(57)【要約】  新規ペプチド、それらの調製方法、および薬学的に活性な化合物の制御放出におけるそれらの使用が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項２】
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む組成物であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％を有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含むが、ただし、前記式Ｉのペプチドが約９〜２１個のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項３】
溶媒をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニン、またはヒスチジンから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも２５％および残りは中性アミノ酸を含み、Ｗが塩基性アミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｂが酸性アミノ酸を１００％含み、Ｗが塩基性アミノ酸を１００％含むか、またはその逆である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＢおよびＷのそれぞれが同数（それぞれ３つ）のアミノ酸を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが同数（それぞれ３つ）のアミノ酸を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉ’またはＩのペプチドが、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に活性な化合物が抗糖尿病剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に活性な化合物が、抗体、ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡＢフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される大分子である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記大分子がタンパク質またはヌクレオチドである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
約１：０．１〜約１：１である前記薬学的に活性な化合物の式ＩまたはＩ’の化合物に対する重量比を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に活性な化合物の前記式ＩまたはＩ’の化合物に対する前記重量比が約１：２〜約１：２０である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に活性な化合物の前記式ＩまたはＩ’の化合物に対する前記重量比が約１：１１〜約１：１００である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記式ＩまたはＩ’の化合物が、前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記式ＩまたはＩ’の化合物が、分子内および／または分子間スタッキングを介して、前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む、組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に活性な化合物がリラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝物である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約１：０．１〜約１：１の範囲である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約１：２〜約１：２０の範囲である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
【請求項３０】
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉのペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
【請求項３１】
式Ｉ’のペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
であって、式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項３２】
式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
であって、式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉのペプチドが約９〜２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項３３】
前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請求項３１または３２に記載のペプチド。
【請求項３４】
前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニンまたはヒスチジンから選択される、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３５】
前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３６】
Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含み、Ｗが塩基性アミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３７】
Ｂが酸性アミノ酸を１００％含みＷが塩基性アミノ酸を１００％含むか、またはその逆である、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３８】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、３〜６個のアミノ酸を含む、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項３９】
ＢおよびＷのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４０】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４１】
前記ペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲまたはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項４２】
薬物を必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’が全て存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
【請求項４３】
薬物を必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉのペプチドが約９〜２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
【請求項４４】
前記組成物が請求項１〜２８のいずれか一項に記載されるものである、請求項４２または４３に記載の薬物送達方法。
【請求項４５】
経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、頭蓋内、経鼻、局所または経皮経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
【請求項４６】
経口経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
【請求項４７】
前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年４月６日に提出された米国仮出願第６２／６５３，９５１号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、新規ペプチドおよび薬学的に活性な化合物の制御放出におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
非経口制御放出システムは、投薬または注射の数を減らすという利点を提供する。デポおよびインプラントが使用され、これらは数か月から１年使用できる。これらの送達システムは、制御された速度で薬物を局所的にまたは全身循環に送達する。長期作用を有する非経口剤形は、医学的および経済的に重要である。注射可能な薬物製剤を含む薬物の送達は、多くの場合、マイクロカプセル化、相反転および拡散などのメカニズムを使用する薬物送達マトリックスの使用によって達成される。注射後、薬物送達マトリックスは、一般に、ゆっくりとかつ制御された方法で薬物を放出する。薬物送達マトリックスはまた、複数回の注射の必要性を低減および／または排除することができる。そのようなマトリックスは、しばしば、ポリマー、溶媒、および薬物などの少なくとも拡散を制御する不活性な賦形剤を含む。場合によっては、薬物はマトリックスに非常に溶けやすく、マトリックスからの放出が速すぎることがある。他の場合では、薬物はマトリックス中で不安定である。
