(57)【要約】式（Ｉ）：2021535904.tif 000090の化合物、その薬学的に許容され得る塩、その重水素化アナログ、その組成物、およびその化合物を用いて疾患を処置する方法が開示される。本開示の化合物は、炎症促進性サイトカインであるＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロンＩＦＮαおよびＩＦＮβ（これらはすべて、炎症および免疫応答のメディエーターである）の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。
2021535904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４４】
2021535904.tif 000084
（式中、
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
Ｒ２は、
ａ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ１−１０アルキル；
ｂ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキル；
ｃ）必要に応じてＺ１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｄ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ６−１０アリール；および
ｅ）必要に応じてＺ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；
から選択され；
Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
【請求項２】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項５】
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項６】
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項７】
「Ｈｅｔ」が、
【化４５】
2021535904.tif 000085
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項８】
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項９】
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１０】
Ｘ２が、−Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１１】
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１２】
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１３】
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１４】
Ｒ２が、必要に応じて１つまたはそれを超える−Ｆもしくは−ＯＨ、またはＦおよびＯＨの組み合わせで置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１５】
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１６】
Ｒ２が、必要に応じて−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）で置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１７】
Ｘ１が、Ｆである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１８】
Ｙが、ＣＮである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）の化合物
【化４６】
2021535904.tif 000086
（式中、
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、およびＣ３−１５シクロアルキルであり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
【請求項２０】
「Ｈｅｔ」が、
【化４７】
2021535904.tif 000087
から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２１】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１９または２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２２】
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２３】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２４】
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２５】
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２６】
「Ｈｅｔ」が、
【化４８】
2021535904.tif 000088
から選択される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２７】
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２８】
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２９】
Ｘ２が、フルオロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３０】
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３１】
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物。
【請求項３３】
炎症性状態の処置を必要とする患者において炎症性状態を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または請求項３２に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記炎症性状態が、ＩＢＤ、ＳＬＥ、乾癬、および関節リウマチから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
実施例１〜６９のいずれか１つにおいて示されるとおりの化合物。
【請求項３６】
「Ｈｅｔ」が、
【化４９】
2021535904.tif 000089
選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、キナーゼＩＲＡＫ４の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
インターロイキン−１レセプター関連キナーゼ−４（ＩＲＡＫ４）は、インターロイキン−１／Ｔｏｌｌ様レセプター（ＩＬ−１／ＴＬＲ）シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用するセリン−トレオニンキナーゼである。より詳細には、ＩＲＡＫ４は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、炎症性および線維性障害（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、痛風、ライム病、関節炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、ウイルス性心筋炎、急性および慢性組織傷害、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、ならびに慢性腎疾患および糖尿病性腎疾患を含む腎疾患）において役割を果たすと仮定されている。さらに、ＩＲＡＫ４は、ある特定のがんにおいて役割を果たし、またＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを含む胃腸感染症に関連する炎症において役割を果たすと仮定されている。ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲを介したシグナル伝達は、ＭｙＤ８８の活性化をもたらし、ＩＲＡＫ４およびＩＲＡＫ１をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成する。次いで、この複合体は、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質、およびリガーゼと相互作用し、最終的には、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパー−軽鎖−エンハンサー（ＮＦ−κＢ）、活性化タンパク質−１（ＡＰ１）、サイクリックＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、ならびにＩＲＦ５およびＩＲＦ７を含むインターフェロン制御因子（ＩＲＦ）が活性化され、炎症誘発性サイトカインおよびＩ型インターフェロンの産生が誘導される。
【０００３】
ゆえに、ＩＲＡＫ４の阻害剤は、炎症性および線維性障害（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、痛風、ライム病、関節炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを含む胃腸感染症に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性および慢性組織傷害、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに慢性腎疾患および糖尿病性腎疾患を含むアルコール性肝炎および腎疾患）（Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｂら、ＴＯＬＬ−ＬＩＫＥ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＣＨＲＯＮＩＣ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ  ＩＮ  ＲＨＥＵＭＡＴＩＣ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ：ＮＥＷ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＳ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４６｜ＪＵＮＥ  ２０１６  １２；３４４−３５７  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １２  Ｍａｙ  ２０１６）（Ｖａｌａｐｅｒｔｉ，Ａ．ら、ＩＮＮＡＴＥ  ＩＭＭＵＮＥ  ＩＮＴＥＲＬＥＵＫＩＮ−１ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＫＩＮＡＳＥ  ４  ＥＸＡＣＥＲＢＡＴＥＳ  ＶＩＲＡＬ  ＭＹＯＣＡＲＤＩＴＩＳ  ＢＹ  ＲＥＤＵＣＩＮＧ  ＣＣＲ５＋ＣＤ１１ｂ＋ＭＯＮＯＣＹＴＥ  ＭＩＧＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＩＭＰＡＩＲＩＮＧ  ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ  ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２８｜ＳＥＰＴＥＭＢＥＲ  ２０１３  １４；１５４２−１５５４）、ならびにＩ型インターフェロン症（例えば、エカルディ・グティエール症候群、家族性凍瘡状狼瘡、および大脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害）（Ｌｅｅ−Ｋｉｒｓｃｈら、ＴＹＰＥ  Ｉ  ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮＯＰＡＴＨＩＥＳ−ＡＮ  ＥＸＰＡＮＤＩＮＧ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＤＹＳＲＥＧＵＬＡＴＩＯＮ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（２０１５）３７：３４９−３５７）、（Ｌｅａｆ，Ｉ．Ａ．ら、ＰＥＲＩＣＹＴＥ  ＭＹＤ８８  ＡＮＤ  ＩＲＡＫ４  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＡＮＤ  ＦＩＢＲＯＴＩＣ  ＲＥＳＰＯＮＳＥＳ  ＴＯ  ＴＩＳＳＵＥ  ＩＮＪＵＲＹ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１２７｜ＪＡＮＵＡＲＹ  ２０１７  １；３２１−３３４）、（Ｓｅｋｉ，Ｅ．ら、ＴＬＲ４  ＥＮＨＡＮＣＥＳ  ＴＧＦ−β  ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ  ＡＮＤ  ＨＥＰＡＴＩＣ  ＦＩＢＲＯＳＩＳ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３｜ＮＯＶＥＭＢＥＲ  ２００７  １１；１３２４−１３３２）、（Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｉら、ＨＥＰＡＴＯＣＹＴＥ  ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＡＬ  ＤＮＡ  ＤＲＩＶＥＳ  ＮＯＮＡＬＣＨＯＬＩＣ  ＳＴＥＡＴＯＨＥＰＡＴＩＴＩＳ  ＢＹ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＬＲ９，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１２６｜ＭＡＲＣＨ  ２０１６  ３；８５９−８６４）の処置において有用であり得る。
【０００４】
さらに、リンパ腫を含むある特定のがんが、腫瘍細胞の生存を促進し得る構造的に活性なシグナル伝達カスケードをもたらす１つまたはそれを超える変異をＭＹＤ８８アダプタータンパク質に含むことがある（Ｋｅｌｌｙら、ｉｒａｋ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５  Ｖｏｌ．２１２  Ｎｏ．１３  ２１８９−２２０１）。
【０００５】
ゆえに、ＩＲＡＫ４の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。
【０００６】
ゆえに、ＩＲＡＫ４の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。
現在のところ、ＩＲＡＫ４を阻害する承認された医薬品は存在しない。ゆえに、医薬品として哺乳動物、特にヒトに投与するのに適した特性を有するＩＲＡＫ４阻害化合物を提供することが有用だろう。医薬化合物を選択するために考慮すべき事項は多岐にわたる。多くの場合、オンターゲット有効性、薬物動態、ｐＫａ、溶解性、安定性（例えば、代謝的安定性）、およびオフターゲット易罹病性を含む化合物特性がプロファイリングされる。
ＷＯ２０１６２１００３４、ＷＯ２０１６２１００３６、ＷＯ２０１５１５０９９５、ＷＯ２０１６１２７０２４およびＷＯ２０１６２１００３７には、ＩＲＡＫ４阻害剤として有用であると言われる化合物が列挙されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１６／２１００３４号
【特許文献２】国際公開第２０１６／２１００３６号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１５０９９５号
【特許文献４】国際公開第２０１６／１２７０２４号
【特許文献５】国際公開第２０１６／２１００３７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｌ．Ａ．Ｂら、ＴＯＬＬ−ＬＩＫＥ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＣＨＲＯＮＩＣ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮ  ＩＮ  ＲＨＥＵＭＡＴＩＣ  ＤＩＳＥＡＳＥＳ：ＮＥＷ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＳ，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４６｜ＪＵＮＥ  ２０１６  １２；３４４−３５７  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  １２  Ｍａｙ  ２０１６
【非特許文献２】Ｖａｌａｐｅｒｔｉ，Ａ．ら、ＩＮＮＡＴＥ  ＩＭＭＵＮＥ  ＩＮＴＥＲＬＥＵＫＩＮ−１ＲＥＣＥＰＴＯＲ−ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＫＩＮＡＳＥ  ４  ＥＸＡＣＥＲＢＡＴＥＳ  ＶＩＲＡＬ  ＭＹＯＣＡＲＤＩＴＩＳ  ＢＹ  ＲＥＤＵＣＩＮＧ  ＣＣＲ５＋ＣＤ１１ｂ＋ＭＯＮＯＣＹＴＥ  ＭＩＧＲＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＩＭＰＡＩＲＩＮＧ  ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ  ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２８｜ＳＥＰＴＥＭＢＥＲ  ２０１３  １４；１５４２−１５５４
【非特許文献３】Ｌｅｅ−Ｋｉｒｓｃｈら、ＴＹＰＥ  Ｉ  ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮＯＰＡＴＨＩＥＳ−ＡＮ  ＥＸＰＡＮＤＩＮＧ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＦ  ＩＭＭＵＮＯＤＹＳＲＥＧＵＬＡＴＩＯＮ，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（２０１５）３７：３４９−３５７
【非特許文献４】Ｌｅａｆ，Ｉ．Ａ．ら、ＰＥＲＩＣＹＴＥ  ＭＹＤ８８  ＡＮＤ  ＩＲＡＫ４  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ  ＡＮＤ  ＦＩＢＲＯＴＩＣ  ＲＥＳＰＯＮＳＥＳ  ＴＯ  ＴＩＳＳＵＥ  ＩＮＪＵＲＹ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１２７｜ＪＡＮＵＡＲＹ  ２０１７  １；３２１−３３４
【非特許文献５】Ｓｅｋｉ，Ｅ．ら、ＴＬＲ４  ＥＮＨＡＮＣＥＳ  ＴＧＦ−β  ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ  ＡＮＤ  ＨＥＰＡＴＩＣ  ＦＩＢＲＯＳＩＳ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３｜ＮＯＶＥＭＢＥＲ  ２００７  １１；１３２４−１３３２
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｉら、ＨＥＰＡＴＯＣＹＴＥ  ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＡＬ  ＤＮＡ  ＤＲＩＶＥＳ  ＮＯＮＡＬＣＨＯＬＩＣ  ＳＴＥＡＴＯＨＥＰＡＴＩＴＩＳ  ＢＹ  ＡＣＴＩＶＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＴＬＲ９，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１２６｜ＭＡＲＣＨ  ２０１６  ３；８５９−８６４
【非特許文献７】Ｋｅｌｌｙら、ＩＲＡＫ４  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＦＯＲ  ＡＵＴＯＩＭＭＵＮＩＴＹ  ＡＮＤ  ＬＹＭＰＨＯＭＡ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１５  Ｖｏｌ．２１２  Ｎｏ．１３  ２１８９−２２０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
ＩＲＡＫ４の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、炎症促進性サイトカインであるＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロンＩＦＮαおよびＩＦＮβ（これらはすべて、炎症および免疫応答のメディエーターである）の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021535904.tif 000003
（式中、
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
Ｒ２は、
ａ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ１−１０アルキル；
ｂ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキル；
ｃ）必要に応じてＺ１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｄ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ６−１０アリール；および
ｅ）必要に応じてＺ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；
から選択され；
Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログが提供される。
【００１０】
１つの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００１１】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピランである。
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ１は、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【００１５】
１つの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、
【化２】
2021535904.tif 000004
から選択される。
【００１６】
別の実施形態において、「Ｈｅｔ」は、
【化３】
2021535904.tif 000005
である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、Ｘ２で置換されている。
【００１８】
１つの実施形態において、Ｘ２は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である。
【００１９】
ある実施形態において、Ｘ２は、−Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルから選択される。
【００２０】
別の実施形態において、Ｘ２は、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
【００２１】
別の実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨＦ２である。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ２は、必要に応じてＺ１で置換されたＣ１−１０アルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて、１つまたはそれを超える−Ｆ、−ＯＨ、またはＦおよびＯＨの組み合わせで置換されたＣ１−１０アルキルである。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ２は、必要に応じてＺ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）で置換されたＣ３−８シクロアルキルである。
【００２６】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｆである。
【００２７】
ある実施形態において、Ｙは、ＣＮである。
【００２８】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）の化合物
【化４】
2021535904.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、およびＣ３−１５シクロアルキルであり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールおよび必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを提供する。
【００２９】
また、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物が本開示に提供される。
【００３０】
本開示は、処置を必要とする患者において炎症性状態を処置する方法も提供する。前記方法は、治療有効量の上記の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を前記患者に投与することを含む。別の実施形態において、前記方法は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の治療上有効な化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記炎症性状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、または関節リウマチから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
【００３３】
２つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり；化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、１つまたはそれを超えるダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。構造において線を通って描かれる波線は、基の結合点を示す。化学的にまたは構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載もしくは命名される順序によって、示されることも暗示されることもない。
【００３４】
接頭辞「Ｃｕ−ｖ」は、次に続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００３５】
本明細書中での「約」ある値（ａ  ｖａｌｕｅ）またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
【００３６】
「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００３７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００３８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基のことを指す。用語「アルキニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有するそれらの基も含む。
【００３９】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００４０】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。
【００４１】
「アルキルチオ」とは、基「アルキル−Ｓ−」のことを指す。
【００４２】
「アミノ」とは、基−ＮＲｙＲｙのことを指し、ここで、各Ｒｙは、独立して、本明細書中で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、それらの各々は、必要に応じて置換される。
【００４３】
「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、下記に定義されるヘテロアリールを決して包含しないし、該ヘテロアリールと重複もしない。１つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。１つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロシクリルである。
【００４４】
「シアノ」とは、基−ＣＮのことを指す。
【００４５】
「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏのことを指す。
【００４６】
「カルバモイル」とは、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚのことを指す「Ｏ−カルバモイル」基と、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚのことを指す「Ｎ−カルバモイル」基の両方のことを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され；それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【００４７】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
【００４８】
「エステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒと−Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方のことを指し、ここで、Ｒは、置換基であり；それらの各々は、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換され得る。
【００４９】
「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を有する飽和または部分不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５０】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１つまたはそれを超える水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたような非分枝状または分枝状のアルキル基のことを指す。例えば、ある残基が、１つより多いハロゲンで置換されている場合、それは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることによって呼ばれることがある。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルとは、２つの（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基で置換されたアルキルのことを指し、そのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じとは限らない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアルキル」とは、１つまたはそれを超える炭素原子（および任意の会合している水素原子）が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子団（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｉｃ  ｇｒｏｕｐ）で置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられ得る。ヘテロ原子団としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
【００５２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合環を有する芳香族基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、そのヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合し得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含む単一または複数の縮合環を有するいずれの芳香環も、その分子の残部への結合に関係なくヘテロアリールとみなされる（すなわち、縮合環のいずれか１つを介する）。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含しないし、該アリールと重複もしない。
【００５３】
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ−ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なくヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環原子（すなわち、４〜２０員のヘテロシクリル）、２〜個の環原子（２  ｔｏ  ｒｉｎｇ  ａｔｏｍｓ）（すなわち、４〜１２員のヘテロシクリル）、４〜１０個の環原子（すなわち、４〜１０員のヘテロシクリル）、４〜８個の環原子（すなわち、４〜８員のヘテロシクリル）または４〜６個の環炭素原子（すなわち、４〜６員のヘテロシクリル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、１つまたはそれを超えるオキソおよび／またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４〜７員のスルタム、４〜７員の環状カルバメート、４〜７員の環状カーボネート、４〜７員の環状スルフィドおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルの隣接していない２つの原子において、少なくとも１つのヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する１つまたはそれを超える（例えば、１つまたは２つの）４〜１０員の環式部分と接続されている４〜１０員の環式部分のことを指す。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。用語「スピロ−ヘテロシクリル」も本明細書中で使用され、この用語は、３〜１０員のヘテロシクリルが１つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系のことを指し、ここで、その１つまたはそれを超えるさらなる環は、３〜１０員のシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルであり、その１つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子が、その３〜１０員のヘテロシクリルの原子でもある。スピロ−ヘテロシクリル環の例としては、二環式環系および三環式環系（例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル）が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル（ここで、このヘテロシクリルは、その縮合系のいずれかの環を介して結合され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、二環式ヘテロシクリル基は、別の環式基に２点において結合したヘテロシクリル基であり、ここで、その他方の環式基は、それ自体が複素環式基または炭素環式基であり得る。
【００５４】
本明細書中で使用されるとき、用語「窒素または硫黄を含むヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素原子もしくは少なくとも１つの硫黄原子または窒素原子と硫黄原子の両方をその環状構造内に含むヘテロシクリル部分を意味する。酸素をはじめとした他のヘテロ原子が、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせに加えて存在し得ることが理解されるべきである。窒素または硫黄を含むヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジノン１，２ジチオリル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨのことを指す。「ヒドロキシアルキル」とは、１つまたはそれを超える水素原子がヒドロキシルによって置き換えられた、上で定義されたような非分枝状または分枝状のアルキル基のことを指す。
【００５６】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことを指す。
【００５７】
「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。
【００５８】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。
【００６０】
「チオシアネート」−ＳＣＮ。
【００６１】
「チオール」とは、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、置換基または規定の基である）のことを指す。
【００６２】
「チオキソ」または「チオン」とは、基（＝Ｓ）または（Ｓ）のことを指す。
【００６３】
