(57)【要約】  本発明は、医療機器を被覆するための脂質系コーティング組成物の使用であって、コーティング組成物は、ａ）脂質ベシクルであって、ｉ）８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；ｉｉ）５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；ｉｉｉ）任意選択で、０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）からなる脂質ベシクル；ｂ）０〜５重量％の水溶性添加剤（Ｄ）；及びｃ）少なくとも９５重量％の水を含み、脂質ベシクルは、５０〜１４０ｎｍの数平均サイズ（動的光散乱によって測定）を有し、脂質ベシクル濃度は、０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、脂質（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のｍｏｌ％は、脂質系コーティング組成物中の脂質（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の総モル量に対して計算され、水溶性添加剤（Ｄ）の重量％は、組成物全体の重量に対して計算される、使用に関する。好ましくは、医療機器は、コンタクトレンズ、カテーテル又は医療用インプラントである。
2021514816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療機器を被覆するための脂質系コーティング組成物の使用であって、前記コーティング組成物は、
ａ．脂質ベシクルであって、
ｉ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ｉｉ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ｉｉｉ．任意選択で、０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなる脂質ベシクル；
ｂ．０〜５重量％の水溶性添加剤（Ｄ）；及び
ｃ．少なくとも９５重量％の水
を含み、
脂質ベシクルは、５０〜１４０ｎｍの数平均サイズ（動的光散乱によって測定）を有し、
脂質ベシクル濃度は、０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、
脂質（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のｍｏｌ％は、前記脂質系コーティング組成物中の脂質（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の総モル量に対して計算され、水溶性添加剤（Ｄ）の重量％は、前記組成物全体の重量に対して計算され、前記医療機器は、コンタクトレンズ、カテーテル及び医療用インプラントから選択される、使用。
【請求項２】
前記医療機器は、コンタクトレンズである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
リン脂質（Ａ）は、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＤＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及び１−パルミトイル−２−（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンなどのジインＰＣ脂質から選択される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
リン脂質（Ａ）は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記リン脂質（Ａ）は、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ペグ化リン脂質Ｂは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ペグ化リン脂質Ｂは、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ２０００）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
親油性化合物（Ｃ）は、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジルグリセロール誘導体、ホスファチジルエタノールアミン誘導体、ホスファチジルセリン誘導体、天然リン脂質誘導体、ステロール、コレステロール、デスモステロール、ラノステロール及びステロールの誘導体、ポリグリセリン−リン脂質、官能化リン脂質、末端活性化リン脂質）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチル−サルフェート（ＤＯＴＡＰ）、タンパク質、ペプチド、両親媒物質、イオン性ポリマー、糖分子、酵素並びに医薬成分から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記水溶性添加剤（Ｄ）は、塩、緩衝剤、（ポリ）電解質及び錯化剤の群から選択され、好ましくは、水溶性添加剤（Ｄ）は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ2及びＣａＣｌ2から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
基材上に脂質コーティングを調製するための、又は基材上の脂質コーティングの欠陥を修復するために使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
脂質系コーティングを含む医療機器であって、前記コーティングは、
ａ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ｂ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ｃ．０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなる、医療機器。
【請求項１２】
リン脂質（Ａ）は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
ペグ化リン脂質Ｂは、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ２０００）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００）からなる群から選択される、請求項１１又は１２に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記脂質コーティングは、（総脂質含量の）８５〜９５ｍｏｌ％の１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）と、（総脂質含量の）５〜１２ｍｏｌ％の、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００）などのペグ化リン脂質と、０〜３ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）とを含む、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１５】
コンタクトレンズ又はカテーテル、好ましくはコンタクトレンズである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質系コーティング組成物の使用、コーティング組成物で処理された医療機器（コンタクトレンズ、カテーテル及び医療用インプラントなど）及び脂質系コーティングを有する医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
