(57)【要約】  本発明は、超原子価ヨウ素化学を介する、新規なワンポット有機擬触媒Ｃ−Ｈ活性化手法を用いることによる、ボルチオキセチンを調製するための新規な方法とその重要な中間体とに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ−アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物との反応に供することを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法。
2021527705.tif 000016
【請求項２】
下記の工程：
ａ）  式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ−アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物との反応に供する工程；
2021527705.tif 000017
ｂ）  式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換する工程；
2021527705.tif 000018
を含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法。
【請求項３】
アニオンＸが、ハロゲン、トシル酸、四フッ化ホウ素、トリフレート、過塩素酸、トリフルオロ酢酸または酢酸アニオンから選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂが、式Ｉの化合物と２，２’−ジクロロジエチルアミンとを反応させることによって行われる、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが水素であり、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａの化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
2021527705.tif 000019
【請求項６】
Ｒがｏ−アミノチオフェノール基であり、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩｂの化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
2021527705.tif 000020
【請求項７】
式Ｖの化合物が、式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応後に単離される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＶの化合物の使用。
【請求項９】
式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品有効成分ボルチオキセチンの調製における中間体として有用な化合物を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボルチオキセチンは、Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより開発された、うつ病および不安症の治療に使用される薬物である。これは欧州ではＢｒｉｎｔｅｌｌｉｘとして、米国ではＴｒｉｎｔｅｌｌｉｘとして販売されている。ボルチオキセチンは、ＷＯ２００３／０２９２３２Ａ１の実施例１ｅに開示されている。
【０００３】
ボルチオキセチンを調製するためのいくつかの方法が先行技術で開示されている。
【０００４】
ＷＯ２０１３１０２５７３において、ボルチオキセチンは、スキーム１に従い、Ｐｄ触媒の存在下、２−ブロモチオフェノール、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン、およびピペラジンの混合物の反応によって調製される。
2021527705.tif 000002
【０００５】
ＷＯ２０１４１６１９７６では異なる合成手法が提供され、２つの芳香族成分を合わせる代替方法が実現されている。これはスキーム１で開示されたものに比べて３工程プロセスであるが、高価なｏ−ブロモチオフェノールおよびＰｄ触媒の使用が回避される。式Ｉの中間体化合物の前駆体、即ち、それぞれのニトロ誘導体は、ｏ−ニトロクロロベンゼンによる２，４−ジメチルチオフェノールのアルキル化を用いて形成される。所望の芳香族アミンにニトロ基を還元するためのＦｅ触媒が、式Ｉの化合物の重要な中間体を得るのに必要とされる。次いでボルチオキセチンが、遊離芳香族アミン基の二重アルキル化により提供される。
2021527705.tif 000003
【０００６】
ボルチオキセチンを調製するための、先行技術で利用可能な合成手順を改善し、特に合成プロセス全体を短縮しつつ簡単で費用効果のある試薬を維持することが望ましいと考えられる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、超原子価ヨウ素化学に基づくワンポット有機擬触媒反応手法を利用することによって、式Ｉの化合物を調製するための新規な方法を提供する。式Ｉの化合物は、ボルチオキセチン（式ＩＩの化合物）の合成に有用な中間体である。
2021527705.tif 000004
【０００８】
本発明はさらに、本発明の新規な方法による式Ｉの化合物の調製と、式Ｉの化合物から式ＩＩのボルチオキセチン化合物への変換とを含む、ボルチオキセチンを調製するための改善された方法を提供する。
【０００９】
定義
「酸」は、水素を含有しかつ水または溶媒中で解離して正の水素イオンを生成する任意の化合物、ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、プロピオン酸、例えば（Ｒ）−クロロプロピオン酸、フタル酸、例えばＮ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］フタルアミド酸、マンデル酸、酒石酸、例えばＤ−またはＬ−酒石酸、およびジベンジル−Ｌ−酒石酸、およびその誘導体、例えばジアロイル酒石酸、乳酸、カンファー酸、アスパラギン酸、シトロネル酸、および同様のものなどの酸を含むがこれらに限定されないルイス酸を指す。したがってこの用語は、弱酸、例えばエタン酸、および硫化水素；有機強酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを含む。
