(57)【要約】  不妊症の処置における使用のための、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項２】
組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、請求項１または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧが、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるものである、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの前記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含む、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項７】
組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、請求項６に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
組換えＦＳＨの１日当たりの用量が、６μｇの最小用量〜１２μｇの最大用量である、請求項６または請求項７に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、請求項６〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
（ｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４〜０．１９μｇの用量で投与されるものである、１５〜２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１１〜０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５〜３４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のための；または（ｉｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０〜０．１１μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置に従った使用のための、請求項６〜９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの前記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含む、請求項６〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
５〜７個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による前回の不妊症の先立つ一連の処置）を受けた患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項１３】
組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、請求項１２または請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
組換えＦＳＨが、１日当たり１５μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、１日当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用量で投与されるものである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
０〜４個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）または不十分な卵巣応答によりキャンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項１７】
組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、請求項１６または請求項１７に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
組換えＦＳＨが、１日当たり２０μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、１日当たり６．６７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与されるものである、請求項１６〜１８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
不妊症の処置が、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの前記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含む、請求項１２〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項２２】
不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物。
【請求項２３】
組換えＦＳＨが、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含み、総シアリル化の１％〜５０％が、α２，６−シアリル化であってよく、かつ総シアリル化の５０％〜９９％が、α２，３−シアリル化であってもよい、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項２４】
組換えｈＣＧが、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含み、ｈＣＧが、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含んでいてもよい、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項２５】
患者が、３０歳を超える、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗した、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項２６】
不妊症の処置が、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進するためのものである（例えば、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）、または胚着床を改善するためのものである、いずれか先行する請求項に記載の使用のための組成物。
【請求項２７】
組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）医薬組成物であって、組換えＦＳＨの組換えｈＣＧに対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの量：μｇ単位のｒｈＣＧの量）が、３：１または１．５：１である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不妊症の処置のための組成物および医薬製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
体外受精（ＩＶＦ）等の生殖補助医療（ＡＲＴ）は、よく知られている。ＡＲＴは一般に、卵胞のコホートが完全成熟するように刺激される、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップを要求する。標準ＣＯＳレジメンは、複数の卵胞発生を刺激するための、単独での、または黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性と組み合わせた、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）等のゴナドトロピンの投与を含む。通常、ＣＯＳは、計画された卵母細胞回収前に排卵を誘導し得る早発性ＬＨサージを防止するために、刺激に先立ちおよび／またはその最中に、ＧｎＲＨアナログまたはＧｎＲＨアゴニストの投与を要求する。ＣＯＳに一般に使用される医薬組成物は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）およびＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）を含む組換え卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）、尿由来ＦＳＨ、組換えＦＳＨ＋ＬＨ調製物、尿由来メノトロピン［ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）］ならびに高度に精製されたヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨＰ−ｈＭＧ）を含む。
【０００３】
卵巣応答が高すぎる場合、ＣＯＳは、重症例では生命を脅かすことになる場合がある、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）のリスクを伴い得る。ＣＯＳに対する女性の卵巣応答潜在力を予測する能力は、個人化または個別化されたＣＯＳプロトコールの開発を可能にし得る。斯かる個別化プロトコールは、例えば、ＣＯＳに対し過剰な卵巣応答を有すると予測される女性におけるＯＨＳＳのリスクを低下させることができる、および／または応答不良者とクラス分けされた女性における妊娠の機会を改善することができる。現在、抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）の血清中濃度が、卵巣予備能の信頼できるバイオマーカーとして確立されている（Ｄｅｗａｉｌｌｙら、２０１４年）。ＡＭＨのレベルは、ＣＯＳにおけるゴナドトロピンに対する卵巣応答と正に相関する。よって、高レベルのＡＭＨは、過剰な卵巣応答の優れた予測因子、およびＯＨＳＳのリスクの指標である一方、低レベルのＡＭＨは、ＣＯＳに対する卵巣応答不良を予測する。
【０００４】
臨床研究は、昨年、ＡＭＨを初期に使用しないが、卵巣応答の他の予測因子に基づく、ＣＯＳのための個別化投薬レジメンの開発に着目した。そのような予測因子は、年齢、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、ＦＳＨおよび胞状卵胞計数（ＡＦＣ）を含む。典型例として、ＣＯＮＳＯＲＴ試験は、ＣＯＳのための最適なｒＦＳＨ出発用量を予測するために基礎ＦＳＨ、ＢＭＩ、年齢およびＡＦＣを取り込む投薬アルゴリズムを適用した（Ｏｌｉｖｅｎｎｅｓら、２００９年）。ＣＯＮＳＯＲＴ投薬アルゴリズムは、ＡＲＴのためのｒＦＳＨ（ＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標））用量を個別化し、基礎ＦＳＨ、ＢＭＩおよびＡＦＣの患者特徴に従って３７．５ＩＵ増分を割り当てる。ＣＯＮＳＯＲＴは、長いアゴニスト処置プロトコールの下で刺激を受けている正常排卵の１８〜３４歳女性を包括した、前向き無対照国際的１８施設パイロット試験であった。組換えＦＳＨ用量が、アルゴリズムによって割り当てられ、ＯＨＳＳのリスクのみのために変更されることが意図された。主要エンドポイントは、回収された卵母細胞の数であった。総計１６１名の患者を含む５種の用量群を解析した：７５ＩＵ（ｎ＝４８）、１１２．５ＩＵ（ｎ＝４５）、１５０ＩＵ（ｎ＝３４）、１８７．５ＩＵ（ｎ＝２４）、２２５ＩＵ（ｎ＝１０）。不適切な応答によるキャンセルは、７５ＩＵ群（１２／４８）において予想よりも高かった。全体的に見て、中央値９．０個の卵母細胞が回収された（それぞれ７５、１１２．５、１５０、１８７．５および２２５ＩＵ群において８．５、８．０、１０．０、１２．０および８．０個）。開始された臨床妊娠率／サイクルは、それぞれ３１．３、３１．１、３５．３、５０．０および２０．０％であった（全体的に、３４．２％）。２名の患者が、重症ＯＨＳＳを有した。ＣＯＮＳＯＲＴアルゴリズムが、この予備試験において適切な卵母細胞収量および優れた妊娠率を達成したことが結論された。しかし、キャンセル率の低下には、アルゴリズムの調整が必要とされるであろう。よって、刺激に対する適切な応答および／またはＯＨＳＳのリスク減少をもたらす、より信頼できる個別化ＣＯＳプロトコールの必要がある。
【０００５】
上に示す通り、標準ＣＯＳプロトコールは、複数卵胞成長を誘導して、ＩＶＦに十分な卵母細胞を得るために毎日のＦＳＨ投与を要求する。ＦＳＨは、下垂体前葉によって分泌される天然のホルモンである。女性において、ＦＳＨは、各天然サイクルにおいて排卵する単一主席卵胞の成長を毎月誘導する。ＦＳＨは、他の糖タンパク質ホルモンＬＨおよびＣＧにも共通している９２アミノ酸アルファサブユニット、ならびにホルモンの生物学的特異性を付与するＦＳＨに特有の１１１アミノ酸ベータサブユニットを含む（ＰｉｅｒｃｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１９８１年）。各サブユニットは、複合炭水化物残基の付加によって翻訳後修飾される。両方のサブユニットが、Ｎ結合型グリカン取付けのための２個の部位を保有し、アルファサブユニットはアミノ酸５２および７８に、ベータサブユニットはアミノ酸残基７および２４に保有する（ＲａｔｈｎａｍおよびＳａｘｅｎａ、１９７５年、ＳａｘｅｎａおよびＲａｔｈｎａｍ、１９７６年）。このようにして、ＦＳＨは、質量で約３０％までグリコシル化される（ＤｉａｓおよびＶａｎ  Ｒｏｅｙ、２００１年、Ｆｏｘら、２００１年）。
【０００６】
閉経後女性の尿から精製されたＦＳＨが、自然生殖における排卵を促進すると共に、複数卵胞成長を誘導してＡＲＴに十分な卵母細胞を得るために、不妊症処置において長年使用されてきた。最近まで、フォリトロピンアルファ（ＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ／ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）およびフォリトロピンベータ（ＰＵＲＥＧＯＮ（商標）／ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標）、ＭＳＤ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）等、卵巣刺激のために唯一承認されたｒＦＳＨ製品は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に由来した。
【０００７】
存在する様々なアイソフォームの量の差に関する、ＦＳＨ調製物に関連した相当な不均一性がある。個々のＦＳＨアイソフォームは、同一アミノ酸配列を示すが、そのグリコシル化の程度が異なる。このような特定のアイソフォームは、それらの炭水化物分枝構造不均一性および異なる量のシアル酸（末端糖）取込みによって特徴付けることができ、これらは両者共に、特異的なアイソフォーム生理活性に影響を与えると思われる。
【０００８】
