(57)【要約】  本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関し、上記活性剤含有層構造は、Ａ）裏地層と、Ｂ）活性剤含有層であって、治療有効量の活性剤及び少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む活性剤含有層と、Ｃ）皮膚接触層であって、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む皮膚接触層と、を含む。【選択図】図２ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有層であって、
ａ）治療的有効量の前記活性剤と、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、を含む、前記活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層であって、
前記皮膚接触層が、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記皮膚接触層と、を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、活性剤含有マトリックス層、好ましくは活性剤含有感圧接着剤層である、前記経皮治療システム。
【請求項３】
請求項１または２に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記活性剤含有層を基準として、約２０重量％〜約９８重量％、好ましくは約３０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約５０重量％〜約９５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約３０重量％〜約１００重量％、好ましくは約５０重量％〜約１００重量％、より好ましくは約８０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと同じであるか、または
前記活性剤含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと比較して異なる、前記経皮治療システム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有するか、または連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し、
前記活性剤含有層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有するか、または連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、好ましくは５：９５〜９５：５、より好ましくは４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【請求項８】
請求項７に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約４００ｃＰ超、好ましくは約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、及び／または
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ９ポアズ未満、好ましくは約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、以下のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−  ２５℃、及び酢酸エチル中の約５０％の固形分での約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰという溶液粘度を特徴とする、及び／または３０℃で０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズという複素粘度を特徴とする、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−  ２５℃、及び酢酸エチル中の約５０％の固形分での約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰという溶液粘度を特徴とする、及び／または３０℃で０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズという複素粘度を特徴とする、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、のうちの少なくとも２つから選択される、少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【請求項１０】
請求項９に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが異なる層に含まれるか、または前記少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが前記活性剤含有層に含まれる、前記経皮治療システム。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、
好ましくは、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組物が、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤と、
の縮合反応生成物である、前記経皮治療システム。
【請求項１２】
請求項１１に記載の経皮治療システムであって、
前記エチレン性不飽和モノマーが、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記化合物の各々は、アルキル基中に最大で２０個の炭素原子を有し、好ましくは、前記エチレン性不飽和モノマーが、４０：６０〜７０：３０の比、好ましくは６５：３５〜５５：４５または５５：４５〜４５：５０の比の２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートの組み合わせである、前記経皮治療システム。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、前記アクリルポリマーが、共有結合で自己架橋しており、前記シリコーンポリマー及び／または前記シリコーン樹脂に共有結合している、前記経皮治療システム。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層及び／または前記皮膚接触層が、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、好ましくは、前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレート、またはそれらの混合物をベースとする非ハイブリッド感圧接着剤であり、より好ましくは、前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、ポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする、非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、前記活性剤含有層を基準として、２重量％〜４０重量％、好ましくは３重量％〜４０重量％、より好ましくは５重量％〜３５重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層の領域重量が、２０〜１６０ｇ／ｍ2、好ましくは４０〜１４０ｇ／ｍ2の範囲であり、かつ前記皮膚接触層の領域重量が５〜１５０ｇ／ｍ2、好ましくは１０〜１４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層がさらに、前記活性剤含有層を基準として、好ましくは、約０．５重量％〜約３０重量％の量で補助ポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【請求項１８】
請求項１７に記載の経皮治療システムであって、
前記補助ポリマーが、アルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より選択される、前記経皮治療システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造は、０．６Ｎ〜８．０Ｎ、好ましくは１．２Ｎ超〜６．０Ｎのタックを提供する、前記経皮治療システム。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、フランツ拡散セルで測定され、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって２０％のポイント以内で、好ましくは１９％のポイント未満で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、ブプレノルフィン、ニコチン、またはリバスチグミンである、前記経皮治療システム。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
治療方法で使用するため、
好ましくは、痛みを治療する方法で使用するため、または
ニコチン中毒を治療する方法、または禁煙治療の方法、またはパーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法で使用するため、あるいは
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させる方法における使用のため、あるいはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症の進行を治療する方法で使用するためであり、好ましくは、前記経皮治療システムが、患者の皮膚に、少なくとも約２４時間、約８４時間、または約１６８時間適用される、前記経皮治療システム。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システムを、好ましくは少なくともまたは約２４時間、約８４時間、または約１６８時間、患者の皮膚に適用することによる治療の方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
１）活性剤含有コーティング組成物であって、
ａ）活性剤、
ｂ）任意に溶媒を含む、
前記活性剤含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）前記活性剤含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量でフィルム上にコーティングする工程と、
３）前記コーティングされた活性剤含有コーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を提供する工程と、
４）工程２及び３による追加のコーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって追加の皮膚接触層を提供する工程であって、前記フィルムが離型ライナーである、前記工程と、
５）前記皮膚接触層の接着面を前記活性剤含有層の接着面に積層して、所望の放出領域を有する活性剤含有層構造を提供する工程と、
６）前記活性剤含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ活性剤含有自己接着性層構造の前記個々のシステムよりも大きな、活性剤非含有自己接着性層構造を前記個々のシステムに任意に接着させる工程と、を含み、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１で前記活性剤含有コーティング組成物に添加され、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程４で前記追加のコーティング組成物に添加される、前記経皮治療システムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性剤の経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、その製造プロセス及び使用、ならびにそれを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性剤の経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）は、他の適用システムに比べていくつかの利点を有する。例えば、経口剤形と比較して、観察される副作用が少ない。さらに、適用方法がシンプルであるため、患者にはより便利になる。特に、ヒト患者の皮膚への投与期間がより長いほど、コンプライアンスに有益である。一方、ＴＴＳを必要に応じた期間にわたって一定の透過速度、及び所望の物理的特性（例えば、粘着性及び摩耗特性）で提供することは技術的に困難である。例えば、投与期間全体にわたって活性剤の十分な透過速度を提供できるようにするために、活性剤の高い装填が必要となる場合がある。しかし、特に溶剤ベースのシステムでは、活性剤の装填の増大は制限されているようである。保存中の活性剤の結晶化は、例えば、皮膚吸収に利用可能な残りの活性剤の不十分な透過速度に起因して治療の成功を危うくする場合がある。したがって、長期間の変動を最小限に抑えながら十分な透過速度を維持することは、特に困難である。さらに、ＴＴＳマトリックス中の高濃度の活性剤は、ＴＴＳの所望の物理的特性に悪影響を及ぼし、かつ皮膚刺激を引き起こす場合がある。
【０００３】
活性剤含有層に付着した追加の皮膚接触層の使用は、皮膚への悪影響を低減し得るが、また活性剤の放出プロファイルに悪影響を与える場合もある。次に、活性剤の送達は、例えば、投薬期間の開始時に遅すぎるか、及び／または治療効果を提供するには不十分である場合がある。さらに、特許文献１は、例えば、ポリシロキサンに基づくブプレノルフィン含有マトリックス層に付着した追加の皮膚接触層が、活性剤のより一定した放出、すなわち、投与期間にわたる透過速度の変動の低減を必ずしももたらさないことを示す。
【０００４】
ＴＴＳによって提供される透過速度の変動を低減するために、ＴＴＳ、特にＴＴＳの放出領域が、投与期間中、皮膚と接触したままであることも必要とされる。ＴＴＳの不連続な接触、特に活性剤含有層構造の皮膚との不連続的な接触は、投与期間にわたって活性剤の放出の減少及び制御不能をもたらし得る。よって、十分な放出性能を有するＴＴＳを提供するだけでなく、さらに、活性剤含有層構造の十分なタックを有するＴＴＳを提供することが望ましい。ＴＴＳの記載された有益な特徴の組み合わせを提供することは、化学的及び物理的に安定であり、商業的規模での製造が実行可能であるというＴＴＳの基本的な要件の観点から特に困難である。
【０００５】
上記の欠点を克服し、治療効果を達成するのに十分な活性剤の一定の送達を伴う長期間にわたる活性剤の連続投与を提供する、改善されたＴＴＳの必要性が当該技術分野において引き続き存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０８８２５４
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、ＴＴＳの所望の物理的特性（例えば、粘着性及び摩耗特性）に悪影響を与えることなく治療有効用量を達成するのに十分な透過速度を提供する活性剤の経皮投与用のＴＴＳを提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、ＴＴＳの所望の物理的特性（例えば、粘着性及び摩耗特性）に悪影響を与えることなく長期間にわたって活性剤の一定の放出を提供する活性剤の経皮投与用のＴＴＳを提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、高い活性剤利用率を有する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳ、すなわち、投与期間中の十分な放出性能を得るために高過剰量の活性剤を必要としないＴＴＳを提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、活性剤の経皮投与用のＴＴＳを提供することであり、このＴＴＳの接着特性は、ＴＴＳの放出性能及び活性剤利用率に悪影響を与えることなく調整され得る。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、良好な接着特性（例えば、十分なタック）、良好な放出性能（例えば、十分な透過速度）及び高い活性剤利用率を有する活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、所望の投与期間にわたって活性剤の十分に再現可能な放出を提供する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１３】
本発明の所定の実施形態の目的は、製造が容易な活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１４】
これらの目的及び他の目的は、一態様によれば、活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有層であって、
ａ）治療的有効量の活性剤、及び
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層であって、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、皮膚接触層と、を含む、経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
【００１５】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを活性物質含有層構造の活性剤含有層及び皮膚接触層に含む、本発明によるＴＴＳは、一定かつ継続的な活性剤の送達、放出性能、活性剤の利用率、及び接着特性の観点から有利な特性を提供することが見出された。特に、本発明によるＴＴＳは、長期間にわたって有利な特性を提供する。
【００１６】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものであり、経皮治療システムは、好ましくは約２４時間、３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、または約６日間、さらに好ましくは約７日間、患者の皮膚に適用される。所定の態様によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを、特に約２４時間、３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、または約６日間、さらに好ましくは約７日間、患者の皮膚に適用することによって疼痛を治療する方法に関する。これに関連して、活性剤は好ましくはブプレノルフィンである。
【００１７】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法において使用され、経皮治療システムは、患者の皮膚に、好ましくは８時間を超えて、または約１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間適用される。所定の態様によれば、本発明は、患者の皮膚に対して、本発明による皮膚経皮治療システムを、特に８時間を超えて、または約１２時間、より好ましくは少なくとも２４時間適用することによって、ニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法に関する。これに関連して、活性剤は好ましくはニコチンである。
【００１８】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症の進行を予防、治療、または遅延させる方法で使用するためのものであり、ここで、経皮治療システムは、患者の皮膚に、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは約２４時間適用される。所定の態様によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に対して、好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは約２４時間適用することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症の進行を予防、治療、または遅延させる方法に関する。これに関連して、活性剤は好ましくはリバスチグミンである。
【００１９】
さらに別の態様によれば、本発明は、本発明による経皮治療システムの製造方法に関し、この方法は以下の工程：
１）活性剤含有コーティング組成物を提供する工程であって、
ａ）活性剤、
ｂ）任意に溶媒を含む、活性剤含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）活性剤含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量でフィルム上にコーティングする工程と、
３）上記コーティングされた活性剤含有コーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を提供する工程と、
４）工程２及び３による追加のコーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって追加の皮膚接触層を提供する工程であって、ここで、このフィルムが離型ライナーである、工程と、
５）皮膚接触層の接着面を活性剤含有層の接着面に積層して、所望の放出領域を有する活性剤含有層構造を提供する工程と、
６）活性剤含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ活性剤含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きな活性剤非含有自己接着性層構造を、個々のシステムに任意に接着させる工程と、を含み、
ここで、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１で活性剤含有コーティング組成物に添加され、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程４で追加のコーティング組成物に添加される。
【００２０】
定義
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤が経皮送達を介して、例えば、治療される局所領域、または全身循環に投与されるシステムを指し、任意に存在する離型ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用され、かつ活性剤含有層構造及び任意に活性剤含有層構造の上部の上の追加の接着剤オーバーレイ中に治療的有効量の活性剤を含む、個々の投薬単位全体を指す。活性剤含有層構造は、離型ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置され得、よって、ＴＴＳは、離型ライナーをさらに含み得る。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は特に、例えば、イオントフォレシスまたはマイクロポレーションを介した活性物質送達を除く経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称され得る。
【００２１】
本発明の意味の範囲内で、「活性剤含有層構造」という用語は、治療的有効量の活性剤を含有する層構造を指し、裏地層、少なくとも１つの活性剤含有層及び皮膚接触層を含む。好ましくは、活性剤含有層構造は、活性剤含有自己接着性層構造である。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、「治療的有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与された場合に、例としては、疼痛の治療などの治療を提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚及び全身循環に実際に提供されるよりも多くの活性物質をシステム内に含有する。この過剰量の活性剤は通常、ＴＴＳから皮膚へ、及び所望の場合は、全身循環への送達に十分な駆動力を提供するために必要である。
【００２３】
本発明の意味の範囲内で、「活性物質」、「活性剤」などの用語（例えば、例示的には、「リバスチグミン」、「ニコチン」及び「ブプレノルフィン」という用語）は、任意の薬学的に許容可能な化学的及びモルフォロジー的形態及び物理的状態の活性剤を指す。これらの形態には、限定されないが、その遊離塩基／遊離酸形態の活性剤、プロトン化または部分的にプロトン化された形態の活性剤、それらの塩、及び特に無機または有機の酸／塩基の添加によって形成される酸／塩基の付加塩、例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、錯体など、ならびにミクロン化、結晶性及び／または非晶質であり得る粒子の形態の活性剤、及び前述の形態の任意の混合物が挙げられる。活性剤は、溶媒などの媒体に含有されている場合、溶解もしくは分散され得るか、または部分的に溶解され、部分的に分散され得る。
【００２４】
活性剤がＴＴＳの製造において特定の形態で使用されることが記述されている場合、これは、この形態の活性剤と、活性剤含有層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、最終ＴＴＳにおける塩形成または錯体化を除外するものではない。これは、活性剤がその遊離塩基／酸形態で含まれる場合であっても、それはプロトン化もしくは部分的にプロトン化されるか／または脱プロトン化もしくは部分的に脱プロトン化された形態、または酸付加塩の形態で最終ＴＴＳ中に存在し得、またはそれが塩の形態で含まれる場合、その一部は、最終ＴＴＳ中に遊離塩基として存在し得る。別段示されない限り、特に層構造中の活性剤の量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれる活性剤の量に関する。例えば、ブプレノルフィンの量は、遊離塩基の形態のブプレノルフィンに基づいて計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（４６．７６ｍｇに等しい）のブプレノルフィン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（５０．４１ｍｇに等しい）のブプレノルフィン塩酸塩が、製造中にＴＴＳに含まれる場合、層構造中のブプレノルフィンの量は、本発明の意味の範囲内で、いずれの場合でも４６．７６ｍｇ、すなわち、０．１ｍｍｏｌである。
【００２５】
ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれる活性剤出発物質は、粒子の形であってもよい  し、及び／または溶解されていてもよい。活性剤は、例えば、粒子の形態で活性剤含有層構造中に存在してもよいし、及び／または溶解されていてもよい。
【００２６】
本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状の材料であって、その寸法がその材料と比較して無視できるものを指す。特に、粒子は、非晶質及び結晶性材料を含む、プラスチック／変形可能な固体を含む固体である。
【００２７】
本発明の意味の範囲内で、「分散堆積物」に関して使用される「堆積物」という用語は、二相性マトリックス層内の区別可能な、例えば、視覚的に区別可能な領域を指す。そのような堆積物は、例えば、液滴及び球体である。本発明の意味の範囲内で、液滴という用語は好ましくは、二相性コーティング組成物中の堆積物に使用され、球体という用語は好ましくは、二相性マトリックス層中の堆積物に使用される。堆積物は、顕微鏡の使用によって識別され得る。堆積物のサイズは、必要とされる検出限界に応じて、１０〜４００倍のエンハンスメントファクターで二相性マトリックス層の写真を異なる位置で撮影することによって光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラを含むＬｅｉｃａ  ＭＺ１６、例えば、Ｌｅｉｃａ  ＤＳＣ３２０によって）決定され得る。画像分析ソフトウェアを使用することによって、堆積物のサイズが決定され得る。
【００２８】
本発明の意味の範囲内で、堆積物のサイズは、二相性マトリックス層の顕微鏡写真を使用して測定される堆積物の直径を指す。
【００２９】
活性剤送達のためのＴＴＳには、２つの主要な種類、すなわち、マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおける活性剤の放出は主に、活性剤自体を含むマトリックスによって制御される。これに対して、リザーバ型ＴＴＳは典型的には、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原理的には、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有し得る。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバ型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ない点で有利である。要約すると、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造の複雑さが少なく、患者による使用が容易で便利である。
【００３０】
本発明の意味の範囲内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物質が高分子担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムまたは構造であって、活性剤及び任意に残存する成分と共にマトリックス層を形成するものを指す。そのようなシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、他の層間の封止が必要とされないように、自己支持性となるのに十分な凝集性を有する。したがって、活性剤含有層は、本発明の一実施形態では、活性剤がポリマーマトリックス内に均質に分布した活性剤含有マトリックス層であり得る。所定の実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、一緒に積層され得る２つの活性剤含有マトリックス層を含み得る。マトリックス型ＴＴＳは特に、活性物質が感圧接着剤マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であり得る。これに関連して、活性剤含有マトリックス層はまた、活性剤含有感圧接着剤層または活性剤含有感圧接着剤マトリックス層と称され得る。高分子ゲル、例えば、ヒドロゲル内に溶解及び／または分散した活性剤を含むＴＴＳもまた、本発明に従ってマトリックス型のものであるとみなされる。
【００３１】
