(57)【要約】本開示は、新規プラジエノライド化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、及び治療剤としての当該化合物の使用方法を提供する。これらの化合物は、癌、特に、スプライセオソーム及びそこにある突然変異を標的化する薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用であり得る。また、本明細書には、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの追加療法とを投与することにより癌を治療する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021521124.tif 000294
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
［式中：
ｎは、０、１、２又は３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ９Ｒ１０、
【化２】
2021521124.tif 000295
基、
【化３】
2021521124.tif 000296
基、
【化４】
2021521124.tif 000297
基、
【化５】
2021521124.tif 000298
基、
【化６】
2021521124.tif 000299
基、
【化７】
2021521124.tif 000300
基、
【化８】
2021521124.tif 000301
基、及び
【化９】
2021521124.tif 000302
基から選択され、
Ｒ９は、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここで前記−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素及びヒドロキシから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｙは、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され、ここでＹは非置換であってもよく、又はオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化１０】
2021521124.tif 000303
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］。
【請求項２】
Ｙが
【化１１】
2021521124.tif 000304
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、任意選択で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、
【化１２】
2021521124.tif 000305
基、
【化１３】
2021521124.tif 000306
基、
【化１４】
2021521124.tif 000307
基、
【化１５】
2021521124.tif 000308
基、
【化１６】
2021521124.tif 000309
基、
【化１７】
2021521124.tif 000310
基、
【化１８】
2021521124.tif 000311
基、及び
【化１９】
2021521124.tif 000312
基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩの化合物：
【化２０】
2021521124.tif 000313
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’基、及びＣＨ２から選択され、式中、Ｒ’は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ１は、メチル、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化２１】
2021521124.tif 000314
基、及び
【化２２】
2021521124.tif 000315
基から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びハロＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、ここで前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４又はＲ５のいずれか一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、及び
【化２３】
2021521124.tif 000316
から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ８及びＲ９が一緒になってシクロプロピル環を形成し；及び
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、メトキシ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４基から選択され、式中、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１３及びＲ１４がＮと一緒になって、
【化２４】
2021521124.tif 000317
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
ここでＹは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシ、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯＨ、
【化２５】
2021521124.tif 000318
及び−ＮＲ１５Ｒ１６基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物：
【化２６】
2021521124.tif 000319
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物
［式中：
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｍは、１、２、及び３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化２７】
2021521124.tif 000320
基、
【化２８】
2021521124.tif 000321
基、
【化２９】
2021521124.tif 000322
基、
【化３０】
2021521124.tif 000323
基、
【化３１】
2021521124.tif 000324
基、
【化３２】
2021521124.tif 000325
基、
【化３３】
2021521124.tif 000326
基、
【化３４】
2021521124.tif 000327
基、及び
【化３５】
2021521124.tif 000328
基から選択され、
Ｒ１１は、水素、−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１２基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここで前記−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択されるか；又は、Ｒ９又はＲ１０のうちの一方がオキソであり、他方が存在せず；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ１３、及び−ＮＲ１４Ｒ１５基から選択され、
式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１４及びＲ１５がＮと一緒になって、
【化３６】
2021521124.tif 000329
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
式中、Ｚは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、
【化３７】
2021521124.tif 000330
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル、
【化３８】
2021521124.tif 000331
基、
【化３９】
2021521124.tif 000332
基、
【化４０】
2021521124.tif 000333
基、
【化４１】
2021521124.tif 000334
基、
【化４２】
2021521124.tif 000335
基、
【化４３】
2021521124.tif 000336
基、
【化４４】
2021521124.tif 000337
基、
【化４５】
2021521124.tif 000338
基、及び
【化４６】
2021521124.tif 000339
基から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−９−オキソ−９−ピロリジン−１−イルノナ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバモイルオキシ］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−（プロピルカルバモイルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（ジメチルカルバモイルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−（ジエチルカルバモイルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［ブチル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［ブタン−２−イル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−カルバモイルオキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［２−メトキシエチル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］モルホリン−４−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
３−チアゾリジンカルボン酸［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］エステル；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］インドール−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリダジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−プロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（オキサン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］６−シクロヘプチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］（１Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］８−シクロヘプチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（８，８−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−９−オキソ−９−ピロリジン−１−イルノナ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６，６−ジメチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６，６−ジメチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエノキシ］カルボニルピロリジン−２−カルボン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−［１−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロピル］ペンタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエノキシ］カルボニルピロリジン−３−カルボン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，５−ジヒドロピロール−１−カルボニルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−２−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピラジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（４−メチルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリダジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−４−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−［（３Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｓ）−３−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）オキシピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［メチル（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−メトキシカルボニルオキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−９−メトキシ−６−メチル−９−オキソノナ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
４−シクロヘプチル−１−ピペラジンカルボン酸［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−７−［オキソ（１−ピロリジニル）メトキシ］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］エステル；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−アザシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アミノ］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］ヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルペンタノエート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−４−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−７−メチル−６−ピリジン−２−イルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−フェニルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−チオフェン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−フェニルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−８−ピリジン−２−イルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−７−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−２−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−４−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［３−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−オキソペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１０，１２−ジオキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｓ）−８−ピリジン−２−イルノナ−２，４，６−トリエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（４Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−４，７，８−トリヒドロキシ−７，１１−ジメチル−１２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−９−エン−２−オン；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，２Ｅ，４Ｅ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−７−エトキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート；
３−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］オキシカルボニル］ピペラジン−２−イル］プロパン酸；
４−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−プロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−４−エン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
【請求項９】
前記化合物が立体異性的に純粋である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
静脈内、経口、皮下、又は筋肉内投与用に製剤化される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを必要としている対象における癌の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び肺癌から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が骨髄異形成症候群である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が慢性リンパ球性白血病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が慢性骨髄単球性白血病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が結腸癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が膵癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が子宮内膜癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が卵巣癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が乳癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌がぶどう膜黒色腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が胃癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が胆管癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が肺癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異に関して陽性である、請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質が、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ジンクフィンガー（ＣＣＣＨ型）ＲＮＡ結合モチーフ及びセリン／アルギニンリッチ２（ＺＲＳＲ２）、プレｍＲＮＡプロセシング−スプライシング因子８（ＰＲＰＦ８）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子２（Ｕ２ＡＦ２）、スプライシング因子１（ＳＦ１）、スプライシング因子３ａサブユニット１（ＳＦ３Ａ１）、ＰＲＰ４０プレｍＲＮＡプロセシング因子４０ホモログＢ（ＰＲＰＦ４０Ｂ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質１０（ＲＢＭ１０）、ポリ（ｒＣ）結合タンパク質１（ＰＣＢＰ１）、クルックドネックプレｍＲＮＡスプライシング因子１（ＣＲＮＫＬ１）、ＤＥＡＨ（Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ）ボックスヘリカーゼ９（ＤＨＸ９）、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ様２（ＰＰＩＬ２）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質２２（ＲＢＭ２２）、核内低分子リボ核タンパク質Ｓｍ  Ｄ３（ＳＮＲＰＤ３）、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５（ＤＤＸ５）、プレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、及びポリアデニル酸結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質がスプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
癌の治療用医薬品の調製における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び肺癌から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、及び急性骨髄性白血病から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌が骨髄異形成症候群である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が慢性リンパ球性白血病である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
前記癌が慢性骨髄単球性白血病である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
前記癌が結腸癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
前記癌が膵癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が子宮内膜癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４１】
前記癌が卵巣癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４２】
前記癌が乳癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４３】
前記癌がぶどう膜黒色腫である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４４】
前記癌が胃癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４５】
前記癌が胆管癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４６】
前記癌が肺癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項４７】
前記癌が、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異に関して陽性である、請求項３１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質が、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２（ＳＲＳＦ２）、ジンクフィンガー（ＣＣＣＨ型）ＲＮＡ結合モチーフ及びセリン／アルギニンリッチ２（ＺＲＳＲ２）、プレｍＲＮＡプロセシング−スプライシング因子８（ＰＲＰＦ８）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子２（Ｕ２ＡＦ２）、スプライシング因子１（ＳＦ１）、スプライシング因子３ａサブユニット１（ＳＦ３Ａ１）、ＰＲＰ４０プレｍＲＮＡプロセシング因子４０ホモログＢ（ＰＲＰＦ４０Ｂ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質１０（ＲＢＭ１０）、ポリ（ｒＣ）結合タンパク質１（ＰＣＢＰ１）、クルックドネックプレｍＲＮＡスプライシング因子１（ＣＲＮＫＬ１）、ＤＥＡＨ（Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ）ボックスヘリカーゼ９（ＤＨＸ９）、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ様２（ＰＰＩＬ２）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質２２（ＲＢＭ２２）、核内低分子リボ核タンパク質Ｓｍ  Ｄ３（ＳＮＲＰＤ３）、推定ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ５（ＤＤＸ５）、プレｍＲＮＡ−スプライシング因子ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＨＸ１５（ＤＨＸ１５）、及びポリアデニル酸結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）から選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質がスプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
それを必要としている対象における癌の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の治療有効量；及び
少なくとも１つの追加療法
を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの追加療法が、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、及び／又は前記少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量が、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす、請求項５０〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の投与が、前記少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項５０〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比べて低減される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の反復投与に使用される量が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の標準的な投薬量と比べて低減される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の反復投与に使用される量が、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの追加療法の投与が、初回投与後に少なくとも１回反復される、請求項５０〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、初回投与に使用される量と比べて低減される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量が、前記少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である、請求項５０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の反復投与が、前記少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる、請求項５０〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記少なくとも１つの追加療法が、チェックポイント阻害薬を投与することを含む、請求項５０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象が、単独投与時の前記チェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、及び／又はＫＩＲを標的化する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記チェックポイント阻害薬が細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記チェックポイント阻害薬がプログラム死−１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記チェックポイント阻害薬がＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む、請求項７０又は７１に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＣＴＬＡ４阻害薬が抗ＣＴＬＡ４抗体である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記抗ＣＴＬＡ４抗体がイピリムマブである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤ１抗体である、請求項８０又は８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記抗ＰＤ１抗体がニボルマブである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＰＤ１阻害薬が抗ＰＤＬ１抗体である、請求項８０又は８１に記載の方法。
【請求項８６】
前記抗ＰＤＬ１抗体がアテゾリズマブである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１つの追加療法が、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む、請求項５０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記対象が、単独投与時の前記サイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体がＴ細胞エンハンサーを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記サイトカイン又はサイトカイン類似体が、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つの追加療法が、改変腫瘍ターゲティングＴ細胞を投与することを含む、請求項５０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記対象が約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項５０〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記対象が約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項５０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象が約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する、請求項５０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項５０〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項９５又は９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び肺癌から選択される、請求項５０〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
少なくとも１つのネオ抗原を誘導する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の治療有効量を新生物細胞に接触させて、それにより少なくとも１つのネオ抗原の産生を誘導することを含む方法。
【請求項１０１】
前記新生物細胞がインビトロ細胞培養物中に存在する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記新生物細胞が対象から入手される、請求項１００又は１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記新生物細胞が対象に存在する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記新生物細胞が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記血液学的悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記固形腫瘍が、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１０９】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の投与が少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する、方法。
【請求項１１０】
前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の投与される量が、前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の標準的な投薬量と比べて、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が理由で低減される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の投与量が、前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物が、前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される、請求項１０９〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物の投与量及び／又は投薬量が、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす、請求項１０９〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１４】
少なくとも１つの追加療法を投与することを更に含む、請求項１０８〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１８年４月９日に出願された米国仮特許出願第６２／６５５，０２１号明細書；２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，６５３号明細書；２０１９年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８１４，８３８号明細書；及び２０１９年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／８１４，８４３号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは全て、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書には、新規有機化合物及びかかる化合物を含有する医薬組成物が開示される。本化合物は、癌、特に、スプライセオソーム及びそこにある突然変異を標的化する薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用である。本化合物はまた、少なくとも１つの追加療法と併用して投与したとき癌の治療において有用である。
【背景技術】
【０００３】
真核生物では、新規に合成されたメッセンジャーＲＮＡは典型的には複数のイントロンを有し、それらが切り出されて成熟ｍＲＮＡとなる。スプライセオソームは、この仕事を成し遂げる多サブユニット複合体である。スプライセオソームは、５つの核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ；Ｕ１〜６）が種々のタンパク質と組み合わさったものからなる。
【０００４】
スプライセオソームのスプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）における突然変異が幾つもの癌に認められ、抗癌剤の標的となる。細菌ストレプトミセス・プラテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）から単離された化合物（Ｓａｋａｉ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｓａｍｅｓｈｉｍａ，Ｔｏｍｏｈｉｒｏ；Ｍａｔｓｕｆｕｊｉ，Ｍｏｔｏｋｏ；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｎａｏｔｏ；Ｄｏｂａｓｈｉ，Ｋａｚｕｙｕｋｉ；Ｍｉｚｕｉ，Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ．Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅｓ，Ｎｅｗ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  Ｍｅｒ−１１１０７．Ｉ．Ｔａｘｏｎｏｍｙ，Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ストレプトミセス・プラテンシスＭｅｒ−１１１０７培養からの新規物質、プラジエノライド  Ｉ  分類、発酵、分解及びスクリーニング）．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．２００４，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．３．）は、プラジエノライド類と呼ばれる、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）プロモーターの阻害因子をスクリーニングする間に発見されたものであり、これはヒトＶＥＧＦプロモーターの制御下にあるレポーター遺伝子の発現を阻害し、その阻害は抗癌剤に有用な作用機序であることが公知である。
【０００５】
この化合物はまた、インビトロでＵ２５１ヒト神経膠腫細胞の増殖も阻害する。この化合物のうち最も効力の高いプラジエノライドＢは、ＶＥＧＦによって促進される遺伝子発現を１．８ｎＭのＩＣ５０で阻害し、神経膠腫細胞増殖を３．５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。プラジエノライドＢの構造は公知であり（Ｓａｋａｉ，Ｔａｋａｓｈｉ；Ｓａｍｅｓｈｉｍａ，Ｔｏｍｏｈｉｒｏ；Ｍａｔｓｕｆｕｊｉ，Ｍｏｔｏｋｏ；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｎａｏｔｏ；Ｄｏｂａｓｈｉ，Ｋａｚｕｙｕｋｉ；Ｍｉｚｕｉ，Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ．Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅｓ，Ｎｅｗ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  Ｍｅｒ−１１１０７．ＩＩ．Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ（ストレプトミセス・プラテンシスＭｅｒ−１１１０７培養からの新規物質、プラジエノライド  ＩＩ  物理化学的性質と構造決定）．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．３．（２００４））、プラジエノライドＢは、ＳＦ３ｂスプライセオソームを標的化してスプライシングを阻害し、遺伝子発現パターンを変化させることが公知である（Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３ｂ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ（抗癌性天然産物プラジエノライドの標的としてのスプライシング因子ＳＦ３ｂ）”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００７，３，５７０−５７５）。
【０００６】
ある種のプラジエノライドＢ類似体も同様に公知である：国際公開第２００２／０６０８９０号パンフレット；国際公開第２００４／０１１４５９号パンフレット；国際公開第２００４／０１１６６１号パンフレット；国際公開第２００４／０５０８９０号パンフレット；国際公開第２００５／０５２１５２号パンフレット；国際公開第２００６／００９２７６号パンフレット；国際公開第２００８／１２６９１８号パンフレット；及び国際公開第２０１５／１７５５９４号パンフレット。例えば、プラジエノライド化合物、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、別名Ｅ７１０７は、天然産物プラジエノライドＤの半合成誘導体であり、その第Ｉ相試験の結果が報告されている。別の例として、プラジエノライドピリジン化合物（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−（ピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（別称「（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート」）、別名Ｈ３Ｂ−８８００は、ある種の血液癌の治療用にオーファンドラッグ指定を受けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、癌、特に、スプライセオソーム及びそこにある突然変異を標的化する薬剤が有用であることが公知の癌の治療において有用な更なる薬剤が必要とされている。
【０００８】
近年、免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）が、幾つかの異なる癌種の治療にとってパラダイムシフトであることが明らかになっている。しかしながら、全ての患者がＩＣＢにロバストな／持続性のある奏効を示すわけではない。例えば、Ｚａｐｐａｓｏｄｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ（免疫チェックポイント遮断に基づく併用療法の新しい概念）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３３，５８１−５９８，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１８．０３．００５（２０１８）；及びＷｏｌｃｈｏｋ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ（進行性黒色腫におけるニボルマブ及びイピリムマブ併用による全生存）．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３７７，１３４５−１３５６，ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１７０９６８４（２０１７）を参照のこと。従って、患者の奏効性を改善し及び／又は最大化するための、ＩＣＢと併用して投与する補完的治療剤又は任意の他の療法を発見することもまた必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書には、式Ｉの化合物：
【化１】
2021521124.tif 000002
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ９Ｒ１０基、
【化２】
2021521124.tif 000003
基、
【化３】
2021521124.tif 000004
基、
【化４】
2021521124.tif 000005
基、
【化５】
2021521124.tif 000006
基、
【化６】
2021521124.tif 000007
基、
【化７】
2021521124.tif 000008
基、
【化８】
2021521124.tif 000009
基、及び
【化９】
2021521124.tif 000010
基から選択され；
Ｒ９は、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｙは、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され、ここでＹは非置換であってもよく、又はヒドロキシル、オキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化１０】
2021521124.tif 000011
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］が開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
また、本明細書には、式ＩＩの化合物：
【化１１】
2021521124.tif 000012
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’基、及びＣＨ２から選択され、式中、Ｒ’は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ１は、メチル、ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化１２】
2021521124.tif 000013
基、及び
【化１３】
2021521124.tif 000014
から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びハロＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、他方は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４又はＲ５のいずれか一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、及び
【化１４】
2021521124.tif 000015
から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ８及びＲ９が一緒になってシクロプロピル環を形成し；及び
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、メトキシ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４基から選択され、式中、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１３及びＲ１４がＮと一緒になって、
【化１５】
2021521124.tif 000016
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
ここでＹは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシ、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯＨ、
【化１６】
2021521124.tif 000017
及び−ＮＲ１５Ｒ１６基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］も開示される。
【００１１】
また、本明細書には、式ＩＩＩの化合物：
【化１７】
2021521124.tif 000018
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
ｍは、１、２、及び３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化１８】
2021521124.tif 000019
基、
【化１９】
2021521124.tif 000020
基、
【化２０】
2021521124.tif 000021
基、
【化２１】
2021521124.tif 000022
基、
【化２２】
2021521124.tif 000023
基、
【化２３】
2021521124.tif 000024
基、
【化２４】
2021521124.tif 000025
基、
【化２５】
2021521124.tif 000026
基、及び
【化２６】
2021521124.tif 000027
基から選択され；
Ｒ１１は、水素、−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１２基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここで−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素及びヒドロキシから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択されるか；又は、Ｒ９又はＲ１０のうちの一方がオキソであり、他方が存在せず；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ１３、及び−ＮＲ１４Ｒ１５基から選択され、
式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１４及びＲ１５がＮと一緒になって、
【化２７】
2021521124.tif 000028
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
式中、Ｚは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、
【化２８】
2021521124.tif 000029
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］も開示される。
【００１２】
また、本明細書には、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物も開示される。一部の実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を更に含む。
【００１３】
また、本明細書には、癌を有する対象の治療方法であって、式Ｉの少なくとも１つの化合物、式ＩＩの少なくとも１つの化合物、式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩の治療的に許容可能な量を対象に投与することを含む方法も開示される。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び／又は肺癌から選択されてもよい。一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表１に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式Ｉの少なくとも１つの化合物、式ＩＩの少なくとも１つの化合物、式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。
【００１４】
また、本明細書には、療法的治療方法、例えば癌の治療方法における、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も開示される。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び／又は肺癌から選択されてもよい。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｍｓ）において、癌は、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表１に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式Ｉの少なくとも１つの化合物、式ＩＩの少なくとも１つの化合物、式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。
【００１５】
また、本明細書には、医薬品の調製における、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も開示される。一部の実施形態において、医薬品は癌の治療に有用である。一部の実施形態において、癌は、骨髄異形成症候群、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、膵癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、ぶどう膜黒色腫、胃癌、胆管癌、及び／又は肺癌から選択されてもよい。一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、癌は、表１に掲載されるものなど、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異の検査結果が陽性となる癌から選択される。一部の実施形態において、式Ｉの少なくとも１つの化合物、式ＩＩの少なくとも１つの化合物、式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物、及び／又は前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。
【００１６】
また、本明細書には、スプライセオソーム、例えばＳＦ３Ｂスプライセオソームのサブユニット１を標的化するための、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も開示される。本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り以下の定義が適用されるものとする。
【００１７】
また、本明細書には、少なくとも１つのネオ抗原の誘導方法であって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物治療有効量を新生物細胞に接触させることを含む方法も開示される。一部の実施形態において、かかる接触は、少なくとも１つのネオ抗原の産生を誘導し得る。
【００１８】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象における少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導方法であって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法も開示される。
【００１９】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法も開示される。一部の実施形態において、本方法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、ここで投与により、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が起こり得る。一部の実施形態において、本方法はまた、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出することも含み得る。一部の実施形態において、本方法はまた、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与を継続することも含み得る。
【００２０】
また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法も提供される。
【００２１】
また、本明細書には、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むネオ抗原ワクチンも提供される。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導される修飾された又は新規のネオ抗原配列を含む。
【００２２】
本明細書に提供される方法及び使用は、一部の実施形態では、少なくとも１つの追加療法を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法及び使用は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらし得る。
【００２３】
また、本明細書には、それを必要としている対象における癌の治療方法であって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加療法とを投与することを含む方法も開示される。また、本明細書には、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加療法とを投与することを含む方法も開示される。
【００２４】
本明細書に記載されるとおり、化合物開示は、概して本明細書に説明されるものなどの、又は本開示の詳細なクラス、サブクラス、及び種によって例示されるとおりの１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一般に、用語「置換されている」は、所与の構造中の水素基が指定置換基の基によって置き換えられていることを指す。特に指示されない限り、置換されている基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有してもよく、いずれかの所与の構造において２つ以上の位置が、指定される群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置において同じであっても又は異なっても、いずれであってもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００２５】
「安定」は、本明細書に開示される目的の１つ以上のためのその生成、検出、並びにその回収、精製、及び使用を可能にする条件に供したときも実質的に化学的及び／又は物理的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で水分の非存在下又は他の化学的に反応性の条件下に少なくとも１週間置いたとき実質的に変化しないものである。
【００２６】
「異性体」は、同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の並び方又は配置の点で異なる化合物を指す。「立体異性体」は、原子の結合順は同じだが、空間内におけるそれらの原子の並び方が異なる化合物を指す。「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。
【００２７】
本明細書に教示されるエナンチオマーには、特定の１つ又は複数の不斉中心に実質的に単一のエナンチオマー、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％、又は９９％以上の、又は１００％に等しい単一のエナンチオマーを含む「エナンチオ純粋な」異性体が含まれ得る。「不斉中心」又は「キラル中心」は、４つの異なる置換基を含む四面体炭素原子を指す。
【００２８】
「立体異性的に純粋な」は、本明細書で使用されるとき、化合物の１つの立体異性体を含み、且つ当該化合物の他の立体異性体が実質的にない化合物又はその組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーが実質的にないことになる。一部の実施形態において、２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物のジアステレオマーが実質的になく、且つ逆のエナンチオマーが実質的にないことになる。一部の実施形態において、立体異性的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体が約８０重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約２０重量％未満を占める、例えば、化合物の１つの立体異性体が約９０重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約１０重量％未満を占めるなど、更に例えば、化合物の１つの立体異性体が約９５重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約５重量％未満を占めるなど、及び更に例えば、化合物の１つの立体異性体が約９７重量％超を占め、且つ化合物の他の立体異性体が約３重量％未満を占めるなどする。例えば、米国特許第７，１８９，７１５号明細書を参照のこと。
【００２９】
異性体を記述する用語としての「Ｒ」及び「Ｓ」は、非対称に置換された炭素原子における立体化学的配置を記述するものである。非対称に置換された炭素原子の「Ｒ」又は「Ｓ」の指定は、当業者に周知のとおり、カーン・インゴルド・プレローグ順位則を適用することにより行われ、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）有機化学命名法規則集のセクションＥ、立体化学（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）Ｒｕｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に記載されている。
【００３０】
「アミンオキシド」又は「アミン−Ｎ−オキシド」又は「Ｎ−オキシド」は、３つの追加的な水素及び／又は炭化水素側鎖がＮに結び付いたＮ−Ｏ結合である官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を含有する化学的化合物である。これはＲ３Ｎ→Ｏと書かれることもある。
【００３１】
「Ａｒ」又は「アリール」は、１つ以上の閉環を有する芳香族炭素環式部分を指す。例としては、限定なしに、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、及びピレニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、１つ以上の閉環を有し、それらの環のうちの少なくとも１つに１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄）がある環状部分を指し、ここで環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、１つ又は複数の環は独立に縮合、及び／又は架橋されていてもよい。例としては、限定なしに、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、完全に飽和した直鎖（即ち、非分枝状）、分枝状、又は環状炭化水素鎖を意味する。一部の実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する。なおも他の実施形態において、アルキル基は２〜３個の炭素原子を含有し、一部の実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、用語「アルキル」又は「アルキル基」は、炭素環としても知られるシクロアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおりのアルキル基が酸素（「アルコキシ」）原子を介して炭素主鎖に結び付いたものを指す。
【００３５】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロ原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換されているアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル基を指す（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル）。
【００３６】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ又はＮを指す。
【００３７】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用されるとき、その環に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、又は三環式ヘテロ環を意味する。
【００３８】
単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７、又は８員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する３又は４員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する５員環である。一部の実施形態において、ヘテロ環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する６、７、又は８員環である。単環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イルを含む）、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを含む）、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。
【００３９】
本開示の二環式ヘテロ環には、アリール基と縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した単環式ヘテロ環が含まれる。二環式ヘテロ環の例としては、限定はされないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００４０】
一部の実施形態において、二環式ヘテロ環はスピロヘテロ環である。当該技術分野において公知のとおり、「スピロ」ヘテロ環は、環同士がたった１個の原子だけでつながっている二環式部分である。このつないでいる原子はスピロ原子とも称され、ほとんどの場合に炭素又は窒素などの四級原子である。スピロ化合物は、接中辞スピロと、それに続く角括弧で括られたスピロ原子それ自体を除く小環の原子の数及び大環の原子の数（これらの数は点で区切られる）で表記されてもよい。かかる化合物の非限定的な例は、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンである。
【００４１】
三環式ヘテロ環は、アリール基と縮合した二環式ヘテロ環、単環式シクロアルキルと縮合した二環式ヘテロ環、単環式シクロアルケニルと縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した二環式ヘテロ環である。三環式ヘテロ環の代表的な例としては、限定はされないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、及び５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられる。
【００４２】
本開示のヘテロ環基は、その基内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素、酸素若しくは硫黄原子を介して親分子部分につながり、各々がそれらの基の２個の非隣接炭素原子をつなぎ合わせる、１、２、３、又は４個の炭素原子の１又は２つのアルキレン架橋を含有し得る。かかる「架橋された」ヘテロ環基の例としては、限定はされないが、オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシルを含む）、２，４−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む）及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００４３】
上記のヘテロアリール及びヘテロ環において、窒素又は硫黄原子は任意選択で様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体的な例では、基Ｓ（Ｏ）０〜２は、それぞれ、−Ｓ−（硫化物）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、及び−ＳＯ２−（スルホン）を指す。便宜上、窒素、特に限定はされないが、環状芳香族窒素として定義されるものには、その対応するＮ−オキシド型が含まれることが意図される。従って、例えばピリジル環を有する本開示の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本開示の別の化合物として含まれることが意図される。
【００４４】
「治療」、癌を「治療する」、又は「治療すること」は、本明細書に記載されるとおりの癌を逆転させる（例えば、細胞の分化遮断を解消する）、それを改善する（例えば、貧血による疲労、低血球数等の１つ以上の症状を改善する）、及び／又はその進行を遅延させる（例えば、ＡＭＬへの転換など、病態の進行を遅延させる）ことを指す。
【００４５】
「対象」は、本明細書で使用されるとき、動物対象、例えば哺乳類対象、特にヒトなどを意味する。
【００４６】
用語「抗体」は、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなど、標的を免疫グロブリン分子の可変領域内にある少なくとも１つの抗原認識部位によって認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を指して最も広義に使用される。抗体の重鎖は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と重鎖定常領域（ＣＨ）とで構成される。軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）とで構成される。本願の目的上、成熟重鎖及び軽鎖可変ドメインは、各々、Ｎ末端からＣ末端に：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４に並んだ４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）内にある３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む。「抗体」は、天然に存在するものであってもよく、又は従来のハイブリドーマ技術によって作製されたモノクローナル抗体など、人工であってもよい。用語「抗体」には、完全長モノクローナル抗体及び完全長ポリクローナル抗体、並びにＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体などの抗体断片が含まれる。抗体は、５つの主要な免疫グロブリンクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、又はそのサブクラス（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のうちのいずれか１つであってもよい。この用語は更に、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び所望の生物学的活性（例えば、標的抗原と結合する、標的抗原発現細胞内にインターナライズする）を示す限りにおいて、抗原認識部位を含む任意の修飾された免疫グロブリン分子を包含する。
【００４７】
「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又は媒体を指す。本開示の組成物中に使用し得る薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は媒体としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００４８】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持している、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。かかる塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩；及び（ｂ）塩素、臭素、及びヨウ素などの元素アニオンから形成される塩である。例えば、Ｈａｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ：Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ａｎｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ（注解：ケンブリッジ構造データベース中の薬学的に許容可能なアニオン及びカチオンの出現），”  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．９４，ｎｏ．１０（２００５）、及びＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬品用の塩）”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１（１９７７）（これらは参照によって本明細書に援用される）を参照のこと。
【００４９】
特に指示がない限り、本明細書で使用されるとおりの化学基又は化学部分の記載に用いられる命名法は、名称を左から右に読み、分子の残りの部分への結合点がその名称の右側にあるという慣習に従う。例えば、基「（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル」は、アルキル末端で分子の残りの部分に結合している。更なる例としては、結合点がエチル末端にあるメトキシエチル、及び結合点がアミン末端にあるメチルアミノが挙げられる。
【００５０】
特に指示がない限り、「−」で指示される末端結合部分を有する化学式又は構造によって化学基が記載される場合、「−」が結合点を表すことは理解されるであろう。
【００５１】
