(57)【要約】  本発明は、ＰＲＭＴによって媒介される癌及び他の疾患を処置するためのＰＲＭＴ（タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ）の阻害剤として作用することができるエタンジアミン−複素環化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2021514999.tif 000297
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａは、５又は６個の環員を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化２】
2021514999.tif 000298
、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化３】
2021514999.tif 000299
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも１つは、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式ＩＩ
【化４】
2021514999.tif 000300
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ａは、５又は６個の環員を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化５】
2021514999.tif 000301
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択され；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化６】
2021514999.tif 000302
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ３は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、シクロペンタン及びシクロヘキサンであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１又は２個のＲ６基で任意に置換されるラクタム環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
構造式ＩＩｂ：
【化７】
2021514999.tif 000303
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｂは、
【化８】
2021514999.tif 000304
から選択され；
各Ｒ４ｃは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ６ｄ）−及び−ＣＨ（Ｒ６ｄ）２−から独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及び（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｂは、
【化９】
2021514999.tif 000305
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
構造式ＩＩＩ：
【化１０】
2021514999.tif 000306
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｗは、（ＣＲ６ｂ）であり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；及び
ｐは、１及び２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化１１】
2021514999.tif 000307
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択され；
ｐは、２であり；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化１２】
2021514999.tif 000308
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ３は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル環を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ７から独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル及びフルオロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及びＯＲ７から独立して選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルコキシメチル、Ｃ１〜６アルコキシエチル及びフルオロＣ１〜６アルコキシエチルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
構造式ＩＶ：
【化１３】
2021514999.tif 000309
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）−Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３４】
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜６員シクロアルキル環を形成し；及び
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１４】
2021514999.tif 000310
【化１５】
2021514999.tif 000311
【化１６】
2021514999.tif 000312
【化１７】
2021514999.tif 000313
【化１８】
2021514999.tif 000314
【化１９】
2021514999.tif 000315
【化２０】
2021514999.tif 000316
【化２１】
2021514999.tif 000317
【化２２】
2021514999.tif 000318
【化２３】
2021514999.tif 000319
【化２４】
2021514999.tif 000320
【化２５】
2021514999.tif 000321
【化２６】
2021514999.tif 000322
から選択される化合物又はその塩。
【請求項３６】
医薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
癌の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＰＲＭＴの阻害によって改善される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４０】
ＰＲＭＴの阻害の方法であって、ＰＲＭＴを、請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【請求項４１】
前記ＰＲＭＴは、ＰＲＭＴ１である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
遺伝子発現を調節する方法であって、細胞を、有効用量の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
【請求項４３】
ＰＲＭＴ関連疾患の処置の方法であって、治療有効量の、請求項１に記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
【請求項４４】
前記疾患は、増殖性疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記増殖性疾患は、癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性の変化、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
癌処置の非化学的方法の投与をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
癌処置の前記非化学的方法は、手術、放射線療法、温熱切除、集束超音波療法及び凍結療法から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＰＲＭＴ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．治療有効量の、請求項１に記載の化合物；及び
ｂ．別の治療薬
の投与を含む方法。
【請求項５０】
前記他の薬剤は、細胞傷害性薬物である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞傷害性薬物は、微小管阻害薬、白金錯体化合物、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管真性阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びに癌代謝の阻害剤から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患は、自己免疫疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患は、筋ジストロフィーである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患は、血管系疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患は、代謝障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
前記代謝障害は、糖尿病である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記代謝障害は、骨格筋代謝障害である、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６３７，１４７号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照により本明細書に援用される。
【０００２】
新規の複素環式化合物及び組成物並びに疾患の処置のための医薬剤としてのそれらの適用が本明細書に開示される。癌などの疾患の処置のための、ヒト又は動物対象におけるタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）活性、特にＩ型ＰＲＭＴの阻害の方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞は、タンパク質中のアミノ酸残基の翻訳後修飾が可能な酵素を含有する。この修飾は、タンパク質の機能、局在化及び安定性に影響を与えることが証明されている。アミノ酸部分へのメチル（−ＣＨ３）基の導入（メチル化として知られるプロセス）は、タンパク質、特にアルギニン残基を含有するタンパク質の挙動を改変するために生物により使用される共通の手段である。アルギニン残基のメチル化は、哺乳動物細胞において恐らく最も広範に及ぶメチル化経路である。アルギニン（「Ａｒｇ」又は「Ｒ」）は、化学式−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を有する側鎖グアニジン部分又はその互変異性体を含む。アルギニン残基のメチル化は、イオン対及び水素結合双方の破断及び不都合な立体相互作用の導入により、タンパク質の機能を有意に調節すると考えることができる（Ｙａｎｚｈｏｎｇ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１３，３７−５０，２０１３；Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，７２４−７３２，２００９）。
【０００４】
「タンパク質アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ」（「ＰＲＭＴ」）と呼ばれる大きいクラスの酵素は、タンパク質中のアルギニン残基のグアニジン官能性のモノ−及びジメチル化の両方を実施する。これらの酵素は、メチル基ドナーとしてＳ−アデノシルメチオニンを使用するメチルトランスフェラーゼ官能性を組み込む。ＰＲＭＴは、Ｉ型及びＩＩ型と呼ばれる２つの主要なタイプを含む。Ｉ型及びＩＩ型酵素のいずれも、アルギニンのグアニジンのモノメチル化を触媒して−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）（ＮＨＣＨ３）部分（及び互変異性体）を形成する。Ｉ型酵素は、アルギニン残基の非対称性ジメチル化も促進して、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）（Ｎ（ＣＨ３）２）部分（及び互変異性体）を形成する。対照的に、ＩＩ型酵素は、アルギニン残基の対称性ジメチル化を促進して、−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＣＨ３）２部分（及び互変異性体）を形成する。ＰＲＭＴクラスの酵素には、モノメチル化された産物のみを産生するＩＩＩ型酵素並びにアルギニン残基の非末端グアニジン窒素をメチル化して、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）部分（及び互変異性体）を形成するＩＶ型酵素も含まれる。
【０００５】
ヒトでは、９つのＰＲＭＴが同定されており；各々がメチルトランスフェラーゼドメインを有する。これらのうち、ＰＲＭＴ１、Ｉ型ＰＲＭＴは、酵母、トリパノソーマ及びヒトにおいてアルギニン残基の非対称性ジメチル化を担う主要酵素である。このタンパク質は、酵母及びヒト細胞の細胞質及び核の両方に存在し、ヒストン及び多数の非ヒストンタンパク質基質のいずれにおいても非対称性ジメチル化を実施する。アルギニンメチル化は、シグナル伝達、遺伝子転写の調節、ｍＲＮＡスプライシング及びＤＮＡ修復（Ｍａｒｋ  Ｔ．Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，１８，２６３−２７２，２００５）を含め、複数の重要な細胞プロセスに関与しており、ＰＲＭＴの過剰発現は、様々な癌に関連することが多い。例えば、ＰＲＭＴ１の過剰発現は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膀胱癌及び白血病を含む多くの癌に認められている。従って、Ｉ型ＰＲＭＴの阻害をはじめとするＰＲＭＴの阻害は、癌の処置に有効であり得る。同様に、ＰＲＭＴは、糖尿病、心血管、腎臓及び筋肉疾患を含む別の疾患にも関連している（Ｍａｒｋ  Ｔ．Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，１８，２６３−２７２，２００５）。Ｉ型ＰＲＭＴの阻害をはじめとするＰＲＭＴの阻害は、こうした疾患の処置に有効となり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
新規の化合物及び医薬組成物（それらの特定のものは、Ｉ型ＰＲＭＴ、特にＰＲＭＴ１を阻害することが判明している）が、これらの化合物を合成及び使用する方法と一緒に見出され、それは、化合物を投与することによって患者のＩ型ＰＲＭＴ媒介性疾患を処置する方法を含む。
【０００７】
本明細書には、実施形態１：構造式Ｉ：
【化１】
2021514999.tif 000002
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＩ型ＰＲＭＴ阻害活性を備えると考えられ得るため、Ｉ型ＰＲＭＴが能動的役割を果たす疾患又は病状の処置又は予防に使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示される１つ又は複数の化合物を含む医薬組成物並びにそれらの化合物及び組成物を作製する方法及び使用する方法も提供する。特定の実施形態は、Ｉ型ＰＲＭＴを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、前記患者のＩ型ＰＲＭＴ介在性障害を処置する方法を提供し、これらの方法は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与するステップを含む。Ｉ型ＰＲＭＴの阻害によって改善される疾患又は病状を処置するための薬剤の製造での使用のための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【０００９】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【００１０】
実施形態２：Ａは、５個の環員を含む、実施形態１の化合物。
【００１１】
実施形態３：Ａは、６個の環員を含む、実施形態１の化合物。
【００１２】
実施形態４：Ａは、７個の環員を含む、実施形態１の化合物。
【００１３】
実施形態５：Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【００１４】
実施形態６：Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態５の化合物。
【００１５】
本明細書には、実施形態７：構造式Ｉａ：
【化２】
2021514999.tif 000003
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｙ１及びＹ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から独立して選択され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；及び
ｍは、１であり、且つｎは、１及び２から選択されるか、又は
ｍは、２であり、且つｎは、０及び１から選択される）
を有する化合物又はその塩が提供される。
【００１６】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【００１７】
実施形態８：ｍは、１である、実施形態７の化合物。
【００１８】
実施形態９：ｎは、２である、実施形態８の化合物。
【００１９】
実施形態１０：ｍは、２である、実施形態７の化合物。
【００２０】
実施形態１１：ｎは、０である、実施形態１０の化合物。
【００２１】
実施形態１２：ｎは、１である、実施形態８及び１０のいずれか１つの化合物。
【００２２】
実施形態１３：Ｙ１及びＹ２は、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から独立して選択される、実施形態７〜１２のいずれか１つの化合物。
【００２３】
実施形態１４：Ｙ１及びＹ２は、−ＣＨ２−である、実施形態１３の化合物。
【００２４】
実施形態１５：Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、アリール及びヘテロアリールから選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物。
【００２５】
実施形態１６：Ｒ４は、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールから選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物。
【００２６】
実施形態１７：Ｒ４は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物。
【００２７】
実施形態１８：Ｒ４は、３〜７員単環式シクロアルキル及び３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、３〜７員単環式シクロアルキル及び３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１７の化合物。
【００２８】
実施形態１９：Ｒ４は、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、ピペリジン−４−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−４−イルであって、それらのいずれか１つは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、ピペリジン−４−イル、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−４−イルから選択される、実施形態１８の化合物。
【００２９】
実施形態２０：Ｒ４は、シクロヘキシルであり、且つ１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換される、実施形態１９の化合物。
【００３０】
実施形態２１：Ｒ４は、ビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、ビシクロアルキル及びヘテロビシクロアルキルから選択される、実施形態１７の化合物。
【００３１】
実施形態２２：Ｒ４は、６〜１１員ビシクロアルキル及び６〜１１員ヘテロビシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、６〜１１員ビシクロアルキル及び６〜１１員ヘテロビシクロアルキルから選択される、実施形態２１の化合物。
【００３２】
実施形態２３：Ｒ４は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルであり、且つ１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換される、実施形態２２の化合物。
【００３３】
実施形態２４：Ｒ４は、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態２１の化合物。
【００３４】
実施形態２５：Ｒ４は、８〜１１員スピロシクロアルキル及び８〜１１員スピロヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、８〜１１員スピロシクロアルキル及び８〜１１員スピロヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態２１の化合物。
【００３５】
実施形態２６：Ｒ４は、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル、スピロ［５．５］ウンデカニル、オキサスピロ［３．５］ノナニル、オキサスピロ［４．５］デカニル、アザスピロ［４．５］デカニル及びオキサスピロ［５．５］ウンデカニルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、スピロ［３．５］ノナニル、スピロ［４．５］デカニル、スピロ［５．５］ウンデカニル、オキサスピロ［３．５］ノナニル、オキサスピロ［４．５］デカニル、アザスピロ［４．５］デカニル及びオキサスピロ［５．５］ウンデカニルから選択される、実施形態２５の化合物。
【００３６】
実施形態２７：Ｒ４は、スピロ［３．５］ノナン−７−イル、スピロ［４．５］デカン−８−イル、スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル及び３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、スピロ［３．５］ノナン−７−イル、スピロ［４．５］デカン−８−イル、スピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル及び３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イルから選択される、実施形態２６の化合物。
【００３７】
実施形態２８：Ｒ４は、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換される、実施形態１〜２７のいずれか１つの化合物。
【００３８】
実施形態２９：Ｒ４は、１又は２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態２８の化合物。
【００３９】
実施形態３０：Ｒ４は、１個のＲ６基で任意に置換される、実施形態２９の化合物。
【００４０】
実施形態３１：Ｒ４は、１又は２個のＲ６基で置換される、実施形態２９の化合物。
【００４１】
実施形態３２：Ｒ４は、１個のＲ６基で置換される、実施形態２９の化合物。
【００４２】
実施形態３３：Ｒ４は、Ｒ６基で置換されない、実施形態３０の化合物。
【００４３】
本明細書には、実施形態３４：構造式ＩＩ：
【化３】
2021514999.tif 000004
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【００４４】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【００４５】
実施形態３５：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されるラクトン環を形成する、実施形態３４の化合物。
【００４６】
実施形態３６：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されるラクタム環を形成する、実施形態３４の化合物。
【００４７】
実施形態３７：Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から選択される、実施形態３４〜３６のいずれか１つの化合物。
【００４８】
実施形態３８：Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態３７の化合物。
【００４９】
実施形態３９：Ｒ４ａ及びＲ４ｂと、それらが結合される原子とによって形成される環は、１又は２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態３４〜３８のいずれか１つの化合物。
【００５０】
実施形態４０：Ｒ４ａ及びＲ４ｂと、それらが結合される原子とによって形成される環は、１又は２個のＲ６基で置換される、実施形態３９の化合物。
【００５１】
実施形態４１：Ｒ４ａ及びＲ４ｂと、それらが結合される原子とによって形成される環は、１個のＲ６基で任意に置換される、実施形態３９の化合物。
【００５２】
実施形態４２：Ｒ４ａ及びＲ４ｂと、それらが結合される原子とによって形成される環は、１個のＲ６基で置換される、実施形態４１の化合物。
【００５３】
実施形態４３：Ｒ４ａ及びＲ４ｂと、それらが結合される原子とによって形成される環は、Ｒ６基で置換されない、実施形態３９の化合物。
【００５４】
本明細書には、実施形態４４：構造式ＩＩａ：
【化４】
2021514999.tif 000005
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
ｑは、０であり、且つｒは、３及び４から選択されるか、又は
ｑは、１であり、且つｒは、２及び３から選択されるか、又は
ｑは、２であり、且つｒは、１及び２から選択され；
Ｕは、−ＣＨ２−及び−Ｏ−から選択され；
各Ｒ４ｃは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ６ｄ）−及び−ＣＨ（Ｒ６ｄ）２−から独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及び（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【００５５】
実施形態４５：Ｕは、−Ｏ−である、実施形態４４の化合物。
【００５６】
実施形態４６：Ｕは、−ＣＨ２−である、実施形態４４の化合物。
【００５７】
実施形態４７：ｑは、０である、実施形態４４〜４６のいずれか１つの化合物。
【００５８】
実施形態４８：ｑは、１である、実施形態４４〜４６のいずれか１つの化合物。
【００５９】
実施形態４９：ｑは、２である、実施形態４４〜４６のいずれか１つの化合物。
【００６０】
実施形態５０：ｒは、４である、実施形態４７の化合物。
【００６１】
実施形態５１：ｒは、３である、実施形態４７及び４８のいずれか１つの化合物。
【００６２】
実施形態５２：ｒは、２である、実施形態４８及び４９のいずれか１つの化合物。
【００６３】
実施形態５３：ｒは、１である、実施形態４９の化合物。
【００６４】
実施形態５４：各Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される、実施形態４４〜５３のいずれか１つの化合物。
【００６５】
実施形態５５：Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態５４の化合物。
【００６６】
実施形態５６：各Ｒ６ｄは、メチル及びエチルから独立して選択される、実施形態５５の化合物。
【００６７】
実施形態５７：各Ｒ６ｄは、メチルである、実施形態５６の化合物。
【００６８】
実施形態５８：各Ｒ４ｃは、−ＣＨ２−及び−Ｃ（Ｒ６ｄ）２−から独立して選択される、実施形態４４〜５７のいずれか１つの化合物。
【００６９】
実施形態５９：厳密に１つのＲ４ｃは、−Ｃ（Ｒ６ｄ）２−である、実施形態５８の化合物。
【００７０】
本明細書には、実施形態６０：構造式ＩＩｂ：
【化５】
2021514999.tif 000006
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、
【化６】
2021514999.tif 000007
から選択され；
各Ｒ４ｃは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ６ｄ）−及び−ＣＨ（Ｒ６ｄ）２−から独立して選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及び（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【００７１】
実施形態６１：Ｂは、
【化７】
2021514999.tif 000008
から選択される、実施形態６０のいずれか１つの化合物。
【００７２】
実施形態６２：Ｒ４は、
【化８】
2021514999.tif 000009
から選択される、実施形態６０の化合物。
【００７３】
実施形態６３：Ｂは、
【化９】
2021514999.tif 000010
から選択される、実施形態６０のいずれか１つの化合物。
【００７４】
実施形態６４：各Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシから独立して選択される、実施形態４４〜６３のいずれか１つの化合物。
【００７５】
実施形態６５：Ｒ６ｄは、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態５４の化合物。
【００７６】
実施形態６６：Ｒ６ｄは、メチル及びエチルから独立して選択される、実施形態５５の化合物。
【００７７】
実施形態６７：Ｒ６ｄは、メチルである、実施形態５６の化合物。
【００７８】
実施形態６８：各Ｒ４ｃは、−ＣＨ２−及び−Ｃ（Ｒ６ｄ）２−から独立して選択される、実施形態４４〜５７のいずれか１つの化合物。
【００７９】
実施形態６９：厳密に１つのＲ４ｃは、−Ｃ（Ｒ６ｄ）２−である、実施形態５８の化合物。
【００８０】
実施形態７０：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態１〜３２及び３４〜４２のいずれか１つの化合物。
【００８１】
実施形態７１：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態１〜３２及び３４〜４２のいずれか１つの化合物。
【００８２】
実施形態７２：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態７１の化合物。
【００８３】
実施形態７３：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態７２の化合物。
【００８４】
実施形態７４：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜７員ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）フェニル）Ｃ１〜２アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）３〜７員ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態７３の化合物。
【００８５】
実施形態７５：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態７１〜７４のいずれか１つの化合物。
【００８６】
実施形態７６：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態７１〜７４のいずれか１つの化合物。
【００８７】
実施形態７７：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態７６の化合物。
【００８８】
実施形態７８：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキルから独立して選択される、実施形態７７の化合物。
【００８９】
実施形態７９：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態７７の化合物。
【００９０】
実施形態８０：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び３〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態７７の化合物。
【００９１】
実施形態８１：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、且つ１又は２個のＲ８基で任意に置換される、実施形態８０の化合物。
【００９２】
実施形態８２：各Ｒ７は、１個のＲ８基で任意に置換される、実施形態１〜３２、３４〜８１のいずれか１つの化合物。
【００９３】
実施形態８３：各Ｒ７は、１個のＲ８基で置換される、実施形態８２の化合物。
【００９４】
実施形態８４：各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル及びフルオロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１〜３２、３４〜８３のいずれか１つの化合物。
【００９５】
実施形態８５：各Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態８４の化合物。
【００９６】
実施形態８６：各Ｒ７は、Ｒ８基で置換されない、実施形態８２の化合物。
【００９７】
実施形態８７：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（フェニル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜７員ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）フェニル）Ｃ１〜２アルキル及び（（Ｃ１〜６アルキル）３〜７員ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキルから独立して選択される、実施形態７２の化合物。
【００９８】
実施形態８８：各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態７２の化合物。
【００９９】
実施形態８９：各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態８８の化合物。
【０１００】
実施形態９０：各Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシメチル及びＣ１〜４アルコキシエチルから独立して選択される、実施形態８８の化合物。
【０１０１】
実施形態９１：Ｒ４は、
【化１０】
2021514999.tif 000011
から選択される、実施形態１７の化合物。
【０１０２】
実施形態９２：Ｒ４は、
【化１１】
2021514999.tif 000012
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態１７の化合物。
【０１０３】
本明細書には、実施形態９３：構造式ＩＩＩ：
【化１２】
2021514999.tif 000013
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；及び
ｐは、１及び２から選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【０１０４】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【０１０５】
実施形態９４：ｐは、１である、実施形態９３の化合物。
【０１０６】
実施形態９５：ｐは、２である、実施形態９３の化合物。
【０１０７】
実施形態９６：Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）である、実施形態９３〜９５のいずれか１つの化合物。
【０１０８】
実施形態９７：Ｗは、Ｎである、実施形態９３〜９５のいずれか１つの化合物。
【０１０９】
実施形態９８：Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から選択される、実施形態９３〜９７のいずれか１つの化合物。
【０１１０】
実施形態９９：Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態９８の化合物。
【０１１１】
本明細書には、実施形態１００：構造式ＩＶ：
【化１３】
2021514999.tif 000014
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【０１１２】
本明細書には、実施形態１０１：構造式ＩＶａ：
【化１４】
2021514999.tif 000015
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１００の化合物又はその塩が提供される。
【０１１３】
本明細書には、実施形態１０２：構造式ＩＶｂ：
【化１５】
2021514999.tif 000016
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６ｂは、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１００の化合物又はその塩が提供される。
【０１１４】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【０１１５】
実施形態１０３：Ｒ６ａは、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される、実施形態１０１及び１０２のいずれか１つの化合物。
【０１１６】
実施形態１０４：Ｒ６ｂは、（Ｃ１〜２アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（フルオロＣ１〜２アルコキシ）Ｃ１〜２アルキルから選択される、実施形態１０１〜１０３のいずれか１つの化合物。
【０１１７】
実施形態１０５：Ｒ６ｂは、メトキシメチル、エトキシメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択される、いずれかの実施形態１０４の化合物。
【０１１８】
実施形態１０６：Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から選択される、実施形態１００〜１０５のいずれか１つの化合物。
【０１１９】
実施形態１０７：Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態１０６の化合物。
【０１２０】
本明細書には、実施形態１０８：構造式Ｖ：
【化１６】
2021514999.tif 000017
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態１の化合物又はその塩が提供される。
【０１２１】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【０１２２】
実施形態１０９：Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びハロから選択される、実施形態１０８の化合物。
【０１２３】
実施形態１１０：Ｒ６ｃは、Ｈである、実施形態１０９の化合物。
【０１２４】
実施形態１１１：Ｙは、−ＣＨ２−及び−ＣＨＲ２−から選択される、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つの化合物。
【０１２５】
実施形態１１２：Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態１１１の化合物。
【０１２６】
実施形態１１３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル及びハロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態９２〜１１２のいずれか１つの化合物。
【０１２７】
実施形態１１４：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）−Ｃ１〜２アルキル、（ハロＣ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（単環式アリール）Ｃ１〜２アルキル、（単環式ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、（（Ｃ１〜２アルキル）単環式アリール）Ｃ１〜２アルキル、（（Ｃ１〜２アルキル）単環式ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＲ７ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜２アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキルであって、それらのいずれかは、１個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜２アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル及びハロＣ１〜４アルキルから独立して選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１２８】
実施形態１１５：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）−Ｃ１〜２アルキル、（フルオロＣ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜２アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル、（フェニル）メチル、（単環式ヘテロアリール）メチル、（（メチル）単環式アリール）メチル、（（メチル）単環式ヘテロアリール）メチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７及びＮＲ７ＳＯ２Ｒ７から独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、単環式アリール及び単環式ヘテロアリールから独立して選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１２９】
