(57)【要約】本明細書に説明されるシステムおよび方法は、コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定し、患者の病状の急速な変化に反応するために、具体的患者のための投与計画推奨を迅速に調節する方法を提供する。本開示がこれを遂行する１つの方法は、具体的タイプ（もしくは複数のタイプ）のデータまたは前もって観察されたデータの具体的部分（もしくは複数の部分）を除外することによるもの等の特定の方法で、モデルへの種々の入力を更新することである。モデル入力から本データを除外することは、他のデータ（患者のステータスのインジケータと一致するデータ等）が、モデルによってより重く加重されることを可能にし、したがって、患者の変化する必要性に迅速に対処するために好適である、患者特有の医薬品投与計画のための推奨をもたらす。
2021522575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定する方法であって、前記方法は、
（ａ）入力を受信することであって、前記入力は、（ｉ）前記患者から取得される１つ以上のサンプル内の薬物の１つ以上の濃度レベルを示す濃度データであって、前記薬物は、類似薬物動態（ＰＫ）挙動、類似薬力学的（ＰＤ）挙動、または両方を呈することが予期される薬物のセットのうちの１つである、濃度データと、（ｉｉ）前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す生理学的データと、（ｉｉｉ）標的薬物暴露レベルとを含む、ことと、
（ｂ）前記受信された入力に基づいて、前記患者における前記薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルに関するパラメータを決定することであって、前記計算モデルは、前記薬物のセットの中の複数の薬物への複数の患者による応答を表し、前記応答のうちの各応答は、前記薬物のセットの中の少なくとも１つの薬物への患者応答を示し、前記計算モデルは、特定の薬物に特有ではない、ことと、
（ｃ）前記計算モデルを使用して、前記決定されたパラメータに基づいて、前記患者のための第１の医薬品投与計画を決定することであって、前記第１の医薬品投与計画は、（ｉ）前記薬物のセットの中の任意の薬物の少なくとも１つの投与量と、（ｉｉ）前記少なくとも１つの投与量を前記患者に投与するための推奨スケジュールであって、前記推奨スケジュールは、前記第１の医薬品投与計画に応答した前記患者における前記薬物のセットの中の任意の薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における前記標的薬物暴露レベルにあるかまたはそれを上回るように、次の投与量を前記患者に投与するための推奨時間を含む、推奨スケジュールとを含む、ことと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記患者への前記第１の医薬品投与計画に基づく投与計画の投与の開始後に、前記患者から取得される付加的濃度データおよび／または付加的生理学的データを受信することと、
（ｅ）前記患者の健康の悪化を示す前記生理学的データおよび前記付加的生理学的データに基づいて、（ｉ）前記入力から前記濃度データを除外し、（ｉｉ）前記入力内に前記付加的生理学的データを含むように、前記入力を更新することと、
（ｆ）前記更新された入力に基づいて、前記計算モデルに関する前記パラメータを更新することと、
（ｇ）前記計算モデルおよび前記更新されたパラメータを使用して、前記患者のための第２の医薬品投与計画を決定することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記計算モデルは、ベイジアンモデルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記入力を更新することは、前記付加的濃度データが前記濃度データと一致するときに起こる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記更新された入力は、
（ｉ）前記生理学的データ、前記付加的生理学的データ、および前記標的薬物暴露レベルを含み、
（ｉｉ）前記濃度データおよび前記付加的濃度データを除外する、
上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記患者の健康の悪化のインジケーションを受信することをさらに含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記患者の生理学的データおよび付加的生理学的データ内の前記少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択することと、
前記患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定することと、
生理学的パラメータの変化率を閾値と相関させるデータベースから閾値を読み出すことと、
前記決定された変化率が前記読み出された閾値を上回ることを決定することと
によって、前記患者の健康の悪化を決定することをさらに含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記変化率を決定することは、
前記生理学的データおよび前記付加的生理学的データから、（ｉ）第１の時間における前記患者の選択された生理学的パラメータを示す第１のデータと、（ｉｉ）第２の時間における前記患者の選択された生理学的パラメータを示す第２のデータとを識別することと、
前記第１のデータおよび前記第２のデータを比較し、前記患者の選択された生理学的パラメータの変化の量を決定することと、
前記第１の時間と前記第２の時間との間の時間間隔を決定することと、
前記変化の量および前記時間間隔から、前記患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定することと
を含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）前記計算モデルによって生成されるような前記第１の医薬品投与計画に応答した、前記患者における前記薬物の予測濃度時間プロファイルと、（ｉｉ）前記濃度データおよび前記付加的濃度データの少なくとも一部のインジケーションとを表示するために提供することをさらに含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記標的薬物暴露レベルのインジケーションを表示するために提供することをさらに含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物の予測濃度時間プロファイルが前記標的薬物暴露レベルと交差する点として、前記推奨時間のインジケーションを表示するために提供することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記計算モデルは、前記薬物の濃度時間プロファイルを示す薬物動態成分と、前記薬物への前記患者の個々の応答を示す薬力学的マーカの合成および分解率に基づく薬力学的成分とを含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物のセットのうちの前もって投与された薬物への前記患者の応答を示す履歴データを受信することをさらに含み、前記計算モデルは、前記患者における前記薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成するために、前記履歴データを考慮する、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの生理学的パラメータは、炎症のマーカ、アルブミン測定、薬物クリアランスのインジケータ、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）の測定値、抗薬物抗体の測定値、ヘマトクリットレベル、薬物活性のバイオマーカ、体重、身体サイズ、性別、人種、病期、疾患ステータス、以前の療法、以前の臨床検査結果情報、併用して投与された薬物、合併症、メイヨースコア、部分メイヨースコア、ハーベイ・ブラッドショー指数、血圧読取値、乾癬面積、重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）、シャープスコア、および人口統計学的情報のうちの少なくとも１つを含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記方法はさらに、前記受信された生理学的データに最良適合する計算モデルのセットから前記計算モデルを選択することを含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物のセットは、モノクローナル抗体および抗体構築物、サイトカイン、酵素補充療法に使用される薬物、アミノグリコシド抗生物質、および白血球減少を引き起こす化学療法薬のうちの１つである、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物のセットの中の各薬物は、炎症性疾患を治療するために使用される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物のセットの中の各薬物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、および多発性硬化症のうちの少なくとも１つを治療するために使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬物は、インフリキシマブである、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物は、アダリムマブである、請求項１−１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記入力はさらに、投与経路を含む薬物データを含み、前記薬物データは、前記複数の薬物に属する具体的薬物を識別する情報を除外する、請求項１−１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記薬物データはさらに、前記複数の薬物に属する具体的薬物に関する利用可能な投薬単位を含み、前記投与量は、ある投与経路のための前記利用可能な投薬単位の整数倍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与経路は、皮下、静脈内、経口、筋肉内、髄腔内、舌下、口腔内、直腸、膣、眼内、経鼻、吸入、噴霧、皮膚、および経皮のうちの少なくとも１つである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定する方法であって、前記方法は、
（ａ）入力を受信することであって、前記入力は、（ｉ）前記患者から取得される１つ以上のサンプル内の薬物の１つ以上の濃度レベルを示す濃度データであって、前記薬物は、類似薬物動態（ＰＫ）挙動、類似薬力学的（ＰＤ）挙動、または両方を呈することが予期される薬物のセットのうちの１つである、濃度データと、（ｉｉ）前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す生理学的データと、（ｉｉｉ）標的薬物暴露レベルとを含む、ことと、
（ｂ）前記受信された入力に基づいて、前記患者における前記薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルに関するパラメータを決定することであって、前記計算モデルは、前記薬物のセットの中の複数の薬物への複数の患者による応答を表し、前記応答のうちの各応答は、前記薬物のセットの中の少なくとも１つの薬物への患者応答を示し、前記計算モデルは、特定の薬物に特有ではない、ことと、
（ｃ）前記計算モデルを使用して、前記決定されたパラメータに基づいて、前記患者のための第１の医薬品投与計画を決定することであって、前記第１の医薬品投与計画は、（ｉ）前記薬物のセットの中の任意の薬物の少なくとも１つの投与量と、（ｉｉ）前記薬物のセットの中の任意の薬物の少なくとも１つの投与量を前記患者に投与するための推奨スケジュールであって、前記推奨スケジュールは、前記第１の医薬品投与計画に応答した前記患者における前記薬物のセットの中の任意の薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における前記標的薬物暴露レベルにあるかまたはそれを上回るように、前記薬物のセットの中の任意の薬物の次の投与量を前記患者に投与するための推奨時間を含む、推奨スケジュールとを含む、ことと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記患者への前記第１の医薬品投与計画に基づく、投与計画の投与の開始後に、前記患者から取得される付加的濃度データおよび付加的生理学的データを受信することと、
（ｅ）前記濃度データおよび前記付加的濃度データを含むように、前記濃度データを更新することと、
（ｆ）前記更新された濃度データをサブセットおよび残りの部分に分割することと、
（ｇ）前記患者における前記薬物の濃度レベルの重大な変化を示す前記更新された濃度データに基づいて、（ｉ）前記入力内に前記付加的生理学的データを含み、（ｉｉ）前記入力内に前記更新された濃度データのサブセットを含み、（ｉｉｉ）前記入力から前記更新された濃度データの残りの部分を除外するように、前記入力を更新することと、
（ｈ）前記更新された入力に基づいて、前記計算モデルに関する前記パラメータを更新することと、
（ｉ）前記計算モデルおよび前記更新されたパラメータを使用して、前記患者のための第２の医薬品投与計画を決定することと
を含む、方法。
【請求項２４】
前記更新された濃度データのサブセットは、前記更新された濃度データ内の最大３つの直近のデータ点から成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記更新された濃度データをサブセットおよび残りの部分に分割することは、前記第１の医薬品投与計画の治療の施行される周期が前記第１の医薬品投与計画の時間の全長のある割合を上回るかどうかに基づく、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記更新された濃度データのサブセットは、前記更新された濃度データおよび前記付加的濃度データ内の１つの直近のデータ点から成る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記サブセットは、前記生理学的データおよび前記付加的生理学的データが前記患者の健康の悪化を示すかどうかに基づいて決定される、請求項２３−２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記生理学的データおよび前記付加的生理学的データが、前記患者の健康の悪化を示すとき、前記サブセットは、前記更新された濃度データ内の最大３つの直近のデータ点から成る、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記生理学的データおよび前記付加的生理学的データが、前記患者の健康の悪化を示さないときに、前記付加的濃度データが異常であるかどうかを決定することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記付加的濃度データが、異常であるとき、前記残りの部分は、前記付加的濃度データから成り、
前記付加的濃度データが、異常ではないとき、前記サブセットは、前記更新された濃度データ内の最大３つの直近のデータ点から成る、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物のセットの中の各薬物は、炎症性疾患を治療するために使用される、請求項２３−３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物のセットの中の各薬物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、および多発性硬化症のうちの少なくとも１つを治療するために使用される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物は、インフリキシマブである、請求項２３−３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記薬物は、アダリムマブである、請求項２３−３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記入力はさらに、投与経路を含む薬物データを含み、前記薬物データは、前記複数の薬物に属する具体的薬物を識別する情報を除外する、請求項２３−３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記薬物データはさらに、前記複数の薬物に属する具体的薬物に関する利用可能な投薬単位を含み、前記投与量は、ある投与経路のための前記利用可能な投薬単位の整数倍である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与経路は、皮下、静脈内、経口、筋肉内、髄腔内、舌下、口腔内、直腸、膣、眼内、経鼻、吸入、噴霧、皮膚、および経皮のうちの少なくとも１つである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定する方法であって、前記方法は、
（ａ）入力を受信することであって、前記入力は、（ｉ）前記患者から取得される１つ以上のサンプル内の履歴薬物の１つ以上の以前の濃度レベルを示す以前の濃度データと、（ｉｉ）前記患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す生理学的データと、（ｉｉｉ）現在の薬物の標的薬物暴露レベルであって、前記現在の薬物は、類似薬物動態（ＰＫ）挙動、類似薬力学的（ＰＤ）挙動、または両方を呈することが予期される薬物のセットのうちの１つである、標的薬物暴露レベルとを含む、ことと、
（ｂ）前記受信された入力に基づいて、前記患者における前記現在の薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルに関するパラメータを決定することであって、前記計算モデルは、前記薬物のセットの中の複数の薬物への複数の患者による応答を表し、前記応答のうちの各応答は、前記薬物のセットの中の少なくとも１つの薬物への患者応答を示し、前記計算モデルは、特定の薬物に特有ではない、ことと、
（ｃ）前記計算モデルを使用して、前記決定されたパラメータに基づいて、前記患者のための第１の医薬品投与計画を決定することであって、前記第１の医薬品投与計画は、（ｉ）前記薬物のセットの中の任意の薬物の少なくとも１つの投与量と、（ｉｉ）前記薬物のセットの中の任意の薬物の少なくとも１つの投与量を前記患者に投与するための推奨スケジュールであって、前記推奨スケジュールは、前記第１の医薬品投与計画に応答した前記患者における前記薬物のセットの中の任意の薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における前記標的薬物暴露レベルにあるかまたはそれを上回るように、前記薬物のセットの中の任意の薬物の次の投与量を前記患者に投与するための推奨時間を含む、推奨スケジュールとを含む、ことと、
（ｄ）少なくとも部分的に、前記患者への前記第１の医薬品投与計画に基づく投与計画の投与の開始後に、前記患者から取得される１つ以上のサンプル内の前記現在の薬物の１つ以上の濃度レベルを示す付加的濃度データと、前記患者から取得される付加的生理学的データとを受信することと、
（ｇ）（ｉ）前記入力内に前記付加的生理学的データを含み、（ｉｉ）前記入力内に前記付加的濃度データを含むように、前記入力を更新することと、
（ｈ）前記更新された入力に基づいて、前記計算モデルに関する前記パラメータを更新することと、
（ｉ）前記計算モデルおよび前記更新されたパラメータを使用して、前記患者のための第２の医薬品投与計画を決定することと
を含む、方法。
【請求項３９】
前記履歴薬物は、前記薬物のセットのうちの１つである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１−３９のいずれかに記載の方法を実施するように構成されるコントローラを備える、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年４月２３日に出願され、「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＯＤＩＦＹＩＮＧ  ＡＤＡＰＴＩＶＥ  ＤＯＳＩＮＧ  ＲＥＧＩＭＥＮＳ」と題された、米国仮特許出願第６２／６６１，３０５号、２０１９年３月８日に出願され、「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＤＲＵＧ−ＡＧＮＯＳＴＩＣ  ＰＡＴＩＥＮＴ−ＳＰＥＣＩＦＩＣ  ＤＯＳＩＮＧ  ＲＥＧＩＭＥＮＳ」と題された、米国仮特許出願第６２／８１５，８２５号の優先権および利益を主張し、２０１９年４月２３日に出願され、「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＭＯＤＩＦＹＩＮＧ  ＡＤＡＰＴＩＶＥ  ＤＯＳＩＮＧ  ＲＥＧＩＭＥＮＳ」と題された、米国特許出願第１６／３９１，９５０号に関連する。上記で参照される出願の内容全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、限定ではないが、具体的患者のための好適な薬剤治療計画を予測、提案、修正、および評価するために、薬物または薬物の部類に特有の数学モデルおよび治療への観察された患者特有の応答を使用する、コンピュータ化システムおよび方法を含む、患者特有の投与および治療推奨に関する。
【背景技術】
【０００３】
患者に薬剤ベースの治療計画を開始する医師の決定は、処方されるべき薬剤に関する投与計画の決定を伴う。異なる投与計画が、異なる患者因子を有する、異なる患者に適切である。一例として、投与数量、投与間隔、治療持続時間、および他の変数が、異なる投与計画を横断して変動し得る。例えば、低好中球数を伴う患者は、遅延投与量、典型的患者よりも少ない投与量、または両方を要求し得る。従来的に、医師は、薬物に関する添付文書（ＰＩ）および医師の独自の個人的臨床体験に基づいて、初期投与計画を処方する。治療の初期周期後に、医師は、患者を追跡調査し、患者を再評価し、初期投与計画を再考し得る。ＰＩは、時として、投与量を増加または減少させる、もしくは投与間隔を増加または減少させるための定量的インジケーションを提供する。患者の医師の査定、その臨床体験、およびＰＩ情報の両方に基づいて、医師は、臨機応変に投与計画を調節するであろう。患者のための投与計画を調節することは、大部分が、医師の体験および臨床判断によって知識を与えられる試行錯誤プロセスである。
【０００４】
適切な投与計画は、極めて有益かつ療法的であり得る一方で、不適切な投与計画は、無効、または患者の健康に有害でさえあり得る。さらに、過少投与および過剰投与の両方は、概して、時間、金銭、および／または他のリソースの損失をもたらし、望ましくない転帰の危険性を増加させる。コンピュータ化投与推奨システムは、投与計画を提供および査定する際に医療専門家を支援し得る。患者の病状は、特に重症患者において迅速に変化し得、これらの変化を考慮するように、投与計画が迅速に調節される必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定する。ベイジアンモデル等の計算モデルが、投与計画推奨を決定するために使用されてもよい。例えば、モデルの各反復は、推奨投与計画の計算または決定を含んでもよい。付加的データ（患者から取得される生理学的パラメータデータまたは薬物濃度データ等）が、利用可能にされるとき、モデルの別の反復が、付加的データに基づいて更新された推奨投与計画を決定するように実施されてもよい。本プロセスは、患者を説明する任意の新しいデータを反映するように、任意の回数で繰り返されてもよい。
【０００６】
