(57)【要約】本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体ならびに／またはその薬学的に許容され得る塩、これらの誘導体の、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および／または処置のための、薬学的に活性な剤としての使用に関する。さらに、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体ならびに／またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化６６】
2021521129.tif 000090
を有する化合物、もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｑは、存在しないか、または独立して、各存在において、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｙは、各存在において独立して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの１つまたは２つで置換されており、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ３、Ｒ４、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５のうちの１つまたは２つで置換され得、
ヘテロシクリルは、Ｒ３、Ｒ４、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５のうちの１つまたは２つで置換され得、
アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの１つまたは２つで置換され得、
Ｒ１は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル［これらのいずれも必要に応じて置換される］からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロアリール；ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、以下のＡ群：
【化６７】
2021521129.tif 000091
［式中、ｎ＝１、２、または３であり；ｍ＝１、または２である］
の任意の構造であり；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、水素、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＲ１４、−ＯＲ１４、および以下のＢ群の任意の構造からなる群から独立して選択され、
但し、Ｚが
【化６８】
2021521129.tif 000092
である場合、Ｒ６およびＲ７のうちの１つはＨではなく；
【化６９】
2021521129.tif 000093
ここで、ｏは、各存在において独立して、１、２、および３から選択され；
Ｗは、以下のＣ群：
【化７０】
2021521129.tif 000094
の任意の構造であり、
Ｌは、存在しないか、各存在において、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から独立して選択され；
ここで、ｎは、各存在において独立して、１、２、および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＣＮ、および−ＯＨ、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１３がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１４は、Ｄ群：
【化７１】
2021521129.tif 000095
の任意の構造であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１６がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１７は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１９がＷである場合、Ｒ１５は水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ２、ヘテロシクリル、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択される、
化合物、もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
一般式Ｉａ
【化７２】
2021521129.tif 000096
式中、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ１は、独立して、各存在において、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮから選択され；
Ｙ２は、独立して、各存在において、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮから選択され；
Ｑは、存在しないか、または各存在において、独立して、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル［これらのいずれも必要に応じて置換される］からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、各存在において、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、以下のＡ群：
【化７３】
2021521129.tif 000097
［式中、ｎ＝１、２、または３であり；ｍ＝１、または２である］
の任意の構造であり；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、水素、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＲ１４、−ＯＲ１４、および以下のＢ群の任意の構造からなる群から独立して選択され、
但し、Ｚが
【化７４】
2021521129.tif 000098
である場合、Ｒ６およびＲ７のうちの１つはＨではなく；
【化７５】
2021521129.tif 000099
ここで、ｏは、１、２または３であり；
Ｗは、以下のＣ群：
【化７６】
2021521129.tif 000100
の任意の構造であり、
Ｌは、存在しないか、各存在において、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＣＮ、および−ＯＨ、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１３がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１４は、Ｄ群：
【化７７】
2021521129.tif 000101
の任意の構造であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１６がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１７は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１９がＷである場合、Ｒ１５は水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、複素環、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ１９Ｒ２０、複素環、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物、もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの少なくとも１つが、請求項１に定義のＷであるか、請求項１に定義のＷを含む構造である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの正確に１つが、請求項１に定義のＷであるか、請求項１に定義のＷを含む構造である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり、前記化合物は、一般式ＩＩ
【化７８】
2021521129.tif 000102
を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、およびＱは、請求項１に定義の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式ＩＩＩ
【化７９】
2021521129.tif 000103
を有し、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２、およびＱは、請求項１に定義の通りであり、
Ｙａは、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、およびハロゲンのうちの１つまたは２つで置換されたアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、およびハロゲンのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロアリール；Ｒ２３およびＲ２４のうちの１つまたは２つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ５は請求項１に定義の通りであり；
Ｌ１は、存在しないか、または独立して、各存在において、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｙ１は、各存在において独立して、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、およびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｏ、およびＮから選択され；
ｑは、各存在において独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される、請求項１および３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＺはＺ１であり、Ｚ１は、以下のＥ群：
【化８０】
2021521129.tif 000104
の任意の構造であり；
式中、ｍは、各存在において独立して、１および２から選択され；
ｎは、請求項１に定義の通りであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３は、請求項１に定義の通りであり；
Ｒ６は、請求項１に定義のＢ群の任意の構造である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚは、
【化８１】
2021521129.tif 000105
であり、
ｐは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択され；
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＲ８およびＮから選択され；
Ｒ６は、請求項１に定義のＢ群の任意の構造であり；
Ｒ８は、請求項１に定義の通りである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは
【化８２】
2021521129.tif 000106
であるか、またはＺは
【化８３】
2021521129.tif 000107
であり、
式中、Ｒ６〜Ｒ８は、請求項１に定義の通りである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは
【化８４】
2021521129.tif 000108
であり、
式中、Ｒ６およびＲ１０は、請求項１に定義の通りである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式ＩＶ
【化８５】
2021521129.tif 000109
を有し、
式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ８、およびＱは、請求項１に定義の通りであり、
Ｘ１は、請求項８に定義の通りであり；
ここで、Ｙｂは、以下のＦ群：
【化８６】
2021521129.tif 000110
の任意の構造であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ５は、請求項１に定義の通りである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
表６中に定義の構造１〜８８から選択される構造を有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および／または希釈剤と共に含む薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的に活性な剤が、好ましくは、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に対する阻害活性を有する、薬学的に活性な剤としての使用のための請求項１〜１３に記載の化合物。
【請求項１６】
１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および／または処置する方法における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記増殖性疾患が、がん、好ましくは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性の乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、原発不明癌腫（ＣＵＰ症候群）、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳鼻咽頭科腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍（耳、鼻、および咽頭領域の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（口腔内および唇上のがん）、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン／非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、プラズマ細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、食道がん、Ｔ細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、腎芽腫、子宮頸癌、舌がん、浸潤性腺管癌腫、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹部神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺がん、肛門腺腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎がん、散発性乳頭状腎がん、眼内黒色腫、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、下咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん、口腔のがん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮がん、口腔黒色腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維芽細胞性肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、イヌ乳房癌腫、およびネコ乳房癌腫を含むか、これらからなる群から選択されるがんである、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
前記日和見疾患が含まれる感染性疾患が、ＡＩＤＳ、アデノウイルス感染、多包虫症（ＡＨＤ）、アメーバ症、広東住血線虫症、アニサキス症、炭疽、バベシア症、バランチジウム症、バイリスアスカリス感染、ビルハルツ（住血吸虫症）、ブラストシスチスホミニス（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）感染、ライムボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ症、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カンジダ症、毛頭虫症、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、シャーガス病、水疱、クラミジアニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染、コレラ、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、肝吸虫症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスＡ１６（ＣｏｘＡ１６）、クリプトコッカス疾患、クリプトスポリジウム症、ウエストナイル熱、サイクロスポラ症、神経嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）感染、エボラ出血熱（ＥＨＦ）、多包性エキノコックス症（ＡＥ）、脳炎、大腸アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｃｏｌｉ）感染、エントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ）感染、ハルトマンアメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈａｒｔｍａｎｎｉ）感染、エントアメーバポレッキ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｐｏｌｅｃｋｉ）感染、蟯虫感染、エンテロウイルス感染（ポリオ／非ポリオ）、エプスタイン・バーウイルス感染、大腸菌感染、食物媒介感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、真菌感染、胃腸炎、Ａ群レンサ球菌疾患、Ｂ群レンサ球菌疾患、ハンセン病（癩病）、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ外寄生（シラミ寄生症）、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、ヘンドラウイルス感染、肝炎（ＨＣＶ、ＨＢＶ）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、ＨＩＶ感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症、ラッサ熱、リーシュマニア症、内蔵リーシュマニア症（ＶＬ）、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）感染、ネグレリア感染、院内感染、非病原性腸アメーバ感染、オンコセルカ症、オピストルキス症、パピローマウイルス感染、パルボウイルス感染、ペスト、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、ポリオーマウイルス感染、Ｑ熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、回虫感染、サルモネラ症、疥癬、細菌性赤痢、帯状ヘルペス、眠り病、天然痘、レンサ球菌感染、条虫感染、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、十二指腸、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）感染、ビブリオ敗血、ウイルス性出血熱、疣贅、水系感染性疾患、水痘帯状疱疹ウイルス感染、百日咳、および黄熱病を含むか、これらからなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記免疫学的疾患および／または自己免疫疾患が、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、ＡＩＤＳ、移植した臓器および組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、反復性感染、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重症アナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー疾患の発現、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞媒介免疫不全、重症複合型免疫不全、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群（ＨＩＥＳ）、ヴィスコット・オールドリッチ症候群（ＷＡＳ）、毛細管拡張性失調症、免疫介在性のがん、白血球欠損、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫介在性または１型の真性糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群（ＧＰＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎（Ｐｈａｋｏｇｅｎｅ  