(57)【要約】式（１）の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を開示し、式中、Ｌ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１３、及びＸ１４は、明細書中で定義される。本開示は、式（１）の化合物の調製のための材料及び方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害、及び病態の治療のためのそれらの使用にも関する。2021515004.tif 000410【選択図】なし
2021515004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、
【化１】
2021515004.tif 000409
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つ以下はＮであり；
Ｘ１３はＮＲ１３であり、Ｘ１４はＣＲ１５Ｒ１６であるか、またはＸ１３はＣＨ２であり、Ｘ１４はＮＲ１４であり；
Ｌは、ＮＲ８及びＯから選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０及び１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルまたはフラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は各々、ハロ及びＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、前記Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１〜４の環員はヘテロ原子である）であり、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、但し、前記環員のうちの１つ以下はＯまたはＳあり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上の前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は各々、
（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成する）。
【請求項２】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、
（ａ）ハロ及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシ（各々は、フルオロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６及びＲ７が各々、フルオロ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン−１，１−ジイルもしくはシクロブタン−１，１−ジイルを形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＬがＮＲ８である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ８が水素及びメチルから選択される、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８が水素である、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ９及びＲ１０が各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、前記Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１〜４の環員はヘテロ原子である）であり、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、但し、前記環員のうちの１つ以下はＯまたはＳあり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上の前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ９及びＲ１０が各々、
（ａ）水素及びハロ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、前記Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１または２の環員はヘテロ原子である）であり、前記ヘテロ原子の各々は、Ｎであり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上の前記Ｃ１−４アルキルの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ９及びＲ１０が各々、
（ａ）水素及びハロ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル、ピリジニル、及びピラゾリル（各々は、ハロ及びＣ１−４アルキル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１１及びＲ１２が各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１１及びＲ１２が各々、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｘ１３がＮＲ１３であり、Ｘ１４がＣＲ１５Ｒ１６である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１３が、
（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択される、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１３が、水素及びメチルから選択される、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１３がメチルである、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１５及びＲ１６が各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１５及びＲ１６が各々、水素及びＣ１−４アルキル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
ｒが０である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
ｓが０である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
ｓが１である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
以下の化合物：
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（５−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｃｉｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−イソプロピル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３−イソプロピル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，５，５−トリメチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（２−シクロプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（２−シクロプロピルフェノキシ）−２，２，−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−フェノキシプロパンアミド；
３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ｏ−トリルオキシ）プロパンアミド；
３−（２−シアノ−６−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２−エトキシフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
１−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド；
３−（（３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３−エチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（３−エチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（３−エチルピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３，４−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
１−（（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド；
３−（（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−エトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（２−エチルフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
３−（（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（シアノメチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，２−トリメチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−エチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）プロパンアミド；
Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート；
２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート；
ｔｒａｎｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート；
Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−（クロロジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド；
３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（３−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド；及び
上記の化合物のうちの任意の１つの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項において定義される化合物または薬学的に許容される塩；及び
薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
医薬品として使用するための、請求項１〜３５のいずれか１項において定義される化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
アルツハイマー病、鬱、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、癲癇、疼痛、及び多動性障害から選択される、疾患、障害または病態の治療のための、請求項１〜３５のいずれか１項において定義される化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
対象における疾患、障害または病態を治療する方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項において定義される化合物または薬学的に許容される塩を前記対象へ投与することを含み、前記疾患、障害または病態が、アルツハイマー病、鬱、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、癲癇、疼痛及び多動性障害から選択される、前記方法。
【請求項４０】
請求項１〜３５のいずれか１項において定義される化合物または薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの追加の薬理学的に活性のある薬剤を含む、組み合わせ。
【請求項４１】
前記追加の薬理学的に活性のある薬剤が、β−セクレターゼ阻害物質、γ−セクレターゼ阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質、非ステロイド系抗炎症薬、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗痙攣薬から選択される、請求項４０に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）の調節物質であるピペリジニル−３−（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を包含する、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害、及び病態を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン受容体４（ＳＳＴＲ４）は、ペプチドソマトスタチンについてのＧタンパク質共役型受容体である。ＳＳＴＲ４は、サイクリックＡＭＰの産生を阻害するＧｉ（阻害性Ｇタンパク質）と共役する。ＳＳＴＲ４は、中枢神経系（ＣＮＳ）において多量に、ならびに後根神経節及び腸においてより少ない程度で発現される。Ｍ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ，“Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｇｅｎｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｓｅｃｔｏｒ  ＣＡ１：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｍｏｒｙ，”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ６（２）：５３８８（２０１４）を参照されたい。ＳＳＴＲ４は、異なる種の中で高度に保存される。例えば、ヒト、マウス及びラットのＳＳＴＲ４タンパク質配列は、アミノ酸レベルで８７％を超える同一性を共有する。これらの因子（脳における優勢発現及び異なる種にわたる配列相同性の高い程度）は、ＳＳＴＲ４が生理学における重要な役割を有することを示唆する。
【０００３】
ｂａｃＴＲＡＰ技術を使用する実験により、ＳＳＴＲ４が皮質中の錐体神経において、及び海馬のＣＡ１領域において、最も強い発現を有することが指摘される。このＣＮＳの発現は、ヒト、非ヒト霊長動物及びマウスにおいて保存される。海馬は、学習及び記憶に重要である。Ｌ．Ｒ．Ｓｑｕｉｒｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｄｅｄｅ，“Ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｎｄ  Ｕｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７：ａ０２１６６７（２０１５）を参照されたい。実際、海馬のＣＡ１領域は、学習を支配する三シナプス回路中の最後のステーションである。この回路は嗅内皮質（これもＳＳＴＲ４を含有する）中で開始し、歯状回、次いでＣＡ３の中へ伸長し、最終的に海馬のＣＡ１領域に到達する。ＣＡ１は、海馬台を介して海馬から外へ投射する。この回路は、記憶を生成し、新しい知識を学習するために、外部世界からのすべてのタイプの情報をコードする。
【０００４】
アルツハイマー病は、この回路内の（主として嗅内皮質、及び海馬のＣＡ１領域中の）ニューロンの変性によって特徴づけられる。Ａ．Ｓｅｒｒａｎｏ−Ｐｏｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：ａ００６１８９（２０１１）を参照されたい。加えて、海馬のｓｓｔ４は、海馬に基づく複数の連想から単純な線条体に基づく行動応答へスイッチすることによって、認知戦略の使用を選択的に制御すると思われる。Ｆ．Ｇａｓｔａｍｂｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ＳＳＴＲ４  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０２（１−３）：１５３−６３（２００９）を参照されたい。この所見は、線条体に基づく学習を改善する薬理学的アプローチとしてＳＳＴＲ４アゴニストを使用する強い根拠を提供する（同上）。
【０００５】
さらに、最近の研究により、アルツハイマー病患者において、疾患進行の主要な要因として、認知能力不全に加えて海馬の過活性も指摘される。Ｍ．Ａ．Ｂｕｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｍｏｄｅｌｓ，”Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８（１２）：１７２５−２７（２０１５）を参照されたい。Ｋ．Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｐｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｕｇｍｅｎｔｓ  Ａβ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １１（６）：８５９−６５（２０１５）も参照されたい。ＳＳＴＲ４受容体の活性化は、神経活性の制御において役割を持つことが示された。Ｃ．Ｑｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ４  Ｃｏｕｐｌｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｏ  Ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２８（１４）：３５６７−７６（２００８）を参照されたい。したがって、受容体についてのアゴニストは、おそらく皮質及び海馬中の神経活性を阻害及び制御するのに良好な薬理学的ツールであるだろう。
【０００６】
ＳＳＴＲ４アゴニストが、アルツハイマー病及び他のＣＮＳ障害（癲癇及び鬱等）の治療に有用であることが予想される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ピペリジニル−３−（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、ピペリジニル−３−（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート誘導体を含有する医薬組成物も提供し、アルツハイマー病及び他のＣＮＳの障害を包含する、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害及び病態を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０００８】
本発明の一態様は、式１の化合物：
【０００９】
【化１】
2021515004.tif 000003
【００１０】
またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つ以下はＮであり；
Ｘ１３はＮＲ１３であり、Ｘ１４はＣＲ１５Ｒ１６であるか、またはＸ１３はＣＨ２であり、Ｘ１４はＮＲ１４であり；
Ｌは、ＮＲ８及びＯから選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０及び１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルまたはフラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は各々、ハロ及びＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１〜４の環員はヘテロ原子である）であり、ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、但し、環員のうちの１つ以下はＯまたはＳあり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は各々、
（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成する）
を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、実施例中で記載される化合物の群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つ；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の追加の態様は、医薬品としての使用のための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物及び薬学的に許容される塩のうちの任意の１つを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害または病態の治療のための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つを提供する。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害または病態の治療のための医薬品の製造のための、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つの使用を提供する。
【００１６】
本発明の追加の態様は、ＳＳＴＲ４と関連する疾患、障害または病態を治療する方法であって、有効量の、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つを、対象へ投与することを含む、方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、対象における疾患、障害または病態を治療する方法であって、有効量の、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフ中で定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つを、対象へ投与することを含み、疾患、障害または病態が、アルツハイマー病、鬱、不安、統合失調症、双極性障害、自閉症、癲癇、疼痛及び多動性障害から選択される、方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、有効量の、式１の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または先行パラグラフにおける定義される化合物もしくは薬学的に許容される塩のうちの任意の１つ；及び少なくとも１つの追加の薬理学的に活性のある薬剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
特別の指示のない限り、本開示は以下に提供される定義を使用する。
【００２０】
「置換された」は、化学的な置換基または部分（例えばＣ１−６アルキル基）と関連して使用される場合に、もし価数要求性が満たされ、化学的に安定的な化合物が置換から生じるならば、置換基または部分の１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数の非水素原子または基により置き換えられたことを意味する。
【００２１】
「約」または「およそ」は、測定可能な数的な変数と関連して使用される場合に、変数の指示値、及び指示値の実験誤差内または指示値の±１０パーセント内（どちらかより大きい方）のすべての変数の値を指す。
【００２２】
「アルキル」は、概して規定数の炭素原子を有する、直鎖及び分岐の飽和炭化水素基を指す（例えばＣ１−４アルキルは、１〜４（すなわち１、２、３または４）の炭素原子を有するアルキル基を指し、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基を指す等）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペンタ−２−イル、ペント−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２３】
「アルカンジイル」は、アルキルが上で定義されたものであり、概して規定数の炭素原子を有する、二価のアルキル基を指す（例えばＣ１−４アルカンジイルは、１〜４（すなわち１、２、３または４）の炭素原子を有するアルカンジイル基を指し、Ｃ１−６アルカンジイルは、１〜６の炭素原子を有するアルカンジイル基を指す等）。アルカンジイル基の例としては、メチレン、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、イソブタン−１，３−ジイル、イソブタン−１，１−ジイル、イソブタン−１，２−ジイル等が挙げられる。
【００２４】
「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、概して規定数の炭素原子を有する、直鎖及び分岐炭化水素の基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」は、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、概して規定数の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素の基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。
【００２６】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し得る。
【００２７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルキニル」は、それぞれ、アルキル、アルケニル及びアルキニルが上で定義されたものであり、概して規定数の炭素原子を有する、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルの基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチル、１−クロロ−１−メチルエチル等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、概して環（複数可）を構成する規定数の炭素原子を有する、飽和単環式炭化水素基及び飽和二環式炭化水素基を指す（例えばＣ３−８シクロアルキルは、環員として３〜８の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基としては、分離した環（炭素原子を共有しない２つの環）、スピロ環（１つの炭素原子を共有する２つの環）、縮合環（２つの炭素原子及び２つの共通の炭素原子間の結合を共有する２つの環）、及び架橋環（２つの炭素原子を共有するが共通の結合ではない２つの環）が挙げられ得る。シクロアルキル基は、かかる結合が原子価要求を侵害しなければ、任意の環原子を介して結合され得、指示された箇所では、かかる置換が原子価要求を侵害しなければ、随意に１つまたは複数の非水素置換基を含み得る。
【００２９】
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（すなわちビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニル等が挙げられる。架橋シクロアルキル基のとしては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニル等が挙げられる。スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル等が挙げられる。分離した二環式シクロアルキル基の例としては、ビ（シクロブタン）、シクロブタンシクロペンタン、ビ（シクロペンタン）、シクロブタンシクロヘキサン、シクロペンタンシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）等に由来するものが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルカンジイル」は、シクロアルキルが上で定義されたものであり、概して規定数の炭素原子を有する、二価のシクロアルキル基を指す（例えばＣ３−４シクロアルカンジイルは、３〜４（すなわち３または４）の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指し、Ｃ３−６シクロアルカンジイルは、３〜６の炭素原子を有するシクロアルカンジイル基を指す等）。シクロアルカンジイル基の例としては、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル等が挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキリデン」は、シクロアルキルが上で定義されたものであり、基の単一炭素原子を介して結合され、概して環を構成する規定数の炭素原子を有する、二価の単環式シクロアルキル基を指す（例えばＣ３−６シクロアルキリデンは、環員として３〜６の炭素原子を有するシクロアルキリデン基を指す）。例としては、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン及びシクロヘキシリデンが挙げられる。
【００３２】
「シクロアルケニル」は、概して環（複数可）を構成する規定数の炭素原子を有する、部分的に不飽和の単環式炭化水素基及び二環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基と同様に、二環式シクロアルケニル基としては、分離した環、スピロ環、縮合環、または架橋環が挙げられ得る。同様に、シクロアルケニル基は、任意の環原子を介して結合され得、指示された箇所では、かかる結合または置換が原子価要求を侵害しなければ、１つまたは複数の非水素置換基を随意に含み得る。シクロアルケニル基の例としては、上で記載されるシクロアルキル基の部分的に不飽和の類似体（例えば、シクロブテニル（すなわちシクロブテン−１−イル及びシクロブテン−３−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル等）が挙げられる。
【００３３】
「アリール」は、完全に不飽和の単環式芳香族炭化水素、及び少なくとも１つの芳香族環を有する多環式炭化水素を指し、単環式アリール基及び多環式アリール基の両方は、概してそれらの環員を構成する規定数の炭素原子を有する（例えばＣ６−１４アリールは、環員として６〜１４の炭素原子を有するアリール基を指す）。この基は、任意の環原子を介して結合され得、指示された箇所では、かかる結合または置換が原子価要求を侵害しなければ、１つまたは複数の非水素置換基を随意に含み得る。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンに由来する基等が挙げられる。
【００３４】
「アリーレン」は、アリールが上で定義されたものである、二価のアリール基を指す。アリーレン基の例としては、フェニレン（すなわちベンゼン−１，２−ジイル）が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は互換的に使用され、炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子からなる環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環式基または二環式基を指し得る。単環式基及び二環式基の両方は、概してそれらの環（複数可）中に規定数の炭素原子を有する（例えばＣ２−６ヘテロシクリルは、環員として、２〜６の炭素原子及び１〜４のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリルとしては、分離した環、スピロ環、縮合環、及び架橋環が挙げられ得る。ヘテロシクリル基は、任意の環原子を介して結合され得、指示された箇所では、かかる結合または置換が原子価要求を侵害しないか、または化学的不安定な化合物をもたらさなければ、１つまたは複数の非水素置換基を随意に含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル（例えばアジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、及び１，２−ジヒドロピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロ環−ジイル」は、ヘテロシクリルが上で定義されたものである、基の２つの環原子を介して結合されるヘテロシクリル基を指す。それらは、概してそれらの環（複数可）中に規定数の炭素原子を有する（例えばＣ２−６ヘテロ環−ジイルは、環員として、２〜６の炭素原子及び１〜４のヘテロ原子を有するヘテロ環−ジイル基を指す）。ヘテロ環−ジイル基の例としては、上で記載されるヘテロ環基の多価類似体（例えば、モルホリン−３，４−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、１−ピロリジニル−２−イリデン、１−ピリジニル−２−イリデン、１−（４Ｈ）−ピラゾリル−５−イリデン、１−（３Ｈ）−イミダゾリル−２−イリデン、３−オキサゾリル−２−イリデン、１−ピペリジニル−２−イリデン、１−ピペラジニル−６−イリデン等）が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロアリール」は互換的に使用され、基の各々が、炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子からなる環原子を有する、不飽和の単環式芳香族基、及び少なくとも１つの芳香族環を有する多環式基を指し得る。単環式基及び多環式基の両方は、概して環員として規定数の炭素原子を有し（例えばＣ１−９ヘテロアリールは、環員として、１〜９の炭素原子及び１〜４のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す）、任意の二環式基（その中で上で列挙された単環式ヘテロ環のうちの任意のものがベンゼン環へ縮合される）が挙げられ得る。ヘテロアリール基は、任意の環原子（または縮合環についての環原子）を介して結合され得、指示された箇所では、かかる結合または置換が原子価要求を侵害しないか、または化学的不安定な化合物をもたらさなければ、１つまたは複数の非水素置換基を随意に含み得る。ヘテロアリール基の例としては、単環式基（例えば、ピロリル（例えばピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル等）が挙げられる。
【００３８】
ヘテロアリール基の例としては、二環式基（例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、１Ｈ−インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、及び４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル等）も挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールが上で定義されたものである、基の２つの環原子を介して結合されるヘテロアリール基を指す。それらは、概してそれらの環（複数可）中に規定数の炭素原子を有する（例えばＣ３−５ヘテロアリーレンは、環員として、３〜５の炭素原子及び１〜４のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基を指す）。ヘテロアリーレン基の例としては、上で記載されるヘテロアリール基の多価類似体（例えば、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピラゾール−４，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル等）が挙げられる。
【００４０】
「オキソ」は、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
【００４１】
「脱離基」は、断片化プロセス（置換反応、脱離反応及び付加脱離反応が挙げられる）の間に分子を脱離する任意の基を指す。脱離基は、離核性であり得るか（そこで、基は、脱離基と分子との間の結合としてもとは供されたペアの電子と共に脱離する）、または離電子性であり得る（そこで、基は、ペアの電子無しに脱離する）。離核性の脱離基が脱離する能力はその塩基強度に依存し、最も強い塩基は最も悪い脱離基である。一般的な離核性の脱離基としては、窒素（例えばジアゾニウム塩からのもの）；アルキルスルホネート（例えばメシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート及びトレシレート）、及びアリールスルホネート（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレート及びノシレート）を包含する、スルホネートが挙げられる。他のものとしては、カーボネート、ハロゲン化物イオン、カルボン酸塩陰イオン、フェノラートイオン及びアルコキシドが挙げられる。いくつかのより強い塩基（ＮＨ２−及びＯＨ−等）は、酸による処理によってより良い脱離基にすることができる。一般的な離電子性脱離基としては、陽子、ＣＯ２、及び金属が挙げられる。
【００４２】
「反対のエナンチオマー」は、参照分子の重ねられない鏡像である分子を指し、参照分子のすべての立体中心の反転によって得ることができる。例えば、参照分子がＳ絶対立体化学配置を有するならば、反対のエナンチオマーはＲ絶対立体化学配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学配置を有するならば、反対のエナンチオマーはＲ，Ｒ立体化学配置を有する等である。
【００４３】
所与の立体化学配置を備えた化合物の「立体異性体（複数可）」は、化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を包含する、化合物の反対のエナンチオマー及び任意のジアステレオマーを指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学配置を有するならば、その立体異性体としては、Ｒ，Ｓ，Ｚ立体配置を有するその反対のエナンチオマー、ならびにＳ，Ｓ，Ｚ立体配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ立体配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ立体配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ立体配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ立体配置及びＲ，Ｒ，Ｅ立体配置を有するそのジアステレオマーが挙げられるだろう。化合物の立体化学配置が規定されないならば、「立体異性体」は化合物の可能な立体化学配置のうちの任意の１つを指す。
【００４４】
「実質的に純粋な立体異性体」及びその変形は、特異的な立体化学配置を有する化合物を含有するサンプルを指し、それはサンプルのうちの少なくとも約９５％を構成する。
【００４５】
「純粋な立体異性体」及びその変形は、特異的な立体化学配置を有する化合物を含有するサンプルを指し、それはサンプルのうちの少なくとも約９９．５％を構成する。
【００４６】
「対象」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【００４７】
「薬学的に許容される」物質は、対象への投与に好適な物質を指す。
【００４８】
「治療」は、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは病態の進行を回復、緩和、阻害すること、もしくはそれらを予防すること、またはかかる疾患、障害もしくは病態の１つまたは複数の症状の進行を回復、緩和、阻害すること、もしくはそれらを予防することを指す。
【００４９】
「治療」は、直前で定義されるように、「治療する」行為を指す。
【００５０】
「薬物」、「薬物物質」、「活性医薬成分」等は、治療を必要とする対象の治療のために使用され得る化合物（例えば式１の化合物であり、下位概念の化合物及び明細書中で具体的に命名される化合物が挙げられる）を指す。
【００５１】
薬物の「有効量」、薬物の「治療有効量」等は、対象の治療のために使用され、とりわけ、対象の体重及び年齢、ならびに投与経路に依存し得る薬物の量を指す。
【００５２】
「賦形剤」は、薬物のための任意の希釈剤またはビヒクルを指す。
【００５３】
「医薬組成物」は、１つまたは複数の薬物物質及び１つまたは複数の賦形剤の組み合わせを指す。
【００５４】
「薬物製品」、「薬学的投薬形態」、「投薬形態」、「最終的な投薬形態」等は、治療を必要とする対象の治療に好適な医薬組成物を指し、概して、錠剤、カプセル、粉末または顆粒を含有する分包、溶液または懸濁物、パッチ、フィルム等の形態であり得る。
【００５５】
「ＳＳＴＲ４と関連する病態」及び類似する語句は、ＳＳＴＲ４の活性化が治療利益または予防利益を提供し得る対象における疾患、障害または病態に関する。
【００５６】
以下の略語は明細書中で使用され得る。Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（医薬品活性成分）；ａｑ（水性）；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＥ（１，１−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＣ５０（最大応答の半分での有効濃度）；ＥＤＡ（エトキシ化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（エナンチオマー過剰率）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ５０（５０％阻害での濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＰ（Ｎ−メチル−ピロリドン）；ＯＴｆ（トリフレート）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＥＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）、式中、ＥＣ５０はモーラー（Ｍ）単位で与えられる）；ｐＩＣ５０（−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）、式中、ＩＣ５０はモーラー（Ｍ）単位で与えられる）；Ｐｒ（プロピル）；ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、およそ２０℃〜２５℃）；Ｔ３Ｐ（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド）；ＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２−トリフルオロ酢無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；及びトリスバッファー（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオールバッファー）。
【００５７】
下で記載されるように、本開示は、式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示は、式１の化合物を調製するための材料及び方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにアルツハイマー病を包含するＣＮＳの疾患、障害または病態及びＳＳＴＲ４と関連する他の疾患、障害または病態を治療するための式１の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩（随意に他の薬理学的に活性のある薬剤と組み合わせて）の使用にも関する。
【００５８】
式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、（１）
Ｘ１は、Ｎ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２は、Ｎ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３は、Ｎ及びＣＲ３から選択され；
Ｘ４は、Ｎ及びＣＲ４から選択され、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つ以下はＮであり；
Ｘ１３はＮＲ１３であり、Ｘ１４はＣＲ１５Ｒ１６であるか、またはＸ１３はＣＨ２であり、Ｘ１４はＮＲ１４であり；
Ｌは、ＮＲ８及びＯから選択され；
ｒは、０及び１から選択され；
ｓは、０及び１から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ４は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択され；
Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルまたはフラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は各々、ハロ及びＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１〜４の環員はヘテロ原子である）であり、ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、但し、環員のうちの１つ以下はＯまたはＳあり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は各々、
（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；または
Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成する。
【００５９】
先行パラグラフ中の実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（２）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００６０】
先行パラグラフ中の実施形態（２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（５）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（６）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（７）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（８）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（９）Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（１０）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（１１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００６１】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（１２）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００６２】
先行パラグラフ中の実施形態（１２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１３）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１４）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１５）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１６）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１７）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（１８）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（１９）Ｒ２は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（２０）Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（２１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００６３】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（２２）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００６４】
先行パラグラフ中の実施形態（２２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（２３）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（２４）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（２５）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（２６）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（２７）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（２８）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（２９）Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（３０）Ｒ１、Ｒ３及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（３１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００６５】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（３２）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００６６】
先行パラグラフ中の実施形態（３２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（３３）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（３４）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（３５）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（３６）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（３７）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（３８）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（３９）Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；
（４０）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（４１）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００６７】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（４２）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＮであるものを包含する。
【００６８】
先行パラグラフ中の実施形態（４２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（４３）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（４４）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（４５）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（４６）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（４７）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（４８）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（４９）Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；または
（５０）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、水素である。
【００６９】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（５１）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００７０】
先行パラグラフ中の実施形態（５１）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（５２）Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（５３）Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（５４）Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（５５）Ｒ３及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（５６）Ｒ３及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（５７）Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（５８）Ｒ３及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（５９）Ｒ３及びＲ４は、水素であるか；または
（６０）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００７１】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（６１）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００７２】
先行パラグラフ中の実施形態（６１）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（６２）Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（６３）Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（６４）Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（６５）Ｒ２及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（６６）Ｒ２及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（６７）Ｒ２及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（６８）Ｒ２は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；
（６９）Ｒ２及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（７０）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００７３】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（７１）Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＮであるものを包含する。
【００７４】
先行パラグラフ中の実施形態（７１）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（７２）Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（７３）Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（７４）Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（７５）Ｒ２及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（７６）Ｒ２及びＲ３は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（７７）Ｒ２及びＲ３は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（７８）Ｒ２は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；または
（７９）Ｒ２及びＲ３の各々は、水素である。
【００７５】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（８０）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であるものを包含する。
【００７６】
先行パラグラフ中の実施形態（８０）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（８１）Ｒ１及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（８２）Ｒ１及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（８３）Ｒ１及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（８４）Ｒ１及びＲ４は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（８５）Ｒ１及びＲ４は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（８６）Ｒ１及びＲ４は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（８７）Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；
（８８）Ｒ１及びＲ４の各々は、水素であるか；または
（８９）Ｒ４及びＲ５は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンタ−１−エン−１，２−ジイルもしくはフラン−２，３−ジイルを形成する。
【００７７】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（９０）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＮであるものを包含する。
【００７８】
先行パラグラフ中の実施形態（９０）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（９１）Ｒ１及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（９２）Ｒ１及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（９３）Ｒ１及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（９４）Ｒ１及びＲ３は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（９５）Ｒ１及びＲ３は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（９６）Ｒ１及びＲ３は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（９７）Ｒ１は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから選択されるか；または
（９８）Ｒ１及びＲ３の各々は、水素である。
【００７９】
実施形態（１）に加えて、式１の化合物は、式中、（９９）Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＮであるものを包含する。
【００８０】
先行パラグラフ中の実施形態（９９）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１００）Ｒ１及びＲ２は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１０１）Ｒ１及びＲ２は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１０２）Ｒ１及びＲ２は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１０３）Ｒ１及びＲ２は各々、
（ａ）水素、ハロ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル及びシクロプロピル（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１０４）Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（１０５）Ｒ１及びＲ２は各々、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルから独立して選択されるか；
（１０６）Ｒ１及びＲ２は各々、水素及びメチルから独立して選択されるか；または
（１０７）Ｒ１及びＲ２の各々は、水素である。
【００８１】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１０７）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１０８）Ｒ５は、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１０９）Ｒ５は、
（ａ）ハロ及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１１０）Ｒ５は、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１１１）Ｒ５は、
（ａ）フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシ（各々は、フルオロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１１２）Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択されるか；
（１１３）Ｒ５は、クロロ、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択されるか；または
（１１４）Ｒ５は、メチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択される。
【００８２】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１１４）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１１５）Ｒ６及びＲ７は各々、フルオロ及びメチルから独立して選択されるか、またはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン−１，１−ジイルもしくはシクロブタン−１，１−ジイルを形成するか；
（１１６）Ｒ６及びＲ７は、両方がフルオロもしく両方がメチルかであるか、またはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン−１，１−ジイルもしくはシクロブタン−１，１−ジイルを形成するか；
（１１７）Ｒ６及びＲ７は、両方がメチルであるか；あるいは
（１１８）Ｒ６及びＲ７は、両方がフルオロである。
【００８３】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１１８）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、式中、（１１９）Ｌが、ＮＲ８であるものを包含する。
【００８４】
先行パラグラフ中の実施形態（１１９）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１２０）Ｒ８は、水素及びメチルから選択されるか；または
（１２１）Ｒ８は、水素である。
【００８５】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１１８）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、式中、（１２２）Ｌが、Ｏであるものを包含する。
【００８６】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１２２）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１２３）Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１〜４の環員はヘテロ原子である）であり、ヘテロ原子の各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択され、但し、環員のうちの１つ以下はＯまたはＳあり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上のＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択されるか；
（１２４）Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素及びハロ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール（各々は、ハロ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換され、Ｃ１−５ヘテロアリール置換基は、５〜６環員を備えた単環式環（その中で１または２の環員はヘテロ原子である）であり、ヘテロ原子の各々は、Ｎであり、フェニル及びＣ１−５ヘテロアリール上のＣ１−４アルキルの随意の置換基は各々、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により独立して置換される）
から独立して選択されるか；
（１２５）Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素及びハロ；
（ｂ）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル、ピリジニル、及びピラゾリル（各々は、ハロ及びＣ１−４アルキル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１２６）Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素及びハロ；
（ｂ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びエトキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）；ならびに
（ｃ）フェニル、ピリジニル、及びピラゾリル（各々は、ハロ及びメチル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１２７）Ｒ９及びＲ１０は各々、
（ａ）水素、フルオロ、及びクロロ；
（ｂ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、及びエトキシ；ならびに
（ｃ）フェニル、ピリジニル、及びピラゾリル（各々は、フルオロ、クロロ、及びメチル（それはフルオロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１２８）Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
（１２９）Ｒ９及びＲ１０は同じものであり、水素、フルオロ、及びメチルから選択されるか；
（１３０）Ｒ９及びＲ１０は、水素であるか；
（１３１）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成するか；または
（１３２）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン−１，１−ジイルを形成する。
【００８７】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１３２）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１３３）Ｒ１１及びＲ１２は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１３４）Ｒ１１及びＲ１２は各々、水素及びＣ１−４アルキル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択されるか；
（１３５）Ｒ１１及びＲ１２は各々、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択されるか；
（１３６）Ｒ１１及びＲ１２は各々、水素、メチル、及びエチルから独立して選択されるか；
（１３７）Ｒ１１及びＲ１２は同じものであり、水素、ハロ、及びＣ１−４アルキルから選択されるか；
（１３８）Ｒ１１及びＲ１２は同じものであり、水素及びメチルから選択されるか；
（１３９）Ｒ１１及びＲ１２は、水素であるか；
（１４０）Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成するか；または
（１４１）Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロパン−１，１−ジイルを形成する。
【００８８】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１４１）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、式中、（１４２）Ｘ１３がＮＲ１３であり、Ｘ１４がＣＲ１５Ｒ１６であるものを包含する。
【００８９】
先行パラグラフ中の実施形態（１４２）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１４３）Ｒ１３は、
（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１４４）Ｒ１３は、水素及びＣ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜１の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から選択されるか；
（１４５）Ｒ１３は、水素、メチル、シアノメチル、及びベンゾイルメチル（それはハロから独立して選択される０〜１の随意の置換基により置換される）から選択されるか；
（１４６）Ｒ１３は、水素、メチル、シアノメチル、及びクロロベンゾイルメチルから選択されるか；
（１４７）Ｒ１３は、水素及びメチルから選択されるか；または
（１４８）Ｒ１３は、メチルである。
【００９０】
先行パラグラフ中の実施形態（１４２）〜（１４８）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１４９）Ｒ１５及びＲ１６は各々、
（ａ）水素、ハロ、ヒドロキシ、及びシアノ；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ１−４アルコキシ（各々は、ハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から独立して選択されるか；
（１５０）Ｒ１５及びＲ１６は各々、水素及びＣ１−４アルキル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択されるか；
（１５１）Ｒ１５及びＲ１６は各々、水素、メチル、及びエチルから独立して選択されるか；
（１５２）Ｒ１５及びＲ１６は、水素であるか；
（１５３）Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ３−４シクロアルカン−１，１−ジイルを形成するか；または
（１５４）Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロブタン−１，１−ジイルを形成する。
【００９１】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１４１）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、式中、（１５５）Ｘ１３がＣＨ２であり、Ｘ１４がＮＲ１４であるものを包含する。
【００９２】
先行パラグラフ中の実施形態（１５５）に加えて、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１５６）Ｒ１４は、（ａ）水素；ならびに
（ｂ）Ｃ１−４アルキル（それは、シアノ、オキソ、及びフェニル（それはハロから独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）から独立して選択される０〜３の随意の置換基により置換される）
から選択されるか；
（１５７）Ｒ１４は、水素及びＣ１−４アルキルから選択されるか；または
（１５８）Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキルである。
【００９３】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１５８）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１５９）ｒは、０であるか；または
（１６０）ｒは、１である。
【００９４】
先行パラグラフ中の実施形態（１）〜（１６０）のうちの１つに加えて、またはそれらの代替として、式１の化合物は、以下の通りのものを包含し、式中、
（１６１）ｓは、０であるか；または
（１６２）ｓは、１である。
【００９５】
式１の化合物は、先行パラグラフ中で記載される実施形態（１）〜（１６２）及び実施例において具体的に命名されるすべての化合物を包含し、塩、錯体、溶媒和物、水和物及び液晶として存在し得る。同様に、塩である式１の化合物は、錯体、溶媒和物、水和物及び液晶として存在し得る。
【００９６】
式１の化合物は、薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物及び水和物を形成し得る。これらの塩としては、酸付加塩（２価酸が含まれる）及び塩基塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸（塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸等）に由来する塩、また有機酸（脂肪族のモノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸等）に由来する非毒性の塩等が挙げられる。かかる塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、ピログルタメート、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００９７】
薬学的に許容される塩基塩としては、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオン等の金属カチオンに加えてアミンを包含する、塩基に由来する塩が挙げられる。好適な金属カチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛及びアルミニウムが挙げられる。好適なアミンの例としては、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩及び塩基塩の考察に関しては、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照されたい。Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）も参照されたい。
【００９８】
薬学的に許容される塩は様々な方法を使用して調製され得る。例えば、式１の化合物を適切な酸または塩基と反応させて、所望される塩を得ることができる。代替的に、式１の化合物の前駆体を酸または塩基と反応させて、酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または前駆体のラクトン基もしくはラクタム基を開環する。加えて、式１の化合物の塩は、適切な酸もしくは塩基による処理を介して、またはイオン交換樹脂との接触を介して、別の塩（または遊離形態）に変換され得る。反応に続いて、塩が溶液から沈殿するならば濾過によって、または塩を回収するための蒸発によって、単離され得る。塩の電離度は、完全なイオン化からほとんどイオン化されてないことへ変動し得る。
【００９９】
