(57)【要約】【課題】オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法に関する。【解決手段】とりわけ、本開示は、設計されたオリゴヌクレオチド、その組成物及び使用方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、転写物のレベルを低減するのに有用な技術を提供する。一部の実施形態において、本開示は、転写物スプライシングを調節するのに有用な技術を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、ジストロフィン（ＤＭＤ）転写物のスプライシングを変化させることができる。一部の実施形態において、本開示は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカーの筋ジストロフィー等の疾患を治療する方法を提供する。【選択図】図１
2021521140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項２】
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
前記複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
前記オリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、前記組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して前記転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物。
【請求項３】
前記骨格結合のパターンは、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチド組成物が転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、前記転写物のスプライシングは、前記組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して変化される、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド組成物。
【請求項５】
１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ：
【化１】
2021521140.tif 001361
（式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−であり；
Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する）
又はその塩形態の構造を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−３：
【化２】
2021521140.tif 001362
（式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する）
又はその塩形態の構造を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化３】
2021521140.tif 001363
の構造を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記非負電荷インターヌクレオチド結合
【化４】
2021521140.tif 001364
は、キラル制御されており、且つＲｐである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記転写物は、ジストロフィン転写物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記転写物のスプライシングは、エクソン４５、５１若しくは５３又は多重エクソンのスキッピングのレベルが増加されるように変化される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記複数の前記オリゴヌクレオチドの各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記塩基配列は、表Ａ１における任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか若しくはそれを含むか、又はその１５隣接塩基を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記オリゴヌクレオチドタイプは、コレステロール；Ｌ−カルニチン（アミド及びカルバメート結合）；葉酸；ガンボギン酸；切断可能な脂質（１，２−ジラウリン及びエステル結合）；インスリン受容体リガンド；ＣＰＰ；グルコース（トリアンテナ及びヘキサアンテナ型）；又はマンノース（トリアンテナ及びヘキサアンテナ型、α及びβ）のいずれかを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
各非負電荷インターヌクレオチド結合は、独立に、インターヌクレオチド結合であって、その少なくとも５０％は、ｐＨ７．４においてその非負電荷型で存在する、インターヌクレオチド結合である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記複数の前記オリゴヌクレオチドは、１つ以上の糖修飾をそれぞれ含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
１つ以上の糖修飾は、２’−Ｆ修飾である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
各ヘテロ原子は、独立に、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド組成物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
標的転写物のスプライシングを変化させる方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記標的転写物は、ジストロフィンのプレｍＲＮＡである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ジストロフィンのエクソン４５は、前記組成物が存在しない場合に対して増加したレベルでスキップされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ジストロフィンのエクソン５１は、前記組成物が存在しない場合に対して増加したレベルでスキップされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ジストロフィンのエクソン５３は、前記組成物が存在しない場合に対して増加したレベルでスキップされる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
筋ジストロフィー、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を治療する方法であって、それに罹り易いか又はそれに罹患している対象に、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
オリゴヌクレオチド又はそのオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法であって、前記オリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含み、前記方法は、
【化５】
2021521140.tif 001365
（式中、
Ｒ５ｓは、独立に、Ｒ’又は−ＯＲ’であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ｓは、独立に、０〜２０であり；
各Ｌｓは、独立に、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環単環式、二環式又は多環式環であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ８の各々は、独立に、Ｒ１であり；
各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成し；及び
Ｇ２は、電子求引基を含む）
の構造を有するホスホロアミダイト化合物又はその塩を提供することを含む、方法。
【請求項２７】
Ｇ５と、Ｇ３及びＧ４の一方とは、一緒になって、−ＮＧ５−の窒素に加えて０〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜８員環飽和環を形成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記オリゴヌクレオチドは、
【化６】
2021521140.tif 001366
の構造を有するインターヌクレオチド結合を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｇ２は、電子求引基を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｇ２は、−Ｌ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、式中、Ｌ’は、任意選択で置換されている−ＣＨ２−である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ’は、ｔ−ブチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ’は、任意選択で置換されているフェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ’は、フェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
１つ以上のサイクルであって、その各々は、独立に、
１）脱保護；
２）カップリング；
３）任意選択で第１のキャッピング；
４）修飾；及び
５）任意選択で第２のキャッピング
を含むか又はそれからなる、１つ以上のサイクルを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
式ＩＩＩ：
【化７】
2021521140.tif 001367
（式中、
ＰＮは、Ｐ（＝Ｎ−Ｌ−Ｒ５）、
【化８】
2021521140.tif 001368
であり；
Ｑ−は、アニオンであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成し；及び
−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化９】
2021521140.tif 001369
(式中、Ｇ２は、電子求引基を含む）
である）
の構造を有するインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド。
【請求項３７】
Ｇ２は、−Ｌ’−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’であり、式中、Ｌ’は、任意選択で置換されている−ＣＨ２−である、請求項３６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３８】
Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である、請求項３７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３９】
Ｒ’は、ｔ−ブチルである、請求項３８に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４０】
Ｒ’は、任意選択で置換されているフェニルである、請求項３７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４１】
Ｒ’は、フェニルである、請求項４０に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４２】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４３】
Ｒ’は、−ＣＨ３である、請求項４２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４４】
Ｑ−は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＴｆＯ−、Ｔｆ２Ｎ−、ＡｓＦ６−、ＣｌＯ４−又はＳｂＦ６−である、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４５】
前記オリゴヌクレオチドは、固体支持体に取り付けられている、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４６】
前記固体支持体は、ＣＰＧである、請求項４５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４７】
オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、請求項３６〜４６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを塩基と接触させることを含む方法。
【請求項４８】
前記接触は、実質的に水なしで実施される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記接触は、オリゴヌクレオチド長さが達成された後、オリゴヌクレオチドの脱保護及び切断前である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記塩基は、ＮＲ３の構造を有するアミン塩基である、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記塩基は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
例示的実施形態１〜４２０のいずれか１つに記載のオリゴヌクレオチド、化合物又は方法。
【請求項５３】
オリゴヌクレオチドであって、ＷＶ−２０１０４、ＷＶ−２０１０３、ＷＶ−２０１０２、ＷＶ−２０１０１、ＷＶ−２０１００、ＷＶ−２００９９、ＷＶ−２００９８、ＷＶ−２００９７、ＷＶ−２００９６、ＷＶ−２００９５、ＷＶ−２００９４、ＷＶ−２０１０６、ＷＶ−２０１１９、ＷＶ−２０１１８、ＷＶ−１３７３９、ＷＶ−１３７４０、ＷＶ−９０７９、ＷＶ−９０８２、ＷＶ−９１００、ＷＶ−９０９６、ＷＶ−９０９７、ＷＶ−９１０６、ＷＶ−９１３３、ＷＶ−９１４８、ＷＶ−９１５４、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９９、ＷＶ−９９００、ＷＶ−９９０６、ＷＶ−９９０７、ＷＶ−９９０８、ＷＶ−９９０９、ＷＶ−９７５６、ＷＶ−９７５７、ＷＶ−９５１７、ＷＶ−９７１４、ＷＶ−９７１５、ＷＶ−９５１９、ＷＶ−９５２１、ＷＶ−９７４７、ＷＶ−９７４８、ＷＶ−９７４９、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９９００、ＷＶ−９８９９、ＷＶ−９９０６、ＷＶ−９９１２、ＷＶ−９５２４、ＷＶ−９９１２、ＷＶ−９９０６、ＷＶ−９９００、ＷＶ−９８９９、ＷＶ−９８９９、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９７４７、ＷＶ−９７１４、ＷＶ−９６９９、ＷＶ−９５１７、ＷＶ−９５１７、ＷＶ−１３４０９、ＷＶ−１３４０８、ＷＶ−１２８８７、ＷＶ−１２８８２、ＷＶ−１２８８１、ＷＶ−１２８８０、ＷＶ−１２８８０、ＷＶ−ＷＶ１２８８０、ＷＶ−１２８７８、ＷＶ−１２８７７、ＷＶ−１２８７７、ＷＶ−１２８７６、ＷＶ−１２８７３、ＷＶ−１２８７２、ＷＶ−１２５５９、ＷＶ−１２５５９、ＷＶ−１２５５８、ＷＶ−１２５５８、ＷＶ−１２５５７、ＷＶ−１２５５６、ＷＶ−１２５５６、ＷＶ−１２５５５、ＷＶ−１２５５５、ＷＶ−１２５５４、ＷＶ−１２５５３、ＷＶ−１２１２９、ＷＶ−１２１２７、ＷＶ−１２１２５、ＷＶ−１２１２３、ＷＶ−１１３４２、ＷＶ−１１３４２、ＷＶ−１１３４１、ＷＶ−１１３４１、ＷＶ−１１３４０、ＷＶ−１０６７２、ＷＶ−１０６７１、ＷＶ−１０６７０、ＷＶ−１０４６１、ＷＶ−１０４５５、ＷＶ−９８９７、ＷＶ−９８９８、ＷＶ−１３８２６、ＷＶ−１３８２７、ＷＶ−１３８３５、ＷＶ−１２８８０、ＷＶ−１４３４４、ＷＶ−１３８６４、ＷＶ−１３８３５、ＷＶ−１４７９１、ＷＶ−１４３４４、ＷＶ−１３７５４、ＷＶ−１３７６６、ＷＶ−１１０８６、ＷＶ−１１０８９、ＷＶ−１７８５９、ＷＶ−１７８６０、ＷＶ−２００７０、ＷＶ−２００７３、ＷＶ−２００７６、ＷＶ−２００５２、ＷＶ−２００９９、ＷＶ−２００４９、ＷＶ−２００８５、ＷＶ−２００８７、ＷＶ−２００３４、ＷＶ−２００４６、ＷＶ−２００５２、ＷＶ−２００６１、ＷＶ−２００６４、ＷＶ−２００６７、ＷＶ−２００９２、ＷＶ−２００９１、ＷＶ−２００９３、ＷＶ−２００８４、ＷＶ−９７３８、ＷＶ−９７３９、ＷＶ−９７４０、ＷＶ−９７４１、ＷＶ−１５８６０、ＷＶ−１５８６２、ＷＶ−１１０８４、ＷＶ−１１０８６、ＷＶ−１１０８８、ＷＶ−１１０８９、ＷＶ−１４５２２、ＷＶ−１４５２３、ＷＶ−１７８６１、ＷＶ−１７８６２、ＷＶ−１３８１５、ＷＶ−１３８１６、ＷＶ−１３８１７、ＷＶ−１３７８０、ＷＶ−１７８６２、ＷＶ−１７８６３、ＷＶ−１７８６４、ＷＶ−１７８６５、ＷＶ−１７８６６、ＷＶ−２００８２、ＷＶ−２００８１、ＷＶ−２００８０、ＷＶ−２００７９、ＷＶ−２００７６、ＷＶ−２００７５、ＷＶ−２００７４、ＷＶ−２００７３、ＷＶ−２００７２、ＷＶ−２００７１、ＷＶ−２００６４、ＷＶ−２００５９、ＷＶ−２００５８、ＷＶ−２００５７、ＷＶ−２００５６、ＷＶ−２００５３、ＷＶ−２００５２、ＷＶ−２００５１、ＷＶ−２００５０、ＷＶ−２００４９、ＷＶ−２００９４、ＷＶ−２００９５又はその塩形態である、オリゴヌクレオチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５６，９４９号、２０１８年５月１１日に出願された同第６２／６７０，７０９号、２０１８年８月７日に出願された同第６２／７１５，６８４号、２０１８年８月２７日に出願された同第６２／７２３，３７５号及び２０１８年１２月６日に出願された同第６２／７７６，４３２号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々の全体は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
オリゴヌクレオチドは、治療、診断、研究及びナノマテリアル適用において有用である。天然に存在する核酸（例えば、非修飾ＤＮＡ又はＲＮＡ）を治療薬に使用するには、例えば、細胞外及び細胞内ヌクレアーゼに対するその不安定性及び／又はその細胞透過及び分布の不足に起因して限界があり得る。新規の改良されたオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物、例えば筋ジストロフィーの治療のためジストロフィンのエクソンスキッピングを調節する能力を有する新規オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物などが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
概要
とりわけ、本開示は、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合の修飾及びそのパターン）、及び／又は立体化学（例えば、骨格キラル中心（キラルインターヌクレオチド結合）の立体化学、及び／又はそのパターン）などのオリゴヌクレオチドの構造要素が、例えば、タンパク質結合特性、安定性、スプライシングを変化させる能力等によって媒介され得るとおりのオリゴヌクレオチド特性、例えば活性、毒性に大きい影響を与え得るという認識を包含する。一部の実施形態において、本開示は、制御された構造要素、例えば制御された化学修飾及び／又は制御された骨格立体化学パターンを有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定はされないが、ある種の活性、毒性等を含め、予想外の特性をもたらすことを実証する。一部の実施形態において、本開示は、化学修飾（例えば、糖、塩基、インターヌクレオチド結合等の修飾）、キラル構造（例えば、キラルインターヌクレオチド結合の立体化学及びそのパターン等）及び／又はこれらの組み合わせにより、オリゴヌクレオチド特性、例えば活性、毒性等を調節し得ることを実証する。
【０００４】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はＤＭＤオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はＤＭＤオリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子ジストロフィン（ＤＭＤ）の１つ以上のエクソンのスキッピングを調節する能力を有するオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はＤＭＤオリゴヌクレオチド組成物は、筋ジストロフィーの治療に有用である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、限定はされないが、ＲＮアーゼＨ依存性機構、立体障害、ＲＮＡ干渉、１つ以上のエクソンのスキッピングの調節等を含めた任意の機構による、限定はされないが、遺伝子標的又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を増加又は低下させる能力を含めた、遺伝子標的又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を調節する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される任意の他の構造又は化学的部分と組み合わせた、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチド又はＤＭＤオリゴヌクレオチド組成物に関する。
【０００５】
一部の実施形態において、本開示は、転写物及び／又はそれによってコードされるタンパク質のレベルを低減するためのオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関する技術を提供する。一部の実施形態において、本明細書に記載される例示的データによって実証されるとおり、提供される技術は、ｍＲＮＡ及び／又はそれによってコードされるタンパク質のレベルを低減するのに特に有用である。
【０００６】
一部の実施形態において、本開示は、転写物の遺伝子発現、レベル及び／又はスプライシングを変化させるための技術、例えばオリゴヌクレオチド、組成物及び方法等を提供する。一部の実施形態において、転写物は、ジストロフィン（ＤＭＤ）である。プレｍＲＮＡなど、転写物のスプライシングは、多くの高等真核生物において転写物がその生物学的機能を果たすのに不可欠なステップである。一部の実施形態において、本開示は、特に本開示に記載される塩基配列、及び／又は化学修飾、及び／又は立体化学パターン（及び／又はそのパターン）を有するオリゴヌクレオチドを含む組成物によってスプライシングを標的化すると、疾患関連突然変異及び／又は異常スプライシングが有効に修正され、及び／又は有益なスプライシングが導入及び／又は亢進され、それが、修復され得るか、回復し得るか、又は新規の望ましい生物学的機能、例えば１つ以上のジストロフィン機能を追加し得る望ましい産物、例えばｍＲＮＡ、タンパク質等につながり得ることを認識する。
【０００７】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤ転写物のスプライシングを変化させるための組成物及び方法を提供し、ここで、変化したスプライシングは、疾患関連突然変異を含む１つ又は複数のエクソンを欠失させるか又は補償する。
【０００８】
例えば、一部の実施形態において、ジストロフィン遺伝子は、疾患、例えば筋ジストロフィー（限定はされないが、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）及びベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を含む）に関連する１つ以上の突然変異を含むエクソンを含み得る。一部の実施形態において、疾患関連エクソンは、エクソンに突然変異（例えば、ミスセンス突然変異、フレームシフト突然変異、ナンセンス突然変異、未成熟終止コドン等）を含む。一部の実施形態において、本開示は、より短い（例えば、内部でトランケートされている）ながらも、部分的に機能性のジストロフィンが産生され得るようにリーディングフレームを維持するか又は回復させつつ、１つ若しくは複数の疾患関連ジストロフィンエクソン及び／又は１つ若しくは複数の異なる若しくは隣接するエクソンを有効にスキッピングするための組成物及び方法を提供する。当業者は、提供される技術（オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）が、本開示に従って、疾患及び／又は病態の治療のため、他のエクソン、例えば国際公開第２０１７／０６２８６２号に記載され、且つ参照により本明細書に援用されるもののスキッピングに利用され得ることを理解する。
【０００９】
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物による転写物スプライシングの調節に化学修飾及び／又は立体化学を用い得ることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性、例えば転写物のスプライシングを変化させるその能力を改良するための化学修飾及び立体化学の組み合わせを提供する。一部の実施形態において、本開示は、参照条件と比較したとき（例えば、その組成物が存在しないこと、参照組成物（例えば、同じ化学構成を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物（当業者が理解するとおり、特に指示されない限り、化学構成とは、概して、分子実体中の原子のアイデンティティ及び結合の方法（及び対応する結合多重度）の記述であって、但し、その空間配置から生じる任意の差異を省いた記述を指す）、異なるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物等）が存在すること、これらの組み合わせ等）と比較したとき、１つ以上の望ましい生物学的効果、例えば望ましいタンパク質の産生増加、フレームシフト突然変異及び／又は未成熟終止コドンを有するｍＲＮＡの産生による遺伝子のノックダウン、フレームシフト突然変異及び／又は未成熟終止コドンを有するｍＲＮＡを発現する遺伝子のノックダウン等を実現することのできるスプライシングの変化をもたらすキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、参照条件と比較すると、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。一部の実施形態において、望ましい生物学的効果は、（例えば、望ましいｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルの増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルの低下によって測定したとき）、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０又は１００倍超亢進させることができる。
【００１０】
本開示は、低毒性のオリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法を提供することが課題であることを認識する。一部の実施形態において、本開示は、毒性が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、免疫応答が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによって引き起こされる様々な毒性がサイトカイン及び／又は補体活性化に関係することを認識する。一部の実施形態において、本開示は、サイトカイン及び／又は補体活性化が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、代替経路による補体活性化が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、古典経路による補体活性化が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、薬物誘発性血管外傷が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、注射部位炎症が減少したオリゴヌクレオチド組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、毒性の減少は、当業者に広く知られ、実践されている１つ以上のアッセイ、例えば完全活性化産物、タンパク質結合等のレベルの判定を通じて判定することができる。
【００１１】
一部の実施形態において、本開示は、ｈＴＬＲ９活性の拮抗作用が亢進したオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ある種の疾患、例えばＤＭＤは、例えば、筋組織の炎症を伴う。一部の実施形態において、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）は、亢進した活性（例えば、エクソンスキッピング活性）及び炎症を伴う１つ以上の病態及び／又は疾患に有益となり得るｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の両方を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び／又はその組成物は、エクソンスキッピング能と、毒性及び／又は炎症レベルの低下との両方を提供する。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、本オリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含まないか、又はより少ない数の非負電荷インターヌクレオチド結合を含み、且つ他の点で同一である別のオリゴヌクレオチドと比べてＴＬＲ９活性をアゴナイズする作用が低い。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、本オリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含まないか、又はより少ない数の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、他の点で同一のオリゴヌクレオチドと比べてＴＬＲ９活性をアゴナイズする作用が低い。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチドのものは、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００５、ｎ００６、ｎ００７、ｎ００８、ｎ００９若しくはｎ０１０又はｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００５、ｎ００６、ｎ００７、ｎ００８、ｎ００９若しくはｎ０１０のキラル制御された立体異性体から選択される。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも２つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドに関し、ここで、これらの結合は、互いに異なる。一部の実施形態において、本開示は、ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチドに関し、ここで、ＣｐＧ中又はＣｐＧの（オリゴヌクレオチドの５’末端に向かって）直ちに上流若しくはＣｐＧの（オリゴヌクレオチドの３’末端に向かって）直ちに下流にある少なくとも１つのインターヌクレオチド結合（例えば、ＣｐＧ中のｐ）は、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＴＬＲ９は、ヒトＴＬＲ９である。一部の実施形態において、ＴＬＲ９は、マウスＴＬＲ９である。
【００１２】
一部の実施形態において、本開示は、化学修飾を通じてオリゴヌクレオチド特性、例えば活性、毒性等を調節できることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を有する複数のオリゴヌクレオチドであって、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合（即ち「非天然インターヌクレオチド結合」、天然ＤＮＡ及びＲＮＡに見られる天然リン酸インターヌクレオチド結合（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、これは、生理的ｐＨで塩形態（−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−）Ｏ−）として存在し得る）ではないが、その代わりに利用することができる結合）、１つ以上の修飾糖部分及び／又は１つ以上の天然リン酸結合を含む複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上のタイプの修飾インターヌクレオチド結合を含み得る。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合は、トリアゾール、アルキン又はグアニジン（例えば、環状グアニジン）部分を含む。かかる部分は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、中性インターヌクレオチド結合と、中性骨格ではない別のインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、中性インターヌクレオチド結合と、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されており、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、制御されているか又は予め決められており、複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合に共通の立体化学配置を共有する。例えば、一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０個又はそれを超えるキラルインターヌクレオチド結合に共通の立体化学配置を共有し、その各々が独立にＲｐ又はＳｐであり；一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、各キラルインターヌクレオチド結合に共通の立体化学配置を共有する。一部の実施形態において、組成物の制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置（独立にＲｐ又はＳｐ配置）を共有する場合のキラルインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合と称される。
【００１３】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、あるｐＨ（例えば、ヒトの生理的ｐＨ（約７．４）、送達部位（例えば、細胞小器官、細胞、組織、器官、生物等）のｐＨ等）でその大部分（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％等；一部の実施形態では、少なくとも３０％；一部の実施形態では、少なくとも４０％；一部の実施形態では、少なくとも５０％；一部の実施形態では、少なくとも６０％；一部の実施形態では、少なくとも７０％；一部の実施形態では、少なくとも８０％；一部の実施形態では、少なくとも９０％；一部の実施形態では、少なくとも９９％等）が、それぞれ中性型又はカチオン型として（アニオン型（例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−（天然リン酸結合のアニオン型）、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−（ホスホロチオエート結合のアニオン型）等）と比較したとき）存在する点で非負電荷（中性又はカチオン性）インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、あるｐＨでその大部分が中性型として存在する点で中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、あるｐＨでその大部分がカチオン型として存在する点でカチオン性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ｐＨは、ヒトの生理的ｐＨ（約７．４）である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、水溶液中ｐＨ７．４で少なくとも９０％のインターヌクレオチド結合がその中性型として存在する点で中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、オリゴヌクレオチドの水溶液中で少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％のインターヌクレオチド結合がその中性型として存在する点で中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９９％である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は、その中性型にあるとき、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４未満のｐＫａである部分を有しない。一部の実施形態において、本開示におけるインターヌクレオチド結合のｐＫａは、ＣＨ３−そのインターヌクレオチド結合−ＣＨ３（即ちそのインターヌクレオチド結合によって連結された２つのヌクレオシド単位を２つの−ＣＨ３基に置き換える）のｐＫａによって表すことができる。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、少なくとも一部の例では、オリゴヌクレオチド中の中性インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合を含まない同等の核酸と比較して、特性及び／又は活性の改良、例えば送達の改良、エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼ耐性の改良、細胞取込みの改良、エンドソームエスケープの改良及び／又は核取込みの改良等をもたらすことができる。
【００１４】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、例えば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合は、
【化１】
2021521140.tif 000003
の構造を有する。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含む中性インターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
【００１５】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１、ｎ００２、ｎ００３、ｎ００４、ｎ００５、ｎ００６、ｎ００７又はｎ００８である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、キラル制御されており、例えばｎ００１Ｒ、ｎ００２Ｒ、ｎ００３Ｒ、ｎ００４Ｒ、ｎ００５Ｒ、ｎ００６Ｒ、ｎ００７Ｒ、ｎ００８Ｒ、ｎ００９Ｒ、ｎ００１Ｓ、ｎ００２Ｓ、ｎ００３Ｓ、ｎ００４Ｓ、ｎ００５Ｓ、ｎ００６Ｓ、ｎ００７Ｓ、ｎ００８Ｓ、ｎ００９Ｓ等である。
【００１６】
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ここで、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｓｐ配置のキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【００１７】
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ここで、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｒｐ配置のキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【００１８】
一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む中性インターヌクレオチド結合、任意選択で置換されているアルキニル基を含む中性インターヌクレオチド結合及び部分
【化２】
2021521140.tif 000004
を含む中性インターヌクレオチド結合から選択される少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む中性インターヌクレオチド結合、任意選択で置換されているアルキニル基を含む中性インターヌクレオチド結合及びＴｍｇ基
【化３】
2021521140.tif 000005
を含む中性インターヌクレオチド結合から選択される少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合と少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の各々は、独立に、キラル制御されている。
【００１９】
一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む中性インターヌクレオチド結合、任意選択で置換されているアルキニル基を含む中性インターヌクレオチド結合及びＴｍｇ基を含む中性インターヌクレオチド結合から選択される少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートとを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ここで、ホスホロチオエートは、Ｓｐ配置のキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【００２０】
一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む中性インターヌクレオチド結合、任意選択で置換されているアルキニル基を含む中性インターヌクレオチド結合及びＴｍｇ基を含む中性インターヌクレオチド結合から選択される少なくとも１つの中性インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートとを含むオリゴヌクレオチドを含む組成物に関し、ここで、ホスホロチオエートは、Ｒｐ配置のキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
【００２１】
インターヌクレオチド結合の様々なタイプは、特性が異なる。いかなる理論による拘束も望むものではないが、天然リン酸結合（リン酸ジエステルインターヌクレオチド結合）は、アニオン性であり、他の化学修飾なしに単独で使用したときにインビボで不安定なこともあり；ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、アニオン性であり、概してインビボでの安定性が天然リン酸結合より高く、概して疎水性がより高く；環状グアニジン部分を含む、本開示で例示されるものなどの中性インターヌクレオチド結合は、生理的ｐＨで中性であり、インビボでの安定性が天然リン酸結合より高く、且つ疎水性がより高いものであり得ることを本開示は指摘しておく。
【００２２】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合、キラル制御された非負電荷インターヌクレオチド結合等）は、生理的ｐＨで中性であり、キラル制御されており、インビボで安定であり、疎水性であり、及びエンドソームエスケープを増加させ得る。
【００２３】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドである。
【００２４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、非限定的な例として、ウィング−コア−ウィング、ウィング−コア、コア−ウィング、ウィング−ウィング−コア−ウィング−ウィング、ウィング−ウィング−コア−ウィング又はウィング−コア−ウィング−ウィング構造を有する（一部の実施形態において、ウィング−ウィングは、第１のウィングと第２のウィングとを含むか又はそれからなり、ここで、第１のウィングは、第２のウィングと異なり、第１及び第２のウィングは、コアと異なる）。ウィング又はコアは、任意の構造要素、及び／又はそのパターン、及び／又は組み合わせによって定義され得る。一部の実施形態において、ウィング及びコアは、ヌクレオシド修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合によって定義され、ここで、ウィングは、コア領域が有しないヌクレオシド修飾、糖修飾、及び／又はインターヌクレオチド結合、及び／又はそのパターン、及び／又は組み合わせを含むか又は逆も同様である。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、５’末端領域、中間領域及び３’末端領域を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、５’末端領域は、５’ウィング領域である。一部の実施形態において、５’ウィング領域は、５’末端領域である。一部の実施形態において、３’末端領域は、３’ウィング領域である。一部の実施形態において、３’ウィング領域は、３’末端領域である。一部の実施形態において、コア領域は、中間領域である。
【００２５】
一部の実施形態において、各ウィング領域（又は５’末端及び３’末端領域の各々）は、独立に、１つ以上の修飾リン酸結合を含み、且つ天然リン酸結合を含まず、コア領域（中間領域）は、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、各ウィング領域（又は５’末端及び３’末端領域の各々）は、独立に、１つ以上の天然リン酸結合と任意選択で１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合とを含み、コア（又は中間領域）は、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と任意選択で１つ以上の天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、ウィング（又は５’末端又は３’末端領域）は、修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。
【００２６】
とりわけ、本開示は、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤が、例えば、オリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格キラル中心の立体化学構造の点で互いに異なる複数の個別的な化学的実体を含むという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御がない場合、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤は、不確定なレベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む制御されない（又はステレオランダムな）組成物を提供する。これらの立体異性体が同じ塩基配列及び／又は化学修飾を有し得るとしても、その骨格立体化学が異なることに少なくとも起因して、それらは、異なる化学的実体であり、それらは、本明細書において実証されるとおり、異なる特性、例えば活性、毒性、分布等を有し得る。とりわけ、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか又はそれを含むキラル制御された組成物を提供し；キラル制御されていない組成物と対照的に、キラル制御された組成物は、オリゴヌクレオチドの特定の立体異性体の制御されたレベルを含む。一部の実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その骨格結合のパターン、その骨格キラル中心のパターン及び骨格リン修飾のパターン等によって定義され得る。当技術分野において理解されるとおり、一部の実施形態において、塩基配列とは、単にひと続きの塩基を指し、及び／又はオリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基の（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシルなどの標準的な天然に存在するヌクレオチドと比べた糖及び／又は塩基成分の）アイデンティティ及び／又は修飾状態を指し、及び／又はかかる残基のハイブリダイゼーション特性（即ち特定の相補的残基とハイブリダイズする能力）を指し得る。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド内における特定のキラル構造の包含及び／又は位置によって実現する特性の改良（例えば、改良された活性、低下した毒性等）が、化学修飾、例えば特定の骨格結合、残基修飾等を用いることによって（例えば、ある種の修飾リン酸［例えば、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエート等］、糖修飾［例えば、２’−修飾等］及び／又は塩基修飾［例えば、メチル化等］を用いることによって）実現するものと同等であるか又はそれよりむしろ良好であり得ることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、ある種の化学修飾（例えば、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、脂質コンジュゲーション等）を含むオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が予想外に高いエクソンスキッピング効率を実証することを実証する。
【００２７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。一部の実施形態において、ブロックマーは、１つ以上のブロックを含むオリゴヌクレオチドである。
【００２８】
一部の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの一部分である。一部の実施形態において、ブロックは、ウィング又はコアである。一部の実施形態において、ブロックマーは、１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、５’ブロックは、５’末端領域又は５’ウィングである。一部の実施形態において、３’ブロックは、３’末端領域又は３’ウィングである。
【００２９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだブロックを含むアルトマーである。一部の実施形態において、ブロックマー又はアルトマーは、化学修飾（存在の有無を含む）、例えば塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾、立体化学等によって定義され得る。
【００３０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるインターヌクレオチド結合を含むブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾インターヌクレオチド結合及び／又は天然リン酸結合を含むブロックを含む。
【００３１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾を含むブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−Ｆ修飾を含むブロック（２’−Ｆブロック）を１つ以上含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続する２’−Ｆ修飾を含むブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える連続する２’−Ｆ修飾を含む。
【００３２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の２’−ＯＲ１修飾を含むブロック（２’−ＯＲ１ブロック）を１つ以上含み、式中、Ｒ１は、独立に、本明細書及び以下に定義及び記載されるとおりである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｆブロック及び２’−ＯＲ１ブロックの両方を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだ２’−Ｆブロック及び２’−ＯＲ１ブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端に第１の２’−Ｆブロック及び３’末端に第２の２’−Ｆブロックを含み、その各々は、独立に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える連続する２’−Ｆ修飾を含む。
【００３３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’ブロックを含み、ここで、５’ブロックの各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’ブロックを含み、ここで、３’ブロックの各糖部分は、２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態において、かかる提供されるオリゴヌクレオチドは、５’及び３’の２’−Ｆブロック間に１つ以上の２’−ＯＲ１ブロック及び任意選択で１つ以上の２’−Ｆブロックを含む。一部の実施形態において、かかる提供されるオリゴヌクレオチドは、５’及び３’の２’−Ｆブロック間に１つ以上の２’−ＯＲ１ブロック及び１つ以上の２’−Ｆブロックを含む（例えば、ＷＶ−３０４７、ＷＶ−３０４８等）。
【００３４】
一部の実施形態において、ブロックは、立体化学ブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、ブロックの各インターヌクレオチド結合がＲｐである点でＲｐブロックである。一部の実施形態において、５’ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態において、３’ブロックは、Ｒｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、ブロックの各インターヌクレオチド結合がＳｐである点でＳｐブロックである。一部の実施形態において、５’ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態において、３’ブロックは、Ｓｐブロックである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐブロック及びＳｐブロックの両方を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＲｐを含むが、Ｓｐブロックを含まない。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のＳｐを含むが、Ｒｐブロックを含まない。
【００３５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、各インターヌクレオチド結合が天然リン酸結合であるＰＯブロックを１つ以上含む。
【００３６】
一部の実施形態において、５’ブロックは、各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、５’ブロックは、各インターヌクレオチド結合が修飾インターヌクレオチド結合であり、且つ各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、５’ブロックは、各インターヌクレオチド結合がホスホロチオエート結合であり、且つ各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、５’ブロックは、４つ以上のヌクレオシド単位を含む。
【００３７】
一部の実施形態において、３’ブロックは、各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、３’ブロックは、各インターヌクレオチド結合が修飾インターヌクレオチド結合であり、且つ各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、３’ブロックは、各インターヌクレオチド結合がホスホロチオエート結合であり、且つ各糖部分が２’−Ｆ修飾を含むＳｐブロックである。一部の実施形態において、３’ブロックは、４つ以上のヌクレオシド単位を含む。
【００３８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分及び／又は非修飾糖部分を含む交互に並んだブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分及び非修飾糖部分を含む交互に並んだブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含む交互に並んだブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾糖部分を含む交互に並んだブロックを含み、ここで、修飾糖部分は、異なる２’−修飾を含む。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、それぞれ２’−ＯＭｅ及び２’−Ｆを含む交互に並んだブロックを含む。
【００３９】
一部の実施形態において、本開示は、
１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；及び
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾インターヌクレオチド結合を含む、
複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【００４１】
一部の実施形態において、参照条件は、その組成物が存在しないことである。一部の実施形態において、参照条件は、参照組成物が存在することである。参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む例示的参照組成物については、本開示に詳細に記載される。一部の実施形態において、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物における複数のオリゴヌクレオチドと比較して異なる構造要素（化学修飾、立体化学等）を有する。一部の実施形態において、参照組成物は、同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな製剤である。一部の実施形態において、参照組成物は、立体異性体の混合物である一方、提供される組成物は、１つの立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、参照の複数のオリゴヌクレオチドは、提供される組成物における複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列、同じ糖修飾、同じ塩基修飾、同じインターヌクレオチド結合修飾及び／又は同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、例えば塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等を有する。
【００４２】
例示的スプライシングシステムは、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、関連性のある標的転写物のスプライシングを実現するのに十分な成分を含むインビボ又はインビトロシステムである。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、スプライソソーム（例えば、タンパク質及び／又はそのＲＮＡ成分）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、細胞小器官膜（例えば、核膜）及び／又は細胞小器官（例えば、核）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、細胞又はその集団であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、組織であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、スプライシングシステムは、生物、例えば動物、例えばマウス、ラット、サル、イヌ、ヒト等の哺乳類であるか又はそれを含む。
【００４３】
一部の実施形態において、本開示は、
１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；及び
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾インターヌクレオチド結合を含む、
複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【００４４】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【００４５】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
この組成物は、キラル制御されており、及びそれは、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されており、
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【００４６】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【００４７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各領域（例えば、ブロック、ウィング、コア、５’末端、３’末端又は中間領域等）は、独立に、３、４、５、６、７、８、９、１０塩基以上を含む。一部の実施形態において、各領域は、独立に、３塩基以上を含む。一部の実施形態において、各領域は、独立に、４塩基以上を含む。一部の実施形態において、各領域は、独立に、５塩基以上を含む。一部の実施形態において、各領域は、独立に、６塩基以上を含む。一部の実施形態において、領域中の各糖部分は、修飾されている。一部の実施形態において、修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態において、各修飾は、２’−修飾である。一部の実施形態において、修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態において、各修飾は、２’−Ｆである。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、修飾は、２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、各修飾は、２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、各修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、各修飾は、２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、各修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、領域中の各インターヌクレオチド結合は、キラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ウィング又は５’末端若しくは３’末端領域中の各インターヌクレオチド結合は、Ｓｐキラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、コア又は中間領域は、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、コア又は中間領域は、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、コア領域は、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のＳｐキラルインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、コア又は中間領域は、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のＳｐホスホロチオエート結合とを含む。
【００４８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの領域（例えば、ブロック、ウィング、コア、５’末端、３’末端、中間領域等）は、例えば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は、中性インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は、トリアゾール又はアルキン部分を含むインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は、環状グアニジングアニジンを含むインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は、環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は、
【化４】
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の構造を有するインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、かかるインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。
【００４９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列、例えば特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される塩基配列（例えば、例示的オリゴヌクレオチド（例えば、表、実施例等に挙げられるもの）、標的配列等の塩基配列）（又は少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０塩基長であるその一部分）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、任意の例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の塩基配列を含む塩基配列及び最大３０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、任意の例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の塩基配列を含む塩基配列及び最大４０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、任意の例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の塩基配列を含む塩基配列及び最大５０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド例の塩基配列又は本明細書に開示される別の配列の少なくとも１５隣接塩基を含む塩基配列及び最大３０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド例の塩基配列又は本明細書に開示される別の配列の少なくとも１５隣接塩基を含む塩基配列及び最大４０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド例の塩基配列又は本明細書に開示される別の配列の少なくとも１５隣接塩基を含む塩基配列及び最大５０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列と比べて５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列及び最大３０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列と比べて５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列及び最大４０塩基の長さを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列と比べて５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列及び最大５０塩基の長さを有する。
【００５０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列であり、及び骨格キラル中心のパターンは、ホスホロチオエート結合のＳｐ結合リンである少なくとも１つのキラル制御された中心を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列であり、このオリゴヌクレオチドは、最大３０塩基の長さを有し、及び骨格キラル中心のパターンは、ホスホロチオエート結合のＳｐ結合リンである少なくとも１つのキラル制御された中心を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、例示的オリゴヌクレオチドの塩基配列又は本明細書に開示される別の配列であり、このオリゴヌクレオチドは、最大４０塩基の長さを有し、及び骨格キラル中心のパターンは、ホスホロチオエート結合のＳｐ結合リンである少なくとも１つのキラル制御された中心を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、任意の例示的オリゴヌクレオチド又は本明細書に開示される別の配列の少なくとも１５隣接塩基を含み、このオリゴヌクレオチドは、最大３０、４０又は５０塩基の長さを有し、及び骨格キラル中心のパターンは、ホスホロチオエート結合のＳｐ結合リンである少なくとも１つのキラル制御された中心を含む。
【００５１】
一部の実施形態において、ミスマッチは、２つの配列を最大限にアラインメントして比較したときの塩基配列又は長さの違いである。非限定的な例として、ミスマッチは、一方の配列中の特定の位置にある塩基と、もう一方の配列中の対応する位置にある塩基との間に違いが存在する場合にカウントされる。従って、例えば、一方の配列中のある位置が特定の塩基（例えば、Ａ）を有し、且つ他方の配列上の対応する位置が異なる塩基（例えば、Ｇ、Ｃ又はＵ）を有する場合、ミスマッチがカウントされる。また、例えば、一方の配列中のある位置がある塩基（例えば、Ａ）を有し、且つ他方の配列上の対応する位置が塩基を有しない（例えば、その位置が、リン酸−糖骨格を含むが、塩基を含まない脱塩基ヌクレオチドである）又はその位置がスキップされる場合にもミスマッチがカウントされる。いずれか一方の配列中の（又はセンス鎖若しくはアンチセンス鎖中の）一本鎖ニックは、ミスマッチとしてカウントされなくてもよく、例えば一方の配列が配列５’−ＡＧ−３’を含むが、他方の配列が、ＡとＧとの間に一本鎖ニックを有する配列５’−ＡＧ−３’を含む場合、ミスマッチは、カウントされないことになる。塩基修飾は、概して、ミスマッチと見なされず、例えば一方の配列がＣを含み、他方の配列が同じ位置に修飾されたＣ（例えば、２’−修飾を有する）を含む場合、ミスマッチは、カウントされなくてもよい。
【００５２】
一部の実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、それらが同じ塩基配列（長さを含めて）、糖及び塩基部分に対する同じパターンの化学修飾、同じ骨格結合のパターン（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合、非負電荷結合及びこれらの組み合わせのパターン）、同じ骨格キラル中心のパターン（例えば、キラルインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び同じ骨格リン修飾のパターン（例えば、式Ｉの−Ｓ−及び−Ｌ−Ｒ１など、インターヌクレオチドリン原子に対する修飾のパターン）を有する点で化学的に同一である。
【００５３】
一部の実施形態において、本開示は、多数の（例えば、５、６、７、８、９又は１０個より多い）インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドの、及び特に多数の（例えば、５、６、７、８、９又は１０個より多い）キラルインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドについてのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個、一部の実施形態では５、６、７、８、９又は１０個より多いキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物中では、オリゴヌクレオチドの各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな又はラセミ体の組成物中では、各キラルインターヌクレオチド結合は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３又は９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な又はキラル制御された組成物中では、オリゴヌクレオチドの各キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、そのキラル結合リンにおいて少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の（Ｒｐ又はＳｐのいずれかの）ジアステレオ純度を有する。とりわけ、本開示は、高ジアステレオ純度のオリゴヌクレオチドを調製する技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度は、モデル反応、例えば本質的に同じ又は同等の条件下での二量体の形成を通じて測定され得、ここで、二量体は、キラルインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドは、キラルインターヌクレオチド結合の５’末端に対するヌクレオシドと同じであり、及び二量体の３’−ヌクレオシドは、キラルインターヌクレオチド結合の３’末端に対するヌクレオシドと同じである。
【００５４】
本明細書に記載されるとおり、提供される組成物及び方法は、転写物のスプライシングを変化させる能力を有する。一部の実施形態において、提供される組成物及び方法は、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件に対して転写物のスプライシングパターンの改良をもたらす。改良とは、任意の望ましい生物学的機能の改良であり得る。一部の実施形態において、例えば、ＤＭＤでは、改良とは、生物学的活性が改良されたジストロフィンタンパク質を産生するｍＲＮＡの産生である。
【００５５】
一部の実施形態において、本開示は、標的転写物のスプライシングを変化させる方法であって、提供される組成物を投与することを含む方法を提供し、ここで、標的転写物のスプライシングは、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件に対して変化される。
【００５６】
一部の実施形態において、本開示は、標的転写物からのスプライス産物の組を生成させる方法を提供し、この方法は、
その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で生成された組と異なるスプライス産物の組が生成されるのに十分な量、時間及び条件下において、標的転写物を含むスプライシングシステムを、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物（例えば、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）と接触させるステップ
を含む。
【００５７】
一部の実施形態において、本開示は、疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含む。
【００５８】
一部の実施形態において、本開示は、疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、
１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；及び
２）１つ以上の修飾糖部分及び修飾インターヌクレオチド結合を含む、
複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【００５９】
一部の実施形態において、本開示は、疾患を治療又は予防する方法を提供し、この方法は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を対象に投与することを含み、
この組成物は、キラル制御されており、及びそれは、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されており、
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【００６０】
一部の実施形態において、疾患は、提供される組成物の投与後、１つ以上のスプライスされた転写物が修復されるか、回復するか、又は新規の有益な機能を導入するものである。例えば、ＤＭＤでは、１つ以上のエクソンのスキッピング後、ジストロフィンの機能は、トランケート型であるが、（少なくとも部分的に）活性なバージョンによって回復又は部分的に回復し得る。一部の実施形態において、疾患は、提供される組成物の投与後、１つ以上のスプライスされた転写物が修復され、その遺伝子転写物の選択的スプライシングによって遺伝子が有効にノックダウンされるものである。
【００６１】
一部の実施形態において、疾患は、限定はされないが、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）及びベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を含む筋ジストロフィーである。
【００６２】
一部の実施形態において、転写物は、ジストロフィン遺伝子又はその変異体のものである。
【００６３】
一部の実施形態において、本開示は、標的転写物中の標的配列と相補的なヌクレオチド配列を含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することにより、疾患を治療する方法であって、このオリゴヌクレオチド組成物として、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とするキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を使用することを含むことを改良点とする、方法を提供する。
【００６４】
一部の実施形態において、共通の配列は、表Ａ１にある任意のオリゴヌクレオチドの配列（又はその少なくとも１５塩基長部分）を含む。
【００６５】
一部の実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
１つ以上の負電荷インターヌクレオチド結合と１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合とをそれぞれ独立に含む複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することであって、オリゴヌクレオチド組成物は、任意選択でキラル制御されている、投与すること
を含むことを改良点とする、方法を提供する。
【００６６】
一部の実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
キラル制御されている複数のオリゴヌクレオチドを含み、且つ同じ共通のヌクレオチド配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて低下した毒性によって特徴付けられるオリゴヌクレオチド組成物を投与すること
を含むことを改良点とする、方法を提供する。
【００６７】
一部の実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数の各オリゴヌクレオチドが１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾リン酸結合とを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与すること
を含むことを改良点とする、方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、そのオリゴヌクレオチドが天然リン酸結合を含まない、他の点で同等の参照組成物で観察される少なくとも１つのアッセイで試験したときの毒性の低下によって特徴付けられる。
【００６８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症促進反応を誘発し得る。一部の実施形態において、本開示は、炎症を低減する組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、炎症促進反応を低減する組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、提供される組成物を使用して注射部位炎症を低減する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、提供される組成物を使用して薬物誘発性血管外傷を低減する方法を提供する。
【００６９】
一部の実施形態において、本開示は、共通の塩基配列の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、各々が共通の塩基配列も有するが、
参照の複数における個々のオリゴヌクレオチドが立体化学構造の点で互いに異なり；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドが、その組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造と異なる構造を有し；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドがウィング領域及びコア領域を含まない
という点で複数のオリゴヌクレオチドと構造的に異なる複数のオリゴヌクレオチドを含む参照組成物と比較したとき、この組成物は、注射部位炎症の低下を呈する。
【００７０】
一部の実施形態において、本開示は、共通の塩基配列の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、各々が共通の塩基配列も有するが、
参照の複数における個々のオリゴヌクレオチドが立体化学構造の点で互いに異なり；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドが、その組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造と異なる構造を有し；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドがウィング領域及びコア領域を含まない
という点で複数のオリゴヌクレオチドと構造的に異なる複数のオリゴヌクレオチドを含む参照組成物と比較したとき、この組成物は、タンパク質結合の変化を呈する。
【００７１】
一部の実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて変化したタンパク質結合によって特徴付けられる複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与すること
を含むことを改良点とする、方法を提供する。
【００７２】
一部の実施形態において、本開示は、共通の塩基配列の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法を提供し、各々が共通の塩基配列も有するが、
参照の複数における個々のオリゴヌクレオチドが立体化学構造の点で互いに異なり；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドが、その組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造と異なる構造を有し；及び／又は
参照の複数における少なくとも一部のオリゴヌクレオチドがウィング領域及びコア領域を含まない
という点で複数のオリゴヌクレオチドと構造的に異なる参照の複数のオリゴヌクレオチドを含む参照組成物と比較したとき、この組成物は、送達の改良を呈する。
【００７３】
一部の実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて改良された送達によって特徴付けられる複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与すること
を含むことを改良点とする、方法を提供する。
【００７４】
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のキラル制御されたオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。
【００７５】
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有する、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有する、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有する、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、多重ジストロフィンエクソンのスキッピングを媒介する能力を有する、本明細書に開示される１つ又は複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、かかる組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
【００７６】
一部の実施形態において、本開示は、１つのＤＭＤエクソン又は多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関する。一部の実施形態において、ＤＭＤエクソンは、エクソン５１である。一部の実施形態において、ＤＭＤエクソンは、エクソン５３である。一部の実施形態において、ＤＭＤエクソンは、エクソン４５である。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
【００７７】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００７８】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン４５のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００７９】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８０】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８１】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８２】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８３】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８４】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤエクソンは、限定はされないが、エクソン４５、エクソン５１、エクソン５２、エクソン５３、エクソン５５、エクソン５６及びエクソン５７を含めた、本明細書に開示される任意のＤＭＤエクソンである。