基材の被覆は、当技術分野で公知である。一般的に、コーティングは、表面又は基材に適用可能な被膜である。コーティングは、例えば、装飾性、機能性又は両方であり得る。装飾性コーティングには、例えば、塗料及び又はラッカーがある。機能性コーティングには、例えば、接着、光学、触媒、光感受性、磁気、電気、導電性、絶縁性、芳香性及び又は保護がある。機能性（保護）コーティングには、例えば、耐食性、耐傷性、防水性、抗菌性、抗炎症性、防汚性、抗血栓性、潤滑性及び／又は生物活性がある。支持脂質二重膜に限定されない典型的な脂質系コーティングは、サイズ及び組成が様々であるベシクルを使用して通常施される。ＳＬＢは、一般的に、ベシクル融合によって調製され、最初に報告されて以来（ＭｃＣｏｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｔａｍｍ  １９８５）、研究に広く使用されてきた。ＳＬＢは、防汚性表面として且つそれらの表面組成及び機能が変更可能であるために調整可能なコーティングとして多大な見込みを示した。ＳＬＢの防汚特性及びそれらの調整可能な組成のため、それらは、防汚性、濡れ、潤滑性及び生体機能などの性質が利用される固体材料上の表面コーティングとして機能する理想的な候補である。不適切な濡れ、低い潤滑性及び高い汚染は、医療において且つ医療機器の使用による公知の問題である。
【０００３】
欧州特許第３０９３６６１号明細書は、脂質二重層を含む人工細胞膜を記載している。分析装置として、液体環境中の分子間の相互作用を研究するために膜が使用される。
【０００４】
医療機器は、組織接触又は体液との接触に好適である生体材料、天然又は合成の材料（金属又はポリマー）から調製される。医療機器は、表面の性質に対する適切な制御を欠く傾向があるため、医療機器又は生体材料界面上に不適切な濡れ、低い潤滑性並びにタンパク質、細胞及び微生物の付着などの望まれない現象が起こる。これは、最初の使用時でも、装置の使用時間中の交換時でも起こり得る。結果として、医療機器の快適性、安全性及び性能が影響を受け得る。例えば、コンタクトレンズ使用者の半数以上は、不適切なコンタクトレンズ濡れ及び低い潤滑性に関連し得る不快感を経験している。一部の場合、これは、レンズ表面のタンパク質付着によって影響されている。一般的に、濡れ及び潤滑性は、体の開口部に入るか、又は組織界面を越えて頻繁に動く医療機器にとって重要な表面の性質である。さらに、レンズ表面の微生物の付着は、眼の感染症のリスクを増加させる  −  現在では、コンタクトレンズ使用者の５００人に１人が眼の感染症にかかる。より侵襲性が高い機器での微生物の付着は、高い医療リスクを呈する。入院患者がかかる全感染症、いわゆる医療関連感染の半数は、カテーテルの細菌付着によって起こる。結果的に、入院の増加、医療のコスト及び死亡の増加をもたらす。コンタクトレンズと同様に、カテーテルでは、体の開口部を通って動くため、組織損傷なしに機器を快適に挿入及び除去するために表面の濡れ及び潤滑性も増加させる必要がある。さらに、タンパク質を吸着する傾向（タンパク質付着）は、血液と接触すると凝固反応をもたらすことが多い。心血管カテーテルなどの血液接触機器では、血液凝固は、望ましくなく、抗血栓性が要求される。また、整形外科用インプラントなどの医療用インプラントは、微生物の付着によって影響を受ける。リスクは、一般的に低いと考えられるが（＜２％）、細菌付着及びその結果生じる感染があると、ほとんどの場合、インプラントを除去し、組織をきれいにして、新たな機器を患者に配置する再置換手術が必要となる。
【０００５】
コンタクトレンズは、眼の表面に直接配置される薄いレンズであり、その主な機能、その材料、装用及び交換スケジュールによって分類できる。主な機能に基づくと、最も通常には屈折異常を矯正することによって視力を矯正するコンタクトレンズが知られている。美容用コンタクトレンズは、眼の外観を変えるように設計されているが、屈折異常も矯正できる。眼の非屈折疾患の治療及び管理に使用される治療用コンタクトレンズが知られている。
【０００６】
コンタクトレンズは、通常、軟質、硬質又はハイブリッドである。ソフトコンタクトレンズの例は、ハイドロゲル及びシリコンハイドロゲルコンタクトレンズである。硬質コンタクトレンズの例は、硬質の気体透過性コンタクトレンズである。ハイブリッドコンタクトレンズの例は、軟質の材料と硬質の材料とを組み合わせたレンズである。
【０００７】
コンタクトレンズは、様々な期間にわたって使用でき、例えば日中の使用、長期装用レンズの場合には夜間又は一晩中の使用がある。
【０００８】
さらに、コンタクトレンズには、様々な交換間隔があり得るが、例えば、それらは、毎日廃棄でき（１日使い捨てレンズ）、２週ごと、数か月ごと又は半年以上ごとに（ほとんど硬質の気体透過性コンタクトレンズの場合）廃棄できる。特殊な種類の硬質レンズ、いわゆるオルソＫレンズは、夜間にのみ装用され、日中の視力が矯正される。１日使い捨てレンズを除いて、ほとんどコンタクトレンズの種類には、洗浄及び保存のためのレンズケア製品の使用が必要である。
【０００９】
カテーテルは、疾患を治療するため、診断目的のため又は外科的処置を行うために体内に挿入できる薄いチューブである。材料を修飾するか、又はカテーテルの製造方法を調整することにより、カテーテルを例えば心血管、泌尿器、胃腸、神経血管及び眼科用途のような異なる用途のために調整することが可能である。
【００１０】
インプラントは、欠けている生体構造に代わり、損傷した生体構造を支持するか、又は既存の生体構造を増大させるために製造される。場合により、例えば、人工ペースメーカー及び人工内耳などのインプラントは、電子機器を含む。埋込型錠剤又は薬剤溶出性ステントの形態の皮下薬物送達装置など、インプラントの一部は、生物活性がある。
【００１１】
インプラントは、おおまかに、用途により例えば知覚及び神経、心血管、整形外科、避妊、美容並びに他の器官及び系のグループに分類できる。
【００１２】
固有の医療機器又は生体材料の表面特性を制御し、それらを用途の要件と合わせるために、コーティング及び新たな材料が研究されている。当技術分野において、医療機器表面コーティングは、前記医療機器の性能を改善し、例えば（生物）付着を減少させるために使用される。これらには、カテーテルに使用するためのＣｏｍｆｏｒｔＣｏａｔ（登録商標）（ＤＳＭ）及びコンタクトレンズに使用するためのＴａｎｇｉｂｌｅ  Ｈｙｄｒａ−ＰＥＧ（商標）（Ｃｏｎｔａｍａｃ）などの市販のコーティングがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現行のコーティングによって性能を改善することができるが、多くの末端使用者は、依然として厄介な問題に直面している。例えば、コンタクトレンズ材料（ＰＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標）、ＣｏｏｐｅｒＶｉｓｉｏｎなど）及びＨｙｄｒａＰＥＧ（商標）コーティングなどのコンタクトレンズ表面処理においてなされた進歩にもかかわらず、コンタクトレンズ使用者の多くは、タンパク質又は微生物によるコンタクトレンズ表面の付着による不快感及び安全性のリスク、不適切な密着並びに（持続した）濡れの欠乏を依然として経験している。同様に、新たなカテーテル材料及びコーティングにもかかわらず、医療関連感染は、依然として、主に汚染されたカテーテルによって引き起こされている。したがって、医療機器表面特性をさらに改善し、調整する必要がある。医療機器用途に加え、食品、医薬、海事及び民生品が本発明から利益を得られるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、医療機器を被覆するための脂質系コーティング組成物の使用であって、コーティング組成物は、
ａ）脂質ベシクルであって、
ｉ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ｉｉ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ｉｉｉ．任意選択で、０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなる脂質ベシクル；
ｂ）０〜５重量％の水溶性添加剤（Ｄ）；及び
ｃ）少なくとも９５重量％の水
を含み、
脂質ベシクルは、５０〜１４０ｎｍの数平均サイズ（動的光散乱によって測定）を有し、
脂質ベシクル濃度は、０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、
