(57)【要約】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用する、小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の臨床的治療のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト小児患者の治療方法であって、前記患者に、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、
（ａ）  １日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で１回、および
（ｂ）  １５日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で、投与され
体重２０ｋｇ未満の患者はその後、４週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が２０ｋｇ以上の患者はその後、８週間ごとに追加の維持用量を与えられる、方法。
【請求項２】
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト小児患者の治療方法であって、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列、およびヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効量を前記患者に投与することを含み、前記バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、メチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基で、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含み、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）  １日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で１回、および
（ｂ）  １５日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で、投与され
体重２０ｋｇ未満の患者はその後、４週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が２０ｋｇ以上の患者はその後、８週間ごとに追加の維持用量を与えられる、方法。
【請求項３】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗Ｃ５抗体が、配列番号１３に記載される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体は、ｐＨ７．４および２５Ｃで、０．１ｎＭ〜１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗Ｃ５抗体が、ＫＤ≧１０ｎＭで、ｐＨ６．０および２５ＣでヒトＣ５に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体が、体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、６００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３００ｍｇの維持用量で、およびその後は４週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗Ｃ５抗体が、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、６００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、６００ｍｇの維持用量で、およびその後は４週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗Ｃ５抗体が、体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、９００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、２１００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗Ｃ５抗体が、体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、１２００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、２７００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗Ｃ５抗体が、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、２４００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３０００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗Ｃ５抗体が、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、２７００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３３００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗Ｃ５抗体が、体重１００ｋｇ以上の患者に、
（ａ）  １日目に１回、３０００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３６００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ以上に維持する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を２００μｇ／ｍＬ以上に維持する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療が、０．３０９〜０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗Ｃ５抗体は、治療後、最大で２年間、４週間ごとに３００ｍｇまたは６００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗Ｃ５抗体は、治療後、最大で２年間、８週間ごとに２１００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、または３６００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗Ｃ５抗体が、静脈内投与用に製剤化される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、過去に補体阻害剤を用いて治療されていない、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、１８歳未満である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療が、合計２６週間の治療を含む投与サイクルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療が、終末補体阻害をもたらす、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療が、完全な血栓性微小血管症（ＴＭＡ）応答をもたらす、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療が、血清クレアチニンレベルにおいて、基準と比較して２５％以上の減少をもたらす、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療が、基準と比較して血小板数の増加をもたらす、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療が、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルにより評価されたときに基準と比較して溶血の減少をもたらす、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療が、基準と比較して、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠、疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および腎機能障害からなる群から選択される少なくとも一つの治療マーカーの低下または停止を生じさせる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療が、基準と比較して、第Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ１）、トロンボモジュリン、Ｄ−ダイマー、およびシスタチンＣからなる群から選択されるマーカーの正常レベルへのシフトを生じさせる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療が、基準と比較して、輸血の必要性の減少をもたらす、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療が、基準と比較して、主要有害血管事象（ＭＡＶＥ）の減少を生じさせる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療が、基準と比較して、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ）‐疲労尺度、第４版、または欧州癌研究治療機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、クオリティ・オブ・ライフにおいて、基準からの変化を生じさせる、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ヒト小児患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療するためのキットであって、
（ａ）  配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および
（ｂ）  請求項１または２に記載の方法において、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書、を含む、キット。
【請求項３５】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、６００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３００ｍｇの維持用量で、およびその後は４週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、６００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、６００ｍｇの維持用量で、およびその後は４週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、９００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、２１００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、１２００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、２７００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、２４００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３０００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、
（ａ）  １日目に１回、２７００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３３００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重１００ｋｇ以上の患者に、
（ａ）  １日目に１回、３０００ｍｇの負荷用量で投与され、および
（ｂ）  １５日目に１回、３６００ｍｇの維持用量で、およびその後は８週間ごとに投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）  １日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で１回、および
（ｂ）  １５日目に、
ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、
ii．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、
iii．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、
iv．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、
ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、
vi．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、または
vii．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で、投与され
体重２０ｋｇ未満の患者はその後、４週間ごとに追加の維持用量を与えられ、体重が２０ｋｇ以上の患者はその後、８週間ごとに追加の維持用量を与えられる、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４３】
前記抗体が、ａＨＵＳ患者における複数回のＩＶ投与の後に、安全であり、忍容性であり、有効で、および充分に非免疫原性であると判定される、請求項４２に記載の抗体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６２／６８０，１２１号（２０１８年６月４日に出願）および米国仮特許出願第６２／７９０，５７７号（２０１９年１月１０日に出願）に対する優先権ならびに利益を主張する。前述の出願の全内容が、その全体で参照により組み込まれる。
配列表
【０００２】
本出願は配列表を含有し、この配列表はＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に組み込まれる。このＡＳＣＩＩコピーは２０１９年５月２１日に作成され、ＡＸＪ−２３７ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズは５０，６１８バイトである。
【０００３】
補体系は、身体の他の免疫系と共に作用することで、細胞性病原体およびウイルス性病原体の侵入に対して防御する。３０を超える補体系タンパク質があり、それらは血漿タンパク質と膜補因子の複合体の集合として存在している。血漿タンパク質は、脊椎動物血清中のグロブリンの約１０％を占める。補体成分は、複雑だが正確な一連の酵素的切断および膜結合イベントにおいて相互作用することにより、それらの免疫防御機能を達成する。その結果である補体カスケードが、オプソニン作用、免疫調節作用および溶解作用を有する産物の産生を生じさせる。
【０００４】
適切に機能する補体系は、感染微生物に対する強力な防御を提供するが、補体経路の不適切な調節または不適切な活性化は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を含む様々な障害の病態に関与している。ａＨＵＳは、慢性的に制御不能な状態となった補体活性化によって引き起こされる極めて稀な障害である。結果として生じる炎症と細胞の損傷は、これらの疾患の破壊的な臨床徴候へとつながる。
【０００５】
溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）は、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および急性腎不全を特徴とする。ＨＵＳは、以下の二つのタイプのうちの一つに分類される：下痢随伴（ｄｉａｒｒｈｅａｌ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）ＨＵＳ（Ｄ＋ＨＵＳ；シガ毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）−ＨＵＳまたは典型ＨＵＳとも呼称される）と非下痢型ＨＵＳまたは非典型ＨＵＳ（ａＨＵＳ）。Ｄ＋ＨＵＳが最も多い型で、症例の９０％超を占めており、例えば大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７などのシガ毒素産生細菌を伴う前述の病気により引き起こされる。
【０００６】
ａＨＵＳ患者、特に小児および青年の患者は、顕著な罹患率と死亡率のリスクがある。したがって、ａＨＵＳのヒト小児患者に改善された治療を提供することが、本明細書に記載される組成物および方法の目的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を患者に投与することを含む、小児患者（例えば１８歳未満の患者）における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療するための組成物および方法が本明細書において提供され、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、特定の臨床用量レジメンに従って（例えば特定の用量で、および特定の投与スケジュールに従って）投与される（または投与されるためのものである）。一つの実施形態では、小児患者は過去に補体阻害剤で治療されていない（例えば患者は、補体阻害剤ネイティブな患者である）。
【０００８】
例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１に示される配列を有する重鎖および軽鎖を含むラブリズマブ（ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ、ＡＬＸＮ１２１０、およびＢＮＪ４４１抗体としても知られている）またはそれらの抗原結合断片およびバリアントである。他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０という用語は本書面全体を通じて相互交換可能に使用されてもよいが、すべては同じ抗体を指す。一つの実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブの重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブの軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む。
【０００９】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【００１０】
別の実施形態では、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。
【００１１】
別の実施形態では、抗体は、ヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、当該バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、メチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含む。
【００１２】
別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列、ならびにヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、当該バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、メチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基に、Ｍｅｔ４２９ＬｅｕおよびＡｓｎ４３５Ｓｅｒの置換を含む。
【００１３】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＢＮＪ４２１抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５および米国特許第９，０７９，９４９号に記載）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１を参照）。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。
【００１４】
別の実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体のいずれかと同じＣ５上のエピトープとの結合に関して競合するか、および／または本明細書に記載される抗体のいずれかと同じＣ５上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、本明細書に記載の抗体のいずれかと、少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列の同一性を有する（例えば配列番号１２および配列番号８と、少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ７．４および２５Ｃで、１ｎＭ以下（例えば、０．１ｎＭ〜１ｎＭ）の親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態では、抗体は、ｐＨ６．０および２５Ｃで、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態では、抗体の［（ｐＨ６．０および２５ＣでのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）／（ｐＨ７．４および２５ＣでのヒトＣ５に対する抗体またはその抗原結合断片のＫＤ）］は、２５よりも大きい。
【００１５】
別の実施形態では、患者は、治療前に異なる抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、エクリズマブ）ですでに治療されている。
【００１６】
本明細書に記載される方法に従って治療される小児患者は、１８歳以下である。一実施形態では、小児患者は、１２歳以下である。別の実施形態では、小児患者は、６歳以下である。別の実施形態では、小児患者は、２歳以下である。別の実施形態では、小児患者は、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、または１８歳未満である。
【００１７】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量は、小児患者の体重に基づく。一実施形態では、例えば、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３３００ｍｇおよび／または約３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、患者の体重に基づき小児患者に投与される。一実施形態では、３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に投与される。一実施形態では、６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、９００ｍｇまたは２１００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、１２００ｍｇまたは２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、２４００ｍｇまたは３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、２７００ｍｇまたは３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に投与される。別の実施形態では、３０００ｍｇまたは３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、体重が１００ｋｇ以上の患者に投与される。特定の実施形態では、投与レジメンは、最適な望ましい寛解（例えば、有効な寛解）がもたらされるように調整される。