実施形態１１６：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１３０】
実施形態１１７：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１３１】
実施形態１１８：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシメチル及びＣ１〜４アルコキシエチルから選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１３２】
実施形態１１９：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（フルオロＣ１〜４アルコキシ）メチル及び（フルオロＣ１〜４アルコキシ）エチルから選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１３３】
実施形態１２０：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシメチル及び（フルオロＣ１〜４アルコキシ）メチルから選択される、実施形態１１３の化合物。
【０１３４】
実施形態１２１：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの厳密に１つは、Ｃ１〜４アルキルである、実施形態１１３の化合物。
【０１３５】
実施形態１２２：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの厳密に１つは、エチルである、実施形態１２１の化合物。
【０１３６】
実施形態１２３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの厳密に１つは、メチルである、実施形態１２１の化合物。
【０１３７】
実施形態１２４：Ｒ６ａは、（メトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１３８】
実施形態１２５：Ｒ６ｂは、（メトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１３９】
実施形態１２６：Ｒ６ａは、（エトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１４０】
実施形態１２７：Ｒ６ｂは、（エトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１４１】
実施形態１２８：Ｒ６ａは、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１４２】
実施形態１２９：Ｒ６ｂは、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルである、実施形態１２０〜１２３のいずれか１つの化合物。
【０１４３】
実施形態１３０：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−及び−Ｏ−から選択される、実施形態１〜１２９のいずれか１つの化合物。
【０１４４】
実施形態１３１：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−及び−Ｃ（Ｒ３）２−から選択される、実施形態１３０の化合物。
【０１４５】
実施形態１３２：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−及び−Ｃ（Ｒ３）２−から選択される、実施形態１３１の化合物。
【０１４６】
実施形態１３３：Ｚは、−ＣＨＲ３−である、実施形態１３２の化合物。
【０１４７】
実施形態１３４：Ｚは、−Ｃ（Ｒ３）２−である、実施形態１３２の化合物。
【０１４８】
実施形態１３５：Ｒ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、ＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから選択される、実施形態１〜１３２のいずれか１つの化合物。
【０１４９】
実施形態１３６：Ｒ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル及びＯＲ５ａから選択される、実施形態１３５の化合物。
【０１５０】
実施形態１３７：Ｒ３は、シアノである、実施形態１３６の化合物。
【０１５１】
実施形態１３８：Ｒ３は、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される、実施形態１３６の化合物。
【０１５２】
実施形態１３９：Ｒ３は、フルオロ及びクロロから選択される、実施形態１３８の化合物。
【０１５３】
実施形態１４０：Ｒ３は、フルオロである、実施形態１３９の化合物。
【０１５４】
実施形態１４１：Ｒ３は、クロロである、実施形態１３９の化合物。
【０１５５】
実施形態１４２：Ｒ３は、ヒドロキシである、実施形態１３６の化合物。
【０１５６】
実施形態１４３：Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１３６の化合物。
【０１５７】
実施形態１４４：Ｒ３は、メチルである、実施形態１４３の化合物。
【０１５８】
実施形態１４５：Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルである、実施形態１３６の化合物。
【０１５９】
実施形態１４６：Ｒ３は、Ｃ１〜６フルオロアルキルである、実施形態１４５の化合物。
【０１６０】
実施形態１４７：Ｒ３は、トリフルオロメチルである、実施形態１４６の化合物。
【０１６１】
実施形態１４８：Ｒ３は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、実施形態１３６の化合物。
【０１６２】
実施形態１４９：Ｒ３は、ヒドロキシメチルである、実施形態１４８の化合物。
【０１６３】
実施形態１５０：Ｒ３は、ＯＨである、実施形態１３３の化合物。
【０１６４】
実施形態１５１：Ｒ３は、ＣＨ３である、実施形態１３３の化合物。
【０１６５】
実施形態１５２：Ｒ３は、ＣＦ３である、実施形態１３３の化合物。
【０１６６】
実施形態１５３：Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨである、実施形態１３３の化合物。
【０１６７】
実施形態１５４：Ｚは、−ＣＦ２−である、実施形態１３４の化合物。
【０１６８】
実施形態１５５：Ｚは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である、実施形態１３４の化合物。
【０１６９】
実施形態１５６：Ｚは、
【化１７】
2021514999.tif 000018
であり；及びｗは、２、３、４、５及び６から選択される、実施形態１３４の化合物。
【０１７０】
実施形態１５７：ｗは、２、３、４及び５から選択される、実施形態１５６の化合物。
【０１７１】
実施形態１５８：ｗは、２、３及び４から選択される、実施形態１５７の化合物。
【０１７２】
実施形態１５９：ｗは、２及び３から選択される、実施形態１５８の化合物。
【０１７３】
実施形態１６０：ｗは、２である、実施形態１５９の化合物。
【０１７４】
実施形態１６１：Ｚは、
【化１８】
2021514999.tif 000019
である、実施形態１５６の化合物。
【０１７５】
実施形態１６２：Ｚは、−ＣＨ２−である、実施形態１３１の化合物。
【０１７６】
実施形態１６３：Ｒ１ａは、Ｈである、実施形態１〜１６２のいずれか１つの化合物。
【０１７７】
実施形態１６４：Ｒ１ａは、ＣＨ３である、実施形態１〜１６２のいずれか１つの化合物。
【０１７８】
実施形態１６５：Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも１つは、Ｈである、実施形態１〜１６４のいずれか１つの化合物。
【０１７９】
実施形態１６６：Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの厳密に１つは、Ｈである、実施形態１６５の化合物。
【０１８０】
実施形態１６７：Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎである、実施形態１〜１６６のいずれか１つの化合物。
【０１８１】
実施形態１６８：Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、実施形態１〜１６６のいずれか１つの化合物。
【０１８２】
実施形態１６９：
【化１９】
2021514999.tif 000020
【化２０】
2021514999.tif 000021
【化２１】
2021514999.tif 000022
【化２２】
2021514999.tif 000023
【化２３】
2021514999.tif 000024
【化２４】
2021514999.tif 000025
【化２５】
2021514999.tif 000026
【化２６】
2021514999.tif 000027
【化２７】
2021514999.tif 000028
【化２８】
2021514999.tif 000029
【化２９】
2021514999.tif 000030
【化３０】
2021514999.tif 000031
【化３１】
2021514999.tif 000032
から選択される、実施形態１の化合物又はその塩。
【０１８３】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【０１８４】
実施形態Ｃ−１：構造式Ｉ
【化３２】
2021514999.tif 000033
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
の化合物又はその塩。
【０１８５】
実施形態Ｃ−２：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態Ｃ−１に記載の化合物。
【０１８６】
実施形態Ｃ−３：各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態Ｃ−２に記載の化合物。
【０１８７】
実施形態Ｃ−４：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＦ２−及び−Ｏ−である、実施形態Ｃ−３に記載の化合物。
【０１８８】
実施形態Ｃ−５：Ｒ４は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３又は４個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態Ｃ−４に記載の化合物。
【０１８９】
実施形態Ｃ−６：Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも１つは、Ｈである、実施形態Ｃ−５に記載の化合物。
【０１９０】
実施形態Ｃ−７：Ｒ４は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２、３個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；及び
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択される、実施形態Ｃ−６に記載の化合物。
【０１９１】
実施形態Ｃ−８：Ｒ４は、シクロペンチル及びシクロヘキシルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され；及び
各Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル及び（ハロＣ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される、実施形態Ｃ−７に記載の化合物。
【０１９２】
実施形態Ｃ−９：Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎである、実施形態Ｃ−６に記載の化合物。
【０１９３】
実施形態Ｃ−１０：Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、実施形態Ｃ−６に記載の化合物。
【０１９４】
実施形態Ｃ−１１：構造式ＩＩ
【化３３】
2021514999.tif 000034
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態Ｃ−１に記載の化合物又はその塩。
【０１９５】
実施形態Ｃ−１２：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態Ｃ−１１に記載の化合物。
【０１９６】
実施形態Ｃ−１３：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態Ｃ−１２に記載の化合物。
【０１９７】
実施形態Ｃ−１４：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される環を形成する、実施形態Ｃ−１３に記載の化合物。
【０１９８】
実施形態Ｃ−１５：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、ラクタム環であって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、ラクタム環を形成する、実施形態Ｃ−１４に記載の化合物。
【０１９９】
実施形態Ｃ−１６：Ａは、５員を含み；
Ｚは、−ＣＨ２−及び−ＣＦ２−から選択され；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態Ｃ−１５に記載の化合物。
【０２００】
実施形態Ｃ−１７：Ａは、６員を含み；
Ｚは、−Ｏ−であり；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態Ｃ−１５に記載の化合物。
【０２０１】
実施形態Ｃ−１８：構造式ＩＩＩ
【化３４】
2021514999.tif 000035
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；及び
ｐは、１及び２から選択される）
を有する、実施形態Ｃ−１に記載の化合物。
【０２０２】
実施形態Ｃ−１９：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態Ｃ−１８に記載の化合物。
【０２０３】
実施形態Ｃ−２０：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態Ｃ−１９に記載の化合物。
【０２０４】
実施形態Ｃ−２１：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−及び−Ｏ−から選択され；及び各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態Ｃ−２０に記載の化合物。
【０２０５】
実施形態Ｃ−２２：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態Ｃ−２１に記載の化合物。
【０２０６】
実施形態Ｃ−２３：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ７から独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル及びフルオロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態Ｃ−２２に記載の化合物。
【０２０７】
実施形態Ｃ−２４：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル及びＯＲ７から独立して選択される、実施形態Ｃ−２３に記載の化合物。
【０２０８】
実施形態Ｃ−２５：Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）であり；
ｐは、２であり；及び
Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態Ｃ−２４に記載の化合物。
【０２０９】
実施形態Ｃ−２６：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルコキシメチル、Ｃ１〜６アルコキシエチル及びフルオロＣ１〜６アルコキシエチルから選択される、実施形態Ｃ−２５に記載の化合物。
【０２１０】
実施形態Ｃ−２７：構造式Ｖ
【化３５】
2021514999.tif 000036
（式中、
Ａは、
Ｘ１及びＸ２、
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ３−、−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、Ｎ（ＣＯＮＲ５ａＲ５ｂ）−、Ｎ（ＳＯ２Ｒ５ａ）−、−Ｏ−及び−ＳＯ２−から選択されるＺ、及び
−ＣＨ２−、−ＣＨＲ２−及び−Ｃ（Ｒ２）２−から選択される全ての他の環員Ｙ
を含む５〜７個の環員を含む単環式ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ｈ及びＣＨ３から独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃであり、且つＸ２は、Ｎであるか、又はＸ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃであるかのいずれかであり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ６ｂ）及びＮから選択され；
各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＳＯ２Ｒ５ａ；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、ＮＲ５ｃＣ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ及びＮＲ５ａＳＯ２Ｒ５ｂから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル及び（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＮＲ７ＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから選択されるか、又は
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され；及び
各Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びハロＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される）
を有する、実施形態Ｃ−１に記載の化合物又はその塩。
【０２１１】
実施形態Ｃ−２８：Ｒ６ｃは、Ｈである、実施形態Ｃ−２７に記載の化合物。
【０２１２】
実施形態Ｃ−２９：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態Ｃ−２８に記載の化合物。
【０２１３】
実施形態Ｃ−３０：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態Ｃ−２９に記載の化合物。
【０２１４】
実施形態Ｃ−３１：
【化３６】
2021514999.tif 000037
【化３７】
2021514999.tif 000038
【化３８】
2021514999.tif 000039
【化３９】
2021514999.tif 000040
【化４０】
2021514999.tif 000041
【化４１】
2021514999.tif 000042
【化４２】
2021514999.tif 000043
【化４３】
2021514999.tif 000044
【化４４】
2021514999.tif 000045
から選択される化合物。
【０２１５】
実施形態Ｃ−３２：医薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【０２１６】
実施形態Ｃ−３３：癌の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【０２１７】
実施形態Ｃ−３４：ＰＲＭＴの阻害によって改善される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【０２１８】
実施形態Ｃ−３５：請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【０２１９】
実施形態Ｍ−３６：ＰＲＭＴの阻害の方法であって、ＰＲＭＴを、実施形態Ｃ−１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
【０２２０】
実施形態Ｍ−３７：ＰＲＭＴは、ＰＲＭＴ１である、実施形態Ｍ−３６に記載の方法。
【０２２１】
実施形態Ｍ−３８：遺伝子発現を調節する方法であって、細胞を、有効用量の、実施形態Ｃ−１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
【０２２２】
実施形態Ｍ−３９：ＰＲＭＴ関連疾患の処置の方法であって、治療有効量の、実施形態Ｃ−１に記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
【０２２３】
実施形態Ｍ−４０：疾患は、増殖性疾患である、実施形態Ｍ−３９の方法。
【０２２４】
実施形態Ｍ−４１：増殖性疾患は、癌である、実施形態Ｍ−４０の方法。
【０２２５】
実施形態Ｍ−４２：癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、異常増殖性の変化、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞性精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、Ｈ鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍から選択される、実施形態Ｍ−４１の方法。
【０２２６】
実施形態Ｍ−４３：癌処置の非化学的方法の投与をさらに含む、実施形態Ｍ−４１に記載の方法。
【０２２７】
実施形態Ｍ−４４：癌処置の前記非化学的方法は、手術、放射線療法、温熱切除、集束超音波療法及び凍結療法から選択される、実施形態Ｍ−４３に記載の方法。
【０２２８】
実施形態Ｍ−４５：ＰＲＭＴ媒介性疾患の処置の方法であって、
ａ．治療有効量の、実施形態Ｃ−１に記載の化合物；及び
ｂ．別の治療薬
の投与を含む方法。
【０２２９】
実施形態Ｍ−４６：前記他の薬剤は、細胞傷害性薬物である、実施形態Ｍ−４５に記載の方法。
【０２３０】
実施形態Ｍ−４７：前記細胞傷害性薬物は、微小管阻害薬、白金錯体化合物、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管真性阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤並びに癌代謝の阻害剤から選択される、実施形態Ｍ−４６に記載の方法。
【０２３１】
実施形態Ｍ−４８：疾患は、自己免疫疾患である、実施形態Ｍ−３９に記載の方法。
【０２３２】
実施形態Ｍ−４９：疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、実施形態Ｍ−３９に記載の方法。
【０２３３】
実施形態Ｍ−５０：疾患は、筋ジストロフィーである、実施形態Ｍ−３９に記載の方法。
【０２３４】
実施形態Ｍ−５１：疾患は、血管系疾患である、実施形態Ｍ−３９に記載の方法。
【０２３５】
実施形態Ｍ−５２：疾患は、代謝障害である、実施形態Ｍ−３９に記載の方法。
【０２３６】
実施形態Ｍ−５３：代謝障害は、糖尿病である、実施形態Ｍ−５２に記載の方法。
【０２３７】
実施形態Ｍ−５４：代謝障害は、骨格筋代謝障害である、実施形態Ｍ−５２に記載の方法。
【０２３８】
本開示は、以下のさらなる実施形態を提供する。
【０２３９】
実施形態Ｉ−２：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態１に記載の化合物。
【０２４０】
実施形態Ｉ−３：各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−２に記載の化合物。
【０２４１】
実施形態Ｉ−４：Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化４５】
2021514999.tif 000046
、−Ｎ（Ｒ５ａ）−、−Ｎ（ＣＯＲ５ａ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、実施形態Ｉ−３に記載の化合物。
【０２４２】
実施形態Ｉ−５：Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化４６】
2021514999.tif 000047
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、実施形態Ｉ−４に記載の化合物。
【０２４３】
実施形態Ｉ−６：Ｒ４は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは、１、２又は３個のＲ６基で任意に置換されている、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態Ｉ−５に記載の化合物。
【０２４４】
実施形態Ｉ−７：Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの少なくとも１つは、Ｈである、実施形態Ｉ−６に記載の化合物。
【０２４５】
実施形態Ｉ−８：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態Ｉ−７に記載の化合物。
【０２４６】
実施形態Ｉ−９：各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ８基で任意に置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態Ｉ−８に記載の化合物。
【０２４７】
実施形態Ｉ−１０：Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、実施形態Ｉ−９に記載の化合物。
【０２４８】
実施形態ＩＩ−１２：Ａは、５又は６個の環員を含む、実施形態３４に記載の化合物。
【０２４９】
実施形態ＩＩ−１３：各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（３〜６員ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル、（アリール）Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル、（（Ｃ１〜６アルキル）アリール）Ｃ１〜６アルキル及び（（Ｃ１〜６アルキル）ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態ＩＩ−１２に記載の化合物。
【０２５０】
実施形態ＩＩ−１４：Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化４７】
2021514999.tif 000048
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択され；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態ＩＩ−１３に記載の化合物。
【０２５１】
実施形態ＩＩ−１５：Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化４８】
2021514999.tif 000049
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、実施形態ＩＩ−１４に記載の化合物。
【０２５２】
実施形態ＩＩ−１６：Ｘ１は、Ｎであり、且つＸ２は、Ｃである、実施形態ＩＩ−１５に記載の化合物。
【０２５３】
実施形態ＩＩ−１７：各Ｒ３は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル環を形成する、実施形態ＩＩ−１６に記載の化合物。
【０２５４】
実施形態ＩＩ−１８：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択される環を形成する、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０２５５】
実施形態ＩＩ−１９：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、シクロペンタン及びシクロヘキサンであって、それらのいずれかは、１又は２個のＲ６基で任意に置換されている、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される環を形成する、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０２５６】
実施形態ＩＩ−２０：Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが結合される原子と一緒に、１又は２個のＲ６基で任意に置換されるラクタム環を形成する、実施形態ＩＩ−１７に記載の化合物。
【０２５７】
実施形態ＩＩｂ−２２：Ｂは、
【化４９】
2021514999.tif 000050
から選択される、実施形態６０に記載の化合物。
【０２５８】
実施形態ＩＩＩ−２４：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＨＣＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される、実施形態９３に記載の化合物。
【０２５９】
実施形態ＩＩＩ−２５：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）−Ｃ１〜６アルキル、（ハロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＳＯ２Ｒ７、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、実施形態ＩＩＩ−２４に記載の化合物。
【０２６０】
実施形態ＩＩＩ−２６：Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化５０】
2021514999.tif 000051
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択され；
ｐは、２であり；及び
各Ｙは、−ＣＨ２−である、実施形態ＩＩＩ−２５に記載の化合物。
【０２６１】
実施形態ＩＩＩ−２７：Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化５１】
2021514999.tif 000052
、−ＣＦ２−及び−Ｏ−から選択される、実施形態ＩＩＩ−２６に記載の化合物。
【０２６２】
実施形態ＩＩＩ−２８：各Ｒ３は、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキル及びＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜７員シクロアルキル環を形成する、実施形態ＩＩＩ−２７に記載の化合物。
【０２６３】
実施形態ＩＩＩ−２９：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６アルコキシ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＲ７、ＣＯＲ７、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ７から独立して選択され；及び
各Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキルから独立して選択される、実施形態ＩＩＩ−２８に記載の化合物。
【０２６４】
実施形態ＩＩＩ−３０：Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｃ１〜６アルキル、フルオロＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル、（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及びＯＲ７から独立して選択される、実施形態ＩＩＩ−２９に記載の化合物。
【０２６５】
実施形態ＩＩＩ−３１：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態ＩＩＩ−３０に記載の化合物。
【０２６６】
実施形態ＩＩＩ−３２：Ｒ６ａ及びＲ６ｂの少なくとも１つは、Ｃ１〜６アルコキシメチル、Ｃ１〜６アルコキシエチル及びフルオロＣ１〜６アルコキシエチルである、実施形態ＩＩＩ−３１に記載の化合物。
【０２６７】
実施形態ＩＶ−３４：各Ｒ２及びＲ３は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから独立して選択されるか、又は
いずれか２つのＲ２又はＲ３は、同じ原子に直接結合されると、３〜６員シクロアルキル環を形成し；及び
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキル及び（フルオロＣ１〜６アルコキシ）Ｃ１〜６アルキルから選択される、実施形態１００に記載の化合物。
【０２６８】
本明細書では、実施形態がさらに提供され、これらの実施形態のいずれか１つ又は複数と、上述した任意の実施形態とを組み合わせ得るが、但し、その組合せは、相互排他的ではないものとする。
【０２６９】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義されるとき、「相互排他的」である。例えば、２つの基が結合して、シクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、一方の基が−ＣＨ２−である実施形態は、同じ基が−ＮＨ−である実施形態と相互排他的である。
【０２７０】
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【０２７１】
本開示は、少なくとも１つのＰＲＭＴ機能を阻害する方法であって、ＰＲＭＴを、本発明に記載される化合物と接触させるステップを含む方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＲＭＴの活性、ＰＲＭＴにより産生される生化学的出力の変化、ＰＲＭＴの発現又はＰＲＭＴと天然結合パートナーとの結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
【０２７２】
本明細書には、ＰＲＭＴ介在性疾患の処置の方法であって、治療的に有効な量の、本明細書に開示される化合物又はその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法も提供される。
【０２７３】
特定の実施形態では、疾患は、血管系疾患、代謝疾患、自己免疫疾患及び増殖性疾患から選択される。
【０２７４】
本明細書には、医薬剤としての使用のための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【０２７５】
本明細書には、ＰＲＭＴ関連疾患の処置のための医薬剤として使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【０２７６】
医薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【０２７７】
ＰＲＭＴ関連疾患の処置のための医薬剤としての、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【０２７８】
ＰＲＭＴ関連疾患の処置のための医薬剤の製造に使用するための、本明細書に開示の化合物も提供される。
【０２７９】
ＰＲＭＴ関連疾患の処置のための、本明細書に開示の化合物の使用も提供される。
【０２８０】
本明細書には、Ｉ型ＰＲＭＴの阻害の方法であって、ＰＲＭＴを、本明細書に開示される化合物又はその塩と接触させるステップを含む方法も提供される。
【０２８１】
本明細書には、患者における効果を達成するための方法が提供され、これは、患者に対する治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその塩の投与を含み、ここで、この効果は、認識促進から選択される。
【０２８２】
本発明の化合物は、ＰＲＭＴアイソフォーム、例えばＰＲＭＴ１、ＰＲＭＴ３、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ６及びＰＲＭＴ８間において様々な形態で選択性であり得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、他のアイソフォームに対してＰＲＭＴ１及び／若しくはＰＲＭＴ６について選択性であり得るか、全てのアイソフォームの汎阻害剤であり得るか、又は１つのみのアイソフォームについて選択性であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、他のアイソフォームに対してＰＲＭＴ１について選択性である。
【０２８３】
特定の実施形態では、ＰＲＭＴ媒介性疾患は、血管系疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び増殖性疾患から選択される。
【０２８４】
対象におけるＰＲＭＴ媒介性機能の調節方法も提供され、これは、治療有効量の、本明細書に開示の化合物の投与を含む。
【０２８５】
さらに、本明細書に開示の化合物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供される。
【０２８６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０２８７】
特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与のために製剤化される。
【０２８８】
特定の実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与のために製剤化される。
【０２８９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、皮下又は筋肉内投与のために製剤化される。
【０２９０】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。
【０２９１】
略語及び定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【０２９２】
値の範囲が開示され、「ｎ１・・・〜ｎ２」又は「ｎ１・・・とｎ２との間」（ここで、ｎ１及びｎ２は、数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値間において整数であるか又は連続し得、両端の値を含む。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるため、２つ、３つ、４つ、５つ及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０２９３】
本明細書で使用される「約」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、且つ有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
【０２９４】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０２９５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］など、２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
【０２９６】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルエーテル基を指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０２９７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独又は組み合わせで、メチレン（−ＣＨ２−）など、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【０２９８】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化形成基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどであり得る。
【０２９９】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素−炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
【０３００】
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０３０１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）など、２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【０３０２】
本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は、単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ−アミド」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書中で定義される通りであるか、又は特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０３０３】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらは、いずれも任意にそれ自体が置換され得る。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成し得、そのいずれかは、任意に置換され得る。
【０３０４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０３０５】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３０６】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３０７】
本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３０８】
本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３０９】
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【０３１０】
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
【０３１１】
本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は、単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０３１２】
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は、単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換され得る。
【０３１３】