【００８５】
一部の実施形態において、本開示は、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドは、多重ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、且つ少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【００８６】
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５１のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を提供する。
【００８７】
一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の塩基配列であるか、それを含むか、又はその１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の塩基配列の１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣ、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵ、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵ、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵ、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡ、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣ、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵ、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣ、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵ、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵ又はＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）のいずれかであるか、それを含むか、又はその１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。
【００８８】
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンエクソン５３のスキッピングを媒介する能力を有し、且つ本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を提供する。
【００８９】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９５１７のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９５１９のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９５２１のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９５２４のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９７１４のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９７１５のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９７４７のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９７４８のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９７４９のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９８９７のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９８９８のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９８９９のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９９００のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９９０６のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−９９１２のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−１０６７０のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−１０６７１のキラル制御された組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドＷＶ−１０６７２のキラル制御された組成物を提供する。
【００９０】
一部の実施形態において、本開示は、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の塩基配列であるか、それを含むか、又はその１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）であるか、それを含むか、又はその１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＣ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ、ＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵ、ＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧ、ＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵ、ＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧ、ＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ、ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ，ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧ，ＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵ、ＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ、ＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ又はＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）であるか又はそれを含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の塩基配列であるか、それを含むか、又はその１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）である塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の塩基配列の１５塩基部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡ、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵ、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧ、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵ、ＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵ、ＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡ、ＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵ、ＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧ、ＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵ、ＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡ、ＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵ、ＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧ、ＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵ又はＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡ（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）であるか又はそれを含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの組成物を提供し、ここで、この組成物は、任意選択でキラル制御されている。
【００９１】
一部の実施形態において、本開示は、本表のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、本表のいずれかから選択されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、脂質又はターゲティング部分にコンジュゲートされている。
【００９２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０塩基長以上、任意選択で２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３５塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４５塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５５塩基長以下である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６０塩基長以下である。一部の実施形態において、各塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。
【００９３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチド鎖（オリゴヌクレオチド骨格及び塩基）の他に追加の化学的部分、例えば脂質部分、ターゲティング部分等を含む。一部の実施形態において、脂質は、脂肪酸である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、脂肪酸にコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂肪酸は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個又はそれを超える炭素原子を含む。
【００９４】
一部の実施形態において、脂質は、ステアリン酸又はツルビナル酸である。一部の実施形態において、脂質は、ステアリン酸酸である。一部の実施形態において、脂質は、ツルビナル酸である。
【００９５】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ８０、Ｃ１０〜Ｃ６０又はＣ１０〜Ｃ４０飽和又は部分不飽和脂肪族基を含み、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、各可変要素は、独立に、本明細書に定義及び記載されるとおりである）によって置き換えられる。
【００９６】
一部の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレン酸、γリノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又はシス−ＤＨＡ）、ツルビナル酸及びジリノレイルからなる群から選択される。
【００９７】
一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のリンカー部を介してオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートされない。
【００９８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、任意選択でリンカーを介して化学的部分、例えば脂質部分、ペプチド部分、ターゲティング部分、炭水化物部分、スルホンアミド部分、抗体又はその断片にコンジュゲートされる。一部の実施形態において、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
（式中、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドであり）；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
ＬＬＤ及びＬＭの各々は、独立に、リンカー部分であり；
ＲＬＤは、脂質部分であり；及び
各ＲＤは、独立に、脂質部分又はターゲティング部分である）
又はその塩の構造を有する。
【００９９】
一部の実施形態において、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
（式中、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（例えば、Ｈ−Ａｃ、［Ｈ］ａ−Ａｃ又は［Ｈ］ｂ−Ａｃは、オリゴヌクレオチドであり）；
ａは、１〜１０００であり；
ｂは、１〜１０００であり；
各ＲＤは、独立に、ＲＬＤ、ＲＣＤ又はＲＴＤであり；
ＲＣＤは、Ｃ１〜１００脂肪族基及び１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基から選択される、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＬＤは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜１００脂肪族基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
ＲＴＤは、ターゲティング部分であり；
ＬＬＤ及びＬＭの各々は、独立に、共有結合又はＣ１〜１００脂肪族基及び１〜３０個のヘテロ原子を有するＣ１〜１００ヘテロ脂肪族基から選択される、二価又は多価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ；及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；及び
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する）
又はその塩の構造を有する。
【０１００】
一部の実施形態において、本開示は、
Ａｃ−［−ＬＬＤ−（ＲＬＤ）ａ］ｂ、Ａｃ−［−ＬＭ−（ＲＤ）ａ］ｂ、［（Ａｃ）ａ−ＬＭ］ｂ−ＲＤ、（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（Ａｃ）ｂ又は（Ａｃ）ａ−ＬＭ−（ＲＤ）ｂ
又はその塩の構造を各々有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０１０１】
一部の実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃ（式中、ｂは、１〜１０００である）は、表のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、［Ｈ］ｂ−Ａｃは、表Ａ１のオリゴヌクレオチドである。
【０１０２】
一部の実施形態において、ａは、１〜１００である。一部の実施形態において、ａは、１〜５０である。一部の実施形態において、ａは、１〜４０である。一部の実施形態において、ａは、１〜３０である。一部の実施形態において、ａは、１〜２０である。一部の実施形態において、ａは、１〜１５である。一部の実施形態において、ａは、１〜１０である。一部の実施形態において、ａは、１〜９である。一部の実施形態において、ａは、１〜８である。一部の実施形態において、ａは、１〜７である。一部の実施形態において、ａは、１〜６である。一部の実施形態において、ａは、１〜５である。一部の実施形態において、ａは、１〜４である。一部の実施形態において、ａは、１〜３である。一部の実施形態において、ａは、１〜２である。一部の実施形態において、ａは、１である。一部の実施形態において、ａは、２である。一部の実施形態において、ａは、３である。一部の実施形態において、ａは、４である。一部の実施形態において、ａは、５である。一部の実施形態において、ａは、６である。一部の実施形態において、ａは、７である。一部の実施形態において、ａは、８である。一部の実施形態において、ａは、９である。一部の実施形態において、ａは、１０である。一部の実施形態において、ａは、１０より大きい。一部の実施形態において、ｂは、１〜１００である。一部の実施形態において、ｂは、１〜５０である。一部の実施形態において、ｂは、１〜４０である。一部の実施形態において、ｂは、１〜３０である。一部の実施形態において、ｂは、１〜２０である。一部の実施形態において、ｂは、１〜１５である。一部の実施形態において、ｂは、１〜１０である。一部の実施形態において、ｂは、１〜９である。一部の実施形態において、ｂは、１〜８である。一部の実施形態において、ｂは、１〜７である。一部の実施形態において、ｂは、１〜６である。一部の実施形態において、ｂは、１〜５である。一部の実施形態において、ｂは、１〜４である。一部の実施形態において、ｂは、１〜３である。一部の実施形態において、ｂは、１〜２である。一部の実施形態において、ｂは、１である。一部の実施形態において、ｂは、２である。一部の実施形態において、ｂは、３である。一部の実施形態において、ｂは、４である。一部の実施形態において、ｂは、５である。一部の実施形態において、ｂは、６である。一部の実施形態において、ｂは、７である。一部の実施形態において、ｂは８、である。一部の実施形態において、ｂは、９である。一部の実施形態において、ｂは、１０である。一部の実施形態において、ｂは、１０より大きい。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ａｃ−ＬＬＤ−ＲＬＤの構造を有する。一部の実施形態において、Ａｃは、その糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合部分の１つ以上を介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、Ａｃは、その５’−ＯＨ（５’−Ｏ−）を介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、Ａｃは、その３’−ＯＨ（３’−Ｏ−）を介してコンジュゲートされる。一部の実施形態において、コンジュゲートする前、Ａｃ−（Ｈ）ｂ（ｂは、Ａｃの価数に応じて１〜１０００の整数である）は、本明細書に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか１つに記載されるものの１つである。一部の実施形態において、ＬＭは、−Ｌ−である。一部の実施形態において、ＬＭは、ホスホロチオエート基を含む。一部の実施形態において、ＬＭは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ−）−Ｏ−である。一部の実施形態において、例えば５’又は３’末端を介して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端がＲＬＤに連結され、−Ｏ−末端がオリゴヌクレオチドに連結される。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換されているＣ２０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４又はＣ２５〜Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０又はＣ８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜８０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜７０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜６０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜５０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜４０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ１０〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬＤは、非置換Ｃ２０〜３０脂肪族である。
【０１０３】
一部の実施形態において、脂質部分がオリゴヌクレオチドに取り込まれると、脂質部分を有しない、他の点で同一のオリゴヌクレオチドと比較して、オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性が改良される。一部の実施形態において、改良される特性としては、活性の増加（例えば、有害なエクソンの望ましいスキッピングを誘導する能力の増加）、毒性の低下及び／又は組織への分布の改良が挙げられる。一部の実施形態において、組織は、筋組織である。一部の実施形態において、組織は、骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓又は横隔膜である。一部の実施形態において、改良される特性としては、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低減が挙げられる。一部の実施形態において、改良される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が挙げられる。一部の実施形態において、改良される特性としては、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の増加が挙げられる。
【０１０４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドである。
【０１０５】
一部の実施形態において、本開示は、Ｒｐ又はＳｐ配置の少なくとも１つのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含むＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含むＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのキラル制御された非負電荷インターヌクレオチド結合とを含むＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。一部の実施形態において、本開示は、Ｒｐ又はＳｐ配置の少なくとも１つのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのキラル制御された非負電荷インターヌクレオチド結合とを含むＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。
【０１０６】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチド（例えば、同じ長さを有するＤＭＤ転写物又はＤＭＤ遺伝子配列の一部分にハイブリダイズしたとき、その塩基配列が５、４、３、２又は１個以下のミスマッチを含むオリゴヌクレオチド）は、ジストロフィン転写物の１つ以上のエクソンのスキッピングを媒介する能力を有する。
【０１０７】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示される例示的オリゴヌクレオチド（例えば、本表に挙げられるオリゴヌクレオチド）の塩基配列又は本明細書に記載される例示的オリゴヌクレオチドヌクレオチドの１５塩基部分を含む塩基配列からなる塩基配列を有する。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、１５〜５０塩基の長さを有する。
【０１０８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、核酸塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される例示的オリゴヌクレオチド（又は少なくとも５塩基の長さを有するその任意の一部分）の核酸塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合のパターンを有する。
【０１０９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＢｒＵである核酸塩基修飾を含む。
【０１１０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２’−ＯＭｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ又はＬＮＡである糖修飾を含む。
【０１１１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、天然リン酸結合又はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、キラル制御されていない。一部の実施形態において、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合（例えば、Ｓｐ又はＲｐ）である。
【０１１２】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、中性インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合は、トリアゾール、アルキン又は環状グアニジン部分であるか又はそれを含む。
【０１１３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばＤＭＤオリゴヌクレオチド中のトリアゾール部分（例えば、任意選択で置換されているトリアゾリル基）を含むインターヌクレオチド結合は、
【化５】
2021521140.tif 000007
の構造を有する。一部の実施形態において、トリアゾール部分を含むインターヌクレオチド結合は、
【化６】
2021521140.tif 000008
（式中、Ｗは、Ｏ又はＳである）
の式を有する。一部の実施形態において、アルキン部分（例えば、任意選択で置換されているアルキニル基）を含むインターヌクレオチド結合は、
【化７】
2021521140.tif 000009
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の式を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、
【化８】
2021521140.tif 000010
の構造を有する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合又は環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、立体化学的に制御されている。
【０１１４】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、脂質部分を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、Ｔｍｇ基
【化９】
2021521140.tif 000011
を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、Ｔｍｇ基を含み、
【化１０】
2021521140.tif 000012
の構造を有する（「Ｔｍｇインターヌクレオチド結合」）。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合は、ＰＮＡ及びＰＭＯのインターヌクレオチド結合と、Ｔｍｇインターヌクレオチド結合とを含む。
【０１１５】
一般に、本明細書に記載されるとおりのオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。典型的には、異なる組成物（例えば、立体制御された組成物対立体制御されていない組成物及び／又は別の立体制御された組成物）の相対毒性及び／又はタンパク質結合特性は、同じアッセイにおいて、一部の実施形態では実質的に同時に及び一部の実施形態では過去の結果を参照して望ましくは決定される。
【０１１６】
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適切なアッセイを分かっており、及び／又はそれを容易に開発することができるであろう。本開示は、例えば、オリゴヌクレオチド組成物挙動の１つ以上の特徴、例えば補体活性化、注射部位炎症、タンパク質結合等を評価することにおいて有用であり得るある種の特定のアッセイについての説明を提供する。
【０１１７】
例えば、オリゴヌクレオチド組成物の毒性及び／又はタンパク質結合特性を評価することにおいて有用であり得るある種のアッセイには、本明細書に説明及び／又は例示される任意のアッセイが含まれ得る。
【０１１８】
とりわけ、一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【０１１９】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、
この組成物は、キラル制御されており、及びそれは、同じ塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されており、
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してエクソンのスキッピングレベルが増加する点で転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【０１２０】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；及び
３）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の非負電荷インターヌクレオチド結合を含み；
このオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対してエクソンのスキッピングレベルが増加する点で転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。
【０１２１】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；及び
３）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、
１）２’−Ｆ修飾糖部分を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ヌクレオシド単位又はそれを超えるものを含む５’末端領域；
２）２’−Ｆ修飾糖部分を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ヌクレオシド単位又はそれを超えるものを含む３’末端領域；及び
３）リン酸ジエステル結合を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ヌクレオチド単位又はそれを超えるものを含む、５’末端領域と３’領域との間の中間領域
を含む。
【０１２２】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み；及び
複数のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
【０１２３】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは、コレステロール；Ｌ−カルニチン（アミド及びカルバメート結合）；葉酸；切断可能な脂質（１，２−ジラウリン及びエステル結合）；インスリン受容体リガンド；ガンボギン酸；ＣＰＰ；グルコース（トリアンテナ及びヘキサアンテナ型）；又はマンノース（トリアンテナ及びヘキサアンテナ型、α及びβ）を含む。
【０１２４】
一部の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
一部の実施形態において、本開示は、標的転写物のスプライシングを変化させる方法であって、本開示のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、転写物又はその産物のレベルを低減する方法であって、本開示のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、転写物又はその産物のレベルを増加させる方法であって、本開示のオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む方法を提供する。筋ジストロフィー、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を治療する方法であって、それに罹り易いか又はそれに罹患している対象に、本開示に記載される組成物を投与することを含む方法である。
【０１２６】
一部の実施形態において、本開示は、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を治療する方法であって、それに罹り易いか又はそれに罹患している対象に、本明細書に開示される任意のＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
一部の実施形態において、本開示は、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を治療する方法であって、（ａ）それに罹り易いか又はそれに罹患している対象に、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与すること、及び（ｂ）筋ジストロフィー、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を予防するか、治療するか、改善するか、又はその進行を減速させる能力を有する追加の治療を対象に投与することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】多重エクソンスキッピングの例を示す。
【図２】多重エクソンスキッピングを検出する方法の略画を示す。
【図３】様々な多重エクソンスキッピング戦略を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２９】
定義
本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999並びに“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M. b. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
【０１３０】
脂肪族：「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和であるか、又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含む直鎖（即ち非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖或いは完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和の単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素又は二環若しくは多環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）又はそれらの組み合わせを意味する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１００個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜９個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜７個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。更に別の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含み、また別の実施形態では、脂肪族基は、１、２、３又は４個の脂肪族炭素原子を含む。一部の実施形態において、「脂環族」（又は「炭素環」、又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか又は１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式又は二環式又は多環式炭化水素を指す。一部の実施形態において、「脂環族」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか又は１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基として、限定はされないが、直鎖又は分岐状、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基並びに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルなどのハイブリッドが挙げられる。
【０１３１】
アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、本明細書に定義するとおり、１つ又は複数の二重結合を有する脂肪族基を指す。
【０１３２】
アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、当技術分野での通常の意味が付与され、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基が挙げられる。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１００炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格に約１〜２０個の炭素原子（例えば、直鎖の場合にはＣ１〜Ｃ２０、分岐鎖の場合にはＣ２〜Ｃ２０）或いは約１〜１０個を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造に約３〜１０個の炭素原子を有し（その場合、こうした環は、単環、二環又は多環式である）或いはその環構造に約５、６又は７個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であり得、ここで、低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ１〜Ｃ４）を含む。
【０１３３】
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、本明細書に定義するとおり、１つ又は複数の三重結合を有する脂肪族基を指す。
【０１３４】
動物：本明細書で使用されるとき、用語「動物」は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にあるヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発育段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類及び／又はブタ）である。一部の実施形態において、動物には、限定はされないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／又は虫が含まれる。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物及び／又はクローンであり得る。
【０１３５】
おおよそ：本明細書で使用される場合、数値に関する「おおよそ」又は「約」という用語は、一般に、別に記載がないか又は文脈から他の解釈が明らかでない限り、その数値の両方向で５％、１０％、１５％又は２０％の範囲内にある（多いか又は少ない）数値を含むと解釈される（但し、そうした数値が、考えられる値の０％に満たなくなるか又は１００％を超える場合を除く）。一部の実施形態では、投与量に関して「約」という用語を用いる場合、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
【０１３６】
アリール：本明細書で使用され、単独で又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」などのより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で例えば５〜３０環員を有する単環、二環又は多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香環である。一部の実施形態では、アリール基は、合計で５〜１４環員を有する単環、二環又は多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は芳香族であり、且つその系の環は各々、３〜７の環員を含む。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。「アリール」という用語は、用語「アリール環」と置き換え可能に用いられ得る。本発明の幾つかの実施形態では、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む芳香環系を指し、これは、１つ又は複数の置換基を含み得る。また、用語「アリール」の範囲には、本明細書で使用されるとおり、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなどの１つ又は複数の非芳香環に融合されている芳香環も含まれる。
【０１３７】
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチド又は核酸ファミリーの全てのメンバーに見られる配列であって、従ってそれを用いて当業者がファミリーのメンバーを定義することができる配列である。
【０１３８】
同等の：「同等の」という用語は、本明細書において、得られる結果又は観察される現象の比較を可能にする上で互いに十分に類似する２つ（以上）のセットの条件又は状況を表すために使用される。一部の実施形態では、同等セットの条件又は状況は、複数の実質的に同一の特性と、１つ又は少数のまちまちの特性を特徴とする。当業者は、様々なセットの条件又は状況下で得られる結果又は観察される現象の差が、まちまちの特徴の相違に起因するか、又はそれを示すという合理的結論の根拠となるのに十分な数及び種類の実質的に同一の特性を特徴とするとき、複数のセットの条件が互いに同等であることを理解されよう。
【０１３９】
脂環式：「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式基」及び「炭素環」という用語は、置き換え可能に用いられ、本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、３〜３０の環員を有する、本明細書に記載されるような、飽和又は部分不飽和であるが、非芳香族の環状脂肪族単環、二環又は多環系を指す。脂環式基として、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ノルボルニル、アダマンチル及びシクロオクタジエニルが挙げられる。一部の実施形態では、脂環式基は、３〜６個の炭素を有する。一部の実施形態では、脂環式基は、飽和であり、且つシクロアルキルである。「脂環式」という用語は、デカヒドロナフチル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イルなどの１つ又は複数の芳香環又は非芳香環に融合された脂環も含み得る。一部の実施形態では、脂環式基は二環式である。一部の実施形態では、脂環式基は三環式である。一部の実施形態では、脂環式基は多環式である。一部の実施形態では、「脂環式」は、完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではないＣ３〜Ｃ６単環式炭化水素又はＣ８〜Ｃ１０二環式若しくは多環式炭化水素或いは完全に飽和であるか又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではないＣ９〜Ｃ１６多環式炭化水素を指す。
【０１４０】
投与レジメン：本明細書で使用されるとき、「投与レジメン」又は「治療レジメン」は、対象に個別に典型的には時間を空けて投与される単位用量（典型的には２用量以上）の組を指す。一部の実施形態において、所与の治療用薬剤には推奨投与レジメンがあり、これは、１用量以上を含み得る。一部の実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、互いの間が同じ長さの時間だけ空けられている。一部の実施形態において、投与レジームは、複数の用量と、個々の用量間に空いた少なくとも２つの異なる時間とを含む。一部の実施形態において、投与レジメン内にある全ての用量は、同じ単位用量値である。一部の実施形態において、投与レジメン内の異なる用量は、異なる値である。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と異なる第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量値の第１の用量を含み、続いて第１の用量値と同じ第２の用量値の１つ以上の更なる用量を含む。
【０１４１】
ヘテロ脂肪族：用語「ヘテロ脂肪族」は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２及びＣＨ３から選択される１つ以上の単位が独立に１個以上のヘテロ原子によって置き換えられている脂肪族基を指す。一部の実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
【０１４２】
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で又はより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ）の一部として用いられ、合計で例えば５〜３０環員を有する単環、二環又は多環系を指し、ここで、その系の少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１つの芳香環原子は、ヘテロ原子である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子（即ち単環、二環又は多環式）を有し、一部の実施形態では、５、６、９又は１０個の環原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環状アレイ内に共有される６、１０又は１４π電子を有し；炭素原子の他に、１〜５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基としては、限定しないが、チエニル、フラニル、ピロニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどのヘテロビアリール基である。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が、１つ又は複数のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と融合しており、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環、二環又は多環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と置き換え可能に用い得、これらの用語は何れも、任意選択で置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基により置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立に、任意選択で置換される。
【０１４３】
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素ではない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素又はケイ素（窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化型；複素環の任意の塩基性窒素又は置換可能な窒素の４級化型（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合などのＮ）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）などを含む）である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄又はリンである。一部の実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄である。
【０１４４】
複素環：本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」及び「複素環」という用語は、本明細書で用いられるとおり、置き換え可能に使用され、飽和又は部分不飽和で、１つ又は複数のヘテロ原子環原子を有する単環、二環又は多環式環部分（例えば、３〜３０員の）を指す。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和の何れかであり、且つ炭素原子以外に、１つ又は複数、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子（上に定義したとおり）を有する、安定な５〜７員単環又は７〜１０員二環式複素環部分である。複素環の環原子に関して用いられるとき、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄及び窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和環の場合、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合など）、ＮＨ（ピロリジニルの場合など）又は＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルの場合など）であり得る。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、これにより、安定な構造が得られ、また、環原子の何れかを任意選択で置換することもできる。こうした飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、限定しないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では置き換え可能に用いられ、更に、１つ又は複数のアリール、ヘテロアリール又は脂環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルに融合したヘテロシクリル環も含む。ヘテロシクリル基は、単環、二環又は多環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に、任意選択で置換される。
【０１４５】
腹腔内：語句「腹腔内投与」及び「腹腔内投与される」は、本明細書で使用されるとき、対象の腹膜中への化合物又は組成物の投与に関して当技術分野で理解されるその意味を有する。
【０１４６】
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）内ではなく、人工の環境、例えば試験管又は反応容器、細胞培養物中で起こる事象を指す。
【０１４７】
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物及び／又は微生物）内で起こる事象を指す。
【０１４８】
低級アルキル：用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４９】
低級ハロアルキル：用語「低級ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖又は分枝状アルキル基を指す。
【０１５０】
任意選択で置換されている：本明細書に記載される場合、本開示の化合物、例えばオリゴヌクレオチド、脂質、炭水化物等は、任意選択で置換されている部分を含み得る。一般に、用語「置換される」は、用語「任意選択で」が前に置かれるか否かに関わらず、指定部分の１つ又は複数の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。別に指示されない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の置換可能な位置の各々に好適な置換基を有することができ、何れか所与の構造内の２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるか又は異なり得る。本開示により考慮される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、その生産、検出並びに特定の実施形態ではその回収、精製及び本明細書に開示される１つ又は複数の目的のための使用を可能にする条件に付されたとき、実質的に変化しない化合物を指す。
【０１５１】
好適な一価の置換基は、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ〇；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ〇で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（Ｒ〇で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ〇）３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ〇、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ〇）２；−Ｓｉ（Ｒ〇）３；−ＯＳｉ（Ｒ〇）３；−Ｐ（Ｒ〇）２；−Ｐ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＰ（Ｒ〇）２；−ＯＰ（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｐ［Ｎ（Ｒ〇）２］２−Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＯＰ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｂ（Ｒ〇）２；−Ｂ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｂ（ＯＲ〇）２；−ＯＢ（Ｒ〇）２；−ＯＢ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＢ（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−ＯＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−ＳＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）（ＳＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＳＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ〇）２］２；−Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−ＯＰ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＮＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｒ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（ＯＲ〇）［Ｎ（Ｒ〇）２］［Ｂ（Ｒ〇）３］；−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−；−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２；又は−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２であり、式中、各Ｒ〇は、以下に定義するとおり置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜２０脂肪族、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６〜２０アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１（Ｃ６〜２０アリール）、−ＣＨ２−（窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環）、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ〇の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する３〜２０員環単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環（以下に定義するとおり置換され得る）を形成する。
【０１５２】
Ｒ〇（又はＲ〇の２回の独立した出現により、それらの介在原子と一緒に形成される環）に対する好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖又は分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●又は−ＳＳＲ●（ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に置かれる場合、１つ又は複数のハロゲンのみで置換されている）、並びに独立にＣ１〜Ｃ４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、並びに独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和又はアリール環である。Ｒ〇の飽和炭素原子に対する好適な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。  
【０１５３】
例えば、好適な炭素原子、窒素原子上の好適な二価の置換基は、独立に、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＲ＊２、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、式中、各Ｒ＊は、以下に定義するとおり置換され得、独立に、水素、Ｃ１〜２０脂肪族、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、−ＣＨ２−（Ｃ６〜２０アリール）、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１（Ｃ６〜２０アリール）、−ＣＨ２−（窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環）、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する５〜２０員環単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ＊の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素と、酸素と、硫黄と、ケイ素と、リンとから独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する３〜２０員環単環式、二環式又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環（以下に定義するとおり置換され得る）を形成する。「任意選択で置換されている」基のビシナルな置換可能原子に結合する好適な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられる。
【０１５４】
Ｒ＊（又はＲ＊の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって形成する環）上の好適な一価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（又は●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●又は−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ及び窒素と、酸素と、硫黄とから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環飽和、部分不飽和又はアリール環から独立に選択される。Ｒ＊の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【０１５５】
一部の実施形態において、「任意選択で置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられる；式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ†の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員環飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成する。
【０１５６】
一部の実施形態において、Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２又は−ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【０１５７】
経口：「経口投与」及び「経口投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、それらが当技術分野で理解されている意味を有し、化合物又は組成物の口からの投与を指す。
【０１５８】
非経口：「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、それらが当技術分野で理解されている意味を有し、腸及び局所投与以外の投与方法、通常は、注射による投与を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。
【０１５９】
部分不飽和：本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義するとおり、アリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【０１６０】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される活性剤を指す。一部の実施形態では、活性剤は、関連集団に投与されると、制御された治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、固体又は液体剤形での投与のために専用に製剤化され得、それは、下記の投与の目的で設計されるものを含む：経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば口腔、舌下及び全身吸収を目標とするもの、ボラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、例えば滅菌溶液又は懸濁液又は徐放性製剤としての例えば皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射；局所適用、例えばクリーム、軟膏又は皮膚、肺若しくは口腔に適用される制御放出パッチ若しくはスプレー；膣内又は直腸内、例えばペッサリー、クリーム又はフォームとして；舌下；眼；経皮；又は鼻内、肺並びに他の粘膜表面への投与。
【０１６１】
薬学的に許容される：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の障害若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に好適であり、適正な利益／リスク比と相応する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【０１６２】
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、１つの器官、又は身体の一部分から対象化合物を別の器官、又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤又は溶媒封入材などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の材料と適合性であり、且つ患者に対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体としては、以下のものが挙げられる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状トラガカンス；麦芽；タルク；ココアバター及び座剤蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギニン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル；ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質。
【０１６３】
薬学的に許容される塩：「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、製剤に関連する使用に適した化合物の塩、即ち信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、適正な利益／リスク比と相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩として、限定はされないが、非毒性酸付加塩があり、これらは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と一緒に又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と一緒に又はイオン交換など、当技術分野で使用される他の方法によって形成されるアミノ基の塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩として、限定はされないが、以下のものが挙げられる：アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファー硫酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。一部の実施形態では、提供される化合物は、１つ又は複数の酸性基、例えばオリゴヌクレオチドを含み、薬学的に許容される塩は、アルカリ、アルカリ土類金属又はアンモニウム（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩、ここで、各Ｒは、独立に、本開示に定義され、記載されるとおりである）塩である。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩などが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩���、カルシウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、適切であれば、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。一部の実施形態では、提供される化合物は、１を超える酸性基を含み、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の酸性基を含み得る（例えば、天然のリン酸結合及び／又は修飾されたインターヌクレオチド結合に）。一部の実施形態において、かかる化合物の薬学的に許容可能な塩又は一般的に塩は、同じであるか又は異なり得る２つ以上のカチオンを含む。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩（又は一般的に、塩）では、十分な酸性度を有する各酸性基は、独立に、その塩形態として存在する（例えば、天然リン酸結合とホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含むオリゴヌクレオチドでは、天然リン酸結合及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の各々は、独立に、その塩形態として存在する）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩は、提供されるオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、ここで、各酸性結合、例えば各天然リン酸結合及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がナトリウム塩形態として存在する（全てナトリウム塩）。
【０１６４】
保護基：「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野で公知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons,1999（これらの全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されるものを含む。更に、ヌクレオシド及びヌクレオチドケミストリーのために専用に設計された保護基、例えばSerge L. Beaucage et al. 06/2012により編集されたCurrent Protocols in Nucleic Acid Chemistry（第２章の全体が参照により本明細書に援用される）に記載のものも含まれる。好適なアミノ保護基としては、以下のものが挙げられる：カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ビフェニルカルバメート）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチル−チオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスフィノエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシロキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチル−プロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリ−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム−又はタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデード、ジベンジルホスホロアミデード、ジフェニルホスホロアミデード、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミド。
【０１６５】
好適に保護されたカルボン酸としては、シリル−、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアリールアルキル保護されたカルボン酸が更に挙げられるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。好適なアルキル基の例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラン−２−イルが挙げられる。好適なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、任意選択で置換されているフェニル、ビフェニル又はナフチルが挙げられる。好適なアリールアルキル基の例としては、任意選択で置換されているベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル）並びに２−及び４−ピコリルが挙げられる。
【０１６６】
好適なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピぺリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンゾヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ、Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジ���チルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシルイルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソ吉草酸塩（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸塩（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩（メシトエート）、炭酸アルキルメチル、９−フルオレニルメチル炭酸塩（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、アルキル２，２，２−トリクロロエチル炭酸塩（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル炭酸塩（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチル炭酸塩（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル炭酸塩（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチル炭酸塩、アルキルビニル炭酸塩、アルキルアリル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロフェニル炭酸塩、アルキルベンジル炭酸塩、アルキルｐ−メトキシベンジル炭酸塩、アルキル３，４−ジメトキシベンジル炭酸塩、アルキルｏ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルｐ−ニトロベンジル炭酸塩、アルキルＳ−ベンジルチオ炭酸塩、４−エトキシ−１−ナフトチル炭酸塩、メチルジチオ炭酸塩、２−ヨード安息香酸塩、４−アジド酪酸塩、４−ニトロ−４−メチル吉草酸塩、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸塩、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸塩、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ベンジルスルホン酸塩及びトシル酸塩（Ｔｓ）が挙げられる。１，２−又は１，３−ジオールを保護する場合、保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニ��ロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸塩、環状ボロン酸塩、ボロン酸エチル及びボロン酸フェニルが挙げられる。
【０１６７】
一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ−ブチル、ｔブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’−ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ギ酸ベンゾイル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、９−フルオレニルメチル炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）及び４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２−シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２−（２−ニトロフェニル）エチル、２−（４−シアノフェニル）エチル２−（４−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（２−ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２−（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２−（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９−フェニルキサンテン−９−イル（ピキシル）又は９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル及び４，４’−ジメトキシトリチルから選択される。一部の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチル及び４，４’−ジメトキシトリチル基からなる群から選択される。
【０１６８】
一部の実施形態では、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成全体を通して、インターヌクレオチドリン結合に付加される基である。一部の実施形態では、リン保護基は、インターヌクレオチドホスホロチオエート結合の硫黄原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、インターヌクレオチドホスホロチオエート結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、インターヌクレオチドリン酸結合の酸素原子に付加される。一部の実施形態では、リン保護基は、２−シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２−トリメチルシリルエチル、２−ニトロエチル、２−スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２−（ｐ−ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ又はＮｐｅ）、２−フェニルエチル、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−１−プロピル、４−オキソペンチル、４−メチルチオ−ｌ−ブチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル、４−Ｎ−メチルアミノブチル、３−（２−ピリジル）−１−プロピル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノエチル、２−（Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル）アミノエチル、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
【０１６９】
タンパク質：本明細書で使用されるとき、用語「タンパク質」は、ポリペプチド（即ちペプチド結合によって互いに結合したひと続きの少なくとも２個のアミノ酸）を指す。一部の実施形態において、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。一部の実施形態において、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。一部の実施形態において、タンパク質鎖中の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン等）を含有する。一部の実施形態において、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって結合するか、又は他の手段によって結び付いた２つ以上のポリペプチド鎖を含む。一部の実施形態において、タンパク質は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸又は両方を含有し；一部の実施形態において、タンパク質は、当技術分野において公知の１つ以上のアミノ酸修飾又は類似体を含有する。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化等が挙げられる。用語「ペプチド」は、概して、約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、２０アミノ酸未満又は１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指して用いられる。
【０１７０】
対象：本明細書で使用される場合、「対象」又は「被験対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防及び／又は治療目的のために、提供される化合物又は組成物が本開示に従って投与される任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫；その他など）並びに植物が挙げられる。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害及び／又は病態に罹患し得、及び／又はそれに罹り易いことができる。
【０１７１】
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象となる特徴又は特性の全て又はほとんど全ての範囲又は程度を示す定性条件を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が、あったとしも、めったに完結に到達しないこと及び／又は完了まで進行しないこと又は絶対的帰結を達成若しくは回避しないことを理解するであろう。従って、「実質的」という用語は、多くの生物学的現象及び／又は化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を捉えるために、本明細書で使用される。
【０１７２】
に罹患している：疾患、障害及び／又は病態に「罹患している」個体は、疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状を有すると診断され及び／又は示している。
【０１７３】
罹り易い：疾患、障害及び／又は病態に「罹り易い」個体は、一般の人々よりも、その疾患、障害及び／又は病態を発生するリスクが高い個体である。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態と診断されていないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈することもある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈しないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態を発症することにはならない。
【０１７４】
全身：語句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」及び「末梢投与される」は、本明細書で使用されるとき、それが被投与者の全身に入り込むような化合物又は組成物の投与を指して、その当技術分野で理解される意味を有する。
【０１７５】
互変異性型：語句「互変異性型」は、本明細書で使用され、及び当技術分野において概して理解されるとおり、容易な相互変換能を有する有機化合物の異なる異性体形態を表して用いられる。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の転換を伴う水素原子又はプロトンのホルマール移動によって特徴付けられ得る。一部の実施形態において、互変異性体は、プロトトロピック互変異性（即ちプロトンの再配置）によって生じ得る。一部の実施形態において、互変異性体は、原子価互変異性（即ち結合電子の急速な再編成）によって生じ得る。かかる互変異性型は、全て本開示の範囲内に含まれることが意図される。一部の実施形態において、化合物の互変異性型は、互いに可動平衡状態で存在し、そのため、別個の物質を調製しようと試みると、混合物が形成されることになる。一部の実施形態において、化合物の互変異性型は、分離可能及び単離可能な化合物である。本開示の一部の実施形態において、単一の互変異性型の化合物の純粋な製剤であるか又はそれを含む化学組成物が提供され得る。本開示の一部の実施形態において、化学組成物は、化合物の２つ以上の互変異性型の混合物として提供され得る。特定の実施形態において、かかる混合物は、異なる互変異性型を等量で含有し；特定の実施形態において、かかる混合物は、化合物の少なくとも２つの異なる互変異性型を異なる量で含有する。本開示の一部の実施形態において、化学組成物は、化合物の全ての互変異性型を含有し得る。本開示の一部の実施形態において、化学組成物は、化合物の全てには満たない互変異性型を含有し得る。本開示の一部の実施形態において、化学組成物は、化合物の１つ以上の互変異性型を、相互変換の結果として時間と共に変化する量で含有し得る。本開示の一部の実施形態において、互変異性は、ケト−エノール互変異性である。化学技術分野の当業者であれば、化学技術分野において公知の任意の好適な試薬を使用してケト−エノール互変異性体を「捕捉する」（即ちそれが「エノール」型のまま留まるように化学的に修飾する）ことによりエノール誘導体を提供することができ、続いてそれが、当技術分野において公知の１つ以上の好適な技法を用いて分離され得ることを認識するであろう。特に指示されない限り、本開示は、純粋な形態であるか又は互いの混合であるかに関わらず、関連性のある化合物の全ての互変異性型を包含する。
【０１７６】
治療薬：本明細書で使用される場合、「治療薬」という語句は、対象に投与されると、治療効果を有し、及び／又は所望の生物学的作用及び／又は薬理学的作用を誘発する任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、治療薬は、疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させ、及び／又はその発生率を低下させるために用いることができる任意の物質である。
【０１７７】
治療有効量：本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一環として投与されると、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物及び／又は製剤）の量を意味する。一部の実施形態では、物質の治療有効量は、疾患、障害及び／又は病態に罹患するか又はそれに罹り易い対象に投与されるとき、その疾患、障害及び／又は病態を治療、診断、予防し、及び／又はその発症を遅延させる上で十分な量である。当業者によって理解されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的細胞又は組織などといった要因に応じて変動し得る。例えば、疾患、障害及び／又は病態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、その疾患、障害及び／又は病態の１つ又は複数の症状又は特徴を、緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させ、及び／又はその発生率を低下させる量である。一部の実施形態では、治療有効量は、単回用量で投与され；一部の実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
