(57)【要約】  ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６または他のＣＤＫの阻害剤としての異環式化合物が提供される。化合物は、疾患の治療のための治療剤として使用され得、腫瘍学的に特に使用され得る。
2021514359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｊ）の化合物
【化１】
2021514359.tif 000290
またはその塩であって、式中、
Ｚは、
【化２】
2021514359.tif 000291
であり、
Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、
Ｌは、結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−であり、
Ｂは、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
Ｃは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、ＣはＤに縮合し、
Ｄは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
各ＸおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されており、ただし、Ｚが
【化３】
2021514359.tif 000292
であり、ｎが１であり、かつＲ２がオキソである場合、Ｒ１はＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
各Ｒ６は、独立して、オキソまたはＲ７であり、あるいは任意の２つのＲ６基は、同じ炭素原子に結合するとき、それらが結合した炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４の前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはオキソで任意選択で置換され、
あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはオキソもしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
ｌ、ｍ、ｐ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、２、または３であるが、ただしｍおよびｌのうちの少なくとも１つが０ではなく、
ｎは、０、１、２、３、または４である、化合物またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）のものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
2021514359.tif 000293
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【化５】
2021514359.tif 000294
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）のうちのいずれか１つのものである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【化６】
2021514359.tif 000295
【化７】
2021514359.tif 000296
【請求項５】
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＣＨ３−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｌが、結合である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｌが、−ＮＨ−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｌが、−Ｓ−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｌが、−ＣＨ２−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｌが、−ＳＯ２−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｌが、−ＣＯ−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｌが、−ＮＣＨ３−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｌが、−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｌが、−ＮＨＳＯ２−である、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ａが、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリドン、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、これらの各々がＲ５で任意選択で置換されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｂが、水素、ジアゼパニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロヘプタニルであり、これらの各々がＲ６で任意選択で置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）のうちのいずれか１つのものであり、
【化８】
2021514359.tif 000297
【化９】
2021514359.tif 000298
【化１０】
2021514359.tif 000299
【化１１】
2021514359.tif 000300
式中、ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、０、１、２、または３である、請求項１〜５、１６、および１７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ｔが０または１である、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
ｔ’が０または１である、請求項１８または１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
前記化合物が、式（ＩＩ）のものである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１２】
2021514359.tif 000301
【請求項２２】
ＣがＤと縮合して、少なくとも１つの芳香族環を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤが、Ｒ５およびＲ６で任意選択で置換されている、請求項１または２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
ＣがＤと縮合して、少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの窒素原子を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤが、任意選択でＲ５およびＲ６で置換されている、請求項１、２１、および２２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
ＣがＤと縮合して、以下からなる群から選択される環を形成する、請求項１、２１、および２２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化１３】
2021514359.tif 000302
【化１４】
2021514359.tif 000303
【請求項２５】
ｐが０または１である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
各Ｒ５が、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、メトキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、トリフルオロメチル、
【化１５】
2021514359.tif 000304
である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
ｑが０または１である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているか、あるいは同じ炭素原子に結合する場合の２つのＲ６基が、それらが結合した炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
各Ｒ６が、独立して、エチル、メチル、イソプロピル、ピロリジニル、シクロプロピル、メトキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロエチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
【化１６】
2021514359.tif 000305
である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
ＸがＮであり、かつＹがＣＨであるか、またはＸがＣＨであり、かつＹがＮである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２によって任意選択で置換されている、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【化１７】
2021514359.tif 000306
【請求項３７】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロプロピル−メチルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
各Ｒ２が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、またはハロゲンである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
各Ｒ２が、独立して、メチル、オキソ、またはフルオロである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
ｍが０または１である、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
各Ｒ３が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、またはシクロプロピルである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンである、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
各Ｒ４が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、またはシクロプロピルである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
ｌが０または１である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
前記化合物が、表１の化合物からなる群から選択される、化合物またはその塩。
【請求項４９】
請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項５１】
がんの治療を必要としている個体においてがんを治療する方法であって、前記個体に治療有効量の請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５２】
前記がんが、乳癌、脳癌、結腸直腸癌、肺癌、胃癌、肝臓癌、白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、成人造血器もしくは固形腫瘍、または小児腫瘍である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記個体に放射線治療を施すことをさらに含む、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
治療有効量の第２の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記第２の治療剤が、がん免疫療法薬、内分泌療法薬、または化学療法薬である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記第２の治療剤ががん免疫療法である、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の治療剤が、抗ＰＤ−１抗体である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記内分泌療法薬が、抗エストロゲン療法、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、またはアロマターゼ阻害剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記化学療法薬が、ＤＮＡアルキル化剤、白金ベースの化学療法薬、タキサン、ＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、別のキナーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路阻害剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが、変異型または過剰発現ＣＤＫ遺伝子を含む、請求項５１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
（ｉ）前記がんにおける前記ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６もしくは他のＣＤＫ遺伝子の１つ以上の変異もしくは増幅の存在、（ｉｉ）前記がんにおけるＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６もしくは他のＣＤＫタンパク質の過剰発現、（ｉｉｉ）前記サイクリンをコードする前記遺伝子の増幅もしくは過剰発現、（ｉｖ）遺伝子欠失、変異もしくはプロモーターハイパーメチル化による内因性ＩＮＫ４阻害剤の喪失、（ｖ）ＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６もしくは他のＣＤＫの過剰活性をもたらす他の遺伝的事象、または（ｖｉ）前記がんにおける網膜芽腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化に基づいて、前記個体を治療のために選択することを含む、請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
細胞内でＧ１−Ｓチェックポイントを停止する方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
細胞において老化を誘導する方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
細胞内でＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害する方法であって、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害する方法であって、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む、方法。
【請求項６７】
前記阻害剤が、キナーゼアッセイに従って、１μＭ未満のＩＣ５０でＣＤＫ４またはＣＤＫ６に結合する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
がんの治療のための医薬の製造における、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項６９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／６３１，４３７号の優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、細胞周期の制御において重要な役割を果たす治療剤に関し、より具体的には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、およびこれらの経路に関連する疾患の治療における上記組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
細胞周期は、細胞の連続する分裂の間の期間である。この期間、細胞の内容を正確に複製しなければならない。細胞を分裂させるプロセスは、タンパク質キナーゼに誘発されるタンパク質リン酸化が主な役割を果たす多数の酵素反応によって非常に精密に制御される。真核生物では、細胞周期の４つの主な段階／期、すなわち、Ｇａｐ−１（Ｇ１）期、合成（Ｓ）期、Ｇａｐ−２（Ｇ２）期、および有糸分裂（Ｍ）期がある。Ｇａｐ−１期の延長期は、Ｇａｐ−０（Ｇ０）期または休止期と呼ばれる（Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１４，６，２２２４−２２４２）。
【０００４】
制御不能な増殖は、がんおよび他の増殖性障害の特徴であり、したがって、異常な細胞周期調節は、これらの疾患において一般的である。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期および転写に関与するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのヘテロ二量体ファミリーを構成する。細胞周期ＣＤＫおよび転写ＣＤＫの２つの主な群を含む。ＣＤＫの機能性は、そのパートナーとヘテロ二量体複合体を形成するサイクリンと名付けられた調節タンパク質との特異的相互作用に依存する。これらの複合体は、特に細胞周期の進行において細胞プロセスの重要な調節因子である。
【０００５】
ヒトプロテオームは、２９個のサイクリンと共に２０個のＣＤＫを含有する。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６は一般に細胞周期ＣＤＫとみなされ、一方、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、およびＣＤＫ１１は主に転写調節に関与する（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２０１４；１５（６）：１２２，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００９；１１（１１）：１２７５−６）。ＣＤＫ５は、非定型ＣＤＫの原型であり、非サイクリンタンパク質ｐ３５（またはＣｄｋ５Ｒ１）およびｐ３９（またはＣｄｋ５Ｒ２）によって活性化され、神経生物学、血管新生、および細胞分化における独自の有糸分裂後の機能を有する。増殖シグナルは、構造関連ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の活性化を通じてＧ０期またはＧ１期からＳ期への遷移を誘導する［Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１３；１４０  （１５）：３０７９−９３，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２；８４（８）：９８５−９３，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４；５１０（７５０５）：３９３−６］。サイクリンＤのＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対する結合は、転写リプレッサー網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ１）のリン酸化を促進する。
【０００６】
ＣＤＫ機能亢進は、がんにおいて観察されることが多く、細胞周期および転写調節におけるそれらの顕著な役割を反映する。がん細胞では、細胞分裂の過程が調節不能になり、腫瘍の発症をもたらす制御不能な増殖をもたらす。いくつかのメカニズムは、ＣＤＫ４／６の増幅および機能亢進、またはそれらのゲノム不安定性を含む悪性細胞における細胞周期の調節不全に寄与し、ＣＤＫ４／６を細胞複製のがん原性ドライバーとなし得る。これらのメカニズムを利用して、がん細胞は、Ｇ１からＳ期の遷移を誘発することによって複製を続けることができる。このプロセスは、Ｇ１期の短縮によって促進されるらしい。がん細胞において、ＣＤＫ４／６は、細胞の老化およびアポトーシスを含む固有の腫瘍抑制機構と拮抗し、これは、腫瘍の増殖をさらに増強する。がん細胞はまた、他のＣＤＫおよびサイクリンを上方制御し、固有のＣＤＫ阻害因子および腫瘍抑制タンパク質などの抑制機構を低下させる。このタイプの細胞周期調節障害の全体的な効果は、悪性細胞増殖およびがんの発症である（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，１５２６−８２０９）。
【０００７】
いくつかのＣＤＫ阻害剤が報告されている（ＷＯ２０１１１０１４０９およびＷＯ２０１１１０１４１７など）か、または臨床的に開発されている。フラボピリドールおよびＲ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）は、ＣＤＫ９媒介性抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ−１の下方制御に起因する抗腫瘍活性を有する汎ＣＤＫ阻害剤の第１世代であった。最近、新世代のＣＤＫ阻害剤が開発され、臨床試験に進み、特定の種類のがんに対して承認されている。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ９の選択的阻害剤であるディナシクリブは、難治性慢性リンパ球性白血病を対象とし、一方、パルボシクリブは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の選択的阻害剤として進行性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌に対して試験された。特異的ＣＤＫ４／６阻害剤を含む、より選択的な第２世代および第３世代ＣＤＫ阻害剤の開発は、がん治療におけるサイクリンＤ１−ＣＤＫ４／６軸を操作するための新たな熱意をもたらしている。現在、ＦＤＡ承認のＣＤＫ４／６阻害剤は３つある：パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブ。
【０００８】
したがって、ＣＤＫを一般的に標的とする治療剤を用いた、またはＣＤＫ４とＣＤＫ６の二重阻害を用いた、増殖性障害の治療のための単独療法を含む治療法の開発は、潜在的に非常に望ましい。
【０００９】
依然として新しいＣＤＫ４／６阻害剤の必要性が存在する。過剰増殖性疾患を治療するための化合物は、好ましくは、選択性、効力、安定性、薬効特性、および安全性プロファイルから選択される少なくとも１つの有利な特性を有する。この点において、ＣＤＫ４／６阻害剤の新規クラスが本明細書に提供される。
【発明の概要】
【００１０】
一実施形態では、提供されるのは、式（Ｊ）の化合物、
【化１】
2021514359.tif 000003
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｌ、ｍ、およびｎは、本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021514359.tif 000004
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2021514359.tif 000005
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、本明細書に詳述される式（Ｉ−Ａ）、
【化４】
2021514359.tif 000006
のものである。
【００１４】
別の態様では、提供されるのは、がんを治療する方法であって、それを必要とする個体において、治療有効量の本明細書で詳細に記載の化合物、例えば、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つの化合物を個体に投与することを含む、方法である。同様に提供されるのは、個体におけるＣＤＫ４／６を調節する方法であって、個体に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、個体におけるＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を調節する方法であって、個体に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、細胞においてＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、細胞に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。同様に提供されるのは、細胞においてＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を阻害する方法であって、細胞に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。本明細書に詳述の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に詳述の化合物、またはその塩を単剤療法として投与することを含む。
【００１５】
別の態様では、提供されるのは、本明細書に詳述の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、または賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書に詳述される化合物、またはその塩を含むキットも提供される。キットは、任意選択で、例えば、がんの治療に使用するための、本明細書に詳述される方法のいずれかで使用するための説明書などの、使用のための説明書を含んでもよい。本明細書で詳述される化合物、またはその塩は、がんを治療するための医薬の製造のためにも提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスの体重変化を示す。
【図２】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスの相対体重変化（％）を示す。
【図３Ａ−３Ｂ】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスの腫瘍増殖曲線を示す。
【図４Ａ−４Ｄ】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスの個々の腫瘍増殖曲線を示す。
【図５】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスの腫瘍増殖阻害曲線を示す。
【図６】ＭＣ−３８マウスモデルにおける試験化合物の薬理学的研究の種々の群におけるマウスのエンドポイントまでの時間のカプラン・マイヤー生存曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
「アルキル」は、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）を有する、飽和の直鎖状および分枝鎖状の一価炭化水素構造およびこれらの組み合わせを指し、これらを含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」）である。より特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）、３〜８個の炭素原子（「Ｃ３−Ｃ８アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキルの例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ならびにｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和の直鎖状または分岐鎖上の一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指す。アルケニル基は、「シス」もしくは「トランス」配置、または代替的に「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」）を有する、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）を有する、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」）を有するものである。アルケニルの例には、エテニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、それらの相同体および異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価を有する。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」）、または１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」）を有するものである。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分を有する）を有し、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）を有する、不飽和の直鎖状または分岐鎖上の一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指す。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル」）を有する、２〜８個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」）を有する、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）を有する、または２〜４個の炭素原子（「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」）を有するものである。アルキニルの例には、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、その相同体および異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アリール」は、多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、これらを含む。アリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を含む、追加の縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得る。一変形例では、アリール基は６〜１４個の環状炭素原子を含有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００２３】
「シクロアルキル」は、完全飽和、一価または多価であるが、非芳香族であり、指定された炭素原子の数を有する（例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）炭化水素構造を指す。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマントリなどの複数の環からなることができるが、アリール基を除く。１つを超える環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、もしくは架橋、またはそれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する環式炭化水素である（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する第１７族の系列の元素を指す。好ましいハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。残基が１つを超えるハロゲンで置換される場合、結合するハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称されてもよく、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されるアリールおよびアルキルを指し、これは同じハロであり得るが必ずしも同じではなく、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素をハロ基に置き換えるアルキル基を「ペルハロアルキル」という。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの位置を占めるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指し、窒素原子および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリール基は、環状炭素または環状ヘテロ原子で分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリールは、さらに縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および／またはヘテロシクリル環を含む、追加の縮合環（例えば、１〜３個の環）を含み得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドール、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンジソオキサゾリル、イミダゾピリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環状炭素原子および窒素、硫黄、または酸素等の１〜４個の環状ヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族基を指し、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロシクリル基は、単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を除く。１つを超える環を含む複素環は、縮合、スピロ、もしくは架橋、またはそれらの組み合わせであってもよい。縮合環系において、縮合環の１つ以上は、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを指す。
【００２８】
「任意選択で置換された」とは、別段の定めがない限り、基が非置換であり得るか、置換基が同一であり得るかまたは異なるものであり得るその基について列挙される置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５個）によって置換され得るが、ただし基の正常な価を超えないことを意味する。一実施形態では、任意選択で置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換された基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、任意選択で置換された基は、１〜２、２〜５、３〜５、２〜３、２〜４、３〜４、１〜３、１〜４、または１〜５個の置換基を有する。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「ＣＤＫ」は、１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを指す。ＣＤＫ４／６は、ＣＤＫ４とＣＤＫ６の両方を指す。したがって、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４とＣＤＫ６の両方を阻害する。
【００３０】
「薬学的に許容される担体」とは、活性成分以外の薬学的製剤中の成分であって、対象にとって無毒である成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する症状の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の減少、疾患の進行の遅延、および／または個体の生存期間の延長。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関して、有益または所望の結果には、腫瘍を縮小すること（腫瘍サイズを減少させること）、腫瘍の増殖速度を低下させること（例えば、腫瘍増殖を抑制すること）、がん細胞の数を減少させること、がん細胞の末梢臓器への浸潤をある程度阻害、遅延または緩徐化させ、好ましくは停止させること、腫瘍転移を阻害すること（ある程度緩徐化させること、好ましくは停止させること）、腫瘍増殖を阻害すること、腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させること、および／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和することを含む。いくつかの実施形態では、有益または所望の結果は、望ましくない細胞増殖のような、発症および／または再発を予防または遅延することを含む。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「疾患の発症を遅延させること」とは、疾患（がんなど）の発症を延期、阻害、緩徐化、遅延、安定化、および／または延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な時間の長さであり得る。当業者に明らかであるように、十分または有意な遅延は、実際には、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含することができる。例えば、転移の発症などの後期がんを遅延し得る。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、化合物またはその塩または医薬組成物の「有効用量」または「有効量」は、有益または所望の結果を達成するのに十分な量である。予防的使用のために、有益または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に表れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除または低減すること、重症度を軽減すること、または発症を遅延させることなどの結果が含まれる。治療的使用のために、有益または所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状を改善、緩和、軽減、遅延または減少すること、疾患に罹患している人の生活の質を向上すること、疾患を治療するのに必要な他の薬剤の用量を減少させること、標的化を介した別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延すること、および／または生存期間を延長することが含まれる。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる、および／または腫瘍の増殖速度を低下させる（例えば、腫瘍の増殖を抑制する）、または他の望ましくない細胞増殖を防止もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、発症を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、発症および／または再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができ、がんの場合、有効量の薬物または組成物は、（ｉ）がん細胞の数を減らし、（ｉｉ）腫瘍サイズを低減し、（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害し、ある程度緩徐化し、そして好ましくは停止させ、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度緩徐化し、そして好ましくは停止させ）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を予防または遅延させ、（ｖｉｉ）および／またはがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。有効用量は１回以上の投与で投与することができる。本開示の目的のために、化合物またはその塩、または医薬組成物の有効用量は、直接または間接のいずれかで予防的または治療的治療を達成するのに十分な量である。有効用量の化合物もしくはその塩、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されても達成されなくてもよいことが意図され、理解される。したがって、「有効用量」は、１つ以上の治療剤を投与することの文脈において考慮され得、そして単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて望ましい結果がもたらされ得るか、または達成される場合、有効量で与えられると考えられ得る。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「個体」という用語は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。個体（例えば、ヒト）は、進行性疾患を有するか、または低い腫瘍量など少ない程度の疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、個体は、増殖性疾患（がんなど）の初期段階にある。いくつかの実施形態では、個体は、増殖性疾患（進行がんなど）の進行段階にある。
【００３５】
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の説明を含む。
【００３６】
本明細書に記載される実施形態、態様、および変形例には、実施形態、態様、および変形例「からなる」および／またはそれら「から本質的になる」ことも含まれることが理解される。
【００３７】
化合物
一態様では、提供されるのは、式（Ｊ）の化合物、
【化５】
2021514359.tif 000007
またはその塩であり、式中、
Ｚは、
【化６】
2021514359.tif 000008
であり、式中、
Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、
Ｌは、結合、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１０−、−ＳＯ２ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０ＳＯ２−であり、
Ｂは、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
Ｃは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、ＣはＤに縮合し、
Ｄは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
各ＸおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１が独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されており、ただし、Ｚが
【化７】
2021514359.tif 000009
であり、ｎが１であり、かつＲ２がオキソである場合、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され；
各Ｒ６は、独立して、オキソまたはＲ７であり、あるいは任意の２つのＲ６基は、同じ炭素原子に結合するとき、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され；
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはオキソで任意選択で置換され、
あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはオキソもしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
ｌ、ｍ、ｐ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、２、または３であるが、ただしｍおよびｌのうちの少なくとも１つが０でなく、
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（Ｊ）の化合物、
【化８】
2021514359.tif 000010
またはその塩であり、式中、
Ｚは、
【化９】
2021514359.tif 000011
であり、式中、
Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、
Ｂは、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
Ｃは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換され、ＣはＤに縮合し、
Ｄは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換され、
各ＸおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただしＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１が独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されており、ただし、Ｚが
【化１０】
2021514359.tif 000012
であり、ｎが１であり、かつＲ２がオキソである場合、Ｒ１がＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され；
各Ｒ６は、独立して、オキソまたはＲ７であり、あるいは任意の２つのＲ６基は、同じ炭素原子に結合するとき、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され；
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換され、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、またはオキソで任意選択で置換され、
あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、またはハロゲンもしくはオキソで任意選択で置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
あるいはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはオキソもしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
ｌ、ｍ、ｐ、およびｑはそれぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【００３９】
式（Ｊ）のいくつかの実施形態では、Ｚは
【化１１】
2021514359.tif 000013
であり、式（Ｉ）の化合物、
【化１２】
2021514359.tif 000014
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）について本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩が提供される。
【００４０】
式（Ｊ）のいくつかの実施形態では、Ｚは
【化１３】
