(57)【要約】Ｔｉｅ−２の活性化およびＨＰＴＰ−ベータの阻害に有効な化合物が本明細書中に開示される。それらの化合物は、糖尿病性腎症、例えば、高血糖症、腎過剰濾過、腎傷害、グリケーション産物およびサイトカイン活性化に起因する糖尿病性腎症に関連する状態に対して有効な治療を提供し得る。本開示は、腎症の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物または薬学的に許容され得るその塩をその被験体に投与することを含む。
2021515035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎症の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化６０】
2021515035.tif 000087
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇまたはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）、もしくは
【化６１】
2021515035.tif 000088
（式中、
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
または薬学的に許容され得るその塩、その互変異性体または両性イオンを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
・Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
・Ｘが、アルキレンである、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
・Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘが、メチレンである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、式：
【化６２】
2021515035.tif 000089
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘは、メチレンであり；
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）
の化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
・Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
・Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｃが、Ｈであり；
・Ｒｄが、Ｈである、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ａｒｙｌ２が、
【化６３】
2021515035.tif 000090
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、アルキルである、
請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化６４】
2021515035.tif 000091
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化６５】
2021515035.tif 000092
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化６６】
2021515035.tif 000093
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化６７】
2021515035.tif 000094
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
Ａｒｙｌ２が、
【化６８】
2021515035.tif 000095
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化６９】
2021515035.tif 000096
である、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化７０】
2021515035.tif 000097
である、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記腎症が、糖尿病性腎症である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、皮下に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比を少なくとも約２０％低下させる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３５，１０２号および２０１９年１月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／７９０，６４６号に対する利益を主張し、これらの各々はその全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病性腎症は、糖尿病に関連する重大な病態である。糖尿病性腎症は、高血糖症、腎過剰濾過、腎傷害、グリケーション産物およびサイトカイン活性化に起因し得る。糖尿病性腎症に起因する腎機能喪失は、低血清アルブミン、浮腫および末期腎疾患につながり得る。
参照による援用
【０００３】
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態において、本開示は、腎症の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物または薬学的に許容され得るその塩をその被験体に投与することを含む。
【０００５】
いくつかの実施形態において、本開示は、腎症（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の、ＨＰＴＰβを阻害する化合物または薬学的に許容され得るその塩をその被験体に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、化合物ＡＡ３４の効果を試験する研究の実験の構成を示している。
【０００７】
【図２】図２は、ベースライン時にアルブミン尿を有する患者における腎機能評価研究の結果をベースラインから処置終了まで（３ヶ月間）の％変化として幾何平均＋９５％信頼区間で示している。
【０００８】
【図３】図３は、腎組織内皮におけるＶＥ−ＰＴＰの発現を示している。
【０００９】
【図４】図４のパネルＡは、ＬＰＳが、ＢＵＮの急上昇を引き起こし、それがホスファターゼ阻害剤である化合物ＡＡ３４で処置されたマウスでは統計的に低下したことを示している（＊ｐ＝０．００２）。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置されたマウスから得られた腎組織の組織像を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋ホスファターゼ阻害剤化合物ＡＡ３４で処置されたマウスから得られた腎組織の組織像を示しており、ＬＰＳ＋ビヒクルと比べて、腎尿細管の損傷が少ないことを示している。
【００１０】
【図５】図５は、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された群が、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された群と比べて高レベルのチロシンリン酸化Ｔｉｅ２を示したことを示している。
【００１１】
【図６】図６のパネルＡは、腎ホモジネートにおけるアポトーシスを検出するために使用されたＤＮＡラダー化を示している；各レーンは、異なる動物に相当する。ＤＮＡラダー化は、ビヒクルを投与された動物と比べてＡＡ３４を投与された動物において低減した。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された動物から得られた腎組織におけるアポトーシス核のＴＵＮＥＬ染色（丸く囲まれた暗黒色の染色）を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された動物から得られた腎組織におけるＴＵＮＥＬ染色が少ないことを示している。
【００１２】
【図７】図７のパネルＡは、化合物ＡＡ３４による処置が、ＬＰＳ注射の２４時間後に腎臓の好中球浸潤を有意に低減したことを示している。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された動物における、ＬＰＳによって誘導された腎臓の好中球浸潤を示している。パネルＣは、ビヒクルで処置された動物と比べて、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された動物において、ＬＰＳによって誘導された腎臓の好中球浸潤が低減したことを示している。
【００１３】
【図８】図８のパネルＡは、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼ阻害によって、腎臓におけるＴＮＦＲ１およびＰＡＩ−１のｍＲＮＡ発現が低下したことを示している。パネルＢは、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼ阻害によって、腎臓における組織因子およびｉＮＯＳのｍＲＮＡ発現が低下したことを示している。
【００１４】
【図９】図９のパネルＡは、７０ｋＤａ蛍光固定（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｆｉｘａｂｌｅ）デキストランを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＢは、ＬＰＳを注射された後、７０ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋ＡＡ３４を注射された後、７０ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＤは、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＥは、ＬＰＳを注射された後、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＦは、ＬＰＳ＋ＡＡ３４を注射された後、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＧは、トマトレクチンを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＨは、ＬＰＳを注射された後、トマトレクチンを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＩは、ＬＰＳ＋ＡＡ３４を注射された後、トマトレクチンを注射されたマウスの蛍光像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
糖尿病性腎症を処置するためにＨＰＴＰβ阻害剤を使用する治療が本明細書中に記載される。本開示のＨＰＴＰβ阻害剤は、ＨＰＴＰβに結合し、それにより、タンパク質のリン酸化（例えば、Ｔｉｅ−２タンパク質のリン酸化）を促進することによってＴｉｅ−２シグナル伝達を活性化させ得る。
【００１６】
Ｔｉｅ−２（免疫グロブリンおよび上皮成長因子相同ドメイン２を有するチロシンキナーゼ）は、主に血管内皮細胞および、造血幹細胞（ＨＳＣ）とマクロファージのサブセットにおいて発現される膜レセプターチロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２リン酸化の主要制御因子は、アンジオポエチン１（Ａｎｇ−１）およびアンジオポエチン２（Ａｎｇ−２）である。Ａｎｇ−１は、Ｔｉｅ−２のアゴニストであり、Ａｎｇ−１がＴｉｅ−２に結合すると、レセプターのリン酸化が促進される。Ａｎｇ−２は、状況依存的なアンタゴニスト性またはアゴニスト性の様式で作用するＴｉｅ−２リガンドである。Ａｎｇ−１がＴｉｅ−２に結合すると、内在性Ｔｉｅ−２レセプターリン酸化のレベルが増加し、下流のＡＫＴシグナル伝達が開始される。この結合は、高度に秩序立てられた血管新生を介した特徴的な血管リモデリングおよび内皮細胞のジャンクションを強固にすること（内皮細胞の近接）を誘導し得るシグナル伝達カスケードを開始する。血管内皮内では、Ａｎｇ−１−Ｔｉｅ−２シグナル伝達は、内皮細胞の近接を促進する。ＨＳＣ微小環境では、Ａｎｇ−１−Ｔｉｅ−２シグナル伝達は、パラクリン様式でＨＳＣの長期の再増殖に寄与する。
【００１７】
生理学的条件下では、Ｔｉｅ−２リン酸化の程度および持続時間は、Ｔｉｅ−２レセプターからホスフェートを除去するヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータ（ＨＰＴＰβまたはＨＰＴＰベータと省略されることが多い）によって制御される。ＨＰＴＰβを阻害することによって、Ｔｉｅ−２のリン酸化レベルは実質的に上昇し、適切な内皮細胞の近接および機能が回復する。ＨＰＴＰβは、内皮細胞の生存能、分化、透過性、ならびに炎症性の内皮支持細胞（例えば、周皮細胞、ポドサイトおよび平滑筋細胞）との相互作用において機能的な役割を果たす。ＨＰＴＰβおよび血管内皮タンパク質チロシンホスファターゼ（ＶＥ−ＰＴＰ；ＨＰＴＰβのマウスオルソログ）は、発生の間中の血管内皮細胞および成体の脈管構造において発現される。本開示の小分子は、ＨＰＴＰβ／ＶＥ−ＰＴＰを阻害することによって、Ｔｉｅ−２の下流のシグナル伝達を活性化させ得る。
【００１８】
本開示の治療は、糖尿病性腎症を処置するために使用され得る。糖尿病性腎症は、糖尿病を有する被験体における慢性的な腎臓機能喪失である。糖尿病性腎症は、高血糖症、腎過剰濾過、腎傷害、グリケーション産物およびサイトカイン活性化に起因し得る。糖尿病を有する被験体における生理学的変化は、腎臓における小血管のネットワークである腎臓の糸球体を損傷し得、尿中にアルブミンをもたらし得る（アルブミン尿）。糖尿病性腎症に起因する腎臓機能喪失は、低血清アルブミン、浮腫および末期腎疾患につながり得る。
【００１９】