【０１７８】
治療する：本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患、障害及び／又は病態の１つ又は複数の症状又は特徴を、部分的に又は完全に、緩和、改善、軽減、阻害、予防する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させ、及び／又はその発生率を低下させるために使用される任意の方法を指す。治療は、疾患、障害及び／又は病態の兆候を示さない対象に対して行い得る。一部の実施形態では、例えば、疾患、障害及び／又は病態に関連した病態を発生するリスクを低減する目的で、その疾患、障害及び／又は病態の初期兆候のみを示す対象に治療を行い得る。
【０１７９】
単位用量：「単位用量」という表現は、本明細書で使用される場合、医薬組成物の単回投与として投与され、及び／又は物理的に別個の単位で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性剤を含む。一部の実施形態では、単位用量は、薬剤の単回投与全体を含む。一部の実施形態では、２以上の単位用量が、全単回投与を達成するために投与される。一部の実施形態では、意図される効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要であるか又は必要であると予想される。単位用量は、例えば、所定量の１つ又は複数の治療薬、所定量の固形の１つ又は複数の治療薬を含有する液体（例えば、許容可能な担体）の体積であり得、所定量の１つ又は複数の治療薬を含有する徐放製剤又は薬剤送達デバイスであり得る。単位用量が、治療薬に加えて各種成分の何れかを含む製剤中に存在し得ることは理解されよう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬学的に許容される担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、防腐剤などが、後述するように含有され得る。当業者であれば、多くの実施形態において、特定の治療薬の適切な１日総投与量が、一部の単位用量又は複数の単位用量を含み得ること、これが、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定され得ることは理解されよう。一部の実施形態では、何れか特定の対象又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療対象である障害及び障害の重症度、使用される具体的活性化合物の活性；使用される具体的組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；使用される具体的な活性化合物の投与時間及びその排泄率；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて若しくは同時に用いられる薬物及び／又は追加療法並びに医学分野で公知の類似要因を含め、様々な要因に応じて変動し得る。
【０１８０】
不飽和：用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【０１８１】
野生型：本明細書で使用されるとき、用語「野生型」は、天然で「正常な」（突然変異体、罹患しているもの、改変されているもの等と対照的に）状態又はコンテクストにおいて見られるとおりの構造及び／又は活性を有する実体を指す、その当技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子及びポリペプチドが多くの場合に複数の異なる形態で存在する（例えば、アレル）ことを理解するであろう。
【０１８２】
核酸：用語「核酸」には、任意のヌクレオチド、その類似体及びそのポリマーが含まれる。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチド、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）若しくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか又はその類似体を指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語には、均等物として、ヌクレオチド類似体で作られているＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかの類似体、及び限定はされないが、メチル化、保護及び／又はキャッピングされたヌクレオチド又はポリヌクレオチドなど、修飾ポリヌクレオチドが含まれる。これらの用語は、ポリリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチド（ＲＮＡ）及びポリデオキシリボヌクレオチド又はオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／又は修飾核酸塩基のＮ−グリコシド又はＣ−グリコシドから誘導されるＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾糖から誘導される核酸；及びリン酸架橋及び／又は修飾リン原子架橋（本明細書では「インターヌクレオチド結合」とも称される）から誘導される核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、天然の天然リン酸インターヌクレオチド結合又は非天然インターヌクレオチド結合の任意の組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分及びデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分及び修飾リボース部分を含む核酸が挙げられるが、限定はされない。特に指定されない限り、接頭語ポリは、２〜約１０，０００ヌクレオチド単量体単位を含む核酸を指し、ここで、接頭語オリゴは、２〜約２００ヌクレオチド単量体単位を含む核酸を指す。
【０１８３】
ヌクレオチド：用語「ヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、ヘテロ環式塩基、糖及び１つ以上のリン酸基又はリン含有インターヌクレオチド結合からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基（グアニン、（Ｇ）、アデニン、（Ａ）、シトシン、（Ｃ）、チミン、（Ｔ）及びウラシル（Ｕ））は、プリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然に存在する及び天然に存在しない塩基類似体も包含されることが理解されなければならない。天然に存在する糖としては、ペントース（五炭糖）デオキシリボース（これは、天然ＤＮＡに見られる）又はリボース（これは、天然ＲＮＡに見られる）が挙げられるが、天然に存在する及び天然に存在しない糖類似体、例えば２’−修飾を有する糖、ロックド核酸（ＬＮＡ）及びホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）中の糖なども包含されることが理解されなければならない。ヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合によって結合されて核酸又はポリヌクレオチドを形成する。多数のインターヌクレオチド結合が当技術分野において公知である（限定はされないが、天然リン酸結合、ホスホロチオエート結合、ボラノホスフェート結合など）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、リン酸トリエステル、ホスホロチオネート、Ｈ−ホスホン酸、ホスホロアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート及び天然核酸のリン酸骨格の他のバリアント等が含まれる。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、天然に存在する核酸塩基、天然に存在する糖及び天然リン酸結合を含む天然ヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヌクレオチドは、天然ヌクレオチドの代わりに使用することのできる構造的類似体である修飾ヌクレオチド又はヌクレオチド類似体である。
【０１８４】
修飾ヌクレオチド：「修飾ヌクレオチド」という用語は、天然のヌクレオチドとは構造的に異なるが、天然ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を実施することができる任意の化学部分を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合における修飾を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基及び／又は修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができるサブユニットを形成することができる。
【０１８５】
類似体：「類似体」という用語は、参照化学部分又は参照クラスの化学部分とは構造的に異なるが、そうした参照化学部分又は参照クラスの化学部分の少なくとも１つの機能を実施することができる任意の化学部分を含む。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす；核酸塩基類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす；糖類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、糖の少なくとも１つの機能を果たす等である。
【０１８６】
ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基又は修飾核酸塩基が糖又は修飾糖に共有結合的に結合している部分を指す。
【０１８７】
修飾ヌクレオシド：用語「修飾ヌクレオシド」は、天然ヌクレオシドと化学的に異なるが、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を果たす能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、天然ヌクレオシドから誘導されるか又はそれと化学的に類似しているが、しかし、これは、それを天然ヌクレオシドと区別する化学修飾を含む。修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、塩基及び／又は糖の修飾を含むものがある。修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、糖に２’修飾を有するものがある。更に、修飾ヌクレオシドの非限定的な例として、脱塩基ヌクレオシド（核酸塩基が欠失している）がある。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能が可能であり、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。
【０１８８】
ヌクレオシド類似体：「ヌクレオシド類似体」という用語は、天然ヌクレオシドとは化学的に異なるが、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能を実施することができる化学部分を指す。一部の実施形態では、ヌクレオシド類似体は、糖の類似体及び／又は核酸塩基の類似体を含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能、例えばポリマー中において、相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。
【０１８９】
糖：「糖」という用語は、閉状態及び／又は開状態の単糖又は多糖を指す。一部の実施形態では、糖は、単糖である。一部の実施形態では、糖は、多糖である。糖としては、限定はされないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース及びヘキソピラノース部分が挙げられる。本明細書で使用される場合、「糖」という用語は、例えば、グリコールのように、従来の糖分子に代わり使用される構造類似体も包含し、そのポリマーは、核酸類似体のグリコール核酸（ＧＮＡ）などの骨格を形成する。本明細書で使用される場合、「糖」という用語は、天然又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに用いられる構成類似体、例えば修飾糖及びヌクレオチド糖も含む。一部の実施形態において、糖は、Ｄ−２−デオキシリボースである。一部の実施形態において、糖は、β−Ｄ−デオキシリボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、β−Ｄ−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖は、Ｄ−リボースである。一部の実施形態において、糖は、β−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、β−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、核酸等における糖部分／単位は、インターヌクレオチド結合にそれぞれ独立に連結した１個以上の炭素原子を含む糖、例えばその５’−Ｃ及び／又は３’−Ｃがそれぞれ独立にインターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合、キラル制御されたインターヌクレオチド結合等）に連結している、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。
【０１９０】
修飾糖：用語「修飾糖」は、糖を置き換えることのできる部分を指す。修飾糖は、糖の空間配置、電子特性又は他の何らかの物理化学的特性を模倣する。一部の実施形態において、修飾糖は、置換β−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、修飾糖は、２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖は、例えば、ＬＮＡに見られるとおり、２つの糖炭素原子（例えば、Ｃ２及びＣ４）を連結するリンカー（例えば、任意選択で置換されている二価のヘテロ脂肪族）を含む。一部の実施形態において、リンカーは、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、リンカーは、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｏは、糖のＣ２に連結し、−ＣＨ（Ｒ）−は、Ｃ４に連結し、及びＲは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、メチルである。一部の実施形態において、Ｒは、−Ｈである。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ）−は、Ｓ配置である。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ）−は、Ｒ配置である。
【０１９１】
核酸塩基：「核酸塩基」という用語は、配列特異的な様式で１つの核酸鎖を別の相補的な鎖に結合する水素結合に関与する核酸の部分を指す。最も一般的な天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、その核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、例えばアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン又はチミンである。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、空間配置、電子的性質又は核酸塩基の何れか他の物理化学的特性を模倣し、配列特異的な様式で、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に結合する水素結合の特性を保持する。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識又はオリゴヌクレオチド二重らせん鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５種の全ての天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニン）と対合することができる。本明細書で使用される場合、「核酸塩基」という用語は、天然又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに用いられる構成類似体、例えば修飾核酸塩基及び核酸塩基類似体も含む。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はその核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。
【０１９２】
修飾核酸塩基：「修飾核酸塩基」、「修飾塩基」などといった用語は、核酸塩基と化学的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を実施することができる化学部分を指す。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。一部の実施形態では、修飾核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能が可能であり、例えばポリマー中において、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸と塩基対合することができる部分を形成することができる。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、その核酸塩基がＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される置換核酸塩基である。
【０１９３】
キラルリガンド：用語「キラルリガンド」又は「キラル補助基」は、キラルである部分であって、反応が一定の立体選択性で行われ得るように反応に取り込むことのできる部分を指す。一部の実施形態において、この用語は、かかる部分を含む化合物も指し得る。
【０１９４】
ブロッキング基：「ブロッキング基」という用語は、官能基の反応性をマスキングする基を指す。後に、ブロッキング基の除去により官能基をアンマスキングし得る。一部の実施形態では、ブロッキング基は、保護基である。
【０１９５】
部分：「部分」という用語は、分子の官能基の特定のセグメントを指す。化学的部分は、分子中に埋め込まれるか又は分子に付加された、一般に認識されている化学的実体である。一部の実施形態において、化合物の部分は、化合物から１つ以上の−Ｈ及び／又はその均等物を除去することによってその化合物から形成される一価、二価又は多価の基である。一部の実施形態において、その文脈に応じて、「部分」は、その部分の誘導元の化合物又は実体も指し得る。
【０１９６】
固体支持体：核酸、オリゴヌクレオチド又は他の化合物の調製に関連して使用される場合、「固体支持体」という用語は、核酸、オリゴヌクレオチド又は他の化合物の合成を可能にする任意の支持体を指す。一部の実施形態では、この用語は、ガラス又はポリマーを指し、それは、核酸を合成するために実施される反応ステップで使用される培地中で不溶性であり、誘導体化されて反応基を含有する。一部の実施形態では、固体支持体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）又は制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固体支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）である。一部の実施形態では、固体支持体は、制御ポアガラス（ＣＰＧ）と高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）のハイブリッド支持体である。
【０１９７】
リーディングフレーム：用語「リーディングフレーム」は、二本鎖ＤＮＡ分子の、各方向に３つずつ、６つの可能なリーディングフレームの１つを指す。使用されるリーディングフレームにより、ＤＮＡ分子のコード配列内でアミノ酸のコードにどのコドンが使用されるかが決まる。
【０１９８】
アンチセンス：本明細書で使用されるとき、「アンチセンス」核酸分子は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的な、例えば二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的な、ｍＲＮＡ配列に相補的な又は遺伝子のコード鎖に相補的なヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸分子は、水素結合によってセンス核酸分子と会合することができる。一部の実施形態において、転写物は、両方の鎖から生成され得る。一部の実施形態において、転写物は、タンパク質産物をコードしても又はコードしなくてもよい。一部の実施形態において、特定の核酸配列に向けられるとき又は標的化されるとき、「アンチセンス」配列は、その特定の核酸配列に相補的な配列を指し得る。
【０１９９】
オリゴヌクレオチド：用語「オリゴヌクレオチド」は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、天然リン酸結合又は非天然インターヌクレオチド結合の任意の組み合わせを含むヌクレオチド単量体のポリマー又はオリゴマーを指す。
【０２００】
オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖であり得る。本明細書で使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド鎖」は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有することができ、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有することができる。オリゴヌクレオチドの例として、限定はされないが、構造遺伝子、制御領域及び終結領域を含む遺伝子、例えばウイルスＤＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖及び二本鎖ｓｉＲＮＡ剤並びに他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ剤又はｉＲＮＡ剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーミア、アプタマー、アンチミア、アンタゴミア、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、Ｇ−四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【０２０１】
ＲＮＡ干渉の誘導において有効な二本鎖及び一本鎖オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤又はｉＲＮＡ剤とも称され得る。一部の実施形態において、これらのＲＮＡ干渉を誘導するオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として公知の細胞質多タンパク質複合体と会合する。多くの実施形態において、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡｉ剤は、十分な長さであるため内因性分子、例えばダイサーによって切断され得、ＲＩＳＣ機構に入ってＲＩＳＣの媒介による標的配列、例えば標的ｍＲＮＡの切断に関与することのできる小型のオリゴヌクレオチドを生じ得る。
【０２０２】
本開示のオリゴヌクレオシドは、様々な長さであり得る。詳細な実施形態において、オリゴヌクレオシドは、約２〜約２００ヌクレオシド長の範囲であり得る。様々な関連する実施形態において、一本鎖、二本鎖及び三本鎖のオリゴヌクレオシドは、長さが約４〜約１０ヌクレオシド、約１０〜約５０ヌクレオシド、約２０〜約５０ヌクレオシド、約１５〜約３０ヌクレオシド、約２０〜約３０ヌクレオシド長の範囲であり得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、約９〜約３９ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも１５ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも２０ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも２５ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも３０ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも１８ヌクレオシド長の相補鎖の二重鎖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、少なくとも２１ヌクレオシド長の相補鎖の二重鎖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド長の目的上、考慮される各ヌクレオシドは、独立に、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体から選択される、任意選択で置換されている核酸塩基を含む。
【０２０３】
インターヌクレオチド結合：本明細書で使用されるとき、語句「インターヌクレオチド結合」は、概して、核酸又はオリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間の結合、典型的にはリン含有結合を指し、上記及び本明細書において使用されるとおり、「糖間結合」、「インターヌクレオシド結合」及び「リン原子架橋」と同義である。当業者が理解するとおり、天然ＤＮＡ及びＲＮＡは、天然リン酸結合を含有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に見られるとおりの天然リン酸結合（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、典型的には例えば約７．４のｐＨでそのアニオン型−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−）Ｏ−として存在する）である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合と構造的に異なるが、天然リン酸結合の代わりに利用し得る修飾インターヌクレオチド結合（又は非天然インターヌクレオチド結合）、例えばホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、ＰＭＯ結合等である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然リン酸ジエステル結合の１つ以上の酸素原子が１つ以上の有機又は無機部分によって独立に置き換えられている修飾インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、かかる有機又は無機部分は、限定はされないが、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、−ＳＲ’、−ＳｅＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、−Ｓ−、−Ｓｅ−及び−Ｎ（Ｒ’）−（式中、各Ｒ’は、独立に、以下に定義及び記載されるとおりである）から選択される。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合はリン酸トリエステル結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートジエステル結合（ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、
【化１１】
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、典型的には例えば約７．４のｐＨでそのアニオン型−ＯＰ（Ｏ）（Ｓ−）Ｏ−として存在する）である。当業者によれば、インターヌクレオチド結合は、その結合中の酸又は塩基部分の存在に起因して所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることが理解される。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、所与のｐＨで非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、所与のｐＨで中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、所与のｐＨは、ｐＨ約７．４である。一部の実施形態において、所与のｐＨは、ｐＨ約０、１、２、３、４、５、６又は７〜ｐＨ約７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の範囲である。一部の実施形態において、所与のｐＨは、ｐＨ５〜９の範囲である。一部の実施形態において、所与のｐＨは、ｐＨ６〜８の範囲である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、本開示に記載されるとおりの式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、本開示に記載されるとおりの式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合の１つである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、ｓ（ホスホロチオエート）、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｓ８、ｓ９、ｓ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７又はｓ１８（ここで、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｓ８、ｓ９、ｓ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７及びｓ１８の各々は、独立に、国際公開第２０１７／０６２８６２号に記載されるとおりである）から選択される。
【０２０４】
特に指定されない限り、オリゴヌクレオチド配列の前に付されるＲｐ／Ｓｐの表記は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合中の結合リンの立体配置をオリゴヌクレオチド配列の５’から３’の順に記述する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣとの間にある「ｓ」結合中のリンがＲｐ配置を有し、ＣとＧとの間の「ｓ１」結合中のリンがＳｐ配置を有する。一部の実施形態において、「全（Ｒｐ）」又は「全（Ｓｐ）」は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合中の全てのキラルな結合リン原子が同じＲｐ配置又はＳｐ配置をそれぞれ有することを示して使用される。例えば、全（Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル結合リン原子がＲｐ配置を有することを示し；全（Ｓｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル結合リン原子がＳｐ配置を有することを示す。
【０２０５】
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用されるとき、語句「オリゴヌクレオチドタイプ」は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（即ちインターヌクレオチド結合タイプ、例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、負電荷インターヌクレオチド結合、中性インターヌクレオチド結合等のパターン）、骨格キラル中心のパターン（即ち結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）及び骨格リン修飾のパターン（例えば、式Ｉ中「−Ｘ−Ｌ−Ｒ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義して使用される。一部の実施形態において、共通の表記の「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
【０２０６】
当技術分野の当業者であれば、本開示の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖合成を行う間にある程度の制御をもたらし、それによってそのオリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、結合リンで特定の立体化学及び／又は結合リンで特定の修飾、及び／又は特定の塩基、及び／又は特定の糖を有するように、事前に設計可能であり及び／又は選択可能であることを理解されるであろう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの立体中心を有するように、事前に設計及び／又は選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンで特定の組み合わせの修飾を有するように、設計及び／又は決定される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように、設計及び／又は選択される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、上述の構造特性の１つ又は複数の特定の組み合わせを有するように設計及び／又は選択される。本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか又はそれからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態において、かかる分子は、全て同じタイプである。一部の実施形態において、かかる分子は、全て構造的に互いに同一である。一部の実施形態において、提供される組成物は、異なるタイプの複数のオリゴヌクレオチドを典型的には所定の（ランダムではない）相対量で含む。
【０２０７】
キラル制御：本明細書で使用される場合、「キラル制御」とは、オリゴヌクレオチド内のキラルインターヌクレオチド結合中の、キラル結合リンの立体化学的指定の制御を指す。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分及び塩基部分から非存在のキラル要素を介して達成され、例えば一部の実施形態では、制御は、本開示において例示されるように、オリゴヌクレオチド調製工程中に１つ以上のキラル補助基を介して達成され、このキラル補助剤は、多くの場合、オリゴヌクレオチド調製工程で用いられるキラルホスホロアミダイトの一部である。キラル制御とは対照的に、当業者は、キラル補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成は、こうした従来のオリゴヌクレオチド合成を用いてキラルインターヌクレオチド結合を形成する場合、キラルインターヌクレオチド結合での立体化学を制御することができないことを理解されよう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内のキラルインターヌクレオチド結合中の各キラル結合リンの立体化学指定が制御される。
【０２０８】
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御された（立体制御された又は立体定義された）オリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された（立体制御された又は立体定義された）核酸組成物」などは、本明細書で使用されるとき、１）共通の塩基配列、２）共通の骨格結合のパターン、３）共通の骨格キラル中心のパターン、及び４）共通の骨格リン修飾のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸、キラル制御されたオリゴヌクレオチド若しくはキラル制御された核酸）（特定のタイプのオリゴヌクレオチド）を含む組成物を指し、ここで、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合に同じ立体化学を共有する（キラル制御されたインターヌクレオチド結合、そのキラル結合リンがＲｐ又はＳｐであり、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合のようにランダムなＲｐ及びＳｐ混合物ではない）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、非ランダムである（予め決められている、制御されている）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、典型的には、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド調製による１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合の立体選択的な形成を通じて調製される（例えば、立体選択性を意図的に制御するためのキラル補助基又はキラル触媒を使用しない従来のホスホロアミダイトベースのオリゴヌクレオチド合成など、キラル制御されない（ステレオランダムな、非立体選択的な、ラセミの）オリゴヌクレオチド合成と比較して、本開示に例示されるとおりのキラル補助基を使用する）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて複数のオリゴヌクレオチドが強化されている。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格リン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、同じ塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、これは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されている。当業者が容易に理解するとおり、かかる強化は、実質的にラセミ体の製剤と比較して、各キラル制御されたインターヌクレオチド結合において、より高いレベルの結合リンが望ましい立体配置を有することを特徴とし得る。一部の実施形態において、各キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、そのキラル結合リンに関して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、それぞれが独立に少なくとも９０％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、それぞれが独立に少なくとも９５％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、それぞれが独立に少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、それぞれが独立に少なくとも９８％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成及び立体化学を有し、構造的に同一である。
【０２０９】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列、存在する場合には同じ核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合修飾並びに１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンキラル中心における独立に同じ立体化学（Ｒｐ又はＳｐ）を共有し、但し特定の結合リンキラル中心の立体化学は、異なることもある。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列を共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は共通の塩基配列（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプのもの）を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターン（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプのもの）を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾パターン、共通の糖修飾パターン、共通のインターヌクレオチド結合タイプパターン及び／又は共通のインターヌクレオチド結合修飾パターン（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプのもの）を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は同じ化学構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、５０％〜９０％、又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも（ＤＰ）ＮＣＩ（式中、ＤＰは、８５％〜１００％から選択されるパーセンテージであり、及びＮＣＩは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である）である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９６％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９７％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９８％である。一部の実施形態において、ＤＰは、少なくとも９９％である。一部の実施形態において、ＤＰは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンキラル中心のジアステレオ純度を反映する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合の結合リンキラル中心のジアステレオ純度は、典型的には、かかるインターヌクレオチド結合と、そのインターヌクレオチド結合によって連結された２つのヌクレオシド単位とを含む適切な二量体を使用して評価され得る。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、約１〜５０（例えば、約１〜１０、１〜２０、５〜１０、５〜２０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０又は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０）のキラルインターヌクレオチド結合で、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルインターヌクレオチド結合の約０．１％〜１００％（例えば、約１％〜１００％、約５％〜１００％、１０％〜１００％、２０％〜１００％、３０％〜１００％、４０％〜１００％、５０％〜１００％、６０％〜１００％、７０％〜１００％、８０％〜１００％、９０％〜１００％、９５％〜１００％、５０％〜９０％又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％又は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは９９％）で、同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、各キラルインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態では、キラルインターヌクレオチド結合の全てがキラル制御されたインターヌクレオチド結合であるのではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定レベルの個々のオリゴヌクレオチド又は核酸タイプを含む。例えば、一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを所定レベル（例えば、上記に記載されるとおり）で含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを、それぞれ独立に所定レベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、多数のオリゴヌクレオチドタイプをそれぞれ独立に所定レベルで含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの組成物であり、この組成物は、所定レベルのそのオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
【０２１０】
キラル的に純粋：本明細書で使用されるとき、語句「キラル的に純粋」は、オリゴヌクレオチド分子の全て又はほぼ全て（残りは、不純物である）が結合リン原子に関して単一のジアステレオマー形態で存在するオリゴヌクレオチド又はその組成物を記載して使用される。多くの実施形態において、当業者が理解するとおり、キラル的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの実質的に全てが構造的に同一である（同じ立体異性体である）点で実質的に純粋である。
【０２１１】
結合リン：本明細書において定義されるとき、語句「結合リン」は、言及されている特定のリン原子がインターヌクレオチド結合に存在するリン原子であることを指して使用され、このリン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在するとおりの天然リン酸結合のリン原子に対応する。一部の実施形態において、結合リン原子は、修飾インターヌクレオチド結合中のものである。一部の実施形態において、結合リン原子は、式ＩのＰＬのＰである。一部の実施形態において、結合リン原子は、キラルである。
【０２１２】
Ｐ修飾：本明細書で使用されるとき、用語「Ｐ修飾」は、立体化学修飾以外の結合リンにおける任意の修飾を指す。一部の実施形態において、Ｐ修飾は、結合リンに共有結合的に結合するペンダント部分の付加、置換又は除去を含む。一部の実施形態において、「Ｐ修飾」は、式ＩのＷ、Ｙ、Ｚ又は−Ｘ−Ｌ−Ｒ１である。
【０２１３】
ブロックマー：用語「ブロックマー」は、本明細書で使用されるとき、各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合に共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位の存在によって特徴付けられるオリゴヌクレオチドを指す。共通の構造的特徴とは、共通の化学及び／又は立体化学、例えば核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合における共通の修飾並びに結合リンキラル中心における共通の立体化学を意味する。一部の実施形態において、共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位は、「ブロック」と称される。
【０２１４】
一部の実施形態において、ブロックマーは、「立体ブロックマー」であり、例えば少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位が結合リンに同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位は、「立体ブロック」を形成する。例えば、（Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位Ｔｓ及びＣｓ１が結合リンに同じ立体化学（両方ともＳｐ）を有するため、立体ブロックマーである。同じオリゴヌクレオチド（Ｓｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓ１ＧＡにおいて、ＴｓＣｓ１がブロックを形成し、これは、立体ブロックである。
【０２１５】
一部の実施形態において、ブロックマーは、「Ｐ修飾ブロックマー」であり、例えば少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位が結合リンに同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位は、「Ｐ修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位Ｔｓ及びＣｓが同じＰ修飾を有する（即ち両方ともホスホロチオエートジエステルである）ため、Ｐ修飾ブロックマーである。同じ（Ｒｐ，Ｓｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡのオリゴヌクレオチドにおいて、ＴｓＣｓがブロックを形成し、これは、Ｐ修飾ブロックである。
【０２１６】
一部の実施形態において、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、例えば少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位が結合リンに同一の立体化学及び同一の修飾を有する。少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位Ｔｓ及びＣｓが同じ立体化学（両方ともＲｐ）及びＰ修飾（両方ともホスホロチオエート）を有するため、結合ブロックマーである。同じ（Ｒｐ，Ｒｐ）−ＡＴｓＣｓＧＡのオリゴヌクレオチドにおいて、ＴｓＣｓがブロックを形成し、これは、結合ブロックである。
【０２１７】
一部の実施形態において、ブロックマーは、「糖修飾ブロックマー」であり、例えば少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位が同一の糖修飾を有する。一部の実施形態において、糖修飾ブロックマーは、２’−Ｆブロックマーであり、ここで、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位がそれらの糖に２’−Ｆ修飾を有する。一部の実施形態において、糖修飾ブロックマーは、２’−ＯＲブロックマーであり、ここで、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位は、独立に、それらの糖に２’−ＯＲ修飾（式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである）を有する。一部の実施形態において、糖修飾ブロックマーは、２’−ＯＭｅブロックマーであり、ここで、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位がそれらの糖に２’−ＯＭｅ修飾を有する。一部の実施形態において、糖修飾ブロックマーは、２’−ＭＯＥブロックマーであり、ここで、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位がそれらの糖に２’−ＭＯＥ修飾を有する。一部の実施形態において、糖修飾ブロックマーは、ＬＮＡブロックマーであり、ここで、少なくとも２つの連続するヌクレオチド単位がＬＮＡ糖を有する。
【０２１８】
一部の実施形態において、ブロックマーは、糖修飾ブロック、立体ブロック、Ｐ修飾ブロック及び結合ブロックから独立に選択される１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックマーは、１つのブロックに関して立体ブロックマーであり、及び／又は別のブロックに関してＰ修飾ブロックマーであり、及び／又は更に別のブロックに関して結合ブロックマーである。
【０２１９】
アルトマー：用語「アルトマー」は、本明細書で使用されるとき、各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンについて、核酸塩基、糖及び／又はインターヌクレオチドリン結合に特定の構造的特徴を共有する２つの連続するヌクレオチド単位がオリゴヌクレオチド鎖の中にないことが特徴であるオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態において、アルトマーは、それが繰り返しパターンを含むように設計される。一部の実施形態において、アルトマーは、それが繰り返しパターンを含まないように設計される。
【０２２０】
一部の実施形態において、アルトマーは、「立体アルトマー」であり、例えば結合リンに同じ立体化学を有する２つの連続するヌクレオチド単位がない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ  Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）−ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣである。
【０２２１】
ギャップマー：本明細書で使用されるとき、用語「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオチド単位（ギャップ）が、かかる１つ以上のヌクレオチド単位に両端で隣接するヌクレオチド単位に含まれる構造的特徴（例えば、核酸塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾、結合リン立体化学等）を有しないことを特徴とするオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態において、ギャップマーは、両端に非天然インターヌクレオチド結合が独立に隣接する１つ以上の天然リン酸結合のギャップを含む。一部の実施形態において、ギャップマーは、糖修飾ギャップマーであり、ここで、ギャップマーは、両端の隣接するヌクレオチドが含む糖修飾を含まない１つ以上のヌクレオチド単位のギャップを含む。一部の実施形態において、ギャップマーは、ギャップを含み、ここで、ギャップ領域中の各ヌクレオチド単位は、両端でそのギャップに隣接するヌクレオチド単位に含まれる２’−修飾を含まない。一部の実施形態において、ギャップを含む、提供されるオリゴヌクレオチドであり、ここで、ギャップ領域中の各ヌクレオチド単位は、２’−ＯＲ修飾を含まないが、そのギャップに各端で隣接するヌクレオチド単位は、独立に、２’−ＯＲ修飾を含む。一部の実施形態において、ギャップを含む、提供されるオリゴヌクレオチドであり、ここで、ギャップ領域中の各ヌクレオチド単位は、２’−Ｆ修飾を含まないが、そのギャップに各端で隣接するヌクレオチド単位は、独立に、２’−Ｆ修飾を含む。
【０２２２】
スキップマー：本明細書で使用されるとき、用語「スキップマー」は、オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのインターヌクレオチドリン結合が、例えば天然に存在するＤＮＡ又はＲＮＡに見られるものなど、リン酸ジエステル結合（天然リン酸結合）であり、且つオリゴヌクレオチド鎖の１つおきのインターヌクレオチドリン結合が修飾インターヌクレオチド結合（非天然インターヌクレオチド結合）であるギャップマーの一種を指す。
【０２２３】
本開示の目的上、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って特定される。
【０２２４】
特に指定されない限り、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド、薬剤等）の塩、例えば薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩、立体異性型及び互変異性型が包含される。特に指定されない限り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数形への言及を含む（及び逆も同様である）。従って、例えば、「化合物」への言及は、複数のかかる化合物を含み得る。
【０２２５】
特定の実施形態の詳細な説明
合成オリゴヌクレオチドは、幅広い種類の適用において有用な分子ツールを提供する。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療、診断、研究及び新規ナノマテリアル適用において有用である。天然に存在する核酸（例えば、非修飾ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼに対するその脆弱性によって制限される。そのため、こうした欠点を回避しようと様々な合成の対応物が開発されている。これには、とりわけそうした分子を、分解を受けにくいものにし、且つオリゴヌクレオチドの他の特性を改良する化学修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾等を含む合成オリゴヌクレオチドが含まれる。化学修飾は、毒性の増加等、ある種の望ましくない効果にもつながり得る。構造上の観点から、天然リン酸結合に対する修飾はキラリティーを導入することができ、オリゴヌクレオチドのある種の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の立体配置の影響を受け得る。
【０２２６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物；又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドである。
【０２２７】
一部の実施形態において、骨格のキラリティー（例えば、リン原子の立体配置）又は骨格における天然リン酸結合若しくは非天然インターヌクレオチド結合の包含及び／又は糖及び／又は核酸塩基の修飾及び／又は化学的部分の付加が、オリゴヌクレオチドの特性及び活性、例えば、ＤＭＤオリゴヌクレオチド（例えば、ジストロフィン（ＤＭＤ）転写物配列にとってアンチセンスのオリゴヌクレオチド）が１つ以上のエクソンをスキップする能力及び／又は限定はされないが、安定性の増加、薬物動態の改良及び／又は免疫原性の低下等を含めたＤＭＤオリゴヌクレオチドの他の特性に影響を及ぼし得る。提供される化合物、例えば、オリゴヌクレオチド及びその組成物の特性及び／又は活性の評価に好適なアッセイは当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。例えば、免疫原性を試験するため、インビボでマウス血清において様々なＤＭＤオリゴヌクレオチドを試験して、サイトカインの活性化が最小限であることを実証したと共に、エキソビボでヒトＰＢＭＣ（末梢血単核球）において様々なＤＭＤオリゴヌクレオチドをサイトカイン活性（例えば、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＴＮＦ−α）に関して試験した。
【０２２８】
一部の実施形態において、本開示の技術（例えば、オリゴヌクレオチド、その組成物及び使用方法）を利用して、様々な核酸を標的化することができる（例えば、標的核酸の標的配列へのハイブリダイゼーション及び／又は標的核酸等のレベル低減、分解、スプライシング調節、転写抑制等の提供による）。一部の実施形態において、提供される技術は、転写物のスプライシングの調節、例えば、それによる望ましいスプライシング産物のレベルの増加及び／又は望ましくないスプライシング産物のレベルの低減に特に有用である。一部の実施形態において、提供される技術は、転写物、例えば、プレｍＲＮＡ、ＲＮＡ等のレベルの低減及び多くの場合、ｍＲＮＡ、タンパク質等、かかる転写物から生じる又はそれによってコードされる産物のレベルの低減に特に有用である。
【０２２９】
一部の実施形態において、転写物はプレｍＲＮＡである。一部の実施形態において、スプライシング産物は成熟ＲＮＡである。一部の実施形態において、スプライシング産物はｍＲＮＡである。一部の実施形態において、スプライシング調節又は変化は、１つ以上のエクソンのスキッピングを含む。一部の実施形態において、転写物のスプライシングは、エクソンスキッピングがない場合と比較して改良された有益な活性を有するｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルがエクソンスキッピングにより増加する点で改良される。一部の実施形態において、フレームシフトを引き起こすエクソンがスキップされる。一部の実施形態において、望ましくない突然変異を含むエクソンがスキップされる。一部の実施形態において、未成熟終止コドンを含むエクソンがスキップされる。望ましくない突然変異は、タンパク質配列に変化を引き起こす突然変異であり得；これは、サイレント突然変異でもあり得る。一部の実施形態において、転写物はジストロフィン（ＤＭＤ）の転写物である。
【０２３０】
一部の実施形態において、転写物のスプライシングは、エクソンスキッピングがない場合と比較して望ましくない活性を有するｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルがエクソンスキッピングにより低下する点で改良される。一部の実施形態では、エクソンスキッピングを通じて、１つ以上のエクソンがスキップされることにより、それが未成熟終止コドン及び／又はフレームシフト突然変異を引き起こして標的がノックダウンされる。一部の実施形態において、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾及び糖修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾及びインターヌクレオチド結合修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾及びインターヌクレオチド修飾を含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、塩基修飾、糖修飾及びインターヌクレオチド結合修飾を含む。塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等の例示的化学修飾は、限定はされないが本開示に記載されるものを含め、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２−Ｆ修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１であり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾糖部分は架橋二環式又は多環式環である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、５〜２０個の環原子を有する架橋二環式又は多環式環であり、ここで、１つ以上の環原子は、任意選択で且つ独立に、ヘテロ原子である。例示的環状構造は、ＢＮＡ、ＬＮＡ等に見られるものなど、当技術分野において広く公知である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合との両方を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合と天然リン酸結合との両方を含むオリゴヌクレオチド及びその組成物は、特性、例えば、活性及び毒性等の改良をもたらす。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、キラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。
【０２３１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているトリアゾリルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているアルキニルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はトリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基）は置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分は、非置換である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているグアニジン部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含み、
【化１２】
2021521140.tif 000014
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を有する。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は立体化学的に制御されている。
【０２３２】
一部の実施形態において、任意選択で置換されているグアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、本明細書に記載されるとおりの式Ｉ−ｎ−２、Ｉ−ｎ−３、Ｉ−ｎ−４、ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２のインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−２、ＩＩ−ｂ−１、ＩＩ−ｂ−２、ＩＩ−ｃ−１、ＩＩ−ｃ−２、ＩＩ−ｄ−１又はＩＩ−ｄ−２のインターヌクレオチド結合である。
【０２３３】
とりわけ、本開示は、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤が、例えばオリゴヌクレオチド鎖内の個々の骨格結合リンキラル中心の立体化学構造の点で互いに異なる複数の個別的な化学的実体を含むという認識を包含する。骨格キラル中心の立体化学の制御がない場合、ステレオランダムなオリゴヌクレオチド製剤は、制御されないキラル中心、例えばキラル結合リンに関して不確定なレベルのオリゴヌクレオチド立体異性体を含む制御されない組成物を提供する。これらの立体異性体が同じ塩基配列を有し得るとしても、その骨格立体化学が異なることに少なくとも起因して、それらは異なる化学的実体であり、及びそれらは、本明細書において実証されるとおり、異なる特性、例えば、活性、毒性等を有し得る。とりわけ、本開示は、１つ以上の結合リンキラル中心の立体化学が独立に（例えば、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の点で）制御されている新規オリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、又はそれを含有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０２３４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、増加したレベルの１つ以上の同位体を含有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、１つ以上の元素、例えば、水素、炭素、窒素等の１つ以上の同位体によって標識される。一部の実施形態において、提供される組成物中の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、複数のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは強化されたレベルの重水素を含有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の位置で重水素によって（−１Ｈを−２Ｈに置き換えて）標識される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされた任意の部分（例えば、ターゲティング部分、脂質等）の１つ以上の１Ｈが２Ｈに置換される。かかるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物又は方法で使用することができる。
【０２３５】
一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドにおいて、骨格キラル中心のパターンは、限定はされないが：１つ以上のエクソンのスキッピングの改良、安定性の増加、活性の増加、安定性及び活性の増加、低毒性、低免疫応答、タンパク質結合プロファイルの改良、特定のタンパク質への結合の増加及び／又は送達の亢進を含め、１つ又は複数の活性又は１つ又は複数の特性の改良をもたらすことができる。
【０２３６】
一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ及び／又はＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＲＳ、ＳＲ、ＳＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＲＲ、ＲＲＲ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＲ、ＳＲＲ、ＲＲＳ、ＳＲＲＳ、ＳＳＲＲＳ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＳＲＲＲＳ、ＳＳＲＲＲＳ、ＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＲＲＲ、ＳＲＲＲＳＲ、ＳＳＳＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＳＲＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＳＲＳＲＳＲＳＳ、ＳＳＳＲＳＲＳＲＳＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＳＲＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＳＲＳＲＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＲＳＲＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＳＲＳＳＲＲＳ、ＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳ、ＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＳＲＲＳＲＲＳ、ＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＳ、ＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＳＲＳＳＲＲＳ、ＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＲ、ＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＲＳＳＳＳ、ＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲ、ＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲＳ、ＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲＳＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＲＳＲＲＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＳＲＳＳＲＲ、ＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳ、ＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳ、ＲＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳＳ、ＲＲＳＳＳＳＳＳＲＳＲＳＳＲＲＳＳＳＳＳ、（Ｒ）ｎ（Ｓ）ｍ、（Ｓ）ｔ（Ｒ）ｎ、（Ｏ）ｔ（Ｒ）ｎ（Ｓ）ｍ、（Ｓ）ｔ（Ｏ）ｍ、（Ｏ）ｍ（Ｓ）ｔ、（Ｓ）ｔ（Ｒ）ｎ（Ｓ）ｍ、（Ｓ）ｔ（Ｏ）ｍ（Ｓ）ｎ、（Ｓ）ｔ（Ｏ）ｍ（式中、ｔ、ｍ及びｎは、独立に、１〜２０であり、Ｏは、非キラルインターヌクレオチド結合であり、Ｒは、Ｒｐキラルインターヌクレオチド結合であり、及びＳは、Ｓｐキラルインターヌクレオチド結合である）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、非キラル中心は、リン酸ジエステル結合である。一部の実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート結合である。
【０２３７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端領域、例えば５’ウィングは、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ又はＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。一部の実施形態において、各ＳはＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であるか又はそれを表す。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端領域、例えば５’ウィングは、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ又はＳＳＳＳＳＳ（式中、最初のＳが、提供されるオリゴヌクレオチドの最初の（５’末端）インターヌクレオチド結合を表す）の立体化学パターンを含む。一部の実施形態において、５’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、独立に、−Ｆを含む。一部の実施形態において、５’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む各ヌクレオチド単位は、独立に、−Ｆを含む。一部の実施形態において、５’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、独立に、糖修飾を含む。一部の実施形態において、５’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む各ヌクレオチド単位は、独立に、糖修飾を含む。一部の実施形態において、各２’−修飾は同じである。一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’末端領域、例えば３’ウィングは、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ又はＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。一部の実施形態において、各ＳはＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であるか又はそれを表す。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’末端領域、例えば３’ウィングは、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ又はＳＳＳＳＳＳ［最後のＳが、提供されるオリゴヌクレオチドの最後の（３’末端）インターヌクレオチド結合を表す］の立体化学パターンを含む。一部の実施形態において、各ＳはＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を表す。一部の実施形態において、３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、独立に、−Ｆを含む。一部の実施形態において、３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む各ヌクレオチド単位は、独立に、−Ｆを含む。一部の実施形態において、３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、独立に、糖修飾を含む。一部の実施形態において、３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む各ヌクレオチド単位は、独立に、糖修飾を含む。一部の実施形態において、各２’−修飾は同じである。一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおり、５’末端領域、例えば５’ウィングと、３’末端領域、例えば３’末端ウィングとの両方を含む。一部の実施形態において、５’末端領域がＳＳ（式中、最初のＳが、提供されるオリゴヌクレオチドの最初のインターヌクレオチド結合を表す）の立体化学パターンを含み、３’末端領域がＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’末端又は３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は−Ｆを含む。一部の実施形態において、５’末端領域がＳＳ（式中、最初のＳが、提供されるオリゴヌクレオチドの最初のインターヌクレオチド結合を表す）の立体化学パターンを含み、３’末端領域がＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’末端又は３’末端領域にＳｐインターヌクレオチド結合を含む１つ以上のヌクレオチド単位は２’−Ｆ糖修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端領域と３’末端領域との間に、１つ以上の天然リン酸結合を含む中間領域、例えばコア領域を更に含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端領域と３’末端領域との間に、１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上のインターヌクレオチド結合とを含む中間領域、例えばコア領域を更に含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上の糖部分を含み、ここで、各糖部分は、独立に、２’−ＯＲ１修飾を含む。一部の実施形態において、中間領域は、２’−Ｆ修飾を含まない１つ以上の糖部分を含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上のＳｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上のＳｐインターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上のＲｐインターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上のＲｐインターヌクレオチド結合と１つ以上のＳｐインターヌクレオチド結合とを含む。
【０２３８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上のキラル修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上のキラル制御されたキラル修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、トリアゾール、置換トリアゾール、アルキン又はＴｍｇを含む。
【０２３９】
一部の実施形態において、本開示は、トリアゾール又はアルキン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリル又はアルキニルを含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、かかる核酸は、ｓｉＲＮＡ、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、ギャップマー、スキップマー、ブロックマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮＡ、アンチｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマー又はアジュバントである。一部の実施形態において、本開示は、トリアゾール又はアルキン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、トリアゾール又はアルキン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、トリアゾール部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、任意選択で置換されているトリアゾリルを含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、置換トリアゾール部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、アルキン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、５’末端に、式：
【化１３】
2021521140.tif 000015
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を含む核酸又はオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５’末端に、式：
【化１４】
2021521140.tif 000016
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を含む一本鎖ｓｉＲＮＡである。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Krishna et al. 2012 J. Am. Chem. Soc. 134: 11618-11631に記載される任意の修飾インターヌクレオチド結合である。
【０２４０】
一部の実施形態において、本開示は、グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含み、且つ
【化１５】
2021521140.tif 000017
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を有する核酸に関する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合又は環状グアニジンを含むインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸は、ｓｉＲＮＡ、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ｓｉＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、ギャップマー、スキップマー、ブロックマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮＡ、アンチｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマー又はアジュバントである。一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、
【化１６】
2021521140.tif 000018
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を有する修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合又は環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、
【化１７】
2021521140.tif 000019
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を有する修飾インターヌクレオチド結合を含むＤＭＤオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合又は環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、本開示は、環状グアニジン部分を含む修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、
【化１８】
2021521140.tif 000020
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を有する修飾インターヌクレオチド結合を含む核酸に関する。一部の実施形態において、本開示は、５’末端に、環状グアニジン部分を含む構造を含む核酸又はオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、５’末端に、式：
【化１９】
2021521140.tif 000021
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を含む核酸又はオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５’末端に、環状グアニジン部分を含む構造を含む一本鎖ｓｉＲＮＡである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５’末端に、式：
【化２０】
2021521140.tif 000022
（式中、ＷはＯ又はＳである）
の構造を含む一本鎖ｓｉＲＮＡである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、
【化２１】
2021521140.tif 000023
（式中、ＷはＯ又はＳである）
を含み、キラル制御されている。
【０２４１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは転写物に結合し、転写物のスプライシングパターンを変化させることができる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば本明細書に記載されるとおりの１つ以上の好適な条件下において同等のオリゴヌクレオチドと比べて高い効率で、エクソンのエクソンスキッピングを提供する。一部の実施形態において、提供されるスキッピング効率は、例えば本明細書に記載されるとおりの１つ以上の好適な条件下において同等のオリゴヌクレオチドより少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％高いか、又はその２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０倍若しくはそれを超える。一部の実施形態において、同等のオリゴヌクレオチドとは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合が少ない又は全くない及び／又は非負電荷インターヌクレオチド結合が少ない又は全くないが、他の点で同一のオリゴヌクレオチドである。
【０２４２】
一部の実施形態において、本開示は、２’−Ｆ修飾がとりわけ、エクソンスキッピング効率を改良し得ることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、５’末端及び３’末端におけるＳｐインターヌクレオチド結合がとりわけ、オリゴヌクレオチド安定性を改良し得ることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、とりわけ、天然リン酸結合及び／又はＲｐインターヌクレオチド結合が、システムからのオリゴヌクレオチドの除去を改良し得ることを実証する。当業者が理解するとおり、本開示では、当技術分野において公知の様々なアッセイを利用してかかる特性を評価することができる。
【０２４３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０２４４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えて修飾されている。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各糖部分が修飾されている。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、修飾糖部分は２’−修飾を含む。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’−ＯＲ１又は２’−Ｆであり、式中、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、ここで、少なくとも１つは２’−Ｆであり、及び少なくとも１つは２’−ＯＲ１である。
