(57)【要約】  本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４（ＭＫＫ４）を阻害する、特に、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するピラゾロ−ピリジン系化合物に関する。当該化合物は、肝再生を促進するか、又は肝細胞の死を抑制もしくは防止するのに有用である。さらに当該化合物は、変形性関節症もしくは関節リウマチ、又はＣＮＳ関連疾患の治療に有用である。【化１】2021514346.tif 000104
2021514346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
【化１】
2021514346.tif 000099
［式（Ｉ）において、可変部は以下の意味を有する：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル又は４〜５個の環員炭素原子とＯ、ＮＨ、又はＮ−アルキルから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである；
Ａは、
−ＣＯ−、
−ＣＯ−ＣＯ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
−Ｏ−、
−ＮＲ１０−、
ＯＨ及びアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキレン、
−ＣＯＮＲ１０−、
−ＮＲ１０ＣＯ−、
−ＮＲ１０−ＳＯ２−、及び、
−Ｏ２Ｓ−ＮＲ１０−から選択される結合又は連結基である；
Ｑは、５もしくは６員の単環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、又は９もしくは１０員の二環式基であり、Ｑは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０で置換されており、さらに、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている：ハロゲン、並びに、フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されたアルキル；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである；
Ｒ５は、
ハロゲン、
アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０及びオキサジアゾリルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
以下から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル：
アルキル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、
アルキルスルホニル−ＮＲ１０−、
ＮＲ１０Ｒ１０、
Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−、
Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−、
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−、
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、
アルコキシ、
ベンジルオキシ、
ハロアルコキシ、
−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ）、
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）、
ＮＯ２、
−ＣＯＯＲ１０、
−ＣＯＯＲ１４、
Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、
ＣＮ、
アルキルカルボニル−ＮＲ１０−、
テトラゾリル、
アルケニル、
カルボキシル置換アルケニル、
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び、
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル；
ＯＨ、アルコキシ及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１９から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、ハロゲン、−ＮＲ１０−シクロアルキル、テトラゾリル、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルである；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである；
Ｒ１１は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、フェニルアルキル又は−ＮＲ１０Ｒ１０である； 
Ｒ１４は、−ＮＲ１０Ｒ１０、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、フェニルアルキル、フェニル、アルコキシで置換されたフェニル、又はアルキレン−ＳＯ２−アルキルもしくは、
【化２】
2021514346.tif 000100
である；
但し、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］アミドを除く。］
【請求項２】
Ａが、
−ＣＯ−、
−Ｓ−、
−ＳＯ−、
−ＳＯ２−、
ＯＨとアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキレン、
−ＣＯＮＲ１０−、及び、
−ＮＲ１０ＣＯ−から選択される連結基である、
請求項１に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項３】
Ｑが、フェニルであり、請求項１で定義された通り、置換され、さらに任意に置換されている、
請求項１又は２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項４】
Ｑが、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２で置換されたフェニルであり、さらに、ハロゲン、並びに、フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されたアルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている、
請求項３に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項５】
Ｑが、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２で置換されたフェニルであり、さらに、１、２又は３個のハロゲン原子で置換されている、
請求項４に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項６】
Ｒ５が、
以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル：
アルキル、
ハロゲン、
ハロアルキル、
ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル、
アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、
アルキルスルホニル−ＮＲ１０−、
ＮＲ１０Ｒ１０、
Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−、
Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−、
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−、
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、
アルコキシ、
ベンジルオキシ、
ハロアルコキシ、
−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ）、
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）、
ＮＯ２、
−ＣＯＯＲ１０、
−ＣＯＯＲ１４、
Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、
ＣＮ、
アルキルカルボニル−ＮＲ１０−、
テトラゾリル、
アルケニル、
カルボキシル置換アルケニル、
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び、
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、ハロゲン、−ＮＲ１０−シクロアルキル、テトラゾリル、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項７】
Ｒ５が、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、アルキルスルホニル−ＮＲ１０−、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１４、Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、テトラゾリル、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが置換されたフェニル又はナフチルである、
請求項６に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、ハロゲン、−ＮＲ１０−シクロアルキル、テトラゾリル、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、
請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項９】
ヘテロ芳香族基が、アルキル、ハロアルキル、又は−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換である、
請求項８に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項１０】
式（Ｉａ）を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【化３】
2021514346.tif 000101
式中、
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
ＲｘはＨ、ハロゲン又はアルキル；
ＲｙはＨ、ハロゲン又はアルキル；
ＲｚはＨ、ハロゲン又はアルキルであり、且つ、
Ｒｘ、Ｒｙ、又はＲｚの１つ又は２つがハロゲンであり、他のＲｘ、Ｒｙ、及びＲｚがＨ、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びＲ１２は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【化４】
2021514346.tif 000102
式中、
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘはハロゲン；
Ｒｙはハロゲンであり、且つ、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びＲ１２は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義された通りである。
【請求項１２】
式（Ｉｃ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【化５】
2021514346.tif 000103
式中、
Ｒｗは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘは、ハロゲン；
Ｒｙは、ハロゲンであり、且つ、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びＲ１２は、請求項１〜９のいずれか一項に定義された通りである。
【請求項１３】
Ｒｗが、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
Ｒｘが、ハロゲン；
Ｒｙが、ハロゲン；
Ｒ５が、
ハロゲン；
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、アルキルスルホニル−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｒ１０、Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、アルコキシ、−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）、ＮＯ２、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１４、Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、テトラゾリル、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、ハロゲン、−ＮＲ１０−シクロアルキル、テトラゾリル、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、
請求項１２に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項１４】
Ｒ５が、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１４、Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである；又は、
Ｒ５が、ピリジル、−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル、ピリミジニル、又はＣＦ３で置換されたピリミジニルである、
請求項１３に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される、請求項１の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（ジメチルアミノ）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−ｍ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル）ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド；
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チオ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）スルフィニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）スルホニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸；
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（スルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，４，６−トリフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド；
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸；
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸エチル；
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾイル］オキシプロパン酸；
５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，４−ジフルオロ−３−（プロピルスルホン−アミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
４−（３−（２，４−ジフルオロ−３−（プロピルスルホン−アミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］エタンスルホンアミド；
４−（３−（２，４−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
以下の使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
プロテインキナーゼＭＫＫ４の阻害、特に、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害すること；
肝再生を促進すること、又は肝細胞死を抑制もしくは防止すること；
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療；
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療；
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療；
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療；
急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症の治療；
変形性関節症もしくは関節リウマチ、又はアルツハイマー病やパーキンソン病等のＣＮＳ関連疾患の治療。
【請求項１８】
化合物が、治療される対象の０．２〜１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１〜１２週間にわたって投与される、請求項１７に定義された使用のための化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物及び光学異性体。
【請求項１９】
以下の方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項に定義された化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法：
プロテインキナーゼＭＫＫ４の阻害；
プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害し、肝再生を促進すること、又は肝細胞死を防止すること；
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療；
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療；
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療；
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療；
急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症の治療；
変形性関節症もしくは関節リウマチ、又はアルツハイマー病やパーキンソン病等のＣＮＳ関連疾患の治療。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４（ＭＫＫ４）を阻害するピラゾロ−ピリジン系プロテインキナーゼ阻害剤に関し、特に、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するピラゾロ−ピリジン系プロテインキナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝疾患は、感染、傷害、アルコールや薬物等の毒性化合物への曝露、自己免疫過程、遺伝的欠陥及びその他の要因によって引き起こされる場合がある。肝臓には顕著な再生能力があるが、病態においては正常に機能しないことがあり、したがって、肝細胞や臓器機能の損失を補うには不十分な場合がある。
【０００３】
特許文献１には、プロテインキナーゼの異常な活性に関連する疾患及び状態の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤である化合物が記載されている。これらの化合物は、Ｒａｆプロテインキナーゼ、特にＢ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ並びにそれらの変異体の阻害剤であり、したがって癌治療に有用である。また、それらは他の多種多様なプロテインキナーゼ、とりわけｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。
【０００４】
特許文献２には同様の開示があり、特許文献３及び特許文献４は、Ｒａｆプロテインキナーゼ阻害活性を有する修飾化合物を開示する。Ｈ．Ｖｉｎらは、ＪＮＫシグナル伝達のオフターゲット阻害を介してアポトーシスを抑制するＢ−Ｒａｆ阻害剤として、特許文献５の２つの化合物に言及する。
【０００５】
特許文献６には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が記載されており、この化合物はＲａｆプロテインキナーゼが介在する疾患や状態、例えば癌などの治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤である。さらに、これらは、他の多種多様なプロテインキナーゼ、とりわけｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。特許文献７は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ４（ＭＫＫ４）の阻害剤として、肝不全の治療、アポトーシスからの肝細胞の保護、及び肝細胞の再生に有用であると記載されているいくつかの化合物を開示している。
【０００６】
非特許文献１は、肝細胞の再生能力を高めるために利用できる遺伝子標的の同定のための機能的遺伝学的アプローチを記載する。特に、非特許文献１は、プロテインキナーゼＭＫＫ４を肝細胞再生の重要な調節因子として特定し、ＭＫＫ４の抑制が、ＭＫＫ７の代償的アップレギュレーションと、ＡＴＦ２及びＥＬＫ１のＪＮＫ１依存性活性化を介して肝細胞の再生を増加させたことを報告している。先行技術の発見に基づいて、ＭＫＫ４及びＪＮＫ１阻害剤は、ＪＮＫ１介在性疾患の治療に有用であり得ると結論づけられた。
【０００７】
しかしながら、ＪＮＫ１の阻害が肝疾患の治療に有益であろうことが認識されているにもかかわらず、臨床研究は行われていない。特許文献８は、肝再生を促進するための、又は肝細胞死を抑制もしくは防止するためのプロテインキナーゼ阻害剤であるピロロ−ピリジン化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献２】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１０９０７５号
【特許文献４】国際公開第２０１４／１９４１２７号
【特許文献５】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１１１５２７号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１３６８５９号
【特許文献８】国際公開第２０１８／１３４２５４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｕｅｓｔｅｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｅｌｌ  １５３：３８９−４０１，２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の根底にある課題は、有用なＭＫＫ４阻害剤である化合物、特にＭＫＫ７やＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤を提供することであった。さらなる課題は、ＭＫＫ７やＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害する肝疾患の治療に有用なＭＫＫ４阻害剤、特に肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止に有用なＭＫＫ４阻害剤である化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この課題は、式（Ｉ）の化合物を提供することによって解決された。
したがって、本発明は、以下の実施形態に関する：
【００１２】
１．式（Ｉ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、生物学的に活性な代謝産物、溶媒和物及び立体異性体：
【００１３】
【化１】
2021514346.tif 000003
【００１４】
式（Ｉ）において、可変部は以下の意味を有する：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル又は４〜５個の環員炭素原子とＯ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである；
Ａは、−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｏ−，−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨＲ１０）−，−ＣＨ＜，−ＮＲ１０−，ＯＨ又はアルコキシで任意に置換されたアルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＳＯ２−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＣＳＮＲ１０−アルキレン，−ＣＯＮＲ１０−，−ＮＲ１０ＣＯ−，−ＮＲ１０−ＳＯ２−，−Ｏ２Ｓ−ＮＲ１０−，−ＣＯ−アルキレン，アルキレン−ＣＯ−，アルキレン−ＮＲ１０ＣＯ−，−ＯＣＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０，ＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＲ１０−アルキレン，
【００１５】
【化２】
2021514346.tif 000004
【００１６】
【化３】
2021514346.tif 000005
【００１７】
アルキレン−ＣＯＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＣＯ−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−，−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０ＣＳＮＲ１０−，−ＮＲ１０ＣＳＮＲ１０−アルキレン，アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０−アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン−，−ＣＯ−アルキレン−Ｏ−及び−Ｏ−アルキレン−ＣＯ−から選択される結合又は連結基である；
【００１８】
Ｑは、５もしくは６員の単環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、又は９もしくは１０員の二環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基であり、ヘテロ芳香族基はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、
Ｑは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０で置換されており、さらに以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている：
フェニル、ハロゲン置換フェニル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１０、シクロアルキル、及びＯ，Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基から独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されたアルキル；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
ハロアルコキシ；
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルチオ及びＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたフェニル；
−ＮＲ１０Ｒ１０；
−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３；
−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＨＲ１０；
−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１７；
−ＮＲ１０ＣＯＲ１８；
−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１０；
−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１９；
−アルキレン−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ２０；
−ＳＯ２Ｒ２１；及び、
−アルキレン−ＮＲ１０ＣＯＲ２３；
【００１９】
Ｒ４は、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；アルキル；アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ＣＮ及びＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニル；又は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル及びＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である；
【００２０】
Ｒ５は、ハロゲン；
アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０及びオキサジアゾリルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキル；
アルコキシ；
アルケニル；
アルキニル；
アルキル，ハロゲン，ハロアルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，ベンジルオキシ，ハロアルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，ＣＮ，アルキルカルボニル−ＮＲ１０−，テトラゾリル，アルケニル，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，カルボキシル置換アルケニル，並びに、ＯＨ、アルコキシ及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１９から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニルから独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＯＯＲ１０，モルホリニル，ピペラジニル，オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である；
【００２１】
Ｒ６は、Ｈ，アルコキシ，ＮＲ１０Ｒ１０，又は、ＮＲ１０Ｒ１０，アルコキシ，モルホリニル，ハロゲンもしくは−ＳＯ２モルホリニルでフェニル基が任意に置換された−ＮＲ１０−フェニルである；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである；
Ｒ１１は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである；
【００２２】
Ｒ１２は、Ｈ；アルキル；フェニルアルキル；フェニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル；又は、アルキル，アルコキシ，アルコキシカルボニル，ハロアルコキシ，ハロゲン，ハロアルキル，ＣＮ，ＮＯ２，アルキルカルボニルアミノ，オキサゾリル，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ）及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されたフェニルである。
【００２３】
Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル、ピリジル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、及びアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されたオキサゾリルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基である；
【００２４】
Ｒ１４は、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである；
【００２５】
Ｒ１７は、Ｈ，
アルキル，
ハロアルキル，
アルコキシアルキル，
シクロアルキル，
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、アルキル又はアルコキシで任意に置換された、５もしくは６員のヘテロ芳香族基，
モルホリノアルキル，
シクロアルキルアルキル，
Ｎ−ベンジルピロリジニル，
アルキル，アルコキシ，ハロアルキル，−ＮＲ１０Ｒ１０もしくはハロゲンで任意に置換されたフェニル，又は、
フェニル基がアルキル，ハロアルキル又はハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルであるか、又は、
Ｒ１７とＲ１０が一緒になって、アセチルアミノで任意に置換されたシクロアルキル環を形成する；
【００２６】
Ｒ１８は、アルキル，ハロアルキル，フェニル，
【００２７】
【化４】
2021514346.tif 000006
【００２８】
モルホリニル又は−ＮＲ１０Ｒ１０で任意に置換されたピロリジニルである；
Ｒ１９は、Ｈ，アルキル，フェニルアルキル，フェニル，アルコキシで置換されたフェニル、アルキレン−ＳＯ２−アルキル又は、
【００２９】
【化５】
2021514346.tif 000007
【００３０】
である；
【００３１】
Ｒ２０は、アルキル、フェニル又はアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されたフェニルで任意に置換されたフェニルである；
Ｒ２１は、ＮＲ１０Ｒ１０，アルキル又はハロゲンで任意に置換されたフェニルである；
Ｒ２３は、フェニル又はピペラジニルもしくはアルキル置換ピペラジニルで任意に置換されたアルキルで置換されたフェニルである。
【００３２】
２．式（Ｉ）において：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル又は４〜５個の環員炭素原子とＯ、ＮＨ、又はＮ−アルキルから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子団を有するヘテロシクロアルキルである；
Ａは、−ＣＯ−，−ＣＯ−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−Ｏ−，−ＮＲ１０−，ＯＨ及びアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキレン、−ＣＯＮＲ１０−，−ＮＲ１０ＣＯ−，−ＮＲ１０−ＳＯ２−及び−Ｏ２Ｓ−ＮＲ１０−から選択される結合又は連結基である；
Ｑは、５もしくは６員の単環式の芳香族基もしくはヘテロ芳香族基、又は９もしくは１０員の二環式基であり、Ｑは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０で置換されており、さらに、以下から独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている：フェニル、ハロゲン置換フェニル及びハロゲンから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されたアルキル、並びに、ハロゲン；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである；
【００３３】
Ｒ５は、ハロゲン；
アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０及びオキサジアゾリルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
以下から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル：
アルキル，
ハロゲン，
ハロアルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
アルキルチオ，
アルキルスルフィニル，
アルキルスルホニル，
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，
アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，
ＮＲ１０Ｒ１０，
Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
アルコキシ，
ベンジルオキシ，
ハロアルコキシ，
−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），
ＮＯ２，
−ＣＯＯＲ１０，
