(57)【要約】  本発明は、ＰＢ１を含む、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体のタンパク質によって媒介される疾患または状態を治療するための化合物、組成物および方法に関する。【選択図】図４
2021522276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021522276.tif 000086
（式中、標的化リガンドは、ＰＢ１を含むＳＷＩ／ＳＮＦブロモドメインタンパク質に結合する部分を表し、デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する部分を表し、リンカーは、デグロンと標的化リガンドを共有結合的に接続する部分を表す）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する、
二価化合物。
【請求項２】
前記標的化リガンドが、式ＴＬ−１：
【化２】
2021522276.tif 000087
（式中、Ｒ１は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２  Ｒｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ−から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｄから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている；あるいは２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロならびにオキソおよびハロから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたＣ１〜３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ  Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから独立に選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ  Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリルおよびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から独立に選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４は、ヒドロキシ（例えば、２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、５−ヒドロキシおよび６−ヒドロキシ）で置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたフェニルである）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３−１】
2021522276.tif 000088
【化３−２】
2021522276.tif 000089
【化３−３】
2021522276.tif 000090
【化３−４】
2021522276.tif 000091
【化３−５】
2021522276.tif 000092
（式中、ＡはＨを除く任意の原子である）から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨ、メチルまたはアセチルであり；Ｒ３がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロ基で場合により置換された２−ヒドロキシフェニルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、１つまたは複数のフルオロ基で場合により置換された２−ヒドロキシフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、２−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルまたは３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化４】
2021522276.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される、請求項２から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化５】
2021522276.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される、請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化６】
2021522276.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される、請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
リンカーが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＮＯＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクレン、３〜１２員ヘテロシクレン、５〜１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つによって中断され得る、および／またはその少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るアルキレン鎖であり、前記中断基および前記一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記リンカーが、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＮＯＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、Ｃ３〜１２カルボシクレン、３〜１２員ヘテロシクレン、５〜１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るポリエチレングリコール鎖であり、前記一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記リンカーが、１〜１０個のアルキレン単位を有するアルキレンリンカーである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記デグロンが、式Ｄ１：
【化７】
2021522276.tif 000096
（式中、
Ｙは結合、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨまたは（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘ’はＮＨまたはＣＨ２であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２である）
によって表される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式：
【化８−１】
2021522276.tif 000097
【化８−２】
2021522276.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩、同位体誘導体もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式：
【化９−１】
2021522276.tif 000099
【化９−２】
2021522276.tif 000100
【化９−３】
2021522276.tif 000101
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化１０−１】
2021522276.tif 000102
【化１０−２】
2021522276.tif 000103
【化１０−３】
2021522276.tif 000104
【化１０−４】
2021522276.tif 000105
【化１０−５】
2021522276.tif 000106
【化１０−６】
2021522276.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＢ１によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
前記疾患が、がんである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが黒色腫である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／６６４，５９２号に基づく、米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
クロマチンは、染色体を構成するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）とタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核の内部に見られ、ヘテロクロマチン（凝縮）形態とユークロマチン（伸長）形態に分けられる。クロマチンの主成分はＤＮＡおよびタンパク質である。クロマチンは、細胞内に収まるようにＤＮＡを小さな容量にパッケージ化し、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製を制御する機構として機能する。
【０００３】
ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造は、ヒストン、特にヒストンＨ３およびＨ４に対する一連の翻訳後修飾によって制御される。全てのクラスのタンパク質の中で、ヒストンは特に翻訳後修飾の影響を受けやすい。ヒストン修飾は動的である。これらは特定の刺激に応じて付加または除去され得る。これらの修飾は、クロマチンの構造変化と遺伝子転写の変化の両方を指示する。
【０００４】
およそ１１０アミノ酸長のブロモドメインが、ヒストンを含む多数のクロマチン関連タンパク質に見られる。これらはおよそ７０個のヒトタンパク質で同定されている。ブロモドメインと修飾されたヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造変化および遺伝子調節の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、がん、炎症およびウイルス複製を含む疾患の病因および進行に関係している。
【０００５】
細胞型特異性および適切な組織機能性は、その環境に密接に影響される別個の転写プログラムの厳密な制御を必要とする。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態、特にがん、免疫炎症、神経障害および代謝性疾患に直接関連している。ブロモドメインは、特有の疾患関連転写経路を制御するのに役立つ主要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このような複合体の例は、スイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体である。この複合体は、ＤＮＡが細胞内にパッケージ化される方法をリモデリングするために会合するタンパク質の群を含むヌクレオソームリモデリング複合体である。ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体は、遺伝子調節、細胞系列の特異化および発達に関与していると報告されており、Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子−１（ＢＲＧ１（クロマチンのＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス会合、アクチン依存性制御因子、サブファミリーＡ、メンバー４（ＳＭＡＲＣＡ４）としても知られている）、ｂｒａｈｍａ（ＢＲＭ）（ＳＭＡＲＣＡ２としても知られている）、およびタンパク質ｐｏｌｙｂｒｏｍｏ−１（ＰＢＲＭ１）（ＰＢ１としても知られている）を含む、いくつかのブロモドメイン含有サブユニットを含む。ＰＢ１は６つの異なるブロモドメインを有する。これらはゲノムの不安定性および異数性に関連付けられている。ＳＷＩ／ＳＮＦサブユニットの不活性化突然変異は、ヒトがんのほぼ２０％で発見されていると報告されている。例えば、ＰＢ１のブロモドメインの突然変異は、淡明細胞型腎癌で発見されている。ＢＲＭは、ＢＲＧ１欠損がんの合成的な正当な標的として特定されている（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １１１（８）：３１２８−３１３３（２０１４）；Ｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３（１７）：５５０８−５５１８（２０１３））。さらに他の研究は、ＳＷＩ／ＳＮＦ突然変異を欠く一定のがんが、ＢＲＧ１阻害に感受性であることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １１１（８）：３１２８−３１３３（２０１４）
【非特許文献２】Ｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７３（１７）：５５０８−５５１８（２０１３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、がんなどの疾患を治療するためにＰＢ１を阻害する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
【化１】
2021522276.tif 000003
（式中、標的化リガンドは、ＰＢ１を含むＳＷＩ／ＳＮＦブロモドメインタンパク質に結合する部分を表し、デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する部分を表し、リンカーは、デグロンと標的化リガンドを共有結合的に接続する部分を表す）によって表される二価化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。
【０００９】
別の態様では、治療上有効量の本発明の二価化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
別の態様では、本発明の二価化合物を調製する方法が提供される。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、機能障害性ＳＷＩ／ＳＮＦ活性（例えば、機能障害性ＰＢ１活性）を特徴とするまたはこれによって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の二価化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを伴う方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、細胞セレブロン（ＣＲＢＮ）結合アッセイから作成された、それぞれ本発明の化合物１〜３の濃度の関数として、緑色蛍光タンパク質／赤色蛍光タンパク質（ＧＦＰ／ＲＦＰ）比をプロットするグラフである。
【図２】図２は、ＰＢＲＭ１ブロモドメイン５（ＰＢ５）ＧＦＰ／ＲＦＰ分解アッセイ（三連）から作成された、対照（レナリドミド）と比較した、本発明の化合物１〜３の各々の濃度の関数として相対存在量（Ａ．Ｕ．）をプロットするグラフである。
【図３】図３Ａ〜図３Ｊは、対照（すなわち、陰性化合物（Ｇ））と比較して、それぞれ本発明の化合物３〜８（Ａ〜Ｆ）およびそれぞれ化合物１１〜１３（Ｈ〜Ｊ）の各々の濃度の関数として相対存在量（Ａ．Ｕ．）をプロットするグラフである。濃度は対数（本発明の化合物）の単位で表される。
【図４】図４は、全て対照（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））と比較して、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）に対する、６時間で１０μＭの化合物１、ならびに２４時間で１０μＭ、１μＭおよび０．１μＭの化合物１でのＰＢＲＭ１の分解を示すウエスタンブロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、別途指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
【００１４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈がそうではないと明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含み、「阻害剤（ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２つ以上のこのような阻害剤の混合物を含む等などである。
【００１５】
特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾される特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
【００１６】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップまたは成分を排除する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲の範囲を、指定される材料またはステップ、および請求される発明の「基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。
【００１７】