2021514359.tif 000015
であり、式（ＩＩ）の化合物、
【化１４】
2021514359.tif 000016
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）について本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩が提供される。
【００４１】
以下に列挙される具体的な値は、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物、ならびに全ての関連式（例えば、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、および（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその塩の値である。２つ以上の値が組み合わされ得ることを理解されたい。したがって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）、ならびに全ての関連式の化合物の任意の変数は、変数のそれぞれ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）、ならびに全ての関連式の化合物の任意の他の変数と組み合わされ得ることを理解されたい。例えば、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）、ならびに全ての関連する式の化合物に関して本明細書に詳述されるＲ１の任意の特定の値は、変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑのうちの１つ以上の任意の他の特定の値と、それぞれ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように組み合わされ得ることが理解される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、非置換である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｒ５で任意選択でさらに置換されたＣ６アリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｒ５で任意選択で置換されたフェニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｒ５で任意選択でさらに置換された５〜７員のヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイミダゾリルからなる群から選択され、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｒ５で任意選択でさらに置換された４〜７員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジン、またはピリドンであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｒ５で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、それぞれは、Ｒ５で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリドン、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、これらの各々は非置換である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピリジン、ピリドン、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、これらの各々は、Ｒ５で任意選択で置換されている。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロアリール、またはＣ６アリールであり、これらの各々は、非置換である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは水素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、Ｒ６で任意選択で置換された３〜７員のヘテロシクリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、ジアゼパニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、Ｒ６で任意選択で置換された５〜７員のヘテロアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、Ｒ６で任意選択で置換されたフェニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、Ｒ６で任意選択で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、水素、ジアゼパニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、これらの各々は非置換である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、水素、ジアゼパニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、これらの各々は、Ｒ６で任意選択で置換されている。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＣＨ３−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＯ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＣＨ３−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＨＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＲ１１Ｒ１２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ１０−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ１０ＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＳＯ２ＮＲ１０−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＳＯ２ＮＨ−である。
【００４５】
式（Ｉ）についてのＡのいずれかの記載は、式（Ｉ）についてのＢおよびＬのいずれかの記載と組み合わされてもよく、それぞれ全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように同じであることを理解されたい。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃと縮合して、少なくとも１つの芳香族環を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤは、Ｒ５およびＲ６で任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃと縮合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つのヘテロ原子を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤは、Ｒ５およびＲ６で任意選択で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃと縮合して、少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの窒素原子を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤは、任意選択でＲ５およびＲ６で置換されている。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｄは、Ｃと縮合して、少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの窒素原子を有する７〜１２員二環式環を形成し、ＣおよびＤは、任意選択でＲ５およびＲ６で置換されている。
【００４７】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（Ｉ−Ａ）の化合物、
【化１５】
2021514359.tif 000017
またはその塩であって、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書に詳述されるとおりである、化合物またはその塩である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）のうちのいずれか１つの化合物、またはその塩である：
【化１６】
2021514359.tif 000018
【化１７】
2021514359.tif 000019
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書に記載されるとおりであり、ｔは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは０または１である。いくつかの実施形態では、ｔは、０、１、または２である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）のうちのいずれか１つの化合物である：
【化１８】
2021514359.tif 000020
【化１９】
2021514359.tif 000021
【化２０】
2021514359.tif 000022
【化２１】
2021514359.tif 000023
またはその塩であって、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｉ）について本明細書に詳述されるとおりであり、ｔおよびｔ’は、それぞれ独立して、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｔは０または１である。いくつかの実施形態では、ｔは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｔ’は０である。いくつかの実施形態では、ｔ’は０または１である。いくつかの実施形態では、ｔ’は、０、１、または２である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、これら（水素を除く）の各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物、
【化２２】
2021514359.tif 000024
またはその塩であって、Ｃ−Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである、化合物またはその塩である。
【００５２】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００５３】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々は非置換である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロプロピル−メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。
【００５４】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
【化２３】
2021514359.tif 000025
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
【化２４】
2021514359.tif 000026
式中、波線は、親分子への結合点を示す。一実施形態では、Ｒ１は、以下の式である。
【化２５】
2021514359.tif 000027
【００５６】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。
【００５７】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、またはハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はオキソである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１１Ｒ１２である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロなどのハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、同じ炭素に結合したＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルまたはジメチルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基（１つを超えるＲ２が存在する場合など）は、独立して、２つの異なる炭素に結合したオキソおよびメチルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、それぞれ独立して２つの異なる炭素に結合したオキソおよびジメチルである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、独立して、２つの異なる炭素に結合したオキソおよび−ＣＮである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、独立して、２つの異なる炭素に結合したオキソおよび−ＮＲ１１Ｒ１２である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、それぞれ独立して２つの異なる炭素に結合したオキソおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、独立して、２つの異なる炭素に結合したオキソおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、同じ炭素に結合したジフルオロである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２の基は、独立して、２つの異なる炭素に結合したオキソおよびフルオロまたはジフルオロである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００５８】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、または３であるが、ただしｍおよびｌのうちの少なくとも１つが０でない。
【００５９】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、各々のＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、各々のＲ３は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、およびシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。
【００６０】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｌは０である。いくつかの実施形態では、ｌは０または１である。いくつかの実施形態では、ｌは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｌは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｌは、０、１、２、または３であるが、ただし、Ｚが
【化２６】
2021514359.tif 000028
であり、ｎが１であり、かつＲ２がオキソである場合、ｍおよびｌのうちの少なくとも１つは０ではない。いくつかの実施形態では、ｌは、０、１、２、または３であるが、ただしｍおよびｌの少なくとも１つが０でない。
【００６１】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨである。いくつかの実施形態では、各々のＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、各々のＲ４は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、またはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
【００６２】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、ｌおよびｍは独立して、０、１、２、または３である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、ｌおよびｍは独立して、０、１、２、または３であるが、ただし、Ｚが
【化２７】
2021514359.tif 000029
であり、ｎが１であり、かつＲ２がオキソである場合、ｍおよびｌのうちの少なくとも１つは０ではない。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各々のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、ｌおよびｍは独立して、０、１、２、または３であるが、ただしｍおよびｌのうちの少なくとも１つが、０でない。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＣｌである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４の両方はＦである。
【００６３】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨである。
【００６４】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４はＦである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＣｌである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４はＦである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＣｌである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ３はＣｌであり、Ｒ４はＦである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＣｌである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦである。
【００６５】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２は独立してＦであり、各Ｆは同じ炭素または２つの異なる炭素に結合している。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり、各メチルは、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合している。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２はオキソまたはメチルであり、これらの各々は２つの異なる炭素に結合している。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各Ｒ２はオキソまたはＦであり、２つの異なる炭素に結合している。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、Ｒ２はオキソである。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はＦであり、各々のＲ２は独立して水素である。
【００６６】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００６７】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００６８】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、または−ＯＨであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００６９】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５〜１０員ヘテロアリール）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００７０】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｆであり、各Ｒ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはハロゲンであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００７１】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、任意の２つのＲ２基は独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または、オキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００７２】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｆであり、各Ｒ２は独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、任意の２つのＲ２基は、独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００７３】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、任意の２つのＲ２基は独立して、同じ炭素または２つの異なる炭素に結合し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、これらの各々が、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、または、オキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。
【００７４】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１は独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２８】
2021514359.tif 000030
式中、波線は、親分子への結合点を示す。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
【化２９】
2021514359.tif 000031
式中、波線は、親分子への結合点を示す。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＮであり、各Ｒ３およびＲ４は独立してＦであり、各Ｒ２は独立して水素であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７５】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０または１である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。
【００７６】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、メトキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、メトキシ、オキソ、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、トリフルオロメチル、
【化３０】
2021514359.tif 000032
である。
【００７７】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０または１である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。
【００７８】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１０、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２であり、これらの各々は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ１３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはオキソ、−ＯＨ、もしくはハロゲンで任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択で置換されているか、または同じ炭素原子に結合する場合の２つのＲ６基は、それらが結合する炭素と一緒にＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、エチル、メチル、イソプロピル、ピロリジニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロエチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、独立して、エチル、メチル、イソプロピル、ピロリジニル、シクロプロピル、メトキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロエチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
【化３１】
2021514359.tif 000033
である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ａ、Ｌ、およびＢは、Ｒ５およびＲ６と共に、以下から選択され：
【化３２】
2021514359.tif 000034
【化３３】
2021514359.tif 000035
【化３４】
2021514359.tif 000036
【化３５】
2021514359.tif 000037
【化３６】
2021514359.tif 000038
【化３７】
2021514359.tif 000039
【化３８】
2021514359.tif 000040
【化３９】
2021514359.tif 000041
【化４０】
2021514359.tif 000042
【化４１】
2021514359.tif 000043
【化４２】
2021514359.tif 000044
式中、波線は、親分子への結合点を示し、Ｒ７は、本明細書に記載の通りである。ＡおよびＢの各記載は、それぞれの組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各記載と組み合わされ得ることが理解される。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、Ｒ５およびＲ６と共に、以下から選択され：
【化４３】
2021514359.tif 000045
【化４４】
2021514359.tif 000046
【化４５】
2021514359.tif 000047
【化４６】
2021514359.tif 000048
【化４７】
2021514359.tif 000049
式中、波線は、親分子への結合点を示し、Ｒ７は、本明細書に記載の通りである。ＡおよびＢの各記載は、それぞれの組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各記載と組み合わされ得ることが理解される。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄは、以下からなる群から選択され、
【化４８】
2021514359.tif 000050
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄは、以下からなる群から選択され、
【化４９】
2021514359.tif 000051
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄは、以下からなる群から選択され、
【化５０】
2021514359.tif 000052
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄは、以下からなる群から選択され、
【化５１】
2021514359.tif 000053
【化５２】
2021514359.tif 000054
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄは、以下からなる群から選択され、
【化５３】
2021514359.tif 000055
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄ、Ｒ５、およびＲ６は共に、以下からなる群から選択され、
【化５４】
2021514359.tif 000056
【化５５】
2021514359.tif 000057
【化５６】
2021514359.tif 000058
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ〜Ｄ、Ｒ５、およびＲ６は共に、以下からなる群から選択され、
【化５７】
2021514359.tif 000059
【化５８】
2021514359.tif 000060
式中、波線は、親分子への結合点を示す。
【００８８】
Ｃ〜Ｄの各記載は、それぞれの組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各記載と組み合わされ得ることが理解される。
【００８９】
同様に提供されるのは、本明細書で言及される化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩である。本発明はまた、任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、ならびに記載の化合物の任意の互変異性体または他の形態を含む、立体化学形態のいずれかまたは全てを含む。個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーが本明細書で提供され、それらの対応する構造が容易に決定され得ることを理解されたい。
【００９０】
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳細に記載の化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。別段の記載がない限り、「実質的に純粋」は、不純物を３５％以下含有する組成物を意図し、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を示す。いくつかの実施形態では、組成物が２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物が３％、２％、１％、または０．５％以下の不純物を含む場合、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供される。
【００９１】
代表的な化合物は、表１に列挙される。
【表１】
2021514359.tif 000061
【表２】
2021514359.tif 000062
【表３】
2021514359.tif 000063
【表４】
2021514359.tif 000064
【表５】
2021514359.tif 000065
【表６】
2021514359.tif 000066
【表７】
2021514359.tif 000067
【表８】
2021514359.tif 000068
【表９】
2021514359.tif 000069
【表１０】
2021514359.tif 000070
【表１１】
2021514359.tif 000071
【表１２】
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【表１３】
2021514359.tif 000073
【表１４】
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【表１５】
2021514359.tif 000075
【表１６】
2021514359.tif 000076
【表１７】
2021514359.tif 000077
【表１８】
2021514359.tif 000078
【表１９】
2021514359.tif 000079
【表２０】
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【表２１】
2021514359.tif 000081
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
2021514359.tif 000110
【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
2021514359.tif 000120
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のいずれかの塩、およびそれらの使用である。
【００９３】
本明細書に記載の実施形態および変形例は、適用可能な場合、本明細書に詳述の任意の式の化合物に適している。
【００９４】
本開示による中間体および最終化合物を含む、本明細書に詳述される化合物の代表的な例が本明細書に示される。一態様では、単離されて個体に投与され得る中間化合物を含む化合物のいずれかは、適用可能な場合、本明細書に詳述される方法で使用され得ることを理解されたい。
【００９５】
本明細書に示される化合物は、塩が示されていなくても塩として存在してもよく、本開示は、当業者によって十分に理解されるように、ここに示される化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。１つ以上の第３級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ−酸化物も提供され、記載される。
【００９６】
互変異性体形態が本明細書に記載の化合物のいずれかについて存在し得る場合、互変異性体形態のうちの１つまたはいくつかのみが明示的に描写されている場合であっても、各々および全ての互変異性体形態が意図される。具体的に示される互変異性形態は、溶液中または本明細書に記載される方法に従って使用されるときの主な形態であってもそうでなくてもよい。
【００９７】
本開示はまた、記載の化合物の任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態を含む、立体化学形態のいずれかまたは全てを含む。構造または名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。化合物の結晶形態または非結晶形態などの化合物の全ての形態はまた、本発明によって包含される。本発明の化合物を含む組成物は、例えば、その特定の立体化学的形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミまたは非ラセミ混合物などの２つ以上の立体化学的形態を含む、任意の比率で本発明の化合物の混合物を含む組成物も意図される。
【００９８】
本発明はまた、同位体標識および／または同位体濃縮形態の本明細書に記載の化合物を意図する。本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において、非天然の割合の原子同位体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、同位体標識、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその変形であり、１つ以上の原子の画分は、同じ元素の同位体によって置き換えられる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。ある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質組織分布研究において有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体の組み込みは、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少など、をもたらすことができ、したがって、いくつかの例では好ましい場合がある。
【００９９】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の標準的な方法および技法によって、または対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を置き換えて、付随する実施例に記載されるものと同様の手順によって調製され得る。
【０１００】
本発明はまた、記載の化合物のうちのいずれかまたは全ての代謝産物を含む。代謝産物は、ヒトへの投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで生成されるような、化合物の中間体および代謝産物などの、記載の化合物のいずれかの生体内変化によって生成される任意の化学種を含んでよい。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プリロードシリンジ、静脈内バッグなどであり得る。
【０１０２】
好ましくは、本明細書に詳述される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化され得る。
【０１０３】
本明細書に記載の１つまたは複数の化合物は、活性成分としての化合物または複数の化合物を当該技術分野で既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬の調製に使用することができる。薬物の治療形態に応じて、担体は様々な形態であり得る。１つの変形例では、医薬の製造は、例えば、がんの治療のための、本明細書に開示される方法のいずれかで使用されるためのものである。
【０１０４】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下の実施例（以下の実施例に提供されるスキームなど）に概して記載されるいくつかのプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの記載では、示される式で使用されるときの記号は、本明細書の式に関して上述されたそれらの基を表すものと理解されたい。
【０１０５】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の適切な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えばラセミ、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、例えば、結晶化によって任意の好都合な手段によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割プロセスでは、ラセミ体は、キラル高機能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。代替的に、所望に応じて、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
【０１０６】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順は、化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが所望される場合、中間体または最終生成物と共に使用されてもよい。
【０１０７】
本明細書で提供される化合物またはその塩の溶媒和物および／または多形も企図される。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であるときは水和物を形成し、または溶媒がアルコールであるときはアルコール酸塩を形成する。多形としては、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置が挙げられる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、および／または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を優位にさせ得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って合成されてもよい。
【化５９】
2021514359.tif 000121
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６０】
2021514359.tif 000122
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６１】
2021514359.tif 000123
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６２】
2021514359.tif 000124
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６３】
2021514359.tif 000125
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６４】
2021514359.tif 000126
式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。
【化６５】
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式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｐ、およびｑは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）について本明細書に記載されるとおりである。具体的な例を以下の実施例セクションに示す。
【０１０９】
医薬組成物および製剤
本明細書に詳述される化合物のいずれかの医薬組成物は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機または有機酸で形成される塩である。医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与、または直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態をとり得る。
【０１１０】
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳細に記載の化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。
【０１１１】
一変形例では、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形例では、本開示は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。別の変形例では、化合物の投与方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
【０１１２】
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセル）、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散剤、座薬、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、散剤、包帯、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、エマルション（例えば、水性または非水性液体エマルション、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない送達形態を提供するために適切な担体と共に製剤化され得る。
【０１１３】
本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその塩は、活性成分としての化合物もしくは複数の化合物またはその塩を、上述のような薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、エムルゲーター、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、有益な治療特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は、既知の医薬方法によって調製され得る。適切な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤、および硬質または軟質のシェル中のゲルカプセル、エマルション、または懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で、個体に投与されてもよい。このような組成物の調製に使用され得る担体の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを有するゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、エムルゲーター、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含有し得る。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物のいずれかは、任意の剤形で錠剤中に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤化することができる。
【０１１６】
本明細書で提供される化合物を含む組成物も記載される。一変形例において、組成物は、化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。別の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
【０１１７】
使用方法
本明細書で提供される任意の式の化合物、またはその塩と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含有する医薬組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書で提供される投与および治療方法において使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的および／または品質制御アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法で使用され得る。本明細書に詳述の方法のいくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に詳述の化合物、またはその塩を単剤療法として投与することを含む。
【０１１８】
