(57)【要約】【課題】ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用【解決手段】本発明は、下記の式（１）で表されるＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用を提供する。［化１］2021535927.tif 000042  ［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してイソプロピル基又はｎ−プロピル基から選択される。ただし、Ｒ１がｎ−プロピル基である場合、Ｒ２がイソプロピル基ではない。］【選択図】図１
2021535927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で表される、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化１】
2021535927.tif 000033
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してイソプロピル基又はｎ−プロピル基から選択される。ただし、Ｒ１がｎ−プロピル基である場合、Ｒ２がイソプロピル基ではない。］
【請求項２】
下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造から選択されるものである、請求項１に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化２】
2021535927.tif 000034
【請求項３】
上記プロドラッグの構造は式（２）で表される、請求項１又は２に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化３】
2021535927.tif 000035
［式（２）中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して
【化４】
2021535927.tif 000036
から選ばれる。ただし、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である。］
【請求項４】
請求項１又は２に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法であって、ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物（１）を得ることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法。
【化５】
2021535927.tif 000037
【化６】
2021535927.tif 000038
【請求項５】
ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）との鈴木−宮浦クロスカップリング反応における反応温度は６０〜８０℃である（反応時間は０．５〜２時間であることが好ましい）、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）の調製工程を含む製造方法であって、
ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤとを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）を得ること、
【化７】
2021535927.tif 000039
又は、
ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤとを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ’）を得ること、
【化８】
2021535927.tif 000040
を含む、請求項４又は５に記載の製造方法。
【請求項７】
ブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）とＢＰＤとをパラジウム触媒の存在下で反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）を得る（反応温度は８０〜１５０℃であり、反応時間は１０〜２４時間であることが好ましい）、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ＮＢＳによる臭素置換反応により一般式（ａ）又は（ａ’）の化合物からブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）を得る、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）の調製工程を含む、請求項６に記載の製造方法。
【化９】
2021535927.tif 000041
【請求項９】
治療上有効量の請求項１〜３のいずれかに記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、或いは請求項９に記載の医薬組成物の、動物又はヒトの鎮静催眠や脳保護の促進、不安、うつ、不眠、悪心、嘔吐、片頭痛、統合失調、驚厥やてんかんの治療及び／又は予防のための薬物の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、具体的に、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、大脳ニューロンが突発的に異常放電して一過性脳機能障害を引き起こす慢性疾患である。てんかん発作とは、脳ニューロンの異常や過剰な超同期性放電による臨床現象である。現在、中国の国内外にてんかん患者は益々高罹患率となってきているため、社会的に益々注目されている健康的な問題となっている。てんかん患者数が世界人口の０．５％〜１％を占めることを統計的に示している。てんかんについての鋭意研究を続けているが、てんかんの病因やメカニズムについて十分に理解されていると言えず、現在使用されている薬物はてんかん患者の病態を一部緩和することしかできず、発展性大発作患者に対する有効率はわずか６０％〜７０％である。
【０００３】
近年、てんかんに関する研究が進み、ＧＡＢＡＡ受容体がてんかん発作に密に関与していることが明らかとなった。ＧＡＢＡＡ受容体は、ヒトの中枢組織に最も重要な中枢抑制性受容体であり、脳内ＧＡＢＡＡ受容体の活性化がニューロンを過分極させ、ニューロンの興奮性を低下させることができる。ベンゾジアゼピン系やバルビタール系のような従来の抗てんかん薬、及びバルプロ酸ナトリウムやレベチラセタムのような新開発・市販の薬物は、いずれもＧＡＢ受容体作用の強化及び組織ＧＡＢＡの濃度の向上に関連している。
【０００４】
