(57)【要約】  本開示は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含むナノ粒子組成物、該組成物の薬剤としての使用、および前記組成物の調製プロセスを提供する。本開示はまた、薬剤としての、および／または、癌やウイルス感染症を含む様々な疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の使用を提供する。一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、該ナノ粒子は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含み、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子を含む組成物であって、該ナノ粒子は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含み、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む、組成物。
【請求項２】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ナノ粒子の平均直径は約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１から７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
ナノ粒子の平均直径は約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ナノ粒子の平均直径は約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
アルブミンはヒト血清アルブミンである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１４】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である、請求項１から１３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１５】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される、請求項１から１５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１７】
組成物は滅菌濾過が可能である、請求項１から１６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１８】
組成物は脱水される、請求項１から１７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１９】
組成物は凍結乾燥組成物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項１８から２１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２３】
組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物がもたらされる、請求項１８から２３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項２５】
適切な生体適合性の液体は緩衝液である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項２４から２８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３０】
ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物は注射に適している、請求項１から３３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３５】
組成物は静脈内投与に適している、請求項１から３４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３６】
組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される、請求項１から３３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３７】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、ヌクレオシドのプロドラッグである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３８】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、ヌクレオチドのプロドラッグである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項３９】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、環式または非環式の糖部を含む、請求項１から３８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４０】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、随意に置換されたペントースである糖部を含む、請求項１から３８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４１】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、修飾ペントース部分である糖部を含む、請求項１から３８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４２】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、随意に置換されたプリン塩基または随意に置換されたピリミジン塩基である、窒素塩基を含む、請求項１から３８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４３】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗癌剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する、請求項１から４２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４４】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗ウイルス剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する、請求項１から４２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４５】
被験体の疾患を処置する方法であって、請求項１から４４のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
疾患は癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
疾患は感染症により引き起こされる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
感染症はウイルス感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを被験体に送達する方法であって、請求項１から４４のいずれか１つに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
請求項１から４４のいずれか１つに記載の組成物を調製するプロセスであって、該プロセスは、
ａ）ヌクレオシドまたはヌクレオチドの溶解プロドラッグを含む溶液を形成するために揮発性溶媒においてヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）請求項１から４４のいずれか１つに記載の組成物を形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程
を含む、方法。
【請求項５１】
揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
均質化は高圧均質化である、請求項５０から５２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５４】
エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
適切な量のサイクルは、約２〜約１０のサイクルである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
蒸発はロータリーエバポレーターにより実施される、請求項５０から５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５７】
蒸発は減圧下で行われる、請求項５０から５６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５８】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、以下の構造を持つゲムシタビン誘導体ではない、請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物：
【化１】
2021514985.tif 000023
【請求項５９】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物ではなく：
【化２】
2021514985.tif 000024
式中、
Ａ１は親水基であり；
Ａ２はゲムシタビン部分であり；
Ｘ１は、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）２０−、または−（ＣＨ２）２２−であり；および
Ｘ２は直接結合または有機基である、
請求項１から３６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６０】
Ａ１は、カルボン酸基、カルボン酸陰イオン、またはカルボン酸エステルである、請求項５９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年３月２日出願の米国仮特許出願第６２／６３７，９６２号に基づく利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体は、癌またはウイルス感染症の処置に広く使用されている。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含むナノ粒子組成物、該組成物の薬剤としての使用、および前記組成物の調製プロセスを提供する。本開示はまた、薬剤としての、および／または、癌やウイルス感染症を含む様々な疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の使用を提供する。
【０００４】
一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、該ナノ粒子は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含み、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
【０００６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物をもたらす。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、緩衝液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、ヌクレオシドのプロドラッグである。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、ヌクレオチドのプロドラッグである。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、環式または非環式の糖部を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、随意に置換されたペントースである糖部を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、修飾ペントース部分である糖部を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、随意に置換されたプリン塩基または随意に置換されたピリミジン塩基である、窒素塩基を含む。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗癌剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗ウイルス剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、以下の構造を持つゲムシタビン誘導体ではない：
【００１２】
【化１】
2021514985.tif 000002
【００１３】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物ではなく：
【００１４】
【化２】
2021514985.tif 000003
式中、
Ａ１は親水基であり；
Ａ２はゲムシタビン部分であり；
Ｘ１は、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）２０−、または−（ＣＨ２）２２−であり；および
Ｘ２は直接結合または有機基である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、カルボン酸基、カルボン酸陰イオン、またはカルボン酸エステルである。
【００１６】