−ＣＯＯＲ１４，
Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
ＣＮ，
アルキルカルボニル−ＮＲ１０−，
テトラゾリル，
アルケニル，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，及び、
カルボキシル置換アルケニル；
ＯＨ、アルコキシ及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１９から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，モルホリニル，ピペラジニル，オキサジアゾリル及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である；
【００３４】
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルである；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルもしくはアルコキシで任意に置換されたフェニル、又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されたフェニルアルキルである；
Ｒ１１は、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルである；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、フェニルアルキル又は−ＮＲ１０Ｒ１０である； 
Ｒ１４は、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである；
Ｒ１９は、Ｈ，アルキル，フェニルアルキル，フェニル，アルコキシで置換されたフェニル、アルキレン−ＳＯ２−アルキル又は、
【００３５】
【化６】
2021514346.tif 000008
【００３６】
である；
実施形態１の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００３７】
３．Ｒ１が、Ｈ又は４〜５個の環員炭素原子及び１個の酸素ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００３８】
４．Ｒ１がＨである、実施形態１又は２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００３９】
５．Ｒ１が、４〜５個の環員炭素原子及び１個の酸素ヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである、実施形態１又は２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４０】
６．Ａが、−ＣＯ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，ＯＨとアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換されたアルキレン、−ＣＯＮＲ１０−及び−ＮＲ１０ＣＯ−から選択される連結基である、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４１】
７．Ｑが、フェニル又はナフチルであり、請求項２で定義された通り置換され、さらに任意に置換された、実施形態１〜６のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４２】
８．Ｑがフェニルであり、請求項２で定義された通り、置換され、さらに任意に置換されている、実施形態７の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４３】
９．Ｑが、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２で置換されたフェニルであり、さらに、ハロゲン、並びに、フェニル及びハロゲン置換フェニルから独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されたアルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で任意に置換されている、実施形態７又は８の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４４】
１０．Ｑが、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２で置換されたフェニルであり、さらに、１、２又は３個のハロゲン原子で置換されている、実施形態９の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４５】
１１．フェニルが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２で置換され、さらに２又は３個のハロゲン原子で置換されている、実施形態１０の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４６】
１２．ハロゲン原子がＦ又はＣｌ、特にＦである、実施形態９、１０又は１１の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４７】
１３．Ｒ４とＲ６が、Ｈ又はアルキルである、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４８】
１４．プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］アミドが除外された、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００４９】
１５．Ｒ５が、
アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０及びオキサジアゾリルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された任意に置換されたアルキル；
アルケニル；
アルキニル；
以下から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル：
アルキル，
ハロゲン，
ハロアルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
アルキルチオ，
アルキルスルフィニル，
アルキルスルホニル，
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，
アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，
ＮＲ１０Ｒ１０，
Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
アルコキシ，
ベンジルオキシ，
ハロアルコキシ，
−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），
ＮＯ２，
−ＣＯＯＲ１０，
−ＣＯＯＲ１４，
Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
ＣＮ，
アルキルカルボニル−ＮＲ１０−，
テトラゾリル，
アルケニル，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，及び、
カルボキシル置換アルケニル；
ＯＨ、アルコキシ及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１９から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル基が任意に置換されたフェニルアルケニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，モルホリニル，ピペラジニル，オキサジアゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である、実施形態２〜１３のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５０】
１６．Ｒ５が、
以下から独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが任意に置換されたフェニル又はナフチル：
アルキル，
ハロゲン，
ハロアルキル，
ヒドロキシ，
ヒドロキシアルキル，
アルキルチオ，
アルキルスルフィニル，
アルキルスルホニル，
アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，
アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，
ＮＲ１０Ｒ１０，
Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，
Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
アルコキシ，
ベンジルオキシ，
ハロアルコキシ，
−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），
ＮＯ２，
−ＣＯＯＲ１０，
−ＣＯＯＲ１４，
Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，
ＣＮ，
アルキルカルボニル−ＮＲ１０−，
テトラゾリル，
アルケニル，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，
−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，及び、
カルボキシル置換アルケニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，モルホリニル，ピペラジニル，オキサジアゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル及びフェニルカルボニルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基もしくは非芳香族複素環基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５１】
１７．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），−ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基でフェニル又はナフチルが置換されたフェニル又はナフチルである、実施形態１６の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５２】
１８．Ｒ５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基、又は９もしくは１０員の二環式のヘテロ芳香族基である、実施形態２〜１６のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５３】
１９．Ｒ５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で任意に置換された、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態１８の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５４】
２０．Ｒ５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，及び−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態１９の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５５】
２１．ヘテロ芳香族基が、アルキル、ハロアルキル、又は−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換である、実施形態２０の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５６】
２２．ヘテロ芳香族基が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又は、ＣＦ３，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，及び−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０から選択される基で置換されたピリミジニルである、実施形態２０の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５７】
２３．ヘテロ芳香族基が、ピリミジニル，又は、２位で置換されたピリミジニルである、実施形態２２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５８】
２４．ヘテロ芳香族基が、ピリジル又は−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジルである、実施形態２２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００５９】
２５．Ｒ１０がＨ又はアルキルである、実施形態１〜２４のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００６０】
２６．Ｒ１２がアルキル又はフェニルアルキルである、実施形態１〜２５のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００６１】
２７．Ｒ１２がＣ１−Ｃ３−アルキル又はベンジルである、実施形態２６の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００６２】
２８．式（Ｉａ）を有する、実施形態２〜２４のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００６３】
【化７】
2021514346.tif 000009
【００６４】
式中、
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
ＲｘはＨ，ハロゲン又はアルキル；
ＲｙはＨ，ハロゲン又はアルキル；
ＲｚはＨ，ハロゲン又はアルキルであり、且つ、
Ｒｘ、Ｒｙ、又はＲｚの１つ又は２つがハロゲンであり、他のＲｘ、Ｒｙ、及びＲｚがＨ、ハロゲン又はアルキルであり、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０及びＲ１２は、実施形態２〜２７のいずれか１つで定義された通りである。
【００６５】
２９．Ｒ１がＨ又はアルキル；
Ｒ４がＨ又はアルキル；
Ｒ６がＨ又はアルキル；
Ｒ１０がＨ，アルキル，又はフェニルアルキル；
Ｒ１２がＨ，アルキル，又はフェニルアルキル；
Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
ＲｘがＨ，ハロゲン又はアルキル；
ＲｙがＨ，ハロゲン又はアルキル；
ＲｚがＨ，ハロゲン又はアルキルであり、且つ、
Ｒｘ、Ｒｙ、又はＲｚの１つ又は２つがハロゲンであり、他のＲｘ、Ｒｙ、及びＲｚがＨ、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、実施形態２８の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００６６】
３０．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，及び−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態２９の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００６７】
３１．式（Ｉａａ）を有する、実施形態２８〜３０のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００６８】
【化８】
2021514346.tif 000010
【００６９】
３２．式（Ｉｂ）を有する、実施形態２〜２７のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００７０】
【化９】
2021514346.tif 000011
【００７１】
式中
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘはハロゲン；
Ｒｙはハロゲンであり、且つ、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０及びＲ１２は、実施形態２〜３０のいずれか１つで定義された通りである。
【００７２】
３３．Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
Ｒｘがハロゲン；
Ｒｙがハロゲンであり；
Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
【００７３】
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、実施形態３２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００７４】
３４．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、実施形態３３の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００７５】
３５．Ｒ５が、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態３３の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００７６】
３６．式（Ｉｃ）を有する、実施形態２〜３１のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００７７】
【化１０】
2021514346.tif 000012
【００７８】
式中
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘはハロゲン；
Ｒｙはハロゲンであり、且つ、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０及びＲ１２は、実施形態２〜３０のいずれか１つで定義された通りである。
【００７９】
３７．Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
Ｒｘがハロゲン；
Ｒｙがハロゲンであり；
Ｒ５が、ハロゲン；
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
【００８０】
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、実施形態３６の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００８１】
３８．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
【００８２】
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態３７の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００８３】
３９．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、実施形態３７の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００８４】
４０．Ｒ５が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又はＣＦ３で置換されたピリミジニルである、実施形態３７の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００８５】
４１．式（Ｉｄ）を有する、実施形態２〜３１のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００８６】
【化１１】
2021514346.tif 000013
【００８７】
式中
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘはハロゲンであり、且つ、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０及びＲ１２は、実施形態２〜３０のいずれか１つで定義された通りである。
【００８８】
４２．Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
Ｒｘがハロゲンであり；
Ｒ５が、ハロゲン；
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，及び−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、実施形態４１の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００８９】
４３．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，及び−ＣＯＯＲ１４，から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，及び−ＣＯＯＲ１０から独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態４２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９０】
４４．Ｒ５が、アルキル，ハロゲン，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ）から独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、実施形態４２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９１】
４５．Ｒ５が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又はＣＦ３で置換されたピリミジニルである、実施形態４２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９２】
４６．式（Ｉｅ）を有する、実施形態２〜３１のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【００９３】
【化１２】
2021514346.tif 000014
【００９４】
式中
Ｒｗは−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０；
Ｒｘはハロゲン；
Ｒｙはハロゲン；
Ｒｚはハロゲンであり、且つ、
Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０及びＲ１２は、実施形態２〜３０のいずれか１つで定義された通りである。
【００９５】
４７．Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２；
Ｒｘがハロゲン；
Ｒｙがハロゲンであり；
Ｒ５が、ハロゲン；
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり；並びに、
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルである、実施形態４６の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９６】
４８．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態４７の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９７】
４９．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、実施形態４３の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９８】
５０．Ｒ５が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又はＣＦ３で置換されたピリミジニルである、実施形態４７又は４８の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【００９９】
５１．Ｒｘ，Ｒｙ及びＲｚがＦ又はＣｌ、特にＦである、実施形態２８〜２５〜４１のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１００】
５２．式（Ｉｃ）を有する化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体：
【０１０１】
【化１３】
2021514346.tif 000015
【０１０２】
式中、
Ｒ１がＨ又はアルキル；
Ｒ４がＨ又はアルキル；
Ｒ５が、ハロゲン；
アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基であり；
【０１０３】
Ｒ６がＨ又はアルキルであり；
Ｒ１０がＨ，アルキル，又はフェニルアルキルであり；
Ｒ１１が、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されたアルキルであり； 
Ｒ１２がＨ，アルキル，又はフェニルアルキルであり；
Ｒ１４が、−ＮＲ１０Ｒ１０，ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択される１又は２個の基で置換されたアルキルであり； 
Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２又は−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０ＮＲ１０Ｒ１０であり；
Ｒｘがハロゲンであり；並びに、
Ｒｙがハロゲンである。
【０１０４】
５３．Ｒ１，Ｒ４及びＲ６がＨである、実施形態５２の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１０５】
５４．Ｒｗが−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２である、実施形態５２又は５３の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１０６】
５５．Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル，特にＣ１−Ｃ３−アルキル又はベンジルである、実施形態５２〜５４のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１０７】
５６．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），−ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、５もしくは６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態５２〜５５のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１０８】
５７．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，ハロアルキル，アルキルスルホニル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，アルキルスルホニル−ＮＲ１０−，−ＮＲ１０Ｒ１０，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１ＮＳＯ２−，アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ＳＯ２−，Ｒ１０Ｒ１１Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，アルコキシ，−ＯＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているメチレンジオキシ），−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（隣接する位置でフェニル環に結合しているエチレンジオキシ），−ＮＯ２，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，テトラゾリル，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニル；又は、
Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有し、且つ、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，−ＣＯＯＲ１０，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−ＯＨ，及び−ＣＯＮＲ１０−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１又は２個の基で置換された又は非置換の、６員の単環式のヘテロ芳香族基である、実施形態５６の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１０９】
５８．Ｒ５が、アルキル，ヒドロキシ，ハロゲン，アルキルＳＯ（＝ＮＲ１０）−，Ｒ１０Ｒ１０ＮＳＯ２−，−ＣＯＯＲ１０，−ＣＯＯＲ１４，Ｒ１０Ｒ１０Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−，及びテトラゾリルから独立して選択される１、２又は３個の基で置換されたフェニルである、実施形態５２〜５７のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１１０】
５９．Ｒ５が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又は、ハロアルキル，アルコキシ，−ＮＲ１０Ｒ１０，ハロゲン，−ＮＲ１０−シクロアルキル，テトラゾリル，−Ｏ−アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１０，−ＮＲ１０−アルキレン−Ｏ−アルキル，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０，及び−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリミジニルである、実施形態５２〜５８のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１１１】
６０．Ｒ５が、ピリジル，−ＣＯＯＲ１０で置換されたピリジル，ピリミジニル，又は、ハロアルキル、特にＣＦ３で置換されたピリミジニルである、実施形態５９の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１１２】
６１．Ｒ５が、２位（すなわち、２つの窒素原子の間の炭素原子）で置換されたピリミジニルである、実施形態５９又は６０の化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【０１１３】
６２．Ｒｘ及びＲｙがＦ又はＣｌ、特にＦである、実施形態５２〜６１のいずれか１つの化合物、並びに、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体。
【発明を実施するための形態】
【０１１４】
［発明の詳細な説明］
一実施形態では、Ｒ５はハロゲンではない。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６は、互いに独立して、Ｈ又はアルキルであり、特にＨである。
【０１１５】
さらなる別の実施形態では、Ｒ１０はＨ、アルキル又はフェニル基がハロゲンで任意に置換されているフェニルアルキルであり、特にＲ１０はＨ又はアルキルである。
【０１１６】
さらなる別の実施形態では、Ａは−ＣＯ−である。
【０１１７】
さらなる別の実施形態では、Ｑは、上で定義された通り置換されたフェニルである。
【０１１８】
さらなる別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和物及び光学異性体に関する。式中、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ１０、Ａ及びＱは、任意の組み合わせで上で定義された通りである。
【０１１９】
さらなる別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和物及び光学異性体に関する。式中、可変部は、上記の実施形態で定義された通りである。
【０１２０】
さらなる実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ又はＲｚのうちの少なくとも１つ又は少なくとも２つはハロゲンであり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうちの他の１つはＨ、ハロゲン又はアルキル、特にアルキル又はハロゲンである。ハロゲンは、好ましくはＦ又はＣｌである。
【０１２１】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６はＨである。
【０１２２】
さらなる実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル又はプロピルである。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｄ）のＭＫＫ４阻害剤、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及び光学異性体に関し、特に、プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤に関する。
【０１２４】
さらに、本発明は、プロテインキナーゼＭＫＫ４を阻害する使用、特にプロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する使用のための本発明の化合物に関する。
【０１２５】
さらに、本発明は、肝再生を促進し、又は肝細胞死を抑制もしくは防止し、同時に肝細胞の増殖を増加させる使用のための前記化合物にも関する。
【０１２６】
また、本発明には、上記化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。薬学的に許容される塩は、特に、薬学的に許容される酸又は塩基を用いた酸又は塩基付加塩である。好適な薬学的に許容される有機酸及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸等のＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸等の脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸、炭素数２〜１０のジカルボン酸やトリカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸及び安息香酸である。
【０１２７】
他の利用可能な酸は、例えば「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６」に記載されている。薬学的に許容される好適な有機塩基及び無機塩基の例は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、水酸化アンモニウム、有機窒素塩基、例えば、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、メグルミン、プロカイン等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、エチレンジアミン、又はヒドロキシエチルピロリジンである。
【０１２８】
また本発明は、本発明の化合物及びその塩の任意の互変異性体、結晶体及び多形体、並びにそれらの混合物を含む。
【０１２９】
また本発明は、水和物等の溶媒和物も含む。
【０１３０】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含んでいてもよく、エナンチオマーやジアステレオマー等の異なる光学活性形態で存在する。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、何らかの生理学的な化学的プロセスによってｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグの例としては、これには限定されないが、エステルの形態の本発明の化合物である。
【０１３２】
プロドラッグは、多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬物よりも水溶性が高く、それにより薬物の静脈内投与が容易になる場合がある。またプロドラッグは、最終的な薬剤よりも高いレベルの経口バイオアベイラビリティを有する場合がある。投与後、プロドラッグは、酵素的又は化学的に切断され、最終的な薬物が血液又は組織に送達される。
【０１３３】
