(57)【要約】  本発明は、Ｓ−エクオールにより黒色腫を処置又は予防するための方法及び組成物を提供する。Ｓ−エクオールは、単独で、又は１つ以上の細胞障害性若しくは免疫療法の化合物若しくは分子と組み合わせて投与され得る。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−エクオールを含む製剤を、その必要がある対象に薬学的有効量投与することを含む、黒色腫を処置する又は予防するための方法。
【請求項２】
前記製剤は、１０〜２００ｍｇのＳ−エクオールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記製剤は、５０〜１５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記製剤は、約５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記製剤は、約１５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤は、経口、静脈内、腹腔内又は皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｓ−エクオールは、１つ以上の他のがん処置と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｓ−エクオールは、免疫療法剤と組み合わせて投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫療法剤は、抗体である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）を対象とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体は、プログラム死リガンド１（ＰＤＬ−１）を対象とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体は、ペムブロリズマブである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体は、アテゾリズマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体は、アベルマブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤は、実質的に、ゲニステイン、ダイゼイン及び／又はＩＢＳＯ０３５６９を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ゲニステイン、ダイゼイン及び／又はＩＢＳＯ０３５６９は、Ｓ−エクオールとともに投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤は、Ｒ−エクオールを実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｓ−エクオールは、化学的に製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤は、１日あたり１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤は、１日あたり２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記製剤は、１日あたり３回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤は、１日あたり４回投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［政府支援についての記載］
本発明は、米国国立衛生研究所により認められた助成番号ＣＡ２０６５２９のもと米国政府支援により、及びテキサス州がん予防研究所により認められた助成番号ＤＰ１５００５５のもとテキサス州がん研究助成契約により実現した。米国政府及びテキサス州政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１８年６月１５日出願の米国仮出願第６２／６８５，３９２号及び２０１８年９月１０日出願の米国仮出願第６２／７８２，９８１号の優先権を主張し、そのすべてが参照により本明細書に援用される。
【０００３】
［発明の分野］
本発明は、Ｓ−エクオール又はＳ−エクオールを含む医薬組成物の薬学的有効量を用いて黒色腫を処置又は予防するための方法及び組成物に関する。好ましい実施形態において、本方法は、Ｓ−エクオールと、免疫療法などの他の抗がん処置とを使用する組合せ療法に関する。
【背景技術】
【０００４】
［関連技術の説明］
本発明の方法及び組成物は、種々のタイプのがん、特にエストロゲン受容体β（ＥＲβ）のターゲティング応答性のものに適する。乳がんの処置に適すること（２０１８年６月１５日出願の米国仮出願第６２／６８５，３９２号）に加え、本発明の方法及び組成物は黒色腫の処置に適する。
【０００５】
悪性黒色腫には、メラノサイトと呼ばれる色素細胞の制御されない増殖からもたらされる深刻な皮膚がんの可能性がある。黒色腫は、皮膚におけるＵＶ誘発による変化の結果とすることができ、その発症は種々の遺伝子突然変異の結果増加することがある。細胞分裂を調節するｃ−Ｋｉｔ遺伝子、ＢＲＡＦ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ｐ５３腫瘍サプレッサー遺伝子の負の調節因子であるＭＤｍ２遺伝子、網膜芽細胞腫ＲＢ１遺伝子、及びＭＣ１Ｒ（メラノコルチンー１受容体）遺伝子において生じる突然変異は、黒色腫を発症するリスクを増加させることがある。黒色腫の処置は、外科的処置、化学療法、及び／又は免疫療法の使用を含み得る。（Ｇｕｐｔａ他，２０１６；Ｃｌａｒｋ他，２０１６；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ他，２０１７）
【０００６】
近年、がん免疫療法において、大きな臨床上の飛躍的前進があり（Ｍｅｌｌｍａｎ他（２０１１）、Ｋａｕｆｍａｎ他（２０１３）、Ｂｒｏｗｅｒ（２０１５）、Ｔｏｐａｌｉａｎ他（２０１５））、免疫療法には、免疫抑制免疫チェックポイント分子ＣＴＬＡ−４（細胞障害性Ｔリンパ球関連タンパク質4又はＣＤ１５２［表面抗原分類１５２］）、ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）及びＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１、Ｈｏｄｉ他（２０１０）、Ｗｏｌｃｈｏｋ他（２０１３）、Ｔｏｐａｌｉａｎ他（２０１４））を阻害することが含まれる。ＰＤ−１は、Ｔ細胞が体内の他の細胞を攻撃することを妨げるように「オフスイッチ」として機能する、Ｔ細胞に対するチェックポイントタンパク質である。ＰＤ−１は、腫瘍細胞に、ＰＤ−Ｌ１とともに相互作用する。ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１と相互作用すると、Ｔ細胞が腫瘍細胞を攻撃するのを妨げてしまう。ＰＤ−１阻害薬は、現在、黒色腫及び他のがんを処置することに使用されている。
【０００７】
チェックポイント阻害を用いたがん免疫療法の考察が、Ｒｉｂａｓ及びＷｏｌｃｈｏｋ（２０１８）（本明細書の参考文献リストを参照）にあるように公開されており、その全体が、参照により、特に、免疫療法で標的とされる経路と、そのチェックポイント阻害に使用する抗体とを検討する目的で、本明細書に援用される。その上、患者の「ミュータノーム（ｍｕｔａｎｏｍｅ）」、すなわち、自家Ｔ細胞が異物と認識し得るがん特有のネオエピトープを生成する体細胞突然変異のセットに基づいて、がんワクチンの標的を合理的に選択する方法が、Ｓａｈｉｎ及びＴｕｒｅｃｉ（２０１８）に論じられている（本明細書の文献リストを参照）。この公開もまた、その全体が、参照により本明細書に援用され、免疫系の細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞及びＣＤ８＋Ｔ細胞障害性細胞）を活性化して腫瘍細胞を攻撃させ得るような腫瘍抗原を個別に標的にすることを論じたものである。図１及び図２を参照のこと。このようなタイプのがん免疫療法の双方を、本発明に係るＳ−エクオールの使用と組み合わせることができる。
【０００８】
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、健康な免疫系を機能させる際主要な役割を果たす。それらは、抗体を作るようにＢ細胞を支援し、微生物を死滅させるマクロファージの能力を活性化させ、他の免疫細胞を身体の感染領域又は炎症領域に動員する。このような活性は、種々のサイトカイン及びケモカインの産生によって統制される。未関与のＣＤ４＋Ｔ細胞が、支配的な炎症性又は抗炎症性環境に基づいて、Ｔｈ１細胞又はＴｈ２細胞に分化することができ、このように活性化したＴｈ１細胞及びＴｈ２細胞が、特定のサイトカインの産生パターン及び機能を有することが、先頃から分かってきている。一般に、Ｔｈ１細胞は、細胞内の病原体の根絶と関連付けられる一方で、Ｔｈ２細胞は、細胞外の病原体及び寄生体に対する応答に深く関わるものである。制御が利かなくなったＴｈ１の応答は、自己免疫に関与し、異常なＴｈ２の応答は、アレルギー及び喘息の発症と関連付けられる。しかしながら、このモデルでは、Ｔｈ１のシグナリングにおける欠損及び／又はサイトカインとによって、関節リウマチ及び多発性硬化症などの自己免疫疾患がなお発症し得るという知見の説明がつかなかった。さらに最近（２００６）、ＣＤ４Ｔ細胞の第３のサブセット、Ｔｈ１７細胞が、炎症性バイアスを有していると、確認された。動物モデルを用いたその後の研究及びヒトの研究が、Ｔｈ１７細胞について、このような細胞によるＩＬ−１７の分泌が媒介する、細胞外の細菌及び真菌に対する免疫系の防御と自己免疫疾患の発症とにおいて、主要な役割を果たしていることを示した。病原体を取り込み処理することにより活性化される、樹状細胞などの抗原提示細胞からのＩＬ−２３の分泌は、次に、Ｔｈ１７細胞を活性化する。（Ｂｉｔｅｓｉｚｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙより：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｐｕｂｉｌｃ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｂｉｔｅｓｉｚｅｄ−ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ｃｅｌｌｓ／ｔｈ１７−ｃｅｌｌｓ）図２を参照のこと。
【０００９】
ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞は、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞と同様に、胸腺において生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。しかしながら、ＣＤ４分子ではなく、細胞傷害性Ｔ細胞の方が、二量体の共受容体、ＣＤ８を発現し、このＣＤ８は、通常１つのＣＤ８α鎖と１つのＣＤ８β鎖とからなる。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、すべての有核細胞に認められるＭＨＣクラスＩ分子により提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞の相互作用中にＭＨＣクラスＩの保存部分（α３領域）に結合している（図１を参照）。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球又はＣＴＬと呼ばれることが多い）は、ウイルス及び細菌を含む細胞内の病原体に対する免疫防御及び腫瘍の監視のために非常に重要である。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、その抗原を認識し活性化するとき、感染又は悪性細胞を死滅させる主要な仕組みを３つ有する。第１が、主にＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γである、サイトカインの分泌であって、これらは、抗腫瘍性と抗微生物作用を有する。第２の主な機能は、細胞傷害性顆粒の産生と放出である。この顆粒はまた、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に認められるものであって、パーフォリン及びグランザイムの２つのタンパク質ファミリーを含む。パーフォリンは、補体の膜侵襲複合体と同様に、標的細胞の膜に孔を形成する。この孔によって、細胞傷害性顆粒に含まれるグランザイムも、感染又は悪性細胞の中に入ることができる。