特許文献１に開示されているビフェノール（３，３'，５，５'−テトライソプロピル−４，４'−ビフェノール）は、西安力邦製薬有限会社によって開発された新しい抗てんかん薬であって、持続性てんかんを含む様々なてんかん発作の治療に用いられる新規なＧＡＢＡＡ受容体アロステリック制御エンハンサーである。該化合物は、前臨床試験に良好なてんかん抵抗性及び軽微な副作用を示しており、現在に臨床試験段階に移行している。しかし、前臨床試験により、該化合物は、静脈注射後に脳内への侵入速度が遅く、薬物が脳内で治療の閾値濃度に達するまでに一定の時間を必要とし、発作中のてんかん対して直ちに機能できず、そのため、本発明は、発現速度が速く、薬効がより高い抗てんかん薬を開発することを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】中国特許出願公開第２０１０１０１６００３４．９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の一つの目的は、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグを提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、上記ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに他の目的は、医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、上記ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の応用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するために、本発明は、下記の式（１）で表されるＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグを提供する。
【００１１】
【化１】
2021535927.tif 000003
【００１２】
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してイソプロピル基又はｎ−プロピル基から選択される。ただし、Ｒ１がｎ−プロピル基である場合、Ｒ２がイソプロピル基ではない。］
【００１３】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記化合物は下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造から選択されるものである。
【００１４】
【化２】
2021535927.tif 000004
【００１５】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記プロドラッグの構造は式（２）で表される。
【００１６】
【化３】
2021535927.tif 000005
【００１７】
［式（２）中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して
【化４】
2021535927.tif 000006
から選ばれる。ただし、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である。］
【００１８】
また、本発明は、さらに、
ホウ酸エステル系化合物（ｃ）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物（１）を得ること、
【００１９】
【化５】
2021535927.tif 000007
【００２０】
又は、
ホウ酸エステル系化合物（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ’）とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物（１）を得ること、
【００２１】
【化６】
2021535927.tif 000008
【００２２】
を含む、上記ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法を提供する。
【００２３】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）との鈴木−宮浦クロスカップリング反応における反応温度は６０〜８０℃である。
【００２４】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）との鈴木−宮浦クロスカップリング反応における反応時間は０．５〜２時間である。
【００２５】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記方法は、さらに、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤ（ジクロロフェニルホスフィン）とを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）を得る、ホウ酸エステル系化合物（ｃ）の調製工程を含む。
【００２６】
【化７】
2021535927.tif 000009
【００２７】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記方法は、さらに、ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤ（ジクロロフェニルホスフィン）とを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ’）を得る、ホウ酸エステル系化合物（ｃ’）の調製工程を含む。
【００２８】
【化８】
2021535927.tif 000010
【００２９】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤとをパラジウム触媒の存在下で反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）を得る。
【００３０】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤとをパラジウム触媒の存在下で反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ’）を得る。
【００３１】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、パラジウムの使用量は触媒量である。
【００３２】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤとの反応における反応温度は８０〜１５０℃である。
【００３３】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤとの反応における反応時間は１０〜２４時間である。
【００３４】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤとの反応における反応温度は８０〜１５０℃である。
【００３５】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤとの反応における反応時間は１０〜２４時間である。
【００３６】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記方法は、さらに、ＮＢＳによる臭素置換反応により一般式（ａ）の化合物からブロモモノフェノール化合物（ｂ）を得る、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）の調製工程を含む。
【００３７】
【化９】
2021535927.tif 000011
【００３８】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、上記方法は、さらに、ＮＢＳによる臭素置換反応により一般式（ａ’）の化合物からブロモモノフェノール化合物（ｂ’）を得る、ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）の調製工程を含む。
