(57)【要約】  イブルチニブ：【化１】2021527097.tif 000022（Ｉ）を含む配合物／組成物並びにこうした配合物／組成物を調製するプロセス及びこうした配合物／組成物の使用を含む、疾患又は病態を治療する方法が開示される。
2021527097.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）化合物１
【化１】
2021527097.tif 000020
の構造体と、任意選択的に薬学的に許容可能な担体（例えば、水性担体）の存在下での懸濁化剤とを有する化合物であるイブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩／溶媒和物と、
（ｉｉ）ベンジルアルコールである１つ以上の防腐剤と、
任意選択的に、１つ以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む安定な薬学的配合物。
【請求項２】
（ｉ）薬学的に許容可能な担体（例えば、水性担体）中に懸濁されている、化合物１
【化２】
2021527097.tif 000021
の構造体を有する化合物であるイブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩／溶媒和物と、
（ｉｉ）ベンジルアルコールである少なくとも１つの防腐剤と、
任意選択的に、１つ以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む懸濁液の形態である、請求項１に記載の薬学的配合物。
【請求項３】
抗菌剤、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、脱酸素剤及び／又はキレート剤の１つ以上から選択される、例えば安息香酸、パラベン（メチル又はエチルパラベン）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クロルブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウム、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド、酢酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、プロピオン酸、プロピレングリコール、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、アセチルシステイン、メチオニン、チオグリセロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、クエン酸ナトリウム、ナトリウムＥＤＴＡ、リンゴ酸、酢酸及びこれらの混合物からなる群から選択される防腐剤も含有する、請求項１又は２に記載の薬学的配合物。
【請求項４】
前記防腐剤は、（重量基準で）５０％超のベンジルアルコール、例えば９０％超のベンジルアルコールを含み、例えば、前記防腐剤は、ベンジルアルコールから本質的になる、請求項１、２又は（適用可能な場合には）３に記載の薬学的配合物。
【請求項５】
約０．１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％又は約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの防腐剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項６】
前記防腐剤は、約０．５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％又は約５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである、請求項５に記載の薬学的配合物。
【請求項７】
アルギン酸塩、セルロースエーテル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、アカシア、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、粉末セルロース及びゼラチンから選択される懸濁化剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項８】
前記懸濁化剤は、微結晶セルロース（例えば、ケイ化微結晶セルロースＳＭＣＣ）などのセルロースエーテルである、請求項７に記載の薬学的配合物。
【請求項９】
懸濁化剤を０．１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％又は約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの量で含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項１０】
前記懸濁化剤の前記量は、約０．５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％又は約５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである、請求項９に記載の薬学的配合物。
【請求項１１】
１つ以上の湿潤剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル）、１つ以上の緩衝剤（例えば、クエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウムを含有する）、１つ以上のｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸）及び／又は（例えば、任意選択的に）甘味剤（例えば、スクラロース）を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項１２】
１ｍｌの精製水である前記薬学的担体を基準として、２０〜２００ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；２．５〜２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；２〜２４ｍｇ／ｍｌの懸濁化剤；任意選択的に例えば０．５〜１０ｍｇ／ｍｌの湿潤剤；任意選択的に例えば０．５〜１０ｍｇ／ｍｌの緩衝液；任意選択的に例えば０．１〜５ｍｇ／ｍｌの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項１３】
１ｍｌの精製水である前記薬学的担体を基準として、６０〜８０ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；８〜１２ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；１０〜１４ｍｇ／ｍｌの懸濁化剤；任意選択的に例えば２〜３ｍｇ／ｍｌの湿潤剤；任意選択的に例えば１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌの緩衝液；任意選択的に例えば０．５〜１．５ｍｇ／ｍｌの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）を含む、請求項１２に記載の薬学的配合物。
【請求項１４】
前記成分の（互いに対する）且つ７０ｍｇのイブルチニブと比較した以下の相対量（ｗ／ｗ）：５〜１５ｍｇのベンジルアルコール防腐剤；６〜１８ｍｇの懸濁化剤；任意選択的に例えば１〜５ｍｇの湿潤剤；任意選択的に例えば１〜３ｍｇの緩衝液；任意選択的に例えば０．２〜２ｍｇの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）を含み、薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）は、所定の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項１５】
８〜１２ｍｇのベンジルアルコール防腐剤；１０〜１４ｍｇの、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；任意選択的に２〜３ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；任意選択的に１．５〜２．５ｍｇのクエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウムなどのリン酸塩；任意選択的に０．５〜１．５ｍｇのスクラロース；並びに任意選択的に、ｐＨを調整するためのＮａＯＨ及び／又はＨＣｌ（ｑ．ｓ．）を含み、薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）は、本明細書に記載される所定の量（例えば、１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ〜２１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ、例えば７０ｍｇのイブルチニブ当たり約１ｍｌ）で存在する、請求項１４に記載の薬学的配合物。
【請求項１６】
前記イブルチニブは、塩又は溶媒和物の形態ではなく、すなわち、前記イブルチニブは、その遊離形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬学的配合物。
【請求項１７】
疾患の治療を、前記治療を必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的配合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的配合物を、必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記Ｂ細胞増殖性疾患は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患は、リンパ腫又は白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病又はリンパ腫様肉芽腫症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的配合物を調製するプロセスであって、前記成分を互いに混合することを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、特にイブルチニブの配合物に関する。本発明は、イブルチニブを含むこうした配合物／組成物を調製するプロセス及び血液悪性腫瘍の治療にこうした配合物／組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イブルチニブは、ＩＵＰＡＣ名１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロプ−２−エン−１−オンを有する有機小分子である。これは、国際特許出願の国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）を含む多くの既刊の文献に説明されており、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として記載されている。
【０００３】
イブルチニブは、Ｂ細胞悪性腫瘍を標的化する上で役割を果たす。イブルチニブは、制御不能に成長及び分裂するように悪性Ｂ細胞を刺激するシグナルをブロックする。したがって、これは、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び多発性骨髄腫などの各種の血液悪性腫瘍に対する臨床試験の研究が進められている。また、一部の郡では、これは、特定の疾患に対して規制当局の承認が得られている。例えば、これは、米国ＦＤＡにより、２０１３年１１月にマントル細胞リンパ腫の治療に対して、２０１４年２月に慢性リンパ球白血病の治療に対して、２０１５年１月にワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療に対して承認された。これは、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）の商標名で市販されている。
【０００４】
イブルチニブの結晶形態は、国際公開第２０１３／１８４５７２号パンフレットに開示されている。イブルチニブの配合物は、例えば、国際公開第２０１４／００４７０７号パンフレット、同第２０１４／０３３６２０３号パンフレット、同第２０１６／０２２９４２号パンフレット、同第２０１６／１４１０６８号パンフレット、同第２０１６／１６４４０４号パンフレット、同第２０１７／１２５４２３号パンフレット及び同第２０１７／１２５４２４号パンフレットなどの文献に記載されている。イブルチニブの共結晶も、例えば、国際公開第２０１６／１６０６０４号パンフレット及び同第２０１６／１５６１２７号パンフレットに開示されている。
【０００５】
イブルチニブの代替的な配合物は、特に小児科集団に必要とされ且つ／又は望まれている。小児科配合物の場合、追求することのできる多くの可能な代替形態が存在する。懸濁液の場合、保存寿命安定性などの多くの課題が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、
（ｉ）化合物１
【化１】
2021527097.tif 000003
の構造体と、任意選択的に薬学的に許容可能な担体の存在下での懸濁化剤とを有する化合物であるイブルチニブと；
（ｉｉ）ベンジルアルコールである少なくとも１つの防腐剤と；
任意選択的に、１つ以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む（懸濁液の形成を目的とした）薬学的配合物が提供され、この配合物は、本明細書で「本発明の配合物」と称され得る。
【０００７】
本発明の配合物は、再構成可能である場合があり、すなわち薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水又は本明細書で定義される別の好適な担体）を含有しない場合があるか、又は既に担体（例えば、精製水又は本明細書で定義される別の好適な担体）を含有する懸濁液生成物である場合がある。したがって、後者の場合、
（ｉ）薬学的に許容可能な担体中に懸濁されている、化合物１
【化２】
2021527097.tif 000004
の構造体を有する化合物であるイブルチニブと；
（ｉｉ）ベンジルアルコールである少なくとも１つの防腐剤と；
任意選択的に、１つ以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む懸濁液形態の薬学的配合物が提供される。
【０００８】
したがって、本発明は、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含有する懸濁液であり、ベンジルアルコールが存在する主な防腐剤である様々な配合物に関し、配合物は、１つ以上の更なる薬学的に許容可能な賦形剤を更に含有し得る。本発明は、こうした薬学的配合物を調製する方法に更に関する。本発明は、例えば、本明細書で後述する疾患の治療においてこうした配合物を薬剤として使用することにまた更に関する。本発明は、疾患の治療を、こうした治療を必要とする患者において行う方法であって、治療有効量のこうした薬学的配合物を患者に投与することを含む方法にも関する。
【０００９】
本明細書では、ベンジルアルコールは、本発明の配合物中に存在する主な防腐剤であることが示され、これは、防腐に関して同じ若しくは同様の有効性を有し、同じ若しくは同様の安定性プロファイルを有し、且つ／又は活性成分（イブルチニブ）と共結晶を形成しない、同じ効果を達成するベンジルアルコールの好適な均等物を包含することが当業者によって理解される。上記の全ては、本明細書で後述する実験の項で用いられる試験において試験され得る。例えば、十分な防腐が、本明細書に記載されるＰＥＴ（防腐有効性試験）に記載されるとおりに試験されて、例えば以下の有機体が採用された場合、２８日後に４ｌｏｇ超の低下をもたらすことができる：Ａ．ブラジリエンシス（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｐ．アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び／又はＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、下記の実験の項で示されるとおりの有機体の初期濃度において）。安定性は、実験の項における試験において記載されるとおりに試験することができる（特定の条件下で１ヶ月、２ヶ月及び６ヶ月の安定性試験）。共結晶の形成も、同様に本明細書で後述される実験の項に記載される条件下で観察することによって試験することができる。
【００１０】
本発明は、全てが本開示の一部を形成する添付の実施例に関連して解釈される以下の説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載され且つ／又は示される特定の生成物、方法、条件又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は、単に例として特定の実施形態を説明することを目的とし、いかなる特許請求される本発明も限定することを意図するものではないことを理解されたい。同様に、特に明記されない限り、可能な機構若しくは作用様式又は改善の理由に関する任意の説明は、例示のみを意図しており、本明細書の本発明は、こうした提案される機構若しくは作用様式又は改善の理由の正確性若しくは不正確性によって束縛されるものではない。本明細書全体を通して、説明は、本明細書に記載される配合物の特徴並びに製造及び使用方法の両方に関するものであることが認められる。
【００１１】