【００１０】
「塩基」は、本明細書で使用される場合、水酸化物またはアルコキシド、水素化物、またはアミンなどの化合物、およびその誘導体であって、水または溶媒中でプロトンを受容するものを含む。したがって、例示的な塩基には、アルカリ金属水酸化物およびアルコキシド（即ち、ＭＯＲ、但しＭはアルカリ金属、例えばカリウム、リチウム、またはナトリウムであり、Ｒは水素または上記定義されたアルキルであり、より好ましくは、Ｒは直鎖または分岐鎖Ｃ１〜５アルキルであり、したがって限定するものではないが水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウムなどを含む）；その他の水酸化物、例えば水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）または水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）；アルカリ金属水素化物（即ち、ＭＨ、但しＭは上記にて定義されたとおりであり、したがって限定するものではないがナトリウム、カリウム、および水素化リチウムを含む）；アルキル化ジシラジド、例えばカリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジド；炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水酸化アルキルアンモニウム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）および同様のものが含まれるがこれらに限定するものではない。水性塩基には、金属水酸化物、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａなどの１族／２族金属の水酸化物（例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、水酸化アルキルアンモニウム、および水性炭酸塩が含まれる。非水性塩基には、限定するものではないがアミンおよびその誘導体、例えばトリアルキルアミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ジイソプロピルエチルアミンなど）、および芳香族アミン（例えば、Ｐｈ−ＮＨ２、ＰｈＮ（Ｍｅ）Ｈなど）；アルカリ金属アルコキシド；アルカリ金属水素化物；アルキル化ジシラジド；および非水性炭酸塩が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒは水素またはｏ−アミノチオフェノール基である］を、式ＩＶの化合物との反応に供することを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法（スキーム４）を提供する。アニオンＸは、アリールヨードニウム塩（ＩＶ）の調製から、通常はその調製に用いられる酸から得られ、したがって共役塩基である。それらの化合物の調製に利用可能な、先行技術で公知に複数の方法があり（下記参照）、アニオンＸは、前記酸に関係する多数の共役塩基の中から選択されてもよい。さらに、調製された初期アリールヨードニウム塩は、別のイオン性化合物の存在下、アニオン交換に供されることもあり得る。したがってアニオンＸは、アニオンの比較的大きな多様性を示し得る。好ましくは、アニオンＸは、ハロゲン、トシル酸、四フッ化ホウ素、トリフレート、過塩素酸、トリフルオロ酢酸または酢酸アニオンであってもよい。
【００１２】
本発明者らは意外にも、ｏ−二置換ジアリールヨードニウム塩（ＩＶ）が、チオフェノール（Ｒ−Ｈ、式ＩＩＩａの化合物）またはジスルフィド（Ｒ＝ｏ−アミノチオフェノール基、式ＩＩＩｂの化合物）のいずれかであり得る式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる（スキーム４）ことを見出した。この反応により、容易に入手可能な費用効果のある出発物質から式Ｉの化合物が得られるようになり、したがって、先行技術に開示されるようなニトロ基からアミンに還元するという要件が回避される。同時に、先行技術で教示されるＰｄなどの高価な金属触媒を使用する必要がなく、ジメチルアリール基質に対するアミン保持部分の直接結合が実現される。
2021527705.tif 000005
【００１３】
式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応の副生成物（図示せず）は、アリールヨードニウム塩、即ち、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（式Ｖの化合物）の残りの部分である。この副生成物は、本発明により有利に単離されてもよく、式ＩＶの新しい化合物を調製するのに使用されてもよいがこれは先行技術により十分確立された手順である[Bielawksi et al, ChemistryOpen 2014, 3 (1), pp 19-22およびMonastyrskyi et al, J. Org. Chem. 2015, 80 (5), pp 2513-2520]。そのような特徴は、高価なヨウ素含有試薬に対して全プロセスを擬触媒的にする（式ＩＶの化合物）。
【００１４】
一般式ＩＶのジアリールヨードニウム塩は、十分確立された先行技術の手順に従い調製され得る。Merritt A., Olofsson B., “Diaryliodonium salts: A journey from Obscurity to Fame”, Ang. Chemie Int. Ed. 2009, 48, 9052による包括的検証は、とりわけ、そのような化合物の様々な既存の調製方法について記述する。引用された文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。ジアリールヨードニウム塩は、２つの主な手法により、事前に形成された超原子価ヨウ素試薬を介して、またはヨウ素が酸化を必要とするワンポット合成によって、調製され得る。後者の重要な特徴は、酸化試薬が必要であることである。ｍ−クロロ過安息香酸は一般的な選択肢であるが、より最近の文献は、環境に優しい試薬、例えば尿素−過酸化水素を用いることを試みている（Merritt, E.; Malmgren, J; Klinke, F;, Olofsson, B; “Synthesis of Diaryliodonium Triflates Using Enviromentally Bening Oxidizing Agents”, Synlett 2009, 14, 2277）。その他の将来性ある酸化剤、例えばＴＲＩＡＺＯＸなども、この文脈において十分考えられ得る。
