(57)【要約】  癌細胞などのＣＤ４７＋疾患細胞は、ＣＤ４７遮断剤とセツキシマブなどのＥＧＦＲ抗体との組み合わせを使用して治療される。セツキシマブの抗癌効果は、ＳＩＲＰαＦｃの存在下で向上する。特定の組み合わせは、ＩｇＧ１または好ましくはＩｇＧ４アイソタイプのいずれかであるＦｃを含むＳＩＲＰαＦｃ形態を含む。これらの組み合わせは、リンパ腫、白血病、および骨髄腫などの固形腫瘍および血液癌の治療に特に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象を治療するためのＳＩＲＰαＦｃタンパク質および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体の組み合わせの使用。
【請求項２】
前記ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲ抗体が、アービタックス（登録商標）である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲ抗体が、パニツムマブである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ抗体が、ベクチビックス（登録商標）である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号６を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号７を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記ＣＤ４７＋疾患細胞が、癌細胞である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記癌細胞が、血液癌細胞または固形腫瘍細胞、任意により頭頸部癌細胞または結腸直腸癌細胞である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記癌細胞が、血液癌細胞である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記血液癌細胞が、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記白血病が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記癌が、ホジキンリンパ腫、無痛性のおよびアグレッシブな両方の非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）から選択されるリンパ腫である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記癌が、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）；および骨髄異形成症候群から選択される骨髄腫である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＥＧＦＲ抗体が、前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物を既に受けている対象に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患細胞が、ＣＤ４７＋およびＥＧＦＲ＋である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
有効量のＳＩＲＰαＦｃ薬物、および有効量のＥＧＦＲ抗体を含む医薬的組み合わせ。
【請求項１８】
前記ＥＧＦＲ抗体が、セツキシマブである、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号６を含む、請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記ＳＩＲＰαＦｃ薬物が、配列番号７を含む、請求項１６に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせと、ＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象の前記治療のための前記使用のための書面による説明書とを含むキット。
【請求項２２】
ＣＤ４７＋およびＥＧＦＲ＋である疾患細胞を呈する対象を治療するための方法であって、前記対象にＳＩＲＰαＦｃとＥＧＦＲ抗体との組み合わせを投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用を遮断する薬物の方法および使用に関する。より具体的には、本開示は、組み合わせて、癌治療を改善するために有用である方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、癌細胞抗原に結合する抗体による破壊のための、およびその抗体のＦｃ部分へのＦｃ受容体の結合によるマクロファージの動員および活性化による破壊のための標的である。癌細胞のＣＤ４７とマクロファージのＳＩＲＰαの間の結合は、多くの腫瘍細胞がマクロファージによる破壊を回避できるようにする「ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ」シグナルを送信する。ＣＤ４７／ＳＩＲＰα相互作用の阻害（ＣＤ４７遮断）はマクロファージが標的ＣＤ４７＋癌細胞を「確認」し破壊することを可能にすることが示されている。ＣＤ４７遮断により癌を治療するためのＳＩＲＰαの使用は、国際公開第２０１０／１３００５３号に記載されている。
【０００３】
Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの国際公開第２０１４／０９４１２２号は、ＣＤ４７とＳＩＲＰαの間の相互作用を阻害するかまたは拮抗するタンパク質薬物を記載する。このＣＤ４７遮断剤は、ＩｇＧ１ベースのＦｃ領域の特に有用な形態と連結される、細胞外ドメインの特定の領域を組み込んだヒトＳＩＲＰαの形態である。この形態では、ＳＩＲＰαＦｃ薬物は、ＣＤ４７＋表現型を示す癌細胞の生存率に劇的な効果を示す。この効果は特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞および他の多くの種類の癌においてみられる。顕著に変えられた一次構造および強力なＣＤ４７結合親和性を有するＳＩＲＰの可溶形態は、国際公開第２０１３／１０９７５２号に記載されている。
【０００４】
他のＣＤ４７遮断剤が記載されており、これらは様々なＣＤ４７抗体を含み（例えば、Ｓｔａｎｆｏｒｄの米国特許第８５６２９９７号およびＩｎｈｉｂＲｘの国際公開第２０１４／１２３５８０号を参照されたい）、各々が異なる抗原結合部位を含むが、共通して、ＣＤ４７への結合について内因性ＳＩＲＰαと競合し、マクロファージと相互作用し、最終的にはＣＤ４７＋疾患細胞の枯渇を増大させる能力を有する。これらのＣＤ４７抗体は、ＳＩＲＰα構造を組み込んだ薬物に固有の活性とはかなり異なるｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を有する。後者は、例えば、赤血球へのごくわずかな結合を呈するが、ＣＤ４７抗体および高親和性ＳＩＲＰαバリアントにおける反対の特性は、投与後の薬物「シンク」に対応する戦略を必要とする。
【０００５】
ＣＤ４７／ＳＩＲＰα軸の遮断で使用するために、さらに他の剤が提唱されている。これらの剤としては、Ｖｉｒａｌ  Ｌｏｇｉｃの国際公開第２０１０／０８３２５３号に記載されているＣＤ４７Ｆｃタンパク質、およびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋの国際公開第２０１３／０５６３５２号、Ｅｂｅｒｈａｒｄの米国特許第６９１３８９４号などに記載されているＳＩＲＰα抗体が挙げられる。
【０００６】
抗癌薬物の開発におけるＣＤ４７遮断アプローチは、大きな臨床的見込みを示している。これらの薬物の効果を改善するための、および特にＳＩＲＰαのＣＤ４７結合形態を組み込むＣＤ４７遮断剤の効果を活用するための方法および手段を提供する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗腫瘍抗体の抗癌効果は、ＣＤ４７遮断剤と組み合わせたときに改善される。より具体的には、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体の抗癌効果は、ＳＩＲＰαＦｃの形態のＣＤ４７遮断剤と組み合わせたときに改善される。この開示は、ＥＧＦＲ抗体の抗癌効果が、ＳＩＲＰαＦｃと組み合わせて投与された場合に向上することを明らかにする。実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃは、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、かつヒトＳＩＲＰαのＩｇＶドメインを含み、ＥＧＦＲ抗体はセツキシマブである。ＳＩＲＰαＦｃによって引き起こされるセツキシマブ活性の向上は、例えば、いずれかの剤単独の結果と比較して、治療されたＥＧＦＲ＋癌細胞の増加された枯渇として、低下された腫瘍成長速度として、および／または治療された対象での増加された生存率として現れる。
【０００８】
一態様では、ＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象を治療するための方法であって、ＳＩＲＰαＦｃのＩｇＧ４アイソタイプ（ＳＩＲＰαＧ４と示す）およびセツキシマブまたはその市販形態アービタックス（登録商標）などのＥＧＦＲ抗体を含む組み合わせを対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０００９】
関連する態様では、癌などのＣＤ４７＋疾患細胞を呈する対象の治療のための、ＥＧＦＲ抗体と組み合わせたＳＩＲＰαＧ４の使用が提供される。
【００１０】
別の態様では、ＣＤ４７＋疾患細胞の治療で使用するための、ＳＩＲＰαＧ４およびＥＧＦＲ抗体を含む医薬の組み合わせが提供される。
【００１１】
別の態様では、ＣＤ４７＋疾患細胞の治療におけるそれらの使用を教示する説明書と共に、ＳＩＲＰαＧ４およびＥＧＦＲ抗体を含む医薬の組み合わせを含むキットも提供される。
【００１２】
特定の実施形態では、ＣＤ４７遮断剤とＥＧＦＲ抗体の組み合わせは、骨髄腫、リンパ腫または白血病などの固形腫瘍または血液癌の治療で使用するためである。
【００１３】
代替的実施形態では、ＥＧＦＲと組み合わせて使用されるＳＩＲＰαＦｃは、ＳＩＲＰαＧ１である。他の代替的実施形態では、ＥＧＦＲ抗体はパニツムマブ、またはその市販されている形態のベクチビックス（登録商標）である。
【００１４】
関連する態様では、本発明の組み合わせは、ＥＧＦＲ＋およびＣＤ４７＋である癌細胞などのＥＧＦＲ＋である癌細胞を治療するために使用される。
【００１５】
