(57)【要約】  カルボニル官能基（Ｃ＝Ｏ）を有し、カルボニル官能基に対するアルファ（α）及びベータ（β）位の炭素原子がヒドロキシ−置換された出発化合物からα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を合成するためのプロセスを開示する。α−，β−ジヒドロキシカルボン酸又はカルボキシレートを脱水して、α−ヒドロキシ基を第２カルボニル基に変換する（出発化合物のカルボニル基に隣接する）と共にβ−ヒドロキシ基を除去することにより、ジカルボニル中間体が生成する。このジカルボニル中間体を任意選択的に分解することにより、炭素原子数が少ないが、第１及び第２カルボニル基を保存している第２ジカルボニル中間体が生成する。次いでジカルボニル中間体及び分解されたジカルボニル中間体の一方又は両方を還元的にアミノ化する。
2021521161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を合成するための方法であって：
（ａ）第１カルボニル基に対するアルファ炭素原子を置換しているアルファヒドロキシ基と、前記第１カルボニル基に対するベータ炭素原子を置換しているベータヒドロキシ基と、を含む出発化合物を脱水することにより、前記アルファヒドロキシ基を第２カルボニル基に変換し、前記ベータヒドロキシ基を除去することにより、ジカルボニル中間体を生成することと；
（ｂ）前記ジカルボニル中間体を任意選択的に分解することにより、前記ジカルボニル中間体よりも炭素原子数が少なく、前記第１及び第２カルボニル基を保存している、分解されたジカルボニル中間体を生成することと；
（ｃ）ステップ（ａ）で生成した前記ジカルボニル中間体又はステップ（ｂ）で生成した前記分解されたジカルボニル中間体を還元的にアミノ化することにより、前記第２カルボニル基をアミノ又は置換されたアミノ基に転化し、前記α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成することと；
を含み、前記方法は非酵素的に実施される、方法。
【請求項２】
前記出発化合物及び前記ジカルボニル中間体は、それぞれ一般式Ｉ及び一般式ＩＩＡ：
【化１】
2021521161.tif 000013
（式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を有し、
Ｒ２Ａは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択され、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を有する）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｃ）は、ステップ（ｂ）で生成した前記分解されたジカルボニル中間体の還元的アミノ化を含み、前記α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体は、一般式ＩＩＩＢ：
【化２】
2021521161.tif 000014
（式中、Ｒ１は、請求項２と同義であり；
Ｒ２Ｂは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択され、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有し、
Ｒ３’及びＲ３”は、独立に、水素置換基又はアルキルであり、アルキルは、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を有する）を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３’及びＲ３”は、それぞれ水素置換基である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記出発化合物は、２，３−ジヒドロキシプロパノエート（2,3-dihydroxy propanoate）；エリスロネート（erythronate）；２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノエート（2,3-dihydroxy-4-oxobutanoate）；タータレート（tartarate）；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタノエート（2,3,4,5-tetrahydroxypentanoate）；２，３，４−トリヒドロキシ−５−オキソペンタノエート（2,3,4-trihydroxy-5-oxopentanoate）；２，３，４−トリヒドロキシペンタンジオエート（2,3,4-trihydroxypentanedioate）；グルコネート（gluconate）；２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−オキソヘキサノエート、及びグルカレート（glucarate）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１はヒドロキシであり、それにより、前記出発化合物及び前記ジカルボニル中間体はカルボン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記出発化合物及び前記ジカルボニル中間体は、カルボキシレートの形態にある、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を合成するための方法であって：
α−，β−ジヒドロキシカルボキシレート出発化合物を、水素圧下にあり、アミノ化剤及び分解触媒を含む反応混合物中で反応させることにより、前記α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成すること、
を含み、前記α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体は前記出発化合物よりも炭素原子数が少ない、方法。
【請求項９】
前記アミノ化剤は気体若しくは水性アンモニア又はアンモニウム塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記分解触媒は、タングステン、モリブデン、又はバナジウムを含む、請求項８又は９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応混合物は水素化触媒を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化触媒はルテニウム及び固体担体を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応混合物は水素化触媒を更に含む、請求項８又は９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化触媒はルテニウム及び固体担体を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ホモセリンを合成するための方法であって：
α−，β−ジヒドロキシカルボキシレート出発化合物を、水素圧下にあり、アミノ化剤を含む反応混合物中で反応させることにより、前記ホモセリンを生成すること、
を含み、前記α−，β−ジヒドロキシカルボキシレート出発化合物は、エリスロン酸である、方法。
【請求項１６】
前記ホモセリンをメルカプタン化合物と反応させることによりメチオニンを生成することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[01]  本発明は、グルコースから得られる生成物等のα−，β−ジヒドロキシカルボン酸及びカルボキシレートを含むα−，β−ジヒドロキシカルボニル出発化合物から、α−アミノ酸及びα−アミノ酸誘導体を合成するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[02]  アミノ酸はタンパク質を合成するための構成単位であり、多くの商業的用途、特に栄養補助食品としての用途がある。アミノ酸の重要な用途の１つが動物飼料添加物としての使用である。これは、この種の飼料の主要な構成要素である大豆等は特定の必須アミノ酸の量が少なく、場合によっては全く含まないことによる。現在、アミノ酸は、動物タンパク質を（例えば、肉及び乳の形態で）自然（生物学的）に産生させる効率を向上するため、また一般には、この種の高価値なタンパク質の全体的な供給量を増加させるために欠かせない成分となっている。
【０００３】
