(57)【要約】  コンパクトでポータブルなラマン分光器は、眼の損傷、またはプローブされている物質の発火のリスクをほとんど伴わずに、高速で高感度のスタンドオフ測定を行う。この分光器は、差ラマン分光法および周囲光測定を使用して、１ｃｍ〜１０ｍ以上の距離にある色の濃いまたは高蛍光物質の自動露出ラマンシグネチャを測定する。サンプルを横切ってラマンポンプビームをスキャンし、サンプルの過度な加熱または発火のリスクを低減する。ビームスキャンはまた、分光器を有効な安全分類がより低い機器に変換し、眼の損傷のリスクを軽減する。分光器の長いスタンドオフ距離のオートフォーカスにより、フローチューブ、窓、および容器などの透明および半透明の障害物を通して化学物質を識別することが容易になる。分光器の構成要素は軽量かつ十分に小さいため、ハンドヘルドハウジングまたは小型ロボットの持ち運びに適したハウジングにパッケージ化できる。【選択図】図１３Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラマン分光法であって、
少なくとも１０センチメートルのスタンドオフ距離からサンプル上に第一の波長で第一のラマンポンプビームを投射することと、
前記第一のラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって放射される第一のラマン信号を検出することであって、前記第一のラマン信号は、第一のラマンシグネチャおよび第一のバックグラウンドシグネチャを表す、検出することと、
前記第一の波長とは異なる第二の波長で、前記スタンドオフ距離から前記サンプル上に、第二のラマンポンプビームを投射することと、
前記第二のラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって放射される第二のラマン信号を検出することであって、前記第二のラマン信号は、第二のラマンシグネチャおよび第二のバックグラウンドシグネチャを表す、検出することと、
前記第一のラマン信号または前記第二のラマン信号のうちの少なくとも一つに基づいて、後処理されたシグネチャを生成することであって、前記後処理されたシグネチャは、前記第一のバックグラウンドシグネチャより低いか、またはそれと等しいバックグラウンドを有する、生成することと
を含んでなる方法。
【請求項２】
前記後処理されたシグネチャを生成することが、前記第一のラマンシグネチャと前記第二のラマンシグネチャとの間の差を判定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
後処理されたシグネチャを生成することが、前記第一のラマン信号および前記第二のラマン信号に基づいて、サンプルのラマンシグネチャならびに蛍光および周囲光バックグラウンドを推定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記後処理されたシグネチャを生成することが、前記第一のラマン信号のみに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一のラマン信号を検出することが、前記サンプルおよび／または周囲光によって放射される蛍光を検出することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第一のラマンポンプビームを前記サンプル上に投射することは、前記サンプルの一部を横切って前記第一のラマンポンプビームをスキャンして、前記第一のラマンポンプビームの吸収によって生じる前記サンプルの局所加熱を低減させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記スタンドオフ距離が１０ｃｍ〜４ｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記スタンドオフ距離が１０ｃｍ〜９０ｃｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記スタンドオフ距離が３０ｃｍ〜９０ｃｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一のラマンポンプビームを前記サンプルに投射することは、前記第一のラマンポンプビームを、３ミリ秒〜２０００ミリ秒のパルス持続時間で切り替えることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記第一のラマンポンプビームを前記サンプルに投射することは、前記サンプルを少なくとも１０ｍＷで照射することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一のラマンポンプビームを前記サンプルに投射することは、前記サンプルを１０ｍＷ〜５００ｍＷで照射することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一の波長と前記第二の波長との間の差が０．２５ｎｍ〜１０ｎｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
周囲光の測定を行うことをさらに含み、
前記後処理されたシグネチャを生成することは、周囲光の前記測定に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一のラマンポンプビームを投射し、前記第二のラマンポンプビームを投射することが、インターリーブ様式で定期的に起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一のラマンポンプビームを投射することが、
前記第一のラマンポンプビームをレーザーから放出することと、
前記サンプルを前記レーザーから分離する物質を通して、前記第一のラマンポンプビームを送達することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記後処理されたシグネチャに基づいて、前記サンプルの組成を識別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記サンプルの前記組成を識別することが、異なる物質のラマンシグネチャのライブラリに基づく、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記後処理されたシグネチャに基づいて、危険物質を含む前記サンプルを識別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記サンプルが、反応容器またはフローセル内にあり、
前記後処理されたシグネチャに基づいて、前記反応容器内の少なくとも一つの化学種を識別することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記サンプルが可燃性物質を含み、前記サンプルに前記第一のラマンポンプビームを投射することが、前記可燃性物質を発火させることなく前記サンプルを照射することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記サンプルが、前記第一のラマンポンプビームの前記波長で光を吸収する物質を含み、前記第一のラマンポンプビームを前記サンプルに投射することは、閾値温度を超えて前記物質を加熱することなく、前記サンプルを照射することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記サンプルが合成化学物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記サンプルを少なくとも一つの可視ビームで照射することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記サンプルを照射することが、前記少なくとも一つの可視ビームおよび前記第一のラマンポンプビームを同じ位置に集束させることを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記サンプルを少なくとも一つの可視ビームで照射することが、
前記ラマン分光システムの望遠鏡の光軸に沿って伝播する第一の可視ビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第一のスポットを形成することと、
前記ラマン分光システムの前記望遠鏡の周辺光線に沿って伝播する第二の可視ビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第二のスポットを形成することと
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記サンプルに対して前記ラマン分光システムを移動させて、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の距離を減少させることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ラマン分光システムの作動距離を調整して、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の距離を減少させることをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ラマン分光法であって、
第一の波長でラマンポンプを使用するサンプルの第一のラマン信号、前記第一の波長とは異なる第二の波長でラマンポンプを使用する前記サンプルの第二のラマン信号、および前記サンプルに接触することなく前記サンプルによって透過および／または散乱された周囲光のインターリーブ測定値を取得することと、
前記第一のラマン信号、前記第二のラマン信号、および前記周囲光の前記インターリーブ測定値に基づいて、後処理されたシグネチャを生成することと
を含んでなる方法。
【請求項３０】
前記後処理されたシグネチャを生成することが、前記第一のラマンシグネチャと前記第二のラマンシグネチャとの間の差を判定することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記後処理されたシグネチャを生成することが、前記第一のラマン信号および前記第二のラマン信号に基づいて、前記サンプルのラマンシグネチャならびに蛍光および周囲光バックグラウンドを推定することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記インターリーブされた測定値を取得することが、
ベース周期の第一の整数倍に等しい第一の測定期間にわたって前記第一のラマン信号を測定することと、
前記ベース周期の第二の整数倍に等しい第二の測定期間にわたって前記第二のラマン信号を測定することと、
前記ベース周期の第三の整数倍に等しい第三の測定期間にわたって前記周囲光を測定することと
を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記第一のラマン信号を測定することが、前記第一の測定期間のそれぞれの間に、前記サンプルの少なくとも一部にわたってスキャンパターンを通して第一のラマンポンプビームをスキャンすることを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ベース周期の前記第一の整数倍が、前記ベース周期の前記第二の整数倍および前記ベース周期の前記第三の整数倍に等しい、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ベース周期が、周囲光源のフリッカー周期に基づく、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記周囲光強度の周波数分析に基づいて、前記周囲光源の前記フリッカー周期を決定することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ベース周期が、前記フリッカー周期の整数倍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記フリッカー周期が、前記ベース周期の整数倍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記フリッカー周期が、８．３３ミリ秒〜１０ミリ秒である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
サンプルのラマン分光法であって、
第一のスキャン期間にわたって前記サンプルを横切るスキャンパターンの第一の波長で第一のラマンポンプビームをスキャンすることと、
第一の積分期間にわたって前記第一のラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって散乱された第一のラマン信号を測定することと、
第二のスキャン期間にわたって前記サンプルを横切る前記スキャンパターンの前記第一の波長とは異なる第二の波長で第二のラマンポンプビームをスキャンすることと、
第二の積分期間にわたって前記第二のラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって散乱された第二のラマン信号を測定することと、
前記第一のラマン信号および前記第二のラマン信号に基づいて、後処理されたシグネチャを形成することと
を含んでなる方法。
【請求項４１】
前記サンプルが、反応容器またはフローセル内にあり、
前記後処理されたシグネチャに基づいて、前記反応容器内の少なくとも一つの化学種を識別することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第三の積分期間にわたって前記サンプルによって透過および／または散乱された周囲光を測定することをさらに含み、
前記後処理されたシグネチャを形成することが、前記第一のラマン信号、前記第二のラマン信号、および前記周囲光に基づく、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記第一の積分期間が、前記第二の積分期間および前記第三の積分期間に等しい、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第一の積分期間が、前記周囲光のフリッカー周期に基づく、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記第一の積分期間は、前記フリッカー周期の整数倍に等しい、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記測定された周囲光強度の周波数分析に基づいて、前記フリッカー周期を決定することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記サンプルの位置での商用電源周波数に基づいて前記フリッカー周期を決定することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
全地球測位システム（ＧＰＳ）信号に基づいて前記サンプルの前記位置を決定することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ユーザー入力に基づいて前記サンプルの前記位置を決定することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
サンプルのラマン分光法であって、
ラマン分光システムから前記サンプルへの２センチメートル〜４００センチメートルの距離を測定することと、
前記ラマン分光システムから前記サンプルまでの前記距離に基づいて、前記ラマン分光システムによって放出されるラマンポンプビームを自動的に集束させることと、
前記ラマンポンプビームに応答して前記サンプルからラマン信号を検出することと、
前記ラマン信号に基づいて前記サンプルのラマンシグネチャを推定することと
を含んでなる方法。
【請求項５１】
前記ラマン分光システムから前記サンプルまでの前記距離を測定することが、
前記ラマン分光システムの望遠鏡の光軸に沿って伝播するビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上にスポットを形成することと、
前記スポットと光通信し、前記望遠鏡の前記光軸上に位置しない、カメラでスポットの前記位置を検出することと、
前記カメラ上に形成された前記スポットの画像の前記位置に基づいて前記距離を計算することと
を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ラマン分光システムから前記サンプルまでの前記距離を測定することが、
前記ラマン分光システムの望遠鏡の光軸に沿って伝播する第一のビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第一のスポットを形成することと、
前記ラマン分光システムの前記望遠鏡の周辺光線に沿って伝播する第二のビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第二のスポットを形成することと、
前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の距離を検出することと
を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマン分光システムの前記望遠鏡の焦点を調整して、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の前記距離を減少させることを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマン分光システムの前記望遠鏡の前記光軸に沿って前記ラマンポンプビームを送達することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、
第一の散乱面からの平面オフセットを選択することと、
前記ラマンポンプビームを前記平面内の一スポットに集束させることと
を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマンポンプビームを前記サンプル表面上またはそのすぐ下の一スポットに集束させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマンポンプビームを前記ラマン分光システムから３０センチメートル〜９０センチメートルの距離にある一ポイントに集束させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマンポンプビームを前記ラマン分光システムから３０センチメートル〜４００センチメートルの距離にある一ポイントに集束させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマンポンプビームを前記ラマン分光システムから１０センチメートル〜３０センチメートルの距離にある一ポイントに集束させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
前記ラマンポンプビームを自動的に集束させることが、前記ラマンポンプビームを前記ラマン分光システムから２センチメートル〜６センチメートルの距離にある一ポイントに集束させることを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
前記サンプルの前記表面の少なくとも一部分を横切って前記ラマンポンプビームをスキャンすることをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
前記レーザースキャナの速度を設定して、前記サンプルの温度が閾値温度を超えるのを防止することをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ラマン分光システムによって放射される別のラマンポンプビームを、前記ラマンポンプビームの波長とは異なる波長で、前記距離に基づいて前記サンプルの前記表面上またはその下の前記スポットに自動的に集束させることと、
前記他のラマンポンプビームに応答して前記サンプルから別のラマン信号を検出することと、
前記他のラマン信号に基づいて前記サンプルの別のラマンシグネチャを推定することと、
前記ラマンシグネチャ信号および前記他のラマンシグネチャに基づいて、後処理されたシグネチャを生成することであって、前記後処理されたシグネチャは、前記ラマンシグネチャの蛍光バックグラウンドより蛍光バックグラウンドを有する、生成することと
をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記サンプルによって反射および／または散乱される周囲光を測定することをさらに含み、
前記後処理されたシグネチャを生成することが、前記ラマンシグネチャ、前記他のラマンシグネチャ、および前記周囲光に基づく、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
サンプルのラマン分光法であって、
望遠鏡を介して、前記望遠鏡の光軸に沿って伝播する第一の測距ビームを用いて、前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第一のスポットを形成することと、
前記望遠鏡を介して、前記望遠鏡の周辺光線に沿って伝播する第二の測距ビームを用いて前記サンプルを照射し、前記サンプル上に第二のスポットを形成することと、
前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の距離を検出することと、
前記第一のスポットと前記第二のスポットの間の前記距離に基づいて前記望遠鏡の焦点を調整することと、
前記望遠鏡を介して、前記望遠鏡の前記光軸に沿って伝播するラマンポンプビームを用いて、前記サンプルを照射することと、
前記ラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって散乱されたラマン信号を測定することと
を含んでなる方法。
【請求項６６】
前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の前記距離を検出することが、前記サンプルの画像を取得することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記望遠鏡の前記焦点を調整することが、前記焦点を調整して、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の前記距離を減少させることを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記望遠鏡の前記焦点を調整することが、前記焦点を調整して、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の前記距離を設定値に等しくすることを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
ラマン分光システムであって、
シーンの画像を取得するカメラと、
前記カメラに動作可能に結合され、前記シーンの前記画像に基づいて、前記シーン内の標的を識別する、プロセッサと、
前記シーン内のサンプルと光通信し、ラマンポンプビームで前記標的を照射するレーザーと、
前記サンプルと光通信し、前記ラマンポンプビームに応答して前記標的によって散乱されたラマン信号を検出する検出器と
を備えてなるラマン分光システム。
【請求項７０】
前記カメラが、前記レーザーが前記ラマンポンプビームを用いて前記標的を照射する間に、前記標的の画像を取得するように構成されている、請求項６９に記載のラマン分光システム。
【請求項７１】
前記カメラが、可視レーザービームが前記標的を照射する間に、前記標的の画像を取得するように構成されている、請求項６９に記載のラマン分光システム。
【請求項７２】
前記プロセッサが、前記シーンの前記画像から、前記分光システムから前記標的までの距離を決定し、前記分光システムから前記標的までの前記距離に基づいて、前記ラマンポンプビームの焦点を調整するように構成されている、請求項６９に記載のラマン分光システム。
【請求項７３】
前記プロセッサが、前記シーンの前記画像および前記ラマン信号に基づいて、前記標的の組成を識別するように構成されている、請求項６９に記載のラマン分光システム。
【請求項７４】
ラマン分光のためのシステムであって、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置され、第一の可視測距ビームおよび第二の可視測距ビームを放出する、少なくとも一つの測距レーザーと、
前記少なくとも一つの測距レーザーと光通信するように前記ハウジングに配置され、前記第一の可視測距ビームを前記ハウジングから２センチメートルから４メートルの間に位置するサンプル上の第一のスポットに投射し、前記第二の可視測距ビームを前記サンプル上の第二のスポットに投射し、前記第一のスポットおよび前記第二のスポットは前記サンプルまでの距離の表示を提供する、望遠鏡と、
前記ハウジング内に配置され、周囲照明のフリッカー周期に基づいて、第一の期間中に、第一の波長および少なくとも１０ｍＷのパワーレベルで第一のラマンポンプビームを放射し、前記第一の波長とは異なる第二の波長で、および前記第一の期間に等しい第二の期間中および前記第一の期間後に少なくとも１０ｍＷのパワーレベルで、第二のラマンポンプビームを放射する、少なくとも一つのラマンポンプレーザーと、
前記少なくとも一つのラマンポンプレーザーおよび前記望遠鏡と光通信するように前記ハウジング内に配置され、前記第一の期間中に前記サンプルの一部分を横切って前記第一のラマンポンプビームをスキャンし、前記第二の期間中に前記サンプルの前記部分を横切って前記第二のラマンポンプビームをスキャンし、前記望遠鏡は、前記第一のラマンポンプビームおよび前記第二のラマンポンプビームを前記サンプルの表面上またはその近くに集束させる、ビームスキャナと、
前記サンプルと光通信するように前記ハウジング内に配置され、前記第一の期間中に前記サンプルからの第一のラマン信号を、前記第二の期間中に前記サンプルからの第二のラマン信号を、前記第二の期間に等しい第三の期間中および前記第二の期間後に前記サンプルによって透過または散乱された前記周囲照明を検出する、検出器と、
前記ハウジング内に配置され、前記検出器に動作可能に結合され、前記第一のラマン信号、前記第二のラマン信号、および前記周囲照明信号に基づいて、後処理されたシグネチャを生成し、前記後処理されたシグネチャは、前記第一のラマン信号および前記第二のラマン信号よりも低い蛍光バックグラウンドを有する、プロセッサと
