８分、ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄの＋メタノール−ｄ４のドロップ）  δ  ｐｐｍ  ８．０４−８．２１（Ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．７０（Ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（Ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
ステップ３  ５−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル
一般的な方法Ｂに従って、２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ）および５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（７０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物をベージュ色の固体（５７ｍｇ、４０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４７分、ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７０−１０．９５（ｍ、１Ｈ）、９．２０−９．３９（ｍ、１Ｈ）、８．６１−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
実施例４  ２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリルの調製
【化１４】
2021535213.tif 000015
ステップ３  ２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル
一般的な方法Ｂに従って、２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）アセトニトリル（１２０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（７０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１０ｍｇ、７％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．５５分、ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９０−８．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．３０（ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０１６０】
実施例５  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１５】
2021535213.tif 000016
ステップ１  ２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
トリエチルアミン（１ｍＬ、２当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（０．９ｇ、１当量）の懸濁液に添加した。周囲温度で１０〜１５分間撹拌した後、酢酸（６３０μＬ、３当量）を添加し、続いてアセトン（５４０μＬ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、１．６当量）を添加する前に、撹拌を１０分間続けた。１日後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得た。ヘキサン中で酢酸エチル０〜５０％の勾配で溶出するシリカ（Ｔｅｌｏｓ  ４０ｇカートリッジ）での精製により、所望の生成物を黄色の油（５３６ｍｇ、５４％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．０１分、ｍ／ｚ  ２４６／２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３．７３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．０８−１．１６（ｍ、６Ｈ）。
【０１６１】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を使用して調製した。ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ（Ｔｅｌｏｓ  ４ｇカートリッジ）での精製により、所望の生成物をベージュ色の泡（１６０ｍｇ、９０％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．７２分、ｍ／ｚ  ３７０／３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄの＋メタノール−ｄ４のドロップ）  δ  ｐｐｍ  ７．９８−８．１０（Ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６８（Ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（Ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．１２（ｍ、６Ｈ）
【０１６２】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｂに従って、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（５０ｍｇ、６６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．０７分、ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７９プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６３】
実施例６  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１６】
2021535213.tif 000017
ステップ１  ２，４−ジクロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、２当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１．０ｇ、１当量）の懸濁液に添加した。周囲温度で１０〜１５分間撹拌した後、酢酸（７２０μＬ、３当量）を添加し、続いてホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中、３７重量％）（７２０μＬ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４１ｇ、１．６当量）を添加する前に、撹拌を１０分間続けた。３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油（１．０８ｇ）を得た。ヘキサン中の酢酸エチル５〜１００％の勾配で溶出するシリカ（Ｔｅｌｏｓ  ４０ｇカートリッジ）での精製により、所望の生成物を黄色の油（６７７ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  ０．８３分、ｍ／ｚ  ２１８／２２０／２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ３．６０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、３Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を使用して調製した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ５〜１０％の勾配で溶出するシリカ（Ｔｅｌｏｓ  ４ｇカートリッジ）での精製により、所望の生成物をベージュ色の泡（１７５ｍｇ、７４％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．７１分、ｍ／ｚ  ３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄの＋メタノール−ｄ４のドロップ）  δ  ｐｐｍ  ７．６１−７．６８（Ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（Ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（Ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｂに従って、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（７０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物をバフ固体（５０ｍｇ、６０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．０４分、ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７６プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
実施例７  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１７】
2021535213.tif 000018
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４１０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を固体（６３０ｍｇ、＞１００％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ  ４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９７−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ、９Ｈ）。
【０１６７】
ステップ２  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ）およびピリジン−３−ボロン酸（８０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（７０ｍｇ、３０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ、９Ｈ）。最良の解釈
【０１６８】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌをＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ）の溶液に添加した。一過性の固体が形成され、反応混合物の色が暗くなった。１８時間後、ＤＣＭを蒸発させ、ＩＰＡ残留物をメタノール／水［１：１］（２ｍＬ）で希釈した。混合物を０．５ｇＳＣＸカートリッジにロードし、メタノール／水［１：１］（１０ｍＬ）、次にメタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、次にＤＣＭ中のメタノール中の７Ｍアンモニア（１〜１０％）の勾配で溶出するシリカで精製し、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ、５４％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  ０．９５分、ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１６９】