通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ばれ得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、１つの部分、例えば、アリールアルキルとして本明細書中で呼ばれる場合、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含む。
【００６４】
用語「随意の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。また、用語「必要に応じて置換される」とは、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよいし、置き換えられなくてもよいことを指す。「必要に応じて置換される」は、ゼロから、考えられる最大数までの置換であり得、その発生の各々は、独立している。用語「置換される」が使用されるとき、その置換は、示されている置換基の置換可能な水素原子において行われる必要がある。随意の置換は、（必要とされる）置換と同じであってもよいし、異なってもよい。
【００６５】
ある部分が、「必要に応じて置換される」とき、かつ任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などの一般用語について言及するとき、その一般用語は、具体的に列挙される任意の先の用語（例えば、（Ｃ１−３アルキル）、（Ｃ４−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、（Ｃ３−１０シクロアルキル）、Ｏ−（Ｃ３−１０シクロアルキル）など）のことを指し得る。例えば、「任意のアリール」には、「アリール」と「−Ｏ（アリール）」の両方、ならびにアリールの例（例えば、フェニルまたはナフチルなど）が含まれる。また、用語「任意のヘテロシクリル」には、用語「ヘテロシクリル」と「Ｏ−（ヘテロシクリル）」の両方、ならびにヘテロシクリルの例（例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジニルなど）が含まれる。同様に、用語「任意のヘテロアリール」には、用語「ヘテロアリール」および「Ｏ−（ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ））」ならびに特定のヘテロアリール（例えば、ピリジンなど）が含まれる。
【００６６】
上記化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡している。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関係なく、および互変異性体の間の平衡の性質に関係なく、それらの化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００６７】
本明細書中に与えられる任意の式または構造は、本化合物の未標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すとも意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれを超える原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は本明細書中に与えられる式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体（例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉであるがこれらに限定されない）が挙げられる。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイを含む））または患者の放射線処置において有用であり得る。
【００６８】
本開示は、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素がジュウテリウムによって置き換えられた式Ｉの化合物の「重水素化アナログ」も含む（ｎは、当該分子における水素の数である）。そのような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を示すので、哺乳動物、特にヒトに投与されたとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を延長するために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。そのような化合物は、当該分野で周知の手段によって、例えば、１つまたはそれを超える水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発原料を使用することによって、合成される。
【００６９】
ジュウテリウムで標識または置換された本開示の治療的化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長、必要投与量の減少および／または治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式Ｉの化合物における置換基とみなされると理解される。
【００７０】
そのようなより重い同位体、詳細にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として明確に指定されていないいずれの原子も、その原子の任意の安定な同位体であると意味されている。別段述べられない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」として明確に指定されているとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）として明確に指定されているいずれの原子も、ジュウテリウムであると意味される。
【００７１】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに似ている基が存在することにより、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。
【００７２】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容され得る」または「生理的に許容され得る」とは、動物またはヒトにおける薬学的使用に適した薬学的組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料のことを指す。
【００７３】
所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的に望ましいかまたは別の理由で望ましい塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」または「生理的に許容され得る塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。さらに、本明細書中に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩が生成され得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用してもよい様々な合成方法を認識している。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸，シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩（例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）または混合アミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７４】
用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える水素原子が水素以外の１つまたはそれを超える置換基で置き換えられるが、ただし、その指定の原子の通常の原子価を超えないことを意味する。その１つまたはそれを超える置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基などによって置換される、置換アリール）は、本明細書中における包含に対して意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した２つの酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む１つまたはそれを超える置換基を有するアルキル基のことを指す。他の実施形態において、その１つまたはそれを超える置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々が置換される）でさらに置換され得る。他の実施形態において、上記の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々は、非置換である）でさらに置換され得る。当業者は、本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分が、許容可能な程度に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するように選択されるべきであることを認識する。そのような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実行できない種または化合物をもたらすべきでないことが、当業者によって理解されるべきである。
【００７５】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒体および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または作用物質が、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。
【００７６】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も提供される。
【００７７】
併用
本開示のＩＲＡＫ４阻害剤の投与によって処置される患者は、他の治療薬による処置の恩恵を受ける疾患または状態を示していることが多い。これらの疾患または状態は、炎症性の性質であり得るか、またはがん、代謝障害、胃腸障害などに関連し得る。したがって、本開示の１つの態様は、炎症関連疾患もしくは炎症関連状態、または代謝障害、胃腸障害もしくはがんなどを処置する方法であり、その方法は、化合物をそのような疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える化合物とともに、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に投与することを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、さらなる１つまたはそれを超える活性成分と共製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、別個の剤形としてほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、順次投与され、本開示の化合物に対して異なる時点において投与され得る。
【００７９】
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
例えば、本開示の化合物は、１つまたはそれを超える５−リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＴＨレセプターアゴニスト、アクチビンレセプターアンタゴニスト、アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、アルカリホスファターゼ調節物質、アルカリホスファターゼ刺激物質、アンドロゲンレセプターアゴニスト、アポリポタンパク質Ｃ３アンタゴニスト、ＡＳＫ１キナーゼ阻害剤、殺菌性透過性タンパク質刺激物質、ベータアドレノセプターアンタゴニスト、ベータ−グルクロニダーゼ阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、ＢＴＫキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドＣＢ１レセプター調節物質、カンナビノイドＣＢ２レセプター調節物質、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、カンナビノイドレセプター調節物質、カスパーゼ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＮタンパク質刺激物質、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３調節物質、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト、ＣＤ４９ｂアンタゴニスト、ＣＤ４９ｄアンタゴニスト、ＣＤ８９アゴニスト、細胞接着分子阻害剤、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲン調節物質、ＣＳＦ−１アゴニスト、ＣＳＦ−１アンタゴニスト、ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤、ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ刺激物質、シトクロムＰ４５０  ３Ａ４阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質、ジヒドロセラミドデルタ４デサチュラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイドレセプターアゴニスト、上皮成長因子アゴニスト、上皮成長因子リガンド、エストロゲンレセプターベータアゴニスト、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、ＦＧＦ−１０リガンド、ＦＧＦ２レセプターアゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸レセプター２アンタゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、糖質コルチコイドアゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦレセプターアゴニスト、Ｇタンパク質共役レセプター８４アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質、ヒドロラーゼ阻害剤、ＨＳＤ１７β１３阻害剤、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＩＬ１遺伝子阻害剤、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ１０遺伝子刺激物質、ＩＬ−１１アゴニスト、ＩＬ−１２アンタ��ニスト、ＩＬ１２遺伝子阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−２アンタゴニスト、ＩＬ−２レセプターアルファサブユニット阻害剤、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ６遺伝子阻害剤、ＩＬ−６レセプター調節物質、ＩＬ−７アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ２調節物質、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト、インテグリンアルファ−Ｅアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ−７アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト、インターロイキンレセプター１７Ｂアンタゴニスト、インターロイキン−１ベータリガンド、インターロイキン−１ベータリガンド調節物質、インターロイキン−６リガンド阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ２遺伝子阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質、ロイコトリエンＢＬＴレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、Ｌ−セレクチンアンタゴニスト、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン（Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−２阻害剤、メタロプロテアーゼ−９阻害剤、ＭＩＰ３アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原ＣＤ１４阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ムチン刺激物質、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−１刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターＣアゴニスト、ニューレグリン−４リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ４サブユニット調節物質、ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ７サブユニット刺激物質、ニコチン性ＡＣｈレセプターベータ２サブユニット調節物質、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＮＫＧ２  Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーＢ阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＧＦレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホＭｕｒＮＡｃペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、タンパク質ＣＹＲ６１刺激物質、タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤、タンパク質キナーゼＣアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼＣベータ阻��剤、タンパク質キナーゼＣデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼＣイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼＣエータ阻害剤、タンパク質キナーゼＣシータ阻害剤、タンパク質キナーゼＧ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１阻害剤、ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＭＡＤ−７阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ２阻害剤、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１調節物質、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−５調節物質、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、ＳＴＡＴ−３阻害剤、ＳＴＡＴ−４阻害剤、幹細胞抗原−１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫキナーゼ阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、ＴＨＲ−βアゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド調節物質、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＰＬ２キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子１４リガンド調節物質、ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤、Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質、不特定の（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）成長因子レセプター調節物質、バニロイドＶＲ１アゴニスト、ビタミンＤ３レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト；アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）；アダリムマブ；ＤＣＣＴ−１０；アプレミラスト（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）；ＡＳＴ−１２０；バルサラジド；バルサラジドナトリウム；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）；Ｄ−９４２１；ブデソニドＭＭＸ；カトリデカコグ；セルトリズマブペゴル；酪酸菌；エタネルセプト；フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）；酢酸グラチラマー；ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）；インフリキシマブ；インフリキシマブバイオシミラー；インフリキシマブ後継生物製剤；インターフェロンベータ−１ａ；レナリドミド；メサラジン；ＧＥＤ−０００１；ＡＪＧ−５０１；ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩（ｔｒｉｄｅｃａｃｔｉｄｅ  ａｃｅｔａｔ）、ミコフェノール酸モフェチル；ナルトレキソン；ナタリズマブ；ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）；オルサラジン；オプレルベキン；プロピオニル−Ｌ−カルニチン；組換えインターフェロンベータ−１ａ；レメステムセル（ｒｅｍｅｓｔｅｍｃｅｌ）−Ｌ；リファキシミン；リツキシマブ；ロピバカイン；ロシグリタゾン；サルグラモ���チン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）；セクキヌマブ；ＳＰＤ−４８０；タクロリムス；タミバロテン；テデュグルチド；サリドマイド；トシリズマブ；ＲＯ−４８７７５３３；トファシチニブ；ＣＰ−６９０５５０；ブタ鞭虫卵（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｕｉｓ  ｏｖａ）；ＡＳＰ−１００２；ウステキヌマブ；バルガンシクロビル；ベドリズマブ；ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）；抗ＣＤ３造影剤（抗体フラグメント、がん／自己免疫疾患），ＩｍａｇｉｎＡｂ；ＡＶＸ−４７０；シクロスポリン；ＣＸＣＲ１／２リガンドｍＡｂ（免疫学），Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；ＦＦＰ−１０２；ＧＳＫ−３０５０００２；ＩＮＮ−１０８；ＩＲ−７７７；ＳＧＭ−１０１９；ｐｅｇ−イロデカキン（ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；ＰＦ−０６４８０６０５；ＰＦ−０６６５１６００；ＳＥＲ−２８７；Ｓｙｎ−１００２；Ｔｈｅｔａｎｉｘ；寛容原性樹状細胞治療ＴＯＰ−１２８８；ＶＢＹ−０３６；ＶＢＹ−１２９；９４６４１４−９８−８；ＢＭＳ−９３６５５７；９９ｍＴｃ−アネキシンＶ−１２８；ＡＢＣ−２９４６４０；アブリルマブ（ａｂｒｉｌｕｍａｂ）；Ａｌｅｑｕｅｌ；ＡＭＧ−１３９；アミセリモド（ａｍｉｓｅｌｉｍｏｄ）；ＡＰＤ−３３４；ＡＳＰ−３２９１；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；シクロスポリン；クラザキズマブ（ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）；ＤＬＸ−１０５；ドルカナチド（ｄｏｌｃａｎａｔｉｄｅ）；Ｅ−６０１１；ＥＴＸ−２０１；ＦＦＰ−１０４；フィルゴチニブ；フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）；ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ；ジビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）；ＧＬＰＧ−０９７４；ＧＬＰＧ−１２０５；イベロガスト（ｉｂｅｒｏｇａｓｔ）Ｎ（潰瘍性大腸炎），Ｂａｙｅｒ；ＢＡＹ９８−７４１０；ＩＮＶ−１０３；ＪＮＪ−４０３４６５２７；Ｋ（Ｄ）ＰＴ；ＫＡＧ−３０８；ＫＨＫ−４０８３；ＫＲＰ−２０３；ララゾチド酢酸塩；ＣＢ−０１−０５−ＭＭＸ；ＬＹ−３０７４８２８；メサラミン併用Ｎ−アセチルシステイン；ミジスマーゼ；モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム，Ｒｅｐｏｎｅｘ；多分化能成体前駆細胞治療（虚血／脳性麻痺），Ａｔｈｅｒｓｙｓ／Ｈｅａｌｉｏｓ；ＮＮ−８８２８；オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）；ＯｖａＳａｖｅ；Ｐ−２８−ＧＳＴ
；ＰＤＡ−００２；ＰＦ−４２３６９２１；ＰＦ−５４７６５９；プレドニゾロン；ＰＵＲ−０１１０；ＱＢＥＣＯ；ＲＢＸ−２６６０；別の目的でのナルトレキソン；ＪＫＢ−１２２；ＳＢ−０１２；ソトラスタウリン（ｓｏｔｒａｓｔａｕｒｉｎ）；ＳＴＮＭ−０１；ＴＡＫ−１１４；テトミラスト（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）；Ｄｅｂｉｏ−０５１２；ＴＲＫ−１７０；ＴＲＸ−３１８；バテリズマブ（ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）；ＶＢ−２０１；ＺＰ−１８４８；ズカプサイシン（ｚｕｃａｐｓａｉｃｉｎ）；ＡＢＴ−４９４；アリカホルセン；Ａｍｐｉｏｎ；ＢＩ−６５５０６６；ブリアキヌマブ；カンナビジオール；カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇａｓｔ  ｍｅｔｈｙｌ）；コビトリモド（ｃｏｂｉｔｏｌｉｍｏｄ）；デキサメタゾンリン酸ナトリウム；エラフィブラノール；エトロリズマブ（ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）；ＧＳ−５７４５；ＨＭＰＬ−００４；ＬＰ−０２；メサラジン；メトロニダゾールモンゲルセン（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ  ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ）；オクレリズマブ（ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）；オザニモド；ペフィシチニブ；ＲＨＢ−１０４；リファキシミン；チルドラキズマブ；トラロキヌマブ；ブロダルマブ；ラキニモド；プレカナチド；テロトリスタットエチプレート；インフリキシマブバイオシミラー，Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｂｉｏｅｐｉｓ；ＡＺＤ−０５８；ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
【００８０】
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る：５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、エタロシブム（ｅｔａｌｏｃｉｂｍ）ＦＰＬ−６４１７０、Ｅ−３０４０およびＢＵ−４６０１Ａ）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ＢＬ−７０４０）；ＡＣＴＨレセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびＦＡＲ−４０４）；アクチビンレセプターアンタゴニスト（例えば、フォリスタチン）；アシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ−０５８５）；副腎皮質刺激ホルモンリガンド（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびＦＡＲ−４０４）；ＡＫＴ１遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス（ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ））；アルカリホスファターゼ調節物質（例えば、組換えヒトアルカリホスファターゼ（経口、潰瘍性大腸炎）、ＡＭ−Ｐｈａｒｍａ）；アルカリホスファターゼ刺激物質（例えば、ウシアルカリホスファターゼ）；アンドロゲンレセプターアゴニスト（例えば、ＰＢ−００５）；アポリポタンパク質Ｃ３アンタゴニスト（例えば、ＡＺＤ−０５８５）；殺菌性透過性タンパク質刺激物質（例えば、オペバカン（ｏｐｅｂａｃａｎ））；ベータアドレノセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＭ−００１）；ベータ−グルクロニダーゼ阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤（例えば、オクレリズマブ、リツキシマブ）；ブラジキニンレセプター調節物質（例えば、ジビノスタット）；カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン）；カルシウムチャネル阻害剤（例えば、クロトリマゾール）；カンナビノイドＣＢ１レセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カンナビノイドＣＢ２レセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カンナビノイドレセプターアンタゴニスト（例えば、フィンゴリモド）；カンナビノイドレセプター調節物質（例えば、ＧＷＰ４２００３−Ｐ、カンナビジオール）；カテプシンＳ阻害剤（例えば、ＶＢＹ−１２９、ＶＢＹ−０３６）；ＣＣＮタンパク質刺激物質（例えば、ＣＳＡ−１３）；ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト（例えば、ベルチリムマブ）；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＨＧＳ−１０２５）；ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＭＬＮ−３１２６、ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）、ＣＣＸ−０２５）；ＣＤ３調節物質（例えば、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ４０リガンド阻害剤（例えば、ＦＦＰ−１０４）；ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＦＦＰ−１０４、ＦＦＰ−１０２、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ４９ｂアンタゴニスト（例えば、バテリズマブ）；ＣＤ４９ｄアンタゴニスト（例えば、ＥＬＮＤ−００４）；ＣＤ８９アゴニスト（例えば、ＨＦ−１０２０）；細胞接着分子阻害剤（例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン（静脈内）、ＡＳＰ−２００２、ＩＳＩＳ−２３０２）；ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤（例えば、ＣＸＣＲ１／２リガンドｍＡｂ（免疫学），Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）���ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤（例えば、ＳＴＮＭ−０１）；コラーゲン調節物質（例えば、脂肪由来幹細胞治療（Ｃｅｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｃｙｔｏｒｉ、ＤＣＣＴ−１０）；ＣＳＦ−１アゴニスト（例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム（小腸内、クローン病），Ｒｅｐｏｎｅｘ）；ＣＳＦ−１アンタゴニスト（例えば、ＪＮＪ−４０３４６５２７）；ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤（例えば、９４６４１４−９８−８、ＢＭＳ−９３６５５７）；ＣＸＣＲ２ケモカインアンタゴニスト（例えば、エルブリキシン（ｅｌｕｂｒｉｘｉｎ））；サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＣＥＬ−０３１）；シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えば、Ｐ−５４）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、メサラジン、４−アミノサリチル酸ナトリウム、ＡＪＧ−５０１、ＡＧＩ−０２２）；シクロオキシゲナーゼ刺激物質（例えば、ニコチンポラクリレックス）；シトクロムＰ４５０  ３Ａ４阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質（例えば、アバタセプト）；ジヒドロセラミドデルタ４デサチュラーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、バルガンシクロビル）；ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質（例えば、ニューレグリン４（クローン病／潰瘍性大腸炎／壊死性腸炎），Ａｖｅｘｅｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ）；好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＡＷＥＰＯＰＤ−０１、ＡＷＥＰＯ−００３）；エオタキシンリガンド阻害剤（例えば、ベルチリムマブ）；ＥＰ４プロスタノイドレセプターアゴニスト（例えば、ＫＡＧ−３０８）；上皮成長因子アゴニスト（例えば、ヘパリン−ＥＧＦ様因子，Ｓｃｉｏｓ  Ｎｏｖａ）；上皮成長因子リガンド（例えば、Ｈｅｂｅｒｖｉｓ）；エストロゲンレセプターベータアゴニスト（例えば、プリナベレル（ｐｒｉｎａｂｅｒｅｌ））；第ＸＩＩＩ因子アゴニスト（例えば、カトリデカコグ）；ＦＧＦ−１０リガンド（例えば、レピフェルミン（ｒｅｐｉｆｅｒｍｉｎ））；ＦＧＦ２レセプターアゴニスト（例えば、Ｆ２Ａ）；フラクタルカインリガンド阻害剤（例えば、Ｅ−６０１１）；遊離脂肪酸レセプター２アンタゴニスト（例えば、ＧＬＰＧ−０９７４）；ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤（例えば、ＳＢ−０１２）；グルカゴン様ペプチド２アゴニスト（例えば、テデュグルチド、ＺＰ−１８４８、ＮＢ−１００２）；糖質コルチコイドアゴニスト（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ＡＪＧ−５１１、ＤＯＲ−２０１、Ｄ−９４２１−Ｃ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプターアゴニスト（例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム（小腸内、クローン病），Ｒｅｐｏｎｅｘ）；Ｇタンパク質共役レセプター８４アンタゴニスト（例えば、ＧＬＰＧ−１２０５）；グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト（例えば、ドルカナチド、ＳＰ−３３３）；ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ビスマス，Ｍｅｄｅｖａ）；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＴＩＰ６０阻害剤（潰瘍性大腸炎／炎症性腸疾患／自己免疫疾患），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ジビノスタット）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質（例えば、ＨＬＡクラスＩＩタンパク質調節物質（クローン病），Ｎｅｘｔｅｒａ  