(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）のキナゾリン誘導体、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及びウイルス感染、ウイルス誘発疾患、癌、又はアレルギーの処置又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。式（Ｉ）において、Ｒ１は、独立してフッ素、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ３〜８アルキルであり、キナゾリンの４位でアミンと結合したＲ１の炭素は、（Ｒ）構成であり、Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はカルボン酸アミドであり、メチル、メトキシ、及びシクロプロピルの各々は、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ３は水素又はジュウテリウムであり、Ｒ４は、水素、ジュウテリウム、フッ素、メチル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニトリル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、又は５員ヘテロアリール基であり、メチル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、及び５員ヘテロアリール基の各々は、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素ではない。【化１】2021514981.tif 000058
2021514981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021514981.tif 000045
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体であって、式中、
Ｒ１は、独立してフッ素、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ３〜８アルキルであり、
キナゾリンの４位でアミンと結合したＲ１の炭素は、（Ｒ）構成であり、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はカルボン酸アミドであり、メチル、メトキシ、及びシクロプロピルの各々は、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ３は水素又はジュウテリウムであり、
Ｒ４は、水素、ジュウテリウム、フッ素、メチル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニトリル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、又は５員ヘテロアリール基であり、メチル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、及び５員ヘテロアリール基の各々は、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
並びに、
Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素ではない、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシルで置換されたＣ４〜８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、式（ＩＩ）：
【化２】
2021514981.tif 000046
又は式（ＩＩＩ）：
【化３】
2021514981.tif 000047
又は式（ＩＶ）：
【化４】
2021514981.tif 000048
又は式（Ｖ）：
【化５】
2021514981.tif 000049
からなる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はフッ素、塩素、又はメチルであり、メチルは、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はフッ素又は塩素又はメチルであり、より具体的にはフッ素又は塩素であり、より具体的にはフッ素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４はフッ素又はメチルであり、メチルは、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物１〜３４の中から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【表１】
2021514981.tif 000050
【表２】
2021514981.tif 000051
【表３】
2021514981.tif 000052
【表４】
2021514981.tif 000053
【表５】
2021514981.tif 000054
【表６】
2021514981.tif 000055
【表７】
2021514981.tif 000056
【表８】
2021514981.tif 000057
【請求項８】
化合物１、２、３、４、５、７、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２６の中から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物２、１３、１４、１５、１６、２１、及び２３の中から選択される、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴＬＲ８アゴニストであり、ＴＬＲ７を上回って改善されたＴＬＲ８アゴニズムを示す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔｈ１免疫応答を刺激若しくは活性化し、且つ／又はサイトカイン産生、より具体的にはＩＬ１２の産生を刺激若しくは活性化する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ウイルス感染、ウイルス誘発疾患、癌、又はアレルギーの処置又は予防において、より具体的には、ウイルス感染、ウイルス誘発疾患、又は癌の処置又は予防において、より具体的には、ウイルス感染又はウイルス誘発疾患の処置又は予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
慢性ウイルス感染又は慢性ウイルス感染によって誘発される疾患の処置又は予防において使用するための、より具体的には、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘発疾患の処置又は予防において使用するための、より具体的には、慢性ＨＢＶ感染、又は肝線維症、肝炎、肝壊死、肝硬変、肝疾患、及び肝細胞癌の中から選択される１つ若しくはいくつかの疾患の処置又は予防で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、より具体的には治療分野における、キナゾリン誘導体、その調製プロセス、医薬組成物、及びその医学的用途を説明する。本願で説明される手段は、トール様受容体（ＴＬＲ）、より具体的にはＴＬＲ８を調節すること、より具体的にはアゴナイズすることに好適である。本願で説明される手段は、ウイルス感染、免疫障害、又は炎症性疾患などの疾患又は病態の処置又は予防にとりわけ有用である。
【背景技術】
【０００２】
トール様受容体は、ロイシンに富む細胞外ドメイン、及び保存領域を含有する細胞質の伸長を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。自然免疫系は、一定のタイプの免疫細胞の細胞表面上に発現するこのＴＬＲを介して病原体関連分子パターンを認識することができる。外来病原体を認識すると、サイトカインの産生及び食細胞における共刺激分子の上方制御が活性化される。これにより、Ｔ細胞挙動が調節される。
【０００３】
ほとんどの哺乳類種は、１０〜１５種のトール様受容体を有すると推定されている。ヒト及びマウスで合わせて１３種類のＴＬＲ（単にＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３と称される）が同定されており、他の哺乳動物種でもこれらの多くと同等の形態が発見されてきた。しかしながら、ヒトに見られるある特定のＴＬＲに相当するものが、全ての哺乳動物において存在するわけではない。例えば、ヒトのＴＬＲ１０に類似したタンパク質をコードする遺伝子がマウスに存在するが、過去のどこかの時点で、レトロウイルスによって損傷されたようである。一方、マウスは、ヒトでは示されないＴＬＲ１１、１２、及び１３を発現する。他の哺乳動物は、ヒトに見られないＴＬＲを発現し得る。他の非哺乳類種は、トラフグ属（Ｔａｋｉｆｕｇｕ）に見られるＴＬＲ１４によって示されるような、哺乳動物とは異なるＴＬＲを有し得る。これにより、ヒト自然免疫のモデルとして実験動物を使用するプロセスが複雑になる恐れがある。
【０００４】
特定の慢性軽症疾患（ａｉｌｍｅｎｔｓ）の処置においては、ＴＬＲ７／８受容体を作動させる（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）ことによって、サイトカインの中でも特にＩＬ−１２又はＩＦＮγを誘発することが有利となり得る（Ｓｃｈｕｒｉｃｈ  ｅｔ．ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１３，９，ｅ１００３２０８及びＪｏ，Ｊ  ｅｔ．ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１４，１０，ｅ１００４２１０）。
【０００５】
トール様受容体に関する概説については、次の雑誌論文を参照されたい。Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２６，ｐ３３−３８，２００３；Ａｋｉｒａ，Ｓ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｋａｉｓｈｏ，Ｔ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２１，ｐ３３５−３７６，２００３；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４，ｐ５１２−５２０，２００４．Ｏ’Ｎｅｉｌ  ｅｔ．ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３，４５３−４６０，２０１３。
【０００６】
トール様受容体上での活性を示す化合物は、国際公開第２００６１１７６７０号パンフレット、同第９８／０１４４８号パンフレット、同第９９２８３２１号パンフレット、同第２００９０６７０８１号パンフレット、同第２０１２１３６８３４号パンフレット、同第２０１２１５６４９８号パンフレット、同第２０１４０７６２２１号パンフレット、及び同第２０１６１４１０９２号パンフレットなど、過去に説明されている。
【０００７】
従来技術の化合物と比較して、好ましい選択性、及び改善された安全性プロファイルを有する新規なトール様受容体調節剤が強く求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願は、式（Ｉ）
【化１】
2021514981.tif 000003
の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を提供し、式中、
−  Ｒ１は、独立してフッ素、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１つ、２つ、又は３つの置換基、より具体的には１つ又は２つの置換基、より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換されるＣ３〜８アルキルであり、
キナゾリンの４位でアミンと結合したＲ１の炭素は、（Ｒ）構成であり、
−  Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はカルボン酸アミドであり、メチル、メトキシ、及びシクロプロピルの各々は、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換され、
−  Ｒ３は水素又はジュウテリウムであり、
