(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス活性を有し、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療における使用のための化合物に更に関する。【化１】2021522222.tif 000132
2021522222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
【化１】
2021522222.tif 000129
［式中、
Ａは、
【化２】
2021522222.tif 000130
であり、
Ｒ５は、
【化３】
2021522222.tif 000131
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること；
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、
又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＮであること、
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、及び
又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮであり、且つＸ４がＣＨであることから選択され、
ここで、各ＣＨは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択的に置換されており；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから各々独立して選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１〜６アルキルから各々独立して選択され；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール１；ヘテロアリール１で置換されたＣ１〜４アルキル；フェニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルキルオキシから各々個々に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたフェニル；ヘテロアリール１；ヘテロアリール１で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＯ）−ＯＲ７、若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２個の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；又は
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ヘテロ環（式中、前記ヘテロ環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシのヒドロキシから各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）；又は
Ｃ３〜６シクロアルキル若しくはヘテロ環（式中、前記Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロ環は、
Ｃ１〜６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換された）、及びヒドロキシカルボニルで置換されたＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；
Ｃ３〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−（ＣＯ）−ＯＲ７、若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３〜６アルケニル；
ヒドロキシ；
シアノ；
−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ７；
−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１；
−（ＣＯ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８；
−（ＣＯ）−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＳＯ２−Ｒ８；
−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１；
−ＮＲ８Ｒ９；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ１〜４アルキル；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキル；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ８；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＮＲ９−Ｒ８；
−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８；
−ＳＯ２−Ｒ８；
−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１；又は
−ＳＯ２−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｒ８；
ヘテロアリール２
から各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されており、
ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ９は、水素又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素；ＣＮ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６アルケニル；ポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜６シクロアルキル；又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１〜４アルキルから各々独立して選択され；
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルであり；
ヘテロアリール１は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
ヘテロアリール２は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり、ここで各ヘテロアリール２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−（ＣＯ）−ＯＲ７、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている）である］
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
基Ａが、式（ａ−１）のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ａが、式（ａ−２）のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮであり、且つＸ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が式（ｂ−１）［式中、Ｙ１及びＹ２は、ＣＨである］のものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＣ３〜６シクロアルキルある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ３〜６シクロアルキル若しくはピロリジニルであって、前記Ｃ３〜６シクロアルキル若しくはピロリジニルは、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ７若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
別の抗ウイルス剤を更に含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記別の抗ウイルス剤がＲＳＶ阻害化合物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物が、薬学的に許容される担体と均質に混合される、プロセス。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及び呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療における使用のための化合物に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長小児及び成人は、ＲＳＶに感染すると（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では易罹患性が再び増加し、ＲＳＶは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
【０００３】
所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、２つの亜型、Ａ及びＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
【０００４】
現在、２種の薬物のみがＲＳＶ感染症に対する使用に承認されている。第１の薬物は、入院中の小児における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、受動的免疫予防に使用される。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重篤な病状を発症する危険性のある小児に限定されている。
【０００５】
ＲＳＶ複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。ＲＳＶ複製に対する経口投与できる薬物を提供することは、特に好ましいであろう。
【０００６】
抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１６／１７４０７９号パンフレット及び国際公開第２０１１／１６３５１８号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
【化１】
2021522222.tif 000003
［式中、
Ａは、
【化２】
2021522222.tif 000004
であり、
Ｒ５は、
【化３】
2021522222.tif 000005
であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること；
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、
又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＮであること、
又はＸ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、且つＸ４がＣＨであること、及び
又はＸ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮであり、且つＸ４がＣＨであることから選択され、
ここで、各ＣＨは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択的に置換されており；
Ｙ１及びＹ２は、ＣＨ、ＣＦ、及びＮから各々独立して選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、水素、ハロ、又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１〜６アルキルから各々独立して選択され；
Ｒ３は、ハロであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール１；ヘテロアリール１で置換されたＣ１〜４アルキル；フェニル；ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルキルオキシから各々個々に選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＯ）−ＯＲ７、若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される１若しくは２個の置換基で置換されたＣ２〜６アルケニル；又は
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ヘテロ環（式中、上記ヘテロ環は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシのヒドロキシから各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている）；又は
Ｃ３〜６シクロアルキル若しくはヘテロ環（式中、上記Ｃ３〜６シクロアルキル及びヘテロ環は、
Ｃ１〜６アルキル；
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換された）、及びヒドロキシカルボニル基で置換されたＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；
Ｃ３〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−（ＣＯ）−ＯＲ７、若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ３〜６アルケニル；
ヒドロキシ；
シアノ；
−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ７；
−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１；
−（ＣＯ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８；
−（ＣＯ）−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＳＯ２−Ｒ８；
−Ｏ−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１；
−ＮＲ８Ｒ９；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ１〜４アルキル；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｃ３〜６シクロアルキル；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ８；
−ＮＲ９−（ＣＯ）−ＮＲ９−Ｒ８；
−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ８；
−ＳＯ２−Ｒ８；
−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１；又は
−ＳＯ２−ＮＲ９−（ＣＯ）−Ｒ８；
ヘテロアリール２
から各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されており、
ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
各Ｒ９は、水素又はＣ１〜４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素；ＣＮ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６アルケニル；ポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで置換されたＣ３〜６シクロアルキル；又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたＣ１〜４アルキルから各々独立して選択され；
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルであり；
ヘテロアリール１は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
ヘテロアリール２は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり、ここで各ヘテロアリール２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−（ＣＯ）−ＯＲ７、又は−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９から各々独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されている）である］
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記の定義において使用される場合、
−  ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−  Ｃ１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなど、１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；
−  Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキル及び例えば２メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなど、５又は６個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし；
