(57)【要約】本発明の実施形態は、動物の創傷及び組織の治療ならびに産業におけるその他の用途に有用なシリカ繊維組成物を含む。繊維組成物は、オルトケイ酸テトラエチルなどのシリコンアルコキシド試薬と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いて生成したゾルゲルのエレクトロスピニングによって形成することができる。
2021514389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリカ繊維組成物を作製するための方法であって、
７０重量％〜９０重量％のオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを含むゾルを調製することと、
前記ゾルを２〜７日間、湿度が４０％〜８０％の範囲内かつ温度が５０〜９０°Ｆの範囲内である条件下でゾルゲルに転移させることと、
前記ゾルゲルをエレクトロスピニングしてシリカ繊維マットにすることとを含む、前記方法。
【請求項２】
前記ゾルが１５０°Ｆを超える熱に曝露されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ゾルが１００°Ｆを超える熱に曝露されない、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ゾルが、７５重量％〜８５重量％のＴＥＯＳと、１５重量％〜２０重量％のエタノールと、２重量％〜５重量％の水とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ゾルが、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記酸触媒がＨＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ゾルが約０．１重量％未満の前記酸触媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ゾルが０．０２重量％〜０．０８重量％の前記酸触媒を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ゾルが有機ポリマーを含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がＳｉＯ２から本質的になる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ゾルが２〜４日間転移に供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ゾルが約３日間転移に供される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記湿度が５０〜７０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記温度が６０〜８０°Ｆである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記条件が、前記ゾルからの気体を排出するファンをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ゾルゲルの重量が、前記ゾルの開始重量の２０％〜４０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ゾルゲルのエチレン蒸気の生産量が、前記ゾルからのエチレン蒸気のピーク生産量に対し１０％〜２０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記マットが少なくとも約１／８インチの厚さを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記マットが少なくとも約１／４インチの厚さを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記シリカ繊維マットの少なくとも一部を、液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記液状またはゼラチン状の組成物が、塗料、エポキシ、ウレタン、または接着剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記シリカ繊維マットの前記少なくとも一部が、前記液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせるために、処理して複数の断片または粉末にされ、それによって改質組成物が形成される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記改質組成物をコーティングとして固体物体または織物に適用することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記改質組成物を成形して固体物体にすることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ゾルゲルをエレクトロスピニングすることによって調製されたシリカ繊維を含むシリカ繊維マット組成物であって、前記ゾルゲルが、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いて調製され、前記ゾルゲルが少なくとも２日間、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移に供されている、前記シリカ繊維マット組成物。
【請求項２６】
前記ゾルゲルの重量が、転移前の開始重量の２０％〜４０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ゾルゲルからのエチレン蒸気の生産量が、転移前の前記ゾルゲルに対し１０％〜４０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記繊維が約５０ｎｍ〜約５μｍの直径を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記繊維が約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍの可変直径を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物がＳｉＯ２から本質的になる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ゾルゲルが、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを用いて調製される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
局所用担体をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
前記局所用担体が、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記局所用担体が、１つ以上の医薬剤または抗微生物剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記局所用担体が抗生物質または防腐剤を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記局所用担体が抗炎症剤または免疫抑制剤を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
対象における損傷組織の完全性を改善するための方法であって、シリカ繊維組成物を前記組織に適用することを含み、前記適用が、前記組織の治癒中及び治癒後に前記シリカ繊維組成物の相当程度の量を前記組織から除去することを伴わない、前記方法。
【請求項３８】
前記シリカ繊維組成物が、組織の治癒、再生、及び／または完全性を支援する恒久的スキャフォールドである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記シリカ繊維組成物が非生分解性である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記シリカ繊維組成物が、創傷治癒のためのコラーゲン代替物及び／または細胞スキャフォールドとして作用する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記シリカ繊維組成物が、ゾルゲルをエレクトロスピニングすることによって調製される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記ゾルゲルがオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を用いて調製される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ゾルゲルが、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ゾルゲルが少なくとも２日間、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移に供される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ゾルゲルの重量が、熟成前の開始重量の２０％〜４０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ゾルゲルのエチレン蒸気の生産量が、熟成中のエチレン蒸気のピーク生産量に対し１０％〜２０％であるときに、前記ゾルゲルがエレクトロスピニングされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記シリカ繊維組成物の繊維が約５０ｎｍ〜約５μｍの可変直径を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記シリカ繊維組成物がＳｉＯ２から本質的になる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記シリカ繊維組成物が薄層として前記組織に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
前記シリカ繊維組成物が、処理して粉末または粉塵にされ、前記粉末または粉塵が前記組織に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項５１】
前記粉末または粉塵が、局所用組成物中で混合または懸濁されている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記局所用組成物が、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記局所用組成物が、１つ以上の医薬剤または抗微生物剤をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記局所用組成物が抗生物質または防腐剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記局所用組成物が抗炎症剤または免疫抑制剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記シリカ繊維組成物が前記損傷組織上で見えなくなったら、前記シリカ繊維組成物を前記損傷組織に再適用することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項５７】