−  Ｒ４は、水素、ジュウテリウム、フッ素、メチル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニトリル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、又は５員ヘテロアリール基であり、メチル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、及び５員ヘテロアリール基の各々は、独立してフッ素、ヒドロキシル、及びメチルから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１つ又は２つの置換基、より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換され、
並びに、
−  Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素ではない。
【０００９】
本願の生成物は、有利なことに、ＴＬＲ７を上回る改善されたＴＬＲ８アゴニズム（又は選択性）を示すことができる。
【００１０】
本願はまた、医薬組成物、免疫学的組成物、及びキットなどの、本願の化合物を含む又は含有する手段も提供する。
【００１１】
本願の生成物及び手段は、ＴＬＲ８の活性化又は刺激に有用であり得る。
【００１２】
本願の生成物及び手段は、Ｔｈ１免疫応答の活性化若しくは刺激、及び／又はＩＬ１２などのサイトカインの生成に有用であり得る。
【００１３】
本願の生成物及び手段は、ウイルス感染症又はウイルス誘発疾患、より具体的にはＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘発疾患の処置又は予防、並びにその他の適応においては、より具体的には悪性腫瘍、癌、又はアレルギーの処置又は予防に、とりわけ有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本願は、以下で説明される主題、以下で図示される主題、並びに出願されたとおりの特許請求の範囲で定義される主題について説明し、これらは参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本願は、式（Ｉ）
【化２】
2021514981.tif 000004
の化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を提供し、式中、
−  Ｒ１は、独立してフッ素、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、エステル、アミド、Ｃ１〜３アルキル、又はＣ１〜３アルコキシから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１つ、２つ、又は３つの置換基、より具体的には１つ又は２つの置換基、より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換されるＣ３〜８アルキルであり、
キナゾリンの４位でアミンと結合したＲ１の炭素は、（Ｒ）構成であり、
−  Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又はカルボン酸アミドであり、メチル、メトキシ、及びシクロプロピルの各々は、独立してフッ素又はニトリルから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換され、
−  Ｒ３は水素又はジュウテリウムであり、
−  Ｒ４は、水素、ジュウテリウム、フッ素、メチル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、ニトリル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、又は５員ヘテロアリール基であり、メチル、シクロプロピル、Ｃ４〜７複素環、及び５員ヘテロアリール基の各々は、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基（より具体的には１又は２つの置換基、より具体的には１つの置換基）によって任意選択的に置換され、
−  Ｒ５は、水素、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、又はメトキシであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうち少なくとも１つは水素ではない（すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の全てが同時にＨになることはできない）。
【００１６】
Ｒ４は、（Ｒ）又は（Ｓ）構成からなることができる。
【００１７】
本願の生成物は、有利なことに、ＴＬＲ７を上回る改善されたＴＬＲ８アゴニズム（又は選択性）を示すことができる。
【００１８】
ＴＬＲ７／８アゴニストもまた、Ｔｈ１応答を誘発する能力があるため、ワクチンアジュバントとして着目されている。ＴＬＲ８アゴニストは、ＩＬ１２のみならずその他のサイトカインの誘導に影響を与えるための特別な関心の対象である。
【００１９】
一般に、式（Ｉ）の化合物が低い代謝安定性を有する、又はその他の方法で急速に浄化され（ｃｌｅａｒｅｄ）、そのため望ましくない効果をもたらし得る体循環の濃度及び免疫過剰刺激を制限することは有利となり得る。
【００２０】
別段の指示がない限り、又は文脈により別段の定めがない限り、全ての用語はその関連分野における通常の意味を有するものとする。
【００２１】
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を指す。
【００２２】
「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基又はエトキシ基のような、酸素に単結合しているアルキル（炭素と水素の鎖）基を指す。
【００２３】
「アリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから、特にＮ及びＯから選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意選択により含む、芳香環構造を意味する。上記の芳香環構造は、５個、６個又は７個の環原子を有してもよい。特に、上記の芳香環構造は、５個又は６個の環原子を有し得る。
【００２４】
複素環は、飽和又は部分的に飽和した分子を指し、これとしては、テトラヒドロフラン、オキセタン、ジオキサン、又はその他の環状エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びピロリジンなどが挙げられる。他の複素環としては、例えば、チオモルホリン、ジオキソリニル（ｄｉｏｘｏｌｉｎｙｌ）及び環状スルホンが挙げられる。
【００２５】
ヘテロアリール基は、芳香族性の複素環式基である。これは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式又は多環式である。ヘテロアリール基は、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリドニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルとすることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、その酸付加塩及び塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００２７】
本願の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本願の化合物と、１種以上の医薬的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールと、を含む分子複合体を説明するために使用される。
【００２８】
用語「多形体」は、本願の化合物が２つ以上の形態又は結晶構造で存在する能力を指す。
【００２９】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１はヒドロキシルで置換されたＣ４〜８アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で指定したとおりである。
【００３０】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１は式（ＩＩ）
【化３】
2021514981.tif 000005
又は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021514981.tif 000006
又は式（ＩＶ）：
【化５】
2021514981.tif 000007
又は式（Ｖ）：
【化６】
2021514981.tif 000008
からなり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で指定したとおりである。
【００３１】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はフッ素、塩素、又はメチルであり、メチルは、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００３２】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はフッ素、塩素、又はメチルであり、メチルは、独立してフッ素及びニトリルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００３３】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００３４】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）、より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００３５】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記で説明したとおりである。
【００３６】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ５はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）、より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記で指定したとおりである。
【００３７】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ４はフッ素又はメチル、より具体的にはフッ素であり、メチルは、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００３８】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ４はフッ素又はメチル、より具体的にはフッ素であり、メチルは、独立してフッ素、ヒドロキシル、又はメチルから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）、より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で指定したとおりである。
【００３９】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ４はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で説明したとおりである。
【００４０】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ４はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）、より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は上記で指定したとおりである。
【００４１】
実施形態では、本願は式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ２はフッ素、塩素、メチル、より具体的にはフッ素であり、式中、Ｒ４はフッ素又は塩素、より具体的にはフッ素であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）、より具体的には式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）、より具体的には式（ＩＩ）からなり、Ｒ３、及びＲ５は上記で指定したとおりである。
【００４２】
