(57)【要約】  式(I)の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、並びにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための組成物及び方法が記載されている。式(I):2021521131.tif 000370
2021521131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化１】
2021521131.tif 000303
(式中、
各R1及びR2は、独立してH、F、又はClであり、
G2は、
【化２】
2021521131.tif 000304
から選択され、
G5は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、シアノ、-CH2OH、OPh、又は-SO2(C1〜C3アルキル)であり、
G5aは、水素又はメチルであり、
G6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、又はOPhであり、
G6bは、水素又はメチルであり、
G7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、又はCON(G10)(G11)であり、
G7aは、水素、メチル、又はフルオロであり、
G8は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、シアノ、-CH2OH、-SO2(C1〜C3アルキル)又はCON(G10)(G11)であり、
G8aは、水素、メチル又はOC1〜C3アルキルであり、
G8bは、水素又はフルオロであり、
G9は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、CON(G10)(G11)、C(CH3)2CH2OH、又は-SO2-モルホリンであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9aは、水素、C1〜C4アルキル、又はフルオロであり、
G10は、水素若しくはメチルであり、
G11は、水素若しくはメチルであり、
又はG10及びG11が結合してピペリジンを形成し、
G12は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G13は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G14は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G15は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G16は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
Rは、
【化３】
2021521131.tif 000305
であり、
R3は、水素、Cl、又はFであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はNG12,G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、又はフッ素であり、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、-SO2C1〜C3アルキル、-SO2C3〜C6シクロアルキル、-SO2NRaRbであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、又は、R10は、
【化４】
2021521131.tif 000306
から選択され、
R11は、水素、塩素、又はフッ素であり、
R12は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C6シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1〜C3アルキルである、又はそれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-Meピペラジンを形成する、又は
【化５】
2021521131.tif 000307
から選択され、
Wは、
【化６】
2021521131.tif 000308
から選択され、
ここでR13は場合により1〜3個のフッ素で置換されたメチルである)。
【請求項２】
Wが、
【化７】
2021521131.tif 000309
の1つである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Rが、
【化８】
2021521131.tif 000310
(式中、R4は、メチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又はシクロプロピルであり、R5は、メチル又はシクロプロピルであり、R10は、-SO2モルホリンである)である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
G2が、
【化９】
2021521131.tif 000311
2021521131.tif 000312
2021521131.tif 000313
の1つである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
G2が、
【化１０】
2021521131.tif 000314
から選択される、請求項4に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Wが、
【化１１】
2021521131.tif 000315
である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R1及びR2がFである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
W-C(O)NH-が結合している炭素の立体化学が、以下に示される通りである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又は塩：
【化１２】
2021521131.tif 000316
。
【請求項９】
式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化１３】
2021521131.tif 000317
(式中、
各R1及びR2は、独立してH、F、又はClであり、
G2は、
【化１４】
2021521131.tif 000318
から選択され、
G5は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、シアノ、-CH2OH、OPh、又は-SO2(C1〜C3アルキル)であり、
G5aは、水素又はメチルであり、
G6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、又はOPhであり、
G6bは、水素又はメチルであり、
G7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、又はCON(G10)(G11)であり、
G7aは、水素、メチル、又はフルオロであり、
G8は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、シアノ、-CH2OH、-SO2(C1〜C3アルキル)又はCON(G10)(G11)であり、
G8aは、水素、メチル又はOC1〜C3アルキルであり、
G8bは、水素又はフルオロであり、
G9は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、CON(G10)(G11)、C(CH3)2CH2OH、又は-SO2-モルホリンであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9aは、水素、C1〜C4アルキル、又はフルオロであり、
G10は、水素若しくはメチルであり、
G11は、水素若しくはメチルであり、
又はG10及びG11が互いに結合してピペリジンを形成し、
G12は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G13は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G14は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G15は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G16は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
R4は、メチル、2,2-ジフルオロエチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、
R5は、メチル又はシクロプロピルであり、
Wは、
【化１５】
2021521131.tif 000319
の1つである)。
【請求項１０】
G2が、
【化１６】
2021521131.tif 000320
2021521131.tif 000321
の1つである、請求項9に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R1及びR2がFである、請求項9又は請求項10に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
【化１７】
2021521131.tif 000322
2021521131.tif 000323
2021521131.tif 000324
2021521131.tif 000325
2021521131.tif 000326
2021521131.tif 000327
2021521131.tif 000328
2021521131.tif 000329
2021521131.tif 000330
2021521131.tif 000331
2021521131.tif 000332
2021521131.tif 000333
2021521131.tif 000334
2021521131.tif 000335
2021521131.tif 000336
2021521131.tif 000337
2021521131.tif 000338
2021521131.tif 000339
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
【化１８】
2021521131.tif 000340
2021521131.tif 000341
2021521131.tif 000342
2021521131.tif 000343
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
【化１９】
2021521131.tif 000344
2021521131.tif 000345
2021521131.tif 000346
2021521131.tif 000347
2021521131.tif 000348
2021521131.tif 000349
2021521131.tif 000350
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
【化２０】
2021521131.tif 000351
2021521131.tif 000352
2021521131.tif 000353
2021521131.tif 000354
2021521131.tif 000355
2021521131.tif 000356
2021521131.tif 000357
2021521131.tif 000358
2021521131.tif 000359
2021521131.tif 000360
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
【化２１】
2021521131.tif 000361
2021521131.tif 000362
2021521131.tif 000363
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
【化２２】
2021521131.tif 000364
2021521131.tif 000365
2021521131.tif 000366
2021521131.tif 000367
2021521131.tif 000368
2021521131.tif 000369
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項18に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項２０】
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の投与を更に含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも1種の他の薬剤が、ドルテグラビル、ラミブジン、フォステムサビル、カボテグラビル、マラビロク、リルピビリン、レイアタッツ、テノホビル、アラフェナミド、EfDA、ドラビリン、及びプリジスタからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも1種の他の薬剤が、ドルテグラビル、ラミブジン、フォステムサビル、及びカボテグラビルからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
療法における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
HIV感染を処置するのに使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
HIV感染の処置のための医薬の製造における使用のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規な阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物をHIV感染の処置に使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を作製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)はHIVによる感染の結果である。HIVは重要な世界的公衆衛生問題であり続けている。HIVに感染した個人の現在の療法は、典型的には認可されている抗レトロウイルス薬の組合せからなる。24を超える薬物がHIV感染に対して、単剤として、又は多剤混合薬若しくはシングルタブレットレジメンとして現在認可されており、後者の2つは2〜4の認可された薬剤を含有する。これらの薬剤は、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能を標的とするいくつかの異なる種類に属する。従って、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ鎖転写阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つは宿主CCR5タンパク質を標的とするマラビロクであり、他の1つのエンフビルチドはウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)として分類される。更に、抗ウイルス活性のない薬物動態エンハンサー(コビシスタット)が、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤(ARV)との組み合わせでの使用に対し最近認可された。
【０００３】
薬剤及び複合薬の装備にも拘らず、一部は感染と闘うための長期間投与の必要性のために、新しい抗レトロウイルス剤に対する医学的ニーズが残されている。長期毒性に関連する重要な問題が文書化されており、これらの併存疾患(例えば、CNS、CV/代謝、腎疾患)に対処し予防する必要性が生じている。また、耐性株の存在若しくは出現又は休薬期間若しくは有害な副作用が原因の服薬不履行に起因した、現在の治療における増大する失敗率が問題であり続ける。例えば、療法にも拘らず、併用療法を受ける被検者の63%が、>500コピー/mLのウイルス負荷を有していてウイルス血症のままであったと推定されている(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M,ら、Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006;41(5):573-581)。これらの患者のうち76%は、1種以上の種類の抗レトロウイルス剤に耐性のウイルスを有していた。結果として、服用がより容易であり、耐性の発達に対して高い遺伝的障壁を有し、且つ現在の薬剤と比べて改良された安全性を有する新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましいHAARTレジメンの一部として使用することができる新規なMOAは、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき重要な役割を有することができる。
【０００４】
いくつかの潜在的な治療用化合物が現在当技術分野で記載されており、Blair, Wade S.ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009)、53(12)、5080-5087、Blair, Wade S.ら、PLoS Pathogens (2010)、6(12)、e1001220、Thenin-Houssier, Suzie、Valente, Susana T. Current HIV Research、2016、14、270-282、並びに国際公開第2012065062号、国際公開第2013006738号、国際公開第2013006792号、国際公開第2014110296号、国際公開第2014110297号、国際公開第2014110298号、国際公開第2014134566号、国際公開第2015130964号、及び国際公開第2016033243号のPCT特許出願に記載されている。
【発明の概要】
【０００５】
簡潔に言うと、1つの態様において、本発明は、式I:
【０００６】
【化１】
2021521131.tif 000003
(式中、
各R1及びR2は、独立してH、F、又はClであり、
G2は、
【０００７】
【化２】
2021521131.tif 000004
から選択され、
G5は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、シアノ、-CH2OH、OPh、又は-SO2(C1〜C3アルキル)であり、
G5aは、水素又はメチルであり、
G6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、又はOPhであり、
G6bは、水素又はメチルであり、
G7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、又はCON(G10)(G11)であり、
G7aは、水素、メチル、又はフルオロであり、
G8は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、シアノ、-CH2OH、-SO2(C1〜C3アルキル)又はCON(G10)(G11)であり、
G8aは、水素、メチル又はOC1〜C3アルキルであり、
G8bは、水素又はフルオロであり、
G9は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、CON(G10)(G11)、C(CH3)2CH2OH、又は-SO2-モルホリンであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9aは、水素、C1〜C4アルキル、又はフルオロであり、
G10は、水素若しくはメチルであり、
G11は、水素若しくはメチルであり、
又はG10及びG11が互いに結合してピペリジンを形成し、
G12は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G13は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G14は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G15は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G16は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
Rは、
【０００８】
【化３】
2021521131.tif 000005
であり、
R3は、水素、Cl、又はFであり、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルであり、ここでC1〜C3アルキル又はC3〜C6シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はNG12,G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、又はフッ素であり、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、-SO2C1〜C3アルキル、-SO2C3〜C6シクロアルキル、-SO2NRaRbであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、又は、R10は、
【０００９】
【化４】
2021521131.tif 000006
から選択され、
R11は、水素、塩素、又はフッ素であり、
R12は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C6シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1〜C3アルキルである、又はそれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-Meピペラジンを形成する、又は
【００１０】
【化５】
2021521131.tif 000007
から選択され、
Wは、
【００１１】
【化６】
2021521131.tif 000008
から選択され、