−  Ｃ２〜６アルケニルは、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、及びその分枝鎖異性体などの２〜６個の炭素原子を含有する二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を定義し；
−  Ｃ３〜６アルケニルは、１つの二重結合を含有し、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどの３〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分子鎖炭化水素基を定義し；
−  Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−  ポリハロＣ１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル、特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、２〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル（上記定義のとおり）と定義され；
−  −（ＣＯ）−又は（ＣＯ）は、カルボニルを意味する。
【０００９】
本明細書で使用するとき「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。
【００１０】
本明細書で使用するとき、実線のくさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【００１１】
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
【００１２】
上記及び下記では、用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、互換的に使用される。
【００１３】
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの一対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
【００１４】
用語「立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体も含む。
【００１５】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。
【００１６】
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００１７】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）によって示すことができる。
【００１８】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００１９】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２０】
したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
【００２１】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２２】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
【００２３】
逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。
【００２５】
疑義を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮又は標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮又は標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
化合物の第１の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである］の化合物である。
【００２７】
化合物の第２の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである］の化合物である。
【００２８】
化合物の第３の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである］の化合物である。
【００２９】
化合物の第４の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＮである］の化合物である。
【００３０】
化合物の第５の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＣＨである］の化合物である。
【００３１】
化合物の第６の群は、式（Ｉ）［式中、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＨである］の化合物である。
【００３２】
化合物の第７の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ−１）のものである］の化合物である。
【００３３】
化合物の第８の群は、式（Ｉ）［式中、基Ａは、式（ａ−２）のものである］の化合物である。
【００３４】
化合物の第９の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキルである］の化合物である。
【００３５】
化合物の第１０の群は、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ−１）（式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨである）のものである］の化合物である。
【００３６】
式（Ｉ）の興味深い化合物には、次の限定：
ａ）Ａは式（ａ−１）の基である；又は
ｂ）Ａは式（ａ−２）の基である；又は
ｃ）Ｒ１はメチルである；又は
ｄ）Ｒ２は水素である；又は
ｅ）Ｒ３はフルオロである；又は
ｆ）Ｒ４はＣ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピルである；又は
ｇ）Ｒ４はＣ１〜４アルキル、特にエチル基である；又は
ｈ）Ｒ４はヘテロアリール１［式中、ヘテロアリール１はピリジニルである］である；又は
ｉ）Ｒ５は式（ｂ−１）［式中、Ｙ１及びＹ２はＣＨであり、Ｒ３はハロであり、特にＲ３はフルオロである］である；及び
ｊ）Ｒ６はＣ３〜６シクロアルキル若しくはピロリジニルであって、上記Ｃ３〜６シクロアルキル若しくはピロリジニルは、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ７若しくは−（ＣＯ）−ＮＲ１０Ｒ１１から各々独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている
のうちの１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のアルキルボロネート中間体と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中及び任意選択的に少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させることにより調製でき、上記方法は更に任意選択的に式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転換させることを含む。この反応のために好適な金属カップリング試薬及び／又は好適なリガンドは、例えばパラジウム化合物、例えばテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどである。
【化４】
2021522222.tif 000006
【００３８】
式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、式（ｂ−１）のものである］として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）の中間体のいずれかと、反応不活性溶媒中並びに任意選択的に少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬及び／又は少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させることにより調製でき、上記方法は更に任意選択的に式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換させることを含む。
【化５】
2021522222.tif 000007
【００３９】
式（Ｉ）の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによって更に調製され得る。
【００４１】
出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。
【００４２】
上記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、上記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記の純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、上記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して治療可能なウイルス感染症としては、オルト及びパラミクソウイルス、特に、ヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。本発明の化合物の多くは、更に、ＲＳＶの変異株に対して活性である。更に、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態プロファイルを示し、生物学的利用能の観点から魅力的な特性を有しており、これには例えば許容できる半減期、ＡＵＣ値、及びピーク値、並びに速やかな発現及び組織保持の不十分さといった不都合な現象がないことが挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、またウイルス産生量減少アッセイでも実証され得る。本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ  ｖｉｖｏでの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
【００４５】
更に、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、及び治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体、治療活性量の式（Ｉ）の化合物、及び別の抗ウイルス剤、具体的にはＲＳＶ阻害化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００４６】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、有効量の塩基付加塩又は酸付加塩の形態の特定の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体との均質混合物中に混合し、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与又は非経口注射に好適な単一剤形であることが望ましい。
【００４７】
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによっても調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。上記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するため及び／又は所望の組成物の調製に有用となるように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
【００４８】
投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【００４９】
経口投与のために、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤及び担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば錠剤（嚥下用及びチュアブルの両方の形態）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
【００５０】
経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又はそれらは、使用前に水及び／若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体製剤は、任意選択的に、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製され得る。
【００５１】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウム若しくはサッカリンカルシウムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤及び任意選択的にソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメル、又は蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、上記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲の比較的高濃度で有効に使用することができる。
【００５２】
低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロフサスグリフレーバー又はストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤を組み合わせることにより、非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）及びファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在し得る。上記強力な香味剤の組合せを使用することが有利である。製剤化中に味及び／又は色の変化又は低下が一切起こらない香味剤を使用することが好ましい。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えばボーラス注射又は連続的静脈内注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形において、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、溶液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂及び／又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物にも製剤化され得る。
【００５５】
一般に、抗ウイルス剤として有効な１日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２回、３回、４回又はそれより多回のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。上記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【００５６】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。
【００５７】
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組合せも医薬として使用できる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組合せ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品にも関する。種々の薬剤が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療又は予防するために、インターフェロンベータ又は腫瘍壊死因子アルファと組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するため、式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）は、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。ＲＳＶの治療に有用な式（Ｉ）の化合物のいずれかと組み合わせるための特定の抗ウイルス化合物は、リバビリン、ルミシタビン、プレサトビル、ＡＬＸ−０１７１、ＭＤＴ−６３７、ＢＴＡ−９８８１、ＢＭＳ−４３３７７１、ＹＭ−５４３４０３、Ａ−６０４４４、ＴＭＣ−３５３１２１、ＲＦＩ−６４１、ＣＬ−３８７６２６、ＭＢＸ−３００、３−（｛５−クロロ−１−［３−（メチル−スルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、３−［［７−クロロ−３−（２−エチルスルホニル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メチル］−１−シクロプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、及び３−（｛５−クロロ−１−［３−（メチル−スルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オンから選択されるＲＳＶ阻害化合物である。