ＡＳ）；ヒドロラーゼ阻害剤（例えば、ＳＣ−５６９３８）；ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤（例えば、アリカホルセン）；ＩＣＡＭ−１阻害剤（例えば、アリカホルセン（静脈内）、ＩＳＩＳ−２３０２）；ＩＬ１遺伝子阻害剤（例えば、ＰＬＲ−１４）；ＩＬ−１０アゴニスト（例えば、ｐｅｇ−イロデカキン、ＡＭ−００１０）；ＩＬ１０遺伝子刺激物質、例えば、遺伝子治療（ＩＬ−１０），Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ＩＬ−１１アゴニスト（例えば、オプレルベキン、ＹＭ−２９４）；ＩＬ−１２アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、アピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ））；ＩＬ１２遺伝子阻害剤（例えば、ＲＤＰ−５８）；ＩＬ−１３アンタゴニスト（例えば、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ））；ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ、ビドフルジムス）；ＩＬ−２アンタゴニスト（例えば、ダクリズマブ）；ＩＬ−２レセプターアルファサブユニット阻害剤（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ＢＳＸ−００３、Ｒｏ−３４−７３７５）；ＩＬ−２１アンタゴニスト（例えば、ＮＮ−８８２８、ＡＴＲ−１０７）；ＩＬ−２３アンタゴニスト（例えば、チルドラキズマブ、ウステキヌマブ、ＢＩ−６５５０６６、ＡＭＧ−１３９、ブリアキヌマブ、ＬＹ−３０７４８２８、アピリモド）；ＩＬ−６アンタゴニスト（例えば、トシリズマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、ＨＭＰＬ−００４、ＡＭＧ−２２０、ＦＭ−１０１）；ＩＬ６遺伝子阻害剤（例えば、ＹＳＩＬ６−Ｔ−ＰＳ）；ＩＬ−６レセプター調節物質（例えば、トシリズマブ）；ＩＬ−７アンタゴニスト（例えば、インターロイキン−７レセプター調節物質（潰瘍性大腸炎／Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病），Ｅｆｆｉｍｕｎｅ）；ＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、エルブリキシン、クロトリマゾール）；免疫グロブリンＧ１アゴニスト（例えば、ＨＦ−１０２０）；免疫グロブリンＧ２調節物質（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；インスリン感作物質（例えば、エラフィブラノール、ロシグリタゾン、ＨＥ−３２８６、ＥＧＳ−２１）；インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ナタリズマブ、ＴＲＫ−１７０、フィラテグラスト）；インテグリンアルファ−４／ベータ−７アンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、カロテグラストメチル、ＴＲＫ−１７０、フィラテグラスト）；インテグリンアルファ−Ｅアンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ）；インテグリンアンタゴニスト（例えば、バテリズマブ、ＡＳＰ−２００２）；インテグ���ンベータ−７アンタゴニスト（例えば、エトロリズマブ）；インターフェロンベータリガンド（例えば、インターフェロンベータ−１ａ、組換えインターフェロンベータ−１ａ，Ｓｅｒｏｎｏ）；インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤（例えば、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体（肺線維症／喘息／潰瘍性大腸炎），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；インターロイキンリガンド阻害剤（例えば、ＨＥ−３２８６）；インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト（例えば、ブロダルマブ）；インターロイキンレセプター１７Ｂアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体（肺線維症／喘息／潰瘍性大腸炎），Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；インターロイキン−１ベータリガンド（例えば、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ＰＵＲ−０１１０、ＨＭＰＬ−００４）；インターロイキン−１ベータリガンド調節物質（例えば、ＰＵＲ−０１１０、ＨＭＰＬ−００４）；インターロイキン−６リガンド阻害剤（例えば、ＰＦ−４２３６９２１）；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ）；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−４９４、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ＧＬＰＧ−０５５５、ソルシチニブ（ｓｏｌｃｉｔｉｎｉｂ））；ＪＡＫ２遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ）；Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤（例えば、セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ））；ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質（例えば、ＢＴ−１１）；ロイコトリエンＢＬＴレセプターアンタゴニスト（例えば、ＯＮＯ−４０５７、エタロシブ（ｅｔａｌｏｃｉｂ）、ＳＣ−５３２２８、ＳＣ−５２７９８）；リポキシゲナーゼ調節物質（例えば、メサラジン）；Ｌ−セレクチンアンタゴニスト（例えば、ＢＮＰ−００１）；ＭＡｄＣＡＭ阻害剤（例えば、ベドリズマブ、ＰＦ−５４７６５９）；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｄ−５４１０）；マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質（例えば、Ｄ−５４１０）；メラノコルチンアゴニスト（例えば、ＡＳＰ−３２９１）；膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、ベパリモマブ（ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ））；メタロプロテアーゼ−２阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８、ＲＷＪ
−６８３５４）；メタロプロテアーゼ−９阻害剤（例えば、ＧＳ−５７４５）；ＭＩＰ３アルファリガンド阻害剤（例えば、ＧＳＫ−３０５０００２）；ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質（例えば、ＩＮＶ−１０３）；単球分化抗原ＣＤ１４阻害剤（例えば、ＣＤ１４抗炎症薬，Ｃｏｒｎｅｌｌ）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｐ−２２８１）；ムチン刺激物質（例えば、レバミピド）；ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−１刺激物質（例えば、ＳＲＴ−２１０４）；ナトリウム利尿ペプチドレセプターＣアゴニスト（例えば、プレカナチド）；ニューレグリン−４リガンド（例えば、ニューレグリン４（クローン病／潰瘍性大腸炎／壊死性腸炎），Ａｖｅｘｅｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ）；ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ＴＣ−２４０３、ニコチンポラクリレックス、ニコチン）；ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ４サブユニット調節物質（例えば、ＴＣ−２４０３）；ニコチン性ＡＣｈレセプターアルファ７サブユニット刺激物質（例えば、ＧＴＳ−２１）；ニコチン性ＡＣｈレセプターベータ２サブユニット調節物質（例えば、ＴＣ−２４０３）；ＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＤ−０１８、ベシル酸ノルピタンチウム（ｎｏｌｐｉｔａｎｔｉｕｍ  ｂｅｓｉｌａｔｅ））；ＮＫＧ２  Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＮＣ−０１４２−００２）；核内因子カッパーＢ阻害剤（例えば、ＫＤ−０１８、コビトリモド、ＣＳＡ−１３、ＨＥ−３２８６、ＨＭＰＬ−００４、Ａｖｒｉｎａ、メサラミン併用Ｎ−アセチルシステイン、Ｐ−５４）；オピオイド成長因子レセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、ＦＡＲ−４０４）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＩＲＴ−１０３）；オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト（例えば、ＫＤ−０１８）；オキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、オルサラジン）；Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト（例えば、ジビノスタット）；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（例えば、ＲＤＰ−５８、ドラマピモド（ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ）、セマピモド、ＲＷＪ−６８３５４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＥＢ−４７、ＩＮＯ−１００３）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、テトミラスト、ＣＣ−１０８８）；ＰＤＧＦレセプターアゴニスト（例えば、オプレルベキン、ＹＭ−２９４）；食作用刺激ペプチド調節物質（例えば、９９ｍＴｃ−ＲＰ−１２８）；ホスホＭｕｒＮＡｃペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ＳＱ−６４１）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、バレスプラジブ（ｖａｒｅｓｐｌａｄｉｂ）メチル）；血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト（例えば、デルサラジン（ｄｅｒｓａｌａｚｉｎｅ）ナトリウム）；カリウムチャネル阻害剤（例えば、クロトリマゾール）；ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、エラフィブラノール（ＧＦＴ−１００７））；ＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、エラフィブラノール（ＧＦＴ−１００７））；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例え��、ロシグリタゾン、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、エタロシブ）；タンパク質ＣＹＲ６１刺激物質（例えば、ＣＳＡ−１３）；タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤（例えば、ＥＢ−８０１８）；タンパク質キナーゼＣアルファ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣベータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣデルタ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣイプシロン阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣエータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＣシータ阻害剤（例えば、ソトラスタウリン（ＡＥＢ−０７１））；タンパク質キナーゼＧ阻害剤（例えば、ＣＥＬ−０３１）；タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ＴＯＰ−１２８８）；Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１阻害剤（例えば、ＳＥＬ−Ｋ２）；ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト（例えば、タミバロテン）；レチノイン酸レセプターベータアゴニスト（例えば、タミバロテン）；レチノイドレセプターアゴニスト（例えば、タミバロテン）；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、リファキシミン）；ＳＭＡＤ−７阻害剤（例えば、モンゲルセン（ＧＥＤ−０３０１））；ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ロピバカイン）；ソマトスタチンレセプターアゴニスト（例えば、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ））；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質（例えば、ＡＰＤ−３３４）；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質（例えば、Ｓ１Ｐ調節物質（経口、多発性硬化症／潰瘍性大腸炎／関節リウマチ），Ａｋａａｌ  Ｐｈａｒｍａ）；スフィンゴシンキナーゼ１阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；スフィンゴシンキナーゼ２阻害剤（例えば、ＡＢＣ−２９４６４０）；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アゴニスト（例えば、オザニモド（ＲＰＣ−１０６３）、ＫＲＰ−２０３）；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１アンタゴニスト（例えば、アミセリモド（ＭＴ−１３０３））；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１調節物質（例えば、フィンゴリモド（ＦＴＹ−７２０）、オザニモド（ＲＰＣ−１０６３）、アミセリモド（ＭＴ−１３０３））；スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−５調節物質（例えば、オザニモド）；ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤（例えば、ビドフルジムス）；ＳＴＡＴ−３阻害剤（例えば、ＴＡＫ−１１４）；ＳＴＡＴ−４阻害剤（例えば、ＳＴＡＴ−４アンチセンスオリゴヌクレオチド（クローン病／大腸炎），ＮＩＡＩＤ）；幹細胞抗原−１阻害剤（例えば、Ａｍｐｉｏｎ、ＤＭＩ−９５２３）；スーパーオキシドジスムターゼ調節物質（例えば、ミジスマーゼ、ＬＴ−００１１）；スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤（例えば、アバタセプト）；ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤（例えば、モンゲルセン、ＧＥＤ−０３０１）；サイミュリンアゴニスト（例えば、Ｓｙｎ−１００２）；ＴＬＲ−２アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１）；ＴＬＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＪＫＢ−１２２、ＶＢ−２０１）；ＴＬＲ−９アゴニスト（例えば、ＢＬ−７０４０、コビトリモド）；ＴＮＦアルファリガンド阻害剤（例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＣＳＡ−１３、ＤＬＸ−１０５、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、ＨＭＰＬ−００４、ＤＬＸ−１０５、インフリキシマブ後継生物製剤、ＡＺＤ−９７７３、ＣＹＴ−０２０−ＴＮＦＱｂ、ＤＯＭ−０２００）；ＴＮＦアルファリガンド調節物質（例えば、ＰＵＲ−０１１０、ＣＤＰ−５７１）；ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ＡＶＸ−４７０、オネルセプト（ｏｎｅｒｃｅｐｔ））；トレフォイルファクター調節物質（例えば、ＡＧ−０１２）；トリプターゼ阻害剤（例えば、ＡＰＣ−２０５９）；トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、テロトリスタットエチプレート）；腫瘍壊死因子１４リガンド調節物質（例えば、ＳＡＲ−２５２０６７）；Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト（例えば、ＤＯＭ−０１００）；ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、エタネルセプト）；不特定の成長因子レセプター調節物質（例えば、ＡＰ−００５）；バニロイドＶＲ１アゴニスト（例えば、ズカプサイシン）；ビタミンＤ３レセプターアゴニスト（例えば、カルシトリオール）；ならびにゾヌリン阻害剤（例えば、ララゾチド酢酸塩、ＡＴ−１００１）。
【００８１】
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る：１４−３−３タンパク質エータ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＣＴＨレセプターアゴニスト、アデノシンＡ３レセプターアゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１調節物質、ＡＤＰリボシル化因子６阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ−２阻害剤、アルブミン調節物質、ＡＰ１転写因子阻害剤、バシギン（Ｂａｓｉｇｉｎ）阻害剤、Ｂｃｒタンパク質阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０調節物質、Ｂ−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、ＢＲＡＦ遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン−１１アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３遺伝子調節物質、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１２６アンタゴニスト、ＣＤ２９調節物質、ＣＤ３調節物質、ＣＤ３９アゴニスト、ＣＤ４アゴニスト、ＣＤ４アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドレセプター調節物質、ＣＤ５２アンタゴニスト、ＣＤ７３アゴニスト、ＣＤ７９ｂ調節物質、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＣＤ９５アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激物質、補体Ｃ５因子阻害剤、補体因子刺激物質、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、ＣＳＦ−１アンタゴニスト、ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１阻害剤（Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−４阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−５阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−６阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−７阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ−９阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２調節物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４調節物質、細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質、ＤＨＦＲ阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子２阻害剤、エオタキシン２リガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、エリトロポイエチンレセプターアゴニスト、Ｆａｓリガンド、ＦＧＦ−２リガンド阻害剤、ＦＫ５０６結合タンパク質−１２調節物質、葉酸アンタゴニスト、葉酸レセプターアゴニスト、葉酸レセプターベータアンタゴニスト、葉酸レセプター調節物質、フラクタルカインリガンド阻害剤、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、Ｇタンパク質共役レセプター１５アン���ゴニスト、ＧＡＢＡ  Ａレセプター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、ＧＭ−ＣＳＦリガンド阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦレセプターアンタゴニスト、ＧＭ−ＣＳＦレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Ｈｗｉｔｈ  Ｋｗｉｔｈ  ＡＴＰアーゼ阻害剤、ヒスタミンＨ４レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素−６阻害剤、ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０タンパク質阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ−２アルファ調節物質、ＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子−１阻害剤、ＩＦＮＢ遺伝子刺激物質、Ｉ−カッパーＢキナーゼベータ阻害剤、Ｉ−カッパーＢキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１１アゴニスト、ＩＬ−１２アンタゴニスト、ＩＬ−１５アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−１７レセプター調節物質、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−２アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−３アンタゴニスト、ＩＬ−４アゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１調節物質、免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ２調節物質、免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩ調節物質、免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩＢアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンＭアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ−１／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン１７Ａリガンド阻害剤、インターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤、インターロイキン２３Ａ阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤、インターロイキン−１０リガンド、インターロイキン−２リガンド、インターロイキン−４リガンド、インターロイキン−６リガンド阻害剤、Ｉｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３遺伝子阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤、ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル−３調節物質、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節物質、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質、ＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原−３レセプターアンタゴニスト、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター１調節物質、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ調節物質、ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤、ＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、ＭＣＬ１遺伝子阻害剤、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−２阻害剤、メタロプロテアーゼ−９阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、ＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤、ＮＦカッパーＢ阻害剤刺激物質、ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、ＮＫ細胞レセプター調節物質、ＮＫＧ２  Ａ  Ｂ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、ＮＫＧ２  Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト、核赤血球２−関連因子２刺激物質、核内因子カッパーＢ阻害剤、核内因子カッパーＢ調節物質、核内因子カッパーＢ  ｐ１０５阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ｐ３８ＭＡＰキナーゼアルファ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦレセプターアゴニスト、ＰＤＧＦレセプターアンタゴニスト、ＰＤＧＦ−Ｂリガンド阻害剤、ＰＥＲＫ遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質１調節物質、プロスタグランジンＤシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質ＣＤ２４調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン−１阻害剤、Ｔ細胞レセプターアンタゴニスト、Ｔ細胞レセプター調節物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激物質、ＴＡＫ１結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤、テネイシン調節物質、ＴＧＦベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、ＴＬＲ−２アンタゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＴＬＲ−９アンタゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアルファリガンド調節物質、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＮＦ遺伝子阻害剤、ＴＮＦレセプター調節物質、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤、転写因子ｐ６５阻害剤、転写因子ＲｅｌＢ阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子１３Ｃレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、Ｉ型ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、Ｉ型Ｔ��Ｆレセプターアンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質、不特定のＧＰＣＲアゴニスト、ＶＥＧＦレセプターアンタゴニスト、ＶＥＧＦ−２レセプターアンタゴニスト、ＶＥＧＦ−２レセプター調節物質、ＶＥＧＦ−Ｂリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のＸ連鎖阻害剤、Ｚａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤、９９ｍＴｃ標識アネキシンＶ−１２８、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＡＢＢＶ−２５７、ＡＢＴ−１２２、ＡＢＴ−４９４、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、ＭＳ−３９２、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、ＡＫ−１０６、ＡＬＸ−００６１、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ＡＲＧ−３０１、ＡＳＬＡＮ−００３、ＡＳＰ−５０９４、ＡＴ−１３２、ＡＺＤ−９５６７、バリシチニブ、ＢＩ−６５５０６４、ビメキズマブ（ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）、ＢｉＰ（関節リウマチ）、Ｋｉｎｇｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ、ＢＬＨＰ−００６、ブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ＢＭＳ−９８６１０４、ＢＭＳ−９８６１４２、ＡＢＢＶ−１０５、ＢＴＴ−１０２３、カナキヌマブ、Ｃａｒｔｉｓｔｅｍ、ＣＣＸ−３５４、ＣＤ２４−ＩｇＦｃ、セレコキシブ、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、セルトリズマブペゴル、ＣＦ−１０１、ＣＦＺ−５３３、ＣＨＲ−５１５４、シビネチド（ｃｉｂｉｎｅｔｉｄｅ）、シクロスポリン、クラザキズマブ、ＣＮＴＯ−６７８５、コルチコトロピン、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ＣＲ−６０８６、ＣｒｅａＶａｘ−ＲＡ、ＣＷＧ−９２、ＣＷＧ−９４０、Ｃｘ−６１１、ＤＥ−０９８、デフラザコート、Ｒｈｅｕｍａｖａｘ、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、Ｅ−６０１１、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト（ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、ゲリリムズマブ（ｇｅｒｉｌｉｍｚｕｍａｂ）、ジンセノサイドＣ−Ｋ、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、ＧＳ−５７４５、ＧＳ−９８７６、ＧＳＫ−３１９６１６５、ＨＭ−７１２２４、ＨＭＰＬ−５２３、ヒアルロン酸ナトリウム、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウ
マチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、イグラチモド、ＩＭＤ−２５６０、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、ＩＮＳＩＸ  ＲＡ、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン−２（注射剤）、インターロイキン−２後継生物製剤、ＩＮＶ−１０３、ＩＲ−５０１、イトリズマブ、ＪＮＪ−４０３４６５２７、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、ＫＤ−０２５、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ（ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、ＬＬＤＴ−８、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＬＹ−３０９０１０６、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＭＢＳ−２３２０、ＭＥＤＩ−５１１７、メロキシカム、メトトレキサート、ＭＧＤ−０１０、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ＭＭ−Ａ０１−０１、モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＯＲＡｂ−０２２、ＭＰＣ−３００−ＩＶ、ＭＲＣ−３７５、ナブメトン、ナミルマブ（ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ＯＨＲ−１１８、オロキズマブ、ＯＭ−８９、毎日１回のナプロキセン（経口制御放出、疼痛），Ａｌｖｏｇｅｎ、ＯＮＯ−４０５９、Ｏｒａｌｇａｍ、オゾラリズマブ（ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン（ｐｅｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ＰＦ−０６６８７２３４、ピペリドンヒドロクロリズム（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｕｍ）、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｏｓｏｒｂａ、ＰＲＴ−２６０７、ＰＲＴＸ−１００、ＰＲＸ−１６７７００、ＱＢＳＡＵ、ラベキシモド（ｒａｂｅｘｉｍｏｄ）、ＲＣＴ−１８、組換えヒトＣＤ２２モノクローナル抗体（ｉｖ注入），Ｌｏｎｎ  Ｒｙｏｎｎ  Ｐｈａｒｍａ／ＳｉｎｏＭａｂ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）、組換えヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（関節リウマチ），Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｕｄａｎ−Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、組換えヒトインターロイキン−２組換えＴＮＦレセプター２−Ｆｃ融合タンパク質変異体、ＲＧ−６１２５、ＲｈｕＤｅｘ、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、ＲＰＩ−７８、ＳＡＮ−３００、サリルマブ、ＳＢＩ−０８７、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＳＨＲ−０３０２、シルクマブ、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＳＳＳ−０７、ＫＤＤＦ−２０１１１０−０６、Ｓｙｎ−１００２、Ｔ−５２２４、ＴＡＢ−０８、タクロリムス、ＴＡＫ−０２０、ＴＡＫ−０７９、タレンフルルビル（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）（経皮スプレーゲル、皮膚疾患／関節リウマチ），ＭＩＫＡ  Ｐｈａｒｍａ／ＧＡＬＥＮｐｈａｒｍａ、テクネチウムＴｃ９９ｍチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テク���チウム［９９Ｔｃ］、テノキシカム、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞（ｉｖ、ＲＡ／肝疾患），Ａｌｌｉａｎｃｅｌｌｓ／Ｚｈｏｎｇｙｕａｎ  