液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバ型ＴＴＳ」という用語で称される。そのようなシステムでは、活性剤の放出は好ましくは、速度制御膜によって制御される。特に、リザーバは、裏地層と速度制御膜との間に封止される。したがって、活性剤含有層は、一実施形態では、好ましくは活性剤を含む液体リザーバを含む活性剤含有リザーバ層であり得る。さらに、リザーバ型ＴＴＳは、皮膚接触層を追加的に含み、リザーバ層及び皮膚接触層は、速度制御膜によって分離され得る。リザーバ層において、活性剤は好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒またはシリコーン油に溶解されている。皮膚接触層は典型的には、接着特性を有する。
【００３２】
リザーバ型ＴＴＳは、本発明の意味の範囲内でマトリックス型のものとして理解されるべきではない。しかしながら、薬物輸送及び薬物送達のコンセプトにおいて均質な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳとは異なるマトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳの混合形態であると当該技術分野で考えられているマイクロリザーバＴＴＳ（ポリマー外相中に分散した活性物質含有内相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味の範囲内でマトリックス型であると考えられる。マイクロリザーバ液滴のサイズは、上述したように光学顕微鏡測定によって決定され得る。いかなる理論にも縛られることを望まないが、堆積物のサイズ及びサイズ分布は、ＴＴＳからの活性剤の送達に影響を及ぼすと考えられる。大きな堆積物は、活性剤を過度に迅速に放出し、投薬期間の初期における望ましくない高い活性剤の送達及びより長い投薬期間のためのシステムの不具合を提供する。
【００３３】
本発明の意味の範囲内で、「活性剤含有層」という用語は、活性剤を含有し、かつ放出領域を提供する層を指す。その用語は、活性剤含有マトリックス層及び活性剤含有リザーバ層を包含する。活性剤含有層が活性剤含有マトリックス層である場合、前記層は、マトリックス型ＴＴＳ内に存在する。また、接着剤オーバーレイが提供され得る。追加の皮膚接触層は典型的には、活性剤を含まないように製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともにマトリックス層から追加の皮膚接触層へと移動する。追加の皮膚接触層は、活性剤含有マトリックス層上に存在していてもよく、または膜、好ましくは速度制御膜によって活性剤含有マトリックス層から分離していてもよい。活性剤含有層が活性剤含有リザーバ層である場合、上記層は、リザーバ型ＴＴＳ内に存在し、その層は、液体リザーバ中に活性剤を含む。接着特性を提供するために、追加の皮膚接触層が存在する。好ましくは、速度制御膜は、リザーバ層を追加の皮膚接触層から分離する。追加の皮膚接触層は、活性剤を含まないように、または活性剤を含有するように製造され得る。追加の皮膚接触層が活性剤を含まない場合、活性剤は、濃度勾配に起因して、平衡に達するまで、時間の経過とともにリザーバ層から皮膚接触層へ移動する。また、接着剤オーバーレイが提供され得る。
【００３４】
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触する活性剤含有層構造に含まれる層を指す。本発明による活性剤含有層構造の他の層（例えば、活性剤含有層）は、皮膚に接触せず、必ずしも自己接着特性を有さない。上で概説したように、活性剤含有層に付着した追加の皮膚接触層は、時間の経過とともに活性剤の一部を吸収し得る。皮膚接触層及び活性剤含有層のサイズは通常、同延であり、放出領域に相当する。しかしながら、追加の皮膚接触層の領域はまた、活性剤含有層の領域よりも大きい場合がある。そのような場合、放出領域は、依然として、活性剤含有層の領域を指す。本発明によるＴＴＳの皮膚接触層は、少なくとも1つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。好ましくは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、活性剤含有層及び皮膚接触層は好ましくは、マトリックス層であり、それは最終固化層と称される。好ましくは、マトリックス層は、本明細書に記載されているような溶媒含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させた後に得られる。代替的に、マトリックス層は、溶融コーティング及び冷却の後に得られる。マトリックス層はまた、所望の領域重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のそのような固化層（例えば、乾燥または冷却層）を積層することによって製造され得る。マトリックス層は、自己接着性（感圧接着剤マトリックス層の形態）であり得る。好ましくは、マトリックス層は、感圧接着剤マトリックス層である。
【００３６】
本明細書で使用される場合、活性剤含有マトリックス層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに溶解または分散した活性剤を含有するか、または少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに堆積物（特に液滴）の形態で分散した活性剤−溶媒混合物を形成するために溶媒に溶解した活性剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤層」及び「感圧接着剤マトリックス層」という用語は、フィルム上にコーティングし、溶媒を蒸発させた後、溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られる感圧接着剤層を指す。
【００３７】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、すなわち、典型的には皮膚への固定のためのさらなる補助が必要とされないように皮膚への接着性を提供する。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックス層の形態で提供され得る皮膚接触用の感圧接着剤層を含む。接着剤オーバーレイは、接着性を高めるために依然として採用され得る。
【００３８】
本発明の意味の範囲内で、「シリコーンアクリルハイブリッドポリマー」という用語は、シリコーン亜種及びアクリレート亜種の繰り返し単位を含む重合生成物を指す。よって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相及びアクリル相を含む。「シリコーンアクリルハイブリッド」という用語は、シリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種の単純な混和物を超えるものを示すことが意図されている。代わりに、その用語は、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を示す。本発明で使用されるハイブリッドポリマーの文脈において、アクリレート及びアクリルという用語が一般に互換的に使用されるので、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはまた、「シリコーンアクリレートハイブリッドポリマー」と称され得る。
【００３９】
本発明の意味の範囲内で、「シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤」という用語は、感圧接着剤の形態のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを指す。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えば、ＥＰ２５９９８４７及びＷＯ２０１６／１３０４０８に記載されている。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤の例には、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造及び供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）が含まれる。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡが供給される溶媒に応じて、シリコーンまたはアクリルの連続的な外部相及び対応する不連続的な内部相を提供するシリコーン相及びアクリル相の配置が異なることが判明した。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡがｎ−ヘプタン中で供給される場合、組成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物が酢酸エチル中で供給される場合、組成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。
【００４０】
本発明の意味の範囲内で、「非ハイブリッドポリマー」という用語は、ハイブリッド種を含まないポリマーと同義で使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、感圧接着剤（例えば、シリコーンまたはアクリレートベースの感圧接着剤）である。
【００４１】
本発明の意味の範囲内で、「アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物」という用語は、シリコーン樹脂、シリコーンポリマー、及び前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤の縮合反応生成物を含む。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含み得ることを理解されたい。
【００４２】
本発明の意味の範囲内で、「領域重量」という用語は、ｇ／ｍ2で提供される特定の層、例えば、マトリックス層の乾燥重量を指す。領域重量値は、製造上の変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象である。
【００４３】
別段示されない場合、「％」は重量％を指す。
【００４４】
本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１種以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星型ポリマー、櫛状ポリマー、ブラシ型ポリマーなどの任意の構造であって、コポリマーの場合には任意のモノマー配列、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーのものであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化し、当業者に知られている。ポリマーは、例えば、２０００ダルトンを超え、好ましくは５０００ダルトンを超え、より好ましくは１０，０００ダルトンを超える分子量を有し得る。これに対応して、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は通常、オリゴマーと称される。
【００４５】
本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー内に含有されている官能基を架橋することができる物質を指す。
【００４６】
本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも領域が大きく、かつ皮膚に接着する追加の領域を提供するが、活性剤の放出領域を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が向上する。接着剤オーバーレイは、閉鎖性または非閉鎖性の特性を提供し得る裏地層及び接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイの裏地層は、非閉鎖特性を提供する。
【００４７】
本発明の意味の範囲内で、「裏地層」という用語は、活性剤含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイの裏地を形成する層を指す。ＴＴＳ中の少なくとも１つの裏地層、及び通常は活性剤含有層の裏地層は、保存及び投与の期間中、層に含有されている活性剤に対して実質的に不透過性であり、よって、規制要件に従って活性損失または交差汚染を防止する。好ましくは、裏地層はまた、水及び水蒸気に対して実質的に不透過性であることを意味する閉鎖性である。裏地層のための好適な材料には、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル−コポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれる。よって、好適な裏地層は、例えば、ＰＥＴ積層体、ＥＶＡ−ＰＥＴ積層体及びＰＥ−ＰＥＴ積層体である。織布または不織布の裏地層も好適である。
【００４８】
本発明によるＴＴＳは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験でＥＶＡ膜を使用して測定されるような特定のパラメータを特徴とし得る。
【００４９】
別段示されない場合、皮膚透過試験は、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有するデルマトーム化分層ヒト皮膚を用いて、受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５（０．１％アジ化生理食塩水を有する３２℃）を用いて実施される。別段示されない限り、ＥＶＡ膜を使用した透過試験は、厚さ５０  μｍのＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；３ＭのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用して、０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液（ｐＨ  ５．５）で、３２±１℃の温度で行う。受容体媒体に透過した活性物質の量は、サンプル体積を取得することによってＵＶ光度検出器を用いて有効なＨＰＬＣ法を使用して規則的間隔で決定される。受容体媒体は、サンプル体積を取得する場合に新鮮な媒体で完全にまたは部分的に置き換えられ、透過した活性物質の測定量は、最後の２つのサンプリングポイント間に透過した量に関し、それまでに透過した総量に関するものではない。
【００５０】
本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ2で提供され、所定の経過時間でのサンプル間隔において透過した活性物質の量に関する。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述される透過試験において、活性物質の「透過量」は、例えば、３２時間目から４８時間目のサンプル間隔について提供され得、４８時間目における測定結果に対応し、この場合、受容体媒体は、３２時間目で完全に交換されている。
【００５１】
透過量はまた、所定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」として提供され得る。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述される透過試験において、４８時間目における活性物質の「累積透過量」は、０時間目から８時間目、８時間目から２４時間目、２４時間目から３２時間目、及び３２時間目から４８時間目の透過量の合計に相当する。
【００５２】
本発明の意味の範囲内で、所定の経過時間における所定のサンプル間隔の「透過速度」というパラメータは、μｇ／ｃｍ2−ｈｒで提供され、μｇ／ｃｍ2で上述される透過試験によって測定される上記サンプル間隔における透過量を上記サンプル間隔の時間で除算することにより計算される。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述される透過試験における透過速度では、４８時間目における「透過速度」は、３２時間目から４８時間目のサンプル間隔における透過量を１６時間で除算したものとして計算される。
【００５３】
「累積透過速度」は、累積透過量を経過時間で除算することによってそれぞれの累積透過量から計算され得る。例えば、受容体媒体に透過した活性物質の量が、例えば、０、８、２４、３２、４８及び７２時間目で測定された上述される透過試験において、４８時間目における「累積透過速度」は、４８時間目における累積透過量（上記参照）を４８時間で除算したものとして計算される。
【００５４】
本発明の意味の範囲内で、「放出性能」という用語は、「透過量」、「累積透過量」、「透過速度」及び「累積透過速度」などの１ｃｍ2当たりの活性剤の放出を表すパラメータを指す。
【００５５】
本発明の意味の範囲内で、「活性剤利用率」という用語は、特定の経過時間後、例えば、２４時間後の累積透過量を活性剤の初期装填量で除算したものを指す。
【００５６】
本発明の意味の範囲内で、「透過量」及び「透過速度」（ならびに「累積透過量」及び「累積透過速度」）という上記パラメータは、少なくとも３回の透過試験実験から計算された平均値を指す。別段示さない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
【数１】
2021515789.tif 000003
（式中、ｎは、サンプルサイズであり、
【数２】
2021515789.tif 000004
は、観察された値であり、
【数３】
2021515789.tif 000005
は、観察された値の平均値である）を使用して計算される、補正されたサンプル標準偏差を指す。
【００５７】
本発明の意味の範囲内で、「長期間」という用語は、少なくとももしくは約８時間、少なくとももしくは約１２時間、少なくとももしくは約２４時間（１日）、少なくとももしくは約３２時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約７２時間（３日）、少なくとももしくは約８４時間（３．５日）、少なくとももしくは約９６時間（４日）、少なくとももしくは約１２０時間（５日）、少なくとももしくは約１４４時間（６日）、または少なくとももしくは約１６８時間（７日）の期間を指す。
【００５８】
本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内で屋内で見られる変更していない温度を指し、通常、１５〜３５℃、好ましくは約１８〜２５℃の範囲内にある。
【００５９】
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の１つのまたは複数の症状の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に治療される対象、または治療すべき病態の診断を受けた対象を指す。
【００６０】
本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、乾燥してマトリックス層を形成するために裏地層または離型ライナー上にコーティングされ得る、溶媒中のマトリックス層の全ての成分を含む組成物を指す。
【００６１】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えば、
ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合した感圧接着剤を指す。
【００６２】
本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、裸眼で見えるような透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
【００６３】
本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びそれらの混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１ａ】１６８時間の時間間隔にわたる比較例１及び２の透過速度を示している。
【図１ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる比較例１及び２の累積透過量を示している。
【図２ａ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例１ａ、実施例１ｂ及び比較例１の透過速度を示している。
【図２ｂ】１６８時間の時間間隔にわたる実施例１ａ、実施例１ｂ及び比較例１の累積透過量を示している。
【図２ｃ】比較例１と比較した、実施例１ａ、実施例１ｂ及び比較例２のタック、活性剤の累積透過量及び活性剤利用率の測定結果を示している。
【図３ａ】３２時間の時間間隔にわたる実施例２ａ、実施例２ｂならびに比較例３及び４の透過速度を示している。
【図３ｂ】３２時間の時間間隔にわたる実施例２ａ、実施例２ｂならびに比較例３及び４の累積透過量を示している。
【図４ａ】２４時間の時間間隔にわたる実施例３ａ、実施例３ｂ、実施例３ｃ、実施例３ｄ及び比較例５の透過速度を示している。
【図４ｂ】２４時間の時間間隔にわたる実施例３ａ、実施例３ｂ、実施例３ｃ、実施例３ｄ及び比較例５の累積透過量を示している。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
ＴＴＳ構造
本発明は、活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関する。
【００６６】
本発明による活性剤含有層構造は、Ａ）裏地層、Ｂ）活性剤含有層、及びＣ）皮膚接触層を含む。活性剤含有層構造は好ましくは、活性剤含有自己接着性層構造である。本発明による活性剤含有層は、治療有効量の活性剤及び少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。本発明による皮膚接触層はまた、少なくとも1つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【００６７】
よって、第１の態様では、本発明は、活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、
活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有層であって、
ａ）治療的有効量の活性剤と、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、を含む活性剤含有層構造と、
Ｃ）皮膚接触層であって、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、皮膚接触層と、を含む経皮治療システムに関する。
【００６８】
本発明の所定の実施形態では、活性剤含有層に含有されている上記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、皮膚接触層に含有されている上記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと同じである。本発明の所定の他の実施形態では、活性剤含有層に含有されている上記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、皮膚接触層に含有されている上記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと比較して異なる。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。本発明によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、以下にさらに提供される。
【００７０】
裏地層は特に、実質的に活性剤不透過性である。
【００７１】
活性剤含有層は、裏地層と活性剤含有層との間にさらなる層が存在しないように裏地層に直接付着されてもよい。
【００７２】
本発明の一実施形態では、活性剤含有層と皮膚接触層との間に少なくとも１つの追加の層があり得る。しかしながら、皮膚接触層は、活性剤含有層に付着されていることが好ましい。
【００７３】
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバ型ＴＴＳであり得、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。
【００７４】
本発明による活性剤含有層構造は通常、取り外し可能な保護層（離型ライナー）上に配置され、それは患者の皮膚の表面への適用の直前に除去される。よって、ＴＴＳは、離型ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは通常、ブリスターパックまたはシーム封止パウチ内に保存される。包装は、子供にとって安全であり得る、及び／または高齢者に優しいものであり得る。
【００７５】
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含み得る。この接着剤オーバーレイは特に、活性剤含有構造よりも領域が大きく、経皮治療システム全体の接着特性を向上させるためにそれに付着される。上記接着剤オーバーレイは、裏地層及び接着剤層を含む。この接着剤オーバーレイは、皮膚に接着する追加の領域を提供するが、活性剤の放出領域に対しては追加しない。この接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、活性剤含有層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一であっても、または異なってもよい。一実施形態では、ＴＴＳは、活性剤含有層構造の上部の上に接着剤オーバーレイを含まない。
【００７６】
本発明の所定の実施形態では、活性剤含有層構造は、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、０．６Ｎ〜８．０Ｎ、好ましくは０．８Ｎを超え８．０Ｎ以下、または０．９Ｎ〜８．０Ｎ、または０．９Ｎを超え８．０Ｎ以下、または１．２Ｎ〜６．０Ｎ、または１．２Ｎを超え６．０Ｎ以下のタックを提供し、経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された。
【００７７】
本発明の所定の実施形態では、活性剤含有層構造は、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約２Ｎ／２５ｍｍ〜約１６Ｎ／２５ｍｍ、好ましくは約３．５Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍ、より好ましくは約４Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍの接着力を提供し、経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される。
【００７８】
１つの特定の実施形態では、本発明は、活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、
活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有マトリックス層であって、
ａ）活性剤含有マトリックス層を基準として５〜３５重量％の量の活性剤、及び
ｂ）活性剤含有マトリックス層を基準として約３０重量％〜約９５重量％の量のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）活性剤含有マトリックス層上の皮膚接触層であって、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、この皮膚接触層を基準として約５０重量％〜約１００重量％の量で含み、このシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、４０：６０〜６０：４０のシリコーン対アクリレートという重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、好ましくは、このアクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを６５：３５〜５５：４５の比で含む、皮膚接触層と、を含む経皮治療システムに関する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
リバスチグミン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）リバスチグミン含有マトリックス層であって、
ａ）治療的有効量のリバスチグミンと、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、を含む、リバスチグミン含有マトリックス層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、リバスチグミン含有マトリックス層上の皮膚接触層と、を含む経皮治療システムに関する。
【００８０】
本発明の所定の実施形態では、経皮治療システムは、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマー、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、またはアクリレートをベースとする少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む。少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、活性剤含有層、皮膚接触層、または活性剤含有層及び皮膚接触層の両方に含まれていてもよい。特に好ましい実施形態では、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、またはアクリレートをベースとする、より好ましくはポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である。本発明による非ハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、以下にさらに提供される。
【００８１】
活性剤含有層
上でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳの活性剤含有層構造は、裏地層、活性剤含有層、及び皮膚接触層を含む。この活性剤含有層は、治療的有効量の活性剤及び少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【００８２】
この活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層であっても、または活性剤含有リザーバ層であってもよい。この活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層であることが好ましい。
【００８３】
