(57)【要約】  プロスタグランジン組成物および肺動脈性肺高血圧症を治療する方法が開示される。この組成物は肺吸入のためのジケトピペラジンをベースにしたものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２００μｇまでの量のトレプロスチニル剤と、１種以上のその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体および／または添加剤とを含む、医薬乾燥粉末組成物。
【請求項２】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がジケトピペラジンである、請求項１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項３】
前記ジケトピペラジンはフマリルジケトピペラジンであって、当該組成物には前記ジケトピペラジンの結晶および前記トレプロスチニルを含む微結晶粒子が含まれる、請求項２に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項４】
前記トレプロスチニルが当該乾燥粉末組成物中に約１μｇ〜約１８０μｇ存在する、請求項１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項５】
実質的に結晶性の形態である、請求項１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項６】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、またはポリソルベート８０から選択される、請求項１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項７】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、請求項６に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項８】
ポリソルベート８０をさらに含む、請求項７に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項９】
前記微結晶粒子が、約５９ｍ２／ｇ〜約６３ｍ２／ｇの範囲の特定の表面積を有する、請求項３に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項１０】
前記微結晶粒子が、約２３ｎｍ〜約３０ｎｍの範囲の孔径を有する、請求項３に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項１１】
エンクロージャーを装填するため、および投与構成を達成するように容器を構成するための可動部材を含む乾燥粉末吸入器であって、前記エンクロージャーは請求項１に記載の医薬乾燥粉末組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
【請求項１２】
前記エンクロージャーは蓋および容器からなるカートリッジを含む、請求項１１に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項１３】
治療を必要とする患者に、２００μｇまでのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、および／または１種以上の薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成物を含む乾燥粉末吸入器を使用して、経口吸入により投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【請求項１４】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、請求項１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【請求項１５】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、請求項１２に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【請求項１６】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、請求項１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【請求項１７】
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、請求項１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【請求項１８】
２００μｇまでのトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または１種以上の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成剤を含む乾燥粉末吸入器を使用した吸入を通じて経口投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症の治療のための医薬乾燥粉末組成物。
【請求項１９】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項２０】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、請求項１９に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項２１】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、請求項１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項２２】
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、請求項１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【請求項２３】
２００μｇまでのトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または１種以上の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成剤を経口投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症の治療のための医薬乾燥粉末組成物を含む、吸入器。
【請求項２４】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、請求項２３に記載の吸入器。
【請求項２５】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、請求項２４に記載の吸入器。
【請求項２６】
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、請求項２３に記載の吸入器。
【請求項２７】
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、請求項２３に記載の吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月７日に出願された米国仮特許出願番号第６２／６８２，１０９号に基づき優先権を主張し、その内容全体は参照により全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
肺動脈性肺高血圧症の治療のための組成物および方法が開示を開示する。
【背景技術】
【０００３】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、右心室の後負荷の上昇を引き起こし、最終的には右心不全となる、肺動脈圧の持続的な上昇、および肺血管抵抗（ＰＶＲ）よって特徴づけられる、複雑で多因子の進行性症候群である。右室不全は、労作中の心拍出量を制限する。最も一般的な症状は、息切れ、疲労、咽喉痛、失神、および腹部膨満であり、この疾患の特徴として運動能力の低下がみられる。
【０００４】
ＰＡＨの症状は非特異的である。安静時の症状は、症状の非特異性のため、非常に進行した場合にのみ報告されており、肺高血圧症（ＰＨ）の診断に２年以上の大幅な遅れがある。不幸なことに、おおよそ７０％のＰＨ患者は疾患の進行期（世界保健機関（ＷＨＯ）機能分類ＩＩＩおよびＩＶ）に入ってから診断される。進行性疾患は治療に対する反応性が低い場合があるため、肺高血圧症（ＰＨ）の早期発見および治療が一般的に推奨される。治療は疾患重症度の基礎評価から始まり、その後、一次治療が行われる。
【０００５】
肺高血圧症患者の評価には、様々な臨床評価、運動試験、特定の生化学マーカーの検出、心エコー図および血行動態評価を用いた疾患の重症度の評価が含まれる。患者の臨床評価は、初期治療の選択、治療への反応の評価、および必要に応じて治療を段階的に拡大させる可能性に重要な役割がある。
【０００６】
