(57)【要約】実施形態は、ＦＬＴ３を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形、並びにその調製方法に関する。【選択図】  なし
2021535088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．７°、８．３°、８．９°、１５．４°、１６．３°、１７．７°、１８．７°、２１．１°、２２．０°、２４．３°、２５．３°、２６．３°、２８．３°、及び３０．８°の回折角（２θ±０．２°）にピークを有する、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形。
【請求項２】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）で分析された場合、１５０℃〜３００℃の範囲にピークを示す、請求項１に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、７．２°、１２．９°、１４．２°、１８．９°、１９．１°、２１．５°、２６．１°、及び２８．９°の回折角（２θ±０．２°）にピークを有する、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形。
【請求項４】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）で分析された場合、１５０℃〜３００℃の範囲にピークを示す、請求項３に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形。
【請求項５】
請求項１に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、下記の式２により表される化合物を、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの有機溶媒に溶解するステップ；並びにこの溶液に塩酸及びイソプロピルアルコールを加えるステップを含む、方法。
【化１】
2021535088.tif 000008
【請求項７】
請求項１に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法であって、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ；及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む、方法。
【請求項８】
貧溶媒が、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、１−ブタノール、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）からなる群から選択される１つ又は複数である、請求項７に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法。
【請求項９】
８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む、請求項３に記載の８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
実施形態は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＬＴ３（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３、別名Ｆｌｋ２）は、クラスＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のうちの１つであり、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たしている。ＦＬＴ３の活性変異又は過剰発現が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症、及び消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）において見出されている。活性変異はもとより、過剰発現されたＦＬＴ３の自己分泌又はパラ分泌リガンド刺激も、悪性形質に寄与している可能性がある。
【０００３】
ＦＬＴ３のリガンドは、骨髄間質細胞及びその他の細胞によって発現され、その他の成長因子と共働して、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。ＦＬＴ３は、骨髄増殖性疾患及び血液悪性腫瘍と関連している。さらに、ＦＬＴ３は、樹状細胞前駆体の大部分において発現されており、ＦＬＴ３の刺激は、樹状細胞前駆体の増殖及び樹状細胞（ＤＣ）への分化を引き起こす。樹状細胞は自己免疫応答を含むＴ細胞媒介免疫応答の主要なイニシエーターであることから、ＦＬＴ３の阻害が、樹状細胞が媒介する炎症及び自己免疫応答を下方調節するための主要な機序である。
【０００４】
一方、結晶性化合物は、独特な結晶パターンを有する。独特な結晶パターンは、単一の結晶形であることもあれば、２つ以上の結晶多形であることもある。そのような結晶多形化合物は、吸湿において違いを示すことがあり、溶解性及び融点などの物理的性質もまた様々である。よって、結晶多形化合物は同じ化学構造式を有してはいるが、結晶多形化合物は様々な結晶形を有するために、化合物の安定性及び生理学的活性に違いがある場合がある。特に、薬学的使用の場合では、結晶形は、製薬原料の調製の利便性、溶解性、貯蔵安定性、及び生物薬理学的活性に対して有意な影響を与える可能性がある。さらに、各国の医薬品認可当局によって公布されたガイドライン及び法規によれば、薬物結晶形の安定性は医薬品販売の承認のために必要とされる。
したがって、ＦＬＴ３を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、溶解性が改良された新規の結晶形を開発し研究することが求められている。
【発明の詳細な説明】
【０００５】
[技術的課題]
本実施形態は、ＦＬＴ３を効果的に抑制することができ、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有する８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形、並びにその調製方法を提供することを目的とする。
【課題の解決手段】
【０００６】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（ＶＩ））は、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．７°、８．３°、８．９°、１５．４°、１６．３°、１７．７°、１８．７°、２１．１°、２２．０°、２４．３°、２５．３°、２６．３°、２８．３°、及び３０．８°の回折角（２θ±０．２°）にピークを有する。
【０００７】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（Ｘ））は、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、７．２°、１２．９°、１４．２°、１８．９°、１９．１°、２１．５°、２６．１°、及び２８．９°の回折角（２θ±０．２°）にピークを有する。
【０００８】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（ＶＩ））を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む。
