(57)【要約】  Ｉｒｅ１媒介疾患およびがんの処置に使用するためのフェノキシ−ピリダジニル−ピリミジンまたはフェノキシ−ピリミジニル−ピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩が本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
2021535919.tif 000075
または
2021535919.tif 000076
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｌ１−Ｒ１、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ９−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
各Ｒ６は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は独立に、水素、ハロゲン、ＮＰＧ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換Ｃ１〜６アルコキシ、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１、２、３、４、５または６であり；および
環ＡはＣ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【請求項２】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が式（Ｉ）を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が式（ＩＩ）を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがピペリジニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２がハロゲンまたはＣ１〜３アルキルである、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎがｐが１または２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２が−Ｆである、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが２であり、Ｒ１２が−Ｆおよびメチルである、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが以下：
2021535919.tif 000077
の構造を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が水素である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がメチルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＬ２−Ｒ９−である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌ２がＮＨＳＯ２−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９がＲ１０−置換または非置換フェニルである、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９がＲ１０−置換フェニルであり、Ｒ１０がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９が非置換シクロプロパニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が２〜６員非置換ハロアルキルである、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ハロアルキルが３，３ジフルオロブチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が水素である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式：
2021535919.tif 000078
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下の式：
2021535919.tif 000079
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
以下の式：
2021535919.tif 000080
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
以下の式：
2021535919.tif 000081
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
以下の式：
2021535919.tif 000082
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
以下の式：
2021535919.tif 000083
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
以下の式：
2021535919.tif 000084
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
以下の式：
2021535919.tif 000085
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
以下の式：
2021535919.tif 000086
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
以下の式：
2021535919.tif 000087
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
以下の式：
2021535919.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
以下の式：
2021535919.tif 000089
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
表１の化合物を含む、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
がんを処置する方法であって、有効量の請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４３に記載の医薬組成物を、がんを有する患者に投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
前記がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが乳がんである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんがＩｒｅ１媒介がんである、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんが増加したＩｒｅ１の発現を特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物と組み合わせて１つ以上の追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗がん治療が前記化合物または医薬組成物の前に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗がん治療が前記化合物または医薬組成物の後に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗がん治療が前記化合物または医薬組成物と同時に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗がん治療が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、もしくは抗インターロイキン−６抗体、またはこれらの組み合わせを含む、請求項５２から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記コルチコステロイドがデキサメタゾンを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記プロテアソーム阻害剤がカルフィルゾミブ、イキサゾミブまたはボルテゾミブを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記免疫調節剤がレナリドマイドまたはポマリドマイドを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブまたはニボルマブを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記処置が放射線療法を投与することをさらに含む、請求項４４から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害または殺傷する方法であって、前記Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４３に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６４】
前記阻害または殺傷がインビボで実施される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｉｒｅ１を発現するがん細胞がヒトにある、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４３に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６７】
前記Ｉｒｅ１が、がん細胞にある、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記がん細胞がヒトにある、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
がんを処置するための医薬の製造における請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物または請求項４３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７０】
前記がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記がんが乳がんである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７４】
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
がんを処置する方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
前記がんが乳がんである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
がんを処置するためのキットであって、
ａ）請求項４３に記載の医薬組成物と；
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年９月１２日に出願された、中国国際出願シリアル番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１０５１８４の利益および優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を誘因する小胞体の折りたたみ異常タンパク質蓄積の重要なセンサーの１つである、キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼイノシトール要求性酵素１（ＩＲＥ１α）は、ＩＲＥ１αのキナーゼ部分のＡＴＰ結合部位に結合し、そのエンドリボヌクレアーゼ活性を遮断する阻害剤について、がんを含む多様な疾患の潜在的な治療標的である。ＩＲＥ１αは、折りたたみ異常タンパク質に結合する小胞体内腔ドメイン、膜貫通セグメント、およびキナーゼ部分とタンデムエンドリボヌクレアーゼドメインとからなる細胞質部分を有する膜貫通型二機能性タンパク質である。構造活性相関（ＳＡＲ）研究により、組換えＩＲＥ１αキナーゼスクリーニングで選択的であり、組換えＩＲＥ１αおよび細胞ＩＲＥ１αのエンドリボヌクレアーゼ活性に対して強力な化合物が得られた。ＩＲＥ１α活性は、ＵＰＲのある特定の細胞保護機能および生存促進機能を媒介し、ある特定の腫瘍細胞株の生存能および成長を増加させ、以前の報告とは逆に、悪性腫瘍成長を遮断する特定の小分子阻害剤の有効な治療標的となり得る（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：６８−７２）。さらに、ＩＲＥ１αの阻害剤は、ある特定の自己免疫障害、神経変性障害、線維性障害および代謝障害を含む、がん以外の他のタイプの疾患に対して治療上有用となり得る（Ｗａｎｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．Ｊ．（２０１６）Ｎａｔｕｒｅ  ５２９：３２６−３３５）。
【０００３】
小胞体（ＥＲ）におけるタンパク質折りたたみの恒常性調節は、３つの重要な細胞内シグナル伝達経路の制御下にある：小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を一緒に調整するＩＲＥ１α、ＰＥＲＫおよびＡＴＦ６（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ−Ｆｕｎｄ  Ｍｏｌ  Ｍｅｃｈ  Ｍｅｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ５６９：２９−６３）。ＥＲまたはある特定の種類の細胞傷害もしくはストレスにおけるタンパク質折りたたみに対する需要の増加は、ＥＲストレスと呼ばれる状態であるＥＲでの折りたたみ不全タンパク質の蓄積につながる。細胞は、ＵＰＲを活性化して、高忠実度のタンパク質合成能力を調整または維持することによって、ＥＲストレスに応答する（Ｗａｌｔｅｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｒｏｎ，Ｄ．（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３４：１０８１−１０８６）。ＩＲＥ１αは、ＵＰＲの３つのブランチの中で最も進化的に保存されている。重要なことに、ＵＰＲはＥＲストレスの重症度および持続時間に応じて細胞の生／死を決定し、最終的な結果は細胞の生存および回復またはプログラム細胞死（アポトーシス）のいずれかとなる（Ｓｏｖｏｌｙｏｖａ  ｅｔ  ａｌ，（２０１４）Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ３９５：１−１３）。ＵＰＲの３つの経路全てが、折りたたみ不全タンパク質の蓄積に対して協調的な反応を形成し；いくつかの研究は、異なる経路間にクロストークがあることを実証している（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００４）１３６：３４３−３５０；Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｓ．（２００６）５８０：１８４−１９０；Ａｄａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃ．（２００８）３３：７５−８９）。ＥＲストレスおよびＵＰＲの活性化は、機械的損傷、炎症、遺伝子変異、感染症、酸化ストレス、代謝ストレス、および悪性腫瘍に関連する他のタイプの細胞ストレスによって引き起こされ得る。ＥＲストレスは、慢性肝疾患（Ｇａｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１２）Ｖｏｌ．２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ２０７５９４，１２  ｐｇｓ．；Ｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１３）５：６５４−６６５；Ｊｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０１４）Ｖｏｌ．２０１４，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ５１３７８７，１１  ｐａｇｅｓ）、肺線維症（Ｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．（２０１２）４６：７３１−７３９；Ｔａｎｊｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ（２０１２，  ｏｎｌｉｎｅ），（２０１３）１８３２：９４０−９４７）、腎線維症（Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０１１）１７：１２９５−１３０５）、心血管疾患（Ｓｐｉｔｌｅｒ  ＆  Ｗｅｂｂ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２０１４）６３：ｅ４０−ｅ４５）および炎症性腸疾患（Ｂｏｇａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ（２０１１）６（１０）ｅ２５５８９；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ（２０１３）１４４：９８９−１０００）などの内臓の線維性リモデリングをもたらす疾患にも関係している。
【０００４】
ＩＲＥ１αは、細胞質キナーゼおよびエンドリボヌクレアーゼ活性を有する膜貫通型二機能性タンパク質である。ＩＲＥ１αのＮ末端ドメインは、ＥＲ内腔の折りたたみ不全タンパク質の存在を感知し、細胞質キナーゼドメインの活性化を誘因し、今度はこれがＣ末端エンドリボヌクレアーゼを活性化することが提案されている。ＩＲＥ１αはＥＲ脂質二重層を介して情報を伝達する（Ｔｉｒａｓｏｐｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．（２０００）１４：２７２５−２７３６）。ＥＲタンパク質負荷の増加および折りたたみ不全タンパク質の存在により、ＩＲＥ１α分子からＥＲシャペロンＧＲＰ７８／ＢｉＰが解離し、これが折りたたみ異常タンパク質に結合し、次いで、細胞質キナーゼドメインで二量体化およびトランス自己リン酸化を起こす。これにより、サイトゾルのＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼ部分が活性化される。ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼは、スプライシングされていないＸボックスタンパク質１（ＸＢＰ１ｕ）をコードするｍＲＮＡを切断する能力を有し；これにより、２６−ヌクレオチドイントロンが切除され、強力な転写因子をコードするスプライシングされたＸＢＰ１（ＸＢＰ１ｓ）ｍＲＮＡが形成される。核への輸送後、ＸＢＰ１ｓタンパク質はＵＰＲプロモーターエレメントに結合して、例えば、折りたたみ異常タンパク質のＥＲ関連分解の強化を通して、ならびにＥＲのタンパク質折りたたみを支持するシャペロンおよびジスルフィドイソメラーゼのレベルの上昇を通して、ＥＲが折りたたみ不全タンパク質に対処する能力を強化する遺伝子の転写を開始する。ＩＲＥ１α活性化は、ＥＲ体積の拡大にも関連しており、これはタンパク質折りたたみ能力を高めるための適応機構として解釈されている（Ｓｒｉｂｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．（２００４）１６７：３５−４１）；（Ｃｈｅｎ，Ｙ．（２０１３）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２３，５４７−５５５）。さらに、ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼは、調節されたＩＲＥ１α依存性ｍＲＮＡ崩壊（ＲＩＤＤ）と呼ばれるプロセスでさまざまなｍＲＮＡを切断し、これにより、タンパク質の翻訳とＥＲへのタンパク質の移入の両方が減少し、恒常性の再確立に役立つ（Ｈｏｌｌｉｅｎ  ＆  Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）３１３：１０４−１０７）。がん細胞では、ＩＲＥ１αがＲＩＤＤを通してデスレセプター５（ＤＲ５）のｍＲＮＡレベルを低下させることによって、ＥＲストレス誘発性アポトーシスを抑制する（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４）３４５：９８−１０１）。
【０００５】
ｍＲＮＡの分解に加えて（Ｂｉｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ．（２０１３）１７：３５３−３７１）、近年、ＩＲＥ１αがマイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）を分解する能力も有することが示された（Ｕｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３３８：８１８−８２２）。ｍｉＲは、一般に、標的ｍＲＮＡの３０の非翻訳領域の相補配列に結合して、ｍＲＮＡの翻訳を抑制する、またはｍＲＮＡの切断を誘導することによって、遺伝子発現を阻害するように作用する、１７〜２５ヌクレオチドからなる短い非コードＲＮＡオリゴヌクレオチドである。増殖、分化およびアポトーシスなどのいくつかの細胞機能はｍｉＲによって調節され、線維症を含むさまざまなヒト疾患で異常なｍｉＲ発現が観察される（Ｂｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ（２０１３）２２９：２７４−２８５）。近年、ＵＰＲの個々の成分を特異的に標的化する阻害剤が記載されている。ＩＲＥ１ａエンドリボヌクレアーゼドメインのリジン９０７に安定的に結合する阻害剤４μ８Ｃは、ＲＩＤＤ活性とＸＢＰ−１スプライシングの両方を阻害することが示されている（Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０１２）１０９：Ｅ８６９−Ｅ８７８）。高レベルの４μ８Ｃは細胞で測定可能な毒性を引き起こさず、８０〜１２８  ｌＭの範囲の濃度の４μ８ＣはＩＲＥ１α（アルファ）キナーゼ活性に影響を及ぼすことなくＸＢＰ１スプライシングを完全に遮断する（Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。ＩＲＥ１αノックアウトマウスは胚発生中に死亡するため、阻害剤４μ８ＣはインビボでＩＲＥ１αの機能を描写するための重要なツールとなる。ＩＲＥ１αの阻害は、筋線維芽細胞の活性化を防ぎ、肝臓および皮膚の線維症の動物モデルにおける線維症を軽減する。ＩＲＥ１αの薬理学的阻害は、強皮症の患者から分離された活性化筋線維芽細胞の線維化促進表現型を元に戻すことができ、線維性疾患の処置のための新たな戦略を開発する際にＥＲストレス阻害剤を考慮に入れるべきであることを示している（Ｈｅｉｎｄｒｙｃｋｘ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ（２０１６）ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｖｏｌ  ８（７）：７２９−７４４）。
【０００６】
ＵＰＲの活性化は、極めて高いタンパク質合成負荷を有する多発性骨髄腫などの分泌細胞由来の腫瘍の重要な生存経路であることが示されている。したがって、ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼ切断およびＸＢＰ１の活性化を遮断することによってＵＰＲを破壊する取り組みが、がん研究の活発な分野となっている。具体的なＩＲＥ１αＲＮａｓｅ産物として、ＸＢＰ１ｓは機能的ＩＲＥ１阻害の直接的な指標となる。強力で選択的なＩＲＥ１α阻害剤は、完全なＵＰＲ活性化がなければ、腫瘍細胞がアポトーシスに追いやられるという仮説を試験するための重要なツールとして役立つだろう。ＩＲＥ１α阻害剤および活性化化合物が報告されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ（２０１５）ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：６８−７２；Ｖｏｌｋｍａｎｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６：１２７４３−１２７５５；Ｃｒｏｓｓ，Ｂ．Ｃ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０９：Ｅ８６９−Ｅ８７８；Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８：９８２−９８９；Ｇｈｏｓｈ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｃｅｌｌ，１５８：５３４−５４８；Ｒａｎａｔｕｎｇａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５７，４２８９−４３０１；米国特許第９３８２２３０号明細書；米国特許第８８１５８８５号明細書）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