脂質（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のｍｏｌ％は、脂質系コーティング組成物中の脂質（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の総モル量に対して計算され、水溶性添加剤Ｄの重量％は、組成物全体の重量に対して計算され、医療機器は、コンタクトレンズ、カテーテル及び医療用インプラントから選択される、使用に関する。
【００１５】
脂質系コーティング組成物は、医療機器の表面に適用され、
Ｉ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ＩＩ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ＩＩＩ．任意選択で、０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなるコーティングを生じさせることができ、ここで、脂質（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のｍｏｌ％は、コーティング中の脂質（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の量に対して計算される。
【００１６】
驚くべきことに、先に定義されたコーティングが空気中で安定であり、改善された表面特性を示すことが見出された。脂質系コーティングを使用して、表面の濡れ及び潤滑性を改善することができ、タンパク質及び微生物の付着を減少させるように調整することができる。
【００１７】
代わりに、コーティングを、生体活性を含むように調整できる。全ての場合において、脂質系コーティングを、コーティングの質を維持する脂質系コーティング組成物を含むサプリメントと共に使用できる。
【００１８】
本発明は、医療機器を被覆するための脂質系コーティング組成物の使用であって、コーティング組成物は、
ａ）脂質ベシクルであって、
ｉ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ｉｉ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ｉｉｉ．任意選択で、０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなる脂質ベシクル；
ｂ）０〜５重量％の水溶性添加剤（Ｄ）；及び
ｃ）少なくとも９５重量％の水
を含み、
脂質ベシクルは、５０〜１４０ｎｍの数平均サイズ（動的光散乱によって測定）を有し、
脂質ベシクル濃度は、０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌの範囲であり、
脂質（Ａ）、（Ｂ）及び親油性化合物（Ｃ）のｍｏｌ％は、脂質系コーティング組成物中の（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の量に対して計算され、水溶性添加剤（Ｄ）及び水の量は、脂質系コーティング組成物の総重量に対して計算される、使用に関する。
【００１９】
医療機器は、好ましくは、コンタクトレンズ、カテーテル及び医療用インプラント、より好ましくはコンタクトレンズ及びカテーテルから選択され、最も好ましくは、医療機器は、コンタクトレンズである。
【００２０】
一般的に、リン脂質は、それぞれ親水性の頭部及び２つの疎水性尾部を有する。リン脂質が水に曝されると、それらは、例えば、それらの尾部の全てがシートの中心に向いた２層のシート（二重層）に配列するか、又はそれらの尾部が互いの方に向いているミセルとして配列する。この二重層及びミセルの中心は、非極性であり、したがってほとんど水を含まず、水に溶けるが、油に溶けない分子を排除している。
【００２１】
所与の温度において、脂質二重層は、液相又はゲル（固体）相のいずれかで存在できる。脂質は、全てゲルから液相に転移（融解）する特性温度−相転移温度を有する。いずれの相でも、脂質分子は、二重層を横切る垂直方向の移行がほとんど妨げられているが、液相二重層において、ある脂質は、毎秒数百万回にわたってその隣の脂質と位置を交換するであろう。液相二重層と異なり、ゲル相二重層中の脂質は、運動性が非常に制限されて所定の位置に固定されている。
【００２２】
脂質尾部は、主として二重層の相挙動を調節するが、二重層表面化学作用を決定するのは、脂質の頭部基である。リン脂質のうち、最もよくみられる頭部基は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）である。ホスファチジルコリンは、ホスフェート基に負電荷を、且つコリンに正電荷を有するため、双性イオン頭部基であるが、これらの局所電荷は、釣り合っているため、正味の電荷は、生理学的ｐＨで存在しない。生理学的ｐＨで正味の電荷がない頭部基の別の例は、ホスファチジルエタノールアミンである。
【００２３】
例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン及びホスファチジルグリセロールなどの他の頭部基は、生理学的ｐＨで負電荷を有する。
【００２４】
その双性イオン性の性質により、ホスファチジルコリン誘導体は、好ましくは、コーティング用途に使用される。ホスファチジルコリン誘導体は、ホスファチジルコリン頭部基を有し、長さ及び飽和度などの組成が様々である天然又は合成の疎水性尾部を有し得る１種の脂質である。天然の疎水性尾部の例は、パルミトイル、オレオイル、ジフィタノイル及びミリストイルである。合成の疎水性尾部の例は、ジアセチレン性及びアクリラート含有尾部である。
【００２５】
リン脂質（Ａ）は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）頭部基を含む。
【００２６】
リン脂質（Ａ）の例は、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＤＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン及び１−パルミトイル−２−（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンなどのジインＰＣ脂質である。好ましいリン脂質（Ａ）は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる群から選択される。より好ましくは、リン脂質は、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる群から選択される。
【００２７】
ペグ化リン脂質（Ｂ）の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合した飽和及び不飽和（例えば、１４：０、１６：０、１８：０及び１８：１）ホスファチジルエタノールアミン誘導体である。ペグ化リン脂質中のＰＥＧ基は、好ましくは、２００〜１０，０００のＭｗを有する。ＰＥＧ基のＭｗは、好ましくは、３００〜６０００ダルトン、より好ましくは５００〜４０００ダルトンである。この範囲において、組成物の安定性と、基材を被覆する能力とのバランスが最適である。より高いＰＥＧ  Ｍｗでは、コーティング組成物の安定性が増加するが、この組成物により基材を被覆する能力が減少する。より低いＰＥＧ  Ｍｗでは、コーティング組成物の安定性が不十分になり得る。さらに、ＰＥＧ  Ｍｗは、濡れ及び潤滑性などの性質に影響する可能性がある。好ましくは、ペグ化リン脂質Ｂは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−７５０］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ７５０）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−１０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−３０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ３０００）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００）からなる群から選択される。より好ましくは、ペグ化リン脂質Ｂは、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ２０００）及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００）からなる群から選択される。