ＰＡＨは、疾患の重症度に応じて５つのグループ（１〜５）に分類される。グループ１では、たとえば、疾患は遺伝性であり、一般的に薬剤および毒素により誘導される。ＰＡＨには、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧症と呼ばれた）、遺伝性ＰＡＨ、または結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症などの他の疾患、および薬剤もしくは毒素（たとえば、食欲抑制因子）の暴露によるＰＡＨが含まれる。米国およびヨーロッパでは、推定有病率は１００万人あたり１５〜５０例である。しかし、特定の高リスク群では、ＰＡＨの有病率は実質的にさらに高い。たとえば、ＨＩＶ感染患者ではＰＡＨの有病率は０．５％であり、膠原病性脈管障害の患者では７〜１２％と報告されており、鎌状赤血球症患者では有病率は２〜３．７５％付近である。肝脾住血吸虫症患者の５％はＰＡＨであり得る。成人の先天性心疾患（ＣＨＤ）患者の１０％はＰＡＨも有していると推定される。新生児におけるＰＡＨは新生児の遷延性肺高血圧症として知られ、生後期間の乳児の０．２％に起こると推定されている。
【０００７】
グループ２の患者は、左心疾患、とりわけ、左室収縮機能障害、左室拡張機能不全、弁膜症、または先天性／後天性左室流入／出路閉塞、および先天性心筋症のためにＰＨとなった患者である。グループ３では、ＰＨは、慢性肺疾患および／または閉塞性肺疾患を伴う低酸素症、間質性肺疾患、拘束性と閉塞性のパターンが混在する他の肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性的な高所被爆および発達性肺疾患による。グループ４では、ＰＨは慢性血栓塞栓性肺高血圧症によるものであり、グループ５の患者は、慢性溶血性貧血、骨髄増殖性疾患、脾臓摘出等の血液障害；サルコイドーシス、肺組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症等の全身性疾患；糖原病、ゴーシェ病および甲状腺障害を含む代謝障害；および腫瘍／質量による閉塞、縦隔線維症、慢性腎不全、部分的なＰＨ等の他の障害を含む不明確な多因子の機序によるＰＨを示す。
【０００８】
一次治療はＰＨの根本的な原因に向けられており、ほとんど全てのＰＨ患者に保障されている。高度な治療が必要か否かを決定するために、一次治療の後に疾患の重症度を再評価すべきである。高度な治療は、ＰＨの根本原因よりも肺高血圧症自体に向けられている。高度な治療は、グループ１の肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）の多くの患者に広く受け入れられている。これに対し、グループ３のＰＨ患者、グループ４のＰＨ患者、またはグループ５のＰＨ患者には、利益とリスクを慎重に検討し、ケースバイケースでのみの投与にすべきである。高度な治療は、ほとんどのグループ２のＰＨ患者には投与すべきでない。
【０００９】
２００１年まで、ＰＡＨを治療するための入手可能な薬剤はエポプロステノール（フローラン、グラクソスミスクラインファーマシューティカルズ）のみであり、ほとんどが移植への橋渡しとして使われていた。それ以来、他の治療法が発展し、その結果、ＰＡＨ患者の予後は著しく改善された。
【００１０】
患者の臨床評価は、初期治療の選択、治療への反応の評価、および必要に応じて治療を段階的に拡大させる可能性に重要な役割がある。上述のように、肺高血圧症患者の評価には、様々な臨床評価、運動試験、生化学マーカーの同定、心エコー図および血行動態評価を用いた疾患の重症度の評価が含まれる。
【００１１】
ＰＡＨの臨床的重症度は、もともとは心不全のためにニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）により作られ、ＷＨＯによってＰＨ患者のために修正された体系により分類される。機能分類（Ｉ〜ＩＶ）系は、症状と制限すべき活動を関連付けたものであり、臨床医がＰＡＨの根本原因と関係なく、疾患の進行と予後、および特定の治療レジメンの必要性を迅速に判断することができる。分類Ｉの患者はＰＨを示すが、身体活動に制限はなく、通常の身体活動により呼吸困難もしくは疲労、胸部痛、または失神寸前になることはない。分類ＩＩの患者は肺高血圧症を示し、身体活動が少し制限される。彼らは安静時は快適であり、通常の身体活動により過度の呼吸困難もしくは疲労、胸部痛、または失神寸前になる。分類ＩＩＩは肺高血圧症の患者であり、身体活動が著しく制限される。彼らは安静時は快適であり、通常未満の身体活動により過度の呼吸困難もしくは疲労、胸部痛、または失神寸前になる。分類ＩＶは、症状なしにいかなる身体活動を行うこともできない肺高血圧症患者である。これらの患者は右心不全の兆候を示す。安静時に呼吸困難および／または疲労がある場合もあり、あらゆる身体活動によって不快感が増大する。
【００１２】
ＰＨの病因は複雑で、多くの生化学経路および細胞腫がこの血管収縮および血管リモデリングに寄与するものとして同定または提案されている。これらには、一酸化窒素（ＮＯ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ）およびエンドセリン（ＥＴ−１）の合成異常、カリウムチャネルおよび増殖因子受容体の機能低下、セロトニン輸送調節異常、酸化ストレスの増加、ならびに血管作動性因子のマトリックス産生、カルシウムシグナル伝達分子、炎症性メディエーター、成長因子、骨形成タンパク質受容体２（ＢＭＰＲ２）変異体の増強が含まれる。しかし、それらの各々の過程の相対的な重要性は不明である。
【００１３】
臨床および前臨床試験は、肺血管内皮が重要な役割があり、肺内皮細胞および肺動脈平滑筋細胞と肺周皮細胞との相互作用は、ＰＡＨで特徴的な進行性肺動脈閉塞の開始および／または持続化に重要な役割があることを強力に示している。肺内皮細胞は、成長因子（線維芽細胞成長因子［ＥＧＦ］−２、セロトニン［５−ＨＴ］、アンジオテンシンＩＩ、および血管作動性ペプチド（ＮＯ、ＰＧＩ２、ＥＴ−１）、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６，マクロファージ遊走阻止因子［ＭＩＦ］）、およびケモカイン（単球走化性タンパク質［ＭＣＰ］−１）、アディポカイン（レプチン）を含む血管リモデリングのためのいくつかの重要なメディエーターの重要な局所供給源である。内皮機能不全は疾患の初期に起こり、これがトロンボキサンＡ２およびエンドセリン−１等の血管収縮物質および増殖性物質の過剰発現と連動して、ＮＯおよびプロスタサイクリン等の血管拡張物質および抗増殖物質の慢性的な低下を誘導すると考えられている。ＥＴ−１、５−ＨＴ、アンジオテンシンＩＩ、およびＦＧＦ−２の過剰傍分泌は、肺内皮細胞の増殖、生存、遊走、および分化の増加に寄与する。これらの異常の多くは、血管緊張を高め、内皮細胞および平滑筋細胞の増殖を促進し、続いて肺血管床の構造変化またはリモデリングが起こり、その結果、肺血管抵抗が増加する。さらに、副腎では、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、およびテナシンを含む細胞外基質の産生が増加する。
【００１４】
過去２０年の間に、３つ主要な機序経路、すなわち、エンドセリン、一酸化窒素、およびプロスタサイクリン（プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ２）経路が、ＰＡＨ特異的な治療の標的となった。ＰＡＨ特異的な薬剤分類には、ボセンタン、シタクスセンタンおよびアンブリセンタン、ならびにシルデナフィル、タダラフィルまたは可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬等の他の薬剤を含むエンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ−５ｉ）、およびプロスタノイドが含まれる。これらの「標的」治療は、多くの患者にとって長期的利益と短期的利益の両方がある。現在認可されている全てのＰＡＨ薬はこれらの分類の１つに属する。これらの薬剤は、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の改善により主要な適応症に対する単剤療法として最初の承認を得ている。これらの第ＩＩＩ相試験のほとんどには、ＰＡＨの機能分類、血行動態、および臨床的悪化などのさらなるエンドポイントが含まれている。これらの登録試験では、これらの分類の薬剤は、ＰＡＨ患者の運動能力および血行動態の改善を普遍的に示している。さらに、これらの薬剤のいくつかは、過去のデータと比較して、ＰＡＨ患者の転帰の改善と関連していることが示されている。
【００１５】
現在認可されている全てのＰＡＨ薬は、プロテノイドを含むこれらの分類の１つに属し、たとえば、エポプロステノール（フローラン（登録商標）およびＶｅｌｅｔｒｉ（登録商標）点滴静注）、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）皮下／ＩＶ注入）；Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）（１日４回吸入）、イロプロスト（登録商標）（１日６〜９回吸入）がある。これらの薬剤は、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の改善により主要な兆候に対する単剤療法として最初の承認を得ている。これらの第ＩＩＩ相試験のほとんどには、ＰＡＨの機能分類、血行動態、および臨床的悪化などのさらなるエンドポイントが含まれている。これらの登録試験では、これらの分類の薬剤は、ＰＡＨ患者の運動能力および血行動態の改善を普遍的に示している。さらに、これらの薬剤のいくつかは、過去のデータと比較して、ＰＡＨ患者の転帰の改善と関連していることが示されている。