患者の本明細書で提供されるがんを処置するための適切な薬理学的特性を有する強力かつ選択的な阻害剤の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ＩＲＥ１αを標的化するピリミジニル−ヘテロアリールオキシ−ナフチル化合物、これらの化合物を含む組成物、および本明細書で提供されるがんを処置する方法が開示される。
【０００９】
一態様では、本明細書に記載される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
別の態様では、本明細書の表１に示される化合物が本明細書で提供される。
【００１１】
別の態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
【００１２】
さらに別の態様では、がんを処置する方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１３】
さらに別の態様では、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害または殺傷する方法であって、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１４】
さらに別の態様では、Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法が本明細書で提供される。
【００１５】
がんを処置するための医薬の製造における本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が本明細書でさらに提供される。
【００１６】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で提供されるがんを処置する方法に有用である。
【００１７】
がんを処置するためのキットであって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と；使用説明書とを含むキットも提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ＩＲＥ１αの阻害剤または調節剤である式（Ｉ）および式（ＩＩ）のピリミジニル−ヘテロアリールオキシ−ナフチル化合物、ならびにその医薬組成物が本明細書で開示される。よって、化合物および組成物は、ＩＲＥ１αによって媒介される疾患および障害を処置するのに有用である。
【００１９】
本明細書の開示は列挙される実施形態を提供するが、これらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本開示は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、および同等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本明細書に記載されるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するだろう。本発明は、決して記載される方法および材料に限定されるものではない。組み込まれる文献、特許、および同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（それだけに限らないが、定義される用語、用語の用法、記載される技術などを含む）と異なる、または矛盾する場合、本出願が優先する。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を、以下に記載の方法および材料の実施または試験に使用することができるが。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、全体が参照により組み込まれる。本出願で使用される命名法は、特に指示しない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
定義
【００２０】
本明細書で使用される「アルキル」は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜１０は１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する飽和直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指す。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１〜２０アルキル」）、１〜８個の炭素原子（「Ｃ１〜８アルキル」）、および１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６アルキル」）、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２〜６アルキル」）または１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキル」）を有するものである。アルキル基の例としては、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ２〜１０は２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指す。アルケニル基は「シス」または「トランス」配置であり得る、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜２０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）または２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）ものである。アルケニル基の例としては、それだけに限らないが、エテニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ならびにこれらの同族体および異性体などの基が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有し）、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ２〜１０は２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指す。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜２０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）ものである。アルキニル基の例としては、それだけに限らないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、これらの同族体および異性体などの基が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜５アルキレン」）を有する、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜４アルキレン」）または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例としては、それだけに限らないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などの基が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数（すなわち、（Ｃ３〜１０は３〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、非芳香族の、飽和または不飽和環状一価炭化水素構造を指す。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの一環、またはアダマンチルなどの複数環からなり得るが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋、またはこれらの組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環構成炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜７個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）、または３〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）環状炭化水素である。シクロアルキルの例としては、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上が、例えば、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン−４−オニルまたはイミダゾリジン−２，４−ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ジヒドロジチイニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジルおよびテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン基が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」は、単一環（例えば、フェニル）または複数縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指し、縮合環は芳香族であることができるまたはできない。特定のアリール基は、６〜１４個の環構成（すなわち、環）炭素原子を有するもの（「Ｃ６〜１４アリール」）である。好ましいアリール基には、５〜６個の環炭素を有するものが含まれる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基が、芳香環位置で親構造に接続されている。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４個の環構成（すなわち、環）炭素原子と、それだけに限らないが、窒素、リン、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む少なくとも１つの環構成ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジル、フリル）または複数縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であることができるまたはできない。特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環構成（すなわち、環）炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環構成（すなわち、環）ヘテロ原子とを有する５〜１４員環；１〜８個の環構成炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環構成ヘテロ原子とを有する５〜１０員環；および１〜５個の環構成炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環構成ヘテロ原子とを有する５員、６員または７員環である。一変形例では、ヘテロアリールが、１〜６個の環構成炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個の環構成ヘテロ原子とを有する単環式芳香族５員、６員または７員環を含む。別の変形例では、ヘテロアリールが、１〜１２個の環構成炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から独立に選択される１〜６個の環構成ヘテロ原子とを有する多環式芳香環を含む。なおさらに、本明細書に記載されるヘテロアリールは、５員または６員を有する環を含むことができる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形例では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基が、芳香環位置で親構造に接続されている。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび／またはヨードを指す。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用して呼ぶことができる。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、同じであることができるが必ずしも同じである必要はない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指す；よって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内にある。１つ以上の水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ハロアルキル」、例えば、「Ｃ１〜６ハロアルキル」と呼ばれる。各水素がハロー基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりにハロゲンが存在するアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２９】
「処置する」および「処置」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、所望されない生理学的変化または障害、例えばがんの発症または伝播を予防または減速（軽減）することである。有益または所望の臨床結果としては、それだけに限らないが、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患病態の寛解または緩和、および（部分的か完全かに関わらず）緩解が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。処置が必要な人には、状態または障害のある人が含まれる。
【００３０】
「有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善もしくは排除する、（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定のがんの１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、または（ｉｖ）処置に対する患者の臨床反応を好ましく変化させる（阻害および好ましさは対照（例えば、非処置もしくは本明細書に記載されているような抗がん剤による処置の前）に対するものである）本明細書に記載される化合物の量を意味する。治療上有効量の薬物は、がん細胞の数を低下；腫瘍サイズを低下；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、および／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の成長を抑制するおよび／またはこれらを殺傷することができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。がん治療に関しては、有効性は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価および／または奏効率（ＲＲ）の判定によって測定され得る。
【００３１】
「臨床反応」という用語は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群に寄与するものなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延または減少、腫瘍成長の停止および腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加を指す。本明細書で使用されるＯＳは、処置開始から何らかの原因による死亡までの時間を意味する。一般に、臨床反応は、当技術分野で知られており、理解されている有効性の一次または二次尺度を指す。本明細書に記載される処置および臨床反応は、所与の状態に対する国際基準を使用して評価することができる。
【００３２】
本明細書で使用される「無増悪期間」または「ＴＴＰ」という用語は、処置開始から腫瘍進行までの時間を指す。
【００３３】
「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」という用語は、処置開始から腫瘍進行または死亡までの時間を指す。一実施形態では、ＰＦＳ率を、カプランマイヤー推定法を使用して計算することができる。
【００３４】
本明細書に記載される患者の臨床反応は、完全または部分的な反応として特徴付けることができる。「完全奏効」（ＣＲ）は、以前の異常なＸ線検査、骨髄液および脳脊髄液（ＣＳＦ）、または異常なモノクローナルタンパク質測定値が正常化した、臨床的に検出可能ながんがないことを指す。「部分奏効」（ＰＲ）は、全ての測定可能ながん負荷（すなわち、対象に存在する悪性細胞の数、または腫瘍塊の測定された塊または異常なモノクローナルタンパク質の量）の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の減少を指す。「処置」という用語は、完全な反応と部分的な反応の両方を含む。
【００３５】
「患者」および「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用され、それだけに限らないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット、一実施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトなどの動物を含む動物を指す。一実施形態では、対象が、がん、特に本明細書に記載されるがんを有するまたは有するリスクがあるヒトである。一実施形態では、患者が、標準的な抗がん治療を進めた（もしくはこれに耐えることができなかった）対象、または標準的な抗がん治療が存在しない対象を含む、組織学的または細胞学的に確認されたがんを有するヒトである。
【００３６】
「がん」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す、または説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、それだけに限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がんを含む）、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんが挙げられる。
【００３７】
「血液悪性腫瘍（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」（英国式のつづりでは「血液（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）」悪性腫瘍）は、血液、骨髄およびリンパ節に発症するがんのタイプである。これら３つは免疫系を介して密接に関連しているため、３つのうちの１つに発症する疾患は、通常他にも発症する；リンパ腫はリンパ節の疾患であるが、骨髄に広がり、血液に発症する。血液悪性腫瘍は悪性新生物（すなわち、がん）であり、これらは一般に血液学および／または腫瘍学の専門家によって処置される。血液悪性腫瘍は、骨髄細胞株とリンパ系細胞株の２つの主要な血球系統のいずれかに由来し得る。リンパ腫、リンパ性白血病および骨髄腫はリンパ系に由来するが、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに骨髄増殖性疾患は骨髄由来である。例示的な白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。例示的なリンパ腫には、ホジキンリンパ腫（４つのサブタイプ全て）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全てのサブタイプ）が含まれる。
【００３８】
「抗がん剤」は、作用機序に関わらず、がんの処置に有用な化合物である。抗がん剤のクラスには、それだけに限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗ホルモン療法、内分泌療法、免疫調節剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が含まれる。抗がん剤は、標的療法および従来の化学療法に使用される化合物を含む。
【００３９】
代表的な抗がん剤には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ）およびイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ）などのプロテアソーム阻害剤が含まれる。他の例としては、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ）およびポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ）などの免疫調節剤が挙げられる。
【００４０】
他の例示的な抗がん剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２およびＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれ、例えば、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ）およびイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）が含まれる。
【００４１】