式１の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質の範囲の固相の連続において存在し得る。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠如し、温度に依存して、固体または液体の物理的特性を提示し得る状態を指す。典型的には、かかる材料は、特色のあるＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を提示するものの、より形式的には液体として記載される。加熱に際して、状態変化（典型的には第２の秩序（「ガラス転移」））によって特徴づけられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶質」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定義されたピークを備えた特色のあるＸ線回折パターンを与える固体相を指す。かかる材料は、十分に加熱された場合に液体の特性も提示するだろうが、固体から液体への変化は、（典型的には一次）相変化（「融点」）によって特徴づけられる。
【０１００】
式１の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、化合物及び１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体を記載する。「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物である。薬学的に許容される溶媒和物としては、溶媒が同位体置換され得るもの（例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）が挙げられる。
【０１０１】
有機化合物の溶媒和物及び水和物について現在容認される分類系は、分離部位、チャンネル、及び金属イオン配位の溶媒和物及び水和物を区別するものである。例えばＫ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ｅｄ．）Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（１９９５）を参照されたい。分離部位の溶媒和物及び水和物は、溶媒（例えば水）分子が有機化合物の介在分子によって互いと直接接触せずに分離されるものである。チャンネル溶媒和物において、溶媒分子は、それらが他の溶媒分子に隣接している格子チャンネル中に位置する。金属イオン配位溶媒和物において、溶媒分子は金属イオンへ結合する。
【０１０２】
溶媒または水が緊密に結合される場合に、複合体は湿度に依存しない十分に定義された化学量論を有するだろう。しかしながら、チャンネル溶媒和物及び吸湿性化合物でのように溶媒または水が弱く結合される場合に、水または溶媒の含有量は、湿度及び乾燥条件に依存するだろう。そのような場合、典型的には非化学量論が観察されるだろう。
【０１０３】
式１の化合物は、化合物（薬物）及び少なくとも１つの他の構成要素が化学量論的または非化学量論的な量で存在する、多構成要素の複合体（塩及び溶媒和物以外）としても存在し得る。このタイプの複合体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）及び共結晶が挙げられる。後者は、典型的には非共有結合の相互作用を介して一緒に結合される中性分子構成物の結晶複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成要素を一緒に物理的に粉砕することによって、調製され得る。例えばＯ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００４）１７：１８８９−１８９６を参照されたい。多構成要素の複合体の一般的な総説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７５）６４（８）：１２６９−８８を参照されたい。
【０１０４】
好適な条件に供した場合に、式１の化合物は、メソモルフィック状態（中間相または液晶）で存在し得る。メソモルフィック状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶解のいずれか）との間に収まる。温度変化の結果として生じるメソモルフィズムは、「サーモトロピック」と記載され、第２の構成要素（例えば、水または別の溶媒）の添加からもたらされるメソモルフィズムは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピックメソフェーズを形成する能力を有する化合物は「両親媒性である」と記載され、これらのものとしては、極性イオン性部分（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋）または極性非イオン性部分（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）を保持する分子が挙げられる。例えばＮ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（４ｔｈ  ｅｄ，１９７０）を参照されたい。
【０１０５】
各々の式１の化合物は、多形体、立体異性体、互変異性体、もしくはそのいくつかの組み合わせとして存在し得るか、同位体標識され得るか、プロドラッグの投与から生じ得るか、または投与に続いて代謝物質を形成し得る。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、薬理活性をほとんどまたはまったく有しないが、インビボで代謝された場合に所望される薬理活性を有する化合物へ変換する化合物を指す。プロドラッグは、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）中に記載されるように、薬理学的に活性のある化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分」により置き換えることによって調製され得る。プロドラッグの例としては、カルボキシル酸官能基、ヒドロキシ官能基、またはアミノ官能基を有する式１の化合物のエステル誘導体、エーテル誘導体、またはアミド誘導体がそれぞれ挙げられる。プロドラッグのさらなる考察については、例えばＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４（１９７５）ａｎｄ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）を参照されたい。
【０１０７】
「代謝物質」は、薬理学的に活性のある化合物の投与に際してインビボで形成される化合物を指す。例としては、メチル基、アルコキシ基、第三級アミノ基、第二級アミノ基、フェニル基、及びアミド基を有する式１の化合物のヒドロキシメチル誘導体、ヒドロキシ誘導体、第二級アミノ誘導体、第一級アミノ誘導体、フェノール誘導体、及びカルボン酸誘導体がそれぞれ挙げられる。
【０１０８】
式１の化合物は、１つもしくは複数の立体中心、１つもしくは複数の二重結合、または両方の存在から生じる立体異性体として存在し得る。立体異性体は、純粋、実質的に純粋、または混合物であり得る。かかる立体異性体は、例えばカウンターイオンがＤ−ラクテートまたはＬ−リジンである場合に、カウンターイオンが光学的に活性のある酸付加塩または塩基塩からも生じ得る。
【０１０９】
式１の化合物は、互変異性化からもたらされた異性体である互変異性体として存在し得る。互変異性としては、例えばイミン−エナミン、ケト−エノール、オキシム−ニトロソ、及びアミド−イミド酸の互変異性が挙げられる。
【０１１０】
式１の化合物は、２つ以上のタイプの異性を提示し得る。
【０１１１】
幾何学的（シス／トランス）異性体は、従来の技法（例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶）によって分離され得る。
【０１１２】
特異的な立体化学配置を有する化合物の調製または単離のための従来の技法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物（例えばアルコール、または、式１の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基）と反応させてもよい。もたらされたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー、分別結晶等によって分離され、適切なジアステレオマーは必要な立体化学配置を有する化合物へ転換され得る。立体異性体の分離のための技法のさらなる考察については、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）を参照されたい。
【０１１３】
式１の化合物は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが通常天然で見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられる同位体変動を保持し得る。式１の化合物中の組み入れに好適な同位体としては、例えば水素の同位体（２Ｈ及び３Ｈ等）；炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ等）；窒素の同位体（１３Ｎ及び１５Ｎ等）；酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ等）；硫黄の同位体（３５Ｓ等）；フッ素の同位体（１８Ｆ等）；塩素の同位体（３６Ｃｌ等）、及びヨウ素の同位体（１２３Ｉ及び１２５Ｉ等）が挙げられる。同位体変動（例えば重水素、２Ｈ）の使用は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えばインビボの半減期の増加または投薬必要量の低減）を提供し得る。加えて、開示した化合物の特定の同位体変動は、放射性同位体（例えばトリチウム、３Ｈまたは１４Ｃ）を取り込むことができ、それは薬物及び／または基質の組織分布研究において有用であり得る。陽電子放射同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等）による置換は、基質受容体占有の検査のための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された化合物は、標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、本開示の他の箇所において記載されるものに類似したプロセスによって調製され得る。
【０１１４】
式１の化合物は、以下に記載される技法を使用して調製され得る。スキーム及び実施例のうちのいくつかは、一般的な反応（酸化、還元等が挙げられる）、分離技法（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化等）、及び分析手順の詳細を省くことができ、それらは有機化学の当業者に公知である。かかる反応及び技法の詳細は、多数の論文（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ他によって編集された複数巻のシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９７４以降）が挙げられる）中で、見出され得る。出発材料及び試薬は、商業的供給源から得られ得るか、または文献の方法を使用して調製され得る。反応スキームのうちのいくつかは、化学転換からもたらされるマイナーな生成物（例えばエステルの加水分解からのアルコール、２価酸の脱カルボキシル化からのＣＯ２等）を省略し得る。加えて、いくつかの事例において、反応中間体は、単離または精製無しに（すなわちインサイチューで）、後続のステップにおいて使用され得る。
【０１１５】
以下の反応スキーム及び実施例のうちのいくつかにおいて、特定の化合物は、保護基を使用して調製され得、それは、そうでなければ起こる反応部位での所望されない化学反応を防止する。保護基は、可溶性を促進するか、またはそうでなければ化合物の物理的特性を修飾するためにも使用され得る。保護基ストラテジーの考察、保護基の設置及び除去のための材料及び方法の記載、ならびに一般的な官能基（アミン、カルボキシル酸、アルコール、ケトン、アルデヒド等が挙げられる）のための有用な保護基のコンピレーションについては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）ａｎｄ  Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ（２０００）を参照されたい。
【０１１６】
概して、明細書の全体にわたって記載される化学転換は、実質的に化学量論的な量の反応物を使用して実行され得るが、特定の反応は、過剰量の１つまたは複数の反応物の使用から利益を得ることができる。加えて、明細書の全体にわたって開示される反応の多くは、およそ室温（ＲＴ）及び周囲圧力で実行され得るが、反応速度論、収率等に依存して、いくつかの反応は高圧で実行され得るか、またはより高い温度（例えば還流条件）もしくはより低い温度（例えば−７８℃〜０℃）を用いることができる。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等への本開示及び請求項中の任意の参照は、明示的に「範囲」という単語を使用しても使用しなくても、指示されたエンドポイントを含む。
【０１１７】
化学転換の多くは１つまたは複数の適合性のある溶媒も用いることができ、それは反応率及び収率に影響を及ぼし得る。反応物の性質に依存して、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（水が挙げられる）、極性非プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはいくつかの組み合わせであり得る。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン）；芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えばジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）；エステル（メチルアセテート、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１，−ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えばヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。
【０１１８】
以下のスキームにおいて、置換基識別子（Ｌ、ｒ、ｓ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ１３及びＸ１４）は、式１について上で定義される通りである。しかしながら以前に述べられたように、出発材料及び中間体のうちのいくつかは保護基を含むことができ、それは最終的な生成物の前に除去される。かかる事例において、置換基識別子は、式１中で定義された部分、及び適切な保護基を備えたそれらの部分を指す。例えば、スキームにおける出発材料または中間体は、反応の可能性のあるアミンを有するＸ１３置換基を含み得る。このような場合、Ｘ１３は、アミンへ結合された例えばＢｏｃ基またはＣｂｚ基有りまたは無しの部分を含むだろう。
【０１１９】
スキームＡは、ＬがＮＲ８である場合の式１の化合物（式１Ａ）を調製するための一般的な方法を示す。方法に従って、プロパン酸誘導体（Ａ１）を、ピペリジニルアミン（Ａ２、ｒ＝０）またはピペリジニルメタンアミン（Ａ２、ｒ＝１）と反応させる（式中、Ｘ１３＝ＮＲ１３及びＸ１４＝ＣＲ１５Ｒ１６、またはＸ１３＝ＣＨ２及びＸ１４＝ＮＲ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４の両方はＨ以外である）。反応を、非求核塩基（例えばＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ）及び１つまたは複数の適合性のある極性溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＴＨＦ）の存在下において、標準的なアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ塩酸塩、Ｔ３Ｐ、または２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド等）を使用して実行する。アミドカップリングは、室温〜約８０℃の範囲の温度で実行され得る。ＨＯＢｔを使用して、反応を促進することができる。スキームＡにおいて示されないが、プロパンアミド（式１Ａ、Ｒ８＝Ｈ）を、強い非求核塩基（例えばＮａＨ）及び適合性のある極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下において、ハロゲン化アルキル（例えばＲ８Ｉ、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）と反応させて、Ｎ−アルキルプロパンアミド（式１Ａ、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）を得ることができる。
【０１２０】
【化２】
2021515004.tif 000004
【０１２１】
スキームＡ
【０１２２】
スキームＢも、ＬがＮＲ８である場合の式１の化合物（式１Ａ）を調製するための一般的な方法を示す。方法に従って、プロパン酸誘導体（Ａ１）を、ピペリジニルアミン（Ｂ１またはＢ２、ｒ＝０）またはピペリジニルメタンアミン（Ｂ１またはＢ２、ｒ＝１）と反応させる（式中、ＰＧはＢｏｃまたはＣｂｚ等のアミン保護基である）。アミドカップリングを、スキームＡにおいて記載される試薬及び条件を使用して実行して、保護されたピペリジニルプロパンアミドまたはピペリジニルメチルプロパンアミド（Ｂ３またはＢ４）を得る。ＰＧの除去に続いて、脱保護されたピペリジン誘導体（Ｂ５またはＢ６）を、穏やかな還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）及び適合性のある溶媒（例えばＤＣＭ、ＭｅＯＨ）の存在下において、アルキルアルデヒド（Ｂ７またはＢ８）と反応させて、式１Ａの化合物を得ることができる。プロパンアミド（式１Ａ、Ｒ８＝Ｈ）を、強い非求核塩基（例えばＮａＨ）及び適合性のある極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下において、ハロゲン化アルキル（例えばＲ８Ｉ、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）と反応させて、Ｎ−アルキルプロパンアミド（式１Ａ、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）を得ることができる。
【０１２３】
【化３】
2021515004.tif 000005
【０１２４】
スキームＢ
【０１２５】
スキームＣは、ＬがＯである場合の式１の化合物（式１Ｂ）を調製するための一般的な方法を示す。方法に従って、プロパン酸誘導体（Ａ１）を、ヒドロキシピペリジン（Ｃ１、ｒ＝０）またはヒドロキシメチルピペリジン（Ｃ１、ｒ＝１）と反応させる（式中、Ｘ１３＝ＮＲ１３及びＸ１４＝ＣＲ１５Ｒ１６、またはＸ１３＝ＣＨ２及びＸ１４＝ＮＲ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４の両方はＨ以外である）。反応を、ＤＣＣ、触媒量のＤＭＡＰ、及び１つまたは複数の適合性のある極性溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＡ、ＤＭＦ）の存在下において、およそ室温で実行して、ピペリジニルプロパノエートまたはピペリジニルメチルプロパノエート（式１Ｂ）を得る。
【０１２６】
【化４】
2021515004.tif 000006
【０１２７】
スキームＤは、ＬがＯである場合の式１の化合物を調製するための方法を示す。方法に従って、プロパン酸誘導体（Ａ１）を、ヒドロキシピペリジン（Ｄ１またはＤ２、ｒ＝０）またはヒドロキシメチルピペリジン（Ｄ１またはＤ２、ｒ＝１）と反応させる（式中、ＰＧはアミン保護基（ＢｏｃまたはＣｂｚ等）である）。反応は、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの触媒量、及び１つまたは複数の適合性のある極性溶媒（例えばＤＣＭ、ＤＭＡ、ＤＭＦ）の存在下において実行される。エステル化を典型的には室温で実行し、保護されたピペリジニルプロパノエートまたはピペリジニルメチルプロパノエート（Ｄ３またはＤ４）を得る。ＰＧの除去に続いて、脱保護されたピペリジン誘導体（Ｄ５またはＤ６）を、穏やかな還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）及び適合性のある溶媒（例えばＤＣＭ、ＭｅＯＨ）の存在下において、アルキルアルデヒド（Ｂ７またはＢ８）と反応させて、式１Ｂの化合物を得ることができる。
【０１２８】
【化５】
2021515004.tif 000007
【０１２９】
スキームＥは、式１の化合物を調製する一般的な方法を示す。方法に従って、アルコール（Ｅ１）を、適合性のある溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ）の存在下において強塩基（例えばＮａＨ）により最初に処理し、次いでアリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（Ｅ２、Ｒ１７＝ハロ）（それは窒素環原子または電子吸引基をＲ１７に対してオルトまたはパラで含む）と反応させる。第１のステップは典型的には０℃〜室温の温度で実行され、第２のステップは典型的には室温〜約８０℃で実行される。アルコール（Ｅ１）はピペリジニル部分を含む（式中、Ｘ１３＝ＮＲ１３及びＸ１４＝ＣＲ１５Ｒ１６、またはＸ１３＝ＣＨ２及びＸ１４＝ＮＲ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４の両方はＨ以外である）。代替的に、ピペリジニル部分は、アミン保護基（例えばＢｏｃまたはＣｂｚ）を含み、それは後続して除去されて、Ｒ１３またはＲ１４がＨである式１の化合物を与える。加えて、生成物（式１、Ｒ８＝Ｈ）を、強い非求核塩基（例えばＮａＨ）及び適合性のある極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下において、ハロゲン化アルキル（例えばＲ８Ｉ、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）と反応させて、Ｎ−アルキルプロパンアミド（式１、Ｒ８＝Ｃ１−４アルキル）を得ることができる。
【０１３０】
【化６】
2021515004.tif 000008
【０１３１】
スキームにおいて示される方法は、所望に応じて変動され得る。例えば、保護基を添加または除去し、生成物を、例えば、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキン化等によりさらに作り上げて、所望される最終的な生成物を得ることができる。さらに、立体異性体の混合物を含む任意の中間体または最終的な生成物を、キラルカラムクロマトグラフィー（例えば超臨界流体クロマトグラフィー）、または上記のような光学的に純粋な試薬による誘導体化によって、随意に精製して、所望される立体異性体を得ることができる。
【０１３２】
上で命名された化合物を包含する式１の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物及び水和物を、それらの生物医薬特性（ｐＨにわたる可溶性及び溶液安定性、透過性等）について査定して、適切な投薬形態及び投与経路を選択するべきである。医薬用途のために意図される化合物は、結晶質または非晶質の生成物として投与され得、沈殿、結晶化、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥、または高周波乾燥等の方法によって、例えば固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られ得る。
【０１３３】
式１の化合物は、単独で、または互いともしくは式１の化合物とは異なる１つまたは複数の薬理学的に活性のある化合物と組み合わせて投与され得る。概して、これらの化合物のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共同して医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ投与の特定のモード、可溶性及び安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投薬形態の性質に依存する。それらの調製のために有用な医薬組成物及び方法は、例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）中で見出され得る。
【０１３４】
式１の化合物は経口で投与され得る。経口投与は嚥下を包含し、この場合、化合物は胃腸管経由で血流に侵入する。代替的にまたは追加で、経口投与は、化合物が口腔粘膜を介して血流に侵入するような粘膜投与（例えば頬側投与、舌下投与、舌上投与）を包含し得る。
【０１３５】
経口投与に好適な製剤としては、固体系、半固体系及び液体系が挙げられ、錠剤；多重微粒子もしくはナノ微粒子、液体または粉末を含有する、ソフトカプセルまたはハードカプセル；液体充填され得るロゼンジ；チュウ；ゲル；速分散性投薬形態；フィルム；オブール；噴霧；及び頬側パッチまたは粘膜付着パッチ等である。液体製剤としては、懸濁物、溶液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。かかる製剤は、ソフトカプセルまたはハードカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填物質として用いられてもよく、典型的には担体（例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油）及び１つまたは複数の乳化剤、懸濁化剤または両方を含む。液体製剤は、固体（例えば分包から）の再構成によっても調製され得る。
【０１３６】
式１の化合物は、速溶性の迅速崩壊投薬形態（Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２００１）１１（６）：９８１−９８６中で記載されるもの等）中でも使用され得る。
【０１３７】
錠剤投薬形態のために、用量に依存して、医薬品活性成分（ＡＰＩ）は、投薬形態のうちの約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、より典型的には投薬形態のうちの約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％を構成し得る。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及び矯味剤を含み得る。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１−６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、αデンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。概して、崩壊剤は、投薬形態のうちの約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を構成するだろう。
【０１３８】
結合剤は、概して密着性の品質を錠剤製剤へ付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、αデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤（ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物等）も含有し得る。
【０１３９】
錠剤は、表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０等）及び流動化剤（二酸化ケイ素及びタルク等）も含み得る。存在する場合に、表面活性剤は錠剤のうちの約０．２ｗｔ％〜約５ｗｔ％を構成し、流動化剤は錠剤のうちの約０．２ｗｔ％〜約１ｗｔ％を構成し得る。
【０１４０】
錠剤は、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等）を含有し得る。滑沢剤は、錠剤のうちの約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％または約０．５ｗｔ％〜約３ｗｔ％を構成し得る。
【０１４１】
錠剤ブレンドは直接またはローラー圧縮によって圧縮されて、錠剤を形成し得る。錠剤のブレンドまたはブレンドの小分けは代替的に、錠剤化の前に、湿式造粒、乾式造粒もしくは溶融造粒、溶融凝結（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｅｄ）、または押出され得る。所望されるならば、ブレンディングの前に、構成要素のうちの１つまたは複数は、ふるい分けもしくは粉砕または両方によって整粒され得る。最終的な投薬形態は１つまたは複数の層を含み、コーティングされるか、コーティングされないか、またはカプセル化され得る。例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％のＡＰＩ、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤、及び約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有し得る。ブレンディング、造粒、粉砕、ふるい分け、錠剤化、コーティングの考察に加えて、薬物製品の調製のための代替の技法の記載については、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）；Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１−３  （２ｄ  ｅｄ．，１９９０）；及びＤ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ  ＆  Ｃ．Ｋ．Ｐａｒｉｋｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８１（１９９７）を参照されたい。
【０１４２】
ヒトまたは動物用の使用のための消費可能な経口フィルムは、迅速溶解性または粘膜付着性であり得る、しなやかな水溶性または水膨潤性の薄フィルム投薬形態である。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つまたは複数のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度修飾剤、及び溶媒を含む。他のフィルム成分は、酸化防止剤、着色剤、香味料及び香味促進剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油が挙げられる）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤を含み得る。製剤のいくつかの構成要素は２つ以上の機能を遂行し得る。
【０１４３】
フィルム中のＡＰＩの量は、投薬必要量に加えて、その可溶性に依存し得る。水溶性であるならば、ＡＰＩは、典型的にはフィルム中の非溶媒構成要素（溶質）のうちの約１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、またはフィルム中の溶質のうちの約２０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成するだろう。可溶性がより低いＡＰＩは、組成物のうちのより高い比率、典型的にはフィルム中の非溶媒構成要素のうちの最大約８８ｗｔ％を構成し得る。
【０１４４】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成ハイドロコロイドから選択され得、典型的にはフィルムのうちの約０．０１のｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％を構成する。
【０１４５】
フィルム投薬形態は、剥離可能な裏打ち支持体または紙の上へコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって典型的には調製され、それは、乾燥オーブンまたはトンネル中（例えば組み合わせのコーティング−乾燥装置中）、凍結乾燥機器中、または真空オーブン中で、実行され得る。
【０１４６】
経口投与のために有用な固形製剤は、即時放出製剤及び修飾された放出製剤を含み得る。修飾された放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が挙げられる。好適な修飾された放出製剤の一般的な記載については、米国特許第６，１０６，８６４号を参照されたい。他の有用な放出技術（高エネルギー分散ならびに浸透性粒子及びコーティング粒子等）の詳細については、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ（２００１）２５（２）：１−１４を参照されたい。
【０１４７】
式１の化合物は、対象の血流、筋肉、または内臓の中へも直接投与され得る。非経口投与に好適な技法としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、及び皮下投与が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針注射器（マイクロニードル注射器が含まれる）、針無し注射器、及び点滴デバイスが挙げられる。
【０１４８】
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物及び緩衝剤（例えば約３〜約９のｐＨ）等の賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながらいくつかの適用については、式１の化合物は、より好適には滅菌された非水溶液として、または好適なビヒクル（滅菌されたパイロジェン不含有水等）と併用される乾燥形態として、製剤化され得る。滅菌条件下の（例えば凍結乾燥によって）非経口製剤の調製は、標準的な薬学的技法を使用して、容易に達成され得る。
【０１４９】
非経口溶液の調製において使用される化合物の可溶性は、適切な製剤技法（可溶性を促進する薬剤の取り込み等）を介して増加され得る。非経口投与のための製剤は、即時放出または修飾された放出であるように製剤化され得る。修飾された放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が挙げられる。したがって、式１の化合物は、活性化合物の修飾された放出を提供する埋込まれたデポー剤として投与のための、懸濁物、固体、半固体、またはチキソトロピー性液体として製剤化され得る。かかる製剤の例としては、薬物コーティングステント、ならびに薬物をロードしたＤＬ−乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体及び懸濁物が挙げられる。
【０１５０】
式１の化合物は、局所的、皮内または経皮的に皮膚または粘膜へも投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング材、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、埋込物、スポンジ、繊維、バンデージ、及びマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられ得る。局所製剤は、浸透促進剤も含み得る。例えばＦｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０）：９５５−９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１５１】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入法、音波導入法、超音波導入法、及びマイクロニードルまたは針無し（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）及びＢｉｏｊｅｃｔ（商標））注射による送達が挙げられる。局所投与のための製剤は、上記のように即時放出または修飾された放出であるように製剤化され得る。
【０１５２】
式１の化合物は、鼻内にまたは吸入によって、典型的には乾燥粉末、エアロゾル噴霧または点鼻薬の形態でも投与され得る。吸入器を使用して乾燥粉末を投与することができ、それは、ＡＰＩ単独、ＡＰＩ及び希釈剤（ラクトース等）の粉末ブレンド、またはＡＰＩ及びリン脂質（ホスファチジルコリン等）を含む混合された構成要素粒子を含む。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤（例えばキトサン、シクロデキストリン）を含み得る。加圧容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザーまたはネブライザーを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩを分散、可溶化またはその放出を延長するための１つまたは複数の薬剤（例えば水有りまたは無しのＥｔＯＨ）、噴射剤として供される１つまたは複数の溶媒（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、及び随意の界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸等）を含む溶液または懸濁物から、エアロゾル噴霧を生成することができる。電気流体力学を使用するアトマイザーを使用して微細ミストを産生することができる。
【０１５３】
乾燥粉末または懸濁物の製剤中の使用の前に、薬物製品は、通常、吸入による送達に好適な粒子サイズへ微粉化される（典型的には体積に基づいて粒子のうちの９０％が５ミクロン未満の最大寸法を有する）。これは、任意の適切なサイズ低減方法（スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥等）によって達成され得る。
【０１５４】
吸入器または通気器で使用される、カプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）は、活性化合物の粉末混合物、好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプン等）、及び性能修飾剤（Ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等）を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水または一水和物であり得る。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
【０１５５】
微細ミストの産生に電気流体力学を使用するアトマイザーにおける使用に好適な溶液製剤は、１作動あたり約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有し、作動体積は約１μＬ〜約１００μＬで変動し得る。典型的な製剤は、式１の１つまたは複数の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、ＥｔＯＨ、及びＮａＣｌを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５６】
吸入投与、鼻腔内投与または両方のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時放出または修飾された放出であるように製剤化され得る。好適な香味料（メントール及びレボメントール等）または甘味料（サッカリンまたはサッカリンナトリウム等）は、吸入投与／鼻腔内投与が意図される製剤へ添加され得る。
【０１５７】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投薬量単位は、測定された量を送達する弁によって決定される。ユニットは、典型的には約１０μｇ〜約１０００μｇのＡＰＩを含有する、測定された用量または「一服」を投与するようにアレンジされる。全体的な１日の用量は、典型的には約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり、それは、単回用量で、またはより通常には１日を通じて分割された用量として投与され得る。
【０１５８】
活性化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で、経直腸的にまたは経腟的に投与され得る。カカオバターは従来の坐剤基剤であるが、適切であれば様々な代替物が使用され得る。直腸投与または腟投与のための製剤は、上記のように即時放出または修飾された放出であるように製剤化され得る。
【０１５９】
式１の化合物は、典型的には等張でｐＨ調整された滅菌食塩水中の微細化懸濁物または溶液の液滴の形態で、眼または耳へも直接投与され得る。眼及び耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、ゲル、生物分解性の埋込物（例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性の埋込物（例えばシリコーン）、ウエハ、レンズ、及び微粒子系または小胞系（ニオゾームまたはリポソーム等）が挙げられる。製剤は、１つまたは複数のポリマー及び防腐剤（塩化ベンザルコニウム等）を含み得る。典型的なポリマーとしては、架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖ポリマー（例えばゲラン（ｇｅｌａｎ）ガム）が挙げられる。かかる製剤はイオン導入法によっても送達され得る。眼または耳の投与のための製剤は、上記のように即時放出または修飾された放出であるように製剤化され得る。
【０１６０】
可溶性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、または安定性を改善するために、式１の化合物は、可溶性の巨大分子性実体（シクロデキストリン及びその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーが挙げられる）と組み合わせられ得る。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン複合体は、大部分の投薬形態及び投与経路のために概して有用である。包接複合体及び非包接複合体の両方が使用され得る。ＡＰＩとの直接的な複合体形成の代替物として、シクロデキストリンは、補助添加剤として（すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として）使用され得る。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンは、これらの目的のために共通して使用される。例えばＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８を参照されたい。
【０１６１】
上で指摘されるように、１つまたは複数の式１の化合物（具体的に上で命名された化合物、ならびにそれらの薬学的に活性のある錯体、塩、溶媒和物及び水和物を包含する）を、互いにまたは１つまたは複数の他の活性薬学的に活性化合物と組み合わせて、様々な疾患、病態、及び障害を治療することができる。このような場合、活性化合物は、単一投薬形態において上記のように組み合わせられ得るか、または組成物の共投与に好適なキットの形態で提供され得る。キットは、（１）２つ以上の異なる医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが式１の化合物を含有する）；及び（２）２つの医薬組成物を分離して保持するためのデバイス（分割されたボトルまたは分割された箔パケット等）を含む。かかるキットの例は、錠剤またはカプセルのパッケージングのために使用される、よく知られたブリスターパックである。キットは、異なるタイプの投薬形態（例えば経口及び非経口）の投与に、または分離した投与間隔での異なる医薬組成物の投与に、または互いに異なる医薬組成物のタイトレーションに好適である。患者コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与のための指示書を含み、メモリの補助と共に提供され得る。
【０１６２】
ヒト患者への投与のために、特許請求及び開示される化合物の１日の全用量は、投与経路に依存して、典型的には約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日の全用量を必要とし得る一方で、静脈内投与は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇのみの１日の全用量を必要とし得る。１日の全用量は、単回用量または分割用量で投与され、医師の裁量で、上で与えられた典型的な範囲から外れる場合がある。これらの投薬量は約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくが、医師は、体重がこの重量範囲から外れる患者（例えば乳児）のための適切な用量を決定することが可能であろう。
【０１６３】
上で指摘されるように、式１の化合物を使用して疾患、障害、及び病態を治療することができ、それについてはＳＳＴＲ４の活性化が示される。かかる疾患、障害、及び病態は、概して、ＳＳＴＲ４の活性化が治療利益を提供する、対象における任意の不健康なまたは異常な状態に関する。より詳細には、式１の化合物を使用して、ＣＮＳの疾患、障害または病態を治療することができ、それらとしては、アルツハイマー病、及び１つまたは複数の医学的病態と関連する痴呆の他の形態（すなわち主要なまたは軽症の神経認知障害）が挙げられ、前頭側頭葉変性症、レビー小体病、血管疾患、外傷性脳損傷、物質または医薬物の使用、ＨＩＶ感染症、プリオン病、パーキンソン病、及びハンチントン病を包含する。式１の化合物を使用して、鬱、統合失調症、双極性障害、及び自閉症と関連する主要なまたは軽症の神経認知障害も治療することができる。加えて、式１の化合物を使用して、不安を治療し、癲癇を治療することができる。
【０１６４】
特許請求及び開示される化合物を、１つまたは複数の他の薬理学的に活性のある化合物または治療法と組み合わせて、ＳＳＴＲ４が示される１つまたは複数の障害、疾患または病態を治療することができる。かかる組み合わせは、有意な治療上の利点（より少ない副作用、医療サービスを十分に受けていない患者集団を治療する能力の改善、または相乗的活性が挙げられる）を提供し得る。例えば、式１の化合物（それは具体的に上で命名された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物及び水和物を包含する）は、アルツハイマー病の治療のための１つまたは複数の化合物または治療法（β−セクレターゼ阻害物質、γ−セクレターゼ阻害物質、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質、非ステロイド系抗炎症薬（アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストールと共に及び無しで）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ならびにスリンダク等のＮＳＡＩＤ）、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体等）と組み合わせて、同時に、逐次的に、または分離して投与され得る。アルツハイマー病の治療に使用される化合物の具体的な例としては、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン及びガランタミンが挙げられる。
【０１６５】
認知力の改善に使用される薬物に加えて、式１の化合物は、アルツハイマー病の治療において使用される、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、精神安定薬、及び他の医薬物と組み合わせられ得る。例えば、式１の化合物は、鬱（抗鬱薬）及び／または統合失調症（非定型抗精神病薬または定型抗精神病薬）の治療のための１つまたは複数の薬剤（アミトリプチリン、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブプロピオン、クロルジアゼポキシド、シタロプラム、クロルプロマジン、クロザピン、デシプラミン、デスベンラファキシン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルオキセチン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、イミプラミン、イソカルボキサジド、ラモトリジン、レボミルナシプラン、ルラシドン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、オランザピン、パリペリドン、パロキセチン、ペルフェナジン、フェネルジン、プロトリプチリン、クエチアピン、リスペリドン、セレギリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ビラゾドン、及びボルチオキセチン、及びジプラシドン等）と組み合わせられ得る。
【０１６６】
同様に、式１の化合物は、不安の治療のための１つまたは複数の薬剤（抗不安薬）（ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム）、抗ヒスタミン薬（ヒドロキシジン）、非ベンゾジアゼピン（エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム及びゾピクロン）及びブスピロン等）と組み合わせられ得る。
【０１６７】
式１の化合物は、癲癇の治療のための１つまたは複数の薬剤（抗癲癇薬または抗痙攣薬）（アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキサカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、レチガビン、ルフィナマイド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、及びゾニサミド等）とも組み合わせられ得る。
【０１６８】
生物学的活性
【０１６９】
ＳＳＴＲ４に関する式１の化合物の生物学的活性は、以下のインビトロ及びインビボの方法を使用して決定され得る。
【０１７０】
ＳＳＴＲ４を過剰発現する細胞におけるフォルスコリン刺激性ｃＡＭＰの阻害
【０１７１】
この細胞ベースのアッセイは、ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン刺激性ｃＡＭＰを、化合物が阻害する能力を測定するものである。ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣＨＯ−ＳＳＴＲ４）を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（製品コード９５−００５９Ｃ２）から購入する。ＣＨＯ−ＳＳＴＲ４細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及び８００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む、Ｆ１２Ｋ培地中で維持する。アッセイを遂行するために、１ウェルあたり３０００細胞を、白色の３８４のウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０）中の５０μＬの完全培地中でプレーティングし、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーター中で１６時間細胞を接着させる。翌日に、培養培地を細胞から除去し、細胞をクレブス・リンゲルバッファー（ＺｅｎＢｉｏ、ＫＲＢ−１０００ｍＬ）により洗浄する（添加し、次いで除去する）。試験化合物をＤＭＳＯ中で懸濁し、刺激バッファー（クレブス・リンゲルバッファー＋０．５％のＢＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）、３００μＭのＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ）及び３５０ｎＭのフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ））中で希釈する。細胞を、１０μＬの化合物／刺激バッファー中で室温で３０分間インキュベーションする。細胞ｃＡＭＰレベルを、ＨＴＲＦ  ＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａ  ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＴＲＦ０２６４）により検出する。
【０１７２】
アッセイを製造者の指示に従って遂行する。５μＬの希釈されたＥｕ−Ｗ８０４４標識ストレプトアビジン（希釈：１：５０、ｃＡＭＰ検出バッファー中で）を、各々のウェルへ添加する。次いで５μＬの希釈されたビオチンｃＡＭＰ（希釈：１：１５０、ｃＡＭＰ検出バッファー中で）を、各々のウェルへ添加する。プレートをカバーし、振盪機上で室温で６０分間インキュベーションする。ＨＴＲＦ（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＮＶＩＳＩＯＮプレートリーダー上で読み取る。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して、ｐＥＣ５０値を生成する。
【０１７３】
ＳＳＴＲ４  Ｉ−１２５ソマトスタチン競合結合アッセイ
【０１７４】
この膜ベースのアッセイは、ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１からの膜中のＳＳＴＲ４へのＩ−１２５標識ソマトスタチンの結合を、化合物が競合的に阻害する能力を測定する。ＳＳＴＲ４を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＥＳ−５２４−Ｍ４００ＵＡ）から購入する。試験化合物をＤＭＳＯ中で懸濁し、次いでアッセイバッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５％のＢＳＡ）＋０．２ｎＭのＩ−１２５標識ソマトスタチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＸ３８９）中で希釈する。１ウェルあたり５０μＬのアッセイバッファー中の化合物／Ｉ−１２５ソマトスタチンを、９６ウェルのポリプロピレンプレートへ添加する。次いで１ウェルあたり５０μＬのアッセイバッファー中の１μｇのＳＳＴＲ４膜を添加する。プレートを室温で６０分間インキュベーションする。ＦｉｌｔｅｒＭａｔ  Ａフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０−４２１）を、０．５％のＰＥＩ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ３１４３）中で前浸漬する。アッセイプレートの内容物をＴｏｍＴｅｃｈハーベスターによりフィルターへ移行させ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌにより５回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブン中で乾燥させ、次いでシンチレータシート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０−４４１）を含有するサンプル袋へ移行させる。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターへ溶融する。次いでＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でフィルターを読み取る。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して、結合Ｋｉ曲線を生成し、結果をｐＩＣ５０として報告する。
【０１７５】
ＳＳＴＲ４に対する選択性についてのＳＳＴＲ１  Ｉ−１２５ソマトスタチン競合結合アッセイ
【０１７６】
この膜ベースのアッセイは、ＳＳＴＲ１を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１からの膜中のＳＳＴＲ１へのＩ−１２５標識ソマトスタチンの結合を、化合物が競合的に阻害する能力を測定する。ＳＳＴＲ１を過剰発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（カタログ番号ＥＳ−５２０−Ｍ４００ＵＡ）から購入する。試験化合物をＤＭＳＯ中で懸濁し、次いでアッセイバッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．５％のＢＳＡ）＋０．４ｎＭのＩ−１２５標識ソマトスタチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＸ３８９）中で希釈する。１ウェルあたり５０μＬのアッセイバッファー中の化合物／Ｉ−１２５ソマトスタチンを、９６ウェルのポリプロピレンプレートへ添加する。次いで１ウェルあたり５０μＬのアッセイバッファー中の１０μｇのＳＳＴＲ１膜を添加する。プレートを室温で６０分間インキュベーションする。ＦｉｌｔｅｒＭａｔ  Ａフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０−４２１）を、０．５％のＰＥＩ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ３１４３）中で前浸漬する。アッセイプレートの内容物をＴｏｍＴｅｃｈハーベスターによりフィルターへ移行させ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌにより５回洗浄する。フィルターをマイクロ波オーブン中で乾燥させ、次いでシンチレータシート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号１４５０−４４１）を含有するサンプル袋へ移行させる。ヒートブロックを使用して、シンチレータシートをフィルターへ溶融する。次いでＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でフィルターを読み取る。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔを使用して、結合Ｋｉ曲線を生成し、結果をｐＩＣ５０として報告する。
【０１７７】
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を使用するインビボのスクリーニング
【０１７８】
６〜８週齢のＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを皮下ＰＴＺの痙攣モデルにおいて使用する。ＰＴＺは、ＧＡＢＡ受容体をブロックするＧＡＢＡ作動性薬剤であり、それによってすべてのＣＮＳ系を脱抑制し、動物において痙攣を誘導する。研究における動物の観察によって、痙攣を査定及び定量化することができる。したがって、このモデルは、マウスにおける抗痙攣活性（それは、抑制性受容体ＳＳＴＲ４に対する化合物の活性に由来する）を備えた化合物を試験するスクリーニングモデルを提供する。方法に従って、実験の開始の前に、６〜８週齢のＳｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを研究室に順応させる（１時間）。次いで動物（ｎ＝６／群）にビヒクルまたは試験化合物を無作為に投薬し、１５分間後にＰＴＺを皮下に投薬する。立つ能力を損なう痙攣が起こるのにかかる時間に基づいて、動物をスコアリングする。痙攣への潜伏期として、時間をスコアリングする。痙攣の数及び程度もスコアリングするが、最終的なデータでは使用しない。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例は、例証であり、非限定的であることが意図され、本発明の具体的な実施形態を表わすものである。
【０１８０】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、以下の実施例における化合物の多くについて得た。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの名称についての従来の略語（ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）及びｂｒ（幅広線）が挙げられる）を使用して、テトラメチルシランから低磁場側での百万分率として与えられる。以下の略語を一般的な溶媒のために使用する。ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＤ３ＣＮ（重水素化アセトニトリル）、及びＴＨＦ−ｄ８（重水素化テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ−ＭＳ）質量分析または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ−ＭＳ）質量分析のいずれかを使用して記録した。
【０１８１】
指示される場合に、中間体調製物及び実施例化合物をＨＰＬＣによって精製する。表１〜３は、ＨＰＬＣ分離のいくつかについての機器、材料及び条件を列挙する。
【０１８２】
【表１】
2021515004.tif 000009
【０１８３】
【表２】
2021515004.tif 000010
【０１８４】
【表３】
2021515004.tif 000011
【０１８５】
調製及び実施例では、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、エナンチオマーを分離することができる。表４は、ＳＦＣ分離のいくつかについての機器、材料及び条件を列挙する。
【０１８６】
【表４】
2021515004.tif 000012
【０１８７】
ＨＰＬＣ以外に、調製及び実施例のいくつかは、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いることができる。分取ＴＬＣを、典型的にはシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート上で実行する。
【０１８８】
クロマトグラフィーによる単離後に、溶媒を除去し、生成物を遠心エバポレーター（例えばＧｅｎｅＶａｃ（商標））、回転エバポレーター、排出フラスコ（ｅｖａｃｕａｔｅｄ  ｆｌａｓｋ）等の中で乾燥させることができる。不活性雰囲気（例えば窒素）または反応性雰囲気（例えばＨ２）中の反応を、典型的には約１気圧（１４．７ｐｓｉ）の圧力で実行する。
【０１８９】
調製１：メチル２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【０１９０】
【化７】
2021515004.tif 000013
【０１９１】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−メチルピリジン−２−オール（０．５００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（０．６０６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でゆっくり添加した。溶液を室温へ温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）及びブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、表題化合物（０．３２４ｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３についての計算値， ２２４．１２；実測値， ２２４．１．
【０１９２】
調製２：２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０１９３】
【化８】
2021515004.tif 000014
【０１９４】
ＴＨＦ（８．１３ｍＬ）及び水（２．７１ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（０．３２４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム水和物（０．１８３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３２１ｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３についての計算値， ２１０．１１；実測値， ２１０．１．
【０１９５】
調製３：３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０１９６】
【化９】
2021515004.tif 000015
【０１９７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（トシルオキシ）プロパノエート（０．８００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）へ、２−エチルフェノール（０．６８３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で一晩加熱し、次いで水によりクエンチし、濃ＨＣｌによりｐＨ２へ酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、半固体として表題化合物（０．２００ｇ、３２％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ３についての計算値， ２２３．１３；実測値， ２２３．１．
【０１９８】
調製４：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン
【０１９９】
【化１０】
2021515004.tif 000016
【０２００】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
【０２０１】
【化１１】
2021515004.tif 000017
【０２０２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（２．２０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管中で９０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃの中へ抽出し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインにより逐次的に洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色半固体として表題化合物（３．３２ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値３５３．１６；実測値， ３５４．３．
【０２０３】
ステップＢ：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３．３２ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタノール中の６ＮのＨＣｌ（７．８４ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応が完了するまで撹拌し、次いで濃縮して、過剰のメタノールを除去した。形成された白色沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１．５ｇ、６３％）を得た。
【０２０４】
調製５：１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２０５】
【化１２】
2021515004.tif 000018
【０２０６】
ステップＡ：（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール
【０２０７】
【化１３】
2021515004.tif 000019
【０２０８】
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１．２６１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を１度に、ＤＭＦ（７１．７ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジイルジメタノール（２．３０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で添加した。溶液を１５分間撹拌し、その後（ブロモエチル）ベンゼン（３．３８ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温へ温め、２４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃにより溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．１１５ｇ、５７％）を得た。
【０２０９】
ステップＢ：１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシル酸
【０２１０】
【化１４】
2021515004.tif 000020
【０２１１】
Ｈ２ＳＯ４水溶液中の２ＭのＣｒＯ３（１５．２３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液を、アセトン（４８．３ｍＬ）中の（１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（２．７８８ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、室温でゆっくり滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでイソプロパノール（１ｍＬ）によりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料を水中に取り込み、Ｅｔ２Ｏにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色結晶固体として表題化合物（２．６８８ｇ、９０％）を得た。
【０２１２】
ステップＣ：１−（（ベンジルオキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２１３】
【化１５】
2021515004.tif 000021
【０２１４】
ＤＭＦ（６５．２ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−アミン（２．２３２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び１−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシル酸（２．６８８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（７．４３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．８３ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ヘプタン中の８０％のＥｔＯＡｃにより溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、浅黄色固体として表題化合物（２．８０５ｇ、７１％）を得た。
【０２１５】
ステップＤ：１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２１６】
メタノール（１０５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０．５４ｍＬ）中の１−（（ベンジルオキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（２．８０５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（１０ｗｔ％、０．９８７ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素の雰囲気下で３時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製無しにこれを使用した（１．９７ｇ、定量的であると推測される）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ − ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２１３．１６；実測値， ２１３．２０．
【０２１７】
調製６：メチル２，２−ジメチル−３−（トシルオキシ）プロパノエート
【０２１８】
【化１６】
2021515004.tif 000022
【０２１９】
ピリジン（２０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（０．９６２ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０９２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物へ、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌したままにした。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。白色沈殿物を濾過によって除去し、濾液は減圧下で濃縮した。粗製残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中に取り込み、もたらされた沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、透明油として表題化合物（１．９ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７７ − ７．８１ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｏ５Ｓについての計算値， ２８７．１；実測値， ２８７．１．
【０２２０】
調製７：メチル３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２１】
【化１７】
2021515004.tif 000023
【０２２２】
５００ｍＬの三つ首丸底フラスコに、２−クロロフェノール（５．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（５．１４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を装入した。もたらされた溶液を窒素下で２℃へ冷却した。トリフェニルホスフィン（１０．２０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＤＩＡＤ（７．５６ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を２０分間の間にわたって添加した。反応混合物を８０℃へ１５時間加熱し、次いで室温へ冷却させた。混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭＴＢＥによりすすいだ。有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により洗浄した。固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固し、ヘプタン（２０ｍＬ）により希釈し、濾過して固体を除去して、ヘプタン（４０ｍＬ）によりすすいだ。合わせた濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、浅黄色油（９．４４ｇ、定量的であると推測される）を得て、追加の精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３についての計算値， ２４３．０７９；実測値， ２４３．１０．
【０２２３】
調製８：メチル２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエート
【０２２４】
【化１８】
2021515004.tif 000024
【０２２５】
表題化合物を、２−クロロフェノールの代わりに２−トリフルオロメチルフェノール（０．５００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を使用して、調製７に類似する方式で調製した。生成物を、桃色液体（６４２．９ｍｇ、７５％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｏ３についての計算値， ２７７．１０；実測値， ２７７．１．
【０２２６】
調製９：メチル３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２２７】
【化１９】
2021515004.tif 000025
表題化合物（４１２ｍｇ、５１％）を、２−クロロフェノールの代わりに４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用して、調製７に類似する方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３についての計算値３０２．１０；実測値， ３０２．３．
【０２２８】
調製１０：メチル２，２−ジメチル−３−フェノキシプロパノエート
【０２２９】
【化２０】
2021515004.tif 000026
【０２３０】
表題化合物（１８４ｍｇ、１７％）を、２−クロロフェノールの代わりにフェノール（０．５００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を使用して、調製７に類似する方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３についての計算値， ２０９．１２；実測値， ２０９．２．
【０２３１】
調製１１：３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２３２】
【化２１】
2021515004.tif 000027
【０２３３】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（９．４４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１５ｍＬ）及び水酸化リチウム（１．８６３ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加して混合を改善し、反応混合物を室温で追加の２．５時間及び４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却させ、減圧下で約４５ｇまで濃縮した。濃縮物を水とトルエンとの間で分配し、トルエンにより抽出した。水相をＨＣｌによりｐＨ１へ酸性化し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、水により洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、浅黄色結晶固体として表題化合物（７．３０ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＯ３についての計算値， ２２９．０６；実測値， ２２９．０．