を備えてなる、システム。
【請求項７５】
前記検出器が、
前記第一のラマン信号、前記第二のラマン信号、および前記周囲照明を、それぞれのスペクトル成分に分散させる、分散要素と、
前記分散要素と光通信し、前記それぞれのスペクトル成分を検出する、検出器アレイと
を備える、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
前記サンプルと光通信している前記ハウジング内に配置され、前記サンプルの画像を取得する、カメラをさらに備える、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７７】
前記カメラに動作可能に結合され、前記カメラによって取得された前記サンプルの画像をユーザーに表示する、ディスプレイをさらに備える、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記カメラが、前記第一のスポットおよび前記第二のスポットを画像化するように構成され、
前記ハウジング内に配置され、前記カメラおよび前記望遠鏡に動作可能に結合され、前記第一のスポットと前記第二のスポットとの間の距離に基づいて、前記望遠鏡の作動距離を調整する、アクチュエータをさらに備える、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７９】
前記ハウジングから延び、人が前記システムを保持するためのハンドルをさらに備える、請求項７４に記載のシステム。
【請求項８０】
前記ハンドルが、前記ハウジングから取り外し可能である、請求項７９に記載のシステム。
【請求項８１】
前記ハウジング上に、前記ハウジングをロボットに取り付ける、取り付けブラケットをさらに備える、請求項７４に記載のシステム。
【請求項８２】
分光システムであって、
前記分光システムから少なくとも２センチメートルの距離にあるサンプルを、第一のレーザー安全クラスを有するレーザービームで照射するレーザーと、
前記レーザーと光通信し、サンプルの表面を横切って前記レーザービームによって形成される一スポットをスキャンする、ビームステアリングエレメントと、
前記ビームステアリングエレメントおよび／または前記レーザーに動作可能に結合され、前記レーザービームが第二のレーザー安全クラスの最大許容露光量を超える原因となる前記ビームステアリングシステムの誤動作を検出し、前記誤動作の検出に応答して、前記レーザービームを減衰、反転、ブロック、またはオフにするうちの少なくとも一つを行う、監視システムと
を備えてなる分光システム。
【請求項８３】
前記第二のレーザー安全クラスが、前記第一のレーザー安全クラスよりも低い、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８４】
前記第二のレーザー安全クラスが、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格に準拠したクラス３Ｂである、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８５】
前記第二のレーザー安全クラスが、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格に準拠したクラス３Ｒである、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８６】
前記第二のレーザー安全クラスが、クラス１である、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８７】
前記レーザーが、前記分光システムから少なくとも１０センチメートルの距離で前記サンプルを照射するように構成され、前記レーザービームが７００ナノメートル〜１０５０ナノメートルの波長にある、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８８】
前記レーザービームが、少なくとも１０ｍＷの出力を有する、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項８９】
前記レーザービームが、１０ｍＷ〜５００ｍＷの出力を有する、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項９０】
前記ビームステアリングエレメントが、リサージュパターンで前記スポットをスキャンするように構成されている、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項９１】
前記ビームステアリングエレメントが、前記レーザービームが前記サンプルを発火または爆発させることを防止するように選択された速度で、前記スポットをスキャンするように構成されている、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項９２】
前記ビームステアリングエレメントは、前記レーザービームが前記サンプルの前記温度を閾値温度を超えて上昇するのを防止するように選択された速度で、前記スポットをスキャンするように構成されている、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項９３】
前記レーザーおよび／または前記ビームステアリングエレメントに動作可能に結合され、前記サンプルの温度を測定し、前記サンプルの前記温度が閾値温度を超えたと検出するのに応答して、前記レーザービームを減衰、反転、ブロック、またはオフにするうちの少なくとも一つを行う、温度監視システムをさらに備える、請求項８２に記載の分光システム。
【請求項９４】
分光システムであって、
前記分光システムから少なくとも２センチメートルの距離にあるサンプルを、照射するように構成されたレーザーと、
前記レーザーと光通信し、サンプルの表面を横切って前記レーザービームによって形成される一スポットをスキャンする、ビームステアリングエレメントと、
前記サンプル温度を測定し、特定の閾値を超える温度上昇が検出された場合に、前記レーザーを自動的に遮断する、またはその放射強度を減少させるための監視システムと
を備えてなる分光システム。
【請求項９５】
７００ナノメートル〜１０５０ナノメートルの波長で、少なくとも１０ｍＷの出力のラマンポンプビームを用いて、前記分光システムから少なくとも１０センチメートルの距離にあるサンプルを照射するように構成された、分光システム。
【請求項９６】
サンプルの表面を横切って前記ラマンポンプビームによって形成される一スポットをスキャンする、ビームステアリングエレメントをさらに備える、請求項９５に記載の分光システム。
【請求項９７】
前記ビームステアリングエレメントおよび／または前記レーザーに動作可能に結合され、前記レーザービームがクラス３Ｒレーザーの最大許容露光量を超える原因となる前記ビームステアリングシステムの誤動作を検出し、前記誤動作の検出に応答して、前記レーザービームを減衰、反転、ブロック、またはオフにするうちの少なくとも一つを行う、監視システムをさらに備える、請求項９５に記載の分光システム。
【請求項９８】
前記分光システムが、クラス３Ｒ分光システムである、請求項９５に記載の分光システム。
【請求項９９】
前記分光システムが、クラス３Ｂ分光システムである、請求項９５に記載の分光システム。
【請求項１００】
分光法であって、
レーザーからラマンポンプビームを放出することであって、前記ラマンポンプビームは、５ミリワット超の出力、および７００ナノメートル〜１０５０ナノメートルの波長を有する、放出することと、
前記レーザーから２センチメートル〜１０メートルの距離で前記ラマンポンプビームをサンプル上の一スポットに集束させることと、
前記サンプルの少なくとも一部分を横切って前記スポットをスキャンすることと、
前記ラマンポンプビームに応答して前記サンプルによって放出される放射線を検出することと
を含んでなる方法。
【請求項１０１】
前記距離が、１０センチメートル〜１０メートルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
分光システムであって、
ハウジングと、
光学アセンブリと、
前記光学アセンブリと光通信している前記ハウジング内に配置され、前記光学アセンブリを介してサンプルの画像を取得する、カメラと、
前記ハウジング内に配置され、第一の波長で、第一のラマンポンプビームを放射し、前記第一の波長とは異なる第二の波長で、第二のラマンポンプビームを放射する、少なくとも一つのラマンポンプレーザーと、
前記ハウジング内に配置され、前記第一のラマンポンプビームおよび前記第二のラマンポンプビームに応答して、前記サンプルによって散乱されるラマン光を検出する、分光器と
を備えてなる分光システム。
【請求項１０３】
前記レーザーおよび前記光学アセンブリと光通信するように前記ハウジング内に配置され、前記光学アセンブリを介して前記サンプルを横切って前記第一のラマンポンプビームおよび前記第二のラマンポンプビームをスキャンする、ビームステアリングエレメントをさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０４】
前記ハウジングから延びて、前記サンプル上の前記ハウジングを支持する、格納可能な脚をさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０５】
前記ハウジングの少なくとも一部分の周りに配置され、前記分光システムを振動から保護する、衝撃吸収材をさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０６】
前記ハウジング上に、前記分光システムをマウントに取り付ける、取り付けブラケットをさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０７】
前記カメラに動作可能に結合され、前記サンプルの前記画像に基づいて前記第一のラマンポンプビームおよび／または前記第二のラマンポンプビームの焦点の位置を推定し、前記第一のラマンポンプビームおよび／または前記第二のラマンポンプビームの前記焦点の前記位置に基づいて前記光学アセンブリの焦点を調整する、プロセッサをさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０８】
前記カメラに動作可能に結合され、前記サンプルの前記画像を表示する、ディスプレイをさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１０９】
前記サンプルを照射する照明源をさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１１０】
前記ハウジングを前記サンプルに対して移動させるモーションコントローラをさらに備える、請求項１０２に記載の分光システム。
【請求項１１１】
分光システムであって、
ハウジングと、
光学アセンブリと、
前記光学アセンブリと光通信している前記ハウジング内に配置され、前記光学アセンブリを介してサンプルの画像を取得する、カメラと、
前記ハウジング内に配置され、第一の波長で、第一のラマンポンプビーム、および前記第一の波長とは異なる第二の波長で、第二のラマンポンプビームを放射する、レーザーと、
前記光学アセンブリを前記サンプルに対して移動させるアクチュエータと、
前記ハウジング内に配置され、前記第一のラマンポンプビームおよび前記第二のラマンポンプビームに応答して、前記サンプルによって散乱されるラマン光を検出する、分光器と
を備えてなる分光システム。
【請求項１１２】
前記カメラに動作可能に結合され、前記サンプルの前記画像に基づいて、前記サンプル上の関心点を識別し、前記アクチュエータの前記動きを制御して、ラマン分析のために前記関心点より上に前記第一のラマンポンプビームおよび／または前記第二のラマンポンプビームを位置付ける、プロセッサをさらに備える、請求項１１１に記載の分光システム。
【請求項１１３】
前記アクチュエータが、前記機器に対して前記サンプルを移動させるように構成されている、請求項１１１に記載の分光システム。
【請求項１１４】
前記カメラが、０．２未満の物体空間の開口数で、５ｍｍを超える視野にわたって、前記サンプルを画像化するように構成され、前記光学アセンブリが、少なくとも０．３の物体空間の開口数および２ｍｍ未満の視野を有する、請求項１１１に記載の分光システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）の下で、２０１９年１月１７日に出願され、「ＥＹＥ−ＳＡＦＥ  ＡＮＤ  ＥＸＰＬＯＳＩＯＮ  ＭＩＴＩＧＡＴＥＤ  ＳＴＡＮＤＯＦＦ  ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ  ＲＡＭＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＯＳＣＯＰＹ」と題された米国仮特許出願第６２／７９３，６０１号、２０１８年６月２９日に出願され、「ＥＹＥ−ＳＡＦＥ  ＡＮＤ  ＥＸＰＬＯＳＩＯＮ  ＭＩＴＩＧＡＴＥＤ  ＳＴＡＮＤＯＦＦ  ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ  ＲＡＭＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＯＳＣＯＰＹ」と題された米国仮特許出願第６２／６９２，６５７号、および２０１８年５月３０日に出願され、「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＥＹＥ−ＳＡＦＥ  ＡＮＤ  ＥＸＰＬＯＳＩＯＮ  ＭＩＴＩＧＡＴＥＤ  ＳＴＡＮＤＯＦＦ  ＲＡＭＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＯＳＣＯＰＹ」と題された米国仮特許出願第６２／６７８，０６５号に優先権を主張する。これらの各出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ラマン分光法は、正確な化学物質同定のための非常に貴重なポータブル分析ツールであることが証明されている。最も一般的な実装では、ラマン分光器は、オペレータが調査中の物質の近く（例えば、数センチメートル未満の距離）に装置を保持し、ポンプレーザーで物質を照射し、ラマン散乱を収集する必要がある。典型的なポータブルラマン機器では、レーザーハザードゾーンは、０．５メートル以上であり、これは通常クラス３Ｂ機器として分類されるため、このようなツールのオペレータにはレーザー研修が必要である。サンプルからのスタンドオフ距離が１メートル以上のスタンドオフラマンシステムも存在するが、レーザーハザードゾーンははるかに大きく（例えば、数メートル）、オペレータやメーカーに負担の大きいレーザー安全研修クラスを課すことに加えて、現場でこのようなシステムを容易に採用することを妨げている。
【０００３】
可視または近赤外線（ＮＩＲ）ラマンシステムの場合、レーザーの危険性は、ラマンポンプとして使用されるレーザーによる眼の損傷、特に網膜への熱損傷によるものである。損傷は、放射輝度（Ｗ／ｍ２／ｓｒ）、ラマンレーザー光源から眼までの距離、波長、および露光時間の関数である。スタンドオフラマンシステムの場合、レーザーパワーはシステム出力開口部を出て、システム外の標的サンプル上のスポットに収束する。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される装置および方法の例は、特定のレーザークラスの機器の許容出力レーザーパワーの増加または最大化を目的とし、同時に、分析物の局所加熱に関連するリスク（例えば、爆発）またはその他の問題（例えば、反応速度の摂動）を軽減することを目的としている。３Ｂのクラスが割り当てられた分光レーザーベース機器を、本明細書に提示する装置および方法を使用して、３Ｒのクラスにダウングレードしてもよい（または同様に、３Ｒのクラスが割り当てられた機器をクラス１にダウングレードしてもよい）。一部の分析物を発火させる可能性のある分光レーザーベース機器は、本明細書に提示する装置および方法を使用して、これらの分析物を発火させるリスクを低減または除去するように作製されうる。分析物の著しい局所加熱を生じさせる分光レーザーベース機器は、本明細書に提示される装置および方法を使用して、分析物のわずかな局所加熱を生じさせるように作製されうる。
【０００５】
ここでは、ビームスキャンを使用した眼に安全な（クラス３Ｒ以下）ラマンシステムを実装する方法を提示する。システムは、数センチメートルから数メートルのスタンドオフ距離で動作し、レーザー出力パワーは、ビームスキャンが使用されなかった場合（眼の安全性の観点から）、より高いクラスのシステムに対応する（例えば、システムはスキャンなしでクラス３Ｂになり、適切なビームスキャンでクラス３Ｒ機器と同じくらい安全にすることができる）。
【０００６】
所与のラマンシステムの信号対ノイズ比（ＳＮＲ）は、ラマンポンプパワーが増加するにつれて増加する。したがって、高速化学分析のための迅速なスペクトル取得を提供する高ＳＮＲシステムへの要望と、眼に安全なシステムへの要望との間には競争がある。第二のトレードオフは、分光器のエタンデュに関するもので、エタンデュが大きい分光器は、サンプルのより広い領域を凝視することができる。これは、サンプル上のラマンポンプスポットサイズを広げて、それによって放射輝度を低減することにより、眼の安全性を向上させるために使用されることが多い。しかし、分光器のエタンデュが増大すると、一般にその解像度が低減される。本明細書では、眼の損傷のリスクを低減しながら、良好なＳＮＲおよび高速スペクトル取得のための高いラマンポンプパワー（例えば、５ｍＷ超）と共に、小さなエタンデュ（例えば、０．２ｍｍ２未満）およびそれに対応する高解像度の可能性を維持することができるシステムを提示する。
【０００７】
サンプルへの高い放射輝度が、分析される物質の爆発または発火のリスクに関連している場合もある。別の方法として、サンプルは、ラマンポンプの高い放射輝度の下で非常に加熱し、白熱光を放射して、測定を妨害するか、または完全に阻止する可能性がある。この視点から、サンプルへの放射輝度を低減する必要もあるが、これは本明細書に提示されるシステムによって対処される。
【０００８】
レーザースポットが十分な高速でスキャン領域上のサンプルでスキャンされる場合、有効な眼のレーザースポットサイズは、スキャン領域のサイズに近づき、眼に安全なレーザー操作の閾値を著しく増加させる。（スキャンは、ビームの焦点深度が有限であり、サンプル内で散乱があるため、有限体積または物質の層をプローブする面スキャンである。）この有効な平均露光領域または瞬間的なスキャンスポットを考慮すべきかどうかは、正確なスキャンパラメータに依存し、レーザー安全基準で概説されているように評価されうる。瞬間的なスポットサイズ、スキャン領域、およびスキャン速度、ならびにレーザービームの発散を最適化または選択して、こうした強化された眼に安全なスタンドオフラマンシステムを生成することができる。特に、スキャンパターンは、均一な照射用に最適化され、スキャン領域内の「高温領域」を防ぐことができる。レーザースポットが一領域内に長く留まると、眼の損傷の閾値に達することがあり、これは網膜への照射量が損傷、例えば、熱損傷などの閾値を超える可能性があることを意味する。空または中空のスキャンパターンは、有効なスキャン領域が小さい場合がある。例えば、高速全周スキャンは、レーザースポットの直径とスキャンされた円の円周の積に近い有効なスキャン領域を生成する。円の内側の領域もスキャンされる場合、総スキャン領域（およびそれ故、有効なスポットサイズ）は、円形スキャンの有効領域よりも大きい円の領域に近づく可能性がある。
【０００９】
以下に説明するように、スキャンパラメータを適切に選択し、眼の損傷に対して大きな有効領域を生成することによって、サンプル表面の温度上昇も低減される。眼の損傷およびサンプル温度上昇はどちらも、同じスポットで十分な時間、集中してレーザーパワーが留まることに起因する。網膜組織の熱拡散は、サンプルの熱拡散とは異なる可能性があるが、どちらの場合も、温度上昇の低減は、適切なスキャンの使用によって得ることができる。
【００１０】
眼に安全なレーザーは通常、５ｍＷ未満の出力パワーを放射するレーザー（例えば、クラス１、２および３Ｒレーザーだが、クラス３Ｂレーザーではない）であることが理解され、眼に安全なレーザーは特別な安全研修なしに操作できる。クラス３Ｒ機器は、注意深く取り扱うと眼に安全と見なされ、偶発的な露光の危険性は小さいとされている。一部の商業レーザーポインタは、クラス３Ｒ機器である。
【００１１】
より一般的には、本明細書で提示する装置および方法は、レーザービームスキャンを使用して、所与のシステムの眼の安全性の分類を下げる。例えば、クラス３Ｂシステムは、レーザースキャンを使用して、クラス３Ｒシステムに変換することができる。または、クラス３Ｒシステムは、クラス１システムに変換することができる。または、クラス４システムは、クラス３Ｂシステムに変換することができる。
【００１２】
本発明の装置および方法は、本明細書ではラマン分光の文脈で提示され、サンプルを照射するポンプレーザーの使用を意味し、それによって散乱光が光学系によって収集され、分光器の入口スリットに集束されるが、本発明の装置および方法は、明るい集束された光ビームによるサンプルの照射を必要とする機器の眼の安全性の向上に一般的に対処するため、他のレーザー分光技術に適用可能である。他の形態のラマン分光法（コヒーレントラマン分光法、共鳴ラマン分光法、差ラマン分光法、空間オフセットラマン分光法、表面増強ラマン分光法など）は、本明細書に記載の装置および方法、ならびにレーザー誘起蛍光分光法などの他のレーザーベース技術から同様に利益を得ることができる。
【００１３】
本明細書で提示される装置および方法は、一般的にレーザーベース機器に適用される。それらは、エンクロージャまたはシールドなしで実装され、ビームが特定の周囲から出るのを防ぐことができる。それらは、機器とサンプルとの間に特定の長さのオープンエア（例えば、＞２ｃｍ）を有するスタンドオフ機器に特に有用である。本明細書に提示される技術には、フェイルセーフモニタリングおよび自動シャットオフ機構の実装と共に、レーザービームスキャンが含まれる。これにより、特定のレーザークラス内で、レーザービームスキャンなしで許容されるよりも高出力のレーザーの使用が可能になる。
【００１４】
本発明のラマンシステムは、２センチメートルを超えるスタンドオフ距離を有してもよい。システムには、スタンドオフ距離の増加、周囲光の干渉、およびオペレータの手の動きに起因する信号変動による固有の課題、ならびにサンプルの蛍光、サンプルの爆発または発火のリスク、および眼の安全性のリスクなど、ほとんどのラマンシステムに共通する課題を軽減するよう設計されたいくつかの特徴が含まれる。
【００１５】
ラマンシステムの例は、ハンドヘルドスタンドオフ機器、ラマン顕微鏡、または一般的な化学分析ツールとして実施することができ、例えば、化学反応の監視、物質の識別、物質組成の確認、または複数の物質の混合物の相対濃度の定量化に使用できる。それは、次の機能のうち一つまたは複数を有しうる。
・システムは、機器から２センチメートルを超える距離に位置するサンプルを測定することができる。
・システムは、ハンドヘルド操作を可能にし、したがって、測定中のラマン信号に加えて、周囲光バックグラウンド、サンプル蛍光バックグラウンドの特定の変動内で、動的信号を想定することができる。
・システムは、サンプル（または基板）の蛍光の影響を軽減するために、差ラマンの動作モードで、少なくとも二つのラマンレーザーを使用することができる。スペクトルはラマンポンプの波長を変えて連続的に取得されるため、複数のレーザーの代わりに波長可変レーザーを使用してもよい。
・システムはまた、差ラマン技術を使用して、高温サンプルからの黒体放射によるバックグラウンドスペクトルを除去することができる。
・ラマンポンプレーザーとして使用される一つまたは複数のレーザーは、冷却されていない場合があり、システムの重量および消費電力を削減できる。少量のラマンレーザー光が、ラマンプローブ内で分光器に向かって漏出し、ゼロストークスシフトライン（レイリー散乱）がラマンスペクトルに表示される場合がある。ゼロストークスシフトラインは、ラマンレーザー波長が経時的に変化する場合であっても、ストークスシフトを計算するための基準を提供する。
・システムは、インターリーブされたラマンフレームおよびバックグラウンドフレームとの短い積分フレーム時間を使用して、信号変動に対するロバスト性を提供する。
・システムは、レーザービームスキャンと互換性があってもよく、これにより機器の眼の安全性が高まり、所与のレーザーパワー出力およびスポットサイズでサンプルの発火または爆発のリスクが低減される。
・異なるプロセス（ラマンレーザー変調またはスイッチング、スペクトル取得、レーザービームスキャン）のタイミングは、レーザービームスキャンまたは潜在的周囲光変調による測定変動を低減または最小化することを目的とした方法で同期され、選択されうる。
・システムは、サンプルを撮像するカメラを含みうる。
・システムは、カメラからの視覚情報を画像安定化のために使用しうる。
・システムは、ユーザーが、例えば、サンプルの周囲の領域の画像を表示するタッチスクリーンを押すことによって、関心のある特徴を示し、所望の測定スポットを示すことを可能にする。システムは、例えば、望遠鏡光学系を自動操縦して、ラマンプローブをそのスポットに焦点を合わせ、その目的を維持することによって、このスポットにロックできる。システムは、カメラからの情報を使用して、オペレータの手の動きを自動的に修正することによって、このような目的を維持する。
・システムは、調整可能な焦点距離を有してもよい。
・システムは、オートフォーカスシステムを有して、焦点距離を自動調整し、ラマン信号を増加または最大化することができる。
・オートフォーカスシステムは、システムが第一の散乱面から短い距離で集束されうるように、オフセット設定を可能することができる。
・オートフォーカスは、光軸に沿った複数のインターフェースを検出し、機器のフォーカスを順次調整して、これらのインターフェース、またはその近く、または連続したインターフェース間の任意の点での測定を実現することができる。
【００１６】