追加の抗がん剤には、例えば、アベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ）；アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ、ＹＯＮＳＡ）；アクラルビシン；アシビシン；アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アンボマイシン；アメタントロン；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミフォスチン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；アントラマイシン；アフィジコリングリシナート；アプリン酸；ＡＲＲＹ−３００；アラビノシド；アスペルリン；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；ＡＺＤ８３３０；アゼテパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ベンダムスチン；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータアレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベータクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）Ｂ；ベツリン酸；ビカルタミド；ビニメチニブ；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）；ブレオマイシン；ブスルファン；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ボルテゾミブ；ブレキナル；ブロピリミン；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニン；ブリオスタチン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルボコン；カルムスチン；カルビシン；カルゼレシン；カスタノスペルミン；セレコキシブ；セトロレリクス；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；クロロキノキサリン；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン；シスプラチン；クロドリビン；クロミフェン；クロトリマゾール；クリスナトール；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シクロホスファミド；シタラビン；サイトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダラツムマブ；ダウノルビシン；デカルバジン；ダクリキシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；ジアジコン；ジヒドロタキソール；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロモスタノロン；ドロナビノール；デュアゾマイシン；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾール；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；エソルビシン；エストラムスチン；エタニダゾール；エトポシド；エトプリン；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フロクスウリジン；フルダラビン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フルオロウラシル；フロクスウリジン；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシン；ホテムスチン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）；ガドリニウム；ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゲフィチニブ；ゴシポール；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；イバンドロネート；イブルチニブ；イダルビシン；イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；イタセトロン；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ランレオチド；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；ロバプラチン；ロムブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）；ロメトレキソール；ロニダミン；ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ）；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ラパチニブ；ロイコボリン；ロメトレキソール；ロムスチン；メイタンシン；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；メイタンシン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンミトマイシン（ｍｉｔｉｎｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトスタン；ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オナプリストン；オンダンセトロン；オルマプラチン；オキシスラン；オキサロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；パノミフェン；ペグアスパラガーゼ；ピシバニール；ピラルビシン；ピリトレキシム；プレドニゾン；プレドニゾロン、パクリタキセル；ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）；プレドニムスチン；プロカルバジン；ピューロマイシン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラパマイシン（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）；リゾキシン；リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ）、リツキシマブ；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ロミデプシン；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）；スニチニブ；スピロムスチン；スクアラミン；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリムスチン；タモキシフェン；タウロムスチン；タザロテン；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；トロンボポエチン；サイマルファシン；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；チラパザミン；トレミフェン；トレチノイン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；タリソマイシン；タキソテール；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオテパ；チラパザミン；トレミフェン；トラスツズマブ；トラスツズマブエムタンシン；トレストロンアセタート；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；ウラシルマスタード；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン；ベルテポルフィン；ベムラフェニブ；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビネピジン；ビングリシナート；ビンロイロシン；ビノレルビン；ビンロシジン；ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマンニン；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；およびゾルビシンが含まれる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、抗がん剤が、例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、シスプラチン、シスジアミン、カルボプラチン、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、テモゾロミド、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェンおよびドキソルビシンを含む。
【００４３】
抗がん剤の定義には以下も含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェンクエン酸塩を含む抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）ブリラネストラント、ＧＤＣ−０９２７、ＧＤＣ−９５４５、ＡＺ９４９６、ＡＺ９８３３、ＧＮＥ−２７４およびフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）などの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）；（ｉｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；（ｉｖ）アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬。
【００４４】
抗がん剤の定義には以下がさらに含まれる：（ｉｖ）コビメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）タセリシブなどの脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）オブリメルセンなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）アンギオザイムなどのＶＥＧＦ発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮおよびＶＡＸＩＤなどのワクチン；（ｉｘ）ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ；ＡＢＡＲＥＬＩＸ  ｒｍＲＨなどのトポイソメラーゼ１阻害剤；および（ｘ）ベバシズマブなどの抗血管新生剤。
【００４５】
本明細書のいくつかの実施形態では、抗がん剤が、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ダラツムマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシンまたはトシツモマブなどの治療用抗体である。
【００４６】
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により生成される生成物である。化合物の代謝産物は、日常的な技術を用いて同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を用いて決定することができる。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の代謝産物が本明細書でさらに提供される。
【００４７】
「添付文書」という用語は、このような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、および／またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すために使用される。
【００４８】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００４９】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００５０】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
【００５１】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を示す。
【００５２】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣例は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体形態が本明細書に含まれることが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも呼ばれ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。Ｘ線結晶学データなどから立体化学が明確に確立される前は、分離された立体異性体におけるキラル中心での配置の割り当ては仮であり得、説明目的のために表１の構造で示され得る。
【００５３】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁により相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩と塩基性付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれを用いて処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００５５】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００５６】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンの塩を含む。
【００５７】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、それだけに限らないが、水（すなわち、「水和物」）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００５８】
「ＥＣ５０」という用語は、半数効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るのに必要な特定の化合物の血漿濃度を意味する。
【００５９】
「Ｋｉ」という用語は、阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を意味する。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は対数的にｐＫｉ値に変換でき（−ｌｏｇ  Ｋｉ）、値が大きいほど効力が指数関数的に大きいことを示す。
【００６０】
「ＩＣ５０」という用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は対数的にｐＩＣ５０値に変換でき（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）、値が大きいほど効力が指数関数的に大きいことを示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば使用される濃度に依存し、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）の式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２：３０９９）。ＩＣ７０、ＩＣ９０等などの他のパーセント阻害パラメータを計算することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、それだけに限らないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本明細書に記載されるさまざまな同位体標識化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、代謝試験、反応速度論試験、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射性処置に有用となり得る。本明細書に記載される重水素標識もしくは置換治療用化合物またはその薬学的に許容される塩は、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体による置換によって、代謝安定性がより高くなり、結果としてある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量必要条件の低減を生じることができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用となり得る。本明細書に記載される同位体標識化合物またはその薬学的に許容される塩は、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を実行することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）などによる置換によって、代謝安定性がより高くなり、結果としてある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与量必要条件の低減または治療指数の改善を生じることができる。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物で置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」として指定される場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩では、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
ピリミジニル−ヘテロアリールオキシ−ナフチル
【００６２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
2021535919.tif 000002
または
2021535919.tif 000003
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｌ１−Ｒ１、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ９−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
各Ｒ６は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は独立に、水素、ハロゲン、ＮＰＧ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換Ｃ１〜６アルコキシ、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１、２、３、４、５または６であり；
環ＡはＣ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）
が本明細書で提供される。
【００６３】
本明細書で提供される別の態様では、化合物が式（Ｉ）を含む化合物である。本明細書で提供される別の態様では、化合物が式（ＩＩ）を含む化合物である。
【００６４】
一実施形態では、環Ａが３〜６員ヘテロシクロアルキルを含む。ある特定の実施形態では、環Ａが３〜６員ヘテロシクロアルキルを含む。別の実施形態では、環Ａが６員ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、環Ａが１つ以上の窒素原子を含む６員ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、環Ａがアゼチジニル（ａｚｅｔｉｎｄｙｌ）、オキセタニル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、またはピラニルである。一実施形態では、環ａがピペリジニルである。
【００６５】
ある特定の実施形態では、各Ｒ１２が独立に、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルである。一実施形態では、各Ｒ１２が独立に、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である。別の実施形態では、各１２が独立に、Ｆであり、ｎが１または２である。別の実施形態では、各Ｒ１２が独立に、メチルであり、ｎが１または２である。さらに別の実施形態では、ｎが２であり、各Ｒ１２が独立に、Ｆおよびメチルである。このような実施形態では、２つのＲ１２部分が環Ａ上でジェミナルであり得る。別の実施形態では、環Ａが３位で置換されたピペリジニルである。
【００６６】
一実施形態では、環Ａが以下：
2021535919.tif 000004
の構造を有する。
【００６７】
一実施形態では、環Ａが以下：
2021535919.tif 000005
の構造を有する。
【００６８】
一実施形態では、環Ａが以下：
2021535919.tif 000006
の構造を有する。
【００６９】
Ｒ２は水素、ハロゲン、または−ＣＮであり得る。別の実施形態では、Ｒ２がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２が水素または非置換Ｃ１〜３−アルキルである。一実施形態では、Ｒ２が水素である。一実施形態では、Ｒ２がメチルである。
【００７０】
Ｒ３は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂであり得、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義される通りである。一実施形態では、ＲａおよびＲｂが独立に、水素またはメチルである。一実施形態では、Ｒ３がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ３が水素である。別の実施形態では、Ｒ３がメチルである。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ３が−Ｌ１−Ｒ１である。このような実施形態では、Ｌ１が−ＮＨＳ（Ｏ）２−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり得る。一実施形態では、Ｒ３が−Ｌ１−Ｒ１である場合、Ｌ１が−ＮＨＳ（Ｏ）２−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリールである。
【００７２】
Ｒ４はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂであり得、ＲａおよびＲｂは本明細書で定義される通りである。一実施形態では、ＲａおよびＲｂが独立に、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ４がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールである。
【００７３】
本明細書で提供される一態様では、Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である。一実施形態では、Ｌ２が−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌ２が−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−である。一実施形態では、Ｌ２が−ＮＨＳＯ２−である。別の実施形態では、Ｌ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である。Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である場合、Ｒ９がＲ１０−置換フェニルであり得、Ｒ１０がハロゲンである。一実施形態では、Ｒ９が１つのＣｌまたはＦで置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ９が２つのハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）で二置換されたフェニルである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である場合、Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ９が非置換３〜６シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ９が非置換シクロプロパニルである。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である場合、Ｒ９が２〜６員非置換ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ９が４員非置換ハロアルキルであり、ハロゲン原子がＣｌまたはＦである。別の実施形態では、Ｒ９が３，３ジフルオロブチルである。
【００７６】
別の実施形態では、Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である場合、Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。一実施形態では、別の実施形態では、Ｒ９が非置換Ｃ１〜３アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ９がメチルまたはプロピルである。
【００７７】
一実施形態では、各Ｒ１０が独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、または−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂが本明細書で定義される通りである。一実施形態では、ＲａおよびＲｂが独立に、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１０がＲ１１−置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１１−置換または非置換２〜６員ヘテロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１０がＲ１１−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。