本明細書で使用されるように、「投与計画」は、薬物または薬物の部類の少なくとも１つの投与量と、薬物の少なくとも１つの投与量を患者に投与するための推奨スケジュールを含む。投与量は、薬物に関する利用可能な投薬単位の倍数であってもよい。例えば、利用可能な投薬単位は、１つの錠剤、または錠剤の半分等の容易に分割されるときに結果として生じる錠剤の好適な破片であり得る。いくつかの実装では、投与量は、薬物に関する利用可能な投薬単位の整数倍であってもよい。例えば、利用可能な投薬単位は、１０ｍｇ注射または分割されることができないカプセルであってもよい。いくつかの投与経路（例えば、静脈内および皮下）に関して、投与量強度の任意の部分が、投与されることができる。推奨スケジュールは、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における標的薬物暴露レベル（例えば、標的薬物濃度トラフレベル）にある、またはそれを上回るように、薬物の次の投与量を患者に投与するための推奨時間を含む。
【０００７】
いくつかの実装では、本明細書に説明されるシステムは、特定の薬物に特有ではない場合があるが、代わりに、薬物に依存しないモデルで使用される薬物の部類、またはサブセットもしくは群に適用される。本明細書で使用されるように、用語「薬物」は、単一の薬物または薬物の部類もしくはセットを指し得る。薬物の部類は、少なくとも１つの類似薬物動態（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）挙動を呈する、共通作用機構を共有する、もしくはそれらの組み合わせである、１つよりも大きい薬物の群である。実施例として、薬物のセットは、同一の疾患を治療し、または同一の適応に使用されてもよく、その実施例は、全身的炎症性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、または多発性硬化症を含む。薬物のセットは、類似化学構造を有してもよい。例えば、薬物のセットは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗炎症性化合物、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗生物質、または生物学的療法を含み得る。医師、臨床医、または薬物に依存しないモデルを構築するユーザ等のユーザが、具体的基準に基づいて薬物の部類を定義してもよく、その部類の構成要素は、その部類の一部であるものとしてデータベース内で電子的に指定されてもよい。そのデータベースは、部類内の任意の薬物に使用され得る部類ベースの投与計画を決定する際に使用するために、本明細書に開示されるシステムおよび方法にアクセス可能である。いくつかの実装では、モデルから出力される投与計画は、単一の薬物に特有ではない場合があるが、薬物の部類に全般的であり、その部類内の任意の薬物に好適であり得る。例えば、投与計画は、薬物に依存しない単位測定（例えば、単位が、活性剤の規定量に対応する、１つの単位、２つの単位、３つの単位等）、および投与のための１つまたは複数の時間を含んでもよい。
【０００８】
薬物に依存しないモデルの作成および適用は、単一のモデルに関してより優れた有用性を可能にする。各モデルが部類内の単一の薬物に対応する、複数のモデルを実装するのではなく、薬物に依存しないモデルは、部類内の全ての薬物に適用可能であり、故に、単一薬物モデルよりも広範囲の患者に、ある範囲の投与経路を横断して適用されてもよい。例えば、本明細書に説明されるモデルは、炎症性疾患の治療で使用される全ての生物製剤に使用されることが可能である、薬物動態学的な薬物に依存しないモデルを含んでもよい。そのようなモデルは、同一のモデルを使用して、完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラｍＡｂ、融合タンパク質、およびｍＡｂ断片（すなわち、異なる薬物動態学的性質を伴うが、類似分子量および適応等の他の類似性を伴う、ある範囲の薬物）に関する投与計画を提案するために、使用されることができる。モデルは、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、および免疫調節異常から生じる他のそのような疾患を含む、広い患者集団で使用されることができる。他の広い薬物セット（例えば、アミノグリコシド抗生物質、低白血球数を引き起こす化学療法薬等）の中の作用物質に関する薬物に依存しないベイジアンモデルの作成および適用が、同様に実行可能である。部類内の薬物は、皮下、静脈内、経口、筋肉内、髄腔内、舌下、口腔内、直腸、膣、眼内、経鼻、吸入、噴霧、皮膚、または経皮等の種々の経路を通して投与されてもよい。薬物に依存しないモデルは、投与経路をシステムへの可変入力として受け取り、モデルのためのより優れた柔軟性を可能にすることによって、投与経路を考慮し得る。
【０００９】
薬物に依存しないモデルが、単一の薬物のみではなく、薬物のセットに適用されるため、モデルは、患者が薬物のセット内の複数の薬物を用いて治療されるときに、患者特有の情報を留保してもよい。例えば、薬物のセットは、インフリキシマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、および他の抗炎症性生物製剤を含んでもよい。患者が、１つの薬物（例えば、インフリキシマブ）を用いて治療され、次いで、後に別の薬物（例えば、ベドリズマブ）を用いて治療される場合、モデルは、いったん患者が新しい薬物を用いて治療されると、適切な投与計画を決定するときに、患者のインフリキシマブによる治療から全ての患者特有のデータ（薬物濃度測定、クリアランス率、体重測定等）を留保してもよい。患者特有のデータを留保することは、薬物に依存しないモデルが、薬物を処理する患者の能力を正確に予想し、それによって、患者が薬物療法を変更するときに、より好適な患者特有の投与計画を提供することを可能にする。
【００１０】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者の病状の急速な変化に反応する方法として、具体的患者のための投与計画推奨を迅速に調節する方法を提供する。本開示がこれを遂行する１つの方法は、具体的タイプ（もしくは複数のタイプ）のデータまたは前もって観察されたデータの具体的部分（もしくは複数の部分）を除外することによるもの等の特定の方法で、モデルへの種々の入力を更新することである。モデル入力から除外するべきデータの正確なタイプまたは部分を決定するために、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、医師によって決定され、システムに提供される、またはシステム自体によって自動的に査定され得る、患者のステータスのインジケータに依拠し得る。実施例として、患者のステータスは、下記に詳細に議論される、患者に関して査定される生理学的パラメータから決定されてもよい。患者のステータス（例えば、患者の生理学的パラメータが、患者が薬物治療に望ましい様式で反応していることを示すかどうか等）に応じて、患者の現在のステータスのインジケータと矛盾するデータ等のあるタイプまたは部分のデータが、モデル入力から除外されてもよい。モデル入力から本データを除外することは、他のデータ（患者のステータスのインジケータと一致するデータ等）が、モデルによってより重く加重されることを可能にし、したがって、患者の変化する必要性に迅速に対処するために好適である、患者特有の医薬品投与計画のための推奨をもたらす。
【００１１】
概して、モデル入力から除外され得るデータのタイプは、血液等の患者から取得されるサンプル内の薬物の量の１つ以上の物理的測定を反映し得る、薬物濃度データを含む。薬物濃度データは、患者の身体内に残留する薬物の量を表し、患者の具体的クリアランスまたは消失率に応じた率において減少することが予期される。本明細書で使用されるように、「消失率」は、概して、患者または動物の身体が薬物を排出または一掃する率を指す。異なる患者が、患者の具体的生理学および薬物動態に依存する、異なる消失率を有する。高消失率を伴う患者は、急速に減少し、薬物の有効性が経時的に比較的に迅速に失われることを意味する、薬物濃度時間プロファイル（例えば、時間の関数としての患者の身体内の薬物濃度）を有する。対照的に、より低い消失率を伴う患者は、ゆっくりと減少し、薬物がより長い時間周期にわたって患者の身体内に残留することを意味する、薬物濃度時間プロファイルを有する。多くの薬物に関して、概して、ほぼ一定である、具体的範囲内である、トラフ値等の最小暴露を上回る、薬物への暴露を維持することが望ましい。消失率が、患者の具体的生理学および薬物動態にそのように依存するため、消失率は、異なる患者を横断して大いに変動し得、医師は、多くの場合、個々の患者において薬物への十分な暴露を維持するための適切な投与計画を決定する際に困難に直面する。
【００１２】
ベイジアン計算モデルは、概して、薬物療法における患者に関する全ての利用可能な薬物濃度測定データを含む、全ての利用可能な情報を考慮する。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、一部のデータが、投与計画計算を実施するモデルへの入力から明示的に除外され得るという点で、典型的ベイジアンシステムと異なる。あるタイプまたは部分のデータを除外することは、本開示のシステムおよび方法が、特に重症患者において、患者の健康の変化に迅速に反応し、患者の必要性に適切に対処することを可能にする。実施例として、患者の容体が急に予想外に悪化した、および／または患者の疾患が予期されたよりも速く進行している場合には、より古い濃度データまたは濃度データのセット全体が、モデル入力から完全に除外されてもよい。このように、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、より最近またはより確実な測定に、より重きを置いて重要視し、それによって、システムが患者の健康の突然の悪化に迅速に反応することを可能にする。
【００１３】
システムの中への入力が、具体的薬物を服用する具体的患者のためのモデルを更新および精緻化するために使用されてもよい。本明細書に説明されるシステムの中への入力は、濃度データ、生理学的データ、および標的応答を含んでもよい。モデルへの入力は、概して、濃度データ、生理学的データ、および標的応答を含む。上記に議論されるように、濃度データは、血液、血漿、尿、毛髪、唾液、または任意の他の好適な患者サンプル等の患者から取得される１つ以上のサンプル内の薬物の１つ以上の濃度レベルを示す。濃度データは、患者サンプル内の薬物自体、または患者の身体内の薬物の量を示す患者サンプル内の別の被分析物の濃度レベルの測定を反映し得る。薬物は、炎症性腸疾患（潰瘍性結腸炎およびクローン病を含むＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬、または任意の他の好適な苦痛のような疾患または障害等の特定の健康状態を伴う患者を治療するための治療計画の一部であってもよい。そのような健康状態を治療するために使用される薬物は、インフリキシマブまたはアダリムマブ等のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含んでもよい。本明細書に説明される実施例の多くは、インフリキシマブを使用してＩＢＤを治療することを参照するが、本開示のシステムおよび方法は、測定可能な方法で経時的にその有効性を失う任意の薬物または治療に適用可能であり、ＩＢＤ等の任意の炎症性疾患を含む、任意の数の疾患を治療するために使用され得ることを理解されたい。
【００１４】
システムへの入力はまた、治療されるべき疾患、薬物の部類、投与経路、利用可能な投与量強度、好ましい投与量（例えば、１００ｍｇバイアル、５０ｍｇ錠剤等）、および具体的薬物が完全にヒト由来である（例えば、キメラ）かどうか等の他の薬物情報を含んでもよい。薬物情報は、患者のための利用可能な治療オプション、選択されるモデル、およびモデルパラメータを決定するために使用されてもよい。例えば、ＩＢＤに関して治療される患者は、多くの場合、ＩＢＤがない患者よりも高いクリアランス率を有し、ＩＢＤを伴う治療のための薬物投与計画は、それに応じて調節されなければならない。好ましい投与量は、計画が患者のために推奨される前に、投与計画を改変し得る。例えば、薬物が、１００ｍｇバイアル内のみで利用可能である場合、推奨投与量は、最も近い１００ｍｇ増分に四捨五入され得る。いくつかの実装では、薬物情報は、患者を治療するために現在使用されている薬物を識別する情報を除外する。例えば、薬物データは、薬物部類に全般的であり得る。
【００１５】
生理学的データは、概して、患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す。これは、医療記録情報、炎症のマーカ、アルブミン測定またはＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の測定値等の薬物消失のインジケータ、抗体の測定値、ヘマトクリットレベル、薬物活性のバイオマーカ、体重、身体サイズ、性別、人種、病期、疾患ステータス、以前の療法、以前の臨床検査結果情報、併用して投与された薬物、合併症、メイヨースコア、部分メイヨースコア、ハーベイ・ブラッドショー指数、血圧読取値、乾癬面積、重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）、シャープ／ファンデルハイデスコア、および人口統計学的情報のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００１６】
標的応答は、薬物療法への患者の耐容性および応答の医師の査定に基づいて、医師によって選択されてもよい。実施例では、標的応答は、患者から取得されるサンプル内の薬物の標的薬物濃度レベル（最大濃度、最小濃度、または暴露窓等）を含み、患者が次の投与量を受容するべきとき、およびその次の投与量の量を決定するために、使用されてもよい。標的薬物濃度レベルは、標的薬物濃度トラフレベル、最大標的薬物濃度、濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の標的薬物面積、最大およびトラフ両方の標的薬物濃度、血圧または凝固時間等の標的薬力学的エンドポイント、または薬物暴露の任意の好適なメトリックを含んでもよい。
【００１７】
上記に説明される入力（例えば、濃度データ、生理学的データ、薬物情報、および標的応答）は、患者のための投与計画推奨を個人化するために、本開示のシステムおよび方法によって使用される。受信された入力に基づいて、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者における薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデル（２０１６年４月８日に出願され、「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｏｓｉｎｇ」と題された、米国特許出願公開第２０１６−０３０００３７号として公開された、米国特許出願第１５／０９４，３７９号（第‘３７９号出願）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される、モデルパラメータのうちのいずれか等））に関するパラメータ値を設定する。いくつかの実装では、計算モデルは、ベイジアンモデルである。例えば、計算モデルは、履歴および／または現在の患者データを考慮し、患者特有の標的化投与計画を作成してもよい。第‘３７９号出願に議論されるように、計算モデルは、薬物の濃度時間プロファイルを示す、薬物動態成分と、薬物への患者の個々の応答を示す、薬力学的マーカの合成および分解率に基づく薬力学的成分とを含んでもよい。計算モデルは、受信された生理学的データに最良適合する計算モデルのセットから選択されてもよい。例えば、患者が、４５歳の男性である場合、システムは、３０〜５０歳の年齢の男性に特有の計算モデルを選択してもよい。本計算モデルは、患者特有の測定（本明細書に説明される付加的濃度データおよび付加的生理学的パラメータデータ等）を考慮することによって、具体的患者に個人化されることができる。
【００１８】
いくつかの事例では、本開示のシステムおよび方法は、患者が前の治療方法に応答した様子に基づいて、投与計画推奨を決定する。実施例として、患者が、１つの薬物（例えば、前もって投与された薬物）を伴う治療に応答しないとき、医師は、時として、患者を異なる薬物（例えば、現在投与されている薬物）に切り替え、薬物は、（例えば、共通作用機構を共有する同一の部類からの）相互に関連し得る。治療への応答の欠如は、時として、高消失率を伴う患者で起こり得る、治療「失敗」と時として称されることもある。これらの患者では、薬物は、多くの場合、薬物の完全な有益効果が身体によって実現される前に、身体から排出される。一般的に言えば、１つの薬物（前もって投与された）に関して高消失率を伴うＩＢＤ患者は、類似薬物に関するクリアランスの機構も、概して類似するため、別の類似薬物（まだ投与されていない）に関して高消失率を有することも予期され得る。このように、前もって投与された薬物の（測定された薬物濃度レベルによって反映されるような）消失率は、投与されるべき薬物の消失率を知らせ得る。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、本相関を活用し、別の薬物（例えば、患者を治療するために現在使用されている薬物）のための推奨投与計画を決定する際に、１つの薬物（例えば、前もって投与された薬物）を伴う履歴患者データを使用してもよい。例えば、医師が、患者のためにアダリムマブを処方し得る。患者は、アダリムマブに関するクリアランスの平均よりも高い率を有し得る。患者がアダリムマブの療法に失敗した場合、医師は、次いで、インフリキシマブを用いた療法を試行してもよい。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、次いで、患者が、アダリムマブおよびインフリキシマブの両方が類似クリアランス機構を伴うｍＡｂであるという事実により、同様に平均よりも高い率においてインフリキシマブを一掃する可能性が高いため、インフリキシマブに関して投与計画を計算するときに、アダリムマブの平均よりも高いクリアランスを考慮する。
【００１９】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、反復アプローチを使用して、推奨投与計画を決定および提供する。実施例では、初期投与計画（患者の利用可能な情報および医師の体験に基づいて決定される）が、患者に施行される。患者の生理学的および／または濃度データ等の初期投与計画への患者の応答もしくは反応を示すデータが、初期投与計画についてのフィードバックとしてシステムに提供される。次いで、推奨として医師に提供される、更新された投与計画を計算する、計算モデルへの入力として、そのデータの全て、一部が使用される、またはいずれも使用されない。医師は、推奨される通りに正確に投与計画を施行することを選定してもよい、または医師は、推奨投与計画を施行する前に、それをわずかに改変することを選定してもよい。例えば、推奨投与計画は、具体的投与間隔（例えば、４週間）および具体的投与量（例えば、１．９バイアル）を含んでもよい。医師は、（例えば、患者が、４週間および１日に別の投与量に戻ることのみができる場合）患者のスケジュールに適応するように計画を改変すること、特定の数のバイアルに（例えば、２つのバイアルに）切り上げること、または両方を選定してもよい。本反復アプローチは、下記に詳細に説明される。
【００２０】
上記に説明される計算モデルおよび設定されたパラメータを使用して、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者のための第１の医薬品投与計画を決定する。第１の医薬品投与計画は、薬物の少なくとも１つの投与量と、薬物の少なくとも１つの投与量を患者に投与するための推奨スケジュールとを含む。推奨スケジュールは、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイルまたは薬力学的マーカプロファイルが、推奨時間における標的薬物暴露レベルにある、またはそれを上回るように、薬物の次の投与量を患者に投与するための推奨時間を含む。いくつかの実装では、投与計画は、（例えば、ユーザインターフェースを通して）表示されてもよい。いくつかの実装では、医師が、（例えば、ユーザインターフェースを通して）第１の投与計画を受信または閲覧してもよい。医師は、投与計画が患者に施行される前に、それを改変することを決定してもよい。
【００２１】
いったん医師が治療の過程を決定すると、投与量が、患者に投与されてもよく、付加的データ（患者が投与量に応答している様子を示す）が、受信される。いくつかの実装では、少なくとも部分的に、患者への第１の医薬品投与計画に基づく、投与計画の投与の開始後に、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者から取得される付加的濃度データおよび付加的生理学的データを受信する。医療専門家が、システムによって推奨される通りに正確に投与計画を患者に施行することを選定してもよい。しかしながら、医療専門家はまた、薬物の投与に先立って、第１の医薬品投与計画を改変することを選定してもよい。例えば、医療専門家は、投与量を切り上げる、または切り下げることを選定してもよい、患者および医師のスケジュールにより良く適合するように投与時間を改変することを選定してもよい、第１の医薬品投与計画に任意の好適な改変を行ってもよい、または任意の好適なそれらの組み合わせを行う。例えば、第１の医薬品投与計画は、４月２０日に１００ｍｇの投与量を規定してもよいが、医師は、４月２２日に９０ｍｇの投与を指示することを決定してもよい。投与された投与量の詳細が、次いで、システムに入力されることができる。本システムは、次いで、患者が投与された投与量に応答している様子を示す、付加的データ（例えば、濃度および生理学的パラメータデータ）を受信してもよい。
【００２２】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、情報をユーザに表示してもよい。本システムは、医師または他のユーザが相互作用し得る、ユーザインターフェースを通して情報を表示してもよい。例えば、ユーザインターフェースは、投与計画（例えば、図１３に示され、下記に説明されるような）を表示してもよい、もしくは濃度および／または生理学的パラメータデータを表示してもよい。いくつかの実装では、ユーザが、ユーザインターフェース上に表示するべきデータを切り替える、または別様に選定することができる。いくつかの実装では、計算モデルによって生成されるような、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイルが、表示される。濃度データおよび付加的濃度データ、生理学的データおよび付加的生理学的データ、標的薬物暴露レベル、ならびに薬物の予測濃度時間プロファイルが標的薬物暴露レベルと交差する点としての推奨時間のうちの少なくともいくつかのインジケーションもまた、表示されてもよい。例えば、医師が、グラフィカルユーザインターフェースを使用し、患者に関する標的応答を入力し、患者データ（例えば、生理学的および濃度データ）を入力し、異なる投与計画に応答した患者に関する予測濃度時間プロファイルを閲覧してもよい。
【００２３】
患者が、少なくとも部分的に第１の投与計画に基づいた投与された投与量に応答している様子に基づいて、システムへの入力が、患者のための新しい投与計画を最良に決定するように、完全または部分的に除外されてもよい。いくつかの実装では、システムまたは方法の入力は、生理学的データおよび付加的生理学的データによって示され得る、患者の健康ステータスに基づいて、更新される。特に、生理学的データおよび付加的生理学的データは、患者の挙動の以前のパターン（例えば、患者が以前に投与された薬物に反応していた様子）または期待患者挙動からの急激かつ臨床的に有意な偏差であり得る、患者の健康の悪化を示し得る。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者の健康の悪化を示し得る、患者の健康ステータスのインジケーションを受信してもよい。いくつかの実装では、健康の悪化は、ユーザインターフェースを経由してシステムの中への入力としてインジケーションを提供する、医師によって決定されてもよい。例えば、医師は、ディスプレイ上で患者の濃度データおよび生理学的パラメータデータを閲覧し、閲覧されたデータ（ならびに医師に利用可能な任意の他の観察可能データ）から患者の健康ステータスを決定し、次いで、ユーザインターフェース上のボタンをクリックし、または患者の体調が良くないことを別様に示し得る。この場合、本システムは、下記に詳細に説明されるように、モデルの次の反復に含むべき入力を選択するときに、医師の入力を考慮する。代替として、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、健康の悪化を示し得る、患者の生理学的および／または濃度データに基づいて、患者の健康ステータスを自動的に決定してもよい。