実施例８  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１８】
2021535213.tif 000019
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（４７０ｍｇ）を使用して調製し、ＤＣＭで粉砕して精製し、所望の生成物をベージュ色の固体（３７０ｍｇ、５５％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２２分、ｍ／ｚ  ４２８．２／４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、９Ｈ）。
【０１７０】
ステップ２  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（９０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（８５ｍｇ、４６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  ２．１６分、ｍ／ｚ  ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．５４（ｍ、９Ｈ）。
【０１７１】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌをメタノール（５ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物の色が暗くなった。１８時間後、反応混合物を蒸発させた。緩いＳＣＸ樹脂（１ｇ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を添加した。スピンして約１０分間混合し、フリットチューブにロードして水気を切った。そのように形成されたＳＣＸカートリッジを、メタノール／水［１：１］（１０ｍＬ）、次にメタノール（２×１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、次にジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、所望の生成物を褐色の固体（３５ｍｇ、５４％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７５プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９１−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９０−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７２】
実施例９  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化１９】
2021535213.tif 000020
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ）およびピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１１０ｍｇ、４６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．１５分、ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３６−９．５３（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、９Ｈ）。
【０１７３】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＩＰＡ（３ｍＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌをメタノール（１ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物の色が暗くなった。１８時間後、反応混合物を蒸発させた。緩いＳＣＸ樹脂（１ｇ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加した。スピンして約１０分間混合し、フリットチューブにロードして水気を切った。そのように形成されたＳＣＸカートリッジを、メタノール／水［１：１］（１０ｍＬ）、次にメタノール（２×１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、次にジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、所望の生成物を白色の固体（４１ｍｇ、５２％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４６分、ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８６（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．０９（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７４】
実施例１０  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２０】
2021535213.tif 000021
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６３０ｍｇ）を使用して調製し、蒸発、水で粉砕を行い、濾過により回収し、デシケーターで乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（９００ｍｇ、定量的）として得た。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ（抗酸性４分ｐｏｓ）：ｒｔ  ２．２６分、ｍ／ｚ  ４１４．２／４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０５−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１３０ｍｇ）およびピリジン−３−ボロン酸（９０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１００ｍｇ、６８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．０８分、ｍ／ｚ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄｔ、Ｊ＝７．９、３．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝１９．２、１２．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ、９Ｈ）。
【０１７６】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＩＰＡ（５ｍＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌをメタノール（３ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物の色は暗くなったが、それでも不均一であった。溶解性を助けるためにＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応混合物を蒸発させ、メタノール／水［１：１］中のＳＣＸ樹脂カートリッジ（１ｇ）にロードした。ＳＣＸカートリッジをメタノール／水［１：１］（１０ｍＬ）、次にメタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、次にジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ、５５％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．４０分、ｍ／ｚ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７７】
実施例１１  ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【化２１】
2021535213.tif 000022
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリム−イジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
油中の６０％水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．６当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）中のトリプトフォール（２１０ｍｇ、１．１当量）の溶液に添加し、ガスの発生を観察した。１０分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（３６０ｍｇ）の溶液を添加した。周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させてスラリーを得た。ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（１０ｇカートリッジ）を使用して精製し、所望の生成物をトリプトフォールとの１：３混合物中のオレンジガム（１４０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．３３分、ｍ／ｚ  ４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート：トリプトフォール［１：３］（１４０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（２０ｍｇ、２６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．３８分、ｍ／ｚ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ−１２５．５４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７９】
ステップ３  ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１６ｍｇ、１００％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．３５分、ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．３４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。１Ｈ交換可能は見られない。
【０１８０】
実施例１２  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミドの調製
【化２２】
2021535213.tif 000023