【００７８】
一実施形態では、各Ｒ１１が独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、または−ＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１１が独立に、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５〜６員ヘテロアリールである。一実施形態では、各Ｒ１１が独立に、ハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１１が独立に、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、または−ＳＨである。別の実施形態では、各Ｒ１１が独立に、非置換Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１が独立に、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルまたは非置換Ｃ５〜６アリールである。例えば、各Ｒ１１が独立に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルであり得る。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ５が水素またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ５がＲ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５が水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ５が非置換Ｃ１〜３アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５がメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５がハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）である。
【００８０】
一実施形態では、各Ｒ６が独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、または−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂである。別の実施形態では、各Ｒ６が独立に、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ６が独立に、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜６ハロアルキル）である。一実施形態では、各Ｒ６が独立に、水素である。別の実施形態では、各Ｒ６が独立に、ハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）である。別の実施形態では、各Ｒ６が独立に、−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ６が独立に、Ｒ１０−置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、各Ｒ６が独立に、メチルである。実施形態では、ｍが１である。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ７が水素、ハロゲン、−ＣＮ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシまたはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ７がＲ１０−置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７が水素である。一実施形態では、Ｒ７がハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）である。一実施形態では、Ｒ７がメチルである。別の実施形態では、Ｒ７が非置換シクロプロピルである。
【００８２】
一実施形態では、各Ｒ８が独立に、水素またはハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ８が独立に、Ｒ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ８が独立に、水素である。一実施形態では、各Ｒ８が独立に、Ｆである。別の実施形態では、各Ｒ８が独立に、メチルである。一実施形態では、ｎが１である。
【００８３】
一実施形態では、各Ｒ１２が独立に、水素、ハロゲン、または窒素保護基（ＮＰＧ）である。別の実施形態では、各Ｒ１２が独立に、Ｒ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである。一実施形態では、ＮＰＧが、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリチル（Ｔｒｔ）、またはアリルオキシカルボニル（ａｌｌｙｌｏｚｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ａｌｌｏｃ）、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｎｓｃ）、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、−（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−エチル）（Ｄｄｅ）、テトラクロロフタロイル（ＴＣＰ）、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシカルボニルテトラフルオロボレート（Ｐｍｓ）、エタンスルホニルエトキシカルボニル（Ｅｓｃ）、２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｓｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ｄＮＢＳ）、ベンゾチアゾール−２−スルホニル（Ｂｔｓ）、−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）を含む。一実施形態では、ＮＰＧがＢｏｃである。別の実施形態では、ＮＰＧがイル（ｙｌ）（Ｔｒｔ）、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−（４−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、または２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）である。
【００８４】
別の態様では、以下の式：
2021535919.tif 000007
または
2021535919.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）
を有する化合物が本明細書で提供される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００８８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２およびｐは本明細書で定義される通りである）。
【００９０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２およびｐは本明細書で定義される通りである）。
【００９１】
以下の式を有する式（ＩＩ）の化合物：
2021535919.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）も本明細書で提供される。
【００９２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２およびｐは本明細書で定義される通りである）。
【００９３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００９４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｐおよび環Ａは本明細書で定義される通りである）。
【００９５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２およびｐは本明細書で定義される通りである）。
【００９６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が以下の式を有する：
2021535919.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩である（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２およびｐは本明細書で定義される通りである）。
【００９７】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が表１に示される化合物である。個々のエナチオマーおよびジアステレオマーは、化合物番号および化合物名によって下の表に含まれており、それらの対応する構造は、それらから容易に決定することができることが理解される。場合によっては、エナンチオマーまたはジアステレオマーは、それぞれの特性、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間またはその生物活性によって識別される。
【表１】
2021535919.tif 000021
2021535919.tif 000022
【００９８】
したがって、別の態様では、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が表２に示される化合物である。個々のエナチオマーおよびジアステレオマーは、化合物番号および化合物名によって下の表に含まれており、それらの対応する構造は、それらから容易に決定することができることが理解される。場合によっては、エナンチオマーまたはジアステレオマーは、それぞれの特性、例えば、キラルＨＰＬＣでの保持時間またはその生物活性によって識別され、キラル中心の絶対立体配置は任意に割り当てられる。
【０１００】
【表２】
2021535919.tif 000023
2021535919.tif 000024
2021535919.tif 000025
2021535919.tif 000026
【０１０１】
したがって、別の態様では、表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
化合物の調製
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセス、および以下に記載される他の複素環のプロセスを含む合成経路によって合成することができる：各々が参照により明示的に組み込まれる、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，ｅ．ｇ．Ｖｏｌｕｍｅ  ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能である、または方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６  ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能））。式Ｉの化合物はまた、米国特許第８４７６４３４号明細書、米国特許第７８８００００号明細書、国際公開第２００５／１１３４９４号パンフレット、米国特許第７８６８１７７号明細書および国際公開第２００７／１００６４６号パンフレットに見られる手順に従って調製することができる。
【０１０３】
本明細書に記載される化合物および必要な試薬および中間体を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後の版が含まれる。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物は、単独で、または少なくとも２つ、例えば５〜１０００の化合物、もしくは１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本明細書に記載される化合物を含むライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットアンドミックス」アプローチによって、または、例えば、液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の並行合成によって調製することができる。よって、さらなる態様によると、少なくとも２つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが本明細書で提供される。
【０１０５】
実施例は、本明細書に記載される化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を使用して、本明細書に記載される化合物を合成できることを理解するだろう。具体的な出発物質および試薬を実施例に示し、論じるが、他の出発物質および試薬を容易に置き換えて、さまざまな誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、記載される方法によって調製された例示的な化合物の多くを、従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要となる場合がある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって異なる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は容易に判断できる。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１０７】
本明細書に記載される化合物を調製する方法では、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することが有利となり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または精製される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴い得る。
【０１０８】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物などに結合する、またはこれを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。このような試薬には、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などの吸着剤または吸収剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合は酸、酸性材料の場合は塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。適切な分離方法の選択は、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体における材料の安定性などの、関与する材料の性質に依存する。
【０１０９】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶などの方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本明細書に含まれる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１１０】
単一立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用してラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本明細書に記載されるキラル化合物またはその薬学的に許容される塩のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる：（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化剤によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下での、実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の分離。“Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１１１】
方法（１）では、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸を添加することによって、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１１２】
あるいは、方法（２）により、分割する基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、不斉化合物をメンチル誘導体などのエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、引き続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーを得ることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下のメンチルエステル、例えば（−）クロロギ酸メンチルなどのキラルエステル、またはラセミ混合物のモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）を調製し、２つのアトロプ異性体エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（国際公開第９６／１５１１１号パンフレット）に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、旋光度および円二色性などの、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別することができる。
生物学的評価
【０１１３】
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の相対的有効性は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次いで、結果を比較することによって確立することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、従来技術を使用して達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、試験中のある濃度範囲の阻害剤の存在下で所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次いで、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。（阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とみなす。同様に、他の阻害濃度も、活性を適切に決定することによって定義することができる。例えば、いくつかの設定では、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０等を確立することが望ましい場合がある。
【０１１４】
ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性の阻害は、自己リン酸化ＩＲＥ１αによるＸＢＰ１ステムループの切断を測定する酵素アッセイで決定した。このアッセイ形式は、ＩＲＥ１αキナーゼまたはＲＮａｓｅドメインのいずれかの阻害剤が確実に識別されるように選択した。ＡＴＰポケットへの結合とＩＲＥ１αキナーゼ活性の阻害は、ＲＮａｓｅ活性を阻害するために必ずしも必要ではない。化合物を、ＸＢＰ１ｓの直接測定（Ｂ−ＤＮＡアッセイ）による、またはインフレームのみの、スプライシングされたＸＢＰ１転写産物から発現されるルシフェラーゼ融合を有するＨＴ１０８０  ＸＢＰ１−Ｌｕｃのルシフェラーゼシグナルの定量化による細胞アッセイでも特性を明らかにした。ＩＲＥ１α酵素およびＸＰＢ１−Ｌｕｃアッセイでは、本明細書に記載される化合物（例えば、表１の化合物）が活性を示した。
【０１１５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の細胞増殖、細胞傷害性、および細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養物中の生細胞数を決定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、マルチウェル形式で使用するように設計されているため、自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖および細胞傷害性アッセイにとって理想的となる。均一アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞の洗浄、培地の除去、および複数回のピペッティングステップは必要ない。このシステムは、３８４ウェル形式で、試薬の添加および混合の後、１０分間で１５個の細胞／ウェルほどの少量の細胞を検出する。
【０１１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の生物学的活性を、ＩＲＥ１生化学的結合アッセイ（実施例７）、生化学的ＲＮａｓｅアッセイ（実施例８）、細胞ＰＤアッセイ、ＸＢＰ１ｓ−ＬＵＣレポーター（実施例９）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞増殖アッセイのＩＲＥ１αベースの阻害によって測定した。
化合物の投与
【０１１７】
本明細書に記載される化合物は、処置すべき状態に適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制処置の場合、化合物は、移植前に移植片を阻害剤と灌流または接触させることを含む、病巣内投与によって投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変動し得ることが理解されるだろう。化合物が経口投与される場合、これは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に丸剤、カプセル、錠剤等として製剤化され得る。化合物が非経口投与される場合、これは、下記に詳述される通り、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で製剤化され得る。
【０１１８】
よって、一態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物が、対象に経口的または非経口的に投与することができる医薬組成物として投与される。本明細書に記載される化合物は、化合物が注射、懸濁液、シロップ、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、溶液および乳濁液に溶解または懸濁される局所または非経口使用のために製剤化され得る。
【０１１９】
経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として製剤化される）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによって、コンプライアンスおよび有効性を高めることができる。本明細書に記載される化合物を含む経口医薬組成物には、それだけに限らないが、錠剤（例えば、コーティング、非コーティング、およびチュアブル）およびカプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、腸溶性コーティングカプセル、および徐放性カプセル）が含まれる。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって調製することができる。本明細書に記載される化合物を含む経口医薬組成物は、遅延放出または延長放出のために製剤化され得る。
【０１２０】