特に記載がない限り、本明細書に提示されるレーザーの安全性に関する考慮事項は、米国連邦レーザー通知５０が、２１  ＣＦＲ  １０４０．１０および１０４０．１１に準拠する代わりに、ＩＥＣ  ６０８２５−１に準拠した分類を許可しているため、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格の２０１４年改訂に基づいている。しかし、これらの眼の安全基準は、同じ生物物理学的制約を参照しているため、これらは類似の派生を示す傾向があり、本明細書で提示される戦略は、レーザーベース機器の眼の安全性を向上させるために一般的に適用可能である。眼の安全基準の基礎となる一部の生物物理学的考慮事項の詳細は、Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ｃ．Ｄｅｌｏｒｉ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｈ．Ｗｅｂｂ、およびＤａｖｉｄ  Ｈ．Ｓｌｉｎｅｙらによる、「Ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｅｒｍｉｓｓｉｂｌｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｏｃｕｌａｒ  ｓａｆｅｔｙ（ＡＮＳＩ  ２０００），ｗｉｔｈ  ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｊ．Ｏｐｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．Ａ  ２４、１２５０−１２６５（２００７）に記載され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１７】
当然のことながら、前述の概念および以下でより詳細に考察する追加的概念のすべての組み合わせは（このような概念は相互に矛盾していないという前提で）、本明細書に開示する本発明の主題の一部であると考えられる。本開示の最後に現れる、特許請求の範囲に記載する主題のすべての組み合わせは、本明細書に開示する発明主題の一部であると考えられる。また当然のことながら、参照により組み込まれるあらゆる開示において、本明細書で明示的に用いられる用語には、本明細書に開示する特定の概念と最も一致する意味を与える必要がある。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、スキャンスタンドオフラマンシステムの一例である。
【図２】図２Ａ〜図２Ｃは、様々なスキャンパターンの可能性を示す。図２Ａに示す円周パターンなどの低フィルファクタースキャンパターンは、図２Ｂ（ラスターパターン）および図２Ｃ（リサージュパターン）に示す高フィルファクターパターンよりも、サンプルの表面または眼の網膜の選択された部分をより加熱するであろう。
【図３】図３Ａは、ビームスキャン装置の一例の概略図である。  図３Ｂは、リトレースビームスキャン装置の一例の概略図である。
【図４】図４Ａは、ミラー監視装置の概略図である。  図４Ｂは、四象限検出器からの時間信号（上部プロットおよび下部プロット）を示す。
【図５】図５は、フェイルセーフ機構の一例の概略図である。
【図６】図６は、システムに所望のレーザー分類を得るために調整されうるシステム設計パラメータを決定するためのプロセスを示す。
【図７】図７は、システムエタンデュを特徴付けるために使用される表記法を紹介する。
【図８】図８Ａは、スタンドオフサンプル温度監視システムの概略図である。  図８Ｂは、スタンドオフ温度監視システムの別の実施形態の概略図である。
【図９】図９は、サンプル温度の測定に基づくスタンドオフラマンシステムのフェイルセーフ機構（例えば、爆発または発火リスク軽減のための）の概略図である。
【図１０】図１０は、観察でき、温度測定に有用でありうる異なるラマン信号を示す。
【図１１】図１１は、分析物の温度測定値のためのラマンマーカーの使用を示す。
【図１２】図１２Ａ〜図１２Ｅは、スタンドオフラマンアナライザ、または他のレーザーベースのスタンドオフ分光器の異なる測定条件を表す概略図の集合体であり、以下のスタンドオフ測定が含まれる。図１２Ａは固体サンプルである。図１２Ｂは容器の壁を通して容器内の液体である。図１２Ｃは容器の開口部を通して容器内の液体であり、図１２Ｄは反応器内の分析物であり、図１２Ｅはフローセル内の分析物である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ハンドヘルドラマンスタンドオフ差分光システムの写真である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、測定状況にあるハンドヘルドラマンスタンドオフ差分光システムを示す。
【図１４】図１４は、ハンドヘルド差ラマン分光システムの一例のブロック図である。
【図１５】図１５は、わずかに異なる波長で放射するラマンポンプレーザーを切り替える、光学スイッチを備えたハンドヘルド差ラマン分光システムのブロック図である。
【図１６】図１６は、電気ケーブルおよび光ファイバーを介してコアモジュールに接続されたプローブモジュールを備えた二部分からなる差ラマン分光システムを示す。
【図１７】図１７は、眼の安全性／爆発の軽減および周囲光変調のためのビームスキャンに基づいて選択されたフレーム期間を伴う差ラマン分光の取得サイクルを示す。
【図１８】図１８Ａおよび図１８Ｂは、ラマン分光システムにおけるラマンポンプビームの焦点をマークする可視レーザービームの使用を示し、図１８Ａは、可動レンズの第一の位置を示し、図１８Ｂは、第一の位置とは異なる可動レンズの第二の位置を示す。
【図１９】図１９は、スタンドオフラマンシステムの照準点を撮像および追跡するカメラシステムの使用を示す。
【図２０】図２０は、ハンドヘルドスタンドオフ差ラマン分光システムを用いて、障害物（例えば、窓およびビーカー壁）を通してラマンポンプビームを集束させることを示す。
【図２１】図２１は、ロボットで使用される二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２２】図２２は、スライド中またはスライド上のサンプルを測定するための研究室で使用される二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２３】図２３は、ガラス容器内の液体サンプルを測定するための研究室で使用される二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２４】図２４は、ビーカー内のサンプルの側面に固定されたリングホルダーに取り付けられたコアモジュールおよびプローブモジュールを備えた、無線コントローラで制御される二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２５】図２５Ａおよび図２５Ｂは、それぞれ、液体サンプル中の第一の作動距離／深さ、および液体サンプル中の第二の作動距離／深さを、上から測定する二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２６】図２６Ａおよび図２６Ｂは、それぞれ、容器の側壁を通して、液体サンプル中の第一の位置、および液体サンプル中の第二の位置を測定する二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２７】図２７は、モジュラースタンドオフ差ラマン分光システムを示す。
【図２８】図２８Ａは、独立型ラマンマクロスコープシステムを示す。  図２８Ｂは、三脚搭載型ラマンマクロスコープシステムを示す。  図２８Ｃは、高さ調整を含むラマンマクロスコープまたは実体顕微鏡マウントを示す。
【図２９】図２９は、考えられる結果画面を示す。
【図３０】図３０は、ラマンマクロスコープシステムのいくつかの特徴を示す。
【図３１】図３１は、ラマンマクロスコープシステムの図解を示す。
【図３２】図３２は、電動式サンプルステージを備えた図３１に示すものと類似のラマンマクロスコープシステムを示す。
【図３３】図３３は、システム全体の動きを制御するモーションコントローラを備えた、図３１に示すものと類似のラマンマクロスコープシステムを示す。
【図３４】図３４は、偏光差ラマン情報／スペクトルの取得を示す。
【図３５Ａ】図３５Ａは、顕微鏡ステージに取り付けられたスタンドフラマンシステムの正面斜視写真である。
【図３５Ｂ】図３５Ｂは、典型的な使用時の図３５Ａのスタンドオフラマンシステムの写真である。
【図３６】図３６は、容器内の反応を監視するために使用されるスタンドフラマンシステムの写真である。
【図３７】図３７は、複数の障害物を介して化合物を識別するハンドヘルドスタンドオフラマンシステムの写真である。
【図３８】図３８Ａおよび図３８Ｂは、その壁に凝縮の形成を防止するように設計され、循環のための空洞を含む反応容器を示す。図３８Ａは、空洞が閉じていることを示す。図３８Ｂは、空洞が開いており、流体の循環を可能にしていることを示す。
【図３９】図３９Ａおよび図３９Ｂは、反応容器の壁に凝縮の形成を防止するために使用される乾燥エンクロージャを示す。図３９Ａは、乾燥エンクロージャの外側のラマンシステムを示す。図３９Ｂは、乾燥エンクロージャの内側のラマンシステムを示す。
【図４０】図４０は、反応容器の壁に凝縮の形成を防止するために使用される乾燥ガス流を示す。
【００１９】
当業者であれば、図面が主として例示的な目的であること、そして本明細書に記載する本発明の主題の範囲を制限することを意図していないことを理解するだろう。図面は必ずしも一定の比率ではなく、一部の例では、本明細書に開示する本発明の主題の様々な態様は、異なる特徴の理解を容易にするために、図面内で誇張または拡大されて示されうる。図面では、同様の参照文字は概して、同様の特徴（例えば、機能的に類似したおよび／または構造的に類似した要素）を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
眼の安全性および爆発の軽減
ラマン分光法は、少なくとも１０センチメートルのスタンドオフ距離からサンプル上に第一の波長で第一のラマンポンプビームを投射することを含む。方法はまた、第一のラマンポンプビームに応答してサンプルによって放射される第一のラマン信号を検出することを含み、第一のラマン信号は、第一のラマンシグネチャおよび第一のバックグラウンドシグネチャを表す。方法はさらに、第一の波長とは異なる第二の波長で、スタンドオフ距離からサンプル上に、第二のラマンポンプビームを投射することを含む。方法はまた、第二のラマンポンプビームに応答してサンプルによって放射される第二のラマン信号を検出することを含み、第二のラマン信号は、第二のラマンシグネチャおよび第二のバックグラウンドシグネチャを表す。方法はさらに、第一のラマン信号または第二のラマン信号のうちの少なくとも一つに基づいて、後処理されたシグネチャを生成することを含み、後処理されたシグネチャは、第一のバックグラウンドシグネチャより低いか、またはそれと等しいバックグラウンドを有する。
【００２１】
ラマン分光法は、第一の波長でラマンポンプを使用するサンプルの第一のラマン信号、第一の波長とは異なる第二の波長でラマンポンプを使用するサンプルの第二のラマン信号、およびサンプルから少なくとも２ｃｍの距離からサンプルによって透過および／または散乱された周囲光のインターリーブ測定値を取得することを含む。方法はさらに、第一のラマン信号、第二のラマン信号、および周囲光のインターリーブ測定値に基づいて、後処理されたシグネチャを生成することを含む。
【００２２】
サンプルのラマン分光法は、第一のスキャン期間にわたってサンプルの表面を横切るスキャンパターンで、第一の波長で第一のラマンポンプビームをスキャンすることと、第一の積分期間にわたって第一のラマンポンプビームに応答してサンプルによって散乱された第一のラマン信号を測定することとを含む。方法はまた、第二のスキャン期間にわたってサンプルの表面を横切るスキャンパターンで、第一の波長とは異なる第二の波長で第二のラマンポンプビームをスキャンすることと、第二の積分期間にわたって第二のラマンポンプビームに応答してサンプルによって散乱された第二のラマン信号を測定することとを含む。方法はさらに、第三の積分期間にわたってサンプルによって透過および／または散乱された周囲光を測定することと、第一のラマン信号、第二のラマン信号、および周囲光に基づいて、後処理されたシグネチャを形成することとを含む。
【００２３】
サンプルのラマン分光法は、ラマン分光システムからサンプルまでの約２センチメートル〜４００センチメートルの距離を測定することと、ラマン分光システムからサンプルまでの距離に基づいて、ラマン分光システムによって放射されるラマンポンプビームを自動的に集束させることとを含みうる。方法はまた、ラマンポンプビームに応答してサンプルからラマン信号を検出することと、ラマン信号に基づいてサンプルのラマンシグネチャを推定することとを含みうる。
【００２４】
サンプルのラマン分光法は、望遠鏡を介して、望遠鏡の光軸に沿って伝播する第一の測距ビームを用いてサンプルを照射し、サンプル上に第一のスポットを形成することを含む。方法はまた、望遠鏡を介して、望遠鏡の周辺光線に沿って伝播する第二の測距ビームを用いてサンプルを照射し、サンプル上に第二のスポットを形成することを含む。方法は、第一のスポットと第二のスポットとの間の距離を検出することと、第一のスポットと第二のスポットとの間の距離に基づいて望遠鏡の焦点を調整することとを含む。方法はまた、望遠鏡を介して、望遠鏡の光軸に沿って伝播するラマンポンプビームを用いてサンプルを照射することと、ラマンポンプビームに応答してサンプルによって散乱されたラマン信号を測定することとを含む。
【００２５】
ラマン分光システムは、シーンの画像を取得するためのカメラと、カメラに動作可能に結合され、シーンの画像に基づいてシーン内の標的を識別するためのプロセッサとを含むことができる。システムはまた、シーン内のサンプルと光通信するレーザーを含み、ラマンポンプビームで標的を照射することができる。システムはさらに、サンプルと光通信する検出器を含み、ラマンポンプビームに応答して標的によって散乱されたラマン信号を検出する。
【００２６】
ラマン分光法のシステムは、ハウジングおよびハウジング内に配置された少なくとも一つの測距レーザーを含み、第一の可視測距ビームおよび第二の可視測距ビームを放射する。システムはさらに、少なくとも一つの測距レーザーと光通信するようにハウジングに配置された望遠鏡を含み、第一の可視測距ビームをハウジングから約２センチメートルから約４メートルの間に位置するサンプル上の第一のスポットに投射し、第二の可視測距ビームをサンプル上の第二のスポットに投射し、第一のスポットおよび第二のスポットはサンプルまでの距離の表示を提供する。システムはまた、ハウジング内に配置された少なくとも一つのラマンポンプレーザーを含み、周囲照明のフリッカー周期に基づいて、第一の期間中に、第一の波長および少なくとも約１０ｍＷのパワーレベルで第一のラマンポンプビームを放射し、第一の波長とは異なる第二の波長で、および第一の期間に等しい第二の期間中および第一の期間後に少なくとも約１０ｍＷのパワーレベルで、第二のラマンポンプビームを放射する。システムはまた、少なくとも一つのラマンポンプレーザーおよび望遠鏡と光通信するようにハウジング内に配置されたビームスキャナを含み、第一の期間中にサンプルの一部分を横切って第一のラマンポンプビームをスキャンし、第二の期間中にサンプルの部分を横切って第二のラマンポンプビームをスキャンし、望遠鏡は、第一のラマンポンプビームおよび第二のラマンポンプビームをサンプルの表面上またはその近くに集束させる。システムはまた、サンプルと光通信するようにハウジング内に配置された検出器を含み、第一の期間中にサンプルからの第一のラマン信号を、第二の期間中にサンプルからの第二のラマン信号を、第二の期間に等しい第三の期間中および第二の期間後にサンプルによって透過または散乱された周囲照明を検出する。システムはさらに、ハウジング内に配置され、検出器に動作可能に結合されたプロセッサを含み、第一のラマン信号、第二のラマン信号、および周囲照明信号に基づいて、後処理されたシグネチャを生成し、後処理されたシグネチャは、第一のラマン信号および第二のラマン信号よりも低い蛍光バックグラウンドを有する。
【００２７】
分光システムは、分光システムから少なくとも２センチメートルの距離のサンプルを、第一のレーザー安全クラスを有するレーザービームで照射するためのレーザーと、サンプル表面を横切ってレーザービームによって形成されたスポットをスキャンするためのレーザーと光通信するビームステアリングエレメントとを含む。分光システムはまた、ビームステアリングエレメントおよび／またはレーザーに動作可能に結合された監視システムを含み、レーザービームが第二のレーザー安全クラスの最大許容露光量を超える原因となるビームステアリングシステムの誤動作を検出し、誤動作の検出に応答して、レーザービームを減衰、反転、ブロック、またはオフにするうちの少なくとも一つを行う。
【００２８】
分光システムは、分光システムから少なくとも２センチメートルの距離のサンプルを、照射するように構成されたレーザーと、サンプル表面を横切ってレーザービームによって形成されたスポットをスキャンするためのレーザーと光通信するビームステアリングエレメントとを含む。システムはまた、サンプル温度を測定し、特定の閾値を超える温度上昇が検出された場合に、レーザーを自動的に遮断する、またはその放射強度を減少させるための監視システムを含む。
【００２９】
分光システムは、約７００ナノメートル〜約１０５０ナノメートルの波長で、少なくとも１０ｍＷの出力のラマンポンプビームを用いて、分光システムから少なくとも１０センチメートルの距離にあるサンプルを照射するように構成されうる。
【００３０】
分光法は、レーザーからラマンポンプビームを放射することを含むことができ、ラマンポンプビームは、約５ミリワット超の出力、および約７００ナノメートル〜約１０５０ナノメートルの波長を有する。方法はまた、レーザーから約２センチメートル〜約１０メートルの距離にあるサンプル上のスポットにラマンポンプビームを集束させること、サンプルの少なくとも一部分を横切ってスポットをスキャンすること、およびラマンポンプビームに応答してサンプルによって放射される放射線を検出することを含むことができる。
【００３１】
分光システムは、ハウジング、光学アセンブリ、および光学アセンブリと光通信するようにハウジング内に配置されたカメラを含み、光学アセンブリを介してサンプルの画像を取得することができる。分光システムはまた、ラマンポンプビームを放射するためにハウジング内に配置されたレーザー、および光学アセンブリを介してサンプルを横切ってラマンポンプをスキャンするために、レーザーおよび光学アセンブリと光通信するようにハウジング内に配置されたビームステアリングエレメントを含むことができる。分光システムはまた、ラマンポンプビームに応答してサンプルによって乱散されるラマン光を検出するために、ハウジング内に配置された分光器を含むことができる。
【００３２】
分光システムは、ハウジング、光学アセンブリ、および光学アセンブリと光通信するようにハウジング内に配置されたカメラを含み、光学アセンブリを介してサンプルの画像を取得する。分光システムはまた、ハウジング内に配置され、ラマンポンプビームを放射するレーザー、およびサンプルに対して光学アセンブリを移動させるアクチュエータを含む。分光システムはさらに、ラマンポンプビームに応答してサンプルによって乱散されるラマン光を検出するために、ハウジング内に配置された分光器を含む。
【００３３】
本明細書で提示されている技術は、サンプルの任意の一点に衝突するレーザーエネルギーを低減し、網膜の任意の一点での眼のレンズによるイメージングを通じて、眼の安全性を高めるために使用することができる。本明細書では、分析するサンプルの小さな領域にわたって、ラマンポンプビームをスキャンすることによって、これを達成する。簡略化するために、実装詳細および計算は、波長が７００ｎｍ〜１０５０ｎｍのＮＩＲポンプレーザーを備えたラマンシステムを参照する。その他の波長も可能である。この波長範囲でのクラス３Ｒ機器、およびラマン分析に関連する露光時間の被ばく放出限界（ＡＥＬ）は、以下のとおりである。
ＡＥＬ（ジュール）＝３．５ｘ１０−３Ｃ４Ｃ６ｔ０．７５        （１）
ＡＥＬ（ワット）＝３．５ｘ１０−３Ｃ４Ｃ６ｔ−０．２５        （２）
式中、Ｃ４はレーザー波長を説明する補正係数（Ｃ４＝１００．００２（λ−７００）、λはナノメートル単位のレーザー波長）であり、Ｃ６はソースサイズを説明する補正係数（拡張ソース、Ｃ６＝α／α分、αは見かけの光源およびα分＝１．５ｍｒａｄによってなされる角度）であり、ｔは露光時間である。
【００３４】
確立されたレーザー安全基準は、ほとんどの場合、パルスまたは連続波で動作する固定（非スキャン）レーザーに関係している。スキャンされたビームの処理は、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格に以下のように記載されている。「スキャンビームを放射するレーザー製品の場合、見かけの光源を撮像するための収容条件に応じて、スキャンビームは、網膜を横切ってスキャンされる見かけの光源の画像をもたらし、その結果、移動する見かけの光源をもたらす場合がある。移動する見かけの光源を分類に含める場合、製品の分類は、延長光源について本明細書に記載する評価方法に基づいている（小さな光源が静止していると仮定される簡易分析とは対照的に）。移動する見かけの光源は、それぞれの受容角度で決定された被ばく放出の繰り返しパルス性質を十分に考慮して、４．３．ｄ）［すなわち、不均一、非円形または複数の見かけの光源］に記述されるように評価される。」眼の安全評価は、次の三つのルールに従う必要がある。
・パルス列内の任意の単一パルスからの露光も、単一パルスの最大許容露光量（ＭＰＥ）を超えないものとする。
・露光時間Ｔのパルス列の平均露光は、露光時間Ｔの単一パルスのＭＰＥを超えないものとする。
・パルス当たりの露光は、繰り返しの露光を説明する補正係数（Ｃ５）を掛けた単一パルスのＭＰＥを超えてはならない。
スキャンビームの研究では、最も制限的な条件を見つけるために、スキャン期間を含む様々な時間スケールで、スキャン領域の全部または一部の平均露光を計算する。パルス露光は、レーザービームがスポットを通過する際のスポットの一時的な露光を考慮するために使用される。この場合、スキャンされたレーザーは、レーザースキャンがオフの時に取得されたスポットサイズに等しいスポットサイズを有し、ビームがスポット径に等しい長さを横切ってスキャンされるのにかかる時間に等しいパルス時間を有する、パルスレーザーと同等であると考える。繰り返しパルス条件では、このパルスは、スキャンパターンが同じ領域を横切るたびに繰り返されると考えられる。
【００３５】
図６は、本明細書に記載のシステムに所望のレーザー分類を得るために調整されうるシステム設計パラメータを決定するためのプロセスを示す。６００では、以下でより詳細に説明する主要な設計パラメータを入力として使用し、いくつかの可能な露光条件（ステップ６０１／６０２／６０３）および測定条件（ステップ６０４）により眼に到達する露光レベルを計算し、平均露光条件、パルス露光条件、および繰り返しパルス露光条件のそれぞれについては、以下により詳細に説明される。６０４では、公開されている眼の安全基準にしたがって、露光が最も高いケースが特定され、対応する被ばく放出限界と比較される。この比較の結果に基づいて、レーザー分類を決定することができ、また必要に応じてパラメータをステップ６０６で調整して、レーザー分類を調整することができる。最終的なレーザー分類には、安全マーキング、またはフェイルセーフ機構、警告ライト、キーロックなどの追加要件が含まれる場合があるが、それらは必要に応じて個別に追加できるため、ここでは考慮されないことに留意されたい。
【００３６】
検討中のシステムの眼の安全性に影響を与える可能性のある一部のシステムパラメータ（値、距離、自由度など）の例については、以下に詳細に説明する。
・レーザー（ラマンポンプレーザー）波長：例えば、約２５０ｎｍ〜約１１００ｎｍ。
・レーザーピーク出力パワー（システム出力ポートで測定される）：例えば、約５ｍＷ〜約５Ｗ。
・レーザー負荷サイクル：例えば１％〜１００％。
・レーザースポットサイズ（スキャンなし、サンプル上で測定）：例えば、直径約１マイクロメートル〜約５００マイクロメートル。
・システム出力ポート（例えば、機器と機器を取り巻く環境との境界を形成しうる望遠鏡の出口レンズ）でのビーム径：例えば、所望のスタンドオフ距離に応じて、約６ｍｍ〜約１００  ｍｍ。
・システムの焦点距離（ビーム出力ポートと集束スポットからの距離）：例えば、約１ｃｍ〜約１０メートル。
・最大角度偏差をスキャンする（システム出力ポートで測定）：  本明細書でより詳細に説明するように、サンプル上の約１インチ未満の集束スポットの位置シフトと一致する。
・スキャン速度：約５マイクロ秒から約５００ミリ秒の時間（スキャン期間）でスキャンされる完全に到達可能な偏差距離。
・スキャンパターン、およびスキャンパターンのフィルファクター、およびスキャンの最大角度偏差の範囲内のその均一性（平均露光に対する最高露光の比率）。
【００３７】
これらのパラメータのうち、信号対ノイズ比およびスペクトル解像度の観点から、高品質データを得るためのラマンシステムの能力にとって特に重要な二つのパラメータは、レーザーパワーおよびシステムエタンデュである。エタンデュは、領域および角度において、光源がどの程度拡散するかの尺度である。ラマン分光器の場合、エタンデュは次のように概算できる。
【数１】
2021526213.tif 000003
式中、Ｇはエタンデュであり、Ａｌａｓｅｒは、光源領域（レーザー面または光ファイバー面）であり、Ａｌｅｎｓは、フォーカスレンズの照射領域であり（サンプル上のレーザーまたはファイバー面の撮像に使用される望遠鏡は、単純な同等のレンズに簡略化される）、およびｓは、フォーカスレンズとレーザー光源との間の距離である。サンプル上のレーザースポット径ｄは、フォーカスレンズによって提供される倍率によってＡｌａｓｅｒに直接関連している。すなわち、
【数２】
2021526213.tif 000004
である。式中、ｓ１は、フォーカスレンズとサンプルの間の距離である（システムフォーカルレンズ）。システム出力でのビーム径Ｄは、
【数３】
2021526213.tif 000005
のようになる。エタンデュはまた、次のように表すこともできる。
Ｇ＝πＡｓｐｏｔ（ＮＡ）２…（４）
式中、Ａｓｐｏｔは、サンプル上のレーザーによって照射される領域（すなわち、上記の表記を使用した
【数４】
2021526213.tif 000006
）であり、ＮＡは、上記で紹介した表記を使用した、システムの開口数である。
【数５】