[03]  アミノ酸を合成するための戦略が、微生物発酵及び化学合成の両方を基礎として発展し続けた結果、コストが低下し、これが追い風となり、こうしたタンパク質構成成分の市場は拡大を続けている。従来の非発酵的な合成経路の中には、安全性に関する懸案事項が発生することが明白なシアン化物を利用するものもある。より最近では、米国特許出願公開第２００４／０９２７２５号及び米国特許出願公開第２０１３／０１５８２９４号において、出発物質としてカルボン酸を使用し、様々な位置にあるヒドロキシ基、特に後者の公開公報においてはα位の炭素上にあるヒドロキシ基を酸化／アミノ化することに基づく経路が提案されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[04]  当該技術分野においては、アミノ酸の代替的な化学合成戦略、特に、容易に入手可能又は取得可能な基質を用いて多くの異なるアミノ酸生成物が商業的に魅力的な収率で合成される自由度を有する戦略が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[05]  本発明の態様は、例えば、グルコースを酸化することによって容易に誘導することができるグルコン酸やグルカル酸等の基質を利用することができるアミノ酸の合成方法を見出したことに関連する。有利には、この種のカルボキシレート（カルボン酸）を基質又は出発化合物とする場合、これらは、その前駆体であるアルデヒド（例えば、グルコース）と比較してより高い安定性を示す可能性がある。高温反応条件下でこうした安定性を示すことにより、１種又は複数種の決められたアミノ酸を生成するための所望の反応順に沿って反応選択性及び収率を向上させることが可能になる。したがって、望ましくない副反応に起因する生成物の損失が低減される。アルデヒド前駆体を酸化してカルボキシレートにすることによってこの種の基質を得ることは簡潔且つ低コストであり、一般に、酸化剤として空気が必要となるのみである。特定の態様は、カルボキシレートアニオンを含む基質が、溶液中で陽イオン、特にアンモニウム陽イオン（ＮＨ４＋）と配位して、アラニン、セリン、及びメチオニン等の多くの商業的に望ましいα−アミノ酸のイミノ（＝ＮＨ）官能基、そして最終的にはアミノ（−ＮＨ２）官能基の形成を促進する能力に関連するものである。
【０００６】
[06]  他の態様は、分解（cracking）ステップを利用し、その結果として、基質及び／又はこの基質の前駆体よりも炭素原子数が少ないα−アミノ酸を生成する任意選択的な合成経路に関する。この分解は、分解触媒又は促進剤（promoter）を使用すると共に、本明細書に記載する反応条件を用いることにより調整することができる。したがって、分解の度合いによって、（ｉ）基質と炭素原子数が等しいα−アミノ酸（即ち、分解されていない中間体から得られるもの）、及び（ｉｉ）基質よりも炭素原子数が少ないα−アミノ酸（即ち、分解された中間体から得られるもの）の相対的収率を決定することができる。より具体的な態様は、非酵素的に、つまり、反応混合物中に酵素（例えば、ポリペプチド）を使用せずに実施することができる合成経路又はこの種の経路の個々の反応ステップを見出したことに関する。非酵素的に実施される本明細書に記載する方法、例えば、生物学的触媒とは異なる１種又は複数種の化学的触媒のみを使用する方法の場合、その利点は、使用可能な反応条件の範囲がより広く、例えば、生物学的薬剤に対しては不利益をもたらすであろう（例えば、酵素等のタンパク質を変性させるであろう）温度及び／又はｐＨ条件を用いることができるが、それにも拘らず、所望の中間体及び／又は最終生成物の生産性を高くすることができる点にある。他の利点は、運転コスト、特に、生成物から不均一又は均一化学的触媒を分離することに付随するコストが、不均一又は均一化学的触媒を用いない場合に生成物から酵素を分離することに付随するコストと比較して低くなるため、運転コストが抑えられることによるものであろう。幾つかの実施形態によれば、本明細書に記載する合成ステップである、（ｉ）出発化合物を脱水することによりジカルボニル中間体を生成するステップ、（ｉｉ）ジカルボニル中間体を分解することにより分解されたジカルボニル中間体を生成するステップ、（ｉｉｉ）ジカルボニル中間体又は分解されたジカルボニル中間体を還元的にアミノ化することによりα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成するステップ、の少なくとも１つは、非酵素的反応ステップ（即ち、酵素作用を用いない）である。好ましくは、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の少なくとも２つは非酵素的反応ステップであり、より好ましくは、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）は全て非酵素的反応ステップである。
【０００７】
[07]  基質又は出発化合物と炭素原子数が等しいα−アミノ酸を製造する場合の代表的な方法は、グルコン酸又はグルカル酸から２−アミノ−３−デオキシグルコン酸（２−アミノ−４，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸）を合成すること、酒石酸からアスパラギン酸を合成すること、又はエリスロン酸からホモセリンを合成することを含む。基質又は出発化合物よりも炭素原子数の少ないα−アミノ酸を生成する場合の代表的な方法は、炭素原子数が４、５、又は６の基質、例えばグルコン酸又はグルカル酸からアラニンを合成することを含む。これらの場合、様々な可能な出発化合物を分解してピルビン酸中間体を生成することを含む反応経路からアラニンを得ることができる。
【０００８】
[08]  本発明の実施形態は、カルボニル官能基（Ｃ＝Ｏ）を有し、このカルボニル官能基に対しアルファ（α）位及びベータ（β）位にある炭素原子がヒドロキシで置換されている出発化合物又は基質からα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を合成するための方法に関する。１つの反応ステップによれば、この出発化合物、即ちα−，β−ジヒドロキシカルボニル化合物（即ち、α−，β−ジヒドロキシカルボン酸及びカルボキシレートを包含する化合物の一般的な分類）を脱水すると、α−ヒドロキシ基が第２カルボニル基（出発化合物のカルボニル基に隣接する）に変換されると共に、β−ヒドロキシ基が除去されることにより、ジカルボニル中間体が生成される。このジカルボニル中間体を任意選択的に分解すると、ジカルボニル中間体よりも炭素原子数が少ないが、第１及び第２カルボニル基を保存している、第２の（この場合は、分解された）ジカルボニル中間体が生成する。ジカルボニル中間体及び分解されたジカルボニル中間体の一方又は両方が、状況に応じてアミノ化され（例えば、気体アンモニアＮＨ３又は水性アンモニアＮＨ４ＯＨにより）、それにより、中間体及び／又は分解された中間体の第２カルボニル基がアミノ（−ＮＨ２）基に転化されてα−アミノ酸を生成する。同様に、他のアミノ化剤、例えば、置換されたアミン（例えば、アルキルアミン又はジアルキルアミン）を代替的に使用して、第２カルボニル基を対応する置換アミノ基（例えば、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ）に転化することにより、対応するα−アミノ酸誘導体を生成することもできる。
【０００９】
[09]  上記及び他の態様、実施形態、及び付随する利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図面の簡単な説明
【図１】[10]本明細書に記載する合成方法に従うα−アミノ酸を合成するためのステップを含む一般的な反応機構を例示するものである。
【図２】[11]グルコン酸を出発物質又は基質とする特定の反応機構を例示するものであり、特定の副生成物も示している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[12]  この図面は、基本原理及び関与する反応の化学的性質の理解を助けることを目的として本発明の実施形態を示すものであるが、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の他の様々な実施形態による合成方法が、（少なくともその一部が）具体的な目的に応じて決定された特定の試薬及び反応条件を利用するであろうことは、本開示に関する知識を有する当業者に明らかであろう。
【００１２】
[13]  本明細書において用いられる、「基質」という用語、又は代替的な「出発化合物」という用語は、「脱水」、任意選択的な「分解」、及び「アミノ化」転化ステップ等の１つの転化ステップ又は好ましくは一連の転化ステップに付されることによりα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成する初期化合物を指す。これらの転化ステップは、先行する転化ステップ、例えば、α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の製造に使用されるものと同一の反応条件下で（例えば、同一の反応器内で）又は異なる反応条件下で（例えば、別個の反応器内で）行われる転化ステップの利用を除外しない。そのような先行する転化ステップとしては、グルコース等の容易に入手可能な前駆体を、酸化等によって出発化合物であるグルコン酸又はグルカル酸に転化することを挙げることができる。同様に、「α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成するために」実施されるステップは、１種又は複数種の他の所望の最終生成物を得ることを目的とする後続の転化ステップ、例えば、α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の製造に使用されるものと同一の反応条件下で（例えば、同一の反応器内で）又は異なる反応条件下で（例えば、別個の反応器内で）行われる転化ステップの利用を除外しない。例えば、一連の転化ステップにより生成するα−アミノ酸は、ホモセリン（α−アミノ酸側鎖として−Ｃ２Ｈ５ＯＨを有する）となり得、一方、例えば、続いてホモセリンをメルカプタン化合物（例えば、メチルメルカプタン）の存在下に化学的に転化することにより、所望の最終生成物としてメチオニン（α−アミノ酸側鎖として−Ｃ２Ｈ５ＳＣＨ３を有する）を得ることができる。この転化のための方法は、発酵に基づく公知の経路も含む。