Ｕｖｅｉｔｉｓ）、慢性侵襲性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、およびヴェルホーフ病を含むか、これらからなる群から選択される、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記炎症性疾患が、細菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、真菌に起因し、誘導され、開始され、そして／または増強され、そして／または刺激因子、外傷性因子、代謝性因子、アレルギー性因子、自己免疫因子、または特発性因子に原因する、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記炎症性疾患が、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患を含むか、これらからなる群から選択される、請求項１６または２０に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記炎症性疾患が、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患が、膿瘍形成、アカントアメーバ感染、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚疾患、急性成人喉頭感染、急性多発性斑状色素上皮症、急性（熱）傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、藻類ウイルス障害（ａｌｇａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイド症血管浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、偽性狂犬病、脈管炎内の自己抗体、細菌性障害、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット病（ＢＤ）、バードショット脈絡膜症、ギルクリスト病、ボルナ病、ブルセラ症、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物のイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌ出血熱、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、コレステリン腫、慢性肉芽腫性疾患（ＣＧＤ）、慢性炎症性皮膚疾患、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、眼瘢痕性類天疱瘡（ＯＣＰ）、よく見られる上気道感染、肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス疾患、皮膚筋炎、ジフテリア、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）、薬物性脈管炎、薬物反応または過敏反応、エンセファリトゾーン症、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑（ＥＭ）、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ灰白脳炎、ネコ海綿状脳症、線維筋痛、フックス虹彩異色性ブドウ膜炎、胃食道（喉頭咽頭）逆流性疾患、巨細胞動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体炎発症、淋菌性肉芽性鼓膜炎（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｍｙｒｉｎｇｉｔｉｓ）、肉芽腫性髄膜脳炎（ＧＭＥ）、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、特発性疾患、特発性炎症性障害、免疫障害および特発性障害、免疫不全宿主の感染、イヌ伝染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロスウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管気管支炎、リーシュマニア症、水晶体原性ブドウ膜炎、癩病、レプトスピラ症、白血病、扁平苔癬、狼瘡、リンパ腫、髄膜炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、種々の髄膜炎／髄膜脳炎、顕微鏡的多発血管炎、多病巣性脈絡膜炎、成熟動物における多病巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害（ＭＴＤ）、真菌症（真菌性疾患）、ＣＮＳの真菌症、壊死性脳炎、ネオスポラ症、老犬脳炎、オンコセルカ症、寄生虫脳脊髄炎、寄生虫感染、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入剤のアレルギー、多発性筋炎、ワクチン後イヌジステンパー脳炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテコーシス、原生動物脳炎−脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ脳炎、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア障害、ロッキー山紅斑熱、サケ中毒性疾患（ＳＰＤ）、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、鼻硬化症、地図状脈絡膜炎、シェーカードッグ病、シェーグレン症候群、痙性クループ、スピロヘータ（梅毒）病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎−動脈炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ、多形紅斑重症型）、喉頭蓋炎、交感性眼炎、シンガムス症、梅毒、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）（腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｓ））、閉塞性血栓脈管炎（バーガー病）、イヌにおけるダニ媒介性脳炎、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫症、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（じんま疹）、脈管炎、脈管炎と悪性疾患の合併症、脈管炎と関節リウマチの合併症、特発性炎症性筋疾患における脈管炎、中枢神経系の脈管炎、細菌、真菌、および寄生虫の感染に続発する脈管炎、ウイルス性障害、ウイルス性喉頭炎、白斑、声帯乱用、声帯出血、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ）、ウェゲナー肉芽腫症、およびホイップル病を含む群から選択される、請求項１６、２０、または２１のいずれかに記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体ならびに／またはその薬学的に許容され得る塩、これらの誘導体の、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および／または処置のための、薬学的に活性な剤としての使用に関する。さらに、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体ならびに／またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも１つを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーメンバーは、細胞周期の進行を誘発するので、特にがんの魅力的な治療標的と考えられている。転写およびＲＮＡプロセシングなどの他の過程を調節するＣＤＫファミリーメンバーは、あまり注目されてこなかったが、異なる病理学的過程に関与することが実験的に証明されつつある。細胞周期の調節と共に、ＣＤＫ／サイクリン複合体は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ  ＩＩ）転写装置の保存された構成要素としても同定されている（Ｂｒｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．５：２４４−２５７）。現在、２０種の哺乳動物ＣＤＫが公知である。ＣＤＫ７〜１３が転写に関与している一方で、ＣＤＫ１、２、４、および６のみが細胞周期との関連が実証可能である。ＣＤＫ７は、哺乳動物ＣＤＫのうちでは珍しく、キナーゼ活性を合併し、細胞周期の進行および転写の両方を制御する（Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０）。
【０００３】
哺乳動物細胞から精製される基本転写因子ＴＦＩＩＨは、１０のサブユニットからなり、そのうちの７つ（ｐ６２、ｐ５２、ｐ４４、ｐ３４、ＸＰＤ、ＸＰＢ、およびＴＴＤＡ）は、コア複合体を形成する。３つのサブユニット（サイクリンＨ、ＭＡＴ１、およびＣＤＫ７）はＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）を形成し、これは、複合体のＸＰＤ（ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ）サブユニットを介してＴＦＩＩＨのコアに連結される。転写開始過程中、ＴＦＩＩＨのヘリカーゼ活性によりコアプロモーターＤＮＡが開裂する一方で、ＣＤＫ７は、Ｐｏｌ  ＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）のセリン５および７（Ａｋｈｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３４，３８７−３９３）ならびに開始から伸長への移行を調節する他の転写因子をリン酸化する（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９，１１０８−１１１５）。したがって、ＣＤＫ７は、転写過程に必須の因子であり、ＣＤＫ７は、がん治療、特に転写依存性のがんの標的であることが示唆される。
【０００４】
ＣＤＫ７は、長きにわたり、細胞の代謝および生存能において重要な役割を有すると主張されてきた。転写ＣＤＫインヒビターは、多数の短命の抗アポトーシスタンパク質（骨髄性細胞白血病−１（Ｍｃｌ−１）、Ｂ細胞リンパ腫エクストラロング（Ｂｃｌ−ｘＬ）およびＸＩＡＰ（Ｘ連鎖ＩＡＰ）、Ｄ−サイクリン、ｃ−Ｍｙｃ、Ｍｄｍ−２（ｐ５３を安定化する）、ｐ２１ｗａｆ１タンパク質（その転写は、核性因子−κＢ（ＮＦ−ｋＢ）および低酸素症誘導性ＶＥＧＦによって媒介される）などの抗アポトーシスタンパク質）を下方制御する（Ｓｈａｐｉｒｏ  ＧＩ．２００６，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ；２４（１１）：１７７０−８３）。転写非選択性サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールは、Ｍｃｌ−１の転写抑制および下方制御によって多発性骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導する。これらの所見は、ＣＤＫ７が悪性疾患および細胞周期関連疾患の処置を目的にする薬物の有益な標的であり得るという以前の仮説を支持していた（Ｌｏｌｌｉ  Ｇ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＮ．２００５．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ４：５７２−５７７）。
【０００５】
ＣＤＫ７の機能は基本転写の制御因子であり、ＣＤＫ７は、調節領域の変異ならびに転写因子、補因子、クロマチン制御因子、および非コードＲＮＡの変異に関連する多数の疾患および症候群の処置のための治療標的である。これらの変異は、特に、がん、自己免疫、神経学的障害、発達症候群、糖尿病、心血管疾患、および肥満に寄与し得る。いくつかの転写因子は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止の開放および延長を調節し、その発現または機能が変化したときに、浸潤性腫瘍細胞（ｃ−Ｍｙｃ）またはいくつかの自己免疫形態（ＡＩＲＥ）を産生することができる（Ｔｏｎｇ  Ｉｈｎ  Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａ．Ｙｏｕｎｇ，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５２：１２３７−１２５１）。したがって、ヒトＣＤＫ７キナーゼ活性を阻害すると、基本転写過程の阻害による癌遺伝子に関連するいずれかの転写因子の阻害によって、細胞周期の進行および転写制御の機能を介した抗増殖活性が得られる可能性が高い。ＣＤＫ７ががん細胞内の他のハウスキーピング遺伝子よりも発がん性転写因子の指数関数的発現をより劇的に制御することが示されていることがより重要である。したがって、ＣＤＫ７を阻害すると、一定の癌遺伝子およびハウスキーピング遺伝子の転写に様々に影響を及ぼすことができ、したがって、治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）を確実にすることができる。このため、ＣＤＫ７による適切な基本転写阻害による転写制御および薬理学的阻害を、増殖性障害（がんが含まれる）を処置するために適用することができる。転写の一般的な制御因子としてのＣＤＫ７は、炎症、ウイルス複製（ＨＩＶ、ＥＢＶなど）、がん、および心臓肥大のような疾患の処置のための治療標的である。
【０００６】
ＨＩＶ−１遺伝子発現は、ＨＩＶ−１の長い縦列反復の転写伸長を誘導するウイルストランス活性化タンパク質（Ｔａｔ）によって制御される。この誘導には、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣ末端ドメイン反復の過剰リン酸化が必要である。前述の過剰リン酸化を達成するために、Ｔａｔは、プロモーター複合体、特にＴＦＩＩＨ関連ＣＤＫ７の基本転写因子に関連するＣＴＤキナーゼを刺激する（Ｎｅｋｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２００２）３６４，６４９−６５７）。米国特許第６１５９６８号の発明者はまた、ＴａｔがＣＤＫ７に結合すること、およびこの相互作用でＣＡＫがＣＴＤをリン酸化する能力が増大することを記載している。米国特許第６１５９６８号の著者らは、さらに、Ｔａｔによる転写活性化がＣＤＫ７のキナーゼ活性に依存することを開示している。さらに、Ｙｏｕｎｇ  Ｋｙｅｕｎｇ  Ｋｉｍらは、ＴＦＩＩＨの動員および活性化が、ＨＩＶの潜伏期からの出現の律速段階であると結論付けている（Ｙｏｕｎｇ  Ｋｙｅｕｎｇ  Ｋｉｍ，ＥＭＢＯ（２００６）２５，３５９６−３６０４）。
【０００７】
ＣＤＫ７およびＣＤＫ９ならびにキナーゼ複合体の他の構成要素（ＭＡＴ−１／サイクリンＨ）のレベルは、ヒトサイトメガロウイルス感染の際に上方制御される。さらに、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９のキナーゼ活性が増加する（Ｔａｍｒａｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００５，７９；１５４７７−１５４９３）。
多数の抗ウイルス薬は、ウイルスタンパク質を標的にする。これらの抗ウイルス薬には、ウイルスがしばしばこれらの薬物に対する耐性を生じるという欠点がある。ＣＤＫ７のようなウイルスの過程に不可欠な細胞タンパク質を標的にする抗ウイルス薬は、この欠点を回避することができる。これらの薬物は、いくつかの無関係のウイルスの処置においてさらに有効である場合があり、その効果は、従来の抗ウイルス剤を上回るはずである。ＣＤＫ活性化キナーゼおよび転写制御の二重の機能を有するＣＤＫ７のインヒビターは、いくつかのウイルスの処置において非常に有効である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６１５９６８号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｒｅｇｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．５：２４４−２５７
【非特許文献２】Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５，３４５−３５０
【非特許文献３】Ａｋｈｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３４，３８７−３９３
【非特許文献４】Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９，１１０８−１１１５
【非特許文献５】Ｓｈａｐｉｒｏ  ＧＩ．２００６，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ；２４（１１）：１７７０−８３
【非特許文献６】Ｌｏｌｌｉ  Ｇ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＬＮ．２００５．Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ４：５７２−５７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの目的は、特に、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および／または処置のための薬学的に活性な剤として使用することができる化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、ならびにこれらの化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも１つを薬学的に活性な成分として含む組成物を提供することである。
本発明の１つの態様は、一般式Ｉ
【化１】
2021521129.tif 000002
によって定義されるピラゾロ−トリアジンまたはピラゾロ−ピリミジン化合物、もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関し、式中、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｑは、存在しないか、または独立して、各存在において、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｙは、各存在において独立して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの１つまたは２つで置換されており、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、Ｒ３、Ｒ４、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５のうちの１つまたは２つで置換され得、
ヘテロシクリルは、Ｒ３、Ｒ４、および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５のうちの１つまたは２つで置換され得、
アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの１つまたは２つで置換され得、
Ｒ１は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル［これらのいずれも必要に応じて置換される］からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨ、−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロアリール；ハロゲン、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、以下のＡ群：
【化２】
2021521129.tif 000003
［式中、ｎ＝１、２、または３であり；ｍ＝１、または２である］
の任意の構造であり；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、水素、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＲ１４、−ＯＲ１４、および以下のＢ群の任意の構造からなる群から独立して選択され、
但し、Ｚが
【化３】
2021521129.tif 000004
である場合、Ｒ６およびＲ７のうちの１つはＨではなく；
【化４】
2021521129.tif 000005
ここで、ｏは、各存在において独立して、１、２、および３から選択され；
Ｗは、以下のＣ群：
【化５】
2021521129.tif 000006
の任意の構造であり、
Ｌは、存在しないか、各存在において、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から独立して選択され；
ここで、ｎは、各存在において独立して、１、２、および３から選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＣＮ、および−ＯＨ、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１３がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１４は、Ｄ群：
【化６】
2021521129.tif 000007
の任意の構造であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１６がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１７は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１９がＷである場合、Ｒ１５は水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、ヘテロシクリル、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ２、ヘテロシクリル、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択される。
【００１１】
本発明は、上記の化合物の前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、およびその薬学的に許容され得る塩にも関する。
【００１２】
上記の一般式Ｉまたは式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、化合物は、一般式Ｉａ
【化７】
2021521129.tif 000008
を有し、
式中、
Ｘは、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ１は、独立して、各存在において、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮから選択され；
Ｙ２は、独立して、各存在において、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）およびＮから選択され；
Ｑは、存在しないか、または各存在において、独立して、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｒ１は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル［これらのいずれも必要に応じて置換される］からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、各存在において、独立して、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、以下のＡ群：
【化８】
2021521129.tif 000009
［式中、ｎ＝１、２、または３であり；ｍ＝１、または２である］
の任意の構造であり；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、水素、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＲ１４、−ＯＲ１４、および以下のＢ群の任意の構造からなる群から独立して選択され、
但し、Ｚが
【化９】
2021521129.tif 000010
である場合、Ｒ６およびＲ７のうちの１つはＨではなく；
【化１０】
2021521129.tif 000011
ここで、ｏは、１、２または３であり；
Ｗは、以下のＣ群：
【化１１】
2021521129.tif 000012
の任意の構造であり、
Ｌは、存在しないか、各存在において、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＣＮ、および−ＯＨ、−ＯＲ５、または−ＮＨＲ５で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
Ｒ１２は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１３がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１４は、Ｄ群：
【化１２】
2021521129.tif 000013
の任意の構造であり；
Ｒ１５は、各存在において、水素および上記定義のＷから独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、−ＣＮ、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１６がＷである場合、Ｒ１２は水素であり；
Ｒ１７は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、および上記定義のＷからなる群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１９がＷである場合、Ｒ１５は水素であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＯＲ５、複素環、および−ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ１９Ｒ２０、複素環、−ＯＲ５、および−ＣＮからなる群から独立して選択される。
【００１３】
上記の一般式Ｉまたは式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの少なくとも１つは、一般式Ｉについて上記定義のＷであるか、一般式Ｉについて上記定義のＷを含む構造である。
【００１４】
上記の一般式Ｉまたは式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの正確に１つは、一般式Ｉについて上記定義のＷであるか、一般式Ｉについて上記定義のＷを含む構造である。
【００１５】
１つの実施形態では、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの少なくとも１つは、上記定義のＷであるか、一般式Ｉａについて上記定義のＷを含む構造である。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの正確に１つは、上記定義のＷであるか、一般式Ｉａについて上記定義のＷを含む構造である。
【００１７】
上記一般式Ｉの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ１は水素であり、化合物は、一般式ＩＩ
【化１３】
2021521129.tif 000014
を有し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、およびＱは、一般式Ｉについて上記定義の通りである。