ここでR13は場合により1〜3個のフッ素で置換されたメチルである)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を開示する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法を開示する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、療法における使用のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、HIV感染を処置するのに使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましくは、R1及びR2の少なくとも一方は、F又はClである。より好ましくは、R1及びR2は、Fである。
【００１８】
好ましくは、Wは、
【００１９】
【化７】
2021521131.tif 000009
の1つである。
【００２０】
より好ましくは、Wは、
【００２１】
【化８】
2021521131.tif 000010
である。
【００２２】
好ましくは、Rは、
【００２３】
【化９】
2021521131.tif 000011
(式中、R4は、メチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又はシクロプロピルであり、R5は、メチル又はシクロプロピルであり、R6はHであり、R7はHであり、R10は-SO2モルホリンである)である。
【００２４】
好ましくは、G2は、
【００２５】
【化１０】
2021521131.tif 000012
2021521131.tif 000013
2021521131.tif 000014
の1つである。
【００２６】
より好ましくは、G2は、
【００２７】
【化１１】
2021521131.tif 000015
から選択される。
【００２８】
好ましくは、本発明の化合物及び塩は、W-C(O)NH-が結合している炭素の立体化学が以下に示される通りである化合物及び塩である。
【００２９】
【化１２】
2021521131.tif 000016
【００３０】
本発明の化合物及び塩の好ましい一部は、式III:
【００３１】
【化１３】
2021521131.tif 000017
(式中、
各R1及びR2は、独立してH、F、又はClであり、
G2は、
【００３２】
【化１４】
2021521131.tif 000018
から選択され、
G5は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、シアノ、-CH2OH、OPh、又は-SO2(C1〜C3アルキル)であり、
G5aは、水素又はメチルであり、
G6は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、又はOPhであり、
G6bは、水素又はメチルであり、
G7は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、又はCON(G10)(G11)であり、
G7aは、水素、メチル、又はフルオロであり、
G8は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、シアノ、-CH2OH、-SO2(C1〜C3アルキル)又はCON(G10)(G11)であり、
G8aは、水素、メチル又はOC1〜C3アルキルであり、
G8bは、水素又はフルオロであり、
G9は、水素、C1〜C4アルキル、フルオロ、クロロ、フェニル、OC1〜C3アルキル、OPh、COOH、CON(G10)(G11)、C(CH3)2CH2OH、又は-SO2-モルホリンであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9aは、水素、C1〜C4アルキル、又はフルオロであり、
G10は、水素若しくはメチルであり、
G11は、水素若しくはメチルであり、
又はG10及びG11が互いに結合してピペリジンを形成し、
G12は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G13は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G14は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G15は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
G16は、水素又はC1〜C3アルキルであり、
R4は、メチル、2,2-ジフルオロエチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、R5は、メチル又はシクロプロピルであり、
Wは、
【００３３】
【化１５】
2021521131.tif 000019
の1つである)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
好ましくは、式IIの化合物及び塩に関して、G2は、
【００３５】
【化１６】
2021521131.tif 000020
2021521131.tif 000021
2021521131.tif 000022
の1つである。
【００３６】
好ましくは、式IIIの化合物及び塩に関して、R1及びR2は、Fである。
【００３７】
式(I)の化合物の塩は薬学的に許容される。そのような塩は酸付加塩でも塩基付加塩でもよい。適切な薬学的に許容される塩の概要については、Bergeら、J. Pharm, Sci.、66、1-19、1977を参照されたい。ある実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩から選択される。ある実施形態において、塩基付加塩としては、金属塩(例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛)及びアンモニウム塩(例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミンの塩)が挙げられる。他の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩)は式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の製造に使用でき、本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の塩のあらゆる可能な化学量論及び非化学量論の形態が本発明の範囲内に含まれる。酸及び塩基付加塩は、熟練した化学者が、式(I)の化合物を好適な溶媒中で適切な酸又は塩基により処理した後、結晶化及び濾過することによって調製できる。
【００３８】
本発明の化合物のいくつかは立体異性体形態で存在する。本発明は、アトロプ異性体を含めてエナンチオマー及びジアステレオマーを始めとする化合物のあらゆる立体異性体形態を包含する。用語ホモキラルは、認められている慣例に従って、単独の立体異性体である構造を記載するために記述語として使用されている。絶対立体化学は全ての場合で割り当てられなかった。従って、化合物はキラル中心で特定されないで描かれているがホモキラルとして標識されており、手順では例えば化学者の慣習に従う通常又はキラルカラムの最初の流出のようなその特性によって同定される。提供されている実験手順は、絶対配置で描かれていない場合でも正確な化合物を作製する方法を教示していることに留意されたい。立体異性体を作製し分離する方法は当技術分野で公知である。本発明は化合物の全ての互変異性型を包含する。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を包含する。
【００３９】
式Iの化合物について、可変の置換基の任意の例の範囲は可変の置換基の他の任意の例の範囲と独立して使用することができる。従って、本発明は異なる態様の組合せを包含する。いくつかの例で、全ての中心の立体化学が一義的に割り当てられなかったので、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2又はエナンチオマー1若しくはエナンチオマー2等ということができ、これらは当技術分野で熟練した化学者には理解される。他の場合にアトロプ異性体が観察される可能性があり、これらは化合物を取り扱う条件に応じて遅い若しくは速い速度で転換するか、又は全く転換しないと理解される。これらは、周囲温度で相互転換する場合アトロプ異性体の混合物といわれ、又は単離されていた場合アトロプ異性体1及びアトロプ異性体2といわれる。これらの化合物は結晶構造からの正確な構造帰属ではなくその特性によって同定されるので、当技術分野では特定されない場合にアトロプ異性体が化学構造によりカバーされ、カバーされると推察されると理解される。
【００４０】
本発明の方法で、好ましい投与経路は経口及び皮下に送達する注射である。
【００４１】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体は単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物及び他の任意の薬学的に活性な薬剤(複数可)は一緒に又は別々に投与でき、別々に投与する場合、投与は同時又は連続的に任意の順序でできる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤(複数可)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体と他の治療剤との組合せ投与は、(1)多数の化合物を含む単一の医薬組成物、又は(2)各々が化合物の1つを含む別々の医薬組成物として付随して投与することで組み合わせられていてもよい。或いは、組合せは、1つの処置剤を最初に投与し、そして別の薬剤を第2に投与するか又はその逆で投与するかで別々に連続的に投与してもよく、適宜、異なる薬剤を異なるスケジュールで投与することができよう。そのような連続的な投与は時間的に近くても時間的に離れていてもよい。式I、II、若しくはIIIの化合物(複数可)又はその塩及び他の薬学的に活性な薬剤(複数可)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
【００４２】
従って、本発明の化合物はHIVの予防又は処置に有用な1以上の追加の薬剤と組み合わせて使用できる。
【００４３】
そのような薬剤の例として次のものがある。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン(zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、ザルシタビン(zalcitabine)、アバカビル(abacavir)、スタブジン(stavudine)、アデホビル(adefovir)、アデホビルジピボキシル(adefovir dipivoxil)、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、及び類似の薬剤、
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(抗酸化活性を有する薬剤、例えばイムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)等を含む)、例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine,)、レルシビリン(lersivirine)、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、及び類似の薬剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル(saquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、ホスアンプレナビル(fosamprenavir)、ブレカナビル(brecanavir)、ダルナビル(darunavir)、アタザナビル(atazanavir)、チプラナビル(tipranavir)、パリナビル(palinavir)、ラシナビル(lasinavir)、及び類似の薬剤、
侵入、付着及び融合阻害剤、例えばエンフビルチド(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068(フォステムサビル(Fostemsavir))及びBMS-626529(テムサビル(Temsavir))、5-Helix、並びに類似の薬剤、
インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル(raltegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、(ドルテグラビル(dolutegravir))、(カボテグラビル(cabotegravir))、及び類似の薬剤、
成熟阻害剤、例えばPA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤、並びに
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えばビクリビロック(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(maraviroc)(英国特許第427,857号)、TAK449、並びに国際公開第02/74769号、国際出願PCT/US03/39644号、国際出願PCT/US03/39975号、国際出願PCT/US03/39619号、国際出願PCT/US03/39618号、国際出願PCT/US03/39740号、及び国際出願PCT/US03/39732号に開示されているもの、並びに類似の薬剤。
【００４４】
本発明の化合物とHIV薬剤との組合せの範囲は上に述べたものに限定されることはなく、原則としてHIVの処置に有用な任意の医薬組成物とのあらゆる組合せを包含する。既に述べたように、そのような組合せとして本発明の化合物及び他のHIV薬剤は別々又は一緒に投与できる。加えて、1つの薬剤は他の薬剤(複数可)の投与の前、同時、又は連続して投与できる。単剤の組合せ、又は混合製剤としての本発明の化合物を投与する方法。成分を単独で、又は混合製剤として製剤化することができる形態は、経口投薬用の錠剤若しくはカプセル剤、又はsc ir IM注射後に長時間作用する薬物として使用するための懸濁剤若しくは他の形態であってもよい。
【００４５】
本発明は薬理学的エンハンサーとして有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用してもよいし、HIVの予防又は処置用の追加の化合物と共に、又は伴わずに使用してもよい。そのような薬理学的エンハンサー(又は薬物動態ブースター)の例としては、限定されることはないがリトナビル、GS-9350、及びSPI-452が挙げられる。
【００４６】
リトナビルは10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、Abbott park, IllinoisのAbbott LaboratoriesからNorvirとして入手できる。リトナビルはHIV感染の処置用の他の抗レトロウイルス薬と共に示されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、P450媒介薬物代謝並びにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害し、結果として生命体内の活性化合物の濃度を上昇させる。
【００４７】
GS-9350(コビシスタット)は薬理学的エンハンサーとして使用される化合物である。
【００４８】
本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物はリトナビルと組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは経口組成物として製剤化される。1つの実施形態においては、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口の注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物はGS-9350と組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は経口組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。
【００５０】
[実施例]
種々の実施形態に従う本発明の化合物は、以下のスキーム、並びに以下の特定の実施例におけるスキーム及び情報における方法を含む、当技術分野で利用可能な種々の方法により作製できる。当技術分野で熟練した化学者には、特定の実施例における化学が、他の多くの本発明の化合物を合成するために同様に適用され得る方法を提供することが理解される。合成スキームで示される構造番号付け及び可変基番号付けは、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分での構造又は可変基の番号付けから区別され得、混同されるべきではない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかを調製する方法を例示することのみを意図する。スキーム1及び2は、本発明の化合物を調製するために使用され得る一般的方法の例を示す。指定されない限り、出発材料は市販されている、又はそれらの調製は公開された技術に記載されている、又はそれらは密接に関連した化合物に使用されている当技術分野における方法を使用して調製され得る。以下のスキーム1に示されるように、ステップaへの投入物は、3つの成分、アミノ酸、アニリノ酸、及びアニリン又はヘテロアリールアニリンである。示されるように、Wは、ステップAに投入されるアミノ酸中に既に存在してもよく、又は、代替の投入物において示されるように、アミンは、保護基、例えばBoc等で遮蔽されていてもよい。同様に、合成のためのアニリノ酸投入出発材料に見られる置換基Jは、本発明における最終化合物に見られる最終置換基-G2であってもよく、又は代替として、Jは、スキーム2に示されるように最終的なG2を導入するためのハンドルとして使用するために、ハロゲン若しくはトリフレート等であってもよい。例示的な条件が示されている。実例は、ステップaのより詳細な条件を説明している。示されるように、アミノ酸に保護基が利用される場合、保護基はステップbにおいて説明されるように除去され、ステップCに示されるように酸とカップリングして、本発明の最終化合物を生成し得る。スキーム2は、鈴木カップリングを使用して好適なG2ボロネートを介して本発明の最終化合物を調製するための1つの一般的方法を示す。変換を実現するための代替のカップリング又は試薬は、典型的な化学者によく知られている。反応の順序は所望により変更されてもよく、例えばステップdがステップb及びステップcの実行前に行われてもよいことが理解されるべきである。
【００５１】
【化１７】
2021521131.tif 000023
【００５２】
スキームにて使用される略語は、当技術分野で使用される慣例に一般的に従う。実施例にて使用される具体的な化学的略語のいくつかは、以下の通りに定義される:「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「BOC」はt-ブトキシカルボネート、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HATU」は(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５３】
本明細書にて使用される特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「min」は分又は複数の分、「h」は時間又は複数の時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」は平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像異性体(エナンチオマー)過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００５４】
以下の実施例は、例証としてのみ提供され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。表1は同様の方法を使用して調製した更なる本発明の化合物を提示する。絶対立体化学は、全ての例で決定されなかった。絶対立体化学が割り当てられていない実施例において、キラル又は他のクロマトグラフィーにより分離された異性体又はゆっくり相互変換するアトロプ異性体は、カラムからの溶出(流出)順により「最初」、「2番目」等として標識する。
【００５５】
N-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【００５６】
【化１８】
2021521131.tif 000024
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(30mg、0.067mmol)、3-アミノ-2'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(15.51mg、0.067mmol)及び無水ピリジン(700μL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(45.5μL、0.235mmol)で処理し、密栓し、75℃で2時間加熱した。次いで反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(35mg、0.089mmol)で処理し、75℃で18時間加熱して、表題化合物を得、これを精製せずに引き続くステップに「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 1019.5 (M+H)+:カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.73分。
【００５７】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例2)及び実施例1
【００５８】
【化１９】
2021521131.tif 000025
N-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(68mg、0.067mmol)の無水ジクロロメタン(1.0mL)中溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を加えた。反応物を密栓し、5分間穏やかに撹拌し、次いで無溶媒下トリフル酸(25μL、0.282mmol)で処理し、室温で30分間静置した。反応物を追加のトリフル酸(25μL、0.282mmol)で処理し、室温で1時間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(1mL)に再度溶解し、10%のN-メチルモルホリンのジクロロメタン(3mL)中溶液で処理した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で蒸発させ、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、2種のフラクションを各々2種の立体異性体の混合物として得た。