別の態様において、被験体の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、疾患は感染症によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症はウイルス感染症である。
【００１７】
別の態様において、被験体にヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを送達する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【００１８】
別の態様において、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを調製するプロセスが提供され、該プロセスは、
ａ）ヌクレオシドまたはヌクレオチドの溶解プロドラッグを含む溶液を形成するために揮発性溶媒においてヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）本明細書に記載された組成物のいずれか１つを形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである。いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本出願は、薬物送達プラットフォームとしての使用が、より特異的な薬物標的と送達、治療効果を維持しながらの毒性の減少、より高い安全性と生体適合性、および新たな安全薬剤の開発の速さといったナノ粒子の利点により魅力的な手法であることを認めている。また、タンパク質などの薬学的に許容可能な担体の使用も、アルブミンなどのタンパク質が無毒であり、非免疫原性であり、生体適合性であり、かつ生物分解性であるため、都合がよい。
【００２１】
本出願はまた、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体を、その副作用を最小限にしながら望ましい治療効果を達成および／または最適化する投薬形態へと製剤するのは困難であることを認めている。そのため、薬物送達と効果が改善されたヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体を送達する組成物を開発する必要がある。
【００２２】
本出願はまた、非限定的な例において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを対応するプロドラッグへと化学的に修飾することで、ナノ粒子組成物の形成が可能となることを認めており、アルブミンは担体である。いくつかの例において、本明細書中で実証される例により証明されるように、種々様々なヌクレオシドまたはヌクレオチドは、窒素塩基（天然または非天然の塩基）、糖部の環構造（環式または非環式）、およびリン酸基の数（リン酸基を全く含まない、または少なくとも１つ含んでいる）にかかわらず、使用に適している。
【００２３】
本明細書には、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグの薬物送達を可能にするナノ粒子を含む、組成物が提供される。これらナノ粒子組成物はさらに、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと相互に作用して、被験体に投与するのに適した形態の組成物を提供する、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に記載される化合物などのヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体などの特定の薬学的に許容可能な担体と共に使用すると、安定したナノ粒子製剤が提供されることを認めている。また本出願は、いくつかの例において、未修飾のヌクレオシドまたはヌクレオチド（例えば、本明細書に記載されるプロドラッグを形成せずに）を、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体と共に使用すると、安定したナノ粒子製剤を生じさせないことを認めている。
【００２４】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびその同等物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲に言及する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、言及される数値または数値範囲が、実験上の可変性の範囲内（または統計実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、その数値または数値範囲は、記載される数値または数値範囲の１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、ある他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの一実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から実質的に成る」場合があることを除外することを目的としたものではない。
【００２５】
定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味として示されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２６】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外の）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００２７】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２８】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２９】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３０】
「オキサ」は−Ｏ−（ラジカル）を指す。
【００３１】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００３２】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３３】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３４】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３５】
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和を含有せず、１〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１８アルキル）を指す。ある実施形態において、アルキルは３〜１８の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ１８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、および１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３６】
「アルコキシ」は、アルキルが上に定義されるようなアルキル鎖である、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３７】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは８〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３８】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、かつ２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは８〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは、単結合、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残りに結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上によって随意に置換され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素系は、水素と、６〜１８の炭素原子の炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系として、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書で具体的に明記されない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される上述のようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
【００４１】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは、例えばメチレンやエチレンなどの上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
【００４３】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上述されるように随意に置換される。
【００４４】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上述されるように随意に置換される。
【００４５】
「カルボシクリル」は、炭素原子と水素原子のみから成る安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは縮合または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有している。ある実施形態において、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）または部分的に不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。ある実施形態において、シクロアルキルは３〜８の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜７の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜６の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは３〜４の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例として、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で具体的に明示されていない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、シクロアルキルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４７】
上に定義されるように、「ハロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指す。
【００４８】
上に定義されるように、「ハロアルコキシ」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換されるアルコキシラジカルを指す。
【００４９】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上で定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合した、スピロの、または架橋した環系を含む、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクロアルキルの例として、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、１〜１７の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書で具体的に定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択された１つ以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００５２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００５３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように随意に置換される。
【００５４】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ヘテロアリールは上に定義されるとおりである。
【００５５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルへと随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５６】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子により結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルへと随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、ゆえに、絶対立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物の立体異性形態がすべて本開示により企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、起こり得るすべての異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった、中心環周囲の構造異性体を指す。