天然ＦＳＨのグリコシル化は、高度に複雑である。天然由来の下垂体ＦＳＨにおけるグリカンは、１、２、３および４本のアンテナを有する（antennary）グリカンの組合せを含み得る広範囲の構造を含有することができる（ＰｉｅｒｃｅおよびＰａｒｓｏｎｓ、１９８１年、Ｒｙａｎら、１９８７年、ＢａｅｎｚｉｇｅｒおよびＧｒｅｅｎ、１９８８年）。グリカンは、さらなる修飾を保有することができる：コアフコシル化、バイセクト型（bisecting）グルコサミン、アセチルラクトサミンにより伸長された鎖、部分的または完全シアリル化、α２，３およびα２，６結合によるシアリル化、ならびにガラクトースに代えて置換された硫酸化ガラクトサミン（Ｄａｌｐａｔｈａｄｏら、２００６年）。さらに、個々のグリコシル化部位におけるグリカン構造の分布の間には差がある。匹敵するレベルのグリカンの複雑さが、個体の血清および閉経後女性の尿に由来するＦＳＨに見出された（Ｗｉｄｅら、２００７年）。
【０００９】
ｒＦＳＨ製品のグリコシル化は、宿主細胞株に存在するグリコシルトランスフェラーゼの範囲を反映する。操作されたＣＨＯ細胞に由来する市販のｒＦＳＨ製品は、天然の産物に見出されるものよりも限定された範囲のグリカン修飾を有する。ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨに見出される低下したグリカン不均一性の例として、バイセクト型グルコサミンの欠如および低下した含量のコアフコシル化およびアセチルラクトサミン伸長が挙げられる（Ｈａｒｄら、１９９０年）。加えて、ＣＨＯ細胞は、α２，３結合を使用してシアル酸を付加することしかできない（Ｋａｇａｗａら、１９８８年、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８年、Ｓｖｅｎｓｓｏｎら、１９９０年）；ＣＨＯ細胞由来ｒＦＳＨは、α２，３結合型シアル酸のみを含み、α２，６結合型シアル酸を含まない。
【００１０】
よって、ＣＨＯ細胞由来ＦＳＨは、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の混合物を前者優勢で有するグリカンを含有する天然に産生されたＦＳＨ（例えば、ヒト下垂体／血清／尿ＦＳＨ）とは異なる。
【００１１】
本出願人らは、ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８の主題である、ヒト細胞株由来ｒＦＳＨを開発した。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えＦＳＨは、ｒＦＳＨおよびα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を操作することにより作製された。発現された産物は、高度に酸性であり、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合を保有する；後者は、内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされる。シアル酸結合の型、α２，３またはα２，６型が、ＦＳＨの生物学的クリアランスに劇的な影響を有し得ることが判明した。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えＦＳＨは、従来のＣＨＯ細胞において発現されたｒＦＳＨを上回る２種の利点を有する：第一に、材料が、２種のシアリルトランスフェラーゼの組み合わせた活性により、より高度にシアリル化されていること；第二に、材料が、天然ＦＳＨにより密接に似ていること。これは、α２，３結合型シアル酸のみを有し（Ｋａｇａｗａら、１９８８年、Ｔａｋｅｕｃｈｉら、１９８８年、Ｓｖｅｎｓｓｏｎら、１９９０年）、減少したシアル酸含量を有する（Ｕｌｌｏａ−Ａｇｕｉｒｒｅら、１９９５年、Ａｎｄｅｒｓｅｎら、２００４年）ＣＨＯ細胞由来組換え製品と比較して、より生物学的に適切である可能性がある。
【００１２】
ＷＯ２００９／１２７８２６Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８の主題であるヒト細胞株由来組換えＦＳＨのアミノ酸配列は、ネイティブの配列であり、天然ヒトＦＳＨおよび現存するＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品と同一である。しかし、本出願人らは、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有するヒト由来組換えＦＳＨ製品（すなわち、例えば、ヒト細胞株を操作することにより作製されたヒト細胞株において産生または発現された組換えＦＳＨ）が、（例えば、個別化）ＣＯＳプロトコールにおいて利用された場合に特に有効であり得ることを見出した。
【００１３】
２０１６年１２月１３日に、欧州委員会（ＥＣ）は、体外受精（ＩＶＦ）サイクル等の生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている女性における複数卵胞の発生のための制御された卵巣刺激における使用のための、ヒト細胞株由来組換え卵胞刺激ホルモン（ヒトｒＦＳＨ）である、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ、別名ＦＥ  ９９９０４９としても知られる）の販売承認を許可した。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、ヒト細胞株に由来する最初のｒＦＳＨである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ）製品は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０００９７８に開示されている方法によって産生される。
【００１４】
ＦＥ  ９９９０４９および回収された卵母細胞の数の用量応答関係性を決定することを目的として、ＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者において、２種のランダム化、対照、査定者盲検、並行群間、多施設第２相抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）層別化臨床試験を、そのうち１種は欧州で１種は日本で行った。両方の臨床試験において、ランダム化は、スクリーニング時のＡＭＨレベルに従って層別化された；低ＡＭＨ（５．０〜１４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）または高ＡＭＨ（１５．０〜４４．９ｐｍｏｌ／Ｌ）。欧州の用量応答第２相臨床試験において、５．２μｇ／日〜１２．１μｇ／日に及ぶＦＥ  ９９９０４９の５種の用量が調査され、承認されたｒＦＳＨ製品（ＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）、１５０ＩＵ／日）の参照群も含まれた。日本の用量応答第２相臨床試験において、ＦＥ  ９９９０４９の３種の用量（６μｇ／日、９μｇ／日および１２μｇ／日）が調査され、承認されたｒＦＳＨ製品（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標）、１５０ＩＵ／日）の標準治療法も含まれた。現在、フォリトロピンベータ（ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ（商標））は、ＩＶＦ／ＩＣＳＩサイクルにおける制御された卵巣刺激のために日本で承認された唯一の薬用製品である。
【００１５】
欧州および日本の第２相臨床試験において、一日用量は、刺激期間を通じて固定された。両方の臨床試験において、回収された卵母細胞の数に関してＦＥ  ９９９０４９の統計的に有意な用量応答関係性が、集団全体およびＡＭＨランダム化層毎に観察された。許容される妊娠率が全ＦＥ  ９９９０４９用量により達成された。さらに、観察されるＦＥ  ９９９０４９用量応答プロファイルは、欧州の臨床試験および日本の臨床試験で同様であった。
【００１６】
この研究は、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）（フォリトロピンデルタ、ＦＥ  ９９９０４９）製品の投薬のための個別化ＣＯＳプロトコールの開発を可能にした。
【００１７】
本出願人らは、移植のための２個の高品質胚の選択を可能にするためには、９個前後の卵母細胞を回収することが一般に必要であることを以前に見出した。
【００１８】
本出願人らは、低ＡＭＨ（１リットル当たりＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象に対し、これを達成するために相当に高用量のフォリトロピンデルタが要求される（例えば１２μｇ）ことを見出した。この用量において、低ＡＭＨを有する対象の６０％から８〜１４個の卵母細胞が回収されるであろう。これは、対象の３３％のみから８〜１４個の卵母細胞が回収される、１５０ＩＵ  ＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）で処置された低ＡＭＨを有する対象の処置を上回る、予想外かつ有意な改善である。本出願人らは、患者の体重に従ってこの用量を調整する必要がないことを見出した。
【００１９】
しかし、集団の６０％（および不妊症に関して処置される３０歳未満の女性の８０％）は、高ＡＭＨ（すなわち、≧１５ｐｍｏｌ／ＬのＡＭＨ）を有する。これらの対象に関して、平均して９〜１１個の卵母細胞を回収することは一般に相当に簡単である；刺激プロトコールに伴う問題は、ＯＨＳＳのリスクである。本出願人らは、低用量のフォリトロピンデルタを投薬された患者において、回収された卵母細胞および対象の体重の間に関係性があることを見出した。これは、固定用量のＦＳＨ（当技術分野で普通のことである）による処置に伴うリスクが存在し得ることを意味する。本出願人らは、ＦＳＨの用量ならびに対象のＡＭＨレベルおよび体重の間の関係性を確立し、これは、従来の処置プロトコールと比較して、回収された卵母細胞の許容されるまたは改善された数による、改善された安全性プロファイル（低下したＯＨＳＳリスク）をもたらす。
【００２０】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の薬量学は、患者毎に個別化され、有益な安全性／有効性プロファイルに関連付けられた卵巣応答を得ることを目標とする、すなわち、適切な数の回収された卵母細胞を達成し、ＯＨＳＳを防止するための介入を低下させることを目標とする。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、マイクログラム単位で投薬される。
【００２１】
第１の処置サイクルのため、個々の一日用量は、女性の血清ＡＭＨ濃度およびその体重に基づいて決定されるであろう。用量は、次のＲｏｃｈｅ製診断検査：ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイによって測定されたＡＭＨの最近の決定（すなわち、過去１２カ月間以内）に基づくべきである。個々の一日用量は、刺激期間を通じて維持されるべきである。
【００２２】
ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性のため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用量は、体重に無関係に１２マイクログラムである。
【００２３】
ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する女性のため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用量は、ＡＭＨ濃度の増加により０．１９から０．１０マイクログラム／ｋｇへと減少する（下の表Ａ）。
【００２４】
用量は、注射ペンの投薬目盛にマッチするように、最も近い０．３３マイクログラムの倍数に丸めるべきである。第１の処置サイクルのための最大一日用量は、１２マイクログラムである。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）用量の計算のため、体重は、刺激開始の直前に、靴およびオーバーコートを脱いで測定されるべきである。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
ＡＭＨ濃度は、ｐｍｏｌ／Ｌ単位で表現されるべきであり、整数になるように四捨五入されるべきである。ＡＭＨ濃度が、ｎｇ／ｍＬ単位で表される場合、濃度は、使用前に７．１４を掛けることによりｐｍｏｌ／Ｌに変換されるべきである（ｎｇ／ｍＬ×７．１４＝ｐｍｏｌ／Ｌ）。
【００２７】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）による処置は、月経性出血の開始後２または３日目に開始されるべきである。適切な卵胞発生（≧３個の卵胞≧１７ｍｍ）が達成されるまで処置は続けられ、これは平均して、処置９日目までである（範囲５〜２０日間）。２５０マイクログラムの組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）または５，０００ＩＵのｈＣＧの単一注射が、最終卵胞成熟を誘導するために投与される。過剰卵胞発生（≧２５個の卵胞≧１２ｍｍの）の患者において、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）による処置は、停止されるべきであり、ｈＣＧによる最終卵胞成熟の誘発は行われるべきではない。
【００２８】
その後の処置サイクルのため、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の一日用量は、以前のサイクルにおける患者の卵巣応答に応じて維持または改変されるべきである。患者が、ＯＨＳＳを発症することなく以前のサイクルにおいて適切な卵巣応答を有した場合、同じ一日用量が使用されるべきである。以前のサイクルにおいて卵巣過少応答の場合、その後のサイクルにおける一日用量は、観察される応答の程度に応じて、２５％または５０％増加させるべきである。以前のサイクルにおいて卵巣過剰応答の場合、その後のサイクルにおける一日用量は、観察される応答の程度に応じて、２０％または３３％減少させるべきである。以前のサイクルにおいてＯＨＳＳを発症したまたはＯＨＳＳのリスクがある患者において、その後のサイクルのための一日用量は、ＯＨＳＳまたはＯＨＳＳリスクが起こったサイクルの用量よりも３３％低い。最大一日用量は、２４マイクログラムである。
【００２９】