本発明の二価化合物に関して、および以下の用語がそれらをさらに説明するために本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、非環式炭化水素基を指し、分岐および非分岐のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基がＣ１〜Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルキル基が、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３基である（Ｃ０アルキルは結合を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｉ−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１〜Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、分子の残りを炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結する直鎖または分岐二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残りの部分に、および単結合を通してラジカル基に結合され得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基が１〜８個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１〜５個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１〜４個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンが１〜３個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１〜２個の炭素原子を含有する（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１個の炭素原子を含有する（Ｃ１アルキレン）。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のハロ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルケニルには、「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。一例では、アルケニル基がＣ２〜Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルケニル基がＣ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ３基である。例としては、エテニルまたはビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニルおよびヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を指す。一例では、アルキニル基がＣ２〜Ｃ１８基である。他の例では、アルキニル基がＣ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ３である。例としては、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。「Ｃ（Ｏ）」およびＣ＝Ｏという用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素基が結合している、上に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に連結された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニルおよび−Ｏ−アルキニルのうちの１つによって表すことができるような、アルコキシルである、またはアルコキシルに似ている。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏまたは（＝Ｏ）２を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表され、「カルボキシレート」は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって表される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１（式中、Ｚ１は、全て本明細書に記載される、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であり得る）によって表される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「エーテル」という用語は、式Ｚ１ＯＺ２（式中、Ｚ１およびＺ２は独立に、全て本明細書に記載される、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であり得る）によって表される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ケトン」という用語は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２（式中、Ａ１およびＡ２は独立に、全て本明細書に記載される、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を表す）によって表される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｚ１（式中、Ｚ１は、全て本明細書に記載される、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基であり得る）によって表されるスルホ−オキソ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「スルホニルアミノ」（または「スルホンアミド」）という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって表される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「環状基」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、飽和、部分飽和または芳香族環系、例えば炭素環式（シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環式（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）、アリールおよびヘテロアリール基を含有する任意の基を広く指す。環状基は、１つまたは複数の（例えば、融合した）環系を有し得る。したがって、例えば、環状基は、１つまたは複数の炭素環式基、複素環式基、アリールまたはヘテロアリール基を含有することができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「炭素環式」（「カルボシクリル」とも呼ばれる）という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、単独またはより大きな部分（例えば、ａｌｋ炭素環式（ａｌｋｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）基）の一部である３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族環系を含有する基を指す。カルボシクリルという用語は、単−、二−、三−、縮合、架橋およびスピロ−環系、ならびにこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、カルボシクリルが３〜１５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１５）を含む。一実施形態では、カルボシクリルが３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルがＣ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０またはＣ５〜Ｃ１０を含む。別の実施形態では、単環としてのカルボシクリルが、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６を含む。いくつかの実施形態では、二環としてのカルボシクリルがＣ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、スピロ系としてのカルボシクリルがＣ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニルおよびシクロドデシルが挙げられ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が含まれる。スピロカルボシクリルの代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書に定義されるアリール環系を含む。カルボシクリルという用語は、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単−、二−またはスピロ−炭素環）も含む。炭素環式基という用語はまた、基または結合点が炭素環式環上にある、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、アリールまたは複素環式環）に融合した炭素環式環も含む。
【００３７】
したがって、炭素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式−Ｒｃ−カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す、カルボシクリルアルキル基も包含する。炭素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、カルボシクリルアルコキシ基も包含する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている、飽和、部分不飽和または芳香族環系を含有する「カルボシクリル」を指す。ヘテロシクリルという用語は、単−、二−、三−、縮合、架橋およびスピロ−環系、ならびにこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３〜１５員ヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３〜１２員ヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、５〜１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまた、３〜８個の炭素および１つまたは複数（１、２、３または４つ）のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の単−、二―またはスピロ−環系であるＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、３〜１２個の環原子を含み、環原子が炭素であり、１〜５個の環原子が窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子である単環、二環、三環およびスピロ環系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが４員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが５〜６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が０〜３つの二重結合を含む。前記実施形態のいずれかで、ヘテロシクリルが、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。窒素または硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。ヘテロシクリルの代表的な例としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンリー（１−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−２−ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、およびオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール−２−イルなどのイミダゾリル；１，３，４−トリアゾール−５−イルなどのトリアゾリル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、および１Ｈ−テトラゾール−５−イルなどのテトラゾリルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表的な例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−２−イルである。６員ヘテロシクリルの例は、１〜３個の窒素原子および場合により硫黄または酸素原子を含有し、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルなどのピリジル；ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなどのピリミジル；１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなどのトリアジニル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、およびピラジニルがある。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドおよびピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニルおよび１，３，４−トリアジン−２−イル基は、ヘテロシクリル基のさらに他の例である。いくつかの実施形態では、複素環式基が、基または結合点が複素環式環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点が、複素環式環に含有されるヘテロ原子である、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合した複素環式環を含む。
【００４０】
したがって、複素環式という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点が、ヘテロシクリル基の窒素原子を介する、Ｎ−ヘテロシクリル基を包含する。Ｎ−ヘテロシクリル基の代表的な例としては、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点が、ヘテロシクリル基の炭素原子を介する、Ｃ−ヘテロシクリル基を包含する。Ｃ−ヘテロシクリル基の代表的な例としては、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、および２−または３−ピロリジニルが挙げられる。複素環式という用語はまた、上に開示されるように、式−Ｒｃ−ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す、ヘテロシクリルアルキル基も包含する。複素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、ヘテロシクリルアルコキシ基も包含する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、単独で、またはより大きな部分（例えば、アルキル基の末端炭素原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基、酸素原子が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール基上にある「アロキシアルキル」）の一部として使用される「アリール」という用語は、系の少なくとも１つの環が芳香族である、縮合環を含む単環式、二環式または三環式炭素環系を含む基を指す。いくつかの実施形態では、アラルコキシ基がベンゾキシ基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。一実施形態では、アリールが、６〜１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態では、アリールが、６〜１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基によって置換または独立に置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。特定のアリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基が、基または結合点がアリール環上にある、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合したアリール環を含む。
【００４２】