【００２８】
一般的に、リン脂質は、頭部基及び１つ以上の脂肪酸尾部を含む。リン脂質頭部基の例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルセリンがある。脂肪酸尾部組成は、炭素鎖長が１２〜２２個の炭素原子内で様々であり得、飽和度が様々になり得、Ｃ＝Ｃ二重結合はシス又はトランス異性体をもたらし得る。飽和脂肪酸尾部の例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びベヘン酸がある。不飽和脂肪酸尾部の例には、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸及びオレイン酸がある。脂肪酸尾部組成の変化したものは、特定のリン脂質頭部基の誘導体とまとめて称される。
【００２９】
したがって、リン脂質の例には、ホスファチジルコリン誘導体、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジルグリセロール誘導体、ホスファチジルエタノールアミン誘導体、ホスファチジルセリン誘導体、天然リン脂質誘導体、ポリグリセリン−リン脂質、官能化リン脂質、末端活性化リン脂質及びペグ化リン脂質がある。
【００３０】
ホスファチジン酸誘導体の例は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ＤＭＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ＤＰＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ＤＳＰＡ）である。
【００３１】
ホスファチジルグリセロール誘導体の例は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ＤＭＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ＤＰＰＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ＤＳＰＧ）、１−アルミトイル（ａｌｍｉｔｏｙｌ）−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ＰＯＰＧ）である。
【００３２】
ホスファチジルエタノールアミン誘導体の例は、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジインＰＥ脂質、例えば１，２−ビス（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン及び１−パルミトイル−２−（１０，１２−トリコサジイノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンなど、並びに非限定的にペプチド、タンパク質及びフルオロフォアと結合した複合ホスホエタノールアミン、例えばテキサスレッド−１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＴＲ−ＤＨＰＥ）などである。
【００３３】
ホスファチジルセリン誘導体の例は、例えば、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ＤＯＰＳ）である。
【００３４】
親油性化合物（Ｃ）の例は、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジルグリセロール誘導体、ホスファチジルエタノールアミン誘導体、ホスファチジルセリン誘導体、天然リン脂質誘導体、ステロール、コレステロール、デスモステロール、ラノステロール及びステロールの誘導体、ポリグリセリン−リン脂質、官能化リン脂質、末端活性化リン脂質）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムメチル−サルフェート（ＤＯＴＡＰ）、タンパク質、ペプチド、両親媒物質、イオン性ポリマー、糖分子、酵素並びに医薬成分から選択され得る。誘導体は、好ましくは、１２〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸尾部であり得、飽和度が様々であり得、Ｃ＝Ｃ二重結合はシス又はトランス異性体のいずれかをもたらし得る。飽和脂肪酸尾部の例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びベヘン酸がある。不飽和脂肪酸尾部の例には、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸及びオレイン酸がある。
【００３５】
リン脂質（Ａ）、ペグ化リン脂質（Ｂ）及び親油性化合物（Ｃ）を含む脂質系コーティング組成物中の脂質ベシクルの濃度は、好ましくは、０．０２５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｇ／ｍｌである。脂質系コーティング組成物中の脂質ベシクルの数平均サイズは、動的光散乱によって測定して４０〜１４０ｎｍ、好ましくは８０〜１２０ｎｍである。
【００３６】
任意選択で、脂質系コーティング組成物は、（組成物の総重量に対して）０〜５重量％の、塩、緩衝剤、（ポリ）電解質及び錯化剤などの水溶性添加剤（Ｄ）も含み得る。水溶性添加剤（Ｄ）の具体例は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ2及びＣａＣｌ2である。好ましくは、水溶性添加剤の量は、０〜２重量％又は０〜１重量％の範囲である。
【００３７】
脂質系コーティング組成物を使用して、基材上に脂質コーティングを調製することも、基材上の脂質コーティング中の欠陥を修復することもできる。
【００３８】
本発明は、基材に適用され、
Ｉ．８５〜９５ｍｏｌ％の、ホスファチジルコリン基を有するリン脂質（Ａ）；
ＩＩ．５〜１２ｍｏｌ％のペグ化リン脂質（Ｂ）；
ＩＩＩ．０〜３ｍｏｌ％の、脂質（Ａ）及び（Ｂ）以外の親油性化合物（Ｃ）
からなるコーティングを生じさせることができる脂質系コーティング組成物であって、脂質（Ａ）、（Ｂ）及び親油性化合物（Ｃ）のｍｏｌ％は、脂質コーティング中の（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の量に対して計算される、脂質系コーティング組成物にも関する。
【００３９】
脂質コーティングは、少なくとも、ホスファチジルコリン基を含むリン脂質誘導体及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）フラグメントに結合したリン脂質を含む。脂質コーティングは、物体を本発明の脂質系コーティング組成物で被覆することにより調製される。脂質コーティングの適用は、当技術分野で公知であり、例えばスピンコーティング、ベシクル融合及びラングミュア・ブロジェットを使用して適用できる。
【００４０】
より好ましくは、脂質コーティングは、（総脂質含量の）９０〜９５ｍｏｌ％の１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）と、（総脂質含量の）５〜１０ｍｏｌ％の、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００）などのペグ化リン脂質とを含む。
【００４１】
脂質コーティングは、リン脂質（Ａ）及びペグ化リン脂質（Ｂ）以外の脂質（Ｃ）を含み得る。
【００４２】
脂質コーティングは、リン脂質誘導体の単層でも、二重層でも、多層でもあり得る。好ましくは、脂質コーティングは、二重層である。材料又は物体は、脂質コーティング形成のためのあらゆる好適な医療機器若しくは生体材料であり得るか、又は米国特許出願公開第２００８／０２４１９４２号明細書及び国際公開第２０１４／１８４３８３号パンフレットに記載される通りなどの脂質コーティング形成を可能にするように前処理され得る。