ヒト患者を処置するための用量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む、薬物動態学および薬力学的性質に応じて１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与することができる。加えて、毒性因子が、投与量および投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤または錠剤は、指定された期間、毎日、またはそれより間隔を開けて経口摂取され得る。このレジメンを、所定回数の治療サイクルの間繰り返すことができる。
処置方法
【０１２１】
本明細書で提供される一態様では、本明細書で提供される化合物が、がんを処置するのに有用である。がんは、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）経路に関連している可能性がある。したがって、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与することによって、がんを処置する方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される方法は、本明細書に示される医薬組成物として製剤化された化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含むことが理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書で提供される方法は、固形腫瘍／がんの処置を含む。例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、角化棘細胞腫、肺がん、類表皮癌、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺癌、甲状腺がん、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎臓癌、頬側口腔がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、気管支がん、肝細胞がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、腎がん、膀胱がん、子宮体がん、および子宮頸がんを有する患者に実施することができる。
【０１２３】
別の実施形態では、本明細書で提供される方法が、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与することによるがんの処置を含み、がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんを含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、がんが乳がんである。乳がんは、当技術分野で理解されるステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶであり得る。一実施形態では、乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。別の実施形態では、乳がんがＨｅｒ２陰性乳がんである。
【０１２５】
別の態様では、例えば、リンパ腫、リンパ性白血病（急性（ＡＬＬ）および慢性（ＣＬＬ））、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または非ホジキンリンパ腫などの血液がんを処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書の方法が、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することによる、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置を含む。
【０１２６】
一実施形態では、有効量の本明細書に記載される化合物を、ＭＭを有する患者に投与することによって、ＭＭを処置する方法である。
【０１２７】
一実施形態では、がんが、Ｉｒｅ１媒介がん（すなわち、対照と比較して異常なＩｒｅ１の発現または活性を有するがん）である。一実施形態では、Ｉｒｅ１媒介がんが増加したＩｒｅ１の発現を有する。別の実施形態では、Ｉｒｅ１媒介がんが増加したＩｒｅ１の活性を有する。このような増加は、対照に対して（例えば、所定のＩｒｅ１機能、発現、活性を有する患者；または、例えば、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩による処置前、処置中もしくは処置後の単一の患者における尺度に対して）測定することができる。
【０１２８】
したがって、一態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、異常なレベルのＩｒｅ１活性を有するヒトまたは動物患者のこのような異常なレベルのＩｒｅ１活性によって引き起こされる疾患を処置する方法が本明細書で提供される。疾患は、低すぎるまたは高すぎる量のＩｒｅ１活性によって引き起こされ得る。例えば、疾患は、Ｉｒｅ１活性の欠損または異常に高いＩｒｅ１活性（例えば、Ｉｒｅ１の活動亢進）によって引き起こされ得る。方法は、治療上有効量のＩｒｅ１モジュレーターである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を患者に投与することを含む。
【０１２９】
Ｉｒｅ１欠損は、特定の対象または健康な対象の集団におけるＩｒｅ１活性の正常レベルと比較して減少した量のＩｒｅ１活性である。減少した量のＩｒｅ１活性は、過剰量の折りたたみ異常タンパク質蓄積をもたらし、それによって疾患病態を引き起こす。
【０１３０】
Ｉｒｅ１活動亢進は、特定の対象または健康な対象の集団におけるＩｒｅ１活性の正常レベルと比較して増加した量のＩｒｅ１活性である。増加した量のＩｒｅ１活性は、例えば、過剰量の細胞増殖をもたらし、それによって疾患病態を引き起こし得る。
【０１３１】
一実施形態では、疾患がＩｒｅ１欠損に関連している。このような疾患には、それだけに限らないが、嚢胞性線維症、網膜色素変性症、糖尿病、または神経変性疾患が含まれる。神経変性疾患には、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（スピルマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＦ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連痴呆、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体病、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血続発性亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（さまざまな特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、または脊髄癆が含まれ得る。
【０１３２】
他の実施形態では、疾患が異常に高いＩｒｅ１に関連している。このような疾患には、それだけに限らないが、がん、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。例示的ながんには、それだけに限らないが、乳がんおよび多発性骨髄腫が含まれる。一実施形態では、疾患が多発性骨髄腫である。一実施形態では、疾患がトリプルネガティブ乳がんである。例示的な炎症性疾患には、それだけに限らないが、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患；再潅流傷害、関節リウマチ、移植拒絶反応、および血管炎が含まれる。例示的な自己免疫疾患には、それだけに限らないが、ＸＢＰ１関連クローン病、セリアック病、１型糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、および関節リウマチが含まれる。一実施形態では、疾患がＸＢＰ１関連クローン病である。
【０１３３】
一態様では、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、アテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症の進行を処置する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、アテローム性動脈硬化症病変のマクロファージの数を減少させる。このような減少は、いくつかの実施形態では、アポトーシス状態を変えることなく与えることができる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、ＩＬ−１β、ＣＣＬ２、およびケモカイン受容体２の産生を阻害または低減する。
医薬製剤
【０１３４】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化することができる。したがって、化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書でさらに提供される。
【０１３５】
典型的な製剤は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤には、それだけに限らないが、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の賦形剤は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩が施用されている手段および目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全と認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびこれらの混合物が含まれる。製剤はまた、薬物（すなわち、本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知の添加剤も含み得る。
【０１３６】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本発明に記載される化合物またはその薬学的に許容されるは、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように医薬剤形に製剤化される。
【０１３７】
施用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装され得る。一般的に、分配用物品は、医薬製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。適切な容器には、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含むこともできる。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な警告を含むこともできる。
【０１３８】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬製剤は、さまざまな経路および投与型のために調製することができる。例えば、所望の純度を有する、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、場合により、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）と、凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形態で混合することができる。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、具体的な用途および化合物の濃度に主に依存するが、約３〜約８の範囲であることができる。例えば、ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤が適切な実施形態であり得る。
【０１３９】
医薬組成物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管することができる。
【０１４０】
本明細書に記載される医薬組成物は、十分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路で製剤化され、処方され、投与され得る。本文脈で考慮すべき因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の因子が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような考慮によって管理され、過剰増殖性障害を改善または処置するために必要な最小の量である。
【０１４１】
一般的な提案として、１回の投与当たり非経口投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることになり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であることになる。
【０１４２】
許容される薬学的に許容される賦形剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝液（リン酸、クエン酸および他の有機酸など）；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルもしくはプロピルパラベンなど）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなど）；単糖類、二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む）；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含む。医薬品有効成分を、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子およびナノカプセル）中またはマクロ乳濁液中に取り込むこともできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
【０１４３】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例としては、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１４４】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、任意の方法によって調製され得る。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。このような方法は、有効成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体、または微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１４５】
経口投与に適した本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の製剤は、各々が所定の量のこのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製することができる。圧縮された錠剤は、適切な機械内で、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することよって調製することができる。成形された錠剤は、適切な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、場合により、コーティングする、または溝を入れることができ、場合により、これらからの有効成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の製剤は、医薬組成物を製造するための任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物中に有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたって持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に使用することができる。
【０１４６】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の有効成分を含有する局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏に製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）およびこれらの混合物などの、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。本明細書で提供される組成物の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を含む、または含まない乳化剤（複数可）が、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスが油および脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本明細書に記載される製剤に使用するのに適した乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４７】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した活性材料を含有することができる。このような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤、ならびに自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１４８】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、水性または油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。減菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の減菌注射可能な溶液もしくは懸濁液であることができる、または凍結乾燥粉末として調製することができる。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、減菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として慣用的に使用することができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に同様に使用することができる。
【０１４９】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液当たり約３〜５００μｇの有効成分を含有することができる。
【０１５０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【０１５１】
眼への局所投与に適した製剤には、有効成分が適切な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼液も含まれる。有効成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような製剤中に存在する。
【０１５２】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１５３】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【０１５４】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適切な製剤は、有効成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載される障害の処置または予防に今まで使用された化合物などの他の治療薬と共に送達することができる。
【０１５５】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて適切であると考えられるこのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示することができる。
【０１５６】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、使用直前に、注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射溶液および懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、有効成分の本明細書に上記した一日用量もしくは一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、獣医用担体と一緒に、上に定義される少なくとも１つの有効成分を含む獣医用組成物に使用することができる。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、不活性である、または獣医学の技術分野において許容され、有効成分と適合性の固体、液体または気体材料であることができる。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
併用療法
【０１５８】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または炎症もしくは過剰増殖性障害（例えば、がん）などの本明細書に記載される疾患もしくは障害を処置するための追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩が、抗炎症もしくは抗過剰増殖特性を有する、または炎症、免疫応答障害もしくは過剰増殖性障害（例えば、がん）を処置するのに有用である追加の第２の治療用化合物との、医薬組み合わせ製剤で、または併用療法としての投与レジメンで組み合わせられる。追加の治療薬は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、本明細書に記載される抗がん剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療薬、肝疾患の治療薬、抗ウイルス剤、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、および免疫不全障害の治療薬であり得る。第２の治療薬はＮＳＡＩＤ抗炎症薬であり得る。第２の治療薬は本明細書に記載される抗がん剤であり得る。医薬組み合わせ製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩に対して相補的な活性を有する。このような化合物またはその薬学的に許容される塩は、適切には、意図した目的にとって有効な量で組み合わせ中に存在する。一実施形態では、組成物が、ＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１５９】
併用療法は同時レジメンまたは逐次レジメンとして投与することができる。逐次的に投与される場合、組み合わせは、２つ以上の投与で投与することができる。併用投与としては、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用する共投与、およびいずれかの順序での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（または全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間がある。
【０１６０】
上記の共投与される薬剤のうちのいずれにも適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤および他の化学療法剤または処置の複合作用（相乗作用）によって低下し得る。
【０１６１】
併用療法は「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」、すなわち、有効成分を一緒に使用した場合に達成される効果が、化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きいと証明され得る。相乗効果は、有効成分が（１）複合単位投与製剤中で共製剤化され、同時に投与もしくは送達される；（２）別個の製剤として交互にもしくは並行して送達される場合に；または（３）何らかの他のレジメンによって、達成され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が例えば別個のシリンジの異なる注射、別個の丸剤もしくはカプセル剤、または別個の注入によって逐次的に投与または送達される場合に達成され得る。概して、交互療法の間、有効投与量の各有効成分が、逐次的に、すなわち、連続的に投与される一方、併用療法では、有効投与量の２つ以上の有効成分が一緒に投与される。