【００１８】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、１回以上の投与サイクルの間投与される。一実施形態では、投与サイクルは、２６週間である。一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、投与サイクルの１日目に１回、負荷用量で投与され、次いで、投与サイクルの１５日目、およびその後は４週間ごとに維持用量で投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、投与サイクルの１日目に１回、負荷用量で投与され、次いで、投与サイクルの１５日目、およびその後は８週間ごとに維持用量で投与される。
【００１９】
別の実施形態では、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト小児患者を治療する方法が提供され、当該方法は、当該患者に、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列とを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）１日目に１回、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重が１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で投与され；および（ｂ）１５日目に、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で投与され、体重２０ｋｇ未満の患者にはその後、４週間ごとに追加の維持用量が与えられ、体重２０ｋｇ以上の患者にはその後、８週間ごとに追加の維持用量が与えられる。
【００２０】
一実施形態では、本開示は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有するヒト小児患者を治療する方法を目的としており、当該方法は、当該患者に、それぞれ配列番号１９、１８および３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５および６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域とを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与することを含み、当該バリアントヒトＦｃ  ＣＨ３定常領域は、各々ＥＵナンバリング規定に従って、メチオニン４２８およびアスパラギン４３４に対応する残基にＭｅｔ４２９Ｌｅｕ置換およびＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）１日目に１回、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重が１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で投与され；および（ｂ）１５日目に、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で投与され、体重２０ｋｇ未満の患者にはその後、４週間ごとに追加の維持用量が与えられ、体重２０ｋｇ以上の患者にはその後、８週間ごとに追加の維持用量が与えられる。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域をさらに含む。特定の実施形態では、抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドとを含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ｐＨ７．４および２５Ｃで、０．１ｎＭ〜１ｎＭの範囲にある親和性解離定数（ＫＤ）でヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、ｐＨ６．０および２５Ｃで、ＫＤ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。特定の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を約１００μｇ／ｍＬ以上に維持する。特定の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を約２００μｇ／ｍＬ以上に維持する。特定の実施形態において、治療は、遊離Ｃ５濃度を０．３０９〜０．５μｇ／ｍＬ以下に維持する。特定の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、治療後、最大で２年間、４週間ごとに３００ｍｇまたは６００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態に���いて、抗Ｃ５抗体は、治療後、最大で２年間、８週間ごとに２１００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、または３６００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、静脈内投与用に製剤化される。特定の実施形態において、患者は、過去に補体阻害剤で治療されていない。特定の実施形態において、患者は、１８歳未満である。特定の実施形態において、治療は、合計２６週間の治療を含む投与サイクルである。特定の実施形態において、治療は、終末補体阻害をもたらす。特定の実施形態において、治療は、完全な血栓性微小血管症（ＴＭＡ：ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）寛解（血小板数正常化、ＬＤＨ正常化、および血清クレアチニンにおける基準からの２５％の改善）をもたらす。特定の実施形態において、治療は、基準と比較して、血清クレアチニンレベルにおいて２５％以上の減少をもたらす。特定の実施形態において、治療は、基準と比較して、血小板数の増加をもたらす。特定の実施形態において、治療は、基準と比較して、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠、疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および腎機能障害からなる群から選択される少なくとも一つの治療マーカーの低下または停止を生じさせる。特定の実施形態において、治療は、以下からなる群から選択されるマーカーのレベルを基準と比較して正常へとシフトさせる：第Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ１）、トロンボモジュリン、Ｄ−ダイマー、およびシスタチンＣ。特定の実施形態では、治療は、基準と比較して、輸血の必要性を低下させる。特定の実施形態では、治療は、基準と比較して主要血管系有害事象（ＭＡＶＥ：ｍａｊｏｒ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ）を減少させる。特定の実施形態では、治療は、基準と比較して、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ）‐疲労尺度、第４版、または欧州癌研究治療機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、クオリティ・オブ・ライフにおいて、基準からの変化を生じさせる。
【００２１】
別の実施形態では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）値を使用して、治療に対する応答性が評価される（例えば、ＬＤＨ値によって評価された場合の基準と比較した溶血の減少は、ａＨＵＳの少なくとも一つの兆候における改善を示す）。一実施形態では、開示された方法に従って治療された患者は、基準と比較してＬＤＨ値が正常値に近いか、または正常値とみなされる値よりも上に１０％以内、または２０％以内（例えば、１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位以内）に減少することを経験する。別の実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間を通して標準化される。別の実施形態では、治療された患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間中、少なくとも少なくとも９５％の時間で標準化される。別の実施形態では、治療された患者のＬＤＨレベルは、治療の維持期間中、少なくとも少なくとも９０％、８５％、または８０％の時間で標準化される。一実施形態では、患者のＬＤＨレベルは、治療開始前に標準上限の上に１．５倍以上である（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、ヒト小児患者の非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を治療するためのキットを目的としており、当該キットは、（ａ）配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および（ｂ）請求項１または２に記載の方法において当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、６００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後４週間ごとに３００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、６００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後４週間ごとに６００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、９００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後８週間ごとに２１００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、１２００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後８週間ごとに２７００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後８週間ごとに３０００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後８週間ごとに３３００ｍｇの維持用量で、投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１００ｋｇ以上の患者に、（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの負荷用量、および（ｂ）１５日目に１回、そしてその後８週間ごとに３６００ｍｇの維持用量で、投与される。
【００２３】
一実施形態では、本開示は、配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメイン、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を目的としており、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）１日目に１回、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に９００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に１２００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に２４００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重が１００ｋｇ以上の患者に３０００ｍｇ、の負荷用量で投与され；および（ｂ）１５日目に、ｉ．体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に３００ｍｇ、ｉｉ．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に６００ｍｇ、ｉｉｉ．体重２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に２１００ｍｇ、ｉｖ．体重３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に２７００ｍｇ、ｖ．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に３０００ｍｇ、ｖｉ．体重６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に３３００ｍｇ、またはｖｉｉ．体重１００ｋｇ以上の患者に３６００ｍｇ、の維持用量で投与され、体重２０ｋｇ未満の患者にはその後、４週間ごとに追加の維持用量が与えられ、体重２０ｋｇ以上の患者にはその後、８週間ごとに追加の維持用量が与えられる。特定の実施形態では、抗体は、ａＨＵＳ患者における複数回のＩＶ投与の後に、安全、忍容性、有効で、および充分に非免疫原性であると判定される。
【００２４】
別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、治療（例えば、投与サイクル）の完了後、毎月ベース（例えば、４週間ごと）または隔月ベース（例えば８週間ごと）で投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、治療（例えば、投与サイクル）の完了後、１年間、毎月ベースまたは隔月ベースで投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、治療（例えば、投与サイクル）の完了後、２年間、３年間、４年間もしくは５年間、毎月ベースまたは隔月ベースで投与される。特定の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、治療（例えば、投与サイクル）の完了後、最大２年間、毎月ベースまたは隔月ベースで投与される。
【００２５】
別の態様では、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分なものである。一実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、または４００μｇ／ｍＬ以上に維持する。一実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を、１００μｇ／ｍＬ以上、１５０μｇ／ｍＬ以上、２００μｇ／ｍＬ以上、２５０μｇ／ｍＬ以上、または３００μｇ／ｍＬ以上に維持する。別の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を１００μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬの間に維持する。別の実施形態では、治療は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の血清トラフ濃度を約１７５μｇ／ｍＬに維持する。
【００２６】
別の実施形態では、有効な寛解を得るために、抗Ｃ５抗体は、患者の血液の１ミリリットル当たり、少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇまたは２６０μｇの抗体を維持するための量と頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ〜２５０μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ〜２００μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量および頻度で患者に投与される。
【００２７】
別の実施形態では、有効な寛解を得るために、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量および頻度で患者に投与される。一実施形態では、例えば、抗Ｃ５抗体は、０．５μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量および頻度で患者に投与される。一実施形態では、抗Ｃ５抗体は、０．３０９〜０．５μｇ／ｍＬの遊離Ｃ５濃度を維持するための量および頻度で患者に投与される。
【００２８】
別の実施形態では、治療は、完全な血栓性微小血管症（ＴＭＡ）応答を生じさせる。別の実施形態では、治療は、完全な血栓性微小血管症寛解（ｃＴＭＡ）を生じさせ、当該寛解は、治療開始後、１７０日を超えて（例えば、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２  ｄａｙｓ  １８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日を超えて）維持される。
【００２９】
別の実施形態では、治療は、基準と比較して、血清クレアチニンレベルの減少をもたらす。特定の実施形態において、治療は、基準と比較して、血清クレアチニンレベルにおいて２５％以上の減少をもたらす。
【００３０】
別の実施形態では、治療は、患者が透析を受ける必要を無くさせる。別の実施形態では、患者は、治療開始から３５日（例えば、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日または１０日）以内に透析を止める。
【００３１】
特定の実施形態では、治療は、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ）‐疲労尺度、第４版、および欧州癌研究治療機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、クオリティ・オブ・ライフにおいて基準からの変化を生じさせる。一実施形態では、治療は、ＦＡＣＩＴ−疲労尺度を介して評価されたときに、クオリティ・オブ・ライフにおいて、基準から１点以上（例えば、１、２または３）までの変化を生じさせる。別の実施形態では、治療は、ＦＡＣＩＴ−疲労尺度を介して評価されたときに、クオリティ・オブ・ライフにおいて基準から３点までの変化を治療開始後１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日）生じさせる。
【００３２】
別の実施形態では、患者の慢性腎臓病（ＣＫＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、治療開始後、一つ以上のステージ（例えば、１、２、３、４、または５ステージ）まで改善する。別の実施形態では、患者のＣＫＤは、治療開始後１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日）、一つ以上のステージまで改善する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、投与レジメン試験の設計を示す概略図である。
【図２】図２は、患者配置を示す概略図である。
【図３】図３は、主要な完全な血栓性微小血管症（ｃＴＭＡ）寛解を示すグラフである。
【図４】図４は、主要なｃＴＭＡ寛解を示すベン図である。
【図５】図５は、ｃＴＭＡ寛解までの時間を示すグラフである。
【図６】図６は、ｃＴＭＡ寛解、血液学的な正常化、およびｃＴＭＡ寛解状態の構成要素の状態を経時的に示すグラフである。
【図７】図７は、初期評価期間中の経時的な血小板の変化に関する、実測値とモデルベースの値を示すグラフである（最大解析対象集団）。
【図８】図８は、初期評価期間中の経時的なＬＤＨの変化に関する、実測値とモデルベースの値を示すグラフである（最大解析対象集団）。
【図９】図９は、初期評価期間中の経時的なヘモグロビンの変化に関する、実測値とモデルベースの値を示すグラフである（最大解析対象集団）。
【図１０】図１０は、透析を受けていた患者における、治療開始から５日以内、または初回投与後の経時的な患者ごとの透析状態または事象を示す図である（最大解析対象集団）。
【図１１】図１１は、経時的な変化に関する、実測値とモデルベースの値を示すグラフである。
【図１２】図１２は、経時的な小児ＦＡＣＩＴ疲労における変化に関する、実測値とモデルベースの値を示すグラフである（最大解析対象集団）。
【図１３】図１３は、投与間隔（Ｑ４ＷおよびＱ８Ｗ）ごとのラブリズマブ血清濃度の平均値（ＳＤ）を示すグラフである。線形スケール（ＰＫ／ＰＤ解析対象集団）。
【図１４】図１４は、投与間隔（Ｑ４ＷおよびＱ８Ｗ）ごとの血清遊離Ｃ５濃度の時間プロファイルを示すグラフである（ＰＫ／ＰＤ解析対象集団）。
【図１５】図１５は、投与間隔（Ｑ４ＷおよびＱ８Ｗ）ごとの血清総濃度平均（９５％ＣＩ）の時間プロファイルを示すグラフである（ＰＫ／ＰＤ解析対象集団）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｉ．定義
本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒト患者（例えばａＨＵＳを有する小児患者）である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「効果的な治療」とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも一つの症状の改善などを生じさせる治療を指す。有益な効果は、基準を越える改善、すなわち本方法に従う療法を開始するまえに行われた測定の結果または観察の結果を越える改善の形態であってもよい。効果的な治療とは、ａＨＵＳの少なくとも一つの症状（例えば、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠／疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、および腎機能障害（例えば、急性腎不全））の軽減を指し得る。
【００３６】
「有効量」という用語は、望ましい生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらす剤の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状または原因のうちの一つ以上の減少、改善、緩和、減弱、遅延および／または軽減であってもよく、または生物システムの任意の他の望ましい変化であってもよい。一例において、「有効量」とは、ａＨＵＳの少なくとも一つの症状（例えば、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠／疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および腎機能障害（例えば、急性腎不全））を軽減することが臨床的に証明されている抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の量である。「有効量」は、１回以上の投与で投与することができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「誘導」および「誘導相」という用語は相互交換可能に使用され、臨床試験状況における治療の第Ｉ相、または患者の治療レジメンの一部としての治療の第Ｉ相を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「維持」および「維持相」という用語は相互交換可能に使用され、臨床試験状況における治療の第ＩＩ相、または患者の治療レジメンの一部としての治療の第ＩＩ相を指す。特定の実施形態では、治療は、臨床利益が観察される限り継続されるか、または管理できない毒性もしくは疾患進行が発生するまで継続される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「血清トラフレベル」という用語は、剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片）または薬剤が血清中に存在する最低レベルを指す。対照的に、「最高血清レベル」は、血清中の剤の最高レベルを指す。「平均血清レベル」は、経時的な血清中の剤の平均レベルを指す。
【００４０】