【００４３】
物体の脂質コーティングは、防汚性、抗血栓性、親水性及び潤滑性である利点を有し、それは、コンタクトレンズ及びカテーテル及び医療用インプラントなどの医療機器にとって有利である。
【００４４】
脂質コーティングが、物体に加えられる力のためにすり減り、脂質コーティング中に欠陥が生じ得ることが可能である。先に記載の脂質系コーティング組成物を再適用することによりコーティングを修復することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】（Ａ）＋（Ｂ）及び任意選択で（Ｃ）を含む脂質ベシクルを含む脂質コーティング組成物を概略的に示す。
【図２】（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含む脂質二重層である、基材上のコーティングを示す。
【図３】分散している脂質ベシクルの実験１〜４のサイズ分布を示す。
【図４】基材上のコーティングの乾燥前後の、脂質コーティングの形成における実験１〜４の蛍光顕微鏡法分析を示す。
【図５】特定の基材上のコーティングの潤滑性を測定するための構成及び実験６の試験結果を示す。
【図６】実験７による潤滑性試験結果を示す。
【図７】実験８による潤滑性試験結果を示す。
【図８】実験９による潤滑性試験結果を示す。
【図９】実験１０による細菌試験結果の防汚性を示す。
【図１０】実験１１による潤滑性試験結果を示す。
【図１１】実験１２による血液適合性試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
医療機器のために脂質系コーティングを使用する必須事項は、空気中での十分な安定性を有することである。そのような場合のみ、脂質二重層の有益な性質が医療機器のために利用できる。これ以降、実験のセットを実施して、本発明におけるペグ化リン脂質（Ｂ）の重要性を実証した。その後、医療機器上で本発明の組成物を使用して実験を実施して、それによりコーティング適用後の性能改善を示した。
【００４７】
空気中での安定性は、脱水工程前後のコーティング被覆率を観察することにより定義する。脱水前と脱水後との間の差がコーティング被覆率の点で５％未満である場合、コーティングは、空気中で安定であるとみなされる。他の全ての場合、コーティングは、空気中で安定でないとみなされる。コーティング被覆率の観察は、ＴＲ−ＤＨＰＥなどの親油性化合物（Ｃ）の添加により達成できる。
【００４８】
実験１（比較）：
０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）を使用する脂質コーティング組成物中の脂質ベシクルの形成を評価するために実験１を実施した。この目的のために、エタノール（無水エタノール≧９９．８％、ＶＷＲ）中の総脂質含量の９９．８ｍｏｌ％の脂質（Ａ）ＤＯＰＣ（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）、総脂質含量の０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）及び総脂質含量の０．２ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）ＴＲ−ＤＨＰＥ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。上述の濃厚溶液をアルゴン下、マイクロ遠心分離容器（ＶＷＲ）中において−２０℃で最長６週間保存した。全脂質を粉末化ストックとして注文し、アルゴン雰囲気下に保ち、−２０℃で最長１年間保存した。濃厚溶液を、水溶性添加剤（Ｄ）を含む１ｍＬの水に分注した。水溶性添加剤（Ｄ）は、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。濃厚溶液を、１秒以内に２００の希釈係数でエアーディスプレイスメントＰ１０マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して分注し、その後、卓上ボルテックス（ｌａｂｄａｎｃｅｒ、ＶＷＲ）を使用して撹拌し、定常状態までボルテックスにかけた。生じた脂質コーティング組成物は、９５重量％超の水を含み、（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、動的光散乱（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｔｒａｃ  ｗａｖｅ、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）を利用して特性化した。脂質ベシクルの平均の数重み付け直径（Ｍｎ）は、９４．８０±３１．００ｎｍであり、溶液は、目視観察により透明であるように見えた。結果を図３に示す。
【００４９】
実験２：
５ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）を使用する脂質コーティング組成物中の脂質ベシクルの形成を評価するために実験２を実施した。この目的のために、エタノール（無水エタノール≧９９．８％、ＶＷＲ）中で総脂質含量の９４．８ｍｏｌ％の脂質（Ａ）ＤＯＰＣ（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）、総脂質含量の５ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）及び総脂質含量の０．２ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）ＴＲ−ＤＨＰＥ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。上述の濃厚溶液をアルゴン下、マイクロ遠心分離容器（ＶＷＲ）中において−２０℃で最長６週間保存した。全脂質を粉末化ストックとして注文し、アルゴン雰囲気下に保ち、−２０℃で最長１年間保存した。濃厚溶液を、水溶性添加剤（Ｄ）を含む１ｍＬの水に分注した。水溶性添加剤（Ｄ）は、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。濃厚溶液を、１秒以内に２００の希釈係数でエアーディスプレイスメントＰ１０マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して分注し、その後、卓上ボルテックス（ｌａｂｄａｎｃｅｒ、ＶＷＲ）を使用して撹拌し、定常状態までボルテックスにかけた。生じた脂質コーティング組成物は、９５重量％超の水を含み、（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、動的光散乱（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｔｒａｃ  ｗａｖｅ、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）を利用して特性化した。脂質ベシクルの平均の数重み付け直径（Ｍｎ）は、７４．８０±２７．３７ｎｍであり、溶液は、目視観察により透明であるように見えた。結果を図３に示す。
【００５０】
実験３：