特に指定されない限り、本明細書に描かれる化合物は、構造のあらゆるエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、及び幾何学的（又は立体配座的）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配座及びＳ配座、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体を含む。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は立体配座的）混合物が、本開示の範囲内にある。特に指定されない限り、本開示の化合物のあらゆる互変異性形態が、本開示の範囲内にある。加えて、特に指定されない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換わっている点又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素に置き換わっている点を除いて本明細書に開示される式を有する化合物は、本開示の範囲内にある。かかる化合物は、例えば分析ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用であり得る。
【００５２】
一部の実施形態によれば、本明細書には、式Ｉの化合物：
【化２９】
2021521124.tif 000030
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
ｎは、０、１、２又は３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ９Ｒ１０基、
【化３０】
2021521124.tif 000031
基、
【化３１】
2021521124.tif 000032
基、
【化３２】
2021521124.tif 000033
基、
【化３３】
2021521124.tif 000034
基、
【化３４】
2021521124.tif 000035
基、
【化３５】
2021521124.tif 000036
基、
【化３６】
2021521124.tif 000037
基、及び
【化３７】
2021521124.tif 000038
基から選択され；
Ｒ９は、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここで−ＮＲ１１Ｒ１２基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素及びヒドロキシから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｙは、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルから選択され、ここでＹは非置換であるか、又はオキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化３８】
2021521124.tif 000039
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、ここでＲ１１及びＲ１２は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］が提供される。
【００５３】
一部の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは
【化３９】
2021521124.tif 000040
である。
【００５４】
一部の実施形態において、式Ｉ中、Ｙは、任意選択で置換されているフェニル基から選択される。
【００５５】
一部の実施形態において、式Ｉ中、Ｒ１は、メチル、
【化４０】
2021521124.tif 000041
基、
【化４１】
2021521124.tif 000042
基、
【化４２】
2021521124.tif 000043
基、
【化４３】
2021521124.tif 000044
基、
【化４４】
2021521124.tif 000045
基、
【化４５】
2021521124.tif 000046
基、
【化４６】
2021521124.tif 000047
基、及び
【化４７】
2021521124.tif 000048
基（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は上記のとおり定義される）から選択される。
【００５６】
また、本明細書には、式ＩＩの化合物：
【化４８】
2021521124.tif 000049
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’基、及びＣＨ２から選択され、式中、Ｒ’は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ１は、メチル、ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化４９】
2021521124.tif 000050
基、及び
【化５０】
2021521124.tif 000051
基から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びハロＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、ここでＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４又はＲ５のいずれか一方は水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、及び
【化５１】
2021521124.tif 000052
から選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ８及びＲ９が一緒になってシクロプロピル環を形成し；及び
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、メトキシ、及び−ＮＲ１３Ｒ１４基から選択され、式中、Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１３及びＲ１４がＮと一緒になって、
【化５２】
2021521124.tif 000053
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
ここでＹは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、メトキシ、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯＨ、
【化５３】
2021521124.tif 000054
及び−ＮＲ１５Ｒ１６基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］も提供される。
【００５７】
また、本明細書には、式ＩＩＩの化合物：
【化５４】
2021521124.tif 000055
及びその薬学的に許容可能な塩
［式中：
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｍは、１、２、及び３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、
【化５５】
2021521124.tif 000056
基、
【化５６】
2021521124.tif 000057
基、
【化５７】
2021521124.tif 000058
基、
【化５８】
2021521124.tif 000059
基、
【化５９】
2021521124.tif 000060
基、
【化６０】
2021521124.tif 000061
基、
【化６１】
2021521124.tif 000062
基、
【化６２】
2021521124.tif 000063
基、及び
【化６３】
2021521124.tif 000064
基から選択され、
Ｒ１１は、水素、−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｒ１２基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基から選択され、ここで−ＮＲ１６Ｒ１７基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基及びＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基は非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ基、ヒドロキシ、ハロゲン基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ２又はＲ３のいずれか一方は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、他方は、水素、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；及び
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基から選択されるか；又は、Ｒ９又はＲ１０のうちの一方がオキソであり、他方が存在せず；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−ＯＲ１３、及び−ＮＲ１４Ｒ１５基から選択され、
式中、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、
式中、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びメトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されるか；又はＲ１４及びＲ１５がＮと一緒になって、
【化６４】
2021521124.tif 000065
モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、インドール、インドリン、及びイソインドリン環から選択される基を形成し；
式中、Ｚは非置換であってもよく、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、メトキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、−ＮＲ１６Ｒ１７基、
【化６５】
2021521124.tif 000066
から独立に選択される基で１〜３回置換されていてもよく、式中、Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立に、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される］も開示される。
【００５８】
一部の実施形態において、式ＩＩＩ中、Ｒ１は、メチル、
【化６６】
2021521124.tif 000067
基、
【化６７】
2021521124.tif 000068
基、
【化６８】
2021521124.tif 000069
基、
【化６９】
2021521124.tif 000070
基、
【化７０】
2021521124.tif 000071
基、
【化７１】
2021521124.tif 000072
基、
【化７２】
2021521124.tif 000073
基、
【化７３】
2021521124.tif 000074
基、及び
【化７４】
2021521124.tif 000075
基（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７は上記のとおり定義される）から選択される。
【００５９】
また、本明細書には、
【化７５】
2021521124.tif 000076
【化７６】
2021521124.tif 000077
【化７７】
2021521124.tif 000078
【化７８】
2021521124.tif 000079
【化７９】
2021521124.tif 000080
【化８０】
2021521124.tif 000081
【化８１】
2021521124.tif 000082
【化８２】
2021521124.tif 000083
【化８３】
2021521124.tif 000084
【化８４】
2021521124.tif 000085
【化８５】
2021521124.tif 000086
【化８６】
2021521124.tif 000087
【化８７】
2021521124.tif 000088
【化８８】
2021521124.tif 000089
【化８９】
2021521124.tif 000090
【化９０】
2021521124.tif 000091
【化９１】
2021521124.tif 000092
【化９２】
2021521124.tif 000093
【化９３】
2021521124.tif 000094
【化９４】
2021521124.tif 000095
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物も開示される。
【００６０】
また、本明細書には、
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−９−オキソ−９−ピロリジン−１−イルノナ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］カルバモイルオキシ］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−（プロピルカルバモイルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（ジメチルカルバモイルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−（ジエチルカルバモイルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［ブチル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［ブタン−２−イル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−カルバモイルオキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［２−メトキシエチル（メチル）カルバモイル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］モルホリン−４−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
３−チアゾリジンカルボン酸［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］エステル；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］インドール−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２，３−ジヒドロインドール−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［６−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］ピリジン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリダジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−プロパン−２−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（オキサン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］６−シクロヘプチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］（１Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］８−シクロヘプチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（８，８−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−９−オキソ−９−ピロリジン−１−イルノナ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−メチル−７−［メチル（プロピル）カルバモイル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６，６−ジメチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６，６−ジメチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエノキシ］カルボニルピロリジン−２−カルボン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（３−オキソピロリジン−１−カルボニル）オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−［１−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）シクロプロピル］ペンタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエノキシ］カルボニルピロリジン−３−カルボン酸；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（２，５−ジヒドロピロール−１−カルボニルオキシ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｓ）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］ピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−２−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピラジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（３−メチルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（４−メチルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリダジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−４−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−［（３Ｓ）−３−トリエチルシリルオキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリミジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［（３Ｓ）−３−（１−フェニルテトラゾール−５−イル）オキシピロリジン−１−カルボニル］オキシヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルオキシ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］アミノ］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−（ピロリジン−１−カルボニルアミノ）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−メチル−７−［メチル（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（４−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−メトキシカルボニルオキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−９−メトキシ−６−メチル−９−オキソノナ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
４−シクロヘプチル−１−ピペラジンカルボン酸［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−７−［オキソ（１−ピロリジニル）メトキシ］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］エステル；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］オキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３−メチル−１２−オキソ−１−アザシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｒ，３Ｅ，５Ｅ）−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ）−３−メチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アミノ］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］ヘプタ−３，５−ジエニル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｅ）−６−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−２−イル］−２−メチルヘプタ−３，５−ジエニル］（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルペンタノエート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−４−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−７−メチル−６−ピリジン−２−イルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−フェニルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−６−チオフェン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−フェニルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−（６−メトキシピリジン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−［６−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−８−ピリジン−２−イルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−７−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−２−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−４−イルヘキサ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−８−フェニルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［２−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−８−［３−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルオクタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−３−オキソペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１０，１２−ジオキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］アセテート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｓ）−８−ピリジン−２−イルノナ−２，４，６−トリエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−シクロヘプチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチル−４−オキシドピペラジン−４−イウム−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７，１０−ジヒドロキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−６−ピリジン−３−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（４Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−４，７，８−トリヒドロキシ−７，１１−ジメチル−１２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ピリジン−２−イルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−１−オキサシクロドデカ−９−エン−２−オン；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，２Ｅ，４Ｅ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−７−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−７−エトキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−６−アセチルオキシ−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｒ）−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート；
［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバメート；
３−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］オキシカルボニル］ピペラジン−２−イル］プロパン酸；
４−［４−［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−２−［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−７−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル］オキシラン−２−イル］−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル］−７−メトキシ−３，７−ジメチル−１２−オキソ−１−オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル］オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ブタン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−プロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−４−エン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート；
及びその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物も開示される。
【００６１】
本明細書には、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物）及び／又はその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む組成物が開示される。少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、本組成物が意図される詳細な投与経路に応じて選択され得る。
【００６２】
本開示の医薬組成物は、非経口、経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、頬側、腟内又は植込みリザーバ投与などに向けて製剤化されてもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技法を含む。一部の実施形態において、本組成物は、静脈内に、経口的に、皮下に、又は筋肉内投与によって投与される。滅菌注射液形態の本開示の組成物は水性又は油性懸濁液であってもよい。このような懸濁液は、当該技術分野において公知の技法に従い好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化されてもよい。滅菌注射液製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液溶液又は懸濁液であってもよい。利用し得る許容可能な媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張食塩溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒として滅菌固定油が従来利用されている。
【００６３】
合成モノ又はジグリセリド類を含め、任意の無刺激固定油を利用し得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など、脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油など、特にそのポリオキシエチル化されたバージョンの天然の薬学的に許容可能な油と同様に、注射液の調製において有用である。これらの油剤又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロース又はエマルション及び懸濁液を含めた薬学的に許容可能な剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤など、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び薬学的に許容可能な固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ促進物質もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
【００６４】
経口投与には、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩ）及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含めた許容可能な経口剤形で提供されてもよい。経口使用向けの錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた添加されてよい。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤としては、ラクトース及びドライコーンスターチが挙げられる。経口使用向けに水性懸濁液が必要な場合、活性成分が乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わされてもよい。必要に応じて、ある種の甘味剤、香味剤又は着色剤もまた添加されてよい。
【００６５】
本開示の化合物及び組成物は、ＳＦ３Ｂ１を含めたスプライセオソームを標的化する薬剤が奏効する癌を含め、各種の癌の治療に使用し得る。上述のとおり、プラジエノライドＢの抗腫瘍活性は、それによるＳＦ３ｂ複合体の標的化、スプライシングの阻害及び遺伝子発現パターンの変化に関係があると報告されている（Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３ｂ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ（抗腫瘍性天然産物プラジエノライドの標的としてのスプライシング因子ＳＦ３ｂ），”Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００７，３，５７０−５７５）。スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）タンパク質の突然変異は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍など、幾つもの癌に関与することが公知である。Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ（血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍におけるプレｍＲＮＡスプライシングに影響を及ぼす後天性突然変異），”ＪＮＣＩ  １０５，２０，１５４０−１５４９。
【００６６】
従って、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物並びに前述の薬学的に許容可能な塩）並びに組成物は、例えば、血液の癌（白血病）及びリンパ節の癌（リンパ腫）など、血液学的悪性腫瘍の治療に使用し得る。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｌｅｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）等が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫が含まれる。他の血液学的悪性腫瘍には、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が含まれ得る。
【００６７】
固形腫瘍には、腺癌などの癌腫、例えば、乳癌、膵癌、前立腺癌、結腸又は結腸直腸癌、肺癌、胃癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胆管癌、神経膠腫、黒色腫等が含まれる。
【００６８】
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物）及びその薬学的に許容可能な塩並びに組成物はまた、ＳＦ３Ｂ１以外のスプライセオソーム遺伝子又はタンパク質を標的化する薬剤が奏効し得る癌の治療にも使用し得る。以下は、スプライセオソームを標的化する薬剤が奏効する癌の非限定的な例である。従って、本開示の化合物は、種々のかかる癌又は病態の治療のため対象、特に以下を患う患者又は対象に投与し得る：
【００６９】
ａ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）：例えば、“ＳＦ３Ｂ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（骨髄異形成症候群におけるＳＦ３Ｂ１突然変異：臨床的関連性及び予後診断上の意味），”Ｄａｍｍ  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１１，１−４；“Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ（骨髄形成異常におけるスプライシング機構の高頻度経路突然変異），”Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８，６４−６９；“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＳＦ３Ｂ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ／ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ（骨髄異形成症候群及び骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物におけるＳＦ３Ｂ１突然変異の臨床的重要性），”Ｍａｌｃｏｖａｔｉ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，２４，６２３９−６２４６；“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ（スプライセオソーム機構の突然変異、白血病誘発における新規の遍在的経路），”Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９，３２０３−３２１０；“Ｓｏｍａｔｉｃ  ＳＦ３Ｂ１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｗｉｔｈ  ｒｉｎｇ  ｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｓ（環状鉄芽球を伴う骨髄形成異常における体細胞ＳＦ３Ｂ１突然変異），”Ｐａｐｐａｅｍａｎｎｕｉｌ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１，ＤＯＩ  １０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１１０３２８３を参照のこと。
【００７０】
ｂ）慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）：例えば、“Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ：ａ  ｎｅｗ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｌｅｕｋａｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ（スプライセオソーム機構の欠陥：白血病誘発の新規経路），”Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｒ．Ａ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，１−９；“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＳＦ３Ｂ１  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ（慢性リンパ球性白血病におけるＳＦ３Ｂ１スプライシング因子の突然変異：進行及びフルダラビン不応性との関連性），”Ｒｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８，６９０４−６９０８；“Ｅｘｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３Ｂ１  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（エクソームシーケンシングは慢性リンパ球性白血病におけるスプライシング因子ＳＦ３Ｂ１遺伝子の反復突然変異を同定する），”  Ｑｕｅｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１，４４，４７−５２を参照のこと。
【００７１】
ｃ）慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）：例えば、Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１；“Ｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｕｔ  ｌａｒｇｅｌｙ  ａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（スプライセオソーム遺伝子突然変異は慢性骨髄単球性白血病の多様な突然変異スペクトルにおける高頻度イベントであるが、若年性骨髄単球性白血病にはほとんど存在しない），”Ｋａｒ  Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ，２０１２，ＤＯＩ：１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１２．０６４０４８を参照のこと。
【００７２】
ｄ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）：例えば、Ｍａｌｃｏｖａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１１；Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１を参照のこと。
【００７３】
ｅ）乳癌：例えば、“Ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎｆｏｒｍｓ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，（全ゲノム解析が乳癌に対するアロマターゼ阻害の奏効に関する情報を与える）”Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８６，３５３−３６０を参照のこと。
【００７４】
ｆ）ぶどう膜黒色腫：例えば、“ＳＦ３Ｂ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｕｖｅａｌ  ｍｅｌａｎｏｍａ（ＳＦ３Ｂ１突然変異はぶどう膜黒色腫における選択的スプライシングに関連する）”，Ｆｕｒｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．２０１３，１０，１１２２−１１２９を参照のこと。
【００７５】
ｇ）子宮内膜癌：例えば、Ｔｅｆｆｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（骨髄異形成症候群）．”Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９；３６１：１８７２−８５を参照のこと。
【００７６】
ｈ）胃癌：例えば、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１３  Ｊｕｌ；１３３（１）：２６０−５，“Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ＳＦ３Ｂ１，Ｕ２ＡＦ１  ａｎｄ  ＳＲＳＦ２  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｃｏｍｍｏｎ  ｔｕｍｏｒｓ（骨髄形成異常及び他の一般的腫瘍におけるスプライシング機構遺伝子ＳＦ３Ｂ１、Ｕ２ＡＦ１及びＳＲＳＦ２の突然変異解析）．”Ｊｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【００７７】
ｉ）卵巣癌：例えば、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１３  Ｊｕｌ；１３３（１）：２６０−５，“Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ＳＦ３Ｂ１，Ｕ２ＡＦ１  ａｎｄ  ＳＲＳＦ２  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｃｏｍｍｏｎ  ｔｕｍｏｒｓ（骨髄形成異常及び他の一般的腫瘍におけるスプライシング機構遺伝子ＳＦ３Ｂ１、Ｕ２ＡＦ１及びＳＲＳＦ２の突然変異解析）．”Ｊｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【００７８】
ｊ）胆管癌などの胆道癌及び膵癌：例えば、Ｂｉａｎｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｏｍｅｓ  ｒｅｖｅａｌ  ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｘｏｎ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｇｅｎｅｓ（膵癌ゲノムは軸索ガイダンス経路遺伝子の異常を明らかにする），”Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２，４９１，３９９−４０５を参照のこと。
【００７９】
ｋ）肺癌：例えば、“Ｅｘｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ＳＦ３Ｂ１  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（エクソームシーケンシングは慢性リンパ球性白血病におけるスプライシング因子ＳＦ３Ｂ１遺伝子の反復突然変異を同定する），”Ｑｕｅｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４４，４７−５２（２０１２）；Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｐｒｅ−ｍＲＮＡ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ（血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍におけるプレｍＲＮＡスプライシングに影響を及ぼす後天性突然変異），”ＪＮＣＩ  １０５，２０，１５４０−１５４９を参照のこと。
【００８０】
加えて、癌における体細胞突然変異カタログ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ＣＯＳＭＩＣ）（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国）が、各種の癌試料に見出されたＳＦ３Ｂ１突然変異を報告している。
【００８１】
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物）は、処置有効量又は治療有効量で対象に投与されてもよい。単一剤形の組成物を作製するため担体材料と組み合わされ得る本開示の化合物の量は、治療される対象及び詳細な投与経路に応じて変わることになる。一部の実施形態において、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物が投与される。一部の実施形態において、用量は、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの本明細書に開示される少なくとも１つの化合物である。一部の実施形態において、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの本明細書に開示される少なくとも１つの化合物が提供される。一部の実施形態において、５ｍｇ〜４０ｍｇの本明細書に開示される少なくとも化合物が提供される。
【００８２】
当業者は、特定の患者に対する具体的な投薬量及び治療レジメンが、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、治療担当医師の判断、及び治療下の特定の疾患の重症度を含め、種々の要因に依存することになると理解するであろう。本明細書に開示される少なくとも１つの化合物の量はまた、使用される特定の化合物／塩にも依存することになる。
【００８３】
一部の実施形態において、癌は、スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）遺伝子又はタンパク質における１つ以上の突然変異に関して検査され、及び／又はそれが陽性であり、ここで１つ又は複数の突然変異が存在すること（「陽性」）は、このタンパク質及び／又はスプライセオソームを標的化する本明細書に開示される少なくとも１つの化合物の投与を含む治療方法が対象の癌に奏効することを示す。かかるスプライセオソーム遺伝子の例としては、限定はされないが、表１に提供されるものが挙げられる。
【００８４】
【表１】
2021521124.tif 000096
【００８５】
一部の実施形態において、対象の癌は、スプライセオソーム遺伝子又はタンパク質にかかる突然変異が存在しない場合であっても、このタンパク質及び／又はスプライセオソームを標的化する化合物の投与を含む治療方法が奏効し得るものである。
【００８６】
突然変異のスクリーニング又は検査は、核酸増幅、電気泳動、マイクロアレイ、ブロット、機能アッセイ、イムノアッセイ等を用いた任意の公知の手段、例えば、遺伝子タイピング、表現型タイピング等により行われてもよい。スクリーニング方法には、例えば、前記対象から癌性細胞／組織を含む生体試料を採取することが含まれ得る。
【００８７】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する対象は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの追加療法とによって治療することができる。
【００８８】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法、例えば、本明細書に開示される任意のサイトカイン又はサイトカイン類似体療法を含む。サイトカインは、免疫調節剤としてオートクリンシグナル伝達、パラクリンシグナル伝達、及び／又はエンドクリンシグナル伝達に関与することが示されている小タンパク質の広義のカテゴリーである。例示的サイトカインは本明細書に開示され、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、及び腫瘍壊死因子が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「サイトカイン」は、細胞から分泌されるポリペプチドであって、他の細胞の機能に影響を与えて免疫応答を媒介するものを指し、用語「サイトカイン療法」は、かかるペプチドの投与及び／又は分泌の誘導を指す。一部の実施形態において、サイトカインは組換えサイトカイン又はその類似体である。一部の実施形態において、サイトカインはサイトカイン類似体である。用語「サイトカイン類似体」及び「サイトカイン類似体療法」は修飾されたサイトカインを指し、ここでは天然サイトカインの１つ以上のアミノ酸残基が他の天然又は非天然アミノ酸残基に置換されており、及び／又は１つ以上の天然又は非天然アミノ酸残基が天然サイトカインに付加されている。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法は、かかる治療を必要としている患者に少なくとも１つのサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。
【００８９】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、１つ以上の改変された腫瘍ターゲティングＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ又は他の細胞ベースの療法）、例えば、本明細書に開示される任意のＣＡＲ−Ｔ療法を含む。用語「ＣＡＲ−Ｔ」及び「ＣＡＲ−Ｔ療法」は、ＣＡＲによって修飾された細胞又は細胞集団（例えば、Ｔ細胞又はＴ細胞集団）を指して同義的に使用される。一部の実施形態では、抗原認識配列を使用してキメラＴ細胞受容体（ＣＡＲ）を改変することにより、細胞（例えば、Ｔ細胞）にＣＡＲが発現したとき、ＣＡＲ及び／又は細胞が標的抗原に対して反応性となるようにすることができる。例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲの改変は、初めに細胞表面に発現する抗原タンパク質ドメインを認識する抗体を同定することによってもよい。次に、選択的ターゲティング及び活性化のため、かかる抗体の抗原認識配列をＴ細胞受容体ドメインに融合することができる。一部の実施形態では、このＣＡＲ配列が、現在利用可能なプロトコルを用いて患者由来Ｔ細胞集団にクローニングされ、拡大される。一部の実施形態では、次に改変されたＴ細胞が、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の前、それと同時、又はその後に、患者の循環に輸注し戻される。少なくとも１つの化合物及び／又は薬学的に許容可能な塩による治療後、一部の実施形態では、腫瘍細胞が、抗原、例えば、改変Ｔ細胞集団によって標的化される抗原を提示し始め得る。一部の実施形態では、改変Ｔ細胞集団は抗原提示腫瘍細胞と会合し、それを死滅させることができる。
【００９０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法はチェックポイント阻害薬療法、例えば、本明細書に開示される任意のチェックポイント阻害薬療法を含む。免疫チェックポイントは、免疫応答を減速又は停止させて免疫細胞の無制御な活性による過剰な組織損傷を防ぐ抑制経路である。本明細書で使用されるとき、用語「チェックポイント阻害薬」及び「チェックポイント阻害薬療法」は、任意の小分子化学的化合物、抗体、核酸分子、又はポリペプチド、又はその任意の断片を含めた、抑制経路の１つ以上を阻害することにより広範な免疫活性を可能にする任意の治療剤を指して同義的に使用される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、かかる治療を必要としている患者に少なくとも１つのチェックポイント阻害薬を投与することを含む。
【００９１】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法はネオ抗原ワクチンを含む。一部の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することと、ネオ抗原ワクチンを投与することとを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、腫瘍ネオ抗原、及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって誘導されるネオ抗原を含む。一部の実施形態において、治療は、チェックポイント阻害薬療法を投与することを更に含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、ＰＤ１／ＰＤＬ１を標的化する（例えば、抗ＰＤ１抗体又は抗ＰＤＬ１抗体）。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法はＣＴＬＡ４を標的化する（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）。一部の実施形態において、治療は、初めに（ｉ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することの後に、ネオ抗原ワクチンを含む併用療法を投与すること；及び（ｉｉ）ネオ抗原（例えば、ネオ抗原ワクチンからのネオ抗原）の存在を検出することを含む。一部の実施形態において、治療の経過中にネオ抗原発現がモニタされる。一部の実施形態において、ネオ抗原が検出されない場合、治療は中断される。
【００９２】
また、本明細書には、一部の実施形態において、患者の免疫系がクリアランスの標的とし得る腫瘍細胞のネオ抗原を誘導することにより患者を治療する方法も開示される。理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与すると、免疫応答を誘導するネオ抗原が産生され、例えばイントロン常在内因性レトロウイルスが再発現した結果として二本鎖ＲＮＡ免疫応答が誘導され、及び／又は、免疫原性細胞死を誘導するネオ抗原が産生され得る。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原」は、１つ以上の腫瘍特異的突然変異によって生じる、及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物から選択される少なくとも１つの化合物に腫瘍が曝露したことによって生じる、免疫系がそれまで曝露されたことのない任意の抗原を指す。腫瘍特異的突然変異には、ミスセンス突然変異、フレームシフト、転座、及びｍＲＮＡスプライシング変異体、並びにリン酸化及びグリコシル化などの翻訳後プロセシングに影響を与える突然変異が含まれ得る。これらの例示的突然変異は、一部の実施形態では、非同義コード変化及び／又はｍＲＮＡプロセシング（例えば、スプライシング）を変化させる突然変異に由来し得る。これらの例示的突然変異はいずれも、一部の実施形態では、適切なＴ細胞受容体によって判別され得る分子の変化をもたらし得る。一部の実施形態において、例示的ネオ抗原は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達によって誘導されるネオ抗原である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が新規ｍＲＮＡスプライシングを誘導してもよく、その結果、免疫系がそれまで曝露されたことのない１つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質が翻訳されることになる。一部の実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達又は投与によってもたらされるｍＲＮＡスプライシング変異体であってもよい。
【００９４】
理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が新規ｍＲＮＡスプライシング（例えば、エクソンスキッピング、イントロンリテンション）を誘導してもよく、その結果、様々な遺伝子のオープンリーディングフレーム及び／又はコード配列が変化することになる。一部の実施形態において、これらの変化した遺伝子が翻訳されると、免疫系が外来性と認識する１つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質になる。一部の実施形態において、この１つ以上の新規ペプチドドメインは、化合物治療がなければタンパク質に存在せず、又はヒトプロテオームのいかなる他の部分にも存在しない。一部の実施形態において、１つ以上の新規ペプチドドメインを含有するタンパク質は、プロテアソームによって分解されることにより、例えばＭＨＣ提示による免疫ペプチド提示機構の基質として働く新規ペプチド断片を作り出し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原に相当するこの新規ペプチド断片は、例えば腫瘍細胞上で、ＭＨＣ１が結合したペプチドームにおいて提示されてもよい。
【００９５】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が、１つ以上の腫瘍細胞固有イベント（例えば、細胞成長停止）につながり得る。一部の実施形態において、１つ又は複数の腫瘍細胞固有イベントは、（１）貪食細胞による会合亢進（Ｂｒａｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２１（１）：１５−２５）；（２）腫瘍流入領域リンパ節への新規ペプチド断片の輸送による抗原提示細胞との会合；（３）貪食された腫瘍細胞からの新規ペプチド断片を抗原提示細胞がプロセシングし、その断片をネオ抗原として循環中のナイーブＴ細胞集団に提示すること；（４）新規ペプチド断片が、その断片をネオ抗原として認識する受容体を発現するＴ細胞と相互作用すること；（５）エフェクターＴ細胞応答の成熟及び活性化（例えば、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞；及び／又は（６）化合物治療に曝露された且つその表面ＭＨＣ１複合体上にネオ抗原に相当する新規ペプチド断片を提示する更なる腫瘍細胞とのＴ細胞会合につながり得る。一部の実施形態において、１つ又は複数の腫瘍細胞固有イベントは、直接的にも、或いは間接的にも、エフェクター機能のＴ細胞会合及び／又はネオ抗原を提示する腫瘍細胞の死滅をもたらし得る。
【００９６】
また、理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が、イントロン常在内在性レトロウイルスの再発現を生じさせ、二本鎖ＲＮＡ免疫応答につながり得る。
【００９７】
更に、理論により拘束されるものではないが、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が、化合物の誘導による突然変異由来ネオ抗原の放出によって惹起される免疫原性細胞死につながり得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導し得る。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答は、イントロン常在内在性レトロウイルスが再発現することにより起こり得る。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答により、腫瘍細胞死が起こり得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の送達が、免疫原性細胞死を誘導し得る。一部の実施形態において、免疫原性細胞死は、突然変異由来ネオ抗原の放出及び／又は腫瘍細胞に対する宿主免疫応答により起こり得る。
【００９８】
従って、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することによりネオ抗原を誘導することを含む治療方法が開示される。一部の実施形態において、本方法は、ネオ抗原の誘導がなかったならば必要となったであろうよりも減少した投薬量の、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、１つ以上の初期導入用量を投与してネオ抗原を産生させ、免疫応答を誘導すること（例えば、ナイーブＴ細胞を記憶細胞に変換させること）と、続く低減した投薬量又は投与頻度（即ち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物とネオ抗原の免疫ターゲティングとの併用効果に起因する）を含む。一部の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、少なくとも１つの追加療法（例えば、第２の抗癌療法）との併用を含み得る。例えば、一部の実施形態では、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のチェックポイント阻害薬との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用を含み得る。一部の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上のネオ抗原ワクチンとの併用を含み得る。一部の他の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与してネオ抗原ベースの免疫応答を誘導することと、１つ以上の改変腫瘍ターゲティングＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ）との併用を含み得る。
【００９９】
一部の実施形態では、ネオ抗原を使用して、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の有効性をモニタすることができる。例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に患者試料（例えば、腫瘍生検）を入手し、ネオ抗原に関して、又は免疫応答若しくは炎症反応の同定因子に関してスクリーニングすることができる。ネオ抗原及び／又は免疫応答が検出された場合、更なる治療を例えば低減した投薬量で提供することができる。
【０１００】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することにより二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導することを含む治療方法が開示される。
【０１０１】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することにより免疫原性細胞死を誘導することを含む治療方法が開示される。
【０１０２】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、任意の公知の抗癌療法と併用することができる。現行の腫瘍科治療に利用可能な免疫活性化戦略の例としては、限定はされないが、免疫チェックポイント阻害薬（ＩＣＩ）分子による治療、サイトカイン又はサイトカイン類似体による治療、腫瘍関連ワクチンの接種、及び腫瘍ターゲティングＴ細胞の改変（例えば、腫瘍浸潤リンパ球又はＣＡＲ−Ｔの拡大）が挙げられる。これらの技術は主に、既に存在している腫瘍抗原（突然変異又は細胞表面タンパク質の異常発現のいずれか）に対する免疫応答を亢進させ又は誘導することに焦点を置いている。これらの戦略のうちの１つ以上に、抗原性Ｔ細胞応答の誘導能を有する１つ以上の突然変異が関わり得る。例えば、チェックポイント阻害に対する患者奏効は非同義突然変異荷重と相関し得る。加えて、既存の突然変異及びそれらの突然変異の抗原性に頼る癌ワクチン手法が用いられてもよい。
【０１０３】
式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩は、多系統に起こる広範囲のトランスクリプトーム変化を誘導し得る。これらのｍＲＮＡ変化が翻訳されると、ＭＨＣ１結合ネオペプチドを複数のＨＬＡアイソタイプにわたって高親和性で産生するロバストな再現性のあるタンパク質変化が生じ得る。理論により拘束されるものではないが、トランスクリプトーム及びプロテオームの数多くの変化に起因して、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療は、潜在的に応答性のネオ抗原の数を増強して適応免疫応答の関与を亢進させ得る。
【０１０４】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより少なくとも１つのネオ抗原を誘導する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。
【０１０５】
一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍に由来する。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、胃癌（例えば、胃腺癌）、前立腺癌、卵巣癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、子宮癌（例えば、漿液性子宮内膜癌）、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【０１０６】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する方法を更に提供する。また本明細書には、一部の実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。
【０１０７】
様々な他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する方法を提供する。また本明細書には、一部の実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより治療する方法も提供され、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する。
【０１０８】
なおも他の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより免疫原性細胞死を誘導する方法を提供する。更に本明細書には、一部の実施形態において、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより治療する方法が提供され、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。
【０１０９】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、第２の薬剤を含む１つ以上の追加療法との併用で、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することにより治療する方法を更に提供し、ここで式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。
【０１１０】
本明細書に記載される治療的方法の一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の投与される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の投与量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、又は第２の薬剤の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、用語「標準的な投薬量」又は「標準的な投与レジメン」は、治療剤についての任意の通常の又はルーチンの投与レジメン、例えば、製造者によって提案されるレジメン、規制当局によって承認されているレジメン、又はその他、平均的な患者の必要に応えるためヒト対象で試験されるレジメンを指す。一部の実施形態において、治療剤は、抗癌活性を有する、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物である。
【０１１２】
例えば、例示的抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブの標準的な投与レジメンは、９０分かけて静脈内投与される８ｍｇ／ｋｇ（１週目）と、それに続く３週間毎に３０〜９０分かけて静脈内投与される６ｍｇ／ｋｇ（４週目から療法サイクルの終了時まで）であってもよい（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１７）。
【０１１３】
別の例として、例示的抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害薬抗体であるイピリムマブの標準的な投与レジメンは、４用量にわたって３週間毎に９０分かけて静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。イピリムマブの別の標準的な投与レジメンは、４用量にわたって３週間毎に９０分かけて静脈内投与される１０ｍｇ／ｋｇと、それに続く最長３年間の１２週間毎の１０ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。
【０１１４】
別の例として、例示的抗ＰＤ１チェックポイント阻害薬抗体であるニボルマブの標準的な投与レジメンは、２週間毎に６０分かけて静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）ＦＤＡ表示、２０１５）。
【０１１５】
別の例として、例示的抗ＰＤＬ１チェックポイント阻害薬抗体であるアテゾリズマブの標準的な投与レジメンは、３週間毎に６０分かけて静脈内投与される１２００ｍｇであってもよい（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。
【０１１６】
更に別の例として、例示的抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲートであるＴ−ＤＭ１の標準的な投与レジメンは、３週間毎に９０分かけて静脈内投与される３．６ｍｇ／ｋｇであってもよい（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（Ｔ−ＤＭ１）ＦＤＡ表示補足、２０１６）。
【０１１７】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、少なくとも１つの追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬、ネオ抗原ワクチン、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ＣＡＲ−Ｔ等）を投与することを更に含み得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、二本鎖ＲＮＡ免疫応答の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、免疫原性細胞死の誘導が理由で低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比較したとき、少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
【０１１８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される。他の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される。なおも他の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される。
【０１１９】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量又は初回投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
【０１２０】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量又は初回投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
【０１２１】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
【０１２２】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、チェックポイント阻害薬、例えば、本明細書に開示される任意のチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、その標的に対する阻害活性又はアゴニスト活性を有する抗体である。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害性分子で標的化する。他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化する。
【０１２３】
一部の他の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、ネオ抗原ワクチン、例えば、本明細書に開示される任意のネオ抗原ワクチンを投与することを含む。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。
【０１２４】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは１つ又は２つ以上のネオ抗原配列を含む。
【０１２５】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は基準ペプチド配列（例えば、表１３中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか）と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【０１２６】
ネオ抗原配列の「抗原性部分」又は「抗原性断片」という用語は、本明細書で使用されるとき、Ｔ細胞応答（例えば、１つ又は複数のエフェクターＴ細胞集団の抗原特異的拡大及び／又は成熟）を誘導する能力を保持しているネオ抗原配列の１つ以上の断片を指す。抗原性部分はまた、一部の実施形態では、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）によってインターナライズされ、プロセシングされ、及び／又は提示される能力を保持していてもよい。一部の実施形態において、抗原性部分はまた、Ｔ細胞プライミング機能も保持している。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分（例えば、配列番号３０〜５７のいずれか１つの抗原性部分）、又はそのコードｍＲＮＡは、ネオ抗原ワクチンとして製剤化される。
【０１２７】