Ｕｎｉｏｎ、ウステキヌマブ、ＶＡＹ−７３６、ＶＢ−２０１、ＷＦ−１０、ＸｍＡｂ−５８７１、ＹＨＢ−１４１１−２；１４−３−３タンパク質エータ阻害剤（例えば、抗ＡＧＸ−０２０ｍＡｂ（関節リウマチ），Ａｕｇｕｒｅｘ）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン（ｔｅｂｕｆｅｌｏｎｅ）、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ＺＤ−２１３８、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、フロブフェン（ｆｌｏｂｕｆｅｎ）、ＳＫＦ−８６００２、ＰＧＶ−２０２２９、Ｌ−７０８７８０、ＷＹ−２８３４２、Ｔ−０７５７、Ｔ−０７９９、ＺＭ−２１６８００、Ｌ−６９９３３３、ＢＵ−４６０１Ａ、ＳＫＦ−１０４３５１、ＣＩ−９８６）；Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）；ＡＣＴＨレセプターアゴニスト（例えば、ＦＡＲ−４０４、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド）；アデノシンＡ３レセプターアゴニスト（例えば、ＣＦ−１０１）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、クラドリビン、ペントスタチン、ＦＲ−２２１６４７）；ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１調節物質（例えば、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）ラブタンシン（ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ））；ＡＤＰリボシル化因子６阻害剤（例えば、ＮＡＶ−２７２９）；副腎皮質刺激ホルモンリガンド（例えば、コルチコトロピン、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ＦＡＲ−４０４、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド）；アグリカナーゼ−２阻害剤（例えば、ＧＩＢＨ−Ｒ−００１−２）；アルブミン調節物質（例えば、ＡＬＸ−００６１、ＯＮＳ−１２１０）；ＡＰ１転写因子阻害剤（例えば、Ｔ−５２２４、タレンフルルビル、ＳＰ−１００３０）；バシギン（Ｂａｓｉｇｉｎ）阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；Ｂｃｒタンパク質阻害剤（例えば、イマチニブ）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤（例えば、ＸｍＡｂ−５８７１、ＭＤＸ−１３４２）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤（例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、ＢＬＸ−３０１、ＩＤＥＣ−１０２、ＡＢＰ−７９８、ＧＰ−２０１３、ＭＫ−８８０８、ＨＬＸ−０１、ＣＴ−Ｐ１０、ＴＬ−０１１、ＰＦ−０５２８０５８６、ＩＢＰＭ−００１ＲＸ、ＩＢＩ−３０１、ＡＭＥ−１３３ｖ、ＢＣＤ−０２０、ＢＴ−Ｄ００４、ＳＡＩＴ−１０１）；Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０調節物質（例えば、リツキシマブバイオシミラー、ＳＢＩ−０８７、ＴＲＵ−０１５、ＤＸＬ−６２５）；Ｂ−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤（例えば、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＲＣＴ−１８、ブリシビモド、タバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）、アタシセプト、ブリオバセプト（ｂｒｉｏｂａｃｅｐｔ））；ブラジキニンレセプター調節物質（例えば、ジビノスタット）；ＢＲＡＦ遺伝子阻��剤（例えば、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ））；分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（例えば、ＲＶＸ−２９７、ＺＥＮ−００３６９４）；Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アカラブルチニブ、ＨＭ−７１２２４、スペブルチニブ、ＢＴＫ阻害剤（関節リウマチ），Ｈｕｍａｎｗｅｌｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ｗｕｘｉ  ＡｐｐＴｅｃｈ、ＢＭＳ−９８６１４２、ＴＡＫ−０２０、ＯＮＯ−４０５９、ＴＡＳ−５３１５、ＡＢＢＶ−１０５、ＡＣ−００２５、ＲＮ−４８６、ＣＧ−０２６８０６、ＧＤＣ−０８３４）；カドヘリン−１１アンタゴニスト（例えば、ＲＧ−６１２５）；カルシニューリン阻害剤（例えば、ＨＳ−３７８、シクロスポリン）；カルシウムチャネル阻害剤（例えば、ＲＰ−３１２８）；炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ポルマコキシブ（ｐｏｌｍａｃｏｘｉｂ））；カテプシンＫ阻害剤（例えば、ＣＲＡ−０１３７８３、Ｔ−５２２４、ＡＭ−３８７６、ＶＥＬ−０２３０、ＮＰＩ−２０１９）；カテプシンＳ阻害剤（例えば、ＭＩＶ−２４７、ＡＭ−３８７６、ＲＷＪ−４４５３８０、ＮＰＩ−２０１９）；ＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＢＸ−４７１、ＢＭＳ−８１７３９９、ＢＩ−６３８６８３、ＣＣＸ−３５４、ＭＬＮ−３７０１、ＭＬＮ−３８９７、ＣＰ−４８１７１５、ＰＳ−３７５１７９）；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０８１２、ＡＺＤ−６９４２）；ＣＣＲ３遺伝子調節物質（例えば、ＣＭ−１０２）；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト（例えば、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ＯＨＲ−１１８、ＮＩＢＲ−６４６５、ＡＺＤ−５６７２、ＡＺＤ−８５６６）；ＣＤ１２６アンタゴニスト（例えば、サリルマブ）；ＣＤ２９調節物質（例えば、ＰＦ−０６６８７２３４）；ＣＤ３調節物質（例えば、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ））；ＣＤ３９アゴニスト（例えば、ＡＡＶ５−ＣＤ３９／ＣＤ７３（関節リウマチ），Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ）；ＣＤ４アゴニスト（例えば、マラビロク）；ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、トレガリズマブ（ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ、ＭＴＲＸ−１０１１Ａ、ＢＷ−４１６２Ｗ９４、ＥＰ−１６４５、クレノリキシマブ）；ＣＤ４０リガンド阻害剤（例えば、ダピロリズマブ（ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ）ペゴル）；ＣＤ４０リガンドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＢＩ−６５５０６４、抗ＣＤ４０−ＸＴＥＮ、テネリキシマブ（ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ））；ＣＤ４０リガンドレセプター調節物質（例えば、ＣＦＺ−５３３）；ＣＤ５２アンタゴニスト（例えば、アレムツズマブ）；ＣＤ７３アゴニスト（例えば、ＡＡＶ５−ＣＤ３９／ＣＤ７３（関節リウマチ），Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ）；ＣＤ７９ｂ調節物質（例えば、ＭＧＤ−０１０）；ＣＤ８０アンタゴニスト（例えば、ＲｈｕＤｅｘ、ＸＥＮＰ−９５２３、ＡＳＰ−２４０８、アバタセプトバイオベター）；ＣＤ８６アンタゴニスト（例えば、ＥＳ−２１０、アバタセプトバイオスペリオル（ｂｉｏｓｕｐｅｒｉｏｒ）、ＡＳＰ−２４０８、ＸＥＮＰ−９５２３）；ＣＤ９５アンタゴニスト（例えば、���Ｅ−０９８、ＣＳ−９５０７）；細胞接着分子阻害剤（例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、ＮＰＣ−１７９２３、ＴＫ−２８０、ＰＤ−１４４７９５）；コリンキナーゼ阻害剤（例えば、コリンキナーゼ阻害剤（関節リウマチ），ＵＣ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）；クラスタリン刺激物質（例えば、アレムツズマブ）；補体Ｃ５因子阻害剤（例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）；補体因子刺激物質（例えば、ＣＭ−１０１）；Ｃ反応性タンパク質阻害剤（例えば、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＩＳ−３５３５１２）；ＣＳＦ−１アンタゴニスト（例えば、マシチニブ、ＦＰＡ−００８、ＪＮＪ−２７３０１９３７、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＰＬＸ−５６２２、ＣＴ−１５７８、ＰＤ−３６０３２４、ＪＮＪ−２８３１２１４１）；ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤（例えば、９４６４１４−９８−８、ＢＭＳ−９３６５５７）；ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト（例えば、プレリキサホル）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１阻害剤（例えば、ＣＤＫ−１／２／５／７／９阻害剤（がん／腫瘍形成／関節リウマチ），ＢｉｏＰａｔｔｅｒｎｓ）；サイクリン依存性キナーゼ−２阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＢＰ−１４）；サイクリン依存性キナーゼ−４阻害剤（例えば、ＣＤＫ−４／６阻害剤（関節リウマチ），Ｔｅｉｊｉｎ）；サイクリン依存性キナーゼ−５阻害剤（例えば、ＢＰ−１４）；サイクリン依存性キナーゼ−６阻害剤（例えば、ＣＤＫ−４／６阻害剤（関節リウマチ），Ｔｅｉｊｉｎ）；サイクリン依存性キナーゼ−７阻害剤（例えば、ＢＰ−１４、セリシクリブ）；サイクリン依存性キナーゼ−９阻害剤（例えば、ＢＰ−１４、セリシクリブ）；シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス（ｌａｆｌｕｎｉｍｕｓ）、エトドラク、メロキシカム、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳＫＬＢ−０２３、メロキシカム、ルミラコキシブ）；シクロオキシゲナーゼ２調節物質（例えば、ＤＲＧＴ−４６）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミ
ダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテメシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日１回のナプロキセン（経口制御放出、疼痛），Ａｌｖｏｇｅｎ、ペルビプロフェン、ＬＹ−２１００７３、テノキシカム、リコフェロン、ＮＳ−３９８、ブロムフェナク、Ｌ−７４６４８３、ＬＹ−２５５２８３、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ＳＫＦ−８６００２、ＳＣ−５７６６６、ＷＹ−２８３４２、ＣＩ−９８６、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ））；サイトゾルホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、ＡＶＸ−００２）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４調節物質（例えば、ベラタセプト、ＥＳ−２１０）；細胞傷害性Ｔ−リンパ球タンパク質−４刺激物質（例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＢＭＳ−１８８６６７）；ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ＭＰＩ−２５０５、ＭＢＰ−Ｙ００３）；ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ジミナゼンアセチュレート）；ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＤＨＯＤＨ阻害剤（関節リウマチ／自己免疫疾患），Ｅａｓｔ  Ｃｈｉｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＡＳＬＡＮ−００３、ラフルニムス、レフルノミド、ＨＷＡ−４８６、ＡＢＲ−２２４０５０）；伸長因子２阻害剤（例えば、デニロイキンジフチトクス）；エオタキシン２リガンド阻害剤（例えば、ＣＭ−１０２）；ＥＰ４プロスタノイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ＣＲ−６０８６）；エリトロポイエチンレセプターアゴニスト（例えば、シビネチド）；Ｆａｓリガンド（例えば、ＡＰ−３００）；ＦＧＦ−２リガンド阻害剤（例えば、ＲＢＭ−００７）；ＦＫ５０６結合タンパク質−１２調節物質（例えば、テムシロリムス）；葉酸アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート、ＭＢＰ−Ｙ００３）；葉酸レセプターアゴニスト（例えば、葉酸レセプター調節物質（キメラタンパク質、がん／関節リウマチ），Ｐｒｏｄａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；葉酸レセプター調節物質（例えば、テクネチウム（９９ｍＴｃ）エタルフォラチド（ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ））；フラクタルカインリガンド阻害剤（例えば、Ｅ−６０１１）；Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、マシチニブ、ラフルニムス）；Ｇタンパク質共役レセプター１５アンタゴニスト（例えば、ＧＰＲ１５アンタゴニスト（関節リウマチ／ＨＩＶ媒介性腸疾患），Ｏｍｅｒｏｓ）；ＧＡＢＡ  Ａレセプター調節物質（例えば、ラフルニムス）；糖質コルチコイドアゴニスト（例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト）；糖質コルチコイドアンタゴニスト（例えば、ＲＥＣ−２００）；糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質（例えば、ＡＲＴ−Ｇ０１）；ＧＭ−ＣＳＦリガンド阻害剤（例えば、ナミルマブ、ＭＯＲＡｂ−０２２、レンジルマブ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプターアンタゴニスト（例えば、マブリリムマブ）；ＧＭ−ＣＳＦレセプター調節物質（例えば、ＧＳＫ−３１９６１６５）；成長制御タンパク質アルファリガンド��害剤（例えば、Ｔ−５２２４）；Ｈｗｉｔｈ  Ｋｗｉｔｈ  ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、ＫＥＯ−２５００１、ＨＣ−１００４、ＰＮ−４００２０）；ヒスタミンＨ４レセプターアンタゴニスト（例えば、トレホラント（ｔｏｒｅｆｏｒａｎｔ）、ＧＤ−４８）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ジビノスタット、ＣＨＲ−５１５４）；ヒストン脱アセチル化酵素−６阻害剤（例えば、ＣＫＤ−５０６）；ＨＩＶ−１ｇｐ１２０タンパク質阻害剤（例えば、マラビロク）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ−２アルファ調節物質（例えば、ＮｅｘＶａｘ２）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ１／ＤＲ４阻害剤（関節リウマチ）、Ｐｒｏｖｉｄ）；ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節物質（例えば、ＡＲＧ−３０１、組換えＴ細胞レセプターリガンド（関節リウマチ），Ａｒｔｉｅｌｌｅ）；Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤（例えば、グスペリムス三塩酸塩）；低酸素誘導因子−１阻害剤（例えば、２−メトキシエストラジオール）；ＩＦＮＢ遺伝子刺激物質（例えば、ＡＲＴ−１０２）；Ｉ−カッパーＢキナーゼベータ阻害剤（例えば、ＩＭＤ−２５６０、ＩＭＤ−０５６０）；Ｉ−カッパーＢキナーゼ阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル）；ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、リロナセプト、ＩＢＰＢ−００７−ＩＬ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、組換えヒトインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（関節リウマチ），Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｕｄａｎ−Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ  Ｂｉｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）；ＩＬ−１０アゴニスト（例えば、ｐｅｇ−イロデカキン）；ＩＬ−１１アゴニスト（例えば、オプレルベキン）；ＩＬ−１２アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ｄｄＲＮＡｉ治療（関節リウマチ），Ｍｅｄｉｓｔｅｍ／Ｂｅｎｉｔｅｃ）；ＩＬ−１５アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ−７１４、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、ＫＤ−０２５）；ＩＬ−１７レセプター調節物質（例えば、ＣＮＴＯ−６７８５）；ＩＬ−２アゴニスト（例えば、インターロイキン−２後継生物製剤）；ＩＬ−２アンタゴニスト（例えば、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−２１アンタゴニスト（例えば、ＮＮ−８８２８、ＢＮＺ−１３２−２）；ＩＬ−２３アンタゴニスト（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ）；ＩＬ−３アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−３ｍＡｂ（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ）；ＩＬ−４アゴニスト（例えば、ＳＥＲ−１３０−ＡＭＩ）；ＩＬ−６アンタゴニスト（例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、ＳＡ−２３７、トシリズマブ、ＡＬＸ−００６１、ＦＢ−７０４Ａ、ＯＰ−Ｒ００３、ペプチドＩＬ−６アンタゴニスト、ＭＥＤＩ−５１１７、Ｔ−５２��４、ヒト化抗ＩＬ−６ｍＡｂ、トシリズマブバイオシミラー、ＩＬ−６中和ヒト抗体、抗ＩＬ６抗体、ＲＮ−４８６、ＢＬＸ−１００２、ＡＭＧ−２２０、ＦＭ−１０１、Ｋ−８３２、ＢＬＸ−１０２５、エソナリモド、ＴＡ−３８３）；ＩＬ−６レセプター調節物質（例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、ＲＯ−４８７７５３３）；免疫グロブリンアンタゴニスト（例えば、イグラチモド）；免疫グロブリンＧ１アゴニスト（例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、ＢＸ−２９２２、ＳＴＩ−００２、ＨＦ−１０２０）；免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト（例えば、ＹＨＢ−１４１１−２）；免疫グロブリンＧ１調節物質（例えば、ＣＦＺ−５３３、レンジルマブ）；免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト（例えば、デノスマブ）；免疫グロブリンＧ２調節物質（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩ調節物質（例えば、ＭＧＤ−０１０）；免疫グロブリンガンマＦｃレセプターＩＩＢアンタゴニスト（例えば、ＸｍＡｂ−５８７１）；免疫グロブリンカッパー調節物質（例えば、レンジルマブ）；免疫グロブリンＭアンタゴニスト（例えば、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＢ−ＲＡ（経口、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤（例えば、ＳＫＬＢ−０２３）；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；インスリン感作物質（例えば、ロシグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ＨＥ−３２８６、ＢＬＸ−１００２）；インテグリンアルファ−１／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＮ−３００）；インテグリンアルファ−４／ベータ−１アンタゴニスト（例えば、ナタリズマブ）；インテグリンアンタゴニスト（例えば、ＰＥＧ−ＨＭ−３、ＣＹ−９６５２）；インターフェロンベータリガンド（例えば、組換えインターフェロンベータ−１ａ、ＴＡ−３８３）；インターフェロンガンマリガンド（例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤）；インターロイキン１７Ａリガンド阻害剤（例えば、ＡＢＴ−１２２、ビメキズマブ、ＡＢＢＶ−２５７）；インターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤（例えば、ビメキズマブ）；インターロイキン２３Ａ阻害剤（例えば、グセルクマブ）；インターロイキンリガンド（例えば、ＩＢＰＢ−００７−ＩＬ）；インターロイキンレセプター１７Ａアンタゴニスト（例えば、ブロダルマブ）；インターロイキン−１ベータリガンド阻害剤（例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、Ｔ−５２２４、ゲボキズマブ、ＢＬＸ−１００２、ＬＹ−２１８９１０２、ＰＭＩ−００１、Ｋ−８３２、ＣＤＰ−４８４）；インターロイキン−１０リガンド（例えば、ＰＦ−０６６８７２３４）；インターロイキン−２リガンド（例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン−２、インターロイキン−２後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン−２、インターロイキン−２（注射剤））；インターロイキン−４リガンド（例えば、Ｔｅｔｒａｖｉｌ）；インターロイキン−６リガンド阻害剤（例えば、ゲリリムズマブ、ＰＦ−４２３６��２１）；Ｉｔｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＲＮ−４０７９）；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、トファシチニブ、ＳＨＲ−０３０２、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、ＳＤ−９００、ＣＶＸＬ−００７４）；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−４９４、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ペフィシチニブ、ＮＩＰ−５８５、ＣＳ−９４４Ｘ、ＹＪＣ−５００１８、ＧＬＰＧ−０５５５、ＭＲＫ−１２）；Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、ＣＴ−１５７８）；ＪＡＫ３遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、デセルノチニブ（ｄｅｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ、ペフィシチニブ、ＡＣ−００２５、ＣＳ−９４４Ｘ、ＤＮＸ−０４０４２、ＭＴＦ−００３、ＡＲＮ−４０７９、ＰＳ−０２０６１３）；Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＱ−１Ｓ）；ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル−３調節物質（例えば、ＭＲＡＤ−Ｐ１）；Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ関連タンパク質１調節物質（例えば、フマル酸ジメチル）；Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、マシチニブ）；ＬａｎＣ様タンパク質２調節物質（例えば、ＢＴ−１１）；ＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；リンパ球機能抗原−３レセプターアンタゴニスト（例えば、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ））；Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、マシチニブ）；マクロファージマンノースレセプター１調節物質（例えば、テクネチウムＴｃ９９ｍチルマノセプト）；ＭＡｄＣＡＭ阻害剤（例えば、ＰＦ−５４７６５９）；ＭＡＰキナーゼ調節物質（例えば、ＳＫＬＢ−０２３）；ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤（例えば、ＧＢＬ−５ｂ）；ＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ−０２５９）；マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ−０２５９）；ＭＣＬ１遺伝子阻害剤（例えば、セリシクリブ）；ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ、ＡＤ−ＧＬ０００１）；ＭＥＫ−１タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；ＭＥＫ−２タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、ＢＴＴ−１０２３、ＰＲＸ−
１６７７００、ベパリモマブ）；メタロプロテアーゼ−２阻害剤（例えば、ＥＲＧ−２４０）；メタロプロテアーゼ−９阻害剤（例えば、ＧＳ−５７４５、ＥＲＧ−２４０）；ミッドカインリガンド阻害剤（例えば、ＣＡＢ−１０２）；ミトコンドリア１０ｋＤａ熱ショックタンパク質刺激物質（例えば、ＩＮＶ−１０３）；ｍＴＯＲ複合体１阻害剤（例えば、エベロリムス）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激物質（例えば、デニロイキンジフチトクス）；ＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤（例えば、ＡＲＴ−Ｄ０１）；ＮＦカッパーＢ阻害剤刺激物質（例えば、デノスマブ）；ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤（例えば、Ｔ−５２２４）；ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激物質（例えば、バルドキソロンメチル）；ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト（例えば、ＲＰＩ−７８、ＲＰＩ−ＭＮ）；ＮＫ細胞レセプター調節物質（例えば、マシチニブ）；ＮＫＧ２  Ａ  Ｂ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、モナリズマブ）；ＮＫＧ２  Ｄ活性化ＮＫレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＮＣ−０１４２−００２）；核赤血球２−関連因子２刺激物質（例えば、フマル酸ジメチル）；核内因子カッパーＢ阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル、ＩＢ−ＲＡ（注射剤、関節リウマチ），Ｉｎｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン（ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｐｏｘｙｑｕｉｎｏｍｉｃｉｎ）、ＨＥ−３２８６、ＩＭＤ−０５６０、ＭＰ−４２、タレンフルルビル、ＶＧＸ−１０２７、ＳＫＬＢ−０２３、ＳＰ−６５０００３、ＭＧ−１３２、ＳＩＭ−９１６、ＶＧＸ−３５０、ＶＧＸ−３００、ＧＩＴ−０２７、ＳＰ−１０００３０、ＭＬＮ−１１４５、ＮＶＰ−ＩＫＫ−００５）；核内因子カッパーＢ調節物質（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；核内因子カッパーＢ  ｐ１０５阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；オピオイド成長因子レセプターアゴニスト（例えば、ｍｅｔエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、ＦＡＲ−４０４）；オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト（例えば、ＨＳ−３７８）；破骨細胞分化因子アンタゴニスト（例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物（関節リウマチ／骨粗鬆症），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）；破骨細胞分化因子リガンド阻害剤（例えば、デノスマブ）；オキシドレダクターゼ阻害剤（例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール）；Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト（例えば、ジビノスタット）；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼアルファ阻害剤（例えば、ＶＸ−７４５、ＢＭＳ−５８２９４９プロドラッグ、ＢＭＳ−７５１３２４）；ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＴ−１９７、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ＡＲＲＹ−７９７）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト）；ＰＤＥ５阻害剤（例えば、ＰＤＥ５阻害剤（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ）；ＰＤＧＦレセプターアゴニスト（例えば、オプレルベキン）；ＰＤＧＦレセプターアンタゴニスト（例えば、イマチニブ、マシチニブ）；ＰＤＧＦ−Ｂリガンド阻害剤（例えば、ＳＬ−１０２６）；ＰＥＲＫ遺��子阻害剤（例えば、ビニメチニブ）；ホスホイノシチド−３キナーゼデルタ阻害剤（例えば、デュベリシブ、ＲＰ−６５０３、ＣＴ−７３２、ＩＮＫ−００７、ＧＮＥ−２９３）；ホスホイノシチド−３キナーゼガンマ阻害剤（例えば、デュベリシブ、ＲＰ−６５０３）；ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えば、ＡＶＸ−００２、ヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２タイプＩＩＡ−インテグリン結合阻害ペプチド（関節リウマチ／喘息／アルツハイマー病／がん），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｄａｖｉｓ、ＡＫ−１０６、バレスプラジブメチル、Ｒｏ−３１−４４９３、ＢＭ−１６２３５３、Ｒｏ−２３−９３５８、ＹＭ−２６７３４）；血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト（例えば、ピペリドンヒドロクロリズム）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ロシグリタゾンＸＲ、エタロシブ）；プログラム細胞死タンパク質１調節物質（例えば、ＩＮＳＩＸ  ＲＡ）；プロスタグランジンＤシンターゼ刺激物質（例えば、ＨＦ−０２２０）；タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤（例えば、ＰＡＤ阻害剤（関節リウマチ），Ｌｅｉｄｅｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ／ＬＵＲＩＳ）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、レフルノミド）；ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）；Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２阻害剤（例えば、ＫＤ−０２５）；セプラーゼ阻害剤（例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）抗体放射性トレーサー（関節リウマチ），Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ／Ｒａｄｂｏｕｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；シグナル伝達物質ＣＤ２４調節物質（例えば、ＣＤ２４−ＩｇＦｃ）；シグナル伝達阻害剤（例えば、イマチニブ）；ナトリウムグルコーストランスポーター−２阻害剤（例えば、ＴＨＲ−０９２１）；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ調節物質（例えば、Ｓ１Ｐ調節物質（経口、多発性硬化症／潰瘍性大腸炎／関節リウマチ），Ａｋａａｌ  Ｐｈａｒｍａ）；ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤（例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス）；スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質（例えば、イミソパセム（ｉｍｉｓｏｐａｓｅｍ）マンガン）；ＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＫ−８４５７）；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ホスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ＫＤＤＦ−２０１１１０−０６、ＨＭＰＬ−５２３、セルデュラチニブ、ＡＢ−８７７９、ＧＳ−９８７６、ＰＲＴ−２６０７、ＣＶＸＬ−００７４、ＣＧ−１０３０６５およびＣＧ−０２６８０６）；シンデカン−１阻害剤（例えば、インダツキシマブラブタンシン）；Ｔ細胞レセプターアンタゴニスト（例えば、ＴＣＲ阻害ＳＣＨＯＯＬペプチド（全身／局所、関節リウマチ／皮膚炎／強皮症），ＳｉｇｎａＢｌｏｋ、ＣＩＩ改変ペプチド（関節リウマチ），Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｔ細胞レセプター調節物質（例えば、ＡＲＧ−３０１）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤（例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＲｈｕＤｅｘ、ＢＭＳ−１８８６６７）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激物質（例えば、ＴＡＢ−０８）；ＴＡＫ１結合タンパク質調節物質（例えば、エピガロカテキン３−没食子酸）；タリン調節物質（例えば、短型タリン制御物質（関節リウマチ），ＫａｙｔｅｅＢｉｏ）；Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤（例えば、イトリズマブ）；Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤（例えば、トレガリズマブ）；テネイシン調節物質（例えば、Ｔｅｔｒａｖｉｌ）；ＴＧＦベータアゴニスト（例えば、トレガリズマブ）；サイミュリンアゴニスト（例えば、Ｓｙｎ−１００２）；ＴＬＲ−２アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１、Ｐ−１３）；ＴＬＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＶＢ−２０１、Ｐ−１３）；ＴＬＲ−９アンタゴニスト（例えば、Ｐ−１３）；ＴＮＦアルファリガンド阻害剤（例えば、アダリムマブバイオシミラーＹＨＢ−１４１１−２、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、ＡＴ−１３２、エタネルセプトバイオシミラー、ＩＳＩＳ−１０４８３８、ＩＳＵ−２０２、ＣＴ−Ｐ１７、ＭＢ−６１２、Ｄｅｂｉｏ−０５１２、抗ＴＮＦアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、ＵＢ−７２１、ＫＮ−００２、ＤＡ−３１１３、ＢＸ−２９２２、Ｒ−ＴＰＲ−０１５、ＢＯＷ−０５０、ＰＦ−０６４１０２９３、ＣＫＤ−７６０、ＣＨＳ−１４２０、ＧＳ−０７１、ＡＢＰ−７１０、ＳＴＩ−００２、ＢＯＷ−０１５、ＦＫＢ−３２７、ＢＡＸ−２２００、ＨＬＸ−０３、ＢＩ−６９５５０１、ＣＮＴＯ−１４８、ＭＹＬ−１４０１ＡＡＢＰ−５０１、ＨＯＴ−３０１０、ＢＡＸ−２９２３、ＳＣＨ−２１５５９６、ＡＢＴ−Ｄ２Ｅ７、ＢＡＴ−１４０６、ＸＰｒｏ−１５９５、Ａｔｓｔｔｒｉｎ、ＳＳＳ−０７、ゴリムマブバイオシミラー、ＴＡ−１０１、アダリムマブ後継生物製剤、ＢＬＸ−１００２、ＡＢＸ−０４０１、ＴＡＱ−５８８、ゴリムマブバイオシミラー、ＴｅＨＬ−１、プラクルマブ（ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、ＰＭＩ−００１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ、Ｋ−８３２、ＣＹＴ−００７−ＴＮＦＱｂ、ＳＳＲ−１５０１０６、ＰａｓｓＴＮＦ、Ｖｅｒｉｇｅｎ、ＤＯＭ−０２００、ＤＯＭ−０２１５、ＡＭＥ−５２７、抗ＴＮＦ−アルファｍＡｂ、ＧＥＮＺ−３８１６７、ＢＬＸ−１０２８、ＣＹＴ−０２０−ＴＮＦＱｂ、ＣＣ−１０８０、ＣＣ−１０６９）；ＴＮＦアルファリガンド調節物質（例えば、ＭＭ−Ａ０１−０１、ＣＤＰ−５７１、カモブコール（ｃａｍｏｂｕｃｏｌ））；ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、ＤＮＸ−１１４、ＴＮＦアンタゴニスト併用ＩＬ−１２アンタゴニスト（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ、ＢＮ−００６、ＳＣＢ−１３１、ペグスネルセプト（ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ＧＢＬ−５ｂ、ＡＣＥ−７７２、オネルセプト、ＤＥ−０９６、ＰＮ−０６１５、レネルセプト、ＩＴＦ−１７７９、ＭＤＬ−２０１１１２、ＢＡＸ−２２００、Ｓ��Ｂ−８０８、ＤＡ−３８５３、ＨＤ−２０３）；ＴＮＦ遺伝子阻害剤（例えば、ＧＩＢＨ−Ｒ−００１−２）；ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、組換えＴＮＦレセプター２−Ｆｃ融合タンパク質変異体、Ｔ−０００１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ）；ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤（例えば、デノスマブ）；転写因子ｐ６５阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；転写因子ＲｅｌＢ阻害剤（例えば、ＲＥＭ−１０８６）；トランスフェリン調節物質（例えば、メトトレキサート、ＭＢＰ−Ｙ００３）；腫瘍壊死因子１３Ｃレセプターアンタゴニスト（例えば、ＶＡＹ−７３６）；腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤（例えば、抗ＴＬ１Ａ抗体（関節リウマチ／炎症性腸疾患）、ＮＩＡＭＳ）；腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤（例えば、アタシセプト）；腫瘍壊死因子リガンド阻害剤（例えば、ＡＢＢＶ−２５７、エタネルセプトバイオシミラー、ＡＢＴ−１２２）；Ｉ型ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤，ＡＸＸＯ）；Ｉ型ＴＮＦレセプターアンタゴニスト（例えば、ＮＭ−９４０５）；ＩＩ型ＴＮＦレセプター調節物質（例えば、エタネルセプト、ＳＣＢ−１３１、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、ＢＡＸ−２２００、ＳＣＢ−８０８、ＬＢＥＣ−０１０１、ＤＭＢ−３８５３、ＤＷＰ−４２２、ＢＴ−Ｄ００１、ＤＡ−３８５３）；不特定のＧＰＣＲアゴニスト（例えば、ＮＣＰ−７０Ｘ）；ＶＥＧＦレセプターアンタゴニスト（例えば、２−メトキシエストラジオールおよびＮＳＣ−６５０８５３、ＳＬ−１０２６）；ＶＥＧＦ−２レセプターアンタゴニスト（例えば、ＣＧ−０２６８０６）；ＶＥＧＦ−２レセプター調節物質（例えば、ＶＥＧＦＲ２中和抗体（関節リウマチ），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ）；ＶＥＧＦ−Ｂリガンド阻害剤（例えば、ＣＳＬ−３４６）；アポトーシスタンパク質阻害剤のＸ連鎖阻害剤（例えば、ＩＡＰ阻害剤（経口），Ｐｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ）；およびＺａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＫ−８４５７、ＣＴ−５３３２）。
