(57)【要約】  （２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスが提供される。プロセスはクロマトグラフィー精製を必要とせず、８工程で、２６％の全収率および９７％超の純度で、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンを与える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスであって、
熱流条件を化合物
【化１】
2021527038.tif 000113
に適用し、化合物
【化２】
2021527038.tif 000114
を得る工程、および
前記化合物
【化３】
2021527038.tif 000115
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記化合物
【化４】
2021527038.tif 000116
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程は、
前記化合物
【化５】
2021527038.tif 000117
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化６】
2021527038.tif 000118
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の付加物を得る工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
熱流条件を前記化合物
【化７】
2021527038.tif 000119
に適用して、化合物
【化８】
2021527038.tif 000120
を得る前記工程は、
前記化合物
【化９】
2021527038.tif 000121
を熱流反応器に、約１２０℃から約２２０℃の温度で、約５分から約２時間の保持時間を用いて通過させる工程を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記化合物
【化１０】
2021527038.tif 000122
をピログルタミン酸の前記光学活性異性体と接触させ、前記化合物
【化１１】
2021527038.tif 000123
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物を得る前記工程は、
前記化合物
【化１２】
2021527038.tif 000124
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、前記化合物
【化１３】
2021527038.tif 000125
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物およびその鏡像異性体を得る工程、ならびに
前記化合物
【化１４】
2021527038.tif 000126
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物をその鏡像異性体から分離する工程
を含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記化合物
【化１５】
2021527038.tif 000127
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物をその鏡像異性体から分離する前記工程は結晶化により起こる、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記化合物
【化１６】
2021527038.tif 000128
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する前記工程は、
前記化合物
【化１７】
2021527038.tif 000129
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化１８】
2021527038.tif 000130
を得る工程を含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項７】
前記化合物
【化１９】
2021527038.tif 000131
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化２０】
2021527038.tif 000132
を得る前記工程に続いて、
前記化合物
【化２１】
2021527038.tif 000133
を塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化２２】
2021527038.tif 000134
を得る工程、ならびに
前記化合物
【化２３】
2021527038.tif 000135
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化２４】
2021527038.tif 000136
を得る工程が実施される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酸化剤はメタ−クロロペルオキシ安息香酸である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記化合物
【化２５】
2021527038.tif 000137
は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸と、約−４０℃で、溶媒としてのトルエン中で接触させられ、中間付加物が提供され、前記中間付加物は塩酸と接触させられ、前記化合物
【化２６】
2021527038.tif 000138
が提供される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記化合物
【化２７】
2021527038.tif 000139
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化２８】
2021527038.tif 000140
を得る前記工程に続いて、
前記化合物
【化２９】
2021527038.tif 000141
を精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程が実施される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項１１】
ピログルタミン酸の前記光学活性異性体は（Ｌ）−ピログルタミン酸であり、前記化合物
【化３０】
2021527038.tif 000142
および前記（Ｌ）−ピログルタミン酸の前記付加物は９８％以上の収率、および９７％以上の鏡像異性体純度で分離される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の純度は９７％以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
熱流条件を前記化合物
【化３１】
2021527038.tif 000143
に適用して、化合物
【化３２】
2021527038.tif 000144
を得る前記工程は、
前記化合物
【化３３】
2021527038.tif 000145
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化３４】
2021527038.tif 000146
を得る工程後に実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記アンモニア源は液体アンモニアである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記化合物
【化３５】
2021527038.tif 000147
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化３６】
2021527038.tif 000148
を得る前記工程は、
化合物
【化３７】
2021527038.tif 000149
をブロム化源と反応させ、化合物
【化３８】
2021527038.tif 000150
を得る工程後に実施される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記ブロム化源は分子臭素である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスであって、
工程（ａ）：化合物
【化３９】
2021527038.tif 000151
をブロム化源と反応させ、化合物
【化４０】
2021527038.tif 000152
を得る工程、
工程（ｂ）：前記化合物
【化４１】
2021527038.tif 000153
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化４２】
2021527038.tif 000154
を得る工程、
工程（ｃ）：熱流条件を前記化合物
【化４３】
2021527038.tif 000155
に適用し、化合物
【化４４】
2021527038.tif 000156
を得る工程、
工程（ｄ）：前記化合物