【実施例】
【００５８】
実験の部
Ａ．略語
【００５９】
【表１】
2021522222.tif 000008
【００６０】
【表２】
2021522222.tif 000009
【００６１】
【表３】
2021522222.tif 000010
【００６２】
化合物自体が単一の立体異性体として単離され、且つエナンチオマー的に純粋であるとしても、絶対立体化学が決定されていない場合（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）、一部の化合物に対する立体化学的配置は、Ｒ＊又はＳ＊（又は＊Ｒ若しくは＊Ｓ）と示されている。これは、＊で示される立体中心の絶対立体配置が、（結合が立体特異的に描かれている場合であっても）決定されていないが、化合物は、示される中心においてエナンチオマー的に純粋であることを意味する。
【００６３】
Ｂ．化合物合成
インドリジン
中間体の合成
中間体Ａ３の合成
【化６】
2021522222.tif 000011
中間体Ａ１
メチル２−ブロモ−５−エチルインドリジン−７−カルボキシレート
【化７】
2021522222.tif 000012
中間体４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド［９３１−３３−９］（１．４１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモヘキセ−２−エノエート［１１９２２６−９７−０］（２．２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、８９％純度）、及び炭酸カリウム（２．４６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、２００ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、中間体Ａ１（０．６５ｇ、２８％）を得た。
【００６４】
中間体Ａ２
２−ブロモ−５−エチルインドリジン−７−カルボン酸
【化８】
2021522222.tif 000013
中間体Ａ１（０．６５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１９３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物（９７．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させて、中間体Ａ２（６１７ｍｇ、９５％）を得た。
【００６５】
中間体Ａ３
（１Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−エチルインドリジン−７−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化９】
2021522222.tif 000014
中間体Ａ２（６１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン［８４０１０−６６−２］（０．４０ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜４０：６０）により精製して、中間体Ａ３（７００ｍｇ、８１％）を得た。
【００６６】
中間体Ｉ１の合成
エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１０】
2021522222.tif 000015
シールドチューブ中で、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．８０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート［２０３５４２２−０８−１］（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を窒素でパージして、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（２．８０ｍｇ、３．４２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で再びパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、Ｍｅｒｃｋ４００ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：２５）により精製して、無色油として中間体Ｉ１（９．２６ｇ、８０％）を得た。
【００６７】
最終化合物の合成
化合物１
【化１１】
2021522222.tif 000016
中間体Ａ４
エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−エチル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］インドリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１２】
2021522222.tif 000017
中間体Ａ３（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ１（４２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（４０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中脱気混合物に、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１．０ｍｇ、６２．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて１００℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜３０：７０）により精製して、中間体Ａ４（２１６ｍｇ、６５％）を得た。
【００６８】
化合物１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−エチル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］インドリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１３】
2021522222.tif 000018
中間体Ａ４（２１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５１．７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．９ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液及びＨ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、化合物１（１２４ｍｇ、６１％）を得た。
【００６９】
化合物２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−エチル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−７，８−ジヒドロインドリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化１４】
2021522222.tif 000019
化合物１（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、１５２μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させた。固体を濾別し（１００ｍｇ）、ＤＣＭ中に溶解させた。有機相をＮａＨＣＯ３の１％水溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに取った。固体を濾別し、高真空下において６０℃で５時間乾燥させて、化合物２（３４ｍｇ、３０％）を得た。
【００７０】
化合物３
【化１５】
2021522222.tif 000020
中間体Ａ５
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛５−エチル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］インドリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１６】
2021522222.tif 000021
中間体Ａ３（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−３−カルボキシレート［２０３５４２２−４６−７］（１６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（２７２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中脱気混合物に、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７．９ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて８０℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜３０：７０）により精製して、中間体Ａ５（１００ｍｇ、４３％）を得た。
【００７１】
化合物３
（３Ｓ）−１−（４−｛５−エチル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］インドリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１７】
2021522222.tif 000022
中間体Ａ５（１００ｍｇ、１８５μｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２３．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液及びＨ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃで希釈し、蒸発乾固させて、橙色固体として化合物３（１００ｍｇ、定量的）を得た。
【００７２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
中間体の合成
中間体Ｉ３の合成
【化１８】
2021522222.tif 000023
中間体Ｉ２
メチル−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エノエート
【化１９】
2021522222.tif 000024
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．５Ｍ、５０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン［６２５４４６−２２−２］（１５．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を、この温度で１５分間撹拌し、ジメチルオキサレート［５５３−９０−２］（８．３３ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を−１０℃で４時間撹拌した。３ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させて、黄色固体として中間体Ｉ２（２１．９ｇ、定量的）を得た。
【００７３】
中間体Ｉ３
メチル３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【化２０】
2021522222.tif 000025
中間体Ｉ２（２１．９ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（Ｈ２Ｏ中８０％、４．２ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中混合物を、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下にて５０℃で４時間乾燥させて、白色固体として化合物Ｉ３（１３．２ｇ、６４％）を得た。
【００７４】
中間体Ｉ４及びＩ５の合成
Ｉ４：エチル−シス−２−（トリフルオロ−λ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートカリウム
Ｉ５：エチル−トランス−２−（トリフルオロ−λ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートカリウム
【化２１】
2021522222.tif 000026
カリウムビニルトリフルオロボレート［１３６８２−７７−４］（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（３３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチルジアゾアセテート（ＤＣＭ中８５ｗｔ．％、２．００ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで４時間かけて添加し、反応混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温でヘプタンで希釈し、混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾別し、−１８℃でアセトン（２０ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾別し、灰色固体として、中間体Ｉ４（シス：トランス  ８０：２０、５２０ｍｇ、１６％）を得た。濾液を活性炭で洗浄し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、５０℃で加熱した。ゴム状懸濁液の濾過により、白色固体として、中間体Ｉ５（シス：トランス  １４：８６、１．８３ｇ、５６％）が誘導された。
【００７５】
中間体Ｉ７の合成
【化２２】
2021522222.tif 000027
中間体Ｉ６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）オキシ］カルバメート
【化２３】
2021522222.tif 000028
２−メシチレンスルホニルクロリド［７７３−６４−８］（５．４７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート［３６０１６−３８−３］（３．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（５１ｍＬ）中混合物に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．８２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、黄色油として、中間体Ｉ６（８．７５ｇ、定量的、９０％純度）を得た。
【００７６】
中間体Ｉ７
アミノ２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホネート
【化２４】
2021522222.tif 000029
中間体Ｉ６（８．７５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９０％純度）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体Ｉ７（１ｇ、１９％）を得た。
【００７７】
中間体Ｉ８の合成
エチル３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロプ−２−イノエート
【化２５】
2021522222.tif 000030
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＤＩＰＡ（０．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、４−ブロモ−２−フルオロアセチレン［３０２９１２−３３−０］（０．４７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。エチルクロロホルメート（０．５ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間及び室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８５：１５）により精製して、中間体Ｉ８（５０５ｍｇ、７９％）を得た。
【００７８】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン中間体の合成
中間体Ｂ３の合成
【化２６】
2021522222.tif 000031
中間体Ｉ９
［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
【化２７】
2021522222.tif 000032
ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ３（７．０７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを注意深く添加することによりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、白色固体として、中間体Ｉ９（３．２４ｇ、５０％）を得た。
【００７９】
中間体Ｉ１０
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
【化２８】
2021522222.tif 000033