2021526213.tif 000007
表記はまた、図７に示されており、これは領域Ａｌａｓｅｒを有するラマンポンプソース７００（例えば、レーザー面または光ファイバー面）が、フォーカスレンズ７０１によってサンプル７０２上にイメージングされることを示す。レーザースポット７０３は、領域Ａｓｐｏｔを有し、ビームは、フォーカスレンズのエリアＡｌｅｎｓを照射する。ソースとレンズ間の距離はｓであり、レンズとサンプルとの間の距離はｓ１である。
【００３８】
一般に、レーザーパワーを減少させ、および／またはエタンデュを増加させると、眼の安全性を高め、サンプルの爆発リスクを軽減する傾向があるが、これはそうすることにより、サンプルの照射量および眼球瞳孔によって収集されうる光の量が減少するためである。しかしながら、レーザーパワーを低下させると、信号対ノイズ比が低下し、結果として測定時間が長くなる一方で、エタンデュを増加させると、スペクトル解像度が低下する傾向があり、収集効率、したがって信号対ズ比にも悪影響を及ぼす可能性がある。本明細書で提示されている装置および方法は、高いレーザーパワーおよび小さなエタンデュを維持しながら、眼の安全性を高める。
【００３９】
５ｍＷを超える出力パワーおよび０．２ｍｍ２未満のエタンデュでクラス３Ｒシステムを取得できることを以下に示す。
【００４０】
様々な条件（平均露光対パルス露光対繰り返しパルス露光）が、眼に安全なスキャンレーザーシステムの特定の設計上の考慮事項をどのように推進するかについて以下に詳細に説明する。
【００４１】
平均露光
スキャンパターンのすべてのポイントで、スキャンの全期間にわたって平均化された被ばく放出（ＩＥＣ  ６０８２５−１規格では、「第５節に記載の通り、開口停止（ＡＥＬがワット単位またはジュール単位で与えられた時）または制限開口（ＡＥＬがＷ・ｍ−２単位またはＪ・ｍ−２単位で与えられた時）を有する位置で決定された放射線レベル」と定義）を、導くことができる。スキャンされた領域は、効果的に拡張されたオブジェクトを表す。平均露光によって駆動される制約を考慮すると、最大許容露光量（ＩＥＣ  ６０８２５−１規格では「通常の状況下で、人が有害な影響を受けることなく被ばくするレーザー放射レベル」と定義）は、所与のパワーによって照射される総面積が増加するにつれて増加しうる。機器の光学系は、一般に、スキャンパターンに対して達成可能な最大角度偏差を制限し、したがって実用的または最大の達成可能なスキャン領域を確立できる。達成可能な最大スキャン領域に対する照射領域の比として、フィルファクターを特徴付けることができる。一部の場合、平均レーザーエネルギーが最大スキャン領域内のいくつかのポイント上に集中することを意味するため、低いフィルファクターは望ましくない場合がある。最も高い平均露光を受けるポイントの平均露光は、眼の安全性の考慮事項を促進する場合があるため、最大スキャン領域全体にわたる均一な露光でより高いフィルファクターを有するパターンが通常望ましい。低フィルファクター軌道の例は、直線、円、または楕円である。高フィルファクターパターンの例は、２Ｄラスター（瞬間的なスポットサイズに近い線間間隔を置く）またはリサージュパターンである。
【００４２】
パターンのフィルファクターに加えて、照射の均一性が重要である可能性があり、これは最も高い平均露光を受けるポイントの平均露光が、眼の安全性の考慮事項を促進する理由と同じである。実際には、例えば、三角関数を使用したラスターまたはリサージュパターンが、正弦関数を使用した同様のパターンよりも、より均一な強度になるため、好ましいことを意味する。すなわち、三角ラスターの場合、方向が逆になり、ゆっくりと加速して戻る前に、スキャン速度が各ラインの終わりでゼロまで徐々に遅くなる正弦ラスターと比較して、レーザーはスキャン方向が逆になる各ラインの終わりに留まらない。一般的に、最も制限的な条件を見つけるために、平均的な被ばく放出量を、異なる時間スケールで、異なる領域にわたって評価する。実際には、最も制限的な条件は、スキャン速度が最も遅く、短時間枠で二回以上の連続的な露光が起こりうるスキャンパターンのエッジおよびコーナー付近に見られることが多い。
【００４３】
パターンの均一性は、パターン自体の本質的な特性だけでなく、スキャン角度の関数としてのシステムスループット変調によっても影響を受ける可能性がある。例えば、出力レーザーパワーは、光学ケラレまたは空間フィルタリングによってラスターパターンのエッジで減少する場合がある。さらに、レーザーパワーを、スキャンと同期されたパターンにしたがって直接変調して、スキャンパターンの一部の特定領域のパワーを減少させることができる。特別に設計されているか否かにかかわらず、こうしたスキャン位置依存性パワー変調は、レーザーシステムの最大許容レーザー露光を計算するときに考慮されうる。
【００４４】
パルス露光
パルス露光を考える時、「瞬間的な」スポットサイズ、すなわちスキャンなしで得られるレーザースポットサイズを記述することが有用である。特定の速度で特定の方向に沿って一次元スキャンを行うと仮定すると（より複雑なスキャンパターンは、このような短いスキャンセグメントの連続として対処することができる）、有効パルス持続時間は、瞬間的なレーザースポットがその直径に等しい距離を横切って移動する時間と見なすことができる。したがって、パルス持続時間はスポットサイズに比例する。ここでは円形スポットを想定しているが、スキャン方向の寸法を考慮することによって、議論を不規則な形状のスポットに簡単に拡張することができる。また、見かけの光源αの視角も、スポットサイズに比例しているため、式（２）のＡＥＬ式から、到達可能なレーザーパワー（ワット単位）は、ｓ０．７５法則にしたがって、スポットサイズの増加とともに増加することがわかり、ここでｓは、レーザースポットサイズである。
【００４５】
有効パルスの持続時間ｔは、ｓ／ｖに等しく、ここでｓはスポット径であり、ｖは標的のスキャン速度である。式（２）のＡＥＬ式から、到達可能なレーザーパワー（ワット単位）は、スキャン速度がｖ０．２５になると増加する。
【００４６】
平均露光の場合で説明したように、スキャンパターンの不均一性は損傷を与える可能性がある。瞬間的な露光の観点から、スキャン速度のより遅いポイントは（スキャンパターン全体を通して一定のパワーを想定）、最も制限的な場合がある。空間フィルタリングまたはビームのケラレを用いて光学系で設計された、またはレーザービームパワーの直接変調を介して、スキャンパターン全体のパワー変調を使用して、露光の均一性を高めることができる。
【００４７】
繰り返しパルス露光
前述の考慮事項は、クラス３Ｒレーザーシステムに使用できるラマンポンプレーザーの出力を増加または最大化するという意味で、一部の場合では、単一のフィルファクターに近い広い領域にわたって迅速にスキャンされた大きなスポットが好ましい場合があることが明らかとなった。ここで、繰り返しパルスの限定的な場合を考えると、スキャンパターンが同じポイントを介して数回リトレースする場合、これは周期的なパターンのスキャンパターンの各周期にわたって少なくとも一回発生し、ＡＥＬを計算する際に追加的補正係数を含めるべきである。Ｃ５＝Ｎ−０．２５、式中、Ｎは、一連のパルス内のパルス数である。高速軸スキャン（例えば、２００Ｈｚ周波数）および低速軸スキャン（例えば、２０Ｈｚ周波数）に沿った標準ラスターパターンを例にとると、軌道に沿ったポイントは、ラスターフレーム期間ごとに二回、すなわち上記のスキャン速度の例を使用すると、１／２０秒以内に二回照射される。Ｎは、考慮される最大時間Ｔ２内のパルス数であり、α分＜α＜１００ｍｒａｄの場合は、Ｔ２＝１０ｘ１０［（α−α分）／９８．５］である。
【００４８】
この考慮事項が意味することは、一部の実施形態では、パターンは、サンプル上の同じスポットまたはスポット群に頻繁にリトレースすることを回避する方法で選択できるということである。前述の考慮事項と同様に、スキャンフレーム内で最も繰り返し露光を見るポイントは、レーザーパワーの上限を設定する。レーザーパワーは、Ｎ−０．２５に比例する方法で制限され、これは、前述の場合（パルス露光）における有効パルスの持続時間について上記で導かれたものと類似したルールであり、レーザーパワーは、ｔ−０．２５に比例した方法で制限され、ｔは有効パルスの持続時間である。
【００４９】
光源が小さく（α＜５ｍｒａｄ）、パルス持続時間が十分に長い場合（ｔ＞Ｔｉ、式中、例えば、４００〜１０５０ｎｍの波長の場合、Ｔｉ＝５μｓ）、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格にしたがって、Ｃ５は１と等しいと見なすべきであることに留意されたい。さらに、α＞５ｍｒａｄの場合でも、ＩＥＣ  ６０８２５−１解釈シート１にしたがって、α＜５ｍｒａｄに基づいてＡＥＬを計算することができる。「レーザー製品のクラスが、拡張分析（５．４．３項）で決定され、見かけの光源が５ｍｒａｄよりも大きい場合、分類は、見かけの光源の限界視角の値が５ｍｒａｄ未満であることに基づいてもよい（結果としてＣ６が小さくなるが、Ｃ５も大きくなる）。つまり、想定される小さい見かけの光源のＡＥがＡＥＬを下回る場合、見かけの光源の画像が５ｍｒａｄより大きい場合でも、結果としてのクラスが適用される。」結果として、繰り返し露光の間にＴｉよりも大きい遅延がある場合、小さな光源の特定のシステムでは（パルス露光の観点から）繰り返し露光が問題にならない場合がある。しかし、平均露光は、その後、特定のレーザークラスの最大許容露光を制限する場合がある。
【００５０】
レーザーデューティサイクル
レーザーは、連続波（ＣＷ）またはパルスモードで動作しうる。レーザー安全基準は、これらの異なる条件をどのように考えるかを明確に示すものであり、このような条件はここに概説した計算に組み込まれうる。本明細書に説明したレーザービームスキャン方法は、ＣＷおよびパルスレーザーシステムの両方に対して有効でありうる。
【００５１】
ビーム発散
一般に、見かけの光源と眼との間の一定の距離では（ＩＥＣ  ６０８２５−１規格では、「網膜ハザードの特定の評価場所について、可能な限り最小の網膜画像を形成する実像または虚像（人の眼の調節域を考慮）」と定義）、レーザービームの発散が増加するにつれて、眼の瞳孔に収集されるエネルギーは減少する。しかしながら、可視または近赤外線ポンプレーザーを備えたラマン機器を考える場合、見かけの光源と眼との間で考慮される距離を調整して、最も制限的な位置を見つけるべきである。例えば、ＩＥＣ  ６０８２５−１：２０１４によると、「網膜ハザード領域内の波長が４００ｎｍ〜１４００ｎｍの放射線の場合、拡張光源の値が１より大きいパラメータＣ６によってＡＥＬが増加すると、ビーム内の最も制限的な位置で製品のクラスを評価する必要がある（すなわち、被ばく放出値を対応するＡＥＬと比較するため）」。実際には、最も制限的な位置は、レーザービームが眼の瞳孔をちょうど満たすポイントに近いことが多く、一部の場合には、直径７  ｍｍと見なされる可能性もある。したがって、より少ない発散ビームが、しばしば許容可能なレーザーパワーに対してより制限的である理由は、一般に、瞳孔に収集された出力の割合が増加するためではなく、網膜上の見かけの光源の画像が小さくなり、網膜のより小さい領域にエネルギーが集中するためである。
【００５２】
固定開口直径の機器については、ビーム発散はスタンドオフ距離の増加に伴い減少する。スキャン領域は通常、光学系によって達成可能な最大偏差角に関して制限される。したがって、最大スキャン領域は、スタンドオフ距離の増加に伴い増加する。実用的な目的では、スキャン領域を制限して、調査対象の領域が対象の分析物と十分に重複するようにすることが望ましい場合がある。レーザーの安全性評価は、最も制約のある条件が特定されるように、機器によって到達可能なスタンドオフ距離で実現されるべきである。一般に、最も制約のある条件が、最も長いスタンドオフ距離で見られるのは、これらがより近いスタンドオフ距離よりも低いビーム発散に対応するためである。しかし、本明細書で提示されるレーザースキャン方法は、長いスタンドオフ距離で特に有効であることに注意されたい。
【００５３】
スキャンシステムの例
図３Ａは、ビームスキャン装置の一例の概略図である。ラマンポンプビーム３００は、ビームをサンプル３０５に集束させる、二つのレンズ３０３および３０４によって形成された、望遠鏡／望遠鏡光学系３０２の前に位置する先端傾斜ミラー３０１に入射する。サンプル３０５から出るラマン散乱光子は、同一の望遠鏡３０２によって収集され、同一の先端傾斜ミラー３０１に向けられ、このミラーは光子が機器とサンプルとの間を往復する時間（数ナノ秒）に移動しなかった。結果として、ラマン散乱光子は、最初のラマンポンプビーム３００と同一直線上の方向で、検出器（図示せず）に向かって、先端傾斜ミラー３０１によって反射される。
【００５４】
より一般的に、レーザービームスキャンは、レーザービーム３００をサンプル３０５上に集束させるために使用される望遠鏡３０２の入口にある先端傾斜ミラー３０１を使用して達成することができる。望遠鏡入力が平行ビームであり、望遠鏡３０２が、出力ビーム径と入力の平行ビーム径との比として表される倍率Ｍを有すると仮定する。入口先端傾斜ミラー３０１が、θｍａｘのレーザービーム３００に対する最大角度偏差を提供する場合、出力でのビームの最大角度偏差はθｍａｘ／Ｍである。これは、望遠鏡３０２内でのケラレによってさらに低減されうる。
【００５５】
図３Ａのシステム／装置などのスキャンシステムを設計する際の別の考慮事項は、図３Ｂに示す通り、光源からの光と、サンプルから受けた光の両方が、システムを通って同一経路（反対方向）に沿って伝播することを確実にすることである。光源（ラマンポンプレーザー）および検出器（またはラマンシステムの場合、分光器への入口スリット）が固定されている機械的フレーム（リファレンスフレーム）、例えば、図３Ｂのシステム３０６の機械的フレームを考える。ラマンポンプレーザー３０７は、レンズ３０９によって平行になったビームを放射する。このビームはリファレンスフレーム内に固定され、二色性ビームスプリッタ３０８を通って、リファレンスフレームに対して配向が変化する先端傾斜ミラー３０１に向けられる。これにより、固定望遠鏡光学系（３０３および３０４）に入る様々な配向のビームが生じ、それに対応して、ラマンポンプビームがサンプル３０５上の様々なポイントに集束する。望遠鏡の入口にあるミラーの先端傾斜角と、分析されるサンプル上の集束したスポットの位置との間には、一対一の関係がある。
【００５６】
ラマンポンプビームおよびその周囲によって照射されたスポットから放射されるラマン散乱は、ラマンポンプビームを集束するために使用されるものと同じ望遠鏡光学系３０３および３０４によって収集される。結果として、散乱光は、ラマンビームが持っていたのと同じ方向で望遠鏡を出、二つのビームは同一線上にある。結果として得られるビームは、ラマンポンプビームと同一の配向（および反対の進行方向）でビームスプリッタ３０８に向かってビームを反射する先端傾斜ミラー３０１に戻される。ラマン散乱は、二色性ミラー３０８によって反射され、分光器３１０の入力ポートのスリットに集束される。光ファイバーを使用して、レーザーと平行化レンズ３０９との間、およびフォーカスレンズ３１１と分光器３１０との間の光を誘導することができる。
【００５７】
先端傾斜ミラー３０１で反射すると、ポンプビーム３００からの光子がミラーに衝突する時間と散乱光子がミラー３０１に衝突する時間との間の遅延は、ミラー３０１が移動する時間スケールと比較して無視できるため、ミラー３０１は固定されると見なすことができる。例えば、スタンドオフ距離が１メートルの場合、光子の往復移動時間は約６ｎｓであり、ミラー振動周期は典型的にはミリ秒範囲内である。ミラー３０１が光子往復移動時間スケールで固定されると考えられる状態では、散乱光子は、ラマンポンプビームと同一直線上の方向に先端傾斜ミラーで反射する。言い換えれば、先端傾斜ミラーで反射する散乱光子の方向は、分光器の入口スリットを含む、固定機器の機械的フレームに対して固定される。したがって、散乱光子は、小さな開口部、例えば、分光器入口スリット、または光ファイバー面または他の光学開口部によって効率的に収集され得る。
【００５８】
サンプルの温度上昇
分析対象の物質または近辺の物質が引火性または可燃性である場合、サンプルへの高レーザー露光は爆発または発火リスクに関連することもある。別の方法として、サンプルは、ラマンポンプの高い放射輝度の下で非常に加熱し、白熱光を放出して、測定を妨害するか、または完全に阻止する可能性がある。この視点から、サンプルへの放射輝度を低減する要望もあるが、これは本明細書に提示されるシステムによって対処される。
【００５９】
サンプルの爆発または発火のリスクに加えて、例えば、考えられる反応経路を変更するか、または反応速度論を変更することによって、分析物で発生する化学反応の摂動を防止するために、サンプルまたは分析物の著しい温度上昇を回避することが望ましい場合がある。
【００６０】
分析物の局所的な温度加熱はまた、分析物に対流または渦を生じさせる場合があり、動的プロセスおよび物質の経時的な変化を導入することによって、測定を妨害する可能性がある。
【００６１】
フェイルセーフ機構
ＩＥＣ  ６０８２５−１規格によると「スキャンされた放射線を放射することを意図し、これに基づいて分類されるレーザー製品は、スキャン速度または振幅のいずれかにおけるスキャン失敗または変動の結果として、故障とスキャンセーフガードが放出を製品のクラスのＡＥＬ未満のレベルに低減するまでの間隔中に、人の露光が合理的に予測できない場合を除いて、割り当てられたクラスのＡＥＬを超えるレーザー放射への人のアクセスを許可する。」ことである。
【００６２】
上記の段落は、スキャン機構の故障が検出され、システムの安全クラスがスキャンシステムの適切な動作に依存する場合、フェイルセーフ機構がレーザーを中断するべきであることを示す。これは、レーザービームスキャンに関与する部品の移動を監視する二次的システム／装置を追加することによって実現されうる。例えば、ビームスキャンが、図３Ａおよび図３Ｂに示すように、望遠鏡の入口で先端傾斜ミラーを使用して達成される場合、レーザーダイオードを使用して、先端傾斜ミラーを照射し、反射を四象限検出器に向けることができる。こうした検出器からの信号出力を処理して、ミラーの位置を導き出すことができ、これによってビームが予想通りにスキャンされていることを確認することができる。
【００６３】
こうしたスキャン監視システム／装置の態様は、以下を監視するように方向付けることができる。
・ビームは、パルス露光計算に基づいて、最大許容露光量を超えないことを確実にするのに十分短い時間で、その直径と等しい距離を横切って移動した。
・ビームは、予想以上にスポットを再露光しておらず、繰り返しのパルス露光計算に基づいて、最大許容露光量を超えていないことを確実にする。
・ビームは、任意のポイントでの最大平均露光量が、平均露光計算に基づく最大許容露光量を超えないように、パターンにしたがってスキャンされる。
【００６４】
これは、スキャンモニタが、通常、レーザースポットがその直径と等しい距離を横切って移動するのにかかる時間ほどの速い応答時間と、少なくとも一回のフルスキャン期間を記憶するのに十分な以前の位置のメモリを有するべきであることを意味する。
【００６５】
特定のレーザークラスの制限を超えないことを確実にすることに加え、監視およびフェイルセーフ機構を使用して、サンプルの爆発または発火のリスクを適切に軽減することができる。これは、類似のフェイルセーフ制御システムを備えた、上述と同一のミラー監視装置を使用して達成することができる。
【００６６】
図５は、本明細書に記載の任意のラマンシステム／装置と関連付けられうるフェイルセーフ機構の一例の概略図である。ラマンポンプレーザー５００によって放出されたビームは、ビームスキャン機構５０１（例えば、ガルバノメータスキャナ）を使用してスキャンされ、ビームをサンプル５０３に集束させる光学系５０２（例えば、集束光学系）に向けられる。ビームスキャン機構５０１は、ビームスキャン機構の角度および／または位置を測定する独立モニタシステム／装置５０４によって監視される。信号出力は、プロセッサ５０５によって分析され、これはビームスキャン機構５０１の動きが安全な動作を確実にするために許容範囲内にあるかどうかを決定する（例えば、眼の安全性および／または爆発の軽減のために）。動きが事前にプログラムされた範囲外である場合（例えば、ガルバノメータスキャナの角度が所定の閾値を超える場合）、プロセッサ５０５は、スイッチ５０７を制御して、ラマンポンプレーザー５００への電力５０６を切断することができる。
【００６７】
フェイルセーフシステムの反応時間は、特定のレーザークラスの眼の安全性のための被ばく放出限界（ＡＥＬ）（ＩＥＣ  ６０８２５−１規格で定義される「特定のクラスで許容されている最大被ばく放出量」）に到達しないことを確実にするのに十分高速でありうる。故障したスキャナで被ばく放出量を正確に計算すると、最大許容反応時間の決定が可能になるが、一般に、レーザースポットがその直径に等しい距離（距離は、サンプル上の焦点面で測定される）だけ移動するのにかかる時間と等しい反応時間で十分な場合がある。ＩＥＣ  ６０８２５−１規格に示されるように、より遅い反応時間が許容される場合がある。「例えば、スキャンセーフガードは、故障状態の間にＡＥＬを超える放出を防ぐのに十分な速さで反応しない場合があるが、これは、リスク分析の結果に基づいて許容されうる。」（段落５．１  注２）。
【００６８】
さらに、図８Ａおよび図８Ｂに一般的に示す例示的なシステムによって実行できるように、サンプルの爆発または発火のリスクが適切に軽減されることを確実にするための異なる方法を以下に説明する。一部の場合は、標的をサンプルとして説明し、他の場合は、標的を対象／人の眼の瞳孔として説明するが、本明細書に開示されるラマンシステムに対する要件／要求は、本明細書に記載されるアプローチを使用して任意の適切な標的に合わせて適用可能であることが理解されよう。
【００６９】
図８Ａは、スタンドオフサンプル温度監視システム８００の概略図である。システム８００は、第一の光学系／セットアップ８０２を使用して、標的８０３上に集束したビームを放射するラマンレーザー８０１を含む。第二の光学系８０４は、レーザーによって照射されたサンプル領域からの赤外線熱放射を収集し、それを局所撮像用のアレイまたは単一のピクセル検出器でありうる赤外線検出器８０５上に集束させる。
【００７０】
図８Ｂは、本明細書に記載のラマンシステムと共に使用できる、スタンドオフサンプル温度監視システム８０６の別の実施形態の概略図である。システム８０６は、光学系／セットアップ８０８を使用して、サンプル８０９上に集束したビームを放射するラマンレーザー８０７を含む。同一の光学系８０８を使用して、レーザー８０７によって照射されたサンプル領域からの赤外線熱放射を収集し、次いで、二色性ビームスプリッタ８１０を使用してラマンレーザー光およびラマン散乱光子から分離し、赤外線検出器８１１に集束させる。
【００７１】
より一般的には、サンプルに向けられた赤外線温度測定装置（例えば、検出器８０５または８１１）を使用して、サンプルが周囲温度よりも一定の限度を超えて加熱されないことを確実にすることができる。レーザーによって照射されたポイントでのサンプル温度の測定は、赤外線カメラまたは単一ピクセルの赤外線検出器を使用して実現されうる。レーザーによって照射されたサンプル領域からの赤外線熱放射は、赤外線検出器に集束される。測定された信号の強度は、適切な較正を用いてサンプル温度に関連付けることができる。
【００７２】
こうしたカメラまたは検出器のための光学系は、別個のシステムであってもよく、または使用される物質の透過および分散特性によって許容される場合、主要なラマンシステムと同じ光学系を共有できる。例えば、レーザーによって照射されるスポットを赤外線カメラまたは検出器に効率的に画像化し、またラマンレーザー（例えば、波長７８５ｎｍの場合）をサンプルに集束させて散乱したラマン光子（例えば、ＮＩＲバンドで）を収集することができる、反射望遠鏡を使用してもよい。赤外熱放射、ラマンレーザー、および散乱ラマン光子は、ビームスキャン装置を通って経路指定され、それらがすべてサンプル上の同一ポイントから集束されるか、またはそれから生じるようにすることを確実にすることができる。
【００７３】
カメラまたは検出器の感度、精度、および時間応答は、潜在的な温度上昇の適切な測定を確実にし、システムの反応が一定の限界を超えた場合に備えて選択する必要がある。典型的な既製の赤外線カメラは、数十ミリケルビン範囲の温度差分を測定できるが、サンプルの潜在的な温度上昇を監視するには、０．１〜１Ｋの精度で十分であることが予想される。
【００７４】
図９は、サンプル温度の測定に基づく別の例のフェイルセーフ機構（例えば、爆発または発火リスク軽減のための）の概略図であり、本明細書に記載の任意のラマンシステムと共に使用されうる。ラマンポンプレーザー９００によって放出されたビームは、ビームスキャン機構９０１を使用してスキャンされ、ビームをサンプル９０３に集束させる光学系９０２に向けられる。サンプル９０３の照射領域の温度は、較正された赤外線温度測定装置（図示せず）を使用して、絶対値で、または周囲の非照射物質と比較して測定される。信号出力は、サンプル温度がある一定の閾値の下回っているかどうかを決定するプロセッサ９０５によって分析される。閾値は、絶対温度、または周囲もしくはサンプル物質の周囲と比較した相対温度であってもよい。温度が特定の閾値を超える場合、スイッチ９０７は、ラマンポンプレーザー９００への電源９０６をカットし、ラマンポンプレーザー９００からの光の放射を防止する。フェイルセーフシステムの反応時間は、最大許容サンプル温度（絶対的または相対）に達しないようにするために十分高速である必要がある。
【００７５】
レーザー９００の自動シャットオフをトリガーするために二つの異なる閾値を使用することができる。すなわち、（１）周囲、または隣接する非照射物質と比較した相対的な温度上昇、または（２）一定の温度を超えると発火または爆発することが知られている場合があるサンプルの絶対温度。これらの閾値は、実験によって通知されてもよく、測定されるサンプル、またはサンプルを取り巻く環境条件に依存する場合がある（温度、圧力、酸素の存在、湿度、引火性物質の存在など）。
【００７６】
別の温度測定方法では、記載されている任意の適切なラマン分光システムを使用して、細いラマン線のシフトを観察するか、またはストークスおよび反ストークス位置で観察される、ラマンバンドに対する信号強度の比率を測定することによって、分析物の温度を決定することができる。第二の測定方法は、所与のラマンバンドに対するストークスおよび反ストークス信号の両方の観察に依存する。反ストークスピークの信号強度は、ラマンシフトの増加に伴って指数関数的に減少するため、これは通常、ラマンシフトが低いバンドでは容易である。