女性の血清ＡＭＨおよび体重に基づくＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）個別化投薬レジメンの有効性および安全性は、欧州、北アメリカおよびラテンアメリカを含む１１カ国で行われた、大規模第３相臨床試験、ＥＳＴＨＥＲ−１（欧州および世界の他の地域におけるヒトｒＦＳＨによる根拠に基づく刺激臨床試験（Evidence based Stimulation Trial with Human rFSH in Europe and Rest of World））において確認された。ＥＳＴＨＥＲ−１臨床試験は、次の処置のうち一方による制御された卵巣刺激へと１：１にランダム化された１，３２６名のＩＶＦ／ＩＣＳＩ患者において行われた：１）刺激を通じて固定された一日用量によるその個別化投薬レジメンにおけるＦＥ  ９９９０４９、または２）１５０ＩＵ／日の標準出発用量での承認されたＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品（フォリトロピンアルファ、ＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標））と、それに続く刺激中の対象の卵胞応答に基づく用量調整。その個別化投薬レジメンにおけるＦＥ  ９９９０４９は、進行中の妊娠率（３０．７％対３１．６％）および進行中の着床率（３５．２％対３５．８％）に関してフォリトロピンアルファに対して非劣性であることが実証された。集団全体に関して、回収された卵母細胞の数の観点から、処置群の間に統計的に有意な差はなく、平均して、ＦＥ  ９９９０４９は１０．０個、フォリトロピンアルファは１０．４個であった。そうであるにもかかわらず、個別化ＦＥ  ９９９０４９投薬レジメンは、フォリトロピンアルファと比較して、平均して８．０対７．０で、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（過少応答のリスクがある集団）の間に統計的に有意により多い回収された卵母細胞、および平均して１１．６対１３．３で、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者（過剰応答のリスクがある集団）の間に統計的に有意により少ない卵母細胞をもたらした。ＦＥ  ９９９０４９治療法による卵巣応答におけるこのシフトの直接の臨床関連性は、フォリトロピンアルファと比較して、極端な卵巣応答を有する患者が統計的に有意により少ないこととして実現された、すなわち、ＡＭＨ＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間の＜４個の卵母細胞（１２％対１８％）およびＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者の間の≧１５または≧２０個の卵母細胞（２８％対３５％および１０％対１６％）。ＦＥ  ９９９０４９の固定用量個別化投薬レジメンとは対照的な、フォリトロピンアルファ群における患者の３７％の刺激中の用量調整の実施にもかかわらず、８〜１４個の卵母細胞としてＦＥ  ９９９０４９に関して定義された適切な卵巣応答を有する患者のパーセンテージは、ＦＥ  ９９９０４９で処置された場合、フォリトロピンアルファと比較して、より多くの患者によって到達され、すなわち、４３％対３８％であった。それぞれ平均して９０μｇおよび１０４μｇで、ＦＥ  ９９９０４９群における、ＣＨＯ由来ｒＦＳＨ製品群と比較して統計的に有意により低い総ゴナドトロピン用量が観察された。
【００３０】
ゴナドトロピン処置に伴う最も重篤なリスクは、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）である。全体的に見て、ＥＳＴＨＥＲ−１第３相臨床試験において、ＯＨＳＳおよび／または初期ＯＨＳＳの予防的介入は、ＦＥ  ９９９０４９サイクルの４．４％およびフォリトロピンアルファサイクルの６．５％において起こった。中等度／重症ＯＨＳＳおよび／または初期ＯＨＳＳのための予防的介入は、それぞれＦＥ  ９９９０４９およびフォリトロピンアルファによる処置サイクルの３．３％および５．６％の発生率で観察された。
【００３１】
上に説明されている通り、ＣＯＳプロトコールは、ＦＳＨおよびＬＨ活性を使用することもでき、後者は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の形態であり得る。ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）は、ヒトの胎盤によって産生される天然の糖タンパク質である。正常妊娠中に；胎盤によって分泌されたｈＣＧは、ＬＨ分泌減少後に黄体を維持し、エストロゲンおよびプロゲステロンの継続した分泌を支持して、初期妊娠の胚着床および発生を確実にする。正常月経周期中に、ＬＨは、主席卵胞の発生および成熟においてＦＳＨを支持し、ｈＣＧは、ＬＨ受容体のアゴニストでもあるため、この役割においてＬＨに代わることができる。
【００３２】
ｈＣＧは、他の糖タンパク質ホルモンＬＨおよびＦＳＨにも共通している９２アミノ酸アルファサブユニット、ならびにホルモン特異性を規定するｈＣＧに特有の１４５アミノ酸ベータサブユニットを含む。各サブユニットは、複合炭水化物残基の付加によって翻訳後修飾される。アルファサブユニットは、アミノ酸５２および７８に２個のＮ結合型グリコシル化部位を含有し、ベータサブユニットは、アミノ酸１３および３０に２個のＮ結合型グリコシル化部位ならびにアミノ酸１２１、１２７、１３２および１３８に４個のＯ結合型グリコシル化部位を含有する。
【００３３】
妊娠中の女性の尿から抽出されたｈＣＧ［ＣＨＯＲＡＧＯＮ（商標）（Ｆｅｒｒｉｎｇ）］が、不妊症処置において長年使用されてきた。尿から抽出されたｈＣＧの産生は、大量の尿の収集および処理が関与する。組換えバージョンのｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）も利用でき、これはＣＨＯ細胞において発現される。
【００３４】
本出願人らは、ＷＯ２０１１／０４２６８８Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４の主題である、ヒト細胞株由来組換えｈＣＧを開発した。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えｈＣＧは、ｒｈＣＧおよびα２，３シアリルトランスフェラーゼの両方を発現するようにヒト細胞株を操作することにより作製された。発現された産物は、高度に酸性であり、α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合を保有する；後者は、内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされる。α２，３およびα２，６結合型シアル酸の両方の混合物を有する組換えｈＣＧは、従来のＣＨＯ細胞において発現されたｒｈＣＧを上回る２種の利点を有する：第一に、材料が、２種のシアリルトランスフェラーゼの組み合わせた活性により、より高度にシアリル化されていること；第二に、材料が、天然ｈＣＧにより密接に似ていること。
【００３５】
ＦＥ  ９９９３０２は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記載されている方法によって産生されたヒト細胞株由来組換えｈＣＧである。ＦＥ  ９９９３０２は、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中であり、例えばｒＦＳＨと組み合わせた毎日の投与として与えられる、不妊症の処置に意図される。ＦＥ  ９９９３０２は、ＦＥ  ９９９０４９（フォリトロピンデルタ、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））と同じヒト細胞株において産生される。これは、ヒト由来細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）であり、ＣＨＯ細胞から産生される組換えｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標）からこれを区別する。ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株は長年、一般に市販されている。さらに、Ｐｅｒ．Ｃ６細胞は、欧州培養細胞系統保存機関（European Collection of Cell Cultures）ＥＣＡＣＣ、英国に受託番号９６０２２９４０において寄託された。寄託された生物学的材料を参照する欧州特許出願は、Ｃｒｕｃｅｌｌ  Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｂ．Ｖ．によって１９９６年６月１４日に出願されたＥＰ１４４５３３２２Ａ１である。細胞株は、本出願日においてＥＰＣ規則３３に基づく依頼により入手できたと共に、市販されている。
【００３６】
投与されるＦＥ  ９９９３０２の用量は、最終製品に意図されるため、質量によって指定される。第Ｉ相臨床試験は、４〜２５６μｇのＦＥ  ９９９３０２の単一皮下投与、ならびに８μｇ／日および１６μｇ／日のＦＥ  ９９９３０２の反復投与が、安全でかつ耐容性が良く、いかなる安全上の懸念も引き起こさなかったことを示した。ＦＥ  ９９９３０２は、ＣＨＯ細胞由来ｈＣＧ製品を上回る、改善された薬物動態（ＡＵＣ）を実証した。
【００３７】
上述の個別化フォリトロピンデルタ処置（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））の開発成功後に、本出願人らは、ｒＦＳＨ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）、ＦＥ  ９９９０４９、フォリトロピンデルタ）およびｒｈＣＧ（ＦＥ  ９９９３０２）の両方を最適な処置比で含む組み合わせた製剤を開発した。ＦＳＨおよびｈＣＧが一緒に投与されるプロトコールにおいて、同じ調製物中にこの２種の活性成分を有して、患者のための注射の数を最小化することが有利である。しかし、投薬が個別化される（すなわち、薬物の用量が、個々の患者に対し特別に仕立てられるため、異なる患者が、顕著に異なる用量を受けることができる）場合、ありとあらゆる患者に適した、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含む単一製剤を提供することが困難となる場合がある。例えば、ＦＳＨの量は、上述のプロトコールに従って個別化することができるが、ＦＳＨ：ｈＣＧの固定比での同じ調製物中のｈＣＧの包含は、投与されるＦＳＨの量に応じて、ｈＣＧの量が、少なすぎる（無効）または多すぎる（無効および／または潜在的に重篤な副作用をもたらし易い）ことを意味することができる。
【発明の概要】
【００３８】
本出願人らは、患者のＡＭＨレベルおよび体重がいかなるものであっても、ＦＳＨおよびｈＣＧの有効かつ安全な投薬をもたらすＦＳＨおよびｈＣＧの比で、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含む単一の組成物を開発した。請求される組成物は、例えば、ＡＭＨに基づき、薬学的に有効なｈＣＧの用量と共に、患者のＡＭＨレベル、その体重に応じた、ＦＳＨの個別化投薬を可能にする。実施例１において提案される第ＩＩ相臨床試験が、指定の用量および比でのＦＳＨおよびｈＣＧの投与が、例えば、改善された胚盤胞および／または胚品質（例えば、カテゴリー３ＢＢまたはより優れた胚盤胞の改善された発生）の観点から特に有効であることを実証するであろうと考えられる。より多くの優れた品質の胚盤胞は、より多くの凍結胚移植、したがって、より高い累積的（すなわち、組み合わせた新鮮および凍結）妊娠率を可能にする。胚盤胞品質は、所望の成果が妊娠および／または累積的妊娠率の増加である第３相臨床試験を設計するための、最良の指標として考慮される。改善された胚着床が、指定の用量および比でのＦＳＨおよびｈＣＧの投与にも起因し得ることが考えられる。請求される組成物は、また、例えば低下したＯＨＳＳリスクを伴って、以前の処置（例えば、以前のＣＯＳサイクル）において不十分な卵巣応答を有した患者の処置に有効であり得る（例えば、より高用量で）。
【００３９】
現在、組成物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記載されている方法によって産生されたヒト（ＰＥＲ．Ｃ６（商標））細胞株由来組換えｈＣＧであるＦＥ  ９９９３０２を含むことが好まれる。しかし、ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標）およびＣＨＯＲＡＧＯＮ（商標）等、他のｈＣＧ製品を組成物において使用することができることが認められるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００４０】
第１の態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。
【００４１】
好ましくは、組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む単一の組成物（例えば、単一の医薬組成物）である。
【００４２】
組成物は、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用のため組成物であり得る。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。
【００４３】
組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、使用のため組成物であり得る。
【００４４】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇ、例えば、１２μｇの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１［例えば、１２μｇ  ｒＦＳＨの一日用量と４μｇのｒｈＣＧの一日用量（３：１）または１２μｇ  ｒＦＳＨの一日用量と８μｇのｒｈＣＧの一日用量（１．５：１）］となるように投与されるものである、組成物が提供される。
【００４５】
組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与することができる。
【００４６】
不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨの上記用量および組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。患者の血清ＡＭＨレベルに基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップは、ＦＳＨの用量およびｈＣＧの用量が患者に最初に投与される直前に（例えば、０〜２日前に）行われ得る。患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップは、用量が患者に最初に投与される最大１２カ月前に行われ得る。好ましくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ（スイスのＲｏｃｈｅから入手可、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照）によって決定（測定）される。
【００４７】
さらなる態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、１２：１、６：１、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。
【００４８】
好ましくは、組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む単一の組成物（例えば、単一の医薬組成物）である。
【００４９】
組成物は、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用のため組成物であり得る。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。