【０００４】
Ｈｉｇｕｃｈｉモデルによると、マトリックスまたはデポ内での薬物の輸送は薬物放出動態にとって決定的に重要であり、均一媒体に溶解した薬物の拡散性および溶解性に関連している。
【０００５】
従来のデポアプローチでは、薬学的に活性な薬物のマトリックスへの溶解度を考慮したが、薬物が注入された水性媒体（たとえば、固相と液相の両方を含む）での薬物の溶解度は考慮されていない。
【０００６】
本開示は、これらの問題および関連する問題に取り組み、それを作製する方法および使用する方法とともに、薬学的に活性な薬剤の制御放出のための改善された組成物を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
異なる種類の天然アミノ酸は、あらゆる官能基における各原子の双極子モーメントにより、極性、非極性、疎水性または親油性官能基を構成することを含む、異なる分子特性を有する可能性がある。本開示は、概して、新規ペプチドを含む組成物、それらを作製する方法、および薬学的に活性な薬剤の制御放出のためにそれらを使用する方法を提供する。酸性、中性、および塩基性アミノ酸の独自の組み合わせを含むペプチドは、薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合されるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用されて、薬学的に活性な化合物の制御放出を可能にする。
【０００８】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’はそれぞれ独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【０００９】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む組成物を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドが約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００１０】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む組成物を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
ここで、薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉ’のペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比を調整することにより制御される。
【００１２】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含み、
薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉのペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比を調整することにより制御される。
【００１３】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００１４】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００１５】
別の実施形態では、本開示は、薬物送達方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２〜９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００１６】
別の実施形態では、本開示は、薬物送達方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含み、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００１７】
本開示の他の特徴および利点は、以下の発明の説明に記載されており、部分的にはその説明から明らかであるか、または本発明の実施によって知ることができる。本発明は、書面の説明およびその特許請求の範囲で特に指摘された組成物および方法によって実現および達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】リラグルチド−Ａ９からのリラグルチドの累積放出％を示す。
【図２】インスリン−Ａ６、インスリン−Ａ８、およびインスリン−Ａ９の累積放出％を示す。
【図３】インスリングラルギン−Ａ９からのインスリングラルギンの累積放出％を示す。
【図４】リラグルチド／ｒｈ−インスリン−Ａ９からのリラグルチドおよびｒｈ−インスリンの累積放出％を示す。
【図５】ロピバカイン代謝物−Ａ９からのロピバカイン代謝物の累積放出％を示す。
【図６】リラグルチド−Ａ６からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図７】リラグルチド−Ａ９からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図８】インスリングラルギン−Ａ６からのインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図９】ｒｈ−インスリン−Ａ９からのｒｈ−インスリンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図１０】リラグルチド−インスリングラルギン−Ａ９からのリラグルチドおよびインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図１１】リラグルチド−Ａ９からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図１２】ｒｈ−インスリン−Ａ９からのｒｈ−インスリンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図１３】インスリングラルギン−Ａ９からのインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図１４】リラグルチド−ｒｈ−インスリン−Ａ９からのリラグルチドおよびｒｈ−インスリンのインビボ血清レベルの結果を示している。
【図１５】ケタミン−Ａ７によるゲル形成を示す、ケタミンＨＣｌ−Ａ７製剤と比較したケタミンＨＣｌ水性ボーラスを含むバイアルを示す。
【図１６】ケタミン  ＨＣｌ−Ａ９からのケタミン  ＨＣｌの累積放出％を示す。
【図１７】ケタミン  ＨＣｌ−Ａ７からのケタミン  ＨＣｌの累積放出％を示す。
【図１８】２つの異なる比率（１：０．５および１：１）でのケタミンＨＣｌ−Ａ７からのケタミンＨＣｌの放出速度を示す。
【図１９】エタネルセプト−Ａ９からのエタネルセプトの累積放出率を示す。
【図２０】リラグルチド−Ａ９、リラグルチド−Ａ１１、リラグルチド−Ａ１３、リラグルチド−Ａ１４、リラグルチド−Ａ１５、リラグルチド−Ａ１６、リラグルチド−Ａ１８、およびリラグルチド−Ａ１９からのリラグルチドの累積放出％を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを説明している。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていることが認識されるべきである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図している。
【００２１】
「ａ」または「ａｎ」実体という用語は、その実体の１つまたは複数を指すことが留意されるべきである。例えば、「抗体」は、１つ以上の抗体を表すと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ポリアミノ酸」という用語は、単数の「ポリペプチド」および複数の「ポリペプチド」を包含することを意図し、アミド結合（ペプチド結合としても知られる）によって直線的に連結されたモノマー（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の１つまたは複数の鎖を指し、特定の長さの生成物を指すのではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミノ酸の単数または複数の鎖を指すために使用されるその他の用語は、「ポリペプチド」の定義の範囲に含まれ、そして「ポリペプチド」という用語は、これらの用語の代わりに、またはこれらの用語と交換可能に使用することができる。「ポリペプチド」という用語はまた、限定されないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、または非天然アミノ酸による修飾を含む、ポリペプチドの発現後修飾の産物を指すことを意図する。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源に由来するか、または組換え技術によって生成され得るが、指定された核酸配列から必ずしも翻訳されるとは限らない。それは、化学合成を含む任意の様式で生成され得る。