実施形態では、本願は、下記の表５に記載されるとおり、化合物番号１から化合物番号３４まで（化合物１〜３４）を提供する。
【００４３】
【表１】
2021514981.tif 000009
【００４４】
【表２】
2021514981.tif 000010
【００４５】
【表３】
2021514981.tif 000011
【００４６】
【表４】
2021514981.tif 000012
【００４７】
【表５】
2021514981.tif 000013
【００４８】
【表６】
2021514981.tif 000014
【００４９】
【表７】
2021514981.tif 000015
【００５０】
【表８】
2021514981.tif 000016
【００５１】
【表９】
2021514981.tif 000017
【００５２】
実施形態では、本願は化合物１、２、３、４、５、７、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、及び２６を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５３】
実施形態では、本願は化合物１、２、３、４、５、７、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２３、２４、及び２６を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５４】
実施形態では、本願は化合物２、１３、１４、１５、１６、２１、及び２３を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５５】
実施形態では、本願は化合物２、１３、１５、２１、及び２３を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５６】
実施形態では、本願は化合物２を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５７】
実施形態では、本願は化合物１３を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５８】
実施形態では、本願は化合物１５を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００５９】
実施形態では、本願は化合物１６を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００６０】
実施形態では、本願は化合物２１を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００６１】
実施形態では、本願は化合物２３を提供する（例えば表５に記載されるとおり）。
【００６２】
本願の化合物及びその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体は、医薬品としての、具体的にはＴＬＲ７活性及び／又はＴＬＲ８活性、より具体的にはＴＬＲ８活性の調節剤としての活性を有する。
【００６３】
用語「調節剤」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、阻害剤は、受容体の活性を低下又は不活性化させる化合物を指し、活性化剤は、受容体の活性を上昇又は活性化させる化合物を指す。
【００６４】
より具体的には、本願の化合物、及びその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、又は多形体は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８活性、より具体的にはＴＬＲ８活性の活性アゴニストを有し得る。
【００６５】
本願の生成物は、有利なことに、ＴＬＲ７を上回る改善されたＴＬＲ８アゴニズム（又は選択性）を示すことができる。代替的に又は補完的に、本願の生成物は、有利なことに、国際公開第２０１２１５６４９８号パンフレットに記載される化合物と比較して改善されたＴＬＲ８アゴニズムを示し得る。
【００６６】
ＴＬＲ７活性及び／又はＴＬＲ８活性、より具体的にはＴＬＲ８活性を判定するための手段は、当業者に既知である。ＴＬＲ７活性及び／又はＴＬＲ８活性、より具体的にはＴＬＲ８活性を判定するための手段は、ＮＦ−κＢレポーター（ｌｕｃ）−ＨＥＫ２９３細胞株などの、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８を発現するように遺伝子操作された細胞を含有し得る。
【００６７】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８活性は、最低有効濃度（ＬＥＣ）値、すなわち、アッセイの標準偏差より少なくとも２倍高い効果を誘発する濃度として表され得る。
【００６８】
本願の生成物は、有利なことに、サイトカイン産生（又は分泌）、より具体的には、ＩＬ１２の産生（哺乳類における）を刺激又は活性化し得る。
【００６９】
本願は、本願の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は担体と共に含む、医薬組成物、又は免疫学的組成物、又はワクチンを提供する。
【００７０】
本願の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は本願の医薬組成物は、薬剤として用いられ得る。
【００７１】
本願の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は本願の医薬組成物は、とりわけ、Ｔｈ１応答を活性化若しくは刺激し、且つ／又は１つ以上のサイトカイン、より具体的にはＩＬ１２の産生を刺激若しくは活性化するためのワクチンアジュバント又は免疫調節剤として用いられ得る。
【００７２】
本願の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は本願の医薬組成物は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８、より具体的にはＴＬＲ８の調節を伴う疾患又は障害の処置又は予防に用いられ得る。
【００７３】
こうした疾患又は病態は、とりわけ、ウイルス感染、ウイルス誘発疾患、（ウイルス誘発性又は非ウイルス誘発性）癌、及びアレルギー、より具体的にはウイルス感染、（ウイルス誘発性又は非ウイルス誘発性）ウイルス誘発疾患及び癌、より具体的にはウイルス感染及びウイルス誘発疾患を包含し得る。
【００７４】
こうした疾患又は病態は、とりわけ、ウイルス感染、より具体的には慢性ウイルス感染、のみならず（ウイルス誘発性又は非ウイルス誘発性）腫瘍、より具体的には悪性腫瘍又は癌を包含し得る。
【００７５】
こうした疾患又は病態は、より具体的にはウイルス感染、より具体的にはＨＢＶ感染、より具体的には慢性ＨＢＶ感染を包含する。
【００７６】
こうした疾患又は病態は、より具体的にはウイルス誘発性疾患（又は障害）、より具体的にはＨＢＶ誘発性疾患（又は障害）を包含する。
【００７７】
こうした疾患又は病態は、より具体的には、肝線維症、肝炎、肝壊死、肝硬変、肝疾患、及び肝細胞癌の中から選択される１つ又は複数の疾患（又は障害）を包含する。
【００７８】
こうした疾患又は病態は、より具体的には、（ウイルス誘発性又は非ウイルス誘発性）腫瘍、より具体的には悪性腫瘍又は癌を包含する。
【００７９】
こうした疾患又は病態は、より具体的にはアレルギーを包含する。
【００８０】
用語「哺乳類」は、非ヒト哺乳類、のみならずヒトを包含する。非ヒト哺乳類には、とりわけ、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、げっ歯類、及びネズミ科哺乳類、並びに非ヒト霊長類が含まれる。用語「ヒト」は、より具体的には、ＨＢＶに感染した、より具体的には、慢性ＨＢＶ感染を有する、ヒトを包含する。
【００８１】
用語「処置」は、治療的処置の意味に限定されないが、当業者又は熟練した医師が、治療法又は治療法の一部であると考える任意の処置を含む。したがって、用語「処置」は、回復処置、緩和的処置、鎮静処置を含み得る。
【００８２】
本願の生成物は、有利なことに、とりわけ、従来技術のＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８アゴニストと比較して、改善された浄化（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）（哺乳類の体循環から）を示し得る。
【００８３】
本願の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、又は本願の１種以上のその他の化合物と組み合わせて、若しくは１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の医薬的に許容可能な賦形剤を伴って製剤として投与されることになる。
【００８４】
用語「賦形剤」は、本明細書において、本願の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、投与形態、賦形剤の溶解性及び安定性に対する影響、及び剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００８５】
本願の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的で様々な医薬品形態に配合され得る。適切な組成物としては、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。本願の医薬組成物を調製するために、活性成分としての化合物の有効量が、任意選択的に塩形態で、医薬的に許容可能な担体と均質混合状態で組み合わされるが、その担体は、投与のために所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、直腸、又は経皮投与に好適な単一剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形で調製する際、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び溶液などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれでも使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。使用直前に液状形態に変換することができる固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、低比率の皮膚に顕著な有害作用を引き起こさない任意の性質の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。上記の添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は、所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮貼布として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。本願の化合物は、吸入又は送気を介して、吸入又は送気による投与のために当技術分野において使用される方法及び製剤によって投与することもできる。したがって、一般に、本願の化合物は、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
【００８６】
投与を容易にし、且つ投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に配合することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。
【００８７】
伝染性疾患治療における当業者は、投与が必要な個体における投与の有効量を決定することができる。一般的に、有効一日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要用量を２、３、又は４以上の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。上記の分割用量は、例えば、１単位剤形当たり０．１〜１０００ｍｇ、特に１〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として配合され得る。必要用量を、より少ない頻度で、例えば１週間に１回若しくは２回、又は月単位でまれに、投与することもまた適切となり得る。
【００８８】
有効量は、ＴＬＲ８受容体、又はＴＬＲ８及びＴＬＲ７受容体（の活性）を刺激又は活性化するのに十分な量であり得る。
【００８９】