したがって、アリールという用語は、上に開示されるように、式−Ｒｃ−アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の基を指す、アラルキル基（例えば、ベンジル）を包含する。いくつかの実施形態では、アラルキル基が、場合により置換されたベンジル基である。アリールという用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｏ−Ｒｃ−アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、アラルコキシ基も包含する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（「ヘテロアラルキル」とも呼ばれる）または「ヘテロアリールアルコキシ」（「ヘテロアラルコキシ」とも呼ばれる）の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５〜１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式系を指す。一実施形態では、ヘテロアリールが、１つまたは複数の環原子が、独立に、場合により置換されている窒素、硫黄または酸素である、４〜６員の単環式芳香族基を含む。別の実施形態では、ヘテロアリールが、１つまたは複数の環原子が窒素、硫黄または酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、プリニル、デアザプリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルおよびピリド−２−イルＮ−オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、基または結合点がヘテロアリール環上にある、ヘテロアリールが１つまたは複数の環式（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）環に縮合している基も含む。非限定的な例としては、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、基または結合点がヘテロアリール環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点が、複素環式環に含有されるヘテロ原子である、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合したヘテロアリール環を含む。
【００４４】
したがって、ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点が、ヘテロアリール基の窒素原子を介する、Ｎ−ヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、上に定義されるヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点が、ヘテロアリール基の炭素原子を介する、Ｃ−ヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールという用語はまた、上に開示されるように、式−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である）の基を指すヘテロアリールアルキル基も包含する。ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリール（式中、Ｒｃは上に定義されるアルキレン基である）の酸素原子を通して結合した基を指す、ヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基も包含する。
【００４５】
本明細書に記載される基のいずれも、置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従う、ならびに置換により安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離等による変換を自発的に受けない化合物が得られるという暗黙の条件下で、全ての許容される置換基を広く指す。代表的な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル基、ならびに任意の数の炭素原子、例えば１〜１４個の炭素原子を含有し、直鎖、分岐または環状構造形式でグループ化される酸素、硫黄および窒素原子などの１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のヘテロ原子を含み得る任意の他の有機基が含まれる。
【００４６】
したがって、置換基の代表的な例としては、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、環式、置換環式、炭素環式、置換炭素環式、複素環式、置換複素環式、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換アリール（例えば、置換フェニル）、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７の各々は独立に、Ｈ、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルを表す）、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シアノ、イソシアノ、置換イソシアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、スルホニル、置換スルホニル、スルホン酸、ホスホリル、置換ホスホリル、ホスホニル、置換ホスホニル、アミノ酸、ペプチドおよびポリペプチド基が挙げられる。
【００４７】
「結合」という用語は、標的リガンドと、本発明ではＰＢ１を含む少なくとも１つのＳＷＩ／ＳＮＦブロモドメインタンパク質である標的化タンパク質との間の相互作用に関する場合、典型的には標的化リガンドと、細胞内に存在し得るＰＢ１を含む他の非ＳＷＩ／ＳＮＦタンパク性実体の結合が機能的に重要ではないという点で、優先的または実質的に特異的であり得る分子間相互作用を指す。本二価化合物は、ＰＢ１を含む少なくとも１つのＳＷＩ／ＳＮＦタンパク質に優先的に結合し、これを動員することができる。いくつかの実施形態では、本二価化合物が、標的化分解のためにＢＲＧ１および／またはＢＲＭにも結合することができる。
【００４８】
「結合」という用語は、デグロンとＥ３ユビキチンリガーゼとの間の相互作用に関する場合、典型的には標的化リガンドと標的タンパク質との間の親和性以上の親和性レベルを示す場合と示さない場合があるが、それにもかかわらず、親和性が、リガーゼの標的化分解への動員および標的化タンパク質の選択的分解を達成するのに十分である分子間相互作用を指す。
【００４９】
概して、本発明の二価化合物は、式Ｉ：
【化２】
2021522276.tif 000004
（式中、標的化リガンドは、ＰＢ１を含むＳＷＩ／ＳＮＦブロモドメインタンパク質に結合する部分を表し、デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する部分を表し、リンカーは、デグロンと標的化リガンドを共有結合的に接続する部分を表す）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００５０】
ＳＷＩ／ＳＮＦ（例えば、ＰＢ１）標的化リガンド
本二価化合物の機能的モダリティであるＳＷＩ／ＳＮＦ標的化リガンド（ＴＬ）は、ＰＢ１に結合する。いくつかの実施形態では、ＴＬが、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭにも結合し得る。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＳＷＩ／ＳＮＦ標的化リガンド（本明細書ではＰＢ１標的化リガンドとも呼ばれる）が、以下の構造：
【化３】
2021522276.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
（式中、
Ｒ１は、−Ｒｂ、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２  Ｒｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ−から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから独立に選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｄから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている；あるいは２つのＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、ハロならびにオキソおよびハロから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたＣ１〜３アルキルから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し；各Ｒｄは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ  Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルから独立に選択され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、３〜１５員カルボシクリルおよび３〜１５員ヘテロシクリルは、Ｒｅ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｅ）２、−Ｏ−Ｒｅ、−Ｓ−Ｒｅ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ  Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）２および−Ｎ（Ｒｅ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されており；
各Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリルおよびカルボシクリル（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から独立に選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４は、ヒドロキシ（例えば、２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、５−ヒドロキシおよび６−ヒドロキシ）で置換され、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の基で場合によりさらに置換されたフェニルである）
によって表される。
【００５２】
ＴＬ−１に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ２がＨ、メチルまたはアセチルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が上に定義される通りであり、Ｒ１が、
【化４−１】
2021522276.tif 000006
【化４−２】
2021522276.tif 000007
【化４−３】
2021522276.tif 000008
【化４−４】
2021522276.tif 000009
（式中、ＡはＨを除く任意の原子である）から選択される基である。例えば、ＡはＣ、Ｏ、ＳまたはＮである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がＨ、メチル、またはアセチルであり；Ｒ３がＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロ基で場合により置換された２−ヒドロキシフェニルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、１つまたは複数のフルオロ基で場合により置換された２−ヒドロキシフェニルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４が、２−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、５−フルオロ２−ヒドロキシフェニルまたは３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニルである。
【００５８】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、式Ｉ−１：
【化５】
2021522276.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基が
【化６】
2021522276.tif 000011
であり、本発明の二価化合物が、式Ｉ−１ａ：
【化７】
2021522276.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００６０】
本発明の二価化合物におけるＰＢ１標的化リガンドとしての使用に適切であり得るさらに他の実体の代表的な例は、米国特許出願公開第２０１８／００８６７２０号明細書、例えば、その中の段落７１〜８３に開示されている。
【００６１】
リンカー
リンカー（「Ｌ」）は、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合を提供する。リンカーの構造は、標的化リガンドまたはデグロンの活性を実質的に妨げない限り、重要ではない可能性がある。いくつかの実施形態では、リンカーが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＮＯＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクレン、３〜１２員ヘテロシクレン、５〜１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つによって中断され得る、および／またはその少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るアルキレン鎖であり得、中断基および一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態では、リンカーが、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（ＮＯＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）−、−ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、Ｃ３〜１２カルボシクレン、３〜１２員ヘテロシクレン、５〜１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るポリエチレングリコール鎖であり得、一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい。
【００６３】
「カルボシクレン」は、場合により置換された二価炭素環基を指す。
【００６４】
「ヘテロシクレン」は、場合により置換されていてもよい二価ヘテロシクリル基を指す。
【００６５】
「ヘテロアリーレン」は、場合により置換されていてもよい二価ヘテロアリール基を指す。
【００６６】
本発明での使用に適切であり得るリンカーの代表的な例としては、アルキレン鎖：
【化８】
2021522276.tif 000013
（式中、ｎは両端を含む１〜１０の整数、例えば１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜１０、２〜９、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜１０、３〜９、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４、４〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜１０、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１０、８〜９、９〜１０および１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０である）、その例としては以下が挙げられる：
【化９】
2021522276.tif 000014
（上記の）様々な官能基で終結するアルキレン鎖、その例は以下の通りである：
【化１０】
2021522276.tif 000015
（上記の）様々な官能基で中断されたアルキレン鎖、その例は以下の通りである：
【化１１】
2021522276.tif 000016
ヘテロシクレン基で中断または終結しているアルキレン鎖、例えば、
【化１２】
2021522276.tif 000017
（式中、ｍおよびｎは独立に、０〜１０の整数である）、その例としては以下が挙げられる：
【化１３】
2021522276.tif 000018
アミド、ヘテロシクレンおよび／またはアリール基によって中断されたアルキレン鎖、その例としては以下が挙げられる：
【化１４】
2021522276.tif 000019
ヘテロシクレンおよびアリール基およびヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、その例としては以下が挙げられる：
【化１５】
2021522276.tif 000020
ならびに
Ｎ、ＯまたはＢなどのヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、例えば
【化１６】
2021522276.tif 000021
（式中、ｎは１〜１０の整数、例えば１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜１０、２〜９、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜１０、３〜９、３〜８、３〜７、３〜６、３〜５、３〜４、４〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜１０、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１０、８〜９、９〜１０、および１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０であり、ＲはＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）、その例は
【化１７】
2021522276.tif 000022
である
が挙げられる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、リンカーがポリエチレングリコールリンカーであり、その例としては以下が挙げられる。
【化１８】
2021522276.tif 000023
（式中、ｎは２〜１０の整数である）、その例としては以下が挙げられる：
【化１９−１】
2021522276.tif 000024