【００８２】
代謝疾患または代謝状態に対する併用
代謝障害の例としては、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高血清コレステロールおよび高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。代謝障害を処置するために用いられる治療薬の例としては、血圧降下薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を処置するために用いられるさらなる治療薬としては、インスリン、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、例えばチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビタミンＥおよびインクレチン模倣物が挙げられる。したがって、本開示の１つの態様は、代謝疾患を処置する方法であり、その方法は、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に本開示の化合物を、代謝疾患の処置に有用な１つまたはそれを超える化合物と併用して投与することを含む。
【００８３】
薬学的組成物
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを薬学的製剤（組成物）として提供することが好ましい場合がある。獣医学的な使用とヒトにおける使用の両方に向けた本発明の製剤は、上記で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それらに対する１つまたはそれを超える許容され得るキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。そのキャリア（複数可）は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味およびそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容され得る」ものでなければならない。
【００８４】
製剤には、前述の投与経路に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合にも単位剤形で提供され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。技法および製剤化は、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法は、１つまたはそれを超える副成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、薬学的賦形剤など）と活性成分を合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉化固体キャリアまたはその両方と活性成分を均一かつ密接に合わせ、次いで、必要であれば生成物を成形することによって、調製される。
【００８５】
ある特定の実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定の量の活性成分を含む個別単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として提供される。
【００８６】
ある特定の実施形態において、薬学的製剤は、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬とともに含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図された組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤をはじめとした１つまたはそれを超える作用物質を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅らせることにより、より長期間にわたって持続作用を提供するための、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ）材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）は、単独でまたはろうとともに使用され得る。
【００８７】
剤形を作製するために不活性成分と併用される活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与用の剤形は、適切かつ好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて製剤化された、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含む。ある特定の実施形態において、キャリア材料は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）で変動する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約４００ｍｇ以下の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１００ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００８８】
特に上で述べた成分に加えて、本明細書中に開示される製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して当該分野における従来の他の作用物質も含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含み得ることが理解されるべきである。
【００８９】
上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を獣医学的キャリアとともに含む獣医学的組成物がさらに提供される。
【００９０】
獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、不活性であるかまたは獣医学分野において許容され得、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。
【００９１】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、当該化合物が予防的に使用される（低用量）かどうか、送達の方法および薬学的製剤に依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。
【００９２】
投与経路
１つまたはそれを超える式Ｉの化合物（本明細書中で活性成分と呼ばれる）またはその薬学的に許容され得る塩は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
【００９３】
製剤例１
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
量
成分                      （ｍｇ／カプセル）
活性成分                      ３０．０
デンプン                      ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム      ５．０
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに詰める。
製剤例２
下記の成分を用いて、錠剤処方（Ｆｏｒｍｕｌａ）を調製する：
量
成分                        （ｍｇ／錠剤）
活性成分                      ２５．０
微結晶性セルロース            ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素        １０．０
ステアリン酸                  ５．０
これらの構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
製剤例３
以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する：
成分                        重量％
活性成分                        ５
ラクトース                    ９５
活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
製剤例４
各々３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する：
量
成分                              （ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ３０．０ｍｇ
デンプン                            ４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水における１０％溶液として）  ４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
タルク                              １．０ｍｇ
合計                                １２０ｍｇ
【００９４】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでそれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように作製された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通しておいた、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、錠剤機において圧縮して、各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００９５】
製剤例５
各々２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する：
成分                        量
活性成分                    ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド        ２，０００ｍｇになるまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、必要最小限の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、その混合物を、２．０ｇという名目上の容量の坐剤型に注ぎ入れ、冷却する。
製剤例６
５．０ｍＬ用量につき各々５０ｍｇの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する：
成分                                              量
活性成分                                          ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                    ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                      ５０．０ｍｇ
スクロース                                        １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                                １０．０ｍｇ
香料および着色料                                  ｑ．ｖ．
精製水                                            ５．０ｍＬになるまで
【００９６】
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作製しておいた水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な体積が得られるまで十分な水を加える。
製剤例７
皮下製剤を以下のとおり調製し得る：
成分                            量
活性成分                        ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                  １．０ｍＬ
製剤例８
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する：
成分                    量
活性成分                ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ    ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰ      ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（滅菌蒸留水）        １．０ｍＬまでｑ．ｓ．
窒素ガス，ＮＦ          ｑ．ｓ．
製剤例９
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分                                  グラム
活性成分                              ０．２〜１０
Ｓｐａｎ６０                          ２．０
Ｔｗｅｅｎ６０                        ２．０
鉱油                                  ５．０
ペトロラタム                          ０．１０
メチルパラベン                        ０．１５
プロピルパラベン                      ０．０５
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）  ０．０１
水                                    １００までｑ．ｓ．
【００９７】
水以外のすべての上記成分を合わせ、撹拌しながら６０℃に加熱する。次いで、６０℃の十分量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次いで、水を適量加えて１００ｇにする。
製剤例１０
徐放組成物
成分                                  重量範囲％
活性成分                              ５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤）          １〜３５
メタクリル酸コポリマー                １〜３５
水酸化ナトリウム                      ０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム              ０．５〜５．０
【００９８】
本開示の徐放製剤は、以下のとおり調製され得る：化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の随意の賦形剤を密接に混合する（乾式ブレンド）。次いで、乾式ブレンドした混合物を、ブレンドされた粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下において造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、随意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは、水酸化ナトリウム）の水溶液（必要に応じて、低級アルコールなどの水混和性溶媒を最大２５％含む）である。
【００９９】
得られた錠剤は、識別、テイストマスキングの目的のため、および容易な嚥下を改善するために、随意のフィルム形成剤でコーティングされ得る。そのフィルム形成剤は、通常、錠剤重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。好適なフィルム形成剤は、当該分野で周知であり、それらとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、必要に応じて、着色料、可塑剤および他の補助的成分を含み得る。
【０１００】
圧縮錠は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主にその錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離塩基を含む。
【０１０１】
溶解速度に影響するために、化合物を含む粉末を湿式混合する間の時間が制御される。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される間の時間は、１〜１０分、好ましくは、２〜５分の範囲である。造粒の後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れる。
製剤例１１
錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する：
量
成分                          （ｍｇ／錠剤）
活性成分                        ３００．０
微結晶性セルロース              １００．０
コロイド状二酸化ケイ素          １０．０
ステアリン酸                    ５．０
上記構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
【実施例】
【０１０２】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含められる。この後の実施例に開示される技法は、本開示の実施において十分機能する技法であること、およびゆえにそれらは、その実施のための特定の様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、開示されるそれらの特定の実施形態において多くの変更が行われ得ること、ならびにその変更が本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくなおも同様または類似の結果をもたらすことを、本開示に鑑みて理解するはずある。
省略形および頭字語のリスト
省略形                                      意味
℃                                          摂氏温度
Ａｃ                                        アセチル
ａｑ．                                      水性
ＡＴＰ                                      アデノシン三リン酸
Ｂ２Ｐｉｎ２                                  ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＯＣ                                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ                                        ブロード
ＢＳＡ                                      ウシ血清アルブミン
ｄ                                          二重線
ＤＣＭ                                      ジクロロメタン
ｄｄ                                        二重線の二重線
ｄｄｄ                                    二重線の二重線の二重線
ＤＩＰＥＡ                                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡ                                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ                                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                                  ジメチルスルホキシド
ｄｔ                                      二重線−三重線
ＤＴＴ                                    ジチオトレイトール（クリーランド試薬）
ＥＣ５０                                    半数効果濃度
ＥＤＣ                                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ                                  エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＦＲ                                  上皮成長因子レセプター
Ｅｑ                                      当量
ＥＳ／ＭＳ                                エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                                      エチル
ＥｔＯＡｃ                                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                                  エタノール（エチルアルコール）
ＦＢＳ                                    ウシ胎仔血清
ｇ                                        グラム
ＨＡＴＵ                                  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ                                ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＣｌ                                    塩酸
ＨＰＬＣ                                  高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｒｓ                                    時間
ＨＴＲＦ（登録商標）                      均一時間分解蛍光、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（ｐａｒｃ  ｍａｒｃｅｌ  ｂｏｉｔｅｕｘ  ３０２００  ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ）の登録商標
Ｈｚ                                      ヘルツ
ＩＢＤ                                    炎症性腸疾患
ＩＣ５０                                    半数阻害濃度
ｉ−ｐｒ                                  イソプロピル
Ｊ                                        結合定数（ＭＨｚ）
Ｋ３ＰＯ４                                  リン酸三カリウム
ＫＯｔＢｕ                                カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＯＡｃ                                  酢酸カリウム
ＬＣＭＳ                                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬                      ２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド
ＬｉＨＭＤＳ                              リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ                                  水酸化リチウム
ＬｉＩ                                    ヨウ化リチウム
ＬＰＳ                                    リポ多糖
Ｍ                                        モル濃度
ｍ                                        多重線
Ｍ＋                                      質量ピーク
Ｍ＋Ｈ＋                                  質量ピーク＋水素
Ｍｅ                                      メチル
ＭｅＣＮ                                  アセトニトリル
ＭｅＯＨ                                  メタノール（メチルアルコール）
ＭｅＬｉ                                  メチルリチウム
ＭｅＭｇＸ                                ハロゲン化メチルマグネシウム（グリニャール試薬）（Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）
Ｍｅ６Ｓｎ２                                ヘキサメチルジスタンナン（ヘキサメチル二スズ）
ｍｇ                                      ミリグラム
ＭｇＳＯ４                                硫酸マグネシウム
ＭＨｚ                                    メガヘルツ
Ｍｉｎ                                    分
ｍｌ／ｍＬ                                ミリリットル
ｍＭ                                      ミリモル濃度
ｍｍｏｌ                                  ミリモル
ＭＳ                                      質量分析
ＭｓＣｌ                                  塩化メシル
ＮＢＳ                                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−                                      ノルマル
ｎＢｕ／Ｂｕ                              ｎ−ブチル（ノルマルブチル）
ｎ−ＢｕＬｉ                              ｎ−ブチルリチウム
ＮａＨ                                    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                                炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ３                                    アジ化ナトリウム
Ｎａ３ＰＯ４                                リン酸三ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                                硫酸ナトリウム
ｎＬ                                      ナノリットル
ｎｍ                                      ナノメートル
ＮＭＰ                                    １−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ                                    核磁気共鳴
ＮＰ−４０                              ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｅｎｔ      ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ                        ペニシリン−ストレプトマイシン（５，０００単位のペニシリンＧナトリウム塩および５，０００μｇの硫酸ストレプトマイシンを含む０．８５％食塩水）
Ｐｈ                                        フェニル
ｑ                                          四重線
ｑ．ｓ．                                    述べている機能を達成するために十分な量
ＲＰ                                        逆相
ＲＰＭＩ                                    ロズウェルパーク記念研究所培地
Ｒｔ                                        室温
ｓ                                          一重線
ｓａｔ．                                    飽和
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）          １−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの商標）
ＳＦＣ                                      超臨界流体クロマトグラフィー
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ    シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの登録商標
Ｔ                                          三重線
ＴＨＦ                                      テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                                      トリフルオロ酢酸
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３                      （２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
【０１０３】
実験手順
中間体の合成
中間体Ｉ−１の調製：
【化５】
2021535904.tif 000007
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（Ｉ−１Ｃ）：
【０１０４】
１０℃の無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（Ｉ−１Ａ，２８３．８０ｇ，１．９８モル）およびギ酸メチル（Ｉ−１Ｂ，１４８．８０ｇ，２．４８モル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２Ｌ，２．２モル）を加えた。４５分間の添加中にわたって、その温度を１０℃〜１５℃の範囲内で維持した。添加後、得られたスラリーを周辺温度で２時間撹拌した。次いで、ヘキサン（４００ｍＬ）を加え、さらに２０分間、撹拌を続けた。そのスラリーを濾過し、ケークを１／１ヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、真空オーブンにおいて６０℃で一晩乾燥させることにより、Ｉ−１Ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、所望の構造と一致した。
【０１０５】
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｅ）：
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（Ｉ−１Ｃ，５．１０ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（７．１１ｍＬ，８５．２６ｍｍｏｌ）を、反応物の内部温度が２０℃より高くならないような速度で滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール（４．０ｍＬ）中の１−アミノピロール（Ｉ−１Ｄ，１．００ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、その反応混合物を９０℃で２時間還流した。加熱の完了後に、反応物を室温に冷却し、元の体積の約半分まで濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、発泡が止むまで慎重に加えた。その溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１Ｅを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１６  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ
＝  ２．６，  １．４，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１０６】
７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ）：