ステップ１  ２，４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミド
トリエチルアミン（１１５μＬ、２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、ジメチルスルファモイルクロリド（７０μＬ、１．５当量）を添加した。混合物は曇った。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を固体（１３０ｍｇ、１００％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９３分、ｍ／ｚ  ３１１／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０１８１】
ステップ２  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミド
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミド（１３０ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離液ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５〜３０〜５０％）を使用して精製後、所望の生成物を白色の固体（１０７ｍｇ、５９％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．０３分、ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０４−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、２Ｈ）
【０１８２】
ステップ３  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミド
一般的な方法Ｂに従って、４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−スルホンアミド（１０５ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（６６ｍｇ、６２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．７１分、ｍ／ｚ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６３プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）
【０１８３】
実施例１３  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミドの調製
【化２３】
2021535213.tif 000024
ステップ１  ２，４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
トリエチルアミン（１１５μＬ、２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（８０μＬ、１．５当量）を添加した。混合物は曇った。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を淡いオレンジ色の油（１１５ｍｇ、１００％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８４分、ｍ／ｚ  ２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、８Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド（１１４ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム４ｇ、溶離液ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５０〜１００％）を使用して精製後、所望の生成物を泡（１３７ｍｇ、８３％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９７分、ｍ／ｚ  ３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９９−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．１９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０１８５】
ステップ３  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
一般的な方法Ｂに従って、４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド（１３５ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ、２０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４４分、ｍ／ｚ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７１プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ１０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）ＤＭＳＯ下で２Ｈ。
【０１８６】
実施例１４  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミドの調製
【化２４】
2021535213.tif 000025
ステップ１  ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
トリエチルアミン（１２０μＬ、２当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１００ｍｇ、１当量）の懸濁液に添加した。数分間撹拌した後、Ｎ−メチルカルバモイルクロリド（４０ｍｇ、１．５当量）を添加した。混合物は曇った。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色の泡（９８ｍｇ、９１％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．７５分、ｍ／ｚ  ２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．６９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、５Ｈ）。
【０１８７】
ステップ２  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
一般的な方法Ａに従って、２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド（９８ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離液ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ０〜５〜２０％）を使用して精製後、続いてＤＣＭで粉砕後、所望の生成物を固体（７４ｍｇ、５１％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９１分、ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７４−１０．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
ステップ３  ４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド
一般的な方法Ｂに従って、４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−Ｎ−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキサミド（７０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物をオフホワイトの固体（４８ｍｇ、６２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４４分、ｍ／ｚ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１５（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの調製
【化２５】
2021535213.tif 000026
ステップ１  （２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０５ｍｇ、１当量）、ＣＤＩ（２００ｍｇ、１．５当量）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、周囲温度で１時間撹拌した。次に、２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、１当量）およびトリエチルアミン（１７５μＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。完了後（ＵＰＬＣ分析によって反応をモニター）、ＤＣＭを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離液ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ０〜５％）を使用して精製後、所望の生成物を白色の固体（２０８ｍｇ、粗生成物として使用）として得た。同じ質量のＵＰＬＣで２つのピークが見られた
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８４および０．８８分、ｍ／ｚ  ３１２／３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ
【０１９０】
ステップ２  （４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
一般的な方法Ａに従って、（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（２００ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離液ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ０〜５％）を使用して精製後、所望の生成物を黄色の泡（１５０ｍｇ、粗生成物として使用）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９６分、ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−４．０５（ｍ、７Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．３７（ｍ、２Ｈ）。２Ｈ交換可能は見られない
【０１９１】
ステップ３  （４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−  ７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