【００２３】
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」とは、診断、予後、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物の対象を意味する。哺乳動物の対象には、ヒト、家畜、農場動物、動物園、スポーツ、またはペットの動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、乳牛、畜牛などが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「治療を必要とする患者へ」または「治療を必要とする対象」などの語句は、例えば、検出のため、診断手順および／または治療のために使用される本開示の抗体または組成物の投与から恩恵を受ける、哺乳動物対象などの対象を含む。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置と、予防的または防止的措置の両方を指し、目的は、癌の進行などの望ましくない生理学的変化または障害を防止または遅延（軽減）することである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、安定化した疾患の状態（すなわち悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想される生存と比較して、生存を延長することを意味することもある。治療を必要とする人は、状態または障害を既に有するもの、ならびに状態または障害を有する傾向があるもの、または状態または障害が予防されるべきものを含む。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、その値またはパラメータ自体に向けられる実施形態を含む（および説明する）値またはパラメータを指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。例えば、定量的測定の文脈で使用される場合、「約」という用語は、示された量±１０％、±５％または±１％を指す。また、「約Ｘ」という用語には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００２７】
ペプチド
本開示は、４未満のｌｏｇＰ値を有するものなどの薬学的に活性な化合物の制御放出のために有用な新しいペプチドを提供する。ペプチドは、酸性、塩基性、および中性アミノ酸の特定のパターンを有し、これにより、薬学的に活性な化合物の独特で驚くべき制御された放出がもたらされる。好ましい実施形態では、ペプチドは、主に酸性のペプチドフラグメント、主に塩基性のペプチドフラグメント、およびそれらの間により中性のペプチドフラグメントを含む。理論に拘束されることはないが、酸性フラグメントと塩基性フラグメントの両方を含むことにより、ペプチドは互いに相互作用し、ナノまたはマイクロ構造を形成することができると考えられる。そのようなナノまたはマイクロ構造は、薬物分子をカプセル化するか、さもなければ結合することができ、カプセル化または結合は、対象における薬物分子の吸収、放出、またはクリアランスを調節する。
【００２８】
酸性、中性および塩基性アミノ酸の組み合わせを含むペプチドは、薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合させるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用して、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にすることができる。
【００２９】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’，
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００３０】
一実施形態では、本開示は、ＵおよびＵ’が同じである式Ｉ’のペプチドを提供する。別の実施形態では、ＷおよびＷ’は同じである。別の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じである。別の実施形態では、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’は同じである。別の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じであり、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’は同じである。別の実施形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態では、隣接するＢ’およびＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’は存在しない。
【００３１】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸から独立して選択される。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニンまたはヒスチジンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、中性アミノ酸は、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、およびプロリンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＢまたはＢ’は、システインまたはメチオニンを含まない。いくつかの実施形態では、ＷまたはＷ’は、システインまたはメチオニンを含まない。いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’は、システインまたはメチオニンを含まない。いくつかの実施形態では、ペプチドはシステインまたはメチオニンを含まない。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｂは少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗは少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）塩基性アミノ酸と残りの中性アミノ酸、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂは１００％の酸性アミノ酸を含み、Ｗは１００％の塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆も同様である。いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。一部の実施形態では、Ｗのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｂ’は少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗ’は少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）の塩基性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含むか、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂ’が１００％酸性アミノ酸を含み、Ｗ’が１００％塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’のすべてのアミノ酸は中性である。いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’は、単一の酸性または塩基性アミノ酸を含む。
【００３６】
ペプチドは、いくつかの実施形態では、少なくとも９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６または１５以下のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、２１個以下のアミノ酸を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、同数のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、３つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態では、隣接するＢ’およびＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’は存在しない。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ’のペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥである。
【００４０】
混合物と組成物
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドおよび薬学的に活性な化合物を含む組成物も提供される。ペプチドは、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にするために、薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合するか、またはそれと組み合わせて使用することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、組成物は溶媒をさらに含む。特定の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルである。