糖尿病性腎症は、腎臓が老廃物および余分な体液を身体から除去する能力に影響する。初期の糖尿病性腎症は、無症候であり得る。後期の糖尿病性腎症の症状としては、例えば、血圧コントロールの悪化、尿中のタンパク質、四肢の腫脹、排尿の必要性の増加、インスリンまたは糖尿病薬の必要性が少ない、錯乱または集中力の欠如、食欲不振、悪心および嘔吐、持続的なかゆみ、ならびに疲労が挙げられる。糖尿病性腎症の合併症は、徐々に発症し得、それらとしては、例えば、四肢の腫脹、高血圧または肺内の体液（肺水腫）につながり得る体液貯留；血液中のカリウムレベルの急上昇（高カリウム血症）；心臓および血管の疾患（循環器疾患）；脳卒中；網膜の血管の損傷（糖尿病性網膜症）；貧血；足の潰瘍；勃起不全；下痢；ならびに損傷した神経および血管に関係する他の問題；母体および発育中の胎児に対してリスクがある妊娠合併症；または最終的には生存のために透析もしくは腎臓移植が必要になる腎臓に対する不可逆的な損傷（末期腎疾患）が挙げられる。
【００２０】
糖尿病性腎症が進行するにつれて、糸球体濾過障壁（ＧＦＢ）として知られる糸球体における構造は、ますます損なわれるようになり得る。ＧＦＢは、有窓内皮、糸球体基底膜および上皮ポドサイトを含む３層から構成され、腎臓の糸球体に進入する血液の高度に選択的な濾過を担っている。一般に、ＧＦＰは、水、小分子および非常に小さなタンパク質（アルブミンは含まない）の通過だけを許容する。
【００２１】
糖尿病性腎症の経過中、糖尿病性腎症に苦しむ被験体の糸球体では、３つの大きな組織学的変化が生じ得る。第１に、高血糖症に起因して、糸球体間質の膨張が生じ得、その発生は、マトリックス産生の増加またはマトリックスタンパク質のグリケーションによってもたらされ得る。第２に、糸球体基底膜（ＧＢＭ）の肥厚が生じ得る。最後に、糸球体内の高血圧に起因して、糸球体硬化症が生じ得、それは、輸入腎動脈の拡張、または糸球体に供給している血管のヒアリン狭小化によって誘導される虚血性傷害によって誘導され得る。
【００２２】
糖尿病性腎症の診断は、被験体の尿中のアルブミンの量を測定することによって行われ得る。被験体の尿中のアルブミンの量は、２４時間にわたって排泄されたアルブミンの量または尿クレアチニンレベルに対する比として示され得る。糖尿病性腎症を有する被験体のアルブミン尿は、約３０ｍｇ／２４ｈ〜約３００ｍｇ／２４ｈまたはそれを超える、２４時間にわたって排泄されたアルブミンの範囲であり得る。尿アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）に関して、ＵＡＣＲが３０ｍｇ／ｇ（アルブミンのｍｇ／クレアチニンのグラム）を超えるとき、アルブミン尿の診断が行われ得る。
【００２３】
本開示の治療は、急性腎傷害（ＡＫＩ）を処置するために使用され得る。ＡＫＩは、数時間または数日間にわたって急速に発症する腎不全または腎臓損傷の突然の発症である。ＡＫＩは、腎臓病受診の主な原因であり、高死亡率に関連する。ＡＫＩの主要な原因としては、虚血、低酸素および腎毒性が挙げられる。ＡＫＩは、入院患者の間でよくある問題であり、敗血症がもたらした結果であることが多い。腎内皮は、敗血症誘発性のＡＫＩにおいて重要な役割を果たす。主に内皮細胞表面において発現される活性化されたＴｉｅ−２は、敗血症誘発性のＡＫＩに対して、接着分子発現のダウンレギュレーション、アポトーシスの阻害、バリア機能の保存および血管新生の制御をはじめとした防御効果をもたらし得る。
【００２４】
ＡＫＩは、３つの主要病因：腎前性、腎性および腎後性に大別される。正常なＧＦＲの維持は、適切な腎灌流に依存する。腎前性高窒素血症は、腎実質に損傷を与えることのない、腎灌流圧の低下に起因するＧＦＲの低下を特徴とする。腎臓は、心拍出量の最大２５％を受けるので、腎臓内循環の不十分な循環または限局性の不全は、腎灌流に対して深刻な影響を及ぼし得る。腎前性高窒素血症の原因としては、出血、嘔吐、下痢、不十分な経口摂取、熱傷、過度の発汗、腎臓喪失、利尿などの状態に起因する血液量減少；うっ血性心不全または心拍出状態低下（例えば、心膜タンポナーデ、重篤な肺高血圧症）に起因する心拍出不良；敗血症、血管拡張薬、自律神経ニューロパシーまたはアナフィラキシーなどの状態に起因する血管抵抗の低下（末梢血管拡張）；および血管収縮薬または高カルシウム血症などの状態による腎血管収縮が挙げられる。
【００２５】
腎前性状態に対する腎臓の正常な反応は、血管内容量を維持／増加することおよび腎灌流を正常化することを目指して、尿を最大限に濃縮することおよびナトリウムを懸命に再吸収することである。腎灌流を迅速に回復させる治療は、腎機能を改善し得る。しかしながら、長期または重度の腎前性高窒素血症は、腎臓に対して不可逆的な虚血性損傷をもたらし得る。
【００２６】
ＡＫＩの腎後性の原因は、尿流に対する急性閉塞を特徴とする。尿路閉塞は、管内圧力を高めるので、ＧＦＲを低下させる。さらに、急性の尿路閉塞は、ＧＦＲの低下に寄与する腎血流不良および炎症プロセスに至り得る。任意のレベルにおける尿路の閉塞が、ＡＫＩの原因となり得る。一般に、尿路閉塞は、両方の腎臓または片方の腎臓に影響を及ぼして、著しい腎不全をもたらす。しかしながら、腎機能不全をすでに有する患者は、片方の腎臓だけが閉塞することでＡＫＩを発症し得る。
【００２７】
急性尿細管壊死（ＡＴＮ）、すなわち急性の腎尿細管傷害は、尿細管に対する損傷に起因するＡＫＩのタイプである。ＡＴＮの主な２つの原因は、虚血性（腎灌流の重度のまたは長期間の低減に起因する）および腎毒性（種々の外来性化合物、例えば、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、シスプラチンおよび放射線造影剤、ならびに内因性化合物、例えば、溶血におけるヘモグロビン、横紋筋融解症におけるミオグロビン（これらは、腎臓にとって毒性であるかまたは潜在的に毒性である）に起因する）である。
【００２８】
古典的なＡＴＮは、１〜２週間の乏尿期（≦４００ｍＬ／２４時間の尿排出量）に続いて、１０〜１４日間の非乏尿期（＞４００ｍＬ／日の尿排出量）を経て、最終的に腎機能が回復する。しかしながら、長期の乏尿期と初期の非乏尿期の両方もよく見られる。
【００２９】
細胞のＡＴＰ枯渇を重度にし、急性の細胞傷害および機能不全に至るレベルにまで腎血流が低下すると、ＡＴＮの開始段階が生じる。腎尿細管上皮細胞の傷害は、その開始段階の重要な特徴である。インビボにおける腎虚血は、腎近位尿細管上皮細胞においていくつかの構造的および機能的な変化を急速に誘発し、その変化は、その細胞における線維状アクチンの正常なフレームワークの破壊と空間的および時間的に直接関係する。これらの変化の程度は、虚血性傷害の重症度および持続時間に依存する。これらの変化は、その細胞にとって致死的ではないが、腎尿細管上皮細胞および腎血管内皮細胞が、正常な腎機能を維持する能力を破壊する。さらに、その開始段階における血管平滑筋細胞および内皮細胞に対する虚血性傷害は、虚血性ＡＫＩ中の腎血管系において観察される構造的な異常にも寄与し得る。
【００３０】
伸展段階は、最初の虚血イベントおよび炎症反応の後の持続的な低酸素を特徴とする。両方のイベントが、腎臓の皮髄境界部（ＣＭＪ）、すなわち髄質外部領域において顕著である。この段階では、腎血管内皮細胞の損傷は、おそらく、尿細管上皮の持続的な虚血、ならびに虚血性の急性腎不全において観察される炎症反応において重要な役割を果たす。この段階では、細胞は、傷害および死を起こし続け、ネクローシスとアポトーシスの両方が、主に髄質外部において生じている。対照的に、血流がほぼ正常なレベルに戻った皮質外部の近位尿細管細胞は、この段階中に細胞修復を受け、形態学的に改善する。伸展段階においてＣＭＪ領域では細胞傷害が続くので、ＧＦＲは低下し続ける。ケモカインおよびサイトカインの産生および放出が続くと、炎症カスケードがさらに亢進する。
【００３１】
糸球体損傷によるＡＫＩは、急性糸球体腎炎（ＧＮ）の重症例において生じる。急性ＧＮは、原発性腎疾患（例えば、特発性急速進行性ＧＮ）に起因し得るか、または全身性エリテマトーデス、細菌性心内膜炎もしくはヴェゲナー肉芽腫症などの全身性疾患の一部として存在し得る。
【００３２】
間質損傷によるＡＫＩは、薬剤（例えば、ペニシリン、セファロスポリンおよびスルホンアミド）に対するアレルギー反応または感染症（例えば、細菌感染症、例えば、レプトスピラ症、レジオネラ、まれに腎盂腎炎、およびウイルス感染症、例えば、ハンタウイルス）に起因する急性間質性腎炎に起因し得る。
【００３３】
腎臓内血管に対する傷害が、腎灌流を低下させ、ＧＦＲを低下させるので、血管損傷によるＡＫＩが生じる。血管傷害の原因としては、悪性高血圧症、アテローム塞栓性疾患、子癇前症／子癇および溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）／血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）が挙げられる。
ＨＰＴＰβ阻害剤
【００３４】
本明細書中に開示される化合物は、ＨＰＴＰβ阻害剤およびＴｉｅ−２活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、ＨＰＴＰ−βに結合するかまたはＨＰＴＰ−βを阻害することによって、促進し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、ＨＰＴＰ−βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、以下の式の化合物
【化１】
2021515035.tif 000003
またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは両性イオンであり、式中、Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇもしくはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または
【化２】
2021515035.tif 000004
であり、式中、Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し；Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のフェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のヘテロアリールであり、Ｘは、アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、置換フェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ある化合物は、以下の式の化合物
【化３】
2021515035.tif 000005
であり、式中、Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり、Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；Ａｒｙｌ２は、置換チアゾール部分であり；Ｘは、メチレンであり；Ｌは、Ｌが結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｃは、Ｈであり；Ｒｄは、Ｈである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化４】
2021515035.tif 000006
であり、式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、アルキルである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化５】
2021515035.tif 000007
であり、式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；Ｒｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ１は、４−フェニルスルファミン酸であり；Ｒａは、置換または非置換のアルキルであり；Ｒｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり；Ｒｅは、Ｈであり；Ｒｆは、ヘテロアリールである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、
【化６】
2021515035.tif 000008
であり、式中、Ｒｐｈ１、Ｒｐｈ２、Ｒｐｈ３、Ｒｐｈ４およびＲｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００４３】
例証的な化合物としては、以下が挙げられる。
【化７】
2021515035.tif 000009
【化８】
2021515035.tif 000010
【００４４】
化学基に対する必要に応じた置換基
必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。
【００４５】
アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００４６】
直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。
【００４７】
分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４８】
環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。
【００４９】
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ−メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００５０】
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０基であり得る。
【００５１】
ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
【００５２】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。
【００５３】
アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。
【００５４】
アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。
【００５５】
アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。
【００５６】
アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。
【００５７】
複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。
【００５８】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００５９】
アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。
【００６０】
カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。
薬学的に許容され得る塩
【００６１】
本開示は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。
【００６２】
金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属元素（ｍａｉｎ  ｇｒｏｕｐ  ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。
【００６４】
アンモニウム塩は、本開示の化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、イミダゾールまたはピラジンである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩またはピラジン塩である。
【００６６】
酸付加塩は、本開示の化合物への酸の付加によって生じ得る。いくつかの実施形態において、上記酸は、有機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸またはマレイン酸である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ  ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩またはマレイン酸塩である。
【００６８】
本明細書中の化合物は、酸性基の塩、例えば、
【化９】
2021515035.tif 000011
【化１０】
2021515035.tif 000012
であり得る。
【００６９】
本明細書中の化合物は、強酸から形成される塩基性基の塩、例えば、
【化１１】
2021515035.tif 000013
であり得る。
【００７０】
本明細書中の化合物は、双性イオンの形態、例えば、
【化１２】
2021515035.tif 000014
としても存在し得る。
製剤
【００７１】
本開示の医薬組成物は、治療有効量の、ＨＰＴＰβの阻害剤を提供し得る。本開示の医薬組成物は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２の活性化物質を提供し得る。
【００７２】
開示される製剤は、単独でまたは組み合わさって本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を可溶化する１種または複数種の薬学的に許容され得る作用物質を含み得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬ，約４５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ，約７５ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬまたは約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
【００７５】
本明細書中のいずれの化合物も、精製され得る。本明細書中の化合物は、少なくとも（ｌｅａｓｔ）１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
【００７６】
本明細書中に開示される製剤は、ある添加物または作用物質、例えば、シクロデキストリン部分を加えることによって、可溶性が高められ得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の水溶解度を改善する作用物質は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部分またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部分である。製剤の溶解度の改善によって、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％または約５００％上昇し得る。
【００７７】
本明細書中に開示される製剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間または約１年間安定であり得る。本明細書中に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃または約８０℃において安定であり得る。
ａ．アルコール
【００７８】
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。
ｂ．シクロデキストリン
【００７９】
シクロデキストリンの非限定的な例としては、β−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥ−β−ＣＤ）、ヘプタキス（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ナトリウム塩が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露されたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。
【００８０】
本開示の製剤は、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢまたはＲＭＣＤ）を含み得る。本開示の製剤は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個または少なくとも２１個のメチル基を含むＲＡＭＥＢを含み得る。
【００８１】
開示される可溶化系は、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβ−ＣＤ）を含む。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［ＣＡＳ  Ｎｏ．１２８４４６−３５−５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても知られていると説明され、以下の式
【化１３】
2021515035.tif 000015
【化１４】
2021515035.tif 000016
のいずれかによって表され得る。
【００８２】
Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、一つの環グルコース単位あたり約０．５〜約１．３単位の２−ヒドロキシプロピルである。
【００８３】
一つの実施形態において、本明細書中に開示される製剤は、約２０部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約１部の可溶化系との比（約２０：約１）から、約１部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約２０部の可溶化系との比（約１：約２０）までを含み得る。例えば、約１００ｍｇの本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む製剤は、約５ｍｇ〜約２０００ｍｇの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。
【００８４】
以下は、本明細書中の化合物と、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンとの比の非限定的な例である。あるいは、以下の例は、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンと本明細書中の化合物との比を記載する。その比は、約２０：約１、約１９．９：約１、約１９．８：約１、約１９．７：約１、約１９．６：約１、約１９．５：約１、約１９．４：約１、約１９．３：約１、約１９．２：約１、約１９．１：約１、約１９：約１、約１８．９：約１、約１８．８：約１、約１８．７：約１、約１８．６：約１、約１８．５：約１、約１８．４：約１、約１８．３：約１、約１８．２：約１、約１８．１：約１、約１８：約１、約１７．９：約１、約１７．８：約１、約１７．７：約１、約１７．６：約１、約１７．５：約１、約１７．４：約１、約１７．３：約１、約１７．２：約１、約１７．１：約１、約１７：約１、約１６．９：約１、約１６．８：約１、約１６．７：約１、約１６．６：約１、約１６．５：約１、約１６．４：約１、約１６．３：約１、約１６．２：約１、約１６．１：約１、約１６：約１、約１５．９：約１、約１５．８：約１、約１５．７：約１、約１５．６：約１、約１５．５：約１、約１５．４：約１、約１５．３：約１、約１５．２：約１、約１５．１：約１、約１５：約１、約１４．９：約１、約１４．８：約１、約１４．７：約１、約１４．６：約１、約１４．５：約１、約１４．４：約１、約１４．３：約１、約１４．２：約１、約１４．１：約１、約１４：約１、約１３．９：約１、約１３．８：約１、約１３．７：約１、約１３．６：約１、約１３．５：約１、約１３．４：約１、約１３．３：約１、約１３．２：約１、約１３．１：約１、約１３：約１、約１２．９：約１、約１２．８：約１、約１２．７：約１、約１２．６：約１、約１２．５：約１、約１２．４：約１、約１２．３：約１、約１２．２：約１、約１２．１：約１、約１２：約１、約１１．９：約１、約１１．８：約１、約１１．７：約１、約１１．６：約１、約１１．５：約１、約１１．４：約１、約１１．３：約１、約１１．２：約１、約１１．１：約１、約１１：約１、約１０．９：約１、約１０．８：約１、約１０．７：約１、約１０．６：約１、約１０．５：約１、約１０．４：約１、約１０．３：約１、約１０．２：約１、約１０．１：約１、約１０：約１、約９．９：約１、約９．８：約１、約９．７：約１、約９．６：約１、約９．５：約１、約９．４：約１、約９．３：約１、約９．２：約１、約９．１：約１、約９：約１、約８．９：約１、約８．８：約１、約８．７：約１、約８．６：約１、約８．５：約１、約８．４：約１、約８．３：約１、約８．２：約１、約８．１：約１、約８：約１、約７．９：約１、約７．８：約１、約７．７：約１、約７．６：約１、約７．５：約１、約７．４：約１、約７．３：約１、約７．２：約１、約７．１：約１、約７：約１、約６．９：約１、約６．８：約１、約６．７：約１、約６．６：約１、約６．５：約１、約６．４：約１、約６．３：約１、約６．２：約１、約６．１：約１、約６：約１、約５．９：約１、約５．８：約１、約５．７：約１、約５．６：約１、約５．５：約１、約５．４：約１、約５．３：約１、約５．２：約１、約５．１：約１、約５：約１、約４．９：約１、約４．８：約１、約４．７：約１、約４．６：約１、約４．５：約１、約４．４：約１、約４．３：約１、約４．２：約１、約４．１：約１、約４：約１、約３．９：約１、約３．８：約１、約３．７：約１、約３．６：約１、約３．５：約１、約３．４：約１、約３．３：約１、約３．２：約１、約３．１：約１、約３：約１、約２．９：約１、約２．８：約１、約２．７：約１、約２．６：約１、約２．５：約１、約２．４：約１、約２．３：約１、約２．２：約１、約２．１：約１、約２：約１、約１．９：約１、約１．８：約１、約１．７：約１、約１．６：約１、約１．５：約１、約１．４：約１、約１．３：約１、約１．２：約１、約１．１：約１、または約１：約１であり得る。
ｃ．ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）
【００８５】
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式
【化１５】
2021515035.tif 000017
を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、式中、添え字ｎは、約４０〜約２００である。ＰＶＰは、約５５００〜約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ−１０である。
ｄ．ポリアルキレンオキシド（Ｐｏｌｙａｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅｓ）およびそのエーテル
【００８６】
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００である。同じ実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。
【００８７】
他のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字ｘは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数によって表され得る。例えば、８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８０００）は、以下の式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３８Ｈ  または
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３７．６Ｈ
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記：ＰＥＧ８０００によって表され得る。
【００８８】
ポリプロピレングリコールの別の例は、約１２００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得、すなわち、約８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００であり得る。
【００８９】