【化４５】
2021527038.tif 000157
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化４６】
2021527038.tif 000158
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物およびその鏡像異性体を得る工程、
工程（ｅ）：前記化合物
【化４７】
2021527038.tif 000159
およびピログルタミン酸の前記光学活性異性体の前記付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化４８】
2021527038.tif 000160
を得る工程、
工程（ｆ）：前記化合物
【化４９】
2021527038.tif 000161
を塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化５０】
2021527038.tif 000162
を得る工程、
工程（ｇ）：前記化合物
【化５１】
2021527038.tif 000163
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化５２】
2021527038.tif 000164
を得る工程、ならびに
工程（ｈ）：前記化合物
【化５３】
2021527038.tif 000165
を再結晶化し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程
を含む、プロセス。
【請求項１８】
前記再結晶化後の前記（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の全収率は、前記化合物
【化５４】
2021527038.tif 000166
に基づき約２６％である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
工程（ｈ）後の前記（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の純度は９７％以上である、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程（ａ）から工程（ｈ）のいずれもクロマトグラフィー精製を必要としない、請求項１７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６８０，１８３号（これによりその全体が参照により組み込まれる）に対する優先権およびその恩典を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、治療抵抗性うつ病を治癒させるための治療薬の合成、より特定的には、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの合成および精製のための改善されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
うつ病は世界中の何百万という人々に影響を与える気分障害であり、悲嘆および興味喪失の持続性感情により特徴付けられる。うつ病は、窮迫の生物学的、心理的、および社会的原因の組み合わせ（これは、脳内のある一定の神経回路の活性の変化を含む脳機能の変化という結果となる）により引き起こされる。抗うつ薬として知られている様々な治療薬が、うつ病を治療するために提案され、開発されてきた。しかしながら、この疾患を有する人々の３分の２もの人々が、彼らが試した最初の抗うつ薬により助けられていない。
【０００４】
近年、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンが治療抵抗性うつ病を治癒させるためのリード化合物として発見された。化合物は迅速な作用発現を発揮し、マウスにおいて行動、脳波、電気生理学、および細胞の抗うつ薬関連作用を有することが示された。重要なことには、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンは、他のケタミンとしばしば関連する、望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）特性、例えば、麻酔特性および乱用の可能性を有さないことが見出された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンへの既存の公表された経路では、標的生成物を提供する８工程にわたる全収率は、２．８％にすぎなかった。そのため、大量の（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンを高収率で生成させる効率的な、かつ、コスト効率の良い合成が依然として必要なままである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスが提供される。プロセスは：
熱流条件を化合物
【化１】
2021527038.tif 000002
に適用し、化合物
【化２】
2021527038.tif 000003
を得る工程、および
化合物
【化３】
2021527038.tif 000004
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程
を含む。
【０００７】
化合物
【化４】
2021527038.tif 000005
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程は、化合物
【化５】
2021527038.tif 000006
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化６】
2021527038.tif 000007
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を得る工程をさらに含んでもよい。
【０００８】
熱流条件を化合物
【化７】
2021527038.tif 000008
に適用して、化合物
【化８】
2021527038.tif 000009
を得る工程は、化合物
【化９】
2021527038.tif 000010
を熱流反応器に、約１２０℃から約２２０℃の温度で約５分から約２時間の保持時間を用いて通過させることにより実施してもよい。
【０００９】
化合物
【化１０】
2021527038.tif 000011
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化１１】
2021527038.tif 000012
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を得る工程は、
（ｉ）化合物
【化１２】
2021527038.tif 000013
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化１３】
2021527038.tif 000014
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物およびその鏡像異性体を得る工程、ならびに
化合物
【化１４】
2021527038.tif 000015
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をその鏡像異性体から分離する工程を含んでもよい。
【００１０】
化合物
【化１５】
2021527038.tif 000016
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をその鏡像異性体から分離する工程は結晶化により起こり得る。
【００１１】
化合物
【化１６】
2021527038.tif 000017
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程は、
化合物
【化１７】
2021527038.tif 000018
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を、Ｂｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化１８】
2021527038.tif 000019
を得る工程を含み得る。
【００１２】
Ｂｏｃ−保護基含有剤は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
【００１３】
化合物
【化１９】
2021527038.tif 000020
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化２０】
2021527038.tif 000021
を得る工程に続いて、
化合物
【化２１】
2021527038.tif 000022
を塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化２２】
2021527038.tif 000023
を得る工程、ならびに
化合物
【化２３】
2021527038.tif 000024
を酸化剤、続いて塩酸と接触させて、化合物
【化２４】
2021527038.tif 000025
を得る工程が実施されてもよい。
【００１４】
酸化剤はメタ−クロロペルオキシ安息香酸である。