【００３９】
【化１０】
2021535927.tif 000012
【００４０】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ）の化合物が、アセトニトリルを反応溶媒としてＮＢＳによる臭素置換反応によりブロモモノフェノール化合物（ｂ）となる。
【００４１】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ’）の化合物が、アセトニトリルを反応溶媒としてＮＢＳによる臭素置換反応によりブロモモノフェノール化合物（ｂ’）となる。
【００４２】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応温度は２０〜３０℃である。
【００４３】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応温度は室温である。
【００４４】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応時間は２〜１０分間である。
【００４５】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応時間は５分間である。
【００４６】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ’）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応温度は２０〜３０℃である。
【００４７】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ’）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応温度は室温である。
【００４８】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ’）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応時間は２〜１０分間である。
【００４９】
本発明のいくつかの具体的な実施形態によれば、一般式（ａ’）の化合物の、ＮＢＳによる臭素置換反応における反応時間は５分間である。
【００５０】
また、本発明は、さらに、治療上有効量の本発明の上記のいずれかのＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００５１】
また、本発明は、本発明の上記ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、或いは本発明の上記医薬組成物の、動物又はヒトの鎮静催眠や脳保護の促進、不安、うつ、不眠、悪心、嘔吐、片頭痛、統合失調、驚厥やてんかんの治療及び／又は予防のための薬物の調製における応用を提供する。
【発明の効果】
【００５２】
以上により、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物及びその調製並びに応用を提供する。本発明の化合物には、以下の利点がある。
【００５３】
本発明の化合物は、標的親和力活性がビフェノールと類似しているが、ビフェノールよりも血液脳関門を通って脳組織に取り込まれやすく、それにより動物体内でより良い薬効を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ラット投与後の異なる時点での脳組織における化合物１及びビフェノールの濃度変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
以下、図面を参照しつつ、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明の保護範囲はこれに限定されない。
【００５６】
実施例１
３，５−ジイソプロピル−３’，５’−ジプロピル−４，４’−ビフェノールの調製
合成ルート：
【００５７】
【化１１】
2021535927.tif 000013
【００５８】
ステップ１：４−ブロモ−２，６−ジイソプロピルフェノール（ＸＡ−１−１）
【００５９】
【化１２】
2021535927.tif 000014
【００６０】
２，６−ジイソプロピルフェノール（１０．７ ｇ， ６０．１ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を無水アセトニトリル（１２０ ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＮＢＳ（１０．７ ｇ， ６０．１ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を加え、撹拌しながら５分間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応を監視し、反応が終了した後、低温で遠心乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、淡黄色油状物１３．８ ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００６１】
ステップ２：２，６−ジイソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ＸＡ−１−２）
【００６２】
【化１３】
2021535927.tif 000015
【００６３】
ＸＡ−１−１（１３．５ ｇ， ５２．５ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン／水（３２０ ｍＬ／３２ｍＬ）に溶解し、ＫＯＡｃ（２５．７ ｇ， ２６２．５ ｍｍｏｌ、５．００ ｅｑ）、ＢＰＤ（６６．７ ｇ， ２６２．５ ｍｍｏｌ， ５．００ ｅｑ ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ複合体（２．４５ ｇ， ３．００ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を順次加え、窒素で５回置換し、室温で５分間撹拌した後、窒素保護下で、１１０℃で１８時間加熱・攪拌した。完全に反応するまで薄層クロマトグラフィーで反応を監視した。反応液を遠心乾燥し、得られた固体を酢酸エチル（３００ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。遠心乾燥し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、淡黄色固体２４．５ ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．７，６．７，１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １２Ｈ）。
【００６４】
ステップ３：１−（アリルオキシ）−２−プロピルベンゼン（ＸＡ−１−３）
【００６５】
【化１４】
2021535927.tif 000016
【００６６】