【００５８】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。ある実施形態において、本明細書に提示される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡の一部の例は、次のものを含む：
【００５９】
【化３】
2021514985.tif 000004
【００６０】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じる場合もあれば、生じない場合もあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例、および生じない際の例を含むということを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換される、または置換されないこと、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００６１】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換される化合物を示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であるが、例えば加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物生体において溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有する場合が多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１  ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００６２】
プロドラッグの議論はＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７にて提供され、両文献とも引用により十分に本明細書に組み込まれる。
【００６３】
用語「プロドラッグ」は、任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、この担体は、こうしたプロドラッグが哺乳動物被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作、またはインビボで、官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する、任意の基に結合される。プロドラッグの例として、医療従事者に既知の活性化合物などにおけるアルコールまたはアミン官能基の任意の適切な誘導体が挙げられる。任意の適切な誘導体の例として、限定されないが、アルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「軽減する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または軽減を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または軽減により達成される。予防効果について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００６５】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【００６６】
「ヌクレオシド」は、窒素塩基および糖部分を含む、化合物を指す。「ヌクレオチド」は、窒素塩基、糖部、および少なくとも１つのリン酸基を含む、化合物を指す。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドには１つのリン酸基がある。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドには２つのリン酸基がある。いく、つかの実施形態において、ヌクレオチドには３つのリン酸基がある。使用を企図されたヌクレオシドまたはヌクレオチドとして、自然発生のもの、および、合成および／または化学修飾されているものも挙げられる。
【００６７】
本明細書に記載される化合物は、生物学的に活性なヌクレオシドまたはヌクレオチドから調製されるプロドラッグである。生理学的条件や加溶媒分解など、被験体への投与に適切な条件下で、これら化合物は、生物学的に活性なヌクレオシドまたはヌクレオチドへと変換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ヌクレオシドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、糖部は、随意に置換されたペントースである。いくつかの実施形態において、糖部は、随意に置換されたリボース、または随意に置換されたデオキシリボースである。いくつかの実施形態において、糖部は修飾ペントース部分であり、ここで、酸素原子は炭素原子または硫黄原子、または−ＣＦ２基で置換され；および／または炭素原子は、硫黄原子または酸素原で置換されている。いくつかの実施形態において、糖部分は環式糖部分である。いくつかの実施形態において、糖部分は非環式糖部分である。
【００６９】
窒素塩基は、随意に置換された窒素含有複素環式化合物を指す。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、随意に置換されたプリン塩基、随意に置換されたピリミジン塩基、または随意に置換されたトリアゾール塩基（１，２，４−トリアゾールなど）である。用語「プリン塩基」は、当業者に理解されるような通常の意味で本明細書に使用され、かつ、その互変異性体を含んでいる。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者により理解されるような通常の意味で本明細書に使用され、かつ、その互変異性体を含んでいる。プリン塩基の例として、限定されないが、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸、およびイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、限定されないが、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、および５−アルキルシトシン（例えば５−メチルシトシン）が挙げられる。トリアゾール塩基の一例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。窒素塩基のその他非限定的な例として、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、およびイソグアニンが挙げられる。使用を企図された窒素塩基として、自然発生のもの、および、合成および／または化学修飾されているものも挙げられる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、窒素塩基は、随意に置換されたプリン塩基である。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、随意に置換されたピリミジン塩基である。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、随意に置換されたトリアゾール塩基である。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、自然発生の窒素塩基である。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、非天然型合成窒素塩基である。いくつかの実施形態において、窒素塩基は、化学修飾された窒素の塩基である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、以下の構造を持つゲムシタビン誘導体ではない：
【００７２】
【化４】
2021514985.tif 000005
【００７３】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物ではなく：
【００７４】
【化５】
2021514985.tif 000006
式中、
Ａ１は親水基であり；
Ａ２はゲムシタビン部分であり；
Ｘ１は、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）２０−、または−（ＣＨ２）２２−であり；および
Ｘ２は直接結合または有機基である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、カルボン酸基、カルボン酸陰イオン、またはカルボン酸エステルである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ部分は、末端親水基を含まない。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ部分は、カルボン酸基、カルボン酸陰イオン、およびカルボン酸エステルから選択される末端親水基を含まない。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグ部分は、カルボン酸基から選択される末端親水基を含まない。
【００７７】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質から、および／または化学文献に記載される化合物から開始して、有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含むがこれらに限定されない、標準の商用源から得られる。
【００７８】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、またはその調製について記載した記事への言及を提供する、適切な参考文献および論文として、例えば“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載した論文への言及を提供する、追加の適切な参考図書と論文として、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔ���ｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【００７９】
特定の、および類似の反応物も、大半の公立図書館や大学の図書館で、およびオンラインデータベースを介して入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって、識別される（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。既知ではあるが、カタログでは販売されていない化学物質は随意に、特注の化学物質合成施設により調製され、そこでは標準の化学物質供給施設の多く（例えば上記に列挙したもの）が、特注の化学合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製と選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
【００８０】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグである。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。いくつかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度も有している。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が減少される。プロドラッグの非限定的な例として、本明細書に記載される化合物が挙げられる。これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために代謝的に加水分解される。ある実施形態において、インビボでの投与に際し、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【００８１】
プロドラッグとして、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照。これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、親化合物のヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。
【００８２】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内にすべての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物および方法の付加的な実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から結果として得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは後に、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【００８３】
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は同位体標識化合物を含み、これは、１以上の原子が通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を備える原子により置き換えられるという事実を除けば、本明細書に列挙されるものと同一である。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝の安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要な用量の減少をもたらす。いくつかの実施形態において、同位体的標識化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含むがこれらに限定されない、他の手段によって標識される。
