(57)【要約】  本発明は、ＣＤ４７シグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）を含む組成物、方法および使用に関する。本発明はまた、そのような化合物を作製する方法、およびＣＤ４７により介在される障害の疾患の処置のためのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021514345.tif 000068
（式中、
Ｒａは、水素もしくはアシルであり；かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し； 前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であり；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａが、水素もしくはアシルであり；かつＲ１が、水素、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し； 
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す、
式（Ｉ）の化合物により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；
Ｒ２が、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−アリールを表し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
式（Ｉ）の化合物により表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ）：
【化２】
2021514345.tif 000069
（式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ２は、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し； 
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＢ）：
【化３】
2021514345.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲ３は、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イミダゾリルまたは−ＣＨ２−フェニルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−フェニルを表す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−インドリルもしくはＣＨ２−イミダゾリルを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イミダゾリルまたは−ＣＨ２−フェニルを表し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−イミダゾリルもしくはＣＨ２−イミダゾリルを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＣ）：
【化４】
2021514345.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３およびＲｂは、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
式（ＩＤ）：
【化５】
2021514345.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３およびＲｂは、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表す、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＥ）：
【化６】
2021514345.tif 000073
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｂは、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−インドリルを表す、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−インドリルを表し；
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
式（ＩＦ）：
【化７】
2021514345.tif 000074
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｂは、請求項１に定義された通りである）の化合物により表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；
Ｒ３が、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す、
請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
【表１】
2021514345.tif 000075
2021514345.tif 000076
2021514345.tif 000077
2021514345.tif 000078
2021514345.tif 000079
2021514345.tif 000080
2021514345.tif 000081
2021514345.tif 000082
2021514345.tif 000083
2021514345.tif 000084
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体から選択される化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
医薬としての使用のための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
個体における癌細胞または腫瘍細胞に対するマクロファージ食作用活性を調整する方法であって、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記癌細胞が、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるものを含む環境的に誘導される癌（例えば、中皮腫）、および前記癌の組み合わせから選択される癌の細胞である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌細胞が、ＡＭＬ細胞である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
個体においてＣＤ４７により介在される疾患または障害を処置するまたはそれらの進行を遅延させるための方法であって、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
ＣＤ４７により介在される前記疾患または障害が、癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるものを含む環境的に誘導される癌（例えば、中皮腫）、および前記癌の組み合わせから選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＣＤ４７により介在される前記疾患または障害が、細菌の、ウイルスのおよび真菌の感染である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
感染性疾患が、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコウイルス、リノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス（ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｕｓ）、呼吸器合抱体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモノコッカス、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ、およびライム病菌による病原性感染、カンジダ真菌（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニゲルなど）、ムコラレス属（ムコル、アブシディア、リゾファス）、スポロスリックス・シェンキ、ブラストマイセス・デルマチチディス、パラコッキジオイデス・ブラシリエンシス、コッキジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラツムによる病原性感染、ならびに赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンジ、またはブラジル鉤虫による病原性感染である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
個体におけるＣＤ４７により介在されるアテローム性硬化症及び多発性硬化症を処置する、またはそれらの進行を遅延させるための方法であって、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項５３】
癌の処置のための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）：
【化８】
2021514345.tif 000085
（式中、
Ｒａは、水素もしくはアシルであり；かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒にオキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成し；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒にピロリジン環を形成する）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステル、もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年１月１２日出願のインド特許仮出願番号２０１８４１００１４３８号の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は、ＣＤ４７シグナル伝達経路阻害剤としての治療上有用な式（Ｉ）の１，２，４−オキサジアゾール化合物に関する。本発明はまた、前記化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１を標的とするアンタゴニスト抗体は、適応免疫系、主にＴ細胞に影響を及ぼし、広範囲の癌で印象的な臨床有効性を示した。患者の亜集団では、これらのＴ細胞を基にしたチェックポイント阻害剤は成功したが、大部分の患者は、依然として充分な臨床応答を示さない。自然免疫系の細胞上のチェックポイントタンパク質はまた、免疫応答を調節することが知られている。自然免疫チェックポイントタンパク質のうち、ＣＤ４７は、マクロファージ介在性食作用を負に調節する広範囲の悪性腫瘍において上方制御される。ＣＤ４７介在性食作用は、マクロファージ上で発現されるＳＩＲＰ１αとの相互作用を主に介する。ＳＩＲＰ１α／ＣＤ４７の遮断は、より良好な抗原提示のための腫瘍細胞食作用および樹状細胞成熟を劇的に増進し、癌の前臨床モデルにおいて実質的に改善された抗腫瘍応答を導くことが示された（Ｍ．  Ｐ. Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ. Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ. ２０１２  (２）: ２２５−２３２）。
【０００４】
腫瘍細胞を排除するための標的としてのＣＤ−４７
インテグリン関連タンパク質（ＩＡＰ）、卵巣癌抗原ＯＡ３、Ｒｈ関連抗原およびＭＥＲ６としても知られるＣＤ４７は、膜貫通タンパク質であり、ヒトにおいて、ＣＤ４７遺伝子によりコードされる。ＣＤ４７は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、膜インテグリンと提携し、リガンドトロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−１）およびシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）も結合する。ＣＤ４７は、食細胞に発現されたシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）への結合により健常な細胞の食作用性除去を予防する上でのその中枢的役割について最もよく知られる。マクロファージ上で発現される阻害性タンパク質であるＳＩＲＰαは、惹起されると、ＣＤ４７発現細胞の食作用を抑制する。このＣＤ４７／ＳＩＲＰαの軸は、ＣＤ４７を発現する健常な正常細胞の除去を予防する重要な恒常性機構である。反対に、損傷細胞、加齢細胞および過剰細胞上でのＣＤ４７の下方制御は、それらの時宜を得た除去を確実にする。
【０００５】
ＣＤ４７は、事実上全ての非悪性腫瘍細胞上で発現され、ＣＤ４７の遮断またはＣＤ４７発現の損失または膜分布における変化は、特に赤血球細胞（ＲＢＣ）について、加齢細胞または損傷細胞のマーカーとして働き得る。あるいはＳＩＲＰαの遮断はまた、食作用前（ｐｒｅ−ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ）シグナルがまた存在する細胞で、通常は食作用されない標的の貪食を可能にする。ＣＤ４７は、単一のＩｇ様ドメインと５つの膜を貫通する領域を有する、広範囲に発現される膜貫通糖タンパク質であり、ＳＩＲＰαのＮＨ２−末端Ｖ様ドメインに介在される結合によりＳＩＲＰαに対する細胞内リガンドとして機能する。ＳＩＲＰαは、主として、マクロファージ、顆粒球、骨髄樹状細胞（ＤＣ）、肥満細胞を含む骨髄細胞、および造血幹細胞を含むそれらの前駆体の表面で発現される。
【０００６】
ＣＤ４７はまた、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、結腸癌、膠芽腫、膠腫、卵巣癌、膀胱癌および前立腺癌などの多数の癌で構成的に上方制御される。腫瘍細胞によるＣＤ４７の過剰発現は、腫瘍細胞が免疫監視および自然免疫細胞による殺傷を回避するのを効率的に支援する。