【００１８】
上記一般式Ｉの化合物の１つの実施形態では、化合物は、一般式ＩＩＩ
【化１４】
2021521129.tif 000015
を有し、式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ２、およびＱは、一般式Ｉの上記定義の通りであり、
Ｙａは、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、およびハロゲンのうちの１つまたは２つで置換されたアリール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、およびハロゲンのうちの１つまたは２つで置換されたヘテロアリール；Ｒ２３およびＲ２４のうちの１つまたは２つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ５は請求項１に定義の通りであり；
Ｌ１は、存在しないか、または独立して、各存在において、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、および−（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）−からなる群から選択され；
Ｙ１は、各存在において独立して、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、およびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｏ、およびＮから選択され；
ｑは、各存在において独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される。
【００１９】
上記一般式Ｉまたは一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、ＺはＺ１であり、Ｚ１は、以下のＥ群：
【化１５】
2021521129.tif 000016
の任意の構造であり；
式中、ｍは、各存在において独立して、１および２から選択され；
ｎは、一般式Ｉの上記定義の通りであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３は、一般式Ｉの上記定義の通りであり；
Ｒ６は、一般式Ｉの上記定義のＢ群の任意の構造である。
【００２０】
上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
ＺはＺ１であり、Ｚ１は、以下のＥ群：
【化１６】
2021521129.tif 000017
の任意の構造であり、式中、ｎ＝１、２、または３であり；ｍ＝１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、およびＲ１３は、上記定義の通りであり；
Ｒ６は、上記定義のＢ群の任意の構造である。
【００２１】
上記の一般式Ｉまたは一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｚは、
【化１７】
2021521129.tif 000018
であり、
ｐは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択され；
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＲ８およびＮから選択され；
Ｒ６は、一般式Ｉについて上記定義のＢ群の任意の構造であり；
Ｒ８は、一般式Ｉについて上記定義の通りである。
【００２２】
上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｚは、
【化１８】
2021521129.tif 000019
であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＲ８およびＮから選択され；
Ｒ６は、上記定義のＢ群の任意の構造であり；
Ｒ８は、上記定義の通りである。
【００２３】
上記の一般式Ｉまたは一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｚは
【化１９】
2021521129.tif 000020
であるか、またはＺは
【化２０】
2021521129.tif 000021
であり、
式中、Ｒ６〜Ｒ８は、一般式Ｉについて上記定義の通りである。
【００２４】
上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｚは
【化２１】
2021521129.tif 000022
であるか、またはＺは
【化２２】
2021521129.tif 000023
であり、
式中、Ｒ６〜Ｒ８は、上記定義の通りである。
【００２５】
上記一般式Ｉの化合物の１つの実施形態では、
Ｚは、
【化２３】
2021521129.tif 000024
であり、式中、Ｒ６およびＲ１０は、一般式Ｉについて上記定義の通りである。
【００２６】
上記一般式Ｉの化合物の１つの実施形態では、化合物は、一般式ＩＶ
【化２４】
2021521129.tif 000025
を有し、
式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ８、およびＱは、一般式Ｉの上記定義の通りであり、
Ｘ１は、上記定義の通りであり；
ここで、Ｙｂは、以下のＦ群：
【化２５】
2021521129.tif 000026
の任意の構造であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、−ＯＲ５、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ５は、一般式Ｉの上記定義の通りである。
【００２７】
上記一般式Ｉの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２８】
上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２９】
上記一般式Ｉまたは上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、−ＮＨＲ１４、−ＯＲ１４、以下のＢ’群：
【化２６】
2021521129.tif 000027
の任意の構造から独立して選択され、
ここで、Ｒ１４は、
【化２７】
2021521129.tif 000028
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＷは、上記定義の通りである。
【００３０】
上記一般式Ｉまたは上記一般式Ｉａの化合物の１つの実施形態では、
Ｗは、
【化２８】
2021521129.tif 000029
からなる群から選択され、
Ｒ２０〜Ｒ２２およびＬは、上記定義の通りである。
上記の一般式Ｉａまたは上記の一般式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態では、
Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨであり、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ５は、上記定義の通りである。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明はまた、本明細書中に定義の本発明に従う化合物の薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明に従う化合物は、以下の表７にさらに列挙した構造１〜８８から選択される化合物である。
【００３３】
１つのさらなる態様では、本発明はまた、活性成分としての本明細書中で定義の本発明に従う化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および／または希釈剤と共に含む薬学的組成物に関する。
【００３４】
１つの態様では、本発明はまた、医薬品または薬学的に活性な剤としての使用のための本明細書中で定義の本発明に従う化合物に関し、ここで、前述の医薬品または薬学的に活性な剤は、好ましくは、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に対する阻害活性を有する。
【００３５】
１つの態様では、本発明はまた、１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および／または処置する方法における使用のための、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物にも関する。
【００３６】
１つの実施形態では、１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患は、ＣＤＫ７の機能障害および／または機能亢進に関連し、伴い、起因し、そして／または誘導される疾患である。１つの実施形態では、１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患は、増殖性疾患である。１つの実施形態では、前述の増殖性疾患はがんである。
【００３７】
１つの実施形態では、前記がんは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性の乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、原発不明癌腫（ＣＵＰ症候群）、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳鼻咽頭科腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍（耳、鼻、および咽頭領域の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（口腔内および唇上のがん）、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン／非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、プラズマ細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、食道がん、Ｔ細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、腎芽腫、子宮頸癌、舌がん、浸潤性腺管癌腫、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹部神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺がん、肛門腺腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎がん、散発性乳頭状腎がん、眼内黒色腫、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、下咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん、口腔のがん（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、扁平上皮がん、口腔黒色腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維芽細胞性肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、イヌ乳房癌腫、およびネコ乳房癌腫から選択される。
【００３８】
１つの実施形態では、前記日和見疾患が含まれる感染性疾患は、ＡＩＤＳ、アデノウイルス感染、多包虫症（ＡＨＤ）、アメーバ症、広東住血線虫症、アニサキス症、炭疽、バベシア症、バランチジウム症、バイリスアスカリス感染、ビルハルツ（住血吸虫症）、ブラストシスチスホミニス（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）感染、ライムボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ症、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カンジダ症、毛頭虫症、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、シャーガス病、水疱、クラミジアニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染、コレラ、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、肝吸虫症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスＡ１６（ＣｏｘＡ１６）、クリプトコッカス疾患、クリプトスポリジウム症、ウエストナイル熱、サイクロスポラ症、神経嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）感染、エボラ出血熱（ＥＨＦ）、多包性エキノコックス症（ＡＥ）、脳炎、大腸アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｃｏｌｉ）感染、エントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ）感染、ハルトマンアメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈａｒｔｍａｎｎｉ）感染、エントアメーバポレッキ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｐｏｌｅｃｋｉ）感染、蟯虫感染、エンテロウイルス感染（ポリオ／非ポリオ）、エプスタイン・バーウイルス感染、大腸菌感染、食物媒介感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、真菌感染、胃腸炎、Ａ群レンサ球菌疾患、Ｂ群レンサ球菌疾患、ハンセン病（癩病）、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ外寄生（シラミ寄生症）、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、ヘンドラウイルス感染、肝炎（ＨＣＶ、ＨＢＶ）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、ＨＩＶ感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症、ラッサ熱、リーシュマニア症、内蔵リーシュマニア症（ＶＬ）、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）感染、ネグレリア感染、院内感染、非病原性腸アメーバ感染、オンコセルカ症、オピストルキス症、パピローマウイルス感染、パルボウイルス感染、ペスト、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、ポリオーマウイルス感染、Ｑ熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、回虫感染、サルモネラ症、疥癬、細菌性赤痢、帯状ヘルペス、眠り病、天然痘、レンサ球菌感染、条虫感染、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、十二指腸、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）感染、ビブリオ敗血、ウイルス性出血熱、疣贅、水系感染性疾患、水痘帯状疱疹ウイルス感染、百日咳、および黄熱病から選択される。
【００３９】
１つの実施形態では、前記免疫学的疾患および／または自己免疫疾患は、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、ＡＩＤＳ、移植した臓器および組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、反復性感染、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重症アナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー疾患の発現、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞媒介免疫不全、重症複合型免疫不全、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群（ＨＩＥＳ）、ヴィスコット・オールドリッチ症候群（ＷＡＳ）、毛細管拡張性失調症、免疫介在性のがん、白血球欠損、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫介在性または１型の真性糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群（ＧＰＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎（Ｐｈａｋｏｇｅｎｅ  Ｕｖｅｉｔｉｓ）、慢性侵襲性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、およびヴェルホーフ病から選択される。
【００４０】
１つの実施形態では、前記炎症性疾患は、細菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、真菌に起因し、誘導され、開始され、そして／または増強され、そして／または刺激因子、外傷性因子、代謝性因子、アレルギー性因子、自己免疫因子、または特発性因子に原因する。
【００４１】
１つの実施形態では、前記炎症性疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患を含むか、これらからなる群から選択される。
【００４２】
１つの実施形態では、前記炎症性疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患が、膿瘍形成、アカントアメーバ感染、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚疾患、急性成人喉頭感染、急性多発性斑状色素上皮症、急性（熱）傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、藻類ウイルス障害（ａｌｇａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイド症血管浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、偽性狂犬病、脈管炎内の自己抗体、細菌性障害、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット病（ＢＤ）、バードショット脈絡膜症、ギルクリスト病、ボルナ病、ブルセラ症、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物のイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌ出血熱、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、コレステリン腫、慢性肉芽腫性疾患（ＣＧＤ）、慢性炎症性皮膚疾患、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、眼瘢痕性類天疱瘡（ＯＣＰ）、よく見られる上気道感染、肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス疾患、皮膚筋炎、ジフテリア、円板状エリテマトーデス（ＤＬＥ）、薬物性脈管炎、薬物反応または過敏反応、エンセファリトゾーン症、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑（ＥＭ）、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ灰白脳炎、ネコ海綿状脳症、線維筋痛、フックス虹彩異色性ブドウ膜炎、胃食道（喉頭咽頭）逆流性疾患、巨細胞動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体炎発症、淋菌性肉芽性鼓膜炎（ｇｏｎｏｒｒｈｅａ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｍｙｒｉｎｇｉｔｉｓ）、肉芽腫性髄膜脳炎（ＧＭＥ）、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、特発性疾患、特発性炎症性障害、免疫障害および特発性障害、免疫不全宿主の感染、イヌ伝染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロスウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管気管支炎、リーシュマニア症、水晶体原性ブドウ膜炎、癩病、レプトスピラ症、白血病、扁平苔癬、狼瘡、リンパ腫、髄膜炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、種々の髄膜炎／髄膜脳炎、顕微鏡的多発血管炎、多病巣性脈絡膜炎、成熟動物における多病巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害（ＭＴＤ）、真菌症（真菌性疾患）、ＣＮＳの真菌症、壊死性脳炎、ネオスポラ症、老犬脳炎、オンコセルカ症、寄生虫脳脊髄炎、寄生虫感染、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入剤のアレルギー、多発性筋炎、ワクチン後イヌジステンパー脳炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテコーシス、原生動物脳炎−脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ脳炎、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア障害、ロッキー山紅斑熱、サケ中毒性疾患（ＳＰＤ）、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、鼻硬化症、地図状脈絡膜炎、シェーカードッグ病、シェーグレン症候群、痙性クループ、スピロヘータ（梅毒）病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎−動脈炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ、多形紅斑重症型）、喉頭蓋炎、交感性眼炎、シンガムス症、梅毒、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎（ｔｅｎｄｉｎｉｔｉｓ）（腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｓ））、閉塞性血栓脈管炎（バーガー病）、イヌにおけるダニ媒介性脳炎、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫症、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（じんま疹）、脈管炎、脈管炎と悪性疾患の合併症、脈管炎と関節リウマチの合併症、特発性炎症性筋疾患における脈管炎、中枢神経系の脈管炎、細菌、真菌、および寄生虫の感染に続発する脈管炎、ウイルス性障害、ウイルス性喉頭炎、白斑、声帯乱用、声帯出血、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ）、ウェゲナー肉芽腫症、およびホイップル病を含む群から選択される。
【００４３】
本発明はまた、１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を処置および／または予防する方法にも関し、前記処置および／または予防する方法は、必要とする患者に、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物を投与する工程を含む。
【００４４】
１つの実施形態では、必要とする患者は、哺乳動物である。１つの実施形態では、必要とする患者は、ヒトである。別の実施形態では、必要とする患者は、非ヒト動物である。
【００４５】
１つの実施形態では、前述の方法で予防または処置される疾患は、本明細書中に定義の通りである。
【００４６】
本発明はまた、１種または数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、特に、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）の異所の活性および／または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および／または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、本明細書の定義の通りの増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および／または処置のための医薬の製造における、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物の使用にも関しする。