本明細書で使用される「Ｏ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３１４】
本明細書で使用される「Ｎ−カルバミル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３１５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合にはホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０３１６】
本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ−カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。
【０３１７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＣＮを指す。
【０３１８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」という用語は、単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３〜１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式環系」及び「三環式環系」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなど、両方が融合された環系並びに多環式（多中心）飽和若しくは部分飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体の例として、一般に、ビシクロ−［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ビシクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル」を包含する。
【０３１９】
「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２つの原子の存在を特徴とする環状アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ビシクロアルキル」は、例として、ノルボルナンとしても知られるビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン及びビシクロ［３．３．０］オクタンを包含する。
【０３２０】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０３２１】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０３２２】
「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合したフルオロアルキル基を指す。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル）オキシが含まれる。
【０３２３】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、上に定義した通りの意味を有するアルキル基を指し、この場合、１つ又は複数の水素がフッ素で置換されている。具体的には、モノフルオロアルキル、ジフルオロアルキル及びポリフルオロアルキル基が含まれる。フルオロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルが含まれる。
【０３２４】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【０３２５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
【０３２６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキル基を指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。
【０３２７】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１〜３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は、任意に酸化され得るか、又はＮヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。
【０３２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜１５員不飽和ヘテロ単環式環又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７個の原子を含み得る。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０３２９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独又は組み合わせで、それぞれ環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和又は完全不飽和（但し、非芳香族）の単環式、二環式又は三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子を含み得る。別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜８個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に３〜７個の環員を含み得る。また別の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に５〜６個の環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ヘテロビシクロアルキル」を包含することが理解される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ラクトン」を包含することが理解される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「ラクタム」を包含することが理解される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、以下に定義する通り、「スピロヘテロシクロアルキル」を包含することが理解される。
【０３３０】
「アザヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員は、炭素及び窒素から選択される。例として、用語「アザヘテロシクロアルキル」は、ピロリン、ピペラジン、２−アザスピロ［４．４］ノナン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを包含することが理解される。
【０３３１】
「オキサヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員は、炭素及び酸素から選択される。例として、用語「オキサヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロフラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン及び６，１０−ジオキサスピロ［４．５］デカンを包含することが理解される。
【０３３２】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、２個の原子の存在を特徴とする複素環式アルキル系を指し、これらの原子は、「橋頭原子」と呼ばれ、３つの結合経路を介して互いに結合されている。従って、「ヘテロビシクロアルキル」は、例として、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン及び１−アザ−４，６−ジオキサビシクロ（３．３．０）オクタンを包含する。
【０３３３】
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独又は組み合わせで、単一結合により結合された２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０３３４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＯＨを指す。
【０３３５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
【０３３６】
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ−を指す。
【０３３７】
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０３３８】
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。
【０３３９】
「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０３４０】
「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０３４１】
「ラクタム」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−部分を含むヘテロシクロアルキル環を指す。
【０３４２】
「ラクトン」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−部分を含むヘテロシクロアルキル環を指す。
【０３４３】
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０３４４】
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１〜６個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）を含有することを意味する。
【０３４５】
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、いずれも規定されるように任意に置換され得る。
【０３４６】
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１〜４個の環員がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、又は２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０３４７】
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０３４８】
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、３〜６個の環員を有し、そのうちの１〜４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわちＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であり得る。
【０３４９】
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルであって、それらのいずれかは、任意に置換され得る、水素及び低級アルキルから独立して選択される。
【０３５０】
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独又は組み合わせで、ＲＳ−基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０３５１】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＮＯ２を指す。
【０３５２】
本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｏ−を指す。
【０３５３】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。
【０３５４】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
【０３５５】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【０３５６】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するアルキル基を指す。スピロシクロアルキル系の例として、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０３５７】
「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、両方の環に共通の単一原子を有する２つの環を有するヘテロアルキル基を指す。スピロヘテロシクロアルキル系の例として、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び３−アザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０３５８】
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＯ３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。
【０３５９】
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−を指す。
【０３６０】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０３６１】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０３６２】
「Ｎ−スルホアミド」という用語は、ＲＳＯ２ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０３６３】
「Ｓ−スルホアミド」という用語は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、本明細書に定義する通りである。
【０３６４】
本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０３６５】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独又は組み合わせで、−ＳＨ基を指す。
【０３６６】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合にはチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合には−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０３６７】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３６８】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。
【０３６９】
「チオシアナト」という用語は−ＣＮＳ基を指す。
【０３７０】
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ３ＣＳＯ２ＮＲ−基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。
【０３７１】
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ＣＳＯ２−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３７２】
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【０３７３】
「三置換シリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独又は組み合わせで、置換アミノの定義において、その３つの自由原子価が、本明細書に列記される基で置換されたシリコーン基を指す。例として、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
【０３７４】
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。括弧を用いて、結合性を明瞭にすることができる。例えば、「アリールアルキル」及び「（アリール）アルキル」は、同等であり、いずれも、アルキル基を介して親分子に結合されたアリール基を指す。用語「（アルキル）アリール」は、アリール基を介して親分子に結合されたアルキル基を指し、同等にアルキル置換アリール基と表される場合もある。同様に、用語「（（アルキル）アリール）アルキル」は、アルキル基を介して親分子に結合された（（アルキル）アリール）基を指すか、又はアルキル基を介して親分子に結合されたアルキル置換アリール基と同等である。
【０３７５】
基が「無である」と定義される場合、前記基が存在しないことが意味される。
【０３７６】
「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成し得、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換されるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義され得、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「で任意に置換された」という語句の直後に定義される通りであろう。
【０３７７】
単独で且つ番号の指定なしに現れるＲという用語又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらは、いずれも任意に置換される。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、全ての他の出現における定義から独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合され得ること又は記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
【０３７８】
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態並びにｄ−異性体及びｌ−異性体並びにこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成により調製することができるか、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製に続いて、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接分離又は当技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は当技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対側）（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ側）（Ｚ）異性体並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在することができ；あらゆる互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０３７９】
「結合」という用語は、２つの原子間又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０３８０】
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、且つ互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。
【０３８１】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【０３８２】
「ＰＲＭＴ１阻害剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載するＰＲＭＴ１酵素アッセイで測定される通り、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＰＲＭＴ１活性に対してＩＣ５０を呈示する化合物を指す。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＰＲＭＴ１）の活性を最大半値まで低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＰＲＭＴ１に対して阻害活性を呈示することが見出されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＰＲＭＴ１酵素アッセイで測定される通り、約１０μＭ以下のＰＲＭＴ１に対してＩＣ５０を呈示し；別の実施形態では、化合物は、約２μＭ以下のＰＲＭＴ１に対してＩＣ５０を呈示し；また別の実施形態では約５００ｎＭ以下のＰＲＭＴ１に対してＩＣ５０を呈示し；さらに別の実施形態では約２００ｎＭ以下のＰＲＭＴ１に対してＩＣ５０を呈示し；さらにまた別の実施形態では約５０ｎＭ以下のＰＲＭＴ１に対してＩＣ５０を呈示し得る。
【０３８３】
「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
【０３８４】
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物を指す。
【０３８５】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は、本質的に先行的であり得、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば、病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むことがあるか、又は疾患の進行の防止を含むことがある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる作用の完全な排除を意味するわけではなく、代わりに臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルまで疾患の症状を防止することを意味し得る。疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
【０３８６】
「患者」という用語は、一般に、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギなどの家畜並びにイヌ、ネコ、ウサギ及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０３８７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性も有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０３８８】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のためのさらに完全な検討については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０３８９】
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製中に又は別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が含まれる。本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することもできる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩などを企図する。
【０３９０】
塩基付加塩は、カルボキシ基を金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩などの適切な塩基又はアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることにより、化合物の最終の単離及び精製中に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが含まれる。
【０３９１】
医薬組成物
主題の発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
【０３９２】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０３９３】
経口投与
本開示の化合物は、飲み込みを含め、経口投与することができ、従って、化合物は、消化管に入るか、又は舌下若しくは頬側口腔内投与を含めて口から直接血流に吸収される。
【０３９４】
経口投与に好適な組成物としては、錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ及びハード又はソフトカプセルなどの固体製剤が挙げられ、これらは、液体、ゲル、粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液或いは水中油形液体エマルション又は油中水形液体エマルションを含有し得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供され得る。
【０３９５】
錠剤又はカプセル形態において、存在する薬剤の量は、剤形の約０．０５重量％〜約９５重量％、より典型的には約２重量％〜約５０重量％であり得る。
【０３９６】
加えて、錠剤又はカプセルは、崩壊剤を含有し得、これは、剤形の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的には約２重量％〜約２５重量％を占める。崩壊剤の例として、メチルセルロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。
【０３９７】
錠剤に使用される好適な結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。錠剤に使用される好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール及びデンプンが挙げられる。
【０３９８】
錠剤又はカプセルに使用される好適な界面活性剤及び滑剤は、約０．１重量％〜約３重量％の量で存在し得、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク及び二酸化ケイ素が挙げられる。
【０３９９】
錠剤又はカプセルに使用される好適な潤滑剤は、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在し得、こうしたものとして、ステアリン酸カルシウム、亜鉛又はマグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【０４００】
錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と一緒に圧縮又は成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるため、染料又は顔料を錠剤に添加し得る。
【０４０１】
液体製剤は、エマルション、溶液、シロップ、エリキシール及び懸濁液を含むことができ、これらは、ソフト又はハードカプセル中で使用することができる。こうした製剤は、薬学的に許容される担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース又は油を含み得る。製剤は、１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁剤を含み得る。
【０４０２】
経口投与のための組成物は、即時放出として又は任意に腸溶コーティングを用いて遅延若しくは持続放出などの調節放出として処方され得る。
【０４０３】
別の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
【０４０４】
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングするか又は割線を付けることができ、且つその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに任意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０４０５】
非経口投与
本開示の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は持続注入により、血流、筋肉又は内臓中に直接投与され得る。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、髄膜内、頭蓋内などが挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、注射器（針及び無針注射器など）及び注入方法がある。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにおいて提供され得る。
【０４０６】
ほとんどの非経口製剤は、塩、緩衝剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤、酸化防止剤、静菌剤、保存料及び製剤を対象レシピエントの血液と等張性にする溶質並びに炭水化物などの賦形剤を含有する水溶液である。
【０４０７】
非経口製剤は、脱水形態（例えば、凍結乾燥による）において又は無菌非水性溶液としても調製され得る。これらの製剤は、滅菌水などの好適なビヒクルと一緒に使用することができる。溶解促進剤を非経口溶液の調製にも用い得る。非経口投与のための組成物は、即時放出又は遅延若しくは持続放出などの調節放出として処方され得る。さらに、化合物をデポー製剤として処方し得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
【０４０８】
化合物は、注射、例えばボーラス注入又は持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えばアンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０４０９】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなど、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【０４１０】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として処方され得る。
【０４１１】
局所投与
本開示の化合物は局所投与（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻若しくは眼に対する）又は経皮投与することができる。局所投与のための製剤として、限定はされないが、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを挙げることができる。局所投与製剤用に薬学的に許容される担体として、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオン導入、光泳動などにより実施することもできる。
【０４１２】
典型的に、局所投与のための活性成分は、製剤の約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ｗ／ｗと同程度；５％ｗ／ｗ未満；２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ；又は０．１％〜１％ｗ／ｗを占め得る。
【０４１３】
局所投与のための組成物は、即時放出又は遅延若しくは持続放出などの調節放出として処方され得る。
【０４１４】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与することができる。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
【０４１５】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなど、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量基準）を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗと同程度を占め得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を占め得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態では、これは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを占め得る。
【０４１６】
直腸、頬側口腔及び舌下投与
本開示の化合物の直腸投与のための坐薬は、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成モノ−、ジ−若しくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコールなどと活性剤とを混合することによって調製することができる。
【０４１７】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
【０４１８】
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方され得る。
【０４１９】
吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。代わりに、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
【０４２０】
製剤分野で公知の他の担体材料及び投与方法も使用し得る。本発明の医薬組成物は、有効な処方及び投与手順など、薬学の公知の技術のいずれかにより調製することができる。好ましい単位剤形製剤は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０４２１】
特に上に挙げた成分に加えて、上記の製剤は、その製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
【０４２２】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０４２３】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動し得る。
【０４２４】
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置される正確な障害及び処置される徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。さらに、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。有効な製剤及び投与手順に関する以上の考慮事項は、当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。
【０４２５】
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０４２６】
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、風味剤を含み得る。
【０４２７】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０４２８】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。
【０４２９】
化合物は、種々のモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与経路は、状態及びその重症度にも応じて異なり得る。
【０４３０】
組み合わせ及び併用療法
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはそのプロドラッグ）の少なくとも１つを別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ごく一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。代わりに、ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益のみを有し得るが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。代わりに、ごく一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ごく一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることがあるか、又は患者は相乗利益を経験することもある。
【０４３１】
可能な併用療法の具体的な非限定的例としては、抗癌（化学療法）薬と本発明の特定の化合物との併用が挙げられる。抗癌剤のクラスとして、限定はされないが、アルキル化剤、抗代謝剤、抗分裂剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド類、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞傷害性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド及び抗アンドロゲン物質、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０４３２】
癌及び腫瘍性疾患に使用する場合、ＰＲＭＴ阻害剤は、以下に挙げる非限定的な抗癌剤の例の１つ又は複数と一緒に使用するのが最適であり得る：
（１）限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むアルキル化剤；
（２）限定はされないが、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含む抗代謝剤；
（３）限定はされないが、ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、ＴＡＸＯＬ）などのタキサン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含む抗分裂剤（多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイドである）又はそれらの誘導体；
（４）抗ＰＤ−１若しくはＰＤ−Ｌ１抗生物質ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ；抗ＣＴＬＡ−４抗体イプリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）；並びにＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）をターゲティングするもの、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４−１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン−ドメイン含有−３）及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）などのチェックポイント阻害剤；
（５）限定はされないが、カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むトポイソメラーゼ阻害剤；
（６）限定はされないが、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、ミトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含む細胞障害性抗生物質；
（７）限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むアロマターゼ阻害剤；
（８）限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含む血管新生阻害剤；
（９）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）などの抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
（１０）限定はされないが、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むチロシンキナーゼ阻害剤；
（１１）エベロリムス、テミシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；
（１２）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのモノクローナル抗体；
（１３）アムサクリン、バチルス・カルメット・ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸塩；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのアナボリックステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエネストロールなどのエストロゲン；メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。
【０４３３】
いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）を任意の順序で投与するか又は同時に投与し得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ごく一例として、単一丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の一方を複数回用量で投与し得るか、又は両方を複数回用量で投与し得る。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、数分〜４週の範囲の任意の期間であり得る。
【０４３４】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒト又は動物対象においてＰＲＭＴ介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、対象の前記障害を軽減又は予防するのに有効な量の、本明細書に開示の化合物を前記対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、ＰＲＭＴ介在性障害の処置のための１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０４３５】
本明細書に開示する化合物、組成物及び方法により処置しようとする具体的な疾患としては、増殖性疾患、神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、自己免疫障害、血管障害及び代謝障害が挙げられる。
【０４３６】
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学的処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ及びネコが挙げられる。
【０４３７】
化合物合成