「抗体」という用語は、少なくとも一つの抗体由来の抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖまたはＣＤＲ）を含むポリペプチドを表す。抗体は、公知の抗体型を含み、例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異性抗体、またはキメラ抗体であってもよい。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディまたは単一ドメイン抗体であってもよい。抗体はさらに以下のアイソタイプのいずれかであってもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはその組み合わせ。抗体は、天然型抗体、またはタンパク質操作技術（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分との複合体化など）により変更された抗体であってもよい。抗体は、例えば、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる一つ以上のバリアントアミノ酸（天然型抗体を比較して）を含んでもよい。例えば、半減期、エフェクター機能、および／または患者内の抗体への免疫反応に影響を与える、多くのそのような改変が当技術分野で公知である。抗体という用語はまた、少なくとも一つの抗体由来の抗原結合部位を含む、人工の、または改変されたポリペプチド構築体も含む。
【００４１】
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分のＣ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、Ｃ５ａとＣ５ｂの断片にＣ５が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比較して薬物動態特性も改善されている。
【００４２】
本明細書に記載されている方法での使用に適した抗Ｃ５抗体（またはそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。あるいは、当技術分野で認識されている抗Ｃ５抗体を使用できる。Ｃ５に結合することについて、これら当技術分野で認識されている抗体または本明細書に記載された抗体のいずれかと競合する抗体もまた使用できる。
【００４３】
抗Ｃ５抗体の例は、それぞれ配列番号１４および１１に示される配列を有する重鎖と軽鎖を含有するラブリズマブ、またはその抗原結合断片およびそのバリアントである。ラブリズマブ（ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されており、その全教示内容は参照により本明細書に援用される。ラブリズマブ、ＢＮＪ４４１およびＡＬＸＮ１２１０という用語は本書面全体を通じて相互交換可能に使用されてもよいが、すべては同じ抗体を指す。ラブリズマブはヒト補体タンパク質のＣ５に選択的に結合し、補体活性化の間にＣ５がＣ５ａとＣ５ｂに切断されることを阻害する。この阻害により、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出と、細胞溶解性の孔を形成する膜侵襲複合体（ＭＡＣ）のＣ５ｂ−９の形成が妨害される一方で、微生物のオプソニン化と免疫複合体のクリアランスに必須である、補体活性化の基部の構成要素または早期の構成要素（例えば、Ｃ３およびＣ３ｂ）は保存される。
【００４４】
他の実施形態では、抗体は、ラブリズマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、および３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【００４５】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗体ＢＮＪ４２１であるか、またはその抗原結合断片およびバリアントである。ＢＮＪ４２１（ＡＬＸＮ１２１１としても知られる）は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９，９４９号に記載されているが、その全教示は参照により本明細書に援用される。
【００４６】
他の実施形態では、抗体は、ＢＮＪ４２１の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。したがって、一実施形態では、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するＢＮＪ４２１のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、および３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５、および６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１２および配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。
【００４７】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従い異なる形で定義される。一部の実施形態では、軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．［（１９９１）  “Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ］に定義されているとおりである。そのような場合には、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７−８３，１９８９）によって規定されているとおりである。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）と称することがある。一部の実施形態では、軽鎖可変領域および重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとを（Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ）組み合わせた定義によって規定されうる。そのような実施形態では、これらの領域を「Ｋａｂａｔ−ＣｈｏｔｈｉａコンビＣＤＲ」と称することがある。Ｔｈｏｍａｓ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９−４０１，１９９６）は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａのナンバリングスキームに従うＣＤＲ境界の特定を例示する。
【００４８】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施形態では、抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号を参照）。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２、および２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５、および２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域と、配列番号２８に記載される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域とを含む。
【００４９】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および第８，８８３，１５８号にさらに記載される８１１０抗体である。一実施形態では、抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０、および３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３、および３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域と、配列番号３６に記載される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域とを含む。
【００５０】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載される３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態では、抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８、および３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１、および４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態では、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域と、配列番号４４に記載される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域とを含む。
【００５１】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＳＫＹ５９抗体である（Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）。一実施形態では、抗体は、ＳＫＹ５９抗体の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖、および配列番号４６を含む軽鎖を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ１を含む：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、重鎖ＣＤＲ２を含む：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む：
QVQLVQSGAEVKKPGASVKV SCKASGHIFS NYWIQWVRQA 
PGQGLEWMGE ILPGSGHTEYTENFKDRVTM TRDTSTSTVY 
MELSSLRSEDTAVYYCARYF FGSSPNWYFD VWGQGTLVTV SS
（配列番号１２）。
【００５３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVT ITCGASENIY GALNWYQQKP
GKAPKLLIYGATNLADGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP
EDFATYYCQNVLNTPLTFGQ GTKVEIK（配列番号８）。
【００５４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、そこからバリアントヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域の親和性よりも高い親和性を有するヒト新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含むことができる。例えば、Ｆｃ定常領域は、そこからバリアントヒトＦｃ定常領域が誘導される天然のヒトＦｃ定常領域と比べて、一つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、または８、またはそれ以上）のアミノ酸置換を含むことができる。置換により、相互作用のｐＨ依存性を維持しながら、ｐＨ６．０におけるバリアントＦｃ定常領域を含有するＩｇＧ抗体のＦｃＲｎに対する結合親和性を増加させることができる。抗体のＦｃ定常領域内の一つ以上の置換が、ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ定常領域の親和性を増加させる（相互作用のｐＨ依存性を維持しながら）か否かを試験する方法は、当技術分野で公知であり、実施例に例証する。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号および米国特許第９，０７９９４９号を参照されたく、このそれぞれの開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５５】
ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ定常領域の結合親和性を高める置換は、当技術分野で公知であり、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅの三つの置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４−２４，２００６）、（２）Ｍ４２８ＬまたはＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌの置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３−６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６−５６，２００６）、ならびに（３）Ｎ４３４ＡまたはＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａの置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９−６９，２００６）．，１８：１７５９−６９，２００６）を含む。さらなる置換の組み合わせとしては、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ、およびＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ（Ｄａｔｔａ−Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９−１７，２００７）があり、各開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５６】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸ポゼイション（ｐｏｓａｉｔｉｏｎ）２５５における、バリンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３０９における、アスパラギンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３１２における、イソロイシンに対する置換を有する。一部の実施形態では、バリアント定常領域は、ＥＵアミノ酸位置３８６における置換を有する。
【００５７】
一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、それの由来である天然の定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、または２個）のアミノ酸の置換、挿入または欠失を含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、以下からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸置換を含む：Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０ＩおよびＶ３０８Ｆ。一部の実施形態では、バリアントヒトＦｃ定常領域は、それぞれＥＵナンバリングで、天然型ヒトＩｇＧ  Ｆｃ定常領域の４２８位にメチオニン、および４３４位にアスパラギンを含む。一部の実施形態では、バリアントＦｃ定常領域は、例えば、米国特許第８，０８８，３７６号に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、これらの変異の正確な位置は、抗体エンジニアリングによって天然のヒトＦｃ定常領域位置からシフトされてもよい。例えば、ＩｇＧ２／４キメラＦｃで使用される場合、４２８Ｌ／４３４Ｓの二つの置換は、ラブリズマブに見られて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０７９，９４９号に記載されている、Ｍ４２９ＬおよびＮ４３５Ｓバリアントのように、４２９Ｌおよび４３５Ｓに対応し得る。
【００５９】
一部の実施形態では、バリアント定常領域は、天然のヒトＦｃ定常領域と比べて、アミノ酸位置２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４、または４３６（ＥＵナンバリング）における置換を含む。一部の実施形態では、置換は、２３７位におけるグリシンに対するメチオニン；２３８位におけるプロリンに対するアラニン；２３９位におけるセリンに対するリシン；２４８位におけるリシンに対するイソロイシン；２５０位におけるトレオニンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；２５２位におけるメチオニンに対する、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン；２５４位におけるセリンに対するトレオニン；２５５位におけるアルギニンに対するグルタミン酸；２５６位におけるトレオニンに対する、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはグルタミン；２５７位におけるプロリンに対する、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン、またはバリン；２５８位におけるグルタミン酸に対するヒスチジン；２６５位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；２７０位におけるアスパラギン酸に対するフェニルアラニン；２８６位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはグルタミン酸；２８９位におけるトレオニンに対するヒスチジン；２９７位におけるアスパラギンに対するアラニン；２９８位におけるセリンに対するグリシン；３０３位におけるバリンに対するアラニン；３０５位におけるバリンに対するアラニン；３０７位におけるトレオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン、またはチロシン、３０８位におけるバリンに対する、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン、またはトレオニン；３０９位におけるロイシンまたはバリンに対する、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、もしくはアルギニン；３１１位におけるグルタミンに対する、アラニン、ヒスチジン、またはイソロイシン；３１２位におけるアスパラギン酸に対する、アラニンまたはヒスチジン；３１４位におけるロイシンに対する、リシンまたはアルギニン；３１５位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはヒスチジン；３１７位におけるリシンに対するアラニン；３２５位におけるアスパラギンに対するグリシン；３３２位におけるイソロイシンに対するバリン；３３４位におけるリシンに対するロイシン；３６０位におけるリシンに対するヒスチジン；３７６位におけるアスパラギン酸に対するアラニン；３８０位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８２位におけるグルタミン酸に対するアラニン；３８４位におけるアスパラギンまたはセリンに対するアラニン；３８５位におけるグリシンに対するアスパラギン酸またはヒスチジン；３８６位におけるグルタミンに対するプロリン；３８７位におけるプロリンに対するグルタミン酸；３８９位におけるアスパラギンに対する、アラニンまたはセリン；４２４位におけるセリンに対するアラニン；４２８位におけるメチオニンに対する、アラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシン；４３３位におけるヒスチジンに対するリシン；４３４位におけるアスパラギンに対するアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン、またはチロシン；および、４３６位におけるチロシンまたはフェニルアラニンに対するヒスチジン、からなる群からのために選択され、すべてＥＵナンバリングによる。
【００６０】
一部の実施形態では、本明細書に記載された方法での使用に適した抗Ｃ５抗体は、配列番号１４に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。あるいは、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法で使用するための抗Ｃ５抗体は、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド、および／または配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。
【００６１】
一実施形態では、抗体は、少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５または０．９７５）ｎＭの親和性解離定数（ＫＤ）で、ｐＨ７．４および２５Ｃ（または別手段により生理学的条件下）で、Ｃ５に結合する。一部の実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片のＫＤは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３または０．２ｎＭ以下）である。
【００６２】
他の実施形態では、［（ｐＨ６．０、２５ＣでのＣ５に対する抗体のＫＤ）／（ｐＨ７．４、２５ＣでのＣ５に対する抗体のＫＤ）］は、２１よりも大きい（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００または８０００よりも大きい）。
【００６３】
抗体がタンパク質抗原に結合しているか否か、および／または、タンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は、当技術分野で公知である。タンパク質抗原に対する抗体の結合は、例えば、以下に限定されないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）検出（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ社、ウプサラ、スウェーデン、およびニュージャージー州ピスカタウェイ）、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．Ｃ．Ｌｏ  （２００４）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｊｏｈｎｅ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１６０：１９１−８，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９−２６，１９９３；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０−７，１９９１）．，１１：６２０−７，１９９１）などの様々な技術を使用して検出、および／または定量することができる。さらに親和性（例えば解離および会合定数）の測定方法を、実施例に記載する。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「Ｋａ」という用語は、抗原に抗体が会合する速度定数を指す。「ｋｄ」という用語は、抗体／抗原複合体から抗体が解離する速度定数を指す。そして「ＫＤ」という語は、抗体−抗原の相互作用の平衡解離定数を指す。平衡解離定数は、運動速度定数ＫＤ＝ｋａ／ｋｄの比から推定される。かかる決定は、例えば、２５Ｃまたは３７Ｃで測定されうる（実施例を参照されたい）。ヒトＣ５に結合する抗体の動態は、例えば、抗体を固定する抗Ｆｃ抗体捕捉法を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ  ３０００機器上のＳＰＲを介して、ｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５および６．０で決定することができる。
【００６５】
一実施形態では、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、Ｃ５の、Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を遮断する。この遮断効果を通じて、例えば、Ｃ５ａの炎症促進性効果、および細胞表面でのＣ５ｂ−９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成などが阻害される。
【００６６】