【００１３】
[14]  α−アミノ酸の「α−アミノ酸誘導体」という用語は、そのα−アミノ酸のカルボン酸置換基が、対応するエステル、アルデヒド、若しくはケトンの化学構造に転化されていてもよく、若しくはこれらの化学構造を有しており、及び／又は、そのα−アミノ酸の１級アミン置換基が、対応する２級若しくは３級アミンの化学構造に転化されているか、若しくはこれらの化学構造を有しているか、若しくは他の置換基（数ある中でも、ヒドロキシ、ハロゲンを挙げることができる）で置換されている、任意の化合物を指す。
【００１４】
[15]  「ｍｏｌ％」及び「ｗｔ％」という用語は、それぞれモルによるパーセント及び重量によるパーセントという意味での量又は濃度を表すために使用される。「ｍｏｌ％」に換算して与えられる生成物の収率は、使用された基質の（反応器に投入（introduce）又は供給（feed）された）モル数を基準とする、得られた所与の生成物（例えば、アラニン等のα−アミノ酸）のモル数を指す。
【００１５】
[16]  単独で又は他の部分（moiety）と組み合わせて使用される、例えば「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「カルボキシアルキル」、「アルカノイル」、及び「アルカノイルアルキル」と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、アルカンから誘導された炭化水素部分を表す。したがって、単独で使用される場合の「アルキル」は、「メチル」（ＣＨ３−）、「エチル」（Ｃ２Ｈ５−）等を包含する。組み合わせて使用される場合の「アルコキシ」部分のアルキル部（alkyl portion）は、例えば、「メトキシ」（ＣＨ３−Ｏ−）、「エトキシ」（Ｃ２Ｈ５−Ｏ−）等（これらの用語は「アルコキシ」に包含される）の場合のように、該部分の末端が、残りの分子に、酸素結合−Ｏ−を介在させて結合している。「アルカノイル」部分のアルキル部は、該部分の末端が、分子の残りに、カルボニル結合−（Ｃ＝Ｏ）−を介在させて結合しており、「メタノイル」（ＨＣ＝Ｏ−）は末端アルデヒド部分を表し、「エタノイル」（ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−）は、カルボニル結合を介して結合しているメチルを表す等、他も同様である（これらの用語は「アルカノイル」に包含される）。
【００１６】
[17]  「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ部分を表し、「カルボキシ」という用語は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ部分を表す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、「ヒドロキシメチル」（ＨＯ−ＣＨ２−）、「ヒドロキシエチル」（ＨＯ−Ｃ２Ｈ５−）等（これらの用語は「ヒドロキシアルキル」に包含される）の場合のように、該部分の末端が、分子の残りに、２価のアルキル部を介在させて結合しているヒドロキシを表す。「カルボキシアルキル」という用語は、例えば、「カルボキシメチル」（ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−）、「カルボキシエチル」（ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５−）等（これらの用語は「カルボキシアルキル」に包含される）の場合のように、該部分の末端が、分子の残りに、２価のアルキル部を介在させて結合しているカルボキシを表す。「アルコキシアルキル」という用語は、上に定義した「アルコキシ」という呼称で表される末端アルコキシ部（即ち、該部分の末端に結合している）、及び介在している２価のアルキル部（「アルコキシ」がそれを介して分子の残りに結合している）の両方を含むものである。したがって、「アルコキシアルキル」には、「メトキシメチル」（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−）、「メトキシエチル」（ＣＨ３−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−）、「エトキシメチル」（Ｃ２Ｈ５−Ｏ−ＣＨ２−）、「エトキシエチル」（Ｃ２Ｈ５−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−）等が包含される。「アルカノイルアルキル」という用語は、上に定義した「アルカノイル」という呼称で表される末端アルカノイル部（即ち、該部分の末端に結合している）、及び介在している２価のアルキル部（「アルカノイル」がそれを介して分子の残りに結合している）の両方を含む。したがって、「アルカノイルアルキル」には、「メタノイルメチル」（Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−）、「メタノイルエチル」（Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ４−）、「エタノイルメチル」（ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−）、「エタノイルエチル」（ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ４−）等が包含される。
【００１７】
[18]  「アルキル」に関する、又は上に定義した部分の末端若しくは介在アルキル部のいずれかに関する「任意選択的に置換された」という用語は、アルキル又はアルキル部の１個又は複数個の炭素−水素結合の水素置換基が、指定された置換基で置換されていることを包含することを意味する。ヒドロキシ（−ＯＨ）又はメチル（−ＣＨ３）置換基の場合、末端アルキルの炭素原子の炭素−水素結合の１個、２個、又は３個の水素置換基が、それぞれ−ＯＨ及び／又は−ＣＨ３置換基で置換されていてもよく、介在している（アルキレン）アルキルの炭素原子の炭素−水素結合の１個又は２個の水素置換基が、それぞれ−ＯＨ及び／又は−ＣＨ３置換基で置換されていてもよい。例えば、末端アルキル部の場合、その末端炭素原子は、２個の−ＣＨ３置換基で置換されて末端イソプロピル部分となっていてもよいし、又は３個の−ＣＨ３置換基で置換されて末端ｔ−ブチル部分となっていてもよい。介在しているアルキル部、又は末端アルキル部の介在している炭素原子の場合、アルキレンの炭素原子の炭素−水素結合の１個又は２個の水素置換基が−ＣＨ３置換基で置換されて、対応するメチル置換又はジメチル置換誘導体となっていてもよい。本記載から、末端アルキルの炭素原子又は介在アルキルの炭素原子の１個又は複数個の−ＯＨ置換基による同様の置換も理解することができる。カルボニル（＝Ｏ）の置換基の場合、末端アルキルの炭素原子又は介在（アルキレン）アルキルの炭素原子のいずれかの２個の炭素−水素結合の水素置換基が＝Ｏで置換されて、それぞれ末端アルデヒド部分（若しくは基）又はカルボニル部分（若しくは基）となっていてもよい。
【００１８】
[19]  部分の定義には、可能性のある部分及びそれらが置換されていてもよい様式を鑑みると、重複があり得ることが認識される。例えば「メタノイル」及び＝Ｏで置換された末端「メチル」の場合、どちらも末端アルデヒド部分（又は基）を表す。しかしながら、所与の化合物にそれらが確実に包含されることを強調することを目的として、特定の部分について述べる。加えて、「アルキル」又は「アルキル部」を、その対応する炭素原子数に関し更に定義する場合（例えば、「１〜５個の炭素原子を有する」アルキル又はアルキル部）、任意選択的な−ＣＨ３置換基（存在する場合）は、この炭素原子数には含まない。即ち、「１〜５個の炭素原子を有する」という句及びアルキル炭素原子数を定義する他の句は、所与の具体的な定義に従い−ＣＨ３置換基又は他の置換基で更に置換されていてもよい、アルキル炭素原子の主鎖（backbone）の数を表す。
【００１９】
[20]  アミノ酸等のカルボン酸化合物は、それらの対応する塩形態を包含する。カルボン酸官能基を有する出発化合物又は基質の場合、塩形態は、通常、本明細書に記載する合成方法を実施するための水溶液中で使用される。カルボン酸の対応する塩形態としては、例えば、アルカリ金属の塩（例えば、ナトリウム塩形態）、アルカリ土類金属の塩（例えば、カルシウム塩形態）、及びアンモニウム塩が挙げられる。したがって、「グルコン酸」、「グルカル酸」、「２−アミノ−３−デオキシグルコン酸」（又は「２−アミノ−４，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸」）、「アスパラギン酸」、「酒石酸」、「ホモセリン」、「乳酸」等の化合物は、「グルコン酸塩（gluconate）」、「グルカル酸塩（glucarate）」、「２−アミノ−３−デオキシグルコン酸塩（2-amino-3-deoxygluconate）」（又は「２−アミノ−４，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸塩（2-amino-4,5,6-trihydroxyhexanoate）」）、「アスパラギン酸塩（aspartate）」、「酒石酸塩（tartarate）」、「ホモセリン塩（homoserinate）」、「乳酸塩（lactate）」等の塩形態を包含することを意味する。同様に、カルボン酸化合物を例示する一般的及び具体的な構造は、両方共、それらの塩形態又はイオン化形態を包含することを意味し、それにより、例えばグルコン酸の構造が、そのカルボキシル基がイオン化されていない構造で示されている場合は、そのカルボキシル基がイオン化されている構造も包含することを意味し、その逆も同様である。この化合物の等価な構造であるイオン化されていないカルボキシル基及びイオン化されたカルボキシル基を次に示す：