２−プロピルフェノール（２．７２ ｇ， ２０．０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を無水アセトニトリル（１２０ ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（１０．７ ｇ， ３０．０ ｍｍｏｌ， １．５０ ｅｑ）及び Ｋ２ＣＯ３（５．５２ ｇ， ４０．０ ｍｍｏｌ， ２．００ ｅｑ）を加え、８０℃で８時間加熱・攪拌した。以上の反応条件で合計４回の反応を行った。完全に反応するまでＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を合わせ、遠心乾燥し、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（６０ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、無色油状物１４．９ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ２７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
【００６７】
ステップ４：２−アリル−６−プロピルフェノール（ＸＡ−１−４）
【００６８】
【化１５】
2021535927.tif 000017
【００６９】
ＸＡ−１−３（５．００ ｇ， ２８．４ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をＰｈＮＥｔ２（５７ ｍＬ）に溶解し、窒素で５回置換し、８０分間還流した。完全に反応するまでＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で希釈し、ＰｈＮＥｔ２ がなくなるまで１ Ｍ の塩酸溶液（６０ ｍＬ）で洗浄し（薄層クロマトグラフィーで監視し）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、黄色油状物３．７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．３１ − ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
【００７０】
ステップ５：２，６−ジプロピルフェノール（ＸＡ−１−５）
【００７１】
【化１６】
2021535927.tif 000018
【００７２】
ＸＡ−１−４（３．７０ ｇ， ２１．０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をＭｅＯＨ （５７ ｍＬ）に溶解し、水素で５回置換し、水素雰囲気下で、室温で１２時間攪拌し、 ＬＣＭＳで反応を監視した。濾過し、ケーキをメタノール（２０ ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、ろ液を合わせ、遠心乾燥し、黄色油状物２．９５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００７３】
ステップ６：４−ブロモ−２，６−ジプロピルフェノール（ＸＡ−１−６）
【００７４】
【化１７】
2021535927.tif 000019
【００７５】
ＸＡ−１−５（２．９５ ｇ， １６．６ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を無水アセトニトリル（３５ ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＮＢＳ（２．９５ ｇ， １６．６ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を加え、５分間攪拌し、薄層クロマトグラフィーで反応を監視した。低温で遠心乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、淡黄色油状物２．９０ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００７６】
ステップ７：３，５−ジイソプロピル−３'，５'−ジプロピル−［１，１'−ビフェニル］−４，４'−ジオール（ＸＡ−１−７）
【００７７】
【化１８】
2021535927.tif 000020
【００７８】
ＸＡ−１−６（２．４９ ｇ， ９．８０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン／水（３０ ｍＬ／１５ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８２３ ｍｇ， １９．６ ｍｍｏｌ， ２．００ ｅｑ）、ＸＡ−１−２（４．４７ ｇ， １４．７ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（３７２ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を順次加え、窒素で５回置換し、室温で５分間撹拌した後、８０℃で１時間加熱・攪拌し、ＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を酢酸エチル（９０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、黄色固体１．７５ｇ（〜９０％純度）が得られ、粗生成物から高速液体クロマトグラフィーにより黄色固体生成物１．４５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ４Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， １．１４ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００７９】
実施例２  
３，３’，５−トリイソプロピル−５’−プロピル−４，４’−ビフェノールの調製
【００８０】
【化１９】
2021535927.tif 000021
【００８１】
化合物ＸＡ−１−２を調製するための工程は、実施例1と同様である。
【００８２】
【化２０】
2021535927.tif 000022
【００８３】
２−イソプロピルフェノール（１０．８８ｇ， ８０．０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を無水アセトニトリル（４８０ ｍＬ）に溶解し、臭化アリル（４２．８ ｇ， １２０．０ ｍｍｏｌ， １．５０ ｅｑ）及び Ｋ２ＣＯ３（２２．０８ ｇ， １６０．０ ｍｍｏｌ， ２．００ ｅｑ）を加え、８０℃で８時間加熱・攪拌した。完全に反応するまでＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を合わせ、遠心乾燥し、酢酸エチル（８００ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（２４０ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、無色油状物５９．６ｇを得た。
【００８４】
【化２１】
2021535927.tif 000023
【００８５】
ＸＡ−２−１（１５．００ ｇ， ８５．２ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をＰｈＮＥｔ２（１７１ ｍＬ）に溶解し、窒素で５回置換し、８０分間還流した。完全に反応するまでＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を酢酸エチル（６００ ｍＬ）で希釈し、ＰｈＮＥｔ２ がなくなるまで１ Ｍ の塩酸溶液（１６０ ｍＬ）で洗浄し（薄層クロマトグラフィーで監視し）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、黄色油状物１１．１ｇを得た。