【００１６】
非経口のプロスタサイクリン類似体は最も広く研究されている。エポプロステノール静注は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が最初に承認したＰＡＨの治療方法である（１９９５年に承認）。しかし、半減期が極端に短い（３〜５分）ために、エポプロステノールは、輸液中断時のリバウンドＰＡＨと急性右心不全のリスクを伴う持続静注として、留置カテーテルを通して送達する必要がある。さらに、室温、中性のｐＨでのエポプロステノールの本来の化学安定性（８時間未満の室温安定性）のために、点滴期間中の分解を遅らせるために氷パックが必要である。冷却する必要のない熱安定性のエポプロステノール注入用調剤（Ｖｅｌｅｔｒｉ（登録商標））が使用のためにＦＤＡに認可されている。しかし、送達系に関する深刻な有害事象には、ポンプの故障、局所感染、カテーテルの詰まり、敗血症が含まれ、引き続き使用の障壁となっている。
【００１７】
トレプロスチニルは、消失半減期はおおよそ２〜４時間、分布相半減期はおおよそ４０分間の、長時間作用型の三環系ベンジジンのエポプロステノール類似体である。エポプロステノールとは異なりトレプロスチニルは、室温で科学的に安定であり、周囲温度で投与することができ、エポプロステノールによる治療に関連するいくつかの制限を克服することができる。トレプロスチニルは肺および全身の静脈血管床の血管拡張を引き起こし、血管平滑筋細胞および血小板の表面にあるプロスタサイクリンＩＰ受容体に結合することにより血小板凝集を阻害する。トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））は、ＷＨＯのグループ１のＰＡＨ、および機能分類ＩＩ〜ＩＶの成人の持続皮下注射用として２００２年にＦＤＡによって最初に承認され、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）により市販されている。４７０人の患者による１２週間のピボタル無作為化対照試験では、プラセボと比較して皮下トレプロスチニルにより著しく運動能力が改善した。トレプロスチニル皮下注入による治療を受けた患者における最も一般的な有害事象は、注入部位の疼痛であった。
【００１８】
現在、トレプロスチニルジオールアミンの経口持続放出性錠剤（Ｏｒｅｎｉｔｒａｎ（登録商標））も入手可能である。しかし、経口送達治療では、特に食物とともに摂取すると、トレプロスチニルの吸収が一定でないことがある。トレプロスチニルの薬理学的または生理化学的特性により、吸入経路を介してのこの薬剤の断続的な投与に修正可能である。Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）およびイロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ（登録商標））は吸入のための溶剤であり、専用の噴霧吸入器を使用して、長期間、何度も医師の診療室で投与する必要がある。Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）吸入システム［Ｏｐｔｉ−Ｎｅｂ超音波噴霧吸入器（ＮｅｂｕＴｅｃ、ドイツ、エルゼンフェルト社）］を使用する。このシステムは組み立ておよび使用が複雑で、用量を投与するのが面倒であり（患者は治療中に３回呼吸するごとに装置を３回リセットする必要がある）、エラー率が高いことがヒューマンファクター研究でわかっている。患者は９０秒間の制限時間内に９回呼吸をする必要があるため、過少摂取のリスクが明確に存在する。さらに、呼吸計測のメカニズムが、吸気、または呼気流または労作による（呼吸相関）のではなく、時間による（時間相関）トリガーであり、したがって患者は、９０秒間の制限時間内に規定の呼吸（用量）よりも多く、または少なく呼吸することで、過剰摂取または過少摂取となることがある。このシステムはまた、４つの異なる清掃スケジュール（毎日、毎週、毎月、および毎年）が必要である。したがって、これらの製品の患者への投与を容易にするため、新規のＰＨＡの治療方法が必要である。
【００１９】
肺組織への薬剤送達は、局所的な疾患または障害を治療するための定量噴霧吸入器および乾燥粉末吸入器等の、噴霧吸入器および吸入器を含む、吸入のための様々な装置を使用して達成されている。肺に薬剤を送達するために使用される乾燥粉末吸入器は、粉末製剤の投与システムを含み、通常、バルク供給されるか、またはハードゼラチンカプセルまたはブリスターパック等の単位用量分包で保存された個々の用量に定量されている。バルク容器は、吸入の前に速やかに粉末から単回投与量を分離するために、患者が操作する計測システムを備えている。
【００２０】
吸入器での投与の再現性には、薬剤製剤が均一であること、投与は一貫性および再現性のある結果が得られるように対象に送達されることが必要である。したがって、投与システムは、理想的には、患者が彼の／彼女の用量を摂取する際、吸入操作中に全ての製剤を効率的に完全に放出するように作動すべきである。しかし、再現性のある投与を達成することができる限り、吸入器から完全に粉末を放出することは必要ではない。この点では、粉末製剤の流動特性、ならびに長期間の物理的および機械的安定性は、バルク容器の場合は、単回投与分包の場合よりも重要である。製品の劣化を防ぐための良好な湿気防止は、ブリスター等の単回投与分包のほうが容易である。しかし、ブリスターを製造するために使用される材料が薬剤分包内に空気が入るのを許容し、その後、特に送達される製剤が吸湿性である場合、長期保存で製剤は効力を失う。ブリスターを通して浸透した周囲の空気は、活性成分を不安定にする湿度を運び込む。さらに、吸入による薬剤送達のためにブリスターを使用する乾燥粉末吸入器は、ブリスターのフィルムの穿刺または剥離に起因する空気導管構造の変化のために、肺への送達用量が一貫しないことに悩まされる可能性がある。
【００２１】
米国特許第７，３０５，９８６号明細書、第７，４６４，７０６号明細書、８，４９９，７５７号明細書、および第８，６３６，００１号明細書に記載された粉末吸入器等の粉末吸入器は、単回投与量を含むカプセルまたはカートリッジ内で粉末製剤を脱凝集させることにより、吸入操作中に一次薬剤粒子または適切な吸入プルームを生成することができる。吸入時に吸入器のマウスピースから排出される微細粉末の量は、たとえば、粉末製剤中の粒子間力、および当該力が吸入に適するようにそれらの粒子を分離する吸入器の効率に大きく依存する。肺循環を介した薬剤送達の利点は多数あり、動脈循環への迅速な入り込み、肝代謝による薬剤分解の回避、不快感のない使い勝手の良さが含まれる。
【００２２】
肺送達のために開発された乾燥粉末吸入器製品のいくつかはそれなりに成功している。しかし、実用性不足および／または製造コストのために、改善の余地がある。先行技術の吸入器にみられる根強い問題のいくつかには、装置の耐久性、投与のばらつき、装置の不便さ、不十分な脱凝集、使用した推進剤からの分離に照らした送達の問題、高い製造コスト、および／または患者コンプライアンスの不足が含まれる。したがって、発明者らは、均質に改善された粉末送達特性、使い勝手の良さ、および良好な患者コンプライアンスとなるような分離構成を有する新規な製剤および吸入器を設計し、製造する必要性を見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本開示は、組成物、および肺高血圧症の治療においてその組成物を使用する方法に関する。本明細書の実施形態では、肺への送達のための吸入用の乾燥粉末を含む組成物は、局所的または全身的に肺循環に送達するための、交換可能なカートリッジを含む、乾燥粉末吸入器内に提供される。乾燥粉末吸入器は、小型で、再利用可能または使い捨てであり、様々な形状および大きさであり、粉末薬剤を肺および体循環に効果的かつ迅速に送達するためにエアフロ―導管経路系を備える呼吸式吸入器である。
【００２４】
ある特定の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法は、肺の動脈循環を利用して標的組織に送達される活性剤の迅速な送達および作用の発現のための、吸入による送達を含む、肺への薬剤送達のために設計された薬剤送達系を利用する。この方法では、活性剤は治療的に有効な方法で標的部位に到達することができる。
【００２５】
ある実施形態では、方法には、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、プロスタグランジンまたはその類似体、たとえばトレプロスチニルもしくはトレプロスチニルナトリウムを含むその薬学的に許容できる塩を含む血管拡張剤を含む１種以上の活性剤を含む安定な医薬組成物をＰＡＨを治療するために投与し、乾燥粉末吸入器を用いた肺吸入によりトレプロスチニルを対象の体循環に送達することが含まれる。ある実施形態では、方法には、安定な乾燥粉末製剤中にトレプロスチニルを含む乾燥粉末吸入器を治療を必要とする患者に提供し、経口吸入により活性剤を投与することが含まれる。
【００２６】
ある実施形態では、薬剤送達系には、小分子、たとえば、プロスタグランジン、またはトレプロスチニルおよびＰＡＨを治療するためのタンパク質系の製品を含むその類似体を送達するための、ジケトピペラジン系の薬剤の製剤を含む乾燥粉末吸入器が含まれる。この方法は、分解および／または酵素の不活性化に敏感な、経口錠剤ならびに皮下および静脈内注射／注入薬剤製品等の薬剤送達の典型的な方法に対する利点を提供する。