【化１９−２】
2021522276.tif 000025
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールリンカーが、官能基で終結してもよく、その例は以下の通りである。
【化２０】
2021522276.tif 000026
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、Ｌ１〜Ｌ９のいずれか１つを介してデグロンに連結されたＴＬ−１を含み得る。二価化合物の代表的な例としては、
【化２１−１】
2021522276.tif 000027
【化２１−２】
2021522276.tif 000028
【化２１−３】
2021522276.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が挙げられる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、以下の式（デグロンは一般的に示される）：
【化２２−１】
2021522276.tif 000030
【化２２−２】
2021522276.tif 000031
【化２２−３】
2021522276.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれかによって表される構造を有する。
【００７０】
デグロン
ユビキチン・プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、重要な制御因子であるタンパク質を調節し、誤って折り畳まれた、または異常なタンパク質を分解する、重要な細胞経路である。ＵＰＰは複数の細胞過程の中心である。欠陥がある、またはバランスが悪い場合、これは様々な疾患の発病につながる。ユビキチンの特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を通して達成される。これらのリガーゼは５００を超える様々なタンパク質を含み、それらのＥ３機能活性の構造要素によって定義される多数のクラスに分類される。
【００７１】
本二価化合物の１つの機能的モダリティを構成するデグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する。リガーゼは、標的タンパク質へのユビキチンの共有結合を触媒し、これにより、天然プロテアソームによる標的タンパク質の分解が誘導される。したがって、本発明の二価化合物は、天然の細胞分解過程を利用する方法で設計されるが、分解作用は、疾患の病因に関与する望ましくない標的タンパク質に起因する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、デグロンがセレブロンに結合する。セレブロンに結合する代表的なデグロンは、式Ｄ１：
【化２３】
2021522276.tif 000033
（式中、
Ｙは結合、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨまたは（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ２であり；
ＸはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘ’はＮＨまたはＣＨ２であり；
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｒ３は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ４は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである；
あるいはＲ２およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３〜Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員複素環を形成し；
Ｒ５はＨ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０、１または２である）
によって表され得る。
【００７３】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、式Ｉ−Ｄ１：
【化２４】
2021522276.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩、同位体誘導体もしくは立体異性体
（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍおよびｎはそれぞれ上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００７４】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、
【化２５】
2021522276.tif 000035
からなる群から選択される式によって表される。
【００７５】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、
【化２６−１】
2021522276.tif 000036
【化２６−２】
2021522276.tif 000037
からなる群から選択される式、またはその薬学的に許容される塩、同位体誘導体もしくは立体異性体によって表される。
【００７６】
セレブロンに結合し、本発明での使用に適切であり得るさらに他のデグロンは、米国特許第９，７７０，５１２号明細書、および米国特許出願公開第２０１８／００１５０８７号明細書、同第２０１８／０００９７７９号明細書、同第２０１６／０２４３２４７号明細書、同第２０１６／０２３５７３１号明細書、同第２０１６／０２３５７３０号明細書および同第２０１６／０１７６９１６号明細書、ならびに国際特許公開第２０１７／１９７０５５号パンフレット、同第２０１７／１９７０５１号パンフレット、同第２０１７／１９７０３６号パンフレット、同第２０１７／１９７０５６号パンフレットおよび同第２０１７／１９７０４６号パンフレットに開示されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、デグロンによって結合されるＥ３ユビキチンリガーゼが、フォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。Ｉｗａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１２４３６−４１（１９９９）を参照されたい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＶＨＬに結合するデグロンが、以下の式によって表される：
【化２７−１】
2021522276.tif 000038
【化２７−２】
2021522276.tif 000039
（式中、Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣである）；
【化２８】
2021522276.tif 000040
（式中、Ｚは、いくつかの実施形態ではＣ５〜６炭素環式基または複素環式基である、環状基である）。一定の実施形態では、環状基が、
【化２９】
2021522276.tif 000041
である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、以下の式のいずれか：
【化３０−１】
2021522276.tif 000042
【化３０−２】
2021522276.tif 000043
（式中、Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣである）、
【化３１】
2021522276.tif 000044
（式中、Ｚは上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容される塩、同位体異性体もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、環状基が、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。一定の実施形態では、環状基が、
【化３２】
2021522276.tif 000045
である。
【００８１】
ＶＨＬに結合し、本発明での使用に適切であり得るさらに他のデグロンは、米国特許出願公開第２０１７／０１２１３２１号明細書に開示されている。本発明での使用に適切であり得るデグロンのさらなる例は、米国特許出願公開第２０１８／００１５０８５号明細書に記載されている（例えば、その中の式ＩＡおよびＩＡ’に包含されるイソインドリノンおよびイソインドリン−１，３−ジオンなどのインドリノン、その中の式ＩＢおよびＩＢ’に包含される架橋シクロアルキル化合物）。
【００８２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、構造ＴＬ−１、Ｌ１〜Ｌ９、およびＤ１〜Ｄ５またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む本明細書に記載されるデグロンの構造の組み合わせによって生成される任意の構造によって表される構造を有する。
【００８３】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、以下の式（式中、ＰＢ１標的化リガンドは一般的に示される）：
【化３３−１】
2021522276.tif 000046
【化３３−２】
2021522276.tif 000047
【化３３−３】
2021522276.tif 000048
【化３３−４】
2021522276.tif 000049
【化３３−５】
2021522276.tif 000050
【化３３−６】
2021522276.tif 000051
【化３３−７】
2021522276.tif 000052
【化３３−８】
2021522276.tif 000053
【化３３−９】
2021522276.tif 000054
【化３３−１０】
2021522276.tif 000055
【化３３−１１】
2021522276.tif 000056
【化３３−１２】
2021522276.tif 000057
【化３３−１３】
2021522276.tif 000058
【化３３−１４】
2021522276.tif 000059
【化３３−１５】
2021522276.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
【００８４】
上記の構造は、セレブロン標的化デグロン（Ｄ１）を含有する本発明の代表的な二価化合物である。ＶＨＬ標的化デグロン（Ｄ２〜Ｄ５）は、本発明のさらなる二価化合物を表すために、上記の構造のセレブロン標的化デグロン（Ｄ１）に取って代わることができる。
【００８５】
本発明のさらなる代表的な二価化合物は、以下の構造：
【化３４−１】
2021522276.tif 000061
【化３４−２】
2021522276.tif 000062
【化３４−３】
2021522276.tif 000063
（式中、Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣである）、
【化３５】
2021522276.tif 000064
（式中、Ｚは上に定義される通りである）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、以下の構造：
【化３６−１】
2021522276.tif 000065
【化３６−２】
2021522276.tif 000066
【化３６−３】
2021522276.tif 000067
【化３６−４】
2021522276.tif 000068
【化３６−５】
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【化３６−６】
2021522276.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を有する。
【００８７】
本発明の二価化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である担体または希釈剤などの材料を指す、すなわち、材料が、望ましくない生物学的効果（めまいまたは胃の不調など）を引き起こすことも、それが含有されている組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することもなく、対象に投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の二価化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の二価化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩等などの無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明の一定の二価化合物は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、同位体の天然存在量を超える、すなわち濃縮された量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するという点で、同位体誘導体であり得る。一実施形態では、二価化合物が、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる一定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与量要件の減少をもたらし、よって、状況によっては有利になり得る。
【００８９】
本発明の二価化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得、よって、本明細書で使用される場合、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を包含する立体異性体の形態であり得る。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ−）または（Ｓ−）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ体またはラセミ混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得るので、これらの化合物について、その（Ｒ−）形態の化合物の投与は、その（Ｓ−）形態の化合物の投与と等価であると見なされる。したがって、本発明の二価化合物は、個々の異性体の形で、他の異性体を実質的に含まずに、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物の形態で調製および使用され得る。
【００９０】
合成方法
別の態様では、本発明は、式Ｉの二価化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を調製する方法に関する。広義には、本発明の二価化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意の方法によって調製され得る。本発明の二価化合物は、様々な実施例に記載され、本発明の二価化合物を調製することができる非限定的な方法を例示する合成スキームに関連してよりよく理解されるだろう。
【００９１】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効量の式Ｉの二価化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明の二価化合物は、治療上有効量の二価化合物と、薬学的に許容される担体とを含有するいくつかの異なるタイプの医薬組成物に製剤化され得る。
【００９２】
概して、本発明の二価化合物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入および圧縮工程などの従来の薬務に従って、所与のタイプの組成物に製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および胸骨内注射、または注入技術、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所粘膜、鼻腔、頬側、舌下、気管内注入、気管支注入、および／または吸入を含み得る投与様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存する。いくつかの実施形態では、組成物が、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）用に製剤化される。
【００９３】
当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の二価化合物を哺乳動物に投与するのに適した、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部へ化合物を運ぶまたは輸送するように機能する液体（水性と非水性の両方、およびこれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、気体、およびこれらの組み合わせ（例えば、半固体）が含まれ得る。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」、対象または患者に対して非毒性である。製剤のタイプに応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
【００９４】
したがって、式Ｉの二価化合物は、固体組成物（例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェおよび坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解されている溶液、化合物の固体粒子が分散されている懸濁液、エマルジョン、およびリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含有する溶液、シロップおよびエリキシル）；半固形組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；およびガス（例えば、エアロゾル組成物のための噴霧剤）に製剤化され得る。二価化合物はまた、迅速放出、中間放出または延長放出のために製剤化され得る。