有効量は、サイトカイン産生（又は分泌）より具体的には、ＩＬ１２を刺激又は活性化するのに十分な量であり得る。
【００９０】
正確な投薬量及び投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定患者の年齢、体重及び全身状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の医薬品に依存する。更に、有効量は、治療される対象の応答に応じて、及び／又は本願の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減又は増加されてもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本願の範囲又は使用を、いかなる程度であれ限定するものではない。
【００９１】
本願は、それを必要とする哺乳類におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘発疾患の予防又は処置で同時に、個別に、又は順次に使用するために第１の化合物及び第２の化合物を組み合わせ製剤として含み、上記の第１の化合物は上記の第２の化合物とは異なる、生成物又はキットも提供する。
【００９２】
上記の第１の化合物は、本願の化合物、又は本願の医薬組成物であり、上記の第２の化合物はＨＢＶ阻害剤である。
【００９３】
上記の第２の化合物は、例えば、
−  インターフェロン、より具体的にはインターフェロンαなどの、ＨＢＶ複製阻害活性を有するサイトカイン、
−  国際公開第２０１４０３３１７０号パンフレット、同第２０１４１８４３５０号パンフレットに記載される化合物、若しくはその他の組み合わせ（例えば国際公開第２０１７１８１１４１号パンフレット）、又は国際公開第２０１７１４０７５０号パンフレットに記載されるカルボン酸などの、ＨＢＶカプシド集合阻害活性を有し、且つ／又はＨＢｓＡｇ阻害活性を有する置換スルホンアミド、
−  抗レトロウイルスヌクレオシド類似体、より具体的にはラミブジン（又は３ＴＣ、ＣＡＳ登録番号１３４６７８−１７−４）、アデホビルジピボキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩などの逆転写酵素阻害剤又はポリメラーゼ阻害剤、
−  抗ウイルスワクチン又は免疫学的組成物、より具体的には抗ＨＢＶワクチン又は免疫学的組成物、及び
−  これらの組み合わせ
の中から選択されるＨＢＶ阻害剤であり得る。
【００９４】
より具体的には、上記の第２の化合物は、例えば、
−  国際公開第２０１４０３３１７０号パンフレット、同第２０１４１８４３５０号パンフレットに記載される化合物、若しくはその他の組み合わせ（例えば国際公開第２０１７１８１１４１号パンフレット）、又は国際公開第２０１７１４０７５０号パンフレットに記載されるカルボン酸などの、ＨＢＶカプシド集合阻害活性を有し、且つ／又はＨＢｓＡｇ阻害活性を有する置換スルホンアミド、
−  ラミブジン（又は３ＴＣ、ＣＡＳ登録番号１３４６７８−１７−４）、アデホビルジピボキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）、
−  抗ウイルスワクチン及び抗ウイルス免疫学的組成物、より具体的には抗ＨＢＶワクチン及び抗ＨＢＶ免疫学的組成物、並びに
−  これらの組み合わせ
の中から選択されるＨＢＶ阻害剤であり得る。
【００９５】
本願は、更に、本願の化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグ、及び治療法における、より具体的には、ＨＢＶ感染、より具体的には慢性ＨＢＶ感染の処置又は予防における、その使用法を提供する。
【００９６】
用語「プロドラッグ」は、一般に、対象への投与後に、例えば加溶媒分解若しくは酵素的開裂等の化学的若しくは生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下でインビボでその化合物を産生する指定化合物の前駆体を意図する（例えば、生理学的ｐＨに持ち込まれるプロドラッグは、本願の化合物に変換させられる）。「医薬的に許容可能なプロドラッグ」は、より具体的には、非毒性であり、生物学的に耐容可能であり、且つ他の方法で対象への投与に生物学的に適したプロドラッグであり得る。
【００９７】
本願は、更に、本願の化合物の医薬的に許容可能な代謝産物、及び治療法における、より具体的にはＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８、より具体的にはＴＬＲ８の調節を伴う疾患又は障害、より具体的にはＨＢＶ感染、より具体的には慢性ＨＢＶ感染の処置又は予防における、又は癌の処置における、その使用法を提供する。
【００９８】
「医薬的に活性な代謝産物」とは、一般に、本願の化合物又はその塩の体内の代謝による薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当該技術分野において公知の又は利用できるルーチン技術を使用して決定され得る。
【００９９】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」はオープンエンドであり更なる列挙されていない要素、成分、又は方法工程を除外しないが、これに対して、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」はクローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意の更なる要素、工程、又は成分を除外する。
【０１００】
用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、部分的なオープンタームであり、更なる列挙されていない要素、工程、又は成分を除外しない（これらの更なる要素、工程、又は成分が、本願の基本的及び新規な特性に実質的に影響しない限り）。
【０１０１】
したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ）  ｏｆ）」）、並びに用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（から本質的になる「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ）  ｏｆ」）を含む。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本願では、特に、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ）  ｏｆ）」）、及び用語「から本質的になる（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」（から本質的になる「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ）  ｏｆ」）を包含するものとして意味する。
【０１０２】
読者を助けるため、明細書は様々なパラグラフ又はセクションに分割されている。これらの分割は、パラグラフ又はセクションの内容を、別のパラグラフ又はセクションの内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、当業者によって考えられ得る様々なセクション、パラグラフ、及びセンテンスのあらゆる組み合わせを包含するものである。
【０１０３】
本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み入れられる。以下の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。
【実施例】
【０１０４】
【表１０】
2021514981.tif 000018
【０１０５】
化合物の調製
２−アミノ−５−ブロモキナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：１．１６、ｍ／ｚ＝２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｇ。
【０１０６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール。無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモキナゾリン−４−オール（２．４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（Ｄ−ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｏｌ）（２．７５ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（３．９ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（４．６１ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）との溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して表題の生成物を得た。Ｒｔ：２．１６、ｍ／ｚ＝３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｄ。
【０１０７】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１）。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１５１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）との混合物の混合物を、窒素で１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１００℃で１８時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をエーテル及び水で分画し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去して、濾液の溶媒を減圧下で濃縮した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜［ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３（９：１：０．１）］の勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１０８】
一般的手順Ａ。無水ＤＭＦ中の２−アミノ−キナゾリン−４−オール（２．４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（２当量）とＤＢＵ（３当量）とＢＯＰ（１．３当量）の溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して表題の生成物を得た。
【０１０９】
２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−オール。５００ｍＬのオートクレーブに、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２５ｇ、１６１．１６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）とシアナミド（１０．１６ｇ、２４１．７４ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（８ｍＬ）とを入れた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、続いて室温に冷却し、固体を濾過によって単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｒｔ：０．９３、ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｈ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１１０】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２）。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）との溶液を室温の窒素雰囲気下で攪拌した。ＢＯＰ（３．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、１５分間攪拌した。Ｄ−ノルロイシノール（１．４１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を２日間続けた。混合物を氷水に注ぎ入れ、１時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせられた有機層を水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）を介して精製し、０．８１ｇの表題の化合物を得た。
