(57)【要約】  脳内または全身麻酔下で対象での刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、脳の標的神経構造に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に刺激を適用すること、脳の標的神経構造またはその近くの少なくとも１つの電極の１つ以上での刺激によって誘発された標的神経構造からの共振応答を検出すること、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む、方法。
2021522053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記対象に全身麻酔を誘起すること、
ｂ．  前記脳の標的神経構造に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に前記刺激を適用すること、
ｃ．  前記脳の前記標的神経構造またはその近くの前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記刺激によって誘発された前記標的神経構造からの共振応答を検出すること、及び
ｄ．  前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む、前記方法。
【請求項２】
全身麻酔下で対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記脳の標的神経構造に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に前記刺激を適用すること、
ｂ．  前記脳の前記標的神経構造またはその近くの前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記刺激によって誘発された前記標的神経構造からの共振応答を検出すること、及び
ｃ．  前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む、前記方法。
【請求項３】
前記１つ以上の波形特性は、前記検出された共振応答における２番目以降のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共振応答の周波数；
ｂ）前記共振応答の時間的包絡線；
ｃ）前記共振応答の振幅；
ｄ）前記共振応答の微細構造；
ｅ）前記共振応答の減衰率；
ｆ）前記刺激の開始と前記共振応答の時間的特徴の開始との間の遅延；
ｇ）前記共振応答の２つのピーク間で経過した時間のうちの１つ以上を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記共振応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて、前記刺激を適合させることをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記刺激は、前記共振応答における隣接するピーク間の経過した前記時間に基づいて適合される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記共振応答における２つの隣接するピーク間で経過した前記時間が、患者の運動症状の緩和に関連する第１の所定の期間よりも短い場合に、前記刺激が適合される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストが、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脳の標的神経構造に第２の刺激を適用すること、
前記標的神経構造またはその近くに植込まれた前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記第２の刺激によって誘発された前記標的神経構造からの第２の共振応答を検出すること、
前記検出された第２の共振応答の１つ以上の第２の波形特性を判定することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの電極の１つ以上が、前記検出された共振応答に基づいて前記標的神経ネットワークに位置しているかどうかを判定することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すことをさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の波形特性に基づいて、前記標的神経構造の治療的刺激のために使用する前記少なくとも１つの電極の１つ以上を選択すること、及び
前記少なくとも１つの電極の前記選択された１つ以上を介して前記標的神経構造に治療的刺激を適用することをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの電極が複数の電極を含み、前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、共振応答のプロファイルを生成するための前記少なくとも１つの電極の異なる組み合わせを使用することを繰り返す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記刺激を適用するために使用される前記少なくとも１つの電極のうちの前記１つ以上が少なくとも２つの電極を含み、及び／または前記共振応答を検出するために使用される前記少なくとも１つの電極のうちの前記１つ以上は少なくとも２つの電極を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記神経標的構造が皮質−大脳基底核−視床皮質回路の一部である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経標的構造が視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、脚橋被蓋核である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
刺激に応答する全身麻酔下の対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記脳の標的神経構造に前記刺激を適用すること、及び
ｂ．  前記標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で前記刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、
前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、前記方法。
【請求項１８】
刺激に応答する対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  患者に全身麻酔を誘起すること、
ｂ．  前記脳の標的神経構造に前記刺激を適用すること、及び
ｃ．  前記標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で前記刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、前記方法。
【請求項１９】
前記第１の期間が前記第２の期間以上の長さである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
プロポフォール、チオペンタールナトリウム、エトミデート、メトヘキシタール、ケタミン、及びセボフルランから選択される薬剤を使用して、前記対象の全身麻酔が誘起される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象の全身麻酔がプロポフォールを使用して誘起され、セボフルランとレミフェンタニルを併用して維持される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の全身麻酔が、ソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、ハロタン、亜酸化窒素、及びキセノンから選択される薬剤を使用して維持される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象の全身麻酔が、フェンタニル誘導体、バルビツール酸塩、またはベンゾジアゼピンを使用して維持される、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、脳深部刺激療法（ＤＢＳ）、特に、ＤＢＳに応答する神経活動を監視する方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
脳深部刺激療法（ＤＢＳ）は、運動障害、ならびに他の神経障害、例えばてんかん、強迫性障害、うつ病に対する確立された治療法である。ＤＢＳは通常、投薬だけでは症状を適切に制御できない患者に与えられる。ＤＢＳは、脳の特定の神経構造またはその近く、通常は視床下核（ＳＴＮ）、淡蒼球内節（ＧＰｉ）、及び／または視床に電極を外科的に植込むことを含む。電極は、通常、体内に植込まれ、電気パルスを標的領域に送達するように構成された神経刺激装置に接続される。この電気刺激は、患者の症状に因果関係がある異常な脳の活動を乱すと考えられている。刺激パラメータは、神経刺激装置にリモート接続された体外のコントローラを使用して調整できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
確立されたＤＢＳの技法は運動障害の症状を緩和するのに効果的であることが証明されているが、最先端のデバイスにはいくつかの制限がある。特に、Ｘ線イメージング、微小電極の記録、臨床評価など、脳での正しい位置決めを確実にするためのＤＢＳ電極の術中での検証のための確立された技術は、不正確であり得る。その結果、電極は頻繁に次善の位置に植込まれ、治療の転帰の減退と望ましくない副作用をもたらす。植込み後、ＤＢＳデバイスは臨床医による手作業での調整が必要である。これには通常、臨床医が患者の症状の即時または短期の改善を主に主観的に評価することに基づいて、刺激のパラメータを調整することが含まれる。治療効果の発現が減速する可能性があり、またＤＢＳのパラメータ空間が大きいため、好ましいパラメータのセットを見出すタスクは時間及びコストの効率に問題があり、また次善の治療の転帰につながる可能性がある。さらに、従来のＤＢＳを使用した電気刺激の一定の変動しない適用はまた、望ましくない副作用を含む次善の治療の転帰、ならびにＤＢＳ刺激装置の電池の寿命の低下につながる可能性もある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の第１の態様によれば、対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、対象に全身麻酔を誘起すること；脳に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に刺激を適用すること；脳の標的神経構造またはその近くの少なくとも１つの電極の１つ以上での刺激によって誘発された標的神経構造からの共振応答を検出すること；及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む方法が提供される。
【０００５】
本開示の別の態様によれば、全身麻酔下での対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、対象に全身麻酔を誘起すること；脳に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に刺激を適用すること；脳の標的神経構造またはその近くの少なくとも１つの電極の１つ以上での刺激によって誘発された標的神経構造からの共振応答を検出すること；及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む方法が提供される。
【０００６】
１つ以上の波形特性は、検出された共振応答における２番目以降のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定され得る。
【０００７】
１つ以上の波形特性は、以下のａ）共振応答の周波数；ｂ）共振応答の時間的包絡線；ｃ）共振応答の振幅；ｄ）共振応答の微細構造；ｅ）共振応答の減衰率；ｆ）刺激の開始と共振応答の時間的特徴の開始との間の遅延のうちの１つ以上を含み得る。
【０００８】
刺激は、複数のパルスを含み得る。
【０００９】
１つ以上の波形特性を判定するステップは、検出された共振応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を比較することを含み得る。１つ以上の波形特性を判定するステップは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化を判定することを含み得る。１つ以上の波形特性を判定するステップは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化率を判定することを含み得る。
【００１０】
共振応答は、複数の共振成分を含み得る。複数の共振成分のうちの１つ以上が、標的神経構造とは異なる神経構造に由来する。
【００１１】
この方法は、１つ以上の判定された波形特性に基づいて、少なくとも１つの電極のうちの１つ以上の位置を調整することをさらに含み得る。
【００１２】
この方法は、共振応答の１つ以上の判定された波形特性に基づいて、刺激を適合させることをさらに含み得る。適合させることが、周波数、振幅、パルス幅、電極の構成、または刺激の形態のうちの１つ以上を調整することを含み得る。
【００１３】
この方法は、テンプレート共振応答と検出された共振応答を相関させること、及び相関に基づいて刺激を適合させることをさらに含み得る。この方法は、１つ以上の所定の閾値と１つ以上の判定された波形特性を相関させること、及び相関に基づいて刺激を適合させることをさらに含み得る。
【００１４】
刺激は非治療的または治療的であり得る。
【００１５】
刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストが、第２の期間によって分離された複数のパルスを含むことができ、第１の期間が第２の期間よりも長く、検出することは第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される。第１の期間は、第２の期間以上の長さであり得る。バーストの少なくとも１つの中の複数のパルスが異なる振幅を有することができる。バーストの少なくとも１つの連続パルスの振幅においてランプを生成するよう、異なる振幅が選択され得る。複数のバーストのそれぞれの最終パルスは、実質的に同一であり得る。
【００１６】
この方法は、判定された１つ以上の波形特性に基づいて、患者の患者状態を推定することをさらに含み得る。その場合、この方法は、患者の状態の推定に基づいて患者を診断すること、及び／または推定された患者の状態に関連する１つ以上のアラートを生成すること、及び１つ以上のアラートを出力することをさらに含み得る。
【００１７】
この方法は、脳の標的神経構造に第２の刺激を適用すること；標的神経構造またはその近くに植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上での第２の刺激によって誘発された標的神経構造からの第２の共振応答を検出すること；検出された第２の共振応答の１つ以上の第２の波形特性を判定することをさらに含み得る。
【００１８】
この方法は、１つ以上の第１の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行の程度を推定することをさらに含み得る。
【００１９】
この方法は、１つ以上の第１の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に提供される治療法の効果を判定することをさらに含み得る。治療法は、投薬または脳深部刺激療法であり得る。
【００２０】
少なくとも１つの電極は、脳内の異なる神経構造内に配置された２つ以上の電極を含み得る。少なくとも１つの電極は、脳の異なる半球内に配置された２つ以上の電極を含み得る。
【００２１】
この方法は、検出された共振応答に基づいて、少なくとも１つの電極のうちの１つ以上が標的神経ネットワークに位置しているかどうかを判定することをさらに含み得る。この方法は、検出された共振応答に基づいて、第１の電極及び第２の電極のうちの１つ以上を移動させることをさらに含み得る。
【００２２】
刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、１回または複数回繰り返せ、一連の共振応答が検出されて、それぞれが別個の信号の適用に応答するようにする。これらのステップは、少なくとも１つの電極のうちの１つ以上が標的神経構造に配置されていると判定されるまで繰り返され得る。
【００２３】
この方法は、２つ以上の検出された共振応答間で共通の波形特性を比較することをさらに含み得る。
【００２４】
この方法は、２つ以上の検出された共振応答間で共通の特性の変化の程度を比較することをさらに含み得る。
【００２５】
この方法は、２つ以上の検出された共振応答間で共通の特性の変化率を判定することをさらに含み得る。
【００２６】
この方法は、１つ以上の波形特性に基づいて、標的神経構造の治療的刺激のために使用する少なくとも１つの電極の１つ以上を選択すること、及び少なくとも１つの電極の選択された１つ以上を介して標的神経構造に治療的刺激を適用することをさらに含み得る。
【００２７】
この方法は、少なくとも１つの電極を事前定義された軌道に沿って脳に挿入することをさらに含むことができ、刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、事前定義された軌道及び標的神経構造に関する共振応答のプロファイルを生成するため少なくとも１つの電極が挿入されるまで繰り返される。
【００２８】
共振応答のプロファイルを使用して、標的神経構造に対する１つ以上の電極の位置を判定することができる。
【００２９】
少なくとも１つの電極が複数の電極を含むことができ、刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、共振応答のプロファイルを生成するための少なくとも１つの電極の異なる組み合わせを使用することを繰り返せる。
【００３０】