【００２４】
いずれの場合も（例えば、医師またはシステムが患者の健康ステータスを決定するかどうかにかかわらず）、健康ステータスは、患者の生理学的データおよび付加的生理学的データ内の少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択するステップと、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定するステップと、生理学的パラメータの変化率を閾値と相関させるデータベースから閾値を読み出すステップと、決定された変化率が読み出された閾値を上回ることを決定するステップとによって、決定されてもよい。変化率を決定するステップは、生理学的データおよび付加的生理学的データから、第１の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第１のデータ、および第２の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第２のデータを識別するステップと、第１のデータおよび第２のデータを比較し、患者の選択された生理学的パラメータの変化の量を決定するステップと、第１の時間と第２の時間との間の時間間隔を決定するステップと、変化の量および時間間隔から、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定するステップとを含んでもよい。例えば、患者の体重が、履歴的に安定状態を保持していた、または改善していた場合があるが、患者の体重が、突然急速に減少し始め得、患者の濃度データが、もはや予測濃度値に合致しなくなる。本状況では、医師が、ユーザインターフェース上のボタンをクリックし、患者が衰えていることを示し得る。本入力は、（例えば、投与計画を計算するときに計算モデルが考慮する入力を改変することによって）患者の健康の突然の悪化に迅速に応答するように、本開示のシステムおよび方法を具体的動作モードに強要する。
【００２５】
いくつかの実装では、入力は、入力から濃度データを完全または部分的に除去し、入力内に付加的生理学的データを含むように更新される。特に、いくつかの実装では、更新された入力は、生理学的データ、付加的生理学的データ、および標的薬物暴露レベルを含んでもよく、濃度データおよび付加的濃度データを除外してもよい。この場合、本システムは、本質的に、濃度データを無視し、代わりに、投与計画計算のための基礎として生理学的パラメータデータを使用する。いくつかの実装では、入力を更新することはさらに、濃度データと一致する付加的濃度データに基づき、本システムが、濃度データが一貫していること（例えば、予測濃度値に若干合致し、以前の濃度データから突然かけ離れていないこと）を二重チェックすることを意味する。
【００２６】
一実施例では、標的応答が適切ではないときに、モデルの反復において濃度データの全体を除外することが望ましくあり得る。この場合、患者が、標的応答に合致するその体系内の薬物の濃度を有し得る（安定状態であり、したがって、急速に変化していない）が、その生理学的パラメータは、患者が薬物に応答していないことを示し得る。例えば、その体重が、急速に減少し得る、そのクリアランスが、増加し得る、または薬物への不良な応答もしくは応答の欠如を示す、生理学的メトリックの任意の他の好適な変化が存在し得る。本状況（濃度データが、患者が薬物への適切な暴露を有することを示すが、生理学的データが、患者の体調が良くないことを示す）は、患者に関する標的応答が、正しくなかった、または別様に患者にとって好適ではなかったことを示す。いくつかの事例では、健康の悪化は、医療専門家が、患者の健康ステータス、または患者が投与計画に応答していない点を決定することを意味する、臨床判断である。いったん医療専門家が本決定を行うと、濃度データがモデルの次の反復から完全に除外されるように、濃度データを「オフにする」ことができる。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、例えば、医療専門家によって入力される、キークリック、トグルボタン、またはマウスインジケーションを通して、本健康の悪化のインジケーションを受信してもよい。本明細書に説明されるシステムおよび方法は、次いで、患者の濃度データではなくて、患者の生理学的パラメータに基づいて、第２の医薬品投与計画を続いて決定するであろう。いったん患者が安定し、薬物に応答すると（例えば、患者の生理学的パラメータが容認可能である、または患者の健康ステータスが容認可能であるとき）、医師は、標的応答を調節することができる。
【００２７】
時として、濃度データの全体を除外するのではなく、濃度データの一部のみを除外し、モデルへの入力内に残りの濃度データを含むことが望ましい。本状況は、患者の「容体が急に悪化した」場合に生じ得る。容体の急な悪化は、濃度データおよび／または生理学的パラメータデータによって示され得る。この場合、濃度データは、最初に、元の濃度データならびに付加的濃度データ（例えば、直近の濃度データ点）を含むように更新される。患者が、（例えば、患者の医師によって決定されるような）その濃度データの突然または予想外の重大な変化を体験した場合、本システムは、「より古い」濃度データを除外し、モデルの次の反復内により最近の濃度データ（直近の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または任意の他の好適な数のデータ点、もしくは濃度データの直近の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、または任意の他の好適な割合等）を含むことを選択してもよい。このように、濃度データは、２つの部分、すなわち、含まれるより最近のデータ（本明細書では濃度データのサブセットと称され得る）および除外されるより古いデータ（本明細書では濃度データの残りの部分と称され得る）に分割される。例えば、患者における薬物濃度レベルは、総合濃度データが１０個のデータ点を含むように、１０回測定されてもよい。これらの１０個のデータ点は、サブセットが、（モデルの次の反復内に含まれるべき）直近の２つのデータ点を含む一方で、残りの部分が、（モデルの次の反復から除外されるべき）最も古い８つのデータ点を含むように、分割されてもよい。除外されたデータは、更新された投与計画の算出および決定で使用されないであろうが、含まれたデータは、使用されるであろう。この場合、サブセットが、合計１０回の測定のうちの２つのみから成るため、２つの残りのデータ点は、１０個全てのデータ点が含まれた場合に加重されたであろう場合よりも重く、システムの計算において「加重される」であろう。したがって、本システムは、１０個全てのデータ点が考慮された場合に加重されたであろう場合よりも重く、最近測定された測定される濃度データに依拠する。この場合、モデルの反復において直近の濃度データのみを考慮すること（およびより古い濃度データを除外すること）は、本システムが、健康ステータスにおいて患者の「容体の急な悪化」変化を示し得る最近の濃度データのみに焦点を当てることを可能にするため、望ましい。そのデータのみに焦点を当て、患者にとって正常な健康ステータスを示し得る履歴濃度データを無視することは、本システムが、患者の現在の健康ステータスをより効果的に標的化する推奨投与計画を提供することを可能にする。
【００２８】
いくつかの実装では、医師は、患者の濃度データに重大な変化があったことを決定し、重大な変化があったことを示す入力をシステムに提供する。本入力は、ユーザインターフェース上に入力される、キークリック、トグルボタン、またはマウスインジケーションを介して提供されてもよい。加えて、または代替として、医師は、モデルの次の反復のために保持するべき正確な濃度データ点、および／またはモデルの次の反復のために除外するべき正確な濃度データ点をシステムに示す、入力を提供する。このように、医師は、医師が次の推奨投与計画で強調されることを所望する濃度データ点に基づいて、モデル入力を設定してもよい。この場合、本システムは、それ自体が、モデルの特定の反復のために含む、または除外するべき濃度データ点を選択するように、いずれの計算または分析も実施せず、むしろ、医師から受信されるものに基づいて、これらの入力を決定する。
【００２９】
いくつかの実装では、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、応答データ（例えば、濃度データ）が、挙動の以前のパターンからの急激かつ臨床的に有意な偏差を表すかどうかに基づいて、濃度の重大な変化が存在するかどうかを決定する。例えば、患者の薬物暴露が、１０回測定されてもよい。本実施例では、最初の９回の測定において、測定された薬物濃度は、予測薬物濃度に２０％以内まで合致したが、最後の測定（第１０の測定）では、測定された濃度は、予測濃度と５０％異なった。挙動の以前のパターンからの本突然の偏差は、薬物を一掃する患者の能力の変化または患者の健康の変化を示し得る。患者における薬物濃度が突然変化する場合において、モデルへの入力は、モデル入力から濃度データの一部または濃度データのセット全体のいずれかを除去することによって、患者の変化する健康に迅速に応答するように更新される。
【００３０】
実施例では、患者の容体が急に悪化する。その最後の濃度データ点は、前の濃度データと反目し、その健康は、（例えば、減退する生理学的パラメータによって証明されるように）急速に減少し得る。本種類の患者健康の急速な悪化は、治療の初期で一般的であるが、薬物療法の間に随時、起こり得る。医療専門家は、患者の濃度および／または生理学的パラメータデータを閲覧し、患者の容体が急に悪化していることを決定し得る。応答して、医療専門家は、ボタンをクリックする、キーを押す、または別様に濃度データの量が限定されるべきであることを示し得る。いくつかの実施例では、本プロセスは、本システムが、患者が濃度の重大な変化を体験するかどうかを決定するように、自動化されてもよい。患者の容体が急に悪化している（例えば、濃度の突然または重大な変化を体験している）というインジケーションに応答して、第２の医薬品投与計画を計算するときに使用される濃度データ点の数は、最近の濃度データ点に限定され、それらが第２の医薬品投与計画の計算においてより重く加重されることを可能にし得る。
【００３１】
多くの場合、患者が、治療の初期であるとき、あまり多くの患者データが存在しない。特に、患者が薬剤の異なる投与量に応答または反応した様子を示す履歴データは、典型的には、利用不可能である。この場合、依拠するべき患者データがわずかしかないとき、本開示のシステムおよび方法は、モデルの反復で考慮される濃度データ点の数を、直近のデータ点であり得る単一のデータ点のみに限定してもよい。直近のデータ点が、患者の現在のステータスを最も正確に反映し、本開示のシステムおよび方法が推奨投与計画の決定においてそのデータ点を重く加重することを可能にするため、そのデータ点は、モデルに入力される唯一の濃度データであってもよい。このように、モデルへの入力は、第１の医薬品投与計画の治療の施行される周期が、第１の医薬品投与計画の時間の全長のある割合を上回るかどうか（例えば、患者が治療の初期であるかどうか）に基づいて決定される。
【００３２】
本開示のシステムおよび方法は、概して、推奨投与計画を決定する際に、あるタイプのデータまたはあるタイプのデータの一部を除外することに関する。具体的患者に関する濃度データの全てまたは濃度データの一部のみを除外するかどうかを決定するために、本開示のシステムおよび方法は、最初に、（例えば、具体的患者に関する生理学的パラメータデータを分析することによって）患者が特定の治療に物理的に反応している様子、および／または患者の濃度データに突然の重大な変化があったかどうかを決定してもよい。一実施例では、患者に関する生理学的パラメータデータが、その患者に関して健康の悪化を示す場合には、モデルの次の反復内に含まれる濃度データは、直近の１つ、２つ、または３つのデータ点（もしくは任意の他の好適な数のデータ点）から成ってもよい。別の実施例では、患者に関する濃度データに突然の変化があり、（生理学的パラメータによって、および／またはシステムへの医師の入力によって示されるように）患者の健康ステータスが容認可能ではない場合には、直近の濃度データ点が、次のモデル反復への入力として（より古い濃度データ点を除外して）使用されてもよい。故に、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、第２の医薬品投与計画の決定で考慮される濃度データ点の数を限定してもよい。
【００３３】
時として、濃度データ点等の特定のデータ点に関してシステムに提供される値は、エラーである。例えば、入力をシステムに提供するユーザは、直近に入力された入力が、期待値から突然かつ劇的に逸脱したかのような誤入力を偶発的に実行し得る。この場合、異常濃度データ点値が提供されるが、生理学的パラメータデータによって示されるような患者の健康ステータスが、不変である、または別様に安定して容認可能であるとき、本開示は、最新の濃度データ点値が誤って提供されたかどうかに関してチェックを提供する。実施例では、臨床医は、直近に入力された値（本明細書では付加的濃度データと称され得る）を確認するようにプロンプトされてもよい、または本システムは、患者の履歴濃度データに従って事前決定もしくは設定され得る、ある範囲外になる場合に、値が異常であることを自動的に決定するように構成されてもよい。値が異常である場合、値は、濃度データから恒久的に除去され、モデルの次の反復のうちのいずれかのためのモデル入力内に含まれない。本開示は、システムに入力されるデータ点毎に本チェックを実施してもよい。異常ではないことが決定される（システムによって、またはユーザによってのいずれかで決定される）任意のデータが、次のモデル反復内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、例証的実装による、適応投与システムを修正するためのフローチャートを示す。
【００３５】
【図２】図２は、例証的実装による、適応投与システムのためのコンピュータネットワークのシステム図を示す。
【００３６】
【図３】図３は、例証的実装による、適応投与システムを修正するためのプロセスを示す。
【００３７】
【図４】図４は、例証的実装による、具体的患者、すなわち、患者Ａに関する予測濃度時間プロファイルのグラフおよび推奨投与計画を提供する、臨床ポータル上のユーザインターフェースの例示的表示を示す。
【００３８】
【図５】図５は、例証的実装による、図４に示される投与計画が修正された後の経時的な薬物濃度のプロットを示す。
【００３９】
【図６】図６は、例証的実装による、経時的な患者Ａの薬物クリアランスのプロットを示す。
【００４０】
【図７】図７は、例証的実装による、濃度データおよび生理学的パラメータデータのサブセットに基づく、具体的患者、すなわち、患者Ｂに関する予測濃度時間プロファイルのグラフを示す。
【００４１】
【図８】図８は、例証的実装による、生理学的パラメータデータに基づく、具体的患者、すなわち、患者Ｂに関する予測濃度時間プロファイルのグラフを示す。
【００４２】
【図９】図９は、例証的実装による、具体的患者、すなわち、患者Ｃに関する予測濃度時間プロファイルのグラフを提供する、臨床ポータル上のユーザインターフェースの例示的表示を示す。
【００４３】
【図１０】図１０は、例証的実装による、経時的な患者Ｃの体重のグラフを示す。
【００４４】
【図１１】図１１は、例証的実装による、経時的な患者ＣのＣ反応性タンパクのプロットを示す。
【００４５】
【図１２】図１２は、例証的実装による、生理学的パラメータデータに基づく、患者Ｃに関する予測濃度時間プロファイルのグラフを示す。
【００４６】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび１３Ｂは、例証的実装による、いくつかの推奨投与計画を提供する臨床ポータル上のユーザインターフェースの例示的表示である。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、例証的実装による、いくつかの推奨投与計画を提供する臨床ポータル上のユーザインターフェースの例示的表示である。
【００４７】
【図１４】図１４は、例証的実装による、例示的コンピュータシステムのシステム図を示す。
【００４８】
【図１５】図１５は、例証的実装による、適応投与システムを修正するためのプロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
患者測定を分析すること、および治療計画への患者の具体的応答に対応する推奨を生成することに合わせられたアプローチを提供する、内科的治療分析および推奨システムならびに方法が、本明細書に説明される。全体的理解を提供するために、治療計画への患者の応答を予測し、患者特有の投与計画を提供および修正するためのシステムを含む、ある例証的実装が、ここで説明されるであろう。しかしながら、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、対処されている用途のために適宜、適合および修正され得、他の好適な用途で採用され得、そのような他の追加および修正は、その範囲から逸脱しないことが、当業者によって理解されるであろう。
【００５０】
数学モデルを利用し、推奨投与計画を提供する、いくつかのコンピュータ化投与推奨システムでは、全ての既知の以前のデータが、数学モデルで利用される。しかしながら、ベイジアンアプローチ等のいくつかの他のアプローチを用いると、モデルは、以前のデータと矛盾する、または患者の過去の履歴と矛盾する、あるデータを無視し得る。例えば、患者の状態が、本システムが考慮し得るよりも迅速に突然悪化する場合、本システムは、最新データを無視し得、本システムに不適切な投与計画を推奨させ得る。重症患者患者では、医師は、多くの場合、より多くのデータを収集し、患者の状態を再査定するための時間を有していない。本開示は、患者の突然および／または重大な変化を系統的に考慮し、急速に悪化する健康を伴う患者のために健康ステータスを改良することが予期される推奨投与計画を提供する、コンピュータ化投与推奨システムを提供する。
【００５１】
本開示は、コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定するためのシステムおよび方法を提供する。特に、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、患者が治療に応答している、健康の突然の悪化を有する、および／または治療の初期であるかどうかに基づいて、入力を計算モデルに合わせることを伴う。概念的に、処方医師は、薬剤を具体的患者に処方するときに、薬剤または薬剤の部類への観察された患者応答の数学モデルへのアクセスを直接的に提供される。患者のための１つ以上の推奨治療計画を提供する際に、数学モデルは、患者因子としてモデルが考慮する、患者の血液内の患者を治療するために使用されている薬剤および／または薬剤の部類の中の他の薬剤の薬剤濃度、ならびに生理学的パラメータを含む、観察された応答の関数として、具体的患者の応答を予測するために使用される。故に、本システムは、具体的患者のための計算モデルをカスタマイズし、処方医師は、具体的患者のために合わせられた治療計画を作成する際にモデルを活用することができる。
【００５２】
投与計画（治療計画とも称される）は、投与のためのスケジュール、１つ以上の投与量、および／または１つ以上の投与経路を含んでもよい。投与計画は、１つだけの薬物に限定されないが、同一または異なる投与経路を用いて、複数の薬物を含むことができる。薬物（医薬品、薬、薬剤、生物製剤、化合物、治療、療法、または任意の他の類似する用語とも称される）は、身体の中に導入されたときに生理学的効果を及ぼす物質である。
【００５３】
いくつかの実装では、本明細書に説明されるシステムは、特定の薬物に特有ではない場合があるが、代わりに、薬物に依存しないモデルで使用される薬物の部類、またはサブセットもしくは群に適用される。本明細書で使用されるように、用語「薬物」は、単一の薬物または薬物の部類もしくはセットを指し得る。薬物の部類は、少なくとも１つの類似薬物動態（ＰＫ）および／または薬力学的（ＰＤ）挙動を呈する、共通作用機構を共有する、もしくはそれらの組み合わせである、１つよりも大きい薬物の群である。実施例として、薬物のセットは、同一の疾患を治療し、または同一の適応に使用されてもよく、その実施例は、全身的炎症性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、または多発性硬化症を含む。薬物のセットは、類似化学構造を有してもよい。例えば、薬物のセットは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗炎症性化合物、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗生物質、または生物学的療法を含み得る。医師、臨床医、または薬物に依存しないモデルを構築するユーザ等のユーザが、具体的基準に基づいて薬物の部類を定義してもよく、その部類の構成要素は、その部類の一部であるものとしてデータベース内で電子的に指定されてもよい。そのデータベースは、部類内の任意の薬物に使用され得る部類ベースの投与計画を決定する際に使用するために、本明細書に開示されるシステムおよび方法にアクセス可能である。いくつかの実装では、モデルから出力される投与計画は、単一の薬物に特有ではない場合があるが、薬物の部類に全般的であり、その部類内の任意の薬物に好適であり得る。例えば、投与計画は、薬物に依存しない単位測定（例えば、単位が、活性剤の規定量に対応する、１つの単位、２つの単位、３つの単位等）、および投与のための１つまたは複数の時間を含んでもよい。
【００５４】
薬物に依存しないモデルの作成および適用は、単一のモデルに関してより優れた有用性を可能にする。各モデルが部類内の単一の薬物に対応する、複数のモデルを実装するのではなく、薬物に依存しないモデルは、部類内の全ての薬物に適用可能であり、故に、単一薬物モデルよりも広範囲の患者に、ある範囲の投与経路を横断して適用されてもよい。例えば、本明細書に説明されるモデルは、炎症性疾患の治療で使用される全ての生物製剤に使用されることが可能である、薬物動態学的な薬物に依存しないモデルを含んでもよい。そのようなモデルは、同一のモデルを使用して、完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラｍＡｂ、融合タンパク質、およびｍＡｂ断片（すなわち、異なる薬物動態学的性質を伴うが、分子量および適応等の他の類似性を伴う、ある範囲の薬物）に関する投与計画を提案するために、使用されることができる。モデルは、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、および免疫調節異常から生じる他のそのような疾患を含む、広い患者集団で使用されることができる。他の広い薬物セット（例えば、アミノグリコシド抗生物質、低白血球数を引き起こす化学療法薬等）の中の作用物質に関する薬物に依存しないベイジアンモデルの作成および適用が、同様に実行可能である。部類内の薬物は、皮下、静脈内、または経口等の種々の経路を通して投与されてもよい。薬物に依存しないモデルは、投与経路をシステムへの可変入力として受け取り、モデルのためのより優れた柔軟性を可能にすることによって、投与経路を考慮し得る。
【００５５】
薬物に依存しないモデルが、単一の薬物のみではなく、薬物のセットに適用されるため、モデルは、患者が薬物のセット内の複数の薬物を用いて治療されるときに、患者特有の情報を留保してもよい。例えば、薬物のセットは、インフリキシマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、および他の抗炎症性生物製剤を含んでもよい。患者が、１つの薬物（例えば、インフリキシマブ）を用いて治療され、次いで、後に別の薬物（例えば、ベドリズマブ）を用いて治療される場合、モデルは、いったん患者が新しい薬物を用いて治療されると、適切な投与計画を決定するときに、患者のインフリキシマブによる治療から全ての患者特有のデータ（薬物濃度測定、クリアランス率、体重測定等）を留保してもよい。患者特有のデータを留保することは、薬物に依存しないモデルが、薬物を処理する患者の能力を正確に予想し、それによって、患者が薬物療法を変更するときに、より好適な患者特有の投与計画を提供することを可能にする。
【００５６】