【０００９】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（ＶＩ））を調製する方法は、下記の式２により表される化合物を、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの有機溶媒に溶解するステップ；並びにこの溶液に塩酸及びイソプロピルアルコールを加えるステップを含む。
【化１】
2021535088.tif 000003
【００１０】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（ＶＩ））を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ；及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む。
【００１１】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形（結晶形（Ｘ））を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む。
【発明の有利な効果】
【００１２】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形は、高温及び高湿環境でも優れた安定性を有し、また改良された溶解性を有する一方で、ＦＬＴ３を効果的に阻害することができる。
【００１３】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を調製する方法は、優れた再現性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】結晶形（ＶＩ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示す図である。
【図２】結晶形（ＶＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示す図である。
【図３】結晶形（ＶＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す図である。
【図４】結晶形（Ｘ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の結果を示す図である。
【図５】結晶形（Ｘ）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果を示す図である。
【図６】結晶形（Ｘ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を、実施形態に照らして詳しく説明する。実施形態は、下記に開示されていることに限定されない。むしろ、本発明の要点が改変されない限りは、下記に開示された実施形態を様々な形態に修正することができる。
【００１６】
本明細書において、ある部分がある要素「を含んでいる」と言及される場合、特段の指示がない限り、該部分はその他の要素をさらに含む場合があることを理解するべきである。
【００１７】
本明細書において使用する成分の量、反応条件などを示すすべての数及び表現は、特段の指示がない限り、「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。
【００１８】
下記の式１により表される８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１）は、プロテインキナーゼの活性を阻害する作用を有する（韓国公開特許公報第２０１４−０１４４７０９号を参照されたい）。しかしながら、その溶解度は低く、高湿条件下でのその安定性は低く、これが、注射剤及び経口製剤としてのその開発を難しくしている。
【化２】
2021535088.tif 000004
【００１９】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形は、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、５．７°、８．３°、８．９°、１５．４°、１６．３°、１７．７°、１８．７°、２１．１°、２２．０°、２４．３°、２５．３°、２６．３°、２８．３°、及び３０．８°の回折角（２θ±０．２°）に特徴的なピークを有する。前記回折角において特徴的なピークを有する８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を、結晶形（ＶＩ）と呼ぶ。
【００２０】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で分析された場合、１５０℃〜３００℃の範囲にピークを示し得る。例えば、範囲は、１５０℃〜２９０℃、１７０℃〜３００℃、１８０℃〜３００℃、２００℃〜３００℃、２２０℃〜３００℃、２４０℃〜３００℃、２２０℃〜２８０℃、２４０℃〜２８０℃、又は２５０℃〜２８０℃であってもよいが、それらの範囲に限定されない。
【００２１】
一実施形態による８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形は、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折スペクトルにおいて、７．２°、１２．９°、１４．２°、１８．９°、１９．１°、２１．５°、２６．１°、及び２８．９°の回折角（２θ±０．２°）に特徴的なピークを有する。前記回折角において特徴的なピークを有する８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の結晶多形を、結晶形（Ｘ）と呼ぶ。
【００２２】
一実施形態によれば、結晶形（Ｘ）は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で分析された場合、１５０℃〜３００℃の範囲にピークを示し得る。例えば、範囲は、１７０℃〜３００℃、１８０℃〜３００℃、１８０℃〜２８０℃、１８０℃〜２６０℃、１８０℃〜２４０℃、２００℃〜３００℃、２００℃〜２８０℃、２００℃〜２６０℃、２００℃〜２４０℃、又は２００℃〜２２０℃であってもよいが、それらの範囲に限定されない。
【００２３】
一実施形態による結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を酢酸エチル溶媒に懸濁するステップを含む。
【００２４】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、この懸濁液を室温（２５℃）で１５〜２５時間撹拌するステップをさらに含んでもよい。例えば、懸濁液を、１５〜２０時間又は２０〜２５時間撹拌してもよいが、それらの時間に限定されない。
【００２５】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、懸濁液を室温（２５℃）で乾燥するステップをさらに含んでもよい。乾燥するステップにおいて、残留溶媒を除去してもよい。
【００２６】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、残留溶媒が除去された懸濁液を４０℃〜７０℃の温度範囲で１５〜２５時間真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、懸濁液を、４０℃〜６０℃又は５０℃〜６０℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００２７】
一実施形態による結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、下記の式２により表される化合物を、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの有機溶媒に溶解するステップ；並びにこの溶液に塩酸及びイソプロピルアルコールを加えるステップを含む。