本明細書でイブルチニブが言及される場合、上記の化合物１又は例えば本明細書で後述されるその薬学的に許容可能な塩若しくはその溶媒和物が言及される。更に、イブルチニブ（又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物）は、本発明の配合物中の活性成分であり、治療有効量で存在する。例えば、一態様では、配合物が小児科集団を目的とする場合、７０ｍｇの活性成分イブルチニブが配合物中に存在し得る（しかし、イブルチニブが例えば塩形態である場合、より大きい質量が存在し得る）。しかしながら、一実施形態において、本発明の態様では、用いられるイブルチニブの形態は、塩又は溶媒和物ではなく、遊離形態である。
【００１２】
一態様では、本発明の配合物のイブルチニブは、その非塩形態で用いられる。別の態様では、本発明の配合物中で用いられるイブルチニブは、例えば、国際特許出願の国際公開第２０１３／１８４５７２号パンフレットで記載及び調製される結晶形態Ａである。
【００１３】
本発明の配合物では、活性薬学的成分のイブルチニブ（又はその塩／溶媒和物）は、治療的に有効である好適な量で存在し得る。本発明の配合物は、懸濁液を包含し、この場合、懸濁液は、薬学的に許容可能な担体の存在下で耐えられる限り多くのイブルチニブ（又はその塩／溶媒和物）を含有することが好ましい。一態様では、薬学的に許容可能な担体（存在する場合）は、水溶液であり、特定の態様では、これは、水、例えば精製水又は滅菌水である。しかしながら、担体は、水（例えば、水道水、精製水又は滅菌水）、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールなど、又はこれらの組み合わせのいずれかから選択され得；例えば、一実施形態では、担体は、最大９０％の水を含み、残部は、エタノールなどの他の上述の担体のいずれかであり、別の実施形態では、担体は、少なくとも９０％の水を含む（且つ最大１０％の残部は、他の上述の担体の１つ以上を含む）。更なる態様では、イブルチニブの量は、１ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％、例えば約２ｗ／ｖ％〜１５ｗ／ｖ％の量で存在し得、また一実施形態では、これは、約３ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、例えば約７ｗ／ｖ％の量で存在し得、これが、懸濁液である配合物に関連する場合、担体（例えば、精製水）は、ｗ／ｖ比内であることが意図され、これが、再構成のためのものである配合物（例えば、粉末）に関連する場合、ｗ／ｖ比は、添加が意図される（又は添加されることになる）担体（又は水などの液体）の量を考慮に加える。したがって、一実施形態では、イブルチニブ（又はその塩／溶媒和物）は、約２０ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、更なる実施形態では約３０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ〜８０ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【００１４】
比ｗ／ｖが本明細書で述べられる場合、且つ量が単位ｍｇ／ｍｌ（又は本明細書で互換的に用いられるｍｇ／ｍｌ）で述べられる場合、体積は、本発明の配合物が懸濁液である場合に担体（例えば、精製水）を含むものと理解され、本発明の配合物が、再構成のためのものである場合（例えば、粉末）、ｗ／ｖ比及びｍｇ／ｍｌは、添加が意図される（又は添加されることになる）担体（又は水などの液体）を含む。これらの場合、担体又は薬学的に許容可能な担体は、希釈剤とも称され得る。担体は、水であり得、懸濁液の場合、精製水であることが好ましく（さもなければ保存寿命が影響を受ける場合があるため）、また例えば再構成用粉末の場合、これは、精製水であり得るが、飲用水（例えば、水道水）でもあり得る。
【００１５】
本明細書では、ベンジルアルコールである少なくとも１つの防腐剤が本発明の配合物中に存在することが示される。したがって、例えば、下記のリストから選択される１つ以上の他の防腐剤が存在し得る。しかしながら、一実施形態では、本発明の配合物の防腐剤は、（重量基準で）２５％超、例えば５０％超のベンジルアルコールを含み、またこの場合でも、配合物は、ベンジルアルコール以外の他の防腐剤、例えば下記に記載する他の防腐剤を更に含有し得る（但し、他の防腐剤の総重量百分率は、必要に応じて７５％又は５０％を超えないものとする）。一態様では、本発明の配合物中の防腐剤は、７０％超のベンジルアルコール、例えば９０％超のベンジルアルコールを含み、また一態様では、防腐剤は、ベンジルアルコールから本質的になる（すなわち本発明の配合物の防腐剤は、９９％超又は約１００％のベンジルアルコールであり、他の防腐剤は、１％未満であるか又は本質的に存在しない）。これは、下記で説明されるように、ベンジルアルコールの存在が他の防腐剤と比較して予想外に有利であるためである。これは、懸濁液が適切な安定性を有するために極めて重要であり、これを達成することは、依然として課題である。しかしながら、ベンジルアルコールを防腐剤として使用することは、以下に関連する利益を有し得る：（ｉ）本発明の配合物の保存寿命；（ｉｉ）配合物の安定性（例えば、物理的安定性）及びその殺菌活性（例えば、ＰＥＴ（防腐有効性試験）によって測定した）；（ｉｉｉ）副生成物、例えば配合物／懸濁液中の沈殿又は粒子（例えば、イブルチニブ粒子）が十分に分散されていないことにより生じ得る懸濁液中の望ましくない共結晶及び他の目に見える不純物又は斑点の低減された形成。こうした目に見える不純物又は斑点は、凝集塊が形成された兆候であり、したがって不安定性の兆候である。
【００１６】
本明細書で述べられたように、本発明の配合物は、ベンジルアルコールに加えて１つ以上の他の防腐剤を含有し（しかし、一態様では、防腐剤は、専らベンジルアルコールである）、この点に関して、防腐剤は、抗菌剤、抗酸化剤、遊離基捕捉剤、脱酸素剤及び／又はキレート剤の１つ以上を含み得る。例えば、抗菌剤及び抗酸化剤は、安息香酸、パラベン（例えば、メチル又はエチルパラベン）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クロルブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウム、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド、酢酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸及びプロピオン酸からなる群から選択され得る（またプロピレングリコールも言及され得る）。遊離基捕捉剤としては、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥ及びアスコルビン酸パルミテート並びにこれらの混合物が挙げられる。酸素捕捉剤としては、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、アセチルシステイン、メチオニン、チオグリセロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが挙げられる。キレート剤としては、クエン酸ナトリウム、ナトリウムＥＤＴＡ及びリンゴ酸が挙げられる。言及され得る他の防腐剤としては、酢酸（例えば、抗酸化剤又はキレート剤として作用し得るもの）などが挙げられる。一態様では、他の防腐剤は、酸素捕捉剤ではなく、更なる態様では、他の防腐剤は、抗菌剤及び／又は抗酸化剤である。本発明の一実施形態では、本発明の配合物は、ベンジルアルコール以外の防腐剤を含まない。
【００１７】
例えば、防腐剤の量は、０．１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、例えば約０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％の量で存在し得、一実施形態では約０．５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、例えば約１ｗ／ｖ％の量で存在し得る。したがって、一実施形態では、防腐剤は、約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、更なる実施形態では、約２ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌの量で存在する。本明細書で示されるように、本発明の配合物は、ベンジルアルコールである防腐剤を含有し、一実施形態では、これは、少なくとも約０．１ｗ／ｖ％又は少なくとも約１ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有し、更なる実施形態では、これは、少なくとも約０．５ｗ／ｖ％又は少なくとも約５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含有する。例えば、本明細書において、防腐剤が５０％超のベンジルアルコールを含むと述べられる場合、これは、具体的には、１ｗ／ｖ％の防腐剤が存在する場合、０．５ｗ／ｖ％のベンジルアルコール及び０．５ｗ／ｖ％の１つ以上の他の防腐剤と解釈する（例えば、本明細書で上述したとおり）。しかしながら、一態様では、防腐剤は、ベンジルアルコールから本質的になると示されているため、本明細書で上述した範囲は、存在するベンジルアルコールの量に具体的に適用され（例えば、約０．５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％又は約５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール）、この態様では本発明の配合物中に他の防腐剤が実質的に存在しない。
【００１８】
示されるように、本発明の配合物は、懸濁液であり得る。したがって、一態様では、本発明の配合物は、懸濁化剤である更なる賦形剤を含む。懸濁化剤は、粒子の懸濁若しくは分散を促進し、且つ／又は懸濁液内の点において粒子の沈殿若しくは蓄積（若しくは凝集）を低減させる任意の物質であり得る。懸濁化剤は、粘度を増加させて十分な表面活性も促進し得る（例えば、これが更に湿潤剤でもある場合）。この点において、懸濁化剤は、以下の剤の１つ以上であり得る：アルギン酸塩、セルロースエーテル、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、アカシア、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、粉末セルロース及びゼラチン。言及され得る他の懸濁化剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられ；こうした剤は、懸濁化剤及び湿潤剤としての役割を果たすことができるが、湿潤剤がＨＰＭＣ及び／又はＨＰＣから選択される一実施形態では、懸濁化剤は、同じではない。
【００１９】
一態様では、本発明の配合物中で用いられ得る懸濁化剤としては、カラギーナン、キサンタン（又はキサンタンガム；例えば、グラム陰性菌による炭水化物の発酵によって生成される任意の好適な多糖）又はセルロースエーテル（例えば、通常、アルカリセルロースのエーテル化によって製造される任意の好適なセルロースエーテル）が挙げられる。一態様では、懸濁化剤がセルロースエーテル、例えば微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、商標名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）で入手可能な懸濁化剤）であり、且つ保存寿命安定性が望まれる懸濁液で使用するための適合性に基づいて選択され得る、本発明の配合物が提供される。当業者であれば、微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが懸濁化剤として用いられる場合、最適な形態が好まれることになり、例えば一実施形態では、本発明の配合物は、再構成可能な懸濁液であり得るか、又は別の実施形態では、配合物は、既に薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）を含有し得、これらの場合のそれぞれにおいて、各実施形態に対してより好適なＡｖｉｃｅｌ（登録商標）製品が存在し得ることを理解するであろう。
【００２０】
いくつかの実施形態では、懸濁化剤は、天然デンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばナトリウムデンプングリコレート、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土及びゴムからなる群から選択される。一実施形態では、デンプンは、粘度を、望まれるものを超えて過度に増加させ得るため、懸濁化剤として用いられない。
【００２１】
本発明の配合物中で懸濁化剤として用いられ得る微結晶セルロースは、任意の好適な供給源に由来し得、例えば、これは、ＳＭＣＣ  ＨＤ９０（例えば、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能であり得るＰＲＯＳＯＬＶ  ＳＭＣＣ（登録商標））などのケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）であり得るか、又はこれは、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、商標名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）で市販される）であり得る。
【００２２】
懸濁化剤の量は、０．１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、例えば約０．１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％の量で存在し得、一実施形態では約０．５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、例えば約１．２ｗ／ｖ％の量で存在し得る。したがって、一実施形態では、懸濁化剤は、約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、更なる実施形態では約２ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１２ｍｇ／ｍｌの量で存在する。一実施形態では、懸濁化剤は、本発明の配合物の必須成分である。
【００２３】
本発明の配合物は、他の賦形剤又は担体も含有し得る。例えば、一態様では、本発明の配合物は、湿潤剤又は界面活性剤を更に含有し得、代表的な例としては、以下のリストから選択されるものなど、表面張力を低下させるものが挙げられる：ゼラチン、カゼイン、レシチン、負荷電リン脂質の塩又はその酸形態（ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノサイト、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸及びアルカリ金属塩などのそれらの塩、例えばそれらのナトリウム塩、例えばＬｉｐｏｉｄ（商標）ＥＰＧの商標名で入手可能な製品などの卵ホスファチジルグリセロールナトリウム）、アラビアゴム、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁塩、例えばタウロコール酸ナトリウム、デソキシタウロコール酸ナトリウム、デソキシコール酸ナトリウム；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミネートシリケート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７などのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるポロキサマー；チロキサポール；ビタミンＥ−ＴＧＰＳ（α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、具体的にはα−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）；ポロキサミン、例えばエチレンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｔ９０８）；デキストラン；レシチン；スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル、例えばＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）の商標名で市販される製品；ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ）；Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−２００の商標名で入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネート；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎｓ（商標）２０、４０、６０及び８０）；脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０及び８０又はＡｒｌａｃｅｌ（商標）２０、４０、６０及び８０）；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０及び９３４の商標名で市販されているもの）；スクロースステアレート及びスクロースジステアレート混合物、例えばＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ１１０又はＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ−４０の商標名で入手可能な製品；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシレート化ヒマシ油（例えば、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒで市販される）。必要に応じて、２つ以上の湿潤剤及び／又は界面活性剤を組み合わせて用い得る。
【００２４】