別の可溶化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）であり、これは、ソルビトールおよびソルビトール無水物の１モルに対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合した、ソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステルである。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０は、ソルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体から構成されている。
【００９０】
可溶化剤には、以下の式
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ｙ１（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ３ＯＨ
を有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ１、ｙ２およびｙ３は、上記ポロキサマーが約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するような値を有する。
ｆ．賦形剤
【００９１】
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。
【００９２】
薬学的組成物は、必要に応じてデポーまたは徐放製剤として、例えば、器官に化合物を直接注射することによって、局所または全身に投与され得る。薬学的組成物は、急速放出製剤の形態で、持続放出製剤の形態で、または中速度（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）放出製剤の形態で提供され得る。急速放出型は、即時放出を提供し得る。持続放出製剤は、制御放出または持続性の遅延放出を提供し得る。
【００９３】
経口投与の場合、薬学的組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。そのようなキャリアを使用することにより、被験体による経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを製剤化することができる。
【００９４】
経口使用のための薬学的調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書中に記載される化合物の１種または複数種と混合し、得られた混合物を必要に応じて粉砕し、その顆粒の混合物を加工して、所望であれば好適な補助剤を加えた後に、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、上記糖溶液は、賦形剤、例えば、ガム２１ｙｒａｚｉ、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。例えば、識別のため、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【００９５】
経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。
【００９６】
頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。
【００９７】
非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。
【００９８】
活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【００９９】
活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したまたは分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。
【０１００】
吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態であり得る。薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含んで、製剤化され得る。
【０１０１】
化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。
【０１０２】
本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。
【０１０３】
薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。
【０１０４】
薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。
【０１０５】
本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。
【０１０６】
本開示において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０７】
被験体に投与される個々の用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇの本開示の化合物であり得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇまたは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される個々の用量は、約１０ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される個々の用量は、約１５ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される個々の用量は、約２０ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される個々の用量は、約３０ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される本開示の化合物の個々の用量は、１日あたり２回の約１５ｍｇまたは１日あたり約３０ｍｇであり得る。
【０１０８】
本開示において使用するのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性物質、抗酸化剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
本開示の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。
【０１１０】
開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１％〜約０．００５％（重量／体積）の薬学的に許容され得る保存剤を含み得る。好適な保存剤の一つの非限定的な例は、ベンジルアルコールである。
【０１１１】
いくつかにおいて、制御放出製剤は、遅延放出型である。遅延放出型は、化合物の作用を長時間にわたって遅延させるように製剤化され得る。遅延放出型は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６または約２４時間遅延させるように製剤化され得る。
【０１１２】
制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。
【０１１３】
薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。
【０１１４】
開示される方法は、ＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与することを含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。
【０１１５】
開示される方法は、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与する工程を含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。
【０１１６】
本明細書中のＴｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩は、１種または複数種の薬学的に許容され得るキャリアから構成される薬学的組成物に便利に製剤化され得る。例えば、本明細書中に記載される化合物の製剤の調製とともに使用され得る、代表的なキャリアおよび薬学的組成物を調製する従来の方法を開示するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（これは、本明細書中に参照により組み込まれる）を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。
【０１１７】
薬学的に許容され得るキャリアの非限定的な例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。上記溶液のｐＨは、約５〜約８であり得、約７〜約７．５であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放調製物、例えば、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形された物品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子およびマイクロカプセルの形態である。
【０１１８】
開示される方法は、Ｔｉｅ−２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。開示される方法は、ＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本開示の組成物は、溶液、懸濁物またはその両方の形態の、活性な作用物質を含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一つの実施形態において、液体組成物は、水性である。あるいは、上記組成物は、軟膏の形態をとり得る。別の実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水性組成物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、インサイチュゲル化可能水溶液である。
【０１１９】
薬学的製剤は、本明細書中に開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤および界面活性剤を含み得る。薬学的製剤は、１種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。
【０１２０】
賦形剤は、不活性な充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を務め得るか、または本明細書中で使用されるような賦形剤は、上記成分を胃に安全に送達するのを保証するｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。
【０１２１】
ＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩は、活性な治療剤をエアロゾルの形態で、身体の腔、例えば、鼻、咽喉または気管支の通路に送達するための液体、エマルジョンまたは懸濁物としても存在し得る。これらの調製物におけるＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩と他の配合剤との比は、剤形が要求する場合に変わり得る。
【０１２２】
意図される投与様式に応じて、開示される方法の一部として投与される薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルの形態、例えば、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。上記組成物は、上で述べたように、有効量のＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに含み得、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、佐剤、希釈剤などを含み得る。
【０１２３】
固体組成物の場合、無毒性の固体キャリアとしては、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが挙げられる。一つの実施形態において、ＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を、０．１ｍＬの液体あたりおよそ４ｍｇの量で含む組成物が、調製される。その液相は、滅菌水および適切な量のサッカライドまたは多糖を含む。
薬学的組成物
【０１２４】
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の徴候を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。
【０１２５】
複数種の治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与され得る。同時の場合、上記複数種の治療剤は、単一の一体化した形態、または複数の形態、例えば、複数の別個の丸剤または注射として、提供され得る。上記化合物は、単一の包装または複数の包装の中に、共にまたは別々に包装され得る。上記治療剤の１種またはすべてが、複数回投与で投与され得る。同時でない場合、複数回投与の間のタイミングは様々であり得る。
【０１２６】
本明細書中に開示される化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。
【０１２７】
本明細書中に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、上記化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下または低減させるために連続的に投与され得る。上記化合物および組成物は、該徴候が発生している間、またはその徴候が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。上記化合物の投与は、徴候の発生の最初の４８時間以内、徴候の発生の最初の２４時間以内、徴候の発生の最初の６時間以内または徴候の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。
【０１２８】