本開示の化合物は、以下に詳述される一般的合成スキーム及び実験手順に示される方法を用いて調製することができる。一般的合成スキーム及び実験手順は、例示の目的で提供されるものであり、限定を意図するものではない。本開示の化合物を調製するために用いられる出発材料は、市販のものが入手可能であるか、又は当技術分野で公知の常用的方法を用いて調製することができる。
【実施例】
【０４３８】
略語のリスト
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；ＢＰＤ＝４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチル錫；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝アジ化ジフェニルホルホリル；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＢＸ＝２−ヨードキシ安息香酸；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ−カーボネートレジン＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネートレジン；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルターシャリーブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィ；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスフィン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝トシルクロリド；ＸＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
【０４３９】
化合物を調製するための一般的な合成方法
本発明を実施するために、以下のスキームを使用することができる。
【化５２】
2021514999.tif 000053
【０４４０】
スキームＩに示すように、一般式１０８の官能化アミノ側鎖を有する二環式ピラゾール化合物を調製することができる。水性酸中の亜硝酸ナトリウムの存在下で環状アミノ酸（例えば、官能化プロリン、又は２−カルボキシピラジン、又は３−カルボキシモルホリン）のニトロ化を実施することにより、対応するニトロソ中間体が得られる。後者を適切な溶媒中のＴＦＡＡなどの脱水剤で処理することにより、一般式１０１の双性イオン性中間体が得られる。高温において好適なプロピオール酸塩（例えば、プロピオール酸エチル）を用いた中間体１０１の双極子環状付加により、対応する官能化二環式ピラゾールエステル１０２が得られる。この二環式ピラゾール中間体を適切な有機溶媒中の臭素化試薬（例えば、元素の臭素）を用いて臭素化することにより、一般式１０３のブロモ−エステルが得られる。ヒドロキシメチル誘導体への還元（例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いた）、続いて適切な有機溶媒中での酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）との反応により、１０３から、対応する二環式ピラゾールカルボキシアルデヒド１０４を取得することができる。二環式ピラゾールアルデヒドへのアミノ側鎖の付加は、好適に保護されたエチレンジアミン誘導体（例えば、ＰＧは、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり得る）を用いた還元的アミノ化によって達成することができる。目的のアミノ側鎖をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で二環式ピラゾールのアルデヒドと反応させて、一般式１０５の中間体を得ることができる。パラジウム触媒カップリングを使用して、高温において適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン）と一緒に好適な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で１０５をボロン酸エステル又はボロン酸１０６と反応させることにより、高度に官能化された環状アルケンを付加し、一般式１０７の二置換二環式ピラゾールを得ることができる。次に、水素の雰囲気下において、好適な金属触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いたオレフィンの還元剤、続いてアミノ側鎖保護基の除去により、１０７から官能性二環式ピラゾール１０８を誘導することができる。
【化５３】
2021514999.tif 000054
【０４４１】
構造２０７の二環式ピラゾールを取得する代替方法をスキームＩＩに描く。パラジウム媒介のカップリングを使用して、高温において適切な有機溶媒（例えば、ジオキサン）と一緒に好適な触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下での環状アルケンボロン酸エステル又はボロン酸２０２との反応により、２０１を高度官能化２０３に変換することができる。金属触媒の存在下において、Ｈ２の雰囲気下での二重結合の還元により、一般式２０４のエステルを取得することができる。官能基操作によるアルデヒド２０５の取得、続いて２０６での還元的アミノ化による官能化エチレンアミン側鎖の付加及び保護基の最終的な除去を使用して、化合物２０７の合成を完了することができる。
【化５４】
2021514999.tif 000055
【０４４２】
本発明に記載される化合物を調製するための別の方法をスキームＩＩＩに表示する。一般構造３０４の二環式イミダゾール誘導体は、適切な溶媒中の好適なプロピオール酸塩（例えば、プロピオール酸エチル）に対する置換環状アミン（例えば、官能化ピロリジン又はピペリジン）のコンジュゲート付加により合成され、これによって一般構造３０１の中間体エナミンが得られる。このようなエナミンを高温において適切な有機溶媒中のアミン塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下でジアゾニウム塩（例えば、テトラフルオロホウ酸４−ニトロベンゼンジアゾニウム）と反応させることにより、所望の二環中間体３０２を得ることができる。この中間体を有機溶媒中の臭素化試薬（例えば、元素の臭素）で臭素化することにより、中間体３０３が得られる。その後、構造３０４の十分に官能化された化合物を生成するためのさらなる操作をスキームＩ又はスキームＩＩに描かれる合成経路に従って実施することができる。
【化５５】
2021514999.tif 000056
【０４４３】
一般構造４０３のボロン酸又はエステルは、市販のものが入手可能であるか、又はＢｕＬｉなどの強塩基を用いて対応する臭化アルケニルから出発し、得られた高度に反応性のリチウム種をホウ酸トリメチルと反応させて、簡単に調製することができる。代わりに、ボロン酸又はエステルＩ−ｅは、スキームＩＶに描くように、対応するケトン４０１により調製することもできる。ケトン４０１をエノールトリフラート４０２に変換した後、好適なボロン誘導体とのパラジウム媒介カップリング反応により、ボロン酸エステル４０３にさらに官能化することができる。
【化５６】
2021514999.tif 000057
【０４４４】
本明細書に開示される特定の化合物は、ジアステレオマーとして存在する。特定の化合物の立体中心の起源は、スキームＶに描かれる反応性に見出すことができ、これは、スキームＩ（Ｒ５０３＝ＣＨ２Ｎ（Ｒ１０４）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｂｏｃ）（Ｒ１０５）又はスキームＩＩ（Ｒ５０３＝ＣＯ２Ｅｔ）の水素化ステップに対応する。二置換シクロヘキセン５０１の水素化は、両面で進行し、シクロヘキサン５０２ａ及び５０２ｂが得られる。５０２ａ／ｂ対のジアステレオマー性質のために、水素化反応中に形成されるジアステレオマーの比は、１：１と異なり得る。２つのジアステレオマーは、水素化ステップの直後に分離するか、又は２つのジアステレオマーは、化合物の最終精製時に分離することができる。代わりに、合成中に形成されたジアステレオマーの混合物を持ち越すことも可能である。
【０４４５】
本開示は、特定のジアステレオマー中の還元生成物混合物を濃縮するために選択性水素化法の使用を考慮する。ジアステレオ選択性還元のために多くの方法が利用可能であり、そうしたものとして、改変遷移金属触媒の使用及び金属触媒のためのエナンチオピュアなリガンドの使用が挙げられる。
【０４４６】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、置換されたシクロヘキセン部分を有し、これは、スキームＶの５０２ａ／ｂについて描かれる構造に関連する。本開示は、ジアステレオマー混合物並びに個別のジアステレオマーに分離された化合物を考慮する。実施例１、３、６、７、８及び９を個別のジアステレオマーに分離した。以下の表２に開示する実施例６２〜７７を個別のジアステレオマーに分離した。
【０４４７】
特定の実施形態では、化合物は、ジアステレオマーの約１：１比で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの２０％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの５０％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの８０％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの９０％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの９５％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、一方のジアステレオマーの９９％以上のジアステレオマー過剰率で提供される。特定の実施形態では、化合物は、実質的にジアステレオマーとして純粋な形態で提供される。
【０４４８】
以下の中間体を用いて、本明細書に開示される実施例化合物を合成する。
【０４４９】
中間体Ａ
【化５７】
2021514999.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（［（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−メチル］［メチル］アミノ）エチル］［メチル］カルバメート
【化５８】
2021514999.tif 000059
１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸
０℃のピロリジン−２−カルボン酸（３０．０ｇ、２６０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の溶液にＮａＮＯ２（２６．９７ｇ、３９０．９ｍｍｏｌ、２１．２ｍＬ、１．５ｅｑ）、続いて水性ＨＣｌ（１２Ｍ、２６．０６ｍＬ、１．２０ｅｑ）を添加し、混合物を１５℃までゆっくりと昇温させてから、さらに１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（２５ｇ）を得た。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【化５９】
2021514999.tif 000060
【０４５０】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサジアゾール−７−イウム−３−オレート
０℃において、前ステップからの生成物（２５．０ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液にＴＦＡＡ（５４．６５ｇ、２６０．２ｍｍｏｌ、３６．２ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を１５℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）で精製することにより、粘性油として標題化合物（２０．５ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ、９３．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．３９−４．４３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，２Ｈ）．
【化６０】
2021514999.tif 000061
【０４５１】
エチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
前ステップからの生成物（２０．５ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチルプロプ−２−イノエート（１９．１４ｇ、１９５．１ｍｍｏｌ、１９．１４ｍＬ、１．２ｅｑ）とのキシレン（２００ｍＬ）中の混合物を１２０℃に加熱し、３６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１７．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５２（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【化６１】
2021514999.tif 000062
【０４５２】
エチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
０℃において、前ステップからの生成物（１５ｇ、８３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液にＢｒ２（８．５８ｍＬ、２６．６１ｇ、１６６．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌してから、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ、１：１  ｖ：ｖ）をゆっくりと添加することによりクエンチングした。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ、１０：１  ｖ：ｖ）に懸濁させてから、２時間攪拌した。固体を濾過により除去した後、濾過ケークを収集し、乾燥させて、薄茶色の固体として標題化合物（１４．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、６４．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．３９−４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【化６２】
2021514999.tif 000063
【０４５３】
（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール
１５℃において、前ステップからの生成物（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液にＬｉＢＨ４（６７３ｍｇ、３０．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。次に、反応物をＲＴまで冷却させてから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）でクエンチングした。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（３．２０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、９５．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．６３−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ）．
【化６３】
2021514999.tif 000064
【０４５４】
３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド
２０℃において、前ステップからの生成物（１．６０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（４．１３ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（１．６０ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ  理論値：２１５，実測値：２１５，２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化６４】
2021514999.tif 000065
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−メチル−アミノ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート
前ステップからの生成物（１．６０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１．５４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とのＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の混合物を１５℃で１時間攪拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９３５ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２．０９ｅｑ）及びＡｃＯＨ（４４６．８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、４２５μＬ、１．０ｅｑ）を溶液に添加して、得られた混合物を１５℃で１５時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残った水性溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（１．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５０．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ２  理論値：３８７，実測値：３８７，３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５６】
中間体Ｂ
【化６５】
2021514999.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
【化６６】
2021514999.tif 000067
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
０℃において、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の溶液にＤＡＳＴ（１２．２ｇ、７５．７ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ，１．８４ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物をＲＴまでゆっくりと昇温させ、さらに１６時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の滴下によりクエンチングした。各層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、粘性油として標題化合物（１１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【化６７】
2021514999.tif 000068
【０４５７】
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸
前ステップからの生成物（１１ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の混合物中の溶液に水性ＮａＯＨ（２Ｍ、４１．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。各層を分離し；２Ｍａｑ．ＨＣｌの添加により水相をｐＨ６に調節してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性油として標題化合物（９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１５（ｂｒ，１Ｈ），４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【化６８】
2021514999.tif 000069
【０４５８】
（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
０℃で前ステップからの生成物（９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、５０ｍＬ、５．５８ｅｑ）を滴下した。得られた懸濁液を２５℃で１時間攪拌した後、濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥させることにより、標題化合物（４．８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、７１．４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．１１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ）．
【化６９】
2021514999.tif 000070
【０４５９】
４，４−ジフルオロ−１−ニトロソ−ピロリジン−２−カルボン酸
０℃で前ステップからの生成物（４．８ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液にＮａＮＯ２（２．６５ｇ、３８．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いてａｑ．ＨＣｌ（１２Ｍ、２．５６ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。得られた溶液をゆっくりとＲＴに到達させてから、さらに１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、固体として標題化合物（４．５ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【化７０】
2021514999.tif 000071
【０４６０】
５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサジアゾール−７−イウム−３−オレート
０℃において、前ステップからの生成物（４．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡＡ（８．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、５．５６ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物（３．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
【化７１】
2021514999.tif 000072
【０４６１】
エチル５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
前ステップからの生成物（３．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチルプロプ−２−イノエート（４．４８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、２．０ｅｑ）とのキシレン（５０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＲＴまで冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３０：１）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，３Ｈ）．
【化７２】
2021514999.tif 000073
【０４６２】
エチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
０℃において、前ステップからの生成物（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液にＢｒ２（２．９６ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、９５４μＬ、２．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌してから、ａｑ．ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８０ｍＬ、１：１  ｖ：ｖ）をゆっくりと添加することによりクエンチングし、セライトのパッドで濾過した。各層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として標題化合物（２．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化７３】
2021514999.tif 000074
【０４６３】
（３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール
前ステップからの生成物（１．３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＬｉＢＨ４（２４０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物を４５℃に加熱し、４時間攪拌した。次に、反応混合物をＲＴまで冷却させてから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチングした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ）．
【化７４】
2021514999.tif 000075
【０４６４】
３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド
前ステップからの生成物（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（２．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として標題化合物（１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
【化７５】
2021514999.tif 000076
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−［（３−ブロモ−５，５−ジヒドロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル］［メチル］アミノ）エチル］［メチル］カルバメート
ＲＴで前ステップからの生成物（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−エチル］カルバメート（４９５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の溶液にＡｃＯＨ（７１．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６８μＬ、０．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチングした。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２，理論値：４２３，実測値：４２３及び４２５［Ｍ＋Ｈ］．
【０４６６】
中間体Ｃ
【化７６】
2021514999.tif 000077
エチル−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
【化７７】
2021514999.tif 000078
Ｎ−ニトロソモルホリン−３−カルボン酸
モルホリン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液にＮａＮＯ２（３．０９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ、１．５０ｅｑ）を添加した。混合物を０〜５℃まで冷却してから、ａｑ．ＨＣｌ（１２Ｍ、４．９７ｍＬ、２．００ｅｑ）をゆっくりと添加した。添加後、混合物を２５℃に到達させ、さらに１２時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として標題化合物（４．８ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【化７８】
2021514999.tif 000079
【０４６７】
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イウム−３−オレート
０℃において、前ステップからの生成物（４．８ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（４５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡＡ（９．４４ｇ、４４．９６ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。次に、混合物を１５℃で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜０：１）で精製することにより、薄黄色の固体として標題化合物（３．６ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【化７９】
2021514999.tif 000080
【０４６８】
エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサジアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イウム−３−オレート（３．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のキシレン（４５ｍＬ）中の溶液にプロピオール酸エチル（３．２３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ、１．３ｅｑ）を添加した。混合物を１２０℃で５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜０：１）で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物（３．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【化８０】
2021514999.tif 000081
【０４６９】
エチル−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
０℃において、前ステップからの生成物（３．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液にＢｒ２（５．５４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ、２．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌してから、ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１５：１、３０ｍＬ）と一緒に粉砕することにより、白色固体として標題化合物（４．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４７０】
中間体Ｃ−１
【化８１】
2021514999.tif 000082
エチル３−ブロモスピロ−［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−５，１’−シクロプロパン］−２−カルボキシレート
中間体Ｃについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として５−アザスピロ［２，４］ヘプタン−６−カルボン酸を使用して、標題化合物を白色固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２  理論値２８４，２８６，実測値２８５，２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７１】
中間体Ｃ−２
【化８２】
2021514999.tif 000083
エチル３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
中間体Ｃについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として４，４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標題化合物を薄黄色の油として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２  理論値２８６，２８８，実測値２８７，２８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７２】
中間体Ｃ−３
【化８３】
2021514999.tif 000084
エチル−３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
エチル５，５−ジフルオロ−４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ｂ、ステップ７）について既に記載した同じ手順を用い、出発材料として、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用して、標題化合物を薄黄色の固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４４−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２  理論値３０８，３１０，実測値３０９，３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７３】
中間体Ｃ−４
【化８４】
2021514999.tif 000085
エチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体Ｃについて既に記載した同じ手順を用い、出発材料として４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−カルボン酸を使用して、標題化合物を白色固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２  理論値３４０，３４２，実測値３４１，３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７４】
中間体Ｄ
【化８５】
2021514999.tif 000086
エチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシレート
【化８６】
2021514999.tif 000087
（Ｅ）−エチル−３−（ピロリジン−１−イル）アクリレート
１０℃において、ピロリジン（５．８７ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の溶液にプロピオール酸エチル（７．１２ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、黄色の固体として標題化合物（１１．８５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１００％収率）を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【化８７】
2021514999.tif 000088
【０４７５】
エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシレート
前ステップからの生成物（５．９４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）中の溶液に４−ニトロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート（８．３２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次に、ＴＥＡ（９．７９ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱して、還流させた。反応混合物をＲＴまで冷却させてから、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、粘性油として標題化合物（３．６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、５６．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２  理論値：１８０，実測値：２０３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【化８８】
2021514999.tif 000089
【０４７６】
エチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシレート
０℃において、前ステップからの生成物（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の溶液にＢｒ２（０．２８６ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１．１ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌してから、飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチングし、１時間攪拌しながら、ＲＴに到達させた。各層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３、次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、次に減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、薄茶色の固体として標題化合物（４３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２  理論値：２５９，実測値：２５９，２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４７７】
中間体Ｅ
【化８９】
2021514999.tif 000090
２−［４−（エトキシメチル）−４−エチル−シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化９０】
2021514999.tif 000091
エチル８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下において、−７８℃でエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、５８．８ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、−７８℃でＥｔＢｒ（１９．２２ｇ、１７６．４ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）をゆっくりと添加し、攪拌を−７８℃で１６時間継続した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の滴下により反応物をクエンチングし、室温まで昇温させた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜３０：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１１．５ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化９１】
2021514999.tif 000092
【０４７８】
（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
０℃において、ＬｉＡｌＨ４（２．０７ｇ、５４．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に前ステップからの生成物（１１ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を０〜１５℃で１６時間攪拌し、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、次に１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチングした。室温で０．５時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（８．２ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、９０．１９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化９２】
2021514999.tif 000093
【０４７９】
８−（エトキシメチル）−８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、前ステップからの生成物（８．２ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（４．０９ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ、６０％重量、２．５ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＢｒ（８．９２ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、混合物を０〜１５℃でさらに１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチングしてから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（６．１ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、６５．２５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化９３】
2021514999.tif 000094
【０４８０】
４−（エトキシメチル）−４−エチル−シクロヘキサノン
前ステップからの生成物（６．１ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液にａｑ．ＨＣｌ（４Ｍ、２６．７２ｍＬ、４ｅｑ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４．７ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、９５．５％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化９４】