【０１１１】
５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン。封管内で、ＤＭＡ（５４ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）と炭酸グアニジン（８．５７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を冷水と混合し、固体を濾過によって単離して、黄褐色の固体として表題の化合物を得（５．２ｇ）、更に精製することなく次工程で使用した。
【０１１２】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール。シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｃｋ）フラスコ内で、ＮａＯＨ（１Ｍ、水溶液、３２９ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４−ジアミン（５．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を添加することによってｐＨを２〜３に調整した。混合物を減圧下で濃縮した。水を添加してから固体を濾過によって単離し、白色の固体として表題の生成物を得た（４．２５ｇ）。Ｒｔ：１．７９分、ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｉ。
【０１１３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３）。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（２．３０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２．９４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（４．４３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）との溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して表題の生成物を得た。
【０１１４】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オールフマレート。フマル酸（３４６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１４．３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（０．９８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、続いて減圧下で乾燥させ、白色粉末として表題の化合物を得た（１．３ｇ）。
【０１１５】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール。無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）（５５ｍＬ）中の２−アミノ−７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（３．６６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）と（ＤＢＵ）（４．６７ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（８．４５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）との溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して表題の生成物を得た。Ｒｔ：１．３２分、ｍ／ｚ＝３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｊ３。
【０１１６】
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボニトリル（４）。封管内で、ジオキサン（３１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１．４３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＣＮ））２（５９４ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ；０．１当量）との溶液を、Ｎ２バブリングによって脱気し、１００℃で１６時間攪拌した。追加のＺｎ（ＣＮ））２（２９７ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で脱気し、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１００／０〜８０／２０）の移動相勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、薄橙色の固体として表題の化合物を得た（８４０ｍｇ）。
【０１１７】
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボヒドラジド。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボキシレート（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（３．００ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で１８時間加熱し、続いて室温に冷却した。粗製物を減圧下で蒸発させて、薄橙色の固体として１．５５ｇの表題の化合物を得て、これを更に精製することなしに次の工程で用いた。
【０１１８】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５）。シュレンク反応容器内で、（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボヒドラジド（１．３０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（２２．８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗製物を逆相クロマトグラフィ（ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８  １０μｍ  ３０×１５０ｍｍ、８５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％水溶液、１５％ＡＣＮ〜４５％ＮＨ４ＨＣＯ３０．２％水溶液、５５％ＡＣＮの勾配）によって精製して、表題の生成物を得た（２５ｍｇ）。
【０１１９】
２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−オール。電磁攪拌棒を装備した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−メチル安息香酸（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）とシアナミド（４．１７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）とを入れた。混合物を還流させながら６時間攪拌した。１時間間隔で、ピペットから濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た（４．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１７−１２．４９（ｍ，１Ｈ）．Ｒｔ：０．５０分，ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］，方法Ｂ．
【０１２０】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６）。５０ｍＬのガラスバイアルに、２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＢＵ（１．２２ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）とＤ−ノルバリノール（ｎｏｒｖａｌｉｎｏｌ）（１．４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液にＢＯＰ（１．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して室温で１５時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃで洗浄した（５×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加すると、生成物が沈殿し、これを白色の固体として単離した（３０９ｍｇ）。
【０１２１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７）。５０ｍＬのバイアルに、２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＢＵ（１．０１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール（１．３２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液にＢＯＰ（１．１９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して反応を室温で１５時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加すると、白色の固体として表題の化合物が沈殿した（１６１ｍｇ）。
【０１２２】
２−アミノ−８−クロロキナゾリン−４−オール。電磁攪拌棒を装着した１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−３−クロロ安息香酸（２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（４００ｍＬ）とシアナミド（９．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）とを入れた。混合物を攪拌しながら加熱還流した。１時間間隔で、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。６．５時間で、熱を除去して反応を室温に冷却した。濾過によって固体を単離し、ＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄して、白色の固体として表題の化合物を得た（３．３８ｇ）。Ｒｔ：３．３７分、ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｊ２。
【０１２３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（８）。５０ｍＬのバイアルに、２−アミノ−８−クロロキナゾリン−４−オール（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＢＵ（０．８９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（１．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液にＢＯＰ（１．０６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して反応を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去して、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、不純物が溶解し、生成物が凝結した（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｏｕｔ）。上清を除去してプロセスを２回繰り返した。残留溶媒を減圧下で除去して、白色の固体として表題の化合物を得た（６４ｍｇ）。