本明細書で提供されるのは、個体における疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、もしくは本明細書で詳述もしくは記載される化合物）、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、方法である。さらに本明細書で提供されるのは、個体における増殖性疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、方法である。同様に本明細書で提供されるのは、個体におけるがんを治療する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載の投与量および／または投与方法に従って個体に投与される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、個体におけるがんは、サイクリンをコードする遺伝子もしくはＣＤＫをコードする遺伝子の１つ以上の変異もしくは増幅もしくは過剰発現、または遺伝子欠失、変異もしくはプロモーターハイパーメチル化による内因性ＩＮＫ４阻害因子の喪失、またはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上の過剰活性をもたらす他の遺伝的事象を有する。いくつかの実施形態では、個体におけるがんは、サイクリンをコードする遺伝子もしくはＣＤＫをコードする遺伝子の１つ以上の変異もしくは増幅もしくは過剰発現、または遺伝子欠失、変異もしくはプロモーターハイパーメチル化による内因性ＩＮＫ４阻害因子の喪失、またはＣＤＫ４／６とＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上との過剰活性をもたらす他の遺伝的事象を有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、個体におけるがんを治療する方法であって、（ａ）（ｉ）がんにおける網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質のリン酸化の存在、または（ｉｉ）がんにおけるＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６の変異もしくは増幅もしくは過剰発現の存在に基づいて、治療について個体を選択することと、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、リン酸化Ｒｂの発現についてアッセイされる。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の発現についてアッセイされる。いくつかの実施形態では、がんのＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、１つ以上の変異または増幅を検出するためにシーケンシングされる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、がんを生検し、生検がんからＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子をシーケンシングすることによってシーケンシングされる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６遺伝子は、個体由来の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）をシーケンシングすることによってシーケンシングされる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、または任意の実施形態を、疾患の治療のための医薬の製造に使用する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、または任意の実施形態を、がんの治療のための医薬の製造に使用する方法が本明細書で提供される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩を使用して、本明細書に記載のがんなどの増殖性疾患を有する個体を治療する。いくつかの実施形態では、個体は、がんなどの増殖性疾患を発症する危険性がある。これらの実施形態のいくつかにおいて、個体は、１つ以上のリスク因子に基づいてがんを発症するリスクがあると判定される。これらの実施形態のいくつかにおいて、危険因子は、がんに関連する家族歴および／または遺伝子である。
【０１２３】
本発明の化合物またはその塩は、様々な疾患および障害の治療に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施形態では、本組成物は、がんなどの増殖性疾患を治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは、成人腫瘍および小児腫瘍、マイキソイドおよび丸細胞癌、局所進行性腫瘍、転移性癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ転移を含む癌転移、特に頭頸部の扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫（体腔ベースのリンパ腫）、胸腺リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質の癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌、小細胞癌および導管癌を含む乳癌、胃癌を含む胃腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌、原発性表層膀胱腫瘍を含む膀胱癌、膀胱の浸潤性移行細胞癌、および筋肉浸潤性膀胱癌を含む泌尿器癌、前立腺癌、卵巣癌、原発性腹膜上皮腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌および卵巣卵胞の固形腫瘍を含む女性生殖器の悪性腫瘍、睾丸癌および陰茎癌を含む男性生殖器の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内在性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽細胞腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系の転移性腫瘍細胞浸潤、骨肉腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚角質細胞の腫瘍進行、扁平上皮癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽芽細胞腫、腹水、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、栄養膜腫瘍、血管周囲細胞腫、およびカポジ肉腫のうちのいずれかである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、がんは、分子特性によって定義される。いくつかの実施形態では、がんは、エストロゲン受容体陽性乳癌である。いくつかの実施形態では、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、サイクリンＤ１過剰発現をもたらす、ＣＣＮＤ１を含む転座によって定義されるマントル細胞リンパ腫である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、細胞（がん細胞など）におけるＧ１−Ｓ細胞周期停止を引き起こす。いくつかの実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載の任意のがん由来である。いくつかの実施形態では、停止細胞はアポトーシス状態に入る。いくつかの実施形態では、停止細胞は老化状態に入る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞内でＧ１−Ｓチェックポイント停止を引き起こす方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、Ｇ１−Ｓ細胞周期停止は、細胞集団中の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の細胞において生じる。いくつかの実施形態では、Ｇ１−Ｓ細胞周期停止は、細胞集団中の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、または最大約８０％の細胞において生じる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞における老化を誘導する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、老化は、細胞集団中の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の細胞において誘導される。いくつかの実施形態では、老化は、細胞集団中の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、または最大約８０％の細胞において誘導される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、アポトーシスは、細胞集団中の約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上の細胞において誘導される。いくつかの実施形態では、アポトーシスは、細胞集団中の最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、または最大約８０％の細胞において誘導される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞内でＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６は、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上阻害される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６は、最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、最大約８０％、最大約７０％、または最大約６０％阻害される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の活性は、キナーゼアッセイによって測定される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を阻害する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上は、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、または約９９％以上阻害される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上は、最大約９９％、最大約９８％、最大約９７％、最大約９６％、最大約９５％、最大約９０％、最大約８５％、最大約８０％、最大約７０％、または最大約６０％阻害される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上の活性は、キナーゼアッセイによって測定される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６を阻害する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をＣＤＫ４またはＣＤＫ６に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＩＣ５０でＣＤＫ４またはＣＤＫ６に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、で、０．１ｎＭ〜１ｎＭ、１ｎＭ〜５ｎＭ、５ｎＭ〜１０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、５０ｎＭ〜１００ｎＭ、１００ｎＭ〜２００ｎＭ、２００ｎＭ〜３００ｎＭ、３００ｎＭ〜４００ｎＭ、４００ｎＭ〜５００ｎＭ、５００ｎＭ〜６００ｎＭ、６００ｎＭ〜７００ｎＭ、７００ｎＭ〜８００ｎＭ、８００ｎＭ〜９００ｎＭ、または９００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０でＣＤＫ４またはＣＤＫ６に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０はキナーゼアッセイによって測定される。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は細胞増殖アッセイによって測定される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を阻害する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、で、０．１ｎＭ〜１ｎＭ、１ｎＭ〜５ｎＭ、５ｎＭ〜１０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、５０ｎＭ〜１００ｎＭ、１００ｎＭ〜２００ｎＭ、２００ｎＭ〜３００ｎＭ、３００ｎＭ〜４００ｎＭ、４００ｎＭ〜５００ｎＭ、５００ｎＭ〜６００ｎＭ、６００ｎＭ〜７００ｎＭ、７００ｎＭ〜８００ｎＭ、８００ｎＭ〜９００ｎＭ、または９００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０でＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０はキナーゼアッセイによって測定される。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は細胞増殖アッセイによって測定される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体においてＣＤＫ４／６を調節する方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその塩を個体に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体においてＣＤＫ４およびＣＤＫ６を調節する方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその塩を個体に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体においてＣＤＫ４／６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を調節する方法であって、個体に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体においてＣＤＫ４およびＣＤＫ６、ならびにＣＤＫ１、ＣＤＫ２、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上を調節する方法であって、個体に本明細書で詳述される化合物、またはその塩を投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＩＣ５０でＣＤＫ４／６のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または０．５ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、で、０．１ｎＭ〜１ｎＭ、１ｎＭ〜５ｎＭ、５ｎＭ〜１０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、５０ｎＭ〜１００ｎＭ、１００ｎＭ〜２００ｎＭ、２００ｎＭ〜３００ｎＭ、３００ｎＭ〜４００ｎＭ、４００ｎＭ〜５００ｎＭ、５００ｎＭ〜６００ｎＭ、６００ｎＭ〜７００ｎＭ、７００ｎＭ〜８００ｎＭ、８００ｎＭ〜９００ｎＭ、または９００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０でＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ９のうちの１つ以上に結合する。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０はキナーゼアッセイによって測定される。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０は細胞増殖アッセイによって測定される。
【０１３３】
一実施形態において、化合物またはその塩は、腫瘍細胞が抗原を提示する機能能力を増加させることによって、またはそれらの増殖を抑制することによって免疫抑制性ＴＲｅｇ集団を減少させることによって、抗腫瘍免疫を増強し得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を細胞に接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（ＩＡ−）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞の増殖を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物または薬学的に許容される塩は、１０ｎＭ〜２０ｎＭ、２０ｎＭ〜５０ｎＭ、５０ｎＭ〜１００ｎＭ、１００ｎＭ〜５００ｎＭ、５００ｎＭ〜１μＭ、１μＭ〜２μＭ、または２μＭ〜５μＭのＥＣ５０で細胞の増殖を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は細胞増殖アッセイによって測定される。
【０１３５】
組み合わせ療法
本明細書で提供されるように、本開示の化合物またはその塩は、免疫系に影響を及ぼし得る。したがって、本発明の化合物またはその塩は、他の抗がん剤または免疫療法と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、個体における疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様の化合物（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、もしくは本明細書で詳述もしくは記載される化合物）、またはその薬学的に許容される塩と、追加の治療剤と、を個体に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん免疫療法薬、または内分泌療法薬、または化学療法薬である。いくつかの実施形態では、疾患は、がんなどの増殖性疾患である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、がん免疫療法薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は免疫調節薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、チェックポイントタンパク質（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を標的とする。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍に対する免疫応答を刺激、増強、または改善するのに有効である。
【０１３７】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、がんなどの疾患の治療のための組み合わせ療法である。いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、放射線療法と組み合わせた、有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、もしくは本明細書で詳述もしくは記載される化合物）、またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、方法が提供される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量の追加の治療剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、内分泌療法は抗エストロゲン療法である。いくつかの実施形態では、内分泌療法は、選択的エストロゲン受容体分解因子（ＳＥＲＤ、例えばフルベストラント）である。いくつかの実施形態では、内分泌療法はアロマターゼ阻害剤（レトロゾールなど）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤と内分泌療法との組み合わせは、Ｇ１−Ｓ細胞周期停止の増強を引き起こす。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤と内分泌療法との組み合わせは、老化状態への増強した進入を引き起こす。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、内分泌療法薬の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、内分泌療法薬の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（ＩＡ−）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量の第２の化学療法薬を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化学療法薬は別のキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、第２の化学療法薬の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、第２の化学療法薬の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４０】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる化学療法薬の例としては、ＤＮＡ標的化剤、ＤＮＡアルキル化剤（シクロホスファミド、メクロレタミン、クロランブシル、メルファラン、ダカルバジン、またはニトロソーレアなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンもしくはトポテカン）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシドもしくはテニポシド））、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルビシンなど）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットまたはロミデプシンなど）、ブロモドメイン阻害剤、他のエピジェネティック阻害剤、タキサン（パクリタキセルまたはドセタキセルなど）、キナーゼ阻害剤（ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、イブルチニブなど）、抗血管新生阻害剤、ヌクレオチド類似体または前駆体類似体（アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、またはチオグアニン）、または白金ベースの化学療法薬（シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンなど）、ペメトレキセド、またはこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のキナーゼ阻害剤（ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、またはイブルチニブなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＤＮＡ損傷剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、キナーゼ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＤＮＡアルキル化剤（シクロホスファミド、メクロレタミン、クロランブシル、メルファラン、ダカルバジン、またはニトロソーレアなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＤＮＡアルキル化剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンもしくはトポテカン）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシドもしくはテニポシド））を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、トポイソメラーゼ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のアントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、またはバルビシンなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、アントラサイクリンの１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットもしくはロミデプシンなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のタキサン（パクリタキセルまたはドセタキセルなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、タキサンの１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のヌクレオチド類似体または前駆体類似体（アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、またはチオグアニン）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチド類似体または前駆体類似体の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ヌクレオチド類似体または前駆体類似体の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量の白金ベースの化学療法薬（シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法薬の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、白金ベースの化学療法薬の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のペメトレキセドを投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ペメトレキセドの１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＢＴＫ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＰ１３ＫまたはＡｋｔ阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩はＰ１３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ１３ＫまたはＡｋｔ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＤＤＲ経路阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。ＤＤＲ経路阻害剤の例としては、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブなど）、毛細血管拡張性運動失調症変異型（ＡＴＭ）タンパク質阻害剤、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）タンパク質阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＰＡＲＰ阻害剤（オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、またはタラゾパリブなど）を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＰＡＲＰ阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＡＴＭタンパク質阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＭタンパク質阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＡＴＲタンパク質阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲタンパク質阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のＣｈｋ１阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、Ｃｈｋ１阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、個体における疾患を治療する方法であって、（ａ）有効量の式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）、またはその任意の実施形態、変形、もしくは態様（まとめて、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３））、またはその薬学的に許容される塩を投与することと、（ｂ）有効量のさらなるＣＤＫ４／６阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、さらなるＣＤＫ４／６阻害剤の前、その後、または同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）またはその薬学的に許容される塩は、さらなるＣＤＫ４／６阻害剤の１時間以上（例えば、２時間以上、４時間以上、８時間以上、１２時間以上、２４時間以上、または４８時間以上）前または後に投与される。
【０１５８】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩が、免疫応答を増強し、それによって対象における免疫応答をさらに増強、刺激、または上方制御するのに有効である１つ以上の追加の薬剤と共投与される（別個または同時に投与され得る）組み合わせ療法である。例えば、本明細書で提供されるのは、対象における免疫応答を刺激するための方法であって、例えば、腫瘍増殖を阻害するために、対象において、免疫応答が刺激されるように、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの１つ以上の免疫刺激抗体と、を対象に投与することを含む、方法である。一実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＰＤ−１抗体と、を対象に投与する。別の実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、を対象に投与する。さらに別の実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＣＴＬＡ−４抗体と、を対象に投与する。別の実施形態では、免疫刺激抗体（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体）は、ヒト抗体である。あるいは、免疫刺激抗体は、例えば、キメラ抗体またはヒト化抗体（例えば、マウス抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体から調製される）であり得る。
【０１５９】
一実施形態では、本開示は、増殖性疾患（例えば、がん）を治療するための方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＰＤ−１抗体と、を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩は、治療下用量で投与され、抗ＰＤ−１抗体は、治療下用量で投与されるか、またはその両方が、治療下用量で投与される。別の実施形態では、本開示は、過剰増殖性疾患の免疫刺激剤による治療に関連する有害事象を変更するための方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、治療下用量の抗ＰＤ−１抗体と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト配列モノクローナル抗体である。
【０１６０】
一実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を治療するための方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、を対象に投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩は、治療下用量で投与され、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、治療下用量で投与されるか、またはその両方が、治療下用量で投与される。別の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患の免疫刺激剤による治療に関連する有害事象を変更するための方法であって、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩と、治療下用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト配列モノクローナル抗体である。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、本明細書で論じられる治療剤の組み合わせは、薬学的に許容される担体中の単一の組成物として同時に、または薬学的に許容される担体中のそれぞれの別個の組成物として同時に投与され得る。別の実施形態では、治療剤の組み合わせは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体と、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩は、例えば、第１に投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体と、第２に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩として、または第１に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩と、第２に投与される抗ＣＴＬＡ−４抗体として逐次的に投与され得る。追加的にまたは代替的に、抗ＰＤ−１抗体と、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩は、例えば、第１に投与される抗ＰＤ−１抗体と、第２に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩として、または第１に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩と、第２に投与される抗ＰＤ−１抗体として逐次的に投与され得る。追加的にまたは代替的に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩は、例えば、第１に投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、第２に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩として、または第１に投与される式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物もしくはその塩と、第２に投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体として逐次的に投与され得る。
【０１６２】
さらに、１を超える用量の組み合わせ療法が逐次的に投与される場合、逐次投与の順序は、各投与時点で逆転または同じ順序で維持することができ、逐次投与は、同時投与、またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。
【０１６３】
任意選択で、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩の組み合わせは、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、細胞、ならびに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの免疫原性剤とさらに組み合わせることができる。
【０１６４】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩も、標準的ながん治療とさらに組み合わせることができる。例えば、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩は、化学療法レジメンと効果的に組み合わされ得る。これらの事例では、本開示の組み合わせと共に投与される他の化学療法試薬の用量を減少させることが可能である。式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩との他の組み合わせ療法としては、放射線、外科手術、またはホルモン抑制が挙げられる。血管新生阻害剤は、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩と組み合わせることもできる。血管新生の阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源となり得る腫瘍細胞死をもたらす。
【０１６５】
別の例では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩は、抗腫瘍性抗体と併せて使用され得る。例として、かつ理論に拘束されることを望まないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、または式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、もしくはその塩によって媒介される免疫応答を増強するであろう抗がん抗体または毒素にコンジュゲートされた抗がん抗体での治療は、がん細胞死（例えば、腫瘍細胞）をもたらすことができる。例示的な実施形態では、過剰増殖性疾患（例えば、がん腫瘍）の治療は、同時もしくは逐次的またはそれらの任意の組み合わせで、抗がん抗体を式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩、ならびに抗ＣＴＬＡ−４および／または抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて含み得、これは、宿主による抗腫瘍免疫応答を増強することができる。宿主免疫応答性を活性化するために使用することができる他の抗体は、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物またはその塩とさらに組み合わせて使用することができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩は、抗ＣＤ７３療法、例えば、抗ＣＤ７３抗体と組み合わせることができる。
【０１６７】
さらなる実施形態では、式（Ｊ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ１）〜（Ｉ−Ｂ１２）、（Ｉ−Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ２３）の化合物、またはその塩は、別のＣＤＫ４もしくはＣＤＫ６阻害剤、または他のＣＤＫ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１６８】
投与量と投与方法
個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、ならびに治療されるがんの種類および段階などの特定の疾患によって変化し得る。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
【０１６９】
化合物の有効量は、一態様では、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、例えば、投与または薬物送達のモードまたは経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度および経過、対象の健康状態、状態、および体重などのルーチン要因を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などのルーチン方法によって確認され得る。例示的な用量は、１日あたり約０．７ｍｇ〜７ｇ、または１日あたり約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または１日あたり約３５０ｍｇ〜１．７５ｇ、または１日あたり約１．７５〜７ｇの範囲である。
【０１７０】
本明細書で提供される方法のいずれかは、一態様では、有効量の本明細書で提供される化合物またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
【０１７１】
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または持続時間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上の有効投与レジメンに従って、個体に投与されてもよく、これは、いくつかの変形形態において、個体の生存期間にわたってであってもよい。１つの変形例では、化合物は、１日または断続的なスケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたって個体に連続的に（例えば、少なくとも１日１回）投与することができる。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、１週間に１回程度の投与であってもよい。投与頻度は、１日１回を超えて、例えば、１日２回または３回であり得る。また、投与頻度は、「休薬日」を含む断続的であることができる（例えば、１日１回の投与が７日間続いて、７日間の投与がなく、任意の１４日間の期間で、例えば、約２か月、約４か月、約６か月以上繰り返される）。投与頻度のいずれかは、本明細書に記載の化合物のいずれかを、本明細書に記載の用量のいずれかと共に用いることができる。
【０１７２】
本明細書で提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、および経皮を含む様々な経路を介して個体に投与され得る。本明細書で提供される化合物は、「メトロノミクス療法」として知られる低用量で頻繁に、または化合物単独で、または１つ以上の追加の薬物と組み合わせて使用する維持療法の一部として投与され得る。メトロノミクス療法または維持療法は、本明細書で提供される化合物をサイクルで投与することを含むことができる。計量療法または維持療法は、本明細書で提供される化合物の腫瘍内投与を含むことができる。
【０１７３】
一態様では、本発明は、有効量の化合物またはその塩を個体（例えば、ヒト）に非経口投与することによって、個体においてがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。いくつかの実施形態では、投与経路は経口である。なおも他の実施形態では、投与経路は、経皮である。
【０１７４】
本発明はまた、がんの発症および／または新興の治療、予防、および／または遅延における使用のための本明細書に記載の組成物（医薬組成物を含む）、ならびに本明細書に記載の他の方法も提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、単位剤形に存在する医薬製剤を含む。
【０１７５】
同様に提供されるのは、本明細書に記載の方法に使用するための適切な梱包で本明細書に記載の本開示の化合物またはその塩、組成物、および単位用量を含む製品である。適切な包装は当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装等を含む。製品は、さらに滅菌および／または密封されてもよい。
【０１７６】
キット
本開示は、本明細書に記載の１つ以上の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のいずれかを用いてもよい。１つの変形例では、キットは、本明細書に記載の化合物またはその塩を使用する。キットは、本明細書に記載の使用のいずれか１つ以上のために使用され得、したがって、がんの治療のための使用説明書を含み得る。
【０１７７】
キットは概して、適切なパッケージを含む。キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１つ以上の容器を含んでよい。各構成要素（１つを超える構成要素がある場合）は、別個の容器に梱包することができ、またはいくつかの構成要素は、交差反応性および保存期間が許容される場合、１つの容器に組み合わせることができる。
【０１７８】
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のうちのいずれかの期間にわたって個体の有効な治療を提供するために、本明細書に開示される化合物および／または本明細書に詳述される疾患に有用な第２の薬学的活性化合物の十分な用量を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用説明書を含んでもよく、薬局（例えば、病院薬局および化合物薬局）での保存および使用に十分な量で梱包されてもよい。
【０１７９】
キットは、任意選択で、使用説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も、本発明の方法の構成要素の使用に関連して許容されるが、一連の使用説明書、概して文書の使用説明書を含んでもよい。キットに含まれる説明書は、概して、成分およびそれらの個体への投与に関する情報を含む。
【０１８０】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解することができ、これらは例示として提供され、限定することを意味するものではない。
【実施例】
【０１８１】
合成実施例
実施例−１：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１）の合成：
【化６６】
2021514359.tif 000128
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０００ｍｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２２８２ｍｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ヨードプロパン（５．６ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４００ｍｇ、２９％）を、オフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（９．７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、９０％）を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
ステップ−３：８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３４０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（１２９１ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージする。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した後、再度窒素で５分間パージする。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０００ｍｇ、６９％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）および８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９７０．１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（８３１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８２．３ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（４５１．４ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、次に酢酸パラジウム（４．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。観察された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、３６％）を緑色の固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