１０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）を使用する脂質コーティング組成物中の脂質ベシクルの形成を評価するために実験３を実施した。この目的のために、エタノール（無水エタノール≧９９．８％、ＶＷＲ）中で総脂質含量の８９．８ｍｏｌ％の脂質（Ａ）ＤＯＰＣ（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）、総脂質含量の１０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）及び総脂質含量の０．２ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）ＴＲ−ＤＨＰＥ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。上述の濃厚溶液をアルゴン下、マイクロ遠心分離容器（ＶＷＲ）中において−２０℃で最長６週間保存した。全脂質を粉末化ストックとして注文し、アルゴン雰囲気下に保ち、−２０℃で最長１年間保存した。濃厚溶液を、水溶性添加剤（Ｄ）を含む１ｍＬの水に分注した。水溶性添加剤（Ｄ）は、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。濃厚溶液を、１秒以内に２００の希釈係数でエアーディスプレイスメントＰ１０マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して分注し、その後、卓上ボルテックス（ｌａｂｄａｎｃｅｒ、ＶＷＲ）を使用して撹拌し、定常状態までボルテックスにかけた。生じた脂質コーティング組成物は、９５重量％超の水を含み、（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、動的光散乱（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｔｒａｃ  ｗａｖｅ、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）を利用して特性化した。脂質ベシクルの平均の数重み付け直径（Ｍｎ）は、５１．９０±１８．２３ｎｍであり、溶液は、目視観察により透明であるように見えた。結果を図３に示す。
【００５１】
実験４（比較）：
２０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）を使用する脂質コーティング組成物中の脂質ベシクルの形成を評価するために実験４を実施した。この目的のために、エタノール（無水エタノール≧９９．８％、ＶＷＲ）中で総脂質含量の７９．８ｍｏｌ％の脂質（Ａ）ＤＯＰＣ（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）、総脂質含量の２０ｍｏｌ％のペグ化脂質（Ｂ）ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）及び総脂質含量の０．２ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）ＴＲ−ＤＨＰＥ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を５０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製した。上述の濃厚溶液をアルゴン下、マイクロ遠心分離容器（ＶＷＲ）中において−２０℃で最長６週間保存した。全脂質を粉末化ストックとして注文し、アルゴン雰囲気下に保ち、−２０℃で最長１年間保存した。濃厚溶液を、水溶性添加剤（Ｄ）を含む１ｍＬの水に分注した。水溶性添加剤（Ｄ）は、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。濃厚溶液を、１秒以内に２００の希釈係数でエアーディスプレイスメントＰ１０マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して分注し、その後、卓上ボルテックス（ｌａｂｄａｎｃｅｒ、ＶＷＲ）を使用して撹拌し、定常状態までボルテックスにかけた。生じた脂質コーティング組成物は、９５重量％超の水を含み、（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、動的光散乱（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｔｒａｃ  ｗａｖｅ、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）を利用して特性化した。脂質ベシクルの平均の数重み付け直径（Ｍｎ）は、１７．１１±４．６２ｎｍであり、溶液は、目視観察により透明であるように見えた。結果を図３に示す。
【００５２】
実験５：
異なる脂質コーティング組成物を使用する対照表面上での脂質コーティング形成及びそれらの空気中での安定性を評価するために実験５を実施した。この目的のために、９６ウェルガラスボトムプレート（ＳｅｎｓｏＰｌａｔｅｓ、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を使用した。９６ウェルガラスボトムプレートを３００μＬの２ｖ／ｖ％  Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ  ＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のｍｉｌｌｉＱ中の溶液の１時間室温でのインキュベーションにより事前に洗浄し、その後、デミ水ですすいで、洗剤を除去した。２００μＬの脂質コーティング組成物  −  実験１〜４に記載の通り調製  −  を少なくとも５分間インキュベートしたままにして脂質コーティングを形成し、その後、１００μＬのｍｉｌｌｉＱの添加及び１００μＬの溶液の除去による段階希釈により、ｍｉｌｌｉＱにより洗浄した。少なくとも１６の段階希釈を実施して、脂質コーティング組成物の残りを除去した。ガラス壁を、蛍光顕微鏡法を利用して特性化した。この目的のために、光源としてのＸｅｎｏｎ  Ｘ−ｃｉｔｅ  １２０ＰＣ及び画像取込みのためのＯｌｙｍｐｕｓ  ＤＲ７０デジタルカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ倒立型ＩＸ７１落射蛍光リサーチ顕微鏡を使用して、蛍光顕微鏡写真を得た。ＴＲ−ＤＨＰＥを、５１０≦λex≦５５０ｎｍ及びλem＞５９０ｎｍを利用して画像化した。画像化後、試料を空気に曝して、商業的利用に必須である空気中での安定性を実証した。結果を図４に示す。形成のための良好な脂質コーティングは、実験１〜３で観察された。実験４は、おそらくベシクル融合によるコーティング形成を可能にしない脂質ベシクルサイズ分布のため、良好なコーティング形成を示さなかった。実験２及び３由来の脂質系コーティング組成物のみが改善された安定性を示した。
【００５３】
実験６：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用して、被覆されたＲＧＰコンタクトレンズの改善された潤滑性を示すために実験６を実施した。この目的のために、２種の脂質コーティング組成物を実験２（５ｍｏｌ％（Ｂ））及び実験３（１０ｍｏｌ％（Ｂ））に記載の通り使用した。結果を図５に示す。メニコンＥＸコンタクトレンズを使用して、斜面法を利用して改善された潤滑性を示した。メニコンＥＸレンズをエタノールにより洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのメニコンＥＸレンズを、５ｍｏｌ％（Ｂ）及び１０ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で洗浄した。社内で構築した斜面システム（図５）を使用して、潤滑性改善を示した。ここで、ガラス面を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液中で１時間洗浄し、デミ水ですすいだ。洗浄されたガラスプレートを、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液槽内に配置した。ガラスプレートの一端を針金によりステッピングモーターにつないで、ガラスプレートを引き起こし、角度を１１．５度に設定した。対照メニコンＥＸレンズが全く動かないことが観察されたため、この角度を選択した。レンズを、凹面がガラスプレートに向くように配置した。レンズが所定位置に保たれている間、ピンセットを使用して、０．５グラムのスチールフェルールをレンズに加えた。開放すると、動きの速さを、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して実験の動画解析により推測した。結果は、より速い速度によって示される潤滑性の増加が、脂質コーティング組成物中、したがって、レンズ上の脂質コーティング中のより高いｍｏｌ％の（Ｂ）と相関していることを示す。
【００５４】