本明細書に説明される実装の多くは、潰瘍性結腸炎またはクローン病等のＩＢＤの治療に関する。ＩＢＤのための標準治療計画は存在しないが、以下の薬物の群、すなわち、抗炎症性化合物、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗生物質、または生物学的療法が、ＩＢＤ患者を治療するために使用されることができる。１つの近年開発された治療は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる炎症性タンパク質を標的化し、それに結合し、それを不活性にする、生物学的療法（例えば、インフリキシマブ等のモノクローナル抗体（ｍＡｂ））を含む。いくつかの事例では、インフリキシマブ等の抗体ＴＮＦ薬の組み合わせが、チオプリン等の１つ以上の免疫調節薬と組み合わせられることができる。そのような併用療法は、消失率を効果的に低下させ（それによって、患者の血液内の薬物濃度レベルを増加させ）、抗薬物抗体の形成を低減させ得る。
【００５７】
ＩＢＤを伴う患者を治療することの最大の課題は、患者が治療への十分な暴露を受容することを確実にすることである。身体は、薬物に関して「クリアランス」のいくつかの経路を提示する。例えば、患者の代謝が、タンパク質分解（タンパク質の分解）によって、細胞取り込みによって、およびＩＢＤと関連付けられる付加的非定型クリアランス機構によって、ｍＡｂを分解し得る。例えば、疾患の性質に起因して、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）等の症状を伴う患者は、多くの場合、尿路または消化管の中への薬物の過剰な損失に悩まされる。また、重度のＩＢＤでは、ｍＡｂが、時として、潰瘍性および剥離粘膜を通して便内で失われ、クリアランスの付加的経路を生成する。全体として、ＩＢＤ患者は、他の炎症性疾患よりも４０％〜５０％高いインフリキシマブ消失率を有すると推定され、ＩＢＤを特に治療困難にする。
【００５８】
本明細書に説明されるシステムおよび方法はまた、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬、低レベルの凝固第ＶＩＩＩ因子、血友病、統合失調症、双極性障害、鬱病、双極性障害、感染性疾患、癌、発作、移植、または任意の他の好適な苦痛を治療するための投与計画を作成してもよい。
【００５９】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、本明細書に説明されるモデルとの併用のために好適であろう消失率を有する、任意の薬物の投与計画を作成するために使用されてもよい。例えば、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、任意のｍＡｂ、アミノグリコシド抗生物質、組み換えヒト第ＶＩＩＩ因子、インフリキシマブ、ブスルファン、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸、抗胸腺細胞グロブリン、バルプロ酸、アミカシン、ゲンタマイシン、メトトレキサート、トブラマイシン、バンコマイシン、ワルファリン、イトラコナゾール、新生児用フルコナゾール、フルダラビン、カルボプラチン、イマチニブメシル酸塩、ベルケイド、フルダラビン、エノキサパリン、ダビガトラン、ジゴキシン、アミカシン、ゲンタマイシン、メロペネム、ピペラシリン、テイコプラニン、トブラマイシン、バンコマイシン、ボリコナゾール、フルクロキサシリン、イトラコナゾール、リネゾリド、リスペリドン、種々の他の形態の化学療法、抗鬱剤、抗精神病薬、精神刺激薬、抗糖尿病薬、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、鎮痛剤、および任意の他の好適な治療のための投与計画を作成するために使用されてもよい。
【００６０】
本明細書に説明される実施例の多くは、医薬品インフリキシマブに関連する。しかしながら、本明細書に説明される実装は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、化学療法、抗凝固剤、凝血促進剤、または任意の他の好適な薬物に適用されてもよい。
【００６１】
患者特有の薬物投与計画が、観察された患者応答を考慮するように更新される、数学モデル（例えば、薬物動態および／または薬力学的モデル）の関数として提供されてもよい。これは、第‘３７９号出願（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に詳細に説明される。特に、初期投与計画への具体的患者の観察された応答が、投与計画を調節するために使用される。患者の観察された応答（例えば、患者の血液内の観察された薬物濃度）は、数学モデル単独によって考慮されることができない被験者間変動性（ＢＳＶ）を考慮するために、数学モデルおよび患者特有の特性と併せて使用される。具体的患者の観察された応答は、モデルおよび関連予想を精緻化して、モデルが具体的患者のために提案された投与計画への期待応答をより正確に予想するために使用され得るように、それらを効果的に個人化するために使用されることができる。このように、観察された患者特有の応答データは、患者特有の投与計画が、患者特有の基準で予測、提案、および／または評価され得るように、典型的患者応答を表す一般的モデルを、患者特有の応答を正確に予想することが可能な患者特有のモデルに適応させるために、「フィードバック」として効果的に使用される。モデルを個人化するために観察された応答データを使用することは、モデルが、患者集団に関する典型的応答のみ、またはモデルで共変量として考慮される、ある特性を有する典型的患者に関する「共変量に典型的な」応答を表す、以前の数学モデルでは考慮されない、ＢＳＶを考慮するように修正されることを可能にする。
【００６２】
ベイジアン分析が、推奨投与計画を決定するために使用されてもよい。これは、２０１３年１０月７日に出願され、「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ  ａｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｔｏ  ａｃｃｏｕｎｔ  ｆｏｒ  ａｎ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ」と題された、米国特許出願第１４／０４７，５４５号（「第‘５４５号出願」）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に詳細に説明される。第‘５４５号出願に説明されるように、ベイジアン分析は、特定のレベルの近傍で患者の血液内の薬物の濃度を維持すること等の望ましい結果を達成するために必要とされる適切な投与量を決定するために使用されてもよい。特に、ベイジアン分析は、第‘５４５号出願に詳細に説明される、ベイジアン平均化、ベイジアン予想、およびベイジアン更新を伴ってもよい。
【００６３】
ベイジアンシステムは、データエントリエラーに対して特にロバストである。新しいデータエントリ（例えば、患者の観察された新しい状態等の患者に関連する観察に対応する）が、過去のデータ（例えば、前のデータエントリ）と実質的に異なる場合、ベイジアンシステムは、本新しい状態を確認するさらなるデータを受信するまで、新しいデータエントリを無視し得る。しかしながら、緊急臨床設定では、患者の健康が急速に悪化しているとき、医療専門家は、多くの場合、そのようなシステムが本状態の変化を確認することを待機するための時間を有していない。例えば、患者が、敗血症であり得る。患者が、良好に応答し得るが、患者の腎臓が、突然衰弱し得る。治療を停止すること、または修正を伴わずに前の治療を継続することは、患者に薬物療法を失敗させる、またはさらに患者に害を及ぼす、もしくは死亡させ得る。代わりに、患者の投与計画は、腎不全を考慮するように迅速に調節されなければならない。加えて、療法において随時、患者は、迅速に対処された場合、時として逆転され得る、抗薬物抗体を発生させ得る。本開示は、そのような問題を改善するためのいくつかの方法を説明する。
【００６４】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、少なくとも、一部のデータが投与計画計算から具体的かつ意図的に除外されるため、典型的ベイジアンシステムと異なる（および反直観的である）。例えば、患者の容体が急に予想外に悪化した、および／または患者の疾患が予期されるであろうものよりも速く進行している場合、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、より古い濃度データを除外する、または計算から濃度データを完全に除外してもよい。このように、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、より最近の測定により重きを置いて重要視し、それによって、患者の健康の悪化に迅速に反応する能力を増加させ得る。
【００６５】
患者ステータスの急速な変化を考慮する１つの方法は、システムによって使用されるデータエントリの数を削減し、最近の観察のみ（例えば、患者の観察された濃度レベル）を含む、または別様により古い観察よりも重く、これらのより最近の観察に加重することである。システムによって使用されるデータエントリの数を削減することの実施例が、図５および７に関連して説明される。
【００６６】
患者の健康の急速な悪化を考慮するための別の方法は、システムによって考慮されるデータから観察された濃度データの全てを除外することである。システムによって考慮されるデータから全ての観察された濃度データを除外することの実施例が、図８および１２に関連して説明される。ある場合には、患者が、標的応答（例えば、標的濃度トラフレベル等の薬物暴露レベル）に到達するが、その健康は、依然として悪化しており、患者は、薬物に応答することができなくなりつつある。これは、標的応答が誤って選定されたことを示し得る。患者の投与計画を迅速に再調節し、医師が適切な標的応答を再計算するために効果的に「時間を稼ぐ」ために、濃度データのサブセットのみではなく、観察された濃度データの全てが、次いで、除外される。システムによって考慮されるデータから観察された濃度データを完全に除外することによって、本システムは、患者の変化する健康状態に迅速に反応することができる。後の時間に、いったん患者が安定し、もはや急速に悪化しなくなると、新しい標的応答が、入力または計算されてもよく、システム入力が、濃度データまたはその一部を含むように調節されてもよい。
【００６７】
療法の初期に、患者の健康が、急速に悪化し得る。例えば、患者は、療法の後期（治療の維持段階の間）よりも療法の初期（治療の誘導段階の間）に衰弱する可能性が高い。例えば、薬物インフリキシマブが、時として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う患者を治療するために使用される。ＩＢＤのタイプは、潰瘍性結腸炎およびクローン病を含み得る。（例えば、ＩＢＤ、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、尋常性乾癬、または任意の他の好適な苦痛を治療する際に）インフリキシマブに関して約３ヶ月持続する、治療の誘導段階の間に、患者は、最も病気が重い状態である。後に、治療の維持段階の間に、患者は、すでに治療の最も脆弱な段階を経過しており、インフリキシマブの投与が、患者の健康ステータスを維持するように行われる。加えて、療法において随時、患者は、本質的に、治療の療法的効果を不活性化し、患者の身体へのそれらの独自の有害効果さえも導入し得る、抗薬物抗体を発生させ得る。抗薬物抗体が、迅速に応答されることができる場合、ある場合には、抗薬物抗体を低減させる、または排除することが可能であり得る。限定されたデータのみが利用可能である場合、モデルを更新するために使用するデータの時間帯を削減または制限することは、適切な投与量推奨を提供するモデルの能力を大いに改良しない。実施例では、具体的患者は、標的応答の範囲内に該当する治療への実際の応答を有し得る。しかしながら、患者は、（例えば、患者の生理学的パラメータデータによって示されるように）療法に応答することができない場合がある。この場合、モデルで考慮するために含むように観察された濃度データのサブセットのみを選択するのではなく、観察された濃度データの全てが、除外されてもよい。システムによって考慮されるデータから観察された濃度データを完全に除外することによって、モデルの次の反復は、患者の実際の薬物暴露にかかわらず、単に患者の生理学的パラメータデータ（例えば、患者の検査データを含む）に基づく、推奨投与計画を提供するであろう。このように、本システムは、患者が望ましい様式で治療に応答していないという認識に迅速に反応することができる。後の時間に、いったん患者が安定し、もはや急速に悪化しなくなると、システム入力が、濃度データまたはその少なくとも一部を含むように調節されてもよい。
【００６８】
図１は、例証的実装による、適応投与システムを修正するためのシステム（例えば、図２に関連して説明されるシステム２００、もしくはサーバ２０４等のシステム２００の構成要素のうちのいずれか等）または方法（例えば、図３に関連して説明されるプロセス３００等）によって実装される、フローチャート１００を示す。上記に説明されるように、従来的な投与システムは、データを突然変化させるデータを、エラーとして、または異常として自動的に取り扱い得、そのデータを無視することを選択し得る。これは、突然または実質的な「悪化」を体験する患者にとって問題を提起する。そのような状況では、患者の急速に悪化している症状を考慮することが可能である投与計画を使用することが最重要である。図１は、適応投与システムを用いて患者を治療するときの複数の状況および解決策を描写する。
【００６９】
図１は、それぞれが、異なるステータスを伴う患者のための推奨投与計画を提供するために使用される数学モデルの入力およびパラメータを設定する異なる方法を示す、５つのシナリオを表す。全てのシナリオは、システムへの入力（例えば、濃度データ、標的トラフレベル、および生理学的パラメータデータ）が設定される、ブロック１０２の後に開始する。各シナリオは、ブロック１０６において開始および終了し、少なくともブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、および１２０を含む。（決定ブロック１２０において決定されるように、濃度データに重大な変化があるかどうかによって評価されるような）患者のステータス、または患者の生理学的パラメータが（決定ブロック１２２もしくは１２８において決定されるように）容認可能であるかどうかに応じて、本システムは、５つの異なるシナリオのうちの１つを実行する。下記の説明は、ブロック１０２の説明から開始し、その後に、５つのシナリオのそれぞれの簡潔な説明、および各シナリオに関与するブロックのより詳細な説明が続く。
【００７０】
ブロック１０２では、本システムが、具体的患者に関する入力を受信する。入力は、濃度データ
【化１】
2021522575.tif 000003
、標的トラフＴ、および生理学的パラメータデータ
【化２】
2021522575.tif 000004
を含む。これらの入力は、下記に説明されるような図３のステップ３０２の入力に対応する。
【００７１】
濃度データ
【化３】
2021522575.tif 000005
は、患者から取得される１つ以上のサンプル内の薬物または薬物の部類、もしくは薬物または薬物の部類に関連する被分析物の少なくとも１つの濃度レベルを示す。サンプルは、血液、血漿、尿、毛髪、唾液、または任意の他の好適な患者サンプルを含んでもよい。例えば、医療専門家が、患者から血液のサンプルを採取してもよく、血液サンプル内のバイオマーカの濃度を測定し、患者の血液内の薬物の濃度を決定してもよい。濃度データ
【化４】
2021522575.tif 000006
は、単一のデータ点、または任意の数のデータ点のベクトルもしくはマトリクスであり得る。例えば、
【化５】
2021522575.tif 000007
は、血液内の１つのバイオマーカおよび尿内の別のバイオマーカ、または血液内の２つの異なるバイオマーカを表し得る。
【００７２】
標的応答Ｔは、患者の疼痛耐性および薬物療法への応答のその査定に基づいて、医師によって選択されてもよい。標的応答は、標的薬物濃度トラフレベル、最大標的薬物濃度、最大およびトラフ両方の標的薬物濃度（標的窓または範囲を定義する）、血圧または凝固時間等の標的薬力学的エンドポイント、または薬物暴露の任意の好適なメトリックを含み得る、薬物濃度レベルまたは薬物暴露レベル等の定量化可能な測定値であってもよい。本明細書に説明される薬物濃度レベルおよびトラフは、単一の薬物または薬物の部類を指し得る。一実施例では、標的応答は、閾値濃度レベルに対応する臨界トラフ値を定義し、患者の濃度が臨界トラフ値を下回ることは望ましくない。例えば、標的トラフＴは、インフリキシマブに関して１０μｇ／ｍＬであってもよい。本開示のシステムおよび方法は、患者における濃度データが、任意の時点に本標的トラフを実質的に下回って降下することが予期されないが、代わりに、次の投与量が患者に投与される時間に、標的トラフ値に接近するように、投与計画推奨を提供するように構成されてもよい。別の実施例では、標的応答Ｔが、標的最大値であるとき、患者における濃度データが、任意の時点に本標的最大値を実質的に上回って上昇することが予期されないように、投与計画推奨を提供することが望ましくあり得る。標的応答Ｔが、臨界トラフ値および臨界最大値を含む、標的窓を定義するとき、投与計画推奨は、患者における濃度データが、標的窓を実質的に下回って降下する、または上回ることが予期されないように、提供されてもよい。
【００７３】
生理学的パラメータデータ
【化６】
2021522575.tif 000008
は、患者の健康に関連する任意の数の測定を含むことができる。例えば、生理学的パラメータデータは、医療記録情報を含んでもよく、炎症のマーカ、アルブミン測定、薬物クリアランスのインジケータ、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）の測定値、抗体の測定値、ヘマトクリットレベル、薬物活性のバイオマーカ、体重、身体サイズ、性別、人種、病期、疾患ステータス、以前の療法、以前の臨床検査結果情報、併用して投与された薬物、合併症、メイヨースコア、部分メイヨースコア、ハーベイ・ブラッドショー指数、血圧読取値、乾癬面積、重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア、疾患活動性スコア（ＤＡＳ）、シャープ／ファンデルハイデスコア、および人口統計学的情報のうちの少なくとも１つの測定を示し得る。生理学的パラメータデータ
【化７】
2021522575.tif 000009
は、単一のデータ点、または任意の数の生理学的パラメータに関する任意の数のデータ点のベクトルもしくはマトリクスであり得る。例えば、生理学的パラメータデータは、それぞれ、３つの異なる時点において、ＣＲＰ、体重、およびクリアランスに関するマーカを含んでもよい。
【００７４】
シナリオ１は、ブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、１２０、１２２、およびブロック１０６に戻る前の１３０を含む。シナリオ１は、療法に良好に反応している（例えば、患者の生理学的パラメータによって示されるような、例えば、許容健康ステータスを有し、濃度の重大な変化を体験していない）患者を表す。シナリオ１では、いずれの濃度データも、モデルの次の反復から除外されない。シナリオ１は、したがって、治療に良好に反応している患者のための動作手順を表す。例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う患者が、薬物（例えば、インフリキシマブ）を用いた治療に良好に反応し得る（濃度データ値が予期される通りであり、生理学的パラメータが負に変化していないことを意味する）。
【００７５】
シナリオ２は、ブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、１２０、１２２、およびブロック１０６に戻る前の１２６を含む。シナリオ２では、全ての濃度データが、モデルの次の反復への入力から除外される。シナリオ２は、患者の濃度データが適切に見え、（例えば、決定ブロック１２０において決定されるように）突然変化していないが、患者の健康ステータスが（例えば、決定ブロック１２２において決定されるように）容認可能ではないときに起こる。例えば、観察された濃度データは、モデルによって提供される予測と一般的に整合し得るが、臨床的に、患者は、（減量、ＣＲＰの増加、クリアランス、疾患重症度、抗薬物抗体、アルブミン等の生理学的パラメータデータによって示されるように）悪化している。この場合、選択された標的応答は、不適切であり得、リセットされる必要があり得る。故に、シナリオ２において次の反復から濃度データの全てを完全に除去することは、「正常に見える」濃度データにかかわらず、次の推奨投与計画が患者の生理学的変化を急速に考慮することを可能にする。このように、医師は、明白に衰弱している患者に迅速に反応する一方で、医師が、随意に、標的応答を更新することを可能にし得る。
【００７６】
シナリオ３は、ブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、１２０、１２８、およびブロック１０６に戻る前の１３２を含む。シナリオ３は、患者が（例えば、決定ブロック１２０において示されるように）濃度の重大な変化を体験し、患者の健康ステータスが（例えば、決定ブロック１２８において示されるように）容認可能ではないときに起こる。これらのインジケーションの両方は、患者の容体が急に悪化したという兆候である。例えば、患者は、敗血症のための治療を受けており、腎不全を突然発症し得る。シナリオ３では、濃度データのサブセット（例えば、濃度データのより古い部分）が、次の反復のためのモデル入力から除外され、（ブロック１３２において設定されるような）システムの投与計画計算内に入力濃度データとして含まれるべき最近の濃度データのみを残す。モデルの次の反復への入力の本設定は、本システムが、直近の濃度データのみを考慮し、患者健康の実質的な悪化に迅速に反応することを確実にし、さらに、直近の濃度データ点が本システムによってエラーと見なされないことを確実にする。いくつかの実装では、本システムが、（例えば、シナリオ１から５のうちのいずれかを通して）システムの将来の反復上でより古い濃度データ
【化８】
2021522575.tif 000010
を除外するとき、濃度データベクトル
【化９】
2021522575.tif 000011
は、空ベクトルとして開始し得、新しい濃度データ測定Ｃｕ（例えば、ステップ１１０において受信される直近の濃度データ点）のみが投与計画推奨計算のための入力として含まれるであろうことを意味する。いくつかの実装では、医師は、存在する場合、（例えば、シナリオ１から５のうちのいずれかを通して）除外される、またはシステムの将来の反復内に含まれるべき濃度データ
【化１０】
2021522575.tif 000012
のいずれかを示し得る。
【００７７】
シナリオ４は、ブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、１２０、１２８、１３４、およびブロック１０６に戻る前の１３２を含む。シナリオ４は、患者が濃度の重大な変化を体験する（例えば、決定ブロック１２０において決定される）が、患者の健康ステータスが容認可能であり（例えば、決定ブロック１２８において決定される）、付加的濃度データＣｕ（例えば、ステップ１１０において受信される直近の濃度データ点）がエラーではない（例えば、決定ブロック１３４において決定される）ときに起こる。例えば、患者は、ＩＢＤのための治療を受け得る。患者の体重およびＣＲＰレベルは、良好である、または改善し得るが、患者の血液内のインフリキシマブの濃度レベルは、劇的に減少し得る。シナリオ４では、濃度データのサブセットが、（シナリオ３と同様に）ブロック１３２においてモデルへの入力から除外される。患者が、治療の初期である（例えば、患者がインフリキシマブの少数の投与量を受容した）場合、本システムは、濃度データを単一の直近のデータ点（例えば、Ｃｕ）に限定してもよい。
【００７８】
シナリオ５は、ブロック１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、１２０、１２８、１３４、１３６、およびブロック１０６に戻る前の１３８を含む。シナリオ５では、本システムは、濃度の重大な変化があった（例えば、決定ブロック１２０において決定される）が、患者の健康ステータスが容認可能であり（例えば、決定ブロック１２８において決定される）、付加的データＣｕ（例えば、濃度の重大な変化を示し得る、ステップ１１０において受信される直近の濃度データ点）が、実際には誤入力または分析エラーである（例えば、決定ブロック１３４において決定される）ことを決定する。例えば、患者は、ＩＢＤのための治療を受け得る。患者の体重およびＣＲＰレベルは、良好である、または改善し得るが、患者の血液内のインフリキシマブの濃度レベルは、劇的に減少すると考えられ得る。本システムは、付加的濃度データＣｕ（患者の血液内のインフリキシマブの突然の減少を示す）が、システムに誤って入力された、または分析誤差があったことを決定してもよい。