【００１５】
化合物
【化２５】
2021527038.tif 000026
は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸と約−４０℃で、溶媒としてのトルエン中で接触させてもよく、中間付加物が提供され、中間付加物は、塩酸と接触させてもよく、化合物
【化２６】
2021527038.tif 000027
が提供される。
【００１６】
化合物
【化２７】
2021527038.tif 000028
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化２８】
2021527038.tif 000029
を得る工程に続いて、
化合物
【化２９】
2021527038.tif 000030
を精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程が実施される。
【００１７】
精製は、溶媒からの再結晶化により起こり得る。再結晶化溶媒としてはアセトン、水、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００１８】
再結晶化溶媒はアセトンおよび水を含む混合物であってもよい。混合物中のアセトン対水の比は１０：１から５００：１、例えば、２０：１であってもよい。
【００１９】
ピログルタミン酸の光学活性異性体は（Ｌ）−ピログルタミン酸であってもよく、化合物
【化３０】
2021527038.tif 000031
および（Ｌ）−ピログルタミン酸の付加物は９８％以上の収率、および９７％以上の鏡像異性体純度で分離され得る。
【００２０】
（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の純度は９７％以上とすることができる。
【００２１】
熱流条件を化合物
【化３１】
2021527038.tif 000032
に適用して、化合物
【化３２】
2021527038.tif 000033
を得る工程は、
化合物
【化３３】
2021527038.tif 000034
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化３４】
2021527038.tif 000035
を得る工程後に実施され得る。
【００２２】
アンモニア源は液体アンモニアである。
【００２３】
化合物
【化３５】
2021527038.tif 000036
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化３６】
2021527038.tif 000037
を得る工程は、化合物
【化３７】
2021527038.tif 000038
をブロム化源と反応させ、化合物
【化３８】
2021527038.tif 000039
を得る工程後に実施される。
【００２４】
ブロム化源は分子臭素である。
【００２５】
別の実施形態では、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスは、
工程（ａ）：化合物
【化３９】
2021527038.tif 000040
をブロム化源と反応させ、化合物
【化４０】
2021527038.tif 000041
を得る工程、
工程（ｂ）：化合物
【化４１】
2021527038.tif 000042
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化４２】
2021527038.tif 000043
を得る工程、
工程（ｃ）：熱流条件を化合物
【化４３】
2021527038.tif 000044
に適用し、化合物
【化４４】
2021527038.tif 000045
を得る工程、
工程（ｄ）：化合物
【化４５】
2021527038.tif 000046
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化４６】
2021527038.tif 000047
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物およびその鏡像異性体を得る工程、
工程（ｅ）：化合物
【化４７】
2021527038.tif 000048
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化４８】
2021527038.tif 000049
を得る工程、
工程（ｆ）：化合物
【化４９】
2021527038.tif 000050
を、塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化５０】
2021527038.tif 000051
を得る工程、
工程（ｇ）：化合物
【化５１】
2021527038.tif 000052
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化５２】
2021527038.tif 000053
を得る工程、ならびに
工程（ｈ）：化合物
【化５３】
2021527038.tif 000054
を再結晶化し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、実施形態に詳細に言及する。実施形態は異なる形態を有することができ、本明細書で明記された記載に制限されるものと解釈されるべきではない。したがって、実施形態は、本記載の態様を説明するために以下で記載されるにすぎない。本明細書では、「および／または」という用語は、関連する列挙された項目の１つ以上のいずれかおよび全ての組み合わせを含む。
【００２７】
本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、制限することを意図しない。本明細書では、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に別記されない限り、同様に複数形を含むことが意図される。
【００２８】
「含む」および／または「含んでいる」または「包含する」および／または「包含している」という用語は、この明細書で使用される場合、明言された特徴、領域、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または追加を除外するものではないことが、さらに理解されるであろう。
【００２９】
「約」または「およそ」は、本明細書では、明言された値を含み、問題になっている測定および特定の量の測定と関連する誤差（すなわち、測定系の限界）を考慮して、当業者により決定される特定の値についての偏差の許容される範囲内を意味する。例えば、「約」は１つ以上の標準偏差内、または明言された値の±３０％、２０％、１０％、５％内を意味することができる。
【００３０】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術および科学用語を含む）は、この発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書において規定されるものなどの用語は、関連技術および本開示との関連でのそれらの意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、本明細書で明確にそのように規定されない限り、理想的なまたは過度に型通りの意味で解釈されることはないことが、さらに理解されるであろう。
【００３１】
文献（Ｚａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１６，  ５３３，  ４８１−４８６）で公表される（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの合成についての既存の連続段階（シーケンス：ｓｅｑｕｅｎｃｅ）がスキーム１で示される。この反応連続段階は最終生成物を提供し、８工程で２．８％の全収率にすぎなかった。反応連続段階におけるいくつかの手順はプロセススケール合成では望ましくない。例えば、β−ヒドロキシイミン３のα−アミノケトン４への高温熱転位はマイクロ波反応器および高圧を利用した。加えて、４から５への既存のキラル分割は低収率であり、高体積の溶媒を使用した。さらに、Ｂｏｃ保護α−アミノケトン６のα−ヒドロキシケトン８への変換のためのルボトム酸化連続段階は極低温条件およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用し、生成物を精製した。
【００３２】
スキーム１
【化５４】
2021527038.tif 000055
【００３３】
本発明の発明者らは、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンへの公表されたアプローチの実質的な改善となる新規反応スキームを発見した。新規スキームにおける中間体は同じままであるが、プロセス化学開発過程を通しての各工程についての条件および試薬は著しく変更された。新規プロセスでは、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン収率の全体的な改善が得られ、退屈でコストのかかるシリカゲルクロマトグラフィー精製が排除され、プロセスが大規模に実施された場合、大幅な経費節約が提供される。
【００３４】