【００５０】
組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量が、６μｇの最小用量〜１２μｇの最大用量である、使用のため組成物であり得る。
【００５１】
組成物は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、使用のため組成物であり得る。
【００５２】
ある態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。
【００５３】
組成物は、（ｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４〜０．１９μｇの用量で投与されるものである、１５〜２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１１〜０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５〜３４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０〜０．１１μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置に従った使用のための組成物であり得る。
【００５４】
不妊症の処置は、血清ＡＭＨレベルに基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップを含むことができる。不妊症の処置は、ＦＳＨおよびｈＣＧの定義された用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有すると同定された患者に投与するステップを含むことができる。例えば、不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップと、用量を、ＡＭＨ≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ（例えば、ＡＭＨ≧１６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧１９ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧２６ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧２８ｐｍｏｌ／Ｌ、例えば、ＡＭＨ≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ）を有すると同定された（処置に先立ち）患者に投与するステップとを含むことができる。
【００５５】
患者の血清ＡＭＨレベルおよび体重に基づき患者を（処置に先立ち）同定するステップは、用量が患者に最初に投与される直前に（例えば、０〜２日前に）行われ得る。患者を同定するステップは、以前に決定された血清ＡＭＨレベル（例えば、用量が患者に最初に投与される最大１２カ月前に決定された血清ＡＭＨレベル）に基づくことができる。好ましくは、患者の血清ＡＭＨレベルは、ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ（スイスのＲｏｃｈｅから入手可、ｗｗｗ．ｒｏｃｈｅ．ｃｏｍを参照）によって決定（測定）される。患者の体重は、用量が患者に最初に投与される直前に（例えば、０〜２日前に）決定することができる。患者の体重を決定するステップは、よく知られている通り、秤を使用することができる。
【００５６】
好ましくは、ｒＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株由来組換えＦＳＨ）は、α２，３およびα２，６−シアリル化を含む。本発明に係る使用のためのｒＦＳＨは、α２，３−シアリル化である総シアリル化の１％〜９９％を有することができる。本発明に係る使用のためのｒＦＳＨは、α２，６−シアリル化である総シアリル化の１％〜９９％を有することができる。組換えＦＳＨは、総シアリル化の１％〜５０％のα２，６−シアリル化、および総シアリル化の５０％〜９９％のα２，３−シアリル化を有することができる。好ましくは、総シアリル化の８０〜９５％、例えば、８０〜９０％、例えば、８２〜８９％、例えば、８５〜８９％は、α２，３−シアリル化である。好ましくは、総シアリル化の５〜２０％、例えば、１０〜２０％、例えば、１１〜１８％、例えば、１１〜１５％は、α２，６−シアリル化である。
【００５７】
好ましくは、組換えｈＣＧは、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含む。本発明に係る使用のためのｒｈＣＧは、α２，３−シアリル化である総シアリル化の１％〜９９％を有することができる。本発明に係る使用のためのｒｈＣＧは、α２，６−シアリル化である総シアリル化の１％〜９９％を有することができる。組換えｈＣＧは、総シアリル化の１％〜５０％のα２，６−シアリル化、および総シアリル化の５０％〜９９％のα２，３−シアリル化を有することができる。ｒｈＣＧは、好ましくは、テトラ（４Ｓ）シアリル化構造をさらに含むことができる。ｒｈＣＧは、好ましくは、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造をさらに含むことができる。モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造は、例えば、ＷＯ２０１１／０４２６８８に記載されている通り、当技術分野でよく知られている。
【００５８】
本明細書では、「シアリル化」とは、ＦＳＨ（またはｈＣＧ）炭水化物構造に存在するシアル酸残基の量を意味するものである。α２，３−シアリル化は、２，３位におけるシアリル化を意味し（当技術分野でよく知られている通り）、α２，６シアリル化は、２，６位におけるシアリル化を意味する（同様に当技術分野でよく知られている）。よって、「総シアリル化の％は、α２，３シアリル化であり得る」は、２，３位においてシアリル化された、ＦＳＨ（またはｈＣＧ）に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。用語「α２，６−シアリル化である総シアリル化の％」は、２，６位においてシアリル化された、ＦＳＨ（またはｈＣＧ）に存在するシアル酸残基の総数の％を指す。ｒＦＳＨおよび／またはｈＣＧは、単一のアイソフォームまたはアイソフォームの混合物として存在することができる。
【００５９】
患者は、女性患者である。患者は、３０歳を超えていてよく、３７歳を超えていてもよい。患者は、少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗していてもよい。具体例では、組成物は、３０歳を超えた患者、少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗した患者の処置のための組成物である。患者は、最大３サイクルの不妊症処置に以前に失敗していてもよい。
【００６０】
不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞を促進するための処置（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞、例えば、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）、および／または胚着床を改善するための処置であり得る。本明細書では、「優れた品質の胚盤胞」は、カテゴリー３ＢＢ以上（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ）として定義される。不妊症の処置は、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）による処置と比較して、例えば、実施例１を参照）。不妊症の処置は、受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数を増加させるための不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）による処置と比較して）。
【００６１】
さらなる態様における本発明に従って、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）医薬組成物であって、組換えＦＳＨの組換えｈＣＧに対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの量：μｇ単位のｒｈＣＧの量）が、３：１または１．５：１である、医薬組成物が提供される。
【００６２】
本明細書では、「処置の１日目」は、「刺激の１日目」とも称されるが、（例えば、組換え）ＦＳＨおよび（例えば、組換え）ｈＣＧの用量が患者に投与される初日を指す。処置（刺激）の１日目は、患者の月経周期の１、２または３日目、好ましくは、２日目または３日目に行われ得る。換言すれば、処置（刺激）の１日目は、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストプロトコールによる臨床診療において適用される通り、患者が月経性出血を始めてから１、２または３日後、好ましくは、２または３日後であり得る。
【００６３】
ＦＳＨおよびｈＣＧの用量は、処置の１日目に開始し、２〜２０日間続けることができる、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日間続けることができる。ＦＳＨおよびｈＣＧの用量は、処置の１日目に開始し、７〜１３日間、例えば、９〜１３日間、例えば、１０〜１３日間、例えば、１０〜１１日間続けることができる。ＦＳＨおよびｈＣＧの用量は、上述の一日用量に等しい用量で投与することができる。例えば、組成物は、１２μｇ  ＦＳＨおよび８μｇ  ｈＣＧの一日用量、または３日毎の３６μｇ  ＦＳＨおよび２４μｇ  ｈＣＧの当量（例えば、１、４、７日目における投与のため等々）での投与のための組成物であり得る。
【００６４】
組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧによる処置の１日目に先立つ内在性ゴナドトロピン産生を抑制する（異なる）医薬組成物による患者の前処置後に投与することができる（例えば、対象が、ステロイド、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト等で（前）処置された後に）。本明細書では、用語「前処置される」または「前処置」は、長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールによる臨床診療において適用される通り、ＦＳＨおよびｈＣＧによる処置の１日目に先立つ内在性ゴナドトロピン産生を抑制する医薬組成物の投与を指す。よって、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ＳＹＮＡＲＥＬ（商標）、ＬＵＰＲＯＮ（商標）、ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ（商標））の投与後（例えば、その投与の開始後、例えば、その毎日投与の開始後）の１２〜１６、例えば、１３〜１５、例えば、１４日目の投与のためのものであり得る。組成物は、ＧｎＲＨアゴニストとの投与のための組成物であり得る。
【００６５】
他の例では、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（商標）、ＣＥＴＲＯＲＥＬＩＸ（商標））の投与に先立つ投与のため、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の５または６日前の投与のためのものであり得る。製品は、ＧｎＲＨアンタゴニストとの投与のためのものであり得る。
【００６６】
好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）または医薬は、最終卵胞成熟を誘導するための高用量のｈＣＧ（例えば、４，０００〜１１，０００ＩＵ  ｈＣＧ、例えば、５，０００ＩＵ  ｈＣＧ、１０，０００ＩＵ  ｈＣＧ等；または１５０〜３５０マイクログラム組換えｈＣＧ、例えば、２５０マイクログラム組換えｈＣＧ）の投与に先立つ投与のためのものである。
【００６７】
上に収載されている用量は、患者の（対象の）第１の刺激プロトコールにおける不妊症の処置のためのものであり得る。さらなる刺激サイクルのため、第１のサイクルにおける実際の卵巣応答に応じて用量を調整することができることが認められるであろう。
【００６８】
あらゆる態様では、不妊症の処置が、ＣＯＳのステップであるか、またはこれを含むことが好まれる。好ましくは、患者は、女性患者である（男性は、卵巣を持たない）。不妊症の原因は、男性不妊症を患う女性のパートナーである場合があるが、ＣＯＳによって処置されるのは女性であることが認められるであろう。
【００６９】
本出願人らは、「個別化」ＣＯＳプロトコールを考案したが、それによると、有効量のｈＣＧと共に、その特異的ＡＭＨレベルに基づき、特異的な特徴を有する組換えＦＳＨの特異的な用量を使用して患者を処置し、これにより、刺激に対する適切な応答の見込みを増加させる（例えば、低い応答潜在力を有する患者における）、および／またはＯＨＳＳリスクを減少させる（例えば、高いまたは過剰な応答者としてクラス分けされた患者における）。
【００７０】
ＡＭＨの血清レベルは、いずれかの検証されたＡＭＨアッセイによって決定（例えば、測定）することができる。血清ＡＭＨレベルは、ＡＭＨ  Ｇｅｎ−ＩＩ酵素結合免疫吸着測定法、キット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔｅｘａｓ）を使用して測定することができる。血清ＡＭＨレベルは、自動ＡＭＨ  ＡＣＣＥＳＳ（商標）アッセイ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｔｅｘａｓ）を使用して測定することができる。好ましくは、血清ＡＭＨレベルは、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製のＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨアッセイを使用して測定される。他のアッセイを使用してもよい。
【００７１】
本明細書では、血清ＡＭＨ値は一般に、ｐｍｏｌ／Ｌを単位として列挙される。これは、変換式、１ｎｇ／ｍｌ  ＡＭＨ＝７．１ｐｍｏｌ／Ｌ  ＡＭＨを使用してｎｇ／ｍＬに変換することができる。
【００７２】
本明細書では、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用されている。
【００７３】