前記損傷組織がいかなる他の創傷被覆材にも覆われていない、請求項３７に記載の方法。
【請求項５８】
前記シリカ繊維組成物が前記組織の瘢痕を予防または低減する、請求項３７に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象が哺乳類である、請求項３７に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象がヒト患者である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記対象が、ネコ、イヌ、またはウマである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記組織が皮膚を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６３】
前記シリカ繊維組成物が、皮膚の病変、潰瘍、損傷、熱傷、切り傷、擦り傷、または水疱に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項６４】
前記シリカ繊維組成物が糖尿病性潰瘍に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象が遺伝性水疱性疾患を有する、請求項３７に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象が表皮水疱症を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記シリカ繊維組成物が褥瘡または圧迫潰瘍に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項６８】
前記シリカ繊維組成物が壊疽性創傷または切断創に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項６９】
前記組織が、皮膚の熱傷、切り傷、または擦り傷を含む創傷を有し、前記シリカ繊維組成物が、前記創傷を覆うのに十分な量で層状に適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項７０】
前記シリカ繊維組成物が前記損傷組織上で見えなくなったら、前記シリカ繊維組成物を前記損傷組織に再適用することをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記シリカ繊維組成物の上に創傷被覆材を適用することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年９月１４日に出願された米国特許出願第１６／１３１，５３１号、２０１８年３月２３日に出願された米国特許出願第１５／９３４，５９９号、２０１８年２月１６日に出願された米国特許出願第６２／７１０，３０５号、及び２０１８年３月１６日に特許出願された米国仮特許出願第６２／６４３，９４６号の優先権及び利益を主張するものであり、これらの各出願の全開示内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
様々な実施形態において、本発明は、シリカ繊維の製作及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
創傷治癒は、組織破壊及び組織再生の両方を含む、良好に協働する一連の生物学的プロセスを伴う。例えば、通常の創傷治癒の間、好中球及び単球が、初期の炎症段階中に創傷に動員される。好中球は細片及び微生物を貪食し、単球及びその他の細胞は、周囲のマトリックス内に酵素を放出して損傷した組織を消化する。フィブリンがこのプロセスの一部として分解され、分解産物は線維芽細胞及び上皮細胞を創傷部位に引き寄せる。創傷（及び他の細胞）に動員されたマクロファージは、細胞外マトリックスの全ての構成要素に作用する細胞外酵素を分泌し、失活した組織の除去を担う。また、マクロファージは、ケラチノサイト、線維芽細胞、及び血管新生を刺激することができる様々なサイトカイン及び成長因子も分泌し、これによって治癒の増殖期への転移が促進される。増殖期は、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、創傷収縮、及び上皮化によって特徴づけられる。増殖は、真皮組織の置換え及び創傷収縮を伴う。
【０００４】
創傷治癒の早期段階ではコラーゲンの破壊が重要であるが、後期段階ではコラーゲンの沈着とリモデリングが不可欠である。創傷治癒中、創傷床はその底から上にコラーゲンで満たされ、創傷床は、上皮細胞が増殖を開始し、創傷表面にわたって移動して創傷を閉鎖する前に、最適な環境（適切な水分バランス及び温度）に維持しなければならない。コラーゲン構造は、細胞に発生、器官形成、細胞増殖、及び創傷修復に必要な生物学的環境を提供する。
【０００５】
慢性創傷は、この通常の整然とした修復シークエンスで進行していない創傷である。さらに、慢性創傷は最終的に、持続的な解剖学的及び機能的組織を復元せずに修復プロセスを経る恐れがある。慢性創傷は、身体が創傷の原因を修正できなかったとき、及び／または治癒につながる環境が存在しない場合に生じ得る。例えば、新たに沈着したコラーゲンは、制御されない炎症応答によって酵素的に破壊される恐れがあり、その場合、真皮細胞が創傷を埋めて増殖することは困難になる。
【０００６】
本発明は、急性及び慢性の創傷、ならびに正常な創傷治癒生理を妨げる物理的、生物学的、または遺伝的な原因から生じる創傷を含めて、創傷治癒を促進するための組成物及び方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、様々な態様及び実施形態において、動物の創傷及び組織の治療ならびに産業におけるその他の用途に有用なシリカ繊維マットを作製するための方法を提供する。当該方法は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシリコンアルコキシド試薬と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いてゾルを調製することと、湿度及び温度が制御された条件下で少なくとも２日間（及びいくつかの実施形態では７日間以下）ゾルを転移させることとを含む。ゾルゲルをエレクトロスピニングして、優れた質感及び特性を有するシリカ繊維マットを作成する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、組成物は、シリカ繊維（例えば、二酸化ケイ素ナノ繊維）から構成された軽量構造である。ゾルを熟成（または「転移」）させることにより、及び／または熟成／転移プロセス中にゾルの特性をモニターすることにより、創傷のケア及びその他の用途のための優れた組成物を調製するために、ゾルゲルを首尾よくエレクトロスピニングするための比較的短いウィンドウを特定することができる。
【０００９】
様々な態様において、本発明は、急性創傷または慢性創傷の治癒を加速または改善することを含めて、対象における損傷組織の完全性を改善するための組成物及び方法を提供する。組成物はシリカ繊維マトリックスを含み、これは組織の再生及び治癒を支援するように損傷組織に適用される。いくつかの実施形態において、シリカ繊維マトリックスは、（従来の創傷被覆材とは異なり）創傷から除去されるのではなく再生組織と一体化する、恒久的な（及び様々な実施形態では非生分解性の）スキャフォールドである。
【００１０】
本発明の実施形態によれば、シリカ繊維組成物は、創傷組織に適用されたときに、組織の治癒、再生、及び／または完全性を支援するスキャフォールド（例えば、非生分解性スキャフォールド）として機能する。組成物は、組織傷害部位でコラーゲンバイオミメティックとして機能し、例えば、真皮細胞の再生及び成長につながる環境を提供する。
【００１１】
様々な実施形態において、ゾルを転移させるための制御された環境は、湿度、温度、及び任意選択で気圧の観点で制御された条件を伴い得る。例えば、湿度は、約３０％〜約９０％または約４０％〜約８０％の範囲内で制御することができる。温度は、約５０°Ｆ〜約９０°Ｆの範囲内で制御することができる。転移中の環境条件を制御することにより、ゲルは、スピニングが最適となる時間中にエレクトロスピニングすることができる。この最適な時間は、直接加熱によって熟成プロセスが加速した場合は、ほんの数分という非常に狭いウィンドウで生じ得る。約５０％〜７０％の範囲内の一定の湿度及び約６０〜８０°Ｆの温度でゾルを転移させると、ゾルは数日で転移（ゼラチン化）し、首尾よいエレクトロスピニングのためのウィンドウは、少なくとも数時間まで、いくつかの実施形態では数日まで拡大し得る。そのため、ゾルは、排気ファン及び１つ以上の環境モニターまたはセンサー（例えば、温度読取りデバイス及び／または湿度読取りデバイス）を含むことができるエンクロージャー内で転移させることができる。さらに、転移プロセス中にゾルによって生成もしくは放出されたガス、またはゾルの相対重量をモニターして、エレクトロスピニングに好適または最適な時間を決定することができる。
【００１２】
ゾルゲルを、本明細書で説明されるように、最適なエレクトロスピニングが可能になるように調製すれば、創傷に対する繊維適用の取扱いがより容易な、少なくとも約１／８インチ、または少なくとも約１／４インチ、または少なくとも約１／３インチ、または少なくとも約１／２インチの厚さを有する繊維マットをエレクトロスピニングすることが可能である。実際に、本発明の実施形態に従う厚さの繊維マットを形成することで、必要または所望に応じて、創傷ケアなどの用途のための単一マットから、絡み合った繊維の１つ以上の層を分離することが可能になる。
【００１３】
いくつかの実施形態において、繊維組成物は、繊維の薄層として、例えば、創傷を覆うのにちょうど十分な繊維の薄層として、組織または創傷に適用され、次いで必要に応じて適用が繰り返される。いくつかの実施形態において、繊維組成物を処理して微細な粉末または粉塵にし、この粉末または粉塵を組織に適用する。いくつかの実施形態において、粉末または粉塵は、ローション、軟膏、ペースト、フォーム、またはゲルなどの局所用組成物と混合される。このような実施形態において、局所用組成物は、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤などの１つ以上の医薬剤または抗微生物剤を含むことができる。
【００１４】