一実施形態では、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスが提供される。プロセスは、
熱流条件を化合物
【化５５】
2021527038.tif 000056
に適用し、化合物を得る工程、および
化合物
【化５６】
2021527038.tif 000057
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程
を含む。
【００３５】
化合物
【化５７】
2021527038.tif 000058
を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程は、化合物
【化５８】
2021527038.tif 000059
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化５９】
2021527038.tif 000060
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を得る工程をさらに含んでもよい。
【００３６】
熱流条件を化合物
【化６０】
2021527038.tif 000061
に適用して、化合物
【化６１】
2021527038.tif 000062
を得る工程は、化合物
【化６２】
2021527038.tif 000063
を、熱流反応器に、約１２０℃から約２２０℃の温度で、約５分から約２時間の保持時間を用いて通過させることにより実施してもよい。
【００３７】
化合物
【化６３】
2021527038.tif 000064
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化６４】
2021527038.tif 000065
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を得る工程は、
（ｉｉ）化合物
【化６５】
2021527038.tif 000066
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化６６】
2021527038.tif 000067
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物およびその鏡像異性体を得る工程、ならびに
化合物
【化６７】
2021527038.tif 000068
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をその鏡像異性体から分離する工程を含んでもよい。
【００３８】
化合物
【化６８】
2021527038.tif 000069
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をその鏡像異性体から分離する工程は結晶化により起こり得る。
【００３９】
化合物
【化６９】
2021527038.tif 000070
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物を（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩に変換する工程は、
化合物
【化７０】
2021527038.tif 000071
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化７１】
2021527038.tif 000072
を得る工程を含んでもよい。
【００４０】
Ｂｏｃ−保護基含有剤は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
【００４１】
化合物
【化７２】
2021527038.tif 000073
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化７３】
2021527038.tif 000074
を得る工程に続いて、
化合物
【化７４】
2021527038.tif 000075
を塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化７５】
2021527038.tif 000076
を得る工程、ならびに
化合物
【化７６】
2021527038.tif 000077
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化７７】
2021527038.tif 000078
を得る工程が実施されてもよい。
【００４２】
酸化剤はメタ−クロロペルオキシ安息香酸である。
【００４３】
化合物
【化７８】
2021527038.tif 000079
は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸と約−４０℃で、溶媒としてのトルエン中で接触させてもよく、中間付加物が提供され、中間付加物は、塩酸と接触させてもよく、化合物
【化７９】
2021527038.tif 000080
が提供される。
【００４４】
化合物
【化８０】
2021527038.tif 000081
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化８１】
2021527038.tif 000082
を得る工程に続いて、
化合物
【化８２】
2021527038.tif 000083
を精製し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程が実施される。
【００４５】
精製は、溶媒からの再結晶化により起こり得る。再結晶化溶媒としてはアセトン、水、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００４６】
再結晶化溶媒はアセトンおよび水を含む混合物であってもよい。混合物中のアセトン対水の比は１０：１から５００：１、例えば、２０：１であってもよい。
【００４７】
ピログルタミン酸の光学活性異性体は（Ｌ）−ピログルタミン酸であってもよく、化合物
【化８３】
2021527038.tif 000084
および（Ｌ）−ピログルタミン酸の付加物は９８％以上の収率、および９７％以上の鏡像異性体純度で分離され得る。
【００４８】
（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の純度は９７％以上とすることができる。
【００４９】
熱流条件を化合物
【化８４】
2021527038.tif 000085
に適用して、化合物
【化８５】
2021527038.tif 000086
を得る工程は、
化合物
【化８６】
2021527038.tif 000087
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化８７】
2021527038.tif 000088
を得る工程後に実施され得る。
【００５０】
アンモニア源は液体アンモニアである。
【００５１】
化合物
【化８８】
2021527038.tif 000089
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化８９】
2021527038.tif 000090
を得る工程は、
化合物
【化９０】
2021527038.tif 000091
をブロム化源と反応させ、化合物
【化９１】
2021527038.tif 000092
を得る工程後に実施される。
【００５２】
ブロム化源は分子臭素である。
【００５３】
一実施形態では、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの調製のためのプロセスは、
工程（ａ）：化合物
【化９２】
2021527038.tif 000093
をブロム化源と反応させ、化合物
【化９３】
2021527038.tif 000094
を得る工程、
工程（ｂ）：化合物
【化９４】
2021527038.tif 000095
をアンモニア源と反応させ、化合物
【化９５】
2021527038.tif 000096
を得る工程、
工程（ｃ）：熱流条件を化合物
【化９６】
2021527038.tif 000097
に適用し、化合物
【化９７】
2021527038.tif 000098
を得る工程、
工程（ｄ）：化合物
【化９８】
2021527038.tif 000099
をピログルタミン酸の光学活性異性体と接触させ、化合物
【化９９】
2021527038.tif 000100
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物およびその鏡像異性体を得る工程、
工程（ｅ）：化合物
【化１００】
2021527038.tif 000101
およびピログルタミン酸の光学活性異性体の付加物をＢｏｃ−保護基含有剤と反応させ、化合物
【化１０１】
2021527038.tif 000102
を得る工程、
工程（ｆ）：化合物
【化１０２】
2021527038.tif 000103
を塩基およびトリメチルシリルクロリドと接触させ、化合物
【化１０３】
2021527038.tif 000104
を得る工程、
工程（ｇ）：化合物
【化１０４】
2021527038.tif 000105
を酸化剤、続いて塩酸と接触させ、化合物
【化１０５】
2021527038.tif 000106