【００８５】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、それゆえ、多くの無機塩基または有機塩基、そして無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩が形成される。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な分離・精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
【００８７】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法が提供される。本明細書にはさらに、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
【００８８】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、いくつかの実施形態において、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であると水和物が形成され、または、溶媒がアルコールであるとアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【００８９】
薬学的に許容可能な担体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は薬学的に許容可能な担体も含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はタンパク質である。用語「タンパク質」は、本明細書で使用されるように、任意の長さのアミノ酸を含む（完全長または断片を含む）ポリペプチドまたはポリマーを指す。これらポリペプチドまたはポリマーは、直鎖または分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、および／または非アミノ酸により遮られる。この用語はまた、自然な手段または化学的修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーを含む。化学的修飾の例として、限定されないが、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作や修飾が挙げられる。またこの用語には、当技術分野で既知の他の修飾と同様に、例えばアミノ酸（例えば非天然アミノ酸を含む）の１つ以上アナログを含むポリペプチドも含まれている。本明細書に記載されるタンパク質は、自然発生である、すなわち、天然資源（血液など）から取得され、または由来し、あるいは、合成（例えば、化学合成され、または組み換えＤＮＡ技術により合成される）されてもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質は自然発生のものである。いくつかの実施形態において、タンパク質は天然資源から取得され、またはそれに由来する。いくつかの実施形態において、タンパク質は合成により調製される。
【００９０】
適切な薬学的に許容可能な担体の例として、血液または血漿に通常見出されるタンパク質、例えばアルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質、α酸性糖蛋白、β−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非血液タンパク質である。非血液タンパク質の例として、限定されないが、カゼイン、Ｃ−ラクトアルブミン、およびＢ−ラクトグロブリンが挙げられる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はアルブミンである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。ヒト血清アルブミンは、ヒト血液中で最も豊富なタンパク質であり、５８５のアミノ酸から成り、かつ分子量が６６．５ｋＤａである、高度に可溶性の球状タンパク質である。使用に適した他のアルブミンとして、限定されないが、ウシ血清アルブミンが挙げられる。
【００９２】
いくつかの非限定的な実施形態において、本明細書に記載される組成物はさらに、１つ以上のアルブミン安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、アルブミン安定化剤は、Ｎ−アセチルトリプトファン、オクタノアート、またはそれらの組み合わせである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約４０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３５：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２５：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１９：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１８：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１７：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１６：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１５：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１４：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１３：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１２：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１１：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１０：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約９：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約８：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約７：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約６：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約５：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１である。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１である。
【００９５】
ナノ粒子
本明細書には、一態様において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含むナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む、組成物が記載される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ以下である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍ以上である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の予め決められた時間にわたり、約１０００ｎｍである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１５分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３０分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４５分である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約５時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約７時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約４日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約５日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約６日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約７日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約１４日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約２１日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、少なくとも約３０日である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３０分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約５時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約６時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約７時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約８時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約９時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１０時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約３日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約５日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約６日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約７日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約１４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、予め決められた時間は、約２１日〜約３０日である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以下である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも１５分間、約９５０ｎｍ以上である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以下である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍ以上である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも４時間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０００ｎｍである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で溶解される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で乳化される。
【０１１８】
脱水組成物
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約１０重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約７５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約５０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．５重量％〜約９９重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約７５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約５０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、または約２４重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、または約１６重量％の、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約５０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物であると、組成物は、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１２６】
再構成
いくつかの実施形態において、組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物をもたらす。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は緩衝液である。適切な緩衝液の例として、限定されないが、アミノ酸の緩衝液、タンパク質の緩衝液、糖類の緩衝液、ビタミンの緩衝液、合成高分子の緩衝液、塩の緩衝液（緩衝生理食塩水または緩衝水性培地）、任意の同様の緩衝液、またはそれらの任意の適切な組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、静脈内での使用に適した溶液である。静脈内での使用に適した溶液の例として、限定されないが平衡溶液が挙げられ、これは、血漿組成物に近い異なる電解質組成物を含む異なる溶液である。このような電解質組成物は、晶質またはコロイドを含む。適切な生体適合性の液体の例として、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は滅菌水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリン酸緩衝生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、水溶液中の５％のデキストロースである。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、平衡溶液、または、血漿に似た電解質組成物を含む溶液である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０００ｎｍである。