例示的なプロドラッグとして、これには限定されないが、遊離水素が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルオキシ−メチル，（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル，炭素数５〜１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル，炭素数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル，炭素数４〜７の１−（アルコキシカルボニル−オキシ）エチル，炭素数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）−エチル，炭素数３〜９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル，炭素数４〜１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル，３−フタリジル，４−クロトノ−ラクトニル，γ−ブチロラクトン−４−イル，ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル），カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル，及びピペリジノ−，ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルで置換されたカルボン酸置換基を有する化合物を挙げることができる。
【０１３４】
他の例示的なプロドラッグは式（Ｉ）のアルコールを放出する。式中、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ基はヒドロキシルを含む）の遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ−メチル，１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）−エチル，１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル，（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ−カルボニル−オキシメチル，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノメチル，スクシノイル，（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル，α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル，アリールアシル，及びα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換されている。前記α−アミノアシル部分は独立して、タンパク質に含まれる天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離から生じる基）のいずれかである。
【０１３５】
語句「ＭＫＫ４阻害剤」は、ＭＫＫ４のキナーゼ活性を＜１０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは＜１μｍｏｌ／ｌ、特に＜０．５μｍｏｌ／ｌのＩＣ５０で阻害することを意味する。本明細書で使用される表現「プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもプロテインキナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する」は、対照又はＫｄのいずれかのパーセントで表される、ＭＫＫ４阻害活性に対するＭＫＫ７阻害活性の比、又はＭＫＫ４阻害活性に対するＪＮＫ１阻害活性の比が、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）を用いて測定したとき、≧１０であることを意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される表現「肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止」は、治療開始時の増殖細胞の数と比較して、増殖している肝細胞の相対的な数が少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％増加することを意味する。特に、当該表現は、治療開始時の増殖細胞数と比較して、≧１００％の増加を意味する。
【０１３７】
これに関連して、実験的な測定及び定量は、標準的な方法、例えば、細胞増殖に正確に関連するタンパク質Ｋｉ６７の定量を用いて行われる。組織スライド中の増殖する肝細胞の定量化のために、いくつかの免疫組織化学標準法が利用可能であり、これは、一次抗Ｋｉ６７抗体を使用し、次いで、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体を使用して抗Ｋｉ６７結合の可視化を行うものである。発色基質の酵素変換によって可視化されるペルオキシダーゼ活性の量は、Ｋｉ６７タンパク質の量及び増殖細胞の数と相関する。
【０１３８】
以下に説明する実験では、肝細胞増殖は、Ａｂｃａｍの１次ポリクローナルウサギ抗Ｋｉ６７抗体（品番：ａｂ  １５５８０，Ａｂｃａｍ，ケンブリッジ，ＵＳＡ）及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎの２次ヤギポリクローナル抗体（品番：１６１０１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む蛍光体テトラメチルローダミンを用いたＫｉ６７染色により定量化した。
【０１３９】
いくつかの前臨床マウスモデルから得られたデータに基づいて、ＣＣｌ４（四塩化炭素）による慢性肝障害マウスモデルにおけるｓｈＲＮＡ（スモールヘアピンＲＮＡ）を介したＭＫＫ４の抑制が、肝細胞増殖を１３％から２７％に増加させ（対照のｓｈＲＮＡとの比較）、そして肝障害（トランスアミナーゼ）の減少と肝線維症の減少に関連することが明らかになった。
【０１４０】
前章の定義によれば、増殖細胞の相対的な増加率は１０８％であった。アルコール誘発性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）のモデルでは、ＭＫＫ４のｓｈＲＮＡ媒介サイレンシングにより、対照のｓｈＲＮＡを使用した場合の２％と比較して、４％の肝細胞増殖率が得られた（相対的増加率：１００％）。肝細胞増殖の繰返しは、脂肪症（脂肪沈着）の減少及びトランスアミナーゼにより測定される肝障害の減少と関連していた。同様に、部分肝切除モデル（肝臓の３分の２の外科的切除後４８時間）において、ｓｈＲＮＡ媒介ＭＫＫ４サイレンシングは、肝細胞増殖を１６％（対照ｓｈＲＮＡ）から３３％（相対的増加：１０６％）に増加させた。
【０１４１】
繰り返しになるが、肝細胞増殖の増加は、肝再生の改善と肝質量の迅速な回復に関連していた。結論として、これらの研究は、ＭＫＫ４が急性及び慢性肝疾患の治療の治療標的として正当であることを確認する。さらに、ＷＯ２０１８／１３４２５４は、ＭＫＫ７及びＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害する新規化合物を開示している。これらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの肝再生モデルの実験において、Ｊｏ２抗体の投与により誘発される急性肝不全の予防に有効であり、単離された初代マウスの肝細胞の増殖を誘発した。
【０１４２】
本明細書中に開示された新規化合物は、ＭＫＫ７及びＪＮＫ１に対する選択性を有する強力なＭＫＫ４阻害剤であり、したがって、ＷＯ２０１８／１３４２５４に開示された化合物と同様に、肝疾患の治療、及び肝再生促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止に使用できる。
【０１４３】
上記の可変部の定義で言及された有機部分は、ハロゲンなる用語と同様に、個々のグループのメンバーの個々のリストの総称である。接頭辞Ｃｎ−Ｃｍは、それぞれの場合において、グループ内の炭素原子の可能な数を示す。
【０１４４】
ハロゲンなる用語は、それぞれの場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を表し、特にフッ素又は塩素、好ましくはフッ素を表す。
【０１４５】
アルキルは、直鎖又は分岐アルキル基であり、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル基（すなわち、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基）、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ１−Ｃ３−アルキル基である。アルキル基の例は、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，２−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，１−メチルブチル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，１−メチルペンチル，２−メチルペンチル，３−メチルペンチル，４−メチルペンチル，１，１−ジメチルブチル，１，２−ジメチルブチル，１，３−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，２，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，１−エチルブチル，２−エチルブチル，１，１，２−トリメチルプロピル，１，２，２−トリメチルプロピル，１−エチル−１−メチルプロピル，及び１−エチル−２−メチルプロピルである。
【０１４６】
アルキルの定義は、アルキル基を含む任意の基にも同様に適用できる。
【０１４７】
ハロアルキルは、ハロゲン化された上で定義されたアルキル基であり、少なくとも１つ、例えば、１、２、３、４、又は全ての水素原子が、１、２、３、４、又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子で置換された基であり、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロエチル等である。特定の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、又はジフルオロエチル等の、定義されたフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基が含まれる。
【０１４８】
シクロアルキルは脂環式基であり、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、すなわち３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。特に、３〜６個の炭素原子が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の環状構造を形成する。環状構造は、非置換であってもよく、又は１、２、３もしくは４個のＣ１−Ｃ４アルキル基（好ましくは、１つ以上のメチル基）を有していてもよい。
【０１４９】
カルボニルは＞Ｃ＝Ｏである。
【０１５０】
アミノカルボニルはＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５１】
アルケニルは単不飽和炭化水素基であり、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルケニル基、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニル基、例えば、ビニル，アリル（２−プロペン−１−イル），１−プロペン−１−イル，２−プロペン−２−イル，メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）等である。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル，１−メチルプロパ−２−エン−１−イル，２−ブテン−１−イル，３−ブテン−１−イル，メタリル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，４−ペンテン−１−イル，１−メチルブタ−２−エン−１−イル，又は２−エチルプロパ−２−エン−１−イル，２−ヘキセン−１−イルである。
【０１５２】
アルキニルは単不飽和炭化水素基であり、好ましくはＣ２−Ｃ６−アルキニル基、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニル基、例えば、エチニル，２−プロピン−１−イル，１−プロピン−１−イル，２−プロピン−２−イル等である。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル，２−ブチン−１−イル，３−ブチン−１−イル，２−ペンチン−１−イル，３−ペンチン−１−イル，４−ペンチン−１−イルである。
【０１５３】
アルキレンは、直鎖又は分岐アルキレン基であり、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキレン基（すなわち、１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基）である。２〜４個、特に２〜３個の炭素原子を有するアルキレン基が特に好ましい。例としては、メチレン、エチレン及び１−メチルエチレンを挙げることができる。さらなる例は、プロピレンである。別のさらなる例は、ブチレンである。アルキレンの定義は、アルキレン基を含む任意の基にも同様に適用できる。
【０１５４】
ヘテロアルキレンは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。ヘテロアルキレンの例は、アルキルオキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はアルキルチオアルキルである。任意のアルキル又はアルキレン基は、上で定義された通りである。アルキルオキシアルキルが好ましい。
【０１５５】
アルケニレンは、直鎖又は分岐アルケニレン基であり、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニレン基、すなわち、２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基である。例としては、ビニル及びプロペニルを挙げることができる。
【０１５６】
アルキニレンは、直鎖又は分岐アルキニレン基であり、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキニレン基、すなわち、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例としては、プロピニレンを挙げることができる。
【０１５７】
アリール（又は芳香族基）は、６〜１２員、特に６〜１０員の芳香族環式基であり、例えば、フェニル等の単環式の芳香族環であってもよく、又は第１の単環式の芳香族環と１つ以上の炭素環（飽和、部分的に不飽和又は芳香族である）を含む縮合多環式芳香環（例えば、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル）であってもよい。
【０１５８】
ヘテロ芳香族（又はヘテロアリール）基は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式の又は９もしくは１０員の二環式の芳香族基である。ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ結合）又は窒素ヘテロ原子を介して（Ｎ結合）隣接基に結合し得る。複素環式基は、炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）を介して結合し得る。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子として１個の窒素原子と、環員として任意に１又は２個のさらなるヘテロ原子を含み、これらはＯ、Ｓ及びＮから互いに独立して選択される。例としては下記である：
【０１５９】
Ｃ−結合、５員、ヘテロ芳香族環：
２−フリル，３−フリル，５−フリル，２−チエニル，３−チエニル，５−チエニル，ピロール−２−イル，ピロール−３−イル，ピロール−５−イル，ピラゾール−３−イル，ピラゾール−４−イル，ピラゾール−５−イル，イソオキサゾール−３−イル，イソオキサゾール−４−イル，イソオキサゾール−５−イル，イソチアゾール−３−イル，イソチアゾール−４−イル，イソチアゾール−５−イル，イミダゾール−２−イル，イミダゾール−４−イル，イミダゾール−５−イル，オキサゾール−２−イル，オキサゾール−４−イル，オキサゾール−５−イル，チアゾール−２−イル，チアゾール−４−イル，チアゾール−５−イル，１，２，３−オキサジアゾール−イミダゾール−４−イル，４−イル，１，２，３−オキサジアゾール−５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル，１，３，４−オキサジアゾール−２−イル，１，２，３−チアジアゾール−４−イル，１，２，３−チアジアゾール−５−イル，１，２，４−チアジアゾール−３−イル，１，２，４−チアジアゾール−５−イル，１，３，４−チアジアゾリル−２−イル，１，２，３−トリアゾール−４−イル，１，２，４−トリアゾール−３−イル，テトラゾール−５−イル；
【０１６０】
Ｃ−結合、６員、ヘテロ芳香族環：
ピリジン−２−イル，ピリジン−３−イル（３−ピリジル），ピリジン−４−イル（４−ピリジル），ピリジン−５−イル，ピリダジン−３−イル，ピリダジン−４−イル，ピリダジン−６−イル，ピリミジン−２−イル，ピリミジン−４−イル，ピリミジン−５−イル，ピラジン−２−イル，ピラジン−５−イル，１，３，５−トリアジン−２−イル，１，２，４−トリアジン−３−イル，１，２，４−トリアジン−５−イル，１，２，４−トリアジン−６−イル，１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
【０１６１】
Ｎ−結合、５員、ヘテロ芳香族環：
ピロール−１−イル，ピラゾール−１−イル，イミダゾール−１−イル，１，２，３−トリアゾール−１−イル，１，２，４−トリアゾール−１−イル。
【０１６２】
二環式のヘテロ芳香族基は、記載された５又は６員ヘテロ芳香族環の１つと、さらに、ベンゼン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環又はシクロヘキサジエン環等のアネレーションされた（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）、飽和もしくは不飽和炭素環又は芳香族炭素環を含む。例としては、キノリニル，イソキノリニル，インドリル，インドリジニル，イソインドリル，４−，５−，６−もしくは７−アザインドール，インダゾリル，ベンゾフリル，ベンズチエニル，ベンゾ［ｂ］チアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンズチアゾリル，ベンゾイミダゾリル，イミダゾ［ｂ］チアゾリル，チエノ［ｂ］ピリジル，イミダゾ［ａ］ピリジル，ピラゾ［ａ］ピリジル，及びピロール［ｄ］ピリミジルである。アネレーションされたシクロアルケニル環を含む５又は６員ヘテロ芳香族化合物の例としては、ジヒドロインドリル，ジヒドロインドリジニル，ジヒドロイソインドリル，ジヒドロキノリニル，ジヒドロイソキノリニル，ジヒドロベンゾフリル，クロメニル，クロマニル，ジヒドロピロール［ａ］イミダゾリル，及びテトラヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
【０１６３】
５又は６員の非芳香族基（複素環式基）は、飽和又は部分的不飽和であってもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する。複素環式基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）又は窒素原子を介して（Ｎ−結合）を介して結合し得る。好ましい複素環式基は、環員原子として１個の窒素原子と、環員として任意に１又は２個のさらなるヘテロ原子を含み、これらはＯ、Ｓ及びＮから互いに独立して選択される。例としては下記である：
【０１６４】
Ｃ−結合、５員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロチエン−２−イル，テトラヒドロチエン−３−イル，テトラヒドロピロール−２−イル，テトラヒドロピロール−３−イル，テトラヒドロピラゾール−３−イル，テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル，１，２−オキサチオラン−３−イル，１，２−オキサチオラン−４−イル，１，２−オキサチオラン−５−イル，テトラヒドロイソチアゾール−３−イル，テトラヒドロイソチアゾール−４−イル，テトラヒドロイソチアゾール−５−イル，１，２−ジチオラン−３−イル，１，２−ジチオラン−４−イル，テトラヒドロイミダゾール−２−イル，テトラヒドロイミダゾール−４−イル，テトラヒドロオキサゾール−２−イル，テトラヒドロオキサゾール−４−イル，テトラヒドロオキサゾール−５−イル，テトラヒドロチアゾール−２−イル，テトラヒドロチアゾール−４−イル，テトラヒドロチアゾール−５−イル，１，３−ジオキソラン−２−イル，１，３−ジオキソラン−４−イル，１，３−オキサチオラン−２−イル，１，３−オキサチオラン−４−イル，１，３−オキサチオラン−５−イル，１，３−ジチオラン−２−イル，１，３−ジチオラン−４−イル，１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルである；
【０１６５】
Ｃ−結合、６員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル，テトラヒドロピラン−３−イル，テトラヒドロピラン−４−イル，ピペリジン−２−イル，ピペリジン−３−イル，ピペリジン−４−イル，テトラヒドロチオピラン−２−イル，テトラヒドロチオピラン−３−イル，テトラヒドロチオピラン−４−イル，１，３−ジオキサン−２−イル，１，３−ジオキサン−４−イル，１，３−ジオキサン−５−イル，１，４−ジオキサン−２−イル，１，３−ジチアン−２−イル，１，３−ジチアン−４−イル，１，３−ジチアン−５−イル，１，４−ジチアン−２−イル，１，３−オキサチアン−２−イル，１，３−オキサチアン−４−イル，１，３−オキサチアン−５−イル，１，３−オキサチアン−６−イル，１，４−オキサチアン−２−イル，１，４−オキサチアン−３−イル，１，２−ジチアン−３−イル，１，２−ジチアン−４−イル，ヘキサヒドロピリミジン−２−イル，ヘキサヒドロピリミジン−４−イル，ヘキサヒドロピリミジン−５−イル，ヘキサヒドロピラジン−２−イル，ヘキサヒドロピリダジン−３−イル，ヘキサヒドロピリダジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルである；
【０１６６】
Ｎ−結合、５員、飽和環は、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル），テトラヒドロピラゾール−１−イル，テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル，テトラヒドロイソチアゾール−２−イル，テトラヒドロイミダゾール−１−イル，テトラヒドロオキサゾール−３−イル，テトラヒドロチアゾール−３−イルである；
【０１６７】
Ｎ−結合、６員、飽和環は、例えば、
ピペリジン−１−イル，ヘキサヒドロピリミジン−１−イル，ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル），ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル，テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル，テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル，テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル，テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル），テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルである；
【０１６８】
Ｃ−結合、５員、部分的不飽和環は、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル，２，３−ジヒドロフラン−３−イル，２，５−ジヒドロフラン−２−イル，２，５−ジ−ヒドロフラン−３−イル，４，５−ジヒドロフラン−２−イル，４，５−ジヒドロフラン−３−イル，２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル，２，３−ジヒドロチエン−３−イル，２，５−ジヒドロチエン−２−イル，２，５−ジヒドロチエン−３−イル，４，５−ジヒドロチエン−２−イル，４，５−ジヒドロチエン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル，３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル，３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル，２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル，４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル，４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル，４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル，２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル，４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル，２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル，１，３−ジオキソール−２−イル，１，３−ジオキソール−４−イル，１，３−ジチオール−２−イル，１，３−ジチオール−４−イル，１，３−オキサチオール−２−イル，１，３−オキサチオール−４−イル，１，３−オキサチオール−５−イルである；
【０１６９】
Ｃ−結合、６員、部分的不飽和環は、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル，１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル，
【０１７０】
４Ｈ−ピラン−２−イル，４Ｈ−ピラン−３−イル，４Ｈ−ピラン−４−イル，４Ｈ−チオピラン−２−イル，４Ｈ−チオピラン−３−イル，４Ｈ−チオピラン−４−イル，１，４−ジヒドロピリジン−２−イル，１，４−ジヒドロピリジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリジン−４−イル，２Ｈ−ピラン−２−イル，２Ｈ−ピラン−３−イル，２Ｈ−ピラン−４−イル，２Ｈ−ピラン−５−イル，２Ｈ−ピラン−６−イル，２Ｈ−チオピラン−２−イル，２Ｈ−チオピラン−３−イル，２Ｈ−チオピラン−４−イル，２Ｈ−チオピラン−５−イル，２Ｈ−チオピラン−６−イル，１，２−ジヒドロピリジン−２−イル，１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル，１，２−ジヒドロピリジン−４−イル，１，２−ジヒドロピリジン−５−イル，１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル，３，４−ジヒドロピリジン−２−イル，３，４−ジヒドロピリジン−３−イル，３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル，３，４−ジヒドロピリジン−５−イル，３，４−ジヒドロピリジン−６−イル，２，５−ジヒドロピリジン−２−イル，２，５−ジヒドロピリジン−３−イル，２，５−ジヒドロピリジン−４−イル，２，５−ジヒドロピリジン−５−イル，２，５−ジヒドロピリジン−６−イル，２，３−ジヒドロピリジン−２−イル，２，３−ジヒドロピリジン−３−イル，２，３−ジヒドロピリジン−４−イル，２，３−ジヒドロピリジン−５−イル，２，３−ジヒドロピリジン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，
【０１７１】
２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル，１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル，１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル，４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル，
【０１７２】
３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル，２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，
【０１７３】
４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル，４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル，６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル，６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル，６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル，２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル，２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル，１，４−ジヒドロピラジン−２−イル，１，２−ジヒドロピラジン−２−イル，１，２−ジヒドロピラジン−３−イル，１，２−ジヒドロピラジン−５−イル，１，２−ジヒドロピラジン−６−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル，３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル，又は３，４−ジヒドロピリミジン−６−イルである；
【０１７４】
Ｎ−結合、５員、部分的不飽和環は、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル，２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル，２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル，４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル，２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル，２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルである；
【０１７５】
Ｎ−結合、６員、部分的不飽和環は、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル，１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル，１，２−ジヒドロピリジン−１−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル，２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル，１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル，１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル，３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル，１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル，２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル，２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル，２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル，４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル，４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル，１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル，１，４−ジヒドロピラジン−１−イル，１，２−ジヒドロピラジン−１−イル，１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル，又は３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルである；
【０１７６】
ヘテロ原子を含む任意の基は、同一であっても、異なっていてもよい、１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる。
【０１７７】
本発明の化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ  ２０１０／１１１５２７に開示される通り、又は類似の手順に従って調製することができる。酸又は塩基付加塩は、遊離塩基を対応する酸と混合するか、遊離酸を所望の塩基と混合することにより、慣用的な方法で調製される。任意に、反応は、有機溶媒、例えばＭｅＯＨ、エタノールもしくはプロパノール等の低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル等のエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトン等のケトン、又はＥｔＯＡｃ等のエステルの溶液中で行われる。
【０１７８】
本発明の化合物は、肝再生を促進するか、又は肝細の死を抑制もしくは防止し、同時に肝細胞の増殖を増加させるのに有用である。したがって、本発明の化合物は、感染、傷害、毒性化合物への暴露、血液中の正常物質の異常な蓄積、自己免疫過程、遺伝的欠陥、又は不明の原因によって引き起こされ得る肝臓への急性又は慢性の損傷を伴う疾患の治療、調節、改善、又は予防に有用である。
【０１７９】
これらの肝疾患は、可能性のある治療効果（すなわち、肝機能の部分的又は完全な回復）を達成するために、肝再生を促進し、肝細胞死を抑制又は防止することが有用であると考えられる全ての疾患を含む。これらの疾患には、以下が含まれる：
急性及び慢性の肝疾患又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；
【０１８０】
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患；
【０１８１】
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変；
【０１８２】
急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患；
【０１８３】
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症。
【０１８４】
肝再生を促進するため、又は肝細胞死を抑制もしくは防止するために、本発明の化合物は、それを必要とする患者に治療有効量で投与される。肝疾患の存在を検出するために、様々な診断方法が利用できる。臨床的に許容される正常範囲を超えたアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血中濃度は、進行中の肝障害を示すことが知られている。血中ビリルビン濃度又は他の肝酵素は、検出又は診断基準として使用される。
【０１８５】
ＡＬＴとＡＳＴの血中濃度についての肝疾患患者の日常的モニタリングは、治療中の肝疾患の進行を測定するために使用される。上昇したＡＬＴ及びＡＳＴ濃度の許容範囲内への低下は、患者の肝障害の重症度の低下を反映した臨床的証拠と見なされる。ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ／ＦｉｂｒｏＳＵＲＥ，ＨｅｐａＳｃｏｒｅ（商標），ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒ又はＣｉｒｒｈｏｍｅｔｅｒ等の商業的な試験は、脂肪肝、線維症、肝硬変の検出用に５つ以上の生化学的パラメーターの組み合わせ結果を評価する。さらに、磁気共鳴画像法、ソノグラフィー、特にエラストグラフィー法等の非侵襲的で革新的な物理的画像法は、肝疾患の状態と進行を検出及び監視するために利用できる。
【０１８６】
さらに、ｓｈＲＮＡを介したＭＫＫ４の抑制は、変形性関節症におけるＴＮＦ−α駆動の軟骨基質分解を軽減させることが判明している（Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （２０１７）８，ｅ３１４０）。したがって、本発明の化合物を使用したＭＫＫ４の活性の阻害は、さらに変形性関節症及び関節リウマチの治療に有用である。
【０１８７】
さらに、ＭＫＫ４阻害剤は、アルツハイマー病やパーキンソン病等の神経変性疾患の治療にも役立つであろう。Ｇｒｕｅｎｉｎｇｅｒらは、ヒト神経芽細胞腫の細胞では、ＭＫＫ４がタウ凝集を促進するセリン４２２でのタウタンパク質のリン酸化に重要な役割を果たすことを発見した（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１１）３５７：１９９−２０７）。タウの凝集を防止するタウのリン酸化の阻害剤は、アルツハイマー病の予防又は治療に有用であると考えられている。
【０１８８】