【０００７】
ＣＤ４７がアテローム性硬化症の処置のための潜在的ターゲットと見なされ得ることが、示された。なぜなら、アテローム発生の過程、即ち、動脈壁でのアテロームの形成は、悪性腫瘍細胞をプログラム細胞除去または「エフェロサイトーシス」に耐性にする、ＣＤ４７の上方制御に関連するためである。エフェロサイトーシスのこの影響は、ＣＤ４７遮断抗体の投与により回復され、それは罹患した血管組織のクリアランスを正常にし、複数のマウスモデルにおいてアテローム性硬化症を改善する（Ｋｏｊｉｍａ Ｙ，  ｅｔ ａｌ., Ｎａｔｕｒｅ. ２０１６ Ａｕｇ ４;  ５３６  (７６１４）： ８６−９０）。さらに、ＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質でのＣＤ４７の遮断が、多発性硬化症（ＭＳ）の病理のための動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を調節するのに効果的であり、ＭＳを予防および処置する上での潜在的治療ターゲットを提供することが、報告された（Ｇａｏ Ｑ ｅｔ ａｌ., Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ. ２０１６ Ｍａｙ;  ６９: ７４−８５）。
【０００８】
ＣＤ４７を調整する化合物（即ち、抗体およびペプチド）を開示する、ＵＳ２０１６０３０４６０９、ＷＯ２０１６１８８４４９、ＵＳ２０１７００８１４０７、ＷＯ２０１７１９４６２７およびＷＯ２０１７１９４６３４などの複数の発行物が、発表された。
【０００９】
近年になり複数の発展がなされたにもかかわらず、ＣＤ４７発現のレベル上昇により介在される癌の処置のためのＳＩＲＰ１α−ＣＤ４７シグナル伝達経路を遮断する効果的なＣＤ４７阻害剤に対するアンメットニーズが、依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
本発明は、化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩を提供する。これらの化合物は、ＣＤ４７シグナル伝達経路を抑制および／または阻害することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021514345.tif 000002
（式中、
Ｒａは、水素もしくはアシルであり；かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を含む医薬組成物、およびそのような組成物を調製するための工程に関する。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を投与することを含む、ＣＤ４７により介在される疾患または障害を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明は、ＣＤ−４７に介在される障害の処置に有用な治療薬としての、１，２，４−オキサジアゾール化合物およびそれらの誘導体を提供する。
【００１５】
各実施形態は、本発明の説明により提供されるが、本発明の限定ではない。事実、本発明の範囲および主旨を逸脱することなく、様々な改良および変更が本明細書に記載された化合物、組成物および方法に施し得ることは、当業者に明白であろう。例えば、一実施形態の一部として図示または記載された特色を別の実施形態に適用して、さらなる実施形態を生成することができる。したがって、本発明は、そのような改良および変更、ならびにそれらの均等物を含むものとする。本発明の他の目的、特色および態様は、以下の詳細な記載に開示される、またはそれから自明である。本議論が例示的実施形態の記載に過ぎず、本発明のより広範囲の態様を限定するものと解釈されるべきでないことは、当業者に理解されなければならない。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2021514345.tif 000003
（式中、
Ｒａは、水素もしくはアシルであり；かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており；
Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００１７】
特定の他の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し； 
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素もしくはアシルであり；かつＲ１が、水素、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールが、非置換であり；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；上記アリールが、非置換である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素またはアシルであり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールが、非置換であり；
Ｒ２が、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−アリールを表し；上記アリールが、非置換であり；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールが、非置換であるか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールは、非置換である。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、または−ＣＨ２−アリールを表し；上記アリールは、非置換である。
【００２９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒａは、水素である。特定の実施形態において、Ｒａは、アシルである。特定の実施形態において、Ｒａは、アセチルである。
【００３１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ＲａとＲ１は、それらが結合する原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成している。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００３３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００３７】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００３８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００３９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、または−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【００４０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００４１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００４２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールは、非置換である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記ヘテロアリールは、非置換である。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００４９】
特定の実施形態において、ＲｂとＲ３は、それらが結合する原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素もしくはアシルであり；かつＲ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であるか；またはＲａとＲ１が、それら結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；上記イミダゾリルが、非置換であり；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−インドリル、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であるか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルもしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、ピロリジン環を形成している、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
特定の実施形態において、化合物は、
【化３】
2021514345.tif 000004
のうちの１つではない。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）
【化４】
2021514345.tif 000005
（式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ２は、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００６２】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；上記フェニル、インドリルおよびイミダゾリルが、非置換であり；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−フェニルを表し；上記フェニルが、非置換である、
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表し； 
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表し； 
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し； 
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−イミダゾリルを表す、
式（ＩＡ）の化合物を提供する。
【００６６】
特定の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物は、
【化５】
2021514345.tif 000006
2021514345.tif 000007
2021514345.tif 000008
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【００６７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2021514345.tif 000009
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物は、絶対立体化学を
【化７】
2021514345.tif 000010
として示すことにより記載することもできる。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）：
【化８】
2021514345.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒａ、ＲｂおよびＲ３は、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イミダゾリルまたは−ＣＨ２−フェニルを表し；
Ｒｂが、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−イミダゾリルもしくはＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂが、水素である、式（ＩＡ）の化合物を提供する。特定の実施形態において、式（ＩＢ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イミダゾリルまたは−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒｂは、水素であり；Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−イミダゾリルもしくはＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＢ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素または−ＣＨ２−フェニルを表す。
【００７７】
特定の実施形態において、式（ＩＢ）において、Ｒｂは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＢ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素もしくは−ＣＨ２−フェニルを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＢ）の化合物を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2021514345.tif 000012
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）：
【化１０】
2021514345.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３およびＲｂは、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【００８４】
特定の実施形態において、式（ＩＣ）において、Ｒａは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＣ）において、ＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表す。
【００８７】