一態様では、湿潤剤又は界面活性剤は、例えば、セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース（様々な市販製品を含むＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、市販製品ＨＰＭＣ２２０８）などのセルロースエーテルから誘導される水溶性ポリマーである。上記で示したように、懸濁化剤は、湿潤剤と重複し得、この点に関して、一態様では、湿潤剤（存在する場合）は、界面活性剤と異なる。したがって、懸濁化剤及び湿潤剤が両方ともセルロースエーテルである場合、一実施形態では、これらは、異なるセルロースエーテルである（例えば、懸濁化剤は、微結晶セルロース及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウムであり得、湿潤剤は、ＨＰＭＣであり得る）。
【００２５】
一態様では、本発明の配合物中に界面活性剤／湿潤剤が存在する。こうした剤の量は、０．０５ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％又は０．０５ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％（例えば、０．０５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％）、例えば約０．０５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％の量で存在し得、一実施形態では約０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、例えば約０．２５ｗ／ｖ％の量で存在し得る。したがって、一実施形態では、界面活性剤／湿潤剤は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ又は０．５ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ（例えば、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ）の量で存在し、更なる実施形態では約０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２．５ｍｇ／ｍｌの量で存在する。一実施形態では、湿潤剤（又は界面活性剤）は、本発明の配合物の必須成分である。
【００２６】
一実施形態では、本発明の配合物は、任意選択的に、１つ以上の緩衝剤及び／又はｐＨ調整剤を含有し得る。これは、本発明の一態様では、本発明の配合物のｐＨが好ましくは約ｐＨ４〜ｐＨ８（例えば、ｐＨ５〜ｐＨ７）の範囲内であり、具体的には約ｐＨ６であるからである。緩衝液又は緩衝剤は、典型的には２つの成分、例えば弱酸及びその共役塩基又は弱塩基及びその共役酸の混合物である。例えば、これに関連して、用いられ得る緩衝液又は緩衝剤の成分としては、弱酸の塩を挙げることができ、一態様では、緩衝剤は、クエン酸（クエン酸．Ｈ２Ｏなど；これは、予形成され得るか、又は本発明の配合物を調製するプロセス中に形成され得る）及びリン酸水素ナトリウム（例えば、それぞれリン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４又はＮａＨ２ＰＯ４）を含有し得、また一態様では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び／又は塩酸（ＨＣｌ）などの強酸又は強塩基であり得る。したがって、緩衝剤（緩衝液）及びｐＨ調整剤の成分の例としては、これらの混合物を含めて、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム／乳酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム／クエン酸、酢酸ナトリウム／酢酸、重炭酸ナトリウム／炭酸、コハク酸ナトリウム／コハク酸、安息香酸ナトリウム／安息香酸、リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、ベンゼンスルホン酸、ベンゾエートナトリウム／酸、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、塩酸、臭化水素、リジン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、トロメタミン、グルコン酸、グリセリン酸、グルタル酸、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリエタノールアミンの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、本発明の配合物としては、弱酸又は好ましくは酸の無機塩、例えばクエン酸及び／又はリン酸塩（例えば、ＮａＨ２ＰＯ４又は好ましくはＮａ２ＨＰＯ４などのリン酸水素ナトリウム）などの成分を含有する緩衝剤が挙げられる。本明細書において、クエン酸が緩衝液／緩衝剤の成分に関連して言及される場合、クエン酸水和物、すなわち１：１比のクエン酸及び水（クエン酸．Ｈ２Ｏ）が引用される（他の場合にはクエン酸自体が吸湿性であるため）。
【００２７】
一態様では、本発明の配合物中に存在する緩衝液（又は緩衝剤）の総量は、０．０５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％、例えば約０．０５ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％の量であり、一実施形態では約０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、例えば約０．２ｗ／ｖ％の量で存在し得る。したがって、一実施形態では、緩衝剤は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、更なる実施形態では約０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２ｍｇ／ｍｌの量で存在する（又は約２ｍｍｏｌ／ｍｌ〜１５０ｍｍｏｌ／ｍｌ、例えば５ｍｍｏｌ／ｍｌ〜３０ｍｍｏｌ／ｍｌ、例えば約１５ｍｍｏｌ／ｍｌの量で存在し；それにより、クエン酸水和物及びＮａ２ＨＰＯ４が用いられる場合、量は、それぞれ約３〜４ｍｍｏｌ／ｍｌ及び９〜１１ｍｍｏｌ／ｍｌとなり得る）。一実施形態では、緩衝剤（又は２つ以上の緩衝剤を含有する混合物）は、本発明の配合物の必須成分であり、一態様では、これは、クエン酸（クエン酸．Ｈ２Ｏ）及びリン酸ナトリウム（例えば、リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４））を例えばｍｇ／ｍｌに対して相対的に１：３〜３：１（例えば、約１：２〜２：１、例えば約１：１）の比で含むが、しかしながら、比は、約１：２であることが好ましい（ｍｇ／ｍｌに対して相対的に示されるとおり；モル比への変換も、例えば、ｍｍｏｌ／ｍｌに対して相対的に決定することができ、比は、１：５〜１：１、例えば約１：４〜１：２、例えば約１：３となり得る）。その後、本発明の配合物は、ｐＨ調整を目的とした酸及び塩基、例えば本明細書で上述した強酸及び／又は強塩基ｐＨ調整剤を更に含み得；例えば、所望のｐＨ（例えば、ｐＨ６．０±０．１）のためにｑ．ｓ．のＮａＯＨ及び／又はＨＣｌを本発明の配合物に添加し得る。精製水もこの目的のために添加され得、且つ薬学的に許容可能な担体（又は溶媒）としても存在し、且つ本明細書で提供されるｗ／ｖ比に基づいてｑ．ｓ．で添加される。
【００２８】
一態様では、本発明の配合物は、任意選択的に甘味剤を含有し得る。天然若しくは人工甘味剤又はこれらの組み合わせなどの甘味剤は、本明細書に記載される配合物に含まれ得る。一実施形態では、天然甘味剤は、原料糖、グラニュー糖、黒砂糖、製菓用糖及び中白糖、フルクトース、蜂蜜、果糖、高フルクトースコーンシロップ、コーンシロップ、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコール、水素化デンプン加水分解物、ラクチトール若しくはマルチトール、オスマルト、デキストロース、転化糖、アガベネクター、グルコース、ラクトース、マルトース、カエデ糖、デーツ糖、糖蜜、ステビア抽出物、タガトース、トレハロース又はこれらの任意の組み合わせを含むスクロースである。別の実施形態では、人工甘味剤は、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アドバンテーム又はアセスルファムカリウムである。なお更なる実施形態では、甘味剤は、スクラロースである。
【００２９】
甘味剤が本発明の配合物中に存在する場合、存在する総量は、０．０１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、例えば約０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％の量であり、一実施形態では約０．０５ｗ／ｖ％〜０．２ｗ／ｖ％、例えば約０．１ｗ／ｖ％の量で存在し得る。したがって、一実施形態では、甘味剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの量で存在し、更なる実施形態では約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ、例えば約１ｍｇ／ｍｌの量で存在する。
【００３０】
本発明の配合物の各成分の量は、以下に指定するような特定の割合であり得る：
イブルチニブ  −  ７０ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール防腐剤  −  １０ｍｇ／ｍｌ
懸濁化剤  −  １２ｍｇ／ｍｌ
湿潤剤  −  ２．５ｍｇ／ｍｌ
緩衝液  −  ２．１ｍｇ／ｍｌ
甘味剤  −  １ｍｇ／ｍｌ
ｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌ）、ｑ．ｓ．、ａｄ  ｐＨ６．０±０．１
薬学的担体  −  精製水、ｑ．ｓ．ａｄ  １ｍｌ。
【００３１】
本発明の配合物は、懸濁液であり、従って一態様では精製水である薬学的に許容可能な担体を有する。配合物の成分の量は、１ｍｌの担体（精製水）に対して相対的（ｗ／ｖ）であるとして本明細書で示されている。したがって、懸濁液の所定の体積を、特定の用量を投与するために用いることができる。この点に関して、懸濁液は、より低濃度であるか又はより高濃度であり得る。懸濁液がより低濃度である場合、活性成分の相対量（ｗ／ｖ）は、これらが二等分される（例えば、２ｍｌの精製水中に７０ｍｇのイブルチニブ又は１ｍｌの精製水中に３５ｍｇのイブルチニブが存在し得る）ように変わり得る。この場合、残りの成分もこれに応じて調整され得るが、好ましくは、これらは、同じままであり、すなわちベンジルアルコール、懸濁化剤、湿潤剤、緩衝液、甘味剤及びｐＨ調整剤などの任意の残りの成分（存在する場合／存在するとき）に対して、本発明の配合物に関して本明細書で言及される、１ｍｌの担体（例えば、精製水）と相対的に測定したときのこれらの量（単位ｍｇ／ｍｌ又はｗ／ｖ）は、ここでも適用される（例えば、１ｍｌの担体当たりに１０ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールなど）。１ｍｌ当たり３５ｍｇのＡＰＩ（イブルチニブ）が存在する場合、７０ｍｇの用量が望まれる場合、２ｍｌが懸濁液の所定の体積となる（１ｍｌ当たり３５ｍｇのイブルチニブが存在することなどを前提として）。懸濁液は、より高濃度でもあり得、この場合、ＡＰＩ（イブルチニブ）の相対量は、これらが２倍、例えば１ｍｌの精製水中に１４０ｍｇのイブルチニブとなるように変わり得、この場合、７０ｍｇ用量の場合には０．５ｍｌが所定の体積となる。懸濁液がより高濃度である場合、ここでも、残りの成分もこれに応じて調整され得るが、好ましくは、これらは、同じままであり、すなわちベンジルアルコール、懸濁化剤、湿潤剤、緩衝液、甘味剤及びｐＨ調整剤などの任意の残りの成分（存在する場合／存在するとき）に対して、本発明の配合物に関して本明細書で言及される、１ｍｌの担体（例えば、精製水）と相対的に測定したときのこれらの量（単位ｍｇ／ｍｌ又はｗ／ｖ）は、ここでも適用される。そのため、本発明の配合物又は懸濁液は、より低濃度であるか又は高濃度であり得、従って、配合物／懸濁液の所定の体積は、これに応じて調整される。この点に関して、本発明の配合物は、存在するＡＰＩ（イブルチニブ）に対して調整され得る（１ｍｌの担体中で７ｍｇ／ｍｌ〜７００ｍｇ／ｍｌの範囲であり得るか、又は本明細書で言及される他の範囲のいずれかであり得る（例えば、２０〜２００ｍｇ／ｍｌなど））。
【００３２】
本明細書では、ｗ／ｖ（一般には担体の体積、例えば精製水の体積に対する成分の重量に関する）が説明されているが、本明細書に記載される本発明は、本明細書で記載される配合物／懸濁液の各成分の互いに対する相対重量に関して説明することもできることも理解されるであろう。こうした場合、薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）は、成分の重量基準の体積の範囲で存在し得、例えば、これは、７０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ（特定の実施形態として本明細書に記載されるように）であり得る一方、例えば１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ及び２１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌなど、任意の他の実行可能な希釈であり得る（例えば、３５ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ及び１４０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ）。こうした場合、本発明の配合物／懸濁液の他の全ての成分の量もこれに応じて調整される。例えば、一態様では、本発明の配合物が提供され、成分の（互いに対する）且つ７０ｍｇのイブルチニブと比較した相対量（ｗ／ｗ）は、以下：
５〜１５ｍｇのベンジルアルコール防腐剤；
６〜１８ｍｇの懸濁化剤；
任意選択的に例えば１〜５ｍｇの湿潤剤；
任意選択的に例えば１〜３ｍｇの緩衝液；
任意選択的に例えば０．２〜２ｍｇの甘味剤；及び
任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）
のとおりであり、薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）は、本明細書に記載される所定の量（例えば、１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ〜２１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ、例えば７０ｍｇのイブルチニブ当たり約１ｍｌ）で存在する。これらの場合、懸濁化剤、湿潤剤、緩衝液、甘味剤及びｐＨ調整剤は、本発明の態様において本明細書に記載されるもの（例えば、特定のもの）のいずれかであり得る。この点に関して、以下の配合物は、本発明の一態様であり、７０ｍｇのイブルチニブと比較した成分の相対量（ｗ／ｗ）は、以下：
８〜１２ｍｇのベンジルアルコール防腐剤；
１０〜１４ｍｇの、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；
任意選択的に２〜３ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；
任意選択的に１．５〜２．５ｍｇのクエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウムなどのリン酸塩；
任意選択的に０．５〜１．５ｍｇのスクラロース；及び
任意選択的に、ｐＨを調整するためのＮａＯＨ及び／又はＨＣｌ（ｑ．ｓ．）、
のとおりであり、上記で示したように、薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）は、本明細書に記載される所定の量（例えば、１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ〜２１０ｍｇのイブルチニブ当たり１ｍｌ、例えば７０ｍｇのイブルチニブ当たり約１ｍｌ）で存在する。
【００３３】
本明細書に記載されるとおり、本発明の配合物は、精製水などの薬学的担体を含有する。したがって、用量は、一定容量の懸濁液として投与される。本明細書に記載される場合、用量が７０ｍｇのイブルチニブである場合、担体（例えば、精製水）の量は、１ｍｌである。本明細書で示されるように、懸濁液は、より低濃度であるか又はより高濃度であり得るが、いかなる場合でも、特定の用量に必要な懸濁液の体積は、所定である。
【００３４】
本発明の更なる態様では、本発明の配合物の成分は、１ｍｌの精製水である薬学的担体を基準として、以下の割合のいずれか１つであり得る：
２０〜２００ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；２．５〜２５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；２〜２４ｍｇ／ｍｌの懸濁化剤；任意選択的に例えば０．５〜１０ｍｇ／ｍｌの湿潤剤；任意選択的に例えば０．５〜１０ｍｇ／ｍｌの緩衝液；任意選択的に例えば０．１〜５ｍｇ／ｍｌの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）；
４０〜１００ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；５〜１５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；６〜１８ｍｇ／ｍｌの懸濁化剤；任意選択的に例えば１〜５ｍｇ／ｍｌの湿潤剤；任意選択的に例えば１〜３ｍｇ／ｍｌの緩衝液；任意選択的に例えば０．２〜２ｍｇ／ｍｌの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）；又は