室温のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｅ，８４０．０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを一度に加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。その溶液を真空中で濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１Ｆを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８
Ｈｚ，  １Ｈ）．    
【０１０７】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１）：
マイクロ波用バイアルに、７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ｆ，４１６．５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６２．１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５２．３ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６５．８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を投入した。ジオキサン（８．０ｍＬ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加え、アルゴンを２分間バブリングして、反応混合物を脱気した。バイアルを密封し、その反応物をマイクロ波反応器において６０分間、１２０℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を第２の部分のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、Ｉ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０１０８】
中間体Ｉ−２の調製：
【化６】
2021535904.tif 000008
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．５２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．１１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．３７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．８２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を、封管中で、ＤＭＥ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせ、得られたスラリーをアルゴンで脱気し、次いで、８０℃で１６時間加熱した。その反応内容物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２）：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（０．２３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，９１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物を、セライトプラグを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得て、それを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに進めた。ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
中間体Ｉ−３〜Ｉ−１２の調製：
【化７】
2021535904.tif 000009
Ｉ−２について記載した手法で、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、適切に置換されたヘテロアリールボロン酸エステルに置き換えて、中間体Ｉ−３〜Ｉ−１２を調製した。
【０１１１】
中間体Ｉ−１３の調製：
【化８】
2021535904.tif 000010
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（０．６０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を、封管中で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）と合わせ、得られたスラリーをアルゴンで脱気し、次いで、８０℃で１８時間加熱した。その反応内容物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３１３．７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１２】
４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１３）：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（０．５０ｇ，０．１．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，８５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物を、セライトプラグを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得て、それを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに進めた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．５０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，２．９ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−１３）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１１３】
中間体Ｉ−１４〜Ｉ−２３の調製：
【化９】
2021535904.tif 000011
Ｉ−１３について記載した手法で、１−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、適切に置換された臭化ヘテロアリールまたはヨウ化ヘテロアリールに置き換えて、中間体Ｉ−１４〜Ｉ−２３を調製した。
【０１１４】
中間体Ｉ−２４の調製：
【化１０】
2021535904.tif 000012
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメート：ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．７ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水和ヒドラジン（１０．０ｍＬ，２０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１５分後、およそ２００ｍＬのＴＨＦを回転蒸発によって除去し、得られたスラリーをＴＨＦでリンスしながら濾過した。固体を真空下で乾燥させることにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（１．５０ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフルオロ酢酸無水物（０．９３ｍＬ，７．４３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、さらにジフルオロ酢酸無水物（０．４０ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート：乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（１．６６ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．９０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）、ヘキサクロロエタン（１．７６ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。完了後に、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗残渣を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製することにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
【０１１７】
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１．２６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ，１２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を、予熱した５０℃の加熱ブロック中で３０分間撹拌した。完了後に、懸濁液をジオキサン（１×４ｍＬ）で直接洗浄しながら濾過し、固体を真空下で乾燥させることにより、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
中間体Ｉ−２５〜Ｉ−２９の調製：
【化１１】
2021535904.tif 000013
Ｉ−２４について記載した手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸を、適切に置換されたカルボン酸に置き換えて、中間体Ｉ−２５〜Ｉ−２９を調製した。
【０１１９】
中間体Ｉ−３０の調製：
【化１２】
2021535904.tif 000014
Ｉ−２４について記載した手法で、第２ステップにおけるジフルオロ酢酸無水物を２−メトキシアセチルクロリドに置き換えて、中間体Ｉ−３０を調製した。
【０１２０】
中間体Ｉ−３１の調製：
【化１３】
2021535904.tif 000015
Ｉ−２４について記載した手法で、第２ステップにおけるジフルオロ酢酸無水物をシクロプロパンカルボニルクロリドに置き換えて、中間体Ｉ−３１を調製した。
【０１２１】
中間体Ｉ−３２の調製：
【化１４】
2021535904.tif 000016
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩：
オルト酢酸トリエチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（０．１５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒の酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、得られた溶液を４時間、１２５℃に加熱した。その反応混合物をそのまま濃縮し、得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートをＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ，３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をそのまま濃縮し、得られた（１ｒ，４ｒ）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩をさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
中間体Ｉ−３３の調製：
【化１５】
2021535904.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（０．３０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で１６時間加熱した。完了後に、その反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製することにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３３３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−３３）：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート（０．３１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ，１２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に、その反応内容物を濃縮し、真空下で乾燥させることにより、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−３３）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２３４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
中間体Ｉ−３４の調製：
【化１６】
2021535904.tif 000018
中間体Ｉ−３３について記載した手法で、第１ステップにおけるｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）カルバメートに置き換えて、中間体Ｉ−３４を調製した。
【０１２５】
中間体Ｉ−３５およびＩ−３６の調製：
【化１７】
2021535904.tif 000019
中間体Ｉ−３２について記載した手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸を、それぞれ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸および４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸に置き換えて、中間体Ｉ−３５およびＩ−３６を調製した。
【０１２６】
中間体Ｉ−３７の調製：
【化１８】
2021535904.tif 000020
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（Ｉ−３７）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ホルミル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）カルバメート（１．００ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（８．３ｍＬ，７８．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＨ２ＰＯ４（３．７６ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を水溶液（５ｍＬ）として加え、最後に亜塩素酸ナトリウム（１．０６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を水溶液（５ｍＬ）として加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（Ｉ−３７）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
中間体Ｉ−３８の調製：
【化１９】
2021535904.tif 000021
（１ｒ，４ｒ）−４−（オキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−３８）：
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（０．８０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．７４ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で１２時間加熱した。その混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（オキサゾール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメートを得た。次いで、これをＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で３時間撹拌し、その後、この反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、（１ｒ，４ｒ）−４−（オキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−３８）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１２８】
中間体Ｉ−３９の調製：
【化２０】
2021535904.tif 000022
メチル（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート：
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．００ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１３ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、メチル（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｉ−３９）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．３４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を水溶液（４ｍＬ）として加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後に、ＥｔＯＨを回転蒸発によって除去し、得られた水溶液を、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて、約ｐＨ２〜３に酸性化した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（Ｉ−３９）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
中間体Ｉ−４０の調製：
【化２１】
2021535904.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル）カルバメート：
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を３０分間、４０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３（１．８７ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、その混合物を５０℃で１時間加熱し、加熱し終えた時点で、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）カルバメート（０．５０ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル）カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１３１】
（１ｒ，４ｒ）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４０）：
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル）カルバメート（０．２０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応混合物を７０℃で６時間加熱し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４０）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１３２】
中間体Ｉ−４１の調製：
【化２２】
2021535904.tif 000024
Ｉ−２について記載した手法で、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランに置き換えて、中間体（Ｉ−４１）を調製した。
【０１３３】
中間体Ｉ−４２の調製：
【化２３】
2021535904.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２Ｈ−４ｌ４−テトラゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４２Ｂ）：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４２Ａ，１０００ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３０６ｍｇ，４．４０７ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（２３５０μＬ，２１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えた。その反応物を７０度で４８時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で慎重に中和した。得られた沈殿物を風乾することにより、Ｉ−４２Ｂを得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ２６７．９  （Ｍ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ７．９，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．５，  １３．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  １２．５，  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１３４】
（１ｒ，４ｒ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−４２）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２Ｈ−４ｌ４−テトラゾール−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４２Ｂ，４６７．５ｍｇ，１．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ，ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、Ｉ−４２を得た。
【０１３５】
中間体Ｉ−４３およびＩ−４４の調製：
【化２４】
2021535904.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｂ）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−シアノシクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ａ，１０００ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１０１４ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８３５ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１２０度で４８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＬｉＣｌで３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｉ−４３Ｂを得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ２６８．０  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ７．５，  ３．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８１  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  −  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｃ）：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−５Ｈ−２λ４−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｄ）
０度のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｂ，６３８ｍｇ，２．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２５００μｌ）中２．０Ｍの２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液を加えた。その反応物を室温に徐々に加温し、撹拌した。反応物を、ガスの発生が止まるまで、ＡｃＯＨで慎重にクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、副生成物であるＩ−４３Ｃおよび主生成物であるＩ−４３Ｄを得た。
Ｉ−４３Ｄ  （主要）
（Ｍ＋Ｈ＋）  ２８１．９
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  −  ２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  １１Ｈ），  １．３０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ４．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
Ｉ−４３Ｃ  （微量）
（Ｍ＋Ｈ＋）  ２８１．９
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  −  ２．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８  −  １．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  １１Ｈ），  １．３９  −  １．０９  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０１３７】
（１ｒ，４ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−４３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｃ，９９．４ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．６ｍＬ，ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、Ｉ−４３を得た。
【０１３８】
（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−５Ｈ−２λ４−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−４４）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−５Ｈ−２λ４−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｉ−４３Ｄ，３６９．９ｍｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２．２ｍＬ，ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、Ｉ−４４を得た。
【０１３９】
中間体Ｉ−４５の調製：
【化２５】
2021535904.tif 000027
Ｉ−２について記載した手法で、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて、中間体Ｉ−４５を調製した。
【０１４０】
中間体Ｉ−４６の調製：
【化２６】
2021535904.tif 000028
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート：ＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド硫酸水素塩（３２８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅五水和物（２４．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、その溶液に、酢酸（０．２４ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、銅粉（２５．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、硫酸銅（水中１０％（ｗ／ｖ），１．６ｍＬ），ＭｅＴＨＦ（０．８ｍＬ）、およびシクロプロピルアセチレン（２６．５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水およびＭｅＴＨＦで希釈した。有機層を単離し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４６）：ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中のベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（９３．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２９．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応フラスコを真空に曝露し、水素ガスで３回バックフラッシュした。その反応物を水素雰囲気下に３時間維持した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することにより、Ｉ−４６を得て、それを精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
中間体Ｉ−４７およびＩ−４８の調製：
【化２７】
2021535904.tif 000029
Ｉ−４６について記載した手法で、シクロプロピルアセチレンを、それぞれ３−エチニルオキセタンおよびプロピオールアミドに置き換えて、中間体Ｉ−４７およびＩ−４８を調製した。
【０１４３】
中間体Ｉ−４９の調製：
【化２８】
2021535904.tif 000030
ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（シクロプロピルアセチレンに代えてプロピナールを用いて、中間体Ｉ−４６の調製に記載されているように得た）（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６９μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を滴下添加してクエンチした。有機層を単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製することにより、ベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−４９）：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のベンジル（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１０５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応フラスコを真空に曝露し、水素ガスで３回バックフラッシュした。その反応物を水素雰囲気下に３時間維持した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することにより、Ｉ−４９を得て、それを精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：２１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
中間体Ｉ−５０の調製：
【化２９】
2021535904.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート：ＤＭＥ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（４５０ｍｇ，１．３９２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ，１．６６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（最低９５％）（５３ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３８５ｍｇ，１２．７８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで、８０度で終夜加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  −  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３  −  ２．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＥＳ／ＭＳ：  ４１７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（０．３４５ｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１８４ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で中和し、硫酸ナトリウムで乾燥させることにより、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  −  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ０Ｈ），  ３．９２  −  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  −  １．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  −  ０．７４  （ｍ，  ０Ｈ）．
ＥＳ／ＭＳ：  ２６３．８  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４７】
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−５０）：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（０．３１５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンおよび真空によって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，６４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ２のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物を、セライトプラグを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、濾液を濃縮することにより、１８３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）カルバメート（１８３ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１．１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−５０）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１４９】
中間体Ｉ−５１の調製：
【化３０】
2021535904.tif 000032
（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル：ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の、４−アミノシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（９７７ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６２．０９ｍｇ，２４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（１８００μｌ，１５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０度で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことにより、生成物である（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４９  −  ７．３３  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．３０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ２．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄｑｄ，  Ｊ  ＝  ４８．７，  １３．０，  ３．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ＋）  ３０５．３