【０２３４】
調製１２：２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸
【０２３５】
【化２２】
2021515004.tif 000028
【０２３６】
メタノール（８．７３ｍＬ）及び水（２．９１ｍＬ）の混合物中のメチル２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパノエート（６４２．９ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム水和物（３９１ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）により室温で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液により酸性化し、ＤＣＭにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油として表題化合物（３９１．４ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｏ３についての計算値２６３．１０；実測値， ２６３．１．
【０２３７】
調製１３：３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２３８】
【化２３】
2021515004.tif 000029
【０２３９】
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（２．３３ｍＬ）中のメチル３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（４１２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム（１６４ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液により酸性化し、ＤＣＭにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、５１％）を得た。
【０２４０】
調製１４：２，２−ジメチル−３−フェノキシプロパン酸
【０２４１】
【化２４】
2021515004.tif 000030
【０２４２】
表題化合物（１１４ｍｇ、６６％）を、メチル３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル２，２−ジメチル−３−フェノキシプロパノエート（１８４ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を使用して、調製１３に類似する方式で調製した。
【０２４３】
調製１５：３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０２４４】
【化２５】
2021515004.tif 000031
【０２４５】
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．７３６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で組み合わせて、茶色溶液を得た。反応混合物を１９０℃で３日間加熱し、次いでＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（６０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、黄褐色固体として表題化合物（１．０ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２１５．１７；実測値２１５．２．
【０２４６】
調製１６：メチル３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４７】
【化２６】
2021515004.tif 000032
【０２４８】
１２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−ヒドロキシニコチノニトリル（０．３００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（０．６６０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加して、茶色溶液を得た。反応混合物を０℃へ冷却した。トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．９８４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温へ温め、一晩撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、無色シロップとして表題化合物（０．５８５ｇ、定量的であると推測される）を得た。
【０２４９】
調製１７：３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２５０】
【化２７】
2021515004.tif 000033
【０２５１】
メチル３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．５８３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１２ｍＬ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で組み合わせて、無色溶液を得た。この溶液へ、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（４．９８ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５へ酸性化し、濃縮乾固して、桃色フィルムとして表題化合物（０．５４８ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２２１．０９；実測値， ２２１．１．
【０２５２】
調製１８：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０２５３】
【化２８】
2021515004.tif 000034
【０２５４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．５１７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（０．４３８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８２９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコ中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、黄褐色シロップとして表題化合物（０．８１９ｇ、９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２０１．１６；実測値， ２０１．１．
【０２５５】
調製１９：メチル３−（（５−ブロモピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２５６】
【化２９】
2021515004.tif 000035
【０２５７】
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．１５５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへ、ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加して、白色懸濁物を得た。メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（０．３４２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロピリミジン（０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）経由で、精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、茶色シロップとして表題化合物（０．３６２ｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値， ２８９．０２， ２９１．０２；実測値２９１．０．
【０２５８】
調製２０：メチル３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２５９】
【化３０】
2021515004.tif 000036
【０２６０】
メチル３−（（５−ブロモピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．３６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．５０ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０２ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で組み合わせて、黄褐色の懸濁物を得た。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中で１３０℃で９０分間照射した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色フィルムとして粗製表題化合物（０．３１３ｇ、定量的であると推測される）を得て、精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２５１．１３；実測値， ２５１．４．
【０２６１】
調製２１：３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２６２】
【化３１】
2021515004.tif 000037
【０２６３】
メチル３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．３１３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を装入した２５０ｍＬの丸底フラスコへ、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．５０ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を添加して、黄褐色溶液を得た。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物（０．２９６ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２３７．１２；実測値， ２３７．４．
【０２６４】
調製２２：１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【０２６５】
【化３２】
2021515004.tif 000038
【０２６６】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸（０．５００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．４３９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６０７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．００８ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を組み合わせて、黄色溶液を得た。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。もたらされた残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化シリカカラムクロマトグラフィー（６０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、白色フィルムとして表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２２７．１８；実測値， ２２７．２．
【０２６７】
調製２３：メチル３−（（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２６８】
【化３３】
2021515004.tif 000039
【０２６９】
表題化合物を、５−ブロモ−４−クロロピリミジンの代わりに３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルピリジン（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製１９に類似する方式で調製した。生成物を、無色のシロップ（０．４５２ｇ、５７％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ３についての計算値， ３０２．０４；実測値， ３０２．１．
【０２７０】
調製２４：メチル３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７１】
【化３４】
2021515004.tif 000040
【０２７２】
表題化合物を、メチル３−（（５−ブロモピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．４５２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を使用して、調製２０に類似する方式で調製した。生成物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、無色シロップとして表題化合物（０．２７７ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３についての計算値， ２６４．１６；実測値， ２６４．５．
【０２７３】
調製２５：３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２７４】
【化３５】
2021515004.tif 000041
【０２７５】
表題化合物を、メチル３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．２７７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、調製２１に類似する方式で調製した。生成物（０．２６３ｇ、定量的であると推測される）をさらなる精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３についての計算値， ２５０．１４；実測値， ２５０．４．
【０２７６】
調製２６：メチル３−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２７７】
【化３６】
2021515004.tif 000042
【０２７８】
表題化合物を、５−ブロモ−４−クロロピリミジンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製１９に類似する方式で調製した。生成物を、無色シロップ（０．７９５ｇ、定量的であると推測される）として分離し、精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ３についての計算値， ３０２．０４；実測値， ３０２．０．
【０２７９】
調製２７：メチル３−（（５−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２８０】
【化３７】
2021515004.tif 000043
【０２８１】
表題化合物を、メチル３−（（５−ブロモピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．７９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製２０に類似する方式で調製した。生成物を、ヘプタン中の２０％のＥｔＯＡｃにより溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、無色フィルム（０．１１４ｇ、１６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３についての計算値， ２６４．１６；実測値， ２６４．４．
【０２８２】
調製２８：３−（（５−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２８３】
【化３８】
2021515004.tif 000044
【０２８４】
表題化合物を、メチル３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．１１４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を使用して、調製２１に類似する方式で調製した。生成物（０．１０８ｇ、定量的であると推測される）をさらなる精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３についての計算値， ２５０．１４；実測値， ２５０．４．
【０２８５】
調製２９：メチル３−（（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２８６】
【化３９】
2021515004.tif 000045
【０２８７】
表題化合物を、５−ブロモ−４−クロロピリミジンの代わりに３−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製１９に類似する方式で調製した。生成物を、無色シロップ（０．７９５ｇ、定量的であると推測される）として分離し、精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ３についての計算値， ３０２．０４；実測値， ３０２．０．
【０２８８】
調製３０：メチル３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０２８９】
【化４０】
2021515004.tif 000046
【０２９０】
表題化合物を、メチル３−（（５−ブロモピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．７９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製２０に類似する方式で調製した。生成物（０．６９３ｇ、定量的であると推測される）をさらなる精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３についての計算値， ２６４．１６；実測値， ２６４．５．
【０２９１】
調製３１：３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０２９２】
【化４１】
2021515004.tif 000047
【０２９３】
表題化合物を、メチル３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートの代わりにメチル３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．６９３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を使用して、調製２１に類似する方式で調製した。生成物（０．６５６ｇ、定量的であると推測される）をさらなる精製無しに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３についての計算値， ２５０．１４；実測値， ２５０．４．
【０２９４】
調製３２：メチル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【０２９５】
【化４２】
2021515004.tif 000048
【０２９６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノエート（３．６０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＨ（６０ｗｔ％、１．４５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水の中へ注ぎ、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨ６へ酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、石油エーテル及びＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（２．２ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０ − ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３についての計算値， ２７８．１０；実測値， ２７７．９．
【０２９７】
調製３３：２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０２９８】
【化４３】
2021515004.tif 000049
【０２９９】
ジオキサン（２２ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（２．２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２Ｍの水酸化リチウム水溶液（１１．９０ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物（１．７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ − ７．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３についての計算値， ２６４．０８；実測値， ２６３．９．
【０３００】
調製３４：ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン
【０３０１】
【化４４】
2021515004.tif 000050
【０３０２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸（２．４２６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．９６３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）中で組み合わせて、緑色溶液を得た。混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、薄茶色シロップとして表題化合物（２．０１ｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ２４１．０７；実測値， ２４１．１．
【０３０３】
調製３５：ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０３０４】
【化４５】
2021515004.tif 000051
【０３０５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン（２．０１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及び亜鉛（４．３７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２３ｍＬ）及び酢酸（２３ｍＬ）中で組み合わせて、灰色懸濁物を得た。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により処理した。有機相を濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、茶色シロップとして表題化合物（１．１３ｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２についての計算値， ２１１．０９；実測値， ２１１．１．
【０３０６】
調製３６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０３０７】
【化４６】
2021515004.tif 000052
【０３０８】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（０．６３４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミン（１．１３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４４７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で組み合わせて、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、シロップとして表題化合物（１．３６ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３１１．１４；実測値， ３１１．４．
【０３０９】
調製３７：２−ニトロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
【０３１０】
【化４７】
2021515004.tif 000053
【０３１１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５．０５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（３７．１ｍＬ、６８１ｍｍｏｌ）中で溶解して、黄色溶液を得た。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、灰白色固体（６．４７ｇ、９５％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２３７．０５；実測値， ２３７．１．
【０３１２】
調製３８：（Ｅ）−５−（２−ニトロビニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３１３】
【化４８】
2021515004.tif 000054
【０３１４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−ニトロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール（６．４７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解して、黄色溶液を得た。無水酢酸（２．５９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液により処理した。有機相を分離し、水相はＤＣＭにより抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、ヘプタン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、黄色固体として表題化合物（５．７４ｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２１９．０３；実測値， ２１９．０４．
【０３１５】
調製３９：ｔｒａｎｓ−５−（１−メチル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０３１６】
【化４９】
2021515004.tif 000055
【０３１７】
表題化合物を、（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの代わりに（Ｅ）−５−（２−ニトロビニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．７４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製３４に類似する方式で調製した。生成物を、黄褐色シロップ（５．８８ｇ、８１％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２７６．０９；実測値， ２７６．２．
【０３１８】
調製４０：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３１９】
【化５０】
2021515004.tif 000056
【０３２０】
表題化合物（３．９４ｇ、７５％）を、ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジンの代わりにｔｒａｎｓ−５−（１−メチル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．８８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を使用して、調製３５に類似する方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３についての計算値， ２４６．１１；実測値， ２４６．１．
【０３２１】
調製４１：ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０３２２】
【化５１】
2021515004.tif 000057
【０３２３】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を使用して、調製３６に類似する方式で調製した。生成物を、茶色シロップ（１．５ｇ、８２％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．１７；実測値， ３４６．５．
【０３２４】
調製４２：１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロエタン−１−オール
【０３２５】
【化５２】
2021515004.tif 000058
【０３２６】
表題化合物を、ニトロメタン（５２．１ｍＬ、９５５ｍｍｏｌ）中の６−メチルニコチンアルデヒド（４．９０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製３７に類似する方式で調製した。生成物を、灰白色固体（６．１ｇ、８３％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３についての計算値， １８３．０７；実測値， １８３．０１．
【０３２７】
調製４３：（Ｅ）−２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン
【０３２８】
【化５３】
2021515004.tif 000059
【０３２９】
表題化合物を、２−ニトロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オールの代わりに１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロエタン−１−オール（６．１０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製３８に類似する方式で調製した。生成物を、黄色固体（４．３５ｇ、７９％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２についての計算値， １６５．０６；実測値， １６５．１．
【０３３０】
調製４４：ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（１−メチル−４−ニトロピロリジン−３−イル）ピリジン
【０３３１】
【化５４】
2021515004.tif 000060
【０３３２】
表題化合物を、（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの代わりに（Ｅ）−２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン（４．３５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を使用して、調製３４に類似する方式で調製した。生成物を、黄褐色シロップ（４．２３ｇ、７２％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２２２．１２；実測値， ２２２．１．
【０３３３】
調製４５：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３３４】
【化５５】
2021515004.tif 000061
【０３３５】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジンの代わりにｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（１−メチル−４−ニトロピロリジン−３−イル）ピリジン（４．２３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を使用して、調製３５に類似する方式で調製した。生成物を、黄褐色シロップ（２．１５ｇ、５９％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３についての計算値， １９２．１４；実測値， １９２．１．
【０３３６】
調製４６：ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０３３７】
【化５６】
2021515004.tif 000062
【０３３８】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン（１．０２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を使用して、調製３６に類似する方式で調製した。生成物を、黄褐色シロップ（１．１４ｇ、７３％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２９２．１９；実測値， ２９２．２．
【０３３９】
調製４７：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３４０】
【化５７】
2021515004.tif 000063
【０３４１】
ステップＡ：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロエタン−１−オール
【０３４２】
【化５８】
2021515004.tif 000064
【０３４３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．００ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（５５ｍＬ）中で溶解して、淡黄色溶液を得た。トリエチルアミン（６．３３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。過剰のニトロメタンを除去して、粗製残留物として表題化合物（７．７７ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ３についての計算値， １７２．０７；実測値， １７２．２．
【０３４４】
ステップＢ：（Ｅ）−１−メチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３４５】
【化５９】
2021515004.tif 000065
【０３４６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロエタン−１−オール（７．７７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で溶解して、茶色溶液を得た。無水酢酸（４．２９ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２７７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水によりクエンチした。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色固体として表題化合物（６．６６ｇ、９６％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏ２についての計算値， １５４．０５；実測値， １５４．２．
【０３４７】
ステップＣ：４−（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３４８】
【化６０】
2021515004.tif 000066
【０３４９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｅ）−１−メチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（７．０７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中で組み合わせて、黄褐色溶液を得た。反応混合物を０℃へ冷却し、ＴＦＡ（０．１５０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、無色シロップとして表題化合物（０．８６２ｇ、１５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２についての計算値２８７．１５；実測値， ２８７．４．
【０３５０】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３５１】
【化６１】
2021515004.tif 000067
【０３５２】
１２５ｍＬの丸底フラスコ中で、メタノール（８ｍＬ）及び酢酸（８ｍＬ）中の４−（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８６２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（１．５７５ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）の灰色懸濁物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に取り込み、水酸化アンモニウム水溶液により中和し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、表題化合物（０．７７２ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４についての計算値， ２５７．１８；実測値， ２５７．３．
【０３５３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【０３５４】
【化６２】
2021515004.tif 000068
【０３５５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン（０．７７２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．６５７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解して、黄褐色溶液を得た。トリエチルアミン（０．６２９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色シロップとして表題化合物（１．０７３ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３５７．２３；実測値， ３５７．４．
【０３５６】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【０３５７】
【化６３】
2021515004.tif 000069
【０３５８】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．０７３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中で溶解して、茶色溶液を得た。反応混合物を、ギ酸アンモニウム（０．９４９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０％、０．１２８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。追加のギ酸アンモニウム（０．９４９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、紫色固体として表題化合物（０．８０２ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についての計算値２６７．１８；実測値， ２６７．３．
【０３５９】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【０３６０】
【化６４】
2021515004.tif 000070
【０３６１】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．８０２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％の水溶液、０．６５８ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中で溶解して、茶色溶液を得た。反応混合物をＮａＢＨ４（０．３４２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜５％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（３０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、黄褐色フィルムとして表題化合物（０．５４４ｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値， ２８１．２０；実測値［Ｍ−５５］， ２２５．２．
【０３６２】
ステップＨ：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３６３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．５４４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１．９４ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、表題化合物のＨＣｌ塩（０．４３３ｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１６Ｎ４についての計算値， １８１．１４；実測値， １８１．２．
【０３６４】
調製４８：ｔｒａｎｓ−５−（１−ベンジル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−２−メチルピリジン
【０３６５】
【化６５】
2021515004.tif 000071
【０３６６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｅ）−２−メチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン（２．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で組み合わせて、黄褐色溶液を得た。反応混合物を０℃へ冷却し、ＴＦＡ（０．１１７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の０〜のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、薄茶色シロップとして表題化合物（４．４７ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２９８．１５；実測値， ２９８．３．
【０３６７】
調製４９：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
【０３６８】
【化６６】
2021515004.tif 000072
【０３６９】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジンの代わりにｔｒａｎｓ−５−（１−ベンジル−４−ニトロピロリジン−３−イル）−２−メチルピリジン（４．４７ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）を使用して、調製３５に類似する方式で調製した。生成物を、淡黄色シロップ（１．４７ｇ、３７％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３についての計算値， ２６８．１７；実測値， ２６８．３．
【０３７０】
調製５０：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０３７１】
【化６７】
2021515004.tif 000073
【０３７２】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１５０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−アミン（０．１１３ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．２６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中で組み合わせて、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中の３０〜９０％のヘキサンの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、表題化合物（０．１５ｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ５１３．２４；実測値， ５１３．６．
【０３７３】
調製５１：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０３７４】
【化６８】
2021515004.tif 000074
【０３７５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。ギ酸アンモニウム（０．０９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び活性炭担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で９０℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、無色フィルムとして表題化合物（０．１０８ｇ、８７％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４２３．１９；実測値， ４２３．５．
【０３７６】
調製５２：メチル２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（代替手順）
【０３７７】
【化６９】
2021515004.tif 000075
【０３７８】
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（２．９７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２−フルオロ−３−メチルピリジン（２．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後に、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色油として表題化合物（０．７７ｇ、１８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３についての計算値， ２２４．１３；実測値， ２２４．２．
【０３７９】
調製５３：２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０３８０】
【化７０】
2021515004.tif 000076
【０３８１】
メチル２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（０．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。水酸化リチウム（２Ｍ、６．９０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、白色固体として表題化合物のリチウム塩（１．０４ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３についての計算値， ２１０．１１；実測値， ２１０．２．
【０３８２】
調製５４：（Ｅ）−１，３−ジメチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３８３】
【化７１】
2021515004.tif 000077
【０３８４】
ニトロメタン（３５ｍＬ）中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸アンモニウム（０．１５５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。過剰のニトロメタンを減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、黄色固体として表題化合物（１．３１ｇ、９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２についての計算値， １６８．０８；実測値， １６８．２．
【０３８５】
調製５５：ｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０３８６】
【化７２】
2021515004.tif 000078
【０３８７】
表題化合物のＨＣｌ塩（０．２７４ｇ）を、（Ｅ）−１−メチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（Ｅ）−１，３−ジメチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を使用して、調製４７のステップＣ〜Ｈに類似する方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４についての計算値， １９５．１６；実測値， １９５．２．
【０３８８】
調製５６：メチル３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０３８９】
【化７３】
2021515004.tif 000079
【０３９０】
表題化合物を、２−フルオロ−３−メチルピリジンの代わりに３−シクロプロピル−３−フルオロピリジン（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を使用して、調製５２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色油（３．６３ｇ、定量的であると推測される）として分離し、さらなる精製無しにこれを使用した。
【０３９１】
調製５７：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０３９２】
【化７４】
2021515004.tif 000080
【０３９３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、メチル３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（３．６３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水酸化リチウム水溶液（２９．２ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中で組み合わせて、茶色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌによりｐＨ５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色シロップとして表題化合物（３．４３ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３についての計算値， ２３６．１３；実測値， ２３６．２．
【０３９４】
調製５８：（Ｅ）−１，５−ジメチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３９５】
【化７５】
2021515004.tif 000081
【０３９６】
表題化合物を、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの代わりに１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．８３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製５４に類似する方式で調製した。生成物を、無色油（１．１１８ｇ、定量的であると推測される）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２についての計算値１６８．０８；実測値， １６８．２．
【０３９７】
調製５９：ｔｒａｎｓ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０３９８】
【化７６】
2021515004.tif 000082
【０３９９】
表題化合物のＨＣｌ塩（０．６２９ｇ）を、（Ｅ）−１−メチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（Ｅ）−１，５−ジメチル−４−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１１８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を使用して、調製４７のステップＣ〜Ｈに類似する方式で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４についての計算値， １９５．１６；実測値， １９５．２．
【０４００】
調製６０：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０１】
【化７７】
2021515004.tif 000083
【０４０２】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．１１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．１４０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄茶色シロップとして表題化合物（０．９６２ｇ、９６％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【０４０３】
調製６１：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０４】
【化７８】
2021515004.tif 000084
【０４０５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を使用して、調製６０に類似する方式で調製した。生成物を、さらなる精製無しに使用した（０．９９８ｇ、９９％）。
【０４０６】
調製６２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０７】
【化７９】
2021515004.tif 000085
【０４０８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０９】
【化８０】
2021515004.tif 000086
【０４１０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（０．５８１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）の無色溶液を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．５３７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液により処理し、ＮａＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色シロップとして表題化合物（１．４９ｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３０９．２０；実測値［Ｍ−５５］， ２５３．２．
【０４１１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１２】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．４９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を使用して、調製６０に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（１．０５ｇ、定量的）として分離し、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ２１９．１５；実測値［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシ］， １４５．１．
【０４１３】
調製６３：ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート
【０４１４】
【化８１】
2021515004.tif 000087
【０４１５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を使用して、調製６０に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（０．２２６ｇ、２２％）として分離し、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２２７．３２；実測値［Ｍ−５５］， １７１．２．
【０４１６】
調製６４：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロピペリジン−１−カルボキシレート
【０４１７】
【化８２】
2021515004.tif 000088
【０４１８】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を使用して、調製６２に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（１．００５ｇ、定量的であると推測される）として分離し、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ２３５．１２；実測値［Ｍ−５５］， １７９．１．
【０４１９】
調製６５：メチル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【０４２０】
【化８３】
2021515004.tif 000089
【０４２１】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（５．０２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、２．０２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで１／３の体積へ濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色油として粗製表題化合物（７．４２ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４についての計算値， ２９４．０９；実測値， ２９４．３．
【０４２２】
調製６６：２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０４２３】
【化８４】
2021515004.tif 000090
【０４２４】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、メチル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（６．８９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２Ｍ、４７．０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中で組み合わせて、茶色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１／３の体積へ濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液により酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、無色油として表題化合物（３．１７ｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４についての計算値， ２８０．０７；実測値， ２８０．１３．
【０４２５】
調製６７：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４２６】
【化８５】
2021515004.tif 000091
【０４２７】
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート
【０４２８】
【化８６】
2021515004.tif 000092
【０４２９】
１２５ｍＬの丸底フラスコ中で、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１４３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２２５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．５４８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０．０９ｍＬ）中で組み合わせて、橙色溶液を得た。反応混合物を介して窒素を５分間バブリングし、次いでそれを７５℃で一晩加熱した。後続して混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、もたらされた残留物を、ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、黄色シロップとして表題化合物（１．１６ｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３７２．１７；実測値， ３７２．４．
【０４３０】
ステップＢ：ｃｉｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０４３１】
【化８７】
2021515004.tif 000093
【０４３２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（１．１６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、炭素担持ジヒドロキシパラジウム（２０ｗｔ％、０．２１９ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．７８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３１．２ｍＬ）中で組み合わせて、黒色懸濁物を得た。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（１．１４５ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３７４．１９；実測値［Ｍ−５５］， ３１８．２．
【０４３３】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０４３４】
【化８８】
2021515004.tif 000094
【０４３５】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ナトリウム金属（０．１４１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、金属が消えるまで窒素雰囲気下でエタノール（１８．４ｍＬ）中で撹拌した。この溶液を、エタノール（１２．３ｍＬ）中のｃｉｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１４５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコへ、移動した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、次いで室温へ冷却させた。混合物を濃縮し、残留物をＨＣｌ希釈水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色シロップとして表題化合物（１．１４５ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３７４．１９；実測値［Ｍ−５５］， ３１８．２．
【０４３６】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシル酸
【０４３７】
【化８９】
2021515004.tif 000095
【０４３８】
エタノール（８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１４５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の茶色溶液へ、水酸化ナトリウム（１０Ｍ、０．７３７ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色シロップとして表題化合物（１．０６ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３４６．１６；実測値， ３４６．３．
【０４３９】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシル酸（１．０６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホロアジダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｔｅ）（１．００ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４２ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ））を、トルエン（１８ｍＬ）中で組み合わせて、茶色溶液を得た。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温へ冷却した。水酸化ナトリウム（１０Ｍ、３．０７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（６０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、無色フィルムとして表題化合物（０．５６ｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３１７．１８；実測値［Ｍ−５５］， ２６１．２．
【０４４１】
調製６８：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４２】
【化９０】
2021515004.tif 000096
【０４４３】
ステップＡ：エチル１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０４４４】
【化９１】
2021515004.tif 000097
【０４４５】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（３．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の灰色の懸濁物を、−４０℃へ冷却した（アセトニトリル中のドライアイス）。臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４６．９ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート（２．０２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。反応混合物を−４０℃で６時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチした。有機層を分離し、水層はＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。画分を収集して、無色シロップを得て、それを水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（６０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、無色フィルムとして表題化合物（１．２１ｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２についての計算値， ２７６．２０；実測値， ２７６．３．
【０４４６】
ステップＢ：エチル３−エチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０４４７】
【化９２】
2021515004.tif 000098
【０４４８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１．２１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び炭素担持ジヒドロキシパラジウム（２０ｗｔ％、０．３０９ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の黒色懸濁物を、水素気体により３回排出及び再充填した。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色シロップとして表題化合物（０．８１４ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２についての計算値， １８６．１５；実測値， １８６．３．
【０４４９】
ステップＣ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０４５０】
【化９３】
2021515004.tif 000099
【０４５１】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル３−エチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．８１４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１８ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）の無色溶液を、室温で７時間撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＤＣＭにより抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色シロップとして表題化合物（１．２５ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４についての計算値， ２８６．２０；実測値［Ｍ−Ｂｏｃ］， １８６．０．
【０４５２】
ステップＤ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ｔｒａｎｓ−４−エチル３−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０４５３】
【化９４】
2021515004.tif 000100
【０４５４】
エタノール（１７．６ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル３−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の無色の溶液へ、エタノール（２６．３ｍＬ）中のナトリウム金属（０．２０２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の新鮮に作製された溶液を添加した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色シロップとして粗製表題化合物（１．２５ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【０４５５】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルピペリジン−４−カルボキシル酸
【０４５６】
【化９５】
2021515004.tif 000101
【０４５７】
ジオキサン（１６ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ｔｒａｎｓ−４−エチル３−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２Ｍ、８．７８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の茶色溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ希釈水溶液によりｐＨ５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色シロップとして表題化合物（１．０５ｇ、９３％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【０４５８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４５９】
トルエン（２７．２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルピペリジン−４−カルボキシル酸（１．０５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホロアジダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｔｅ）（１．３３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８５３ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）の茶色溶液を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ、４．０８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色シロップとして表題化合物（０．６２２ｇ、６７％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２２９．１９；実測値， ２２９．２．
【０４６０】
調製６９：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６１】
【化９６】
2021515004.tif 000102
【０４６２】
メタノール（２９．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．１１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無色溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．１４０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。追加のギ酸アンモニウム（１．１１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で追加の１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物（１．００ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２２９．１９；実測値［Ｍ−５５］， １７３．１．
【０４６３】
調製７０：１，５，５−トリメチルピロリジン−３−アミン
【０４６４】
【化９７】
2021515004.tif 000103
【０４６５】
メタノール（５２．４ｍＬ）中の１，５，５−トリメチルピロリジン−３−オン（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．９８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．２５１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の黒色懸濁物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、黄色シロップとして表題化合物（０．６３ｇ、６２％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１６Ｎ２についての計算値， １２９．１４；実測値， １２９．１．
【０４６６】
調製７１：４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−アミン
【０４６７】
【化９８】
2021515004.tif 000104
【０４６８】
メタノール（２１．４ｍＬ）中の４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−オン（０．６９０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．２３５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、６４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＮＨカラム）によって精製した。画分を蒸発させて、茶色フィルムとして表題化合物（０．３０８ｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２についての計算値， ２１７．１７；実測値， ２１７．２．
【０４６９】
調製７２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７０】
【化９９】
2021515004.tif 000105