【００９５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性二価化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、ならびにａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばメチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの追加の担体または賦形剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは不透明化剤をさらに含有し得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの二価化合物が、ハードまたはソフトゼラチンカプセルに製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤には、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの二価化合物が、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、酒石酸マグネシウムおよび疎水性コロイドシリカなどの賦形剤を含み得る錠剤に製剤化され得る。
【００９８】
これらは、特にこれらが水溶性である限り、非経口および経口送達形態のための溶液として製剤化され得る。非経口投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
【００９９】
非経口投与のための注射可能な調製物は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。これらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅くすることによって延長することができ、これは液体懸濁液、または水溶性が低い結晶性もしくは非晶質の材料を使用することによって達成され得る。非経口投与製剤からの化合物の長期吸収は、化合物を油性ビヒクルに懸濁することによっても達成され得る。
【０１００】
一定の実施形態では、式Ｉの二価化合物が、例えばコンジュゲートを臓器に直接注射することを介して、しばしばデポー製剤または徐放製剤で全身的ではなく局所的に投与され得る。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤が、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質を変化させることによって、化合物の放出速度を制御することができる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物が、標的化薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態では、リポソームが、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
【０１０１】
経口投与用の液体剤形には、液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される水性または非水性担体（化合物の溶解度に依存する）、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。経口組成物はまた、湿潤剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤を含み得る。
【０１０２】
組成物は、頬側または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、ロゼンジおよびゲルが挙げられる。
【０１０３】
式Ｉの組成物は、吸入による投与のために製剤化され得る。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が含まれる。医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位が、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と粉末混合物を含有する、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。
【０１０４】
式Ｉの二価化合物は、本明細書で使用される場合、表皮への製剤の発明による皮内投与を指す局所投与用に製剤化され得る。これらのタイプの組成物は、典型的には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
【０１０５】
局所施用のための組成物を製剤化するのに有用な担体の代表的な例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）が挙げられる。クリームは、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールなどの飽和または不飽和脂肪酸を使用して製剤化され得る。クリームはまた、ポリオキシ−４０−ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有し得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、局所製剤が賦形剤も含み得、その例は浸透促進剤である。これらの薬剤は、薬理学的に活性な化合物を角質層を通して表皮または真皮に、好ましくは全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに輸送することができる。多種多様な化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を高めることにおけるそれらの有効性に関して評価されてきた。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査している、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール（ｏｃｔｏｌｙｐｈｅｎｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセリンおよびプロピレングリコールモノオレエート）、およびＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
【０１０７】
局所ならびに他のタイプの製剤に（それらが適合性である範囲で）含めることができるさらに他の賦形剤の代表的な例としては、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤および界面活性剤が挙げられる。適切な保存剤には、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が含まれる。適切な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールが含まれる。適切な緩衝剤には、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤には、塩化第四級アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが含まれる。適切な皮膚保護剤には、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛が含まれる。
【０１０８】
経皮製剤は、典型的には、化合物が親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化され、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散されている、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用する。パッチは、医薬品の連続的、パルス状またはオンデマンド送達用に構成され得る。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度が遅延される化合物の制御送達を提供することができる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させてもよく、その例としては、皮膚の通過を助ける吸収可能な薬学的に許容される溶媒が挙げられる。
【０１０９】
眼科用製剤には点眼薬が含まれる。
【０１１０】
直腸投与用の製剤には、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等などの合成ポリマーを含有し得る、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、および停留浣腸が含まれる。直腸または膣内投与用の組成物はまた、化合物を、その全てが周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解して、化合物を放出する適切な非刺激性担体および賦形剤、例えばカカオ脂、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスおよびこれらの組み合わせと混合することによって調製することができる坐剤として製剤化され得る。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、疾患または障害を患っている特定の患者において所望の治療反応をもたらすのに有効である式Ｉの二価化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を指す。したがって、「治療上有効量」という用語は、投与されると、治療される疾患もしくは障害において正の修飾を誘導する（例えば、ＰＢ１を選択的に阻害／分解する）、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防する、または対象で治療されている疾患もしくは障害の症状の１つもしくは複数をある程度軽減するのに十分である、または病気にかかった（例えば、がん）細胞を単に殺傷するもしくはその増殖を阻害する、または病気にかかった細胞のＰＢ１の量を減少させる、本発明の二価化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
【０１１２】
化合物の総１日投与量およびその使用は、標準的な医療行為に従って、例えば、健全な医学的判断を使用して担当医によって決定され得る。したがって、任意の特定の対象のための具体的な治療上有効用量は、医学分野で周知の、治療中の疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；治療の持続期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物などの因子を含む、種々の因子に依存し得る（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１参照）。
【０１１３】
式Ｉの二価化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、（例えば、成人についての）総１日投与量が、約０．００１〜約１０００ｍｇ、０．０１〜約１０００ｍｇ、０．０１〜約５００ｍｇ、約０．０１〜約１００ｍｇ、約０．５〜約１００ｍｇ、１〜約１００〜４００ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、および約５〜約４０ｍｇ／日、またはさらに他の実施形態では、約１０〜約３０ｍｇ／日に及び得る。個々の投与量は、化合物が１日当たりに投与される回数に応じて、所望の投与量を含有するように製剤化され得る。例として、カプセルは、約１〜約２００ｍｇの化合物（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇ）を用いて製剤化され得る。
【０１１４】
使用方法
いくつかの態様では、本発明は、機能障害性または調節不全ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体活性（ＰＢ１活性を含む）を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの二価化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを伴う方法に関する。
【０１１５】
疾患または障害は、機能障害性ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチンリモデリング複合体活性（ＰＢ１活性を含む）（例えば、タンパク質のレベルの上昇または非病理学的状態と比較して機能的に異常）を特徴とするまたはこれによって媒介されると言われ得る。「疾患」は、一般に、対象がホメオスタシスを維持することができず、疾患が改善されない場合、対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態と見なされる。対照的に、対象の「障害」は、対象がホメオスタシスを維持することができるが、対象の健康状態が、障害がない場合よりも好ましくない健康状態である。治療せずに放置すると、障害によって必ずしも動物の健康状態がさらに低下するわけではない。いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、細胞増殖性疾患および障害（例えば、がんまたは良性新生物）の治療に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「細胞増殖性疾患または障害」という用語は、新生物、前がん性状態、良性腫瘍などの非がん性状態およびがんを含む、脱調節された細胞増殖もしくは異常な細胞増殖、またはその両方を特徴とする状態を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、指示される疾患または障害になりやすいまたはこれを患っている動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象が哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。本方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ならびにその他の飼育動物および野生動物にも適用可能である。本発明による治療「を必要とする」対象は、具体的な疾患もしくは障害「を患っているもしくは患っている疑いがある」、医療専門家が、対照が疾患もしくは障害を患っていると診断するもしくは疑うことができるような十分な数の危険因子または十分な数のもしくは組み合わせの徴候もしくは症状と明確に診断されているもしくはこれらを呈している場合がある。したがって、具体的な疾患または障害を患っている、および患っている疑いのある対象は、必ずしも２つの異なる群ではない。
【０１１７】
本発明の二価化合物による治療を受けることができる非がん性（例えば、細胞増殖性）疾患または障害の例示的なタイプには、炎症性疾患および状態、自己免疫疾患、神経変性疾患、心疾患、ウイルス性疾患、慢性および急性の腎疾患または傷害、血管疾患、代謝性疾患、ならびにアレルギー性疾患および遺伝性疾患が含まれる。
【０１１８】
具体的な非がん性疾患および障害の代表的な例としては、関節リウマチ、円形脱毛症、リンパ増殖性状態、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、無汗性外胚葉形成異常症、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、胆嚢炎、先端巨大症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、強皮症、敗血症、敗血症性ショック、涙腺炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、エンドトキシンショック、子宮内膜炎、グラム陰性菌敗血症、乾性角結膜炎、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症、慢性移植片拒絶、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、若年発症糖尿病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性血管炎、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、自己免疫性甲状腺炎または橋本病、シェーグレン症候群、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、精巣肉様腫、自己免疫性卵巣炎、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、疱疹状皮膚炎、潰瘍性大腸炎、膵線維症、肝炎、肝線維症、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、急性および慢性腎疾患、過敏性腸症候群、胸やけ、再狭窄、脳性マラリア、子宮頸管炎、脳卒中および虚血傷害、神経外傷、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性心不全、うっ血性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、ハンセン病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、ヘルニア、破裂または脱出した椎間板症候群、骨粗しょう症、血栓症、再狭窄、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗しょう症などの骨吸収疾患、移植片対宿主反応、線維筋痛症、ＡＩＤＳおよびその他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩ型またはＩＩ型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病性網膜症、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、ネコ鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリー症候群、乳幼児突然死症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群、尿素サイクル異常症、サラセミア、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、嚢胞性線維症、ブドウ膜炎、多発性筋炎、直腸炎、間質性肺線維症、皮膚筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、免疫反応、静脈瘤、膣炎（慢性再発性酵母膣炎を含む）、抑うつ、乳幼児突然死症候群、肥満および静脈瘤が挙げられる。