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示しているが、発明を実施するための形態から本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかになるため、例示としてのみ与えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｆａｄｕ（ヒト頭頸部腫瘍細胞株）担腫瘍マウスを抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（３ｍｇ／ｋｇ、２回／週、２週間）およびＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週、６週間）の組み合わせにより、腫瘍接種後３日目から治療したとき、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（３ｍｇ／ｋｇ、２回／週、２週間）単剤療法またはＳＩＲＰαＧ４（１０ｍｇ／ｋｇ、５回／週）単剤療法と比較して、増加された腫瘍成長阻害（Ａ）ならびに改善された生存率（Ｂ）が観察されたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、ＣＤ４７＋表現型を有する疾患細胞を呈する対象を治療するために有用な方法、使用、組み合わせおよびキットを提供する。実施形態では、疾患細胞は、ＣＤ４７＋およびＥＧＦＲ＋である表現型を有する。この方法では、ＣＤ４７＋癌対象は、セツキシマブなどのＥＧＦＲ抗体と、好ましくはヒトＳＩＲＰαのＦｃ融合形態、すなわちＳＩＲＰαＦｃであるＣＤ４７遮断剤の組み合わせを受け、ここで、Ｆｃは、好ましくは、ＩｇＧ４アイソタイプまたはそのＦｃ受容体結合バリアントである（ＳＩＲＰαＧ４と呼ばれる）。ＥＧＦＲ抗体の効果は、ＣＤ４７結合ＳＩＲＰαＧ４により大幅に向上する。治療効果は、ＣＤ４７＋疾患細胞がＣＤ４７＋癌細胞および腫瘍であり、表現型がＣＤ４７＋でもある好ましくはＥＧＦＲ＋癌細胞である場合に顕著である。
【００１８】
「ＣＤ４７＋」という用語は、本発明のＣＤ４７遮断剤により結合の標的とされる細胞の表現型に関して使用される。ＣＤ４７＋である細胞は、ＣＤ４７抗体をアフィニティーリガンドとして使用するフローサイトメトリーによって同定可能である。適切に標識されたＣＤ４７抗体は、この使用のために市販されている（例えば、クローンＢ６Ｈ１２の抗体製品が、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能である）。ＣＤ４７表現型について検査される細胞としては、特に内因性ＣＤ４７＋癌細胞を有する疑いのある対象から採取された血液サンプルを含む、標準的な腫瘍生検サンプルを挙げることができる。本発明の薬物の組み合わせによる治療の標的として特に興味深いＣＤ４７疾患細胞は、ＣＤ４７を「過剰発現」するものである。これらのＣＤ４７＋細胞は典型的には、疾患細胞であり、特定の型の細胞の通常のＣＤ４７密度を超える表面上の密度でＣＤ４７を提示する。ＣＤ４７の過剰発現は、細胞の型によって異なるが、本明細書では、例えばフローサイトメトリー、または免疫染色、または遺伝子発現分析などにより、その細胞型にとって正常であるＣＤ４７表現型を有する対応する細胞で測定可能なレベルよりも高いと決定されるあらゆるＣＤ４７レベルを指すことを意味する。
【００１９】
したがって、「ＣＤ４７＋疾患細胞」という用語は、疾患に関連し、ＣＤ４７＋表現型を有する細胞を指す。一実施形態では、ＣＤ４７＋疾患細胞は、癌細胞である。
【００２０】
実施形態では、ＣＤ４７遮断剤は、ヒトＳＩＲＰαＦｃのＩｇＧ４型であり、それはＣＤ４７がＳＩＲＰαと相互作用する場合に生じるシグナル伝達に干渉し、それを抑制するかまたは遮断する。Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの国際公開第２０１４／０９４１２２号（その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、好ましいＳＩＲＰαＧ４は、ＣＤ４７と相互作用し抗癌活性を有することが示されているヒトＳＩＲＰαの任意の領域のＦｃ融合形態である。本明細書で使用されるとき、「ヒトＳＩＲＰα」という用語は、ヒトＳＩＲＰαの野生型、内因性、成熟型を指す。ヒトでは、ＳＩＲＰαタンパク質は、２つの主要な形態で見出される。１つの形態、バリアント１またはＶ１形態は、ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿５４２９７０．１として設定されたアミノ酸配列を有する（残基２７〜５０４は、成熟形態を構成する）。別の形態、バリアント２またはＶ２形態は、１３アミノ酸が異なり、ＧｅｎＢａｎｋにおいてＣＡＡ７１４０３．１として設定されたアミノ酸配列を有する（残基３０〜５０４は、成熟形態を構成する）。これらの２つの形態のＳＩＲＰαは、ヒトに存在するＳＩＲＰαの形態の約８０％を構成し、両方とも本明細書では「ヒトＳＩＲＰα」という用語に含まれる。本開示は、最も具体的には、ヒトＳＩＲＰバリアント２形態、またはＶ２を含む薬物の組み合わせに関する。
【００２１】
本発明の薬物の組み合わせにおいて、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、現在の命名法に従いＶ２形態のＩｇＶドメインを構成し定義する、ヒトＳＩＲＰα（１０６−ｍｅｒ）の少なくとも残基３２〜１３７を含むＳＩＲＰα成分を有する。以下に示すこのＳＩＲＰα配列を、本明細書では配列番号１と称する。
ＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡ［配列番号１］
【００２２】
好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、配列番号１によって定義されるＩｇＶドメイン、およびＳＩＲＰα配列内で隣接している追加の隣接残基を組み込む。ヒトＳＩＲＰαのＶ２形態の残基３１〜１４８によって表されるこのＩｇＶドメインの好ましい型は、以下に示す配列を有する１１８−ｍｅｒである：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳ［配列番号２］。