【００４７】
本発明のさらに有利な特徴、態様、および詳細は、付随の特許請求の範囲、説明、実施例、および図面から明らかである。
【００４８】
本発明の化合物は、ＣＤＫ７トレオニン／セリンキナーゼおよび／またはその複合体（ＣＤＫ７／ＭＡＴ１／ＣｙｃＨ）の効率の高いインヒビターである。本発明の化合物は、薬学的に活性な剤としての使用に適切である。本発明の化合物は、ＣＤＫ７およびその複合体、特にその機能亢進または機能障害に関連し、伴い、起因し、そして／または誘導される障害の処置に適切である。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫ７に関連する疾患または障害およびＣＤＫ７複合体誘導性障害の処置に適切である。
【００４９】
本発明の化合物はまた、ＣＤＫ７およびその複合体、特にその機能亢進または機能障害に関連し、伴い、起因し、そして／または誘導される障害の処置のための医薬または薬学的組成物の製造で有用である。本発明の化合物は、ＣＤＫ７およびその複合体に誘導される障害の処置および／または予防のための医薬または薬学的組成物の製造でさらに使用される。
【００５０】
本発明者らは、特に本発明に従う化合物が上記定義のＷ群を含む本発明の実施形態において、これらの化合物がサイクリン依存性キナーゼ（複数可）、特にＣＤＫ７内のシステイン残基の−ＳＨ−基に共有結合することができるため、化合物とキナーゼとの間に共有結合および付加体を形成することができ、それにより、キナーゼ（複数可）を阻害することができることを見出した。これは、特にＺ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの少なくとも１つが上記定義のＷであるか、上記定義のＷを含む構造である実施形態に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、Ｚ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９のうちの正確に１つが上記定義のＷであるか、上記定義のＷを含む構造である実施形態に関する。これは、全ての上記定義のＷ構造が、キナーゼ内のスルフヒドリル基と反応して化合物とキナーゼとの間で付加体を形成する二重結合または三重結合を含むからである。本発明による化合物の共有結合を介して、キナーゼが阻害される。用語「正確に１つ」は、この文脈で使用される場合、上記定義のＷまたはＷを含む構造である列挙の群／残基がたった１つ（それだけに過ぎない）であることを意味する。
【００５２】
用語「必要に応じて置換される」は、本明細書中で使用する場合、ある基内に存在しかつ該基内のメンバー原子に結合している１つの水素原子またはいくつかのかかる水素原子を、適切な基（例えば、ハロゲン（フッ素が含まれる）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、メチルヒドロキシル、ＣＯＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３など）に置き換えてよいことを示すことが意図されている。
用語「アルキル」は、指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖、分枝鎖、または環状鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、環状のプロピル、エチル、およびメチルのいずれかをいう。
【００５３】
用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含み、且つ指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニル異性体およびペンテニル異性体、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）の全てをいう。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、別段の定義がない限り、単独でまたは任意の他の用語を組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有する、必要に応じて置換されているか非置換の環状炭化水素などの基をいう。したがって、例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。
【００５５】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換された本明細書中で定義のアルキル基をいう。本発明において有用な直鎖または分枝鎖の「ハロアルキル」基の例には、１つまたは複数のハロゲンで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、および−ＣＨ２−ＣＦ３などの置換基が含まれると解釈されるべきである。
【００５６】
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００５８】
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、必要に応じて置換されているか非置換のフェニル基を示すことが意図されている。
【００５９】
用語「ベンジル」は、本明細書中で使用する場合、必要に応じて置換されているか非置換のベンジル基を示すことが意図されている。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）必要に応じて置換される５員および６員の芳香族複素環、および（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である、必要に応じて置換される９員および１０員の二環式縮合環系をいい、ここで、芳香族複素環または二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、各Ｎは必要に応じて酸化物の形態であり、芳香族でない環内の各Ｓは必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。適切な５員および６員の芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な９員および１０員の複素二環式の縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルが含まれる。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１つの炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される４〜８員の飽和および不飽和であるが、非芳香族の単環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換される二環系、および（ｉｉｉ）必要に応じて置換される三環系をいい、ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）中の各環は、他の環（単数または複数）との縮合や架橋と無関係であり、各環は飽和または不飽和であるが、非芳香族であり、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）中の各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、各Ｎは必要に応じて酸化物の形態であり、各Ｓは、必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。適切な４〜８員の飽和ヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが含まれる。適切な不飽和複素環には、単結合が二重結合で置き換えられた上記文章中に列挙した飽和複素環に対応する不飽和複素環が含まれる。本発明における使用に適切な特定の環および環系は、本段落および前述の段落中に列挙したものに制限されないと理解される。これらの環および環系は、代表にすぎない。
【００６２】
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩（酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
【００６３】
薬学的に許容され得ると見なされないかもしれないシュウ酸などの他の酸が、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
【００６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本発明に従う、それらのそれぞれの遊離塩基形態で使用される。
【００６５】
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩（カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩など）が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物を、非溶媒和形態で、または薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態で得ることができる。溶媒和形態には、水和形態（一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、および四水和物など）も含まれ得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価であると見なされる。
【００６７】
本発明のさらなる態様を、以下のスキーム、実施例、表、および手順の説明によって例証および例示しているが、これらは例証のみを目的として記載するものであり、本発明を制限するものではない。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【００６８】
表
ここに、表について言及する。
【００６９】
表１は、選択した本発明の化合物についてのＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ７の酵素アッセイにおける活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝１００ｎＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１００ｎＭ超であるが、１，０００ｎＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１，０００ｎＭ超のＩＣ５０。表１は、選択した本発明の化合物についてのＣＤＫ１／ＣＤＫ７、ＣＤＫ２／ＣＤＫ７、およびＣＤＫ５／ＣＤＫ７の選択性データも示す。選択性を、ＣＤＫ１／ＣＤＫ７＊、ＣＤＫ２／ＣＤＫ７＊＊、およびＣＤＫ５／ＣＤＫ７＊＊＊として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝５００倍超；Ｂ＝５００倍未満であるが、５０倍超；Ｃ＝５０倍未満。
【００７０】
表２は、選択した本発明の化合物についてのＨ４６０細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝１ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１ｕＭ超であるが、１０ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１０ｕＭ超のＩＣ５０。
【００７１】
表３は、選択した本発明の化合物についてのＭＶ４−１１細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝１ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１ｕＭ超であるが、１０ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１０ｕＭ超のＩＣ５０。
【００７２】
表４は、選択した本発明の化合物についてのＡ２７８０生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝１ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１ｕＭ超であるが、１０ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１０ｕＭ超のＩＣ５０。
【００７３】
表５は、選択した本発明の化合物についてのＯＶＣＡＲ−３生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝１ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝１ｕＭ超であるが、１０ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１０ｕＭ超のＩＣ５０。
【００７４】
表６は、化合物１〜８８を、それらの構造および対応する特徴に関してまとめている。
【実施例】
【００７５】
本発明を、ここに、以下の実施例を参照してさらに説明するが、実施例は本発明を例示することが意図されるものであり、本発明の範囲の制限を意図するものでない。
【００７６】
実施例１：ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ７の酵素アッセイ
ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ７の酵素結合アッセイのプロトコール
ＡＴＰのＫｍ値でのＣＤＫキナーゼに対する各化合物の阻害活性を、ＵＬｉｇｈｔ（商標）標識ペプチド基質および適切なユウロピウム標識抗ホスホ抗体を使用するＦＲＥＴベースのＬＡＮＣＥ（登録商標）ウルトラキナーゼアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において試験した。ＤＭＳＯ溶液を用いて試験化合物を作製し、次いで、８用量の４倍系列希釈物を、自動リキッドハンドラー（ＰＯＤ（商標）８１０，Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して調製し、８０ｎＬ／ウェルの希釈化合物溶液を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７５）に添加した。次いで、６８ｎＭのＵＬｉｇｈｔ−ＭＢＰペプチド（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号ＴＲＦ０１０９−Ｍ）および５ｕｌ／ウェルのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９）をプレートに添加した。１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離後、精製したＣＤＫ／サイクリン複合体を、以下の濃度でそれぞれ添加した。２４ｕＭのＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＲ４７６８Ｃ）、２２ｕＭのＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ６２９０）、１０ｕＭのＣＤＫ５／ｐ２５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＲ８５４３Ｂ）、および４００ｕＭのＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＮＡＴ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＲ６７４９Ｂ）を、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ７の各対応プレートに添加した。２３℃で６０分間インキュベートし、次いで、Ｌａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号ＣＲ９７１００）中のＥｕ標識抗ホスホ−ミエリン塩基性タンパク質（ＰＥ，カタログ番号ＴＲＦ０２０１−Ｍ）とＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１５５７５０３８）の混合物を、各ウェルに添加した。２３℃で６０分間のさらなるインキュベーション後、被験物質の蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｌｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）［励起光としてレーザーを使用；ＡＰＣ  ６１５ｎｍおよびユウロピウム６６５を第１および第２の発光フィルターとして使用］を使用して測定した。データを、ＸＬ  Ｆｉｔソフトウェアを使用して解析した。
【００７７】
実施例２：Ｈ４６０、ＭＶ４−１１、Ａ２７８０、およびＯＶＣＡＲ−３の細胞生存度アッセイ
細胞培養
ヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＣＲＬ−９５９１）、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）細胞株Ｈ４６０（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＨＴＢ−１７７）、Ａ２７８０（ＥＣＡＣＣ，カタログ番号９３１１２５１９）、およびＯＶＣＡＲ−３（ＡＴＣＣ，カタログ番号ＨＴＢ−１６１）を、ＡＴＣＣから入手した。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１００９９１４１）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１５０７００６３）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２２４００−０８９）中で成長させ、加湿チャンバー中にて３７℃、５％ＣＯ２で培養した。全ての細胞株を、マイコプラズマについて慣用的に試験した。
【００７８】
Ｈ４６０、ＭＶ４−１１、Ａ２７８０、およびＯＶＣＡＲ−３の細胞生存度アッセイのプロトコール
ＣＤＫ７インヒビターが標的がん細胞の成長を阻害する効果について、７２時間の生存度アッセイを行った。簡潔に述べれば、候補細胞株を、それぞれ以下の細胞密度で９６ウェルプレートにプレートした。ＭＶ４−１１については１×１０４細胞／ウェル、Ｈ４６０およびＯＶＣＡＲ−３については５×１０３、ならびにＡ２７８０については１×１０３。２４時間後、細胞を、種々の濃度（０．００１５ｕＭから１０ｕＭまでの範囲）の化合物で処置した。化合物を含まないＤＭＳＯ溶媒をコントロールとし、最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％未満であった。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで７２時間のインキュベーション後、細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して生存度について分析した。全ての生存度アッセイを二連で行い、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）を使用して読み取った。データを、ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して解析した。
【００７９】
実施例３：ピラゾロ−トリアジン一般骨格の誘導体化
本発明の化合物を、以下に概説した方法（スキーム１〜３７）にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ（実施例１および２）を使用して酵素結合および細胞活性（Ｈ４６０、ＭＶ４−１１、Ａ２７８０、およびＯＶＣＡＲ−３）について試験した。それらの結果を表１〜５にまとめている。合成した化合物１〜８８を表６に示す。
スキーム１：一般的合成経路１
【化２９】
2021521129.tif 000030
【００８０】
式Ｉ−２、ＩＩ−３、およびＩＩＩ−４の化合物を調製する方法を、スキーム１に示した。
【００８１】
経路Ｉ：化合物Ｇ１０をＤＩＰＥＡの存在下にてＡ群で処理して、化合物Ｉ−１を得ることができる。化合物Ｉ−２をＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理して、式Ｉ−２の化合物を得ることができる。
【００８２】
経路ＩＩ：化合物Ｇ１０をＤＩＰＥＡの存在下にてＢ群で処理して、化合物ＩＩ−１を得ることができる。化合物ＩＩ−１をＤＩＰＥＡおよび塩化アシルの存在下にて請求項１に定義されているＣ群で処理して、化合物ＩＩ−２を得ることができる。化合物ＩＩ−２をＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理して、式ＩＩ−３の化合物を得ることができる。
【００８３】
経路ＩＩＩ：化合物Ｇ１０をＤＩＰＥＡの存在下にてＤ群で処理して、化合物ＩＩＩ−１を得ることができる。化合物ＩＩＩ−１をＴＦＡで処理して、化合物ＩＩＩ−２を得ることができる。化合物ＩＩＩ−２をＤＩＰＥＡおよび塩化アシルの存在下にて請求項１で定義されたＣ群で処理して、化合物ＩＩＩ−３を得ることができる。化合物ＩＩＩ−３をＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理して、式ＩＩＩ−４の化合物を得ることができる。
【００８４】
Ａ群の一般的スキーム
スキーム２：Ａ７のための合成経路
【化３０】
2021521129.tif 000031
Ａ３の合成のための手順
化合物Ａ２（２．６４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．０７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液に、３−ニトロベンゾイルクロリドＡ１（２．２０ｇ、粗製）を０℃で添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、新規のスポットが形成されたことを示した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ３（１．９６ｇ）をオフホワイト色粉末として得た。
【００８５】
Ａ４の合成のための手順
化合物Ａ３（１．７６ｇ）を含むＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ粉末（３．１０ｇ、４７．４０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．５４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ４（８７５ｍｇ）を褐色ゴム状物質として得た。
【００８６】
Ａ６の合成のための手順
化合物Ａ４（７７５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ５（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を１５℃で滴下により添加した。１５℃で１０分間の撹拌後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７．５７ｍＬ）を添加した。反応溶液を１５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ゴム状物質として得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ６（３３７ｍｇ）を薄褐色ゴム状物質として得た。
【００８７】
Ａ７の合成のための手順
化合物Ａ６（１６８ｍｇ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５００ｕＬ）を添加した。反応溶液を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層および水層を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの粗化合物Ａ７を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【００８８】
スキーム３：Ａ１６およびＡ１８のための合成経路
【化３１】
2021521129.tif 000032
Ａ１０の合成のための手順