【００５９】
[実施例1]
最初の溶出ピーク、4.4mg。LC/MS m/z = 899.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.3分。
【００６０】
[実施例2]
2番目の溶出ピーク、11.2mg。LC/MS m/z = 899.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.35分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 水分抑制) δ 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.10 - 6.76 (m, 2H), 6.67 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 4.70 - 4.47 (m, 3H), 3.60 - 2.37 (m), 1.35 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.86 (br d, J=7.0 Hz, 1H)
【００６１】
N-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００６２】
【化２０】
2021521131.tif 000026
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(100mg、0.253mmol)のMeOH(20mL)中懸濁液に、炭素担持水酸化パラジウム(22mg、0.157mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、密栓し、次いで窒素で10分間パージした。反応物をH2の風船(balloon)下室温で18時間撹拌した。触媒をセライトの小パッドに通して濾別し、MeOHで充分洗浄し、蒸発乾固して、表題化合物91mgを得、これを更には精製せずに引き続くステップ(複数可)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 743.4 (2M+Na):カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A: 0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.31分。
【００６３】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
【００６４】
【化２１】
2021521131.tif 000027
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(114mg、0.380mmol)、3-アミノ-2'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(88mg、0.380mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(150mg、0.380mmol)、亜リン酸ジフェニル(300μL、1.550mmol)及び無水ピリジン(1.5mL)を加えた。反応物を窒素で充分フラッシュし、75〜80℃で20時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物309.6mgを得た。LC/MS m/z = 817.3 (M-55);カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.96分。
【００６５】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【００６６】
【化２２】
2021521131.tif 000028
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(309.6mg、0.354mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、TFA(15mL、195mmol)を加えた。反応物を室温で10分間静置し、トリフル酸(160μL、1.802mmol)で処理し、室温で30分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、飽和K2CO3水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(210mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×15mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(1×35mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物309.6mgを得た。LC/MS m/z = 653.2 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.64分。
【００６７】
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例4及び実施例3)
【００６８】
【化２３】
2021521131.tif 000029
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(50mg、0.077mmol)の無水DMF(800μL)中溶液に、(3-シクロプロピル-1h-ピラゾール-1-イル)酢酸(13mg、0.078mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(4mg、0.029mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(85μL、0.773mmol)、EDC(25mg、0.130mmol)で処理し、室温で3時間静置した。反応物を7MNH3/MeOH(100μlit)で処理し、粗製の反応物を分取LC/MSにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、1種の立体異性体が支配的であった。
【００６９】
[実施例3]
最初の溶出ピーク、7.0mg。LC/MS m/z = 801.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速: 1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.22分。
【００７０】
[実施例4]
2番目の溶出ピーク、26.3mg。LC/MS m/z = 801.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.32分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 水分抑制) δ 8.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.32 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.61 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.59 (s), 3.46 - 2.95 (m), 2.23 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 1.73 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 0.73 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 0.51 (br s, 2H)
【００７１】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例6)及び実施例5
【００７２】
【化２４】
2021521131.tif 000030
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(168mg、0.257mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(68.0mg、0.257mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(10mg、0.073mmol)及び無水DMF(2mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(225μL、2.046mmol)、EDC(84mg、0.438mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を7M NH3/MeOH(100μL)で処理し、粗製の反応物を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【００７３】
[実施例5]
最初に溶出するピーク、14.7mg。LC/MS m/z = 899.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.45分。
【００７４】
[実施例6]
2番目に溶出するピーク、43.5mg。LC/MS m/z = 899.1 (M+H)+。カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.49分。この溶出物の分析的SCFクロマトグラフィー(Chiralpak ICカラム、25% 2-プロパノール、CO2中0.1%DEA、150bar、220/254nm)は、95%超のキラル純度を示している。
【００７５】
2-(1-シクロプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸
【００７６】
【化２５】
2021521131.tif 000031
乾燥圧力バイアルに、窒素下(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸tertブチルエステル(250mg、1.189mmol)及び無水DMSO(2mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いでTHF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド(1.2mL、1.200mmol)で処理した。反応物をアルゴン気流下室温で4分間撹拌し、次いで反応物を臭化シクロプロピル(300μL、3.74mmol)で処理し、すぐに密栓した。バイアルを150℃の油浴中で加熱した。冷却後、粗製材料を分取HPLC:Varian LC条件(15分かけて10から100%B、20の合計実行時間;B溶媒95%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水、Waters X-Bridge Prep OBD C18 30×100mm、5ミクロン、UV@220nm、DMSOへの4×0.5mLの注入;Rt9.9分)により精製し、真空下での濃縮後に灰白色の残留物24mgを得た。TFA(4mL)を残留物に加え、室温で30分間撹拌した。窒素の気流下での濃縮後、18mgの2-(1-シクロプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸を残留物として得、次の反応にそのまま使用した。LC/MS m/z = 195.0 (M+1)+。カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A: 0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル:水;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.13分。
【００７７】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【００７８】
【化２６】
2021521131.tif 000032
7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(1.40g、5.37mmol)のDCM(30mL)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.75mL、21.5mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.26mL、16.1mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、脱水(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOH(30ml)及び20%NaOH水溶液10ml中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、1N HCl(60mL)で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、表題生成物(1.5g)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 337.80.
【００７９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００８０】
【化２７】
2021521131.tif 000033
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(1.3g、3.84mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.625mL、4.61mmol)のDMF(30mL)中混合物に、炭酸セシウム(1.626g、4.99mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotage(0〜35%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題生成物(1.5g)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
【００８１】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００８２】
【化２８】
2021521131.tif 000034
参考文献に従う:Andersen、Jacobら、Synlett 2005 (14)、2209-2213。N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(600.0mg、1.308mmol)、ヨウ化銅(I)(49.8mg、0.262mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(518mg、2.62mmol)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(46.5mg、0.327mmol)のNMP(10mL)中混合物に、アジ化ナトリウム(255mg、3.92mmol)の水(2.0mL)中溶液を加えた。次いで混合物を密封し、マイクロ波システム中で120℃で2.5時間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をBiotage(5〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題生成物(400mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 395.00.
【００８３】
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン
【００８４】
【化２９】
2021521131.tif 000035
マイクロ波バイアル中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(1.50g、6.40mmol)のエタノール(12.80ml)中溶液を、ヒドラジン(1.3mL、40.6mmol)で処理し、混合物をマイクロ波反応器中120℃で35分間加熱した。反応混合物(淡黄色固体)を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をメタノール(これを溶解するのに丁度充分な量)中に溶解し、多少のDCMを加え、次いで沈殿物が生成するまでヘキサンを加えた。空気を混合物中に吹き込んで、一部のDCMを除去した。懸濁液を濾過し、吸引乾固して、フワフワした灰白色固体(1.5g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.05 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
【００８５】
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
【００８６】
【化３０】
2021521131.tif 000036
無水フタル酸(1.352g、9.13mmol)を、マイクロ波バイアル中7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(1.5g、6.09mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に加え、マイクロ波反応器中150℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。ベージュ色固体をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄ピンク色固体(1.2g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.57 - 14.29 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H). LC/MS: m/z = 377.9 [M+2H]+.
【００８７】
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
【００８８】
【化３１】
2021521131.tif 000037
丸底フラスコに、2-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.988g、2.62mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.676g、7.87mmol)、炭酸ナトリウム(0.834g、7.87mmol)、酢酸銅(II)(0.477g、2.62mmol)及び2,2'-ビピリジン(0.410g、2.62mmol)を入れ、これをDCE(26.2ml)中で懸濁し、窒素でフラッシュし、80℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.52g)を得た。LC/MS: m/z = 415.8 [M+H]+.
【００８９】
7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【００９０】
【化３２】
2021521131.tif 000038
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.92g、2.208mmol)及びヒドラジン水和物(0.54mL、11.04mmol)のエタノール(18.40mL)/THF(18.40mL)中混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物をDMSO中に溶解し、10〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム120g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.5g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H).
【００９１】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【００９２】
【化３３】
2021521131.tif 000039
7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(0.250g、0.872mmol)のDCM(4.4mL)中溶液に、DIPEA(0.610ml、3.49mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.14ml、1.745mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、脱水(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。残留物をEtOH(10mL)及び20%NaOH水溶液5ml中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、2M HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物を灰白色固体(0.27g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H).
【００９３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００９４】
【化３４】
2021521131.tif 000040
4-メトキシベンジルクロリド(0.120ml、0.889mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.27g、0.740mmol)及びCs2CO3(0.483g、1.481mmol)のDMF(5.3ml)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘稠性無色油状物(0.38g)を得た。LC/MS: m/z = 484 [M+H]+.