グランザイムは、細胞内のタンパク質を切断するセリンプロテアーゼであり、ウイルス性のタンパク質の産生を停止させ、最終的に標的細胞のアポトーシスをもたらすことになる。細胞傷害性顆粒は、健康な周りの組織への非特異的な周囲の損傷（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｙｓｔａｎｄｅｒ  ｄａｍａｇｅ）を避けられるように、免疫シナプスに沿ってアライメントする、標的細胞の方向にのみ放出される（図１を参照）。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、その顆粒を放出し、感染細胞を死滅させ、そして、新しい標的へと移動し繰り返し死滅させることができ、これは、シリアルキリング（ｓｅｒｉａｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ）と呼ばれることがある。ＣＤ８＋Ｔ細胞による感染細胞の破壊という第３の主な機能は、Ｆａｓ／ＦａｓＬの相互作用によるものである。活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞が、細胞表面にＦａｓＬを発現し、ＦａｓＬが、標的細胞の表面の受容体、Ｆａｓに結合する。この結合によって、標的細胞の表面のＦａｓ分子が、三量体を形成し、三量体が、シグナリング分子を引き合わせる。このシグナリング分子によって、カスパーゼのカスケードが活性化され、これによってまた、標的細胞がアポトーシスに至る。ＣＤ８＋Ｔ細胞は両方の分子を発現可能であるので、Ｆａｓ／ＦａｓＬの相互作用は、兄弟殺しと呼ばれる、ＣＤ８＋Ｔ細胞が相互に死滅させ合って、免疫応答の最後の収縮段階の間に、免疫エフェクター細胞が排除される仕組みである。ウイルス、細胞内細菌、腫瘍に対する免疫防御における重要な役割の上に、ＣＤ８＋Ｔ細胞はまた、免疫病理、すなわち、免疫が媒介する損傷につながる過剰な免疫応答を助長する可能性もある。（Ｂｉｔｅｓｉｚｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙより：  ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／ｐｕｂｌ���ｃ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｂｉｔｅｓｉｚｅｄ−ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ｃｅｌｌｓ／ｃｄ８−ｔ−ｃｅｌｌｓ）
【００１０】
ＮＫ細胞について、ＰＫ１３６モノクローナル抗体は、Ｃ５７ＢＬ及びＮＺＢを含むＮＫ１．１マウスの系統のナチュラルキラー細胞及びＴ細胞のサブセットにより発現される抗原、マウスＮＫ１．１と反応する。ＢＡＬＢ／ｃ、ＳＪＬ、ＡＫＲ、ＣＢＡ、Ｃ３Ｈ及びＡなどの、一般に使用されるいくつかの研究用マウスの系統は、ＮＫ１．１抗原を発現しない。このような系統におけるＮＫ細胞の検出のため、モノクローナル抗体ＤＸＳ１４−５９７１を用いる。ＰＫ１３６及びＤＸＳでＣ５７ＢＬ／６脾臓細胞を同時に染色すると、大多数の細胞による両方のマーカーの同時発現、並びに少ない割合のＤＸＳ＋ＰＫ１３６−及びＤＸＳ−ＰＫ１３６＋細胞の存在を示す。
【００１１】
また、ＣＤ４５（リンパ球共通抗原）とそれに関連する分子とが、Ｔ細胞の活性化に重要であることも示されている。ＣＤ４５は、すべての白血球に発現する受容体型プロテインチロシンホスファターゼであり、このような細胞の機能において非常に重要な役割を果たす。Ｔ細胞において、ＣＤ４５の細胞外ドメインが、いくつかの異なるアイソフォームで発現され、発現される特定のアイソフォームは、細胞の特定の分集団、その成熟状態、それ以前に抗原にさらされたことがあるか否かによって決まる。ＣＤ４５の発現は、ＴＣＲによるＴ細胞の活性化に必須であること、及び各種のＣＤ４５アイソフォームが、Ｔ細胞の活性化を支援する各種の能力を発揮することが、確認されている。ＣＤ４５の細胞内領域のチロシンホスファターゼの活性は、ＴＣＲからのシグナル伝達を支援するため非常に重要であることが示されているが、ＣＤ４５の各種のアイソフォームに対するリガンドの性質は、不明瞭のままである。さらに、潜在的リガンドがＣＤ４５の機能を調節することができる精密な仕組みは、不明である。興味深いことに、Ｔ細胞において、ＣＤ４５は、多数の、膜結合性かつ細胞内の分子と関連し、これには、ＴＣＲ−ＣＤ３複合体及びＣＤ４／ＣＤ８の構成成分が含まれることが、示されている。その上、ＣＤ４５は、ｓｒｃファミリーのＲ５６ｌｃｋ及びｐ５９ｆｙｎと、ＳｙｋファミリーのＺＡＰ−７０とを含むいくつかの細胞内プロテインチロシンキナーゼ、及び２９〜３４ｋＤａの多数のタンパク質と関連することが報告されている。このようなＣＤ４５関連分子は、ＣＤ４５チロシンホスファターゼの活性及び機能を調節する際に重要な役割を果たし得る。しかしながら、ＣＤ４５関連分子（例えばＣＤ４５−ＡＰ及びＬＰＡＰ）のいくつかの役割は、近年、さらに良く理解されるようになってきているものの、その他のものの役割は、なおよく分かっていない。本明細書の参考文献リストのＡｌｔｉｎ及びＳｌｏａｎ（１９９７）を参照のこと。
【００１２】
しかしながら、これらの非常に有望な免疫療法は、がん患者の一部に対してのみ有効であって、通常根治的ではない。特に、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）患者における抗ＰＤ−１抗体臨床試験は、患者の１０〜２０％の範囲に客観的応答があり、さらに患者の２０％が、もしそうでなければ急速に進行するであろう病気がある程度安定した、という控えめな有効性しか示していない（Ｎａｎｄａ他（２０１６）、Ｅｍｅｎｓ他（２０１５）、Ｄｉｒｉｘ他（２０１５）、Ｒｕｇｏ他（２０１５）、Ｄａｗｏｏｄ及びＲｕｇｏ（２０１６））。よって、ＴＮＢＣ、黒色腫、及び他のがんのための免疫療法に対する個々の応答が向上するように、よりよい治療法を特定する臨床上の差し迫った必要性がある。
【００１３】
ＰＤ−１及びそのリガンドのＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞の免疫を抑制する免疫チェックポイント分子である（Ｌｉｎ他（２０１０）、Ｃｕｒｉｅｌ他（２００３）、Ｂｒａｈｍｅｒ他（２０１２）、Ｐａｒｄｏｌｌ及びＤｒａｋｅ（２０１２）、Ｐａｒｄｏｌｌ（２０１２））。ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍細胞及び、Ｔｒｅｇを含む一部の免疫細胞において過剰発現する（Ｌｉｎ他（２０１０）、Ｃｕｒｉｅｌ他（２００３）、Ｐａｒｄｏｌｌ（２０１２）、Ｔｏｐａｌｉａｎ他２０１２））。抗ＰＤ−１（αＰＤ−１）及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体（αＰＤ−Ｌ１）を用いた免疫療法で、種々のがんの処置が良好な結果を示すことが証明されている（Ｂｒａｈｍｅｒ（２０１２）、Ｐａｒｄｏｌｌ及びＤｒａｋｅ（２０１２）、Ｐａｒｄｏｌｌ（２０１２））。ＴＮＢＣに対する初期の臨床試験は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１が、介入に有効な標的であり、治療毒性が低いことを示している。前治療歴が多く、化学療法耐性となり、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性ＴＮＢＣの女性２７名の第Ｉ相臨床研究において、応答率は、αＰＤ−１抗体であるペムブロリズマブに対して１８．４％だった（Ｎａｎｄａ他２０１６）。αＰＤ−Ｌ１抗体であるアテゾリズマブの同様の臨床研究は、２１の評価可能な、ＰＤ−Ｌ１を発現するＴＮＢＣ腫瘍において１９％という応答率をもたらした（Ｅｍｅｎｓ他（２０１５）、Ｄａｗｏｏｄ及びＲｕｇｏ（２０１６））。別のグループが、ＰＤ−Ｌ１発現に対して選択されていない１６８のＴＮＢＣ腫瘍において、別のαＰＤ−Ｌ１抗体であるアベルマブへの応答率が８．６％という報告をし（Ｄｉｒｉｘ他２０１５）、ＰＤ−Ｌ１腫瘍発現のレベルは、腫瘍応答に影響を与えることにおいて重要となり得ることを示している。ある程度の疾患の安定化が、このような高悪性のサブタイプの乳がんにおいて、この３つの臨床試験で患者の約２０％に見受けられた。深刻な毒性はほとんどなく、免疫調節に関連していた。このような臨床データは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸が、おそらくは有効性を高めるため組合わせの手法で、治療標的となり得ることを示している。
【００１４】
乳がん細胞におけるエストロゲンの様々な生理学的作用を媒介するエストロゲン受容体には、２つの別個のタイプがある。第１の受容体は、エストロゲン依存性の乳腺腫瘍の増殖を支えるＥＲα受容体である。第２は、前臨床モデルにおいて乳腺腫瘍細胞の増殖を著しく抑えるように、逆に作用するとみられるＥＲβ受容体である（Ｃｌａｒｋｅ他（２００３）、Ｄｅｒｏｏ及びＫｏｒａｃｈ（２００６）、Ｄｅｒｏｏ及びＢｕｅｎｓｕｃｅｓｏ（２０１０）、Ｈｏｎｍａ他（２００８）、Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ及びＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ（２０００）、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ及びＮｏｒｒｉｓ（２００２）、Ｍｕｒｐｈｙ及びＷａｔｓｏｎ（２００６）、Ｓｈａａｂａｎ他（２００８）。よって、ＥＲβは、乳がんにおける腫瘍サプレッサーとみなすことができる。ＥＲβは、ＴＮＢＣがんの約４０％に発現し、ＥＲβを標的とする治療上の可能性は、ＴＮＢＣにおいてはまだ調べられていない。前臨床モデルから臨床研究へ移行することを可能にする進歩が、最近２つあった。第１の進歩は、新たに発見された、ＥＲβの抗腫瘍活性を取り集める仕組みであり（Ｈａｒｒｉｓ（２００７）、Ｈａｒｔｍａｎ他（２００９）、Ｈｅｌｄｒｉｎｇ他（２００７）、Ｔｈｏｍａｓ及びＧｕｓｔａｆｓｓｏｎ（２０１１））、第２は、ヒトにおいて臨床上の安全性、薬力学及び耐性上の試験がすでに行なわれているＥＲβアゴニスト（Ｓ−エクオール）の経口製剤の開発である（Ｊａｃｋｓｏｎ他（２０１１ａ＆ｂ）、Ｓｅｔｃｈｅｌｌ他（２００５）、Ｓｅｔｃｈｅｌｌ（２００２）、Ｓｃｈｗｅｎ他（２０１２）。
【００１５】
エストロゲン受容体（ＥＲβ、核又は細胞質）は、ＴＮＢＣのおよそ半数（Ｍａｒｏｔｔｉ他（２０１０）、Ｒｅｅｓｅ他（２０１４））、及び黒色腫（Ｍａｒｚａｇａｌｌｉ他、２０１６）に存在すると報告されている。その腫瘍内因性の活性に加え、宿主細胞のＥＲβはまた、黒色腫腫瘍抑制に関連付けられている（Ｃｈｏ他、（２０１０））。ＥＲβの腫瘍外因性の抗腫瘍活性により、Ｃｈｏ他は、ＥＲβ−ＫＯレシピエント動物に移植した同系のマウス黒色腫細胞が、ＷＴレシピエントのものより力強く増殖することを示した。この研究において、執筆者等は、その同系のマウス宿主における３つの異なる皮膚がん細胞株の増殖が、エストロゲン受容体の活性に感応性であることを示した。ゆえに、ＳＳＵＶ照射による皮膚がん誘導モデルとして使用したこれらの移植研究は、ＥＲβによるシグナリングが部分的に免疫学的に媒介される皮膚がん増殖を抑制する内在性防護の仕組みであるということを示唆している。選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）を組織特異的にエストロゲン作用誘発可能な物質として認識することで、ＥＲリガンド治療から恩恵を受け得る、潜在的個体群を増やしている。（Ｓｍｉｔｈ及びＯ’Ｍａｌｌｅｙ、２０１８）
【００１６】
よって、ＥＲβ特異的修飾及び／又はリガンド結合によるＥＲβ抗腫瘍活性を取り集めることは、ＴＮＢＣ及び黒色腫治療のよい機会となる。しかしながら、ＥＲβを標的とする治療の可能性は、部分的には、抗腫瘍活性を利用する方法についての知識が不十分であることから、広範囲には活用されてきていない。ＥＲαではなく、ＥＲβにおけるリン酸化チロシン残基（Ｙ３６）が、ＴＮＢＣ細胞におけるＥＲβの抗腫瘍活性を調節するのに重要であることが、最近確認された（Ｙｕａｎ他（２０１４）、Ｙｕａｎ他（２０１６））。
【００１７】
このリン酸化チロシン残基（ｐＹ３６）が、フェニルアラニン基（Ｙ３６Ｆ）を追加することにより意図的に突然変異させられると、ＥＲβ標的遺伝子の活性化が、ＴＮＢＣ細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）において弱まった。Ｙ３６Ｆの突然変異はまた、ＥＲβが生体内外において腫瘍細胞の増殖を抑制する能力を消し去った。したがって、この前臨床研究は、ＥＲβの抗腫瘍活性におけるｐＹ３６の重要性を強く支持するものである（Ｙｕａｎ他、２０１４）。
【００１８】