ステップ−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ、１００％）を淡黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８７】
実施例−２：８−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（化合物２）の合成：
【化６７】
2021514359.tif 000129
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０００ｍｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２２８２ｍｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ヨードプロパン（５．６ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４００ｍｇ、２９％）を、オフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
ステップ−２：８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ジオキサン中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）、および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、酢酸カリウム（１０２３ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージする。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した後、再度窒素を５分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９５０ｍｇ、７６％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
ステップ−３：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＴＨＦ：水（１：１）（１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９０８．４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７４８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、（８：８ｍＬ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、２９％）を白色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、次に酢酸パラジウム（３．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１７．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。観察された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、３０％）の黄色固体化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
ステップ−５：８−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、８−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、１００％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３−４．８１（Ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９２】
実施例−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３）の合成：
【化６８】
2021514359.tif 000130
ステップ−１：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４０００ｍｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＨＦ：水（１：１、４０ｍＬ）中の８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６７２２ｍｇ、２４．０９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６６４９ｍｇ、４８．１８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を充填した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３４００ｍｇ、５０％）を褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：メチルイソブチルケトン（６ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、次に酢酸パラジウム（３．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、２５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、９７％）を淡黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例−４：Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４）の合成：
【化６９】
2021514359.tif 000131
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．０ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２．２８２ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ヨードプロパン（５．６ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．４０ｇ、２９％）を、オフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（９．７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、９０％）を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
ステップ−３：８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３４０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（１２９１ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間通気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した後、再度窒素を５分間パージする。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０００ｍｇ、６９％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）および８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９７０．１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（８３１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
ステップ−５：Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１４９ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（３０１ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，８Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５）の合成：
【化７０】
2021514359.tif 000132
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０００ｍｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２２８２ｍｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ヨードプロパン（５．６ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４００ｍｇ、２９％）を、オフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（９．７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、９０％）を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
ステップ−３：８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３４０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（１２９１ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間通気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した後、再度窒素を５分間パージする。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０００ｍｇ、６９％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）および８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９７０．１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（８３１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（２２５．４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。観察された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、５３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
ステップ−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、８３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，４Ｈ）、３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０２０６】
実施例−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物６）の合成：
【化７１】
2021514359.tif 000133
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７０００ｍｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（２２８２ｍｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、室温で３０分間攪拌し、続いて、２−ヨードプロパン（５．６ｍＬ、５７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４００ｍｇ、２９％）を、オフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（９．７ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、９０％）を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
ステップ−３：８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３４０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（１２９１ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間通気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１７９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した後、再度窒素を５分間パージする。反応混合物を１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０００ｍｇ、６９％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）および８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９７０．１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（８３１ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュによって精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（９７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５．４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。観察された固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、４５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５９（ｍ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．９０（ｍ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０３−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１１】
実施例−７：１−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（化合物７）の合成：
【化７２】
2021514359.tif 000134
ステップ−１：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９２４３ｍｇ、３３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＴＨＦ：水（１：１＝４０ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して、エーテルおよびペンタン洗浄により精製した粗化合物を得、再結晶化して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４０００ｍｇ）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
ステップ−２：１−（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて塩化アセチル（１２４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して粗化合物を得、エーテルおよびペンタン中で再結晶化して精製し、１−（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（２００ｍｇ）をオフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
ステップ−３：１−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１６２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（６．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（１９．１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して粗化合物を得、逆相コンビ−フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）エタン−１−オン（５０ｍｇ、９７．８４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２１−２．４４（ｍ，７Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）  ２１−２．４４（ｍ，１０Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
実施例−８：シクロプロピル（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン（化合物８）の合成：
【化７３】
2021514359.tif 000135
ステップ−１：（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（１６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して粗化合物を得、エーテルおよびペンタン中で再結晶化して精製し、（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（シクロプロピル）メタンノン（３００ｍｇ）をオフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
ステップ２：シクロプロピル（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の（６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１６２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（６．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（１９．１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮して粗化合物を得、逆相コンビ−フラッシュクロマトグラフィーで精製し、シクロプロピル（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メタノン（８０ｍｇ）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝４．１７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．２４−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ，５Ｈ）、０．９４−１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７３，６．８０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例−９：４−（４−（４−アミノシクロヘキシル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（化合物９）の合成：
【化７４】
2021514359.tif 000136
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−ウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応質量を、パージ窒素によって１０分間脱気した。１０分後、ＢＩＮＡＰ（６．５ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、次いで窒素パージを１０分間行った。結果として生じる反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応質量を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４に通し、濾過し、有機層を減圧濃縮して、２００ｍｇの所望の粗生成物を得た。粗化合物をコンビ−フラッシュで精製し、逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ  ６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
ステップ−２：４−（４−（４−アミノシクロヘキシル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンの合成：１．２５ＭエタノールＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（６−（２−（（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）シクロヘキシル）カルバメート（２０ｍｇ）の溶液に。得られた反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、固体生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、１０ｍｇの４−（４−（４−アミノシクロヘキシル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．９６−３．３６（ｍ，１４Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，５Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｓ，７Ｈ）、１．４５−１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．２１（ｓ，４Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１８】
実施例−１０：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０）の合成：
【化７５】
2021514359.tif 000137
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）であった。反応質量を、パージ窒素によって１０分間脱気した。１０分後、ＢＩＮＡＰ（７．７ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、次いで窒素パージを１０分間行った。結果として生じる反応混合物を１００℃で２８時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応質量を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４に通し、濾過し、有機層を減圧濃縮して、２００ｍｇの所望の粗生成物を得た。粗化合物をコンビ−フラッシュで精製し、逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ  ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
ステップ−２：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：１．２５ＭのエタノールＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）の溶液に。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、固体生成物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、１３ｍｇの５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｑ，Ｊ＝４．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，４Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１２Ｈ）、０．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例−１１：５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１）の合成：
【化７６】
2021514359.tif 000138
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）であった。反応質量を、パージ窒素によって１０分間脱気した。１０分後、ＢＩＮＡＰ（７．７ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、次いで窒素パージを１０分間行った。結果として生じる反応混合物を１００℃で２４時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応質量を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４に通し、濾過し、有機層を減圧濃縮して、所望の粗生成物を得た。粗化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、７５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ  ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：１．２５ＭのエタノールＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ）の溶液に。得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、固体生成物を濾過し、減圧乾燥させて、７１ｍｇの５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミノ塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２２】
実施例−１２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（化合物１２）の合成：
【化７７】
2021514359.tif 000139
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応質量を、パージ窒素によって１０分間脱気した。１０分後、ＢＩＮＡＰ（６．５ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、次いで窒素パージを１０分間行った。結果として生じる反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応質量を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４に通し、濾過し、有機層を減圧濃縮して、２００ｍｇの所望の粗生成物を得た。粗化合物をコンビ−フラッシュで精製し、逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ  ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩の合成：１．２５ＭのエタノールＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ）の溶液に。得られた反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、固体生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、１０ｍｇの５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．１９（ｍ，３Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ，１０Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例−１３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（化合物１３）の合成：
【化７８】
2021514359.tif 000140
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、２４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（４０ｍｇ、９１％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄｔ，Ｊ＝２５．２，５．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２６】
実施例−１４：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４）の合成：
【化７９】
2021514359.tif 000141
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、１８％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、９５％）をオレンジ色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
ステップ−３：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、水中のＨＣＨＯ（０．０２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、１９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−２．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
実施例−１５：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（化合物１５）の合成：
【化８０】
2021514359.tif 000142
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３６％）にした。
ＬＣＭＳ  ５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（５５ｍｇ、８９％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２８．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．０４（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｔ，Ｊ＝２４．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３１】
実施例−１６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（化合物１６）の合成：
【化８１】
2021514359.tif 000143
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（８０ｍｇ、７９％）をレンガ赤の固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．１６（ｄｔ，Ｊ＝２５．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３３】
実施例−１７：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１７）の合成：
【化８２】
2021514359.tif 000144
ステップ−１：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトン（０．０１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（５ｍｇ、１５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄｐ，Ｊ＝１５．２，５．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
実施例−１８：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１８）の合成：
【化８３】
2021514359.tif 000145
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、３０％）にした。
ＬＣＭＳ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３４ｍｇ、８３％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１３−２．９６（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３６】
実施例−１９：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（化合物１９）の合成：
【化８４】
2021514359.tif 000146
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（３０ｍｇ、９４％）をレンガ赤の固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
ステップ−３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１０ｍｇ、２０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３９】
実施例−２０：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（化合物２０）の合成：
【化８５】
2021514359.tif 000147
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、３６％）にした。
ＬＣＭＳ：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
ステップ２  Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（３５ｍｇ、８８％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
ステップ−３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン（１５ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４２】
実施例−２１：５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物２１）の合成：
【化８６】
2021514359.tif 000148
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３７％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
ステップ−２：５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（２−シアノ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、９７％）をレンガ赤色化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１０Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４４】
実施例−２２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（化合物２２）の合成：
【化８７】
2021514359.tif 000149
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、２４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去して、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２２ｍｇ、９２％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
ステップ−３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（１０ｍｇ、２０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｐ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４７】
実施例−２３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３）の合成：
【化８８】
2021514359.tif 000150
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２９％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
ステップ−２：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、９１％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４９】
実施例−２４：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２４）の合成：
【化８９】
2021514359.tif 000151
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、７４％）にした。
ＬＣＭＳ：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、９０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
ステップ−３：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、１５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５２】
実施例−２５：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２５）の合成：
【化９０】
2021514359.tif 000152
ステップ−１：合成１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５５６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００°で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６００ｍｇ、８９％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
ステップ−２：１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（３１５ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２０２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４００ｍｇ、９０％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
ステップ−３：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、１２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，７Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５５】
実施例−２６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物２６）の合成：
【化９１】
2021514359.tif 000153
ステップ−１：合成  ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のモルホリン（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、４．５当量）の攪拌溶液に、０℃で１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。温度を室温に上げ、混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（１０００ｍｇ、７０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
ステップ−２：３−フルオロ−４−モルホリノアニリンの合成：
エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２９７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１９０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（２４０ｍｇ、６９％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、１３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝７．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５８】
実施例−２７：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−６−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリジン−２−アミン（化合物２７）の合成：
【化９２】
2021514359.tif 000154
ステップ−１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成：
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３０００ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−オン（２９０６ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を８０°で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をＥｔｏＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（４２００ｍｇ、９４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
ステップ−２：合成  １−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（２０００ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ピロリジン（１ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．４当量）、酢酸ナトリウム（１０３３ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。上述の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（２０００ｍｇ、８１％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
ステップ−３：３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリンの合成：
エタノール（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１０００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（５７３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（３６７ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（７００ｍｇ、７８％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
ステップ−４：合成  ５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−６−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリジン−２−アミン：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−６−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、２４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄｑ，Ｊ＝１４．０，７．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝１０．８，９．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例−２８：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２８）の合成：
【化９３】
2021514359.tif 000155
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、４８％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
ステップ−２：Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の得られた４−（２，３−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、７５％）を褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝６．４，５．７Ｈｚ，１０Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６４】