2021514999.tif 000095
【０４８１】
［４−（エトキシメチル）−４−エチル−シクロヘキセン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
−７８℃において、前ステップからの生成物（４．７ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３０．６１ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下し、混合物を１時間攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（９．５７ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物を０℃までゆっくりと昇温させた。ＫＨＳＯ４（１Ｍ、３０ｍＬ）の水溶液を０℃で滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をａｑ．ＮａＯＨ（０．５Ｍ、５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１００：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（６．５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、８０．５６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ５．６７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）．
【化９５】
2021514999.tif 000096
【０４８２】
２−［４−（エトキシメチル）−４−エチル−シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
前ステップからの生成物（６．５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＢＰＤ（５．７４ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＫＯＡｃ（６．０５ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下において９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）間で分配した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４０：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（４．０ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ６．５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４８３】
中間体Ｆ
【化９６】
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２−［４−（メトキシメチル）−４−メチル−シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化９７】
2021514999.tif 000098
エチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下で−７８℃においてエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２５ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、７０．０ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＭｅＩ（３８．９２ｇ、２７４．２ｍｍｏｌ、１７．０７ｍＬ、２．３ｅｑ）をゆっくりと添加し、攪拌を−７８℃で１６時間継続した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の滴下により反応物をクエンチングし、室温まで昇温させた後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（２０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．
【化９８】
2021514999.tif 000099
【０４８４】
（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
０℃において、ＬｉＡｌＨ４（６．６５ｇ、１７５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に前ステップからの生成物（２０ｇ、８７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を０〜１５℃で１６時間攪拌し、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、次に１５％水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチングした。室温で０．５時間攪拌した後、混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過してから、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（１５ｇ、８０．５４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．９５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化９９】
2021514999.tif 000100
【０４８５】
８−（メトキシメチル）−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、ＮａＨ（８．０５ｇ、２０１．３ｍｍｏｌ、６０％重量、２．５ｅｑ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に前ステップからの生成物（１５ｇ、８０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２２．８６ｇ、１６１．０８ｍｍｏｌ、１０．０３ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を０〜１５℃で１６時間攪拌した後、５０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチングした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（１４ｇ、６９．９０ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
【化１００】
2021514999.tif 000101
【０４８６】
４−（メトキシメチル）−４−メチル−シクロヘキサノン
前ステップからの生成物（１４ｇ、６９．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液にａｑ．ＨＣｌ（４Ｍ、８７．３８ｍＬ、５．０ｅｑ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１０ｇ、６４．０１ｍｍｏｌ、９１％収率）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
【化１０１】
2021514999.tif 000102
【０４８７】
［４−（メトキシメチル）−４−メチル−シクロヘキセン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
−７８℃において、前ステップからの生成物（１０ｇ、６４．０１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、７６．８１ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（２４．０１ｇ、６７．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃でさらに１６時間攪拌した。混合物を０℃まで昇温させ、水性ＫＨＳＯ４（１Ｍ、５０ｍＬ）を滴下した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１００：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１４ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ５．６９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．
【化１０２】
2021514999.tif 000103
【０４８８】
２−［４−（メトキシメチル）−４−メチル−シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
前ステップからの生成物（１４ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＢＰＤ（１３．５７ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＫＯＡｃ（１４．３０ｇ、１４５．６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回脱ガス及びパージし、Ｎ２下、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜５０：１）で精製することにより、薄黄色の油として２−［４−（メトキシメチル）−４−メチル−シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ６．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０４８９】
中間体Ｇ
【化１０３】
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２−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アザスピロ［４，５］デク−７−エン−１−オン
【化１０４】
2021514999.tif 000105
エチル８−（シアノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
−６５℃でエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０ｇ、２３３．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２８．３ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、混合物を−６５℃で１時間攪拌した。次に、２−ブロモアセトニトリル（３３．５９ｇ、２８０．０４ｍｍｏｌ、１８．６６ｍＬ、１．２０ｅｑ）及びＤＭＰＵ（１４．９６ｇ、１１６．６８ｍｍｏｌ、１４．１１ｍＬ、０．５０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を反応混合物に−６５℃で滴下した。得られた溶液を１５℃までゆっくりと昇温させ、１５時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）によりクエンチングした。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（２７ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２１−４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１０５】
2021514999.tif 000106
【０４９０】
９，１２−ジオキサ−３−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−４−オン
１５℃において、前ステップからの生成物（１５ｇ、５９．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＣｏＣｌ２（３．８４ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の混合物にＮａＢＨ４（１１．２０ｇ、２９６．１０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１５℃で６時間攪拌した。第２部のＣｏＣｌ２（１．９２ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及びＮａＢＨ４（５．６０ｇ、１４８．０５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を１５℃でさらに１４時間攪拌した。２５％水性ＮＨ３溶液（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：１、５００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、１０：１）で洗浄し、濃縮することにより、白色固体として標題化合物（７ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
【化１０６】
2021514999.tif 000107
【０４９１】
３−ベンジル−９，１２−ジオキサ−３−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−４−オン
０℃において、ＮａＨ（１．０９ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ、６５％ｗ／ｗ、２．５ｅｑ）のＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の溶液に前ステップからの生成物（２．５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。臭化ベンジル（４．０５ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ、２．０ｅｑ）を添加し、混合物を０℃で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチングしてから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：１）で精製することにより、薄黄色の油として３−ベンジル−９，１２−ジオキサ−３−アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン−４−オン（３．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）．
【化１０７】
2021514999.tif 000108
【０４９２】
２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
１５℃において、前ステップからの生成物（３．５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液にａｑ．ＨＣｌ（３Ｍ、２３．２３ｍＬ、６．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によりｐＨを８に調節した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として粗２−ベンジル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（２．９ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．
【化１０８】
2021514999.tif 000109
【０４９３】
（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）トリフルオロメタンスルホネート
−７８℃において、前ステップからの生成物（２．９０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．５２ｍＬ、１．２０ｅｑ）を１０分かけて滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４．２３ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃まで昇温させ、水性ＫＨＳＯ４（１Ｍ、１４ｍＬ）を滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＮａＯＨ水性（０．５Ｍ、５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物（４．２ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）．
【化１０９】
2021514999.tif 000110
【０４９４】
２−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デク−７−エン−１−オン
前ステップからの生成物（４．２ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＢＰＤ（２．８８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９４．６２ｍｇ、５３９．３１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及びＫＯＡｃ（３．１８ｇ、３２．３６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）のジオキサン（３５．００ｍＬ）中の混合物をＮ２で３回脱ガス及びパージした後、混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１．８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ：７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．
【０４９５】
中間体Ｈ
【化１１０】
2021514999.tif 000111
２−［４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１１】
2021514999.tif 000112
ジエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシレート
−７０℃において、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２５．６７ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次に、クロロギ酸エチル（５．３２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１．０５ｅｑ）を滴下し、混合物を１５℃までゆっくりと昇温させてから、１１時間攪拌した。続いて、反応混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（９．５０ｇ、３３ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【化１１２】
2021514999.tif 000113
【０４９６】
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイル）ジメタノール
０℃において、ＬｉＡｌＨ４（３．００ｇ、７９ｍｍｏｌ、２．３８ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液にジエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボキシレート（９．５０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を１５℃で１時間攪拌してから、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、続いて水（３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及び水（９ｍＬ）を滴下した。無水ＭｇＳＯ４を添加してから、混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（６．２０ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，４Ｈ）．
【化１１３】
2021514999.tif 000114
【０４９７】
８，８−ビス（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（６．２０ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（３．０７ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ、６０％重量、２．５０ｅｑ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、ＭｅＩ（１１．４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、２．６２ｅｑ）を滴下し、混合物を１５時間にわたって攪拌しながら、１５℃までゆっくりと昇温させた。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜３０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（５．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，４Ｈ）．
【化１１４】
2021514999.tif 000115
【０４９８】
４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキサノン
８，８−ビス（メトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ、３．６８ｅｑ）を添加した。得られた溶液を４０℃の圧力安全密閉反応容器内で１２時間攪拌した後、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキサノン（３．５０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、８６％収率）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３５（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
【化１１５】
2021514999.tif 000116
【０４９９】
［４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
−７０℃において、４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキサノン（１．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、９．６６ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．０２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下し、反応混合物を１５時間にわたって攪拌しながら、１５℃までゆっくりと昇温させた。飽和ａｑ．ＫＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）を添加した後、各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（１．６０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６９−５．６７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
【化１１６】
2021514999.tif 000117
【０５００】
２−［４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
［４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．６０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、ＡｃＯＫ（９８７．２９ｍｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４．０３ｍｇ、２５１．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱ガスした後、Ｎ２で３回パージし、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４９−６．４８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
【０５０１】
中間体Ｉ
【化１１７】
2021514999.tif 000118
２−［４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
中間体Ｈについて既に記載した同じ手順を用い、ステップ３のヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、標題化合物を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５１−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５０２】
中間体Ｊ
【化１１８】
2021514999.tif 000119
２−（４，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１９】
2021514999.tif 000120
８，８−ビス（ヨードメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
ＲＴにおいて、［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（中間体Ｈ、ステップ２；７．５ｇ、３７．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液にＰＰｈ３（２９．１８ｇ、１１１．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びイミダゾール（７．５７ｇ、１１１．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。次に、ヨウ素（２８．２４ｇ、１１１．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌し、ＲＴまで冷却してから、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（９ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ、５７．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８４（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，４Ｈ）．
【化１２０】
2021514999.tif 000121
【０５０３】
８，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．６７ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ、７．６７ｍＬ、５ｅｑ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（５．１２ｇ、１２７．９ｍｍｏｌ、６０％重量、６ｅｑ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、８，８−ビス（ヨードメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（９ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間攪拌し、ＲＴまで冷却してから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（５．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，８Ｈ）．
【０５０４】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、８，８−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを処理し、中間体Ｊを得た。
【０５０５】
２−［４，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｊ）
薄黄色の油；（２．２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、５５．０６％収率）黄色の油として。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．
【０５０６】
中間体Ｋ
【化１２１】
2021514999.tif 000122
２−［４−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１２２】
2021514999.tif 000123
８−エチル−８−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃で（８−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（中間体Ｅ、ステップ２：９．８ｇ、４８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＰＰｈ３（１９．２５ｇ、７３．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びイミダゾール（６．６６ｇ、９７．８７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、続いてヨウ素（１９．８７ｇ、７８．２９ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を添加した。混合物を０〜２５℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５：１〜５０：１）で精製することにより、無色の油として８−エチル−８−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．１ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１２３】
2021514999.tif 000124
【０５０７】
８−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、２，２，２−トリフルオロエタノール（３．３１ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ、２．５ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（１．５９ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ、６０％重量、３ｅｑ）を添加し、懸濁液を０℃で０．５時間攪拌した。８−エチル−８−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下し、反応物を９０℃で２４時間攪拌した後、０℃まで冷却してから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３５：１〜５：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２．８５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９８−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，３Ｈ）．
【０５０８】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、８−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを処理し、中間体Ｋを得た。
【０５０９】
２−［４−エチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｋ）。薄黄色の油；（２．８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，１２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５１０】
中間体Ｌ
【化１２４】
2021514999.tif 000125
２−（４−エトキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１２５】
2021514999.tif 000126
エチル８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート
−４０℃において、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９．４５ｇ、９３．３５ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ、２ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２８ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、混合物を−１０℃で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却した。エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート（１０ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下し、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次に、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパン（１５．６８ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、８．２１ｍＬ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で滴下し、混合物をＲＴで１４時間攪拌した。反応物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【化１２６】
2021514999.tif 000127
【０５１１】
［８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール
エチル８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート（１０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をＬｉＡｌＨ４（２．５０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、２．０４ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌し、０℃まで冷却した後、水（２．５ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ４の連続添加により慎重にクエンチングした。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過してから、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（６．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，１０Ｈ）．
【化１２７】
2021514999.tif 000128
【０５１２】
８−（エトキシメチル）−８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
０℃において、［８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（６．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（１．４８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、６０％重量、１．５ｅｑ）を少量ずつ添加した。懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ブロモエタン（５．３６ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、２ｅｑ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１５時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８３（ｓ，４Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，３Ｈ）．
【０５１３】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、８−（エトキシメチル）−８−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを処理し、中間体Ｌを得た。
【０５１４】
２−（４−エトキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）シクロヘキセン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｌ）。薄黄色の油；（３．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
【０５１５】
中間体Ｍ
【化１２８】
2021514999.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（エトキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロへキス−３−エン−１−イル）メトキシ）ジメチルシラン
【化１２９】
2021514999.tif 000130
［８−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール
０℃において、［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（中間体Ｈ、ステップ２；１０ｇ、４９．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（２．１８ｇ、５４．３９ｍｍｏｌ、６０％重量、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、臭化エチル（４．８５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、０．９ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。２０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）の添加によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（３．７ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１３０】
2021514999.tif 000131
【０５１６】
４−（エトキシメチル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン
［８−（エトキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にａｑ．ＨＣｌ（６Ｍ、１．５９ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、減圧下で部分的に濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４−（エトキシメチル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（９５０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、８５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【化１３１】
2021514999.tif 000132
【０５１７】
４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−（エトキシメチル）シクロヘキサノン
０℃において、４−（エトキシメチル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（４５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にイミダゾール（４９３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＴＢＳＣｌ（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチングしてから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
【０５１８】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、４−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−（エトキシメチル）シクロヘキサノンを処理し、中間体Ｍを得た。
【０５１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（エトキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロへキス−３−エン−１−イル）メトキシ）ジメチルシラン（中間体Ｍ）。無色の油；（３５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５１−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０５２０】
中間体Ｎ
【化１３２】
2021514999.tif 000133
２−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１３３】
2021514999.tif 000134