を得る工程、ならびに
工程（ｈ）：化合物
【化１０６】
2021527038.tif 000107
を再結晶化し、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩を得る工程を含む。
【００５４】
工程（ａ）では、（２−クロロフェニル）（シクロペンチル）メタノン１がブロム化を受け、（１−ブロモシクロペンチル）（２−クロロフェニル）メタノン２を与える。工程（ａ）では、分子臭素（Ｂｒ２）が、ブロム化源として臭化銅（ＣｕＢｒ）に取って代わる。この修正により、溶媒体積の低減が得られ、反応を大規模で実施するのにより好都合となった。反応は溶媒としてのジクロロメタン中、臭化水素酸の存在下、−２０℃と２０℃の間、例えば、−１５℃と１５℃の間、−１０℃と１０℃の間、または−５℃と５℃の間の温度で、実施され得る。クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン、水、またはそれらの組み合わせなどの他の溶媒もまた好適である。しかしながら、反応条件はこれに限定されず、当業者であれば、所望の結果を達成するために、反応の規模によって、これらの条件を修正することができるであろう。
【００５５】
工程（ｂ）では、（１−ブロモシクロペンチル）（２−クロロフェニル）メタノン２は、アンモニアと反応し、１−（（２−クロロフェニル）（イミノ）メチル）シクロペンタノール３を提供する。アンモニア源として、液体アンモニアが水酸化アンモニウムの代わりに利用されてきた。液体アンモニアのこの選択は、反応時間を大きく低下させ、収率を増加させ、最小ワークアップを可能にする。反応はジクロロメタン中−４５℃から−２５℃の温度で実施され得る。
【００５６】
工程（ｃ）では、１−（（２−クロロフェニル）（イミノ）メチル）シクロペンタノール３は、熱転位により、２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン４に変換される。プロセスは、熱流化学装置（熱流反応器）において実施することができ、高温、最低反応時間、および安全操作が可能になる。一実施形態では、１−（（２−クロロフェニル）（イミノ）メチル）シクロペンタノール３は、熱流反応器に、約１２０℃から約２２０℃の範囲の温度、例えば、約１４０℃から約１８０℃、または約１６０℃で、約５分から約２時間、例えば、約１５から約１時間、約２０から約３０分、または約２５分の保持時間を用いて、約１０ｍＬ／ｍｉｎから約２０ｍＬ／ｍｉｎ、例えば、約１０ｍＬ／ｍｉｎから約１５ｍＬ／ｍｉｎ、または約１２ｍＬ／ｍｉｎの速度で通過させることができる。流速は、所望の保持時間を得るように適切に調節することができる。当業者であれば、所望の結果を達成するために、反応の規模によって、これらの条件を修正することができるであろう。別の実施形態では、１−（（２−クロロフェニル）（イミノ）メチル）シクロペンタノール３は予熱エタノールに溶解させることができ、その後、流れ反応に通過させることができる。この修正により、反応器内でより高い濃度を得ることが可能になり得る。
【００５７】
工程（ｄ）では、ラセミ２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン４は、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン５に分割される。分割は、キラル分割剤として酒石酸にとって代わる（Ｌ）−ピログルタミン酸を用いることにより実施することができる。ピログルタミン酸の実行により、ずっと高い回収およびより低い溶媒体積が可能になり、この段階での収率が、酒石酸を使用することによる９％から、９８．７％収率まで劇的に増加し、９７．４％までの鏡像異性体純度を有する。２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン４の（Ｌ）−ピログルタミン酸との反応は、エタノール中、約５０℃から約８０℃の温度で実施することができ、ジアステレオマー塩の混合物が形成され、所望の光学活性な塩は、ジアステレオマー塩の混合物を含有する溶液を約０℃から約５℃の温度まで冷却し、所望の（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｌ）−ピログルタミン酸５の沈殿を引き起こすことにより、得ることができる。あるいは、（Ｄ）−ピログルタミン酸もまた、キラル分割剤として使用され得る。２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン４のＤ−ピログルタミン酸との反応もまた、エタノール中、約５０℃から約８０℃の温度で実施することができ、ジアステレオマー塩の混合物が形成される。しかしながら、今回は、望ましくない光学活性な塩が約０℃から約５℃の温度までの冷却で沈殿し、所望の（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｒ）−ピログルタミン酸は溶液中に存在したままである。
【００５８】
工程（ｅ）では、（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｌ）−ピログルタミン酸５のアミノ基は、Ｂｏｃ−カルバメートとして、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護され、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート６が提供される。反応は、溶媒としての酢酸エチル中、塩基としてのアルカリ金属の炭酸塩またはリン酸塩の存在下で実施され得る。他の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、または１，４−ジオキサンが挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩またはリン酸塩は、炭酸もしくはリン酸リチウム、炭酸もしくはリン酸ナトリウム、炭酸もしくはリン酸カリウム、炭酸もしくはリン酸ルビジウム、炭酸もしくはリン酸セシウム、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。修正されたカルバメート保護により溶媒体積低下および条件最適化が得られた。
【００５９】
工程（ｆ）では、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）カルバメート６が塩基およびトリメチルシリルクロリドで処理され、対応するトリメチルシリルエノラートエーテル７が形成される。塩基は、ケトン中間体６中のα−プロトンを取り出すことができる任意の非求核性塩基であってもよい。例えば、塩基はリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）であってもよく、これは、ＴＨＦ中でのジイソプロピルアミンとヘキシルリチウムの反応により調製され得る。形成されたエノラートは、トリメチルシリルクロリド（「ＴＭＳ」）で反応停止させることができ、水性ワークアップ後にトリメチルシリルエノラートエーテル７が提供される。
【００６０】
工程（ｇ）では、次いで、このエノラートエーテルが、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（「ＭＣＰＢＡ」）などの酸化剤で処理され、中間付加物が提供され、これが塩酸で加水分解され、（２Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシシクロヘキサノン塩酸塩８が提供される。エノールエーテル形成は温度を最適化させ、−７８℃からより扱いやすい−４０℃にした。トルエンが溶媒として使用され得る。これにより、ルボトム反応連続段階全体が同じ溶媒中で進行可能となる。酸化溶媒もトルエンに変更された。次いで、トルエンは、トリメチルシリル基およびカルバメートの両方のＨＣｌ媒介脱保護において直接使用することができ、再結晶後、最終生成物が直接提供される。修正再結晶化条件は、粗生成物をルボトム酸化−脱保護連続段階から取り出し、合理的な収率での高純度材料の単離を可能にするために開発された。
【００６１】
工程（ｈ）では、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンが再結晶化される。再結晶化のための好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、酢酸エチル、ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドを、単独か、または、互いに様々な割合で含むことができる。例えば、再結晶化溶媒としてはアセトン、水、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、再結晶化溶媒はアセトンおよび水を含む混合物であってもよく、混合物中のアセトン対水の比は１０：１から５００：１、例えば、２０：１であってもよい。別の実施形態では、１：１：２０から１：１：５００の比のエタノール、水および酢酸エチルの混合物が利用され得る。別の実施形態では、再結晶化溶媒は、１：２０から１：５００の比のエタノールおよび酢酸エチルであってもよい。さらに別の実施形態では、再結晶化溶媒は、１：１：２０から１：１：５００の比のアセトン、水、およびエチルの混合物であってもよい。さらに別の実施形態では、再結晶化溶媒はエタノールおよび水の混合物またはアセトンおよび水の混合物であってもよく、溶媒の比は、１：１０から１０：１までシフトし得る。