【化３】
2021535088.tif 000005
【００２８】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、有機溶媒としてエタノールを使用して調製することができる。
【００２９】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、溶液を５０℃〜１００℃の温度範囲で３〜７時間撹拌するステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を７０℃〜１００℃又は７０℃〜８０℃の温度範囲で撹拌してもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００３０】
その後、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、溶液を１０℃〜４０℃の温度範囲まで下げるステップ、及び溶液を７〜１５時間撹拌して固体を沈殿させるステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を１０℃〜３０℃又は１５℃〜３０℃の温度範囲まで下げてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００３１】
その後、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、沈殿させた固体を、１５〜２５時間、５０℃〜１００℃で真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、沈殿させた固体を、７０℃〜１００℃又は７０℃〜８０℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらに限定されない。
【００３２】
一実施形態による結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をジメチルスルホキシド溶媒に溶解するステップ；及びこの溶液に貧溶媒を加えるステップを含む。
【００３３】
貧溶媒は、溶解している溶質を沈殿させるためのものであり、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、１−ブタノール、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）からなる群から選択される１つ又は複数であってもよい。
【００３４】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシドを使用して調製することができる。
【００３５】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒としてアセトニトリルを使用して調製することができる。
【００３６】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒として酢酸イソプロピルを使用して調製することができる。
【００３７】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して調製することができる。
【００３８】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒としてトルエンを使用して調製することができる。
【００３９】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒としてアセトンを使用して調製することができる。
【００４０】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒としてメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を使用して調製することができる。
【００４１】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用して調製することができる。
【００４２】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、貧溶媒として酢酸エチルを使用して調製することができる。
【００４３】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてアセトニトリルを使用して、調製することができる。
【００４４】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として酢酸イソプロピルを使用して、調製することができる。
【００４５】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、調製することができる。
【００４６】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてトルエンを使用して、調製することができる。
【００４７】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてアセトンを使用して、調製することができる。
【００４８】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を使用して、調製することができる。
【００４９】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒としてメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を使用して、調製することができる。
【００５０】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）は、溶媒としてジメチルスルホキシド及び貧溶媒として酢酸エチルを使用して、調製することができる。
【００５１】
一実施形態によれば、結晶形（ＶＩ）を調製する方法は、貧溶媒によって沈殿させた固体を濾過するステップ、及び次いで１５〜２５時間、４０℃〜６０℃で固体を真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、固体を、４０℃〜６０℃又は５０℃〜６０℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００５２】
一実施形態による結晶形（Ｘ）を調製する方法は、８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩をエタノール溶媒に溶解するステップを含む。
【００５３】
一実施形態によれば、結晶形（Ｘ）を調製する方法は、この溶液を、５０℃〜１００℃の温度範囲で加熱し還流させるステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を、７０℃〜１００℃又は７０℃〜８０℃の温度範囲での加熱下で還流させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００５４】
その後、結晶形（Ｘ）を調製する方法は、溶液を２０℃〜４０℃の温度範囲まで下げて固体を沈殿させるステップ；沈殿させた固体を濾過するステップ、及び次いでこの固体を１００℃〜１４０℃の温度範囲で３０〜４０時間真空乾燥するステップをさらに含んでもよい。例えば、溶液を２０℃〜３５℃又は２５℃〜３０℃の温度範囲まで下げてもよく、また、固体を１００℃〜１３０℃又は１２０℃〜１３０℃の温度範囲の真空下で乾燥させてもよいが、それらの温度範囲に限定されない。
【００５５】
［本発明を実施するための実施形態］
上記のことを、下記実施例によってさらに詳しく説明する。しかしながら、下記実施例は、例示を目的とするためだけのものであり、実施例の範囲はそれらに限定されない。