【００７９】
５つ全てのシナリオ（上記に簡潔に説明され、下記にさらに詳細に説明される）は、ブロック１０６で開始および終了し、少なくともブロック１０４、１０６、１０８、１１０、および／または１１４、１１２、ならびに／もしくは１１６、１１８、１１９、および１２０を含む。付加的データが受信される（例えば、１１０におけるＣｕおよび１１４におけるＰｕ）につれて、本システムは、データの変化（例えば、決定ブロック１２０における濃度データの変化、および決定ブロック１２２における患者の生理学的パラメータが容認可能であるかどうか）が存在するかどうかを決定する、またはそのような変化が存在するかどうかを反映する入力を医療専門家から受信する。
【００８０】
上記に議論されるように、シナリオの全ては、下記に説明されるモデルの反復を実施する、モデルブロック１０６から開始する。モデルの反復は、薬物動態モデル、薬力学的モデル、または薬物動態／薬力学的モデルの任意の好適なモデルパラメータもしくは係数を含み得る、ブロック１０４におけるモデルパラメータの設定を含む。パラメータは、ブロック１０２において識別される任意の数の入力を考慮し得、付加的情報をさらに含んでもよい。例えば、本システムの第１の実行で、パラメータは、全ての入力（生理学的パラメータ
【化１１】
2021522575.tif 000013
、標的トラフＴ、および濃度データ
【化１２】
2021522575.tif 000014
）を考慮するように設定されてもよい。付加的入力は、薬物のセット、投与経路、または両方を示す薬物データを含んでもよい。本システムの第１の実行は、入力が全て受信された後に、設定された時間周期後に、または任意の好適な時間に起こり得る。いくつかの側面では、後続の実行で、パラメータは、生理学的パラメータ
【化１３】
2021522575.tif 000015
、標的トラフＴ、および更新された濃度データ
【化１４】
2021522575.tif 000016
のサブセットを反映するように更新されてもよい。入力を更新し、生理学的パラメータ
【化１５】
2021522575.tif 000017
、標的トラフＴ、および更新された濃度データ
【化１６】
2021522575.tif 000018
のサブセットを含むことの一実施例が、図５に関連して詳細に下記に説明される。いくつかの側面では、後続の実行で、パラメータは、生理学的パラメータ
【化１７】
2021522575.tif 000019
および標的トラフＴを反映するように（かつ更新された濃度データ
【化１８】
2021522575.tif 000020
を除外するように）更新されてもよい。入力を更新し、生理学的パラメータ
【化１９】
2021522575.tif 000021
および標的トラフＴを含む一方で、更新された濃度データ
【化２０】
2021522575.tif 000022
を除外することの一実施例が、図１２に関連して詳細に説明される。いくつかの側面では、後続の実行で、パラメータは、更新された生理学的パラメータ
【化２１】
2021522575.tif 000023
、標的トラフＴ、更新された濃度データ
【化２２】
2021522575.tif 000024
から成るように更新されてもよい。いくつかの実装では、ブロック１０４は、図３のステップ３０４および３１２に対応する。
【００８１】
モデルブロック１０６は、患者における薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルである。モデル１０６は、薬物または薬物の部類の濃度時間プロファイルを示す、薬物動態成分と、薬物または薬物の部類への患者の個々の応答を示す、薬力学的マーカの合成および分解率に基づく薬力学的成分（例えば、治療への応答）とを含んでもよい。そのような薬物に関するモデルの実施例が、第‘３７９号出願に説明される。モデル１０６は、計算モデルのセットから選択されてもよい、または第‘５４５号出願に説明されるように、複数の数学モデルの側面を組み込む複合モデルであってもよい。モデル１０６は、受信された生理学的データに最良合致するように選択されてもよい。モデル１０６は、ベイジアンモデルまたは任意の他の好適なモデルであってもよい。
【００８２】
いくつかの実装では、本明細書に説明されるシステムは、特定の薬物に特有ではない場合があるが、代わりに、薬物の部類、または他のサブセットもしくは群（例えば、類似ＰＫ／ＰＤを有することが予期される薬物、特定の症状を治療する候補であることが公知である薬物、または他の類似点）に適用される。薬物の部類または他の群に適用可能なモデルもまた、本明細書ではグローバルモデルと称され得る。そのようなグローバルモデルは、１）具体的部類内の全ての作用物質に関する共通普遍的構造ＰＫおよび／またはＰＤモデル、２）ＰＫおよび／またはＰＤパラメータへの患者因子の類似影響、ならびに３）類似インジケーションを含む、いくつかの因子のうちの１つ以上のものを前提とし得る。例えば、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、炎症性疾患の治療で使用される全ての生物製剤に使用されることが可能な薬物動態モデルを提供する。そのようなモデルは、同一のモデルを使用して、完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、キメラｍＡｂ、融合タンパク質、およびｍＡｂ断片（すなわち、異なる薬物動態学的性質を伴うが、分子量および適応等の他の類似性を伴う、ある範囲の薬物）に関する投与計画を予想するために、使用されることができる。モデルは、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、多発性硬化症、および免疫調節異常から生じる他のそのような疾患を含む、より広い患者集団で使用されることができる。
【００８３】
モデル１０６は、推奨投与計画をユーザインターフェースに提供する。投与計画は、１つ以上の医薬品もしくは薬物を患者に投与するべき推奨時間および投与量を含む。推奨時間および投与量の一実施例が、図１３に関連して詳細に説明される。モデル１０６によって出力される投与計画は、ステップ３０６において決定される第１の医薬品投与計画または図３のステップ３１４の第２の医薬品投与推奨に対応し得る。例えば、投与計画は、薬物の少なくとも１つの投与量と、薬物の少なくとも１つの投与量を患者に投与するための推奨スケジュールとを含む、第１の医薬品投与計画であってもよい。
【００８４】
ユーザインターフェースを経由して推奨投与計画を閲覧することに応じて、医療専門家が、推奨される通りに推奨投与計画を施行することを選択してもよい、または医療専門家は、患者もしくは専門家のスケジュールに適応するように推奨スケジュール内の１つ以上の日付もしくは時間を変更することによって、および／または投薬量を変更することによって（例えば、バイアルの最も近い整数に、例えば、切り上げることによって）等、推奨投与計画をわずかに改変することを選択してもよい。投与計画（例えば、推奨投与計画または推奨投与計画の修正されたバージョンのいずれか）が、例えば、経口薬剤、静脈内、筋肉内、髄腔内、または皮下注射、直腸または膣内の挿入、注入、局所、経鼻、舌下、または口腔内適用、吸入または噴霧、眼内経路または耳内経路、もしくは任意の他の好適な投与経路を通して、医療専門家によって施行される。投与量は、薬物に関する利用可能な投薬単位の倍数であってもよい。例えば、利用可能な投薬単位は、１つの錠剤、または錠剤の半分等の容易に分割されるときに結果として生じる錠剤の好適な破片であり得る。いくつかの実装では、投与量は、薬物に関する利用可能な投薬単位の整数倍であってもよい。例えば、利用可能な投薬単位は、１０ｍｇ注射または分割されることができないカプセルであってもよい。いくつかの投与経路（例えば、静脈内および皮下）に関して、投与量強度の任意の部分が、投与されることができる。専門家（またはシステムの別のユーザ）は、ブロック１０８において、実際に施行された投与計画を示すデータをシステムに提供する。実施例では、施行された投与計画が、推奨投与計画と同一である場合、ユーザは、単純に、推奨投与計画が施行されるように選択されたことを示す、ユーザインターフェース上のボタンを選択してもよい。代替として、施行された投与計画が、推奨投与計画と異なる場合、ユーザは、ブロック１０８において、施行された投与計画を示すデータをシステムに提供する。
【００８５】
（モデル１０６によって提供される推奨投与計画と同一である、またはその修正されたバージョンであり得る）患者への投与計画の投与の開始後に、本システムは、投与計画への患者の観察された応答を示す、付加的データを受信する。特に、本システムは、ブロック１１０において付加的濃度データＣｕ、ブロック１１４において付加的生理学的データＰｕ、または両方を受信してもよい。本システムは、
【化２３】
2021522575.tif 000025
であるように、ブロック１１２において濃度データ
【化２４】
2021522575.tif 000026
と連結される、付加的濃度データＣｕ１１０を受信する。例えば、付加的濃度データＣｕは、ブロック１０８において施行される投与計画への患者の応答を表し得、単一のデータ点または複数のデータ点であってもよい。加えて、または代替として、本システムは、
【化２５】
2021522575.tif 000027
であるように、ブロック１１６において濃度データ
【化２６】
2021522575.tif 000028
と連結される、付加的生理学的パラメータデータＰｕ１１４を受信する。例えば、付加的生理学的パラメータデータＰｕは、ブロック１０８において施行される投与計画への患者の応答を表し得、単一のデータ点、またはベクトルもしくはマトリクス形態の複数のデータ点であってもよい。Ｃｕ１１０およびＰｕ１１４は、図３のステップ３０８において患者から取得される、付加的濃度データおよび付加的生理学的データに対応する。連結１１２は、濃度データが付加的濃度データ（例えば、付加的濃度データＣｕ）を含むように更新される、図３のステップ３１６に対応する。ブロック１０８から、本システムは、ブロック１１０および１１２を通してブロック１１８まで、ブロック１１４および１１６を通してブロック１１８まで、またはブロックの両方のセット（１１０、１１２、１１４、１１６）を通してブロック１１８まで進む。例えば、本システムは、付加的生理学的パラメータデータＰｕを受信することなく、付加的濃度データＣｕを受信し得る。本実施例では、本システムは、ブロック１１０および１１２を通して進み、
【化２７】
2021522575.tif 000029
を更新するであろうが、必ずしも
【化２８】
2021522575.tif 000030
を更新する必要はないであろう。代替として、本システムは、付加的濃度データＣｕを受信することなく、付加的生理学的パラメータデータＰｕを受信してもよい。別の実施例では、本システムは、ＣｕおよびＰｕを両方とも受信してもよい。
【００８６】
ブロック１１８では、本システムは、ユーザインターフェース上に
【化２９】
2021522575.tif 000031
および／または
【化３０】
2021522575.tif 000032
のインジケーションを表示する。ユーザインターフェースは、異なる時間に測定されるような濃度、異なる時間に決定されるような１つ以上の生理学的パラメータ、もしくは両方に関するデータ点を表示してもよい。ユーザインターフェースは、グラフ表示、ユーザ入力選択、投与計画、および任意の他の好適な表示を含んでもよい。例えば、本システムは、図４−１２に示され、下記に説明されるもの等のグラフを表示してもよい。いくつかの実装では、ユーザは、濃度および生理学的パラメータデータを閲覧するために、ユーザインターフェース上の異なる閲覧ウィンドウを切り替えてもよい。
【００８７】
ブロック１１９では、本システムは、
【化３１】
2021522575.tif 000033
の重大な変化が存在するかどうかを示す、第１の入力を受信する。例えば、医師は、濃度データ
【化３２】
2021522575.tif 000034
の変化率を決定してもよい。医師は、濃度データ
【化３３】
2021522575.tif 000035
の変化率を閾値変化率値と比較し、
【化３４】
2021522575.tif 000036
の変化が突然であることを決定してもよく、次いで、ユーザインターフェース上のキーを押す、またはキーを押し、変化が重大であることをシステムに示してもよい。いくつかの実装では、ユーザは、システムに関して異なる動作モードにすることによって、変化が重大であることを示してもよい。例えば、ユーザは、ボタンをクリックし、患者に関して「急速悪化」モードにしてもよい。
【００８８】
本システムはまた、患者の健康ステータスを示す第２の入力も受信する。これは、生理学的パラメータデータ
【化３５】
2021522575.tif 000037
が容認可能であるか、または特定の１つもしくは複数の範囲内に該当するかどうかに基づいて、決定されてもよい。医師は、生理学的パラメータデータ
【化３６】
2021522575.tif 000038
によって示される少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択してもよい。例えば、医師は、ユーザインターフェース内で生理学的パラメータを選定し、選定された生理学的パラメータに対応する
【化３７】
2021522575.tif 000039
データのグラフを閲覧してもよい。例えば、医師は、患者の体重を見て、患者が０．１ｋｇ／日の率で減量していることを決定してもよい。医師は、変化率を閾値変化率値と比較し、
【化３８】
2021522575.tif 000040
の変化が「突然」であるかどうかを決定してもよい。上記に議論されるように、医師は、生理学的パラメータデータ内の定量化可能な測定を使用し、患者の健康ステータスを査定してもよい。加えて、または代替として、医師は、患者の濃度データ、患者の定性的査定、または両方に基づいて、患者の健康ステータスを査定してもよい。
【００８９】
決定ブロック１２０では、本システムは、（例えば、医師からの）受信された第１の入力が、患者の濃度データに重大な変化があったことを示すかどうかを決定する。該当しない場合、本システムは、決定ブロック１２２に進み、受信された第２の入力が、患者の健康ステータスが容認可能であることを示すかどうかを決定する。例えば、濃度の重大な変化がなかったことを決定した後、医師は、患者の体重およびＣＲＰが健全な範囲内であるかどうかを決定してもよい。医師は、マウスをクリックし、またはユーザインターフェース上のキーを押し、生理学的パラメータが許容範囲内であることを示してもよい。本システムは、本クリックまたはキー入力を生理学的パラメータが容認可能であることを示すものとして解釈してもよい。患者の生理学的パラメータが健全な範囲内であるかどうかを決定することの実施例が、図９−１１に関連して詳細に説明される。
【００９０】
生理学的パラメータが、決定ブロック１２２において決定されるように容認可能である場合、本システムは、ブロック１３０に進み、生理学的パラメータデータの全て、濃度データの全て、および標的応答Ｔを含むものとして、次のモデル反復への入力を設定する。これは、本システムがブロック１０６に戻り、モデルの別の反復を起動するにつれて、シナリオ１を終結させる。本システムは、ブロック１０４においてパラメータを自動的に設定し、濃度データ
【化３９】
2021522575.tif 000041
および／または生理学的パラメータデータ
【化４０】
2021522575.tif 000042
への更新を考慮する。
【００９１】
シナリオ２は、患者の濃度データが適切に見え、突然変化していない（例えば、決定ブロック１２０が「いいえ」である）が、患者の健康ステータスが容認可能ではない（例えば、決定ブロック１２２が「いいえ」である）ときに起こる。この場合、本システムは、ブロック１２６に進み、次のモデル反復への入力を更新し、生理学的パラメータデータ
【化４１】
2021522575.tif 000043
および標的トラフＴを含む一方で、濃度データ
【化４２】
2021522575.tif 000044
の全てを除外する。本シナリオでは、患者は、濃度の重大な変化を体験していないが、依然として、健康が悪化しており、患者の健康ステータスが十分に改善しないため、標的応答が低すぎる等の不適切であり得ることを示唆する。故に、濃度データ
【化４３】
2021522575.tif 000045
は、本システムが、生理学的パラメータデータによって表される臨床および検査データのみに基づいて推奨投与計画を決定することを可能にするように、次の反復のためのモデル入力から除外される。これは、例えば、医療専門家が患者における不適切な標的トラフ濃度レベルに照準を当てているときに望ましくあり得る。モデル入力から濃度データ
【化４４】
2021522575.tif 000046
の全体を除去することは、（例えば、検査データおよび／または臨床データのみに基づいて投与計画決定を行うことによって）医療専門家が衰弱している患者に迅速に反応することを可能にし、患者がより安定しているときに、新しい標的応答（例えば、標的トラフ濃度レベル）を識別する機会を医療専門家に与える。そのような更新につながる、システム入力への本更新および例示的状況が、図８および１２ならびに図３のステップ３１０に関連して詳細に説明される。ブロック１２６から、本システムは、モデルの別の反復が起動され、モデルパラメータが設定される、ブロック１０６に戻る。本システムは、次いで、更新された生理学的パラメータ
【化４５】
2021522575.tif 000047
および標的トラフＴを使用して、再び実行される一方で、濃度データ
【化４６】
2021522575.tif 000048
を考慮しないであろう。
【００９２】
シナリオ３は、患者の容体が急に悪化したときに起こる。例えば、患者は、敗血症のための治療を受けており、腎不全を突然発症し得る。シナリオ３では、濃度データのサブセットが、モデルへの入力から除外され、システムの投与計画計算内に入力濃度データとして含まれるべき直近の濃度データのみを残す。本入力更新は、本システムが、直近の濃度データのみを考慮し、患者健康の実質的な悪化に迅速に反応することを確実にし、さらに、直近の濃度データ点が本システムによってエラーと見なされないことを確実にする。濃度の重大な変化があった（例えば、決定ブロック１２０が、「はい」であり、その実施例が、図４−５に関連して詳細に説明される）場合、本システムは、決定ブロック１２８に進み、患者の健康ステータスが容認可能であるかどうかを決定する。例えば、図６は、典型的消失率範囲内である、患者に関する許容消失率を示す。患者の健康ステータスが、容認可能ではない場合（例えば、患者の生理学的パラメータデータが急速に変化する、または患者のための健全な範囲外である場合）、本システムは、シナリオ３では継続する（例えば、決定ブロック１２８が「いいえ」である）。
【００９３】
この場合、本システムは、ブロック１３２に進み、システムへの入力を更新し、生理学的パラメータ
【化４７】
2021522575.tif 000049
、標的トラフＴ、および濃度データ
【化４８】
2021522575.tif 000050
のうちの最近の濃度データを含む。直近の濃度データは、本システムが患者の現在の状態（および最新の情報）に反応することを確実にするように、含まれる（一方で、より古い濃度データは、除外される）。これは、本システムが、患者の健康の任意の変化に迅速に反応することを可能にし、直近の濃度データを異常として無視しない。本明細書で使用されるように、「最近の」は、
【化４９】
2021522575.tif 000051
の中の最後の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または任意の好適な数のデータ点を含んでもよい。「最近の」は、利用可能な最新の日付および時間からのデータ点を指す。そのような更新につながる、本入力更新および状況は、図５および図３のステップ３２０に関連して詳細に説明される。ブロック１３２から、本システムは、モデルの別の反復が実施される、ブロック１０６に戻る。
【００９４】
代替として、患者の健康ステータスが、ブロック１２８において決定されるように容認可能である（例えば、決定ブロック１２８が「はい」である）場合、本システムは、決定ブロック１３４に進み、付加的濃度データＣｕが誤入力または異常であるかどうかを決定する。Ｃｕが、誤入力ではない場合、本システムは、シナリオ４に入る。この場合、患者は、濃度の重大な変化を体験するが、患者の健康ステータスは、容認可能であり、付加的濃度データＣｕは、誤入力または検定エラー等のエラーの結果ではない。例えば、患者は、ＩＢＤのための治療を受け得る。患者の体重およびクレアチニンレベルは、良好である、または改善し得るが、患者の血液内のインフリキシマブの濃度レベルは、劇的に減少し得る。決定ブロック１３４から、シナリオ４は、濃度データのより古い部分が、モデルの次の反復への入力から除外される、シナリオ３に関連して上記に説明されるようなブロック１３２に進む。
【００９５】
いくつかの実装では、決定ブロック１３４では、本システムは、付加的濃度データＣｕが前もって観察された濃度データ
【化５０】
2021522575.tif 000052
と一致するかどうかを決定する。該当しない場合、本システムは、Ｃｕに関する入力された値が正確であるかどうかチェックするようにユーザ（例えば、臨床医または臨床医の助手）にプロンプトしてもよい。既存のシステムは、単純に、予測に一致しない（本システムの出力を実際のデータの代わりに予測を優先して偏らせる）付加的データを無視し得るが、本開示は、医療専門家が、付加的データを単純に無視または却下するのではなく、それを確認または修正することを可能にする。
【００９６】
代替として、本システムが、決定ブロック１３４において、Ｃｕが誤入力または異常（上記に議論されるように、臨床医またはユーザによって確認され得る）であることを決定する場合、シナリオ５は、ブロック１３６に進み、濃度データ
【化５１】
2021522575.tif 000053
からＣｕを除去する。例えば、患者は、ＩＢＤのための治療を受け得る。患者の体重およびＣＲＰレベルは、良好である、または改善し得るが、患者の血液内のインフリキシマブの濃度レベルは、劇的に減少すると考えられ得る。本システムは、付加的濃度データＣｕ（患者の血液内のインフリキシマブの突然の減少を示す）が、システムに誤って入力されたことを決定してもよい。本システムは、ブロック１３６に進み、濃度データ
【化５２】
2021522575.tif 000054
からＣｕを削除する。本システムは、ブロック１３８に進み、モデルの次の反復への入力を設定し、ブロック１０６に戻ってモデルの別の反復を実行する前に、生理学的パラメータデータ、濃度データ、および標的応答Ｔを反映して、シナリオ５を完了する。
【００９７】
シナリオ５、または本システムが、Ｃｕが誤入力またはエラーであることを決定する、任意の状況では、付加的濃度データＣｕが、濃度データ
【化５３】
2021522575.tif 000055
から完全に除去される。システムの付加的な続く反復で（例えば、本システムが、ブロック１０６から再開し、シナリオ１から５のうちのいずれかに入るとき）、Ｃｕの特定の値は、濃度データ
【化５４】
2021522575.tif 000056
の中に再び組み込まれないであろう。例えば、Ｃｕは、
【化５５】
2021522575.tif 000057
を記憶するメモリ記憶デバイスから削除されてもよい。付加的データＣｕの除去は、ブロック１３２に関連して議論されるような、より古い濃度データ
【化５６】
2021522575.tif 000058
の除外、またはブロック１２６に関連して議論されるような、全ての濃度データ
【化５７】
2021522575.tif 000059
の除外と異なる。ブロック１３６におけるエラーの除去と異なり、濃度データ
【化５８】
2021522575.tif 000060
の全てまたは一部の除去は、一時的であり得る。例えば、より古い濃度データ
【化５９】
2021522575.tif 000061
は、モデルの３回の反復に関して（例えば、ブロック１３２において）除外されてもよい。第４の反復で、医師は、患者が現在、治療に適切に応答していることを決定してもよい。いくつかの実装では、医師は、本システムが濃度データ
【化６０】
2021522575.tif 000062