本明細書に記載される特定の抗体がＣ５開裂を阻害するか否かを決定する方法は当技術分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、対象の体液中の補体の細胞溶解能を低下させることができる。体液中に存在する補体の細胞溶解能のかかる低下は、例えば、溶血性アッセイなどの従来の溶血性アッセイ（Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ（ｅｄｓ．），“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，”１３５−２４０，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ  Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），ｐａｇｅｓ  １３５−１３９）、または、ニワトリ赤血球溶血法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２−９，２００４）．，３５０：５５２−９，２００４）などの、そのアッセイの従来のバリエーションなどによって、当技術分野で公知の方法によって測定されうる。候補化合物がヒトＣ５の形態Ｃ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害するかどうかを判断する方法は、当技術分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３２：１１８３−９５，１９９５）．体液中のＣ５ａおよびＣ５ｂの濃度および／または生理学的活性は、例えば、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。Ｃ５ｂについては、溶血性アッセイまたは本明細書に記載される溶解性Ｃ５ｂ−９に対するアッセイを使用することができる。当技術分野で公知の他のアッセイも使用することができる。これらのアッセイ、または他の適切なアッセイ型を使用して、ヒト補体成分Ｃ５を阻害することができる候補薬剤をスクリーニングすることができる。
【００６７】
例えば限定されないがＥＬＩＳＡなどの免疫技術を使用して、Ｃ５および／またはその分割産物のタンパク質濃度を測定し、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片が、Ｃ５が生物活性産物へ転換することを阻害する能力を決定することができる。一部の実施形態では、Ｃ５ａの生成が測定される。一部の実施形態では、Ｃ５ｂ−９ネオエピトープ特異的抗体が使用され、ＭＡＣ形成が検出される。
【００６８】
溶血アッセイを使用して、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の補体活性化に対する阻害活性を決定することができる。インビトロの血清被験溶液における、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の、古典的補体経路−介在性溶血に対する効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングされたヒツジの赤血球、または抗ニワトリ赤血球抗体で感受性化させたニワトリの赤血球を標的細胞として使用する。溶血割合は、阻害剤の不在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ  （Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ  ＣＰ３１０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、古典的補体経路はヒトＩｇＭ抗体により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、抗Ｃ５ｂ−９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の吸光度を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の不在下でインキュベートされる。一部の実施形態では、被験血清は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。
【００６９】
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の代替的経路−介在性溶血に対する効果を決定するために、非感受性のウサギまたはモルモットの赤血球を標的細胞として使用することができる。一部の実施形態では、血清被験溶液は、Ｃ５ポリペプチドを用いて再構成されたＣ５欠損血清である。溶血割合は、阻害剤の不在下で発生する溶解を１００％の溶解とすることにより標準化される。一部の実施形態では、例えばＷｉｅｓｌａｂ（登録商標）Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）ＣＯＭＰＬ  ＡＰ３３０、Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ社、スウェーデン）において利用される場合、代替的補体経路はリポ多糖分子により活性化される。簡潔に述べると、被験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片とともにリポ多糖体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、抗Ｃ５ｂ−９抗体と複合体化された酵素、および蛍光発生基質と、この混合物を接触させ、適切な波長の蛍光を測定することにより測定される。対照として、被験血清は、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の不在下でインキュベートされる。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量される。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定する方法である。この検査は溶解アッセイであり、古典的補体経路のアクチベーターとして抗体感受性化赤血球、および様々な希釈の被験血清を使用して、５０％の溶解（ＣＨ５０）を得るために必要とされる量を決定する。溶血割合は例えば分光光度計を使用して決定することができる。ＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ：ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｘ）形成の間接的な測定尺度を提供し、ＴＣＣそれ自体は、測定される溶血の直接的な原因である。このアッセイは公知であり、当分野の当業者により普遍的に実施されている。簡潔に述べると、古典的補体経路を活性化させるために未希釈の血清サンプル（例えば、再構成済みヒト血清サンプル）を、抗体感受性化赤血球が入ったマイクロアッセイウェルに添加し、ＴＣＣを発生させる。次に、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの一つ以上の構成要素に結合する抗体）でコーティングされたマイクロアッセイウェル中で活性化された血清を希釈する。活性化サンプル中に存在するＴＣＣは、マイクロアッセイウェルの表面を覆うモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、検出可能なように標識され、結合したＴＣＣを認識する検出試薬を各ウェルに添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であってもよい。アッセイの結果は、１ミリリットル当たりのＣＨ５０単位当量（ＣＨ５０  Ｕ  Ｅｑ／ｍＬ）で表される。
【００７１】
例えば、終末補体活性に付随した場合の阻害は、例えば、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおける終末補体活性における、類似条件下および等モル濃度での対照抗体（またはその抗原結合断片）の効果と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５または６０％）の減少を含む。本明細書において使用される場合、実質的な阻害とは、少なくとも４０％（例えば、少なくとも４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％以上）の所与の活性（例えば、終末補体活性）の阻害を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、エクリズマブのＣＤＲ（すなわち、配列番号１〜６）と比較して一つ以上のアミノ酸置換を含むが、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおけるエクリズマブの補体阻害活性の少なくとも３０％（例えば、少なくとも３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％）を保持している。
【００７２】
本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、少なくとも２０日（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４または５５日）のヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて少なくとも４０日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいておよそ４３日の血清半減期を有する。別の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体は、ヒトにおいて３９〜４８日の血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定する方法は当技術分野で公知である。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、例えば、実施例に記載されるマウスモデル系（例えば、Ｃ５欠損／ＮＯＤ／ｓｃｉｄマウスモデル系またはｈＦｃＲｎトランスジェニックマウスモデル系）の内の一つにおいて測定されたときに、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、または５００％）高い血清半減期を有する。
【００７３】
一実施形態では、抗体は、本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープとの結合に競合するか、および／または本明細書に記載される抗体と同じＣ５上のエピトープに結合する。二つ以上の抗体に言及して「同じエピトープに結合する」という語は、所与の方法によって決定されるように、抗体がアミノ酸残基のうちの同一セグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載される抗体とＣ５上の同じエピトープに結合しているか否かを決定する技術としては、例えば、抗原抗体複合体の結晶のＸ線解析などのエピトープマッピング法、および水素／重水素交換質量分析法（ＨＤＸ−ＭＳ）が挙げられる。その他の方法は、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾に起因する結合の喪失が、エピトープ成分の表れとしばしばみなされるものである、ペプチド抗原断片または抗原の突然変異型のバリエーションに対する抗体の結合を監視する。さらに、エピトープマッピングのための計算的なコンビナトリアル法も使用することができる。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリから特定の短いペプチドを親和性単離する、関心の抗体の能力に依存している。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予想される。
【００７４】
「標的との結合に別の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の該標的への結合を阻害（一部または完全に）する抗体を指す。二つの抗体が、標的への結合に関して相互に競合するか否か、すなわち、一方の抗体が、もう一方の抗体の標的への結合を阻害するかどうか、そしてどの程度まで阻害するかを、公知の競合実験を使用して決定することができる。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％だけ、別の抗体と競合して、該別の抗体の標的への結合を阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「遮断している抗体」（すなわち、最初に標的と共にインキュベートされた抗体）であるかによって、異なるものでありうる。競合抗体は、例えば、同じエピトープ、オーバーラップするエピトープ、または隣接し合うエピトープ（例えば、立体障害から明らかなように）に結合しうる。
【００７５】
本明細書に記載され、本明細書に記載される方法で使用される抗Ｃ５抗体、またはその抗原結合断片は、当技術分野において認識される様々な技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者によく知られている様々な技術によって得られ得る。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物由来の脾臓細胞は、通常、骨髄腫細胞との融合によって不死化される（Ｋoｈｌｅｒ，Ｇ．＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１−９，１９７６））．不死化法としては、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子、またはレトロウイルス、または当技術分野で公知の他の方法を用いた形質転換が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対して所望の特異性および親和性をもつ抗体の産生のためにスクリーニングされ、かかる細胞によって産生されるモノクローナル抗体の産生量は、脊椎動物宿主の腹膜腔への注射を含めた様々な技術によって増強されてもよい。あるいは、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離してもよい（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５−８１，１９８９）．
【００７６】
ＩＩＩ．組成物
また、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含む組成物も、本明細書において提供される。一実施形態では、組成物は、配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。別の実施形態では、抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０および１１で示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
【００７７】
組成物は、例えば、補体が関連した障害の治療または予防のための対象への投与用などの、医薬溶液として製剤化されうる。医薬組成物は一般的に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」とは、生理学的に適合性のある、任意のすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を指し、およびこれらを含む。組成物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオールおよび／または  張性調節剤を含み得る。
【００７８】
組成物は、標準的な方法に従って製剤化されうる。医薬の製剤化は確立された技術である（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）を参照）。一部の実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度での、および２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）での保存に適した緩衝溶液として、製剤化されうる。一部の実施形態では、組成物は、０Ｃ（例えば、−２０Ｃまたは−８０Ｃ）未満の温度で保存するために製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）で、最大２年間（例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、１年半、または２年）保存するように製剤化することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、２〜８Ｃ（例えば、４Ｃ）で少なくとも１年間、保存において安定である。
【００７９】
医薬組成物は、様々な形態でありうる。これらの形態には、例えば、液体溶液（例えば、注射液および注入液）、分散体または懸濁液、錠剤、丸剤、粉末、リポソームおよび座薬などの、液体、半固体および固体剤形が含まれる。好ましい形態は、部分的には、意図される投与様式および治療用途に依存する。全身または局所送達を意図する組成物を含有する組成物は、例えば、注射可能な溶液または注入可能な溶液の形態でありうる。したがって、組成物は、非経口様式による投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）用に製剤化されうる。本明細書において使用される場合、「非経口投与」、「非経口で投与される」および他の文法的に同等の文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、経肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
【００８０】
ＩＶ．転帰
ａＨＵＳは、慢性的に制御不能な状態にある補体活性化により引き起こされる非常に稀な疾患である。補体調節異常が持続することで、Ｃ５の活性化が全身的に増強され、その結果として終末補体活性化が生じ、この障害の破壊的な臨床症状がもたらされる。ａＨＵＳ患者は、顕著な罹患率と死亡率のリスクがある。
【００８１】
ａＨＵＳは、遺伝性、後天性、または特発性の場合がある。遺伝型のａＨＵＳは、例えば補体第Ｈ因子（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ）、補体第Ｉ因子（ＣＦＩ）、Ｃ４ｂ−結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）、補体第Ｂ因子（ＣＦＢ）、および補体第３因子（Ｃ３）をはじめとする多くのヒト補体成分における変異と関連している場合がある（Ｃａｐｒｉｏｌｉ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１２６７−７９，２００６）。ＣＤ５５をコードする遺伝子における特定の変異は、ａＨＵＳではまだ示唆されていないが、ａＨＵＳの重症度と関連している（Ｅｓｐａｒｚａ−Ｇｏｒｄｉｌｌｏ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１４：７０３−１２，２００５）。ａＨＵＳは、同じ家族のうち２人以上（例えば、３人、４人、５人、６人またはそれ以上）が少なくとも６か月以上離れて当該疾患に罹患し、そして普遍的な誘発物質への暴露が除外されたときに、または一つ以上のａＨＵＳ関連遺伝子変異（例えば、ＣＦＨ、ＭＣＰ／ＣＤ４６、ＣＦＢ、またはＣＦＩにおける一つ以上の変異）が対象において特定されたときに、遺伝性とみなされ得る。例えば、対象は、ＣＦＨ関連ａＨＵＳ、ＣＦＢ関連ａＨＵＳ、ＣＦＩ関連ａＨＵＳ、またはＭＣＰ関連ａＨＵＳを有し得る。遺伝性ａＨＵＳのうち最大で３０％がＣＦＨの変異と関連しており、１２％はＭＣＰの変異、５〜１０％はＣＦＩの変異、２％未満がＣＦＢの変異と関連している。遺伝性ａＨＵＳは、多重性（すなわち家族性；２人以上の罹患した家族がいる）または単純性（すなわち、家族で１人だけ発症）であり得る。ａＨＵＳは、原因となる環境因子（例えば、薬剤、全身性疾患、または志賀様外毒素を産生しないウイルスもしくは細菌体）または誘発物質が特定され得た場合には、後天性とみなされ得る。ａＨＵＳは、誘発物質（遺伝性または環境性）が明白ではないときに特発性とみなされ得る。
【００８２】
ａＨＵＳは稀で、死亡率は最大２５％である。この疾患を有する多くの患者は、永続的に神経障害または腎障害を持続させ、例えばａＨＵＳ患者の少なくとも５０％が、末期の腎不全（ＥＳＲＦ）に進行する（Ｋａｖａｎａｇｈ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，７７−７８：５−２２，２００６）。最近まで、ａＨＵＳ患者の治療選択肢は限定的であり、血漿注入または血漿交換を行うことが多かった。一部の症例では、ａＨＵＳ患者は、片側性もしくは両側性の腎摘除術または腎移植を受けている（Ａｒｔｚ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７６：８２１−６，２００３）。しかしながら、治療を受けた患者において、疾患の再発は普遍的に起こる。
【００８３】
ヒト対象が、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、または急性腎機能不全を有するかを判定するために臨床検査が実施され得る。血小板減少症は、医療専門家により、（ｉ）１５０，０００／ｍｍ３未満の血小板数（例えば、６０，０００／ｍｍ３未満）、（ｉｉ）循環中の血小板破壊の亢進を反映する、減少した血小板生存時間の短縮、および（ｉｉｉ）血小板新生の二次的活性化と合致する、末梢塗抹標本で認められる巨大血小板、のうちの一つ以上として診断され得る。微小血管症性溶血性貧血は、医療専門家により、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン濃度（例えば、６．５ｍｇ／ｄＬ未満）、（ｉｉ）血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）濃度の増加（＞４６０Ｕ／Ｌ）、（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網状赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、およびハプトグロビン濃度の低値または検出不能、ならびに（ｉｖ）断片化赤血球（破砕赤血球）の検出で、末梢塗抹標本中、有棘赤血球またはヘルメット細胞がともにクームス試験陰性の典型的態様（Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）“Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  Ｕｒｅｍｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  Ｐｕｒｐｕｒａ，”Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ（ＩＳＢＮ  ０８２４７８６６３７）ａｎｄ  Ｚｉｐｆｅｌ（２００５）  “Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  （ＩＳＢＮ  ３７６４３７１６６８））のうちの一つ以上として診断され得る。Ｃ３およびＣ４の血中濃度は、補体活性化または補体調節異常の尺度としても使用できる。さらに、対象の状態は、例えば、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨ、またはＭＣＰ（上記）などのａＨＵＳと関連する遺伝子において一つ以上の変異を担持するとして対象を特定することによりさらに特徴付けられ得る。遺伝子中の変異の検出に関する適切な方法としては例えば、ＤＮＡ配列解析法および核酸アレイ技術が挙げられる（Ｂｒｅｓｌｉｎ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１：８８−９９，２００６；Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａ  ｄｅ  Ｊｏｒｇｅ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０４：２４０−５，２００７）。
【００８４】
抗Ｃ５抗体を患者に投与することを含む、小児患者においてａＨＵＳを治療するための方法が本明細書に提供される。ａＨＵＳの症状としては限定されないが、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠／疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、および腎機能障害（例えば、急性腎不全）が挙げられる。本明細書に開示される方法に従って治療される患者は、ａＨＵＳの少なくとも一つの兆候において改善を経験することが好ましい。治療は例えば、基準と比較して、重度の高血圧、尿タンパク、尿毒症、倦怠／疲労、過敏、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血および腎機能障害（例えば、急性腎不全）における低下または停止からなる群から選択される少なくとも一つの治療効果を生じさせ得る。