実施例−２９：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２９）の合成：
【化９４】
2021514359.tif 000156
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６３２ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、６１％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２９７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１９０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、６９％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、２２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、５６％）を褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６８】
実施例−３０：５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３０）の合成：
【化９５】
2021514359.tif 000157
ステップ−１：６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−フルオロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５２９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４５３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
ステップ−２：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、４０％）にした。
ＬＣＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
ステップ−３：５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、７９％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７１】
実施例−３１：Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３１）の合成：
【化９６】
2021514359.tif 000158
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（４３２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５２６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、続いて室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、濾過により沈殿した塩を除去し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を冷水（３０ｍＬ×３）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、９７．３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
エタノール水（１：１）（２０ｍＬ）中の４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でＮＨ４Ｃｌ（６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびＦｅダスト（９８ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で３時間還流させた。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、７１．４％）を褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２７％）にした。
ＬＣＭＳ：６０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
ステップ−４：Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（２，５−ジフルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、７２．１１％）を赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．９８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１０Ｈ）、１．０９−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２７５】
実施例−３２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３２）の合成：
【化９７】
2021514359.tif 000159
ステップ−１：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノールの合成：
エタノール（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノール（１５ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌懸濁液に、塩化第一スズ一水和物（６０ｇ、３１７．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間還流した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応質量を濃縮し、反応物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ１０まで３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基化し、酢酸エチル（３５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（１１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、２０９［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０２７６】
ステップ−２：４−ブロモ−２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）フェノールの合成：
１，２ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトン（２１１．１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、０℃で酢酸（５４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。これに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０１０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）フェノール（４８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋、２５０［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０２７７】
ステップ−３：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：
クロロホルム（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）フェノール（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、続いて０℃で塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．８４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌した。これに、２−クロロプロパノイル塩化物（１．０２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次に６０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、３０４［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０２７８】
ステップ−４：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、２９０［Ｍ＋２Ｈ］＋
【０２７９】
ステップ−５：８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した後、再び窒素を５分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、コンビフラッシュによって減圧精製して濃縮し、８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
ステップ−６：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：
ＴＨＦ：水（１：１、２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）および８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．８ｇ）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
ステップ−７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
ステップ−８：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（４ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８３】
実施例−３３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３３）の合成：
【化９８】
2021514359.tif 000160
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１５ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−アミン（１０００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１７９７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸ナトリウム（１８４４ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、黄色油状化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９００ｍｇ、５６％）にした。
ＬＣＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（１８０ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、８８％）を透明油状化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）
イリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、２３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、９４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（７ｍｇ、１５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８８−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８８】
実施例−３４：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３４）の合成：
【化９９】
2021514359.tif 000161
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−ｏ６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンエンの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化メチル（０．４ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を真空乾燥して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、９５％）をオフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５０ｍｇ、９８％）を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
ステップ−３；８−フルオロ−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８０９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（７７９ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ、３当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、８−フルオロ−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７００ｍｇ、９０％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ水（５ｍＬ：５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−フルオロ−４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６０７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３６０ｍｇ、５５％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、７０％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
ステップ−６：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥剤器で乾燥させ、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（４５ｍｇ、７３％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
実施例−３５：４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物３５）の合成：
【化１００】
2021514359.tif 000162
ステップ−１：６−６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化エチル（０．５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を真空乾燥して、６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、９０％）をオフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
ステップ−２：６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、９０％）を透明油状化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
ステップ−３：４−エチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７０６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（６７９ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）、およびジオキサン（１５ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−エチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７００ｍｇ、９０％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４−エチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、２７％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、３３％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
ステップ−６：４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、４−（４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、７５％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．００（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３００】
実施例−３６：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３６）の合成：
【化１０１】
2021514359.tif 000163
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）およびヨードプロパン（０．６ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を真空乾燥して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、９２％）をオフホワイト固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５０ｍｇ、９１％）を透明油状化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
ステップ−３：８−フルオロ−４−プロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（６７６ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３当量）、およびジオキサン（１５ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、８−フルオロ−４−プロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６５０ｍｇ、８５％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−フルオロ−４−プロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４９９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、３４％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２８％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
ステップ−６：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥剤器で乾燥させ、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３５ｍｇ、７８％）をレンガ赤色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．３０−９．２３（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ，８Ｈ）、１．６１（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例−３７：Ｎ５−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（化合物３７）の合成：
【化１０２】
2021514359.tif 000164
ステップ−１：合成  Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−アミン：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（１０００ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（８００ｍｇ、６９％）を褐色結晶固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
ステップ−２：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンの合成：メタノール（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（１６０ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（６００ｍｇ、８７％）を暗褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
ステップ−３：Ｎ５−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ５−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（５ｍｇ、４％）を褐色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｈ，Ｊ＝６．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，１３．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０９】
実施例−３８：Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３８）の合成：
【化１０３】
2021514359.tif 000165
ステップ−１：合成Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４０５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を真空下で濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（７００ｍｇ、８９％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
ステップ−２：６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンの合成：エタノール（９ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（３３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、９１％）を暗褐色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
ステップ−３：Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）イリジン−３−アミン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）イリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３ｍｇ、２％）を黄色固体化合物として得た。
ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０３１２】
実施例−３９：４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン（化合物３９）の合成：
【化１０４】
2021514359.tif 000166
ステップ−１：（Ｅ／Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムイミダミドの合成：４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４ｍＬ）中で取り、得られた反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を真空濃縮し、（Ｅ／Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムイミダミド（２２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ）−４−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ホルムイミダミド（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．７当量）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｌ−プロリン（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、ＨＣＬ塩を作製して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
ステップ−３：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチレンジアミン（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、４−アミノ−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、次のステップに直接使用される粗化合物を得た。１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートを粗製物として得た。ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
ステップ−５：４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の合成をエタノール（４ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣで真空精製し、４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−２−オン（４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４１−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３９−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０３１７】
実施例−４０：５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５２）の合成：
【化１０５】
2021514359.tif 000167
ステップ−１：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６１０ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、９５％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
ステップ−２：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５５０ｍｇ、８９％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１９】
ステップ−３：８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（４６６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、９４％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
ステップ−４：８−クロロ−６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（１６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２９６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、８−クロロ−６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、８０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、１６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
ステップ−６：５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−クロロ−４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、９３％）をオレンジ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２３】
実施例−４１：Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４３６）の合成：
【化１０６】
2021514359.tif 000168
ステップ−１：合成  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３１６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、８１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
ステップ−２：５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成：エタノール（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（３３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ、８０％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
ステップ−３：Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１２ｍｇ、８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２６】
実施例−４２：４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物４３７）の合成：
【化１０７】
2021514359.tif 000169
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−オキソ−３’，６’−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、室温で酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をセアライトベッドに通した。濾液を濃縮して、４−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間通気し、続いて酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、再び窒素を５分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、次のステップに直接使用される粗化合物を得た。１４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを粗製物として得た。ＬＣＭＳ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
ステップ−３：４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−クロロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６ｍｇ）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
【０３２９】
実施例−４３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物４３８）の合成
【化１０８】
2021514359.tif 000170
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１０００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２９２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸ナトリウム（１０５３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２００ｍｇ、８７％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＰｔＯ２（２０％ｗ／ｗ）（１００ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８７％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、５１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１０ｍｇ、１２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３３】
実施例−４４：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１７８）の合成：
【化１０９】
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ステップ−１：合成  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２３７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００°で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、８５％）を黄色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
ステップ−２：１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成：エタノール（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２６５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４００ｍｇ、８８％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
ステップ−３：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、２３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，７Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３６】
実施例−４５：Ｎ７−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン（ピーク−１）（化合物２０６）の合成および実施例−４６：Ｎ６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン（ピーク−２）（化合物４７）の合成
【化１１０】
2021514359.tif 000172
ステップ−１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５０００ｍｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（２１５５ｍｇ、３４．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＺｎＣｌ２（２３２６ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびジメチルアミン（ＴＦＨ中の２Ｍ）（１７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を上述の残渣に添加した。酸性溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次に５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でアルカリ性にし、ＥｔｏＡＣ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（９５０ｍｇ、１５％）を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
ステップ−２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（９５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＨＮＯ３（０．９ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でアルカリ性にし、ＥｔｏＡＣ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンとＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（７００ｍｇ、５８％）の混合物を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
ステップ−３：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンおよびＮ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンの合成：エタノール（９ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンとＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、鉄粉末（５３５ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（３３５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンとＮ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン（５５０ｍｇ、９１％）の混合物を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
ステップ−４：Ｎ７−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンおよびＮ６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンとＮ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンの混合物（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体化合物としてのＮ７−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンおよびＮ６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン（５ｍｇおよび１５ｍｇ、９％）の２つのピークを得た。ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ピーク−１：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．１４ｐｐｍ（ｔ��Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ピーク−２：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４０】
実施例−４７：４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物４３９）の合成
【化１１１】
2021514359.tif 000173
ステップ−１：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６１０ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化イソプロピル（１．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、９５％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
ステップ−２：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５５０ｍｇ、８９％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
ステップ−３：８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（４６６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、９４％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
ステップ−４：８−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−クロロ−４−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、８−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、８１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（１．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、１７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
ステップ−６：４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、４−（８−クロロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、９３％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４６】
実施例−４８：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４４０）の合成。
【化１１２】
2021514359.tif 000174
ステップ−１：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（４ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ）を油状残渣として得た。ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
ステップ−２：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルグリシン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×６）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物得、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３４８】
実施例−４９：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４４１）の合成
【化１１３】
2021514359.tif 000175
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１５００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５３２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）、水（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０７２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８００ｍｇ、７９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、３８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８５ｍｇ、９７％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
ステップ−５：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルグリシン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２５ｍｇ、３２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５３】
実施例−５０：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４４２）の合成
【化１１４】
2021514359.tif 000176