【化１】
2021521161.tif 000003
同様に、アミノ酸を例示する一般的及び具体的な構造は、両方共、それらのアミノ基及び／又はカルボキシル基がイオン化されていない又はイオン化された形態を包含することを意味し、これらの基のイオン化はｐＨに依存し、したがって、例えば、ｐＨ＝７．０においては、通常、アミノ基及びカルボキシル基は両方共イオン化されている。例えば、アラニンの構造を、これらの基がイオン化されていない状態で示した場合、これは、これらの基の一方又は両方がイオン化されている構造も包含することを意味する。この化合物の等価な構造であるイオン化されていない及びイオン化されたアミノ基及びカルボキシル基を次に示す：
【化２】
2021521161.tif 000004
【００２０】
[21]  化合物は１個又は複数個の不斉中心を有することができ、構造は、特定の立体化学配置（stereochemistry）を考慮せずに例示しており、同様に、その命名法に従えば特定の立体化学配置で表示される「グルコン酸」、「グルカル酸」、及び「エリスロン酸」等の基質に関し記載する反応は、それぞれの非立体特異的基質である「２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸」、「２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸」、及び「２，３，４−トリヒドロキシブタン酸」並びにこの種の化合物のあらゆる立体異性体に関しても類似の様式で実施することができることが理解される。したがって、特段の指定がない限り、「グルコン酸」は、「グルコン酸及びその立体異性体」を包含することを意図しており、これは、特定の立体化学配置を指定している他の化合物に関しても同様のことが意図されている。本明細書に記載する一般的及び具体的な化合物は、純粋な若しくは精製された（富化された（enriched））光学異性体の形態、又はそうでない場合はそのラセミ混合物の形態で使用又は取得することができる。光学活性な基質又は出発化合物を使用すると、本明細書に記載する合成方法を用いることにより、当業者が本開示から得られる知識と併せて理解するように、光学活性なα−アミノ酸及びα−アミノ酸誘導体等の生成物が生成することになる。そうでなければ、特定の光学異性体の精製、又は一方の光学異性体の他方の異性体に対する富化を、例えば、光学活性な酸又は塩基で処理してジアステレオマー塩を形成することにより達成することができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。適切な塩基の例は、植物由来のキラルアルカロイドである。次いでジアステレオマーの混合物を結晶化させた後、光学活性な塩基又は酸をこれらの塩から遊離させることにより分離する。光学異性体を分離するための他のプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用することを含むものである。更なる他の利用可能な方法は、活性化形態にある光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることにより、共有結合性のジアステレオマー分子を合成することを含む。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華等の従来の手段で分離することができ、次いで加水分解することにより、鏡像異性的に純粋な化合物が得られる。
【００２１】
[22]  図１に、α−アミノ酸を合成するための一般的な反応機構を例示する。ここに示すように、一般式Ｉの化合物は幅広い範囲のα−，β−ジヒドロキシカルボニル化合物である出発化合物であり、これは、好ましい種類の化合物、即ち、Ｒ１がヒドロキシ（−ＯＨ）であり、例示した化合物の左側に末端カルボキシル基を与える場合は、α−，β−ジヒドロキシカルボン酸又はカルボキシレートを包含する。図１の一般式Ｉの化合物は、図示したカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に対するα−炭素原子を置換しているα−ヒドロキシ基と、このカルボニル基に対するβ−炭素原子を置換しているβ−ヒドロキシ基とを含む。例示した合成機構によれば、第１ステップの脱水（水の除去）により、β−ヒドロキシ基が除去されると共に、α−炭素原子及びβ−炭素原子の間に不飽和部位、即ち、炭素−炭素二重結合が形成される。結果として得られる、化合物Ａとして示すエチレン性不飽和性の脱水された化合物は、一般式ＩＩＡを有するものとして示すジカルボニル中間体と互変異性平衡を維持する傾向にある。したがって、この脱水ステップは、一般式Ｉの出発化合物又は基質内で、β−ヒドロキシ基とα−ヒドロキシ基の水素とが化合することによる水の生成を含むことができる。
【００２２】
[23]  このジカルボニル中間体を、ここに示す式ＮＨＲ３’Ｒ３”のアミノ化剤、即ち還元的アミノ化剤を用いてアミノ化することにより、図１に示す一般式ＩＩＩＡ：
【化３】
2021521161.tif 000005
を有するα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成することができる。これは例えば、Ｒ１がヒドロキシ（−ＯＨ）であり、アミノ化剤が気体又は水性アンモニア（水酸化アンモニウム）である場合はα−アミノ酸となり得、その場合、Ｒ３’及びＲ３”はそれぞれ水素置換基である。アミノ化剤が、それ以外の、モノアルキル又はジアルキルアミン等の他の種類のものである場合、上の化合物は、少なくとも誘導体化されたアミノ基を有する特定のα−アミノ酸誘導体となり得る。例えば、アミノ化剤としてメチルアミンを用いると、対応するメチルアミノ酸誘導体を得ることができ、その場合、Ｒ３’及びＲ３”の一方は水素置換基、他方はメチル置換基となり得、アミノ化剤としてメチルエチルアミンを用いると、対応するメチル、エチルジアミノ酸誘導体を生成することができ、その場合、Ｒ３’及びＲ３”の一方はメチル置換基、他方はエチル置換基となり得る。本明細書に上記及び他の還元的アミノ化剤を記載する。
【００２３】
[24]  他の実施形態によれば、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体化合物は、任意選択的に分解することにより、一般式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体を生成することができる。分解の結果として、一般式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体のＲ２Ｂで表される部分は、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体のＲ２Ａで表される部分よりも炭素原子数が少なくなる。したがって、概して分解されたジカルボニル中間体は、ジカルボニル中間体よりも炭素原子数が少なくなる。次いで分解されたジカルボニル中間体をアミノ化することにより、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体をアミノ化して一般式ＩＩＩＡを有するα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を製造することに関し上に述べた様式と同様にして、図１に示す一般式ＩＩＩＢ：
【化４】
2021521161.tif 000006
のα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成することができる。分解されたジカルボニル中間体を生成するための任意選択的な分解を行うと、分解された第２の化学種も生成する。図１に例示する実施形態において、この分解された第２の化学種は、図に示すように、アルデヒド基を有する化合物Ｂに従う構造を有することができる。基質又は出発化合物に応じて、この分解された第２の化学種は、カルボン酸官能基等の他の官能基を、このアルデヒド官能基に結合しているＲ２Ｃで表される部分として含むか、又はそれ以外の場合はこの部分の末端部に含むことができる。この種の分解された第２の化学種は、例えば、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体のＲ２Ａで表される部分が、ヒドロキシで置換された炭素原子を介して結合している場合に生成することができる。特定の実施形態において、Ｒ２Ａが、又はＲ２Ａの少なくとも末端部が：
【化５】
2021521161.tif 000007