【００２７】
本明細書で開示するある実施形態では、治療を必要とする患者にプロスタグランジン製剤を提供する方法が開示され、この方法はＰＡＨを治療をされる患者を選択すること、およびその患者にジケトピペラジンと組み合わせられて肺吸入に適切な医薬製剤または医薬組成物を生成するトレプロスチニルを含む製剤を投与すること、および呼吸式乾燥粉末吸入器を使用してトレプロスチニル製剤を送達することを含む。この実施形態および他の実施形態では、用量あたりの乾燥粉末製剤中に約１μｇ〜約２００μｇのトレプロスチニルを含む乾燥粉末製剤は、再構成可能なカートリッジ内に提供される。ある実施形態では、乾燥粉末製剤には、カートリッジまたはカプセル内に入れられた、用量あたり約１０μｇ〜約３００μｇのトレプロスチニルが含まれ得る。ある実施形態では、単回使用のためのカートリッジには、少なくとも１回の吸入のために約１０μｇ〜約９０μｇのトレプロスチニルが含まれ得る。いくつかの実施形態では、乾燥粉末製剤は、使用あたり少なくとも１回の吸入により送達される。この実施形態および他の実施形態では、乾燥粉末製剤は、吸入または呼吸あたり１０秒未満、または８秒未満もしくは６秒未満で患者に送達される。ある実施形態では、乾燥粉末医薬組成物には、フマリルジケトピペラジンの微結晶粒子が含まれ、該粒子は約５９ｍ２／ｇ〜約６３ｍ２／ｇの範囲の表面積を有し、約２３ｎｍ〜約３０ｎｍの孔径を有する。
【００２８】
また本明細書で開示されるのは、肺動脈性肺高血圧症を治療される患者、またはトレプロスチニル、エポプロステノール、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、リオシグアト等、またはこれらの組み合わせを含む活性剤により治療可能な症状を示しているＰＡＨ患者で、典型的には経口または注射投与によってのみ治療される患者を選択すること；上記の治療を、疾患または障害の治療のための、活性剤およびジケトピペラジンを含む安定な乾燥粉末組成物中に活性剤を含む吸入器を患者に提供することを含む吸入治療に置き換えること；安定な乾燥粉末組成物を肺吸入により患者に投与すること；これにより疾患または症状を治療することを含む、肺動脈性肺高血圧疾患または障害を治療する方法である。
【００２９】
例示的な実施形態では、肺動脈性肺高血圧症を治療するための製剤には、用量あたり２００μｇまでの量のトレプロスチニルを含み、たとえば用量当たり１μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、または２００μｇの量のトレプロスチニル、および１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が対象に投与される。この実施形態では、薬学的に許容される担体および／または添加剤は、経口吸入のために製剤化されていてもよく、粒子を形成することができ、たとえば、フマリルジケトピペラジンを含むジケトピペラジン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびトレハロース等の糖；グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンを含むアミノ酸；ポリソルベート８０を含む界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、および塩化亜鉛を含む１価、２価、および３価の塩を含むカチオン塩；クエン酸塩、酒石酸塩等の緩衝液、または１種以上の担体および／または添加剤の組み合わせ等である。特定の実施形態では、製剤には、トレプロスチニル、マンニトールまたはトレハロースである糖、ロイシンまたはイソロイシンであるアミノ酸、およびカチオン塩が含まれる乾燥粉末が含まれる。ある実施形態では、製剤にはさらに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせが含まれていてもよい。
【００３０】
例示的な実施形態では、トレプロスチニル剤は、経口吸入用の乾燥粉末吸入器を使用して投与される。この実施形態では、トレプロスチニル吸入粉末剤は、肺動脈性肺高血圧症で苦しんでおり治療を必要とする患者に提供され、乾燥粉末吸入器はカートリッジを含む容器を備え、容器またはカートリッジには、トレプロスチニルを含む乾燥粉末が含まれ、トレプロスチニルは、６カ月間、１日複数回投与され、トレプロスチニルは、病気のより早い段階で経口吸入により、最初に行われる単剤療法として機能分類ＩＩの患者に投与される。
【００３１】
ある実施形態では、乾燥粉末吸入器および吸入可能な乾燥粉末を含む容器を使用した経口吸入により、トレプロスチニルおよび薬学的に許容される担体、および／または添加剤を含む吸入可能な乾燥粉末を使用した単剤療法を治療を必要とする患者に提供すること、および該乾燥粉末製剤を治療を必要とする患者に投与することを含む、肺動脈性肺高血圧フマリルジケトピペラジン粒子が含まれる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、トレプロスチニルおよびフマリルジケトピペラジンを含む吸入可能な乾燥粉末を用いた併用療法を治療を必要とする患者に提供することと、プロスタサイクリン類似体、ボセンタン、アンブリセンタン、およびマシテンタンを含むエンドセリン受容体拮抗剤（ＥＲＡ）、リオシグアト等の可溶性グアニル酸シクラーゼアゴニスト／刺激薬、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルを含むＰＤＥ−５阻害剤から選択される経口投与薬剤と組み合わせて別々に投与することとを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法が提供される。
【００３３】
代替的な実施形態では、トレプロスチニルおよびフマリルジケトピペラジンを含む乾燥粉末は、経口剤とのアップフロント併用療法の一部として投与することもできる。別の実施形態では、フマリルジケトピペラジンおよびトレプロスチニル粉末を含む吸入可能なトレプロスチニル組成物であって、トレプロスチニルは約１μｇ〜約２００μｇの量で、ＰＤＥ−５阻害剤、またはエンドセリン受容体拮抗薬のような経口剤と組み合わせて投与され、および／または併用療法はまた、ＷＨＯ機能分類ＩＶに分類される重症患者において、プロスタサイクリン類似体の継続的な非経口注入に代えて投与してもよい。ＰＤＥ−５阻害剤を含むホスホジエステラーゼ阻害剤は、単独で、またはトレプロスチニルとの組み合わせで吸入用に製剤化することもでき、単独で投与する場合には、併用療法としてトレプロスチニルの後に投与することができる。
【００３４】
別の実施形態では、吸入システムには、呼吸式乾燥粉末吸入器、活性剤を気道または肺に送達するための、薬剤を含む乾燥粉末を含む容器またはカートリッジが含まれ、薬剤には、たとえば、懸濁液中で自己集合する結晶性粉末形態のジケトピペラジン、非晶質粉末形態、および／または懸濁液中で自己集合しない結晶体を含む微結晶性粉末形態、もしくはそれらの組み合わせを含む組成物、またはそれらの組み合わせ、およびトレプロスチニル、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせを含む活性剤を含む組成物等の、肺送達のための吸入可能な製剤が含まれる。
【００３５】
代替的な実施形態では、吸入のための乾燥粉末は、ジケトピペラジンとは別の他の担体および／または添加剤、たとえば、トレハロースを含む糖、クエン酸ナトリウムを含む緩衝液、塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛を含む塩、ならびに、トレプロスチニル、バルデナフィル、およびシルデナフィルを含む１種以上の活性剤とともに製剤化される。
【００３６】
本明細書の実施形態では、ＰＡＨを治療する方法には、中程度から重症のＰＡＨ患者に、トレプロスチニルおよび薬学的に許容される担体および／または添加剤を含有する乾燥粉末製剤を、医薬組成物を含む容器を装填するための可動部材を備える乾燥粉末吸入器を使用して、２００μｇまでのトレプロスチニルの量で投与することが含まれ、可動部材は、容器の内容物が気流経路に入るように吸入器が吸入操作中に吸入器を通る気流を作り出し、一回の吸入で容器内の乾燥粉末用量の６０％超が肺に送達されるように、容器装填構成から投与構成となるように容器を構成することができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、乾燥粉末の吸入による治療レジメンは、患者の必要に応じており、疾患の重症度に応じて少なくとも１日１〜４回の吸入を含む標準的な治療で行われる各噴霧セッションを１回の吸入に置き換えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書で開示される実施形態では、乾燥粉末組成物、および医薬品を含む乾燥粉末を経口吸入により対象に送達するための容器またはカートリッジを含む乾燥粉末吸入器が開示される。ある実施形態では、乾燥粉末吸入器は、呼吸式の乾燥粉末吸入器であり、容器またはカートリッジは、限定されないが、薬学的活性物質を含む活性成分、および任意で薬学的に許容される担体を含む医薬製剤を含む吸入可能な乾燥粉末を収容するために設計されている。特に、乾燥粉末吸入器は肺動脈性肺高血圧症の治療のためのものである。
【００３９】