【００４２】
開示された組成物および方法は、任意の薬学的に活性な薬剤の制御された送達のために有用である。いくつかの実施形態では、組成物および方法は、４未満のｌｏｇＰ（分配係数）値を有する薬学的に活性な化合物のために特に有用である。いくつかの実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約１から２または約２から３または約３から４未満である。いくつかの実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約−１から−２、または約−２から−３、または約−３から−４未満である。いくつかの実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約−４から４または約−３から３または約−２から２または約−１から１未満である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ｌｏｇＰ値」は、
室温での薬学的に活性な薬剤の測定されたオクタノール−水分配係数のｌｏｇとして計算される。
【００４４】
「分配係数」という用語は、平衡状態にある２つの非混和性相の混合物中の化合物の濃度の比を指す。したがって、この比率は、これらの２つの相における化合物の溶解度の差の測定値である。典型的には、１つの相は水のような溶媒中にあり、第２の相は疎水性である。したがって、分配係数は、化学物質の親水性または疎水性を測定する。分配係数は、体内の薬物の分布を推定する際に有用である。オクタノール／水分配係数が高い疎水性薬物は、主に細胞の脂質二重層などの疎水性領域に分布する。逆に、親水性の薬物（オクタノール／水分配係数が低い）は、主に血清などの水性領域に見られる。
【００４５】
薬学的に活性な化合物の放出は、薬学的に活性な化合物のペプチドに対する重量比を変えることによるものを含むがこれに限定されない、多くの異なる方法で制御することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１：０．１から約１：１００または約１：１から約１：８０または約１：３から約１：２０の薬学的に活性な化合物のペプチドに対する重量比を含む。いくつかの実施形態では、重量比は約１：０．５から約１：１２である。一部の実施形態では、重量比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：２０、約１：２５、約１：３５、約１：４５、約１：６０、約１：７５、約１：９０または約１：１００である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１：０．１から約１：２０または約１：０．５から約１：８または約１：０．７５から約１：７の薬学的に活性な化合物のペプチドに対するモル比を含む。いくつかの実施形態では、モル比は約１：１から約１：８である。一部の実施形態では、モル比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０または約１：２０である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物の放出は、薬学的に活性な化合物と式Ｉのペプチドとの重量比を調整することにより制御される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本開示は、ペプチドが薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、本明細書に記載されるような組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、分子内および／または分子間スタッキングを介して、薬学的に活性な化合物の周りに自己組織化する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物および薬学的に活性な化合物は、非共有結合的な結合によりスタッキングされる。
【００４９】
一実施形態では、薬学的に活性な化合物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である。一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は抗糖尿病剤である。
【００５０】
一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は小分子である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物は巨大分子である。いくつかの実施形態では、大分子は、抗体、ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡＢフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、大分子はタンパク質またはヌクレオチドである。
【００５１】
開示された複合体および組成物において有用なタンパク質には、例えば、サイトカインおよびそれらの受容体などの分子、ならびに例えば腫瘍壊死因子アルファおよびベータを含むサイトカインまたはそれらの受容体を含むキメラタンパク質、それらの受容体およびそれらの誘導体、レニン、ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨなど）、ウシ成長ホルモン、メチオン−ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ−フェニルアラニンヒト成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、オクトレオチド、副甲状腺および下垂体ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ヒト膵臓ホルモン放出因子、リポタンパク質、コルヒチン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、オキシトシン、バソプレシン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、ロイプロリド、α−１−アンチトリプシン、インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、インスリンプロドラッグ、グラルギン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、プロインスリン、卵胞刺激ホルモン、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、グルカゴン、第ＶＩＩＩＣ因子、第ＩＸ因子、組織因子、フォンヴィレブランド因子などの凝固因子、プロテインＣなどの抗凝固因子、心房性ナトリウム利尿因子、肺サーファクタント、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ、ボンベシン、トロンビン、造血成長因子、エンケファリナーゼ、ＲＡＮＴＥＳ（通常はＴ細胞が発現および分泌する活性化で調節される）、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１−ａｌｐｈａ）、ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン、ミュラー管抑制物質、リラキシンＡ鎖、リラキシンＢ鎖、プロリラキシン、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、β−ラクタマーゼなどの微生物タンパク質、ＤＮａｓｅ、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ホルモンまたは成長因子の受容体、インテグリン、プロテインＡまたはＤ、リウマチ因子、骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３、−４、−５、もしくは−６（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＮＴ−５、ＮＴ−６）などの神経栄養因子、または神経成長ＮＧＦ−βなどの神経成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、酸性ＦＧＦおよび塩基性ＦＧＦなどの線維芽細胞成長因子、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、またはＴＧＦ−β５を含む、ＴＧＦ−ａｌｐｈａおよびＴＧＦ−ｂｅｔａなどのトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）、ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子結合タンパク質、ＣＤ−３、ＣＤ−４、ＣＤ−８、ＣＤ−１９などのＣＤタンパク質、エリスロポエチン、骨誘導因子、免疫毒素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターフェロン−アルファ（例えば、インターフェロナ２Ａまたはインターフェロナ２Ｂ）、−ベータ、−ガンマ、−��ムダおよびコンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＧ−ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ−１からＩＬ−１０、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔ細胞受容体、表面膜タンパク質、崩壊加速因子、例えば、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質の一部、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０またはそれらのフラグメントなどのウイルス抗原、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、プロスタグランジンなどの受精阻害剤、不妊促進剤、調節タンパク質、抗体およびイムノアドヘシンなどのキメラタンパク質、これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体が挙げられる。