抗原性部分の例示的実施形態は、配列番号３０のアミノ酸４５〜５３に隣接する１つ又は複数の領域である。抗原性部分の別の例示的実施形態は、配列番号３０のアミノ酸８２〜９０に隣接する１つ又は複数の領域である。一部の実施形態において、抗原性部分は、対象において発現する少なくとも１つのＨＬＡアレル（例えば、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１）に結合する能力を有する。一部の他の実施形態において、抗原性部分は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、抗原性部分は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する。
【０１２８】
一部の実施形態において、抗原性部分は基準ペプチド配列と排他的に重複せず、又はそれからならない。用語「基準ペプチド配列」は、本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物との接触がない中で（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物との接触がない中で）、及び／又は免疫が過去に曝露したことがある化合物との接触がない中でヒトプロテオームに存在する任意の連続ペプチド配列を指す。一部の実施形態において、基準ペプチド配列は、基準転写物オープンリーディングフレームに由来し、及び／又はそれによってコードされる。例示的基準ペプチド配列には表１３中で下線を付す。
【０１２９】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与されるとき、基準ペプチド配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって誘導される異常スプライシングイベントに先行する直ちに５’側のインフレーム２４ヌクレオチドに由来し、及び／又はそれによってコードされ得る。従って、一部の実施形態では、基準ペプチド配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって誘導されるネオ抗原配列の直ちにＮ末端側８アミノ酸を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、５’エクソン配列が、あるコドンの終結ヌクレオチドで終結するとき、基準ペプチド配列はそのエクソンの終わりで終結する。一部の他の実施形態において、５’エクソン配列が、あるコドンの３つのヌクレオチドのうちの１つ又は２つで終結するとき、基準ペプチド配列は、その不完全なコドンに先行する２４ヌクレオチドに由来し、及び／又はそれによってコードされる。一部の実施形態において、異常スプライシングイベントの３’側のｍＲＮＡ配列は、５’エクソンに由来する同じオープンリーディングフレーム内において、そこで翻訳が終結し得る終止コドンに達するまで翻訳され得る。一部の実施形態において、異常スプライシングイベント（例えば、エクソンスキッピング）の結果として基準転写物オープンリーディングフレームが保存されるとき、Ｃ末端配列は、Ｃ末端８アミノ酸をコードする更なる２４ヌクレオチドが翻訳され得る。これに関連して、一部の実施形態では、異常エクソン接合部にまたがる領域のみがネオ抗原配列をコードし得る。一部の実施形態において、オープンリーディングフレームがシフトするとき（例えば、イントロンリテンション）、完全なＣ末端配列（３’ｍＲＮＡによってコードされる）がネオ抗原配列をコードし得る。
【０１３０】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は、ネオ抗原配列を基準ペプチド配列と比較することにより；及び基準ペプチド配列と排他的に重複しない、それからならない、及び／又はそれとアラインメントしないネオ抗原配列中の一部分を選び出すことにより選択される。ネオ抗原配列の抗原性部分は、一部の実施形態では、完全長ネオ抗原配列（例えば、抗原性部分の由来元であるネオ抗原配列）と同じようにして抗原性及び／又はＴ細胞プライミング機能に関してスクリーニングすることができる。一部の実施形態において、ネオ抗原配列の抗原性部分は、本明細書に記載される例示的Ｔ細胞プライミング実験など、Ｔ細胞プライミングアッセイを用いて抗原性及び／又はＴ細胞プライミング機能が評価される。
【０１３１】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンの作成に使用されるネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、個別化されたネオ抗原ワクチンは、例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に、対象の腫瘍に発現するネオ抗原を同定し、且つ患者の腫瘍に認められるネオ抗原配列を含むワクチンを選択することにより選択される。
【０１３２】
用語「個別化された」は、ネオ抗原ワクチンについての記載に使用されるとき、患者において産生される１つ以上のネオ抗原、好ましくは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物への曝露後に患者において同定されるものを同定し、次にそれらのネオ抗原のうちの１つ以上を同じ患者用のワクチンのベースとして使用することにより作成されるワクチンを指す。従って、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が患者に投与され、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングされる。一部の実施形態において、選択されたネオ抗原ワクチンは、本明細書に開示される、且つ式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物への曝露後に患者に存在することが確認されたネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はペプチド又はｍＲＮＡワクチンは患者に１回又は反復して投与されてもよい。その後、一部の実施形態では、それらのネオ抗原のうちの１つ以上を使用して、患者に投与される個別化されたワクチンが作成される。一部の実施形態において、個別化されたワクチンの作成に使用される１つ以上のネオ抗原は、１つ以上の患者特異的ＨＬＡアレルに対して結合親和性を有する。一部の実施形態において、患者は、１つ以上のネオ抗原に結合する１つ以上のＭＨＣ１アレルを発現する。所与のネオ抗原が特定のＭＨＣ１アレルに結合するかどうかの予測は、当該技術分野において公知の任意の計算的予測方法を用いて決定することができる。例示的な計算的予測方法については、例えば、Ｍｅｙｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １４（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１３（これは、かかる方法について参照により本明細書に援用される）に開示されている。
【０１３３】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。
【０１３４】
用語「ユニバーサル」は、ネオ抗原ワクチンの記載に使用されるとき、好ましくは式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物への曝露後に、複数の患者及び／又は患者組織試料において産生されるネオ抗原をシーケンシングすることによって認められる共通の又は既知の１つ又は複数のネオ抗原をベースとするペプチド又はｍＲＮＡ配列を有するワクチンを指す。ワクチンに使用されるペプチド又はｍＲＮＡ配列があらゆる患者に存在する必要はなく、むしろ少なくとも一部の患者又は患者組織試料に観察されることで十分である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はペプチド又はｍＲＮＡワクチンは患者に１回又は反復して投与されてもよい。その後、一部の実施形態では、当該のペプチド又はｍＲＮＡ配列が更なる患者のワクチン接種に使用される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が患者に投与され、次に既知のネオ抗原のペプチド又はｍＲＮＡワクチンが投与されることにより、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答を亢進させる。一部の実施形態では、患者にユニバーサルペプチド又はｍＲＮＡワクチンが投与され、次に、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。一部の実施形態において、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの作成に使用されるネオ抗原配列（又は配列）は、所与の患者集団における全体的なＭＨＣ１アレル頻度に基づき選択される（Ｍａｉｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８（９）：７７９−８８）。
【０１３５】
一部の実施形態において、ネオ抗原（例えば、ユニバーサルネオ抗原）配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する。
【０１３６】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原ペプチド、又はそのコードｍＲＮＡをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【０１３７】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体（例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか）とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体はリンカーを介して共有結合的に結び付く。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体は融合タンパク質として発現する。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。
【０１３８】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは１つ又は２つ以上のネオ抗原配列をコードする。
【０１３９】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。
【０１４０】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する。
【０１４１】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、少なくとも１つのネオ抗原のタンパク質配列をシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導されるネオ抗原をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【０１４２】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと、薬学的に許容可能な担体（例えば、本明細書に記載される例示的担体のいずれか）とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバントとを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ｍＲＮＡは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。
【０１４３】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、サイトカイン又はサイトカイン類似体、例えば、本明細書に開示される任意のサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴ細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及び／又はＩＬ−１５を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後のＴ細胞プライミングが亢進する。
【０１４４】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、改変腫瘍ターゲティングＴ細胞（即ち、ＣＡＲ−Ｔ）、例えば、本明細書に開示される任意のＣＡＲ−Ｔ療法を投与することを含む。
【０１４５】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出すること、及び、任意選択で、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出により、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
【０１４６】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において二本鎖ＲＮＡ免疫応答を検出すること、及び、任意選択で、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における二本鎖ＲＮＡ免疫応答の検出により、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、二本鎖ＲＮＡ免疫応答が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
【０１４７】
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において免疫原性細胞死を検出すること、及び、任意選択で、免疫原性細胞死が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与を継続することを更に含み得る。一部の実施形態において、対象における免疫原性細胞死の検出により、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と併せて、追加療法による治療が継続される。一部の実施形態において、免疫原性細胞死が検出された場合、低減した投薬量及び／又は頻度で治療が継続される。
【０１４８】
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【０１４９】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療方法であって、（ａ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与することであって、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与が少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導すること；（ｂ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を検出すること；及び（ｃ）１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答が検出された場合、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与を継続することを含む方法を更に提供する。一部の実施形態において、対象における１つ以上のネオ抗原及び／又はＴ細胞応答の検出により、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の有効性が指示される。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原は配列番号１〜２９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原は配列番号１のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原は配列番号３のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、１つ以上のネオ抗原は配列番号１０〜１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【０１５０】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と、チェックポイント阻害薬療法との併用で治療することができる。
【０１５１】
免疫チェックポイント阻害による患者の治療は、ある種の臨床適応にロバストな有効性を有することが示されている。最近になって、ＦＤＡは、組織系統に関わらず、高マイクロサテライト不安定性を呈する腫瘍を有する患者におけるチェックポイント阻害薬の使用を承認した。この承認は、一部には、奏効率が突然変異荷重と正の相関関係にあるという観察に基づくものであった（Ｒｉｚｖｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４８（６２３０）：１２４−８；Ｈｅｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３３（５）：８５３−８６１）。文献からの推定は、絶対数の点で、及び系統毎にばらつきがあるが、概して、約１５０〜２５０個の突然変異の閾値を上回ると奏効確率が上昇することが裏付けられる。ＴＣＧＡデータの分析が示すところによれば、成人発症型腫瘍系統の大部分が比較的低い非同義突然変異荷重を有する（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：１５４９−５８）。ほとんどの系統について、非同義突然変異率中央値は、チェックポイント阻害薬の奏効可能性が向上する閾値をはるかに下回る患者１人当たり約３０〜８０個である。
【０１５２】
例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌は、患者試料１例当たりに存在する非同義突然変異の中央値が約６０個であることが示されている。しかしながら、上述のとおり、チェックポイント阻害薬の治療有効性閾値は約１５０〜２５０個の非同義突然変異の範囲であると推定され、即ち、この閾値を上回る患者は、完全寛解、部分寛解、及び／又は病勢安定を示す可能性が高く、一方、この閾値を下回る患者は病勢進行を呈する可能性が高い。従って、腫瘍細胞上に提示される見かけ上の非同義突然変異数及び／又はネオ抗原数を亢進させる戦略が望ましく、例えばチェックポイント阻害薬療法の全体的な奏効確率が亢進し得る。サイトカイン（及びその類似体）も同様の作用機序によって働くため、かかる戦略は、サイトカインベースの療法の全体的な奏効確率もまた亢進させ得る。
【０１５３】
ＨＥＲ２陽性乳癌における現在の奏効率は約１５〜２５％である（ＣＴＩ  ＮＣＴ０２１２９５５６）。本明細書に開示される一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬及び／又はサイトカイン療法と併用した、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療では、かかる奏効率が向上し得る。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬及び／又はサイトカイン療法と併用した、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量による治療は、任意の成人発症型腫瘍、特に非同義突然変異率中央値が推定約１５０個の突然変異の閾値を下回るものに適用され得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量による、単独での、又は追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン療法）との併用での治療に好適な例示的癌種としては、限定はされないが、食道癌、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、頭頸部癌、胃癌、子宮内膜癌、膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、膠芽腫、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、慢性リンパ球性白血病、及び急性骨髄性白血病が挙げられる。他の例示的な好適な癌種は、例えば、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９：１５４９−５８（これは全体として参照により本明細書に援用される）に特定されている。
【０１５４】
多くのチェックポイント阻害薬療法が慢性的な腫瘍関連抗原発現に基づくことに伴い、有効性のため、及び応答性Ｔ細胞集団の「再ブースト」のため、定期的な治療ブーストが必要である。本明細書に記載される、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物から生じるネオ抗原の誘導可能な性質から、慢性的抗原刺激によって引き起こされることの多いＴ細胞枯渇を抑えつつ、ネオ抗原応答性Ｔ細胞の免疫応答を亢進させるように設計され得る療法的投与レジメンが提供される。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にチェックポイント阻害薬の初回用量を投与して、エフェクターＴ細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び／又は亢進させる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物とチェックポイント阻害薬との用量間の待機期間は、約２、約３、約４、約５、約６、又は約７日である。一部の実施形態において、待機期間は約３日〜約５日である。
【０１５５】
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量とチェックポイント阻害薬との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
【０１５６】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与はチェックポイント阻害薬の投与前に開始される。
【０１５７】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及びその前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与はチェックポイント阻害薬の投与後に開始される。
【０１５８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与はチェックポイント阻害薬の投与と同時に、例えば単一の製剤化製品で、又は単一の手順で投与される別個の製剤化製品で開始される。
【０１５９】
一部の実施形態において、Ｔ細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の第２の用量又は後続用量が投与され、ネオ抗原ペプチドの再提示が惹起される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の初回用量と、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の第２の用量又は後続用量との間の待機期間は、約２、約３、約４、又は約５週間である。一部の実施形態において、待機期間は約３週間である。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の第２の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び／又は腫瘍細胞死滅を誘発し得る。一部の実施形態では、二次的Ｔ細胞プライミング及び拡大を可能にした後、次に対象にチェックポイント阻害薬の第２の用量又は後続用量が投与され、記憶エフェクターＴ細胞集団が更に拡大される。
【０１６０】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の初回用量と、チェックポイント阻害薬の第２の用量又は後続用量との間の待機期間は、約２、約３、約４、又は約５週間である。一部の実施形態において、待機期間は約３週間である。
【０１６１】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、この例示的初期治療レジメン後、パルス投与であることができ、即ち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量は、抗原提示、Ｔ細胞会合及び／又は腫瘍細胞死滅、及び／又は記憶Ｔ細胞集団の回復に十分な長い間隔で（例えば、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎に）投与されてもよい。後の時点で、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量による治療は、枯渇したＴ細胞集団へのエフェクター機能の回復を標的化する１つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。例えば、一部の実施形態では、後の時点で、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＬＡＧ３、及び／又はＴＩＭ３を標的化する１つ以上のチェックポイント阻害薬と併用されてもよい。一部の実施形態において、ネオ抗原提示及びプライミングがパルス状の性質であることにより、チェックポイント阻害薬及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を低い頻度及び／又は低い用量で投与することが可能となる。一部の実施形態において、ネオ抗原提示がパルス状の性質であることにより、チェックポイント阻害薬（例えば、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）には、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の同時投与なしに投与されるときのチェックポイント阻害薬と比べて、例えば、チェックポイント阻害薬の標準的な投与レジメンで観察されることの多い有害反応の潜在的リスクが低下することによる１つ以上の治療利益がもたらされ得る。
【０１６２】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ４）経路の阻害薬である。ＣＴＬＡ４は、ＣＤ１５２としても知られ、免疫応答を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ４は制御性Ｔ細胞に構成的に発現するが、従来のＴ細胞では活性化後にのみ上方制御される。本明細書で使用されるとき、用語「ＣＴＬＡ４阻害薬」とは、ＣＴＬＡ４及び／又はＣＴＬＡ４経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的ＣＴＬＡ４阻害薬としては、限定はされないが、抗ＣＴＬＡ４抗体が挙げられる。ヒトにおける使用のためのＣＴＬＡ４遮断抗体は、抗腫瘍免疫のマウスモデルで見られる前臨床活性に基づき開発された。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体としては、限定はされないが、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０）及びトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）が挙げられ、これらは両方とも完全ヒトである。イピリムマブは、血漿中半減期が約１２〜１４日のＩｇＧ１である；トレメリムマブは、血漿中半減期が約２２日のＩｇＧ２である。例えば、Ｐｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１００：８３７２−７；Ｒｉｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２３：８９６８−７７；Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２６：５９５０−６を参照のこと。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。
【０１６３】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、プログラム死−１（ＰＤ１）経路の阻害薬である。プログラム細胞死１（ＰＤ１）経路は、腫瘍細胞が活性Ｔ細胞免疫監視を切り抜けるため会合し得る主要な免疫制御スイッチに相当する。ＰＤ１のリガンド（ＰＤＬ１及びＰＤＬ２）は様々な腫瘍に構成的に発現し、又は誘導することができる。腫瘍細胞上でのＰＤＬ１（及び程度は低いがＰＤＬ２）の高発現は、様々な他の固形腫瘍種における予後不良及び生存と相関することが分かっている。更に、ＰＤ１は、悪性黒色腫患者において腫瘍特異的Ｔ細胞拡大を制御することが示唆されている。これらの観察は、ＰＤ１／ＰＤＬ１経路が腫瘍免疫回避において決定的な役割を果たすものであり、治療介入に魅力的な標的と見なし得ることを示唆している。本明細書で使用されるとき、用語「ＰＤ１阻害薬」は、ＰＤ１及び／又はＰＤ１経路の任意の阻害薬を指すことが意図される。例示的ＰＤ１阻害薬としては、限定はされないが、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１抗体が挙げられる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。例示的抗ＰＤ１抗体としては、限定はされないが、ニボルマブ及びペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）が挙げられる。例えば、ニボルマブは、ＰＤ１受容体とそのリガンドＰＤＬ１及びＰＤＬ２との相互作用、それによる細胞性免疫応答の抑制を破壊する完全ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ＰＤ１免疫チェックポイント阻害薬抗体である（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８（３）：４１０−６）。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。例えば、ペンブロリズマブは、ＰＤ１とそのリガンドＰＤＬ１及びＰＤＬ２との間の相互作用を直接遮断するように設計されたＩｇＧ４／κアイソタイプの強力で高度に選択的なヒト化ｍＡｂである。ペンブロリズマブは、健康ヒトドナー、癌患者、及び霊長類からの培養血液細胞においてＴリンパ球免疫応答を強力に亢進させる。ペンブロリズマブはまた、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）、及び他のサイトカインのレベルを調節することも報告されている。例示的抗ＰＤＬ１抗体としては、限定はされないが、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。例えば、アテゾリズマブは、非常に多くの種類の悪性細胞上に発現するＰＤＬ１を標的化することによりＰＤ１／ＰＤＬ１相互作用を遮断することが報告されているＩｇＧ１ヒト化ｍＡｂである。ＰＤ１／ＰＤＬ１経路のこの遮断は、抗腫瘍免疫防御機構を刺激し得る（Ａｂｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１０（２）：３２）。一部の実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はアテゾリズマブである。
【０１６４】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、阻害抗体又は他の類似の阻害性分子（例えば、阻害性抗ＣＴＬＡ４又は抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体）で標的化する。特定の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、標的のアゴニストで標的化する；このクラスの例としては、刺激性標的ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲが挙げられる。一部の実施形態において、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化するチェックポイント阻害薬は、アゴニスト抗体である。ＯＸ４０に仕向けられるアゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞の抑制を阻害することと、一方でエフェクターＴ細胞機能を亢進させることとの二重の役割を有し得る。アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体はまた、制御性Ｔ細胞によって誘導される抑制に対するエフェクターＴ細胞の抵抗性を高めることも示されている（Ｋａｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｖａｃｃｉｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）４（４）：３７）。同様に、アゴニストＣＤ４０抗体はＴ細胞依存的抗腫瘍活性も実証している。樹状細胞上でＣＤ４０が活性化すると、腫瘍抗原の交差提示が増加し、結果的に活性化腫瘍標的化エフェクターＴ細胞の数が増加する（Ｅｌｌｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌ．４（７）：ｅ１０１１４８４）。
【０１６５】
特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＴＬＡ４を標的化する（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）。特定の実施形態において、ＣＴＬＡ４の標的化は、ナイーブＴ細胞のプライミング及び活性化を促進する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＯＸ４０を標的化する（例えば、抗ＯＸ４０抗体）。特定の実施形態において、ＯＸ４０の標的化は、エフェクターＴ細胞の拡大を亢進させる。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＤ４０を標的化する（例えば、抗ＣＤ４０抗体）。特定の実施形態において、ＣＤ４０の標的化は、Ｔ細胞の「寛容原性」プライミング及び／又は制御性Ｔ細胞の形成を阻害する。特定の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＧＩＴＲを標的化する（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）。特定の実施形態において、ＧＩＴＲの標的化は、制御性Ｔ細胞の活性を阻害する。特定の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量と、ＣＴＬＡ４標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化薬剤とによる併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量と、ＣＴＬＡ４標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化薬剤とによる併用療法の利益は超相加的（即ち、相乗的）である。
【０１６６】
チェックポイント阻害薬治療戦略は、抗原性が弱い又は低い腫瘍に対するＴ細胞応答のプライミングが治療によって促進される及び／又は亢進するか（例えば、ＣＴＬＡ４）、又は腫瘍抗原に応答するが、抗原提示の慢性的性質に起因して「枯渇した」状態になったＴ細胞が治療によって回復する及び／又は再活性化する（例えば、ＰＤ１、ＰＤＬ１）という仮説に基づく（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌｌｍａｎ（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９（１）：１−１０）。好適なチェックポイント阻害療法及び薬剤の例、例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、又は抗ＣＴＬＡ４抗体については、当該技術分野において公知である。例えば、国際公開第２００１／０１４４２４号パンフレット  国際公開第２０１３／１７３２２３号パンフレット、国際公開第２０１６／００７２３５号パンフレットを参照のこと。
【０１６７】
チェックポイント阻害薬療法後のこれらのプライミングされたＴ細胞応答と、プライマー免疫系（ｐｒｉｍｅｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ）が反応し得るネオ抗原を腫瘍細胞に誘導する治療（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与による）との併用は、有益な相乗作用をもたらし得る。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される化合物から生じるネオ抗原は、Ｔ細胞プライミングのために提示されたことがまだないため、ＣＴＬＡ４阻害薬との併用が特に有益であり得る。一部の実施形態において、治療は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与してネオ抗原の産生を誘導し、その前、それと同時、又はその後に、ＣＴＬＡ４阻害薬の初回投与を続けてＣＤ８  Ｔ細胞プライミングを刺激することを含む。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害薬の追加投与が患者に提供され、例えば、ネオ抗原応答性ＣＤ８集団のプライミング及び／又は活性化が更に刺激される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の追加投与を患者に与えることにより、腫瘍によるネオ抗原提示を増加させることができる。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量、及びチェックポイント阻害薬療法の反復投与は、同時に、又は時間をずらした間隔で行うことができる。一部の実施形態において、治療は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害薬共治療を投与することであって、例えばそれにより腫瘍微小環境内で枯渇したネオ抗原標的化Ｔ細胞のエフェクター機能を回復させることを更に含む。
【０１６８】
用語「併用」又は「併用療法」は、本明細書で使用されるとき、投与される薬剤のうちの１つ以上の共作用による有益な（即ち、相加的又は相乗的な）効果を提供することを意図した治療レジメンの一環として、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を追加の薬剤又は療法（例えば、チェックポイント阻害薬、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、ＣＡＲ−Ｔ）と一緒に投与することを指す。一部の実施形態において、併用にはまた、限定はされないが、化学療法剤、抗血管新生剤、及び免疫抑制を低減する薬剤（例えば、第２のチェックポイント阻害薬）を含めた１つ以上の追加の薬剤も含まれ得る。併用の有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の併用によって生じる薬物動態学的又は薬力学的共作用が挙げられる。これらの治療剤の併用での投与は、典型的には、定義付けられた期間（例えば、選択の併用に応じて数分間、数時間、数日間、又は数週間）にわたって行われる。
【０１６９】
「併用して」投与される又は「共投与」は、本明細書で使用されるとき、対象が医学的病態（例えば、癌又は新生物障害）に罹患している間に対象に２つ以上の異なる治療がいずれの順序であれ送達されることを意味する。例えば、一部の実施形態では、対象が疾患又は障害と診断された後、且つその疾患又は障害が治癒又は解消する前に、又は対象がその疾患のリスクがあると同定されたとき、しかし対象がその症状を発症する前に、２つ以上の治療が送達される。一部の実施形態において、１つの治療の送達は、第２の治療の送達の開始時になおも行われており、そのため重複がある。一部の実施形態において、第１及び第２の治療は同時に開始される。この種の送達は、本明細書では時に、「同時」、「並行」、又は「併用」送達と称される。他の実施形態では、一つの治療の送達が第２の治療の送達の開始前に終わる。この種の送達は、本明細書では時に、「連続」又は「逐次」送達と称される。
【０１７０】
一部の実施形態において、２つの治療（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びチェックポイント阻害薬）は同じ組成物中に含まれる。かかる組成物は、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与されてもよい。他の実施形態において、２つの治療（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びチェックポイント阻害薬）は、別個の組成物で、任意の適切な形態で、及び任意の好適な経路によって投与される。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を含む組成物、及びチェックポイント阻害薬を含む組成物が、並行して、又はいずれの順序であれ異なる時点で逐次的に投与されてもよい；いずれの場合にも、それらは所望の治療的又は予防的効果をもたらすように時間的に十分に近接して投与されなければならない。
【０１７１】
同時送達又は逐次送達のいずれの実施形態においても、併用投与であることにより、治療はより有効であり得る。一部の実施形態において、第１の治療は、第２の治療がない中で第１の治療が投与されたならば見られたであろうよりも有効性が高く、例えば、より少ない第１の治療で（例えば、より低い用量で）等価な効果が見られる。一部の実施形態において、第１の治療は、症状、又は疾患若しくは障害に関連する他のパラメータの低減が、第２の治療がない中で第１の治療を送達して観察されるであろうものよりも大幅となるなど有効性が高くなる。他の実施形態において、同様の状況が第２の治療でも観察される。一部の実施形態において、併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、併用療法の利益は超相加的である。
【０１７２】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び／又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量；及び少なくとも１つの追加療法（例えば、チェックポイント阻害薬療法、サイトカイン又はサイトカイン類似体、ネオ抗原ワクチン、ＣＡＲ−Ｔ）を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、少なくとも１つのネオ抗原及び／又はＴ細胞応答を誘導する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、二本鎖ＲＮＡ免疫応答を誘導する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、免疫原性細胞死を誘導する。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つの追加療法を含み得る。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量は、２つのチェックポイント療法と併用して、即ち、２つの異なるチェックポイント阻害薬を使用して投与されてもよい。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、チェックポイント阻害薬療法及びネオ抗原ワクチンと併用して投与されてもよい。
【０１７３】
併用療法の一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の標準的な投与レジメンと比べて少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低い頻度で投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの追加療法の投与量及び／又は投薬量は、全身毒性の低下及び／又は忍容性の向上をもたらす。
【０１７４】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与前に開始される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与後に開始される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、少なくとも１つの追加療法の投与と同時に開始される。
【０１７５】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
【０１７６】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて低減される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法の反復投与に使用される量は、少なくとも１つの追加療法の標準的な投薬量と比べて１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
【０１７７】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と同時である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の反復投与は、少なくとも１つの追加療法の反復投与と逐次的であるか、又は時間をずらされる。
【０１７８】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び／又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量；及びチェックポイント阻害薬療法を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬療法は、少なくとも１つのチェックポイント阻害薬を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。一部の実施形態において、対象は、例えば、免疫関連効果判定基準（ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ：ｉｒＲＣ）及び／又は免疫関連固形癌効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ：ｉｒＲＥＣＩＳＴ）を用いて決定したとき、少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不応性又は難反応性であると見なされ得る。例えば、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（２３）：７４１２−２０；Ｂｏｈｎｓａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ：ｉｒＲＥＣＩＳＴ（免疫関連効果判定基準：ｉｒＲＥＣＩＳＴの適応）”（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９５８）ＥＳＭＯ  ２０１４を参照のこと。例示的判定基準には、判定される治療が免疫腫瘍学的薬物（例えば、チェックポイント阻害薬）である場合に、治療中に癌患者の腫瘍が改善したとき（「奏効する」）、同じままであるとき（「安定化する」）、又は悪化したとき（「進行する」）を定義するため当該技術分野で用いられているものが含まれ得る。一部の実施形態において、それぞれのチェックポイント阻害薬（例えば、イピリムマブ）について特定される１つ又は２つ以上の有害な（グレード２以上の）事象が対象に見られる場合、その対象は少なくとも１つのチェックポイント阻害薬に不忍容と見なされ得る。一部の実施形態において、例えば、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死症を含む）、ニューロパチー、及び内分泌病から選択される１つ以上の有害事象が対象に見られる場合、その対象はイピリムマブ治療に不忍容と見なされ得る（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）ＦＤＡ表示補足、２０１８）。
【０１７９】
一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＧＩＴＲ、及び／又はＫＩＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ４、ＯＸ４０、ＣＤ４０、及び／又はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は阻害抗体又は他の類似の阻害性分子で標的化する。一部の他の実施形態において、チェックポイント阻害薬はアゴニスト抗体又は他の類似のアゴニスト分子で標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬は細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４経路（ＣＴＬＡ４）阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＣＴＬＡ４阻害薬は抗ＣＴＬＡ４抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＴＬＡ４抗体はイピリムマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はプログラム死−１経路（ＰＤ１）阻害薬を含む。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は抗ＰＤ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。一部の実施形態において、ＰＤ１阻害薬は抗ＰＤＬ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体はアテゾリズマブである。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＴＬＡ４阻害薬及びＰＤ１阻害薬を含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＯＸ４０を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＣＤ４０を標的化する。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬はＧＩＴＲを標的化する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量と、チェックポイント阻害薬（例えば、ＣＴＬＡ４標的化、ＰＤ１／ＰＤＬ１標的化、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化抗体又は分子）とによる併用療法の利益（例えば、少なくとも１つの症状又は疾患進行リスク／速度に及ぼす効果）は相加的である。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量と、チェックポイント阻害薬（例えば、ＣＴＬＡ４標的化、ＰＤ１／ＰＤＬ１、ＯＸ４０標的化、ＣＤ４０標的化、及び／又はＧＩＴＲ標的化抗体又は分子）とによる併用療法の利益は超相加的（即ち、相乗的）である。
【０１８０】
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている対象及び／又は新生物障害を有する又は有する疑いがある対象において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量；及びサイトカイン又はサイトカイン類似体療法を対象に投与することにより癌を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体療法は、少なくとも１つのサイトカイン又はサイトカイン類似体を投与することを含む。一部の実施形態において、対象は、単独投与時の少なくとも１つのサイトカイン又はサイトカイン類似体に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０１８１】
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴ細胞エンハンサーを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及び／又はＩＬ−１５を含む。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体を投与すると、ネオ抗原の誘導及び提示に起因して、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与後のＴ細胞プライミングが亢進する。
【０１８２】
一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ−２を含む。一部の実施形態において、ＩＬ−２はエフェクター細胞へのシグナルをブーストしてその拡大を促進する（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２０１４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２（１２）：５４５１−８）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ−１０を含む。一部の実施形態において、ＩＬ−１０はＣＤ８＋Ｔ細胞プライミング及び活性化をブーストする（Ｍｕｍｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０（６）：７８１−９６）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ−１２を含む。一部の実施形態において、ＩＬ−１２は自然免疫応答と適応免疫応答とを結び付けて抗原特異的プライミング及びターゲティングをブーストする（Ｔｕｇｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２２（２）：２３７−４６）。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＬ−１５を含む。一部の実施形態において、ＩＬ−１５はＴエフェクター（ＣＤ８）細胞プライミング及び／又は活性化をブーストする。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＩＦＮγを含む。一部の実施形態において、ＩＦＮγはＩＦＮγのＴエフェクター細胞分泌を補足する。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体はＴＮＦαを含む。一部の実施形態において、ＴＮＦαはＴＮＦαのＴエフェクター細胞分泌を補足する。
【０１８３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の初回用量を対象に投与して、異常スプライシング及びネオ抗原ペプチドの産生を惹起する。タンパク質産生及び抗原提示に十分な時間の経過後、一部の実施形態では、次に対象にサイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量を投与して、エフェクターＴ細胞プライミング及び拡大をブーストし、及び／又は亢進させる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物とサイトカイン又はサイトカイン類似体との用量間の待機期間は、約２、約３、約４、約５、約６、又は約７日である。一部の実施形態において、待機期間は約３日〜約５日である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体は、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮγ、及び／又はＴＮＦαである。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物とサイトカイン又はサイトカイン類似体との併用療法利益は相加的又は超相加的であり得る。
【０１８４】
一部の実施形態において、Ｔ細胞プライミング及び拡大に十分な期間の経過後、次に対象に、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の第２の用量又は後続用量が投与され、ネオ抗原ペプチドの再提示が惹起される。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体の初回用量と、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の第２の用量又は後続用量との間の待機期間は、約２、約３、約４、又は約５週間である。一部の実施形態において、待機期間は約３週間である。一部の実施形態において、サイトカイン又はサイトカイン類似体の後続用量が、例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の後続用量の間に割り込みで投与されてもよい。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の第２の用量又は後続用量を受けて、一部の実施形態では、免疫系がネオ抗原提示腫瘍細胞に会合し、及び／又は腫瘍細胞死滅を誘発し得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量の投与は、この例示的初期治療レジメン後、パルス投与であることができ、即ち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、抗原提示、Ｔ細胞会合及び／又は腫瘍細胞死滅、及び／又は記憶Ｔ細胞集団の回復に十分な長い間隔で（例えば、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎に）投与されてもよい。
【０１８５】
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【０１８６】
一部の実施形態において、対象は癌の治療方法を必要としている。一部の実施形態において、癌は血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【０１８７】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物とネオ抗原ワクチンとの併用で治療することができる。理論により拘束されるものではないが、単独で、又は免疫チェックポイント阻害薬（ＩＣＩ）分子と併用して使用されるワクチンは、初期試験で有望であったが（Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７（７６６２）：２１７−２１；Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７（７６６２）：２２２−６）、概して患者腫瘍突然変異のシーケンシングが必要である（Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７（７６６２）：２１７−２１；Ａｌｄｏｕｓ  ａｎｄ  Ｄｏｎｇ（２０１８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６（１０）：２８４２−９）。このように、ワクチンは多くの場合に、十分な数の抗原性の非同義突然変異があるかに依存する。一般に、極めて低い突然変異荷重の腫瘍は僅かな抗原候補しか提供せず、急激に増殖する腫瘍では、患者特異的ワクチンの同定及び生産に使える時間が限られている。
【０１８８】
現在までのところ、大部分の患者に広範な免疫原性があり得るワクチンを開発しようとする試みは、高頻度に突然変異するか、異所的に過剰発現するか、又は増幅するかのいずれかのタンパク質、及び／又は生物内に「自己」タンパク質として存在するタンパク質に焦点が置かれている。加えて、これらのタンパク質は、多くの場合に免疫学的に限定された組織に発現し（例えば、神経内分泌腫瘍型に発現する神経細胞マーカー）、一方、他のものは、胚発生時に正常に発現し得る（例えば、癌胎児性抗原）。従って、かかるタンパク質を抗原として使用するワクチンの有用性は、多くの場合に、抗原のうちの１つ以上が提示される特定の腫瘍系統又はサブセットに限られている。ワクチンの有用性はまた、患者腫瘍試料のシーケンシングによって確認することも必要となり得るが、これには時間がかかり得る。
【０１８９】
更に、これらの抗原が「自己」タンパク質として存在する場合、免疫系がそれを「自己」として認識するようにプライミングされ、ひいては応答しない可能性もあるであろう。又は、その代わりに、免疫系がそうした抗原に対してエフェクター応答を開始可能な場合、その抗原が発現し得る組織におけるオンターゲット副作用につながり得る。これらのいずれの場合にも、鍵となる課題のうちの一つは、多くの抗原ペプチドが「パッセンジャー」遺伝子（即ち、腫瘍発生の過程で突然変異し又は増幅するが、腫瘍それ自体が生存又は増殖を継続するにおいて決定的な役割は果たさない遺伝子）に由来することである。このように、これらの遺伝子は、腫瘍進行に重大な影響を与えることなくサイレンシングされ得るため、ひいては腫瘍がそれらの抗原に対する免疫応答から「逃れる」ことが可能になり得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、この機構は腫瘍進化において役割を果たし得るものであり、ここでは強力な抗原性のあるランダム突然変異が多くの場合に腫瘍発生の初期段階で腫瘍によって「対抗選択」される（Ｄｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：３２９−６０）。
【０１９０】
加えて、あるエビデンスは、慢性的な抗原提示及び免疫刺激が免疫細胞アネルギー及び枯渇につながり得ることも示している（Ｐａｒｄｏｌｌ（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  １２（４）：２５２−６４）。ＩＣＩは免疫細胞枯渇表現型を抑制するか（α−ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１）、又は追加的な免疫細胞応答を促進するか（α−ＣＴＬＡ４）のいずれかであることが示されているとおり、これらの表現型は、現在のＩＣＩ治療の背後にある療法の理論的根拠の基礎をなす。注目すべきことに、α−ＣＴＬＡ４療法では、ある一部の患者が、Ｔ細胞活性化の促進及び自己反応性免疫応答を抑止する免疫寛容機構の破壊に原因を帰し得る重篤な免疫関連有害事象を呈することが報告されている。
【０１９１】
これらの手法（即ち、ネオ抗原に対するデノボ免疫応答を惹起し若しくは亢進させること又は既存の免疫応答のアネルギー若しくは枯渇を解除すること）は両方とも、慢性的免疫活性化に関係している。このように、これらの手法は、アネルギー、編集、及び免疫会合を抑制するように設計された他の腫瘍媒介性機構に対して感受性がある。
【０１９２】
対照的に、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療は、ネオ抗原に相当する新規配列に対する免疫応答を誘導し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原の提示により、適応免疫系が会合し、活性化する標的が一層多様となる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は選択的スプライシング及び結果として生じるネオ抗原を急性的に誘導可能であることにより、突然変異由来のネオ抗原への慢性的な曝露に起因する免疫系の疲労リスクが低減され、及び／又は腫瘍細胞が療法を回避するように適合する能力が制限され得る。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物をネオ抗原ワクチンと併用して投与すると、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答が亢進する。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ワクチン接種の前、その最中、又はその後に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はワクチンは、治療の経過中に１回又は２回以上投与されてもよい。一部の実施形態において、治療の経過中にワクチンは１回投与され、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は２回以上投与される。一部の実施形態において、治療の経過中にワクチンは１回投与され、次に１つ以上のブースターが投与される。
【０１９３】
本明細書で使用されるとき、用語「ネオ抗原ワクチン」は、１つ以上の免疫原性ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ、例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５つ、又はそれ以上のネオ抗原ペプチドのプール試料を指す。用語「ワクチン」は、疾患（例えば、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍）の予防及び／又は治療のため免疫を生じさせる組成物を指す。従って、ワクチンは、免疫原性薬剤を含む医薬品であり、ヒト又は動物においてワクチン接種後に特異的な免疫防御及び保護物質を生じさせるため使用することが意図される。ネオ抗原ワクチンは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントを更に含むことができる。
【０１９４】
本明細書で使用されるとき、用語「免疫原性」は、免疫応答、例えばＴ細胞応答を誘発することのできる任意の薬剤又は組成物を指す。免疫応答は抗体媒介性又は細胞媒介性、又は両方であり得る。
【０１９５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が患者に投与され、次に既知のネオ抗原のペプチド又はｍＲＮＡワクチンが投与されることにより、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生されるネオ抗原に対する免疫応答を亢進させる。一部の他の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が患者に投与され、その治療によって産生されたネオ抗原に関してスクリーニングされる。その後、それらのネオ抗原のうちの１つ以上を使用して、患者に投与される個別化されたワクチンが作成される。これらの実施形態のいずれにおいても、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はペプチド又はｍＲＮＡワクチンは患者に１回又は反復して投与されてもよい。
【０１９６】
一部の実施形態において、ワクチンに好適なネオ抗原は、患者の１つ以上の組織試料からの（例えば、腫瘍生検からの）スプライシングの変化及びロバストな発現を伴う転写物のパネルをスクリーニングすることによって同定し得る。一部の実施形態において、変異体タンパク質配列は、スクリーニングされた試料において、接合部にわたるアミノ酸変化に隣接するタンパク質配列の一部分（最大１２アミノ酸）は保持しながらも異常にスプライシングされたｍＲＮＡ接合部にまたがる翻訳に基づき同定される。一部の実施形態において、これらの接合部にわたるペプチド断片が、例えばＮｅｔＭＨＣ１などのツールを使用してＭＨＣ１アレルに対する高親和性結合に関してスキャンされる（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  １２（５）：１００７−１７；Ａｎｄｒｅａｔｔａ  ａｎｄ  Ｎｅｉｌｓｅｎ（２０１６）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ３２（４）：５１１−７）。これらの結果により、ユニークな患者ＨＬＡアレル構成に対する高親和性結合剤と予想されるものとなるようにネオペプチドをフィルタリングし、並びに種々の集団で高頻度を呈するＨＬＡアレルに幅広く結合すると予想されるネオペプチドのプールをアセンブルすることが可能となる（Ｍａｉｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６８（９）：７７９−８８）。一部の実施形態において、同定されたネオペプチドは、次に、例えば好適な担体又はアジュバントとのコンジュゲーションにより、ワクチンとして製剤化されるか（Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７（７６６２）：２１７−２１）、又はｍＲＮＡとしての送達用に製剤化される（Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７（７６６２）：２２２−６）。
【０１９７】
一部の実施形態において、選択されるネオ抗原は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物に対する個々の患者（ｐａｔｅｎｔ）の腫瘍応答のスクリーニングにより、治療の結果生じる１つ以上のネオ抗原を続くワクチン接種への使用のため同定することに基づく。他の実施形態において、ネオ抗原は、例えば、異なる患者からの試料パネルのスクリーニングにより、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生される共通のネオ抗原を同定することに基づき選択され、次に将来の患者にユニバーサルワクチンとして使用される。
【０１９８】
理論により拘束されるものではないが、選択されるネオ抗原は腫瘍突然変異に依存せず、むしろ、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生され、且つ概して生体によって外来性と認識されるネオ抗原を模倣するため、一部の実施形態では、ユニバーサルネオ抗原ワクチンを使用すれば、各患者の腫瘍のユニークな突然変異状態についてシーケンシング及び分析する必要がなくなり得る。加えて、一部の実施形態では、患者の腫瘍細胞は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって産生されるネオ抗原を模倣するものと比較したとき、腫瘍突然変異に依存する１つ以上のネオ抗原の産生から離れて突然変異する可能性がより高いものであり得るため、ネオ抗原ワクチンの使用は特に有効であり得る。これは、大部分の患者にわたって幅広い免疫原性があり得るバルクワクチンの製剤化を可能にし、治療レジームの開始を早め得る。患者は、本明細書に概説されるスケジュールに従いワクチン接種を受け得るとともに、続くワクチン接種の完了前に、例えばネオ抗原ペプチドの発現を誘導するため、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって更に治療される可能性がある。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ワクチン接種の前、それと同時、又はその後に患者に投与されてもよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物が患者に投与され、ユニバーサルネオ抗原のパネルに見られる１つ以上のネオ抗原に関してスクリーニングされ、及びその対象において同定された少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を含むユニバーサルネオ抗原ワクチンが接種される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ワクチン接種後１回又は２回以上患者に投与されてもよい。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物及び／又はワクチンは、治療の経過中に１回又は２回以上投与されてもよい。
【０１９９】
一部の実施形態において、ワクチンは１つ又は２つ以上のネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡを含み得る。一部の実施形態において、ワクチンは１つ又は２つ以上のロングネオ抗原ペプチドを含み得る。かかる「ロング」ネオ抗原ペプチドは、一部の実施形態では、樹状細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞において効率的なインターナリゼーション、プロセシング、及び交差提示を受ける。同様に、ロングワクチンペプチドは、他のコンテクストでは、ヒトにおいて細胞傷害性Ｔ細胞を誘導することが示されている（Ｍｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇ（２００８）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ８（５）：３５１−６０）。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチドは、ネオ抗原ペプチド配列それ自体と、それに加えて隣接アミノ酸配列を含むまで伸長される。一部の実施形態において、伸長ペプチド配列は、抗原提示細胞、例えば樹状細胞によるタンパク質取込みを促進する。一部の実施形態において、伸長ペプチド配列は、種々のＨＬＡアイソタイプのモデルにおいて効率的な抗原提示及びＴ細胞プライミングを可能にする。一部の実施形態において、長いネオ抗原ペプチド及び／又は伸長ペプチド配列ほど、短いネオ抗原ペプチド及び／又は短いペプチド配列（例えば、約１０アミノ酸長未満又は約５アミノ酸長未満のペプチド配列）と比較したとき、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）による取込みの増加、抗原提示の増加、及び／又はＴ細胞プライミングの増加を呈する。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ロングネオ抗原ペプチドは約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。
【０２００】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は基準ペプチド配列（例えば、表１３中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか）と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【０２０１】
例示的ロングネオ抗原ペプチドのアミノ酸配列は表１３に示す。
【０２０２】
これらの例示的ネオ抗原ペプチドは、プラジエノライドスプライシング調節因子を含有するＡＤＣの投与後に生じるが、しかしながら、類似の作用機序（即ち、類似のスプライシング調節機序）を所与とすれば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される化合物によって類似のネオ抗原ペプチドが産生され得る。
【０２０３】
【表２】
2021521124.tif 000097
【０２０４】
表１２に掲載される２９個のネオペプチドのタンパク質配列は伸長させることができる。伸長タンパク質配列は、ネオペプチド配列それ自体と、それに加えて隣接アミノ酸配列の両方を組み込む。伸長タンパク質配列は、樹状細胞によるタンパク質の取込みをより良好に促進し、種々のＨＬＡアイソタイプのモデルにおける抗原提示及びＴ細胞プライミングを可能にする。２９個の伸長ネオペプチドのアミノ酸配列を表１３に示す。
【０２０５】
【表３】
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【０２０６】
【表４】
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【０２０７】
本明細書で使用されるとき、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡワクチンは、その断片が免疫原性の潜在的能力を保持している限り、ネオ抗原ペプチドの断片又はそのコードｍＲＮＡを使用することを包含する。