【００９５】
N-(4-クロロ-1-シクロプロピル-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００９６】
【化３５】
2021521131.tif 000041
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.36g、0.743mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.137ml、0.819mmol)、PdOAc2(8.34mg、0.037mmol)、R-(+)-BINAP(0.069g、0.111mmol)及びCs2CO3(0.363g、1.114mmol)のジオキサン(7.43ml)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム80g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.28g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.32 (m, 7H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.04 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.01 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H). LC/MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
【００９７】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【００９８】
【化３６】
2021521131.tif 000042
N-(4-クロロ-1-シクロプロピル-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.284g、0.485mmol)のTHF(4.9ml)中鮮黄色溶液に、HCl(1.2ml、4.85mmol)及び水(0.044ml、2.427mmol)を加えた。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、ピンク色泡状固体(0.1g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (br dd, J=7.2, 1.4 Hz, 2H). LC/MS: m/z = 420.9 [M+H]+.
【００９９】
7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-アミン
【０１００】
【化３７】
2021521131.tif 000043
ナトリウムメトキシド(0.54g、9.47mmol)を、3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(0.5g、2.133mmol)及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.524g、4.73mmol)のエタノール(5mL)中溶液に加え、混合物をマイクロ波反応器中120℃で35分間加熱した。反応混合物(淡黄色固体)を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄茶褐色固体(0.29g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 1H), 4.73 - 4.32 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 290.0 [M+H]+.
【０１０１】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【０１０２】
【化３８】
2021521131.tif 000044
7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(0.159g、0.551mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、DIPEA(0.385mL、2.204mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.19g、1.653mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄黄色固体(nmrはビス-スルホン化を示唆している)を得た。残留物をEtOH(4mL)及び20%NaOH水溶液2mL中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、2M HCl(60mL)で酸性化した。得られた濁った混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物をピンク色固体(0.12g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.5 Hz, 6H). LC/MS: m/z = 366.0 [M+H]+.
【０１０３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１０４】
【化３９】
2021521131.tif 000045
4-メトキシベンジルクロリド(0.07ml、0.524mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.16g、0.436mmol)及びCs2CO3(0.284g、0.873mmol)のDMF(3.1ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、白色固体(0.18g)を得た。LC/MS: m/z = 486.2 [M+H]+.
【０１０５】
N-(4-クロロ-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１０６】
【化４０】
2021521131.tif 000046
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.181g、0.372mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.074g、0.410mmol)、PdOAc2(4.17mg、0.019mmol)、R-(+)-BINAP(0.035g、0.056mmol)及びCs2CO3(0.182g、0.558mmol)のジオキサン(3.7mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.14g)を得た。LC/MS: m/z = 587.4 [M+H]+.
【０１０７】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１０８】
【化４１】
2021521131.tif 000047
N-(4-クロロ-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.14g、0.232mmol)のTHF(2.316ml)中鮮黄色溶液に、HCl(0.6ml、2.316mmol)及び水(0.02ml、1.158mmol)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌した(これは薄黄色溶液に変色した)。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、灰白色粘着性固体(66mg)を得た。LC/MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
【０１０９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【０１１０】
【化４２】
2021521131.tif 000048
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.4g、0.918mmol)及びメタノール(16.8mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(5.1mL)中に溶解した臭化銅(II)(0.619g、2.77mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。残留物をヘキサン中0〜50%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄ピンク色固体(0.3g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.40 - 5.99 (m, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 3H). LC/MS: m/z = 387.7[M+H]+.
【０１１１】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１１２】
【化４３】
2021521131.tif 000049
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(1.9g、4.12mmol)及びメタノール(34mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(10mL)中に溶解した臭化銅(II)(2.78g、12.43mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、薄ピンク色固体(1.71g、そのまま使用した)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.37 - 5.98 (m, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414.0[M+H]+.
【０１１３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１１４】
【化４４】
2021521131.tif 000050
4-メトキシベンジルクロリド(0.250ml、1.853mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.6g、1.544mmol)及びCs2CO3(1.006g、3.09mmol)のDMF(6.2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘稠性黄色油状物(0.73g)を得た。LC/MS: m/z = 507.9 [M+H]+.
【０１１５】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１１６】
【化４５】
2021521131.tif 000051
4-メトキシベンジルクロリド(0.668ml、4.95mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(1.71g、4.12mmol)及びCs2CO3(2.69g、8.25mmol)のDMF(16.50mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.24 - 5.88 (m, 1H), 5.37 - 4.82 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H). LC/MS: m/z = 535.7 [M+2H]+.
【０１１７】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１１８】
【化４６】
2021521131.tif 000052
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.73g、1.435mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.27ml、1.583mmol)、PdOAc2(0.016g、0.072mmol)、R-(+)-BINAP(0.134g、0.215mmol)及びCs2CO3(0.701g、2.152mmol)のジオキサン(14.4mL)中混合物を5分間脱気し、95℃で2時間加熱(加熱ブロック)した。反応混合物を0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.74g)を得た。LC/MS: m/z = 609.1 [M+H]+.
【０１１９】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１２０】
【化４７】
2021521131.tif 000053
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(0.83g、1.552mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.287ml、1.712mmol)、PdOAc2(0.017g、0.078mmol)、R-(+)-BINAP(0.145g、0.233mmol)及びCs2CO3(0.758g、2.328mmol)のジオキサン(13mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.85g)を得た。LC/MS: m/z = 635.3 [M+H]+.
【０１２１】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１２２】
【化４８】
2021521131.tif 000054
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.74g、1.215mmol)のTHF(12.15ml)中鮮黄色溶液に、HCl(3mL、12.15mmol)及び水(0.11mL、6.07mmol)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌した(これは薄黄色溶液に変色した)。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、茶褐色泡状固体(0.48g)を得た。
【０１２３】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１２４】
【化４９】
2021521131.tif 000055
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミドを使用し、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドにて記載した一般手順に従って調製した。LC/MS: m/z = 471.1 [M+H]+.
【０１２５】
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
【０１２６】
【化５０】
2021521131.tif 000056
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.00g、3.32mmol)、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(0.717g、3.32mmol)及び亜リン酸ジフェニル(2.1mL、11mmol)のピリジン(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波照射を用いて70℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで6-イソプロピルピリジン-3-アミン(0.497g、3.65mmol)を加え、反応溶液を70℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(250mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機成分を1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、脱水(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をFCC(120gシリカゲルカートリッジ、0〜35%EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題化合物(940mg)を灰白色泡状物として得た。LC/MS保持時間 = 1.57分; m/z = 599.3, 601.3 (1:1) [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１２７】
tert-ブチル(S)-(1-(7-シアノ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
【０１２８】
【化５１】
2021521131.tif 000057
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(300mg、0.500mmol)、シアン化亜鉛(41mg、0.35mmol)、t-BuXPhos Pd G3(20mg、0.025mmol)、THF(2mL)及び水(8mL)の混合物を窒素で吸引フラッシュし(3回)、密封し、マイクロ波照射を用いて60℃で2時間加熱した。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(25mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をFCC(80gシリカゲルカートリッジ、0〜40%EtOAc-ヘキサン)により精製して、白色泡状物としての表題化合物(152mg)及び回収した出発材料(110mg)を得た。LC/MS保持時間 = 1.47分; m/z = 546.35 [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１２９】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
【０１３０】
【化５２】
2021521131.tif 000058
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(50mg、0.083mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(0.42mL、1.7mmol)を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物のHCl塩(48mg)を白色固体として得た。この物質を追加の精製なしに使用した。LC/MS保持時間 = 1.11分; m/z = 499.2, 501.2 (1:1) [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１３１】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【０１３２】
【化５３】
2021521131.tif 000059
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(48mg、0.084mmol)のHCl塩、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(26.6mg、0.101mmol)及びHATU(47.8mg、0.126mmol)のDMF(1.4mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.50mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製材料を分取LC/MS(XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて43〜83%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、表題化合物(47.5mg)を立体異性体の混合物として得た。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.41分;実測付加物:[M+H];実測質量: 745.05)。
【０１３３】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート
【０１３４】
【化５４】
2021521131.tif 000060
tert-ブチル(S)-(1-(7-シアノ-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(28mg、0.051mmol)及びトリブチルスズアジド(0.03mL、0.1mmol)のトルエン(1.5mL)中反応混合物を密封し、マイクロ波照射を用いて130℃で2時間、次いで150℃で更に2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を追加の精製なしに使用した。LC/MS保持時間 = 1.33分; m/z = 589.35 [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１３５】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-テトラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
【０１３６】
【化５５】
2021521131.tif 000061
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(30mg、0.051mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、TFA(0.16mL、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル中2M HClで処理し、再度濃縮した(2×)。得られた固体をEt2Oで摩砕し、真空乾固して、表題化合物のHCl塩(29mg)を鮮黄色固体として得た。この物質を更には精製せずに使用した。LC/MS保持時間 = 1.02分; m/z = 489.35 [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１３７】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-オキソ-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例7)
【０１３８】
【化５６】
2021521131.tif 000062
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(1H-テトラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(29mg、0.052mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(16mg、0.062mmol)のHCl塩及びHATU(30mg、0.077mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL、0.31mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製材料を分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて28〜68%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分)により精製して、表題化合物(13.9mg)を黄褐色固体として得た。QC-ACN-TFA-XB(純度:98.2%;RT:1.96分;実測付加物:[M+H];実測質量:735.18)。
【０１３９】
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート
【０１４０】
【化５７】
2021521131.tif 000063
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.00g、3.32mmol)、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(0.717g、3.32mmol)及び亜リン酸ジフェニル(2.12mL、11.0mmol)のピリジン(15mL)中混合物を密封し、マイクロ波照射を用いて70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、4-シクロプロピルアニリン(0.486g、3.65mmol)で処理し、次いで再度密封し、70℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(250mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸及びブラインで洗浄し、これをMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をFCC(120gシリカゲルカートリッジ、0〜20%EtOAc-ヘキサン)により精製して、粗製の表題化合物(1.98g)を白色固体として得、これを追加の精製なしに使用した。LC/MS保持時間 = 1.74分; m/z = 596.30, 598.25 (1:1) [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１４１】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン
【０１４２】
【化５８】
2021521131.tif 000064
粗製のtert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1.98g)及び1,4-ジオキサン中4M塩化水素(16.6ml、66.4mmol)の溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCMと共沸させて、灰白色固体を得た。この白色固体をEt2Oで摩砕し、真空乾固して、表題化合物のHCl塩(687mg)を白色粉体として得た。この物質を追加の精製なしに使用した。LC/MS保持時間 = 1.30分; m/z = 496.20, 498.25 (1:1) [M+H]+。カラム:Acquity BEH 2.1×50mm、1.7μm;移動相A:10:90アセトニトリル:水中0.1%TFA;移動相B:90:10アセトニトリル:水中0.1%TFA;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１４３】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド
【０１４４】
【化５９】
2021521131.tif 000065
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(23mg、0.040mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(13mg、0.048mmol)のHCl塩及びHATU(23mg、0.061mmol)のDMF(0.8mL)中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.242mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗製材料を分取LC/MS(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて53〜93%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分)により精製して、表題化合物(23.7mg)を固体として得た。QC-ACN-AA-XB(純度:100.0%;RT:2.52分;実測付加物:[M+H];実測質量:742.04)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.09 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.70 (t, JHF= 54.6 Hz, 1H), 6.40 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J =16.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J =16.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.39 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 3H), 0.82 (td, J=4.9, 2.1 Hz, 2H).注意:1種の脂肪族プロトンは把握されなかった。19F NMR (471 MHz, MeOH-d4) δ -82.3 (d, J=256.1 Hz, 1F), -105.2 (d, J=256.1 Hz, 1F), -111.8 (s, 2F), -113.1 (d, J = 313.3 Hz, 1F), -114.5 (d, J = 313.3 Hz, 1F).  