【０１５０】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−シアノシクロヘキシル）カルバメート（１４３１ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１０８０ｍｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８８０ｍｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１２０度で４８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌの５％溶液で３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことにより、生成物の互変異性体混合物である（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンおよび（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンの混合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４４  −  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  −  ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５３．１，  ７．７  Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．７１  −  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ＋）  ３４８．２
【０１５１】
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンおよび（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンの互変異性体混合物ならびに炭酸セシウム（１０７７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）が入った４０ｍＬ反応バイアル中に、ジフルオロヨードメタン（８．０ｍｌ，４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１０％（ｗｔ））を加えた。その懸濁液を４０度で終夜加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことにより、主生成物である（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン、および副生成物である（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３６  −  ７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ９．３，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ＋）  ３９８．４
【０１５２】
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−５１）：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン（３９２．５ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％，５２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでさらに１回パージし、水素のバルーンを用いて室温で一晩撹拌した。その懸濁液を、フリット漏斗を用いてセライトで濾過し、濃縮することにより、生成物である（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキサン−１−アミン（Ｉ−５１）を得て、それをさらに精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ７．１，  ６．１，  ３．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  １３．４，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３７  −  １．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．
（Ｍ＋Ｈ＋）  ２１８．０
【０１５３】
手順例および化合物例
手順１；実施例４２：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例４２）
【化３１】
2021535904.tif 000033
（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド。ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロニコチン酸（３ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．２７ｇ，１６．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（２．４ｇ，１５．２３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６２ｍｌ，３２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相溶液を塩化リチウム飽和水溶液で洗浄（３回）した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｒ）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：マイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．２３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）（０．２６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＭＰ（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をマイクロ波反応器において４５分間、１６０℃に加熱した。得られた溶液を水（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）で精製することにより、所望の生成物を得た。注意：場合によっては、マイクロ波反応器において１６０℃に、最長で８時間加熱する必要がある。
ＥＳ／ＭＳ：４７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例４２）：マイクロ波用バイアルに、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．２１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．１７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＥ（３．５ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（水中０．５Ｍ，１．３ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において１０分間、１２０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５８３．４  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．０，  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１５６】
手順２；実施例３：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例３）
【化３２】
2021535904.tif 000034
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例３）：
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩を４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２）に置き換えて、手順１に記載されているように得た）を逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ  ＩＡ，溶離剤：ＳＦＣ／ＥｔＯＨ）によって分離することにより、最終化合物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５８１．２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６１  −  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．０，  ９．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３５．６，  １４．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１５７】
手順３；実施例８：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例８）
【化３３】
2021535904.tif 000035
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例８）：（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩Ｉ−１３に置き換えて、得た）を、共溶媒としてＳＦＣ７０％ＥｔＯＨ−ＴＦＡを用いて、ＳＦＣ−ＩＤカラムを用いたキラルＳＦＣによって精製することにより、純粋な６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得て、手順１のステップ２について記載されているのと同じ手順に従って、最終化合物である６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例８）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：  ５８１．４  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．３０  （ｍ，  ０Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．２  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１５８】
手順４；実施例７：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例７）
【化３４】
2021535904.tif 000036
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例７）：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（手順１のステップ１に従って合成した）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、純粋な６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミドを得て、手順１のステップ２について記載されているのと同じ手順に従って、最終化合物である６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例７）に仕上げた。
ＥＳ／ＭＳ：  ５４５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．０，  ９．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  −  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．５３  （ｍ，  ０Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１５９】
手順５；実施例２３および２８
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２３）および６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２８）
【化３５】
2021535904.tif 000037
エチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネート：アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の、エチル４，６−ジクロロニコチネート（１１．５ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）および（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサン−１−オール（１５．９ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱し、次いで、そのまま濃縮し、さらに精製せずに使用した。次いで、その粗エチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ニコチネート（１４．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１６．３ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）に溶解させ、その後、メタンスルホニルクロライド（７．２５ｍＬ，９３．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。完了後に、その反応混合物をそのまま濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、エチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートを得た。
ＥＳ／ＭＳ：３７７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートおよびエチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネート：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％鉱油中分散物，５６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次いで、エチル６−クロロ−４−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネート（０．５０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間、１００℃に加熱した。完了後に、その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートおよびエチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートの混合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１６１】
６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドおよび６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：エチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートおよびエチル６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチネートの混合物（０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、その後、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液，１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了後に、その粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。次いで、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチン酸および６−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチン酸の混合物（８２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を順次加えた。室温で２０分間撹拌した後、（Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。完了後に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮することにより、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドおよび６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドの混合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２３）および６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２８）：マイクロ波用バイアルに、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドおよび６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）ならびに７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（０．１１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＥ（１ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（水中２Ｍ，０．２１ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで２分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において２０分間、１２０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドおよび６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドの混合物を、共溶媒としてＳＦＣ８０％ＥｔＯＨ−ＴＦＡを用いて、ＳＦＣ  ＩＥカラムを用いたキラルＳＦＣによって分離した。
【０１６３】
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２３）
ＥＳ／ＭＳ：  ５８１．６  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２８）
ＥＳ／ＭＳ：  ５８１．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  −  ６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１６４】
手順６；実施例１および２
４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１）および４−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２）：
【化３６】
2021535904.tif 000038
４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１）および４−（（（１ｓ，４Ｓ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２）：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩を４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−４４）に置き換えて、手順１に記載されているように得た）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、キラルＲＰ−ＨＰＬＣ（ＳＦＣ  ＯＤＨ，溶離剤：ＳＦＣ／ｉＰｒＯＨ）によってさらに分離することにより、最終化合物を得た。
【０１６５】
実施例１：
ＥＳ／ＭＳ：  ５３１．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．１，  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０，  １４．５，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  ０．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５６，  −１９５．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５０．７，  ３６．４，  １６．０  Ｈｚ）．
実施例２：
ＥＳ／ＭＳ：  ５３１．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．１，  ９．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３６．５，  １４．５，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  −  ０．８２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１６６】
手順７；実施例６８
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６８）
【化３７】
2021535904.tif 000039
（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（０．３５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）（手順１のステップ１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート塩酸塩に置き換えて、得た）をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ，３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１６７】
（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：２ｍＬのＤＣＭ中の、３，３−ジフルオロペンタン−１，５−ジオール（１００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．１７ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。それを一晩撹拌した。３０ｍＬのエチルアセテートで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮乾固した。さらに精製せずに使用した。この粗生成物および（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、その溶液にＮａＨＣＯ３（１４３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の粉末を加えた。それを、１６時間、１１０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：１０％〜５０％水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）で精製して、（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得た。
ＥＳ／ＭＳ：５０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６８）：（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを、手順１のステップ２に記載されている手法で、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを（Ｒ）−６−クロロ−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドに置き換えて、最終生成物である（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６８）に変換した。
ＥＳ／ＭＳ：  ６１０．４  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．１，  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ５．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ５．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１６９】
手順８；実施例６９
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（３−オキソモルホリノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例６９）
【化３８】
2021535904.tif 000040
（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（（２−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート（０．１４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）をｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバメート塩酸塩に置き換えて、得た）を、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ，２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１７０】
（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（３−オキソモルホリノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例６９）：３ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬのＤＭＦ中の、（Ｒ）−４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（２−クロロエトキシ）アセチルクロリド（４６．４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、それを１時間撹拌し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。粗生成物をＴＨＦに溶解させ、その溶液に、１Ｎのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を除去した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：１０％〜５０％水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、（Ｒ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（４−（３−オキソモルホリノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例６９）を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５９０．７  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．０，  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ５．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ５．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１７１】
手順９；実施例６１
（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６１）
【化３９】
2021535904.tif 000041
（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸：メチル（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）をメチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート塩酸塩に置き換えて、得た）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、その後、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液，１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて約ｐＨ２〜３に酸性化し、溶媒を真空下で除去することにより、（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ＥＳ／ＭＳ：４２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：（Ｒ）−４−（（２−クロロ−５−（（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と３０秒間撹拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、その混合物にギ酸ヒドラジド（１４０．３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間撹拌した。水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮された残渣はかなりの量の白色固体を含み、ＤＣＭで洗浄しながら濾過し、５０ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（５１．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサン中で、８０度で２時間加熱した。それを冷却し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。その混合物をフラッシュカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製することにより、（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを得た。
ＥＳ／ＭＳ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６１）：手順１のステップ２に記載されている手法で、６−クロロ−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドに置き換えて、（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミドを、最終生成物である（Ｒ）−４−（（４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アミノ）−６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例６１）に変換した。
ＥＳ／ＭＳ：  ５７５．３１  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  −  ８．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３６．６，  １４．６，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  １２Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１７４】
手順１０；実施例２０
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２０）
【化４０】
2021535904.tif 000042
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２０）：６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を、（１ｒ，４ｒ）−４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩に置き換えて、得た）を、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解させ、その後、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアジド（６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に、その粗混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例２０）を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５７２．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．１，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３９．３，  １２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５６．０，  １２．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３７  −  １．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２７  −  １．１４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７５】
手順１１；実施例１９：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド
【化４１】
2021535904.tif 000043
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例１９）：バイアル内で、アジ化ナトリウム（１６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を合わせ、５０℃で１時間撹拌した。６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を（１ｒ，４ｒ）−４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩に置き換えて、得た）およびチオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１ｍｇ，０．００７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（１３μＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に、その粗混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）ニコチンアミド（実施例１９）を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５４６．３  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．２，  ９．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２  −  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３６．９，  １２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９０  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１７６】
手順１２：実施例１８：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド
【化４２】
2021535904.tif 000044