【０２０８】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１５、又は少なくとも２０のネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、１つ又は複数のネオ抗原ペプチドは約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。
【０２０９】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量；及びネオ抗原ワクチンを対象に投与することにより治療する方法を提供する。ネオ抗原ワクチンは、例えば、ペプチド又はｍＲＮＡネオ抗原ワクチンであってもよい。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与前に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与後に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、ネオ抗原ワクチンの投与と同時に投与される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。
【０２１０】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象の治療における使用のための、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と；ネオ抗原ワクチン（例えば、ユニバーサルネオ抗原ワクチン）とを含む併用を更に提供する。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンはペプチド又はｍＲＮＡネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、本併用は少なくとも１つの追加療法を更に含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む。
【０２１１】
一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、（ａ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を対象に投与すること；（ｂ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与後に対象において１つ以上のネオ抗原を検出すること；（ｃ）１つ以上のネオ抗原をユニバーサルネオ抗原のパネルと比較すること；及び（ｄ）対象に存在する少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を含むユニバーサルネオ抗原ワクチンを対象に投与することにより治療する方法を更に提供する。一部の実施形態において、ユニバーサルネオ抗原ワクチンは、単独で、又は少なくとも１つの追加療法と併用して投与される。一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５つの追加療法を含む。
【０２１２】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与を含む。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与前に開始される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与後に開始される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与と同時に開始される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の初回投与及び／又は反復投与に使用される量は、ワクチン治療なしに使用されるときの、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の初回投与及び／又は反復投与に使用される量は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。
【０２１３】
一部の実施形態において、少なくとも１つの追加療法は、チェックポイント阻害薬（例えば、本明細書に記載される例示的チェックポイント阻害薬のいずれか）を投与することを含む。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与の前に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復の後に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、ユニバーサルネオ抗原ワクチンの投与及び／又は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の反復投与と同時に開始される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の投与は、初回投与後に少なくとも１回反復される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、初回投与に使用される量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したとき低減される。一部の実施形態において、チェックポイント阻害薬の反復投与に使用される量は、チェックポイント阻害薬の標準的な投薬量と比較したとき、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、７５％、又は９０％低減される。一部の実施形態において、対象は、単独投与時のチェックポイント阻害薬に不忍容、不応性、又は難反応性である。
【０２１４】
また、本明細書には、一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又は少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含むネオ抗原ワクチンも提供される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の他の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。
【０２１５】
また、本明細書には、一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と；ネオ抗原ワクチン（例えば、ユニバーサルネオ抗原ワクチン）とを含むキットも提供される。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンはペプチド又はｍＲＮＡネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、本キットは、限定はされないが、使用説明書；他の薬剤、例えば１つ以上の追加の治療剤；式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又はネオ抗原ワクチンを治療的投与用に調製するための装置、容器、又は他の材料；薬学的に許容可能な担体；及び式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又はネオ抗原ワクチンを患者に投与するための装置、容器、又は他の材料を含めた、１つ以上の追加の構成要素を更に含む。使用説明書には、例えば新生物障害を有する又は有する疑いがある患者における推奨される投薬量及び／又は投与方法を含めた治療上の適用に関する手引きが含まれ得る。一部の実施形態において、本キットには、患者の新生物障害を治療又は予防するための治療上の使用、例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びネオ抗原ワクチンの使用に関する説明書が更に含まれる。一部の実施形態において、本キットには、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及びネオ抗原ワクチンと一緒に投与するためのもの、例えば、チェックポイント阻害薬）が更に含まれる。一部の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又はネオ抗原ワクチンは、医薬組成物として製剤化される。
【０２１６】
本明細書に開示される方法及び組成物の一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。
【０２１７】
一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、本明細書に開示される１つ又は２つ以上のネオ抗原配列を含む。
【０２１８】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は基準ペプチド配列（例えば、表１３中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか）と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【０２１９】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。
【０２２０】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する。
【０２２１】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原ペプチドをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列を含む。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【０２２２】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡは、免疫応答を誘発する助けとなるように好適な担体に連結することができる。免疫原性薬剤（例えば、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ）と連結する例示的担体としては、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン分子、チログロブリン、オボアルブミン、破傷風トキソイド、又は他の病原性細菌由来の、例えばジフテリア、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、コレラ、若しくはＨ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）などのトキソイド、又は弱毒化毒素誘導体が挙げられる。免疫応答を刺激する又は亢進させる他の担体としては、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１α及びβペプチド、ＩＬ−２、γＩＮＦ、ＩＬ−１０、ＧＭ−ＣＳＦなど、及びケモカイン、例えばＭ１Ｐ１α及びβ及びＲＡＮＴＥＳなどが挙げられる。免疫原性薬剤はまた、例えば、国際公開第９７／１７６１３号パンフレット及び国際公開第９７／１７６１４号パンフレットに記載されるとおりの、組織間輸送を亢進させるペプチドに連結することもできる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【０２２３】
一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡは薬学的に許容可能な担体に連結されてもよい。免疫原性薬剤は、化学的架橋結合によって担体に連結することができる。免疫原性ペプチドを担体に連結するための技法としては、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジル−チオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）及びスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）（ペプチドがスルフヒドリル基を欠いている場合、これはシステイン残基の付加によって提供されてもよい）を使用したジスルフィド結合の形成が挙げられる。これらの試薬は、それ自体と一つのタンパク質上のペプチドシステイン残基との間にジスルフィド結合を作り出し、他のアミノ酸におけるリジン上のε−アミノ、又は他の遊離アミノ基を介してアミド結合を作り出す。種々のかかるジスルフィド／アミド形成薬剤が、Ｊａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（（１９８２）Ｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．６２：１８５）に記載されている。他の二官能性カップリング剤は、ジスルフィド結合よりむしろチオエーテルを形成する。これらのチオエーテル形成薬剤の多くは市販されており、６−マレイミドカプロン酸、２−ブロモ酢酸、及び２−ヨード酢酸、４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の反応性エステルが挙げられる。カルボキシル基は、それをスクシンイミド又は１−ヒドロキシル−２−ニトロ−４−スルホン酸、ナトリウム塩と組み合わせることにより活性化させることができる。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体はリンカーを介して共有結合的に結び付く。
【０２２４】
ネオ抗原及び他のかかる免疫原性ペプチドはまた、担体との融合タンパク質として発現させることもできる。免疫原性ペプチドは、アミノ末端、カルボキシル末端、又はペプチド内のいずれかの部位で（内部的に）担体に連結することができる。一部の実施形態において、融合タンパク質には免疫原性ペプチドの複数のリピートが存在し得る。一部の実施形態において、ネオ抗原ペプチド及び薬学的に許容可能な担体は融合タンパク質として発現する。
【０２２５】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又はそのコードｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又はそのコードｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバント（例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント）とを含む。
【０２２６】
本明細書に開示される方法及び組成物の一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは１つ又は２つ以上のネオ抗原配列をコードする。
【０２２７】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列及び／又は抗原性部分は基準ペプチド配列（例えば、表１３中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか）と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【０２２８】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に特異的なネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象向けに個別化されたネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、対象に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。
【０２２９】
一部の他の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原配列である。一部の実施形態において、ネオ抗原配列はユニバーサルネオ抗原ワクチンである。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団中の対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、又は少なくとも４５％に発現する少なくとも１つのＨＬＡアレルに結合する能力を有する。一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、新生物障害に罹患している対象集団の少なくとも１％、少なくとも５％、又は少なくとも１０％に存在する腫瘍に対するＴ細胞応答を誘発する能力を有する。
【０２３０】
一部の実施形態において、ネオ抗原配列は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することにより対象において誘導される少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡをシーケンシングすることによって同定されている。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させることにより誘導されるネオ抗原配列をコードする。一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【０２３１】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な担体とを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡは薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【０２３２】
一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能な希釈剤とを含む。一部の実施形態において、ネオ抗原ワクチンは、少なくとも１つのネオ抗原ｍＲＮＡと薬学的に許容可能なアジュバント（例えば、本明細書に記載されるとおりのアジュバント）とを含む。
【０２３３】
一部の実施形態において、ネオ抗原ｍＲＮＡは封入剤に封入される。一部の実施形態において、封入剤はネオ抗原ｍＲＮＡを分解から保護し、ワクチン送達を向上させる（ＭｃＮａｍａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１５：７９４５２８）。一部の実施形態において、封入剤はリポソームである。一部の実施形態において、リポソームは、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ（ｄｉｏｌｅｏｌｏｘｙ））プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド１（ＤＯＴＡＰ）などのカチオン性リポソームである。一部の実施形態において、封入剤はナノ粒子である。一部の実施形態において、ナノ粒子はネオ抗原ｍＲＮＡをヌクレアーゼ分解から保護し、及び／又は細胞取込み及び／又は送達効率を亢進させる。一部の実施形態において、ナノ粒子は、完全に分解性となるように改変されてもよい。一部の実施形態において、ナノ粒子は、ｐＨ応答性ポリ−（ｂ−アミノエステル）（ＰＢＡＥ）コアがリン脂質シェルに包まれた生分解性コア−シェル構造ナノ粒子である（Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．８（３）：７７４−８７）。一部の実施形態において、かかるナノ粒子は、インビボでのｍＲＮＡの送達及び抗腫瘍免疫応答の誘発に特に効率的である。
【０２３４】
一部の実施形態において、対象は約１５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約１００個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は約５０個以下の突然変異の非同義突然変異荷重を有する。一部の実施形態において、対象は、新生物障害、例えば、血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍を有するか、又はそれを有する疑いがある。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、胃癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、子宮癌、唾液管癌、黒色腫、結腸癌、及び食道癌から選択される。一部の実施形態において、固形腫瘍は、ＨＥＲ２陽性乳癌、胃腺癌、及び前立腺癌から選択される。
【０２３５】
本明細書で使用されるとき、「アジュバント」は、付随する免疫原性薬剤、例えばネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡに対する免疫応答を増加させ、増幅し、又は調節する能力を有する物質を指す。特定の実施形態において、本開示のネオ抗原は、アジュバント、即ち、それ自体は適応免疫応答を引き起こさないが、付随するネオ抗原に対する応答を増幅し又は調節する物質と併用して投与することができる。免疫応答を誘発するため、開示されるネオ抗原との併用で種々のアジュバントを使用することができる。一部の実施形態において、１つ又は複数のアジュバントは、応答の定性的形態に影響を及ぼし得るネオ抗原のコンホメーション変化を引き起こすことなくネオ抗原に対する固有の応答を増強するように選択される。一部の実施形態において、１つ又は複数のアジュバントは、Ｔエフェクター（例えば、ＣＤ８）細胞プライミング及び／又は活性化が亢進するように選択される。
【０２３６】
特定の実施形態において、アジュバントは、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムなどのアルミニウム塩（ミョウバン）である。かかるアジュバントは、３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）又は３−ＤＭＰ、ポリグルタミン酸又はポリリジンなどの重合体又は単量体アミノ酸など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれ無しで使用することができる。かかるアジュバントは、ムラミルペプチド（例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｓａｍｉｎｙｌ）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌ−Ｄ−イソｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド（ＤＴＰ−ＤＰＰ））、又は他の細菌細胞壁構成成分など、他の特定の免疫賦活剤と共に又はそれ無しで使用することができる。他のアジュバントは水中油型エマルションであり、（ａ）Ｍｏｄｅｌ  １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）などのマイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０、及び０．５％Ｓｐａｎ  ８５を含有する（任意選択で様々な量のＭＴＰ−ＰＥを含有する）ＭＦ５９（国際公開第９０／１４８３７号パンフレット）、（ｂ）サブミクロンエマルションにマイクロ流体化されるか、又はより大きい粒径のエマルションが生成されるようにボルテックスされるかのいずれかの、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％プルロニックブロック化ポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ−ＭＤＰを含有するＳＡＦ、及び（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０、及び１つ以上の細菌細胞壁構成成分であって、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）、例えばＭＰＬ−ＦＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））からなる群からの成分を含有するＲｉｂｉ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ）が挙げられる。一部の実施形態において、アジュバントは、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（ＱＳ２１）などのサポニン、又はＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）及びＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなどの、それから生成される粒子である。他のアジュバントとしては、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、サイトカイン類、例えば、インターロイキン類（ＩＬ−１、ＩＬ−２、及びＩＬ−１２）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられる。
【０２３７】
アジュバントは免疫原性薬剤（例えば、ネオ抗原ペプチド又はｍＲＮＡ）と共に単一の組成物として投与することができ、又は免疫原性薬剤の投与前、それと同時、若しくはその後に投与することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとは同じバイアルに包装して供給することができ、又は別個のバイアルに包装して使用前に混合することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤及びアジュバントは、意図される治療上の適用を指示する表示を伴い包装することができる。一部の実施形態において、免疫原性薬剤とアジュバントとが別個に包装される場合、包装には、使用前に混合するよう指示する説明が含まれ得る。アジュバント及び／又は担体の選択は、アジュバントを含有する免疫原性製剤の安定性、投与経路、投薬スケジュール、ワクチンを接種される種に対するアジュバントの有効性に依存し、ヒトでは、薬学的に許容可能なアジュバントとは、関連する規制当局によってヒト投与が承認済みのもの、又は承認見込みのものである。例えば、完全フロイントアジュバントはヒト投与に好適でない。しかしながら、ミョウバン、ＭＰＬ又は不完全フロイントアジュバント（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．３２：１７３−１８６）は、単独で、又は任意選択で、ミョウバン、ＱＳ２１、及びＭＰＬのうちのいずれか、及びこれらのあらゆる組み合わせとの併用で、ヒト投与に好適である。
【０２３８】
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのネオ抗原をスクリーニングして同定する方法を更に提供する。より具体的には、一部の実施形態では、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させること；（ｂ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を新生物細胞に接触させた後、少なくとも１つの選択的にスプライスされたｍＲＮＡ転写物を検出すること；（ｃ）少なくとも１つの選択的にスプライスされたｍＲＮＡ転写物から少なくとも１つのペプチドへの翻訳を予測すること；及び（ｄ）少なくとも１つのペプチドを参照プロテオームと比較することによって少なくとも１つのネオ抗原を同定する方法を提供し、ここで少なくとも１つのペプチドが参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも１つのネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、本方法は、１つ以上の追加の新生細胞と接触させて少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む。一部の実施形態では、１つ以上の追加の新生細胞又は試料（例えば、組織生検）で本方法が繰り返され、（例えば、ネオ抗原ワクチンでの使用に）好適なネオ抗原が確認され、及び／又は１つ以上のユニバーサルネオ抗原が同定される。
【０２３９】
様々な他の実施形態において、本開示は、（ａ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を新生物細胞に接触させること；（ｂ）式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物を新生物細胞に接触させた後、潜在的ネオ抗原配列を含む少なくとも１つのペプチドを検出すること；及び（ｃ）少なくとも１つのペプチドを参照プロテオームと比較することによって少なくとも１つのネオ抗原を同定する方法を提供し、ここで少なくとも１つのペプチドが参照プロテオームのいかなるペプチドとも一致しない場合、少なくとも１つのネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、本方法は、１つ以上の追加の新生細胞と接触させて少なくとも１つのユニバーサルネオ抗原を同定することを更に含む。一部の実施形態では、１つ以上の追加の新生細胞又は試料（例えば、組織生検）で本方法が繰り返され、（例えば、ネオ抗原ワクチンでの使用に）好適なネオ抗原が確認され、及び／又は１つ以上のユニバーサルネオ抗原が同定される。
【０２４０】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、少なくとも１つの選択的にスプライスされたｍＲＮＡ転写物を検出することは、ＲＮＡｓｅｑを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの選択的にスプライスされたｍＲＮＡ転写物の翻訳を予測することは、少なくとも１つの転写物に関するパーセントスプライスイン（ｄＰＳＩ）値の変化を定量化することを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの選択的にスプライスされたｍＲＮＡ転写物の翻訳を予測することは、ＲｉｂｏＳｅｑ及び／又はリボソームプロファイリングを含む。
【０２４１】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、本方法は、予測される主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）結合に関して少なくとも１つのペプチドを評価することを更に含む。一部の実施形態において、予測ＭＨＣ結合は、少なくとも１つのペプチドの未補正親和性予測結合強度を測定することにより決定される。一部の実施形態において、約５００ｎＭ以上の未補正親和性予測結合強度がＭＨＣ結合を示す。一部の実施形態において、予測ＭＨＣ結合は、一連のランダムペプチドに関して予測結合強度の分布を同定し；及び少なくとも１つのペプチドの予測結合強度をその分布と比較することにより決定される。一部の実施形態において、分布の上位２％にある予測結合強度が弱いＭＨＣ結合を示す。一部の実施形態において、分布の上位０．５％にある予測結合強度が強いＭＨＣ結合を示す。
【０２４２】
本明細書に記載されるネオ抗原同定方法の一部の実施形態において、新生物細胞はインビトロ細胞培養物中に存在する。一部の実施形態において、新生物細胞は対象から入手される。一部の実施形態において、新生物細胞は対象に存在する。
【０２４３】
また、本明細書には、一部の実施形態において、（ａ）本明細書に開示される例示的同定方法のいずれかを用いて少なくとも１つのネオ抗原（例えば、少なくとも１つのネオ抗原ペプチド又はそのコードｍＲＮＡ）を同定すること；及び（ｂ）少なくとも１つのネオ抗原を薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はアジュバント（例えば、本明細書に記載される薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又はアジュバントのいずれか）と一緒に製剤化することによってネオ抗原ワクチンを作製する方法も提供される。
【０２４４】
一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分は約１０〜約５０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは約１０〜約３５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分は約１５〜約２５アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分は約１０〜約２０アミノ酸長の範囲である。一部の実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原及び／又は抗原性部分は基準ペプチド配列（例えば、表１３中で下線が付されている例示的基準ペプチド配列のいずれか）と排他的に重複せず、又はそれからならない。
【０２４５】
一部の実施形態において、ワクチンに使用される少なくとも１つのネオ抗原は、薬学的に許容可能な担体に連結される。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、ペプチド、血清アルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、免疫グロブリン、チログロブリン、オボアルブミン、トキソイド又は弱毒化トキソイド誘導体、サイトカイン、及びケモカインから選択される。
【０２４６】
一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりの癌を有する患者は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物と、１つ以上の改変腫瘍ターゲティングＴ細胞（即ち、ＣＡＲ−Ｔ）との併用で治療することができる。従って、一部の実施形態において、本開示は、新生物障害を有する又は有する疑いがある対象を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量；及び改変腫瘍ターゲティングＴ細胞（即ち、ＣＡＲ−Ｔ）を対象に投与することにより治療する方法を提供する。一部の実施形態において、キメラＴ細胞受容体は、同定されたネオ抗原に反応性のある抗原認識配列を使用して改変することができる。
【０２４７】
例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物によって誘導される細胞表面タンパク質の細胞外ドメインの変化を標的化するため、初めに細胞表面発現ネオ抗原タンパク質ドメインを認識する抗体を同定することにより、キメラ抗原反応性Ｔ細胞受容体（ＣＡＲ）が改変され得る。
。
【０２４８】
様々な他の実施形態において、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物から生じるネオ抗原と腫瘍細胞の抗原提示機構を一体に統合する戦略が用いられる。一部の実施形態において、既知の高頻度に出現するＨＬＡアレル（例えば、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０１）を含有する細胞を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物で処理することができ、リガンドミクスによってＭＨＣ１結合ネオ抗原が同定される。一部の実施形態において、これらのペプチドを使用して、同じＨＬＡアレルを発現する健常ドナーからのＴ細胞をプライミングし、及び／又は拡大することができる。一部の実施形態において、かかるＴ細胞を単離し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）α鎖及びβ鎖をシーケンシングしてコグネイト抗原認識／可変領域を同定することができる。一部の実施形態において、次にコグネイトＣＡＲを改変することができる。
【０２４９】
一部の実施形態において、ＣＡＲ配列は、現在利用可能なプロトコルを用いて患者由来Ｔ細胞集団にクローニングされ、拡大される。一部の実施形態において、改変されたＴ細胞は、次に、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療の前、それと同時、又はその後に患者の循環中に輸注し戻される。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物による治療後、一部の実施形態では、腫瘍細胞が、抗原、例えば、改変されたＴ細胞集団によって標的とされる抗原を提示し始め得る。一部の実施形態において、改変されたＴ細胞集団が抗原提示腫瘍細胞に会合し、それを死滅させることができる。
【０２５０】
本明細書に記載される開示が更に十分に理解され得るようにするため、以下の例を示す。これらの例は例示目的に過ぎず、いかなる形であれ本開示を限定するものと解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２５１】
実施例１〜２０５
概要：マイクロ波加熱はＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ又はＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波を使用して行った。カラムクロマトグラフィーはＩｓｃｏ  Ｒｆ２００ｄを使用して行った。溶媒除去はＢｕｅｃｈｉロータリーエバポレータ又はＧｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータを使用して行った。分取ＬＣ／ＭＳはＷａｔｅｒｓ自動精製機及び１９×１００ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  ５ミクロンＭＳ  Ｃ１８カラムを使用して酸性移動相条件下で行った。ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【０２５２】
反応器（例えば、反応槽、フラスコ、ガラス反応器など）の記載に用語「不活性」が使用されるとき、それは、反応器内の空気が本質的に無水分の又は乾燥した不活性ガス（窒素、アルゴンなど）に置き換えられていることを意味する。
【０２５３】
本開示の化合物の調製に関する一般的な方法及び実験を以下に示す。ある場合には、詳細な化合物が例として記載される。しかしながら、いずれの場合も本開示の一連の化合物が、以下に記載するスキーム及び実験に従い調製されたことは理解されるであろう。
【０２５４】
本明細書では以下の略語を使用する：
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー・質量分析法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳＣｌ：クロロトリエチルシラン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｐＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＰＰＴＳ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
【０２５５】
材料：以下の化合物は市販されており、及び／又は有機合成分野の当業者に周知の幾つもの方法で調製することができる。より具体的には、開示される化合物は、本明細書に記載される反応及び技法を用いて調製することができる。以下に記載する合成方法の記載の中では、提案される反応条件は全て、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順の選択を含め、特に指示されない限り当該の反応に標準的な条件となるように選択し得ることが理解されるべきである。有機合成分野の当業者によれば、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬及び反応と適合性のあるものでなければならないことが理解される。反応条件と適合性のない置換基は、当業者には明らかであろうため、従って代替的な方法が指示される。これらの例の出発材料は、市販されているか、又は公知の材料から標準方法によって容易に調製されるかのいずれかである。
【０２５６】
ＬＣＭＳ情報：移動相：Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸）及びＢ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）。グラジエント：Ｂ  １．８分で５％→９５％。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０２５７】
両方ともに「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ  Ｂ  ａｎｄ  Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ  Ｄ（プラジエノライドＢ及びプラジエノライドＤの全合成方法）」と題される米国特許第７，８８４，１２８号明細書及び同第７，８１６，４０１号明細書は、当該技術分野において公知のプラジエノライドＢ及びＤの合成方法を記載している。プラジエノライドＢ及びＤの合成はまた、当該技術分野において公知の、及びＫａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ  Ｐｌａｄｉｅｎｏｌｉｄｅ  Ｂ  ａｎｄ  Ｄ（強力な抗腫瘍性マクロライド、プラジエノライドＢ及びＤの全合成），”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６：４３５０−４３５５（２００７）に記載される方法を用いて実施されてもよい。Ｋａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．及び「Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（新規生理活性物質）」と題される国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレットは、プラジエノライドＤ（国際公開第’８１３号の１１１０７Ｄ）からＥ７１０７（国際公開第’８１３号の化合物４５）を合成する当該技術分野において公知の方法を記載している。対応する米国特許は、Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，５５０，５０３号明細書である。
【０２５８】
化合物の例示的合成
化合物１〜６０（表Ｉ）は、スキーム１の方法によって調製した。
【化９５】
2021521124.tif 000100
【０２５９】
化合物１〜６０の一般的合成プロトコル：
ステップ１：窒素下０℃でＤＭＦ（８０ｍＬ、０．１Ｍ）中のプラジエノライドＤ（Ａ、５．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をイミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＴＢＳＣｌ（７．３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。この反応物を室温に加温させて、２０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｂ、７．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０２６０】
ステップ２：窒素下０℃で脱気ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ：２１ｍＬ、０．０１Ｍ）中のオレフィンＢ（７．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酸化オスミウム（２４．４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、０．２当量、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％溶液）、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、１３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｃ、６．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０２６１】
ステップ３：窒素下室温でベンゼン（３５０ｍＬ、０．０３Ｍ）中のジオールＣ（７．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酢酸鉛（８．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｄ、２．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【０２６２】
ステップ４：ＴＨＦ（９．５ｍＬ、０．５Ｍ）中のアルデヒドＤ（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でエトキシエテン（１１．１ｍＬ、４０．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｅ、１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０２６３】
ステップ５：窒素下−７８℃でＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の対応するスルホン（１．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ中のアルデヒドＥ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、室温に加温した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｆ）を得た。
【０２６４】
ステップ６：室温でメタノール（０．１Ｍ）中の酢酸塩Ｆ（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１当量）を加えた。この反応を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで実行した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油（Ｇ）は、更なる精製なしに次のステップに進めた。
【０２６５】
ステップ７：室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）中のアルコール（Ｇ）（１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、対応するアミン（３．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｈ）を得た。
【０２６６】
ステップ８：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のシリルエーテル（Ｈ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（３．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（１〜５９）を得た。
【０２６７】
化合物４６の例示的合成プロトコル
ステップ１〜４は上記のとおり。
【０２６８】
ステップ５：窒素下−７８℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ、０．２Ｍ）中の（Ｓ）−２−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（２３３．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のアルデヒドＥ（２８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、室温に加温した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のジュリア生成物（Ｆ、１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
【０２６９】
ステップ６：室温でメタノール（３ｍＬ、０．１Ｍ）中の酢酸塩Ｆ（２５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで実行した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた泡状の固体（Ｇ、２３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１００％）は、更なる精製なしに次のステップに進めた。
【０２７０】
ステップ７：室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＧ（２２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．５当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（１４．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（２０．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｈ、２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０２７１】
ステップ８：室温でメタノール（０．３ｍＬ、０．１Ｍ）中のシリルエーテル（Ｈ、２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物４６、１６．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．６７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５７（ｍ，７Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．７０（ｍ，１１Ｈ），１．１４−１．３９（ｍ，８Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝６２６．６［Ｍ＋Ｈ］．
【０２７２】
【表５】
2021521124.tif 000101
【０２７３】
【表６】
2021521124.tif 000102
【０２７４】
【表７】
2021521124.tif 000103
【０２７５】
【表８】
2021521124.tif 000104
【０２７６】
【表９】
2021521124.tif 000105
【０２７７】
【表１０】
2021521124.tif 000106
【０２７８】
【表１１】
2021521124.tif 000107
【０２７９】
【表１２】
2021521124.tif 000108
【０２８０】
【表１３】
2021521124.tif 000109
【０２８１】
【表１４】
2021521124.tif 000110
【０２８２】
【表１５】
2021521124.tif 000111
【０２８３】
【表１６】
2021521124.tif 000112
【０２８４】
【表１７】
2021521124.tif 000113
【０２８５】
【表１８】
2021521124.tif 000114
【０２８６】
【表１９】
2021521124.tif 000115
【０２８７】
【表２０】
2021521124.tif 000116
【０２８８】
【表２１】
2021521124.tif 000117
【０２８９】
【表２２】
2021521124.tif 000118
【０２９０】
【表２３】
2021521124.tif 000119
【０２９１】
【表２４】
2021521124.tif 000120
【０２９２】
【表２５】
2021521124.tif 000121
【０２９３】
【表２６】
2021521124.tif 000122
【０２９４】
化合物６１〜１０４（表２）をスキーム２の方法によって調製した。
【化９６】
2021521124.tif 000123
【０２９５】
化合物６１〜１０４の一般的合成プロトコル：
ステップ１：窒素下０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ、０．０５Ｍ）中のＥ７１０７（Ｉ、３．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をイミダゾール（２．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、７．０当量）で処理し、ＴＢＳＣｌ（３．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、２０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｊ、４．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０２９６】
ステップ２：窒素下０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、１３３ｍＬ：１３ｍＬ、０．０３Ｍ）中のオレフィンＪ（４．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酸化オスミウム（１２．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．２当量、２．５％溶液）、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、１３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｋ、４．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０２９７】
ステップ３：窒素下室温でベンゼン（１００ｍＬ、０．０５Ｍ）中のジオールＫ（４．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酢酸鉛（４．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。所望の生成物（Ｌ、１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５２％）を粗製のまま次に進めた。
【０２９８】
ステップ４：窒素下−７８℃でＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の対応するスルホン（２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下して加え、反応物を１０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＬ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で５時間撹拌し、次に室温になるまで一晩加温させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｍ）を得た。
【０２９９】
ステップ５：窒素下室温でＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中のシリルエーテルＭ（１．０当量）の溶液をｐＴｓＯＨ（２．０当量）で処理した。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（６１〜１０４）を得た。
【０３００】
化合物６３の例示的合成プロトコル
ステップ１〜３は上記のとおり。
【０３０１】
ステップ４：窒素下−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中の（Ｓ）−２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピルピロリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．２３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を１０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアルデヒドＬ（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で５時間撹拌し、次に室温になるまで一晩加温させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｍ、３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【０３０２】
ステップ５：窒素下室温でＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中のシリルエーテルＭ（３５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をｐＴｓＯＨ（１５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物６３、２２．２ｍｇ、３２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４７−１．８５（ｍ，１５Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ，４Ｈ）１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ）２．９６−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．５２−３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１８，９．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７９，１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１２，１０．８５，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
【表２７】
2021521124.tif 000124
【０３０４】
【表２８】
2021521124.tif 000125
【０３０５】
【表２９】
2021521124.tif 000126
【０３０６】
【表３０】
2021521124.tif 000127
【０３０７】
【表３１】
2021521124.tif 000128
【０３０８】
【表３２】
2021521124.tif 000129
【０３０９】
【表３３】
2021521124.tif 000130
【０３１０】
【表３４】
2021521124.tif 000131
【０３１１】
【表３５】
2021521124.tif 000132
【０３１２】
【表３６】
2021521124.tif 000133
【０３１３】
【表３７】
2021521124.tif 000134
【０３１４】
【表３８】
2021521124.tif 000135
【０３１５】
【表３９】
2021521124.tif 000136
【０３１６】
【表４０】
2021521124.tif 000137
【０３１７】
【表４１】
2021521124.tif 000138
【０３１８】
化合物１０５〜１１５をスキーム３の方法によって調製した。
【化９７】
2021521124.tif 000139
【０３１９】
化合物１０５〜１１５の一般的合成プロトコル：
ステップ１：窒素下０℃でＤＭＦ（８ｍＬ、０．２Ｍ）中の６−デオキシプラジエノライドＤ（Ｎ、１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をイミダゾール（８９．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＴＢＳＣｌ（１４０．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。この反応物を室温に加温させて、２０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｏ、１４３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０３２０】
ステップ２：窒素下０℃で脱気ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、１．０ｍＬ：０．１ｍＬ、０．０１Ｍ）中のオレフィンＯ（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酸化オスミウム（０．１ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％溶液）、続いてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｐ、２９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０３２１】
ステップ３：窒素下室温でベンゼン（２５ｍＬ、０．０３Ｍ）中のトリオールＰ（４９８．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、四酢酸鉛（５５３．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｑ、２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０３２２】
ステップ４：窒素下−７８℃でＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の対応するスルホン（２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＱ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｒ）を得た。
【０３２３】
ステップ５：室温でメタノール（０．１Ｍ）中の酢酸塩Ｒ（１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）を加えた。この反応を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで実行した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油（Ｓ）を粗製のまま次のステップに進めた。
【０３２４】
ステップ６：室温でジクロロエタン（０．１Ｍ）中のアルコール（Ｓ）（１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．０当量）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。次に、対応するアミン（１０．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｔ）を得た。
【０３２５】
ステップ７：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のシリルエーテルＴの溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（２．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（１０５〜１１５）を得た。（表３）
【０３２６】
化合物１１４の例示的合成プロトコル
ステップ１〜３は上記のとおり。
【０３２７】
ステップ４：窒素下−７８℃で（Ｓ）−２−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（４４．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）を含有する溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．２７ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のアルデヒドＱ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。この反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｒ、２１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０３２８】
ステップ５：室温でメタノール（２ｍＬ、０．１Ｍ）中の酢酸塩Ｒ（１５．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（９．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで実行した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油（Ｓ、１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１００％）を粗製のまま次のステップに進めた。
【０３２９】
ステップ６：室温でジクロロメタン（１ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコール（Ｓ、４．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．３当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌した。次に、Ｎ−メチルピペラジン（０．００９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｔ、４．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３３０】
ステップ７：室温でメタノール（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）中のシリルエーテルＴ（４．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１１４、３．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．１３−１．３３（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．４７−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，３Ｈ）１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３９−２．６１（ｍ，３Ｈ）３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，９．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，９．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，７．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０９，１０．８２，１．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５３，４．８９，１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３１】
化合物１１６をスキーム４の方法によって調製した。
【化９８】
2021521124.tif 000140
【０３３２】
ステップ１：窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体Ｑ（３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＳＰＥ−１１（２３．２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、トリフェニルアルシン（１８．９８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）、銀（Ｉ）酸化物（７１．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５当量）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．３５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を順次加え、暗所下、同じ温度で１６時間撹拌した。セライトで固体をろ去し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１２、１７．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、４３．６％を生じさせた。
【０３３３】
ステップ２：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳＰＥ−１２（１７．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２１６ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ、８当量）を加え、次に反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに直接（ｄｉｌｒｅｃｔｌｙ）適用し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物（化合物１１６、５．２ｍｇ、９．６９μｍｏｌ、３５．８％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ０．８６−１．０２（ｍ，１５Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，８Ｈ）１．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｓ，３Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ）５．０１−５．０９（ｍ，１Ｈ）５．３９−５．５６（ｍ，２Ｈ）５．８２−５．９６（ｍ，１Ｈ）６．１１−６．２０（ｍ，１Ｈ）６．４９−６．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．５６  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０３３４】
【表４２】
2021521124.tif 000141
【０３３５】
【表４３】
2021521124.tif 000142
【０３３６】
【表４４】
2021521124.tif 000143
【０３３７】
【表４５】
2021521124.tif 000144
【０３３８】
【表４６】
2021521124.tif 000145
【０３３９】
化合物１１７〜１３４をスキーム５の方法によって調製した。
【化９９】
2021521124.tif 000146
【０３４０】
化合物１１７〜１３４の一般的合成プロトコル：
ステップ１：０℃でジエチルエーテル（４００ｍＬ、０．１Ｍ）中のＮａＨ（８．３ｇ、２０７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、２−メチルマロン酸ジエチル（Ｕ、３０ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を徐々に加温還流し、還流下で３時間撹拌した。次にこの反応物を室温に冷却し、ヨードホルム（６７．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を再び還流下で２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。反応物を０℃に冷却し、１０％塩酸水溶液でクエンチし、エーテルで希釈し、及び水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。次に得られた油をエタノール／水／メタノール（４００ｍＬ、３：１：１）に溶解し、ＫＯＨ（４８．３ｇ、８６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。次に溶液を２４時間、７５℃に加熱して維持した。この反応物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた油を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｖ、２６ｇ、１２３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０３４１】
ステップ２：０℃でＴＨＦ（４００ｍＬ、０．３Ｍ）中の酸Ｖ（２５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を室温に徐々に加温し、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。得られた懸濁液にロッシェル塩溶液（２０体積％）を投入し、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで洗浄しながらろ過し、ろ液の体積を真空中で減少させた。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｗ、１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０３４２】
ステップ３：室温でジエチルエーテル（２ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＷ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、二酸化マンガン（３９５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１５．０当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物（Ｘ、５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９９％）は精製せず次に進めた。
【０３４３】
ステップ４：−７８℃でジクロロメタン（４０ｍＬ、０．１Ｍ）中に先行文献（Ｍａｓａｍｕｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，２５８６−２５８７）のとおり調製した（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジル−２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）−１−フェニルプロピルプロピオネート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いてジシクロヘキシル（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ボラン（２．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−ヨード−２−メチルアクリルアルデヒド（Ｘ、１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を３０分かけて滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に０℃に加温させた。過酸化水素水溶液（１６ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えることにより反応物をクエンチし、反応物を室温に徐々に加温させた。溶媒体積を真空中で減少させて、溶液をジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｙ、１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０３４４】