中間体Ｉ９（６．４１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２０．０ｇ；２３０ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）中混合物を、還流下で２．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空内で蒸発させて、白色固体として中間体Ｉ１０（１．７７ｇ、２８％）を得た。
【００８０】
中間体Ｂ１
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化２９】
2021522222.tif 000034
中間体Ｉ１０（１．７７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモヘキセ−２−エノエート［１１９２２６−９７−０］（１．６０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨ中でトリチュレートした。固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄して、白色固体として中間体Ｂ１（１．４ｇ、５６％）を得た。
【００８１】
中間体Ｂ２
カリウム２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化３０】
2021522222.tif 000035
水酸化カリウム（７３０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、８５％純度）を、中間体Ｂ１（１．４０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物が観察された。沈殿物を濾別し、白色固体として中間体Ｂ２（９７５ｍｇ、６５％）を得た。
【００８２】
中間体Ｂ３
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化３１】
2021522222.tif 000036
中間体Ｂ２（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４０μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜０：１００）により精製して、白色の発泡体として中間体Ｂ３（６２２ｍｇ、定量的）を得た。
【００８３】
中間体Ｂ６の合成
【化３２】
2021522222.tif 000037
中間体Ｉ１１
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３３】
2021522222.tif 000038
窒素雰囲気下、中間体Ｉ３（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４８９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、−３０℃で撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体Ｉ１１（５３８ｍｇ、９８％）を得た。
【００８４】
中間体Ｉ１２
１−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタン−１−オン
【化３４】
2021522222.tif 000039
窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ１１（５３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体Ｉ１２（４４７ｍｇ、９６％）を得た。
【００８５】
中間体Ｂ４
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化３５】
2021522222.tif 000040
中間体Ｉ１２（３８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモヘキセ−２−エノエート［１１９２２６−９７−０］（３６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５％純度）、及び炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ４（１８２ｍｇ、３５％）を得た。
【００８６】
中間体Ｂ５
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【化３６】
2021522222.tif 000041
水酸化カリウム（１００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、８５％純度）を、中間体Ｂ４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体Ｂ５（１８０ｍｇ、９３％）を得た。
【００８７】
中間体Ｂ６
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化３７】
2021522222.tif 000042
中間体Ｂ５（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（８３．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２４６μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜０：１００）により精製して、白色の発泡体として中間体Ｂ６（２３２ｍｇ、９６％）を得た。
【００８８】
中間体Ｂ１０の合成
【化３８】
2021522222.tif 000043
中間体Ｂ７
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化３９】
2021522222.tif 000044
中間体Ｉ３（５．７８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモヘキセ−２−エノエート［１１９２２６−９７−０］（１１．０ｇ；４２．９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．００ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。更なる量の中間体Ｉ２（１．６０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６５：３５）により精製して、白色固体として中間体Ｂ７（１．８５ｇ、２４％）を得た。
【００８９】
中間体Ｂ８
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート
【化４０】
2021522222.tif 000045
中間体Ｂ７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルヨージド（１９．０μＬ、３０５μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（７０．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ８（８５ｍｇ、８２％）を得た。
【００９０】
中間体Ｂ９
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
【化４１】
2021522222.tif 000046
水酸化カリウム（４１．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、８５％純度）を、中間体Ｂ８（８５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体Ｂ９（８０ｍｇ、９７％）を得た。
【００９１】
中間体Ｂ１０
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−エチル−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化４２】
2021522222.tif 000047
中間体Ｂ９（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（３４．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌した。ＰＰＡＣＡ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、０．３０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分間及び室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色発泡体として中間体Ｂ１０（８３ｍｇ、７８％）を得た。
【００９２】
中間体Ｂ１３の合成
【化４３】
2021522222.tif 000048
中間体Ｉ１３
（１Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化４４】
2021522222.tif 000049
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸［８８５５８８−１２−５］（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（８０３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．３４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜０：１００）により精製して、中間体Ｉ１３（１．６２ｇ、定量的）を得た。
【００９３】
中間体Ｉ１４
（１Ｒ）−２−（２−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−４−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化４５】
2021522222.tif 000050
中間体Ｉ１３（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸［４１１２３５−５７−９］（７３８ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．２８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）を添加した。混合物を窒素でパージし（３回）、酢酸パラジウム（１４５ｍｇ、６４４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０及び５０：５０〜８５：１５）により精製して、無色のゴムとして中間体Ｉ１４（１．１５ｇ、８６％）を得た。
【００９４】
中間体Ｉ１５
１−アミノ−２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホネート
【化４６】
2021522222.tif 000051
中間体Ｉ１４（１．２４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ７（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空内で蒸発させて、白色発泡体として中間体Ｉ１５（１．８８ｇ、９０％）を得た。
【００９５】
中間体Ｂ１１
エチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化４７】
2021522222.tif 000052
中間体Ｉ１５（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ８（５５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５２６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、黄色の発泡体として中間体Ｂ１１（５１５ｍｇ、４５％）を得た。
【００９６】
中間体Ｂ１２
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2021522222.tif 000053
水酸化リチウム一水和物（５４５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体Ｂ１１（５１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物（５４５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を、ｐＨが６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、淡黄色のゴムとして中間体Ｂ１２（５２０ｍｇ、定量的）を得た。
【００９７】
中間体Ｂ１３
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−シクロプロピル−４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化４９】
2021522222.tif 000054
中間体Ｂ１２（５２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５ｍＬ）中溶液を、２００℃で５時間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０  ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）により精製して、オフホワイトの発泡体として中間体Ｂ１３（１２９ｍｇ、２８％）を得た。
【００９８】
最終化合物の合成
化合物４
【化５０】
2021522222.tif 000055
中間体Ｂ１４
（１Ｒ）−２−［２−（４−エテニル−２−フルオロフェニル）−７−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化５１】
2021522222.tif 000056
塩化パラジウム（７．００ｍｇ、３９．５μｍｏｌ）を、中間体Ｂ３（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート［１３６８２−７７−４］（３２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３０．０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（９：１、１５ｍＬ）中脱気混合物に添加した。反応混合物を、１．５時間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、白色の発泡体として中間体Ｂ１４（２４９ｍｇ、７０％）を得た。
【００９９】
中間体Ｂ１５及びＢ１６
Ｂ１５：エチルトランス−２−（４−｛７−エチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
Ｂ１６：エチルシス−２−（４−｛７−エチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５２】
2021522222.tif 000057
中間体Ｂ１４（２４９ｍｇ、５６７μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４３．２ｍｇ、２２７μｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（２５．４ｍｇ、１１３μｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌した。エチルジアゾアセテート［６２３−７３−４］（８５％純度、０．４２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで２時間かけて添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、８０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、白色発泡体として中間体Ｂ１５（３３ｍｇ、１１％）及び無色のゴムとして中間体Ｂ１６（３０ｍｇ、１０％）を得た。
【０１００】
化合物４
トランス−２−（４−｛７−エチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化５３】
2021522222.tif 000058
水酸化リチウム一水和物（１３．３ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を、中間体Ｂ１５（３３．０ｍｇ、６２．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間及び５０℃で更に１８時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ及びＭｅＣＮ（１：１）に希釈させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物４（２３ｍｇ、７４％）を得た。
【０１０１】
化合物５
【化５４】
2021522222.tif 000059
中間体Ｂ１７
エチルトランス−２−（４−｛７−エチル−４−メトキシ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５５】
2021522222.tif 000060
中間体Ｂ１０（６８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ５（シス：トランス  １４：８６、２９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（１０．８ｍｇ、３０．２μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４．９２ｍｇ、２．１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、白色発泡体として中間体Ｂ１７（４３ｍｇ、６０％）を得た。
【０１０２】