特定の実施形態において、式（ＩＣ）において、Ｒｂは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＣ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表し；
Ｒ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す、
式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表すか；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２を表すか；またはＲａとＲ１が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合さるた原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2021514345.tif 000014
2021514345.tif 000015
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＤ）：
【化１２】
2021514345.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒａ、Ｒ３およびＲｂは、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表す。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【００９５】
特定の実施形態において、式（ＩＤ）において、Ｒｂは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＤ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表すか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＤ）の化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＤ）の化合物を提供する。
【００９９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2021514345.tif 000017
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＥ）：
【化１４】
2021514345.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｂは、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−インドリルを表す。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、または−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表す。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−インドリルを表し；
Ｒ３が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルもしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＤ）の化合物を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、式（ＩＥ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−インドリルを表す。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、または−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表し；ＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＥ）の化合物を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−インドリルもしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＦ）：
【化１５】
2021514345.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲｂは、式（Ｉ）の化合物で定義された通りである）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表す。
【０１１２】
特定の実施形態において、式（ＩＦ）において、Ｒｂは、水素である。特定の実施形態において、式（ＩＦ）において、ＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；
Ｒ３が、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）４ＮＨ２を表す、
式（ＩＦ）の化合物を提供する。
【０１１４】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表し；
Ｒｂが、水素であり、かつＲ３が、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨを表すか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（ＩＦ）の化合物を提供する。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６】
2021514345.tif 000020
2021514345.tif 000021
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒａは、水素であり：かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表すか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒａは、水素であり：かつＲ１は、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成しており；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、または−ＣＨ２−イミダゾリルを表し；
Ｒｂは、水素であり；かつＲ３は、水素、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−イミダゾリルを表すか；またはＲｂとＲ３は、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、
【表１】
2021514345.tif 000022
2021514345.tif 000023
2021514345.tif 000024
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2021514345.tif 000030
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される化合物を提供する。
【０１１９】
特定の実施形態において、本発明は、
【表２】
2021514345.tif 000031
2021514345.tif 000032
2021514345.tif 000033
またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体から選択される化合物を提供する。
【０１２０】
特定の実施形態において、本発明は、場合により医薬的に許容できる担体または希釈剤と混和された、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、医薬投与のために開示された化合物を配合するための方法を提供する。
【０１２２】
本発明の組成物および方法は、それを必要とする個体を処置するために用いられてもよい。特定の実施形態において、個体は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は好ましくは、例えば本発明の化合物および医薬的に許容できる担体を含む、医薬組成物として投与される。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物が、ヒトへの投与用、特に侵襲性投与経路（即ち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避する、注射または埋込みなどの経路）用であれば、水性溶液は、パイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤を、例えば薬剤の遅延放出を実行するように、または１種もしくは複数の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的にするように、選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルなど）、顆粒、再構成される凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射などの単位投与剤型であり得る。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼薬などの外用投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適した溶液中に存在し得る。
【０１２３】
医薬的に許容できる担体は、例えば本発明の化合物を安定化させるように、本発明の化合物の溶解度を上昇させるように、または吸収を増加させるように働く生理学的に許容できる薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容できる薬剤としては、例えばグルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容できる薬剤を含む、医薬的に許容できる担体の選択は、例えば組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製物は、自己乳化薬物送達システムまたは自己微小乳化薬物送達システムであり得る。医薬組成物（調製物）はまた、例えば本発明の化合物、を内部に取り込み得るリポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えばリン脂質または他の脂質を含む、リポソームは、作製および投与することが比較的簡単である、非毒性で生理学的に許容でき代謝可能な担体である。
【０１２４】
語句「医薬的に許容できる」は、サウンドメディカルジャッジメントの範囲内で、人類および動物の組織との接触における使用に適し、過剰な毒性、過敏症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を生じず、合理的な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および／または投与剤型を指すために本明細書で用いられる。
【０１２５】
本明細書で用いられる語句「医薬的に許容できる担体」は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの医薬的に許容できる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、配合剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。医薬的に許容できる担体として働き得る材料の幾つかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬配合剤中で用いられる他の非毒性の適合性物質、が挙げられる。
【０１２６】
医薬組成物（調製物）は、例えば経口（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液での飲薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ塗布されるペースト）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；経肛門、経直腸または経腟（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（例えば滅菌溶液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む）；鼻内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚へ塗布されるパッチとして）；および外用（例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして、または点眼薬として）などの多数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に配合されてもよい。特定の実施形態において、化合物は、滅菌水に単に溶解または懸濁されてもよい。
【０１２７】
配合剤は、簡便に単位投与剤型中で提供されてよく、薬局の技術分野で周知の任意方法によって調製されてよい。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は、処置される宿主、個々の投与様式に応じて変動するであろう。単一投与剤型を製造するために担体材料と混和され得る有効成分の量は一般に、治療効果を生じる化合物の量であろう。一般に、１００％のうち、この量は、有効成分の約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であろう。
【０１２８】
これらの配合剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および場合により１種または複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に配合剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させること、その後、必要に応じて生成物を成形すること、によって調製される。
【０１２９】