【００７７】
図１０は、概して、このアプローチを示し、観察できる異なるラマン信号を示す。典型的には、ストークスラマン散乱１０１４は、反ストークスピーク（反ストークラマン散乱１０１０を参照）がはるかに弱いため、化学分析に使用される。低ストークスシフトを有するラマンピークが存在し、レイリー散乱１０１２を抑制するために使用されるラマンフィルターの帯域幅によって許容される場合、対応する反ストークスピークが観察されうる。次に、二つのピーク（反ストークおよびストーク）間の振幅の比率を使用して、サンプルの温度を測定できる。
【００７８】
ラマン温度マーカーを分析物に添加して、こうしたアプローチを使用した温度測定を容易にすることができる。温度マーカーは、以下の特徴のうちの一つまたは複数を有する物質でありうる。すなわち、（１）単純なラマンスペクトルを有する分子（例えば、Ｏ２などの二原子分子）、（２）低周波シフト（＜５００ｃｍ−１）を有する少なくとも一つの強力なラマンピークを持つ分子（例えば、重原子を含む二原子分子または硫黄などの物質）、（３）化学的に不活性な分子、（４）分析後に分析対象物から容易に分離可能な物質（例えば、磁性ナノ粒子）、および／または（５）対象分析物（例えば、シリコン（Ｓｉ）粒子）のスペクトルから容易に分離可能な単純なラマンスペクトル（一つまたはいくつかの孤立したラマンピーク）を有する物質。こうしたラマンマーカーを分析前に分析物に添加することができる。低ラマンシフトで強力なラマンバンドを提供することで、このバンドのストークスと反ストークス信号の比率に基づいた温度測定が可能になる。次に、標準的な化学分離技術を使用してマーカーを抽出することができる。化学的に不活性なマーカーは、例えば、反応容器内での反応モニタリングの場合に、反応に干渉しないようにすることが望ましい。
【００７９】
図１１は、分析物の温度測定値のためのラマン温度マーカーの使用を示す。（１）一つまたはいくつかの分析物を含む反応容器を考える。（２）で、上述の任意の適切な物質でありうるラマンマーカー物質が添加される。この物質は、容器内のスラリーまたは液体の温度を測定するための特定の特性を有する。（３）で、測定が実現され、これには反応の連続的な監視が含まれる可能性があるが、これに限定されない。ラマンマーカーからのラマン信号は、分析物の温度の測定を可能にする。（４）ラマンマーカーは、分析後、残りの分析物から分離される。
【００８０】
フェイルセーフ機構の実施形態
スキャン光学系（例えば、先端傾斜ミラー）の位置が経時的に記録され、データが準リアルタイムの処理および分析に利用できるように監視される、ビームスキャン光学系を備えたレーザーシステムを考える。図４Ａは、ミラー監視装置の概略図であり、ラマンポンプビームの透過を妨げることを回避するために、典型的にはラマンポンプビームの入射方向とは異なる方向に、先端傾斜ミラー４０２に向けられたビーム４０１を放射する光源４００（例えば、発光ダイオードまたはレーザー）を示す。反射光は、四象限検出器４０３に向けられる。
【００８１】
図４Ｂは、プロセッサ（図示せず）が、先端傾斜ミラー４０２の角度をリアルタイムで評価することを可能にする、四象限検出器（象限Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）からの時間信号４０４（上部プロット）および４０５（下部プロット）を示し、結果として、ビームスキャンが予想パターンと一致する方法で行われているかどうかを評価することができる。四象限検出器は、各象限（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）に衝突する光強度に比例する信号を提供し、プロセッサは、以下の三つの信号を計算する。すなわち、総ビーム強度の尺度としての四象限すべてからの合計信号と、上下軸に沿ったビームの位置を示す、上半分と下半分の差（Ａ＋Ｂ−Ｃ−Ｄ）と、左右の軸に沿ったビームの位置を示す、左半分と右半分の差（Ａ＋Ｂ−Ｃ−Ｄ）である。
【００８２】
したがって、一般的に、四象限検出器（検出器４０３）を用いて測定した偏向を伴う光学系に入射する二次レーザー（例えば、光源４００）は、こうした監視システムの一実施形態である。システムは、ビームスキャン光学系によって到達した位置の履歴をメモリに保持することができ、これは標的上のレーザースポットによって到達した位置に一対一にマッピングすることができる。レーザーの出力が公知である場合、潜在的にビームスキャン光学系の偏向角の関数として、機器のスキャン範囲内または視野内の各ポイントに蓄積された総エネルギーのマップを計算できる。このマップは、ビームがスキャンされるときに、連続的に露光したスポットに対して対応する総エネルギーをインクリメントすることによって更新されうる。各スポットにおいて、蓄積されたエネルギーを、特定のクラスのレーザーシステムの最大許容露光量レベルと比較することができる。蓄積されたエネルギーが最大許容値に近づくと、機器はシステムに組み込まれた電子機器およびソフトウェアによって自動的にオフにすることができる。異なる条件を考慮する必要があるため（パルス露光、平均露光）、いくつかのマップを取得できる。すなわち、蓄積されるエネルギーが、スポットが露光されると増加し、スポットがＴｉを超えて訪問されなければ減少する、瞬間的な露光に関する情報を含むマップ（ＩＥＣ  ６０８２５−１規格では、パルスグループが合計されるまでの時間として定義）、およびスキャン期間にわたって取得された、平均露光に関する情報を含むマップである。これらのマップ内の露光値は、それぞれの最大許容露光量と比較することができる。
【００８３】
潜在的に限定的なケース
ビームの発散（システム出力でのビーム径およびシステム焦点距離の関数として表すことができる）ならびにレーザー平均出力および波長も、眼および／またはサンプルの安全性を決定するために使用される。本明細書では、残りのシステムパラメータを決定するための二つの限定的なケースを考える。すなわち、
・高速レーザービームスキャンの限界（可能な限り速い）では、「パルス露光」ＡＥＬは「平均」露光ＡＥＬよりも高くなる。言い換えれば、平均露光は、特定のクラスのシステムのレーザーパワーを制限しうる。影響を受ける設計パラメータには、スキャンパターンの総スパンおよびフィルファクター（すなわち、均一な露光を想定した場合の総照射面積）が含まれる。
・遅いレーザービームスキャンの限界（可能な限り遅い）では、パルス露光はレーザーパワーを制限しうる。その場合、影響を受けるパラメータには、レーザースポットサイズおよびスキャン速度が含まれる。
【００８４】
眼の損傷または爆発のリスクを軽減するスキャン
このようなラマンシステムの例示的な実施形態を図１に示し、これは標的サンプル１０３に使用されるスキャンスタンドオフラマンシステム１００を示す。システム１００は、所定のパターン１０２および速度で、標的サンプル１０３上でラマンレーザービーム１０１を生成およびスキャンし、サンプル１０３の温度上昇によるレーザーの眼の安全性（眼の損傷）または爆発のリスクを軽減する。スキャンパターンが、高い線形スキャン速度で、高い面積フィルファクターを有する場合、有効なレーザースポットは、発光ダイオードまたは懐中電灯などの空間的に非干渉性の光源によって生成されたものとは区別がつかなくなる可能性がある。レーザービーム照射によって生じたサンプル１０３の表面温度の上昇は、スキャンしないよりもスキャンパターン１０２などがあったほうがより低くなり、それゆえ温度上昇による標的サンプルの爆発の軽減につながる。同様に、こうしたスキャンの画像は、スキャンなしで得られた温度上昇と比較して、観察者の網膜上の任意のポイントでより低い温度上昇を生じさせ、したがって眼に安全なレーザーパワーの増加につながる。
【００８５】
図２Ａ〜図２Ｃは、スキャンパターンの一部の例を示す。図２Ａに示す低フィルファクタースキャンパターンは、図２Ｂおよび図２Ｃに示す高フィルファクターパターンよりも、サンプルの表面または眼の網膜の選択された部分をより加熱するであろう。
【００８６】
フィルファクターが高いパターン（パターンによって包含される総面積に対する照射面積の比率）は、サンプルまたは網膜によるレーザーパワーの吸収による加熱の減少により効果的である。具体的には、図２Ｂおよび図２Ｃのパターンは、図２Ａのパターンよりも高いフィルファクターを有し、より大きな領域に熱負荷を広げ、観察者の網膜への熱損傷またはサンプルの爆発のリスクの可能性を低減する。図２Ｃに示す通り、パターンは、ａ＝５およびｂ＝４のリサージュパターンであってもよく、式中、ａおよびｂは、以下のパラメータ式のシステムのグラフとしてパターンを説明するために使用される。ｘ＝Ａｓｉｎ（＋δで）、ｙ＝Ｂｓｉｎ（ｂｔ）。
【００８７】
図２Ａ〜図２Ｃの例示的なパターンは、スキャンシステム／光学によって許容される任意の適切なスキャンパターンを用いることができる。所与の低速遅軸周波数（例えば、ｂ）について、高速軸周波数（ａ）は、スポットサイズおよび総スキャン面積を考慮して、パターンの十分な充填を確実にするように選択されうる。例えば、ａ＝１０ｂまたはａ＝２５ｂは、実用的であり望ましい場合がある。ａがｂの整数倍であることは、スキャンパターンが周波数ｂで周期的であることを確実にするために有利でありうる。こうした再現性は、ラマンスペクトルを取得するために使用されるプロセスを同期するのに有用でありうる。
【００８８】
各ポイントでのスポットの滞留時間は、所与のレーザークラスの眼の安全要件を満たすのに十分小さいように選択することができる。任意のパターンのより高速な線形スキャンは、網膜上の任意の所与のスポットでの熱損傷またはサンプル爆発のリスクを低減する。
【００８９】
一部の事例では、スキャンラインが互いに近接するのにより時間がかかるスキャンパターンは、熱の混雑を減少させ、好ましい場合がある。例えば、図２Ｃのリサージュパターンでは、折り線は、各行が隣接する行に続く図２Ｂのラスターパターンと比較して、互いに近接するまでの時間、より長く離れている。
【００９０】
以下のシステム仕様を考える。すなわち、システム出力に直径１２ｍｍのビームを有し、機器の８０ｍｍ前方にあるサンプルのスポットに焦点を合わせる機器。ビームのスキャンに使用される先端傾斜ミラーは、高速軸に沿って１００Ｈｚの振動周期を有し、機械的な最大偏差角は４度である。ミラースキャン期間にわたって平均化された、サンプル上の対応する照射領域は、約０．９ｍｍ×０．９ｍｍである。システムは、０．１５ｍｍの瞬間的なスポットサイズを有するように構成される。レーザーのピーク出力は１００ｍＷ（平均出力６６ｍＷ）で、波長は７８５ｎｍである。上記に定義されたシステムエタンデュは、Ｇ＝３×１０−４ｍｍ２である。焦点を合わせたスポットの真正面から１０ｃｍのところに眼が位置するように、評価条件を考える。これらの条件下では、システムは、クラス３Ｒパルスおよび繰り返しパルス光源（すなわち、瞬間的な露光をモデル化する方法）については被ばく放出限界（ＡＥＬ）の約７３％であり、平均的な有効拡張光源を考える場合、クラス３ＲシステムについてはＡＥＬの約８７％であることがわかる。これをスキャン動作が停止した場合と比較すると、この場合、システムのＡＥＬは、クラス３ＲシステムのＡＥＬよりも五倍高くなる。
【００９１】
したがって、本明細書に記載の任意のラマンシステムは、先端傾斜ミラーなどのビームステアリングエレメントおよび／またはレーザーに結合された監視システム／コンポーネントを備えることができ、第一のレーザー安全クラスを有する場合、第一のレーザー安全クラスよりも低い第二のレーザー安全クラスの最大許容露光量を超えるレーザービームを引き起こす誤動作を検出できる。第二の安全クラスは、例えば、ＩＥＣ  ６０８２５−１規格に準拠したクラス３Ｂもしくは３Ｒ、またはクラス１などでありうる。結果は、この監視システムが、この検出に応答して、レーザービームを、減衰（例えば、制御可能なフィルターを介して）、リダイレクト（例えば、制御可能なミラーを介して）、ブロック、および／またはオフにすることができる。一部の事例では、図８Ａおよび図８Ｂについて本明細書で詳述するように、監視システム／コンポーネントは、サンプルの温度が閾値を超えていることを検出すると、こうした措置を取ることができる。
【００９２】
ハンドヘルドスタンドオフ差ラマン分光法
従来型ハンドヘルドラマン分光システムの欠点
上記のように、ラマン分光法は、正確な化学物質同定のための非常に貴重なポータブル分析ツールであることが証明されている。最も一般的な実装は、オペレータが調査中の物質の近く（数センチメートル未満の距離）にラマン分光器を保持し、ポンプレーザーで物質を照射し、ラマン散乱を収集しなければならない。
【００９３】
固体および液体の迅速な化学分析のための現場での使用が可能な機能を提供することを目的とした既存のハンドヘルドラマンシステムは、一般に、スタンドオフ距離が非常に短く、ほとんどの場合１インチ未満である。このような小さな測定距離を使用する理由はいくつかある。
・部分的には、これは機器の出力で小さな集束レンズを使用することによって小型機器の形状因子を維持することだが、スタンドオフ距離が長くなる場合には、レンズが小さいほど散乱ラマン光子に対する収集効率は低くなる。
・システムは一般的に、眼の安全性のためにクラス３Ｂレーザーとして分類されるため、測定距離が短いと、分析中のサンプルから反射する潜在的に有害な放射線を遮蔽し、こうした放射線がオペレータの眼に達することを防止する、シールドを使用することができる。
・多くの場合、システムは、サンプルに接触するように設計され、機器とサンプルとの間の距離を好都合に維持して、最適なフォーカスを確保し、それに対応して信号対ノイズ比を増加、または最大化する。
・スタンドオフ距離が短いため、サンプルを周囲光から遮蔽するのに便利であり、これはラマン信号に干渉する可能性のあるバックグラウンド信号を生成することができる。
【００９４】
こうした短いスタンドオフ距離の欠点には、以下が含まれる。
・オペレータは、測定の設定に時間を費やす必要があり、集束ラマンプローブがサンプル上（または液体の場合はサンプルの中）にくるように機器をサンプルに近接して注意深く配置するが、機器を適切に位置付けるために、サンプルの周りの障害物を移動したり、空間を空けたりする必要がある場合がある。このタスクは、時間がかかるだけでなく、雑然としたシーンでサンプルの周りの空間を空ける過程で、化学薬品の容器をこぼしたり、化学反応を引き起こしたりするリスクがあるため、危険な場合がある。スタンドオフ距離を長くした機器は、こうした混雑した環境での測定を容易にする。
・オペレータは機器をサンプルに近づける必要があるため、オペレータ自身が通常、有毒化合物であっても爆発のリスクがあっても、サンプルに近づく必要がある。測定自体が、サンプルの爆発を引き起こし、オペレータをさらなる危険にさらす可能性がある。このリスクは、時間遅延測定の使用によって軽減される場合があり、これにより全体的な測定時間はさらに長くなる。オペレータとサンプルとの間の距離を長くすることにより、スタンドオフ距離を長くした機器はオペレータの安全性を高めることになる。
・機器がサンプルに近い場合、機器（およびユーザー）はサンプルまたは周囲の化学物質によって汚染されうる。スタンドオフ距離を長くすると、ユーザーおよび機器の両方の汚染のリスクを減少させうる。また、スタンドオフ距離が長くすると、サンプル（または機器）をエンクロージャ内に配置して、こうした汚染のリスクをさらに低減することができる。例えば、サンプルはドラフトまたは閉じたサンプル区画内に置いておいてもよいが、機器はドラフトの閉じた窓またはサンプル区画の（透明な）壁を通して測定できる。
・一部の事例では、機器をサンプルに近接させることはできず、例えば、サンプルは、狭い開口部の容器の底、ガラスまたはプラスチックのバリアの後ろにあるか、厚い壁の容器に入っている場合がある。対応する容器、窓、ドラフトサッシまたはその他の障害物を開く代わりに、スタンドオフ距離を長くした機器は、迅速かつ直接的に障害物を通して測定を実現する方法を提供する。
【００９５】
さらに、ほとんどの既存のハンドヘルドラマン分析器は、強い蛍光（またはフォトルミネッセンス）を有するサンプルの分析が困難である。これらのサンプルについては、ラマンシグネチャが、限られた化学物質固有の情報を担持する、大きな広範囲の蛍光バックグラウンドよりも、ずっと小さいことがよくある。そのバックグラウンドは、測定された化学物質の識別においてほとんど役に立たず、そのバックグラウンドに関連するショットノイズは、ラマンシグネチャを圧倒する可能性がある。バックグラウンドはまた、機器の転送機能によって変調される場合があり、バックグラウンド抑制法を使用して、ラマン信号から分離することが困難でありうる信号に、小さい波形を生成する可能性がある。
【００９６】
このバックグラウンドによって引き起こされる問題の典型的な解決策は、多くの物質の蛍光が波長の増加とともにスケールダウンするため、ラマンポンプレーザーに対して長い波長を使用することである。例えば、ポンプ波長が１０６４ｎｍのシステムは、７８５ｎｍのポンプ波長を使用するより一般的な機器と比較して、強い蛍光の存在下での性能が改善されるように開発されてきた。しかし、より長い波長を使用すると、検出器の性能が低下することがある。ポンプ波長が１０６４ｎｍの機器は一般に、７８５ｎｍのポンプ波長の機器で使用されるシリコン検出器よりも高いダークノイズを有するヒ化インジウムガリウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を使用する。
【００９７】
ラマン顕微鏡は、実験室で一般的に使用され、分光学的に小さなサンプル（例えば、単一または少数の粒または粒子、繊維、毛など）を分析したり、または不均一な固体混合物（例えば、医薬錠剤）の化学組成をマッピングしたりする。これらの機器は一般的に、卓上ユニットであり、作動距離が短い典型的な顕微鏡対物レンズを使用する。眼の安全性を確保するために、機器は、ラマンポンプとして使用されるレーザー波長に対して不透明なエンクロージャに封入されることがよくある。別の方法として、（機器全体の代わりに）サンプル区画は、ラマンレーザーからの光がサンプル区画および機器の残りの部分から漏れることを防ぐために、区画を閉じることができる可能式または連結式パネルを有しうる。これらのエンクロージャはまた、多くの場合、周囲光のシールドとして機能し、部屋の照明がサンプルに達することを防ぎ、また機器の光学系によって収集されることを防止する。このバックグラウンド信号を減らすことで、ラマンシグネチャのスペクトル分析が促進される。こうした顕微鏡は、接眼レンズまたはデジタルカメラを使用して、サンプルを表示し、ラマンポンプレーザーを個々の粒子などの特定の対象機能に合わせる。画像を取得するために、電動二軸（ｘ−ｙ）ステージを使用して、サンプルを固定されたラマンレーザースポットの下に移動するか、またはラマンスポットをサンプル上でスキャンすることができる。
【００９８】
これらの機器には、以下を含む、いくつかの制限がある。
・眼の安全性を提供し、周囲光を排除するために、サンプル、または機器の全部もしくは一部をエンクロージャ内に閉じ込めることが望ましくない場合がある。例えば、オペレータが、例えば、対象のサンプルの一部がラマンレーザー焦点の位置にあるときに、オンデマンドで測定を迅速にトリガーしながら、サンプルを操作し、サンプルの一部を保持、またはサンプルを再配置することができることが有利な場合がある。
・蛍光緩和が無いため、非常に蛍光性の強いサンプルの測定は困難であることが多い。
・ラマンレーザーエネルギーの吸収によるサンプルの局所加熱に関連する問題のため、色の濃い、着色された、または非常に吸収性の高い物質の測定は困難でありうる。潜在的な問題には、サンプルの発火もしくは爆発、または検出器を飽和させるサンプルからの白熱光が含まれる。
【００９９】
ラマン分光器は、化学合成を監視するための化学分析ツールとして使用することもできる。このような機器については、既存の機器と比較してスタンドオフ機能が向上しているため、透明なプラスチックもしくはガラス容器の場合は、容器の壁を直接通して、またガラスもしくはプラスチック窓を有する観察ポートを通して、または容器の他の開口部を通して、反応容器内の試薬を直接プローブすることができる。ラマンプローブは現在、容器内および試薬に挿入されることが多く、汚染問題を引き起こす可能性があり、一つの機器でいくつかの容器または反応を監視する場合は、実用的でない場合があるが、スタンドオフ機器は、容器もしくはチャンバー内、または試薬自体に挿入されたプローブを使用しない。これは、汚染を低減または排除するため、魅力的である。一部の試薬は強い蛍光を有しうるため、こうした機器はまた、蛍光緩和の恩恵を受けることができる。さらに、測定点で光を遮蔽することは、明るい化学実験室では必ずしも実用的ではない場合がある。そうすることで、反応容器の周りに非実用的な障害物が作り出され、安全上の危険が発生する可能性がある。最後に、一部の試薬または合成生成物が、ラマンレーザーによって発火する可能性のある爆発物または引火性であるため、眼の安全性を向上させ、爆発を軽減するための解決策は興味深い。
【０１００】
ハンドヘルドラマン分光器
図１４は、ハンドヘルド差ラマン分光システム１４００の一例のブロック図である。システムは、サンプル１４０６の外部のプローブ１４０４に連結するラマンポンプレーザー１４０２を含む。望遠鏡システム１４０８は、ポンプビームをレーザー１４０２からサンプル１４０６に連結し、サンプル１４０６からの放射を受けるために使用される。望遠鏡１４０８に連結されたカメラ１４１０は、画像安定化、サンプル温度監視などを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の様々な目的に使用されうる。システム１４００はまた、格子またはプリズムなどの分散要素を備えたラマン分光器１４１２、およびサンプル１４０６からラマン信号を受信し、そこからラマンスペクトルを生成するためのカメラ（例えば、ＣＣＤまたはＣＭＯＳアレイ）１４１４を含む。
【０１０１】
システム１４００はまた、デジタイザ１４１６からデジタル化されたラマンスペクトルを受信するため、およびユーザーインターフェースの表示画面などのユーザーインターフェース１４２０上にスペクトル表現を提示するためのコントローラ／プロセッサ／中央処理ユニット（ＣＰＵ）１４１８を含む。図１４に示すように、ユーザーインターフェース１４２０は、表示画面、タッチスクリーン、一つまたは複数のスイッチ、インジケータライト、およびシステムの照準および／または焦点に関するユーザーフィードバックを与えるために使用される一つまたは複数の可視ポイントレーザーを含むが、これらに限定されない、複数のインターフェース要素を包含することができる。
【０１０２】
システム１４００はまた、上述の構成要素の制御および／または動作のための様々な構成要素を含むことができる。例えば、図１４に示すように、ＣＰＵ１４１８は、レーザードライバ１４２２を使用してレーザー１４０２の動作を制御できる。熱電冷却器（ＴＥＣ）１４２４ａおよびその対応するＴＥＣ制御１２２６ａは、レーザー１４０２に連結され、ＣＰＵ１４１８によって制御可能であり、レーザー１４０２の温度を所定の範囲内に維持する。同様に、ＴＥＣ１４２４ｂおよび対応するＴＥＣコントローラ１４２６ｂは、ＣＣＤ１４１４に連結され、ＣＣＤの温度を制御するためにＣＰＵ１４１８によって制御可能である。モーターコントローラ１４２８は、ＣＰＵ１４１８に連結されて、例えば、図３Ａおよび図３Ｂに示すような先端傾斜ミラーなどの望遠鏡１４０８と関連する一つまたは複数の光学構成要素を操作する、モーター１４３０の制御を許容する。
【０１０３】
図１４はまた、システム１４００の構成要素に電力供給するための電源１４３２、および例えば、一つまたは複数のＵＳＢポート、ＧＰＳ受信機などを含む、他の装置／システムと通信するための入力／出力インターフェース１４３４を示す。
【０１０４】
より一般的には、例示的なハンドヘルドのスタンドオフラマン分光器には、（１）ラマンポンプレーザー、（２）レーザー出力をサンプルに集束させ、散乱ラマン光子を収集する光学系／望遠鏡、（３）収集された散乱光を分析し、ラマンスペクトルを出力する分光器（４）上記構成要素の動作を支援する電子機器および電源サブシステムが含まれうる。光学系は、上述のように、眼の安全性および爆発／燃焼の軽減のために、ビームをスキャンするためのビームスキャナを含みうる。分光器は通常、入口スリット、スリットから出る光を平行にし、光を固定された回折格子に向ける第一のレンズ、格子によって回折された光を画像センサに集束させる第二のレンズを含む。典型的な動作では、レーザー源（ラマンポンプレーザー）がオンにされ、ＣＣＤは、それぞれが異なる波長ビンに対応する異なるピクセルで受信した信号を統合する。設定された積分時間の終了時に、電子機器は画像センサを読み取り、ラマンスペクトルを得る。次に、動作を繰り返して、Ｎフレームにわたる測定値を平均化することができる。最後に、レーザーをオフにする。画像センサは、ＣＣＤカメラ、ＣＭＯＳカメラ、または他の類似の画像取得ハードウェアであってもよいことに留意されたい。本明細書の残りの部分では、画像センサを説明するためにＣＣＤを使用することは、特定のタイプを規定することを意味するものではなく、代替的な画像センサを使用してもよい。
【０１０５】
図１２Ａ〜図１２Ｅは、スタンドオフラマンアナライザ、または他のレーザーベースのスタンドオフ分光器の異なる測定条件を表す概略図の集合体である。図１２Ａは、その表面での固体サンプルのスタンドオフ測定を示す。図１２Ｂは、容器の壁を通した容器内の液体のスタンドオフ測定を示す。容器は、ラマン波長および隣接するストークス範囲に対して少なくとも部分的に透明であるべきである。さらに、または別の方法として、図１２Ｃは、容器の開口部を通した容器内の液体のスタンドオフ測定を示す。図１２Ｄは、反応器の壁の、例えば、ポート（例えば、窓）を通すなどした、反応器内の分析物のスタンドオフ測定を示す。機器は、反応器の壁と直接接触するか、またはそこから間隔を置いて配置されてもよい。図１２Ｅは、フローセル内の分析物の測定を示す。
【０１０６】
システムは、ハンドヘルド操作を可能にするように設計されている。設計は、測定中のオペレータの照準のドリフトに対応する。このドリフトは、測定時間にわたってサンプル上の調査対象スポットの位置を変化させ、測定されたラマン信号の潜在的な変動につながる。
【０１０７】
図１３Ａは、眼の損傷およびサンプルの爆発または燃焼のリスクを減少させる、内部ビームスキャナを備えた、ハンドヘルドラマンスタンドオフ差分光システムの一例の写真である。図１３Ｂは、オーブンの閉じた窓を通して白色の粉末を測定する際の、使用中のハンドヘルドラマンスタンドオフ差分光システムを示す。