化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１ヶ月間〜約３ヶ月間にわたって、投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年であり得る。処置の長さは、それぞれの被験体について変動し得る。
【０１２９】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、正確な投薬量の単一投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、上記製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含む単位用量に分割される。その単位剤形は、別々の量の製剤を含む包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアルまたはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単回投与用の再び密閉できない容器に包装され得る。複数回投与用の再び密閉できる容器も、例えば、保存剤と併用してまたは保存剤なしで、使用され得る。非経口注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルとして、または保存剤を含む複数回投与用の容器の中に、提供され得る。
【０１３０】
本明細書に記載のＨＰＴＰβ阻害剤は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇまたは約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。
【０１３１】
本明細書に記載のＨＰＴＰβ阻害剤は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。
ＨＰＴＰβ阻害剤による被験体の処置
【０１３２】
本開示は、糖尿病性腎症に苦しむ被験体をＴｉｅ−２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法を開示する。その被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床試験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１つまたはそれを超えるＴｉｅ−２の活性化物質を含む医薬組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ−２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に施すことを含み得る。
【０１３３】
本開示は、急性腎傷害に苦しむ被験体を治療有効量のＴｉｅ−２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法を開示する。その被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床試験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１つまたはそれを超えるＴｉｅ−２の活性化物質を含む医薬組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ−２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に施すことを含み得る。治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。
【０１３４】
投与される可能性のある被験体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）；農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；および実験動物（ラット、マウスおよびモルモットを含む）であり得る。被験体は、任意の年齢であり得る。被験体は、例えば、高齢者、成年、青年、前青年期の者（pre-adolescent）、小児、幼児および乳児であり得る。
【０１３５】
いくつかの条件が、Ａｎｇ−２レベルの増加をもたらし得、循環中のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２の比を変化させ得る。いくつかの態様において、治療は、循環中のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２の比を変化させることによって、疾患状態の転帰を改善し得る。治療は、約１：約１、約２：約１、約３：約１、約４：約１、約５：約１、約６：約１、約７：約１、約８：約１、約９：約１または約１０：約１のＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２比またはＡｎｇ−２／Ａｎｇ−１比を提供し得る。
実験方法
【０１３６】
腎機能を測定する方法は、血液検査および尿検査を含み、それらは、被験体の腎臓のパフォーマンス、腎疾患の存在および／または程度、ならびに腎疾患の進行を経時的に示すことができる。腎機能を測定する検査としては、例えば、血中尿素窒素（ＢＵＮ）検査が挙げられる。
【０１３７】
肝臓は、身体の細胞が使用したタンパク質を分解した後、窒素を含むアンモニアを産生する。アンモニア由来の窒素は、身体内で他の元素と結合して、化学的老廃物である尿素を形成する。尿素は、被験体の腎臓から血流を通って移動する。健康な腎臓は、尿素を濾過し、他の老廃物を血液から除去し、濾過された老廃物は、尿を通じて身体から離れる。
【０１３８】
ＢＵＮ検査は、被験体の血液中の尿素窒素の量を測定して、被験体の腎機能および肝機能に関する情報を明らかにする。ＢＵＮ検査結果が高いと、腎疾患、腎不全、脱水、尿路閉塞、心疾患、うっ血性心不全（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、胃腸出血、高タンパク質レベル、ストレスまたはショックの存在が示唆され得る。ＢＵＮレベルが低いと、肝不全、栄養失調、食事における重度のタンパク質不足または水分過剰が示唆され得る。いくつかの実施形態において、比色ＢＵＮアッセイを用いることにより、血清、血漿、尿、唾液または組織培養媒体サンプル中の尿素窒素を定量することができる。比色ＢＵＮアッセイは、尿素窒素標準物質および呈色試薬を使用して、生物学的サンプル中の尿素窒素の量を定量する。
【０１３９】
腎機能を検査するために使用されるさらなる検査としては、例えば、尿検査、血清クレアチニン（ｓＣｒ）検査、および推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）またはアルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）の測定が挙げられる。ｓＣｒ検査は、筋肉の正常な消耗および断裂によって産生される被験体の血液中の老廃物であるクレアチニンの量を測定する。ｅＧＦＲは、血清クレアチニンおよび他の因子（例えば、年齢、人種および性別）を用いて算出され、それを用いることにより、ｓＣｒの測定だけでは説明できない、個人間のクレアチニンレベルの差異が説明される。ＡＣＲは、被験体の尿中のアルブミンの量を測定するために用いられ、尿アルブミンの量を尿クレアチニンの量で除算することによって算出される。
【０１４０】
他の実験方法を用いることにより、腎臓サンプルにおける病的な傷害、アポトーシスおよび炎症マーカーの発現を測定することができる。例えば、免疫組織化学、組織サンプルにおけるＴｉｅ２リン酸化またはＶＥ−ＰＴＰの発現の測定、および組織学的イメージングを用いることにより、腎臓サンプルにおける病的な傷害、アポトーシスおよび炎症マーカーの発現を測定することができる。いくつかの実施形態では、組織学的イメージングを用いることにより、例えば、ＤＮＡラダー化またはターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）染色を用いて、腎ホモジネートにおけるアポトーシスを検出することができる。いくつかの実施形態では、ＲＴ−ＰＣＲを用いることにより、腎ホモジネートにおける炎症および凝固のメディエーターのｍＲＮＡ発現を測定することができる。
【実施例】
【０１４１】
実施例１．ＨＰＴＰ−βに対する阻害活性を有する化合物
例証的な化合物についてのＨＰＴＰ−β  ＩＣ５０（μＭ）活性の非限定的な例を表１に列挙する。
【表１−１】
2021515035.tif 000018
【表１−２】
2021515035.tif 000019
【表１−３】
2021515035.tif 000020
【表１−４】
2021515035.tif 000021
【表１−５】
2021515035.tif 000022
【表１−６】
2021515035.tif 000023
【表１−７】
2021515035.tif 000024
【表１−８】
2021515035.tif 000025
【表１−９】
2021515035.tif 000026
【表１−１０】
2021515035.tif 000027
【表１−１１】
2021515035.tif 000028
【表１−１２】
2021515035.tif 000029
【表１−１３】
2021515035.tif 000030
【表１−１４】
2021515035.tif 000031
【表１−１５】
2021515035.tif 000032
【表１−１６】
2021515035.tif 000033
【表１−１７】
2021515035.tif 000034
【表１−１８】
2021515035.tif 000035
【表１−１９】
2021515035.tif 000036
【表１−２０】
2021515035.tif 000037
【表１−２１】
2021515035.tif 000038
【表１−２２】
2021515035.tif 000039
実施例２．本明細書中に開示される化合物で処置された被験体における腎機能指標の評価
【０１４２】
表１における化合物ＡＡ３４の効果を試験するための研究の構成を図１に示す。
【０１４３】
化合物ＡＡ３４で処置されるヒト被験体の皮下に１５ｍｇの当該化合物を、３ヶ月間、１日に２回投与した。被験体の１つの群には、当該化合物およびラニビズマブ（ＲＢＺ；毎月０．３ｍｇ、眼内注射によって）を投与し、他の群には、シャム眼内注射と共に当該化合物だけを投与した。プラセボ群の被験体には、ラニビズマブとともに、１日に２回、プラセボを皮下に投与した。本研究の被験体のうち、５０％が、ベースライン時にアルブミン尿を有さず（＜３０ｍｇ／ｇ  ＵＡＣＲ）、５０％が、アルブミン尿を有した（＞３０ｍｇ／ｇ  ＵＡＣＲ）。アルブミン尿を有した被験体のうち、３０％が、ミクロアルブミン尿を有し（＞３０ｍｇ／ｇかつ＜３００ｍｇ／ｇ  ＵＡＣＲ）、２０％が、マクロアルブミン尿を有した（＞３００ｍｇ／ｇ  ＵＡＣＲ）。
【０１４４】
研究の結果を、ベースライン時にアルブミン尿を有した患者におけるベースラインから処置終了まで（３ヶ月間）の％変化として幾何平均＋９５％信頼区間で図２および表２に示す。
【表２】
2021515035.tif 000040
【０１４５】
化合物ＡＡ３４を投与された患者では、プラセボを投与された患者のＵＡＣＲと比べておよそ２０％のＵＡＣＲの低下があった。結果から、化合物ＡＡ３４で３ヶ月間処置されたアルブミン尿のおよびミクロアルブミン尿の糖尿病被験体は、プラセボで処置された被験体と比べて、幾何平均ＵＡＣＲのベースラインからの統計学的に有意に大きい変化率を示したことが示唆された（それぞれｐ＝０．０３および０．００１）。その統計的有意性は、このモデルにおいて標準的なベースライン共変量（ＵＡＣＲ、ＨｇｂＡＩｃおよび収縮期血圧）が制御されたとき、維持または強化された（それぞれｐ＝０．００５および０．００２）。
【０１４６】
ＡＮＣＯＶＡを用いた統計解析を下記の表３に示す：
【表３】
2021515035.tif 000041
【０１４７】
下記の表４は、研究結果のシフト解析を提供している：
【表４】
2021515035.tif 000042
実施例３．ホスファターゼの阻害は、エンドトキシン誘発性の急性腎傷害から防御する
【０１４８】
９〜１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ６マウスに、体重２５ｇあたり０．２ｍｇの大腸菌ＬＰＳをｉ．ｐ．注射した。それらのマウスに、化合物ＡＡ３４（５０ｍｇ／ｋｇ，５０μＬ）またはビヒクル（５０μＬ）を、リポ多糖（ＬＰＳ）注射のとき、ＬＰＳ注射の８時間後、およびＬＰＳ注射の１６時間後に、注射した。それらのマウスをＬＰＳ注射の２４時間後に屠殺した。食塩水を注射したマウスをコントロールとして並行して調べた。
【０１４９】
図３は、腎組織内皮において発現されたＶＥ−ＰＴＰの発現を示している。
【０１５０】
図４に示されているように、化合物ＡＡ３４は、急性腎傷害からマウスを防御した。マウス由来の血清サンプルを、腎機能のマーカーとしてＢＵＮについて解析した。図４のパネルＡは、ＬＰＳがＢＵＮの急上昇を引き起こし、それが、化合物ＡＡ３４で処置されたマウスでは統計的に低下したことを示している（＊ｐ＝０．００２）。組織学的結果は、ＬＰＳ注射の２４時間後、ビヒクル群に対して薬物群では形態的な尿細管傷害が少なかったことを示した。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置されたマウスから得られた組織像を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置されたマウスから得られた組織像を示している。これらのデータは、化合物ＡＡ３４による処置によって、マウスがＬＰＳ注射を受けた後のＢＵＮの上昇が低下し、形態的な尿細管傷害が低減したこと、およびゆえに化合物ＡＡ３４が急性腎傷害に対して防御的であったことを示している。
【０１５１】
図５に示されているように、化合物ＡＡ３４は、Ｔｉｅ２リン酸化を保存した。腎ホモジネートの免疫沈降を行って、薬物群におけるＴｉｅ２リン酸化の程度をビヒクル群と対比して解析した。抗ホスホチロシンＡｂを用いてプローブされる抗Ｔｉｅ２Ａｂを用いて、腎ホモジネートの免疫沈降を完了した。Ｔｉｅ２の総レベルは、ＬＰＳの注射後、薬物処置群とビヒクル処置群とにおいて等しかった。チロシンリン酸化Ｔｉｅ２の量は、薬物群においてより多く、高レベルのチロシンリン酸化Ｔｉｅ２が、ホスファターゼ阻害剤の最後の投与の８時間後も持続していた。図５は、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された群が、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された群と比べて高レベルのチロシンリン酸化Ｔｉｅ２を示したことを示している。