一般的な方法Ｂに従って、（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（１５０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（９０ｍｇ）を使用して調製した。それを単離し、そして完全な変換を達成するために３回戻し、所望の生成物を白色の固体として得た（６ｍｇ、４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．６９分、ｍ／ｚ  ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８４（ｓ、１Ｈ）、９．２３−９．４０（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７１−４．０１（ｍ、７Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
【０１９２】
実施例１６  １−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−アミノエタン−１−オンの調製
【化２６】
2021535213.tif 000027
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
Ｒｅａｃｔｉバイアルに、２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−Ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、１当量）、ＢｏｃＧｌｙＯＨ（１４６ｍｇ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１２０μＬ、１．１当量）、およびＤＣＭ（４ｍＬ）を入れた。この懸濁液にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（５００μＬ、２当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を４０℃で加熱した。完了後（ＵＰＬＣ分析により反応をモニター）、ＥｔＯＡｃを添加し、続いて水を添加した。次に、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を黄色の泡（４１５ｍｇ、９２％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．０３分、ｍ／ｚ  ３０５／３０７（−ｔＢｕ）、２６１（−Ｂｏｃ）［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ５．３４−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．８８−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４８（ｍ、９Ｈ）
【０１９３】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（４１５ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム２０ｇ、溶離液ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ０〜５％）を使用して精製後、所望の生成物を黄色の泡（２４６ｍｇ）として得た。生成物および対応する位置異性体（２０％）を含む別のバッチ（２３６）も単離された。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．１０分、ｍ／ｚ  ４８５／４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１１−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１９４】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（２４０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１４０ｍｇ）を使用して調製した。所望の生成物を黄褐色の固体（１７０ｍｇ、６２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．８３分、ｍ／ｚ  ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７８−１０．８７（ｍ、１Ｈ）、９．３０−９．３５（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
【０１９５】
ステップ４  １−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−アミノエタン−１−オン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（１６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（５８ｍｇ、５０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．２５分、ｍ／ｚ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７５−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、９．２８−９．３８（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．９４（ｍ、２Ｈ）。１Ｈ交換可能は見られない。
【０１９６】
実施例１７  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４、５−ｄ］アゼピン−４−アミン（実施例１７ａ）およびＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７、８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン（実施例１７ｂ）の両方の調製
【化２７】
2021535213.tif 000028
ステップ１  ベンジル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ベンジル２，４−ジクロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（２７０ｍｇ）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム１０ｇ、溶離液ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０〜５０〜７０％）を使用して精製後、所望の生成物および対応する位置異性体を白色の固体（２２７ｍｇ、粗生成物として使用）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．１２（７８％）および１．１９（２１％）分、ｍ／ｚ  ４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７２−１０．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．６９（ｍ、６Ｈ）、２．８５−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．７３（ｍ、２Ｈ）
【０１９７】
ステップ２  ベンジル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４、５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ベンジル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（２２７ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を乾燥フィルム（８０ｍｇ、３０％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．１２分、ｍ／ｚ  ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ：９．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．１４−９．００（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４７（ｍ、７Ｈ）、７．００−７．２６（ｍ、３Ｈ）、５．０６−５．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ、２Ｈ）
【０１９８】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４、５−ｄ］アゼピン−４−アミンおよびＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン
エタノール（２ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）のスラリーを、窒素下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中のベンジル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシレート（６０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を１気圧で２４時間水素化した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を最小容量まで蒸発させ、重力下でＳＣＸカートリッジ（０．５ｇ）に直接ロードした。カートリッジをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した後、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で溶出した。溶出画分を蒸発させた。ＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％）中の７Ｍアンモニアの勾配で溶出するシリカ（４ｇカートリッジ）での精製により、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン（８ｍｇ、１８％）、およびＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン（１８ｍｇ、４０％）を得た。
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン（実施例１７ａ）のデータ
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．２０分、ｍ／ｚ  ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．８０プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、４Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４、５−ｄ］アゼピン−４−アミン（実施例１７ｂ）のデータ