経口投与に適した本発明の配合剤は、それぞれが所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸薬、錠剤、トローチ錠（香味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態であってよく、または水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベースを用いる）および／もしくは洗口液としてなどであってもよい。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしてもよい。
【０１３０】
経口投与のための固体投与剤型（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖剤、粉末、顆粒など）を調製するために、有効成分が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下のもののいずれかなどの、１種または複数の医薬的に許容できる担体と混和される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）修飾および非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０１３１】
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形することによって作製されてよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて調製されてよい。成形錠は、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製されてもよい。
【０１３２】
糖剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸薬および顆粒などの医薬組成物の錠剤および他の固体投与剤型は、場合により刻み目が付けられる、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬配合の技術分野で周知の他のコーティングと共に調製されてよい。それらはまた、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを提供するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、有効成分の徐放または制御放出を提供するように配合されてもよい。それらは、例えば細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてよい。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有してもよく、かつ場合により、遅延される様式で、胃腸管の特定部位でのみ、またはそこで優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物であってよい。用いられ得る埋入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適宜、上記賦形剤の１種または複数との、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１３３】
経口投与に有用な液体投与剤型としては、医薬的に許容できるエマルジョン、再構成される凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、有効成分に加えて、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してよい。
【０１３４】
経口組成物はまた、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含み得る。
【０１３５】
懸濁物は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物を含有してよい。
【０１３６】
経直腸、経腟または尿道投与のための医薬組成物の配合剤は、坐剤として提供されてよく、それは、１種または複数の活性化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１種または複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製されてよく、かつそれは、室温では固体であるが体温では液体であり、それにより直腸または腟腔で融解し活性化合物を放出するであろう。
【０１３７】
口への投与のための医薬組成物の配合剤は、洗口液または経口スプレーまたは経口軟膏として提供されてよい。
【０１３８】
代わりにまたは追加として、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤーまたは他の管腔内デバイスを介した送達のために配合され得る。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達に特に有用であり得る。
【０１３９】
経腟投与に適した配合剤としては、当該技術分野において適切であることが知られた担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー配合剤も挙げられる。
【０１４０】
外用または経皮投与用の投与剤型としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で医薬的に許容できる担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と、混合されてよい。
【０１４１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。
【０１４２】
粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えてスプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣用される噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有し得る。
【０１４３】
経皮パッチは、身体へ本発明の化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する。そのような投与剤型は、活性化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した化合物の透過を増加させることもできる。そのような透過の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させること、のいずれかによって制御され得る。
【０１４４】
本明細書で用いられる語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、腸内および外用投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および輸液を包含するが、これらに限定されない。
【０１４５】
非経口投与に適した医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の医薬的に許容できる滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射可能溶液もしくは分散液に再構成される滅菌粉末との組み合わせで含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、配合剤を予定のレシピエントの血液と等張性にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してよい。
【０１４６】
本発明の医薬組成物中で用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適度な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要とされる粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０１４７】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの含有によって確実にされてよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされてよい。
【０１４８】
幾つかの例において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって完遂されてよい。その場合、薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、溶解速度はまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって完遂される。
【０１４９】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で表題化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率、および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能配合剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１５０】
本発明の方法での使用のために、活性化合物は、そのままで、または例えば医薬的に許容できる担体と組み合わせて０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を含有する医薬組成物として、与えられ得る。
【０１５１】
導入の方法はまた、再充填性または生体分解性デバイスによって提供されてもよい。タンパク質性生物製剤を含む、様々な徐放性ポリマーデバイスが、近年になり薬物の制御送達用に開発され、インビボでテストされた。生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む、種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルなど）を用いて、個々の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成できる。
【０１５２】
医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に対し毒性でなく、個々の患者、組成および投与様式に関する所望の治療応答を実現するのに効果的である有効成分量を得るように変動させてよい。
【０１５３】
選択される投与レベルは、用いられる特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる個々の化合物（複数可）の排泄速度、処置期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病気、一般的健康状態および過去の医療歴、ならびに医療の技術分野で周知の類似因子などを含む種々の因子に依存するであろう。
【０１５４】
一般に、本発明の組成物および方法で用いられる活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに効果的な最小用量である、化合物の量であろう。そのような有効用量は一般に、先に記載された因子に依存する。
【０１５５】
所望なら、活性化合物の有効日用量が、場合により単位投与剤型で、一日を通して適度な間隔をおいて別個に投与される１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれよりも多くの分割用量として、投与され得る。本発明の特定の実施形態において、活性化合物は、一日に２または３回投与されてよい。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１５６】
この処置を受ける患者は、必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの他の哺乳動物、および一般には家禽およびペットを含む。
【０１５７】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
【０１５８】
医薬的に許容できる抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤、が挙げられる。
【０１５９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞、例えばＡＭＬ細胞に向けられるマクロファージの食作用活性を増大する。他の実施形態において、食作用活性は、本明細書に記載される化合物の非存在下でのマクロファージに比較して、例えば１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％増大される。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明は、医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明は、例えば癌の処置のための、医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６２】
特定の実施形態において、本発明は、癌を処置するための方法を提供し、方法は、必要とする対象への、例えば治療有効量での、本発明の化合物の投与を含む。
【０１６３】
特定の実施形態において、本発明は、必要とする対象へ、例えば治療有効量で、本発明の化合物を投与することにより腫瘍細胞の成長および／または転移を阻害するための方法を提供する。
【０１６４】
特定の実施形態において、本発明は、癌の処置のための、
Ｒａが、水素であり；かつＲ１が、水素、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−アリール、もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲａとＲ１は、それらが結合される原子と一緒に、オキソ基で場合により置換されたピロリジン環を形成しており；
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２−ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であり；