【００６２】
全体で、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの大規模生成のためのプロセスに対し著しい改善があった。収率は連続段階全体で１０倍近く増加し、いくつかのコストのかかる精製は排除された。本発明は、抗うつ薬としての（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンの開発の成功に続いて、有効活性成分（「ＡＰＩ」）を製造するための手段として、高い商業的可能性を有する。
【００６３】
本発明について、下記非限定的な例を参照して、例証し、より詳細にさらに記載する。
【実施例】
【００６４】
［中間体３の合成］
【化１０７】
2021527038.tif 000108
【００６５】
使用した機器：温度制御−９０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き反応器ストリーム、５Ｌ撹拌ガラスヘッダー、１０Ｌ撹拌ガラスレシーバーおよび温度制御−４０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き晶析装置および６Ｌ磁器フィルタ。
【００６６】
２−クロロフェニルシクロペンチルケトン（４．５４ｋｇ、２１．８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．１７ｋｇ、１３．８ｍｏｌ）を、第１の反応容器（以後、「Ｖ１」）に撹拌しながら入れた。Ｖ１内容物を−５．０℃まで冷却した。次いで、臭化水素酸（０．０１１ｋｇ、６５．０ｍｍｏｌ）をＶ１に入れた。臭素（３．５２ｋｇ、２２．０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．３８ｋｇ、１６．２ｍｏｌ）の予め調製した溶液を、保持容器（以後、「Ｈ１」）に入れた。Ｈ１の内容物を、Ｖ１内容物温度を−５℃と５℃の間で維持しながらＶ１に入れた。添加後、ジクロロメタン（０．２７ｋｇ、３．１８ｍｏｌ）を、Ｈ１を介してＶ１に入れた。混合物を３１分間−１０℃と５℃の間で撹拌し、その後、サンプルを分析のために取り出した。サンプルは９８．８％変換（１．１６％開始材料、９３．１％臭化物）を示した。バッチを０℃と１０℃の間まで温め、２回、脱イオン水（２．９５ｋｇ）で洗浄した。有機部分をＶ１に、ジクロロメタン（０．３０ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）ラインリンスと共に戻し入れた。炭酸ナトリウム（０．３０ｋｇ、２．８３ｍｏｌ）を含む脱イオン水（２．６７ｋｇ、１４８ｍｏｌ）の溶液を、Ｈ１を介してＶ１に入れた。Ｖ１内容物を３４分間撹拌し、層を分離させた。有機層をＶ１から排出させ、ＨＰＬＣにより分析した。９７％の所望の臭化物および０．６７％の開始２−クロロフェニルシクロペンチルケトンを含有することが見出された。
【００６７】
Ｖ１を、脱イオン水およびメタノールで清浄にし、その後、８０℃で完全真空下にてベークアウトした。次いで、Ｖ１を−７５℃（ジャケット温度）まで冷却した。アンモニア（１０．９Ｌ）をＶ１中で凝縮させ、−４０℃と−３５℃の間の温度で維持した。粗臭化物を含有する溶液をＶ１に、蠕動ポンプを介して、内容物温度を−４５と−３５℃の間で維持して、入れた。次いで、ジクロロメタン（０．２７ｋｇ、３．１８ｍｏｌ）を、蠕動ポンプを介して入れた。次いで、バッチ内容物の温度を−３５℃から−２５℃に増加させ、内容物を１時間１８分間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによる分析のためにサンプリングした。面積で０．０％の臭化物および９８．５％の標的イミンを含有することが見出された。次いで、過剰アンモニアのおよそ半分を反応混合物から、硫酸スクラバーに蒸発させることにより除去し、ジクロロメタン（６．０２ｋｇ、７０．９ｍｏｌ）を、蠕動ポンプを介して入れた。次いで、残りの過剰アンモニアを硫酸スクラバーに蒸発させた。次いで、バッチを脱イオン水（４．４９ｋｇ、２４９ｍｏｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２．９４ｋｇ、３４．６ｍｏｌ）で逆抽出した。Ｖ１を脱イオン水ですすぎ、その後、１００℃で、完全真空下で焼いて乾燥させた。Ｖ１を冷却して３０℃に戻し、雰囲気に戻し、その後、有機物を合わせ、ジクロロメタン（０．２７ｋｇ、３．１８ｍｏｌ）ラインリンスと共に入れた。Ｖ１内容物を、６０．８℃の内容物温度が達成されるまで大気圧下で蒸留した。ヘプタン（９．０４ｋｇ、９０．２ｍｏｌ）を添加した。Ｖ１の内容物を、入れたヘプタンの体積のおよそ２５％が蒸留するまで大気圧下で蒸留した。Ｖ１の内容物を６９．５℃まで冷却し、エタノール（０．７０ｋｇ、１５．２ｍｏｌ）を入れた。いくらかの固体が沈殿し、そのため、バッチ温度を８３．５℃まで増加させ、完全溶解を達成した。次いで、バッチを５５．９℃まで冷却し、中間体３（０．６７ｇ）でシーディングさせた。バッチをさらに４８分にわたりさらに５３．０℃まで冷却し、その時、濃い沈殿物が形成した。バッチに再び、中間体３（０．３ｇ）でシーディングさせた。次いで、バッチを、５時間１５分にわたり−４．２℃まで冷却した。スラリーを濾過し、ケーキを−３．７℃のヘプタン（１．２８ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）およびエタノール（０．１１ｋｇ、２．３９ｍｏｌ）の合わせた溶液で洗浄し、その後、再び、０．０℃のヘプタン（１．２８ｋｇ、１２．８ｍｏｌ）およびエタノール（０．１２ｋｇ、２．６０ｍｏｌ）の合わせた溶液の一部で洗浄した。ケーキをフィルタ上で完全に脱液させ、その後、トレーに排出させ、一定質量が達成されるまで４０℃で真空下にて乾燥させた。次いで、生成物をＣｕｒｔｅｃ容器中にアルゴン下で充填し、３．６６ｋｇ、１６．４ｍｏｌ、７５．８％を、ＨＰＬＣにより９８．３％純度で得た。
【００６８】
［中間体４の合成］
【化１０８】
2021527038.tif 000109
【００６９】
使用した機器：温度制御−２０℃から１６５℃が備えられた、２５ｂａｒ圧力定格を有する０．３Ｌハステロイチューブ反応器。
【００７０】
中間体３（１．９１ｋｇ、８．５４ｍｏｌ）の溶液をエタノール（９．３２ｋｇ、２０２ｍｏｌ）中で調製した。
【００７１】
ＣＲＤ  Ｓａｌａｍａｎｄｅｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ  Ｄｅｓｉｇｎ管型流通反応器）を１６２℃まで加熱し、中間体３溶液をユニットに１２ｍＬ／ｍｉｎの速度で通過させた。これは２５分の保持時間と同じである。アウトプットを分別し、少しずつ分析し、その後、合わせて、バルク溶液を得た（１２．８３ｋｇ）。溶液をＨＰＬＣにより分析し、０．６１％のイミン、２．５６％のイミン加水分解生成物、および４７．８％のＳ−ノルケタミンおよび４７．１％のＲ−ノルケタミン（集合的に−中間体４）を含有することを見出した。溶液を直接下記工程で使用した。ＲとＳノルケタミンの間の食い違いはおそらく分析誤差であり、プロセスにおけるキラル誘導を示さない。
【００７２】
あるいは、中間体４の合成は、下記修正手順に従い実施することができ、この場合、中間体３は予熱エタノールに溶解され、その後、流れ反応器に通過させられる。
【００７３】
使用した機器：２５ｂａｒ圧力定格を有し、温度制御−２０℃から１６５℃が備えられた、０．３Ｌハステロイチューブ反応器、５Ｌガラスジャケット付き溶解容器および３Ｌガラス保持タンク。
【００７４】
ＨＮＫステージ２（１．４０ｋｇ、５．３８ｍｏｌ）を含むエタノール（２．８０ｋｇ、６０．８ｍｏｌ）の溶液を、ＨＮＫステージ２を５Ｌ溶解容器に入れることにより調製した。容器内の雰囲気を窒素に置き換え、エタノールを入れた。得られたスラリーを５０℃まで温め、固体が観察されなくなるまで、または最低５分撹拌した。保持タンク内の雰囲気を窒素に置き換え、溶解容器の内容物を、インラインフィルタを介して移した。保持タンクの内容物を約５０℃で保持した。この連続段階は、保持タンク内でＨＮＫステージ２の原液を維持するために必要に応じて繰り返すことができた。
【００７５】
０．３Ｌハステロイチューブ反応器を１６５℃まで加熱し、ＨＮＫステージ２溶液を、１２ｍＬ／ｍｉｎの速度で、保持タンクから、ユニットに通過させた。これは２５分の保持時間と同じである。アウトプットを単一画分として収集し、分析し、その後、直接下記工程で使用した。アウトプットは、反応に関連したマスバランスに等しかった。
【００７６】
溶液をＨＰＬＣにより分析した典型的な分析結果は、０．６１％のイミン（ＨＮＫステージ２）、２．５６％のイミン加水分解生成物、および４７．８％のＳ−ノルケタミンおよび４７．１％のＲ−ノルケタミン（集合的に−ｒａｃＮＫ（ＨＮＫステージ３）を含有することを見出した。溶液を直接下記工程で使用した。ＲとＳノルケタミンの間の食い違いは分析誤差であると考えられ、プロセスにおけるキラル誘導を示さない。
【００７７】
処理後、系のエタノールラインリンスを、溶解容器、インラインフィルタ、保持タンクおよび０．３Ｌハステロイチューブ反応器に通して移した。