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．２５分、ｍ／ｚ  ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７８プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ−１２７．８２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ：９．４６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−３．４７（ｍ、１２Ｈ）、１．２３−１．５１（ｍ、３Ｈ）。
【０１９９】
実施例１８  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８ａ）、およびＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８ｂ）の調製。
【化２８】
2021535213.tif 000029
ステップ１：メチル４−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエート
ジクロロエタン中のメチル２−アミノ−２−メチルプロパノエートの溶液（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（１．６当量、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．５当量、８．１ｍｍｏｌ）およびメチル４−オキソブタノエート（０．９当量、２．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で３０分間クエンチし、次に水溶液をＤＣＭで２回抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエート（０．４６６ｇ、７４％）を黄色がかった油として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  ０．８４分、ｍ／ｚ  ２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）
【０２００】
ステップ２：メチル４−（ベンジル（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエート
アセトン中の４−（（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエートメチル（４６６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で撹拌、脱ガスし、次に炭酸カリウム（１．２当量、２．６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．５当量、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（ベンジル（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエートを黄色がかった油（０．５９ｇ、８９％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．２６分、ｍ／ｚ  ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）
【０２０１】
ステップ３：メチル１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート
ＴＨＦ中のメチル４−（ベンジル（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエート（５９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０当量、３．８４ｍｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で３０分間クエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（０．４ｇ、７６％）を油として得た（ＵＰＬＣＭＳによる８５％純度）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．４１分、ｍ／ｚ  ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．２５−７．３７（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）
【０２０２】
ステップ４：７−ベンジル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
エタノール中のメチル１−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量、３．６４ｍｍｏｌ）および尿素（２．５当量、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、４８％）を油として得た（ＵＰＬＣＭＳによる純度８０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  ０．９５分、ｍ／ｚ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲは報告されなかった。
【０２０３】
ステップ５：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（３０容積、３．６５ｍＬ）中の７−ベンジル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を触媒量のＤＭＦの存在下で１８時間、Ｎ２下、８５℃で撹拌した。水のゆっくりとした添加により反応混合物をクエンチし、そして１５分間撹拌した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次に有機溶液をＮａＨＣＯ３溶液で２回、そして飽和食塩水で１回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−Ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２０％）を黄色の油として得た（ＵＰＬＣＭＳによる純度８７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．４６分、ｍ／ｚ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
ステップ６：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（一般的な方法Ａ）
一般的な方法Ａに従って、７−ベンジル−２，４−ジクロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ）を使用して調製し、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８ｍｇ、７７％）を褐色のガムとして得た（ＵＰＬＣＭＳによる純度６７％、トリプタミン２６％がまだ存在）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．４３分、ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．９２−７．０９（ｍ、５Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）
【０２０５】
ステップ７：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８ａ）
一般的な方法Ｂに従って、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８ｍｇ）を使用して調製し、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４８ｍｇ、７７％）を泡として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．３９分、ｍ／ｚ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７８プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）
【０２０６】
ステップ８：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１８ｂ）
エタノール（２ｍＬ）中の炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）のスラリーを、窒素下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ベンジル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を１気圧で２４時間水素化した。触媒をセライトプラグを通して濾別し、さらにエタノールで洗い流した。濾液を蒸発乾固させた。ＤＣＭ中のメタノール（０〜５％）中の７Ｍアンモニアの勾配で溶出するシリカ（４ｇカートリッジ）での精製により、生成物を無色のガラス（８ｍｇ、４４％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．４３分、ｍ／ｚ  ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．８４プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８３（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２０７】
実施例１９  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化２９】
2021535213.tif 000030
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ）および２−（１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル０）−エチルアミン（１６０ｍｇ、１当量）を使用して調製し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓカラム２０ｇ、溶離液ＤＣＭ−ＭｅｏＨ  ０〜５％）を使用して精製後、所望の生成物および対応する位置異性体（８％）を黄色の固体（２２６ｍｇ、５３％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８６分、ｍ／ｚ  ４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ、９Ｈ）（２Ｈ交換可能は見られない）。
【０２０８】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１４０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１３０ｍｇ、５０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９０分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６９プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２３−１２．３１（ｍ、１Ｈ）、９．２９−９．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ、９Ｈ）