治癒プロセス中に組成物を適用することで、急性及び慢性両方の創傷の治癒を加速することができ、また組織の瘢痕を予防または低減することができる。局所用組成物が、ざ瘡のような傷、皮膚のひび割れ、加齢または環境の侵襲（日光、風、低温など）による完全性の喪失を有する皮膚に適用されると、スキャフォールドは、細胞がそこで成長するために小さな創傷内に残る。これは治癒プロセスの速度を高め、瘢痕を低減する一助となる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、創傷は、第１度もしくは第２度の熱傷、擦り傷、または切り傷、あるいは基底層より深部に達しない軽微な創傷である。いくつかの実施形態において、創傷は、基底層を含むまたはそれを超える損傷を含む。いくつかの実施形態において、損傷は、第３度熱傷、糖尿病性潰瘍、慢性褥瘡、または壊疽性創傷である。いくつかの実施形態において、繊維は、１日１〜４回創傷を覆うように適用される。繊維は概して、創傷内で見えなくなったときに再適用される。必要な場合は、創傷から空気及び酸素が制限されない限りにおいて、さらなる創傷カバーを用いることができる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、対象は、表皮水疱症（ＥＢ）などの遺伝性水疱性疾患を有する。生来ＥＢを有する人々は、２つの皮膚の層にそれらを保持するタンパク質アンカーが欠如しており、その結果皮膚が極端に脆弱となり、こすりまたは圧迫のような軽微な機械的摩擦であっても皮膚の層を分離し、水疱及び有痛性のびらんを形成する。このような実施形態において、組成物は、基底層と一体化し、皮膚の固定を助ける。したがって、皮膚は経時的に、びらん及び水疱が継続的に治療されるに伴い、完全性の改善を示す。さらに、このような患者が入浴または旅行などの日常活動を行うには、痛みの低減が重要であり得る。
【００１７】
一態様において、本発明の実施形態は、対象における損傷組織の完全性を改善するための方法を特徴とする。当該方法は、シリカ繊維組成物を損傷組織に適用することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。シリカ繊維組成物、または少なくともその相当程度の量は、組織の治癒中及び治癒後に、組織の所定位置にとどまる（すなわち、除去されない）ことができる。（本明細書で使用する場合、組成物の「相当程度の量」とは、組成物の７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、またはさらに９５％〜１００％を意味する。）
【００１８】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。シリカ繊維組成物は、組織の治癒、再生、及び／または完全性を支援する恒久的スキャフォールドであり得る。シリカ繊維組成物は非生分解性であり得る。組成物は、創傷治癒のためのコラーゲン代替物及び／または細胞スキャフォールドとして機能することができる。組成物は、ゾルゲルをエレクトロスピニングすることによって調製することができる。ゾルゲルは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を用いて調製することができる。ゾルゲルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを含むことができる。ゾルゲルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを含むことができる。ゾルゲルは、７５重量％〜８５重量％のＴＥＯＳと、１２重量％〜２０重量％のエタノールと、約２重量％〜５重量％の水とを含むことができる。ゾルゲルは、約８０重量％のＴＥＯＳと、約１７重量％のエタノールと、約３重量％の水とを含むことができる。酸触媒は、ＨＣｌを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなることができる。ゾルゲルは、約０．１重量％未満の酸触媒を含むことができる。ゾルゲルは、０．０２重量％〜０．０８重量％の酸触媒を含むことができる。ゾルゲルは、約１重量％未満、約０．８重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、または約０．２重量％未満の酸触媒を含むことができる。ゾルゲルは、少なくとも約０．００５重量％、少なくとも約０．０１重量％、または少なくとも約０．０２重量％の酸触媒を含むことができる。
【００１９】
ゾルゲルは、少なくとも２日間、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移に供することができる。ゾルゲルは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間転移に供することができる。ゾルゲルは、２日間〜７日間転移に供することができる。ゾルゲルは、重量が熟成（転移）前の開始重量の２０％〜４０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、エチレン蒸気の生産量が、熟成（転移）中のエチレン蒸気のピーク生産量に対し１０％〜２０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、ゾルゲルからのエチレン蒸気の生産量が、熟成（転移）前のゾルゲルに対し１０％〜４０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。シリカ繊維組成物の繊維は、約５０ｎｍ〜約５μｍの可変直径を有することができる。繊維は、約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍの可変直径を有することができる。
【００２０】
組成物は、ＳｉＯ２を含むことも、それから本質的になることも、それからなることもできる。組成物は、約１／８インチ〜約１／４インチの厚さでエレクトロスピニングすることができる。組成物は、約１／８インチ超または約１／４インチ超の厚さでエレクトロスピニングすることができる。繊維組成物は、薄層（例えば、約１インチ未満、約１／２インチ未満、約１／４インチ未満、または約１／８インチ未満の厚さを有する層；厚さは、約１／３２インチ超または約１／１６インチ超であり得る）として組織に適用することができる。繊維組成物は、処理して粉末または粉塵または繊維状断片にすることができ、粉末または粉塵または断片は、組織に適用することができる。粉末または粉塵または断片は、局所用組成物中で混合または懸濁されてもよい。局所用組成物は、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルとすることができる。局所用組成物は、１つ以上の医薬剤及び／または抗微生物剤を含むことができる。局所用組成物は、抗生物質及び／または防腐剤を含むことができる。局所用組成物は、抗炎症剤及び／または免疫抑制剤を含むことができる。損傷組織の治癒中及び／または治癒後、シリカ繊維組成物の少なくとも一部は（またはその全てにおいても）、組織から除去されなくてもよい。シリカ繊維組成物は、シリカ繊維組成物が損傷組織上で（例えば、肉眼で）見えなくなったら、１回以上再適用することができる。損傷組織は、他のいかなる創傷被覆材で覆われなくてもよい。損傷組織の少なくとも一部は、（例えば、組成物の上を）さらなる創傷被覆材で覆われてもよい。
【００２１】
当該方法は、損傷組織の瘢痕を予防または低減することができる。対象は哺乳類とすることができる。損傷組織は皮膚とすることができる。対象は、獣医学的患者、例えば、イヌ、ネコ、またはウマとすることができる。対象は、ヒト患者とすることができる。組成物は、皮膚の病変、潰瘍、創傷、熱傷、切り傷、擦り傷、または水疱に適用することができる。組成物は、糖尿病性潰瘍に適用することができる。対象は遺伝性水疱性疾患を有し得る。対象は表皮水疱症を有し得る。対象は、熱傷、例えば、第２度熱傷または第３度熱傷を有し得る。組成物は、褥瘡または圧迫潰瘍に適用することができる。損傷組織は、壊疽性創傷及び／または切断創であり得る。損傷組織はがん病変であり得る。損傷組織は、皮膚の熱傷、切り傷、または擦り傷を含むか、それから本質的になるか、それからなることができ、組成物は、損傷組織を覆うのに十分な量で１つ以上の層（例えば、複数の層）に適用することができる。組成物は損傷組織から除去されなくてもよく、また組成物は、損傷組織にて見えなくなったら再適用することができる。組成物は、対象の入浴後に再適用することができる。
【００２２】
別の態様において、本発明の実施形態は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いて調製されたゾルゲルをエレクトロスピニングすることによって調製されたシリカ繊維を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなるシリカ繊維マット組成物を特徴とし、当該ゾルゲルは、少なくとも２日間、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移に供されている。
【００２３】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。ゾルゲルは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間転移に供することができる。ゾルゲルは、２日間〜７日間転移に供することができる。ゾルゲルは、重量が熟成（転移）前の開始重量の２０％〜４０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、エチレン蒸気の生産量が、熟成（転移）中のエチレン蒸気のピーク生産量に対し１０％〜２０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、ゾルゲルからのエチレン蒸気の生産量が、熟成（転移）前のゾルゲルに対し１０％〜４０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。シリカ繊維組成物の繊維は、約５０ｎｍ〜約５μｍの可変直径を有することができる。繊維は、約２００ｎｍ〜約１０００ｎｍの可変直径を有することができる。組成物は、ＳｉＯ２を含むことも、それから本質的になることも、それからなることもできる。組成物は、約１／８インチ〜約１／４インチの厚さでエレクトロスピニングすることができる。組成物は、約１／８インチ超または約１／４インチ超の厚さでエレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを用いて調製することができる。ゾルゲルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを用いて調製することができる。ゾルゲルは、７５重量％〜８５重量％のＴＥＯＳと、１２重量％〜２０重量％のエタノールと、約２重量％〜５重量％の水とを用いて調製することができる。ゾルゲルは、約８０重量％のＴＥＯＳと、約１７重量％のエタノールと、約３重量％の水とを用いて調製することができる。酸触媒は、ＨＣｌを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなることができる。ゾルゲルは、約０．１重量％未満の酸触媒を用いて調製することができる。ゾルゲルは、０．０２重量％〜０．０８重量％の酸触媒を用いて調製することができる。ゾルゲルは、約１重量％未満、約０．８重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、または約０．２重量％未満の酸触媒を用いて調製することができる。ゾルゲルは、少なくとも約０．００５重量％、少なくとも約０．０１重量％、または少なくとも約０．０２重量％の酸触媒を用いて調製することができる。
【００２４】
組成物はさらに、局所用担体を含む（例えば、局所用担体と共に混合される）ことができる。局所用担体は、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルとすることができる。局所用担体は、１つ以上の医薬剤及び／または抗微生物剤を含むことができる。局所用担体は、抗生物質及び／または防腐剤を含むことができる。局所用担体は、抗炎症剤及び／または免疫抑制剤を含むことができる。