の部分を表す場合に、化合物Ｂである分解された第２の化学種が生成することができ、その場合、分解されたジカルボニル中間体は、ジカルボニル中間体及び基質の両方よりも炭素原子数が少なくなることになる。次いでこの分解されたジカルボニル中間体をアミノ化することができる。一方、分解された第２の化学種を更に転化する（例えば、アミノ化及び／又は水素化による）ことにより、例えば図２に示すより具体的な実施形態に関し記載するような他の望ましい化合物を生成することができる。一部の方法によれば、化合物ＢのＲ２Ｃで表される部分は、Ｒ２Ａで表される部分よりも炭素原子数が１少なくなり得、化合物Ｂは、Ｒ２Ａから形成される、Ｒ２Ａと炭素原子数の等しい対応するアルデヒドを表すことができる。この場合、分解されたジカルボニル中間体はピルビン酸となることができ、これはアミノ化されてアラニンとなることができる。したがって、ジカルボニル中間体を分解してピルビン酸を形成することを介するアラニンへの合成経路は、少なくとも４個の炭素原子を有するα−，β−ジヒドロキシカルボン酸及びカルボキシレートを含む様々なα−，β−ジヒドロキシカルボニル化合物を基質として使用することにより実施することができることを理解することができる。
【００２４】
[25]  一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体が直接アミノ化されるか又は任意選択的に分解された後にアミノ化されるかに関わらず、このジカルボニル中間体が消費されることにより、互変異性平衡が、化合物Ａから更にジカルボニル中間体が生成する方向に移動する。ジカルボニル中間体が直接アミノ化されるか又は任意選択的に分解された後にアミノ化される度合いは、本明細書に記載するように、分解触媒又は促進剤の使用に加えて反応条件により調整することができる。特に、中間体を分解するステップを含む経路を利用する場合は、例えば、出発化合物として、入手可能な炭素原子数４、５、又は６のα−，β−ジヒドロキシカルボン酸及びカルボキシレート、例えば、エリスロン酸（又は一般に（generally）２，３，４−トリヒドロキシブタン酸）；２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸；酒石酸；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸；２，３，４−トリヒドロキシ−５−オキソペンタン酸；２，３，４−トリヒドロキシペンタン二酸；グルコン酸（又は一般に２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸）；２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸、及びグルカル酸（又は一般に２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸）から、アラニン等の炭素原子数３のα−アミノ酸を製造することができる。分解触媒を使用するか又は使用しない合成方法の他の具体的な例を本明細書に記載する。したがって、多くの場合、異なる炭素原子数を有する異なるα−アミノ酸又はそれらの誘導体を、ジカルボニル中間体を経る合成及び分解されたジカルボニル中間体を経る合成の両方を組み合わせ、異なるα−アミノ酸又はそれらの誘導体の相対的収率を調整して製造することができる。或いは、分解触媒の非存在下に、本合成方法に従い生成するα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の全て又は実質的に全て（例えば、９５ｍｏｌ％を超える）を、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体のアミノ化を経るものとすることができ、その場合、このα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体は、ジカルボニル中間体のみならず基質とも等しい炭素原子数を有するものとすることができる。
【００２５】
[26]  図１における一般式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、及びＩＩＩＢを有する化合物に加えて、化合物Ａに関し与えられる一般式を有する化合物に関し、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換された（即ち、任意選択的に、炭素−水素結合上の水素置換基が、本明細書に記載するように１種又は複数種の置換基で置換されていてもよい）１〜５個の炭素原子を有する。特定の実施形態によれば、一般式Ｉの出発化合物、それぞれ一般式ＩＩＡ及びＩＩＢで表されるジカルボニル中間体及び分解されたジカルボニル中間体、及び／又は一般式ＩＩＩＡ若しくはＩＩＩＢのα−アミノ酸若しくはα−アミノ酸誘導体を含むこれらのそれぞれの化合物において、Ｒ１はアルキルであってもよく（例えば、１〜３個のアルキル炭素原子を有する）、それにより各化合物において末端ケトン官能基となることができ；Ｒ１はアルコキシ（例えば、１〜３個のアルキル炭素原子を有する）であってもよく、それにより各化合物において末端エステル官能基となることができ；又はＲ１はヒドロキシであってもよく、それにより各化合物において末端カルボキシル官能基となることができる。好ましくは、Ｒ１はヒドロキシであり、それにより、出発化合物及びジカルボニル中間体はカルボン酸となる。例えば、本明細書に使用する用語に関し上に一般的に説明したように、出発化合物、ジカルボニル中間体、及びα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体は、カルボキシレートの形態とする（例えば、反応混合物中にカルボキシレートとして存在する）ことができ、これは、化合物がカルボキシレートアニオンを含み、本明細書に記載する合成方法の実施に使用される水性反応混合物中において塩形態（例えば、それらの対応するアンモニウム塩形態）で存在する可能性もあることを意味する。
【００２６】
[27]  図１において、一般式Ｉ、ＩＩＡ、及びＩＩＩＡを有する化合物に加えて、化合物Ａで与えられる一般式を有する化合物に関し、Ｒ２Ａは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されている１〜５個の炭素原子を有する。特定の実施形態によれば、Ｒ２Ａは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、１若しくは複数の−ＯＨ及び／又は１若しくは複数の−ＣＨ３で任意選択的に置換されている１〜３個の炭素原子を有する。より具体的な実施形態によれば、Ｒ２Ａは、水素置換基、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、又はアルカノイルアルキルであってもよく、アルキル並びにカルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、１個又は複数の−ＯＨで任意選択的に置換されている１〜３個の炭素原子を有する。３〜６個の炭素原子を有する特定の基質としては、２，３−ジヒドロキシプロパン酸；エリスロン酸（又は一般に２，３，４−トリヒドロキシブタン酸）；２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸；酒石酸；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸；２，３，４−トリヒドロキシ−５−オキソペンタン酸；２，３，４−トリヒドロキシペンタン二酸；グルコン酸（又は一般に２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸）；２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸、及びグルカル酸（又は一般に２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸）が挙げられる。
【００２７】
[28]  本開示から、Ｒ２Ａが水素置換基である場合、一般式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体が生成する分解は起こり得ないことが理解できよう。それでも尚、一般式ＩＩＡのジカルボニル中間体からα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を生成することができ、例えば、２，３−ジヒドロキシプロパン酸から分解を行うことなくアラニンが生成する。
【００２８】
[29]  一般式ＩＩＢ及びＩＩＩＢを有する化合物に関し、Ｒ２Ｂは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されている１〜４個の炭素原子を有する。特定の実施形態によれば、Ｒ２Ｂは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、１若しくは複数の−ＯＨ及び／又は１若しくは複数の−ＣＨ３で任意選択的に置換されている１〜３個の炭素原子を有する。より具体的な実施形態によれば、Ｒ２Ｂは、水素置換基、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、又はアルカノイルアルキルであってもよく、アルキル並びにカルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、１若しくは複数の−ＯＨで任意選択的に置換されている１個又は２個の炭素原子を有する。他の特定の実施形態によれば、Ｒ２Ｂは、水素置換基又は１若しくは複数の−ＯＨで任意選択的に置換されている１〜３個の炭素原子を有するアルキルであってもよい。
【００２９】
[30]  更に本開示から、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２Ｂが水素置換基である場合、分解されたジカルボニル中間体は、アミノ化されてアラニンを生成することができるピルビン酸となり得、これは、上に述べたように、可能性のある様々なα−，β−ヒドロキシカルボキシレート基質から得られることが理解されるであろう。更に、化合物Ｂである分解された第２の化学種は、Ｒ２Ａ又は少なくともＲ２Ａの末端部が：