化合物Ａ８（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ９（３．６５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．４２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．８１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、５．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１日間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Ａ１３が消費されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、薄褐色ゴム状物質を得た。粗ゴム状物質をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ１０（６２９ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００８９】
Ａ１１の合成のための手順
化合物Ａ１０（６２５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３．４０ｍＬ）によって中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ１１（４８３ｍｇ）を白色粉末として得た。
【００９０】
Ａ１２の合成のための手順
化合物Ａ１１（３８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（９６９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、９３１．６７ｕＬ）、ＴＥＡ（４５３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、６２１ｕＬ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３３９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２６７ｕＬ）を添加した。反応溶液を２時間加熱還流した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ１２（１．２０ｇ、粗製）を無色油状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【００９１】
Ａ１３の合成のための手順
化合物Ａ１２（１．１０ｇ、粗製）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％湿式、１０％Ｐｄ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気してＨ２でパージすることを３回行い、次いで、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて１５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ１３（２１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【００９２】
Ａ１５の合成のための手順
化合物Ａ１３（１４０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、アクリルクロリドＡ１４（６１．０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下により添加した。反応溶液をＮ２雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ゴム状物質として得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ１５（１３１ｍｇ）を褐色ゴム状物質として得た。
【００９３】
Ａ１６の合成のための手順
化合物Ａ１５（１３０ｍｇ）でＡ７と同一の手順に従って、９０ｍｇの化合物Ａ１６を褐色ゴム状物質として得た。
【００９４】
Ａ１７の合成のための手順
化合物Ａ１３（２１０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ５（１４７ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を１５℃で滴下により添加した。１５℃で３０分間の撹拌後、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ゴム状物質として得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ１７（１８３ｍｇ）を薄褐色ゴム状物質として得た。
【００９５】
Ａ１８の合成のための手順
化合物Ａ１７（１８０ｍｇ）でＡ７と同一の手順に従って、１３３ｍｇの化合物Ａ１８を褐色ゴム状物質として得た。
【００９６】
スキーム４：Ａ２３のための合成経路
【化３２】
2021521129.tif 000033
２１の合成のための手順
化合物Ａ２０（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１９（５０６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を１００℃で加熱し、１．５時間撹拌して黒色懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ａ２１（２４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００９７】
Ａ２２の合成のための手順
化合物Ａ２１（４０８ｍｇ）でＡ６と同一の手順に従って、１８４ｍｇの化合物Ａ２２を黄色油状物質として得た。
【００９８】
Ａ２３の合成のための手順
化合物Ａ２２（１８４ｍｇ）でＡ７と同一の手順に従って、１６０ｍｇの化合物Ａ２３を黄色油状物質として得た。
【００９９】
Ｂ群の一般的スキーム
スキーム５：Ｂ４のための一般的合成経路
【化３３】
2021521129.tif 000034
Ｂ３の合成のための手順
化合物Ｂ１（２．４８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ２（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボン酸（１９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３．３４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１５０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で３回パージし、９０℃で１７時間撹拌して、暗色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ３（８６０ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
【０１００】
Ｂ４の合成のための手順
化合物Ｂ３（８６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ２下にて２５℃で１時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｂ４（８００ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
【０１０１】
スキーム６：Ｂ７のための一般的合成経路
【化３４】
2021521129.tif 000035
Ｂ６の合成のための手順
化合物Ｂ５（４．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の懸濁液に３−シアノフェノール（３．１６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１７時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。粗ＬＣＭＳ（ＲＴ：１．３８４分）は、反応が完了したことを示した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、大量の白色固体が出現し、濾過し、濾過ケークを水（３０ｍＬ×３）で洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、１．００ｇの化合物Ｂ６を黄色粉末として得た。
【０１０２】
Ｂ７の合成のための手順
化合物Ｂ６（８５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で３回パージし、Ｈ２バルーン下（１５ｐｓｉ）にて２０℃で１時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。粗ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７００ｍｇの化合物Ｂ７を黄色ゴム状物質として得た。
【０１０３】
スキーム７：Ｂ１１のための一般的合成経路
【化３５】
2021521129.tif 000036
Ｂ１０の合成のための手順
ＮａＨ（１．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液に、７−ニトロ−２Ｈ−インダゾールＢ８（５．１９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を数回に分割して２０℃で添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、２−フルオロベンゾニトリルＢ９（３．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を１３０℃でさらに１２時間撹拌して、暗色懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をトリチュレーションによって精製して、化合物Ｂ１０（１．８０ｇ）を黒色固体として得た。
【０１０４】
Ｂ１１の合成のための手順
化合物Ｂ１０（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ、２５％）の溶液に、ラネー−Ｎｉ（６４．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。混合物をＨ２下にて（４０ｐｓｉ）２０℃で２時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ１１（５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１０５】
スキーム８：Ｂ１７のための一般的合成経路
【化３６】
2021521129.tif 000037
Ｂ１３の合成のための手順
化合物Ｂ１２（１．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（６．０５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．９５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。ＴＬＣは、反応が完了し、１つの新規のスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣（黒色固体としての１．８０ｇの化合物Ｂ１３）を得、精製せずに次の工程で使用した。
【０１０６】
Ｂ１４の合成のための手順
粗生成物である化合物Ｂ１３（１．８０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６８９ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黒色溶液を得た。ＴＬＣは、１つの新規のスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濾過して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ１４（７８１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１０７】
Ｂ１６の合成のための手順
化合物Ｂ１４（８１０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ１５（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（２４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて４０〜５０℃で１２時間撹拌して、黒褐色懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．４３６分）は、反応が完了したことを示した。ＡｃＯＨを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒褐色油状物質を得た。混合物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）で精製して、化合物Ｂ１６（３８０ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０１０８】
Ｂ１７の合成のための手順
化合物Ｂ１６（３８０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ１７（３５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１０９】
スキーム９：Ｂ２３のための一般的合成経路
【化３７】
2021521129.tif 000038
Ｂ１９の合成のための手順
２−クロロキノリンＢ１８（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含むＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却した。ＨＮＯ３（３．５５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ１９（１．３０ｇ）を黄色固体として得た。
【０１１０】
Ｂ２１の合成のための手順
化合物Ｂ１９（５６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ２０（２．０２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ２１（１．００ｇ）を褐色固体として得た。
【０１１１】
Ｂ２２の合成のための手順
化合物Ｂ２１（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７０６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（８６３ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、黒褐色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ２２（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１１２】
Ｂ２３の合成のための手順
化合物Ｂ２２（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して、赤色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ２３（３００ｍｇ）を黒褐色油状物質として得た。
【０１１３】
スキーム１０：Ｂ３１のための一般的合成経路
【化３８】
2021521129.tif 000039
Ｂ２５の合成のための手順
イソキノリン−６−アミンＢ２４（２．００ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．１７ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物に、適切に撹拌しながら水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌すると、淡黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体を回収し、水（５ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｂ２５（２．２ｇ）を黄色固体として得た。
【０１１４】
Ｂ２６の合成のための手順
化合物Ｂ２５（２．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（３０．００ｍＬ）に溶解した。これに氷冷下で（０℃）、ｍ−ＣＰＢＡ（１．７１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、高真空下で乾燥させて、化合物Ｂ２６（１．９６ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１１５】
Ｂ２７の合成のための手順
化合物Ｂ２６（４．２０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（４５．１ｇ、２９３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６１℃に加熱し、１６時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８〜９に中和した。３００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を濾過した。濾液を回収し、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ２７（４．００ｇ）を黄色固体として得た。
【０１１６】
Ｂ２８の合成のための手順
化合物Ｂ２７（４．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）（９０％）の溶液を、２０℃で１６時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水（１００ｍＬ）で０〜１０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）でｐＨ＝７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ２８（１．８０ｇ）を赤色固体として得た。
【０１１７】
Ｂ３０の合成のための手順
化合物Ｂ２８（１．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ２９（４．２２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｂ３０（１．００ｇ）を黒褐色油状物質として得た。
【０１１８】
Ｂ３１の合成のための手順
化合物Ｂ３０（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１４ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）をゆっくり添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して、赤色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物Ｂ３１（１．００ｇ）を黒褐色油状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。
【０１１９】
スキーム１１：Ｂ３５のための一般的合成経路
【化３９】
2021521129.tif 000040
Ｂ３３の合成のための手順
化合物Ｂ１９（２．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３２（３．１５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．７４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で加熱し、１２時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、残渣を薄黄色固体として得た。次いで、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ３３（３．２５ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１２０】
Ｂ３４の合成のための手順
化合物Ｂ３３（２．５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて１５℃で１２時間撹拌して、黒色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ３４（１．９６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１２１】
Ｂ３５の合成のための手順
ＬｉＡｌＨ４（６７３ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２当量）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、化合物Ｂ３４（２．３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、赤色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ３５（１．５３ｇ、粗製）を褐色固体として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０１２２】
Ｄ群の一般的スキーム
スキーム１２：Ｄ３のための一般的合成経路
【化４０】
2021521129.tif 000041
Ｄ２の合成のための手順
化合物Ｄ１（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンゾニトリル（２７６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＰＰｈ３（７３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（４８５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了していることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｄ２（５８７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１２３】
Ｄ３の合成のための手順
化合物Ｄ２（５８７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）（２８％）の溶液に、ラネー−Ｎｉ（１５９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて２０℃で２時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｄ３（６００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１２４】
スキーム１３：Ｄ６のための一般的合成経路
【化４１】
2021521129.tif 000042
Ｄ５の合成のための手順
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４．８２ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１．４４ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、２−フルオロベンゾニトリルＤ４（２．９０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、反応混合物に慎重に０℃で滴下により添加して、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｄ５（９．１０ｇ、粗製）を薄黄色油状物質として得た。
【０１２５】
Ｄ６の合成のための手順
ラネー−Ｎｉ（４２５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および化合物Ｄ５（３．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｄ６（２．９０ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
【０１２６】
スキーム１４：一般的合成経路２
【化４２】
2021521129.tif 000043
式ＩＶ−５およびＩＶ−６の化合物を調製する方法を、スキーム１４に示す。
【０１２７】