ステップ５：−７８℃でジクロロメタン（５０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＹ（２．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，６−ルチジン（１．０ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．１ｍＬ、４．９ｍＬ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温に徐々に加温し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｚ、２．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０３４５】
ステップ６：０℃でジクロロメタン（４０ｍＬ、０．１Ｍ）中のエステルＺ（２．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、次にロッシェル塩溶液（２０体積％）でクエンチし、室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液の体積を真空中で減少させた。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＡＡ、１．１ｇ．２．８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０３４６】
ステップ７：０℃でジクロロメタン（８０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＡＡ（２．９７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＢＢ、２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０３４７】
ステップ８：０℃でＴＨＦ（１１０ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１３．２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＢＢ（４．１、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、室温に加温した。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＣＣ、３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０３４８】
ステップ９：０℃でＴＨＦ（４ｍＬ、０．１Ｍ）中のオレフィンＣＣ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。ジエチルエーテルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＤＤ、０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、９９％）は精製せず次に進めた。
【０３４９】
ステップ１０：０℃でジクロロメタン（４ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＤＤ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてノネン酸（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この反応物を室温に徐々に加温し、一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＥＥ、０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０３５０】
ステップ１１：室温で脱気トルエン（６５ｍＬ、０．０５Ｍ）中のエステルＥＥ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ベンゾキノン（０．００７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、続いてホベイダ−グラブス（Ｈｏｙｖｅｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ）触媒（０．０８ｇ、０．１３、０．１当量）を加えた。この反応物を６０℃に徐々に加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を濃縮した。この粗材料（ＦＦ）を以下のステップに更なる精製なしに使用した。
【０３５１】
ステップ１２：ジオキサン（６５ｍＬ、０．０５Ｍ）中の大員環ＦＦ（１．０当量）の溶液に、室温で二酸化セレン（０．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を８０℃に３時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＧＧ、０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０３５２】
ステップ１３：室温でＭＴＢＥ（０．１Ｍ）中のアルコールＧＧ（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．０当量）、クロロギ酸パラニトロフェニル（３．０当量）、ＤＭＡＰ（触媒）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を水でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＨＨ）は精製せず次に進めた。
【０３５３】
ステップ１４：室温でＭＴＢＥ（０．１Ｍ）中の炭酸塩ＨＨ（１．０当量）の溶液に、対応するアミン（２．０当量）を加えた。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＩＩ）を得た。
【０３５４】
ステップ１５：室温でＴＨＦ（０．１Ｍ）中のヨウ化ビニルＩＩ（１．０当量）の溶液に、ビニルピナコールボロネート（２．５当量）、酸化銀（５．０当量）、トリフェニルアルシン（１．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ジクロロメタンを加え、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＪＪ）を得た。
【０３５５】
ステップ１６：０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のジエンＪＪ（１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．１当量）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）及び四酸化オスミウムを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料（ＫＫ）を更なる精製なしに次に進めた。
【０３５６】
ステップ１７：室温でベンゼン（０．１Ｍ）中のジオールＫＫ（１．０当量）の溶液に、四酢酸鉛（１．２当量）を加えた。この反応物を室温で４０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３及び次に重炭酸ナトリウムを加えることによってクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＬＬ）を得た。
【０３５７】
ステップ１８：−７８℃でＴＨＦ（０．１Ｍ）中の対応するスルホン（２．５当量）の溶液にＫＨＭＤＳ（２．５当量）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１．０当量）中のアルデヒドＬＬの溶液を−７８℃で滴下して加えた。この反応物を徐々に−２０℃に加温させて、−２０℃で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（１１７〜１３４）を得た。
【０３５８】
化合物１２８の例示的合成プロトコル
ステップ１〜１２は上記のとおり。
【０３５９】
ステップ１３：室温でＭＴＢＥ（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＧＧ（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、クロロギ酸パラニトロフェニル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を水でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＨＨ）は精製せず次に進めた。
【０３６０】
ステップ１４：室温でＭＴＢＥ（０．１Ｍ）中の炭酸塩ＨＨ（１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＩＩ、０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、６７．５％）を得た。
【０３６１】
ステップ１５：室温でＴＨＦ（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のヨウ化ビニルＩＩ（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビニルピナコールボロネート（０．１３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）、酸化銀（０．３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、トリフェニルアルシン（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＪＪ、０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０３６２】
ステップ１６：０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ：０．４ｍＬ、０．１Ｍ）中のジエンＪＪ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．３７ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び四酸化オスミウムを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料（ＪＪ、０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１００％）を更なる精製なしに次に進めた。
【０３６３】
ステップ１７：室温でアセトン（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のジオールＫＫ（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温で４０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３及び次に重炭酸ナトリウムを加えることによってクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＬＬ、０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０３６４】
ステップ１８：−７８℃でＴＨＦ（０．６ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｓ）−２−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（０．１ｍＬ．）中のアルデヒドＬＬ（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。この反応物を徐々に−２０℃に加温させて、−２０℃で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１２８、０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，３Ｈ）２．２２（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）４．９９−５．１２（ｍ，２Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ）５．４３−５．５１（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１０．９２，１．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．６９，１．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６５】
【表４７】
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【０３６６】
【表４８】
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【０３６７】
【表４９】
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【０３６８】
【表５０】
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【０３６９】
【表５１】
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【０３７０】
【表５２】
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【０３７１】
【表５３】
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【０３７２】
化合物１３５〜１３８をスキーム６の方法のとおり調製した。
【化１００】
2021521124.tif 000154
【０３７３】
化合物１３５〜１３８の一般的合成プロトコル：
ステップ１：窒素下室温でＤＭＦ（２０ｍＬ、０．４Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、２−メチルシクロヘキサノンＭＭ（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を１５時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸アリル（１．１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分かけて滴下して加え、３０分間撹拌した。反応物を室温に加温させて、水中にクエンチした。この反応物を２：１ジクロロメタン／ヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（アリル（２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）カーボネート、ＮＮ、０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０３７４】
ステップ２：（Ｒ）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾールＮＮ（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）との混合物に、アルゴン下で脱気ＴＨＦ（２．５ｍＬ、０．０１Ｍ）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌させておいた。アリル（２−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）カーボネート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、８時間撹拌した。次に反応物を−２０℃で１６時間静置させておいた。この反応物を真空濃縮し、得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（（Ｒ）−２−アリル−２−メチルシクロヘキサノン、ＯＯ、（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０３７５】
ステップ３：０℃でジクロロメタン（４．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中のＯＯ（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．６当量）を加え、続いて過酢酸（０．１７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、酢酸中３０ｗｔ％、３．５当量）を加えた。この反応物を４時間かけて室温に加温させて、次に室温で更に１０時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して所望の生成物（Ｒ）−７−アリル−７−メチルオキセパン−２−オン（ＰＰ、０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これを粗製のまま次のステップに進めた。
【０３７６】
ステップ４：窒素下室温で無水メタノール（６．０ｍＬ、０．０４Ｍ）中のＰＰ（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、５当量）を加えた。この反応物を９０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、炭酸カリウム（６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を室温で更に１４時間撹拌し、この時間が経った後、ＬＣＭＳ又はＴＬＣによって反応が完了したことが決定された。この反応物をろ過し、濃縮して所望の生成物（ＱＱ、０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これを粗製のまま次のステップに進めた。
【０３７７】
ステップ５：−７８℃でジクロロメタン（７ｍＬ、０．０５Ｍ）中のＱＱ（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，６−ルチジン（０．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２当量）の冷溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、この時間が経った後、ＬＣＭＳ又はＴＬＣによって反応が完了したことが決定された。反応物を室温に加温させて、重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＲＲ、０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０３７８】
ステップ６：０℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ、０．０６Ｍ）中のＲＲ（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の冷溶液に、過酸化水素（０．０６ｍＬ、３０％、５当量）、続いて水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を加えた。この反応物を室温に加温し、メタノール（８ｍＬ）を加え、反応物を室温で４８時間撹拌した。この反応物を亜硫酸ナトリウム、続いて飽和クエン酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＳＳ、０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０３７９】
ステップ７：室温でジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の酸ＳＳ（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）と（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−１−ヨード−２，４−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン−３−オール（０．０２３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液とを加えた。この反応を１６時間実行し、ＴＬＣにより完了したことが決定された。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＴＴ、０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０３８０】
ステップ８：窒素下２０℃でトルエン（１０．０ｍＬ、０．０４Ｍ）中のオレフィンＴＴ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンゾキノン（０．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）の脱気溶液に、ホベイダ−グラブス触媒（０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を５０℃で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＵＵ、０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０３８１】
ステップ９：窒素下でジオキサン（２ｍＬ、０．１Ｍ）中の大員環ＵＵ（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素下室温で二酸化セレン（０．００７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を８５℃で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＶＶ、０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０３８２】
ステップ１０：室温でＭＴＢＥ（０．１Ｍ）中のアルコールＶＶ（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．０当量）、クロロギ酸パラニトロフェニル（３．０当量）、及びＤＭＡＰ（触媒）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を水でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＸＸ）は精製せず次に進めた。
【０３８３】
ステップ１１：室温でＭＴＢＥ（０．１Ｍ）中の炭酸塩ＸＸ（１．０当量）の溶液に、対応するアミン（２．０当量）を加えた。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＹＹ）を得た。
【０３８４】
ステップ１２：室温でＴＨＦ（０．１Ｍ）中のヨウ化ビニルＹＹ（１．０当量）の溶液に、ビニルピナコールボロネート（４．０当量）、酸化銀（５．０当量）、トリフェニルアルシン（１．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＺＺ）を得た。
【０３８５】
ステップ１３：０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のジエンＺＺ（１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．１当量）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）及び四酸化オスミウムを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料（ＡＡＡ）を更なる精製なしに次に進めた。
【０３８６】
ステップ１４：室温でアセトン：Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のジオールＡＡＡ（１．０当量）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（１．２当量）を加えた。この反応物を室温で４０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。チオ亜硫酸ナトリウム及び次に重炭酸ナトリウムを加えることにより、反応物をクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＢＢＢ）を得た。
【０３８７】
ステップ１５：−７８℃でＴＨＦ（０．１Ｍ）中の対応するスルホン（１．０当量）の溶液にＫＨＭＤＳ（３．０当量）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１．０当量）中のアルデヒドＢＢＢの溶液を−７８℃で滴下して加えた。この反応物を徐々に−２０℃に加温させて、−２０℃で２時間撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＣＣＣ）を得た。
【０３８８】
ステップ１６：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のシリルエーテルＣＣＣの溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（２．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（１３５〜１３８）を得た（表５）。
【０３８９】
化合物１３５の例示的合成プロトコル
ステップ１〜９は上記のとおり。
【０３９０】
ステップ１０：室温でＭＴＢＥ（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＶＶ（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ、７．０当量）、クロロギ酸パラニトロフェニル（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．５当量）、及びＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を水でクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＸＸ）は精製せず次に進めた。
【０３９１】
ステップ１１：室温でＭＴＢＥ（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）中の炭酸塩ＸＸ（１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．００７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＹＹ、０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０３９２】
ステップ１２：室温でＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のヨウ化ビニルＹＹ（０．０１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビニルピナコールボロネート（０．０１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）、酸化銀（１８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）、トリフェニルアルシン（５．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ジクロロメタンを加え、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＺＺ、０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。
【０３９３】
ステップ１３：０℃でＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ：０．２ｍＬ、０．１Ｍ）中のジエンＺＺ（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．０５ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ、０．２当量）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び酸化オスミウムを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料（ＡＡＡ、０．００８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７５％）を更なる精製なしに次に進めた。
【０３９４】
ステップ１４：室温でアセトン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：０．５ｍＬ、０．０２Ｍ）中のジオールＡＡＡ（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温で４０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。チオ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌｔｅ）及び次に重炭酸ナトリウムを加えることにより、この反応物をクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＢＢＢ、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０３９５】
ステップ１５：−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の（Ｓ）−２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０２６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液にＫＨＭＤＳ（０．１４ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、アルデヒドＢＢＢ（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。この反応物を徐々に−２０℃に加温させて、−２０℃で２時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＣＣＣ、０．０１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【０３９６】
ステップ１６：室温でメタノール（０．２ｍＬ、０．１Ｍ）中のシリルエーテルＣＣＣ（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１３５、７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）１．１３−１．３１（ｍ，５Ｈ）１．３５−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８０（ｍ，３Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，５Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，２Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ，２Ｈ）４．９３−４．９９（ｍ，１Ｈ）５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ）５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，９．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｍ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１２，１０．８５，１．００Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝５９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９７】
【表５４】
2021521124.tif 000155
【０３９８】
【表５５】
2021521124.tif 000156
【０３９９】
化合物１３９〜１４２をスキーム７の方法によって調製した。
【化１０１】
2021521124.tif 000157
【化１０２】
2021521124.tif 000158
【０４００】
化合物１３９〜１４２の一般的合成プロトコル
ステップ１：窒素下室温でＴＨＦ（１３．４ｍＬ、６Ｍ）中のメチル４−オキソペンタノエートＤＤＤ（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアリルトリメチルシラン（１３．４ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び４Å分子篩（０．２重量当量）を加えた。この反応物を還流下で３６時間撹拌した。反応物をろ過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（５−アリル−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン）（ＥＥＥ、５．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０４０１】
ステップ２：窒素下０℃でＴＨＦ（２０．０ｍＬ、０．９Ｍ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の冷溶液に、トリメチルアルミニウム（７．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−アリル−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、ＥＥＥ、（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で加え、反応物を２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和酒石酸カリウムとの冷混合物に注ぎかけ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して所望の生成物（４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルヘプタ−６−エンアミド、ＦＦＦ）を得て、これを粗製のまま次のステップに進めた。
【０４０２】
ステップ３：室温でＤＭＦ（２０．０ｍＬ、０．９Ｍ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルヘプタ−６−エンアミドＦＦＦ（１．０当量）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、５．０当量）及びクロロトリエチルシラン（２．４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチル−４−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−６−エンアミド（ＧＧＧ、０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０４０３】
ステップ４：窒素下−７８℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ、０．１３Ｍ）中のアミドＧＧＧ（０．２５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、１時間撹拌した。この反応物を塩酸水溶液（１Ｍ）でクエンチし、更に１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（４−メチル−４−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−６−エナール、ＨＨＨ、０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０４０４】
ステップ５：窒素下−７８℃でジクロロメタン（３．０ｍＬ、０．２Ｍ）中の（Ｓ）−３−アセチル−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンＨＨＨ（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジブチル（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ボラン（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン、１．１当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この反応物を−７８℃で１５分間、０℃で１時間、及び次に−７８℃で３０分間、順次（ｓｕｃｅｓｓｉｖｅｌｙ）撹拌した。この冷反応混合物（ｒｅａｔｉｏｎ  ｍｉｘｔｕｒｅ）に４−メチル−４−（（トリエチルシリル）オキシ）ヘプタ−６−エナール（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、続いて室温で２時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニアでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のジアステレオマー生成物を分離可能な混合物（ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂ）として得た。そのＮＯＥデータ及びＨ４とＨ８との間の交差ピークに基づき各ジアステレオ異性体の立体化学を指定した。
【化１０３】
2021521124.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０９−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．９１（ｍ，７Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１７１．２，１５３．５，１５３．４，１３５．４，１３５．３，１３５．２，１３５．１，１３５．０，１３５．０，１２９．４，１２９．０，１２９．０，１２８．９，１２７．４，１２７．４，１２７．３，１１７．２，１１７．２，１１７．１，１１７．１，７７．３，７６．４，７５．０，７４．９，６８．５，６６．３，６６．２，６６．２，６６．１，５５．２，５５．２，５５．１，５５．１，４７．３，４６．９，３８．０，３７．９，３７．８，３３．８，３１．２，３１．１，３１．０，２９．８，２７．８，２７．７，２７．６，２７．６，２６．６，２６．５，２６．５，２５．８，２５．５，２５．５，２５．３，１９．２，１９．１，１９．０，１８．９，１４．１，１４．０，１４．０，１３．９，１３．８，１３．８，７．２，６．９．
【化１０４】
2021521124.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），５．７８−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．６６−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９３−１．００（ｍ，１５Ｈ），０．５７−０．６４（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１７２．８，１７２．８，１７１．１，１７０．３，１５３．７，１５３．５，１３５．３，１３５．１，１３５．０，１３５．０，１２９．４，１２９．０，１２９．０，１２８．９，１２７．４，１２７．４，１１７．２，１１７．２，７６．８，７５．０，７５．０，６８．６，６８．５，６６．３，６６．１，６０．４，５５．１，５５．１，５５．０，５３．５，４７．３，４７．０，４２．９，４２．８，３８．０，３８．０，３７．８，３７．８，３１．１，３１．１，３０．７，２７．８，２７．６，２６．６，２５．５，２３．８，２１．０，１９．１，１４．２，１４．０，１３．９，１３．７，７．２，６．９，６．８，６．６．
【０４０５】
ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂには同様のプロトコルを使用した。
【０４０６】
ステップ６：室温でＤＭＦ（０．０９Ｍ）中のアルコールＩＩＩ−Ａ（１．０当量）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（５．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．５当量）を加えた。この反応物を窒素下室温で３時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＪＪＪ−Ａ）を得た。
【０４０７】
ステップ７：０℃でＴＨＦ（０．９Ｍ）中の冷溶液ＪＪＪ−Ａ（１．０当量）に、過酸化水素（７．６当量）、続いて水（０．８Ｍ）中の水酸化リチウム（８．０当量）の溶液を加えた。この反応物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の酸（ＫＫＫ−Ａ）を得た。
【０４０８】
ステップ８：室温でジクロロメタン（０．０８Ｍ）中の酸ＫＫＫ−Ａ（１．０当量）及び新鮮に調製した（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−１−ヨード−２，４−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン−３−オール（１．４当量）（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−１−ヨード−２，４−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン−３−オールの合成に関するプロトコルについては、Ｋｕｍａｒ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ，Ｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１５，３６１０−３６１３を参照のこと）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３当量）及びＤＭＡＰ（触媒）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより完了したことが決定された。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のエステル（ＬＬＬ−Ａ）を得た。
【０４０９】
ステップ９：窒素下２０℃でトルエン（０．０１Ｍ）中のオレフィンＬＬＬ−Ａ（１．０当量）及びベンゾキノン（０．０５当量）の脱気溶液に、ホベイダ−グラブス触媒０．１当量）を加えた。この反応物を５０℃で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＭＭＭ−Ａ）を得た。
【０４１０】
ステップ１０：窒素下ジオキサン（０．１Ｍ）中の大員環ＭＭＭ−Ａ（１．０当量）の溶液の溶液に、窒素下室温で二酸化セレン（４．０当量）を加えた。この反応物を８５℃で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とする）によって精製して所望のジアステレオ異性体生成物：分離可能な混合物（ＮＮＮ−Ａ）及び（ＯＯＯ−Ａ）を得た。そのＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＨＭＱＣ及びＮＯＥＳＹデータに基づき各ジアステレオ異性体の立体化学を指定した。
【化１０５】
2021521124.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−０．０３−０．０３（ｍ，４Ｈ）０．４９−０．６３（ｍ，５Ｈ）０．８０−０．９４（ｍ，１５Ｈ）１．１６−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．２５−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．３９−１．５０（ｍ，６Ｈ）１．６３−１．８６（ｍ，３Ｈ）２．０６（ｓ，１Ｈ）２．２２−２．４８（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，９．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，９．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．３７−６．４４（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−４．９，−４．８，６．８，７．１，１６．５，１８．１，１９．３，２２．９，２５．８，２９．０，３６．９，４０．４，４０．６，７０．２，７６．７，７８．２，７９．３，８０．８，８３．８，１２８．９，１３８．４，１４３．８，１６８．７．
【化１０６】
2021521124.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−０．０３−０．０２（ｍ，６Ｈ）０．４７−０．６８（ｍ，６Ｈ）０．７８−０．９５（ｍ，２１Ｈ）１．１５−１．３５（ｍ，６Ｈ）１．３７−１．５８（ｍ，７Ｈ）１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ）２．２４−２．４８（ｍ，３Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．８０（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３１，９．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３１，９．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−４．８，−４．７，６．８，７．１，１６．６，１８．１，１９．２，２４．６，２５．７，２５．８，３０．７，３７．８，４０．６，４１．０，７０．８，７７．２，７７．８，７７．９，８０．５，８３．６，１３０．９，１３５．６，１４３．９，１６８．６．
【０４１１】
ＩＩＩ−Ｂから出発して、同様の手順を用いてＮＮＮ−ＢとＯＯＯ−Ｂとを分離した
【化１０７】
2021521124.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−０．０６−０．０４（ｍ，６Ｈ）−０．０２−０．０２（ｍ，６Ｈ）０．４８−０．６６（ｍ，６Ｈ）０．７７−０．９４（ｍ，２０Ｈ）１．１６−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．２６−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，２Ｈ）１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８０（ｍ，３Ｈ）２．０４（ｓ，１Ｈ）２．２９−２．４９（ｍ，３Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）３．８０−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｔｄ，Ｊ＝６．３４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．３１−５．４１（ｍ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−５．２，−４．８，６．７，７．２，１６．５，１８．０，１９．２，２３．１，２５．８，２６．５，３２．１，４０．６，４０．９，６８．５，７７．２，７８．０，７９．０，８０．０  ，８３．７，１２９．５，１３７．９，１４３．８，１７０．１．
【化１０８】
2021521124.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−０．０３−０．０４（ｍ，６Ｈ）０．４９−０．７０（ｍ，６Ｈ）０．７８−０．９８（ｍ，２１Ｈ）１．１３−１．３５（ｍ，７Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．８８（ｍ，４Ｈ）２．３１−２．５２（ｍ，３Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−４．３２（ｍ，１Ｈ）５．０５−５．２５，（ｍ，２Ｈ）５．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３１，９．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ−４．９０，６．８，６．９，６．９，７．１，７．２，１６．４，１７．８，１９．１，２４．３，２５．６，２５．８，２８．１，２９．７，３１．６，４０．４，４１．２，６７．８，７７．２，７７．７，７８．０，７９．９，８３．６，１３１．６，１３４．６，１４３．９，１７０．０．
【０４１２】
ステップ１１：室温でＴＨＦ（０．１Ｍ）中のＮＮＮ−Ａ（１．０当量）の溶液に、対応する４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０当量）、一銀（Ｉ）一銀（ＩＩＩ）一酸化物（ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（ＩＩＩ）ｍｏｎｏｏｘｉｄｅ）（５．０当量）、トリフェニルアルシン（１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＰＰＰ−Ａ）を得た。
【０４１３】
ステップ１２：室温でジクロロメタン（０．１Ｍ）中のアルコールＰＰＰ−Ａ（１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．５当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、対応するアミン（３．０当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＱＱＱ−Ａ）を得た。
【０４１４】
ステップ１３：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のシリルエーテルＱＱＱ−Ａ（１当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＲＲＲ−Ａ）を得た。
【０４１５】
他のジアステレオ異性体（ＯＯＯ−Ａ、ＮＮＮ−Ｂ及びＯＯＯ−Ｂ）をこれらの手順に供して化合物１３９〜１４２を得た。
【０４１６】
化合物１４０の例示的合成プロトコル
ステップ１〜５は上記のとおり。
【０４１７】
ステップ６：室温でＤＭＦ（３．２ｍＬ、０．０９Ｍ）中のアルコールＩＩＩ−Ａ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（０．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応物を窒素下室温で３時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＪＪＪ−Ａ、０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０４１８】
ステップ７：０℃でＴＨＦ（０．９Ｍ）中のＪＪＪ−Ａ（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷溶液に、過酸化水素（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、３０％、７．６当量）、続いて水（３．０ｍＬ、０．８Ｍ）中の水酸化リチウム（０．０６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を加えた。この反応物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌した。この反応物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の酸（ＫＫＫ−Ａ、０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０４１９】
ステップ８：室温でジクロロメタン（３．０ｍＬ、０．０８Ｍ）中の酸ＫＫＫ−Ａ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−１−ヨード−２，４−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン−３−オール（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．９当量）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３当量）及び１つのＤＭＡＰ結晶を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより完了したことが決定された。この反応物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のエステル（ＬＬＬ−Ａ、０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。
【０４２０】
ステップ９：窒素下２０℃でトルエン（６．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のオレフィンＬＬＬ−Ａ（４１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンゾキノン（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の脱気溶液に、ホベイダ−グラブス触媒（４．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物を５０℃で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗大員環（ＭＭＭ−Ａ）を更なる精製なしに次のステップに引き継いだ。
【０４２１】
ステップ１０：窒素下ジオキサン（２ｍＬ、０．１Ｍ）中の大員環ＭＭＭ−Ａ（１．０当量）の溶液に、窒素下室温で二酸化セレン（３０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を８５℃で２０時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とする）によって精製して所望の分離可能なジアステレオ異性体生成物を（ＮＮＮ−Ａ、５．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１３％）及び（ＯＯＯ−Ａ、６．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１６％）として得た。
【０４２２】
ステップ１１：室温でＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のＮＮＮ−Ａ（１０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．８当量）、一銀（Ｉ）一銀（ＩＩＩ）一酸化物（ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（ＩＩＩ）ｍｏｎｏｏｘｉｄｅ）（１４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４．０当量）、トリフェニルアルシン（５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃に３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＰＰＰ−Ａ、５．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０４２３】
ステップ１２：室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアルコールＰＰＰ−Ａ（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．５当量）、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。次に、Ｎ−メチルピペラジン（０．００４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた粗カルバメート（ＱＱＱ−Ａ）を更なる精製なしに次の（ｎｅｓｔ）ステップに使用した。
【０４２４】
ステップ１３：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のカルバメートＱＱＱ−Ａ（１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４０、２．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．００（ｓ，１Ｈ）０．０６（ｓ，１Ｈ）０．６５（ｓ，１Ｈ）０．７４−０．９６（ｍ，３Ｈ）０．９８−１．１８（ｍ，３Ｈ）１．１８−１．４５（ｍ，５Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，４Ｈ）２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．５０−２．７７（ｍ，５Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．４２（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４８−３．６４（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２−４．０３（ｍ，２Ｈ）５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，８．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．７５（ｍ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．１７−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，５Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０４２５】
【表５６】
2021521124.tif 000165
【０４２６】
【表５７】
2021521124.tif 000166
【０４２７】
尿素化合物調製用のスルホン中間体の合成
【化１０９】
2021521124.tif 000167
スルホン尿素側鎖の一般的合成プロトコル
ステップ１：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ、１．３Ｍ）中のＲ（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールＳＳＳ（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムアジド（５．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を１００℃になるまで温め、１００℃で４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過して固体を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗アジド誘導体（ＴＴＴ、２．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、７８％）を次のステップに使用した。
【０４２８】
ステップ２：窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ、０．２Ｍ）中の（Ｓ）−３−アジド−２−メチルプロパン−１−オールＴＴＴ（２．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＢＯＣ−無水物（６．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物に、Ｐｄ−Ｃ（２．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応物をパージし、次に水素雰囲気下に置き、１６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応雰囲気を窒素に置換し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過することにより沈殿物を除去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（ＵＵＵ、２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、６６％）を生じさせた。
【０４２９】
ステップ３：０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ、０．１Ｍ）中のＢｏｃ保護アミンＵＵＵ（２．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（２．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びトリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．２ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃に維持し、２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗材料をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の生成物（ＶＶＶ、４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、８９％）を生じさせた。
【０４３０】
ステップ４：０℃でジクロロメタン（７．０ｍＬ、０．１４Ｍ）中のテトラゾールＶＶＶ（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、４０．０当量）を加えた。この反応混合物を２３℃になるまで加温させて、１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗アミン（ＷＷＷ、０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、９０％）を次のステップに使用した。
【０４３１】
ステップ５：０℃でジクロロメタン（０．１Ｍ）中のアミンＷＷＷ（１．０当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）及び対応するカルバミン酸塩化物（２．０当量）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ又はＴＬＣによって反応の完了が確認されたところで、溶液をジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）で精製して所望の尿素（ＸＸＸ）を生じさせた。
【０４３２】
ステップ６：０℃でエタノール（０．１Ｍ）中の尿素ＸＸＸ（１．０当量）の溶液に、３３％過酸化水素（１０当量）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．３当量）の予め混合した黄色の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温になるまで加温させて、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、次にチオ硫酸ナトリウムを０℃で加え、２０分間撹拌した。次に有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して所望のスルホン（ＹＹＹ）を生じさせた。
【０４３３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミドの例示的合成プロトコル
ステップ１〜４は上記のとおり。
【０４３４】
ステップ５：０℃でジクロロメタン（４．４ｍＬ、０．１Ｍ）中のアミンＷＷＷ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、４当量）及びピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、同じ温度で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳ又はＴＬＣによって反応の完了が確認されたところで、溶液をジクロロメタンで希釈した。有機層を塩化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して所望の尿素（ＸＸＸ、０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、９１％）を生じさせた。
【０４３５】
ステップ６：０℃でエタノール（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中の生成物尿素ＸＸＸ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３３％過酸化水素（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１０当量）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）の予め混合した黄色の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温になるまで加温させて、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、チオ硫酸ナトリウムを０℃で加えた。撹拌を更に２０分間継続した。次に有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望のスルホン、（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６８％）を生じさせた。
【０４３６】
スキーム９に従いスルホンＹＹＹを使用して化合物１４３及び１４４を調製した。
【化１１０】
2021521124.tif 000168
【０４３７】
尿素化合物１４３〜１４４の一般的合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（０．０２Ｍ）中のスルホンＹＹＹ（２．５当量）の溶液にＫＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＬ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＺＺＺ）を得た。
【０４３８】
ステップ２：メタノール（０．１Ｍ）中の生成物ＺＺＺ（１．０当量）の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（３．０当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４３〜１４４）を得た。
【０４３９】
尿素化合物１４３の例示的合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（３．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミドＹＹＹ（４３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．２３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ中のアルデヒドＬ（３０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＺＺＺ、２３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０４４０】
ステップ２：メタノール（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）中の生成物ＺＺＺ（２３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（１６．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４３、１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９９−１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．３０−１．６１（ｍ，１７Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）１．６０−２．０６（ｍ，３Ｈ）２．４５−２．６７（ｍ，４Ｈ）２．７０−２．８４（ｍ，５Ｈ）２．８４−２．９７（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．５６−５．７５（ｍ，３Ｈ）６．０６−６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，１１．１１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
化合物１４５をスキーム１０の方法によって調製した。
【化１１１】
2021521124.tif 000169
【０４４２】
尿素化合物１４５の例示的合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキサミド（３４．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．１８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＥ（２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＡＡＡＡ、１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０４４３】
ステップ２：メタノール（３．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の尿素ＡＡＡＡ（２５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（１４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温で撹拌した。３時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、反応物を０℃で塩化アンモニウムによってクエンチした。次に混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の第二級アルコール（ＢＢＢＢ、２６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。
【０４４４】
ステップ３：ジクロロメタン（２．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルコールＢＢＢＢ（２６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＤＭＡＰ（１．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。次にジクロロメタン（０．１Ｍ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３１．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。この反応物を室温になるまで温め、３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製の保護されている炭酸塩（ＣＣＣＣ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０４４５】
ステップ４：室温でＴＨＦ（０．１Ｍ）中の炭酸塩ＣＣＣＣ（１．０当量）の溶液に、室温でＮ−メチルピペラジン（０．０４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，１０．０当量）を加えた。１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＤＤＤＤ、１５．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０４４６】
ステップ５：室温でメタノール（２．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のカルバメートＤＤＤＤ（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４５、４．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．７３−０．８９（ｍ，３Ｈ）０．９０−１．０４（ｍ，３Ｈ）１．０８−１．３３（ｍ，６Ｈ）１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，４Ｈ）１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３４−２．５７（ｍ，３Ｈ）２．９０−３．１６（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．７７（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．４９−５．６７（ｍ，２Ｈ）６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．１０−６．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４７】
化合物１４６をスキーム１１の方法によって調製した。
【化１１２】
2021521124.tif 000170
【０４４８】
尿素化合物１４６の例示的合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中の（Ｓ）−５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２９．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．１５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＬ（２４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のジエン（ＥＥＥＥ、１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５１．５％）を得た。
【０４４９】
ステップ２：メタノール（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中のジエンＥＥＥＥ（１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のアルコール（ＦＦＦＦ、９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０４５０】