Ｒｂが、水素であり；かつＲ３が、水素、−ＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２もしくは−ＣＨ２−ヘテロアリールを表し；上記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか；またはＲｂとＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、ピロリジン環を形成している、
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはアミドもしくはエステルもしくは立体異性体を提供する。
【０１６５】
代表的な腫瘍細胞としては、非限定的に、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌および肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚性または眼内悪性メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、腟癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病などの慢性または急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍の血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、脳下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるものを含む環境的に誘導された癌（例えば、中皮腫）、および上記癌の組み合わせなどの癌の細胞が挙げられる。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌感染の処置のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用、ならびに細菌、ウイルスまたは真菌感染の処置のために、例えば治療有効量で、本発明の化合物を投与する方法を提供する。
【０１６７】
本発明の更に別の実施形態は、例えば治療有効量で、それを必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む、ＣＤ−４７経路の遮断による感染の処置の方法を提供する。
【０１６８】
特定の実施形態において、本発明は、ＣＤ−４７経路を阻害する上での本発明の化合物の使用を提供する。
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明は、感染性疾患の処置のために、例えば治療有効量で、本発明の化合物を投与することを含む、対象における感染性疾患を処置するための方法を提供する。
【０１７０】
代表的な感染性疾患としては、ＨＩＶ、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、肝炎ウイルス（Ａ、Ｂ、＆Ｃ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタイン・バー・ウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコウイルス、リノウイルス、コクサッキーウイルス、呼吸器合抱体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスによる病原性感染、クラミジア菌、リケッチア菌、マイコバクテリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモノコッカス、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、大腸菌、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラおよびライム病菌による病原性感染、カンジダ真菌（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニゲルなど）、ムコラレス属（ムコル、アブシディア、リゾファス）、スポロスリックス・シェンキ、ブラストマイセス・デルマチチディス、パラコッキジオイデス・ブラシリエンシス、コッキジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラツムによる病原性感染、ならびに赤痢アメーバ寄生体、大腸バランチジウム、ナエグレリアファウレリ、アカンテャモエーバ種、ジアルジア・ランビア、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルーセイ、トリパノソーマ・クルジ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンジ、ブラジル鉤虫による病原性感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明は、個体においてＣＤ４７により介在されるアテローム性硬化症および多発性硬化症を処置するための、またはそれらの進行を遅延させるための方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を上記個体に投与することを含む、方法を提供する。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるアテローム性硬化症および多発性硬化症の処置のための方法を提供する。
【０１７３】
化合物は、単独で、または好ましくは化合物が１種もしくは複数の医薬的に許容できる材料と混合される医薬組成物中で、使用されてよい。
【０１７４】
用語「処置すること」は、防御的および／または治療的処置を包含する。用語「防御的または治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、宿主への表題組成物の１種または複数の投与を包含する。それが、望ましくない病気（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状況）の臨床発現前に投与される場合、処置は防御であり（即ち、それは宿主が望まない病気を発症するのを防護する）、一方でそれが、望ましくない病気の発現後に投与される場合、処置は治療である（即ち、それは既存の望ましくない病気またはその副作用を排除、改善または安定化することを意図する）。
【０１７５】
本発明で用いられる用語「化合物（複数可）」は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容できる塩または立体異性体を含む。
【０１７６】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、他に明記されなければ、環の各原子が炭素である置換または非置換単環式芳香族基を包含する。好ましくは環は、５〜７員環、より好ましくは６員環である。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば他の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環系を包含する。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレンなどが挙げられる。好ましくは用語「アリール」は、フェニルを包含する。
【０１７７】
用語「ヘテロアリール」は、他に明記されなければ、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を包含し、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」および「ヘタリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であり、例えば他の環式化合物が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、２つ以上の環式化合物を有する多環系を包含する。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、原子価により許容される通り、１つまたは複数の位置で本明細書に記載されたいずれかの任意選択による置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
用語「アシル」は、当該技術分野で認識されており、一般式アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって表される基を指す。「アシル」基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルであるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本明細書で用いられる、障害または病気を「予防する」治療薬は、統計標本において、非処置対照試料に比較して処置試料における障害もしくは病気の発生率を低減する化合物、または非処置対照試料に比較して障害もしくは病気の１つもしくは複数の症状の開始を遅延させる、もしくは重症度を低下させる化合物を指す。
【０１８０】
用語「処置すること」は、防御的および／または治療的処置を包含する。用語「防御的または治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、宿主への表題組成物の１種または複数の投与を包含する。それが、望ましくない病気（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状況）の臨床発現前に投与される場合、処置は防御であり（即ち、それは宿主が望ましくない病気を発症するのを防護する）、一方でそれが、望まない病気の発現後に投与される場合には、処置は治療である（即ち、それは既存の望ましくない病気またはその副作用を排除、改善または安定化することを意図する）。
【０１８１】
本明細書で用いられる語句「進行を遅延させる」は、疾患または疾患の症状の発症時間を遅延させること（個々の疾患の少なくとも１つの症状の出現時間または発生時間を遅延させることを含む）を意図した手順または適用を指す。
【０１８２】
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性剤に変換される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を包含するものとする。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を露呈する、１つまたは複数の選択された部分を含めることである。他の実施例において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカルボナート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカルボナート）が、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態において、先に表された配合剤中の式（Ｉ）の化合物の幾つかまたは全てが、対応する適切なプロドラッグで置き換えられてよく、例えば親化合物中のヒドロキシルがエステルとして示され、または親化合物中に存在するカルボン酸塩もしくはカルボン酸がエステルとして示される。
【０１８３】
本明細書で用いられる用語「含む」または「含むこと」は一般に、１つまたは複数の追加の（特定されない）特色または成分を含む、言い換えれば特色または成分の存在を許容する、という意味で用いられる。
【０１８４】
本明細書で用いられる用語「包含すること」および他の形態、例えば「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「包含される（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などは、限定的ではない。
【０１８５】
本明細書で用いられる用語「疾患」または「障害」は、非限定的に感染、獲得された病気、遺伝子病を含む原因または病気から生じ、同定可能な症状を特徴とする、生物体における病理学的状態を指す。疾患および障害はまた、ＴＩＧＩＴモジュレータなどの化合物の不在により誘発されるものを包含する。
【０１８６】
本明細書で用いられる、処置されるべき「患者」または「対象」または「個体」は、ヒトおよび哺乳動物を含む非ヒト動物を包含する。哺乳動物としては、ヒト、チンパンジー、ゴリラおよびサルなどの霊長類；イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウシなどの家畜；ならびにマウス、ラット、ハムスターおよびアレチネズミなどのげっ歯類が挙げられる。
【０１８７】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩、ならびに本発明の組成物および方法におけるそれらの使用を包含する。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
医薬的に許容できる酸付加塩もまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどでの様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた、調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来であり、調製もしくは結晶化の溶媒中に本来備わり、またはそのような溶媒にとって外来的であり得る。
【０１８９】