経路ＩＶ：化合物Ｇ２４をＤＩＰＥＡの存在下にてＥ群で処理して、化合物ＩＶ−１を得ることができる。化合物ＩＶ−１をｍＣＰＢＡで処理して、化合物ＩＶ−２を得ることができる。化合物ＩＶ−２をＤＩＰＥＡの存在下にてＦ群で処理して、化合物ＩＶ−３を得ることができる。化合物ＩＶ−３をＰｄ／ＣおよびＨ２、またはＨＣｌで処理して、化合物ＩＶ−４を得ることができる。化合物ＩＶ−４を請求項１で定義されたＣ群で処理して、化合物ＩＶ−５を得ることができる。化合物ＩＶ−５をＨＣｌなどの酸で処理して、式ＩＶ−６の化合物を得ることができる。
【０１２８】
Ｅ群の一般的スキーム
スキーム１５：Ｅ１０のための合成経路
【化４３】
2021521129.tif 000044
Ｅ２の合成のための手順
Ｅ１（９３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４５ｍＬ）の溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（２４９ｇ、１．４３ｍｏｌ、２９５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。混合物を室温に冷却し、０℃で３０分間撹拌した。固体が沈殿した。濾過後、濾過ケークをＥｔＯＡｃ／ＰＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｅ２（６９ｇ）を紫色粉末として得た。
【０１２９】
Ｅ３の合成のための手順
Ｅ２（６３ｇ、２５２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６３ｇ、３７８ｍｍｏｌ、５７ｍＬ）を含むトルエン（１５０ｍＬ）の溶液を３５℃で２時間撹拌して、黄色混合物を得た。次いで、反応物を６５℃で２時間撹拌して、黄色混合物を得た。次いで、反応物を１１０℃で３時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。混合物を２０℃に冷却した。黄色固体が沈殿した。混合物を濾過した。濾過ケークをＰＥ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物Ｅ３（５０ｇ）を黄色固体として得た。
【０１３０】
Ｅ４の合成のための手順
Ｅ３（５５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（３３０ｍＬ）の溶液を７０℃で１６時間撹拌して、紫色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＰＥ（６０ｍＬ）に添加し、２５℃で２時間撹拌して、紫色混合物を得た。濾過後、濾過ケークをＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物Ｅ４（８０ｇ、粗製）を紫色固体として得た。
【０１３１】
Ｅ５の合成のための手順
Ｅ４（８０ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を含むＰＯＣｌ３（３４１ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）で洗浄すると、固体が沈殿した。濾過後、濾過ケークをＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｅ５（３５ｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１３２】
Ｅ７の合成のための手順
Ｅ６（４０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（４００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（３５．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（４４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×４）、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｅ７（５７ｇ、粗製）を褐色油状物質として得た。
【０１３３】
Ｅ８の合成のための手順
Ｅ７（５７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１８．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２９０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ×４）、ブライン（３００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｅ８（４２ｇ、粗製）を褐色油状物質として得た。
【０１３４】
Ｅ９の合成のための手順
Ｅ８（１２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｅ５（９．６６ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０．２ｇ、９２．６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気の保護下にて８０℃で５時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×４）、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｅ９（８ｇ）を褐色固体として得た。
【０１３５】
Ｅ１０の合成のための手順
Ｅ９（８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＰＰｈ３（１０．３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｅ１０（７．３２ｇ、粗製）を褐色ゴム状物質として得た。
【０１３６】
スキーム１６：Ｅ１５のための合成経路
【化４４】
2021521129.tif 000045
Ｅ１２の合成のための手順
Ｅ１１（２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（３．０２ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、Ｅ１２（２．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１３７】
Ｅ１３の合成のための手順
化合物Ｅ１３（２．２ｇ）でＢ３３と同一の手順に従って、１．３ｇの化合物Ｅ１３を黄色粉末として得た。
【０１３８】
Ｅ１４の合成のための手順
Ｅ１３（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２Ｂｏｃ（２４８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９．７１ｍｇ、１７６．８９ｕｍｏｌ）およびキサントホス（２０４ｍｇ、３５３．７９ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは、反応物が消費されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、Ｅ１４（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１３９】
Ｅ１５の合成のための手順
化合物Ｅ１４（４００ｍｇ）でＢ１１と同一の手順に従って、３８５ｍｇの化合物Ｅ１５を黄色ゴム状物質として得た。
【０１４０】
スキーム１７：Ｅ２２のための合成経路
【化４５】
2021521129.tif 000046
Ｅ１６の合成のための手順
化合物Ｂ１２（１０．２ｇ）でＢ１４と同一の手順に従って、１５．２ｇの化合物Ｅ１６を黄色粉末として得た。
【０１４１】
Ｅ１７の合成のための手順
化合物Ｅ１６（７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２０ｍＬ）をＮ２下にて−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（１０．４ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、−７８℃で反応物中に添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、反応物を１５℃で１７時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＴＬＣは、出発物質が完全には消費されていないことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を反応混合物中に添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色ゴム状物質を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｅ１７（９．８ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１４２】
Ｅ１９の合成のための手順
化合物Ｅ１８（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、１５．３ｍＬ）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。反応物を１５℃で３０分間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全には消費されていないことを示した。反応物を１５℃で１７時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。わずかな混合物を分取ＴＬＣによって精製して、試料を得た。反応をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｅ１９（１．１ｇ、粗製）を黄色ゴム状物質として得た。
【０１４３】
Ｅ２０の合成のための手順
化合物Ｂ１９（１．１ｇ）でＢ１４と同一の手順に従って、８９０ｍｇの化合物Ｅ２０を無色油状物質として得た。
【０１４４】
Ｅ２１の合成のための手順
化合物Ｅ２０（８００ｍｇ）およびＥ１７（１．９１ｇ）でＢ３３と同一の手順に従って、３８５ｍｇの化合物Ｅ２１を黄色油状物質として得た。
【０１４５】
Ｅ２２の合成のための手順
化合物Ｅ２１（６００ｍｇ）でＡ７と同一の手順に従って、４５０ｍｇの化合物Ｅ２２を黄色粉末として得た。
【０１４６】
Ｆ群の一般的スキーム
スキーム１８：Ｆ５のための合成経路
【化４６】
2021521129.tif 000047
Ｆ２の合成のための手順
化合物Ｆ１（３ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルホルモニトリル（１．６１ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）の混合物に、ＡｌＣｌ３（６０ｍｇ、４４９．９７ｕｍｏｌ、２４．５９ｕＬ、２．７８ｅ−２当量）を添加し、混合物を５０℃に２０時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物Ｆ２（４．６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１４７】
Ｆ３の合成のための手順
化合物Ｆ２（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．４８ｍｇ、３７９．７１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消失し、極性がより大きな１つの主要な新規のスポットが検出されたことを示した。８．７５ｍＬのＨＣｌ（０．１Ｍ）を反応混合物に添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固して、化合物Ｆ３（０．７４ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１４８】
Ｆ４の合成のための手順
化合物Ｆ３（２．４２ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９９３．５９ｍｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．０６ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、２０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が完全に消費され、新規のスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、次いで、これをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液１００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｆ４（２．４４ｇ）を無色油状物質として得た。
【０１４９】
Ｆ５の合成のための手順
化合物Ｆ４（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＬＡＨ（２００ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、これを０℃で０．５時間撹拌して、白色懸濁液を得た。ＴＬＣは、材料が消失したことを示した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（０．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）で０℃にてクエンチした。次いで、これを０℃で０．５時間撹拌した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｆ５（８７０ｍｇ、２つのトランス異性体の混合物）を無色油状物質として得た。
【０１５０】
スキーム１９：Ｆ９のための合成経路
【化４７】
2021521129.tif 000048
Ｆ７の合成のための手順
Ｆ６（１．７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴｏｓＣｌ（１．５７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１．０５）を０℃で添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のＭＳ値が認められたことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、ｐＨ＝４）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｆ７（２．４９ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１５１】
Ｆ８の合成のための手順
Ｆ７（２．３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＫＣＮ（４４３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２９１ｕＬ）およびＫＩ（１．５４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間および１００℃で２時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは、反応物が消費されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、Ｆ８（１．１９ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１５２】
Ｆ９の合成のための手順
Ｆ８（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液にラネー−Ｎｉ（２２７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行い、混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１６時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｆ９（５３０ｍｇ、粗製）を黄色油状物質として得た。
【０１５３】
市販の試薬（ベンジルピペリジン−４−イルカルバマート、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート、４−メトキシピペリジン、ピペリジン−４−イルメタンアミン、４−メトキシシクロヘキサン−１−アミン、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン、モルホリン、アゼパン−４−オール、ピロリジン−３−オール、４−アミノシクロヘキサン−１−オール、Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン、（１Ｒ、４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−オール、（１Ｓ、３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン−１−オール、ピペリジン−４−オール、４−（アミノメチル）ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−イルメタノール、４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン、４−エトキシピペリジン、４−イソプロポキシピペリジン、４−エトキシシクロヘキサン−１−アミン、４−メトキシシクロヘキサン−１−アミン、４−イソプロポキシシクロヘキサン−１−アミン、および３−アミノプロパン−１−オールなど）を、Ｅ群のために使用した。
【０１５４】
スキーム２０：一般的合成経路３
【化４８】
2021521129.tif 000049
式Ｖ−５およびＶ−６の化合物を調製する方法を、スキーム２０に示す。
【０１５５】
経路Ｖ：化合物Ｇ３をＮａＯＥｔで処理して、化合物Ｉ１を得ることができる。化合物Ｉ１をＰＯＣｌ３で処理して、化合物Ｉ２を得ることができる。化合物Ｉ２をＤＩＰＥＡの存在下にてＥ群で処理して、化合物Ｖ−１を得ることができる。化合物Ｖ−１をＢｏｃ２Ｏで処理して、化合物Ｖ−２を得ることができる。化合物Ｖ−２をＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下にてＦ群で処理して、化合物Ｖ−３を得ることができる。化合物Ｖ−３をＰｄ／ＣおよびＨ２、またはＨＣｌで処理して、化合物Ｖ−４を得ることができる。化合物Ｖ−４を請求項１で定義されたＣ群で処理して、化合物Ｖ−５を得ることができる。化合物Ｖ−５をＨＣｌなどの酸で処理して、式Ｖ−６の化合物を得ることができる。
【０１５６】
Ｉ１の合成のための手順
Ｎａ（７９０ｍｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中に添加し、混合物を１０℃で１時間撹拌した。化合物Ｇ３（３．５０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびジエチルプロパンジオアート（５．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて７８℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、３Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで、濾過して、化合物Ｉ１（３．７０ｇ）を白色粉末として得た。
【０１５７】
Ｉ２の合成のための手順
化合物Ｉ１（１．３０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（６７２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは新規のスポットを示した。ほとんどのＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉ２（３．１１ｇ、粗製）を黄色油状物質を得、これを次の工程のためにさらに精製しなかった。
【０１５８】
スキーム２１：一般的合成経路１における経路Ｉを介した化合物１の合成経路
【化４９】
2021521129.tif 000050
Ｇ２の合成のための手順
ジイソプロピルアミン（６．６９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２７．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＧ１（５．００ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を、混合物中に−７０℃で添加し、−７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物をギ酸エチル（４．９０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物中にＮ２雰囲気下にて−７０℃で注ぎ、得られた混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、次いで１５℃に加温し、１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、１Ｍ）中に０℃で注ぎ、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ２（５．０ｇ）を黄色油状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１５９】
Ｇ３の合成のための手順
化合物Ｇ２（８．８２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７．０９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２−ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４．３９ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７８℃で１７時間撹拌して、淡黄色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、残渣のｐＨ値をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で９に調整し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ３（１０．０ｇ、粗製）を黄色ゴム状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１６０】
Ｇ４の合成のための手順
化合物Ｇ３（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（４．７２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物を−７０℃で添加し、−７０℃で１時間撹拌すると、大量の白色固体が出現した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を−１０℃に加温して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄して４．５０ｇの所望の化合物を白色固体として得、その構造をＨＮＭＲによって確認した。濾液をシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｇ４（１．８０ｇ）を白色固体として得た。
【０１６１】
Ｇ５の合成のための手順
化合物Ｇ４（６．３０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．７９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を混合物中に添加し、１５℃で２０分間撹拌し、次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、水（５０ｍＬ×３）で洗浄して、化合物Ｇ５（４．２０ｇ）を白色固体として得た。
【０１６２】
Ｇ６の合成のための手順
化合物Ｇ５（４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、次いで、ＭｅＩ（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を上記混合物中に添加し、得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。粗ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷水（５０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、６Ｍ）で３０分間処理し、それにより大量の白色固体が出現し、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に注いで懸濁液を得、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ６（３．６０ｇ）を白色固体として得た。