【０１１９】
他の実施形態では、本方法が、がんを有する対象を治療することを対象とする。概して、本発明の二価化合物は、癌腫（原発性腫瘍と転移性腫瘍の両方を含む固形腫瘍）、肉腫、黒色腫、および血液がん（リンパ球、骨髄および／またはリンパ節を含む血液に発症するがん）、例えば白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫の治療に有効であり得る。成人腫瘍／がんおよび小児腫瘍／がんが含まれる。がんは、血管新生化腫瘍であっても、まだ実質的に血管新生化されていない腫瘍であっても、非血管新生化腫瘍であってもよい。
【０１２０】
がんの代表的な例としては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジおよびエイズ関連リンパ腫）、虫垂癌、小児癌（例えば、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫）、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、脳癌（例えば、神経膠腫および神経膠芽腫、例えば脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、神経系癌（例えば、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫）、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌）、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、消化管癌（例えば、胃癌、小腸癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、腎癌（例えば、ウィルムス腫瘍、淡明細胞型腎癌）、肝臓癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腺腫瘍（ＭＥＮ）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（例えば、口こう癌、口唇癌、口腔癌、舌癌、中咽頭癌、咽頭癌、喉頭癌）、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、子宮癌（例えば、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌）、扁平上皮癌、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管およびその他の泌尿器の移行上皮癌、尿道癌、妊娠性絨毛腫瘍、膣癌および外陰癌が挙げられる。
【０１２１】
本発明の二価化合物で治療可能であり得る肉腫には、軟部組織と骨がんの両方を同様に含み、その代表的な例としては、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）（例えば、ユーイング肉腫）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜裏）、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）および間葉性または混合中胚葉性腫瘍（混合結合組織型）が挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、血液系、肝臓（肝細胞）、脳、肺、結腸直腸（例えば、結腸）、膵臓、前立腺、皮膚、卵巣、乳房、皮膚（例えば、黒色腫）、および子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害を有する対象の治療を伴う。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「血液系の細胞増殖性疾患または障害」には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原因不明性骨髄様化生および本態性血小板血症が含まれる。したがって、血液がんの代表的な例としては、多発性骨髄腫、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または活性型Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および再発性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫から選択されるＢ細胞非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球性および皮膚起源のリンパ腫、例えば、小リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）および肥満細胞白血病を含む）、骨髄性新生物および肥満細胞新生物が挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「肺の細胞増殖性疾患または障害」は、肺細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前がんおよび前がん性状態、肺の良性増殖または病変、肺の過形成、化生および異形成、ならびに肺以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれる。肺癌は、肺の全ての形態のがん、例えば、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍を含む。肺癌には、小細胞肺癌（「ＳＬＣＬ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、扁平上皮癌および中皮腫が含まれる。肺癌は、「瘢痕癌」、細気管支肺胞上皮癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｖｅｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を含み得る。肺癌はまた、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を含む。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「結腸の細胞増殖性疾患または障害」は、結腸癌、結腸の前がんまたは前がん性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含む、結腸細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。結腸癌には、散発性および遺伝性結腸癌、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍、腺癌、扁平上皮癌および扁平上皮癌が含まれる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ＭＹＨ関連ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−イェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスなどの遺伝性症候群に関連し得る。結腸の細胞増殖性障害はまた、結腸の過形成、化生または異形成を特徴とし得る。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「膵臓の細胞増殖性疾患または障害」は、膵臓細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前がんまたは前がん性状態、膵臓の過形成、膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、ならびに膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。膵臓癌には、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫、ならびに組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓新生物を含む全ての形態の膵臓のがんが含まれる。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「前立腺の細胞増殖性疾患または障害」は、前立腺に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前がんまたは前がん性状態、前立腺の良性増殖または病変、ならびに前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「皮膚の細胞増殖性疾患または障害」は、皮膚細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前がんまたは前がん性状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫または皮膚の他の悪性増殖もしくは病変、ならびに皮膚以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「卵巣の細胞増殖性疾患または障害」は、卵巣の細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前がんまたは前がん性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、ならびに卵巣以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「乳房の細胞増殖性疾患または障害」は、乳房細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前がんまたは前がん性状態、乳房の良性増殖または病変、ならびに乳房以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物または薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が、高リスク神経芽細胞腫（ＮＢ）の治療に使用される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、疾患または障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、黒色腫、横紋筋肉腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。他の実施形態では、疾患または障害が小さな固形腫瘍である。他の実施形態では、疾患または障害が、結腸癌、直腸癌、胃癌、乳癌または膵臓癌である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明の二価化合物が、肺癌（例えば、ＮＳＬＣ）、進行性および転移性固形腫瘍、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、中枢神経系腫瘍、神経芽細胞腫、乳癌、胆管細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部新生物、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、原発性脳腫瘍、腎細胞癌、肉腫、唾液腺癌、転移性未分化甲状腺癌、未分化甲状腺癌、神経膠芽腫、脳転移、進行性悪性固形新生物、転移性膵臓腺癌、ステージＩＩＩおよびＩＶの膵臓癌、黒色腫（進行性および切除不能）、ＣＤ３０陽性新生細胞、ＢＲＡＦ／ＮＲＡＳ野生型ステージＩＩＩ〜ＩＶ黒色腫、進行性、難治性および再発性悪性固形新生物、Ａｎｎ  ＡｒｂｏｒステージＩＩＩおよびステージＩＶの小児非ホジキンリンパ腫、組織球症、再発性小児中枢神経系新生物および非ホジキンリンパ腫、難治性中枢神経系腫瘍、ＲＯＳ１陽性難治性非ホジキンリンパ腫、小児ランゲルハンス細胞組織球症、組織球性肉腫、若年性黄色肉芽腫、悪性神経膠腫、再発性小児上衣腫、悪性胚細胞腫瘍、および髄芽腫、再発性小児非ホジキンリンパ腫、横紋筋肉腫、および軟部組織肉腫、再発性ユーイング肉腫、神経膠腫、肝芽腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、および末梢性原始神経外胚葉腫瘍を治療するために使用され得る。
【０１３４】
本発明の式（Ｉ）の二価化合物は、単独療法として、または併用療法によって、および第一選択療法または第一選択療法に非応答性の患者のための後続療法として、患者、例えばがん患者に投与され得る。療法は、「第一選択」、すなわち、単独でもしくは他の治療と組み合わせて、以前に抗がん治療レジメンを受けたことのない患者における最初の治療としてであってもよいし；または単独でもしくは他の治療と組み合わせて、以前に抗がん治療レジメンを受けた患者における治療としての、「第二選択」であってもよいし；または単独でもしくは他の治療と組み合わせて、「第三選択」、「第四選択」等などの治療としてであってもよい。療法はまた、部分的に成功しているが特定の治療に不耐性である以前の治療を受けた患者に与えられ得る。療法はまた、アジュバント治療として、すなわち、現在検出可能な疾患を有さない患者において、または腫瘍の外科的除去後にがんの再発を予防するために与えられ得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物が、化学療法、放射免疫療法、外科療法、免疫療法、放射線療法、標的療法またはこれらの任意の組み合わせなどの別の療法を受けた患者に投与され得る。
【０１３５】
本発明の方法は、本発明の式Ｉの二価化合物またはその医薬組成物を患者に単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０またはそれ以上の投与）で投与することを伴い得る。例えば、投与頻度は１日１回〜８週間ごとに約１回の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度が、１、２、３、４、５または６週間、１日約１回の範囲であり、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日の投与を含む２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、二価化合物が、２日半のクールにわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）で、または２日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）で投与され得る。他の実施形態では、二価化合物が５日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
【０１３６】
併用療法