【０２４５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の２’−Ｆを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２つ以上の２’−Ｆを含む。
【０２４６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだ２’−Ｆ修飾糖部分及び２’−ＯＲ１修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだ２’−Ｆ修飾糖部分及び２’−ＯＭｅ修飾糖部分、例えば、［（２’−Ｆ）（２’−ＯＭｅ）］ｘ、［（２’−ＯＭｅ）（２’−Ｆ）］ｘ等（式中、ｘは１〜５０である）を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並んだ２’−Ｆ及び２’−ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並んだリン酸ジエステル及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、例えば、［（ＰＯ）（ＰＳ）］ｘ、［（ＰＳ）（ＰＯ）］ｘ等（式中、ｘは１〜５０である）を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並んだリン酸ジエステル及びホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。
【０２４７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。
【０２４８】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、
複数のオリゴヌクレオチドは同じ塩基配列を有し；及び
複数のオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含むか、又は１つ以上の天然リン酸結合と１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合とを含む。
【０２４９】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは３つ以上の修飾糖部分を含む。
【０２５０】
一部の実施形態において、提供される組成物が転写物スプライシングを変化させることにより、望ましくない標的及び／又は生物学的機能が抑制される。
【０２５１】
一部の実施形態において、提供される組成物が転写物スプライシングを変化させることにより、望ましい標的及び／又は生物学的機能が亢進する。
【０２５２】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分と修飾インターヌクレオチド結合とを含む。
【０２５３】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約２５個以下の連続する非修飾糖部分を含む。
【０２５４】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約９５％以下の非修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約９０％以下の非修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約８５％以下の非修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約１５個以下の連続する非修飾糖部分を含む。
【０２５５】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約９５％以下の非修飾糖部分を含む。
【０２５６】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは２つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。
【０２５７】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドにおけるインターヌクレオチド結合の約５％は修飾インターヌクレオチド結合である。
【０２５８】
一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約２５個以下の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、複数の各オリゴヌクレオチドは約２０個以下の天然リン酸結合を含む。
【０２５９】
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは天然ＤＮＡヌクレオチド単位を含まない。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは３０個以下の天然ＤＮＡヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは３０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。
【０２６０】
一部の実施形態において、参照条件と比較して、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、意外にも有効である。一部の実施形態において、望ましい生物学的効果（例えば、望ましいｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルの増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルの低下によって測定されるとおりの）は、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０又は１００倍超亢進し得る。一部の実施形態において、変化は、参照条件と比較した望ましいｍＲＮＡレベルの増加によって測る。一部の実施形態において、変化は、参照条件と比較した望ましくないｍＲＮＡレベルの低下によって測る。一部の実施形態において、参照条件は、オリゴヌクレオチド処理が存在しないことである。一部の実施形態において、参照条件は、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドのステレオランダムな組成物である。
【０２６１】
一部の実施形態において、望ましい生物学的効果は、１つ以上のエクソンのスキッピングの改良、安定性の増加、活性の増加、安定性及び活性の増加、低毒性、低免疫応答、タンパク質結合プロファイルの改良、特定のタンパク質への結合の増加及び／又は送達の亢進である。一部の実施形態において、望ましい生物学的効果は、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍又は５００倍超亢進する。
【０２６２】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング−コア−ウィング、ウィング−コア又はコア−ウィング構造であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’ウィングは５’末端領域である。一部の実施形態において、３’ウィングは３’末端領域である。一部の実施形態において、コアは中間領域である。一部の実施形態において、５’末端領域は５’ウィング領域である。一部の実施形態において、３’末端領域は３’ウィング領域である。一部の実施形態において、中間領域はコア領域である。
【０２６３】
一部の実施形態において、ウィング−コア−ウィング構造を有するオリゴヌクレオチドはギャップマーと呼ばれる。一部の実施形態において、ギャップマーは、一方のウィングの化学が他方のウィングの化学と異なる点で非対称である。一部の実施形態において、ギャップマーは、一方のウィングの化学が他方のウィングの化学と異なる点で非対称であり、ここで、これらのウィングは、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合又はそのパターンが異なる。一部の実施形態において、ギャップマーは、一方のウィングの化学が他方のウィングの化学と異なる点で非対称であり、ここで、これらのウィングは糖修飾が異なり、一方のウィングが、他方のウィングに存在しない糖修飾を含む；又は両方のウィングが各々、他方のウィングに見られない糖修飾を含む；又は両方のウィングが、同じタイプの糖修飾の異なるパターンを含む；又は一方のウィングが１つのタイプの糖修飾のみを含み、一方、他方のウィングが２つのタイプの糖修飾を含む等である。
【０２６４】
一部の実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はウィング領域の一部と見なされる。一部の実施形態において、５’ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はウィング領域の一部と見なされる。一部の実施形態において、３’ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はウィング領域の一部と見なされる。一部の実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はコア領域の一部と見なされる。一部の実施形態において、５’ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はコア領域の一部と見なされる。一部の実施形態において、３’ウィング領域とコア領域との間のインターヌクレオチド結合はコア領域の一部と見なされる。
【０２６５】
一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング領域、コア領域、５’末端領域、中間領域、３’末端領域等）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ヌクレオシド単位又はそれを超えるものを含む。
【０２６６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２つのウィング領域と１つのコア領域とを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは５’−ウィング−コア−ウィング−３’構造を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは５’−ウィング−コア−ウィング−３’ギャップマー構造のものである。一部の実施形態において、２つのウィング領域は同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は異なる。一部の実施形態において、２つのウィング領域は化学修飾が同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は２’−修飾が同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域はインターヌクレオチド結合修飾が同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は骨格キラル中心のパターンが同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は骨格結合のパターンが同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は骨格結合タイプのパターンが同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は骨格リン修飾のパターンが同一である。
【０２６７】
ウィング領域は、ウィング領域がコア領域と異なる構造的特徴を含む点でコア領域と区別することができる。例えば、一部の実施形態において、ウィング領域は、それらが異なる糖修飾、塩基修飾、インターヌクレオチド結合、インターヌクレオチド結合立体化学等を有する点でコア領域と異なる。一部の実施形態において、ウィング領域は、それらが糖の異なる２’−修飾を有する点でコア領域と異なる。
【０２６８】
一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング領域、コア領域、５’末端領域、中間領域、３’末端領域等）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は２個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は３個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は４個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は５個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は６個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は７個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は８個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は９個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は１０個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。
【０２６９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、各々が２’−ＯＲ１修飾（式中、Ｒ１は水素でない）を含まない連続するヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、その２’位が独立に非置換であるか、又は２’−Ｆで置換されている連続するヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチドはＤＭＤオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、連続するヌクレオシド単位の各々は、独立に、修飾インターヌクレオチド結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続するヌクレオシド単位の各々は、独立に、ホスホロチオエート結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続するヌクレオシド単位の各々は、独立に、キラル制御された修飾インターヌクレオチド結合の後及び／又は前にある。一部の実施形態において、連続するヌクレオシド単位の各々は、独立に、キラル制御されたホスホロチオエート結合の後及び／又は前にある。
【０２７０】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ等、又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は式Ｉ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は式Ｉ−ａ又はその塩形態の構造を有する。
【０２７１】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等、又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は５員環である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は６員環である。
【０２７２】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、非置換トリアゾリル基、例えば、
【化２２】
2021521140.tif 000024
を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換トリアゾリル基、例えば、
【化２３】
2021521140.tif 000025
を含む。
【０２７３】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、少なくとも２個のヘテロ原子が窒素である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、リンカーを介して、例えば、結合リンにその＝Ｎ−で直接結合するグアニジン部分の一部であるヘテロシクリル基の場合には＝Ｎ−を介して結合リンに結合する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている
【化２４】
2021521140.tif 000026
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている
【化２５】
2021521140.tif 000027
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換されている
【化２６】
2021521140.tif 000028
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２７】
2021521140.tif 000029
基を含む。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜２０アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、メチルである。一部の実施形態において、２つのＲ１基は異なる；例えば、一部の実施形態において、一方Ｒ１がメチルであり、他方が−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。
【０２７４】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含み、その各々が任意選択で置換されている。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、非置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、アルキル部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、非置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、アルキニル基は、結合リンに直接結合する。
【０２７５】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の構造、フォーマット又はその一部分を含むことができる。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドは、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの一成分であるものとして本明細書に記載される任意の構造、フォーマット又はその一部分を含むことができる。一部の実施形態では、そのオリゴヌクレオチドがＤＭＤを標的化するか否かに関わらず、又はそのオリゴヌクレオチドがＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するか否かに関わらず、非負電荷インターヌクレオチド結合を含む任意のオリゴヌクレオチドに、任意のＤＭＤオリゴヌクレオチドの一成分であるものとして記載される任意の構造、フォーマット又はその一部分を使用することができる。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは二本鎖又は一本鎖である。
【０２７６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、それが転写物スプライシングシステム内の転写物と接触されるとき、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものに対して転写物のスプライシングが変化されることを特徴とする。一部の実施形態において、望ましいスプライシング産物が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％若しくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００倍又はそれを超えて増加する。一部の実施形態において、望ましいスプライシング参照は、参照条件下に存在しない（例えば、定量的ＰＣＲによって確実に検出することができない）。一部の実施形態において、本開示に例示されるとおり、提供される組成物におけるその複数のオリゴヌクレオチド、例えば、ある複数のオリゴヌクレオチドのレベルは予め決められている。
【０２７７】
一部の実施形態において、提供される組成物における提供されるオリゴヌクレオチド、例えば複数のオリゴヌクレオチドは、２つ以上の領域を含む。一部の実施形態において、提供されるのは、５’末端領域、３’末端領域及びその間の中間領域を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２つのウィング領域と１つのコア領域とを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはウィング−コア−ウィング構造である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は同一である。一部の実施形態において、２つのウィング領域は異なる。一部の実施形態において、５’末端領域は５’ウィング領域である。一部の実施形態において、５’ウィング領域は５’末端領域である。一部の実施形態において、３’末端領域は３’ウィング領域である。一部の実施形態において、３’ウィング領域は３’末端領域である。一部の実施形態において、コア領域は中間領域である。
【０２７８】
一部の実施形態において、領域（例えば、５’ウィング領域、３’ウィング、コア領域、５’末端領域、中間領域等）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５ヌクレオシド単位又はそれを超えるものを含む。一部の実施形態において、領域は２ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は３ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は４ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は５ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は６ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は７ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は８ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は９ヌクレオシド単位以上を含む。一部の実施形態において、領域は１０ヌクレオシド単位以上を含む。
【０２７９】
一部の実施形態において、領域（例えば、５’ウィング領域、３’ウィング、コア領域、５’末端領域、中間領域等）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域は２個以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合は連続している。一部の実施形態において、領域は２個以上の連続する修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、領域中の各インターヌクレオチド結合は、独立に、修飾インターヌクレオチド結合であり、ここで、各キラルインターヌクレオチド結合は、任意選択で且つ独立に、キラル制御されている。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合又は修飾インターヌクレオチド結合は式Ｉ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合又は修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各キラルインターヌクレオチド結合又は修飾インターヌクレオチド結合は、独立に、式Ｉ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各キラルインターヌクレオチド結合又は修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、領域は３個又は連続する修飾インターヌクレオチド結合を含む。
【０２８０】
一部の実施形態において、ウィング領域は１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、コア領域は１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、５’末端領域は１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、３’末端領域は１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、中間領域は１つ以上の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、１つ以上の天然リン酸結合は連続している。
【０２８１】
一部の実施形態において、天然リン酸結合は、糖部分が２’−ＯＲ１修飾（式中、Ｒ１は水素でない）を含むヌクレオシド単位の後にあるか（例えば、糖部分の３’位に連結する）、又はその前にある（例えば、糖部分の５’位に連結する）。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、糖部分が２’−ＯＲ１修飾（式中、Ｒ１は水素でない）を含まないヌクレオシド単位（例えば、２’位に２個の２’−Ｈを有するもの、２’位に２’−Ｈ及び２’−Ｆを有する（２’−Ｆ修飾されている）もの等）の全て又はほとんど（例えば、５５％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％超等）の後にあるか（例えば、糖部分の３’位に連結する）、又はその前にある（例えば、糖部分の５’位に連結する）。
【０２８２】
一部の実施形態において、領域は、糖修飾、例えば、２’−Ｆ、２’−ＯＲ１、ＬＮＡ糖修飾等を含む１つ以上のヌクレオシド単位を含む。一部の実施形態において、領域中の各糖は、独立に修飾されている。一部の実施形態において、ウィング、５’末端領域及び／又は３’末端領域中の各糖部分が修飾されている。一部の実施形態において、修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、例えば、２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は−Ｈでない（例えば、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である））、ＬＮＡ糖修飾等、修飾は安定性を増加させることができる。一部の実施形態において、領域、例えばコア領域又は中間領域は糖修飾を含まない（又は２’−ＯＲ１糖修飾／ＬＮＡ修飾等を含まない）。一部の実施形態において、かかるコア／中間領域は、タンパク質、例えばＲＮアーゼＨの認識／結合用のＲＮＡと二重鎖を形成することができ、それによりタンパク質がその機能（例えば、ＲＮアーゼＨの場合、ＤＮＡ／ＲＮＡ二重鎖のその結合及び切断）の１つ以上を果たし得る。
【０２８３】
領域及び／又は提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な骨格キラル中心のパターンを有し得る。一部の実施形態において、領域中の各インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、Ｓｐである。一部の実施形態において、５’末端及び／又は３’末端インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、Ｓｐである。一部の実施形態において、ウィング領域、５’末端領域及び／又は３’末端領域の骨格キラル中心のパターンは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり且つＳｐである５’末端及び／又は３’末端インターヌクレオチド結合であるか又はそれを含み、ここで、領域中の他のインターヌクレオチド結合は、独立に、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合又はキラル制御されたインターヌクレオチド結合（Ｓｐ又はＲｐ）である。一部の実施形態において、かかるパターンは安定性をもたらす。本開示には、多くの例示的な骨格キラル中心のパターンが記載される。
【０２８４】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合のパターン；及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を有することによって定義される複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中の制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【０２８５】
一部の実施形態において、共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのヌクレオシド修飾、例えば糖修飾、塩基修飾等を有し得る。一部の実施形態において、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置及び修飾の組み合わせによって表され得る。一部の実施形態において、非キラル結合（例えば、ＰＯ）は、全て省略され得る。一部の実施形態において、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を有する。
【０２８６】
当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな又はラセミ体の製剤は、典型的にはいかなるキラル補助基、キラル修飾試薬及び／又はキラル触媒も使用することなく、ヌクレオチド単量体の非立体選択的及び／又は低立体選択的カップリングにより調製される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の（又はキラル制御されていない）製剤では、全て又はほとんどのカップリングステップは、そのカップリングステップが亢進した立体選択性をもたらすように特別に行われない点でキラル制御されていない。オリゴヌクレオチドの例示的な実質的にラセミ体の製剤は、当技術分野で周知の方法である、一般的に使用されるホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成からのテトラエチルチウラムジスルフィド又は（ＴＥＴＤ）又は３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかによる亜リン酸トリエステルの硫化を通じたホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの製剤である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤は、実質的にラセミ体のオリゴヌクレオチド組成物（又はキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態において、ヌクレオチド単量体の少なくとも１つのカップリングは、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、独立に、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２又は９９：１より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は約６０：４０より低い。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は約７０：３０より低い。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は約８０：２０より低い。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は約９０：１０より低い。一部の実施形態において、ジアステレオ選択性は約９１：９より低い。一部の実施形態において、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合が約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも２個のインターヌクレオチド結合が約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも３個のインターヌクレオチド結合が約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも４個のインターヌクレオチド結合が約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも５個のインターヌクレオチド結合が約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、独立に、約９０：１０より低いジアステレオ選択性を有する。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％又は５５％以下のジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、純度は９０％以下である。一部の実施形態において、純度は８５％以下である。一部の実施形態において、純度は８０％以下である。
【０２８７】
対照的に、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物では、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのものなど、少なくとも１つ及び典型的には各キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル結合リンに関して９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれを超えるジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は９５％以上である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は９６％以上である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は９７％以上である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は９８％以上である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は９９％以上である。とりわけ、本開示の技術は、高いジアステレオマー純度のキラル制御されたインターヌクレオチド結合をルーチンで提供する。
【０２８８】
当業者が理解するとおり、カップリングのジアステレオ選択性又はインターヌクレオチド結合のジアステレオマー純度（ジアステレオ純度）は、同じ又は同等の条件下における二量体形成のジアステレオ選択性／形成された二量体のインターヌクレオチド結合のジアステレオマー純度によって評価することができ、ここで、二量体は同じ５’−及び３’−ヌクレオシド及びインターヌクレオチド結合を有する。
【０２８９】
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合のパターン；及び
３）共通の骨格キラル中心のパターン
を有することによって定義される複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する点で単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。
【０２９０】
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、この組成物は、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されている。一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、この組成物は、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される単一のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されている。
【０２９１】
一部の実施形態において、本開示は、
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；及び
４）骨格リン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
ここで、この組成物は、同じ塩基配列及び長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが強化されている。
【０２９２】
一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは同一の構造を有する。
【０２９３】
一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の糖修飾パターンを有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは同じ化学構成を有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０２９４】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、そのオリゴヌクレオチドタイプではない組成物中のオリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製過程からの、ある場合には特定の精製手順後の不純物である点で、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な製剤である。
【０２９５】
一部の実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％が、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有する。
【０２９６】
一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の糖修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾のパターン及び共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格キラル中心のパターンを有するオリゴヌクレオチドは同一である。
【０２９７】
一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、組成物中にあるそのオリゴヌクレオチドタイプであるオリゴヌクレオチドのパーセンテージとして表される。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％が同じオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％が、そのオリゴヌクレオチドタイプである。
【０２９８】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製過程における各カップリングステップの立体選択性によって制御することができる。一部の実施形態において、カップリングステップは６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（そのカップリングステップから形成される新規インターヌクレオチド結合の６０％が、意図した立体化学を有する）。かかるカップリングステップの後、形成される新規インターヌクレオチド結合は、６０％純度を有すると言うことができる。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは事実上１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、カップリングステップは、分析的方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ホスホロチオエートを立体選択的に切断するヌクレアーゼの使用等）によって検出可能なカップリングステップからの生成物全てが意図した立体選択性を有する点で事実上１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルインターヌクレオチド結合の立体選択性は、モデル反応、例えば本質的に同じ又は同等の条件下での二量体の形成を通じて測定され得、ここで、二量体は、キラルインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’−ヌクレオシドはキラルインターヌクレオチド結合の５’末端に対するヌクレオシドと同じであり、及び二量体の３’−ヌクレオシドはキラルインターヌクレオチド結合の３’末端に対するヌクレオシドと同じである（例えば、
【化２８】
2021521140.tif 000030
については、ｆＵ＊ＳｆＣの二量体を通じて）。当業者が理解するとおり、製剤中におけるｎ個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を有する特定のタイプのオリゴヌクレオチドのパーセンテージは、ＤＰ１×ＤＰ２×ＤＰ３×…ＤＰｎとして計算することができ、式中、ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、．．．及びＤＰｎの各々は、独立に、１番目、２番目、３番目、．．．及びｎ番目のキラル制御されたインターヌクレオチド結合のジアステレオマー純度である。一部の実施形態において、ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、．．．及びＤＰｎの各々は、独立に、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％又は９９％以上である。一部の実施形態において、ＤＰ１、ＤＰ２、ＤＰ３、．．．及びＤＰｎの各々は、独立に、９５％以上である。
【０２９９】
一部の実施形態では、提供される組成物において、ある特定のオリゴヌクレオチドタイプ（１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格リン修飾のパターンによって定義される）の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％又は９９％が、その特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ある特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％又は９９％が、その特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドである。
【０３００】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな製剤と比較して少なくとも５倍強化されている（特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、５×（１／２ｎ）（式中、ｎはキラルインターヌクレオチド結合の数である）の割合のオリゴヌクレオチドが、その特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有する；又は特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するが、その特定のオリゴヌクレオチドタイプではないオリゴヌクレオチドは、その特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドが［１−（１／２ｎ）］／５以下である）（特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、典型的には、１／２ｎ（式中、ｎはキラルインターヌクレオチド結合の数である）の割合のオリゴヌクレオチドがその特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するものと見なされ、及び特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものではないオリゴヌクレオチドは、典型的には、［１−（１／２ｎ）］の割合のオリゴヌクレオチドがその特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するものと見なされる）。一部の実施形態において、強化は少なくとも２０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも３０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも４０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも５０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも６０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも７０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも８０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも９０倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも１００倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも２０，０００倍である。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．５）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．６）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．７）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．１）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．８）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも（１．９）ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも２ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも３ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも４ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも５ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも６ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも７ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも８ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも９ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも１０ｎである。一部の実���形態において、強化は少なくとも１５ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも２０ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも２５ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも３０ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも４０ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも５０ｎである。一部の実施形態において、強化は少なくとも１００ｎである。一部の実施形態において、強化は、特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの割合の増加によって測定される。一部の実施形態において、強化は、特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチド中の特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列、骨格結合のパターン及び骨格リン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものではないオリゴヌクレオチドの割合の低下によって測定される。
【０３０１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮＡ、アンチｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アプタマー又はアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアンチセンスオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアンタゴｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はプレマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアンチｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はスーパーｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はリボザイムオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＵｌアダプターオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はデコイオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は三重鎖形成性オリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアプタマーオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物はアジュバントオリゴヌクレオチドのものである。
【０３０２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１つ以上のキラルな修飾リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、１つ以上の修飾骨格結合、塩基及び／又は糖を含むオリゴヌクレオチドのものである。
【０３０３】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約８０％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約８５％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９０％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９１％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９２％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９３％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９４％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９５％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９６％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９７％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９８％より高い立体化学純度である。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）製剤は、約９９％より高い立体化学純度である。
【０３０４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、独立に、キラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、全てのキラルな修飾インターヌクレオチド結合が、キラルホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合を除く全てのキラルな修飾インターヌクレオチド結合が、キラルホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各キラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％のキラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｓｐ配座である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｓｐ配座である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約９０％である。
【０３０５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％のキラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｒｐ配座である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％のキラルホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｒｐ配座である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも約３０％である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％以下のキラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｒｐ配座である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０％以下のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がＲｐ配座である。一部の実施形態において、パーセンテージは１０％以下である。一部の実施形態において、パーセンテージは２０％以下である。一部の実施形態において、パーセンテージは３０％以下である。
【０３０６】
一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）組成物は、１つ以上の修飾塩基を含有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、提供されるキラル制御された（及び／又は立体化学的に純粋な）組成物は、修飾塩基を含有しないオリゴヌクレオチドのものである。当業者が理解するとおり、本開示では多くのタイプの修飾塩基を利用することができる。例示的修飾塩基は本明細書に記載される。
【０３０７】
一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然リン酸結合を含む。
【０３０８】
一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは１個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは２個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは３個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは４個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは５個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは６個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは７個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは８個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは９個の天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは１０個の天然リン酸結合を含む。
【０３０９】
一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続する天然リン酸結合を含む。
【０３１０】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０又は７５核酸塩基長を有する。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０又は７５核酸塩基長を含み、ここで、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ又はその互変異性体である。
【０３１１】
一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分において修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位において修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む（本明細書において「２’−修飾」と称される）。かかる修飾の例は本明細書に記載され、限定はされないが、２’−ＯＭｅ、２’−ＭＯＥ、２’−ＬＮＡ、２’−Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ−ｃＥｔ等が挙げられる。一部の実施形態において、提供される組成物は、２’−修飾されている１つ以上の残基を含有するオリゴヌクレオチドを含む。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−ＭＯＥ）修飾残基である１つ以上の残基を含有する。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−修飾も含まないオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供される組成物は、いかなる２’−ＭＯＥ残基も含有しないオリゴヌクレオチドである。即ち、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＭＯＥ修飾されていない。更なる例示的糖修飾が本開示に記載される。
【０３１２】
一部の実施形態において、１つ以上とは、１である。一部の実施形態において、１つ以上とは、２である。一部の実施形態において、１つ以上とは、３である。一部の実施形態において、１つ以上とは、４である。一部の実施形態において、１つ以上とは、５である。一部の実施形態において、１つ以上とは、６である。一部の実施形態において、１つ以上とは、７である。一部の実施形態において、１つ以上とは、８である。一部の実施形態において、１つ以上とは、９である。一部の実施形態において、１つ以上とは、１０である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも１である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも２である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも３である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも４である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも５である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも６である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも７である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも８である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも９である。一部の実施形態において、１つ以上とは、少なくとも１０である。
【０３１３】
一部の実施形態において、塩基配列、例えば、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列、特定のオリゴヌクレオチドタイプの塩基配列等は、遺伝子又は転写物（例えば、ジストロフィン又はＤＭＤの）に相補的な配列を含むか又はそれである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、遺伝子に１００％相補的な配列を含むか又はそれである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、遺伝子の特徴的配列エレメントに相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子との相同性を共有する類似の配列とその遺伝子を区別するものである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、遺伝子の特徴的配列エレメントに１００％相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子の別のアレルとその遺伝子を区別するものである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、遺伝子の特徴的配列エレメントに１００％相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子と相同性を共有する類似の配列とその遺伝子を区別するものである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、標的遺伝子の特徴的配列エレメントに相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子の他のコピー、例えば、その遺伝子の野生型コピー、その遺伝子の別の突然変異体コピー等に見られない突然変異を含むものである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、標的遺伝子の特徴的配列エレメントに１００％相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子の他のコピー、例えば、その遺伝子の野生型コピー、その遺伝子の別の突然変異体コピー等に見られない突然変異を含むものである。一部の実施形態において、共通の塩基配列は、遺伝子の特徴的配列エレメントに１００％相補的な配列を含むか又はそれであり、この特徴的配列は、その遺伝子の別のアレルとその遺伝子を区別するものである。一部の実施形態において、特徴的配列エレメントは突然変異である。一部の実施形態において、特徴的配列エレメントはＳＮＰである。
【０３１４】
一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ等、又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合の結合リンはキラル制御されている。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチド中の各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチド中の各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、式ＩＩの構造を有する。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチド中の各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、式ＩＩＩの構造を有する。一部の実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチド中の各キラルインターヌクレオチド結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。
【０３１５】
当業者が理解するとおり、インターヌクレオチド結合、例えば、式Ｉのもの、天然リン酸結合、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合等は、その環境のｐＨに応じてその塩形態で存在し得る。特に指示されない限り、かかるインターヌクレオチド結合が言及されるとき、かかる塩形態が本願に包含される。
【０３１６】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾塩基部分を含む。当業者に公知であり、且つ本開示に記載されるとおり、糖及び塩基部分に様々な修飾を導入することができる。例えば、一部の実施形態において、修飾は、米国特許第９００６１９８号、国際公開第２０１４／０１２０８１号、国際公開第２０１５／１０７４２５号及び国際公開第２０１７／０６２８６２号（これらの各々の糖及び塩基修飾は、参照により本明細書に援用される）に記載される修飾である。
【０３１７】
一部の実施形態において、糖修飾は２’−修飾である。よく使用される２’−修飾としては、限定はされないが、２’−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素でない）が挙げられる。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されている脂肪族である）である。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は２’−Ｏ−ＭＯＥである。一部の実施形態において、本開示は、特定のキラル的に純粋なインターヌクレオチド結合の包含及び／又は位置が、修飾された骨格結合、塩基及び／又は糖を使用することにより実現されるものと同等か又はそれより良好な安定性の改良をもたらし得ることを実証する。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは糖に修飾を有しない。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドは糖の２’位に修飾を有しない（即ち２’位の２つの基は−Ｈ／−Ｈ又は−Ｈ／−ＯＨのいずれかである）。一部の実施形態において、提供される組成物の提供される単一のオリゴヌクレオチドはいかなる２’−ＭＯＥ修飾も有しない。
【０３１８】
一部の実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素を糖部分の別の炭素に連結する−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態において、２’−修飾は、糖部分の２’−炭素を糖部分の４’−炭素に連結する−Ｏ−Ｌ−又は−Ｌ−である。一部の実施形態において、２’−修飾はＳ−ｃＥｔである。一部の実施形態において、修飾糖部分はＬＮＡ糖部分である。
【０３１９】
一部の実施形態において、２’−修飾は−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾はＦＡＮＡである。一部の実施形態において、２’−修飾はＦＲＮＡである。
【０３２０】
一部の実施形態において、糖修飾は５’−修飾である。一部の実施形態において、修飾は５’−Ｒ１であり、式中、Ｒ１は水素でない。一部の実施形態において、糖修飾は５’−Ｒであり、式中、Ｒは水素でなく、他は本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖修飾は５’−Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、糖修飾は５’−Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、糖修飾は５’−Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているメチルである。一部の実施形態において、糖修飾は５’−Ｒであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているメチルであり、ここで、メチル基の置換基はいずれも炭素原子を含まない。一部の実施形態において、５’−修飾はメチルである。一部の実施形態において、各置換基は、独立に、ハロゲンである。一部の実施形態において、置換５’−炭素はジアステレオ的に純粋である。一部の実施形態において、置換５’−炭素はＲ配置を有する。一部の実施形態において、置換５’−炭素はＳ配置を有する。一部の実施形態において、５’−修飾は５’−（Ｒ）−Ｍｅである。一部の実施形態において、５’−修飾は５’−（Ｓ）−Ｍｅである。
【０３２１】
一部の実施形態において、糖部分は、ある位置、例えば、２’位、５’位等に修飾を１つ有し、且つ１つのみ有する。一部の実施形態において、２’−修飾は、天然ＲＮＡ糖部分の２’−ＯＨの位置に対応する位置をとる。一部の実施形態において、２’−修飾は、天然ＲＮＡ糖部分の２’−Ｈの位置に対応する位置をとる。
【０３２２】
一部の実施形態において、糖修飾は糖環のサイズを変える。一部の実施形態において、糖修飾は糖環の立体配座を変える。一部の実施形態において、糖修飾はＦＨＮＡの糖部分である。
【０３２３】
一部の実施形態において、糖修飾は糖部分を別の環式又は非環式部分に置き換える。かかる部分の例は、限定はされないが、モルホリノ、グリコール核酸等に使用されるものを含め、当技術分野において広く公知である。
【０３２４】
インターヌクレオチド結合、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の特定の実施形態
とりわけ、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高い粗純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、高いジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド及びキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドなど、１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超えるキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又はそれを超えるキラルインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド中の各キラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはジアステレオ的に純粋である。
【０３２５】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、組成物中にあるそのオリゴヌクレオチドタイプではないオリゴヌクレオチドが不純物である点で、あるオリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な組成物である。一部の実施形態において、かかる不純物は、前記オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの調製過程中、ある場合には特定の精製手順後に形成される。
【０３２６】
一部の実施形態において、本開示は、キラル結合リン（例えば、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リン）に関して１つ以上のジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ等、又はその塩形態の構造を有する１つ以上のジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル結合リンに関して１つ以上のジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合と、１つ以上の天然リン酸結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供する（特に指示されない限り、天然リン酸結合及び適用可能な場合には他のタイプのインターヌクレオチド結合など、本願におけるインターヌクレオチド結合への言及には、かかる結合の塩形態が含まれる）。従って、ここでのジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合には、ジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合の塩形態が含まれ；ここでの天然リン酸結合には、天然リン酸結合の塩形態が含まれる。当業者は、天然リン酸結合など、多くのインターヌクレオチド結合が、多くの緩衝液中で生理的ｐＨにあるとき（例えば、約７のｐＨ、例えば、ＰＨ７．４を有するＰＢＳ緩衝液）等）、塩形態として存在することを理解する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ等、又はその塩形態の構造を有する１つ以上のジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合と、１つ以上の天然リン酸結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ−ｃの構造を有する１つ以上のジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合と、１つ以上のリン酸ジエステル結合とを含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチドは、本願において記載されるとおりの立体選択的なオリゴヌクレオチド合成を用いて調製され、キラル結合リンに関して設計されたジアステレオ的に純粋なインターヌクレオチド結合を形成する。
【０３２７】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内又はその末端（例えば５’又は３’）に少なくとも１つのインターヌクレオチド結合、例えば、修飾されている（非天然の）インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはオリゴヌクレオチドの範囲内又はその末端（例えば５’又は３’）にＰ修飾部分を含む。
【０３２８】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド内に少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド内に少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド内に少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド内に少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド内に少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合とを含む。
【０３２９】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内に、互いに対して異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、かかる少なくとも２つのインターヌクレオチド結合は異なる立体化学を有する。一部の実施形態において、かかる少なくとも２つのインターヌクレオチド結合は異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内に、互いに対して異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内に、互いに対して異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内に、互いに対して異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの範囲内に、互いに対して異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合とを含む。
【０３３０】
特定の実施形態において、インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉが天然リン酸結合でない場合、修飾されている（非天然の）インターヌクレオチド結合）は、式Ｉ：
【化２９】
2021521140.tif 000031
又はその塩形態の構造を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する。
【０３３１】
一部の実施形態において、式Ｉの結合は結合リン（ＰＬ中のＰ）においてキラルである。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ修飾を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｘ−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＸを有する。一部の実施形態において、本開示は、式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を１つ以上含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる−Ｌ−Ｒ１を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである提供される組成物中のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列及び長さ、共通の骨格結合のパターン並びに共通の骨格キラル中心のパターンを有する提供される組成物中のオリゴヌクレオチドである。
【０３３２】
本明細書に広く記載されるとおり、一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、オリゴヌクレオチド調製に有用な部分である。例えば、一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（例えば、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合における）であり；一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、任意選択で本明細書に記載されるとおりキャッピングされた、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１がキラル補助基であるような構造のものである（例えば、ＤＰＳＥ、ＰＳＭ等；特にキラル制御されたインターヌクレオチド結合において、しかしながらキラル制御されていないインターヌクレオチド結合においてもあり得る（例えば、天然リン酸結合の前駆体））。
【０３３３】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものであるキラル制御された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、及びキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、そのタイプのものである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、共通の骨格キラル中心のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物中のオリゴヌクレオチドであり、及びキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン、共通の骨格キラル中心のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する。
【０３３４】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の少なくとも２つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、それらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＸ原子を有する点において、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＬ基を有する点において、及び／又はそれらがその−ＸＬＲ１部分に異なるＲ１原子を有する点において、及び／又はそれらが異なる−ＸＬＲ１部分を有する点において、互いに対して異なるＰ修飾を有する。
【０３３５】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２つは互いに対して異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有し、及びこのオリゴヌクレオチドは、以下の式によって表される構造を有する。
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
式中、
各ＲＢは、独立に、結合リンにＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは、独立に、結合リンにＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１〜ｎｙの各々は、互いに対して異なる立体化学の少なくとも２つの個々のインターヌクレオチド結合がオリゴヌクレオチドに含まれるように、少なくとも１つの奇数のｎ及び少なくとも１つの偶数のｎが０以外でなければならないことを要件として、０又は整数であり；
ここで、ｎ１〜ｎｙの合計は２〜２００であり、一部の実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又はそれを超えるものからなる群から選択される下限〜５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０及び２００からなる群から選択される上限（上限は下限より大きい）の間である。
【０３３６】
一部のかかる実施形態では、各ｎが同じ値を有する；一部の実施形態では、各偶数のｎが他の各偶数のｎと同じ値を有する；一部の実施形態では、各奇数のｎが他の各奇数のｎと同じ値を有する；一部の実施形態では、少なくとも２つの偶数のｎが互いと異なる値を有する；一部の実施形態では、少なくとも２つの奇数のｎが互いと異なる値を有する。
【０３３７】
一部の実施形態では、少なくとも２つの隣接するｎが互いに等しく、そのため提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さの隣接するＳ立体化学結合ブロック及びＲ立体化学結合ブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ及びＲ立体化学結合ブロックの繰り返しを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＳ及びＲ立体化学結合ブロックの繰り返しを含み、ここで、少なくとも２つのかかるブロックが互いに異なる長さであり；一部のかかる実施形態では、各Ｓ立体化学ブロックが同じ長さであり、且つ任意選択で互いに同じ長さであり得る各Ｒ立体化学長さと異なる長さである。
【０３３８】
一部の実施形態において、１つ間を飛ばして隣接する少なくとも２つのｎが互いに等しく、そのため提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しい且つ他の立体化学の結合のブロックによって分離された第１の立体化学の結合の少なくとも２つのブロックを含み、この分離しているブロックは、第１の立体化学のブロックと同じ長さ又は異なる長さであり得る。
【０３３９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの末端における結合ブロックに関連するｎは同じ長さである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。一部のかかる実施形態において、末端ブロックは他の結合立体化学の中間ブロックによって互いに分離されている。
【０３４０】
一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは立体ブロックマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは立体スキップマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは立体アルトマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドはギャップマーである。
【０３４１】
一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは上記に記載されるパターンのいずれかであり、Ｐ修飾パターンを更に含む。例えば、一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチド及びは立体スキップマー及びＰ修飾スキップマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチド及びは立体ブロックマー及びＰ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチド及びは立体アルトマー及びＰ修飾ブロックマーである。
【０３４２】
一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、
【化３０】
2021521140.tif 000032
の構造を有し、式中、
Ｐ＊は不斉リン原子であり、Ｒｐ又はＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−又はＬであり；
Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−  −ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環式環、ヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される、任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であり；及び
各
【化３１】
2021521140.tif 000033
は、独立に、ヌクレオシドとの連結を表す。
【０３４３】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
同じ窒素上の２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成するか、又は
同じ炭素上の２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環式環、ヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンから選択される、任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であり；及び
各
【化３２】
2021521140.tif 000034
は、独立に、ヌクレオシドとの連結を表す。