【０２０９】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物（７０ｍｇ、７３％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．２２分、ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．８１プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１７−１２．３５（ｍ、１Ｈ）、９．２８−９．３７（ｍ、１Ｈ）、８．６１−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０２１０】
実施例２０  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３０】
2021535213.tif 000031
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）および５−メチルピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（６０ｍｇ、３０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．６６分、ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８０−１０．８８（ｍ、１Ｈ）、９．２４−９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
【０２１１】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物（２２ｍｇ、５０％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．５５分、ｍ／ｚ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７８−１０．８９（ｍ、１Ｈ）、９．２２−９．３１（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．８９−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．４３（ｍ、５Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２１２】
実施例２１  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３１】
2021535213.tif 000032
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２３０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（９０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１３０ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．２９分、ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．９６プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．４１−９．４７（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
【０２１３】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＩＰＡ（２ｍＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌをＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物の色が暗くなった。７時間後、反応混合物を蒸発させた。緩いＳＣＸ樹脂（０．５ｇ）を添加し、続いて水／メタノール／アセトニトリルを添加した。スピンして約１０分間混合し、フリットチューブにロードして水気を切る。そのように形成されたＳＣＸカートリッジをメタノール（１０ｍＬ）で洗い流した。生成物を遊離塩基として溶出し、メタノール中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ）、次にメタノール中のＤＣＭ：７Ｍアンモニアで溶出した。遊離塩基物質を蒸発させ、次にジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、所望の生成物を白色の固体（５５ｍｇ、５３％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９４−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ、２Ｈ）
【０２１４】
実施例２２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３２】
2021535213.tif 000033
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）および５−クロロピリジン−３−ボロン酸（１１０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物として（９０ｍｇ、４０％）得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  ２．２７分、ｍ／ｚ  ５０５．２／５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７９−１０．８９（ｍ、１Ｈ）、９．３４−９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．６９−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
【０２１５】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（８５ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物（４５ｍｇ、６５％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．７３分、ｍ／ｚ  ４０５．２／４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７９−１０．８８（ｍ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）
【０２１６】
実施例２３  ５−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリルの調製
【化３３】
2021535213.tif 000034
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−シアノピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）および５−シアノピリジン−３−ボロン酸（１０５ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１００ｍｇ、５０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  ２．１２分、ｍ／ｚ  ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７６−１０．８５（ｍ、１Ｈ）、９．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
【０２１７】
ステップ２  ５−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ニコチノニトリル
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−シアノピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物（３３ｍｇ、４５％）を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．５７分、ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７９−１０．８５（ｍ、１Ｈ）、９．６１−９．６７（ｍ、１Ｈ）、９．０６−９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．９６−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ、２Ｈ）
【０２１８】
実施例２４  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３４】
2021535213.tif 000035
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５２０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（４００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（５５０ｍｇ、９０％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  ２．００分、ｍ／ｚ  ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．１８−１２７．５６（１Ｆ、ｄ）プロトンデカップリング（回転異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄｔ、Ｊ＝８．４、３．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、９Ｈ）。（回転異性体）
【０２１９】
ステップ２  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５４０ｍｇ）の溶液に添加した。ＵＰＬＣによって判断されるように完了したら、反応混合物を蒸発させ、次に１０％アンモニア水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離して蒸発させた。遊離塩基物質を蒸発させ、次にジエチルエーテル、次にＤＣＭで連続的に粉砕し、濾過して、所望の生成物を白色の固体（２７０ｍｇ、６２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．０２分、ｍ／ｚ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．７２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、２Ｈ）。１Ｈ交換可能は見られない。
【０２２０】
実施例２５  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
2021535213.tif 000036