【０１０８】
ダイナミックバックグラウンド減法
積分／フレーム時間は短く（＜０．５秒）、バックグラウンドフレームは連続するラマンフレーム間でインターリーブされる。ここで、「バックグラウンドフレーム」とは、フレーム積分時間中に、ラマンレーザーがサンプルを照射しない、ＣＣＤフレームを指す。対照的に、フレーム積分時間中に、レーザー（ラマンポンプレーザー）がサンプルを照射するとき、ラマンフレームが取得される。バックグラウンドフレームの高速インターリーブにより、周囲光によりバックグラウンドが変動する場合でも、周囲光の光源自体の変調またはオペレータの手の動きのために、電子機器が周囲光の影響を差し引くことができる。
【０１０９】
差ラマン分光法
図１５は、二つ以上のレーザーを有する差ラマン分光システム１５００の一例を示す。別段の記載がない限り、図１５の構成要素は、図１４や図１６の同様の名称の構成要素と機能的および／または構造的に類似していてもよいことが理解されよう。例えば、望遠鏡１４０８は、望遠鏡１５０８等と類似していてもよい。図１５は、レーザー１５０２ａ、１５０２ｂ…１５０２ｎ（簡略化するためにレーザー１５０２ａ、１５０２ｂを示す）のバンク、およびレーザー間の切り替えのための光スイッチ１５３４を示す。
【０１１０】
システム１５００が二つのレーザー１５０２ａ、１５０２ｂを含むシナリオを用いて、本明細書に記載のシステム１５００は、間隔の狭い波長を有する二つのラマンポンプレーザービームを使用する。システムは、シフト励起ラマン差分光法（ＳＥＲＤＳ）と呼ばれることもあるものに関連して、差ラマンシステムである。フレームは、第一のラマンレーザービーム（例えば、レーザー１５０２ａ）で取得され、次いで第二のフレームは、第二のラマンレーザービーム（例えば、レーザー１５０２ｂ）で取得される。カシャの法則から、蛍光信号は、励起波長のわずかな差の限界では、二つのフレーム間で類似している。その結果、二つのフレームを差し引くことで、蛍光信号は除去されるが、ラマンスペクトルは励起波長のシフトに伴ってシフトするため、ラマン情報は保存される。例えば二つのラマンレーザーの出力が厳密に同じではない場合、または二つのラマンレーザー間の吸収にわずかな差がある場合、蛍光バックグラウンドが完全に除去されない場合がある。蛍光バックグラウンドが完全にキャンセルされていない場合でも、ラマンシグネチャに対するその振幅の減少は、ラマン信号の分析に大いに役立つ。
【０１１１】
言い換えれば、差ラマン技術は、波長の間隔が狭い二つのポンプレーザー、または波長の間隔が狭い二つのポンプレーザービームを高速で連続的に放射する単一レーザーを用いて、サンプルのラマンスペクトルを連続的に取得することを含む。二つのレーザービームは、サンプルから類似の蛍光応答を励起するが、ラマンシグネチャはシフトされ、非特異的な化学蛍光から化学的に特異的な回転振動（ラマン）情報を抽出することができようになる。この技術は、バックグラウンドスペクトル測定のインターリーブと互換性があり、上述の通り、周囲光の特徴（例えば、部屋の照明、太陽）を効率的に差し引くことができる。この場合、差スペクトルは、二つの中間スペクトルの差として得ることができ、一つは、第一のラマンスペクトルとバックグラウンドスペクトル（これは、レーザー１５０２ａも１５０２ｂも動作していない場合、取得できる）の差として得られ、二つ目は、第二のラマンスペクトルとバックグラウンドスペクトルの差として得られる。バックグラウンドスペクトルは、両方のセットで同一であってもよい。例えば、宇宙線シグネチャの除去、ならびに強度軸に沿ったスペクトルのスケーリング、または波数軸に沿ったスペクトルのシフトなど、各中間体は処理されてもよいため、バックグラウンドスペクトルからの情報は、最終的な差スペクトルが計算される時に、必ずしも相殺されない。一般的に、差スペクトルは、潜在的に取得された三つのスペクトル（第一のラマンスペクトル、第二のラマンスペクトル、およびバックグラウンドスペクトル）に含まれる情報から計算できる。
【０１１２】
差ラマン分光法を使用して、異なるラマンポンプ波長で取得されたスペクトル間の任意の共通バックグラウンドを除去することができる。これには、分析物または基板の蛍光、内部機器光学系からの蛍光、周囲光、高温の分析物または基板からの黒体放射、および異なるＣＣＤピクセルからの暗電流が含まれる。
【０１１３】
図１５に示すように、二つ以上のレーザービームを、差ラマン分光法に使用することができる。使用される異なるレーザービームの波長が十分に近く、カシャの法則が有効であり、蛍光バックグラウンドがポンプレーザービームで得られたスペクトルに共通である限り、ラマン散乱によるスペクトルの成分を、共通のバックグラウンド（蛍光、光ルミネセンス、または周囲光）から抽出することができる。一部の事例では、連続的なレーザーの波長間の差は、約０．２５ｎｍ、約１ｎｍ、約２ｎｍ、約５ｎｍ、約１０ｎｍであってもよく、その間のすべての値およびサブ範囲を含む。
【０１１４】
差ラマン分光法に使用されるラマンレーザービームは、熱制御（例えば、レーザーヒートシンク温度の変調）、電気的調整（例えば、レーザー駆動電流の変調）、機械的調整（例えば、周波数選択的フィードバック格子の回転）などを用いて、個別にパッケージ化される、または単一のサブシステムに同時にパッケージ化された、二つ以上の個別レーザーによって、または二つの放射波長間で連続的に調整される、単一の調整可能なレーザーによって、放射されうる。レーザーは、周波数安定化のための外部フィードバック格子を備えた半導体レーザーダイオードであってもよい。レーザーは、注入電流（半導体物質の屈折率は、ＤＢＲに注入される電流に影響を受ける場合がある）またはヒートシンク温度を変化させることによって出力波長を調整できる、分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）レーザーまたは分布フィードバック（ＤＦＢ）レーザーであってもよい。
【０１１５】
複数のレーザーが使用する場合、ビームがサンプル上の同じスポットを照らすように、それらの出力を結合することが望ましい場合がある。レーザーは連続的にサンプルを照射するため、光学スイッチ１５３４などのスイッチを使用してこのビームの結合を達成することができる。例えば、光機械式スイッチを使用して、サンプル上に光を集束させる光学系の入力ポートに向けるレーザーの出力を選択することができる。こうしたスイッチは、二つのファイバー結合型レーザーを入力として、単一のファイバーを出力として有し、システムサンプリングポートまたはプローブに光を向ける、ファイバー結合型スイッチであってもよい。暗い状態に保たれた第三の入力を使用して、レーザー光がサンプルに向けられていない条件を得、その後ラマンスペクトルから差し引くために、システムによって収集されたバックグラウンド周囲光を測定することができる。こうしたスイッチが使用される場合、レーザーは連続波で動作しうる。
【０１１６】
別の方法として、図１５のレーザーなどのラマンポンプレーザーとして使用される異なるレーザーからの出力は、永久的に静的な方法でビームを結合してもよい。スペクトルビーム結合、開口多重化、ナイフエッジ結合など、異なるレーザービームの結合アプローチを使用してもよい。異なるレーザーは、それらのビームが単一の出力ビームを形成するように、自由空間内または出力ファイバーを介して永久的に結合される。
【０１１７】
異なるレーザーでサンプルを連続的に照射するために、レーザーを直接変調することができる。言い換えれば、レーザーは、それらの電力供給源を制御することによって、オンとオフを切り替えることができ、任意の所与の時間に一つのレーザー、複数のレーザーがサンプルを照射するか、または全く照射しないかを制御できる。このアプローチは、より速いスイッチング速度（典型的な光機械式スイッチのミリ秒の時間スケールと比較して、マイクロ秒の時間スケールでのスイッチング）を提供することができる。また、より複雑な照射パターン（一度に複数のレーザー、またはレーザーなし）が可能になり、サンプルを照射するときに、レーザーが最も電力を消費するため、電力を節約することができる。
【０１１８】
レーザーは、例えば、熱電冷却器およびその関連する制御電子機器を使用して、一定の温度に保つことができる。その温度は、使用される異なるラマンレーザーと同一であっても異なっていてもよい。レーザーはまた、冷却されないまま放置される場合がある（すなわち、温度調節がない）。この場合、機器温度が変化するにつれて、ラマンレーザーの波長は経時的にドリフトしうる。異なるラマンレーザー間の相対的な温度ドリフトは、共通のサブマウントもしくは共通のヒートシンク、またはそれらのそれぞれのヒートシンク間の熱的接続のいずれかを介して、レーザーを熱的に接続することによって、低減または最小化されうる。
【０１１９】
ラマンレーザーの波長がドリフトする可能性がある場合、分光器のレイリー散乱（ゼロ−ストークシフトピーク）の知識または測定値を、ラマンスペクトルのストークスシフトを計算するための基準として使用できる。言い換えると、分光器は、入射するラマン散乱のスペクトルを絶対単位（すなわち、ラマン散乱光子の波長）で測定する。ただし、ラマンスペクトルに基づいて化学物質を識別するために使用される情報は、ラマン特徴のストークスシフト、すなわち、ラマン散乱光子とラマンポンプ光子との間のエネルギー差（通常はｃｍ−１で表される）である。ラマンポンプの波長が経時的に変化する場合でも、レイリー散乱（ゼロストークシフトとも呼ばれる）が見える場合は、その差を計算することができる。定期的な温度調節と温度調節なしの間の中間オプションは、レーザー温度を特定の温度範囲（例えば、３０〜６０℃）内で浮遊させ、ヒーターまたは冷却要素を使用してレーザー温度をその範囲内に維持することである。
【０１２０】
別の方法として、ラマンシフトの周波数較正には他のオプションを使用できる。これには、光路に沿った公知の化学サンプルを用いた機器の基準アームの使用が含まれ、公知で較正目的に使用できるラマンスペクトルを生成する。
【０１２１】
したがって、一部の実施形態では、ラマンシステム１５００などを用いてラマン分光法を実施する方法は、第一の波長で（例えば、レーザー１５０２ａから）第一のラマンポンプビームを、少なくとも約１ｃｍ、約２ｃｍ、約５ｃｍ、約１０ｃｍ、約３０ｃｍ、約９０ｃｍ、約２ｍ、約４ｍ、その間のすべての値とサブ範囲を含む、スタンドオフ距離から、サンプル１５０６（直接またはインターリーブ物質を介して）に投影することを含みうる。図２に関連して本明細書に記載されるように、第一のラマンポンプビームは、サンプル１５０６を横切ってスキャンされ、局所加熱を低減させることができる。第一のラマンビームは、約３ミリ秒〜約２０００ミリ秒、その間のすべての値およびサブ範囲を含む、パルス持続時間を有することができる。第一のラマンポンプビームは、サンプル１５０６を、少なくとも約１０ｍＷ、約５０ｍＷ、約２００ｍＷ、少なくとも約５００ｍＷ、その間のすべての値およびサブ範囲を含む電力で照射することができる。
【０１２２】
方法はまた、第一のラマンポンプビームに応答して、サンプルによって放出される第一のラマン信号を検出することを含む。この第一のラマン信号は、サンプルの第一のラマンスペクトル／シグネチャを表すことができ、また第一のバックグラウンドスペクトル／シグネチャ（例えば、サンプル、周囲光などからの蛍光）を表すこともできる。一部の事例では、第一のラマン信号は、蛍光および／または周囲光を含みうる。
【０１２３】
方法はさらに、第一の波長とは異なる第二の波長で、同一のスタンドオフ距離からサンプル上に、（例えば、レーザー１５０２ｂから）第二のラマンポンプビームを投射することを含みうる。方法はまた、第二のラマンポンプビームに応答してサンプルによって放射される第二のラマン信号を検出することを含むことができ、第二のラマン信号は、第二のラマンスペクトル／シグネチャおよび第二のバックグラウンドスペクトル／シグネチャを表す。以下の図１７に関してより詳細に説明するように、第一および第二のラマンポンプビームは、一部の場合では、インターリーブされうる。
【０１２４】
方法は、第一のラマン信号、または第二のラマン信号、またはその両方に基づいて、後処理されたシグネチャを生成することをさらに含むことができる。例えば、後処理されたシグネチャは、第一のラマンスペクトルと第二のラマンスペクトルとの間の差でありうる。
【０１２５】
後処理されたスペクトル／シグネチャは、上述のように、両方のバックグラウンドスペクトルが類似していると、その差が小さくなるため、第一のバックグラウンドスペクトル／シグネチャよりも低いか、または等しいバックグラウンドを有することができる。したがって、ラマンシグネチャ以外に、蛍光および／または周囲光のバックグラウンドも、第一および第二のラマンスペクトルに基づいて推定されうる。一部の事例では、周囲光を別々に測定することができ、後処理されたスペクトル／シグネチャは測定された周囲光を説明することができる。後処理されたスペクトル／シグネチャは、例えば、異なる物質のラマンスペクトル／シグネチャのライブラリと比較することによって、サンプル１５０６を識別するために使用することができる。サンプル１５０６は、有害物質、第一および／または第二のラマンビームのパラメータによって発火しない可燃性物質、第一および／または第二のラマンビームからの光を、過熱（すなわち、閾値を超えて）することなく吸収する光吸収物質などとして（またはこれらを含有するとして）識別されうる。サンプル１５０６は、図２３〜図２４に示すように、反応容器内にあってもよく、後処理されたシグネチャは、内部の少なくとも一つの化学種を識別できる。
【０１２６】
一部の事例では、システム１５００およびこの方法は、図１９について説明したセットアップの態様を含み、ラマンビームと同じ位置にある少なくとも一つの可視ビームによるサンプル１５０６の照射を包含しうる。図１９について説明するように、一部の場合では、二つの可視ビームを使用することができ、それぞれがサンプル上に異なるスポットを形成する。この方法は次に、システム１５００を移動するか、またはその作動距離を調整して、図１９について説明したように、スポット間の距離を減少させることを含むことができる。
【０１２７】
機器のタイミングと同期
差ラマン分光技術は、異なるポンプレーザーで連続的に取得したスペクトル間で共通する（サンプル蛍光、周囲光などからの）バックグラウンド信号に依存する。これは、ユーザーの照準が時間経過に伴いドリップしうる、ハンドヘルドの状況では困難でありうる。サンプル上の異なる点を照射し、サンプル表面と機器の焦点との間の距離を変化させることにより、ラマン信号、サンプル蛍光、機器への周囲光の収集効率をそれぞれ変えることができる。サンプル上の異なる点はまた、異なる化学組成（例えば、サンプルが不均一な混合物である場合）または異なる反射率（例えば、異なる色）を有してもよく、測定された信号の変動にさらに寄与する。研究中の物質はまた、ラマンレーザーによる照射下で蛍光の退色を示し、経時的に蛍光強度の低下につながる可能性があり、これは蛍光信号の時間変化の別の原因である。
【０１２８】
これらの変化を説明するために、差ラマン技術は、動的信号と一致する方法で実装されうる。これは、バックグラウンドスペクトルだけでなく各差ラマンスペクトルを取得するための短いフレーム時間（例えば、＜０．５秒）を維持することによって達成される。この短い取得時間は、手の動き、サンプルの変動、退色などによる連続的なフレーム間の差を低減または最小化する。
【０１２９】
分光器は、一対の差ラマンフレームの間にバックグラウンドフレームをインターリーブしてもよい。取得シーケンスの一例は次の通りである。すなわち、ラマンレーザー１をオンにして一つのフレームを取得（ラマンレーザー２をオフ）、ラマンレーザー２をオンにして第二のフレームを取得（ラマンレーザー１をオフ）、ラマンレーザーをオンにせず第三のフレームを取得。周囲光変調、オペレータの手の動き、蛍光退色、およびその他の信号変動の原因による潜在的な変動を軽減するために、各フレームについて短いフレーム時間（例えば、＜０．５秒）を維持する。フレームの持続時間は通常、すべてのフレームについて同一であるが、露光条件によって異なる場合がある。すなわち、高強度の周囲光（例えば、太陽光）または大きなサンプル蛍光の存在下では、検出器の飽和を回避するために、フレーム時間を（すべてを等しく保ちながら）減少させることが望ましい場合がある。フレーム時間の選択は、ＣＣＤが飽和しないようにしながら（最大積分時間を制限することが含まれる場合がある）、読み出しノイズの低減（短いフレームは、所与の合計積分時間でより頻繁に読み出されるため、ＣＣＤの読み出しノイズが多くなる傾向がある）と、信号の潜在的な変動の低減（一般的に、フレームが短いほど、信号の時間的変動に対する測定のロバスト性が高まる）の間のトレードオフである。
【０１３０】
差ラマンシステムは、サンプル上のレーザー光源の任意のビームスキャンと互換性がある。上述のように、ビームスキャンは眼の安全性を高め、爆発のリスクを軽減し、またサンプル不均一性の可能性について測定値を平均化する。ラマン分光器のＣＣＤフレーム時間は、各フレームは同じスキャンパターンを認識し、対応する同じ信号変動を経験するように、スキャン周期（「ベース周期」とも呼ばれる）の整数倍になるように選択される。そうでない場合、（１）光学系のスループットは、スキャンミラーの異なる位置に対して変化し、（２）サンプルに照射された異なるスポットは、異なる反射率および／または化学組成を有し、異なるスペクトル強度および形状につながりうるため、各フレームは異なる信号が表示される可能性がある。フレームのタイミングをビームスキャン周期と同期させることで、異なるラマンレーザーで取得したフレームおよび潜在的なバックグラウンドフレームからの周囲光またはサンプル蛍光を抑制することができる。
【０１３１】
周囲光源は変調されうる。例えば、周囲の人工光の強度は、現地商用電源周波数（例えば、５０Ｈｚまたは６０Ｈｚ）の整数倍で変化しうる。通常、屋内測定では、周囲光の１００Ｈｚまたは１２０Ｈｚの変調が観察される。分光器が一定またはほぼ一定レベルの周囲光を測定することを確実にするために、フレーム期間（つまり、二つの連続したフレームの開始間の時間）を周囲光の変調周期（「ベース周期」とも呼ばれる）の整数倍に設定することができる。一部の事例では、このベース周期は、バックグラウンド／周囲光に寄与する、またはその原因となる周囲光源（例えば、電気公益事業によって電力供給される光源）のフリッカー周期に基づく。ベース周期は、フリッカー周期の整数倍であってもよいし、またはその逆であってもよい。公知の周囲光源のフリッカー周期は、周囲光強度の周波数分析に基づいて決定することができ、（場合によっては）約８．３３ミリ秒〜約１０ミリ秒、その間のすべての値およびサブ範囲を含むことができる。
【０１３２】
一部の事例では、フリッカー周期は以下のように自動的に決定することができる。ラマンシステム（すなわち、本明細書に記載の任意の適切なラマンシステム）は、ＧＰＳ情報を受信し、サンプルの位置の代理表示としてそれ自体の位置を決定できる、ＧＰＳ受信機（例えば、図１４のＩ／Ｏ  １４３４を参照）を含みうる。サンプルのＧＰＳ位置（例えば、国の場所）  がわかれば、その場所で電力会社が採用する電流周波数の一覧表と比較することができる。例えば、ＧＰＳ位置がサンプルの場所を米国と示す場合、米国での電気標準が１２０Ｖ、６０Ｈｚ  ＡＣであるという知識に基づいて、フリッカー周期を推定することができる。同様に、ＧＰＳ位置がサンプルの場所を米国と示す場合、米国での電気標準が２２０Ｖ、５０Ｈｚ  ＡＣであるという知識に基づいて、フリッカー周期を推定することができる。他の事例では、ユーザー入力は、（例えば、ラマンシステムのユーザーインターフェースを介して）サンプルの地理的位置を指定することができる。
【０１３３】
これらの考慮事項にしたがって、タイミングスキーム／方法の例示的な実施形態が図１７に示されており、これは、眼の安全性／爆発の軽減および周囲光変調のためのビームスキャンに基づいて選択されたフレーム期間中のインターリーブ測定を伴う、差ラマン分光法の取得サイクルを示し、次のことを指定する。
・フレーム期間（「測定期間」とも呼ばれる）は、１３０ミリ秒のＣＣＤ積分時間とそれに続く２０ミリ秒の読み出し時間（読み出し時間は、他のタイムバッファおよびシステム動作の遅延を含む）によって定義される。フレーム期間（図１７のレーザー１フレーム／レーザー２フレーム／バックグラウンドフレーム）は、したがって、１３０ミリ秒＋２０ミリ秒＝１５０ミリ秒である。
・レーザースキャンシステムは、低速軸に沿って２０Ｈｚ、高速軸に沿って２００Ｈｚで動作し、ラスタースキャンパターンでサンプルを照射する。スキャン期間は１／（２０Ｈｚ）＝５０ミリ秒である。したがって、フレーム期間（図１７の全体的な露光／取得期間）は、３つのフルスキャン期間に等しい。
・周囲光（図１７の周囲光変調）は、ここでは商用電源周波数の二倍（現地標準に基づいて５０Ｈｚまたは６０Ｈｚのいずれか）で変調されると仮定する。したがって、光変調期間は、１／（２×５０Ｈｚ）＝１０ミリ秒または１／（２×６０Ｈｚ）＝８．３３ミリ秒である。したがって、フレーム期間は、１５または１８の全光変調期間と等しい。
・測定は、以下のシーケンスのうちの一つまたは複数を含む。すなわち、（１）レーザー１をオンにし、サンプルを照射する。（２）対応するラマンスペクトルを、ｔ＝０とｔ＝１３０ミリ秒との間で１３０ミリ秒間、積分するＣＣＤによって測定する。（３）ＣＣＤが読み出され、レーザー１をオフにし、レーザー２をオンにする。（４）第二のラマンスペクトルを、ｔ＝１５０ミリ秒とｔ＝２８０ミリ秒との間で１３０ミリ秒間、積分するＣＣＤによって測定する。（５）ＣＣＤが読み出され、レーザー２をオフにする。（６）第三のスペクトル（図１７のバックグラウンドフレーム）を、ｔ＝３００ミリ秒とｔ＝４３０ミリ秒との間で１３０ミリ秒間、積分するＣＣＤによって測定する。（７）ＣＣＤが読み出される。
【０１３４】
このような測定結果は、サンプルのラマンスペクトル（後処理されたシグネチャとも呼ばれる）を抽出し、その組成を分析するために使用できる、三つのラマンスペクトル（すなわち、第一のラマン信号／スペクトル、第二のラマン信号／スペクトル、およびバックグラウンド／周囲光信号／スペクトル）をもたらす。本明細書で説明するタイミングスキームは、異なる変調（周囲光変調、レーザービームスキャン、スペクトル取得フレーム）を同期させる方法の一例である。その他のタイミングスキームも可能である。図１７に示すように、各ラマン信号の測定は、各フレーム内の積分期間（図１７のＣＣＤ積分信号）の間に行うことができる。別の方法として、第一のラマン信号／スペクトルは、第一の積分期間中に測定でき、第二のラマン信号／スペクトルは、第二の積分期間中に測定でき、バックグラウンド／周囲光信号／スペクトルは第三の積分期間中に測定でき、それぞれが相互に等しくなりうる。
【０１３５】
レーザー１をオンにしたフレームとレーザー２をオンにしたフレームに同一の積分時間を選択する場合、標的上のレーザーパワーは、レーザー１およびレーザー２で類似していると仮定される。これは必ずしもそうとは限らず、それぞれのスペクトルをスケーリングすることによってラマンおよび蛍光シグネチャの強度を等しくするか、またはそれにしたがって積分時間を変化させることによって説明できる。一般的に、これにより、二つのラマンスペクトルを差し引いた周囲光シグネチャが存在する。このシグネチャは、第三のフレームからの情報を使用して不混合できる（レーザーをオンにせずに取得し、サンプルによって反射され、かつシステムによって収集された周囲光を測定する）。
【０１３６】
偏光差ラマン分光法
ラマンポンプレーザーが偏光されており、収集されたラマン信号に対して偏光分析器が使用される場合、散乱ラマン光子の異なる偏光状態に対して異なるラマンスペクトルが記録されうる。特に、異なるラマンピークの相対的高さは異なってもよい。偏光ラマン分光法は、分子または結晶の配向に関する情報を提供することができる。
【０１３７】
偏光ラマン情報は、差ラマン情報と共に収集することができる。ラマンレーザー出力は、サンプルに衝突する前に偏光させることができ、レーザーと望遠鏡との間の自由空間結合を使用するか、または偏光維持ファイバーを使用することによって、偏光ラマンポンプビームをサンプルに送ることができる（図示せず）。偏光子を使用して、標準的なマルチモードファイバーの非偏光出力を偏光することもできるが、これは電力の損失をもたらす。収集側で、二つの直交する配向の間で回転することができるトルマリン結晶などの偏光子を使用して、収集された光を分析することができる。偏光ラマン情報は、差ラマン分光法で使用される両方の波長で収集することができ、差はそのような情報を含むことになる。データ分析には、分析器の二つの異なる配向で得られた偏光差ラマンスペクトル間の差を計算することが含まれうる。
【０１３８】
図３４は、本明細書に記載の任意の適切なラマンシステムを使用して、偏光子の二つの異なる配向で、連続する差ラマンスペクトルを取得することによって、偏光差ラマン情報を得ることができる方法の一例を示す。標的サンプル３４０２のラマンスペクトルは、本明細書に記載の任意の適切なシステムを使用して取得することができ、少なくともラマンレーザー３４０４および分光器３４０６を含む。ここで、ラマンシステムの第一の設定３４００ａでは、分光器３４０６の前に平行偏光子３４０８ａが用いられ、その結果、分光器が平行偏光ラマン信号を受信する。この信号のための収集プロトコル３４１０ａは、図１７について一般的に説明したものと類似していてもよく、ａ）第一のポンプ波長でのラマンスペクトルの取得、ｂ）第二のポンプ波長でのラマンスペクトルの取得、およびｃ）任意にレーザーをオフにしたラマンスペクトルの取得を含む。結果は、サンプル３４０２の平行偏光ラマンスペクトルである。
【０１３９】
次いで、ラマンシステムの第二の設定３４００ｂでは、分光器３４０６の前に交差偏光子３４０８ｂが用いられ、その結果、分光器が交差偏光ラマン信号を受信する。この信号のための収集プロトコル３４１０ｂも、図１７について一般的に説明したものと類似していてもよく、ａ）第一のポンプ波長でのラマンスペクトルの取得、ｂ）第二のポンプ波長でのラマンスペクトルの取得、およびｃ）任意にレーザーをオフにしたラマンスペクトルの取得を含む。結果は、サンプル３４０２の交差偏光ラマンスペクトルである。平行偏光ラマンスペクトルと交差偏光ラマンスペクトルとの間の差は、偏光差ラマンスペクトルとして３４１２で計算できる。
【０１４０】
カメラおよび／または接眼レンズ