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５．２３ｇ、４９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。炭酸ナトリウム（１５．５８ｇ、１４７ｍｍｏｌ、３当量）を周囲温度で反応混合物に添加し、窒素を１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を添加し、再び窒素を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル：ヘキサン）は、出発物質が消費されたことを示した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を分離した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１０．２ｇ、６７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１０．２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２ｇ）を添加した。得られた反応混合物を水素バルーン下で周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％ＥＡ：ヘキサン）は、出発物質が消費されたことを示した。反応完了後、混合物をセライト床に通し、エタノール（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、１００％超）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１６０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０．６ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２０．８ｇ、６４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、窒素を１５分間パージした。酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、再び窒素を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル：ヘキサン）は、出発物質が消費されたことを示した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相を分離した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、０〜４０％酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、３８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をエタノール（６０ｍＬ）中に充填し、そこにジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶液を５０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル：ヘキサン）およびＬＣＭＳは、出発物質を消費したことを示した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、ｐＨ＝７〜８まで飽和ＮａＨＣＯ３（約１００ｍＬ）で塩基化した。得られた固体を真空下で濾過し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。化合物をさらに真空乾燥させて、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（５．２ｇ、９０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（２．３１ｇ、７７．０４ｍｍｏｌ、９当量）、酢酸（２．５７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１．６１ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を室温になるようにした。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）およびＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素塩溶液（１００ｍＬ）を粗製物質に添加し、得られた固体を真空下で濾過した。粗製物質を、０〜７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（＃１００〜２００）で精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．４２ｇ、３４．５％）の遊離塩基を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
ステップ−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩の合成：２５０ｍＬのＲＢＦ中、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン遊離塩基（１．４１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、懸濁液が透明溶液になるまで加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した。エタノール（１０ｍＬ）に溶解した３５％塩酸（６１１ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、２当量）を周囲温度で反応混合物に滴下した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた固体を真空下で濾過した。固体化合物をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で真空オーブンで１６時間乾燥させて、表題化合物の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１．５７ｇ、９６．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ  １０．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ．，１Ｈ）、８．０１（ｓ．，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ．，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ．，２Ｈ）、４．０６−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．２８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＬＣＭＳ：９９．９３％；ＨＰＬＣ：９９．０５％
【０３５９】
実施例−５１：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４４３）の合成
【化１１５】
2021514359.tif 000177
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−４−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）および重炭酸ナトリウム（６５５ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−４−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（６００ｍｇ、７８％）を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−４−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（６０ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５０％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３ｍｇ、８７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１９．１，８．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６３】
実施例−５２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（化合物４４４）の合成
【化１１６】
2021514359.tif 000178
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（３０ｍｇ、２２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，５．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６４】
実施例−５３：１−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−オール（化合物４４５）の合成：
【化１１７】
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ステップ−１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オールの合成：メタノール（１５ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．７ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−オール（９５３ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（１３００ｍｇ、８６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
ステップ−２：１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（３５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２２５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（３５０ｍｇ、８０％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
ステップ−３：１−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−オールの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、１−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−オール（７０ｍｇ、４５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３６７】
実施例−５４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４４６）の合成。
【化１１８】
2021514359.tif 000180
ステップ−１：４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）およびモルホリン（３２３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（５００ｍｇ、９７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
ステップ−２：５−モルホリノピリジン−２−アミンの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（４０２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２５８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、５−モルホリノピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、７０％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−モルホリノピリジン−２−アミン（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、２８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７０】
実施例−５５：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（化合物４４７）の合成
【化１１９】
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ステップ−１：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３６６ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−オール（７５０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（９００ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
ステップ−２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（３７７ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（２４２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３５０ｍｇ、８１％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、それをメタノールで再結晶化することによって精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２０ｍｇ、１４％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｐ，Ｊ＝６．８，６．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，９．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７３】
実施例−５６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４４８）の合成
【化１２０】
2021514359.tif 000182
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６７２ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１当量）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２６９３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５００ｍｇ、９６％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ−ｔ−Ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０３７４】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（５６６ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（３６４ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、４４％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、１２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｍｇ、ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、８３％）をオレンジ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔｔ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７７】
実施例−５７：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４４９）の合成
【化１２１】
2021514359.tif 000183
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルグリシン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ×６）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１８．９，５．３Ｈｚ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７８】
実施例−５８：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４５０）の合成
【化１２２】
2021514359.tif 000184
ステップ−１：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルグリシン（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、メタノールで再結晶化して精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、６５％）をオフホワイトカラー固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，６Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７９】
実施例−５９：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４５１）の合成
【化１２３】
2021514359.tif 000185
ステップ−１：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルグリシン（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、４当量）、およびＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を逆相ＨＰＬＣで濾過して精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（４０ｍｇ、２３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄｑ，Ｊ＝４５．８，１１．８，１０．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８０】
実施例−６０：４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（化合物４５２）の合成
【化１２４】
2021514359.tif 000186
ステップ−１：４−オキソシクロヘキシルメタンスルホネートの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシシシクロヘキサン−１−オン（１０００ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メシル（０．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。温度を上げて室温にして、得られた反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−オキソシクロヘキシルメタンスルホネート（１３００ｍｇ、７７％）を黄色油状化合物として得た。
【０３８１】
ステップ−２：４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オンの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキシルメタンスルホネート（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４６３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２当量）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１２２３ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オン（４００ｍｇ、３６％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
ステップ−３：４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オン（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１４５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。温度を上げて室温にし、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（４００ｍｇ、８７％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８３】
ステップ−４：４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オールの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１５４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（３５０ｍｇ、７８％）を暗褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
ステップ−５：４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オールの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、それをメタノールで再結晶化することによって精製し、４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサン−１−オール（１０ｍｇ、７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｄｔ，Ｊ＝２５．３，７．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，１３．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３８５】
実施例−６１：４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物４５３）の合成
【化１２５】
2021514359.tif 000187
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１５００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５３２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）、水（５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０７２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８００ｍｇ、７９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２６９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、６７％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成；ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、５７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、９０％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
ステップ−５：４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。温度を０℃に冷却し、続いてジメチルカルバミッククロリド（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温に温度を上げ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド（１２ｍｇ、１９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｑ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９０】
実施例−６２：４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４５４）の合成
【化１２６】
2021514359.tif 000188
ステップ−１：４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。温度を０℃に冷却し、続いてジメチルカルバミッククロリド（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温に温度を上げ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（３５ｍｇ、５５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ，９Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９１】
実施例−６３：２−（ジメチルアミノ）−１−（７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（化合物４５５）の合成
【化１２７】
2021514359.tif 000189
ステップ−１：２−（ジメチルアミノ）−１−（７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルグリシン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＴ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で混合物を一晩攪拌する。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１５ｍｇ、１７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５９．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｔ，Ｊ＝３４．７，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝３９．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９２】
実施例−６４：２−（ジメチルアミノ）−１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（化合物４５６）の合成
【化１２８】
2021514359.tif 000190
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ジメチルグリシン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＴ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で混合物を一晩攪拌する。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（２０ｍｇ、２３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｔ，Ｊ＝３２．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄｔ，Ｊ＝３９．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９３】
実施例−６５：（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物４５７）の合成
【化１２９】
2021514359.tif 000191
ステップ−１：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、モルホリン（０．８ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４４０８ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１２００ｍｇ、８３％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
ステップ−２：（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンの合成ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタンノン（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗を得、順相コンビフラッシュで精製し、（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（５０ｍｇ、３２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，８Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９５】
実施例−６６：（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（化合物４５８）の合成
【化１３０】
2021514359.tif 000192
ステップ−１：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ピペリジン−４−オール（９６７ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４４０８ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（１２００ｍｇ、７８％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
ステップ−２：（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタンノン（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュによって精製し、（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（４０ｍｇ、２５％）を淡黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｐ，Ｊ＝８．６，４．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄｔ，Ｊ＝２４．５，１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３９７】
実施例−６７：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物４５９）の合成
【化１３１】
2021514359.tif 000193
ステップ−１：（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（１０００ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、モルホリン（０．８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４９４０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１２００ｍｇ、８０％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
ステップ−２：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（４０ｍｇ、２６％）をオフホワイト色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｐ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）  １．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０３９９】
ステップ−３：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンの合成：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて、（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタンノン（ＨＣｌ塩）（５ｍｇ、４５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，４Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４００】
実施例−６８：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（化合物４６０）の合成
【化１３２】
2021514359.tif 000194
ステップ−１：（６−アミノピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−アミノニコチン酸（１０００ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ピペリジン−４−オール（９７５ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（４９４０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、（６−アミノピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（１２００ｍｇ、７５％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
ステップ−２：（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（６−アミノピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュによって精製し、（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、３２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，９．４，５．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４０２】
実施例−６９：Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６１）の合成
【化１３３】
2021514359.tif 000195
ステップ−１：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンの合成：ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（１１３９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＡＩＢＮ（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２７％）をオフホワイト固体化合物として得た。
【０４０３】
ステップ−２：１−エチル−４−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）ピペラジンの合成：ＡＣＮ（５ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１−エチルピペラジン（４４２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＮＭＲによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、１−エチル−４−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）ピペラジン（３００ｍｇ、８７％）を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
ステップ−３：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアニリンの合成：エタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の１−エチル−４−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）ピペラジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（１８９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１２１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアニリン（２００ｍｇ、７５％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
ステップ−４：Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロアニリン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、２５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｈ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，８Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例−７０：Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６２）の合成
【化１３４】
2021514359.tif 000196
【０４０６】
ステップ−１：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンの合成：ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮＢＳ（１１３９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＡＩＢＮ（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、２７％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０７】
ステップ−２：１−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成：ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（４９５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＮＭＲによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、１−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、８３％）を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
ステップ−３：１−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（１７９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、１−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２５０ｍｇ，９３％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
ステップ−３：Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することにより精製し、Ｎ−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１−２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１０】
実施例−７１：（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン（化合物４６３）の合成
【化１３５】
2021514359.tif 000197
ステップ−１：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６１９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（２２０３ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（７００ｍｇ、８２％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１１】
ステップ−２：（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン（３５ｍｇ、２１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋ １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１２】
実施例−７２：（４−エチルピペラジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン（化合物４６４）の合成
【化１３６】
2021514359.tif 000198
ステップ−１：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノンの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１−エチルピペラジン（５５１ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、４当量）およびＨＡＴＵ（２２０３ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン（７００ｍｇ、８６％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１３】
ステップ−２：（４−エチルピペラジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタンノン（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュによって精製し、（４−エチルピペラジン−１−イル）（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）メタノン（５０ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．１５−２．４３（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．００ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１４】
実施例−７３：４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（化合物４６５）の合成
【化１３７】
2021514359.tif 000199
ステップ−１：合成  ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびチオモルホリン（３８８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（７００ｍｇ、９２％）を褐色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１５】
ステップ−２：合成  ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１、１−二酸化物：メタノール：水（１：１＝１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、オキソン（１５８６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を完全に除去し、残渣混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物（４００ｍｇ、７１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
ステップ−３：４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物の合成：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（１２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物（１５０ｍｇ、８４％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１７】
ステップ−４：４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）チオモルホリン１，１−二酸化物（４５ｍｇ、２７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．０６−１．２６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０４１８】
実施例−７４：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６６）の合成
【化１３８】
2021514359.tif 000200
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、８０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１９】
ステップ−２：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、７５％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
ステップ−３：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（４０ｍｇ、４２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．４３（ｓ，５Ｈ）、１．７８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０４２１】
実施例−７５：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６７）の合成
【化１３９】
2021514359.tif 000201
ステップ−１：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、１８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）
【０４２２】
実施例−７６：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６８）の合成
【化１４０】
2021514359.tif 000202