８−（３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．３Ｍ、３７９．３５ｍＬ、２．５ｅｑ）をＮ２の雰囲気下において、−７０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）を含有するフラスコに滴下した。（３−ヨード−２，２−ジメチル−プロポキシ）メチルベンゼン（６０ｇ、１９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を上記溶液に−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−オン（４６．２１ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した後、０℃にゆっくりと昇温させてから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）の添加により慎重にクエンチングした。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．
【化１３４】
2021514999.tif 000135
【０５２１】
８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（４７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％重量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ、２０％重量）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で３回脱ガスし、Ｈ２でパージし、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、セライトパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜２：１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．１７−３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）．
【化１３５】
2021514999.tif 000136
【０５２２】
２，２−ジメチル−４，９，１２−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン
−４０℃において、８−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１６ｇ、６５．４９ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（２６．５０ｇ、１３０．９７ｍｍｏｌ、３２ｍＬ、２ｅｑ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の混合物にＴＭＡＤ（２２．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を−４０℃で１時間攪拌した後、２５℃までゆっくりと昇温させ、２時間攪拌し、濾過した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥから：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製することにより、無色の油として２，２−ジメチル−４，９，１２−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン（１１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８３（ｓ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
【０５２３】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、２，２−ジメチル−４，９，１２−トリオキサジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカンを処理し、中間体Ｎを得た。
【０５２４】
２−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｎ）。薄黄色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１０−１．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０５２５】
中間体Ｏ
【化１３６】
2021514999.tif 000137
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１３７】
2021514999.tif 000138
エチル８−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
−７８℃において、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート（８ｇ、３７．３４ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（３．３５ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ、０．５ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２４．２７ｍＬ、１．３ｅｑ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０．４ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下し、混合物を１５℃まで昇温してから、さらに１２時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１０／１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（４．４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、３０．４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
【化１３８】
2021514999.tif 000139
【０５２６】
（８−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
０℃において、前ステップからの生成物（４．４ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（４３１．９２ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、懸濁液を１５℃で２時間攪拌した。０℃において、Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）、ａｑ．ＮａＯＨ（１５％、５００ｍｇ）及びＨ２Ｏ（１．５ｇ）の連続添加により反応物を慎重にクエンチングした。次に、混合物を１５℃で３０分攪拌し、ＭｇＳＯ４を添加してから、混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物（３．６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０４（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．４１（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【化１３９】
2021514999.tif 000140
【０５２７】
３−（８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−１−オール
０℃において、前ステップからの生成物（３．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．５４ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。添加後、混合物を１５℃で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１〜０／１）で精製することにより、無色の油として３−［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］プロパン−１−オール（１．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，８Ｈ）．
【化１４０】
2021514999.tif 000141
【０５２８】
１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン
０℃において、３−［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］プロパン−１−オール（１．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（１．８４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液にＴＭＡＤ（１．５６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を１５℃まで昇温させ、１５℃で１２時間攪拌した後、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製することにより、無色の油として１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン（８２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９３（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１２Ｈ）．
【化１４１】
2021514999.tif 000142
【０５２９】
２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン（８２０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の溶液にＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（２．０９ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ×２）との間で分配した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の油として２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（６２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０５３０】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを処理し、中間体Ｏを得た。
【０５３１】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｏ）。無色の油；（５２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４９−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ  ４Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ）．
【０５３２】
中間体Ｐ
【化１４２】
2021514999.tif 000143
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１４３】
2021514999.tif 000144
８−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブト−１−イン−１−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
三つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル−ブト−３−イノキシ−ジメチル−シラン（５７ｇ、３０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を充填し、Ｎ２でパージした。溶液を−７０℃で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３３ｍＬ、１．３ｅｑ）を滴下した。得られた混合物を−７０℃で１時間攪拌してから、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４０ｇ、２５６．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を−７０℃で滴下した。２５℃で１６時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（８００ｍＬ）の添加により、反応混合物を０℃でクエンチングしてから、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（３６ｇ、１０５ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９９（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．１３−０．０２（ｍ，６Ｈ）
【化１４４】
2021514999.tif 000145
【０５３３】
８−（３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（３６ｇ、１０５．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％純度）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ、１０％純度）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で３回脱ガスし、Ｈ２でパージし、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２５℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜２：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．２５（ｍ，１２Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，９Ｈ），０．１２−０．０１（ｍ，６Ｈ）．
【化１４５】
2021514999.tif 000146
【０５３４】
８−（４−ヒドロキシブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
０℃において、８−［４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６２ｇ、１７９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２１５ｍＬ、１．１９ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／２）で精製することにより、淡黄色の固体として８−（４−ヒドロキシブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３０ｇ、１３０．２６ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．３６（ｍ，１２Ｈ）．
【化１４６】
2021514999.tif 000147
【０５３５】
１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン
８−（４−ヒドロキシブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２０ｇ、８６．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の溶液にシアノメチレン）トリブチルホスホラン（２３．０６ｇ、９５．５３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製することにより、黄色の油として１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０２−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，８Ｈ）．
【０５３６】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカンを処理し、中間体Ｐを得た。
【０５３７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｐ）。薄黄色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４５−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
【０５３８】
中間体Ｑ
【化１４７】
2021514999.tif 000148
２−（３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１４８】
2021514999.tif 000149
エチル８−（３−メチルブト−２−エニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
−７０℃において、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２０ｇ、９３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、５６ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。次に、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン（２０．８７ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７０℃で滴下し、得られた混合物を２５℃で１１時間攪拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２５：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１９．３９ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
【化１４９】
2021514999.tif 000150
【０５３９】
［８−（３−メチルブト−２−エニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール
０℃において、エチル８−（３−メチルブト−２−エニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１９ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（３．０６ｇ、８０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）及びＭｇＳＯ４の連続添加により０℃でクエンチングした。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１３．７８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）．
【化１５０】
2021514999.tif 000151
【０５４０】
１１，１１−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン
［８−（３−メチルブト−２−エニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］メタノール（１４．５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の溶液にアルミニウム−トリフルオロメタンスルホネート（２．８６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（８．３ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９４（ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０５４１】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、１１，１１−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカンを処理し、中間体Ｑを得た。
【０５４２】
２−（３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｑ）。無色の油（７ｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０５４３】
中間体Ｒ
【化１５１】
2021514999.tif 000152
２−（４，４−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１５２】
2021514999.tif 000153
エチル８−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
−６０℃において、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン８−カルボキシレート（２０ｇ、９３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、４６．６７ｍＬ、１ｅｑ）の溶液を添加した。反応物を−６０℃で１時間攪拌し、３−ブロモプロパン酸メチル（１５．５９ｇ、９３．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を２５℃で１６時間攪拌してから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加により０℃でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（５．３ｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１５３】
2021514999.tif 000154
【０５４４】
エチル８−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
−７０℃において、エチル８−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、７．０ｍＬ、３．０ｅｑ）を滴下し、混合物を−７０℃で１．５時間攪拌した。ＭｅＩ（２．６５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、４ｅｑ）を−７０℃で滴下した後、混合物を２５℃で６時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により、反応物を０℃でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【化１５４】
2021514999.tif 000155
【０５４５】
エチル８−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
前ステップからの生成物（４ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を、上述した同じ条件で実施する２回目のメチル化工程に付し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ後、薄黄色の油として標題化合物（４．１５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
【化１５５】
2021514999.tif 000156
【０５４６】
３−（８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
０℃において、ＬｉＡｌＨ４（１．４４ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液にエチル８−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４．１５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．２ｍＬ）及びＭｇＳＯ４（約１０ｇ）の連続添加により０℃でクエンチングした。懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２．１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０１−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．
【化１５６】
2021514999.tif 000157
【０５４７】
１２，１２−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン
３−［８−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（２．９６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液にトリブチルホスフィン（３．４８ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２．９６ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で３時間、次に６０℃で１５時間攪拌した。反応物を濾過してから、濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０／１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（０．９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９７−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．
【０５４８】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、１２，１２−ジメチル−１，４，１０−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカンを処理し、中間体Ｒを得た。
【０５４９】
２−（４，４−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｒ）。無色の油（１．０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４８−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０５５０】
中間体Ｓ
【化１５７】
2021514999.tif 000158
２−（２，２−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１５８】
2021514999.tif 000159
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
−７０℃において、エチニル（トリメチル）シラン（７．５５ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ、１０．６４ｍＬ、１．２ｅｑ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３０．７ｍＬ、１．２ｅｑ）を２０分かけて滴下した後、混合物を−７０℃で０．５時間攪拌した。次に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１．５時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加により、反応物を０℃でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ）を添加し、得られた懸濁液を０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製することにより、黄色の油として８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１１．５ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９５（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【化１５９】
2021514999.tif 000160
【０５５１】
エチル４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−３−イノエート
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１１．５ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液にＣｕＩ（１．２０ｇ、６．３．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び２−ジアゾ酢酸エチル（７．９２ｇ、６９．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した後、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＥ：ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（１３．３ｇ、４９．５７ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８１−５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，８Ｈ），１．３１−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
【化１６０】
2021514999.tif 000161
【０５５２】
エチル４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート
Ｐａｒｒ反応容器をエチル４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブト−３−イノエート（６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％重量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、２０％重量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で３回脱ガスし、Ｈ２でパージし、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製することにより、黄色の油としてエチル４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート（４．８ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【化１６１】
2021514999.tif 000162
【０５５３】
エチル４−（８−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート
エチル４−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート（１．３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、３ｅｑ）、ＤＭＡＰ（５８．３ｍｇ、４７７μｍｏｌ，０．１ｅｑ）及びＴＭＳＣｌ（７７８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、９０９μＬ、１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製することにより、黄色の油としてエチル４−（８−トリメチルシリルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノエート（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．１３（ｓ，９Ｈ）．
【化１６２】
2021514999.tif 000163
【０５５４】
２−メチル−５−（８−（（トリメチルシリル）オキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ペンタン−２−オール
０℃において、前ステップからの生成物（４．２ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１８．３８ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液にＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、２１ｍＬ、５．１７ｅｑ）を滴下し、混合物を１５℃で２時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加により反応物を０℃でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（３．８ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９８−３．９２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４２（ｍ，１３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），０．１３（ｍ，９Ｈ）．
【化１６３】
2021514999.tif 000164
【０５５５】
８−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
０℃において、２−メチル−５−（８−トリメチルシリルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ペンタン−２−オール（５．６ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．３３ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を３５℃で３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製することにより、白色固体として標題化合物（４．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９９−３．９２（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
【化１６４】
2021514999.tif 000165
【０５５６】
２，２−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３．８ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液にＺｎＣｌ２（５．０１ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、２．５ｅｑ）を添加し、混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
【０５５７】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、２，２−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを処理し、中間体Ｓを得た。
【０５５８】
２−（２，２−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｓ）。無色の油；（２．１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０５５９】
中間体Ｔ
【化１６５】
2021514999.tif 000166
２−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１６６】
2021514999.tif 000167
８−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチル−ブト−１−イニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
−７０℃において、２，２−ジメチルブト−３−イン−オキシメチルベンゼン（１５ｇ、７９．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．２４ｍＬ、１．２ｅｑ）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１１．８２ｇ、７５．６９ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を−７０℃で滴下し、得られた混合物を２０℃までゆっくりと昇温させてから、３時間攪拌した。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加により、反応物を０℃でクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）で精製することにより、黄色の油として標題化合物（２３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
【化１６７】
2021514999.tif 000168
【０５６０】
８−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（２０ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％重量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ、１０％重量）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で３回脱ガスし、Ｈ２でパージし、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（１０ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．０６−３．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｓ，６Ｈ）．
【化１６８】
2021514999.tif 000169
【０５６１】
１１，１１−ジメチル−１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカン
８−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（９．６ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液にアルミニウム−トリフルオロメタンスルホネート（３．５２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製することにより、無色の油として標題化合物（３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８３（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）．
【０５６２】
中間体Ｈについて既に記載した手順に従い、１１，１１−ジメチル−１，４，９−トリオキサジスピロ［４．２．５８．２５］ペンタデカンを処理し、中間体Ｔを得た。
【０５６３】
２−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−エン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｔ）。薄黄色の油；（１．６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，１２Ｈ），０．９３−．８９（ｍ，６Ｈ）．
【０５６４】
以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【０５６５】
実施例１ａ／ｂ
【化１６９】
2021514999.tif 000170
Ｎ１−（（３−（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］−ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１７０】
2021514999.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロへキス−１−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
中間体Ａ（２００ｍｇ、５１６．４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に中間体Ｅ（２４３ｍｇ、８２６μｍｏｌ、１．６ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７．７８ｍｇ、５１．６４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（３３６．４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。混合物を９０℃で１５時間攪拌し、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨｖ／ｖ）：Ｂ：ＡＣＮ］：Ｂ％：７５％〜１００％、１２ｍｉｎ）により精製して、薄黄色の油として標題化合物（９５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４６Ｎ４Ｏ３，理論値：４７４，実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７１】
2021514999.tif 000172
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（９５ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（１９０ｍｇ、６７６μｍｏｌ、５０％ｗ／ｗ、３．３８ｅｑ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で脱ガスし、Ｈ２でパージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下においてＲＴで１２時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、薄黄色の油として標題化合物（９４ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４８Ｎ４Ｏ３，理論値：４７６，実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７２】