化合物５
トランス−２−（４−｛７−エチル−４−メトキシ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化５６】
2021522222.tif 000061
水酸化リチウム一水和物（１７．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１７（４３．０ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相（球形  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ）、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ７５：２５〜３５：６５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物５（２７ｍｇ、６６％）を得た。
【０１０３】
化合物６
【化５７】
2021522222.tif 000062
中間体Ｉ３３
エチルトランス−２−（４−｛７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化５８】
2021522222.tif 000063
中間体Ｂ１３（５０．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）、中間体Ｉ５（シス：トランス  １４：８６、４２．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９３．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ（８．２４ｍｇ、２３．０μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３．４４ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６０：４０）により精製して、オフホワイトの固体として中間体Ｂ１８（３６ｍｇ、６８％）を得た。
【０１０４】
化合物６
トランス−２−（４−｛７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化５９】
2021522222.tif 000064
水酸化リチウム一水和物（１５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１８（３６．０ｍｇ、６４．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ（１：１）に溶解させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物６（３０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１０５】
化合物７
【化６０】
2021522222.tif 000065
中間体Ｉ３４
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化６１】
2021522222.tif 000066
シールドチューブに、中間体Ｂ３（３６．０ｍｇ、７３．１μｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（１５．０ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０．０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）、及びキサントホス（５．００ｍｇ、８．６４μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（２．００ｍｇ、８．９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ１９（３６ｍｇ、９１％）を得た。
【０１０６】
化合物７
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６２】
2021522222.tif 000067
水酸化リチウム一水和物（１５．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ１９（３６．０ｍｇ、６６．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（球形  Ｃ１８  ２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ９０：１０〜５０：５０）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、淡いピンク色固体として化合物７（８ｍｇ、２３％）を得た。
【０１０７】
化合物８
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2021522222.tif 000068
化合物７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、６４μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３の１％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（球形  Ｃ１８  ２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、固体充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ６５：３５〜２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で蒸発させて、凍結乾燥させて、黄色固体として化合物８（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１０８】
化合物９
【化６４】
2021522222.tif 000069
中間体Ｉ３５
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛７−エチル−４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化６５】
2021522222.tif 000070
シールドチューブに、中間体Ｂ６（７５．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（３０．４ｍｇ、１８３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）、及びキサントホス（１０．１ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（４．０５ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、白色固体として中間体Ｂ２０（５９ｍｇ、７２％）を得た。
【０１０９】
化合物９
（３Ｓ）−１−（４−｛７−エチル−４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６６】
2021522222.tif 000071
水酸化リチウム一水和物（２４．６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ２０（５９．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相（球形  Ｃ１８  ２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ７５：２５〜３５：６５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物９（４６ｍｇ、８０％）を得た。
【０１１０】
化合物１０
【化６７】
2021522222.tif 000072
中間体Ｂ２１
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化６８】
2021522222.tif 000073
中間体Ｂ１３（７４．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（２８．３ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした。酢酸パラジウム（３．５４ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）及びキサントホス（８．５０ｍｇ、１４．７μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜４０：６０）により精製して、オフホワイトの固体として中間体Ｂ２１（４７ｍｇ、５８％）を得た。
【０１１１】
中間体Ｂ２２
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６９】
2021522222.tif 000074
水酸化リチウム一水和物（１８．３ｍｇ、４３７μｍｏｌ）を、中間体Ｂ２１（４５．０ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体Ｂ２２（４３ｍｇ、９８％）を得た。
【０１１２】
化合物１０
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−４−フルオロ−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2021522222.tif 000075
中間体Ｂ２２（４３．０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、４０６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、０℃で撹拌した。ＰＰＡＣＡ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、０．１２ｍＬ、２０２μｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、２５μＬ、３７１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＫＨＳＯ４の１０％水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相（球形  Ｃ１８  ２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、液体注入（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ９０：１０〜２５：７５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ（１：１）で希釈し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物１０（１７ｍｇ、４０％）を得た。
【０１１３】
トリアゾロピリジン
トリアゾロピリジン中間体の合成
【化７１】
2021522222.tif 000076
中間体Ｉ１７
（１Ｒ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７２】
2021522222.tif 000077
２−シクロプロピルピリジン−４−カルボン酸［１２１６１７１−０７−１］（７３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（７９０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜２０：８０）により精製して、無色油として中間体Ｉ１７（１．２５ｇ、９６％）を得た。
【０１１４】
中間体Ｉ１８
１−アミノ−２−シクロプロピル−４−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホネート
【化７３】
2021522222.tif 000078
氷浴で冷却されたｏ−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン［３６０１６−４０−７］（１．４６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中懸濁液に、中間体Ｉ１７（１．８０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物の形成が観察されるまで、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、第１の収穫物である中間体Ｉ１８（２．５ｇ、８０％）を得た。濾液を真空内で濃縮し、第２の収穫物である中間体Ｉ１８（６００ｍｇ、２０％）を得た。
【０１１５】
中間体Ｄ１
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７４】
2021522222.tif 000079
中間体Ｉ１８（５００ｍｇ、９８５μｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル［１０５９４２−０８−３］（２１７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、０℃まで冷却した。水酸化カリウム（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、５４２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜５０：５０）により精製して、白色発泡体として中間体Ｄ１（８７ｍｇ、１７％）を得た。
【０１１６】
最終化合物の合成
化合物１６及び１７
【化７５】
2021522222.tif 000080
中間体Ｄ２
（１Ｒ）−２−［５−シクロプロピル−２−（４−エテニル−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化７６】
2021522222.tif 000081
塩化パラジウム（１．８２ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）を、中間体Ｄ１（１１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート［１３６８２−７７−４］（９２．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．０５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（９：１、３．５ｍＬ）中脱気混合物に添加した。反応混合物を、１．５時間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜４０：６０）により精製して、黄色固体として中間体Ｄ２（８３ｍｇ、８０％）を得た。
【０１１７】
中間体Ｄ３及びＤ４
Ｄ３：エチルトランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
Ｄ４：エチルシス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化７７】
2021522222.tif 000082
中間体Ｄ２（２２５ｍｇ、４９７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．４７ｍｇ、４９．７μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、４９．７μｍｏｌ）のＤＣＥ（４．０ｍＬ）中混合物を、８０℃で撹拌し、ＤＣＥ（１．６ｍＬ）中のエチルジアゾアセテート（０．３７ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、８５％純度）を、シリンジポンプで４時間かけて添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗混合物（１４０ｍｇ）を更なる画分（８１ｍｇ）と合わせ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜４０：６０）により精製して、無色油として中間体Ｄ３（６５ｍｇ、１８％）及び中間体Ｄ４（４５ｍｇ、１２％）を得た。
【０１１８】
化合物１６
トランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化７８】
2021522222.tif 000083
水酸化リチウム一水和物（１５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ３（６５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ  ８０：１９．５：０．５〜４０：５８．５：１．５）により精製して、化合物１６（４２ｍｇ、６８％）を得た。
【０１１９】
化合物１７
シス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化７９】
2021522222.tif 000084
水酸化リチウム一水和物（１１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ４（４５．０ｍｇ、８３．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物（１１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で７２時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ  ８０：１９．５：０．５〜４０：５８．５：１．５）により精製して、化合物１７（３３ｍｇ、７７％）を得た。
【０１２０】
化合物１８
トランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【化８０】
2021522222.tif 000085