６０〜８０ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；８〜１２ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；１０〜１４ｍｇ／ｍｌの懸濁化剤；任意選択的に例えば２〜３ｍｇ／ｍｌの湿潤剤；任意選択的に例えば１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌの緩衝液；任意選択的に例えば０．５〜１．５ｍｇ／ｍｌの甘味剤；及び任意選択的にｐＨ調整剤（ｑ．ｓ．）。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明の配合物は、指定される成分（例えば、本明細書の上記において本発明の態様に記載されるとおりの）を有し、例えば、
懸濁化剤は、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、商標名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１で市販される）であり；
湿潤剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり；
緩衝液は、クエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウムなどのリン酸塩（例えば、本明細書に記載される比での２つの混合物）であり；
甘味剤は、スクラロースであり；及び／又は
ｐＨ調整剤は、ＮａＯＨ及びＨＣｌである。
【００３６】
したがって、本発明の特定の態様では、以下の本発明の配合物が含まれる：
６０〜８０ｍｇ／ｍｌのイブルチニブ；
８〜１２ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール防腐剤；
１０〜１４ｍｇ／ｍｌの、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；
任意選択的に２〜３ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；
任意選択的に１．５〜２．５ｍｇ／ｍｌのクエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウムなどのリン酸塩；
任意選択的に０．５〜１．５ｍｇ／ｍｌのスクラロース；及び
任意選択的に、ｐＨを調整するためのＮａＯＨ及び／又はＨＣｌ（ｑ．ｓ．）。
【００３７】
一実施形態では、本発明の配合物は、湿潤剤も含有する（例えば、ＨＰＭＣ；例えば本明細書に記載される量において）。一実施形態では、配合物は、緩衝液も含有する（例えば、クエン酸．Ｈ２Ｏ及び／又はリン酸水素ナトリウム；例えば本明細書に記載される量において）。一実施形態では、配合物は、甘味剤も含有する（例えば、スクラロース；例えば本明細書で言及される量において）。一実施形態では、ｐＨを調整するために、ＮａＯＨ及び／又はＨＣｌが本発明の配合物に添加される。ｐＨは、配合物の適切な保存寿命を可能にする（又は保つ）任意の好適な範囲内であり得、これは、懸濁液にとって特に重要であり、また防腐剤の選択が重要であることの主な理由である。所望のｐＨを達成するために、例えばＮａＯＨ及び／又はＨＣｌでの適切な調整を試み得る。一態様では、本発明の配合物／懸濁液のｐＨは、約ｐＨ３〜ｐＨ９であるが、更なる実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ４〜ｐＨ８（例えば、約ｐＨ５〜ｐＨ７、例えば約ｐＨ５．５〜ｐＨ６．５）である。一態様では、本明細書に記載される配合物／懸濁液のｐＨは、約ｐＨ６に調整される。
【００３８】
本発明の重要な態様は、防腐剤としてのベンジルアルコールの存在であることが本明細書で示される。これは、実施例及び行われた試験を含む本明細書で説明されるとおり、ベンジルアルコールが最も好適な防腐剤であったからである。例えば、ＡＰＩ（イブルチニブ）との共結晶化は、例外的に観察されなかった。
【００３９】
本発明の配合物／懸濁液は、粒度分布（ＰＳＤ）が特定の閾値内に留まるものである。本発明の配合物／懸濁液は、ＰＳＤが経時的に且つ特定の応力条件（例えば、温度及び他の様々な貯蔵条件）下で特定の閾値内に留まることを考慮しても、他のものと比べて有利であり得る。
【００４０】
一実施形態では、ＡＰＩ（イブルチニブ）が薬学的に許容可能な担体（例えば、精製水）全体に均等に分散することを保証するために、好適な撹拌が、本明細書に記載される懸濁液を調製するプロセスに用いられる。均等に分散するとは、例えば、振盪しない場合、懸濁液がゲル様のテクスチャを有し得るため、振盪（又は軽い振盪）後、ＡＰＩ粒子（すなわちイブルチニブ粒子）が懸濁液の担体（例えば、水）全体に分散するか又は広がる／分布することを意味する。これにより、ほぼ等しい量のＡＰＩ（イブルチニブ）粒子（重量基準）を含有する担体（例えば、水）の任意の等しい部分が生じ、これにより、本発明者らは、±２５％、好ましくは±１５％及び特に±１０％（又はそれ未満、例えば±５％以内）の偏差以内を意味する。したがって、７００ｍｇのイブルチニブが１０ｍｌの水に分散している場合、２．５ｍｌの水（分割した場合）の各部分は、約１７５ｍｇのイブルチニブを含有するはずであるが、±２５％（すなわち±４３．７５ｍｇ）、好ましくは±１５％（すなわち±２６．２５ｍｇ）及び特に±１０％（すなわち±１７．５ｍｇ）の偏差の可能性があり、最も好ましくは、偏差は、±５％（すなわち±８．７５ｍｇ）である。したがって、懸濁液は、それが入れられている担体（例えば、水媒体）全体に物理的に実質的に均一又は均質である（例えば、撹拌による分散に必要な時間後；上記を参照されたい）。１ｍｇの活性成分当たりの水の体積が大きいほど、分散に関する偏差がより小さくなり得る可能性がある。
【００４１】
本発明の配合物は、特定の粒度も有し、また特定の粒度分布（ＰＳＤ）を有するような活性成分（ＡＰＩ）、すなわちイブルチニブも有し得る。例えば、ｄｖ５０は、一実施形態では、１００μｍ未満、例えば２５μｍ未満である。
【００４２】
更に、本発明に関連して、特定の実施形態では、
−  ｄｖ１０は、５μｍ未満（好ましくは２μｍ未満、例えば１．５μｍ未満、例えば１．０又は１．１μｍ前後（又は更にこれ未満）であり、
−  ｄｖ５０は、１０μｍ未満（好ましくは８μｍ未満、例えば６μｍ未満、例えば４〜５μｍ前後（又は更にこれ未満）であり、
−  ｄｖ９０は、２０μｍ未満（好ましくは１５μｍ未満、例えば１０μｍ未満、例えば８〜９μｍ前後（又は更にこれ未満）である。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語ｄ５０（又はｄｖ５０）は、当業者に既知のその慣習的な意味を有し、当技術分野で既知の粒度測定技術、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、レーザー回折法又はディスク遠心分離法によって測定することができる。本明細書で言及されるｄｖ５０は、粒子の体積分布に関連し得る。その場合、「５μｍのｄｖ５０」とは、粒子の体積の少なくとも５０％が５μｍ未満の粒度を有することを意味する。同じことは、言及される他の粒度にも当てはまり、ｄｖ１０及びｄｖ９０は、類似の意味を有する。通常、体積分布及び重量分布から平均粒度に関して同じ又は概ね同じ値が得られる。
【００４４】
本発明に関連して、本明細書に記載される本発明の配合物（例えば、懸濁液）は、粒度分布（ＰＳＤ）が最適を維持し、そのため、生成物の品質に影響を及ぼさないという利点を有し得る。
【００４５】
所与の添加剤は、現場で異なる施術者により異なる分類がされるか、又はいくつかの異なる機能のいずれかのために共通して用いられる場合が多いため、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）に使用される添加剤（賦形剤／希釈剤など）間に重複があることを認識されたい。したがって、本明細書で言及される添加剤は、本明細書に記載の配合物に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示に過ぎず、限定するものではないとみなすべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である。
【００４６】
別の態様では、疾患の治療を、こうした治療を必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の薬学的組成物又は配合物を患者に投与することを含む方法である。
【００４７】
別の態様では、血液悪性腫瘍の治療を、こうした治療を必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の薬学的組成物又は配合物を患者に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫又は白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病又はリンパ腫様肉芽腫症である。
【００４８】
別の態様では、イブルチニブを含む薬学的組成物又は配合物（例えば、本明細書に記載される）を調製するプロセスであり、プロセスは、組成物／配合物の成分を互いに混合して調製することを含む。一態様では、ベンジルアルコールである必須の防腐剤が最初に添加され、続いて本発明の組成物／配合物の他の成分（例えば、担体、イブルチニブ及び懸濁化剤など）が添加され、また更なる特定の態様では、組成物／配合物は、下記の実施例に記載されるとおりに調製され得る。
【００４９】
別の態様では、化合物１を含有する、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を投与することにより、患者を治療する方法が本明細書で提供される。
【００５０】
本明細書に記載の方法及び組成物／配合物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、この詳細な説明から、本開示の趣旨及び範囲に含まれる様々な変更形態及び修正形態が当業者に明らかになるため、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示すものの、例示を目的として与えられたものに過ぎないことを理解されたい。本明細書で使用される項目の見出しは、単に構成目的であるに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び専門書を含むが、これらに限定されない、本出願に引用される文献又は文献の一部の全ては、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【００５１】
参照による組込み
本明細書に挙げられる刊行物及び特許出願は、全て適用可能な関連する範囲内で参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病及びリンパ腫様肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されないＢ細胞増殖障害などの癌の治療に使用可能である。
【００５３】
血液悪性腫瘍
特定の実施形態では、血液悪性腫瘍の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ又は非ＣＬＬ／ＳＬＬリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫（ＭＭ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性若しくは慢性骨髄（若しくはミエロイド）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球白血病又は前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、バーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質転換濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、辺縁帯リンパ腫である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、再発性又は難治性のＣＬＬ、再発性又は難治性のＳＬＬ、再発性又は難治性の多発性骨髄腫、再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発性又は難治性の辺縁帯リンパ腫、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫、再発性又は難治性の非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、再発性又は難治性の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性若しくは難治性の急性若しくは慢性の骨髄（若しくはミエロイド）白血病、再発性若しくは難治性の骨髄異形成症候群、再発性若しくは難治性の急性リンパ芽球白血病又は再発性若しくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のＧＣＢサブタイプである。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、高リスクに分類される血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、高リスクＣＬＬ又は高リスクＳＬＬである。
【００５７】
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は、血液の新生物であり、とりわけ非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（例えば、リンパ腫の場合）又は骨髄（例えば、白血病及び骨髄腫の場合）のいずれかに由来し得るとともに、それらは、全てリンパ球又は白血球の無制御増殖に関与する。ＢＣＬＤには、例えば、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などの多くのサブタイプが存在する。ＢＣＬＤの疾患経過及び治療は、ＢＣＬＤのサブタイプに依存する。しかしながら、臨床所見、形態的外観及び治療に対する反応は、各サブタイプ内でも不均一である。
【００５８】
悪性リンパ腫は、主にリンパ組織内に存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の２つのグループは、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。リンパ腫の両方のタイプは、細網内皮組織に浸潤する。しかしながら、それらは、起源の新生細胞、疾患の部位、全身症状の存在及び治療に対する反応が異なる（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ”Ｃｈａｐｔｅｒ  １３４，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（ａｎ  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，２００３）。
【００５９】
非ホジキンリンパ腫
特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。
【００６０】
特定の実施形態では、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物を投与することを含む方法が本明細書で更に開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性の瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発性若しくは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫又は再発性若しくは難治性のＣＬＬである。
【００６１】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、主にＢ細胞起源である様々な一群の悪性腫瘍である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節又は扁桃などのリンパ系に関連するいかなる器官でも発生し得るとともに、いかなる年齢でも起こり得る。ＮＨＬは、多くの場合、リンパ節腫大、発熱及び体重減少が顕著である。ＮＨＬは、Ｂ細胞又はＴ細胞のいずれかのＮＨＬに分類される。骨髄又は幹細胞の移植後のリンパ球増殖性障害に関連するリンパ腫は、通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。ワーキングフォーミュレーション分類スキームでは、ＮＨＬは、その自然歴に基づいて低悪性度、中悪性度及び高悪性度のカテゴリーに分類された（“Ｔｈｅ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，”Ｃａｎｃｅｒ  ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を参照されたい）。低悪性度リンパ腫は、緩慢性であり、５〜１０年の平均生存期間を有する（Ｈｏｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は、緩慢性リンパ腫の大多数で寛解を引き起こし得るが、治癒は、稀であり、大半の患者は、最終的に再発して更なる治療を必要とする。中悪性度及び高悪性度のリンパ腫は、より侵攻性の腫瘍であるが、化学療法で治癒する可能性がより大きい。しかしながら、こうした患者は、かなりの割合で再発し、更なる治療を必要とする。
【００６２】