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容できる塩」は、医薬品の技術分野において公知で用いられる全ての塩を包含するものとする。医薬的に許容できる塩としては、非限定的にクロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩；非限定的にリチウム、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属塩；非限定的にバリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；非限定的に亜鉛などの遷移金属塩；非限定的にリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなどの他の金属塩；ならびに非限定的に塩酸塩および硫酸塩などの鉱酸の塩；ならびに非限定的に酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な医薬的に許容できる塩としては、溶解度もしくは加水分解特性を改良するための投与剤型として用いられ得る、または持続的放出もしくはプロドラッグ配合剤中で用いられ得る、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、臭化物、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、テオクル酸、ヨウ化物、トシル酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノアート（ｐａｎｏａｔｅ）および吉草酸塩が挙げられる。上記の医薬的に許容できる塩および他の典型的な医薬的に許容できる塩の調製は、Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ.，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ,” Ｊ. Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ.  ６６：１−１９（１９７７）によってより完全に記載される。
【０１９０】
特定の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩、ならびに本発明の組成物および方法におけるそれらの使用を包含する。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、アルキル、ジアルキル、トリアルキルまたはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、企図される本発明の塩としては、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
医薬的に許容できる酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどでの様々な溶媒和物として存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた、調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来であり、調製もしくは結晶化の溶媒中に本来備わり、またはそのような溶媒にとって外来的であり得る。
【０１９２】
用語「立体異性体」は、本発明の化合物などの任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体または幾何異性体を指す。本発明の化合物が、キラルである場合、それらは、ラセミ体または光学活性形態で存在し得る。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性は異なり得るため、鏡像異性体の１種が富化された化合物を使用することが望ましいかもしれない。これらの場合、最終生成物またはさらに中間体が、当業者に知られる、または合成などで用いられる化学的または物理的手順によって、鏡像異性体化合物へ分離され得る。ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーが、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学活性酸である。また有利なのは、光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物誘導体、またはキラル誘導体化メタクリル酸塩ポリマー）の補助によるクロマトグラフィーでの鏡像異性体分割である。
【０１９３】
本明細書で用いられる用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１９４】
本明細書で用いられる用語「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１９５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ体であってよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種の鏡像異性体が富化されてよい。例えば本発明の化合物は、３０％のｅｅ、４０％のｅｅ、５０％のｅｅ、６０％のｅｅ、７０％のｅｅ、８０％のｅｅ、９０％のｅｅもしくはさらに９５％以上のｅｅを有していてよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つよりも多くの立体中心を有していてよい。特定のそのような実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数のジアステレオマーが富化されてよい。例えば本発明の化合物は、３０％のｄｅ、４０％のｄｅ、５０％のｄｅ、６０％のｄｅ、７０％のｄｅ、８０％のｄｅ、９０％のｄｅもしくはさらに９５％以上のｄｅを有していてよい。
【０１９６】
用語「対象」は、哺乳動物（特にヒト）および他の動物、例えば家畜（例えば、ネコおよびイヌを含む家庭用ペット）および非家畜動物（野生動物など）を包含する。
【０１９７】
明細書全体で用いられる略語を、個々の意味と共に本明細書の以下に要約できる。
℃（摂氏度）；％（パーセント値）；ＡＣＮ（アセトニトリル）、ブライン（ＮａＣｌ溶液）；ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２ＮＨ（ジエチルアミン）；ＥＣＦ（クロロギ酸エチル）、Ｆｍｏｃ：（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）；ｇまたはｇｒ（グラム）；ｈまたはｈｒ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー・質量分析）；ｎｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モラー）；μｌ（マイクロリットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ（分）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ３（アンモニア）；ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（ヒドロキシルアミン塩酸塩）；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ／分取ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ＴＥＡ／Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）；ｔＲ（保持時間）。
【０１９８】
実験
本発明は、適当な材料を用いて以下の実施例の手順に従い式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。以下の調製手順の条件および工程の既知の変更を利用して、これらの化合物を調製し得ることは、当業者に理解されよう。その上、詳細に記載された手順を利用することによって、当業者は、本発明の追加的化合物を調製することができる。
【０１９９】
合成に必要とされる中間体または出発原料は、市販されるか（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（米国またはドイツ）；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（米国）；Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（中国）、およびＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ（インド）などの商業的供給業者）、あるいはこれらの中間体または出発原料は、公知の文献の方法を利用して調製できる。本発明は、具体的実施例によってより詳細に記載される。
【０２００】
分析用ＨＰＬＣ法：
方法−１：
カラム：ＺＩＣ−ＨＩＬＬＩＣ（Ｓｅｑｕａｎｔ）、 Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）２００Ａ°
流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５．０℃
移動相：Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウムＰＨ−４．０（酢酸）、ＩＡＣＮ
勾配（Ｔｉｍ／％ｂ）: ０／８５、２／８５、２０／４０、２０．１／８５、３０／８５。
【０２０１】
方法２：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃ１８（２）  １００Ａ（２５０×４．６ｍｍ、３．６μ）
流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５．０℃
移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ（Ａｑ）、Ｂ＝ＡＣＮ
勾配（Ｔｉｍｅ／ ％ ｂ）：０／２、２／２、１５／７０、２０／９５、２５／１００、３０／１００、３２／２、４２／２
【０２０２】
分取ＨＰＬＣ法：
分取ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ １００Ａ°カラム（２５０ｍｍ ×２１．２ｍｍ、５μｍ）、流速：１５．０ｍＬ／分で実施した。用いられた溶出条件：緩衝液Ａ：水中の０．１％ギ酸、緩衝液Ｂ：アセトニトリル、０％緩衝液Ｂでのカラムの平衡化、３０分間で０％から１０％への緩衝液Ｂの勾配による溶出。
【０２０３】
ＬＣＭＳを、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳカラムを用いてＡＰ１ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳトリプル四重極とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣとＧ１３１５  Ｂ  ＤＡＤにより、またはＭｅｒｃｕｒｙ  ＭＳカラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬシングル四重極とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣとＧ１３１５  Ｂ  ＤＡＤを利用して、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０シングル四重極とＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣシステムとＳＰＤ−２０ Ａ ＤＡＤを利用して、実施した。
【０２０４】
ＬＣＭＳを、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳカラムを用いてＡＰ１ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳトリプル四重極（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣとＧ１３１５  Ｂ  ＤＡＤにより、またはＭｅｒｃｕｒｙ  ＭＳカラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬシングル四重極とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣとＧ１３１５  Ｂ  ＤＡＤを利用して、またはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０シングル四重極とＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣシステムとＳＰＤ−２０ Ａ ＤＡＤを利用して、実施した。
【０２０５】
本発明の実施形態は、適当な材料を用いて以下の実施例（複数可）の手順に従って式（Ｉ）の化合物の調製を提供する。以下の調製手順の条件および工程の既知の変更を利用して、これらの化合物を調製し得ることは、当業者に理解されよう。その上、詳細に記載された手順を利用することによって、当業者は、本発明の追加的化合物を調製することができる。
【０２０６】
出発原料は一般に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（インドまたはドイツ）；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ（米国）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ（米国）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（米国）；Ｇ．Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（中国）、およびＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ（インド）などの商業的供給業者から入手できる。
【０２０７】
実施例 １: （（（Ｓ）−４−アミノ−１−（３−（（Ｓ）−１,５−ジアミノペンチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−４−オキソブチル）カルバモイル）−Ｌ−プロリン（化合物１）
【化１７】
2021514345.tif 000034
【０２０８】
化合物１ｂの合成
【化１８】
2021514345.tif 000035
クロロギ酸エチル（２．４７ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１ａ（６．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、−２０℃で２０分間撹拌した。２０分後に、２５％水性アンモニア（２４ｍＬ）を、反応から得られた活性混合酸無水物に添加し、反応生成物を０〜５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させ、水と酢酸エチルに分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、続いてクエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させて、５．６ｇの化合物１ｂを生じた。LCMS: 346.4 [M+H]+。