【０１２４】
２−アミノ−８−フルオロキナゾリン−４−オール。２５０ｍＬの圧力管内で、２−アミノ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１５ｇ、８８．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、続いてシアナミド（５．５９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却すると沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させると、白色の粉末として表題の化合物を得た。Ｒｔ：０．４４分、ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｂ。
【０１２５】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（９）。５０ｍＬのバイアルに、２−アミノ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＢＵ（０．８３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）とＤ−ノルロイシノール（１．０９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液にＢＯＰ（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して反応を室温で１５時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去して、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加すると、生成物が沈殿して、白色の固体として表題の化合物を得た（２２４ｍｇ）。
【０１２６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１０）。５０ｍＬのバイアルに、２−アミノ−８−フルオロキナゾリン−４−オール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＤＢＵ（０．８３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）とＤ−ノルバリノール（７６６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）とを入れた。この溶液にＢＯＰ（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封して反応を室温で１５時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）を添加してＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、固体を濾過により除去して、濾液の溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加すると、不純物が溶解して白色の固体として表題の生成物が沈殿した（１６１ｍｇ）。
【０１２７】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシルイソブチレート（１１）。（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２．１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。ＤＢＵ（２．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（１．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、勾配として１００／０〜９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを用いたシリカカラムを介して精製した。最良の画分を蒸発させ、続いて減圧下で乾燥させて表題の化合物を得た。
【０１２８】
２−アミノ−５−メトキシキナゾリン−４−オール。電磁攪拌棒を装着した１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（５０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（４００ｍＬ）とシアナミド（１８．９ｇ、４４８．７ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）とを入れた。混合物を攪拌しながら加熱還流し、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を１時間間隔で６時間にわたって添加した。反応を室温に冷却すると表題の化合物が沈殿して、白色の固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）．Ｒｔ：０．８９分，ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］，方法Ｇ．
【０１２９】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１２）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−５−メトキシキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を合成した。
【０１３０】
２−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４−オール。電磁攪拌棒を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とシアナミド（４．０６ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）とを入れた。混合物を還流させながら６時間攪拌した。１時間間隔で濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た（２．８ｇ）。Ｒｔ：０．４９分、ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．０１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），１０．３８−１３．４８（ｍ，１Ｈ）．
【０１３１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１３）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を合成した。
【０１３２】
２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−オール。電磁攪拌棒を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−メチル安息香酸（１０ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２００ｍＬ）とシアナミド（４．０５ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）と濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）とを入れた。混合物を還流させながら６時間攪拌した。１時間間隔で、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却すると固体が単離されて、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。Ｒｔ：０．５０分、ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｂ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ２．４３（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１３３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１４）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−７−メチルキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１３４】
２−アミノ−６−フルオロキナゾリン−４−オール。メチル２−アミノ−５−フルオロベンゾエート（２５ｇ、１４７．８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの圧力管内のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、続いてシアナミド（９．３２ｇ、２２１．７ｍｍｏｌ）及び濃縮ＨＣｌ（２７ｍＬ）を添加して反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応を室温に冷却すると、表題の化合物が白色の沈殿物として単離された。
【０１３５】
２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：３．１９分、ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｊ２。
【０１３６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１５）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１３７】
２−アミノ−５−メチルキナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：０．１７、ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］１７６．１、方法：Ｋ。
【０１３８】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１６）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−５−メチルキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１３９】
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（６．２２ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１８．１８ｇ、５５．８１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で４０分間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（２．３１ｍＬ、３７．２１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して表題の化合物を得た（５．７５ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋ｍ／ｚ＝１８２．１；Ｒｔ：０．６８分、方法Ｋ。
【０１４０】
２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−オール。ＥｔＯＨ中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．７０ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）とシアナミド（１．９８４ｇ、４７．１９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ３７％（１ｍＬ）との混合物を、６時間加熱還流した。１時間間隔で、ＨＣｌ３７％（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、２−アミノ−８−メトキシ−キナゾリン−４−オール（２．７０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳ＋ｍ／ｚ＝１９２．１；Ｒｔ：０．１５分、方法Ｋ。