【００２３】
ＳＩＲＰαＦｃタンパク質は、エフェクター機能を有するＦｃ領域を組み込む。Ｆｃは「結晶化可能断片」を指し、重鎖定常領域およびヒンジ領域内の構成要素から主に構成される抗体の定常領域を表す。実施形態では、Ｆｃ領域は、より低いヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含む。より好ましくは、Ｆｃ領域はＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインを含む。
【００２４】
「エフェクター機能を有する」Ｆｃ成分は、抗体依存性細胞毒性への少なくともある程度の寄与または補体を固定するある程度の能力などの、少なくともいくらかの天然のまたは操作された機能を有するＦｃ成分である。また、Ｆｃは、少なくともＦｃ受容体に結合する。
【００２５】
実施形態では、Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ４定常領域の配列を含む。代替的実施形態では、融合タンパク質に組み込まれるＦｃ領域は、存在するが、当然のことながら、ＩｇＧ１  Ｆｃ領域よりも有意に強力ではないエフェクター活性を有する定常領域を有する任意のＩｇＧ４抗体に由来する。こうしたＦｃ領域の配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔからのＰ０１８６１（残基９９〜３２７）およびＧｅｎＢａｎｋからのＣＡＣ２０４５７．１（残基９９〜３２７）のＩｇＧ４配列のいずれかのＦｃ領域に対応し得る。１つの特定の好ましい実施形態では、Ｇ４  Ｆｃ領域は、２２８位（ＥＵナンバリング）に改変を組み込み、この位置のセリンがプロリン（Ｓ２２８Ｐ）で置換され、それによりＦｃ二量体内のジスルフィド連結を安定化する。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔにおいてＰ０１８６１として設定されたヒトＩｇＧ４のアミノ酸配列、残基９９〜３２７に基づき、以下に示され、本明細書で配列番号６として参照されるアミノ酸配列を含む。
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号３］
【００２７】
代替的実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔにおいてＰ０１８５７として提示されたヒトＩｇＧ１のアミノ酸配列に基づくＦｃ領域、残基１０４〜３３０を有し、以下に示すアミノ酸配列を有する：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ＊［配列番号４］
【００２８】
特定の実施形態では、Ｆｃ成分がＩｇＧ４  Ｆｃである場合、Ｆｃは、少なくともＳ２２８Ｐ変異を組み込み、以下に示され、本明細書で以下のように参照されるアミノ酸配列を有する：
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号５］
【００２９】
特定の好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は以下に示すアミノ酸配列を有する：この実施形態では、融合タンパク質のＦｃ成分はＩｇＧ４に基づき、Ｓ２２８Ｐ変異を組み込む：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ［配列番号６］
【００３０】
このＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＧ４と呼ばれる。
【００３１】
代替的実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、以下に示すアミノ酸配列を有する：この実施形態では、融合タンパク質のＦｃ成分は、ＩｇＧ１に基づく：
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥＬＳＶＲＡＫＰＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ［配列番号７］
【００３２】
このＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＧ１と呼ばれる。
【００３３】
好ましい実施形態では、ＳＩＲＰαＦｃタンパク質は、分泌されたホモ二量体融合形態で提供され、かつ使用され、融合タンパク質の２つのコピーは、別々のＳＩＲＰαＦｃ単一ポリペプチド鎖、例えば、配列番号６を有するＳＩＲＰαＧ４鎖、に存在するシステイン間の共有結合を介して結合される。      
【００３４】
本発明の薬物の組み合わせは、前述のＳＩＲＰαＧ４またはＳＩＲＰαＧ１、および特にケラチノサイトなどの皮膚細胞を含む多くの異なる細胞の種類の表面に提示されるタンパク質であるヒト上皮成長因子受容体（ｈＥＧＦＲ）を結合する抗体などの剤を含む。本明細書で使用されるとき、「ｈＥＧＦＲ」（ＥＧＦＲ＋）という用語は、ヒトｈｅｒ−１遺伝子の発現され処理された産物を含む任意のタンパク質を指し、このタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ｐ００５３３と呼ばれる。ＥＧＦＲという用語は、本明細書で総称的に使用され、野生型タンパク質およびそれらのすべての天然に存在するバリアントを指す。「ｗｔＥＧＦＲ」という用語は、野生型形態のヒトＥＧＦＲのみを参照してより具体的に使用される。「ＥＧＦＲｖＩＩＩ」という用語は、エクソン２〜７を欠くｈｅｒ−１遺伝子のバリアントの発現され処理された産物を含むＥＧＦＲバリアントタンパク質を指し、したがって、ｈｅｒ−１のエクソン１および８によってコードされるポリペプチド配列のみを含む。ＥＧＦＲ＋である疾患細胞は、セツキシマブまたはＥＧＦＲ結合に選択的な任意の他の抗体を結合する疾患細胞である。