【０１５２】
図６に示されているように、化合物ＡＡ３４は、腎アポトーシスを低減した。アポトーシス性のＤＮＡ断片化の結果であるＤＮＡラダー化を用いて腎ホモジネートにおけるアポトーシスを検出した。図６のパネルＡは、腎ホモジネートにおけるアポトーシスを検出するために使用されたＤＮＡラダー化を示している；各レーンは、異なる動物に相当する。化合物ＡＡ３４で処置されたレーンでは、アポトーシスが少ないことに起因するより少ないＤＮＡラダー化が見られた。ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼｄＵＴＰニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）染色を用いて、アポトーシス核の存在を可視化した。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された動物から得られた腎ホモジネートのＴＵＮＥＬ染色を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された動物から得られた腎ホモジネートのＴＵＮＥＬ染色を示している。これらのデータは、アポトーシス細胞（丸で囲まれている）の多くが、尿細管周囲の領域に存在し、アポトーシス細胞は、おそらく尿細管周囲の毛細血管内皮細胞であったことを示している。全体として結果は、化合物ＡＡ３４で処置された動物由来の細胞が、より少ないアポトーシスを示すことを示した。
【０１５３】
図７に示されているように、ホスファターゼの阻害は、ＬＰＳによって誘導された腎臓の好中球浸潤を低減した。化合物ＡＡ３４によるホスファターゼの阻害は、ＬＰＳ注射の２４時間後に腎臓の好中球浸潤を有意に低減した（＊両群に対してｐ＜０．０５）。図７のパネルＡは、化合物ＡＡ３４による処置が、ＬＰＳ注射の２４時間後に腎臓の好中球浸潤を５０％超、低減したことを示している。パネルＢは、ＬＰＳ＋ビヒクルで処置された動物における、ＬＰＳによって誘導された腎臓の好中球浸潤を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋化合物ＡＡ３４で処置された動物における、ＬＰＳによって誘導された腎臓の好中球浸潤を示している。これらの像は、化合物ＡＡ３４による処置が、腎臓の好中球浸潤を低減したことを示している。
【０１５４】
図８に示されているように、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼの阻害によって、炎症および凝固の様々なメディエーターの腎臓におけるｍＲＮＡ発現が低下した。マウスの腎臓を、様々な炎症メディエーターのＲＮＡ発現レベルについて解析した。腎ホモジネートのＲＴ−ＰＣＲは、ＬＰＳが、ＴＮＦＲ１、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）、組織因子および誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の高発現を誘導したことを示した。このＬＰＳによるアップレギュレーションは、薬物処置群において有意に低下した（＊ｐ＜０．０５）。ＴＮＦＲ１、ＰＡＩ−１および組織因子は、主に、Ｔｉｅ２の発現部位である内皮において発現された。これらのデータは、Ｔｉｅ２のリン酸化が化合物ＡＡ３４によって保存されたときの内皮に特異的な効果と一致した。図８のパネルＡは、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼの阻害によって、ＴＮＦＲ１およびＰＡＩ−１の腎臓におけるｍＲＮＡ発現がそれぞれ約６倍および約５倍低下したことを示している。パネルＢは、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼの阻害によって、組織因子およびｉＮＯＳの腎臓におけるｍＲＮＡ発現がそれぞれ約０．８倍および約１．５倍低下したことを示している。これらの結果は、化合物ＡＡ３４による処置が、炎症マーカーおよび凝固マーカーの発現を低下させたことを示唆した。
【０１５５】
図９に示されているように、化合物ＡＡ３４によるホスファターゼの阻害は、敗血症において観察される腎血管漏出を低減した。マウスに、ビヒクル（ＬＰＳのみ）に対して、ＬＰＳおよび薬物（化合物ＡＡ３４）を注射した。２４時間後にそれらの動物を屠殺する２分前に、それらのマウスに７０ｋＤａおよび５００ｋＤａの蛍光固定デキストランを静脈内カテーテルによって注射した。凍結切片は、尿細管周囲の小さな毛細血管を越えた色素の放出がＬＰＳによって誘導され、これが化合物ＡＡ３４による処置によって顕著に低減したことを示した。トマトレクチンによる内皮の染色によって示される血管の完全性は、ＬＰＳ注射後に顕著に低減した。血管傷害の程度は、化合物ＡＡ３４によって低下し、尿細管周囲の毛細血管のトマトレクチン染色が比較的保存されていた。図９のパネルＡは、７０ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＢは、ＬＰＳを注射された後、７０ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＣは、ＬＰＳ＋薬物を注射された後、７０ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＤは、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＥは、ＬＰＳを注射された後、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＦは、ＬＰＳ＋薬物を注射された後、５００ｋＤａ蛍光固定デキストランを注射されたマウスの蛍光像を示している。これらのデータは、７０ｋＤａおよび５００ｋＤａの蛍光固定デキストランを用いて画像化したとき、ＬＰＳおよび化合物ＡＡ３４による処置によって、血管傷害の程度が低下したことを示している。パネルＧは、トマトレクチンを注射されたマウスのベースラインの像を示している。パネルＨは、ＬＰＳを注射された後、トマトレクチンを注射されたマウスの蛍光像を示している。パネルＩは、ＬＰＳ＋薬物を注射された後、トマトレクチンを注射されたマウスの蛍光像を示している。これらのデータは、ＬＰＳおよび化合物ＡＡ３４による処置が、トマトレクチン染色を用いて得られた像に基づくと、サンプルの尿細管周囲の毛細血管に対して有意な効果を及ぼさなかったことを示している。
【０１５６】
化合物ＡＡ３４を用いたホスファターゼの阻害は、敗血症性急性腎傷害において腎内皮のＴｉｅ２リン酸化の保存に成功した。化合物ＡＡ３４を用いたホスファターゼの阻害は、ＬＰＳによって誘発される腎臓の炎症、アポトーシス、凝固および血管漏出の低減に関連した。それらの経路の効果は、ＬＰＳ投与後の腎機能障害をより小さくした。
実施形態
【０１５７】
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例証的な例を提供するが、本発明の範囲を限定しない。
【０１５８】
実施形態１．腎症の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１５９】
実施形態２．前記化合物が、式：
【化１６】
2021515035.tif 000043
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇまたはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）、もしくは
【化１７】
2021515035.tif 000044
（式中、
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
または薬学的に許容され得るその塩、その互変異性体または両性イオンを有する、実施形態１に記載の方法。
【０１６０】
実施形態３．
・Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
・Ｘが、アルキレンである、
実施形態２に記載の方法。
【０１６１】
実施形態４．
−  Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘが、メチレンである、
実施形態２または３に記載の方法。
【０１６２】
実施形態５．Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
【化１８】
2021515035.tif 000045
であり、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘは、メチレンであり；
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態２〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
実施形態６．
−  Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
−  Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｃが、Ｈであり；
−  Ｒｄが、Ｈである、
実施形態２〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
実施形態７．Ａｒｙｌ２が、
【化１９】
2021515035.tif 000046
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
実施形態８．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態７に記載の方法。
【０１６６】
実施形態９．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態７または８に記載の方法。
【０１６７】
実施形態１０．
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態７〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１６８】
実施形態１１．Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
Ｒｅが、Ｈであり；
Ｒｆが、アルキルである、
実施形態７〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１６９】
実施形態１２．前記化合物が、
【化２０】
2021515035.tif 000047
である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１７０】
実施形態１３．前記化合物が、
【化２１】
2021515035.tif 000048
である、実施形態１〜１０および１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１７１】
実施形態１４．前記化合物が、
【化２２】
2021515035.tif 000049
である、実施形態１〜９および１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１７２】
実施形態１５．前記化合物が、
【化２３】
2021515035.tif 000050
である、実施形態１〜９、１１および１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１７３】
実施形態１６．Ａｒｙｌ２が、
【化２４】
2021515035.tif 000051
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
実施形態１７．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態１６に記載の方法。
【０１７５】
実施形態１８．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態１６または１７に記載の方法。
【０１７６】
実施形態１９．
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１７７】
実施形態２０．  前記化合物が、
【化２５】
2021515035.tif 000052
である、実施形態１〜６および１６〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１７８】
実施形態２１．  前記化合物またはＴｉｅ−２活性化物質が、
【化２６】
2021515035.tif 000053
である、実施形態１〜６および１６〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【０１７９】
実施形態２２．前記方法が、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する作用物質を投与することをさらに含む、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１８０】
実施形態２３．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、シクロデキストリン部分を含む、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１８１】
実施形態２４．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８２】
実施形態２５．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０１８３】
実施形態２６．前記腎症が、糖尿病性腎症である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０１８４】
実施形態２７．前記糖尿病性腎症が、高血糖症、腎過剰濾過、腎傷害、グリケーション産物またはサイトカイン活性化に起因する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１８５】
実施形態２８．前記治療有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０１８６】