ステップ１  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−（メチルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタンスルホニルクロリド（５０μＬ）を、トリエチルアミン（３００μＬ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ）の懸濁液に添加した。２時間後、３３％アンモニア水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中のメタノール（０〜２％）の勾配で溶出するシリカカートリッジ上で精製した。生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１０〜８０％）の勾配で溶出するシリカカートリッジでさらに精製した。エーテルで粉砕し、濾過して、所望の生成物を白色の固体（５０ｍｇ、４５％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、４分）：ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．４５プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ、５Ｈ）。
【０２２１】
実施例２６  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６】
2021535213.tif 000037
ステップ１  ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（４１０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を固体（６３０ｍｇ、＞１００％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ  ４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９７−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ、９Ｈ）。
【０２２２】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）および５−メチルピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物をクリームフォーム（１００ｍｇ、４９％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．０４分、ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．３５−９．３９（ｍ、１Ｈ）、８．８１−８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）（２Ｈ交換可能は見られない）。
【０２２３】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（２６ｍｇ、５６％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．５３分、ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７８−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、９．２３−９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）（１Ｈ交換可能は見らされない）。
【０２２４】
実施例２７  Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３７】
2021535213.tif 000038
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）および５−クロロピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を残留物（１３０ｍｇ、５３％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ  ５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．４４−９．４６（ｍ、１Ｈ）、８．６１−８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６２−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．１１−６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．５０（ｍ、９Ｈ）
【０２２５】
ステップ２  テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（５０ｍｇ、４８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．７３分、ｍ／ｚ  ４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７７−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、９．３４−９．４２（ｍ、１Ｈ）、８．６８−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ、２Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２２６】
実施例２８  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３８】
2021535213.tif 000039
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ）および２−（１Ｈ−２−ベンゾイミダゾリル０）−エチルアミン（１０５ｍｇ、１当量）を使用して調製し、濾過し、ＤＣＭで濯いだ後、所望の生成物を白色の固体（１０５ｍｇ、３７％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．８５分、ｍ／ｚ  ４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２２７】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（７０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物（６０ｍｇ、７５％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  ０．９０分、ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．６９プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２１−１２．３１（ｍ、１Ｈ）、９．３１−９．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）
【０２２８】
ステップ３  Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５５ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、５８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．２２分、ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２７．８２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１７−１２．３６（ｍ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．８８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ、２Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２２９】
実施例２９  Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化３９】
2021535213.tif 000040
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）および２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、１当量）を使用して調製した。ＤＣＭで粉砕して精製することにより、所望の生成物を白色の固体（１１０ｍｇ、３０％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２３分、ｍ／ｚ  ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．４２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８４−１０．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
【０２３０】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１０５ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６５ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を固体（５５ｍｇ、７４％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２６分、ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．４９／−１２７．６８プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８６−１０．９３（ｍ、１Ｈ）、９．２６−９．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
【０２３１】
ステップ３  １Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（５５ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を褐色の固体（１４ｍｇ、３２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６５分、ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．４８、−１２７．８０プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８３−１０．９５（ｍ、１Ｈ）、９．２４−９．３３（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）（１Ｈ交換可能は見られない）。
【０２３２】
実施例３０  Ｎ−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４０】
2021535213.tif 000041
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）および２−（５−フルオロ−１Ｈ）−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、１当量）を使用して調製した。ＤＣＭでの粉砕による精製により、所望の生成物を白色の固体（１５７ｍｇ、４３％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２２分、ｍ／ｚ  ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．７０プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８８−１０．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）