をその全体として再び組み込み、もはやより古い濃度データを除外するべきではないというインジケーションを入力してもよい。いくつかの実装では、本システムは、濃度データ
【化６１】
2021522575.tif 000063
の完全なセットが再び考慮されるべきであるときを自動的に決定してもよい。
【００９８】
代替として、またはブロック１１９に加えて、本システムは、
【化６２】
2021522575.tif 000064
が容認可能であるかどうかを決定してもよい。
【化６３】
2021522575.tif 000065
の変化をチェックするために、本システムは、
【化６４】
2021522575.tif 000066
への直近の追加（例えば、Ｐｕ）をデータベクトル
【化６５】
2021522575.tif 000067
の中の前の値と比較する。いくつかの実装では、本システムは、これを自動的に決定する。いくつかの実装では、本システムは、臨床医からの入力によってこれを行うようにプロンプトされる。いくつかの実装では、本システムは、生理学的パラメータデータ
【化６６】
2021522575.tif 000068
によって示される少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択してもよい。いくつかの実装では、本パラメータは、医師またはシステムユーザによって選定されてもよい。本システムは、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定し、本メトリックを使用して、
【化６７】
2021522575.tif 000069
が変化したかどうかを決定してもよい。例えば、本システムは、患者の体重を見て、患者が０．１ｋｇ／日の率で減量していることを決定してもよい。本システムは、変化率を閾値変化率値と比較し、
【化６８】
2021522575.tif 000070
の変化が健康の突然の悪化を構成するかどうか、および生理学的パラメータが容認可能であるかどうかを決定してもよい。したがって、ブロック１２２および１２８では、第２の受信された入力が、ユーザから受信されるのではなく、システム自体によって決定される。
【００９９】
同様に、本システムは、濃度データ
【化６９】
2021522575.tif 000071
の変化率を決定してもよい。
【化７０】
2021522575.tif 000072
の変化をチェックするために、本システムは、
【化７１】
2021522575.tif 000073
への直近の追加（例えば、Ｃｕ）をデータベクトル
【化７２】
2021522575.tif 000074
の中の前の値と比較し、濃度が著しく変化したかどうかを決定する。いくつかの実装では、本システムは、これを自動的に決定する。いくつかの実装では、本システムは、臨床医からの入力によってこれを行うようにプロンプトされる。本システムは、患者から採取されるサンプル内の薬物の濃度の変化率を決定し、本メトリックを使用して、
【化７３】
2021522575.tif 000075
が著しく変化したかどうかを決定してもよい。いくつかの実装では、本システムは、直近の濃度データがその時点で予測濃度と異なる量を計算し、それが著しく変化したかどうかを決定してもよい。したがって、ブロック１２０では、第１の受信された入力が、ユーザから受信されるのではなく、システム自体によって決定される。
【０１００】
いくつかの実装では、本システムは、
【化７４】
2021522575.tif 000076
が容認可能であるかどうか決定してもよい一方で、医師は、
【化７５】
2021522575.tif 000077
の重大な変化が存在するかどうかを入力する。いくつかの実装では、本システムは、
【化７６】
2021522575.tif 000078
の重大な変化が存在するかどうかを決定してもよい一方で、医師は、
【化７７】
2021522575.tif 000079
が容認可能であるかどうか決定する。いくつかの実装では、これらの決定の両方がシステムユーザによって行われる、上記の図１の説明とは対照的に、両方の決定が、システムによって行われることができる。
【０１０１】
いくつかの実装では、本システムは、（例えば、ブロック１１９において）医師の入力から「学習する」ことができる。例えば、システムの最初のいくつかの反復で、医師は、
【化７８】
2021522575.tif 000080
の重大な変化が存在するかどうか、および
【化７９】
2021522575.tif 000081
が容認可能であるかどうかを手動で入力する必要があり得る。後の反復で、本システムは、少なくとも部分的に医師からの前の入力に基づいて、
【化８０】
2021522575.tif 000082
の重大な変化が存在するかどうか、および
【化８１】
2021522575.tif 000083
が容認可能であるかどうかを自動的に決定してもよい。
【０１０２】
いくつかの実装では、図１に関連して上記に説明される決定のうちのいくつかは、患者が「治療の初期」であるかどうかに依存する。治療の初期である患者に関する例示的データが、図７−８に示される。いくつかの実装では、患者は、薬物を用いた患者の治療の施行される周期が閾値時間周期未満である場合に治療の初期であると見なされる。例えば、１時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、または任意の好適な時間周期のみにわたって薬物を服用している患者が、治療の初期と見なされ得る。いくつかの実装では、患者は、投与計画の治療の施行される周期が投与計画の時間の全長のある割合未満である場合に治療の初期と見なされ得る。例えば、投与計画の時間の全推奨長が、Ｎヶ月である場合、患者は、患者がＭヶ月にわたって投与計画を施行された場合に治療の初期であると見なされ得、Ｍは、Ｎ未満の任意の数である。実施例では、ＭとＮとの間の割合（例えば、Ｎで除算されたＭ）は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、７５％、または１００％未満の任意の他の好適な割合であってもよい。実施例では、患者は、患者に投与された投与量の数が投与されるべき投与量の総数の閾値割合未満である場合に治療の初期であると見なされ得る。例えば、Ｎは、患者に投与されるようにスケジュールされる投与量の総数に対応し得、Ｍは、これまで患者に投与された投与量の数に対応し得る。
【０１０３】
患者が、治療の初期である場合、濃度データ
【化８２】
2021522575.tif 000084
の時間帯がまだ短いため、
【化８３】
2021522575.tif 000085
のより大きい部分を除外する（例えば、入力から除外されるサブセットのサイズを増加させる）ことが望ましくあり得る。
【化８４】
2021522575.tif 000086
が、まだ短いとき、濃度データを
【化８５】
2021522575.tif 000087
の広い最近のセットまで
【化８６】
2021522575.tif 000088
のサブセットに限定することは、改良された投与推奨を提供するモデルの能力に影響を及ぼし得ない。例えば、濃度データ
【化８７】
2021522575.tif 000089
内に３つのデータ点が存在する場合、濃度データ
【化８８】
2021522575.tif 000090
を更新し、３つの直近のデータ点のみを含むことは、
【化８９】
2021522575.tif 000091
の実際のコンテンツに影響を及ぼさないであろう。別の実施例では、
【化９０】
2021522575.tif 000092
を最近のデータ点のうちのいくつかに制限することは、本システムが最後の値を異常値として扱わない（そしてそれを無視しない）ように防止しない場合がある。加えて、本システムは、
【化９１】
2021522575.tif 000093
を単一のデータ点（例えば、収集される直近のデータ点）に限定し得る。システム入力から（直近のデータ点以外）過去の
【化９２】
2021522575.tif 000094
データの全てを除去することは、本システムが直近のデータ点を無視しないであろうことを保証する。代わりに、本システムは、（生理学的パラメータデータ
【化９３】
2021522575.tif 000095
によって表されるような）患者の生理学的状態および単一のデータ点に依拠するであろう。例えば、患者は、（上記に説明されるように）敗血症のための治療を受け得るが、３つの投与量のみを受容した。本状況では、システムへの入力から濃度データ内の最初の２つのデータ点を除外し、かつ直近のデータ点のみを含み（そしてそれに応じてパラメータを更新し）、本システムが患者の悪化する症状に迅速に反応し、直近の（かつ突然変化した）濃度データを異常値として扱わないことを確実にすることが適切である。
【０１０４】
図２は、本明細書に開示されるシステムおよび方法を実装するためのコンピュータ化システム２００のブロック図である。特に、システム２００は、薬物特有の数学モデルおよび治療への観察された患者特有の応答を使用し、具体的患者のための好適な薬物治療計画を予測、提案、修正、および評価する。システム２００は、全てネットワーク２０２を経由して接続される、サーバ２０４と、臨床ポータル２１４と、薬局ポータル２２４と、電子データベース２０６とを含む。サーバ２０４は、プロセッサ２０５を含み、臨床ポータル２１４は、プロセッサ２１０と、ユーザインターフェース２１２とを含み、薬局ポータル２２４は、プロセッサ２２０と、ユーザインターフェース２２２とを含む。本明細書で使用されるように、用語「プロセッサ」または「コンピューティングデバイス」は、本明細書に説明されるコンピュータ化技法のうちの１つ以上のものを実施するようにハードウェア、ファームウェア、およびソフトウェアを伴って構成される、１つ以上のコンピュータ、マイクロプロセッサ、論理デバイス、サーバ、もしくは他のデバイスを指す。プロセッサおよび処理デバイスはまた、入力、出力、および現在処理されているデータを記憶するための１つ以上のメモリデバイスを含んでもよい。本明細書に説明されるプロセッサおよびサーバのうちのいずれかを実装するために使用され得る、例証的コンピューティングデバイス１４００は、図１４を参照して下記に詳細に説明される。本明細書で使用されるように、「ユーザインターフェース」は、限定ではないが、１つ以上の入力デバイス（例えば、キーパッド、タッチスクリーン、トラックボール、音声認識システム等）および／または１つ以上の出力デバイス（例えば、視覚ディスプレイ、スピーカ、触覚ディスプレイ、印刷デバイス等）の任意の好適な組み合わせを含む。本明細書で使用されるように、「ポータル」は、限定ではないが、本明細書に説明されるコンピュータ化技法のうちの１つ以上のものを実施するようにハードウェア、ファームウェア、およびソフトウェアを伴って構成される、１つ以上のデバイスの任意の好適な組み合わせを含む。ポータルを実装し得るユーザデバイスの実施例は、限定ではないが、パーソナルコンピュータ、ラップトップ、およびモバイルデバイス（スマートフォン、ブラックベリー、ＰＤＡ、タブレットコンピュータ等）を含む。例えば、ポータルは、ウェブブラウザまたはユーザデバイス上にインストールされたモバイルアプリケーションを経由して実装されてもよい。１つだけのサーバ、１つの臨床ポータル２１４、および１つの薬局ポータル２２４が、図面を複雑にすることを回避するように図２に示されている。システム２００は、複数のサーバおよび複数の臨床ポータルならびに薬局ポータルをサポートすることができる。
【０１０５】
図２では、患者２１６が、臨床ポータル２１４へのアクセスを有する、医療専門家２１８によって検査される。患者は、既知の進行を有する疾患を被り得、医療専門家２１８に相談する。医療専門家２１８は、患者２１６から測定を行い、臨床ポータル２１４を経由して、これらの測定を記録する。例えば、医療専門家２１８は、患者２１６の血液のサンプルを採取してもよく、血液サンプル内のバイオマーカの濃度を測定してもよい。
【０１０６】
一般に、医療専門家２１８は、患者の血液、尿、唾液、または患者から検体採取される任意の他の液体からの濃度測定等の検査結果を含む、患者２１６の任意の好適な測定を行ってもよい。測定は、患者２１６によって呈される任意の症状を含む、医療専門家２１８によって行われる患者２１６の観察に対応し得る。例えば、医療専門家２１８は、患者の検査を実施し、生理学的パラメータを収集または測定する、もしくは患者における薬物濃度を決定してもよい。これは、薬物治療計画への患者の応答を予測するために使用されるであろう数学モデル内で患者因子共変量として反映される、患者特性（生理学的パラメータおよび濃度）を識別することを伴う。例えば、モデルが、体重および性別共変量の関数として典型的患者応答を表すように構築される場合、患者の体重および性別特性が識別されるであろう。応答を予測することが示され、したがって、数学モデル内で患者因子共変量として反映される任意の他の特性が、識別されてもよい。一例として、そのような患者因子共変量は、炎症のマーカ、アルブミン測定、薬物クリアランスのインジケータ、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）の測定値、抗体の測定値、ヘマトクリットレベル、薬物活性のバイオマーカ、体重、身体サイズ、性別、人種、病期、疾患ステータス、以前の療法、以前の臨床検査結果情報、併用して投与された薬物、合併症、メイヨースコア、部分メイヨースコア、ハーベイ・ブラッドショー指数、血圧読取値、乾癬面積、重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア、および人口統計学的情報を含んでもよい。
【０１０７】
患者の測定データに基づいて、医療専門家２１８は、患者の疾患ステータスの査定を行ってもよく、患者２１６に投与して患者２１６を治療するために好適な薬物または薬物の部類を識別してもよい。臨床ポータル２１４は、次いで、ネットワーク２０２を経由して、モデルデータベース２０６から１つ以上の適切な計算モデルを選択するために受信されたデータを使用するサーバ２０４に、患者の測定、（医療専門家２１８によって決定されるような）患者の疾患ステータス、および随意に、薬物の識別子を伝送してもよい。適切な計算モデルは、薬物または薬物の部類の投与への患者の応答を予測することが可能であると決定されるものである。１つ以上の選択された計算モデルは、患者に投与するべき薬物の計画投薬量の推奨セットを決定するために使用され、推奨は、医療専門家２１８による閲覧のために、ネットワーク２０２を経由して臨床ポータル２１４に返送される。
【０１０８】
代替として、医療専門家２１８は、患者の疾患ステータスを査定すること、または薬物を識別することが可能ではない場合があり、これらのステップのいずれか一方または両方が、サーバ２０４によって実施されてもよい。この場合、サーバ２０４は、患者の測定データを受信し、患者の測定データを、患者データベース２０６ａ内の他の患者のデータと相関させる。サーバ２０４は、次いで、患者２１６と類似する症状またはデータを呈した他の患者を識別し、他の患者に関する疾患状態、使用される薬物、および転帰を決定してもよい。他の患者からのデータに基づいて、サーバ２０４は、最も一般的な疾患状態および／または最も有利な転帰をもたらした使用される薬物を識別し、医療専門家２１８が考慮するために、これらの結果を臨床ポータル２１４に提供してもよい。
【０１０９】
図２に示されるように、データベース２０６は、患者データベース２０６ａ、疾患データベース２０６ｂ、治療計画データベース２０６ｃ、およびモデルデータベース２０６ｄを含む、４つのデータベースのセットを含む。これらのデータベースは、患者およびそれらのデータ、疾患、薬物、投薬スケジュール、ならびに計算モデルに関する個別のデータを記憶する。特に、患者データベース２０６ａは、生理学的パラメータデータおよび濃度データを含む、医療専門家２１８によって行われる測定、または医療専門家２１８によって観察される症状を記憶する。疾患データベース２０６ｂは、種々の疾患、および多くの場合、疾患に感染した患者によって呈される可能性として考えられる症状に関する、データを記憶する。治療計画データベース２０６ｃは、患者のセットのための薬物および投薬スケジュールを含む、可能性として考えられる治療計画に関するデータを記憶する。患者のセットは、例えば、体重、身長、年齢、性別、および人種等の異なる特性を伴う集団を含んでもよい。モデルデータベース２０６ｄは、身体への薬物動態（ＰＫ）、薬力学的（ＰＤ）、またはＰＫおよびＰＤの両方の変化を表すために使用され得る、計算モデルのセットに関するデータを記憶する。
【０１１０】
任意の好適な数学モデルが、例えば、コンパイルされたライブラリモジュールの形態等で、モデルデータベース２０６ｄの中に記憶されてもよい。特に、好適な数学モデルは、投与計画と、具体的薬物に対する観察された患者暴露および／または観察された患者応答（集合的に「応答」）との間の関係を表す、数学関数（または関数のセット）である。故に、数学モデルは、患者集団に関する応答プロファイルを表す。概して、数学モデルの作成は、当業者によって理解されるであろうように、観察された臨床データに最良「適合する」、またはそれを表す曲線を画定する、数学関数もしくは方程式を作成することを伴う。
【０１１１】
典型的なモデルはまた、応答への具体的患者特性の期待影響を表すとともに、患者特性のみによって考慮されることができない、解明されていない変動性の量を定量化する。そのようなモデルでは、患者特性は、数学モデル内の患者因子共変量として反映される。したがって、数学モデルは、典型的には、基礎的臨床データ、および患者集団で見られる関連付けられる変動性を表す、数学関数である。これらの数学関数は、「平均的」または典型的患者からの個々の患者の変動を表す項を含み、モデルが所与の投与量に関する種々の転帰を表す、または予測することを可能にし、モデルを数学関数だけではなく統計関数にもするが、モデルおよび関数は、本明細書では一般的かつ非限定的様式で「数学」モデルおよび関数と称される。
【０１１２】
多くの好適な数学モデルがすでに存在し、薬物製品開発等の目的のために使用されていることを理解されたい。患者集団に関する応答プロファイルを表し、患者因子共変量を考慮する、好適な数学モデルの実施例は、ＰＫモデル、ＰＤモデル、ハイブリッドＰＫ／ＰＤモデル、および暴露／応答モデルを含む。そのような数学モデルは、典型的には、薬物製造業者、査読された文献、およびＦＤＡまたは他の規制機関から公開される、もしくは別様に取得可能である。代替として、好適な数学モデルが、元の研究によって調製されてもよい。また、第‘５４５号出願に説明されるように、ベイジアンモデル平均化アプローチが、複数の患者応答モデルが利用可能であるときに患者応答を予測する複合モデルを生成するために使用されてもよいが、単一のモデルもまた、使用されてもよい。
【０１１３】
特に、モデルの出力は、患者２１６の生理学的パラメータに関する最適標的レベルを達成する、投与計画またはスケジュールに対応する。モデルは、患者２１６のために具体的に設計される推奨として最適標的レベルを提供し、最適標的レベルが患者２１６において効果的かつ療法的応答を生成することが予期されることを検証している。示される実施例では、濃度データは、患者の血液内の薬物の濃度に対応する。いくつかの実装では、薬物は、公知ではない場合があり、例えば、薬物は、薬物の部類の中の任意の薬物であってもよい。生理学的パラメータは、患者からの任意の数の測定に対応し得る。例えば、薬物がインフリキシマブであるとき、薬物濃度、およびＣ反応性タンパク質、内視鏡的疾患重症度、ならびに便中カルプロテクチン等の（例えば、モデルによって予測され得る）他の測定可能な単位を測定する（かつモデルを使用して薬物濃度を予測する）ことが望ましくあり得る。各測定可能物（例えば、薬物濃度、Ｃ反応性タンパク質、内視鏡的疾患重症度、および便中カルプロテクチン）は、ＰＫまたはＰＤモデル等の１つ以上のモデルを伴ってもよい。ＰＫモデルとＰＤモデルとの間の相互作用は、（下記に詳細に解説されるように、ＰＫモデルからのより高いクリアランスによってモデル化される）より重度の疾患を伴う患者が、より速く薬物を一掃する、インフリキシマブのような薬物にとって特に重要であり得る。薬物インフリキシマブの１つの目標は、Ｃ反応性タンパク質レベルを正規化し、便中カルプロテクチンレベルを低下させ、内視鏡的寛解を達成することであってもよい。
【０１１４】
一実施例では、医療専門家２１８は、患者２１６が特定の薬物および投与計画への療法的応答を呈するであろう可能性を査定してもよい。特に、本可能性は、同一の薬物のいくつかの投与計画が患者に施行されたが、患者からの測定可能な応答が検出されない場合に、低くあり得る。この場合、医療専門家２１８は、患者が投与量に対するさらなる調節に応答するであろう可能性が低いことを決定してもよく、他の薬物も考慮されてもよい。また、信頼区間が、予測モデル結果および薬物の存在への身体の予測応答に関して査定されてもよい。データが患者２１６から収集されるにつれて、信頼区間は、より狭くなり、より信頼できる結果および推奨を示す。
【０１１５】
本明細書に説明されるシステムおよび方法は、個人化標的レベル（例えば、図１の標的トラフＴ）を識別してもよく、個人化標的レベルに基づいて個人化投与推奨を提供してもよい。
【０１１６】
多くの場合、医療専門家２１８は、医療センタのメンバまたは従業員であってもよい。同一の患者２１６が、種々の役割における同一の医療センタの複数のメンバと面会し得る。この場合、臨床ポータル２１４は、複数のユーザデバイス上で動作するように構成されてもよい。医療センタは、特定の患者のためのその独自の記録を有し得る。いくつかの実装では、本開示は、本明細書に説明される計算モデルと医療センタの記録との間のインターフェースを提供する。例えば、医師または看護師等の任意の医療専門家２１８が、臨床ポータル２１４によって提供されるシステムにログインするように、認証情報（ユーザ名およびパスワード等）を入力する、またはユーザインターフェース２１２を経由して従業員バッジをスキャンするように要求されてもよい。いったんログインすると、各医療専門家２１８は、専門家がアクセスすることを可能にされる患者記録の対応するセットを有し得る。
【０１１７】
いくつかの実装では、患者２１６は、患者２１６との相互作用のための患者特有のページまたはエリアを有し得る、臨床ポータル２１４と相互作用する。例えば、臨床ポータル２１４は、患者の治療スケジュールを監視し、予約およびリマインダを患者２１６に送信するように構成されてもよい。また、１つ以上のデバイス（スマートモバイルデバイスもしくはセンサ等）が、患者の継続中生理学的データを監視し、生理学的データを臨床ポータル２１４に、またはネットワーク２０２を経由してサーバ２０４に直接報告するために使用されてもよい。生理学的データは、次いで、期待と比較され、期待からの偏差が、フラグを付けられる。継続的基準での患者のデータの監視は、このように、薬物への患者の応答の期待からの偏差の可能性として考えられる早期検出を可能にし、投与推奨の修正の必要性を示してもよい。
【０１１８】
本明細書に説明されるように、計算モデルの中に提供される患者２１６からの測定は、医療専門家２１８から、直接的に患者２１６を監視するデバイスから、または両方の組み合わせで決定されてもよい。計算モデルが、疾患および薬物の時間進行、ならびに身体へのそれらの効果を予測するため、これらの測定は、（モデルによって提供される）治療計画が、患者の具体的データを考慮するために精緻化および補正されるように、モデルパラメータを更新するために使用されてもよい。
【０１１９】
いくつかの実装では、計算モデルを起動するために必要とされる患者の測定データから患者の個人情報を分離することが望ましい。特に、患者の個人情報は、保護された健康情報（ＰＨＩ）であり得、個人のＰＨＩへのアクセスは、認定ユーザに限定されるべきである。患者のＰＨＩを保護する１つの方法は、患者がサーバ２０４に登録されるときに、各患者を匿名化コードに割り当てることである。コードは、臨床ポータル２１４を経由して医療専門家２１８によって手動で入力されてもよい、または自動であるがセキュアなプロセスを使用して入力されてもよい。サーバ２０４は、匿名化コードに従って各患者を識別することのみが可能であり得、患者のＰＨＩへのアクセスを有していない場合がある。特に、臨床ポータル２１４およびサーバ２０４は、患者２１６を識別すること、または患者のＰＨＩを公開することなく、患者２１６に関するデータを交換してもよい。
【０１２０】
いくつかの実装では、臨床ポータル２１４は、ネットワーク２０２を経由して薬局ポータル２２４と通信するように構成される。特に、投与計画が患者２１６に施行されるように選択された後、医療専門家２１８は、選択された投与計画を薬局ポータル２２４に伝送するために、選択された投与計画のインジケーションを臨床ポータル２１４に提供してもよい。投与計画を受信することに応じて、薬局ポータル２２４は、注文を履行するように薬剤師２２８と相互作用するユーザインターフェース２２２を経由して、投与計画および医療専門家２１８の識別子を表示してもよい。