【０１３３】
ナノ粒子の調製
別の態様において、本明細書に記載されるナノ粒子を含む組成物のいずれか１つを調製する方法が提供され、該方法は、
ａ）ヌクレオシドまたはヌクレオチドの溶解プロドラッグを含む溶液を形成するために、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを揮発性溶媒に溶解する工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化する工程；および
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）に由来する、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの溶解プロドラッグを、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程はさらに、混合によりエマルジョンを形成することを含む。いくつかの実施形態において、混合はホモジナイザーを用いて行われる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は塩素系溶媒である。塩素系溶媒の例として、限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、および１，２−ジクロロエタンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアルコールである。アルコールの例として、限定されないが、メタノール、エタノール、ブタノール（ｔ−ブチルおよびｎ−ブチルアルコールなどの）、およびプロパノール（イソプロピルアルコールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はケトンである。ケトンの例として、限定されないがアセトンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエステルである。エステルの例として、限定されないが酢酸エチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエーテルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、アルコールと塩素系溶媒の混合物である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、ブタノール、メタノール、プロパノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、ｔ−ブタノールやｎ−ブタノールなどのブタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとブタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は１，２−ジクロロエタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、エタノールとクロロホルムの組み合わせである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、サイクルの適切な量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約、８、約９、または約１０回である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、蒸発は、この目的に対して既知の適切な設備により達成される。このような適切な設備として、限定されないが、バッチモード、または連続操作で操作可能な、ロータリーエバポレーター、流下膜式蒸発器、拭いフィルム蒸発器、噴霧乾燥器などが挙げられる。いくつかの実施形態において、蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
【０１３８】
投与
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は非経口投与に適している。非経口投与の例として、限定されないが、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または注入方法（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は動脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は肺内投与される。いくつかの実施形態では、組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、組成物は吸入により投与される。いくつかの実施形態において、組成物は膀胱内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は気管内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は皮下投与される。いくつかの実施形態において、組成物は眼内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は鞘内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経皮投与される。
【０１４０】
方法
本明細書にはまた、被験体の疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【０１４１】
一実施形態において、疾患は癌である。癌の例として、限定されないが、固形腫瘍（例えば、肺、乳房、大腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、または子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、細胞腫（例えば、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌）、神経芽細胞腫、または黒色腫が挙げられる。これら癌の非限定的な例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連付けられるリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、中皮腫、脳神経芽細胞腫などの小児固形腫瘍、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨癌と軟部肉腫、頭頚部癌（例えば、口内、喉頭、および食道）などの成人に一般的な固形腫瘍、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、睾丸、直腸、および大腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫などの皮膚癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、副腎癌、腎癌、甲状腺癌、基底細胞癌、潰瘍性かつ乳頭状の有棘細胞癌、転移性皮膚癌、髄様癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、または膀胱癌である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、疾患は感染症によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症はウイルス感染症である。ウイルス感染症の例として、限定されないが、ピコルナウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エコーウイルス、ヒトライノウイルス、カルジオウイルス（例えば。メンゴウイルスおよび脳心筋炎ウイルス）および口蹄疫ウイルス）；免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＦＩＶ−１やＳＩＶ−１を含む関連ウイルス）；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；パピローマウイルス；エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；Ｔ細胞白血病ウイルス、例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、およびウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）やサルＴ細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ−Ｉ）を含む関連ウイルス）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザウイルス；単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、または単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗癌剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する。いくつかの実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグは、抗ウイルス剤であるヌクレオシドまたはヌクレオチドに由来する。
【０１４４】
本明細書にはまた、被験体にヌクレオシドまたはヌクレオチドのプロドラッグを送達する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
【０１４５】
開示される組成物は、最適な薬理学的効力を提供する用量で、そのような処置を必要としている患者（動物やヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要な投与量は、選択される特定の組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢と状態、併用投薬、患者が従う特別食、および他の要因によって患者間で変動し、適正な用量は最終的に担当医師の裁量に委ねられることが、理解される。上述の疾患を処置するために、本明細書に開示されて熟考される組成物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤において、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内、または筋肉内の注射や注入技術を含む。
【０１４６】
以下の実施例は、様々な実施形態の単なる例示としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１４７】
略語のリスト
【０１４８】
上記で使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ  同等物
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＦ  フッ化水素酸
ＨＭＤＳ  ビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＭＴｒ  ４−メトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ  ４−メトキシトリチルクロリド
ＭＳ  質量分析
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｒｔ  室温
ＴＢＨＰ  ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣｌ  トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＯＴｆ  トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
【０１４９】
以下の実施例、およびこれに対応する質量分析法による確認に使用する化合物を、以下の表に示す。
【０１５０】
【表１−１】
2021514985.tif 000007
【０１５１】
【表１−２】
2021514985.tif 000008
【０１５２】
ヌクレオシドおよびヌクレオチドを含むアルブミンナノ粒子組成物を製剤する実施例
実施例１：化合物１とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１（３６ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬに溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６９ｎｍ、１５分後に７５ｎｍ、４時間後に１００ｎｍ、および２４時間後に１３１ｎｍと定めた。
【０１５３】
実施例２：化合物２とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物２（４６ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬに溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６３ｎｍ、２時間後に６３ｎｍ、４時間後に６４ｎｍ、および２４時間後に６８ｎｍと定めた。
【０１５４】