【００３５】
本発明のＥＧＦＲ抗体に標的とされ得る疾患細胞を同定する目的で、市販の試験ＥＧＦＲｐｈａｒｍＤＸ（ＤＡＫＯ）を都合よく使用できる。これは、結腸直腸組織におけるＥＧＦＲタンパク質の過剰発現を測定するための半定量的免疫組織化学アッセイである。陽性または陰性の結果は、異常な細胞／組織の分類に役立ち、ＥＧＦＲ＋である腫瘍を選択するための基礎を提供する。
【００３６】
本発明の組み合わせは、より具体的に、かつ一実施形態では、Ｅｔｉｌｉｍａ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙからアービタックス（登録商標）の商品名で現在市販されているセツキシマブとして公知であるｈＥＧＦＲ抗体に基づく。セツキシマブは、ｗｔＥＧＦＲの細胞外ドメインに特異的に結合する組換えヒト／マウスキメラＩｇＧ１抗体である。アミノ酸配列は、セツキシマブの完全な重鎖（配列番号８）および完全軽鎖（配列番号９）である。
【００３７】
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ［配列番号８］
【００３８】
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥ［配列番号９］
【００３９】
一実施形態では、ＳＩＲＰαＧ４は、配合されたセツキシマブ、または市販の配合されたアービタックス（登録商標）のいずれかと組み合わせて使用される。
【００４０】
アービタックス（登録商標）は、ｐＨ７．０〜７．４の透明無色の滅菌液体として販売され、それは少量の容易に目に見える白色の無定形のセツキシマブ微粒子を含み得る。各単回使用５０ｍＬバイアルは、２ｍｇ／ｍＬの濃度で１００ｍｇのセツキシマブを含み、８．４８ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、１．８８ｍｇ／ｍＬリン酸二水素ナトリウム七水和物、０．４２ｍｇ／ｍＬリン酸ナトリウム一塩基性一水和物、および注射用水、ＵＳＰを含む防腐剤非含有溶液中に配合される。
【００４１】
代替的実施形態では、ＳＩＲＰαＧ４は、現在市販されベクチビックス（登録商標）の商品名で販売されている、パニツムマブとして公知であるＥＧＦＲ抗体と組み合わせて使用される。パニツムマブは、ｗｔＥＧＦＲの細胞外ドメインに特異的に結合する組換え型完全ヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２３５，８８３号および米国特許第７，８０７，７９８号に列挙されている。
【００４２】
ベクチビックス（登録商標）は、単回使用バイアルに２０ｍｇ／ｍＬのベクチビックス（パニツムマブ）を含む、無色の防腐剤非含有滅菌溶液として販売されており、例えば、５ｍＬ単回使用バイアルは、５ｍＬ中に１００ｍｇのパニツムマブを含み（２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＬの単回使用バイアルは、１０ｍＬ中に２００ｍｇのパニツムマブを含み（２０ｍｇ／ｍＬ）、各２０ｍＬ単回使用バイアルは、２０ｍＬ中に４００ｍｇのパニツムマブを含む（２０ｍｇ／ｍＬ）。
【００４３】
本発明の医薬の組み合わせに含まれる各薬物は、組み合わせて使用するために別々に配合され得る。薬物は、各薬物の効果が両方の薬物のレシピエント内で重複する場合、および２つの薬物が注射可能な物理的混合物中で組み合わされる場合、またはキット中などの個別にパッケージされた形態で提供される場合、「組み合わせて」使用されると言われる。組み合わせは、ＥＧＦＲ抗体を対象に投与した後ＳＩＲＰαＦｃを投与することによって、またはその逆によって生成され得る。
【００４４】
組み合わせにおける２つの薬物は、ＳＩＲＰαＧ４が標的細胞、特にＣＤ４７＋およびＥＧＦＲ＋である標的癌細胞に対するセツキシマブの効果を向上させるように協働する。この利点は、所与のパラメータである標的細胞または腫瘍の適合性（ｆｉｔｎｅｓｓ）または活力（ｖｉｔａｌｉｔｙ）の統計的に有意な改善として現れる。例えば、ＣＤ４７遮断剤とＥＧＦＲ抗体との組み合わせに曝露される場合、ＣＤ４７＋／ＥＧＦＲ＋癌細胞の利点は、非治療または単剤治療と比較した、生存癌細胞の数における統計的に有意な減少（このため、枯渇）、または癌細胞もしくは腫瘍の数もしくはサイズ／体積における減少、または内因性の場所もしくはあらゆる特定の腫瘍の種類の分布における改善、または生存パラメータにおける向上であり得る。実施形態では、薬物の組み合わせによる治療の結果生じる改善は、ＳＩＲＰαＧ４のみまたはセツキシマブのみが使用された場合に得られる結果と比較して、少なくとも相加的であり、望ましくは相乗的である効果として現れる。
【００４５】
特に、ＳＩＲＰαＧ４などのＳＩＲＰαＦｃは、例えば、セツキシマブ耐性癌またはセツキシマブ治療に対する耐性を発現する細胞に対するセツキシマブの有効性を高めることができる。ＳＩＲＰαＧ４は、ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰメカニズムを動員することにより、低いＥＧＦＲレベルを有する細胞に対するセツキシマブの有効性を高めることもできる。ＳＩＲＰαＧ４はまた、ＥＲＢＢ２発現の増加などの代替的シグナル伝達経路の上方制御を介して、セツキシマブに対する耐性を発現する細胞に対するセツキシマブの有効性を高めることもできる。最後に、それはＫＲＡＳ変異を有するＥＧＦＲ患者でのセツキシマブの有効性を高め得る。
【００４６】
使用において、組み合わせにおける各薬物は、投薬量サイズおよび形態およびレジメンに関して、単剤療法の場合と同様に配合され得る。これに関して、それらの組み合わせた使用による改善は、適切な臨床試験で明らかであるように、若干減少された投薬量サイズまたは頻度での使用を可能にし得る。