【００８６】
【化２２】
2021535927.tif 000024
【００８７】
ＸＡ−２−２（７．４ｇ， ４２ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をＭｅＯＨ（１１４ ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．３７ｇ）を加えて水素で５回置換し、水素雰囲気下で、室温で１２時間攪拌し、ＬＣＭＳで反応を監視した。濾過し、ケーキをメタノール（４０ ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、ろ液を合わせ、遠心乾燥し、黄色油状物６．０ｇを得た。
【００８８】
【化２３】
2021535927.tif 000025
【００８９】
ＸＡ−２−３（６ ｇ， ５０ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を無水アセトニトリル（７０ ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＮＢＳ（３ｇ， ５０ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）を加え、５分間攪拌し、薄層クロマトグラフィーで反応を監視した。低温で遠心乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、淡黄色油状物６ｇを得た。
【００９０】
ステップ７：３，５−ジイソプロピル−３'，５'−ジプロピル−［１，１'−ビフェニル］−４，４'−ジオール（ＸＡ−１−７）
【００９１】
【化２４】
2021535927.tif 000026
【００９２】
ＸＡ−２−４（２．４９ ｇ， ９．８０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン／水（３０ ｍＬ／１５ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８２３ ｍｇ， １９．６ ｍｍｏｌ， ２．００ ｅｑ）、ＸＡ−１−２（４．４７ ｇ， １４．７ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（３７２ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を順次加え、窒素で５回置換し、室温で５分間撹拌した後、８０℃で１時間加熱・攪拌し、ＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を酢酸エチル（９０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、黄色固体１．８ｇ（〜９０％純度）が得られ、粗生成物から高速液体クロマトグラフィーにより黄色固体生成物１．５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， １８Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）。 
【００９３】
実施例３  
３−イソプロピル−３’，５，５’−トリプロピル−４，４’−ビフェノールの調製
【００９４】
【化２５】
2021535927.tif 000027
【００９５】
ＸＡ−１−６（１３．５ ｇ， ５２．５ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン／水（３２０ ｍＬ／３２ｍＬ）に溶解し、さらにＫＯＡｃ（２５．７ ｇ， ２６２．５ ｍｍｏｌ， ５．００ ｅｑ）、ＢＰＤ（６６．７ ｇ， ２６２．５ ｍｍｏｌ， ５．００ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ複合体（２．４５ ｇ， ３．００ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を順次加え、窒素で５回置換し、室温で５分間撹拌した後、窒素保護下で、１１０℃で１８時間加熱・攪拌した。完全に反応するまで薄層クロマトグラフィーで反応を監視した。反応液を遠心乾燥し、得られた固体を酢酸エチル（３００ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。遠心乾燥し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、淡黄色固体２４．５ ｇを得た。
【００９６】
【化２６】
2021535927.tif 000028
【００９７】
ＸＡ−２−４（２．４９ ｇ， ９．８０ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン／水（３０ ｍＬ／１５ ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８２３ ｍｇ， １９．６ ｍｍｏｌ， ２．００ ｅｑ）、ＸＡ−１−８（４．４７ ｇ， １４．７ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（３７２ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を順次加え、窒素で５回置換し、室温で５分間撹拌した後、８０℃で１時間加熱・攪拌し、ＬＣＭＳで反応を監視した。反応液を酢酸エチル（９０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、黄色固体１．８ｇ（〜９０％純度）が得られ、粗生成物から高速液体クロマトグラフィーにより黄色固体生成物１．５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。
【００９８】
実験例１
１.  化合物１及びビフェノール（３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール）の、静脈投与後のラットの脳組織における薬物分布の比較試験
体重２００〜２２０ｇのＳＤラット７２匹をランダムに１２群（時間群ごとに６匹）に分け、投与前に１２時間絶食させた。化合物１又はビフェノールをそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈投与し、ラットを投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び４時間で屠殺した直後に、脳組織を採取し、氷冷蒸留水で洗い流し、拭い取り、−４０℃で凍結保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法にて、ラット投与後の異なる時点での脳組織における化合物１又はビフェノールの濃度を測定した。その結果を表１及び図１に示す。
【００９９】
【表１】
2021535927.tif 000029
【０１００】
化合物１は、静脈注射後５分で脳組織における濃度がビフェノールの約３倍であり、化合物１は、脳組織における濃度ピーク値に達した時間が投与後１５分であるが、ビフェノールは、濃度ピーク値に達した時間が投与後３０分であった。化合物１は、脳組織ＡＵＣ０−４ｈがビフェノールの約１．３６倍であった。
【０１０１】
上記の結果によれば、同じ投与量で静脈投与した後、化合物１は、脳内への侵入速度及び侵入量がビフェノールよりも明らかに大きい傾向があった。