最近では、ＭＫＫ４阻害剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで強力な神経保護効果があることが記載されている。海馬の培養では、ＭＫＫ４阻害剤とのインキュベーションにより、グルタミン酸誘導細胞死とカスパーゼ３の活性化が防止され、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＮ−メチル−４−フェニルピリジニウム  ヨウ化物及びアミロイドβ１−４２による細胞死も抑制された。また同じ化合物は、マウスの黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘発性変性を緩和した（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１８），ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０１８．１０．００８）。
【０１８９】
本発明の化合物は、慣習的に、本発明による少なくとも１つの化合物、任意に不活性担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤）及び、適切な場合には他の薬物を共に含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内又は鼻腔内に投与することができる。
【０１９０】
適切な医薬組成物の例は、粉末、顆粒、錠剤、特にフィルム錠剤、トローチ剤、サッシェ剤、カシェ剤、糖衣錠等の固体医薬形態、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセル又は坐剤等のカプセル、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペースト又は膏薬等の半固体医薬形態、並びに溶液、エマルション、特に水中油型エマルション、懸濁液（例えば、ローション）、注射製剤及び注入製剤等の液状医薬形態である。さらに、リポソーム又はミクロスフェアを使用することも可能である。
【０１９１】
組成物を製造する際、場合により本発明による化合物は、１つ以上の担体（賦形剤）と混合又は希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料とすることができる。
【０１９２】
適切な担体（賦形剤）は、専門の医薬研究論文に記載されている。さらに製剤は、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。例えば、湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存料；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶剤；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化及び過脂肪化剤；軟膏、クリーム又はオイルの原料；シリコーン誘導体；拡散助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤又はコーティング等の錠剤補助剤；噴霧剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤及び白色鉱油である。この点に関する処方は、例えば「Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［薬学、化粧品及び関連分野の補助物質の百科事典］，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６」に記載されている専門知識に基づいている。
【０１９３】
また本発明の化合物は、他の治療薬との組み合わせに好適な場合もある。したがって、さらに本発明は、特に肝再生の促進又は肝細胞死の抑制もしくは防止に使用するための、本発明の化合物及び１以上のさらなる治療薬を含む組み合わせに関する。本発明の併用療法は、補助的に投与することができる。補助的投与とは、別々の医薬組成物又はデバイスの形態での各成分の同時又は重複投与を意味する。
【０１９４】
２つ以上の治療剤の治療的投与のこの方法（ｒｅｇｉｍｅ）は、通常、当業者によって、そして本明細書では補助的治療的投与と呼ばれる；追加的治療的投与としても知られている。患者が本発明の化合物及び少なくとも１つのさらなる治療剤を別々であるが同時に又は重複して治療投与を受ける任意の及び全ての治療計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される補助治療的投与の一実施形態では、典型的には患者は１つ以上の成分の治療的投与で一定期間、安定化され、その後、別の成分の投与を受ける。
【０１９５】
本発明の併用療法は、同時に投与することもできる。同時投与とは、両方の成分を有するもしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態で、又はそれぞれが同時に投与される成分の１つを含む別々の組成物もしくはデバイスとして、各々の成分が一緒に投与される治療計画を意味する。同時に組み合わせるための別々の各々の成分のこの組み合わせは、部品のキットの形で提供されてもよい。
【０１９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した薬剤としては、例えば以下が挙げられる：
【０１９７】
ＴＯＦＡ（５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸），ＰＦ−０５２２１３０４，ＧＳ  ０９７６，及びＷＯ２０１６／１１２３０５に開示されたＡＣＣ阻害剤等のＡＣＣ阻害剤；
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；
エナラプリル等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；
エムリカサン等のカスパーゼ阻害剤；
混合カテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等のカテプシンＢ阻害剤（ＶＢＹ−３７６等）；
混合ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカイン拮抗薬等のＣＣＲ２ケモカイン拮抗薬（セニクリビロック等）；
ＣＣＲ５ケモカイン拮抗薬；
コビプロストン等の塩素イオンチャネル刺激薬；
コレステロール可溶化剤；
【０１９８】
ＬＣＱ９０８等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤；
ＰＦ−０６８６５５７１等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤；
ＰＦ−０６８３５９１９等のケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤；
リナグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）作動薬，例えばＩＮＴ−７４７（オベチコール酸），ＬＪＮ４５２（トロピフェキソール）及びＴｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７  ６０（２４），９９６０−９９７３）に開示された類似体，又はＧＳ−９６７４（ＰＸ−１０２）；
ＩＮＴ−７６７等のＦＸＲ／ＴＧＲ５デュアルアゴニスト；
ＧＲ−ＭＤ−０２等のガレクチン−３阻害剤；
リラグルチド又はエクセナチド等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）作動薬；
グルタチオン前駆体；
【０１９９】
混合カテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤等のＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＶＢＹ−３７６等）；
スタチン等のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン等）；
Ｒ０５０９３１５１等の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）阻害剤；
ＩＬ−１β拮抗薬；
混合ＩＬ−６／ＩＬ−１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤等のＩＬ−６拮抗薬（ＢＬＸ−１００２等）；
ペグイロデカキン等のＩＬ−１０作動薬；
ＫＤ−０２５等のＩＬ−１７拮抗薬；
ＳＨＰ−６２６等の回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤；
メトレレプチン等のレプチン類似体；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等の５−リポキシゲナーゼ阻害剤（タイペルカスト等）；
【０２００】
アリポジーンティパルボベック等のＬＰＬ遺伝子刺激剤；
抗ＬＯＸＬ２抗体等のリシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤（ＧＳ−６６２４等）；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のＰＤＥ３阻害剤（タイペルカスト等）；
ＡＳＰ−９８３１，又は混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のＰＤＥ４阻害剤（タイペルカスト等）；
混合５−リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤等のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）阻害剤（タイペルカスト等）；
混合ＰＰＡＲα／δ作動薬等のＰＰＡＲα作動薬（ＧＦＴ５０５等）；
ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγ作動薬；
ＰＰＡＲδ作動薬；
ＫＤ−０２５等のＲｈｏ関連プロテインキナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤；
レモグリフロジンエタボネート等のナトリウムグルコーストランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；
アラムコール又はＣＶＴ−１２８０５等のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤；
ＭＧＬ−３１９６等の甲状腺ホルモン受容体β作動薬；
【０２０１】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤；
メルカプタミン等のトランスグルタミナーゼ阻害剤及びトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体；
Ａ１１９５０５，Ａ２２０４３５，Ａ３２１８４２，ＣＰＴ６３３，ＩＳＩＳ−４０４１７３，ＪＴＴ−５５１，ＭＸ−７０１４，ＭＸ−７０９１，ＭＸ−７１０２，ＮＮＣ−５２１２４６，ＯＴＸ−００１，ＯＴＸ−００２，又はＴＴＰ８１４等のＰＴＰｌｂ阻害剤；並びに、
ＧＳ４９７７等のＡＳＫ１阻害剤。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、１以上のさらなる治療剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーンティパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ−５０５、ＧＲ−ＭＤ−０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペント  エチルエステル（エイコサペンタエン酸エチル）、ＩＭＭ−１２４Ｅ、ＫＤ−０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプトアミン、ＭＧＬ−３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＧＳ−９６７４、レモグリフロジン  エタボネート、ＳＨＰ−６２６、ソリスロマイシン、ティペルカスト、ＴＲＸ−３１８、ウルソデオキシコール酸、及びＶＢＹ−３７６から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療薬の１つは、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ−１００２、及びセニクリビロックから選択される。
【０２０４】
一実施形態では、本発明は、以下の方法に関する：
【０２０５】
プロテインキナーゼＭＫＫ４の阻害；
プロテインキナーゼＪＮＫ１及びＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害し、肝再生を促進すること、又は肝細胞死を防止すること；
【０２０６】
急性、急性増悪した、又は慢性の肝疾患の治療；
急性及び慢性の、又は急性増悪した肝疾患、例えば、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス及び他のウイルスによる肝炎等の急性及び慢性ウイルス性肝炎、全てのタイプの自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎の治療；
【０２０７】
代謝性肝疾患、例えば、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）等の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｉｌｓｏｎ）、ヘモクロマトーシス、α１−アンチトリプシン欠乏症、グリコーゲン貯蔵疾患の治療；
【０２０８】
全てのタイプの肝硬変、例えば、原発性胆汁性肝硬変、エチル中毒性肝硬変、特発性肝硬変の治療；
【０２０９】
急性（劇症）又は慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、α−アマニチン誘発性肝不全、薬物誘発性肝毒性、例えば、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬及び抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤル等）によって引き起こされる急性肝不全等の中毒性肝不全、バッドキアリ症候群等の血管疾患による肝疾患及び肝不全、原因不明の急性肝不全、右心不全による慢性肝疾患の治療；
【０２１０】
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流障害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎又は肝性脳症の治療；
【０２１１】
変形性関節症、関節リウマチ、又はアルツハイマー病やパーキンソン病等のＣＮＳ関連疾患の治療；
【０２１２】
該方法は、上で定義された化合物又は組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２１３】
一実施形態において、本発明の化合物は、治療される対象の０．２〜１５ｍｇ／ｋｇ又は０．５〜１２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。化合物は１日１回又は数回投与することができる。化合物は４〜１２週間にわたって投与される。
【０２１４】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【実施例】
【０２１５】
略語：
Ｂｏｃ２Ｏ  ＝  ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカーボネート
ＣＰＭＥ  ＝  シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
４−ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  ＝  ジメチルエーテル
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ  ＝  リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ  ＝  アセトニトリル
【０２１６】
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ＮａＨＣＯ３  ＝  重炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  ＝  塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４  ＝  硫酸ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ３）  ＝  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ  ＝  石油エーテル
ＲＴ  ＝  室温
Ｓｏｌ．  ＝  溶液
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）  ＝  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２１７】
実施例１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＶＩ）の合成
【０２１８】
【化１４】
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【０２１９】
ステップ１：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＩＩ）の合成
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（（Ｉ）、６．８１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（６．７５ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１回分のヨウ素（９．６０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。短い導入段階の後、発熱反応が始まった。１時間後、ヨウ素をさらに１ｇ分加え、混合物を４５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３の希釈溶液３００ｍＬに注ぎ、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、１１０℃のオーブンで乾燥させた。収量：１０．９２ｇ；ＨＰＬＣ純度：９５％；
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 150.53, 150.17, 131.86, 120.58, 112.43, 91.95; [M-H]- = 322.0 / 324.0.
【０２２０】
ステップ２：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＩＩＩ）の合成
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（（ＩＩ）、１０．４４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びトリエチルアミン（各７５ｍＬ）と合わせた。容器を排気して、アルゴンでフラッシュした（４ｘ）。キサントホス（１．１２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（２１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素（ギ酸と硫酸から生成）を６０℃に加熱しながら溶液にバブリングした。混合物を一酸化炭素（バルーン）の雰囲気下で８時間撹拌した。１．５時間ごとに、一酸化炭素を溶液に５分間バブリングした。
【０２２１】
混合物を減圧下で濃縮し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌを用いて粉砕した。固形物を約１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ中で、９５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃塩酸で酸性化し、沈殿物を吸引濾過により収集し、水で洗浄した。固形物を１１０℃のオーブンで一定の質量になるまで乾燥させた。固体を１００ｍＬのトルエン中で５分間超音波処理し、３０分間攪拌した。生成物を濾過し、追加のトルエン２０ｍＬで洗浄し、１１０℃で乾燥した。収量：７．９２ｇ；ＨＰＬＣ純度：＞９９％；
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.69 (bs, 1H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 163.27, 150.97, 149.67, 136.69, 132.65, 115.73, 113.6; [M-H]-= 239.9 / 241.9.
【０２２２】
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（ＩＶ）の合成
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（ＩＩＩ）、７．９１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．８３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦ中で、６０℃で４５分間、撹拌した。得られた懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で４時間撹拌した。溶媒の大部分は真空下で除去され、残渣の半分は飽和した。ＮａＨＣＯ３−溶液を加えた。固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、１１０℃で乾燥した。収量：７．９４ｇ；ＨＰＬＣ純度：９６％；
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.46 (s, 1H), 8.62 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), [M-H]- = 283.0 / 285.0. 
【０２２３】
ステップ４：（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（Ｖ）の合成
２，４−ジフルオロアニリン（６．２５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下した。１５分後、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１０．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。ヘキサン（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、混合物を１時間以内に室温に戻した。−７８℃に冷却した後、ヘキサン（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、−７８℃で１時間撹拌した（これを溶液Ａと考える）。
【０２２４】
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（（ＩＶ）、６．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、溶液を室温で１時間撹拌した（これを溶液Ｂと考える）。
【０２２５】
溶液Ｂを溶液Ａに−７８℃で滴下して加えた。完全に添加した後、混合物を３０分以内に室温に温めた。１２ｍＬ濃縮ＨＣｌを注意深く加え、混合物を３０分間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３を加えて溶液を中和し、固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をＭｅＯＨと水を用いて粉砕し、１１０℃で乾燥させた。収量：４．０３ｇ；ＨＰＬＣ純度：９７％；
【０２２６】
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.91 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 2H), 7.18 - 6.59 (m, 2H), 5.25 (s, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 183.95, 151.04, 150.79, 150.27 (dd, J = 161.0, 6.8 Hz), 145.50 (dd, J = 167.3, 6.8 Hz), 141.34, 133.35 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 132.28, 117.45 (dd, J= 8.4, 6.5 Hz), 116.24 (dd, J = 22.7, 19.1 Hz), 115.55, 114.81, 111.26 (dd, J = 21.7, 3.5 Hz); [M-H]- = 351.1 / 353.1.
【０２２７】
ステップ５：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＶＩ）の合成
（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（（Ｖ）、２．００ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのピリジン中で６５℃に加熱し、１−プロパンスルホニルクロリド（１．２１ｇ、０．９６ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらに０．１９ｍＬの１−プロパンスルホニルクロリドを加えた。温溶液を約８０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに加え、固体を収集し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ中に取り、２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ヘキサンを用いて粉砕した。
【０２２８】
収量：１．６８ｇ；ＨＰＬＣ純度：９７％；
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 3H), 7.64 (td, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 4H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.75, 157.39 (dd, J = 177.1, 7.4 Hz), 152.42 (dd, J = 180.3, 7.3 Hz), 151.56, 151.34, 141.39, 132.59, 130.78 - 130.05 (m), 122.20 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 117.19 (dd, J = 23.0, 20.9 Hz), 116.14, 115.18, 112.59 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 54.14, 17.22 12.97; [M-H]-= 457.1 / 459.1.
【０２２９】
実施例２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０２３０】
【化１５】
2021514346.tif 000017
【０２３１】
マイクロ波容器に、磁気攪拌棒、Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（（ＶＩ）、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、５ｍｏｌ％）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下で３０分間１２０℃に加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで中和した。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで単離し、真空オーブンで、１００℃で乾燥させた。収量：２７ｍｇ；ＨＰＬＣ純度：９７；
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M-H]- = 455.1.
【０２３２】
鈴木カップリングの一般的な手順：マイクロ波容器に、磁気攪拌棒、Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（１．１ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４［（ｔＢｕ）３Ｐ  Ｐｄ  Ｇ４及び／又はＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（Ｇ４：第４世代；市販）（ニトロフェニルボロン酸用）４−ヒドロキシフェニルボロン酸及び４−ジメチルアミノフェニル−ボロン酸ピナコールエステル］（０．０５ｅｑ．）を投入し、アルゴンでパージする。脱気した１，４−ジオキサン（０．４Ｍ）と脱気した１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．５ｅｑ．）を加え、変換が完了するまで（通常３０分間）混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に加熱する。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和する。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで生成物を単離し、真空オーブンで、１００℃で乾燥させる。
【０２３３】
同様に、以下の表１に示す化合物を調製した。
【０２３４】
【表１】
2021514346.tif 000018
【０２３５】
【表２】
2021514346.tif 000019
【０２３６】
【表３】
2021514346.tif 000020
【０２３７】
【表４】
2021514346.tif 000021
【０２３８】
【表５】
2021514346.tif 000022
【０２３９】
【表６】
2021514346.tif 000023
【０２４０】
【表７】
2021514346.tif 000024
【０２４１】
【表８】
2021514346.tif 000025
【０２４２】
【表９】
2021514346.tif 000026
【０２４３】
【表１０】
2021514346.tif 000027
【０２４４】
実施例４４：Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの合成
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（Ｉｎｔ．Ｅ）の合成
【０２４５】
【化１６】
2021514346.tif 000028
【０２４６】
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの合成：
【０２４７】
【化１７】
2021514346.tif 000029
【０２４８】
実施例４５：５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｆ）の合成
【０２４９】
【化１８】
2021514346.tif 000030
【０２５０】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：
【０２５１】
【化１９】
2021514346.tif 000031
【０２５２】
実施例４６：Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チオ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−メルカプトフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ｃ）の合成
【０２５３】
【化２０】
2021514346.tif 000032
【０２５４】
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チオ）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成：
【０２５５】
【化２１】
2021514346.tif 000033
【０２５６】
実施例４７及び４８：Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）スルフィニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（実施例４７）及びＮ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）スルホニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（実施例４８）の合成
【０２５７】
【化２２】
2021514346.tif 000034
【０２５８】
実施例４９：Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（中間体Ａ）の合成：
【０２５９】
【化２３】
2021514346.tif 000035
【０２６０】
Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成：
【０２６１】
【化２４】
2021514346.tif 000036
【０２６２】
実施例５０：Ｎ−（３−（（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０２６３】
【化２５】
2021514346.tif 000037
【０２６４】
実施例５１：
実施例５１ａ〜５１ｍの化合物は、スキーム１に示される手順に従って調製された。
スキーム１：
【０２６５】
【化２６】
2021514346.tif 000038
【０２６６】
（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（１）を、実施例１（ステップ１〜４）に記載の通り調製した。
中間体２をもたらす、その後の塩化スルホニルを用いた変換は、実施例１、ステップ５と同様に実施した。
【０２６７】
最終生成物５１ａ〜５１ｍを目的とする鈴木カップリング反応は、以下（一般的な手順）の通り実行された：マイクロ波容器に、磁気攪拌棒、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体、適切なボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（１．１ｅｑ．）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３又はＰｄ  Ｇ４（０．０５ｅｑ．）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４Ｍ）と脱気した１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．５ｅｑ．，全ての酸性官能基に対して＋１ｅｑ．）を加え、変換が完了するまで（３０〜６０分）、マイクロ波照射下で、混合物を１２０℃（アミドの場合は１００℃）に加熱する。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和する（又は、酸性官能基の場合は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化する）。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ及び／又はＭｅＯＨの混合物を使用）で単離し、必要に応じて粉砕し、真空オーブンで１００℃で乾燥させる。
【０２６８】
実施例５１ａ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（（フェニルメチル）スルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６９】
【化２７】
2021514346.tif 000039
【０２７０】
ステップ１：
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド：
（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（３５０ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．０５ｍｇ，０．０４９６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．９８ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱した。塩化フェニルメタンスルホニル（２８３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ）０％から５０％で精製し、ｎ−ヘキサンを用いて粉砕した。Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（３１５ｍｇ，０，６２１０ｍｍｏｌ，収率６３％）
【０２７１】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 6H), 6.87 (td, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H); 
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.7, 156.6 (dd, J= 251, 6.8 Hz), 153.03 (d, J = 7.7 Hz), 151.2, 150.6, 150.5, 141.6, 132.9, 130.8, 127.75 (dd, J = 151.3, 7.9 Hz), 126.9, 121.87 (dd, J= 13.1, 3.9 Hz), 117.12 (dd, J = 22.8, 20.7 Hz), 115.7, 115.5, 111.61 (dd, J = 22.5, 3.8 Hz), 58.8. 