【００７８】
［中間体５の合成］
【化１０９】
2021527038.tif 000110
【００７９】
使用した機器：温度制御−９０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き反応器ストリーム、５Ｌ撹拌ガラスヘッダー、１０Ｌ撹拌ガラスレシーバーおよび温度制御−４０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き晶析装置および６Ｌ磁器フィルタ。
【００８０】
中間体３（計算値２．８０ｋｇ、１２．５ｍｏｌ）を含むエタノール（８．１４ｋｇ、１７７ｍｏｌ）をＶ１に撹拌しながら入れた。Ｖ１ジャケット温度を９５℃に設定し、蒸留を開始させた。１．４９ｋｇのエタノールを除去し、中間体３を含む２．３８ｖｏｌのエタノールの溶液を残した。
【００８１】
脱イオン水（０．６７ｋｇ、３７．２ｍｏｌ）および（Ｌ）−ピログルタミン酸（１．６２ｋｇ、１２．５ｍｏｌ）を、第２の反応容器（以後、「Ｖ２」）に入れた。混合物を撹拌し、エタノール（２．２３ｋｇ、４８．３ｍｏｌ）を入れた。Ｖ２内容物を４８℃まで加熱した。
【００８２】
Ｖ２内容物を、蠕動ポンプを介してＶ１に移し、内容物を、７５℃と８０℃の間の温度で維持した。エタノール（前の蒸留物、０．１１ｋｇ、２．３９ｍｏｌ）をＶ２に入れ、蠕動ポンプを介してＶ１に移した。Ｖ１を７５℃から８５℃で１時間撹拌し、その後、０℃と５℃の間まで５時間にわたり冷却した。次いで、Ｖ１をさらに１５分間撹拌し、その後、フィルタに排出した。ケーキを脱液し、エタノール（前の蒸留物、１．１２ｋｇ、２４．３ｍｏｌ）で洗浄し、再びエタノール（１．１５ｋｇ、２４．９ｍｏｌ）で洗浄した。濾過ケーキを完全に脱液させ、次いで、真空下、４０℃で乾燥させるために、トレーに移した。乾燥させた固体をＣｕｒｔｅｃに排出させ、中間体５（２．０２ｋｇ、５．７２ｍｏｌ、４５．６％絶対、ＨＰＬＣによる９８．７％面積、９７．４％ｅ．ｅ．）を得た。
【００８３】
［中間体６の合成］
【化１１０】
2021527038.tif 000111
【００８４】
使用した機器：温度制御−９０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き反応器ストリーム、５Ｌ撹拌ガラスヘッダー、１０Ｌ撹拌ガラスレシーバーおよび温度制御−４０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き晶析装置および６Ｌ磁器フィルタ。
【００８５】
中間体５（２．０１ｋｇ、５．７０ｍｏｌ）および（１．９８、５．６１ｍｏｌ）をＶ１に入れた。酢酸エチル（３．５６ｋｇ、４０．４ｍｏｌ）をＶ１に入れ、得られた混合物を撹拌した。炭酸カリウム（１．８９ｋｇ、１３．６６ｍｏｌ）を含む蒸留水（４．０１ｋｇ、２２３ｍｏｌ）の溶液をＨ１に入れた。Ｈ１の内容物を、２２分にわたりＶ１に入れた。添加が完了すると、容器内容物を６９℃まで加熱した。融解二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｋｇ、１２．６ｍｏｌ）を１時間１２分にわたり添加した。酢酸エチル（０．７４ｋｇ、８．４０ｍｏｌ）を入れ、混合物を、容器ジャケットを８０℃まで加熱することにより、還流しながら加熱した。混合物を、６時間４分間、７３℃で還流しながらさらに加熱し、撹拌し、その後、冷却して５０℃に戻した。かくはんを中止し、２層が形成された。上層をＨＰＬＣによる分析のためにサンプリングした（０．１％の中間体５、９９．９％の中間体６）。
【００８６】
水性下層を排出させて廃棄し、有機層を脱イオン水（４．０６ｋｇ、２２５ｍｏｌ）で洗浄した。次いで、有機物を９５．０℃の最大内容物温度までの蒸留により濃縮した。次いで、容器内容物を８０．８℃まで冷却し、ヘプタン（６．３８ｋｇ、６３．７ｍｏｌ）を入れた。次いで、容器内容物を再び蒸留により、容器体積が入れた中間体５の質量の２．３倍に等しくなるまで濃縮した（９．３Ｌ）。次いで、容器内容物を−５．０℃まで冷却し、生成物の結晶化が６３℃で起きた。容器内容物をフィルタに排出させ、２回、ヘプタン（２．７４ｋｇ、２７．４ｍｏｌ）で洗浄した。濾過ケーキを完全に脱液させ、真空下、６０℃で乾燥させるために、トレーに移した。乾燥させた中間体６をドラムに排出させ、白色結晶固体（３．４７ｋｇ、１０．７ｍｏｌ、９４．６％）を得、ＨＰＬＣにより分析した（９９．９％面積、９９．７％ｅ．ｅ．）。
【００８７】
［（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩９の合成］
【化１１１】
2021527038.tif 000112
【００８８】
使用した機器：温度制御−９０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き反応器ストリーム、１０Ｌ撹拌ガラスレシーバー、温度制御−４０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き晶析装置、２×６Ｌ磁器フィルタ、焼結ガラスフィルタ、５Ｌ３つ口フラスコ。
【００８９】
ジ−イソ−プロピルアミン（０．９５ｋｇ、９．３９ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１．５７ｋｇ、２１．８ｍｏｌ）を、Ｖ１に撹拌しながら入れた。Ｖ１内容物を−１０．７℃まで冷却した。ヘキシルリチウム２．３Ｍのヘキサン溶液（２．０４ｋｇ、４．０７Ｌ、９．３７ｍｏｌ）、続いて、ヘキシルリチウム２．５Ｍのヘキサン溶液（０．７６ｋｇ、１．１０Ｌ、２．７４ｍｏｌ）（「活性」ヘキシルリチウム１２．１ｍｏｌの総添加）を、Ｖ１内容物温度を−１５℃と５℃の間で維持しながら、Ｖ１に入れた。添加後、混合物を１７分間、−１５℃と５℃の間で撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却した。中間体６（１．２０ｋｇ、３．７１ｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２．２０ｋｇ、３０．５ｍｏｌ）の予め調製した溶液を、Ｖ１温度を−４５℃と−３５℃の間で維持しながら、Ｖ１に入れた。添加後、中間体６溶液容器および投入ラインを、無水ＴＨＦ（０．１６ｋｇ、２．２２ｍｏｌ）を用いてすすいでＶ１に入れた。Ｖ１混合物を８５分間、−４５℃と−３５℃の間で撹拌した。クロロトリメチルシラン（１．０５ｋｇ、９．６７ｍｏｌ）を秤量して中間容器（以後、「Ｖ３」）に入れ、その後、Ｖ１内容物温度を−４５℃と−３５℃の間で維持しながら、Ｖ１に入れた。添加後、Ｖ３および投入ラインを、無水ＴＨＦ（０．１８ｋｇ、２．５０ｍｏｌ）を用いてすすいでＶ１に入れた。Ｖ１混合物を２６０分間−４５℃と−３５℃の間で撹拌し、その後、インプロセス分析（ＨＰＬＣ）は、０．７５％中間体６を示した。
【００９０】
脱イオン水（６．０９ｋｇ、３３８ｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（０．６０ｋｇ、１１．２ｍｏｌ）を、Ｖ２に入れ、撹拌して、固体を溶解させた。撹拌したＶ２内容物を０℃まで冷却した。Ｖ１内容物を−９．６℃まで温め、Ｖ２中に２８分にわたり移し、Ｖ２内容物温度を０と１０℃の間で維持した。移行が完了すると、ヘキサン（０．６４ｋｇ、７．４３ｍｏｌ）をＶ３に入れ、Ｖ３内容物を、Ｖ１に移した。Ｖ１内容物を１０間撹拌し、その間、−１０℃まで冷却し、次いで、Ｖ２に移した。Ｖ２内容物を１０分間、温度を０℃と１０℃の間で維持しながら撹拌し、次いで、撹拌を中止した。Ｖ２の内容物を層に分離させ、下（水性）層を除去した。Ｖ２温度を１３．５℃まで上昇させながら、周囲温度の塩化ナトリウム（１．９１ｋｇ、３２．７ｍｏｌ）を含む脱イオン水（６．０５ｋｇ、３３６ｍｏｌ）の予め調製した溶液を撹拌したＶ２内容物に入れた。添加後、撹拌を１２分間続けた。撹拌を中止し、層を分離させた。下（水性）層をＶ２から除去した。上層をインプロセス分析のためにサンプリングし、反応完了を確認した：１．６％面積の中間体７および７１．０％面積の中間体８ａを含有することが見出された。
【００９１】
Ｖ２を蒸留のために構成し、１６℃（ジャケット温度）から開始し、Ｖ２内容物を、１００−２５０ｍｂａｒの真空を適用しながら４３．２℃まで加熱し、溶媒を蒸留により除去させた。蒸留が中止した時、Ｖ２中の残留物（およそ２Ｌ）の温度は３８．１℃であり、真空は１６８ｍｂａｒであった。Ｖ２内容物を２２℃まで冷却し、トルエン（５．１５ｋｇ、５５．９ｍｏｌ）を入れた。３０−２５０ｍｂａｒの真空をＶ２に適用し、ジャケットを加熱し、溶媒の蒸留を達成した。蒸留を、およそ２Ｌの残留物がＶ２中に残るまで続け、その時、Ｖ２内容物温度は５１．１℃、および、真空は３７．６ｍｂａｒとなった。Ｖ２内容物を２５℃まで冷却し、トルエン（５．１９ｋｇ、５６．３３ｍｏｌ）をそれに入れた。３０−２５０ｍｂａｒの真空をＶ２に適用し、ジャケットを加熱し、溶媒の蒸留を達成した。蒸留を、およそ２Ｌの残留物がＶ２中に残るまで続け、その時、Ｖ２内容物温度は５６．０℃、および、真空は５３．０ｍｂａｒとなった。Ｖ２内容物を０．０℃まで冷却し、次いで、トルエン（４．３８ｋｇ、４７．５４ｍｏｌ）を入れた。Ｖ２内容物を−２．５℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸７０％（１．３７ｋｇ（０．９７ｋｇ「活性」）、５．６３ｍｏｌ）を少しずつ９１分にわたり入れ、温度を−１０℃と０℃の間で維持した。Ｖ２内容物を３８分間撹拌し、１８分にわたり１７℃まで温め、さらに１６６分間撹拌し、温度を５℃と２５℃の間で維持した。インプロセス分析により反応完了を確認した（ＨＰＬＣは０．２２％面積の中間体６Ａを示した）後、Ｖ２内容物を濾過し、トルエン（１．０９ｋｇ、１１．８３ｍｏｌ）をＶ２に入れた。Ｖ２内容物を１０分間撹拌し、次いで、フィルタ内の固体残留物に添加した。Ｖ２を、固体汚染が見えなくなるまで水で清浄にした。濾過ケーキを完全に脱液した後、濾液を合わせ、Ｖ２に入れた。フィルタレシーバーおよび投入ライン中の残留物をトルエン（０．５４ｋｇ、５．８６ｍｏｌ）で洗浄して、Ｖ２に入れた。２０．７℃の撹拌したＶ２内容物に、４．４１ｋｇの、炭酸カリウム（１．０２ｋｇ、７．３４ｍｏｌ）を含む脱イオン水（３．４１ｋｇ、１８９ｍｏｌ）の調製溶液を入れた。Ｖ２内容物を１５分間撹拌し、次いで沈降させ、２層にした。Ｖ２の水性下層を排出させ、有機層を、３−クロロ安息香酸の除去について検査した（ＨＰＬＣは０．４２％の３−クロロ安息香酸を示した）。