【０４７１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７２】
【化１００】
2021515004.tif 000106
【０４７３】
ガラスバイアルを窒素によりパージし、無水ＴＨＦ（６．３ｍＬ）、ジアセトキシパラジウム（２８．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）により装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが溶解されるまで、混合物を１５分間撹拌した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１．０Ｍ、２５１μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（３３２μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５〜５０℃で４時間の間にわたってゆっくり加熱し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）の中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン中の１５〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（１７２ｍｇ、２４％）を得た。
【０４７４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７５】
【化１０１】
2021515004.tif 000107
【０４７６】
ＤＣＭ（４．７ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（ＥｔＯＨ中で３３％、１３４μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（９８９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物へ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。もたらされた混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として表題化合物（２６０ｍｇ、９２％）を得て、さらなる精製無しにこれを直接使用した。
【０４７７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４７８】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（７３．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌し、後続して６０℃で一晩加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、薄茶色油として表題化合物のＴＦＡ塩（１７ｍｇ、９．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ５５０．２８；実測値， ５５０．１．
【０４７９】
調製７３：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８０】
【化１０２】
2021515004.tif 000108
【０４８１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８２】
【化１０３】
2021515004.tif 000109
【０４８３】
シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３６．９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４５３ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０分間のインターバルで２回に分けて添加した。後続して反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５．０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を除去して、無色油として表題化合物（１７５ｍｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【０４８４】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８５】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（５４．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物（３４ｍｇ、３１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ５３６．２７；実測値， ５３６．１．
【０４８６】
調製７４：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８７】
【化１０４】
2021515004.tif 000110
【０４８８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４８９】
【化１０５】
2021515004.tif 000111
【０４９０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４２０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＯＡｃ（７００ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水の中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ、９５％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２９１．１７；実測値， ２９１．２．
【０４９１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９２】
１：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ラネーニッケル（０．２ｇ）を添加した。懸濁物を真空下で脱気し、Ｈ２により複数回パージした。混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下で７０℃で２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、それをＥｔＯＡｃによりすすいだ。濾液をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７５ｇ、８７％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した（７７％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２７７．１９；実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］， ２２１．１．
【０４９３】
調製７５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９４】
【化１０６】
2021515004.tif 000112
【０４９５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下で２５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中の６０〜８０％のＡＣＮ（０．０５％のＨＣｌを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物（２４０ｍｇ、３８％）を得た（９４％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ５２２．２６；実測値， ５２２．０．
【０４９６】
調製７６：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４９７】
【化１０７】
2021515004.tif 000113
【０４９８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）オキシ）プロパノイル）アミノ）−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＩ（１．０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＮａＨ（６０ｗｔ％、１１．４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）を混合物に添加し、一晩撹拌した。混合物をブラインに添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として３：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣによって精製して、無色油として表題化合物（３５ｍｇ、６９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ５３６．２７；実測値， ５３６．３．
【０４９９】
調製７７：２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０５００】
【化１０８】
2021515004.tif 000114
【０５０１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０２】
【化１０９】
2021515004.tif 000115
【０５０３】
ガラスバイアルを窒素によりパージし、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５６ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）により装入した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが溶解されるまで、混合物を１５分間撹拌した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で５０ｗｔ％、０．２３９ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．５７９ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５〜５０℃で４時間ゆっくり加熱し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）の中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（５７０ｍｇ、４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３についての計算値， ２７６．３４；実測値［Ｍ−５５］， ２２０．１．
【０５０４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０５】
【化１１０】
2021515004.tif 000116
【０５０６】
シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（７．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１２０４ｍｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０分間のインターバルで２回に分けて添加した。もたらされた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５．０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒を除去して、無色油として表題化合物（４２０ｍｇ、９７％の収率）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２７７．３４；実測値［Ｍ−５５］， ２２１．１．
【０５０７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５０８】
【化１１１】
2021515004.tif 000117
【０５０９】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）のシス立体異性体及びトランス立体異性体の混合物を使用して、調製７５に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物（１０２ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ５２２．２５；実測値， ５２２．１．
【０５１０】
ステップＤ：２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０５１１】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６２に類似する方式で調製した。溶媒を除去して、表題化合物のＴＦＡ塩（８７ｍｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４２２．２０；実測値， ４２２．１．
【０５１２】
調製７８：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１３】
【化１１２】
2021515004.tif 000118
【０５１４】
調製７９：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１５】
【化１１３】
2021515004.tif 000119
【０５１６】
ＤＭＦ（５４２７μＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（１５２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２８４μＬ、１．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌しその後に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた溶液を室温で３時間間撹拌し後続して、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色の油として表題のシス立体異性体及びトランス立体異性体を得た。主要ピークをシス立体異性体（５２ｍｇ、１８％）に恣意的に割り当て、マイナーピークをトランス立体異性体（４４ｍｇ、１５％）に恣意的に割り当てた。主要ピーク： ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５についての計算値， ５３８．２５；実測値， ５３８．１．マイナーピーク： ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ３Ｏ５についての計算値， ５３８．２５；実測値， ５３８．１．
【０５１７】
調製８０：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−アミン
【０５１８】
【化１１４】
2021515004.tif 000120
【０５１９】
ステップＡ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート
【０５２０】
【化１１５】
2021515004.tif 000121
【０５２１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２７．８５ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５９．２０ｇ、２７８．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．１６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ、ジオキサン（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素下で９０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色油として表題化合物（４２．７ｇ、３８％）を得た（８５％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３３６．１９；実測値［Ｍ−５５］， ２８０．０．
【０５２２】
ステップＢ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【０５２３】
【化１１６】
2021515004.tif 000122
【０５２４】
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（３０．０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｍｇ（１３．０５ｇ、５３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を窒素雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、淡黄色ゴムとして表題化合物（２７ｇ、９３％、シス：トランス＝１．８：１）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３３８．２１；実測値［Ｍ−５５］， ２８２．０．
【０５２５】
ステップＣ：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ｔｒａｎｓ−３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
【０５２６】
【化１１７】
2021515004.tif 000123
【０５２７】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（シス異性及びトランス異性体の混合物、１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。エタノール中のＥｔＯＮａの溶液（６．５Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間還流下で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液により希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、淡黄色ゴムとして表題化合物（３．５ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についての計算値， ３３８．２１；実測値［Ｍ−５５］， ２８２．０．
【０５２８】
ステップＤ：エチルｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【０５２９】
【化１１８】
2021515004.tif 000124
【０５３０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ｔｒａｎｓ−３−エチル４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ、ＴＦＡ（２３．１０ｇ、２０２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物のＴＦＡ塩を水中で溶解し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液により処理してｐＨを９〜１０へ調整し、次いで室温で１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色ゴムとして表題化合物（１．３５ｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２３８．１６；実測値， ２３８．０．
【０５３１】
ステップＥ：エチルｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【０５３２】
【化１１９】
2021515004.tif 000125
【０５３３】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ、ホルムアルデヒド（４０％の水溶液、１．７１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．８２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水及びＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、水中の１〜３０％のＡＣＮ（０．１％のＴＦＡを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １０μｍ、５０ｍｍ内径×２５０ｍｍカラム）によって精製した。もたらされたＴＦＡ塩をＮａ２ＣＯ３水溶液により塩基性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色油として表題化合物（１．０ｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２５２．１７；実測値， ２５２．２．
【０５３４】
ステップＦ：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシル酸
【０５３５】
【化１２０】
2021515004.tif 000126
【０５３６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム一水和物（１５０．３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を６０℃で２４時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（３×３ｍＬ）により洗浄した。水相を１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ６〜７へ酸性化し、凍結乾燥して、白色固体として表題化合物（ＬｉＣｌと共に）（０．１３５ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２２４．１４；実測値， ２２４．１．
【０５３７】
ステップＧ：ブチル（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート
【０５３８】
【化１２１】
2021515004.tif 000127
【０５３９】
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシル酸（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホロアジダイト（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｔｅ）（４９３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４０時間加熱した。後続して反応混合物を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中の２４〜５４％のＡＣＮ（０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、黄色油として表題化合物（１２０ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についての計算値， ２９５．２１；実測値， ２９５．２．
【０５４０】
ステップＨ：ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−アミン
【０５４１】
エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）中のブチル（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ、ＫＯＨ（５７．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、もたらされた濃縮物を、ＤＣＭ中の０〜２０％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、黄色油として表題化合物（５５ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４についての計算値， １９５．１６；実測値， １９５．２．
【０５４２】
調製８１：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５４３】
【化１２２】
2021515004.tif 000128
【０５４４】
表題化合物を、１，５，５−トリメチルピロリジン−３−オンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、調製７０に類似する方式で調製して、白色固体（１．００５ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２２９．１９；実測値［Ｍ−７２］， １５５．７．
【０５４５】
調製８２：２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０５４６】
【化１２３】
2021515004.tif 000129
【０５４７】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエート（０．３３６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０ｗｔ％、０．１４５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３００ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨＣｌ希釈水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。水層を濃縮し、残留物をエタノール中で再溶解した。沈殿物を濾過により除き、濾液を濃縮して、茶色シロップとして表題化合物（０．４０７ｇ、８３％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ６Ｆ５ＮＯ３についての計算値， ２７２．０３；実測値， ２７２．１．
【０５４８】
調製８３：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
【０５４９】
【化１２４】
2021515004.tif 000130
【０５５０】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエート（０．４０５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０ｗｔ％、０．１３１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後に、３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（０．３００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでＨＣｌ希釈水溶液によりｐＨ５へ処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。水層を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３：１）中で再溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、茶色シロップとして表題化合物（０．５２７ｇ、９９％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３についての計算値， ２４４．０８；実測値， ２４４．２．
【０５５１】
調製８４：エチル２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【０５５２】
【化１２５】
2021515004.tif 000131
【０５５３】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノレート（０．４６８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。ＮａＨ（６０ｗｔ％、９１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．５００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで加熱を除去し、ＨＣｌ希釈水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として粗製表題化合物（０．７９７ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１０Ｆ５ＮＯ４についての計算値， ３１６．０６；実測値， ３１６．３．
【０５５４】
調製８５：２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０５５５】
【化１２６】
2021515004.tif 000132
【０５５６】
ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（０．７９７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｍの水溶液、５．０６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ希釈水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色シロップとして粗製表題化合物（０．７２６ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ６Ｆ５ＮＯ４についての計算値， ２８８．０３；実測値， ２８８．２．
【０５５７】
調製８６：エチル２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【０５５８】
【化１２７】
2021515004.tif 000133
【０５５９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエート（０．４５８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．０９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．３００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＨＣｌ希釈水溶液により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として表題化合物（０．６６２ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２ＮＯ３についての計算値， ２４６．０９；実測値， ２４６．２．
【０５６０】
調製８７：２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸
【０５６１】
【化１２８】
2021515004.tif 000134
【０５６２】
ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（０．６６２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、５．４０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨＣｌ希釈水溶液によりｐＨ５へ処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として粗製表題化合物（０．２３ｇ、３９％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＮＯ３についての計算値， ２１８．０６；実測値， ２１８．２．
【０５６３】
調製８８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６４】
【化１２９】
2021515004.tif 000135
【０５６５】
ＴＨＦ（１．５１ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６８μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体（９５ｍｇ、７３％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ４についての計算値， ４２９．２０；実測値， ４２９．４．
【０５６６】
調製８９：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６７】
【化１３０】
2021515004.tif 000136
【０５６８】
ＤＭＡ（２．２７ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１０４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５４μＬ、１．８２ｍｍｏｌ））の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体（１５０ｍｇ、７８％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値， ４２５．２２；実測値， ４２５．５．
【０５６９】
調製９０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２ジメチルプロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５７０】
【化１３１】
2021515004.tif 000137
【０５７１】
ＤＭＡ（１１ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（５０２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．２２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色半固体（５７８ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値， ４１１．２０；実測値， ４１１．５．
【０５７２】
調製９１：メチル３−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０５７３】
【化１３２】
2021515004.tif 000138
【０５７４】
ＤＭＡ（６．０６ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（５１０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（７２０μＬ、７．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ホットプレート上で１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃにより溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、淡黄色液体として表題化合物（２１８ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８１ − ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ − ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３についての計算値， ２４３．０８；実測値２４３．２．
【０５７５】
調製９２：３−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５７６】
【化１３３】
2021515004.tif 000139
【０５７７】
ＭｅＯＨ（２．２２ｍＬ）中のメチル３−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（２１５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３ＭのＬｉＯＨ水溶液（８８６μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）により処理した。もたらされた反応混合物を４８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液の滴下によってｐＨ２〜３へ酸性化した。酸性化した溶液を、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ（２×）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体（１９５ｍｇ、９６％）として表題化合物を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９２ − ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７ − ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， １２．３１ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＯ３についての計算値， ２２９．０６；実測値［Ｍ−ＯＨ］， ２１１．２．
【０５７８】
調製９３：エチル２，２−ジフルオロ−３−（トシルオキシ）プロパノエート
【０５７９】
【化１３４】
2021515004.tif 000140
【０５８０】
ＤＣＭ（８．１１ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエート（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４５２μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４６４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）により処理した。もたらされた反応混合物を一晩撹拌し、次いでブラインにより希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、透明油として表題化合物（１８１ｍｇ、３６％）を得た。
【０５８１】
調製９４：エチル３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロパノエート
【０５８２】
【化１３５】
2021515004.tif 000141
【０５８３】
ＤＭＦ（１．９６ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−３−（トシルオキシ）プロパノエート（１８１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、３５．２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、２−クロロフェノール（８３ｍｇ、６６．９μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、表題化合物（９７ｍｇ、６２％）を得た。
【０５８４】
調製９５：３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
【０５８５】
【化１３６】
2021515004.tif 000142
【０５８６】
ジオキサン（１．１０ｍＬ）中のエチル３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロパノエート（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．１０ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を５分間撹拌し、真空下で濃縮してジオキサンを除去した。残存水層をｐＨ１〜２へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた油をヘプタン（２０ｍＬ）により希釈し、減圧下で濃縮して、白色固体（８４ｍｇ、９７％）として表題化合物を得た。
【０５８７】
調製９６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８８】
【化１３７】
2021515004.tif 000143
【０５８９】
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸（３０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化オキサリル（２２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＤＣＥ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５４．３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を７０℃へ１時間加熱し、次いで室温へ冷却し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭとブラインとの間で分配した。有機相を濃縮し、ヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、表題化合物（６．０ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４についての計算値， ４３３．１７；実測値［Ｍ−Ｂｏｃ］， ３３３．３．
【０５９０】
実施例１：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０５９１】
【化１３８】
2021515004.tif 000144
【０５９２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０５０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルへ、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０３３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた黄色溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を、水中の５〜３０％のＡＣＮの勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、透明油として表題化合物のＴＦＡ塩（６４ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ − １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７４ − １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８９ − ４．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ − ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８５ − ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ − ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０６．２１；実測値， ３０６．２．
【０５９３】
実施例２：２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０５９４】
【化１３９】
2021515004.tif 000145
【０５９５】
表題化合物のＴＦＡ塩を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１−メチルピロリジン−３−アミン（０．０２９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を、薄茶色油（６４ｍｇ、７２％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ − １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０４ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ − ３．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ − ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２６ − ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２９２．１９；実測値， ２９２．２．
【０５９６】
実施例３：３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０５９７】
【化１４０】
2021515004.tif 000146
【０５９８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（７９．３ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８１ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０９ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０５ − ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ − ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０７ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ − ８．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３１７．１９；実測値， ３１７．２３．
【０５９９】
実施例４：（Ｒ）−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０６００】
【化１４１】
2021515004.tif 000147
【０６０１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１４８ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（６２．７ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、黄褐色フィルムとして表題化合物（４０．４ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６４ − １．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ − １．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ − ２．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ − ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ − ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３１８．２１；実測値， ３１９．３８．
【０６０２】
実施例５：３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６０３】
【化１４２】
2021515004.tif 000148
【０６０４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（５−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１４８ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、黄褐色フィルムとして表題化合物（４９．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ − ０．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０６ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５０ − ８．５３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３３３．２２；実測値， ３３３．２４．
【０６０５】
実施例６：３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６０６】
【化１４３】
2021515004.tif 000149
【０６０７】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１３１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、水色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（１０６．８ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．８９ − ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．７７ − １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０４ − ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２４；実測値， ３４６．４．
【０６０８】
実施例７：（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０６０９】
【化１４４】
2021515004.tif 000150
【０６１０】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピル−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１３１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５２．７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５３．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９３ − ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４ − ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０４ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ − ３．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４１ − ４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９ − ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３２．２３；実測値， ３３２．４．
【０６１１】
実施例８：３−（（５−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６１２】
【化１４５】
2021515004.tif 000151
【０６１３】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（５−シクロプロピル−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１０８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（５１．９ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５８ − ０．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０４ − ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ − ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１３ − ７．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２４；実測値， ３４６．３．
【０６１４】
実施例９：３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６１５】
【化１４６】
2021515004.tif 000152
【０６１６】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２１８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（７８．９ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．８６ − ０．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．７７ − １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ − ３．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５０ − ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ − ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２４；実測値， ３４６．５．
【０６１７】
実施例１０：（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０６１８】
【化１４７】
2021515004.tif 000153
【０６１９】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２１７ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（８７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３８．７ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．８４ − ０．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８９ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６ − ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ − ３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ − ３．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５２ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ − ４．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０ − ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３２．２３；実測値， ３３２．５．
【０６２０】
実施例１１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６２１】
【化１４８】
2021515004.tif 000154
【０６２２】
実施例１２：ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６２３】
【化１４９】
2021515004.tif 000155
【０６２４】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン，２ＨＣｌ（０．０７６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（２９．５ｍｇ、２１％）及び無色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（１９．８ｍｇ、１４％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０４ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．ピーク２： １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２９ − １．３５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５９ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ − １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．８８ − ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【０６２５】
実施例１３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６２６】
【化１５０】
2021515004.tif 000156
【０６２７】
実施例１４：ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６２８】
【化１５１】
2021515004.tif 000157
【０６２９】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン，２ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（２１．７ｍｇ、２０％）及び無色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（１６．７ｍｇ、１６％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値， ３９０．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２８ − １．３４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６２ − １．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．９３ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ − ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値， ３９０．４．
【０６３０】
実施例１５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６３１】
【化１５２】
2021515004.tif 000158
【０６３２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１１０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（０．０７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（９．９ｍｇ、６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８３ − ０．９４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２９ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５２ − １．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ − ３．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ − ４．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３２ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．４．
【０６３３】
実施例１６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６３４】
【化１５３】
2021515004.tif 000159
【０６３５】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１１７ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−イソプロピル−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（０．０７５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（８．５ｍｇ、５．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．２９ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ − ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９６ − ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ − ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ − ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ − ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０４．２１；実測値， ４０４．４．
【０６３６】
実施例１７：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６３７】
【化１５４】
2021515004.tif 000160
【０６３８】
表題化合物を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン，ＨＣｌ（０．０４９ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（３０．５ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）． ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．４．
【０６３９】
実施例１８：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６４０】
【化１５５】
2021515004.tif 000161
【０６４１】
表題化合物を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（４０．２ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０４ − １．３４ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．０２ − ２．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９４ − ３．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１４ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５４ − ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ − ６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２についての計算値， ３７２．２３；実測値， ３７２．４．
【０６４２】
実施例１９：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６４３】
【化１５６】
2021515004.tif 000162
【０６４４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３３．４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９９ − １．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ − ３．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．９５ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２１ − ４．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０６ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３７ − ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ − ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４２６．２０；実測値， ４２６．４．
【０６４５】
実施例２０：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６４６】
【化１５７】
2021515004.tif 000163
【０６４７】
実施例２１：ｃｉｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６４８】
【化１５８】
2021515004.tif 000164
【０６４９】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０８４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン，ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（２５．７ｍｇ、２２％）及び薄茶色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（１３．３ｍｇ、１２％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６１ − ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８８ − ０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３３ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ − １．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８０ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２４；実測値， ３４６．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６２ − ０．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８３ − ０．９９ （ｍ， ５ Ｈ）， １．３４ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５９ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ − １．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ − ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９４ − ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８３ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２４；実測値， ３４６．４．
【０６５０】
実施例２２：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０６５１】
【化１５９】
2021515004.tif 000165
【０６５２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０８０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（０．０７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（１５．４ｍｇ、８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５４ − ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７９ − ０．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０３ − １．１８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３３ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８０ − １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ − ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５４ − ３．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９３ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２についての計算値， ３９８．２５；実測値， ３９８．４．
【０６５３】
実施例２３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６５４】
【化１６０】
2021515004.tif 000166
【０６５５】
表題化合物を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５７．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（９２．８ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９１ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ − ４．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ − ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８９ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２についての計算値， ３８６．２５；実測値， ３８６．４．
【０６５６】
実施例２４：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６５７】
【化１６１】
2021515004.tif 000167
【０６５８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（７３．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５７．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５４．４ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７９ − ０．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８０ − １．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．０６ − ３．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ − ４．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４１２．２６；実測値， ４１２．４．
【０６５９】
実施例２５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６６０】
【化１６２】
2021515004.tif 000168
【０６６１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（７８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５７．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３９．３ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１０ （ｓ， １ Ｈ）， １．２４ − １．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７６ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９３ − ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４８ − ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４４０．２２；実測値， ４４０．３．
【０６６２】
実施例２６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６６３】
【化１６３】
2021515004.tif 000169
【０６６４】
表題化合物を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３７．７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１１ − ３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８５ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４５ − ４．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ − ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８８ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２についての計算値， ３８６．２５；実測値， ３８６．４．
【０６６５】
実施例２７：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６６６】
【化１６４】
2021515004.tif 000170
【０６６７】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（７３．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（２４．４ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５３ − ０．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７９ − ０．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．７９ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１２ − ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８５ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３４ − ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４１２．２６；実測値， ４１２．４．
【０６６８】
実施例２８：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６６９】
【化１６５】
2021515004.tif 000171
【０６７０】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（７８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５７．１ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２３ − １．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１６ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８５ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０４ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ − ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２８ − ８．３７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４４０．２２；実測値， ４４０．３．
【０６７１】
実施例２９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６７２】
【化１６６】
2021515004.tif 000172