MS: [M-1]- = 504.7
【０２７２】
ステップ２：一般的な手順による鈴木カップリング（上記実施例２を参照）
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 7.81 (m, 4H), 7.70 - 7.14 (m, 9H), 4.54 (s, 2H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 155.95 (dd, J = 248.0, 6.2 Hz), 152.4, 152.14 (dd, J = 251.0, 7.4 Hz), 149.8, 143.5, 142.0, 140.4, 132.0, 131.9, 131.5, 131.5, 131.4, 130.9, 129.2, 128.7, 128.6, 128.3, 128.3, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 122.10 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz), 117.2, 117.0, 113.4, 111.90 (dd, J = 22.0, 3.9 Hz) 58.5; 
MS: [M-1]- = 581.8.
【０２７３】
実施例５１ｂ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７４】
【化２８】
2021514346.tif 000040
【０２７５】
ステップ１：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］メタン−スルホンアミド：
（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（３５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．０５ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．９８ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱した。塩化メタンスルホニル（０．３５７ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ）０％から３０％で精製し、ｎ−ヘキサンを用いて粉砕した。Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１６４ｍｇ、０，３８００ｍｍｏｌ、収率３８％）
【０２７６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.07 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 2H), 7.65 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.3, 156.4 (dd, J = 248.8, 6.6 Hz), 152.92 (dd, J = 251.8, 8.1 Hz), 151.0, 150.9, 141.0, 132.2, 130.1, 130.0, 121.80 (dd, J = 13.2, 3.7 Hz), 116.84 (dd, J= 23.0, 20.9 Hz), 115.7, 114.7, 112.16 (dd, J = 22.4, 3.7 Hz), 40.4; 
MS: [M-1]- = 428.7.
【０２７７】
ステップ２：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 20.8, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.40 (dd, J = 248.5, 6.7 Hz), 153.0 (dd, J = 251.5, 8.0 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 130.0, 129.9, 128.2, 127.9, 126.4, 121.8 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 117.13 (dd, J = 23.0, 21.5 Hz), 113.4, 112.15 (dd, J = 22.1, 3.1 Hz), 40.4; 
MS: [M-1]- = 505.9.
【０２７８】
実施例５１ｃ：４−（３−（３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７９】
【化２９】
2021514346.tif 000041
【０２８０】
ステップ１：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］ブタン−１−スルホンアミド：
（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（３５０ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．０５ｍｇ，０．０４９６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．９８ｍＬ）に溶解し、６５℃に加熱した。塩化ブタン−１−スルホニル（０．３５７ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。０．２５ｅｑ．塩化ブタン−１−スルホニルを加え、６５℃で２時間撹拌を続けた。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ）１０％から５０％で精製し、ｎ−ヘキサンを用いて粉砕した。Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］ブタン−１−スルホンアミド（１８０ｍｇ，０．３８００ｍｍｏｌ，収率３８％）
【０２８１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.03 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 - 8.62 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.37 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.4, 151.1, 151.0, 141.1, 132.3, 115.8, 114.8, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4; 
MS: [M-1]- = 470.8.
【０２８２】
ステップ２：一般的な手順による鈴木カップリング
【０２８３】
【化３０】
2021514346.tif 000042
【０２８４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (td, J= 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.3 (dd, J = 248.2, 6.3 Hz), 152.7 (dd, J = 251.1, 8.8 Hz), 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.5, 129.9, 129.8, 128.2, 127.9, 127.5, 126.4, 126.3, 121.8 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz), 117.08 (dd, J = 23.1, 21.2 Hz), 113.4, 112.2, 112.2, 112.0, 51.8, 25.1, 20.7, 13.4; 
MS: [M-1]- = 547.9.
【０２８５】
実施例５１ｄ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）安息香酸
一般的な手順による鈴木カップリング
【０２８６】
【化３１】
2021514346.tif 000043
【０２８７】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 13.14 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 22.3, 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 167.0, 152.4, 149.8, 142.0, 141.3, 131.8, 130.2, 130.1, 128.1, 127.6, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 499.6. 
【０２８８】
実施例５１ｅ：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド
一般的な手順による鈴木カップリング
【０２８９】
【化３２】
2021514346.tif 000044
【０２９０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J= 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 522.9.
【０２９１】
実施例５１ｆ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
一般的な手順による鈴木カップリング
【０２９２】
【化３３】
2021514346.tif 000045
【０２９３】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 5H), 7.64 (td, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 167.4, 152.4, 149.8, 142.0, 139.8, 133.7, 132.0, 128.4, 127.9, 127.2, 113.5, 53.8, 16.8, 12.6; 
MS: [M-1]- = 498.0.
【０２９４】
実施例５１ｇ：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２９５】
【化３４】
2021514346.tif 000046
【０２９６】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（２）
４−ブロモアニリン（１，２．０８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７３９ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．１ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（１．０３ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えて発熱反応を引き起こした。室温に再び達した後（３０分）、混合物を２Ｎ  ＨＣｌに注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘキサンを用いて粉砕してＮ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（２．４０ｇ，９，６ｍｍｏｌ，収率７９％）を得た。
【０２９７】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 137.9, 132.2, 121.5, 115.9, 39.3; [M-1]- = 247.7.
【０２９８】
ステップ２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（３）
容器に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（２，２５２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２８１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９７ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及び脱気した乾燥１，４−ジオキサン（５．０４ｍＬ）を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し（３ｘ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（８．６７ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及び酢酸（０．１７３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、ｎ−ヘプタンを用いて沈殿させ、固形物を吸引濾過により収集して、得られたＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（２８１ｍｇ，０，９４６０ｍｍｏｌ，収率９４％）をさらに精製することなく使用した。
【０２９９】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.27 (s, 12H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.4, 135.8, 117.9, 83.5, 24.7.
【０３００】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.93 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 5H), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.1, 149.6, 141.8, 138.5, 132.4, 128.3, 127.0, 120.0, 113.5, 53.8, 16.8, 12.5; 
[M-1]- = 547.8.
【０３０１】
実施例５１ｈ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３０２】
【化３５】
2021514346.tif 000047
【０３０３】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２）
テトラヒドロフラン（４９．３ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１、２．５２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（１４．８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｎ−ヘキサンで粉砕して、４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２．１５ｇ、８，６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０３０４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.59 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 137.8, 132.5, 128.9, 127.8, 29.3; [M-1]- = 247.8.
【０３０５】
ステップ２：［４−（メチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（３）
テトラヒドロフラン（８．４０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２，１．０５ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル（１．４５ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．２０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。混合物をゆっくりと０℃に温め、次に１０％ＨＣｌ溶液をｐＨ３〜４になるまで添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＯＨ（２Ｍ）で抽出し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（不純物及び未消費反応物がまだ存在していた）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、［４−（メチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（１８７ｍｇ，０，８７００ｍｍｏｌ，収率２１％）を得た。
【０３０６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.0 Hz, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 140.6, 134.8, 125.7, 28.8.
【０３０７】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.6, 152.5, 149.9, 142.0, 141.0, 138.8, 131.4, 128.4, 128.2, 127.5, 113.4, 53.8, 28.6, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 547.9.
【０３０８】
実施例５１ｉ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【０３０９】
【化３６】
2021514346.tif 000048
【０３１０】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（２）
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１，２．５７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５．１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３．５０ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）とエチルアミン塩酸塩（１．０７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕して、４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ，９，０９ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。
【０３１１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.47 (m, 4H), 5.17 (s, 1H), 3.08 - 2.81 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 139.1, 132.4, 128.7, 127.6, 38.3, 15.1; [M-1]- = 261.7.
【０３１２】
ステップ２：［４−（エチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（３）
テトラヒドロフラン（２０．１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（２，１．０６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）とホウ酸トリイソプロピル（１．３９ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．０１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を−７０℃で加えた。混合物をゆっくりと０℃に温め、次に１０％ＨＣｌ溶液をｐＨ３〜４になるまで添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、［４−（エチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸（３６８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。
【０３１３】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 142.1, 135.0, 125.7, 37.9, 15.0.
【０３１４】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 6H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.2, 127.3, 113.4, 53.8, 37.6, 16.8, 14.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 561.9.
【０３１５】
実施例５１ｊ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１６】
【化３７】
2021514346.tif 000049
【０３１７】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２）
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１，２．１０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２９ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４１．１ｍＬ）中で混合した。３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．９５２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（０．９８０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，収率３８％）を得た。
【０３１８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.77 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.46 (s, 1H) under water peak, 3.27 (s, 2H), 2.89 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 139.9, 132.3, 128.7, 126.1, 70.3, 63.5, 46.1; [M-1]- = 307.8.
【０３１９】
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３）
容器に、４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２，２０５ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９５ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１８５ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）及び脱気した乾燥１，４−ジオキサン（６．６１ｍＬ）を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し（３ｘ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（５．６９ｍｇ，０．００６６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、ｎ−ヘプタンを用いて沈殿させ、固形物を吸引濾過により収集して、得られたＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０２ｍｇ，０．５６５０ｍｍｏｌ，収率８６％）をさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.80 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 7.44 (s, 2H), 3.52 - 2.56 (m, 5H), 1.35 - 1.22 (m, 7H), 1.15 (s, 5H), 1.07 (s, 2H).
【０３２１】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 11.7, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 12.8, 7.0, 5.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.5, 149.8, 142.0, 140.8, 140.0, 131.4, 128.3, 128.1, 127.3, 113.4, 70.3, 63.5, 53.8, 46.1, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 607.8.
【０３２２】
実施例５１ｋ：Ｎ−（（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド
【０３２３】
【化３８】
2021514346.tif 000050
【０３２４】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニルアセトアミド（２）
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１，２．３２ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（１．３４ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）（使用前にジエチルエーテルで洗浄）をテトラヒドロフラン（３０．３ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．９０８ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）（６０％）を０℃で少量ずつ加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し、相分離が起こるまで水を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で粉砕し、真空で乾燥させて、Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニルアセトアミド（１．３３ｇ，４，７８ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。
【０３２５】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 7.84 (s, 4H), 1.93 (s, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.0, 138.6, 132.3, 129.6, 127.7, 23.3; [M-1]- = 275.8.
【０３２６】
ステップ２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルアセトアミド（３）
容器に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）スルホニルアセトアミド（２，２０６ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１８ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２０７ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）及び脱気した乾燥１，４−ジオキサン（７．４１ｍＬ）を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し（３ｘ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（６．３７ｍｇ，０．００７４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。追加のＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４及びビス（ピナコラト）二ホウ素を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を廃棄し、フィルターを２Ｎ  ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ヘプタンで粉砕して、得られたＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルホニルアセトアミド（１６３ｍｇ，０，５０１０ｍｍｏｌ，収率６８％）をさらに精製することなく使用した。
【０３２７】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 8.02 - 7.81 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.30 (s, 12H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.8, 141.8, 134.9, 126.8, 84.3, 24.6, 23.2.
【０３２８】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (td, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 168.9, 152.5, 149.9, 142.1, 138.8, 131.2, 128.6, 128.3, 128.1, 113.4, 53.8, 23.2, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 575.7.
【０３２９】
実施例５１ｌ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
【０３３０】
【化３９】
2021514346.tif 000051
【０３３１】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（２）
４−ブロモ安息香酸メチル（２．４１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１．１２ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を１２５℃で４時間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト上で蒸発乾固し、ショートカラム（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ＋ギ酸（９９＋０＋１から９０＋９＋１））で精製した。溶媒を蒸発させた後、結晶化が生じるまで油性残留物を０．０５ｍｂａｒで乾燥させた。次に、ジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（１．９０ｇ，６，９３ｍｍｏｌ，収率６２％）を得た。
【０３３２】
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 7.73 (d, J= 22.1 Hz, 4H), 4.72 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 3.83 - 2.99 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 165.8, 133.7, 131.3, 129.5, 124.9, 70.4, 64.0, 43.2; [M-1]-= 271.7.
【０３３３】
ステップ２：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３）
容器に、４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド（６５６ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６６９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０５ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）及び脱気した乾燥１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し（３ｘ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１０．３ｍｇ，０．０１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、撹拌しながらｎ−ヘプタンに滴下して加え、固体を吸引濾過により収集し、得られたＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４１０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，収率５３％）をさらに精製することなく使用した。
【０３３４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.65 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 1.15 (s, 4H), 1.07 (s, 2H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 134.2, 126.5, 83.8, 81.3, 73.5, 70.3, 64.0, 39.5, 24.9, 24.6, 24.4.
【０３３５】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 1.75 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 166.1, 152.5, 142.0, 139.7, 133.9, 132.0, 128.2, 127.3, 113.6, 70.4, 64.0, 53.8, 43.1, 16.9, 12.6; 
MS: [M-1]- = 571.7.
【０３３６】
実施例５１ｍ：４−（３−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３３７】
【化４０】
2021514346.tif 000052
【０３３８】
ステップ１：４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２）
アセトニトリル（１．８８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１，１．０３ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５％アンモニア溶液（１．４６ｍＬ，９．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．７８０ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。
【０３３９】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 157.9 (d, J = 249.0 Hz), 145.5 (d, J = 6.1 Hz), 134.6, 123.2 (d, J = 3.8 Hz), 114.1 (d, J= 25.3 Hz), 112.3 (d, J = 20.8 Hz).
【０３４０】
ステップ２：３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３）
容器に、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（２，２５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２８０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９５ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及び脱気した乾燥１，４−ジオキサン（５．０２ｍＬ）を投入した。容器を排気してアルゴンを再充填し（３ｘ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（４．３２ｍｇ，０．００５０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び酢酸（０．１７２ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、ｎ−ヘプタンで沈殿させ、吸引濾過により固体を収集し、得られた３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ，０．７３１０ｍｍｏｌ，収率７３％）をさらに精製することなく使用した。
【０３４１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.09 (m, 5H), 1.42 - 0.95 (m, 12H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 148.6 (d, J = 8.2 Hz), 137.5 (d, J = 8.3 Hz), 121.05 (d, J = 2.1 Hz), 112.48 (d, J= 27.6 Hz), 83.9, 73.6, 25.0, 24.7.
【０３４２】
ステップ３：一般的な手順による鈴木カップリング
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.40 - 7.23 (m, 1H), 3.22 - 2.98 (m, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 
MS: [M-1]- = 551.7.
【０３４３】
実施例５２
実施例５２ａ〜５２ｃの化合物は、スキーム２に示される手順に従って調製した。
スキーム２：
【０３４４】
【化４１】
2021514346.tif 000053
【０３４５】
ステップ１：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（２）
ＤＣＭ（２．９０ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（１，０．３３３ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジヒドロピラン（０．１３２ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２７６ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間加熱して還流温度にした。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を最小量のＤＣＭに溶解し、撹拌しながらｎ−ヘキサンに滴下して加えた。５分後、固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて得られたＮ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．２９７ｇ，０，５４７０ｍｍｏｌ，収率７５％）をさらに精製することなく使用した。
【０３４６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.16 (m, 10H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.7, 140.7, 133.7, 127.33 (d, J = 8.6 Hz), 121.36 (dd, J = 13.1, 3.8 Hz), 116.8, 116.6, 112.44 (dd, J = 22.6, 3.7 Hz), 83.3, 77.2, 68.2, 54.1, 28.9, 24.8, 22.4, 17.3, 12.9; 
MS: [M-1]- = 540.7.
【０３４７】
ステップ２：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３）
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（２，２７１ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１３９ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（１４７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を投入した。脱気した乾燥１，４−ジオキサン（４．９９ｍＬ）を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した（３ｘ）。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（１：１）（９．１２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ガソリンエーテル（６０／９０）を加え、ＤＣＭを減圧下で除去した。４℃で１時間冷却した後、固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて得られたＮ−［２，４−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（２６７ｍｇ，０，４５２０ｍｍｏｌ，収率９１％）をさらに精製することなく使用した。
【０３４８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 1.11 (m, 23H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.5, 155.5, 152.4, 141.9, 139.3, 127.3 (d, J = 9.0 Hz), 121.23 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 114.9, 112.33 (dd, J = 23.2, 2.9 Hz), 84.4, 82.8, 77.2, 68.1, 54.1, 29.0, 24.9, 22.5, 17.2, 12.9; 
MS: [M-1]- = 588.9.
【０３４９】
実施例５２ａ：３−クロロ−４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３５０】
【化４２】
2021514346.tif 000054
【０３５１】
ステップ１：４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホンアミド（２）
アセトニトリル（７．７６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１，０．４５０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５％アンモニア溶液（０．６０２ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホンアミド（０．３７０ｇ，１，３７ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。
【０３５２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 - 7.47 (m, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 144.9, 134.8, 133.8, 127.3, 125.8, 125.5; 
MS: [M-1]- = 267.7.
【０３５３】
ステップ２：３−クロロ−４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３）
容器に、Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７１．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、テトラキスＰｄ（６．９５ｍｇ，０．００６０１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホンアミド（２，３９．０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４０１ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２４０ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した（３ｘ）。混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ｉＰｒＯＨで希釈し、混合物が強酸性になるまで濃塩酸を加え、攪拌を７０℃で一晩続けた。室温に冷却後、固体ＮａＨＣＯ３を加えて混合物を中和し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ  ２０％から６０％）で精製して、３−クロロ−４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（２３．０ｍｇ、０．０３７８ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
【０３５４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 183.1, 152.7, 151.3, 145.9, 142.5, 140.2, 133.4, 132.9, 131.2, 130.6, 127.3, 125.2, 122.4, 113.3, 54.4, 17.3, 13.1; 
MS: [M-1]- = 567.9. 
【０３５５】
実施例５２ｂ：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０３５６】
【化４３】
2021514346.tif 000055
【０３５７】
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（２）
アセトニトリル（１０．６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１，０．４５０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５％アンモニア溶液（０．８２３ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．５２０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。
【０３５８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.87 - 7.67 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 158 (d, J = 258 Hz), 131.1 (d, J = 15 Hz), 129.9, 127.9 (d, J = 4 Hz), 126.4 (d, J= 9 Hz), 120.5 (d, J = 25 Hz); 
MS: [M-1]- = 251.8.
【０３５９】
ステップ２：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（３）
容器にＮ−［２，４−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７４．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（３５．０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１．０６ｍｇ，０．００１２５ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４１８ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２５１ｍＬ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した（３ｘ）。混合物を５５℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。混合物が強酸性になるまで濃塩酸を加え、攪拌を７０℃で一晩続けた。室温に冷却後、固体ＮａＨＣＯ３を加えて混合物を中和し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ  ２０％から６０％）で精製して、４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロベンゼン−スルホンアミド（２６．０ｍｇ，０．０４６０ｍｍｏｌ，収率３７％）を得た。
【０３６０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 - 7.53 (m, 6H), 7.43 - 7.21 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 159.6, 157.1, 155.0, 155.0, 154.0, 153.9, 152.5, 149.8, 143.2, 143.2, 142.0, 130.8, 130.7, 130.3, 130.2, 129.9, 129.8, 129.0, 128.6, 123.3, 123.3, 121.8, 121.8, 121.7, 121.7, 116.0, 115.7, 113.3, 112.2, 112.2, 112.0, 53.8, 16.7, 12.5,［確認された全てのピーク］;
MS: [M-1]- = 551.9.