本明細書では、用語「不妊症の処置」は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）、または制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップもしくはステージを含む方法、例えば、体外受精（ＩＶＦ）もしくは卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）による不妊症の処置を含む。用語「不妊症の処置」は、子宮内膜症、例えば、ステージＩもしくはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象における、および／または無排卵性不妊症、例えば、ＷＨＯ  ＩＩ型無排卵性不妊症を有する対象における、および／または男性要因の不妊症を有するパートナーを有する対象における不妊症の処置を含む、卵管性または未解明の不妊症を有する対象における不妊症の処置を含む。製品（または組成物）は、子宮内膜症を有する対象における、例えば、様々なステージの子宮内膜症に関する米国生殖医学会議（American Society for Reproductive Medicine）（ＡＳＲＭ）分類系（ステージＩＶ、最も重症；ステージＩ、最も軽症）によって定義されるステージＩまたはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得る［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：１９９６．  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  １９９７；６７，８１７  ８２１．］。
【００７４】
組成物または医薬は、初期卵胞期において１〜１６ＩＵ／Ｌ、例えば、１〜１５ＩＵ／Ｌ、例えば、１〜１２ＩＵ／Ｌの正常血清ＦＳＨレベルを有する対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得る。
【００７５】
組成物または医薬は、１８〜４２歳、例えば、２５〜３７歳または３０〜４２歳の対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得る。製品は、ＢＭＩ＞１かつＢＭＩ＜３５ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１８かつＢＭＩ＜３２ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞１８かつＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象、例えば、ＢＭＩ＞２０かつＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得る。
【００７６】
ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧは、ヒト細胞株、好ましくは、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において産生または発現させることができる。ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧは、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）由来細胞株または改変されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において産生または発現させることができる。ＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において産生または発現されたｒＦＳＨは、［細胞株の］内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされた一部のα２，６結合型シアル酸（α２，６シアリル化）を含み、内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされた一部のα２，３結合型シアル酸（α２，３シアリル化）を含むであろう。細胞株は、α２，３−シアリルトランスフェラーゼを使用して改変することができる。細胞株は、α２，６−シアリルトランスフェラーゼを使用して改変することができる。その代わりにまたはその上、ｒＦＳＨは、［細胞株の］内在性シアリルトランスフェラーゼ活性によってもたらされたα２，６結合型シアル酸（α２，６シアリル化）を含むことができる。本明細書では、用語「ヒト由来組換えＦＳＨ」は、ヒト細胞株において産生または発現された組換えＦＳＨ（例えば、ヒト細胞株を操作することにより作製された組換えＦＳＨ）を意味する。
【００７７】
組成物は、医薬組成物であり得る。医薬組成物は、不妊症の処置のためのものである。不妊症の処置は、ＡＲＴに先立つＣＯＳを含むことができる。医薬組成物は、例えば、公知ＦＳＨ調製物が使用される医療適用において使用することができる。
【００７８】
組成物または医薬組成物は、薬物投与のいずれかの経路、例えば、経口、直腸、非経口的、経皮（例えば、パッチ技術）、静脈内、筋肉内、皮下、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏または液滴）のために、またはバッカル錠もしくは点鼻薬として、よく知られている組成物へと製剤化することができる。典型的な組成物は、とりわけ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版（Ｍａｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９７５年）、１４０５〜１４１２および１４６１〜８７頁、ならびにｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ、第１４版（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９７５年）に記載されている通り、塩および保存料、バッファーその他を含む、水溶液、無毒性賦形剤等、薬学的に許容される担体を含む。
【００７９】
適した水性および非水性医薬品担体、希釈剤、溶媒または媒体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの適した混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。本発明の組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤および分散剤等が挙げられるがこれらに限定されない、添加物を含むこともできる。抗細菌および抗真菌剤が、微生物の増殖を防止するために含まれていてもよく、これらは、例えば、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸その他を含む。保存料が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノールおよび／またはｍ−クレゾールが好まれる；しかし、保存料は、決してこれらの例に限定されない。さらに、糖、塩化ナトリウム、アミノ酸等の等張剤を含むことが望ましい可能性がある。
【００８０】
好ましくは、組成物または医薬は、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧ、ならびにポリソルベート２０、Ｌ−メチオニン、フェノールおよび塩酸アルギニンのうち１種または複数を含む。
【００８１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込むことにより、滅菌することができる。注射用製剤は、いずれか適した容器、例えば、バイアル、予め充填されたシリンジ、注射カートリッジその他の中に供給することができる。
【００８２】
組成物または医薬は、単一回使用または複数回使用（複数用量）のために製剤化することができる。組成物または医薬が、複数回使用のために製剤化される場合、１種または複数の保存料が含まれることが好まれる。保存料が含まれる場合、ベンジルアルコール、フェノールまたはｍ−クレゾールが好まれる；しかし、保存料は、決してこれらの例に限定されない。単一回使用または複数回使用に製剤化された組成物または医薬は、アミノ酸またはアミノ酸の組合せをさらに含むことができる。好ましくは、アミノ酸は、アルギニンであり、例えば、アルギニンまたはより好ましくは塩酸アルギニンとして添加される。
【００８３】
組成物または医薬は、バイアル、予め充填されたカートリッジ（例えば、単一回投与または複数回使用のための）または例えば、複数用量の投与のための「ペン」等の注射デバイス等の容器内に含まれ得る。
【００８４】
組成物または医薬組成物は、ＦＳＨおよびｈＣＧを含む製剤（例えば、注射用製剤）であり得る。組成物または医薬は、いずれか適切な包装内に供給することができる。例えば、組成物または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含有する多数の容器（例えば、予め充填されたシリンジまたはバイアル）を含むことができる。シリンジまたはバイアルは、ブリスター包装または滅菌性を維持する他の手段の中に包装することができる。いずれかの組成物または医薬は、ＦＳＨおよびｈＣＧ製剤を使用するための説明書を必要に応じて含有することができる。
【００８５】
医薬組成物の様々な構成成分のｐＨおよび正確な濃度は、本分野における日常業務に従って調整される。ＧＯＯＤＭＡＮおよびＧＩＬＭＡＮのＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＥＳ、第７版を参照されたい。好まれる実施形態では、本発明の組成物または医薬は、非経口的投与のための組成物として供給される。非経口的製剤の調製のための一般方法は、当技術分野で公知であり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ；ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、上記参照、７８０〜８２０頁に記載されている。非経口的組成物は、液体製剤中に、または投与直前に滅菌注射用媒体と混合される固体として供給することができる。特に好まれる実施形態では、非経口的組成物は、投与および投薬量均一性を容易にするための投薬量単位形態で供給される。
【００８６】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する（例えば、女性）患者における不妊症の処置の方法であって、患者に、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）組成物を投与するステップを含み、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与され、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与される、方法が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１１〜１３μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。好ましくは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１である。好ましくは、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるものである。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【００８７】
さらなる態様における本発明に従って、≧１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する（例えば、女性）患者における不妊症の処置の方法であって、患者に、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、単一の）組成物を投与するステップを含み、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与され、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与される、方法が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組成物は、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は、好ましくは、６μｇの最小用量〜１２μｇの最大用量である。好ましくは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１である。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【００８８】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置のための（単一の）医薬の製造における、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の使用であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１１〜１３μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、好ましくは、３：１または１．５：１である。好ましくは、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるものである。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【００８９】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置のための（単一の）医薬の製造における、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の使用であって、組成物が、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与されるものである、使用が提供される。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組成物は、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１、例えば、３：１または１．５：１となるように投与することができる。比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、例えば、１２：１、６：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１等であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は、６μｇの最小用量〜１２μｇの最大用量であり得る。好ましくは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１である。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【００９０】
本発明の組成物を、例えば、より高い用量で使用して、不妊症の先立つ一連の処置を受けた患者、または他の理由によりより高い用量のＦＳＨを要求する患者を処置することができる。
【００９１】
よって、さらなる態様における本発明に従って、５〜７個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）を受けた患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１４〜１６μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１５μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用量で投与することができる。