一実施形態では、活性剤含有層は、自己接着性活性剤含有層であり、より好ましくは自己接着性活性剤含有マトリックス層である。
【００８４】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、治療有効量の活性剤及び少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、活性剤含有コーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって得ることができる。
【００８５】
所定の実施形態では、活性剤含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。所定の他の実施形態では、活性剤含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。
【００８６】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、この活性剤含有層を基準として、約２０重量％〜約９８重量％、約３０重量％〜約９５重量％、または約５０重量％〜約９５重量％の量でシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する。
【００８７】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を有する。所定の他の実施形態では、活性剤含有層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を有する。
【００８８】
所定の好ましい実施形態では、活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層であり、かつシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、この活性剤含有マトリックス層を基準として、約３０重量％〜約９５重量％の量で含み、ここでこのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、かつここでこのアクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを４０：６０〜７０：３０の比で含む。
【００８９】
一実施形態では、活性剤含有層は、治療的有効量の活性剤を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、この内相は、外相中に分散堆積物を形成する。二相性マトリックス層中の内相の含有量は、好ましくは、二相性マトリックス層の体積を基準として、５〜４０体積％である。分散堆積物は好ましくは、約１μｍ〜約８０μｍ、より好ましくは約５μｍ〜約６５μｍの最大球体サイズを有する。
【００９０】
所定の実施形態では、活性剤含有層が二相性マトリックス層である場合、この活性剤は、二相性マトリックス層の外相のポリマー内に大部分は溶解されないが、相のポリマー内に組み込まれているマイクロリザーバを形成する内相内に溶解される。
【００９１】
所定の実施形態では、活性剤は、活性剤含有層を基準として、２重量％〜４０重量％、好ましくは３重量％〜４０重量％、より好ましくは５重量％〜３５重量％の量で含有されている。
【００９２】
所定の実施形態によれば、活性剤含有層は、１０〜１８０ｇ／ｍ2、２０〜１６０ｇ／ｍ2、６０〜１６０ｇ／ｍ2、３０〜１４０ｇ／ｍ2、４０〜１４０ｇ／ｍ2、または８０ｇ／ｍ2を超え１４０ｇ／ｍ2以下の領域重量を有する。
【００９３】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、カルボン酸を、好ましくは治療的有効量の活性剤がその中に可溶化されるのに十分な量でさらに含む。一実施形態では、治療的有効量の活性剤は、カルボン酸に溶解している。
【００９４】
所定の実施形態では、カルボン酸は、活性剤含有層を基準として、２重量％〜２０重量％、好ましくは４重量％〜１５重量％、より好ましくは５重量％〜１２重量％の量で含有されている。
【００９５】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、治療的有効量の活性剤及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、この内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【００９６】
一実施形態では、活性剤及びカルボン酸は、活性剤含有層を基準として、重量で異なる量で含有されている。しかし、活性剤及びカルボン酸はまた、カルボン酸及び活性剤が、例えば、約１：１の量比で含有されるように、活性剤含有層を基準として重量で同じ量で含有され得る。
【００９７】
カルボン酸は、活性剤含有層を基準として、活性剤よりも少ない重量による量で含有され得る。しかし、活性剤はまた、活性剤含有層を基準として、カルボン酸よりも少ない重量による量で含有され得る。好ましくは、カルボン酸及び活性剤は、０．３：１〜５：１の量比で活性剤含有層に含有されている。
【００９８】
好適なカルボン酸は、Ｃ3〜Ｃ24カルボン酸からなる群から選択され得る。所定の実施形態では、活性剤含有層に含有されているカルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択され、特にカルボン酸は、レブリン酸である。所定の実施形態では、カルボン酸は、レブリン酸であり、レブリン酸及び活性剤は、０．３：１〜５：１の量比で活性剤含有層に含有されている。
【００９９】
例えば、レブリン酸などのカルボン酸も同様に皮膚を介して吸収され得るので、ＴＴＳ中の量は、適用時間が経過するにつれて少なくなり得、活性剤の溶解度の低下につながり得る。結果として、枯渇による活性剤の熱力学的活性の低下は、その後、低下した薬物溶解度によって補われる。
【０１００】
所定の実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む活性剤含有層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含み、その結果、この活性剤含有層は以下を含む
ａ）治療的有効量の活性剤と、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｃ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
ｄ）任意にカルボン酸。
これに関連して、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比で活性剤含有層に含まれ得る。本発明による非ハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、以下でさらに提供される。
【０１０１】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、治療的有効量の活性剤を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有する、活性剤含有二相性マトリックス層であり、この内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１０２】
所定の実施形態では、活性剤含有層は、治療的有効量の活性剤及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有する、活性剤含有二相性マトリックス層であり、この内相は、外相中に分散堆積物を形成する。
【０１０３】
所定の実施形態では、この活性剤含有層は、補助ポリマーをさらに含む。この補助ポリマーは、活性剤含有層を基準にして、約０．５重量％〜約３０重量％の量で、好ましくは活性剤含有層を基準にして約２重量％〜約２５重量％の量で含まれ得る。上記補助ポリマーは、好ましくは、アルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、補助ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり、好ましくは活性剤含有層を基準として約０．５重量％〜約８重量％の量で含まれる。
【０１０４】
本発明によるＴＴＳは、１つ以上の抗酸化剤をさらに含み得る。好適な抗酸化剤は、メタ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはプロピルガレート、好ましくはメタ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル及びトコフェロールである。抗酸化剤は、好ましくは活性剤含有層の約０．００１〜約０．５％の量で活性剤含有層中に好都合に存在し得る。
【０１０５】
本発明によるＴＴＳは、上記の成分に加えて、例えば、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、フィルム形成剤、可塑剤、安定化剤、軟化剤、スキンケア用物質、透過促進剤、ｐＨ調整剤、及び防腐剤の群から少なくとも１つの賦形剤または添加剤をさらに含み得る。一般に、本発明によれば、追加の賦形剤または添加剤は必要とされないことが好ましい。よって、ＴＴＳは、低い複雑さの組成を有する。所定の実施形態では、さらなる添加剤（例えば、粘着付与剤）は、ＴＴＳ中に存在しない。
【０１０６】
皮膚接触層
上でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳの活性剤含有層構造は、裏地層、活性剤含有層、及び皮膚接触層を含む。皮膚接触層は、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含み、好ましくは、この少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。好ましくは、皮膚接触層は、活性剤含有層と接触している。
【０１０７】
所定の実施形態では、皮膚接触層は、皮膚接触層を基準として、約３０重量％〜約１００重量％、約５０重量％〜約１００重量％、または約８０重量％〜約１００重量％の量でシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する。
【０１０８】
所定の実施形態では、皮膚接触層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。所定の他の実施形態では、活性剤含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。
【０１０９】
所定の実施形態では、皮膚接触層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を有する。所定の他の実施形態では、皮膚接触層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を有する。
【０１１０】
所定の好ましい実施形態では、この皮膚接触層は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、この皮膚接触層を基準として約５０重量％〜約１００重量％の量で含み、このシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０：６０〜６０：４０のシリコーン対アクリレートという重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、好ましくは、このアクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを６５：３５〜５５：４５の比で含む。
【０１１１】
所定の好ましい実施形態では、この皮膚接触層は、皮膚接触層を基準として約８０重量％〜約１００重量％の量のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含み、このシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、ここで、このアクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを、６５：３５〜５５：４５の比率で含み、好ましくは、この皮膚接触層は、連続的なアクリル外相及び不連続なシリコーン内相を有する。
【０１１２】
所定の好ましい実施形態では、皮膚接触層は、この皮膚接触層を基準として約８０重量％〜約１００重量％の量のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含み、このシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、ここで、このシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、２５℃で、及び約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの酢酸エチル中の約５０％の固形分の溶液粘度（好ましくはスピンドル番号５を装備されたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を使用して５０  ＲＰＭで測定される）によって特徴付けられる、及び／または約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズという０．１ｒａｄ／ｓで３０℃での複素粘度（好ましくはＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定、ここでレオメーターは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備え、好ましくはこの皮膚接触層が連続的なアクリルの外部相と不連続なシリコーン内部相とを有する）によって特徴付けられる  。
【０１１３】
一実施形態では、皮膚接触層は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む。
【０１１４】
皮膚接触層は、活性剤を含んでもよい。好ましい実施形態では、この皮膚接触層は、活性剤を含まず、すなわち、活性剤を添加することなく調製される。
【０１１５】
所定の実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む皮膚接触は、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む。これに関連して、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、０．１：１〜５：１、好ましくは０．５：１〜２：１の量比で皮膚接触層に含まれ得る。本発明による非ハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細は、以下でさらに提供される。
【０１１６】
この皮膚接触層は、５〜１５０ｇ／ｍ2、２０〜１５０ｇ／ｍ2、または２０〜１３０ｇ／ｍ2という領域重量を有し得る。所定の実施形態によれば、皮膚接触層は、１０〜１４０ｇ／ｍ2、好ましくは５〜４０ｇ／ｍ2、１０〜３０ｇ／ｍ2、２０〜４０ｇ／ｍ2、８０〜１３０ｇ／ｍ2、または９０〜１２０ｇ／ｍ2の領域重量を有する。
【０１１７】
活性剤
本発明によるＴＴＳは、治療的有効量の活性剤を含む。
【０１１８】
システムに組み込まれる活性剤の量は、特定の活性剤、所望の治療効果、及びシステムが治療を提供する期間を含むがこれらに限定されない多くの要因に応じて変化する。治療的有効量は、約１ｍｇから約５０ｍｇまで変動し得る。
【０１１９】
本発明の所定の実施形態では、活性剤は、活性剤含有層を基準として、２重量％〜４０重量％、好ましくは３重量％〜４０重量％、より好ましくは５重量％〜３５重量％の量で含有されている。
【０１２０】
本発明の所定の実施形態において、活性剤は、活性剤含有層構造内に、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２．５ｍｇ／ｃｍ2、０．６ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2、または１．３ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2の量で含まれる。所定の実施形態では、活性剤は、活性剤含有層を基準として、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜１．６ｍｇ／ｃｍ2、０．６ｍｇ／ｃｍ2超〜１．８ｍｇ／ｃｍ2未満、１．２ｍｇ／ｃｍ2〜１．８ｍｇ／ｃｍ2未満、または０．６ｍｇ／ｃｍ2超〜１．２ｍｇ／ｃｍ2未満の量で活性剤含有層構造に含有されている。
【０１２１】
活性剤は、患者への経皮送達に適した任意の成分であってもよい。
【０１２２】
本発明による所定の実施形態では、活性剤は、全身治療に適した活性剤、すなわち、全身循環への投与のための活性剤である。適切な活性剤としては、限定されないが、リバスチグミン、ニコチン及びブプレノルフィンが挙げられる。一実施形態では、活性剤はニコチンである。別の実施形態では、活性剤はブプレノルフィンである。好ましい実施形態では、活性剤はリバスチグミンである。本発明の所定の実施形態では、活性剤はブプレノルフィンでもニコチンでもない。
【０１２３】
本発明によれば、活性剤は、上で定義された任意の形態でＴＴＳ中に存在し得る。したがって、所定の実施形態では、遊離塩基（例えば、リバスチグミン塩基、ニコチン塩基、またはブプレノルフィン塩基）の形態で含まれていてもよい。他の所定の実施形態では、活性物質は、薬学的に許容可能な化学的及びモルフォロジー的形態ならびに物理的状態、例えば、その薬学的に許容可能な塩の形態で含まれ得る。
【０１２４】
本発明の所定の実施形態において、活性剤は、リバスチグミン（例えば、リバスチグミン塩基）であり、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２．５ｍｇ／ｃｍ2、０．６ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2、または１．３ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2の量でリバスチグミン含有層構造に含まれる。
【０１２５】
本発明の所定の実施形態では、活性剤は、ニコチン（例えば、ニコチン塩基）であり、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２．５ｍｇ／ｃｍ2、０．６ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2、または１．３ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2の量でニコチン含有層構造に含まれる。
【０１２６】
本発明の所定の実施形態では、活性剤は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン塩基）であり、０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2、０．５ｍｇ／ｃｍ2〜２．５ｍｇ／ｃｍ2、０．６ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2、または１．３ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2の量でブプレノルフィン含有層構造に含まれる。
【０１２７】
所定の実施形態によれば、６つの異なる投薬量に応じて、経皮治療システムに含まれる活性剤の量（例えば、リバスチグミン塩基）は、約２．５ｍｇ〜約６．５ｍｇの活性剤の範囲であり、放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約１ｃｍ2〜約４．５ｃｍ2、好ましくは、約１ｃｍ2〜２．５ｃｍ2未満の範囲であるか、または経皮治療システムに含まれる活性剤の量は、約６ｍｇ〜約１２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約３ｃｍ2〜約７ｃｍ2、好ましくは約２．５ｃｍ2〜５ｃｍ2未満の範囲であるか、または経皮治療システムに含まれる活性剤の量は、約１０ｍｇ〜約１７ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約５．５ｃｍ2〜約１０ｃｍ2、好ましくは約４．５ｃｍ2〜７．５ｃｍ2未満の範囲であるか、または経皮治療システムに含まれる活性剤の量は、約１４ｍｇ〜約２２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約７ｃｍ2〜約１３ｃｍ2、好ましくは約６．５ｃｍ2〜１０ｃｍ2未満の範囲であるか、または経皮治療システムに含まれる活性剤の量は、約２１ｍｇ〜約３３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約１１ｃｍ2〜約１９ｃｍ2、好ましくは約１０．５ｃｍ2〜１５ｃｍ2未満の範囲であるか、または経皮治療システムに含まれる活性剤の量は、約２９ｍｇ〜約４３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する活性剤含有層のサイズは、約１７ｃｍ2〜約２３ｃｍ2、好ましくは約１６ｃｍ2〜２０ｃｍ2未満の範囲であり、ここでこの６つの異なる経皮治療システムは、活性剤（例えば、リバスチグミン塩基）の放出の領域及び量が増大している。
【０１２８】
所定の実施形態によれば、経皮治療システムに含まれる活性剤（例えば、リバスチグミン塩基）の量は、約２．５ｍｇ〜約４３ｍｇの範囲である。
【０１２９】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
本発明によるＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されたシリコーンベースの亜種及びアクリレートベースの亜種を含む重合したハイブリッド種を含む。よって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相及びアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０１３０】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は通常、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％〜８０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０１３１】
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中のシリコーンのアクリレートに対する重量比は、５：９５〜９５：５、または２０：８０〜８０：２０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０であり、最も好ましくはシリコーンのアクリレートに対する比は、約５０：５０である。５０：５０のシリコーンのアクリレートに対する重量比を有する好適なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによって酢酸エチル中で供給される市販のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤７−６１０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０、及び７−６３０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０である。
【０１３２】
本発明による好ましいシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で、約４００ｃＰを超え、または約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰ、特に約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、より好ましくは約１，２００ｃＰ〜約１，８００、または最も好ましくは約１，５００ｃＰ、または代替的により好ましくは約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰ、または最も好ましくは約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする。
【０１３３】
これらのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤はまた、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ９ポアズ未満、または約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズ、またはより好ましくは約９．０ｅ５ポアズ〜約１．０ｅ７ポアズ、または最も好ましくは約４．０ｅ６ポアズ、または代替的により好ましくは約２．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズ、または最も好ましくは約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とし得る。
【０１３４】
本発明の一実施形態では、経皮治療システムは、以下のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、活性剤含有層、皮膚接触層、または異なる層に含めてもよい。一実施形態では、少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ＴＴＳの異なる層に含まれる。
【０１３５】
本発明の別の実施形態では、経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、活性剤含有層、皮膚接触層、または異なる層に含めてもよい。一実施形態では、少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ＴＴＳの異なる層に含まれる。
【０１３６】
Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用してレオロジー挙動を測定するためのサンプルを調製するために、２〜３グラムの接着剤溶液をＳＣＯＴＣＨ−ＰＡＫ１０２２フッ素ポリマー離型ライナー上に注ぎ、周囲条件下で６０分間静置させ得る。接着剤の本質的に無溶媒のフィルムを達成するために、それらは、オーブン内に１１０℃＋／１０℃で６０分間放置され得る。オーブンから取り出した後、室温に平衡化させる。フィルムは、離型ライナーから取り外され、折り返されて、正方形を形成し得る。気泡を除去するために、フィルムは、Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮され得る。次いでサンプルは、プレート間に装填され得、３０℃で１．５＋／−０．１ｍｍに圧縮される。過剰の接着剤はトリミングされ、最終的な隙間が記録される。０．０１〜１００ｒａｄ／ｓの周波数掃引は、次の設定：温度＝３０℃；歪み＝０．５〜１％で実施され得、データは３点／ディケードで収集した。
【０１３７】
市販されている好適なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤には、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で製造され、供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２  酢酸エチルベース）が含まれる。例えば、５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６１０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で２，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする。５０／５０のシリコーン／アクリレート比を有する７−６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で１，５００ｃＰの溶液粘度及び３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで４．０ｅ６ポアズの複素粘度を有する。
【０１３８】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が供給される溶媒に応じて、シリコーンまたはアクリルの連続的な外部相及び対応する不連続的な内部相を提供するシリコーン相及びアクリル相の配置が異なる。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がｎ−ヘプタン中で提供される場合、組成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が酢酸エチル中で提供される場合、組成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、得られる感圧接着剤フィルムまたは層の相配置は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の相配置に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物中の相配置の反転を誘発し得る物質が存在しない場合、ｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を提供し、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から調製された感圧接着剤層は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を提供する。組成物の相配置は、例えば、シリコーン化された離型ライナーに付着したシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から調製された感圧接着剤フィルムまたは層を用いた剥離力試験において決定され得る。感圧接着剤フィルムは、シリコーン化された離型ライナーが、２つのシリコーン表面のブロッキングにより感圧接着剤フィルム（裏地フィルムに積層されている）から除去できないか、またはほとんど除去できない場合、連続的なシリコーン外部相を含有する。ブロッキングは、同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の接着から生じる。シリコーン接着剤は、シリコーン化されたライナー上で良好な広がりを示し、そのため、ライナーに対して良好な接着性を生み出し得る。シリコーン化された離型ライナーが容易に取り除かれ得る場合、感圧接着剤フィルムは、連続したアクリル外部相を含有する。アクリル接着剤は、異なる表面エネルギーのため、良好な広がりを有さず、よって、シリコーン化されたライナーに対する接着性が低いか、またはほとんどない。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物から得ることができるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、アクリレート官能基のみ、メタクリレート官能基のみ、またはアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含み得ることを理解されたい。