【０６７３】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５７．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（２５．７ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０７ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ − ４．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ − ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ − ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値， ４５６．２１；実測値， ４５６．４．
【０６７４】
実施例３０：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６７５】
【化１６７】
2021515004.tif 000173
【０６７６】
表題化合物は、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピロリジン−３−アミン，ＨＣｌ（１３１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５０．５ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ − １．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．１６ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．８６ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ６．９７ − ７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ − ８．１２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値， ４５６．２１；実測値， ４５６．４．
【０６７７】
実施例３１：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６７８】
【化１６８】
2021515004.tif 000174
【０６７９】
実施例３２：ｃｉｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６８０】
【化１６９】
2021515004.tif 000175
【０６８１】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．０５７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（６４．０ｍｇ、４３％）及び淡黄色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（３２．９ｍｇ、２２％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３４．２４；実測値， ３３４．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｍ， ７ Ｈ）， １．６１ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ − １．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ − ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．２５ （ｍ， １０ Ｈ）， ２．２９ − ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３２ − ７．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３４．２４；実測値， ３３４．４．
【０６８２】
実施例３３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−イソプロピル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６８３】
【化１７０】
2021515004.tif 000176
【０６８４】
実施例３４：ｃｉｓ−Ｎ−（３−イソプロピル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６８５】
【化１７１】
2021515004.tif 000177
【０６８６】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体は、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに３−イソプロピル−１−メチルピペリジン−４−アミン，２ＨＣｌ（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、蒸発させて、無色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（１．７ｍｇ、１．５％）及び黄褐色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（１２．１ｍｇ、１０％）のＴＦＡ塩を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７０ − １．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９ − ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４０２．２３；実測値， ４０２．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７０ − １．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８９ − ２．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９０ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ − ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４０２．２３；実測値， ４０２．４．
【０６８７】
実施例３５：２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，５，５−トリメチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０６８８】
【化１７２】
2021515004.tif 000178
【０６８９】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１１３ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに１，５，５−トリメチルピロリジン−３−アミン（０．０５５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（１９．４ｍｇ、９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０６ − ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．５０ − ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．０５ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【０６９０】
実施例３６：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６９１】
【化１７３】
2021515004.tif 000179
【０６９２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（０．０２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（７１．５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６８ − １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ − ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０１ − ３．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２２ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５６ − ３．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．００ − ７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．４２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．３．
【０６９３】
実施例３７：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０６９４】
【化１７４】
2021515004.tif 000180
【０６９５】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（０．０２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（８６．５ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６６ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ − ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０３ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３４ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．３．
【０６９６】
実施例３８：３−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０６９７】
【化１７５】
2021515004.tif 000181
【０６９８】
２０ｍＬのバイアル中で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．１３８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．０３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、３−クロロ−２−フルオロピリジン（０．０５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、透明フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（６９．０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９５ − ２．１１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．５６ − ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９８ − ４．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３１ − ６．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ − ７．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ − ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ３２６．１６；実測値， ３２６．１９．
【０６９９】
実施例３９：３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７００】
【化１７６】
2021515004.tif 000182
【０７０１】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３−ジフルオロピリジン（０．０５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（２６．１ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８４ − １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１６ − ６．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３１０．１９；実測値， ３１０．５．
【０７０２】
実施例４０：３−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７０３】
【化１７７】
2021515004.tif 000183
【０７０４】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，３，５−トリフルオロピリジン（０．０５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（２３．７ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２６ − １．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４０ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２１ − ２．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６７ − ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７２ − ３．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．０３ − ６．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ − ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ − ７．８５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２８．１８；実測値， ３２８．４．
【０７０５】
実施例４１：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７０６】
【化１７８】
2021515004.tif 000184
【０７０７】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄緑色フィルムとして表題化合物（６８．７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８３ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７１ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９８ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ − ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２３ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１８；実測値， ３６０．５．
【０７０８】
実施例４２：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７０９】
【化１７９】
2021515004.tif 000185
【０７１０】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（８７．２ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ − １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８６ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６９ − ３．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．８２ − ５．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４４ − ８．５２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１８；実測値， ３６０．５．
【０７１１】
実施例４３：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７１２】
【化１８０】
2021515004.tif 000186
【０７１３】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（３９．４ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７０ − ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．７６ − ５．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ − ６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５８ − ８．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６５ − ８．７０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１８；実測値， ３６０．５．
【０７１４】
実施例４４：３−（（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７１５】
【化１８１】
2021515004.tif 000187
【０７１６】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物（６６．２ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．８６ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７５ − ３．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．０１ − ６．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３４４．１５；実測値， ３４４．４．
【０７１７】
実施例４５：３−（（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７１８】
【化１８２】
2021515004.tif 000188
【０７１９】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン（０．０９４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．７当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、桃色固体（３９．２ｍｇ、３１％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３９ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８４ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６８ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．７５ − ５．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４６ − ６．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３４４．１５；実測値， ３４４．２．
【０７２０】
実施例４６：３−（（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７２１】
【化１８３】
2021515004.tif 000189
【０７２２】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに６−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０．０９２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．７当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。反応混合物を１００℃で加熱し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物（１２．１ｍｇ、９．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４１ − １．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ − １．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．７７ − ５．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ３４０．１７；実測値， ３４０．３．
【０７２３】
実施例４７：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７２４】
【化１８４】
2021515004.tif 000190
【０７２５】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（２１．４ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６３ − ０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８７ − ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ − １．３４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．７９ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８０ − ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３２．２３；実測値， ３３２．４０．
【０７２６】
実施例４８：３−（（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７２７】
【化１８５】
2021515004.tif 000191
【０７２８】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２，５−ジクロロ−３−メチルピリジン（０．０６０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。反応混合物を１００℃で加熱し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物（２３．４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４８ − ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ３４０．１７；実測値， ３４０．４７．
【０７２９】
実施例４９：３−（（３−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７３０】
【化１８６】
2021515004.tif 000192
【０７３１】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−メトキシピリジン（０．０５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。反応混合物を１００℃で加熱し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（４３．０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ − ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８８ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ − ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３２２．２１；実測値， ３２２．４１．
【０７３２】
実施例５０：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−４−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７３３】
【化１８７】
2021515004.tif 000193
【０７３４】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに４−フルオロ−３−メチルピリジン（０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（４１．２ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５３ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９２ − ７．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ − ８．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ − ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０６．２１；実測値， ３０６．３１．
【０７３５】
実施例５１：３−（（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７３６】
【化１８８】
2021515004.tif 000194
【０７３７】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに６−フルオロ−５−メチルニコチノニトリル（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（２７．６ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７６ − ７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３２ − ８．３７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３３１．２１；実測値， ３３１．３．
【０７３８】
実施例５２：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７３９】
【化１８９】
2021515004.tif 000195
【０７４０】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（２８．０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５３ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７７ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ − ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１７ − ８．２１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１８；実測値， ３６０．３．
【０７４１】
実施例５３：（Ｒ）−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７４２】
【化１９０】
2021515004.tif 000196
【０７４３】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０８８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物（２０．３ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６２ − ０．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６１ − １．７３ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ − ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３１８．２１；実測値， ３１８．２６．
【０７４４】
実施例５４：３−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７４５】
【化１９１】
2021515004.tif 000197
【０７４６】
表題化合物を、３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−エトキシ−２−フルオロピリジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色泡として表題化合物（８６．２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３５ − １．４３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５０ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６ − ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８２ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ − ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．６６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３３６．２２；実測値， ３３６．６．
【０７４７】
実施例５５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７４８】
【化１９２】
2021515004.tif 000198
【０７４９】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．１６０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．０４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色固体として表題化合物（６１．０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２７ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５１ − ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ − ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８４ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４５ − ４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ − ７．２２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３９ − ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ４０２．１９；実測値， ４０２．４．
【０７５０】
実施例５６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７５１】
【化１９３】
2021515004.tif 000199
【０７５２】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．１４７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、茶色フィルムとして表題化合物（５９．２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２７ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．６５ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８６ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ − ４．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４４ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．９０ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１ − ８．８３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４５６．１６；実測値， ４５６．４．
【０７５３】
実施例５７：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７５４】
【化１９４】
2021515004.tif 000200
【０７５５】
表題化合物のＴＦＡ塩を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１５５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を、無色フィルム（４．６ｍｇ、１．８％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９６ − ２．０７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ − ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ − ４．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．４８ − ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５８ − ８．６８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４３７．２１；実測値， ４３７．３．
【０７５６】
実施例５８：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７５７】
【化１９５】
2021515004.tif 000201
【０７５８】
表題化合物のＴＦＡ塩を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１５１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を、無色フィルム（１．４ｍｇ、０．５％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５２ − ０．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７７ − ０．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８８ − ０．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９７ − １．０２ （ｍ， １ Ｈ）， １．３２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， ２．９９ − ３．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．００ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ − ４．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ − ４．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７９ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１９ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５６ − ８．６８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４６３．２２；実測値， ４６３．４．
【０７５９】
実施例５９：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７６０】
【化１９６】
2021515004.tif 000202
【０７６１】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１５２ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０８０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物（１６．９ｍｇ、７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７１ − ０．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９５ − １．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．２８ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６６ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９９ − ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１８ − ３．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３８ − ３．４５ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４５ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２７ − ８．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５１ − ８．６３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４９１．１８；実測値， ４９１．４．
【０７６２】
実施例６０：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７６３】
【化１９７】
2021515004.tif 000203
【０７６４】
表題化合物のＴＦＡ塩を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１３１ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．０５０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を、無色フィルム（２３．１ｍｇ、１０％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０２ − ２．１３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．６５ − ２．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４４ − ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．７５ − ４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ − ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７６ − ７．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．６９ − ８．７３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３８３．２４；実測値， ３８３．４．
【０７６５】
実施例６１：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７６６】
【化１９８】
2021515004.tif 000204
【０７６７】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄緑色フィルムとして表題化合物（３５．２ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７６ − ０．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８２ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５４ − ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１１ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４５ − ４．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ − ６．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ − ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ − ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ − ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４０９．２５；実測値， ４０９．４．
【０７６８】
実施例６２：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０７６９】
【化１９９】
2021515004.tif 000205
【０７７０】
表題化合物のＴＦＡ塩を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．１２７ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−２−フルオロピリジンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３８に類似する方式で調製した。生成物を、無色フィルム（２．２ｍｇ、０．９％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２８ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０９ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６６ − ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８７ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ − ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５９ − ４．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７５ − ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６２ − ８．６８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４３７．２１；実測値， ４３７．４．
【０７７１】
実施例６３：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０７７２】
【化２００】
2021515004.tif 000206
【０７７３】
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．０６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．７８ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチルピリジン（０．１２４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１１８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメタノールにより希釈し、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、透明油として表題化合物（０．０４４ｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８４ − ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ − １．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４５ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ − １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ − ７．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０４．２０；実測値， ３０４．２０．
【０７７４】
実施例６４：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパンアミド
【０７７５】
【化２０１】
2021515004.tif 000207
【０７７６】
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸（６５．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３４．８μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）により処理した。５分間撹拌した後に、１−メチルピペリジン−４−アミン（２８．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターを介して濾過し、それをＭｅＯＨによりすすいだ。濾液を、水中の１０〜５０％のＡＣＮのゆっくりした傾斜の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させ、次いでＭｅＯＨ中に取り込み、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ５００ｍｇ塩基性カートリッジを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発及び乾燥させて、無色油として表題化合物（２５．５ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７８ − １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ４．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ − ７．６０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３５９．２０；実測値， ３５９．７．
【０７７７】
実施例６５：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパンアミド
【０７７８】
【化２０２】
2021515004.tif 000208
【０７７９】
表題化合物を、１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（２５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例６４に類似する方式で調製した。生成物を、無色油（２５．６ｍｇ、３０％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５６ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５２ − ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１４ − ４．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ − ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３４５．１８；実測値， ３４５．６．
【０７８０】
実施例６６：３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７８１】
【化２０３】
2021515004.tif 000209
【０７８２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（６．５０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（３．２５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を装入した。もたらされた溶液を８℃へ冷却し、４−（４，６−ジメチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド水和物（９．２２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温へ温め、一晩撹拌した。反応に続いて、混合物を濾過して固体を除去し、ＭＴＢＥによりすすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、油（２２．５ｇ）を得た。油をＭＴＢＥ（６５ｍＬ）中で溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、次いで５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）により２回洗浄した。有機相を濃縮し、真空下で乾燥させて、油として表題化合物（遊離形態）（９．２３ｇ、定量的であると推測される）を得た。遊離形態の一部（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、撹拌子を取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコへ移動した。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のクエン酸（１．１２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）によりすすいだ。反応混合物を室温で１．７５時間撹拌した。もたらされた沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨにより洗浄し、吸引乾燥した。生成物を真空オーブン中で４０℃で５時間さらに乾燥させて、白色固体として表題化合物のクエン酸塩（２．０９ｇ、６９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１４ − １．３３ （ｍ， ６ Ｈ）， １．５９ − １．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ − １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４６ − ２．７２ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８８ − ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ − ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３２５．１７；実測値， ３２５．１０．
【０７８３】
実施例６７：３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７８４】
【化２０４】
2021515004.tif 000210
【０７８５】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１６７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）により処理した。５分間撹拌した後に、１−メチルピペリジン−４−アミン（１３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水及びＮａＣｌ飽和水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上にドライロードし、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、無色油として表題化合物（３２７．３ｍｇ、７３．９％）を得た。（３２７．３ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．６９ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８３ − ６．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値， ３６９．１２；実測値， ３６９．１０．
【０７８６】
実施例６８：（Ｒ）−３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７８７】
【化２０５】
2021515004.tif 000211
【０７８８】
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（５７．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３４．８μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）により処理した。５分間撹拌した後に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（２５．０４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターを介して濾過し、ＭｅＯＨによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ及び次いで方法Ｂ）によって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発及び乾燥させて、無色油として表題化合物（２４．４ｍｇ、３１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．６９ − １．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ − ２．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７０ − ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ７．２， ４．６， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３１１．１５；実測値， ３１１．１０．
【０７８９】
実施例６９：（Ｒ）−３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７９０】
【化２０６】
2021515004.tif 000212
【０７９１】
ＤＭＦ（７．５０６ｍＬ）中の３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４１０ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）により処理した。１０分間撹拌した後に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）４０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、橙色固体として表題化合物（４５８．４ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５８ − １．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ − ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５３ − ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．２， ７．２， ４．９， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値， ３５５．１０；実測値， ３５５．１０．
【０７９２】
実施例７０：３−（２−シクロプロピルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７９３】
【化２０７】
2021515004.tif 000213
【０７９４】
撹拌子を装備した５ｍＬマイクロ波用バイアルに、トルエン（１．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（１１１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（５３．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を真空下で脱気し、窒素により３回再充填した。ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２５．０９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下で脱気し、窒素によりさらに２回再充填し、その後バイアルをシールした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応器中で１２０℃で２時間照射し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターを介して濾過し、それをＭｅＯＨによりすすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り込み、水中の１０〜５０％のＡＣＮのゆっくりした傾斜の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、次いでＭｅＯＨ中に取り込み、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ５００ｍｇ塩基性カートリッジを介して濾過した。濾液を真空下で蒸発及び乾燥させて、無色油として表題化合物（３２．８ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５５ − ０．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８３ − ０．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７６ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．４， ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８０ − ６．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３３１．２４；実測値， ３３１．２０．
【０７９５】
実施例７１：（Ｒ）−３−（２−シクロプロピルフェノキシ）−２，２，−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０７９６】
【化２０８】
2021515004.tif 000214
【０７９７】
表題化合物を、３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりに（Ｒ）−３−（２−ブロモフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（１０７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例７０に類似する方式で調製した。生成物を、無色油（１５．３ｍｇ、１６％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５６ − ０．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８１ − ０．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５５ − １．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２３ − ２．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ７．０， ７．０， ５．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ − ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３１７．２２；実測値， ３１７．３．
【０７９８】
実施例７２：３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０７９９】
【化２０９】
2021515004.tif 000215
【０８００】
２０ｍＬのバイアル中で、３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（３４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で組み合わせて、活性化中間体を形成した。３０分後に、１−メチルピペリジン−４−アミン（５１．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１４μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水中の２５〜５０％のＡＣＮの勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（６６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ − １．４２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７９ − ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８６ − ２．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ − ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９４ − ４．１１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８３ − ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０９ − ７．２２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３１９．２４；実測値， ３１９．５．
【０８０１】
実施例７３：３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８０２】
【化２１０】
2021515004.tif 000216
【０８０３】
表題化合物を、３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の代わりに３−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例７２に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（７０ｍｇ、２６％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３３ − １．４１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．８１ − ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９４ − ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９７ − ８．０４ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８４．１９；実測値， ３８４．５．
【０８０４】
実施例７４：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−フェノキシプロパンアミド
【０８０５】
【化２１１】
2021515004.tif 000217
【０８０６】
表題化合物を、３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−フェノキシプロパン酸（１１４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例７２に類似する方式で調製した。生成物を、黄橙色油（１０６ｍｇ、６２％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ − １．３９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７９ − ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８４ − ２．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９２ − ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８９ − ７．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２についての計算値２９１．２１；実測値， ２９１．４．
【０８０７】
実施例７５：３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８０８】
【化２１２】
2021515004.tif 000218
【０８０９】
ステップＡ：メチル３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【０８１０】
【化２１３】
2021515004.tif 000219
【０８１１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（トシルオキシ）プロパノエート（０．３００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（０．２０９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５１２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明油として表題化合物（０．１５ｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３についての計算値， ２４８．１３；実測値， ２４８．２．
【０８１２】
ステップＢ：３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０８１３】
【化２１４】
2021515004.tif 000220
【０８１４】
メタノール（５ｍＬ）中のメチル３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．４５５ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮し、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。水層を１ＭのＨＣｌ水溶液の添加によって酸性化し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。酸性水層からの抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として表題化合物（０．１２３ｇ、８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３についての計算値， ２３４．１２；実測値， ２３４．２．
【０８１５】
ステップＣ：３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８１６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（３−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１２３ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（０．２６９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０７２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に取り込み、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（０．０９８ｇ、５６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４３ − １．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１５ − ２．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３７ − ２．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ − ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．１５ − ６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２８ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３０．２２；実測値， ３３０．６．
【０８１７】
実施例７６：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ｏ−トリルオキシ）プロパンアミド
【０８１８】
【化２１５】
2021515004.tif 000221
【０８１９】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（ステップＡ）の代わりに２−メチルフェノールを使用して、実施例７５に類似する方式で調製した。最終生成物を、白色固体（０．０３５ｇ）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２２ − １．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３９ − １．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９８ − ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５９ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ − ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０５．２３；実測値， ３０６．５．
【０８２０】
実施例７７：３−（２−シアノ−６−メチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８２１】
【化２１６】
2021515004.tif 000222
【０８２２】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（ステップＡ）の代わりに２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例７５に類似する方式で調製した。最終生成物を、黄色油（０．０７２ｇ）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２１ − １．３６ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４４ − １．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ − ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２６ − ２．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６０ − ３．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０１ − ４．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２５ − ６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３０．２１；実測値， ３３１．５．
【０８２３】
実施例７８：３−（２−エトキシフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８２４】
【化２１７】
2021515004.tif 000223
【０８２５】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（ステップＡ）の代わりに２−エトキシフェノールを使用して、実施例７５に類似する方式で調製した。最終生成物を、黄色油（０．０３８ｇ）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４２ − １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ − １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７８ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４６ − ３．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８２ − ６．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９２ − ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３についての計算値， ３３５．２４；実測値， ３３５．４．
【０８２６】
実施例７９：３−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８２７】
【化２１８】
2021515004.tif 000224
【０８２８】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（ステップＡ）の代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールを使用して、実施例７５に類似する方式で調製した。最終生成物を、黄色油（０．０１２ｇ）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１２ − １．３０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５７ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８９ − ２．０６ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６８ − ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８６ − ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３３１．２４；実測値， ３３１．４．
【０８２９】
実施例８０：３−（（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８３０】
【化２１９】
2021515004.tif 000225
【０８３１】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（ステップＡ）の代わりに３−シクロプロピルピラジン−２−オールを使用して、実施例７５に類似する方式で調製した。最終生成物を、黄色油（０．０３３ｇ、２０％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ ０．９３ − １．０７ （ｍ， ４ Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４４ − １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３０ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３ − ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３３３．２３；実測値， ３３３．２．