この方法は、神経応答のプロファイルに基づいて少なくとも１つの電極の１つ以上を選択すること、及び少なくとも１つの電極のうちの選択された１つ以上に治療的刺激を適用することをさらに含み得る。少なくとも１つの電極のうちの選択された１つ以上は、複数の電極を含み得る。
【００３１】
刺激を適用するために使用される少なくとも１つの電極のうちの１つ以上は、少なくとも２つの電極を含み得る。同様に、共振応答を検出するために使用される少なくとも１つの電極のうちの１つ以上は、少なくとも２つの電極を含み得る。
【００３２】
神経標的構造は、皮質−大脳基底核−視床皮質回路の一部である可能性がある。
【００３３】
神経標的構造は、視床下核、淡蒼球内節、網様部、脚橋被蓋核であり得る。
【００３４】
本開示の別の態様によれば、神経刺激システムであって、脳内の標的神経構造または近くに植込むように適合された少なくとも１つの電極を有するリード；少なくとも１つの電極のうちの１つ以上に選択的に結合され、標的神経構造を刺激するための刺激を生成するように構成される信号発生器；少なくとも１つの電極のうちの１つ以上に選択的に結合され、刺激によって誘発される標的神経構造からの共振応答を検出するように構成される測定デバイス；測定デバイスに結合され、検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された処理ユニットを含むシステムが提供される。
【００３５】
１つ以上の波形特性は、検出された共振応答における２番目以降のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定され得る。
【００３６】
１つ以上の波形特性は、以下のａ）共振応答の周波数；ｂ）共振応答の時間的包絡線；ｃ）共振応答の振幅；ｄ）共振応答の微細構造；ｅ）共振応答の減衰率；ｆ）刺激の開始と共振応答の時間的特徴の開始との間の遅延のうちの１つ以上を含む。
【００３７】
刺激は、複数のパルスを含み得る。
【００３８】
１つ以上の波形特性を判定する際に、処理ユニットは、検出された共振応答の２つ以上のサイクルにわたる第１の特性を相関させるように構成され得る。
【００３９】
１つ以上の波形特性を判定する際に、処理ユニットは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化の程度を判定するように構成され得る。
【００４０】
１つ以上の波形特性を判定する際に、処理ユニットは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化率を判定するように構成され得る。
【００４１】
共振応答は、刺激が加えられる１つ以上の電極とは異なる１つ以上の電極で検出することができる。
【００４２】
共振応答は、複数の共振成分を含み得る。
【００４３】
処理ユニットは、信号発生器に結合され、信号発生器の出力を選択的に制御するように構成され得る。
【００４４】
処理ユニットは、共振応答の１つ以上の判定された波形特性に基づいて刺激を適合させるように信号発生器を制御するように構成することができる。
【００４５】
処理ユニットはさらに、検出された共振応答をテンプレート共振応答と相関させ、相関に基づいて刺激を適合させるように信号発生器を制御するように構成され得る。
【００４６】
処理ユニットは、１つ以上の判定された波形特性を１つ以上の所定の閾値と相関させ、相関に基づいて刺激を適合させるように信号発生器を制御するように構成することができる。
【００４７】
適合させることが、周波数、振幅、パルス幅、電極の構成、または刺激の形態のうちの１つ以上を調整することを含み得る。
【００４８】
刺激は非治療的または治療的であり得る。
【００４９】
刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストが、第２の期間によって分離された複数のパルスを含むことができ、第１の期間が第２の期間よりも長く、検出することは第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される。第１の期間は、第２の期間以上の長さである。バーストの少なくとも１つの中の複数のパルスが異なる振幅を有することができる。
【００５０】
バーストの少なくとも１つの連続パルスの振幅においてランプを生成するよう、異なる振幅が選択され得る。
【００５１】
複数のバーストのそれぞれの最終パルスは、好ましくは実質的に同一である。
【００５２】
処理ユニットは、判定された１つ以上の波形特性に基づいて、患者の患者状態を推定するよう構成され得る。
【００５３】
処理ユニットは、患者の状態の推定に基づいて患者を診断するように構成することができる。
【００５４】
処理ユニットは、推定された患者の状態に関連する１つ以上のアラートを生成し、１つ以上のアラートを出力するように構成することができる。
【００５５】
処理ユニットは、１つ以上の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行の程度または患者に提供される治療の効果を推定するように構成され得て、１つ以上の第２の波形特性は共振応答後に検出された第２の共振応答に基づいて判定された。
【００５６】
治療法は、投薬または脳深部刺激療法であり得る。
【００５７】
システムは、脳内の第２の標的構造または近くに植込むように適合された少なくとも１つの第２の電極を有する第２のリード；信号発生器は、少なくとも１つの第２の電極のうちの１つ以上に選択的に結合され、第２の標的神経構造を刺激するための刺激を生成するように構成され；測定デバイスは、少なくとも１つの第２の電極のうちの１つ以上に選択的に結合され、刺激によって誘発される第２の標的神経構造からの共振応答を検出するように構成される；測定デバイスに結合され、第２の標的神経構造から検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された処理ユニットをさらに含み得る。
【００５８】
リード及び第２のリードは、脳の異なる神経構造の内部またはその近くに配置されている場合がある。リード及び第２のリードは、脳の異なる半球内に配置されている場合がある。
【００５９】
処理ユニットは、検出された共振応答に基づいて、少なくとも１つの電極のうちの１つ以上が標的神経ネットワークに位置しているかどうかを判定するように構成し得る。
【００６０】
信号発生器、測定装置、及び処理ユニットは、刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すように構成され得る。その場合、刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、処理ユニットが少なくとも１つの電極の１つ以上が標的神経構造に配置されていると判定するまで繰り返され得る。
【００６１】
処理ユニットは、信号発生器を制御して、１つ以上の波形特性に基づいて、標的神経構造の治療的刺激に使用する少なくとも１つの電極のうちの１つ以上を選択し、少なくとも１つの電極のうちの選択された１つ以上を介して、標的神経構造に治療的刺激を適用するように構成することができる。
【００６２】
刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、少なくとも１つの電極が挿入される間繰り返せ；処理ユニットが、事前定義された軌道及び標的神経構造に関する共振応答のプロファイルを生成するようさらに構成され得る。
【００６３】
処理ユニットは、共振応答のプロファイルに基づいて、標的神経構造に対する１つ以上の電極の位置を判定するように構成され得る。
【００６４】
少なくとも１つの電極は、複数の電極を含み得る。その場合、刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、共振応答のプロファイルを生成するための少なくとも１つの電極の異なる組み合わせを使用することを繰り返せる。
【００６５】
処理ユニットは、神経応答のプロファイルに基づいて、少なくとも１つの電極のうちの１つ以上を選択して、信号発生器を制御して、少なくとも１つの電極のうちの選択された１つ以上に治療的刺激を適用するように構成することができる。
【００６６】
少なくとも１つの電極のうちの選択された１つ以上は、複数の電極を含み得る。
【００６７】
刺激を適用するために使用される少なくとも１つの電極のうちの１つ以上が少なくとも２つの電極を含み得、及び／または共振応答を検出するために使用される少なくとも１つの電極のうちの１つ以上は少なくとも２つの電極を含む。
【００６８】
神経標的構造は、皮質−大脳基底核−視床皮質回路の一部である可能性がある。
【００６９】
神経標的構造は、視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、脚橋被蓋核であり得る。
【００７０】
本開示の別の態様によれば、刺激に応答する対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  対象に全身麻酔を誘起すること、
ｂ．  脳の標的神経構造に刺激を適用すること、及び
ｃ．  標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、
刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、第１の期間が第２の期間よりも長く、検出することは第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される方法が提供される。
【００７１】
本開示の別の態様によれば、刺激に応答する全身麻酔下の対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  脳の標的神経構造に刺激を適用すること、及び
ｂ．  標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、
刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、第１の期間が第２の期間よりも長く、検出することは第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される方法が提供される。
【００７２】
第１の期間は、好ましくは、第２の期間以上の長さである。
【００７３】
刺激は好ましくは二相性である。バースト内の複数のパルスは、異なる振幅を有し得る。ランプを生成するために、異なる振幅を選択することができる。複数のバーストのそれぞれの最終パルスは、実質的に同一であり得る。刺激は、非治療的または治療的であるようにパターン化され得る。
【００７４】
上記の態様のいずれかにおいて、対象の全身麻酔は、プロポフォール、チオペンタールナトリウム、エトミデート、メトヘキシタール、ケタミン、及びセボフルランから選択される薬剤を使用して誘起され得る。
【００７５】
上記の態様のいずれかにおいて、対象の全身麻酔は、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、ハロタン、亜酸化窒素、及びキセノンから選択される薬剤を使用して維持することができる。
【００７６】
上記の態様のいずれかにおいて、対象の全身麻酔は、フェンタニル、フェンタニル誘導体、バルビツール酸塩、またはベンゾジアゼピンを使用して維持することができる。
【００７７】
上記の態様のいずれかにおいて、対象の全身麻酔は、フェンタニル、レミフェンタニル、またはフェンタニル誘導体を使用して維持することができる。
【００７８】
上記の態様のいずれかにおいて、対象の全身麻酔は、プロポフォールを使用して誘発され、セボフルランとレミフェンタニルを併用して維持され得る。
【００７９】
ここで、本開示の実施形態は、図面を参照して、非限定的な例により説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】脳深部刺激療法（ＤＢＳ）の信号に応答する神経構造からの共振を示すグラフである。
【図２】パターン化されたＤＢＳ信号に応答する神経構造からの共振を示すグラフである。
【図３】ＤＢＳ信号の１０の連続するパルスに応答する誘発された共振を示すグラフである。
【図４】連続的かつパターン化されたＤＢＳに対する共振応答のピーク振幅の範囲及び分散を示すグラフである。
【図５】図５ａは、連続的な非治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発される神経共振を示すグラフの図である。図５ｂは、連続的な治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発される神経共振を示すグラフの図である。図５ｃは、連続的な治療的ＤＢＳ信号から非治療的ＤＢＳ信号への移行後の神経共振を示すグラフの図である。図５ｄは、非治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。図５ｅは、治療用ＤＢＳ信号に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。図５ｆは、治療的ＤＢＳ信号と非治療的ＤＢＳ信号との間の移行に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。
【図６】図６ａは、連続的な非治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発される神経共振を示すグラフの図である。図６ｂは、連続的な治療パターン化ＤＢＳ信号によって誘発される神経共振を示すグラフの図である。図６ｃは、連続的な治療的ＤＢＳ信号から非治療的ＤＢＳ信号への移行後の神経共振を示すグラフの図である。図６ｄは、非治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。図６ｅは、治療用ＤＢＳ信号に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。図６ｆは、治療的ＤＢＳ信号と非治療的ＤＢＳ信号との間の移行に応答して誘発された共振の推定周波数を示すグラフである。
【図７】図７ａは、１．５ｍＡの振幅を有するパターン化ＤＢＳに応答して２つのピークに分岐し始める、誘発された共振を示すグラフである。図７ｂは、２．２５ｍＡの振幅を有するパターン化ＤＢＳに応答して２つのピークに分岐する誘発された共振を示すグラフである。図７ｃは、３．３７５ｍＡの振幅を有するパターン化ＤＢＳに応答して２つの別個の誘発された共振ピークを示すグラフである。
【図８】脳に植込むための電極リードチップの概略図である。
【図９】脳の視床下核に植込まれた電極リードの概略図である。
【図１０】ＤＢＳを与えるためのシステムの概略図である。
【図１１】脳にＤＢＳ電極を配置するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１２】複数の電極での刺激に応答して、複数の電極での共振応答を監視及び処理するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１３】図１２に示されるプロセスに従って、刺激信号に応答して脳に植込まれた異なる電極で測定された共振応答のグラフの図である。
【図１４】図１２に示されるプロセスに従って、異なる電極に適用された刺激信号に応答して、脳に植込まれた異なる電極で測定された共振応答のグラフの図である。
【図１５】患者の投薬に基づいてＤＢＳ刺激信号のパラメータを判定するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１６】標的神経構造で誘発された共振に基づいて閉ループのフィードバックを伴う刺激信号を生成するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１７】標的神経構造で誘発された共振に基づいて閉ループのフィードバックを伴う刺激信号を生成するための別のプロセスを示す流れ図である。
【図１８】図１７のプロセスに従って、誘発応答の共振活動特徴に対する治療的刺激と非治療的刺激の期間の間の切り替えをグラフで示している。
【図１９】図１９ａは、本開示の実施形態によるパターン化刺激信号を示す。  図１９ｂは、本開示の実施形態による別のパターン化刺激信号を示す。
【図２０】ＤＢＳを受けている患者の運動機能テストの結果を示している。
【図２１−１】図２１ａから図２１ｇは、連続的な治療パターン化ＤＢＳ信号によって誘発される神経共振を示すグラフの図である。
【図２１−２】図２１−１の続きである。
【図２２】患者のＳＴＮ（相対的に質量小）及び黒質網様部（相対的に質量大）に植込まれた電極アレイの３次元再構成である。
【図２３】電極アレイの位置を示す、患者の脳の統合されたＭＲＩ及びＣＴスキャンである。
【図２４】電極の位置に対するＥＲＮＡ振幅の変化をグラフで示している。
【図２５】図２５Ａは、１９の脳の半球のＥＲＮＡ周波数とＤＢＳ振幅をグラフで示している。図２５Ｂは、１９の脳の半球のＥＲＮＡ振幅とＤＢＳ振幅をグラフで示している。図２５Ｃは、１９の脳の半球の相対ベータ（ＲＭＳ１３−３０Ｈｚ／ＲＭＳ４−４５Ｈｚ）とＤＢＳ振幅をグラフで示している。図２５Ｄは、１９の脳の半球のＥＲＮＡ周波数（ρ＝０．６０１、ｐ＜０．００１）と相関する相対ベータをグラフで示している。
【図２６】図２６Ａは、１９の脳の半球について、ＤＢＳ後の連続する１５秒間、及びＤＢＳ前の最後の１５秒間のＥＲＮＡ周波数ウォッシュアウトをグラフで示している。図２６Ｂは、１９の脳の半球のＥＲＮＡ振幅ウォッシュアウトをグラフで示している。図２６Ｃは、１９の脳の半球の相対ベータのウォッシュアウトをグラフで示している。図２６Ｄは、１９の脳の半球の２００〜４００ＨｚＨＦＯ帯域でのウォッシュアウトをグラフで示している。
【図２７】覚醒している患者と、ＤＢＳ刺激に応答する全身麻酔下の患者の脳におけるＥＲＮＡのグラフの図である。
【図２８】全身麻酔下での植込み時（覚醒時）及び５６０日後の電極アレイの４つの電極にわたる患者のＥＲＮＡの変化を示すグラフである。