【００５２】
適切なタンパク質またはペプチドは、合成または天然または組換えであり、例えば、融合タンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ、インスリン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、およびプロインスリン）などの成長ホルモン、または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子−Ｉおよび−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）などの成長因子である。
【００５３】
核酸の薬学的に活性な薬剤には、核酸ならびにその前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体、例えば、治療用ヌクレオチド、ヌクレオシドおよびその類似体、治療用オリゴヌクレオチド、および治療用ポリヌクレオチドが含まれる。この群から選択される薬学的に活性な薬剤は、抗癌剤および抗ウイルス剤として特定の用途を見出す可能性がある。適切な核酸の薬学的に活性な薬剤は、例えば、リボザイム、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、アプタマーおよびｓｉＲＮＡを含み得る。適切なヌクレオシド類似体の例には、シタラビン（ａｒａＣＴＰ）、ゲムシタビン（ｄＦｄＣＴＰ）、およびフロクスウリジン（ＦｄＵＴＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書に開示される組成物において、様々な他の薬学的に活性な薬剤を使用することができる。適切な化合物には、クリングルドメイン、カルボキシペプチダーゼ、カルボン酸エステルヒドロラーゼ、グリコシラーゼ、ロドプシン様ドーパミン受容体、ロドプシン様アドレナリン受容体、ロドプシン様ヒスタミン受容体ロドプシン様セロトニン受容体、ロドプシン様短ペプチド受容体、ロドプシン様アセチルコリン受容体、ロドプシン様ヌクレオチド様受容体、ロドプシン様脂質様リガンド受容体、ロドプシン様メラトニン受容体、メタロプロテアーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、カルボン酸エステル加水分解酵素、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、Ａ／Ｇシクラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、スルホニル尿素受容体、その他のトランスポーター（例えば、ドーパミントランスポーター、ＧＡＢＡトランスポーター１、ノルエピネフリントランスポーター、カリウム輸送ＡＴＰａｓｅα鎖１、ナトリウム（カリウム）塩化物共輸送体２、セロトニントランスポーター、シナプス小胞アミントランスポーター、チアジド感受性塩化ナトリウム共輸送体）、電気化学ヌクレオシド輸送体、電位依存性イオンチャネル、ＧＡＢＡ受容体（Ｃｙｓ−Ｌｏｏｐ）、アセチルコリン受容体（Ｃｙｓ−Ｌｏｏｐ）、ＮＭＤＡ受容体、５−ＨＴ３受容体（Ｃｙｓ−Ｌｏｏｐ）、リガンド依存性イオンチャネルＧｌｕ：カイナイト、ＡＭＰＡ  Ｇｌｕ受容体、酸感知イオンチャネルアルドステロン、リアノジン受容体、ビタミンＫエポキシドレダクターゼ、ＭｅｔＧｌｕＲ様ＧＡＢＡ  Ｂ受容体、内向き整流Ｋ  ＋チャネル、ＮＰＣ１Ｌ１、ＭｅｔＧｌｕＲ様カルシウム感知受容体、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、チロシン３−ヒドロキシラーゼ、アルドースリダクターゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、ｉｍｐデヒドロゲナーゼ、チオレドキシンレダクターゼ、ジオキシゲナーゼ、イノシトールモノホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、チミジル酸シンターゼ、アミノトランスフェラーゼ、ファルネシルジジホスフェートシンターゼ、プロテインキナーゼ、炭酸脱水酵素、チューブリン、トロポニン、ＩκＢキナーゼ−β阻害剤、アミンオキシダーゼ、シクロオキシゲナーゼ、チトクロームＰ４５０、チロキシン５−デヨージナーゼ、ステロイドデヒドロゲナーゼ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ステロイドレダクターゼ、ジヒドロオロテートオキシダーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、トランスロケーター、グリコシルトランスフェラーゼ、核内受容体ＮＲ３受容体、核内受容体：ＮＲ１受容体、およびトポイソメラーゼ以下の薬物標的の１つ以上に向けられた化合物が含まれるがこれらに限定されない。
【００５５】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ロドプシン様ＧＰＣＲ、核内受容体、リガンド依存性イオンチャネル、電位依存性イオンチャネル、ペニシリン結合タンパク質、ミエロペルオキシダーゼ様、ナトリウム：神経伝達物質シンポーターファミリー、ＩＩ型ＤＮＡトポイソメラーゼ、ＩＩＩ型フィブロネクチン、およびチトクロームＰ４５０の１つを標的とする化合物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は抗癌剤であり、活性な薬剤のほとんどは約２のｌｏｇ  Ｐ値を有する。適切な抗癌剤には、アクチノマイシンＤ、アレムツズマブ、アロプリノールナトリウム、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾール、アラＣＭＰ、アスパラギナーゼ、アザシタジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ  ２およびＢ  ２）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシンナトリウム塩、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルダラビン、リン酸フルアダラビン、５−フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、
６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンｃ、ミトタン、ミトキサントロン、ニムスチン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ピコプラチン、ピポブロマン、プレリキサフォー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テモゾロミド、テニポシド、６−チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリエチレンメラミン、トリメトレキサート、ウラシル、ナイトロジェンマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびそれらの類似体、前駆体、誘導体およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。上記の化合物の２つ以上が、本開示の組成物において組み合わせて使用され得ることに留意すべきである。
【００５７】
開示された組成物における使用のために関心のある薬学的に活性な薬剤には、オピオイドおよびその誘導体、ならびにオピオイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、メタドン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、および薬学的に許容されるその塩および誘導体もまた挙げられてもよい。