化合物１６（１８．０ｍｇ、３５．３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．１ｍｇ、５２．９μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８μＬ、１０６μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、１２μＬ、１７６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の１％水溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ  １００：０〜８０：２０）により精製した。残渣を凍結乾燥させ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）、白色固体として化合物１８（１１ｍｇ、６１％）を得た。
【０１２１】
化合物１９
【化８１】
2021522222.tif 000086
中間体Ｄ５
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化８２】
2021522222.tif 000087
シールドチューブに中間体Ｄ１（８５ｍｇ；１６８μｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（３３．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６４ｍｇ、５０５μｍｏｌ）、及びキサントホス（９．７３ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（３．７８ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜２０：８０）により精製して、黄色油として中間体Ｄ５（８２ｍｇ、８８％）を得た。
【０１２２】
化合物１９
（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化８３】
2021522222.tif 000088
水酸化リチウム一水和物（１８．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｄ５（８２．０ｍｇ、１４．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５８０μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ  ８０：２０：０．５〜０：９７．５：２．５）により２回精製した。残渣をＭｅＣＮと共蒸発させ、真空下で５０℃にて１６時間乾燥させ、油（６０ｍｇ、９６％純度）を得た。３回目の精製を分取ＬＣ（球形  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ９０：１０〜５０：５０）により実施した。生成物をＭｅＣＮに溶解させ、白色固体として化合物１９（４８ｍｇ、６０％）を得た。
【０１２３】
化合物２０
（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化８４】
2021522222.tif 000089
化合物１９（１８０ｍｇ、３３４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、５００μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７２μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、１１３μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３の１％水溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ  １００：０〜８０：２０）により精製した。残渣をＥｔＯＨに溶解させ、真空下で５０℃にて１６時間乾燥させ、白色固体として化合物２０（７０ｍｇ、３９％）を得た。
【０１２４】
ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンコアの合成
【化８５】
2021522222.tif 000090
中間体Ｉ１９
メチル２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート
【化８６】
2021522222.tif 000091
オートクレーブで、４−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン［７０４３−１１−０］（１．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした（３回）。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１７ｍｇ、２９７μｍｏｌ）を添加した。混合物をＣＯでパージした（３回）。オートクレーブにＣＯを８バールで圧入し、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜４０：６０）により精製して、無色油として中間体Ｉ１９（１．０７ｇ、９４％）を得た。
【０１２５】
中間体Ｉ２０
２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸
【化８７】
2021522222.tif 000092
水酸化リチウム（２６６ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ１９（１．０７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ３まで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をブライン及びＨ２Ｏで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、白色固体として中間体Ｉ２０（６７８ｍｇ、６８％）を得た。
【０１２６】
中間体Ｉ２１
（１Ｒ）−２−（２−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−４−カルボニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化８８】
2021522222.tif 000093
ＰＰＡＣＡ［６８９５７−９４−８］（ＤＭＦ中５０ｗｔ．％、４．８ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ２０（５７８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（５５４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴加した。ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、別の画分（５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）と合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液及びブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０〜３０：７０）により精製して、無色油として中間体Ｉ２１（１．１ｇ）を得た。
【０１２７】
中間体Ｉ２２
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛２−シクロプロピル−６−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピリミジン−４−イル｝エタン−１−オン
【化８９】
2021522222.tif 000094
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ２１（８９５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びメチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート［１７９２３２−２９−２］（７１４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（７．４ｍＬ）中混合物に、０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、この温度で１．５時間撹拌した。０℃でＨ２Ｏを添加することにより、反応混合物をクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜３０：７０）により精製して、黄色固体として中間体Ｉ２２（１．３８ｇ、９３％）を得た。
【０１２８】
中間体Ｉ２３
Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛２−シクロプロピル−６−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピリミジン−４−イル｝エチリデン］ヒドロキシルアミン
【化９０】
2021522222.tif 000095
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９５７ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム塩（１．１３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ２２（１．４０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３ｍＬ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜２０：８０）により精製して、黄色の固体として中間体Ｉ２３（９２０ｍｇ、６４％）を得た。
【０１２９】
中間体Ｅ１
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化９１】
2021522222.tif 000096
トリフルオロ無水酢酸（２４４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体Ｉ２３（９２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．８ｍＬ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４８９μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を０℃まで再度冷却し、塩化鉄（ＩＩ）（２２３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによって黒い混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をデカントし、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｅ１（６５９ｍｇ、７４％）を得た。
【０１３０】
最終化合物の合成
化合物２１
【化９２】
2021522222.tif 000097
中間体Ｅ２
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化９３】
2021522222.tif 000098
スクリューキャップバイアル中で、中間体Ｅ１（６５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（３１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３．５ｍＬ）中混合物を、窒素でパージした。キサントホス（７５ｍｇ；１３０μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２９．３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。濾液をデカントし、有機相をＨ２Ｏで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、黄色固体として中間体Ｅ２（６２２ｍｇ、８６％）を得た。
【０１３１】
化合物２１
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化９４】
2021522222.tif 000099
水酸化リチウム一水和物（１０．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｅ２（７２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ４の１０％水溶液をｐＨ６まで添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を６０℃の高真空下で２時間乾燥させて、ベージュ色固体として化合物２０（５３ｍｇ、７６％）を得た。
【０１３２】
化合物２２
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化９５】
2021522222.tif 000100
ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を、化合物２１（１５０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、９２％純度）及びＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、７６７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、７．６ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる量のアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２．６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、ブライン及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相を１ＭのＮａＯＨ水溶液で（２回）、及びブライン（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（８：２）の溶液で希釈し、固体を濾別し、第１画分（１６ｍｇ）を得た。濾液を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜８０：２０）により精製し、第２画分（２０ｍｇ）を得た。水層をｐＨ１まで、３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＤＣＭで抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、第３画分（４０ｍｇ）を得た。画分全てを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２〜８０：２０））により精製した。残渣（３４ｍｇ）を高真空下で６０℃にて１６時間乾燥させて、ベージュ色固体として化合物２２（３０ｍｇ、２２％）を得た。
【０１３３】
化合物２３
（３Ｓ）−１−（４−｛７−シクロプロピル−５−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2021522222.tif 000101
ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を、化合物２１（１５０ｍｇ、２５６μｍｏｌ、９２％純度）及びＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、８９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４４８μＬ、８９５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。更なる量のメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４４８μＬ、８９５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、ブライン及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、乾燥充填材（ＳｉＯＨ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜０：１００）により精製した。残渣をＭｅＣＮ、次いでＥｔＯＡｃと共蒸発させ、６０℃の高真空下で１６時間乾燥させ、化合物２３（７２ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。
【０１３４】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
中間体の合成
中間体Ｉ２の合成
【化９７】
2021522222.tif 000102
中間体Ｆ１
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンヒドロブロミド
【化９８】
2021522222.tif 000103
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−エタノン［８６９５６９−７７−７］（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリジン［１０９−１２−６］（１．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾別し、第１収穫物である中間体Ｆ１（１．２ｇ、１９％）を得た。濾液を真空内で部分的に蒸発させ、沈殿物を濾別し、第２収穫物である中間体Ｆ１（１．４ｇ、２２％）を得た。
【０１３５】
中間体Ｆ２