システムは、サンプルのテクスチャまたは粒度に関連する特徴を区別するのに十分な倍率で、サンプルを画像化するカメラまたは接眼レンズを含んでもよい。これにより、ユーザーは、分析対象の孤立粒子などの関心点を特定することができる。カメラを使用して、ラマンシステムにデジタル顕微鏡のような機能を追加してもよい。
【０１４１】
一実施形態では、ラマンシステムは、固定された焦点距離（例えば、５〜１５ｃｍ）を有し、水平の焦点面を備え、下に向けて、垂直に配置されている。ユーザーは、例えば、三軸ステージを使用してサンプルを配置し、例えば、粒子またはファイバーなどの関心領域を、ラマンレーザーの焦点に持ってくることができる。機器のカメラまたは接眼レンズによって提供される視覚的フィードバックを使用して、このタスクにあるユーザーを支援することができる。サンプルが適切に配置されると、測定を開始することができ、機器は結果として得られるスペクトル情報を分析して、分析物の組成（例えば、基板上の粒子またはファイバー）を決定できる。別の構成では、ラマン機器は、垂直移動ステージ上に取り付けられ、サンプルは水平面で二次元並進ステージを使用して移動させる。全体的に、これにより、ラマンレーザーの焦点にサンプルを配置するための三つの自由度が提供される。
【０１４２】
既存のラマン顕微鏡とは対照的に、本明細書で説明する機器は、周囲光シールドを必要とせず、機器全体の周りまたはサンプル区画の周りにエンクロージャが存在しない場合でも、眼の安全性の向上を提供する。これにより、サンプルの操作を容易にするオープンデザインが可能になりうる。眼の安全性の向上には、約１ｍｍ×１ｍｍの領域にわたってレーザービームスキャンを使用するため、空間解像度が制限されうる。より小さい物体（例えば、直径＜１００μｍの粒子）を問い合わせることが望ましい場合がある。このような場合、レーザービームスキャンをオフにすることができる。次に、インターロックは、サンプル区画または機器エンクロージャが閉じるまで、レーザーがオンになるのを防止できる。このインターロックは、機器が、スキャンされたビームよりも有効放射照度が高い到達可能なビームを放射することを防止する。したがって、機器は、レーザービームスキャンをオンにして得られたレーザー安全分類を維持しうる。例えば、クラス３Ｒラマン顕微鏡は、そのような様式で設計されうる。
【０１４３】
顕微鏡機能とペアリングされた差ラマンシステムは、強い蛍光を発するサンプルおよび蛍光基板上に堆積したサンプルの分析を可能にする。
【０１４４】
ここで説明する機器のスタンドオフ機能は、撮像機能とペアリングされると、長い作動距離のラマン顕微鏡になり、これはかさばるサンプルを分析する時に有利でありうる。
【０１４５】
粗い結像
標的分析物の小さな画像を形成することは、固体混合物の分析に対する感度および特異性を高めることができ、粒子分布の統計分析からのおおよその定量化を提供することができる。
【０１４６】
少量の少数化合物を含む主要化合物との固体混合物を考える。これは、不活性な賦形剤のマトリクスに埋め込まれた少量の活性化合物を有する医薬錠剤でありうる。非常に小さな結晶が均一に混合される限界において、サンプルのすべてのサブボリュームは同一の組成を有する。しかしながら、異なる化合物の粒径が特定の最小サイズを有し、その寸法が混合物中の粒径を大幅に超えない小さなボリュームがプローブされる場合、異なるボリュームは異なる濃度の少量化合物を有してもよい。したがって、少数化合物の濃度がより高いボリュームを見つける可能性を高めるために、いくつかの別個のボリュームをプローブすることが有利でありうる。これは、少数化合物の検出限界を上げるためにサンプルをスキャンする論理的根拠の一つである。
【０１４７】
粗い結像は、例えば、いくつかの異なるボリュームにおける異なる化合物の相対濃度を測定することによって、粉末混合物または錠剤中の異なる化合物の混合の均一性を評価するのに有用でありうる。空間マップを作成し、異なる化合物の空間分布および潜在的なクラスタリング効果を明らかにすることができる。
【０１４８】
手ぶれ補正
オペレータの手の動きにより、測定中に機器の照準点がドリフトすることがある。サンプルが、大量の粉末などの大きいものである場合、照準の安定性が低くても有用な測定値が取得されうる。しかしながら、サンプルが小さい（例えば、粒または粒子）、不十分、または照準が変化すると、測定期間中にサンプルと基板との間の混合比が変化し、非常に一貫性のない測定になる可能性がある。次に、適切な分析または化学的同定には時間がかかる場合がある。
【０１４９】
カメラを使用して、オペレータの手の動きによる機器の照準点のドリフトによって生じるエラーを軽減することができる。より具体的には、カメラは、視覚的な合図に基づいて照準点をロックできる。視覚的な合図の例は、サンプルのテクスチャ、トポグラフィーの特徴、粒子、および欠陥である。カメラ画像は、照準点のドリフトを補正するためにビームステアリング機構に依存する画像安定化システムへの入力を提供することができる。すなわち、（１）カメラは第一の画像を取得し、（２）カメラは第二の画像を取得し、（３）搭載された電子装置は、二つの画像を分析し、二つの画像間の可能性のあるシフトを補正できる角度偏差を近似するように分析し、（４）搭載された電子装置は、レーザービームスキャンミラーの位置を更新して、観察された角度偏差と反対の量だけ、機器の照準を偏向させる。これは角度偏差を補正する。その後、必要に応じてこのプロセスを繰り返す。この制御ループは、二つの連続する画像を入力として使用し、ドライブ信号をレーザービームステアリングシステムに出力する。これは、撮像システムの光路がビームステアリング光学系を通過することを意味する。
【０１５０】
別の方法として、制御ループへの入力は、例えば、画像内の一部の特徴（例えば、所与の色または形状の粒子）に関して、画像内のレーザースポットの位置であってもよい。サンプルと機器との間の距離が公知の場合、画像上の二点間の距離は、機器の出力から見た角度偏差に変換されうる。その角度偏差を使用して、ビームステアリング光学系への制御信号を生成し、照準の変動を補正することができる。この方法は、撮像システムがビームステアリング光学系を通過するための光路を必要としない。
【０１５１】
システムは、ユーザーが、例えば、システムがロックすることができるサンプルの周囲の領域の画像を表示するタッチスクリーンを押すことによって、関心のある特徴または所望の測定スポットを示すことを可能にする。例えば、システムは、ラマンプローブをそのスポットに集束させるために望遠鏡光学系を自動的にステアリングしてもよい。システムは、そのような目的を維持し、カメラからの情報を使用して、オペレータの手の動きを自動的に修正する。
【０１５２】
フォーカス調整／オートフォーカス
システムは、ラマンレーザーが集束される距離を調整するために、光学サブシステムに自由度を含んでもよい。言い換えれば、スタンドオフ距離は、手動または電動アクチュエータの操作によって調整可能であってもよい。スタンドオフ距離調整範囲の例は、３０ｃｍ〜４メートル、１０ｃｍ〜１２０ｃｍ、２ｃｍ〜２５ｃｍであってもよい。
【０１５３】
サンプルに送られるラマンレーザービームおよびサンプルから来るラマン散乱は同じ経路をたどるため（すなわち、ラマン散乱は望遠鏡を通してレーザービームの経路を逆方向にトレースする）、システムがサンプル上にラマンレーザービームを集束させる場合、次に、ラマン散乱の収集も一般的に最適化される。
【０１５４】
図１８Ａおよび図１８Ｂは、可変焦点望遠鏡／可動レンズ１８２０と、可視レーザービームおよびラマンポンプを、同一光学系を介して結合する二色性ビームコンバイナー１８３０とを有する、ラマン分光システムにおいて、ラマンポンプビームの焦点１８７０をマークするための可視レーザービーム１８１０の使用を示す。交差レーザーポインタを使用して、機器の焦点面がどこにあるかを示す。すなわち、小さい直径（例えば、０．５ｍｍ〜５ｍｍ）を有する、コリメートされた、または低発散の二つの可視レーザービーム１８１０を、機器の光軸上および機器の焦点面の両方にある点１８７０で交差させることができる。光学系の分散を無視して、そのポイント１８７０は、したがって、ラマンレーザーが集束される場所である。二つのビームのうちの一つは、機器の光軸と同一直線上にあってもよく、その結果、サンプルが焦点面にない場合でも、必ず機器がどこを照射しているかを示す。
【０１５５】
二つのビームは、異なる色で差別化されうる。二つのビームは、サンプルを連続的に照射してもよく、またはパルス化してもよい。こうした点滅レーザーポインタは、明るい照明条件で、人の眼が区別しやすい場合がある。レーザーポインタの明るさは、周囲光の明るさ、例えば、ユーザーの快適性に基づいて調整されてもよい。可視レーザービームによってポンプされたサンプル蛍光は、機器によって検知可能でありうる。したがって、ＣＣＤ積分期間の間、例えば、二つの連続したフレーム間の読み出し時間の間、可視ポインタレーザーを選択的にオンにすることが望ましい場合がある。
【０１５６】
機器の焦点距離または作動距離が調整可能でありうるので、二つの可視ビーム１８１０の方向は、二つのビームがラマンレーザーが集束される場所で常に交差するように、適宜調整されることが望ましい。ここでは、この問題に対する一つのエンジニアリング解決策を説明する。すなわち、コリメートされた、または発散の少ない、直径の小さい（例えば、直径１ｍｍ）二つの可視レーザービームが、機器内に生成される。両方のビームは、ラマンレーザー波長に対してほとんど透過性であり、可視レーザービームの波長に対してほとんど反射性である、二色性ビームスプリッタ／ミラー１８３０を使用して、ラマンレーザービームとオーバーラップされる。可視ビームは、ラマンビームがコリメートされた光学系内のポイントで、ラマンレーザービームと平行に伝播するように整列される。二色性ビームスプリッタは、可視ビームが機器を出る前に、光学系の可動光学部品（ここでは、可動レンズ１８２０）を通過するように、光学系内に配置される。
【０１５７】
第一の可視ビームは、その経路に沿ったすべてのポイントで光軸に沿って伝播する。結果として、このビームは、機器がどこに照準を合わせているかを示す。第二の可視ビームは、光軸と平行に伝播するが、光軸に対して偏心しているため、光学開口部の縁部で機器から出る。このビームは、光学機器の周辺光線のような経路をたどるため、機器がラマンレーザービームの焦点を合わせているポイントで光軸と交差する。ここでは、機器の焦点が可視ビームの波長およびラマンレーザーの波長でほとんど同じになるように、最小の分散を仮定する。この第二の可視ビームは、ラマンレーザーの周辺光線の軌道をたどり、これは光学系内の可動部品の位置に関わらず当てはまるため、第二の可視ビームは、機器がラマンレーザーに焦点を合わせるポイントで光軸と交差する。結果として、二つの可視ビームの交差は、機器の焦点距離が変化しても、ラマンレーザーの焦点と一致したままになる。
【０１５８】
二色性ビームスプリッタはまた、ラマンビームがコリメートされていないポイントに挿入されてもよい（例えば、ビーム１８１０がレンズ１８２０を通過した後）。この場合、軸上のポインタレーザーは、まだ平行であり、光軸と一致しているべきである。第二のレーザービームは、二色性ビームスプリッタからの反射後の方向が、第二のレーザーポインタが挿入される軸外位置を横切るラマン光線の方向と平行になるように挿入される。
【０１５９】
システムは、機器とラマン焦点の位置との間の距離を自動的に調整するためのオートフォーカス機構を含みうる。これにより、ラマン焦点がサンプルの上または中に位置しやすくなる。オートフォーカスは、測定中に動作して、測定中に起こりうる手の動きを補正する場合がある。オートフォーカスシステムは、システムが第一の散乱面からある距離、または最も光を散乱する面からある距離だけ焦点を合わせるように、オフセットの定義を可能にしうる。例えば、サンプルは、半透明容器内の液体であってもよく、オートフォーカスフィードバック信号は、機器ら第一の散乱面、この場合、空気と半透明容器との間のインターフェースまでの距離を示す場合がある。しかし、システムは、分析物の適切な測定のために、液体サンプル内に焦点を合わせるべきである。したがって、オフセット設定は、システムが第一の散乱面の後ろの短い距離、例えば、第一の散乱面の１ｃｍ後ろに焦点を合わせるように使用されてもよい。そのオフセットは、ユーザーによって設定されても、または自動的に選択されてもよい。このオフセットを実施するために、オートフォーカスフィードバック信号は、ローカル測距能力、すなわち、主散乱面に対するシステム焦点の位置を測定する能力を使用する。
【０１６０】
オートフォーカス機構は、機器に面したシーンを見渡す、カメラ１８４０などのカメラを使用しうる。カメラは、望遠鏡の光軸から一定の距離だけ横方向に移動する。軸上レーザーポインタは、シーン上の一つのポイント１８５０を照射し、カメラの光軸１８６０に対するそのポイントの位置は、軸上レーザーによって照射された物体と機器との間のおおよその推定距離を与える。この方法は、一般に、物体までの距離を推定する視差法として分類される。この計算は、カメラの光軸に対するラマン望遠鏡の光軸の公知の定距離および配向を利用する。カメラ１８４０によって見られるような軸上レーザーポインタスポットの画像の位置と、機器からそのスポットまでの距離との間の関係は、事前に較正され（例えば、工場で）、ルックアップテーブルとして保存されうる。
【０１６１】
その範囲情報にしたがい、ラマン望遠鏡の異なる移動要素の位置を調整した後に、より細かいオートフォーカス機構を使用してもよい。これは、二つのレーザーポインタからの二つのスポットを撮像し、それらが重なっていることを確実にすることに依存しうる。主散乱面と交差する二つのレーザーポインタによって形成されるスポットの相対位置は、主散乱面とラマン焦点の位置との間の距離の方向性の尺度である。こうして、フォーカス位置の閉ループ制御への入力として使用することができる。
【０１６２】
図１９は、スタンドオフラマンシステムの照準点を撮像および追跡するカメラシステムのこのような使用を示す。図１９では、二つのカメラ（カメラ１、カメラ２）、光学セットアップと同軸を有するカメラ１と、光学セットアップからオフセットされているカメラ２を用いる。カメラ１については、レーザー２の画像は、常にその光軸上で、対応する画像の中心に形成され、カメラ２については、レーザー２の画像は常にその光軸から外れて形成される。レーザー１、レーザー２（時には「測距レーザー」と総称される）がラマン焦点の位置（位置Ｂ）で交差する時、これらのレーザーの画像は、カメラ１の光軸と一致し、カメラ２の光軸から等間隔（ただし、互いに一致している）にある。カメラ１およびカメラ２の位置Ａ、位置Ｂの画像は両方とも、レーザー１、レーザー２の画像間のオフセットを示し、これらの位置がラマン焦点にないことを示す。次に、ユーザーは可動要素（図１８Ａ、図１８Ｂの可動レンズなど）を操作して、レーザー１、レーザー２について所望の位置Ｂ画像を取得できる。
【０１６３】
オフセットが、主散乱面と測定スポット（ラマンレーザーが集束される場所）との間で望ましい場合、閉ループ制御を設定して、主散乱面と交差する二つのレーザーポインタによって形成されるスポット間の特定のゼロ以外の距離（図１９ではΔｘと表示）を標的とすることができる。次に、ラマンレーザー／ポンプビームは、サンプル表面上またはそのすぐ下のスポットに集束される。ラマンレーザー／ポンプビームの焦点とラマンシステム自体との間の距離は、約２ｃｍ、約６ｃｍ、約１０ｃｍ、約３０ｃｍ、約９０ｃｍ、約４００ｃｍ、その間のすべての値およびサブ範囲を含んでもよい。
【０１６４】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の任意のラマンシステムで実行されうるラマン分光法は、ラマンシステムと図１９のサンプルなどのサンプルとの間の空間を測定するシステムを含みうる。一部の事例では、間隔は約２ｃｍ、約１０ｃｍ、約１００ｃｍ、約４００ｃｍ、その間のすべての値およびサブ範囲を含むことができる。サンプルとラマンシステムとの間の可能な距離の範囲のこの測定は、一部の事例では、カメラ２（光軸を外れて）を使用してレーザー２（光軸に沿って）によって生成されたスポットを検出し、カメラ２上のそのスポットの画像に基づいて範囲を推定することによって行うことができる。一部の事例では、サンプル画像を取得することによって検出されたカメラ１および／またはカメラ２上のレーザー１およびレーザー２によって形成されたスポット間の距離は、本明細書で説明した測定を行うために使用できる。その後、オートフォーカス機構が動作して、スポット間の間隔／距離を縮小し、それらを相互に重ね合わせることができる。完了したら、サンプルをラマンポンプビームで照射し、ラマン信号／スペクトルを測定できる。
【０１６５】
深さプロファイリング
システムは、光軸に沿って異なるインターフェースの位置を位置付けることが可能でありうる。例えば、いくつかの透明または半透明物体（例えば、ガラスまたはプラスチック壁、窓、エンクロージャ、容器など）が機器と分析物との間に位置付けられるように、機器が分析物を標的としている場合、機器は、機器と連続するインターフェースとの間の距離を測定できる場合がある。これは、例えば、飛行時間型測距システムを使用して達成することができる。次に、システムは、これらのインターフェースに関して、機器がどこに焦点を合わせるべきかをユーザーに促しうる。例えば、分析物が、ドラフトの閉鎖窓の後ろに位置するガラス容器内に含まれている場合、機器は、空気およびガラス容器によって形成されるインターフェースの少し後ろ（例えば、５〜１０ｍｍ）に焦点を合わせるべきである。機器は、観察されたインターフェース、またはその近くのいくつかのポイントを、自律的かつ逐次的にプローブすることができる場合がある。
【０１６６】
ハンドヘルド差ラマン分光システムの使用
ハンドヘルドスタンドオフ（または近位）差ラマン機器は、ラマンスペクトルを取得し、ラマンスペクトルを公知のラマンスペクトルのライブラリと比較することによって、不明な化学物質を識別できる。機器から少し離れた場所にあるサンプルに機器を向け、トリガーまたは他のスイッチを押して測定を開始することによって使用できる。次いで、システムはラマンレーザーでサンプルを照射し、ラマン散乱を収集し、分光器を使用してラマン散乱のスペクトルを得る。得られたスペクトルをデジタル化し、線形回帰処理に類似した様々な処理を使用して、測定されたスペクトルを公知のスペクトルのライブラリと比較する。本明細書に記載の機器については、異なるラマン波長で取得されたラマンスペクトル、およびラマンレーザーをオンにせずに取得されたバックグラウンドスペクトルを含む、いくつかのスペクトルを処理への入力として使用できる。
【０１６７】
システムは、異なるインターフェース（例えば、窓、エンクロージャ、容器壁）を介して測定を可能にするスタンドオフ距離を有してもよい。また、スタンドオフ距離は、物理的な障壁が存在するか、または機器および／またはユーザーへの汚染のリスクがあるため、またはその他の周囲条件により、機器をサンプルの近くに安全にまたは実際に配置できないなど、機器をサンプルに近接して配置できない場合の測定も可能にする。
【０１６８】
記載される差ラマンシステムを使用して以下を分析することができる。
・蛍光サンプル、蛍光基板上に配置されたサンプル、および蛍光壁付き容器内のサンプル。
・発火のリスクを示す可能性のある、吸収性のある、色の濃い、または着色された物質。
・強い黒体放射を放出しうる高温物質。
【０１６９】
さらに、ほとんどの既存のラマン機器によって容易に測定できる物質は、本明細書に記載の機器によって測定することができる。
【０１７０】
機器は、二つの部分に分けられうる。（１）ラマン光をサンプルに集束させ、ラマン散乱を収集し、所望の補助機能を実行する、光学系を含む望遠鏡プローブ（例えば、望遠鏡の焦点距離を調整するモーターおよび関連コントローラ、サンプルまたはサンプル周辺のシーンを視覚化するカメラ、オートフォーカスまたは画像安定化に使用されるカメラ、照準と焦点位置を示すレーザーポインタ、眼の安全性と爆発リスクの軽減のためのレーザービームスキャンシステム）、そして（２）レーザー、分光器、ならびにほとんどの電子機器、インターフェース、アンテナ、および電源を含む、機器コアである。二つの部分は、電力信号および制御信号の導電体、ならびにラマンレーザー光を望遠鏡に送り、ラマン散乱を望遠鏡から分光器へ戻す光ファイバーの両方を含む、アンビリカルケーブルによって連結されてもよい。
【０１７１】
図１６は、プローブが機器から分離されたそのようなラマンシステム１６００の一例を示す。別段の記載がない限り、図１５の構成要素は、図１４や図１５の同様の名称の構成要素と機能的および／または構造的に類似していてもよいことが理解されよう。例えば、望遠鏡１６０８は、望遠鏡１５０８等と類似していてもよい。図１６は、プローブ１６０４、望遠鏡１６０８、カメラ１６１０、モーター１６３０、およびモーターコントローラ１６２８が、システム１６００の区画／ケーシング１６０１ｂに配置され、その他すべての構成要素が、別個の区画１６０１ａに集合的に存在するようすを示す。
【０１７２】
図１４〜図１６を参照して説明するが、本明細書に記載の任意のラマンシステムに適用可能であり、一部の場合には、分散要素は、ラマン信号および／またはバックグラウンド周囲信号を受信する、分光器の前の光路（例えば、プローブ１４０４と分光器１４１２との間）に配置されてもよい。このように、ラマン信号（例えば、図１６のレーザー１からの第一のラマン信号、およびレーザー２からの第二のラマン信号）および／またはバックグラウンド／周囲光信号は、それらのそれぞれのスペクトル成分に分散させることができる。次に、一部の場合には、ＣＣＤ１４１４などの検出器アレイが、対応するスペクトルを生成するためのスペクトル成分を検出するのに有用でありうる。
【０１７３】
ディスプレイは、ユーザーが機器を制御できるようにするスイッチおよびボタンを備えた機器と統合されてもよい。別の方法として、画面を備えている可能性のあるリモートコントローラは、ユーザーインターフェースとして使用できる。機器と遠隔コントローラとの間の通信は、有線または無線インターフェースを介してもよい。
【０１７４】
スタンドオフ差ラマン分光器は、ロボットプラットフォーム（例えば、無人の地上または空中車両）に統合されてもよい。
【０１７５】
完全なスタンドオフ差ラマン分光器または二部分からなるシステムの望遠鏡部分は、ジンバルシステムに取り付けることができる。このジンバルシステムを使用して、レーザービームの配向を調整し、レーザービームを特定の物体または分析物に向けることができる。
【０１７６】
反応監視
システムは、化学反応を監視するために使用されうる。こうした用途には異なるプローブを使用することができる。ラマンプローブは、フローセルに直接結合されてもよく、または一つまたは複数の障害物を介して結合されてもよい。図２０は、ビーカー内での化学反応を監視するために、窓および容器の壁を含む障害物を通して、ラマンポンプビームを分析物に集束させる、ハンドヘルドスタンドオフ差ラマン分光器の一例を示す。（図２０の分光器は他の測定にも使用できる。）図２０に示すように、このような設定では、窓および／または容器の壁は、ラマン散乱信号を生成できるため、ユーザーは、これらの散乱信号に基づいて、ラマンビームの焦点位置を選択することができる。このような設定の実例が図３７に示されており、ハンドヘルドスタンドオフラマンシステム３７００は、ドラフト３７３０のガラス窓３７２０を通して、また一フィート超の距離から、容器３７１０内の化学化合物を識別するために使用される。
【０１７７】
上記の二部分からなるシステムに記載されるように、望遠鏡プローブを使用して、ラマンレーザーを反応容器に集束させることができる。測定は、容器がガラスまたはプラスチックで作られている場合は容器の壁を通して、または透明観察ポートもしくは容器の開口部を通して実現することができる。
【０１７８】
図２１は、サンプル２１６０を試験するために、ロボットアーム２１３０に取り付けられたプローブモジュール２１２０と、ロボットシャシー２１５０に取り付けられたコアモジュール２１４０（例えば、図１４〜図１６について説明したように、一つまたは複数の他の構成要素を含みうる）とを備えた、無線コントローラ２１１０で制御される二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムの一例を示す。
【０１７９】
図２２は、例えば、顕微鏡スライド上のサンプルを試験するための実験室設定に有用な二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。図２２は、コアモジュール２２２０と、サンプルステージ２２５０上方の垂直ステージ２２４０上に取り付けられたプローブモジュール２２３０とを備えた、無線コントローラ２２１０で制御されるシステムを示す。
【０１８０】
図２３は、例えば、サンプルを含む容器の開口部を通して、サンプルを試験するのに有用な、二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。図２３は、コアモジュール２３１０と、サンプルステージ２３４０上方の固定式リングホルダー２３３０上に取り付けられたプローブモジュール２３２０とを備えた、無線コントローラ（図示せず）で制御されるシステムを示す。
【０１８１】
図２４は、例えば、サンプルを含む容器の側壁を通して、サンプルを試験するのに有用な、二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。図２４は、コアモジュール２４２０と、ビーカー２４５０内のサンプルの側面に、固定式リングホルダー２４４０上に取り付けられたプローブモジュール２４３０とを備えた、無線コントローラ２４１０で制御されるシステムを示す。図３６は、図２４の二部分からなるシステムの一部分変形の写真であり、容器内の反応を監視するために同様に使用される一部分のラマンシステムを示す。本明細書に記載される任意のラマンシステムは、このような設定で用いられるとき、溶液を分析し、反応物、生成物および中間体を含むその化学組成をリアルタイムで決定できる。
【０１８２】
図２５Ａ〜図２５Ｂは、図２３のシステムと同様であってもよく、サンプルを含む容器の開口部を通して、サンプル中の異なる物質／相の試験に有用である、調整可能な作動距離を有する、二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。どちらかの相のラマンスペクトルを測定するために、図２５Ａは、ビーカー内のサンプルの第一の液相（物質１）に焦点を当てたシステムを示し、図２５Ｂは、サンプルの中深く第二の液相（物質２）に焦点を当てたシステムを示す。機器の垂直位置は、システムの内部光学系を用いてシステムの作動距離を調整する代わりに、外部機械装置（図示せず）を使用して調整されうる。