【図２９】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、全身麻酔下で、患者の脳の左ＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３０】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、全身麻酔下で、患者の脳の右ＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３１】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、全身麻酔下で、患者の脳の左ＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３２】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、全身麻酔下で、患者の脳の右ＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３３】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、全身麻酔下で、患者の脳の左ＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３４】異なる電極に適用された刺激信号に応答する、覚醒している状態及び全身麻酔下の患者の脳のＳＴＮに植込まれた異なる電極で測定されたＥＲＮＡ振幅の範囲、中央値及び四分位範囲を示すプロットである。
【図３５】図３５Ａから図３５Ｂは、異なる電極に適用された刺激信号に応答する、覚醒している状態及び全身麻酔下の患者の脳のＳＴＮに植込まれた電極で測定されたＥＲＮＡ間の相関を示すランクのプロットである。
【図３６】刺激信号に応答する全身麻酔下で患者の脳のＳＴＮに植込まれた単一の電極で測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図３７】図３７ａ及び図３７ｂは、異なる電極に適用された刺激信号に応答する、覚醒している状態及びプロポフォール及びセボフルランによって誘発された全身麻酔下の患者の脳の３６のＳＴＮに植込まれた電極で測定されたＥＲＮＡピーク・ピークの潜時の範囲、中央値、及び四分位範囲を示すプロットである。
【図３８−４０】図３８から図４０は、それぞれ３．３７５ｍＡ、５．０６３ｍＡ、及び７．５９４ｍＡの異なる電極に適用された刺激信号に応答する全身麻酔下でヒツジの脳のＳＴＮで測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【図４１−４３】図４１から図４３は、それぞれ３．３７５ｍＡ、５．０６３ｍＡ、７．５９４ｍＡの異なる電極に適用された刺激信号に応答する全身麻酔下でヒツジの脳のＳＴＮで測定されたＥＲＮＡのグラフの図である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本開示の実施形態は、脳における神経刺激の改善に関する。ＤＢＳデバイスは通常、１３０Ｈｚの一定周波数で脳の標的領域に一定の振幅の刺激を適用する。本発明者らは、そのような刺激の適用が脳の標的領域からの神経応答を誘発するだけでなく、神経応答が以前に認識されていなかった共振成分を含むと判定した。従来の周波数での連続ＤＢＳでは、共振活動を観察するのに十分な長さの時間ウィンドウが許容されない。ただし、刺激が停止した後の神経応答を監視することにより（刺激信号をパターン化するなどによる）、共振活動を監視できる。さらに、本発明者らは、本発明の実施形態が、運動疾患に関連する身体的影響、ならびに他の神経学的状態、神経精神障害、感覚障害、及び疼痛の有害な影響の両方を低減するための用途を有することを認識した。
【００８２】
上記に加えて、本発明者らは、例えば、植込まれた電極を介して、ＥＥＧによって、またはＭＥＧによって測定される局所電場電位に反映される神経振動が、ＤＢＳと、運動障害を治療するために使用される特定の薬物との両方によって影響を受けることも認識した。特に、脳の視床下核（ＳＴＮ）に植込まれたＤＢＳ電極によって局所電場電位で測定された、２００〜４００Ｈｚの範囲の高周波振動（ＨＦＯ）は、ＤＢＳによって、またレボドパなどの薬の利用によって、変調されることが見出されている。この認識により、本発明者らは、測定されたＨＦＯ変調に基づいて最適なＤＢＳ治療パラメータを選択する新しい技術を開発するようになった。図１は、パーキンソン病（ＰＤ）患者の視床下核（ＳＴＮ）に植込まれた、メドトロニック（ＲＴＭ）製の３３８７電極リードなどの電極リードを介して神経刺激装置から送信される１３０Ｈｚの信号によって刺激された神経回路からの応答をグラフで示している。刺激パルスに対する各応答は、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）成分と、ＥＣＡＰ後に発生する誘発共振神経活動（ＥＲＮＡ）の成分を共に含む。ＥＣＡＰは通常、刺激パルスから１〜２ｍｓ以内に発生する。グラフは、刺激なしの期間が続く６０秒間の連続刺激の最後の３連続パルスに対する応答を示している。図１に示す最初の２つの刺激パルスのそれぞれに対する誘発された共振応答は、次の刺激パルスの開始によって短くなり、単一の二次的なピークのみが検出されることが見て取れる。ただし、３番目の（また、最後の）パルスに対する誘発された共振応答は、より長く共振することができ、約３０ｍｓの刺激後の期間に少なくとも７つのピークを備える減衰振動の形ではっきりと見ることができる。
【００８３】
上記のように、臨床医は、ＤＢＳのパラメータを制御及び調整して、患者の治療効果を引き出すことが知られている。本発明者らは、特定の方法でＤＢＳのパラメータを制御することにより、任意の治療上の影響を与えたり望ましくない副作用を引き起こしたりすることなく、患者に共振神経応答（ＥＲＮＡ）を誘発する非治療的刺激を与えられることを認識した。このような非治療的刺激は、共振神経回路や患者の症状の状態に持続的な変化を引き起こすことなく、ＥＲＮＡを確実に測定するために使用できる。非治療的刺激は、好ましくは、パルスの短いバーストとそれに続く刺激なしの期間を含む刺激を与えることによって達成され、ＥＲＮＡは、刺激なしのこの期間中に測定される。そうすることにより、患者に与えられる総電荷またはエネルギーは治療の閾値を下回り、測定されたＥＲＮＡは患者の自然の状態（治療なし）に関する情報を提供する。代替の実施形態では、患者に与えられる全体的な電荷またはエネルギーは、刺激信号の振幅を治療の閾値未満に低減することによって低減され得る。ただし、そうすると、ＥＲＮＡのピークの振幅が減少し、観察がより困難になる可能性もある。
【００８４】
上記に加えて、本発明者らは、パターン化刺激を使用して、患者の治療的刺激中に誘発された共振神経活動を監視及び分析できると判定した。刺激信号をパターン化することにより、最初の共振のピークの応答を過ぎて、またはより好ましくは２つ以上の共振ピークを過ぎて共振応答を監視する時間ウィンドウを提供しながら、治療的刺激を維持することができる。
【００８５】
図２は、本開示の実施形態による、例示的な治療的パターン化ＤＢＳ刺激２０及び関連する誘発共振応答をグラフで示している。パターン化刺激２０が、刺激と応答との間の相関を説明するためにグラフの上方に示されている。パターン化刺激では、単一のパルスが、別様には連続的な１３０Ｈｚのパルス列から省略されている。したがって、パルス列は、連続的な刺激のパルスの複数のバーストを含み、各バーストは、第１の期間ｔ１によって分離され、複数のパルスのそれぞれは、第２の期間ｔ２によって分離される。パルス（または複数のパルス）の省略の前後に刺激を継続すると、ＤＢＳの治療的性質が維持され、一方でパルスの省略により、次の刺激パルスがこの共振を中断する前にＥＲＮＡの共振を複数（この例では３）の共振サイクルで監視できる。
【００８６】
要約すると、非治療的及び治療的刺激をパターン化することにより、誘発される応答は、従来のパターン化されていない刺激よりも長期間にわたって監視することができる。したがって、刺激は、好ましくは、複数のパルスのバーストで適用され、各バーストは、刺激なしの第１の期間ｔ１によって分離され、各パルスは、第２の期間ｔ２によって分離される。例えば、刺激信号は、１３０Ｈｚでの一連の１０パルスバーストを含み得る。結果の再現性を高めるために、刺激がない所定の期間の後にマルチパルスバーストを繰り返すことができる。例えば、マルチパルスバーストは毎秒繰り返され得る。第１の期間ｔ１の持続期間は、第２の期間ｔ２の持続期間よりも長い。バーストの持続期間とバースト間の持続期間との比率は、ＥＲＮＡの関連する特性を簡単かつ効率的に監視できるのを確実にするように選択できる。いくつかの実施形態では、各バーストの持続期間は、バースト間の刺激がない持続期間の１％から２０％の間であるように選択される。
【００８７】
他の実施形態では、各バーストの持続期間は、測定されたＥＲＮＡに対する刺激の影響を最小化するために、または測定されたＥＲＮＡの特定の特徴を強調するために選択され得る。図３は、１３０Ｈｚで１０パルスを印加するとＥＲＮＡにどのように影響し得るかをグラフで示している。最初のパルスへの応答には、広くて低振幅の最初のピークがある。最初のピークは、後続のパルスに対してより大きく鋭くなっているが、一方でまた、より早い時間にシフトしている。いくつかの実施形態では、バーストに含まれるパルスの最適な数は、共振の振幅を最大にしながらバースト全体のＥＲＮＡのピークの時間のシフトを最小にするように選択され得る（例えば、第４のパルス）。他の実施形態では、バースト内の連続するパルスにわたるＥＲＮＡの特徴（例えば、振幅、開始の遅延）の変化率を、定義する特性として使用することができる。例えば、バースト全体の変化率は、電極の位置、最適なパラメータ、患者の状態などを判定するために、及び／または閉ループの制御信号として使用され得る。
【００８８】
バースト（例えば１０パルス）刺激を使用すると、高振幅の誘発神経応答が得られ、より連続的なＤＢＳへの応答よりも測定が容易になる。図４は、より連続的なＤＢＳに応答するＥＲＮＡの最初のピークの振幅の範囲と分散をグラフで示している。ここでは、１パルスが毎秒スキップされており（左）、バーストＤＢＳ（右）（１秒あたり１０パルスのみ）である。バーストＤＢＳに応答するＥＲＮＡの平均ピーク振幅は約３１０μＶであるのに対し、より連続的なＤＢＳに応答するＥＲＮＡの平均ピーク振幅は約１４０μＶであることが見て取れる。さらに、バースト刺激を使用することにより、いくつかの振動サイクル（２０ｍｓ以上）にわたって誘発された共振応答を監視することができる。
【００８９】
ＥＲＮＡの特性を分析することにより、本発明者らは、ＥＲＮＡの波形特性（固有周波数、減衰係数、包絡線、微細構造、開始の遅延、変化率など）が患者の様々な生理学的状態に依存すると判定した。例えば、治療用ＤＢＳは、標的神経回路の共振周波数を低下させることが見出されている。
ＤＢＳ刺激に関連するＥＲＮＡの変化
【００９０】
図５ａ、図５ｂ、及び図５ｃは、非治療的刺激（図５ａ）、治療的刺激（図５ｂ）、及び治療的刺激から非治療的刺激への刺激の移行後のＥＲＮＡ（図５ｃ）の間のＥＲＮＡの周波数の変化を示している。ＥＲＮＡの共振周波数は、ＥＲＮＡの２つのピークの最大値の間において時間の遅延の逆数を計算することによって測定された。他の実施形態では、共振周波数は、ＥＲＮＡの検出された全ピークの最大値の間における平均時間の遅延の逆数として計算することができる。さらなる実施形態では、共振周波数は、減衰振動子モデルを共振活動に適合させて固有周波数を抽出することによって、またはスペクトル分析（例えば、フーリエ変換、ウェーブレット変換）を実行することによって計算することができる。波形のゼロ交差の間の時間を推定すること、または波形の他の特徴を使用することなど、周波数を推定するための他の技術もまた、この目的のために使用され得る。
【００９１】
示されている例では、パターン化刺激が、図１及び図２を参照して説明したのと同じ方法で患者に与えられた。図５ａ及び図５ｂは、それぞれパターン化非治療的ＤＢＳ刺激及び治療的ＤＢＳ刺激に対する応答を示している。この例では、非治療的刺激は、１秒間に１３０Ｈｚの周波数で送達される１０パルスのバーストからなり、残りの１２０パルス（連続刺激の間に存在する）はスキップされた。典型的な観察可能な応答のウィンドウ（連続（パターン化されていない）ＤＢＳの間）は、水平の点線で示される。パターン化非治療的刺激では、ＥＲＮＡの振幅と周波数は比較的一定のままであり、刺激が時間の経過と共に標的神経構造の共振状態に強くは影響しなかったことを示していることが見て取れる。さらに、ＥＲＮＡの２つの共振ピーク（黒で表されている）は、パターン化されていない刺激の典型的な観察可能なウィンドウで見て取れる。次に、図５ｂは、３．３７５ｍＡでの治療的パターン化ＤＢＳ刺激に対する応答を示している。この図では、１２９パルスが１３０Ｈｚの速度で毎秒送達され、残りの１パルスはスキップされている。
【００９２】
治療的信号により、ＥＲＮＡの周波数が低下し、ＥＲＮＡの２番目の共振ピークが、連続的な（パターン化されていない）刺激の通常の観察可能なウィンドウの外側に移動する可能性が出てくる。ただし、１つ以上のパルスをスキップして刺激をパターン化することにより、刺激パルスが省略されている期間の後続のピークと共に、ＥＲＮＡの共振特性を測定し続けることができる。さらに、３番目と４番目の共振ピークの振幅が非治療的応答と比較して増加していることが見て取れる。
【００９３】
周期的なパルス列のパルスを単に省略するのではなく、刺激をパターン化する別の方法は、ＥＲＮＡの監視を改善し得る。例えば、従来の治療的刺激（例えば、１３０Ｈｚの周波数で）は、より低い周波数（例えば、９０Ｈｚ）を有する刺激のバーストとインターリーブされ得る。これらのインターリーブされたバーストの周波数は、複数のＥＲＮＡピークを観察できるように十分に低いことが好ましい。同様に、これらのインターリーブされたバーストの周波数は、好ましくは、ＤＢＳの治療周波数の範囲に入るほど十分に高い。周波数間の移行が急激な場合もあれば、別法として周波数の変化が緩やかな場合もある。周波数の急激なステップの変化を避けるために、パルスの周波数にランプを適用することが有利な場合がある。
【００９４】
加えられた刺激の周波数を調整することに加えて、またはその代わりに、パルスの振幅は、時間と共に変調され得る。これは、バースト内のいくつかのパルスにわたってパルス振幅を増加させるためのランプ、及び／またはバースト内のいくつかのパルスにわたってパルス振幅を減少させるためのランプを適用することを含み得る。ＥＲＮＡの監視を強化するには、観察ウィンドウの前のパルスに固定した振幅を適用することが有利な場合がある。この振幅が他の時間に適用される振幅と異なる場合（例えば、治療の効果を最大化するため）、パルスの振幅にランプを適用し、振幅の急激なステップの変化を回避することが有利な場合がある。
【００９５】
次に、図５ｃは、非治療的パターン化刺激に切り替えて戻った後の応答を示している。この場合、パターン化治療的刺激の治療効果は「ウォッシュアウトされ」、ＥＲＮＡはそのベースラインの状態に戻る。すべての条件（通常、従来の連続ＤＢＳを使用して測定できるすべて）にわたる共振活動の最初のピークは、治療用ＤＢＳによって大きく変化しないことが見て取れる。ただし、刺激をパターン化することによって測定可能になったＥＲＮＡ波形の後続の部分の特性は、周波数と振幅のはるかに大きな変化を示す。したがって、より長期間にわたる応答の監視により、周波数、振幅、包絡線、及び時変振動の微細構造に関する情報を分析することができる。
【００９６】
この効果は、図５ｄ、図５ｅ、及び図５ｆによってさらに説明される。図５ｄは、非治療的刺激の期間のＥＲＮＡの共振周波数が約４００〜４５０Ｈｚであることを示している。図５ｅに示すように、臨床的に効果的な刺激（患者の疾患の症状を積極的に軽減するのに機能し得る刺激）は、ＥＲＮＡの周波数を約３００〜３５０Ｈｚに低下させる。図５ｆは、治療的刺激が非治療的刺激に置き換えられた後、共振周波数を３００〜３５０Ｈｚから約４００〜４５０Ｈｚへ移行させて戻したことを示している。
【００９７】
図６ａ、図６ｂ、及び図６ｃは、非治療的パターン化刺激（図６ａ）、治療的パターン化刺激（図６ｂ）、及び治療的刺激から非治療的刺激への移行後のＥＲＮＡ（図６ｃ）の間におけるＥＲＮＡの変化に関する別の患者に由来する別の例を示している。この例では、図５ａから図５ｅを参照して説明したのと同じ方法で、パターン化刺激が患者に与えられた。前の例と同様に、最初の非治療的刺激（図６ａ）はＥＲＮＡに顕著な変化を引き起こさず、治療的刺激（図６ｂ）は共振の周波数の低下を引き起こし、刺激が非治療的パターン化刺激に移行し戻った後、ベースラインのレベルに戻っている（図６ｃ）。ただし、この例では、治療的刺激による共振周波数の変化は、各刺激パルスと共振の開始との間でのさらなる遅延を伴う。このさらなる開始の遅延により、２番目の共振のピークがシフトし、その結果それは従来の（パターン化されていない）ＤＢＳの一般的な観測可能なウィンドウの外側で発生する。刺激をパターン化することにより、測定ウィンドウは３つの共振のピークを観察するのに十分な長さになり、ＥＲＮＡの特性を明らかにすることができる。さらに、前の例とは逆に、共振の振幅は治療的刺激によって減少する。
【００９８】
図６ｄ、図６ｅ、及び図６ｆは、この例の治療的刺激による共振周波数の低下をさらに示している。共振周波数は、ＥＲＮＡの２つのピークの最大値の間で時間の遅延の逆数を計算することによって推定された。図６ｄでは、非治療的パターン化刺激を使用して測定されたＥＲＮＡの周波数は約３５０Ｈｚであることが見て取れる。図６ｅの治療的パターン化刺激を適用すると、周波数が約２５０Ｈｚに低下する。周波数は、非治療的パターン化刺激に移行して戻った後、ベースラインレベルに戻っていることが図６ｆで見て取れる。
【００９９】
複数の共振を含むＥＲＮＡ
本発明者らは、加えられた刺激に対して誘発された神経応答が共振活動を示すだけでなく、場合によっては、誘発された活動が複数の共振を含むと判定した。図７ａ、図７ｂ、及び図７ｃは、それぞれ１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡでの連続ＤＢＳに応答するＥＲＮＡを示している。１．５ｍＡで、共振ＥＲＮＡは単一のピークとして始まり、それが２つのピークにわずかに分岐し始めることが見て取れる。２．２５ｍＡで、優位なものが２つのピークのうち遅い方に切り替わる。しかし、１．５ｍＡで優位だったより早期のピークは、より低い振幅で継続する。３．３７５ｍＡでは、２つのピークが存在し、遅い方のピークが優位である。これらの複数の共振のピークは、異なる神経回路の活動に対応すると考えられる。これらの共振応答（または他の特徴、例えば時間的またはスペクトルの特性）間での相対的な振幅は、治療の状態の指標となり得る。
【０１００】
長期的に植込まれた電極からのＥＲＮＡの測定