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１８）：バイアル内で、アジ化ナトリウム（６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジフルオロメチルヨージド（ＴＨＦ中１０％，１６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を合わせ、５０℃で１時間撹拌した。次いで、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−エチニルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（１５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）（手順１に記載されている手法で、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１−アミン塩酸塩（Ｉ−２４）を（１ｒ，４ｒ）−４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン塩酸塩に置き換えて、得た）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２ｍｇ，０．００９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２６μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に、その粗混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（実施例１８）を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５８２．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ７．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４９．１，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．８，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６３．９，  １２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．２９  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０１７７】
手順１３：実施例７５：
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド
【化４３】
2021535904.tif 000045
トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のトランス−４−エチニルシクロヘキサンアミン（１ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（２ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃で４８時間加熱した。その後、その混合物を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
ＥＳ／ＭＳ：  ３０４．３６２  （Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４０  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  １１．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０  −  １．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４６  −  １．２１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０１７８】
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］トリアゾール−１−イル］アセテート：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−エチニルシクロヘキサン−１−アミン（１．６９ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（３１９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル２−アジドアセテート（１．３１ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）を加え、周囲雰囲気中で、室温で３０分間撹拌した。完了後、その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗残渣をさらに精製せずに進めた。
ＥＳ／ＭＳ：４６１．４３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン：ＲＢＦとトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル］トリアゾール−１−イル］アセテート（２．５７ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた後、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液，１２．３ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物に、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液，１２．３ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、生成物を得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ３４７．２９９  （Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．４３  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３  −  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ７．２，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  −  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  −  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１８０】
トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］シクロヘキサンアミン：１００ｍＬのＲＢＦに、トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（１Ｈ−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン（９００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（７１８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。ジフルオロ（ヨード）メタン（ＴＨＦ中の１０％（ｗｔ）溶液，５．５５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、生成物をトリアゾール位置異性体（末端：内部）のおよそ１０：１の混合物として得て、それを一連の合成手順の最後まで進めた。
ＥＳ／ＭＳ：３９７．５１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
トランス−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン：１００ｍＬのＲＢＦに、トランス−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−［２−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］シクロヘキサンアミン（トリアゾール異性体（末端：内部）の１０：１混合物）（６００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、この材料をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。パラジウム炭素（１０％（ｗｔ，８１ｍｇ）を加え、この反応物をＨ２で脱気し、次いで、水素雰囲気（バルーン）下で、３５℃で７２時間撹拌した。この粗混合物をアルゴンで１分間脱気し、次いで、固体をセライトでの濾過によって除去した。粗混合物を減圧下で濃縮し、直接次のステップに使用した。
【０１８２】
６−クロロ−４−（（トランス−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド：マイクロ波用バイアルに、トランス−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン（２０９ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）（実施例４２のステップ１と同一の手法で調製した）、およびＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６１ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。この粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、水（２０ｍＬ）で１回洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
ＥＳ／ＭＳ：４７５．６０５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
６−（３−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４−［［４−［２−（ジフルオロメチル）トリアゾール−４−イル］シクロヘキシル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５）：マイクロ波用バイアルに、６−クロロ−４−（（トランス−４−（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ニコチンアミド（トリアゾール異性体の末端：内部が１０：１の混合物）（０．１ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル  Ｉ−１（０．８０ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＥ（１．０ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２３．８ｍｇ，０．０３１６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（水中０．５Ｍ，０．８４２ｍＬ，０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで３０秒間パージし、密封し、マイクロ波反応器において２０分間、１２０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製することにより、生成物をトリアゾール異性体の末端：内部が１０：１の混合物として得た。所望の内部トリアゾール異性体を、ＳＦＣ（ＩＣカラム，５０％ＥｔＯＨ−ＮＨ３）によって分離した。分離された物質を、さらにＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離剤：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）にかけることにより、（７５）をＴＦＡ塩として得た。
ＥＳ／ＭＳ：  ５８２．２８６  （Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  −  ７．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．０，  １２．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．９２  −  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．２５  （ｍ，  ６Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −９８．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５７．３  Ｈｚ），  −１９４．３７  −  −１９７．８０  （ｍ）．
【０１８４】
化合物の表
本明細書中に記載されている実施例および手順に従って、適切な出発原料および必要に応じて適切な保護基化学を使用して、表１の化合物を調製した。
【表１−１】
2021535904.tif 000046
【表１−２】
2021535904.tif 000047
【表１−３】
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【表１−４】
2021535904.tif 000049
【表１−５】
2021535904.tif 000050
【表１−６】
2021535904.tif 000051
【表１−７】
2021535904.tif 000052
【表１−８】
2021535904.tif 000053
【表１−９】
2021535904.tif 000054
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2021535904.tif 000060
【表１−１６】
2021535904.tif 000061
【０１８５】
１ＨＮＭＲ
プロトンＮＭＲデータを表２に示す。
【表２−１】
2021535904.tif 000062
【表２−２】
2021535904.tif 000063
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【０１８６】
生物学的アッセイ
ＴＮＦαおよびＩＲＡＫ４に対する活性を測定するために生物学的アッセイを行った。表３に要約されているように、試験化合物は、ＩＲＡＫ４の阻害剤である。
【０１８７】
ＩＲＡＫ４単球ＴＮＦα細胞ベースアッセイの手順：
凍結保存ヒト単球（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を解凍し、１０％ＦＢＳを含みＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）２００ｍＭ  Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン）を補充したＲＰＭＩ培地（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１Ｘ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、５５μＭ  β−メルカプトエタノール、１ｍＭピルビン酸ナトリウム）中で０．１２５×１０６細胞／ｍｌに希釈し、３７℃で２時間回復させた。次いで、その細胞懸濁液を、５，０００細胞／ウェルの密度で黒色３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ボトムプレートにプレーティングした。プレートには、予め試験化合物をスポットしておき、ＤＭＳＯで段階希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように、Ｅｃｈｏ  ５５０音響液体ディスペンサー（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を用いて４０ｎＬ／ウェルを送達した。プレーティングした細胞を３７℃において１時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を５０ｐｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。細胞を、３７℃でさらに４時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、５μｌのサンプルを採取し、ＴＲ−ＦＲＥＴヒトＴＮＦα検出システム（ＣｉｓＢｉｏ）を用いてＴＮＦα総含有量について解析した。このシステムでは、ＴＮＦα分子の２つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のＴＮＦα濃度に比例するＦＲＥＴシグナルを生成する、２種の標識抗体（クリプテートおよびＸＬ６６５）を使用する。検出抗体を５０：５０混合し、５μＬを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍにおけるそれぞれ励起／発光／ＦＲＥＴ発光を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、プレートを読み出した。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光波長における蛍光強度を、比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した：
％コントロール＝１００×（比サンプル−比０％刺激）／（比１００％刺激−比０％刺激）
ここで、刺激されなかった細胞（０％刺激）が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞（１００％刺激）をポジティブコントロールとして使用した。
【０１８８】
ＩＲＡＫ４生化学的アッセイの手順：
ＩＲＡＫ４酵素（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｕｏ−ｋｕ，Ｋｏｂｅ，Ｊａｐａｎ）の活性を、リン酸化されたペプチド基質に対する抗体を用いて、そのリン酸化されたペプチド基質の形成を検出することによって測定した。これは、ＳＴＫ１  ＫｉｎＥＡＳＥ  Ａｓｓａｙ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）に基づく時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイである。このアッセイは、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）において行われる、単純な２工程のエンドポイントアッセイ（５μｌの酵素反応溶液に続き、５μｌの停止・検出溶液）としてデザインされた。非選択的キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンをポジティブコントロールとして使用した。ＤＭＳＯに希釈された化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標）Ｅｃｈｏ  ５５０  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて３８４ウェルプレートにスポットした後、ＩＲＡＫ４酵素およびペプチド基質を加えた。Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、反応溶液を送達した。その酵素およびペプチド溶液を、化合物とともに室温で１５分間インキュベートした後、ＡＴＰを加えることによって、反応を惹起した。標準的な５μｌの反応混合物は、反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０、０．０２％ＮａＮ３、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸塩、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ）中に５００μＭ  ＡＴＰ、２μＭペプチド（ＳＴＫ１ペプチド）、０．７５ｎＭのＩＲＡＫ４を含んだ。室温で１２０分間インキュベーションした後、５μｌの停止・検出溶液（十分なＥＤＴＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０検出緩衝液中の、１：１００クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および１２５ｎＭトレーサー）を加えた。次いで、そのプレートをさらに室温で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍにおけるそれぞれ励起／発光／ＦＲＥＴ発光を用いるＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み出した。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光波長における蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表現した。阻害のパーセンテージを下記のとおり計算した：
％阻害＝１００×（比サンプル−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
【０１８９】
０％阻害値は、阻害剤を欠くコントロールのウェルに由来する。１００％阻害値は、飽和量の公知の阻害剤スタウロスポリンを含むコントロールのウェルに由来する。
【表３−１】
2021535904.tif 000080
【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年3月30日(2021.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化４４】
2021535904.tif 000091
（式中、
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
Ｒ２は、
ａ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ１−１０アルキル；
ｂ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキル；
ｃ）必要に応じてＺ１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｄ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ６−１０アリール；および
ｅ）必要に応じてＺ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；
から選択され；
Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
【請求項２】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項５】
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項６】
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項７】
「Ｈｅｔ」が、
【化４５】
2021535904.tif 000092
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項８】
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項９】
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１０】
Ｘ２が、−Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１１】
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１２】
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１３】
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１４】
Ｒ２が、必要に応じて１つまたはそれを超える−Ｆもしくは−ＯＨ、またはＦおよびＯＨの組み合わせで置換されたＣ１−１０アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１５】
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１６】
Ｒ２が、必要に応じて−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）で置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１７】
Ｘ１が、Ｆである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項１８】
Ｙが、ＣＮである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）の化合物
【化４６】
2021535904.tif 000093
（式中、
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、およびＣ３−１５シクロアルキルであり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
【請求項２０】
「Ｈｅｔ」が、
【化４７】
2021535904.tif 000094
から選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２１】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、請求項１９または２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２２】
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２３】
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２４】
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２５】
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２６】
「Ｈｅｔ」が、
【化４８】
2021535904.tif 000095
から選択される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２７】
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２８】
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項２９】
Ｘ２が、フルオロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３０】
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３１】
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物。
【請求項３３】
炎症性状態の処置を必要とする患者において炎症性状態を処置するための、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを含む組成物あるいは請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記炎症性状態が、ＩＢＤ、ＳＬＥ、乾癬、および関節リウマチから選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
実施例１〜６９のいずれか１つにおいて示されるとおりの化合物。
【請求項３６】
「Ｈｅｔ」が、
【化４９】
2021535904.tif 000096
選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記炎症性状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、または関節リウマチから選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化４４】
2021535904.tif 000097
（式中、
Ｙは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
Ｒ２は、
ａ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ１−１０アルキル；
ｂ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキル；
ｃ）必要に応じてＺ１で置換される５〜１０員のヘテロアリール；
ｄ）必要に応じてＺ１で置換されるＣ６−１０アリール；および
ｅ）必要に応じてＺ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリル；
から選択され；
Ｚ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項目２）
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目３）
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、項目１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目４）
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目５）
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、項目４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目６）
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、項目４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目７）
「Ｈｅｔ」が、
【化４５】
2021535904.tif 000098
から選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目８）
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目９）
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、項目８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１０）
Ｘ２が、−Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルから選択される、項目８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１１）
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３から選択される、項目８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１２）
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、項目８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１３）
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ１−１０アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１４）
Ｒ２が、必要に応じて１つまたはそれを超える−Ｆもしくは−ＯＨ、またはＦおよびＯＨの組み合わせで置換されたＣ１−１０アルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１５）
Ｒ２が、必要に応じてＺ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１６）
Ｒ２が、必要に応じて−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）で置換されたＣ３−８シクロアルキルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１７）
Ｘ１が、Ｆである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目１８）
Ｙが、ＣＮである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
式（Ｉａ）の化合物
【化４６】
2021535904.tif 000099
（式中、
Ｒ１は、必要に応じてＸ１で置換されるＣ３−１０シクロアルキルおよび必要に応じてＸ１で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ１は、独立して、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、およびＣ３−１５シクロアルキルであり；
「Ｈｅｔ」は、必要に応じてＸ２で置換される５〜１０員のヘテロアリールまたは必要に応じてＸ２で置換される４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｘ２は、オキソ、ハロ、Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル  Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）２（Ｒ１２）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）であり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ｂで置換され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてＺ１ａで置換され；
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて１つまたはそれを超えるハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で置換される）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
（項目２０）
「Ｈｅｔ」が、
【化４７】
2021535904.tif 000100
から選択される、項目１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２１）
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、項目１９または２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２２）
Ｒ１が、シクロヘキシルおよびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、項目１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２３）
Ｒ１が、必要に応じてＸ１で置換された４〜１２員のヘテロシクリルである、項目１９〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２４）
Ｒ１が、テトラヒドロピランである、項目２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２５）
Ｒ１が、オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである、項目２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２６）
「Ｈｅｔ」が、
【化４８】
2021535904.tif 000101
から選択される、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２７）
「Ｈｅｔ」が、Ｘ２で置換されている、項目２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２８）
Ｘ２が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アルキルエーテル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目２９）
Ｘ２が、フルオロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−３シアノアルキルである、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目３０）
Ｘ２が、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目３１）
Ｘ２が、−ＣＨＦ２である、項目２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物。
（項目３３）
炎症性状態の処置を必要とする患者において炎症性状態を処置する方法であって、項目１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または項目３２に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記炎症性状態が、ＩＢＤ、ＳＬＥ、乾癬、および関節リウマチから選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
実施例１〜６９のいずれか１つにおいて示されるとおりの化合物。
（項目３６）
「Ｈｅｔ」が、
【化４９】
2021535904.tif 000102
選択される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
【国際調査報告】
2021535904.tif 000103
2021535904.tif 000104