【０３６１】
実施例５２ｃ：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３６２】
【化４４】
2021514346.tif 000056
【０３６３】
ステップ１：４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（２）：
アセトニトリル（１．４８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１，０．６９０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、２５％アンモニア溶液（１．１５ｍＬ，７．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（０．６９０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，収率９３％）を得た。
【０３６４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 138.5, 132.8, 127.9, 125.0, 22.6; 
MS: [M-1]- = 247.7.
【０３６５】
ステップ２：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（３）
容器に、Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７５．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（３４．９ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２．６９ｍｇ，０．００３１８ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４２３ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２５４ｍＬ，０．３８１ｍｍｏｌ）を加え、容器を排気してアルゴンを再充填した（３ｘ）。混合物を５５℃に１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦ２ｍＬ及びｉＰｒＯＨ中の１．２５Ｍ  ＨＣｌに取り、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ  １０％から５０％）で精製し、ＤＣＭで粉砕し、４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド（４１．０ｍｇ，０．０７３９ｍｍｏｌ，収率５８％）を得た。
【０３６６】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 152.0, 150.7, 143.7, 141.8, 141.0, 136.6, 132.4, 130.9, 129.9, 127.3, 123.3, 113.0, 53.8, 20.1, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 547.9.
【０３６７】
実施例５３
実施例５３ａ〜５３ｃの化合物は、スキーム３に示される手順に従って調製した。
スキーム３：
【０３６８】
【化４５】
2021514346.tif 000057
【０３６９】
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（６２．２ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４．４３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジヒドロピラン（２．８４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５９１ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に３０分間加熱した。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ  １０％から５０％）によって精製し、油状の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（５．０５ｇ，１３，７ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。これは高真空で乾燥して静置後、固化した。
【０３７０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.22 - 1.65 (m, 5H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 150.5, 149.0, 136.5, 134.2, 118.3, 115.1, 83.0, 68.2, 61.9, 29.2, 25.0, 22.8; 
MS: [M+H]+ = 390.8.
【０３７１】
ステップ２ａ：（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン：
【０３７２】
【化４６】
2021514346.tif 000058
【０３７３】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（５．７４ｍＬ）中の２，４−ジフルオロアニリン（０．８１５ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１．６０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（６．３２ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０６ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３０℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（３．１６ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−１５℃で１０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌を続けた。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを約９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ、１０％から４０％）により精製して、黄色固体として、（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（０．７３２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ，収率５８％）を得た。
【０３７４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 - 6.69 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.46 (m, 5H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 183.7, 151.0, 149.1, 140.3, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.1, 28.4, 24.4, 21.6; 
MS: [M+Na]+ = 458.9.
【０３７５】
ステップ２ｂ：（３−アミノ−２，４，６−トリフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン：
【０３７６】
【化４７】
2021514346.tif 000059
【０３７７】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４．８８ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロアニリン（０．７８９ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１．３６ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（５．３６ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．９００ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３０℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（２．６８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌を続けた。２Ｎ  ＮａＯＨを使用して混合物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。ＴＬＣ−ＭＳによりＴＭＳ基の脱保護がほとんどないことが明らかになった。残留物を１０ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬの濃塩酸に溶解した。ＨＣｌを加えた。脱保護はすぐに完了した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、固体Ｋ２ＣＯ３を加え、懸濁液を濾過し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ５％から２５％）により精製した。収量：７１５ｍｇ，６４％。
【０３７８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 6.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.51 (m, 5H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 182.7, 151.0, 149.2, 140.2, 132.8, 116.3, 115.5, 82.9, 67.0, 28.4, 24.4, 21.6; 
MS: [M+Na]+ = 476.9.
【０３７９】
実施例５３ａ：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３８０】
【化４８】
2021514346.tif 000060
【０３８１】
ステップ１：Ｎ−フェニルスルファミン酸ナトリウムの調製（２）
アニリン（１，３．９５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９．１ｍＬ，４２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０６ｍＬ）に溶解した。クロロ硫酸（２．８２ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、固体を１Ｎ水酸化ナトリウム（８４．８ｍＬ，８４．８ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を真空で濃縮し、乾固した。生成物を約５００ｍＬの沸騰ＥｔＯＨに懸濁し、熱いうちに濾過し、約１５０ｍＬに減らした。７℃に一晩冷却した後、生成物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、Ｎ−フェニルスルファミン酸ナトリウム（３．９４ｇ，２０，２ｍｍｏｌ，収率４８％）を白色固体として得た。
【０３８２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.74 - 6.63 (m, 1H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.7, 128.2, 118.5, 116.3.
【０３８３】
ステップ２：フェニルスルファモイルクロリドの調製（３）
Ｎ−フェニルスルファミン酸ナトリウム（２，１．１２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）及び五塩化リン（１．２０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（１９．１ｍＬ）中で８０℃の油浴で６時間加熱した。反応を濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−フェニルスルファモイルクロリド（０．９９０ｇ，５，１７ｍｍｏｌ，収率９０％）を、静置すると固化する油として得た。生成物をさらに精製及び特性化することなく使用した。
【０３８４】
ステップ３：［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）フェニル］メタノン（４）
ＤＣＭ（１．４５ｍＬ）中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（０．１２７ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６０７ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（１．４５ｍＬ）中のＮ−フェニルスルファモイルクロリド（０．０７２４ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水とＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して得られた［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）フェニル］メタノン（０．１７０ｇ，０，２８７０ｍｍｏｌ，収率９９％）をさらに精製することなく使用した。粘性油に２ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、溶媒を真空で素早く除去して、発泡固体として生成物を得た。
【０３８５】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.47 - 6.97 (m, 8H), 6.21 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 46.6, 10.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.56 (m, 5H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 149.6, 140.7, 136.0, 133.7, 129.5, 125.8, 121.6, 116.8, 116.6, 83.4, 68.2, 29.0, 24.8, 22.4; 
MS: [M-1]- = 589.8.
【０３８６】
ステップ４：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（５）
容器に、［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）フェニル］メタノン（４，０．０８８０ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（３２．８ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３．７７ｍｇ，０．００４４６ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４９５ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２９７ｍＬ，０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（３００μＬ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、さらに３００μＬのＴＦＡを加え、攪拌を２時間（１０〜１２時間）続けた。（依然として変換なし）
【０３８７】
混合物を濃縮してＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、超音波処理した。さらに３００μＬのＴＦＡを加え、室温で攪拌を続けた。３時間後、３ｍＬのＴＦＡを室温で加え、混合物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  ３％から１３％）により精製して、４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３４．０ｍｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ，収率３７％）を得た。
【０３８８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 4H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 7.02 (t, J= 6.9 Hz, 1H); 
MS: [M-1]- = 583.0.
【０３８９】
実施例５３ｂ：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（スルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３９０】
【化４９】
2021514346.tif 000061
【０３９１】
ステップ１：Ｎ−クロロスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の調製
トルエン（８．１７ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１，１．７８ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１．１６ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−オール（１．６６ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ヘキサン（２３．１ｍＬ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、Ｎ−クロロスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ，１５，４ｍｍｏｌ，収率７６％）を白色固体として得た。これを−２０℃で、窒素下で保存した。
【０３９２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 1.56 (s, 9H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 148.0, 87.3, 27.9.
【０３９３】
ステップ２：Ｎ−［［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）
ＤＣＭ（１．１５ｍＬ）中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（３，０．１２６ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６０２ｍＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−クロロスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８０８ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水とＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−［［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７６ｇ，０，２８６０ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色発泡体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３９４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 1H), 2.22 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.4, 151.0, 150.4, 149.7, 140.7, 133.7, 116.8, 116.6, 84.2, 83.5, 77.2, 68.2, 46.0, 27.9, 24.8, 22.4. 
MS: [M-1]- = 613.9.
【０３９５】
ステップ３：４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（スルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（４）
容器に、Ｎ−［［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］スルファモイル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３，１２９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（４６．３ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５．３１ｍｇ，０．００６２８ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．６９８ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４１９ｍＬ，０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。
【０３９６】
残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（３００μＬ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  １％から１１％）により精製して、４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−（スルファモイルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３７．０ｍｇ，０．０７２８ｍｍｏｌ，収率３５％）を得た。
【０３９７】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.96 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 20.7, 8.4 Hz, 4H), 7.68 (td, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 3H); 
MS: [M-1]- = 507.0.
【０３９８】
実施例５３ｃ：４−［３−［２，４，６−トリフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３９９】
【化５０】
2021514346.tif 000062
【０４００】
ステップ１：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］−Ｎ−プロピルスルホニルプロパン−１−スルホンアミド（２）
ＤＣＭ（２．５４ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４，６−トリフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（１，０．２８９ｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３３ｍＬ，０．９５２ｍｍｏｌ）に、１−プロパンスルホニルクロリド（０．０７１５ｍＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）を０℃で、ゆっくりと加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ，０から２５％）により精製して、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］−Ｎ−プロピルスルホニルプロパン−１−スルホンアミド（０．２３３ｇ，０，３４９０ｍｍｏｌ，収率５５％）を得た。得られた油をＤＣＭに溶解し、ヘキサンを加え、溶媒を除去した。オフホワイトの固体。
【０４０１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.48 (m, 5H), 2.53 (dd, J = 20.4, 11.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.51 (m, 9H), 1.07 (td, J = 7.4, 3.9 Hz, 6H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 180.6, 151.1, 149.7, 140.4, 133.5, 116.8, 116.5, 83.2, 68.1, 58.3, 28.7, 24.8, 22.4, 16.7, 12.9; 
MS: [M+Na]+ = 688.8.
【０４０２】
ステップ２：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３）
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）中のＮ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］−Ｎ−プロピルスルホニルプロパン−１−スルホンアミド（２，０．２２７ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加える。１時間撹拌した後、水（３ｍＬ）を加え、有機溶媒を蒸発させた。２Ｎ  ＨＣｌを加えて混合物を中和した。固体を吸引濾過により収集し、乾燥させて、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０．１５９ｇ，０．２８３０ｍｍｏｌ，収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４０３】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.84 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.59 (m, 2H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 0.76 (m, 10H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 151.2, 149.2, 139.8, 132.7, 116.6, 115.5, 82.9, 67.1, 54.8, 28.4, 24.4, 21.7, 16.9, 12.6; 
MS: [M-1]- =559.0.
【０４０４】
ステップ３：４−［３−［２，４，６−トリフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（４）
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４，６−トリフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３，０．１１３ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ），４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（６２．７ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４．２６ｍｇ，０．００５０３ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．６７１ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム（０．４０３ｍＬ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
【０４０５】
抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（３００μＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。３ｍＬのＴＦＡを加え、撹拌を１時間続けた。反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  １％から１１％）で精製して、４−［３−［２，４，６−トリフルオロ−３−（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１０７０ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。
【０４０６】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 15.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 37.6, 8.5 Hz, 4H), 7.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 3.14 (dd, J= 8.7, 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 181.5, 152.4, 149.9, 143.5, 141.8, 140.3, 131.5, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 54.7, 16.8, 12.5; 
MS: [M-1]- = 552.0.
【０４０７】
実施例５３ｄ：４−［３−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（５）
【０４０８】
【化５１】
2021514346.tif 000063
【０４０９】
ステップ１：Ｎ−エチルスルファモイルクロリド（２）
文献の手順と同様：アセトニトリル（４．９１ｍＬ）中のエチルアミン塩酸塩（２．００ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）と塩化スルフリル（７．９３ｍＬ，９８．１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで処理し、濾過した。溶媒を除去して、得られたＮ−エチルスルファモイルクロリド（３．２８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ，収率９３％）をさらに特性化することなく使用した。
【０４１０】
ステップ２：［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］メタノン（４）
ＤＣＭ（０．８２３ｍＬ）中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（９０．０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３７３ｍＬ，０．２６８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＣＭ（０．８２３ｍＬ）中のＮ−エチルスルファモイルクロリド（３５．５ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水とＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色発泡体として得られた［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］メタノン（４，０．１１０ｇ，０，２０２ｍｍｏｌ，収率９８％）をさらに精製することなく使用した。
【０４１１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.69 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 2.63 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 1.51 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 182.6, 156.8 (dd, J = 252.0, 6.7 Hz), 151.5 (dd, J = 250.7, 7.5 Hz), 151.1, 149.7, 140.8, 133.8, 125.8 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 122.0 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz), 116.8, 116.6, 112.29 (dd, J = 22.2, 3.8 Hz), 83.4, 68.3, 38.6, 29.0, 24.8, 22.5, 15.1.
【０４１２】
ステップ３：４−［３−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（５）
容器に、［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル］メタノン（４，９４．０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸（３８．２ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４．３８ｍｇ，０．００５１８ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．５７６ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３４５ｍＬ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。
【０４１３】
残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（３００μＬ）を室温で加えた。４時間後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  １％から１１％）により精製して、４−［３−［３−（エチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（５，３５．０ｍｇ，０，０６５２ｍｍｏｌ，収率３８％）を得た。
【０４１４】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.97 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 38.5, 8.3 Hz, 4H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.8, 162.8, 152.4, 149.8, 143.5, 142.0, 140.3, 131.4, 128.2, 127.9, 126.4, 113.4, 37.2, 14.6; 
MS: [M-1]- = 535.0.
【０４１５】
実施例５４：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（６）の合成
【０４１６】
【化５２】
2021514346.tif 000064
【０４１７】
ステップ１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド
２，６−ジフルオロアニリン（１，３．３４ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．５６ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３４．５ｍＬ）で混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、白色固体としてＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２，３．８８ｇ，２２，７ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。
【０４１８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 168.5, 160.4, 160.3, 155.5, 155.4, 128.0, 127.8, 127.6, 115.1, 114.7, 114.4, 112.1, 112.0, 111.9, 111.8, 111.6, 111.6, 22.4,［確認された全てのピーク］;
MS: [M+H]+ = 171.9.
【０４１９】
ステップ２：３−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３）
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２，８．７７ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を硫酸（４１．０ｍＬ，７６９ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．１２ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応を室温で一晩攪拌し、攪拌しながら氷水（４００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。固形物を吸引濾過により収集し、水、ヘキサン、ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ（８＋２）で洗浄し、再びヘキサンで洗浄した。固体をエタノール（３０．０ｍＬ）及び濃塩酸（３０ｍＬ）に取り、３時間加熱還流した。混合物を氷（４００ｇ）に注ぎ、固体ＮａＯＨで中和し、固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、３−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３，７．８３ｇ，３７，６ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。
【０４２０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 6.95 - 6.59 (m, 2H), 3.84 (s, 2H); 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 152.2 (dd, J= 133.8, 6.5 Hz), 147.5 (dd, J = 132.7, 6.9 Hz), 125.4 (t, J = 16.9 Hz), 122, 119.6 (d, J = 8.4 Hz), 111.7 (dd, J = 19.9, 3.1 Hz), 103.8 (dd, J = 19.2, 3.8 Hz).
【０４２１】
ステップ３：（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（５）
テトラヒドロフラン（７６．９ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（３，１２．９ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３０．９ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムを０℃で滴下して加え、１５分間、室温で撹拌した。０℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン（７．８５ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に温め、２０分間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（３０．９ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１５分間撹拌した。０℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン（７．８５ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌を続けた。懸濁液を再び０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０．９ｍＬ，６１．９ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムを滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した（溶液Ａ）。
【０４２２】
一方で、ＴＨＦ（１３．５ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドを、テトラヒドロフラン（７６．９ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４，７．６７ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下して加えた。得られた懸濁液を５分間撹拌し、溶液Ａに移した。反応を室温で一晩撹拌し、濃塩酸（２６．９ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。相が透明になるまで水を加えた。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、固形物を１００ｍＬのＤＣＭ中で撹拌し、吸引濾過により収集し、乾燥させて、６．３５ｇの最初の生成物を淡黄色の固形物として得た。濾液を蒸発乾固し、ジエチルエーテル及びＤＣＭで粉砕して、第２の生成物（０．４１ｇ）を得た。全収量（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（５，６．７６ｇ，１９．１ｍｍｏｌ，収率７１％）。
【０４２３】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.55 (s, 1H), 8.65 (dd, J= 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.13 - 6.86 (m, 2H), 5.44 (s, 2H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 186.1, 153.5 (dd, J = 188, 9 Hz), 150.8, 150.3, 148.6 (dd, J = 191, 9 Hz), 141.1, 132.5, 126.1 (t, J = 17 Hz), 122.8 (dd, J = 12, 3 Hz), 116.2 (dd, J = 9, 3 Hz), 115.4, 115, 110.6 (dd, J = 19, 3 Hz); 
MS: [M-1]- = 351.2.
【０４２４】
ステップ４：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタン−スルホンアミド（６）
ピリジン（２．８３ｍＬ，３５．１ｍｍｏｌ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（５，０．６２０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（０．５４４ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）を室温５０℃で２時間かけて添加した。反応を濃縮し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１３．２ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）に取り、１５分間攪拌した。溶液を２０ｍＬの冷却した３Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ  ０％から４０％）で精製して、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタン−スルホンアミド（０．３９０ｇ，０．９０４０ｍｍｏｌ，収率５２％）を赤色固体として得た。
【０４２５】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H); 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.7, 160.8 (dd, J = 255, 3 Hz),157.06 (dd, J = 257.4, 4.2 Hz), 150.8, 150.5, 140.9, 132.4, 130.6 (dd, J = 10, 3 Hz), 123.3 (dd, J = 13, 3 Hz), 115.4, 115.1, 114.3 (t, J = 17 Hz), 111.9 (dd, J = 21, 3 Hz), 41.5; 
MS: [M-1]- = 429.1.
【０４２６】
実施例５４ａ：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド
【０４２７】
【化５３】
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【０４２８】
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３．５３ｍｇ，０．００４１７ｍｍｏｌ）及び［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸（３１．７ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４６４ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２５ｍＬ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下で６０分間１１０℃に加熱した。
【０４２９】
冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。有機相を減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ（＋１％ギ酸）５％から１５％）で単離し、ＭｅＯＨで粉砕し、真空オーブン中で、１００℃で乾燥させて、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（２１．０ｍｇ，０．０４２３ｍｍｏｌ，収率３０％）を得た。
【０４３０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.85 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.00 (m, 4H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H); 
MS: [M-1]- = 495.2.
【０４３１】
実施例５４ｂ：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
【０４３２】
【化５４】
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【０４３３】
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５．８９ｍｇ，０．００６９６ｍｍｏｌ）及び（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（２７．５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４６４ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２５ｍＬ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下で６０分間１１０℃に加熱した。
【０４３４】
冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ，５％から１５％）で単離し、１００℃で、真空オーブンで乾燥して、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（４０．０ｍｇ，０，０７８９ｍｍｏｌ，収率５７％）を得た。
【０４３５】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.80 (m, 6H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); 
MS: [M-1]- = 470.3 
【０４３６】
実施例５４ｃ：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０４３７】
【化５５】
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【０４３８】
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ），ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５．８９ｍｇ，０．００６９６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４７．３ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４６４ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２５ｍＬ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下で６０分間１１０℃に加熱した。
【０４３９】
冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ、５０％から１００％）で単離し、真空オーブンで、１００℃で乾燥させて、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３１．０ｍｇ，０，０５７４ｍｍｏｌ，収率４１％）を得た。
【０４４０】
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.78 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); [M-1]- = 506.2.