実験７：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、被覆されたソフトコンタクトレンズの改善された潤滑性を示すために実験７を実施した。この目的のために、実験６の潤滑性が最も高い組成物、すなわち実験３に記載の脂質コーティング組成物（１０ｍｏｌ％（Ｂ））を使用した。結果を図６に示す。Ｍｉｄａｆｉｌｃｏｎ  Ａコンタクトレンズを使用して、斜面法を利用して改善された潤滑性を示した。Ｍｉｄａｆｉｌｃｏｎ  ＡレンズをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのＭｉｄａｆｉｌｃｏｎ  Ａレンズを、１０ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。社内で構築した斜面システム（図５）を使用して、潤滑性改善を示した。ここで、ガラス面を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液中で１時間洗浄し、デミ水ですすいだ。洗浄されたガラスプレートを、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液槽内に配置した。ガラスプレートの一端を針金によりステッピングモーターにつないで、ガラスプレートを引き起こし、角度を５．９度に設定した。対照Ｍｉｄａｆｉｌｃｏｎ  Ａレンズが全く動かないことが観察されたため、この角度を選択した。レンズを、凹面がガラスプレートに向くように配置した。レンズが所定位置に保たれている間、ピンセットを使用して、０．５グラムのスチールフェルールをレンズに加えた。開放すると、動きの速さを、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して実験の動画解析により推測した。結果は、最高の速度が１０ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物で観察される、実験６と比べて類似の傾向を示す。
【００５５】
実験８：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、別の種類の被覆された硬質コンタクトレンズの潤滑性の改善を示すために実験８を実施した。この目的のために、実験２の組成物、すなわち５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物を使用した。結果を図７に示す。ＵＶ１コンタクトレンズを使用して、斜面法を利用して改善された潤滑性を示した。ＵＶ１レンズをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのＵＶ１レンズを、５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。社内で構築した斜面システム（図５）を使用して潤滑性改善を示した。ここで、ガラス面を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液中で１時間洗浄し、デミ水ですすいだ。洗浄されたガラスプレートを、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液槽内に配置した。ガラスプレートの一端を針金によりステッピングモーターにつないで、ガラスプレートを引き起こした。ここで、ステッピングモーターを使用してガラスプレートを一端で適時引き起こし、それにより角度を徐々に増加させる動的な潤滑性分析を実施した。レンズを、０度で凹面がガラスプレートに向くように配置した。０．５グラムのスチールフェルールをレンズと同時にレンズに加えた。その後、ステッピングモーターを２００ｈｚの速度で利用して、ガラスプレートを一端でゆっくりと引き起こした。実験を記録し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して動画解析を実施した。結果は、５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物により被覆されたレンズが運動性を示すのに対して、被覆していない対照レンズが運動性を示さない、実験６及び７と比べて類似の傾向を示す。
【００５６】
実験９：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、別の種類の被覆されたソフトコンタクトレンズの潤滑性の改善を示すために実験９を実施した。この目的のために、実験２の組成物、すなわち５及び１０ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物を使用した。結果を図８に示す。メニコンソフトＳｉＨｙコンタクトレンズを使用して、斜面法を利用して改善された潤滑性を示した。メニコンソフトＳｉＨｙレンズをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートし、２つを含める。さらに、処理したてのメニコンソフトＳｉＨｙレンズを、５及び１０ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。社内で構築した斜面システム（図５）を使用して潤滑性改善を示した。ここで、ガラス面を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液中で１時間洗浄し、デミ水ですすいだ。洗浄されたガラスプレートを、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む緩衝液槽内に配置した。ガラスプレートの一端を針金によりステッピングモーターにつないで、ガラスプレートを引き起こした。ここで、ステッピングモーターを使用してガラスプレートを一端で適時引き起こし、それにより角度を徐々に増加させる動的な潤滑性分析を実施した。レンズを、０度で凹面がガラスプレートに向くように配置した。０．５グラムのスチールフェルールをレンズと同時にレンズに加えた。その後、ステッピングモーターを２００ｈｚの速度で利用して、ガラスプレートを一端でゆっくりと引き起こした。実験を記録し、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して動画解析を実施した。結果は、脂質コーティング組成物により被覆されたレンズが改善された潤滑性を有する、実験６〜８と比べて類似の傾向を示す。硬質コンタクトレンズでの実験６の結果と同様に、メニコンソフトＳｉＨｙレンズに対して最も潤滑性が高い組成物は、１０ｍｏｌ％（Ｂ）であり、それに続いて５ｍｏｌ％（Ｂ）であった。
【００５７】
実験１０：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、被覆された硬質コンタクトレンズのストレステスト状態における細菌に対する防汚特性を示すために実験１０を実施した。この目的のために、実験２の組成物、すなわち５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物を使用した。結果を図９に示す。メニコンＺコンタクトレンズを使用して、被覆されたコンタクトレンズの防汚特性を示した。細菌株及びＯＲＮ２０８を一晩ＬＢ培地中において、テトラサイクリンを選択的抗生物質として使用して成長させた。次いで、これらを５０００ｇで１０分間回転させ、上清を廃棄した。細菌を遠心分離及び再懸濁により１０×１０-3Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１３７×１０-3Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７緩衝液によって２回洗浄した。最後に、細菌をこの緩衝液中で再構成し、６００ｎｍでのその光学濃度を測定し、１．０、細菌溶液に設定した。メニコンＺコンタクトレンズをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのメニコンＺコンタクトレンズを、５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。対照及び被覆されたメニコンＺコンタクトレンズを細菌溶液中で２時間インキュベートして、コンタクトレンズの細菌付着を促進した。その後、レンズを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ（０．１μｇ／ｍｌ）ＤＮＡ染色を使用して染色した。蛍光顕微鏡法（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ−７１）を利用して試料を画像化し、付着した細菌細胞を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して数えた。データを図９に表し、被覆されたメニコンＺコンタクトレンズは、細菌付着の９５％超の減少を示した。