非限定的なＢ細胞ＮＨＬのリストには、バーキットリンパ腫（例えば、地方病性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、瀰漫性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、瀰漫性大及び小細胞混合型リンパ腫、瀰漫性小分割細胞、瀰漫性小リンパ球リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割細胞（グレード１）リンパ腫、濾胞性小分割及び大細胞混合（グレード２）リンパ腫、濾胞性大細胞（グレード３）リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、血管内リンパ腫症、大細胞免疫芽球リンパ腫、大細胞リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球リンパ腫、マルトリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫−粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫が含まれる。更なる非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内であることが企図され、当業者に明らかである。
【００６３】
ＤＬＢＣＬ
特定の実施形態では、ＤＬＣＢＬの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のＤＬＣＢＬの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」という用語は、瀰漫性成長パターン及び高〜中増殖指数を有する胚中心Ｂリンパ球の新生物を意味する。ＤＬＢＣＬは、全リンパ腫の約３０％を占め、胚中心芽球サブタイプ、免疫芽球サブタイプ、Ｔ細胞／組織球リッチサブタイプ、未分化サブタイプ及び形質芽球サブタイプをはじめとするいくつかの形態学的変異体を呈し得る。ＤＬＢＣＬには、様々なサブタイプが存在することが遺伝子検査により示されている。これらのサブタイプは、様々な前途（予後）及び治療に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬは、いずれの年齢群でも罹患し得るが、主に老齢者（平均年齢は６０代半ばである）に起こる。
【００６５】
特定の実施形態では、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、１００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下の量のイブルチニブを個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、細胞質分化時に停止される後胚中心Ｂ細胞から生じると考えられる。ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。これは、ＤＬＢＣＬ分子サブタイプの中で最も治癒し難いと考えられ、そのため、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬと診断された患者は、典型的には、ＤＬＣＢＬの他のタイプを有する個体と比較して生存率の有意な低下を示す。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心マスターレギュレーターＢＣＬ６をデレギュレートする染色体転座及び形質細胞分化に必要とされる転写リプレッサーをコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する突然変異に最もよく関連付けられる。
【００６６】
濾胞性リンパ腫
特定の実施形態では、濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫細胞が結節又は濾胞にクラスター化されるいくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫のいずれかを意味する。細胞がリンパ節中で環状又は節状のパターンで成長する傾向があることから、濾胞性という用語が用いられる。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は、約６０歳である。
【００６８】
ＣＬＬ／ＳＬＬ
特定の実施形態では、ＣＬＬ又はＳＬＬの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のＣＬＬ又はＳＬＬの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００６９】
慢性リンパ球白血病及び小リンパ球リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、通常、わずかに異なる症状を有する同一の疾患と考えられる。癌細胞が集まる場所により、ＣＬＬと呼ばれるか又はＳＬＬと呼ばれるかが決定される。癌細胞がリンパ系（体内に見いだされる主に小脈管の系）のライマメ形構造のリンパ節に主に見いだされる場合、それは、ＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、全リンパ腫の約５％〜１０％を占める。癌細胞のほとんどが血流及び骨髄に存在する場合、それは、ＣＬＬと呼ばれる。
【００７０】
ＣＬＬ及びＳＬＬは、両方とも成長の遅い疾患であるが、はるかにより一般的であるＣＬＬは、より遅く成長する傾向がある。ＣＬＬ及びＳＬＬは、同じ方法で治療される。これらは、通常、標準的治療で治癒可能と考えられず、疾患のステージ及び成長速度に依存するが、ほとんどの患者は、１０年よりも長く生きる。ときに、経時的に、これらの成長の遅いリンパ腫は、より侵攻性の強いタイプのリンパ腫に形質転換し得る。
【００７１】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、白血病の中で最も一般的なタイプである。米国では、１００，７６０名の人々がＣＬＬを有して生きているか又はＣＬＬから寛解した状態にあると推定される。ＣＬＬと新たに診断された人々の大半（＞７５％）は、５０歳を超える年齢である。現在、ＣＬＬの治療は、完全な治癒ではなく、疾患及びその症状の抑制に重点が置かれている。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法又は骨髄移植により治療される。症状は、外科的（肥大脾臓の脾摘除去）又は放射線療法（腫大リンパ節の「減量」）により治療されることもある。ＣＬＬは、大半の場合には徐々に進行するが、治癒不能であると一般に考えられている。特定のＣＬＬは、高リスクに分類される。本明細書で用いられる場合、「高リスクＣＬＬ」とは、１）１７ｐ１３−；２）１１ｑ２２−；３）ＺＡＰ−７０＋及び／又はＣＤ３８＋を伴う非突然変異ＩｇＶＨ；又は４）トリソミー１２の少なくとも１つにより特徴付けられるＣＬＬを意味する。
【００７２】
患者の生活の質に影響を及ぼし得る点まで疾患が進行したことが患者の臨床症状又は血球数から示される場合、典型的にはＣＬＬ治療が施される。
【００７３】
小リンパ球白血病（ＳＬＬ）は、上記のＣＬＬに非常に類似しており、これもＢ細胞の癌である。ＳＬＬでは、異常リンパ球は、主にリンパ節に影響を及ぼす。しかしながら、ＣＬＬでは、異常細胞は、主に血液及び骨髄に影響を及ぼす。脾臓は、両方の病態に影響を受け得る。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫の全症例の約１／２５を占める。これは、青年期から老齢期までのいずれの時点でも起こり得るが、５０歳未満の年齢では稀である。ＳＬＬは、緩慢性リンパ腫と考えられる。すなわち、疾患の進行は、非常に遅く、患者は、診断後に何年も生きる傾向がある。しかしながら、ほとんどの患者は、進行疾患と診断され、ＳＬＬは、様々な化学療法薬剤に十分に反応するが、治癒不能であると一般に考えられている。いくつかの癌は、いずれか一方の性別により多く起こる傾向があるが、ＳＬＬに起因する症例及び死亡は、男性と女性との間で均等に分かれる。診断時の平均年齢は、６０歳である。
【００７４】
ＳＬＬは、緩慢性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解期を有して放射線療法及び／又は化学療法に対して高い反応率を示すものである。この後、何ヵ月又は何年か経つと再発が避けられなくなる。再治療により再び反応が現れるが、再び疾患が再発する。すなわち、ＳＬＬの短期予後は、きわめて良好であるが、時間が経つと、多くの患者は、再発疾患の致命的合併症を発症する。ＣＬＬ及びＳＬＬと典型的に診断される個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小限の副作用に抑えた疾患の簡単且つ効果的な治療の必要性が当技術分野に存在する。本発明は、当技術分野におけるこの以前からの必要性を満たす。
【００７５】
マントル細胞リンパ腫
特定の実施形態では、マントル細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のマントル細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、通常の胚中心濾胞を取り囲むマントル帯内のＣＤ５陽性抗原ナイーブ前胚中心Ｂ細胞に起因するＢ細胞リンパ腫のサブタイプを意味する。ＭＣＬ細胞は、一般に、ＤＮＡのｔ（１１：１４）染色体転座に起因してサイクリンＤ１を過剰発現する。より具体的には、転座は、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）に存在する。リンパ腫の約５％のみがこのタイプである。細胞は、小サイズ〜中サイズである。ほとんどの場合、男性が罹患する。患者の平均年齢は、６０代前半である。リンパ腫は、診断時、通常、リンパ節、骨髄及び非常に多くの場合に脾臓を含めて広範に広がっている。マントル細胞リンパ腫は、それほど速く成長するリンパ腫ではないが、治療が困難である。
【００７７】
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
特定の実施形態では、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、濾胞性マントル帯の外側の斑状領域である辺縁帯のリンパ組織を含む一群の関連Ｂ細胞新生物を意味する。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％〜１０％を占める。このリンパ腫の細胞は、顕微鏡下で小さく見える。辺縁帯リンパ腫には、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾辺縁帯リンパ腫を含む３つの主要なタイプが存在する。
【００７９】
ＭＡＬＴ
特定の実施形態では、ＭＡＬＴの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のＭＡＬＴの治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００８０】
本明細書で用いられる「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外症状を意味する。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は、低悪性度であるが、少数のものは、初期に中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として発症するか又は低悪性度の形態から進行するかのいずれかである。ＭＡＬＴリンパ腫のほとんどは、胃に生じ、胃ＭＡＬＴリンパ腫の約７０％は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が同定されているが、最も一般的なのは、トリソミー３又はｔ（１１；１８）である。これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くも細菌又はウイルスによる感染に関連付けられる。ＭＡＬＴリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約６０歳である。
【００８１】
節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
特定の実施形態では、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００８２】
「節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、主にリンパ節に見いだされる緩慢性Ｂ細胞リンパ腫を意味する。この疾患は、稀であり、全非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を占めるに過ぎない。最も一般的には、老齢患者で診断され、男性よりも女性の方が罹患しやすい。この疾患は、突然変異がＢ細胞の辺縁帯で起こるため、辺縁帯リンパ腫に分類される。この疾患は、リンパ節に限定されることから節性にも分類される。
【００８３】
脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
特定の実施形態では、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００８４】
「脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」という用語は、世界保健機関の分類に組み込まれた特定の低悪性度小Ｂ細胞リンパ腫を意味する。特有の特徴は、巨脾症、絨毛形態を有する中等度リンパ球症、各種器官、特に骨髄の関与する類洞内パターン及び相対的に緩慢な経過である。芽細胞形態及び侵攻性挙動の増加を伴う腫瘍進行が少数の患者で観察される。分子的及び細胞遺伝学的研究が不均一な結果を示しており、これは、おそらく標準化された診断基準が欠如しているためである。
【００８５】
バーキットリンパ腫
特定の実施形態では、バーキットリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のバーキットリンパ腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００８６】
「バーキットリンパ腫」という用語は、通常、小児が罹患するタイプの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を意味する。これは、開始してリンパ節以外の生体部分に関与することが多い、高侵攻性タイプのＢ細胞リンパ腫である。成長が速いというその性質にもかかわらず、バーキットリンパ腫は、多くの場合、現代の集中療法で治癒可能である。バーキットリンパ腫には、大きく分けて２つのタイプ、すなわち散発性種及び地方病性種が存在する。
【００８７】
流行性バーキットリンパ腫：この疾患には、成人よりも小児の方がかなり多く含まれ、症例の９５％は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染に関連付けられる。これは、全小児期癌の約半分がバーキットリンパ腫である赤道アフリカで主に起こる。これは、散発性バーキットでは稀であるやや示差的な特徴として特徴的に顎骨に関与する可能性が高い。これは、通常、腹部にも関与する。
【００８８】
散発性バーキットリンパ腫：欧州及び南北アメリカ大陸を含む世界の残りの地域に影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。ここでも、これは、主に小児の疾患である。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）との関連は、地方病性のものほど強くないが、ＥＢＶ感染症の直接的証拠は、５名中１名の患者に存在する。リンパ節よりも関与が大きいのは、小児の９０％超が顕著に罹患する腹部である。骨髄の関与は、散発性のものよりも多く見受けられる。
【００８９】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
特定の実施形態では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性のワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００９０】
リンパ形質細胞リンパ腫としても知られる用語「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」は、リンパ球と呼ばれる白血球のサブタイプに関与する癌である。これは、最終分化Ｂリンパ球の無制御クローン増殖により特徴付けられる。これは、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を生成するリンパ腫細胞によっても特徴付けられる。ＩｇＭ抗体は、血中に大量に循環し、血液の液状部分をシロップのように増粘させる。これにより、多くの器官への血流が減少する可能性があるため、視覚障害（眼の後部の血管の循環不良による）及び脳内の血流不良による神経障害（例えば、頭痛、眩暈及び錯乱）を引き起こす可能性がある。他の症状としては、疲労感及び脆弱感及び易出血傾向が含まれ得る。根底にある病因は、十分に理解されていないが、染色体６上の位置６ｐ２１．３を含めていくつかのリスク因子が同定されている。自己抗体による自己免疫疾患の個人歴を有する人々では、ＷＭの発症するリスクは、２〜３倍に増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びリケッチア症を伴うリスクは、特に高くなる。
【００９１】
多発性骨髄腫
特定の実施形態では、骨髄腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の骨髄腫の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００９２】
ＭＭ、骨髄腫、形質細胞骨髄腫又はカーラー病（Ｏｔｔｏ  Ｋａｈｌｅｒに因む）としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として知られる白血球の癌である。Ｂ細胞のタイプである形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物において抗体の産生の役割を担う免疫系の極めて重要な部分である。これらは、骨髄中で生成され、リンパ系を介して輸送される。