【化６】
2021521161.tif 000008
の部分を表す場合に生成し得る。したがって、化合物Ｂに関し与えられた一般式を有する化合物のＲ２Ｃは、Ｒ２Ａに関し定義した部分を表すことができるが、炭素原子数が少なくとも１少ない。したがってＲ２Ｃは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されている１〜４個の炭素原子を有する。特定の実施形態によれば、Ｒ２Ｃは、水素置換基、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルからなる群から選択することができ、アルキル並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイル、及びアルカノイルアルキルのアルキル部は、１若しくは複数の−ＯＨ及び／又は１若しくは複数の−ＣＨ３で任意選択的に置換されている１個又は２個の炭素原子を有する。より具体的な実施形態によれば、Ｒ２Ｃは、水素置換基又は１若しくは複数の−ＯＨで任意選択的に置換されている１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルであってもよい。
【００３０】
[31]  図１の一般式ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢを有する化合物に関し、Ｒ３’及びＲ３”は、独立に、水素置換基又はアルキルであり、アルキルは、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び＝Ｏからなる群から選択される１種又は複数種の置換基で任意選択的に置換されていてもよい１〜５個の炭素原子を有する。好ましくは、Ｒ３’及びＲ３”は、独立に、水素置換基又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。より好ましくは、Ｒ３’及びＲ３”は、独立に、水素置換基、メチル、又はエチルである。一層好ましくは、Ｒ３’及びＲ３”は両方共水素置換基である。
【００３１】
[32]  本明細書に記載する方法によるα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の合成に関連する典型的な反応環境としては、高水素分圧、例えば、少なくとも３メガパスカル（ＭＰａ）（４３５ｐｓｉ）の水素分圧を、任意選択的に水素化触媒と組み合わせるものが挙げられる。この水素化／還元環境において、化合物Ｂである分解された第２の化学種の末端アルデヒド基を、末端アルコール即ちヒドロキシ（−ＯＨ）基に転化することができる。更に、この分解された第２の化学種中に存在する、より具体的にはＲ２Ｃ部分に存在するこの末端ヒドロキシ基及び／又は１若しくは複数の他のヒドロキシ基を、反応環境中に存在する１種又は複数種のアミノ化剤の種類及び量に応じて対応するアミノ又は置換されたアミノ基に転化することができる。したがって、第２の分解された化学種は、図２に示すより具体的な実施形態に関し以下により詳細に説明するように、多くの転化可能生成物となることができる。
【００３２】
[33]  図２に、グルコン酸（又は一般に２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸）を出発化合物、即ち、式Ｉの化合物として使用し、Ｒ２Ａが：
【化７】
2021521161.tif 000009
の部分を表す、図１に示す合成方法を例示する。この実施形態において、式ＩＩＡのジカルボニル中間体は、ここに示すように、２−ケト−３−デオキシグルコン酸（２−ケト−４，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸）である。次いでこのジカルボニル中間体を気体又は水性アンモニアを用いてアミノ化することにより、出発化合物と等しい炭素原子数を有するα−アミノ酸を生成することができる。この場合、このα−アミノ酸は、式ＩＩＩＡを有する化合物として示す２−アミノ−３−デオキシグルコン酸（２−アミノ−４，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸）である。これに替えて、又はこれと組み合わせて、ジカルボニル中間体を分解することにより式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体を生成することができ、これは図２に例示する実施形態においてはピルビン酸である。次いで、この分解されたジカルボニル中間体のアミノ化は、出発化合物よりも炭素原子数が少ない異なるα−アミノ酸への経路を辿る。この場合、この異なるα−アミノ酸は、式ＩＩＩＢの化合物として示されるアラニンである。加えて、分解によりピルビン酸が形成されると、化合物Ｂである分解された第２の化学種も共に生成し、これは、この場合はグリセルアルデヒドである。これに従えば、図１に示すこの化合物の一般式中のＲ２Ｃは：
【化８】
2021521161.tif 000010
の部分であり、これは、上に示したＲ２Ａ部分に相当するが、炭素原子数が１少ないものである。
【００３３】
[34]  図２に示すように、本明細書に記載する反応条件下で他の可能性のある反応生成物を得ることも可能である。例えば、式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体であるピルビン酸を水素化／還元することにより、乳酸を生成することができる。分解された第２の化学種である化合物Ｂのグリセルアルデヒドを水素化／還元することにより、グリセロール（図示せず）を生成することができる。或いは、それ以外では、水素化／還元を、例えば気体又は水性アンモニアを用いるアミノ化と組み合わせることにより、図２に示すように、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン及び／又は他のアミノ化された転化生成物（プロパノール又はプロピルアミンのアミノ及び／又はヒドロキシ置換された様々な誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルアミン）等）を得ることができる。加えて、図２に示すように、分解された第２の化学種である化合物Ｂのグリセルアルデヒドを、１，２−水素移動又は水素転位（カニッツァロ反応）が関与する反応等の更なる反応に付すことにより、乳酸に転化させることができる。更に、グリセルアルデヒドをアラニンと化合させて、同じく図示したアラニン／グリセルアルデヒド二量体を形成することができる。したがって、分解反応により生成するピルビン酸（これは、アミノ化してアラニンを生成するか又は水素化して乳酸を生成することができる）及びグリセルアルデヒドは等モル量となり得るにも拘らず、特定の実施形態によれば、アラニン及び乳酸のモル量を合わせると、生成したグリセルアルデヒドの正味の（net）モル量を超える可能性がある。例えば、アラニン及び乳酸のモル量の合計対グリセルアルデヒド（例えば、合成方法が終了した後の反応混合物中）の正味のモル量の比は、少なくとも１．２、少なくとも１．５、又は少なくとも２．０となり得る。この過剰の理由の少なくとも一部は、グリセルアルデヒドが乳酸に転化したことにある可能性がある。
【００３４】
[35]  図１に示す合成方法の他の特定の例を、式Ｉの特定の基質又は出発化合物、式ＩＩＡのジカルボニル中間体、式ＩＩＩＡのα−アミノ酸、式ＩＩＢの分解されたジカルボニル中間体、式ＩＩＩＢのα−アミノ酸、及び化合物Ｂの分解された第２の化学種毎に、次の表１にまとめる。
【００３５】
【表１】
2021521161.tif 000011
【００３６】
[36]  したがって、代表的な合成方法は、α−，β−ジヒドロキシカルボン酸又はカルボキシレート出発化合物を反応混合物中で反応させることにより、出発化合物と炭素原子数が等しいα−アミノ酸若しくはα−アミノ酸誘導体を生成すること、及び／又は出発化合物よりも炭素原子数が少ないα−アミノ酸若しくはα−アミノ酸誘導体を生成することを含む。炭素原子数が少ないα−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の場合、反応混合物は、好ましくは、図１及び２に「任意選択的な分解」として示す反応ステップの分解触媒又は促進剤を含む。好ましい分解触媒は、反応混合物中で対応する塩の形態、例えば、タングステン酸、モリブデン酸、又はバナジン酸塩（メタタングステン酸塩、パラタングステン酸塩、メタモリブデン酸塩、パラモリブデン酸塩、メタバナジン酸塩、又はパラバナジン酸塩（paravanadate salt）を含む）で存在することができる、タングステン、モリブデン、及び／又はバナジウム等の１種又は複数種の分解活性を有する金属（cracking active metal）を含む。代表的なタングステン酸塩は、第１族（アルカリ）金属又は第２族（アルカリ土類）金属の塩、及びアンモニウム塩である。メタタングステン酸アンモニウム塩及びパラタングステン酸アンモニウム塩が代表的なものである。分解触媒（例えば、メタタングステン酸アンモニウム）は、反応混合物中に、基質のモル数、例えば回分式反応の場合は反応器初期投入物（initial reactor loading）の組成に従う、又は連続式反応の場合は定常状態の組成に従う基質のモル数に対し、０．１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％、又は１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％の量で存在することができる。分解触媒は、これに加えて、又はこれに替えて、反応混合物中に、分解活性を有する金属（例えば、タングステン、モリブデン、又はバナジウム）のモル数が基質のモル数に対し６ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％、又は１０ｍｏｌ％〜３５ｍｏｌ％を占めることができる量で存在することができる。他の分解触媒としては、固体酸及び／又はルイス酸（例えば、有機スズ化合物等の有機金属化合物）を挙げることができる。