【０２０９】
化合物１cの合成
【化１９】
2021514345.tif 000036
無水トリフルオロ酢酸（６．８５ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物１ｂ（５．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．８４ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させ、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配させた。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、続いてクエン酸およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させて、５．４２ｇの化合物１ｃを生じ、これを直接次のステップに使用した。
【０２１０】
化合物１ｄの合成
【化２０】
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塩酸ヒドロキシルアミン（３．４３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物１ｃ（５．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。 反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。反応の完了後に、水からの化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いることにより抽出し、その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧濃縮して、５．８ｇの化合物１ｄを生じた。LCMS: 361.3 [M+H]+。
【０２１１】
化合物１ｆの合成
【化２１】
2021514345.tif 000038
ＨＯＢｔ（３．２４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（３．３６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（化合物１ｅ）（９．８３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１５分間撹拌した。化合物１ｄ（５．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応生成物に添加し、得られた混合物を同温度で１時間撹拌し、その後、室温でさらに２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、沈殿した白色固体を濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥させて、８．６２ｇの化合物１ｆを生じた。LCMS: 953.7 [M+H]+。
【０２１２】
化合物１ｇの合成
【化２２】
2021514345.tif 000039
酢酸（５ｍＬ）を、室温でアセトニトリル（５０ ｍｌ）中の化合物１ｆ（５．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応生成物を８５℃で１２時間還流した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させて、粗製の半固形を得て、これを水および酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、クエン酸およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させて、粗製の固体を得た。化合物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、４．３ｇの表題化合物を生じた。LCMS: 935.6 [M+H]+。
【０２１３】
化合物１ｈの合成
【化２３】
2021514345.tif 000040
化合物１ｇ（４．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液に添加し、反応生成物を、同じ温度で１時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。完了後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、得られた白色沈殿物を濾過し、真空乾燥させた。得られた粗生成物をヘキサンで希釈し、撹拌し濾過して、３．０ｇの化合物１ｈを生成させた。LCMS: 713.4 [M+H]+。
【０２１４】
化合物１ｉの合成
【化２４】
2021514345.tif 000041
ピリジン（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物１ｈ（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．８４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、上記混合物に添加して、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣにより確認）、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、 １Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、水、続いてブライン溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させて、０．７２ｇの化合物１ｉを生じ、これを、さらに精製せずに次のステップに取り入れた。LCMS: 878.9 [M-100]。
【０２１５】
化合物１ｊの合成
【化２５】
2021514345.tif 000042
ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４６ ｍｍ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＨ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ.ＨＣｌ（０．２１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および化合物１ｉ（０．７２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、酢酸エチルと水に分配させた。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出した。収量：０．５ｇの化合物１ｊ。LCMS: 910.6 [M+H]+。
【０２１６】
化合物１の合成
【化２６】
2021514345.tif 000043
化合物１ｊ（０．５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）のカクテル混合物（１０ｍ Ｌ）に添加し、室温で３時間撹拌した。 得られた反応混合物を減圧蒸発させ、ジエチルエーテルで希釈して濾過して、０．２ｇの粗製の化合物１を生じた。粗製の材料を、実験条件に記載された分取ＨＰＬＣ法により精製した。LCMS: 412.2 [M+H]+。 HPLC tR (min): 9.6。
【０２１７】
以下の化合物を、反応体、試薬量、溶媒および反応条件を適度に変更して、実施例１（化合物１）に記載されたものと類似の手順により調製した。化合物の特徴づけデータを、本明細書の以下の表に要約する。
【表３】
2021514345.tif 000044
2021514345.tif 000045
【０２１８】
実施例２：（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−アミノ−４−グアニジノブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）ウレイド）ブタン酸（化合物７）
【化２７】
2021514345.tif 000046
【０２１９】
化合物２ｂの合成
【化２８】
2021514345.tif 000047
クロロギ酸エチル（１．７５ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．０ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の化合物２ａ（８．０ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。２０分後に、２５％の水性アンモニア（２５ｍＬ）を生成された活性混合酸無水物に添加し、０〜５℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させ、水と酢酸エチルに分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後、クエン酸溶液およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させて、７．１ｇの化合物２ｂを生じた。LCMS: 526.3 [M+H]+。
【０２２０】
化合物２ｃの合成
【化２９】
2021514345.tif 000048
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（２．８３ｍＬ、２０．２６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（７．０８ｇ、８７．８０ｍｍｏｌ）中の化合物２ｂ（７．１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させ、水と酢酸エチルに分配させた。有機層をクエン酸およびブライン溶液で洗浄した。分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧蒸発させた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル) を介して精製して、５．８ｇの化合物２ｃを生じた。LCMS: 508.3 [M+H]+。
【０２２１】
化合物２ｄの合成
【化３０】
2021514345.tif 000049
塩酸ヒドロキシルアミン（１．５６ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．１１ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物２ｃ（５．８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、９０℃で３時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させ、水と酢酸エチルに分配させた。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、その後、濾過して減圧蒸発させ、得られた固体を２０％酢酸エチルで洗浄して、６．１ｇの化合物２ｄを生じた。LCMS: 541.3 [M+H]+。
【０２２２】
化合物１ｅの合成
【化３１】
2021514345.tif 000050
ＨＯＢｔ（２．２８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（２．６２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（化合物２ｅ）（４．０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。その後、化合物２ｄ（６．１ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を同じ温度で上記混合物に添加し、反応混合物を継続して１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、沈殿した白色固体を濾過して水（１５０ｍＬ） で洗浄し、高減圧下で乾燥させた。固体をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨに取り出し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、８．０ｇの化合物２ｆを生じた。LCMS: 948.7 [M+H]+。
【０２２３】
化合物２ｇの合成
【化３２】
2021514345.tif 000051
酢酸（７ｍＬ）を、室温でＴＨＦ（７０ ｍｌ）中の化合物２ｆ（７．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ） の溶液に添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間還流した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。揮発物を減圧蒸発させて、粗製の半固形物を得て、これを水および酢酸エチルで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後、ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４,で脱水し、濾過して減圧蒸発させて、粗製の固体を得た。化合物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル) により精製して、５．４ｇの化合物２ｇを生じた。LCMS: 930.5 [M+H]+。
【０２２４】
化合物２ｈの合成
【化３３】
2021514345.tif 000052
化合物２ｇ（５．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５０％ピペリジンの溶液に添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ分析により確認した。反応生成物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンで希釈し、得られた沈殿物を濾過した後、ヘキサンで洗浄して、３．０ｇの化合物２ｈを得た。LCMS 708.6 [M+H]+。