【００９２】
さらなる態様における本発明に従って、０〜４個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）または不十分な卵巣応答によりキャンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１８〜２４μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり２０μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり６．６７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与することができる。
【００９３】
さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。
【００９４】
さらなる態様における本発明に従って、不妊症の処置における使用のための、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む組成物であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、組成物が提供される。
【００９５】
本発明のこれらの態様では、不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。組換えＦＳＨは、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含むことができ、必要に応じて、総シアリル化の１％〜５０％は、α２，６−シアリル化であってよく、総シアリル化の５０％〜９９％は、α２，３−シアリル化であってよい。組換えｈＣＧは、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含むことができ、必要に応じて、ｈＣＧは、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含む。患者は、３０歳を超えることができる、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗していてもよい。不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進することができる（例えば、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させることができる）、または胚着床を改善することができる。
【００９６】
本発明のこれらの態様は、対応する処置方法、ならびに対応する処置における使用のための医薬の製造におけるＦＳＨおよびｈＣＧの使用を含む。
【００９７】
本発明の組成物は、全般的に、ＦＳＨおよびｈＣＧの両方を含む単一の組成物を含む。
【００９８】
しかし、本発明の他の態様では、別々のまたは一緒の投与のためのものとなり得る、別々のＦＳＨおよびｈＣＧ組成物を含む製品が提供される。
【００９９】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル＜１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１１〜１３μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１１〜１３μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧは、１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与することができる。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【０１００】
さらなる態様における本発明に従って、血清ＡＭＨレベル≧１５ｐｍｏｌ／Ｌを有する患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。ｒＦＳＨは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．０９〜０．１９μｇ組換えＦＳＨの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量は、６μｇの最小用量〜１２μｇの最大用量であり得る。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。製品は、（ｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１４〜０．１９μｇの用量で投与されるものである、１５〜２４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１１〜０．１４μｇの用量で投与されるものである、２５〜３４．９ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置における使用のため；または（ｉｉｉ）組換えＦＳＨが、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり０．１０〜０．１１μｇ組換えＦＳＨの用量で投与されるものである、≧３５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者の処置に従った使用のための製品であり得る。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、定義された血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【０１０１】
さらなる態様における本発明に従って、５〜７個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）を受けた患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１４〜１６μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり１５μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり５μｇまたは１日当たり７．５μｇの用量で投与することができる。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【０１０２】
さらなる態様における本発明に従って、０〜４個の卵母細胞が（患者から）回収された不妊症の先立つ一連の処置（例えば、制御された卵巣刺激による不妊症の先立つ一連の処置）または不十分な卵巣応答によりキャンセルされた不妊症の先立つ一連の処置を受けた患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。組換えＦＳＨは、１日当たり１８〜２４μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与することができる。組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、３：１または１．５：１であり得る。組換えＦＳＨは、１日当たり２０μｇの用量で投与することができ、組換えｈＣＧは、１日当たり６．６７μｇまたは１日当たり１３．３３μｇの用量で投与することができる。不妊症の処置は、患者の血清ＡＭＨレベルを決定するステップと、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧの上記用量を、＜１５ｐｍｏｌ／Ｌの血清ＡＭＨレベルを有する患者に投与するステップとを含むことができる。
【０１０３】
さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１４〜１６μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり、組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。
【０１０４】
さらなる態様における本発明に従って、患者における不妊症の処置における使用のための製品であって、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を含む組成物および組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を含む（例えば、別々の）組成物を含む製品であって、組換えＦＳＨが、１日当たり１８〜２４μｇのまたはそれに等しい用量で投与されるものであり；組換えｈＣＧが、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、１５：１〜１：１、例えば、３：１〜１．５：１となるように投与されるものである、製品が提供される。
【０１０５】
組換えＦＳＨは、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含むことができ、必要に応じて、総シアリル化の１％〜５０％は、α２，６−シアリル化であり、総シアリル化の５０％〜９９％は、α２，３−シアリル化である。組換えｈＣＧは、α２，６−シアリル化およびα２，３−シアリル化を含むことができ、必要に応じて、ｈＣＧは、モノ（１Ｓ）、ジ（２Ｓ）、トリ（３Ｓ）およびテトラ（４Ｓ）シアリル化構造を含む。患者は、３０歳を超えていてもよく、および／または少なくとも１サイクルの不妊症処置に以前に失敗していてもよい。不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ））を促進することができる（例えば、卵母細胞回収後３日目および／または５日目におけるカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させることができる）、または胚着床を改善することができる。
【０１０６】
本発明のこれらの態様は、対応する処置方法、ならびに対応する処置における使用のための医薬の製造におけるＦＳＨおよびｈＣＧの使用を含む。
【０１０７】
定義
本明細書で使用されている技術および科学用語は、他に規定がなければ、本発明が属する生殖補助医療の技術分野の当業者によって一般的に理解されている意義を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論の参照が為される。本発明の実行において、当業者に知られたいずれか適した材料および／または方法を利用することができる。しかし、特異的な材料および方法が記載されている。次の記載および実施例において参照が為されている材料、試薬その他は、他に記述がなければ、商業的供給源から入手可能である。
【０１０８】
本明細書で定義されているいずれかの定義および用語は、他にそれに反することが明示的に記述されていない限り、本発明の態様および実施形態のいずれかにおいて同じ意義および目的を有することを意味することを理解されたい。
【０１０９】
本明細書において、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、単数のみを指定すると明確に記述されない限り、単数および複数の両方を指定する。
【０１１０】
本明細書において、用語「約」は、数または範囲が、数または範囲が使用されている文脈に応じて当業者によって理解される通り、表記されている正確な数または範囲に限定されないが、列挙されている数または範囲前後の範囲を包含することを意味する。それ以外のことが当技術分野における文脈または慣例から明らかでない限り、「約」は、特定の用語の最大でプラスマイナス１０％を意味する。
【０１１１】
本明細書では、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用されている。
【０１１２】
１．５：１の組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）３：２と同じである。よって、組換えＦＳＨおよび組換えｈＣＧが、１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるものである、本発明に係る使用のための組成物は、１．５：１または３：２の組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）を有すると本明細書で称することができる。
【０１１３】
ｒＦＳＨおよびｒｈＣＧの一日用量は、マイクログラム単位で指定され、これは、μｇまたはｍｃｇと省略することができる。
【０１１４】
本明細書では、用語「不妊症の処置」は、制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）による不妊症の処置、または制御された卵巣刺激（ＣＯＳ）のステップもしくはステージを含む方法、例えば体外受精（ＩＶＦ）もしくは卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）を含む。用語「不妊症の処置」は、子宮内膜症、例えば、ステージＩもしくはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象、および／または男性要因の不妊症を有するパートナーを有する対象における不妊症の処置を含む、卵管性または未解明の不妊症を有する対象における不妊症の処置を含む。組成物は、子宮内膜症を有する対象における、例えば、様々なステージの子宮内膜症に関する米国生殖医学会議（ＡＳＲＭ）分類系（ステージＩＶ、最も重症；ステージＩ、最も軽症）によって定義されている、ステージＩまたはステージＩＩ子宮内膜症を有する対象における不妊症の処置（における使用）のため（および／または制御された卵巣刺激のため）のものであり得る［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：  １９９６．  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  １９９７；  ６７，８１７  ８２１．］。
【０１１５】
本明細書では、用語「ＧｎＲＨアゴニスト」は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを意味する。ＧｎＲＨアゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモンの生物学的標的であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）のアゴニストとして作用する薬物療法の１クラスである。
【０１１６】
本明細書では、用語「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを意味する。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ受容体）、よって、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用をアンタゴナイズする薬物療法の１クラスである。
【０１１７】
用語「卵胞」は、本明細書では、未成熟卵または卵母細胞を含有する体液で満たされた嚢である卵巣卵胞を意味する。