【００３７】
[37]  分解触媒を使用する場合、特定の方法は、３個を超える炭素原子を有するα−，β−ジヒドロキシカルボキシレート出発化合物、例えば、グルコン酸の塩（又は一般に２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸塩）；２，３，４，５−テトラヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸塩；グルカル酸塩（又は一般に２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸塩）；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸塩；２，３，４−トリヒドロキシ−５−オキソペンタン酸塩；２，３，４−トリヒドロキシペンタン二酸塩；エリスロン酸塩（又は一般に２，３，４−トリヒドロキシブタン酸塩）；２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸塩；又は酒石酸塩からアラニンを合成することを含む。本明細書に記載するように、この種の方法は、この出発化合物を脱水し、アルファヒドロキシ基を第２カルボニル基に変換すると共にベータヒドロキシ基を除去することによりジカルボニル中間体を形成することと、このジカルボニル中間体を分解することによりピルベートを生成することと、を含む。次いでこのピルベートをアミノ化することによりアラニンが生成する。
【００３８】
[38]  上に述べたように、分解触媒は、（ｉ）分解を含まない合成経路から得られた、基質と炭素原子数が等しいα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体、並びに（ｉｉ）分解を含む合成経路から得られた、基質よりも炭素原子数が少ないα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体の相対的収率を調整するために使用することができる。分解触媒（例えば、タングステン含有化合物）が反応混合物中に存在しない特定の実施形態によれば、上の（ｉ）に従うα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体の収率は、生成した全てのα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体のモル収率の少なくとも８５ｍｏｌ％、又は少なくとも９５ｍｏｌ％さえ占めることができる。分解触媒（例えば、タングステン含有化合物）が反応混合物中に存在する特定の実施形態によれば、上の（ｉｉ）に従うα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体のモル収率は、生成した全てのα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体のモル収率の少なくとも５０ｍｏｌ％（例えば、５０ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％）、又は少なくとも７５ｍｏｌ％（例えば、７０ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％）を占めることができる。反応混合物中に分解触媒が存在するか否かに関わらず、分解を行わない経路（ｉ）又は任意選択的な分解を行う経路（ｉｉ）のそれぞれを経由して進行した場合の理論収率に基づく、上の（ｉ）に従うα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体の全収率及び／又は上の（ｉｉ）に従うα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体の全収率は、一般に、少なくとも２５ｍｏｌ％（例えば、２５ｍｏｌ％〜９０ｍｏｌ％）、典型的には少なくとも３５ｍｏｌ％（例えば、３５ｍｏｌ％〜８０ｍｏｌ％）、多くの場合少なくとも５０ｍｏｌ％（例えば、５０ｍｏｌ％〜７５ｍｏｌ％）となり得る。これらの収率は、例えば、合成生成物である本明細書に記載する特定のα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体（例えば、アラニン）を含む、本明細書に記載する一般式ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢに従うα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体のいずれにも適用することができる。
【００３９】
[39]  好ましくは水性反応混合物である反応混合物は、上に述べた気体若しくは水性アンモニア（水酸化アンモニウム）等のアミノ化剤、及び／又はそれ以外の可能性として、式ＮＨＲ３’Ｒ３”の化合物等のアルキル化されたアミン（式中、Ｒ３’及びＲ３”は、例えば、式ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢに従う化合物に関し本明細書に定義するものと同義である）を更に含むことができる。ハロゲン化アンモニウム等の他のアンモニウム塩も、水酸化アンモニウムに替えて、又は水酸化アンモニウムと組み合わせて使用することができる。１種又は複数種のアンモニウム塩（例えば、水酸化アンモニウム及び／又は塩化アンモニウム）が溶液中に１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％、又は１５ｗｔ％〜３５ｗｔ％の濃度又は総濃度で存在してもよい。一般に、この種のアンモニウム塩を含む溶液の量は、少なくとも、基質、分解触媒（使用する場合）、及び任意の添加剤を、反応混合物としての水溶液中に溶解させるのに十分な量である。
【００４０】
[40]  反応混合物は、固体（不均一）触媒等の水素化触媒を更に含むことができる。代表的な水素化触媒は、周期律表の第８〜１１族から選択される、例えば、ルテニウム（Ｒｕ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、又は金（Ａｕ）等の１種又は複数種の水素化活性金属を含むことができる。好ましい水素化活性金属はルテニウムである。触媒は、水素化活性金属の固体担体を更に含むことができ、金属は、使用される具体的な触媒調製技法（例えば、水素化活性金属の溶液の蒸発含浸）に応じて、例えば、固体担体の外面付近に優先的に分布するように、又は多孔質固体担体全体に実質的に均一に分布するように、固体担体上に分散される。好ましくは、水素化活性金属又はこの種の金属の組合せは、水素化触媒の総重量を基準として、１ｗｔ％〜１５ｗｔ％又は２ｗｔ％〜１０ｗｔ％の量で存在する。
【００４１】
[41]  水素化活性金属は、これに加えて、又これに替えて、反応混合物中に、例えば回分式反応の場合は反応器初期投入物の組成に従い、又は連続式反応の場合は定常状態の組成に従い、基質のモル数に対する水素化活性金属（例えば、ルテニウム）のモル数が、１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％又は２ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％を占める量で存在させることができる。固体担体は、好ましくは、本明細書に記載する反応混合物中及び合成反応条件下で反応しない（refractory）ものである。代表的な固体担体は、１種又は複数種の金属酸化物、例えば、酸化アルミニウム（アルミナ）、酸化ケイ素（シリカ）、酸化チタン（チタニア）、酸化ジルコニウム（ジルコニア）、酸化マグネシウム（マグネシア）、酸化ストロンチウム（ストロンチア）等を含む。好ましい固体担体は炭素である。特定の実施形態によれば、水素化触媒は炭素担体上のルテニウムを含み、ルテニウムは、触媒の総重量を基準とする上に与えた範囲の量で、及び／又は基質のモル数に対する上に与えた範囲の量で存在する。
【００４２】
[42]  α−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体を合成する際に反応混合物を維持する反応条件には、高い圧力及び水素分圧が含まれる。反応器内の代表的な絶対圧は、一般には２．０７ＭＰａ（３００ｐｓｉ）〜２４．１ＭＰａ（３５００ｐｓｉ）の範囲、典型的には３．４５ＭＰａ（５００ｐｓｉ）〜２０．７ＭＰａ（３０００ｐｓｉ）の範囲、多くの場合１０．３ＭＰａ（１５００ｐｓｉ）〜１７．２ＭＰａ（２５００ｐｓｉ）の範囲にある。反応器の圧力は主として又は実質的に水素により発生させることができ、それにより、これらの全圧の範囲が水素分圧の範囲にも相当し得る。しかしながら、反応混合物から揮発した気体アンモニア又は他のアミノ化剤及び他の気体化学種の存在により、水素分圧がこれらの全圧よりも低くなる可能性もあり、それにより、例えば、水素分圧は、一般には１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ）〜２２．４ＭＰａ（３２５０ｐｓｉ）の範囲、典型的には２．４１ＭＰａ（３５０ｐｓｉ）〜１９．０ＭＰａ（２７５０ｐｓｉ）の範囲、多くの場合８．６２ＭＰａ（１２５０ｐｓｉ）〜１５．５ＭＰａ（２２５０ｐｓｉ）の範囲となり得る。