【０２２５】
化合物２ｉの合成
【化３４】
2021514345.tif 000053
ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＨ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ.ＨＣｌ（２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ピリジンを添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣにより確認）、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）、１０％クエン酸（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ）、その後、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧蒸発させて、１．７ｇの化合物２ｉを生じ、これを、さらに精製せずに次のステップに取り入れた。 
【０２２６】
化合物２ｊの合成
【化３５】
2021514345.tif 000054
ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２ｈ（１．０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および化合物２ｉ（０．５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水に分配させた。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ×４）、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をヘキサンで希釈し、得られた沈殿物を濾過した後、ヘキサンで洗浄して、０．９８ｇの化合物２ｊを生じた。LCMS: 955.6 [M+H]+。
【０２２７】
化合物７の合成
【化３６】
2021514345.tif 000055
化合物２ｊ（０．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸：ＴＩＰＳ：水（９５： ２．５：２．５）のカクテル混合物（５ｍＬ）に添加した。この開裂溶液を室温で３時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧蒸発させて、ジエチルエーテルで希釈して濾過して、０．３４ｇの粗製の化合物２を生じた。粗製の固体材料を、実験条件に記載された分取ＨＰＬＣ法により精製した。LCMS: 491.1 [M+H]+。HPLC tR: (min): 11.1
【０２２８】
以下の化合物を、反応体、試薬量、溶媒および反応条件を適度に変更して、実施例２（化合物７）に記載されたものと類似の手順により調製した。化合物の特徴づけデータを、本明細書の以下の表に要約する。
【表４】
2021514345.tif 000056
2021514345.tif 000057
【０２２９】
以下の化合物もまた、反応体、試薬量、溶媒および反応条件を適度に変更して、実施例１（化合物１）に記載されたものと類似の手順により調製した。化合物の特徴づけデータを、本明細書の以下の表に要約する。
【表５】
2021514345.tif 000058
2021514345.tif 000059
2021514345.tif 000060
2021514345.tif 000061
【０２３０】
以下の化合物もまた、反応体、試薬量、溶媒および反応条件を適度に変更して、実施例２（化合物７）に記載されたものと類似の手順により調製した。化合物の特徴づけデータを、本明細書の以下の表に要約する。
【表６】
2021514345.tif 000062
2021514345.tif 000063
【０２３１】
実施例−３：食作用の救済率（％）
試薬
ＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、ＨＥＰＥＳおよびＬ−ＧＬＮ含有ＲＰＭＩ １６４０（５００ｍＬ）（Ｌｏｎｚａ）、組換えヒトＭ−ＣＳＦ（ Ｒ＆ Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＤ４７モノクローナル抗体（Ｂ６Ｈ１２）、機能グレード抗体（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、マウスＩｇＧ１カッパアイソタイプ対照、機能グレード（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ）、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（マルチサンプルルアーアダプター）（ＢＤ）、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ(ヘパリンナトリウム（ＮＨ）１５８ＵＳＰ単位、採血管（ＢＤ）、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（比重−１．０７７ｇｍ／ｍｌ）（ＳＩＧＭＡ １０７７）、トリパンブルー溶液（ＳＩＧＭＡ−Ｔ８１５４）、ヘマサイトメータ（Ｂｒｉｇｈｔ ｌｉｎｅ−ＳＩＧＭＡ Ｚ３５９６２９）、頭皮静脈輸液セット（ＪＭＳ）、細胞解離緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）、４８ウェル滅菌平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ルシフェラーゼ発現Ｒａｊｉ細胞（Ｒａｊｉ細胞内のルシフェラーゼ遺伝子のトランスフェクションにより施設内で作製）ルミノメータ、ハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）、９６ウェルプレート、ポリスチレン、ハイバンド、白色平底ウェル（Ｓｉｇｍａ ＣＬＳ３９１２）、ＡＰＣ抗マウス／ヒトＣＤ１１ｂ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、Ｈ９２９細胞、ＣＦＳＥ（Ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃：１０４３７０２８）、丸底ＦＡＣＳチューブ（ＢＤ）、フローサイトメータＢＤ ＦＡＣＳ Ｖｅｒｓｅ、９６ウェルプレート、超低接着（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
【０２３２】
プロトコル  −  １：ルシフェラーゼに基づく食作用アッセイ
インビトロ食作用アッセイを実施して、マクロファージの食作用活性を増進するテスト項目の能力を評価した。単球を健常なドナーの血液から単離し、１０％ＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）培地および組換えヒトＭ−ＣＳＦを用いて６〜８日間培養して、マクロファージに分化させた。培地を１日おきに交換した。分化の後、接着したマクロファージを、穏やかなスクレーピングにより収集し、１０％ＲＰＭＩ中で、４８ウェル組織培養プレートのウェルあたり１０万個の密度で一晩培養した。同時に、ルシフェラーゼ発現Ｒａｊｉ細胞を、組織培養フラスコにおいて、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを含む１０％ＲＰＭＩ培地中で培養した。食作用の当日に、マクロファージを２時間、無血清にした。ウェルあたり４０万個のルシフェラーゼ発現Ｒａｊｉ細胞を、無血清培地中で、抗ヒトＣＤ４７精製Ｂ６Ｈ１２またはマウスＩｇＧ１  Ｋアイソタイプ対照抗体または様々な濃度のテスト項目と共に３７℃で３０分間インキュベートし、マクロファージを播種された４８ウェルプレートの各ウェルに添加した。２時間後に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１００μＬの無血清ＲＰＭＩを各ウェルに添加した。加えて、５０μＬＢｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏｗ試薬を各ウェルに添加した後、細胞を混合し、暗所で５分間インキュベートした。各ウェルの内容物を白色プレートに移した後、ルシフェラーゼの読み取りを、プレートリーダーを用いて行った。ルミネッセンスの強度は、食作用の度合いを示した。各実験条件を、二重測定で実施した。選択された本発明の化合物の結果を、以下の表に与える。
【表７】
2021514345.tif 000064
【０２３３】
プロトコル  −2:  ＦＡＣＳに基づく食作用アッセイ
単球を健常なドナーの血液から単離し、１０％ＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）培地および組換えヒトＭ−ＣＳＦを用いて６〜８日間培養して、マクロファージに分化させた。培地を１日おきに交換した。同時に、Ｈ９２９細胞を、組織培養フラスコにおいて、５０μｇ／ｍＬベータメルカプトエタノールを含む１０％ＲＰＭＩ培地中で培養した。食作用の当日に、接着したマクロファージをＲＰＭＩ培地中で２時間、無血清にした。同時にＨ９２９細胞を、０．３μＭ  ＣＦＳＥ染料で染色した。洗浄後に、２０万個のＣＦＳＥ染色Ｈ９２９細胞を、無血清培地中で、抗ヒトＣＤ４７またはマウスＩｇＧ１  Ｋアイソタイプ対照抗体または様々な濃度のテスト項目と共に、３７℃で３０分間インキュベートした。無血清の２時間後に、マクロファージを細胞解離緩衝液で解離し、穏やかなスクレーピングにより収集し、Ｈ９２９細胞を播種された超低接着９６ウェルプレートの各ウェルに、ウェルあたり５万個の濃度で添加した。食作用を２時間行わせた。２時間後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μＬ  ＰＢＳ中で調製された１μＬ  抗ヒトＣＤ１１ｂ−ＡＰＣ抗体により暗所において４℃で３０分間染色した。細胞をさらに洗浄し、フローサイトメトリーにより捕捉されるまで、１００μＬ固体緩衝液で固定した。ヒトマクロファージによるＨ９２９細胞の食作用の度合いを、フローサイトメトリーにより試料を捕捉することにより測定した。フローサイトメトリーにより捕捉された試料を、ＦｌｏｗＪｏソフトウエアを用いることにより分析した。各実験条件を、二重測定で実施した。ＦＩＴＣ（ＣＦＳＥ）およびＣＤ１１ｂ−ＡＰＣについて陽性の細胞を、食作用されたマクロファージと見なした。マクロファージによる食作用率％の生データを、ＦｌｏｗＪｏからのＥｘｃｅｌシートの形態で得た。アイソタイプ対照の食作用率％（バックグランド食作用）を、化合物および他の対照で処置されたマクロファージの食作用率％から差し引いて、補正された食作用値を得た。化合物で処置された試料の補正された食作用値を、式：
正規化された食作用率％＝［（補正された化合物の食作用率％）／（補正されたＢ６Ｈ１２の食作用率）×１００］
を用いて陽性対照（Ｂ６Ｈ１２）の食作用で正規化した。
【表８】
2021514345.tif 000065
2021514345.tif 000066
【０２３４】
実施例−４：Ａ２０シンジェニックリンパ腫モデルにおける化合物６の有効性
施設内で育成された雌Ｂａｌｂ／ｃ（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＴａｃ）マウス（６〜８週齢）を、Ａ２０シンジェニックリンパ腫モデルにおけるこの有効性試験に用いた。動物を、尾の標識により個別に標識し、試験コード、実験日、性別および動物数を示したケージカードにより同定されたケージ中で飼育した。実験の間、動物を毎日計量した。Ａ２０細胞株（老齢ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮマウスに見出される自然な細網細胞新生物に由来するＢ細胞リンパ腫株）を、ＡＴＣＣから取得した。平均腫瘍体積が、およそ７５ｍｍ３に達したら、動物を、腫瘍体積に基づいて各群１２匹の４群に無作為化した。様々な処置群への無作為化に続いて、ビヒクルおよび化合物６の投与を開始した。全ての処置は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ/Ｋｇおよび３０ｍｇ/Ｋｇの用量を利用して、１日２回の投与回数で経口投与された。処置を２１日間継続した後、全有効性および耐容性を、処置期間に観察された腫瘍体積および体重変化に基づいて評価した。処置２１日目に、全ての処置群からの動物を、最終用量の投与後１時間目で順番に殺処分した。
【０２３５】
個々の動物の体重を、実験期間を通してテスト項目の投与前に毎日記録した。動物を、死亡率／罹患率について実験期間を通して１日１回観察し、臨床兆候についても実験期間を通して１日１回観察した。腫瘍体積を、全処置群の動物において、デジタルノギスを用いて週３回（２〜３日ごとに１回）測定した。倫理的観点から、動物体重の１０％より多くの平均腫瘍重量を有する任意の処置／対照群は、人道的に殺処分した。有効性の尺度として、％Ｔ（処置）／Ｃ（対照）および％ＴＧＩ（％腫瘍成長阻害）値を、計算した。グラフおよび統計解析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）、Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０を用いて実施した。腫瘍体積データの解析では、統計比較を、一元配置分散分析およびダネット多重比較検定を用いて全群で２１日目に実施した。全ての解析および比較を、５％（ｐ＜０．０５）レベルで評価した。０．０５未満の「ｐ」値を、有意と見なした。
【０２３６】
化合物６は、体重減少の任意の兆候および／または毒性の臨床兆候がなく、耐容性が良好であった。抗腫瘍有効性に関して、化合物６は、全てのテストされた用量レベルで統計学的に有意な腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示した。化合物６の処置は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ５３％、６４％および６７％の腫瘍成長阻害値をもたらした。
【表９】
2021514345.tif 000067
統計：一元配置分散分析、ダネット多重比較検定：
＊−ｐ＜０．０５；＊＊−ｐ＜０．０１
【国際調査報告】
2021514345.tif 000086
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2021514345.tif 000088