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、１９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．５６−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２−１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．８９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２３】
実施例−７７：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物４６９）の合成
【化１４１】
2021514359.tif 000203
ステップ−１：合成  ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびチオモルホリン（３８８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（７００ｍｇ、９２％）を褐色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
ステップ−２：３−フルオロ−４−チオモルホリノアニリンの合成：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２０８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１３３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、３−フルオロ−４−チオモルホリノアニリン（２００ｍｇ、７６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−フルオロ−４−チオモルホリノアニリン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−チオモルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（１０ｍｇ、６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．１６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２６】
実施例−７８：４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（化合物４７０）の合成
【化１４２】
2021514359.tif 000204
ステップ−１：４−ブロモ−２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロフェノールの合成：ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（３０００ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、シクロペンタノン（３６８７ｍｇ、４３．８９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（４．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、７３．１５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（９３０５ｍｇ、４３．８９ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュによって精製し、４−ブロモ−２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロフェノール（３６００ｍｇ、９０％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
ステップ−２：６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：クロロホルム（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロフェノール（３０００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（４５７８ｍｇ、５４．５ｍｍｏｌ、５当量）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２４８５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化クロロアセチル（０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。温度を７０℃に上げ、反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）およびブライン溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、２９％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
ステップ−３：６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（６．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９００ｍｇ、９４％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
ステップ−４：４−シクロペンチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１４７ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（７３５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−シクロペンチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１０００ｍｇ、９６％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
ステップ−５：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４−シクロペンチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（９４１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビ−フラッシュで精製して、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、３２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
ステップ−６：４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（１．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、１３％）をレンガ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．５３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．７４ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０４３２】
実施例−７９：４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７１）の合成
【化１４３】
2021514359.tif 000205
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、４９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
ステップ−２：４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１３０ｍｇ、８６％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３４】
ステップ−３：４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７ｍｇ、１０％）をライトオレンジ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８１（ｓ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０−２．０４（ｍ，６Ｈ）、１．６９−１．６０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０４３５】
実施例−８０：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（化合物４７２）の合成
【化１４４】
2021514359.tif 000206
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（９９０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（４０３４ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２６１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、７７％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、７９％）を黄色い固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
ステップ−４：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の合成をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩（１２０ｍｇ、９６％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
ステップ−５：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オンの合成：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン（５ｍｇ、９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．７８（ｍ，３Ｈ）。３．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．０１−１．３０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０４４０】
実施例−８１：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７３）の合成
【化１４５】
2021514359.tif 000207
ステップ−１：２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジンの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０００ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９５０ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１３００ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を１００°で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×６）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得た粗化合物をヘキサンから粉砕し、２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン（１０００ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
ステップ−２：３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アニリンの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン（１０００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄充填液（２０００ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１０当量）および塩化アンモニウム（２０００ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（８００ｍｇ、８２％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４２】
ステップ−３：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）アニリン（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、１１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，１４Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２３−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，０Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
【０４４３】
実施例−８２：１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物４７４）の合成
【化１４６】
2021514359.tif 000208
ステップ−１：合成  １−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（４７４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２５０ｍｇ、４０％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４４】
ステップ−２：１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の、１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（１６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、９１％）を暗褐色の固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
ステップ−３：１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１０ｍｇ、６％）をオフホワイトカラー固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４６】
実施例−８３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７５）の合成
【化１４７】
2021514359.tif 000209
ステップ−１：１−（メチルスルホニル）−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンの合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１６００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）の冷却懸濁液に、０℃でＴＥＡ（３．５ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて０℃で塩化メシル（９０５ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ×３）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、１−（メチルスルホニル）−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１６００ｍｇ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
ステップ−２：５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成：エタノール（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）中の１−（メチルスルホニル）−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１０００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄充填液（１９００ｍｇ、３５ｍｍｏｌ、１０当量）および塩化アンモニウム（１９６０ｍｇ、３５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（８００ｍｇ、８２％）を、暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４８】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスにより１０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５ｍｇ、８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，０Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，０Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５３Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４４９】
実施例−８４：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７６）の合成
【化１４８】
2021514359.tif 000210
ステップ−１：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ、２当量）および１−ヨード−２−メチルプロパン（２．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２３００ｍｇ、７５％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
ステップ−２：６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８００ｍｇ、９４％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５１】
ステップ−３：８−フルオロ−４−イソブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１８００ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２３９０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（１５３６ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、および）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（２５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、８−フルオロ−４−イソブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２０００ｍｇ、９５％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１０００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、８−フルオロ−４−イソブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２０１８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１６６２ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１３００ｍｇ、６４％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
ステップ−５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０分間窒素ガスでパージし、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、８３％）を黄色い固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
ステップ−６：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて粗化合物を得、ＨＣｌ塩を作製することで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、８３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
ステップ−７：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（５ｍｇ、７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、０．９０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５６】
実施例−８５：Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７７）の合成
【化１４９】
2021514359.tif 000211
ステップ−１：合成  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（７４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、６９％）を褐色油状化合物として得た。
ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１、４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２８７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０％）を暗褐色の粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５８】
ステップ−３：４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成；ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、２８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
ステップ−４：Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（３０ｍｇ、９７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６８−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．２８−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０６−１．２６ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０４６０】
実施例−８６：Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（化合物４７８）の合成
【化１５０】
2021514359.tif 000212
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（７４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、６９％）を褐色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１、４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、鉄粉末（２８７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、３当量）および塩化アンモニウム（１８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を９０°で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、８０％）を暗褐色の粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６２】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．３３ｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、１２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６３】
ステップ−４：Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ｍｇ、ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４−シクロペンチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−アミン（ＨＣｌ塩）（７ｍｇ、７８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６２ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０４６４】
実施例−８７：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４７９）の合成
【化１５１】
2021514359.tif 000213
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を３０分間窒素ガスでパージし、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、８３％）を黄色い固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６５】
ステップ−２：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌで取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ粗化合物を得、ＨＣｌ塩を作製することで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、８４％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３ｍｇ、４％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９５  Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０５−８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．９１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６７】
実施例−８８：Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４８０）の合成
【化１５２】
2021514359.tif 000214
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（１．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１２ｍｇ、８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６８】
実施例−８９：合成  Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（化合物４８１）
【化１５３】
2021514359.tif 000215
ステップ−１：２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートのｔｅｒｔ−ブチルの合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で取った２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（２０００ｍｇ、１１．９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．８４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、無水Ｂｏｃ（２．８５０ｍｇ、１８．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭｓ／ＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、コンビフラッシュカラムによって精製し、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（ｘ％の２．２ｇ）にした。ＬＣＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（２０ｍＬ）中で取った２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジフェニルメタニミン（０．７４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気し、続いて、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサンチホス（７４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
ステップ−３：２−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートのｔｅｒｔ−ブチルの合成：メタノール（２５ｍＬ）中で取ったｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１４６９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）に、塩酸ヒドロキシルアミン（４７６ｍｇ、７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（９５．８３％の０．５７ｇ）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスにより１０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ粗）を得た。次のステップで直接使用した：ＬＣＭＳ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
ステップ−５：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ粗）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（２０ｍｇ）を淡黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ）。
【０４７３】
実施例−９０：Ｎ−（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（化合物４８２）の合成
【化１５４】
2021514359.tif 000216
ステップ−１：６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（６６１８ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ、２当量）およびブロモシクロブタン（１．９ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５００ｍｇ、８２％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
ステップ−２：６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２０００ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（１３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１１００ｍｇ、５８％）を透明油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
ステップ−３：４−シクロブチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：６−ブロモ−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１１００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４７１ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（９３１ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびジオキサン（１５ｍＬ）の合成を２５ｍＬのガラスボトル中に充填した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を上述の混合物に添加し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、４−シクロブチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、９３％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
ステップ−４：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＴＨＦ：水（１：１＝１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、４−シクロブチル−８−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９９８ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、４１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７７】
ステップ−５：１−（２−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間パージし、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物を得、順相コンビフラッシュで精製し、１−（２−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１００ｍｇ、６１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
ステップ−６：Ｎ−（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミンの合成：１−（２−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（２０ｍｇ、２４％）を、ライトオレンジ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４７９】
実施例−９１：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（化合物４８３）の合成
【化１５５】
2021514359.tif 000217
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ粗）を得た。次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
ステップ−２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１３５ｍｇ粗）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（１０ｍｇ）を淡黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，７Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８１】
実施例−９２：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（化合物４８４）の合成
【化１５６】
2021514359.tif 000218
ステップ−１：４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）および４−メチルピペリジン−４−オール（４２７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、８５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８２】
ステップ−２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ、８６％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ、７８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．０５−１．３０ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）。
【０４８４】
実施例−９３：（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（化合物４８５）の合成
【化１５７】
2021514359.tif 000219
ステップ−１：（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−イルメタノール（４２７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ、５６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
ステップ−２：（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ、８６％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８６】
ステップ−３：（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、それをメタノールで再結晶化することによって精製し、（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（８ｍｇ、１１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８７】
実施例−９４：１−（６−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（化合物４８６）の合成
【化１５８】
2021514359.tif 000220
ステップ−１：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空下で乾燥して、１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４００ｍｇ、７３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
ステップ−２；１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（８０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ、８７％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
ステップ−３：１−（６−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することによって精製し、１−（６−（（４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３０ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９０】
実施例−９５：４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４８７）の合成
【化１５９】
2021514359.tif 000221
ステップ−１：４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）およびモルホリン（３２３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空乾燥し、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（４００ｍｇ、７７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
ステップ−２：５−モルホリノピリジン−２−アミンの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（８０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、５−モルホリノピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、８８％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
ステップ−３：４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することにより精製し、４−（４−シクロブチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、３０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ．，２Ｈ）、２．９８−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９９−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．８１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０４９３】
実施例−９６：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（化合物４８８）の合成
【化１６０】
2021514359.tif 000222
ステップ−１：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）およびピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空下で乾燥して、１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４００ｍｇ、７３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
ステップ−２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（８０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ、８７％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、それをメタノールで再結晶化することによって精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、４３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５２−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９６】
実施例−９７：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４８９）の合成
【化１６１】
2021514359.tif 000223
ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、５３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．６６−３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８７−３．１６（ｍ，６Ｈ）、１．８９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、０．９１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９７】
実施例−９８：２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（化合物４９０）の合成
【化１６２】
2021514359.tif 000224
ステップ−１：２−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）および２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（４８２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空下で乾燥し、２−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（３００ｍｇ、４８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９８】
ステップ−２：２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の２−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１５０ｍｇ、８５％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
ステップ−３：２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、それをメタノールで再結晶化することによって精製し、２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（３０ｍｇ、１９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．２９−２．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５００】
実施例−９９：２−（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（化合物４９１）の合成
【化１６３】
2021514359.tif 000225