実施例３：化合物３とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．４ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物３（２５ｍｇ）をクロロホルム／エタノール６００μＬ（８５：１５の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で５分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で６分間、４０℃で取り除いた。平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に２７５ｎｍ、６０分後に２８３ｎｍ、および２４時間後に２８３ｎｍと定めた。
【０１５５】
実施例４：化合物４とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．４ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物４（３３ｍｇ）をクロロホルム／エタノール６００μＬ（８５：１５の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で５分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で６分間、４０℃で取り除いた。平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に２００ｎｍ、１２０分後に１９９ｎｍ、および２４時間後に２０７ｎｍと定めた。
【０１５６】
実施例５：化合物５とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物５（４４ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０／１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７５ｎｍ、１２０分後に８１ｎｍ、および３日後に１０２ｎｍと定めた。
【０１５７】
実施例６：化合物６とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物６（５６ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６１ｎｍ、２４０分後に６４ｎｍ、および３３日後に８１ｎｍと定めた。
【０１５８】
実施例７：化合物７とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物７（４８ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７０ｎｍ、２４０分後に６９ｎｍ、および２４時間後に７１ｎｍと定めた。
【０１５９】
実施例８：化合物８とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物８（５６ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に５８ｎｍ、１２０分後に５８ｎｍ、および２４時間後に５７ｎｍと定めた。
【０１６０】
実施例９：化合物９とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物９（４５ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９１ｎｍ、３０分後に９９ｎｍ、１２０分後に１４６ｎｍ、および２４時間後に１８２ｎｍと定めた。
【０１６１】
実施例１０：化合物１０とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１０（５０ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６７ｎｍ、２４０分後に６７ｎｍ、および２４時間後に６７ｎｍと定めた。
【０１６２】
実施例１１：化合物１１とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１１（５１ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７０ｎｍ、１２０分後に７１ｎｍ、および２４時間後に６９ｎｍと定めた。
【０１６３】
実施例１２：化合物１２とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
ヒトアルブミン溶液３９．２ｍＬ（１．４７％  ｗ／ｖ）を調製し、クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈した。化合物１２（６２ｍｇ）をクロロホルム／エタノール８００μＬ（９０：１０の比率）に溶解した。有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと液滴で添加し、一方５０００ｒｐｍで５分間均質化して（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ  １８動静翼、Ｓ  １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、荒いエマルジョンを形成した。この荒いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを高圧で２分間再利用し（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）、一方で冷却（４〜１０℃）することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で７分間、４０℃で取り除いた。次いで、懸濁液を滅菌濾過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６４ｎｍ、１２０分後に６４ｎｍ、および２４時間後に６４ｎｍと定めた。
【０１６４】
凍結乾燥と再水和後の典型的なナノ粒子組成物
実施例１３
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例２のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８８ｎｍ、３０分後に８５ｎｍ、および２時間後に８６ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に９８ｎｍ、３０分後に９５ｎｍ、および２時間後に９５ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８５ｎｍ、３０分後に８７ｎｍ、および２時間後に９４ｎｍと定めた。
【０１６５】
実施例１４
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例７のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６９ｎｍ、３０分後に６８ｎｍ、および２時間後に６８ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７８ｎｍ、３０分後に７８ｎｍ、および２時間後に７８ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に６４ｎｍ、３０分後に６５ｎｍ、および２時間後に６５ｎｍと定めた。
【０１６６】
実施例１５
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物１０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１０のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７６ｎｍ、３０分後に７６ｎｍ、および２時間後に７５ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８６ｎｍ、３０分後に８５ｎｍ、および２時間後に８６ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７６ｎｍ、３０分後に８７ｎｍ、および２時間後に９７ｎｍと定めた。
【０１６７】
実施例１６
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％デキストロース水、および生理食塩水それぞれへと再水和して、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１２のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩かけて完全に凍結乾燥することで乾燥ケークを得て、これを−２０℃で保管した。次いでケークを再構成した。水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７４ｎｍ、３０分後に７３ｎｍ、および２時間後に７３ｎｍと定めた。５％デキストロース水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に８３ｎｍ、３０分後に８３ｎｍ、および２時間後に８２ｎｍと定めた。０．９％生理食塩水へ水和した後、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、最初に７１ｎｍ、３０分後に７９ｎｍ、および２時間後に８８ｎｍと定めた。
【０１６８】
未修飾ヌクレオシドを使用したときに作り出される、アルブミンナノ粒子を含まない例
実施例１７−２３
未修飾ヌクレオシドは、上記揮発性有機溶媒の大半において、アルブミン溶液への添加および均質化のために濃縮溶液を形成ほど十分に可溶性ではなかった。それゆえ、以下の表に記載されるように、濃縮有機溶液への、または有機溶液に近い状態へのヌクレオシド可溶化を完了させた。以下の表に記載されるようなヌクレオチドおよび未修飾ヌクレオシド自体を可溶化するのに使用される溶媒を除いて、実施例５〜１２に記載されるのと同じプロセスを用いて、溶解ヌクレオシドそれぞれのナノ粒子医薬組成物の調製を試みた。
【０１６９】
【表２】
2021514985.tif 000009
【０１７０】
実施例１７、１８、１９、２０、２１、２２、および２３のいずれの場合にも、ナノ粒子形成は観察されず、すべての場合において測定された平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｓ）は１０ｎｍ未満であり、モノマーアルブミンと一致していた。
【０１７１】
化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給業者から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をＨｅｒｔｚで報告する。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０１７２】
実施例２４：化合物１の合成
【０１７３】
【化６】
2021514985.tif 000010
【０１７４】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＡ−１（１．０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．８９ｇ、０．０１８６ｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．３ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０４５６ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）を添加し、次いでヘプタデカン酸（３．０ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残留物は酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物として化合物１（０．３２１ｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２６Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例２５：化合物２の合成
【０１７６】
【化７】
2021514985.tif 000011
【０１７７】
Ａ−４の合成
【０１７８】
【化８】
2021514985.tif 000012
【０１７９】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＰＣｌ３（１０ｇ、０．０７２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１４．７ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を、０℃で１時間かけて、液滴で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気したで、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の化合物Ａ−３（１０．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１８０】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＡ−３（１０．０ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１０．５７ｇ、０．１０４ｍｏｌ）、次いで１−ドデカノール（１８．５ｇ、０．０９９４ｍｏｌ）を、０℃で１時間かけて、液滴で添加した。結果として生じる反応混合物を２時間かけて室温にした。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の化合物Ａ−４（１７．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１８１】
化合物２の合成
【０１８２】
【化９】
2021514985.tif 000013
【０１８３】