【０３４４】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエート又はホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはキラル制御されたホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−又はその塩形態）を含む。
【０３４５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは異なる種類のインターヌクレオチドリン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの修飾されている（非天然の）インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つのホスホロチオエートとを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。
【０３４６】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル補助基を含む。一部の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等のインターヌクレオチド結合は、キラル補助基を含み、式中、ＰＬはＰ＝Ｓである。一部の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２等のインターヌクレオチド結合は、キラル補助基を含み、式中、ＰＬはＰ＝Ｏである。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含み、これは、例えば、反応の立体選択性の制御に使用される。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助基を含まない。本開示において利用することができる例示的なキラル補助基としては、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０５５９５１号（これらの各々のキラル補助基は参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているキラル補助基を含むか又はそれである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が本明細書に記載されるキラル試薬／キラル補助基（例えば、式３−Ｉ、式３−ＡＡ等の構造を有するもの）であるような構造のものである。一部の実施形態において、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、本明細書に記載されるキャッピングされたキラル試薬／キラル補助基（例えば、式３−Ｉ、式３−ＡＡ等の構造を有するもの）であり、これは、キラル試薬／キラル補助基のアミノ基（例えば、Ｈ−Ｗ１及びＨ−Ｗ２はＨ−ＮＧ５−であるか又はそれを含む）がキャッピングされている（例えば、Ｒ１−ＮＧ５−（例えば、Ｒ’Ｃ（Ｏ）−ＮＧ５−、ＲＳ（Ｏ）２−ＮＧ５−等）を形成する）点でキャッピングされている。一部の実施形態において、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ’はメチルである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、
【化３３】
2021521140.tif 000035
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、
【化３４】
2021521140.tif 000036
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、
【化３５】
2021521140.tif 000037
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、表ＣＡ−１、表ＣＡ−２、表ＣＡ−３、表ＣＡ−４、表ＣＡ−５、表ＣＡ−６、表ＣＡ−７、表ＣＡ−８、表ＣＡ−９、表ＣＡ−１０、表ＣＡ−１１、表ＣＡ−１２若しくは表ＣＡ−１３から選択される化合物又はその関係する（同じ化学構成を有する）ジアステレオマー若しくはエナンチオマーであるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、
【化３６】
2021521140.tif 000038
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、
【化３７】
2021521140.tif 000039
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３８】
2021521140.tif 000040
であるような構造のものである。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、表ＣＡ−１、表ＣＡ−２、表ＣＡ−３、表ＣＡ−４、表ＣＡ−５、表ＣＡ−６、表ＣＡ−７、表ＣＡ−８、表ＣＡ−９、表ＣＡ−１０、表ＣＡ−１１、表ＣＡ−１２若しくは表ＣＡ−１３から選択される化合物又はその関係する（同じ化学構成を有する）ジアステレオマー若しくはエナンチオマーであるような構造のものであり、ここで、５員環ピロリジニルの−ＮＨ−は−Ｎ（Ｒ１）−に置き換えられている。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化３９】
2021521140.tif 000041
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４０】
2021521140.tif 000042
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４１】
2021521140.tif 000043
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、表ＣＡ−１、表ＣＡ−２、表ＣＡ−３、表ＣＡ−４、表ＣＡ−５、表ＣＡ−６、表ＣＡ−７、表ＣＡ−８、表ＣＡ−９、表ＣＡ−１０、表ＣＡ−１１、表ＣＡ−１２若しくは表ＣＡ−１３から選択される化合物又はその関係する（同じ化学構成を有する）ジアステレオマー若しくはエナンチオマーであるような構造のものであり、ここで、結合リンとの連結はアルコールヒドロキシル基を介する。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４２】
2021521140.tif 000044
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４３】
2021521140.tif 000045
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４４】
2021521140.tif 000046
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が、表ＣＡ−１、表ＣＡ−２、表ＣＡ−３、表ＣＡ−４、表ＣＡ−５、表ＣＡ−６、表ＣＡ−７、表ＣＡ−８、表ＣＡ−９、表ＣＡ−１０、表ＣＡ−１１、表ＣＡ−１２若しくは表ＣＡ−１３から選択される化合物又はその関係する（同じ化学構成を有する）ジアステレオマー若しくはエナンチオマーであるような構造のものであり、ここで、５員環ピロリジニルの−ＮＨ−は−Ｎ（Ｒ１）−に置き換えられ、ここで、結合リンとの連結はアルコールヒドロキシル基を介する。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４５】
2021521140.tif 000047
であり、及び１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４６】
2021521140.tif 000048
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４７】
2021521140.tif 000049
であり、及び１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４８】
2021521140.tif 000050
である。一部の実施形態において、１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化４９】
2021521140.tif 000051
であり、及び１つ以上の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、独立に、
【化５０】
2021521140.tif 000052
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、オリゴヌクレオチド合成において利用されるキャッピング基である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’であり、式中、Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０３４７】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、複数のオリゴヌクレオチド等は、固体支持体に結合される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは固体支持体に結合されない。
【０３４８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも２つの連続するキラル制御された修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つの天然リン酸結合と少なくとも２つの連続するキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。
【０３４９】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはブロックマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは立体ブロックマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはＰ修飾ブロックマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。
【０３５０】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはアルトマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは立体アルトマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはＰ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。
【０３５１】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはユニマーである。
【０３５２】
一部の実施形態において、ユニマーでは、鎖内の全てのヌクレオチド単位がインターヌクレオチドリン結合に少なくとも１つの共通の構造的特徴を共有する。一部の実施形態において、共通の構造的特徴は、結合リンにおける共通の立体化学又は結合リンにおける共通の修飾である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは立体ユニマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはＰ修飾ユニマーである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。
【０３５３】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはギャップマーである。
【０３５４】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０３５５】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を独立に有する１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
【０３５６】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ又は−ＳＯ２Ｒであるか、又は
同じ窒素上の２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成するか、又は
同じ炭素上の２つのＲ’がそれらの介在原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環式環、ヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成し；
−Ｃｙ−は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンから選択される、任意選択で置換されている二価の環であり；
各Ｒは、独立に、水素であるか、又はＣ１〜Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であり；及び
各
【化５１】
2021521140.tif 000053
は、独立に、ヌクレオシドとの連結を表す。
【０３５７】
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは１つ以上の修飾インターヌクレオチドリン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエート又はホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合を含む。例示的な修飾インターヌクレオチドリン結合は本明細書に更に記載される。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは異なるインターヌクレオチドリン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合と少なくとも１つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合と少なくとも１つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合と少なくとも２つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは少なくとも１つのリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合と少なくとも３つのホスホロチオエートトリエステル結合とを含む。
【０３５８】
一部の実施形態において、Ｐ＊は不斉リン原子であり、Ｒｐ又はＳｐのいずれかである。一部の実施形態において、Ｐ＊はＲｐである。他の実施形態において、Ｐ＊はＳｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、各Ｐ＊は、独立に、Ｒｐ又はＳｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、各Ｐ＊はＲｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、各Ｐ＊はＳｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、Ｐ＊はＲｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、Ｐ＊はＳｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｐ＊がＲｐである少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合と、式中、Ｐ＊がＳｐである少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合とを含む。
【０３５９】
一部の実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＳｅである。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、ＷはＳｅである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、ＷはＯである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、ＷはＳである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、ＷはＳｅである。
【０３６０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、ＷはＯである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、ＷはＳである。
【０３６１】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、Ｘは−Ｏ−である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、式中、Ｘは−Ｓ−である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘが−Ｏ−である少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合と、式中、Ｘが−Ｓ−である少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式中、Ｘが−Ｏ−である少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合と、式中、Ｘが−Ｓ−である少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合と、式中、Ｌが、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである［ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる］少なくとも１つの式Ｉのインターヌクレオチド結合とを含む。
【０３６２】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。
【０３６３】
一部の実施形態において、ＸはＬである。一部の実施形態において、Ｘは共有結合である。一部の実施形態において、Ｘは、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、Ｘは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン又はＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態において、Ｘはメチレンである。
【０３６４】
一部の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｓ−である。
【０３６５】
一部の実施形態において、Ｙは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−である。
【０３６６】
一部の実施形態において、ＹはＬである。一部の実施形態において、Ｙは共有結合である。一部の実施形態において、Ｙは、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、Ｙは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン又はＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態において、Ｙはメチレンである。
【０３６７】
一部の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｓ−である。
【０３６８】
一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｚは−ＮＨ−である。
【０３６９】
一部の実施形態において、ＺはＬである。一部の実施形態において、Ｚは共有結合である。一部の実施形態において、Ｚは、又は任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、Ｚは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン又はＣ１〜Ｃ１０アルケニレンである。一部の実施形態において、Ｚはメチレンである。
【０３７０】
一部の実施形態において、Ｌは、共有結合又は任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。
【０３７１】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌは、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。
【０３７２】
一部の実施形態において、Ｌは、−Ｌ１−Ｖ−の構造を有し、式中、
Ｌ１は、
【化５２】
2021521140.tif 000054
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン及びヘテロアリーレンから選択される、任意選択で置換されている基であり；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、Ｃ（Ｒ’）２、−Ｓ−Ｓ−、−Ｂ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−、
【化５３】
2021521140.tif 000055
又はＣ１〜Ｃ６アルキレンとアリーレンとＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンとヘテロシクリレンとヘテロアリーレンとから選択される、任意選択で置換されている基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’又は＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
Ｂ及びＣの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−Ｃ（Ｒ’）２−又はＣ１〜Ｃ６アルキレンとカルボシクリレンとアリーレンとヘテロシクリレンと又はヘテロアリーレンとから選択される、任意選択で置換されている基であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３７３】
一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化５４】
2021521140.tif 000056
である。
【０３７４】
一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化５５】
2021521140.tif 000057
であり、式中、環Ｃｙ’は、任意選択で置換されているアリレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクリレンである。一部の実施形態において、Ｌ１は、任意選択で置換されている
【化５６】
2021521140.tif 000058
である。一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化５７】
2021521140.tif 000059
である。
【０３７５】
一部の実施形態において、Ｌ１はＸに連結する。一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化５８】
2021521140.tif 000060
から選択される、任意選択で置換されている基であり、及び硫黄原子はＶに連結する。一部の実施形態において、Ｌ１は、
【化５９】
2021521140.tif 000061
から選択される、任意選択で置換されている基であり、及び炭素原子はＸに連結する。
【０３７６】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６０】
2021521140.tif 000062
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化６１】
2021521140.tif 000063
は、単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成し；及び各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３７７】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６２】
2021521140.tif 000064
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
【化６３】
2021521140.tif 000065
は、単結合又は二重結合であり；及び
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成する。
【０３７８】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６４】
2021521140.tif 000066
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３７９】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６５】
2021521140.tif 000067
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０３８０】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６６】
2021521140.tif 000068
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８１】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６７】
2021521140.tif 000069
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−である。
【０３８２】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化６８】
2021521140.tif 000070
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化６９】
2021521140.tif 000071
は、単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成し；
及び各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８３】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７０】
2021521140.tif 000072
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
【化７１】
2021521140.tif 000073
は、単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成し；
及び各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８４】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７２】
2021521140.tif 000074
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８５】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７３】
2021521140.tif 000075
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８６】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７４】
2021521140.tif 000076
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８７】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７５】
2021521140.tif 000077
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８８】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７６】
2021521140.tif 000078
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
【化７７】
2021521140.tif 000079
は、単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成し；及び各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３８９】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化７８】
2021521140.tif 000080
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
【化７９】
2021521140.tif 000081
は、単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成し；及び各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３９０】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８０】
2021521140.tif 000082
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３９１】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８１】
2021521140.tif 000083
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
Ｒ’は、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３９２】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８２】
2021521140.tif 000084
の構造を有し、式中、
Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３９３】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８３】
2021521140.tif 000085
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｆ）−、＝Ｃ（Ｃｌ）−、＝Ｃ（Ｂｒ）−、＝Ｃ（Ｉ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＮＯ２）−、＝Ｃ（ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族））−又は＝Ｃ（ＣＦ３）−であり；及び
Ｒ’は、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０３９４】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８４】
2021521140.tif 000086
の構造を有し、式中、フェニル環は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、フェニル環は置換されていない。一部の実施形態において、フェニル環は置換されている。
【０３９５】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８５】
2021521140.tif 000087
の構造を有し、式中、フェニル環は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、フェニル環は置換されていない。一部の実施形態において、フェニル環は置換されている。
【０３９６】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８６】
2021521140.tif 000088
の構造を有し、式中、
【化８７】
2021521140.tif 000089
は、単結合又は二重結合であり；及び
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成する。
【０３９７】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化８８】
2021521140.tif 000090
の構造を有し、式中、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり；
【化８９】
2021521140.tif 000091
は、単結合又は二重結合であり；及び
２つのＲＬ１は、それらが結合する２個の炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されているアリール環、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環式環、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環を形成する。
【０３９８】
一部の実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり、式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−である。一部の実施形態において、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｅは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｅは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｅは−ＮＨ−である。
【０３９９】
一部の実施形態において、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’であり、式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｇは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｇは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｇは−ＮＨ−である。
【０４００】
一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｇ−であり、式中、
Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキレン又はアルケニレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化９０】
2021521140.tif 000092
によって置き換えられ；式中、Ｇ、Ｒ’及び環Ｃｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４０１】
一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｓ−であり、式中、Ｌ３は、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｏ−であり、式中、Ｌ３は、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ３−Ｎ（Ｒ’）−であり、式中、Ｌ３及びＲ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ３−ＮＨ−であり、式中、Ｌ３及びＲ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４０２】
一部の実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ５アルキレン又はアルケニレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化９１】
2021521140.tif 000093
によって置き換えられ、Ｒ’及び環Ｃｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ５アルキレンである。一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化９２】
2021521140.tif 000094
である。
【０４０３】
一部の実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ４アルキレン又はアルケニレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化９３】
2021521140.tif 000095
によって置き換えられ、Ｒ’及びＣｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４０４】
一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化９４】
2021521140.tif 000096
である。
【０４０５】
一部の実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ３アルキレン又はアルケニレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化９５】
2021521140.tif 000097
によって置き換えられ、Ｒ’及びＣｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４０６】
一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化９６】
2021521140.tif 000098
である。
【０４０７】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化９７】
2021521140.tif 000099
である。一部の実施形態において、Ｌは、
【化９８】
2021521140.tif 000100
である。一部の実施形態において、Ｌは、
【化９９】
2021521140.tif 000101
である。
【０４０８】
一部の実施形態において、Ｌ３は、任意選択で置換されているＣ２アルキレン又はアルケニレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は
【化１００】
2021521140.tif 000102
によって置き換えられ、Ｒ’及びＣｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４０９】
一部の実施形態において、−Ｌ３−Ｇ−は、
【化１０１】
2021521140.tif 000103
であり、式中、Ｇ及びＣｙ’の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０２】
2021521140.tif 000104
である。
【０４１０】
一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；及びＧは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキレンであり；Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり；及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は、任意選択で置換されているメチレンであり；Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり；及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４はメチレンであり；Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり；及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は、任意選択で置換されている−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり；及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは−Ｌ４−Ｇ−であり、式中、Ｌ４は−（ＣＨ２）２−であり；Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり；及びＧはＲ１に連結する。
【０４１１】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０３】
2021521140.tif 000105
であり、式中、Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり、及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０４】
2021521140.tif 000106
であり、式中、Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり、及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０５】
2021521140.tif 000107
であり、式中、Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりであり、及びＧはＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０６】
2021521140.tif 000108
であり、式中、硫黄原子はＲ１に連結する。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０７】
2021521140.tif 000109
であり、式中、酸素原子はＲ１に連結する。
【０４１２】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０８】
2021521140.tif 000110
であり、式中、Ｇは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４１３】
一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状Ｃ１〜Ｃ９アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルケニレンである。一部の実施形態において、Ｌは−Ｓ−ＲＬ３−又は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ３−であり、式中、ＲＬ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン又はヘテロアリーレンによって置き換えられる。一部の実施形態において、一部の実施形態において、ＲＬ３は、任意選択で置換されている−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−Ｓ−ＣＯ−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−又は−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−アリーレン−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−である。
【０４１４】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化１０９】
2021521140.tif 000111
である。
【０４１５】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化１１０】
2021521140.tif 000112
である。一部の実施形態において、Ｌは、
【化１１１】
2021521140.tif 000113
である。一部の実施形態において、
【化１１２】
2021521140.tif 000114
である。
【０４１６】
一部の実施形態において、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態中の硫黄原子はＸに連結する。一部の実施形態において、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態中の硫黄原子はＲ１に連結する。
【０４１７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４１８】
一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃｌである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｂｒである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｉである。
【０４１９】
一部の実施形態において、Ｒ１はＲであり、式中、Ｒは、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４２０】
一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基である。
【０４２１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ペンチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状ブチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている直鎖又は分枝状プロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているエチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているメチルである。
【０４２２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は置換フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【０４２３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているカルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている単環式カルボシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているシクロヘプチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているシクロヘキシルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているシクロペンチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているシクロブチルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているシクロプロピルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている二環式カルボシクリルである。
【０４２４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０多環式炭化水素であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている
【化１１３】
2021521140.tif 000115
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１４】
2021521140.tif 000116
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている
【化１１５】
2021521140.tif 000117
である。
【０４２５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の任意選択で置換されている多環式炭化水素部分を含む任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の任意選択で置換されている多環式炭化水素部分を含む任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、１つ以上の任意選択で置換されている
【化１１６】
2021521140.tif 000118
を含む任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１７】
2021521140.tif 000119
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１８】
2021521140.tif 000120
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１１９】
2021521140.tif 000121
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２０】
2021521140.tif 000122
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２１】
2021521140.tif 000123
である。
【０４２６】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている二環式アリール環である。
【０４２７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、硫黄又は酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、硫黄又は酸素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環単環式ヘテロアリール環である。
【０４２８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６員環単環式ヘテロアリール環である。
【０４２９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環単環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、フラニル又はチエニルから選択される。
【０４３０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子と、硫黄又は酸素から選択される追加のヘテロ原子とを有する、任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ１基には、任意選択で置換されているピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルが含まれる。
【０４３１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の窒素原子を有する６員環ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ１は、１〜２個の窒素原子を有する、任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する、任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素を有する、任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環である。例示的Ｒ１基には、任意選択で置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル又はテトラジニルが含まれる。
【０４３２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている８〜１０員環二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているインドリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアザインドリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているベンズイミダゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているベンゾチアゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているベンズオキサゾリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているインダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０４３３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているキノリニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているイソキノリニルである。一態様によれば、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６，６−縮合ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、Ｒ１はキナゾリン又はキノキサリンである。
【０４３４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜７員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換３〜７員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換３〜７員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０４３５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているヘテロシクリルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する、任意選択で置換されている６員環部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０４３６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル又はテトラヒドロチオピラニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。
【０４３７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜６員環部分不飽和単環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル又はオキサゾリニル基である。
【０４３８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている８〜１０員環二環式飽和又は部分不飽和ヘテロ環式環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているインドリニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているイソインドリニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０４３９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４４０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２２】
2021521140.tif 000124
【化１２３】
2021521140.tif 000125
である。
【０４４１】
一部の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１２４】
2021521140.tif 000126
である。
【０４４２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｌに連結する末端の任意選択で置換されている−（ＣＨ２）２−部分を含む。かかるＲ１基の例を以下に示す。
【化１２５】
2021521140.tif 000127
【０４４３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｌに連結する末端の任意選択で置換されている−（ＣＨ２）−部分を含む。かかるＲ１基の例を以下に示す。
【化１２６】
2021521140.tif 000128
【０４４４】
一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−ＲＬ２であり、ここで、硫黄原子はＬ基の硫黄原子に連結する。
【０４４５】
一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、Ｒ’及び−Ｃｙ−の各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、ここで、カルボニル基はＬ基のＧと連結する。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、ここで、カルボニル基はＬ基の硫黄原子と連結する。
【０４４６】
一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族である。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９アルキルである。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９アルケニルである。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９アルキニルである。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃｙ−によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているヘテロシクレンによって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているアリレンによって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているヘテロアリレンによって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンによって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、２つのメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。一部の実施形態において、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、２つのメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、−Ｃｙ−又は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられる。例示的ＲＬ２基を以下に示す。
【化１２７】
2021521140.tif 000129
【０４４７】
一部の実施形態において、Ｒ１は、水素であるか、又は
【化１２８】
2021521140.tif 000130
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２９】
2021521140.tif 000131
又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３０】
2021521140.tif 000132
である。
【０４４８】
一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される、任意選択で置換されている基である。
【０４４９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１３１】
2021521140.tif 000133
である。
【０４５０】
一部の実施形態において、上記及び本明細書に記載されるＲ１の実施形態中の硫黄原子は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態中の硫黄原子、Ｇ、Ｅ又は−Ｃ（Ｏ）−部分と連結する。一部の実施形態において、上記及び本明細書に記載されるＲ１の実施形態中の−Ｃ（Ｏ）−部分は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態中の硫黄原子、Ｇ、Ｅ又は−Ｃ（Ｏ）−部分と連結する。
【０４５１】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、上記及び本明細書に記載されるＬの実施形態とＲ１の実施形態との任意の組み合わせである。
【０４５２】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｒ１であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５３】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ４−Ｇ−Ｒ１であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５４】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５５】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−Ｌ３−Ｇ−Ｃ（Ｏ）−ＲＬ２であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５６】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３２】
2021521140.tif 000134
であり、式中、ＲＬ２は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ９脂肪族であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、及び各Ｇは、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５７】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＲＬ３−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｓ−ＲＬ２であり、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５８】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３３】
2021521140.tif 000135
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４５９】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３４】
2021521140.tif 000136
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６０】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３５】
2021521140.tif 000137
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６１】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３６】
2021521140.tif 000138
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６２】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３７】
2021521140.tif 000139
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６３】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３８】
2021521140.tif 000140
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６４】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１３９】
2021521140.tif 000141
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６５】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４０】
2021521140.tif 000142
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６６】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４１】
2021521140.tif 000143
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６７】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４２】
2021521140.tif 000144
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６８】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４３】
2021521140.tif 000145
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４６９】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４４】
2021521140.tif 000146
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７０】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４５】
2021521140.tif 000147
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７１】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４６】
2021521140.tif 000148
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７２】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４７】
2021521140.tif 000149
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７３】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４８】
2021521140.tif 000150
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７４】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１４９】
2021521140.tif 000151
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７５】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５０】
2021521140.tif 000152
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７６】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５１】
2021521140.tif 000153
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７７】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５２】
2021521140.tif 000154
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７８】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５３】
2021521140.tif 000155
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４７９】
一部の実施形態において、Ｌは、
【化１５４】
2021521140.tif 000156
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４８０】
一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５５】
2021521140.tif 000157
の構造を有し、式中、
フェニル環は、任意選択で置換されており、及び
Ｒ１及びＸの各々は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０４８１】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５６】
2021521140.tif 000158
【化１５７】
2021521140.tif 000159
である。
【０４８２】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１５８】
2021521140.tif 000160
である。
【０４８３】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１５９】
2021521140.tif 000161
である。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６０】
2021521140.tif 000162
である。
【０４８４】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに連結する末端の任意選択で置換されている−（ＣＨ２）２−部分を含む。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに連結する末端−（ＣＨ２）２−部分を含む。かかる−Ｌ−Ｒ１部分の例を以下に示す。
【化１６１】
2021521140.tif 000163
【０４８５】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに連結する末端の任意選択で置換されている−（ＣＨ２）−部分を含む。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、Ｘに連結する末端−（ＣＨ２）−部分を含む。かかる−Ｌ−Ｒ１部分の例を以下に示す。
【化１６２】
2021521140.tif 000164
【０４８６】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化１６３】
2021521140.tif 000165
である。
【０４８７】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１６４】
2021521140.tif 000166
であり；及びＸは−Ｓ−である。
【０４８８】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は、ＣＨ３−、
【化１６５】
2021521140.tif 000167
であり、Ｘは−Ｓ−であり、ＷはＯであり、Ｙは−Ｏ−であり、及びＺは−Ｏ−である。
【０４８９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６６】
2021521140.tif 000168
又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。
【０４９０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化１６７】
2021521140.tif 000169
である。
【０４９１】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、及びＲ１は、
【化１６８】
2021521140.tif 000170
又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）である。
【０４９２】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、及びＲ１は、
【化１６９】
2021521140.tif 000171
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族）である。
【０４９３】
一部の実施形態において、Ｌは共有結合であり、−Ｌ−Ｒ１はＲ１である。
【０４９４】
一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は水素でない。
【０４９５】
一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｒ１は、
【化１７０】
2021521140.tif 000172
−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族）又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ５０脂肪族）である。
【０４９６】
一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７１】
2021521140.tif 000173
の構造を有し、式中、
【化１７２】
2021521140.tif 000174
部分は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７３】
2021521140.tif 000175
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７４】
2021521140.tif 000176
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７５】
2021521140.tif 000177
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１７６】
2021521140.tif 000178
の構造を有し、式中、Ｘ’はＯ又はＳであり、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ’−であり、及び
【化１７７】
2021521140.tif 000179
部分は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、
【化１７８】
2021521140.tif 000180
は、
【化１７９】
2021521140.tif 000181
である。一部の実施形態において、
【化１８０】
2021521140.tif 000182
は、
【化１８１】
2021521140.tif 000183
である。一部の実施形態において、
【化１８２】
2021521140.tif 000184
は、
【化１８３】
2021521140.tif 000185
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８４】
2021521140.tif 000186
の構造を有し、式中、Ｘ’はＯ又はＳであり、及び
【化１８５】
2021521140.tif 000187
部分は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、
【化１８６】
2021521140.tif 000188
は、
【化１８７】
2021521140.tif 000189
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１８８】
2021521140.tif 000190
であり、式中、
【化１８９】
2021521140.tif 000191
は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９０】
2021521140.tif 000192
であり、式中、
【化１９１】
2021521140.tif 000193
は置換されている。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９２】
2021521140.tif 000194
であり、式中、
【化１９３】
2021521140.tif 000195
は、非置換である。
【０４９７】
一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１はＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−であり、式中、Ｌｘは、
【化１９４】
2021521140.tif 000196
から選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｌｘは、
【化１９５】
2021521140.tif 000197
である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１はＲ１−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１はＲ−Ｃ（＝Ｘ’）−Ｙ’−ＣＨ２−Ｓ−Ｌｘ−Ｓ−である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化１９６】
2021521140.tif 000198
である。
【０４９８】
当業者は理解するであろうとおり、本明細書に記載される−Ｘ−Ｌ−Ｒ１基の多くが切断可能であり、対象への投与後に−Ｘ−に変換され得る。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は切断可能である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−Ｓ−Ｌ−Ｒ１であり、対象への投与後に−Ｓ−に変換される。一部の実施形態において、変換は対象の酵素によって促進される。当業者は理解するとおり、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１基が投与後に−Ｓ−に変換されるかどうかを決定する方法は、薬物代謝及び薬物動態の研究に用いられるものを含め、当技術分野において広く公知であり、実践されている。
【０４９９】
一部の実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化１９７】
2021521140.tif 000199
である。
【０５００】
一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ａ：
【化１９８】
2021521140.tif 000200
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０５０１】
一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｂ：
【化１９９】
2021521140.tif 000201
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである。
【０５０２】
一部の実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃ：
【化２００】
2021521140.tif 000202
の構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合であり、式中、Ｌが共有結合であるとき、Ｒ１は−Ｈでない。
【０５０３】
一部の実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化２０１】
2021521140.tif 000203
である。
【０５０４】
一部の実施形態において、式Ｉ−ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
【化２０２】
2021521140.tif 000204
である。
【０５０５】
一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の天然リン酸結合と、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ又はＩ−ｃの式を有する１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合とを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
【０５０６】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Ｉ−ａの構造を有する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Ｉ−ｂの構造を有する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Ｉ−ｃの構造を有する。
【０５０７】
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。本開示において利用することができる式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合の例としては、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０６２８６２号（これらの各々のインターヌクレオチド結合は参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
【０５０８】
本開示において利用することができるインターヌクレオチド結合の非限定的な例としては、限定はされないが、Gryaznov, S.; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3143、Jones et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2983、Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54: 3607-3630、Lauritsen et al. 2002 Chem. Comm. 5:  530-531、Lauritsen et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 13: 253-256、Mesmaeker et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 226、Petersen et al. 2003 TRENDS Biotech. 21: 74-81、Schultz et al. 1996 Nucleic Acids Res. 24:  2966、Ts’o et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 507, 220及びVasseur et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4006のいずれかに記載されるものを含め、当技術分野において記載されるものも挙げられる。
【０５０９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、水溶液中の所与のｐＨにおいて負電荷塩形態で存在するインターヌクレオチド結合が５０％、４０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％又は１％未満である点で負電荷ではない。一部の実施形態において、ｐＨは約ｐＨ７．４である。一部の実施形態において、ｐＨは約４〜９である。一部の実施形態において、パーセンテージは１０％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは５％未満である。一部の実施形態において、パーセンテージは１％未満である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、インターヌクレオチド結合の中性型が、水中で約１、２、３、４、５、６又は７以下であるｐＫａを有しない点で非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、７以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、６以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、５以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、４以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、３以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、２以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、１以下のｐＫａはない。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合の中性型のｐＫａは、ＣＨ３−インターヌクレオチド結合−ＣＨ３の構造を有する化合物の中性型のｐＫａによって表され得る。例えば、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合の中性型のｐＫａは、
【化２０３】
2021521140.tif 000205
の構造を有する化合物の中性型のｐＫａによって表され得、
【化２０４】
2021521140.tif 000206
のｐＫａは、ｐＫａ
【化２０５】
2021521140.tif 000207
によって表され得る。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はグアニジン部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はヘテロアリール塩基部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はアルキニル部分を含む。
【０５１０】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は−ＰＬ（−Ｎ＝）−を含み、式中、ＰＬは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば、中性インターヌクレオチド結合は−Ｐ（−Ｎ＝）−を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は−Ｐ（＝）（−Ｎ＝）−を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｎ＝）−を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は−Ｐ（＝Ｓ）（−Ｎ＝）−を含む。