【０１６２】
治療の特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの他の治療薬、ホルモン剤または抗体剤と組み合わせることができ、ならびに外科療法および放射線療法と組み合わせることができる。本明細書に記載される併用療法は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与、および少なくとも１つの他のがん処置法の使用を含むことができる。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の薬学的活性治療薬の量、ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。
【０１６３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩が、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ−２阻害剤、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、またはこれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。
【０１６４】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビンおよびイキサベピロンから選択される治療薬と組み合わせて投与される。
【０１６５】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩が、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはこれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の代謝産物
【０１６６】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩のインビボ代謝産物も本明細書で提供される。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物が本明細書で提供される。
【０１６７】
代謝産物は、典型的には、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、これを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）をおき、その変換産物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって特定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがインビボで見られない限り、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療投与のための診断アッセイに有用である。
製造品
【０１６８】
別の態様では、上記の疾患および障害の処置に有用な物質を含有する製造品またはキットが本明細書で提供される。一実施形態では、キットが、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは、容器上の、または容器に結合したラベルまたは添付文書をさらに含むことができる。適切な容器としては例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成することができる。容器は、状態を処置するのに有効な本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は静注液バッグまたは皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルであることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤が、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、がんなどの選択された状態を処置するために使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、処置される患者が、アテローム性動脈硬化症、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有する患者であることを示すことができる。一実施形態では、ラベルまたは添付文書が、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を使用して、異常な細胞成長に起因する障害を処置することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物を使用して他の障害を処置することができることも示す。これに代えて、またはこれに加えて、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第２の容器をさらに含むことができる。製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
【０１６９】
キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、および存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示書をさらに含むことができる。例えば、キットが、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物および第２の医薬製剤を含む場合、キットは、第１および第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に同時に、順次に、または別個に投与するための指示書をさらに含むことができる。
【０１７０】
別の実施形態では、キットが、錠剤またはカプセル剤などの、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順序で配向された投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例はブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形の包装に幅広く使用されている。所望であれば、処置スケジュール中の投与量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、もしくは他の印の形態での、またはカレンダーインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
【０１７１】
一実施形態によると、キットが、（ａ）本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第１の容器と；場合により（ｂ）第２の医薬製剤を含む第２の容器であって、第２の医薬製剤が抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む第２の容器とを含むことができる。これに代えて、またはこれに加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含むことができる。製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
【０１７２】
キットが本発明に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の組成物と第２の治療薬とを含むある特定の他の実施形態では、キットが、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を含有するための容器を含むことができるが、別個の組成物が、単一の分割されていない容器に含有されてもよい。典型的には、キットが、別個の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれる場合に、特に有利である。
実施形態
【０１７３】
実施形態１：式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
2021535919.tif 000027
または
2021535919.tif 000028
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｌ１−Ｒ１、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ９−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
各Ｒ６は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は独立に、水素、ハロゲン、ＮＰＧ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換Ｃ１〜６アルコキシ、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１、２、３、４、５または６であり；
環ＡはＣ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【０１７４】
実施形態２：化合物またはその薬学的に許容される塩が式（Ｉ）を含む、実施形態１に記載の化合物。
【０１７５】
実施形態３：化合物またはその薬学的に許容される塩が式（ＩＩ）を含む、実施形態１に記載の化合物。
【０１７６】
実施形態４：環Ａが６員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
実施形態５：環Ａがピペリジニルである、実施形態１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
実施形態６：Ｒ１２がハロゲンまたはＣ１〜３アルキルである、実施形態４または実施形態５に記載の化合物。
【０１７９】
実施形態７：ｎがｐが１または２である、実施形態６に記載の化合物。
【０１８０】
実施形態８：Ｒ１２が−Ｆである、実施形態６または実施形態７に記載の化合物。
【０１８１】
実施形態９：ｐが２であり、Ｒ１２が−Ｆおよびメチルである、実施形態６または実施形態７に記載の化合物。
【０１８２】
実施形態１０：環Ａが以下：
2021535919.tif 000029
の構造を有する、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８３】
実施形態１１：Ｒ６が水素である、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
実施形態１２：Ｒ８が水素である、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
実施形態１３：Ｒ２が非置換Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８６】
実施形態１４：Ｒ２がメチルである、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
実施形態１５：Ｒ３が水素である、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
実施形態１６：Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８９】
実施形態１７：Ｌ２が−ＮＨＳＯ２−である、実施形態１６に記載の化合物。
【０１９０】
実施形態１８：Ｌ２が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、実施形態１６に記載の化合物。
【０１９１】
実施形態１９：Ｒ９がＲ１０−置換または非置換フェニルである、実施形態１６から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９２】
実施形態２０：Ｒ９がＲ１０−置換フェニルであり、Ｒ１０がハロゲンである、実施形態１９に記載の化合物。
【０１９３】
実施形態２１：Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである、実施形態１６から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９４】
実施形態２２：Ｒ９が非置換シクロプロパニルである、実施形態２１に記載の化合物。
【０１９５】
実施形態２３：Ｒ９が２〜６員非置換ハロアルキルである、実施形態１６から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９６】
実施形態２４：ハロアルキルが３，３ジフルオロブチルである、実施形態２３に記載の化合物。
【０１９７】
実施形態２５：Ｒ９がＲ１０−置換または非置換Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１６から１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９８】
実施形態２６：Ｒ９が非置換Ｃ１〜３アルキルである、実施形態２５に記載の化合物。
【０１９９】
実施形態２７：Ｒ５がハロゲンである、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
実施形態２８：Ｒ５が水素である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０１】
実施形態２９：Ｒ５が非置換Ｃ１〜３アルキルである、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
実施形態３０：以下の式：
2021535919.tif 000030
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０３】
実施形態３１：以下の式：
2021535919.tif 000031
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０４】
実施形態３２：以下の式：
2021535919.tif 000032
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０５】
実施形態３３：以下の式：
2021535919.tif 000033
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０６】
実施形態３４：以下の式：
2021535919.tif 000034
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０７】
実施形態３５：以下の式：
2021535919.tif 000035
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０８】
実施形態３６：以下の式：
2021535919.tif 000036
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０９】
実施形態３７：以下の式：
2021535919.tif 000037
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１０】
実施形態３８：以下の式：
2021535919.tif 000038
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１１】
実施形態３９：以下の式：
2021535919.tif 000039
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１２】
実施形態４０：以下の式：
2021535919.tif 000040
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１３】
実施形態４１：以下の式：
2021535919.tif 000041
を有する、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１４】
実施形態４２：表１の化合物を含む、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２１５】
実施形態４３：実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【０２１６】
実施形態４４：がんを処置する方法であって、有効量の実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態４３に記載の医薬組成物を、がんを有する患者に投与するステップを含む方法。
【０２１７】
実施形態４５：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、実施形態４４に記載の方法。
【０２１８】
実施形態４６：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態４４に記載の方法。
【０２１９】
実施形態４７：がんが多発性骨髄腫である、実施形態４４に記載の方法。
【０２２０】
実施形態４８がんが乳がんである、実施形態４４に記載の方法。
【０２２１】
実施形態４９：乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態４８に記載の方法。
【０２２２】
実施形態５０：がんがＩｒｅ１媒介がんである、実施形態４４から４９のいずれか１つに記載の方法。
【０２２３】
実施形態５１：がんが増加したＩｒｅ１の発現を特徴とする、実施形態５０に記載の方法。
【０２２４】
実施形態５２：化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物と組み合わせて１つ以上の追加の抗がん治療を投与することをさらに含む、実施形態４４から５１のいずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
実施形態５３：抗がん治療が前記化合物または医薬組成物の前に投与される、実施形態５２に記載の方法。
【０２２６】
実施形態５４：抗がん治療が前記化合物または医薬組成物の後に投与される、実施形態５２に記載の方法。
【０２２７】
実施形態５５：抗がん治療が前記化合物または医薬組成物と同時に投与される、実施形態５２に記載の方法。
【０２２８】
実施形態５６：抗がん治療が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、もしくは抗インターロイキン−６抗体、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態５２から５５のいずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
実施形態５７：コルチコステロイドがデキサメタゾンを含む、実施形態５６に記載の方法。
【０２３０】
実施形態５８：プロテアソーム阻害剤がカルフィルゾミブ、イキサゾミブまたはボルテゾミブを含む、実施形態５６に記載の方法。
【０２３１】
実施形態５９：免疫調節剤がレナリドマイドまたはポマリドマイドを含む、実施形態５６に記載の方法。
【０２３２】
実施形態６０：抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブを含む、実施形態５６に記載の方法。
【０２３３】
実施形態６１：抗ＰＤ−１抗体がペンブロリズマブまたはニボルマブを含む、実施形態５６に記載の方法。
【０２３４】
実施形態６２：処置が放射線療法を投与することをさらに含む、実施形態４４から６２のいずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
実施形態６３：Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害または殺傷する方法であって、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態４３に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
【０２３６】
実施形態６４：阻害または殺傷がインビボで実施される、実施形態６３に記載の方法。
【０２３７】
実施形態６５：Ｉｒｅ１を発現するがん細胞がヒトにある、実施形態６３または実施形態６４に記載の方法。
【０２３８】
実施形態６６：Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態４３に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
【０２３９】
実施形態６７：Ｉｒｅ１が、がん細胞にある、実施形態６６に記載の方法。
【０２４０】
実施形態６８：がん細胞がヒトにある、実施形態６７に記載の方法。
【０２４１】
実施形態６９：がんを処置するための医薬の製造における実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態４３に記載の医薬組成物の使用。
【０２４２】
実施形態７０：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、実施形態６９に記載の使用。
【０２４３】
実施形態７１：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態６９に記載の使用。
【０２４４】
実施形態７２：がんが多発骨髄腫である、実施形態６９に記載の使用。
【０２４５】
実施形態７３：がんが乳がんである、実施形態６９に記載の使用。
【０２４６】
実施形態７４：乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態７３に記載の使用。
【０２４７】
実施形態７５：がんを処置する方法に使用するための、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態４３に記載の医薬組成物。
【０２４８】
実施形態７６：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、または頭頸部がんである、実施形態７５に記載の化合物。
【０２４９】
実施形態７７：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態７５に記載の化合物。
【０２５０】
実施形態７８：がんが多発性骨髄腫である、実施形態７５に記載の化合物。
【０２５１】
実施形態７９：がんが乳がんである、実施形態７５に記載の化合物。
【０２５２】
実施形態８０：乳がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態７９に記載の化合物。
【０２５３】
実施形態８１：がんを処置するためのキットであって、
ａ）請求項４３に記載の医薬組成物と；
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
【０２５４】
以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。
実施例
合成実施例
【０２５５】
表１の例示的な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製し、特徴付け、ＩＲＥ１α（アルファ）への結合について試験した。２つ以上の名称が式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または中間体に関連付けられている場合、化学構造が化合物を定義するものとする。
【０２５６】
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ステップ１：３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン
2021535919.tif 000042
【０２５７】