【００５８】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ほとんどが親水性であり、約１のｌｏｇＰ値を有する。例には、ペプチド、タンパク質、およびヌクレオチドが含まれる。本明細書に開示される複合体および組成物としての使用のために適したペプチドには、エクセナチドおよびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）ならびにその前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの特定の例には、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチドおよびセマグルチドが含まれるが、これらに限定されない。また、いくつかの薬学的に活性な薬剤は、２００〜２０００Ｄａの分子量および４未満のｌｏｇ  Ｐ値を有する「小分子」である。この「小分子」クラスには、エポプロスタノールなどのプロスタサイクリンベースの薬物が含まれる。
【００５９】
一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は小分子である。一部の実施形態では、式Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）である。いくつかの実施形態において、薬学的に活性な化合物は、リラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝物である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物のＡ９に対する重量比は、約１：０．１から約１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物のＡ９に対する重量比は、約１：２から約１：２０の範囲である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、低分子量化合物、例えば、約８００ダルトン以下、例えば、約５００ダルトン以下の分子量を有する化合物である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、８００ダルトンから１００ダルトン、例えば、７００ダルトンから２００ダルトン、６００ダルトンから３００ダルトン、または５００ダルトンから４００ダルトンの範囲の分子量を有する化合物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ペプチド、タンパク質、および小分子から選択される少なくとも１つのメンバーを含み、小分子は、５００ダルトン未満の分子量を有する。
【００６２】
薬学的に活性な薬剤は、式Ｉのペプチドと相互作用可能な１つの官能基を含み得る。薬学的に活性な薬剤は、式Ｉのペプチドと非共有結合的な結合を形成することができる２つ以上の官能基を含み得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は水中で安定である。例えば、薬学的に活性な薬剤を２５℃の水中に１時間、１２時間、または２４時間配置すると、薬学的に活性な薬剤の純度は５％未満、例えば、３％未満または２％未満に低下する。
【００６４】
薬学的に活性な薬剤または薬学的に活性な薬剤の複合体は、本明細書に開示される組成物中に任意の適切な濃度で存在し得る。適切な濃度は、薬学的に活性な薬剤の効力、薬物動態学的半減期などに応じて変化し得る。例えば、薬学的に活性な薬剤は、組成物の約１重量％〜約５０重量％で、例えば、組成物の約５重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約３５重量％、または約２０重量％〜約３０重量％の範囲で存在し得る。薬学的に活性な薬剤を含む複合体は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００  ｍｇ／ｍＬ、約１５０  ｍｇ／ｍＬ〜約３５０  ｍｇ／ｍＬ、または約２００  ｍｇ／ｍＬ〜約３００  ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在し得る。
【００６５】
いくつかの実施形態では、組成物は単位剤形である。単位剤形の例としては、錠剤、カプセル、経口液剤、経口懸濁液、スプレー、パッチ、サシェ、粉末として吸入、舌下錠、鼻腔スプレーが挙げられるが、これらに限定されない。注射の側面では、静脈内注入、皮下、筋肉内および皮下注射を介して注射される。
【００６６】
送達方法
本開示はまた、本明細書中に記載されるペプチドを使用することによる、薬学的に活性な化合物の制御放出送達方法を提供する。本明細書に記載の式Ｉのペプチドとの非共有結合的な結合またはそれと組み合わせて使用することにより、薬学的に活性な化合物の溶解速度を低下させることができる。さらに、薬学的に活性な化合物の放出速度は、ペプチドの適切なレベルを調整することによって制御することができる。薬学的に活性な薬剤の制御送達および送達期間は、式Ｉのペプチドの、活性な薬剤に対するより高い重量またはモル比に主に依存する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、制御放出用の組成物は、実施例に記載されるように、薬学的に活性な化合物と式Ｉのペプチドを溶媒中で混合することにより調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物および式Ｉのペプチドの別々の溶液を調製し、次いで投与前に組み合わせることができ、またはそれを必要とする対象に同時にまたは特定の時間内に投与する。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド
Ｂ’−Ｕ’−Ｂ−Ｕ−Ｗ−Ｕ’−Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’は、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２〜９個のアミノ酸を含む。そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００６９】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ  Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物；そして
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ−Ｕ−Ｗ
Ｉ
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２〜９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペプチドは約９〜２１個のアミノ酸を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、薬物送達方法は、本明細書に記載されるような組成物を含む。いくつかの実施形態において、薬物送達方法は、経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、硝子体内、頭蓋内、鼻腔内、局所または経皮経路により、それを必要とする対象に組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、経口経路によって組成物を送達する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、方法は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、
降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、薬学的に活性な化合物を投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、単位剤形は送達デバイスに充填される。いくつかの実施形態では、送達デバイスは、シリンジまたはカテーテルである。
【実施例】
【００７３】
実施例１：式Ｉのペプチドの調製
式Ｉのペプチドは、以下の方法により調製された。合成は、ＡＢＩ  ４３１ＡペプチドシンセサイザーにおいてＷａｎｇリンカーを備えたポリスチレン樹脂上で行われた。ＦａｓｔＭｏｃケミストリーは、活性化試薬としてのＨＢＴＵ／Ｏｘｙｍａ、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）脱保護試薬としての２０％ピペリジンを使用した。
アミノ酸試薬は、Ｆｍｏｃでアミンが保護され、側鎖は標準的な保護基で保護されていた。
【００７４】
切断および脱保護は、ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（９５：２．５：２．５）で２時間かけて同時に行い、その後エチルエーテルで３回沈殿させた。
【００７５】
粗ペプチド沈殿物を、０．１％ＴＦＡを含む２０〜４０％アセトニトリルのグラジエントで、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｐｒｏｔｏ  ２００  Ｃ１８カラムの逆相で精製した。
【００７６】
ペプチド、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ３）、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ４）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（Ａ６）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（Ａ７）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ８）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）、およびＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（Ａ１０）を、上記の方法を使用して調製した。