【００８５】
別の実施形態では、治療は、実質的または完全な血栓性微小血管症（ＴＭＡ）阻害を生じさせる。別の実施形態では、治療は、実質的または完全な血栓性微小血管症阻害を生じさせ、当該阻害は、治療開始後、例えば１７０日を超えて（例えば、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日を超えて）維持される。
【００８６】
別の実施形態において、治療は、基準と比較して、血小板数の増加をもたらす。別の実施形態では、治療は、基準と比較して、血清クレアチニンレベルの減少をもたらす。特定の実施形態において、治療は、基準と比較して、血清クレアチニンレベルにおいて２５％以上の減少をもたらす。
【００８７】
別の実施形態では、治療は、第Ｂａ因子、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ１）、トロンボモジュリン、Ｄ−ダイマー、およびシスタチンＣの正常値へのシフトを生じさせる。
【００８８】
別の実施形態では、治療は、基準時と比較して輸血の必要性の減少をもたらす。
【００８９】
別の実施形態では、治療は、患者が透析を受ける必要を無くさせる。別の実施形態では、患者は、治療開始から３５日（例えば、３５日、３４日、３３日、３２日、３１日、３０日、２９日、２８日、２７日、２６日、２５日、２４日、２３日、２２日、２１日、２０日、１９日、１８日、１７日、１６日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日または１０日）以内に透析を止める。
【００９０】
別の実施形態では、治療は、主要な有害血管事象（ＭＡＶＥ、例えば、静脈血栓症／深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症，腎静脈血栓症／腎動脈血栓症／糸球体血栓症、腎梗塞、急性末梢血管閉塞、腸間膜／内臓静脈／動脈血栓症または梗塞、肝／門脈血栓症、脳動脈閉塞／脳血管障害、脳静脈閉塞、腎動脈血栓症、または多発梗塞性認知症）の減少をもたらす。
【００９１】
特定の実施形態では、治療は、慢性疾患治療の機能評価（ＦＡＣＩＴ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ）‐疲労尺度、第４版、および欧州癌研究治療機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、クオリティ・オブ・ライフ質問票‐コア３０尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ‐Ｃｏｒｅ  ３０  Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、クオリティ・オブ・ライフにおいて基準からの変化を生じさせる。一実施形態では、治療は、ＦＡＣＩＴ−疲労尺度を介して評価されたときに、クオリティ・オブ・ライフにおいて、基準から１点以上（例えば、１、２または３）までの変化を生じさせる。別の実施形態では、治療は、ＦＡＣＩＴ−疲労尺度を介して評価されたときに、クオリティ・オブ・ライフにおいて基準から３点までの変化を治療開始後１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日）生じさせる。
【００９２】
別の実施形態では、患者の慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、治療開始後、一つ以上のステージまで改善する。例えば、患者のＣＫＤは、１、２、３、４、または５ステージまで改善する。別の実施形態では、患者のＣＫＤは、治療開始後１５０日以上（例えば、１５０日、１５１日、１５２日、１５３日、１５４日、１５５日、１５６日、１５７日、１５８日、１５９日、１６０日、１６１日、１６２日、１６３日、１６４日、１６５日、１６６日、１６７日、１６８日、１６９日、１７０日、１７１日、１７２日、１７３日、１７４日、１７５日、１７６日、１７７日、１７８日、１７９日、１８０日、１８１日、１８２日、１８３日、１８４日、１８５日、１８６日、１８７日、１８８日、１８９日、１９０日、１９１日、１９２日、１９３日、１９４日、１９５日、１９６日、１９７日、１９８日、１９９日、２００日、２０５日、２１０日、２１５日、２２０日または２２５日）、一つ以上のステージまで改善する。
【００９３】
別の実施形態では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）値を使用して、治療に対する応答性を評価することができる（例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）値によって評価されたときの溶血の減少は、ａＨＵＳの少なくとも一つの兆候における改善を示す）。ＬＤＨは血管内溶血のマーカーである（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，１４９：４１４−２５，２０１０；Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５０：５５２−９，２００４；Ｐａｒｋｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０６：３６９９−７０９，２００５）．赤血球は大量のＬＤＨを含有し、無細胞ヘモグロビンとＬＤＨ濃度との相関がｉｎ  ｖｉｔｒｏ（Ｖａｎ  Ｌｅｎｔｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７：１４５３−５，１９８１）、およびｉｎ  ｖｉｖｏ（Ｋａｔｏ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０７：２２７９−８５，２００６）．，１０７：２２７９−８５，２００６）で報告されている。溶血の結果は、貧血とは独立している（Ｈｉｌｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９３（ｓ１）：３５９  Ａｂｓ．０９０３，２００８；Ｋａｎａｋｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，９３：３６−４６，２０１１）．基準時で、そしてその後、治療期間を通して連続的に得られたＬＤＨ濃度は、溶血の重要な尺度である。無細胞血漿ヘモグロビンの基準値は、ＬＤＨが正常上限の１．５倍以上（ＬＤＨ≧１．５ｘＵＬＮ）であるａＨＵＳ患者において非常に上昇し、ＬＤＨと無細胞血漿ヘモグロビンの間には有意な相関がある（Ｈｉｌｌｍｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５５：１２３３−４３，２００６）。標準ＬＤＨ値は１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ（リットル当たりの国際単位）の範囲である。
【００９４】
ＬＤＨ  レベルは、Ｆｅｒｉ  ＦＦ，ｅｄ．Ｆｅｒｒｉ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖｉｓｏｒ  ２０１４．フィラデルフィア  ペンシルベニア：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｍｏｓｂｙ；２０１４：Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＶ−Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｕｌｔｓにより記載されたものなど、任意の適切な試験またはアッセイを使用して測定されうる。ＬＤＨ濃度は、患者、特に血清サンプルから得られた様々なサンプルで測定することができる。本明細書で使用される場合、用語「サンプル」は、対象からの生体物質を指す。血清ＬＤＨ濃度には関心があるが、サンプルは、例えば、単一細胞、複数の細胞、組織、腫瘍、生体流体、生体分子、または前述のいずれかの上清もしくは抽出物を含む他の資源に由来しうる。例としては、生検のために除去された組織、切除中に除去された組織、血液、尿、リンパ組織、リンパ液、脳脊髄液、粘液および便サンプルを含む。使用されるサンプルは、アッセイフォーマット、検出方法、およびアッセイされる腫瘍、組織、細胞、または抽出物の性質に基づいて変化しうる。サンプルを調製する方法は当技術分野で公知であり、利用された方法に適合するサンプルを得るために容易に適合させることができる。
【００９５】
一実施形態では、本開示方法に従って治療される患者は、ＬＤＨ値において、標準値までの減少を経験し、または標準値とみなされる値よりも上に１０％以内、または２０％以内までの減少を経験する（例えば、１０５〜３３３ＩＵ／Ｌ以内）。一実施形態では、患者のＬＤＨ値は、治療開始前、正常上限の１．５倍以上である（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ）。
【００９６】
Ｖ．キットおよび単位剤形
さらに、先行する方法での使用のために適合された治療有効量で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ、またはＢＮＪ４２１）と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物を含むキットが、本明細書で提供される。キットは任意で、例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むこともでき、それにより従事者（例えば、医師、看護師または患者）が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、ａＨＵＳを有する患者に組成物が投与される。キットはまた、シリンジを含む。
【００９７】
任意で、キットは、上述の方法に従って単回投与するための、各々が有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する、単回投与医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物の投与に必要な装置またはデバイスもまた、キットに含まれてもよい。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を含有する一つ以上の前充填シリンジを提供してもよい。
【００９８】
一実施形態では、ヒト小児患者においてａＨＵＳを治療するためのキットであり、当該キットは、（ａ）配列番号１２に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインとを含む、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量、および（ｂ）本明細書に記載の方法のいずれかに従って、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。
【００９９】
一実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の小児患者に、（ａ）１日目に１回、３００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に１回、およびその後は４週間ごとに３００ｍｇの用量で、投与される。
【０１００】
一実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、６００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は４週間ごとに３００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０１】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、６００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は４週間ごとに６００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０２】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が２０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、９００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は８週間ごとに２１００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０３】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が３０ｋｇ以上４０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、１２００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は８週間ごとに２７００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０４】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は８週間ごとに３０００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０５】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が６０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者に、（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は８週間ごとに３３００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０６】
別の実施形態では、キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片の用量を含み、当該抗Ｃ５抗体またはその抗原結合断片は、体重が１００ｋｇ以上の患者に、（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で、ならびに（ｂ）１５日目に、およびその後は８週間ごとに３６００ｍｇの用量で、投与される。
【０１０７】
以下の実施例は単に例示的なものであり、本開示の範囲を制限するものとして何ら解釈されるべきではないが、数多くのバリエーションおよび均等が、本開示を読むことで当分野の当業者には明らかになるであろう。本明細書全体を通じて引用される全ての参照文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例】
【０１０８】
実施例１：小児および青年期のａＨＵＳ患者を対象としたラブリズマブの第ＩＩＩ相、非盲検、多施設試験
ａＨＵＳの確定診断を受けた誕生後〜１８歳未満のおよそ２３〜２８名の小児患者に対する、静脈内（ＩＶ）点滴により投与されるラブリズマブの安全性、有効性、薬物動態および薬理を評価するための第ＩＩＩ相、単一治療群、多施設試験が実施される。本試験は、二つのコホートを有する。コホート１には、補体阻害剤の治療歴のない患者が含まれる。コホート２には、エクリズマブ治療歴のある青年期患者（１２〜１８歳未満）が含まれる。本試験は、スクリーニング期間（コホート１では最長７日間、またはコホート２では最長２８日間）、２６週間の初期評価期間、および２年間の延長期間から構成される。試験計画を図１に示す。
【０１０９】
ａＨＵＳと記録されている約２３〜２８名の小児患者が予定される。各年齢区分の最小患者数は以下のとおりである：（１）生後から２歳未満まで：４名の患者、（２）２歳から６歳未満まで；４名の患者、（３）６歳から１２歳未満まで：４名の患者、および（４）１２歳から１８歳未満まで：８名の患者。コホート２の患者は、１２歳から１８歳未満でなくてはならない。
【０１１０】
コホート１の同意取得患者は、１日目に先立つこと最長７日以内に、試験適格性についてスクリーニングされる。コホート２の同意取得患者は、１日目に先立つこと最長２８日以内に、試験適格性についてスクリーニングされる。被験薬剤の最初の投与は、適格性のある患者の最後のエクリズマブの投与から１４日後に行われる。対象基準および除外基準に基づき適格性のある患者が初期評価期間に登録され、１日目に体重を基にしたラブリズマブの負荷用量を与えられ、次いで１５日目、および体重２０ｋｇ以上の患者に対しては８週間ごと（ｑ８ｗ）に１回、体重２０ｋｇ未満の患者に対しては４週間ごと（ｑ４ｗ）に１回、体重を基にしたラブリズマブの維持治療を与えられ、合計で２６週間の治療が行われる。以下の表１に示されるように、体重に基づく投与は、投与レジメン決定日に記録された患者の体重に基づいている（投与レジメン日が投与日である場合、体重は投与前に記録される）。
【表１−１】
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【０１１１】
ラブリズマブのＰＫおよび血清遊離Ｃ５レベルの審査を含む初期解析は、体重５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の４名の補体阻害剤治療歴がない患者（すなわちコホート１）が、７１日目までの投与を完了した後に実施する。さらに安全性データも審査する。患者の登録は、解析が進行中の間、中断なく進められる。本審査の主な目的は、患者が本試験中に充分に補体阻害され、終末補体の完全遮断を達成するという目標が達成されていることを確認することである。この審査に基づき、用量調整が必要であり、忍容性があるとみなされた場合、すべての患者に対するその後の治療は、調整された投与レジメンで継続される。初期評価期間後、患者は延長期間に移行し、当該期間中、すべての患者は、体重に基づくラブリズマブの維持用量を１８３日目に、その後は体重２０ｋｇ以上の患者には８週間ごとに１回（ｑ８ｗ）、体重２０ｋｇ未満の患者には４週間ごとに１回（ｑ４ｗ）、製品が登録または承認されるまで（国別の規制に従う）、あるいは最長２年間のいずれか、到達が早い方まで継続する。延長期間中のｑ４ｗビジットは、体重が２０ｋｇ以上でラブリズマブｑ８ｗの投与を受けている患者には適用されないことに注意する。試験終了は、２年間の延長期間の最後の患者の最終ビジットまたは追跡調査（施設で行う、または電話による）のいずれか遅い方と定義する。
【０１１２】
１．目的
本試験の主要目的は、ａＨＵＳを伴う、補体阻害剤治療歴がない小児患者（すなわちコホート１）における、血小板減少症、溶血、および腎機能障害を特徴とする補体介在性血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を阻害するラブリズマブの有効性を評価することである。
【０１１３】
補体阻害剤治療歴がない患者（すなわちコホート１）に対する副次目的は、（１）ラブリズマブの安全性および忍容性の特徴解析、（２）透析を必要とする状態、完全なＴＭＡ寛解までの時間、経時的な完全なＴＭＡ寛解状態、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）における実測値および基準からの変化、選択標的日でｅＧＦＲにより評価され、基準と比較して改善、安定（変化なし）または悪化と分類される慢性腎臓病（ＣＫＤ）のステージ、血液学的パラメータ（血小板、乳酸脱水素酵素［ＬＤＨ］、ヘモグロビン）における実測値および基準からの変化、少なくとも４週間（２８日）をあけて取得される２回の別個の評価、およびその間の任意の測定にて観察される基準からの２０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビンの増加、小児用ＦＡＣＩＴ−疲労質問票により測定されるクオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）における基準からの変化、によるラブリズマブの有効性評価、（３）ラブリズマブの薬物動態（ＰＫ）／薬理（ＰＤ）の特徴解析であり、血清ラブリズマブ濃度の経時的変化、および血清遊離補体成分５（Ｃ５）濃度の経時的変化を含む解析、ならびに（４）ラブリズマブの長期的な安全性および有効性の評価、である。
【０１１４】
エクリズマブ治療歴のある患者（すなわちコホート２）に対する副次目的は、（１）ラブリズマブの安全性および忍容性の特徴解析、（２）透析を必要とする状態、ｅＧＦＲにおける実測値および基準からの変化、選択標的日でｅＧＦＲにより評価され、基準と比較して改善、安定（変化なし）または悪化と分類されるＣＫＤのステージ、血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）における実測値および基準からの変化、ならびに小児用ＦＡＣＩＴ−疲労質問票により測定されるＱｏＬにおける基準からの変化、によるラブリズマブの有効性評価、（３）ラブリズマブのＰＫ／ＰＤの特徴解析であり、血清ラブリズマブ濃度の経時的変化、および血清遊離Ｃ５濃度の経時的変化を含む解析、ならびに（４）ラブリズマブの長期的な安全性および有効性の評価、である。
【０１１５】
２．診断、および対象と除外の主要基準
患者は、ａＨＵＳの確定診断を受け、試験に適格となるためには、すべての対象および除外基準を満たさなければならない。適格性基準のいずれかに不適格な患者は、再スクリーニングされることができる。患者は、最大で２回、再スクリーニングを受けることができる。コホート１に関し、スクリーニング時に収集されたサンプルは、現地または中央の臨床検査室のいずれかで検査されることができる。現地臨床検査室を使用して適格性を規定する場合、スクリーニング期間中にＬＤＨ、血小板数、ヘモグロビン、および血清クレアチニン用の追加サンプルを収集し、中央臨床検査室で検査する。本試験のすべての解析は、中央臨床検査室の結果に基づく（結果が欠測でない限り）。コホート１の患者が、中央臨床検査室の結果に基づき血清クレアチニンの適格性基準（対象基準２ｃ）を満たさないことが判明した場合、当該患者を本試験に登録してはならない。対象がラブリズマブの初回投与を与えられていた場合は、当該患者は本試験から離脱しなければならず、置き換えられてもよい。コホート１の患者に関し、初回投与前に除外基準１および／または除外基準２の臨床検査結果を入手できない場合がある。除外基準１および／または除外基準２に関し、その後に得られる結果は、患者の中止および置き換えにつながる可能性がある。
【０１１６】
コホート２に関し、スクリーニング時に収集されたサンプルは、中央臨床検査室で検査されなければならない。ただし、カルテ審査による病歴の検査結果は、対象基準３ならびに除外基準１、２、３および２４に使用しなければならない。
【０１１７】
以下の登録基準は、コホート１またはコホート２に特異なものとして記載されていない限り、両コホートの患者に適用される。
【０１１８】
対象基準は以下のとおりである：
１．同意取得時に誕生時〜１８歳未満、および体重５ｋｇ以上の患者。
ａ．コホート１の患者については、過去に補体阻害剤を用いて治療されていないこと。
ｂ．コホート２の患者については、１２歳から１８歳未満であり、スクリーニング前の少なくとも９０日間、ａＨＵＳに対するラベル表示された投与推奨に従ってエクリズマブを用いた治療を受けている。
２．コホート１の患者については、以下の臨床検査所見に基づき、血小板減少症、溶血のエビデンス、および腎障害を含むＴＭＡのエビデンスがあること：
ａ．スクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の２８日以内の血小板数が、１マイクロリットル当たり１５０，０００未満（μＬ）、ならびに
ｂ．スクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の２８日以内のＬＤＨが、正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍以上、およびスクリーニング期間中、またはスクリーニング期間開始前の２８日以内のヘモグロビンが、年齢および性別に対する正常下限（ＬＬＮ）以下、ならびに
ａ．血清クレアチニンレベルが、スクリーニング時の年齢に対する９７．５パーセンタイル以上（血清クレアチニンレベルに関わらず、急性腎損傷に対する透析を必要とする患者も適格とする）。
３．コホート２の患者については、以下を含むａＨＵＳの診断が記録されていること：
ａ．ＴＭＡイベント時に、ＵＬＮを超えるＬＤＨにおける増加、ＵＬＮを超えるクレアチニンにおける増加、およびＬＬＮを下回る血小板における減少が、現地臨床検査室により記録される。