【０１４０】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマーと、（ｃ）開始剤（すなわち、開始剤の存在下）との反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物を含む。
【０１４１】
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、（ｃ）開始剤との反応生成物は、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有し得るか、または（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の反応生成物は、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有し得る。
【０１４２】
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、５〜９５重量部、より典型的には２５〜７５重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１４３】
エチレン性不飽和モノマー（ｂ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、５〜９５重量部、より典型的には２５〜７５重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１４４】
開始剤（ｃ）は典型的には、１００重量部のハイブリッド感圧接着剤を基準として、０．００５〜３重量部、より典型的には０．０１〜２重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に存在する。
【０１４５】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むシリコーン含有感圧接着剤組成物（ａ）は、（ａ１）シリコーン樹脂、（ａ２）シリコーンポリマー、及び（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤の縮合反応生成物を含む。
【０１４６】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか；または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する。
【０１４７】
本発明の所定の実施形態によれば、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、感圧接着剤と、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤との縮合反応生成物を含む。すなわち、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は本質的に、前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤で封止または末端ブロックされた感圧接着剤であり、その感圧接着剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーの縮合反応生成物を含む。好ましくは、シリコーン樹脂が３０〜８０重量部の量で反応して感圧接着剤を形成し、シリコーンポリマーが２０〜７０重量部の量で反応して感圧接着剤を形成する。これらの重量部はいずれも、１００重量部の感圧接着剤を基準とする。必須ではないが、感圧接着剤は、触媒量の縮合触媒を含み得る。多様なシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが感圧接着剤を構成するのに好適である。
【０１４８】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、
の反応生成物である。
【０１４９】
本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）任意に５０℃〜１００℃、または６５℃〜９０℃の温度で、エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を開始剤の存在下で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１５０】
エチレン性不飽和モノマー及びアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物の重合中に、シリコーンのアクリルに対する比が所望により制御され、最適化され得る。シリコーンのアクリルに対する比は、方法内及び方法中の様々な機構によって制御され得る。１つのそのような機構の例示的な例は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物への１種または複数種のエチレン性不飽和モノマーの速度制御された添加である。所定の適用では、アクリレートベースの亜種、またはアクリル含有量全体を超えるようにシリコーンベースの亜種、またはシリコーン含有量全体を有することが望ましい場合がある。他の適用では、その逆が正しいことが望ましい場合がある。最終用途とは独立して、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は好ましくは、１００重量部のシリコーンアクリルハイブリッド組成物を基準として、約５〜約９５重量部、より好ましくは約２５〜約７５重量部、さらに好ましくは約４０〜約６０重量部の量でシリコーンアクリルハイブリッド組成物中に存在することが既に上述したように一般に好ましい。
【０１５１】
本発明の所定の実施形態によれば、本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を５０℃〜１００℃の温度で開始剤の存在下で第１の溶媒中で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）第１の溶媒を除去する工程と、
（ｉｖ）第２の溶媒を添加して、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程であって、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される、形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１５２】
本発明で使用されるシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物はまた、
（ｉ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物であって、
シリコーン樹脂と、
シリコーンポリマーと、
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤は、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（式中、
Ｘは、一般式ＡＥ−の一価基であり、
但し、Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、
Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、
Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、
ｂは、０または１である）のものである、ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物を含み、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて感圧接着剤を形成した後にケイ素含有封止剤が感圧接着剤と反応するか、または
ケイ素含有封止剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を提供する工程と、
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を５０℃〜１００℃の温度で開始剤の存在下で第１の溶媒中で重合させて、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程と、
（ｉｉｉ）処理溶媒を添加する工程であって、処理溶媒は、第１の溶媒よりも高い沸点を有する、添加する工程と、
（ｉｖ）第１の溶媒の大部分が選択的に除去されるように７０℃〜１５０℃の温度で熱を加える工程と、
（ｖ）処理溶媒を除去する工程と、
（ｖｉ）第２の溶媒を添加して、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程であって、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第２の溶媒の選択によって選択的に制御される、形成する工程と、
を含む方法によって調製されることによって記述され得る。
【０１５３】
先の段落によるシリコーン樹脂は、式ＲX3ＳｉＯ1/2のトリオルガノシロキシ単位及び式ＳｉＯ4/2の４官能性シロキシ単位を、各４官能性シロキシ単位に対して０．１〜０．９、好ましくは約０．６〜０．９のトリオルガノシロキシ単位の比で含むコポリマーを含有し得る。好ましくは、各ＲXは、独立して、１〜６個の炭素原子を有する一価炭化水素基、ビニル、ヒドロキシルまたはフェニル基を示す。
【０１５４】
先の段落によるシリコーンポリマーは、少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンを含み得、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドリド基、ビニル基、またはそれらの混合物からなる群から選択される官能基で末端封止されている（末端ブロックされている）。ジオルガノ置換基は、ジメチル、メチルビニル、メチルフェニル、ジフェニル、メチルエチル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）メチル及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、ジオルガノ置換基は、メチル基のみを含有する。ポリジオルガノシロキサンの分子量は典型的には、約５０，０００〜約１，０００，０００、好ましくは約８０，０００〜約３００，０００の範囲である。好ましくは、ポリジオルガノシロキサンは、末端ブロックをするＴＲXＡＳｉＯ1/2単位で末端化されたＡＲXＳｉＯ単位を含み、ポリジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、各Ａ基は、独立して、ＲXまたは１〜６個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から選択され、各Ｔ基は、独立して、ＲX、ＯＨ、ＨまたはＯＲYからなる群から選択され、各ＲYは、独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１５５】
好ましいシリコーン樹脂及び好ましいシリコーンポリマーの形態を使用する例として、１種類の感圧接着剤は、
（ｉ）ケイ素結合ヒドロキシル基を含有し、かつ存在する各ＳｉＯ4/2に対して０．６〜０．９のＲX3ＳｉＯ1/2のモル比のＲX3ＳｉＯ1/2単位及びＳｉＯ4/2単位から本質的になる少なくとも１つの樹脂コポリマー３０〜８０重量部（両端含む）、（ｉｉ）末端ブロックするＴＲXＡＳｉＯ1/2単位で末端化されたＡＲXＳｉＯ単位を含む少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンであって、そのポリジオルガノシロキサンが、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、各ＲXが、１〜６個（両端含む）の炭素原子の炭化水素基からなる群から選択される一価有機基であり、各Ａ基が、独立して、ＲXまたは１〜６個（両端含む）の炭素原子を有するハロ炭化水素基から選択され、各Ｔ基が、独立して、ＲX、ＯＨ、ＨまたはＯＲYからなる群から選択され、各ＲYが、独立して、１〜４個（両端含む）の炭素原子のアルキル基である、ポリジオルガノシロキサン約２０〜約７０重量部、（ｉｉｉ）５，０００〜１５，０００、より典型的には８，０００〜１３，０００ｐｐｍの範囲のシラノール含有量、または濃度を提供することが可能な後述される、全体にわたって末端ブロック剤としても称される十分な量のケイ素含有封止剤の少なくとも１つ、所望の場合には（ｉｖ）（ｉｉ）によって提供されない場合は追加の触媒量のマイルドなシラノール縮合触媒、ならびに必要な場合には、（ｖ）（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の混合物の粘度を低下させるための（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に対して不活性な有効量の有機溶媒を混合し、少なくとも実質的な量の１つまたは複数のケイ素含有封止剤が（ｉ）及び（ｉｉ）のケイ素結合ヒドロキシル基及びＴ基と反応するまで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の混合物を注視することによって製造される。追加のオルガノケイ素末端ブロック剤は、本発明の１つのまたは複数のケイ素含有封止剤（ｉｉｉ）と併せて使用され得る。
【０１５６】
先の段落によるケイ素含有封止剤は、アクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタ−アクリレート官能性ジシロキサン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-b（Ｘは、一般式ＡＥ−（Ｅは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａは、アクリル基またはメタクリル基である）の一価基であり、Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、Ｒ’は、メチルまたはフェニル基であり、Ｚは、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、ｂは、０、１または２である）のものとして記述され得る。好ましくは、一価加水分解性有機基は、一般式Ｒ’’０−（Ｒ’’は、アルキレン基である）のものである。最も好ましくは、この特定の末端ブロック剤は、３−メタクリロキシプロピルジメチルクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジクロロシラン、３−メタクリロキシプロピルトリクロロシラン、
３−メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、
３−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）トリメトキシシラン、（メタクリロキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリロキシメチル）メチルジエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、３−メタクリロキシプロピルジメチルシラザン、３−アクリロキシ−プロピルジメチルクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジクロロシラン、３−アクリロキシプロピル−トリクロロシラン、３−アクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−アクリロキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、
３−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリロキシプロピル−ジメチルシラザン、及びそれらの組み合わせの群から選択される。
【０１５７】
先の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する任意のモノマーであり得る。好ましくは、先の段落によるエチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物であり得る。その化合物の各々、すなわち、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、及び脂環式メタクリレートは、アルキル基を含むことを理解されたい。これらの化合物のアルキル基は、最大で２０個の炭素原子を含み得る。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂肪族アクリレートは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、イソ−ブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、イソ−オクチルアクリレート、イソ−ノニルアクリレート、イソ−ペンチルアクリレート、トリデシルアクリレート、ステアリルアクリレート、ラウリルアクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂肪族メタクリレートは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、イソ−ブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソ−オクチルメタクリレート、イソ−ノニルメタクリレート、イソ−ペンチルメタクリレート、トリデシルメタクリレート、ステアリルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂環式アクリレートは、シクロヘキシルアクリレートであり、エチレン性不飽和モノマーのうちの１つとして選択され得る脂環式メタクリレートは、シクロヘキシルメタクリレートである。
【０１５８】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を調製するために使用されるエチレン性不飽和モノマーは、複数のエチレン性不飽和モノマーであり得ることを理解されたい。すなわち、エチレン性不飽和モノマーの組み合わせが、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及び開始剤と一緒に重合され、より具体的には共重合され得る。本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくは２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートからなる群から選択される少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを、好ましくは４０：６０〜７０：３０の比、より好ましくは６５：３５〜５５：４５もしくは５５：４５〜４５：５０の比、特に好ましくは、アクリルモノマーとして、５０％の２−エチルヘキシルアクリレート及び５０％のメチルアクリレートの比、または６０％の２−エチルヘキシルアクリレート及び４０％のメチルアクリレートの比で使用することによって調製される。
【０１５９】
先の段落による開始剤は、アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及びエチレン性不飽和モノマーの重合を開始させてシリコーンアクリルハイブリッドを形成するのに好適な任意の物質であり得る。例えば、過酸化物、アゾ化合物、レドックス開始剤、及び光開始剤からなる群から選択されるフリーラジカル開始剤が使用され得る。
【０１６０】
先の段落に従って使用され得るさらなる好適なシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、ケイ素含有封止剤、エチレン性不飽和モノマー、及び開始剤は、ＷＯ２００７／１４５９９６、ＥＰ２５９９８４７Ａ１、及びＷＯ２０１６／１３０４０８に詳述されている。
【０１６１】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、アクリルポリマーは、共有結合で自己架橋しており、シリコーンポリマー及び／またはシリコーン樹脂に共有結合している。
【０１６２】
本発明の所定の他の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、シリコーン樹脂は、トリオルガノシロキシ単位Ｒ3ＳｉＯ1/2（Ｒは有機基である）、及び４官能性シロキシ単位ＳｉＯ4/2を、各ＳｉＯ4/2に対して０．１〜０．９のＲ3ＳｉＯ1/2単位のモル比で含有する。
【０１６３】
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマーまたはアルコキシハロシリル官能性モノマーを含み得る。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから調製されるか、または末端封止されたアルコキシシリル官能基を含む。アルコキシシリル官能基は好ましくは、トリメトキシシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシシリル、ジエトキシメチルシリル基及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【０１６４】
アクリルポリマーはまた、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から調製され得る。
【０１６５】
シリル官能性モノマーは典型的には、アクリルポリマーの０．２〜２０重量パーセントの量で使用され、より好ましくは、シリル官能性モノマーの量は、アクリルポリマーの約１．５〜約５重量パーセントの範囲である。
【０１６６】
ポリシロキサン含有モノマーの量は典型的には、アクリルポリマーの１．５〜５０重量パーセントの量で使用され、より好ましくは、ポリシロキサン含有モノマーの量は、アクリルポリマーの５〜１５重量パーセントの範囲である。
【０１６７】
代替的に、アクリルポリマーは、アクリル及びポリシロキサンのブロックまたはグラフトコポリマーを含む。ポリシロキサンブロックコポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン−アクリルブロックコポリマーである。シロキサンブロックの好ましい量は、ブロックポリマー全体の１０〜５０重量パーセントである。
【０１６８】
アクリルポリマーは、アルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む。使用され得る好ましいアルキル（メタ）アクリレートは、アルキル基中に最大で約１８個の炭素原子、好ましくはアルキル基中に１〜約１２個の炭素原子を有する。約０℃未満のホモポリマーＴｇを有する好ましい低ガラス転移温度（Ｔｇ）アルキルアクリレートは、アルキル基中に約４〜約１０個の炭素原子を有し、ブチルアクリレート、アミルアクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、デシルアクリレート、それらの異性体、及びそれらの組み合わせを含む。ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及びイソオクチルアクリレートが特に好ましい。アクリルポリマー成分はさらに、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びイソブチルメタクリレートなどの高Ｔｇを有する（メタ）アクリレートモノマーを含み得る。
【０１６９】
アクリルポリマー成分はさらに、得られる接着剤の低温流動特性を改善するためにポリイソブチレン基を含み得る。
【０１７０】
アクリルポリマー成分は、窒素含有極性モノマーを含み得る。例には、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−第３級オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第３級ブチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、シアノエチルアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミド及びＮ−ビニルホルムアミドが含まれる。
【０１７１】
アクリルポリマー成分は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート及び／またはヒドロキシプロピルメタクリレートなどの１種以上のヒドロキシル含有モノマーを含み得る。
【０１７２】
アクリルポリマー成分は、所望により、カルボン酸含有モノマーを含み得る。有用なカルボン酸は好ましくは、約３〜約６個の炭素原子を含有し、とりわけ、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、β−カルボキシエチルアクリレートなどを含む。アクリル酸が特に好ましい。
【０１７３】
他の有用なよく知られているコモノマーには、酢酸ビニル、スチレン、シクロヘキシルアクリレート、アルキルジ（メタ）アクリレート、グリシジルメタクリレート及びアリルグリシジルエーテル、ならびに、例えば、ポリ（スチリル）メタクリレートなどのマクロマーが含まれる。
【０１７４】
本発明の実施において使用され得る１つのアクリルポリマー成分は、約９０〜約９９．５重量％のブチルアクリレート及び約０．５〜約１０重量％のジメトキシメチルシリルメタクリレートを含むアクリルポリマーである。
【０１７５】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させて、結果の生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果の生成物を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させることによって調製してもよく、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１７６】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果の生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果の生成物をシリコーンポリマーと反応させることによって調製してもよく、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１７７】
本発明の所定の実施形態によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーを反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果の生成物を形成し、ｂ）ａ）の結果の生成物をシリコーン樹脂と反応させることによって調製してもよく、この場合、これらの成分は、有機溶媒中で反応させる。
【０１７８】
シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーを一緒に化学的に反応させて先の段落によるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを提供するために使用され得るさらなる好適なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、及びシリコーンポリマーは、ＷＯ２０１０／１２４１８７に詳述されている。
【０１７９】
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳに使用されるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１つ以上の非ハイブリッドポリマーと混和され、好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１つ以上の非ハイブリッド感圧接着剤（例えば、ポリシロキサンまたはアクリレートをベースとする感圧接着剤）と混和される。
【０１８０】
非ハイブリッドポリマー
本発明の所定の実施形態によれば、ＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、１つ以上の非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）を含む。非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、ハイブリッド種を含まないポリマー（例えば、ポリマーベースの感圧接着剤）である。ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレン、またはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーをベースとする非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）が好ましい。
【０１８１】
所定の実施形態では、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマー（例えば、少なくとも１つの非ハイブリッド感圧接着剤）は、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、活性剤含有層に含まれる。少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーがさらに皮膚接触層に含まれてもよい。
【０１８２】
非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、活性剤含有層構造及び接着剤オーバーレイに含有され得る。
【０１８３】
非ハイブリッド感圧接着剤は通常、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分含有量は通常、３０％〜８０％である。
【０１８４】
本発明による好適な非ハイブリッドポリマーは、例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサン）、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー）のブランド名で市販されている。
【０１８５】