【００９２】
Ｖ２を減圧蒸留のために構成した。Ｖ２のジャケットを４５℃〜５５℃まで、６０−１００ｍｂａｒの真空を適用しながら加熱し、水およびトルエンを共沸除去させた。分離したトルエンを、Ｖ２内容物が、視覚的に水を含まなくなるまでＶ２に戻し、トルエンを、残った残留物がおよそ３．５Ｌになるまでさらに除去した（蒸留が中止した時、Ｖ２中の残留物の温度は３８．８℃であり、真空は６８．４ｍｂａｒであった）。蒸留トルエンを、プロセスにおいて後に使用するために取っておいた。Ｖ２内容物を３．０℃まで冷却し、固体を濾過により除去した。トルエン（０．８８６ｋｇ、９．６２ｍｏｌ）をＶ２に入れ、１８分間撹拌し、その間、１．９℃まで冷却し、次いで、フィルタ中の残留物を洗浄するために使用し、液を前に単離したものと合わせた。Ｖ２を、視認可能な固体が残らなくなるまで水で清浄にし、次いで、濾液（４．００ｋｇ）をそれに入れた。トルエン（０．１８ｋｇ、１．９８ｍｏｌ）をフィルタレシーバーに入れ、これを使用して、残留物をそれ、および投入ラインからすすいでＶ２に入れた。Ｖ２を＜１００ｍｂａｒまで真空にし、窒素の適用により大気圧に戻し、次いで、プロセスを繰り返した。塩酸ＳＧ１．１８約３７％（１．７５ｋｇ、（０．６５ｋｇのＨＣｌ）、１７．９ｍｏｌ）を脱イオン水（１．４７ｋｇ、８１．８ｍｏｌ）で希釈し、周囲温度で２０．３％ｗ／ｗ水溶液（３．２２ｋｇ）を作製し、次いで、これをＶ２内容物に入れ、それらの温度を１７．６から１９．３℃まで上昇させた。撹拌をＶ２について開始し、温度を、反応がインプロセス分析により完了したと考えられるまで（中間体がＨＰＬＣにより検出されなかった）、１５から２５℃の間で維持し続けた。ＨＣｌ添加後１５．７５時間に、追加の脱イオン水（１．００ｋｇ、５５．５ｍｏｌ）をＶ２に入れ、１５分間撹拌し、次いで、Ｖ２内容物を沈降させた。生成物を含有する水性下層をレシーバーに排出させ、固体および有機相をＶ２中に残した。脱イオン水（３．６１ｋｇ、２００ｍｏｌ）をＶ２に入れ、２６分間撹拌し、次いで、Ｖ２内容物を沈降させた。水性下層を排出させ、それを前の生成物含有水層と合わせた。Ｖ２中に残った固体および有機相を除去し、Ｖ２を水ですすいだ。生成物を含有する水相を再び、Ｖ２に入れ、レシーバーからの残留物および投入ラインを脱イオン水（０．８８ｋｇ、４８．９ｍｏｌ）を用いてすすいで、Ｖ２に入れた。Ｖ２を２５−６５ｍｂａｒでの蒸留のために構成し、溶媒を５０℃から６０℃のジャケット温度を使用して、ペーストが形成されるまで除去した。Ｖ２内容物を１．２℃まで冷却し、壁を脱イオン水（０．８９ｋｇ、４９．４ｍｏｌ）で洗浄した。前の蒸留から回収したトルエン（５．７０ｋｇ、６１．８６ｍｏｌ）をＶ２に入れた。Ｖ２のジャケットを、４８−１１０ｍｂａｒの真空を適用しながら、５１．１℃まで加熱し、水の共沸除去を引き起こした。分離したトルエンを、Ｖ２内容物が、視覚的に水を含まなくなるまでＶ２に戻した。蒸留が完了したと判断された時、Ｖ２中に残った残留物はおよそ６．５Ｌであり、その温度は３２．０℃であり、真空は６０．２ｍｂａｒであった。Ｖ２内容物を２℃まで冷却し、９０分間撹拌し、フィルタに排出させた。濾過した液を２回、Ｖ２に戻し入れ、完全に固体を容器からフィルタ上にすすいだ。トルエン（０．８６ｋｇ、９．３３ｍｏｌ）をＶ２に入れた。Ｖ２内容物を１５分間撹拌し、その間、それらの温度は１．０℃に到達し、次いで、濾過ケーキ上に排出させた。ケーキをフィルタ上で完全に脱液させ、その後、トレーに排出させ、４０℃で真空下、一定質量に達するまで（６１．５時間）乾燥させた。次いで、（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン９の合成をＣｕｒｔｅｃ容器に詰め、０．６７１ｋｇ、２．４３ｍｏｌ、６５．６％を、ＨＰＬＣにより９１．２％純度で得た。
【００９３】
［（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩９の再結晶化］
再結晶化のために、下記機器／条件を使用した：温度制御−９０℃から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き反応器ストリーム、１０Ｌ撹拌ガラスレシーバー、温度制御−４０から１８０℃が備えられた２０Ｌガラスジャケット付き晶析装置、２×６Ｌ磁器フィルタ、焼結ガラスフィルタ、５Ｌ３つ口フラスコ。
【００９４】
粗（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩９（０．９２ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）を蒸留水（０．７４ｋｇ、４１．１ｍｏｌ）およびアセトン（０．８７ｋｇ、１５．０ｍｏｌ）に溶解した。混合物をさらなる固体が溶解しなくなるまで撹拌し、次いで反応容器にインラインフィルタを介して入れた。蒸留水（０．１８ｋｇ、９．９９ｍｏｌ）およびアセトン（０．２２ｋｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をラインリンスとして入れた。容器内容物を２０℃で７分間撹拌し、その後、アセトン（１３．０７ｋｇ、２２５ｍｏｌ）を４４分にわたり添加した。次いで、容器内容物を、１７時間撹拌した。容器内容物をフィルタに排出させ、完全に脱液させた。アセトン（１．３２ｋｇ、２２．７ｍｏｌ）を反応容器に入れた。混合物を２分間撹拌し、容器の良好なすすぎを確実にし、次いで、容器内容物をフィルタに排出させた。母液を合わせ、排出させて廃棄した。固体をフィルタ上で９４分にわたり脱液し、次いで容器に排出させた。材料を４０℃の真空オーブンを使用して、４時間後一定質量となるまで乾燥させた。生成物をドラムに排出させ、純粋（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩９（０．５５ｋｇ、２．００ｍｏｌ、６０％、ＨＰＬＣによる９９．３％面積）をオフホワイト固体として得た。
【００９５】
あるいは、半純粋（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミン塩酸塩９（０．９７５ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）を注入用水（０．７９３ｋｇ、４４．０ｍｏｌ）に溶解した。混合物を、インライン０．２μｍフィルタを介して反応器に入れた。次いで、注入用水（０．１８７ｋｇ、１０．４ｍｏｌ）をラインリンスとしてインライン０．２μｍフィルタを介して入れた。温度を２０℃に調整し、混合物を反応容器内で撹拌させた。アセトン（１５．７ｋｇ、２７０ｍｏｌ）を１時間３９分にわたり入れた。次いで、容器内容物を１時間撹拌した。容器内容物をフィルタに排出させ、完全に脱液させた。アセトン（１．６６ｋｇ、２８．６ｍｏｌ）を反応容器に入れた。混合物を１５分間撹拌し、容器の良好なすすぎを確実にし、次いで、容器内容物をフィルタに排出させた。アセトン（１．５７ｋｇ、２７．０ｍｏｌ）を反応容器に入れた。混合物を２１分間撹拌し、容器の良好なすすぎを確実にし、次いで、容器内容物をフィルタに排出させた。母液を合わせ、排出させて廃棄した。固体をフィルタ上で４０時間にわたり脱液し、その時、サンプルは＜０．０５％のＬＯＤを示し、次いで、生成物を低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグに排出させ、Ｃｕｒｔｅｃにオーバーパックさせ、白色固体の（０．８２ｋｇ、２．９７ｍｏｌ、８４％、ＨＰＬＣにより９９．９％）を得た。
【００９６】
実施例で記載される実施形態は説明的な意味においてのみ考えられるべきであり、制限を目的とするものではないことが理解されるべきである。各実施形態内の特徴または態様の記述は、典型的には、他の実施形態における他の同様の特徴または態様について使用可能と考えられるべきである。
【００９７】
本開示の１つ以上の実施形態について記載してきたが、下記特許請求の範囲により規定される本開示の精神および範囲から逸脱せずに、その中で形態および細部における様々な変更が可能であることが、当業者により、理解されるであろう。
【国際調査報告】
2021527038.tif 000167
2021527038.tif 000168