乾燥粉末吸入器は、様々な形状および大きさの実施形態で提供され、再利用可能であり、使用しやすく、安価に製造でき、および／またはプラスチックまたは他の許容可能な材料を使用して単純な工程で大量に生産することができる。乾燥粉末吸入器のさまざまな実施形態が本明細書で提供され、一般的に、吸入システムには、吸入器、粉末が充填されたカートリッジおよび空のカートリッジが含まれる。本吸入システムは任意の種類の乾燥粉末を使用するように設計することができる。ある実施形態では、乾燥粉末は最適な脱凝集条件を必要とする比較的凝集性の高い粉末である。ある実施形態では、吸入システムは、あらかじめ計量された用量の粉末製剤を含む単回使用カートリッジと組み合わせられた、再利用可能な、小型の呼吸式吸入器である。この吸入器は１回の吸入で乾燥粉末剤を肺動脈性肺高血圧症の治療をしている患者に１０秒未満で送達する。特定の実施形態では、経口吸入により６秒未満、４秒未満、および２秒未満で６０％超の粉末剤を送達することができる。
【００４０】
本明細書で使用される「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤を含む単一の分包、カートリッジまたは容器を受け入れるように適合化され、吸入により単回分の用量の乾燥粉末製剤を単一の容器から使用者に送達する吸入器をいう。場合によっては、指定された用量を使用者に提供するために複数の単位用量が必要であることが理解されるべきである。
【００４１】
本明細書で使用される「カートリッジ」という用語は、乾燥粉末製剤を保持または収容するために構成された粉末収容エンクロージャーであり、カップまたは容器および蓋を有するエンクロージャーをいう。カートリッジは硬い材料で作られ、カップまたは容器は蓋に対して併進運動またはその逆に可動である。
【００４２】
本明細書で使用される「粉末塊」という用語は、粉末粒子の凝集、または幅、径、もしくは長さ等が不規則に凝集することをいう。
【００４３】
本明細書で使用される「単位用量」という用語は、前もって計測された吸入のための乾燥粉末製剤をいう。あるいは、単位用量とは、計量された単一量として吸入により送達され得る１回分の用量または複数回分の用量の製剤を有する容器を含む単一のエンクロージャーのことをいうことができる。単位用量分包／カートリッジ／容器には１回分の用量が含まれる。あるいは、個々にアクセス可能な複数の区画を備え、それぞれが単位用量を含むことができる。
【００４４】
本明細書で使用される「約」という用語は、値が、値を決定するために使用される装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
【００４５】
本明細書で使用される「微小粒子」という用語は、正確な外部または内部の構造とは関係なく、直径約０．５μｍ〜約１０００μｍの粒子をいう。約０．５ミクロンと約１０ミクロンの間の径を有する粒子は、ほとんどの自然障壁をうまく通過して肺に到達することができる。喉の曲がりを通り抜けるには約１０ミクロン未満の直径である必要があり、息で吐き出されるのを避けるためには約０．５ミクロン以上の直径である必要がある。最も効率的な吸収が起こると考えられている肺の深部（または肺胞部）に到達するには、いくつかの文献では、例えばアンダーセンカスケードインパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）などの標準的な技術を用いて測定した場合、やや異なる範囲を使用しているが、「呼吸可能な割合」（ＲＦ）に含まれる粒子の割合を最大にすることが好ましく、一般的には、約０．５〜約６μｍの空気力学的直径を有する粒子であると認められている。他のインパクターは、ＮＥＸＴ  ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＩＭＰＡＣＴＯＲＴＭ（ＮＧＩＴＭ、ＭＳＰ社）のように空気力学的粒子径を測定するために使用することができ、同様の空気力学的粒子径、例えば６．４μｍ未満で呼吸可能な割合が定義される。いくつかの実施形態では、レーザー回折装置、たとえば、粒子の体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）が、吸入システムの性能を評価するために測定される、レーザー回折に関連する教示のためにその全体が本明細書に援用される、米国特許第８，５０８７３２号に開示されているレーザー回折装置を用いて粒子径を測定する。たとえば、様々な実施形態では、カートリッジの空充填率が８０％以上、８５％以上、または９０％以上であり、放出された粒子のＶＭＧＤが１２．５μｍ未満、７．０μｍ未満、または４．８μｍ未満であることからは、漸進的に良好な空力性能を示すことができる。
【００４６】
充填時の呼吸可能な割合（ＲＦ／ｆｉｌｌ）は、用量として使用するために充填された粉末内容物の排出時に吸入器から放出される用量中の粉末のパーセンテージ（％）であり、呼吸に適した、すなわち、肺送達に適したサイズで放出される充填された用量からの粒子の割合であり、これは微粒子の空気力学的性能の指標である。本明細書に記載されるように、４０％以上のＲＦ／ｆｉｌｌ値は許容可能な空気力学的性能を反映している。本明細書で開示されるある実施形態では、充填時の呼吸可能な割合は５０％超であり得る。例示的な実施形態では、充填時の呼吸可能な割合は約８０％までであり、充填物の約８０％は、標準的な技術を用いて測定された粒子径５．８μｍ未満で放出される。
【００４７】
本明細書で使用される「乾燥粉末」という用語は、推進剤、または他の液体に懸濁または溶解していない微粒子組成物をいう。これは、必ずしもすべての水分子が完全に存在しないことを意味するものではない。
【００４８】
本明細書で使用される「非晶質粉末」という用語は、非結晶性の全ての粉体を含む、明確な繰り返しの形態、形状、または構造を欠いた乾燥した粉末をいう。
【００４９】
本開示はまた、微結晶粒子を含む改良された粉末、組成物、粒子の製造方法、および対象の疾患および障害を治療するための肺への薬剤の送達を改善することを可能にする治療方法を開示する。本明細書で開示される実施形態は、１種または複数種の活性剤の高い薬物含有量を有する粉体を得るために、薬剤吸着能力が高い微結晶ジケトピペラジン粒子を含む結晶ジケトピペラジン組成物を提供することにより、送達の改善を達成する。本発明の微結晶粒子を用いて製造された粉末は、より少ない量の粉末投与量で増加した薬物含有量を送達することができ、患者への薬物送達を容易にすることができる。粉末は、出発材料に応じて界面活性剤を含まない溶液または界面活性剤を含む溶液を利用した方法を含む、様々な方法により製造することができる。
【００５０】
本明細書で開示される代替的な実施形態では、薬剤送達システムには、多数の実質的に均一な微結晶粒子を含む吸入のための乾燥粉末が含まれ、微結晶粒子は実質的に中空の球状構造を有し、懸濁液中または溶液中で自己集合しないジケトピペラジンの結晶子を含む多孔性であり得る殻を含む。ある実施形態では、薬剤および／または提供される薬剤含有量、および粉末を製造する過程の他の要因に応じて、微結晶粒子は実質的に中空の球状であり、ジケトピペラジンの結晶子を含む実質的に固体の粒子であり得る。ある実施形態では、微結晶粒子には、ＢＪＨ吸着により決定された、約０．４３ｃｍ３／ｇ、約０．４ｃｍ３／ｇ〜約０．４５ｃｍ３／ｇの範囲の平均孔容積、および約２３ｎｍ〜約３０ｎｍ、または約２３．８ｎｍ〜約２６．２ｎｍの範囲の平均孔径を有する比較的多孔質の粒子が含まれる。
【００５１】
本明細書で開示されるある実施形態には、実質的に均一な多数の微結晶粒子を含む乾燥粉末が含まれ、粒子は多孔性であり得る殻を含む実質的に球状構造を有し、粒子には懸濁液中または溶液中で自己集合しないジケトピペラジンの結晶子が含まれ、体積中央値の幾何学的直径は５μｍ未満、または２．５μｍ未満であり、活性剤が含まれる。
【００５２】
本明細書の特定の実施形態では、微結晶粒子の最大約９２％は、体積中央値の幾何学的直径が５．８μｍである。ある実施形態では、粒子の殻は１種以上の薬剤を表面に吸着した連結ジケトピペラジン微結晶から構成される。いくつかの実施形態では、粒子は、内部の空隙に薬剤を捕捉することができ、および／または結晶子の表面に吸着された薬剤と球体の内部の空隙に捕捉された薬剤との組み合わせである。
【００５３】
ある実施形態では、多数の実質的に均一に形成された微結晶粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、粒子は実質的に中空の球状構造を有し、自己集合しないジケトピペラジンの結晶子を含む殻を含み、粒子は、約４５％〜６５％の範囲のトランス異性体含量を有するジケトピペラジン溶液を、界面活性剤の存在なしで、酢酸溶液と合わせ、最大２，０００ｐｓｉの高圧で高剪断ミキサー中で同時に均質化して沈殿物を形成し、懸濁液中の沈殿物を脱イオン水で洗浄し、懸濁液を濃縮し、噴霧乾燥装置で懸濁液を乾燥させる工程を含む方法により形成される。微結晶粒子は、後で使用するために前もって形成することができ、または噴霧乾燥の前に懸濁液中の活性剤と組み合わせることができる。
【００５４】
この方法は、活性剤または活性成分が粒子上または粒子内に吸着および／または捕捉されるように、噴霧乾燥工程の前に、薬剤または生理活性剤などの活性剤または活性成分を含む溶液を、他の薬学的に許容される担体および／または添加剤と混合して加える工程をさらに含むことができる。この方法により製造された粒子は、噴霧乾燥の前にサブミクロンサイズの範囲であり得る。
【００５５】