【００１５】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の間の反応は、アリールヨードニウム塩の化学に属する反応である。この反応は、塩基および／または適切な添加剤の存在下で行われ得る。一般原則として、塩基および／または任意のその他の適切な添加剤は、硫黄原子の求核特性を高める。したがって、塩基および／または添加剤の選択は、とりわけ基質（ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ）の性質に依存する。先行技術の手順によれば（Krief et al, Synlett 2006, 3, p.484）、水素化ナトリウムなどの強塩基を使用してチオール部分を脱プロトン化してもよい。その他の先行技術の開示は、超原子価ヨードニウム塩とメルカプタンとの反応によってアリールスルフィドが調製されるように、重炭酸ナトリウムなどのそれほど強くない塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの使用を組み合わせる（Wang et al, Synthetic Communications 2001, 31(8), 1227）。この文脈において、本発明は、反応を行うために様々な塩基を用いてきた。特に、塩基は、ジスルフィド基質ＩＩＩｂの場合にも同様に有効であることが証明された。さらに、亜鉛およびアルミニウム塩化物も同様にＩＩＩｂの場合に用いることができることが報告された（Movassagh et al, Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2005, 180, 2275）。塩基および／または適切な添加剤の選択は、本発明の文脈において重要ではなく、当業者の共通する一般的知識によって実現することができる。
【００１６】
反応媒体は、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、および深共晶溶媒（ＤＥＳ）から選択されてもよい。ＤＥＳは、ルイスまたはブレンステッド酸および塩基であって様々なアニオン性および／またはカチオン性種を含有できるものの、共晶混合物から形成された系である。それらは、より環境に優しいと見なされ、かつ低蒸気圧およびリサイクルの可能性などの有用な特性を持たせる。ＤＥＳ溶媒の包括的検証は、SmithらによるChem. Rev. 2014, 114, 11060に見出すことができる。
【００１７】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒは水素であり、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩａの化合物である。
【００１８】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒはｏ−アミノチオフェノール基であり、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩＩｂの化合物である。
【００１９】
さらに別の好ましい実施形態において、式ＩＩＩとＩＶの化合物の間の反応を含む上述の方法は、得られた副生成物（式Ｖの化合物）を単離することをさらに含む。次いで式Ｖの化合物は、再び式ＩＶの化合物が得られるようにリサイクルされてもよい。
【００２０】
第２の実施形態では、本発明は、下記の工程：
ａ）  式ＩＩＩ［式中、Ｒは水素またはｏ−アミノチオフェノール基である］の化合物を、式ＩＶの化合物との反応に供する工程；
2021527705.tif 000006
ｂ）  式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換する工程、
2021527705.tif 000007
を含み、式中、Ｘは第１の実施形態で定義されたアニオンである、式ＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【００２１】
式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物への変換は、先行技術に開示される手順に従い実現され得る。変換は、当業者の一般的知識により実現されてもよい。
【００２２】
ＷＯ２０１４１６１９７６において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物と２，２’−ジクロロジエチルアミンとを反応させることによって、式ＩＩの化合物に変換される。さらに、２，２’−ジブロモジエチルアミンまたは２，２’−イミノジエタノールジメタンスルホネートを代わりに使用してもよい。
【００２３】
ＷＯ２０１５１５５１５３において、式Ｉの化合物は、芳香族アミンをヨウ素に置き換えることによって最初にそのそれぞれのヨウ素に変換され、この中間体を、配位子の存在下でＣｕＩおよびピペラジンと反応させて、式ＩＩの化合物を得る。
【００２４】
ＷＯ２０１６１２５１９１において、式Ｉの化合物は、二重アルキル化アミン中間体（式Ｎの化合物）に最初に変換され、次いでそのそれぞれの閉環誘導体（式Ｍの化合物）に変換され、必要な場合にはアミン基の脱保護が式ＩＩの化合物を提供する。
2021527705.tif 000008
【００２５】
ＥＰ３０２３４１７において、式Ｉの化合物は、ビス−置換中間体（式Ｌの化合物、Ｒはアルデヒドまたはカルボキシ基である）に変換され、引き続き式Ｑの化合物（Ｚは、Ｈまたはアミノ保護基）と反応して、ピペラジン環を持つそれぞれの誘導体を提供し、必要な場合には、アミン基の脱保護が式ＩＩの化合物へと向かう。
2021527705.tif 000009
【００２６】
ＣＮ１０４２３０８５２では、式Ｉの化合物を、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドと反応させ、得られた中間体化合物を、ｐ−トルオリルスルホニル部分から脱保護して、式ＩＩの化合物を得る。
【００２７】
ＣＮ１０４８２９５５７では、式Ｉの化合物と塩化２−クロロ−アセチルとを反応させることによって、式Ｉの化合物を式Ｒの化合物に変換し、その後、２−アミノ−エタノールと反応させ、環化する。式Ｒの中間体化合物を、還元条件下で式ＩＩの化合物に変換する。