【０８３２】
実施例８１：１−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０８３３】
【化２２０】
2021515004.tif 000226
【０８３４】
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２４４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、トルエン（９．９０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．３２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（０．１２７ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及び１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（０．２３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。溶液を８０℃へ６時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ及びメタノールにより希釈し、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、表題化合物（０．０１２ｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３２３．１５；実測値， ３２３．３０．
【０８３５】
実施例８２：３−（（３−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８３６】
【化２２１】
2021515004.tif 000227
【０８３７】
２０ｍＬのバイアル中で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．１４２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解して、無色溶液を得た。水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、０．０４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させて、透明フィルムとして表題化合物（１７．９ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ − １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ３４０．１７；実測値， ３４０．２４．
【０８３８】
実施例８３：３−（（３，６−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８３９】
【化２２２】
2021515004.tif 000228
【０８４０】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３，６−ジメチルピリジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、薄茶色フィルム（５２．６ｍｇ、３９％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ − ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６４ − ６．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．４５．
【０８４１】
実施例８４：３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８４２】
【化２２３】
2021515004.tif 000229
【０８４３】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３，５−ジメチルピリジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、薄茶色フィルム（４．９ｍｇ、３．６％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ − ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８３ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４６ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．３．
【０８４４】
実施例８５：３−（（３−エチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８４５】
【化２２４】
2021515004.tif 000230
【０８４６】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−エチルピリジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、薄茶色半固体（１８．４ｍｇ、１４％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１５ − １．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８２ − ６．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３ − ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．２６．
【０８４７】
実施例８６：（Ｒ）−３−（（３−エチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０８４８】
【化２２５】
2021515004.tif 000231
【０８４９】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミド（０．０８５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−エチルピリジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色フィルム（１７．３ｍｇ、１３％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．６２ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ − ２．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ − ４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８４ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０６．２１；実測値， ３０６．２６．
【０８５０】
実施例８７：３−（（３−エチルピラジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８５１】
【化２２６】
2021515004.tif 000232
【０８５２】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−エチルピラジン（０．０６０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色フィルム（７８．４ｍｇ、５８％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８２ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値， ３２１．２２；実測値， ３２１．２９．
【０８５３】
実施例８８：３−（（３，４−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８５４】
【化２２７】
2021515004.tif 000233
【０８５５】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３，４−ジメチルピリジン（０．０５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色フィルム（２９．３ｍｇ、２６％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．７９ − ２．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７２ − ６．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７１ − ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．２６．
【０８５６】
実施例８９：１−（（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【０８５７】
【化２２８】
2021515004.tif 000234
【０８５８】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりに１−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．０９９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−シクロプロピルピリジン（０．０６０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、無色のフィルム（３８．９ｍｇ、２９％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４８ − １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ − １．９２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ − ２．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ − ２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ − ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ − ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４４．２３；実測値， ３４４．３．
【０８５９】
実施例９０：３−（（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８６０】
【化２２９】
2021515004.tif 000235
【０８６１】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色半固体（１０３．７ｍｇ、７１％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７６ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６３ − ３．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．６８ − ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１５ − ８．２９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４２．１９；実測値， ３４２．５．
【０８６２】
実施例９１：２，２−ジメチル−３−（（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８６３】
【化２３０】
2021515004.tif 000236
【０８６４】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（４２．７ｍｇ、３２％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．７０ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ − ８．２９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【０８６５】
実施例９２：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０８６６】
【化２３１】
2021515004.tif 000237
【０８６７】
表題化合物を、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．０７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色固体（３８．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５２ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７５ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ − ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９５ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５８ − ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３７６．１８；実測値， ３７６．４．
【０８６８】
実施例９３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０８６９】
【化２３２】
2021515004.tif 000238
【０８７０】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１５７ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３，５−ジメチルピリジン（０．０５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色固体（１０．５ｍｇ、７．２％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ − ２．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ − ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１１ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４３ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．２７ − ７．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７２ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ４１６．２０；実測値， ４１６．４．
【０８７１】
実施例９４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０８７２】
【化２３３】
2021515004.tif 000239
【０８７３】
表題化合物を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１４５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロ−５−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−シクロプロピルピリジン（０．０５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８２に類似する方式で調製した。生成物を、茶色固体（１５．８ｍｇ、１１％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．５２ − ０．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７５ − ０．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２９ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８０ − １．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ − ２．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ − ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１１ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ − ４．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８０ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ − ７．２５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．８３ − ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値， ４２８．２０；実測値， ４２８．４．
【０８７４】
実施例９５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−エトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０８７５】
【化２３４】
2021515004.tif 000240
【０８７６】
２０ｍＬのバイアル中で、３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に取り込み、それに続いて、ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミン（０．０３２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を、水中の２０〜４０％のＡＣＮの勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、透明半固体として表題化合物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４３ − ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９７ − ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３についての計算値， ３４９．２４；実測値， ３４９．２．
【０８７７】
実施例９６：ｔｒａｎｓ−３−（２−エチルフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０８７８】
【化２３５】
2021515004.tif 000241
【０８７９】
表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−４−メトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミン（０．０２９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９５に類似する方式で調製した。生成物を、灰白色油（４ｍｇ、４％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１３ − １．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５７ − ２．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０４ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．９， ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．４， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８２ − ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ − ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３についての計算値， ３３５．２３；実測値， ３３５．２．
【０８８０】
実施例９７：３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）プロパンアミド
【０８８１】
【化２３６】
2021515004.tif 000242
【０８８２】
表題化合物のＴＦＡ塩を、ｔｒａｎｓ−４−エトキシ−１−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（０．０１６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例９５に類似する方式で調製した。生成物を、灰白色油（２８ｍｇ、６３％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８５ − １．１７ （ｍ， ７ Ｈ）， １．２４ − １．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９２ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９８ − ３．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．５９ − ３．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８６ − ４．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．７３ − ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ − ７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２１ − ７．３５ （ｍ， ５ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３８１．２５；実測値， ３８１．２．
【０８８３】
実施例９８：３−（（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８８４】
【化２３７】
2021515004.tif 000243
【０８８５】
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．０３３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（４．９８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン（０．０３０ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）によりゆっくり希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨ中に取り込み、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（８．０ｍｇ、１５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２８ − １．３１ （ｍ， ６ Ｈ）， １．７７ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８５ − １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７０ − ２．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８２ − ３．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３９５．１５；実測値， ３９５．４．
【０８８６】
実施例９９：３−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８８７】
【化２３８】
2021515004.tif 000244
【０８８８】
表題化合物を、３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジンの代わりに４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例９８に類似する方式で調製した。生成物を、白色固体（０．０１５ｇ、２３％）として分離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７４ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６６ − ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３３２．２；実測値， ３３２．４．
【０８８９】
実施例１００：３−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８９０】
【化２３９】
2021515004.tif 000245
【０８９１】
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．１８１ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０ｗｔ％、０．０３７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２００ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮し、残留物を自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（０．１４５ｇ、４３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１３ − １．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．７９ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４４ − ３．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４３８．１；実測値， ４３８．４．
【０８９２】
実施例１０１：２，２−ジメチル−３−（（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０８９３】
【化２４０】
2021515004.tif 000246
【０８９４】
ジオキサン（２ｍＬ）中の３−（（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０１９ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．１６０ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ａｍｐｈｏｓ（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱した。粗製反応混合物を水により希釈し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（０．０３０ｇ、５０％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．２１ − １．２９ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３１ − １．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６６ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９３ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５ − ３．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２１；実測値， ３７４．４．
【０８９５】
実施例１０２：２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロパンアミド
【０８９６】
【化２４１】
2021515004.tif 000247
【０８９７】
トルエン（３ｍＬ）中の２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（０．０９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．０８８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＡＤ（０．０６５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨ中に取り込み、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールですすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、透明油として表題化合物のＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、７．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ｐｐｍ １．１６ − １．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， １．２８ − １．３３ （ｍ， １ Ｈ）， １．７６ − １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９９ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ − ２．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３７ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ − ３．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ − ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．３８ − ６．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ − ７．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．４２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値， ３７５．１９；実測値， ３７５．４．
【０８９８】
実施例１０３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（シアノメチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０８９９】
【化２４２】
2021515004.tif 000248
【０９００】
１２５ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１０２ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（０．０４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で組み合わせて、白色懸濁物を得た。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させて、茶色フィルムとして表題化合物（４５．２ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２７ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７０ − ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４２ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ７．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２５ − ８．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４６２．２０；実測値， ４６２．５．
【０９０１】
実施例１０４：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０９０２】
【化２４３】
2021515004.tif 000249
【０９０３】
２０ｍＬのバイアル中で、３−（２−エチルフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（１６６ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で組み合わせた。反応混合物を３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（５４．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）フィルターを介して濾過し、それをＭｅＯＨによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させて、黄色油として表題化合物（１ｍｇ、１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１２ − １．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３０ − １．４４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．６６ − １．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．７６ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ − ４．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８７ − ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ − ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ − ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ − ８．１０ （ｍ， ２ Ｈ）．
【０９０４】
実施例１０５：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９０５】
【化２４４】
2021515004.tif 000250
【０９０６】
ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（４．３１ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を、３０％のＥｔＯＨ（０．１％の水酸化アンモニウムを含有する）により溶出する分取ＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物（２．１０ｇ、４９％、第２の溶出ピーク）を、そのエナンチオマー（実施例１０６）と一緒に得た。生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１．３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン／イソプロパノールから再度結晶化して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（１．９７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０４ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【０９０７】
実施例１０６：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９０８】
【化２４５】
2021515004.tif 000251
【０９０９】
ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（４．３１ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を、３０％のＥｔＯＨ（０．１％の水酸化アンモニウムを含有する）により溶出する分取ＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物（２．０７ｇ、４８％、第１の溶出ピーク）を、そのエナンチオマー（実施例１０５）と一緒に得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．６０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０４ − ７．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【０９１０】
実施例１０７：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９１１】
【化２４６】
2021515004.tif 000252
【０９１２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０９１３】
【化２４７】
2021515004.tif 000253
【０９１４】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（３．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート、ＨＣｌ（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．２５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ））の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、表題化合物（５．６９ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値， ４７６．２４；実測値， ４７６．４．
【０９１５】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９１６】
【化２４８】
2021515004.tif 000254
【０９１７】
ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１１．９６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、黄褐色シロップとして表題化合物のＨＣｌ塩（４．４９ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３７６．１８；実測値， ３７６．３．
【０９１８】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９１９】
【化２４９】
2021515004.tif 000255
【０９２０】
メタノール（３５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド、ＨＣｌ（４．４９ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（１．８３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の黄褐色溶液へ、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．４８８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のホルムアルデヒド（１．８３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．４８８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で追加の３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させて、表題化合物（２．５３ｇ、５４％）を得た。
【０９２１】
ステップＤ：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９２２】
ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（５．５２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、２０％のＥｔＯＨ（０．１％の水酸化アンモニウムを含有する）により溶出する分取ＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物（２．６８ｇ、４８％、第１の溶出ピーク）を、そのエナンチオマー（実施例１０８）と一緒に得た。生成物（２．５８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１．６６ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン／イソプロパノールから再度結晶化して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（２．２１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値３９０．４．
【０９２３】
実施例１０８：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９２４】
【化２５０】
2021515004.tif 000256
【０９２５】
ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物（第２の溶出ピーク）を、そのエナンチオマー（実施例１０７）と一緒に得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値， ３９０．４．
【０９２６】
実施例１０９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９２７】
【化２５１】
2021515004.tif 000257
【０９２８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０９２９】
【化２５２】
2021515004.tif 000258
【０９３０】
２００ｍＬの丸底フラスコ中で、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（４．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、ＨＣｌ（３．８１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．９４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８．０ｍＬ）中で組み合わせて、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製した。所望される生成物を含有する画分を蒸発させて、表題化合物（６．９８ｇ、定量的であると推測される）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４６０．２３；実測値， ４６０．５５．
【０９３１】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９３２】
【化２５３】
2021515004.tif 000259
【０９３３】
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１５．２０ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮乾固して、軽いシロップとして表題化合物（５．４６ｇ、定量的であると推測される）を得て、精製無しに先に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．５．
【０９３４】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９３５】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（５．４６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、２．３３ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させて、表題化合物（４．３１ｇ、７６％）を得た。
【０９３６】
実施例１１０：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９３７】
【化２５４】
2021515004.tif 000260
【０９３８】
実施例１１１：ｃｉｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９３９】
【化２５５】
2021515004.tif 000261
【０９４０】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０４ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１７０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、表題化合物の混合物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（２９．３ｍｇ、１７％）及び薄茶色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（４２．４ｍｇ、２４％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７７ − ０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．５．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０４ − １．４６ （ｍ， ９ Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ３．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６ Ｈ）， ４．０４ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ − ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２；実測値， ３８８．５．
【０９４１】
実施例１１２：２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【０９４２】
【化２５６】
2021515004.tif 000262
【０９４３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１６４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（５３．９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．５４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ − １．８３ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９３ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７７ − ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ − ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．４．
【０９４４】
実施例１１３：Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９４５】
【化２５７】
2021515004.tif 000263
【０９４６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０４ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１６６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルム（５６．６ｍｇ、３３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５９ − １．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８５ − ２．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０８ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ − ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５７ − ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７８．１７；実測値， ３７８．４．
【０９４７】
実施例１１４：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９４８】
【化２５８】
2021515004.tif 000264
【０９４９】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１６９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルム（１１５．６ｍｇ、３４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．２０ − ０．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．３４ − ０．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．４８ − ０．５６ （ｍ， １ Ｈ）， １．２９ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７０ − １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ （ｓ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６７ − ２．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ − ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８６．２０；実測値， ３８６．４．
【０９５０】
実施例１１５：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９５１】
【化２５９】
2021515004.tif 000265
【０９５２】
実施例１１６：Ｎ−（ｃｉｓ−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９５３】
【化２６０】
2021515004.tif 000266
【０９５４】
表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１２２ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１７１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、表題化合物の混合物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、無色フィルムとしてトランス立体異性体（第１の溶出ピーク）（２４．１ｍｇ、１４％）及び無色フィルムとしてシス立体異性体（第２の溶出ピーク）（１２．５ｍｇ、７．１％）を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７７ − ０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９９ − １．１１ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０１ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ２．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０４．２１；実測値， ４０４．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｍ， ９ Ｈ）， １．６５ − １．８２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．４１ − ２．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５ − ４．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ − ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１１ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０４．２１；実測値， ４０４．４．
【０９５５】
実施例１１７：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９５６】
【化２６１】
2021515004.tif 000267
【０９５７】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（９７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄灰色フィルム（６２．３ｍｇ、６２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８２ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ − ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ − ３．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４２ − ４．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７８．１７；実測値， ３７８．３．
【０９５８】
実施例１１８：Ｎ−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９５９】
【化２６２】
2021515004.tif 000268
【０９６０】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルム（８８．５ｍｇ、５９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３３ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７５ − １．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８３ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１９ − ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ − ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．３７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３９６．１６；実測値， ３９６．３．
【０９６１】
実施例１１９：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９６２】
【化２６３】
2021515004.tif 000269
【０９６３】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌ酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１２３ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１７１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルム（３２．９ｍｇ、１９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．２０ − ０．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．５１ （ｓ， １ Ｈ）， １．２８ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７９ − １．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９８ − ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０８ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０２．１９；実測値， ４０２．３．
【０９６４】
実施例１２０：Ｎ−（３−クロロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９６５】
【化２６４】
2021515004.tif 000270
【０９６６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−クロロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６９ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３−クロロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルムとして表題化合物（６．４ｍｇ、３．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５２ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ − ２．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８５ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ − ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ − ４．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０５ − ７．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３９４．１４；実測値， ３９４．３．
【０９６７】
実施例１２１：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９６８】
【化２６５】
2021515004.tif 000271
【０９６９】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０６１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（８２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルム（７１．０ｍｇ、８３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４ − ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７１ − ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４１ − ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３２４．２０；実測値， ３２４．４．
【０９７０】
実施例１２２：３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０９７１】
【化２６６】
2021515004.tif 000272
【０９７２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルム（３５．２ｍｇ、３９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８１ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ − ３．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４１ − ４．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２９ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３３８．２２；実測値， ３３８．３．
【０９７３】
実施例１２３：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０９７４】
【化２６７】
2021515004.tif 000273
【０９７５】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色のフィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５．７ｍｇ、４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．８０ − ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ − ２．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１０ − ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３７ − ３．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１１ − ４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２についての計算値， ３５０．２２；実測値， ３５０．３．
【０９７６】
実施例１２４：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９７７】
【化２６８】
2021515004.tif 000274
【０９７８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０８２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄ベージュ色固体として表題化合物（７４．４ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５０ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６９ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ − ３．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８２ − ３．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ − ４．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９６ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５９ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３７ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９４．１７；実測値， ３９４．３．
【０９７９】
実施例１２５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９８０】
【化２６９】
2021515004.tif 000275
【０９８１】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３．７ｍｇ、１．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１４ − １．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０８ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２１ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５８ − ３．６５（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０５ − ４．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１９ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ − ４．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．２９ − ８．３７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２６Ｆ５Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４７６．２０；実測値， ４７６．３．
【０９８２】
実施例１２６：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９８３】
【化２７０】
2021515004.tif 000276
【０９８４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１２０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（９．０ｍｇ、３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９２ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１８ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３３ − ３．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５６ − ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１８ − ４．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３２ − ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．９５ − ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０６ − ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６Ｆ５Ｎ５Ｏ３についての計算値， ４９２．２０；実測値， ４９２．４．
【０９８５】
実施例１２７：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９８６】
【化２７１】
2021515004.tif 000277
【０９８７】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０７０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（２３．５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９７ − １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８２ − ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８１ − ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３４．２４；実測値， ３３４．３．
【０９８８】
実施例１２８：ｔｒａｎｓ−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０９８９】
【化２７２】
2021515004.tif 000278
【０９９０】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（３−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルムとして表題化合物（１９．８ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９７ − １．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．０２ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７０ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４８．２６；実測値， ３４８．３．
【０９９１】
実施例１２９：ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９９２】
【化２７３】
2021515004.tif 000279
【０９９３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｃｉｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（９２．７ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２９ （ｍ， ７ Ｈ）， １．５０ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７３ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０３ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ − ２．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８６ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．３．
【０９９４】
実施例１３０：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９９５】
【化２７４】
2021515004.tif 000280
【０９９６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９（ステップＡ及びＢ）に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５７ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−Ｂｏｃ脱保護により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（９．６ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ３．４０ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ − ３．８１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．１５ − ５．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３５０．１４；実測値， ３５０．３．
【０９９７】
実施例１３１：Ｎ−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【０９９８】
【化２７５】
2021515004.tif 000281
【０９９９】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９（ステップＡ及びＢ）に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−Ｂｏｃ脱保護により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、灰白色固体として表題化合物（１２２．３ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３４ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．７８ − ２．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２３ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ − ４．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０２ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２５ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６８．１３；実測値， ３６８．３．
【１０００】
実施例１３２：２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，２−トリメチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１００１】
【化２７６】
2021515004.tif 000282
【１００２】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１１４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、黄緑フィルムとして表題化合物（３１．８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３８ （ｓ， １ Ｈ）， １．４８ − １．５４ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ − １．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５０ − ２．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８６ − ４．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．４．
【１００３】
実施例１３３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１００４】
【化２７７】
2021515004.tif 000283
【１００５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、茶色フィルムとして表題化合物（６９．５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．７５ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３３ − ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．３．
【１００６】
実施例１３４：ｃｉｓ−Ｎ−（１，５−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１００７】
【化２７８】
2021515004.tif 000284
【１００８】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｃｉｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、浅黄色フィルムとして表題化合物（７６．４ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２９ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．３０ − １．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３９ − ２．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８２ − ２．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２１ − ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ − ８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ − ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．３．
【１００９】