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＡ−４（１．１２ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラゾール（０．４７２ｇ、０．００６７ｍｏｌ）を−３０℃で添加した。結果として生じる反応混合物にＴＨＦ（１６ｍＬ）中のＡ−１（０．６ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）の溶液を、−３０℃で３０分かけて、液滴で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでデカン（１．３ｍＬ、５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（Ｂｕｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）を−３００℃にて液滴で添加し、反応混合物を−３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機質層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）の溶液で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として化合物２（０．２４５ｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８４．６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，３６Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１８４】
実施例２６：化合物３の合成
【０１８５】
【化１０】
2021514985.tif 000014
【０１８６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヘプタデカン酸（２．０ｇ、０．００７３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１．３５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２．８３ｇ、０．０１４７ｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じる反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで化合物Ａ−５（３．５ｇ、０．０１８８ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。結果として生じる反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応質量を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物として化合物３（０．３４３ｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２６Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０１８７】
実施例２７：化合物４の合成
【０１８８】
【化１１】
2021514985.tif 000015
【０１８９】
窒素雰囲気下で乾燥ピリジン（１２５ｍＬ）中のＡ−５（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の懸濁液に、トリクロロメチルシラン（１８．１ｇ、０．１６６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、０℃に冷やした。次いで、イソブチリルクロリド（７．１ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を１５分かけて液滴で添加した。混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、水（１５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を０℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌した後、濃縮アンモニウム水酸化物水溶液（３２．５ｍＬ）を添加した。室温でさらに１５分間撹拌した後、混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下にて４５℃で蒸発させた。残留物をトルエンと共に３回、共蒸発させた。粗製の化合物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物としてＡ−６（３．５ｇ、５３％）を得た。
【０１９０】
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＡ−６（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．５７ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、次いでテトラゾール（１．７８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じる反応混合物にＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡ−４（１５．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分かけて液滴で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでデカン（６．０ｍＬ、５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを０℃にて液滴で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機質層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）の溶液で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、赤色の液体としてＡ−７（２．０ｇ、２８％）を得た。
【０１９１】
メタノール（４０ｍＬ）中のＡ−７（２．０ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３水溶液（１２ｍＬ、６ｖ）、次いでＴＨＦ中のＭｅＮＨ２  ２Ｍ（２１．６ｍＬ、５．４ｖ）を、０℃にて液滴で添加した。反応混合物を室温へとゆっくり温め、室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト固形物として化合物４（０．３５８ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４２．６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，３６Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】
実施例２８：化合物５の合成
【０１９３】
【化１２】
2021514985.tif 000016
【０１９４】
室温の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ａ−８）（１ｇ、３．９８４ｍｍｏｌ）に、トリデカノン酸（２．６ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）中で得て、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（１００−２００のメッシュ）および分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固形物として（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（トリデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物５）（６００ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，３６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９５】
実施例２９：化合物６の合成
【０１９６】
【化１３】
2021514985.tif 000017
【０１９７】
Ａ−１０の合成
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミドジクロリド（Ａ−３）（２０ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２９．１６ｍＬ、２０７．８６ｍｍｏｌ）、次いでデカノール（３７．８ｍＬ、１０７．９ｍｍｏｌ）を０℃で、液滴で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、沈殿した固形物を乾燥ＴＨＦで洗浄した。濾液をアルゴン雰囲気下で濃縮し、無色の液体としてジデシルジイソプロピルホスホラミダイト（Ａ−１０）（３８ｇ、７９％）を得た。
【０１９８】
化合物６の合成
ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、１４０ｍＬ）中のＡ−８（７ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈテトラゾール（５．８５ｇ、８３．６４ｍｍｏｌ）、次いでジデシルジイソプロピルホスホラミダイト（Ａ−１０）（１４．８９ｇ、３３．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで０℃のデカン（１６．７２ｍＬ、８３．６４ｍｍｏｌ）中の５Ｍ  ＴＢＨＰを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、液体として（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−９）（２ｇ、９％）を得た。
【０１９９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−９）（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、次いでトリデカノイル塩化物（３）（０．４５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分離ＴＬＣにより精製して、液体として（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ビス（デシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチルテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物６）（２００ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，４８Ｈ）０．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，９Ｈ）。
【０２００】
実施例３０：化合物７の合成
【０２０１】
【化１４】
2021514985.tif 000018
【０２０２】
室温のＤＭＦ（１００ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンＡ−１１（２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）に、トリデカノン酸（１０ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．６ｍＬ、４６．８２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９．６５ｇ、４６．８１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．１４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）中で得て、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨで粉砕することでさらに精製して、白色固形物として（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（トリデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物７）（６８１ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．２（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２８（ｍ，３Ｈ），２．９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．１５（ｍ，３７Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，６Ｈ）。
【０２０３】
実施例３１：化合物８の合成
【０２０４】
【化１５】
2021514985.tif 000019
【０２０５】
ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１：１、１４０ｍＬ）中の２−アミノ−９−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（Ａ−１１）（７ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（５．５ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ）、次いでジデシルジイソプロピルホスホラミダイト（Ａ−１０）（１３．９０ｇ、３１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、デカン（１５．７３ｍＬ、７８．６３ｍｍｏｌ）中の５Ｍ  ＴＢＨＰを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ＮａＨＳＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、液体として（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−１２）（２．５ｇ、１５％）を得た。