ポリシロキサンをベースとするポリマーはまた、シリコーンベースのポリマーまたはポリシロキサンベースのポリマーとも称され得る。ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤はまた、シリコーンベースの感圧接着剤、またはポリシロキサンベースの感圧接着剤と称され得る。ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、好ましくは６０％〜８０％の固形分含有量を有し得る。そのようなシリコーンベースのＰＳＡは、他の有機感圧接着剤とは異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒または他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。これらの感圧接着剤は、湿潤肌を含む様々な肌の種類に好適なタック及び迅速な結合、好適な接着及び凝集の質、肌への長期接着性、高い柔軟度、水分に対する透過性、ならびに多くの活性物質及びフィルム基材への相溶性を提供する。それらに十分なアミン抵抗性、及びそのため、アミンの存在下での向上した安定性を提供することが可能である。そのような感圧接着剤は、シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンとシリカ樹脂との縮合反応によって、アミン安定性のために残存シラノール官能基がトリメチルシロキシ基で追加的に封止されているポリシロキサンが調製されるポリマー中樹脂（ｒｅｓｉｎ−ｉｎ−ｐｏｌｙｍｅｒ）コンセプトをベースとする。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンの含有量は、粘弾性挙動の粘性要素に寄与し、接着剤の湿潤及び拡散性特性に影響を与える。その樹脂は、粘着剤及び強化剤として作用し、弾性要素に関与する。シラノールで末端ブロックされたポリジメチルシロキサンと樹脂との的確なバランスは、的確な接着特性を提供する。
【０１８６】
市販されているシリコーンベースのＰＳＡ組成物の例には、典型的にはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによってｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中で供給される標準的なＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）及びアミン適合性（末端封止された）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）が含まれる。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で４５０ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで１×１０8ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で５００ｍＰａｓの溶液粘度ならびに３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで５×１０6ポアズの複素粘度を有する。
【０１８７】
ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給され、使用される。溶媒中のポリシロキサンをベースとする感圧接着剤の固形分含有量は通常、６０〜８５％、好ましくは７０〜８０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０１８８】
本発明によるポリシロキサンをベースとする好ましい感圧接着剤は、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ｒｐｍで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中６０％の固形分含有量で
約１５０ｍＰａｓを超え、または約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓ、または約４５０ｍＰａｓまたは約５００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とする。これらはまた、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０9ポアズ未満または約１×１０5〜約９×１０8ポアズ、または約１×１０8ポアズ、または約５×１０6ポアズの複素粘度を特徴とし得る。
【０１８９】
本発明による好適なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）の商品名で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）及び低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組み合わせが使用され得る。低分子量ポリイソブチレン及び高分子量ポリイソブチレンの好適な比は、１００：１〜１：１００、好ましくは９５：５〜４０：６０、より好ましくは９０：１０〜８０：２０の範囲である。ポリイソブチレンの組み合わせの好ましい例は、８５／１５の比のＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍv、及び１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍw、ならびに２．９の平均分子量分布Ｍw／Ｍnを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍv、及び５３，０００の重量平均分子量Ｍw、ならびに３．２の平均分子量分布Ｍw／Ｍnを有する。所定の実施形態では、ポリイソブチレンにポリブテンが添加され得る。溶媒中のポリイソブチレンの固形分含有量は通常３０〜５０％、好ましくは３５〜４０％である。当業者は、固形分含有量が、好適な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。
【０１９０】
アクリレートをベースとする感圧接着剤はまた、アクリレートベースの感圧接着剤、またはアクリレート感圧接着剤と称され得る。アクリレートをベースとする感圧接着剤は、好ましくは３０％〜６０％の固形分含有量を有し得る。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和カルボン酸基及びそれらの混合物などの官能基を含む場合があるか、または含まない場合がある。よって、「官能基」という用語は特に、ヒドロキシ及びカルボン酸基、脱プロトン化カルボン酸基を指す。
【０１９１】
対応する市販製品は、例えば、ＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）の商品名で入手可能である。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、
２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとし、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエンもしくはキシレンまたはそれらの混合物中で提供される。好適なアクリレートベースの感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの２つ以上から選択されるモノマーをベースとする。
【０１９２】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、例えば、スピンドル番号２７を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＳＳＡ粘度計を２０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約３９％の固形分含有量で約４０００ｍＰａｓ〜約１２０００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするアクリレートベースの感圧接着剤である。
【０１９３】
特定のアクリレートベースの感圧接着剤は、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、及び２−ヒドロキシエチル−アクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２５１６（架橋剤を用いずに酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタン及びメタノール中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５１またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２０５１（酢酸エチル及びヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２３５３またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２３５３（酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート及びメチルアクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２−エチルヘキシル−アクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）
として入手可能である。
【０１９４】
また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーも添加され得る。
【０１９５】
所定のポリマーは特に、低温流動性を低下させ、よって、追加のポリマーとして特に好適である。そのようなポリマー組成物はしばしば、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流動する能力を示すため、ポリマーマトリックスは低温流動性を示し得る。よって、保存中に、マトリックスは、裏地層の端部を越えて所定の程度流動し得る。これは、保存安定性に関する問題であり、所定のポリマーの添加によって防止され得る。塩基性アクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）は、例えば、低温流動性を低下させるために使用され得る。よって、所定の実施形態では、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加的に含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートを２：１：１の比でベースとするカチオン性コポリマーである。これらのモノマーは、コポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。ＳＥＣ法に基づいて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、およそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。
【０１９６】
放出特性
本発明によるＴＴＳは、活性剤を既定の長期間（例えば、約２４時間、約８４時間、または約１６８時間）、患者に対して、好ましくは全身循環に経皮投与するために設計される。活性剤の透過速度が治療効果にとって十分であるか否かは、同じ活性剤を含む市販の参照ＴＴＳ（例えば、ブプレノルフィン用にはＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）、ニコチン用にはＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）、またはリバスチグミン用にはＥｘｅｌｏｎ（登録商標））のフランツ拡散セル透過速度を、本発明によるＴＴＳのフランツ拡散セル透過速度と比較することによって決定され得る。
【０１９７】
本発明によれば、皮膚透過速度は、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定される。異なる透過試験から得られた絶対平均値は、内部標準として参照ＴＴＳ（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を使用することによって比較され得る。
【０１９８】
ＥＶＡ膜を使用する透過速度は、経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従い、０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５を使用し、３２±１℃の温度で、厚さ５０μｍのＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルで測定される。異なる透過試験から得られた絶対平均値は、内部標準として参照ＴＴＳ（例えば、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））を使用することによって比較され得る。
【０１９９】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３２時間、４８時間、７２時間、８４時間、９６時間、または１６８時間にわたって治療的に有効である市販の活性剤参照経皮治療システムとの比較試験で測定されたときの活性剤の透過速度を提供する。
【０２００】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは４８時間、７２時間、８４時間、９６時間、または１６８時間にわたって治療的に有効である市販のブプレノルフィン参照ＴＴＳ（例えば、ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのブプレノルフィンの透過速度を提供する。
【０２０１】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは２４時間にわたって治療的に有効である市販のニコチン参照ＴＴＳ（例えば、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのニコチンの透過速度を提供する。
【０２０２】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは２４時間にわたって治療的に有効である市販のリバスチグミン参照ＴＴＳ（例えば、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））を用いた比較試験で測定されたときのリバスチグミンの透過速度を提供する。
【０２０３】
一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって、例えば、２４時間の投与期間の最後の１６時間にわたって、２０％ポイント以内で一定である活性剤の透過速度を提供する。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、２４時間の投与期間の最後の１６時間にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２０４】
透過速度が本発明に従って２０％のポイントの範囲内で一定であるかどうかを決定する目的のため、所定の経過時点、例えば、８時間から投与期間の終了、例えば、２４時間までの累積透過速度の相対的補正値は、所定の経過時間、例えば、２４時間における累積透過速度から、投与期間全体にわたる、例えば、２４時間における累積透過速度を減算し、その結果を、所定の経過時間、例えば、２４時間における計算された累積透過速度で除算することによって計算される。
【０２０５】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくはＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって、好ましくは７日の投与期間の最後の４日間にわたって、すなわち、７２時間目から１６８時間目にわたって、２０％のポイントの範囲内で一定の活性剤（例えば、ブプレノルフィン）の透過速度を提供する。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、７２時間目から１６８時間目にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２０６】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくはＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定して、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって、好ましくは２４時間の投与期間の最後の１６時間にわたって、すなわち、８時間目から２４時間目にわたって、２０％のポイントの範囲内で一定の活性剤（例えば、ニコチンまたはリバスチグミン）の透過速度を提供する。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、８時間目から２４時間目にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２０７】
所定の実施形態では、本発明によるＴＴＳは、好ましくは経皮パッチの質に対するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って、０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜を用いてフランツ拡散セルで測定して、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって、好ましくは７日の投与期間の最後の４日間にわたって、すなわち、７２時間目から１６８時間目にわたって、２０％のポイントの範囲内で一定の活性剤（例えば、ブプレノルフィン）の透過速度を提供する。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、７２時間目から１６８時間目にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２０８】
一実施形態では、活性剤（例えば、リバスチグミンまたはニコチン）の透過速度は、２４時間の投与期間の最後の１６時間、すなわち、８時間目から２４時間目まで、経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に準拠して、０．１％アジ化生理食塩水を含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合、厚さ５０μｍのＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルで好ましくは測定して、２０％ポイント以内で一定である。透過速度は好ましくは、投与期間のおよそ最後の３分の２、例えば、８時間目から２４時間目にわたって、１９％未満のポイント、１８％未満のポイント、または１７％未満のポイントの範囲内で一定である。
【０２０９】
治療方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法で使用するためのものである。
【０２１０】
本方法は、本発明によるＴＴＳを、特に約２４時間、例えば、少なくとも２４時間、３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、患者の皮膚に適用することを含む。
【０２１１】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、疼痛を治療する方法で使用するためのものである。これに関連して、ＴＴＳは好ましくは治療的有効量のブプレノルフィンを含み、好ましくは３日超、例えば約３．５日間、特に好ましくは約７日間（約１６８時間、または１週間）、患者の皮膚に適用される。
【０２１２】
一態様によれば、本発明は、本明細書に記載される経皮治療システムを、約２４時間、少なくとも２４時間、３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間、患者の皮膚に適用することによって疼痛を治療する方法に関する。これに関連して、ＴＴＳは好ましくは治療的有効量のブプレノルフィンを含み、好ましくは３日超、例えば約３．５日間、特に好ましくは約７日間（約１６８時間、または１週間）、患者の皮膚に適用される。
【０２１３】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法で使用するためのものである。これに関連して、ＴＴＳは、好ましくは治療有効量のニコチンを含み、好ましくは患者の皮膚に約２４時間（１日）適用される。
【０２１４】
別の態様によれば、本発明は、約２４時間、少なくとも２４時間、本明細書に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによってニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法に関する。これに関連して、ＴＴＳは、好ましくは治療有効量のニコチンを含み、好ましくは患者の皮膚に約２４時間（１日）適用される。
【０２１５】
所定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症の進行を予防、治療、または遅延させる方法で使用するためのものである。これに関連して、ＴＴＳは、好ましくは治療有効量のリバスチグミンを含み、かつ好ましくは患者の皮膚に約２４時間（１日）適用される。
【０２１６】
別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に約２４時間、少なくとも２４時間適用することにより、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または、外傷性脳損傷の症状、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされるまたは軽度から中等度の認知症の進行を予防、治療、または遅延させる方法に関する。これに関連して、ＴＴＳは、好ましくは治療有効量のリバスチグミンを含み、かつ好ましくは患者の皮膚に約２４時間（１日）適用される。
【０２１７】
一態様によれば、本発明は、医薬の製造のための本発明によるＴＴＳの使用に関する。特に、本発明は、疼痛の治療、ニコチン中毒の治療、禁煙治療、パーキンソン病の治療、アルツハイマー病の治療のため、あるいはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症の進行の予防、治療、または遅延のための医薬の製造のための、本発明によるＴＴＳの使用に関し、これは、好ましくは患者の皮膚に少なくとも２４時間、３日以上、約３．５日、約４日間、約５日、約６日、または約７日間適用される。
【０２１８】
製造方法
本発明はさらに、本発明による経皮治療システムの製造方法に関し、この方法は、以下の工程：
１）活性剤含有コーティング組成物であって、
ａ）活性剤、及び
ｂ）任意に溶媒、を含む活性剤含有コーティング組成物を提供する工程と、
２）活性剤含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量でフィルム上にコーティングする工程と、
３）上記コーティングされた活性剤含有コーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を提供する工程と、
４）工程２及び３による追加のコーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって追加の皮膚接触層を提供する工程であって、ここで、このフィルムが離型ライナーである、工程と、
５）皮膚接触層の接着面を活性剤含有層の接着面に積層して、所望の放出領域を有する活性剤含有層構造を提供する工程と、
６）この活性剤含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ活性剤含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きな活性剤非含有自己接着性層構造を、個々のシステムに任意に接着させる工程と、を含み、
ここで、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１で活性剤含有コーティング組成物に、そして工程４で追加のコーティング組成物に添加される。
【０２１９】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物は、好ましくは酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０２２０】
一実施形態では、工程１）の活性剤含有コーティング組成物中の少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、工程４）の追加のコーティング組成物中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーとは異なる。別の実施形態では、工程１）の活性剤含有コーティング組成物中の少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、工程４）の追加のコーティング組成物と同じシリコーンアクリルハイブリッドポリマーである。
【０２２１】
一実施形態では、工程１）において、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。別の実施形態では、工程１）において、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。
【０２２２】
一実施形態では、工程２）のフィルムは離型ライナーであり、活性剤含有層は工程３）の後に裏地層に積層され、工程２）の離型ライナーは工程５）の前に除去される。別の実施形態では、工程２）のフィルムは、裏地層である。
【０２２３】
さらなる実施形態では、工程４）において、ｎ−ヘプタン中または酢酸エチル中のポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。さらに別の実施形態では、工程４）において、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される。
【０２２４】
１つの実施形態において、工程１）の活性剤含有コーティング組成物は、カルボン酸をさらに含む。
【０２２５】
一実施形態では、工程１）の活性剤含有コーティング組成物はさらに、アルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より好ましくは選択される補助ポリマーを含む。
【０２２６】
乾燥は、好ましくは２０〜９０℃、より好ましくは３０〜８０℃の温度で実施される。
【実施例】
【０２２７】
これより本発明を付随の実施例を参照してより十分に説明する。しかしながら、以下の説明は例示的なものにすぎず、決して本発明の制限として解釈されるべきはないことが理解されるべきである。組成物中の成分の量及び領域重量に関して実施例で提供される数値は、製造上の変動のため、わずかに変化し得る。
【０２２８】
比較例１
Ｎｏｒｓｐａｎ（登録商標）としても知られる市販製品ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）が参照ＴＴＳとして使用される（比較１）。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験から得られた絶対平均値（試験によって変化し得る）は、内部標準としてＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）を使用することによって比較され得る。ＢｕＴｒａｎｓ（登録商標）は、８０ｇ／ｍ2のコーティング重量を有し、かつ０．８ｍｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）の量のブプレノルフィンを含有する、ポリアクリレートをベースとする均質マトリックスシステムである。
【０２２９】
比較例２
コーティング組成物
比較例２のブプレノルフィン含有コーティング組成物の配合が以下の表１．１にまとめられている。この配合は、重量パーセントを基準とする。
【０２３０】
【表１】
2021515789.tif 000006
【０２３１】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
２５０ｍＬのワイドネックグラス内で、ブプレノルフィン塩基を、レブリン酸、エタノール、パルミチン酸アスコルビルに懸濁させ、ブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。５０重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤及び固形分含有量を調節するためのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を均質になるまで撹拌して、５．１９重量％のブプレノルフィンを有し、５１．９％の固形分含有量を有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０２３２】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用して、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、ブプレノルフィン含有混合物を非接着的に備えられたホイル（離型ライナーとして機能し得る、２３Ｍ製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２）上で仕上げをした後２４時間未満以内に、ブプレノルフィン含有接着剤混合物を、コーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ７５℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０２３３】
コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン（ＡＰＩ装填、０．９ｍｇ／ｃｍ2）、７重量％のレブリン酸、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８２．８重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされた。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層して、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を提供した。
【０２３４】
ＴＴＳの調製
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）をブプレノルフィン含有自己接着性層構造から打ち抜いた。特定の実施形態では、上述されるＴＴＳは、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層及び好ましくは皮膚色の裏地層を含む、好ましくは丸みを帯びた角部を有する、より大きな表面領域の接着剤オーバーレイ、すなわち、さらなる自己接着性層構造を備え得る。次いでＴＴＳを打ち抜き、一次包装材のパウチに封入する。
【０２３５】
接着力の測定