ｐＹ３６の状態が乳がん患者の生存と相関するという証拠もある。米国国立がん研究所（ＮＣＩ）からの予後組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）を用いて研究が行われており、これは、臨床経過観察記録を伴った、大規模コホートの乳腺腫瘍サンプルからなる。全７２６の読み取り可能なＩＨＣサンプルを用いると、ｐＹ３６−ネガティブ腫瘍を有する患者は、ｐＹ３６−ポジティブ腫瘍を有する患者に比べて、無病及び全生存期間が統計学的に有意に短くなることが分かった。興味深いことに、生存との関連性は、ステージＩＩ及びＩＩＩの疾患においてのみ見受けられ、このことは、ｐＹ３６活性が、局所的な進行性から転移性の乳がんへの疾患進行に作用し得るという興味深い可能性を提起する。まとめると、ｐＹ３６の強度は、すべてのＥＲβよりも強い、患者の予後との相関を有するとみられ、これまで真価を認められていないこのリン酸化チロシンスイッチの臨床上の重要性を明確に示している。図３を参照のこと。
【００１９】
ＥＲβアゴニストであるＳ−エクオールは、ラットの海馬のニューロンにおける呼吸及び最大解糖系フラックス、並びに卵巣切除されたマウスの脳におけるチトクロム酸化酵素（ＣＯＸ）活性及びＣＯＸ１タンパク質レベルを増加させることがこれまでに示され、ヒト対象において、健康への影響及び安全性を評価する研究がなされてきた（Ｙａｏ他（２０１３）、Ｊｅｎｋｓ他（２００２）、Ｊａｃｋｓｏｎ他（２０１１ａ＆ｂ）、Ｕｓｕｉ他（２０１３））。
【００２０】
Ｓ−エクオールは、化学的に（すなわち、化学合成で）、又は大豆及びアカツメクサ見受けられるイソフラボンであるダイゼインの腸内細菌による代謝を介した生体内分解（生合成）によって、産生可能である。Ｓ−エクオールの構造を以下に示す。
【化１】
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【００２１】
エクオールは、キラル中心を有し、よって、２つのエナンチオマーの形態で存在し得る。Ｓ−エクオール、Ｒ−エクオール、ラセミ体エクオール（ｒａｃｅｍｉｃ  ｅｑｕｏｌ）、及びエクオールの非ラセミ体混合物（まとめて「エクオール」とする）；エクオールの組成物；エクオールの無水結晶多形形態；エクオールの調製プロセス、並びにエクオールを用いた方法が、特許文献１（２０１２年９月１０日出願）、特許文献２（２００９年９月１４日出願）、特許文献３（２００８年７月３日出願）、特許文献４（２００３年７月２４日出願）、特許文献５（２０１１年６月１日出願）、特許文献６（２００９年５月４日出願）、特許文献７（２００５年８月１日出願）、特許文献８（２００９年７月３１日出願）、特許文献９（２００６年８月１８日出願）、米国特許第特許文献１０（２０１２年４月９日出願）、及び特許文献１１（２００９年１０月２日出願）、特許文献１２（２０１４年３月５日出願）、及び特許文献１３（２０１５年１０月１４日出願）に記載されており、それぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００２２】
イソフラボン及びそれに由来する生成物を含む製剤が、疾患を処置するために過去に使用されてきた。例えば、エクオール、ゲニステイン及びダイゼインの混合物、又はエクオール、ゲニステイン、ダイゼイン及びＩＢＳＯ０３５６９の混合物は、神経変性及びアルツハイマー病を処置又は予防する可能性を示している。Ｚｈａｏ他（２００９）、特許文献１４、Ｙａｏ他（２０１３）（まとめて「Ｂｒｉｎｔｏｎ他」とする）を参照のこと。また、Ｓ−エクオールが、単独で、アルツハイマー病を処置するためのものとして、記載されている。米国特許出願第１５／６５９，１１４号の公開公報である特許文献１５、及び特許文献１６を参照されたく、当該文献は、その全体が参照によって援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第８，７１６，４９７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，０４８，９１３号明細書
【特許文献３】米国特許第７，９６０，４３２号明細書
【特許文献４】米国特許第７，３９６，８５５号明細書
【特許文献５】米国特許第８，２６３，７９０号明細書
【特許文献６】米国特許第７，９６０，５７３号明細書
【特許文献７】米国特許第７，５２８，２６７号明細書
【特許文献８】米国特許第８，６６８，９１４号明細書
【特許文献９】米国特許第８，５８０，８４６号明細書
【特許文献１０】米国特許第８，４５０，３６４号明細書
【特許文献１１】米国特許第８，１５３，６８４号明細書
【特許文献１２】米国特許第９，４０８，８２４号明細書
【特許文献１３】米国特許第９，９１４，７１８号明細書
【特許文献１４】米国特許第８，５５２，０５７号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１８／００２８４９１号明細書
【特許文献１６】国際公開第ＷＯ／２０１８／０２２６０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
しかしながら、当該技術において、過去に処置が困難であった他の病状の処置のためにＳ−エクオールを利用する方法が依然として必要とされている。特に、当該技術において、黒色腫の処置にＳ−エクオールを利用する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
以下の簡単な概要は、本発明のすべての特徴及び態様を含むことを意図せず、本発明がこの概要に記載されるすべての特徴及び態様を含む必要があるということを示唆するものではない。
【００２６】
本発明者らは、Ｓ−エクオール、好ましくは単離された純粋なＳ−エクオールが、黒色腫患者に利益をもたらすことを見出した。特に、本発明者らは、免疫療法と組み合わせたＳ−エクオールが特に黒色腫の処置に有効であることを見出した。
【００２７】
したがって、本発明の目的は、以下を提供することである。
１．  Ｓ−エクオールを含む製剤を、その必要がある対象に薬学的有効量投与することによる、黒色腫を処置する又は予防するための方法。
２．  製剤は１０〜２００ｍｇのＳ−エクオールを含む、項１に記載の方法。
３．  製剤は５０〜１５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、項１に記載の方法。
４．  製剤は約５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、項１に記載の方法。
５．  製剤は約１５０ｍｇのＳ−エクオールを含む、項１に記載の方法。
６．  製剤は、経口、静脈内、腹腔内又は皮下投与される、項１に記載の方法。
７．  対象はヒトである、項１に記載の方法。
８．  Ｓ−エクオールは、１つ以上の他のがん処置と組み合わせて投与される、項１に記載の方法。
９．  Ｓ−エクオールは、免疫療法剤と組み合わせて投与される、項８に記載の方法。
１０．  免疫療法剤は抗体である、項９に記載の方法。
１１．  抗体は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）を対象とする、項１０に記載の方法。
１２．  抗体は、プログラム死リガンド１（ＰＤＬ−１）を対象とする、項１１に記載の方法。
１３．  抗体はペムブロリズマブである、項１１に記載の方法。
１４．  抗体はアテゾリズマブである、項１２に記載の方法。
１５．  抗体はアベルマブである、項１２に記載の方法。
１６．  製剤は、ゲニステイン、ダイゼイン、及び／又はＩＢＳＯ０３５６９を実質的に含まない、項１に記載の方法。
１７．  ゲニステイン、ダイゼイン、及び／又はＩＢＳＯ０３５６９は、Ｓ−エクオールとともに投与されない、項１に記載の方法。
１８．  製剤は、Ｒ−エクオールを実質的に含まない、項１に記載の方法。
１９．  Ｓ−エクオールは化学的に製造される、項１に記載の方法。
２０．  製剤は１日あたり１回投与される、項１に記載の方法。
２１．  製剤は１日あたり２回投与される、項１に記載の方法。
２２．  製剤は１日あたり３回投与される、項１に記載の方法。
２３．  製剤は１日あたり４回投与される、項１に記載の方法。
【００２８】
また、本発明は、本明細書における方法のために記載されるようなＳ−エクオールを含む組成物に関する。
【００２９】
本発明の上述及び他の目的、特徴及び利点は、同様の参照符号が各種の図面において同じ部分を指す添付の図面に示されるように、以下の本発明の好ましい実施形態のより具体的な記載から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、ＣＤ８＋細胞の活動の概略図を示す。
【図２】図２は、ＣＤ４＋細胞の活動の概略図を示す。
【図３】図３は、乳がんにおけるｐＹ３６と疾患予後との関係を示す図である。図３Ａは、ｐＹ３６−ＥＲβのＩＨＣ強度と相関するステージＩＩ〜ＩＩＩのサンプルにおける無病及び全生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。図３Ｂは、（Ａ）のＩＨＣ強度と全ＥＲβ  ＩＨＣと相関するステージＩＩ〜ＩＩＩのサンプルにおける無病及び全生存期間のカプラン・マイヤー推定値を示す。
【図４】図４は、組合せ療法の模式図を示す。マウスに、（１）ビヒクル＋ラットＩｇＧ２ａ、（２）Ｓ−エクオール＋ラットＩｇＧ２ａ、（３）ビヒクル＋抗ＰＤ−１抗体、又は（４）Ｓ−エクオール＋抗ＰＤ−１抗体の１つを投与した。抗ＰＤ−１抗体を投与したマウスには、腹腔内に３日毎２５０μｇを与え、Ｓ−エクオールを投与したマウスには、経口強制投与により１日あたり５０ｍｇ／ｋｇを与えた。Ｂ１６黒色腫による腫瘍負荷の７日後に、処置を開始した。
【図５】図５は、免疫細胞におけるＥＲβシグナリングの役割を示す図である。図５Ａはキメラ試験の模式図を示す。図５Ｂは、キメラ化マウス（ＷＴ＞ＷＴ：ｎ＝１０，ＫＩ＞ＷＴ：ｎ＝４）．ｐ＝０．０００３における腫瘍増殖を示す。図５Ｃは、腫瘍からの全ＣＤ８＋Ｔ細胞を示す。図５Ｄは、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を発現する、腫瘍からのＣＤ８＋Ｔ細胞を示す。
【図６】図６は、１２日にわたってＢ１６黒色腫腫瘍細胞株を負荷したマウスにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールの効果を示す。マウスには、腹腔内に３日毎２５０μｇで抗ＰＤ−１抗体を投与し、経口強制投与により１日あたり５０ｍｇ／ｋｇでＳ−エクオールを投与した。図６は、個々に、Ｓ−エクオール及び抗ＰＤ−１抗体が、腫瘍体積を、対照群と比較して減少させるが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールは、負荷後１２日にわたって腫瘍体積をＳ−エクオール又は抗ＰＤ−１抗体単独と比較して減少させることを示す。
【図７】図７は、１９日にわたってＢ１６黒色腫腫瘍細胞株を負荷したマウスにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールの効果を示す。マウスには、腹腔内に３日毎２５０μｇで抗ＰＤ−１抗体を投与し、経口強制投与により１日あたり５０ｍｇ／ｋｇでＳ−エクオールを投与した。図７は、個々に、Ｓ−エクオール及び抗ＰＤ−１抗体が、腫瘍体積を、対照群と比較して減少させるが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールは、負荷後１９日にわたって腫瘍体積をＳ−エクオール又は抗ＰＤ−１抗体単独と比較して減少させることを示す。
【図８】図８は、Ｂ１６黒色腫腫瘍細胞株を負荷したマウスの腫瘍重量における抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールの効果を示す。図８Ａは、個々に、Ｓ−エクオール及び抗ＰＤ−１抗体が、腫瘍重量を、対照群と比較して減少させるが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールは、腫瘍重量を、Ｓ−エクオール又は抗ＰＤ−１抗体単独と比較して減少させることを示す。図８Ｂは、各処置におけるマウスの全体重を示す。
【図９】図９は、１６日にわたってＢ１６黒色腫腫瘍細胞株を負荷したマウスにおける抗ＰＤ−１抗体及びＬＹ５００３０７と組み合わせたＳ−エクオールの効果を示す。マウスには、腹腔内に３日毎２５０μｇで抗ＰＤ−１抗体を投与し、経口強制投与により１日あたり５０ｍｇ／ｋｇでＳ−エクオールを投与した。図９Ａは、個々に、Ｓ−エクオール及び抗ＰＤ−１抗体が、腫瘍体積を、対照群と比較して減少させるが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＳ−エクオールは、負荷後１２日にわたって腫瘍体積をＳ−エクオール又は抗ＰＤ−１抗体単独と比較して減少させることを示す。図９Ｂは、選択的ＥＲβアゴニスト（ＳＥＲＢＡ−１、Ｅｒｔｅｂｅｒｅｌ）であるＬＹ５００３０７の結果を示す。