【００２５】
また別の態様において、本発明の実施形態は、（ｉ）シリカ繊維の粉末または粉塵または複数の繊維状断片と、（ｉｉ）局所用担体とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる繊維組成物を特徴とする。
【００２６】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。局所用担体は、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルとすることができる。局所用担体は、１つ以上の医薬剤及び／または抗微生物剤を含むことができる。局所用担体は、抗生物質及び／または防腐剤を含むことができる。局所用担体は、抗炎症剤及び／または免疫抑制剤を含むことができる。
【００２７】
別の態様において、本発明の実施形態は、シリカ繊維組成物を作製するための方法を特徴とする。ゾルが調製される。ゾルは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、エタノールと、水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。ゾルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、酸触媒と、残余分の水とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。例えば、ゾルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。ゾルは、少なくとも２日間、ゾルゲルに転移させる。ゾルは、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移させることができる。ゾルゲルは、エレクトロスピニングしてシリカ繊維マットにする。
【００２８】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。ゾルは、２〜７日間転移させることができる。調製中及び／または転移中、ゾルは、１５０°Ｆ超、１００°Ｆ超、９０°Ｆ超、または８０°Ｆ超の熱に曝露しなくてもよい。ゾルは、７５重量％〜８５重量％のＴＥＯＳと、１２重量％〜２０重量％のエタノールと、約２重量％〜５重量％の水とを含むことができる。ゾルは、約８０重量％のＴＥＯＳと、約１７重量％のエタノールと、約３重量％の水とを含むことができる。酸触媒は、ＨＣｌを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなることができる。ゾルは、約０．１重量％未満の酸触媒を含むことができる。ゾルは、０．０２重量％〜０．０８重量％の酸触媒を含むことができる。ゾルは、約１重量％未満、約０．８重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、または約０．２重量％未満の酸触媒を含むことができる。ゾルは、少なくとも約０．００５重量％、少なくとも約０．０１重量％、または少なくとも約０．０２重量％の酸触媒を含むことができる。
【００２９】
ゾルは有機ポリマーを含まなくてもよい。組成物は、ＳｉＯ２を含むことも、それから本質的になることも、それからなることもできる。ゾルは、２〜４日間、例えば、約３日間転移に供することができる。湿度は約５０％〜約７０％とすることができる。温度は約６０°Ｆ〜約８０°Ｆとすることができる。条件には、ゾルからの気体を排出する排気システム（例えば、１つ以上のファン）が含まれ得る。ゾルゲルは、重量がゾルの開始重量の約２０％〜約４０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。ゾルゲルは、エチレン蒸気の生産量が、ゾルからのエチレン蒸気のピーク生産量に対し約１０％〜約２０％であるときに、エレクトロスピニングすることができる。マットは、少なくとも約１／８インチまたは少なくとも約１／４インチの厚さを有することができる。マットは、約６インチ未満、約５インチ未満、約４インチ未満、約３インチ未満、約２インチ未満、または約１インチ未満の厚さを有し得る。
【００３０】
シリカ繊維マットの少なくとも一部は、液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせることができる。液状またはゼラチン状の組成物は、塗料、エポキシ、ウレタン、及び／または接着剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。シリカ繊維マットの少なくとも一部は、液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせるために、処理して複数の断片または粉末にすることができ、それによって改質組成物が形成される。改質組成物は、コーティングとして固体物体及び／または織物に適用することができる。改質組成物は、成形して固体物体にすることができる。
【００３１】
また別の態様において、本発明の実施形態は、シリカ繊維組成物を作製及び使用するための方法を特徴とする。ゾルが調製される。ゾルは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、エタノールと、水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。ゾルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。ゾルは、２〜７日間、ゾルゲルに転移させる。ゾルは、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移させることができる。ゾルゲルは、エレクトロスピニングしてシリカ繊維マットにする。シリカ繊維マットの少なくとも一部は、ヒトまたは獣医学的患者である対象の損傷組織に適用される。
【００３２】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。シリカ繊維マットの少なくとも一部のうち、少なくともいくらかは、または実質的に全てにおいても、損傷組織の治癒中及び／または治癒後に組織から除去されなくてもよい。シリカ繊維マットの少なくとも一部は、処理して粉末または粉塵（例えば、複数の粉末粒子及び／または繊維状断片）にすることができる。粉末または粉塵は、局所用組成物と共に混合または懸濁されてもよい。局所用組成物は、ローション、軟膏、ペースト、クリーム、フォーム、またはゲルとすることができる。局所用組成物は、１つ以上の医薬剤及び／または抗微生物剤を含むことができる。局所用組成物は、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、及び／または免疫抑制剤を含むことができる。
【００３３】
別の態様において、本発明の実施形態は、シリカ繊維組成物を作製及び使用するための方法を特徴とする。ゾルが調製される。ゾルは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、エタノールと、水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。ゾルは、７０重量％〜９０重量％のＴＥＯＳと、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。ゾルは、２〜７日間、ゾルゲルに転移させる。ゾルは、湿度が約４０％〜約８０％の範囲内かつ温度が５０°Ｆ〜９０°Ｆの範囲内である条件下で転移させることができる。ゾルゲルは、エレクトロスピニングしてシリカ繊維マットにする。シリカ繊維マットの少なくとも一部は、液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせることができる。
【００３４】
本発明の実施形態は、様々な組合せのいずれかで、以下のうちの１つ以上を含むことができる。液状またはゼラチン状の組成物は、塗料、エポキシ、ウレタン、及び／または接着剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。シリカ繊維マットの少なくとも一部は、液状またはゼラチン状の組成物と組み合わせるために、処理して複数の断片または粉末にすることができ、それによって改質組成物が形成される。改質組成物は、コーティングとして固体物体及び／または織物に適用することができる。改質組成物は、成形して固体物体にすることができる。
【００３５】
これら及びその他の目的は、本明細書で開示される本発明の利点及び特徴と共に、以下の説明、添付の図面、及び特許請求の範囲を参照することにより、より明らかになるであろう。さらに、本明細書で説明される様々な実施形態の特徴は相互に排他的ではなく、様々な組合せ及び並べ替えで存在し得ることを理解されたい。本明細書で使用する場合、「およそ」、「約」、及び「実質的に」という用語は±１０％を意味し、また、いくつかの実施形態では±５％を意味する。「〜から本質的になる」という用語は、本明細書で別段の定義がない限り、機能に寄与する他の材料を除外することを意味する。それでもなお、このような他の材料は、集合的にまたは個別に微量で存在してもよい。
【００３６】
繊維組成物の産業におけるその他の用途が本明細書で説明される。その他の態様及び実施形態は、以下の発明を実施するための形態で説明される。
【００３７】
図面内において、概して、類似する参照符号は異なる図全体にわたって同じ部分を指す。また、図面は必ずしも原寸に比例するわけではなく、概して本開示の原理を示すことに重点が置かれている。以下の説明では、本発明の様々な実施形態が、以下の図面を参照しながら説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】本開示に従ってスピニングした繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。図１Ａの画像は５０ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は柔軟で滑らかで密であり、連続している（破損していない）。
【図１Ｂ】本開示に従ってスピニングした繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。図１Ｂの画像は１００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は柔軟で滑らかで密であり、連続している（破損していない）。
【図１Ｃ】本開示に従ってスピニングした繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。図１Ｃの画像は２００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は柔軟で滑らかで密であり、連続している（破損していない）。
【図１Ｄ】本開示に従ってスピニングした繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。図１Ｄの画像は５００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は柔軟で滑らかで密であり、連続している（破損していない）。