【００９３】
白血病
特定の実施形態では、白血病の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、一定量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。特定の実施形態では、再発性又は難治性の白血病の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、治療有効量の化合物１を含む、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与すること（又は治療有効量の本明細書に記載される配合物を投与すること）を含む方法が本明細書で更に開示される。
【００９４】
白血病は、血液細胞、通常、白血球（白色血液細胞）の異常増加により特徴付けられる血液又は骨髄の癌である。白血病とは、一連の疾患を網羅する広義の用語である。第１の区分は、その急性形態と慢性形態との間にあり、（ｉ）急性白血病は、未熟血球の急激な増加によって特徴付けられる。こうして密集状態になると、骨髄は、健常血液細胞を生成できなくなる。急性白血病では、悪性細胞が急速に成長して蓄積されてから血流中に溢れ出て生体の他の器官に広がるため、緊急治療が必要とされる。白血病の急性型は、子供の白血病の中で最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟した（ただし依然として異常な）白血球の過剰蓄積により識別される。典型的には、何ヵ月又は何年もかけて進行し、細胞は、正常細胞よりもかなり速い速度で生成されるため、血中に多くの異常白血球をもたらす。慢性白血病は、主に老齢者で起こるが、理論的にはいずれの年齢群でも起こり得る。加えて、この疾患は、いずれの種類の血液細胞が侵されるに従って細分される。この分類により、白血病は、リンパ芽球白血病又はリンパ球白血病と、ミエロイド白血病又は骨髄白血病とに分けられる。すなわち、（ｉ）感染に対処する免疫系細胞であるリンパ球を通常形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、リンパ芽球白血病又はリンパ球白血病；（ｉｉ）赤血球、いくつかの他のタイプの白血球及び血小板を通常形成し続けるタイプの骨髄細胞で癌性変化が起こる、ミエロイド白血病又は骨髄白血病。
【００９５】
これらの主要なカテゴリー内には、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含むが、これらに限定されないいくつかのサブカテゴリーが存在する。したがって、特定の実施形態では、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）又は有毛細胞白血病（ＨＣＬ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、化合物１を含有する、一定量の、本明細書に記載の配合物を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性又は難治性の白血病である。いくつかの実施形態では、白血病は、再発性若しくは難治性の急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、再発性若しくは難治性の前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球白血病（前駆Ｂリンパ芽球白血病とも呼ばれる前駆Ｂ−ＡＬＬ）、再発性若しくは難治性の急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、再発性若しくは難治性の慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）又は再発性若しくは難治性の有毛細胞白血病（ＨＣＬ）である。
【００９６】
上述した病態のそれぞれに対する症状、診断検査及び予後検査は、公知である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（著作権）”  １６ｔｈ  ｅｄ．，２００４，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６），Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ３（２４）及び“Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ”（ＲＥＡＬ）ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（例えば、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって保守されるウェブサイトを参照されたい）を参照されたい。
【００９７】
上記の疾患のいずれかを治療するための、化合物１（又は化合物１を含有する本明細書に記載される配合物）の治療有効用量の範囲を確立するのに、いくつかの動物モデルが有用である。
【００９８】
化合物１及びその薬学的に許容可能な塩
「化合物１」若しくは「１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン」若しくは「１−｛（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝プロプ−２−エン−１−オン」若しくは「２−プロペン−１−オン，１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジニル−」若しくはイブルチニブ又は任意の他の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す。
【化３】
2021527097.tif 000005
【００９９】
多様な薬学的に許容可能な塩が化合物１から形成され、これとしては、以下が挙げられる：
−  化合物１と、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸、アミノ酸などが挙げられる、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる有機酸との反応により形成される酸付加塩；
−  化合物１と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などが挙げられる無機酸との反応により形成される酸付加塩。
【０１００】
化合物１（イブルチニブ）を参照する用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与対象の哺乳動物に有意な刺激を引き起こさず、且つ化合物の生物学的活性及び特性を実質的に阻害しない化合物１の塩を意味する。
【０１０１】
薬学的に許容可能な塩に対する参照は、溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた生成物の形成又は単離のプロセス中に形成される。一態様では、溶媒和物は、限定されるものではないが、クラス３の溶媒を用いて形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ  （ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）で定義されている。水和物は、溶媒が水であるときに形成されるか、又はアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）の溶媒和物又はその薬学的に許容可能な塩は、便宜上、本明細書に記載のプロセス中に調製又は形成される。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）の溶媒和物は、無水である。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在する。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、非溶媒和形態で存在し、且つ無水である。
【０１０２】
更に他の実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、非晶質相、結晶形態、ミル粉砕形態及びナノ微粒子形態が挙げられるが、これらに限定されない各種形態で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、非晶質且つ無水である。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、結晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）又はその薬学的に許容可能な塩は、結晶質且つ無水である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、化合物１（イブルチニブ）は、米国特許第７，５１４，４４４号明細書に概説されるように調製される。
【０１０４】
特定の用語
特に定義されない限り、本明細書で用いられる科学技術用語は、全て特許請求される主題が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。以上の概要及び以下の詳細な説明は、例示的且つ説明的なものに過ぎず、特許請求されるいずれの主題も限定するものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に断りのない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、特に文脈上明確な規定がない限り、複数形の参照を含むことに留意しなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に断りのない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる」などの他の形態の使用は、非限定的である。
【０１０５】
本明細書で使用される項目の見出しは、単に構成目的であるに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び専門書を含むが、これらに限定されない、本出願に引用される文献又は文献の一部の全ては、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１０６】
数値の前で用いられる際の用語「約」は、指定値の±１０％、±５％又は±１％以内などの合理的なの範囲内で値が変化し得ることを示す。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、用語「含む」は、組成物／配合物及び方法などが、列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することが意図されられる。組成物／配合物及び方法を定義するのに用いられる際の「から本質的になる」とは、意図される使用のための組合せに対して任意の本質的な重要性を有する他の要素を除外するが、組成物／配合物又は方法の特徴に実質的な影響を及ぼさない要素を除外しないことを意味するものとする。「〜からなる」とは、特に列挙されていない要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【０１０８】
配合物、組成物又は成分に対する用語「許容可能」又は「薬学的に許容可能」は、本明細書で使用するとき、治療対象の全体的健康に持続的な有害作用を及ぼすこともなく、又は化合物の生物学的活性若しくは性質を阻害することもなく、また比較的非毒性であることを意味する。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特定の化合物又は薬学的組成物／配合物を投与することによる特定の疾患、障害又は病態の症状の「改善」とは、恒久的又は一時的であるか、持続的又は一過的であるかに関係なく、化合物又は組成物／配合物の投与に起因し得る又は付随し得る、任意の重症度の低下、発症の遅延、進行の低速化又は持続期間の短縮を指す。
【０１１０】
「生体内利用率」とは、研究対象である動物又はヒトの体循環に送達される投与化合物１のパーセンテージを指す。静脈内投与時の薬剤の全暴露（ＡＵＣ（０〜∞））は、通常、１００％生体内利用可能（Ｆ％）として定義される。「経口生体内利用率」とは、静脈内注射と比較して薬学的配合物／組成物を経口摂取したときに化合物１が体循環に吸収される程度を指す。本発明の一態様では、本明細書に記載される配合物／組成物は、好適な生体内利用率を有するものと想定される。
【０１１１】
「血漿濃度」とは、対象の血液の血漿成分中の化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療剤との可能な相互作用に関連する変動により、対象間で有意に変化し得るものと理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、化合物１の血漿濃度は、対象ごとに変化し得る。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、又は最大血漿濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、又は血漿濃度対時間曲線下全面積（ＡＵＣ（０〜∞））などの値も対象ごとに変化し得る。この変動のために、化合物１又は化合物１を含有する本明細書に記載される配合物／組成物の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象ごとに変化し得る。更に、本明細書に記載される配合物／組成物は、投与後の吸収プロセスが原因で、前述の、例えばカプセル配合物と比較してより低いＣｍａｘを有し得る。薬学的に許容可能な性質及び高いＣｍａｘ、同等のＣｍａｘ又は十分なＣｍａｘなどの所望のＰＫ性質の両方を有するイブルチニブの懸濁液を調製するのは、困難である。
【０１１２】
本明細書で用いられるとき、用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号明細書に開示されるようなホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）由来のブルトン型チロシンキナーゼを指す（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００００５２）。
【０１１３】
本明細書で用いられるとき、用語「共投与」などは、単一の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味し、また同一若しくは異なる投与経路により又は同一若しくは異なる時間で剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される。
【０１１４】
本明細書で用いられるとき、用語「有効量」又は「治療有効量」は、治療される疾患又は病態の症状の１つ以上をある程度和らげるのに十分である、投与される剤又は化合物の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、原因の低減及び／若しくは軽減又は生体系の任意の他の所望される変化であり得る。例えば、治療に使用される「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要である、本明細書に開示される化合物を含む配合物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量増加研究などの技術を用いて判定することができる。用語「治療有効量」は、例えば、予防的有効量を含む。本明細書に開示された化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく所望の薬理学的効果又は治療改善を達成するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」は、化合物１の代謝、対象の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度及び処方医師の判断の変動により、対象ごとに変化し得るものと理解される。単なる例として、治療有効量は、用量増加臨床試験が挙げられるが、これに限定されない日常実験により判定され得る。
【０１１５】
キナーゼを「阻害する」、「阻害すること」又はその「阻害剤」という用語は、本明細書で使用するとき、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用するとき、用語「不可逆的阻害剤」は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）に接触すると、タンパク質との又はタンパク質内での新しい共有結合の形成を引き起こし、それにより、不可逆的阻害剤の後続の存在又は不在に関係なく、標的タンパク質の生物学的活性の１つ以上（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を減少又は消失させる化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用するとき、用語「予防的有効量」は、治療される疾患、病態又は障害の症状の１つ以上をある程度を和らげる、患者に適用される配合物の量を指す。かかる予防用途では、かかる量は、患者の健康状態、体重などに依存し得る。用量増加臨床試験が挙げられるが、これに限定されない日常実験によりかかる予防的有効量を判定することは、十分に当技術分野の範囲内にあると考えられる。
【０１１８】
本明細書で使用するとき、用語「個体」、「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象体である動物を意味する。単なる例として、限定されるものではないが、対象は、ヒトが挙げられるが、これに限定されない哺乳動物であり得る。