【０２０６】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−１２）（２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．８３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１２ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）、次いでトリデカノン酸（１．３６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（２３０−４００のメッシュ）により精製して、オフホワイトガムとして（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ビス（デシルオキシホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物８）（３１０ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，４６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ）。
【０２０７】
実施例３２：化合物９の合成
【０２０８】
【化１６】
2021514985.tif 000020
【０２０９】
０℃のピリジン（４００ｍＬ、１０ｖｏｌ）中のＡ−１３（４０ｇ、１４９．６７ｍｍｏｌ）に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（６２．２ｍＬ、１９４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（２５０ｍＬ）中で得て、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（Ａ−１４）（３５ｇ、４６％）を得た。
【０２１０】
室温のＤＣＭ（４００ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（Ａ−１４）（２０ｇ、３９．２９２ｍｍｏｌ）に、ＰＰＴＳ（２９．６ｇ、１１７．８７ｍｍｏｌ）、次いでＤＨＰ（１０８ｍＬ、１１７８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）中で得て、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ａ−１５）（５ｇ、２１％）を得た。
【０２１１】
０℃のＴＨＦ（３６ｍＬ、１０ｖｏｌ）中の９−（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−２，２，４，４−テトライソプロピル−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ａ−１５）（３．６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ．３ＨＦ（４．９ｍＬ、３０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）中で得て、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１０：９０）（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕して、ジアステレオマーの混合物として薄い色の固形物として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（Ａ−１６）（１．８ｇ、８５％）を得た。
【０２１２】
室温の１，４−ジオキサン（３６ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−オール（Ａ−１６）（１．８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリデカノン酸（６）（４．４ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）中で得て、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を使用して粗製の残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー混合物として薄茶色の液体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（トリデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（Ａ−１７）（１．７ｇ、４４％）を得た。
【０２１３】
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（（トリデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（Ａ−１７）（１．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７８ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発し、残留物を水（２５ｍＬ）中でえて、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化して、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で粉砕することでさらに精製して、薄緑色の固形物として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−２−（（トリデカノイルオキシ）メチルテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物９）（３００ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６０．７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，３６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１４】
実施例３３：化合物１０と化合物１１の合成
【０２１５】
【化１７】
2021514985.tif 000021
【０２１６】
室温のＤＣＭ（２００ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（Ａ−１４）（１０ｇ、１９．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．９７ｇ、３９．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．８２５ｍｍｏｌ）、次いでピバロイルクロリド（２．３６ｇ、１９．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）中で得て、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）−８−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イルピバレート（Ａ−１８）（８．５ｇ、７３％）を得た。
【０２１７】
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ、１８ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルピバレート（Ａ−１８）（５．３ｇ、８．９３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ．３ＨＦ（７．３４ｍＬ、４４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびペンタン（２×３０ｍＬ）で粉砕して、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルピバレート（Ａ−１９）（２．３ｇ、７３％）を得た。
【０２１８】
室温のＤＭＦ（１００ｍＬ、４３ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルピバレート（Ａ−１９）（２．３ｇ、６．５５２ｍｍｏｌ）に、トリデカノン酸（３）（７．０２ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．５７ｍＬ、３２．７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．７５ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（８００ｍｇ、６．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、氷水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーおよびＳＦＣにより精製して、淡黄色ガムとして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ピバロイルオキシ）−２−（（トリデカノイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物１０）（３００ｍｇ、６％）、および青白いガムとして化合物１１を得た。化合物１０：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４４．６７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６５（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，３６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。化合物１１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６１（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，４５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１９】
実施例３４：化合物１２の合成
【０２２０】
【化１８】
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【０２２１】
０℃のトリメチルホスフェート（１５０ｍＬ、１０ｖｏｌ）中のＡ−１３（１５ｇ、５６．１７９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１７．２０ｍＬ、１１２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、１−デカノール（７５ｍＬ、５ｖｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−２０）（１２ｇ、３４％）を得た。
【０２２２】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルジデシルホスフェート（Ａ−２０）（５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（３．３５ｍＬ、２３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、トリデカノイルクロリド（１．４８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）中で得て、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色ガムとして（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ビス（デシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（Ａ−２１）（レジオマーの混合物）（１．５ｇ、４３％）を得た。
【０２２３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ、２０ｖｏｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ビス（デシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアートＡ−２１（レジオマーの混合物）（９５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０時間撹拌した。次いで、ピバロイルクロリド（３Ａ）（１３９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を氷水（１００ｍＬ）中で得て、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（１００−２００のメッシュ）クロマトグラフィーにより精製し、ＳＦＣによりさらに精製して、液体として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ビス（デシルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−４−（ピバロイルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（化合物１２）（９０ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９０８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｔ  Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２１（ｍ，４５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，９Ｈ）。
【国際調査報告】
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2021514985.tif 000026