2021514999.tif 000173
【０５６７】
Ｎ１−（（３−（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン及びＮ１−（（３−（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
前ステップからの生成物（５０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌのＭｅＯＨ（４Ｍ、１．０ｍＬ、３８．１ｅｑ）中の溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ８  １５０×２５×１０μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）：Ｂ：ＡＣＮ］：Ｂ％：８％〜３８％、１０ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
【０５６８】
実施例１ａ：４．９ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、９．８％収率、無色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：３．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３７（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．０４（ｍ，７Ｈ），０．７４−０．７０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ４０Ｎ４Ｏ  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６９】
実施例１ｂ：８．６ｍｇ、１９．６μｍｏｌ、１９％収率、無色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．１６（ｍ，８Ｈ），１．１１−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．７２−０．６８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ４０Ｎ４Ｏ  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７０】
実施例２
【化１７３】
2021514999.tif 000174
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１７４】
2021514999.tif 000175
エチル３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキス−１−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物をＮ２で２分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を１００℃まで加熱し、５時間攪拌して、室温まで冷却させ、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６８−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７５】
2021514999.tif 000176
【０５７１】
エチル３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
反応容器にＮ２の雰囲気下において前ステップからの生成物（１８５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５２．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）を充填した。懸濁液をＮ２で２分間脱ガスし、Ｈ２で１分間パージした。反応混合物を１ａｔｍのＨ２の雰囲気下において４時間攪拌した後、Ｎ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４  理論値：３７８，実測値：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７６】
2021514999.tif 000177
【０５７２】
（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール
０℃において、前ステップからの生成物（１８５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５３ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌し、固体Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、６０．８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３  理論値：３３６，実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１７７】
2021514999.tif 000178
【０５７３】
（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド
前ステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６９．３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチングしてから、３０分攪拌した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、各層を分離した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、５８．３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３  理論値：３３４，実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７８】
2021514999.tif 000179
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
前ステップからの生成物（２９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１９．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．９ｍＬ）中の混合物をＲＴで３０分攪拌した。ＮａＢＨ（ＣＮ）３（２３．８９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でクエンチングした。各層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、無色の油として標題化合物（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，１１Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ５０Ｎ４Ｏ４  理論値：５０６，実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１７９】
2021514999.tif 000180
【０５７５】
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
前ステップからの生成物（３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７７０μｌ）中の溶液にＴＦＡ（８９μｌ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、薄黄色の油として標題化合物（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ４２Ｎ４Ｏ２  理論値：４０６，実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７６】
実施例３ａ／ｂ
【化１８０】
2021514999.tif 000181
Ｎ１−（（３−（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１８１】
2021514999.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
中間体Ａ（１５０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、２−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４７．１２ｍｇ、５０３μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７８．５５ｍｇ、１，１６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．３４ｍｇ、３８．７３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物をＮ２で２分間脱ガスし、９０℃で１６時間攪拌した。混合物をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈してから、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（１００ｍｇ）を得た。この生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４４Ｎ４Ｏ３，理論値：４７２，実測値：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１８２】
2021514999.tif 000183
【０５７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート、及び
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物３−２ａ／ｂ）
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（１００ｍｇ、２１１．６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で脱ガスし、Ｈ２でパージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下において３０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５ｕ：移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］：Ｂ％：３０％〜５４％、１０ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
【０５７８】
化合物３−２ａ：４０ｍｇ、７５μｍｏｌ、３５．６％収率；薄黄色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．０５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４６Ｎ４Ｏ３  理論値：４７４，実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７９】
化合物３−２ｂ：８ｍｇ、１３．５μｍｏｌ、６．４％収率；薄黄色の油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ４．７５−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４６Ｎ４Ｏ３  理論値：４７４，実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１８３】
2021514999.tif 000184
【０５８０】
Ｎ１−（（３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（実施例３ａ）
１５℃の化合物３−２ａ（２０ｍｇ、３７．６４μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、０．５ｍＬ、５３ｅｑ）を滴下し、得られた混合物を１５℃でさらに４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させてから、凍結乾燥することにより、立体化学が不明確な単一のジアステレオマーとして標題化合物を得た。
【０５８１】
実施例３ａ（１５ｍｇ、３２．８５μｍｏｌ、８７％収率）、白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５  −１．５５（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏ  理論値：３７４，実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８２】
同様の方法での化合物３−２ｂの反応により、実施例３ｂ（６ｍｇ、１２．７μｍｏｌ、９４％収率）、白色固体を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏ  理論値：３７４，実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８３】
実施例４
【化１８４】
2021514999.tif 000185
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１８５】
2021514999.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
Ｎ２下、２−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９９６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）中の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２１６ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８８２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ（１．０ｇ、２．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ）で精製することにより、粘性油として標題化合物（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ５．９８−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ４６Ｆ２Ｎ４Ｏ４  理論値：５４０，実測値５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１８６】
2021514999.tif 000187
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
Ｎ２の雰囲気下においてＰａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２０８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で２分間脱ガスし、Ｈ２で２分間パージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（４５ｐｓｉ）の雰囲気下において２２時間攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＣ１８；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１６ｍｉｎ；）で精製することにより、無色の液体として標題化合物（７５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ４８Ｆ２Ｎ４Ｏ４  理論値：５４２，実測値５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１８７】
2021514999.tif 000188
【０５８５】
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
前ステップからの生成物（１１２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（２３８μｌ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、無色の油として標題化合物（１２８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．５７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ２  理論値：４４２，実測値：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８６】
実施例５
【化１８８】
2021514999.tif 000189
Ｎ１−（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１８９】
2021514999.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロへキス−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート
中間体Ｂ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体Ｅ（３８２．３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６．４３ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２で２分間脱ガスした後、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜５：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（３５０ｍｇ、６３７μｍｏｌ、５４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８９−５．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），１．２０−１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３，理論値：５１０，実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］．
【化１９０】
2021514999.tif 000191
【０５８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（３５０ｍｇ、６３７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。混合物をＮ２で脱ガスし、Ｈ２で３回パージした。混合物をＰａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下において２０℃で３２時間攪拌してから、Ｎ２でパージし、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５〜６５％；１０ｍｉｎ）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２５０ｍｇ、３９１μｍｏｌ、６１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５８−４．５２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４６Ｆ２Ｎ４Ｏ３  理論値：５１２，実測値：５１３［Ｍ＋Ｈ］．
【化１９１】
2021514999.tif 000192
【０５８８】
Ｎ１−（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
前ステップからの生成物（２５０ｍｇ、３９９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、２ｍｌ、２０ｅｑ）を０℃で添加した。得られた溶液を２０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させることにより、白色固体として標題化合物（１２０ｍｇ、２４４．７μｍｏｌ、６１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ４．６１−４．５４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，９Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，７Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ  理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］．
【０５８９】
実施例５ａ／ｂ
【化１９２】
2021514999.tif 000193
Ｎ１−（（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
エチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７）を出発材料として用い、実施例７ａ／ｂについて以下に記載する同じ手順を使用して、標題化合物を得た。
【０５９０】
化合物５ａ．無色の油（６０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９１】
化合物５ｂ．無色の油（１１０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４１２，実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９２】
実施例６ａ／ｂ
【化１９３】
2021514999.tif 000194
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１９４】
2021514999.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（５，５−ジフルオロ−３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロへキス−１−エン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
中間体Ｂ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体Ｆ（３４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６．４３ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスした後、８５℃で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）で精製することにより、薄黄色の油として標題化合物（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９３−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ３，理論値：４８２，実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１９５】
2021514999.tif 000196
【０５９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（５，５−ジフルオロ−３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
Ｐａｒｒ容器を前ステップからの生成物（５００．２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。混合物をＮ２で脱ガスし、Ｈ２で３回パージしてから、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油の形態をした立体異性体の混合物として標題化合物（４８０ｍｇ、９９０．５μｍｏｌ、９７％収率）を得た。ＭＳ  （ＥＳ＋）  Ｃ２５Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ３，理論値：４８４，実測値：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１９６】
2021514999.tif 000197
【０５９４】
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（実施例６ａ／ｂ）
０℃において、前ステップからの生成物（４８０ｍｇ、９９０．５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、３ｍＬ、１２．１２ｅｑ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜２８％；７．８ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なるジアステレオ異性体生成物として標題化合物を得た。
【０５９５】
実施例６ａ：７９．３ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１７％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．６１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３８４，実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９６】
実施例６ｂ：５２．２ｍｇ、１１４．１２μｍｏｌ、１１．５２％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ４．６１−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３８４，実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９７】
実施例７ａ／ｂ
【化１９７】
2021514999.tif 000198
Ｎ１−（（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１９８】
2021514999.tif 000199
エチル−３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
中間体Ｃ（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体Ｅ（７７０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９．５９ｍｇ、２１８．００μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスした後、９０℃で１４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：１）で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物（７１０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４，理論値：３６２，実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化１９９】
2021514999.tif 000200
【０５９８】
エチル３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート、及び
エチル３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（化合物７−２ａ／ｂ）
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（７１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ、１．００ｅｑ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。Ｐａｒｒシェーカにおいて、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で２４時間攪拌した。次に、反応物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０ｕｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％〜８８％；１ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なる立体異性体生成物を淡黄色の固体として得た。
【０５９９】
化合物７−２ａ：３１０ｍｇ、８４２μｍｏｌ、４３％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，理論値３６４：実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６００】
化合物７−２ｂ：３２０ｍｇ、８６９μｍｏｌ、４４％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，理論値３６４：実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０１】
【化２００】
2021514999.tif 000201
（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−オキサジン−２−イル）メタノール（化合物７−３ａ）
０℃において、化合物７−２ａ（３００ｍｇ、８２３．１μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（６２．４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。添加後、混合物を２０℃で１２時間攪拌し、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、続いて１５％ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の添加によりクエンチングした。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、無色の油として標題化合物（２６０ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３，理論値：３２２，実測値：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０１】
2021514999.tif 000202
【０６０２】
（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−オキサジン−２−カルバルデヒド（化合物７−４ａ）
化合物７−３ａ（２６０ｍｇ、８０６．３μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（４０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、濾過物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物（２４０ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３，理論値：３２０，実測値：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０２】
2021514999.tif 000203
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物７−５ａ）
化合物７−４ａ（２４０ｍｇ、７４９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１９７．４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中の溶液にＣＨ３ＣＯＯＨ（４５ｍｇ、７４９μｍｏｌ、４３μＬ、１．０ｅｑ）を添加し、混合物を２０℃で３０分攪拌した後、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌してから、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）で慎重に希釈した後、ＤＣＥ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜０：１）で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物（２３０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、５６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４８Ｎ４Ｏ４，理論値４９２：実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０３】
2021514999.tif 000204
【０６０４】
Ｎ１−（（３−（４−（エトキシメチル）−４−エチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（実施例７ａ／ｂ）
０℃の化合物７−５ａ（２３０ｍｇ、４６７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、２ｍＬ、１７．１４ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜３５％；７．８ｍｉｎ）で精製することにより、白色固体として標題化合物（９５ｍｇ、２０４μｍｏｌ、４４％収率）を得た。
【０６０５】
実施例７ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ４０Ｎ４Ｏ２，理論値：実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０６】
同様の方法において、化合物７−２ａから実施例７ａを取得するために記載した同じ手順を用いて、化合物７−２ｂから実施例７ｂを取得した。
【０６０７】
実施例７ｂ：９８ｍｇ、２１０μｍｏｌ、４３％収率：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ４０Ｎ４Ｏ２，理論値：実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０８】
実施例８ａ／ｂ
【化２０４】
2021514999.tif 000205
Ｎ１−（（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化２０５】
2021514999.tif 000206
エチル３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
中間体Ｃ（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体Ｆ（４６４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、１４５．４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスした後、９０℃まで１４時間かけて加熱した。混合物をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：１）で精製することにより、淡黄色の油として標題化合物（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４，理論値：３３４，実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０６】
2021514999.tif 000207
【０６０９】
エチル３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート、及び
エチル３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート（化合物８−２ａ／ｂ）
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。混合物をＰａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で２４時間攪拌した。次に、反応物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０ｕｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％；１０ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なる立体異性体生成物として標題化合物を得た。
【０６１０】
化合物８−２ａ：１５５ｍｇ、４１４μｍｏｌ、３１％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４，理論値：実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１１】
化合物８−２ｂ：１５２ｍｇ、３７９μｍｏｌ、２８％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，５Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ．３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４，理論値：実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０７】
2021514999.tif 000208
（３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メタノール（化合物８−３ａ）
０℃において、化合物８−２ａ（１５０ｍｇ、４４６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（３４ｍｇ、８９２μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した後、０℃まで冷却してから、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、続いて１５％ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の固体として標題化合物（１４０ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３，理論値：２９４，実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０８】
2021514999.tif 000209
【０６１２】
（３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−オキサジン−２−カルバルデヒド（化合物８−４ａ）
化合物８−３ａ（１４０ｍｇ、４７５μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（２６６ｍｇ、９５１μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、濾過物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物（１２５ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３，理論値：２９２，実測値：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２０９】
2021514999.tif 000210
【０６１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物８−５ａ）
０℃において、化合物８−４ａ（１２０ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１１６ｍｇ、６１５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、２３μＬ、１．０ｅｑ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ、４１０μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴで１２時間攪拌してから、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）で慎重に希釈した後、ＤＣＥ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％〜５２％；１３ｍｉｎ）で精製することにより、淡黄色の固体として標題化合物（１８０ｍｇ、２９８μｍｏｌ、７３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ４４Ｎ４Ｏ４，理論値：４６４，実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１０】
2021514999.tif 000211
【０６１４】
Ｎ１−（（３−（４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（実施例８ａ）
０℃の化合物８−５ａ（１８０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１．００ｍＬ、１０．８ｅｑ）を添加し、混合物を１５℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２％〜３２％、１１ｍｉｎ）で精製することにより、白色固体として標題化合物を得た。
【０６１５】
実施例８ａ：５５ｍｇ、９０．９６μｍｏｌ、２４％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２，理論値：実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
同様に、化合物８−２ａから実施例８ａを取得するために記載した同じ手順を用いて、化合物８−２ｂから実施例８ｂを取得した。
【０６１７】
実施例８ｂ：９５ｍｇ、１５３μｍｏｌ、４３．９％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２，理論値：実測値：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６１８】
実施例９ａ／ｂ
【化２１１】
2021514999.tif 000212
（５ｓ，８ｓ）−２−ベンジル−８−（２−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン、及び
（５ｒ，８ｒ）−２−ベンジル−８−（２−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２１２】