実施形態２９．前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１８７】
実施形態３０．前記化合物が、皮下に投与される、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１８８】
実施形態３１．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比の幾何平均の変化率を増加させる、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１８９】
実施形態３２．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比を低下させる、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１９０】
実施形態３３．腎症の処置を必要とする被験体において腎症を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、ＨＰＴＰβを阻害する化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１９１】
実施形態３４．前記化合物が、式：
【化２７】
2021515035.tif 000054
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇまたはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）、もしくは
【化２８】
2021515035.tif 000055
（式中、
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
または薬学的に許容され得るその塩、その互変異性体または両性イオンを有する、実施形態３３に記載の方法。
【０１９２】
実施形態３５．
−  Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
−  Ｘが、アルキレンである、
実施形態３４に記載の方法。
【０１９３】
実施形態３６．
−  Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘが、メチレンである、
実施形態３４または３５に記載の方法。
【０１９４】
実施形態３７．ＨＰＴＰβを阻害する前記化合物が、以下の式の化合物
【化２９】
2021515035.tif 000056
であり、式中、
−  Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
−  Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
−  Ｘは、メチレンであり；
−  Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
−  Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
−  Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態３４〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１９５】
実施形態３８．
−  Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
−  Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｃが、Ｈであり；
−  Ｒｄが、Ｈである、
実施形態３４〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０１９６】
実施形態３９．Ａｒｙｌ２が、
【化３０】
2021515035.tif 000057
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３４〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０１９７】
実施形態４０．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３９に記載の方法。
【０１９８】
実施形態４１．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３９または４０に記載の方法。
【０１９９】
実施形態４２．
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２００】
実施形態４３．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、アルキルである、
実施形態３９〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０２０１】
実施形態４４．前記化合物が、
【化３１】
2021515035.tif 000058
である、実施形態３３〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【０２０２】
実施形態４５．前記化合物が、
【化３２】
2021515035.tif 000059
である、実施形態３３〜４２および４４のいずれか１つに記載の方法。
【０２０３】
実施形態４６．前記化合物が、
【化３３】
2021515035.tif 000060
である、実施形態３３〜４１および４３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０４】
実施形態４７．前記化合物が、
【化３４】
2021515035.tif 000061
である、実施形態３３〜４１、４３および４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２０５】
実施形態４８．Ａｒｙｌ２が、
【化３５】
2021515035.tif 000062
であり、式中、
−  Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３４〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０２０６】
実施形態４９．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態４８に記載の方法。
【０２０７】
実施形態５０．
−  Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
−  Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態４８または４９に記載の方法。
【０２０８】
実施形態５１．
−  Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
−  Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
−  Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
−  Ｒｅが、Ｈであり；
−  Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態４８〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０２０９】
実施形態５２．前記化合物が、
【化３６】
2021515035.tif 000063
である、実施形態３３〜３８および４８〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０２１０】
実施形態５３．前記化合物が、
【化３７】
2021515035.tif 000064
である、実施形態３３〜３８および４８〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０２１１】
実施形態５４．前記方法が、ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する作用物質を投与することをさらに含む、実施形態３３〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０２１２】
実施形態５５．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、シクロデキストリン部分を含む、実施形態３３〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１３】
実施形態５６．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１４】
実施形態５７．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。
【０２１５】
実施形態５８．前記腎症が、糖尿病性腎症である、実施形態３３〜５７のいずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
実施形態５９．前記糖尿病性腎症が、高血糖症、腎過剰濾過、腎傷害、グリケーション産物またはサイトカイン活性化に起因する、実施形態３３〜５８のいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
実施形態６０．前記治療有効量が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態３３〜５９のいずれか１つに記載の方法。
【０２１８】
実施形態６１．前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態３３〜６０のいずれか１つに記載の方法。
【０２１９】
実施形態６２．前記化合物が、皮下に投与される、実施形態３３〜６１のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態６３．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比の幾何平均の変化率を増加させる、実施形態３３〜６２のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
実施形態６４．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比を低下させる、実施形態３３〜６３のいずれか１つに記載の方法。
【０２２２】
実施形態６５．急性腎傷害の処置を必要とする被験体において急性腎傷害を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物を前記被験体に投与することを含み、ここで、前記治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、方法。
【０２２３】
実施形態６６．前記化合物が、式：
【化３８】
2021515035.tif 000065
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇまたはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）、もしくは
【化３９】
2021515035.tif 000066
（式中、
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
または薬学的に許容され得るその塩、その互変異性体または両性イオンを有する、実施形態６６に記載の方法。
【０２２４】
実施形態６７．
・Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
・Ｘが、アルキレンである、
実施形態６６に記載の方法。
【０２２５】
実施形態６８．
・Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘが、メチレンである、
実施形態６６または６７に記載の方法。
【０２２６】
実施形態６９．Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物が、式：
【化４０】
2021515035.tif 000067
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘは、メチレンであり；
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）
の化合物である、実施形態６６〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０２２７】
実施形態７０．
・Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
・Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｃが、Ｈであり；
・Ｒｄが、Ｈである、
実施形態６６〜６９のいずれか１つに記載の方法。
【０２２８】
実施形態７１．Ａｒｙｌ２が、
【化４１】
2021515035.tif 000068
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、実施形態６６〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
実施形態７２．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態７１に記載の方法。
【０２３０】
実施形態７３．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態７１または７２に記載の方法。
【０２３１】
実施形態７４．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態７１〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【０２３２】
実施形態７５．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、アルキルである、
実施形態７１〜７３のいずれか１つに記載の方法。
【０２３３】
実施形態７６．前記化合物が、
【化４２】
2021515035.tif 000069