【０１１８】
胚盤胞は、ヒト（または他の哺乳類）の初期発生において形成する。ヒトにおいて、胚盤胞形成は、受精の約５日後に始まる。（ＩＶＦ）における胚盤胞の使用は一般に、制御された卵巣刺激サイクルに起因する多数の卵母細胞の女性からの回収（収集）；１個または複数の卵母細胞の受精（精子注入）および５日間にわたる受精した卵（卵母細胞）の培養による、胚盤胞の形成（すなわち、受精した卵母細胞を胚盤胞期へと発生させる）；ならびに子宮内への胚盤胞の着床が関与する。
【０１１９】
本明細書に記載されているあらゆる態様に従って、本明細書に記載されている不妊症の処置が、ＣＯＳのステップであるまたはこれを含むことが好まれる。不妊症の原因は、男性不妊症を患う女性のパートナーである可能性があるが、本発明に従って、ＣＯＳによって処置されるのは女性（woman/female）であることが認められるであろう。
【０１２０】
本明細書に記載されている不妊症の処置は、生殖補助医療（ＡＲＴ）を受けている排卵性女性における複数の卵胞の発生、ならびに新鮮および／または凍結保存胚移植後の妊娠のためのものであり得、それに有効であり得る。
【０１２１】
本明細書に記載されている不妊症の処置は、優れた品質の胚盤胞（例えば、カテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞）の促進（例えば、卵母細胞回収後５日目にカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置）および／または胚着床の改善のためのものであり得、それに有効であり得る。本明細書では、「優れた品質の胚盤胞」は、カテゴリー３ＢＢ以上（すなわち、３ＢＢ、３ＢＡ、３ＡＣ、３ＡＢ、３ＡＡ、４ＣＣ、４ＣＢ、４ＣＡ、４ＢＣ、４ＢＢ、４ＢＡ、４ＡＣ、４ＡＢ、４ＡＡ、５ＣＣ、５ＣＢ、５ＣＡ、５ＢＣ、５ＢＢ、５ＢＡ、５ＡＣ、５ＡＢ、５ＡＡ、６ＣＣ、６ＣＢ、６ＣＡ、６ＢＣ、６ＢＢ、６ＢＡ、６ＡＣ、６ＡＢ、６ＡＡ）として定義される。不妊症の処置は、卵母細胞回収後５日目にカテゴリー３ＢＢ以上の胚盤胞の数を増加させるための不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）による処置と比較して）。不妊症の処置は、受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数を増加させるための不妊症の処置であり得る（例えば、Ｒｅｋｏｖｅｌｌｅ（商標）またはＧＯＮＡＬ−Ｆ（商標）による処置と比較して）。
【０１２２】
本明細書において、「刺激の１日目」とも称される「処置の１日目」は、（例えば、組換え）ＦＳＨの用量が患者に投与される初日を指す。処置（刺激）の１日目は、患者の月経周期の１、２または３日目に、例えば、２日目または３日目に行われ得る。換言すれば、処置（刺激）の１日目は、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストプロトコールによる臨床診療におけるこの用語の用法と一致して、患者が月経性出血を始めてから１、２または３日後、例えば、２または３日後であり得る。用語「処置中」は、ＦＳＨが患者に投与されている当日（単数または複数）を意味する。
【実施例】
【０１２３】
実施例１:長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールにおいて制御された卵巣刺激を受けている女性におけるフォリトロピンデルタ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））へのアドオン（add-on）処置としてのＦＥ  ９９９３０２の有効性および安全性を調査するための、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、用量範囲臨床試験
ＦＥ  ９９９３０２は、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発中の組換えヒトコリオゴナドトロピン（ｒｈＣＧ）であり、組換えヒト卵胞刺激ホルモン（ｒＦＳＨ）と組み合わせた毎日の投与として与えられる不妊症の処置に意図される。ＦＥ  ９９９３０２は、ヒト由来細胞株、ＰＥＲ．Ｃ６（商標）において産生され、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から産生される組換えｈＣＧであるＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標）からこれを区別する。投与されるＦＥ  ９９９３０２の用量は、最終製品に意図されるため、質量によって指定される。ＦＥ  ９９９３０２は、ＷＯ２０１１／０４２６８８Ａとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１８５４に記載されている方法によって産生される。第Ｉ相臨床試験は、４〜２５６μｇ  ＦＥ  ９９９３０２の単一皮下投与、ならびに１日当たり８μｇおよび１日当たり１６μｇ  ＦＥ  ９９９３０２の反復投与が、安全でかつ耐容性が良く、いかなる安全上の懸念も引き起こさなかったことを示した。下方調節された男性におけるｒｈＣＧの単一投与後に、平均ＡＵＣは、ＦＥ  ９９９３０２では、ＣＨＯ細胞において発現されたｒｈＣＧよりも１．５倍大きかった。平均Ｃｍａｘは、２種の調製物で同様であった。ＡＵＣの差に従って、見かけ上のクリアランス（すなわち、比ＣＬ／Ｆ）は、それぞれ、より長い末端半減期（４７対３２時間）によって説明される通り、ＦＥ  ９９９３０２で、より低かった（ＣＬ／Ｆ  ０．５対０．８Ｌ／ｈ）。見かけ上の分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は匹敵した。テストステロンの濃度（ｈＣＧ曝露に対する応答としてのテストステロンの産生を反映する）は、僅かな遅延で薬物動態プロファイルを反映し、ＦＥ  ９９９３０２により５９％高いＡＵＣをもたらした。ＦＥ  ９９９３０２の薬物動態パラメータは、それぞれ１２５および１２８μｇの用量で、男性および女性において匹敵した。
【０１２４】
材料と方法
本臨床試験は、長いＧｎＲＨアゴニストプロトコールに従って制御された卵巣刺激を受けている３０〜４２歳の患者の第１または第２のサイクルにおける、フォリトロピンデルタ（ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標））へのアドオン処置としてのＦＥ  ９９９３０２の有効性および安全性を調査するための、第２相、多施設、二重盲検、ランダム化、並行群間用量範囲臨床試験である。本臨床試験は、胚盤胞品質および処置の全体的成果成功に関する他の臨床的に関連性がある指標における、ＦＥ  ９９９３０２の加えられた効果を実証するように設計された。胚盤胞品質は、所望の成果が妊娠および／または累積的妊娠率の増加である、第３相臨床試験を設計するための最良の指標として考慮される。
【０１２５】
第ＩＩ相用量範囲臨床試験の目的は、ＡＲＴに先立つＣＯＳのためにフォリトロピンデルタへのアドオン処置として投与された場合の、ＦＥ９９９３０２の有効性および安全性を試験することである。ＣＯＳのためにｈＣＧがＦＳＨに補充された以前の対照臨床試験に基づき、ＦＥ  ９９９３０２処置が、優れた品質の胚盤胞の総数と共に、新鮮胚移植後の着床を改善し得ることが期待される。優れた品質の胚盤胞の数の増加および着床の改善は、新鮮胚移植後の処置サイクルにおける妊娠の変化を増加させるであろう。より多くの数の優れた品質の胚盤胞はまた、凍結胚移植の潜在力を有する、より多くの凍結保存胚盤胞をもたらし、これにより、いずれか所与の処置サイクルの累積的妊娠率を増加させるであろう。
【０１２６】
ＦＥ  ９９９３０２の治療ウィンドウは、相対的に不確実であるため、この第２相用量範囲臨床試験は、ＡＲＴに先立つＣＯＳのためにフォリトロピンデルタと組み合わせて投与された場合の、ＦＥ  ９９９３０２の幅広い用量範囲の有効性および安全性を調査するように設計される。本臨床試験において、適格な全対象は、スクリーニング時におけるまたはスクリーニングの最大３カ月前の血清ＡＭＨレベル、およびランダム化時の体重に基づきフォリトロピンデルタの個別化用量を受けることになるため、ＣＯＳは、損なわれないであろう。
【０１２７】
これは、６００名の対象をランダム化するように計画され、そのうち、およそ５００名の対象は、ＦＥ  ９９９３０２の５種の用量（１、２、４、８または１２μｇ）のうち１種へとランダム化され、およそ１００名の対象は、プラセボへとランダム化されるであろう。ランダム化に適格な６００名の対象を達成するには、最大６６０名の対象がスクリーニングされるべきであると推定される。
【０１２８】
算入基準
１．スクリーニング評価に先立ちサインされたインフォームドコンセント文書。
２．臨床試験責任医師によって判断される良好な身体的および精神的健康であること。
３．スクリーニング時における、５．０〜３５．０ｐｍｏｌ／Ｌの抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）レベル（中央検査室にてＥｌｅｃｓｙｓ（商標）ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ［Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ］により測定）。
４．３０〜４２歳の間の閉経前女性。対象は、インフォームドコンセントのサイン時に、少なくとも３０歳（３０回目の誕生日を含む）かつ４２歳以下（４３回目の誕生日の前日まで）でなければならない。
５．男性パートナーまたは精子提供者由来の新鮮または凍結された射精された精液を使用した体外受精（ＩＶＦ）および／または卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）に適格な、卵管性不妊症、未解明の不妊症、子宮内膜症ステージＩ／ＩＩと診断された、または男性要因の不妊症と診断されたパートナーを有する不妊女性。
６．対象＜３５歳では、スクリーニング前に少なくとも１年間の不妊症、または対象≧３５歳では、少なくとも６カ月間の不妊症（卵管性または重症男性要因不妊症の場合は適用されない）。
７．臨床試験サイクルは、対象の第１または第２の制御された卵巣刺激サイクルとなり、対象は、体重およびＡＭＨに基づくフォリトロピンデルタによる個別化処置に適さなければならない、すなわち、フォリトロピンデルタによる以前のサイクルは許可されない。
８．排卵性であると推測される、２４〜３５日間（両方を含めた）の規則的な月経周期。
９．スクリーニングに先立つ６カ月以内の、予想される正常機能と一致した子宮を立証する、子宮卵管造影法、子宮鏡検査、生理食塩水注入超音波検査または経腟超音波法（例えば、直径３ｃｍよりも大きい粘膜下または壁内子宮筋腫として定義される臨床的に干渉する子宮筋腫の証拠なし、ポリープなし、および妊娠機会低下に関連する先天性構造異常なし）。
１０．スクリーニングに先立つ１年以内の、有意な異常（例えば、ゴナドトロピン使用の禁忌となるであろう、肥大した卵巣）の証拠がない、両方の卵巣の存在および適切な可視化、ならびに正常な付属器（例えば、卵管水腫なし）を立証する経腟超音波法。両方の卵巣が、卵母細胞回収に利用できなければならない。
１１．１〜１５ＩＵ／Ｌの間の、ＦＳＨの初期卵胞期（サイクル２〜５日目）血清レベル（中央検査室にて測定）。
１２．ランダム化に先立つ１年以内の、陰性血清Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体検査。
１３．スクリーニング時における、１７．５〜３２．０ｋｇ／ｍ２（両方を含めた）の間のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）。
１４．第１のＧｎＲＨアゴニスト投与後２８日以内に確認された下方調節。
１５．不妊症の原因に関係なく、ＩＣＳＩを受け入れる意思がある。
１６．≦３７歳の場合、単一胚盤胞移植を受け入れる意思がある。≧３８歳の場合、単一の優れた品質の胚盤胞の移植を受け入れる、または優れた品質の胚盤胞が利用できない場合は最大２個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。
１７．臨床試験サイクルに起源をもち、ランダム化後１年以内に行われた胚盤胞による凍結保存サイクルにおける移植当たり最大２個の胚盤胞の移植を受け入れる意思がある。
【０１２９】
除外基準
１．無排卵または分かっている子宮内膜症ステージＩＩＩ〜ＩＶ（改訂米国生殖医学会議［ＡＳＲＭ］分類、１９９６年により定義）を伴う、分かっている多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）。
２．直径≧１２ｍｍを有する＜４個の卵胞の発生として定義される、ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための以前の制御された卵巣刺激サイクルにおける不良応答。
３．直径≧１２ｍｍを有する≧２５個の卵胞の発生として定義される、ＩＶＦ／ＩＣＳＩのための以前の制御された卵巣刺激サイクルにおける過剰卵巣応答。
４．刺激１日目におけるランダム化に先立つ下方調節後の経腟超音波法において観察される、１個または複数の卵胞≧１０ｍｍ（嚢胞を含む）（嚢胞の穿刺は、ランダム化に先立ち許可される）。
５．反復性流産（妊娠［子宮外妊娠を除外（excl.）］の超音波確認の後かつ妊娠２４週目より前の３度の連続した喪失として定義）の分かっている病歴。
６．適用できる場合、本臨床試験における精子注入に使用される精子の供給源に依存して、対象またはそのパートナー／精子提供者の分かっている異常核型。パートナー精子が使用されることになり、精子産生が重症に損なわれる（濃度＜百万個／ｍＬ）場合、Ｙ染色体微小欠失なしを含む正常核型が立証されなければならない。
７．いずれか分かっている臨床的に有意な全身性疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病）。
８．分かっている遺伝性または後天性血栓性素因疾患。
９．活動性動脈もしくは静脈血栓塞栓症または重症血栓性静脈炎、またはこれらの事象の病歴。
１０．分かっているポルフィリン症。
１１．制御された甲状腺機能疾患を除いた、いずれか分かっている内分泌性または代謝性異常（下垂体、副腎、膵臓、肝臓または腎臓）。
１２．抗ｈＣＧ抗体の分かっている存在（対象の診療記録において利用できる情報に基づく；すなわち、本臨床試験で行われる抗ＦＥ  ９９９３０２抗体解析には基づかない）。
１３．ゴナドトロピンの使用が禁忌となるであろう、卵巣、乳房、子宮、副腎、下垂体または視床下部の分かっている腫瘍。
１４．腎または肝機能の分かっている障害。
１５．臨床試験責任医師によって臨床的に関連性があると判断される、および／または介入を要求する、スクリーニング時における臨床化学および血液学検査またはランダム化時におけるバイタルサインのいずれかの異常所見。
１６．現在授乳中。
１７．未診断の腟出血。
１８．スクリーニングに先立つ３年以内に観察される臨床有意性の分かっている異常子宮頸部細胞診（臨床有意性が解消されていない限り）。
１９．ゴナドトロピン刺激を妨げるまたは妊娠機会低下に関連する、スクリーニング時における婦人科試験での所見、例えば、先天性子宮異常または保持された子宮内デバイス。
２０．スクリーニング時における、また、下方調節開始に先立つ、妊娠（陰性妊娠検査が立証されなければならない）または妊娠の禁忌。