【０１８３】
図２６Ａ〜図２６Ｂは、化学ガラス製品など、サンプルを含む容器の側壁を通して、サンプルの異なる物質／相を試験するのに有用な、二部分からなるスタンドオフ差ラマン分光システムを示す。どちらかの相のラマンスペクトルを測定するために、図２６Ａは、ビーカー内のサンプルの第一の液相（物質１）に焦点を当てたシステムを示し、図２６Ｂは、サンプル中の異なる高さで第二の液相（物質２）に焦点を当てたシステムを示す。機器の位置および照準は、どちらの相のラマンスペクトルを測定するかで、外部機械装置（図示せず）を使用して調整することができる。こうした機械的装置は、手動で作動または電動化することができる。
【０１８４】
このような適用について、本明細書で説明するシステムの一部の利点は、蛍光の緩和（差ラマン技術を使用）、発火または爆発のリスクの軽減（レーザービームスキャンによる）、周囲光シールドなしで作動する能力（急速にインターリーブされたバックグラウンドフレームの取得、および異なるプロセスの適切なタイミングによって可能になる）、窓、容器の壁、またはその他の障害物を介して、離れた場所で測定する能力（スタンドオフ測定モダリティによって可能になる）である。
【０１８５】
システムは、混合物中の異なる種、例えば、反応試薬、中間生成物、および最終生成物の相対濃度を監視するために使用されうる。システムは、時間の関数として、異なる化合物の相対濃度のグラフを出力しうる。
【０１８６】
未知の化合物が存在する場合でも、システムの電子機器は、測定された全スペクトルを不混合して、全スペクトルに寄与する異なる化合物のスペクトルを取得できる場合がある。こうした不混合は、システムが経時的に異なる化合物の異なる濃度比率を測定するため、より信頼性が高まる。
【０１８７】
機器に搭載された電子機器はまた、ラマンスペクトルの特定のピークを追跡し、これらのピークを特定の化学基と関連付け、測定されている未知の化合物の化学構造の可能性を推測することができる場合もある。
【０１８８】
反応容器の壁を通して測定が実現される場合、反応容器の壁に凝縮の可能性が懸念されうる。凝縮は、容器および／またはその内容物が周囲空気の露点より低い温度に冷却されると、形成されうる。凝縮により、ラマンポンプビームおよびラマン信号の散乱が増加し、信号スループットおよび測定の信号対ノイズ比が低下する。この問題を軽減するために、二つの主な戦略を使用することができる。
（１）容器の外壁のすぐ周りの空気は、露点が外壁の温度よりも低い温度に保たれるように十分な乾燥状態に維持されうる。これは、乾燥ガスで充填されたエンクロージャ内に容器を封入することによって達成することができ、その場合、ラマンシステムはエンクロージャ内にあっても、エンクロージャ外にあってもよい。別の方法として、乾燥ガス流は、反応容器の外壁に沿って導かれてもよい。
（２）反応容器の外壁の温度は、周囲空気の露点より上になるように十分高く維持されうる。これは、例えば、低熱伝導材料または真空で充填された空洞またはジャケットを使用して、反応容器内に含まれる溶液から外壁を熱的に分離することによって達成されうる。この熱分離溶液は、ラマンポンプレーザーの波長で、および所望のラマン信号のスペクトル範囲にわたって透明であるべきである。例えば、真空で充填された閉じたガラスジャケットは、そのような溶液を提供する。
【０１８９】
図３８Ａ〜図３８Ｂは、凝縮の形成を防止または低減するためのアプローチの一例を示し、ラマンシステム３８０１によってプローブされる反応容器３８０３の一例を示す。スタンドオフラマン分析器３８０１は、反応容器３８０３内の溶液３８０２の組成を分析するが、そうでなければ、凝縮は、ラマンシステム３８０１が溶液３８０２の組成を分析するときに得られる信号を低下させる可能性がある。容器３８０３は、空洞３８０４および３８０５を備えた壁を有する。空洞３８０５は、温度調節物質３８０６（任意の適切な液体、または気体など）の循環を可能にして、溶液３８０２の温度を制御する。温度調節物質は３８０７から出る。空洞３８０４は、（図３８Ｂに示すように）閉じられているか、または（図３８Ａに示すように）液体もしくは気体の循環を可能にする。３８０４に含まれる物質またはそれを通って循環する物質は、可視および近赤外スペクトル範囲の光の透過を可能にする、乾燥ガス、真空、またはその他の乾燥した低熱伝導材料のいずれかとすることができる。反応容器は、リッド３８１０またはその他のインターフェースで随意に閉じられる。空洞３８０４がない場合、反応容器３８０３の外壁は冷たく、凝縮が形成され、ラマンポンプビームおよびラマン信号を散乱させ、信号スループットを低下させうる。ここに示す容器３８０３は、その外壁の温度を露点より上に維持し、凝縮の形成を回避しうる。
【０１９０】
図３９Ａ〜図３９Ｂは、凝縮の形成を防止または低減するためのアプローチの別の例を示し、その中に配置された反応容器３９０３の壁に凝縮の形成を防止するために使用される乾燥エンクロージャ３９０８を示す。スタンドオフラマンシステムは、乾燥エンクロージャの内側または外側に配置されてもよい。スタンドオフラマン分析器３９０１は、反応容器３９０３内の溶液３９０２の組成を分析し、いかなる凝縮も、ラマンシステムによって得られる信号を低下させる可能性がある。容器３９０３は、温度調節物質３９０５の循環を可能にして、溶液３９０２の温度を制御する空洞３９０４を備えた壁を有しうる。温度調節物質は３９０６から出る。エンクロージャ３９０８に含まれる反応容器は、可視および近赤外スペクトル範囲の光の透過を可能にする、乾燥ガスまたはその他の乾燥した低熱伝導材料を充填した。反応容器は、リッド３９０７またはその他のインターフェースで随意に閉じられる。ラマン分析器３９０１は、乾燥エンクロージャの外側（図３９Ａに示すような）または乾燥エンクロージャの内側（図３９Ｂに示すような）にあってもよい。乾燥エンクロージャ３９０８がない場合、反応容器３９０３の外壁に凝縮が形成され、ラマンポンプビームおよびラマン信号を散乱させ、信号スループットを低下させうる。乾燥エンクロージャ３９０８は、露点の温度を下げ、反応容器３９０３の壁の凝縮の形成を回避する。
【０１９１】
図４０は、凝縮の形成を防止または低減するためのアプローチの別の例を示し、流れが作用する反応容器の壁に凝縮の形成を防止するために使用される乾燥ガス流を示す。スタンドオフラマン分析器４００１は、反応容器４００３内の溶液４００２の組成を分析し、いかなる凝縮も、それによって得られるラマン信号を低下させる可能性がある。容器は、温度調節物質４００５の循環を可能にして、溶液４００２の温度を制御する空洞４００４を備えた壁を有しうる。温度調節物質は４００６から出る。可視および近赤外スペクトル範囲の光の透過を可能にする乾燥ガス４００８またはその他の乾燥低熱伝導流体は、反応容器４００３の壁に沿って流れ、壁への凝縮を回避しうる。反応容器は、リッド４００７またはその他のインターフェースで随意に閉じられる。乾燥ガス４００８がない場合、反応容器４００３の外壁に凝縮が形成され、ラマンポンプビームおよびラマン信号を散乱させ、信号スループットを低下させうる。乾燥ガス４００８は、露点の温度を下げ、反応容器４００３の壁の凝縮の形成を回避する。
【０１９２】
ロボット搭載システム
スタンドオフ差ラマン分光システムは、図２１や図２７に一般的に記載されるように、遠隔制御または自律のいずれかのボットプラットフォーム（空中、地上または水上）に取り付けられてもよい。スタンドオフ差ラマン機器のいくつかの特徴により、こうしたロボット搭載用途に適している。
・スタンドオフ距離は、ロボットと分析物との間の安全な距離を維持することを可能にし、ロボットと分析物を取り囲む物体（容器、家具、その他の分析物など）との衝突のリスクを軽減することができる。
・スタンドオフ距離はまた、透明な容器壁または窓などの障害物を通して測定することを可能にする。
・調整可能な作動距離は、ロボットの微細な位置制御を必要とせずに、システムを分析物に焦点を合わせるのが便利になる。
・可視レーザーポインタは、システムの照準と焦点に対するフィードバックを与える。
・レーザーポインタからの距離情報（視差）は、ロボットコントローラに状況認識を与え、測定のためにロボット位置を調整することを促すことができる。
・カメラ画像により、ユーザーは、システムがどこに向けられ、焦点が合っているかを見ることができ、分析物に関するさらなる情報（形状、色など）を収集できる。
【０１９３】
スタンドオフ差ラマン分光システムは、専用の有線または無線通信リンクを介して、またはロボット通信システムとのインターフェースによって、遠隔で制御することができる。
【０１９４】
モジュール式スタンドオフ差ラマン分光システムは、ハンドヘルドシステムからロボット搭載システムへとユーザーによって変換されてもよい。図２７は、ハンドヘルドシステム２７１０からロボット搭載システム２７５０へとユーザーによって変換されうる、モジュール式スタンドオフ差ラマン分光システムを示す。こうしたシステムは、両方のモダリティに共通のコア構成要素２７２０と、どちらか一方のモダリティに特有の特徴を含む、一組のアダプタプレート（２７３０、２７４０）とを特徴とする。例えば、ハンドル２７３０は、ハンドヘルドシステムには望ましい場合があるが、ロボット搭載システムには必要ない。ハンドル２７３０は取り外し可能でありうる。別の方法として、ロボット搭載システムは、プレート２７４０などの特定のアダプタプレートによって捕捉できる、ロボットとの機械的、電気的、および通信インターフェースに関する要件を有しうる。
【０１９５】
マクロスコープの実施形態
図２８Ａ〜図２８Ｃは、ラマンマクロスコープの実施形態を示し、サンプルの可視画像を提供し、視野内の特定のポイントのラマン分析を実行することを可能にする。作動距離は１ｃｍ〜２０ｃｍである。異なる取り付けブラケットおよび／または他のオプションが提示されている。すなわち、独立した調整可能／格納可能な脚を使用して所定の位置に保持されたスタンドアロンシステム２８１０（図２８Ａ）や、標準的な１／４−２０のねじ穴またはその他の機械的インターフェースを使用した三脚マウントシステム２８２０（図２８Ｂ）や、高さ調整を含むマクロスコープまたは実体顕微鏡マウント（図２８Ｃ）である。機械的インターフェースは、ほとんどの市販のマクロスコープマウントの標準的な３”シリンダマウントを使用できる。
【０１９６】
システムは、ハウジング（本明細書に記述した取り付けブラケット／オプションを順番に含むことができる）を含み、例えば２ｃｍ〜２０ｃｍのより短い作動距離を可能にする、光学フロントエンド／アセンブリと組み立てることができる。大きな光学開口部（例えば、１”〜２”）を維持しながらの短い作動距離は、大きな開口数でラマン信号を収集でき、これによって収集効率が高くなる。光学フロントエンドを使用して、より短い波長（例えば、可視スペクトル範囲内）でサンプルをカメラ（例えば、ＣＣＤまたはＣＭＯＳセンサ）に画像化することもできる。
【０１９７】
実際には、物体側の高い開口数および広い視野の両方を備えた光学系を設計することは困難であるため、ラマン光学サブシステムの視野を小さく保ち、分析される異なるポイントにわたってラマンビームを移動させる動きを可能にすることが望ましい場合がある。一部の事例では、光学アセンブリが、少なくとも０．３の物体空間の開口数および２ｍｍ未満の視野を有する場合、カメラは、０．２未満の物体空間の開口数で、５ｍｍを超える視野にわたって、サンプルを画像化できる。動きは、（１）固定サンプルを使用した、固定機器に対する光学ヘッドの動き、（２）固定機器および固定光学ヘッドに対するサンプルの動き、（３）固定サンプルに対する機器（光学ヘッドを含む）の動きのいずれかとすることができる。
【０１９８】
動きは、モーションコントローラを使用して手動で駆動または電動化できる。これにより、ラマン光学サブシステムの高い数値および広い視野の両方を備える光学設計に依存する代わりに、特定のポイントを超える高い開口数のラマンビームを問い合わせることができる。ラマン光学サブシステムの高い開口数（例えば、ＮＡ＞０．２）は、より高い収集効率および結果的により大きな信号を可能にするために望ましい。反対に、カメラセンサ（ＣＣＤ、ＣＭＯＳ）は非常に感度が高く、高品質の画像を生成できるため、可視光学サブシステムは、より低い開口数（例えば、ＮＡ＜０．２）を有することができ、これにより、可視光学サブシステムの広い視野（例えば、１”ｘ１”）を得ることがより実用的になる。ラマン光学サブシステムおよび可視光学サブシステムの両方は、独立して調整可能な焦点を有し、それぞれのビーム（すなわち、ラマンビームおよび可視ビーム）をサンプル表面または特定の関心点に集束させ、システムのプロセッサ／ＣＰＵによって自動的に識別させることができる。可視画像の焦点を変えることによって、サンプル表面の３Ｄ表示と共に、ｚ−スタック画像を取得することができる。これを使用して、分析するポイントの場所を特定し、分類することができる。
【０１９９】
図２９は、可視スペクトル範囲で動作するカメラで捕捉された、対象領域の可視画像２９１０、および対象領域にわたる個別のポイントのセットで実現されたラマンベースの化学識別の結果を示す、可能性のある結果画面（例えば、図２８Ｂのシステムによって取得された、車のドアハンドルの指紋を示す）を示す。これらのポイントの場所（「一致なし」、「ＲＤＸ」、「糖」などに対応する領域として図２９に示す）は、画像分析アルゴリズムによって自動的に決定することができる。例えば、分析される粒子は、明るさ、形状（境界）、偏光応答（偏光が照明に使用されている場合、および／または偏光分析器がカメラの前で使用されている場合）またはその他の方法に基づいて、画像上に配置することができる。所定のグリッドまたは一連のポイント上に配置されたすべてのポイントのランダムなサンプリングまたは系統的分析も実現できる。
【０２００】
図３０は、システムの角度を変化させるために独立して調整できる格納式または折り畳み式の脚３０１０、例えば三脚取り付け用の機械的インターフェースとしてのねじ山３０２０、システムに堅牢性を提供し、落下時の損傷を防ぐための衝撃吸収材、および例えば、既存のほとんどのマクロスコープまたはステレオスコープのマウントに適合するような外径が約３”のシリンダーで構成された、マクロスコープの機械的アダプタを含む、マクロスコープシステムの工業デザインのいくつかの特徴を示す。
【０２０１】
こうしたマクロスコープは、上述のハンドヘルドシステムに含まれるものと類似した構成要素を含み、固定された機器本体に対する光学ヘッドの移動を可能にするモーションコントローラおよび機械的ステージを追加することも可能である。光学ヘッドは、可視光学サブシステムの画像品質およびラマン光学サブシステムの開口数を改善するように変更されてもよい。したがって、図３１は、こうしたマクロスコープ３１００のシステム図を示す。特に記載がない限り、マクロスコープ３１００の構成要素は、図１４〜図１６の同様の名称の構成要素と構造的および／または機能的に類似していてもよい。システム３１００は、プローブ３１０４、カメラ３１１０、および必要なビーム成形／誘導光学系または光学アセンブリ（ＭＥＭＳミラー３１４０、ＮＩＲ集束光学系３１４２、可視光集束光学系３１４４、ビームスプリッタ３１４６、およびサンプル３１０６への光学的結合のための可視ＮＩＲ集束光学系３１４８）を含む、移動サブアセンブリ３１００ａ（「光学ヘッド」とも呼ばれる）を含む。ラマンレーザー光源３１０２および分光器３１１２は、移動サブアセンブリ３１００ａの外側に形成される。ＬＥＤ照明器３１６０は、サンプルを照射して、可視画像化システムで十分に明るい画像の取得を可能にする。
【０２０２】
システム３１００はまた、（残りの）固定された機器本体に関して、光学ヘッド３１００ａの移動を可能にするモーションコントローラ３１５０および機械的ステージ（図示せず）を含む。可撓性のベロー３１７０は、システムを密閉したまま、光学ヘッドがシステムエンクロージャに対して移動することを可能にする。動きは、モーションコントローラ３１５０を使用して手動で駆動または電動化できる。これにより、ラマン光学サブシステムの高い数値および広い視野の両方を備える光学設計に依存する代わりに、特定のポイントを超える高い開口数のラマンビームを問い合わせることができるようになる。ラマン光学サブシステムの高い開口数（例えば、ＮＡ＞０．２）は、より高い収集効率および結果的により大きな信号を可能にするために望ましい。
【０２０３】
これに対して、カメラセンサ（ＣＣＤ、ＣＭＯＳ）は非常に感度が高く、高品質の画像を生成できるため、可視光学サブシステムは、より低い開口数（例えば、ＮＡ＜０．２）を有することができ、これにより、可視光学サブシステムの広い視野（例えば、１”ｘ１”）を得ることがより実用的になる。ラマン光学サブシステムおよび可視光学サブシステム（光学系３１４２および光学系３１４４）の両方は、独立して調整可能な焦点を有し、それぞれのビームをサンプル表面または特定の関心点に集束させることができる。可視画像の焦点を変えることによって、サンプル表面の３Ｄ表示と共に、ｚ−スタック画像を取得することができる。これを使用して、分析するポイントの場所を特定し、分類することができる。
【０２０４】
図３２は、図３１のシステム３１００、サブアセンブリ３１００ａとそれぞれと類似しうる、サブアセンブリ３２００ａを有するシステム３２００を示す。システム３２００では、モーションコントローラ３２５０は、例えば、アクチュエータの制御を介すなどして、サブアセンブリ３２００ａの移動の代わりに（および／またはそれに加えて）電動化サンプルステージ３２５２の動きを制御する。
【０２０５】
図３３は、図３１のシステム３１００、サブアセンブリ３１００ａとそれぞれと類似しうる、サブアセンブリ３３００ａを有するシステム３３００を示す。システム３３００では、モーションコントローラ３３５０は、システム３３００のケーシングの外部に配置され、例えば、アクチュエータの制御を介すなどして、静止サンプルに関して、サブアセンブリ３３００ａを含むシステム３３００の集合的な動きを制御する。
【０２０６】
本明細書に開示される様々な実施形態を組み合わせて、付加的および／または代替的な機能を得られることが理解されよう。非限定的な例として、温度上昇を監視するためのアプローチおよび／またはフェイルセーフ機構の使用は、本明細書に開示される任意のラマンシステム設計または設定（例えば、図１、図３、図５、図９、図１３〜図１６、図２０〜図２８、図３０〜図４０）に適用することができる。別の例として、スキャンパターンのいずれかは、本明細書に開示される任意のラマンシステム設計または設定によって実行可能であってもよい。さらに別の例として、本明細書に開示される任意のラマンシステムは、図１５に一般的に示されるように、二つ以上のポンプレーザーを包含することができる。
【０２０７】
結論
発明に関する様々な実施形態を本明細書に記載し例示してきたが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施するための、ならびに／または結果および／もしくは一つもしくは複数の利点を得るための、様々な他の手段および／または構造を容易に想定し、そのような変形および／または変更のそれぞれは、本明細書に記載される発明に関する実施形態の範囲内であるものとされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成が例示であることを意味すること、ならびに実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成が、本発明の教示の使用される特定の一つまたは複数の用途に依存するものとなることを、容易に理解するものとなろう。当業者は、本明細書に記載する特定の発明に関する実施形態の多くの同等物を認識し、またはただ通常の実験を用いて確認することができる。したがって、前述の実施形態は例のみによって示されており、発明に関する実施形態が、具体的に記載されて請求されている以外の形でも実践され得ることを理解すべきである。本開示の発明に関する実施形態は、本明細書に記載する個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。加えて、二つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組み合わせは、このような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に矛盾しない場合、本開示の発明の範囲内に含まれる。
【０２０８】
また、様々な発明の概念が、一つまたは複数の方法として具現化されてもよく、その例を提供してきた。方法の一部として行われる行為は、任意の適切な手段で順序付けられうる。したがって、行為が例示するものとは異なる順序で行われる実施形態を構築してもよく、それは、例示的実施形態に連続する行為として示す場合であっても、一部の行為を同時に行うことを含みうる。
【０２０９】
本明細書で定義および使用するすべての定義は、辞書定義、参照により組み込まれる文書の定義、および／または定義された用語の通常の意味を統制するものと理解されるべきである。
【０２１０】
本明細書で使用する場合、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、明確にそうでないと示されない限り、「少なくとも一つ」を意味すると理解されるべきである。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「および／または」という語句は、結合された要素の「いずれかまたは両方」を意味し、すなわち、一部の場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「および／または」で挙げられる複数の要素は、同じ形式、すなわち、等位接続される要素のうちの「一つまたは複数」と解釈されるべきである。具体的に識別される要素に関連するかまたは関連しないかにかかわらず、「および／または」節によって具体的に識別される要素以外に、他の要素が随意に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「備える」などの制限のない語法と連動して使われるときに、一実施形態においては、Ａのみ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡとＢと両方（任意選択的に他の要素を含む）などを指すことができる。
【０２１２】
本明細書で使用する場合、「または」は、上で定義した「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するとき、「または」または「および／または」は包括的なもの、すなわち、多数の要素または要素のリスト、および随意にリストに無い追加の項目のうちの少なくとも一つを含むが、二つ以上も含むと解釈されるものとする。それとは反対であると明確に指示される用語のみ、例えば、「のうちの一つのみ」もしくは「のうちのまさに一つ」、またはいずれかの請求項において使用するときの「から成る」は、多数のまたは列挙された要素のうちのまさに一つの要素を包含することを指す。概して、本明細書で使用する場合、「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの一つ」、「のうちの一つのみ」、または「のうちの正確に一つ」など、排他性の用語が先行するときには、排他的な選択肢（すなわち、「両方ともでなくどちらか一方」）を示すとのみ解釈されるものとする。「から基本的に成る」は、いずれかの請求項で使用する場合、特許法の分野において使用される通常の意味を有するものとする。
【０２１３】
本明細書で使用する場合、一つまたは複数の要素のリストに関連する「少なくとも一つ」という語句は、要素のリストの中の任意の一つまたは複数の要素から選択される、少なくとも一つの要素を意味するが、要素のリスト内で具体的に列挙したありとあらゆる要素のうちの、少なくとも一つを必ずしも含むわけではなく、要素のリストのいかなる要素の組み合せも除外するものではない、と理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも一つ」という語句が指す、要素のリスト内で具体的に識別される以外の要素が、具体的に識別される要素に関連するかまたは関連しないかにかかわらず、任意に存在しうることを許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうち少なくとも一つ」（または、等価的に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも一つ」、もしくは、等価的に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも一つ」）は、一実施形態においては、Ｂは存在せず、任意選択的に二つ以上のＡを含む、少なくとも一つのＡ（任意選択的にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態においては、Ａは存在せず、任意選択的に二つ以上のＢを含む、少なくとも一つのＢ（任意選択的にＡ以外の要素を含む）、また別の実施形態においては、任意選択的に二つ以上のＡを含む、少なくとも一つのＡ、および任意選択的に二つ以上のＢを含む、少なくとも一つのＢ（任意選択的に他の要素を含む）などを指すことができる。
【０２１４】
本明細書で使用する場合、すべての移行句、例えば、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「持つ（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保つ（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」、および類似のものは制限がないと理解され、すなわち、含むがそれに限定はされないということを意味する。「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から基本的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という移行句のみが、米国特許局の特許審査手続便覧、セクション２１１１．０３に記載されている、それぞれ閉鎖的または半閉鎖的な移行句であるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【国際調査報告】
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