窒素下の乾燥フラスコにジイソプロピルアミン（３．８３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を装入し、混合物を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に加温し、０．５時間撹拌したままにした。次いで、この混合物を−７８℃に冷却し、３−メトキシピリダジン（２．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液を１０分間にわたってゆっくり添加した。反応物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、トリブチルスズクロリド（７．８８ｍＬ、９．４６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を冷却浴中で１．５時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を室温に加温した。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物３．０７ｇ（収率４２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ４０１．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  −  ８．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  −  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  −  １．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
ステップ２：４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシピリダジン
2021535919.tif 000043
【０２５８】
３−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（２．３４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（８７５ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２４ｍＬ）をこの順で添加した。溶液をＮ２で１５分間スパージングし、次いで、１００℃湯浴に入れた。１６時間後、混合物を室温に冷却し、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製して、標記化合物８５０ｍｇ（収率６５％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２２２．９；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000044
【０２５９】
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メトキシピリダジン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）をこの順で添加した。窒素を溶液に１５分間バブリングし、次いで、混合物を１００℃湯浴に入れた。４時間後、混合物を室温に冷却し、ギ酸（０．７ｍｌ）を添加し、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（１０〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製して、標記化合物７６６ｍｇ（収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３８７．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  −  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  −  ２．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．３４  （ｍ，  ９Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩
2021535919.tif 000045
【０２６０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酢酸（１０ｍｌ）中３３％ＨＢｒ溶液を添加し、混合物を１００℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。１，４−ジオキサンを添加し、混合物を真空中で濃縮し（２回繰り返す）、引き続いてメタノールを添加し、減圧下で濃縮して（２回繰り返す）、標記化合物８６８ｍｇ（粗収率１００％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２７３．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＨ）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−クロロピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000046
【０２６１】
粗（Ｓ）−４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−オール臭化水素酸塩（８６８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酸化塩化リン（１１．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。さらなる酸化塩化リン（１１．５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。２４時間後、酸化塩化リンを減圧下で濃縮することによって除去し、次いで、１，４−ジオキサンを添加し、混合物を再び真空中で濃縮した。このようにして得られた粗物質に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、引き続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標記化合物７４４ｍｇ（収率７７％）を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋  ＝  ３３５．０，  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ＝  ２９１．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ２．９４  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ステップ６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000047
【０２６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−クロロピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−オール塩酸塩（１２９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１．５ｍＬ）をフラスコで合わせ、混合物に窒素を１０分間流した。次いで、反応混合物を１２０℃に加熱した。１．５時間後、さらなる５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−オール塩酸塩（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ピロリドン（１．５ｍＬ）および炭酸セシウム（５０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で２時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（１０〜７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製して、標記化合物１４９ｍｇ（収率５５％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５２８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２−８．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ２．８８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
ステップ７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000048
【０２６３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（３０〜８０％アセトニトリル／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製して、標記化合物５３ｍｇ（収率８０％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７０２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１−８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  −  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １．８８  −  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
ステップ８：（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
2021535919.tif 000049
【０２６４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−（２−クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、得られた固体をフィルタにかけ、１，４−ジオキサン、次いで、ヘプタン、次いで、再び１，４−ジオキサンで洗浄した。固体を水に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物３６ｍｇ（収率７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６０２．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．４，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000050
【０２６５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、混合物を真空中で濃縮してピリジンを除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標記化合物１８ｍｇ（収率５３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９６．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  −  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ２．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  −  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  −  ０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  −  ０．８７  （ｍ，  １Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
2021535919.tif 000051
【０２６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、得られた固体をフィルタにかけ、１，４−ジオキサン、次いで、ヘプタン、次いで、再び１，４−ジオキサンで洗浄した。固体を水に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物１１ｍｇ（収率６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４９６．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３２−９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６３−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  −  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．４，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．９，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000052
【０２６７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（５−アミノ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液に、１−プロパンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。２４時間後、さらなるピリジン（０．２０ｍＬ）中１−プロパンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔでさらに２４時間後、混合物を真空中で濃縮して、ピリジンを除去した。粗物質を酢酸エチル（４０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物２３ｍｇ（収率４８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６３４．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  −  ５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １．９０  −  １．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−メチル−５−（（４−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
2021535919.tif 000053
【０２６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（（２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。１時間後、得られた固体をフィルタにかけ、１，４−ジオキサン、次いで、ヘプタン、次いで、再び１，４−ジオキサンで洗浄した。固体を水に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物１９ｍｇ（収率９２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５３４．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７  −  ８．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７２−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  −  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．８，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例４
Ｎ−（２−フルオロ−５−（（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）−［４，５’−ビピリミジン］−４’−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000054
ステップ１：４−クロロ−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリミジン
2021535919.tif 000055
【０２６９】
窒素下で、トルエン（７０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨードピリミジン（２．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３．８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．１２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間撹拌した。フッ化カリウムの飽和溶液で反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル２０：８０）によって精製して、標記化合物（５３４ｍｇ、収率２６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３９．１
ステップ２：２−フルオロ−６−メチル−５−（５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ−ナフタレン−１−アミン
2021535919.tif 000056
【０２７０】
窒素下で、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリミジン（０．３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−フルオロ−２−メチル−ナフタレン−１−オール塩酸塩（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）によって精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、収率７０．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９４．１
ステップ３：２−フルオロ−６−メチル−５−［５−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ−ナフタレン−１−アミン
2021535919.tif 000057
【０２７１】
２−フルオロ−６−メチル−５−（５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ−ナフタレン−１−アミン（０．３２ｇ、０．８１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。標記化合物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１０．１
ステップ４：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４’−（（５−アミノ−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）−［４，５’−ビピリミジン］−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000058
【０２７２】
窒素下で、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メチル−５−（５−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）オキシ−ナフタレン−１−アミン（０．３ｇ、０．７３００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）によって精製して、標記化合物（１７９ｍｇ、収率４０．９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９８．３
ステップ５：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４’−（（６−フルオロ−２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）−［４，５’−ビピリミジン］−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000059
【０２７３】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４’−（（５−アミノ−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）−［４，５’−ビピリミジン］−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、１−プロパンスルホニルクロリド（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーゲル（酢酸エチル／石油エーテル、３：１）によって精製して、標記化合物（６２ｍｇ、収率８７．７％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７０４．２
ステップ６：Ｎ−（２−フルオロ−５−（（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）−［４，５’−ビピリミジン］−４’−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000060
【０２７４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４’−（（６−フルオロ−２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）−［４，５’−ビピリミジン］−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、酢酸中３３％ＨＢｒ溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２．８ｍｇ、収率５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  −  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  −  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  −  １．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例５
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（４−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000061
ステップ１：４−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
2021535919.tif 000062
【０２７５】
５−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、４−メトキシベンジルクロリド（１．５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８６０ｍｇ、収率４４．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２５１．２
ステップ２：２−（４−メトキシベンジル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
2021535919.tif 000063
【０２７６】
窒素下で、４−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．８６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液を１００℃で１８時間撹拌した。反応物をフッ化カリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：５）によって精製して、標記化合物（７００ｍｇ、収率５９．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３４１．２
ステップ３：４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
2021535919.tif 000064
【０２７７】