2021527705.tif 000010
【００２８】
したがって当業者は、上述の方法のいずれかを使用することによって、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換し得る。
【００２９】
好ましい実施形態では、工程ｂは、式Ｉの化合物と２，２’−ジクロロジエチルアミンおよび２，２’−ジブロモジエチルアミンおよび２，２’−イミノジエタノールジメタンスルホネートとを反応させることによって行われる。
【００３０】
さらに別の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａの化合物である。
【００３１】
さらに別の好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩｂの化合物である。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するための方法における式ＩＶの化合物の使用を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を調製するための方法における式ＩＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る工程を含む、式ＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。
【実施例】
【００３７】
実施例１：  アリールヨードニウム塩ＩＶの合成
実施例１ａ
2021527705.tif 000011
ｍ−キシレン（５２ｍｍｏｌ、６．４ｍｌ）を、１０ｍｌの硫酸および７０ｍｌの氷酢酸に溶解し、得られた混合物を、撹拌しながら５０〜５５℃に温めた。同じ温度を保ちながら、過ヨウ素酸ナトリウム（４．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少しずつゆっくり添加した。撹拌を継続し、同じ温度で１．５時間温めた。冷却した最終混合物を、撹拌した氷水（２００ｇ）に注いだ。得られた固体を濾別した。冷濾液をジエチルエーテルで抽出し（４×１００ｍｌ）、エーテル抽出物を廃棄した。臭化カリウム（４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、激しく撹拌された残りの水溶液に添加した。１時間後、沈殿した臭化ジアリールヨードニウム（ＩＶａ）を濾過によって収集し、濾液が中性になるまで結晶を冷水で十分洗浄し、真空乾燥器内で乾燥することにより、粗生成物（ＩＶａ）５．３ｇが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87- 7.85 (d, J=8,2Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.89- 6.87 (d, J=8,2Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.26 (s, 6H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 142.16, 140.08, 136.43, 132.22, 129.53, 121.69, 25.49, 21.15
【００３８】
実施例１ｂ
2021527705.tif 000012
ヨウ素（２．９８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｍ−キシレン（５．８１ｍｌ、４７．２ｍｍｏｌ）、およびｍ−クロロ過安息香酸（６．１２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１１５．５  ジクロロメタンに添加する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．９６８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流条件下で１４時間撹拌する。ＴＬＣ分析が、出発物質の消費を示す場合、加熱を中断し、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、化合物ＩＶｂが黄色固体（融点１５９〜１６０℃）として得られた。
【００３９】
回収された１−ヨード−２，４−ジメチル−ベンゼンからのアリールヨードニウム塩ＩＶの合成
１−ヨード−２，４−ジメチル−ベンゼンを使用して、Bielawksi et al, ChemistryOpen 2014, 3 (1), pp 19-22およびMonastyrskyi et al, J. Org. Chem. 2015, 80 (5), pp 2513-2520に開示される先行技術の手順に従い、新たにアリールヨードニウム塩（式ＩＶの化合物）を調製する。
【００４０】
実施例２：  アミノチオフェノールＩＩＩａからの式Ｉの化合物の合成
実施例２ａ
2021527705.tif 000013
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、オートクレーブに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのテトラヒドロフランと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
【００４１】
ＤＭ水を添加し、得られた混合物を、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物４７ｍｇ（収率５７％）が得られる。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンも、定量的収率（８８ｍｇ）で単離した。
【００４２】
実施例２ｂ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのジメチルスルホキシドと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
【００４３】
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物が４１ｍｇ（収率５０％）得られる。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンも、８６％の収率（７２ｍｇ）で単離した。