図２０から図２３は、患者の症状及び関連するＥＲＮＡの変化に対するＤＢＳの肯定的な効果のさらなる証拠を示している。これらの図に示されているデータは、電極アレイが植込まれたパーキンソン病の患者から収集されたものである。電極アレイは長期的に植込まれ、ＥＲＮＡと運動状態の測定は植込みの数ヶ月後に行われた。このときのＥＲＮＡと運動状態を測定することにより、電極アレイとその神経環境は安定していると推測できる。したがって、ＥＲＮＡと運動状態との間で確認された関係は、重大な術中の処置の間または電極挿入から数日以内に実施された研究の間に測定された関係よりも、患者の長期にわたる状態をより良好に表している。そのような短期間の研究からの発見は、治療的ＤＢＳ自体の適用ではなく、おそらく外科的植込み手順に関連するパーキンソン病の運動障害の一時的な緩和を特徴とする「スタン効果」によって混乱する可能性があることが見出された。
【０１０１】
ＥＲＮＡ測定値は、図５ａから図６ｆを参照して上記と同様の方法で収集された。患者の運動機能の測定値も収集された。これらには、筋肉の固縮、指のタッピングの速度、及び手を開閉する機能の推定が含まれていた。
【０１０２】
異なる刺激振幅のＤＢＳを、上記と同様の方法で植込み電極アレイに適用した。刺激の振幅には、ゼロ、０．６６７ｍＡ、１ｍＡ、１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡが含まれていた。非治療的バースト刺激も、従来のＤＢＳの期間の前後に与えられた。
【０１０３】
図２０は、運動機能テストの結果をグラフで示している。固縮、指のタッピング、及び患者の手の開閉の観察結果は別々に示され、それらの測定値の平均が太字で示されている。患者の障害の観察は、０（ゼロ）から４までのスコアが付けられ、４は最大の障害を示し、０は最小（またはゼロ）の運動を示した。このスケールは、図２０の縦軸に示されている。
【０１０４】
図２０から明らかなように、ＤＢＳはすべての運動スコアを改善し、平均スコアは、特にＤＢＳの最高レベル（２．２５ｍＡ及び３．３７５ｍＡ）で顕著なベネフィットを示している。患者の運動は、最後のバーストウォッシュアウト期間中にＤＢＳ前の状態に戻り始めた。その間、治療効果をもたらさないように刺激パラメータが選択された。
【０１０５】
図２１ａ、図２１ｂ、図２１ｃ、図２１ｄ、及び図２１ｅは、それぞれ０．６６７ｍＡ、１ｍＡ、１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡの振幅でパターン化治療的刺激中に記録されたＥＲＮＡ波形から抽出されたデータを示している。特に、このデータは、上記のように刺激がない期間（スキップされたパルス）に先行する最後の刺激パルスに応答して記録されたＥＲＮＡ波形を表している（図１及び図２を参照）。パターン化刺激が数分にわたって適用された（横軸に表されている）。ＥＲＮＡ波形のピークは、暗い点で表されている。ＥＲＮＡ波形のトラフは、明るい点で表されている。図２１ｆ及び図２１ｇは、バースト（非治療的）刺激の期間の連続ＤＢＳ前後のＥＲＮＡを示している。
【０１０６】
まとめると、図２０と図２１に示されている結果は、ＥＲＮＡと運動障害の緩和に対するＤＢＳの有効性との間に明確な相関関係があることを示している。したがって、これらの結果は、ＥＲＮＡの特性を使用してＤＢＳのパラメータ設定を制御し、個々の患者の治療を最適化できるというさらなる証拠を提示する。
【０１０７】
例えば、測定されたＥＲＮＡ波形が約７ｍｓにピークを示し、１１ｍｓのすぐ下に隣接するピークを示す場合（図２１ｄ及び図２１ｅに示すように）、ＤＢＳが症状の軽減に効果的であると見なすことができる。これらの時間のピークは、刺激が２．２５ｍＡ及び３．３７５ｍＡで適用された場合にのみ発生し、患者の運動機能があまり損なわれていないＤＢＳの状態に対応する（図２０を参照）。この場合、ＤＢＳ波形を調整して、脳に適用されるエネルギーを減らすことができる。そのような調整は、刺激の周波数、振幅、パルス幅、正味の電荷、または形態のうちの１つ以上を調整することを含み得る。このような調整により、バッテリーの使用量を最小限に抑え、ＤＢＳに関連する有害な副作用を減らし、長期的な刺激の安全性を向上させることができる。それ以外の場合、測定されたＥＲＮＡの波形がそれぞれ７ｍｓと１１ｍｓ未満の対応する隣接したピークを示す場合、ＤＢＳは有効ではないと見なすことができ、ＤＢＳの振幅を増やすべきである。例えば、図２１ｃは、１．５ｍＡの刺激の振幅に応答する約６ｍｓと９ｍｓの隣接するピークを示している。これは、図２０で証明されているように、運動機能障害の軽減にはあまり効果的ではなかった。
【０１０８】
別の例では、図２１ｄ及び図２１ｅの場合のように、ＥＲＮＡ波形に２つの隣接するピークが存在し、それらが時間的に約３．５ｍｓ超離れている場合、ＤＢＳが有効であると見なすことができる。一方、図２１ａ及び図２１ｂの場合のように、対応する隣接するピーク間の時間差が３．５ｍｓ未満の場合、ＤＢＳは無効であると見なすことができる。次に、ＤＢＳ波形を制御して、ＤＢＳのパラメータ（周波数、振幅、パルス幅、正味の電荷、形態など）を効果的な症状の緩和をもたらすレベルに維持しながら、好ましくはバッテリーの使用量を最小限に抑え、ＤＢＳに関連する有害な副作用を軽減し、長期的な刺激の安全性を向上させる。
【０１０９】
図２０及び図２１に示す結果は、特に測定されたＥＲＮＡとＤＢＳの振幅との関係を示しているが、測定されたＥＲＮＡと、周波数、振幅、パルス幅、全体的な正味の電荷、及び形態を含むがこれらに限定されないＤＢＳ波形の他のいずれかのパラメータとの間に関係が存在することが理解される。
【０１１０】
ＥＲＮＡ波形の初期のピークの遅延及びＥＲＮＡピーク間の遅延は、患者固有である可能性が高いことも理解されよう。有利なことに、ＤＢＳ刺激を制御するためのそのようなデータへのいずれかの依存は、刺激の制御（例えば、閉ループ制御）のレジメンを生成するために、各患者に関連するＥＲＮＡ波形及び運動障害の初期の特性に基づく。
【０１１１】
図２０及び図２１を参照して上で簡単に述べたように、刺激された神経回路の共振行動の変化と患者の疾患の症状との間の相関関係の特定は、ＤＢＳ療法の諸側面を改善するいくつかの機会を提供する。それは、ＤＢＳ刺激のパラメータを設定し、フィードバックを使用してＤＢＳ治療の進行中にリアルタイムでＤＢＳのパラメータを調整する手法と共に、ＤＢＳ電極の初期の植込みとその後の再配置の技法を含むが、それに限定されない。
【０１１２】
全身麻酔下の対象でのＥＲＮＡ測定
長期的に電極を植込まれた患者におけるＤＢＳの効果の確認に加えて、本発明者らは、ＤＢＳに応答するＥＲＮＡが存在し、全身麻酔下の患者において測定可能であると判定した。図２７から図３３は、覚醒している患者と全身麻酔下で記録されたＥＲＮＡの比較を示している。これらの図のそれぞれについて、植込まれた電極は、振幅３．３８ｍＡ、周波数１３０Ｈｚ、位相６０μｓの単極対称二相パルスで刺激され、１秒ごとに１０の連続パルスのバーストへと時間的にパターン化された。電極は上記のように植込まれた。ＥＲＮＡは、以下の表１に示すように、覚醒し、全身麻酔下で、様々な誘導用薬剤や維持用薬剤を使用して、２１名の患者の左右のＳＴＮで測定された。
【表１−１】
2021522053.tif 000003
【表１−２】
2021522053.tif 000004
【０１１３】
図２７と図２８は、電極植込み時の患者（黒）と、植込み後５６０日で全身麻酔下にある同じ患者で測定されたＥＲＮＡの比較を示している。この患者は上記の表には含まれていない。これらの図に示されているデータは、電極アレイが植込まれたパーキンソン病の患者から収集されたものである。電極アレイは長期的に植込まれ、ＥＲＮＡと運動状態の測定は植込み時と植込み後５６０日の両方で行われた。植込み後５６０日目に、全身麻酔がプロポフォール及びレミフェンタニル０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの１３０ｍｇのボーラスを誘導し、レミフェンタニル０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、及びイソフルラン０．６％呼吸終末を用いて維持した。図２７は、植込み中（黒）及び全身麻酔下（灰色）に測定されたＥＲＮＡを示すグラフである。図２８は、全身麻酔下での植込み時（黒）及び５６０日後のアレイ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ３３８７電極アレイなど）の４つの電極（番号１、２、３、及び４）にわたるＥＲＮＡの変化を示すグラフである。これらの結果は、長期的な電極の植込みと全身麻酔薬の存在にもかかわらず、患者が覚醒している（全身麻酔下ではない）間に、植込み時に記録されたものと同等の振幅と位置の変動で、ＥＲＮＡが患者において観察されたことを示している。さらに、全身麻酔は患者のＥＲＮＡの形態と振幅にいくらかの影響を及ぼし、特にＥＲＮＡの振幅がわずかに減少することが見て取れるが、刺激条件に応じた電極全体の一般的な傾向は実質的に同等である。
【０１１４】
図２９と図３０は、左（図２９）と右（図３０）の視床下核（ＳＴＮ）の両方で、電極の植込み時に覚醒している患者（黒）と電極の植込み直後の全身麻酔下（灰色）の両方で測定されたＥＲＮＡの比較を示している。ＥＲＮＡは、電極植込み直後に最初に測定された。次に、８０ｍｇのプロポフォールボーラスで全身麻酔を導入し、セボフルラン０．８の最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）とレミフェンタニル０．０８／μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで維持した。全身麻酔下で、植込まれた電極を介してＥＲＮＡのさらなる測定が行われた。
【０１１５】
図２９及び図３０のそれぞれを参照すると、各図の４つのプロットの各列に、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ３３８７電極アレイの４つの電極（番号１、２、３、及び４）で測定されたＥＲＮＡが示されており、各列は、４つの電極のうちの異なる１つでのＤＢＳ刺激に対する応答におけるそのようなＥＲＮＡを示す。刺激される電極は、各列の上部に示される（電極刺激１、電極刺激２、電極刺激３、及び電極刺激４）。これらのプロットは、ＤＢＳ刺激に反応する電極（特に電極２、３、４）で検出されたＥＲＮＡは、患者が全身麻酔下にある間は存在し続け、患者の覚醒している間に検出されたＥＲＮＡと同様の振幅を持っていることを示している。
【０１１６】
図３１と図３２は、表１に示す患者のＩＤ番号Ｉ０４２での覚醒状態と全身麻酔薬のＥＲＮＡの存在のさらなる比較を示している。ＥＲＮＡは、左（図３１）と右（図３２）の両方の視床下核（ＳＴＮ）における、電極植込み時の覚醒状態（黒）と電極植込み直後の全身麻酔薬下（灰色）の両方の患者で測定された。図３１及び図３２の対象の患者の場合、全身麻酔薬は６０ｍｇのボーラスのプロポフォールで誘発され、セボフルラン０．５ＭＡＣ及びレミフェンタニル０．１５〜０．２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで維持された。
【０１１７】
図３１及び図３２のそれぞれの４つのプロットの各列には、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ３３８７電極アレイの４つの電極（１、２、３、及び４の番号を付けている）で測定されたＥＲＮＡが示され、各列は４つの電極のうちの異なるものにおけるＤＢＳ刺激に応答した、そのようなＥＲＮＡを示している。刺激される電極は、各列の上部に示される（電極刺激１、電極刺激２、電極刺激３、及び電極刺激４）。図２９及び図３０に関連する患者と同様に、図３１から図３２は、患者が全身麻酔下にある間に、ＤＢＳ刺激に応答する電極（特に電極２、３、及び４）で検出されたＥＲＮＡが存在し続け、患者が覚醒している間に検出されたＥＲＮＡに対し同様な振幅を有することを証明している。さらに、これらの結果は、麻酔薬の投与レジメンの変動が、測定されたＥＲＮＡに実質的に影響を与えていないように見えることを証明している。
【０１１８】
図３３は、表１に示す患者ＩＤ番号Ｉ０４０での覚醒状態と全身麻酔薬でのＥＲＮＡの存在のさらなる比較を示している。ＥＲＮＡは、左視床下核（ＳＴＮ）での、電極の植込み時の覚醒状態（黒）と電極植込み直後の全身麻酔薬下（灰色）の両方の患者で測定された。図３３の対象の患者では、全身麻酔薬が誘発され、プロポフォール３．０μｇ／ｍｌとレミフェンタニル０．６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの標的制御された注入により維持された。
【０１１９】
図３３の４つのプロットの各列には、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ３３８７電極アレイの４つの電極（１、２、３、及び４の番号を付けている）で測定されたＥＲＮＡが示され、各列は４つの電極のうちの異なるものにおけるＤＢＳ刺激に応答した、そのようなＥＲＮＡを示している。刺激される電極は、各列の上部に示される（電極刺激１、電極刺激２、電極刺激３、及び電極刺激４）。これらのデータは、ＤＢＳ刺激に反応する電極（特に電極２、３、４）で検出されたＥＲＮＡは、患者が全身麻酔下にある間存在し続けていることをさらに証明している。さらに、これらの結果は、ＥＲＮＡが様々な薬物や麻酔薬の存在下で測定可能であることを証明している。
【０１２０】
上記の結果は、ＥＲＮＡが、麻酔をかけられた患者、及び手術中に覚醒したままの患者において刺激をするため最も有益な部位へ植込み手術をする間の電極の誘導に使用できることを示している。さらに、結果は、電極の誘導をするためＥＲＮＡの存在と使用に悪影響を与えることなく、麻酔で従来使用されている様々な薬物と薬物療法を、そのような植込み手術中に使用できることを示している。
【０１２１】
図３４は、覚醒時と全身麻酔下（睡眠状態）の、表１に示した２１名の患者の植込み型Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ３３８７電極アレイの４つの電極（Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、及びＥ４の番号を付けている）で測定されたＥＲＮＡ振幅の中央値、範囲、及び四分位範囲を示す箱ひげ図である。このプロットは、対象（Ｅ２及びＥ３）のＳＴＮを標的とした電極（ＥＲＮＡが大きい）の場合、全身麻酔下でＥＲＮＡの振幅が大幅に減少することを示している。電極Ｅ１及びＥ４は通常ＳＴＮの外側にあり、ＥＲＮＡが小規模、または一切ない。
【０１２２】
図３５ａから図３５ｃは、全身麻酔下と覚醒している２１名の患者のＥＲＮＡのランクのプロットを示している。２１名の患者の各ＳＴＮについて、電極は測定されたＥＲＮＡ振幅に従って１から４にランク付けされ、ランク１が最大振幅のＥＲＮＡであり、ランク４が最小振幅である。各正方形の陰影は、電極が覚醒状態と麻酔の状態の両方で同じランクのＥＲＮＡ振幅を測定した一致率を表している。１００％の一致は、黒い四角で表されている。０％の一致は、白い四角で表されている。図３５ａには、２１名の患者すべてのデータが含まれている（各患者に２のＳＴＮ）。図３５ｂには、プロポフォールによって麻酔が誘発された患者（９名の患者、１８のＳＴＮ）のデータが含まれている。図３５ｃには、セボフルランによって麻酔が誘発された患者（１１名の患者、２２のＳＴＮ）のデータが含まれている。
【０１２３】
検証したすべてのＳＴＮで、覚醒状態で最大のＥＲＮＡ（ランク１）を測定している電極は、４２のＳＴＮのうち３２について、睡眠状態で最大のＥＲＮＡ振幅（ランク１）も測定している。また、覚醒状態で最大のＥＲＮＡ振幅（ランク１）を測定している電極は、４２のＳＴＮのうち残りの１０について、睡眠状態で２番目に大きいランクのＥＲＮＡ振幅（ランク２）を測定する。これはまた、検証されたＳＴＮの大部分について、覚醒状態で最大のＥＲＮＡ振幅を測定している電極が、全身麻酔下で最大のＥＲＮＡ振幅を測定することを示している。これはさらに、検証されたすべてのＳＴＮについて、覚醒状態で最大のＥＲＮＡ振幅を測定している電極が、全身麻酔下で最大ランクのＥＲＮＡ振幅または２番目に大きいランクのＥＲＮＡ振幅を測定していることを示している。図３５ａから図３５ｃの比較から、上記のパターンはすべての麻酔薬にわたって実質的に相関していることも見て取れる。
【０１２４】
図３６は、表１の患者ＩＤ０４１の覚醒（黒）と全身麻酔（灰色）のＥＲＮＡのさらなる比較を示している。全身麻酔は、共振反応の最初のピークで屈曲を引き起こすことが見て取れる。この屈曲は、測定されたＥＲＮＡで互いに結合する２つの応答の重ね合わせの結果であり得ると考えられる。全身麻酔はこれらの反応に異なる影響を及ぼし、図３６に示す屈折を引き起こす可能性があることが提唱されている。図３６に示す屈折の結果、全身麻酔下の患者の場合、測定された応答の最初のＥＲＮＡピークと２番目のＥＲＮＡピークとの間の持続期間は、２番目のＥＲＮＡピークと３番目のＥＲＮＡピークとの間の持続期間（及びまた、後続のピーク間の持続期間−３番目と４番目、５番目と６番目など）と大幅に異なる可能性がある。したがって、診断と制御にＥＲＮＡを使用する場合、特に全身麻酔下の患者では、複数のピークにわたる共振応答の周波数を測定するのではなく、ピーク・ピークの持続期間／潜時を測定／監視する方が望ましい場合がある。例えば、当該のＥＲＮＡの第２のピークと第３のピークとの間の持続期間に加えて、ＥＲＮＡの第１のピークと第２のピークとの間の持続期間を測定することが好ましい場合がある。
【０１２５】
図３７ａは、覚醒時と全身麻酔下（睡眠中）の両方での、表１に示した患者の脳における、３６のＳＴＮに対する最大ランクの振幅（ランク１）のＥＲＮＡに関する第１のピークと第２のピーク間のＥＲＮＡピーク間の潜時に関する中央値、範囲、及び四分位範囲を示すプロットである。図３７ｂは、覚醒時と全身麻酔下（睡眠中）の両方での、表１に示した患者の脳における、３６のＳＴＮに対する最大ランクの振幅（ランク１）のＥＲＮＡに関する第２のピークと第３のピーク間のＥＲＮＡピーク・ピークの潜時に関する中央値、範囲、及び四分位範囲を示すプロットである。検証した４２のＳＴＮ（２１名の患者）の残りの６つのＳＴＮについては、ピーク間の潜時を測定できなかったため、図３７ａ及び図３７ｂのサンプルサイズはｎ＝３６ＳＴＮになった。
【０１２６】
図３７ａと図３７ｂの両方で、ＥＲＮＡのピーク間の潜時は、すべての患者、プロポフォールによって誘発された患者、及びセボフルランによって誘発された患者について別々に表されている。すべての患者について、全身麻酔下の患者では、ピーク間の潜時が増加する（第１のピークと第２のピークの間、及び第２のピークと第３のピークの間の両方）ことが見て取れる。これは、全身麻酔薬がピーク間の潜時を増加させる、すなわち反応の平均周波数を遅くすることを示唆している。上記の図から、覚醒している患者のピーク１からピーク２の潜時は、ピーク２からピーク３の潜時よりも短いのに対し、全身麻酔下の患者の場合は逆が真であることがまた見て取れる。つまり、ピーク１からピーク２の潜時は、ピーク２からピーク３の潜時よりも長くなる。