【０５１１】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は、
【化２０６】
2021521140.tif 000208
を含み、式中、ＰＬは本開示に記載されるとおりである。例えば、一部の実施形態において、ＰＬはＰである；一部の実施形態において、ＰＬはＰ（Ｏ）である；一部の実施形態において、ＰＬはＰ（Ｓ）である等である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば中性インターヌクレオチド結合は、
【化２０７】
2021521140.tif 000209
を含む。
【０５１２】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態（非負電荷）の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−１又はその塩形態：
【化２０８】
2021521140.tif 000210
の構造を有する。
【０５１３】
一部の実施形態において、Ｘは共有結合であり、及び−Ｘ−Ｃｙ−Ｒ１は−Ｃｙ−Ｒ１である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている二価の５〜２０員環ヘテロアリール環である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜２０員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている６員環ヘテロアリール環であり、ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、−Ｃｙ−Ｒ１は、任意選択で置換されているトリアゾリルである。
【０５１４】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−２：
【化２０９】
2021521140.tif 000211
又はその塩形態の構造を有する。
【０５１５】
一部の実施形態において、Ｒ１はＲ’である。一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−３：
【化２１０】
2021521140.tif 000212
又はその塩形態の構造を有する。
【０５１６】
一部の実施形態において、異なる窒素原子上の２つのＲ’が一緒になって、記載されるとおりの環を形成する。一部の実施形態において、形成される環は５員環である。一部の実施形態において、形成される環は６員環である。一部の実施形態において、形成される環は置換されている。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、それぞれ独立に、Ｒである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、それぞれ独立に、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は、それぞれ独立に、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は同じである。一部の実施形態において、一緒になって環を形成しない２つのＲ’基は異なる。一部の実施形態において、その両方が−ＣＨ３である。
【０５１７】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−４：
【化２１１】
2021521140.tif 000213
又はその塩形態の構造を有し、式中、Ｌａ及びＬｂの各々は、独立に、Ｌ又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、他の各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌは共有結合であり、及び式Ｉ−ｎ−４のインターヌクレオチド結合は、
【化２１２】
2021521140.tif 000214
又はその塩形態の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０５１８】
一部の実施形態において、Ｌａは−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｌａは、本開示に記載されるとおりのＬである。一部の実施形態において、Ｌａは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｓ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｓ（Ｏ）２−である。一部の実施形態において、Ｌａは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｌｂは、本開示に記載されるとおりのＬである。一部の実施形態において、Ｌｂは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｎ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｓ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｓ（Ｏ）２−である。一部の実施形態において、Ｌｂは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−である。一部の実施形態において、ＬａとＬｂとは同じである。一部の実施形態において、ＬａとＬｂとは異なる。一部の実施形態において、Ｌａ及びＬｂの少なくとも一方は−Ｎ（Ｒ１）−である。一部の実施形態において、Ｌａ及びＬｂの少なくとも一方は−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌａ及びＬｂの少なくとも一方は−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌａ及びＬｂの少なくとも一方は共有結合である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおり、Ｒ１はＲである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜１０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキルである。一部の実施形態において、式Ｉ−ｎ−４の構造は、式Ｉ−ｎ−２の構造である。一部の実施形態において、式Ｉ−ｎ−４の構造は、式Ｉ−ｎ−３の構造である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば、中性インターヌクレオチド結合は式Ｉの構造を有する。一部の実施形態において、例えば式Ｉ、式ＩＩ等のＸは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、本明細書に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ、例えば式Ｉ、式ＩＩ等の−Ｘ−Ｌ−におけるＬは−ＳＯ２−を含む。一部の実施形態において、Ｌは−ＳＯ２−である。一部の実施形態において、Ｌは共有結合である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−であり、式中、アルキレンは、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−である。一部の実施形態において、例えば式Ｉ、式ＩＩＩ等のＲ１は、任意選択で置換されている環を含む。一部の実施形態において、Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は４−メチルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は４−メトキシフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は４−アミノフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている３〜１０（例えば、３、４、５、６、７又は８）員環ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ１は、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環又は６員環飽和単環式ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、環は５員環である。一部の実施形態において、環は６員環である。一部の実施形態において、１つ又は複数の環ヘテロ原子の数は１である。一部の実施形態において、環ヘテロ原子の数は２である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている
【化２１３】
2021521140.tif 000215
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されている
【化２１４】
2021521140.tif 000216
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、
【化２１５】
2021521140.tif 000217
である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキルである。
【０５１９】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ又はその塩形態：
【化２１６】
2021521140.tif 000218
又はその塩形態の構造を有し、式中、
ＰＬは、Ｐ（＝Ｗ）、Ｐ又はＰ→Ｂ（Ｒ’）３であり；
Ｗは、Ｏ、Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）、Ｓ又はＳｅであり；
Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−又はＬであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｌ−Ｒ’、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ’）３、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２であり；
環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環単環式、二環式又は多環式環であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
ｇは、０〜２０であり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する。
【０５２０】
一部の実施形態において、本開示の様々な構造中の環ＡＬは、任意選択で置換されているアリール環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、任意選択で置換されているフェニル環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、任意選択で置換されている３〜１０（例えば、３、４、５、６、７又は８）員環ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環又は６員環飽和単環式ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、環は５員環である。一部の実施形態において、環は６員環である。一部の実施形態において、１つ又は複数の環ヘテロ原子の数は１である。一部の実施形態において、環ヘテロ原子の数は２である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒｓは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、ＲｓはＭｅである。一部の実施形態において、ＲｓはＯＲであり、式中、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、ＲｓはＯＨである。一部の実施形態において、ＲｓはＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒｓは−Ｎ（Ｒ’）２である。一部の実施形態において、Ｒｓは−ＮＨ２である。一部の実施形態において、
【化２１７】
2021521140.tif 000219
は、
【化２１８】
2021521140.tif 000220
である。一部の実施形態において、
【化２１９】
2021521140.tif 000221
は、
【化２２０】
2021521140.tif 000222
である。一部の実施形態において、
【化２２１】
2021521140.tif 000223
は、
【化２２２】
2021521140.tif 000224
である。一部の実施形態において、
【化２２３】
2021521140.tif 000225
は、
【化２２４】
2021521140.tif 000226
である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば式Ｉ又は式ＩＩの中性インターヌクレオチド結合は、ｎ００２（
【化２２５】
2021521140.tif 000227
これは、当業者が理解するであろうとおり、一定の条件下で
【化２２６】
2021521140.tif 000228
の形態で存在し得る）である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば式Ｉ又は式ＩＩの中性インターヌクレオチド結合は、ｎ００５（
【化２２７】
2021521140.tif 000229
これは、当業者が理解するであろうとおり、一定の条件下で
【化２２８】
2021521140.tif 000230
の形態で存在し得る）である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば式Ｉ又は式ＩＩの中性インターヌクレオチド結合は、ｎ００６（
【化２２９】
2021521140.tif 000231
これは、当業者が理解するであろうとおり、一定の条件下で
【化２３０】
2021521140.tif 000232
の形態で存在し得る）である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば式Ｉ又は式ＩＩの中性インターヌクレオチド結合は、ｎ００７（
【化２３１】
2021521140.tif 000233
これは、当業者は理解するであろうとおり、一定の条件下で
【化２３２】
2021521140.tif 000234
の形態で存在し得る）である。
【０５２１】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−１又はその塩形態：
【化２３３】
2021521140.tif 000235
又はその塩形態の構造を有する。
【０５２２】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−２又はその塩形態：
【化２３４】
2021521140.tif 000236
又はその塩形態の構造を有する。
【０５２３】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子を介して−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ又は式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２の非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｂ−１又はその塩形態：
【化２３５】
2021521140.tif 000237
の構造を有する。
【０５２４】
一部の実施形態において、式ＩＩ−ａ−１又は式ＩＩ−ａ−２の構造は、式ＩＩ−ａの構造を基準とし得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｂ−１又は式ＩＩ−ｂ−２の構造は、式ＩＩ−ｂの構造を基準とし得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｃ−１又は式ＩＩ−ｃ−２の構造は、式ＩＩ−ｃの構造を基準とし得る。一部の実施形態において、式ＩＩ−ｄ−１又は式ＩＩ−ｄ−２の構造は、式ＩＩ−ｄの構造を基準とし得る。
【０５２５】
一部の実施形態において、ＡＬは炭素原子を介して−Ｎ＝又はＬに結合する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ又は式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２の非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｂ−２又はその塩形態：
【化２３６】
2021521140.tif 000238
の構造を有する。
【０５２６】
一部の実施形態において、環ＡＬは、０〜１０個のヘテロ原子を（式ＩＩ−ｂの２個の窒素原子に加えて）有する、任意選択で置換されている３〜２０員環単環式環である。一部の実施形態において、環ＡＬは、任意選択で置換されている５員環単環式飽和環である。
【０５２７】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ又は式ＩＩ−ｂの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｃ−１又はその塩形態：
【化２３７】
2021521140.tif 000239
の構造を有する。
【０５２８】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ又は式ＩＩ−ｂの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｃ−２又はその塩形態：
【化２３８】
2021521140.tif 000240
の構造を有する。
【０５２９】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ又は式ＩＩ−ｃの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｄ−１又はその塩形態：
【化２３９】
2021521140.tif 000241
の構造を有する。
【０５３０】
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ、式ＩＩ−ｂ又は式ＩＩ−ｃの非負電荷インターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態：
【化２４０】
2021521140.tif 000242
の構造を有する。
【０５３１】
一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ’は、独立に、−ＣＨ３である。一部の実施形態において、各Ｒｓは−Ｈである。
【０５３２】
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４１】
2021521140.tif 000243
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４２】
2021521140.tif 000244
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４３】
2021521140.tif 000245
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４４】
2021521140.tif 000246
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４５】
2021521140.tif 000247
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４６】
2021521140.tif 000248
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４７】
2021521140.tif 000249
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４８】
2021521140.tif 000250
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２４９】
2021521140.tif 000251
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５０】
2021521140.tif 000252
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５１】
2021521140.tif 000253
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５２】
2021521140.tif 000254
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５３】
2021521140.tif 000255
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５４】
2021521140.tif 000256
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５５】
2021521140.tif 000257
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５６】
2021521140.tif 000258
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５７】
2021521140.tif 000259
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５８】
2021521140.tif 000260
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２５９】
2021521140.tif 000261
の構造を有する。実施形態、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６０】
2021521140.tif 000262
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６１】
2021521140.tif 000263
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６２】
2021521140.tif 000264
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６３】
2021521140.tif 000265
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６４】
2021521140.tif 000266
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６５】
2021521140.tif 000267
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６６】
2021521140.tif 000268
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６７】
2021521140.tif 000269
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６８】
2021521140.tif 000270
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２６９】
2021521140.tif 000271
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２７０】
2021521140.tif 000272
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
【化２７１】
2021521140.tif 000273
の構造を有する。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、キラル制御されている。一部の実施形態において、結合リンはＲｐである。一部の実施形態において、結合リンはＳｐである。
【０５３３】
一部の実施形態において、各非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１又は式ＩＩ−ｄ−２のもの）は、独立に、その結合リンにおいてＲｐである。一部の実施形態において、各負電荷キラルインターヌクレオチド結合は、その結合リンにおいてＳｐである。一部の実施形態において、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、その結合リンにおいてＳｐである。一部の実施形態において、各天然リン酸結合は、独立に、２’−ＯＲ修飾（式中、Ｒは−Ｈでない）を含む糖に結合している。一部の実施形態において、各天然リン酸結合は、独立に、３’位に２’−ＯＲ修飾（式中、Ｒは−Ｈでない）を含む糖に結合している。一部の実施形態において、２’−ＯＲ修飾（式中、Ｒは−Ｈでない）を含有しない各糖は、独立に、少なくとも１つの非天然リン酸結合、多くの場合に２つの非天然の天然リン酸結合に結合している。一部の実施形態において、各２’−Ｆ修飾糖は、独立に、少なくとも１つの非天然リン酸結合、多くの場合、２つの非天然の天然リン酸結合に結合している。一部の実施形態において、各非天然リン酸結合はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各非天然リン酸結合はＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１又は式ＩＩ−ｄ−２のもの）に結合している各糖は、独立に、２’−ＯＲを含有しない。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１又は式ＩＩ−ｄ−２のもの）に結合している各糖は２’−Ｆ修飾糖である。
【０５３４】
一部の実施形態において、本開示は、式Ｏ−Ｉ：
【化２７２】
2021521140.tif 000274
（式中、
Ｒ５ｓは、独立に、Ｒ’又は−ＯＲ’であり；
各ＢＡは、独立に、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基であり；
各Ｒｓは、独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｌ−Ｒ’、−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｌ−ＯＲ’、−Ｌ−ＳＲ’、−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｏ−Ｌ−Ｒ’、−Ｏ−Ｌ−Ｓｉ（Ｒ）３、−Ｏ−Ｌ−ＯＲ’、−Ｏ−Ｌ−ＳＲ’又は−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各ｓは、独立に、０〜２０であり；
各Ｌｓは、独立に、−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−又はＬであり；
各Ｌは、独立に、共有結合又はＣ１〜３０脂肪族基及び１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族基から選択される、二価の、任意選択で置換されている直鎖若しくは分枝状の基であり、ここで、１つ以上のメチレン単位は、任意選択で且つ独立に、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルケニレン、−Ｃ≡Ｃ−、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１〜Ｃ６ヘテロ脂肪族基、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＯＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＳＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（ＮＲ’）Ｏ−、−ＯＰ（Ｒ’）Ｏ−又は−ＯＰ（ＯＲ’）［Ｂ（Ｒ’）３］Ｏ−に置き換えられ、及び１つ以上のＣＨ又は炭素原子は、任意選択で且つ独立に、ＣｙＬに置き換えられ；
各−Ｃｙ−は、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている二価の基であり；
各ＣｙＬは、独立に、Ｃ３〜２０脂環族環、Ｃ６〜２０アリール環、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員環ヘテロアリール環及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員環ヘテロシクリル環から選択される、任意選択で置換されている三価又は四価の基であり；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環単環式、二環式又は多環式環であり；
各ＬＰは、独立に、インターヌクレオチド結合であり；
ｚは１〜１０００であり；
Ｌ３ＥはＬ又は−Ｌ−Ｌ−であり；
Ｒ３Ｅは、−Ｒ’、−Ｌ−Ｒ’、−ＯＲ’又は固体支持体であり；
各Ｒ’は、独立に、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒは、独立に、−Ｈ又はＣ１〜３０脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１〜３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ６〜３０アリール脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６〜３０アリールヘテロ脂肪族、１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員環ヘテロアリール及び１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員環ヘテロシクリルから選択される、任意選択で置換されている基であるか、又は
２つのＲ基は、任意選択で且つ独立に、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、その原子と一緒になって、その原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意選択で且つ独立に、それらの介在原子と一緒になって、それらの介在原子に加えて０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜３０員環単環式、二環式又は多環式環を形成する）
又はその塩の構造を有する化合物、例えば、オリゴヌクレオチド、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、提供される組成物のオリゴヌクレオチド（例えば、複数のオリゴヌクレオチドの）を提供する。
【０５３５】
一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。
【０５３６】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリールと、酸素、窒素、硫黄、リン、ホウ素及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリルとから選択される、任意選択で置換されている基であり；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている３〜２０員環単環式、二環式又は多環式環であり；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。
【０５３７】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、酸素及び窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
各環Ａは、独立に、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５〜１０員環単環式又は二環式飽和環であり、ここで、環は、少なくとも１個の酸素原子を含み；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。
【０５３８】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体であり；
各環Ａは、独立に、１個以上の酸素原子を有する、任意選択で置換されている５〜７員環単環式又は二環式飽和環であり；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。
【０５３９】
一部の実施形態において、各ＢＡは、独立に、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにその互変異性体から選択される、任意選択で置換されている又は保護されている核酸塩基であり；
各環Ａは、独立に、１個以上の酸素原子を有する、任意選択で置換されている５〜７員環単環式又は二環式飽和環であり；及び
各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、各ＬＰは、独立に、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。
【０５４０】
一部の実施形態において、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、酸素と、窒素と、硫黄と、リンと、ケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素と、窒素と、硫黄と、リンと、ケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、酸素と、窒素と、硫黄と、リンと、ケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、酸素と、窒素と、硫黄と、リンと、ケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ３〜３０ヘテロシクリル、天然核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、酸素と、窒素と、硫黄と、リンと、ケイ素とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ５〜３０ヘテロアリール、天然核酸塩基部分及び修飾核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、酸素と、窒素と、硫黄とから独立に選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されている天然核酸塩基及びその互変異性体である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されている天然核酸塩基及びその互変異性体である。オリゴヌクレオチド合成用の様々な核酸塩基保護基が公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにその互変異性体から選択される、任意選択で置換されている核酸塩基である。一部の実施形態において、ＢＡは、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン及びウラシル並びにその互変異性体から選択される、任意選択で保護されている核酸塩基である。
【０５４１】
一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているＣ３〜３０脂環族である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているＣ６〜３０アリールである。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているＣ３〜３０ヘテロシクリルである。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているＣ５〜３０ヘテロアリールである。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されている天然塩基部分である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されている修飾塩基部分である。ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル及びＣ５〜３０ヘテロアリールから選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、ＢＡは、Ｃ３〜３０脂環族、Ｃ６〜３０アリール、Ｃ３〜３０ヘテロシクリル、Ｃ５〜３０ヘテロアリール及び天然核酸塩基部分から選択される、任意選択で置換されている基である。
【０５４２】
一部の実施形態において、ＢＡは、芳香環を介して連結する。一部の実施形態において、ＢＡは、ヘテロ原子を介して連結する。一部の実施形態において、ＢＡは、芳香環の環ヘテロ原子を介して連結する。一部の実施形態において、ＢＡは、芳香環の環窒素原子を介して連結する。
【０５４３】
一部の実施形態において、ＢＡは、天然核酸塩基部分である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されている天然核酸塩基部分である。一部の実施形態において、ＢＡは、置換天然核酸塩基部分である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ若しくはＧ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ若しくはＧの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、ＢＡは、天然核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ又はＧである。一部の実施形態において、ＢＡは、天然核酸塩基Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ及びＧから選択される、任意選択で置換されている基である。
【０５４４】
一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているプリン塩基残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているプリン塩基残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているアデニン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているアデニン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているグアニン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているグアニン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているシトシン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているシトシン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているチミン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているチミン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されているウラシル残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されているウラシル残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、任意選択で置換されている５−メチルシトシン残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、保護されている５−メチルシトシン残基である。
【０５４５】
一部の実施形態において、ＢＡは、オリゴヌクレオチド調製に使用されるとおりの保護されている塩基残基である。一部の実施形態において、ＢＡは、米国特許出願公開第２０１１／０２９４１２４号、米国特許出願公開第２０１５／０２１１００６号、米国特許出願公開第２０１５／０１９７５４０号及び国際公開第２０１５／１０７４２５号（この各々は参照により本明細書に援用される）に示される塩基残基である。
【０５４６】
一部の実施形態において、Ｒ５ｓ−Ｌｓ−は−ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態において、Ｒ５ｓ−Ｌｓ−は−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−ＯＨであり、式中、Ｒ５ｓは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−であり、式中、Ｒ５ｓは−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−であり、式中、Ｒ５ｓは−Ｈでなく、他の場合にはＲである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−（式中、Ｒ５ｓは−Ｈでない）はＲを有する、である。一部の実施形態において、−ＣＨ（Ｒ５ｓ）−（式中、Ｒ５ｓは−Ｈでない）はＳを有する、である。
【０５４７】
可変要素、例えば、これらの式の各々の可変要素の例示的実施形態が本開示に更に記載され、これらは、独立に且つ任意選択で、組み合わされ得る。
【０５４８】
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されているオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、一部の実施形態において、提供される組成物は、制御されたレベルの１つ以上の個別のオリゴヌクレオチドタイプを含有し、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは、：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；及び４）骨格Ｐ修飾パターンによって定義される。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
【０５４９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはアルトマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ修飾アルトマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは立体アルトマーである。
【０５５０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはＰ修飾ブロックマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは立体ブロックマーである。
【０５５１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはギャップマーである。
【０５５２】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはスキップマーである。
【０５５３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはヘミマーである。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端又は３’末端にオリゴヌクレオチドの残りの部分が有しない構造的特徴を備えた配列があるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’末端又は３’末端は２〜２０ヌクレオチドを有するか又はそれを含む。一部の実施形態において、構造的特徴は塩基修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴は糖修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はＰ修飾である。一部の実施形態において、構造的特徴はキラルインターヌクレオチド結合の立体化学である。一部の実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ修飾若しくはキラルインターヌクレオチド結合の立体化学又はこれらの組み合わせであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ヘミマーは、５’末端配列の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、ヘミマーは、３’末端配列の各糖部分が共通の修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、５’又は３’末端配列の共通の糖修飾は、オリゴヌクレオチドのいかなる他の糖部分によっても共有されない。一部の実施形態において、例示的ヘミマーは、一方の末端に置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β−Ｄ−リボヌクレオシド又はβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシド及びLNA（商標）又はENA（商標）二環式糖修飾ヌクレオシド）の配列を含み、且つ他方の末端に異なる糖部分を有するヌクレオシド（置換又は非置換２’−Ｏ−アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド又は天然のものなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー及びスキップマーの１つ以上の組み合わせである。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマー及びギャップマーの両方である。一部の実施形態において、提供されるヌクレオチドは、ギャップマー及びスキップマーの両方である。化学及び合成技術分野の当業者は、パターンの組み合わせを他にも多数利用可能であり、本開示の方法に係る提供されるオリゴヌクレオチドの合成に必要な構成要素が市販されているか及び／又は合成上利用可能かによってのみ制限されることを認識するであろう。一部の実施形態において、ヘミマー構造は有利な利益をもたらす。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾糖部分を含む５’−ヘミマーである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’末端配列に修飾２’−糖部分を含む５’−ヘミマーである。
【０５５４】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているヌクレオシド又はＬＮＡの糖を含む。
【０５５５】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されている核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されている天然核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されている修飾核酸塩基を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン、５−ホルミルシトシン又は５−カルボキシルシトシンを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の５−メチルシチジンを含む。
【０５５６】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られる１つ以上の任意選択で置換されている糖を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースを含み、ここで、リボース又はデオキシリボース部分の１つ以上のヒドロキシル基は、任意選択で且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）によって置き換えられる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、Ｒ２ｓ、ハロゲン、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）で置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、ハロゲンで置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、１つ以上の−Ｆ．ハロゲンで置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）で置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である）で置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−ＯＭｅで置換される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているデオキシリボースを含み、ここで、デオキシリボースの２’位は、任意選択で且つ独立に、−Ｏ−メトキシエチルで置換される。
【０５５７】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは二本鎖オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは三本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
【０５５８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはキメラである。例えば、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ−ＬＮＡキメラ等である。
【０５５９】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載されるオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチドバリアントである。例えば、一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドバリアントは、国際公開第２０１２／０３０６８３号におけるキラル制御されないキラルインターヌクレオチド結合のキラル制御されたバージョンを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドバリアントは、１つ以上の天然リン酸結合又は国際公開第２０１２／０３０６８３号におけるキラル制御されない修飾インターヌクレオチド結合を独立に置き換える１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
【０５６０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ又はモルホリノの一部分であるか又はそれを含む。
【０５６１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約１５〜約２５ヌクレオチド単位長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ヌクレオチド単位長である。
【０５６２】
一部の実施形態において、本開示は、結合リンにおいてキラルな、且つキラル制御されているものであり得る１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の結合ＬＰＯ、ＬＰＡ又はＬＰＢを含み、式中、
各ＬＰＯは、独立に、
【化２７３】
2021521140.tif 000275
又はその塩形態であり；
各ＬＰＡは、独立に、
【化２７４】
2021521140.tif 000276
又はその塩形態の構造を有するインターヌクレオチド結合であり；
各ＬＰＢは、独立に、
【化２７５】
2021521140.tif 000277
又はその塩形態の構造を有するインターヌクレオチド結合であり；
Ｎｘは、−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−Ｌ−Ｒ１、
【化２７６】
2021521140.tif 000278
であり；及び
ＷＮは、＝Ｎ−Ｌ−Ｒ５、
【化２７７】
2021521140.tif 000279
であり；
ここで、他の各可変要素は、独立に、本明細書に記載されるとおりである。
【０５６３】
一部の実施形態において、各ＬＰＯは、独立に、
【化２７８】
2021521140.tif 000280
又はその塩形態である。
【０５６４】
一部の実施形態において、−Ｏ−Ｌ−Ｒ１は−ＯＨである。一部の実施形態において、例えばＬＰＯ中の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。一部の実施形態において、−Ｓ−Ｌ−Ｒ１は−ＳＨである。一部の実施形態において、ＬＰＡは、指定される立体化学を有するホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＬＰＢは、指定される立体化学を有するホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、及び−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、本開示に記載されるとおりであり、例えば、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化２７９】
2021521140.tif 000281
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に係るものであるか、又はＨ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、本明細書に記載されるとおりのキラル補助基である。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化２８０】
2021521140.tif 000282
であり、式中、Ｇ４とＧ５とは一緒になって、本明細書に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成する。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化２８１】
2021521140.tif 000283
である。一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの−ＣＨ２Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの電子求引基を含み、例えば、一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの−ＣＨ２ＳＯ２Ｒである。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈである。
【０５６５】
一部の実施形態において、Ｎｘは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−Ｌ−Ｒ１であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式Ｉ（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｙ及びＺは−Ｏ−であり、及びＸは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８２】
2021521140.tif 000284
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｙ及びＺは−Ｏ−であり、及びＸは−Ｎ（−Ｌ−Ｒ５）−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８３】
2021521140.tif 000285
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８４】
2021521140.tif 000286
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８５】
2021521140.tif 000287
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８６】
2021521140.tif 000288
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８７】
2021521140.tif 000289
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−３（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８８】
2021521140.tif 000290
である。一部の実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ１が独立に一緒になって、本明細書に記載されるとおりの任意選択で置換されている環、例えば、１〜３個のヘテロ原子をその窒素原子に加えて有する、任意選択で置換されている５員環又は６員環を形成する。一部の実施形態において、環は飽和である。一部の実施形態において、環は単環式である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２８９】
2021521140.tif 000291
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９０】
2021521140.tif 000292
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９１】
2021521140.tif 000293
である。当業者は、構造又は式中の２つの−Ｎ（Ｒ１）２基が、存在する場合、同じであるか又は異なり得ることを理解するであろう。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９２】
2021521140.tif 000294
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−４（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｌは共有結合であり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９３】
2021521140.tif 000295
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ａ−１（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｌは共有結合であり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９４】
2021521140.tif 000296
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｂ−１（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｌは共有結合であり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９５】
2021521140.tif 000297
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｃ−１（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｌは共有結合であり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９６】
2021521140.tif 000298
であり、かかるＮｘ基を有するインターヌクレオチド結合は、式ＩＩ−ｄ−１（式中、ＰＬはＰ＝Ｏであり、Ｌは共有結合であり、且つＹ及びＺは−Ｏ−である）の構造を有するインターヌクレオチド結合であり、ここで、結合リン立体化学は指定されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒ’又はＲｓは、任意選択で置換されているアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ’又はＲｓは−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ’又はＲｓは−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒｓは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９７】
2021521140.tif 000299
である。一部の実施形態において、Ｎｘは、
【化２９８】
2021521140.tif 000300
である。
【０５６６】
一部の実施形態において、Ｐ＝ＷＮは、本明細書に記載されるとおりのＰＮ基である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化２９９】
2021521140.tif 000301
であり、式中、各可変要素は、本明細書に（例えば、Ｎｘにおいて）記載されるとおりである。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３００】
2021521140.tif 000302
である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおりＲ’又はＲｓは、任意選択で置換されているアルキル又は−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ’は−ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ’は−ＣＨ２（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒｓは−Ｈである。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０１】
2021521140.tif 000303
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０２】
2021521140.tif 000304
である。一部の実施形態において、ＷＮは＝Ｎ−Ｌ−Ｒ５であり、式中、各可変要素は、本明細書に記載されるとおりである。例えば、一部の実施形態において、Ｌは−ＳＯ２−である。一部の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおり、Ｒ５は、任意選択で置換されている環であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、Ｒ５は、本明細書に記載されるとおりのＲである。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ５は４−メチルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ５は４−メトキシフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ５は４−アミノフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されている３〜１０（例えば、３、４、５、６、７又は８）員環ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、Ｒ５は、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている５員環又は６員環飽和単環式ヘテロ脂肪族環である。一部の実施形態において、環は５員環である。一部の実施形態において、環は６員環である。一部の実施形態において、１つ又は複数の環ヘテロ原子の数は１である。一部の実施形態において、環ヘテロ原子の数は２である。一部の実施形態において、ヘテロ原子は酸素である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されている
【化３０３】
2021521140.tif 000305
である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されている
【化３０４】
2021521140.tif 000306
である。一部の実施形態において、Ｒ５は、
【化３０５】
2021521140.tif 000307
である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜３０脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ５は、任意選択で置換されているＣ１〜１０アルキルである。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０６】
2021521140.tif 000308
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０７】
2021521140.tif 000309
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０８】
2021521140.tif 000310
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３０９】
2021521140.tif 000311
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１０】
2021521140.tif 000312
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１１】
2021521140.tif 000313
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１２】
2021521140.tif 000314
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１３】
2021521140.tif 000315
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１４】
2021521140.tif 000316
である。一部の実施形態において、ＷＮは、
【化３１５】
2021521140.tif 000317
である。一部の実施形態において、Ｑ−はＰＦ６−である。
【０５６７】
一部の実施形態において、
【化３１６】
2021521140.tif 000318
中の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３１７】
2021521140.tif 000319
である。一部の実施形態において、
【化３１８】
2021521140.tif 000320
中の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３１９】
2021521140.tif 000321
である。一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの−ＣＨ２Ｓｉ（Ｒ）３である。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）２Ｍｅである。一部の実施形態において、
【化３２０】
2021521140.tif 000322
中の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３２１】
2021521140.tif 000323
である。一部の実施形態において、
【化３２２】
2021521140.tif 000324
中の−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３２３】
2021521140.tif 000325
である。一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの電子求引基を含む。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２ＳＯ２Ｒであり、式中、Ｒは−Ｈでない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族、例えばｔ−ブチルである。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０５６８】
一部の実施形態において、ＬＰＯは天然リン酸結合である。一部の実施形態において、ＬＰＡはＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＬＰＡはＲｐ非負電荷インターヌクレオチド結合、例えばｎ００１である。一部の実施形態において、ＬＰＢはＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＬＰＢはＳｐ非負電荷インターヌクレオチド結合、例えばｎ００１である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の結合ＬＰＯを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の結合ＬＰＡを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上の結合ＬＰＢを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＬＰＯ、ＬＰＡ及びＬＰＢから独立に選択される１つ以上のインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、ＬＰＯ、ＬＰＡ及びＬＰＢから独立に選択される。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は、ＬＰＡ及びＬＰＢから独立に選択される。一部の実施形態において、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合はＬＰＡ又はＬＰＢである。一部の実施形態において、各キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、ＬＰＡ及びＬＰＢから独立に選択される。
【０５６９】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド）及びその組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供し、ここで、オリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、以下の連続するインターヌクレオチド結合であるか又はそれを含む（５’から３’に）：
（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＯ／ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（（ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ／ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＯ／ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＡ）ｔ（ＬＰＸ）ｎ（ＬＰＡ）ｍ、（ＬＰＡ）ｔ（ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ）ｍ、（ＬＰＡ）ｔ［（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ）ｍ、（ＬＰＡ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＸ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ）ｍ、（ＬＰＡ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ）ｍ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ（ＬＰＸ）ｎ（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ（ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｔ（ＬＰＸ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｔ（ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＸ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｍ、（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｍ若しくは（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｔ［（ＬＰＢ／ＬＰＯ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＯ）ｍ又はこれらの組み合わせ、式中、
各ＬＰＸは、独立に、ＬＰＡ又はＬＰＢであり；及び
他の各可変要素は、独立に、本明細書に記載されるとおりである。
【０５７０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、連続するインターヌクレオチド結合［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ、（ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＡ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙ又は（ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｎ（ＬＰＢ）ｍ］ｙを含むか又はそれである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、連続するインターヌクレオチド結合（ＬＰＡ）（ＬＰＢ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、連続するインターヌクレオチド結合［（ＬＰＡ）（ＬＰＢ）ｍ］ｙを含むか又はそれである。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、連続するインターヌクレオチド結合（ＬＰＢ）ｔ（ＬＰＡ）（ＬＰＢ）ｍを含むか又はそれである。一部の実施形態において、連続するインターヌクレオチド結合の２つの間にある各糖は、独立に、２’−修飾を含有しない。一部の実施形態において、連続するインターヌクレオチド結合の２つの間にある各糖は、独立に、
【化３２４】
2021521140.tif 000326
である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは２〜１０である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは２〜１０である。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１であり、及びｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１であり、及びｍは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｔは２〜１０であり、ｎは１であり、及びｍは２〜１０である。一部の実施形態において、各ＬＰＡは、独立に、
【化３２５】
2021521140.tif 000327
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各ＬＰＢは、独立に、
【化３２６】
2021521140.tif 000328
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各ＬＰＡは、独立に、
【化３２７】
2021521140.tif 000329
又はその塩形態であり、及び各ＬＰＢは、独立に、
【化３２８】
2021521140.tif 000330
又はその塩形態である。
【０５７１】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド又はその領域のインターヌクレオチド結合は、連続するインターヌクレオチド結合（５’から３’に）（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ、ＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ、（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ、ＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ、［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ、［ＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ、［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ、［ＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［ＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［ＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ、（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、［ＬＰＯ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、［ＬＰＯ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＢ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＢ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＢ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）ｍ（ＬＰＢ）ｎ］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＢ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）（ＬＰＡ／ＬＰＢ）］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＢ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）（ＬＰＡ／ＬＰＢ）］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＢ、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）（ＬＰＢ）］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ、ＬＰＢ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔ［（ＬＰＯ）（ＬＰＢ）］ｙ（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔＬＰＢ又はこれらの組み合わせ（式中、各可変要素は、独立に、本明細書に記載されるとおりである）を含むか又はそれである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＡである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＢである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＡであり、及び（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｔの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＢである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｍの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＡである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｍの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＢである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｍの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＡであり、及び（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｍの少なくとも１つのＬＰＡ／ＬＰＢはＬＰＢである。一部の実施形態において、（ＬＰＡ／ＬＰＢ）ｍの各ＬＰＡ／ＬＰＢがＬＰＢである。一部の実施形態において、ＬＰＯ結合にその３’−炭素で結合する糖は２’−修飾を含み、ここで、この２’−修飾は２’−Ｆでない。一部の実施形態において、ＬＰＯ結合にその３’−炭素で結合する糖は、独立に、
【化３２９】
2021521140.tif 000331
であり、式中、Ｒ２ｓは−Ｈ又は−ＯＨでない。一部の実施形態において、ＬＰＯ結合にその３’−炭素で結合する各糖は、独立に、
【化３３０】
2021521140.tif 000332
であり、式中、Ｒ２ｓは−Ｈ又は−ＯＨでない。一部の実施形態において、ＬＰＯ結合にその３’−炭素で結合する各糖は、独立に、
【化３３１】
2021521140.tif 000333
であり、式中、Ｒ２ｓは−Ｈ又は−ＯＨでない。一部の実施形態において、Ｒ４ｓは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは−Ｈ、−Ｆ又は−ＯＨでない。一部の実施形態において、ＬＰＯ結合にその３’−炭素で結合する各糖は、独立に、
【化３３２】
2021521140.tif 000334
であり、式中、Ｒ２ｓは−Ｈ、−Ｆ又は−ＯＨでない。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは−ＯＭｅである。一部の実施形態において、５’末端糖、３’末端糖及び／又はＬＰＡ／ＬＰＢとＬＰＡ／ＬＰＢとの間の糖は２’−Ｆ修飾を含む。一部の実施形態において、５’末端糖、３’末端糖及び／又はＬＰＡ／ＬＰＢとＬＰＡ／ＬＰＢとの間の糖は、
【化３３３】
2021521140.tif 000335
であり、式中、Ｒ２ｓは−Ｆである。一部の実施形態において、各糖が２’−Ｆを含み、修飾インターヌクレオチド結合に例えばその３’−炭素で結合する。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はＬＰＡ又はＬＰＢである。一部の実施形態において、各ＬＰＡは、独立に、
【化３３４】
2021521140.tif 000336
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各ＬＰＢは、独立に、
【化３３５】
2021521140.tif 000337
又はその塩形態である。一部の実施形態において、ｔは２〜１０である。一部の実施形態において、各ＬＰＡは、独立に、
【化３３６】
2021521140.tif 000338
又はその塩形態であり、及び各ＬＰＢは、独立に、
【化３３７】
2021521140.tif 000339
又はその塩形態である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中の各修飾インターヌクレオチド結合は、独立に、ＬＰＯ（式中、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−Ｈでない）、
【化３３８】
2021521140.tif 000340
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合は、独立に、
【化３３９】
2021521140.tif 000341
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合は、独立に、
【化３４０】
2021521140.tif 000342
又はその塩形態である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、各ｍは１である。一部の実施形態において、ｎは２以上である。一部の実施形態において、各ｎは２以上である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは２以上である。一部の実施形態において、ｔは３である。一部の実施形態において、ｔは４である。一部の実施形態において、ｔは５である。一部の実施形態において、ｔは６である。一部の実施形態において、ｔは７である。一部の実施形態において、ｔは８である。一部の実施形態において、ｔは９である。一部の実施形態において、ｔは１０である。一部の実施形態において、各ｔは、独立に、２以上である。一部の実施形態において、各ｔは、独立に、３以上である。一部の実施形態において、各ｔは、独立に、４以上である。一部の実施形態において、各ｔは、独立に、５以上である。
【０５７２】
一部の実施形態において、ＬＰＯ、ＬＰＡ及びＬＰＢの各々は、独立に、その３’−炭素を介して５’−糖に、及びその５’−炭素を介して３’−糖に結合し、例えば、各ＬＰＡは、独立に、
【化３４１】
2021521140.tif 000343
又はその塩形態の構造を有するインターヌクレオチド結合であり；各ＬＰＢは、独立に、
【化３４２】
2021521140.tif 000344
又はその塩形態の構造を有するインターヌクレオチド結合である。例示的な糖構造は本明細書に記載され、例えば、一部の実施形態において、各糖部分は、独立に、
【化３４３】
2021521140.tif 000345
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０５７３】
一部の実施形態において、ＬＰＯは、本明細書に天然リン酸結合に関して記載されるとおりのパターン、位置、数、パーセンテージ等を有する。一部の実施形態において、ＬＰＡは、本明細書にＲｐインターヌクレオチド結合に関して記載されるとおりのパターン、位置、数、パーセンテージ等を有する。一部の実施形態において、Ｒｐインターヌクレオチド結合はＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｒｐインターヌクレオチド結合はＲｐ非負電荷インターヌクレオチド結合（例えば、ｎ００１）である。一部の実施形態において、ＬＰＢは、本明細書にＳｐインターヌクレオチド結合に関して記載されるとおりのパターン、位置、数、パーセンテージ等を有する。一部の実施形態において、Ｓｐインターヌクレオチド結合はＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｓｐインターヌクレオチド結合はＳｐ非負電荷インターヌクレオチド結合（例えば、ｎ００１）である。