本発明の式Ｉの二価化合物は、疾患および障害の治療において、少なくとも１つの他の活性剤、例えば抗がん剤もしくはレジメンと組み合わせてまたはこれと同時に使用され得る。本文脈での「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が同時投与されることを意味し、これは、同じもしくは別個の剤形としての、および同じもしくは異なる投与様式による、実質的同時期投与、または順次、例えば、同じ治療レジメンの一部として、もしくは連続的治療レジメンとしてを含む。したがって、順次与えられる場合、第２の化合物の投与の開始時に、２つの化合物の第１の化合物は、場合によっては治療部位において有効濃度で依然として検出可能である。順序および時間間隔は、これらが一緒に（例えば、これらが他の方法で投与された場合よりも増加した利益を提供するよう相乗的に）作用することができるように決定され得る。例えば、治療薬は同時に、または異なる時点で任意の順序で順次投与され得る；しかしながら、同時に投与されない場合、これらは、相乗的様式であり得る所望の治療効果を提供するために、十分に近い時間に投与され得る。したがって、これらの用語は、正確に同時に活性剤を投与することに限定されない。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、治療レジメンが、本発明の式Ｉの二価化合物を、疾患または状態（例えば、がん）の治療での使用について知られている１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含み得る。追加の抗がん治療薬の投与量は、既知のまたは推奨される用量と同じであり得る、またはそれよりさらに少なくなり得る。Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６０ｔｈ  ｅｄ．，２００６を参照されたい。例えば、本発明の二価化合物と組み合わせて使用され得る抗がん剤は、当技術分野で知られている。例えば、米国特許第９，１０１，６２２号明細書（その第５．２節）および米国特許第９，３４５，７０５号明細書（第１２〜１８段）を参照されたい。追加の活性剤および治療レジメンの代表的な例としては、放射線療法、化学療法剤（例えば、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤、抗ホルモン、オートファジー阻害剤、アルキル化剤、抗生物質の挿入、成長因子阻害剤、抗アンドロゲン、シグナル伝達経路阻害剤、微小管阻害剤、白金配位錯体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、治療用抗体（例えば、単一特異性抗体および二重特異性抗体）およびＣＡＲ−Ｔ療法が挙げられる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの二価化合物が、その例としてアルデスロイキン、ビニメチニブ、コビメチニブ、ダブラフェニブ、ダカルバジン、エンコラフェニブ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、イピリムマブ、ニボルマブ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、タリモジーン・ラハーパレプベック、トラメチニブおよびベムラフェニブが挙げられる、黒色腫を治療するための他の抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本発明の式Ｉの二価化合物および追加の抗がん治療薬が、５分未満離れて、３０分未満離れて、１時間未満離れて、約１時間離れて、約１〜約２時間離れて、約２時間〜約３時間離れて、約３時間〜約４時間離れて、約４時間〜約５時間離れて、約５時間〜約６時間離れて、約６時間〜約７時間離れて、約７時間〜約８時間離れて、約８時間〜約９時間離れて、約９時間〜約１０時間離れて、約１０時間〜約１１時間離れて、約１１時間〜約１２時間離れて、約１２時間〜１８時間離れて、１８時間〜２４時間離れて、２４時間〜３６時間離れて、３６時間〜４８時間離れて、４８時間〜５２時間離れて、５２時間〜６０時間離れて、６０時間〜７２時間離れて、７２時間〜８４時間離れて、８４時間〜９６時間離れて、または９６時間〜１２０時間離れて投与され得る。２つ以上の抗がん治療薬が、同じ患者の来診内で投与されてもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明の式Ｉの二価化合物および追加の薬剤または治療薬（例えば、抗がん治療薬）が周期的に投与される。サイクリング療法は、抗がん治療薬の一方もしくは両方に対する耐性の発達を減少させるため、抗がん治療薬の一方もしくは両方の副作用を回避するもしくは減少させるため、および／または療法の有効性を改善するために、一定期間のある抗がん治療薬の投与、引き続いて一定期間の第２の抗がん治療薬の投与、およびこの逐次投与、すなわちサイクルを繰り返すことを伴う。一例では、サイクリング療法が、抗がん治療薬の一方に対する耐性の発達を減少させるため、抗がん治療薬の一方の副作用を回避するもしくは減少させるため、および／または抗がん治療薬の有効性を改善するために、一定期間の第１の抗がん治療薬の投与、引き続いて一定期間の第２の抗がん治療薬の投与、場合により、引き続いて一定期間の第３の抗がん治療薬の投与など、およびこの逐次投与、すなわちサイクルを繰り返すことを伴う。
【０１４１】
医薬キット
本組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てられ得る。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、本発明の式Ｉの二価化合物または医薬組成物を含有する、バイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つまたは複数の容器をその中に密に閉じ込めたボックス、カートン、チューブ等などのキャリアまたはパッケージを含む。本発明のキットまたは医薬システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
【０１４２】
本発明のこれらの態様および他の態様は、本発明の一定の特定の実施形態を例示することを意図するが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図しない以下の実施例を考慮するとさらに理解される。
【０１４３】
実施例
特に注記しない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から受け取ったままの状態で使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、プロトンについて５００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ分光計で取得した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示され、結合定数Ｊはヘルツで報告される。溶媒ピークを、プロトンスペクトルの参照ピークとして使用した。液体クロマトグラフィー−質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓの超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析計で取得した。
【０１４４】
実施例１：３−（４−（（２−（３−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１）の合成
【化３７】
2021522276.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（５４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２保護しながら９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温（ｒｔ）で１時間攪拌した。固体を濾過して、所望の生成物（１００ｍｇ、８５％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
３−（４−（（２−（３−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１）
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（ＥＡ）（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１０．４ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１５（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例２：３−（４−（（２−（２−（３−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２）の合成
【化３８】
2021522276.tif 000072
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１０．７ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０８（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例３：４−（（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノニル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３）の合成
【化３９】
2021522276.tif 000073
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、９−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ノナン酸（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、８．９ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０１４９】
実施例４：４−（２−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４）の合成
【化４０】
2021522276.tif 000074
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（２２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、６．７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例５：４−（（１１−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５）の合成
【化４１】
2021522276.tif 000075
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、１１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ウンデカン酸（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、６．９ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０９（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，８Ｈ）。
【０１５１】
実施例６：４−（（８−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６）の合成
【化４２】
2021522276.tif 000076
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）オクタン酸（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、７．７ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，７Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１５２】
実施例７：４−（（７−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７）の合成
【化４３】
2021522276.tif 000077
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ヘプタン酸（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、７．５ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例８：４−（（１０−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８）の合成
【化４４】
2021522276.tif 000078
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、１０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）デカン酸（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１４．７ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，７Ｈ）。
【０１５４】
実施例９：３−（４−（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９）の合成
【化４５】
2021522276.tif 000079
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサ−５−イン酸（１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、９ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１７（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
実施例１０：３−（４−（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１０）の合成
【化４６】
2021522276.tif 000080
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、６−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘキサン酸（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１６（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２１．７，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
実施例１１：４−（（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノニル）オキシ）−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物Ｇ）の合成
【化４７】
2021522276.tif 000081
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、９−（（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ノナン酸（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、５．３ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，Ｊ＝１７．２，１３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０１５７】
実施例１２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１１）
【化４８】
2021522276.tif 000082
ベンジル９−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナノエート
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、ベンジル９−（ピペラジン−１−イル）ノナノエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をシールチューブ中１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナン酸
ベンジル９−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナノエート（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２保護しながら９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（５４ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ノナン酸（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、７．８ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１４−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０９−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．１７（ｍ，１０Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１６０】
実施例１３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２）
【化４９】
2021522276.tif 000083
ベンジル９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナノエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、９−（ベンジルオキシ）−９−オキソノナン酸（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、６７ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナン酸
ベンジル９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナノエート（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｔ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で５時間攪拌した。完了後、混合物を濾過し、次いで、濃縮して、標的化合物（白色固体、５４ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、９−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナン酸（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１１．６ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．２０−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．１７（ｍ，９Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，７Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６３】
実施例１４：Ｎ−（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド（１３）
【化５０】
2021522276.tif 000084
ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、ｏ／ｎ
６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物（１００ｍｇ、６１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）カルバメート