【００４７】
このアプローチでは、各薬物は、薬学的に許容される担体を含む剤形で、および治療有効量で提供される。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、生理学的適合性があり、タンパク質／抗体配合の分野で有用な、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにそれらの組み合わせの１つ以上が挙げられる。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。薬学的に許容される担体は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの少量の補助物質をさらに含み得、これらは、薬理学的剤の貯蔵寿命を延長するか、または有効性を向上させる。ＳＩＲＰαＧ４融合タンパク質およびＥＧＦＲ抗体はそれぞれ、治療配合の分野で標準的な慣行を使用して配合される。注射または注入などによる静脈内投与に好適である溶液は、特に有用である。
【００４８】
滅菌溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記の成分の１つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌精密濾過することにより調製できる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体および上に列挙したものからの他の必要な成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。調製のための滅菌粉末の場合、真空乾燥および凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））であり、これは、活性成分の粉末と、事前に滅菌濾過されたそれらの溶液からの任意の追加の所望の成分を生じる。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投薬量および特定の期間において有効な量を指す。組み合わせにおける各薬物の治療有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに薬物がレシピエントにおいて所望の応答を引き出す能力などの要因によって異なり得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が、薬理学的剤のあらゆる毒性または有害な効果に勝る量である。当然のことながら、ＥＧＦＲ抗体は、ヒトでのその使用を承認している規制当局によって許可されるように、患者の投与に好適である量で配合される。使用において、組み合わせにおける各薬物は、投薬量サイズおよび形態およびレジメンに関して、単剤療法の場合と同様に配合される。これに関して、適切に管理された臨床試験で明らかになるように、それらの組み合わせた使用に起因する協働／利点は、若干減少された投薬量サイズまたは頻度での使用を可能にし得る。
【００５０】
ＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質は、タンパク質送達のために確立された経路のいずれか、特に静脈内、皮内、腫瘍内および皮下注射または注入により、または経鼻投与により対象に投与されてよい。
【００５１】
治療の標的となる対象を、上記のアッセイを使用して少なくともＣＤ４７＋またはＥＧＦＲ＋、理想的にはＣＤ４７＋およびＥＧＦＲ＋の両方である表現型を示す疾患細胞の存在を最初に確認することによって、特定できる。
【００５２】
本発明の組み合わせの薬物は、順次または本質的に同時に、すなわち、同時にまたは連続的に投与できる。実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、ＳＩＲＰαＦｃの投与前に与えられる。別の方法では、ＥＧＦＲ抗体は、ＣＤ４７遮断剤、例えばＳＩＲＰαＧ４の投与後または投与中に投与できる。したがって、いくつかの実施形態では、治療を受けている対象は、ＥＧＦＲ抗体などの組み合わせ薬物の１つにより、既に治療された対象であり、次に、ＳＩＲＰαＦｃ薬物などの他の組み合わせ薬物により治療される。最も好適には、薬物は、それらの活性および作用が治療されている患者内で重複するように、すなわち、組み合わせて投与される。
【００５３】
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、各薬物を単一ボーラス投与してよく、またはいくつかに細分化した用量を経時的に投与してよく、または治療状況によって適応されるように用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書で使用されるとき「単位剤形」は、治療される対象に対する単位投薬量として適している物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。
【００５４】