引張強度試験機を使用してＴＴＳを用いて接着力試験を実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化した。さらに、サンプルを２５ｍｍの固定幅及び好適な長さを有する断片に切断した。非接着的に備えられたホイルの最初の数ミリメートルを引き剥がし、ブプレノルフィン含有層構造の開放された接着面にスプライシングテープを適用する。次いで、非接着性ホイルを完全に取り除き、洗浄した試験プレート（アルミニウム）の中央部の上に接着表面を長手方向にしてサンプルを置いた。試験プレートを引張強度機械の下側クランプに固定した。その機械をゼロに調節し、スプライシングテープをその機械の上側クランプに把持させた。引張角度を９０°に設定した。３つのサンプルの接着力を測定した後、接着力の平均値を計算した。測定値は、単位「Ｎ／サンプル幅」［Ｎ／２５ｍｍ］に基づく。
【０２３６】
【表２】
2021515789.tif 000007
【０２３７】
タックの測定
タック（短時間の接触後に接着剤表面から物体を分離するのに必要な力）試験は、プローブタック試験機ＰＴ−１０００（ＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従ってＴＴＳを用いて実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈで制御された条件下で２４時間平衡化した。タックを決定するために、５ｍｍの直径を有する洗浄されたプローブの先端を、ブプレノルフィン含有層構造の接着剤表面と、規定の速度（１０±０．１ｍｍ／ｓ）で、規定の圧力（９．７９±０．１０  ｋＰａ）下で、所与の温度（２３±２℃）で１秒間接触させ、その後、プローブと接着剤との間に形成された結合を同じ速度で破断させた。タックは、接着結合を破断するのに必要とされる最大の力として測定された（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認を参照）。完了後、３つの関連するサンプルの個々の結果から平均値を計算し、平均タック値を［Ｎ］で報告した。
【０２３８】
【表３】
2021515789.tif 000008
【０２３９】
透過の測定
比較例１及び２の透過量及び対応する透過速度を、９．０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（女性腹部、１９８８年生まれ）を使用した。デルマトームを使用して、全てのＴＴＳについて無傷の表皮を有する８００μｍの厚さに皮膚を調製した。長期試験（１６８時間）のため、推奨された２００〜４００μｍの皮膚の代わりに８００μｍの皮膚を使用する。１．１９１ｃｍ2の領域を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のブプレノルフィン塩基の濃度を測定し、対応する透過速度を計算した。
【０２４０】
比較例１及び２の結果を表１．４〜１．８ならびに図１ａ及び１ｂに示している。
【０２４１】
【表４】
2021515789.tif 000009
【０２４２】
【表５】
2021515789.tif 000010
【０２４３】
【表６】
2021515789.tif 000011
【０２４４】
【表７】
2021515789.tif 000012
【０２４５】
【表８】
2021515789.tif 000013
【０２４６】
実施例１Ａ、１Ｂ
コーティング組成物
実施例１ａ及び１ｂのブプレノルフィン含有コーティング組成物の配合ならびに実施例１ａ及び１ｂの皮膚接触層のための活性剤非含有コーティング組成物の配合を、以下の表２．１に要約する。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２４７】
【表９】
2021515789.tif 000014
【０２４８】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
２５０ｍＬのワイドネックグラス内で、ブプレノルフィン塩基を、レブリン酸、エタノール、パルミチン酸アスコルビルに懸濁させ、ブプレノルフィンが完全に溶解するまで撹拌した。５０重量％の固形分含有量を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤及び固形分含有量を調節するためのｎ−ヘプタンを添加した。混合物を均質になるまで撹拌して、５．１９重量％のブプレノルフィンを有し、５１．９％の固形分含有量を有するブプレノルフィン含有接着剤混合物を得た。
【０２４９】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用して、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、ブプレノルフィン含有混合物を非接着的に備えられたホイル（離型ライナーとして機能し得る、２３Ｍ製のＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２）上で仕上げをした後２４時間未満以内に、ブプレノルフィン含有接着剤混合物を、コーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ７５℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０２５０】
コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、このマトリックス層中に１０重量％のブプレノルフィン、７重量％のレブリン酸、０．２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び８２．８重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされる。次いで乾燥したフィルムを、裏地層（例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル１９μｍ）と積層した。
【０２５１】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
ハンドオーバーナイフラボコーティング装置（エリクソンコーター）を使用して、非接着的に備えられたホイル上に活性剤非含有コーティング組成物をコーティングした。
【０２５２】
コーティングの厚さはそれぞれ、溶媒の除去がおよそ２０ｇ／ｍ2の皮膚接触層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、この皮膚接触層中に１００重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされる。
【０２５３】
次いで乾燥したフィルムを、裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層と積層した。この目的のため、後に裏地層と積層されたブプレノルフィン含有マトリックス層のコーティング及び乾燥に使用した非接着的に備えられたホイルを取り除き、コーティング及び乾燥したブプレノルフィン非含有皮膚接触層をそのフィルムと積層し、その結果、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得た。
【０２５４】
【表１０】
2021515789.tif 000015
【０２５５】
ＴＴＳの調製（全ての例に関する）
次いで個々のシステム（ＴＴＳ）を活性剤含有自己接着性層構造から打ち抜いた。特定の実施形態では、上述されるＴＴＳは、活性成分を含まない感圧接着剤マトリックス層及び好ましくは皮膚色の裏地層を含む、好ましくは丸みを帯びた角部を有する、より大きな表面領域の接着剤オーバーレイ、すなわち、さらなる自己接着性層構造を備え得る。次いでＴＴＳを打ち抜き、一次包装材のパウチに封入する。
【０２５６】
接着力の測定
引張強度試験機を使用してＴＴＳを用いて接着力試験を実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化した。さらに、サンプルを２５ｍｍの固定幅及び好適な長さを有する断片に切断した。非接着的に備えられたホイルの最初の数ミリメートルを引き剥がし、ブプレノルフィン含有層構造の開放された接着面にスプライシングテープを適用する。次いで、非接着性ホイルを完全に取り除き、洗浄した試験プレート（アルミニウム）の中央部の上に接着表面を長手方向にしてサンプルを置いた。試験プレートを引張強度機械の下側クランプに固定した。その機械をゼロに調節し、スプライシングテープをその機械の上側クランプに把持させた。引張角度を９０°に設定した。３つのサンプルの接着力を測定した後、接着力の平均値を計算した。測定値は、単位「Ｎ／サンプル幅」［Ｎ／２５ｍｍ］に基づく。
【０２５７】
【表１１】
2021515789.tif 000016
【０２５８】
タックの測定
タック（短時間の接触後に接着剤表面から物体を分離するのに必要な力）試験は、プローブタック試験機ＰＴ−１０００（ＣｈｅｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従ってＴＴＳを用いて実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈで制御された条件下で２４時間平衡化した。タックを決定するために、５ｍｍの直径を有する洗浄されたプローブの先端を、ブプレノルフィン含有層構造の接着剤表面と、規定の速度（１０±０．１ｍｍ／ｓ）で、規定の圧力（９．７９±０．１０  ｋＰａ）下で、所与の温度（２３±２℃）で１秒間接触させ、その後、プローブと接着剤との間に形成された結合を同じ速度で破断させた。タックは、接着結合を破断するのに必要とされる最大の力として測定された（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認を参照）。完了後、３つの関連するサンプルの個々の結果から平均値を計算し、平均タック値を［Ｎ］で報告した。
【０２５９】
【表１２】
2021515789.tif 000017
【０２６０】
透過の測定
実施例１ａ及び１ｂならびに比較例１に従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する透過速度を、９．０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験によって決定した。美容外科手術からの分層ヒト皮膚（男性腹部、１９６０年生まれ）を使用した。デルマトームを使用して、全てのＴＴＳについて無傷の表皮を有する８００μｍの厚さに皮膚を調製した。長期試験（１６８時間）のため、推奨された２００〜４００μｍの皮膚の代わりに８００μｍの皮膚を使用する。比較例１に従って、１．１８８ｃｍ2の面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜き、実施例１ａ及び１ｂに従って、ＴＴＳの１．１８８ｃｍ2のダイカットに対して試験した。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のブプレノルフィン塩基の濃度を測定し、対応する透過速度を計算した。実施例１ａ及び１ｂならびに比較例１の結果を、表２．５〜２．１０、ならびに図２ａ及び２ｂに示す。
【０２６１】
【表１３】
2021515789.tif 000018
【０２６２】
【表１４】
2021515789.tif 000019
【０２６３】
【表１５】
2021515789.tif 000020
【０２６４】
【表１６】
2021515789.tif 000021
【０２６５】
【表１７】
2021515789.tif 000022
【０２６６】
【表１８】
2021515789.tif 000023
【０２６７】
比較例３
市販製品Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）が、参照ＴＴＳとして使用される（比較３）。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの透過試験から得られた絶対平均値（試験によって変化し得る）は、内部標準としてＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）を使用することによって比較され得る。Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）は、ポリアクリレートに基づくパッチであり、１．７５ｍｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）の量でニコチンを含む。
【０２６８】
比較例４
市販製品Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ（登録商標）が、参照ＴＴＳとして使用される（比較４）。市販の製品であるＮｉｃｏｔｉｎｅｌｌ（登録商標）は、ポリアクリレートをベースとしたパッチであり、１．７５ｍｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）の量でのニコチンを含む。Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ（登録商標）の透過速度の測定に使用される２．５ｍｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）というニコチン含有量のダイカットは、パッチの中央領域から１．１８８ｃｍ2の面積でダイカットを打ち抜くことにより、市販のパッチＮｉｃｏｔｉｎｅｌｌ（登録商標）から得た。
【０２６９】
実施例２Ａ、２Ｂ
コーティング組成物
実施例２ａ及び２ｂのニコチン含有コーティング組成物の配合、ならびに実施例２ａ及び２ｂの皮膚接触層のための活性剤を含まないコーティング組成物の配合を、以下の表３．１に要約する。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２７０】
【表１９】
2021515789.tif 000024
【０２７１】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
ビーカーに、酢酸エチル中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を入れ、溶媒を蒸発させた。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤をｎ−ヘキサンに再溶解し、ニコチン塩基を加え、その混合物を均一な混合物が得られるまで撹拌した（撹拌時間は、特に記載がない限り、実施例全体を通してシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を再溶解するため３時間以上である）。
【０２７２】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
得られたニコチン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレート裏地層（厚さ１５μｍ）上にコーティングし、約１０分間、室温で乾燥させた。コーティングの厚さによって、ニコチン含有感圧接着剤層の領域重量として１１３ｇ／ｍ2（実施例２ａ）及び１３０ｇ／ｍ2（実施例２ｂ）が得られた。
【０２７３】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
活性剤非含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし（フッ素ポリマーがコーティングされた、実施例２（ａ）のために、離型ライナーとして機能し得る、７５μｍの厚さ、または、実施例２ｂについては、離型ライナーとして機能し得る、シリコン処理した、１００μｍの厚さ）、室温で約１０分、その後８０℃で１０分乾燥した。コーティングの厚さにより、１１５ｇ／ｍ2（実施例２ａ）及び１０５ｇ／ｍ2（実施例２ｂ）という皮膚接触層の領域重量が得られた。これにより、この皮膚接触層中に１００重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされる。コーティングされ乾燥されたニコチン非含有皮膚接触層の接着剤側に、裏打ち層と積層されたニコチン含有マトリックス層の接着剤側を積層して、ニコチン含有自己接着性層構造を得た。
【０２７４】
【表２０】
2021515789.tif 000025
【０２７５】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０２７６】
透過の測定
実施例２ａ及び２ｂならびに比較例３及び４に従って調製されたＴＴＳの透過量及び対応する透過速度を、１０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて行ったＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従ってｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験によって決定した。
【０２７７】
分層ヒト皮膚（女性腹部、１９７０年生まれ）を使用した。デルマトームを使用して、全てのＴＴＳについて無傷の表皮を有する８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１８８ｃｍ2の領域を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツセルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中の透過したニコチンの量を測定し、対応する透過速度を計算した。結果を表３．３〜３．７、ならびに図３ａ及び図３ｂに示す。
【０２７８】
【表２１】
2021515789.tif 000026
【０２７９】
【表２２】
2021515789.tif 000027
【０２８０】
【表２３】
2021515789.tif 000028
【０２８１】
【表２４】
2021515789.tif 000029
【０２８２】
【表２５】
2021515789.tif 000030
【０２８３】
比較例５
市販製品Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）を参照ＴＴＳとして使用する（比較５）。特に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験から得られた絶対平均値（試験によって変化し得る）は、内部標準としてＥｘｅｌｏｎ（登録商標）を使用することによって比較され得る。Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）は、リバスチグミン含有アクリル系層（６０ｇ／ｍ2）及びリバスチグミン非含有のシリコーンベースの皮膚接触層（３０ｇ／ｍ2）を有し、１．８ｍｇ／ｃｍ2（ＡＰＩ装填）の量のリバスチグミンを含む、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａにより提供される市販のリバスチグミン含有ＴＴＳ製品である。
【０２８４】
実施例３Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例３ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合及び実施例３ａ〜ｄの皮膚接触層用の活性剤非含有コーティング組成物の配合を、以下の表４．１にまとめる。配合は重量パーセントを基準とする。
【０２８５】
【表２６】
2021515789.tif 000031
【０２８６】
ＡＰＩコーティング組成物の調製
シリコーンアクリルハイブリッド感圧（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製のＳｉｌＡｃ−ＰＳＡ  ７−６３０１）の粘度を調整するには、固形分が約５０％の１９９．２５ｇのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を、約６３．７重量％の固形分になるように窒素にさらしながら、オープンビーカー内で撹拌した。次いで、ビーカーに、約６３．７重量％の固形分を有するｎ−ヘプタン中の混合物の形態のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及びリバスチグミン塩基を装填した。均質な混合物が得られるまで（少なくとも１０分）、混合物を約７００ｒｐｍで撹拌し、脱気した。
【０２８７】
ＡＰＩコーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有混合物を、ラボコーターを使用して、リバスチグミン含有混合物が接着剤で装着されたホイル（フッ素ポリマーがコーティングされ、厚さ７５μｍで、離型ライナーとして機能し得る）で仕上げられた後、２４時間未満以内にコーティングした。およそ室温（２３±２℃）でおよそ１０分間の第１の工程の乾燥と、それに続くおよそ７０℃でおよそ１０分間の第２の乾燥工程によって溶媒を除去した。
【０２８８】
コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ９０ｇ／ｍ2のマトリックス層の領域重量をもたらすように選択した。次いで乾燥したフィルムを裏地層（ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ホイル２３μｍ、皮膚着色）と積層した。
【０２８９】
ＡＰＩ非含有コーティング組成物（皮膚接触層）のコーティング及び積層
活性剤非含有コーティング組成物は、ポリエチレンテレフタレートフィルム（フッ素ポリマーがコーティングされ、厚さ７５μｍで、離型ライナーとして機能し得る）上にコーティングし、およそ１０分間、室温で、その後約１０分間、７０℃で乾燥させた。
【０２９０】
コーティングの厚さは、溶媒の除去がおよそ３０ｇ／ｍ2の皮膚接触層の領域重量をもたらすように選択した。これにより、この皮膚接触層中に１００重量％のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がもたらされる。
【０２９１】
裏地層と積層されたリバスチグミン含有マトリックス層の接着面を、離型ライナーを取り除いた後、コーティングされ乾燥されたリバスチグミン非含有皮膚接触層の接着面に積層し、リバスチグミン含有自己接着性層構造を得た。
【０２９２】
【表２７】
2021515789.tif 000032
【０２９３】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照。
【０２９４】
透過の測定
実施例３ａ〜ｄ及び比較例５に従って調製されたＴＴＳの透過量は、１０．０ｍｌのフランツ拡散セルで実施された経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って実験により決定し、厚さ５０μｍのＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、３ＭのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用した。１．１８８ｃｍ2の放出領域を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。接着オーバーレイを使用して、ＴＴＳをＥＶＡ膜に適用した。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のリバスチグミン透過量を測定し、対応する累積透過量を計算した。その結果を表４．３〜４．７、ならびに図４ａ及び４ｂに示す。
【０２９５】
【表２８】
2021515789.tif 000033
【０２９６】
【表２９】
2021515789.tif 000034
【０２９７】
【表３０】
2021515789.tif 000035
【０２９８】
【表３１】
2021515789.tif 000036
【０２９９】
【表３２】
2021515789.tif 000037
【０３００】
本発明は特に、以下のさらなる事項に関する。
【０３０１】
１．活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有層であって、
ａ）治療的有効量の前記活性剤と、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、を含む、前記活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層であって、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記皮膚接触層と、を含む、前記経皮治療システム。
【０３０２】
２．事項１に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記活性剤含有層と接触している、前記経皮治療システム。
【０３０３】
３．事項１または２に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、活性剤含有マトリックス層である、前記経皮治療システム。
【０３０４】
４．事項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記活性剤含有層を基準として、約２０重量％〜約９８重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３０５】
５．事項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記活性剤含有層を基準として、約３０重量％〜約９５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３０６】
６．事項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記活性剤含有層を基準として、約５０重量％〜約９５重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３０７】
７．事項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約３０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３０８】
８．事項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約５０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３０９】
９．事項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約８０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する、前記経皮治療システム。
【０３１０】
１０．事項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと同じである、前記経皮治療システム。
【０３１１】
１１．事項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記皮膚接触層に含有されている前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと比較して異なる、前記経皮治療システム。
【０３１２】
１２．事項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１３】
１３．事項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１４】
１４．事項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１５】
１５．事項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１６】
１６．事項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１７】
１７．事項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３１８】
１８．事項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を有する、前記経皮治療システム。
【０３１９】
１９．事項１〜１７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を有する、前記経皮治療システム。
【０３２０】
２０．事項１〜１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３２１】
２１．事項２０に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、約５：９５〜９５：５というシリコーン対アクリレートの重量比を有する、前記経皮治療システム。
【０３２２】
２２．事項２０または２１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、約４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有する、前記経皮治療システム。
【０３２３】
２３．事項２０〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、約５０：５０というシリコーン対アクリレートの重量比を有する、前記経皮治療システム。
【０３２４】
２４．事項２０〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約４００ｃＰを超える溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３２５】
２５．事項２０〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３２６】
２６．事項２０〜２５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３２７】
２７．事項２０〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３２８】
２８．事項２０〜２７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３２９】
２９．事項２０〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３０】
３０．事項２９に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，５００ｃＰの溶液粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３１】
３１．事項２０〜３０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ９ポアズ未満の複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３２】
３２．事項２０〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３３】
３３．事項２０〜３２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３４】
３４．事項２０〜３３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３５】