【０１４１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１７）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１４２】
メチル２−アミノ−４−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレート。表題の化合物を、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：１．０２分、ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｈ。
【０１４３】
メチル（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボキシレート（１８）。一般的手順Ａに従い、メチル２−アミノ−４−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１４４】
２−アミノ−７，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン。封管に、ジメチルスルホン（１３．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、続いてスルホラン（１．１５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３，４−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、及びクロロホルムアミジン塩酸塩（６．６４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を連続して添加し、混合物を１６５℃で２時間攪拌した。得られた固体を水に添加して、超音波分解した。ＮＨ３（水溶液）を添加することによってｐＨを７〜８に調節した。沈殿物を濾過によって回収して、黄褐色の固体として表題の化合物を得た（５．５４ｇ）。Ｒｔ：１．７２分、ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］、方法Ｊ。
【０１４５】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７，８−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（１９）。一般的手順Ａに従い、メチル２−アミノ−７，８−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１４６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール（２０）。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（１ｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．１８３ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）との溶液を室温の窒素雰囲気下で攪拌した。ＢＯＰ（１．９３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、攪拌を１５分続けた。Ｄ−ノルロイシノール（９２９ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加して室温で攪拌を１８時間続けた。溶液を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。（Ｒｔ：０．６６分、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｂ）
【０１４７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−３−メチルペンタン−１−オール（２１）。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．３３３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）との溶液を室温の窒素雰囲気下で攪拌した。ＢＯＰ（５４３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、攪拌を１５分続けた。Ｌ−イソロイシノール（１６２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して室温で攪拌を１８時間続けた。溶液を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。所望の画分を回収し、蒸発乾固して、油として表題の化合物を得た。（Ｒｔ：０．７９分、ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｂ）。
【０１４８】
２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−５−カルボキサミド。７５ｍＬのステンレス鋼製オートクレーブに窒素をスパージし（ｓｐａｒｇｅｄ）、２−アミノ−５−ブロモキナゾリン−４−オール（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と１，３−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（４０８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）とメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）とを投入した。オートクレーブを密封し、５０バールＣＯまで加圧し、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を除去して残滓をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）の混合物に溶解し、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。Ｒｔ：０．７８分、ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］、方法Ａ。
【０１４９】
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルキナゾリン−５−カルボキサミド（２２）。一般的手順Ａに従い、メチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−５−カルボキサミドを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１５０】
２−アミノ−５，７−ジフルオロキナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：１．０１、ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｂ。
【０１５１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３）。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５，７−ジフルオロキナゾリン−４−オール（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．３０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）との溶液を室温の窒素雰囲気下で攪拌した。ＢＯＰ（４９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して、攪拌を１５分続けた。Ｄ−ノルロイシノール（１６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加して攪拌を１８時間続けた。混合物を１ｍＬの水に注ぎ入れ、その間、攪拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させ、残滓を３０ｍＬのＣＨ３ＯＨに取り入れ、攪拌し、濃縮ＨＣｌで中和した。溶液を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。
【０１５２】
２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：１．２９、ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ａ。
【０１５３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２４）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１５４】
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−７−カルボキサミド（３２）。封管内で、ＴＨＦ（８１ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボキシレート（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、７ｍＬ）とトリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）（２６８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で２４時間にわたり攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を逆相クロマトグラフィ（標準Ｃ１８  ２５μｍ、１２０ｇ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−２５）、移動相勾配：７０％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．２％）、３０％ＣＨ３ＣＮから５０％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（０．２％）、５０％ＭｅＣＮ）によって精製して、薄黄色の固体として表題の化合物を得た（９４０ｍｇ）。
【０１５５】
２−アミノ−５−フルオロ−８−メチルキナゾリン−４−オール。表題の化合物を、２−アミノ−５−クロロキナゾリン−４−オールに関して記載されたものと類似する手順で調製した。Ｒｔ：１．０９、ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ａ。
【０１５６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−５−フルオロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２６）。一般的手順Ａに従い、２−アミノ−５−フルオロ−８−メチルキナゾリン−４−オールを出発複素環として用いて表題の化合物を調製した。
【０１５７】
２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．０５−１．３３（ｍ，４Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．８１−２．０２（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，２Ｈ）６．６４−６．８３（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ，１Ｈ）．Ｒｔ：０．９２分，ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］，方法：Ｂ
【０１５８】
２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２，４−ジメチルペンタン−１−オール。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，６Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）１．６９−１．８６（ｍ，３Ｈ）１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０１５９】
２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１，３−ジオール。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。Ｒｔ：１．２９分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］、方法：Ｈ