【００７７】
また、ペプチドＲＲＲＥＥＥ（Ａ１１）、ＬＬＬＥＥＥ（Ａ１２）、ＲＲＲＬＬＬ（Ａ１３）、ＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ（Ａ１４）、ＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１５）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（Ａ１６）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ１７）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１８）、およびＲＲＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ１９）を、上記と同じ方法で調製した。
【００７８】
実施例２．Ａ９を用いたリラグルチドの調製およびインビトロ分析
１０  ｍｇのリラグルチドを２０  ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。１：４の重量比または１：８の重量比のリラグルチド：Ａ９および１００ｕＬのジメチルスルホキシドを有する、異なる比率のリラグルチドとＡ９を加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌して（見た目に透明な溶液になるまで）、リラグルチド−Ａ９を提供した。
【００７９】
希釈液中のリラグルチド（対照）
１０  ｍｇのリラグルチドを２０  ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、１００  ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【００８０】
リラグルチド放出のインビトロ分析
上記のように調製したリラングルチド−Ａ９からのリラグルチドのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【００８１】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約ｐＨ７．４の  ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のリラグルチド（上記の溶液の２０  ｕＬに２  ｍｇのリラグルチドが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
【００８２】
結果
リラグルチド−Ａ９（１：４の重量比と１：８の重量比）からのリラグルチドのインビトロ溶解プロファイルを図１にプロットする。リラグルチドのＡ９比が１：８の場合、リラグルチドのインビトロ放出はより制御された放出を示したのに対し、１：４はより多くの初期放出を示した。リラグルチド−Ａ９、リラグルチド−Ａ１１からのリラグルチドのｉｎ  インビトロ溶解プロファイル、
リラグルチド−Ａ１３、リラグルチド−Ａ１４、リラグルチド−Ａ１５、リラグルチド−Ａ１６、リラグルチド−Ａ１８、リラグルチド−Ａ１９を図２０にプロットした。
【００８３】
実施例３．Ａ６、Ａ８、またはＡ９を使用したインスリンの調製とインビトロ分析
ｒｈ−インスリン１０  ｍｇを２０  ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリンとＡ６の比率を変えて、インスリンとＡ６の比率を１：５または１：１０にして、１００ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌して（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリン−Ａ６を提供した。
【００８４】
上記と同じ手順を使用して、Ａ８を含むインスリンを１：４重量比または１：８重量比のインスリン：Ａ８で調製し、インスリン−Ａ８を提供した。
【００８５】
上記と同じ手順を使用して、１：４重量比または１：８重量比のインスリン：Ａ９でＡ９を含むインスリンを調製し、インスリン−Ａ９を提供した。
【００８６】
希釈液中のｒｈ−インスリン（対照）
１０  ｍｇのインスリンを２０  ｍＬの焼結ガラス瓶に入れ、１００  ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【００８７】
インスリン放出のインビトロ分析
上記のように調製されたインスリン−Ａ６、インスリン−Ａ８、およびインスリン−Ａ９からのインスリンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【００８８】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）ｐＨを媒体として使用し、インスリンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のインスリン（上記の溶液２０  ｕＬに２  ｍｇのインスリンが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１  Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに添加して、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のインスリンの量は、ＨＰＬＣによって決定した。
【００８９】
結果
インスリン−Ａ６（１：５の重量比と１：１０の重量比のインスリン：Ａ６）、インスリン−Ａ８（１：４の重量比と１：８の重量比）からのｒｈインスリンのインビトロ溶解プロファイルインスリン：Ａ８）およびインスリン−Ａ９（１：４の重量比および１：８のインスリン：Ａ９の重量比）が図２にプロットされている。結果は、Ａ６、Ａ８、およびＡ９などの各ペプチドの重量比が高いほど、インスリンの放出％が遅くなることを示している。
【００９０】
実施例４．Ａ９を用いたインスリングラルギンの調製とインビトロ分析
インスリングラルギン１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリングラルギンとＡ９の比率を変えて、インスリングラルギンとＡ９の比率を１：４または１：８にして、１００  ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、１００  ｒｐｍで５分間攪拌した。
３７℃（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリングラルギンＡ９を提供した。
【００９１】
希釈液中のインスリングラルギン（対照）
１０  ｍｇのインスリングラルギンを２０  ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００  ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【００９２】
インスリン放出のインビトロ分析
上記で調製したインスリングラルギン−Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【００９３】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）ｐＨを媒体として使用し、インスリングラルギンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のインスリングラルギン（上記の溶液２０  ｕＬに２  ｍｇのインスリングラルギンが含まれている）を２  ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ｒｐｍで配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のインスリングラルギンの量をＨＰＬＣにより決定した。
【００９４】
結果
インスリングラルギン−Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ溶解プロファイル（１：４の重量比と１：８の重量比のインスリングラルギン：Ａ９）を図３にプロットする。インスリングラルギンは、Ａ９との１：４の比率では、１：８の比率と比較して放出が少なかった。
【００９５】
実施例５Ａ９によるリラグルチド／インスリンコンボの調製とインビトロ分析
インスリンとリラグルチドのそれぞれ１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。Ａ９をインスリンおよびリラグルチドに１：５の重量比で、１００ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で（目に見える透明な溶液になるまで）攪拌し、インスリン／リラングルチド−Ａ９を提供した。
【００９６】