これらの薬物は組み合わせて（例えば、キットとして）配合でき、それによりその組み合わせは、１回の投与、例えば、１回の注射または１回の注入バッグでレシピエントに導入できる。あるいは、これらの薬物は、単一のパッケージ中で一緒に提供される、キット中の別個の単位として、および本発明の方法によるその使用を教示する書面による説明書と組み合わせることができる。別の実施形態では、本明細書に記載されている障害の治療に有用な量のＳＩＲＰαＦｃ薬物とＥＧＦＲ抗体との組み合わせを含む製造物品が提供される。製造物品は、本発明の抗体薬物の組み合わせの一方または両方の薬物、ならびに容器およびラベルを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの、様々な材料から形成されてもよい。容器は、状態の治療に有効な組成物を保持し、かつ滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。容器上のラベルまたは容器に付随するラベルは、組成物が本開示に従ってＳＩＲＰαＦｃ薬物と組み合わせて使用され、それによりＣＤ４７＋疾患細胞に対して向上した効果が引き出されることを示す。製造物品は、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液など、薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、および使用説明書付きの添付文書を含む、商業的および使用の観点から望ましい他の物をさらに含んでもよい。
【００５５】
投与のために、ＳＩＲＰαＦｃ薬物の用量は、宿主の体重の約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より通常には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、ＳＩＲＰαＦｃ投薬量は、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、または１０ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。ＣＤ４７遮断剤が配列番号６のＳＩＲＰαＦｃ融合タンパク質である場合、用量は、腫瘍内注射などの注射あたり約１ｕｇ〜５ｍｇであり得る。
【００５６】
ＳＩＲＰαＦｃタンパク質は、赤血球への非常にわずかな結合を呈する。したがって、薬物の組み合わせを投与する際に、ＲＢＣの「シンク」を考慮する必要はない。さらに、ＳＩＲＰα−Ｆｃ融合タンパク質は、それがＣＤ４７に結合したときに非常にわずかなＣＤ４７アゴニズムを示すため、ＳＩＲＰα媒介シグナルの専用のアンタゴニストである。したがって、医学的に有用な単位投与レジメンを確立するときに、薬物によって誘発されるいずれの刺激も説明する必要はない。
【００５７】
対象へのセツキシマブの投与は典型的には、毎週４００ｍｇ／ｍ２（２時間のＩＶ注入）の負荷用量および２５０ｍｇ／ｍ２（１時間のＩＶ注入）の維持用量を必要とする。
【００５８】
薬物の組み合わせは、ＥＧＦＲ＋でもあるＣＤ４７＋疾患細胞およびＥＧＦＲ＋のみである疾患細胞を含む、様々なＣＤ４７＋疾患細胞を治療するために有用である。これらは、液体および固形腫瘍を含む、特にＣＤ４７＋癌細胞を含む。固形腫瘍を本発明の薬物の組み合わせで治療して、そのサイズ、数、分布または成長速度を低減し、かつ癌幹細胞の成長を制御することができる。そのような固形腫瘍としては、皮膚（黒色腫）、膀胱、脳、乳房、肺、結腸、卵巣、前立腺、頭頸部、結腸直腸組織、肝臓および他の組織における癌腫などのＣＤ４７＋腫瘍が挙げられる。一実施形態では、薬物の組み合わせを使用して、血液癌の成長または増殖を阻害できる。本明細書で使用されるとき、「血液癌」は、血液の癌を指し、とりわけ、白血病、リンパ腫および骨髄腫が挙げられる。「白血病」は、血液の癌を指し、そこでは感染との闘いに効果のない白血球が非常に多く作られ、このため、血小板および赤血球などの、血液を構成する他の部分を押し出す。白血病の症例が急性または慢性に分類されることは、理解されている。白血病の特定の形態は、例として、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；骨髄増殖性疾患／新生物（ＭＰＤＳ）；および骨髄異形成症候群であり得る。「リンパ腫」は、特に、ホジキンリンパ腫、無痛性およびアグレッシブである両方の非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）ＤＬＢＣＬおよびＦＬを指し得る。骨髄腫としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、軽鎖骨髄腫、およびベンスジョーンズ骨髄腫が挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、薬物の組み合わせにより治療される血液癌は、ＣＤ４７＋白血病であり、好ましくは急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および骨髄異形成症候群から選択され、好ましくは、ヒト急性骨髄性白血病である。
【００６０】
他の実施形態では、薬物の組み合わせにより治療される血液癌は、ホジキンリンパ腫、無痛性およびアグレッシブである両方の非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、菌状息肉症などのＴ細胞リンパ腫、セザリー症候群、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫（小細胞および大細胞）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、巨細胞骨髄腫、重鎖骨髄腫、および軽鎖またはベンスジョーンズ骨髄腫、ならびに平滑筋肉腫から選択される、ＣＤ４７＋リンパ腫または骨髄腫である。癌が癌腫である場合、疾患としては、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、および軟部組織癌を挙げることができる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の組み合わせにより治療される癌は、多発性骨髄腫である。別の特定の実施形態では、標的癌は、マントル細胞リンパ腫である。さらなる実施形態では、本発明の組み合わせにより治療される癌は、再発性または難治性のホジキンリンパ腫である。別の特定の実施形態では、ＣＤ４７遮断剤は、ＳＩＲＰαＦｃである。さらなる特定の実施形態では、ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、治療される癌は、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、乳癌および神経膠腫などのＥＧＦＲ＋癌、ならびにＥＧＦＲ抗体による治療が適応とされる他の任意の癌である。