【０５７４】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供し、ここで、５’末端からの第１のインターヌクレオチド結合がＯ５Ｐのインターヌクレオチド結合であり、他の各インターヌクレオチド結合が、ＯＰ、＊ＰＤ、＊ＰＤＳ、＊ＰＤＲ、＊Ｎ、＊ＮＳ及び＊ＮＲ（式中、
Ｏ５Ｐは、
【化３４４】
2021521140.tif 000346
ＬＰＯ、ＬＰＡ、ＬＰＢ又はその塩形態であり；
各ＯＰは、独立に、ＬＰＯであり；
各＊ＰＤは、独立に、
【化３４５】
2021521140.tif 000347
又はその塩形態であり；
各＊ＰＤＳは、独立に、
【化３４６】
2021521140.tif 000348
又はその塩形態であり；
各＊ＰＤＲは、独立に、
【化３４７】
2021521140.tif 000349
又はその塩形態であり；
各＊Ｎは、独立に、
【化３４８】
2021521140.tif 000350
又はその塩形態であり；
各＊ＮＳは、独立に、
【化３４９】
2021521140.tif 000351
又はその塩形態であり；及び
各＊ＮＲは、独立に、
【化３５０】
2021521140.tif 000352
又はその塩形態であり；
式中、各可変要素は、独立に、本明細書に記載されるとおりであり、式中、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は−ＯＨでない）から独立に選択される。
【０５７５】
一部の実施形態において、Ｏ５Ｐは、独立に、
【化３５１】
2021521140.tif 000353
ＬＰＯ、ＬＰＡ、ＬＰＢ又はその塩形態である。一部の実施形態において、各ＯＰは、独立に、ＬＰＯである。一部の実施形態において、各＊ＰＤは、独立に、
【化３５２】
2021521140.tif 000354
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各＊ＰＤＳは、独立に、
【化３５３】
2021521140.tif 000355
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各＊ＰＤＲは、独立に、
【化３５４】
2021521140.tif 000356
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各＊Ｎは、独立に、
【化３５５】
2021521140.tif 000357
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各＊ＮＳは、独立に、
【化３５６】
2021521140.tif 000358
又はその塩形態である。一部の実施形態において、各＊ＮＲは、独立に、
【化３５７】
2021521140.tif 000359
又はその塩形態である。
【０５７６】
一部の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は電子求引基を含有する。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＣＨ２Ｇ２であり、ここで、メチレン単位は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｌ−Ｒ１は−ＣＨ（Ｒ’）Ｇ２である。一部の実施形態において、Ｇ２はキラル要素を含まず、及びＧ２は、本明細書に記載されるとおりの電子求引基を含み、例えば、一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２ＣＮ（例えば、Ｏ５Ｐ、ＯＰ、＊ＰＤ又は＊Ｎにおけるもの、ここで、結合リンはキラル制御されていない）である。一部の実施形態において、Ｇ２はキラル要素を含み、例えば、ここで、結合リンはキラル制御されている。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、Ｈ−Ｘ−Ｌ−Ｒ１が本明細書に記載されるキラル試薬又は本明細書に記載されるキャッピングされたキラル試薬であって、そのアミノ基（典型的には−Ｗ１−Ｈ又は−Ｗ２−Ｈのもの、これはアミノ基−ＮＨＧ５−を含む）が例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（−Ｈを置き換えるもの、例えば、−Ｎ［−Ｃ（Ｏ）Ｒ’］Ｇ５−）でキャッピングされているキラル試薬であるような構造のものである。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３５８】
2021521140.tif 000360
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に係るものである。一部の実施形態において、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１は、
【化３５９】
2021521140.tif 000361
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に係るものである。一部の実施形態において、Ｒ１は−Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態において、式中、Ｒ１は、例えばＯ５Ｐにおける−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（例えば、Ｏ５Ｐ、ＯＰ、＊ＰＤＳ、＊ＰＤＲ、＊ＮＳ、＊ＮＲ等における）である。一部の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、本明細書に記載されるとおり、Ｇ２は、一部の実施形態において、Ｇ２は−Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３であり、式中、−Ｃ（Ｒ）２−は、任意選択で置換されている−ＣＨ２−であり、及び−Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは、独立に、Ｃ１〜１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｇ２は−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。一部の実施形態において、例えば、＊ＰＤＳ、＊ＰＤＲ等の中で、Ｇ２は−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。一部の実施形態において、Ｇ２は、本明細書に記載されるとおりの電子求引基を含む。一部の実施形態において、Ｇ２は−Ｃ（Ｒ）２ＳＯ２Ｒ’であり、式中、−Ｃ（Ｒ）２−は、任意選択で置換されている−ＣＨ２−であり、及びＲ’は、Ｃ１〜１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びアリールから選択される、任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、Ｒ’はフェニルである。一部の実施形態において、例えば、＊ＮＳ、＊ＮＲ等の中で、Ｇ２は−ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈである。
【０５７７】
一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド（「第１のオリゴヌクレオチド」）を提供し、これは、本明細書の表に記載されるオリゴヌクレオチド又は例えば、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、米国特許出願公開第２０１８０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１８０２１６１０８号、米国特許出願公開第２０１９０００８９８６号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、国際公開第２０１７／１６０７４１号、国際公開第２０１７／１９２６６４号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１７／２１０６４７号、国際公開第２０１８／０２２４７３号、国際公開第２０１８／０６７９７３号、国際公開第２０１８／０９８２６４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０３２６１２号等（これらの各々のオリゴヌクレオチドは参照により本明細書に援用される）に記載されるオリゴヌクレオチド（「第２のオリゴヌクレオチド」）であって、修飾インターヌクレオチド結合を含む第２のオリゴヌクレオチドと同一の構造を有するが、但し、第２のオリゴヌクレオチドと比較して、第１のオリゴヌクレオチドでは、
５’末端からの第１のインターヌクレオチド結合がＯ５Ｐのインターヌクレオチド結合であり；及び残りの結合について、
第２のオリゴヌクレオチドにおいてリン酸結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドではＯＰの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムなホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてＳｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤＳの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてＲｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤＲの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムな非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊Ｎの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてＳｐ非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＮＳの結合があり；
第２のオリゴヌクレオチドにおいてＲｐ非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＮＲの結合があり、及び
第１のオリゴヌクレオチドにおける各核酸塩基が、任意選択で且つ独立に、保護されており（例えば、オリゴヌクレオチド合成の場合のように）、及び存在する場合、第１のオリゴヌクレオチド中の追加の各化学的部分が、任意選択で且つ独立に、保護されている（例えば、−ＯＡｃとして保護されている炭水化物部分中の−ＯＨ）
点は例外とする。
【０５７８】
一部の実施形態において、第２のオリゴヌクレオチドにおいてリン酸結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドではＯＰの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムなホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてＳｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤＳの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてＲｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＰＤＲの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムな非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊Ｎの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてＳｐ非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＮＳの結合があり；第２のオリゴヌクレオチドにおいてＲｐ非負電荷インターヌクレオチド結合がある各位置に、独立に、第１のオリゴヌクレオチドでは＊ＮＲの結合があり、及び第１のオリゴヌクレオチドにおける各核酸塩基は、任意選択で且つ独立に、保護されており（例えば、オリゴヌクレオチド合成の場合のように）、及び存在する場合、第１のオリゴヌクレオチド中の追加の各化学的部分が、任意選択で且つ独立に、保護されており（例えば、−ＯＡｃとして保護されている炭水化物部分中の−ＯＨ）；式中、Ｏ５Ｐ、ＯＰ、＊ＰＤ、＊ＰＤＳ、＊ＰＤＲ、＊Ｎ、＊ＮＳ及び＊ＮＲの各々は、独立に、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチドは支持体に結合し、任意選択でリンカー、例えばＣＮＡリンカーを介してＣＰＧに結合する。一部の実施形態において、当業者が理解するとおり、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１の除去処理後、Ｏ５Ｐ、ＯＰ、＊ＰＤ、＊ＰＤＳ、＊ＰＤＲ、＊Ｎ、＊ＮＳ又は＊ＮＲの結合が、それを置き換える結合になる。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド（例えば、第１のオリゴヌクレオチド）は、その対応するオリゴヌクレオチド（例えば、第２のオリゴヌクレオチド）の調製に有用な中間体である。一部の実施形態において、本開示は、提供される第１のオリゴヌクレオチド又はその立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０５７９】
一部の実施形態において、当業者が理解するとおり、ＷＮは、そのＮ−部分が、それを置き換える非負電荷インターヌクレオチド結合のＮ−部分と同じ非水素原子及び非水素原子の連結を（単結合、二重結合又は三重結合等を考慮することなく）有するような構造のものである。例えば、一部の実施形態において、＊Ｎ中のＰＮは、
【化３６０】
2021521140.tif 000362
（かかる＊Ｎはｎ００１Ｐである）であり、及びその対応する非負電荷インターヌクレオチド結合はｎ００１である。
【０５８０】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書の表（例えば、表Ａ１）に挙げられるオリゴヌクレオチドと同じ「説明」を有し、但し、以下を除くものとする：
オリゴヌクレオチドはＯＰの結合を少なくとも１つ含み、及び／又はリン酸結合があるオリゴヌクレオチド中の各位置に、独立に、ＯＰの結合があり、式中、ＯＰは、
【化３６１】
2021521140.tif 000363
であり；
ステレオランダムなホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、＊ＰＤの結合があり、式中、＊ＰＤは、
【化３６２】
2021521140.tif 000364
であり；
Ｓｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、＊ＰＤＳの結合があり、式中、＊ＰＤＳは、
【化３６３】
2021521140.tif 000365
であり；
Ｒｐホスホロチオエート結合がある各位置に、独立に、＊ＰＤＲの結合があり、式中、＊ＰＤＲは、
【化３６４】
2021521140.tif 000366
であり；
ステレオランダムなｎ００１がある各位置に、独立に、＊Ｎの結合があり、式中、＊Ｎは、
【化３６５】
2021521140.tif 000367
であり（当業者が理解するとおり、これはアニオン（例えば、ＰＦ６−などのＱ−（これは修飾ステップにおけるアニオンであり得る））と会合する）；
Ｓｐ  ｎ００１がある各位置に、独立に、＊ＮＳの結合があり、式中、＊ＮＳは、
【化３６６】
2021521140.tif 000368
であり（当業者が理解するとおり、これはアニオン（例えば、ＰＦ６−などのＱ−（これは修飾ステップにおけるアニオンであり得る））と会合する）；及び
Ｒｐ  ｎ００１がある各位置に、独立に、＊ＮＲの結合があり、式中、＊ＮＲは、
【化３６７】
2021521140.tif 000369
であり（当業者が理解するとおり、これはアニオン（例えば、ＰＦ６−などのＱ−（これは修飾ステップにおけるアニオンであり得る））と会合する）；及び
オリゴヌクレオチドは、任意選択で、固体支持体に任意選択でリンカーを介して連結される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは固体支持体、例えば、ＣＰＧ、ポリスチレン支持体等に連結される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、リンカー、例えばＣＮＡリンカーを介して固体支持体に連結される。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチドは、式Ｏ−Ｉ又はその塩形態のオリゴヌクレオチドである。
【０５８１】
立体化学及び骨格キラル中心のパターンの特定の実施形態
とりわけ、本開示は、１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各キラル結合リンは、独立にキラル制御されている（立体制御されている）（例えば、それぞれ独立に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の立体純度（ジアステレオ純度）を（例えば、典型的には、結合リンを含有するインターヌクレオチド結合と、そのインターヌクレオチド結合によって結合している２つのヌクレオシド単位とを含む適切な二量体を使用して評価したとき）有する）。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９０％である。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９５％である。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９６％である。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９７％である。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９８％である。一部の実施形態において、立体純度は少なくとも９９％である。立体化学及び他の修飾（例えば、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等）を完全に制御する能力に伴い、本開示は、対応するキラル制御されていない技術と比較して改良された特性及び／又は活性の技術を提供する。
【０５８２】
一部の実施形態において、領域、特にコア領域若しくは中間領域の又はオリゴヌクレオチド（例えば、複数のオリゴヌクレオチド中のオリゴヌクレオチド）の骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、［（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｒｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｎｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ又は（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（特に指定されない限り、修飾及び立体化学パターンの記載は、当技術分野において典型的に用いられるとおり５’から３’である）であるか又はそれを含み、式中、Ｓｐはキラル修飾インターヌクレオチド結合のキラル結合リンのＳ配置を示し、Ｒｐはキラル修飾インターヌクレオチド結合のキラル結合リンのＲ配置を示し、Ｏｐは天然リン酸結合のアキラルな結合リンを示し、各Ｎｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐであり、ｍ、ｎ、ｔ及びｙの各々は、独立に、本開示に記載されるとおり１〜５０である。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｎｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｎｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ）（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ｎは１である。例えば、一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ［Ｏｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含み；一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは（Ｓｐ）ｔ［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］ｙであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｍは２以上である。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１であり、及びｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｎは１であり、及びｍは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、Ｒｐ又はＯｐの前に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個のインターヌクレオチド結合があり、及び後に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも２個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも３個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも４個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも５個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも６個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも７個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも８個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも９個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、前及び／又は後に少なくとも１０個のインターヌクレオチド結合がある。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは２以上である。一部の実施形態において、ｙは２、３、４又は５である。一部の実施形態において、ｙは２である。一部の実施形態において、ｙは３である。一部の実施形態において、ｙは４である。一部の実施形態において、ｙは５である。一部の実施形態において、かかる骨格キラル中心のパターンを有する領域は、その糖部分に２’−修飾を含まず、ここで、２’−修飾は、２’−ＯＲ１又は２’−Ｏ−Ｌ−（式中、Ｒ１は水素でなく、及びＬは炭素原子を含み、且つ糖部分の別の炭素原子に連結する）である。一部の実施形態において、かかる骨格キラル中心のパターンを有する領域の各糖部分は、独立に、天然ＤＮＡ糖部分である（
【化３６８】
2021521140.tif 000370
。当業者が理解するとおり、天然ＤＮＡ中の天然ＤＮＡ糖部分については、Ｃ１が塩基に連結され、Ｃ３及びＣ５が、それぞれ独立に、インターヌクレオチド結合又は−ＯＨ（５’末端又は３’末端にあるとき）に連結される）。かかる骨格キラル中心のパターンによって提供される特定の利益／利点が、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号及び国際公開第２０１７／０６２８６２号に記載されている。
【０５８３】
一部の実施形態において、ｙ、ｔ、ｎ及びｍは各々、独立に、本開示に記載されるとおり１〜２０である。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｙは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは２である。一部の実施形態において、ｙは３である。一部の実施形態において、ｙは４である。一部の実施形態において、ｙは５である。一部の実施形態において、ｙは６である。一部の実施形態において、ｙは７である。一部の実施形態において、ｙは８である。一部の実施形態において、ｙは９である。一部の実施形態において、ｙは１０である。
【０５８４】
一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｎは１〜１０である。一部の実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは、７又は８である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。一部の実施形態において、ｎは７である。一部の実施形態において、ｎは８である。一部の実施形態において、ｎは９である。一部の実施形態において、ｎは１０である。
【０５８５】
一部の実施形態において、ｍは０〜５０である。一部の実施形態において、ｍは１〜５０である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、ｍは２〜５０である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、４、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、５、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、６、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは、７又は８である。一部の実施形態において、ｍは０である。一部の実施形態において、ｍは１である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、ｍは３である。一部の実施形態において、ｍは４である。一部の実施形態において、ｍは５である。一部の実施形態において、ｍは６である。一部の実施形態において、ｍは７である。一部の実施形態において、ｍは８である。一部の実施形態において、ｍは９である。一部の実施形態において、ｍは１０である。一部の実施形態において、ｍは１１である。一部の実施形態において、ｍは１２である。一部の実施形態において、ｍは１３である。一部の実施形態において、ｍは１４である。一部の実施形態において、ｍは１５である。一部の実施形態において、ｍは１６である。一部の実施形態において、ｍは１７である。一部の実施形態において、ｍは１８である。一部の実施形態において、ｍは１９である。一部の実施形態において、ｍは２０である。一部の実施形態において、ｍは２１である。一部の実施形態において、ｍは２２である。一部の実施形態において、ｍは２３である。一部の実施形態において、ｍは２４である。一部の実施形態において、ｍは２５である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも３である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも４である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも５である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも６である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも７である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも８である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも９である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１０である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１１である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１２である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１３である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１４である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１５である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１６である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１７である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１８である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも１９である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２０である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２１である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２２である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２３である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２４である。一部の実施形態において、ｍは少なくとも２５である。一部の実施形態において、ｍは、少なくとも２５より大きい。
【０５８６】
一部の実施形態において、ｔは１〜２０である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔは１〜５である。一部の実施形態において、ｔは２である。一部の実施形態において、ｔは３である。一部の実施形態において、ｔは４である。一部の実施形態において、ｔは５である。一部の実施形態において、ｔは６である。一部の実施形態において、ｔは７である。一部の実施形態において、ｔは８である。一部の実施形態において、ｔは９である。一部の実施形態において、ｔは１０である。一部の実施形態において、ｔは１１である。一部の実施形態において、ｔは１２である。一部の実施形態において、ｔは１３である。一部の実施形態において、ｔは１４である。一部の実施形態において、ｔは１５である。一部の実施形態において、ｔは１６である。一部の実施形態において、ｔは１７である。一部の実施形態において、ｔは１８である。一部の実施形態において、ｔは１９である。一部の実施形態において、ｔは２０である。
【０５８７】
一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも３である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも４である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも５である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも６である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも７である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも８である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも９である。一部の実施形態において、ｔ及びｍの各々は、独立に、少なくとも１０である。
【０５８８】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｔ個のセクションの又はそれを含む骨格キラル中心のパターン、例えば、（Ｓｐ）ｔ、（Ｒｐ）ｔ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ等を有するブロック、例えば、第１のブロック、５’ウィング等と、ｙ個又はｎ個のセクションの又はそれを含む骨格キラル中心のパターン、例えば、（Ｎｐ）ｎ、（Ｓｐ）ｎ、［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｓｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ等を有するブロック、例えば、第２のブロック、コア等と、ｍ個のセクションの又はそれを含む骨格キラル中心のパターン、例えば、（Ｓｐ）ｍ、（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ等を有するブロック、例えば、第３のブロック、３’ウィング等とを含む。
【０５８９】
一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ個、ｙ個、ｎ個又はｍ個のセクション、例えば、（Ｒｐ）ｔ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｔ、（Ｎｐ）ｎ、［（Ｎｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ］ｙ、（Ｒｐ）ｍ、（Ｎｐ／Ｏｐ）ｍ、（Ｒｐ／Ｏｐ）ｍ等は、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、Ｎｐ又はＲｐを含むｔ個又はｍ個のセクションは、独立に、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％又は１００％のＲｐを含む。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは１００％である。
【０５９０】
一部の実施形態において、３’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ又はＯｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＲｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＲｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＯｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＯｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、３’でＳｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、５’でＳｐ結合リンに結合した各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、各糖部分は、独立に、修飾を含む。一部の実施形態において、修飾は２’−修飾である。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは置換Ｃ２〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は、２個の糖炭素を連結する−Ｌ−、例えばＬＮＡに見られるものであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、修飾は、糖部分のＣ２とＣ４とを連結する−Ｌ−である。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、ブロック、ウィング、コア又はオリゴヌクレオチドは、本開示に記載されるとおりの糖修飾を有する。
【０５９１】
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは（Ｒｐ／Ｓｐ）−（全Ｒｐ又は全Ｓｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含み、式中、各Ｒｐ／Ｓｐは、独立に、Ｒｐ又はＳｐである。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）−（全Ｓｐ）−（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全Ｓｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）−（全Ｒｐ）−（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しの（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）−（繰り返しのＳｐＳｐＲｐ）−（Ｒｐ／Ｓｐ）であるか又はそれを含む。
【０５９２】
ブロック
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合のタイプ、結合リンの立体化学等によって特徴付けられる１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−第１のブロック−第２のブロック−第３のブロック−３’構造を含むか又はその構造である。一部の実施形態において、第１のブロックは５’ウィングである。一部の実施形態において、第１のブロックは５’末端領域である。一部の実施形態において、第２のブロックはコアである。一部の実施形態において、第２のブロックは、５’末端領域と３’末端領域との間の中間領域である。一部の実施形態において、第３のブロック  ３’ウィング。一部の実施形態において、第３のブロックは３’末端領域である。５’ウィング、５’末端領域、コア、中間領域、３’ウィング及び３’末端領域の各々は、独立に、ブロックであり得る。
【０５９３】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’−ウィング−コア−ウィング−３’、５’−ウィング−コア−３’又は５’−コア−ウィング−３’構造を含むか又はその構造である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング（例えば、５’ウィング、３’ウィング）及び／又はコアは、それぞれ独立に、本開示に記載されるとおりのブロックであるか又は１つ以上のブロックを含む。
【０５９４】
本開示では、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、国際公開第２０１７０１５５５５号、国際公開第２０１７０１５５７５号、国際公開第２０１７０６２８６２号、国際公開第２０１７１６０７４１号（これらの各々のブロック、５’ウィング、３’ウィング及びコアは参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含め、様々なブロック、５’ウィング、３’ウィング及びコアを利用することができる。
【０５９５】
一部の実施形態において、ブロックは結合リン立体化学ブロックである。例えば、一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ、Ｓｐ又はＯｐ結合リンのみを含む。一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ結合リンのみを含むＲｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、Ｒｐ／Ｏｐ結合リンのみを含むＲｐ／Ｏｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、Ｓｐ／Ｏｐ結合リンのみを含むＳｐ／Ｏｐブロックである。一部の実施形態において、ブロックはＯｐブロックである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング、コア等）は、Ｒｐブロック、Ｓｐブロック及び／又はＯｐブロックの１つ以上を含む。一部の実施形態において、ブロックは、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える結合リンを含む。
【０５９６】
一部の実施形態において、ブロックは糖修飾ブロックである。一部の実施形態において、ブロックは、ブロックの各糖部分が独立に２’−修飾を含む２’−修飾ブロックである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾はＬＮＡ修飾である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（第１のブロック、第２のブロック、第３のブロック、ウィング、コア等）は、それぞれ独立にそれ自体糖修飾のものである１つ以上の糖修飾ブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超える糖部分を含む。
【０５９７】
本明細書に例示されるとおり、ブロックは様々な長さであり得る。一部の実施形態において、ブロックは１〜３０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０核酸塩基長である。一部の実施形態において、５’−第１のブロック−第２のブロック−第３のブロック−３’又は５’−ウィング−コア−ウィング−３’は、５−１０−５、３−１０−４、３−１０−６、４−１２−４等である。
【０５９８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はブロック又はその領域（例えば、５’末端領域、５’ウィング、中間領域、コア領域、３’末端領域、３’−環等）は、１つ以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える本開示に記載されるとおりの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える連続する非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ブロック又は領域は、２つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える連続する非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、数は１である。一部の実施形態において、数は２である。一部の実施形態において、数は３である。一部の実施形態において、数は４である。一部の実施形態において、数は５である。一部の実施形態において、数は６である。一部の実施形態において、数は７である。一部の実施形態において、数は８である。一部の実施形態において、数は９である。一部の実施形態において、数は１０以上である。一部の実施形態において、ブロック、例えば、５’末端領域、５’ウィング中のヌクレオシド単位間の各インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合であり、但し、ブロックの５’末端からのブロックの２つのヌクレオシド単位間にある１番目のインターヌクレオチド結合は例外とする。一部の実施形態において、ブロック、例えば、３’末端領域、３’ウィング中のヌクレオシド単位間にある各インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合であり、但し、ブロックの３’末端からのブロックの２つのヌクレオシド単位間にある１番目のインターヌクレオチド結合は例外とする。一部の実施形態において、領域、例えば、５’末端領域、５’ウィング中のヌクレオシド単位間にある各インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合であり、但し、領域の５’末端からの領域の２つのヌクレオシド単位間にある１番目のインターヌクレオチド結合は例外とする。一部の実施形態において、領域、例えば、３’末端領域、３’ウィング中のヌクレオシド単位間にある各インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合であり、但し、領域の３’末端からの領域の２つのヌクレオシド単位間にある第１のインターヌクレオチド結合は例外とする。一部の実施形態において、領域又はブロック、例えば、５’末端領域、５’ウィング、中間領域、コア領域、３’末端領域、３’−環等の各インターヌクレオチド結合は、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合、天然リン酸インターヌクレオチド結合又はＲｐキラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、領域又はブロック中の各インターヌクレオチド結合は、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合、天然リン酸インターヌクレオチド結合又はＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域又はブロック、例えば、５’末端領域、５’ウィング、中間領域、コア領域、３’末端領域、３’−環等のインターヌクレオチド結合の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるものは、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合、天然リン酸インターヌクレオチド結合又はＲｐキラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域又はブロックのインターヌクレオチド結合の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるものが、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合、天然リン酸インターヌクレオチド結合又はＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域又はブロックのインターヌクレオチド結合の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるものが、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合又は天然リン酸インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域又はブロックのインターヌクレオチド結合の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるものが、独立に、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは４５％以上である。一部の実施形態において、パーセンテージは５０％以上である。一部の実施形態において、パーセンテージは６０％以上である。一部の実施形態において、パーセンテージは７０％以上である。一部の実施形態において、パーセンテージは８０％以上である。一部の実施形態において、パーセンテージは９０％以上である。一部の実施形態において、領域又はブロックはウィングである。一部の実施形態において、領域又はブロックは５’ウィングである。一部の実施形態において、領域又はブロックは３’ウィングである。一部の実施形態において、領域又はブロックはコアである。本明細書に記載されるとおり、領域又はブロック、例えば、ウィング、コア等は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０核酸塩基又はそれを超えるものを含む様々な長さを有し得る。一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。
【０５９９】
長さ
本開示に記載されるとおりの、提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な長さ、例えば、２〜２００、１０〜１５、１０〜２５、１５〜２０、１５〜２５、１５〜４０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０核酸塩基長であり得、ここで、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドは、１５核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１６核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１７核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１８核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは１９核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２０核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２１核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２２核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２３核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２４核酸塩基長である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは２５核酸塩基長である。
【０６００】
本開示に記載されるとおり、提供されるオリゴヌクレオチド、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物における複数のオリゴヌクレオチドは、様々な修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾等を含み得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオチド、少なくとも１つの修飾糖部分、少なくとも１つのモルホリノ部分、少なくとも１つの２’−デオキシリボヌクレオチド、少なくとも１つのロックドヌクレオチド及び／又は少なくとも１つの二環式ヌクレオチドを含む。
【０６０１】
核酸塩基
一部の実施形態において、核酸塩基は天然核酸塩基である。一部の実施形態において、核酸塩基は修飾核酸塩基（非天然核酸塩基）である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中の核酸塩基、例えばＢＡは、天然核酸塩基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン又はウラシル）又は天然核酸塩基に由来する修飾核酸塩基、例えば、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアノシン、チミン若しくはウラシル又はその互変異性型である。例としては、限定はされないが、そのそれぞれのアミノ基を保護基、例えば−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の１つ以上で保護したウラシル、チミン、アデニン、シトシン及びグアニン並びにその互変異性型が挙げられる。例示的な保護基は、オリゴヌクレオチド合成に有用なものを含め、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、保護されている核酸塩基及び／又は誘導体は、１つ以上のアシル保護基を有する核酸塩基、２−フルオロウラシル、２−フルオロシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、２，６−ジアミノプリン、アザシトシン、プソイドイソシトシン及びプソイドウラシルなどのピリミジン類似体並びに他の修飾核酸塩基、例えば、８−置換プリン、キサンチン又はヒポキサンチン（後者２つは天然分解産物である）から選択される。例示的な修飾核酸塩基は、Chiu and Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048、Limbach et al. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196及びRevankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7, 313にも開示されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン又はグアニンの、例えば水素結合及び／又は塩基対合の点での機能的置き換えである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５−メチルシトシン又はグアニンである。
【０６０２】
一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、独立に、１つ以上の修飾であって、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル及びこれらの組み合わせから独立に選択される１つ以上の任意選択で置換されている基によって修飾される修飾；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が、独立に、炭素、窒素又は硫黄から選択される異なる原子で置き換えられる修飾；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立に、水素化される修飾；又は
（４）１つ以上の任意選択で置換されているアリール環又はヘテロアリール環が、独立に、核酸塩基に挿入される修飾
によって修飾されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。
【０６０３】
修飾核酸塩基には、フェニル環など、１つ以上のアリール環が付加されている拡大サイズの核酸塩基も含まれる。Glen Researchカタログ（Glen Researchのウェブサイトにて利用可能）；Krueger AT et al, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 141-150；Kool, ET, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 936-943；Benner S.A., et al., Nat. Rev. Genet., 2005, 6, 553-543；Romesberg, F.E., et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2003, 7, 723-733；Hirao, I., Curr. Opin. Chem. Biol., 2006, 10, 622-627に記載される核塩基の置き換えが、本開示のオリゴヌクレオチドに有用なものとして企図される。
【０６０４】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、限定はされないが、コリン誘導環又はポルフィリン誘導環などの構造を含む。ポルフィリン誘導塩基の置き換えについて、Morales-Rojas, H and Kool, ET, Org. Lett., 2002, 4, 4377-4380に記載されている。以下に、核酸塩基の置き換えとして使用することのできるポルフィリン誘導環の例を示す。
【化３６９】
2021521140.tif 000371
【０６０５】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は蛍光である。かかる蛍光修飾核酸塩基の例としては、フェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソキサントプテリン、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザー型スチルベン、ベンゾウラシル及びナフトウラシルが挙げられる。
【０６０６】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ユニバーサル塩基又は縮重塩基、例えば、３−ニトロピロール、５’−ニトロインドール、Ｐ、Ｋ等である。
【０６０７】
一部の実施形態において、他のヌクレオシドも、本開示に開示される技術において使用することができ、修飾核酸塩基又は修飾糖に共有結合的に結合した核酸塩基を取り込むヌクレオシドが挙げられる。修飾核酸塩基を取り込むヌクレオシドの一部の例としては、４−アセチルシチジン；５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’−Ｏ−メチルシチジン；５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン；５−カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’−Ｏ−メチルプソイドウリジン；β，Ｄ−ガラクトシルキューオシン；２’−Ｏ−メチルグアノシン；Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；１−メチルアデノシン；１−メチルプソイドウリジン；１−メチルグアノシン；１−メチルイノシン；２，２−ジメチルグアノシン；２−メチルアデノシン；２−メチルグアノシン；Ｎ７−メチルグアノシン；３−メチルシチジン；５−メチルシチジン；５−ヒドロキシメチルシチジン；５−ホルミルシトシン；５−カルボキシルシトシン；Ｎ６−メチルアデノシン；７−メチルグアノシン；５−メチルアミノエチルウリジン；５−メトキシアミノメチル−２−チオウリジン；β，Ｄ−マンノシルキューオシン；５−メトキシカルボニルメチルウリジン；５−メトキシウリジン；２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデノシン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシル−２−メチルチオプリン−６−イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ−（（９−β，Ｄ−リボフラノシルプリン−６−イル）−Ｎ−メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン−５−オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン−５−オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン；２−チオシチジン；５−メチル−２−チオウリジン；２−チオウリジン；４−チオウリジン；５−メチルウリジン；２’−Ｏ−メチル−５−メチルウリジン；及び２’−Ｏ−メチルウリジンが挙げられる。
【０６０８】
一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択で、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員環二環式又は多環式環を形成する。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、１つ以上の−ＮＨ２は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）３に置き換えられ、１つ以上の−ＮＨ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２−に置き換えられ、１つ以上の＝Ｎ−は、独立に且つ任意選択で、−Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）−に置き換えられ、１つ以上の＝ＣＨ−は、独立に且つ任意選択で、＝Ｎ−に置き換えられ、及び１つ以上の＝Ｏは、独立に且つ任意選択で、＝Ｓ、＝Ｎ（−Ｌ−Ｒ１）又は＝Ｃ（−Ｌ−Ｒ１）２に置き換えられ、ここで、２つ以上の−Ｌ−Ｒ１は、任意選択で、それらの介在原子と一緒になって、０〜１０個のヘテロ原子環原子を有する３〜３０員環二環式又は多環式環を形成し、ここで、修飾塩基は天然Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、修飾塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵであり、ここで、修飾塩基は天然Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵと異なる。
【０６０９】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、任意選択で置換され得る。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、１つ以上の、例えば、ヘテロ原子、アルキル基又は蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分或いは他のタンパク質若しくはペプチドに連結した結合部分を含有する。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド又はキレート部分など、１つ以上の生体分子結合部分を含むか又はそれとコンジュゲートしている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、蛍光又は生体分子結合部分による置換によって修飾される。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基は蛍光部分である。一部の実施形態において、核酸塩基又は修飾核酸塩基上の置換基はビオチン又はアビジンである。
【０６１０】
例示的な核酸塩基は、米国特許出願公開第２０１１０２９４１２４号、米国特許出願公開第２０１２０３１６２２４号、米国特許出願公開第２０１４０１９４６１０号、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許出願公開第２０１５０１９７５４０号、国際公開第２０１５１０７４２５号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号及び国際公開第２０１７／０６２８６２号（これらの各々の核酸塩基は参照により本明細書に援用される）にも記載されている。
【０６１１】
糖
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは天然糖部分に加えて１つ以上の修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、糖は天然糖である。一部の実施形態において、糖は修飾糖（非天然糖）である。最も一般的に見られる天然に存在するヌクレオチドは、核酸塩基アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）及びチミン（Ｔ）又はウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖で構成される。本開示には、インターヌクレオチド結合が糖又は修飾糖の様々な位置に結合している修飾ヌクレオチドも含まれる。非限定的な例として、インターヌクレオチド結合は糖の２’、３’、４’又は５’位に結合することができる。
【０６１２】
一部の実施形態において、糖部分は、
【化３７０】
2021521140.tif 000372
であり、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化３７１】
2021521140.tif 000373
であり、式中、Ｌｓは−Ｃ（Ｒ５ｓ）２−であり、式中、各Ｒ５ｓは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化３７２】
2021521140.tif 000374
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖部分は、
【化３７３】
2021521140.tif 000375
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、糖は、
【化３７４】
2021521140.tif 000376
の構造を有するか又はそれから誘導され、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、
【化３７５】
2021521140.tif 000377
の構造を有し、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、ヌクレオシド部分は、
【化３７６】
2021521140.tif 000378
の構造を有するか又はそれを含み、式中、各可変要素は、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｌｓは−ＣＨ（Ｒ）−であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈである。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈでなく、及びＬｓは−（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、Ｒは−Ｈでなく、及びＬｓは−（Ｓ）−ＣＨ（Ｒ）−である。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおりのＲは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。
【０６１３】
様々なタイプの糖修飾が公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、糖修飾は、２’−修飾（例えばＲ２ｓ（例えば、
【化３７７】
2021521140.tif 000379
にあるもの））である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’−修飾は２’−ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’−修飾はＬＮＡ糖修飾（Ｃ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ４）である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ４）であり、式中、各Ｒは、独立に、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは本開示に記載されるとおりであり、且つ水素でない。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒは、非置換Ｃ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはメチルである。一部の実施形態において、２’−修飾は（Ｃ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨＲ−Ｃ４）であり、式中、Ｒはエチルである。一部の実施形態において、２’−修飾はＣ２−Ｏ−（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、２’−修飾はＣ２−Ｏ−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ４である。一部の実施形態において、糖部分は天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、２’で修飾された（２’−修飾）天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されている天然ＤＮＡ糖部分である。一部の実施形態において、糖部分は、２’−置換天然ＤＮＡ糖部分である。
【０６１４】
本開示のオリゴヌクレオチド内には多くの修飾糖を取り込むことができる。一部の実施形態において、修飾糖は、以下の１つを含め、２’位に１つ以上の置換基を含有する：−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載されるとおりである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、置換又は非置換であり得る）。置換基の例としては、限定はされないが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは１〜約１０である）、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ及びＤＭＡＥＯＥが挙げられる。特定の修飾糖が、国際公開第２００１／０８８１９８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号及びMartin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504に記載されている。一部の実施形態において、修飾糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改良する基、オリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改良する基又は類似の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。一部の実施形態において、修飾は、３’末端ヌクレオシド上の糖の３’位又は５’末端ヌクレオシド上の５’位を含め、糖の２’、３’、４’、５’又は６’位の１つ以上で行われる。一部の実施形態において、ＲＮＡは、２’−ＯＨ又は２’−ＯＭｅを含めた２’−ＯＲ１（式中、ＯＲ１は、任意選択で置換されているアルキルである）を２’位に有する糖を含む。
【０６１５】
一部の実施形態において、２’−修飾は２’−Ｆである。
【０６１６】
一部の実施形態において、リボースの２’−ＯＨは、以下の１つを含む置換基（例えば、Ｒ２ｓ）に置き換えられる：−Ｈ、−Ｆ；−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＲ’、−ＳＲ’又は−Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）２；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−ＮＨ−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）又は−Ｎ（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）２；又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）（式中、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、置換又は非置換であり得る）。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−Ｈに置き換えられる（デオキシリボース）。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−Ｆに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＲ’に置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＭｅに置き換えられる。一部の実施形態において、２’−ＯＨは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅに置き換えられる。
【０６１７】
一部の実施形態において、修飾糖はロックド核酸（ＬＮＡ）中の糖である。一部の実施形態において、糖炭素原子上の２個の置換基が一緒になって、二価の部分を形成する。一部の実施形態において、２個の置換基は２個の異なる糖炭素原子上にある。一部の実施形態において、形成される二価の部分は、本明細書に定義するとおりの−Ｌ−の構造を有する。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ２−であり、式中、−ＣＨ２−は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）−である。一部の実施形態において、−Ｌ−は−Ｏ−ＣＨ（Ｅｔ）−である。一部の実施形態において、−Ｌ−は、糖部分のＣ２とＣ４との間にある。一部の実施形態において、ロックド核酸糖は、以下に示される構造（式中、Ｒ２ｓは−ＯＣＨ２Ｃ４’−である）を有する。
【化３７８】
2021521140.tif 000380
【０６１８】
一部の実施形態において、修飾糖は、例えば、Seth et al., J Am Chem Soc. 2010 October 27; 132(42): 14942-14950に記載されるものなど、ＥＮＡ糖又は修飾ＥＮＡ糖である。一部の実施形態において、修飾糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）に見られるもののいずれか、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース又はシクロヘキセンである。
【０６１９】
一部の実施形態において、修飾糖は、国際公開第２０１７／０６２８６２号に記載されるものである。
【０６２０】
一部の実施形態において、修飾糖は、ペントフラノシルの代わりにシクロブチル又はシクロペンチル部分など、糖模倣体である。かかる修飾糖構造の調製について教示する代表的な米国特許としては、限定はされないが、米国特許第４，９８１，９５７号；同第５，１１８，８００号；同第５，３１９，０８０号；及び同第５，３５９，０４４号が挙げられる。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素、硫黄、セレン又は炭素によって置き換えられている糖である。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素に置き換えられている、且つその窒素が、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）で任意選択で置換されている修飾リボースである。
【０６２１】
修飾糖の非限定的な例としてはグリセロールが挙げられる、これはグリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成する。一部の実施形態において、ＧＮＡ類似体について、Zhang, R et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 5846-5847；Zhang L, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4174-4175及びTsai CH et al., PNAS, 2007, 14598-14603に記載されている。
【０６２２】
一部の実施形態において、ＧＮＡ誘導類似体の別の例、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールをベースとするフレキシブル核酸（ＦＮＡ）が、Joyce GF et al., PNAS, 1987, 84, 4398-4402及びHeuberger BD and Switzer C, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 412-413に記載されている。
【０６２３】
修飾糖の更なる非限定的な例としては、ヘキソピラノシル（６’→４’）、ペントピラノシル（４’→２’）、ペントピラノシル（４’→３’）又はテトロフラノシル（３’→２’）糖が挙げられる。
【０６２４】
一部の実施形態において、糖部分中の１つ以上のヒドロキシル基は、任意選択で且つ独立に、ハロゲン、Ｒ’−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’又は−ＳＲ’（式中、各Ｒ’は、独立に、上記に定義し及び本明細書に記載するとおりである）に置き換えられる。
【０６２５】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド組成物の複数のオリゴヌクレオチド中のオリゴヌクレオチド等における糖の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの）（端点を含む）が修飾されている。一部の実施形態において、プリンヌクレオシドの糖及び一部の実施形態ではプリンヌクレオシドのみの糖が修飾されている（例えば、プリンヌクレオシドの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの］が修飾されている）。一部の実施形態において、ピリミジンヌクレオシドの糖及び一部の実施形態ではピリミジンヌクレオシドのみの糖が修飾されている（例えば、ピリミジンヌクレオシドの約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％又はそれを超えるもの［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれを超えるもの］が修飾されている）。一部の実施形態において、プリンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオシドの両方が修飾されている。
【０６２６】
一部の実施形態において、修飾糖としては、以下に記載されるものが挙げられる：A. Eschenmoser, Science (1999), 284:2118；M. Bohringer et al, Helv. Chim. Acta (1992), 75:1416-1477；M. Egli et al, J. Am. Chem. Soc. (2006), 128(33):10847-56；A. Eschenmoser in Chemical Synthesis: Gnosis to Prognosis, C. Chatgilialoglu and V. Sniekus, Ed., (Kluwer Academic, Netherlands, 1996), p.293；K.-U. Schoning et al, Science (2000), 290:1347-1351；A. Eschenmoser et al, Helv. Chim. Acta (1992), 75:218；J. Hunziker et al, Helv. Chim. Acta (1993), 76:259；G. Otting et al, Helv. Chim. Acta (1993), 76:2701；K. Groebke et al, Helv. Chim. Acta (1998), 81:375；及びA. Eschenmoser, Science (1999), 284:2118。２’修飾に対する修飾については、Verma, S. et al. Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, 99-134及びその中にある全ての参考文献を参照することができる。一部の実施形態において、修飾糖は、国際公開第２０１２／０３０６８３号に記載されるものである。一部の実施形態において、修飾糖は、Gryaznov, S; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3143；Hendrix et al. 1997 Chem. Eur. J. 3: 110；Hyrup et al. 1996 Bioorg. Med. Chem. 4: 5；Jepsen et al. 2004 Oligo. 14: 130-146；Jones et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2983；Koizumi et al. 2003 Nuc. Acids Res. 12: 3267-3273；Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54: 3607-3630；Kumar et al. 1998 Bioo. Med. Chem. Let. 8: 2219-2222；Lauritsen et al. 2002 Chem. Comm. 5:  530-531；Lauritsen et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 13: 253-256；Mesmaeker et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 226；Morita et al. 2001 Nucl. Acids Res. Supp. 1: 241-242；Morita et al. 2002 Bioo. Med. Chem. Lett. 12: 73-76；Morita et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 2211-2226；Nielsen et al. 1997 Chem. Soc. Rev. 73；Nielsen et al. 1997 J. Chem. Soc. Perkins Transl. 1: 3423-3433；Obika et al. 1997 Tetrahedron Lett. 38 (50): 8735-8；Obika et al. 1998 Tetrahedron Lett. 39: 5401-5404；Pallan et al. 2012 Chem. Comm. 48: 8195-8197；Petersen et al. 2003 TRENDS Biotech. 21: 74-81；Rajwanshi et al. 1999 Chem. Commun. 1395-1396；Schultz et al. 1996 Nucleic Acids Res. 24:  2966；Seth et al. 2009 J. Med. Chem. 52: 10-13；Seth et al. 2010 J. Med. Chem. 53: 8309-8318；Seth et al. 2010 J. Org. Chem. 75: 1569-1581；Seth et al. 2012 Bioo. Med. Chem. Lett. 22: 296-299；Seth et al. 2012 Mol. Ther-Nuc. Acids. 1, e47；Seth, Punit P；Siwkowski, Andrew；Allerson, Charles R；Vasquez, Guillermo；Lee, Sam；Prakash, Thazha P；Kinberger, Garth；Migawa, Michael T；Gaus, Hans；Bhat, Balkrishen；et al. From Nucleic Acids Symposium Series (2008), 52(1), 553-554；Singh et al. 1998 Chem. Comm. 1247-1248；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 10035-39；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 6078-6079；Sorensen 2003 Chem. Comm. 2130-2131；Ts’o et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 507, 220；Van Aerschot et al. 1995 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34: 1338；Vasseur et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4006；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２００７０９０００７１号；又は国際公開第２０１６／０７９１８１号のいずれかに記載される任意の修飾糖である。
【０６２７】
一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているペントース又はヘキソース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているペントース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているヘキソース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているリボース又はヘキシトール部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているリボース部分である。一部の実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されているヘキシトール部分である。
【０６２８】
一部の実施形態において、糖はＤ−２−デオキシリボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−デオキシリボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−デオキシリボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖はＤ−リボースである。一部の実施形態において、糖はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。一部の実施形態において、糖部分は、任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノース部分である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、核酸等における糖部分／単位は、インターヌクレオチド結合にそれぞれ独立に連結した１個以上の炭素原子を含む糖、例えば、その５’−Ｃ及び／又は３’−Ｃがそれぞれ独立にインターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合、修飾インターヌクレオチド結合、キラル制御されたインターヌクレオチド結合等）に連結している任意選択で置換されているβ−Ｄ−デオキシリボフラノース又はβ−Ｄ−リボフラノースである。
【０６２９】
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは２’−Ｏ−メトキシエチル糖修飾を含む。
【０６３０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、少なくとも１つのロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、２’位で修飾されている修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む。
【０６３１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、Ｈ、ＯＲ、Ｒ、ハロゲン、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２及びＯＮ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、及びハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）からなる群から選択される２’−置換基を含む修飾糖部分を含む。
【０６３２】