ある実施形態では、多数の実質的に均一に形成された微結晶粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、粒子は実質的に中空の球状構造を有し、自己集合しないジケトピペラジンの結晶子を含む殻を含み、粒子は容積平均幾何学的直径が５μｍ以下であり、粒子はジケトピペラジン溶液を界面活性剤の存在なしで、酢酸溶液と合わせ、最大２，０００ｐｓｉの高圧で高剪断ミキサーで同時に均質化して沈殿物を形成し、懸濁液中の沈殿物を脱イオン水で洗浄し、懸濁液を濃縮し、噴霧乾燥装置で懸濁液を乾燥させる工程を含む方法により形成される。
【００５６】
この方法は、活性剤または活性成分が粒子上または粒子内に吸着および／または捕捉されるように、噴霧乾燥工程の前に、薬剤または生理活性剤などの活性剤または活性成分を含む溶液を混合して加える工程をさらに含むことができる。この方法により製造された粒子は、噴霧乾燥の前にサブミクロンサイズの範囲であり得る。
【００５７】
ある実施形態では、多数の実質的に均一に形成された微結晶粒子を含むジケトピペラジン組成物が提供され、微結晶粒子は実質的に中空の球状構造を有し、自己集合しないジケトピペラジンの結晶子を含む殻を含み、、粒子は容積平均幾何学的直径が５μｍ以下であり、粒子はジケトピペラジン溶液を、界面活性剤の存在なし、および活性剤の存在なしで、酢酸溶液と合わせ、最大２，０００ｐｓｉの高圧で高剪断ミキサー中で同時に均質化して沈殿物を形成し、懸濁液中の沈殿物を脱イオン水で洗浄し、懸濁液を濃縮し、噴霧乾燥装置で懸濁液を乾燥させる工程を含む方法により形成される。
【００５８】
活性成分を含む出発材料が粘性が高い抽出物または蜂蜜様の粘性外観を有する、ある実施形態では、微結晶粒子は上述のように、抽出物または粘性材料と合わさる前に、それらを水中で接線流濾過を用いて洗浄することにより形成される。水中で洗浄した後、活性成分を固体として、または懸濁液として、もしくは溶液として加える前に、得られた粒子懸濁液を凍結乾燥して水を除き、エタノールまたはメタノールを含むアルコール溶液に再懸濁した。ある実施形態では、任意に組成物を製造する方法には、活性成分と同時に、または活性成分の添加に続いて、噴霧乾燥の前に、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、メチオニン、等の１種以上のアミノ酸、または１種以上のリン脂質、たとえば、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、または１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含むさらなる添加剤を加える工程が含まれる。ある実施形態では、組成物の製造には、所望の活性剤を含む抽出物を任意に濾過または凍結して、脂質等の不要な材料の層を分離および除去し、溶解性を高める工程が含まれる。
【００５９】
この方法は、活性剤または活性成分が粒子内または粒子の表面上に吸着および／または捕捉されるように、噴霧乾燥工程の前に、混合しながら溶液を混合物に加える工程をさらに含むことができ、混合は高剪断ミキサーでの均質化あり、またはなしで任意に行うことができ、溶液は薬剤または生理活性剤などの活性剤または活性成分を含む。この方法により製造された粒子は、噴霧乾燥の前にサブミクロンサイズの範囲であるか、または粒子は噴霧乾燥の間に溶液から形成され得る。
【００６０】
本明細書のいくつかの実施形態では、薬剤含有物は、約１０％、約２０％、または約３０％またはそれ以上の含有量で凍結乾燥または噴霧乾燥される、ＦＤＫＰを使用する結晶性粉末上に送達することができる。ＦＤＫＰ、またはＦＤＫＰの二ナトリウム塩から形成される、自己集合せず、サブミクロンサイズの粒子を含む微結晶粒子を使用した実施形態では、薬剤含有量は典型的には０．０１％（ｗ／ｗ）超であり得る。ある実施形態では、微結晶粒子と共に送達される薬剤含有量は、送達される薬剤に応じて、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、もしくは約５％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、または２５％（ｗ／ｗ）超である。ある実施形態の例では、薬剤はインスリン等のペプチドであり、本発明の微粒子には典型的には、おおよそ１０％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）、または約１０％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）のインスリンが含まれる。ある実施形態では、送達される薬剤の形態および大きさに応じて、粒子の薬剤含有量は様々である。
【００６１】
例示的な実施形態では、組成物には、トレプロスチニルを吸着したフマリルジケトピペラジンの微結晶粒子を含む乾燥粉末が含まれ、組成物中のトレプロスチニルの含有量は、乾燥粉末の最大約２０％（ｗ／ｗ）が含まれ、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、または約１％〜約５％（ｗ／ｗ）の範囲である。ある実施形態では、本明細書の組成物には、メチオニン、イソロイシン、およびロイシンを含むアミノ酸等の吸入に適した他の添加剤が含まれる。この実施形態では、トレプロスチニル組成物は、フマリルジケトピペラジンの微結晶粒子およびトレプロスチニルを含む約１ｍｇ〜１５ｍｇの乾燥粉末組成物を含む効果的な用量の単回吸入での自己投与による肺高血圧症の予防および治療として使用することができる。特定の実施形態では、製剤中のトレプロスチニルの含有量は、約１μｇ〜約２００μｇとすることができる。ある実施形態では、トレプロスチニルを含むカートリッジの乾燥粉末の含有量は、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇ、９０μｇ、１２０μｇ、１５０μｇ、１８０μｇ、または２００μｇとすることができる。
【００６２】
代替的な実施形態では、乾燥粉末を製造するための薬学的に許容される担体には、乾燥粉末の製造に有用であり、肺送達に適した任意の担体または添加剤が含まれる。薬学的に許容される担体または添加剤の例には、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース等の単糖類および多糖類を含む糖、クエン酸塩、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシンを含むアミノ酸、酒石酸塩、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、クエン酸亜鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、酒石酸亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０、ジホスホチジルコリンを含むリン脂質等が含まれる。
【００６３】
ある実施形態では、乾燥粉末吸入システムにより乾燥粉末製剤を自身の肺へ自己投与する方法も提供される。この方法には、閉位置にあり、マウスピースを有する乾燥粉末吸入器を入手すること、乾燥粉末製剤の予め計量された投与量を封じ込められた構成で含むカートリッジを入手すること、乾燥粉末吸入器を開けてカートリッジを取り付けること、吸入器を閉じてカートリッジを投与構成に移動させること、マウスピースを自身の口につけること、および１回深く吸入して乾燥粉末製剤を送達することが含まれる。
【００６４】
さらに別の実施形態では、肥満、高血糖、インスリン抵抗性、肺高血圧、アナフィラキシー、および／または糖尿病を治療する方法が開示される。この方法には、たとえば、式２，５−ジケト−３，６−ジ（４−Ｘ−アミノブチル）ピペラジンを有するジケトピペラジンを含む吸入可能な乾燥粉末組成物または製剤の投与が含まれ、Ｘは、スクシニル、グルタリル、マレイル、およびフマリルからなる群から選択される。この実施形態では、乾燥粉末組成物は、ジケトピペラジン塩を含むことができる。さらに別の実施形態では、ジケトピペラジンが２，５−ジケト−３，６−ジ（４−フマリル−アミノブチル）ピペラジンであり、薬学的に許容される担体または添加剤を含むか、または含まない乾燥粉末組成物または製剤が提供される。
【００６５】
乾燥粉末製剤を患者の肺に送達するための吸入システムが提供され、このシステムには、毎分０．０６５〜約０．２００（√ｋＰａ）／リットルの値の範囲の投与構成で、流れに対する総抵抗を有する流路を有するように構成された乾燥粉末吸入器が含まれる。乾燥粉末吸入器は、使用後に廃棄することができる単回使用のための乾燥粉末製剤を含むか、または複数回使用吸入器中に交換可能な個別用量を含んで提供することができ、個々の用量分包または容器は使用後に廃棄することができる。
【００６６】
ある実施形態では、上述の乾燥粉末吸入器、肺動脈性肺高血圧症、嚢胞性線維症、呼吸器感染症、癌、ならびに糖尿病および肥満を含む内分泌疾患を含むその他の全身性疾患を含む呼吸器または肺の疾患等の障害または疾患を治療するための乾燥粉末製剤を含む１以上の薬剤カートリッジを含む乾燥粉末吸入キットが提供される。
【００６７】
本明細書で開示される乾燥粉末吸入器の実施形態により患者の疾患または障害を治療する方法も提供される。この治療方法には、治療を必要とする患者に、上述の群から選択される活性成分および薬学的に許容される担体および／または添加剤を含有する吸入可能な製剤の用量を含むカートリッジを含む乾燥粉末吸入器を提供すること、および用量を送達するために患者に乾燥粉末吸入器を通して約３〜４秒間で深く吸入させることが含まれる。この方法では、患者はその後、正常な呼吸パターンを再開することができる。