【０１４５】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
全合成スキーム:
【０１４６】
【化６０】
2021521131.tif 000066
【０１４７】
ステップ-1:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド2の合成
反応スキーム:
【０１４８】
【化６１】
2021521131.tif 000067
1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(200g、0.955mol、1.0当量)の無水THF(2.0L)中撹拌溶液に、-50℃でTHF(620mL、1.24mol、1.3当量)中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を加え、反応混合物を-20℃にし、1時間撹拌した。次いでこれを-50℃に再度冷却し、同一温度でDMF(184.8mL、2.48mol、2.6当量)をゆっくり加えた。混合物を0℃にし、30〜45分間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、氷冷水(2.0L)をゆっくり加えてこれをクエンチし、次いで酢酸エチル(2.0L)で希釈し、室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1.0L);1.0N HCl(1.0L)及び15%NaCl溶液(2.0L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製の固体を更には精製せずに次のステップに直接使用した。収量:210.0g、93%(78%と報告)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H).
【０１４９】
ステップ-2:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルの合成
【０１５０】
【化６２】
2021521131.tif 000068
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(210.0g、0.89mol、1.0当量)の水(2.1L)中溶液に、室温でヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(175.15g、1.55mol、1.75当量)を入れた。反応混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応完結(反応の進行はTLCにより監視)後、これを室温に冷却し、1〜1.5時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。含水固体を50℃で12〜15時間真空乾固して、粗製の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルを固体として得た。これは更には精製せずに次の反応に直接使用できる。収量:190.0g、91%(92%と報告)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H).
【０１５１】
ステップ-3:7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンの合成
【０１５２】
【化６３】
2021521131.tif 000069
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(10.0g、0.043mol、1.0当量)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(10.42mL、0.21mol、5.0当量)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、15時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これを室温に冷却し、水(100mL)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水(100mL)で洗浄した。含水固体を50℃で12〜15時間真空乾固した。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー(10%EA/ヘキサンから40%EA/ヘキサンで溶出)により精製して、7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンをくすんだ白色固体として得た。収量:8.4g、80%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H) ppm.
【０１５３】
ステップ-4:7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンの合成
【０１５４】
【化６４】
2021521131.tif 000070
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(2.0g、8.16mmol、1.0当量)の乾燥THF(20mL)中撹拌溶液に、0℃でtBuOK(1.20g、10.61mmol、1.3当量)を少しずつ加えた。0℃で10分間撹拌した後、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.92g、8.98mmol、1.10当量)を同一温度でゆっくり加えた。次いでこれを室温にゆっくり上げ、2時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これを氷冷水(20mL)及びMTBE(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー精製(5%EA/ヘキサンから10%EA/ヘキサンで溶出)して、7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンを薄黄色固体として得た。収量:1.8g、71%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (tt, J1 = 3.9 Hz, J2 = 7.7 Hz, J3 = 55.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.92 (td, J1 = 3.8 Hz, J2 = 14.1 Hz, 2H).
【０１５５】
ステップ-5:N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの合成
【０１５６】
【化６５】
2021521131.tif 000071
7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミン(0.5g、1.61mmol、1.0当量)の乾燥DCM(5mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.84mL、4.83mmol、3.0当量)及びDMAP(0.98mg、0.08mmol、0.05当量)を加えた。10〜15分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.38mL、4.83mmol、3.0当量)をゆっくり加えた。次いでこれを室温で2時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これをDCM(2×10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×10mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をエタノール(8mL)中に溶解し、10N NaOH溶液(10mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。2種のメシル基の1種を除去した(TLCにより監視)後、これを水(10mL)で希釈し、1.0N HClで酸性化した(pH約2〜3)。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー精製(20%EA/ヘキサンから40%EA/ヘキサンで溶出)して、純粋なN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。収量:0.40g、64%
【０１５７】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１５８】
【化６６】
2021521131.tif 000072
4-メトキシベンジルクロリド(0.250ml、1.853mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.600g、1.54mmol)及びCs2CO3(1.006g、3.09mmol)のDMF(6.2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製して、粘稠性黄色油状物(0.73g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.26 - 5.92 (m, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.03 - 2.98 (m, 3H). LC/MS: m/z = 531.9 [M+Na]+.
【０１５９】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１６０】
【化６７】
2021521131.tif 000073
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.73g、1.435mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.266mL、1.583mmol)、PdOAc2(0.016g、0.072mmol)、R-(+)-BINAP(0.134g、0.215mmol)及びCs2CO3(0.701g、2.152mmol)のジオキサン(14.4mL)中混合物を5分間脱気し、95℃で2時間加熱(加熱ブロック)し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.74g)を得た。LC/MS: m/z = 609.1 [M+H]+.
【０１６１】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１６２】
【化６８】
2021521131.tif 000074
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.74g、1.215mmol)のTHF(12mL)中鮮黄色溶液に、HCl(3.0mL、12mmol)及び水(0.11mL)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌し、この時点で薄黄色溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、茶褐色泡状固体(0.48g)を得た。LC/MS: m/z = 445.1 [M+H]+.
【０１６３】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１６４】
【化６９】
2021521131.tif 000075
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.74g、1.215mmol)のTHF(12.15ml)中鮮黄色溶液に、HCl(3mL、12.15mmol)及び水(0.11mL、6.07mmol)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌した(これは薄黄色溶液に変色した)。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、茶褐色泡状固体(0.48g)を得た。
【０１６５】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
【０１６６】
【化７０】
2021521131.tif 000076
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.4g、0.918mmol)及びメタノール(16.8mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(5.1mL)中に溶解した臭化銅(II)(0.619g、2.77mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。残留物をヘキサン中0〜50%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄ピンク色固体(0.3g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.40 - 5.99 (m, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 3H). LC/MS: m/z = 387.7[M+H]+.
【０１６７】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１６８】
【化７１】
2021521131.tif 000077
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(1.9g、4.12mmol)及びメタノール(34mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(10mL)中に溶解した臭化銅(II)(2.78g、12.43mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、薄ピンク色固体(1.71g、そのまま使用した)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.37 - 5.98 (m, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H). LC/MS: m/z = 414.0[M+H]+.
【０１６９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１７０】
【化７２】
2021521131.tif 000078
4-メトキシベンジルクロリド(0.250ml、1.853mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.6g、1.544mmol)及びCs2CO3(1.006g、3.09mmol)のDMF(6.2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘稠性黄色油状物(0.73g)を得た。LC/MS: m/z = 507.9 [M+H]+.
【０１７１】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１７２】
【化７３】
2021521131.tif 000079
4-メトキシベンジルクロリド(0.668ml、4.95mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(1.71g、4.12mmol)及びCs2CO3(2.69g、8.25mmol)のDMF(16.50mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.24 - 5.88 (m, 1H), 5.37 - 4.82 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H). LC/MS: m/z = 535.7 [M+2H]+.
【０１７３】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド
【０１７４】
【化７４】
2021521131.tif 000080
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.73g、1.435mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.27ml、1.583mmol)、PdOAc2(0.016g、0.072mmol)、R-(+)-BINAP(0.134g、0.215mmol)及びCs2CO3(0.701g、2.152mmol)のジオキサン(14.4mL)中混合物を5分間脱気し、95℃で2時間加熱(加熱ブロック)した。反応混合物を0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.74g)を得た。LC/MS: m/z = 609.1 [M+H]+.
【０１７５】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１７６】
【化７５】
2021521131.tif 000081
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(0.83g、1.552mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.287ml、1.712mmol)、PdOAc2(0.017g、0.078mmol)、R-(+)-BINAP(0.145g、0.233mmol)及びCs2CO3(0.758g、2.328mmol)のジオキサン(13mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.85g)を得た。LC/MS: m/z = 635.3 [M+H]+.
【０１７７】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
【０１７８】
【化７６】
2021521131.tif 000082
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミドを使用し、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製にて記載した一般手順に従って調製した。LC/MS: m/z = 471.1 [M+H]+.
【０１７９】
[実施例8]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０１８０】
【化７７】
2021521131.tif 000083
実施例8の調製のための合成スキーム:
実験手順:
3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸:
2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(10g、46.3mmol)のDME(200mL)中溶液に、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(7.77g、55.5mmol)、炭酸ナトリウム(1M水溶液)(94mL、94mmol)を窒素雰囲気下密封管中26℃で加えた。10分間N2を吹き込んで反応混合物を脱気し、続いてPd(PPh3)4(5.35g、4.63mmol)を加え、その後90℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、10%MeOH/DCM、Rf=0.2)により監視した。完結後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。上記粗製の化合物をgraceカラムクロマトグラフィーにより50〜75%EtOAC/Petで精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸6gを得た。収率:55%、灰白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 - 8.23 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), LCMS: RT = 2.29分, (M+H) = 232.21, LCMS純度 = 99%.
【０１８１】
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート:
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.2g、3.98mmol)、3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(0.936g、3.99mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(2.080g、4.38mmol)のピリジン(10mL)中撹拌溶液に、亜リン酸ジフェニル(2.70mL、13.94mmol)を26℃で加えた。N2を吹き込んで反応混合物を脱気してから、試薬をそれぞれ加えた。反応物を70℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5)により監視した。完結後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の化合物を得た。18〜20%EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で蒸発させ、化合物を黄色固体として得た(LCMS:59%)。化合物を分取HPLCにより更に精製した。移動相A:0.01m重炭酸アンモニウム(水溶液)。移動相B:アセトニトリル。カラム:xbridge C18(150*19)mm、5μ、方法:(T/%B):0/60、2/60、10/70  流速:16ml/分、溶解性:ACN+THF+水  温度:周囲温度
【０１８２】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(N66156-54-A3、0.9g、収率:23%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.87 - 6.70 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 3H), 6.40 - 6.00 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 1.20 (s, 7H), 1.09 - 0.89 (m, 4H), 0.60 - 0.51 (m, 1H) LCMS: RT = 2.66分, (M+H) = 949.14, LCMS純度 = 97%.