【００５８】
実験１１：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、被覆されたカテーテルの改善された潤滑性を示すために実験１１を実施した。この目的のために、実験２の組成物、すなわち５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物を使用した。結果を図１０に示す。ＣＶＣカテーテルを使用して、被覆後の潤滑性の改善を示した。ＣＶＣカテーテルをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照ＣＶＣカテーテルを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのＣＶＣカテーテルを、５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。カテーテルをシリコンセプタムのピンホールに通して、荷重計を使用して引いた。１００サイクル後、負荷力を記録した。要求される負荷力の２０％減少が、被覆されたＣＶＣカテーテル試料に観察され、改善された潤滑性を示した。
【００５９】
実験１２：
コンタクトレンズ上に脂質コーティングをもたらす脂質コーティング組成物を使用する、被覆されたカテーテルの改善された血液適合性を示すために実験１２を実施した。この目的のために、実験２の組成物、すなわち５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物を使用した。結果を図１１に示す。ＣＶＣカテーテルを使用して、被覆後の血液適合性の改善を示した。ＣＶＣカテーテルをｍｉｌｌｉＱ中で洗浄し、乾燥させ、酸素プラズマにより６０秒間４０ワットで処理した（Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｅｐ  ＩＩ、ＳＰＩ  ｓｕｐｐｌｉｅｓ）。対照ＣＶＣカテーテルを０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中でインキュベートした。さらに、処理したてのＣＶＣカテーテルを、５ｍｏｌ％（Ｂ）を有する脂質コーティング組成物中で３０分間インキュベートし、その後、０．０１Ｍ  ＰＢＳ緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により洗浄した。カテーテルを血流回路中でＴＡＴアッセイに付し、トロンビン−アンチトロンビン−複合体（ＴＡＴ）の量を定量化した。ＴＡＴ複合体形成の４５％減少が、被覆されたＣＶＣカテーテル試料に観察され、改善された血液適合性を示した。
【００６０】
実験１３（比較）：
異なる脂質コーティング組成物を使用する対照表面上での脂質コーティング形成及びそれらの空気中での安定性を評価するために実験１３を実施した。この目的のために、４種の脂質コーティング組成物、すなわち総脂質含量の０．１、０．２、１．０及び２．５ｍｏｌ％の脂質（Ｂ）ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）（Ｂ）；並びにそれぞれ総脂質含量の９９．７、９９．６、９８．８及び９７．３ｍｏｌ％の脂質（Ａ）ＤＯＰＣ（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ）；並びに総脂質含量の０．２ｍｏｌ％の親油性化合物（Ｃ）ＴＲ−ＤＨＰＥ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）をエタノール（無水エタノール≧９９．８％、ＶＷＲ）中において５０ｍｇ／ｍｌの濃度の濃度で調製した。上述の濃厚溶液をアルゴン下、マイクロ遠心分離容器（ＶＷＲ）中において−２０℃で最長６週間保存した。全脂質を粉末化ストックとして注文し、アルゴン雰囲気下に保ち、−２０℃で最長１年間保存した。濃厚溶液を、水溶性添加剤（Ｄ）を含む１ｍＬの水に分注した。水溶性添加剤（Ｄ）は、０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）であった。濃厚溶液を、１秒以内に２００の希釈係数でエアーディスプレイスメントＰ１０マイクロピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して分注し、その後、卓上ボルテックス（ｌａｂｄａｎｃｅｒ、ＶＷＲ）を使用して撹拌し、定常状態までボルテックスにかけた。生じた脂質コーティング組成物は、９５重量％超の水を含み、（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ）の０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有し、動的光散乱（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｔｒａｃ  ｗａｖｅ、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）を利用して特性化した。脂質ベシクルの平均の数重み付け直径（Ｍｎ）を図１２に示し、脂質ベシクル形成が達成され、溶液は、目視観察により透明であるように見えた。前記組成物の空気中での安定性を試験するために、９６ウェルガラスボトムプレート（ＳｅｎｓｏＰｌａｔｅｓ、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を使用し、被覆した。９６ウェルガラスボトムプレートを３００μＬの２ｖ／ｖ％  Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ  ＩＩＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のｍｉｌｌｉＱ中の溶液の１時間室温でのインキュベーションにより事前に洗浄し、その後、デミ水ですすいで、洗剤を除去した。２００μＬの脂質コーティング組成物を少なくとも５分間インキュベートしたままにして脂質コーティングを形成し、その後、１００μＬのｍｉｌｌｉＱの添加及び１００μＬの溶液の除去による段階希釈により、ｍｉｌｌｉＱにより洗浄した。少なくとも１６の段階希釈を実施して、脂質コーティング組成物の残りを除去した。ガラス壁を、蛍光顕微鏡法を利用して特性化した。この目的のために、光源としてのＸｅｎｏｎ  Ｘ−ｃｉｔｅ  １２０ＰＣ及び画像取込みのためのＯｌｙｍｐｕｓ  ＤＲ７０デジタルカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ倒立型ＩＸ７１落射蛍光リサーチ顕微鏡を使用して、蛍光顕微鏡写真を得た。ＴＲ−ＤＨＰＥを、５１０≦λｅｘ≦５５０ｎｍ及びλｅｍ＞５９０ｎｍを利用して画像化した。画像化後、試料を空気に曝して、商業的利用に必須である空気中での安定性を実証した。結果を表１に示す。形成のための良好な脂質コーティングが全組成物で観察された（乾燥／脱水前）。上述の脂質系コーティング組成物のいずれも改善された安定性を示さず、乾燥／脱水後にコーティングの分解を示した。
【００６１】
【表１】
2021514816.tif 000003
【図１】
2021514816.tif 000004
【図２】
2021514816.tif 000005
【図３−１】
2021514816.tif 000006
【図３−２】
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【図４】
2021514816.tif 000008
【図５】
2021514816.tif 000009
【図６】
2021514816.tif 000010
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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