【０１６３】
Ｇ７の合成のための手順
化合物Ｇ６（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．０７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を分割して２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ブライン（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（３Ｍ、１０ｍＬ）の混合溶液で希釈した。水層を分離し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ１にした。大量の白色粉末が沈殿した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ７（１．０３ｇ）を薄褐色ゴム状物質として得た。
【０１６４】
Ｇ９の合成のための手順
化合物Ｇ７（６．６２ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１００ｍＬ）の溶液に、化合物Ｇ８（１８．１５ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を、ブライン（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して褐色ゴム状物質を得、これをＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）でトリチュレートして、化合物Ｇ９（２．０６ｇ）をオフホワイト色粉末として得た。
【０１６５】
Ｇ１０の合成のための手順
化合物Ｇ９（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（４．４１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ１０（９３ｍｇ）を褐色ゴム状物質の粗生成物として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０１６６】
Ｇ１１の合成のための手順
化合物Ｇ１０（１２７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５．９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ７（１３１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳ値を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１１（１０３ｍｇ）を褐色ゴム状物質として得た。
【０１６７】
化合物１の合成のための手順
化合物Ｇ１１（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、純度３５％）を１５℃で添加した。この反応溶液を１５℃で１時間撹拌して、薄褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を５ｍＬのＭＴＢＥで希釈すると灰色粉末が沈殿し、これを濾過によって回収した。固体をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、１滴のアンモニア水（２８％）を添加して溶液を塩基性にした。ＭｅＯＨに溶解した粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む溶出物を減圧下で濃縮し、残存溶液を凍結乾燥させて、化合物１（９．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１６８】
スキーム２２：一般的合成経路１における経路Ｉを介した化合物９のための合成経路
【化５０】
2021521129.tif 000051
Ｇ１２の合成のための手順
化合物Ａ２３（１８３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１０（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌して、白色懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１２（７５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０１６９】
化合物９の合成のための手順
化合物Ｇ１２（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＨＢｒ／ＨＯＡＣ（３５％）（１ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加すると大量の固体が沈殿し、これを減圧下で濾過して、濾過ケークをオフホワイト色固体として得た。濾過ケークを分取ＨＰＬＣによって精製した。残渣のほとんどの溶媒を濃縮して凍結乾燥させて、化合物９（７．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１７０】
スキーム２３：一般的合成経路１における経路ＩＩを介した化合物１６のための合成経路
【化５１】
2021521129.tif 000052
Ｇ１３の合成のための手順
化合物Ｂ１１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１０（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌して、赤色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１３（１００ｍｇ）を帯黄色固体として得た。
【０１７１】
Ｇ１４の合成のための手順
化合物Ｇ１３（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ５（５８．２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌して赤色溶液を得、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、ジメチルアミン（７１．５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、２０℃でさらに３時間撹拌して、赤色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、１００ｍｇ（不純）を得、これを分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｇ１４（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１７２】
化合物１６の合成のための手順
化合物Ｇ１４（５０ｍｇ、６７．４ｕｍｏｌ）を含むＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３５％）（１ｍＬ）の溶液を２０℃で３０分間撹拌して、赤色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（３ｍＬ）を添加すると、黄色ゴム状物質が沈殿した。黄色ゴム状物質を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ×２）で洗浄した。黄色ゴム状物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出する陽イオン交換樹脂によって精製し、次いで凍結乾燥させて、化合物１６（２９．９ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１７３】
スキーム２４：一般的合成経路１における経路ＩＩを介した化合物２５のための合成経路
【化５２】
2021521129.tif 000053
Ｇ１５の合成のための手順
化合物Ｂ１７（４０３ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９７６ｕＬ）、化合物Ｇ１０（３３８ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１５（２５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１７４】
Ｇ１６の合成のための手順
化合物Ｇ１５（２５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、化合物Ａ５（２１８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。黄色混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物が黒色を呈するようになった。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ジメチルアミン（２Ｍ、９９２ｕＬ）を混合物に添加し、１５℃で１時間撹拌して、黒褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水性物質をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１６（２５０ｍｇ）を褐色ゴム状物質として得た。
【０１７５】
化合物２５の合成のための手順
化合物Ｇ１６（２５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で０．５時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加すると、黄色粉末が沈殿した。白色粉末を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２５（３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１７６】
スキーム２５：一般的合成経路１における経路ＩＩを介した化合物２０のための合成経路
【化５３】
2021521129.tif 000054
Ｇ１７の合成のための手順
化合物Ｂ２３（２３０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１８ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１０（２９９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは所望のＭＳ値を示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１７（１５０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１７７】
Ｇ１８の合成のための手順
化合物Ｇ１７（２００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および化合物Ａ５（１７２ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌して、黒褐色溶液を得た。次いで、ジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｎｙｌａｍｉｎｅ）（２Ｍ、１．５６ｍＬ）を添加し、さらに１６時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ１８（１００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１７８】
化合物２０の合成のための手順
化合物Ｇ１８（１５０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を含むＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ、３５％）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌して、赤色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１０ｍＬ  ＭＴＢＥを添加し、得られた白色混合物を濾過した。濾過ケークを回収し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂によって塩基性化して、化合物２０（４６．６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０１７９】
スキーム２６：一般的合成経路１における経路ＩＩを介した化合物１１のための合成経路
【化５４】
2021521129.tif 000055
Ｇ１９の合成のための手順
化合物Ｂ３１（４００ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１０（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌して、褐色溶液を得た。粗ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ＴＬＣは、新規のスポットが形成されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｆ１９（３８０ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０１８０】
Ｇ２０の合成のための手順
化合物Ｇ１９（３８０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、化合物Ａ５（３３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を氷浴中にて０〜５℃で添加した。反応溶液を０〜２５℃で０．５時間撹拌した。ジメチルアミン（２Ｍ、３ｍＬ、１０当量）を添加し、さらに２時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。粗ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ２０（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１８１】
化合物１１の合成のための手順
化合物Ｇ２０（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を含むＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ、３５％）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳは所望のＭＳ値を示した。１０ｍＬ  ＭＴＢＥを添加し、得られた混合物を濾過して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂によって精製し、凍結乾燥させて白色粉末を得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。画分を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｋ２ＣＯ３（固体）でｐＨ＝７〜８に中和した。得られた白色混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、化合物１１（２３．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１８２】
スキーム２７：一般的合成経路１における経路ＩＩＩを介した化合物１８のための合成経路
【化５５】
2021521129.tif 000056
Ｇ２１の合成のための手順
化合物Ｄ３（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１０（４４８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、ＴＬＣ。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ２１（２４０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１８３】
Ｇ２２の合成のための手順
化合物Ｇ２１（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ２２（２６８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１８４】
Ｇ２３の合成のための手順
化合物Ｇ２２（２６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４３ｍｇ）および化合物Ａ５（６７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、次いで、ジメチルアミン（８３．１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、さらに２時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ２３（７４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０１８５】
化合物１８の合成のための手順
化合物Ｇ２３（７４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３５％）（１ｍＬ）の溶液を２０℃で１時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（３ｍＬ）を添加して、白色ゴム状物質を沈殿させた。ゴム状固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ×２）で洗浄した。白色ゴム状物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出する陽イオン交換樹脂（ＰＣＸ−ＳＰＥ）によって精製し、溶出物を濃縮し、凍結乾燥させて、化合物１８（４２．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１８６】
スキーム２８：一般的合成経路２における経路ＩＶを介した化合物４４のための合成経路
【化５６】
2021521129.tif 000057
Ｇ２４の合成のための手順
化合物Ｇ６（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１４ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｇ２４（３．２０ｇ、粗製）を褐色ゴム状物質として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１８７】
Ｇ２５の合成のための手順
Ｅ１０（７．３２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（７０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６．７７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、９．１３ｍＬ）、Ｇ２４（６．３６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＴＬＣは新規のスポットを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｇ２５（１１．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０１８８】
Ｇ２６の合成のための手順
Ｇ２５（１１．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、純度８０％）を０〜１０℃で添加し、混合物を０〜１０℃で２時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。混合物を０〜１０℃でさらに１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が認められたことを示した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、Ｇ２６（６．６ｇ）を黄色固体として得た。
【０１８９】
Ｇ２７の合成のための手順
４−メトキシシクロヘキサンアミン（７１．９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびＧ２６（１８０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で加熱し、１２時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、化合物Ｇ２７（１０５ｍｇ）を橙黄色固体として得た。
【０１９０】
Ｇ２８の合成のための手順
化合物Ｇ２７（１０５ｍｇ）でＢ７と同一の手順に従って、１１０ｍｇの化合物Ｇ２８を黄色固体として得た。
【０１９１】
化合物４４の合成のための手順
Ｇ２８（１１０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリド（３Ｍ、１７２ｕＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色溶液を得、ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで濃縮して、化合物４４（２１ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０１９２】
スキーム２９：一般的合成経路２における経路ＩＶを介した化合物７９のための合成経路
【化５７】
2021521129.tif 000058
Ｇ２９の合成のための手順
化合物Ｇ２６（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３２３．８８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４９．８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１．９３ｕＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で加熱し、２時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｇ２９（２８５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９３】
Ｇ３０の合成のための手順
化合物Ｇ２９（２８５ｍｇ）でＢ７と同一の手順に従って、２５８ｍｇの化合物Ｇ３０を黄色固体として得た。
【０１９４】
Ｇ３１の合成のための手順
２−フルオロプロパ−２−エン酸（１６．３８ｍｇ、１８１．９０ｕｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（４６．０２ｍｇ、４５４．７６ｕｍｏｌ、６３．３０ｕＬ）およびＨＡＴＵ（６９．１７ｍｇ、１８１．９０ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、化合物Ｇ３０（９０ｍｇ、１５１．５９ｕｍｏｌ）を混合物に添加し、１５℃で２時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは出発物質の一部が残存していることを示したので、反応物を１５℃でさらに２時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応がほとんど完了していることを示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、黄色懸濁液を濾過した。濾過ケークをＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物Ｇ３１（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９５】
化合物７９の合成のための手順
化合物Ｇ３１（１００ｍｇ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を１５℃で１時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、十分に反応していることを示した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製し、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物７９（３４．７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０１９６】
スキーム３０：一般的合成経路２における経路ＩＶを介した化合物５８のための合成経路