【０１８３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド:
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(0.9g、0.936mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下25℃でTFA(10mL、130mmol)を加え、10分間撹拌し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL、5.63mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、10%MeOH/DCM、Rf=0.2)により監視した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をEtOAc(10mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製の化合物を灰白色固体(700mg)として得た。粗製物を分取HPLCにより精製した。移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:Puritasc18(150*25)mm、10μ;流速:25ml/分;方法:(T/%B):0/60、20/60、20.1/98、23/98、23.1/60、25/60;溶解性:ACN+THF+H20;温度:周囲温度
【０１８４】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、所望の材料(390mg、LCMS:98.72%)を得、これを異性体分離のために分取SFCに供した
カラム/寸法:Chiralpak OJ-H(30×250mm)、5μ
%CO2:85.0%
%共溶媒:15.0%(100%メタノール)
合計流速:90.0g/分
逆圧:100.0bar
UV:250nm
ストックタイム(stock time):10.5分
充填/注入:17mg
溶解性:35mLメタノール
注入数:26
機器の詳細:メーカー/モデル:SFC-PIC-002
2種のピークを別々に収集し、減圧下で蒸発させた。
【０１８５】
減圧下で主要ピークを蒸発させ、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(N66157-58-A3、170mg、収率:24.47%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.73 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.48 - 6.15 (m, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 4H). LCMS: RT = 2.32分, (M+H) = 729.35, LCMS純度 = 98%, HPLC純度 = 98%, キラルHPLC純度 = 99 %.
【０１８６】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド:
((S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(150mg、0.206mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(54.3mg、0.206mmol)及びHOBt(12.60mg、0.082mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.045mL、0.411mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(71.0mg、0.370mmol)を27℃で加えた。反応混合物をN2で10分間脱気し、その後27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、27℃で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空乾固し、粗製の化合物を灰白色固体として得た。これを分取SFCにより更に精製した。
カラム/寸法:R, R WHELK(30×250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%共溶媒:40.0%(100%メタノール)
合計流速:100.0g/分
逆圧:100.0bar
UV:214nm
ストックタイム:26分
充填/注入:25mg
溶解性:メタノール
注入数:7
機器の詳細:メーカー/モデル:SFC-PIC-002
【０１８７】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、生成物を灰白色固体として得た(1H NMRで溶媒ピークが観察された)。残留溶媒ピークを除去するために、生成物を凍結乾燥し、純粋なN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(110mg、収率:54.7%、灰白色固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 - 9.87 (m, 1H), 9.23 - 9.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.29 - 5.95 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.98 - 0.83 (m, 5H). LCMS: RT = 6.72分, (M+H) = 975.0, LCMS純度 = 99%, HPLC純度 = 99%, キラルHPLC純度 = 99%.
【０１８８】
実施例9〜114を調製するために使用された一般手順及び一般精製法は以下の通りであり、各々の特定の実施例について記載された実験手順は、その化合物を調製及び精製するために使用された一般方法を特定している。
【０１８９】
一般手順A:
撹拌子を装備したバイアルに、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には25〜50mg)、第三リン酸カリウム(3当量)、ジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.05〜0.10当量)、及び適切なボロン酸/ボロン酸エステル(1.5〜3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密封し、次いでアルゴンでパージした。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、臭化物中0.05Mの反応量を得た。反応物を周囲温度(16〜48時間)又は55〜60℃(16時間)で撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をHPLC精製に供して、示された生成物を得た。或いは、反応は、周囲雰囲気下で行うことができる。或いは、試薬をTHF及び水の原液を使用して組み合わせ、示された最終濃度を達成することができる。或いは、(R)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド又はN-((R)-1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドで、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを置換することができる。
【０１９０】
一般手順B:
撹拌子を装備したバイアルに、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には25〜50mg)、第三リン酸カリウム(3当量)、ジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.05当量)、及び適切なアリール/ヘテロアリールハライド(2〜3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密封し、次いでアルゴンでパージした。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応混合物を20〜60℃で16〜24時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をHPLC精製に供し、示された生成物を得た。或いは、反応は、周囲雰囲気下で行うことができる。或いは、試薬をTHF及び水の原液を使用して組み合わせ、示された最終濃度を達成することができる。或いは、(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド又は2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドで、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを置換することができる。
【０１９１】
一般手順C:
撹拌子を装備し、アルゴン雰囲気下に置かれたバイアルに、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には25〜50mg)、適切なアリールハライド/ヘテロアリールハライド(3当量)、酢酸カリウム(2.6当量)及びPd(PPh3)4(0.2当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密封した。バイアルに1,4-ジオキサン:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応溶液をアルゴンで脱気した。反応混合物を90℃で5時間又は16時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をHPLC精製に供し、示された生成物を得た。或いは、(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド又は2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドで、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを置換することができる。
【０１９２】
一般手順D:
撹拌子を装備し、アルゴン雰囲気下に置かれたバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、第三リン酸カリウム(3当量)、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には25〜50mg)、及び適切なアリール/ヘテロアリールハライド(3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密封した。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで反応混合物を周囲温度又は45℃で16〜48時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をHPLC精製に供し、示された生成物を得た。或いは、(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド又は2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドで、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを置換することができる。
【０１９３】
HPLC精製:
以下に示す条件の1つを使用してHPLC精製を行い、続いて場合により以下に示す異なる条件を使用した第2のHPLC精製を行った。粗製の反応混合物に対して得られた分析的HPLCデータに基づき、初期溶媒A:溶媒B比、濃度勾配時間、最終溶媒A:溶媒B比、及び最終溶媒A:溶媒B濃度での維持時間を変更することにより、精製条件を各標的化合物に対して最適化した。
【０１９４】
HPLC条件A:カラム:Zorbax Eclipse Plus C18、21.2×100mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150〜1500ダルトン。
【０１９５】
HPLC条件B:カラム:Sunfire prep C18 OBD、30×100mm、5μm粒子;溶媒A:0.1%TFAを含む水:MeCN 95:5、溶媒B:0.1%TFAを含むMeCN:水95:5。流速=42mL/分。波長=220及び254nm。
【０１９６】
HPLC条件C:カラム:Waters Xterra C18、19×100mm、10μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%NH4OH。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150〜1500ダルトン。
【０１９７】
一般的なLCMS分析法:
LCMS法A:
波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、停止時間: 4.00、濃度勾配時間:3.0、開始%B:0、終了%B:100、合計流速:0.80ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.1%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子。
【０１９８】
LCMS法B:
波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、停止時間:4.00、濃度勾配時間:3.0、開始%B:20、終了%B:100、合計流速:1.20ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.1%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子。
【０１９９】
LCMS法C:
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×30mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=100%アセトニトリル中0.1%ギ酸。流速=0.8mL/分。開始%B=5。最終%B=95。濃度勾配時間=1.6分、次いで95%Bで0.25分保持。波長=215nm。
【０２００】
LCMS法D:
カラム:Waters XTerra C18、4.6×50mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%NH4OH。溶媒B=アセトニトリル。流速=2.5mL/分。出発%B=5。最終%B=95。濃度勾配時間=4分、次いで95%Bで1分保持。波長=215nm及び254nm。
【０２０１】
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
【０２０２】
【化７８】
2021521131.tif 000084
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(3.82g、12.66mmol)、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(3.01g、13.93mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(5g、12.66mmol)のピリジン(50mL)中溶液に、亜リン酸ジフェニル(9.80mL、50.6mmol)を加えた。得られた混合物を、予め加熱しておいた油浴(70℃)に置き、70℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。次いで混合物をEtOAc(約500mL)で希釈し、クエン酸水溶液(0.5M、2×50mL)、次いでNaOH水溶液(1M、3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム330g、ヘキサン:EtOAc 0:100→50:50の濃度勾配)により精製して、tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(6.2g、7.22mmol、収率57.1%)を淡黄色固体泡状物(分離できないアトロプ異性体の混合物)として得た。LC/MS: m/z = 801.10 [M-tBu].
【０２０３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０２０４】
【化７９】
2021521131.tif 000085
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(6.2g、7.22mmol)のジクロロメタン(DCM)(50mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL、260mmol)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸(0.770mL、8.67mmol)を加えた。得られた暗赤色溶液を室温で1時間撹拌した。この時点でのLCMSは、2種のジアステレオマーアトロプ異性体(約30:70の比)の存在と一致する、所望の生成物質量を含む2つのピークを示している。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(300mL)とNaOH水溶液(1M、30mL)との間で分配した。水相を試験し、pHが8.0以上であることが決定された。有機相を単離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物をほぼ等量で3回に分けてC18クロマトグラフィー(275g RediSep Gold Column、移動相A:0.1%TFAを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%TFAを含む95:5アセトニトリル:水;30分かけて10〜60%Bの濃度勾配)により精製した。主要なアトロプ異性体を含むフラクション(2番目に溶出)を合わせ、1M NaOH水溶液の添加によりpH8に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブライン(飽和NaCl水溶液)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、所望の主要なアトロプ異性体(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(2.4g、3.76mmol、収率52%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.75 (br d, J=7.02 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.81 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 637.05 [M+H]+.
【０２０５】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２０６】
【化８０】
2021521131.tif 000086
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(2.08g、3.26mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.861g、3.26mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(「DIPEA」)(1.709mL、9.78mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中溶液に、HATU(1.364g、3.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に、メタノール中のアンモニア(2M、3mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0→30:70)に供して、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(2.5g、2.83mmol、収率87%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.57 - 6.83 (m, 4 H), 6.38 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.63 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.18 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=13.58, 7.48 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H). LCMS: m/z = 883.05 [M+H]+.
【０２０７】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製:
【０２０８】
【化８１】
2021521131.tif 000087
撹拌子を装備した丸底フラスコに、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1.00g、1.13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(431mg、1.70mmol)、酢酸カリウム(333mg、3.39mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(「Pd(dppf)Cl2」)(83mg、0.113mmol)を加えた。フラスコをゴムセプタムで密封し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた。フラスコにジオキサン(23mL)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、セライトに吸着させた。得られた粉体をシリカゲルクロマトグラフィー(10カラム容量かけてヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)に供し、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1.2g、定量的収量)。LCMS:LCMS分析中、ボロン酸及びボロネートの両方が観察された。条件:波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、停止時間:4.00、濃度勾配時間:3.0、開始%B:0、終了%B:100、合計流速:0.80ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.1%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;結果:保持時間(ボロン酸):2.112分、質量実測値:849.15(M+H);保持時間(ボロン酸エステル):2.733分、質量実測値:931.25(M+H)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 3H), 6.35 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.1-1.2 (m, 1H)
【０２０９】
(S)-tert-ブチル(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
【０２１０】
【化８２】
2021521131.tif 000088
撹拌子を装備した100mLの丸底フラスコに、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(2.44g、8.10mmol)及び2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(3.15g、14.58mmol)を、次いでピリジン(31.1ml)を、次いでジフェニルホスホネート(6.27ml、32.4mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。撹拌子を装備し4-(モルホリノスルホニル)アニリン(2.55g、10.53mmol)が入った100mLの丸底フラスコに、反応混合物を移した。琥珀色溶液を室温で3.5日間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。琥珀色油状残留物をEtOAc(250mL)中に溶解し、次いで500mLの分離漏斗に移した。有機溶液をHCl水溶液(1M、150mL)で、次いでNaOH水溶液(1M、150mL)で、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機溶液をMgSO4で脱水し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を最小限のアセトン中に溶解し、次いで真空中セライト上で濃縮した。得られた粉体をSiO2クロマトグラフィー(シリカゲルカラム220g、濃度勾配=12カラム容量かけてヘキサン:EtOAc 100:0→50:50、次いで8カラム容量分50:50で保持)に供し、(S)-tert-ブチル(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートを無色固体泡状物(2.23g、収率39%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.85 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 6.40 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 5.25 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.05-3.18 (m, 6H), 2.86 (br dd, J=13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.37 (br s, 9H).