【００６８】
以下の実施例は、本明細書に記載される吸入器での使用に適した乾燥粉末の製造方法をいくつか説明し、乾燥粉末を使用した試験から得られたデータ示す。
【００６９】
（実施例１）
吸入器で使用するためのＦＤＫＰ微結晶粉末を含む、界面活性剤を含まない乾燥粉末の調製：例示的な実施形態では、ＦＤＫＰ微結晶粒子を含む、界面活性剤を含まない乾燥粉末が調製される。デュアルフィード高剪断ミキサーを使用して、約２５℃±５℃に保持したほぼ等しい質量の酢酸溶液（表１）とＦＤＫＰ溶液（表２）を、０．００１ｉｎ２の開口部から２０００ｐｓｉで供給し、均質化によって沈殿物を形成した。沈殿物をほぼ等温の脱イオン（ＤＩ）水中に回収した。懸濁液中のＦＤＫＰ微結晶の重量％含有量は約２〜３．５％である。懸濁液のＦＤＫＰ濃度は、オーブン乾燥法によって固形分をアッセイできる。ＦＤＫＰ微結晶懸濁液は、脱イオン水を使用して接線流濾過により任意に洗浄することができる。ＦＤＫＰ微結晶は濾過、遠心分離、噴霧乾燥、または凍結乾燥により、任意に分離することができる。
【００７０】
【表１】
2021527058.tif 000002
【００７１】
【表２】
2021527058.tif 000003
【００７２】
上述の方法により製造した微結晶粒子を含む乾燥粉末（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）について、表面積、水分含量、および気孔率測定を含む様々な特性の試験をした。４つの異なる粉末を本試験において使用した。試験したすべての粉末の残留水分量は０．４％であった。表２ａは本試験から得られたデータを示す。
【００７３】
【表２ａ】
2021527058.tif 000004
【００７４】
表２ａのデータは、噴霧乾燥した、試験サンプルの微結晶粒子を含む大半の乾燥粉末の表面積が５９ｍ２／ｇ〜６３ｍ２／ｇであったことを示す。多孔性のデータは、微結晶粒子が、ＢＪＨ吸着による測定において、約０．４３ｃｍ３／ｇの平均孔容積および約２３．８ｎｍ〜２６．２ｎｍの範囲の平均孔径を有する比較的多孔質であることを示す。多孔度測定のデータは、これらの粒子が、約０．３６ｃｍ３／ｇの平均孔容積および約２０ｎｍ〜２２ｎｍの平均孔径を有することが示されている先行技術のＦＤＫＰ微結晶とは異なることを示す。
【００７５】
（実施例２）
トレプロスチニルを含む微結晶ＦＤＫＰ粒子を含む乾燥粉末の調整。エチルアルコール中に０．２〜１．０重量％のトレプロスチニルを含む溶液を、実施例１で説明したように得られたＦＤＫＰ微結晶の懸濁液に加えた。この混合物を、高効率サイクロンを備えるＢｕｃｈｉ  Ｂ２９０噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。窒素をプロセスガスとして使用した（６０ｎｍ）。ポンプ用量の１０〜１２％を使用し、吸引率９０〜１００％、入口温度１７０〜１９０℃で混合物を乾燥した。得られた粉末のトレプロスチニルの重量％濃度は０．５〜１０％であった。乾燥粉末吸入器から排出された後のこれらの粉末の送達効率は、おおよそ５０％と７０％の間の範囲であった。
【００７６】
（実施例３）
健康な対象におけるトレプロスチニル−フマリルジケトピペラジン組成物の使用。本試験は、ＴｒｅＴの単回投与を受ける６つの群（３０、６０、９０、１２０、１５０、および１８０μｇ）に順次割り振られた３６の健康で正常なボランティアにおける非盲検の単回漸増投与試験であった。トレプロスチニルを含む乾燥粉末組成物の安全性および忍容性は、次の群のために用量を増やす前に、１回の吸入の用量のカートリッジを含む粉末乾燥吸入器システムを使用してそれぞれの連続群で評価した。血液サンプルは組成物の投与前、および投与後４８０分間を通して選択された時間に採血した。血液サンプルは、検証済みの分析方法を使用してトレプロスチニルを分析し、ＰＫパラメータは非コンパートメント法を用いて計算した。
【００７７】
合計３６の個体は無作為に投与された。本試験期間中において重い有害事象、深刻な有害事象、または死亡はなかった。対象の早期終了につながる有害事象はなかった。最も頻繁に報告された有害事象は咳（ｎ＝１１、３０．６％）、および頭痛（ｎ＝８、２２％）であった。生物学的分析データにより、トレプロスチニルの血漿濃度および暴露量は、過去の Ｔｙｖａｓｏ（登録商標） 単回投与の臨床試験で観察された濃度に匹敵する臨床的に関連する濃度を達成していることが確認された。トレプロスチニルのＣｍａｘおよびＡＵＣは、投与量の増加に伴い直線的に増加した。全体として、トレプロスチニルは乾燥粉末として吸入した場合、安全で忍容性が良好であり、トレプロスチニルの臨床的に適切な濃度を作り出す。
【００７８】
以上の開示は例示的な実施形態である。本明細書で開示された装置、技術、および方法は、本開示の実施において良好に機能する代表的な実施形態を説明していることが当業者に認められるべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示された特定の実施形態において多くの変更を行い、本発明の精神および範囲から離れることなく、依然として同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
【００７９】
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、分子量、反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての事例において、「約」という用語によって加減されると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に示す数値パラメータは、得られようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、等価物としての適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、報告された有効数字の数に照らして、通常の丸め手段を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例で示す数値は、可能な限り正確に報告されている。ただし、いかなる数値にも、それぞれの試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる誤差が本質的に含まれている。
【００８０】
本発明を説明する文脈で（特に以下の請求項の文脈で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内に含まれるそれぞれの個別の値を個々に言及するための略記法として機能することを意図している。本明細書で別段の記載がない限り、個々の値は、本明細書で個々に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供されるあらゆる全ての実施例、または例示的な記載（たとえば、「等の」）の使用は、本発明をよりよく明らかにすることを意図しているに過ぎず、特許請求の範囲に別段の制限を与えるものではない。本明細書中の記載は、本発明の実施に不可欠な、請求項以外の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【００８１】
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替案のみを意味することが明示的に示されている場合、または代替案が相互に排他的である場合を除き、「および／または」を意味するために使用されるが、本開示は代替案のみ、および「および／または」を意味する定義を支持する。
【００８２】
本明細書に開示した代替要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈されるべきではない。各グループの構成要素は、個別に、またはグループの他の構成要素または本明細書で見られる他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張され得る。利便性や特許性の理由から、グループの１以上の構成要素が、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は変更されたグループを含むものと見なされ、添付の特許請求の範囲で使用されるマーカッシュグループのすべての記載を満たす。
【００８３】
本明細書では、発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態について説明する。もちろん、それらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。発明者は、それらの当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、発明者は、本明細書に具体的に記載した以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって許可されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の変更および同等物の一切を含む。さらに、考えうるあらゆる変形をした上述の要素の組み合わせは、本明細書に別段の記載がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