【０１２７】
上記から、全身麻酔下でＥＲＮＡがヒトである対象に存在することが確認できる。ＥＲＮＡのピーク・ピークの持続期間または潜時を使用して、治療的刺激の最適な位置を特定できることも確認できる。
【０１２８】
本発明者らはまた、図２８から図４３に示されるように、ＥＲＮＡがヒツジに存在すると判定した。成体の雌のヒツジを空気中のイソフルランの一定の流れ（約２％）で麻酔し、バイタルサイン（心拍数、呼気終末ＣＯ２、パルスオキシメトリ、角膜反射）を手術期間中監視した。神経活動は、電極アレイの単一のリング電極を刺激することによって呼び出され、リング電極とワイヤー電極の組み合わせで他の１１のチャネルから記録された。電極アレイは  ヒツジのＳＴＮの領域に植込まれた。図３８から図４３に示す記録されたＥＲＮＡは、中心から中心まで１．５ｍｍの距離で刺激電極に隣接するリング電極から測定された。
【０１２９】
植込まれた電極は、振幅３．３７５ｍＡ（図３８及び図４１）、５．０６３ｍＡ（図３９及び図４２）、及び７．５９４ｍＡ（図４０及び図４３）の単極対称二相パルスで、周波数１３０Ｈｚ、６０μｓのフェーズで刺激された。刺激は、毎秒１０回の連続するパルスのバーストに、時間的にパターン化された。１０回の連続パルスの合計１０のバーストが各振幅で与えられた。
【０１３０】
図３８から図４０は、それぞれ３．３７５ｍＡ、５．０６３ｍＡ、及び７．５９４ｍＡの振幅で上記の刺激に反応した第１のヒツジの対象の結果のＥＲＮＡを示している。図４１から図４３は、それぞれ３．３７５ｍＡ、５．０６３ｍＡ、及び７．５９４ｍＡの振幅で上記の刺激に再び反応する第２のヒツジの対象の結果のＥＲＮＡを示している。これらの図は、ヒツジが全身麻酔下にあるにもかかわらず、脳深部刺激療法から共振神経活動が誘発されることを示している。さらに、これらの結果は、麻酔薬としての吸入イソフルランの使用が、少なくともヒツジの対象におけるＥＲＮＡの存在に影響を与えないことを示している。
【０１３１】
次に、いくつかの実施形態を参照して、上記の誘発共振神経活動のいくつかの実際的な適用について説明する。実施形態では、１つ以上の電極リードは、脳の一方または両方の半球内の１つ以上の神経構造の刺激に使用でき、各リードは、各リードの先端近くに配置された１つ以上の電極を含む。電極のそれぞれは、刺激、監視、または刺激と監視の両方に使用することができる。これらの電極のうちの１つ以上を植込むことができる。植込まれた電極は、独立して、または脳または頭蓋骨の外側に配置された１つ以上の電極に加えて使用することができる。
【０１３２】
Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  （ＲＴＭ）  ＤＢＳ  Ｌｅａｄ  Ｍｏｄｅｌ  ３３８７  に組み込まれているような典型的なＤＢＳ電極リードチップ７０を図８に示す。リードチップ７０は、第１の電極７２ａ、第２の電極７２ｂ、第３の電極７２ｃ、及び第４の電極７２ｄを含む。脳に植込まれると、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのそれぞれを使用して、１つ以上の神経構造に刺激を適用するか、神経回路から刺激への誘発応答（ＥＲＮＡを含む）を監視及び任意選択で記録することができる。他の実施形態では、より多くの電極を備えたリード線、または異なるサイズまたはトポロジーを備えた電極を使用することができる。さらに、１つ以上の参照電極を遠隔地に配置し、ＤＢＳリードの１つ以上の電極が刺激のためにアクティブ化されるか、信号の監視に使用されるときに、電気回路を完成させるために使用できる。
【０１３３】
リードチップ７０の標的位置は、神経構造に応じて変わる。標的構造の例には、視床下核（ＳＴＮ）、黒質網様部（ＳＮｒ）、及び淡蒼球内節（ＧＰｉ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
図９は、標的構造、この場合は視床下核（ＳＴＮ）８２で脳に植込まれたリードチップ７０を示している。電極チップ７０を、典型的な直径が５から６ｍｍである視床下核（ＳＴＮ）８２と交差させることは、非常に困難な外科的作業である可能性があることが理解されよう。定位イメージング、微小電極記録、術中Ｘ線イメージング、及び患者の症状を監視しながら治療的刺激を適用するなどの技術が、現在、電極チップ７０の位置を特定するために使用されている。ただし、これらの方法では精度に欠く可能性がある。さらに、既存の方法では通常、患者からの自発的な応答を利用して、電極が脳の標的構造に対して適切な位置にあることを確認できるため、患者は処置のために覚醒している必要がある。このため、ＤＢＳ療法の潜在的なレシピエントの多くは、外科的処置の間に覚醒していなければならないことに快を感じていないため、この選択を拒否する。
【０１３５】
標的構造内の電極チップ７０の電極を配置する精度は、一連のパターン化刺激を使用して、神経標的からの誘発共振応答を生成及び測定することによって、大幅に向上させることができる。このような技術は、電極を脳内の正しい位置に、標的の神経構造に対してはるかに正確に配置できるため、植込み処置の間に患者が覚醒している必要をなくすことができる。これは、電極を十分な精度で配置するために患者からのフィードバックを必要としないため、手術中に患者が鎮静または全身麻酔を受けることができることを意味する。
【０１３６】
本開示の実施形態による例示的なＤＢＳ送達システム９０は、図１０に示されている。システム９０は、複数の集積電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄを含む図８のリードチップ７０と、処理ユニット９２、信号発生器９４、測定回路９６、及び任意選択のマルチプレクサ９８とを備える。処理ユニットは、中央処理ユニット（ＣＰＵ）１００、メモリ１０２、及びＣＰＵ１００及びメモリ１０２のうちの１つ以上と通信可能に結合された入力／出力（Ｉ／Ｏ）バス１０４を備える。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、マルチプレクサ９８は、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄが信号発生器９４及び／または測定回路９６に接続されているかどうかを制御するために設けられる。他の実施形態では、マルチプレクサは必要とされない場合がある。例えば、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄは、代わりに、信号発生器９４及び測定回路９６の両方に直接接続され得る。図１０では、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのすべてがマルチプレクサ９８に接続されているが、他の実施形態では、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄの１つまたはいくつかのみを接続することができる。
【０１３８】
測定回路９６は、ＥＲＮＡを含む、刺激に対する神経応答を測定するためのサンプリング回路を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増幅器及びデジタル信号処理回路を含み得る。いくつかの実施形態では、測定回路９６はまた、局所電場電位を含む、受信信号から他の情報を抽出するように構成され得る。測定回路９６はまた、電極インピーダンスを測定するために信号発生器９４と組み合わせて使用され得る。測定回路９６は、処理ユニット９２の外部にある、または処理ユニット９２内に統合され得る。一方の測定回路９６及び／または信号発生器９４と、他方のＩ／Ｏポートとの間の通信は、有線であり得るか、または誘導結合、Ｗｉ−Ｆｉ（ＲＴＭ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（ＲＴＭ）などの無線リンクを介することができる。電力は、少なくとも１つの電源１０６を介してシステム９０に供給され得る。電源１０６は、システム９０の要素が患者に植込まれたときに電力を維持できるように、電池を備えることができる。
【０１３９】
信号発生器９４は、マルチプレクサ９８を介して電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つ以上に結合され、処理ユニット９２から受信した信号に基づいて、それぞれの電極に電気刺激を送達するように動作可能である。この目的のために、信号発生器９４、マルチプレクサ９８及び処理ユニット９２もまた、情報がそれらの間で転送され得るように通信可能に結合されている。図１０の信号発生器９４、マルチプレクサ９８、及び処理ユニット９２は別個のユニットとして示されているが、他の実施形態では、信号発生器９４及びマルチプレクサは、処理ユニット９２に統合され得る。さらに、どちらのユニットも、植込みまたは患者の体の外側に配置することができる。
【０１４０】
システム９０は、１つ以上の入力デバイス１０８及び１つ以上の出力デバイス１１０をさらに備えることができる。入力デバイス１０８は、キーボード、マウス、タッチパッド、及びタッチスクリーンのうちの１つ以上を含み得るが、これらに限定されない。出力デバイスの例には、ディスプレイ、タッチスクリーン、ライトインジケーター（ＬＥＤ）、サウンドジェネレーター、ハプティックジェネレーターが含まれる。入力及び／または出力デバイス１０８、１１０は、例えば、ＥＲＮＡまたはその後に導出されたインジケータ（脳の神経構造に対する電極７０の近接性など）の特性に関連するフィードバック（例えば、視覚的、聴覚的、または触覚的フィードバック）を使用者に提供するように構成され得る。この目的のために、入力デバイス１０８のうちの１つ以上はまた、出力デバイス１１０、例えば、タッチスクリーンまたはハプティックジョイスティックであり得る。入力及び出力デバイス１０８、１１０はまた、処理ユニット９２に有線または無線で接続され得る。入力及び出力デバイス１０８、１１０は、患者にデバイス（すなわち、患者コントローラ）の制御をもたらすように、または臨床医が刺激設定をプログラムし、ＥＲＮＡ特性に対する刺激パラメータの効果のフィードバックを受け取ることを可能にするように構成され得る。
【０１４１】
システム９０の１つ以上の要素は、植込み可能であり得る。１つ以上の要素が患者に植込み可能であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、信号発生器９４及びリード７０は、患者に植込み可能であり得、処理ユニット９２は、患者の皮膚の外部にあり得、ＲＦ送信を介した信号発生器との無線通信（例えば、誘導、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（ＲＴＭ）など）用に構成できる。他の実施形態では、処理ユニット９２、信号発生器９４、及びリード７０はすべて、患者の体内に植込まれ得る。いずれの場合でも、信号発生器９４及び／または処理ユニット９２は、患者の体の外部に配置されたコントローラ（図示せず）と無線通信するように構成され得る。
【０１４２】
本開示の一実施形態は、測定されたＥＲＮＡを使用して、脳の標的構造内にリードチップ７０を配置するためのシステム及び方法を提供する。リードチップ７０を脳の内部に植込むための手術中に、脳内の神経構造に対する電極の位置を推定するために上記のような低い精度の位置決め技術に依存する代わりに、システム９０を使用して、リードチップ７０の１つ以上の電極から受信された誘発応答信号の強度や質などの特性に基づく、外科医へのリアルタイムのフィードバックを提供することができる。このフィードバックを使用して、標的構造内の位置を３次元で推定し、電極を再配置するか、異なる軌道に沿って電極を取り外して再植込みするかを決定して通知することができる。
【０１４３】
図１１に、このようなプロセスの一般的な例を示す。プロセスは、ステップ１１２で始まり、図８を参照して説明したような電極リードチップが、手術中に、事前定義された軌道に沿って標的神経構造に向かって前進する。電極リードを前進させるステップサイズ（または空間分解能）は、外科医及び／または臨床医が選択することができる。いくつかの実施形態では、ステップサイズは１ｍｍである。ステップ１１４において、ＥＲＮＡを含む誘発応答は、リードチップ７０の電極に上記のようなパターン化刺激を適用することによって測定される。刺激は、リードチップ７０が植込まれている間ずっと適用され得る。あるいは、パターン化された信号は、所定の回数、例えば１０回繰り返されてもよい。誘発応答は、刺激を加えるために使用されるものと同じ電極で測定することができ、または１つ以上の異なる電極で測定することができる。そうすることにより、標的神経構造に対する各電極の位置のより正確な推定がなされ得る。ステップ１１２及び１１４は、電極リードチップが最大許容深度まで挿入されるまで繰り返され、それは、標的神経構造内にあるか、それをわずかに超えている可能性がある。
【０１４４】
ステップ１１２及び１１４を繰り返すことにより、挿入軌道に沿った異なる位置で、誘発された応答のプロファイルまたはマップを生成することができる。誘発された応答のプロファイルには、複数の電極またはほんの１つの電極からの測定値が含まれる場合がある。異なる深さで誘発された応答のプロファイルは、１つ以上の出力デバイス１１０に出力され得る。次に、誘発された応答のプロファイルは、好ましい電極の位置を特定できるかどうかを判定するために、ステップ１１８で比較される。好ましい電極の位置の識別は、異なる挿入の位置（例えば、最大の共振を生成する位置）での、振幅、減衰率、変化率、及び周波数の間の相対的な差異または空間導関数を含む、異なるＥＲＮＡ特徴に基づくことができる。
【０１４５】
好ましい電極の位置の特定はまた、テンプレートが他の患者からの記録から得られたテンプレートＥＲＮＡ活動との比較に基づくことができる。誘発された応答のプロファイルはまた、構造の境界及び交差する領域（例えば、内側または外側の領域を通過する軌道）を含む、標的神経構造を通る電極リード７０の軌道を推定するために使用され得る。誘発された応答のプロファイルはまた、標的構造が挿入軌道と交差しない場合に、標的構造への近接性を推定するために使用され得る。
【０１４６】
ステップ１２０で好ましい電極の位置を特定することができる場合、電極リードチップ７０は、電極が好ましい位置に配置されるように、ステップ１２２で再配置することができる。あるいは、多数の電極を備えた電極リードチップを含む実施形態では、好ましい位置の最も近くに配置された電極を、治療的刺激を適用する際に後続的に使用するために指名することができる。ステップ１２０で好ましい位置を特定できない場合、外科医及び／または臨床医は、電極を取り外して、異なる軌道に沿って再植込みすることを選択することができる。
【０１４７】
本開示の別の実施形態は、標的神経構造に対する電極のアレイの相対位置を判定し、次に治療的刺激を適用するために使用する好ましい電極を選択するためのシステム及び方法を提供する。このプロセスは、電極の位置決めを支援するために電極植込み手術中に実行することができ、または治療的刺激を送達するようにデバイスをプログラミングするときに以前に植込まれた電極を使用して実行することができる。刺激は、アレイの２つ以上の電極、例えば、電極アレイ７０の場合には電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの２つ以上に適用され得る。パターン化刺激レジメンが使用される場合、刺激パターンの連続バーストは、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄの異なるものに適用され得る。あるいは、完全な刺激パターンを１つの電極に適用し、続いて別の完全な刺激パターンを別の電極に適用することができる。そうすることにより、電極アレイのどの電極が、１つ以上の標的神経構造に治療的刺激を提供するのに最適に配置されるか、例えば電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのどれが、標的神経構造内に最もよく配置されるかに関して判定を下すことができる。
【０１４８】
図１２は、複数の電極のアレイからの誘発応答を測定するための例示的なプロセス１３０を示している。ステップ１３２で、刺激は、Ｘ電極のアレイの第１の電極（リードチップ７０の場合は電極７２ａ）に適用される。適用される刺激は、上記のようなバーストパターン化刺激であり得る。標的神経構造からの誘発応答は、ステップ１３４でアレイの１つ以上の電極で測定される。リードチップ７０の場合、例えば、誘発応答は、第１の電極７２ａが刺激されているときに、第２、第３、及び第４の電極７２ｂ、７２ｃ、７２ｄで測定され得る。いくつかの実施形態では、刺激電極で受信された誘発応答も記録され、任意選択でメモリに記憶され得る。誘発応答が各電極で測定されると、刺激のために別の電極が選択される。これは、ステップ１３６でプロセスがチェックして、Ｘ電極のアレイのすべての電極が刺激されたかどうか、すなわち、プロセスがシステムのすべての電極を循環したかどうかを確認した後、ステップ１３８に示すように、カウンタをインクリメントすることによって達成することができる。刺激する電極が残っている場合は、プロセスが繰り返され、アレイで次に選択された電極に刺激が適用される。アレイのすべての電極が刺激され、各電極での刺激に対する誘発応答が測定及び記録された場合、結果として測定された誘発応答は、その後ステップ１４０で処理される。
【０１４９】
誘発された応答の処理には、刺激と測定に使用される電極の様々な組み合わせにわたって、振幅、減衰率、変化率、及び周波数の間の相対的な差異または空間導関数を含む、様々なＥＲＮＡ特徴の比較が含まれ得る。例えば、処理は、各刺激条件について最大の誘発された共振振幅を測定する電極を識別することを含み得る。好ましい電極の位置の特定はまた、テンプレートＥＲＮＡ活動との比較に基づくことができる。テンプレートは、他の患者から得た記録、または１つ以上のモデルまたはシミュレーションから導出できる。処理は、応答の第１のピークと第２のピークとの間の持続期間、応答の第２のピークと第３のピークとの間の持続期間、または両方の組み合わせなど、応答のピーク間での、ピーク間の潜時を判定することを等しく含み得る。相対的なピーク間の潜時は、刺激に最適な電極を特定するために使用できる。
【０１５０】