【０２１１】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オンの調製
【０２１２】
【化８３】
2021521131.tif 000089
撹拌子を装備し、tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1.4g、1.984mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液を入れた丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸(3.06ml、39.7mmol)を加えた。溶液を室温で36時間撹拌した。得られた淡黄色溶液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、分離漏斗に移した。溶液を1N NaOHで洗浄し(水相のpHは8超であった)、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オンを淡黄色固体として定量的収量で得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 - 8.16 (m, 1 H) 7.88 - 8.03 (m, 3 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 1 H) 6.41 - 6.48 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 4 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 4 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H).生成物をLCMS法Aにより分析した:保持時間=1.77分、実測質量=607.1[M+H]+。
【０２１３】
N-((R)-1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２１４】
【化８４】
2021521131.tif 000090
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(1.2g、1.982mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.550g、2.081mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.904g、2.378mmol)及びDIPEA(0.69ml、3.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水で希釈し、濾過した。クリーム色のフィルターケーキを酢酸エチル中に溶解し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、N-((R)-1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを明オレンジ色固体(1.55g、92%)として得た。LCMS法A:保持時間=2.61分、実測質量=851.1[M+H]+。
【０２１５】
(R)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２１６】
【化８５】
2021521131.tif 000091
N-((R)-1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの合成にて記載したのと同じ方法により、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸で2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を置換して表題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.85 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (tt, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.26-6.32 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.02-3.14 (m, 5H), 2.78 (dd, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H).
【０２１７】
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２１８】
【化８６】
2021521131.tif 000092
撹拌子を装備した丸底フラスコに、(S)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(0.6g、0.796mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.303g、1.194mmol)、酢酸カリウム(0.234g、2.388mmol)及びPdCl2(dppf)(0.058g、0.080mmol)を加えた。フラスコをセプタムで密封し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。フラスコに1,4-ジオキサン(16mL)を加えた。反応混合物をArで脱気した(真空/充填×3)。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をセライトに吸着させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム120g、濃度勾配=10カラム容量かけてヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)に供した。この精製により、(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(0.35g、収率55%)を茶褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.16 - 8.29 (m, 2 H) 7.80 - 8.04 (m, 3 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.90 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.24, 1.83 Hz, 1 H) 6.62 - 6.73 (m, 1 H) 6.29 - 6.40 (m, 2 H) 6.06 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 3.82 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.04 - 3.23 (m, 5 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.39 - 1.48 (m, 12 H) 1.00 - 1.10 (m, 2 H) 0.79 - 0.89 (m, 2 H).LCMS法A:保持時間=2.70分、実測質量=801.3[M+H]+。
【０２１９】
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２２０】
【化８７】
2021521131.tif 000093
撹拌子を装備した丸底フラスコに、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(0.8g、0.939mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.358g、1.409mmol)、酢酸カリウム(0.277g、2.82mmol)及びPdCl2(dppf)(0.069g、0.094mmol)を加えた。フラスコをセプタムで密封し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。フラスコに1,4-ジオキサン(19mL)を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した(真空/充填×3)。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで得られた残留物をセライトに吸着させた。得られた粉体をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム120g、濃度勾配=10カラム容量かけてヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)に供し、2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(0.47g、収率56%)をベージュ色固体として得た。LCMS法A:保持時間=2.79分、実測質量=899.3[M+H]+。
【０２２１】
[実施例9]
N-((S)-1-(7-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタa[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２２２】
【化８８】
2021521131.tif 000094
[1,1'-ビフェニル]-2-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この一般手順の代表例として、具体的な詳細を記載する。N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(50mg、0.057mmol)、[1,1'-ビフェニル]-2-イルボロン酸(16.80mg、0.085mmol)及びK3PO4(36.0mg、0.170mmol)のTHF(1mL):水(0.25mL)中溶液に、ジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(4.28mg、5.66μmol)を加え、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。バイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでBiotage V10濃縮器で濃縮した。次いで残留物をDMF(2mL)中に溶解し、次いでシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を以下のHPLC条件を用いて精製した:カラム=Zorbax Eclipse Plus C18、21.2×100mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。開始%B=66  最終%B=86。濃度勾配時間=7分、次いで98%Bで2分保持。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150〜1500ダルトン。試料を66%Bで装填した。この精製により、N-((S)-1-(7-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(24mg、収率42%、純度100%)を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.04分、実測イオン=957.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 4 H), 7.39 (br d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 4 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.50 - 6.71 (m, 3 H), 4.86 - 4.90 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.41 (br dd, J=13.58, 5.04 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.03 (br dd, J=13.89, 9.00 Hz, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０２２３】
[実施例10]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２２４】
【化８９】
2021521131.tif 000095
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この一般手順の代表例として、具体的な詳細を記載する。撹拌子及び2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(23.0mg、0.161mmol)を含有する5mLのマイクロ波バイアルに、PdOAc2(1.2mg、5.4μmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(4.41mg、10.74μmol)、第三リン酸カリウム(34.2mg、0.161mmol)、及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(50mg、0.054mmol)を加えた。バイアルを密栓し、次いでアルゴンで脱気した(真空/充填×3)。バイアルにTHF(859μl)及び水(215μl)を加えた。バイアルをアルゴンで再度脱気した(真空/充填×3、溶媒は真空下で僅かに沸騰する)。反応混合物を室温で16時間撹拌した。DCMを利用してバイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでBiotage V10濃縮器を使用して蒸発させた。次いで残留物をDMF(1.5mL)中に溶解し、シリンジフィルターに通して濾過した。濾液を以下のようにHPLCにより精製した:カラム=Zorbax Eclipse Plus C18、21.2×100mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。開始%B=59  最終%B=79。濃度勾配時間=7分、次いで98%Bで2分保持。波長=215及び254nm。ESI+範囲: 150〜1500ダルトン。試料を59%Bで装填した。この精製により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(16.7mg、収率32%、純度100%)を得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.46分、実測イオン=911.8(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.92 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.64 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２２５】
[実施例11]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２２６】
【化９０】
2021521131.tif 000096
1-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この一般手順の代表例として、具体的な詳細を記載する。撹拌子を装備し、1-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン(0.027g、0.102mmol)を入れた1ドラムバイアルに、THF(1mL)中の2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(0.046g、0.051mmol)を、次いで水(0.25mL)中のリン酸カリウム(0.033g、0.154mmol)を、次いでTHF(0.1mL)中のジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(1.94mg、2.56μmol)を加えた。反応物を55℃で16時間撹拌した。バイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでBiotage V10濃縮器を使用して真空中で濃縮した。次いで残留物をDMF(2mL)中に溶解し、次いでシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を以下のようにHPLC精製に供した:カラム=Zorbax Eclipse Plus C18、21.2×100mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。開始%B=58.2  最終%B=78.2。濃度勾配時間=7分、次いで98%Bで2分保持。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150〜1500ダルトン。試料を35%Bで装填した。この精製により、2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(4.3mg、収率8%、純度99%)を得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.45分、実測イオン=955.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.13 (m, 2 H) 7.70 - 7.86 (m, 5 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 6.74 - 7.13 (m, 5 H) 5.68 - 5.77 (m, 1 H) 4.58 - 4.80 (m, 2 H) 3.97 - 4.07 (m, 1 H) 3.57 - 3.61 (m, 4 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 2.52 - 2.53 (m, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.97 - 1.07 (m, 6 H) 0.84 - 0.88 (m, 1 H).
【０２２７】
[実施例12]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２２８】
【化９１】
2021521131.tif 000097
(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(10.80mg、0.068mmol)をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.48分、実測イオン=787.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.33 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.90 - 8.00 (m, 2 H) 7.68 - 7.83 (m, 3 H) 7.44 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 6.80 (t, J=8.49 Hz, 1 H) 6.64 (br d, J=5.80 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 4.80 - 4.82 (m, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H) 0.67 - 0.71 (m, 2 H)
【０２２９】
[実施例13]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２３０】
【化９２】
2021521131.tif 000098
3-クロロ-2,5-ジメチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=911.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.89 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.79 (tt, 1H, J=2.3, 9.2 Hz), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.3, 14.0 Hz), 2.66 (d, 6H, J=6.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２３１】
[実施例14]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２３２】
【化９３】
2021521131.tif 000099
(4-フェノキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.13分、実測イオン=973.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 7.85 (br d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.44 (br t, J=7.93 Hz, 2 H), 7.31 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 4 H), 7.12 (br d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.56 - 6.73 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.54 (br d, J=3.05 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 1.36 (q, J=6.92 Hz, 1 H), 1.01 (br d, J=0.61 Hz, 1 H).
【０２３３】
[実施例15]
N-((S)-1-(7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２３４】
【化９４】
2021521131.tif 000100
(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.48分、実測イオン=898.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 - 8.34 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 7.80 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.68 (dt, J=7.96, 1.22 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 6.59 - 6.86 (m, 4 H) 4.69 - 4.84 (m, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 3.38 - 3.43 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 2.34 - 2.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.43 (m, 1 H) 1.02 - 1.06 (m, 1 H).
【０２３５】
[実施例17]
3-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸の調製
【０２３６】
【化９５】
2021521131.tif 000101
3-ボロノ安息香酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物3-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.67分、実測イオン=925.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 8.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 2 H), 8.05 - 8.09 (m, 1 H), 8.00 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.51 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.56 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.19, 9.00 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H).