【図１０】図１０は、Ｓ−エクオールを用いたヒト臨床試験の一般的プロトコルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
他の定義をしない限り、本明細書に使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似する又は同等の任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用可能であるが、好ましい方法及び材料を記載している。一般的に、細胞及び分子生物学並びに分子化学に関して使用される専門語及びそれらの技術は、周知のものであり、本技術分野において通常使用されるものである。特に規定されない特定の実験方法が、一般に、当該技術において周知の、また、本明細書を通して引用及び述べている種々の全体的な参考文献及びさらに個別の参考文献に記載の従来の方法によって、実施されている。明確化のため、下記の用語を以下において定義する。
【００３２】
「実質的に純粋な」は、純度を低下させる任意のタンパク質が、約９０％の純度、好ましくは９５％の純度、さらに好ましくは９８％の純度であることを意味する。
【００３３】
「実質的に含まない」は、純度を低下させる任意のタンパク質が、約１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満であることを意味する。
【００３４】
「およそ」又は「約」は、測定対象物が、＋／−１０％以内、好ましくは＋／−５％以内、より好ましくは＋／−２％以内であることを意味する。
【００３５】
本発明は、Ｓ−エクオールによる黒色腫の予防及び／又は処置に関する。
【００３６】
Ｓ−エクオールの投与量及び投与計画は、Ｓ−エクオールが、黒色腫発症のリスクがある患者に予防的に投与されるか、又は黒色腫とすでに診断されている患者の処置として投与されるかにより異なってくる。黒色腫発症のリスクがある人は、黒色腫の家族歴がある人及び／又はＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＭＤｍ２遺伝子、ＲＢ１遺伝子、若しくはＭＣ１Ｒ遺伝子に１つ以上の突然変異を有する可能性のある人であり得る。黒色腫とすでに診断されている患者において、投与量及び投与計画はまた、がんのステージ（ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、ステージＩＶ又はステージＶ）、関与するリンパ節の数、腫瘍の大きさ、並びに他の治療法をともに実施することの利用可能性及び／又は判定によって変化し得る。投与量及び投与計画はまた、限定はしないがＨｓｐ９０、ＲＧＳ１、オステオポンチン、ＨＥＲ３、ＩＮＧ４、ＩＮＧ３、ＮＣＯＡ３、ＭＣＭ４、ＭＣＭ６、Ｋｉ６７、及びｐＹ３６を含む、腫瘍細胞上又は中に存在する種々の分子マーカーにより変化し得る。腫瘍の高悪性及び／又は再発の可能性について予後診断となるマーカー診断テストは、投与計画を決定する要因として使用することができる。（Ｇｏｇａｓ他（２００９）、これは、参照によりその全体がすべての目的のため援用される。）
【００３７】
Ｓ−エクオールは、１日あたり１回以上１服用量あたり１〜４００ｍｇ、より好ましくは１０〜３２０ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇを投与可能である。非限定的例は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ等の服用量又はおよそ若しくは約そのような服用量を含む。その服用量を、１日あたり１回、２回、３回又は４回、好ましくは１日あたり２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与することができる。投与計画は、無期限に、すなわち、マーカーが検査され服用量に対する応答性が判定される間隔における時間、継続させることができる。このような間隔の例は、２週間、４週間、２か月、４か月、６か月等の間隔又は約若しくはおよそこのような間隔である。上限は、投与計画に関して、必要ない。
【００３８】
投与されるＳ−エクオールは、好ましくは経口投与用に製剤化されるが、他の投与経路も考えられ、それには、経直腸、点眼、経口腔（例えば、舌下）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内及び静脈内）並びに経皮投与が含まれる。
【００３９】
本発明に係る組成物又は製剤は、１つ以上の薬学的に許容される又は産業標準の充填剤を含むことができる。充填剤は、組成物で処置される対象に有害であってはならない。充填剤は、固体若しくは液体、又は両方であり得る。充填剤は、単位服用量として、例えば錠剤として、活性Ｓ−エクオールとともに製剤化可能であり、Ｓ−エクオールを約１０重量％〜８０重量％含み得るのが一般的である。組成物は、周知の製剤技術の任意のものにより、例えば、医薬分野で周知であるように任意選択的に賦形剤、希釈剤（例えば、水）及び助剤を含む成分を混合することにより、調製可能である。
【００４０】
経口投与に適切な組成物は、それぞれが所定量の抽出物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤若しくは錠剤など、散剤若しくは顆粒剤など、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤など、又は水中油若しくは油中水型乳剤などの、個別の単位で提供可能である。このような組成物は、活性Ｓ−エクオールと、１つ以上の適切な担体（上述のように１つ以上の副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）を含有し得る）とを関連付けるステップを含む、任意の適切な製剤方法により、調製可能である。一般に、本発明の組成物は、Ｓ−エクオールを、液体若しくは微粉固体の担体と又はその両方と、均一にかつ密に混合させ、次に、必要な場合は、結果として得られる混合物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、抽出物を含有する粉末又は顆粒を含ませるか又は成形することにより、調製可能である。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と混合した粉末又は顆粒の形態の抽出物を、適切な機械で圧縮することにより、調製可能である。成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化複合物を、適切な機械で成形することにより作製可能である。 
【００４１】
砂糖など、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース製剤、及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウムといった適切な充填剤と、さらに、例えば、トウモロコシ、コムギ、コメ、若しくはバレイショデンプンを用いたデンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｕｌｌｏｓｅ）及び／又はポリビニルピロリドンなどの結合剤と、必要に応じて、上述のデンプン、さらに、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニル型ピロリドン、カンテン又はアルギン酸若しくは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤と、である。賦形剤は、滑沢剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸若しくはその塩、及び／又はポリエチレングリコールであり得る。糖衣錠には、適切で任意選択的に腸溶性のコーティングが施され、なかでも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／若しくは二酸化チタンを含み得る濃縮糖液、又は適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物中のコーティング液、又は、腸溶性コーティング製剤のための、微結晶セルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液が、用いられている。色素又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに、例えば、識別目的で又は有効成分の各種服用量を示すために、添加することができる。
【００４２】
他の経口投与可能な医薬組成物は、例えば、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル剤であり、また、ゼラチンと、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とからなる軟質密封カプセル（ｓｏｆｔ，  ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）である。乾燥充填カプセル剤は、例えば、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどのグリカント（ｇｌｉｃａｎｔ）、及び適切な場合安定剤との混合物中に、顆粒の形態で抽出物を含み得る。軟質カプセルにおいて、抽出物は、好ましくは、脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁されており、そこに、安定剤も添加することができる。
【００４３】
本発明の一態様によれば、Ｓ−エクオールを含む組成物は、特許文献３（２００８年７月３日出願）、特許文献４（２００３年７月２４日出願）及び特許文献１２（２０１４年３月５日出願）に記載のものを含み、それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、Ｓ−エクオールは、特許文献１（２０１２年９月１０日出願）、特許文献５（２０１１年６月１日出願）、特許文献６（２００９年５月４日出願）、特許文献７（２００５年８月１日出願）及び特許文献１３（２０１４年１０月１４日出願）に記載のプロセスにより、化学的に（すなわち、化学合成により）調製可能であり、それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。例えば、Ｓ−エクオールは、エナンチオ選択的に、キラル配位子を有するイリジウム触媒を用いて調製可能である。Ｓ−エクオールをエナンチオ選択的に調製するこのような方法は、参照により援用される。
【００４５】
本発明の別の態様によれば、Ｓ−エクオールは、特許文献１３（出願番号１４／８８３，６１７、２０１５年１０月１４日出願）に記載のＳ−エクオールの無水結晶多形形態など、Ｓ−エクオールを単一の無水結晶多形形態とすることができ、その開示は、Ｓ−エクオールの無水結晶多形形態を特徴づけるのに用いられる化学的及び物理的特性を含め、その全体が参照により援用される。例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１０２０７０号に記載のＳ−エクオールの無水結晶多形形態は、以下の特徴的なＸ線粉体回折パターン波数（ｃｍ−１）：３４３３、３０２３、３００３、２９０８、２８４４、１８８９、１６１４、１５９４、１５１７、１５０８、１４６９、１４５４、１４３８、１４００、１３６１、１３２３、１２９５、１２７６、１２６１、１２３４、１２１３、１１７６、１１５６、１１１６、１０６４、１０２０、９３５、８９７、８６５、８４０、８２５、８１０、７６９、７３４、６３１、６１６、５４７、５１７、４８０及び４６１を有する。Ｓ−エクオールの無水結晶多形形態の特徴は、参照により援用される。
【００４６】
Ｓ−エクオールは、１つ以上の追加のがん処置と組み合わせて投与することができ、追加のがん処置には、外科的処置、細胞傷害性化学療法、放射線、免疫療法、がんワクチン、細胞経路阻害剤（タンパク質又はペプチド、核酸ベースの［ＤＮＡオリゴヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ］及び／又はホルモン（アジュバント内分泌）療法が含まれる。黒色腫の処置に適切な細胞障害性化学療法の例は、これらに限定されないが、イミキモドクリーム剤（Ｚｙｃｌａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（テモダール（登録商標））を含む。免疫療法の例は、これらに限定されないが、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｖａｃ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、又はインターフェロン及びインターロイキンー２（ＩＬ−２）を含む。他の選択肢は、Ｔ−ＶＥＣワクチン（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））、又はカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチンの注射を含む。