【００４３】
[43]  他の反応条件としては、１００℃〜３５０℃、好ましくは１３０℃〜２３０℃の温度が挙げられる。反応時間、即ち、反応混合物が任意の目標値の圧力及び温度条件下、又は上に与えた圧力及び温度範囲の任意の目標の部分範囲内にある条件下（例えば、目標全圧値１３．８ＭＰａ（２０００ｐｓｉ）、及び目標温度１６０℃）下に維持されている時間は、回分式反応の場合は０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜５時間である。連続式反応の場合、これらの反応時間は反応器滞留時間に相当する。連続運転は、例えば、上述の圧力及び温度条件下で、基質、アミノ化剤、及び水素を連続的に供給し、α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体を含む反応混合物を連続的に抜き出しながら実施することができる。更に連続運転は、α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の連続的な精製、未転化の気体及び／又は液体生成物を含むプロセスストリームの連続的な分離、及び／又は１種若しくは複数種のこの種のプロセスストリームを、合成反応器内に維持されている反応混合物に戻す連続再循環を含むことができる。再循環運転の場合、α−アミノ酸又はα−アミノ酸誘導体の収率は、上に述べたように、「１回通過（once-through）」又は「通過当たりの（per-pass）」収率に相当することになり、再循環させることにより、全収率を向上させることが可能となる。
【００４４】
[44]  以下の実施例を本発明を代表するものとして記載する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、他の均等な実施形態は本開示及び添付の特許請求の範囲に照らすことにより明らかになるであろう。
【実施例】
【００４５】
実施例１
[45]  本明細書に記載する合成方法に従うグルコン酸からアラニンへの転化を調査するために実験を行った。グルコン酸、ナトリウム塩（Sigma、９９＋ｗｔ％）の初期投入量である１０グラム（４５．９ｍｍｏｌ）を計量し、固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）９．２７グラムと一緒に３００ｍｌのParr反応器に加え、グルコン酸基質に対するＲｕが５ｍｏｌ％となるようにした（触媒の水分含量を５０ｗｔ％と想定）。メタタングステン酸アンモニウム水和物（ＮＨ４）６Ｈ２Ｗ１２Ｏ４０・ｘＨ２Ｏ）（Fluka、９９＋ｗｔ％）２．５グラム（０．８５×１０−４モル）も計量して反応器に加えた。この分解触媒は、基質のモル数に対し約２ｍｏｌ％に相当し、この分解触媒のタングステンは約２０ｍｏｌ％に相当する。これらの成分に加えて、アミノ化剤でもある溶媒として、２８ｗｔ％水酸化アンモニウム溶液１００ｍｌをParr反応器に加えた。したがって、初期反応混合物（反応器初期投入組成物）は、基質、水素化触媒、分解触媒、及びアミノ化剤を含むものとした。
【００４６】
[46]  次いで反応混合物を密封して撹拌（５００〜６００ｒｐｍ）を開始した。Parr反応器を目標圧力の１３．８ＭＰａ（２０００ｐｓｉ）未満まで加圧し、反応混合物を目標温度である２００℃に加熱した。この目標（反応）温度に到達したら、圧力を目標値まで上昇させ、反応時間（２時間）の開始点を記録した。反応混合物をこれらの圧力及び温度条件下でこの反応時間の間撹拌し、その後、反応混合物を８０℃未満に冷却し、減圧した。次いで反応混合物を濾過して固体を除去し、ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）による組成分析のためのバイアル試料を提出した。
【００４７】
実施例２
[47]  反応温度を１６０℃としたことを除いて実施例１に記載した手順に従い第２の実験を実施した。
【００４８】
実施例３
[48]  反応温度を１６０℃とし、固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）１．８５グラムを使用し、グルコン酸基質に対するＲｕを１ｍｏｌ％（触媒の水分含量を５０ｗｔ％と想定）としたことを除いて、実施例１に記載した手順に従い第３の実験を実施した。
【００４９】
実施例４
[49]  反応温度を１８０℃とし、固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）４．６４グラムを使用し、グルコン酸基質に対するＲｕを２．５ｍｏｌ％（触媒の水分含量を５０ｗｔ％と想定）としたことを除いて、実施例１に記載した手順に従い第４の実験を実施した。
【００５０】
実施例５
[50]  反応温度を１６０℃とし、反応時間を２４時間としたことを除いて、実施例１に記載した手順に従い第５の実験を実施した。
【００５１】
実施例６
[51]  反応温度を１８０℃とし、固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）４．６４グラムを使用し、グルコン酸基質に対するＲｕを２．５ｍｏｌ％（触媒の水分含量を５０ｗｔ％と想定）としたことを除いて、実施例１に記載した手順に従い第６の実験を実施した。更に、添加剤として酢酸アンモニウム０．２５グラム（即ち、基質に対し７ｍｏｌ％）も初期反応混合物に含有させた。
【００５２】
実施例７
[52]  反応圧を８．９６ＭＰａ（１３００ｐｓｉ）とし、反応温度を１８０℃としたことを除いて実施例１に記載した手順に従い第７の実験を実施した。更に、固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）４．６４グラムも使用し、グルコン酸基質に対するＲｕを２．５ｍｏｌ％（触媒の水分含量を５０ｗｔ％と想定）とした。更に添加剤としてＬｉＯＨを１．１０グラム（即ち、基質に対し１モル当量）も初期反応混合物に含有させた。
【００５３】
[53]  上の実施例１〜７に関し、合成条件及びＧＣ−ＭＳから得られた結果に基づき算出したアラニンの収率（ｍｏｌ％）を次の表２にまとめる。これらの実験に関する説明から、（ｉ）基質としてのグルコン酸、ナトリウム塩１０グラム（４５．９ｍｍｏｌ）、（ｉｉ）固体の炭素担持ルテニウム水素化触媒（５ｗｔ％  Ｒｕ、BASF）、（ｉｉｉ）メタタングステン酸アンモニウムを基質のモル数に対し約２ｍｏｌ％相当、並びに（ｉｖ）溶媒及びアミノ化剤としての２８ｗｔ％水酸化アンモニウム溶液１００ｍｌ、を使用したことは共通の特徴であることが理解できる。
【００５４】
【表２】
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【００５５】
[54]  これらの結果から分かるように、どの反応条件下においても、実施例１〜７に記載した反応混合物の成分を用いることにより、アラニンが高収率で生成された。本開示に記載する合成方法及び全体の教示に従い、グルコン酸及び他の出発化合物を用いることにより、本明細書における教示に基づき、アラニンの収率を増加することに加えて、アラニン及び他のα−アミノ酸及びそれらの誘導体の収率を最適化することを目的として、プロセスが最適化されることが期待される。
【００５６】
実施例８
[55]  この実施例に関しては、グリセリン酸（水中２０％）４３．６グラムを水酸化ナトリウム３．６グラムで中和し、Raney（登録商標）ニッケル触媒５．０グラム及びアンモニア５０ｍＬを３００立方センチメートルの高圧Parr反応器に加えた。反応混合物を６００ｒｐｍで連続的に撹拌しながら、反応槽をまず窒素置換し、次いで３．４ＭＰａ（５００ｐｓｉ）の水素で３回置換した。次いで反応混合物を２１０摂氏度に加熱し、水素を圧力８．３ＭＰａ（１２００ｐｓｉ）まで反応槽に加えた。反応を３時間実施した。反応器内容物を室温に冷却した後、触媒を減圧濾過により除去した。グリセリン酸の転化率は約３８％であった。生成物をＮＭＲで分析したところ、アラニンの収率は１２％であった。セリン（２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸）は検出されなかった。
【００５７】
[56]  概して本発明の態様は、容易に入手可能な又は容易に誘導される基質からα−アミノ酸及び／又はα−アミノ酸誘導体を生成するための、本明細書に記載する合成方法の使用に関する。有利には、この方法は、従来法の様々な欠点に対処することができる。当業者は、上記及び他の利点を達成するに当たり、本開示から得た知識を用いて、これらのプロセスに本開示の範囲から逸脱することなく様々な変更を施すことができることを認識するであろう。したがって、本開示の特徴は、本開示の範囲から逸脱することなく、修正及び／又は置き換えが行いやすいことを理解すべきである。本明細書に例示及び記載する特定の実施形態は例示のみを目的としており、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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