２１．分かっている現在活動性の骨盤内炎症性疾患。
２２．デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含む、スクリーニング前の最後の月経周期における妊孕性修飾因子の使用、または経口避妊薬、プロゲストーゲンもしくはエストロゲン調製物による周期のプログラミング。
２３．スクリーニング前の最後の月経周期におけるホルモン調製物（甲状腺薬物療法を除いて）の使用。
２４．化学療法（妊娠性状態を除いて）または放射線療法の分かっている履歴。
２５．現在もしくは過去（スクリーニングに先立つ１年以内）の、アルコールもしくは薬物乱用、および／または現在（先月）の、１週間当たり１４ユニットを超えるアルコール摂取。
２６．現在または過去（スクリーニングに先立つ９０日以内）の、１日当たり１０本を超えるシガレットの喫煙習慣。
２７．本臨床試験に使用されている薬用製品中のいずれかの活性成分または賦形剤に対する過敏症。
２８．本臨床試験における以前の参加（すなわち、再スクリーニングは許可されない）。
２９．スクリーニングに先立つ最後の９０日間におけるいずれかの登録されていない臨床試験薬の使用。
【０１３０】
主要エンドポイント：
卵母細胞回収後５日目における優れた品質の胚盤胞の数（グレード３ＢＢ以上）
【０１３１】
副次的エンドポイント
・  卵母細胞回収後５日目に少なくとも１個の優れた品質の胚盤胞を有する対象（グレード３ＢＢ以上）
・  卵母細胞回収後５日目に少なくとも２個の優れた品質の胚盤胞を有する対象（グレード３ＢＢ以上）
・  卵母細胞回収後３日目における胚の数および品質
・  卵母細胞回収後５日目における胚盤胞の数および品質
・  刺激１日目から刺激６日目、刺激８日目、刺激の終わり（プロゲステロン、１７−ＯＨ−プロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、エストラジオール、インヒビンＡ、インヒビンＢ、ＦＳＨおよびＬＨ）および卵母細胞回収（プロゲステロン、１７−ＯＨ−プロゲステロン、アンドロステンジオン、テストステロン、エストラジオール）にかけての血清ホルモンレベルの変化
・  刺激６日目および刺激の終わりにおける卵胞の数およびサイズ
・  陽性βｈＣＧ（移植１３〜１５日後に陽性血清βｈＣＧ検査）
・  臨床妊娠（移植５〜６週間後に少なくとも１個の胎嚢）
・  生体妊娠（移植５〜６週間後に胎児心拍動を有する少なくとも１個の子宮内胎嚢）
・  進行中の妊娠（移植１０〜１１週間後に少なくとも１個の子宮内生存可能胎児）
・  回収された卵母細胞の数
・  中期ＩＩ卵母細胞の数
・  受精した（２ＰＮ）卵母細胞の数
・  総ゴナドトロピン用量および刺激日数
・  サイクルキャンセルの発生率
・  刺激１、６および８日目ならびに刺激の終わりにおけるＦＥ  ９９９３０２の血清中濃度
・  卵巣過剰刺激症候群（初期または後期、いずれかのグレード）の発生率
・  有害事象の発生率および強度
・  臨床化学および血液学パラメータの循環レベルの変化
・  刺激期間において対象によって評価される、ＦＥ  ９９９３０２投与後の注射部位反応の発生率および強度（発赤、疼痛、そう痒、腫脹および皮下出血）
・  全体的な、および中和能力を有する、処置誘導性抗ＦＥ  ９９９３０２抗体の発生率
・  多胎児妊娠、生化学的妊娠、自然流産、子宮外妊娠（医療／外科的介入ありおよびなし）および双生児消失の発生率
【０１３２】
適格な対象は、その月経周期の黄体期中期（すなわち、サイクル２１〜２４日目）に、ＧｎＲＨアゴニスト（トリプトレリン酢酸塩、ＧＯＮＡＰＥＰＴＹＬ（商標））０．１ｍｇ／日、皮下により下方調節を開始するであろう。下垂体下方調節が確認された場合（血清エストラジオール＜５０ｐｇ／ｍｌまたは１８０ｐｍｏｌ／ｌ；地域検査室）、卵巣刺激は、１４日（±１日間）後に開始することになり、ＧｎＲＨアゴニストによる処置は、刺激期間の終わりまで続けられる。
【０１３３】
刺激１日目に、下方調節された対象は、１、２、４、８もしくは１２μｇのＦＥ  ９９９３０２またはプラセボの固定一日用量を受けるようにランダム化されるであろう。全ランダム化対象は、刺激期間を通じて、スクリーニング時におけるそのＡＭＨレベル（ＥＬＥＣＳＹＳ（商標）ＡＭＨ  Ｐｌｕｓイムノアッセイ［Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ］によって測定）および刺激１日目のその体重に基づいて決定された、フォリトロピンデルタの個別化固定一日用量も受けるであろう（表Ｃを参照）。
【０１３４】
刺激中に、対象は、刺激１および６日目に、それ以降は少なくとも１日おきに経腟超音波法によってモニターされるであろう。主席の卵胞が≧１５ｍｍに達したら、経腟超音波法は、毎日行われなければならない。最終卵胞成熟の誘発は、直径≧１７ｍｍを有する≧３個の卵胞が観察され次第、速やかに為されるであろう。直径≧１２ｍｍを有する＜２５個の卵胞が存在する場合、ｈＣＧ（ＯＶＩＴＲＥＬＬＥ（商標））２５０μｇの単一用量が投与されるであろうが、直径≧１２ｍｍを有する≧２５個の卵胞が存在する場合、サイクルは、キャンセルされるべきである。
【０１３５】
卵母細胞回収は、最終卵胞成熟の誘発の３６時間（±２時間）後に行われるであろう。授精した卵母細胞は全て、タイムラプスモニタリングのためにＥＭＢＲＹＯＳＣＯＰＥ（商標）（Ｖｉｔｒｏｌｉｆｅ）においてインキュベートされ、胚発生は、移植当日まで記録されるであろう。卵母細胞回収後３日目における胚品質の評価は、地域で為されるであろう。卵母細胞回収後５日目における胚盤胞品質の評価は、地域および中央で為され、３種のパラメータの評価からなる：当技術分野でよく知られている、胚盤胞増大化およびハッチング状態（グレード１〜６）、胚盤胞内部細胞塊グレード分け（グレードＡ〜Ｄ）ならびに栄養外胚葉グレード分け（グレードＡ〜Ｄ）。胚盤胞は、内部細胞塊および栄養外胚葉に関するＤ−カテゴリーを追加した、当技術分野でよく知られている、Ｇａｒｄｎｅｒ＆Ｓｃｈｏｏｌｃｒａｆｔの方式を使用することにより、数値的スコアを与えられるであろう。主要エンドポイントは、中央評価（２名の独立した査定者によって為される）に基づく。
【０１３６】
全対象のため、胚盤胞移植は、卵母細胞回収後５日目に行われる。単一胚盤胞移植は、対象≦３７歳にとって義務的である。対象≧３８歳において、移植ポリシーは、利用できる胚盤胞の品質に依存する、すなわち、少なくとも１個の優れた品質の胚盤胞を有する場合は単一胚盤胞移植であり、優れた品質の胚盤胞がない場合は（２個の胚盤胞が利用できる場合）最大２個の胚盤胞の移植である。残っている胚盤胞は、凍結保存することができ、地域のガイドラインおよび規制に従って、臨床試験完了後に対象が使用することができる。
【０１３７】
ＦＥ  ９９９３０２／プラセボ投薬レジメン
対象は、皮下注射として、１、２、４、８もしくは１２μｇのＦＥ  ９９９３０２またはプラセボの一日用量を受けるようにランダム化されるであろう（実施例１を参照）。一日用量は、刺激期間を通じて固定されるであろう。投薬は、最終卵胞成熟の誘発に関する基準が満たされるまで続くであろう。対象は、ＦＥ  ９９９３０２で最大２０日間処置することができる。
【０１３８】
フォリトロピンデルタ投薬レジメン
ランダム化された対象は、スクリーニング時におけるそのＡＭＨレベルおよび刺激１日目におけるその体重に基づいて決定されたその個々の用量を有するであろう。低ＡＭＨを有する対象（＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ）のため、一日フォリトロピンデルタ用量は、体重に無関係に１２μｇである。高ＡＭＨ（≧１５ｐｍｏｌ／Ｌ）を有する対象のため、一日フォリトロピンデルタ用量は、連続的目盛で、０．１９〜０．１０μｇ／ｋｇに及ぶ、すなわち、実際のＡＭＨおよび体重に依存する。
【０１３９】
一日フォリトロピンデルタ用量は、刺激期間を通じて固定されるであろう。最大の許可される一日フォリトロピンデルタ用量は、１２μｇである。投薬は、最終卵胞成熟の誘発に関する基準が満たされるまで続くであろう。対象は、フォリトロピンデルタで最大２０日間処置することができる。惰性継続（Coasting）は許可されない。
【０１４０】
完全フォリトロピンデルタ投薬レジメンは、下の表Ｂに詳細に作表されている。
【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
フォリトロピンデルタは、腹部に毎日の皮下注射（複数可）として投与される。局所的注射部位反応を最小化するために、注射部位を定期的に変化させることが賢明であるが、これは常に、ＦＥ  ９９９３０２またはプラセボに関する注射部位反応およびフォリトロピンデルタに関する注射部位反応の間の区別を可能にするために、対象の臍の右側となるべきである。
【０１４３】
上述から、ある特定の患者（例えば、低ＡＭＨを有する患者、高ＡＭＨおよび重い体重を有する患者）が、ＦＳＨおよびｈＣＧを１２μｇ組換えＦＳＨと４μｇ組換えｈＣＧ；または１２μｇ組換えＦＳＨと８μｇ組換えｈＣＧの１日当たりの用量で投与されるであろうことが認められるであろう。換言すれば、ある特定の患者は、組換えＦＳＨの１日当たりの用量の、組換えｈＣＧの１日当たりの用量に対する重量比（μｇ単位のｒＦＳＨの一日用量：μｇ単位のｒｈＣＧの一日用量）が、３：１または１．５：１である、投薬を為されるであろう。本臨床試験は、これらの用量および比が、高度に有効であり（例えば、カテゴリーＢＢまたはそれを超える卵母細胞の数；着床の増加等の観点から）、そのＡＭＨレベルおよび体重がいかなるものであっても、あらゆる患者のためのＦＳＨおよびｈＣＧによる個別化処置をもたらすことになる単一の組成物に至る道を表すことを実証するであろうことが予想される。
【０１４４】
第Ｉ相結果に基づき、組成物（および処置プロトコール）におけるｈＣＧの包含が、また、請求される組成物が以前の処置（例えば、以前のＣＯＳサイクル（単数または複数））において不十分な卵巣応答を有した患者の処置に安全かつ有効であり得る（例えば、より高い用量で）ことを意味するであろうことも予想される。ｈＣＧの包含は、これらの患者が、１５または２０μｇ  ＦＳＨ（ｈＣＧと共に）の投薬量によって有効に処置され得ることを意味することが予想され、この投薬量は、これらの患者の処置に使用されている現在の最大用量（２４μｇ  ＦＳＨ）よりも相当に少ない。
【０１４５】
実施例２：ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）およびｈＣＧの組み合わせた組成物
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、ＷＯ２０１３／０２０９９６およびＷＯ２００９／１２７８２６Ａに開示されている方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において発現された組換えＦＳＨである。
【０１４６】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）の販売承認取得者は、デンマーク、２３００コペンハーゲンＳ、カイフィスカーズプラッズ（Kay Fiskers Plads）１１のＦｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓであり、これは、英国では、英国、ＵＢ７  ７ＰＳ、ウェストドレイトン、チャーチロード、ドレイトンホールのＦｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手できる。
【０１４７】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）中の活性物質は、フォリトロピンデルタ（ＦＥ９９９０４９）である。ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、高度にシアリル化されており、α２，３およびα２，６−シアリル化を含み、総シアリル化の約８５％〜９０％はα２，３−シアリル化であり、総シアリル化の約１０％〜１５％はα２，６−シアリル化である。
【０１４８】
ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）は、注射用の清澄かつ無色の溶液である（注射）。１ミリリットルの溶液は、溶液の各１ミリリットルに３３．３マイクログラムのフォリトロピンデルタを含有する。他の成分は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ−メチオニン、硫酸ナトリウム十水和物、リン酸二ナトリウム十二水和物、濃縮リン酸、水酸化ナトリウムおよび注射用の水である。
【０１４９】
ＦＥ９９９３０２は、ＷＯ２０１１／０４２６８８ＡおよびＷＯ２０１６／１７０１１３Ａに開示されている方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において発現された組換えｈＣＧである。ＦＥ９９９３０２は、高度にシアリル化されており、α２，３およびα２，６−シアリル化、ならびにモノ、ジ、トリおよびテトラシアリル化構造の混合を含む。
【０１５０】
実施例２Ａ
ＦＥ  ９９９３０２は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、３：１または１．５：１のＦＳＨ：ｈＣＧ比で、ＲＥＫＯＶＥＬＬＥ（商標）溶液に添加することができる。１ミリリットルの組み合わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび３３．３μｇ  ＦＥ  ９９９３０２を含有することができる、または１ミリリットルの組み合わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび６６．７μｇ  ＦＥ  ９９９３０２を含有することができる。
【０１５１】
実施例２Ｂ
別の例では、ＦＥ  ９９９３０２および組換えＦＳＨ（例えば、ＷＯ２０１３／０２０９９６およびＷＯ２００９／１２７８２６Ａに開示されている方法によって操作されたＰＥＲ．Ｃ６（商標）細胞株において発現された組換えＦＳＨ）の組み合わせた製品は、フェノール、ポリソルベート２０、Ｌ−メチオニン、塩酸アルギニン、塩酸、水酸化ナトリウムおよび注射用の水をさらに含有することができる。
【０１５２】
例としての組成物を次に示す（水酸化ナトリウムおよび塩酸は、ｐＨ６．８になるように添加され、１ｍＬ当たりの活性成分の量は、３：１または１．５：１比に応じて、上に提示される）：
５．０ｍｇ／ｍｌのフェノール
０．００５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０
０．１５ｍｇ／ｍｌのＬ−メチオニン
１５０ｍＭのＬ−塩酸アルギニン
適量の塩酸
適量の水酸化ナトリウム
ｐＨ６．８（範囲６．０〜８．０）
注射用の水
【０１５３】
１ミリリットルの溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび３３．３μｇ  ＦＥ  ９９９３０２を含有することができる（３：１の比ＦＳＨ：ｈＣＧ）、または１ミリリットルの組み合わせた溶液は、１００μｇ組換えＦＳＨおよび６６．７μｇ  ＦＥ  ９９９３０２を含有することができる（比１．５：１）。
【０１５４】
例としての組成物は、本発明に従った投与に適する。
【０１５５】
参考文献
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