ステップ３：ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアルコールＦＦＦＦ（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）及び塩化トシル（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を室温になるまで温め、反応物を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、次に粗トシル化物（１当量）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）に溶解させて、ナトリウムアジド（２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を７０℃に加温し、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、過剰の溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のアジド（ＧＧＧＧ、６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０４５１】
ステップ４：アジドＧＧＧＧ（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）の溶液に、室温でトリメチルホスフィン（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン溶液（１Ｍ）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。パラホルムアルデヒド（１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加え、混合物を５時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。メタノール（１ｍＬ／１．０当量のＧＧＧＧ）を加え、反応物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を０℃で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過及び蒸発後、粗アミン（ＨＨＨＨ、７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、＞９５％）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０４５２】
ステップ５：ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアミンＨＨＨＨ（７．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次に反応混合物を０℃になるまで冷却し、次にピロリジン−１−カルボニルクロリド（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと加えた。室温に温めた後、反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を除去し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）を用いて粗材料を精製して所望の尿素（ＩＩＩＩ、２．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０４５３】
ステップ６：室温でメタノール（２．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の尿素ＩＩＩＩ（２．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、２．０当量）と加え合わせた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４６、１．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８４−１．０８（ｍ，１０Ｈ）１．２５−１．４１（ｍ，９Ｈ）１．４４−１．６８（ｍ，８Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，５Ｈ）１．８８−２．０５（ｍ，３Ｈ）２．４２−２．６５（ｍ，６Ｈ）２．８０−２．９５（ｍ，６Ｈ）３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．７３（ｍ，５Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．５４−５．６３（ｍ，２Ｈ）５．６６−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８７，１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝７０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
【表５８】
2021521124.tif 000171
【０４５５】
【表５９】
2021521124.tif 000172
【０４５６】
化合物１４７をスキーム１２に示されるとおり調製した。
【化１１３】
2021521124.tif 000173
【０４５７】
化合物１４７の合成プロトコル
ステップ１：メタノール（２．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の化合物ジエンＥＥＥＥ（２２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸（１５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のジオール（ＪＪＪＪ、５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０４５８】
ステップ２：ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のジエンＪＪＪＪ（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、１．３当量）及び塩化トシル（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を室温になるまで温め、反応物を２４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、次に粗トシル化物（１当量）をＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）に溶解させて、ナトリウムアジド（２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を７０℃に加温し、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、過剰の溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のアジド（ＫＫＫＫ、６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０４５９】
ステップ３：水／ｔｅｒｔ−ブタノール／ジクロロメタン（０．１Ｍ、１／２／１、０．２５／０．５／０．２５ｍＬ）中の生成物ＫＫＫＫ（５．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチニルシクロプロパン（２．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）、硫酸銅（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びナトリウム（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で７時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、過剰の溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のトリアゾール（化合物１４７、２．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）０．７８−０．９８（ｍ，６Ｈ）０．９９−１．０６（ｍ，３Ｈ）１．１９−１．２８（ｍ，４Ｈ）１．２８−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，１４Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ，６Ｈ）１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．６８（ｍ，７Ｈ）２．７３−２．８９（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０７−４．２６（ｍ，２Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．５５−５．７４（ｍ，３Ｈ）６．０１−６．０７（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６０】
化合物１４８をスキーム１３の方法によって調製した。
【化１１４】
2021521124.tif 000174
【０４６１】
化合物１４８の合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の（Ｓ）−５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１０４．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＥ（５８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のジエン（ＬＬＬＬ、４５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
【０４６２】
ステップ２：メタノール（４．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のジエンＬＬＬＬ（４０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１９．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、反応物を０℃で塩化アンモニウムによってクエンチした。次に混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の第二級アルコール（ＭＭＭＭ、４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。
【０４６３】
ステップ３：ジクロロメタン（６．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアルコールＭＭＭＭ（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、７．０当量）、及びＤＭＡＰ（２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。次にジクロロメタン（０．１Ｍ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４７．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。この反応物を室温になるまで温め、３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製の保護されている炭酸塩（ＮＮＮＮ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０４６４】
ステップ４：室温でＴＨＦ（６．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のカルバメートＮＮＮＮ（１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のカルバメート（ＯＯＯＯ、３７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０４６５】
ステップ５：室温でメタノール（４．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中のカルバメートＯＯＯＯ（３７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のアルコール（ＰＰＰＰ、１８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０４６６】
ステップ６：ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０８Ｍ）中のアルコールＰＰＰＰ（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。次にジクロロメタン（０．１Ｍ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２６．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液をゆっくりと加えた。この反応物を室温になるまで温め、３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗炭酸塩（ＱＱＱＱ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０４６７】
ステップ７：室温でジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０３Ｍ）中の炭酸塩ＱＱＱＱ（１．０当量）の溶液に、室温で所要のアミン（５．０当量）を加えた。１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、混合物を濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して対応するカルバメート及び所望の炭酸塩を微量の副生成物として得た（化合物１４８、１．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、４．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．１１−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．４６（ｍ，３Ｈ）１．５０−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．７１（ｍ，７Ｈ）３．４１−３．７０（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．５３−５．８１（ｍ，３Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．００，１０．８５Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６８】
化合物１４９をスキーム１４のとおり調製した。
【化１１５】
2021521124.tif 000175
【０４６９】
化合物１４９の合成プロトコル
ステップ１：ジクロロメタン（１２５ｍＬ、０．３Ｍ）中の（Ｒ）−メチル３−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエートＲＲＲＲ（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（４．３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（６．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を水でクエンチした。次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物を得て、所望の保護されているエステル（ＳＳＳＳ、７．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、７１％）を生じさせた。
【０４７０】
ステップ２：−１０℃で乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ、０．２Ｍ）中のＴＢＳ保護エステルＳＳＳＳ（７．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ溶液、７５．３ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ  ２．５当量）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温させて、更に２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで更に撹拌した。過剰なＤＩＢＡＬ−Ｈを過剰量のメタノールで分解した後、混合物を酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ水中１０ｇ）に激しく撹拌しながら注入して層を分離させた。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＴＴＴＴ、４．８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０４７１】
ステップ３：ジクロロメタン（２０ｍＬ、０．１Ｍ）中のＴＢＳ保護アルコールＴＴＴＴ（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で重炭酸ナトリウム（０．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次にジクロロメタン（５ｍＬ）中のＤＭＰ（３．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下して加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。溶媒を除去し、次に粗アルデヒドをシリカプラグ（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）で速やかに精製した。次にアルデヒドをベンゼン（２５ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応物に室温で加え、反応物を１０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のエステル（ＵＵＵＵ、４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
【０４７２】
ステップ４：メタノール（７ｍＬ、０．１Ｍ）中のエステルＵＵＵＵ（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム／炭素（１０％、８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ  Ｐｄ、０．１当量）を加えた。次に反応物を水素雰囲気下に置き、室温で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、水素雰囲気を窒素雰囲気に入れ替え、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでパラジウム／炭素をろ去し、過剰溶媒を除去して、所望の生成物（ＶＶＶＶ、１０１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、８９％）を生じさせた。
【０４７３】
ステップ５：ＴＨＦ（４ｍＬ、０．１Ｍ）中のエステルＶＶＶＶ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．１５当量）、続いて１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を窒素で脱気し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液をゆっくりと加えた。次に反応物を室温で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。溶媒を除去した。次に粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＷＷＷＷ、１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０４７４】
ステップ６：０℃でエタノール（１ｍＬ、０．１Ｍ）中の硫化物ＷＷＷＷ（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、過酸化水素（水中３３％、０．０８４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、１０．０当量）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）の予め混合した黄色の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温になるまで加温させて、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、次にチオ硫酸ナトリウムを０℃で加え、反応物を２０分間撹拌した。次に有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のスルホン（ＸＸＸＸ、１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、６２％）を生じさせた。
【０４７５】
ステップ７：窒素下−７８℃でＴＨＦ（１ｍＬ、０．０２Ｍ）中のスルホンＸＸＸＸ（２３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１９ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒドＬ（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）（スキーム２を参照）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＹＹＹＹ、１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
【０４７６】
ステップ８：室温でメタノール（１．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のエステルＹＹＹＹ（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（８．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この反応物を２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１４９、６ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．１９（ｓ，４Ｈ），６．０４−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．８３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．７１（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３８−１．６７（ｍ，１５Ｈ），１．１０−１．３７（ｍ，８Ｈ），０．８８−１．００（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６４７．５．
【０４７７】
化合物１５０をスキーム１５に示されるとおり調製した。
【化１１６】
2021521124.tif 000176
【０４７８】
化合物１５０の合成プロトコル
ステップ１：ジクロロメタン（１ｍＬ、０．０２Ｍ）中のアジドＧＧＧＧ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルホスフィン（１．０モル溶液、０．０２６ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を５０℃で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。水（１．０ｍＬ、４．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。溶媒を除去して粗アミンＺＺＺＺ（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、９８％）を生じさせた。
【０４７９】
ステップ２：ジクロロメタン（０．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアミンＺＺＺＺ（４．０ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次に反応混合物を０℃になるまで冷却し、次にシクロペンタンカルボニルクロリド（０．００１５ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと加えた。室温に温めた後、反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を除去し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）を用いて粗材料を精製して所望のアミド（ＡＡＡＡＡ  ２．４２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０４８０】
ステップ３：室温でメタノール（１ｍＬ、０．２５Ｍ）中のアミドＡＡＡＡＡ（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５０、１２．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ））１．２０−１．６２（ｍ，１８Ｈ）１．６５−１．７８（ｍ，５Ｈ）１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ）１９０−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．６７（ｍ，５Ｈ）２．７２−２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｔ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ，１Ｈ）５．５５−５．６６（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．００，１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８１】
化合物１５１をスキーム１６の方法のとおり調製した。
【化１１７】
2021521124.tif 000177
【０４８２】
化合物１５１の合成プロトコル
ステップ１：０℃でジクロロメタン（４ｍＬ、０．１Ｍ）中のアミンＷＷＷ（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、４当量）、続いてシクロペンタンカルボニルクロリド（１０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応物を室温に加温し、１０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次に粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のアミド（ＢＢＢＢＢ、４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３７％）を生じさせた。
【０４８３】
ステップ２：０℃でエタノール（４ｍＬ、０．０３Ｍ）中の生成物ＢＢＢＢＢ（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、過酸化水素（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量  ３３％）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（３３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．３当量）の予め混合した黄色の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温になるまで加温させて、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、次にチオ硫酸ナトリウムを０℃で加え、反応物を２０分間撹拌した。次に有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のスルホンＣＣＣＣＣ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９２％）を生じさせた。
【０４８４】
ステップ３：窒素下−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ、０．０１Ｍ）中のスルホンＣＣＣＣＣ（１３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．１４ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＥ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で９０分間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＤＤＤＤＤ、４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０４８５】
ステップ４：メタノール（０．５ｍＬ、０．０１Ｍ）中の生成物ＤＤＤＤＤ（４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（１．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、反応物を０℃で塩化アンモニウムによってクエンチした。次に混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の第二級アルコール（ＥＥＥＥＥ、４ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０４８６】
ステップ５：ジクロロメタン（０．７ｍＬ、０．００６Ｍ）中のアルコールＥＥＥＥＥ（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．００８６ｕＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びＤＭＡＰ（１．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次にジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４．８６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。この反応物を室温になるまで温め、３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製の保護されている炭酸塩（ＦＦＦＦＦ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０４８７】
ステップ６：室温でＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．０６Ｍ）中の炭酸塩ＦＦＦＦＦ（１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．００６７ｕＬ、１０．０当量）を加えた。１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＧＧＧＧＧ、３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０４８８】
ステップ７：室温でメタノール（１ｍＬ、０．００４Ｍ）中のカルバメートＧＧＧＧＧ（３．０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１．４ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５１、１．５ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｍ，３Ｈ）１．２７−１．４４（ｍ，６Ｈ）１．５３−１．７２（ｍ，６Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．６３（ｍ，１０Ｈ）３．０５−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５４−５．６４（ｍ，２Ｈ）５．６５−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．０２−６．１３（ｍ，１Ｈ）６．２２−６．３４（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８６（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８９】
化合物１５２をスキーム１７の方法のとおり調製した。
【化１１８】
2021521124.tif 000178
【０４９０】
化合物１５２の合成プロトコル
ステップ１：ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−ブロモ−プロパン−１−オールＨＨＨＨＨ（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（３．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を室温で６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応物を水でクエンチした。次に水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の保護されているアルコール（ＩＩＩＩＩ、２．９１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
【０４９１】
ステップ２：ＤＭＦ（１５ｍＬ、０．５Ｍ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％懸濁液、０．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、０℃で１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。次に（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔブチル）ジメチルシランＩＩＩＩＩ（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応物に加えた。この反応物を５０℃に加熱して１０時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで維持した。次に反応物を水でクエンチした。過剰量のＤＭＦを真空除去した。次に残渣をブラインに希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のテトラゾール（ｔｅｒａｚｏｌｅ）ＪＪＪＪＪ（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【０４９２】
ステップ３：０℃でエタノール（４５ｍＬ、０．１Ｍ）中のテトラゾールＪＪＪＪＪ（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、過酸化水素（７．３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ、１０当量  ３３％）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（０．８９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）の予め混合した黄色の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温になるまで加温させて、４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに希釈し、チオ硫酸ナトリウムを０℃で加え、反応物を２０分間撹拌した。次に有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望のスルホン（ＫＫＫＫＫ、１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、６２％）を生じさせた。
【０４９３】
ステップ４：窒素下−７８℃でＴＨＦ（４ｍＬ、０．０２Ｍ）中のスルホンＫＫＫＫＫ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、０．３９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒドＬ（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＬＬＬＬＬ、３０．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０４９４】
ステップ５：室温でメタノール（３ｍＬ、０．０１Ｍ）中の生成物ＬＬＬＬＬ（３０．６ｍｇ、０．０３８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を５時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈して水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＭＭＭＭＭ、１０．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０４９５】
ステップ６及び７：２３℃で１，２−ジクロロメタン（１ｍＬ、０．０１Ｍ）中の生成物ＭＭＭＭＭ（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．６６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合物に加えた。１６時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、ピロリジン（７．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、反応物を更に４時間撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に加えた。次に有機層を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製して所望の生成物（化合物１５２、２．６７ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ、３７％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．７１−０．８８（ｍ，６Ｈ）０．９８−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．１３−１．２７（ｍ，１３Ｈ）１．２９−１．５２（ｍ，１０Ｈ）１．５６（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）１．６１−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３４−２．５９（ｍ，７Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，４Ｈ）３．６５−３．７８（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．８８−５．０２（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．４３−５．６８（ｍ，３Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝６７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９６】
化合物１５３をスキーム１８の方法のとおり調製した。
【化１１９】
2021521124.tif 000179
【０４９７】
化合物１５３の合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ、０．０４Ｍ）中の（Ｓ）−５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、１．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒドＱ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＮＮＮＮＮ、１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【０４９８】
ステップ２：メタノール（４ｍＬ、０．０４Ｍ）中の生成物ＮＮＮＮＮ（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、反応物を０℃で塩化アンモニウムによってクエンチした。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の第二級アルコール（ＯＯＯＯＯ、５２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
【０４９９】
ステップ３：ジクロロメタン（４ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアルコールＯＯＯＯＯ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。次にジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２７．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。この反応物を室温になるまで温め、３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製の保護されている炭酸塩（ＰＰＰＰＰ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０５００】
ステップ４：室温でＴＨＦ（４ｍＬ、０．０１Ｍ）中の炭酸塩ＰＰＰＰＰ（１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＱＱＱＱＱ、２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０５０１】
ステップ５：室温でメタノール（２ｍＬ、０．０２Ｍ）中の生成物ＱＱＱＱＱ（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応物を５時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＲＲＲＲＲ、１４．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０５０２】
ステップ６：２３℃で１，２−ジクロロメタン（１．０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の生成物ＲＲＲＲＲ（４．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの混合物に加えた。１２時間後、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで経った後、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールｘ（４．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、更に４時間撹拌した。ジクロロメタンをこの反応混合物に加えた。次に有機層を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、蒸発させた後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５３、３．２ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、６５％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９７−１．０３（ｍ，６Ｈ）１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．８５（ｍ，５Ｈ）１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．６２（ｍ，１１Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．６３（ｍ，９Ｈ）３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．７９−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，５．５８Ｈｚ，１Ｈ）５．２８−５．４１（ｍ，２Ｈ）５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，９．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｔ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０３】
化合物１５４をスキーム１９の方法のとおり調製した。
【化１２０】
2021521124.tif 000180
【０５０４】
化合物１５４の合成プロトコル
ステップ１：ＴＨＦ（４ｍＬ、０．０４Ｍ）中の（Ｒ）−（Ｓ）−２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートＳＳＳＳＳ（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、１．２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと加えた。この反応物を１５分間撹拌し、−７８℃で（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）メタノール（５８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、１時間かけて室温に加温した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。次に粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の末端アルケン（ＴＴＴＴＴ、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０５０５】
ステップ２：１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアルケンＴＴＴＴＴ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を窒素でパージし、ホベイダ−グラブスＩＩ触媒（８．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。次に粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＵＵＵＵＵ、３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０５０６】
ステップ３：ジクロロメタン（７ｍＬ、０．２Ｍ）中の（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−１−ヨード−２，４−ジメチルヘキサ−１，５−ジエン−３−オールＤＤ（２４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．６当量）とジクロロメタン（１ｍＬ、０．１Ｍ）中のＮＢＳ（２８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液とを０℃でシリンジポンプを使用して加えた。この反応物を０℃で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した後、亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空蒸発させた後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のブロモ誘導体（ＶＶＶＶＶ、２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０５０７】
ステップ４：ＤＭＦ（５ｍＬ、０．２Ｍ）中のブロモ誘導体ＶＶＶＶＶ（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムアジド（２３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を５０℃に加熱し、１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで維持した。完了後、反応物を室温に冷却した；次に混合物をシリカゲルプラグ（酢酸エチル）でろ過した。濃縮後、アジド誘導体（ＷＷＷＷＷ、２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、８４％）を次のステップに直接使用した。
【０５０８】
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ、０．０４Ｍ）中のアジド誘導体ＷＷＷＷＷ（２２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−１０℃でトリメチルホスフィン（１．０Ｍ、０．１６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に反応物を室温に加温し、室温で３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に水（４．３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を室温で５時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、ノナ−８−エン酸（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＥＤＣＩ（１６．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に溶媒を真空蒸発させて、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた後、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のアミド（ＸＸＸＸＸ、１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【０５０９】
ステップ６：トルエン（４．６ｍＬ、０．０１Ｍ）中のアミドＸＸＸＸＸ（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンゾキノン（０．２５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の脱気溶液に、ホベイダ−グラブスＩＩ触媒（２．９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下６５℃の油浴中で１２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）及びシリカゲルパッドでろ過した。次に溶媒を除去し、粗材料をジオキサン（１ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解し、二酸化セレン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、５時間又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで維持した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、粗大員環を更なる精製なしに次のステップに使用した（ＹＹＹＹＹ、１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）。
【０５１０】
ステップ７：１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ、０．０２Ｍ）中の大員環ＹＹＹＹＹ（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ニトロフェニルクロロホルメート（２３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ、７．０当量）、及びＤＭＡＰ（５．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を室温で１２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次にＮ−メチルピペラジン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を室温で２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次にこの混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）による精製に直接供して所望のカルバメート（ＺＺＺＺＺ、１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
【０５１１】
ステップ８：室温でＴＨＦ（１ｍＬ、０．１Ｍ）中のカルバメートＺＺＺＺＺ（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）−（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートＵＵＵＵＵ（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．３当量）、一銀（Ｉ）一銀（ＩＩＩ）一酸化物（ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（ＩＩＩ）ｍｏｎｏｏｘｉｄｅ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱して、３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで維持した。完了後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ジクロロメタンで乾燥させて、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＡＡＡＡＡＡ、３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０５１２】
ステップ８−２：室温でメタノール（１ｍＬ、０．００４Ｍ）中のカルバメートＡＡＡＡＡＡ（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（４．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５４、２．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．３１−１．７０（ｍ，７Ｈ）１．７１（ｓ，３Ｈ）１．８０−２．０６（ｍ，３Ｈ）２．２１−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５９（ｍ，６Ｈ）３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｔｄ，Ｊ＝１０．０４，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）５．２６−５．４０（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１２，７．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝１０．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２，１１．２３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１３】
化合物１５５をスキーム２０の方法のとおり調製した。
【化１２１】
2021521124.tif 000181
【０５１４】
化合物１５５の合成プロトコル
ステップ１：ジクロロメタン（５．３ｍＬ、０．１Ｍ）中の大員環（８Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−８−ヒドロキシ−１２−（（Ｅ）−１−ヨードプロパ−１−エン−２−イル）−１１−メチルオキサシクロドデカ−９−エン−２−オンＧＧ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＰＰｈ３（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣＢｒ４（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過した。溶媒を真空除去し、次に残渣をＤＭＦ（５．３ｍＬ、０．１Ｍ）に希釈した。ナトリウムアジド（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応物を７０℃に１２時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加温した。完了後、溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のアジド（ＢＢＢＢＢＢ、０．１７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０５１５】
ステップ２：ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のアジドＢＢＢＢＢＢ（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリメチルホスフィン（０．０３５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応物を５０℃で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。水（０．０１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を５０℃で３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。溶媒を除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望のアミン（ＣＣＣＣＣＣ、０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【０５１６】
ステップ３：０℃でジクロロメタン（２．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のアミンＣＣＣＣＣＣ（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＭＡＰ（２６．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温し、７時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を水及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した後、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の尿素（ＤＤＤＤＤＤ、０．０６９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０５１７】
ステップ４：室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）中のＤＤＤＤＤＤ（３．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イルピロリジン−１−カルボキシレートＳＳＳＳＳ（３．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、一銀（Ｉ）一銀（ＩＩＩ）一酸化物（ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（Ｉ）ｍｏｎｏｓｉｌｖｅｒ（ＩＩＩ）ｍｏｎｏｏｘｉｄｅ）（６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）、トリフェニルアルシン（２．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８２ｍｇ、０．００９、０．１５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、次に混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をジクロロメタンで洗浄し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５５、２．７ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．７８−０．９７（ｍ，６Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．４７（ｍ，７Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．４１（ｍ，８Ｈ）３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ）４．１５−４．２８（ｍ，４Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．１４−５．３０（ｍ，３Ｈ）５．３５−５．４５（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．２３−６．３０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１８】
化合物１５６をスキーム２１の方法のとおり調製した。
【化１２２】
2021521124.tif 000182
【０５１９】
化合物１５６の合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０４Ｍ）中の（Ｓ）−５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）スルホニル）−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（０．０６６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（０．３３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアルデヒドＤ（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＥＥＥＥＥＥ、０．０３６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０５２０】
ステップ２：室温でメタノール（２．０ｍＬ、０．０３Ｍ）中のＥＥＥＥＥＥ（０．０３７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０１５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の第一級アルコール（ＦＦＦＦＦＦ、０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０５２１】
ステップ３：ジクロロメタン（０．３ｍＬ、０．０３Ｍ）中の第一級アルコールＦＦＦＦＦＦ（５．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酸（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン酸（３．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙａｍｉｎｅ）（０．００３ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＯＭＵ（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温になるまで温め、１６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過、及び蒸発後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のエステルＧＧＧＧＧＧ（５．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０５２２】
ステップ４：室温でメタノール（０．１ｍＬ、０．００５Ｍ）中のエステルＧＧＧＧＧＧ（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−メトキシトルエンスルホン酸（１．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応物を３時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１５６、１．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール，ｄ４）δ：６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．８２−１．０７（ｍ，５Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝５６１．３  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０５２３】
化合物１５７をスキーム２２の方法によって調製した。
【化１２３】
2021521124.tif 000183
【０５２４】
ステップ１：中間体ＥＥＥＥＥＥ（４０．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＰＰＴＳ（１．５６２ｍｇ、６．２１７μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物（化合物１５７、２．７ｍｇ、６．３６μｍｏｌ、１０％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ  ０．７２−０．８９（ｍ，３Ｈ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．１１−１．３５（ｍ，７Ｈ）１．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７１（ｍ，４Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．５８（ｍ，３Ｈ）３．３２−３．５４（ｍ，３Ｈ）３．５６−３．８３（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５０−５．６５（ｍ，３Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１０．７９，１．００Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４２５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５２５】
化合物１５８〜１６０をスキーム２３の方法によって調製した。
【化１２４】
2021521124.tif 000184
【０５２６】
化合物１５８〜１６０の一般的合成プロトコル
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の対応するスルホン（２．５当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下して加え、２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．５Ｍ）中のアルデヒドＬ（１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に１時間かけて−２０℃に加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＨＨＨＨＨＨ）を得た。
【０５２７】
ステップ２：室温でメタノール（０．１Ｍ）中のカルバメートＨＨＨＨＨＨ（１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５．０当量）を加えた。この反応物を６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のカルバメート（化合物１５８〜１６０）を得た。２つのジアステレオ異性体は、分取ＨＰＬＣ後に分離することができた。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ。移動相Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ１０）、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ。移動相条件：イソクラティック４５％Ｂ、１０分、３０ｍＬ／分。
【０５２８】
化合物９０の例示的合成プロトコル及び２つのエピマー、化合物１５９及び化合物１６０の分離
ステップ１：窒素下−７８℃でＴＨＦ（４．８ｍＬ、０．０４Ｍ）中の溶液３−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．１当量）に、ＫＨＭＤＳ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下して加え、反応物を２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアルデヒドＬ（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−２０℃になるまで１時間加温させた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＨＨＨＨＨＨ、０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０５２９】
ステップ２：室温でメタノール（１．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のカルバメートＨＨＨＨＨＨ（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を６時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のカルバメート（化合物９０、０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２２％）をエピマーの混合物としてＣ１６で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．７０−０．９３（ｍ，４Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）１．１２−１．２１（ｍ，５Ｈ）１．２４−１．５０（ｍ，１４Ｈ）１．５５−１．７６（ｍ，１１Ｈ）１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１４（ｓ，１Ｈ）２．３６−２．５７（ｍ，７Ｈ）３．２２−３．４３（ｍ，５Ｈ）３．４３−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．４４−５．７２（ｍ，２Ｈ）５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４３，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．０９−６．２５（ｍ，１Ｈ）７．１６−  ７．２１（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）＝６３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３０】
次に混合物を以下のパラメータを用いて分取ＨＰＬＣ分離に供した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×１５０ｍｍ。移動相Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ１０）、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル中０．１％ＮＨ４ＯＨ。移動相条件：イソクラティック４５％Ｂ、１０分、３０ｍＬ／分。画分１、ｒｔ＝５．９分、画分２、ｒｔ＝６．９分。
【０５３１】
化合物１５９（画分１、ＷｉＤｒ  ＧＩ５０＝１３．３ｎＭ、Ｐａｎｃ０５．０４  ＧＩ５０＝１５．０ｎＭ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８２−１．００（ｍ，３Ｈ）１．２４−１．３１（ｍ，４Ｈ）１．３４−１．６０（ｍ，１２Ｈ）１．６５−１．８８（ｍ，８Ｈ）１．９６−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．６７（ｍ，７Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．６８−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．９５−５．１０（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５４−５．７９（ｍ，２Ｈ）５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄ，  ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１０．７９，１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４１−８．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０５３２】
化合物１６０（画分２、ＷｉＤｒ  ＧＩ５０＝２９．５ｎＭ、Ｐａｎｃ０５．０４  ＧＩ５０＝１５．８ｎＭ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８７−０．９７（ｍ，３Ｈ）１．２３−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．３２−１．６０（ｍ，１２Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ，７Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４２−２．６８（ｍ，６Ｈ）３．３７−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５４−５．７８（ｍ，２Ｈ）５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，６．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．１８−６．４０（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．４０−８．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０５３３】