【００４４】
実施例２ｃ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散体（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
【００４５】
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物３９ｍｇ（収率４７％）が得られる。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンも、定量的収率（８８ｍｇ）で単離した。
【００４６】
実施例２ｄ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのトルエンと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
【００４７】
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物３９ｍｇ（収率４７％）が得られる。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンも収率９２％（７６ｍｇ）で単離した。
【００４８】
実施例２ｅ
ジアリールヨードニウム塩ＩＶａ（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加する。次いでアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０７７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのメタノールと共に添加する。混合物を、反応が終了するまで撹拌する。
【００４９】
ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物２１ｍｇ（収率２５％）が得られる。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンも、５６％の収率（４７ｍｇ）で単離された。
【００５０】
実施例２ｆ
2021527705.tif 000014
ジアリールヨードニウム塩ＩＶｂ（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびアミノチオフェノールＩＩＩａ（０．０２０３ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内で５ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解する。トリフルオロ酢酸を、撹拌しながら添加する（０．０５６ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）。混合物を、反応が終了するまで１１０℃で撹拌する。反応混合物を室温まで冷ます。ＤＭ水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＤＭ水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を留去し、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに供することにより、式Ｉの化合物が得られる。
【００５１】
実施例３：  ジスルファンＩＩＩｂからの式Ｉの化合物の合成
実施例３ａ
2021527705.tif 000015
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（５９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０〜４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応（３時間）が終了したら、混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、１０ｍｌのブラインで２回抽出した。まず、有機層を、１０ｍｌの３７％ＨＣｌで２回洗浄した。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンを、有機相から純生成物として回収し（収率６２％）、それに対して２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンの塩酸を、水性相から回収した。水性相のｐＨを、固体の重炭酸ナトリウムの添加により７に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンが純粋な生成物（収率９９％）として得られた。
【００５２】
式Ｉの化合物の分光分析データ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (d, J=7,8Hz, 2H), 7.23-7.20 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.85 (d, J=8,2Hz, 1H), 6.81-6.79 (d, J=8,3Hz, 1H), 6.77- 6.74 (t, 1H), 6.72-6.71 (d, J=7,8Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),.
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.38, 136.60, 135.79, 135.36, 131.74, 131.20, 130.48, 127.33, 126.60, 118.86, 115.34, 115.13, 20.82, 20.07.
【００５３】
回収された１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンの分光分析データ
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71-6.69 (d, J=8,1Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 141.00, 138.64, 138.07, 130.76, 128.34, 97.01, 27.92, 20.85.