【００６３】
さらに他の実施形態では、セツキシマブは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または多発性骨髄腫の治療などのために、配列番号６または配列番号７などのＳＩＲＰαＦｃと組み合わせて使用される。別の実施形態では、組み合わせは、菌状息肉症またはセザリー症候群などのＴ細胞リンパ腫を治療するために使用される。
【００６４】
したがって、特定の実施形態では、特定のＣＤ４７＋癌の治療のためのＥＧＦＲ抗体と組み合わせたＣＤ４７遮断剤の使用が提供され、ここで、
ｉ）ＣＤ４７遮断剤は、配列番号６のＳＩＲＰαＧ４であり、ＥＧＦＲ抗体は、頭頸部癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫、または再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫である癌の治療などのためのセツキシマブである；
ｉｉ）ＣＤ４７遮断剤は、配列番号７のＳＩＲＰαＧ１であり、ＥＧＦＲ抗体は、頭頸部癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫、または再発性もしくは難治性のホジキンリンパ腫である癌の治療などのためのセツキシマブである；
ｉｉｉ）ＣＤ４７遮断剤は、配列番号６のＳＩＲＰαＧ４であり、ＥＧＦＲ抗体は、頭頸部癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫である癌の治療などのためのパニツムマブである。
【００６５】
他のＳＩＲＰαＦｃベースの遮断剤をＥＧＦＲ抗体と組み合わせて使用できることは理解されるであろう。望ましい組み合わせは、癌細胞の応答において統計的に有意な改善を示す。これは、ＣＤ４７遮断剤との組み合わせ、またはその逆によって引き起こされるＥＧＦＲ抗体活性における統計的に有意な改善として実証され得る。この場合、統計的有意性は以下の実施例に記載されているように示され、望ましくは、ｐ値＞０．０５、より望ましくは＞０．００１などの＞０．０１をもたらす。
【００６６】
ＣＤ４７遮断およびＥＧＦＲ阻害を含む組み合わせ療法は、アジュバント療法でなどの手術、またはネオアジュバント療法でなどの追加の化学療法などの、標的適応症の治療で有用な任意の他の剤またはモダリティと共に活用することもできる。
【００６７】
以下の非限定的な実施例は、本開示を例示する。
【００６８】
図１を参照して、マトリゲル中の５ｘ１０６Ｆａｄｕ細胞を、０日目にＮＯＤ  ＳＣＩＤの右側腹部に皮下移植した（ｎ＝マウス８匹／群）。マウスは３日目に無作為化され、ＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週または／およびセツキシマブ３ｍｇ／ｋｇ、隔日４回投与）またはビヒクル５回／週の腹腔内（ＩＰ）注射を受けた。（図１Ａ）各治療群の標準偏差と共に平均腫瘍体積を示す：ＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週（黒丸）または／およびセツキシマブ（３ｍｇ／ｋｇ隔日４回投与）またはビヒクル５回／週（灰色）正方形）。曲線は、１群あたり２５％より多くの動物を屠殺したときに終了する。統計的有意性を、２６日目の腫瘍体積に基づき、一元配置分散分析（Ｔｕｋｅｙの多重比較検定）により計算した。（図１Ｂ）各治療群の担腫瘍マウスの生存率の向上も示される：ＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週（点線）、セツキシマブ３ｍｇ／ｋｇ隔日４回投与（点線）、ＳＩＲＰαＧ４  １０ｍｇ／ｋｇ、５回／週、およびセツキシマブ３ｍｇ／ｋｇ隔日４回投与（破線）またはビヒクル５回／週（実線）。生存曲線の統計的有意性を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用するログランク検定により計算した。
【００６９】
本開示は、現在好ましい実施例であると考えられるものを参照して記載しているが、本開示は、開示された実施例に限定されないことを理解されたい。逆に、本開示は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる様々な修正ならびに同等の配置を網羅することを意図している。
【００７０】
すべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが、参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2021515779.tif 000003
【図１−２】
2021515779.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月10日(2020.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2021515779000001.app
【国際調査報告】
2021515779.tif 000005
2021515779.tif 000006