ステップ−１：２−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）および２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（４４９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を濾過し、真空下で乾燥し、２−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、８１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０１】
ステップ−２：２−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の２−（１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、２−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（１５０ｍｇ、８５％）を白色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
ステップ−３：２−（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化して精製し、２−（１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（４０ｍｇ、２５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。
【０５０３】
実施例−１００：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（化合物４９２）の合成
【化１６４】
2021514359.tif 000226
ステップ−１：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オールの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ピロリジン−３−オール（６４０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１０１０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。結果として生じる混合物を８０°で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た粗化合物をヘキサンから粉砕し、１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（１０００ｍｇ）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０４】
ステップ−２：合成１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール：メタノール（８ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。２Ｌ水素バルーンを反応にわたって加圧した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセアライトベッドを通して慎重に濾過した。濾過物を減圧濃縮し、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（８５ｍｇ、８２％）を暗褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（４６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（２５ｍｇ、１９％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ）  １．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ３．０８（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ４．９７（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ８．５２（ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．４６（ｓ，１Ｈ）
【０５０６】
実施例−１０１：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（化合物４９３）の合成
【化１６５】
2021514359.tif 000227
ステップ−１：４−（ヒドロキシメチル）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２当量）および４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（６６１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、４０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０７】
ステップ−２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ、６８％）を暗褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（８ｍｇ、５％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．９１−３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５０９】
実施例−１０２：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（化合物４９４）の合成
【化１６６】
2021514359.tif 000228
ステップ−１：３−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オールの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０２３ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、３当量）および３−メチルピロリジン−３−オール（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、３−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（５００ｍｇ、９１％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１０】
ステップ−２：１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、８７％）を暗褐色の固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
ステップ−３：１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールの合成：ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、１−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（２５ｍｇ、１７％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−７．００（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０３−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７９−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１２】
実施例−１０３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミン（化合物４９５）の合成
【化１６７】
2021514359.tif 000229
ステップ−１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２０００ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化メチル（０．６９４ｍｌ、１０．２５ｍｍｏｌ）１．２当量）を窒素および炭酸カリウム（１２００ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１当量）下で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＮＭＲおよびＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、所望の生成物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１７６０ｍｇ、）を黄色油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、メチルシアニド（０．５６ｍｇ、５当量）、およびカリウム−テルブトキシド（６８９ｍｇ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによってモニターした。反応完了後、混合物に塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の油化合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：密閉管中のメタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２７５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸ナトリウム（３２４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０〜２４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、７３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１５】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（６ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を窒素で５分間脱気し、Ｐｄ（Ｏａｃ）２、（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
ステップ−５：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５ＭＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、８１％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１７】
ステップ−６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミンの合成：ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソキサゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−アミン（７ｍｇ、６１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．９０（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１８】
実施例−１０４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４９６）の合成
【化１６８】
2021514359.tif 000230
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５０００ｍｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メシル（２．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。温度を上げて室温にして、得られた反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０００ｍｇ、７２％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９３２４ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＢＡＩ（１０５５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）および４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（８１０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１３％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（１１０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、９１％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２１】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（７４８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、７０％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２２】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、ＨＣｌ塩を作製することによって精製して、５−フルオロ−４５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、８１％）をオレンジ色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
ステップ−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（６ｍｇ、１３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０１−１．２９ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ）。
【０５２４】
実施例−１０５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４９７）の合成
【化１６９】
2021514359.tif 000231
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メシル（０．５ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。温度を上げて室温にして、得られた反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、８６％）をオフホワイト固体化合物として得た。
【０５２５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＢＡＩ（１３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、７５％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、８３％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、８８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させて粗化合物を得、ＨＣｌ塩を作製することによって精製し、オレンジ色固体化合物として５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
ステップ−６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌ＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１０ｍｇ、１０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９８−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３０】
実施例−１０６：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４９８）の合成
【化１７０】
2021514359.tif 000232
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７８９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）およびヨウ化エチル（０．５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、観察された固体を真空乾燥して、６−ブロモ−４−エチル−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ、９０％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ニトロピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、当量）の攪拌溶液に、ＰｄＣ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、９１％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ，００．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を窒素で５分間脱気し、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３５ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、１６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３２】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：溶液ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥器で乾燥させ、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９９ｍｇ、３９％）をレンガ赤色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．６６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１８ｍｇ、９９％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ）。
【０５３４】
実施例−１０７：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物４９９）の合成
【化１７１】
2021514359.tif 000233
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：密閉管中のエタノール（４ｍＬ）中の４−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、７３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（５ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ、００．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物をその後５分間窒素で脱気し、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物質を得、コンビフラッシュで精製し、黄色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、４６％）にした。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
ステップ−３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥剤５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、４４％）でレンガの赤色固体化合物として乾燥させた。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（３５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１４ｍｇ、９３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．９０（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３８】
実施例−１０８：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５００）の合成
【化１７２】
2021514359.tif 000234
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−アミン（１０００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１４３ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（２３６０ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ（２３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、褐色固体化合物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０００ｍｇ、６３％）にした。ＬＣＭＳ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（８５ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、９０％）をオフホワイトカラー固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４０】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、４３％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、２０％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．８４（ｍ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４２】
実施例−１０９：Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５０１）の合成
【化１７３】
2021514359.tif 000235
ステップ−１：Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、アセトアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することで精製し、Ｎ−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、８２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４３】
実施例−１１０：７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物５０２）の合成
【化１７４】
2021514359.tif 000236
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、７−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５ｍｇ、４％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４４】
実施例−１１１：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５０３）の合成
【化１７５】
2021514359.tif 000237
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−メチル−３’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−アミン（１０００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９９４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（１４８２ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ（２１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−メチル−３’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（１３００ｍｇ、８４％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−メチル−３’、６’−ジヒドロ−［３、４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｈ２ａｔｍ下でＰｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（４０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、９４％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、６７％）を黄色い固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４７】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、定量的収率）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４８】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中４０％）（０．０１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３当量）を上述の混合物に添加し、温度を室温に上昇させた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、メタノールで再結晶化することによって精製し、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、３２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０２−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５４９】
実施例−１１２：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５０４）の合成
【化１７６】
2021514359.tif 000238
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシシシクロヘキサン−１−オン（５０００ｍｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて塩化メシル（２．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。温度を上げて室温にして、得られた反応混合物を一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０００ｍｇ、７２％）をオフホワイト固体化合物として得た。
【０５５０】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９３２４ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＢＡＩ（１０５５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、０．２当量）および４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（８１０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１３％）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（１１０ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、９１％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５２】
ステップ−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（７４８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、７０％）を褐色粘性化合物として得た。ＬＣＭＳ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
ステップ−５：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中で取り、得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、ＨＣｌ塩を作製することによって精製して、５−フルオロ−４５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１５ｍｇ、１８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９２−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５４】
実施例−１１３：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物５０５）の合成
【化１７７】
2021514359.tif 000239
ステップ−１；ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：ジオキサン（１２ｍＬ）、水（２ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−アミン（１０００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１４３ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（２３６０ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ（２３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０００ｍｇ、６３％）を褐色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：エタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）（８０ｍｇ）をＨ２ａｔｍ下で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９９％）をオフホワイトカラー固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５６】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸ−ｐｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、順相コンビフラッシュで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、７２％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
ステップ−４：５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中の４−（５−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製して、５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２ｍｇ、１％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０２−１．３０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）。
【０５５８】
実施例−１１４：１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）２−ヒドロキシエタン−１−オン（化合物５０６）の合成
【化１７８】
2021514359.tif 000240
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＥＤＣ．ＨＣＬ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物中で観察された固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（２０ｍｇ、３６％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５９】
実施例−１１５：４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０７）の合成
【化１７９】
2021514359.tif 000241
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−アミノベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで３０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、４−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、１８％）を黄色固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．９８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．８１（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６０】
実施例−１１６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（化合物５０８）の合成
【化１８０】
2021514359.tif 000242
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１５分以内に−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。これに、−７８℃でＴＭＳＣｌ（０．５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を０℃に１０分間加熱し、次いで室温で２０分間加熱した。再び−７８℃まで冷却した。これに、−７８℃で臭素（０．０６ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈した。反応質量を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗製物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、１００〜２００メッシュシリカゲルカラムを使用してコンビフラッシュで精製した。収率：３５０ｍｇ。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６１】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ＩＰＡ（５ｍＬ）中の４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、チオウレア（９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。結果として生じる混合物を室温で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得た粗化合物をヘキサンから粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を油状化合物として得た。ＬＣＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスによって１０分間脱気し、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、次のステップに直接使用する４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を油状粗残基として得た。ＬＣＭＳ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
ステップ−４：Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミンの合成：エタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ粗）の溶液を、５０℃で１時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を得、逆相ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（５−フルオロ−４−（８−フルオロ−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ）をオフホワイト固体化合物として得た。ＬＣＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，０Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．５９−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｓ，０Ｈ）、８．６５−８．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，４Ｈ）、８．６２−８．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１３（뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯隼볯骽볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銈볯醼볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯隼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧閼볯馼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㐱㔳⸹楴≦㈾㈰㔱㐱㔳⸹楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣銈볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢隼볯閼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈볯뢂苣궂苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣隼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢ꊂ菣躃裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢隼볯閼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣誁苣뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銪듧겂苣ꞁ볯邼裥鎖蓨鞰臣膀뛧蒁臣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯醼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼臣袂臣ꊼ볯꺼볯낼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣肸駦ꪔ详鞁臣芀迥鲿臣늀ꇨ銂볯겼볯誁苣뎁볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ菣讃苣벃臣龁胣趏뿥貮뫤貾胣뒰볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰볯閼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ닧붣觧銂뻥膀ꃩ뢛苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ臣袂苣膀믩늉鯥鎽賥袐觧ꢁ臣ꚁ臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯钼裢袼볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯隼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯趽뷯膀볯颼볯覼臣鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯閼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃裢銼볯꺼裢袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃臣袐裦骼苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯躼볯閼볯₭ꢼ볯貽룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢隼볯閼볯覼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀볯鎽蟩覼臣뚺뛦銂胣閼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥꺁胩財苣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿껥蚺뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣鞲賥袐觧銂뻥膀胩뢛볯낼볯ꎼ臣뺲ꏨ鞁胣꺼裢袼볯銈볯钼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢颼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯貼볯銈菣閃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯颼뷯螽胣銼볯薼볯銂믩늉鯥鎽賥袐觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯骼볯隼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎†볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯銼볯骽볯醼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼뷯邽뷯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设裢醼볯颼볯醼裢袼볯銈볯隼裢袼볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯颼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃裢醼裢ꪂ菣袼賥袐觧閼볯邼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㐱㔳⸹楴≦㈾㈰㔱㐱㔳⸹楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣銈볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뾂菣銈볯銈苣뎃臣袐裦骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼뷥辇볯꺁铦貋뫦늶臣膀볯꒼볯込볯ꎼ뷯袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯閼뷥辇볯膀볯꾼볯钽볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯銼뷯겼胣邼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽胣鎼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣趏뿥꺁胩財苣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿껥蚺뻥膀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣뾂菣銈볯銈苣뎃臣蒻觨몛뷤袼볯閼뷯螽胣馼볯躼볯邼볯覼苣蒻觨몛뷤隌郥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯閼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉₴馼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯钼볯邼볯骽볯醼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯閼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯隼볯閼볯骽볯鎼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯鎼볯閼볯骽볯醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯骽볯銼볯覼胣醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯骽볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銈볯醼볯骼볯銼볯隼裢뢂菣膃菣ꊃ菣鮃菣躃볯袼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ苣躃菣袼賥袐觧閼볯醼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㐱㔳⸹楴≦㈾㈰㔱㐱㔳⸹楴쉦゠〰㐲㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣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