誘発された応答の処理に基づいて、治療的刺激に使用するための好ましい電極をステップ１４２で選択することができる。ＥＲＮＡ処理の結果及び好ましい電極の推奨は、１つ以上の出力デバイス１１０に出力することができる。プロセスが手術中に実行された場合、ＥＲＮＡ処理の結果を使用して、どの電極が標的神経構造内にあるか、及び電極アレイを再配置するかどうかを判定することもできる。結果はまた、同じまたは異なる患者における誘発された応答の将来的な処理のための１つ以上のテンプレートを生成するために使用され得る。
【０１５１】
図１３は、第３の電極７２ｃに加えられたパターン化刺激に基づいて、第１、第２及び第４の電極７２ａ、７２ｂ、７２ｄのそれぞれで測定された誘発応答の例を示す。この例は、図１２に示すプロセス１３０のステップ１３２及び１３４の１回の反復に対応する。刺激された電極７２ｃは、交差した軸で表されている。まず、新しいパターン化刺激を使用して、数サイクルにわたる共振応答を測定できることが示されている。第２に、第２の電極７２ｂでの応答が最大の振幅を有し、第４の電極７２ｄでの応答の振幅が最小の振幅を有し、第１の電極７２ａでの誘発応答の振幅が第２の電極７２ｂのものよりも実質的に小さいが、第４の電極７２ｄのものよりわずかに大きいことが見て取れる。これらの結果は、第２の電極７２ｂが標的神経構造に最も近い、または標的神経構造内にあり、第１及び第４の電極７２ａ、７２ｄが標的神経構造の外側にあることを示している。
【０１５２】
上記の例では、誘発応答は３つの電極で測定されるが、他の実施形態では、誘発応答は、任意の構成の１つまたは２つまたは任意の数の電極で測定され得る。例えば、ＥＲＮＡは、電極の様々な組み合わせから測定及び／または記録できる。追加的または代替的に、測定電極は、脳または頭蓋骨の内部に植込まれ、及び／または外部に配置され得る。
【０１５３】
図１４は、図１０に示されるシステム９０のリードチップ７０に適用される図１２のプロセス１３０に従った刺激に対する誘発された応答の例をグラフで示している。グラフの各列は、交差したパネルによって表される刺激された電極を備えた４つの刺激条件のうちの１つを表す。すなわち、各列は、プロセス１３０のステップ１３２及び１３４の反復である。図１４に示されるデータは、患者の脳の視床下核（ＳＴＮ）内部に配置された第２及び第３の電極７２ｃ、７２ｄを用いて測定された。これらの電極７２ｃ、７２ｂの他方が刺激されたときに、最大の誘発応答が第２及び第３の電極７２ｂ、７２ｃのそれぞれで観察されることが見て取れる。したがって、別の電極での刺激に応答して各電極で測定された誘発応答を比較することによって、最初に電極のいずれかが標的神経構造内に配置されているかどうか、第２に電極のいずれかが標的神経構造内の最適な位置に配置されているかどうか、及び第３に、その標的神経構造からの特定の電極の方向及び／または距離を判定することができる。いくつかの実施形態では、刺激に対する誘発共振応答の存在、振幅、固有周波数、減衰、変化率、包絡線、及び微細構造のうちの１つ以上を使用して、電極アレイの最も効果的な電極を識別することができる。さらに、誘発された応答は、刺激に使用される電極の位置に応じて変化することが見て取れ、図１１に示すプロセスを使用して、標的神経構造内に電極を配置することの実現可能性を示している。
【０１５４】
図１２のプロセス１３０は、異なる刺激パラメータを使用して（例えば、異なる刺激振幅または周波数を使用して）、またはステップ１３２で複数の刺激電極を使用して（例えば、１つ以上の電極リードの複数の電極を介して同時に適用される刺激）、繰り返され得る。得られた応答特性は、電流ステアリング（例えば、同時にアクティブである電極間の電流の分布を設定する）及びアクティブ電極の選択（例えば、刺激にどの電極を使用するか）を支援するために使用することができる。例えば、応答特性を使用して、標的領域に対するアクティブ化の空間的な広がりを推定できる。この情報を使用して、刺激プロファイルは、脳の特定の領域に、すなわち標的構造に向かって、また臨床医が刺激したくない領域から離れて刺激を向けるために、２つ以上の電極を使用して形成され得る。
【０１５５】
さらなる実施形態では、ＥＲＮＡを使用して、様々な病状を標的とするために使用される刺激パラメータを最適化することもできる。例えば、リードチップ７０などの電極アレイが標的神経構造内に正確に配置されると、ＥＲＮＡを測定し、精度と時間及びコスト効率とを改善し、望ましくない副作用を減らすことで、治療用ＤＢＳの刺激パラメータの設定を支援できる。
【０１５６】
異なる刺激パラメータに対して誘発された共振活動の変化は、刺激設定を最適化するために使用され得る。このようなプロセスにより、患者の個々のニーズに合わせて治療法を調整することができ、最小限の臨床介入で実行できる。いくつかの実施形態では、存在、振幅、固有周波数、（２つのピークまたは２つ以上のピークのセット）間のピーク間の潜時、減衰、変化率、包絡線、及び刺激に対する誘発された共振応答の微細構造の１つ以上は、刺激を最適化するために使用することができる。このような応答特性は、刺激波形の振幅、周波数、パルス幅、及び形状を調整するために使用することができる。
【０１５７】
最先端の技術を使用して設定するのが特に難しい治療的刺激のパラメータは、刺激周波数である。これは、最適な刺激周波数が患者ごとに異なる可能性があることも理由である。通常、それは約９０Ｈｚから約１８５Ｈｚの間である。本開示の実施形態では、ＥＲＮＡの上記の特徴のうちの１つ以上を使用して、刺激の周波数（例えば、バースト内のパルス間の期間ｔ２）を設定することができる。例えば、刺激周波数は、ＥＲＮＡの推定基本周波数など、ＥＲＮＡの周波数成分の倍数または約数に近似するように選択され得る。
【０１５８】
上記のパラメータの一部またはすべてが、互いに相乗的または有害な影響を及ぼし、したがって治療の有効性を有する可能性があることが理解されよう。したがって、いくつかの実施形態では、機械学習または粒子群などの公知の最適化技術を実行して、多次元パラメータ空間内のパラメータの値の最適なセットを見つけることができる。このような技術には、監視対象のＥＲＮＡに基づいて最も効果的なパラメータの値を判定するために、様々なパラメータ設定の選択を試みる反復プロセスが含まれる場合がある。
【０１５９】
治療用ＤＢＳをさらに最適化するために、ＥＲＮＡの監視及びＤＢＳのパラメータの最適化のための上記の技術を、状態の症状を緩和するための薬剤投与の前後に、患者に対して実行できる。例えば、そのような投薬を行っている、または行っていない特定の患者のＥＲＮＡの記録は、患者に最大の利益を提供する誘発共振応答のベンチマークとして使用でき、そのような誘発応答状態を再現しようとすべくパラメータを調整できる。図１５は、投薬される患者の刺激に反応するＥＲＮＡに基づいて刺激パラメータを判定する方法を概略的に示している。ステップ１４４で、刺激は、任意の薬剤を投与される前に、患者の標的神経構造に植込まれた電極に適用され、刺激からのＥＲＮＡは、ステップ１４６で測定及び記録される。次に、患者はステップ１４８で投薬される。例えば、臨床医は、ある用量の薬物（例えば、レボドパ）を患者に投与することができる。ステップ１５０及び１５２で、刺激のプロセス及び共振応答の測定が繰り返される。次に、薬剤投与前後にＥＲＮＡを使用して、患者の投薬状態の刺激パラメータに近い刺激パラメータを判定する。特に、与えられると、制御されていない症状のＥＲＮＡから制御された症状のＥＲＮＡへの移行を複製または近似するＤＢＳパラメータ設定を選択することができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、最適化プロセスは、システム９０が設置されているとき、またはヘルスケアセンターへの訪問中に、臨床医によって実行され得る。追加的または代替的に、最適化は、患者によって実行され得るか、システム９０によって自動的に引き起こされ得る。例えば、システム９０は、最適化プロセスを定期的に（例えば、毎日、毎週、または毎月）実行することができる。他の実施形態では、最適化プロセスは、電源１０６が電池を含む状況において、電池の交換または再充電時に開始することができる。最適化プロセスをトリガーする可能性のある他の条件には、患者が微細な運動のタスク、全体的な運動のタスクに従事しているか、話しているか、睡眠中か、または着座しているかどうかなどの、患者の状態の変化が含まれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、システム９０は、以前に最適化された一連の設定をメモリ１０２に保存することができる。これらの保存された設定は、様々な患者の状態（例えば、微細な運動または全体的な運動の活性化、睡眠または着座）に最適化された設定に対応でき、様々な標的神経構造に適用される刺激を含む場合がある。患者は、患者コントローラを使用することにより、保存された刺激設定のどれを所与の時点で使用したいかを選択することができてもよい。あるいは、システム９０は、システム９０によって電極７０から記録された電気生理学的信号（例えば、ＥＲＮＡまたは局所電場電位）からの、またはシステム９０の入力デバイス１０８（例えば、加速度計）で行われた測定からの患者の状態の測定に基づいて、保存された刺激設定のどれを使用するかを自動的に選択し得る。
【０１６２】
脳内のＤＢＳ電極の位置の精度を高め、刺激用の電極構成を選択し、刺激パラメータを最適化することに加えて、ＥＲＮＡを使用して電極の刺激を制御するためのフィードバックを生成することができる。いくつかの実施形態では、フィードバックは、図１０に示されるシステム９０を使用して実施され得る。
【０１６３】
一実施形態では、システム９０は、好ましい患者の状態に対応する波形テンプレートを使用することができる。テンプレートは、症状が軽減された患者のＥＲＮＡの以前の記録を使用して生成できる。例えば、投薬されている患者または効果的な刺激治療を受けている患者から記録されたＥＲＮＡテンプレートを使用することができる。あるいは、健常な患者、例えば運動障害のない患者から記録されたＥＲＮＡテンプレートを使用することができる。テンプレートは、１名の患者または複数の患者からの多くの記録の平均から構築することができる。いくつかの実施形態では、完全なテンプレートの代わりに、ＥＲＮＡ波形の選択された特徴を使用することができる。例えば、優位周波数及び振幅成分及び／または時間的特徴などのＥＲＮＡのパラメータを使用して、電極の配置の改善及び治療的刺激の制御を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、異なるＥＲＮＡ特性の好ましい範囲を定義することができる（例えば、ＥＲＮＡ周波数が２５０〜２７０Ｈｚにとどまるように刺激が制御される）。
【０１６４】
図１０及び図１６を参照すると、処理ユニット９２は、命令／信号を信号発生器９４に送信して、上記の実施形態に従って事前に較正されている場合もされていない場合もあるパターン化刺激信号を生成することができる。次に、信号発生器９４は、ステップ１６０で信号を生成し、それをリードチップ７０の電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つに適用することができる（ステップ１６２）。次に、処理ユニット９２は、ＥＲＮＡを測定し、ＥＲＮＡの１つ以上のパラメータ（または特性）を監視することができる（ステップ１６４）。次に、処理ユニット９２は、受信したＥＲＮＡデータを処理することができる（ステップ１６６）。いくつかの実施形態では、処理ユニット９２は、ＥＲＮＡ（またはその１つ以上のパラメータ）を、効果的な治療（またはその１つ以上のパラメータ）に関連する共振応答と比較することができる。次に、ＥＲＮＡのデータに基づいて、処理ユニット９２は、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つに適用される刺激信号の１つ以上のパラメータを調整するように信号発生器に指示することができる（ステップ１６８）。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＥＲＮＡの監視と組み合わせた上記のような刺激のバーストを使用して、治療的共振状態（例えば、最小限の副作用及び／または最小限の電力消費を伴う良好な症状の抑制と相関する状態）を特定することができる）。この情報から、好ましい治療の状態を生み出すために必要な治療的刺激パラメータを特定することができる。いくつかの実施形態では、これらの刺激パラメータを使用して、標的神経構造に連続治療ＤＢＳを適用することができる。
【０１６６】
共振活動を識別するためのプローブバーストは、共振状態を再評価するために治療用ＤＢＳとインターリーブすることができる。これらのプローブバーストは、定期的に、例えば１０秒ごとに実行できる。一実施形態では、１０秒ごとに、プローブバーストを１秒間適用し（例えば、１３０Ｈｚで１０パルス）、ＥＲＮＡを評価することができる。次に、治療的刺激パラメータは、ＥＲＮＡに基づいて調整または維持され得る。例えば、最後のプローブバーストと比較してＥＲＮＡに変化がある場合、ＥＲＮＡが、以前に測定されたＥＲＮＡに匹敵するようになる、及び／またはテンプレートＥＲＮＡ及び／またはＥＲＮＡ特性が所望の範囲内にあるように、刺激パラメータを調整することができる。
【０１６７】
測定されたＥＲＮＡに基づいて治療的刺激を調整できる方法はいくつかある。いくつかの実施形態では、共振回路が好ましい共振状態にある場合、例えば、測定されたＥＲＮＡがテンプレートと実質的に一致する場合、またはＥＲＮＡ特性が所望の範囲内にある場合、治療的刺激の振幅は、処理ユニット９２からの命令に応答して、信号発生器９４によって低減され得る。逆に、神経回路が好ましい共振状態にない場合、治療的刺激の振幅は、信号発生器９４によって増加され得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、治療的共振が検出された場合、ＤＢＳ刺激を完全にオフにするか、次のプローブバーストを適用して測定可能なＥＲＮＡを生成するまでスイッチを切ることができる。次に、次のプローブバーストが適用されたときに、共振がもはや治療的でなくなった場合、ＤＢＳ刺激をオンに戻すことができる。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、単一の測定された誘発応答における複数の共振成分の比較は、刺激効果の尺度として使用され得、刺激パラメータを制御するための制御変数として使用され得る。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、連続刺激ブロックの長さ（プローブバースト間）、及びプローブバーストの持続期間を調整して、ＥＲＮＡを最適化することができる。より長い連続刺激期間またはプローブバースト間のブロックは、処理ユニット９２の計算の負荷を低減し、したがって電力効率を向上させるが、また好ましいＥＲＮＡからのＥＲＮＡのより大きな変動をもたらし、したがって治療の有効性を低下させる可能性がある。
【０１７１】
副作用と消費電力の両方を最小限に抑えながら、最良の症状の治療を提供するために、植込み型及びポータブルＤＢＳデバイスには固有の要件がある。一実施形態では、閉ループのフィードバックを使用してシステム９０を動作させるための方法が提供され、刺激のデューティサイクルは、刺激のオン時間を最小化することを目的として変調される。図１７は、システム９０によって実行され得るプロセスを示している。ステップ１７０で、刺激信号が生成される。刺激信号のパラメータは、ＥＲＮＡを好ましい共振状態に最適化するように選択される。次に、刺激は、ステップ１７２で期間Ｔの間、リードチップ７０の電極に加えられる。期間Ｔは固定の期間でもかまわない。好ましくは、刺激は、ＥＲＮＡの好ましい状態に到達するまで、継続的または定期的に適用される。次に、治療的刺激が停止され、誘発応答が１つ以上の電極で測定され、誘発応答は、刺激電極に適用されるパルスの１つ以上のバーストを含むプローブ刺激に対するものである（ステップ１７４で）。いくつかの実施形態では、プローブ刺激は、２つ以上の電極に適用され得る。いくつかの実施形態では、刺激電極を使用して、１つ以上の他の電極の代わりに、またはそれに加えて、ＥＲＮＡを測定することができる。その後、ＥＲＮＡが望ましくなくなるまで、システムはこの監視状態に維持される。いくつかの実施形態では、ＥＲＮＡが好ましい状態または治療の状態にあるかどうかの判定は、測定された応答をテンプレートＥＲＮＡ応答と比較することによって、または測定されたＥＲＮＡ特性を所望の範囲と比較することによって実行され得る。ステップ１７６で状態が望ましくないと見なされるとすぐに、刺激信号が再び生成され、ステップ１７０及び１７２で適用される。
【０１７２】
図１８は、パターン化治療的刺激信号１８２と、それに続く非治療的パターン化刺激信号（パルスの１つ以上のバーストを含む）１８４を含む刺激レジメン１７８と、好ましい状態１８６及び好ましいとは言えない状態１８８の間で可変のＥＲＮＡの対応する特性（例えば、共振周波数）１８０とをグラフで比較している。
【０１７３】
本明細書に記載の実施形態のパターン化された信号を実施するいくつかの異なる方法がある。図１９ａ及び図１９ｂは、２つの例示的なパターン化のプロファイルを示している。図１９ａでは、パターン化のプロファイルは、連続刺激ブロック１９０の後の刺激のない期間１９２と、それに続くパルス１９４のバースト、及び刺激のない別の期間１９６を含む。刺激のない期間に、ＥＲＮＡを測定し、治療的刺激信号を調整することができる（必要な場合）。
【０１７４】
代替の実施形態では、システムは、図１９ｂに示されるように、連続刺激１９８の最終パルスの後にＥＲＮＡを監視することができる。監視２００の期間の後、次に、治療的刺激は、期間２０２の間調整され得、その後、治療的刺激１９８は、調整されたパラメータで適用され得る。このレジメンは、周期的なパルスの欠落を伴う連続的な刺激と見なすこともできる。この目的のために、連続刺激はパルスのバーストと見なすことができ、刺激がない期間は、上記の図２を参照して説明したように、第１の期間ｔ１と見なすことができる。
【０１７５】
他の実施形態では、監視期間２００の間に刺激を省略する代わりに、図５ａ及び図５ｂを参照して前述したように、刺激を維持することができるが、パラメータを変更することができる。例えば、例として１３０Ｈｚの周波数での従来の治療的刺激は、治療的刺激期間１９８の間に適用され得る。次に、監視期間２００の間に、異なる周波数を有する刺激を加えることができる。監視期間中に適用される刺激は、刺激期間に適用される刺激よりも低い場合がある。例えば、この期間の刺激周波数は、９０Ｈｚの領域にあり得る。監視期間２００でのこの刺激の周波数は、複数のＥＲＮＡピークが観察されることを可能にするのに十分に低くてもよい。同様に、監視期間２００の間に適用される刺激の周波数は、ＤＢＳの治療周波数範囲内に入るのに十分に高くてもよい。上記のように、周波数間の移行は急激であるか、あるいは周波数の変化が緩やかである可能性がある。周波数の急激なステップ状の変化を回避するために、パルスの周波数にランプを適用することが有利な場合がある。