【０１２１】
図２に示されるように、サーバ２０４は、臨床ポータル２１４から遠隔にあるデバイス（またはデバイスのセット）である。臨床ポータル２１４を収納するデバイスの計算能力に応じて、臨床ポータル２１４は、単純に、医療専門家２１８とサーバ２０４との間で主にデータを転送する、インターフェースであってもよい。代替として、臨床ポータル２１４は、限定ではないが、患者症状および測定データを受信すること、データベース２０６のうちのいずれかにアクセスすること、１つ以上の計算モデルを起動すること、ならびに患者の具体的症状および測定データに基づいて投薬スケジュールの推奨を提供することを含む、サーバ２０４によって実施されるように説明されるステップのうちのいずれかもしくは全てをローカルで実施するように構成されてもよい。また、図２は、サーバ２０４、臨床ポータル２１４、または薬局ポータル２２４と別個であるエンティティであるものとして、患者データベース２０６ａ、疾患データベース２０６ｂ、治療計画データベース２０６ｃ、およびモデルデータベース２０６ｄを描写するが、当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、データベース２０６のうちのいずれかまたは全てが、本明細書に説明されるデバイスもしくはポータルのうちのいずれかの上でローカルに記憶され得ることを理解するであろう。
【０１２２】
図３は、例証的実装による、ある条件下で計算から既存のデータを選択的に除去する、コンピュータ化医薬品投与計画推奨システムを使用して、患者のための患者特有の医薬品投与計画を決定する、適応投与システムのためのプロセス３００を示す。プロセス３００は、図２のコンピュータ化システム２００または任意の他の好適なコンピュータ化システムを使用して、実施されることができる。ステップ３０２では、システムへの入力が、受信される。入力は、（ｉ）患者から取得される１つ以上のサンプル内の薬物の１つ以上の濃度レベルを示す、濃度データと、（ｉｉ）患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す、生理学的データと、（ｉｉｉ）標的薬物暴露レベル（例えば、標的濃度トラフレベル）とを含む。システムへのさらなる入力もまた、受信されてもよい。例えば、本プロセスは、薬物の部類に全般的であり得、システムへの付加的入力は、治療されるべき疾患、薬物の部類、投与経路、利用可能な投与量強度、好ましい投与量（例えば、１００ｍｇバイアル）、および／または具体的薬物が完全にヒト由来であるかどうか等の薬物情報を含んでもよい。いくつかの実装では、履歴薬物（例えば、現在投与されている薬物に関連する前もって投与された薬物）への患者の応答を示す履歴データが、受信される。
【０１２３】
ステップ３０４では、パラメータが、患者における薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルに関して設定される。計算モデルは、図１のモデル１０６、ＰＫ／ＰＤモデル、図２に関連して上記に説明されるモデル（例えば、モデルデータベース２０６ｄ内に記憶されたもの）のうちのいずれか、または任意の好適なモデルであってもよい。パラメータは、ステップ３０２の受信された入力に基づいて設定される。いくつかの実装では、計算モデルは、ベイジアンモデルである。いくつかの実装では、計算モデルは、薬物の濃度時間プロファイルを示す、薬物動態成分と、薬物への患者の個々の応答を示す、薬力学的マーカの合成および分解率に基づく薬力学的成分とを含む。いくつかの実装では、プロセス３００は、計算モデルが、受信された生理学的データに最良適合する計算モデルのセットから選択される、付加的な随意のステップを含む。いくつかの実装では、計算モデルは、患者における薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成するために、履歴薬物への患者の応答を示す履歴データを考慮する。いくつかの実装では、履歴薬物は、現在の薬物と同一の薬物の部類に属し得る。いくつかの実装では、履歴薬物は、現在の薬物と異なる薬物の部類に属し得る。
【０１２４】
ステップ３０６では、患者のための第１の医薬品投与計画が、計算モデルおよび設定されたパラメータを使用して、決定される。第１の医薬品投与計画は、（ｉ）薬物の少なくとも１つの投与量と、（ｉｉ）薬物の少なくとも１つの投与量を患者に投与するための推奨スケジュールとを含む。推奨スケジュールは、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における標的薬物暴露レベルにある、またはそれを上回るように、薬物の次の投与量を患者に投与するための推奨時間を含む。
【０１２５】
ステップ３０８では、付加的濃度データおよび付加的生理学的データが、患者から取得される。付加的濃度データおよび付加的生理学的データは、患者への第１の医薬品投与計画の施行の間または後に取得されてもよい。いくつかの実装では、付加的濃度データのみが、ステップ３０８において受信される一方で、他の実装では、付加的生理学的データのみが、ステップ３０８において受信される。いくつかの実装では、プロセス３００は、種々のシステム入力および出力の表示を提供する付加的ステップを含む。例えば、計算モデルは、医薬品投与計画に応答して、患者の身体内の薬物の１つ以上の予測濃度時間プロファイルを生成してもよく、これらの１つ以上のプロファイルが、ユーザに表示されてもよい。同一の表示はさらに、（例えば、図２のユーザインターフェース２２２上に）患者の観察された濃度データの少なくとも一部のインジケーションを含んでもよい。いくつかの実装では、標的薬物暴露レベルのインジケーションもまた、（例えば、図２のユーザインターフェース２２２上に）表示される。
【０１２６】
決定ブロック３２２では、本プロセスは、２つのパスに分岐する。第１のパスは、ステップ３２２からステップ３１０に、次いで、ステップ３１２に進む。プロセス３００は、患者の生理学的パラメータが容認可能ではなく、患者における薬物の濃度レベルの重大な変化が存在しない、または患者が治療の初期であるときに、第１のパスを辿る。図１２は、下記に説明されるように、かつ図１のシナリオ２に関連して上記に説明されるように、予測時間濃度時間プロファイルの実施例（第１のパス）を描写する。ステップ３１０では、入力が、（ｉ）入力から濃度データの全てを除外し、（ｉｉ）入力内に付加的生理学的データを含むように、更新される。入力を更新することは、患者の健康の悪化を示す、生理学的データおよび付加的生理学的データに基づく。
【０１２７】
いくつかの実装では、健康の悪化は、患者の生理学的データおよび付加的生理学的データ内の少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択するステップと、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定するステップと、生理学的パラメータの変化率を閾値と相関させるデータベースから閾値を読み出すステップと、決定された変化率が読み出された閾値を上回ることを決定するステップとによって決定される。いくつかの実装では、変化率を決定するステップは、生理学的データおよび付加的生理学的データから、第１の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第１のデータ、および第２の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第２のデータを識別するステップと、第１のデータおよび第２のデータを比較し、患者の選択された生理学的パラメータの変化の量を決定するステップと、第１の時間と第２の時間との間の時間間隔を決定するステップと、変化の量および時間間隔から、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定するステップとを含む。例えば、第１の時間は、２０１７年８月１日午前９時であり得、第２の時間は、２０１７年８月１１日午前９時であり得る。２０１７年８月１日に、患者は、体重が１００ポンドであり得るが、２０１７年８月１１日に、患者は、体重が９０ポンドであり得る。本患者の体重（生理学的パラメータ）の変化率は、したがって、１日あたり１ポンドである。閾値は、１日あたり０．５ポンドであり得る。１０日で本１０ポンドの減少は、１日あたり１ポンドの減少が閾値を超えるため、患者における健康の悪化を示す。
【０１２８】
第２のパスは、決定ブロック３２２からステップ３１６−３２０に、次いで、ステップ３１２に進む。プロセス３００は、患者における薬物の濃度レベルの重大な変化が存在し、患者の生理学的パラメータが容認可能ではなく、患者が治療の後期であるときに、第２のパスを辿る。患者における薬物の濃度レベルの突然および／または重大な変化の一実施例が、図４に関連して詳細に説明される。図５は、下記に説明されるように、かつ図１のシナリオ３および４に関連して上記に説明されるように、システムへの入力を調節することの実施例を描写する。ステップ３１６では、濃度データが、ステップ３０２の濃度データおよびステップ３０８の付加的濃度データ（例えば、Ｃｕ）を両方とも含むように更新される。
【０１２９】
ステップ３１８では、更新された濃度データが、（モデルの次の反復のためのモデル入力内の包含のための）サブセットおよび（モデルの次の反復のためのモデル入力からの除外のための）残りの部分に分割される。この場合、図１のシナリオ３および４に関連して上記に議論されるように、次のモデル反復から濃度データのより古いセットを除外する一方で、次のモデル反復が、推奨投与計画のその決定において患者の最近の濃度データを必ず強く考慮するように、濃度データの直近のセットを含むことが望ましくあり得る。
【０１３０】
ステップ３２０では、入力が、（ｉ）入力内に付加的生理学的データを含み、（ｉｉ）入力内に更新された濃度データのサブセット（例えば、直近のデータ点）を含み、（ｉｉｉ）入力から更新された濃度データの残りの部分（例えば、より古いデータ点）を除外するように更新される。ステップ３２０における入力への更新は、患者における薬物の濃度レベルの重大な変化を示す、更新された濃度データに基づく。
【０１３１】
ステップ３１２では、計算モデルに関するパラメータが、（例えば、図１のブロック１０４と同様に）更新された入力に基づいて更新され、ステップ３１４では、患者のための第２の医薬品投与計画が、（例えば、計算モデルの反復が、臨床医またはユーザに提供するための推奨投与計画を決定するように実施される、図１のブロック１０６と同様に）計算モデルおよび更新されたパラメータを使用して、決定される。
【０１３２】
下記に説明される図４−１２は、上記に説明されるシステムおよび方法の種々の実施形態ならびに実施例を表す。図４−６は、例示的患者、すなわち、患者Ａに関する結果を示す。患者Ａは、容体が急に実質的に悪化し、濃度データの重大な変化および容認可能ではなかった生理学的パラメータによって呈された。患者Ａの状況は、図１のシナリオ３および図３のステップ３１６−３２０に関連して上記に説明される。図７−８は、例示的患者、すなわち、患者Ｂに関する結果を示す。患者Ｂは、容体が急に実質的に悪化し、濃度データの重大な変化によって呈され、療法の初期であった。患者Ｂの状況は、図１のシナリオ５および図３のステップ３１０に関連して上記に説明される。図９−１２は、例示的患者、すなわち、患者Ｃに関する結果を示す。患者Ｃの濃度データは、期待値に合致していたが、生理学的パラメータは、健康の悪化を実証した。患者Ｂの状況は、図１のシナリオ２および図３のステップ３１０に関連して上記に説明される。
【０１３３】
図４は、例証的実装による、患者（患者Ａ）に関する予測濃度時間プロファイルのグラフ４０２および推奨投与計画を提供する、臨床ポータル上のユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）の例示的表示４００を示す。ユーザが、標的トラフ値を選択してもよい。例えば、ユーザは、グラフ４０２の影付き部分によって示される、１ミリリットルあたり数マイクログラム（１０μｇ／ｍＬ）の臨界トラフ値を選択した。ユーザは、モデルによって試験するための入力投与計画を提供してもよい。例えば、ユーザは、予測濃度時間プロファイル４１６が臨界トラフ値（影付き面積）に交差する日付であるため、次の投与日を２０１７年６月５日午前９時であるように設定した。代替として、本システムは、推奨される次の投与日および投与計画を提供してもよい。
【０１３４】
グラフ４０２のｙ軸が、μｇ／ｍＬ単位の濃度を反映する一方で、グラフ４０２のｘ軸は、時間を反映する。濃度は、薬物の部類の任意の薬物濃度を示す。例えば、薬物の部類は、抗炎症性ｍＡｂであってもよく、具体的薬物は、インフリキシマブであってもよい。点４２４、４２２、４２０、４１０は、患者の血液内で測定されるような濃度（例えば、図３のステップ３０２において説明される濃度データ）を表す。この場合、本開示のシステムおよび方法は、投与された投与量が、グラフ４０２の最上部における三角形によって示される、入力投与計画に基づく患者Ａに関する予測濃度プロファイル曲線４１６を提供する。曲線４１６は、したがって、過去の濃度測定を考慮する、コンピュータ化推奨システム（例えば、図１−２に関連して説明されるシステム）によって予測されるような時間濃度プロファイルである。例えば、２０１７年４月１日に、本システムは、患者Ａに関する生理学的パラメータデータだけではなくて、点４２４、４２２、４２０、４１０によって表される、測定された濃度データも考慮した。付加的な測定された濃度点が、システムへの入力であるため、本システムは、患者Ａに関して患者応答を予測し、投与計画を推奨するときに、これらの測定を含むであろう。線４１８は、患者Ａに投与するための次の推奨日を示す。点４１２は、投与のための次の日付（２０１７年６月５日）の患者における予測濃度を表し、１０μｇ／ｍＬの臨界トラフ値に交差する。
【０１３５】
加えて、グラフ４０２は、典型的患者の濃度時間プロファイルを表し、患者の個々の濃度データ測定に基づかない、曲線４１４を表示する。曲線４１４によって表される「典型的患者」は、いくつかの状況における患者Ａのものに類似する生理学的パラメータを有するであろう。本システムはまた、患者に関する生理学的パラメータデータを受信してもよい。患者に関する生理学的パラメータデータの一実施例が、図６に関連して詳細に説明される。生理学的パラメータデータは、予測濃度時間プロファイル４１４、４１６において考慮されてもよい。
【０１３６】
グラフ４０２で見られ得るように、患者Ａの症状は、モデル内に含まれる患者因子が変化を考慮できないような程度まで著しく変化した。同一の時点における測定された濃度４１０と予測濃度４１６との間の相違は、患者Ａの容体が急に実質的に「悪化し」、以前の濃度データ（点４２４、４２２、４２０）ならびに前もって測定された生理学的パラメータ（図示せず）を考慮して、患者Ａの疾患が予期されるであろうものよりも速く進行していることを示す。したがって、モデルは、本質的に、最後の観察を異常値として扱い、これは、点４１０が同一の時点において曲線４１６によって示される予測濃度をはるかに下回る理由である。モデルが、点４１０を異常値として扱い、投与推奨を提供するときにそれを考慮しなかったため、これは、患者Ａに投与するべき次の日付の過度に楽観的な査定につながる。
【０１３７】
モデルは、初期の投与量（点４２４、４２２、４２０）からのデータが、モデルの予測濃度（曲線４１６）との良好な一致を示したため、点４１０を異常値として扱う（そしてそれを無視する）可能性が高い。最後の観察４１０が、異常値と見なされ、本質的に無視されるため、線４１８における次の推奨投与量および予測濃度４１２はまた、おそらく、患者Ａの次の測定された濃度と整合しないであろう。しかしながら、患者の投与量を予想するために使用される濃度データの時間帯は、（図５に関連して下記に説明されるであろうように）限定されることができ、観察されたデータとモデル予測との間の一致を改良し、個々の患者パラメータの精度を犠牲にすることなく、薬物を投与するための次の時間のより良好な推定値を提供する。
【０１３８】
図５は、図４に示される（かつ上記に説明される）投与計画が修正された後の経時的な薬物濃度のプロットの表示５００を示す。表示５００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。再度、ユーザは、グラフ５０２の影付き部分によって示される、１ミリリットルあたり数マイクログラム（１０μｇ／ｍＬ）の臨界トラフ値を選択した。ユーザは、モデルによって試験するための入力投与計画を提供してもよい。例えば、ユーザは、予測濃度時間プロファイル５１６が臨界トラフ値（影付き面積）に交差する日付であるため、次の投与日を２０１７年５月２７日午前９時であるように設定した。代替として、本システムは、推奨される次の投与日および投与計画を提供してもよい。グラフ５０２のｙ軸が、μｇ／ｍＬ単位の濃度を反映する一方で、グラフ５０２のｘ軸は、時間を反映する。点５２４、５２２、５２０、５１０は、患者の血液内で測定されるような濃度を表す。例えば、濃度は、患者の血流内に存在する薬物の部類の中の具体的薬物（例えば、インフリキシマブ）の濃度を示し得る。この場合、本開示のシステムおよび方法は、投与された投与量が、グラフ５０２の最上部における三角形によって示される、入力投与計画に基づく患者Ａに関する予測濃度プロファイル曲線５１６を提供する。曲線５１６は、したがって、過去の濃度測定を考慮する、コンピュータ化推奨システム（例えば、図１−２に関連して説明されるシステム）によって予測されるような時間濃度プロファイルである。しかしながら、この場合、図４と異なり、投与推奨システムは、２つの直近の濃度データ点４２０および４１０のみを考慮する。濃度データ点４２２および４２４は、パラメータとしてモデルの中に含まれない。いくつかの実装では、濃度データのサブセットは、３つの直近の濃度データ測定、２つの直近の測定、または任意の好適な数の最近の測定を含んでもよい。いくつかの実装では、本システムは、常に、濃度データを含むデータの点の数を３つの直近の濃度データ測定に限定してもよい。
【０１３９】
付加的な測定された濃度点が、システムへの入力であるため、本システムは、患者Ａに関して患者応答を予測し、投与計画を推奨するときに、これらの測定を含む一方で、より古い濃度データ点を除外するであろう。例えば、本システムは、最後の１つ、２つ、３つ、または任意の好適な数の濃度測定のみを考慮してもよい。限定数の観察がベイジアン更新の基礎にするために使用されると、最後の観察が、データの有意義な割合になり、したがって、ベイジアン更新の合間により多くの加重を与えられる。
【０１４０】
線５１８は、患者Ａに投与するための次の推奨日を示す。点５１２は、投与のための次の日付（２０１７年５月２７日）の患者における予測濃度を表し、１０μｇ／ｍＬの臨界トラフ値に交差する。
【０１４１】
加えて、グラフ５０２は、典型的患者の濃度時間プロファイルを表し、患者の個々の測定（濃度データまたは生理学的パラメータデータ）に基づかない、曲線５１４を表示する。
【０１４２】
グラフ５０２で見られ得るように、図４と異なり、いったん濃度データがモデルパラメータとして含まれなくなると、モデルは、もはや直近の濃度データ点５１０を異常値として扱わなくなった。実際に、直近の測定は、考慮される測定の総数を減少させることによって、モデルにおいてより多くの「加重」を与えられた。点５１０は、したがって、同一の時点において曲線５１６によって示される予測濃度により密接に合致した。本システムは、したがって、患者Ａの容体の突然かつ実質的な「悪化」を考慮した。
【０１４３】
図６は、経時的な患者Ａの薬物クリアランスのプロットの表示６００を示す。表示６００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。プロット６０２のｙ軸が、１日あたりのリットル（Ｌ／日）単位でクリアランスを示す一方で、ｘ軸は、時間を示す。クリアランスは、薬物の部類のうちのいずれの薬物にも適用可能である。例えば、薬物の部類は、抗炎症性ｍＡｂであってもよく、具体的薬物は、インフリキシマブであってもよい。経時的な患者Ａの推定薬物クリアランスは、経時的に上向きの動向を示す。理想的には、患者の薬物クリアランスは、減速している、または少なくとも経時的に安定するべきである。プロット６０２内の上向きの動向は、患者が良好な健康状態ではなく、投与計画が（図５に関連して上記に説明されるように）調節される必要があり得ることを示す。
【０１４４】
図７は、例証的実装による、濃度データおよび生理学的パラメータデータのサブセットに基づく、具体的患者、すなわち、患者Ｂに関する予測濃度時間プロファイルのグラフ７０２の表示７００を示す。表示７００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。グラフ７０２のｙ軸が、μｇ／ｍＬ単位の濃度を反映する一方で、グラフ７０２のｘ軸は、時間を反映する。濃度は、薬物の部類の任意の薬物濃度を示す。例えば、薬物の部類は、抗炎症性ｍＡｂであってもよく、具体的薬物は、インフリキシマブであってもよい。点７２２、７２０は、患者の血液内で測定されるような濃度を表す。本開示のシステムおよび方法は、投与された投与量が、グラフ７０２の最上部における三角形によって示される、投与計画に基づく患者Ｂに関する予測濃度プロファイル曲線７１６を提供する。投与計画および予測濃度時間プロファイルは、この場合、患者Ｂに関する全濃度データのサブセットに基づく。患者Ｂは、療法の初期であり、３つの薬物投与量のみを受容した。療法の初期に、患者（例えば、患者Ｂ）は、急速に悪化し得る。しかしながら、患者が、療法のごく初期であるとき、図５に関連して上記に説明されるように、濃度データを削減することは、合理的な投与量推奨を提供し、患者の濃度時間プロファイルを正確に予測するモデルの能力を改良する可能性が低い。モデルは、おそらく、前の濃度データまたは生理学的データによって考慮されない濃度の実質的変化により、最後の濃度データ測定（図１に関連して上記に説明される付加的濃度データＣｕ等）を異常値として扱い続けるであろう。
【０１４５】
曲線７１６は、したがって、過去の濃度測定のサブセットを考慮する、コンピュータ化推奨システム（例えば、図１−２に関連して説明されるシステム）によって予測されるような時間濃度プロファイルである。濃度測定のサブセットおよび生理学的データに基づいて、モデルは、濃度が点７１２において２０１７年１０月７日に臨界トラフ値に到達するであろうことを予測した。本予測に基づいて、医療専門家は、２０１７年１０月７日の前またはその日に投与量を投与するべきである。しかしながら、本予測は、同時に点７２０と曲線７１６との間の薬物濃度の差異によって証明されるような、点７２０における観察された濃度データを考慮しない。
【０１４６】
加えて、グラフ７０２は、典型的患者の濃度時間プロファイルを表し、患者の個々の濃度データ測定に基づかない、曲線７１４を表示する。
【０１４７】
図８は、例証的実装による、生理学的パラメータデータに基づく、具体的患者、すなわち、患者Ｂに関する予測濃度時間プロファイルのグラフ８００を示す。グラフ８００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。グラフ８０２のｙ軸が、μｇ／ｍＬ単位の薬物濃度を反映する一方で、グラフ８０２のｘ軸は、時間を反映する。点８２２、８２０は、患者の血液内で測定されるような薬物濃度を表し、図７の点７２２、７２０と同一である。本開示のシステムおよび方法は、投与された投与量が、グラフ８００の最上部における三角形によって示される、投与計画に基づく患者Ｂに関する予測濃度プロファイル曲線８１６を提供する。
【０１４８】
曲線８１６は、図７の曲線７１４に合致する。予測濃度プロファイル曲線８１６は、患者Ｂの生理学的パラメータデータに基づき、図７の予測濃度プロファイル曲線７１６と異なり、患者Ｂの濃度データに基づかない。モデルによって考慮されるパラメータから濃度を除去することによって、モデルは、患者Ｂが療法の初期であり、その濃度が期待値から突然変化した、本状況において患者Ｂの現在のステータスをより正確に考慮することができる。これは、２０１７年９月１日の測定された濃度データ８２０と本同日の予測濃度時間プロファイル曲線８１６との間の密接な合致によって示される。
【０１４９】
生理学的データに基づいて、モデルは、濃度が点８１２において２０１７年９月１５日に臨界トラフ値に到達するであろうことを予測した。本予測に基づいて、医療専門家は、生理学的データおよび濃度データのサブセットを使用して、図７で予測されたように２０１７年１０月７日の前またはその日ではなく、２０１７年９月１５日の前またはその日に投与量を投与するべきである。