【０４４１】
実施例５５：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（４）及び４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸エチル（５）の合成
【０４４２】
【化５６】
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【０４４３】
ステップ１：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（２）
ＤＣＭ（２．９４ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（３８０ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３．５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジヒドロピラン（０．１６１ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間加熱還流した。反応をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕して、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］メタン−スルホンアミド（３７０ｍｇ，０．７１８０ｍｍｏｌ，収率８１％）をベージュ色の固体として得た。
【０４４４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.80 (dd, J= 13.4, 1.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.18 (m, 5H); 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4, 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 116.1, 116.0, 82.7, 67.2, 41.5, 28.5, 24.5, 21.8; 
MS: [M-1]- = 513.2.
【０４４５】
ステップ２：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（３）
Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（３５５ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１８８ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７．５ｍｇ，０．０２０７ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（２．３０ｍＬ）及び１．５Ｍ炭酸カリウム（２．０７ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）中で混合した。反応を排気し、アルゴンでフラッシュした（３ｘ）。ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７．５ｍｇ，０．０２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃のオイルバス温度で、３時間撹拌した。
【０４４６】
冷却後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  ３％から２５％）で精製し、ｎ−ヘキサンで粉砕して、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（２７６ｍｇ，０．４９６０ｍｍｏｌ，収率７２％）を得た。
【０４４７】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H); 
MS: [M-1]- = 555.4.
【０４４８】
ステップ３：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（４）
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（２０３ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌに懸濁し、一晩撹拌しながら７０℃に加熱した。反応を濃縮し、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（１３３ｍｇ，０．２８２０ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。
【０４４９】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 - 7.80 (m, 3H), 7.40 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H); 
MS: [M-1]- = 471.2.
【０４５０】
ステップ４：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸エチル（５）
密閉容器内で、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（５０．０ｍｇ，０．０８９８ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．７１９ｍＬ，０．８９８ｍｍｏｌ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌの中で、７５℃で撹拌した。３時間後、２００μＬのＨ２ＳＯ４を添加し、７５℃で一晩攪拌を続けた。反応をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、固体を遠心分離により収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥して、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸エチル（２２．０ｍｇ，０．０４４０ｍｍｏｌ，収率４９％）を得た。
【０４５１】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.86 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 7.80 (m, 5H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 
MS: [M-1]- = 499.4.
【０４５２】
実施例５６：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］塩酸塩の合成
【０４５３】
【化５７】
2021514346.tif 000069
【０４５４】
ステップ１：４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］
塩化４−ブロモベンゾイル（１．１３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を２５．７ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８６１ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液に（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２イル）オキシカルボニルアミノ］−プロパン酸メチル（１．３５ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（３１．５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を真空で除去した。残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、攪拌しながら水に加えた。固形物を吸引濾過により収集し、乾燥させて、４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］（１．７０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。
【０４５５】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 4.2 Hz, 9H). 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.4, 155.2, 132.0, 131.3, 128.7, 128.5, 80.6, 65.3, 53.1, 52.9, 28.4. 
MS (ESI+): m/z 424.04 [M+1]+.
【０４５６】
ステップ２：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（０．６３０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３４１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（３６０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及び乾燥１，４−ジオキサン（４．０８ｍＬ）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填した（３ｘ）。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（１：１）（１７．９ｍｇ，０．０２４５ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で一晩撹拌した。
【０４５７】
冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を濃縮し、ｎ−ヘプタンを加え、固形物を吸引濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（収量：０．６９０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４５８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.94 - 8.71 (m, 2H), 7.19 - 6.88 (m, 2H), 6.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.61 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 - 1.10 (m, 18H).
【０４５９】
ステップ３：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（１０１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］（７９．５ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３１．３ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７．３３ｍｇ，０．００８９８ｍｍｏｌ）及び脱気した１，４−ジオキサン／水（４＋１）（０．６ｍＬ）を投入し、続いて、排気し、アルゴンを充填した（３ｘ）。反応混合物を一晩撹拌しながら６５℃に加熱した。
【０４６０】
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から２０％のＥｔＯＡｃ）で単離して、白色固体として、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］（６８．０ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ，収率５０％）を得た。
【０４６１】
分析データ：
1H NMR (400 MHz,アセトン) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 3H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 
13C NMR (101 MHz,アセトン) δ 185.7, 171.1, 166.2, 162.2 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 156.4, 151.9, 150.3, 143.3, 142.2, 133.6, 131.6 (dd, J = 11, 4 Hz), 131.3, 130.3, 130.2, 128.6, 124.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.7 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 79.8, 68.3, 65.4, 54.0, 52.8, 42.1, 29.8, 29.8, 28.6, 25.7, 23.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 756.5 [M-1]-.
【０４６２】
ステップ４：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］塩酸塩
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソプロピル］（６３．０ｍｇ，０．０８３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中で、室温で３時間撹拌した。混合物を４０分間５０℃に加熱した。氷上で冷却した後、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０４ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、撹拌を５分間続け、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。生成物を吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］塩酸塩（４４．０ｍｇ，０．０７２１ｍｍｏｌ，収率８７％）を、白色固体として得た。
【０４６３】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 167.4, 164.8, 152.2, 149.5, 142.3, 141.8, 131.1, 130.5, 128.5, 128.0, 127.5, 114.0, 62.2, 53.1, 51.3, 41.5, 40.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 572.4 [M-1].
【０４６４】
実施例５７：（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾイル］オキシプロパン酸塩酸塩の合成
【０４６５】
【化５８】
2021514346.tif 000070
【０４６６】
ステップ１：（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸ベンジル
１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０６ｍＬ，３０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１４．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（２．６９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．５４ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。１，４−ジオキサンを蒸発させ、水溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）×３で洗浄した。水を真空で蒸発させ、残りの痕跡をＥｔＯＨで共沸除去した。得られた白色粉末をＤＭＦ（２８．９ｍＬ）に懸濁し、臭化ベンジル（３．４４ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。
【０４６７】
混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残留物をトルエン（２８．９ｍＬ）と共に撹拌し、濾過した。相を水及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で、９０℃で蒸発させた。油状の（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸ベンジル（４．７７ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，収率６３％）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (qd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０４６９】
ステップ２：４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシプロピル］
ＴＨＦ（１１．４ｍＬ）中の４−ブロモベンゾイルクロリド（０．５００ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．０１３９ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、２ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸ベンジル（０．８０７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で６０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から２０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として、４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシプロピル］（０．５０１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，収率４６％）を得た。
【０４７０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 5.26 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 16.6, 7.0 Hz, 3H), 1.38 (s, J = 14.3 Hz, 9H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 169.6, 164.7, 155.4, 135.7, 131.7, 131.3, 128.5, 128.3, 128.0, 127.7, 127.5, 78.6, 66.3, 52.7, 28.1. 
MS: [M+Na]+= 500.3.
【０４７１】
ステップ３：４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシプロピル］
容器に、４−ブロモ安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシプロピル］（１２４ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（１４６ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０．６ｍｇ，０．０１３０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４５．２ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）及び脱気した１，４−ジオキサン／水（４＋１）（０．８ｍＬ）を投入し、容器を排気し、アルゴン（３ｘ）を充填した。反応を撹拌しながら６時間５０℃に加熱した。
【０４７２】
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３倍のカラム容量のヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０（ｖ／ｖ）、続いてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０（ｖ／ｖ）で生成物を溶出）で単離し、白色固体として、４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシ−プロピル］（１４７ｍｇ，０，１７６０ｍｍｏｌ，収率６８％）を得た。
【０４７３】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 9.06 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 - 7.89 (m, 5H), 7.59 - 7.31 (m, 5H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 2H), 4.99 - 4.72 (m, 3H), 4.20 - 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 20.1, 9.7 Hz, 1H), 2.25 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.32 (m, 10H). 
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 170.6, 166.1, 156.4, 151.7, 150.3, 143.1, 142.1, 136.8, 133.5, 131.3, 130.1, 129.3, 129.0, 128.9, 128.4, 116.1, 83.8, 79.8, 68.3, 67.6, 65.4, 54.2, 42.0, 29.7, 28.5, 25.7, 23.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 833.0 [M-1]-.
【０４７４】
ステップ４：（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾイル］オキシプロパン酸塩酸塩
４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸［（２Ｓ）−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−３−オキソ−３−フェニルメトキシプロピル］（１４２ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．７０ｍＬ）に溶解し、活性炭上のパラジウム１４ｍｇ（１０％）を加えた。反応をＨ２雰囲気（３バール）下で一晩攪拌した。反応を脱気し、活性炭上の５ｍｇのパラジウム（１０％）を加え、反応を５バールのＨ２雰囲気下で撹拌した（６時間）。
【０４７５】
反応をセライトで濾過し、溶媒を除去した。残留物を２ｍｌのＴＦＡに取り、室温で２時間撹拌した。ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを氷冷しながら加えた。５分後、５ｍｌのＴＨＦを加え、固形物を吸引濾過により収集し、ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させて、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホン−アミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾイル］オキシプロパン酸塩酸塩（５０．０ｍｇ，０，０８１４ｍｍｏｌ，収率４８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４７６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.92 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.12 (s, 3H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.2, 168.4, 164.9, 152.3, 149.6, 142.4, 141.9, 131.1, 130.5, 128.6, 128.2, 127.6, 114.1, 66.3, 51.4, 41.5. 
TLC-MS (ESI-): m/z 558.2 [M-1]-.
【０４７７】
実施例５８：５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩の合成
【０４７８】
【化５９】
2021514346.tif 000071
【０４７９】
ステップ１：５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（１３２ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（５５．８ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４０．９ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９．５８ｍｇ，０．０１１７ｍｍｏｌ）及び脱気した１，４−ジオキサン／水（４＋１）（０．６ｍＬ）を投入し、容器を排気し、アルゴンを充填した（３ｘ）。反応を一晩攪拌しながら５０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）で単離して、５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（９７．０ｍｇ，０，１７００ｍｍｏｌ，収率７２％）を、白色固体として得た。
【０４８０】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, アセトン) δ 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.80 (td, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 16.4, 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 2H). 
13C NMR (101 MHz, アセトン) δ 185.7, 166.1 ,162.3 (dd, J = 256, 3 Hz), 158.7 (dd, J = 258, 5 Hz), 152.0, 150.3, 149.3, 148.5, 142.3, 137.3, 136.7, 131.63 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz), 130.7, 125.9, 124.7 (dd, J= 14, 4 Hz), 116.2, 115.8 (t, J = 17 Hz), 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.9, 68.4, 52.8, 42.1, 29.8, 25.8, 23.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 570.4 [M-1]-.
【０４８１】
ステップ２：５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（０．５２５ｍＬ）中の５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（６０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸（０．０２７３ｍＬ，０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１５ｍｌのジエチルエーテルにゆっくりと加え、固体を吸引濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３６．０ｍｇ，０，０７３９ｍｍｏｌ，収率７０％）を白色固体として得た。
【０４８２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.90 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). 
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 185.1, 165.0, 152.4, 149.6, 148.3, 146.5, 141.9, 136.1, 136.0, 129.2, 128.4, 125.0, 114.0, 52.5, 41.5. 
MS: [M+Na]+= 510.4.
【０４８３】
ステップ３：５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
開放容器内で、５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（４６．０ｍｇ，０．０８０５ｍｍｏｌ）を３Ｎ  ＨＣｌ（２．６８ｍＬ，８．０５ｍｍｏｌ）中で、７０℃で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留水をトルエンで共沸除去した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルに滴下して加えた。固体を吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、５−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（３３．０ｍｇ，０．０６４７ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
【０４８４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 14.96 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.3, 149.5, 141.9, 136.1, 114.2, 114.0, 48.5, 41.5, 15.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 472.3 [M-1]-.
【０４８５】
実施例５９：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩の合成
【０４８６】
【化６０】
2021514346.tif 000072
【０４８７】
ステップ１：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−ピリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル］メタンスルホンアミド
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（８６．０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（２９．７ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３．７５ｍｇ，０．００４５９ｍｍｏｌ）、脱気した１，４−ジオキサン（０．３８２ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４０８ｍＬ，０．６１２ｍｍｏｌ）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、水相を廃棄し、有機物を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント、２％から１２％のＭｅＯＨ）により単離した。Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−ピリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（６３．０ｍｇ，０．１２３０ｍｍｏｌ，収率８０％）
【０４８８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.94 (ddd, J = 8.8, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 2.16 - 1.57 (m, 5H). 
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 152.1, 151.4, 150.1, 145.8, 142.2, 131.9, 131.6 (dd, J = 10, 4 Hz), 130.3, 124.6 (dd, J = 13, 4 Hz), 122.8, 116.1, 115.8, 112.8 (dd, J = 21, 4 Hz), 83.8, 68.3, 42.0, 29.7, 25.7, 25.3, 23.1. 
TLC-MS (ESI-): m/z 512.6 [M-1]-.
【０４８９】
ステップ２：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−メタンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−ピリジン−４−イルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加熱して、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中で１時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦで粉砕し、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（３７．０ｍｇ，０．０７９４ｍｍｏｌ，収率６８％）を白色固体として得た。
【０４９０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 15.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 184.9, 160.7 (dd, J= 255, 3 Hz), 157.1 (dd, J = 257, 4 Hz), 153.0, 151.8, 149.7, 143.6, 142.3, 130.5, 127.3, 124.1, 123.4 (dd, J = 13, 4 Hz), 114.3 (t, J= 17 Hz), 112.0 (dd, J = 21. 3 Hz), 41.5. 
TLC-MS (ESI-): m/z 428.6 [M-1]-.
【０４９１】
実施例６０：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミドの合成
【０４９２】
【化６１】
2021514346.tif 000073
【０４９３】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）−イミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファン
１−ブロモ−４−メチルスルファニルベンゼン（０．９７０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．４７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を、室温で９．５５ｍＬのＭｅＯＨに混合した。反応を１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３％  ｖ／ｖ）で単離した。（４−ブロモフェニル）−イミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファン（０．５７０ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，収率５１％）
【０４９４】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.76 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.08 (s, 1H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 143.5, 132.0, 129.4, 126.4, 45.6. 
MS: [M+H]+= 234.1.
【０４９５】
ステップ２：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（９３．０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）−イミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファン（３８．７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．０５ｍｇ，０．００４９６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２８．８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）及び脱気した１，４−ジオキサン／水（４：１，０．５ｍＬ）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、５０℃に３時間加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント、１％から８％のＭｅＯＨ）により単離した。Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−メタンスルホンアミド（６３．０ｍｇ，０．１０７０ｍｍｏｌ，収率６５％）
【０４９６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 8.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 - 7.87 (m, 3H), 7.33 (td, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 2.66 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 1.52 (m, 5H). 
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 151.8, 150.4, 142.7, 142.1, 130.3, 129.4, 129.0, 116.1, 83.8, 68.4, 46.6, 42.0, 35.2, 32.3, 29.8, 25.7, 23.1, 14.3. 
TLC-MS (ESI-): m/z 588.4 [M-1]-.
【０４９７】
ステップ３：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド
２ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（６３．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、反応を還流温度で１時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、乾燥ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１＋１）で処理し、固形物を吸引濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に取り、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。生成物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（２４．０ｍｇ，０．０４５１ｍｍｏｌ，収率４２％）を得た。
【０４９８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.87 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.13 (d, J = 3.4 Hz, 6H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.1, 152.3, 149.5, 143.5, 141.8, 141.1, 131.0, 128.6, 128.1, 127.9, 114.0, 45.8, 41.5. 
MS: [M+H]+= 506.4.
【０４９９】
実施例６１：Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５００】
【化６２】
2021514346.tif 000074
【０５０１】
ＤＣＭ（１１．４ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（８０５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５０ｍＬ，２５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１１．４ｍＬ）中の１?プロパンスルホニルクロリド（８９８μＬ，７．９８ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと加え、反応を−１０℃で１５分間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＫＯＨ（２ｍＬ）を加えた。１０分後、反応を水で希釈し、ＴＨＦを蒸発させた。溶液を撹拌しながら２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に加え、撹拌を３０分間続け、固体を吸引濾過により収集し、２Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８０１ｍｇ，１，６９ｍｍｏｌ，収率７４％）を得た。
【０５０２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 13.77 (s, 1H), 8.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 185.7, 162.1 (dd, J = 255, 4 Hz), 153.7 (dd, J = 222, 4 Hz), 152.0, 151.6, 142.5, 133.7, 131.5 (dd, J= 11, 4 Hz), 124.5 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.6, 116.2, 115.7 (t, J= 17 Hz), 112.8, 112.7, 112.4, 112.3, 56.2, 18.1, 13.1. 
MS: [M-1]-= 457.3.
【０５０３】
ステップ２：Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］−プロパン−１−スルホンアミド
【０５０４】
【化６３】
2021514346.tif 000075
【０５０５】
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（６０．０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２１．４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．３３ｍｇ，０．００６５３ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４３５ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．２６１ｍＬ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で、マイクロ波照射下で３０分間撹拌した。スパチュラ一杯のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加え、加熱を３０分間続けた。冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相を廃棄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、０から３５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ＤＣＭで粉砕して、Ｎ−［３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３０．０ｍｇ，０．０６０５ｍｍｏｌ，収率４６％）を白色固体として得た。
【０５０６】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 152.1, 149.4, 141.8, 136.2, 133.1, 131.3, 129.2, 128.1, 114.1, 55.0, 39.5, 16.9, 12.7. 
MS: [M-1]-= 489.5.
【０５０７】
実施例６２〜６７：
実施例６１、ステップ２の手順と同様に、以下の化合物を調製した：
【０５０８】
【表１１】
2021514346.tif 000076
【０５０９】
【表１２】
2021514346.tif 000077
【０５１０】
実施例６８：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成
【０５１１】
【化６４】
2021514346.tif 000078
【０５１２】
ステップ１：Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド
ピリジン（４．７４ｍＬ，５８．８ｍｍｏｌ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（８３０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及び４−ＤＭＡＰ（０．５７４ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）に、フェニルメタンスルホニルクロリド（５８３ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、均一な懸濁液が形成されるまで混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。撹拌を室温で１０分間続け、反応を３０分間５０℃に加熱した。反応を減圧下で濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．５３ｍＬ，７．０５ｍｍｏｌ）に取り、室温で１０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、攪拌しながら２５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌにゆっくりと加えた。１０分後、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、１００℃で乾燥し、オフホワイトの固体として、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（１．０２ｇ，２，０ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。
【０５１３】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.98 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 4.53 (s, 2H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.8, 150.9, 150.6, 140.9, 132.5, 131.0, 129.4, 128.4, 128.3, 115.5, 115.2, 59.4. 
MS: [M-1]-= 505.2.
【０５１４】
ステップ２：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（７５．０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（２１．８ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６．０４ｍｇ，０．００７３９ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４９３ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３４５ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０分間マイクロ波照射下で１１０℃に加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。水相を除き、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  ２％から１０％）で精製し、ＤＣＭで粉砕し、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（４０．０ｍｇ，０，０７８３ｍｍｏｌ，収率５３％）を得た。
【０５１５】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.91 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 2H), 8.07 - 7.68 (m, 3H), 7.53 - 7.26 (m, 6H), 4.53 (s, 2H). [M-1]- = 504.4.