【化５８】
2021521129.tif 000059
Ｇ３２の合成のための手順
化合物Ｇ２６（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ピペリジル）カルバマート（３８６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３３６ｕＬ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ３２（５２０ｍｇ）を赤色固体として得た。
【０１９７】
Ｇ３３の合成のための手順
化合物Ｇ３２（５２０ｍｇ）でＢ７と同一の手順に従って、４５０ｍｇの化合物Ｇ３３を黄色固体として得た。
【０１９８】
Ｇ３４の合成のための手順
化合物Ｇ３３（５０ｍｇ、８２ｕｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ａ５（３０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、２当量）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を氷浴中にて０〜５℃で添加した。反応溶液を０〜２５℃で１．５時間撹拌した。２−（メチルアミノ）アセトアミド（２１ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（１０ｍｇ、８２ｕｍｏｌ、１４ｕＬ、１当量）を添加し、これをさらに１６時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が認められたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｇ３４（２２ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０１９９】
化合物５８の合成のための手順
化合物Ｇ３４（２２ｍｇ）で化合物７９と同一の手順に従って、３ｍｇの化合物５８を黄色固体として得た。
【０２００】
スキーム３１：一般的合成経路３における経路Ｖを介した化合物８１のための合成経路
【化５９】
2021521129.tif 000060
Ｇ３５の合成のための手順
化合物Ｅ１０（７２８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ２（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、０．７５７ｍＬ、２当量）を添加した。得られた混合物を７５℃で１２時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｇ３５（９４８ｍｇ）を褐色ゴム状物質として得た。
【０２０１】
Ｇ３６の合成のための手順
化合物Ｇ３５（９４８ｍｇ）で化合物Ｂ１４と同一の手順に従って、９３０ｍｇの化合物Ｇ３６を黄色固体として得た。
【０２０２】
Ｇ３８の合成のための手順
化合物Ｇ３６（２００ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ）および化合物Ｇ３７（９０．１９ｍｇ、６９８ｕｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．９ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５０．３ｍｇ、５２３ｕｍｏｌ、１．５当量）、およびＢＩＮＡＰ（２１．７ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。混合物を９５℃でさらに６時間撹拌して、赤色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｇ３８（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２０３】
Ｇ３９の合成のための手順
化合物Ｇ３８（１３０ｍｇ）で化合物Ｂ７と同一の手順に従って、１１０ｍｇの化合物Ｇ３９を黄色固体として得た。
【０２０４】
Ｇ４０の合成のための手順
化合物Ｇ３９（１００ｍｇ）で化合物Ｇ３１と同一の手順に従って、７０ｍｇの化合物Ｇ４０を黄色固体として得た。
【０２０５】
化合物８１の合成のための手順
化合物Ｇ４０（７０ｍｇ）で化合物７９と同一の手順に従って、１８ｍｇの化合物８１を黄色固体として得た。
【０２０６】
例外的な合成経路
スキーム３２：化合物２２のための合成経路
【化６０】
2021521129.tif 000061
Ｈ２の合成のための手順
化合物Ｈ１（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｇ１０（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２０℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とを用いて分配した。水相をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物質として得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ２（５００ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２０７】
Ｈ４の合成のための手順
化合物Ｈ２（２００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物Ｈ３（３５２ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、Ｎ２雰囲気下にて６０℃で５時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物から黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物を黄色粉末として得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ４（３０２ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２０８】
Ｈ５の合成のための手順
化合物Ｈ４（３００ｍｇ）でＡ７と同一の手順に従って、２９０ｍｇの化合物Ｈ５を黄色ゴム状物質として得た。
【０２０９】
Ｈ６の合成のための手順
化合物Ｈ５（２００ｍｇ）でＡ６と同一の手順に従って、１０１ｍｇの化合物Ｈ６を黄色油状物質として得た。
【０２１０】
化合物２２の合成のための手順
化合物Ｈ６（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ、３５％）中の混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加すると、オフホワイト色粉末が沈殿した。白色粉末を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、次いで、５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出する陽イオン交換樹脂によって塩基性化して、化合物２２（１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２１１】
スキーム３３：化合物２１のための合成経路
【化６１】
2021521129.tif 000062
Ｈ８の合成のための手順
化合物Ｈ２（２０７ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、化合物Ｈ７（５００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５８．３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望のＭＳ値を示す。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。ＤＣＭ相をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物質を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ８（２００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２１２】
Ｈ９の合成のための手順
化合物Ｈ８（２００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物Ｈ９（２００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２１３】
Ｈ１０の合成のための手順
化合物Ｈ９（２００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、化合物Ａ５（１５２ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色混合物を２５℃で１時間撹拌すると黒色になった。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ジメチルアミン（２Ｍ、６８９ｕＬ）を混合物に添加し、２５℃で１時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは所望のＭＳ値を示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ１０（１８０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
【０２１４】
化合物２１の合成のための手順
化合物Ｈ１０（１８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２．００ｍＬ、純度３５％）中の混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物にＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加すると、オフホワイト色粉末が沈殿した。白色粉末を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２１（１６．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２１５】
スキーム３４：化合物１２のための合成経路
【化６２】
2021521129.tif 000063
Ｈ１２の合成のための手順
化合物Ｈ１１（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中の混合物に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４７５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１３５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物Ｈ１２（９１０ｍｇ）を赤色固体として得た。
【０２１６】
Ｈ１３の合成のための手順
化合物Ｈ１２（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（５ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１６２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（１５．２８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波条件下の１５０℃でＮ２雰囲気下にて０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（ｂｉｎｅ）（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ１３（３００ｍｇ）を赤色ゴム状物質として得た。
【０２１７】
Ｈ１４の合成のための手順
ラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｈ１３（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、２５％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行い、混合物を２５℃でＨ２下（１５ｐｓｉ）にて３時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｈ１４（４００ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２１８】
Ｈ１５の合成のための手順
化合物Ｈ１４（９０．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｇ１０（１１０ｍｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とを用いて分配した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ１５（１００ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２１９】
Ｈ１６の合成のための手順
化合物Ｈ１５（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌すると、ＬＣＭＳは大量の出発物質が依然として残存していることを示したので、６０℃に１２時間加熱すると、ＬＣＭＳは所望のＭＳ値を示したので、８０℃に１４時間加熱して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）とを用いて分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、化合物Ｈ１６（１００ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２２０】
Ｈ１７の合成のための手順
化合物Ｈ１６（１００ｍｇ、粗製）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５５．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２．９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌して、無色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｈ１７（１０２ｍｇ）を黄色ゴム状物質として得た。
【０２２１】
Ｈ１８の合成のための手順
化合物Ｈ１７（１０２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および化合物Ａ５（１０６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ジメチルアミン（２Ｍ、３８３ｕＬ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で３０時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配し、水性物質をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ１８（８０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２２２】
化合物１２の合成のための手順
化合物Ｈ１８（８０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して黄色油状物質を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１２（６．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０２２３】
スキーム３５：化合物１４のための合成経路
【化６３】
2021521129.tif 000064
Ｈ２０の合成のための手順
化合物Ｇ７（６５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｈ１９（４８８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下にて１４０℃で２８時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応を２つのポットで並行して行った。反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色ゴム状物質として得、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｈ２０（１．０９ｇ）を黄色粉末として得た。
【０２２４】
Ｈ２１の合成のための手順
化合物Ｈ２０（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５８８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｈ２１（４２０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
【０２２５】
化合物１４の合成のための手順
化合物Ｈ２１（３００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、化合物Ａ１６（５３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）、水相をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）によって抽出し、合わせた抽出相をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製し、次いで、分取ＴＬＣによって精製した。生成物を凍結乾燥させて、化合物１４（４５．５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【０２２６】
スキーム３６：化合物４１のための合成経路
【化６４】
2021521129.tif 000065
Ｈ２３の合成のための手順
化合物Ｇ２６（５００ｍｇ、９６６．０７ｕｍｏｌ）および化合物Ｈ２２（２７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０〜４０℃で加熱し、１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物質として得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、化合物Ｈ２３（４９０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２２７】
Ｈ２４の合成のための手順
化合物Ｈ２３（４９０ｍｇ）でＢ７と同一の手順に従って、４４０ｍｇの化合物Ｈ２４を黄色粉末として得た。
【０２２８】
Ｈ２５の合成のための手順
化合物Ｈ２４（３９０ｍｇ）でＥ３と同一の手順に従って、３１０ｍｇの化合物Ｈ２５を黄色粉末として得た。
【０２２９】
化合物４１の合成のための手順
化合物Ｈ２５（１５０ｍｇ）で化合物４４と同一の手順に従って、２３ｍｇの化合物４１を黄色粉末として得た。
【０２３０】
スキーム３７：化合物４１のための合成経路
【化６５】
2021521129.tif 000066
Ｈ２８の合成のための手順
化合物Ｈ２６（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、化合物Ｈ２７（６３８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（８９３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６８９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、６６２ｕ）を０℃で添加した。得られた混合物を１５℃で２４時間撹拌して、黄色溶液を得た。ＴＬＣは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｈ２８（５７０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２３１】
Ｈ２９の合成のための手順
化合物Ｇ２６（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（３０９ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が認められたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ＝３〜４に調整し、混合物を濾過し、白色固体を回収して、化合物Ｈ２９（６２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２３２】
Ｈ３０の合成のための手順
化合物Ｈ２９（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＢｒ３（９４４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３３４ｕＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１６．３ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、１７．５６ｕＬ）を１５℃で添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌して、黄色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が認められたことを示した。混合物を加圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）にて１５℃で３０分間トリチュレートして、化合物Ｈ３０（３３０ｍｇ）を黒褐色固体として得た。
【０２３３】
Ｈ３１の合成のための手順
化合物Ｈ３０（３３０ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ）および化合物Ｈ２８（２４７ｍｇ、６３６ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．５８ｍｇ、６３．６６ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間Ｎ２下にて撹拌して、黒色混合物を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物が認められたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、化合物Ｈ３１（５０ｍｇ）を赤色固体として得た。
【０２３４】
Ｈ３２の合成のための手順
化合物Ｈ３１（５０ｍｇ）で化合物Ｂ７と同一の手順に従って、４３ｍｇの化合物Ｈ３２を黄色粉末として得た。
【０２３５】
Ｈ３３の合成のための手順
化合物Ｈ３２（１１．５ｍｇ）で化合物Ｇ３１と同一の手順に従って、１０ｍｇの化合物Ｈ３３を黄色粉末として得た。
【０２３６】
化合物８７の合成のための手順
化合物Ｈ３２（１０ｍｇ）で化合物Ａ７と同一の手順に従って、３ｍｇの化合物８７を黄色粉末として得た。
【０２３７】
参考文献
【数１】
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【０２３８】
【表１−１】
2021521129.tif 000068
【表１−２】
2021521129.tif 000069
【表１−３】
2021521129.tif 000070
【０２３９】
【表２】
2021521129.tif 000071
【０２４０】
【表３】
2021521129.tif 000072
【０２４１】
【表４】
2021521129.tif 000073
【０２４２】
【表５】
2021521129.tif 000074
【０２４３】
【表６−１】
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【表６−２】
2021521129.tif 000076
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
2021521129.tif 000080
【表６−７】
2021521129.tif 000081
【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【国際調査報告】
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2021521129.tif 000114
2021521129.tif 000115
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