【０２３３】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１２０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１００ｍｇ、５９％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．２９分、ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．６６／−１２７．６２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８９−１０．９６（ｍ、１Ｈ）、９．２５−９．３１（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．８４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）
【０２３４】
ステップ３  Ｎ−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（２３ｍｇ、２８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６３分、ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．６６／−１２７．７８プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）
【０２３５】
実施例３１  Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【化４１】
2021535213.tif 000042
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）および２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、１当量）を使用して調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓ  １２ｇ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％）を使用して精製して、所望の生成物をベージュ色の泡（３４６ｍｇ、９４％）（１０％の位置異性体を含む）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２２分、ｍ／ｚ  ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．４１プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８４−１０．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）
【０２３６】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１２０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１６０ｍｇ、８８％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．３０分、ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．４８、−１２７．６６プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８５−１０．９６（ｍ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０２３７】
ステップ３  Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１７ｍｇ、１４％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６３分、ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２２．５０／−１２７．８２プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．８８−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０２３８】
実施例３２  Ｎ−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４２】
2021535213.tif 000043
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）および２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、１当量）を使用して調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｔｅｌｏｓ  １２ｇ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％）を使用した精製により、所望の生成物をベージュ色の泡（３４８ｍｇ、９５％）（１０％の位置異性体を含む）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（酸性法、２分）：ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ  ４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．６７プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８８−１０．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、９Ｈ）
【０２３９】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
一般的な方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１２０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１５０ｍｇ、８２％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、２分）：ｒｔ  １．２９分、ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．６４、−１２７．６１プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．８９−１０．９７（ｍ、１Ｈ）、９．２６−９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．８３−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）
【０２４０】
ステップ３  Ｎ−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
一般的な方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を使用して調製し、所望の生成物を白色の固体（１１ｍｇ、９％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（塩基性法、４分）：ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ−１２５．６６／−１２７．７８プロトンデカップリング
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．８３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．８７−３．０８（ｍ、６Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、３Ｈ）
【０２４１】
例は、選択された生物学的アッセイで２回以上試験された。データは、ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０ＩＣ５０）値の算術平均として報告された。ここで、ＩＣ５０は、アゴニスト（ＫＹＮＡ）応答を５０％阻害する化合物の濃度として定義される。
【０２４２】
本発明の化合物のインビトロ活性は、以下のアッセイで評価された。
インビトロアッセイ１：Ｕ９３７細胞におけるＡｈＲ拮抗作用（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐ４５０−Ｇｌｏ（商標）アッセイ）
ＡｈＲ拮抗作用は、Ｕ９３７細胞（ヒト組織球性リンパ腫に由来する骨髄系細胞株）で評価された。リガンドは細胞質内のＡｈＲに結合し、ＡｈＲ−リガンド複合体は核に移行し、ＡｈＲ核トランスロケーター（Ａｒｎｔ）とヘテロ二量体を形成する。この複合体は、ＣＹＰ１Ａ１プロモーターの５’上流領域にある生体異物応答エレメント（ＸＲＥ）に結合し、ＣＹＰ１Ａ１の発現を増強する。続いて、ＣＹＰ１Ａ１活性は、ルシフェリン−ＣＥＥのルシフェリンへの変換を評価することによって決定される。ルシフェリンはルシフェラーゼと反応して光を生成する。生成される光の量は、シトクロムＰ４５０の活性に正比例する。
超培養無血清培地（Ｌｏｎｚａ）中のＵ９３７細胞を、丸底９６ウェル組織培養プレートにウェルあたり１００，０００細胞でプレーティングした。７つの濃度の試験化合物（最終［ＤＭＳＯ］１％）を添加し、３００μＭ  ＫＹＮＡを添加する前に１０分間インキュベートした。次に、プレートを３７℃、湿度８５％以上、ＣＯ２５％のインキュベーターに２４時間入れた。上澄みを吸引した後、ＣＹＰ１Ａ１基質であるルシフェリン−ＣＥＥ（［最終］８３μＭ）を添加し、３時間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、２０分後に発光を読み取った。
【０２４３】
インビトロアッセイ２：ＣＹＰ１Ａ１阻害アッセイ
試験化合物の直接的なＣＹＰ１Ａ１阻害活性も、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐ４５０−Ｇｌｏ（商標）アッセイシステムを使用して評価した。７つの濃度の試験化合物を１／２面積の白い９６ウェルプレートに添加した。Ｃｙｐｅｘ  ＣＹＰ１Ａ１バクトソーム（［最終］０．５ｐｍｏｌ）およびＣＹＰ１Ａ１基質ルシフェリン−ＣＥＥ（［最終］３０μＭ）を０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液で調製し、試験化合物と３７℃で５分間インキュベートした。次に、０．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨをプレートに添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。ルシフェリン検出試薬を添加して反応を停止し、２０分後に発光を読み取った。
【表１】
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【国際調査報告】
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