【図２Ａ】最適でない時間に（ゾルゲルを完全に熟成させる前に）エレクトロスピニングした繊維のＳＥＭ画像である。図２Ａの画像は５０ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は剛性と思われ、可視的な破損が多く、凝集塊が形成されている。
【図２Ｂ】最適でない時間に（ゾルゲルを完全に熟成させる前に）エレクトロスピニングした繊維のＳＥＭ画像である。図２Ｂの画像は１００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は剛性と思われ、可視的な破損が多く、凝集塊が形成されている。
【図２Ｃ】最適でない時間に（ゾルゲルを完全に熟成させる前に）エレクトロスピニングした繊維のＳＥＭ画像である。図２Ｃの画像は２００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は剛性と思われ、可視的な破損が多く、凝集塊が形成されている。
【図２Ｄ】最適でない時間に（ゾルゲルを完全に熟成させる前に）エレクトロスピニングした繊維のＳＥＭ画像である。図２Ｄの画像は５００ミクロンスケールである。図に示されるように、繊維は剛性と思われ、可視的な破損が多く、凝集塊が形成されている。
【図３】最適でない時間にスピニングした繊維のＳＥＭ画像を示している（２０ミクロンスケールが示されている）。繊維は剛性であり、破損が明らかに確認できる。
【図４】本開示に従って約１／４インチの厚さでスピニングした繊維マットを示している。マットは柔らかく柔軟な質感を有する。
【図５】本開示に従って転移させたときにエレクトロスピニングしたシリカ繊維マット（Ａ）と、ゾルゲルを最適に熟成させる前に過度に早期にスピニングした繊維マット（Ｂ）とを比較している。Ａの材料は柔らかい質感を有し、非常に柔軟であり、創傷への繊維層の適用のために容易に取り扱うことができる厚さでスピニングすることができる。Ｂの材料は脆性で、柔軟性がなく、繊維層は、創傷の表面積を覆うために容易に分離することができない。
【図６】繊維の薄片を熱傷創に適用しているところを示している。
【図７Ａ】繊維を適用する前の熱傷の写真である。
【図７Ｂ】繊維スキャフォールドを用いた治療から４日後の同じ創傷を示している。
【図７Ｃ】繊維スキャフォールドを用いた治療から８日後の同じ創傷を示している。
【図７Ｄ】繊維スキャフォールドを用いた治療から１２日後の同じ創傷を示している。
【図８Ａ】繊維グラフトを伴ったイヌの脚の創傷の写真である。
【図８Ｂ】治療から約３ヵ月後の創傷を示している。
【図９Ａ】ウマの脚の創傷の写真である。
【図９Ｂ】約４日間の繊維を用いた治療後の創傷を示している。
【図９Ｃ】完全に治癒した創傷を示している。
【図１０Ａ】表皮水疱症（ＥＢ）を有する小児の写真であり、繊維グラフトを手の大きな開放創に適用している。
【図１０Ｂ】治癒後の同じ手を示している。
【図１１Ａ】繊維を熱傷創に適用しているところを示している。
【図１１Ｂ】繊維を熱傷創に適用しているところを示している。
【図１１Ｃ】熱傷が発生してから８日後の図１１Ａ及び図１１Ｂの創傷を示している。創傷は健康な組織に置き換えられ、その上に体毛が確認できる。瘢痕も瘢痕組織も見えない。
【図１１Ｄ】熱傷が発生してから８日後の図１１Ａ及び図１１Ｂの創傷を示している。創傷は健康な組織に置き換えられ、その上に体毛が確認できる。瘢痕も瘢痕組織も見えない。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、様々な態様及び実施形態において、動物の創傷及び組織の治療ならびに産業におけるその他の用途に有用なシリカ繊維マットを作製するための方法を提供する。当該方法は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシリコンアルコキシド試薬と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いてゾルを調製することと、湿度及び温度が制御された条件下で少なくとも２日間（及び様々な実施形態では７日間未満）ゾルを転移させることとを含む。ゾルゲルをエレクトロスピニングして、優れた質感及び特性を有するシリカ繊維マットを作成する。
【００４０】
本発明は、急性創傷または慢性創傷の治癒を加速または改善することを含めて、対象における損傷組織の完全性を改善するための組成物及び方法を提供する。組成物はシリカ繊維マトリックスを含み、これは組織の再生、治癒、及び／または痛みの低減を支援するように損傷組織または炎症組織に適用される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、組成物は、シリカ繊維（例えば、二酸化ケイ素ナノ繊維）から構成された軽量構造である。組成物はゼラチン状材料から形成されており、ゼラチン状材料をエレクトロスピニングして繊維マット（例えば、不織マット）を形成する。例えば、組成物は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシリコンアルコキシド試薬と、アルコール溶媒と、酸触媒とを用いて調製することができるゾルゲルをエレクトロスピニングすることによって、調製することができる。
【００４２】
既知のプロセスでは、創傷ケアまたはヘルスケア用途を含めた多くの用途向けの十分な柔軟性を有するシリカ繊維組成物は産生されない。むしろ、これらの構造は比較的脆性、剛性、かつ緻密であり、マットは容易に破砕または破損し、線維層は分離が困難であり、概して、創傷内でコラーゲン沈着を模倣するための物理的特性が欠如している。様々な実施形態において、組織修復向けの優れた材料を達成するには、ゾルゲルを、適切に熟成（または「転移」）させたときにエレクトロスピニングして、所望の物理的特性を有する組成物を達成することが重要である。制御された環境条件下でゾルを転移させることにより、及び／または熟成プロセス中にゾルゲルの調製をモニターすることにより、ゾルゲルを首尾よくエレクトロスピニングするための比較的狭いウィンドウを特定することができる。本発明の実施形態によれば、組成物は非剛性であり、綿と同様の柔らかい質感を有する。
【００４３】
本発明の実施形態によれば、シリカ繊維組成物は、創傷組織に適用されたときに、組織の治癒、再生、及び／または完全性を支援する非生分解性スキャフォールドとして機能する。組成物は、組織傷害部位でコラーゲンバイオミメティックとして機能し、真皮細胞の再生及び成長につながる環境を提供する。理論に束縛されることは望まないが、本明細書で説明される組成物及び方法は、温度調節不全ならびに創傷部位の過剰な痛み及び炎症の問題を回避し、創傷環境を正常化することができる。さらに、組織分解プロセスが制御されない場合、組織再生を支援するために必要な新たに沈着したコラーゲンが破壊される恐れがある。本発明の組成物は、創傷部位で放出されるプロテアーゼに破壊されずに真皮細胞の集団及び成長に最適な環境をもたらす、非生分解性細胞スキャフォールドを提供する。繊維は、創傷から除去されるのではなく、新たな組織の不可欠な部分となる。
【００４４】
繊維は、約５０ｎｍ〜５μｍの範囲内などの可変直径を有することができる。いくつかの実施形態において、繊維は、主に約１００ｎｍ〜約２μｍの範囲内、または主に約２００〜約８００ｎｍの範囲内である。繊維の可変サイズは、例えば、より均一な構造を有するように意図されたスキャフォールドと比較すると、より良好な天然コラーゲン模倣物であり得る。組織の治癒または再生に関与する異なる細胞タイプは、直径のサイズが異なるコラーゲンを必要とする。理論に束縛される意図はないが、繊維内に移動する細胞は、特定の細胞の成長、接着、または増殖を支援する必要に応じて、繊維の配置を指示する能力を有する。さらに、組織は多くの表面積を必要とし、その表面積は繊維材料によって提供される。このことは、実質的な表面積が不足している多くの３Ｄプリンティング及び他の合成のスキャフォールド代替物とは対照的である。なおさらに、従来的に好まれていた生分解性スキャフォールドは、典型的には、組織が成長し自立可能になる能力を有する前に、過度に急速に分解する。
【００４５】
例えば、マクロファージは、様々なサイトカイン及び成長因子、例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、及び形質転換成長因子ベータを分泌し、これらは、血管新生、コラーゲン沈着、肉芽組織形成、創傷の収縮及び上皮化に必要とされるケラチノサイト、線維芽細胞、及びその他の細胞を刺激することができる。線維芽細胞は、皮膚再生を可能にするコラーゲンフレームワークを分泌する。ただし、マクロファージに加えて上皮細胞及び線維芽細胞も、創傷部位で細胞外酵素（例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ））を分泌して壊死組織及びアポトーシス細胞を分解する。ＭＭＰは細胞外マトリックスの全ての構成要素に作用し、失活した組織の除去、喪失または損傷した組織の修復、及びリモデリングの役割を果たす。ＭＭＰは、細胞から局所的に放出されてＭＭＰを不活性化する組織メタロプロテイナーゼ阻害物質（ＴＩＭＰ）によって平衡が保たれている。ＭＭＰの活性が制御されないと、新たに形成された組織（コラーゲンを含む）の分解または成長因子の破壊が生じる恐れがあり、これが創傷治癒を妨げることになる。非生分解性スキャフォールドを提供することにより、ＭＭＰの活性が制御されていなくても真皮細胞の集団及び成長は妨げられない。
【００４６】
いくつかの実施形態において、シリカ繊維組成物を調製するためのゾルゲルは、アルコール溶媒と、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）などのシリコンアルコキシド試薬とを含む第１の混合物を調製することと、アルコール溶媒と、水と、酸触媒とを含む第２の混合物を調製することと、第２の混合物を十分に滴定して第１の混合物中に入れることと、制御された環境条件下で、組み合わせた混合物を処理（熟成）してエレクトロスピニング用のゲルを形成することとを含む、方法によって調製される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、シリコンアルコキシド試薬はＴＥＯＳである。代替的なシリコンアルコキシド試薬としては、式Ｓｉ（ＯＲ）４（式中Ｒは１〜６、好ましくは１、２、または３である）を有する試薬が挙げられる。
【００４８】