【０１６０】
２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−３−メチルヘキサン−１−オール。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２−０．８９（ｍ，３Ｈ）０．８９−０．９８（ｍ，３Ｈ）１．０６−１．５０（ｍ，４Ｈ）１．７３−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．７５（ｍ，２Ｈ）４．１７−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．７４−４．９５（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｓ，２Ｈ）６．５４−６．７４（ｍ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．５９（ｍ，１Ｈ）．Ｒｔ：０．８７分，ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］，方法：Ｂ
【０１６１】
５−フルオロ−Ｎ４−（１−メトキシヘキサン−２−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８３−０．９５（ｍ，３Ｈ）１．２３−１．３９（ｍ，４Ｈ）１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．３６−３．５６（ｍ，２Ｈ）４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７３−６．８１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）．Ｒｔ：１．０２分，ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］，方法：Ｂ．
【０１６２】
２−（（２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン−１−オール。表題の化合物を一般的手順Ａに従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０−１．８３（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ）４．２６−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．９２−４．９７（ｍ，１Ｈ）４．９９−５．０６（ｍ，１Ｈ）５．７７−６．００（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｓ，２Ｈ）６．６８−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．５４（ｍ，１Ｈ）．Ｒｔ：１．４９分，ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］，方法：Ａ．
【０１６３】
【表１１】
2021514981.tif 000019
【０１６４】
【表１２】
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【０１６５】
【表１３】
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【０１６６】
【表１４】
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【０１６７】
【表１５】
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【０１６８】
【表１６】
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【０１６９】
【表１７】
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【０１７０】
【表１８】
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【０１７１】
【表１９】
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【０１７２】
【表２０】
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【０１７３】
【表２１】
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【０１７４】
【表２２】
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【０１７５】
【表２３】
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【０１７６】
【表２４】
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【０１７７】
【表２５】
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【０１７８】
【表２６】
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【０１７９】
【表２７】
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【０１８０】
【表２８】
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【０１８１】
【表２９】
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【０１８２】
【表３０】
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【０１８３】
【表３１】
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【０１８４】
分析方法。
【０１８５】
【表３２】
2021514981.tif 000040
【０１８６】
【表３３】
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【０１８７】
【表３４】
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【０１８８】
【表３５】
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【０１８９】
ＬＣＭＳ法Ｋ。分析を、６０℃、流速１．５ｍＬ／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ００Ｂ−４４７５−ＡＮ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；１．７μｍ）上で実施した。１．５０分で９０％（水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／１０％ＣＨ３ＣＮ〜１０％（水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／９０％ＣＨ３ＣＮの勾配溶出を実施し、得られた組成物を０．４０分間保持し、続いて０．１０分で最終移動相組成；１０％（水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／９０％ＣＨ３ＣＮ〜９０％（水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／１０％ＣＨ３ＣＮの勾配溶出を実施した。注入量は、Ａｇｉｌｅｎｔオートサンプラのインジェクタを用いて２μＬ、又はＧｅｒｓｔｅｌ  ＭＰＳインジェクタを用いて５μＬであった。ＭＳ取得範囲及びＤＡＤ検出器を、それぞれ１００〜８００ｍ／ｚ及び１９０〜４００ｎｍに設定した。
【０１９０】
融点。融点を、以下の方法に従って決定した。
Ａ．Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０
Ｂ．ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃  ５０ｍＬのＮ２
Ｃ．ＤＳＣ：２５℃〜３５０℃／毎分１０℃／４０μｌのＡｌ
【０１９１】
生物学的アッセイの説明
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８活性の評価
化合物がヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８を活性化する能力を、ＴＬＲ７又はＴＬＲ８発現ベクター及びＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター構築物で一過的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を用いた細胞レポーターアッセイで評価した。一例では、ＴＬＲ発現構築物は、それぞれの野生型配列、又はＴＬＲの第２のロイシンリッチリピートに欠失を含む突然変異体配列を発現する。このような突然変異ＴＬＲタンパク質は、アゴニスト活性化をより受け易いことが過去に示されている（その内容が参照により本明細書に組み込まれるＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの名義による米国特許第７，４９８，４０９号明細書）。
【０１９２】
ＨＥＫ２９３細胞を、培養培地（１０％ＦＣＳ及び２ｍＭグルタミンを補充したＤＭＥＭ）中で成長させた。１０ｃｍ皿内での細胞のトランスフェクションの場合、細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＣＭＶ−ＴＬＲ７又はＴＬＲ８プラスミド（７５０ｎｇ）と、ＮＦκＢ−ｌｕｃプラスミド（３７５ｎｇ）と、トランスフェクション試薬と、の混合物でトランスフェクトし、３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気中で２４時間インキュベートした。続いて、トランスフェクトした細胞をトリプシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＰＢＳ中で洗浄し、培地中で１．６７×１０５細胞／ｍＬの密度になるように再懸濁した。続いて、３０マイクロリットルの細胞を、４％ＤＭＳＯ中に１０μＬの化合物が既に存在する３８４ウェルプレートの各ウェル中に分配した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後、１５μＬのＳＴＥＡＤＹ  ＬＩＴＥ  ＰＬＵＳ基質（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）を各ウェルに添加することによりルシフェラーゼ活性を測定し、ＶＩＥＷＬＵＸ  ＵＬＴＲＡＨＴＳマイクロプレートイメージャー（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）で読み取りを行った。４通り実施した測定値から用量応答曲線を作成した。最低有効濃度（ＬＥＣ）値を、アッセイの標準偏差より少なくとも２倍高い効果を誘発する濃度として定義し、各化合物に対して求めた。
【０１９３】
３８４ウェルプレート中で、ＣＭＶ−ＴＬＲ７構築物のみ（１．６７×１０５細胞／ｍＬ）でトランスフェクトされた、ウェル当たり３０μＬの細胞とともに、同様の希釈系列の化合物を使用して、化合物の毒性を、並行して決定した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした後に、ウェル当たり１５μＬのＡＴＰ  ｌｉｔｅ（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）を添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）で読み取ることによって、細胞生存率を測定した。データをＣＣ５０として報告した。
【０１９４】
【表３６】
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【国際調査報告】
2021514981.tif 000059
2021514981.tif 000060
2021514981.tif 000061
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