溶解またはインビトロ放出試験のために、ｐＨ約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を媒体として使用し、リラグルチド、インスリンコンボ溶液の溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のインスリンならびにリラグルチド（上記の溶液の２０ｕＬに２  ｍｇのインスリンおよびリラグルチドが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。製剤の表面が乱されないように、１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加えた。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のインスリンおよびリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
【００９７】
結果
インスリン／リラングルチド−Ａ９からのリラグルチドとインスリンの両方のインビトロ溶解プロファイルを図４にプロットする。
【００９８】
実施例６Ａ９を使用したロピバカイン代謝物の調製とインビトロ分析
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。Ａ９を１：０．５重量比または１：１重量比のロピバカイン代謝物とＡ９を１００ｕＬのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌して（目に見える透明な溶液になるまで）、ロピバカイン代謝物−Ａ９を提供した。
【００９９】
希釈剤中のロピバカイン代謝物（対照）
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００ｒｐｍで３７℃で５分間攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【０１００】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）ｐＨを媒体として使用し、ロピバカイン代謝産物の溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のロピバカイン代謝産物（２０ｕＬの上記溶液に２  ｍｇのロピバカイン代謝産物が含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のロピバカイン代謝産物の量を、ＨＰＬＣによって決定した。
【０１０１】
結果
ロピバカイン代謝物Ａ９からのロピバカイン代謝物の累積放出（％）を示すインビトロ溶解プロファイルを図５にプロットする。
【０１０２】
実施例７：Ａ６またはＡ９を用いたリラグルチド、ｒｈ−インスリンおよびインスリングラルギンの調製およびインビボ分析
Ａ６またはＡ９を含むリラグルチド、ｒｈ−インスリンおよびインスリングラルギンのそれぞれの組成物は、上記と同様の方法で調製され、ラットのインビボ試験で使用されました。具体的には、６つの異なるグループに、表１に示す異なる組成を適用した。組成物をラットに注射した。グループ１〜５の薬物動態プロファイルをそれぞれ図６〜１０に示す。投与率（ｍｇ／ｋｇ）は、試験グループ間および所定の試験グループ内の動物間で変動した。
【表１】
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【０１０３】
別のインビボ研究は、リラグルチド、ｒｈ−インスリンおよびインスリングラルギンのそれぞれの組成とＡ９を用いてラットで行われました。具体的には、４つの異なるグループに、表２に示す異なる組成を適用した。図１１−１４は、この研究における薬学的に活性な化合物（リラグルチド、ｒｈ−インスリンまたはインスリングラルギン）の血清レベルの幾何平均データを提供する。
【表２】
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【０１０４】
実施例８  ラットへの注射後の局所耐性
実施例７で注射されたラットからの皮膚の組織病理学的評価は、標準的な手順を使用して行われた。一般に、ビヒクルおよびアクティブサイトの両方で、すべてのグループの真皮深部に存在する炎症は最小限から軽度であった。これは、本明細書で試験された式Ｉのすべてのペプチドならびに希釈剤および試験物品により誘発されたいくつかの非特異的局所多巣性炎症があることを示している。対照群および活性群の両方のほとんどの群で、数匹の動物の真皮深部に少数の小さな肉芽腫が存在していた。これらは、試験およびビヒクル物品に対する異物反応または肉芽腫製剤反応の解消であると見なされる。これは、試験品およびさまざまなビヒクル単独または試験物品との両方が、特に、薬学的に活性な分子がインスリンである、表２のグループ２、３、および４の小さな局所異物反応または肉芽腫形成を誘発することを示す。
【０１０５】
実施例９Ａ７によるケタミンの調製およびインビトロ分析
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。図１５に示すように、重量比１：０．５または重量比１：１のケタミンＨＣＬ−Ａ７と、５００ｕＬのジメチルスルホキシドを含む、異なる比率のケタミンＨＣＬとＡ７を追加し、この混合物を１００ｒｐｍで５分間撹拌した。３７℃（目に見える懸濁溶液になるまで）でケタミンＨＣＬ−Ａ７を提供した。
【０１０６】
希釈液中のケタミン（対照）
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００  ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
【０１０７】
ケタミン放出のインビトロ分析
上記で調製したケタミン−Ａ７からのケタミンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【０１０８】
溶解またはインビトロ放出試験のために、ｐＨ約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のケタミン（上記の溶液１００  ｕＬに１００  ｍｇのケタミンが含まれている）を２  ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のケタミンの量をＨＰＬＣにより決定した。
【０１０９】
結果
ケタミンＨＣＬ−Ａ９からのケタミンＨＣＬのインビトロ溶解プロファイル（１：０．３の重量比）を図１６にプロットする。ケタミンＨＣＬ−Ａ７からのケタミンＨＣＬのインビトロ溶解プロファイル（１：０．５重量比および１：１重量比）を図１７および図１８にプロットする。ケタミンＨＣＬのインビトロでの放出は、ケタミンＨＣＬ対Ａ７の比率が１：１の場合により制御された放出を示した。
【０１１０】
実施例１０Ａ９によるエタネルセプトの調製とインビトロ分析
５０ｍｇのエタネルセプトを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。異なる比率のリラグルチドとＡ７を、エタネルセプトＡ９の１：０．５重量比または１：１重量比で、５００ｕＬのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液溶液）エタネルセプト−Ａ９を提供した。
【０１１１】
希釈液中のエタネルセプト（対照）
５０  ｍｇのＥｔａｎｅｒｃｅｐｔを２０  ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００  ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００  ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
【０１１２】
エタネルセプト放出のインビトロ分析
上記で調製したエタネルセプト−Ａ９からのエタネルセプトのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ−Ａ９のエタネルセプトのインビトロ溶解プロファイルを図１９にプロットする。
【０１１３】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）ｐＨを媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既知量のエタネルセプト（上記の溶液１００μＬに１００  ｍｇのエタネルセプトが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１  ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ  ７．４の０．０１Ｍ  ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００  ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のエタネルセプトの量をＨＰＬＣにより決定した。
【０１１４】
本開示は、本開示の個々の態様の単一の例示として意図される記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の組成物または方法は、本開示の範囲内である。本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本開示の方法および組成物において様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るという条件で、本開示の修正および変更をカバーすることが意図されている。
【０１１５】
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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