３５．事項２０〜３４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約４．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３６】
３６．事項２０〜３２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約２．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３７】
３７．事項２０〜３２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３８】
３８．事項３７に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約１．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とする、前記経皮治療システム。
【０３３９】
３９．事項１〜３８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、以下のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及び酢酸エチル中約５０％の固形分含有量で約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰの溶液粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【０３４０】
４０．事項１〜３９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、以下のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーの群：
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、及び
−好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．１ｒａｄ／ｓで約８．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズの複素粘度を特徴とするシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤のうちの少なくとも２つから選択される少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。
【０３４１】
４１．事項３９または４０に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、異なる層に含まれる、前記経皮治療システム。
【０３４２】
４２．事項３９または４０に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記活性剤含有層に含まれる、前記経皮治療システム。
【０３４３】
４３．事項３９または４０に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも２つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、前記皮膚接触層に含まれる、前記経皮治療システム。
【０３４４】
４４．事項１〜４３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物  から得ることができる、前記経皮治療システム。
【０３４５】
４５．事項１〜４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）開始剤と、の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３４６】
４６．事項４４または４５に記載の経皮治療システムであって、
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物である、前記経皮治療システム。
【０３４７】
４７．事項４４〜４６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
アクリレートまたはメタクリレート官能基を含む前記ケイ素含有感圧接着剤組成物が、
（ａ１）シリコーン樹脂と、
（ａ２）シリコーンポリマーと、
（ａ３）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有封止剤であって、前記ケイ素含有封止剤が、一般式ＸＹＲ’bＳｉＺ3-bのものであり、Ｘが、一般式ＡＥの一価基であり、Ｅが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつＡが、アクリル基またはメタクリル基であり、Ｙが、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレン基であり、Ｒ’が、メチルまたはフェニル基であり、Ｚが、一価加水分解性有機基またはハロゲンであり、かつｂが、０または１である、前記ケイ素含有封止剤と、の縮合反応生成物であり、
前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させて感圧接着剤を形成し、前記ケイ素含有封止剤が、前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、その間、またはその後に導入され、
前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを縮合反応させて前記感圧接着剤を形成した後に前記ケイ素含有封止剤が前記感圧接着剤と反応するか、または前記ケイ素含有封止剤が、前記シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとその場で反応する、前記経皮治療システム。
【０３４８】
４８．事項４５〜４７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記エチレン性不飽和モノマーが、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記化合物の各々がアルキル基中に最大で２０個の炭素原子を有する、前記経皮治療システム。
【０３４９】
４９．事項４５〜４８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記エチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレートとメチルアクリレートの組み合わせである、前記経皮治療システム。
【０３５０】
５０．事項４５〜４９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記エチレン性不飽和モノマーが、アクリル酸２−エチルヘキシルとアクリル酸メチルとの、４０：６０〜７０：３０の比率で、好ましくは６５：３５〜５５：４５または５５：４５〜４５：５０の比率での組み合わせである、前記経皮治療システム。
【０３５１】
５１．事項４５〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含む前記ケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）前記エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）前記開始剤と、の前記反応生成物が、
連続的なシリコーン外部相及び不連続的なアクリル内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３５２】
５２．事項４５〜５０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
（ａ）アクリレートまたはメタクリレート官能基を含む前記ケイ素含有感圧接着剤組成物と、
（ｂ）前記エチレン性不飽和モノマーと、
（ｃ）前記開始剤と、の前記反応生成物が、
連続的なアクリル外部相及び不連続的なシリコーン内部相を含有する、前記経皮治療システム。
【０３５３】
５３．事項１〜５２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、前記アクリルポリマーが、共有結合で自己架橋しており、前記シリコーンポリマー及び／または前記シリコーン樹脂に共有結合している、前記経皮治療システム。
【０３５４】
５４．事項１〜５３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３５５】
５５．事項１〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３５６】
５６．事項１〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３５７】
５７．事項１〜５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層及び皮膚接触層が、少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３５８】
５８．事項１〜５７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレートまたはそれらの混合物をベースとする少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３５９】
５９．事項５４〜５８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、ポリシロキサンをベースとするポイマー、ポリイソブチレンをベースとするポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、ポリアクリレート、またはそれらの混合物である、前記経皮治療システム。
【０３６０】
６０．事項５４〜５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６１】
６１．事項５４〜６０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、アクリレート、またはそれらの混合物をベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６２】
６２．事項５４〜６１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６３】
６３．事項５４〜６２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で
約１５０ｍＰａｓを超える溶液粘度を特徴とする、ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６４】
６４．事項５４〜６３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びｎ−ヘプタン中約６０％の固形分含有量で約２００ｍＰａｓ〜約７００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６５】
６５．事項５４〜６４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくはスピンドル番号５を備えるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を５０ＲＰＭで使用して測定して、２５℃及びヘプタン中約６０％の固形分含有量で約４５０ｍＰａｓまたは約５００ｍＰａｓの溶液粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６６】
６６．事項５４〜６５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０9ポアズ未満の複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６７】
６７．事項５４〜６６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約１×１０5〜約９×１０8ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６８】
６８．事項５４〜６７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで１×１０8ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３６９】
６９．事項５４〜６７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、３０℃において０．０１ｒａｄ／ｓで約５×１０6ポアズの複素粘度を特徴とするポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３７０】
７０．事項５４〜６１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３７１】
７１．事項５４〜６１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、
２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとするアクリレートベースの感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３７２】
７２．事項５４〜６１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルのうちの２つ以上から選択されるモノマーをベースとするアクリレートベースの感圧接着剤である、前記経皮治療システム。
【０３７３】
７３．事項１または７２に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記治療的有効量の活性剤を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０３７４】
７４．事項１または７３に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記治療的有効量の活性剤及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０３７５】
７５．事項７３または７４に記載の経皮治療システムであって、
前記分散堆積物が、５μｍ〜６５μｍの最大球体サイズを有する、前記経皮治療システム。
【０３７６】
７６．事項７４に記載の経皮治療システムであって、
前記治療的有効量の活性剤が、カルボン酸に溶解している、前記経皮治療システム。
【０３７７】
７７．事項１〜７６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、非ハイブリッドポリマーをさらに含み、前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーは、前記活性剤含有層が、
ａ）治療的有効量の活性剤と、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
ｃ）少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーと、
ｄ）任意にカルボン酸とを含むように、前記活性剤含有層中に含まれる、前記経皮治療システム。
【０３７８】
７８．事項１または７７に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記治療的有効量の活性剤を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、前記内相は、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０３７９】
７９．事項１または７８に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、前記治療的有効量の活性剤及びカルボン酸を含む内相を有し、かつ前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー及び前記少なくとも１つの非ハイブリッドポリマーを含む外相を有する活性剤含有二相性マトリックス層であり、前記内相が、前記外相中に分散堆積物を形成する、前記経皮治療システム。
【０３８０】
８０．事項１〜７９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約８０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有し、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、前記アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーが、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを、６５：３５〜５５：４５の比率で含み、好ましくは、この皮膚接触層が、連続的なアクリル外相及び不連続なシリコーン内相を有する、前記経皮治療システム。
【０３８１】
８１．事項１〜８０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、前記皮膚接触層を基準として、約８０重量％〜約１００重量％の量で前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有し、
前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、４０：６０〜６０：４０というシリコーン対アクリレートの重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、前記シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が、好ましくはスピンドル番号５を装備されたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を使用して５０  ＲＰＭで測定され、２５℃で及び約１，２００ｃＰ〜約１，８００ｃＰの酢酸エチル中の約５０％の固形分での溶液粘度によって特徴付けられる、及び／または好ましくは８ｍｍプレート及びゼロ設定とした隙間を備えるＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、０．１ｒａｄ／ｓで３０℃で約９．０ｅ５ポアズ〜約７．０ｅ６ポアズという複素粘度によって特徴付けられ、好ましくはこの皮膚接触層が連続的なアクリルの外部相と不連続なシリコーン内部相とを有する、前記経皮治療システム。
【０３８２】
８２．事項１〜８１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層が、活性剤を含まない、前記経皮治療システム。
【０３８３】
８３．事項１〜８２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層がまた、活性剤を含む、前記経皮治療システム。
【０３８４】
８４．事項１〜８３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、前記活性剤含有層を基準として、２重量％〜４０重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３８５】
８５．事項１〜８４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、前記活性剤含有層を基準として、３重量％〜４０重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３８６】
８６．事項１〜８５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、前記活性剤含有層を基準として、５重量％〜３５重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３８７】
８７．事項１〜８６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、治療有効量の活性剤及び少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、活性剤含有コーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって得ることができる、前記経皮治療システム。
【０３８８】
８８．事項１〜８７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤が、遊離塩基の形態で前記活性剤含有層に存在する、前記経皮治療システム。
【０３８９】
８９．事項１〜８８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、カルボン酸をさらに含む、前記経皮治療システム。
【０３９０】
９０．事項８９に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、前記治療的有効量の活性剤がそれに可溶化されるのに十分な量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９１】
９１．事項８９または９０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、前記活性剤含有層を基準として、２重量％〜２０重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９２】
９２．事項８９〜９１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、前記活性剤含有層を基準として、４重量％〜１５重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９３】
９３．事項８９〜９２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、前記活性剤含有層を基準として、５重量％〜１２重量％の量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９４】
９４．事項８９〜９３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、Ｃ3〜Ｃ24カルボン酸からなる群から選択される、前記経皮治療システム。
【０３９５】
９５．事項８９〜９４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される、前記経皮治療システム。
【０３９６】
９６．事項８９〜９５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、レブリン酸である、前記経皮治療システム。
【０３９７】
９７．事項８９〜９６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤及び前記カルボン酸が、前記活性剤含有層を基準として、重量で異なる量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９８】
９８．事項８９〜９７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸及び前記活性剤が、０．３：１〜５：１の量比で含有されている、前記経皮治療システム。
【０３９９】
９９．事項８９〜９８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、前記活性剤含有層を基準として、前記活性剤よりも少ない重量による量で含有されている、前記経皮治療システム。
【０４００】
１００．事項８９〜９９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記カルボン酸が、レブリン酸であり、前記レブリン酸及び前記活性剤が、０．３：１〜５：１の量比で含有されている、前記経皮治療システム。
【０４０１】
１０１．事項１〜１００のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層の領域重量が２０〜１６０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０２】
１０２．事項１〜１０１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層の領域重量は、３０〜１４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０３】
１０３．事項１〜１０２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層の領域重量が、４０〜１４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０４】
１０４．事項１〜１０３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層の領域重量は、８０ｇ／ｍ2を超え１４０ｇ／ｍ2までの範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０５】
１０５．事項１〜１０４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、５〜１５０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０６】
１０６．事項１〜１０５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、１０〜１４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０７】
１０７．事項１〜１０６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、５〜４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０８】
１０８．事項１〜１０７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、１０〜３０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４０９】
１０９．事項１〜１０５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、２０〜１５０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４１０】
１１０．事項１〜１０６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、２０〜１３０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４１１】
１１１．事項１〜１０６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、２０〜４０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４１２】
１１２．事項１〜１０６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、８０〜１３０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４１３】
１１３．事項１〜１０６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記皮膚接触層の領域重量が、９０〜１２０ｇ／ｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４１４】
１１４．事項１〜１１３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として０．３ｍｇ／ｃｍ2〜３．０ｍｇ／ｃｍ2の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４１５】
１１５．事項１〜１１４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として０．５ｍｇ／ｃｍ2〜１．６ｍｇ／ｃｍ2の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４１６】
１１６．事項１〜１１５のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として０．６ｍｇ／ｃｍ2超〜１．２ｍｇ／ｃｍ2未満の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４１７】
１１７．事項１〜１１４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として０．６ｍｇ／ｃｍ2超〜１．８ｍｇ／ｃｍ2未満の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４１８】
１１８．事項１〜１１４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として１．３ｍｇ／ｃｍ2〜２．２ｍｇ／ｃｍ2の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４１９】
１１９．事項１〜１１４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、前記活性剤含有層を基準として１．２ｍｇ／ｃｍ2〜１．８ｍｇ／ｃｍ2未満の活性剤を含有する、前記経皮治療システム。
【０４２０】
１２０．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２．５ｍｇ〜約６．５ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１ｃｍ2〜約４．５ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２１】
１２１．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約６ｍｇ〜約１２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約３ｃｍ2〜約７ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２２】
１２２．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約１０ｍｇ〜約１７ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約５．５ｃｍ2〜約１０ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２３】