【０１５０】
図９は、例証的実装による、具体的患者、すなわち、患者Ｃに関する予測濃度時間プロファイルのグラフ９０２を提供する、臨床ポータル上のユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）の例示的表示９００を示す。上記に説明されるように、ユーザが、標的トラフ値を選択してもよい。例えば、ユーザは、グラフ９０２の影付き部分によって示される、１ミリリットルあたり数マイクログラム（１０μｇ／ｍＬ）の臨界トラフ値を選択した。ユーザは、モデルによって試験するための入力投与計画を提供してもよい。例えば、ユーザは、予測濃度時間プロファイル９１６が点９１２によってマークされるように臨界トラフ値（影付き面積）に交差する日付であるため、次の投与日を２０１７年９月１０日午前９時であるように設定した。
【０１５１】
グラフ９０２のｙ軸が、μｇ／ｍＬ単位の濃度を反映する一方で、グラフ９０２のｘ軸は、時間を反映する。点９２２、９２０、９１０は、患者の血液内で測定されるような濃度を表す。例えば、点９２２、９２０、９１０は、インフリキシマブ濃度を表し得る。この場合、本開示のシステムおよび方法は、投与された投与量が、グラフ９０２の最上部における三角形によって示される、患者Ｃに関する予測濃度プロファイル曲線９１６を提供する。曲線９１６は、したがって、過去の濃度測定および生理学的パラメータ測定を考慮する、コンピュータ化推奨システム（例えば、図１−２に関連して説明されるシステム）によって予測されるような時間濃度プロファイルである。
【０１５２】
加えて、グラフ９０２は、典型的患者の濃度時間プロファイルを表し、患者の個々の濃度データ測定に基づかない、曲線９１４を表示する。曲線９１４によって表される「典型的患者」は、いくつかの実装では、患者Ｃのものに類似する生理学的パラメータを有するであろう。
【０１５３】
点９２２および９２０は、それらの個別の測定時間における予測濃度時間プロファイル曲線９１６に密接に合致する。測定された濃度データ点９２２および９２０はまた、１０μｇ／ｍＬの影付き臨界トラフ値を十分に上回る。したがって、モデルは、観察された濃度測定と良好に一致し、患者Ｃは、良好な健康状態であるはずである。しかしながら、図１０−１１に関連して下記に説明されるであろうように、患者Ｃの健康は、これらの測定の間に良好ではなく、患者Ｃは、本治療の間に悪化していた。
【０１５４】
図１０は、経時的な患者Ｃの体重のグラフ１０００を示す。グラフ１０００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。グラフ１０００のｙ軸が、キログラム（ｋｇ）単位の患者Ｃの体重を示す一方で、ｘ軸は、時間を示す。グラフ１０００に描写される時間枠は、図９のグラフ９０２に描写されるものと同一である。患者Ｃの体重は、薬物の投与の間に全体的に減少し、これは、患者Ｃの悪化する健康のインジケーションであり得る。
【０１５５】
図１１は、経時的な患者のＣ反応性タンパクのグラフ１１００を示す。グラフ１１００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。グラフ１１００のｙ軸が、単位で患者ＣのＣＲＰを示す一方で、ｘ軸は、時間を示す。グラフ１１００に描写される時間枠は、それぞれ、図９および１０のグラフ９０２および１０００に描写されるものと同一である。ＣＲＰは、炎症のマーカである。患者ＣのＣＲＰは、経時的に増加し、これは、患者Ｃの悪化する健康のインジケーションであり得る。
【０１５６】
いくつかの実装では、患者が健康の悪化を体験しているかどうかを決定するために、本システムは、患者の生理学的データおよび付加的生理学的データ内の少なくとも１つの生理学的パラメータから生理学的パラメータを選択してもよい。本システムは、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定してもよい。いくつかの実装では、変化率を決定するために、本システムは、第１の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第１のデータ、および第２の時間における患者の選択された生理学的パラメータを示す、第２のデータを識別してもよい。本システムは、第１のデータおよび第２のデータを比較し、患者の選択された生理学的パラメータの変化の量を決定し、第１の時間と第２の時間との間の時間間隔を決定し、変化の量および時間間隔から、患者の選択された生理学的パラメータの変化率を決定してもよい。変化率は、その生理学的パラメータに関する閾値と比較されてもよい。変化率が、閾値を上回る場合、本システムは、患者が健康の悪化を体験していることを決定してもよい。例えば、患者Ｃに関する選択された生理学的パラメータは、図１０に表示されるように、体重であり得る。第１のデータは、第１の時間２０１７年６月２０日に３８．１ｋｇと測定された患者Ｃの体重であり得る。第２のデータは、第２の時間２０１７年７月２５日に３６．７ｋｇと測定された患者Ｃの体重であり得る。患者Ｃに関する変化率は、３５日で１．４ｋｇまたは１日あたり０．０４ｋｇであり得る。体重に関する閾値は、１日あたり０．０２ｋｇあり得る。そのような閾値は、１日あたり０．０２ｋｇを上回る減量が患者の健康の悪化を示唆することを示し得る。変化率が本実施例では閾値を超えるため、本システムは、患者Ｃが健康の悪化を決定していることを決定するであろう。
【０１５７】
図１０に示される減少する体重および図１１に示される増加するＣＲＰによって示される、患者Ｃの健康の明白な悪化は、標的トラフ濃度が誤って選定されたことを示し得る。臨床状況では、医療専門家は、新しい適切な標的トラフ濃度を決定するための時間を有していない場合がある。濃度データは、図１２で下記に示されるように、投与計画が生理学的パラメータデータに基づいて調節されることを可能にするように、システム内で任意の加重から一時的除外されてもよい。いくつかの実装では、患者（例えば、患者Ｃ）に関して収集される濃度データが、より良好な標的トラフを後に決定するために使用されることができる。システムへの入力から濃度データを除去することは、医療専門家が、明白に衰弱している患者に迅速に反応することを可能にし、患者が投与計画により肯定的に応答し始める後の日付に新しい標的を識別するための時間を医療専門家に与える。
【０１５８】
図１２は、例証的実装による、生理学的パラメータデータに基づく、患者Ｃに関する予測濃度時間プロファイルのグラフ１２００を示す。グラフ１２００は、ユーザインターフェース（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）上に表示されてもよい。システム入力から濃度データを除去することは、次の投与量を投与するために（濃度データがシステムへの入力として含まれた）図９で患者Ｃに関して予測されたものよりも短い投与間隔および早い時間をもたらす。患者（例えば、患者Ｃ）が、期待結果に合致する濃度データを有するが、依然として衰弱している設定では、患者の生理学的パラメータデータに基づいて投与計画を調節することが適切である。
【０１５９】
図１３Ａは、４つの異なる投与計画に関する予測濃度時間プロファイルを表示する、例示的表示画面（例えば、図２のユーザインターフェース２１２）を描写する。特に、各投与計画は、（各予測濃度時間プロファイル内の第２のピークの高さによって示されるように）投与間隔が減少するにつれて投与量が減少する、対応する投与間隔（５週間、４週間、３週間、および２週間）を有する。この場合、ユーザは、時間と対比してＩＦＸ濃度をプロットすること、および計算モデルが起動することを可能にし、推奨投与計画を識別して臨界トラフ値を上回るＩＦＸ濃度を維持することを選択している。
【０１６０】
図１３Ｂでは、ユーザは、（例えば、図２のユーザインターフェース２１２上で）表形式で図１３Ａに示されるプロットからの結果を表示することを選択している。特に、図１３Ｂの例示的表示画面は、最後の投与日（２０１５年１月２日）、種々の投与間隔、（予測濃度時間プロファイルが臨床トラフ値まで降下する、または臨床トラフ値にある、投与日後の最初の日付に対応する）トラフ日付、（ｍｇ単位の）提案投与量、（ｍｇ／ｋｇ単位の）正規化された提案投与量、投与量毎に使用されるバイアルの数、および（ｎｇ／ｍｌ単位の）標的濃度を列挙する。図１３Ｂに示されるように、提案された投与スケジュールのセットが示され、投与スケジュールは、２〜８週間に及ぶ、異なる投与間隔を有する。より長い投与間隔（６〜８週間）を伴う投与スケジュールのうちのいくつかは、推奨されないが、（２〜５週間の投与間隔を伴う）４つの投与スケジュールが、投与間隔が増加するにつれて増加する投与量とともに提案される。特に、図１３Ｂの表示画面と相互作用するときに、医療専門家２１８は、具体的目標に基づいて投与計画を選択してもよい。例えば、低頻度で投与量を患者２１６に投与することが望ましい場合、より長い投与間隔（例えば、５週間）が選択されてもよい。代替として、部分的なバイアルが使用されるときでさえも、患者が、多くの場合、完全なバイアルの値段を請求されるため、可能な限りバイアルの大部分を使用することが望ましくあり得る。この場合、４．９個のバイアルが投与量毎に使用され、薬物の少ない廃棄（例えば、投薬につきわずか０．１個のバイアル）につながるため、４週間の投与計画が選択されてもよい。代替として、より頻繁に投与量を患者２１６に投与すること、または一度に２つだけのバイアルの代金を患者２１６に請求することが望ましい場合、より短い投与間隔（例えば、２週間）が選択されてもよい。
【０１６１】
図１４は、本明細書に説明されるプロセスのうちのいずれかを実施するための図２のシステムの構成要素のうちのいずれか等のコンピューティングデバイスのブロック図である。これらのシステムの構成要素はそれぞれ、１つ以上のコンピューティングデバイス１４００上で実装されてもよい。ある側面では、これらのシステムの複数の構成要素が、１つのコンピューティングデバイス１４００内に含まれてもよい。ある実装では、構成要素および記憶デバイスが、いくつかのコンピューティングデバイス１４００を横断して実装されてもよい。
【０１６２】
コンピューティングデバイス１４００は、少なくとも１つの通信インターフェースユニットと、入出力コントローラ１４１０と、システムメモリと、１つ以上のデータ記憶デバイスとを含む。システムメモリは、少なくとも１つのランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ１４０２）と、少なくとも１つの読取専用メモリ（ＲＯＭ１４０４）とを含む。これらの要素の全ては、コンピューティングデバイス１４００の動作を促進するように中央処理装置（ＣＰＵ１４０６）と通信する。コンピューティングデバイス１４００は、多くの異なる方法で構成されてもよい。例えば、コンピューティングデバイス１４００は、従来の独立型コンピュータであってもよい、または代替として、コンピューティングデバイス１４００の機能は、複数のコンピュータシステムおよびアーキテクチャを横断して分配されてもよい。図１４００では、コンピューティングデバイス１４００は、ネットワークまたはローカルネットワークを介して、他のサーバもしくはシステムにリンクされる。
【０１６３】
コンピューティングデバイス１４００は、分散アーキテクチャ内で構成されてもよく、データベースおよびプロセッサは、別個のユニットまたは場所に収納される。いくつかのユニットは、一次処理機能を果たし、最低でも、一般的コントローラまたはプロセッサと、システムメモリとを含有する。分散アーキテクチャ実装では、これらのユニットはそれぞれ、通信インターフェースユニット１４０８を介して、他のサーバ、クライアントまたはユーザコンピュータ、および他の関連デバイスとの一次通信リンクとしての役割を果たす通信ハブもしくはポート（図示せず）にアタッチされてもよい。通信ハブまたはポートは、主に通信ルータとしての役割を果たす、最小限の処理能力をそれ自体が有してもよい。限定ではないが、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、ＳＡＰ、ＳＡＳＴＭ、ＡＴＰ、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）ＴＭ、ＧＳＭ（登録商標）、およびＴＣＰ／ＩＰを含む、種々の通信プロトコルが、システムの一部であってもよい。
【０１６４】
ＣＰＵ１４０６は、１つ以上の従来のマイクロプロセッサ等のプロセッサと、ＣＰＵ１４０６から作業負荷をオフロードするための数学コプロセッサ等の１つ以上の補助コプロセッサとを含む。ＣＰＵ１４０６は、通信インターフェースユニット１４０８および入出力コントローラ１４１０と通信し、それを通して、ＣＰＵ１４０６は、他のサーバ、ユーザ端末、またはデバイス等の他のデバイスと通信する。通信インターフェースユニット１４０８および入出力コントローラ１４１０は、例えば、他のプロセッサ、サーバ、またはクライアント端末との同時通信のための複数の通信チャネルを含んでもよい。
【０１６５】
ＣＰＵ１４０６はまた、データ記憶デバイスとも通信する。データ記憶デバイスは、磁気、光学、または半導体メモリの適切な組み合わせを含んでもよく、例えば、ＲＡＭ１４０２、ＲＯＭ１４０４、フラッシュドライブ、コンパクトディスク等の光ディスク、またはハードディスクもしくはドライブを含んでもよい。ＣＰＵ１４０６およびデータ記憶デバイスはそれぞれ、例えば、単一のコンピュータもしくは他のコンピューティングデバイス内に完全に位置する、またはＵＳＢポート、シリアルポートケーブル、同軸ケーブル、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）ケーブル、電話線、高周波送受信機、もしくは他の類似無線または有線媒体、もしくは前述の組み合わせ等の通信媒体によって相互に接続されてもよい。例えば、ＣＰＵ１４０６は、通信インターフェースユニット１４０８を介してデータ記憶デバイスに接続されてもよい。ＣＰＵ１４０６は、１つ以上の特定の処理機能を果たすように構成されてもよい。
【０１６６】
データ記憶デバイスは、例えば、（ｉ）コンピューティングデバイス１４００用のオペレーティングシステム１４１２、（ｉｉ）本明細書に説明されるシステムおよび方法に従って、特に、ＣＰＵ１４０６に関して詳細に説明されるプロセスに従って、ＣＰＵ１４０６に指図するように適合される、１つ以上のアプリケーション１４１４（例えば、コンピュータプログラムコードもしくはコンピュータプログラム製品）、または（ｉｉｉ）プログラムによって要求される情報を記憶するために利用され得る、情報を記憶するように適合されるデータベース１４１６を記憶してもよい。
【０１６７】
オペレーティングシステム１４１２およびアプリケーション１４１４は、例えば、圧縮、非コンパイル、ならびに暗号化形式で記憶されてもよく、コンピュータプログラムコードを含んでもよい。プログラムの命令は、ＲＯＭ１４０４から、またはＲＡＭ１４０２から等、データ記憶デバイス以外のコンピュータ可読媒体からプロセッサのメインメモリに読み込まれてもよい。プログラム内の命令のシーケンスの実行は、ＣＰＵ１４０６に本明細書に説明されるプロセスステップを実施させるが、配線回路が、本発明のプロセスの実装のためのソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて使用されてもよい。したがって、説明されるシステムおよび方法は、ハードウェアならびにソフトウェアのいかなる具体的組み合わせにも限定されない。
【０１６８】
好適なコンピュータプログラムコードが、本明細書に説明される１つ以上の機能を果たすために提供されてもよい。プログラムはまた、オペレーティングシステム１４１２、データベース管理システム、およびプロセッサが入出力コントローラ１４１０を介してコンピュータ周辺デバイス（例えば、ビデオディスプレイ、キーボード、コンピュータマウス等）とインターフェースをとることを可能にする「デバイスドライバ」等のプログラム要素を含んでもよい。
【０１６９】
本明細書で使用されるような用語「コンピュータ可読媒体」は、実行のために命令をコンピューティングデバイス１４００のプロセッサ（または本明細書に説明されるデバイスの任意の他のプロセッサ）に提供する、または提供することに関与する、任意の非一過性の媒体を指す。そのような媒体は、限定ではないが、不揮発性媒体および揮発性媒体を含む、多くの形態をとってもよい。不揮発性媒体は、例えば、光学、磁気、または光磁気ディスク、もしくはフラッシュメモリ等の集積回路メモリを含む。揮発性媒体は、典型的には、メインメモリを構成する、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）を含む。一般的な形態のコンピュータ可読媒体は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、任意の他の光学媒体、パンチカード、紙テープ、孔のパターンを伴う任意の他の物理媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭもしくはＥＥＰＲＯＭ（電子的消去可能プログラマブル読取専用メモリ）、ＦＬＡＳＨ（登録商標）−ＥＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップもしくはカートリッジ、またはコンピュータが読み取り得る任意の他の非一過性の媒体を含む。
【０１７０】
種々の形態のコンピュータ可読媒体が、実行のためにＣＰＵ１４０６（または本明細書に説明されるデバイスの任意の他のプロセッサ）への１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを搬送することに関与してもよい。例えば、命令は、最初に、遠隔コンピュータ（図示せず）の磁気ディスク上で運ばれてもよい。遠隔コンピュータは、そのダイナミックメモリに命令をロードし、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）接続、ケーブル回線、またはモデムを使用する電話線さえも経由して、命令を送信することができる。コンピューティングデバイス１４００のローカルにある通信デバイス（例えば、サーバ）が、個別の通信回線上でデータを受信し、プロセッサ用のシステムバス上にデータを置くことができる。システムバスは、プロセッサが命令を読み出して実行する、メインメモリにデータを搬送する。メインメモリによって受信される命令は、随意に、プロセッサによる実行の前または後のいずれかで、メモリ内に記憶されてもよい。加えて、命令は、種々のタイプの情報を搬送する無線通信またはデータストリームの例示的形態である、電気、電磁、もしくは光学信号として、通信ポートを介して受信されてもよい。
【０１７１】
図１５は、例証的実装による、異なる治療のための推奨投与計画を知らせるように、以前の治療への患者の応答からのデータを使用するためのプロセス１５００を示す。プロセス１５００は、図２のコンピュータ化システム２００または任意の他の好適なコンピュータ化システムを使用して、実施されることができる。ステップ１５０２では、システムへの入力が、受信される。入力は、患者から取得される１つ以上のサンプル内の以前の薬物の１つ以上の以前の濃度レベルを示す、以前の濃度データと、患者の少なくとも１つの生理学的パラメータの１つ以上の測定を示す、生理学的データと、現在の薬物の標的薬物暴露レベルとを含む。患者が、以前の薬物による療法に失敗している場合がある。以前の薬物への患者の応答を示す、医療情報（例えば、濃度データ）が、患者が現在の薬物に反応するであろう様子を決定することに役立つことに有用であり得る。いくつかの実装では、以前および現在の薬物は、同一の部類に属し得る、または類似効果を及ぼし得る。例えば、以前および現在の薬物は、異なるモノクローナル抗体であってもよい。患者のデータが、患者が以前の薬物に関して高い消失率を有する（例えば、患者の身体が、平均または期待されるよりも高い率において患者の体系から以前の薬物を排除する）ことを示す場合には、患者は、現在の薬物に関して同様に高い消失率を有する可能性が高い。以前の薬物からの情報を留保することによって、本明細書に説明されるシステムおよび方法は、現在の薬物に関して個人化投与計画を迅速に決定し、それによって、薬物を切り替える場合に患者が治療されていない時間量を短縮してもよい。
【０１７２】
ステップ１５０４では、パラメータが、患者における現在の薬物の濃度時間プロファイルの予測を生成する計算モデルに関して設定される。計算モデルは、図１のモデル１０６、ＰＫ／ＰＤモデル、図２に関連して上記に説明されるモデル（例えば、モデルデータベース２０６ｄ内に記憶されたもの）のうちのいずれか、または任意の好適なモデルであってもよい。パラメータは、ステップ１５０２の受信された入力に基づいて設定される。いくつかの実装では、計算モデルは、ベイジアンモデルである。いくつかの実装では、計算モデルは、薬物の濃度時間プロファイルを示す、薬物動態成分と、薬物への患者の個々の応答を示す、薬力学的マーカの合成および分解率に基づく薬力学的成分とを含む。いくつかの実装では、プロセス１５００は、計算モデルが、受信された生理学的データに最良適合する計算モデルのセットから選択される、付加的な随意のステップを含む。
【０１７３】
ステップ１５０６では、患者のための第１の医薬品投与計画が、計算モデルおよび設定されたパラメータを使用して、決定される。第１の医薬品投与計画は、（ｉ）薬物の少なくとも１つの投与量と、（ｉｉ）薬物の少なくとも１つの投与量を患者に投与するための推奨スケジュールとを含む。推奨スケジュールは、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイルが、推奨時間における標的薬物濃度トラフレベルにある、またはそれを上回るように、薬物の次の投与量を患者に投与するための推奨時間を含む。
【０１７４】
ステップ１５０８では、現在の薬物に対応する付加的濃度データおよび付加的生理学的データが、患者から取得される。付加的濃度データおよび付加的生理学的データは、患者への第１の医薬品投与計画の施行に起因し得る。いくつかの実装では、プロセス１５００は、種々のシステム入力および出力の表示を提供する付加的ステップを含む。いくつかの実装では、プロセス１５００は、計算モデルによって生成されるような、第１の医薬品投与計画に応答した、患者における薬物の予測濃度時間プロファイル、および（例えば、図２のユーザインターフェース２２２を通して）表示するための濃度データならびに付加的濃度データの少なくとも一部のインジケーションを提供する。いくつかの実装では、標的薬物濃度トラフレベルのインジケーションが、（例えば、図２のユーザインターフェース２２２を通して）表示するために提供される。
【０１７５】
ステップ１５１０では、濃度データが、ステップ１５０２の濃度データおよびステップ１５０８の付加的濃度データを含むように更新される。いくつかの実装では、ステップ１５１０では、ステップ１５０２からの元の濃度データが、除外され、付加的濃度データが、濃度データになる。
【０１７６】
ステップ１５１２では、計算モデルに関するパラメータが、更新された入力に基づいて更新され、ステップ１５１４では、モデルの反復が、更新されたパラメータに基づいて、患者のための第２の医薬品投与計画を決定するように実施される。
【０１７７】
種々の例証的実装が説明されたが、前述の説明は、例証的にすぎず、本発明の範囲を限定しないことを理解されたい。いくつかの実施例が本開示で提供されたが、開示されるシステム、構成要素、および製造方法は、本開示の範囲から逸脱することなく、多くの他の具体的形態で具現化され得ることを理解されたい。
【０１７８】
開示される実施例は、本明細書に説明される１つ以上の他の特徴との組み合わせもしくは副次的組み合わせで、実装されることができる。種々の装置、システム、および方法が、本開示に基づいて実装され、依然として本発明の範囲内に該当し得る。また、上記に説明または図示される種々の特徴は、他のシステムにおいて組み合わせられる、もしくは統合されてもよい、またはある特徴は、省略されてもよい、もしくは実装されなくてもよい。
【０１７９】
本開示の種々の実装が、本明細書に示され、説明されたが、そのような実装は一例のみとして提供されることが、当業者に明白であろう。ここで、多数の変形例、変更、および代用が、本開示から逸脱することなく、当業者に想起されるであろう。本明細書に説明される本開示の実装の種々の代替物が、本開示を実践する際に採用され得ることを理解されたい。
【０１８０】
本明細書で引用される全ての参考文献は、参照することによってそれらの全体として本明細書に組み込まれ、本願の一部にされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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