【０５１６】
実施例６９：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］エタンスルホンアミドの合成
【０５１７】
【化６５】
2021514346.tif 000079
【０５１８】
ステップ１：（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン
テトラヒドロフラン（１９．６ｍＬ）中の３−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（４．６９ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１１．３ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロリドを０℃で滴下して加え、さらに冷却することなく１５分間撹拌した。再び０℃に冷却した後、クロロトリメチルシラン（２．８６ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃に温め、２０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．８６ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２０分間撹拌を続けた。溶液を再び０℃に冷却し、ＴＨＦ（１１．３ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。
【０５１９】
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（３．６２ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物に加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水相が透明になるまで水を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。油性残留物を２５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２ｍＬの濃塩酸を撹拌しながら加えた。５分後、混合物を固体Ｋ２ＣＯ３で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（２．３５ｇ，５，３７ｍｍｏｌ，収率５５％）を得た。
【０５２０】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.76 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 2H), 7.15 - 6.89 (m, 2H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.08 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.46 (m, 5H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 185.6, 153.6 (dd, J= 190, 9 Hz), 150.6, 149.0,146.8 (d, J = 9 Hz), 140.2, 133.0, 126.3 (t, J= 17 Hz), 122.3 (dd, J = 11, 3 Hz), 116.4 (d, J = 3 Hz), 116.2, 116.2, 115.7, 110.7 (dd, J = 19, 3 Hz), 82.7, 67.0, 28.5, 24.4, 21.8. 
MS: [M+Na+MeOH]+= 491.05.
【０５２１】
ステップ２：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］−エタンスルホンアミド
ＤＣＭ（３．２７ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノン（２８６ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５４７ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化エタンスルホニル（１４３μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間攪拌し、２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、２ｍＬのＴＨＦと２ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨ水溶液に取り、１０分間撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント、５％から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］エタンスルホンアミド（０．２６７ｇ，０，５０４０ｍｍｏｌ，収率７７％）を得た。
【０５２２】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (dd, J= 22.5, 11.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.46 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
13C NMR (50 MHz, DMSO) δ 184.4,161.8 (dd, J= 191, 4 Hz), 156.7 (dd, J = 193, 4 Hz), 150.8, 149.0, 139.9, 133.0, 130.8 (dd, J = 11, 4 Hz), 122.9 (dd, J = 13, 4 Hz), 116.1, 116.0, 114.4 (t, J = 17 Hz), 112.2 (dd, J = 21, 4 Hz), 82.7, 67.1, 47.7, 28.5, 24.5, 21.8, 8.0. 
MS: [M-1]-= 527.1.
【０５２３】
ステップ３：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］エタンスルホンアミド
マイクロ波容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］エタンスルホンアミド（７６．０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１９．４ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンＰｄ  Ｇ３（６．０８ｍｇ，０．００７１８ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４７９ｍＬ）と脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２８７ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、反応をマイクロ波照射下、７０℃で４５分間撹拌した。反応を、２ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、３ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、マイクロ波照射下で６０分間７０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＴＨＦで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント、２％から１０％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］エタンスルホンアミド（４２．０ｍｇ，０，０９４７ｍｍｏｌ，収率６６％）を得た。
【０５２４】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.89 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.0, 152.6, 150.3, 149.3, 144.4, 141.9, 129.5, 128.7, 121.8, 114.0, 47.7, 7.9. 
MS: [M-1]-= 442.1.
【０５２５】
実施例７０：４−（３−（２，４−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５２６】
【化６６】
2021514346.tif 000080
【０５２７】
ＤＣＭ（８．４７ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７７８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１．３ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（０．１６５ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応を４０℃に１時間温めた。反応をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン＋ＥｔＯＡｃ，５％から４５％）により精製して、
Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（６９３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，収率７８％）を得た。
【０５２８】
分析データ：
1H NMR (200 MHz, アセトン) δ 8.73 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.8, 7.4, 6.2 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.61 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.54 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 
13C NMR (50 MHz, アセトン) δ 361.8, 339.4 (dd, J = 178, 4 Hz), 334.3 (dd, J = 181, 4 Hz), 327.9, 326.8, 317.5, 310.4, 308.0 (dd, J = 11, 4 Hz), 300.7 (dd, J = 13, 4 Hz), 293.8, 293.2, 292.2 (t, J = 17 Hz), 289.0 (dd, J = 22, 4 Hz), 260.2, 244.7, 232.6, 206.3, 206.0, 202.0, 199.4, 194.5, 189.5. 
TLC-MS (ESI-): m/z 541.0/543.0 [M-H]-.
【０５２９】
ステップ２：Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５３０】
【化６７】
2021514346.tif 000081
【０５３１】
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８７５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ））、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４２９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２２．６ｍｇ，０．０３２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（４７４ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）及び乾燥１，４−ジオキサン（８．０５ｍＬ）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、反応を８０℃に３時間加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）に取り、活性炭を加え、混合物を１０分間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサンを用いて超音波処理した。固体を吸引濾過により、真空で収集し、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７６５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率８０％）を、無色の固体として得た。
【０５３２】
ステップ３：
【０５３３】
【化６８】
2021514346.tif 000082
【０５３４】
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２９．５ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（４６．６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６．９２ｍｇ，０．００８４７ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの１，４−ジオキサン／水（４＋１）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、６０℃に２時間加熱した。反応を濃塩酸（０．３ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃に一晩加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。４−［３−［２，４−ジフルオロ−３−（プロピルスルホニル−アミノ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド（４２．０ｍｇ，０．０７６４ｍｍｏｌ，収率４５％）
【０５３５】
分析データ：
TLC-MS (ESI-): m/z= 528.2, 548.1 [M-H]-
【０５３６】
実施例７１：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５３７】
【化６９】
2021514346.tif 000083
【０５３８】
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８８．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７．２ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２６．０ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５．２３ｍｇ，０．００７４５ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの１，４−ジオキサン／水（４＋１）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、６０℃に２時間加熱した。反応を濃塩酸（０．３ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃に一晩加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、５％から３５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（４２．０ｍｇ，０．０７９８ｍｍｏｌ，収率５４％）
【０５３９】
分析データ：
TLC-MS (ESI-): m/z= 505.1, 525.1 [M-H]-
【０５４０】
実施例７２：Ｎ−（３−（５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５４１】
【化７０】
2021514346.tif 000084
【０５４２】
容器に、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８０．０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン（１８．０μＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２３．６ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４．７６ｍｇ，０．００６７７ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの１，４−ジオキサン／水（４＋１）を投入した。容器を排気し、アルゴンを充填し（３ｘ）、６０℃に１時間加熱した。反応を濃塩酸（０．２ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃に一晩加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−［３−［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３２．０ｍｇ，０．０６０８ｍｍｏｌ，収率４５％）を得た。
【０５４３】
分析データ：
TLC-MS (ESI-): m/z=483.3, 503.3 [M-H]-
【０５４４】
実施例７３：Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
【０５４５】
【化７１】
2021514346.tif 000085
【０５４６】
ＤＣＭ（１１．７ｍＬ）中の（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（８２３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５７ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１１．７ｍＬ）中の塩化エタンスルホニル（０．７７３ｍＬ，８．１６ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと加え、反応を−１０℃で２０分間撹拌した。反応を２Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、溶媒を除去した。残留ガムを１０ｍＬのＴＨＦに取り、２Ｎ  ＮａＯＨ（６．９９ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水を加え、ＴＨＦを真空で除去し、固形物を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］エタンスルホンアミド（７６１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，収率７３％）を得た。
【０５４７】
ステップ２：Ｎ−（３−（５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
【０５４８】
【化７２】
2021514346.tif 000086
【０５４９】
ＤＣＭ（５．９４ｍＬ）中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル］エタンスルホンアミド（５２９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２．６ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジヒドロピラン（０．１３０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間３０℃に温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント、０％から４０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］エタンスルホンアミド（５３４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，収率８５％）を得た。
【０５５０】
ステップ３：
【０５５１】
【化７３】
2021514346.tif 000087
【０５５２】
分析データ：
TLC-MS (ESI-): m/z=509.3 [M-H]-
【０５５３】
実施例７４：Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５５４】
【化７４】
2021514346.tif 000088
【０５５５】
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（８０．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸（３３．６ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６．０１ｍｇ，０．００７３６ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４９１ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３９３ｍＬ，０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応を８０℃に２．５時間加熱した。反応をＭｅＯＨで希釈し、濃塩酸で酸性化し、撹拌を６０℃で３時間続けた。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ（＋１％ギ酸）、５％から１０％）で精製し、ＤＣＭで粉砕し、１００℃で乾燥して、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３８．０ｍｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ，収率４９％）を得た。
【０５５６】
分析データ：
H NMR (200 MHz, DMSO) δ 14.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 182.5, 156.29 (dd, J = 248.3, 6.4 Hz), 152.8 (dd, J = 251.2, 8.2 Hz),152.4, 149.8, 142.0, 139.7, 131.7, 129.9, 129.8, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 123.8, 121.79 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz), 117.1, 113.5, 112.12 (dd, J = 22.6, 4.3 Hz), 53.8, 16.8, 12.5. 
TLC-MS (ESI-): m/z=522.9 [M-H]-.
【０５５７】
実施例７５：Ｎ−（３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミドの合成
【０５５８】
【化７５】
2021514346.tif 000089
【０５５９】
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（７６．０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸（２６．９ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．２５ｍｇ，０．００６４３ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン（０．４２８ｍＬ）及び脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３４３ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、反応を８０℃に２．５時間加熱した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濃塩酸（１ｍＬ）で酸性化し、撹拌を６０℃で３時間続けた。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１％ギ酸）グラジエント、５％から１５％のＭｅＯＨ（１％ギ酸））で精製し、ＤＣＭで粉砕し、１００℃で乾燥して、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド（４０．０ｍｇ，０．０６９９ｍｍｏｌ，収率５４％）を得た。
【０５６０】
TLC-MS (ESI-): m/z 571.0 [M-H]-
【０５６１】
実施例７６：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドの合成
【０５６２】
【化７６】
2021514346.tif 000090
【０５６３】
容器に、Ｎ−［３−［５−ブロモ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，６−ジフルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（７２．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２０．１ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２３．１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．４１ｍｇ，０．００６６３ｍｍｏｌ）を投入し、アルゴンでパージした。脱気した１，４−ジオキサン／水（４＋１）を加え、混合物を８０℃で２０分間撹拌した。冷却後、混合物を１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、０．３ｍＬの濃塩酸で酸性化し、６０℃で２時間攪拌した。反応を水及びＥｔＯＡｃに取り、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ  ７  ＥｔＯＡｃグラジエント、２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、ＤＣＭで粉砕して、Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］プロパン−１−スルホンアミド（３９．０ｍｇ，０．０８１７ｍｍｏｌ，収率６２％）を得た。
【０５６４】
分析データ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.70 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 185.2, 160.7 (dd, J = 254, 4 Hz), 157.6, 157.0 (dd, J = 256, 4 Hz), 151.7, 149.2, 141.5, 132.7, 130.3 (dd, J = 10, 5 Hz), 128.5, 127.9, 126.6, 123.7 (dd, J = 14, 4 Hz), 116.1, 114.2, 111.9 (dd, J = 22, 3 Hz), 54.9, 16.9, 12.6. 
TLC-MS (ESI-): m/z 450.9, 471.0 [M-H]-.
【０５６５】
実施例７７：生物活性
実施例７７−１：結合アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ活性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（４２５０１  Ａｌｂｒａｅ  Ｓｔ．Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ  ９４５３８，ＵＳＡ）のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）プロファイリングサービスを使用して測定した。これは、固定化された活性部位指向性リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づいている。アッセイは、３つの構成要素：ＤＮＡタグ付きキナーゼ；固定化されたリガンド；及び試験化合物を組み合わせることによって行った。固定化されたリガンドと競合する試験化合物の能力は、ＤＮＡタグの定量ＰＣＲによって測定した。この技術は、「Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．“Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍａｐ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２３，３２９−３３６（２００５）」及び「Ｋａｒａｍａｎ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．“Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２６，１２７−１３２（２００８）」に詳細に記載されている。
【０５６６】
ＭＫＫ４、ＭＫＫ７及びＪＮＫ１との親和性を調べるために、キナーゼはＨＥＫ−２９３細胞で産生され、続いてｑＰＣＲ検出用にＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジンでコートされた磁気ビーズは、キナーゼアッセイ用のアフィニティレジンを作製するために、ビオチン化された低分子リガンドで、室温で３０分間処理した。リガンド固定化ビーズは、結合していないリガンドを取り除き、非特異性の結合を減らすために、過剰ビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳＥＡＢＬＯＣＫ（商標）（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０．１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄した。
【０５６７】
結合反応は、キナーゼ、リガンド固定化アフィニティビーズ、及び試料化合物を１×結合バッファー（２０％ＳＥＡＢＬＯＣＫ（商標）、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０．ｍＭ  ＤＴＴ）中で混合することによって構築した。全ての反応を、最終体積０．１３５ｍＬで、ポリスチレンの９６ウェルプレートで行った。アッセイプレートを、室温で振とうしながら１時間インキュベートし、アフィニティビーズを洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（商標）２０、０．５  １１Ｍ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で振とうしながら、３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼの濃度は、ｑＰＣＲで測定した。
【０５６８】
平均Ｚ’値と標準偏差は、１６か月の期間にわたる１３５以上の独立した実験において、１実験あたり１４個の対照ウェルに基づいて、各キナーゼについて計算された。平均Ｚ’＝０．７１。
【０５６９】
試験化合物の有効性：
化合物は示された濃度でスクリーニングされ、結合相互作用の結果は［対照の％］として報告されている。ここでは、数値が小さいほど結合が強い、つまり高い有効性を示す。
【０５７０】
試験したキナーゼの詳細を以下の表２に示す。
試験化合物は、１０ｍＭのストック溶液として提供された。示された最終濃度の試験溶液は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸで調製した。結果を以下の表３〜６に示す。
【０５７１】
【表１３】
2021514346.tif 000091
【０５７２】
ＭＫＫ４有効性：
対照の結合の残存パーセント（ＰｏＣ）として表されるプロテインキナーゼＭＫＫ４に対する実施例２〜４３の有効性は、１００ｎＭの濃度で測定した。結果を以下の表３に示す（Ｎ／Ｄは未測定を意味する）。
【０５７３】
【表１４】
2021514346.tif 000092
【０５７４】
ＪＮＫ１に対する選択性：
ＪＮＫ１及びＭＫＫ４に対する対照の結合（ＰｏＣ）の残存パーセントの比率の計算により決定される、実施例２〜６７のオフターゲットＪＮＫ１に対する選択性は、１００ｎＭの濃度で測定した。結果を以下の表４に示す。
【０５７５】
【表１５】
2021514346.tif 000093
【０５７６】
ＭＫＫ４有効性とＭＫＫ７に対する選択性：
ＭＫＫ７及びＭＫＫ４に対する対照の結合（ＰｏＣ）の残存パーセントの比率の計算によって決定される、実施例２〜４３のオフターゲットＭＫＫ７に対する選択性は、１００ｎＭの濃度で測定した。結果を以下の表５に示す。
【０５７７】
【表１６】
2021514346.tif 000094
【０５７８】
ＭＫＫ４有効性とＢＲａｆに対する選択性：
ＢＲａｆ及びＭＫＫ４に対する対照の結合（ＰｏＣ）の残存パーセントの比率の計算によって決定される、実施例２〜４３のオフターゲットＢＲａｆに対する選択性は、１００ｎＭの濃度で測定した。結果を以下の表６に示す。
【０５７９】
【表１７】
2021514346.tif 000095
【０５８０】
実施例７７−２：機能酵素アッセイ
（ａ）材料
組換えキナーゼタンパク質（市販品）
ＭＥＫＫ２、組換え型、活性型：ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号＃０５８３−００００−１
ＭＫＫ４、組換え型、活性化：ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号＃０９４８−００００−１
ＭＫＫ４、組換え型、非活性化：ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号＃０９４８−００００−２
【０５８１】
基質タンパク質
カゼイン（Ｓｉｇｍａ  Ｃ−４７６５）
ＪＮＫ１  Ｋ５５Ｒ／Ｋ５６Ｒ、組換え型、不活性：ＰｒｏＱｉｎａｓｅ製品番号＃０５２４−００００−１
【０５８２】
（ｂ）方法
（ｂ−１）ＭＥＫＫ２依存ＭＫＫ４活性化
ＭＫＫ４（非活性化）を、２０：１のモル比に対応する１０：１（ｗ／ｗ）の比率で、ＭＥＫＫ２（活性）と共に、化合物又はビヒクル及び２０μＭ  ＡＴＰの存在下で、３０℃で３０分間インキュベートする。活性化ステップは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール中で行う。最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である。活性化混合物を以下の順序でピペッティングする：
・４％ＤＭＳＯ中の２．５μｌの化合物
・２．５μｌのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２混合物
・５μｌの予混合キナーゼ溶液ＭＫＫ４：ＭＥＫＫ２  １０：１（ｗ／ｗ）
活性化混合物中のタンパク質濃度は、ＭＫＫ４が１μＭ、ＭＥＫＫ２が５０ｎＭである。
【０５８３】
（ｂ−２）プロテインキナーゼアッセイ
放射性プロテインキナーゼアッセイを使用して、それぞれのプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定した。全てのキナーゼアッセイは、９６ウェルポリプロピレンプレートで行った。反応を停止した後、アッセイ混合物を９６ウェルＭＳＦＣフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。反応混合物を吸引によりフィルター膜を通過させ、膜を１５０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４で３回、エタノールで１回洗浄し、乾燥させ、液体シンチレーションカクテルを加えた。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａマルチウェルシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）でサンプルを計数することにより、放射能を測定した。
【０５８４】
反応は、以下の順序でピペッティングした：
ａ）ＭＥＫＫ２−ＭＫＫ４活性化混合物
・２０μｌの標準アッセイバッファー
・１０μｌのＭＥＫＫ２−ＭＫＫ４活性化混合物
・５μｌの放射性３３Ｐ−γ−ＡＴＰ溶液（通常、１０６ｃｐｍ／ウェル）
・１０μｌの基質溶液
ｂ）単一キナーゼ
・２０μｌの標準アッセイバッファー
・５μｌの１０％ＤＭＳＯ中の化合物
・２０μｌの酵素基質混合物
・１０μｌの基質溶液
【０５８５】
アッセイには、７０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３Ｍ  オルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、ＡＴＰ（各キナーゼの見かけのＡＴＰ−Ｋｍに対応する可変量；表１参照）、［３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（ウェルあたり約８ｘ１０５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ（可変量；表１を参照）、及び基質（可変量；下記表７を参照）が含まれていた。結果を下記表８に示す。
【０５８６】
【表１８】
2021514346.tif 000096
【０５８７】
【表１９】
2021514346.tif 000097
【０５８８】
【表２０】
2021514346.tif 000098
【国際調査報告】
2021514346.tif 000105
2021514346.tif 000106
2021514346.tif 000107