いくつかの実施形態において、アルコール溶媒は、無水変性エタノールであり、またはいくつかの実施形態では、メタノール、プロパノール、ブタノール、もしくは他の任意の好適なアルコール溶媒である。第１の混合物は、例えば、マグネティックスターラーまたは同様の撹拌手段を用いて、撹拌することができる。第２の混合物は、アルコール溶媒と、水と、酸触媒とを含む。アルコール溶媒は、無水変性エタノールとすることができ、またはメタノール、プロパノール、ブタノール、もしくは他の任意の好適に提供されるアルコール溶媒とすることができる。水は、蒸留水または脱イオン水とすることができる。反応を補助するために、十分な酸触媒を混合物に添加する。この酸は塩酸とすることができ、または硫酸もしくはその他の好適な酸触媒とすることができる。第２の混合物は、例えば、マグネティックスターラーまたはその他の撹拌手段を用いて、撹拌することができる。いくつかの実施形態において、第１の混合物（またはゾル）は、直接加熱の使用を伴わずに作成される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ゾルは、約７０重量％〜約９０重量％のシリコンアルコキシド（例えば、ＴＥＯＳ）と、約５重量％〜約２５重量％のアルコール溶媒（例えば、無水エタノール）と、酸触媒（例えば、ＨＣｌを使用する場合は約０．００１重量％以上約０．１重量％未満）と、残余分の水とを含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ゾルは、７０重量％〜約９０重量％のオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）と、８重量％〜２５重量％のエタノールと、１重量％〜１０重量％の水と、酸触媒とを含む。いくつかの実施形態において、ゾルは、７５重量％〜８５重量％のＴＥＯＳと、１２重量％〜２０重量％のエタノールと、約２重量％〜５重量％の水とを含む。例示的なゾルは、約８０重量％のＴＥＯＳと、約１７重量％のエタノールと、約３重量％の水とを含む。いくつかの実施形態において、酸触媒はＨＣｌである。例えば、ゾルは約０．１重量％未満のＨＣｌを含むことができる。例えば、ゾルは０．０２重量％〜０．０８重量％のＨＣｌを含むことができる。様々な実施形態において、ゾルは、繊維組成物が実質的に純粋なＳｉＯ２となるように、有機ポリマーまたはその他の実質的な試薬を含まない。様々な実施形態において、ゾルは、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び／または塩化バリウム）を含まず、また、様々な実施形態において、無機塩は、ゾルの他の構成要素ともゾル自体の中でも混合されない。様々な実施形態において、繊維組成物（及びゾル）は、金属も金属酸化物（例えば、ＴｉＯ２またはＺｒＯ２）も含まない。様々な実施形態において、繊維組成物は、ＳｉＯ２から本質的になる。すなわち、繊維組成物は、ＳｉＯ２と、意図されない不純物と、いくつかの実施形態では、ゾルからＳｉＯ２への不完全な変換から生じる種及び／または複合体（例えば、水及び／または化学基、例えば、エトキシ基、シラノール基、ヒドロキシル基など）とのみを含む。
【００５１】
様々な実施形態によれば、第１の混合物及び第２の混合物は、好ましくは撹拌を伴って、第２の混合物を滴下または滴定して第１の混合物中に入れることによって組み合わされる。次いで、組み合わせた混合物は、制御された環境で、アルコール溶媒の実質的部分が蒸発するまでゾルを熟成させることによってさらに処理して、エレクトロスピニングに好適なゾルゲルを作成する。
【００５２】
様々な実施形態において、ゾルは、転移の加速を回避するようにするため、１５０°Ｆ超の熱または１００°Ｆ超の熱に曝露されない。
【００５３】
本発明の例示的な実施形態において、制御された環境は、少なくとも１つのベントと、任意選択で、混合物からガスを取り出すための排気ファンとを含むことができる、エンクロージャーを含むことができる。エンクロージャーは、湿度、温度、及び任意選択で気圧の観点において、制御された条件を伴い得る。例えば、湿度は、（例えば、従来的な加湿器及び／または除湿機の使用により）約３０％〜約９０％の範囲内、例えば、約４０％〜約８０％、またはいくつかの実施形態では約５０％〜約８０％もしくは約５０％〜約７０％の範囲内（例えば、約５５％、もしくは約６０％、もしくは約６５％）で制御することができる。いくらかの湿度は、溶媒の蒸発を遅らせ、それによって首尾よくエレクトロスピニングするためのウィンドウを長くする上で役立ち得る。いくつかの実施形態において、温度は、約５０°Ｆ〜約９０°Ｆの範囲内、例えば、約６０°Ｆ〜約８０°Ｆ、または約６５°Ｆ〜約７５°Ｆの範囲内である。いくつかの実施形態において、気圧は任意選択で（例えば、ポンプまたはファンなどの低圧真空源を用いて）制御される。熟成中の環境条件を制御することにより、スピニングが最適となる時間中にゲルをエレクトロスピニングすることができる。この最適な時間は、直接加熱などによって熟成プロセスが過度に加速した場合は、わずか数分という狭いウィンドウ内で生じ得る。約５５％の一定湿度及び約７２°Ｆの温度でゾルを熟成させると、ゾルは数日で熟成（ゼラチン化）し、首尾よいエレクトロスピニングのためのウィンドウは、少なくとも数時間まで、いくつかの実施形態では数日まで拡大し得る。様々な実施形態において、熟成プロセスには少なくとも２日を要し、またはいくつかの実施形態では少なくとも３日を要する。ただし、様々な実施形態において、熟成に１０日超を要することはなく、または７日超を要することはない。いくつかの実施形態において、熟成プロセスには、２〜７日または２〜５日または２〜４日（例えば、約２日、約３日、または約４日）を要する。様々な実施形態において、ゾルゲルは、より凝固した非流動性の塊に転移するより十分前にスピニング可能である。
【００５４】
ゾルゲルを熟成させるためのエンクロージャー空間は、エンクロージャー内からガスを排出するために、少なくとも１つの表面上にベントを含むことができ、任意選択で、ベントは、熟成プロセス中に生成されたガスを排出するためのファンを含むことができる。エンクロージャー空間は、任意選択で、好ましい温度を維持するために、エンクロージャー空間内で名目量の熱を提供するための加熱源を含むことができる。いくつかの実施形態において、湿度を所望の範囲または値に調整するために、エンクロージャー環境内で湿度源（例えば、水または水性の水ベース液体の開放容器）が提供される。エンクロージャーはさらに、１つ以上の環境モニター、例えば、温度読取りデバイス（例えば、温度計、熱電対、もしくはその他の温度センサー）及び／または湿度読取りデバイス（例えば、湿度計もしくはその他の湿度センサー）を含むことができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、ゾルゲルは、制御された環境条件での少なくとも２日、または少なくとも３６時間、または少なくとも３日、または少なくとも４日、または少なくとも５日（ただし、様々な実施形態では、制御された環境条件下で１０日以下、または７日以下）の熟成プロセスの後にエレクトロスピニングする。熟成プロセスを遅くすることにより、繊維をスピンするための理想的な時間を特定することができる。ゾルゲルの重量を、ゾルゲルがエレクトロスピニングに理想的な時間またはその付近にあるときの指標として使用することができる。理論に束縛される意図はないが、ゾルゲルの粘度は、エレクトロスピニングに理想的な時間を特定するための決定因子としては不十分と考えられている。例えば、様々な実施形態において、ゾルゲルは、（転移中のアルコール溶媒の損失に基づいて）ゾルの元の重量の約１０％〜約６０％である。いくつかの実施形態において、ゾルゲルは、ゾルの元の重量の１５〜５０％、またはゾルの元の重量の約２０〜約４０％の範囲内である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ゾルゲルは、少なくとも２日間、または少なくとも３６時間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間熟成され、組成物によって生成されたエチレン蒸気が、出発ゾルによって生成された蒸気の約１０％から約４０％の間、例えば約１０％〜約２５％の範囲、例えば約１０〜約２０％の範囲内であるときに、エレクトロスピニングする。エチレンは無色の可燃性ガスであり、ほのかに甘いムスクのようなにおいを伴う（これは、溶媒の蒸発が遅くなると明らかに確認できる）。エチレンは、エタノール及び酸の反応によって生成される。エチレンは、任意選択で、従来的なエチレンモニターを用いて蒸気中をモニターすることができる。他の実施形態において、ゾル熟成プロセス中のゾルによって生成された気体は、エレクトロスピニングに好適または最適な時間を決定するためにモニターされる。気体プロファイルは、ガスクロマトグラフィーを用いてモニターすることができる。
【００５７】
ゾルゲル混合物を処理するには、混合物の上面に二酸化ケイ素結晶性物質が発生することにより、様々な間隔でまたは継続的に混合物をかき混ぜるまたはその他の撹拌を行う必要があり得る。この上面での結晶性物質発生は処理時間を遅くし、また、この結晶性物質は、エンクロージャー空間内で提供される気体真空に対する混合物の曝露を封じると考えられている。いくつかの実施形態において、任意の固体の結晶性物質は混合物から除去される。
【００５８】
ゾルゲルは、ゾルゲルプロセスが完了したら、次に任意の既知の技法を用いてエレクトロスピニングする。ゾルまたはゾルゲルは、必要に応じて保存（例えば、凍結または冷蔵）することができる（そして、このような時間は概して熟成時間に該当しない）。ゾルゲルをエレクトロスピニングするための例示的なプロセスは、Ｃｈｏｉ，Ｓｕｎｇ−Ｓｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｌｉｃａ  ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ  ｆｒｏｍ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ／ｓｏｌ−ｇｅｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２，２００３，８９１−８９３で説明されており、当該文献はその全体が参照により本明細書に援用される。エレクトロスピニングのための例示的なプロセスは、さらに米国特許第８，０８８，９６５号で開示されており、当該文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５９】
例示的なエレクトロスピニング技法では、ゾルゲルを、１つ以上の紡糸口金と流動的に結合した１つ以上のシリンジポンプに入れる。紡糸口金は、高電圧（例えば、５ｋＶ〜５０ｋＶ）源に接続しており、接地したドラムコレクターの外側にありドラムコレクターの方に向いている。ドラムは、紡糸中、典型的には紡糸口金からドラムに延びる紡糸方向にほぼ垂直な回転軸に沿って、回転する。ゾルゲルがシリンジポンプ（または他の保持タンク）から紡糸口金に供給されると、紡糸口金とドラムとの間の高電圧によって帯電した液体ジェットが形成され、これが小さな絡み合った繊維としてドラム上に堆積する。ドラムが回転しエレクトロスピニングが継続するに伴い、ドラムの周囲にシリカ繊維の繊維マットが形成される。様々な実施形態において、紡糸口金及びシリンジポンプ（複数可）は、ドラムの長さに平行に可動な可動プラットフォーム上に配設することができる。このようにして、紡糸口金の数を増加させずに、得られる繊維マットのドラムに沿った長さを増加させることができる。また、ドラムの直径を増加させて、エレクトロスピニングされたマットの面積サイズを増加させることもできる。マットの厚さは、スピニングに使用するゾルゲルの量に大きく依存し得、よってエレクトロスピニング時間の量にも大きく依存し得る。例えば、マットは約１／８インチ超の厚さ、または約１／４インチ超の厚さ、または約１／３インチ超の厚さ、または約１／２インチ超の厚さを有することができる。
【００６０】