４．コホート２の患者については、以下を含む、スクリーニング時の安定的ＴＭＡパラメータ（中央臨床検査室の結果による）によりエクリズマブに対する反応の臨床的エビデンスが示されていること：
ａ．ＬＤＨ＜１．５×ＵＬＮ、および
ｂ．血小板数≧１５０，０００／μＬ、および
ｃ．シュワルツ式を使用し、ｅＧＦＲ＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
５．腎移植患者の中では：
ａ．現在の腎移植前に、ａＨＵＳの既往歴、または
ｂ．ａＨＵＳの既往歴がなく、カルシニューリン阻害剤（［ＣＮＩ］；例えばシクロスポリン、タクロリムス）またはｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ阻害剤（［ｍＴＯＲｉ］；例えばシロリムス、エベロリムス）の免疫抑制性レジメンの変更から少なくとも４日後の持続性ＴＭＡのエビデンス。
６．分娩後ＴＭＡが発生した患者の中では、出産後、３日を超える持続性ＴＭＡのエビデンス。
７．髄膜炎菌感染症（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のリスクを減らすため、すべての患者は、被験薬剤開始前の３年の間に、または被験薬剤開始時に、髄膜炎菌感染症に対するワクチン接種を受けなければならない。ラブリズマブ治療を開始する２週間未満に髄膜炎菌ワクチン接種を受けた患者は、ワクチン接種から２週間まで適切な予防的抗生物質を用いた治療を受けなければならない。ラブリズマブ治療開始前にワクチン接種を受けていない患者は、髄膜炎菌ワクチン接種前、および髄膜炎菌ワクチン接種から少なくとも２週間、予防的抗生物質の投与を受けなければならない。ワクチン接種を受けることができない患者は、全治療期間および最終投与後８ヵ月間、予防的抗生物質の投与を受けなければならない。
８．患者は、国および現地のワクチン接種スケジュールガイダンスに従い、ヘモフィルス−インフルエンザｂ型菌（Ｈｉｂ）および肺炎連鎖球菌に対するワクチン接種を受けていなければならない。
９．妊娠の可能性がある女性患者、および妊娠の可能性がある女性パートナーを有する男性患者は、治療中および被験薬剤の最終投与後８ヵ月間は、妊娠回避に関するプロトコールに指定されたガイダンスに従わなければならない。
１０．患者の法的保護者は、文書によるインフォームド・コンセントを提供する意思があり、および提供が可能であり、患者は、文書によるインフォームド・アセント（中央または現地の治験審査委員会［ＩＲＢ］／機関（または独立）倫理委員会［ＩＥＣ］により決定され、該当する場合）を提供し、試験ビジットのスケジュールを遵守する意思がなければならない。
【０１１９】
除外基準は以下のとおりである：
１．家族性または後天性のａ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｍｏｔｉｆ，ｍｅｍｂｅｒ  １３’（ＡＤＡＭＴＳ１３）欠損症（５％未満の活性）の既往。
２．志賀毒素検査陽性または志賀毒素産生菌の培養により示される、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ‐ＨＵＳ）の既往。
３．直接クームス試験陽性
４．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の既往。
５．消失していない髄膜炎菌性疾患。
６．スクリーニング開始前の７日以内に血液培養陽性として規定され、抗生物質での治療が行われていない進行中の敗血症が確定診断された患者。
７．治験責任医師の意見において、ａＨＵＳの正確な診断を複雑化させる、またはａＨＵＳ疾患の管理を妨げる活動性で未治療の全身性細菌感染症の存在または疑い。
８．試験期間中に妊娠を計画している女性、または現在妊娠中もしくは授乳中の女性。
９．心臓、肺、小腸、膵臓または肝臓の移植。
１０．腎移植を受けた患者の中で、移植から４週間以内の急性腎機能障害で、Ｂａｎｆｆ  ２０１３基準による急性抗体介在性拒絶反応（ＡＭＲ）の診断と合致する患者。
１１．腎移植を受けていない患者の中で、ａＨＵＳ以外の腎疾患の既往がある患者、例えばａＨＵＳ以外の基礎疾患を示唆する腎生検所見の判明、ａＨＵＳの代替診断と合致する公知の腎超音波検査所見の判明（例えば、年齢に対して小さな腎臓）、非補体介在性の遺伝性腎疾患（例えば、巣状分節状糸球体硬化症）の家族既往歴および／または遺伝子診断の判明などがある患者。
１２．薬物曝露関連ＨＵＳが特定される。
１３．コホート１の患者に関して、現行のＴＭＡに対するスクリーニング開始前に２８日間以上、血漿交換／血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）法を受けている。
１４．スクリーニングから５年以内に悪性腫瘍の既往歴。ただし、治療され、再発のエビデンスが無い非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
１５．スクリーニング開始直前の６ヵ月以内に骨髄移植（ＢＭＴ）／造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）。
１６．ＨＵＳ関連が判明しているコバラミンＣ代謝の遺伝子異常。
１７．全身性硬化症（全身性強皮症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または抗リン脂質抗体陽性もしくは症候群が判明。
１８．慢性的な透析（末期腎臓病に対する腎代替療法として定期的に行われる透析と規定）。
１９．スクリーニング開始前の８週間以内に、慢性的な静脈免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）の投与を受けている患者。ただし、関連のない医学的状態（例えば、低ガンマグロビン血症）またはスクリーニング開始前の１２週間以内に慢性的なリツキシマブの治療を受けている患者を除く。
２０．例えば、ステロイド、ｍＴＯＲｉ（例えば、シロリムス、エベロリムスなど）、ＣＮＩ（例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど）などの他の免疫抑制療法を受けている患者は、確立された移植後抗拒絶反応レジメンの一部で無い限り、または患者が免疫抑制療法を要する抗補体因子抗体を確認されない限り、またはａＨＵＳ以外の状態（例えば、喘息）に対してステロイドが使用されない限り、除外される。
２１．本試験における、１日目の被験薬剤開始前の３０日間の間、または最長で被験製品の半減期の５倍までの期間の、いずれか長い方の期間における、別の介入治療試験への参加または何らかの実験的治療の使用。
２２．コホート１の患者に関して、何等かの補体阻害剤の使用歴。
２３．コホート２の患者に関して、エクリズマブ以外の補体阻害剤の使用歴。
２４．コホート２の患者に関して、スクリーニング前の９０日以内に異常ＴＭＡパラメータ（例えば、ＬＤＨ≧ＵＬＮｘ１．５、血小板数＜１５０，０００／μＬ、またはシュワルツ式を使用してｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）が判明。
２５．ネズミ科タンパク質に対する過敏症を含む、被験薬剤に含まれる任意の成分に対する過敏症。
２６．治験責任医師または治験依頼者の意見において、本試験に参加することにより患者に対するリスクが増大する可能性がある、または本試験の転帰を混乱させる可能性がある何らかの医学的または精神学的な状態。
２７．スクリーニング開始前の１年以内に、薬物もしくはアルコールの乱用または依存が判明または疑い。
２８．スクリーニング前の７日間以内のトラネキサム酸の使用は禁止される。
【０１２０】
１．治験製品、用量および投与方法
ラブリズマブはヒト化抗Ｃ５モノクローナル抗体であり、二つの４４８アミノ酸重鎖と二つの２１４アミノ酸軽鎖から構成され、ヒト定常領域、ならびにヒトフレームワークの軽鎖および重鎖可変領域上に移植されたマウス相補性決定領域からなるＩｇＧ２／４カッパ免疫グロブリンである。
【０１２１】
ラブリズマブ製剤は、単回使用バイアル中の保存剤を含まない１０ｍｇ／ｍＬの滅菌溶液として臨床試験用に供給され、市販の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射液、国別薬局方）に希釈して、ＩＶ点滴を介する投与のための点滴用に設計されている。表２および最新のＩＢに追加情報が記載されている。
【表２−１】
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【０１２２】
ラブリズマブは、米国薬局方（USP）/欧州薬局方（EP）の1型ホウケイ酸ガラスバイアルにパッケージされ、アルミニウムオーバーシールおよびフリップオフキャップ付きブチルゴム栓で栓をされる。被験薬剤はキットで提供される。ラブリズマブは、適用される規制に基づき、必要とされるすべての必須文書を受領した時点で各施設にリリースされる。
【０１２３】
試験施設に被験薬剤キットが到着したら、薬剤師（または訓練を受けた被指名人）は速やかに被験薬剤キットを発送用冷却器から取り出し、元の箱に入れて2C〜8Cの冷蔵条件下で遮光して保管する。ラブリズマブは冷凍されていない。被験薬剤は、安全でアクセスが制限された保管エリアに保管し、温度を毎日モニタリングする。
【０１２４】
混合製剤は、投与前に室温にする。材料は、常温によって以外で加熱されない(例えば、電子レンジまたは他の熱源を使用して)。
【０１２５】
ラブリズマブは、IVプッシュまたはボーラス注射として投与されない。被験薬剤の注入液は、無菌技術を使用して調製される。患者のラブリズマブの必要用量は、表3に規定された量で市販の生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム、国別薬局方)にさらに希釈される。ラブリズマブ混合液は、注入ポンプを介してIV管投与セット（IVtubing administration set）を使用して患者に投与される。点滴用0.2ミクロンのフィルターの使用が要求される。
【表３−１】
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【表３−２】
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【０１２６】
被験薬剤の用量は、薬剤師または医学的な資格を有する試験関係者のみが調製し、投薬する。被験薬剤は、本試験の参加に適格であることが確認された登録患者のみに投薬される。患者用に被験薬剤を調製したら、その患者にのみ投与する。被験薬剤のバイアルは１回のみ使用し、バイアルに残ったいかなる製剤も別の患者に使用しない。注入管（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｕｂｉｎｇ）または注入バッグに残っているいかなる薬物も、別の患者に使用しない。
【０１２７】
すべての臨床試験材料は安全な場所に保管され、適切な訓練を受けた人員が割り当てられ、配置される。受領され、配置され、および廃棄された被験製品の数量に関する詳細な記録が維持される。別段の注記が無い限り、空のバイアルと残渣が入ったバイアルは、破棄前の試験モニターによる検査および説明責任のために保管され、または臨床試験薬剤に関する現地薬局の標準的操作手順（ＳＯＰ）に従い処理される。薬剤の説明責任に関する規制上の要件を満たすため、試験終了時、残りのラブリズマブ在庫品はすべて、適用される規制に従って照合され、および廃棄または返却される。
【０１２８】
コホート１およびコホート２に関して、１日目のラブリズマブ負荷用量、ならびに１５日目、および体重２０ｋｇ以上の患者に対してはその後の８週間に１回（ｑ８ｗ）、または体重２０ｋｇ未満の患者に対してはその後の４週間に１回（ｑ４ｗ）の維持用量が、ＩＶ点滴により投与される。以下の表３に示されるように、用量は、投与レジメン決定日に記録された患者の体重に基づいている（投与レジメン日が投与日である場合、体重は投与前に記録される）。
【０１２９】
初期評価期間中、投与レジメンの変更（用量レベルまたは投与頻度［例えば、ｑ４ｗとｑ８ｗ］）は、投与日に先行する「投与レジメン決定日（ｑ４ｗまたはｑ８ｗスケジュールの患者）」での患者の体重に基づいている。ｑ４ｗからｑ８ｗに変更する患者は、「投与レジメン決定日（ｑ４ｗまたはｑ８ｗスケジュールの患者）」の後のラブリズマブ投与日に、最初のｑ８ｗ用量が投与される（「ラブリズマブ投与［体重＞２０ｋｇの患者）」）。ｑ８ｗからｑ４ｗに変更する患者は、「投与レジメン決定日（ｑ４ｗまたはｑ８ｗスケジュールの患者）」の後のラブリズマブ投与日に、最初のｑ４ｗ用量が投与される（「ラブリズマブ投与［体重＜２０ｋｇの患者）」）。
【０１３０】
延長期間中、ラブリズマブの用量は、先行する「投与レジメン決定日（ｑ４ｗスケジュールの患者）」または「投与レジメン決定日（ｑ８ｗスケジュールの患者）」での患者の体重に基づいている。ｑ４ｗからｑ８ｗに変更する患者は、「投与レジメン決定日（ｑ４ｗスケジュールの患者）」の後のラブリズマブ投与日に、最初のｑ８ｗ用量が投与される（「ラブリズマブ投与［体重＞２０ｋｇの患者）」）。ｑ８ｗからｑ４ｗに変更する患者は、「投与レジメン決定日（ｑ８ｗスケジュールの患者）」の８週後のラブリズマブ投与日に、最初のｑ４ｗ用量が投与される（「ラブリズマブ投与［体重＜２０ｋｇの患者）」）。
【０１３１】
１．エンドポイント：有効性評価
過去にエクリズマブを用いた治療を受けた患者は、試験登録時にＴＭＡパラメータが安定しているため、以下の有効性評価からコホート２の患者は除外される：  完全なＴＭＡ寛解、完全なＴＭＡ寛解までの時間、完全なＴＭＡ寛解の経時的状態、および基準からのヘモグロビンの上昇。
【０１３２】
コホート１の主要有効性エンドポイントは、２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ寛解であり、血液学的パラメータ（血小板数およびＬＤＨ）の正常化、および血清クレアチニンにおける基準からの２５％以上の改善により証明される。患者は、少なくとも４週間（２８日）の間隔を空けて得られた二つの個別の評価、およびその間の任意の測定において、すべての完全なＴＭＡ寛解基準を満たさなければならない。
【０１３３】
コホート１の副次的有効性エンドポイントは以下のとおりであり、２６週間まで、および試験期間全体を通して測定される：（１）透析を必要とする状態、（２）完全なＴＭＡ寛解までの時間、（３）完全なＴＭＡ寛解の経時的状態、（４）ｅＧＦＲにおける、実測値および基準からの変化、（５）選択日でのｅＧＦＲにより評価され、基準と比較した改善、安定（変化なし）または悪化と分類されたときのＣＫＤステージ、（６）血液学的パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）における実測値および基準からの変化、（７）少なくとも４週（２８日）の間隔をあけて取得された２回の別個の評価で、およびその間の任意の測定において観察された、基準から２０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビンの増加、および（８）小児ＦＡＣＩＴ−疲労質問票により測定されるＱｏＬにおける基準からの変化（５歳以上の患者）。
【０１３４】
コホート２の副次的有効性エンドポイントは以下のとおりであり、２６週間まで、および試験期間全体を通して測定される：（１）透析を必要とする状態、（２）ｅＧＦＲにおける、実測値および基準からの変化、（３）選択日でのｅＧＦＲにより評価され、基準と比較した改善、安定（変化なし）または悪化と分類されたときのＣＫＤステージ、（４）血液学的パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）における実測値および基準からの変化、および（５）小児ＦＡＣＩＴ−疲労質問票により測定されるＱｏＬにおける基準からの変化（５歳以上の患者）。
【０１３５】
以下のＰＫ／ＰＤのエンドポイント評価項目は、コホート１およびコホート２に適用される：（１）血清ラブリズマブ濃度の経時的変化、および（２）血清遊離Ｃ５濃度の経時的変化。
【０１３６】
ａＨＵＳのバイオマーカー、遺伝学的特徴および腎外の徴候または症状は、コホート１およびコホート２に適用される探索的エンドポイントである。ＰＤ効果の探索的バイオマーカーとしては限定されないが、補体調節異常（例えば、第Ｂａ因子）、血管炎症（例えば、可溶性腫瘍壊死因子受容体１［ｓＴＮＦＲ１］）、内皮活性化／損傷（例えば可溶性血管接着分子１［ｓＶＣＡＭ−１］、トロンボモジュリン）、凝固（例えば、Ｄ−ダイマー）および腎損傷（例えば、シスタチンＣ）のマーカーのレベルにおける基準からの変化が挙げられ得る。追加的評価には、尿中へのラブリズマブ排泄、ニワトリ赤血球（ｃＲＢＣ）溶血、総Ｃ５、補体タンパク質に対する自己抗体（例えば、抗Ｈ因子）の測定が含まれ得る。
【０１３７】
探索的な遺伝学的特徴は、ａＨＵＳに関連することが知られている遺伝子における遺伝子バリアントの調査が実施されてもよく、ならびにａＨＵＳ、補体調節異常、またはラブリズマブの代謝もしくは有効性に関連する新規の遺伝子バリアントの特定が実施されてもよい。患者（または法的保護者）は、探索的遺伝学的特徴のためのサンプルの提供を拒否してもよく、それでも本試験に参加することができる。
【０１３８】
治験責任医師は、臨床検査測定、バイタルサイン、および器官別審査を使用して、ａＨＵＳの腎外の徴候または症状を評価する。
【０１３９】
コホート１およびコホート２に関し、ラブリズマブの長期的な安全性及び忍容性が、身体検査、バイタルサイン、身体の成長（身長、体重および頭囲［後者は２歳以下の患者のみ］）、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査評価、ならびに有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生により評価される。また、抗薬剤抗体（ＡＤＡ）を発現した患者の割合も評価される。
【０１４０】
２．統計法
連続変数は、観察数および平均値、標準偏差（ＳＤ）値、中央値、最小値、最大値を含む記述統計量を使用して要約される。カテゴリ変数は、患者の頻度カウントおよび割合により要約される。コホート１およびコホート２の解析は別個に実施され、報告される。コホート１に特異的な解析は、以下に示される。他のすべてのエンドポイントは、両方のコホートに対して実施される。一覧の要約には、コホート１とコホート２の間の直接的比較は含まれない。
【０１４１】
中間臨床試験報告書（ＣＳＲ）は、１２〜１４名の補体阻害剤治療歴のない患者（すなわちコホート１）が、２６週間の初期評価期間を完了した、または離脱したときに準備される。すべての試験患者が２６週間の初期評価期間を完了または離脱したとき、追加の中間ＣＳＲが準備される。各中間ＣＳＲには、有効性、安全性およびＰＫ／ＰＤ解析が含まれる。長期有効性、安全性、およびＰＫ、ＰＤをまとめた最終ＣＳＲは、試験完了時に作成される。利用可能な探索的データは試験完了後にまとめられるが、ＣＳＲには含まれない場合がある。収集された全てのデータは、要約の表、図およびデータ一覧表を使用して提示される。計画にある要約は、全体で、および該当する場合は年齢グループごとに提示される。
【０１４２】
有効性解析は、最大解析対象集団（ＦＡＳ）に対して実施する。ＦＡＳの解析が、主要解析である。コホート１のＦＡＳは、改変治療意図（ｍＩＴＴ：ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｎｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ）アプローチに基づく。このアプローチを用いることで、被験薬剤の投与後に患者の適格性が確認される場合がある。これは特に、対象基準番号２ｃ（中央臨床検査室を介して確認されなければならない）、除外基準番号１（中央臨床検査室または現地臨床検査室を介して確認されてもよい）、および除外基準番号２（中央臨床検査室または現地臨床検査室を介して確認されてもよい）に適用される。上記に基づき、ＦＡＳには、少なくとも１用量のラブリズマブを投与され、少なくとも１回の基準後有効性評価を受け、そして以下の基準のすべてに合致する患者すべてが含まれる（満たされない場合、患者の中断と代替の可能性を生じさせる基準である）：（１）対象基準番号２ｃを満たす患者、（２）除外基準番号１を満たす患者、および（３）除外基準番号２を満たす患者。コホート２のＦＡＳには、少なくとも１用量のラブリズマブを投与され、基準後有効性評価を少なくとも１回受けたすべての患者が含まれる。ＦＡＳは、２６週間の初期評価期間の終了時に実施される解析に対する、データベースロックの前、およびデータベースのスナップショット前に判定される。
【０１４３】
有効性の主要エンドポイントは、２６週間の初期評価期間中の完全なＴＭＡ寛解である。主要解析は、ラブリズマブ治療を受けた患者間の完全なＴＭＡ寛解者の割合の推定からなる。これは、ラブリズマブ治療を受けた患者における完全なＴＭＡ寛解者の割合の点推定値および９５％信頼区間（ＣＩ）を算出することにより実施される。ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ‐Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用した正確な信頼限界に基づく。この解析は、コホート１についてのみ実施される。
【０１４４】
副次的有効性エンドポイントである完全なＴＭＡ寛解までの時間については、Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ累積分布曲線を、両側９５％  ＣＩとともに作成する。対応する要約表には、累積分布関数（ＣＤＦ）推定値、リスクのある患者の数、寛解した患者数、および基準後の各時点で打ち切りとなった患者数を示す。また表には、完全寛解までの時間に関する二つ四分位数、中央値および第三四分位数が、対応する両側の９５％ＣＩとともに示されている。この解析は、コホート１についてのみ実施される。
【０１４５】
また完全なＴＭＡ寛解は、基準時後の各時点に対する寛解者の数および割合を両側の９５％ＣＩとともに示すことで、経時的に要約される。同様の方法を使用して、少なくとも４週（２８日）の間隔をあけて取得された２回の別個の評価、およびその間の任意の測定で取得された、ヘモグロビンが基準から２０ｇ／Ｌ以上増加した患者の数および割合が要約される。この解析は、コホート１についてのみ実施される。
【０１４６】
腎機能（透析を必要とする状態、ｅＧＦＲ、ＣＫＤステージ）ならびに血液学的パラメーター（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）は、基準時および基準後の各時点で要約される。これらの解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。連続変数（ｅＧＦＲ、血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）に対する記述統計量を使用して、実測値ならびに基準からの変化が要約される。共変量として、ビジットの固定化されたカテゴリー別の効果と特定の試験の基準値の固定化された連続的効果を含む、反復測定に対する混合モデル（ＭＭＲＭ：ｍｉｘｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）を適合させて、変化が各時点でゼロと異なるかを検証してもよい。透析を必要とする状態およびＣＫＤステージは、経時的に要約される。透析を必要とする状態は、ラブリズマブ治療開始前の５日以内に透析を受けている患者の中で、各時点で透析を受けている患者と受けていない患者の数および割合を示すことにより要約される。透析を受けている割合に対する両側の９５％ＣＩを示す。ＣＫＤステージは、基準時のＣＫＤステージと比較して、改善（基準時でステージ１の改善され得ない患者は除く）、悪化（基準時でステージ５の悪化し得ない患者は除く）、および同状態で維持された患者の数と割合を示すことにより経時的に要約される。ステージ５を最悪のカテゴリーとし、ステージ１を最良のカテゴリーとする。各カテゴリーの割合に対する両側の９５％ＣＩを示す。
【０１４７】
クオリティ・オブ・ライフは、小児用ＦＡＣＩＴ‐疲労質問票（登録時に８歳以上であった患者については、患者が報告を行った。登録時に５〜８歳未満であった患者については、世話人が報告または世話人が補助して報告がなされた）により、５歳以上の患者で評価される。この測定値は、基準時および基準後の各時点で、実測値ならびに基準時からの変化に対する連続変数の記述統計量を使用して要約される。共変量として、ビジットの固定化されたカテゴリー別の効果と試験の基準値の固定化された連続的効果を含む、ＭＭＲＭを適合させて、変化が各時点でゼロと異なるかを検証してもよい。これらの解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。解析は、登録時に５歳〜８歳未満であった患者（世話人が報告を行った、または世話人が補助して報告を行った）と、登録時に８歳以上であった患者（患者が報告を行った）で区別される。
【０１４８】