【００４７】
免疫療法モノクローナル抗体又は他のがん治療剤の適切な投与量は、効能に基づいて決定され、その決定は、十分、当該技術分野の技術の範囲内である。投薬は、ｍｇ、ｍｇ／ｋｇ又はｍｇ／ｍ２であってよい。Ｓａｃｈｓ他（２０１６）を参照のこと。当該文献は、参照によりその全体が、治療用抗体、低分子及び投与量の例を含めて、すべての目的のため本明細書に援用される。Ｓ−エクオール及び／又は追加の治療用組成物は、服用量、毒性及び効能によって、１日あたり１回、２回、３回又はそれ以上投与することができる。投薬は、数日間、数週間又は数か月にわたって行うことができ、連続して又は断続的に行うことができる。免疫治療剤の典型的な投与量は、５０〜５００ｍｇ／ｄａｙであり、より好ましくは１００〜４００ｍｇ／ｄａｙであり、より好ましくは１５０〜２５０ｍｇ／ｄａｙである。特定の実施形態では、服用量を、１５０ｍｇ／ｄａｙ若しくは１５０ｍｇを１日あたり２回、又は２５０ｍｇ／ｄａｙ若しくは２５０ｍｇを１日につき２回とすることができる。他の実施形態では、投与量は、患者の体重に基づいて、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１、２又は５ｍｇ／ｋｇとすることができる。投与量はまた、ｍｇ／ｍ２として、例えば、５０〜５００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１００〜３００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００、１５０、２００、２５０又は３００ｍｇ／ｍ２とすることができる。
【００４８】
投与量は、前述の範囲の任意の範囲の約下限か若しくは下限より多くすることができ、又は上述の範囲の任意の範囲の約上限か若しくは上限より少なくすることができる。
【００４９】
Ｓ−エクオール＋／−の他のがん治療に対する応答性は、画像診断技術、細胞増殖アッセイ及び腫瘍の直接検査により、１つ以上の細胞マーカーを解析することによって評価することができる。細胞マーカーの解析は、免疫組織化学的若しくは免疫細胞化学的技術を用いて、又はハイブリダイゼーション法及びポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）などの核酸検出により、行うことができる。有糸分裂及び腫瘍増殖を評価するための好ましいバイオマーカーは、Ｋｉ６７（Ｂｅｅｌｅｎ他（２０１２）、Ｕｒｒｕｔｉｃｏｅｃｈｅａ他（２００５））である。
【００５０】
以下の実施例は本発明を理解しやすくするために提供するものであって、その真の範囲は添付の特許請求の範囲に示される。本発明の趣旨から逸脱せずに示された手順を変更することができることを理解されたい。
【実施例】
【００５１】
本発明のプロセスは、以下の実施例に関連してさらによく理解されるであろうが、実施例は、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図していない。開示の実施形態への種々の変更及び改変は、当業者に明らかであろう。また、このような変更及び改変は、限定はしないが、本発明のプロセス、製剤及び／又は方法に関するものを含み、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行うことができる。
【００５２】
実施例１
新たに特定されたリン酸化チロシンスイッチが、ＥＲβの腫瘍外因性機能を調節するか否かを判定するために、内在性マウスＥＲβの対応のチロシン残基をフェニルアラニン（Ｙ−Ｆ）に突然変異させた全身ノックイン（ＫＩ）マウスモデル（Ｃ５７ＢＬ／６）を確立した。これまでに報告されているＥＲβノックアウト（ＫＯ）マウス（Ｋｒｅｇｅ他（１９９８））と一致するが、このようなリン酸化による突然変異体ＫＩマウスは、明らかな発育異常はなく、ＷＴ同腹仔と全く区別不可能であった（非公開データ）。ＫＯ及びＫＩマウスにおけるＥＲβ発現の調査は、Ｙ−Ｆ突然変異体タンパク質が、骨髄及び脾臓を含めて複数の組織においてＷＴのＥＲβと比較可能なレベルで発現することを示した（図４Ａ）。種々の起源の同系マウスの腫瘍細胞を、基底様（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）乳がん特性を有するＭＭＴＶ−Ｗｎｔ乳房腫瘍細胞株を含めて（Ｐｆｅｆｆｅｒｌｅ他（２０１３））、ＷＴ及びＫＩレシピエントマウスに移植した。全例で、腫瘍細胞は、ＥＲβ  ＫＩレシピエントマウスにおいて、同系のＷＴ対応動物においてよりも、さらに力強く増殖した（図４Ｂ、データは図示せず）。このようなデータは、明らかに、リン酸化チロシンスイッチが、複数の腫瘍タイプにおけるＥＲβの腫瘍外因性抗腫瘍活性にとって重要であることを示している。
【００５３】
実施例２
以下の実験は、抗腫瘍免疫の役割と、がん免疫療法における最近の臨床上の進歩とに基づいた腫瘍抑制における宿主ＥＲβシグナリングをさらに詳述しようとするものである（Ｔｏｐａｌｉａｎ他（２０１５）、Ｃｈｅｎ及びＦｌｉｅｓ（２０１３）、Ｓｈａｒｍａ及びＡｌｌｉｓｏｎ（２０１５））。骨髄移植を必要とするマウスキメラの実験を行った。図５Ａに図示したように、まず、ＷＴレシピエントマウスに照射（１０Ｇｙ）して内在性骨髄細胞を死滅させ、続いて、同系のＫＩ又はＷＴドナーから骨髄を移植した。ＫＩ＞ＷＴ及びＷＴ＞ＷＴマウスにおいてキメラ化がうまくいくことを確認した後、骨髄を移植してから８週で腫瘍細胞を注入した。腫瘍増殖が、ＷＴ＞ＷＴ対照群に対して、（ＫＩ免疫細胞を伴う）ＫＩ＞ＷＴキメラの方が有意に多かった（図５Ｂ）。このことは、ＫＩ免疫細胞による腫瘍増殖調節が不十分であったことを示唆している。よって、このようなデータは、腫瘍外因性ＥＲβが、免疫応答に対して抗腫瘍活性することの重要性と関連している。
【００５４】
実施例３
次に、腫瘍浸潤免疫細胞個体群を解析した。腫瘍浸潤ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の総数は、ＷＴ＞ＷＴマウスと比較してＫＩ＞ＷＴマウスでは減少し（図５Ｃ、データは図示せず）、さらに、ＫＩマウスにおける抗腫瘍免疫が損なわれるという見解を支持するものである。さらに、ＩＦＮγ−産生ＣＤ８＋（抗腫瘍）細胞の有症率が、ＷＴ＞ＷＴマウスからの腫瘍と比較してＫＩ＞ＷＴマウスからの腫瘍では有意に減少し（図５Ｄ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞の細胞傷害の効力が、機能的ＥＲβのシグナリングの欠如で損なわれたことを示唆している。本明細書には図示していない付加的な予備データは、抗腫瘍Ｔ細胞を刺激するものである、樹状細胞の活性化もまた、ＭＨＣ−ＩＩ発現の減少から明らかであるように、ＫＩ＞ＷＴキメラマウスにおいて損なわれたことを、示している。さらに、エフェクターＴ細胞は、活性化が低下し（ＣＤ４４／ＣＤ６２Ｌの減少）、ＫＩ＞ＷＴキメラにおいて他のエフェクター機能が減少してしまっている［例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ）α、インターロイキン（ＩＬ）−２及びパーフォリンの減少、データは図示せず］。このようなデータは、抗腫瘍ＣＤ８＋Ｔ細胞エフェクターの活性が、ＥＲβに応じて増強され、腫瘍内免疫細胞の蓄積が改善されることを強く示唆している。したがって、ＥＲβ抗腫瘍活性を、Ｓ−エクオールなどの臨床的に安全なＥＲβアゴニストで取り集めることによって、既存の抗がん免疫療法の有効性が向上し、黒色腫の処置の有効性が高くなる。
【００５５】
実施例４
腫瘍増殖における、ＰＤ−１阻害薬と、Ｓ−エクオールと、２つの治療剤の組合せとの効果を判定するため、黒色腫細胞株Ｂ１６に試験を行った。この実験デザインは、（１）対照群、（２）αＰＤ−１、（３）Ｓ−エクオール、及び（４）αＰＤ−１＋Ｓ−エクオールの４群（図４）を含み、マウスに５×１０５細胞を皮下注入することにより行った。抗体はα−ＰＤ−１を３日毎に腹腔内注入により２５０μｇ／ｍｉｃｅ投与し、Ｓ−エクオールを経口強制投与により５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与した。処置は、腫瘍負荷後７日から開始した。腫瘍増殖トラジェクトリーを、反復測定線形混合モデルを用いて、処置したマウスにおいて比較した。主要評価項目は、腫瘍の大きさの対数であり、検定統計量は、処置×時間の交互作用である。腫瘍を約１０回測定した。研究において使用したレシピエントマウスの数（一群あたりｎ＝６）は、上記研究に基づいたものだった。この実験による結果（図６〜９）は、Ｓ−エクオールが抗がん免疫療法を増強することができることを、実証するものである。
【００５６】
実施例５
それぞれの群における腫瘍の大きさ及び重量の測定に加えて、免疫表現型検査を実施して、単一の療法と組合せ療法との抗腫瘍効果により多くの機構的洞察（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｉｎｓｉｇｈｔ）を得た。腫瘍、脾臓及び排出リンパ節を採取し秤量した。抗凝固化血液を心臓穿刺により採血した。腫瘍を、免疫組織化学的検査のためパラフィン包埋し、ルミネックスによるｍＲＮＡ及びタンパク質解析のため急速凍結した。フローサイトメトリー（表現型／機能のため）、及びＶｉ−Ｃｅｌｌ（登録商標）（定量化のため）を用いて、腫瘍浸潤物、腫瘍排出リンパ節及び脾臓からの免疫細胞を解析した。解析には、ＣＤ３＋全Ｔ細胞並びにＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセット、エフェクター機能（例えば、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、パーフォリン、ＣＤ１０７ａ）、活性化（例えば、ＣＤ６９、ＣＤ４４、ＣＤ６２Ｌ）及び疲弊（例えば、ＰＤ−１、Ｔｉｍ３、Ｌａｇ３）が含まれる。また、抗原提示細胞（ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１ｃ−単球／マクロファージ、ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１１ｃ＋樹状細胞）、ＮＫｌ．ｌ＋ＮＫｐ４６＋ＮＫ細胞、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉＦｏｘｐ３＋）、及び骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ−１ｈｉ）も解析する。ＣＤ８＋Ｔ細胞受容体の多様性を、市販のキット（Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で評価した。局所的な細胞増殖も、Ｋｉ６７及びＢｒｄＵの染色で試験した。
【００５７】
実施例６
前臨床の動物モデルにおけるさらなる研究が、Ｓ−エクオールを用いて黒色腫を処置することについての見解を支持する。免疫低下マウスの実験において、ヒト黒色腫転移及び固形腫瘍形成の研究に有用なことが知られるマウス腫瘍細胞株であるＢ１６を使用して、対照群と比較してＳ−エクオール処置により腫瘍の増殖を抑制する。正常なＢＬマウスに０．５×１０６のＢ１６細胞を注入する。腫瘍量が（接種の約１週間後）５０〜８０ｍｍ３に達するとき、マウスに、毎日（１日あたり２０又は６０ｍｇ／ｋｇの）Ｓ−エクオールを又はビヒクル対照群としてＰＢＳを皮下注入する。腫瘍形成に続いて、ノギス測定を、２つの直交する軸線、長さ（Ｌ）と幅（Ｗ）とに沿って行い、体積（Ｖ）を、式Ｖ＝［Ｌ×（Ｗ２）］／２で推定する。マウスから採取した腫瘍を、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定し、脱水し、パラフィンで包埋し、３μｍ厚さの切片にした。ビヒクル対照群及びＳ−エクオールで処置したマウスからの代表的な腫瘍切片に、Ｋｉ−６７発現に対する試験をして細胞増殖を評価し、ＥＲβのｐＹ３６に対する試験をした。実験における統計的有意性を、両側スチューデントｔ検定により評価した。すべてのアッセイにおいて、ｐ＜０．０５が、統計学的に有意であるとみなされる。
【００５８】
実施例７
パイロットバイオマーカー臨床研究を、黒色腫と確認されている対象２０名に実施して、腫瘍細胞増殖の指標であるＫｉ６７について、ＥＲβアゴニストＳ−エクオールの効果を判定する。腫瘍細胞増殖を、Ｋｉ−６７の免疫組織学的染色を行うことにより測定する染色する。Ｋｉ−６７は、遺伝子ＭＫＩ６７遺伝子によりコードされており、核膜の分解の後に続いて細胞質に分散される個々の有糸分裂染色体を維持することを求められている。腫瘍のＫｉ−６７陽性細胞の画分を測定することが、がん患者の予後を評価するための信頼できるパラメーターとして知られている。ＴＮＢＣを有する対象は、Ｋｉ６７が非常に高レベルであることが分かっている。