本発明の実施形態に従って生成したシリカ繊維マット及び組成物は、最適でない時間でスピンした（例えば、ゾルゲルの熟成が不十分な）繊維組成物と比較したときに、１つ以上の有益な特性を示す。例えば、本発明の実施形態に従う繊維マット及び組成物は、直接熱または裸火を適用しても、燃えたり、焦げたり、可視的に劣化したりしない。これに対し、最適でない時間でスピンした様々な繊維組成物は、十分な熱または裸火に曝露したときに焦げ及び／または可視的な変色を示す。さらに、本発明の実施形態に従う繊維マット及び組成物は、水分（例えば、水または体液）を効果的に吸い取り、このような液体を繊維マットに吸収させる。これに対し、最適でない時間でスピンした様々な繊維組成物は、水分を直接適用したときであっても、水分を可視的に吸収することも吸い取ることもなく、このような組成物は疎水性の傾向がある。最後に、本発明の実施形態に従う繊維マット及び組成物はふわふわとしており、凹凸のある、不均一な、及び／または平らでない（例えば、曲面の）表面または形状に対し、構造的完全性を破損または損失することなく容易に成形することができる。したがって、このような組成物は、様々な異なる表面に容易に適用するまたは合わせることができる。これに対し、最適でない時間でスピンした様々な繊維組成物は、平坦、板状、脆性である傾向があり、過度に機械的に成形したり曲げたりした場合、少なくとも部分的に破損する。
【００６１】
線維層は、例えば、創傷または損傷もしくは炎症のある組織に適用するために、マットから容易に分離することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、約１／８インチ〜約１／２インチの厚さでエレクトロスピニングする。例えば、組成物は、約１／８インチ超の厚さ、または約１／４インチ超の厚さ、またはいくつかの実施形態では約１／４の厚さでエレクトロスピニングすることができる。
【００６２】
いくつかの実施形態において、繊維組成物は、繊維の薄層として、例えば、創傷面を覆うのにちょうど十分な繊維の薄層として、組織または創傷に適用される。多くの場合、創傷は速やかに繊維を吸収する。このプロセスは、繊維が創傷上で見えなくなったら繰り返す。例えば、いくつかの実施形態において、繊維は１日当たり２〜５回再適用される。いくつかの実施形態において、繊維組成物を処理して微細な粉末または粉塵にし、この粉末または粉塵を組織に適用する。例えば、１つ以上のスクリーンによってシリカ繊維のシートをこすることができ、メッシュサイズを変えることによって一連の粉末サイズを得ることができる。いくつかの実施形態において、粉末または粉塵は、ローション、軟膏、ペースト、フォーム、またはゲルなどの局所用組成物と混合される。このような実施形態において、局所用組成物は、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤などの１つ以上の医薬剤または抗微生物剤を含むことができる。
【００６３】
様々な実施形態において、エレクトロスピニングプロセスを完了しドラムからマットを除去した後に、今度はマット（またはその一部）を小さな繊維状断片に分割することができ、これを局所用組成物またはその他の組成物に組み込むことができる。得られた繊維状断片は、単一の固体粒子ではなく、各々絡み合ったシリカ繊維の集合である。いくつかの実施形態において、エレクトロスピニングしたマットは、破砕、切断、摩砕、粉砕、または別の方法で分割して、繊維状構造を維持する小さな断片にすることができる。いくつかの実施形態において、マット（またはその１つ以上の部分）を１つ以上のスクリーンまたはふるいによってこすり、スクリーンのメッシュサイズは、少なくとも部分的には、エレクトロスピニングしたマットから生成された、得られた繊維状断片のサイズを決定する。例えば、所望のサイズを有する繊維状断片の集合を生成するために、マットまたはマットの一部を、メッシュサイズを漸減させた一連の２つ以上のスクリーン（例えば、メッシュ番号が１００、２００、３００、またはさらに４００のスクリーン）によってこすることができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「繊維状断片」（または「繊維状マット断片」、または単に「断片」）という用語は、マットの少なくとも一部の繊維の幅よりも平均寸法が大きい（例えば、５倍、１０倍、またはさらに１００倍の）繊維状マットの小さな粉塵様の粒子、部分、またはフレークを指す。様々な実施形態において、繊維状断片の平均サイズは、最長軸に沿っておよそ２０μｍ〜およそ２００μｍの範囲内である。したがって、繊維状断片は、エレクトロスピニングしたマット自体の顕微鏡的スケールバージョン（例えば、絡み合ったシリカ繊維の集合体）に類似し得、よって典型的には多孔質である。したがって、繊維状断片は、他のタイプのマイクロスケール粒子、例えば、コロイダルシリカで使用される実質的に球状の粒子とは対照的であり、このような粒子は、繊維の小さな集合ではなく各々が単一で個別的な単位または粒状体である。
【００６５】
治癒プロセス中に組成物を適用することで、急性及び慢性両方の創傷の治癒を加速することができ、また組織の瘢痕を予防または低減することができる。局所用組成物が、ざ瘡のような傷、皮膚のひび割れ、小さな擦り傷などを有する皮膚に適用されると、スキャフォールドは、細胞が成長するために小さな創傷内に残る。これは治癒プロセスの速度を高め、瘢痕を低減する一助となる。いくつかの実施形態において、ローション形態の組成物が、日光、風、及び低温などの環境に対する皮膚の耐性を改善するために（例えば、顔や手の）ひび割れた皮膚に適用され、それにより、加齢及び環境が皮膚の外観及び／または機能に及ぼす影響を低減する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。対象には、特にイヌ、ネコ、またはウマなどの獣医学的患者が含まれる。いくつかの実施形態において、患者はヒト患者である。組織は任意の臓器のものとすることができるが、いくつかの実施形態では、皮膚、筋肉、または骨を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、皮膚の病変、潰瘍、創傷、熱傷、切り傷、擦り傷、または水疱に適用される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、特に慢性の創傷または治癒が困難な創傷に関して、繊維スキャフォールドは、温度調節不全を含めた創傷環境を正常化し、創傷部位の痛み及び炎症を低減することができ、及び／または（例えば、コラーゲンの完全な自然沈着を伴わずに）真皮細胞が増殖し成長するためのスキャフォールドを提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、創傷は、熱傷、擦り傷、または切り傷、あるいは基底層より深部に達しない軽微な創傷である。このような実施形態において、実質的に完全に治癒するには、１〜７日間、例えば、３〜５日間（約４日間）の繊維スキャフォールドを用いた治療で十分である。このような実施形態において、繊維は、１日１〜４回創傷を覆うように適用される。繊維は概して、創傷内で見えなくなったときに再適用される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、創傷は、基底層を含むまたはそれを超える損傷を含む。このような創傷は、数週間（例えば、２〜８週間）、またはいくつかの実施形態では、非常に重度の創傷においては数ヵ月間（例えば、１〜４ヵ月間）の治療を必要とする場合がある。いくつかの実施形態において、創傷は、糖尿病性潰瘍、慢性褥瘡、壊疽性創傷、または切断創である。壊疽性創傷または相当程度の壊死性組織を伴う創傷（例えば、壊死性筋膜炎）などの治療が困難または難しい創傷に関しては、繊維組成物は、治癒プロセスを模倣し、治癒につながる遺伝子発現及び／または環境を誘導することができる。さらに、繊維を適用することで、制御されていない炎症状態の間に天然コラーゲンを沈着させる必要を回避する。さらに、創傷部位の細菌は、繊維を容易に貫通して創傷に到達することができない。これらの実施形態において、繊維は、１日１〜４回創傷を覆うように適用される。繊維は概して、創傷内で見えなくなったときに再適用される。必要な場合は、創傷から空気及び酸素が制限されない限りにおいて創傷カバーを用いることができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、繊維材料が創傷部位からの痛みを相当程度に低減するため、患者は、オピオイドなどの鎮痛薬を用いた療法を控えることができる可能性がある。
【００７１】
いくつかの実施形態において、繊維は、発疹またはその他の皮膚炎症の徴候（例えば、帯状疱疹、または自己免疫発疹もしくは病変、またはアレルギー性発疹）に適用することができ、その結果、痛み及び／または炎症が低減される。いくつかの実施形態において、繊維は、実質的に無傷の皮膚との繊維の接着を媒介するためにゲルまたはクリームまたはその他の局所用組成物と共に適用する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、対象は、皮膚及び粘膜に水疱を引き起こす主に遺伝性の結合組織疾患の一群である、表皮水疱症（ＥＢ）などの遺伝性水疱性疾患を有する。当該疾患は表皮と真皮との間の固定が不完全であることの結果であり、固定が不完全であることにより摩擦及び皮膚の脆弱性が生じる。ＥＢは、軽微な外傷の後に水疱の形成を伴うことが多い。
【００７３】
いくつかの実施形態において、対象は単純型ＥＢを有する。単純型ＥＢは、こすった部位に水疱をもたらし、典型的には手足に症状が見られる。いくつかの実施形態において、対象は、ラミニン及びコラーゲンに影響を及ぼす接合部型表皮水疱症を有する。接合部表皮水疱症も、摩擦部位、特に手足の摩擦部位に水疱を呈する。栄養障害型表皮水疱症は、皮膚及びその他の臓器に影響を及ぼす遺伝性のバリアントであり、非常に脆弱な皮膚を伴う。栄養障害型ＥＢは、ＶＩＩ型コラーゲン（コラーゲンＶＩＩ）というタンパク質をコードする遺伝子内の遺伝子欠損（または変異）によって引き起こされる。
【００７４】
ヒトの皮膚は２つの層からなり、最も外側の層は表皮と呼ばれ、その下の層は真皮と呼ばれる。健康な皮膚を有する個体の場合、これらの２つの層の間にはタンパク質アンカーが存在し、これらの層が互いに独立して動く（剪断する）ことを防いでいる。生来ＥＢを有する人々の場合、２つの皮膚層は、層を一緒に保持するタンパク質アンカーが欠如しており、その結果、極端に脆弱な皮膚がもたらされる。（こすりまたは圧迫のような）軽微な機械的摩擦または外傷であっても、皮膚の層を分離し、水疱及び有痛性のびらんを形成する。ＥＢを患う人々は、びらんを第３度熱傷と同等とみなしている。
【００７５】
いくつかの実施形態において、繊維組成物は、ＥＢ水疱、びらん、創傷、または病変に適用されたときに、治癒組織（いくつかの実施形態では基底層を含む）と一体化し、皮膚の固定を助ける。したがって、皮膚は経時的に、びらん及び水疱が治療されるに伴い、完全性の改善を示す。さらに、このような患者が入浴または旅行などの日常活動を行うには、痛みの低減が重要であり得る。
【００７６】
創傷に適用される繊維の厚さは創傷の深さに依存するが、概して、創傷を覆うのにちょうど十分な繊維が適用される。組成物は、創傷部位の繊維が見えなくなった後に再適用することができる。また組成物は、入浴後に新たに適用することもできる。理論に束縛されることは望まないが、繊維は、創傷部位の再生した組織と一体化すると考えられている。
【００７７】
創傷は、いくつかの実施形態では他の創傷被覆材で覆われていないが、いくつかの実施形態では他の創傷被覆材を用いることができる。例えば、いくつかの実施形態において、創傷は（繊維組成物以外で）覆われておらず、空気の曝露が可能であり、そのため酸素の利用が十分に可能である。ただし、より重度の創傷の場合、包帯が必要となり得る。好ましくは、包帯は、その部位への酸素を制限しない軽い覆いである。概して、繊維は除去されない。繊維は生分解性でないため、新たな組織の一部となる。浅い創傷の場合、スキャフォールドは、スキャフォールドと一体化する皮膚組織と共に脱落する可能性がある。