である、実施形態６５〜７４のいずれか１つに記載の方法。
【０２３４】
実施形態７７．前記化合物が、
【化４３】
2021515035.tif 000070
である、実施形態６５〜７４および７６のいずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
実施形態７８．前記化合物が、
【化４４】
2021515035.tif 000071
である、実施形態６５〜７３および７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３６】
実施形態７９．前記化合物が、
【化４５】
2021515035.tif 000072
である、実施形態６５〜７３および７５のいずれか１つに記載の方法。
【０２３７】
実施形態８０．Ａｒｙｌ２が、
【化４６】
2021515035.tif 000073
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、実施形態６６〜７０のいずれか１つに記載の方法。
【０２３８】
実施形態８１．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態８０に記載の方法。
【０２３９】
実施形態８２．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態８０または８１に記載の方法。
【０２４０】
実施形態８３．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態８０〜８２のいずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
実施形態８４．前記化合物が、
【化４７】
2021515035.tif 000074
である、実施形態６５〜７０および８０〜８３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施形態８５．前記化合物が、
【化４８】
2021515035.tif 000075
である、実施形態６５〜７０および８０〜８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施形態８６．前記方法が、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する作用物質を投与することをさらに含む、実施形態６６〜８５のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
実施形態８７．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、シクロデキストリン部分を含む、実施形態６５〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
実施形態８８．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態６５〜８７のいずれか１つに記載の方法。
【０２４６】
実施形態８９．Ｔｉｅ−２を活性化する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態６５〜８７のいずれか１つに記載の方法。
【０２４７】
実施形態９０．前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態６５〜８９のいずれか１つに記載の方法。
【０２４８】
実施形態９１．前記化合物が、皮下に投与される、実施形態６５〜９０のいずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
実施形態９２．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比の幾何平均の変化率を増加させる、実施形態６５〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【０２５０】
実施形態９３．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比を低下させる、実施形態６５〜９２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５１】
実施形態９４．急性腎傷害の処置を必要とする被験体において急性腎傷害を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、ＨＰＴＰβを阻害する化合物を前記被験体に投与することを含み、ここで、前記治療有効量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、方法。
【０２５２】
実施形態９５．前記化合物が、式：
【化４９】
2021515035.tif 000076
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ａｒｙｌ２は、置換または非置換のアリール基であり；
・Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり；Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２ＲｇまたはＮＨＣＯＲｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）、もしくは
【化５０】
2021515035.tif 000077
（式中、
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
・Ｒｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
または薬学的に許容され得るその塩、その互変異性体または両性イオンを有する、実施形態９４に記載の方法。
【０２５３】
実施形態９６．
・Ａｒｙｌ１が、置換または非置換のフェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
・Ｘが、アルキレンである、
実施形態９５に記載の方法。
【０２５４】
実施形態９７．
・Ａｒｙｌ１が、置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２が、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘが、メチレンである、
実施形態９５または９６に記載の方法。
【０２５５】
実施形態９８．ＨＰＴＰβを阻害する前記化合物が、式：
【化５１】
2021515035.tif 000078
（式中、
・Ａｒｙｌ１は、パラ置換フェニルであり；
・Ａｒｙｌ２は、置換ヘテロアリールであり；
・Ｘは、メチレンであり；
・Ｌ２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成し；
・Ｒａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
・Ｒｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）
の化合物である、実施形態９５〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態９９．
・Ａｒｙｌ２が、置換チアゾール部分であり；
・Ｌ２が、Ｌ２が結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｃが、Ｈであり；
・Ｒｄが、Ｈである、
実施形態９５〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態１００．Ａｒｙｌ２が、
【化５２】
2021515035.tif 000079
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、実施形態９５〜９９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５８】
実施形態１０１．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態１００に記載の方法。
【０２５９】
実施形態１０２．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態１００または１０１に記載の方法。
【０２６０】
実施形態１０３．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態１００〜１０２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６１】
実施形態１０４．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、アルキルである、
実施形態１００〜１０２のいずれか１つに記載の方法。
【０２６２】
実施形態１０５．前記化合物が、
【化５３】
2021515035.tif 000080
である、実施形態９４〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
【０２６３】
実施形態１０６．前記化合物が、
【化５４】
2021515035.tif 000081
である、実施形態９４〜１０３および１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６４】
実施形態１０７．前記化合物が、
【化５５】
2021515035.tif 000082
である、実施形態９４〜１０２および１０４のいずれか１つに記載の方法。
【０２６５】
実施形態１０８．前記化合物が、
【化５６】
2021515035.tif 000083
である、実施形態９４〜１０２、１０４および１０７のいずれか１つに記載の方法。
【０２６６】
実施形態１０９．Ａｒｙｌ２が、
【化５７】
2021515035.tif 000084
（式中、
・Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）
である、実施形態９５〜９９のいずれか１つに記載の方法。
【０２６７】
実施形態１１０．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態１０９に記載の方法。
【０２６８】
実施形態１１１．
・Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり；
・Ｒｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、
実施形態１０９または１１０に記載の方法。
【０２６９】
実施形態１１２．
・Ａｒｙｌ１が、４−フェニルスルファミン酸であり；
・Ｒａが、置換または非置換のアルキルであり；
・Ｒｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
・Ｒｅが、Ｈであり；
・Ｒｆが、ヘテロアリールである、
実施形態１０９〜１１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７０】
実施形態１１３．前記化合物が、
【化５８】
2021515035.tif 000085
である、実施形態９４〜９９および１０９〜１１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態１１４．前記化合物が、
【化５９】
2021515035.tif 000086
である、実施形態９４〜９９および１０９〜１１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
実施形態１１５．前記方法が、ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する作用物質を投与することをさらに含む、実施形態９４〜１１４のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態１１６．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、シクロデキストリン部分を含む、実施形態９４〜１１５のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
実施形態１１７．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態９４〜１１６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
実施形態１１８．ＨＰＴＰβを阻害する化合物の水溶解度を改善する前記作用物質が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部分を含む、実施形態９４〜１１６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７６】
実施形態１１９．前記治療有効量が、約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態９４〜１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
実施形態１２０．前記化合物が、皮下に投与される、実施形態９４〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態１２１．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比の幾何平均の変化率を増加させる、実施形態９４〜１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
実施形態１２３．前記投与が、前記被験体における尿アルブミン／クレアチニン比を低下させる、実施形態９４〜１２１のいずれか１つに記載の方法。
【図１】
2021515035.tif 000098
【図２】
2021515035.tif 000099
【図３】
2021515035.tif 000100
【図４】
2021515035.tif 000101
【図５】
2021515035.tif 000102
【図６】
2021515035.tif 000103
【図７】
2021515035.tif 000104
【図８】
2021515035.tif 000105
【図９】
2021515035.tif 000106
【国際調査報告】
2021515035.tif 000107