【実施例】
【００５６】
実施例１  結晶形（ＶＩ）の調製
０．１ｇの８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を、３ｍｌの酢酸エチル溶媒に加えた。この溶液を、２４時間、室温（２５℃）で撹拌した。溶液を室温で乾燥させて残留溶媒を除去し、次いで、固体を２４時間、５０℃の真空下で乾燥させて、８５０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
このように得られた結晶形（ＶＩ）について、以下の条件下で、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図１〜３に示す。結晶形（ＶＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、ピークは２６９．２１℃において観察された。結晶形（ＶＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果として、重量は１．８１８４％低減していた。
Ｘ線粉末回折の測定条件
株式会社リガク  Ｄ／ＭＡＸ  ２２００  Ｘ線粉末回折計
Ｘ線発生器：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
ＤｉｖＳｌｉｔ：１度
ＤｉｖＨ．Ｌ．Ｓｌｉｔ：１０ｍｍ
ＳｃｔＳｌｉｔ：１度
ＲｅｃＳｌｉｔ：０．１５ｍｍ
モノクロメーター：固定型モノクロメーター
走査範囲：４〜４０度
走査ステップ：１０度／分
熱重量分析の測定条件
ＴＡ  Ｑ５０００  ＩＲ  ＴＧＡシステム
１０℃／分で３０℃〜３００℃の加熱
示差走査熱量測定の測定条件
ＴＡ  Ｑ２０００  ＤＳＣ
１０℃／分で３０℃〜３００℃の加熱
【００５７】
実施例２  結晶形（ＶＩ）の調製
２．０ｇの８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを、６０ｍｌのエタノール溶媒に加えた。この溶液に、５Ｎ塩酸及び０．７５ｍｌのイソプロピルアルコールを加えた。この溶液を、５時間、７０℃〜８０℃で撹拌した。温度を１５℃〜３０℃まで下げ、次いで溶液を１２時間撹拌した。こうして形成された固体を、濾過し、１８時間、７０℃〜８０℃の真空下で乾燥させて、１．８５ｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００５８】
実施例３  結晶形（Ｘ）の調製
７６４ｇの８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を、２３リットルのエタノール溶媒に加えた。温度を７０℃〜８０℃に上げた後、溶液を、５時間、加熱下で還流させた。温度を次いで２５℃〜３０℃まで下げ、こうして形成された固体を濾過した。こうして得られた固体を、１２０℃の真空下で乾燥させて、６２５ｇの結晶形（Ｘ）を得た。
【００５９】
こうして得られた結晶形（Ｘ）について、実施例１と同じ条件下で、Ｃｕ−Ｋα線を使用するＸ線粉末回折、熱重量分析、及び示差走査熱量測定を行った。結果を、それぞれ図４〜６に示す。結晶形（Ｘ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、ピークは２１３．７１℃において観察された。結晶形（Ｘ）の熱重量分析（ＴＧＡ）の結果として、重量は２．７３６％低減していた。
【００６０】
実施例４  結晶形（ＶＩ）の調製
０．１ｇの８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩を、５ｍｌのＮ−ジメチルスルホキシド溶媒に加え、５０℃で溶解した。温度を２５℃まで下げ、貧溶媒として１０ｍｌのアセトニトリルを加えて、固体を沈殿させた。固体を、濾過し、次いで２４時間、５０℃の真空下で乾燥させて、７２０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６１】
実施例５  結晶形（ＶＩ）の調製
酢酸イソプロピルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、８４０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６２】
実施例６  結晶形（ＶＩ）の調製
２−メチルテトラヒドロフランを貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、８００ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６３】
実施例７  結晶形（ＶＩ）の調製
トルエンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、９１０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６４】
実施例８  結晶形（ＶＩ）の調製
アセトンを貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、８５０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６５】
実施例９  結晶形（ＶＩ）の調製
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）を貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、９１０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６６】
実施例１０  結晶形（ＶＩ）の調製
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、８９０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６７】
実施例１１  結晶形（ＶＩ）の調製
酢酸エチルを貧溶媒として使用したこと以外は実施例４と同じ実験で、７８０ｍｇの結晶形（ＶＩ）を得た。
【００６８】
評価例１  溶解性の評価
前記の式１により表される８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１）、並びに実施例において得られた結晶形（ＶＩ）及び結晶形（Ｘ）に、濃度が２０ｍｇ／ｍｌとなるように蒸留水を加え、室温（２５℃）で２時間撹拌し、次いで濾過した。その後、この水溶液を、５０％の濃度のアセトニトリルで２００倍に希釈した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による分析の結果を、下記の表１に示す。
【００６９】
【表１】
2021535088.tif 000006
【００７０】
上記の表１に示したように、結晶形（ＶＩ）及び結晶形（Ｘ）は、化合物１と比較して溶解性が改善された。
【００７１】
評価例２  吸湿性の評価
前記の式１により表される８−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１）、及び実施例において得られた結晶形（ＶＩ）について、動的吸湿分析計（ＤＶＳ）を使用して、２５℃において０％〜９０％の相対湿度範囲で吸湿性を測定した。結果を下記の表２に示す。
【００７２】
【表２】
2021535088.tif 000007
【００７３】
上記の表２に示したように、結晶形（ＶＩ）は、化合物１と比較して吸湿性が改善された。
【図１】
2021535088.tif 000009
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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