2021514999.tif 000213
エチル３−（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
中間体Ｃ（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、中間体Ｇ（８０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスした後、９０℃まで１２時間かけて加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１：２）で精製することにより、淡黄色のゴムとして標題化合物（３８０ｍｇ、８５５μｍｏｌ、３９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４，理論値：４３５，実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１３】
2021514999.tif 000214
【０６１９】
エチル３−（（５ｓ，８ｓ）−２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート、及び
エチル３−（（５ｒ，８ｒ）−２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシレート
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（３６０ｍｇ、８２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で充填した。懸濁液をＮ２で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間攪拌した。次に、反応物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２、Ｒｆ＝０．２０及び０．２８）で精製することにより、２つの異なる立体異性体生成物として標題化合物を白色固体の形態で得た。
【０６２０】
化合物９−２ａ：２４０ｍｇ、５３２μｍｏｌ、６４％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  ７．３２  −７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４，理論値：実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２１】
化合物９−２ｂ：９０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、２２％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  ７．３２  −７．２０（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−  １．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５−  １．５２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４，理論値：実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１４】
2021514999.tif 000215
【０６２２】
２−ベンジル−８−（２−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（化合物９−３ａ）
０℃において、化合物９−２ａ（５６ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にＬｉＢＨ４（５．６ｍｇ、２５６μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物をＲＴで１時間、４０℃でさらに１時間攪拌した後、０℃まで再度冷却してから、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）の添加によりクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（５０ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３，理論値：３９５，実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１５】
2021514999.tif 000216
【０６２３】
３−（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド（化合物９−４ａ）
化合物９−３ａ（５０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（７１ｍｇ、２５３μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（４８ｍｇ）を取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３，理論値：３９３，実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１６】
2021514999.tif 000217
【０６２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（２−ベンジル−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物９−５ａ）
化合物９−４ａ（４８ｍｇ、９８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（２２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、２９３μｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（６μＬ、９８μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）−Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６２％；１０ｍｉｎ）で精製することにより、無色の油として標題化合物（２０ｍｇ、３２μｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ４７Ｎ５Ｏ４，理論値：５６５，実測値：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２１７】
2021514999.tif 000218
【０６２５】
２−ベンジル−８−（２−（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例９ａ）
化合物９−５ａ（２０ｍｇ、３２．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、８１．７３μＬ、１０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去することにより、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させてから、凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物を得た。
【０６２６】
実施例９ａ：１３ｍｇ、２３．９μｍｏｌ、７３％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−Ｈ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ：７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏ２，理論値４６５：実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２７】
同様に、化合物９−２ａから実施例９ａを取得するために記載した同じ手順を用いて、化合物９−２ｂから実施例９ｂを取得した。
【０６２８】
実施例９ｂ：２６ｍｇ、４６μｍｏｌ、７９％収率：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ７．４３  −７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５４  −１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏ２，理論値４６５：実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２９】
実施例１０
【化２１８】
2021514999.tif 000219
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化２１９】
2021514999.tif 000220
エチル３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシレート
中間体Ｄ（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１，７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物をＮ２で２分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱ガスした。反応混合物を１００℃まで加熱し、５時間攪拌して、室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより、黄色の液体として標題化合物（１８５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４  理論値：３７６，実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２０】
2021514999.tif 000221
【０６３０】
（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタノール
０℃において、エチル３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルボキシレート（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（１６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌し、固体Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチングした後、さらに１時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、濾過物を減圧下で濃縮することにより、粘性油として標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３  理論値：３３４，実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２１】
2021514999.tif 000222
【０６３１】
（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタノール
反応容器にＮ２の雰囲気下において（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロへキス−１−エン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４０．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を充填した。懸濁液をＮ２で２分間脱ガスし、Ｈ２で１分間パージした後、１ａｔｍのＨ２の雰囲気下において６時間攪拌した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮することにより、薄黄色の油として標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３  理論値：３３６，実測値：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２２】
2021514999.tif 000223
【０６３２】
３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルバルデヒド
（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分攪拌した。各層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３  理論値：３３４，実測値：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２３】
2021514999.tif 000224
【０６３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−メチルアミノ）エチル）カルバメート（３４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をその３０分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加してから、各層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２ｍｉｎ；カラム：Ｃ１８）で精製することにより、無色の油として標題化合物（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ５０Ｎ４Ｏ４  理論値：５０６，実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２４】
2021514999.tif 000225
【０６３４】
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）メチル（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍｌ）中の溶液にＴＦＡ（３３μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、薄黄色の油として標題化合物（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ４２Ｎ４Ｏ２理論値：４０６，実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３５】
上に開示した方法を用いて、以下の実施例化合物を調製した。別に注記されない限り、ジアステレオマー混合物は、ジアステレオマーとして純粋な化合物に分離しなかった。
【０６３６】
【表１】
2021514999.tif 000226
【０６３７】
【表２】
2021514999.tif 000227
【０６３８】
【表３】
2021514999.tif 000228
【０６３９】
【表４】
2021514999.tif 000229
【０６４０】
【表５】
2021514999.tif 000230
【０６４１】
【表６】
2021514999.tif 000231
【０６４２】
【表７】
2021514999.tif 000232
【０６４３】
【表８】
2021514999.tif 000233
【０６４４】
【表９】
2021514999.tif 000234
【０６４５】
【表１０】
2021514999.tif 000235
【０６４６】
【表１１】
2021514999.tif 000236
【０６４７】
【表１２】
2021514999.tif 000237
【０６４８】
【表１３】
2021514999.tif 000238
【０６４９】
【表１４】
2021514999.tif 000239
【０６５０】
上に開示した方法を用いて、以下の実施例化合物を調製した。化合物は、個別のジアステレオマーに分離し；個々のジアステレオマーの立体配置は、割り当てなかった。
【０６５１】
【表１５】
2021514999.tif 000240
【０６５２】
【表１６】
2021514999.tif 000241
【０６５３】
【表１７】
2021514999.tif 000242
【０６５４】
【表１８】
2021514999.tif 000243
【０６５５】
実施例７８ａ／ｂ
【化２２５】
2021514999.tif 000244
Ｎ１−（（３−（（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化２２６】
2021514999.tif 000245
エチル−３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７；１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｎ（１．４９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２ｍｇ、５０８．３４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びジｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンチル）ホスファン−ジクロロパラジウム−鉄（３３１ｍｇ、５０８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物をＮ２で３回パージ及び脱ガスし、９０℃まで加熱してから、１６時間攪拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３８０，実測値：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２７】
2021514999.tif 000246
【０６５６】
エチル−３−（（５ｒ，８ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（化合物７８−２ａ）、及び
エチル−３−（（５ｓ，８ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（化合物７８−２ｂ）
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％重量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１０％重量）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で脱ガスし、Ｈ２でパージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５ＡＣＮ％〜７５ＡＣＮ％、３１ｍｉｎ、５６％ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なる立体異性体生成物を白色固体として得た。
【０６５７】
化合物７８−２ａ：３７０ｍｇ、９６２μｍｏｌ、３５％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３８２，実測値：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５８】
化合物７８−２ｂ：５５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、４０％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３８２，実測値：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２８】
2021514999.tif 000247
【０６５９】
（３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール（化合物７８−３ａ）
２０℃において、化合物７８−２ａ（１５０ｍｇ、３９２．２１μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にＬｉＢＨ４（１７．０９ｍｇ、７８４．４３μｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を４０℃に加熱し、１６時間攪拌してから、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチングした後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（１４０ｍｇ、未処理）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２，理論値：３４０，実測値：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２２９】
2021514999.tif 000248
【０６６０】
３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド（化合物７８−４ａ）
２０℃において、化合物７８−３ａ（１４０ｍｇ、４１１．２７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（２３０．３３ｇ、８２２．５４μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した後、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２，理論値：３３８，実測値：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３０】
2021514999.tif 000249
【０６６１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（３−（３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物７８−５ａ）
化合物７８−４ａ（１４０ｍｇ、４１３．７２μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（７７．８９ｍｇ、４１３．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）とのＤＣＥ（５ｍＬ）中の混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。次に、ＡｃＯＨ（２．４８ｍｇ、４１．３７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７５．３７ｍｇ、８２７．４５μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１１．５時間攪拌した。反応をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物（２００ｍｇ、未処理）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ３，理論値：３５１０，実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【化２３１】
2021514999.tif 000250
【０６６２】
化合物７８ａ
化合物７８−５ａ（２００ｍｇ、３９１．６５μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、２ｍＬ、２０．４３ｅｑ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％〜４２％、１０ｍｉｎ）により精製した。溶出液を濃縮して、有機相を除去した。残った水溶液を凍結乾燥することにより、白色固体として標題化合物（６０ｍｇ、９３．９６μｍｏｌ、２４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４１０，実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６３】
同様に、化合物７８−２ａから化合物７８ａを取得するために記載した同じ手順を用いて、化合物７８−２ｂから化合物７８ｂを取得した。
【０６６４】
実施例７８ｂ：９０ｍｇ、１４０．９４μｍｏｌ、３６％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，８Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４１０，実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６５】
実施例７９ａ／ｂ
【化２３２】
2021514999.tif 000251
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（６ｒ，９ｒ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（６ｓ，９ｓ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化２３３】
2021514999.tif 000252
エチル５，５−ジフルオロ−３−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデク−８−エン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート
Ｎ２下、エチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７；１．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に中間体Ｏ（１．９４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、０．９９５ｅｑ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で１６時間攪拌した後、濾過した。濾過物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製することにより、黄色の固体として標題化合物（１．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３６６，実測値：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３４】
2021514999.tif 000253
【０６６６】
エチル５，５−ジフルオロ−３−（（６ｒ，９ｒ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（化合物７９−２ａ）、及び
エチル５，５−ジフルオロ−３−（（６ｓ，９ｓ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（化合物７９−２ｂ）
Ｐａｒｒ反応容器を前ステップからの生成物（１．８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％重量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０％重量）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で充填した。懸濁液を真空下においてＮ２で３回脱ガスし、Ｈ２でパージした後、Ｐａｒｒシェーカにおいて、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下において２０℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した後、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２ＡＣＮ％〜７２ＡＣＮ％、３３ｍｉｎ、３９％ｍｉｎ）で精製することにより、立体化学が不明確な２つの異なる立体異性体生成物を薄黄色の油として得た。
【０６６７】
化合物７９−２ａ：６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３６％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６８】
化合物７９−２ｂ：７７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、４８％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３，理論値：３６８，実測値：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３５】
2021514999.tif 000254
【０６６９】
（５，５−ジフルオロ−３−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メタノール（化合物７９−３ａ）
２０℃において、ＬｉＢＨ４（７２．３８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．０４ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に化合物７９−２ａを添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物（５２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２，理論値：３２６，実測値：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３６】
2021514999.tif 000255
【０６７０】
５，５−ジフルオロ−３−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルバルデヒド（化合物７９−４ａ）
化合物７９−３ａ（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液にＩＢＸ（９００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２．０２ｅｑ）を２５℃で添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を塩水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、淡黄色の固体として標題化合物（５１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２，理論値：３２４，実測値：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３７】
2021514999.tif 000256
【０６７１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（（５，５−ジフルオロ−３−（２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（化合物７９−５ａ）
２５℃において、化合物７９−４ａ（５１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の溶液にｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を添加した。混合物を１時間攪拌してから、ＡｃＯＨ（５２．５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、０．０５５６ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６６．４７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物（０．７７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ３，理論値：４９６，実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２３８】
2021514999.tif 000257
【０６７２】
化合物７９ａ
化合物７９−５ａ（０．７７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３０％、１０ｍｉｎ）により精製した後、凍結乾燥により、白色固体として標題化合物（３１１．８ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３９６，実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７３】
同様に、化合物７９−２ａから化合物７９ａを取得するために記載した同じ手順を用いて、化合物７９−２ｂから化合物７９ｂを取得した。
【０６７４】
実施例７９ｂ：３３０．３ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、４６％収率；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．５８（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３９６，実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７５】
実施例８０ａ／ｂ
【化２３９】
2021514999.tif 000258
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（６ｒ，９ｒ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（５，５−ジフルオロ−３−（（６ｓ，９ｓ）−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
中間体Ｏの代わりに中間体Ｐを用い、実施例７９ａ及び７９ｂについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６７６】
化合物８０ａ：３５ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ．４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３９６  実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７７】
化合物８０ｂ：１００ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：３９６  実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７８】
実施例８１
【化２４０】
2021514999.tif 000259
Ｎ１−（（３−（４，４−ビス（メトキシメチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料として中間体Ｃ及び中間体Ｈを用い、実施例５について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６７９】
化合物８１：１２０ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ３８Ｎ４Ｏ３，理論値：３９４  実測値：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８０】
実施例８２ａ／ｂ
【化２４１】
2021514999.tif 000260
Ｎ１−（（３−（１ｒ，４ｒ）−４−エチル−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（１ｓ，４ｓ）−４−エチル−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）シクロヘキシル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料として中間体Ｃ及び中間体Ｋを用い、実施例７ａ及び７ｂについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６８１】
化合物８２ａ：２０ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ．４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ２，理論値：４４６  実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８２】
化合物８２ｂ：１５ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ２，理論値：４４６  実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８３】
実施例８３ａ／ｂ
【化２４２】
2021514999.tif 000261
Ｎ１−（（３−（１ｒ，４ｒ）−４−（エトキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（１ｓ，４ｓ）−４−（エトキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料としてエチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７）及び中間体Ｌを用い、実施例７ａ及び７ｂについて他所に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６８４】
化合物８３ａ：３２．６ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ，理論値：４８０，実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８５】
化合物８３ｂ：１０．３ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３７Ｆ５Ｎ４Ｏ，理論値：４８０，実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８６】
実施例８４
【化２４３】
2021514999.tif 000262
Ｎ１−（（３’−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２’−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料として中間体Ｃ−１及び中間体Ｉを用い、実施例５について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６８７】
化合物８４：５７ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ４４Ｎ４Ｏ２，理論値：４３２  実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８８】
実施例８５
【化２４４】
2021514999.tif 000263
Ｎ１−（（３’−（４，４−ビス（エトキシメチル）シクロヘキシル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料として中間体Ｃ−３及び中間体Ｉを用い、実施例５について既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６８９】
化合物８５：４２．４ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，１２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ２，理論値：４５６  実測値：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９０】
実施例８６ａ／ｂ
【化２４５】
2021514999.tif 000264
Ｎ１−（（３−（（６ｒ，９ｒ）−３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（６ｓ，９ｓ）−３，３−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料としてエチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７）及び中間体Ｑを用い、実施例７ａ及び７ｂについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６９１】
化合物８６ａ：８１．８ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ．４．８４−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．４７（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４２４  実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９２】
化合物８６ｂ：７９．５ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４２４  実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９３】
実施例８７ａ／ｂ
【化２４６】
2021514999.tif 000265
Ｎ１−（（３−（（６ｒ，９ｒ）−４，４−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（６ｓ，９ｓ）−４，４−ジメチル−２−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料としてエチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７）及び中間体Ｒを用い、実施例７ａ及び７ｂについて既に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６９４】
化合物８７ａ：１９６ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９５】
化合物８７ｂ：１３６ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９６】
実施例８８ａ／ｂ
【化２４７】
2021514999.tif 000266
Ｎ１−（（３−（（６ｒ，９ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、及び
Ｎ１−（（３−（（６ｓ，９ｒ）−３，３−ジメチル−１−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）メチル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
出発材料としてエチル３−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−カルボキシレート（中間体Ａ、ステップ７）及び中間体Ｔを用い、実施例７ａ及び７ｂについて他所に記載した同じ手順を使用して、標題化合物を取得した。
【０６９７】
化合物８８ａ：９．９ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ，理論値：４２４，実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９８】
化合物８８ｂ：４７．５ｍｇ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