２−（４−メトキシベンジル）−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物（３８０ｍｇ、収率８３．９％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２１．２．
ステップ４：３−クロロ−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン
2021535919.tif 000065
【０２７８】
４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中溶液を１０５℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。反応物を氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１）によって精製して、標記化合物（３４０ｍｇ、収率８２．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２３９．１．
ステップ５：２−フルオロ−６−メチル−５−（（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン
2021535919.tif 000066
【０２７９】
窒素下で、１−メチル−２−ピロリジノン（７ｍＬ）中の５−アミノ−６−フルオロ−２−メチル−ナフタレン−１−オール（３１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン（３５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、収率５７．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３９４．１．
ステップ６：２−フルオロ−６−メチル−５−（（４−（２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン
2021535919.tif 000067
【０２８０】
２−フルオロ−６−メチル−５−（（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（５３１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応物を重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、標記化合物（２００ｍｇ、収率５２．２％）を灰白色固体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ４１０．１
ステップ７：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（３−（（５−アミノ−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000068
【０２８１】
窒素下で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（１７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−メチル−５−（（４−（２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）ナフタレン−１−アミン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（６％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、収率５２．１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９８．２
ステップ８：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（３−（（５−（（３，３−ジフルオロブチル）スルホンアミド）−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000069
【０２８２】
窒素下で、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（３−（（５−アミノ−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、３，３−ジフルオロブタン−１−スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
【０２８３】
残渣のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウムの飽和溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（６％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４５ｍｇ、収率６７．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７５４．２．
ステップ９：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（（４−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000070
【０２８４】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（３−（（５−（（３，３−ジフルオロブチル）スルホンアミド）−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中溶液に、酢酸中３３％ＨＢｒ（０．１ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１０ｍｇ、収率２４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０  −  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  −  ２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｓ，  １Ｈ），  １．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例６
Ｎ−（２−フルオロ−５−（（４−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000071
ステップ１：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（３−（（６−フルオロ−２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
2021535919.tif 000072
【０２８５】
窒素下で、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（４−（３−（（５−アミノ−６−フルオロ−２−メチルナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（０．２５ｍＬ）中溶液に、１−プロパンスルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（４５ｍｇ、収率８０．７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７０４．２．
ステップ２：Ｎ−（２−フルオロ−５−（（４−（２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−６−メチルナフタレン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド
2021535919.tif 000073
【０２８６】
ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）−３−フルオロ−５−（（４−（３−（（６−フルオロ−２−メチル−５−（プロピルスルホンアミド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中溶液に、酢酸中３３％ＨＢｒ（１ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１２．３ｍｇ、収率３２．９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２７  −  ３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３７．１，  １４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７５  （ｍ，  １Ｈ）  １．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
生物学的実施例
【０２８７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の例示的な化合物を試験して、ＩＲＥ１の化合物阻害を評価した。各例示的な化合物のＫｉを決定した。
実施例７：ＩＲＥ１α  ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイ
【０２８８】
ＩＲＥ１アルファのキナーゼドメインに結合する化合物の親和性を決定するために、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）競合アッセイを使用した。キナーゼおよびＲＮａｓｅドメイン（ＫＲ、ＡＡ  Ｇ５４７−Ｌ９７７、Ｄ６８８Ｎ）を含むＨｉｓタグ付きＩＲＥ１アルファキナーゼデッド構築物をＳｆ９昆虫細胞で発現させた。精製したタンパク質（最終濃度０．００６μＭマイクロモル）を抗Ｈｉｓユーロピウム標識抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ５５９６、最終濃度０．００２μＭマイクロモル）と１Ｘ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０８３ｍＭ  Ｂｒｉｊ  ３５、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１％ウシガンマグロブリン）中、４ｏＣで１時間プレインキュベートした後、試験化合物に添加した。ＡＴＰ競合阻害剤（Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ  ２３６、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ５５９２）に基づく蛍光標識プローブを最終濃度０．１μＭ（マイクロモル）まで添加する。反応を、３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００８２８９）で、最終体積２０μＬ（マイクロリットル）で室温で１時間行った。トレーサーのＩＲＥ１タンパク質アルファへの結合を、ＴＲＦレーザーオプションおよびＬＡＮＣＥ／Ｄｅｌｆｉａ  Ｄｕａｌ／Ｂｉａｓ  Ｄ４００／Ｄ６３０ミラー（Ｅｘ  ３４７  ｎｍ、一次Ｅｍ  ６６５ｎｍ、二次Ｅｍ  ６１５ｎｍ）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で検出した。
表１に示される例示的な化合物を、ＩＲＥ１α結合アッセイで試験した。決定した例示的なＩＣ５０値を表３に列挙する。
【表３】
2021535919.tif 000074
実施例８：ＩＲＥ１アルファＲＮａｓｅ活性アッセイ
【０２８９】
ＩＲＥ１αのＲＮａｓｅ活性の阻害剤を、ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性の基質としてミニＸＢＰ−１ステムループＲＮＡを使用して蛍光（Ｆｏｒｓｔｅｒ）共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）によって評価した。５’−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）および３’−ブラックホールクエンチャー（ＢＨＱ）で標識されたＸＢＰ１シングルステムループミニ基質オリゴヌクレオチド、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）プローブ（Ｋｕｔｙａｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，．２８（２）：６５５−６６１）をＩＲＥ１αによって切断する。オリゴヌクレオチドが無傷の場合、蛍光シグナルはＢＨＱによって消光される。切断すると、蛍光はもはや消光されなくなり、定量化することができる。
【０２９０】
リンカー、キナーゼおよびＲＮａｓｅドメイン（ＬＫＲ、ＡＡ  Ｑ４７０−Ｌ９７７）に対応するＩＲＥ１アルファ構築物をＳｆ９昆虫細胞で発現させた。全ての試薬の調製および手順は、ＲＮａｓｅフリーの条件下で行う。試験化合物および精製酵素を、３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００８２８９）で、ＲＮａｓｅアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＫＡｃ、１ｍＭ  ＭｇＡｃ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で混合した。ＲＮＡ基質（最終アッセイ体積２０μＬ、マイクロリットル）を添加したら、プレートを２分間隔で動的蛍光（Ｅｘ  ４８５、Ｅｍ  ５３５）を読み取るためにＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れた。最初の５０分間を使用した反応速度を使用して、ＲＮａｓｅ活性および試験化合物の阻害を計算した。
【０２９１】
表１の例示的な化合物は、ＩＲＥ１α  ＲＮａｓｅ活性において活性を有していた。
実施例９：ＩＲＥ１アルファリボヌクレアーゼルシフェラーゼレポーターアッセイ
【０２９２】
ｐＢＡＢＥ．ｐｕｒｏ  ＨＡ−２ｘＸＢＰ１デルタＤＢＤホタルルシフェラーゼレポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔａｌ．，（２０１５）“Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＡＴＰ−ｍｉｍｉｃ”，ｅＬｉｆｅ；４：ｅ０５４３４）を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１００ユニット／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ（ミリリットル当たりマイクログラム）のストレプトマイシン＋２μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含むＤＭＥＭ高グルコース培地中で培養して、選択圧を維持した。ＩＲＥ１が刺激され、内因性ＲＮａｓｅ活性が活性化されると、ＸＢＰ１から２６ｎｔのイントロンが除去され、フレームシフトが起こり、ルシフェラーゼの転写が可能になる。
【０２９３】
細胞を、ピューロマイシンなしで、３８４ウェルの透明底白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７０７）、２５μＬ容量に１０，０００／ウェルで播種した。翌朝、試験化合物を添加し、３７ｏＣで１時間インキュベートした後、５０μＭ（マイクロモル）の最終濃度のタプシガルジンでさらに５時間細胞を刺激した。室温に平衡化した後、２５μＬ（マイクロリットル）のＯｎｅ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ６１２０）を添加し、プレートを密封して５分間振盪して細胞を溶解し、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用した発光検出によってルシフェラーゼを定量化した。
【０２９４】
表１の例示的な化合物は、本明細書に記載されるＸＢＰ１ｓ−ＬＵＣレポーターアッセイにおいて活性を有していた。
【０２９５】
「ａ」または「ａｎ」実体という用語は、１つ以上のその実体を指すことに留意されたい；例えば、「ポリペプチド（ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」は、１つ以上のポリペプチドを表すと理解される。よって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用することができる。
【０２９６】
本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は同じ意味を有する。使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差および偏差を考慮すべきである。
【０２９７】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で使用される。本明細書に記載される実施形態は、実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むと理解される。
【０２９８】
本明細書で使用される場合、値を指す場合の「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、特定の量からの、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味しており、このような変動は、開示される方法を実施する、または開示される組成物を使用するのに適切である。
【０２９９】
値の範囲が提供される場合、下限の単位の１０分の１までの各介在値、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間、およびその記載された範囲内の任意の他の記載された値または介在値は、本発明に包含されることが理解される。独立により小さい範囲に含まれることができるこれらの小さい範囲の上限および下限もまた、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明内に包含される。記載された範囲が制限の一方または両方を含む場合は、包含された制限の一方または両方を除いた範囲もまた、本明細書に含まれる。
【０３００】
前記の説明および関連する図面に提示された教示の利益を有する本明細書に示される発明の多くの修正および他の実施形態が、これらの発明が属する当業者に思い浮かぶだろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月26日(2021.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
2021535919.tif 000090
または
2021535919.tif 000091
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、
−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｌ１−Ｒ１、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ４は−Ｌ２−Ｒ９−、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
各Ｒ６は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１〜６ハロアルキル）であり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１０−置換もしくは非置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１０は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、  Ｒ１１−置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１−置換もしくは非置換Ｃ５〜６アリール、またはＲ１１−置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は独立に、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５〜６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１２は独立に、水素、ハロゲン、ＮＰＧ、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｌ１は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、非置換Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換Ｃ１〜６アルコキシ、非置換Ｃ２〜６アルケニル、非置換Ｃ２〜６アルキニル、非置換Ｃ３〜７シクロアルキル、非置換３〜７員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５〜６アリール、または非置換５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１、２、３、４、５または６であり；および
環ＡはＣ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜６アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールである）。
【請求項２】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が式（Ｉ）を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が式（ＩＩ）を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２がハロゲンまたはＣ１〜３アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２が−Ｆである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが２であり、Ｒ１２が−Ｆおよびメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが以下：
2021535919.tif 000092
の構造を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６および８が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が−Ｌ２−Ｒ９−であり、Ｌ２が−ＮＨＳＯ２−または−ＮＨＣ（Ｏ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９がＲ１０−置換フェニルであり、Ｒ１０がハロゲンである、またはＲ９がＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が２〜６員非置換ハロアルキル、またはＲ１０−置換もしくは非置換Ｃ１〜３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がハロゲンまたは水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が非置換１〜３アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式：
2021535919.tif 000093
または
2021535919.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
表１の化合物を含む、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
がんを有する患者のがんを処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記がんが乳がんである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１つ以上の追加の抗がん治療と組み合わせて使用するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
がんを処置するための医薬の製造における請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記がんが乳がんである、請求項２３に記載の使用。
【国際調査報告】
2021535919.tif 000095
2021535919.tif 000096