カルバメート（スキーム２４）及びヘテロ環（スキーム２５）側鎖ジュリア断片合成
【化１２５】
2021521124.tif 000185
カルバミン酸ジュリア断片の一般的合成プロトコル
ステップ１：０℃でジクロロメタン（３００ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパノールＳＳＳ（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（６．７ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＴＢＳＣｌ（１１．８ｇ、７８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物をろ過した。ろ液を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して所望の保護されているアルコール（ＩＩＩＩＩＩ、１３．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、７７％）を生じさせた。
【０５３４】
ステップ２：０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ、０．２Ｍ）中のＮａＨ（２．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（９．９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に、臭化物ＩＩＩＩＩＩ（１３．５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で加え、反応物を徐々に８０℃に１０時間加熱した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳにより完了が決定されたところで、反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。この反応物を濃縮し、得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＪＪＪＪＪＪ、１５．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０５３５】
ステップ３：０℃でエタノール（６０ｍＬ、０．１Ｍ）中のテトラゾールＪＪＪＪＪＪ（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（０．８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び過酸化水素（６．６ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ、１０．０当量、水中３０％溶液）を加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で４時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のスルホン（ＫＫＫＫＫＫ、２．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０５３６】
ステップ４：室温でメタノール（２５．０ｍＬ、０．１Ｍ）中のスルホンＫＫＫＫＫＫ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応物を１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物（ＬＬＬＬＬＬ、０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１００％）を更なる精製なしに次に進めた。
【０５３７】
ステップ５：−１０℃でジクロロメタン（０．１Ｍ）中のアルコールＬＬＬＬＬＬ（１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）及び４−クロロギ酸ニトロフェニル（１．１当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で一晩、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、対応するアミンを加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のスルホン（ＳＳＳＳＳ）を得た。
【０５３８】
（Ｓ）−２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピルピロリジン−１−カルボキシレートの例示的合成プロトコル
ステップ１〜４は上記のとおり。
【０５３９】
ステップ５：−１０℃でジクロロメタン（１．５ｍＬ、０．５Ｍ）中のアルコールＬＬＬＬＬＬ（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ、８．０当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で一晩、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、ピロリジン（０．３７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この反応物を室温に加温させて、室温で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（Ｓ）−２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロピルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５４０】
２−（３−メチル−１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）ブタン−２−イル）ピリジンの合成プロトコル
【化１２６】
2021521124.tif 000186
ステップ１：ＮＮＮＮＮＮ（７０４ｍｇ、４．６５７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＴＨＦ（２２．１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応液は鮮黄色に変わり、この温度（ｔｅｍｐｕｒａｔｕｒｅ）で３０分間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（０．９３１ｍＬ、９．３１４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＴＨＦをロータリーエバポレータによって蒸発させた。残留水性分をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して所望の粗生成物（ＳＰＥ−３０、４７７．５ｍｇ、２．４７１ｍｍｏｌ、５３．１％）を生じさせた。
【０５４１】
ステップ２：ＳＰＥ−３０（４７７．５ｍｇ、２．４７１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＴＨＦ（２５．３００ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（２．９７ｍＬ、２．９６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加えた。この反応混合物を３０分かけて室温に加温し、次に室温で撹拌した。反応混合物を水、水酸化ナトリウム、及び水で慎重にクエンチし、次に３０分間撹拌した。沈殿物をろ去し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで抽出し、合わせた有機分を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して粗製の所望の生成物（ＳＰＥ−３１、２３８ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ、５８％）を生じさせた。
【０５４２】
ステップ３：ＳＰＥ−３１（２３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＤＣＭ（８８０５μＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２２１μｌ、１．５８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。塩化メシル（１１８μＬ、１．５１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水性分をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して粗製の所望の生成物（ＳＰＥ−３２、２０２ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、５７．６％）を生じさせた。
【０５４３】
ステップ４：ＳＰＥ−３２（２０２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）を室温でＤＭＦ（８０３５μＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３７９ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、１．４当量）、続いて１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１７８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を５０℃で７２時間撹拌した。ブラインを加え、水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機分を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製が完了すると、所望の生成物（ＳＰＥ−３３、１３０．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、４８．２％）が生じた。
【０５４４】
ステップ５：ＳＰＥ−３３（１３０．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を−１０℃でＥｔＯＨ（２９２２μＬ）に懸濁し、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２４．７４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、続いて過酸化水素（２０４μＬ、２．００２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。次に、３ｍＬ  ＴＨＦを加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。この混合物を水及びメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、次に有機分をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製が完了すると、所望の生成物（ＳＰＥ−９、９２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、６４．３％収率）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ  ０．７８−０．８８（ｍ，３Ｈ）０．９３−１．０２（ｍ，３Ｈ）２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．７２（ｍ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，６Ｈ）８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４５】
化合物１６１の合成プロトコル
【化１２７】
2021521124.tif 000187
【０５４６】
ステップ１：−７８℃で１：４ＤＭＦ（２４７μＬ）／ＴＨＦ（９９８μＬ）中のＳＰＥ−９（９３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、０．６Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（３７５μｌ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．５５Ｍ）を反応温度が−７０℃未満に維持されるようにゆっくりと加えた。これをこの温度で３０分間撹拌した。冷却したこの黄色の溶液に、ＴＨＦ（１９８μＬ）中のアルデヒドＤ（７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下してゆっくりと加えた。反応温度は−６５℃未満に維持した。アルデヒドベッセルをＴＨＦでリンスし、冷却した反応混合物に滴下して加えた。次にこれを−７０〜−６０℃で１時間（クライオコイルを−６５℃に設定して）撹拌した。次に、クライオコイルを−５０℃に設定し、反応混合物をその温度で一晩撹拌させておいた。この反応混合物を−４０℃に加温し、固体塩化アンモニウム（３３．９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、４．３７当量）を加えた。反応物を更に０℃に加温し、水、続いてトルエンを加えた。水層を分離し、次に有機層をブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭＴＢＥ／ヘキサン、４０％ＭＴＢＥ／ヘキサンで長時間保持して生成物を溶出させる）による精製が完了すると、所望の生成物（ＳＰＥ−１０、２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３２．６％）が生じた。
【０５４７】
ステップ２：ＳＰＥ−１０（２９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２４０μＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（９４μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機分をブラインで洗浄し、有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製が完了すると、所望の生成物（化合物１６１、１４．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６１％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ０．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１．３２Ｈｚ，３Ｈ）０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．３３−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ，３Ｈ）２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．７５，３．３３Ｈｚ，３Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ）５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ）５．５１−５．６３（ｍ，１Ｈ）５．６６−５．７６（ｍ，１Ｈ）５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．００，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．３２−６．４３（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ，１Ｈ）８．４１−８．５２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５００．５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５４８】
（Ｓ）−２−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジンの一般的合成プロトコル
【化１２８】
2021521124.tif 000188
ステップ１：０℃でメタノール（５００ｍＬ、０．５Ｍ）中の２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩ＭＭＭＭＭＭ（５０．０ｇ、２８８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化チオニル（３１．５ｍＬ、４３２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。この反応物を０℃で６０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を炭酸ナトリウムで慎重にクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた生成物（ＮＮＮＮＮＮ、４１．５ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ、９５％）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０５４９】
ステップ２：０℃でＴＨＦ（１５００ｍＬ、０．２Ｍ）中のエステルＮＮＮＮＮＮ（４１．５ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（２８．６ｇ、２８８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（３４．３ｍＬ、５４９．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応物を室温で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、過剰の溶媒を真空除去した。次に粗材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、混合物を真空濃縮した。得られたメチルエステル（ＯＯＯＯＯＯ、４１．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、９１％）は、精製せず次に進めた。
【０５５０】
ステップ３：０℃でＴＨＦ（１５００ｍＬ、０．１Ｍ）中のメチルエステルＯＯＯＯＯＯ（４３．０ｇ、２６０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３１２ｍＬ、３１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中溶液）を滴下して加えた。この反応物を徐々に０℃に３０分間、次に室温に１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで加温させた。反応物を水、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ）及び水で慎重にクエンチした。この混合物を３０分間撹拌した後、白色の沈殿物をろ去し、溶媒を真空除去した。次に反応物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られたアルコール（ＰＰＰＰＰＰ、３０．０ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ、８４％）は精製せず次に進めた。
【０５５１】
ステップ４：０℃でジクロロメタン（７００ｍＬ、０．３Ｍ）中のアルコールＰＰＰＰＰＰ（３０．０ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（６１．５ｍＬ、４３７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（２．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。無水酢酸（２４．８ｍＬ、２６２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を３０分間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過した。次に得られた溶液を蒸発させて、粗酢酸塩（ＱＱＱＱＱＱ、３７．０ｇ、２０６．０ｍｍｏｌ、９４％）を以下のステップに更なる精製なしに使用した。
【０５５２】
ステップ５：酢酸塩ＱＱＱＱＱＱ（３９．４ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、次に１１８ｇのシリカゲルを加えた。過剰量のエーテルを真空除去し、次に粗固体をｐＨ７水性緩衝液（１９７０ｍＬ、０．１Ｍ）（水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ）／一塩基性リン酸ナトリウム／水）に希釈した。次にブタ膵リパーゼＩＩ型（３．３ｇ、（１５ｍｇ／ｍｍｏｌ））を加え、反応物を３７℃で４時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した（４時間後、ＥＬＳＤによれば変換率が４０％に達し、キラルＳＦＣによって鏡像体過剰率を決定し、１３：１  Ｓ：Ｒのエナンチオマー比が示された）。シリカゲルをろ去し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望のアルコール（ＲＲＲＲＲＲ、１２．５ｇ、９１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０５５３】
ステップ６：室温でジクロロメタン（５７０ｍＬ、０．１６Ｍ）中のアルコールＲＲＲＲＲＲ（１２．５ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１００．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物を０℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド（７．４４ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離させた。次に水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られたスルホン酸塩ＳＳＳＳＳＳ（１９．２ｇ、８９ｍｍｏｌ、９８％）を更なる精製なしに次に進めた。
【０５５４】
ステップ７：室温でＤＭＦ（１２０ｍＬ、０．１Ｍ）中のスルホン酸塩ＳＳＳＳＳＳ（１９．２ｇ、８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（４０．７ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ、１．４当量）及び１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１９．１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で４８時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、ブラインを加え、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて残渣を精製して所望の生成物（ＴＴＴＴＴＴ、２８．９ｇ、８８ｍｍｏｌ、９９％）を生じさせた。
【０５５５】
ステップ８：−１０℃でＥｔＯＨ（７００ｍＬ、０．１Ｍ）中の硫化物ＴＴＴＴＴＴ（３１．５ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水和物（６．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び過酸化水素（１０８ｍＬ、１０６０ｍｍｏｌ、５．０当量、３３％水溶液）を加えた。この反応物を−１０℃で４時間、又はＴＬＣ若しくはＬＣＭＳにより完了したことが決定されるまで撹拌した。反応物を水及びメタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。粗生成物をろ過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＵＵＵＵＵＵ、２３．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５（ｑｕｉｎｄ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８１，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．７０（ｍ，６Ｈ）８．４４−８．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０５５６】
ステップ５及び６（リパーゼ分割）を省くことにより、スキーム２３の記載と同様の合成戦略を用いてラセミ２−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジンを調製することが可能であった。
【０５５７】
対応するヘテロ環から出発して、他のヘテロ環式ジュリア断片を、（３−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン、４−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリジン、４−（２−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリミジン、及び３−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル）プロパン−２−イル）ピリダジンを含め、同じように調製した（ステップ５及び６（リパーゼ分割）は省いてＣ１６でラセミ混合物を生成した）。
【０５５８】
ラセミ化合物３６及び３７の調製
【化１２９】
2021521124.tif 000189
ステップＳＮ−１：Ｎ２下−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｓｎ−２（２．５５当量）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．５５当量、トルエン中０．５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ、終濃度０．０４７Ｍ）中のアルデヒドｓｎ−１（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を−７８℃でゆっくりと加え、反応物を同じ温度で３．５時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を室温に加温させた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を更なる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｓｎ−３（１．０８ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ６５４．４。
【０５５９】
ステップＳＮ−２：酢酸／水（４：１）（０．０４２Ｍ）中の保護されているマクロライドｓｎ−３（５３０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液をＮ２下８０℃で８時間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、得られた残渣を水及び酢酸エチルで溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより水溶液をｐＨ＝９に調整した。得られた水層を更なる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｓｎ−４（１２７ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋  ４３０．２。
【０５６０】
ステップＳＮ−３：Ｎ２下０℃でジクロロメタン（０．０５Ｍ）中のトリオールｓｎ−４（１２７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２当量）、無水酢酸（１当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、又は反応が完了したことがＬＣＭＳ若しくはＴＬＣによって決定されるまで撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して化合物３６及び３７の混合物（１１２ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８３−０．９６（ｍ，３Ｈ）１．１７−１．８２（ｍ，１３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．７０（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．８３（ｍ，３Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５３−５．７３（ｍ，２Ｈ）５．９２−６．０５（ｍ，１Ｈ）６．０７−６．１８（ｍ，１Ｈ）６．２５−６．３８（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．４８−８．６０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ４９４．１。
【０５６１】
マクロライドアルデヒドｓｎ−１の中間体は既報告のとおり調製し（Ｒ．Ｍ．Ｋａｎａｄａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｉｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４３５０−４３５５）、ｓｎ−２はスキーム２３の記載と類似した方法で調製した。
【０５６２】
化合物１６２の合成プロトコル
【化１３０】
2021521124.tif 000190
ステップ１：ＤＣＥ（１ｍＬ）中のＥ７１０７（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０２０ｍｇ、８．３４μｍｏｌ、０．２当量）、ヒューニッヒ塩基（０．０３７ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び無水酢酸（４．７２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。２時間後、反応混合物を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製が完了すると、所望の生成物（化合物１６２、２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、７６％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：ｐｐｍ  ０．０１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，６Ｈ）０．７６−０．８８（ｍ，１４Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）１．１８−１．２５（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．５９（ｍ，８Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，４Ｈ）２．０３（ｓ，４Ｈ）２．２７−２．５８（ｍ，４Ｈ）２．７１−２．８６（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．５０−５．６５（ｍ，３Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）６．１２−６．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：７６１．７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６３】
【表６０】
2021521124.tif 000191
【０５６４】
【表６１】
2021521124.tif 000192
【０５６５】
【表６２】
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【０５６６】
【表６３】
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【０５６７】
【表６４】
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【０５６８】
【表６５】
2021521124.tif 000196
【０５６９】
化合物１６３〜１７４の合成
化合物１６３の合成
【化１３１】
2021521124.tif 000197
ステップＭＭ−１：ジクロロメタン（０．０１４Ｍ）中のマクロライドジエンｘ（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び市販のアリルアルコールｍ−１２（３．０当量）の混合物に、ホベイダ−グラブスＩＩ触媒（０．１当量）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下において還流下で１時間、又は反応がＴＬＣによって完了したと決定されるまで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して表題化合物１６３（１２．６ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．４８−１．７４（ｍ，４Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．７４（ｍ，５Ｈ）３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５８−５．７２（ｍ，２Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ５３７．３。
【０５７０】
中間体ジエンｘは既報告のとおり調製した（Ｒ．Ｍ．Ｋａｎａｄａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｉｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４３５０−４３５５）。
【０５７１】
化合物１６４の合成
【化１３２】
2021521124.tif 000198
ステップＭＭ−１についての記載と類似した方法で、市販のアリルアルコールｍ−１２（６．０当量）及びマクロライドジエンｘ（８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物１６４（６．８ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ）１．１５−１．４６（ｍ，５Ｈ）１．６０−１．７８（ｍ，９Ｈ）１．９０（ｓ，１Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．６７（ｍ，３Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７１（ｍ，２Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｄａｔａ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ５０９．３．
【０５７２】
化合物１６５の合成
【化１３３】
2021521124.tif 000199
ＭＭ−１についての記載と類似した方法で、市販のチオフェンｓｎ−５（２９．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、８．３当量）及びマクロライドジエンｘ（８．６ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物１６５（５．３ｍｇ、４６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８２−０．９８（ｍ，３Ｈ）１．１５−１．４４（ｍ，８Ｈ）１．４７−１．８８（ｍ，５Ｈ）１．９９−２．２６（ｍ，５Ｈ）２．４４−２．７４（ｍ，３Ｈ）３．４４−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０２−５．２６（ｍ，２Ｈ）５．５３−５．７５（ｍ，２Ｈ）６．００−６．２２（ｍ，２Ｈ）６．４７−６．６３（ｍ，１Ｈ）６．８９−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｄａｔａ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ５１５．１．
【０５７３】
化合物１６６の合成
【化１３４】
2021521124.tif 000200
ジュリア断片とアルデヒドの先述の反応と類似した方法で表題化合物１６６を調製した。マクロライドアルデヒドｓｎ−１の中間体は既報告のとおり調製した（Ｒ．Ｍ．Ｋａｎａｄａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｉｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４３５０−４３５５）。
【０５７４】
スルホン中間体ｍ−１１は以下の方法で調製した。
【化１３５】
2021521124.tif 000201
【０５７５】
スキーム２３の記載と類似した方法で市販のアルコールｍ−１０からスルホン中間体ｍ−１１（４８ｍｇ、２ステップで２２％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ３１９．０６。
【０５７６】
化合物１６７の合成
【化１３６】
2021521124.tif 000202
ステップＳＮ−１についての記載と類似した方法でアルデヒドｓｎ−１（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びスルホンｍ−９（２．５当量）からカップリング生成物ｍ−１２（６２ｍｇ、９９％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ６８４．３１。ステップＳＮ−２についての記載と類似した方法でトリオールｍ−１３（２１ｍｇ、４９％）を調製した。
【０５７７】
ステップＳＮ−３についての記載と類似した方法でトリオールｍ−１３から表題化合物１６７（２．８ｍｇ、１２％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．７３（ｍ，８Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．６７（ｍ，３Ｈ）３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７０（ｍ，２Ｈ）５．９９−６．０７（ｍ，１Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．２５−６．３４（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｄａｔａ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ５２４．２．
【０５７８】
スルホン中間体ｍ−９を以下の方法で調製した。
【化１３７】
2021521124.tif 000203
【０５７９】
ステップｍｍ−３及びステップｍｍ−４についての記載と類似した方法で化合物ｍ−８（４２６ｍｇ、２ステップで６３％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  １８９．９５。
【０５８０】
スキーム２３の記載と類似した方法で化合物ｍ−９（４９０ｍｇ、２ステップで６５％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ３８１．９８。
【０５８１】
化合物１６８の合成
【化１３８】
2021521124.tif 000204
ステップＳＮ−１についての記載と類似した方法でアルデヒドｓｎ−１（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びスルホンｍ−６（２．０当量）からカップリング生成物ｍ−１５（３５ｍｇ、５２％）を調製した。ステップＳＮ−２についての記載と類似した方法でトリオールｍ−１６（１１ｍｇ、４５％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ７２６．４０。
【０５８２】
ステップＳＮ−３についての記載と類似した方法でｍ−１６から表題化合物１６８（９．４ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８４−０．９４（ｍ，３Ｈ）１．００（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ，４Ｈ）２．０４−２．１２（ｍ，５Ｈ）２．４６−２．６６（ｍ，３Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．０９（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７０（ｍ，２Ｈ）５．９８−６．０６（ｍ，１Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．２５−６．３４（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８３】
スルホン中間体ｍ−６を以下に記載するとおり調製した。
【化１３９】
2021521124.tif 000205
【０５８４】
ステップｍｍ−１：ＤＭＥ（２ｍｌ）中のイソブタノール（１．２当量）の溶液を、室温でＤＭＥ（３ｍｌ、終濃度０．４１Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３当量）の懸濁液に加えた。５０℃で３０分間撹拌した後、ブロモピリジンｍ−１（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）をこの混合物に加えた。還流下で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物ｍ−２（０．４９ｇ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０５８５】
ステップｍｍ−２：ＴＨＦ（０．２７Ｍ）中のジオキソランｍ−２（０．４９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５Ｎ塩酸（６．１当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物ｍ−３（０．３９ｇ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０５８６】
ステップｍｍ−３：０℃でＴＨＦ（０．２Ｍ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（１．３当量）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（１．３当量、ｎ−ヘキサン中溶液）を滴下して加えた。この反応物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ中のピリジンメチルケトンｍ−３（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下して加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｍ−４（０．３５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５８７】
ステップｍｍ−４：０℃でジクロロメタン（０．１８Ｍ）中のオレフィンｍ−４（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、９−ＢＢＮ（２．５当量、ヘキサン中溶液）を加えた。この反応物を５０℃で４．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応物を水、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．０当量）及び３０％過酸化水素水溶液（４．０当量）でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｍ−５（０．２６ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ２３２．０２。
【０５８８】
スキーム２３についての記載と類似した方法で所望の中間体ｍ−６（３１５ｍｇ、２ステップで６３％）を調製した。ＬＣＭＳデータ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｎａ  ４０２．０８。
【０５８９】
化合物１６９の合成
【化１４０】
2021521124.tif 000206
ステップＳＮ−１、ＳＮ−２及びＳＮ−３についての記載と類似した方法で、アルデヒドｓｎ−１（４０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｎｍ−１２（１．８１当量）から表題化合物１６９（０．３０ｍｇ、３ステップで０．８％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５９０】
スルホン中間体ｎｍ−１２を以下の方法で調製した。
【化１４１】
2021521124.tif 000207
【０５９１】
ステップＮＭ−１０：スキーム２３の記載と類似した方法で２−メチル−３−ブテン−１−オール（２００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）からｎｍ−１３（６００ｍｇ）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．１６−１．８１（ｍ，３Ｈ）２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４３（ｍ，２Ｈ）５．０３−５．１１（ｍ，２Ｈ）５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０５９２】
ステップＮＭ−１１：９−ＢＢＮ（３．００当量、ＴＨＦ中０．４Ｍ溶液）を、Ｎ２下０℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｎｍ−１３（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に滴下して加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を、ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）及び蒸留水（１．５０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１．２０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２０当量）及び炭酸カリウム（４．００当量）の溶液に加えた。反応混合物をＮ２下９０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−１４を副産物と共に得た（２５４ｍｇ）。粗生成物ｎｍ−１４（２５４ｍｇ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０５９３】
ステップＮＭ−１２：スキーム２３についての記載と類似した方法でｎｍ−１４（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）からｎｍ−１２（４９．０ｍｇ、２ステップで１１％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９．９０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５９４】
化合物１７０の合成
【化１４２】
2021521124.tif 000208
ステップＳＮ−１、ＳＮ−２及びＳＮ−３についての記載と類似した方法でアルデヒドｓｎ−１（４０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｎｍ−１５（１．７２当量）から表題化合物１７０（５．４４ｍｇ、３ステップで１３％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．８８（ｍ，３Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５８−５．６７（ｍ，２Ｈ）５．６９−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．０３−６．０６（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．２０（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．５４−８．５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．０７（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０５９５】
スルホン中間体ｎｍ−１５を以下の方法で調製した。
【化１４３】
2021521124.tif 000209
【０５９６】
ステップＮＭ−１３：ステップ＃４０−６についての記載と類似した方法でメタリルアルコール（１．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）からｎｍ−１６（２．８４ｇ、８８％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．８４（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．９４−４．９６（ｍ，１Ｈ）５．０９−５．１０（ｍ，１Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，５Ｈ）．
【０５９７】
ステップＮＭ−１４：ステップＮＭ−１１についての記載と類似した方法でｎｍ−１６（２００ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）からｎｍ−１７（１５０ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，６Ｈ）８．５２−８．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０５９８】
ステップＮＭ−１５：スキーム２３についての記載と類似した方法でｎｍ−１７（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．００当量）からｎｍ−１５（５０．０ｍｇ、３０％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５．９２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５９９】
化合物１７１の合成
【化１４４】
2021521124.tif 000210
ステップＭＭ−１についての記載と類似した方法でジエンｘ（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｓｎ−５（３．００当量）から表題化合物１７１（２．３７ｍｇ、１１．３％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．５８（ｍ，４Ｈ）１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）２．５０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５９−５．７１（ｍ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０６００】
中間体アリルアルコール（ａｌｌｅｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）ｎｍ−１１を以下の方法に記載されるとおり調製した。
【化１４５】
2021521124.tif 000211
【０６０１】
ステップＮＭ−５：ＴＨＦ（０．６７３Ｍ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１．３０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２下０℃で水素化ナトリウム（１．５０当量、＞６０％純度）を加えた。この反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ベンジルアセトン（３．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で反応混合物に加え、次にその反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−７（４．３０ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ）４．１２−４．１７（ｍ，２Ｈ）５．６９（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０６０２】
ステップＮＭ−６：トルエン（０．２８１Ｍ）中のｎｍ−７（４．３０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ２下−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（２．２０当量、トルエン中１．０２Ｍ溶液）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水、飽和酒石酸カリウムナトリウム、酢酸エチルで希釈し、室温で１時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−８（１．７５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．７２（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）４．１２−４．１３（ｍ，２Ｈ）５．３８−５．４３（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【０６０３】
ステップＮＭ−７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のチタンイソプロポキシド（１．２０当量）及び４Å分子篩（１．００ｇ）の溶液に、Ｎ２下−２０℃でジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＤ−（−）−酒石酸ジエチル（１．５０当量）を加えた。この反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｎｍ−８（１．７５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を−２０℃で反応混合物に加えた。この反応混合物を−３０℃に冷却し、ジクロロメタン（１．０ｍＬ、終濃度０．６６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．００当量、ノナン中６．０Ｍ溶液）を反応混合物に加えた。この反応混合物を−３０℃で６０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）、硫酸鉄七水和物（１．４３当量）及びＤ−（−）−酒石酸（１２．０当量）の溶液を反応混合物に加え、次に０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルで抽出した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を有機層に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水を混合物に加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−９とＤ−（−）−酒石酸ジエチルとの混合物を得た。粗生成物ｎｍ−９（１．９０ｇ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０６０４】
ステップＮＭ−８：ジクロロメタン（１５ｍＬ、０．６５９Ｍ）中の粗生成物ｎｍ−９（１．９０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．００当量）とトリエチルアミン（５．００当量）との混合物をＮ２下室温で６０分間撹拌した。この反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−１０を副産物と共に得た（３．８０ｇ）。粗生成物ｎｍ−１０（３．８０ｇ）を更なる精製なしに次のステップに使用した。
【０６０５】
ステップＮＭ−９：ヨウ化ナトリウム（４．００当量）を室温でＴＨＦ（２０ｍＬ、０．１４５Ｍ）中の粗生成物ｎｍ−１０（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に加えた。この反応混合物を７０℃で６０分間撹拌した。ｎｍ−１０がＴＬＣによってもはや検出されなくなった後、亜鉛−銅カップル（５．００当量）を反応混合物に加えた。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−１１（２４９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ）１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ）５．１０−５．１３（ｍ，１Ｈ）５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ）５．９４−６．０１（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【０６０６】
化合物１７２の合成
【化１４６】
2021521124.tif 000212
ステップＮＭ−１：Ｎ２下−７８℃でＴＨＦ（２．００ｍＬ）中のｎｍ−２（５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．５２当量）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．６０当量、トルエン中の０．５０Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。この反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（１．００ｍＬ、終濃度０．０３５Ｍ）中のアルデヒドｎｍ−１（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を−７８℃でゆっくりと加えた。同じ温度で、反応混合物を６０分間撹拌した。この反応混合物を室温に加温させた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物ｎｍ−３（３２．０ｍｇ、５４％）を得た。
【０６０７】
ステップＮＭ−２：ＴＨＦ（０．０３２Ｍ）中のｎｍ−３（１８．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２下室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（２．００当量、ＴＨＦ中の１．００Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で６０分間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（２．００当量、ＴＨＦ中１．００Ｍ溶液）を反応混合物に加え、次に反応物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。残渣を分取シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）によって精製して表題化合物１７２（３．５７ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６４（ｍ，３Ｈ）３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７０（ｍ，２Ｈ）５．９４−６．０２（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３４−６．４１（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）８．５３−８．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．１８［Ｍ＋Ｎａ＋］．
【０６０８】
アルデヒド中間体ｎｍ−１を以前の記載のとおり調製し（Ｒ．Ｍ．Ｋａｎａｄａ  ａｎｄ  Ｄ．Ｉｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ，２００７、国際公開第２００７０４３６２１号パンフレット）、スルホン中間体ｎｍ−２を以下の方法で調製した。
【化１４７】
2021521124.tif 000213
【０６０９】
ステップＮＭ−３：スキーム２３の記載と類似した方法で２−（２−ヒドロキシルエチル）−ピリジン（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）から硫化物ｎｍ−４（２．０３ｇ、８８％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６６（ｍ，６Ｈ）８．５５−８．５７（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）：３０５．９８［Ｍ＋Ｎａ＋］．
【０６１０】
ステップＮＭ−４：スキーム２３の記載と類似した方法でｎｍ−４（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）からスルホンｎｍ−２（１３２ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ）４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．７２（ｍ，６Ｈ）８．４９−８．５０（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７．９０［Ｍ＋Ｎａ＋］．
【０６１１】
化合物１７３の合成
【化１４８】
2021521124.tif 000214
ステップＮＭ−１及び２についての記載と類似した方法でｎｍ−１（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｎｍ−５（２．５５当量）から表題化合物１７３（０．４０ｍｇ、２ステップで１．４％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．８１（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６５（ｍ，３Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．７３−  ３．７８（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５８−５．７１（ｍ，２Ｈ）５．８２−５．８９（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．１３（ｍ，１Ｈ）６．２８−６．３４（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ）８．５０−８．５２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０６１２】
ステップＮＭ−３及びＮＭ−４についての記載と類似した方法で４−（２−ヒドロキシル−エチル）ピリジン（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）からスルホン中間体ｎｍ−５（３５７ｍｇ、粗製）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ）４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．７２（ｍ，６Ｈ）８．５９−８．６０（ｍ，１Ｈ）．
【０６１３】
化合物１７４の合成
【化１４９】
2021521124.tif 000215
ステップＮＭ−１及びＮＭ−２についての記載と類似した方法でｎｍ−１（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｎｍ−６（２．５５当量）から表題化合物１７４（３．７１ｍｇ、２ステップで１３．０％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．６５（ｍ，３Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７２（ｍ，２Ｈ）５．８３−５．９０（ｍ，１Ｈ）６．０９−６．１２（ｍ，１Ｈ）６．２６−６．３２（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．４５−８．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．１８（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０６１４】
ステップＮＭ−３及びＮＭ−４についての記載と類似した方法で３−（２−ヒドロキシルエチル）−ピリジン（１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）からスルホン中間体ｎｍ−６（２．３０ｇ、粗製）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ）４．０１−４．０５（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．７３（ｍ，６Ｈ）８．５５−８．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０６１５】
【表６６】
2021521124.tif 000216
【０６１６】
【表６７】
2021521124.tif 000217
【０６１７】
【表６８】
2021521124.tif 000218
【０６１８】
【表６９】
2021521124.tif 000219
【０６１９】
【表７０】
2021521124.tif 000220
【０６２０】
化合物１７５の合成プロトコル
【化１５０】
2021521124.tif 000221
化合物１６３と類似した方法で化合物１７５を合成した。    ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．３５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０６２１】
化合物１７６の合成プロトコル
【化１５１】
2021521124.tif 000222
ステップＳＮ−１、ＳＮ−２及びＳＮ−３についての記載と類似した方法でアルデヒドｓｎ−１（１当量）及びＳＰＥ−２１（１．８１当量）から化合物１７６を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．４２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０６２２】
化合物１７７の合成プロトコル
【化１５２】
2021521124.tif 000223
ステップ１：０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％油分散液、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＳＰＥ−２２（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下して加え、３０分間撹拌した。次にヨードメタン（２ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加え、次に室温になるまで４時間にわたって加温させた。この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−２３、９９７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
【０６２３】
ステップ２：ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中の２−メチルブタ−３−エン−１−オール（６５１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を滴下して加えた。混合物を室温に加温し、２．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（２４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中のＳＰＥ−２３（６５１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、０．０７）と炭酸カリウム（９６２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、２．１４当量）との予め混合した溶液を加えた。得られた混合物を９０℃になるまで温め、４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。相分離させ、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体をろ去し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）によって精製して生成物（ＳＰＥ−２４、３６８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、７６％収率）を生じさせた。
【０６２４】
ステップ３：０℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中のＳＰＥ−２４（３６８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（３７８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリフェニルホスフィン（５５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−２５、３１０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０６２５】
ステップ４：エタノール（３ｍＬ）中のＳＰＥ−２６（３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で過酸化水素（３５％水溶液、１ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ、１５当量）中のモリブデン酸アンモニウム四水和物（１０４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。相分離させ、有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液、及びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ去し、溶媒を真空除去した。
【０６２６】
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝２／１）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−２７、２３６ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。
【０６２７】
ステップ５：窒素下−７８℃でＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＳＰＥ−２７（０．０３５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液中０．５Ｍ、０．２０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．６当量）を滴下して加え、反応物を１時間撹拌した。次にＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のアルデヒドＤ（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。この反応物を−７８℃で３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−２７、０．０２４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
【０６２８】
ステップ６：室温でＴＨＦ（２．０ｍＬ、０．０２Ｍ）中のＳＰＥ−２７（２４．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にトリブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、３０当量）を加えた。この反応物を１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン（ｈｅｐａｔｎｅｓ）／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１７７、６．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム，ｄ）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．５１−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．６６（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）５．０８−５．１９（ｍ，２Ｈ）５．６１−５．７３（ｍ，３Ｈ）６．０９−６．２６（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．３６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０６２９】
化合物１７８の合成プロトコル
【化１５３】
2021521124.tif 000224