【００５４】
実施例３ｂ
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０〜４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチルでＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
【００５５】
反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×１０ｍｌのブラインで抽出した。有機層を、２×１０ｍｌの３７％ＨＣｌで洗浄した。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンを純生成物（１６０ｍｇ）として得たのに対し、水性相には、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’−ジスルファンジイルジアニリンの塩酸があった。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートして、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンＩおよび２，２’−ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂの混合物（２００ｍｇ）を得た。
【００５６】
実施例３ｃ
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリンＩＩＩｂ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウムＩＶａ（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０〜４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、６０％であった。
【００５７】
実施例３ｄ
ＭｅＣＮ（０．２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌの丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリン（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウム（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を、４０〜４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックし、その後、アリコートの後処理を水および酢酸エチルで行う。目標生成物への最大変換率は、４０％であった。
【００５８】
実施例３ｅ
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を、撹拌棒を含有する５ｍｌのシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリン（５９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウム（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この後、ｔＢｕＯＫ（６７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を４０〜４５℃で１５分間撹拌し、次いで８０℃で加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。１時間、２時間、および３時間後、反応質量を、４／１のシクロヘキサン／酢酸エチル中でＴＬＣによりチェックする。約１００μｌを反応質量から引き出し、飽和ブラインに注ぐ。混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機層は、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’−ジスルファンジイルジアニリンの９５：５の混合物を含有することが見出される。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を、２×１０ｍｌの９Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンが、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥およびエバポレーション後に、純生成物（８０ｍｇ）として得られた。水性相には、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンおよび２，２’−ジスルファンジイルジアニリンの塩酸が残っていた。水性相のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、３×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすることにより、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリン９７ｍｇが得られた。
【００５９】
実施例３ｆ
ＤＭＳＯ（１７ｍｌ）を、撹拌棒を含有する三つ口丸底フラスコに添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリン（１．１９２ｇ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウム（４．０ｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（１．３４４ｇ）を少しずつ、４０〜４５℃で３０分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、５０ｍｌの飽和ブラインに注ぎ、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。有機層を濃縮することにより、油状混合物が得られる。油状混合物に、塩化水素をジエチルエーテル（８ｍｌ）に溶かしたものを、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）と共に撹拌しながら添加した。２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリン塩酸塩を沈殿させ、濾過し、減圧下で乾燥させる（１．７２ｇ）。
【００６０】
濾液には、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンおよび２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンが遊離塩基として存在する。濾液を濃縮して乾燥し、塩化水素をジエチルエーテル（８ｍｌ）に溶かしたものを、シクロヘキサン（５０ｍｌ）と共に残留物に添加する。２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリン塩酸塩を沈殿させる。濾液を濃縮することにより、粗製の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンが得られる。
【００６１】
実施例３ｇ
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ−尿素、即ち塩化コリン：尿素が１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ  ２０１４  ５３  ２３  ５９６９に開示される手順に従い調製した。
【００６２】
Ｄｅｓ−尿素（０．７ｍｌ）を、撹拌棒を含有するシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリン（２９．８ｍｇ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウム（１００ｍｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（３３．６５ｍｇ）を少しずつ、４０〜４５℃で５分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、１０ｍｌの９Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去することにより、粗油状生成物として１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン２６ｍｇが得られた。水性相は、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリン（式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）の塩酸を含む。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、１０ｍｌの酢酸エチルで２回、新たに抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすることにより、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンが粗油状生成物（４８ｍｇ）として得られた。
【００６３】
実施例３ｈ
下記の実施例の目的で、ＤＥＳ−グリセロール、即ち塩化コリン：グリセロールが１：２のイオン性化合物を、ＡＣＩＥ  ２０１４  ５３  ２３  ５９６９に開示される手順に従い調製した。
【００６４】
Ｄｅｓ−グリセロール（０．７ｍｌ）を、撹拌棒を含有するシールド管に添加した。このフラスコに、２，２’−ジスルファンジイルジアニリン（２９．８ｍｇ）および臭化ビス（２，４−ジメチルフェニル）ヨードニウム（１００ｍｇ）を添加した。ｔＢｕＯＫ（３３．６５ｍｇ）を少しずつ、４０〜４５℃で５分間にわたり添加した。次いで混合物を、８０℃で加熱する。反応の進行を、ＴＬＣによってモニターした。反応が終了したら（３時間）、混合物を室温に冷却し、飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、１０ｍｌの９Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した。１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンが、粗油状生成物（２７ｍｇ）として得られた。水性相は、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリン  アニリンの塩酸を含む（式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）。水性相のｐＨを、固体のＮａＨＣＯ３の添加により７に調節し、１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒をエバポレートすることにより、２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）アニリンが粗油状生成物（４６ｍｇ）として得られた。
【国際調査報告】
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