６−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（１００ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモヘキシル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で７２時間攪拌し、次いで、冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（９５ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−アミノ−６−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）カルバメート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２保護しながら９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
２−（６−アミノ−５−（４−（６−アミノヘキシル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物（５０ｍｇ、７９％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
Ｎ−（６−（４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）アセトアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中２−（６−アミノ−５−（４−（６−アミノヘキシル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）フェノール（２５ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）酢酸（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物（白色固体、１３．１ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，８Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１６８】
実施例１５：細胞ＣＲＢＮ結合アッセイ
ＢＲＤ４ＢＤ２を、ＭＣＳ−ｅＧＦＰ−Ｐ２Ａ−ｍＣｈｅｒｒｙを含有するよう改変された哺乳動物ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクター（アンピシリンおよびハイグロマイシンＢ耐性）にサブクローニングした。Ｆｌｉｐ−Ｉｎ（商標）２９３システムを使用して、ｅＧＦＰ−タンパク質融合体およびｍＣｈｅｒｒｙレポーターを発現する安定な細胞株を作製した。プラスミド（０．３μｇ）およびｐＯＧ４４（４．７μｇ）ＤＮＡを、０．０５ｍｇ／ｍｌ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ（Ｇｉｂｃｏ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地で２０分間プレインキュベートし、６ウェルプレートフォーマット（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０４６）で１ウェル当たり１．９ｍｌのＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＦｌｉｐ−Ｉｎ（商標）２９３細胞に添加した。細胞を４８時間後に増殖させ、選択マーカーとして５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（ＲＥＦ  １０６８７０１０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＤＭＥＭ培地中、１０ｃｍ２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０１６５）に移した。２〜３回の継代サイクル後、ＦＡＣＳ（ＦＡＣＳＡｒｉａ  ＩＩ、ＢＤ）を使用して、ｅＧＦＰおよびｍＣｈｅｒｒｙを発現する細胞を濃縮した。
【０１６９】
ｍＣｈｅｒｒｙレポーターを含むＢＲＤ４ＢＤ２−ＧＦＰを安定して発現する細胞を、化合物処理の前日に１ウェル当たり５０μｌの１０％ＦＢＳを含有するＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ  ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ（商標）、Ａ１８９６７）を含む３８４ウェルプレート（３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に３０〜５０％コンフルエントで播種した。化合物および１００ｎＭ  ｄＢＥＴ６を、０．５％ＤＭＳＯに正規化されたＤ３００ｅデジタルディスペンサー（ＨＰ）を使用して分注し、細胞と５時間インキュベートした。アッセイプレートを、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３／ＨＣｌ（ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ）Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｅｒを使用して、１ウェルフォーマット当たり２μｍｘ１μｍグリッドで、４８８  ｎｍおよび５６１ｎｍレーザーで直ちに画像化した。得られた画像を、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒを使用して分析した（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．７：Ｒ１００  ＰＩＭＤ  １７０７６８９５（２００６））。
【０１７０】
結果を図１Ａ〜図１Ｃに示す。化合物１のＩＣ５０は０．００００３０４７であり（図１Ａ）；化合物２のＩＣ５０は０．００００２０８６であり（図１Ｂ）；化合物３のＩＣ５０は０．００００００１６２３である（図１Ｃ）。結果は、ＰＥＧベースのリンカーを有する化合物（図１Ａおよび図１Ｂ）が、炭素のみの（アルキレン）化合物（図１Ｃ）よりも透過性が低かったことを示している。
【０１７１】
実施例１６：ＰＢＲＭ１  ＰＢ５  ＧＦＰ／ＲＦＰ分解アッセイ
細胞分解アッセイ
ＰＢＲＭ１  ＰＢ５を、ＭＣＳ−ｅＧＦＰ−Ｐ２Ａ−ｍＣｈｅｒｒｙを含有するよう改変された哺乳動物ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴベクター（アンピシリンおよびハイグロマイシンＢ耐性）にサブクローニングした。Ｆｌｉｐ−Ｉｎ（商標）２９３システムを使用して、ｅＧＦＰ−タンパク質融合体およびｍＣｈｅｒｒｙレポーターを発現する安定な細胞株を作製した。プラスミド（０．３μｇ）およびｐＯＧ４４（４．７μｇ）ＤＮＡを、０．０５ｍｇ／ｍｌ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する１００μｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ（Ｇｉｂｃｏ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地で２０分間プレインキュベートし、６ウェルプレートフォーマット（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０４６）で１ウェル当たり１．９ｍｌのＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ（商標）、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＦｌｉｐ−Ｉｎ（商標）２９３細胞に添加した。細胞を４８時間後に増殖させ、選択マーカーとして５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（ＲＥＦ  １０６８７０１０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＤＭＥＭ培地中、１０ｃｍ２プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０１６５）に移した。２〜３回の継代サイクル後、ＦＡＣＳ（ＦＡＣＳＡｒｉａ  ＩＩ、ＢＤ）を使用して、ｅＧＦＰおよびｍＣｈｅｒｒｙを発現する細胞を濃縮した。
【０１７２】
細胞を、化合物処理の前日に、２４、４８または９６ウェルプレート（それぞれ３５２４、３５４８、３５９６、Ｃｏｓｔａｒ）に３０〜５０％コンフルエントで播種した。滴定した化合物を、ＤＭＥＭ培地でトリプシン処理および再懸濁した後、細胞と５時間インキュベートし、９６ウェルプレート（３５３９１０、Ｆａｌｃｏｎ）に移し、フローサイトメーター（ｇｕａｖａ  ｅａｓｙＣｙｔｅ  ＨＴ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で分析した。１ウェル当たり最小３０００イベントからのシグナルを取得し、ｅＧＦＰおよびｍＣｈｅｒｒｙ蛍光を監視した。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）（ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ）を使用してデータを分析した。細胞片に頻繁に伴う順方向散乱および側方散乱の外れ値を除去したところ、全細胞の９０％超が残り、引き続いてｅＧＦＰおよびｍＣｈｅｒｒｙシグナル外れ値を除去したところ、全細胞の８８〜９０％が残り、定量化に使用されるセットが作成された。次いで、ｍＣｈｅｒｒｙに対するｅＧＦＰタンパク質存在量を、式：１０  ｘ  ｅＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙを使用して、個々の細胞ごとに１０倍増幅比として定量化した。次いで、比の中央値をセットごとに計算し、ＤＭＳＯ比の中央値に正規化した。
【０１７３】
結果を図２に示す。これらの結果は、炭素のみの（すなわち、アルキレン）リンカーがＰＢＲＭ１−ＰＢ５の強力な分解を維持したことを示している。
【０１７４】
実施例１７：イメージングに基づくＰＢＲＭ１  ＰＢ５  ＧＦＰ／ＲＦＰ分解アッセイ
実施例１６のＰＢＲＭ１  ＰＢ５を安定して発現する細胞を、化合物処理の前日に１ウェル当たり５０μＬの１０％ＦＢＳを含有するＦｌｕｏｒｏＢｒｉｔｅ  ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ａ１８９６７）を含む３８４ウェルプレート（３７６４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）に３０〜５０％コンフルエントで播種した。化合物および１００ｎＭ  ｄＢＥＴ６を、０．５％ＤＭＳＯに正規化されたＤ３００ｅデジタルディスペンサー（ＨＰ）を使用して分注し、細胞と５時間インキュベートした。アッセイプレートを、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３／ＨＣｌ（ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ）Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｅｒを使用して、１ウェルフォーマット当たり２μｍｘ１μｍグリッドで、４８８ｎｍおよび５６１ｎｍレーザーで直ちに画像化した。得られた画像を、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒを使用して分析した（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ．７：Ｒ１００  ＰＩＭＤ  １７０７６８９５（２００６））。一連の画像分析ステップ（「画像分析パイプライン」）を構築した。
【０１７５】
ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒパイプラインステップは以下の通りとした。最初に、赤チャネルおよび緑チャネルを整列し、トリミングして、各ウェルの中央を標的にし（端の重度に凝集した細胞の分析を避けるため）、バックグラウンド照明関数を、各ウェルの赤チャネルと緑チャネルの両方について個別に計算し、差し引いて、様々な誤差の原因による３８４ウェルプレート全体の照明変動を補正した。次いで、追加のステップを緑チャネルに適用して、大きな自動蛍光アーティファクトの分析を抑制し、所与のサイズ、３０Ａ．Ｕ．でおよび所与の形状、スペックルを有するオブジェクトを選択することによって、細胞特異的蛍光の分析を増強した。次いで、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性であった細胞を、直径８〜６０ピクセルの間のオブジェクトをフィルタリングし、強度を使用して凝集したオブジェクトを区別する赤チャネルで特定した。次いで、緑チャネルをＧＦＰ陽性領域と陰性領域に分割し、その少なくとも４０％がＧＦＰ陽性領域と重なる場合、オブジェクトをＧＦＰ陽性と分類した。次いで、各ウェルのＧＦＰ陽性細胞／ｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞の割合（ＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比）を計算し、緑色画像および赤色画像を可視化のために再スケーリングした。ＧＦＰ／ｍＣｈｅｒｒｙ比を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７で可視化されたＤＭＳＯに正規化した。
【０１７６】
結果を、それぞれ３時間のインキュベーション後の化合物１１、１２および１３について図３Ｈ〜図３Ｊに示す。ＶＨＬリガンドベースの分解剤化合物１２はＰＢＲＭ１  ＰＢ５の強力な分解を誘導することができたが、ＰＢＲＭ１リガンドにケトン酸素がない化合物１１はＰＢＲＭ１  ＰＢ５の分解にあまり有効でなかった。これらの結果は、ＰＢＲＭ１リガンドとの結合には、この位置に水素結合受容体が必要であることを示している。オキソアセトアミドおよびサリドマイド足場の脂肪族リンカーを含むＣＲＢＮベースの分解剤化合物１３は、ＰＢＲＭ１  ＰＢ５の強力な分解を示すが、高い化合物濃度が有効な複合体形成を妨げ、タンパク質分解を減少させる、ヘテロ二官能性分解剤の既知の現象である「フック効果」も示す。対照的に、脂肪族リンカーを含み、オキソアセトアミド特徴を欠く他のＣＲＢＮベースの分解剤（化合物３〜８）では、１０μＭの協議でフック効果は観察されず、この構成のオキソアセトアミド特徴は最適以下であることを示している。
【０１７７】
実施例１８：ＰＢＲＭ１  ＰＢ５レポーターアッセイ
化合物３〜８および対照（「陰性化合物」（Ｇ））を使用して、実施例１６に記載されるアッセイを繰り返した。
【０１７８】
結果を図３Ａ〜図３Ｇに示す。図３Ａ〜図３Ｆは、それぞれ、化合物３〜８のＤＣ５０値を示す。これらを以下の表にも示す。
【表１】
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表１の化合物は、１００ｎＭ〜１０μＭの範囲内でＰＢＲＭ１  ＰＢ５の完全な分解を示し、分解活性の大きなウィンドウを示している。これらの化合物は、「フック効果」なしに、１０μＭでＰＢＲＭ１  ＰＢ５の強力な分解を誘導することができた。
【０１７９】
実施例１９：Ｋｅｌｌｙ細胞ＰＢＲＭ１ウエスタン−タンパク質の細胞分解についてのウエスタンブロット
Ｋｅｌｌｙ細胞を指示される化合物で処理し、６時間または２４時間インキュベートした。試料を４〜２０％またはＡｎｙ  ｋＤ（商標）ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で泳動し、ｉＢｌｏｔ  ２．０ドライブロッティングシステム（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＰＶＤＦ膜に転写した。膜をＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲ）でブロッキングし、一次抗体と一晩インキュベートした、引き続いてＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液で３回洗浄し、二次抗体と暗所で１時間インキュベートした。３回の最終洗浄後、膜をＬＩ−ＣＯＲ蛍光イメージングステーション（ＬＩ−ＣＯＲ）で画像化した。使用した抗体：１：５００希釈の抗ＰＢＲＭ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、クローンＤ３Ｆ７０）、１：１０，０００希釈の抗ＧＡＰＤＨ（Ｇ８７９５、Ｓｉｇｍａ）、１：１０，０００希釈のＩＲＤｙｅ  ６８０  Ｄｏｎｋｅｙ抗マウス（９２６−６８０７２、ＬＩ−ＣＯＲ）。
【０１８０】
結果を図４に示す。６時間処理と２４時間処理の両方が、１０μＭ濃度で内因性ＰＢＲＭ１のほぼ完全な分解を示し、２４時間後に１μＭでタンパク質存在量の目に見える減少が得られたが、参照タンパク質ＧＡＰＤＨのタンパク質レベルには効果がなかった。
【０１８１】
全ての特許公開および非特許公開は、本発明が関係する当業者の技能のレベルを示している。これら全ての刊行物（参照されるその具体的な部分を含む）が、個々の刊行物が参照により組み込まれると具体的かつ個別的に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例示であることを理解すべきである。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に対して多数の修正を行うことができ、他の配置を考案することができることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図４】
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【国際調査報告】
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