化合物１８２の記載と類似した方法でアルデヒドＤ（３０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びスルホンＳＰＥ−２８（１．３４当量）から化合物１７８（１２．３ｍｇ、２ステップで３６．４％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム，ｄ）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．４１（ｍ，３Ｈ）１．５１−１．７０（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４９−２．６６（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ，２Ｈ）５．６３−５．７０（ｍ，３Ｈ）６．０７−６．２２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．３７  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０６３０】
化合物１７９の合成プロトコル
【化１５４】
2021521124.tif 000225
化合物１７７の記載と類似した方法でアルデヒドＤ（３０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びスルホンＳＰＥ−２９（１．３４当量）から化合物１７９（１１．５ｍｇ、２ステップで３４．１％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム，ｄ）δ：０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．４２（ｍ，３Ｈ）１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．５０−２．６６（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｓ，２Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ，２Ｈ）５．５９−５．７１（ｍ，３Ｈ）６．０８−６．２３（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．２７（ｍ，５Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：５６５．４１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０６３１】
化合物１８０の合成プロトコル
【化１５５】
2021521124.tif 000226
室温でジクロロメタン（４ｍＬ）中のプラジエノライドＤ（１３６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２０９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体をろ去し、溶媒を真空除去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して所望の生成物（化合物１８０、６６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５７１．３６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６３２】
化合物１８１の合成プロトコル
【化１５６】
2021521124.tif 000227
ステップ１：Ｅ７１０７（４８．００ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（９６ｍＬ）に溶解し、次にイミダゾール（３１．８ｇ、４６７ｍｍｏｌ、７当量）を加えた。イミダゾールが完全に溶解したところで、混合物を３℃に冷却した。ＴＢＳＣｌ（３０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、３当量）を加え、撹拌を３〜５℃で２時間継続した。この混合物を室温（１８〜１９℃）になるまで加温させて、撹拌を２２時間継続した。混合物をＭＴＢＥ（１９２ｍＬ）で希釈し、３℃に冷却した。内部温度を１５℃未満に維持しながら水（１９２ｍＬ）を加え、得られた混合物を分離漏斗に移した。水（９６ｍＬ）及びＭＴＢＥ（９６ｍＬ）を使用して反応器をリンスした。リンス液もまた分離漏斗に移し、十分に混合した。有機層を分離し、取り除けておいた。水層をＭＴＢＥで２回抽出した（２８８ｍＬ×２）。有機層を全て合わせ、（１）水（９６ｍＬ）、（２）３０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（９６ｍＬ、４９２．７９ｍｍｏｌ）で順次洗浄し、部分的に濃縮して６３１ｇの黄色の溶液（シリル化粗混合物）を生じさせ、そのうち粗混合物の１／４００に相当する１．５８ｇアリコートをシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜５０％ＭＴＢＥ／ヘプタン）による精製に供して所望の生成物（ＳＰＥ−１３、１７２ｍｇ）を生じさせた。
【０６３３】
ステップ２：粗ＳＰＥ−１３の別の１．５８ｇアリコートを濃縮し、アセトン（１．６ｍＬ）に溶解させて、水（０．４ｍＬ）で希釈した。ＮＭＯ（０．０７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて水中２．５ｗｔ％ＯｓＯ４溶液（０．３４ｍｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後（１６時間）、混合物をトルエン（０．８ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、２０ｗｔ％亜硫酸ナトリウム水溶液（０．８ｇ）でクエンチした。この混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（４ｍＬ×２）。有機層を全て合わせ、３６ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。このように得られた粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ（ＥｔＯＡｃ１００％及びＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １９：１ｖ／ｖ）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１４、１１７ｍｇ）を得た。
【０６３４】
ステップ３：ＳＰＥ−１４（８０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶解し、室温で四酢酸鉛（Ｐｂ（ＡｃＯ）４；７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。３０分後、混合物を酢酸エチル（３．２ｍＬ）で希釈し、ろ過し、２０ｗｔ％亜硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＳＯ３、０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、７．３当量）と９ｗｔ％重炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．６当量）との混合物で洗浄した。有機層を分離し、取り除けておいた。水層を酢酸エチル（３．２ｍＬ）で抽出した。有機層を全て合わせ、３６ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。このように得られた褐色がかった粗油をショートＳｉＯ２プラグカラム（ＥｔＯＡｃ１００％及びＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  ９：１ｖ／ｖ）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１５、３０ｍｇ）を生じさせた。
【０６３５】
ステップ４：臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（１．２８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２．２当量）をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）に懸濁し、−１０℃に冷却した。ＴＨＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を加え（内部温度は−６．１℃に達した）、得られた黄色の混合物を−１０℃で撹拌した。３０分後、混合物を−７０℃未満に冷却した。ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中のＳＰＥ−１５（１．０４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた（温度≦−６５℃）。更なるＴＨＦ（２．１ｍＬ）を使用してリンスした。ドライアイス／アセトン浴をドライアイス／アセトニトリル浴に入れ替え、混合物を約−４５℃に加温させた。３０分後、２８ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液（１ｇ）を加え、混合物を−１０℃になるまで加温させて、トルエン（３１．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、３６ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  １００ｇ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／アセトン）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１６、３１０ｍｇ）を生じさせた。
【０６３６】
ステップ５〜６：ＳＰＥ−１６（０．１１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を１，２−ジクロロエタン（２．３ｍＬ）に溶解した。アクロレインジメチルアセタール（０．２０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１０当量）、ベンゾキノン（０．５ｍｇ）及びホベイダ−グラブス第二世代触媒（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で加熱した。以下の時点で更なる試薬を投入した：１時間−アクロレインジメチルアセタール（０．２０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１０当量）、２時間−アクロレインジメチルアセタール（０．２０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１０当量）、３時間−ホベイダ−グラブス第二世代触媒（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びアクロレインジメチルアセタール（０．２０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１０当量）。加熱を更に５時間継続し、混合物を周囲温度になるまで放冷した。この混合物を直接シリカゲルカラムにロードして精製することにより（ヘプタン−ＭＴＢＥ  １：１、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ９：１）、粗ＳＰＥ−１７を生じさせた。これをジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ギ酸（０．１ｍＬ）によって室温で１０分間処理した。９ｗｔ％重炭酸ナトリウム水溶液（３ｇ）を慎重に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した（４ｍＬ×２）。有機層を全て合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％及びＥｔＯＡｃ−アセトン  ３：１）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１８、１０ｍｇ）を生じさせた。
【０６３７】
ステップ７〜８：ｓｎ−２（１０．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（０．０２５ｍＬ）を加え、混合物を−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．０３７ｍｌ、０．０３７ｍｍｏｌ、２．５当量）中の１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ溶液の０．５Ｍ溶液を加えた（＜−６５℃）。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のＳＰＥ−１８（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた（＜−６０℃）。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を使用してリンスした。３０分後、ドライアイス／アセトン浴をドライアイス／ＭｅＣＮ浴に入れ替えた。この混合物を−４５℃〜−５０℃になるまで加温させた。１時間後、反応物を２８ｗｔ％塩化アンモニウム水溶液（０．１ｇ）でクエンチした。混合物を０℃になるまで温め、次に酢酸エチル（６ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、３６ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−１９、１０ｍｇ）を生じさせた。ＳＰＥ−１９をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、室温でＴＨＦ（０．０３０ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液によって処理した。一晩撹拌した後、この混合物を濃縮し、ＳｉＯ２プラグ（ＭＴＢＥ１００％〜ＭＴＢＥ−アセトン  ２：１）によって精製して所望の生成物（化合物１８１、３ｍｇ）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□□８．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．３６（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（５Ｈ，ｍ），２．４−２．６（８Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ），１．２−１．８（１６Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０６３８】
化合物１８２の合成プロトコル
【化１５７】
2021521124.tif 000228
ステップ１：ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＨ３Ｂ−８８００（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）にｍＣＰＢＡ（１７．０８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（化合物１８２、２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−１．００（ｍ，３Ｈ）１．２３−１．４８（ｍ，６Ｈ）１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ）２．４１−２．６８（ｍ，５Ｈ）３．１９−３．３６（ｍ，７Ｈ）３．６７−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．５７−５．７７（ｍ，２Ｈ）６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１８，７．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，２Ｈ）７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：５７２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３９】
化合物１８３及び１８４をスキーム５６のとおり合成した。
【化１５８】
2021521124.tif 000229
【０６４０】
例示化合物１８３の合成プロトコル
ステップ１：−７８℃で１：２比のＤＭＦ（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳＰＥ−１（２４６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．８２９ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、内部が−６０℃を超えないことが確実となるようにスローアディションによって滴下して加えた。黄色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤ（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、反応温度が−６０℃未満のまま維持されることが確実となるような速度で滴下して加えた。フラスコを更なるＴＨＦ（１ｍＬ）でリンスし、反応混合物を−７８で１時間撹拌した。浴温を２０分かけて−５０℃に上昇させて、次に−５０℃〜−４５℃で２時間撹拌させておいた。固体塩化アンモニウム（２２．１６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）を一分量で加えた。浴を０℃までゆっくりと加温させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残渣の精製が完了すると、所望の生成物（ＳＰＥ−２、３２０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、９２％）が生じた。
【０６４１】
ステップ２：室温でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＳＰＥ−２（３２０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、固体炭酸カリウム（７４．０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．４当量）を一分量で加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、これを０℃に冷却し、固体塩化アンモニウム（２８．６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１当量）を水（２ｍＬ）と共に加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物（ＳＰＥ−３、１４８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、７１％）を生じさせた。
【０６４２】
ステップ３：ＤＣＭ（１ｍＬ）及びヒューニッヒ塩基（０．０４８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ、６．０当量）中のＳＰＥ−４（１７．８７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．５）の０℃の溶液に、ホスゲン（０．０６５ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ、２当量）（トルエン中）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に加温した。反応混合物をロータリーエバポレータ及び高真空によって濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＳＰＥ−３（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＡＰ（２２．４７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（０．１８４ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ、４当量）の１Ｍトルエン溶液を加えた。これをこの温度で２時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製が完了すると、所望の生成物（ＳＰＥ−５、２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、６０％）が生じた。
【０６４３】
ステップ４：メタノール（０．５ｍＬ）中のＳＰＥ−５（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。３時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して粗生成物を生じさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製が完了すると、所望の生成物（化合物１８３、１５．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、８８％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ０．８６−０．９２（ｍ，３Ｈ）１．１４−１．１８（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．２７（ｓ，２Ｈ）１．３６−１．４８（ｍ，７Ｈ）１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｓ，３Ｈ）１．８１−１．９８（ｍ，６Ｈ）２．５０−２．６２（ｍ，６Ｈ）２．７２−２．８７（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）４．９１−４．９７（ｍ，１Ｈ）５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ）５．５２−５．６４（ｍ，１Ｈ）５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ）５．８９−６．００（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．１９（ｍ，１Ｈ）６．３２−６．４２（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．３７−８．４１（ｍ，１Ｈ）８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：６４２．６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４４】
化合物１８５の合成プロトコル
【化１５９】
2021521124.tif 000230
ステップ１：−７８℃で１：４のＤＭＦ（５２９μＬ）／ＴＨＦ（２１３９μＬ）中のＳＰＥ−６（１８４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、１．８当量）の溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（４８２μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．５５当量）を、内部が−６０℃を超えないことが確実となるようにスローアディションによって滴下して加えた。黄色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次にＴＨＦ（４２５μＬ）中の中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、温度が−６０℃未満のまま維持されることが確実となるような速度で滴下して加えた。アルデヒド容器を更なるＴＨＦでリンスし、主フラスコに加えた。浴温を−７０℃〜−６０℃に維持しながらこの反応混合物を１時間撹拌した。浴温を２０分かけて−５０℃に上昇させた。次にこれをアセトニトリル−ドライアイス浴中−５０℃〜−４５℃で２時間撹拌させておいた。２時間後、固体塩化アンモニウム（７２．６ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ、４．３７当量）を一分量で加え、浴をゆっくりと０℃に加温させた。０℃でトルエン及び水を加え、合わせた有機分をブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭＴＢＥ／ヘキサン、４０％で長時間保持によって精製すると、一部のアルデヒドＤ（ＳＰＥ−７、５７．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、３１．７％）との混合物として所望の生成物が生じた。
【０６４５】
ステップ２：室温でＭｅＯＨ（２５２μＬ）中のＳＰＥ−７（２９．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、固体炭酸カリウム（９．６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．４当量）を一分量で加えた。２時間の時点で反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。粗生成物（ＳＰＥ−８、１２．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４６．５％）を更なる精製なしに次のステップに取り入れた。
【０６４６】
ステップ３：ＳＰＥ−８（２４．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２２５μＬ）に溶解し、トシン酸（１６．９３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製が完了すると、所望の生成物（化合物１８５、９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４８．１％収率）が堅い油／白色固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，４Ｈ）１．３５−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ）５．０３−５．０８（ｍ，１Ｈ）５．３４−５．４４（ｍ，１Ｈ）５．４８−５．５３（ｍ，１Ｈ）５．６７−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．９２−６．０３（ｍ，１Ｈ）６．０９−６．１８（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４４（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．８４（ｍ，１Ｈ）８．４０−８．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４７】
【表７１】
2021521124.tif 000231
【０６４８】
【表７２】
2021521124.tif 000232
【０６４９】
【表７３】
2021521124.tif 000233
【０６５０】
【表７４】
2021521124.tif 000234
【０６５１】
化合物１８６〜１９６をスキーム５８のとおり合成した。
【０６５２】
化合物１８６の合成プロトコル
【化１６０】
2021521124.tif 000235
ステップ１：２０℃で１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のトリ−ＴＥＳプラジエノライドＤ（１６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３２．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６０ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で４日間、及び６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次に層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、７９％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ０．４８−０．７１（ｍ，２４Ｈ）０．７８−０．８５（ｍ，７Ｈ）０．８６−０．９３（ｍ，５Ｈ）０．９４−１．０３（ｍ，３４Ｈ）１．１８−１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２２−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．３５−１．４３（ｍ，４Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，４Ｈ）１．５４（ｓ，４Ｈ）１．５６−１．６５（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｓ，２Ｈ）２．１１（ｓ，２Ｈ）２．３３−２．５２（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ）４．９２−５．１３（ｍ，２Ｈ）５．６３−５．６８（ｍ，１Ｈ）５．６９−５．７４（ｍ，１Ｈ）５．７５−５．８３（ｍ，２Ｈ）６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１５，１１．０１，５．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６５３】
ステップ２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−６−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−７−イルアセテートの溶液に、ピペラジン（０．４４７ｇ、５．１９５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．９ｍＬ、５．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色がかった懸濁液を６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），１００８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
ステップ３：２Ｓ、３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０．７１ｍＬ、３２１．８２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９．９１ｍＬ、１１４．０１８ｍｍｏｌ）を合わせ、−７８℃に冷却した。フッ化水素ピリジン（０．５１８ｇ、５．２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温させて、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって脱シリル化が示唆された。この反応混合物を氷浴で冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水ＮＡ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、３６．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），６６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ０．８７−０．９２（ｍ，６Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．６８，７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．７６−１．８０（ｍ，３Ｈ）１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１２，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，４Ｈ）３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ，１Ｈ）５．０１−５．１３（ｍ，２Ｈ）５．５８−５．７１（ｍ，１Ｈ）５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１８，１０．９２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６５５】
化合物１８７の合成プロトコル
【化１６１】
2021521124.tif 000236
ステップ１：０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリ−ＴＥＳ−プラジエノライドＤ（２００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４０９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（３３８ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次に層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−７−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルアセテートを得た（１７０ｍｇ、７２％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ０．５４−０．６７（ｍ，１８Ｈ）０．７８−１．０３（ｍ，３６Ｈ）１．１９−１．３２（ｍ，１Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．５５−１．６３（ｍ，３Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８０，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，１Ｈ）３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８２−４．００（ｍ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．６７−５．８４（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，１１．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６５６】
ステップ２：ＤＣＭ中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−７−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルアセテート（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン及びＤＭＡＰを加えた。得られた黄色がかった懸濁液を６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物生じさせた。フラッシュクロマトグラフィーにより、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），１００８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ０．４２−０．７０（ｍ，２２Ｈ）０．７９−０．８４（ｍ，７Ｈ）０．８６−０．９１（ｍ，４Ｈ）０．９２−１．０３（ｍ，３０Ｈ）１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．４２（ｍ，３Ｈ）１．４４−１．５２（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．７６（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．０３−２．１１（ｍ，４Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．８６−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．６４（ｍ，３Ｈ）３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９４（ｍ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．５４−５．７９（ｍ，３Ｈ）５．９８−６．２１（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．５７（ｍ，１Ｈ）６．８４−６．９６（ｍ，３Ｈ）８．０２−８．３５（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．０８（ｍ，１Ｈ）．
【０６５７】
ステップ３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０．４２４ｍＬ、１Ｍ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），６６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，２．２０Ｈｚ，６Ｈ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３９−１．５４（ｍ，３Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ，３Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，５．４６Ｈｚ，１Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｓ，１Ｈ）３．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．９０（ｍ，５Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．５８−５．７８（ｍ，２Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝１５．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．１０−６．２３（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２５，１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６５８】
【表７５】
2021521124.tif 000237
【０６５９】
【表７６】
2021521124.tif 000238
【０６６０】
【表７７】
2021521124.tif 000239
【０６６１】
【表７８】
2021521124.tif 000240
【０６６２】
【表７９】
2021521124.tif 000241
【０６６３】
化合物１９７〜２００をスキーム６０のとおり合成した。
【化１６２】
2021521124.tif 000242
【０６６４】
ステップ１
２０℃で１，２−ジクロロエタン（０．２Ｍ）中のトリ−ＴＥＳプラジエノライドＤ（１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．５当量）、トリエチルアミン（３０当量）及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１０当量）を加えた。この反応混合物を４０℃で４日間、次に６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次に層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ；シリカゲル）により中間体炭酸塩を得た。ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体炭酸塩（１．０当量）の混合物にトリエチルアミン（３．０当量）及びアミン（２．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；シリカゲル）にかけてカルバメート中間体を位置異性体の混合物として得た。
【０６６５】
ステップ２
カルバメート中間体の位置異性体混合物（１．０当量）をＤＣＭ（０．０４Ｍ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（１２４当量）を加え、反応混合物を−７８℃に冷却し、フッ化水素ピリジン（３０当量）を滴下して加えた後、混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を次に−７８℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを滴下して加えた。重炭酸ナトリウムを加えた後、混合物を室温に加温した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ精製によって精製して所望の位置異性体生成物の各々を得た。
【０６６６】
【表８０】
2021521124.tif 000243
【０６６７】
【表８１】
2021521124.tif 000244
【０６６８】
実施例２０１
【化１６３】
2021521124.tif 000245
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イルピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、．３４６ｍｍｏｌ；実施例１８７）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４当量）、次にホルムアルデヒド（１０４ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）を水溶液として加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。撹拌後、混合物をメタノールで希釈し、次にシリカ上で真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、真空濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−６−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−７−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、６８．１％収率）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７９．２。
【０６６９】
実施例２０２
【化１６４】
2021521124.tif 000246
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ；実施例１８６）の混合物に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−オキソエチル）カルバメート（４６．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、真空濃縮した。分離した材料をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、その混合物にジエチルアミン（１２１ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で出発材料が消費されるまで撹拌した後、真空濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル−４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ、８．４８μｍｏｌ、１０．２５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ０．７４−０．８６（ｍ，９Ｈ）１．０４−１．１５（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．２６−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．４５（ｓ，４Ｈ）１．４７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．１３−２．４２（ｍ，９Ｈ）２．５３−２．６５（ｍ，４Ｈ）２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，３Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．６６（ｍ，１Ｈ）４．７９−４．８５（ｍ，１Ｈ）４．８７−４．９５（ｍ，２Ｈ）５．４３−５．５６（ｍ，１Ｈ）５．６４−５．７７（ｍ，１Ｈ）５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）６．０１−６．１２（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４９（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７０】
実施例２０３
【化１６５】
2021521124.tif 000247
アセトン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ；実施例１８６）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（７．５４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３当量）を加えた。得られた混合物を２５分間撹拌した後、更なるブロモ酢酸（２当量）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−アセトキシ−１０−ヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４２．５％収率）が無色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），［Ｍ＋Ｈ］＋  ７５１．３
【０６７１】
実施例２０４及び２０５
スキーム６１に概説した手順によって実施例２０４及び２０５を調製した。
【化１６６】
2021521124.tif 000248
【０６７２】
ステップ１：
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルアセテート（０．６２６ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５８ｍＬ、５５．９２５ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテル（２．６９ｍｌ、２７．９６３ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（０．０４４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン（０．８当量）を反応混合物に加え、数分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルアセテートをジアステレオマーの混合物（６３６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．６０（ｑ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１９Ｈ）０．７８−０．９２（ｍ，１０Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２８Ｈ）１．１６−１．３０（ｍ，８Ｈ）１．３２−１．３５（ｍ，１Ｈ）１．３８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）１．４３−１．６２（ｍ，７Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，４Ｈ）２．０２−２．０８（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．９４−５．１３（ｍ，２Ｈ）５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ）５．５７−５．７８（ｍ，３Ｈ）６．０３−６．１３（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０６７３】
ステップ２：
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルアセテート（１．４ｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（ｐｏｔｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．３００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１４．４７ｍＬ、１．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、有機層を分離した。次に水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、（４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−８−ヒドロキシ−７，１１−ジメチル−１２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−４−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−９−エン−２−オン（１ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ、７４．７％収率）を得た。
【０６７４】
ステップ３：
（４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−８−ヒドロキシ−７，１１−ジメチル−１２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−４−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−９−エン−２−オン（１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．１Ｍ）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、ＤＭＡＰ（１．０当量）、及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８当量）を合わせて一晩撹拌した。得られた混合物に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加え、有機層を分離した。次に水層（ａｑｅｏｕｓ  ｌａｙｅｒ）をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（０．１Ｍ）で希釈し、その混合物にヒューニッヒ塩基（５．０当量）及びアミン（３．０当量）を加え、続いて２時間撹拌した。次に得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製してカルバメート中間体を得た。
【０６７５】
カルバメート中間体＃１：
【化１６７】
2021521124.tif 000249
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、６１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），１０５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．６０−０．７０（ｍ，１８Ｈ）０．８２−１．０３（ｍ，３８Ｈ）１．１２−１．２６（ｍ，５Ｈ）１．２６−１．３６（ｍ，６Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）１．４５−１．６４（ｍ，７Ｈ）１．７７（ｓ，４Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，５Ｈ）２．４６−２．６５（ｍ，３Ｈ）２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｓ，６Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．８８−５．００（ｍ，２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ，１Ｈ）５．５２−５．６３（ｍ，１Ｈ）５．７２−５．８８（ｍ，２Ｈ）６．０９−６．１９（ｍ，１Ｈ）６．４５−６．５７（ｍ，１Ｈ）．
【０６７６】
カルバメート中間体＃２
【化１６８】
2021521124.tif 000250
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、６９．４％収率）。
【０６７７】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１６Ｍ）、ＴＨＦ（０．０８Ｍ）、及びＰＰＴＳ（３．０当量）を合わせて室温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−（１−エトキシエトキシ）−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０当量）を混合物に加え、それを一晩撹拌した。その後、飽和ブラインを加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮し、及び得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製してトリ−ＴＥＳ保護中間体を得た。
【０６７８】
トリ−ＴＥＳ保護中間体＃１：
【化１６９】
2021521124.tif 000251
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、４１．１％収率）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），９８０．１４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７９】
トリ−ＴＥＳ保護中間体＃２：
【化１７０】
2021521124.tif 000252
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、９６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），９６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
ステップ５：
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−メチル−６−（（トリエチルシリル）オキシ）−７−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（トリエチルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）ヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−１２−オキソ−１０−（（トリエチルシリル）オキシ）オキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３７１当量）、及びＤＩＰＥＡ（１９１当量）を合わせ、−７８℃に冷却した。フッ化水素ピリジン（３０当量）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次にこの混合物を氷浴中で冷却し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空濃縮し、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を得た。
【０６８１】
実施例２０４：
【化１７１】
2021521124.tif 000253
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３１．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、４８．６％収率）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），６３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８６−０．９８（ｍ，９Ｈ）１．２０−１．２３（ｍ，３Ｈ）１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３５−１．７０（ｍ，７Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，３Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝４．７７，Ｈｚ，４Ｈ）２．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１．６３Ｈｚ，３Ｈ）２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．７３（ｍ，５Ｈ）３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｓ，１Ｈ）５．０３−５．１３（ｍ，１Ｈ）５．５１−５．６３（ｍ，１Ｈ）５．６６−５．７８（ｍ，１Ｈ）５．８２−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．２０（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０６８２】
実施例２０５：
【化１７２】
2021521124.tif 000254
（２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ，Ｅ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，２Ｅ，４Ｅ）−６−ヒドロキシ−７−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシペンタン−２−イル）オキシラン−２−イル）−６−メチルヘプタ−２，４−ジエン−２−イル）−３，７−ジメチル−１２−オキソオキサシクロドデカ−４−エン−６−イルピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、７８％収率）
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ），６２３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８８−０．９９（ｍ，９Ｈ）０．９８−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｓ，４Ｈ）１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ）１．３４−１．３７（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．７３（ｍ，５Ｈ）１．７６−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．４６−２．７４（ｍ，４Ｈ）２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｓ，４Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，５Ｈ）４．９４−５．０１（ｍ，１Ｈ）５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ）５．５６−５．６６（ｍ，１Ｈ）５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ）５．８６−５．９３（ｍ，１Ｈ）６．０８−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．４５−６．６３（ｍ，１Ｈ）
【０６８３】
生物学的アッセイ
細胞生存度アッセイプロトコル
細胞（ＷｉＤｒ及びＰａｎｃ０５．０４、ＡＴＣＣから入手した）を９６ウェルプレートに２０００細胞／１００μＬ／ウェルで播種し、一晩インキュベートした。使用済みの培地を除去し、化合物ストック溶液からのＤＭＳＯ濃度を０．１％に調整して、９種の異なる濃度の化合物（１００μＬ／ウェル）を含有する新鮮培地を加えた。各化合物処理について、各濃度につきデュプリケート又はトリプリケートで行った。
【０６８４】
細胞を播種した別のプレートを０時点（Ｔｚ）プレートとして確保し、それに培地（１００μＬ／ウェル）中０．１％ＤＭＳＯを加え、続いて細胞生存度の代用としてのＡＴＰ測定のため、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）（５０μＬ／ウェル）を加えた。このプレートの複数ウェルの測定値からの平均値をＴｚとして使用する。
【０６８５】
化合物処理プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、ＡＴＰを測定した。デュプリケート又はトリプリケート化合物処理ウェルの測定値の平均値をＴｉとして使用し、化合物を含まない０．１％ＤＭＳＯを有する培地を播種したプレートを対照成長（Ｃ）として使用する。
【０６８６】
成長阻害率／生存率は以下のとおり計算した：
Ｔｉ≧Ｔｚの濃度について、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
Ｔｉ＜Ｔｚの濃度について［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
＊０時点（Ｔｚ）、対照成長（Ｃ）、及び化合物の存在下での供試成長（Ｔｉ）
成長阻害率／生存率を化合物濃度に対してプロットしてＥｍａｘを決定する。
【０６８７】
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から５０％の成長阻害（ＧＩ５０）を計算した。これは、化合物処理時に対照成長（Ｃ）の正味ＡＴＰ増加を５０％減少させることになる薬物濃度である。
【０６８８】
インビトロスプライシング（生化学的）アッセイプロトコル
介在配列（Ａｄ２）が欠失したアデノウイルス２型コンストラクトのビオチン標識プレｍＲＮＡ（Ｂｅｒｇ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．，３２（７）：１２７１−８３）をインビトロ転写によって調製した。Ｇｅｎｅｗｉｚ（登録商標）（Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）により、エクソン１（４１ヌクレオチド）、イントロン（２３１ヌクレオチド）、及びエクソン２（７２ヌクレオチド）を含有するＡｄ２コンストラクトが遺伝子合成によって作成され、ｐＧＥＭ（登録商標）−３Ｚベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位にクローニングされた。次にこのプラスミドをＸｂａＩ消化により線状化し、精製した。インビトロ転写及び転写されたプレｍＲＮＡの精製は、それぞれ、ＭＥＧＡｓｃｒｉｐｔ（登録商標）Ｔ７転写キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）及びＭＥＧＡｃｌｅａｒ（商標）転写クリーンアップキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を使用して、製造者の指示に従い実施した。ビオチン−１６−ＵＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄｉａｎａ）と冷ＵＴＰとの比を１：１３として、スプライスされたＡｄ２  ｍＲＮＡ１個につき約２個のビオチン分子を取り込んだ。
【０６８９】
インビトロスプライシングアッセイは、９５μｇ  ＨｅＬａ核抽出物（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、４７ｎＭ  Ａｄ２プレｍＲＮＡ、２５Ｕ  ＲＮａｓｉｎ  ＲＮアーゼ阻害薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、１×ＳＰ緩衝液（０．５ｍＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭクレアチンリン酸、１．６ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、及びＤＭＳＯ中の化合物（ＤＭＳＯの１％終濃度）を含有する２５μＬ反応混合物中３０℃で実施した。９０分間インキュベートした後、１８μＬの５Ｍ  ＮａＣｌを加えることにより反応を停止させて、混合物を１０μＬのＭ−２８０ストレプトアビジンコート磁気ビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と共に室温で３０分間インキュベートしてＡｄ２プレｍＲＮＡ及びスプライスされたｍＲＮＡを捕捉した。１０ｍＭトリス  ｐＨ＝７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２Ｍ  ＮａＣｌを含有する１００ｕＬ緩衝液でビーズを２回洗浄し、次に９５％ホルムアミドを含有するＲＮＡゲルローディング緩衝液中において７０℃で１０分間インキュベートしてＲＮＡを溶出させた。Ａｄ２  ＲＮＡを６％ＴＢＥ−尿素ゲルによって分離し、ナイロン膜に転写し、ＵＶ架橋し、ＩＲＤｙｅ（登録商標）標識ストレプトアビジン（ＬＩ−ＣＯＲ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）でプローブした。ＬＩ−ＣＯＲ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを使用してバンド蛍光強度を測定することにより、スプライスされたＲＮＡの量を定量化した。
【０６９０】
結果
データは以下の表１３に報告する。Ｅｍａｘは、試験した用量範囲内で化合物に対して達成可能な最大の応答を指し、負の値は細胞致死性を示す。特定の化合物について、負のＥｍａｘ値が大きいほど、細胞致死性が高いことを示す。例えば、突然変異体ＳＦ３Ｂ１細胞株であるＰａｎｃ  ０５．０４細胞では、より大きい負のＥｍａｘ値が、化合物１の細胞致死性は化合物７より高かったことを示している。
【０６９１】
ＷｉＤｒ−Ｒ細胞は、化学的に誘導されたＲ１０７４Ｈ突然変異を有する結腸癌細胞であり、成長阻害の点でプラジエノライドＢに耐性があることが示されている（Ｙｏｋｏｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１  ＦＥＢＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２７８：４８７０−４８８０）。「耐性のある」ＷｉＤｒ−Ｒ細胞株によるこの生存度アッセイにおける化合物の対抗スクリーニングは、これらの化合物が１つ又は複数のオフターゲット効果を有するかどうかを指示し得る。耐性のあるＷｉＤｒ−Ｒ細胞株において成長阻害（ＧＩ５０）活性を欠いているが、親ＷｉＤｒ細胞株における活性は維持している化合物は、親ＷｉＤｒ細胞株に認められる成長阻害にオンメカニズムスプライシング調節が関与することを示唆している。
【０６９２】
［３Ｈ］標識プラジエノライドプローブによるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
抗マウスＰＶＴ  ＳＰＡシンチレーションビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）への抗ＳＦ３Ｂ１抗体（ＭＢＬ）のバッチ固定化を以下のとおり調製した：２．５ｍｇの核抽出物につき５μｇ抗ＳＦ３Ｂ１抗体及び１．５ｍｇのビーズを１５０μｌ  ＰＢＳ中に混合した。抗体−ビーズ混合物を室温で３０分間インキュベートし、１８，０００ｇで５分間遠心した。１．５ｍｇの抗体−ビーズ混合物につき１５０μｌ  ＰＢＳを使用して再懸濁した。ビーズを懸濁し、調製済みの核抽出物に加えた。このスラリーを穏やかに混合しながら４℃で２時間インキュベートした。次に１８，０００ｇで５分間遠心することによりビーズを回収し、ＰＢＳ＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で２回洗浄した。最終的な遠心ステップの後、１．５ｍｇのビーズにつき１５０μｌのＰＢＳで懸濁した。ＳＦ３ｂ複合体を、以前の記載（Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）のとおり合成した［３Ｈ］標識プラジエノライドプローブ結合（［３Ｈ］−ＰＢ）に関して試験した。５０μｌビーズスラリーと共に、様々な濃度のＰＢ又はＰＢ−ＯＨを加えることにより１００μＬ結合反応物を調製し、３０分間プレインキュベートした後、２．５ｎＭ［３Ｈ］−ＰＢを加えた。この混合物を３０分間インキュベートし、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２プレートカウンタ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用してルミネセンスシグナルを読み取った。データの非線形回帰曲線フィッティングにはＰｒｉｓｍ  ６（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を使用した。
【０６９３】
表１３の凡例：
ＷｉＤｒ細胞＝結腸癌細胞；野生型ＳＦ３Ｂ１
ＷｉＤｒ−Ｒ細胞＝結腸癌細胞；Ｅ７１０７に耐性のある化学的に誘導されたＳＦ３Ｂ１突然変異体（Ｒ１０７４Ｈ突然変異）
Ｐａｎｃ  ０５．０４細胞＝膵癌細胞；ＳＦ３Ｂ１におけるＱ６９９Ｈ及びＫ７００Ｅ突然変異
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
【０６９４】
【表８２】
2021521124.tif 000255
【０６９５】
【表８３】
2021521124.tif 000256
【０６９６】
【表８４】
2021521124.tif 000257
【０６９７】
【表８５】
2021521124.tif 000258
【０６９８】
【表８６】
2021521124.tif 000259
【０６９９】
【表８７】
2021521124.tif 000260
【０７００】
【表８８】
2021521124.tif 000261
【０７０１】
【表８９】
2021521124.tif 000262
【０７０２】
【表９０】
2021521124.tif 000263
【０７０３】
【表９１】
2021521124.tif 000264
【０７０４】
【表９２】
2021521124.tif 000265
【０７０５】
【表９３】
2021521124.tif 000266
【０７０６】
【表９４】
2021521124.tif 000267
【０７０７】
【表９５】
2021521124.tif 000268
【０７０８】
【表９６】
2021521124.tif 000269
【０７０９】
【表９７】
2021521124.tif 000270
【０７１０】
【表９８】
2021521124.tif 000271
【０７１１】
【表９９】
2021521124.tif 000272
【０７１２】
【表１００】
2021521124.tif 000273
【０７１３】
【表１０１】
2021521124.tif 000274
【０７１４】
【表１０２】
2021521124.tif 000275
【０７１５】
【表１０３】
2021521124.tif 000276
【０７１６】
【表１０４】
2021521124.tif 000277
【０７１７】
【表１０５】
2021521124.tif 000278
【０７１８】
【表１０６】
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【０７１９】
【表１０７】
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【０７２０】
【表１０８】
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【０７２１】
【表１０９】
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【０７２２】
【表１１０】
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【０７２３】
【表１１１】
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【０７２４】
【表１１２】
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【０７２５】
【表１１３】
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【０７２６】
【表１１４】
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【０７２７】
【表１１５】
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【０７２８】
【表１１６】
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【０７２９】
【表１１７】
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【０７３０】
【表１１８】
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【０７３１】
【表１１９】
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【０７３２】
【表１２０】
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【０７３３】
式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与
１００μＬのＰＶＳ不含マトリゲル中のＣＴ２６結腸癌細胞（０．２５×１０６；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２６３８）を８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）の右側腹部に皮下移植する。ＣＴ２６腫瘍を平均約１００ｍｍ３になるまで成長させた後、動物を有効性試験に登録する。各治療群には１２匹のマウスが含まれる。マウスを式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物、抗ＣＴＬＡ４抗体、又はこれらの併用により、様々な用量で、及び様々な投与経路によって治療する。式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、及び前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物は、５％エタノール及び９５％メチルセルロース溶液（０．５％メチルセルロース）を含有する組成物に製剤化する。抗ＣＴＬＡ４抗体は、ｐＨ７のＰＢＳ中に製剤化する。腫瘍は最長１９日まで週３回測定する。腫瘍容積は、楕円体の公式：腫瘍容積＝（長さ×幅２）／２を用いて計算する。
【配列表】
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【国際調査報告】
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