【０１１９】
本明細書で使用するとき、ＩＣ５０とは、反応を測定するアッセイにおいてＢｔｋの阻害などの最大反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
【０１２０】
本明細書で使用するとき、ＥＣ５０とは、特定の試験化合物により誘発、惹起又は強化される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存反応を引き起こす、特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
【０１２１】
薬学的組成物／配合物
本明細書で使用するとき、薬学的配合物（例えば、懸濁液）は、化合物１と、担体、希釈剤、懸濁化剤及び／又は賦形剤などの本明細書に記載される他の化学成分（適用可能な場合）との混合物を指す。薬学的配合物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。化合物は、単独で又は混合物の成分としての１種以上の治療剤との組合せで使用可能である。
【０１２２】
本発明の目的は、適正な生体内利用率（例えば、ＦＤＡにより承認済みのカプセル剤と比較して有利な生体内利用率）を有する配合物を提供することである。そのため、一態様では、ＣｍａｘのＧＭＲ（幾何平均比）が７５％〜９５％（例えば、８０〜８５％）の範囲内であり得、ＡＵＣｌａｓｔのＧＭＲが８５％〜１１０％（例えば、８５〜１００％又は８５〜９５％）の範囲内であり得、且つ／又はＡＵＣｉｎｆ（又はＡＵＣ∞）のＧＭＲが８０％〜１０５％（例えば、８５〜９５％）の範囲内であり得る、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が提供される。
【０１２３】
暴露に関連するかかる特徴は、本明細書に開示される実施形態のいずれかの一部であり得る。
【０１２４】
本明細書に記載される配合物中に用いられる添加剤間に相当な重複が存在することを理解されたい（例えば、懸濁化剤と湿潤剤との間のように）。したがって、本明細書で言及される添加剤（又は組成物／配合物の成分）は、本明細書に記載の組成物又は配合物に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示に過ぎず、これを限定するものではないとみなされるべきである。かかる添加剤の量は、当業者であれば特定の所望の性質に従って容易に決定可能である。
【０１２５】
投与及び治療レジメン
下記の投与及び治療レジメンは、化合物１の量を参照しているため、本発明に関連して、量を適切に外挿して、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）中の化合物１の量に適用することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、３００ｍｇ／日以上１０００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、４２０ｍｇ／日以上８４０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日又は約８４０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約５６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約１５０〜約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約５００〜約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物１は経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、維持療法である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、小児科集団（例えば、１８歳までのヒト）に投与される化合物１の量は、本明細書で上述されたものの半分である。例えば、各用量は、３０〜１４０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ又は６０〜８０ｍｇ、例えば約７０ｍｇ（本明細書に記載されるように１ｍｌ懸濁液形態で投与される）であり得、小児科集団に対する１日用量は、１５０ｍｇ／日以上５００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、小児科集団に投与される化合物１の量は、２１０ｍｇ／日以上４２０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、小児科集団に投与される化合物１の量は、約２１０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日又は約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約２１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、哺乳動物に投与される化合物１の量は、約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約１５０〜約３５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物１のＡＵＣ０〜２４は、約５００〜約１１００ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、化合物１は、経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日１回、１日２回又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、維持療法である。
【０１２８】
化合物１を含有する配合物は、予防的処置、治療的処置又は維持的処置のために投与可能である。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する配合物は、治療用途に合わせて投与される（例えば、血液悪性腫瘍と診断された対象に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する配合物は、治療用途に合わせて投与される（例えば、血液悪性腫瘍に罹患しやすいか、又はさもなければ血液悪性腫瘍を発症するリスクのある対象に投与される）。いくつかの実施形態では、化合物１を含有する配合物は、維持療法として寛解状態の患者に投与される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、小児科集団の場合、化合物１の量は、１５０ｍｇ／日以上５００ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２１０ｍｇ／日以上４２０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２００ｍｇ／日以上４２０ｍｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約１８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約２１０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約２８０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約４２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、小児科集団の場合、化合物１の量は、２ｍｇ／ｋｇ／日以上１３ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上８ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上６ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、２．５ｍｇ／ｋｇ／日以上４ｍｇ／ｋｇ／日以下である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、化合物１の量は、約８ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３０】
本明細書に記載されるとおり、本発明の配合物は、精製水などの薬学的担体を含有する。したがって、用量は、一定容量の懸濁液として投与される。本明細書に記載される場合、用量が７０ｍｇのイブルチニブである場合、担体（例えば、精製水）の量は、１ｍｌである。本明細書で示されるように、懸濁液は、より低濃度であるか又はより高濃度であり得るが、いかなる場合でも、特定の用量に必要な懸濁液の体積は、所定である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的配合物は、約７０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの実施形態では、懸濁液は、所定の体積の懸濁液（例えば、１ｍｌ）（注射器を介して入手可能）中で必要用量が利用可能であり、したがって各１ｍｌが約７０ｍｇの化合物１を含むように調製される。いくつかの実施形態では、１、２、３、４又は５ｍｌ用量の本明細書に記載される懸濁液が毎日投与される。いくつかの実施形態では、２、３又は４ｍｌ用量の本明細書に記載される懸濁液が毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される懸濁液の用量が毎日１回投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される懸濁液の用量が１日に複数回投与される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が１日おきに投与される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が１日３回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）が１日４回投与される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）は、疾患が憎悪するか、毒性が許容できなくなるか又は個体が選択するまで投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）は、疾患が憎悪するか、毒性が許容できなくなるか又は個体が選択するまで毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）は、疾患が憎悪するか、毒性が許容できなくなるか又は個体が選択するまで１日おきに投与される。
【０１３５】
本明細書に記載される薬学的組成物又は配合物は、正確な用量を単回投与するための任意の好適な形態であり得る（例えば、測量注射器を用いる懸濁液として又はサッシェ中に予め調製した用量を含む再構成用粉末として）。非限定的な例は、バイアル又はアンプル中の粉末及び単回用量の再密閉不可能容器中にパッケージ化された水性懸濁液配合物／組成物である。代替的に、複数回用量の再密閉可能容器が使用可能であり、その場合、これは、配合物／組成物中に防腐剤を含むのが一般的である。いくつかの実施形態では、各単位投与形態は、７０ｍｇの化合物１を含む（また、これは、１ｍｌ又は別の好適な所定の体積の本明細書に記載される懸濁液であり得る）。いくつかの実施形態では、個体（例えば、小児）は、１日に１単位用量（例えば、１ｍｌの本明細書に記載される懸濁液として、７０ｍｇのイブルチニブ）を投与される。いくつかの実施形態では、個体（例えば、小児）は、１日に２単位用量（例えば、２×１ｍｌの本明細書に記載される懸濁液として、１４０ｍｇのイブルチニブ）を投与される。いくつかの実施形態では、個体（例えば、小児）は、１日に３単位用量（２１０ｍｇのイブルチニブ）を投与される。いくつかの実施形態では、個体は、１日に４単位用量（２８０ｍｇのイブルチニブ）を投与される。
【０１３６】
個別の治療レジームに関連する変数の数は、多く、またこれらの推奨値からかなり変動することも稀ではないため、上記の範囲は、単なる提案に過ぎない。かかる投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は病態、投与モード、個々の対象の要件、治療される疾患又は病態の重症度及び施術者の判断に限定されないいくつかの変数に応じて変更し得る。
【０１３７】
かかる治療レジメンの毒性及び治療的有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％で致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）の判定が挙げられるが、これに限定されない標準的な薬学的手順により、細胞培養物又は実験動物で判定可能である。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に使用可能である。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性を最小限に抑えたＥＤ５０を含む循環血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される投与形態及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化し得る。
【０１３８】
併用療法
特定の実施形態では、血液癌の治療を、それを必要とする個体において行う方法であって、化合物１を含有する、一定量の、本明細書に記載される配合物（例えば、懸濁液）を個体に投与することを含む方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、方法は、第２の血液癌治療レジメンを投与することを更に含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン並びに任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、ベンダムスチン及びリツキシマブを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン並びに任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン及び任意選択的にリツキシマブを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、第２の癌治療レジメンは、デキサメタゾン及びレナリドミドを含む。
【０１４５】
キット／製造物品
本明細書に記載される配合物を含有するキット又はパッケージは、本明細書に記載される方法での使用のために設計されている。キットは、任意選択的に、配合物を投与するための取扱説明書、配合物に好適な容器、注射器、ピペット、計量スプーンが挙げられるが、これらに限定されない１つ以上の器具などを更に含有し得る。キットに含むための他の構成要素は、望まれる送達の指示及びモードを考慮すれば当業者に明らかであろう。
【０１４６】
例えば、配合物が懸濁液である場合、これは、適切なアダプタ及び／又は密封装置を用いて琥珀色ガラス瓶などの瓶（例えば、ガラス瓶）にパッケージ化され得る。一実施形態では、こうしたパッケージングは、ピペット又は注射器であり得る懸濁液の経口投薬のための計量器具を更に含む。一実施形態では、計量器具は、ピペット（例えば、先端部を有する）及びプランジャ（例えば、懸濁液の計量を視覚的に補助するために、半透明でも不透明でもないが着色されている（例えば、青色であり得、また現在では紫色である、要求される法令に従う））であり、一実施形態では、ピペット又は注射器は、ポリプロピレンなどの好適なポリマーから製造され、また更に、プランジャも、ピペットと同じポリマー又は一実施形態ではポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン）などの特定のポリマーから製造されるべきできる。
【０１４７】
キットは、典型的には、内容物を列挙したラベル及び／又は使用説明書並びに使用説明書を添付したパッケージ挿入物を含む。説明書一式も典型的に含まれるであろう。
【０１４８】
一実施形態では、ラベルは、容器上に存在するか又は容器に付随する。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字又は他の符号が容器自体に貼付、成形又はエッチングされる場合、ラベルは、容器上に存在し、容器も保持するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合、ラベルは、容器に付随する（例えば、パッケージ挿入物として）。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルは、内容物の用法、例えば本明細書に記載の方法の用法も示す。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例は、本発明を説明することを目的するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１５０】
実施例１
本発明の配合物の実施例は、以下のように記載することができる。
【０１５１】
【表１】
2021527097.tif 000006
【０１５２】
ここで、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１が用いられ、これは、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウム）との特定の混合物である。
【０１５３】
上記の配合物の詳細は、１ｍｌの精製水中の成分に基づく。したがって、１００ｍｌの精製水から開始して、上記の配合物の対応する大規模バージョンを調製することができる（成分の量を１００倍にすることによって）。
【０１５４】
背景実施例及び参照実施例