一部の実施形態において、修飾核酸塩基、糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド及び／又は修飾インターヌクレオチド結合は、Ts’o et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 507, 220；Gryaznov, S.; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3143；Mesmaeker et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 226；Jones et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2983；Vasseur et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4006；Van Aerschot et al. 1995 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34: 1338；Hendrix et al. 1997 Chem. Eur. J. 3: 110；Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54: 3607-3630；Hyrup et al. 1996 Bioorg. Med. Chem. 4: 5；Nielsen et al. 1997 Chem. Soc. Rev. 73；Schultz et al. 1996 Nucleic Acids Res. 24:  2966；Obika et al. 1997 Tetrahedron Lett. 38 (50): 8735-8；Obika et al. 1998 Tetrahedron Lett. 39: 5401-5404；Singh et al. 1998 Chem. Comm. 1247-1248；Kumar et al. 1998 Bioo. Med. Chem. Let. 8: 2219-2222；Nielsen et al. 1997 J. Chem. Soc. Perkins Transl. 1: 3423-3433；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 6078-6079；Seth et al. 2010 J. Org. Chem. 75: 1569-1581；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 10035-39；Sorensen 2003 Chem. Comm. 2130-2131；Petersen et al. 2003 TRENDS Biotech. 21: 74-81；Rajwanshi et al. 1999 Chem. Commun. 1395-1396；Jepsen et al. 2004 Oligo. 14: 130-146；Morita et al. 2001 Nucl. Acids Res. Supp. 1: 241-242；Morita et al. 2002 Bioo. Med. Chem. Lett. 12: 73-76；Morita et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 2211-2226；Koizumi et al. 2003 Nuc. Acids Res. 12: 3267-3273；Lauritsen et al. 2002 Chem. Comm. 5:  530-531；Lauritsen et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 13: 253-256；国際公開第２００７０９０００７１号；Seth et al., Nucleic Acids Symposium Series (2008), 52(1), 553-554；Seth et al. 2009 J. Med. Chem. 52: 10-13；Seth et al. 2012 Mol. Ther-Nuc. Acids. 1, e47；Pallan et al. 2012 Chem. Comm. 48: 8195-8197；Seth et al. 2010 J. Med. Chem. 53: 8309-8318；Seth et al. 2012 Bioo. Med. Chem. Lett. 22: 296-299；国際公開第２０１６／０７９１８１号；米国特許第６，３２６，１９９号；米国特許第６，０６６，５００号；及び米国特許第６，４４０，７３９号に記載されるものから選択される。
【０６３３】
一部の実施形態において、糖及びヌクレオシドは、６’位に（Ｒ）又は（Ｓ）−キラリティーのいずれかを有する、それぞれ６’−修飾二環式糖及びヌクレオシド、例えば米国特許第７，３９９，８４５号に記載されるものを含む。他の実施形態において、糖及びヌクレオシドは、５’位に（Ｒ）又は（Ｓ）−キラリティーのいずれかを有する、それぞれ５’−修飾二環式糖及びヌクレオシド、例えば米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載されるものを含む。
【０６３４】
一部の実施形態において、修飾糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及び／又はインターヌクレオチド結合は、米国特許第３，６８７，８０８号並びに米国特許第４，８４５，２０５号；同第５，１３０，３０号；同第５，１３４，０６６号；同第５，１７５，２７３号；同第５，３６７，０６６号；同第５，４３２，２７２号；同第５，４５７，１８７号；同第５，４５７，１９１号；同第５，４５９，２５５号；同第５，４８４，９０８号；同第５，５０２，１７７号；同第５，５２５，７１１号；同第５，５５２，５４０号；同第５，５８７，４６９号；同第５，５９４，１２１号、同第５，５９６，０９１号；同第５，６１４，６１７号；同第５，６８１，９４１号；同第５，７５０，６９２号；同第６，０１５，８８６号；同第６，１４７，２００号；同第６，１６６，１９７号；同第６，２２２，０２５号；同第６，２３５，８８７号；同第６，３８０，３６８号；同第６，５２８，６４０号；同第６，６３９，０６２号；同第６，６１７，４３８号；同第７，０４５，６１０号；同第７，４２７，６７２号；及び同第７，４９５，０８８号（これらの各々の糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及びインターヌクレオチド結合は参照によって援用される）に記載される。
【０６３５】
一部の実施形態において、修飾糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及び／又はインターヌクレオチド結合は、Gryaznov, S; Chen, J.-K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3143；Hendrix et al. 1997 Chem. Eur. J. 3: 110；Hyrup et al. 1996 Bioorg. Med. Chem. 4: 5；Jepsen et al. 2004 Oligo. 14: 130-146；Jones et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2983；Koizumi et al. 2003 Nuc. Acids Res. 12: 3267-3273；Koshkin et al. 1998 Tetrahedron 54: 3607-3630；Kumar et al. 1998 Bioo. Med. Chem. Let. 8: 2219-2222；Lauritsen et al. 2002 Chem. Comm. 5:  530-531；Lauritsen et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 13: 253-256；Mesmaeker et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 226；Morita et al. 2001 Nucl. Acids Res. Supp. 1: 241-242；Morita et al. 2002 Bioo. Med. Chem. Lett. 12: 73-76；Morita et al. 2003 Bioo. Med. Chem. Lett. 2211-2226；Nielsen et al. 1997 Chem. Soc. Rev. 73；Nielsen et al. 1997 J. Chem. Soc. Perkins Transl. 1: 3423-3433；Obika et al. 1997 Tetrahedron Lett. 38 (50): 8735-8；Obika et al. 1998 Tetrahedron Lett. 39: 5401-5404；Pallan et al. 2012 Chem. Comm. 48: 8195-8197；Petersen et al. 2003 TRENDS Biotech. 21: 74-81；Rajwanshi et al. 1999 Chem. Commun. 1395-1396；Schultz et al. 1996 Nucleic Acids Res. 24:  2966；Seth et al. 2009 J. Med. Chem. 52: 10-13；Seth et al. 2010 J. Med. Chem. 53: 8309-8318；Seth et al. 2010 J. Org. Chem. 75: 1569-1581；Seth et al. 2012 Bioo. Med. Chem. Lett. 22: 296-299；Seth et al. 2012 Mol. Ther-Nuc. Acids. 1, e47；Seth, Punit P；Siwkowski, Andrew；Allerson, Charles R；Vasquez, Guillermo；Lee, Sam；Prakash, Thazha P；Kinberger, Garth；Migawa, Michael T；Gaus, Hans；Bhat, Balkrishen；et al. From Nucleic Acids Symposium Series (2008), 52(1), 553-554；Singh et al. 1998 Chem. Comm. 1247-1248；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 10035-39；Singh et al. 1998 J. Org. Chem. 63: 6078-6079；Sorensen 2003 Chem. Comm. 2130-2131；Ts’o et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988, 507, 220；Van Aerschot et al. 1995 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34: 1338；Vasseur et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 4006；国際公開第２００７０９０００７１号；国際公開第２００７０９０００７１号；及び国際公開第２０１６／０７９１８１号のいずれかに記載されるものである。
【０６３６】
一部の実施形態において、修飾糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及び／又はインターヌクレオチド結合は、ＨＮＡ、ＰＮＡ、２’−フルオロＮ３’−Ｐ５’−ホスホロアミデート、ＬＮＡ、β−Ｄ−オキシ−ＬＮＡ、２’−Ｏ，３’−Ｃ結合二環式、ＰＳ−ＬＮＡ、β−Ｄ−チオ−ＬＮＡ、β−Ｄ−アミノ−ＬＮＡ、キシロ−ＬＮＡ［ｃ］、α−Ｌ−ＬＮＡ、ＥＮＡ、β−Ｄ−ＥＮＡ、アミド結合ＬＮＡ、メチルホスホネート−ＬＮＡ、（Ｒ，Ｓ）−ｃＥｔ、（Ｒ，Ｓ）−ｃＭＯＥ、（Ｒ，Ｓ）−５’−Ｍｅ−ＬＮＡ、Ｓ−Ｍｅ  ｃＬＮＡ、メチレン−ｃＬＮＡ、３’−Ｍｅ−α−Ｌ−ＬＮＡ、Ｒ−６’−Ｍｅ−α−Ｌ−ＬＮＡ、Ｓ−５’−Ｍｅ−α−Ｌ−ＬＮＡ又はＲ−５’−Ｍｅ−α−Ｌ−ＬＮＡを含むか又はその中にあるものを含む。特定の修飾糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及び／又はインターヌクレオチド結合については、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許出願公開第２０１３０１７８６１２号、米国特許出願公開第２０１５０２１１００６号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０６２８６２号（これらの各々の修飾糖、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド及びインターヌクレオチド結合は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０６３７】
ジストロフィン
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィン（ＤＭＤ）遺伝子又はそれによってコードされる産物（転写物、タンパク質（例えば、ジストロフィンタンパク質の様々な変異体）等）に関する技術、例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、その配列がＤＭＤ遺伝子又はその産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ等）（かかるオリゴヌクレオチド−ＤＭＤオリゴヌクレオチド）の配列であるか又はそれに相補的な（例えば、８５％、９０％、９５％、１００％；多くの実施形態において、１００％）配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、２０、３１、３２、３３、３４、３５核酸塩基又はそれを超えるものを含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１０核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１５核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１６核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１７核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１８核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも１９核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子又はその産物のかかる配列は少なくとも２０核酸塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、限定はされないが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤとも略される）及びベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）を含めた筋ジストロフィーの治療のための、ＤＭＤオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び使用方法を含む技術を提供する。一部の実施形態において、ＤＭＤは１つ以上の突然変異を含む。一部の実施形態において、かかる突然変異は、筋ジストロフィーに罹患している又はそれに罹り易い対象におけるジストロフィンタンパク質の生物学的機能の低下に関連する。
【０６３８】
一部の実施形態において、ジストロフィン（ＤＭＤ）遺伝子又はその産物又はその変異体若しくは一部分は、ＤＭＤ、ＢＭＤ、ＣＭＤ３Ｂ、ＤＸＳ１４２、ＤＸＳ１６４、ＤＸＳ２０６、ＤＸＳ２３０、ＤＸＳ２３９、ＤＸＳ２６８、ＤＸＳ２６９、ＤＸＳ２７０、ＤＸＳ２７２、ＭＲＸ８５又はジストロフィン；外部ＩＤ：OMIM：３００３７７ＭＧＩ：９４９０９；HomoloGene：２０８５６；GeneCards：ＤＭＤ；ヒトにおいて：Entrez：１７５６；Ensembl：ＥＮＳＧ０００００１９８９４７；UniProt：Ｐ１１５３２；RefSeq（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿０００１０９；ＮＭ＿００４００６；ＮＭ＿００４００７；ＮＭ＿００４００９；ＮＭ＿００４０１０；RefSeq（タンパク質）：ＮＰ＿０００１００；ＮＰ＿００３９９７；ＮＰ＿００４０００；ＮＰ＿００４００１；ＮＰ＿００４００２；位置（UCSC）：Ｃｈｒ  Ｘ：３１．１−３３．３４Ｍｂ；マウスにおいて：Entrez：１３４０５；Ensembl：ＥＮＳＭＵＳＧ００００００４５１０３；UniProt：Ｐ１１５３１；RefSeq（ｍＲＮＡ）：ＮＭ＿００７８６８；ＮＭ＿００１３１４０３４；ＮＭ＿００１３１４０３５；ＮＭ＿００１３１４０３６；ＮＭ＿００１３１４０３７；RefSeq（タンパク質）：ＮＰ＿００１３００９６３；ＮＰ＿００１３００９６４；ＮＰ＿００１３００９６５；ＮＰ＿００１３００９６６；ＮＰ＿００１３００９６７；位置（UCSC）：Ｃｈｒ  Ｘ：８２．９５−８５．２１Ｍｂと称されることもある。
【０６３９】
ＤＭＤ遺伝子は、報告によれば、Ｘ染色体上の遺伝子スペースの２３０万ｂｐにわたって分布する７９エクソンを含有する。しかしながら、タンパク質への翻訳に使用されるのは（コード配列）、約１４，０００ｂｐのみ（１％未満）であることが報告されている。２３０万ｂｐの当初のヘテロ核ＲＮＡ転写物から、その遺伝子配列の約９９．５％であるイントロン配列がスプライシングにより除去されて、ジストロフィンタンパク質産生の鍵となるあらゆる情報を含む成熟１４，０００ｂｐ  ｍＲＮＡが提供されることが報告されている。一部の実施形態において、ＤＭＤ患者はこのＤＭＤ遺伝子に、野生型ＤＭＤ  ｍＲＮＡの適切な構築及び／又は野生型ジストロフィンタンパク質の産生を妨げる１つ又は複数の突然変異を有し、ＤＭＤ患者は、その筋肉に顕著なジストロフィン欠損を示すことが多い。
【０６４０】
一部の実施形態において、ジストロフィン転写物、例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質は、選択的スプライシングに関係する又はそれから産生されるものを包含する。例えば、骨格筋、脳及び心臓組織におけるＤＭＤ遺伝子のスプライシングパターンの分析後、ジストロフィン遺伝子の１６の選択的転写物が報告された。Sironi et al. 2002 FEBS Letters 517: 163-166。
【０６４１】
ジストロフィンには幾つかのアイソフォームがあることが報告される。一部の実施形態において、ジストロフィンとは、特定のアイソフォームを参照する。各々組織特異的プロモーターによって制御される、少なくとも３つの完全長ジストロフィンアイソフォームが報告されている。Klamut et al. 1990 Mol. Cell. Biol. 10: 193-205；Nudel et al. 1989 Nature 337: 76-78；Gorecki et al. 1992 Hum. Mol. Genet. 1: 505-510。筋肉アイソフォームは、報告によれば主に骨格筋に発現するが、平滑筋及び心筋にも発現し［Bies, R.D., Phelps, S.F., Cortez, M.D., Roberts, R., Caskey, C.T. and Chamberlain, J.S. 1992 Nucleic Acids Res. 20: 1725-1731］、脳ジストロフィンは、報告によれば皮質ニューロンに特異的であるが、心臓及び小脳ニューロンにも検出することができ、一方、プルキンエ細胞型は、報告によれば、ほぼ全ての小脳ジストロフィンを占める［Gorecki et al. 1992 Hum. Mol. Genet. 1: 505-510］。選択的スプライシングは、報告によれば、ジストロフィン多様化手段を提供する：報告によれば、この遺伝子の３’領域が選択的スプライシングを受けると、脳ニューロン、心臓プルキンエ線維及び平滑筋細胞に組織特異的転写物が生じ［Bies et al. 1992 Nucleic Acids Res. 20: 1725-1731；及びFeener et al. 1989 Nature 338: 509-511］、一方で骨格筋ではこの遺伝子の５’領域に１２パターンの選択的スプライシングが報告されている［Surono et al. 1997 Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 895-899］。
【０６４２】
一部の実施形態において、ジストロフィンｍＲＮＡ、遺伝子又はタンパク質は、復帰突然変異体バージョンである。とりわけ、復帰突然変異体ジストロフィンについては、例えば：Hoffman et al. 1990 J. Neurol. Sci. 99:9-25；Klein et al. 1992 Am. J. Hum. Genet. 50: 950-959；及びChelly et al. 1990 Cell 63: 1239-1348；Arahata et al. 1998 Nature 333: 861-863；Bonilla et al. 1988 Cell 54: 447-452；Fanin et al. 1992 Neur. Disord. 2: 41-45；Nicholson et al. 1989 J. Neurol. Sci. 94: 137-146；Shimizu et al. 1988 Proc. Jpn. Acad. Sci. 64: 205-208；Sicinzki et al. 1989 Science 244: 1578-1580；及びSherratt et al. Am. J. Hum. Genet. 53: 1007-1015に報告された。
【０６４３】
ＤＭＤ遺伝子における様々な突然変異は、筋ジストロフィーを引き起こし得るものであり、及び／又は引き起こすことが報告された。
【０６４４】
筋ジストロフィー
本明細書に記載される１つ以上のＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物は、筋ジストロフィーの治療に使用することができる。一部の実施形態において、筋ジストロフィー（ＭＤ）は、時間と共に骨格筋の（進行性）脱力及び破壊を生じる一群の筋病態、疾患又は障害の任意のものである。こうした病態、疾患又は障害は、主にどの筋肉が冒されるか、症状が現れたときの脱力の程度及び症状が悪化する速さの点で異なる。多くのＭＤ患者は、最終的には歩行困難になる。多くの場合、筋ジストロフィーは致死的である。型によっては、中枢神経系を含めた他の器官の障害も伴う。一部の実施形態において、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型（デュシェンヌの）筋ジストロフィー（ＤＭＤ）又はベッカー型（ベッカーの）筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である。
【０６４５】
一部の実施形態において、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの症状は、筋消耗を伴う筋脱力であり、随意筋、特に、股関節、骨盤領域、大腿、肩及びふくらはぎの随意筋が最初に冒される。筋脱力は、後に腕、頸部及び他の領域にも起こり得る。ふくらはぎが肥大することが多い。症状は通常、６歳までに現れ、乳児期早期に現れ得る。他の身体症状は、ぎこちない歩き方、足の踏み出し方又は走り方（ある場合には、患者は、腓筋の筋緊張が増加するため、その前足部で歩行する傾向がある）、頻繁な転倒、疲労、運動技能（例えば、走る、跳ぶ、飛び越える）の障害、股関節屈筋の短縮につながる可能性のある腰椎脊柱前弯過度、全体的姿勢及び／又は歩き方、足の踏み出し方又は走り方の異常、アキレス腱及び膝腱の筋拘縮が機能を損なう、進行性の歩行困難、筋線維の変形、舌及び腓筋の仮性肥大（腫大）、脳内ジストロフィンの消失又は機能不全の結果であると考えられている神経行動障害（例えば、ＡＤＨＤ）、学習障害（例えば、失読症）及び特定の認知技能（例えば、短期言語記憶）の非進行性の低下のリスク上昇、最終的な歩行能力の喪失（通常は１２歳までに喪失）、骨格変形（ある場合には脊柱側彎症を含む）及び臥位又は座位からの起立困難である。
【０６４６】
一部の実施形態において、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、短くなった、しかしインフレームである転写物を生じる結果、トランケートされているが部分的には機能性の１つ又は複数のタンパク質の産生をもたらす突然変異によって引き起こされる。かかる部分的に機能性の１つ又は複数のタンパク質は、決定的に重要なアミノ末端、システインリッチ及びＣ末端ドメインを保持しているが、通常、機能的意義が低いと報告される中心桿状ドメインのエレメントを欠いていることが報告された。England et al. 1990 Nature, 343, 180-182。
【０６４７】
一部の実施形態において、ＢＭＤ表現型の範囲は、突然変異の詳細及びジストロフィンの産生レベルに応じて軽度ＤＭＤから事実上無症候にまで及ぶ。Yin et al. 2008 Hum. Mol. Genet. 17: 3909-3918。
【０６４８】
一部の実施形態において、アウトオブフレーム突然変異を有するジストロフィー患者は、概して、重症度の高いデュシェンヌ型筋ジストロフィーと診断され、インフレーム突然変異を有するジストロフィー患者は、概して、重症度の低いベッカー型筋ジストロフィーと診断される。しかしながら、インフレーム欠失を有する患者の少数は、エクソン４７〜５１、４８〜５１及び４９〜５３の欠失など、ヒンジ領域の一部をコードするエクソン５０又は５１を始端又は終端とする欠失突然変異を有する患者を含め、デュシェンヌ型筋ジストロフィーと診断される。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、同じエクソン欠失が存在するにも関わらず疾患重症度に患者間変動がある点が、報告によれば、ｍＲＮＡスプライシング効率及び／又はパターン；ゲノム再配列後の翻訳又は転写効率；及びトランケート型タンパク質構造の安定性又は機能に及ぼす具体的な欠失区切り点の効果に関係し得ることを指摘しておく。Yokota et al. 2009 Arch. Neurol. 66: 32。
【０６４９】
筋ジストロフィーの治療としてのエクソンスキッピング
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療は、１つ以上のジストロフィンエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するＤＭＤオリゴヌクレオチドの使用を含む。一部の実施形態において、本開示は、筋ジストロフィーを治療する方法を提供し、この方法は、それに罹患している又はそれに罹り易い対象に、ＤＭＤオリゴヌクレオチド又はＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む。特に、とりわけ、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド／キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、予想外にも、他の点で同一の、しかしキラル制御されていないオリゴヌクレオチド／オリゴヌクレオチド組成物と比較してエクソンスキッピングの調節に有効であることを実証する。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合の取込みが送達及び／又は全体的なエクソンスキッピング効率を大きく改良し得ることを実証する。
【０６５０】
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療には、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの使用が用いられ、ここで、このオリゴヌクレオチドは、１つ以上のエクソンのスキッピングを提供する能力を有する。１つ以上の（例えば、多重）ＤＭＤエクソンのスキッピングにより、例えば、１つ又は複数の突然変異エクソンを除去することができるか、又はスキップされないエクソンにおける１つ又は複数の突然変異を補償する（例えば、突然変異がフレームシフト突然変異である場合にリーディングフレームを回復させる）ことができる。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、突然変異（例えば、フレームシフト、挿入、欠失、ミスセンス若しくはナンセンス突然変異又は他の突然変異）を含むエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、ここで、エクソンのスキッピングにより、ＤＭＤ遺伝子の適切なリーディングフレームが維持され（又は回復し）、翻訳によってトランケート型であるが、機能性の（又は概ね機能性の）ＤＭＤタンパク質が産生される。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、別のエクソン（そのフレームシフト突然変異を含むものではない）のスキッピングを提供し、ひいてはＤＭＤ遺伝子のリーディングフレームを回復させることにより、フレームシフト突然変異を含むエクソンを補償する。一部の実施形態において、筋ジストロフィーを有する患者はＤＭＤ遺伝子の１つのエクソンにフレームシフト突然変異を有し；及びこの患者は、突然変異を有するエクソンのスキッピングを引き起こさないが、別のエクソンのスキッピングを引き起こし、それによりＤＭＤ遺伝子のリーディングフレームが回復して機能性のＤＭＤタンパク質が産生されるようになるＤＭＤオリゴヌクレオチドで治療される（及びフレームシフト突然変異を有するエクソンの３’側に欠失エクソンがある場合、この機能性ＤＭＤタンパク質は、フレームシフト突然変異から欠失エクソンの３’側にあるエクソンにまでわたる、通常ＤＭＤに見られないアミノ酸の配列を除いては正常なＤＭＤタンパク質のアミノ酸を概して有することになる）。
【０６５１】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物は、中枢神経系のジストロフィン関連障害の治療に有用である。一部の実施形態において、本開示は、中枢神経系のジストロフィン関連障害を治療する方法に関し、ここで、この方法は、中枢神経系のジストロフィン関連障害に罹患している患者に治療有効量のＤＭＤオリゴヌクレオチドを投与するステップを含む。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、中枢神経系のジストロフィン関連障害に罹患している患者に対して中枢神経系外（非限定的な例として、静脈内又は筋肉内）に投与され、このＤＭＤオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を通過して中枢神経系に入り込む能力を有する。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは中枢神経系に直接（非限定的な例として、髄腔内、脳室内、頭蓋内等の送達により）投与される。
【０６５２】
一部の実施形態において、中枢神経系のジストロフィン関連障害又はその症状は、知能低下、長期記憶低下、短期記憶低下、言語機能障害、てんかん、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害、学習障害、行動障害、脳容積の低下、灰白質容積の低下、低い白質異方性度、高い白質半径方向拡散率、頭蓋形状の異常又は海馬、淡蒼球、尾状核被殻、視床下部、前交連、中脳水道周囲灰白質、内包、扁桃、脳梁、中隔核、側坐核、海馬采、脳室若しくは中脳視床の容積若しくは構造の有害な変化のいずれか１つ以上であり得る。一部の実施形態では、筋ジストロフィーの筋肉関連症状を呈する患者が、中枢神経系のジストロフィン関連障害の症状も呈する。
【０６５３】
一部の実施形態において、中枢神経系のジストロフィン関連障害は、完全長ジストロフィン又は限定はされないが、Ｄｐ２６０、Ｄｐ１４０、Ｄｐ１１６、Ｄｐ７１又はＤｐ４０を含めたジストロフィンの小型アイソフォームなど、ジストロフィン遺伝子の遺伝子産物のレベル、活性、発現及び／又は分布の異常に関係し、それを伴い、及び／又はそれによって引き起こされる。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、中枢神経系のジストロフィン関連障害の１つ以上のシステムの改善のために、筋ジストロフィー患者の中枢神経系に投与される。一部の実施形態において、中枢神経系のジストロフィン関連障害は、完全長ジストロフィン又は限定はされないが、Ｄｐ２６０、Ｄｐ１４０、Ｄｐ１１６、Ｄｐ７１又はＤｐ４０を含めたジストロフィンの小型アイソフォームなど、ジストロフィン遺伝子の遺伝子産物のレベル、活性、発現及び／又は分布の異常に関係し、それを伴い、及び／又はそれによって引き起こされる。一部の実施形態において、中枢神経系のジストロフィン関連障害に罹患している患者にＤＭＤオリゴヌクレオチドを投与することにより、ジストロフィン遺伝子の遺伝子産物のレベル、活性及び／又は発現が増加し、及び／又は分布が改良される。
【０６５４】
一部の実施形態において、本開示は、ジストロフィンプレｍＲＮＡスプライシングを調節する技術を提供し、これによれば選択のエクソンが切り出されることにより、フレームシフトを起こす突然変異の周囲で成熟ｍＲＮＡからナンセンス突然変異が除去されるか、又はリーディングフレームが回復する。一部の実施形態において、エクソンのスキッピング能力を有するＤＭＤオリゴヌクレオチドは、リーディングフレームを回復させる能力を有する。
【０６５５】
非限定的な例として、エクソン５０の欠失を有するデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、エクソン４９がエクソン５１にスプライスされるアウトオブフレーム転写物が生成される。結果として、エクソン５１に終止コドンが生じ、それによりジストロフィン合成が途中で終了する。一部の実施形態において、本開示は、エクソン５１のスキッピングを媒介し、転写物のオープンリーディングフレームを回復させて、且つベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）患者と同様のトランケート型ジストロフィンの産生を可能にすることができるオリゴヌクレオチドを提供する。
【０６５６】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者では、ＤＭＤ遺伝子が、突然変異を含むエクソンを含み、障害は、少なくとも一部には、１つ以上のエクソン（例えば、突然変異を含むエクソン、又は突然変異を含むエクソンに隣接するエクソン、又は突然変異を含むエクソンを包含する連続するエクソンの組）のスキッピングによって治療される。
【０６５７】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者では、ＤＭＤ遺伝子又は転写物が１つ又は複数のエクソンに突然変異を有し、この突然変異は、ミスセンス又はナンセンス突然変異及び／又は欠失、挿入、逆位、転座又は重複である。一部の実施形態において、ＤＭＤ患者では、ＤＭＤ遺伝子又は転写物が１つ又は複数のエクソンに、フレームシフト、未成熟終止コドン又は適切なリーディングフレームの他の摂動を生じさせる突然変異を有する。
【０６５８】
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療では、ＤＭＤのエクソンがスキップされ、ここで、このエクソンは、ＤＭＤタンパク質機能に必須でない一続きのアミノ酸をコードするか、又はそのスキッピングが完全に又は部分的に機能性のＤＭＤタンパク質をもたらし得るものである。一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療では、ＤＭＤのエクソンがスキップされ、ここで、スキップされる１つ又は複数のエクソンは、突然変異を含むエクソン又は突然変異を含むエクソンに隣接する（例えば、フランキングする）エクソンを含むか、又はここで、複数のエクソンがスキップされ、スキップされるエクソンは、任意選択で、突然変異を含むエクソンを含む。一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療では、２つ以上のエクソンがスキップされ、ここで、スキップされるエクソンは、突然変異を含むエクソン又は突然変異を含むエクソンに隣接する（例えば、フランキングする）エクソンを含む。一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療では、エクソンはフレームシフト突然変異を含み、別のエクソンのスキッピングが（フレームシフト突然変異を有するエクソンをその場に残しつつ）、適切なリーディングフレームを回復させる。
【０６５９】
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療では、ＤＭＤオリゴヌクレオチドが１つ以上のＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有し、それにより適切なリーディングフレームが回復するか若しくは維持され、及び／又は生物学的活性の少なくとも部分的な改良又は完全な回復をもたらす人工的な内部トランケート型ＤＭＤが作り出される。
【０６６０】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、報告によればその一部分がタンパク質機能に重要なエクソン６４及びエクソン７０ではない、及び／又は最初又は最後のエクソンではない１つ又は複数のエクソンをスキップする。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは１つ又は複数のエクソンをスキップするが、その１つ又は複数のエクソンのスキッピングは、Ｎ末端領域における１つ以上又は全てのアクチン結合部位の欠失を引き起こさない。
【０６６１】
一部の実施形態において、スキップされた１つ又は複数のエクソンを有するジストロフィン転写物から産生される内部トランケート型ＤＭＤタンパク質は、例えばアウトオブフレーム欠失を有するジストロフィン転写物から産生される末端トランケート型ＤＭＤタンパク質と比べて機能性がより高い。
【０６６２】
一部の実施形態において、スキップされた１つ又は複数のエクソンを有するジストロフィン転写物から産生される内部トランケート型ＤＭＤタンパク質は、例えばアウトオブフレーム欠失を有するジストロフィン転写物から産生される末端トランケート型ＤＭＤタンパク質を分解することのできるナンセンス変異依存分解機構に対する耐性がより高い。
【０６６３】
一部の実施形態において、筋ジストロフィーの治療には、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの使用が用いられ、ここで、このオリゴヌクレオチドは、１つ以上のエクソンのスキッピングを提供する能力を有する。１つ以上の（例えば、多重）ＤＭＤエクソンのスキッピングにより、例えば、突然変異エクソンを除去することができるか、又はスキップされないエクソンにおける突然変異を補償する（例えば、フレームシフト突然変異についてそれから回復させる）ことができる。
【０６６４】
一部の実施形態において、本開示は、エクソンスキッピング戦略の設計にＤＭＤ突然変異の性質及び位置を利用し得るという認識を包含する。一部の実施形態において、ＤＭＤ患者がエクソンに突然変異を有する場合、その突然変異エクソンのスキッピングにより、内部的にトランケートされた（内部的に短くなった）が、少なくとも部分的に機能性のＤＭＤタンパク質産物が産生され得る。
【０６６５】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者は、例えば、スプライシングに必要な部位を不活性化することによるか、又は潜在部位を活性化し、そのためそれがスプライシングに際して活性になることによるか、又は代替的な（例えば、非天然の）スプライス部位を作り出すことによってＤＭＤ転写物のスプライシングを変化させる突然変異を有する。一部の実施形態において、かかる突然変異は、低活性又は不活性のタンパク質の産生を引き起こす。一部の実施形態において、スプライシング調節、例えば、エクソンスキッピング、かかる突然変異の抑制等を用いると、例えば、適切なスプライシングの回復による活性が回復したタンパク質の産生又は活性が改良された若しくは回復した内部トランケート型ジストロフィンタンパク質の産生等により、かかる突然変異の効果を除去又は低減することができる。
【０６６６】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者は、１つ又は幾つかのエクソンの重複である突然変異を有し、本開示は、重複を欠失させる、及び／又はリーディングフレームを回復させるエクソンスキッピング技術を提供する。
【０６６７】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者は、エクソンのスキッピングを引き起こす、ひいてはフレームシフトを引き起こし得る突然変異を有する。一部の実施形態において、本開示は、追加の１つ又は複数のエクソンのスキッピングを提供してリーディングフレームを回復させ得る技術を提供する。例えば、フレームシフトを生じさせるエクソン５１の欠失には、リーディングフレームを回復させるエクソン５０又は５２のスキッピングにより対処し得る。一部の実施形態において、ＤＭＤ患者は、フレームシフトを引き起こす１つのエクソンに突然変異を有し、別の１つ又は複数のエクソン（例えば、別のエクソン又は突然変異エクソンの直ちに５’側又は３’側に隣接する又はフランキングする１つ又は複数のエクソン）の欠失がリーディングフレームを回復させる。
【０６６８】
一部の実施形態において、リーディングフレームを回復させると、アウトオブフレーム突然変異をインフレーム突然変異に変換することができる；一部の実施形態において、ヒトでは、かかる変化により、重度のデュシェンヌ型筋ジストロフィーをより軽度のベッカー型筋ジストロフィーに変えることができる。
【０６６９】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者又はＤＭＤを有する疑いがある患者は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与前にＤＭＤ遺伝子型に関して分析される。
【０６７０】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者又はＤＭＤを有する疑いがある患者は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与前にＤＭＤ表現型に関して分析される。
【０６７１】
一部の実施形態において、ＤＭＤ患者は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与前にＤＭＤ遺伝子型及びＤＭＤ表現型の関係を決定するため遺伝子型及び表現型に関して分析される。
【０６７２】
一部の実施形態において、患者は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与前にジストロフィーを有することが遺伝的に確認される。
【０６７３】
一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子型の分析又はＤＭＤ若しくは患者の遺伝的確認は、患者がＤＭＤに１つ以上の有害な突然変異を有するかどうかを決定することを含む。
【０６７４】
一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子型の分析又はＤＭＤ若しくは患者の遺伝的確認は、患者がＤＭＤに１つ以上の有害な突然変異を有するかどうかを決定すること、及び／又はＤＭＤスプライシングを分析すること、及び／又はＤＭＤのスプライス変異体を検出することを含み、ここで、スプライス変異体は、異常なＤＭＤスプライシングによって産生される。
【０６７５】
一部の実施形態において、ＤＭＤ遺伝子型の分析又はＤＭＤの遺伝的確認は、治療に有用なＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の選択に関する情報を与える。
【０６７６】
一部の実施形態では、異常な又は突然変異体のＤＭＤ遺伝子又はその一部分が患者又は患者の１つ又は複数の細胞又は１つ又は複数の組織から除去又はコピーされ、異常な若しくは突然変異体のＤＭＤ遺伝子又は異常若しくは突然変異を含むその一部分若しくはそのコピーが細胞に挿入される。一部の実施形態では、この細胞を使用して、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む様々な組成物を試験することにより、かかる組成物が患者にとって治療として有用となり得るかどうかを予測することができる。一部の実施形態において、細胞は筋芽細胞又は筋細管である。
【０６７７】
一部の実施形態において、個体又は患者は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドによる治療前、ＤＭＤの１つ以上のスプライス変異体を産生し得、多くの場合に各変異体が極めて低レベルで産生される。一部の実施形態では、実施例２０に記載されるような方法を用いることにより、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの投与前、投与中又は投与後に患者において低レベルのスプライス変異体が産生されていることを検出し得る。
【０６７８】
一部の実施形態において、患者及び／又はその組織は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドを含む組成物の投与前に、ＤＭＤ遺伝子の様々なスプライシング変異体の産生に関して分析される。
【０６７９】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド（例えば、１つ以上のＤＭＤのエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチド）の設計方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は本明細書に記載される合理的設計及び任意選択でシーケンスウォークを利用して、例えば、１つ以上のアッセイ及び／又は条件におけるエクソンスキッピングの試験用のオリゴヌクレオチドを設計する。一部の実施形態では、所与の生体システムの様々な情報を用いることを含め、合理的設計後に効果的なオリゴヌクレオチドが開発される。
【０６８０】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの開発方法では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の潜在的なスプライシング関連モチーフにアニールするように設計され、次にエクソンスキッピングを媒介するその能力が試験される。一部の実施形態において、スプライシング関連モチーフとしては、限定はされないが、標的エクソンのアクセプター、エクソン認識配列（ＥＲＳ）、エクソンスプライスエンハンサー（ＥＳＥ）部位、スプライシングエンハンサー配列（ＳＥＳ）、分岐点配列及びドナースプライス部位のいずれか１つ以上が挙げられる。スプライシングに関与し得る特定の配列が、例えば、Disset et al. 2006 Human Mol. Gen. 15: 999-1013に報告された。
【０６８１】
一部の実施形態において、RESCUE-ESE、ESEfinder及びPESXサーバなどのソフトウェアパッケージを利用して推定ＥＳＥ部位を予測し得る（Fairbrother et al. 2002 Science 297: 1007-1013；Cartegni et al. 2003 Nat. Struct. Biol. 120-125；Zhang and Chasin 2004 Gen. Dev. 18: 1241-1250；Smith et al. 2006 Hum. Mol. Genet. 15: 2490-2508）。
【０６８２】
一部の実施形態において、ＤＭＤエクソンのアクセプター、エクソン認識配列（ＥＲＳ）、エクソンスプライスエンハンサー（ＥＳＥ）部位又はドナースプライス部位を標的とする又はそれと相互作用するＤＭＤオリゴヌクレオチドは、別の（例えば、オフターゲット）遺伝子の配列とは相互作用しないか、又はそれと大きく相互作用することはない。
【０６８３】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチド設計の合理的手法では、オリゴヌクレオチドは、ジストロフィン転写物、例えばｍＲＮＡの二次構造を考慮して設計される。設計されたオリゴヌクレオチドは、次にエクソンスキッピングに関して評価することができる。本開示に記載される合理的手法を用いて幾つもの有効なＤＭＤオリゴヌクレオチドが設計されている。
【０６８４】
一部の実施形態において、それに代えて又は加えて、シーケンスウォーク、例えばエクソン配列のシーケンスウォークを実施して効果的なＤＭＤオリゴヌクレオチド配列が探索され得る。
【０６８５】
一部の実施形態において、提供される方法は、シーケンスウォークを行うことを含む。一部の実施形態において、オーバーラップオリゴヌクレオチドの組が生成される。一部の実施形態において、組内のオリゴヌクレオチドは同じ長さを有し、その組内のオリゴヌクレオチドの５’末端は均等な間隔で隔てられている。一部の実施形態において、オーバーラップオリゴヌクレオチドの組は、エクソン全体又はその１つ又は複数の一部分を包含する。ウォークにおけるオリゴヌクレオチドの５’末端は、例えば、１塩基間隔、２塩基間隔、３塩基間隔等、好適な距離で均等に隔てられ得る。とりわけ、本開示は、配列を最適化し得ること、及び本開示の化学及び／又は立体化学技術と組み合わせて高度に有効なオリゴヌクレオチド（並びにその組成物及び使用方法）を調製し得ることを実証する。
【０６８６】
オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を評価する例示的技術
本開示において、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性の評価には、例えば、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号、国際公開第２０１７／１９２６６４号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１７／２１０６４７号等、様々な技術を利用することができる。
【０６８７】
例えば、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、エクソンスキッピングを媒介するその能力に関して、本開示に係るインビトロ及びインビボアッセイを含めた様々なアッセイで判定することができる。インビトロアッセイは、限定はされないが、Δ４８−５０患者由来筋芽細胞を含め、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の様々な試験細胞で実施することができる。インビボ試験は、限定はされないが、マウス、ラット、ネコ、ブタ、イヌ、サル又は非ヒト霊長類を含め、本明細書に記載される又は当技術分野において公知の試験動物で実施することができる。
【０６８８】
非限定的な例として、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの特性／活性を評価するための幾つものアッセイを以下に記載する。様々な他の好適なアッセイが利用可能であり、エクソンスキッピング用に設計されるのでないオリゴヌクレオチドのものを含め、オリゴヌクレオチド特性／活性の評価に利用し得る（例えば、標的転写物レベルの低下にＲＮアーゼＨが関わり得るオリゴヌクレオチドについては、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号、国際公開第２０１７／１９２６６４号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１７／２１０６４７号等に記載されるアッセイ）。
【０６８９】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、エクソンのスキッピングを媒介するその能力に関してジストロフィンＲＮＡで判定することができ、これは、非限定的な例として、ネステッドＰＣＲ、ｑＲＴ−ＰＣＲ及び／又はシーケンシングを用いて試験することができる。
【０６９０】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、タンパク質の回復（例えば、スキップされたエクソンにコードされるコドンに対応するアミノ酸を欠く内部トランケート型タンパク質の産生、これは、エクソンスキッピング前に産生されるタンパク質（存在する場合）と比較して改良された機能を有する）を媒介するその能力に関して判定することができ、これは、ウエスタンブロット、免疫染色等、幾つものタンパク質検出及び／又は定量化方法によって判定することができる。ジストロフィンに対する抗体は、市販されているか、又は必要に応じて所望の目的に合わせて開発することができる。
【０６９１】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、回復した安定タンパク質の産生を媒介するその能力に関して判定することができる。回復したタンパク質の安定性は、非限定的な例では、血清及び組織安定性に関するアッセイで試験することができる。
【０６９２】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、アルブミンなどのタンパク質と結合するその能力に関して判定することができる。例示的な関連技術としては、例えば、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号等に記載されるものが挙げられる。
【０６９３】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、免疫活性に関して、例えば、サイトカイン活性化、補体活性化、ＴＬＲ９活性等に関するアッセイを通じて判定することができる。例示的な関連技術としては、例えば、国際公開第２０１７／０１５５５５号、国際公開第２０１７／０１５５７５号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１７／２１０６４７号等に記載されるものが挙げられる。
【０６９４】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの有効性は、例えば、インシリコ解析及び予測、無細胞抽出物、人工的コンストラクトをトランスフェクトした細胞、ヒトジストロフィントランス遺伝子又はその一部分を有するマウスなどの動物、正常な及びジストロフィー性のヒト筋原細胞株及び／又は臨床試験で試験することができる。正常な及びジストロフィー性のヒト筋原細胞株は時に、一定の条件下で異なる有効性結果を生じ得るため、２つ以上のアッセイを利用することが望ましい場合もある（Mitrpant et al. 2009 Mol. Ther. 17: 1418）。
【０６９５】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビトロで細胞において試験することができる。一部の実施形態において、細胞におけるインビトロでの試験は、１つ又は複数のオリゴヌクレオチドのジムノシスによる送達又はデリバリー剤又はトランスフェクタントを使用した送達を伴い、これらの多くは当技術分野において公知であり、本開示において利用し得る。
【０６９６】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビトロで正常ヒト骨格筋細胞（ｈＳｋＭＣ）において試験することができる。例えば、Arechavala et al. 2007 Hum. Gene Ther. 18: 798-810を参照のこと。
【０６９７】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、ＤＭＤ患者からの筋外植片で試験することができる。ＤＭＤ患者からの筋外植片については、例えば、Fletcher et al. 2006 J. Gene Med. 8: 207-216；McClorey et al. 2006 Neur. Dis. 16: 583-590；及びArechavala et al. 2007 Hum. Gene Ther. 18: 798-810に報告されている。
【０６９８】
一部の実施形態において、細胞は、ＤＭＤ患者からの培養筋細胞であるか又はそれを含む。例えば、Aartsma-Rus et al. 2003 Hum. Mol. Genet. 8: 907-914を参照のこと。
【０６９９】
一部の実施形態において、個別のＤＭＤオリゴヌクレオチドは、ある状況下では、エクソンをスキップするその能力について実験間変動を示し得る。一部の実施形態において、個別のＤＭＤオリゴヌクレオチドは、どの細胞が使用されるか、成長条件及び他の実験要因に応じて、１つ又は複数のエクソンをスキップするその能力について変動を示し得る。変動を制御するため、典型的には試験しようとするオリゴヌクレオチド及び対照オリゴヌクレオチドが同じ又は実質的に同じ条件下で評価される。
【０７００】
インビトロ実験には、患者由来筋芽細胞で行われるものも含まれる。かかる実験の特定の結果は本明細書に記載した。特定のかかる実験では、細胞を骨格成長培地において培養して、細胞を分裂／未熟筋芽細胞状態に保った。次に培地を「分化」培地（インスリン及び２％ウマ血清を含有する）に交換し、同時に投与のため培地中のオリゴヌクレオチドをスパイクした。細胞は、それが好適な期間、例えばＲＮＡ実験について合計４日及びタンパク質実験について６日にわたって投与を受けるにつれ筋管に分化した（かかる条件は「０日間前分化」（ＲＮＡについて０日＋４日、タンパク質について０日＋６日）として参照される）。
【０７０１】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドが成熟筋管に入り込み、その細胞並びに「未熟」細胞においてスキッピングを誘導可能かどうかが分かっていることが望ましい場合もあることを指摘しておく。一部の実施形態において、本開示は、筋管におけるＤＭＤオリゴヌクレオチドの効果を試験するアッセイを提供した。一部の実施形態では、「０日間前分化」と異なる投薬スケジュールを使用しており、ここで、筋芽細胞を分化培地で数日間（４日又は７日又は１０日）にわたって筋管に予め分化させ、次にＤＭＤオリゴヌクレオチドを投与した。特定の関連するプロトコルについては実施例１９に記載する。
【０７０２】
一部の実施形態において、本開示は、前分化実験において、投与前に細胞を分化培地で培養した日数に関わらず、ＤＭＤオリゴヌクレオチド（ＰＭＯであるものを除く）が通常、ほぼ同じレベルのＲＮＡスキッピング及びジストロフィンタンパク質回復をもたらすことを実証した。一部の実施形態において、本開示は、筋芽細胞及び筋管に入り込み、そこで活性となることが可能であり得るオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビトロでΔ４５−５２  ＤＭＤ患者細胞（Ｄ４５−５２又はｄｅｌ４５−５２とも称される）又はΔ５２  ＤＭＤ患者細胞（Ｄ５２又はｄｅｌ５２とも称される）において０、４又は７日の前分化を伴い試験される。
【０７０３】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、非哺乳類及び哺乳類モデルを含め；非限定的な例として、線虫属（Caenorhabditis）、ショウジョウバエ属（Drosophila）、ゼブラフィッシュ、マウス、ラット、ネコ、イヌ及びブタを含め、様々な動物モデルのいずれか１つ以上で試験することができる。例えば、McGreevey et al. 2015 Dis. Mod. Mech. 8: 195-213にあるレビューを参照のこと。
【０７０４】
ｍｄｘマウスの例示的な使用が、例えば、Lu et al. 2003 Nat. Med. 9: 1009；Jearawiriyapaisarn et al. 2008 Mol. Ther., 16, 1624-1629；Yin et al. 2008  Hum. Mol. Genet., 17, 3909-3918；Wu et al. 2009  Mol. Ther., 17, 864-871；Wu  et al. 2008  Proc. Natl Acad. Sci. USA, 105, 14814-14819；Mann et al. 2001 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98: 42-47；及びGebski et al. 2003 Hum. Mol. Gen. 12: 1801-1811に報告されている。
【０７０５】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドの有効性は、ゴールデン・レトリバー筋ジストロフィー（ＧＲＭＤ）動物モデルなど、イヌで試験することができる。Lu et al. 2005 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:198-203；Alter et al. 2006 Nat. Med. 12:175-7；McClorey et al. 2006 Gene Ther. 13:1373-81；及びYokota et al. 2012 Nucl. Acid Ther. 22: 306。
【０７０６】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、様々な組織（例えば、骨格筋、心筋及び／又は横隔膜筋）への効率的な送達に関して試験動物においてインビボで判定することができる；これは、非限定的な例において、ハイブリダイゼーションＥＬＩＳＡ及び動物組織における分布に関する試験によって試験することができる。
【０７０７】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、血漿ＰＫに関して試験動物においてインビボで判定することができる；これは、非限定的な例として、ＡＵＣ（曲線下面積）及び半減期をアッセイすることにより試験され得る。
【０７０８】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビボで試験動物の筋肉への筋肉内投与によって試験することができる。
【０７０９】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビボで試験動物の腓腹筋への筋肉内投与によって試験することができる。
【０７１０】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビボでマウスの腓腹筋への筋肉内投与によって試験することができる。
【０７１１】
一部の実施形態において、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは、インビボで、ヒトジストロフィン遺伝子座全体がトランスジェニックのマウスモデルの腓腹筋への筋肉内投与によって試験することができる。例えば、Bremmer-Bout et al. 2004 Mol. Ther. 10, 232-240を参照のこと。
【０７１２】
ＤＭＯオリゴヌクレオチドの有効性を判定するために実施することのできる追加の試験としては、中心核線維数及びジストロフィン陽性線維数及び機能性握力分析が挙げられる。非限定的な例として、Yin et al. 2009 Hum. Mol. Genet. 18: 4405-4414に報告される実験プロトコルを参照のこと。
【０７１３】
ＤＭＤオリゴヌクレオチドの追加の試験方法としては、非限定的な例として、Kinali et al. 2009 Lancet 8: 918；Bertoni et al. 2003 Hum. Mol. Gen. 12: 1087-1099に報告される方法が挙げられる。
【０７１４】
オリゴヌクレオチド及びその組成物の特定の実施形態
とりわけ、本開示は、様々な遺伝子の、それによってコードされる産物及び／又はそれに関連する病態、疾患及び／又は障害を含めたターゲティングに有用なオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び使用方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤについてのオリゴヌクレオチド並びにその組成物及び使用方法を提供する。一部の実施形態において、本開示はＤＭＤオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に挙げられる任意のＤＭＤオリゴヌクレオチド配列の少なくとも１５隣接塩基であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、本開示はＤＭＤオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に挙げられる任意のＤＭＤオリゴヌクレオチド配列の少なくとも１５隣接塩基であるか又はそれを含み、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは約５０塩基長未満である。一部の実施形態において、本開示は、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
【０７１５】
一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤオリゴヌクレオチド（複数のＤＭＤオリゴヌクレオチド）のキラル制御された組成物を提供し、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に挙げられる任意のＤＭＤオリゴヌクレオチド配列の少なくとも１５隣接塩基であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤオリゴヌクレオチドのキラル制御された組成物を提供し、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に挙げられる任意のＤＭＤオリゴヌクレオチド配列の少なくとも１５隣接塩基であるか又はそれを含み、ここで、ＤＭＤオリゴヌクレオチドは約５０塩基長未満である。
【０７１６】
一部の実施形態において、本開示は、表Ａ１に挙げられる任意のオリゴヌクレオチドに見られる配列又はその１５塩基部分からなるか、又はそれを含む配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、１つ以上のＵは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えられ得るか又は逆も同様である。
【０７１７】
一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２、式ＩＩＩ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃ又はその塩形態の構造を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｃ又はその塩形態の構造を有し、及び少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であり、及び少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ−ｎ−１、式Ｉ−ｎ−２、式Ｉ−ｎ−３、式Ｉ−ｎ−４、式ＩＩ、式ＩＩ−ａ−１、式ＩＩ−ａ−２、式ＩＩ−ｂ−１、式ＩＩ−ｂ−２、式ＩＩ−ｃ−１、式ＩＩ−ｃ−２、式ＩＩ−ｄ−１、式ＩＩ−ｄ−２又はその塩形態の構造を有する非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ、ＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ若しくはＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣＵＵＧＵＡＣ又はその一部分の少なくとも１５塩基長（式中、各Ｕは、任意選択で且つ独立に、Ｔに置き換えることができる）の配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合はリン酸ジエステルである。
【０７１８】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一定の条件下で「自己放出」を起こし易いリン修飾を含む１つ以上のインターヌクレオチド結合を含む。即ち、一定の条件下で、特定のリン修飾は、それがオリゴヌクレオチドから自己切断して、例えば、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに見られるものなどのリン酸ジエステルを提供するように設計される。一部の実施形態において、かかるリン修飾は−Ｏ−Ｌ−Ｒ１の構造を有し、式中、Ｌ及びＲ１の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
【０７１９】
一部の実施形態において、本開示の提供されるオリゴヌクレオチドは、望ましい特性を送達する、例えば、標的細胞／組織／器官に薬力学、薬物動態等を送達する化学修飾及び／又は立体化学を含む。
【０７２０】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、結合リンに、限定はされないが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ７、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｆ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ２Ｕ１、ＣＹＰ２Ｗ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ３Ａ４３、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ａ２２、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２２、ＣＹＰ４Ｖ２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１（プロスタサイクリン合成酵素）、ＣＹＰ８Ｂ１（胆汁酸生合成）、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７Ａ１、ＣＹＰ１９Ａ１、ＣＹＰ２０Ａ１、ＣＹＰ２１Ａ２、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２６Ｃ１、ＣＹＰ２７Ａ１（胆汁酸生合成）、ＣＹＰ２７Ｂ１（ビタミンＤ３  １−αヒドロキシラーゼ、ビタミンＤ３を活性化する）、ＣＹＰ２７Ｃ１（機能不明）、ＣＹＰ３９Ａ１、ＣＹＰ４６Ａ１及びＣＹＰ５１Ａ１（ラノステロール１４−αデメチラーゼ）を含めた、１つ以上のエステラーゼ、ヌクレアーゼ及び／又はシトクロムＰ４５０酵素によって天然リン酸結合に変換されることのできる修飾を含む。
【０７２１】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、結合リンに、プロドラッグ部分である修飾を含み、例えばＰ修飾部分が、除去前、望ましい位置へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。例えば、一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は結合リンにおけるペグ化によって生じる。関連性のある技術分野の当業者は、様々なＰＥＧ鎖長が有用であること、及び鎖長の選択は、一部には、ペグ化によって実現しようとする結果により決まることになることを理解するであろう。例えば、一部の実施形態において、ペグ化は、オリゴヌクレオチドのＲＥＳ取込みを低減し、及びインビボ循環寿命を延長させるために達成される。
【０７２２】
一部の実施形態において、本開示に係る使用のためのペグ化試薬は約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約５００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、約１０００ｇ／ｍｏｌの分子量のペグ化試薬。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約３０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。一部の実施形態において、ペグ化試薬は約５０００ｇ／ｍｏｌの分子量である。
【０７２３】
特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ１０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ３０００である。特定の実施形態において、ペグ化試薬はＰＥＧ５０００である。
【０７２４】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＰＫエンハンサーとして働くＰ修飾部分、例えば、脂質、ＰＥＧ化脂質等を含む。
【０７２５】
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチド、例えばＤＭＤオリゴヌクレオチドは、膜破壊性脂質又はペプチドなど、細胞への侵入及び／又はエンドソームエスケープを促進するＰ修飾部分を含む。
【０７２６】
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ターゲティング部分として働くＰ修飾部分を含む。一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はターゲティング部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、標的部分は、目的のペイロード（例えば、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物）と会合している実体であり、また目的の標的部位とも相互作用して、それによりターゲティング部分と会合したとき目的のペイロードを目的の標的部位へと、目的のペイロードがターゲティング部分に会合しないときの、他の点で同等の条件下で観察されるものと比べて実質的に大きい程度まで標的化する。ターゲティング部分は、例えば、小分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物等を含めた種々の化学的部分のいずれかであるか又はそれを含み得る。ターゲティング部分については、例えば、Adarsh et al.,“Organelle Specific Targeted Drug Delivery - A Review,”International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2011, p. 895に記載されている。
【０７２７】
かかるターゲティング部分の例としては、限定はされないが、タンパク質（例えばトランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環状及び非環状ＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（モノクローナル及びポリクローナル抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体）、糖類／炭水化物（例えば、単糖類及び／又はオリゴ糖類（マンノース、マンノース−６−リン酸塩、ガラクトースなど））、ビタミン類（例えば、葉酸塩）又は他の小型生体分子が挙げられる。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、ステロイド分子（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；コルチゾン環の３位で二重結合によって結合したトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなど、カチオン性ステロイド系等）である。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和及び不飽和脂肪酸、ワックス、テルペン並びにアダマンタン及びバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。一部の実施形態において、脂溶性分子は、ビタミンＡ、レチノイン酸、レチナール又はデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。一部の実施形態において、ターゲティング部分はペプチドである。
【０７２８】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は、−Ｘ−Ｌ−Ｒ１（式中、Ｘ、Ｌ及びＲ１の各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである）の構造を有するターゲティング部分である。
【０７２９】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は細胞特異的送達を促進する。
【０７３０】
一部の実施形態において、Ｐ修飾部分は１つ又は２つ以上の機能を果たし得る。例えば、一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はＰＫエンハンサー及びターゲティングリガンドとして働く。一部の実施形態において、Ｐ修飾部分はプロドラッグ及びエンドソームエスケープ剤として働く。多くの他のかかる組み合わせが可能であり、本開示に包含される。
【０７３１】
オリゴヌクレオチド及び組成物の特定の例
一部の実施形態において、本開示は、様々な目的、例えば、スキッピングの調節、転写物のレベルの低減、有益なタンパク質のレベルの改良、病態、疾患及び障害の治療等に有用なオリゴヌクレオチド及び／又はオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、増加した活性、低下した毒性等を備えるオリゴヌクレオチド組成物を提供する。とりわけ、本開示のオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの様々な特性及び活性を改良することのできる化学修飾、立体化学及び／又はこれらの組み合わせを含む。非限定的な例を表Ａ１に挙げる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプは、表Ａ１のオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格結合のパターン、骨格キラル中心のパターン及び骨格リン修飾のパターンによって定義されるとおりのタイプであり、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合（「立体化学／結合」中の少なくとも１つのＲ又はＳ）を含む。一部の実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドは、表Ａ１の複数のオリゴヌクレオチドである（例えば、複数のオリゴヌクレオチドは複数のＷＶ−１０９５である）。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、表Ａ１の複数のオリゴヌクレオチドであり（例えば、複数のオリゴヌクレオチドは複数のＷＶ−１０９５であり）、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合（「立体化学／結合」の少なくとも１つのＲ又はＳ）を含む。
【０７３２】
表Ａ１には、ＤＭＤオリゴヌクレオチドの非限定的な例を挙げる。表Ａ１のオリゴヌクレオチドは、全てＤＭＤオリゴヌクレオチドであり、但し、ＷＶ−１２９１５、ＷＶ−１２９１４、ＷＶ−１２９１３、ＷＶ−１２９１２、ＷＶ−１２９１１、ＷＶ−１２９１０、ＷＶ−１２９０９、ＷＶ−１２９０８、ＷＶ−１２９０７、ＷＶ−１２９０６、ＷＶ−１２９０５、ＷＶ−１２９０４、ＷＶ−１５８８７、ＷＶ−２４１００、ＷＶ−２４１０１、ＷＶ−２４１０２、ＷＶ−２４１０３、ＷＶ−２４１０４、ＷＶ−２４１０５、ＷＶ−２４１０６、ＷＶ−２４１０７、ＷＶ−２４１０８、ＷＶ−２４１０９、ＷＶ−２４１１０、ＷＶ−ＸＢＤ１０８、ＷＶ−ＸＢＤ  １０９、ＷＶ−ＸＢＤ  １１０、ＷＶ−ＸＫＣＤ１０８、ＷＶ−ＸＫＣＤ  １０９、ＷＶ−ＸＫＣＤ  １１０は除くものとし、これらは、全てＤＭＤと異なる遺伝子標的であるＭａｌａｔ−１を標的とする。
【０７３３】
一部の実施形態において、本開示はオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５隣接塩基を、１〜３個のミスマッチを伴い含む。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列を含む。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列である。
【０７３４】
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物に関し、ここで、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５隣接塩基を１〜３個のミスマッチを伴い含むか、又はオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列の少なくとも１５隣接塩基を含むか、又はオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列を含むか、又はオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表Ａ１に開示されるＤＭＤオリゴヌクレオチドの塩基配列であり；ここで、オリゴヌクレオチドはステレオランダムであるか（例えば、キラル制御されておらず）、又はオリゴヌクレオチドはキラル制御されており、及び／又はオリゴヌクレオチドは、キラル制御されている少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み、及び／又はオリゴヌクレオチドは、任意選択で、ＬＮＡである糖修飾を含み、及び／又はオリゴヌクレオチドは、天然デオキシリボース、２’−ＯＭｅ又は２’−ＭＯＥである糖を含む。一部の実施形態において、本開示は、ＤＭＤエクソンのスキッピングを媒介する能力を有するオリゴヌクレオチドに関し、ここで、オリゴヌクレオチドは少なくとも１つのＬＮＡを含む。
【０７３５】
以下の表において、「ＩＤ」は識別情報又はオリゴヌクレオチド番号を示し；及び「説明」は修飾配列を示す。
【０７３６】
【表１】
2021521140.tif 000381
【０７３７】
【表２】
2021521140.tif 000382
【０７３８】
【表３】
2021521140.tif 000383
【０７３９】
【表４】
2021521140.tif 000384
【０７４０】
【表５】
2021521140.tif 000385
【０７４１】
【表６】
2021521140.tif 000386
【０７４２】
【表７】
2021521140.tif 000387
【０７４３】
【表８】
2021521140.tif 000388
【０７４４】
【表９】
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【０７４５】
【表１０】
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【０７４６】
【表１１】
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【０７４７】
【表１２】
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【０７４８】
【表１３】
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【０７４９】
【表１４】
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【０７５０】
【表１５】
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【０７５１】
【表１６】
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【０７５２】
【表１７】
2021521140.tif 000397
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醼볯隼볯钼胣랼볯銈볯邼볯醼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯隼胣랼볯銈볯邼볯醼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯颼胣랼볯銈볯邼볯醼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯邼胣랼볯銈볯邼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯銼胣랼볯銈볯邼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯钼胣랼볯銈볯邼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯隼胣랼볯銈볯邼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯颼胣랼볯銈볯邼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯邼胣랼볯銈볯邼볯鞼볯膀볯뚼裢醼볯隼볯醼胣랼볯銈볯邼볯鞼볯膀볯뚼裢醼볯鎼볯邼胣랼볯銈볯醼볯钼볯膀볯뚼裢醼볯鎼볯銼胣랼볯銈볯醼볯钼볯膀볯뚼裢醼볯閼볯閼胣랼볯銈볯醼볯钼볯膀볯뚼裢醼볯閼볯鞼胣랼볯銈볯鎼볯鎼볯膀볯뚼裢醼볯颼볯钼胣랼볯銈볯钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯邼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯醼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯銼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯鎼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯钼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯閼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯隼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯鞼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯颼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢钼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯鞼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯鎼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯颼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢鞼볯鎼볯膀볯뚼裢鞼볯鎼볯膀볯뚼裢鞼볯鎼볯膀볯뚼裢鞼볯鎼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯钼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯膀볯뚼裢鞼볯閼볯誏臣랼볯銈볯钼볯隼룤뎁臣鎁苣覂臣꒼볯꒼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣骁苣讁臣醰臣辁臣节볯閼髩ꖎꇥ몟苣ꮐ苣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣隻臣꒼볯꒼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 讁臣讂볯궼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣뒛臣讂뻤ꢁ臣ꚁ臣膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯銼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯醼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯钼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯閼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯隼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯馼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯膀볯뚼裢馼볯邼볯誏臣랼볯銈볯馼볯銼룤뎁臣鎁苣覂臣꒼볯꒼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣꺁臣骁苣讁臣醰臣辁臣节볯閼髩ꖎꇥ몟苣ꮐ苣ꦡ鿥超裥銂鳦馁苣隻臣꒼볯꒼苣ꪃ苣貃苣것苣膃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 讁臣讂볯궼볯ꪂ菣뒂菣꾂菣ꪂ菣覃臣麝駩骮髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀볯뚼裢醼볯醼볯鎼胣랼볯銈볯銼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯醼볯閼胣랼볯銈볯銼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯醼볯鞼胣랼볯銈볯銼볯銼볯膀볯뚼裢醼볯醼볯馼胣랼볯銈볯銼볯閼볯膀볯뚼裢醼볯閼볯钼胣랼볯銈볯銼볯閼볯膀볯뚼裢醼볯閼볯隼胣랼볯銈볯銼볯閼볯膀볯뚼裢醼볯閼볯颼胣랼볯銈볯銼볯閼볯膀볯뚼裢醼볯颼볯銼胣랼볯銈볯銼볯鞼볯膀볯뚼裢醼볯颼볯隼胣랼볯銈볯銼볯鞼볯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