安全性解析は、ラブリズマブの少なくとも１用量を投与された全患者と定義される安全性解析対象集団（Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｅｔ）で、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）およびＳＡＥの発生は、器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）別に全体で、重症度別に、および治療との関連性別に要約される。ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査値評価、ならびにＡＤＡの存在における、実測値および基準（ラブリズマブ前の最終評価）からの変化が要約される。臨床検査値評価における基準からのシフトは、すべての試験ビジットに対して要約される。これらの解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。
【０１４９】
髄膜炎菌感染症は、本試験において特定された重要なリスクである。
【０１５０】
有害事象（ＡＥ）とは、医薬品を投与された患者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも本治療と因果関係があるとは限らない。したがってＡＥとは、医薬品の使用と時間的に関連した望ましくない、または意図されない兆候（例えば、異常な臨床検査室所見）、症状、または疾患であり得、当該医薬品に関連するとみなされるかどうかを問わない。
【０１５１】
好ましくない医療上の出来事が発生しなかった状況（例えば、本試験の開始前に予定されていた外科手術のための入院、社会的理由および／または利便性からの入院）、および試験開始時に存在または検出された、悪化しない既存の疾患または状態の予期される日々の変動は、ＡＥではない。
【０１５２】
ＡＥの重症度は、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３以降を用いてグレード分類する。グレード化（重症度）の尺度を、各ＡＥの用語について示す。各ＣＴＣＡＥ用語は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））に基づく最低レベル用語（ＬＬＴ）である）。各ＬＬＴはＭｅｄＤＲＡ基本語（ＰＴ）にコード化される。グレードとは、ＡＥの重症度を指す。ＣＴＣＡＥでは、グレード１から５までのグレードを割り当て、各ＡＥの重症度に固有の臨床的な説明が加えられる（表４）。
【表４】
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【０１５３】
ＡＥの重症度における変化はすべて、ｅＣＲＦ遂行ガイドライン中の特定のガイドラインに基づいて記録されます。重症度と重篤度は区別される。重症度はＡＥの強度を表し、重篤度という用語は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）の特定の基準を満たしたＡＥを指す。
【０１５４】
治験責任医師は、すべての有害事象（重篤および非重篤の両方）について、治験責任医師の医学的判断、および当該事象に関連して観察された症状に基づき、因果関係評価（因果関係なし、可能性は低い、可能性はある、可能性が高い、または確実）を提供しなければならない（表５）。この評価は、ｅＣＲＦ、および必要に応じて任意の追加のフォームで記録される。
【表５−１】
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【表５−２】
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【０１５５】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、死亡を招く、生命を脅かす（すなわち、患者は事象の時に死の危機にある）、入院を要する、または入院の長期化を要する、持続的または大幅な障害／無能力を招く、または先天的異常／先天性欠損であるという任意の好ましくない医療上のできごとである。
【０１５６】
死をもたらさらないが、生命を即座に脅かしうる、または入院を必要としうる重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づき、それらが患者を脅かし得る場合、または上に列記される転帰のうちの一つを回避するための介入を必要とし得る場合、重篤な有害事象とみなされ得る。
【０１５７】
予期せぬ重篤な副作用の疑い（ＳＵＳＡＲ）は、ＩＢに記載されていない、および被験製品または手順に関連すると治験責任医師が特定する重篤な事象である。
【０１５８】
治験責任医師による因果関係の評価にかかわらず、すべてのＳＡＥが記録される。治験薬との因果関係があると考えられるＳＡＥの報告に期限は設定されていない。治験責任医師は、因果関係の有無を問わず、いつでもＳＡＥを報告する自由がある。
【０１５９】
すべてのＳＡＥについて、治験責任医師は、以下を提供しなければならない：適切かつ要求される追跡調査情報、ＳＡＥの因果関係、ＳＡＥの治療／ＳＡＥに対する介入、ＳＡＥの転帰、ならびに裏付けとなる医療記録および臨床検査／診断情報。
【０１６０】
本試験中、すべての患者、および男性患者の女性配偶者／パートナーの妊娠データが収集される。妊娠中の曝露（子宮内曝露とも呼ばれる）は、母体への曝露の結果、または父親の曝露後の精液を介した医薬品の伝達の結果のいずれでもあり得る。治験薬が避妊薬の有効性を妨げている可能性があるとの疑いがない限り、妊娠自体は有害事象と見なされない。しかし、妊娠合併症および妊娠の異常転帰はＡＥであり、ＳＡＥの基準に合致する場合がある（例えば異所性妊娠、自然流産、子宮内胎児死亡、新生児死亡、または先天性異常など）。合併症を伴わない選択的中絶は、ＡＥとして報告されてはならない。
【０１６１】
少量のＰＫおよびＰＤ（血清遊離Ｃ５）サンプルを、試験期間を通して収集する。ＦＡＳ由来、および評価可能なＰＫデータを有する全患者の個々の血清濃度データを使用して、ラブリズマブのＰＫパラメータを導出する。これらの解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。平均血清濃度−時間プロファイルのグラフを作成する。また、個々の患者の血清濃度−時間プロファイルのグラフも提供され得る。すべての計算に、実際の用量投与およびサンプリング時間が使用される。各サンプリング時の血清濃度データについて、必要に応じて記述統計値を算出する。集団−ＰＫの評価は、本試験のデータを使用して、または他の試験のデータと組み合わされたデータを使用して検討されてもよい。
【０１６２】
評価可能なＰＤデータを有するコホート１のＦＡＳおよびコホート２のＦＡＳからのすべての患者に対し、ＰＤ解析が実施される。ラブリズマブのＰＤ効果は、必要に応じて経時的に血清遊離Ｃ５血清濃度における絶対値、および基準からの変化、および基準からの変化割合を査定することにより評価される。各サンプリング時のＰＤデータについて、必要に応じて記述統計量を算出する。ＰＫ／ＰＤの関連性評価は、本試験のデータ、または他の試験のデータと組み合わされたデータを使用して調査してもよい。
【０１６３】
探索的解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施されてもよく、限定されないが、補体調節異常（例えば、第Ｂａ因子）、血管炎症（例えば、ｓＴＮＦＲ１）、内皮活性化／損傷（例えば、ｓＶＣＡＭ−１、トロンボモジュリン）、凝固（例えば、Ｄ−ダイマー）および腎損傷（例えば、シスタチンＣ）のマーカーを含み得るマーカーにおける基準からの変化が評価される。追加的解析には、尿中へのラブリズマブ排泄、ｃＲＢＣ溶血、総Ｃ５、および補体タンパク質に対する自己抗体（例えば、抗Ｈ因子）の評価が含まれ得る。
【０１６４】
探索的な遺伝学的特徴は、コホート１とコホート２の両方に対して実施されてもよく、ａＨＵＳに関連することが知られている遺伝子における遺伝子バリアントの調査が実施され、ならびにａＨＵＳ、補体調節異常、またはラブリズマブの代謝もしくは有効性に関連する新規の遺伝子バリアントの特定が実施されてもよい。患者（または法的保護者）は、探索的遺伝学的特徴のためのサンプルの提供を拒否してもよく、それでも本試験に参加することができる。
【０１６５】
ａＨＵＳの腎外の徴候または症状は、特定の症状が認められる患者の数および割合を示すことで、基準時、および基準後の各評価で要約される。この解析は、コホート１とコホート２の両方に対して実施される。
【０１６６】
実施例２：補体阻害剤治療歴のない小児および青年期のａＨＵＳ患者を対象とした第ＩＩＩ相、非盲検、多施設試験の中間データ
以下は、実施例１で上述したプロトコルに従って実質的に実施された、ａＨＵＳを有する小児および青年におけるラブリズマブの単一群、非盲検、推定試験からの中間データの要約である。２６週間の初期評価期間の終了時までの結果、または本試験に登録された最初の１６名（全員がコホート１の患者である）の患者の試験中止までの結果を含む。試験計画を図１に示す。
【０１６７】
本試験の目的は、ａＨＵＳを伴う、補体阻害剤治療歴がない小児患者における、血小板減少症、溶血、および腎機能障害を特徴とする補体介在性血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を阻害するラブリズマブの有効性を評価することである。主要エンドポイントは、初期評価期間（２６週間）内の完全なＴＭＡ寛解である。
【０１６８】
Ａ．解析されたデータセット
４つの年齢群、すなわち、（Ａ）出生から２歳未満、（Ｂ）２歳から６歳未満、（Ｃ）６歳から１２歳未満、および（Ｄ）１２歳から１８歳未満の各々における４名の患者が含まれた。１６名の対象が登録され、少なくとも１用量が投与された（安全性解析対象集団に含まれる）。２名が登録され、置き換えられた（初回投与後に不適格と判断され、中止）。１４名が最大解析対象集団に含まれ、１名の対象が有害事象により２１日目に中止された。試験治療について、１００％のコンプライアンスであった。患者の内訳の概要を図２に記載し、さらに表６に記載する。基準デモグラフィック（表７）および基準疾患の特徴（表８）を以下に示す。
【表６】
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【表７−１】
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【表７−２】
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【表８−１】
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【表８−２】
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【０１６９】
コホート１に登録され、治療された最初の１６名の患者が、安全性解析対象集団に含まれる（表９）。最大解析対象集団から２名が除外された。これらの患者はいずれも、現地の臨床検査結果による対象基準および除外基準の認証に基づいて治療を受け、その後、スクリーニング／１日目のすべての中央臨床検査結果が利用可能となった時点で、特定の適格性基準が満たさないために中止となった。最大解析対象集団の１４名の患者全員が、パー・プロトコール集団に含められた。
【表９】
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【０１７０】
最大解析対象集団の１４名の患者について、最初のａＨＵＳ症状があったときの平均年齢は、４．９４歳であった（表）。基準時（被験薬剤の初回投与から５日以内）に、ＦＡＳの１４名中５名の患者（３５．７％）が、ａＨＵＳにより生じた腎不全に関連する腎透析を受けた。最大解析対象集団の１名（７．１％）の患者は、試験参加前にａＨＵＳに関連した腎移植を受けた。基準時に評価された患者の大部分（１６名中１１名の患者）が、ＣＫＤステージ４または５であり、５名の患者（３５．７％）がステージ５であった。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【０１７１】
患者の大部分（１０／１４名、７１．４％）は、基準時にａＨＵＳの治療前の腎外の徴候または症状を有していた（表）。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【０１７２】
最大解析対象集団の１４名の患者全員が、表１２に示されるようにスクリーニング開始前にａＨＵＳによる入院および／または救急治療室への来院があった。スクリーニング前、６名（４２．９％）の患者が、ａＨＵＳによる入院中にＩＣＵレベルの治療を受けており、ＩＣＵ滞在の平均（ＳＤ）期間は１０．０日（１８．６３日）であった。被験薬剤の初回投与時に、１３／１４名（９２．９％）の患者が、ａＨＵＳのために入院していた。
【表１２−１】
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【表１２−２】
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【０１７３】
１６名の患者全員に、過去の投薬歴があった。投薬歴に関して最も多く報告された（患者の１５％以上）群には、肺炎球菌ワクチン（８７．５％）、ヒブワクチン（７５％）、髄膜炎菌ワクチン（５０．０％）、スルホンアミド（４３．８％）、電解質バランスに影響する水剤（３７．５％）、細菌およびウイルスの混合ワクチン（３１．３％）、ベンゾジアゼピン誘導体（３１．３％）、血液代替物および血漿タンパク分画（３１．３％）、電解質溶液（３１．３％）、その他の全身麻酔剤（３１．３％）、アニリド（２５．０％）、ジヒドロピリジン誘導体（２５．０％）、Ｈ２‐受容体アンタゴニスト（２５．０％）、プロトンポンプ阻害剤（２５．０％）、アルファおよびベータ遮断剤（１８．８％）、グルココルチコイド（１８．８％）、オピオイド麻酔剤（１８．８％）、その他の抗貧血製剤（１８．８％）、カリウム（１８．８％）、置換アルキルアミン（１８．８％）、第三世代セファロスポリン類（１８．８％）、およびその他の第四級アンモニウム化合物（１８．８％）が含まれた。
【０１７４】
試験前に、患者の８７．５％が、スクリーニングから２８日以内に非薬理学的治療または医学的処置を受けた。被験薬剤の初回投与前の５６日以内に、合計で３１．３％の患者が、現行のＴＭＡに関連する治療前血漿交換／血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）を受け、３７．５％の患者が腎透析を受けた。
【０１７５】
全ての患者が、少なくとも１種の併用薬を服用した。最も多く報告された（患者の１５％以上）併用薬群は、スペクトラム拡張ペニシリン（７５．０％）、ニリド（６８．８％）、ジヒドロピリジン誘導体（６８．８％）、髄膜炎菌ワクチン（６８．８％）、電解質バランスに影響する水剤（６２．５％）、浸透圧性下剤（５６．３％）、セロトニンアンタゴニスト（５０．０％）、ベンゾジアゼピン誘導体（４３．８％）、電解質溶液（４３．８％）、浣腸剤（４３．８％）、その他の全身麻酔薬（４３．８％）、単純ＡＣＥ阻害薬（３７．５％）、グルココルチコイド（３７．５％）、ヒドラジノフタラジン誘導体（３７．５％）、選択的免疫抑制剤（３７．５％）、単純スルホンアミド（３７．５％）、二つ世代セファロスポリン類（３１．３％）、Ｈ２‐受容体アンタゴニスト（３１．３％）、ヘパリン群（３１．３％）、その他の抗貧血製剤（３１．３％）、プロトンポンプ阻害剤（３１．３％）、第三世代セファロスポリン類（３１．３％）、ビタミンＤおよびアナログ（３１．３％）、アルファおよびベータ遮断剤（２５．０％）、外用麻酔薬（２５．０％）、経口二価鉄製剤（２５．０％）、粘液溶解剤（２５．０％）、天然アヘンアルカロイド（２５．０％）、フェニルピペリジン誘導体（２５．０％）、肺炎球菌ワクチン（２５．０％）、選択的ベータ−２受容体アゴニスト（２５．０％）、アミド類（１８．８％）、単純アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（１８．８％）、抗生物質（１８．８％）、ベータラクタマーゼ感受性ペニシリン（１８．８％）、高カリウム血症および高リン血症の治療のための薬剤（１８．８％）、フルオロキノロン類（１８．８％）、インフルエンザワクチン（１８．８％）、非経口栄養溶液（１８．８％）、およびマグネシウム（１８．８％）であった。
【０１７６】
試験中、９３．８％の患者が、非薬理学的治療または医学的処置を受けた。ＰＥ／ＰＩを受けた患者はいなかった。
【０１７７】
最大解析対象集団の１４名の患者について、平均（ＳＤ）治療期間は２４．５１（６．１９６）週であり、患者の全員が初期評価期間中に予定されていた投与をすべて受けた。被験薬剤を中止した１名の患者は、中止日より前に服薬し損ねたことはないため、１００％遵守したとみなされた。有害事象による投与中断が１名の患者で報告された。
【０１７８】
Ｂ．有効性の結果
有効性に関して、有効性の主要エンドポイントである完全なＴＭＡ寛解は、図３および表１３に示されるように、２６週間の初期評価期間中、９５％  ＣＩ＝（０．４１９、０．９１６）で、７１．４％（１０／１４）の寛解割合を示した。完全なＴＭＡ寛解の基準は、（１）血小板数の正常化、（２）ＬＤＨの正常化、および（３）血清クレアチニンにおける基準から２５％以上の改善、である。完全なＴＭＡ寛解の構成要素、ならびに他の副次的有効性エンドポイントもまた、図４に示されるようにｃＴＭＡ寛解と一致した結果を示した。
【表１３】
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【０１７９】
患者は、少なくとも４週間（２８日）の間隔を空けて得られた二つの個別の評価、およびその間の任意の測定において、すべての完全なＴＭＡ寛解基準を満たさなければならなかった。血液学的正常化には、血小板数の正常化、およびＬＤＨの正常化が含まれる。血小板の輸血日から、輸血の３日後までに得られた血小板値は、すべての解析から除外した。患者が透析中に得られたすべての血清クレアチニン値は、すべての解析から除外した。患者が基準時に透析を受けていた場合、基準値として使用される最初の有効なクレアチニン値は、透析から６日以上経過した最初の評価とした。２６週間の初期評価期間全てで患者が透析を受けていた場合、基準クレアチニンは算出しなかった。
【０１８０】
ラブリズマブを２回投与した後に試験から離脱した患者１名を除き、１３名の患者全員が表１３に示されるように初期評価期間中に血小板数の正常化を達成した。初期評価期間中、１２名の患者がＬＤＨの正常化を達成し、１１名の患者が腎機能の改善（血清クレアチニンにおける基準から２５％の減少と定義）を達成した。
【０１８１】
完全なＴＭＡ寛解を達成しなかった４名の患者のうち、初期評価期間中に２名の患者がＬＤＨおよび血小板数の正常化を達成し、１名の患者が血小板数の正常化および腎機能の改善を達成した。完全なＴＭＡ寛解構成要素のいずれでも改善しなかった１名の患者は、被験薬剤の投与を２回受けた後、有害事象により試験から離脱した。
【０１８２】
完全なＴＭＡ寛解の修正版を使用して、別の感受性解析を実施した。この修正は、基準時に透析中の患者に対してのみに適用した。修正された完全なＴＭＡ寛解解析に関して、完全なＴＭＡ寛解は、ＦＡＳおよびＰＰ集団において、これらの患者の大部分（７１．４％［９５％  ＣＩ：４１．９％、９１．６％）で観察された。
【０１８３】
初期評価期間中の完全なＴＭＡ寛解までの時間の中央値は３０日であり、図３に示されるように、ラブリズマブの初回投与後１５日もの速さで発生した。図５に示されるように、８８日目に最も遅い寛解が観察され、すべてのｃＴＭＡ反応が１８３日目まで持続した。寛解が得られなかった患者は、最終ビジットの日、または試験中止の日に打ち切りとした。１名の患者は、２１日目に打ち切り、１名は１８１日目に打ち切り、そして２名が１８３日に打ち切られた。
【０１８４】
完全なＴＭＡ寛解状態を達成した１０名の患者は、表１４および図６に示されるように８５日目までに全員その状態であった。これら寛解者のうち９名が、完全なＴＭＡ寛解を達成した最初の時点から、２６週間の初期評価期間の終了時まで、寛解状態を持続させた。１名の患者は１５日目に完全なＴＭＡ寛解を達成し、１ビジットの時点（７１日目）を除き、２６週間の初期評価期間の終了時まで寛解基準を継続して満たした。
【表１４】
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【０１８５】
ラブリズマブを２回投与した後に試験から離脱した患者１名を除き、ＦＡＳの残りの１３名の患者全員が表６に示されるように血小板数の正常化を達成した。血小板数の正常化は、１２名の患者に対し、被験薬剤の初回投与後（すなわち１５日目）に達成され、９名の患者は８日目、３名の患者は１５日目に達成された。最も遅い寛解は、７１日目に観察された（ｎ＝１）。血小板数の正常化が達成されたとき、１時点でこの基準を満たさなかった１名の患者を除き、すべての患者が正常化を持続させた。当該１名の患者はその後、初期評価期間の残りの期間に再度、血小板数を正常化させた。
【０１８６】
ＬＤＨの正常化を達成した１２名の患者について、図６に示されるように、４名の患者は１５日目に達成した。最も遅い寛解は、９９日目に観察された（ｎ＝１）。ＬＤＨの正常化が達成されたとき、１時点でこの基準を満たさなかった２名の患者を除き、すべての患者が正常化を持続させた（当該２名のうち１名は１８３日目、１名の患者は７１日目に一過性に満たさず、その後、初期評価期間の残りの期間に再度、ＬＤＨ数を正常化させた。
【０１８７】
腎機能改善を達成した最大解析対象集団の１１名の患者について、図６に示されるように、６名の患者は被験薬剤の初回投与後に腎機能改善が達成され（すなわち１５日目までに）、５名の患者は８日目までに、１名の患者は１５日目までに達成された。最も遅い寛解は、５７日目に観察された（ｎ＝１）。腎機能改善の構成要素基準を満たした患者全員が、初期評価期間中、この寛解を持続させた。
【０１８８】
血液学的正常化には、血小板数の正常化、およびＬＤＨの正常化が含まれた。初期評価期間中、表１５および図６に示されるように、１４名の患者中、１２名において、血液学的正常化が観察された（８５．７％［９５％  ＣＩ：５７．２％、９８．２％］）。
【０１８９】
全体として、最大解析対象集団の患者は、初期評価期間中、血液学的ＴＭＡパラメータ（血小板、ＬＤＨおよびヘモグロビン）のすべてで改善を示し、血小板およびＬＤＨの改善は８日目から観察され、ヘモグロビンの改善は２２日目から観察された。
【０１９０】
血小板数における基準からの平均（ＳＤ）変化は、８日目で２３８．０８（１５４．４０２）であった。この平均増加は、初期評価期間にわたって持続された（図７）。
【０１９１】
ＬＤＨにおける基準からの平均（ＳＤ）変化は、８日目で−１３３０．６１（９５２．３７１）であり、２９日目には−２１１１．８８  （１３５０．８８６）まで増加した。この平均減少は、初期評価期間にわたって持続された（図８）。
【０１９２】
ヘモグロビンにおける基準からの平均（ＳＤ）変化は、１５日目で１０．７９（１６．１２０）であり、４３日目には３６．１３（２１．５９７）まで増加した。この平均増加は、初期評価期間にわたって持続された（図９）。
【０１９３】
初期評価期間中、最大解析対象集団の１４名の患者中、１２名［８５．７％（９５％  ＣＩ：５７．２％、９８．２％）］で基準と比較して、確定結果を伴い、２０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン増加があった（例えば、ヘモグロビン反応）。２６週間のラブリズマブ治療を完了させた１３名の患者のうち、１２名の患者が、表１５に示されるように９９日目でヘモグロビン反応があった。
【表１５−１】
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【表１５−２】
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【０１９４】
基準値は、被験薬剤の初回投与前に実施された評価から得た値の平均と定義された（スクリーニングおよび１日目のビジットからの結果を含み得た）。当該時点での結果の確認が可能であった場合、特定の基準後の時点に関する解析に患者が含まれた。全血または濃厚赤血球のいずれかの輸血日から、輸血の７日後までに得られたヘモグロビン値は、すべての解析から除外した。
【０１９５】
図１０は、患者に対する経時的な透析状態を示す。１日目は、治療開始の日である。治療開始日の５日前を、開始時点として使用した。図１０に示されるように、基準時に透析中の患者５名中、４名は、ラブリズマブ曝露後から２９日以内に、透析を止めた。治療開始後、透析を開始した新たな患者はいなかった。
【０１９６】
図１１は、基準からの推定糸球体濾過量（ＥＧＦＲ）の変化を示し、平均変化および９５％信頼区間を含む。基準値は、被験薬剤の初回投与前に実施された評価から得た値の平均と定義された（スクリーニングおよび１日目のビジットからの結果を含み得た）。ｅＧＦＲについて、急性腎損傷のための透析を必要とする患者に対し、１０ｍＬ／分／１．７３ｍ２が割り振られた。反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用した。共変量として、ビジットの固定化されたカテゴリー別の効果、および基準値の固定化された連続的効果が含まれた。テプリッツ（Ｔｏｅｐｌｉｔｚ）の共分散構造を使用して、患者内エラーをモデル化した。実測値：平均±９５％  ＣＩ。モデルに基づく値：平均±９５％  ＣＩ。