パラベンが防腐剤として用いられる（例えば、メチルパラベンナトリウム及び／又はエチルパラベンナトリウム）様々な懸濁液の例を試験し、これらは、臨床フェーズ１研究を支援するように問題なく開発された（国際特許出願の国際公開第２０１６／１６４４０４号パンフレットを参照されたい）。フェーズ１の概念を修正して（主にパラベンのパーセンテージを増加させて）、フェーズＩＩＩ臨床研究を支援することを目的とした新規な複数用量概念を得た。これらの概念は、以下の表にそれぞれ組成物１及び組成物２として示されている。
【０１５５】
【表２】
2021527097.tif 000007
【０１５６】
したがって、上記の２つの懸濁液に関して、懸濁化剤（微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウム）濃度の増加並びに結果的なクエン酸量の増加（最終標的ｐＨに起因する）などの他の変化とともに、総パラベン量は、２０％増加した（組成物１から組成物２で）。
【０１５７】
パラベン濃度の増加の結果として、懸濁液組成物２で、数カ月間様々な貯蔵条件で安定状態であった後、結晶化の問題が観察された。顕微鏡下で微細な新規の針状結晶が大量に観察された。ＩＲ、ラマン及びＭＳ解析により、新規な針結晶をＡＰＩとパラベンとの共結晶の可能性があるとして特性決定する。このＡＰＩ−パラベン共結晶化の固有の結果として、下記の表で報告される予想外に不合格であったＰＥＴ試験によって確立されるように、利用可能なパラベン防腐剤の量は、予期されるよりも乏しい結果となった（例えばＵ、Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ＜５１＞及びＰｈ．Ｅｕｒ．５．１．３などの薬局方参考文献に従って実施及び解析された防腐有効性試験）。
【０１５８】
【表３】
2021527097.tif 000008
【０１５９】
最後の３つのエントリ（組成物２並びにｐＨが５．５及び６．５に調整された以外には同じ組成物）では、針状の（共）結晶が観察された。
【０１６０】
したがって、パラベンレベルが１２０％の組成物／配合物はＰＥＴに不合格であったことが見て分かる。
【０１６１】
上記の配合物／組成物は、製剤保存寿命をカバーするよりロバストな防腐剤系を達成するように改善することが可能である。代替の／改善された懸濁液、例えばＰＥＴ試験の不合格及び／又は望ましくない結晶（例えば、共結晶）生成物の形成などの欠点を有さないものを提供するために、更なる研究が実施された（下記で概説するとおり）。例えば、製剤保存寿命をカバーするよりロバストな防腐剤系及び／又は例えば本明細書に記載されるような懸濁液全体にわたる適度な粒度分布を有する懸濁液を達成することが望まれた／模索された。
【０１６２】
上記は、懸濁液の変形形態を探求し、且つ懸濁液のための更なる防腐剤を探求する動因を概説する。
【０１６３】
ｐＨ６での様々な温度におけるメチル、エチル及びプロピルパラベンの溶解度の研究（単体で又は異なる量のプロピレングリコールの存在下における）
（純粋な又は様々なパーセンテージのプロピレングリコールとの混合物中の）メチル、エチル及びプロピルパラベンの熱力学的溶解度を緩衝溶液中で評価した。溶解度は、ヒプロメロース濃度（０、２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ及び１０ｍｇ／ｍｌ）の関数として且つ温度（５℃、２０℃及び４０℃）の関数として評価した。飽和パラベン溶液を、過剰な活性成分（イブルチニブ）でスパイクし、濾過し、濾過溶液中のイブルチニブ／パラベン濃度を経時的（１、２、３及び４週間）に追跡した。
【０１６４】
結果／結論
プロピレングリコールの添加は、パラベンの溶解度に対してわずかにプラスの効果を有し得る。しかしながら、全ての配合物の（及び全ての温度における）パラベン濃度は、イブルチニブの添加後に時間の関数として低下した。これは、バイアル中の粘性物質の出現などのいくつかの物理的な観測結果を伴い、また４０℃の試料全てにおいてクロマトグラフデータ中で更なるピークが観察された。
【０１６５】
したがって、これらの様々な概念のいずれも更なる開発に好適でなかった。特に、メチル／エチルパラベンは、好適でなかった。
【０１６６】
新規な概念の研究、メチル／エチルパラベン対他の防腐剤
防腐剤の効果を試験するために以下の表に基づいて２５個の試料を調製し、各事例で７０ｍｇ／ｍｌのイブルチニブを用い、１ｍｇ／ｍｌの甘味剤（スクラロース）を用い、ｐＨは、本明細書で言及した調整剤を用いて調整した。
【０１６７】
【表４】
2021527097.tif 000009
【０１６８】
【表５】
2021527097.tif 000010
【０１６９】
【表６】
2021527097.tif 000011
【０１７０】
疑念を避けるために、上記の表では、Ｍｅ  Ｐａは、メチルパラベンを指し、Ｅｔ  Ｐａは、エチルパラベンを指し、Ｐｒ  Ｐａは、プロピルパラベンを指し、１Ｑは、１Ｈ２Ｏを指す。
【０１７１】
したがって、新規な賦形剤又は異なるプロセスと組み合わせて、プロピレングリコール、アスコルビン酸、安息香酸又はベンジルアルコール及びパラベンを用いた完全に新規な防腐剤系が試験された。Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ５９１をＣＬ６１１と比較し、ＨＰＭＣ２９１０  ５ｍＰａｓをＨＰＭＣ２２０８  ３ｍＰａｓ及びＨＰＣと比較し、緩衝液のクエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４を緩衝液Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４と比較し、Ｎａ塩としてのパラベンの使用（多工程プロセスにおける）を非イオン性パラベンの使用（ワンポットプロセスにおける）と比較した。
【０１７２】
新規な２５個の概念を６Ｍの研究室安定性研究及びＰＥＴ試験において１ＭのＡＳＡＰ（加速安定性評価プログラム）安定性研究でスクリーニングした（５、４０及び６０℃貯蔵条件）。
【０１７３】
２５個の試料の結果
１ヶ月（１Ｍ）ＡＳＡＰ（加速安定性評価プログラム）安定性研究の結果（５℃、４０℃及び６０℃貯蔵条件）から以下の一般的指標が得られた。
【０１７４】
−  全ての事例におけるＡＰＩアッセイ、純度プロファイル、ｐＨ及び懸濁液外観の結果は、安定し且つ良好であった。
【０１７５】
−  防腐剤安定性のみにおいて、異なる概念間にいくつかの重要な差異が観察された。パラベンでは、６０℃で１ヶ月（１Ｍ）貯蔵された試料のアッセイにおいて１〜６％の低減が観察された。ソルビン酸アッセイは、約１５％低減し、安息香酸は、約５％、ベンジルアルコールでは１％のみ低減した。
【０１７６】
６ヶ月（６Ｍ）研究室安定性の結果
新規な２５個の概念を主に様々な応力条件における物理的安定性：粘度、降伏点、視覚的態様及びＡＰＩ（共）結晶化に関してスクリーニングした（様々な時点において）。
【０１７７】
全ての懸濁液の経時的な粘度及び降伏点は、許容できるものであった。６ヶ月（６Ｍ）後の、ｐＨ４の安息香酸を含有する試料のＡｖｉｃｅｌ構造体のみが、降伏点を有することなく完全に破壊した。Ａｖｉｃｅｌは、５＜ｐＨ＜９でより安定であることが予期されている。
【０１７８】
懸濁液の視覚的態様（粉末の沈殿、水の分離、構造の破壊など）の調査は、ガラスシリンダ中に６Ｍ静置貯蔵された試料を観察することによって行われた。結論として、全ての概念において、シリンダ中の懸濁液は、シリンダを１０秒間逆さまにしたままでも流動することのできない高密度形態をもたらした。粉末の沈殿も水の分離も観察されなかった。唯一の例外は、ＨＰＣと組み合わせられたＡｖｉｃｅｌを含有する概念（概念４）によって表され、これは、シリンダの底に約２．５ｍｌの水分離を示した。
【０１７９】
可能性のある新規な針状結晶（共結晶ＡＰＩ−パラベンで典型的な）の調査を、様々な方法で貯蔵／取り扱いされた懸濁液試料の顕微鏡分析によって行った。
【０１８０】
−  全ての概念は、４０及び６０℃で１Ｍにわたって貯蔵され：概念２２及び２４のみで新規な結晶が発見された。
【０１８１】
−  全ての概念は、周期的条件（５℃／１２時間〜４０℃／１２時間）下で６Ｍにわたって貯蔵され：１Ｍ後、７つの概念のみ（１３〜２０）で新規な針状結晶が現れなかったが、これらは、他の全ての試料で観察された。許容可能な概念１３〜２０では、周期的条件で６Ｍの貯蔵後、安息香酸をインシピエントとして含有する概念にのみ、新規な結晶化が観察された。他の試料は、安定であった。
【０１８２】
−  全ての概念は、ローリングによって物理的応力を受けた。
全ての懸濁液概念は、小児用安全ストッパで閉止されたガラスバイアル中に室温において水平に速度２５ｒｐｍで１Ｍにわたってローリングされた。１Ｍのローリング後に共結晶が発見されず、他の試験において他の問題が発見されなかった有望な概念９、１７、１８、１９及び２０に同じ条件で合計３ヶ月間ローリングすることによって過剰応力を加え、続いて３ヶ月（３Ｍ）間室温で静置した。これらの概念間では、概念１８、１９及び２０のみが安定であった。概念９では、新規な結晶が観察され、概念１７では可能性のある初期結晶化が観察された。
【０１８３】
−  共結晶による試料のスパイク。
いくつかの概念をスパイクして、急速な共結晶化の誘発を試みた。メチル及びエチルパラベンを含有する概念をＡＰＩ／メチルパラベン及びＡＰＩ／Ｅｔパラベンの共結晶の粉末のわずかな顆粒でスパイクした。スパイク後、試料を（手で）振盪することによって均質化し、顕微鏡下で評価し（試料２４及び２５ではスパイク前に既にいくつかの結晶が観察されていた）、最終的に周期的条件下で６Ｍ貯蔵した。結論として、周期的条件下で１Ｍ〜６Ｍ貯蔵した後、全ての試料は、新規な針状結晶を示した。
【０１８４】
ＰＥＴの結果及び分析（概念１７〜２０に対して）
全ての概念に対してＰＥＴ試験を行い、以下に最も有望な概念（上記を参照されたい）の結果を示す。
【０１８５】
【表７】
2021527097.tif 000012
【０１８６】
２５個のスクリーニングされた概念から得られた結果に基づき（主に試験条件の１つ以上におけるＰＥＴ結果及び新規な針（共）結晶の形成）、２Ｍの安定性データが利用可能であるときに第１の概念選択を行った。概念１７及び１８（それぞれ安息香酸及びベンジルアルコールを新規な防腐剤として含有する）のみを更なる調査のために選出した（下記の表を参照されたい）。
【０１８７】
【表８】
2021527097.tif 000013
【０１８８】
ベンジルアルコール及び安息香酸の概念に関する更なるデータ
安定性及び防腐剤の効果を試験するために、以下の表に基づき、安息香酸及びベンジルアルコールを用いて更に１３個の試料（概念２６〜３８）を調製し、各事例で７０ｍｇ／ｍｌのイブルチニブを遊離塩基として用い、１ｍｇ／ｍｌの甘味剤（スクラロース）を用い、ｐＨは、本明細書で言及した調整剤を用いて調整した。
【０１８９】
【表９】
2021527097.tif 000014
【０１９０】
【表１０】
2021527097.tif 000015
【０１９１】
ＰＥＴ試験及び２Ｍ研究室安定性研究において、懸濁液防腐剤ベンジルアルコール及び安息香酸の濃度を様々なＡｖｉｃｅｌ濃度（１２及び１４ｍｇ／ｍｌ）及び異なる湿潤剤（ＨＰＭＣ２９１０及びＨＰＭＣ２２０８）と組み合わせて標的及び限定ｐＨでスクリーニングした（方法については、上記を参照されたい）。
【０１９２】
概念２６〜３８のＰＥＴの結果
新規なスクリーニングされた概念上で行われたＰＥＴ試験の結果を下記の表で報告するが、ここでは全ての概念が合格したことが分かる。
【０１９３】
【表１１】
2021527097.tif 000016
【０１９４】
【表１２】
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【０１９５】
【表１３】
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【０１９６】
【表１４】
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【０１９７】
概念２６〜３８からの結論
安息香酸を含有するいくつかの懸濁液概念は、物理的に不安定であった。下限ｐＨでの２ヶ月の観察後及び標的ｐＨでの６ヶ月の観察後、Ａｖｉｃｅｌ構造体は、完全に消失した（降伏点は、測定されなかった）。この結果は、おそらく、安息香酸の抗菌活性に必要であるが、Ａｖｉｃｅｌの不安定性を引き起す、非常に低い適用ｐＨと関連していた。Ａｖｉｃｅｌは、５＜ｐＨ＜９の範囲内でより安定であることが予期されている。
【０１９８】
安息香酸概念との組み合わせにおいて、周期的条件下で６Ｍの貯蔵後並びに３Ｍのローリング及び３Ｍの静置貯蔵後にいくつかの新規な結晶化が観察された。
【０１９９】
可能性のあるイブルチニブと安息香酸との共結晶化を示すこれらの暫定的結果は、国際特許出願の国際公開第２０１６／１５６１２７号パンフレット及び同第２０１６／１６０６０４号パンフレットの開示によっても確認される。
【０２００】
ベンジルアルコールを防腐剤とした含有する概念は、物理的／化学的に安定であり、（共）結晶化を全く示さなかった。
【０２０１】
結論として、これらの結果に基づき、安息香酸は、これ以上評価されない一方、ベンジルアルコールは、可能性のある新規な懸濁液防腐剤及び更なる開発研究として選択された。
【０２０２】
ＰＥＴの結果から、ベンジルアルコールの標的量は、予備的に１０ｍｇ／ｍｌと選択され：８ｍｇ／ｍｌで第１の肯定的な結果が得られ、追加の２０％のベンジルアルコールがプロセスのロバスト性の理由として考慮に入れられた。
【０２０３】
ベンジルアルコールを用いた概念
湿潤剤
ＨＰＭＣなどの湿潤剤の必要性を試験した：懸濁液の物理的安定性及び粒度分布（ＰＳＤ）を試験し、ＨＰＭＣの不在は、２５℃で１Ｍ貯蔵後、物理的に不安定な懸濁液をもたらし、２５℃で２ヶ月貯蔵後により大きい粒度（ＰＳ）へのシフトをもたらしたことが判明した。したがって、ＨＰＭＣ（又は別の好適な湿潤剤）を含まない本発明の配合物／懸濁液は、推奨されない。湿潤剤なしでは、アグロメレーションのために粒度が（望ましくなく）増大する場合があることが考えられる。
【０２０４】
疎水性、水溶性、自由ＯＨの割合及び表面張力に関してＨＰＭＣ２９１０と２２０８とを比較し、以下の結果を得た。
【０２０５】
ＨＰＭＣは、温度の上昇によるポリマーのアグロメレーションと連関した特定の曇り／ゲル化温度を有する熱可逆性ポリマーである。曇り／ゲル化温度は、ポリマー濃度、疎水性ブロックの長さ及びポリマーの化学構造の関数である。ポリマーがより疎水性であるほど、曇り／ゲル化温度が低い。ＨＰＭＣ２２０８は、２９１０よりも疎水性が低く、その結果的な曇り温度は、ＨＰＭＣ２９１０の曇り温度よりも約２０℃高い。
【０２０６】
ＨＰＭＣ２２０８は、ＨＰＭＣ２９１０よりも疎水性が低く且つより水溶性である。これは、結果的に、ＡＰＩ（イブルチニブ）のための湿潤剤としてより利用しやすいことが期待される。
【０２０７】
ＨＰＭＣ２２０８水溶液の表面張力は、同濃度のＨＰＭＣ２９１０水溶液の表面張力よりも高い。ＨＰＭＣ２２０８は、ＡＰＩのためのより優れた湿潤剤であることが期待される。
【０２０８】
ＮＭＲ試験から、３ｍＰａｓのＨＰＭＣ２２０８は、見出された他の結果とともに、ＨＰＭＣ２９１０よりも約１８％多い自由ＯＨ基を含有することが観察された。
【０２０９】
結論：
したがって、一実施形態では、３ｍＰａｓのＨＰＭＣ２２０８が、主に上記に基づいてより優れた湿潤剤であることが期待されるため、イブルチニブ懸濁液のための新規な湿潤剤として選択された。
【０２１０】
他の試験
滴定により、標的懸濁液ｐＨ＝６．００±０．１を得るためのクエン酸．Ｈ２Ｏの量は、０．７３０２ｍｇ／ｍｌであると判定された。
【０２１１】
・懸濁緩衝液容量定量は、中程度／良好であり、懸濁液濃度の判定は、１．０２１ｇ／ｍｌである。
【０２１２】
・ＰＥＴのロバスト性研究は、肯定的な結果を示した。
【０２１３】
・ＡＰＩ／ベンジルアルコール／分解物アッセイ並びにｐＨ対温度、酸素、光及び鋼鉄の品質特性の感度を評価するために懸濁液に対して行われたＤｏＥ感度研究は、肯定的な結果を示した。
【０２１４】
・賦形剤の製造変動（９０〜１１０ｗ％）を評価するためにＤｏＥロバスト性研究を懸濁液に対して行い、肯定的な結果（進行中）を得た。
【０２１５】
・不適合境界ｐＨロバスト性研究を、ｐＨの境界（５．５及び６．５）で選択された概念に対して行い、肯定的な結果（進行中）を得た。
【０２１６】
プロセスのスケールアップ
実施例  −  薬学的配合物／調製プロセス
本発明の薬学的配合物／組成物（上記の懸濁液）は、適切な成分を互いに混合することによって調製又は製造することができる。本工程の実施例は、以下を含む：
・本明細書に記載されるイブルチニブの結晶形態Ａを調製すること（例えば、国際公開第２０１３／１８４５７２号パンフレットを参照して）；
・成分の残部を互いに混合すること。
【０２１７】
ラージスケール調製
下記のとおりの５０Ｌスケールでの製造プロセス
・精製水を調合容器１に添加する
・精製水中に溶解したＨＰＭＣ及びベンジルアルコールの溶液を添加する
・ＡＰＩを添加し、調製混合物を容器１中で均質になるまで撹拌する
・Ａｖｉｃｅｌを調製容器１に添加する
・精製水中のスクラロース、Ｎａ２ＨＰＯ４及びクエン酸Ｈ２Ｏの溶液を容器１に添加する
・調製混合物を均質になるまで撹拌する
・調製物のｐＨを測定する
・精製水を添加することによって調製混合物を最終体積にする
・調製混合物を均質になるまで混合する
・最終ｐＨを測定する。
【０２１８】
上記のプロセスは、薬学的配合物／組成物に含まれる成分に応じて（例えば、用いられる特定の懸濁化剤、湿潤剤などに基づいて）適応／修正され得る。
【０２１９】
生物学的実施例
本明細書で定義される疾患（例えば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫など）を有する対象における（例えば、小児科集団における）、本発明の配合物（特に懸濁液である配合物）の安全性、耐容性及び／又は有効性を試験するための研究を行う。類似の研究も、かかる配合物を組み合わせ（本明細書に記載のとおり）で試験するために実施することができる。
【国際調査報告】
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