１２３．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約１４ｍｇ〜約２２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約７ｃｍ2〜約１３ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２４】
１２４．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２１ｍｇ〜約３３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１１ｃｍ2〜約１９ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２５】
１２５．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２９ｍｇ〜約４３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１７ｃｍ2〜約２３ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２６】
１２６．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２．５ｍｇ〜約６．５ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１ｃｍ2〜約２．４ｃｍ2の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２７】
１２７．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約６ｍｇ〜約１２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約２．５ｃｍ2〜約５ｃｍ2未満の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２８】
１２８．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約１０ｍｇ〜約１７ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約４．５ｃｍ2〜約７．５ｃｍ2未満の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４２９】
１２９．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約１４ｍｇ〜約２２ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約６．５ｃｍ2〜約１０ｃｍ2未満の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４３０】
１３０．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２１ｍｇ〜約３３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１０．５ｃｍ2〜約１５ｃｍ2未満の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４３１】
１３１．事項１〜１１９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムに含有されている活性剤の量が、約２９ｍｇ〜約４３ｍｇの活性剤の範囲であり、かつ放出領域を提供する前記活性剤含有層のサイズが、約１６ｃｍ2〜約２０ｃｍ2未満の範囲である、前記経皮治療システム。
【０４３２】
１３２．事項１〜１３１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層が、補助ポリマーをさらに含む、前記経皮治療システム。
【０４３３】
１３３．事項１３２に記載の経皮治療システムであって、
前記補助ポリマーが、前記活性剤含有層を基準として、約０．５重量％〜約３０重量％の量で含まれる、前記経皮治療システム。
【０４３４】
１３４．事項１３３に記載の経皮治療システムであって、
前記補助ポリマーが、前記活性剤含有層を基準として、約２重量％〜約２５重量％の量で含まれる、前記経皮治療システム。
【０４３５】
１３５．事項１３２〜１３４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記補助ポリマーが、アルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より選択される、前記経皮治療システム。
【０４３６】
１３６．事項１３２または１３３に記載の経皮治療システムであって、
前記補助ポリマーが、ポリビニルピロリドンであり、好ましくは前記活性剤含有層を基準として約０．５重量％〜約８重量％の量で含まれる、前記経皮治療システム。
【０４３７】
１３７．事項１〜１３６のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、０．６Ｎ〜８．０Ｎのタックを提供し、前記経皮治療システムのサンプルは、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された、前記経皮治療システム。
【０４３８】
１３８．事項１〜１３７のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、好ましくは反転プローブ機を使用する接着剤の感圧タックのための標準的試験法（ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−０１；２００９年再承認）に従って決定して、１．２Ｎ超〜６．０Ｎまでのタックを提供し、前記経皮治療システムのサンプルが、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化された、前記経皮治療システム。
【０４３９】
１３９．事項１〜１３８のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約２Ｎ／２５ｍｍ〜約１６Ｎ／２５ｍｍという接着力を提供し、前記経皮治療システムのサンプルが、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、前記経皮治療システム。
【０４４０】
１４０．事項１〜１３９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約３．５Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍという接着力を提供し、前記経皮治療システムのサンプルが、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、前記経皮治療システム。
【０４４１】
１４１．事項１〜１４０のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造が、好ましくはアルミニウム試験プレート及び９０°の引張角度を用いる引張強度試験機を使用して決定して、約４Ｎ／２５ｍｍ〜約１５Ｎ／２５ｍｍという接着力を提供し、前記経皮治療システムのサンプルが、試験の前におよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ｒｈ（相対湿度）で制御された条件下で２４時間平衡化され、２５ｍｍの固定幅を有する断片に切断される、前記経皮治療システム。
【０４４２】
１４２．事項１〜１４１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
治療に効果的である市販の活性剤参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定した場合、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４３】
１４３．事項１〜１４２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
治療に効果的である２４時間、３２時間、４８時間、７２時間、８４時間、９６時間、または１６８時間にわたって市販の活性剤参照経皮治療システムを用いた比較試験で測定した場合、前記活性剤の透過速度を提供し、前記経皮治療システム。
【０４４４】
１４４．事項１〜１４３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定され、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４５】
１４５．事項１〜１４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定され、８時間〜２４時間、または７２時間〜１６８時間にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４６】
１４６．事項１〜１４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定され、７日の投与期間の最後の４日にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４７】
１４７．事項１〜１４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、無傷の表皮を有する８００μｍの厚さを有するデルマトーム化ヒト皮膚を用いてフランツ拡散セルで測定され、２４時間の投与期間の最後の１６時間にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４８】
１４８．事項１〜１４４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜を用いてフランツ拡散セルで測定され、投与期間のおよそ最後の３分の２にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４４９】
１４９．事項１４８に記載の経皮治療システムであって、
経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜を用いてフランツ拡散セルで測定され、８時間〜２４時間、または７２時間〜１６８時間にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４５０】
１５０．事項１４８に記載の経皮治療システムであって、
経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜を用いてフランツ拡散セルで測定され、７日の投与期間の最後の４日にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４５１】
１５１．事項１４８に記載の経皮治療システムであって、
経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従って、抗菌剤として０．１％アジ化生理食塩水を有するリン酸緩衝液ｐＨ５．５を３２±１℃の温度で使用した場合に、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜を用いてフランツ拡散セルで測定され、２４時間の投与期間の最後の１６時間にわたって２０％のポイント以内で一定である、前記活性剤の透過速度を提供する、前記経皮治療システム。
【０４５２】
１５２．事項１４４〜１５１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤の透過速度は、１９％のポイント未満の範囲内で一定である、前記経皮治療システム。
【０４５３】
１５３．事項１４４〜１５２のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤の透過速度は、１８％のポイント未満の範囲内で一定である、前記経皮治療システム。
【０４５４】
１５４．事項１４４〜１５３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤の透過速度は、１７％のポイント未満の範囲内で一定である、前記経皮治療システム。
【０４５５】
１５５．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
治療方法で使用するための、前記経皮治療システム。
【０４５６】
１５６．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
痛みを治療する方法で使用するための、前記経皮治療システム。
【０４５７】
１５７．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムは、患者の皮膚に対して約２４時間適用される、疼痛を治療する方法で使用するための、前記経皮治療システム。
【０４５８】
１５８．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、患者の皮膚に３日間超、３．５日間、４日間、５日間または６日間適用される、疼痛を治療する方法で使用するための、前記経皮治療システム。
【０４５９】
１５９．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記経皮治療システムが、患者の皮膚に７日間適用される、疼痛を治療する方法での使用のための、前記経皮治療システム。
【０４６０】
１６０．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４６１】
１６１．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
疼痛を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４６２】
１６２．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
患者の皮膚に約２４時間適用される、疼痛を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４６３】
１６３．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
患者の皮膚に３日間超、または３．５日間、４日間、５日間または６日間適用される、疼痛を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４６４】
１６４．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
患者の皮膚に７日間適用される、疼痛を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４６５】
１６５．事項１〜１５９のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによる治療の方法。
【０４６６】
１６６．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって疼痛を治療する方法。
【０４６７】
１６７．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に約２４時間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０４６８】
１６８．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に３日間超、約３．５日間、約４日間、約５日間、または約６日間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０４６９】
１６９．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に約７日間適用することによって疼痛を治療する方法。
【０４７０】
１７０．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法で使用するための、前記経皮治療システム。
【０４７１】
１７１．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ニコチン中毒を治療する方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病を治療する方法、またはアルツハイマー病を治療する方法で使用するためであって、患者の皮膚に、８時間超適用される、前記経皮治療システム。
【０４７２】
１７２．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ニコチン中毒の治療方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法、またはアルツハイマー病の治療方法で使用するためであり、患者の皮膚に約１２時間適用される、前記経皮治療システム。
【０４７３】
１７３．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
ニコチン中毒の治療方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法、またはアルツハイマー病の治療方法で使用するためであり、患者の皮膚に少なくとも２４時間適用される、前記経皮治療システム。
【０４７４】
１７４．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
ニコチン中毒、パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４７５】
１７５．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
ニコチン中毒、パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するため、８時間超患者の皮膚に適用される医薬の製造のための、前記経皮治療システムの使用。
【０４７６】
１７６．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
ニコチン中毒、パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するため、患者の皮膚に約１２時間適用される医薬の製造のための、前記経皮治療システムの使用。
【０４７７】
１７７．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
ニコチン中毒、パーキンソン病、またはアルツハイマー病を治療するため患者の皮膚に少なくとも２４時間適用される、医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４７８】
１７８．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによる、ニコチン中毒の治療方法、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法またはアルツハイマー病の治療方法。
【０４７９】
１７９．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に８時間超適用することによる、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法またはアルツハイマー病の治療方法。
【０４８０】
１８０．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に約１２時間適用することによる、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法またはアルツハイマー病の治療方法。
【０４８１】
１８１．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に少なくとも２４時間適用することによる、禁煙治療の方法、パーキンソン病の治療方法またはアルツハイマー病の治療方法。
【０４８２】
１８２．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させる方法で使用するための前記経皮治療システム。
【０４８３】
１８３．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症を治療する方法で使用するための前記経皮治療システム。
【０４８４】
１８４．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症を治療する方法で使用するためであり、前記経皮治療システムが患者の皮膚に少なくとも２４時間適用される、前記経皮治療システム。
【０４８５】
１８５．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症を治療する方法で使用するためであり、前記経皮治療システムが患者の皮膚に約２４時間適用される、前記経皮治療システム。
【０４８６】
１８６．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させるための医薬の製造のための前記経皮治療システム。
【０４８７】
１８７．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４８８】
１８８．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間、患者の皮膚に適用される、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させるための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４８９】
１８９．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムの使用であって、
患者の皮膚に少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間適用される、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中程度の認知症を治療するための医薬の製造のための前記経皮治療システムの使用。
【０４９０】
１９０．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させる方法。
【０４９１】
１９１．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって生じる軽度から中度の認知症を治療する方法。
【０４９２】
１９２．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に少なくともまたは約２４時間適用することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症及び／または外傷性脳損傷の症状の進行を予防、治療、または遅延させる方法。
【０４９３】
１９３．事項１〜１５４のいずれか１項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚に少なくともまたは約２４時間適用することによって、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって生じる軽度から中度の認知症を治療する方法。
【０４９４】
１９４．事項１〜１６９のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤がブプレノルフィンである、前記経皮治療システム。
【０４９５】
１９５．事項１〜１５５及び１７０〜１８１のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤がニコチンである、前記経皮治療システム。
【０４９６】
１９６．事項１〜１９３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤がブプレノルフィンでもニコチンでもない、前記経皮治療システム。
【０４９７】
１９７．事項１〜１５５及び１８２〜１９３のいずれか１項に記載の経皮治療システムであって、
前記活性剤がリバスチグミンである、前記経皮治療システム。
【０４９８】
１９８．事項１〜１９７のいずれか１項に記載の経皮治療システムの製造方法であって、
１）活性剤含有コーティング組成物であって、
ａ）活性剤、
ｂ）任意に溶媒を含む、前記活性剤含有コーティング組成物を提供する、前記工程と、
２）前記活性剤含有コーティング組成物を所望の領域重量を提供するための量でフィルム上にコーティングする工程と、
３）前記コーティングされた活性剤含有コーティング組成物を乾燥させて、前記活性剤含有層を提供する工程と、
４）工程２及び３による追加のコーティング組成物をコーティング及び乾燥することによって追加の皮膚接触層を提供する工程であって、前記フィルムが離型ライナーである、前記工程と、
５）前記皮膚接触層の接着面を前記活性剤含有層の接着面に積層して、所望の放出領域を有する活性剤含有層構造を提供する工程と、
６）前記活性剤含有層構造から個々のシステムを打ち抜く工程と、
７）裏地層及び活性剤非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ活性剤含有自己接着性層構造の前記個々のシステムよりも大きな、活性剤非含有自己接着性層構造を前記個々のシステムに任意に接着させる工程と、を含み、
少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程１で前記活性剤含有コーティング組成物に添加され、かつ少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、工程４で前記追加のコーティング組成物に添加される、前記経皮治療システムの製造方法。
【０４９９】
１９９．事項１９８に記載の製造方法であって、
工程２）の前記フィルムが離型ライナーであり、
前記活性剤含有層が、工程３）の後に裏地層に積層され、
工程２）の前記離型ライナーが、工程５）の前に除去される、前記製造方法。
【０５００】
２００．事項１９８または１９９に記載の製造方法であって、
工程１）の前記活性剤含有コーティング組成物が、カルボン酸をさらに含む、前記製造方法。
【０５０１】
２０１．事項１９８に記載の製造方法であって、
工程２）における前記フィルムが、裏地層である、前記製造方法。
【０５０２】
２０２．事項１９８〜２０１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
工程１）における前記活性剤含有コーティング組成物中の前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、工程４）における前記追加のコーティング組成物中の前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーとは異なる、前記製造方法。
【０５０３】
２０３．事項１９８〜２０１のいずれか１項に記載の製造方法であって、
工程１）の前記活性剤含有コーティング組成物中の前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、工程４）の前記追加のコーティング組成物と同じシリコーンアクリルハイブリッドポリマーである、前記製造方法。
【０５０４】
２０４．事項１９８〜２０３のいずれか１項に記載の製造方法であって、
前記少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマー組成物が、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、前記製造方法。
【０５０５】
２０５．事項１９８〜２０４のいずれか１項に記載の製造方法であって、
工程１）では、ポリシロキサンをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される、前記製造方法。
【０５０６】
２０６．事項１９８〜２０５のいずれか１項に記載の製造方法であって、
工程１）では、アクリレートをベースとする非ハイブリッド感圧接着剤が添加される、前記製造方法。
【０５０７】
２０７．活性剤含有層構造を含む、活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有マトリックス層であって、
ａ）前記活性剤含有マトリックス層を基準として５〜３５重量％の量の活性剤、及び
ｂ）前記活性剤含有マトリックス層を基準として約３０重量％〜約９５重量％の量のシリコーンアクリルハイブリッドポリマー、
を含む、前記活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）前記活性剤含有マトリックス層上の皮膚接触層であって、少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを、前記皮膚接触層を基準として約５０重量％〜約１００重量％の量で含み、前記シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、４０：６０〜６０：４０のシリコーン対アクリレートという重量比を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤であり、好ましくは、前記アクリレートを形成するエチレン性不飽和モノマーは、２−エチルヘキシルアクリレート及びメチルアクリレートを６５：３５〜５５：４５の比で含む、前記皮膚接触層と、を備える、前記経皮治療システム。
【０５０８】
２０８．リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
前記リバスチグミン含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）リバスチグミン含有マトリックス層であって、
ａ）治療的有効量のリバスチグミンと、
ｂ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッドポリマーと、
を含む、前記リバスチグミン含有マトリックス層と、
Ｃ）少なくとも１つのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を含む、前記リバスチグミン含有マトリックス層上の皮膚接触層と、を含む、前記経皮治療システム。
【図１ａ】
2021515789.tif 000038
【図１ｂ】
2021515789.tif 000039
【図２ａ】
2021515789.tif 000040
【図２ｂ】
2021515789.tif 000041
【図２ｃ】
2021515789.tif 000042
【図３ａ】
2021515789.tif 000043
【図３ｂ】
2021515789.tif 000044
【図４ａ】
2021515789.tif 000045
【図４ｂ】
2021515789.tif 000046
【国際調査報告】
2021515789.tif 000047
2021515789.tif 000048
2021515789.tif 000049
2021515789.tif 000050