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化９９】
2021522222.tif 000104
中間体Ｆ１（２．２５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン一水和物（２．３４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中混合物を９０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣（１．５４ｇ）をＤＣＭに溶解させた。沈殿物を濾別し、乾燥させて中間体Ｆ２（１．０１ｇ、６５％）を得た。
【０１３６】
中間体Ｉ２４の合成
メチル４−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エノエート
【化１００】
2021522222.tif 000105
機械的撹拌を装備した６Ｌのジャケット無し反応器で窒素雰囲気下にて、シクロプロピルメチルケトン［７６５−４３−５］（２５５ｍＬ、２．７３ｍｏｌ）を、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５００ｇ、２．９９ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）中混合物に３０分かけて添加した。［添加の間、温度は−６５℃未満に維持された。］反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、機械的撹拌を装備した１０Ｌのジャケット無し反応器で窒素雰囲気下にて０℃のジメチルオキサレート［５５３−９０−２］（３２１ｇ、２．７２ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中溶液に添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。３ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｌ）を添加することにより反応混合物をクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物（６２０ｇ）を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、７５０ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）により精製して、無色油として中間体Ｉ２４（４６８ｇ、９６％）を得た。生成物を放置して結晶化した。
【０１３７】
中間体Ｆ３の合成
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１０１】
2021522222.tif 000106
中間体Ｆ２（６５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ２４（６３９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２９ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ中でトリチュレートし、固体を濾別し、中間体Ｆ３（５７８ｍｇ、５８％）を得た。
【０１３８】
中間体Ｆ５の合成
【化１０２】
2021522222.tif 000107
中間体Ｆ４
カリウム２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１０３】
2021522222.tif 000108
中間体Ｆ３（５２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１５２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を別の画分（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）と合わせた。懸濁液を濾別した。固体を乾燥させ、トルエンと共蒸発させ（２回）、中間体Ｆ４（４８４ｍｇ、７９％）を得た。
【０１３９】
中間体Ｆ５
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１０４】
2021522222.tif 000109
ＨＡＴＵ（４７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、中間体Ｆ４（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（１１１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、ブライン、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、オフホワイトの発泡体として中間体Ｆ５（３０６ｍｇ、９６％）を得た。
【０１４０】
中間体Ｆ８の合成
【化１０５】
2021522222.tif 000110
中間体Ｆ６
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１０６】
2021522222.tif 000111
シュレンクチューブで、中間体Ｆ３（２４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２６４ｍｇ、７４４μｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８３．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（７．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中混合物を、７０℃で５時間撹拌した。更なる量のｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１３２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。追加量のｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１３２ｍｇ、３７２μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で更に２２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。粗混合物を別のバッチ（２６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と合わせ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）により精製した。第２の精製を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）９０：１０〜７０：３０）により実施して、中間体Ｆ６（１５３ｍｇ、２９％）を得た。
【０１４１】
中間体Ｆ７
リチオ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１０７】
2021522222.tif 000112
水酸化リチウム一水和物（４７．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、中間体Ｆ６（１５３ｍｇ、３７５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共蒸発させて（２回）、黄色がかった固体として中間体Ｆ７（１５３ｍｇ、定量的）を得た。
【０１４２】
中間体Ｆ８
（１Ｒ）−２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−３−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１０８】
2021522222.tif 000113
中間体Ｆ７（１３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［８４０１０−６６−２］（６２．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合物を、０℃で撹拌した。ＰＰＡＣＡ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、５２１μＬ、８７５μｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１０分間及び室温で１８時間撹拌した。更なる量の（Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰＰＡＣＡ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％、２０８μＬ、３５０μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で更に２２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機相を抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、黄色がかったゴムとして中間体Ｆ８（８０ｍｇ、４４％）を得た。
【０１４３】
最終化合物の合成
化合物２４
【化１０９】
2021522222.tif 000114
中間体Ｆ９
（１Ｒ）−２−［５−シクロプロピル−２−（４−エテニル−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１１０】
2021522222.tif 000115
塩化パラジウム（ＩＩ）（５．００ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）を、中間体Ｆ５（３２４ｍｇ、６４１μｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（２５８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２２．０ｍｇ、８３．８μｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）中脱気混合物に添加した。反応混合物を、１．５時間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて１００℃で加熱した。更なる量の塩化パラジウム（ＩＩ）（５．００ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２．０ｍｇ、８３．８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１．５時間の０〜４００Ｗの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（定形ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）により精製して、オフホワイトの固体として中間体Ｆ９（２０７ｍｇ、７１％）を得た。
【０１４４】
中間体Ｆ１０及びＦ１１
Ｆ１０：エチルトランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
Ｆ１１：エチルシス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2021522222.tif 000116
窒素雰囲気下、エチルジアゾアセテート［６２３−７３−４］（１５０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、中間体Ｆ９（１８２ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及び酢酸ロジウム二量体（９．００ｍｇ、４０．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中混合物に、シリンジポンプで４０分かけて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。更なる量のＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチルジアゾアセテート（１５０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプで４０分かけて添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）により精製し、ジアステレオマーの混合物として３つの画分を得た（７６ｍｇ）。画分を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４０ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により再度精製し、中間体Ｆ１０（２５ｍｇ、１２％）、中間体Ｆ１１（１１ｍｇ、５％）、及び中間体Ｆ１０とＦ１１の混合物（７ｍｇ、３％）を得た。
【０１４５】
化合物２４
トランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１１２】
2021522222.tif 000117
水酸化リチウム一水和物（５．８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の中間体Ｆ１０（２５．０ｍｇ、４６．４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水及びブライン（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９６：４））により精製した。残渣（１９ｍｇ）を逆相（球形  Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ  ＹＭＣ−ＯＤＳ−２５、乾燥充填材（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ  ８５：１５〜４５：５５）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ｐＨ１になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。固体（１４ｍｇ）をアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させて、白色のふわふわした固体として化合物２４（７ｍｇ、３０％）を得た。
【０１４６】
化合物２５及び２６
【化１１３】
2021522222.tif 000118
中間体Ｆ１２
エチルトランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−３−フルオロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化１１４】
2021522222.tif 000119
窒素雰囲気下の中間体Ｆ８（７０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、中間体Ｉ５（シス：トランス  １２：８８、３２．４ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１２１ｍｇ、３７２μｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０μＬ）中混合物に、ｃａｔａＣｘｉｕｍ  Ａ（登録商標）（１１．１ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５．０６ｍｇ、２２．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）により精製して、無色のゴムとして中間体Ｆ１２（シス：トランス  ８５：１５、５６ｍｇ、７５％）を得た。
【０１４７】
化合物２５及び２６
２５：トランス−２−（４−｛５−シクロプロピル−３−フルオロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
２６：シス−２−（４−｛５−シクロプロピル−３−フルオロ−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化１１５】
2021522222.tif 000120
水酸化リチウム一水和物（１２．７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を、中間体Ｆ１２（シス：トランス  ８５：１５、５６．０ｍｇ、１０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル  ５μｍ  １５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により精製し、２つの画分：Ａ及びＢを得た。画分Ａ（１５ｍｇ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させて、黄色がかったふわふわした固体として化合物２５（１５ｍｇ、２８％）を得た。画分Ｂ（１８ｍｇ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）で増量し、凍結乾燥させて、黄色がかったふわふわした固体として化合物２６（１８ｍｇ、３４％）を得た。
【０１４８】
化合物２７
【化１１６】
2021522222.tif 000121
中間体Ｆ１３
メチル（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化１１７】
2021522222.tif 000122