【０１９７】
平均（ＳＤ）ｅＧＦＲにより評価されたときの腎機能は、基準時の２８．４（２３．１１）ｍＬ／分／１．７３ｍ２から、初期評価期間終了時の１０８．０（６３．２１）ｍＬ／分／１．７３ｍ２に改善された。ｅＧＦＲにおける基準からの変化に関する反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）の統計解析の結果から、ラブリズマブ治療開始から２９日以内の改善が示された（図１１）。１名の患者が腎移植歴を有していた。この患者も、初期評価期間中、基準と比較してｅＧＦＲの改善があった（２２．０〜２９．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）。
【０１９８】
表１６に示されるように、基準時に評価された患者の大部分（１４名中１１名の患者）が、慢性腎疾患（ＣＫＤ）のステージ４または５であり、５名の患者（３５．７％）がステージ５であった。２名の患者を除き、これらの患者は全員が、ＣＫＤステージを改善した（例えば、基準時から初期評価期間の終了時まで（１８３日目）に、ＣＫＤステージ低下へとシフトした）。このシフトは顕著なものであり、９名の患者が、２ステージ以上改善した。
【表１６】
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【０１９９】
表１６の太字の値は、基準時と比較した改善を示し、下線の値は、基準時と比較した悪化を示す。基準は、治療開始前に利用可能な最後のｅＧＦＲに基づいて導出された。基準時、および基準後ビジットでの少なくとも一つの値の両方を有する患者が、要約に含められた。割合は、基準時ビジットと、基準後ビジットの両方で欠測データがない患者の総数に基づいた。ＣＫＤステージは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔａｇｅに基づいて分類される。ＣＫＤのステージ：ステージ１＝ｅＧＦＲ≧９０（正常）；ステージ２＝ｅＧＦＲ６０〜８９；ステージ３Ａ＝ｅＧＦＲ４５〜５９；ステージ３Ｂ＝ｅＧＦＲ３０〜４４；ステージ４＝ｅＧＦＲ１５〜２９；ステージ５：ｅＧＦＲ＜１５（透析を含む：末期ステージ）。
【０２００】
表１７に示されるように、初期評価期間の終了時に、１３名の患者中、１１名（８４．６％）が、基準時と比較してＣＫＤステージの改善があった。これら患者のうち３名は、５ステージの改善、４名の患者は４ステージの改善、３名の患者は２ステージの改善、１名の患者は１ステージの改善があった。
【０２０１】
２名の患者は、初期評価期間中にＣＫＤステージスコアの改善がなかった。これらの患者のうちの１名は、試験前に腎移植歴があった。初期評価期間中にＣＫＤステージが悪化した患者はいなかった．
【表１７−１】
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【表１７−２】
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【０２０２】
５歳を超える８名の治療を受けた患者に関し、クオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）は、小児用ＦＡＣＩＴ−疲労質問票を使用して評価された。基準は、１日目の値からとった。小児用ＦＡＣＩＴ−疲労質問票を使用した。基準時および投与後の各時点での小児用ＦＡＣＩＴ−疲労質問票は、標準的なスコアリングアルゴリズムを使用してスコア化された。共変量として、ビジットの固定化されたカテゴリー別の効果、および基準値の固定化された連続的効果を含む反復測定の混合モデルを使用した。非構造化共分散構造を使用して、患者内エラーをモデル化した。ＦＡＣＩＴスコアは０〜５２の範囲であり、スコアが高いほど疲労の軽減を示す。実測値：平均±９５％信頼区間（ＣＩ）。モデルに基づく値：平均±９５％  ＣＩ。
【０２０３】
初期評価期間中、これらの８名の患者は、図１２に示されるように基準と比較して、小児用ＦＡＣＩＴ−疲労スコアにおいて、１８．９１  （１４．９８８）の平均（ＳＤ）改善があった。患者８名中、３名（３７．５％）で、基準時から８日目の時点でＦＡＣＩＴ−疲労総スコアにおいて３点の改善があり、７名（８７．５％）の患者で、基準時から２９日目の時点で３点の改善があり、８名の患者全員が、基準時から７１日目の時点で３点の改善があった。
【０２０４】
Ｃ．有効性の結論
ＦＡＳの１４名の患者中、１０名（７１．４％）（９５％  ＣＩ：４１．９％、９１．６％）が、２６週間の初期評価期間中に主要有効性エンドポイントである完全なＴＭＡ寛解を達成した。ＦＡＳの１４名の患者中、１３名が、初期評価期間中に血小板数の正常化を達成した。初期評価期間中、１２名の患者がＬＤＨの正常化を達成し、１１名の患者が腎機能の改善（血清クレアチニンにおける基準から２５％の減少と定義）を達成した。
【０２０５】
副次的エンドポイントの結果は以下のとおりであった。完全なＴＭＡ寛解までの時間の中央値は３０日であり、ラブリズマブの初回投与後１５日までに最も早い寛解が発生した。完全なＴＭＡ寛解を達成した１０名の患者について、これらの寛解は２６週間の初期評価期間の終了時まで持続した。
【０２０６】
ＬＤＨと血小板の両方の正常化と定義される血液学的正常化は、１４名の患者中、１２名で観察された［８５．７％（９５％  ＣＩ：５７．２％、９８．２％）］。
【０２０７】
最大解析対象集団の１４名の患者中、１２名［８５．７％（９５％  ＣＩ：５７．２％、９８．２％）］で、基準と比較して、確定結果を伴い、２０ｇ／Ｌ以上のヘモグロビン増加があった。
【０２０８】
基準時に透析を受けていた５名の患者中、４名で透析が止められた。これらの患者４名の全員が、ラブリズマブへの曝露から２９日以内に透析を止めた。ラブリズマブを用いた治療の開始後、透析を開始した患者はいなかった。
【０２０９】
ｅＧＦＲにより評価されたときの腎機能は、基準時の平均の２８．４ｍＬ／分／１．７３ｍ２から、初期評価期間終了時の１０８．０ｍＬ／分／１．７３ｍ２に改善された。患者の大部分は、基準と比較して少なくとも１ステージのＣＫＤの改善があった。
【０２１０】
８名の患者（例えば、５歳超の患者）中、３名（３７．５％）で、基準時から８日目の時点でＦＡＣＩＴ−疲労総スコアにおいて少なくとも３点の改善があり、７名（８７．５％）の患者で、基準時から２９日目の時点で少なくとも３点の改善があり、８名の患者全員で、基準時から７１日目の時点で少なくとも３点の改善があった。
【０２１１】
Ｄ．薬物動態および薬理の結果
最大解析対象集団の患者全員が、ＰＫ／ＰＤ解析集団に含められた。時間プロファイル（直線スケール）に対する投与間隔（例えば、ｑ４ｗおよびｑ８ｗ）の比較で、平均（ＳＤ）ラブリズマブ血清濃度が図１３に示される。
【０２１２】
ラブリズマブの薬物動態パラメータは、負荷用量および最後の維持用量に関し、それぞれ表１８と表１９において投与間隔ごとに要約される。初回負荷用量の後の平均（ＳＤ）Ｃｍａｘは、ｑ４ｗおよびｑ８ｗの投与間隔群でそれぞれ６５６．４（２５０．３）および５９９．８（１０３．８）μｇ／ｍＬであり、Ｃｔｒｏｕｇｈはそれぞれ２４０．７（１２５．４）および１８５．６（３０．７）μｇ／ｍＬであった。最後の維持用量の後の平均（ＳＤ）Ｃｍａｘは、ｑ４ｗおよびｑ８ｗの投与間隔群でそれぞれ１４６６．６（５５４．４）および１８６３．３（２８４．６）μｇ／ｍＬであり、Ｃｔｒｏｕｇｈはそれぞれ６８２．９（３１５．１）および５４９．３（１８７．４）μｇ／ｍＬであった。体重２０ｋｇ未満（ｑ４ｗ）の患者と、体重２０ｋｇ以上（ｑ８ｗ）の患者の曝露は、類似していた。
【表１−２】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【０２１３】
最終維持用量は、２０ｋｇ未満の群に対しては１５５日目に投与され、２０ｋｇ以上の群に対しては１２７日目に投与された。
【０２１４】
ラブリズマブの最終維持用量の後のノンコンパートメントＰＫパラメータを、投与間隔別に表２０に示す。
【表２０】
2021526534.tif 000031
【０２１５】
表２１に示されるように、体重に基づく、ラブリズマブのｑ４ｗおよびｑ８ｗでの維持用量の後に、定常状態が達成された。
【表２１−１】
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【表２１−２】
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【０２１６】
図１４は、投与間隔毎の血清遊離Ｃ５濃度と時間プロファイルの箱ひげ図を示す。体重に基づく投与の後、ラブリズマブ治療によって即時で完全な終末補体阻害（遊離Ｃ５＜０．５μｇ／ｍＬ）が生じ、全患者に対し、すべての時点で全治療期間にわたり、持続した。ただし、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の群の１名の患者の１５日目を除く。
【０２１７】
９名の患者（ＣＰＲ−００１９．００）におけるＰＫ／ＰＤデータについて事前指定された初期解析が実施され、小児への投与の適切性を評価した。モデリングおよびシミュレーションの結果は、体重が５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者における負荷用量を除き、すべての小児への投与を支持した。したがって、この体重群で、負荷用量を３００ｍｇから６００ｍｇに増量した（３００ｍｇ  ｑ４ｗの維持投与に対する変化はない）。
【０２１８】
総血清Ｃ５濃度平均（９５％  ＣＩ）と時間プロファイルは、図１５において体重を基にした投与レジメンごとに示される。血清総Ｃ５の変化速度および変化量は、群間で類似していた。
【０２１９】
Ｅ．薬物動態および薬理の結論
ラブリズマブの体重に基づく投与の後、両方の投与間隔に対し、および全ての小児患者にわたり、定常状態が達成された。
【０２２０】
即時で完全な終末補体阻害（遊離Ｃ５＜０．５と規定される）が達成され、全治療期間にわたり全ての患者に対し、すべての時点で持続されたが、ただし、１５日目の１名の患者を除く。
【０２２１】
小児への投与の適切性を評価するために実施された、治験実施計画書に記載されている初期のＰＫ／ＰＤ解析に基づき、体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の患者における負荷用量を、３００ｍｇから６００ｍｇに増量させた。他のすべての小児体重群における投与レジメンは適切である。
【０２２２】
Ｆ．安全性
追跡調査期間、治療期間、および患者１名あたりの投与回数を含む、ラブリズマブ暴露を、表２２に要約する。表１８３日目の前に試験から離脱した３名の患者を除き、すべての患者は、治験実施計画書に規定されたビジットスケジュールに従うすべての計画された投与、および初期評価期間中の各ビジットでの全用量が投与された。１名の患者に対して、患者の体重に基づく投与レジメンの変更が為された。当該患者の体重は、１１３日目（投与レジメン決定日）に２０．４ｋｇに増加した。
【０２２３】
治療期間の中央値は、２６．１４週間（範囲：１〜２６．６週間）であり、患者全員が治療を遵守した。体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の２名の患者には、治験実施計画書の改訂が有効となる前に登録されたため、６００ｍｇではなく３００ｍｇの負荷用量が投与された。
【表２２】
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【０２２４】
割合は、各群の欠測データのない患者の数に基づく。患者は、1日目に体重に基づくラブリズマブの負荷用量を投与され、そして15日目、および体重20kg以上の患者に対してはその後にq8wで、または体重20kg未満の患者に対してはその後にq4wで、体重を基づく維持治療を受け、合計で26週間の治療となる。体重に基づく投与は、投与レジメン決定日に記録された患者の体重に基づく。183日目の投与は延長期間の開始時を表し、これらの計算には含まれない。
【０２２５】
追跡調査期間、治療期間、および患者１名あたりの投与回数を含む、ラブリズマブ暴露を、表２２に要約する。１８３日目の前に試験から離脱した３名の患者を除き、すべての患者は、治験実施計画書に規定されたビジットスケジュールに従うすべての計画された投与、および初期評価期間中の各ビジットでの全用量が投与された。１名の患者に対して、患者の体重に基づく投与レジメンの変更が為された。当該患者の体重は、１１３日目（投与レジメン決定日）に２０．４ｋｇに増加した。
【０２２６】
治療期間の中央値は、２６．１４週間（範囲：１〜２６．６週間）であり、患者全員が治療を遵守した。体重５ｋｇ以上１０ｋｇ未満の２名の患者には、治験実施計画書の改訂が有効となる前に登録されたため、６００ｍｇではなく３００ｍｇの負荷用量が与えられた。
【０２２７】
初期評価期間中、表２３に示されるように、１５名（９３．８％）の患者が、少なくとも１件の有害事象（１６２件）を経験した。８名（５０％）の患者が、治験責任医師により被験薬剤と関連すると評価された有害事象を報告した。
【０２２８】
患者の大半は、重症度がグレード１またはグレード２の有害事象を経験した。３名（１８．８％）の患者は、重症度がグレード３の有害事象を経験した。６〜１８歳未満の群の１名の患者は、重症度がグレード４の有害事象を経験した（好中球数減少）。
【０２２９】
８名（５０％）の患者は、初期評価期間中に重篤な有害事象を経験した。１名の患者（６歳未満の群）は、初期評価期間中にＳＡＥ（高血圧性クリーゼおよび貧血）により試験から離脱した。
【０２３０】
３名の患者は、被験薬剤の点滴中に非重篤なＡＥを経験した（２名が高血圧、１名がめまい）。１名の患者の高血圧（１５日目）は、重症度がグレード２であり、治療は１０分間中断された。その後、点滴は再開され、全用量が完了した。本報告書のデータカットオフ日の時点で、ＡＥは消失中であった。他の２件のＡＥの重症度はグレード１であり、点滴の中断は必要とせず、初期評価期間中に消失した。
【０２３１】
死亡は報告されなかった。髄膜炎菌感染は報告されなかった。
【表２３−１】
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【表２３−２】
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【０２３２】
最も高頻度に報告されたＡＥは、発熱［５名の患者（３１．３％）］であり、５名すべての患者において重症度はグレード１またはグレード２であり、被験薬剤の投与中には発生しなかった（表２４参照）。３名（１８．８％）以上の患者から報告されたその他の事象は、発熱、便秘、嘔吐、高血圧、頭痛、下痢、鼻咽頭炎であった。
【表２４−１】
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【表２４−２】
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【０２３３】
初期評価期間中、治験責任医師により被験薬剤と関連すると評価されたＡＥが８名の患者（５０％）から報告された。２名以上の患者に、関連ＡＥの基本語は存在しなかった。
【０２３４】
初期評価期間中、患者の大半が、重症度がグレード１（４名の患者［２５％］）またはグレード２（８名の患者［５０％］）のＡＥを経験した。３名の患者（１８．８％）が、ＳＡＥとして報告されたグレード３の事象を経験した。
【０２３５】
１名の患者に、好中球数減少のグレード４のＡＥがあったが、このＡＥは、特別な治療または被験薬剤の中断もしくは中止を必要としなかった。またこの患者はグレード３のＡＥである胸水もあり、発生から９日以内に消失した。
【０２３６】
初期評価期間中、８名（５０．０％）の患者が、表２５に示されるようにＳＡＥを経験した。感染および蔓延のＳＡＥが器官別大分類において最も多く報告され（４名の患者［２５．０％］）、次いで胃腸障害（３名の患者［１８．８％］）および血管障害（２名の患者［１２．５％］）のＳＯＣが続いた。２名の患者（１２．５％）で報告された腹痛を除き、他のＳＡＥは１名以内の患者で報告された。ＳＡＥの概要を表２６に示す。
【表２５】
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【表２６−１】
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【表２６−２】
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【０２３７】
１名の患者において、貧血および高血圧性クリーゼによって、被験薬剤の中止と本試験からの離脱が生じた。
【０２３８】
すべてのＳＡＥは初回評価期間中に消失したが、ただしサイトメガロウイルス腸炎は除き、これはデータカットオフ時に継続中と報告された。
【０２３９】
初回評価期間中、１名の患者（１．８歳、体重９ｋｇ）が有害事象（高血圧性クリーゼおよび貧血）を経験し、被験薬剤の中止と本試験からの離脱に至った。この患者は高血圧の既往があり、９日目に高血圧性クリーゼを発症した。貧血（逐語的：貧血の悪化）は２０日目に発生した。両事象とも重症度グレード３のＳＡＥであった。この患者は２１日目に本試験から離脱し、同日にエクリズマブ６００ｍｇで開始した。ＡＥは３７日目に消失した。貧血は、治験責任医師により被験薬剤と関連する可能性があると評価され、高血圧性クリーゼは、被験薬剤と関連しないと評価された。
【０２４０】
初回評価期間中、１名の患者（０．９歳）が、グレード２の非重篤な高血圧を経験し、点滴を中断した。スクリーニング時、基準時、および１５日目（投与前）のこの患者の収縮期ＢＰは９０ｍｍＨｇであった。１５日目の点滴中、ＢＰ値は報告されなかった。高血圧のために１０分間点滴を中断した。その後、点滴は再開され、全用量が完了した。この患者は、降圧薬の投与を開始した。その後のビジット中、この患者の収縮期ＢＰは、８５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの範囲であった。本報告書のデータカットオフ日の時点で、この有害事象は消失中と報告された。拡張期ＢＰは、２つの場合を除き、初期評価期間を通じて正常範囲にあった。値は、７０ｍｍＨｇ（５４日目）および５５ｍｍＨｇ（８５日目）と報告された。
【０２４１】
髄膜炎菌感染症は、本試験で特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）とみなされた。初期評価期間中、髄膜炎菌感染症は報告されなかった。初期評価期間中、死亡は報告されなかった。
【０２４２】
Ｇ．考察および全体的な結論
これは、２６週間の治療期間中にラブリズマブの投与を受けた、補体阻害剤治療歴のない１６名（２名の患者は２歳未満、７名の患者は２〜６歳未満、５名の患者は６〜１２歳未満、２名の患者は１２〜１８歳未満）のａＨＵＳ小児患者のデータの中間解析である。中央臨床検査室の結果に基づき不適格であると確認されたため、２名の患者が、被験薬剤の１回の投与の後に早期離脱した。そのため、ＦＡＳは、１４名の患者から構成された。
【０２４３】
これらの１４名の小児患者は、基準時に極めて症状が悪かった：１３名／１４名（９２．９％）が、被験薬剤の初回投与時に入院していた。１１名（７８．６％）が、進行性腎疾患（ＣＫＤステージ４または５）、１０名（７１．４％）が、腎外の徴候または症状を呈していた。５名の患者（３５．７％）が、基準時に透析を受けており、１名（７．１％）が、本試験の前に腎移植を受けた。
【０２４４】
主要エンドポイントである２６週の時点での完全なＴＭＡ寛解は、１４名の患者中、１０名（７１．４％、９５％  ＣＩ：４１．９％、９１．６％）で達成された。これは、小児患者における重要なエクリズマブ試験（Ｃ１０−００３）に比肩し、エンドポイントは、２２名中１４名の患者（６４％；９５％  ＣＩ：４１％、８３％）で達成された。完全なＴＭＡ寛解を達成した１０名の患者について、このエンドポイントは迅速に（中央値は３０日）達成され、経時的に持続した。これらの結果は、本試験で使用された投与レジメンの妥当性、ならびにラブリズマブ治療によりもたらされる即時的で完全な、および持続性のある補体阻害の臨床的利益を示している。
【０２４５】
患者の大半は２〜１１歳であり、２歳未満の患者は２名であった。中間ＰＫ／ＰＤ解析の結果は、もっとも小さな患者（５ｋｇ以上〜１０ｋｇ未満）における負荷用量が不充分であったことを示した。この２名の患者のうち１名は、高血圧性クリーゼおよび貧血のＳＡＥにより２１日目に離脱した。治験責任医師は直ちにこの患者に高用量エクリズマブを開始した。以降、治験実施計画書は改訂され、この体重群の負荷用量は多くなった。
【０２４６】
初回評価期間を完了した患者のうち１３名（９３％）全員が、２６週目までに血小板数の正常化を達成した。それに加えて、１２名の患者（８６％）が、ＬＤＨの正常化を達成し、１１名の患者（７９％）が、腎機能の改善（血清クレアチニンにおける基準時からの２５％の改善と規定される）を達成した。腎機能の改善は、２名の患者を除く全員における、ＣＫＤステージ重症度の低下へのシフトでも明白であった。ＥＧＦＲにおける、基準からの平均（ＳＤ）増加は、８４（６０）ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった。投与間隔全体で、遊離Ｃ５の即時的で完全な、および持続性の抑制が観察された。さらに基準時に透析を受けていた５名の患者中、４名が、ラブリズマブ開始から数週間以内に透析を止めることができ、試験を受けながら透析を開始する必要のある患者はいなかった。これらの機能的改善は、経時的にＦＡＣＩＴ疲労スコアが高くなったことから示されるように、臨床的に意義のあるＱｏＬの改善に反映された。
【０２４７】
安全性解析対象集団の１６名の患者の中で、初回評価期間中、安全性の懸念がある所見はなかった。死亡、髄膜炎菌感染、または治療下で発生した免疫原性は観察されなかった。最も高頻度なＳＡＥは、腹痛（２名の患者）であった。補体阻害剤の治療歴がない小児ａＨＵＳ患者において、体重を基にしたラブリズマブの投与レジメンは、忍容性良好であると思われた。
【０２４８】
登録された最初の１６名の患者に対する、初期評価期間のデータ解析から、ラブリズマブが、この小児ａＨＵＳ集団において、終末補体の即時的で完全な、および持続性の阻害をもたらしたことが示される。２６週目までに患者の７１．４％で完全なＴＭＡ寛解が達成され、寛解の構成要素ならびに他の副次的有効性エンドポイントで観察された結果と一致していた。疾患の負担の低減は、ＱｏＬスコアの改善でも明白であり、透析の必要性が低下し、ＱｏＬスコアが改善された。ラブリズマブは概して、これらの補体阻害剤治療歴のない患者において良好な忍容性であった。要約すると、この中間解析により、ａＨＵＳの治療を受けている小児において、体重に基づき、４〜８週間ごとにラブリズマブ投与することによって、血液および腎臓のエンドポイントの改善がもたらされ、予期せぬ安全性の懸念は生じなかったことが示される。本試験におけるラブリズマブの好ましい利益／リスクのプロファイルは、ａＨＵＳ小児患者の治療に対するラブリズマブの使用を支持するものである。
【０２４９】
配列の概要
【表２７−１】
2021526534.tif 000042
【表２７−２】
2021526534.tif 000043
【表２７−３】
2021526534.tif 000044
【表２７−４】
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【図１】
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【図２】
2021526534.tif 000047
【図３】
2021526534.tif 000048
【図４】
2021526534.tif 000049
【図５】
2021526534.tif 000050
【図６】
2021526534.tif 000051
【図７】
2021526534.tif 000052
【図８】
2021526534.tif 000053
【図９】
2021526534.tif 000054
【図１０】
2021526534.tif 000055
【図１１】
2021526534.tif 000056
【図１２】
2021526534.tif 000057
【図１３】
2021526534.tif 000058
【図１４】
2021526534.tif 000059
【図１５】
2021526534.tif 000060
【配列表】
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【国際調査報告】
2021526534.tif 000061
2021526534.tif 000062
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