【００５９】
研究に登録した患者は、病歴、身体、検査所見、放射線画像診断及び診断用生検を受けた。Ｋｉ６７（増殖マーカー）、全ＥＲβ、ｐＹ３６−ＥＲβ（リン酸化ＥＲβ）、Ｂ７Ｈ１（ＰＤＬ−１としても知られる）及びＭＩＡ及びＳ１００Ｂの免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）を、処置に先立ちコア針生検組織サンプルを用いて行った。患者に、予定されている腫瘍手術前に又は一次全身療法の開始前に、Ｓ−エクオール５０ｍｇを１日に２回およそ２週間（１０〜２１日）経口投与する。腫瘍サンプルを、外科的処置又は２週間の再度の生検により得る。Ｋｉ６７、全ＥＲβ、リン酸化ＥＲβ（ｐＹ３６）及びＭＩＡ及びＳ１００Ｂの処置後ＩＨＣ評価を得る。Ｋｉ６７減少をＳ−エクオールでの処置前及び処置後において比較する。Ｓ−エクオールは、測定可能な減少をＫｉ６７に生じ、この腫瘍タイプにおける有効性を示す。また、ｃ−ＤＮＡマイクロアレイプラットフォームを用いて、Ｓ−エクオールによる活性化の結果として得られるＥＲβの下流の転写標的を発見している。
【００６０】
研究対象となる患者は、新たに診断されるとともにこれまでに処置されていない黒色腫を有する。この疾患のすべてのステージが対象となる。患者は、ステージ分類手技又は中心ライン留置など、進行疾患について標準的な術前評価又は処置前の精密検査を受けている間に、Ｓ−エクオールを服用する。一次手術を実施する場合、標準的な診断評価後の組織残渣が、２週間のバイオマーカー評価のために使用される。患者に、２週間のＳ−エクオール処置の終わりに一次手術がなかった場合、生検の第２セットが、標準的な任意の全身療法の開始前に行われる。図１０を参照のこと。
【００６１】
コア生検を行うための標準的手技を、登録前に黒色腫を判定するために用いる。可能な場合はいつでも、ＩＨＣ解析に使用される腫瘍組織を、診断用コア生検と同時に取得する。組織サンプルは、すべてと、ｐＹ３６のＥＲβと、Ｋｉ６７とを染色するために送られ、解析される。Ｉｌｌｕｍｉｎａ社製の全ゲノムＤＡＳＬ（登録商標）ＨＴプラットフォームは、極めて低量のＲＮＡ（５０ｐｇ）の入力で遺伝子発現をプロファイリングするために設計されたものであるが、Ｓ−エクオールへの曝露前後に得た対のＦＦＰＥ組織を調べるために用いられる。
【００６２】
統計解析を行い、ＥＲβ発現黒色腫が、Ｋｉ６７の測定可能な程度の低下により明示されるように、Ｓ−エクオールに応答することが示される。一次解析で、Ｋｉ６７発現の幾何平均の変化を、ベースラインから２週間まで予測する。これは、ログ変換データにおける前後の差分について１標本ｔ検定を用いて実行され、９５％の信頼区間であると大まかに言える。すべての計算を、ＳＡＳ  ｖ９．２＋（ノースカロライナ州ケーリー）又はＲ  ｖ２．１５＋（オーストリア国ウィーン）で実行する。
【００６３】
実施例８
フォローアップ臨床研究では、新たに黒色腫と診断された患者を登録し、患者に、治療及び評価を、Ｓ−エクオールの服用量を１日に２回１５０ｍｇに増量したことを除いて、実施例７において説明したように行う。Ｓ−エクオールを用いた処置は、１０〜２１日間である。Ｋｉ６７を、実施例７において記載したように解析する。
【００６４】
［参考文献］
本明細書において言及した特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知識を明らかにしている。本明細書に引用したすべての米国特許及び公開又は非公開の米国特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用したすべての公開の外国特許及び特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用した他のすべての公開文献、文書、原稿及び科学文献は、参照により援用される。
【００６５】
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Ｃｌａｒｋ  ＣＡ，Ｇｕｐｔａ  ＨＢ，Ｓａｒｅｄｄｙ  Ｇ，Ｐａｎｄｅｓｗａｒａ  Ｓ，Ｌａｏ  Ｓ，Ｙｕａｎ  Ｂ，Ｄｒｅｒｕｐ  ＪＭ，Ｐａｄｒｏｎ  Ａ，Ｃｏｎｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  Ｊ，Ｍｕｒｔｈｙ  Ｋ，Ｌｉｕ  Ｙ，Ｔｕｒｋ  ＭＪ，Ｔｈｅｄｉｅｃｋ  Ｋ，Ｈｕｒｅｚ  Ｖ， Ｌｉ  Ｒ，Ｖａｄｌａｍｕｄｉ  Ｒ，Ｃｕｒｉｅｌ  ＴＪ．  Ｔｕｍｏｒ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ＰＤ−Ｌ１  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ，  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，  ａｎｄ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１６  Ｄｅｃ  １；７６（２３）：６９６４−６９７４
Ｃｌａｒｋｅ  Ｒ．，Ｌｉｕ  Ｍ．，Ｂｏｕｋｅｒ  Ｋ．Ｂ．他．Ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２２，７３１６−７３３９，（２００３）
Ｃｌｅａｔｏｒ，Ｓ．，Ｈｅｌｌｅｒ，Ｗ．及びＣｏｏｍｂｅｓ，Ｒ．Ｃ．  Ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．８，２３５−２４４，（２００７）
Ｃｏａｔｅｓ他  Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  −  ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：Ｓｔ．  Ｇａｌｌｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２６（８）：１５３３−４６，（２０１５）
Ｃｕｒｉｅｌ，Ｔ．Ｊ．他  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｂ７−Ｈ１  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ９，５６２−５６７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ８６３（２００３）
Ｄａｖｉｅｓ  Ｃ．，Ｐａｎ  Ｈ．，Ｇｏｄｗｉｎ  Ｊ．他  Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｔｏ  １０  ｙｅａｒｓ  ｖｅｒｓｕｓ  ｓｔｏｐｐｉｎｇ  ａｔ  ５  ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  ＡＴＬＡＳ，  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３８１：８０５−８１６，２０１３
Ｄａｗｏｏｄ，Ｓ．及びＲｕｇｏ，Ｈ．Ｓ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｏｓｔ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ：  ＰＤ−１  ａｎｄ  ＰＤ−Ｌ１  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  １０，３３６−３４２，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＳＰＣ．０００００００００００００２４３（２０１６）
Ｄｅｎｔ，Ｒ．他  Ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３，４４２９−４４３４（２００７）
Ｄｅｒｏｏ  Ｂ．Ｊ．，Ｋｏｒａｃｈ  Ｋ．Ｓ．  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６：５６１−５７０，（２００６）
Ｄｅｒｏｏ  Ｂ．Ｊ．，Ｂｕｅｎｓｕｃｅｓｏ  Ａ．Ｖ．  Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ：  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｅｔａ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｃｅｎｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２４：１７０３−１７１４，（２０１０）
Ｄｉａｚ，Ｌ．Ｋ．，Ｃｒｙｎｓ，Ｖ．Ｌ．，Ｓｙｍｍａｎｓ，Ｗ．Ｆ．及びＳｎｅｉｇｅ，Ｎ．  Ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂａｓａｌ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：  Ｆｒｏｍ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎａｔｏｍｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４，４１９−４３０（２００７）
Ｄｉｒｉｘ，Ｌ．Ｙ．，Ｔａｋａｃｓ，Ｉ．及びＮｉｋｏｌｉｎａｋｏｓ，Ｐ．ｅ．ａ．  Ａｖｅｌｕｍａｂ  （ＭＳＢ００１０７１８Ｃ），  ａｎ  ａｎｔｉ−ＰＤ−ＬＩ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  ｐｈａｓｅ  ｌｂ  ＪＡ  ＹＥＬＩＮ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｔｒｉａｌ．２０１５，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｌ−０４，（２０１５）
Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，Ｂｒａｉｔｅｈ，Ｆ．Ｓ．及びＣａｓｓｉｅｒ，Ｐ．ｅ．ａ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ−Ｌ１  ｂｙ  ＭＰＤＬ３２８０Ａ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  （ＴＮＢＣ）．Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２８５９，（２０１５）
Ｇｅｒｓｏｎ，Ｒ．，Ａｌｂａｎ，Ｆ．，Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ，Ａ．及びＳｅｒｒａｎｏ，Ａ．  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒａｔｅｓ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｓｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｇａｅ  Ｍｅｄ  Ｍｅｘ  １４４，２７−３４，（２００８）
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Ｉｒｖｉｎ，Ｗ．Ｊ．Ｊ．及びＣａｒｅｙ，Ｌ．Ａ．  Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ？  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４４，２７９９−２８０５，（２００８）
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｇｒｅｉｗｅ  Ｊ．Ｓ．，Ｓｃｈｗｅｎ  Ｒ．Ｊ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｌｔｈ  ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  Ｓ−ｅｑｕｏｌ，  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ  ａｇｏｎｉｓｔ．Ｎｕｔｒ  Ｒｅｖ．６９：４３２−４４８，（２０１１ａ）