シールドチューブに、中間体Ｆ５（２５１ｍｇ、４９７μｍｏｌ）、（Ｓ）−メチルピロリジン−３−カルボキシレートヒドロクロリド［１０９９６４６−６１−３］（９８．７ｍｇ、５９６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（２８．７ｍｇ、４９．７μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ、４９．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ（登録商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）により精製して、黄色の発泡体として中間体Ｆ１３（１８７ｍｇ、６８％）を得た。
【０１４９】
化合物２７
（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化１１８】
2021522222.tif 000123
水酸化リチウム一水和物（４０．０ｍｇ、９５３μｍｏｌ）を中間体Ｆ１３（１７５ｍｇ、３１６μｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２Ｌ）及びＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＫＨＳＯ４の１０％水溶液及びＤＣＭを添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及びブライン（１：１）の溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物をＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾別し、高真空下において５０℃で３時間乾燥させて、黄色固体として化合物２７（１４６ｍｇ、８６％）を得た。
【０１５０】
化合物２８
（３Ｓ）−１−（４−｛５−シクロプロピル−７−［（１Ｒ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2021522222.tif 000124
化合物２７（１０７ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。アンモニア（Ｈ２Ｏ中２８％、６８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ  ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）、液体注入（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９６：４）によって精製した。残渣をＤＩＰＥでトリチュレートした。固体を濾別し、高真空下において５０℃で２０時間乾燥させて、黄色固体として化合物２８（７１ｍｇ、６６％）を得た。
【０１５１】
Ｃ．化合物の同定
１Ｈ−ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンに関して４００ＭＨｚ及び炭素に関して１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計並びにｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンに関して５００ＭＨｚ及び炭素に関して１２５ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＭＨｚ分光計で記録した。ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。データを以下のとおりに報告する。内部標準、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード又はこれらの組合せ）として使用されたＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。
【０１５２】
化合物１
多数の回転異性体（８０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４７−５．６１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５３】
少数の回転異性体（２０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９４−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５４】
化合物２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．５４−６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０１５５】
化合物３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．５１（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
化合物４
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１５８】
化合物５
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，５Ｈ）．
【０１５９】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．２０（ｍ，７Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７４−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，８Ｈ）．
【０１６０】
化合物６
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０１６１】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
化合物７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
化合物８
多数の回転異性体（６０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１６５】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１６６】
化合物９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．６３−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，３Ｈ）．
【０１６７】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．７４−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０１６８】
化合物１０
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−１．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０１６９】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６−１．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０１７０】
化合物１１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７７℃）δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
化合物１２
多数の回転異性体（７５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０１７２】
少数の回転異性体（２５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
【０１７３】
化合物１３
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１７４】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０４−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），０．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１７５】
化合物１４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１７６】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１７７】
化合物１５
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９１−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１７８】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９１−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１７９】
化合物１６
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８０】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８１】
化合物１７
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８２】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８３】
化合物１８
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８４】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８５】
化合物１９
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８６】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８７】
化合物２０
多数の回転異性体（７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
少数の回転異性体（３０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
【０１８９】
化合物２１
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０１９０】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
【０１９１】
化合物２２
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１９２】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１９３】
化合物２３
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１９４】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，４Ｈ）．
【０１９５】
化合物２４
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，３Ｈ）．
【０１９６】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，３Ｈ）．
【０１９７】
化合物２５
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
【０１９８】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
【０１９９】
化合物２６
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．５４−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４６  （ｍ，２Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．０６（ｍ，３Ｈ）．
【０２００】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４６  （ｍ，３Ｈ  ＤＭＳＯピークにより部分的に不明瞭），  １．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８３−１．０６（ｍ，３Ｈ）．
【０２０１】
化合物２７
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０２０２】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０２０３】
化合物２８
多数の回転異性体（６５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３０  （ｍ，１Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２０４】
少数の回転異性体（３５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．３０  （ｍ，１Ｈ  Ｈ２Ｏピークにより部分的に不明瞭），３．０２−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳデータ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施された。必要に応じて追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２０６】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで記載した。データの表に別に明記されていなければ、報告した分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記した（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果は全て、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴っていた。
【０２０７】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０２０８】
【表４】
2021522222.tif 000125
【０２０９】
【表５】
2021522222.tif 000126
【０２１０】
旋光度
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのＤＭＦ中、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定した。
【０２１１】
【表６】
2021522222.tif 000127
【０２１２】
Ｅ．薬理学的実施例
Ｅ．１抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して音響液滴放出（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｒｏｐ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ）により充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９段階の４倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。１０μＬの培養液を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下において３７℃でインキュベートした。自社開発のＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス曝露３日後のウイルスの複製を定量した。ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度として、ＥＣ５０を定義した。並行して、化合物を一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって判定した。ＣＣ５０を、細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
【０２１３】
【表７】
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【０２１４】
Ｆ．仮想的組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及びその互変異性体に関する。
【０２１５】
本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである：
Ｆ．１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。
【０２１６】
Ｆ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤を、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、及び水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
【０２１７】
Ｆ．３．注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
【０２１８】
Ｆ．４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇまで
【０２１９】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。
【国際調査報告】
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