実施例１３５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０１０】
【化２７９】
2021515004.tif 000285
【１０１１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（１５．９ｍｇ、８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．７３ − １．８７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．７７ − ２．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．１０ − ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３５ − ３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ − ３．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９８ − ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値， ３９０．４．
【１０１２】
実施例１３６：ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０１３】
【化２８０】
2021515004.tif 000286
【１０１４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｃｉｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（方法）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（２７．４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ）， １．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５６ − １．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０１ − ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５１ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９５ − ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０４ − ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．１９；実測値， ３９０．４．
【１０１５】
実施例１３７：Ｎ−（２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０１６】
【化２８１】
2021515004.tif 000287
【１０１７】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．１）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、Ｎ−（２−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１２８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、赤色フィルムとして表題化合物（２９．６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２８ − １．３２ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３３ − １．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．５０ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．６７ − １．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１５ − ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８５ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．４．
【１０１８】
実施例１３８：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０１９】
【化２８２】
2021515004.tif 000288
【１０２０】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１２２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（１０３．７ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．４４ − ０．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．６９ − ０．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ − ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ − ３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２０ − ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２７ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７２．１８；実測値， ３７２．５．
【１０２１】
実施例１３９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０２２】
【化２８３】
2021515004.tif 000289
【１０２３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（９８．５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．５１ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６４ − １．８４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２０；実測値， ３７４．４．
【１０２４】
実施例１４０：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１０２５】
【化２８４】
2021515004.tif 000290
【１０２６】
実施例１４１：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１０２７】
【化２８５】
2021515004.tif 000291
【１０２８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１５０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（２１５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、ラセミ体Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミドを得た。ラセミ体を分取キラルＳＦＣによって分離して、第１の溶出ピーク（それは（３Ｒ，４Ｒ）−ステレオ立体配置（２４．６ｍｇ、１１％）に割り当てられる）及び第２の溶出ピーク（それは（３Ｓ，４Ｓ）−ステレオ立体配置（２２．１ｍｇ、９．８％）に割り当てられる）を得た。表題化合物を無色フィルムとして得た（再結晶化無しに）。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３４．２４；実測値， ３３４．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４８ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６６ − １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９９ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３９ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３４．２４；実測値， ３３４．４．
【１０２９】
実施例１４２：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０３０】
【化２８６】
2021515004.tif 000292
【１０３１】
実施例１４３：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０３２】
【化２８７】
2021515004.tif 000293
【１０３３】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．７３０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドを得た。ラセミ体を分取キラルＳＦＣによって分離して、第１の溶出ピーク（それは（３Ｒ，４Ｒ）−ステレオ立体配置（１５１．３ｍｇ、１８％）に割り当てられる）及び第２の溶出ピーク（それは（３Ｓ，４Ｓ）−ステレオ立体配置（１７９．４ｍｇ、２１％）に割り当てられる）を得た。分離されたエナンチオマーをジオキサン中の４ＭのＨＣｌにより処理し、再結晶して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩を得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．４．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．５９ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ − １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．４．
【１０３４】
実施例１４４：Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０３５】
【化２８８】
2021515004.tif 000294
【１０３６】
実施例１４５：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０３７】
【化２８９】
2021515004.tif 000295
【１０３８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．２００ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７３ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護に続いて、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（２８４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、ラセミ体ｔｒａｎｓ−Ｎ−（３−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドを得た。ラセミ体を分取キラルＳＦＣによって分離して、第１の溶出ピーク（それは（３Ｒ，４Ｒ）−ステレオ立体配置（１７．８ｍｇ、６．１％）に割り当てられる）及び第２の溶出ピーク（それは（３Ｓ，４Ｓ）−ステレオ立体配置（２４．０ｍｇ、８．２％）に割り当てられる）を得た。表題化合物を無色フィルムとして得た。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７７ − ０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．５．ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７７ − ０．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．９９ − １．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ − ２．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９４ − ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．３９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８８．２１；実測値， ３８８．５．
【１０３９】
実施例１４６：Ｎ−（２−エチル−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０４０】
【化２９０】
2021515004.tif 000296
【１０４１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２３ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−エチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、Ｎ−（２−エチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１２５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、淡黄色フィルム（４４．７ｍｇ、３４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５４ − １．６９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４ − １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９２ − ２．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４５ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９９ − ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０４．２２；実測値， ４０４．４．
【１０４２】
実施例１４７：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１０４３】
【化２９１】
2021515004.tif 000297
【１０４４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルム（３８．４ｍｇ、３２％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１６ − １．２７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４９ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９６ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１３ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ − ３．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７６ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３ − ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７７ − ７．９４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．２５；実測値， ３４６．３．
【１０４５】
実施例１４８：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０４６】
【化２９２】
2021515004.tif 000298
【１０４７】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルム（８５．２ｍｇ、７５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．４３ − ０．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５７ − ０．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７０ − ０．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４２ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６９ − ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９１ − ３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１８ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９０ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ − ８．４３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７２．１９；実測値， ３７２．５．
【１０４８】
実施例１４９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−エチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０４９】
【化２９３】
2021515004.tif 000299
【１０５０】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−エチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−エチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１０９ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色固体（８４．２ｍｇ、７４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．３４ − １．４６ （ｍ， １ Ｈ）， １．４８ − １．５８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ − １．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３８ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ − ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２６ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２１；実測値， ３７４．４．
【１０５１】
実施例１５０：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０５２】
【化２９４】
2021515004.tif 000300
【１０５３】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０８０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．０６１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及び（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１０７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、淡黄色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５３．３ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．３６ − ０．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ０．５９ − ０．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５２ − ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９０ − ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１５ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３３ − ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３８８．１８；実測値， ３８８．４．
【１０５４】
実施例１５１：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０５５】
【化２９５】
2021515004.tif 000301
【１０５６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりにｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレート（０．０６９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル８−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及び２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［３．４］オクタン−８−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１１３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、淡黄色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（９３．３ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９６ − ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６６ − ３．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５０ − ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．０， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８９ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．４３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８６．２１；実測値， ３８６．５．
【１０５７】
実施例１５２：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０５８】
【化２９６】
2021515004.tif 000302
【１０５９】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．１００ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及び２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（４６．３ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３０ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５３ − １．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０８ − ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２１ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ − ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６２ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．２０；実測値， ３９０．３．
【１０６０】
実施例１５３：（Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０６１】
【化２９７】
2021515004.tif 000303
【１０６２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）プロパンアミド（１１６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、薄茶色フィルムとして表題化合物（８８．６ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．４１ − ０．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．７０ − ０．７９ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６ − ２．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９１ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８０ − ６．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３１８．２２；実測値， ３１８．５．
【１０６３】
実施例１５４：（Ｒ）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）プロパンアミド
【１０６４】
【化２９８】
2021515004.tif 000304
【１０６５】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及びｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌの代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（０．０７６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及び（Ｒ）−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（９２．６ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６１ − ０．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７４ − ０．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６ − ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３２．２３；実測値， ３３２．５．
【１０６６】
実施例１５５：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０６７】
【化２９９】
2021515004.tif 000305
【１０６８】
実施例１５６：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０６９】
【化３００】
2021515004.tif 000306
【１０７０】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートＴＦＡ塩（１７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題のトランス立体異性体及びシス立体異性体をＴＦＡ塩として得た。反応における立体の選択性に基づいて、主要ピークをトランス立体異性体に割り当て、マイナーピークをシス立体異性体に割り当てた。主要ピーク：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．１１ − １．２４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９５ − ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ − ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８０ − ２．９６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３７ − ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３１ − ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ − ７．６７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ − ８．００ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４５０．２；実測値， ４５０．１．マイナーピーク：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２１ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２１ − ２．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７５ − ３．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０１ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ − ７．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４５０．２；実測値， ４５０．１．
【１０７１】
実施例１５７：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０７２】
【化３０１】
2021515004.tif 000307
【１０７３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１５５及び１５６に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（３５ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９８ − １．０６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｓ， １ Ｈ）， １．９６ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ − ２．４１ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２１ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ − ３．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ − ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ − ７．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２３ − ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ − ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２５ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４３６．２；実測値， ４３６．１．
【１０７４】
実施例１５８：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０７５】
【化３０２】
2021515004.tif 000308
【１０７６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【１０７７】
【化３０３】
2021515004.tif 000309
【１０７８】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して、調製７５に類似する方式で調製した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（１６０ｍｇ、９０％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４６４．２１；実測値， ４６４．２．
【１０７９】
ステップＢ：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０８０】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１５５及び１５６に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（６．１ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３３ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８０ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − ２．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ９．５， ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２２ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ − ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １２．９， ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１１ − ４．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３７ − ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７４ − ４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６４．１６；実測値， ３６４．１．
【１０８１】
実施例１５９：Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０８２】
【化３０４】
2021515004.tif 000310
【１０８３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【１０８４】
【化３０５】
2021515004.tif 000311
【１０８５】
ＤＣＭ（５．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（５６．９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１５％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（ＮＨカラム）によって精製した。表題化合物を、無色油（６８ｍｇ、３９％）として分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ３２７．１８；実測値， ３２７．１．
【１０８６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【１０８７】
【化３０６】
2021515004.tif 000312
【１０８８】
メタノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０％、２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（Ｈ２バルーン）下で室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２についての計算値， ２５９．１２；実測値， ２５９．１．
【１０８９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【１０９０】
【化３０７】
2021515004.tif 000313
【１０９１】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、調製７５に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４８２．２０；実測値， ４８２．１．
【１０９２】
ステップＤ：Ｎ−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０９３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１５５及び１５６に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（５．５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．３６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．０２ − ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ − ３．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４２ − ３．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８８， （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５９ − ４．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．４７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８２．１５；実測値， ３８２．０．
【１０９４】
実施例１６０：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１０９５】
【化３０８】
2021515004.tif 000314
【１０９６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１０９７】
【化３０９】
2021515004.tif 000315
【１０９８】
０℃のＤＭＦ（０．８６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、６．９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のヨウ化メチル（５．４μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のヨウ化メチル（５．４μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）の別のアリコートを添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。もたらされた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物（８ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４７８．２３；実測値， ４７８．１．
【１０９９】
ステップＢ：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１００】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１５５及び１５６に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（７ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４７ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９２ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．４０ − ３．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７０ − ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ − ４．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５０ − ４．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９８ − ５．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ − ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７８．１７；実測値， ３７８．１．
【１１０１】
実施例１６１：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１０２】
【化３１０】
2021515004.tif 000316
【１１０３】
ＤＣＭ（５８２μＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドＴＦＡ塩（３２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（４．８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキヒドロシホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（３７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を室温で３日間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（７．２ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０３ − ２．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５５ − ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ − ７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２４ − ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４５０．２；実測値， ４５０．１．
【１１０４】
実施例１６２：ｔｒａｎｓ−Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１０５】
【化３１１】
2021515004.tif 000317
【１１０６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、６５μｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を窒素下で２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、水中の４６〜７６％のＡＣＮ（０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、淡黄色油として表題化合物（１５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．００ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ − ３．０８ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．０８ − ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９０ −５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ − ７．３５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４３６．２２；実測値， ４３６．２．
【１１０７】
実施例１６３：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１０８】
【化３１２】
2021515004.tif 000318
【１１０９】
実施例１６４：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１１０】
【化３１３】
2021515004.tif 000319
【１１１１】
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドＴＦＡ塩（８７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．４μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を室温で１６時間撹拌し、その時に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間強く撹拌した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ及びキラルＳＦＣによって精製して、表題化合物をそれらのＴＦＡ塩として得た。主要ピークをシス立体異性体（１７ｍｇ、２４％）に、マイナーピークをトランス立体異性体（４．４ｍｇ、６．２％）に恣意的に割り当てた。主要ピーク：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９３ − ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７２ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０２ − ４．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ − ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０８ − ７．３５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４３６．２１；実測値， ４３６．１．マイナーピーク：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７７ − １．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．５０ − ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７４ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１４ − ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２１ − ４．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．０６ − ６．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２３ − ７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ − ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４３６．２１；実測値， ４３６．１．
【１１１２】
実施例１６５：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１１３】
【化３１４】
2021515004.tif 000320
【１１１４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【１１１５】
【化３１５】
2021515004.tif 000321
【１１１６】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、調製７５に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油（７０ｍｇ、５３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４４６．２２；実測値， ４４６．１．
【１１１７】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１１８】
【化３１６】
2021515004.tif 000322
【１１１９】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１５５及び１５６に類似する方式で調製した。溶媒を除去して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（７２ｍｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４６．１６；実測値， ３４６．１．
【１１２０】
ステップＣ：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１２１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドの代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（７２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６３及び１６４に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（３７ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１８；実測値， ３６０．１．
【１１２２】
実施例１６６：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１２３】
【化３１７】
2021515004.tif 000323
【１１２４】
ステップＡ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１２５】
【化３１８】
2021515004.tif 000324
【１１２６】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６２に類似する方式で調製した。溶媒を除去して、表題化合物のＴＦＡ塩（５５ｍｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【１１２７】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１２８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドの代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６３及び１６４に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（３０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４５２．２０；実測値， ４５２．１．
【１１２９】
実施例１６７：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１３０】
【化３１９】
2021515004.tif 000325
【１１３１】
ステップＡ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１３２】
【化３２０】
2021515004.tif 000326
【１１３３】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６２に類似する方式で調製した。溶媒を除去して、表題化合物のＴＦＡ塩（４７ｍｇ、定量的）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。
【１１３４】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１３５】
表題化合物を、２，２−ジメチル−Ｎ−（３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドの代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（５３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１６３及び１６４に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（９．２ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４５２．２０；実測値， ４５２．１．
【１１３６】
実施例１６８：ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１３７】
【化３２１】
2021515004.tif 000327
【１１３８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１３９】
【化３２２】
2021515004.tif 000328
【１１４０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２８１．７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１０％、５．０８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン（４．５１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（２．６ｇ、３６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３についての計算値， ２９０．１８；実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］， ２３４．１．
【１１４１】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１４２】
【化３２３】
2021515004.tif 000329
【１１４３】
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ｏ−トリル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（２６１ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色ゴムとして表題化合物（０．６ｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３についての計算値， ３１４．２；実測値， ３１４．１．
【１１４４】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノイル）オキシ）−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１４５】
【化３２４】
2021515004.tif 000330
【１１４６】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（１６２．６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１．４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１５０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃにより溶出する分取ＴＬＣによって精製して、無色ゴムとして表題化合物（１１０ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値， ５３７．２６；実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］， ４８１．２．
【１１４７】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１４８】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）オキシ）プロパノイル）オキシ−３−（ｏ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＦＡ（１．１６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水中で溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってｐＨ８〜９へ調整した。混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中のメタノールにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色ゴムとして表題化合物（５３ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４３ − １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７９ − ２．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ − ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１３ − ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ − ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０２ −７．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１２ − ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １ Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値， ４３７．２０；実測値， ４３７．２．
【１１４９】
実施例１６９：２，２−ジメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１５０】
【化３２５】
2021515004.tif 000331
【１１５１】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン−３−アミン（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、調製７５に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（１２ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値， ４４０．２２；実測値， ４４０．１．
【１１５２】
実施例１７０：ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１５３】
【化３２６】
2021515004.tif 000332
【１１５４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【１１５５】
【化３２７】
2021515004.tif 000333
【１１５６】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮａ（５．７９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（９０１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１５分間撹拌した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１０％、１６．２５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチル−ピリジン（７．６０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を、添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で４５℃で一晩撹拌した。後続して反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（６０ｇカラム）によって精製して、黄色油として表題化合物（４．３ｇ、３７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２９１．１７；実測値， ２９１．２．
【１１５７】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１５８】
【化３２８】
2021515004.tif 000334
【１１５９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（３９．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）により処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ／メタノール（１５：１）により溶出する分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（５８ｍｇ、４９％）を得た（８５％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３についての計算値， ２９３．１９；実測値， ２９３．０．
【１１６０】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノイル）オキシ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１６１】
【化３２９】
2021515004.tif 000335
【１１６２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（４９．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．４ｍｇ、０．０８５μｍｏｌ）及びＤＣＣ（５２．９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）により溶出する分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（６５ｍｇ、６６％）を得た（９３％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値， ５３８．２５；実測値， ５３８．６．
【１１６３】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１６４】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）オキシ）プロパノイル）オキシ−３−（２−メチル−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２７５．７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨを１０へ上昇させた。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、水中の３０〜６０％のＡＣＮ（０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、無色油として表題化合物（１７．４ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５３ − １．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ − ２．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．０５ − ３．２６ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．００ − ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５− ８．３２ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４３８．２０；実測値， ４３８．４．
【１１６５】
実施例１７１：ｔｒａｎｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１６６】
【化３３０】
2021515004.tif 000336
【１１６７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【１１６８】
【化３３１】
2021515004.tif 000337
【１１６９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮａ（７．２４ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下で２５℃で添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（８．６７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１０％、２０．３１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃へ暖め、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として表題化合物（２．８ｇ、１８％）を得た（９０％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３についての計算値， ２７６．１５；実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］， ２２０．１．
【１１７０】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【１１７１】
【化３３２】
2021515004.tif 000338
【１１７２】
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＢＨ４（５５．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水の添加によって０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）により溶出する分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１２０ｍｇ、５７％）を得た（９６％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３についての計算値， ２７８．１７；実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］， ２２２．１．
【１１７３】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノイル）オキシ）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【１１７４】
【化３３３】
2021515004.tif 000339
【１１７５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（１３６．７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＡＰ（２６．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１３３．９ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を、石油エーテル及びＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として表題化合物（１００ｍｇ、４１％）を得た（９２％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値， ５４５．２２；実測値， ５４５．１．
【１１７６】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−３−フェニルピペリジン−４−イル２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート
【１１７７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル）オキシ）プロパノイル）オキシ−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１０．０４ｇ、８８．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、乾燥させ濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を、水中の５４〜８４％のＡＣＮ（０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、無色油として表題化合物（２７．９ｍｇ、３６％）を得た（９７％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４３ − １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．８８ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０８ − ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ − ７．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１４ − ７．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値， ４２３．１９；実測値， ４２３．２．
【１１７８】
実施例１７２：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１７９】
【化３３４】
2021515004.tif 000340
【１１８０】
ステップＡ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１８１】
【化３３５】
2021515004.tif 000341
【１１８２】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−３−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．０８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．５ｇ、９９％）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した（９０％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３０６．１８；実測値， ３０６．０．
【１１８３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１８４】
【化３３６】
2021515004.tif 000342
【１１８５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシイミノ）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル（１８６ｍｇ）を、２０℃で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、Ｈ２により３回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で室温で一晩撹拌した。懸濁物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜８％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０ｇカラム）によって精製して、白色固体（２０８ｍｇ、１７％）として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ２９２．２０；実測値， ２９２．０．
【１１８６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１８７】
【化３３７】
2021515004.tif 000343
【１１８８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（９９．４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５６．６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３３．１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出する分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た（８７％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値， ５３７．２７；実測値， ５３７．６．
【１１８９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９０】
【化３３８】
2021515004.tif 000344
【１１９１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、５５．９μｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０ｗｔ％、２２．４ｍｇ、５５９μｍｏｌ）を、０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後に、ＭｅＩ（７９．４ｍｇ、５５９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。後続して反応物を水によりクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶出する分取ＴＬＣによって精製して、淡黄色固体として表題化合物（３５ｍｇ、８５％）を得た（７５％の純度）。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値， ５５１．２８；実測値， ５５１．１．
【１１９２】
ステップＥ：Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１９３】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（Ｎ，２，２−トリメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、４８μｍｏｌ、７５％の純度）の溶液へ、ＴＦＡ（７２．５ｍｇ、６３５μｍｏｌ）を、２０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。もたらされた粗生成物を、水中の３０〜５０％のＡＣＮ（０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する）の勾配により溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ、２５ｍｍ内径×１５０ｍｍカラム）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物（５．４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０２ − １．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１５ − １．２５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．６５ − １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ − ２．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ − ２．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ − ３．２７ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２９ − ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９６ − ５．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０３ − ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ − ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値， ４５１．２３；実測値， ４５１．２．
【１１９４】
実施例１７３：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１９５】
【化３３９】