【００８４】
本明細書に開示された実施形態のいくつかは、「からなる」または「本質的にからなる」という文言の使用により、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。請求項中で使用される場合、出願時ものであれ、補正によって追加されたものであれ、「からなる」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、請求項の範囲を、特定の材料またはステップ、および基本的かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定します。そのようにクレームされた実施形態は、本明細書において本質的または明示的に記載され、可能になる。
【００８５】
さらに、本明細書全体を通じて、多数の特許および印刷刊行物を参照している。上記の各引用文献および印刷刊行物は、その全体が参照により個別に本明細書に援用される。
【００８６】
さらに、本明細書に開示された実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解すべきである。採用され得る他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、代替構成は、限定されずに一実施例として本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、記載されたとおりに正確に限定されるものではない。
【００８７】
（付記）
（付記１）
２００μｇまでの量のトレプロスチニル剤と、１種以上のその薬学的に許容される塩ならびに薬学的に許容される担体および／または添加剤とを含む、医薬乾燥粉末組成物。
【００８８】
（付記２）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がジケトピペラジンである、付記１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００８９】
（付記３）
前記ジケトピペラジンはフマリルジケトピペラジンであって、当該組成物には前記ジケトピペラジンの結晶および前記トレプロスチニルを含む微結晶粒子が含まれる、付記２に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９０】
（付記４）
前記トレプロスチニルが当該乾燥粉末組成物中に約１μｇ〜約１８０μｇ存在する、付記１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９１】
（付記５）
実質的に結晶性の形態である、付記１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９２】
（付記６）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、またはポリソルベート８０から選択される、付記１に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９３】
（付記７）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、付記６に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９４】
（付記８）
ポリソルベート８０をさらに含む、付記７に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９５】
（付記９）
前記微結晶粒子が、約５９ｍ２／ｇ〜約６３ｍ２／ｇの範囲の特定の表面積を有する、付記３に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９６】
（付記１０）
前記微結晶粒子が、約２３ｎｍ〜約３０ｎｍの範囲の孔径を有する、付記３に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【００９７】
（付記１１）
エンクロージャーを装填するため、および投与構成を達成するように容器を構成するための可動部材を含む乾燥粉末吸入器であって、前記エンクロージャーは付記１に記載の医薬乾燥粉末組成物を含む、乾燥粉末吸入器。
【００９８】
（付記１２）
前記エンクロージャーは蓋および容器からなるカートリッジを含む、付記１１に記載の乾燥粉末吸入器。
【００９９】
（付記１３）
治療を必要とする患者に、２００μｇまでのトレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩、および／または１種以上の薬学的に許容される担体もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成物を含む乾燥粉末吸入器を使用して、経口吸入により投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【０１００】
（付記１４）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、付記１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【０１０１】
（付記１５）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、付記１２に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【０１０２】
（付記１６）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、付記１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【０１０３】
（付記１７）
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、付記１１に記載の肺動脈性肺高血圧症を治療する方法。
【０１０４】
（付記１８）
２００μｇまでのトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または１種以上の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成剤を含む乾燥粉末吸入器を使用した吸入を通じて経口投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症の治療のための医薬乾燥粉末組成物。
【０１０５】
（付記１９）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、付記１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【０１０６】
（付記２０）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、付記１９に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【０１０７】
（付記２１）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、付記１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【０１０８】
（付記２２）
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、付記１８に記載の医薬乾燥粉末組成物。
【０１０９】
（付記２３）
２００μｇまでのトレプロスチニルもしくはその薬学的に許容される塩、ならびに／または１種以上の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤を含む乾燥粉末組成剤を経口投与することを含む、肺動脈性肺高血圧症の治療のための医薬乾燥粉末組成物を含む、吸入器。
【０１１０】
（付記２４）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、フマリルジケトピペラジン、乳糖、マンノース、ショ糖、マンニトール、トレハロース、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸亜鉛、グリシン、Ｌ−ロイシン、イソロイシン、トリロイシン、酒石酸ナトリウム、酒石酸亜鉛、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、ポリビニルピロリドン、およびポリソルベート８０からなる群から選択される、付記２３に記載の吸入器。
【０１１１】
（付記２５）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤が、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンまたはイソロイシン、およびトレハロースである、付記２４に記載の吸入器。
【０１１２】
（付記２６）
前記１種以上の薬学的に許容される担体および／または添加剤がフマリルジケトピペラジンである、付記２３に記載の吸入器。
【０１１３】
（付記２７）
前記乾燥粉末組成物が少なくとも１回の吸入で１０秒未満で投与される、付記２３に記載の吸入器。
【国際調査報告】
2021527058.tif 000005
2021527058.tif 000006