【０１７６】
追加的または代替的に、監視期間２００の間に適用される刺激の振幅は、治療期間１９８の間に適用されるものとは異なり得る。例えば、監視期間２００の間に適用される刺激の振幅は、治療的刺激１９８の間に適用されるものよりも小さくてもよい。振幅の急激なステップ状の変化を回避するために、振幅のランプを適用して、刺激を治療期間１９８と監視期間２００との間でいくつかのパルスにわたって移行させることができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、振幅及び周波数以外の刺激の特性は、刺激期間１９８と監視期間との間で異なり得る。そのような特性の例には、周波数、振幅、パルス幅、正味の電荷、電極の構成、または刺激の形態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
ＥＲＮＡの存在と振幅は、刺激の振幅に依存する可能性がある。したがって、ＥＲＮＡの測定の一貫性を維持するために、ＥＲＮＡを測定するために使用されるパルスに対して常に同じパルスパラメータ設定、特に同じ振幅を使用することが好ましい場合がある。したがって、刺激がない期間の前の最後のパルスは、刺激の振幅または他のパルスパラメータへの共振の依存性によるいかなる影響をも最小限に抑えるために、他のパルスによって適用される刺激の振幅（例えば、治療的刺激）とは独立した固定の振幅であり得る。
【０１７９】
上記の実施形態では、単一の電極アレイを使用して、誘発神経応答を刺激及び記録するが、他の実施形態では、電極は、いずれかまたは両方の脳半球の１つ以上の標的構造における複数のプローブまたはリードに分布され得る。同様に、脳に植込まれた、または外部に配置された電極を使用して、誘発神経応答を刺激または記録するか、あるいは刺激及び記録することができる。いくつかの実施形態では、微小電極とマクロ電極の両方の組み合わせを、任意の予見可能な方法で使用することができる。
【０１８０】
本発明の実施形態のさらなる適用において、ＥＲＮＡの測定は、疾患または症候群の進行または寛解を監視するために経時的に記録及び追跡され得る、または診断ツールとして（例えば、患者の神経学的状態を分類するために）使用され得る。そのような実施形態はまた、患者の状態（ＥＲＮＡによって判定される）が望ましくないまたは重大な状態（例えば、パーキンソン症候群の危機）に向かって悪化した場合に、患者、介護者または臨床医に医療アラートを提供するために使用され得る。
【０１８１】
さらに別の用途では、ＥＲＮＡを使用して、投薬量の調整の効果などを含む、投薬の効果を経時的に監視することができる。そのような実施形態はまた、投薬が必要なとき、または投与がスキップされたときに患者に思い出させるために、患者に投薬のアラートを提供するために使用され得る。また、ＥＲＮＡを使用して薬の効果を追跡すると、薬が処方通りに服用されているかどうか、または薬の効果が低下して投薬の調整が必要かどうかに関する情報が臨床医に提供され得る。
【０１８２】
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、患者は、覚醒していても、全身麻酔下にあるのでもよい。図２７から図４３を参照して上で論じたように、本発明者らは、ＥＲＮＡが全身麻酔下の患者に存在し続け、したがって、患者が全身麻酔下にある外科手術中にＥＲＮＡを使用できると判定した。さらに、全身麻酔下でＥＲＮＡの様々な特性が変化するため、このような特性を使用して、全身麻酔がＥＲＮＡ及び治療的刺激に及ぼす影響を判断できる。さらに、覚醒している患者のＥＲＮＡを、同じ患者の麻酔を導入及び維持している間と比較することにより、ＥＲＮＡは、患者の意識の支持的な指標を提供する可能性があり、それは全身麻酔で概して有益である可能性がある。
【０１８３】
全身麻酔は、当技術分野で知られている任意の方法で誘発することができる。全身麻酔薬を誘発するために使用できる静脈内誘発剤の例には、プロポフォール、チオペンタールナトリウム、エトミデート、メトヘキシタール、及びケタミンが含まれる。全身麻酔を誘発するために使用できる吸入誘発剤の例は、セボフルランである。
全身麻酔は、吸入、静脈内、またはそれらの組み合わせのいずれかによって、当技術分野で知られている任意の方法で維持することができる。適切な吸入麻酔薬の例には、イソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、ハロタン、亜酸化窒素、及びキセノンが含まれる。適切と思われる他の吸入麻酔薬には、クロロエタン（塩化エチル）、クロロホルム、クリオフルラン、シクロプロパン、ジエチルエーテル、エンフルラン、エチレン、フルロキセン、メトキシプロパン、トリクロロエチレン、及びビニルエーテルが含まれる。吸入剤は、オピオイド（例えばフェンタニルまたはレミフェンタニルなどのフェンタニル誘導体）及び／または鎮静剤（プロポフォールまたはベンゾジアゼピンなど、例えばミダゾラム）及び／またはバルビツール酸塩（チオペンタールなど）などの静脈麻酔薬によって補充され得る。
【０１８４】
ＥＲＮＡのさらなる分析と結果の説明
ＤＢＳは共振神経活動を誘発する
ＤＢＳパルスから生じる神経活動を調査して、バイオマーカーとして実行可能に使用できる誘発応答があったかどうかを判定した。誘発された活動を維持するために、本発明者らは、非常に長い第２のフェーズを伴う従来の非対称パルスではなく、広い記録帯域幅と対称二相パルスを刺激に使用し、刺激のアーチファクトの一時的な持続期間を最小限に抑えるようにした。
【０１８５】
ＰＤはＤＢＳの主な用途であるため、手術台で依然覚醒しているＰＤ患者のＳＴＮに植込んだ直後に、ＤＢＳ電極から記録を作成した。さらに、運動、辺縁系、及び連想機能の調節におけるＳＴＮの役割により、それは、ジストニア、本態性振戦、てんかん、強迫性障害のＤＢＳ治療など、複数の様々な用途に関連する神経標的になる。
【０１８６】
ＳＴＮ−ＤＢＳは、通常、各パルスの約４ｍｓ後に大きなピークを引き起こすことが見出された。ＤＢＳの停止前の最後のパルスに続く活動を調べることにより、このピークが徐々に減少する一連の振幅の最初のものであることが見出された。この応答は減衰振動に似た形をしているので、誘発共振神経活動（ＥＲＮＡ）として記載している。
【０１８７】
ＥＲＮＡをさらに調査するために、標準の１３０ＨｚのＤＢＳを時間的にパターン化して、複数のピークを観察できるようにした。２つの新しいパターンを採用した。すなわち、１秒ごとに１パルスをスキップすることと、１秒ごとに１０パルスのバーストを適用することである。「スキップされたパルス」のパターンは、標準の１３０ＨｚのＤＢＳと同等の治療効果があると予想された。これは、時間の経過と共に送達されるパルスの総数が０．７７％減少するだけだからである。対照的に、「バースト」のパターンは、パルスの７．７％しか送達されないため、連続的なＤＢＳと比較して最小限の治療効果であると予想され、治療がない場合の活動を調査するための有用なプローブになる。誘発された応答は、バーストの連続するパルス全体で振幅が増加し、鋭くなる傾向があり、より長い持続期間の刺激に対する定常状態に達する。
【０１８８】
ＤＢＳ植込み手術を受けた１２人のＰＤ患者（ｎ＝２３半球）のＳＴＮにバースト刺激を適用し、すべての事例で同様の形態のＥＲＮＡを観察した。これは、それが患者集団全体で測定できる堅牢で信頼性の高い信号であることを示している。ＥＲＮＡが疑わしいアーチファクトではないことを確認するためのコントロールとして、ＳＴＮの内側の白質領域である後部視床下領域（ＰＳＡ）に電極を植込んだ３人の本態性振戦患者（ｎ＝６半球）にもバースト刺激を適用した。ＥＲＮＡはＰＳＡで観察されなかったため、ＳＴＮに局在する電気生理学的反応であることが示唆された。
【０１８９】
ＥＲＮＡはＳＴＮに局所化可能
ＥＲＮＡがＳＴＮに対する電極の位置によって変化することを確立するために、刺激されていない３つの電極から記録しながら、４つのＤＢＳ電極のそれぞれに１０秒間のバースト刺激を連続して適用した。ＤＢＳ植込み手術は、ＳＴＮ内に４つの電極のうち２つを配置することを目的としており、１つの電極は通常ＤＢＳが最大の利益をもたらす背側ＳＴＮに、もう１つは腹側ＳＴＮに配置する。電極の位置のこの変動は、ＳＴＮの異なる領域からのＥＲＮＡ応答と核の外側の領域との比較を容易にした。８人のＳＴＮ−ＰＤ患者（ｎ＝１６半球）では、ＥＲＮＡの振幅と形態の両方が刺激電極と記録電極の位置に応じて変化することを見出した。図１４は、１つの半球の各バーストの最後のパルスからの模範的なＥＲＮＡを示している。最大の振幅と、標的ＳＴＮ位置の２つの中央電極で発生する最も明白な減衰振動形態の応答がある。また、コントロールとして、ＰＳＡ内の遠位電極と視床の腹側中間核の近位電極を配置することを目的とした植込み軌道を使用して、２人の本態性振戦患者（ｎ＝４半球）に刺激を適用した。約２ｍｓを超えて誘発活動を誘発しないことが先行して示されている振戦のさらなる標的である。
【０１９０】
ＥＲＮＡ振幅の変動が最も明白な特徴であったため、さらなる分析に使用した。すべての記録がＳＴＮにあり、明確な共振活動が含まれているわけではないため、ＥＲＮＡ振幅を定量化するために、４〜２０ｍｓにわたる二乗平均平方根（ＲＭＳ）で電圧を計算した。ＳＴＮに対する植込み電極の位置を推定するために、術前ＭＲＩ（図２３）と統合された術後ＣＴスキャンを使用して３Ｄの再構成（図２２）が生成された。電極は、赤い核に対する盲検化測定に基づいて、ＳＴＮより上位、下位、またはＳＴＮ内のいずれかに分類された。次に、ＳＴＮ内電極が、背側または腹側のいずれかにさらに分類された。
【０１９１】
ＥＲＮＡの振幅は、電極の位置によって大幅に変化し（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、Ｈ（４）＝４５．７３、ｐ＜０．００１）、ＰＳＡ領域と有意差のない（ｐ＝０．３７０）下位電極のみがあった（図２４）。背側電極は腹側よりも高く、上位である傾向があったが、振幅は互いに有意差がなかった。内側から外側及び後面から前面の電極の位置の変動と患者の生理機能の根本的な違いによる患者間の振幅の不一致を説明するために、各半球全体の総ＥＲＮＡ振幅への応答を正規化した後、ＳＴＮ−ＤＢＳ電極から得た記録を再度分析した。正規化後、事後の比較により、背側と腹側のＳＴＮ間の振幅に有意差が明らかになった（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、Ｈ（３）＝１４．９４、ｐ＝０．００２、Ｄｕｎｎの手法、事後、背側対腹側はｐ＝０．０４３、背側対上位はｐ＝０．０８１、背側対下位はｐ＝０．００２）。
【０１９２】
これらの結果は、ＥＲＮＡがＳＴＮに局在化可能であり、ＳＴＮ全体で変動があることを示しており、刺激のために電極の植込みを最も有益な部位に誘導するためのフィードバック信号としての有用性を確立している。さらに、振幅の変動が最も明白な特徴であったが、周波数、潜時、変化率などの他のＥＲＮＡ特性も、ＳＴＮ領域の識別に役立つ可能性がある。
【０１９３】
ＥＲＮＡはＤＢＳによって変調される
ＥＲＮＡが治療上有効なＤＢＳによって変調されたかどうかを調査するために、１０人のＳＴＮ−ＰＤ患者（ｎ＝１９半球）に６０〜９０秒のブロックで電流の振幅（範囲０．６７〜３．３８ｍＡ）を徐々に増加させる、スキップ状態のパルス刺激を適用した。一般に、ＥＲＮＡの２番目以降のピークは、潜時が漸近的に増加し、時間の経過と共にさらに離れるように広がり、刺激の振幅が増加するにつれて、共振活動の周波数の減少と一致することが一貫して観察された（図５、図６、図２１ａから図２１ｅ）ことが分かった。多くの場合、最初のピークの潜時も増加したが、この変化はすべての記録で一貫してはいなかった。ピークの振幅も一般に変化することが観察され、多くの場合、各刺激ブロックの開始時に大きくなり、その後徐々に減少する。
【０１９４】
これらの影響を定量化するために、ＥＲＮＡ周波数の代表的な尺度として、最初のピークと２番目のピークの間の潜時の差の逆数を計算した。また、ＥＲＮＡ振幅の代表的な尺度として、最初のピークと最初のトラフの間の振幅の差を計算した。次に、分析用の漸近のＥＲＮＡの値の推定値として、各条件の４５〜６０秒の期間の平均を使用した。
【０１９５】
ＥＲＮＡの周波数は、条件全体で有意に減少した（一元配置反復測定（ＲＭ）ＡＮＯＶＡ、Ｆ（４，９４）＝４５．７９、ｐ＜０．００１）。事後比較（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）は、２．２５ｍＡから３．３８ｍＡを除いて、ＤＢＳ振幅の各増加のステップと共にＥＲＮＡ周波数が有意に減少すること（図２５Ａ）を示した（ｐ＝０．０７４）。周波数の中央値は３．３８ｍＡで２５６Ｈｚであり、刺激速度１３０Ｈｚの約２倍であった。ＳＴＮ−ＤＢＳは、ＳＴＮ軸索の即時的な励起と、ＳＴＮ体細胞の抑制／回復時間経過により、刺激速度の２倍で淡蒼球内節内にペーシング効果を生み出すことによって作用する可能性があると提唱されている。
【０１９６】
ＥＲＮＡの振幅も条件間で有意に異なっていた（フリードマン、ｘ２（４）＝４１．３１、ｐ＜０．００１）。テューキー検定の事後比較では、ＥＲＮＡの振幅は最初はＤＢＳの振幅と共に増加し、その後１．５ｍＡを超えるレベルで横ばいの状態になっていることが示された（図２５Ｂ）。これらの効果はＤＢＳの治療効果に関連している可能性があるが、代替的または追加的に、ＳＴＮの神経発火の飽和による可能性がある。このため、その後、治療効果との相関関係についてＥＲＮＡの周波数に焦点を当てた。
【０１９７】
ＥＲＮＡは治療効果と相関する
刺激の臨床的有効性は、刺激の直前及び２．２５ｍＡで６０秒後に、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ；項目２２及び２３）に従って四肢の動作緩慢及び固縮を評価することによって確認された。両方の臨床徴候は２．２５ｍＡで有意に改善し、ＤＢＳが治療するものであることを示している（ウィルコクソン符号順位、動作緩慢：Ｚ＝−３．６２、ｐ＜０．００１、固縮：Ｚ＝−３．７０、ｐ＜０．００１）。
【０１９８】
ただし、時間の制約により、刺激強度の各ステップでの臨床検査は不可能であった。したがって、ＥＲＮＡ変調を患者の状態と相関させるために、ベータ帯域（１３〜３０Ｈｚ）の自発的なＬＦＰ活動を使用した。ベータ帯域内の振動の過度の同期は、ＰＤの病態生理学に強く関与しており、その抑制は、動作緩慢及び固縮の運動障害の改善と相関している。
【０１９９】
短時間フーリエ変換を使用して、ベータ活動の代表的な尺度として、１３〜３０Ｈｚ帯域内のＲＭＳ振幅を５〜４５Ｈｚ内のＲＭＳ振幅で割った「相対ベータ」を計算した。次に、各刺激振幅条件の４５〜６０秒間を平均し、相対ベータが有意に変化することを見出した（一元配置ＲＭ  ＡＮＯＶＡ、Ｆ（４，８９）＝１８．１１、ｐ＜０．００１）。事後テスト（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）は、他のすべての条件と比較して３．３８ｍＡで、０．６７ｍＡ及び１ｍＡと比較して２．２５ｍＡで、有意な抑制を示した（図２５Ｃ）。これらの結果は、ＤＢＳによるベータ活動抑制が臨床徴候の改善と相関することを示す先行研究と一致しており、刺激が２．２５ｍＡ以上で治療的に有効であったことを確認している。
【０２００】
ＥＲＮＡの周波数をベータ活動、したがって治療効果とさらに相関させるために、各条件で１５秒間の重複しないブロックの平均値を比較した（図２５Ｂ）。ＥＲＮＡ周波数は、相対ベータと有意に相関していた（ピアソンの積率、ρ＝０．６０１、ｎ＝９０、ｐ＜０．００１）。
【０２０１】
これらの結果は、ＥＲＮＡが臨床的に関連するバイオマーカーであることを示している。さらに、２０μＶｐ−ｐから６８１μＶｐ−ｐ（中央値１４６μＶｐ−ｐ）の範囲の大きな振幅は、絶対値が０．９から１２．５μＶＲＭＳ（中央値２．２μＶＲＭＳ）の範囲の自発的ベータＬＦＰ活動よりも桁違いに大きい。ＥＲＮＡの堅牢性とその明確で徐々に変調された形態（図５、図６、図７、図２１）は、患者全体のベータ帯域の活動の固有の変動性及びベータ帯域の信号のノイズの多いバーストのオンオフの性質とは対照的である。したがって、ＥＲＮＡは、ノイズの多い低振幅のＬＦＰ測定と比較して、完全に植込み可能なＤＢＳデバイスで使用する方が扱いやすい信号である。
ＥＲＮＡ変調はＤＢＳに続いて失われる
【０２０２】
治療的スキップパルス刺激の直前と直後に、６０秒間のバースト刺激（以下、ＤＢＳ前・後の条件と称する）を適用して、治療効果が失われたときの活動の変化を監視した。
【０２０３】
一般に、ＥＲＮＡはＤＢＳ前は比較的安定しており、バースト刺激の調節効果は最小限であったことを示している。ただし、ＤＢＳの直後、ＥＲＮＡのピークは、ＤＢＳ前の状態に徐々に戻る前に、より長い潜時で発生した。これらの影響を定量化するために、ＤＢＳ後のＥＲＮＡの周波数と振幅を１５秒間の重複しないブロックで平均し、ＤＢＳ前の最後の１５秒間と比較した。全半球を検証し（ｎ＝１９）、最後の４５〜６０秒のブロック以外はＤＢＳ前周波数に比べてすべての時点で有意に（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝７０．２３、ｐ＜０．００１）周波数が減少し、差がＥＲＮＡ周波数で見出された（Ｔｕｋｅｙ、ｐ＝０．７３）（図２６Ａ）。ＥＲＮＡ振幅はまた、治療的刺激によって引き起こされる振幅抑圧のウォッシュアウトを示すＤＢＳ後時点における振幅の違い（図２６Ｂ）を伴い、全時点にわたって有意に変化（フリードマン、χ２（４）＝３１．３７、ｐ＜０．００１）した。適用されたバースト刺激はＤＢＳの前後の条件で一定であったため、ＥＲＮＡの周波数と振幅で観察された変動は、ＤＢＳの影響が洗い流されたときのＳＴＮ神経回路の状態の変化に直接起因している可能性がある。したがって、治療上有効なＤＢＳは、ＥＲＮＡの周波数と振幅の両方を調節する。これは、ＥＲＮＡが、バイオマーカー及び作用機序を調べるためのツールとして実行可能に使用できる複数の特性を有していることを示している。
【０２０４】