【００７８】
いくつかの実施形態において、創傷は皮膚癌病変であり、例えば、黒色腫または扁平上皮癌（ＳＣＣ）または基底細胞癌（ＢＣＣ）の病変または潰瘍である。病変に繊維を適用することにより、悪性細胞（がん幹細胞を含む）の成長が予防または低減され、一方正常な細胞は繊維ネットワーク内で成長することができる。理論に束縛されることは望まないが、がん細胞表現型は、正常な細胞よりも繊維マトリックスを埋める能力が低いと考えられている。さらに、がんは、成長する上で自らのコラーゲン分解能力に依存している可能性があり、その結果、がん細胞は、繊維スキャフォールドを分解することができないことにより、成長が制約される。
【００７９】
他の用途において、本発明の実施形態に従う繊維組成物は、２０１８年３月１６日に出願された米国仮特許第６２／６４３，９４６号（当該文献の開示内容全体は参照により本明細書に援用される）で詳述されているように、様々な他の組成物に添加して、その１つ以上の機械的及び／または熱的特性を改善することができる。具体的には、シリカ繊維マット全体、またはその一部を利用することができる。他の実施形態において、シリカ繊維マットまたはその一部は、有利な熱的及び／または機械的特定を付与するため、分解して（典型的には液状またはゼラチン状の）組成物と共に有益な添加物として使用するための複数の断片（例えば、繊維状断片）にすることもさらに粉末にすることもできる。例えば、繊維組成物は、組成物が適用されたときの単位面積当たり熱抵抗（すなわち、「Ｒ値」）を増加させるために、塗料またはその他のコーティング（例えば、接着剤、エポキシなど）内で一体化させることができる。他の実施形態において、繊維組成物（例えば、マット、マットの一部、繊維状断片、及び／または粉末の形態）は、材料が固体物体に形成（例えば、成形）されたときの機械的強度及び／または耐衝撃性を増加させるために、エポキシまたはウレタンなどの構造的組成物に添加される。また、繊維組成物は液体に混合することもでき、続いて織物などの物品に適用して、その物品に有益な特性を付与することができる。このような実施形態における液体組成物は、物品上で乾燥し、物品の一部または物品上で層となることができる。例えば、シリカ繊維を含む組成物は、衣類に適用して、耐火スーツまたは装甲もしくは防弾チョッキの様式で衣類に耐火性または耐衝撃性を付与することができる。
【００８０】
次に、本発明の実施形態を以下の実施例に関して説明する。
【実施例】
【００８１】
実施例１：シリカ繊維組成物の調製
ゾルゲルをローラーシステム上でスピニングしてシートを作成する、電界によるスピニングプロセスを用いて、ＳｉＯ２繊維を調製した。ゾルゲルは２つのパートで作製する。最初に、ＴＥＯＳをエタノールと混合し、次いでＨＣｌ、水、及びエタノールを含む第２の混合物を滴定して混合物中に入れる。次いで、ゾルゲルを、制御された条件下で数日間熟成させ、それからスピニングする。
【００８２】
１つの例では、３８４グラムの（ＴＥＯＳ）オルトケイ酸テトラエチル９８％及び４１．８グラムの無水変性エタノールを秤量し、一緒に注ぐことにより、第１のゾルを作製した。第１のゾルをビーカー内に静置し、マグネティックスターラーを使用して均一な溶液を作成した。第２のゾルは、４１．８グラムの無水変性エタノール、１６．４グラムの蒸留水、及び０．３４グラムの塩酸を秤量し、次いで一緒に注ぎ、マグネティックスターラーで８秒間、均一な第２のゾルが形成されるまで混合することによって作成した。
【００８３】
次いで、滴定デバイスの中に第２のゾルを注ぎ、滴定デバイスを第１のゾルを含むビーカーの上に置いた。次いで、滴定デバイスを毎秒５滴、第１のゾル及び第２のゾルを混合した第３のゾルが形成されるまで滴下した。滴下プロセス中、第２のゾルを第１のゾルに滴下しながら、第１のゾルを引き続きマグネティックスターラーで混合する。
【００８４】
次いで、組み合わせた第３のゾルをエンクロージャーボックスに入れた。中程度の速度のファンによって低圧真空を提供して煙霧を除去する。本実験では、ボックス内の気温を７２°Ｆ、湿度を６０％とした。本実験では、第３のゾルを静置し、約３日間処理した。ゾルゲルを数日にわたってゆっくり熟成させることにより、ゾルゲルは、エレクトロスピニングに理想的な時間が特定できるようにゆっくり転移する。
【００８５】
混合物を毎日撹拌して、結晶構造の蓄積を低減した。第３のゾルは、アルコール溶媒の蒸発によってゾルゲルへの転移を開始する。ゾルゲルをモニターして蒸気中のＣ２Ｈ４（エチレン）のおよその量を決定することができ、その量は、熟成前の元のゾルに対し約１０〜２０％の範囲内とすることができる。適切にゼラチン化したら、ゾルゲルをエレクトロスピニング機器に装填するか、または凍結してエレクトロスピニング用に保存する。適切なゼラチン化は、ゾルゲルの総質量が約１００グラムから約１８０グラムの間となったときに生じる。
【００８６】
上記の実施例を適切にスケーリングして、望ましい構造を生成することができる。エレクトロスピンの理想的な時間をさらに特定するために、ゲルの一部を電界に滴下して、得られた繊維の特性を評価することができる。
【００８７】
図１Ａ〜１Ｄは、本開示に従ってスピニングした繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である（５０、１００、２００、及び５００ミクロンのスケールが示されている）。図に示されるように、繊維は柔軟で滑らかで密であり、連続している（破損していない）。これらの特性を有する材料は、（例えば、コラーゲンミメティックとして）創傷及び動物組織の治療に理想的である。
【００８８】
図２Ａ〜２Ｄは、最適でない時間に（ゾルゲルを完全に熟成させる前に）エレクトロスピニングした繊維のＳＥＭ画像である（５０、１００、２００、及び５００ミクロンのスケールが示されている）。繊維は剛性と思われ、可視的な破損が多く、凝集塊が形成されている。図３は、同様の材料からの繊維のＳＥＭ画像を示しており（２０ミクロンスケールが示されている）、この繊維は明らかに剛性であり、多くの破損が明らかに確認できる。
【００８９】
図４は、本開示に従ってスピニングした繊維マットを示している。繊維の柔軟性及び連続性により、マットを１／４インチ以上の厚さでスピニングすることが可能になる。マットは柔らかく柔軟な質感を有し、創傷床を覆うために繊維の層を容易に分離することができる。図５Ａ及び５Ｂは、本開示に従って熟成させたときにエレクトロスピニングしたシリカ繊維マット（図５Ａ）と、ゾルゲルを最適に熟成させる前に過度に早期にスピニングした繊維マット（図５Ｂ）とを比較している。図５Ａの材料は柔らかい質感を有し、非常に柔軟であり、創傷への繊維層の適用に関して容易に取り扱うことができる厚さでスピニングすることができる。図５Ｂの材料は脆性で、柔軟性がなく、厚みがなく、繊維層は、創傷の表面積を覆うために容易に分離することができない。
【００９０】
実施例２：熱傷の治療
成人男性の顔の第１度及び第２度の熱傷に繊維を適用した。適用した量は創傷部位を覆うのにちょうど十分であり、繊維の厚さは創傷の深さに基づいた。最初に繊維を適用した後、繊維が見えなくなったらさらなる繊維を追加した。４日後、熱傷はほとんど見えなくなった。
【００９１】
成人男性の腕の第２度熱傷に繊維を適用した。材料の薄片を熱傷創に適用しているところを図６に示す。
【００９２】
成人女性の足の第２度熱傷に繊維を適用したところ、４日間で相当程度の治癒が示された。最初に繊維を適用した後、繊維が見えなくなったらさらなる繊維を追加した。繊維は入浴後にも再適用した。熱傷の処置前の写真及び（治療中の）４日間隔で撮影した写真を図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄに示す。
【００９３】
実施例３：切断創の治療
繊維スキャフォールドを、足趾が切断された壊疽性創傷部位に適用した。創傷は糖尿病性創傷であった。糖尿病性潰瘍は治癒が極めて難しく、壊死プロセスを止めることが困難である。
【００９４】
創傷は、繊維マトリックスの適用により約５〜６週間で治癒した。治療前には、脚の切断が必要となるリスクがあった。しかし、繊維を用いて治療した後、結局のところ脚は温存された。
【００９５】
実施例４：動物の創傷の治療
繊維スキャフォールドを、切断が推奨されているイヌの脚の深い創傷に適用した。２〜３週間の治療後、創傷は完全に治癒し、３ヵ月以内に毛皮が創傷全体を完全に覆った。繊維グラフトを伴った創傷の写真（図８Ａ）と、さらに治療から約３ヵ月後の写真（図８Ｂ）とを示す。
【００９６】
繊維スキャフォールドを、フェンスによって裂けたウマの脚の深い創傷に適用した。創傷のため、ウマは著しく跛行していた。ウマの創傷、特に脚の創傷は、治癒が非常に難しい。夜間、ウマが納屋にいる間に繊維を適用した（図９Ａ）。翌朝、ウマは跛行せずに速歩で進んでおり、このことから、このウマが創傷部位から同じ痛みを感じなくなったことが示唆される。治療から４日後の同じ創傷を図９Ｂに示す。この創傷は現在では完治している（図９Ｃ）。
【００９７】
実施例５：褥瘡の治療
腰に重度の床ずれを有する対麻痺の成人男性に対し、繊維を用いて治療した。創傷は、少なくとも１７ヵ月間存在する慢性創傷であった。麻痺を有する人が創傷を負うと、痛みを感じる代わりに大量に発汗する傾向がある。繊維を創傷に加えたところ、対象の発汗が止まった。数ヵ月間の治療後、創傷はほぼ治癒している。
【００９８】
実施例６：表皮水疱症（ＥＢ）創傷の治療
表皮水疱症（ＥＢ）を有する小児に対し、繊維を開放創及び水疱に適用することによって治療した。繊維を適用することによって、この小児は痛みを伴わずに入浴することができ、入浴中に鎮痛薬を用いる必要がなくなった。小児の手の重度の開放創に繊維を適用しているところを図１０Ａに示す。治癒後の同じ手を図１０Ｂに示す。（水疱を誘導するための）こすり試験を繊維によって治癒した部位で行っても、皮膚は水疱を形成しない。
【００９９】
実施例７：熱傷の治療
成人男性の腕の第２度熱傷に繊維を適用した。図１１Ａ及び１１Ｂは、治療開始から数日後の創傷に適用された繊維を示している。熱傷による痛みは、最初の治療から１日以内にかなりの程度鎮静した。図１１Ｃ及び１１Ｄは、熱傷が発生してから８日後の治癒した創傷を示している。創傷部位全体にわたって健康な皮膚が確認できる。皮膚からの新たな発毛も確認でき、瘢痕または瘢痕組織の証拠は存在しない。
【０１００】
本明細書で用いられる用語及び表現は、限定ではなく説明のための用語及び表現として使用され、このような用語及び表現の使用において、示され説明されている特徴またはその一部のいかなる等価物も排除されることは意図されていない。さらに、本発明のある特定の実施形態を説明してきたが、本明細書に開示される概念を組み込んだ他の実施形態が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用され得ることが当業者には明らかであろう。したがって、説明された実施形態は、あらゆる点において制約的なものではなく単に例示的なものとしてみなすべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【国際調査報告】
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