【０１０２】
２.  体外ＧＡＢＡＡ受容体標的親和力実験
放射性リガンド（［３５Ｓ］ ＴＢＰＳ）受容体の競争的結合による実験にて、試験化合物（１０ｕＭ）とＧＡＢＡＡ受容体との親和力を評価した。その結果を表２に示す。
【０１０３】
【表２】
2021535927.tif 000030
【０１０４】
上記の結果によれば、化合物１、２、３は、いずれもＧＡＢＡＡ受容体と高い親和力を有し、また、親和力がビフェノールに相当する傾向があった。
【０１０５】
３.  化合物１及びビフェノール（３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール）の、ＰＴＺによるラットのてんかん発作への抵抗実験
この実験では、体重２００〜２５０ ｇのＳＤ雄性ラット（西安交通大学から）に、ビフェノール注射液、化合物１、２、３の注射液、及び等体積のブランク溶媒をそれぞれ４５ｍｇ／ｋｇで静脈投与した。静脈投与後１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分で、ＰＴＺを７０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に注射してラットに強直間代性てんかん発作を誘発した。各薬物群について、各時点ごとに７匹のラットとし、Ｒａｃｉｎｅ分類基準により、てんかん発作の等級を評価し、ＩＩＩ級〜Ｖ級の発作状態を記録した。発作強度に応じて、点数を記録した。具体的には、発作強度Ｖ級を５点として記録し、ＩＶ級を４点として記録し、ＩＩＩ級を３点として記録し、ＩＩＩ級以下を０点として記録した。動物群ごとの発作強度は７匹の点数の合計とし、その結果を表３に示す。
【０１０６】
【表３−１】
2021535927.tif 000031
【０１０７】
【表３−２】
2021535927.tif 000032
【０１０８】
上記の実験結果により、化合物１、２、３は、静脈注射後３〜５ 分で、ＰＴＺによるてんかん大発作を完全に抑制でき、且つその薬効を投与後１２０ 分以上に持続できる傾向があった。一方、ビフェノールは、静脈注射後１５ 分でＰＴＺによるてんかん大発作を完全に抑制でき、また、その薬効が投与後９０分で弱くなる傾向があった。以上の結果から、本発明の化合物は、投与後の発現速度がビフェノールより明らかに向上し、ピーク効果の維持時間がビフェノールよりも大きい傾向があった。
【図１】
2021535927.tif 000043
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月19日(2021.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で表される、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化１】
2021535927.tif 000044
［式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してイソプロピル基又はｎ−プロピル基から選択される。ただし、Ｒ１がｎ−プロピル基である場合、Ｒ２がイソプロピル基ではない。］
【請求項２】
下記の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される構造から選択されるものである、請求項１に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化２】
2021535927.tif 000045
【請求項３】
上記プロドラッグの構造は式（２）で表される、請求項１又は２に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ。
【化３】
2021535927.tif 000046
［式（２）中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して
【化４】
2021535927.tif 000047
から選ばれる。ただし、Ｒ５はＣ１−４アルキル基である。］
【請求項４】
請求項１又は２に記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法であって、ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）とを鈴木−宮浦クロスカップリング反応させてビフェノール化合物（１）を得ることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグの製造方法。
【化５】
2021535927.tif 000048
【化６】
2021535927.tif 000049
【請求項５】
ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）とパラブロモモノフェノール化合物（ｄ）又は（ｄ’）との鈴木−宮浦クロスカップリング反応における反応温度は６０〜８０℃である（反応時間は０．５〜２時間であることが好ましい）、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）の調製工程を含む製造方法であって、
ブロモモノフェノール化合物（ｂ）とＢＰＤとを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）を得ること、
【化７】
2021535927.tif 000050
又は、
ブロモモノフェノール化合物（ｂ’）とＢＰＤとを反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ’）を得ること、
【化８】
2021535927.tif 000051
を含む、請求項４又は５に記載の製造方法。
【請求項７】
ブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）とＢＰＤとをパラジウム触媒の存在下で反応させてホウ酸エステル系化合物（ｃ）又は（ｃ’）を得る（反応温度は８０〜１５０℃であり、反応時間は１０〜２４時間であることが好ましい）、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
ＮＢＳによる臭素置換反応により一般式（ａ）又は（ａ’）の化合物からブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）を得る、ブロモモノフェノール化合物（ｂ）又は（ｂ’）の調製工程を含む、請求項６に記載の製造方法。
【化９】
2021535927.tif 000052
【請求項９】
治療上有効量の請求項１〜３のいずれかに記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
動物又はヒトの鎮静催眠や脳保護の促進、不安、うつ、不眠、悪心、嘔吐、片頭痛、統合失調、驚厥やてんかんの治療及び／又は予防に用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載のＧＡＢＡＡ受容体アロステリック増強化合物又はそのプロドラッグ、或いは請求項９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021535927.tif 000053
2021535927.tif 000054
2021535927.tif 000055
2021535927.tif 000056