本発明者らは、次に、ＤＢＳ前後の相対ベータ活動を評価し、それが時点にわたり有意に異なることが判明した（フリードマン、χ２（４）＝２４．５５、ｐ＜０．００１）。以前の報告と一致して、相対ベータはＤＢＳの直後に有意に減少し、３０秒後にＤＢＳ前のレベルに洗い流された（図２６Ｃ）。スキップされたパルスの結果を支持し、ＥＲＮＡ周波数はＤＢＳ前後の相対ベータと有意に相関していた（ピアソンの積率、ρ＝０．４０７、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）。ＥＲＮＡの振幅も相対ベータと相関しており（ピアソンの積率、ρ＝０．３７３、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）、これも臨床的及び機械的な関連性がある可能性があることを示唆している。
【０２０５】
また、観測されたＥＲＮＡ周波数と重複する高周波振動（ＨＦＯ）帯域（２００〜４００Ｈｚ）での自発的なＬＦＰ活動を分析した。ＨＦＯ帯域の変化は、特にベータ活動と関連して、運動状態及び効果的な薬物療法と相関しており、ＤＢＳの作用機序に関係している。データをセグメント化してバースト間の活動のみを含めることができるため、バースト刺激を使用することでＥＲＮＡとＨＦＯの同時分析が可能になり、それによりＨＦＯ帯域を破壊する可能性のある刺激アーチファクトのないＬＦＰエポックが提供された。
【０２０６】
ＨＦＯ活動は一般に周波数の広帯域ピークによって特徴付けられるため、マルチテーパースペクトル推定値を計算し、次いで２００〜４００Ｈｚで発生するピークの周波数と振幅を判定した。１５の非重複ブロック（図２６Ｄ）にわたって平均値を比較し、ＨＦＯピーク周波数が、最終的な４５〜６０秒のブロックまで（Ｔｕｋｅｙ、ｐ＝０．０７７）、有意に減少するＤＢＳ後である（フリードマン、χ２（４）＝４５．１８、ｐ＜０．００１）ことを発見した。このウォッシュアウトの傾向は、低い周波数であってもＥＲＮＡの周波数と一致し、２つの間に有意な相関関係がある（ピアソンの積率、ρ＝０．５４６、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）。ＤＢＳ直後のＨＦＯピーク周波数の中央値は２５３Ｈｚであり、治療用３．３８ｍＡ条件のＥＲＮＡ周波数の中央値（２５６Ｈｚ）に匹敵し、ＨＦＯ活動がより連続的なスキップパルス刺激中にＥＲＮＡと同じ周波数で発生することを示唆している。
【０２０７】
それはＥＲＮＡ振幅と有意に相関していた（ピアソンの積率、ρ＝０．４２９、Ｎ＝１５２）が、ＨＦＯピーク振幅（フリードマン、χ２（４）＝２．１１、Ｐ＝０．７２）に有意差は見出されなかった。ＨＦＯピークの振幅が非常に小さい（＜１μＶ）と、記録のノイズによっていずれかの変調効果が不明瞭になる可能性がある。
【０２０８】
本開示の広い一般的な範囲から逸脱することなく、多くの変形例及び／または修正が、上記の実施形態になされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。そのため、本発明の実施形態は、あらゆる点において例示的であり、制約的ではないとみなすべきである。
【０２０９】
続けて、本開示の特定の実施形態を定義する番号付きの条項を列挙する。番号付きの条項が先行する番号の付いた条項を参照している場合、それらの条項は組み合わせて検討することができる。
１．  対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記対象に全身麻酔を誘起すること、
ｂ．  前記脳の標的神経構造に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に前記刺激を適用すること、
ｃ．  前記脳の前記標的神経構造またはその近くの前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記刺激によって誘発された前記標的神経構造からの共振応答を検出すること、及び
ｄ．  前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む、前記方法。
２．  全身麻酔下で対象の脳内の刺激に応答する神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記脳の標的神経構造に植込まれた少なくとも１つの電極の１つ以上に前記刺激を適用すること、
ｂ．  前記脳の前記標的神経構造またはその近くの前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記刺激によって誘発された前記標的神経構造からの共振応答を検出すること、及び
ｃ．  前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定することを含む、前記方法。
３．  前記１つ以上の波形特性は、前記検出された共振応答における２番目以降のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、条項１または２に記載の方法。
４．  前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共振応答の周波数；
ｂ）前記共振応答の時間的包絡線；
ｃ）前記共振応答の振幅；
ｄ）前記共振応答の微細構造；
ｅ）前記共振応答の減衰率；
ｆ）前記刺激の前記開始と前記共振応答の時間的特徴の前記開始との間の遅延；
ｇ）前記共振応答の２つのピーク間の持続期間のうちの１つ以上を含む、条項１から３のいずれか一項に記載の方法。
５．  前記刺激が複数のパルスを含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
６．  前記１つ以上の波形特性を判定することは、前記検出された共振応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を比較することを含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
７．  前記１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化を判定することを含む、条項６に記載の方法。
８．  前記１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化率を判定することを含む、条項６または７に記載の方法。
９．  前記共振応答が複数の共振成分を含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
１０．  前記複数の共振成分のうちの１つ以上が、前記標的神経構造とは異なる神経構造に由来する、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
１１．  前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて、前記少なくとも１つの電極のうちの１つ以上の前記位置を調整することをさらに含む、条項８に記載の方法。
１２．  前記共振応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて、前記刺激を適合させることをさらに含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
１３．  前記適合させることが、周波数、振幅、パルス幅、正味の電荷、電極の構成、または前記刺激の形態のうちの１つ以上を調整することを含む、条項１２に記載の方法。
１４．  テンプレート共振応答と前記検出された共振応答を相関させること、及び
前記相関に基づいて前記刺激を適合させることをさらに含む、条項１２または１３に記載の方法。
１５．  １つ以上の所定の閾値と前記１つ以上の判定された波形特性を相関させること、及び
前記相関に基づいて前記刺激を適合させることをさらに含む、条項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．  前記刺激が非治療的または治療的である、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
１７．  前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストが、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
１８．  前記バーストの少なくとも１つの中の前記複数のパルスが異なる振幅を有する、条項１７に記載の方法。
１９．  前記バーストの前記少なくとも１つの連続パルスの振幅においてランプを生成するよう、異なる前記振幅が選択される、条項１８に記載の方法。
２０．  前記複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一である、条項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．  前記第１の期間中、前記刺激が連続的な治療的刺激を含む、条項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．  前記第１の期間中の前記刺激の前記周波数が、前記第２の期間中の前記刺激の前記周波数よりも大きい、条項２１に記載の方法。
２３．  前記脳の標的神経構造に第２の刺激を適用すること、
前記標的神経構造またはその近くに植込まれた前記少なくとも１つの電極の１つ以上での前記第２の刺激によって誘発された前記標的神経構造からの第２の共振応答を検出すること、
前記検出された第２の共振応答の１つ以上の第２の波形特性を判定することをさらに含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
２４．  前記１つ以上の第１の波形特性及び前記１つ以上の第２の波形特性に基づいて、前記患者に提供される治療の前記効果を判定することをさらに含む、条項２３に記載の方法。
２５．  前記少なくとも１つの電極が、前記脳の異なる神経構造内に配置された２つ以上の電極を含む、条項２３から２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．  前記少なくとも１つの電極が、前記脳の異なる半球の内部に配置された２つ以上の電極を含む、条項２５に記載の方法。
２７．  前記少なくとも１つの電極の１つ以上が、前記検出された共振応答に基づいて前記標的神経ネットワークに位置しているかどうかを判定することをさらに含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
２８．  前記検出された共振応答に基づいて前記第１の電極及び前記第２の電極のうちの１つ以上を移動させることをさらに含む、条項２７に記載の方法。
２９．  前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すことをさらに含む、先行条項のいずれかに記載の方法。
３０．  ２つ以上の検出された共振応答間で共通の波形特性を比較することをさらに含む、条項２９に記載の方法。
３１．  ２つ以上の検出された共振応答間で共通の特性の変化の程度を比較することをさらに含む、条項２９または３０に記載の方法。
３２．  ２つ以上の検出された共振応答間で共通の特性の変化率を判定することをさらに含む、条項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．  前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記少なくとも１つの電極のうちの１つ以上が前記標的神経構造に配置されていると判定されるまで繰り返される、条項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．  前記１つ以上の波形特性に基づいて、前記標的神経構造の治療的刺激のために使用する前記少なくとも１つの電極の１つ以上を選択すること、及び
前記少なくとも１つの電極の前記選択された１つ以上を介して前記標的神経構造に治療的刺激を適用することをさらに含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
３５．  前記少なくとも１つの電極を事前定義された軌道に沿って前記脳に挿入することをさらに含み、
前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記事前定義された軌道及び前記標的神経構造に関する共振応答のプロファイルを生成するため前記少なくとも１つの電極が挿入されるまで繰り返される、条項２９に記載の方法。
３６．  共振応答の前記プロファイルを使用して、前記標的神経構造に対する前記１つ以上の電極の位置を判定する、条項３５に記載の方法。
３７．  前記少なくとも１つの電極が複数の電極を含み、前記刺激を適用するステップ、共振応答を検出するステップ、及び前記検出された共振応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、共振応答のプロファイルを生成するための前記少なくとも１つの電極の異なる組み合わせを使用することを繰り返す、条項２９に記載の方法。
３８．  神経応答の前記プロファイルに基づいて前記少なくとも１つの電極の１つ以上を選択すること、及び
前記少なくとも１つの電極のうちの前記選択された１つ以上に治療的刺激を適用することをさらに含む、条項３６または３７に記載の方法。
３９．  前記少なくとも１つの電極のうちの前記選択された１つ以上が複数の電極を含む、条項３８に記載の方法。
４０．  前記刺激を適用するために使用される前記少なくとも１つの電極のうちの前記１つ以上が少なくとも２つの電極を含み、及び／または前記共振応答を検出するために使用される前記少なくとも１つの電極のうちの前記１つ以上は少なくとも２つの電極を含む、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
４１．  前記神経標的構造が皮質−大脳基底核−視床皮質回路の一部である、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
４２．  前記神経標的構造が視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、脚橋被蓋核である、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
４３．  刺激に応答する全身麻酔下の対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記脳の標的神経構造に前記刺激を適用すること、及び
ｂ．  前記標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で前記刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、
前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、前記方法。
４４．  刺激に応答する対象の脳の神経活動を監視する方法であって、
ａ．  前記患者に全身麻酔を誘起すること、
ｂ．  前記脳の標的神経構造に前記刺激を適用すること、及び
ｃ．  前記標的神経構造またはその近くに植込まれた電極で前記刺激によって誘発された神経応答を検出することを含み、前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化された信号を含み、各バーストは第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間よりも長く、前記検出することは前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、前記方法。
４５．  前記第１の期間が前記第２の期間以上の長さである、条項４３または４４に記載の方法。
４６．  前記刺激が二相性である、条項４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
４７．  バースト内の前記複数のパルスが異なる振幅を有する、条項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．  ランプを生成するために前記異なる振幅が選択される、条項４７に記載の方法。
４９．  前記複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一である、条項４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．  前記刺激が非治療的または治療的であるようにパターン化されている、条項４３から４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．  プロポフォール、チオペンタールナトリウム、エトミデート、メトヘキシタール、ケタミン、及びセボフルランから選択される薬剤を使用して、前記対象の全身麻酔が誘起される、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
５２．  前記対象の全身麻酔が、ソフルラン、セボフルラン、デスフルラン、メトキシフルラン、ハロタン、亜酸化窒素、及びキセノンから選択される薬剤を使用して維持される、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
５３．  前記対象の全身麻酔が、フェンタニル誘導体、バルビツール酸塩、またはベンゾジアゼピンを使用して維持される、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
５４．  前記対象の全身麻酔がプロポフォールを使用して誘起され、セボフルランとレミフェンタニルを併用して維持される、先行条項のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２】
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【図２３Ａ−２３Ｃ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８−４０】
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【図４１−４３】
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【国際調査報告】
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