2021515004.tif 000345
【１１９６】
ステップＡ：（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１１９７】
【化３４０】
2021515004.tif 000346
【１１９８】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．０６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５９ｍＬ、０．９１２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として表題化合物（０．１３６ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ４４８．２２；実測値， ４４８．４．
【１１９９】
ステップＢ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２００】
【化３４１】
2021515004.tif 000347
【１２０１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１３６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び炭素担持ジヒドロキシパラジウム（２０ｗｔ％、０．０２１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を含有する容器を、水素気体により３回排出及び再度充填した。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄褐色フィルムとして表題化合物（０．１０９ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３５８．１７；実測値， ３５８．３．
【１２０２】
ステップＣ：（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２０３】
メタノール（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（０．１０９ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、０．０４７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の黄褐色の溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（７４．９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６０ − ０．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， １．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１９ − ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５７ − ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２６ − ８．４０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７２．１８；実測値， ３７２．３．
【１２０４】
実施例１７４：２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２０５】
【化３４２】
2021515004.tif 000348
【１２０６】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸及び（Ｓ）−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンの代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０９７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−アミン（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７３に類似する方式で調製した。Ｎ−（４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドのＮ−ベンジル脱保護に続いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１３４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（２８．８ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８１ − ０．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９４ − １．０２ （ｍ， １ Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９３ − ２．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８４ − ２．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ − ３．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０３ − ４．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０１ − ７．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ − ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６１ − ７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０２．１９；実測値， ４０２．４．
【１２０７】
実施例１７５：２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２０８】
【化３４３】
2021515004.tif 000349
【１２０９】
表題化合物を、（Ｓ）−５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンの代わりに４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−アミン（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７３に類似する方式で調製した。Ｎ−（４−ベンジル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドのＮ−ベンジル脱保護に続いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１２９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３７．９ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．７５ − １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９５ − ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．２８ − ３．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４ − ４．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ − ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８６．２０；実測値， ３８６．４．
【１２１０】
実施例１７６：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２１１】
【化３４４】
2021515004.tif 000350
【１２１２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１２１３】
【化３４５】
2021515004.tif 000351
【１２１４】
ＤＣＭ（３８．０ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の懸濁物へ、ＤＩＰＥＡ（１．９９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．９４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。橙色反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９７７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（２×３０ｍＬ）及びブラインにより洗浄した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮して、橙色油を得た。油を、ＤＣＭ中の０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、濃厚な無色油として表題化合物（１．５６ｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４６０．２４；実測値， ４６０．５．
【１２１５】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２１６】
【化３４６】
2021515004.tif 000352
【１２１７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、５．０９ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、白色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（１．３４ｇ、定量的）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６０．１９；実測値， ３６０．３．
【１２１８】
ステップＣ：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２１９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、メタノール（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド塩酸塩（１．３４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、１．３０８ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）の透明溶液を、室温で２０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４２５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮した。もたらされた残留物を、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭの３：２の混合物中の１０〜４０％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製した。生成物含有画分を蒸発させて、透明油として表題化合物（０．８９２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０７ − １．１３ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２０ − １．３３ （ｍ， ７ Ｈ）， １．４９ − １．６２ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２５ − ２．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８５ − ２．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９７ − ７．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２１；実測値， ３７４．４．
【１２２０】
実施例１７７：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２２１】
【化３４７】
2021515004.tif 000353
【１２２２】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９７７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して、実施例１７６に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド塩酸塩（１．２９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、透明油（０．５４１ｇ、４４．５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３２ − １．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．４７ − １．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．０， ３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３６ − ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ − ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２１；実測値， ３７４．４．
【１２２３】
実施例１７８：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２２４】
【化３４８】
2021515004.tif 000354
【１２２５】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．９７７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して、実施例１７６に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護後に、２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド塩酸塩（１．６８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化により、透明油として表題化合物（０．８３９ｇ、５２．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０８ − １．２４ （ｍ， ７ Ｈ）， １．３７ − １．５１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ − １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．０， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６７ − ２．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．８， ４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ − ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７４．２１；実測値， ３７４．４．
【１２２６】
実施例１７９：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２２７】
【化３４９】
2021515004.tif 000355
【１２２８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１２２９】
【化３５０】
2021515004.tif 000356
【１２３０】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．７６８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３６２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の黄色溶液を、室温で６４時間撹拌した。反応混合物を水により処理し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油として粗製表題化合物（１．７０ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値， ４７６．２４；実測値， ４７６．５．
【１２３１】
ステップＢ：２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２３２】
【化３５１】
2021515004.tif 000357
【１２３３】
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、３．５８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、薄茶色シロップとして表題化合物のＨＣｌ塩（１．４７ｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３７６．１８；実測値， ３７６．３．
【１２３４】
ステップＣ：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２３５】
メタノール（３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１．４７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、０．５４８ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）の茶色溶液を、水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ、７．０９ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、薄茶色フィルムとして表題化合物（７８．７ｍｇ、５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２８ （ｍ， ７ Ｈ）， １．４７ − １．６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．７０ − １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ − ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８２ − ２．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６８ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ − ７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ − ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９０．２０；実測値， ３９０．５．
【１２３６】
実施例１８０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２３７】
【化３５２】
2021515004.tif 000358
【１２３８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【１２３９】
【化３５３】
2021515004.tif 000359
【１２４０】
ＤＭＦ（１４９８μＬ）中の２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物（９０ｍｇ、６５％）を得た。
【１２４１】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２４２】
【化３５４】
2021515004.tif 000360
【１２４３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去して青白い油を得て、高真空下で乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（９３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得た。
【１２４４】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２４５】
ＤＣＭ（１９５６μＬ）中のｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミドＴＦＡ塩（９３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１７．６２ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３７μＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）により希釈し、１時間強く撹拌した。有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（２６ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．４２ − ３．６３ （ｍ，２ Ｈ）， ３．６５ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３６ − ４．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３７６．１８；実測値， ３７６．１．
【１２４６】
実施例１８１：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２４７】
【化３５５】
2021515004.tif 000361
【１２４８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０７０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１８０に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及びｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（４６．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６２ − ０．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９０ − １．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， ２．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．３９ − ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６５ − ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ − ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３３２．２３；実測値， ３３２．１．
【１２４９】
実施例１８２：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２５０】
【化３５６】
2021515004.tif 000362
【１２５１】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（０．０６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１８０に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及びｔｒａｎｓ−２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（９３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（２２ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．６， ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４１ − ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ − ３．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ − ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．９， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３０６．２２；実測値， ３０６．１．
【１２５２】
実施例１８３：３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルピロリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２５３】
【化３５７】
2021515004.tif 000363
【１２５４】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．０６７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を使用して、実施例１８０に類似する方式で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−（３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのＮ−Ｂｏｃ脱保護及びｔｒａｎｓ−３−（（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（９８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１当量）の還元的メチル化後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（４５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１２ − ２．２６ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．５１ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．７， ７．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４０ − ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６０ − ３．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ − ４．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２０．２３；実測値， ３２０．２．
【１２５５】
実施例１８４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（シアノメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２５６】
【化３５８】
2021515004.tif 000364
【１２５７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド塩酸塩（１３．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）により装入した５００ｍＬのフラスコへ、ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％、３．９７ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．２０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を、７分間にわたって室温で少量ずつ添加した。混合物を２３℃で３日間撹拌し、次いで回転エバポレーター中で濃縮して、濃厚な白色懸濁物として粗生成物（２０．５ｇ）を得た。粗製材料を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。水（５０ｍＬ）を添加して塩の溶解を支援した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により洗浄した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、ＥｔＯＡｃによりすすぎ、回転エバポレーター中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中で溶解し、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％のメタノールの勾配により溶出する自動化フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム）によって精製した。初期の画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥して、白色固体として表題化合物（４８１．９ｍｇ、４．６％）を、多量のｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（実施例１３）と一緒に得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３１ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．５９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８０ − ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （二重の五重線， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値， ４１５．２０；実測値， ４１５．１．
【１２５８】
実施例１８５：３−（（３−（クロロジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２５９】
【化３５９】
2021515004.tif 000365
【１２６０】
表題化合物を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によるＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（実施例１０７）の精製の間に、マイナーな不純物として分離した。より遅い溶出画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、灰白色固体として表題化合物（３．９ｍｇ）を得た。３−（クロロジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル基の起源は、実施例１０７の化合物の調製のための出発材料として使用した純粋でない商業的な試薬の２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンであった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．３９ − １．５１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ − １．６７ （ｍ， １ Ｈ）， １．７４ − １．８０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８６ − １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ − ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４７ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３についての計算値， ４０６．１７；実測値， ４０６．１．
【１２６１】
実施例１８６：ｔｒａｎｓ−３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２６２】
【化３６０】
2021515004.tif 000366
【１２６３】
ＴＨＦ（１．２９ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（４５．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、浅黄色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（８９ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３５ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９１ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４ − ２．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４２ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０ − ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．４８ − ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５７ − ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ − ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３３９．１８；実測値， ３３９．４．
【１２６４】
実施例１８７：３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２６５】
【化３６１】
2021515004.tif 000367
【１２６６】
ＤＣＭ（０．８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、３３２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色油として表題化合物のＴＦＡ塩（６９ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７８ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ − ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２４ − ３．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ − ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ − ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ − ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３２９．１４；実測値， ３２９．３．
【１２６７】
実施例１８８：３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２６８】
【化３６２】
2021515004.tif 000368
【１２６９】
ＤＣＭ（４２２μＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（２４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を３０分間撹拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６９．１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を１度に添加し、撹拌を室温で１２時間継続した。反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（２１ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．８６ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２１ − ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７６ − ２．９３ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０６ − ３．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ − ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２１ − ４．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ − ５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８８ − ７．０２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ − ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３４３．１６；実測値， ３４３．３．
【１２７０】
実施例１８９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２７１】
【化３６３】
2021515004.tif 000369
【１２７２】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（６７．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（３２．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（１７ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．８２ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０４ − ３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４７ − ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６７ − ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８８ − ５．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ − ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９８ − ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９１ − ９．０１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８２．１６；実測値， ３８２．３．
【１２７３】
実施例１９０：３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１２７４】
【化３６４】
2021515004.tif 000370
【１２７５】
ＤＣＭ（７０６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、５２９μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。もたらされた反応混合物を１２時間撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（１３９ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３６ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．７２ − １．８６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９２ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３０ − ２．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８８ − ３．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ − ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ − ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ − ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３２５．１７；実測値， ３２５．４．
【１２７６】
実施例１９１：ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２７７】
【化３６５】
2021515004.tif 000371
【１２７８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１２７９】
【化３６６】
2021515004.tif 000372
【１２８０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色シロップとして粗製表題化合物（１４０ｍｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４６８．１９；実測値， ４６８．３．
【１２８１】
ステップＢ：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２８２】
【化３６７】
2021515004.tif 000373
【１２８３】
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−（２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、０．３００ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、茶色フィルムとして粗製表題化合物（１１０ｍｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３６８．１４；実測値， ３６８．３．
【１２８４】
ステップＣ：ｃｉｓ−Ｎ−（１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１２８５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７ｗｔ％、４７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（１７．２ｍｇ、１５％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２６ − １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１６ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８７ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６２ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．１０ − ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ − ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３０ − ８．４３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３８２．１６；実測値， ３８２．４．
【１２８６】
実施例１９２：ｔｒａｎｓ−３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【１２８７】
【化３６８】
2021515004.tif 000374
【１２８８】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸（６０．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を使用して、及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（３２．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（１２．７ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．８９ − ０．９９ （ｍ， ５ Ｈ）， １．８３ − １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．００ − ２．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０２ − ３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４５ − ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６９ − ３．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８０ − ４．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８５ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１８ − ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３５４．２０；実測値， ３５４．４．
【１２８９】
実施例１９３：３−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１２９０】
【化３６９】
2021515004.tif 000375
【１２９１】
ＤＣＭ（１．２３ｍＬ）中の３−（２−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドＴＦＡ塩（１０８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１０３μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（５５．０μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、溶液を３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を１度に添加し、撹拌を室温で１２時間継続した。次いで反応混合物を、親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩（８９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３５ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．９１ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４１ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ − ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ） ３．５９ − ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７６ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ − ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１９ − ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値， ３３９．１８；実測値， ３３９．４．
【１２９２】
実施例１９４：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【１２９３】
【化３７０】
2021515004.tif 000376
【１２９４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１２９５】
【化３７１】
2021515004.tif 000377
【１２９６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３７ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．９００ｍｍｏｌ））の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色シロップとして粗製表題化合物（１３２ｍｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４についての計算値， ４４０．２４；実測値， ４４０．３９．
【１２９７】
ステップＢ：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１２９８】
【化３７２】
2021515004.tif 000378
【１２９９】
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパンアミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、０．３００ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、茶色固体として表題化合物のＨＣｌ塩（粗製）（１１３ｍｇ、定量的であると推測される）を得て、さらなる精製無しにこれを使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４０．１８；実測値， ３４０．３．
【１３００】
ステップＣ：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド
【１３０１】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミドＨＣｌ塩（１１３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ））の溶液へ、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３７．７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、無色フィルムとして表題化合物のＴＦＡ塩（３．５ｍｇ、２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６５ − ０．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８９ − ０．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５８ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７７ − １．９２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ − ２．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．１０ − ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５３ − ３．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ − ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８０ − ４．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８５ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２０ − ７．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３５４．２０；実測値， ３５４．３．
【１３０２】
実施例１９５：３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１３０３】
【化３７３】
2021515004.tif 000379
【１３０４】
ＤＭＦ（６２８μＬ）中の３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（２３．７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、透明油として表題化合物（２４ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３３ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４６ − １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８６ − １．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６８ − ２．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７５ − ３．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．３１ − ６．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ − ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３０９．１９；実測値， ３０９．３．
【１３０５】
実施例１９６：３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１３０６】
【化３７４】
2021515004.tif 000380
【１３０７】
ＤＭＦ（１．５７ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２４７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、透明油として表題化合物（１１１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．００ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４７ − １．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０ − ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ − ２．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５４ − ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８３ − ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２７ − ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３０ − ６．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ − ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３０９．１９；実測値， ３０９．３．
【１３０８】
実施例１９７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３０９】
【化３７５】
2021515004.tif 000381
【１３１０】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式（ステップＡ及びステップＢのみ）で調製した。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（２０．５ｍｇ、１７％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４８ − １．６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５０ − ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ − ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ − ４．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０９ − ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９２ − ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３１ − ８．４１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３７２．１２；実測値， ３７２．２．
【１３１１】
実施例１９８：３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１３１２】
【化３７６】
2021515004.tif 000382
【１３１３】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式（ステップＡ及びステップＢのみ）で調製した。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（７．９ｍｇ、８．６％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， １．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４５ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − ２．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ − ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８８ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８８ − ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ − ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７３ − ４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８０ − ４．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８２ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ − ７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ − ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３４４．１６；実測値， ３４４．３．
【１３１４】
実施例１９９：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３１５】
【化３７７】
2021515004.tif 000383
【１３１６】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（２０．８ｍｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５６ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， １．７２ − １．８５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０２ − ２．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３８ − ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７３ − ４．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４ − ６．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ − ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２８．１８；実測値， ３２８．３．
【１３１７】
実施例２００：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３１８】
【化３７８】
2021515004.tif 000384
【１３１９】
表題化合物を、２，２−ジメチル−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミンの代わりにｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルピペリジン−４−アミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に類似する方式で調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（１８．２ｍｇ、１８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５８ − １．８６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９５ − ２．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７９ − ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３６ − ３．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８３ − ４．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ − ７．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０３ − ８．２３ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９８．１５；実測値， ３９８．４．
【１３２０】
実施例２０１：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３２１】
【化３７９】
2021515004.tif 000385
【１３２２】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式（ステップＡ及びステップＢのみ）で調製した。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（２３．５ｍｇ、２８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４５ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， １．８１ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４８ − ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ − ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２６ − ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３２ − ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７９ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ − ６．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ − ７．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ − ８．０１ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３１８．１４；実測値， ３１８．３．
【１３２３】
実施例２０２：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【１３２４】
【化３８０】
2021515004.tif 000386
【１３２５】
ＴＨＦ（１．２０ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（１１１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（８０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取（方法Ｂ）によって精製して、浅黄色油として表題化合物（４６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３４ （ａｐｐ ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６ Ｈ）， １．３８ − １．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ − １．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．８８ − １．９７ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ − ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４３ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．１８ − ６．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ − ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ − ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３２３．２１；実測値， ３２３．３．
【１３２６】
実施例２０３：３−（３−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１３２７】
【化３８１】
2021515004.tif 000387
【１３２８】
ＤＭＦ（６２８μＬ）中の３−（３−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（２３．７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、浅黄色油として表題化合物（４６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３９ − １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６５ − ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．９４ − ６．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５９ − ６．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６７ − ６．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ − ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３０９．１９；実測値， ３０９．３．
【１３２９】
実施例２０４：３−（４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
【１３３０】
【化３８２】
2021515004.tif 000388
【１３３１】
ＤＭＦ（６２８μＬ）中の３−（４−フルオロフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（４０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（２３．７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで親水性ＰＴＦＥ  ０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＣＲ）を介して濾過し、それをメタノールによりすすいだ。濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、浅黄色油として表題化合物（３７．５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．４０ − １．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８７ − １．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ − ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６６ − ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．０２ − ６．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８９ − ６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２についての計算値， ３０９．１９；実測値， ３０９．３．
【１３３２】
実施例２０５：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３３３】
【化３８３】
2021515004.tif 000389
【１３３４】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式で調製した。最終反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（２０．５ｍｇ、２４％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２１ − １．３８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５６ − １．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５ − ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８１ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７１ − ３．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７３ − ４．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７９ − ４．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８３ − ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ − ７．９７ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての計算値， ３２８．１８；実測値， ３２８．４．
【１３３５】
実施例２０６：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−１，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３３６】
【化３８４】
2021515004.tif 000390
【１３３７】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式で調製した。最終反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（１３．２ｍｇ、１３％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２６ − １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．５２ − １．７１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５ − １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ − ２．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ − ２．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８４ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６３ − ３．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．００ − ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０４ − ８．２０ （ｍ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３９８．１５；実測値， ３９８．４．
【１３３８】
実施例２０７：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３３９】
【化３８５】
2021515004.tif 000391
【１３４０】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式（ステップＡ及びステップＢのみ）で調製した。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（１７．１ｍｇ、１８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４２ − １．６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．８３ − １．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８７ − ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ − ３．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ − ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８３ − ４．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６６ − ７．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ３についての計算値， ３８８．１１；実測値， ３８８．３．
【１３４１】
実施例２０８：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパンアミド
【１３４２】
【化３８６】
2021515004.tif 000392
【１３４３】
表題化合物を、３−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）プロパン酸（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６８．８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１９４に類似する方式（ステップＡ及びステップＢのみ）で調製した。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護後に、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、白色固体（３．４ｍｇ、２．９％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４６ − １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７３ − １．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ − ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ − ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ − ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６ − ３．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．０７ − ７．２３ （ｍ， １ 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