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｇｒｅｉｗｅ  Ｊ．Ｓ．，Ｓｃｈｗｅｎ  Ｒ．Ｊ．  Ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ  ａｎｄ  ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｓ−ｅｑｕｏｌ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｈｏｒｍｏｎａｌ，  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ−ａｇｏｎｉｓｔ  ｂｅｉｎｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ．  Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１８  １８５−１９３，（２０１１ｂ）
Ｊｅｎｋｓ他  Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓ−ｅｑｕｏｌ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｓｏｙ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ  ｏｎ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ，２１（２０１２）  ６７４−６８２，（２００２）
Ｋａｎｇ，Ｓ．Ｐ．，Ｍａｒｔｅｌ，Ｍ．及びＨａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｎ．  Ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０，４０−４６，（２００８）
Ｋａｐｌａｎ，Ｈ．Ｇ．及びＭａｌｍｇｒｅｎ，Ｊ．Ａ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １４，４５６−４６３，（２００８）
Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ  Ｂ．，Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ  Ｊ．  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ：  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２：３３５−３４４，（２０００）
Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｈ．Ｌ．他  Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １０，  ５８８−５９８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１３．１５３（２０１３）．
Ｋｉｔｔａｎｅｈ他  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｃａｎｃｅｒ  ５，６１−７０，（２０１３）
Ｋｒｅｇｅ，Ｊ．Ｈ．他  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９５，１５６７７−１５６８２，（１９９８）
Ｌｉｎ，Ｐ．Ｙ．他  Ｂ７−Ｈｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｅｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５，２７４７−２７５３，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１０００４９６（２０１０）
Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｌ．Ｃ．，Ｈｕ，Ｒ．及びＴａｍｉｍｉ，Ｒ．Ｍ．  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｅｔａ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅｓ’  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２３，  １９７−２０４，  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２００９．１５８，（２０１０）
Ｍａｒｚａｇａｌｌｉ  Ｍ．他  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β  ｉｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ：  Ｆｒｏｍ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｔｏ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｕｔｉｌｉｔｙ，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．７，Ａｒｔｉｃｌｅ  １４０（２０１６）
ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ  Ｄ．，Ｎｏｒｒｉｓ  Ｊ．  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２９６：１６４２−１６４４，（２００２）
Ｍｅｌｌｍａｎ，Ｉ，Ｃｏｕｋｏｓ，Ｇ．及びＤｒａｎｏｆｆ，Ｇ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ａｇｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４８０，４８０−４８９，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０６７３（２０１１）
Ｍｕｒｐｈｙ  Ｌ．Ｃ．，Ｗａｔｓｏｎ  Ｐ．Ｈ．  Ｉｓ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｅｔａ  ａ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ？  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ，１３：３２７−３３４，（２００６）
Ｎａｎｄａ，Ｒ．他  Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：  Ｐｈａｓｅ  ｌｂ  ＫＥＹＮＯＴＥ−０１２  Ｓｔｕｄｙ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３４，２４６０−２４６７，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣ０．２０ｌ５．６４．８９３１  （２０１６）
Ｐａｄｒｏｎ  Ａ，Ｈｕｒｅｚ  Ｖ，Ｇｕｐｔａ  ＨＢ，Ｃｌａｒｋ  ＣＡ，Ｐａｎｄｅｓｗａｒａ  ＳＬ，Ｙｕａｎ  Ｂ，Ｓｖａｔｅｋ  ＲＳ，Ｔｕｒｋ  ＭＪ，Ｄｒｅｒｕｐ  ＪＭ，Ｌｉ  Ｒ，Ｃｕｒｉｅｌ  ＴＪ．  Ａｇｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｍｏｄｅｌ．  Ｅｘｐ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２０１８  Ｍａｙ；１０５：１４６−１５４
Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．及びＤｒａｋｅ，Ｃ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅａｒｎｓ  ｉｔｓ  ｓｐｏｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｎｋｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０９，２０１−２０９，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１１２２７５（２０１２）
Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．  Ｔｈｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２，２５２−２６４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃ３２３９（２０１２）
Ｐｆｅｆｆｅｒｌｅ，Ａ．Ｄ．他  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔｓ．  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  １４，Ｒ１２５，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｇｂ−２０１３−１４−１１−ｒ１２５（２０１３）
Ｒｅｅｓｅ，Ｊ．Ｍ．他  ＥＲβ：  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ＥＲ  ａｌｐｈａ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  −ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  １４，７４９，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１−２４０７−１４−７４９（２０１４）
Ｒｅｉｓ−Ｆｉｌｈｏ，Ｊ．Ｓ．及びＴｕｔｔ，Ａ．Ｎ．Ｊ．  Ｔｒｉｐｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｕｒｓ：  Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ５２，１０８−１１８，（２００８）
Ｒｉｂａｓ，Ａ．及びＷｏｌｃｈｏｋ，Ｊ．Ｄ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５９：１３５０−１３５５，（２０１８）
Ｒｕｇｏ，Ｈ．Ｓ．他  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ  （ＭＫ−３４７５）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＰＤ−ＬＩ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ，  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  （ＥＲ＋）／ＨＥＲ２−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｅｎｒｏｌｌｅｄ  ｉｎ  ＫＥＹＮＯＴＥ−０２８．２０１５  Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓ５−０７（２０１５）
Ｓａｃｈｓ，Ｊ．Ｒ．他  Ｏｐｔｉｍａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ：  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｃａｓｅｓ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｂｙ  ｅｘａｍｐｌｅ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２２（６）：ＯＦ１−７（２０１６）
Ｓａｈｉｎ，Ｕ．及びＴｕｒｅｃｉ，Ｏ．  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５９：１３５５−１３５６，（２０１８）
Ｓａｎｔｅｎ  Ｒ．Ｊ．，Ｂｒｏｄｉｅ  Ｈ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｅ．Ｒ．他  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ａｒｏｍａｔａｓｅ：  ｓａｇａ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．  ３０：３４３−３７５，（２００９）
Ｓｃｈｗｅｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｇｒｅｉｗｅ，Ｊ．Ｓ．，Ｓｃｈｗｅｎ，Ｒ．Ｊ．  Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｓ−ｅｑｕｏｌ  ｉｎ  ｒａｔ，  ｍｏｎｋｅｙ  ａｎｄ  ｍａｎ．  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．  ５０：２０７４−２０８３，（２０１２）
Ｓｅｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．Ｄ．，Ｃｌｅｒｉｃｉ  Ｃ．，Ｌｅｐｈａｒｔ  Ｅ．Ｄ．他  Ｓ−ｅｑｕｏｌ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ，  ｉｓ  ｔｈｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｙ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｆｌｏｒａ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎｉ  Ｎｕｔｒ．  ８１：１０７２−１０７９，（２００５）
Ｓｅｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．Ｄ．  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｅｑｕｏｌ−  ａ  ｃｌｕｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｏｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ．  Ｎａｔｕｒｅ．  １３２：３５７７−３５８４，（２００２）
Ｓｈａａｂａｎ  Ａ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎ  Ａ．Ｒ．，Ｋａｒｔｈｉｋ  Ｓ．  Ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲｂｅｔａ１，  ＥＲｂｅｔａ２，  ａｎｄ  ＥＲｂｅｔａ５  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｆｏｒ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １４：５２２８−５２３５，（２００８）
Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．及びＡｌｌｉｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．  Ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｔｏｗａｒｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｕｒａｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．  Ｃｅｌｌ  １６１，２０５−２１４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０３．０３０（２０１５）
Ｓｈｏｕ  Ｊ．，Ｍａｓｓａｒｗｅｈ  Ｓ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｃ．Ｋ．他  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ＨＥＲ２／ｎｅｕ  ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ  ｉｎ  ＥＲ／ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ９６：９２６−９３５，２００４
Ｓｍｉｔｈ  Ｉ．Ｅ．，Ｄｏｗｓｅｔｔ  Ｍ．，Ｅｂｂｓ  Ｓ．他  Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ，  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，  ｏｒ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：  Ｔｈｅ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ，  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，  ｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  （ＩＭＰＡＣＴ）  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎｉ  Ｏｎｅ．  ２３：５１０８−５１１６，（２００５）
Ｓｍｉｔｈ  Ｃ．Ｌ．，Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  Ｂ．Ｗ．  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｋｅｙ  ｔｏ  Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２５（１）：４５−７１，（２００４）
Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＳＭ，Ｓｈａｂａｎｅｈ  ＴＢ，Ｚｈａｎｇ  Ｐ，Ｍａｒｔｙａｎｏｖ  Ｖ，Ｌｉ  Ｚ，Ｍａｌｉｋ  ＢＴ，Ｗｏｏｄ  ＴＡ，Ｂｏｎｉ  Ａ，Ｍｏｌｏｄｔｓｏｖ  Ａ，Ａｎｇｅｌｅｓ  ＣＶ，Ｃｕｒｉｅｌ  ＴＪ，Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ  ＭＬ，Ｔｕｒｋ  ＭＪ．  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｔｈａｔ  Ｉｍｐａｉｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｒｅ  Ｒｅｓｔｏｒｅｄ  ｉｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＢＲＡＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１７  Ａｐｒ  １；７７（７）：１５９９−１６１０
Ｔｈｏｍａｓ  Ｃ．，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  Ｊ．Ａ．  Ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＥＲ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  １１：５９７−６０８，（２０１１）
Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｃ．Ｇ．及びＰａｒｄｏｌｌ，Ｄ．Ｍ．  Ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ：  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｄｅｎｏｍｉｎａｔｏｒ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌ  ２７，４５０−４６１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１５．０３．００１（２０１５）
Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．他  Ｓｕｒｖｉｖａｌ，  ｄｕｒａｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３２，  １０２０−１０３０，  ｄｏｉ：ｌ０．１２００／ＪＣ０．２０１３．５３．０１０５  （２０１４）
Ｔｏｐａｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｃ．Ｇ．及びＰａｒｄａｌｌ，Ｄ．Ｍ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＤ−１／Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｏ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２４，２０７−２１２，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｏｉ．２０１１．１２．００９（２０１２）
Ｕｒｒｕｔｉｃｏｅｃｈｅａ  Ａ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｉ，Ｄｏｗｓｅｔｔ  Ｍ．  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｍａｒｋｅｒ  Ｋｉ−６７  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２３：７２１２−７２２０，（２００５）
Ｕｓｕｉ他  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  Ｓ−ｅｑｕｏｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｊａｐａｎｅｓｅ，  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｅｘ  ａｎｄ  ｅｑｕｏｌ  ｓｔａｔｕｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，７８  ３６５−３７２，（２０１３）
Ｗｏｌｃｈｏｋ，Ｊ．Ｄ．他  Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６９，  １２２−１３３，  ｄｏｉ：ｌ０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１３０２３６９  （２０１３）
Ｙａｏ他  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓ−ｅｑｕｏｌ  ａｎｄ  Ｒ／Ｓ−ｅｑｕｏｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｙｔｏＳＥＲＭ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５１４  １２８−１４１，（２０１３）
Ｙｕａｎ，Ｂ．他  Ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｗｉｔｃｈ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＥＲｂｅｔａ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２４，３３７８−３３９０，ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣ１７４０８５（２０１４）
Ｙｕａｎ  Ｂ．，Ｃｈｅｎｇ  Ｌ．，Ｃｈｉａｎｇ  Ｈ．Ｃ．他  Ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ  ＥＲβ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｗｉｔｃｈ．  Ｊ  Ｃｌｉｎｉ  Ｉｎｖｅｓｔ．１２４（８）：３３７８−９０，（２０１４）
Ｙｕａｎ，Ｂ．他  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＥＲｂｅｔａ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ，  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ，  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，ｄｏｉ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１００１８（２０１６）
Ｚｈａｏ他  Ａ  ｓｅｌｅｃｔ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５０（２）：７７０−７８３，（２００９）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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