【０２３７】
[実施例18]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２３８】
【化９６】
2021521131.tif 000102
2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この一般手順の代表例として、具体的な詳細を記載する。撹拌子を装備した1ドラムバイアルに、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(40mg、0.043mmol)、2-(4-ブロモフェニル)プロパン2-オール(27.7mg、0.129mmol)、酢酸カリウム(10.96mg、0.112mmol)及びPd(Ph3P)4(9.93mg、8.59μmol)を加えた。バイアルをセプタム栓で密栓し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにジオキサン(687μl)及び水(172μl)を加えた。反応混合物を脱気した(真空/アルゴン充填×3、溶媒は短時間の真空下で僅かに沸騰する)。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、DCMを利用してバイアルの内容物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでBiotage V10蒸発器を使用して真空中で濃縮した。次いで残留物をDMF(1.5mL)中に溶解し、次いでシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を以下の条件でHPLC精製に供した:カラム=Zorbax Eclipse Plus C18、21.2×100mm、5μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=アセトニトリル。流速=40mL/分。開始%B=53.2  最終%B=73.2。濃度勾配時間=7分、次いで98%Bで2分保持。波長=215及び254nm。ESI+範囲:150〜1500ダルトン。試料を30%Bで装填した。この精製により、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(2-ヒドロキシプロパン2-イル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(9.9mg、収率25%、純度100%)を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.45分、実測イオン=939.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.96 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.81 (br d, 2H, J=7.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=7.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (br d, 2H, J=6.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=4.0 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (br dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.36 (br d, 1H, J=6.1 Hz), 1.01 (br s, 1H)
【０２３９】
[実施例19]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２４０】
【化９７】
2021521131.tif 000103
(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.45分、実測イオン=787.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.95 (ddd, J=16.94, 8.24, 1.98 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 7.36 (td, J=9.61, 4.58 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 1 H) 6.60 - 6.68 (m, 2 H) 5.96 - 6.02 (m, 1 H) 4.80 - 4.82 (m, 1 H) 4.63 - 4.79 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 0.87 - 0.92 (m, 2 H) 0.67 - 0.72 (m, 2 H)
【０２４１】
[実施例20]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２４２】
【化９８】
2021521131.tif 000104
ピリジン-3-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.13分、実測イオン=752.7(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.60 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.13 - 8.16 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H) 6.78 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 6.60 - 6.65 (m, 2 H) 5.97 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 1 H) 3.72 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 2.98 - 3.07 (m, 5 H) 1.88 - 1.92 (m, 1 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 0.68 (dtd, J=6.46, 2.68, 2.68, 1.73 Hz, 2 H).
【０２４３】
[実施例21]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２４４】
【化９９】
2021521131.tif 000105
2-クロロ-6-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.35分、実測イオン=897.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.13 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=1.3 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.0, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.44 (br dd, 2H, J=4.1, 8.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２４５】
[実施例22]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２４６】
【化１００】
2021521131.tif 000106
(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.5分、実測イオン=885.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.37 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.64 - 7.76 (m, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 6.61 - 6.85 (m, 4 H) 4.69 - 4.85 (m, 3 H) 3.71 - 3.76 (m, 4 H) 3.38 - 3.44 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 5 H) 2.43 - 2.51 (m, 2 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.01 - 1.06 (m, 1 H).
【０２４７】
[実施例24]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２４８】
【化１０１】
2021521131.tif 000107
ピリジン-3-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.21分、実測イオン=850.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.96 - 9.00 (m, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 2 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.85 - 7.88 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.83 Hz, 2 H) 7.61 (ddd, J=8.04, 4.89, 0.95 Hz, 1 H) 6.54 - 6.98 (m, 5 H) 5.81 - 5.86 (m, 1 H) 4.70 - 4.84 (m, 2 H) 3.58 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.25 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 1 H).
【０２４９】
[実施例25]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２５０】
【化１０２】
2021521131.tif 000108
(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.58分、実測イオン=918.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.34 (br t, J=9.61 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.98 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.54 - 6.72 (m, 3 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.19, 9.61 Hz, 1 H), 2.36 - 2.50 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.01 (br dd, J=3.81, 1.68 Hz, 1 H).
【０２５１】
[実施例26]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２５２】
【化１０３】
2021521131.tif 000109
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.79分、実測イオン=909.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 2 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.42 - 6.60 (m, 3 H), 4.75 - 4.78 (m, 1 H), 4.44 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.99 (br dd, J=13.73, 9.77 Hz, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.21 - 1.27 (m, 1 H), 0.84 - 0.91 (m, 1 H)
【０２５３】
[実施例27]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２５４】
【化１０４】
2021521131.tif 000110
2-クロロピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.41分、実測イオン=851.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.94 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 8.67 - 8.74 (m, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.73 - 7.85 (m, 2 H) 7.66 (br d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=4.89 Hz, 1 H) 6.60 - 7.01 (m, 5 H) 5.81 - 5.93 (m, 1 H) 4.77 (s, 2 H) 3.64 - 3.83 (m, 2 H) 3.51 (br t, J=4.41 Hz, 4 H) 2.76 - 2.83 (m, 2 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 1.34 - 1.41 (m, 1 H) 1.00 - 1.06 (m, 1 H). 
【０２５５】
[実施例28]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(クロマン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２５６】
【化１０５】
2021521131.tif 000111
2-(クロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(クロマン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.51分、実測イオン=937.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.35, 1.73 Hz, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.29 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.14 Hz, 1 H), 6.52 - 6.82 (m, 4 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.54 (d, J=4.41 Hz, 2 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=13.56, 4.73 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=13.87, 9.14 Hz, 1 H), 2.93 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 2.41 (ddd, J=11.27, 7.65, 4.10 Hz, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 1.32 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H)
【０２５７】
[実施例29]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２５８】
【化１０６】
2021521131.tif 000112
(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.49分、実測イオン=885.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.26 - 8.36 (m, 1 H) 7.89 - 8.00 (m, 2 H) 7.76 - 7.83 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 4 H) 6.57 - 6.86 (m, 4 H) 4.69 - 4.84 (m, 3 H) 3.72 - 3.76 (m, 4 H) 3.38 - 3.44 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 5 H) 2.43 - 2.51 (m, 2 H) 2.33 - 2.36 (m, 3 H) 1.35 - 1.43 (m, 1 H) 1.01 - 1.07 (m, 1 H).
【０２５９】
[実施例30]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２６０】
【化１０７】
2021521131.tif 000113
(3-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.67分、実測イオン=899.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.96 (br d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.67 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.32 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.26 (td, J=8.32, 2.29 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.55 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.19, 9.00 Hz, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=3.36 Hz, 1 H).
【０２６１】
[実施例31]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２６２】
【化１０８】
2021521131.tif 000114
(4-クロロ-3-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.63分、実測イオン=929.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.25 (dd, J=5.99, 2.21 Hz, 1 H), 8.18 (ddd, J=8.75, 4.97, 2.36 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.83 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.53 - 6.81 (m, 4 H), 4.78 - 4.83 (m, 1 H), 4.51 (d, J=1.89 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.03, 4.89 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=13.87, 9.14 Hz, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 0.94 - 1.04 (m, 1 H).
【０２６３】
[実施例32]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド
【０２６４】
【化１０９】
2021521131.tif 000115
(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.35分、実測イオン=782.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.60 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 8.13 - 8.16 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H) 6.78 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 6.60 - 6.65 (m, 2 H) 5.97 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 1 H) 3.72 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 2.98 - 3.07 (m, 5 H) 1.88 - 1.92 (m, 1 H) 0.86 - 0.91 (m, 2 H) 0.68 (dtd, J=6.46, 2.68, 2.68, 1.73 Hz, 2 H)
【０２６５】
[実施例33]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２６６】
【化１１０】
2021521131.tif 000116
2-クロロ-5-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=897.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.21 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=1.3 Hz), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.9 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２６７】
[実施例34]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２６８】
【化１１１】
2021521131.tif 000117
(4-ブロモフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.46分、実測イオン=992.3(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J=3.7 Hz), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 3H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.12 (br dd, 1H, J=9.3, 13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.63 (br d, 2H, J=2.4 Hz)
【０２６９】
[実施例36]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２７０】
【化１１２】
2021521131.tif 000118
(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.49分、実測イオン=885.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 - 8.29 (m, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 3 H) 7.60 - 7.63 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 6.60 - 6.88 (m, 5 H) 5.81 - 5.87 (m, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 3 H) 3.61 - 3.66 (m, 4 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 2.87 - 2.92 (m, 4 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H)
【０２７１】
[実施例37]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２７２】
【化１１３】
2021521131.tif 000119
(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.45分、実測イオン=787.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.38 (m, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 1 H) 6.58 - 6.68 (m, 2 H) 5.95 - 6.02 (m, 1 H) 4.63 - 4.77 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 0.87 - 0.92 (m, 2 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H).
【０２７３】
[実施例38]
5-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2-フルオロ安息香酸の調製
【０２７４】
【化１１４】
2021521131.tif 000120
5-ボロノ-2-フルオロ安息香酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物5-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2-フルオロ安息香酸を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.62分、実測イオン=943.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=10.07, 8.85 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.57 - 6.73 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.50 - 4.61 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.35 - 2.51 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H).
【０２７５】
[実施例39]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２７６】
【化１１５】
2021521131.tif 000121
2-クロロピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.23分、実測イオン=883.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (br d, 2H, J=6.1 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２７７】
[実施例40]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２７８】
【化１１６】
2021521131.tif 000122
2-クロロピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.33分、実測イオン=883.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 9.00 (d, 2H, J=4.9 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.52 (t, 1H, J=4.9 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２７９】
[実施例41]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２８０】
【化１１７】
2021521131.tif 000123
(3-イソプロピルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.03分、実測イオン=915.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.36 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.64 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.32 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 6.54 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.45 - 4.65 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H), 1.38 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.27 - 1.34 (m, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 1 H).
【０２８１】
[実施例42]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(2-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２８２】
【化１１８】
2021521131.tif 000124
(2-フェノキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(2-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.57分、実測イオン=843.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.18 - 8.29 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 7.92 (ddd, J=19.15, 8.32, 2.14 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.24 - 7.46 (m, 6 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.05 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 6.59 - 6.68 (m, 2 H) 5.94 - 5.99 (m, 1 H) 4.78 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 2 H) 3.73 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.36 - 3.39 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 5 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 0.86 - 0.92 (m, 2 H) 0.66 - 0.71 (m, 2 H).
【０２８３】
[実施例43]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２８４】
【化１１９】
2021521131.tif 000125
(2-クロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.71分、実測イオン=915.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.73 - 8.84 (m, 1 H), 8.37 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.17, 1.68 Hz, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.33 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 6.56 - 6.69 (m, 3 H), 4.87 - 4.92 (m, 1 H), 4.48 - 4.60 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (br dd, J=13.73, 8.85 Hz, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.91 - 1.06 (m, 1 H).
【０２８５】
[実施例44]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２８６】
【化１２０】
2021521131.tif 000126
(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.33分、実測イオン=930.9(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=0.95 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.55 - 6.83 (m, 4 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=13.87, 9.14 Hz, 1 H), 2.92 (q, J=7.57 Hz, 2 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 1.35 - 1.43 (m, 4 H), 0.96 - 1.06 (m, 1 H).
【０２８７】
[実施例45]
N-((S)-1-(7-(3-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２８８】
【化１２１】
2021521131.tif 000127
(3-(tert-ブチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(3-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.12分、実測イオン=937.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.95 (br d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.63 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.58 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.32 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.56 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.48 - 4.64 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.30 - 1.39 (m, 1 H), 0.93 - 1.04 (m, 1 H)
【０２８９】
[実施例46]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２９０】
【化１２２】
2021521131.tif 000128
2-ブロモ-6-メトキシピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.69分、実測イオン=912.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.85 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.64 (br d, 2H, J=6.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.1-4.1 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０２９１】
[実施例47]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２９２】
【化１２３】
2021521131.tif 000129
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.38分、実測イオン=927.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 - 8.21 (m, 3 H) 7.67 - 7.87 (m, 7 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 6.72 - 7.15 (m, 4 H) 5.69 - 5.80 (m, 1 H) 4.55 - 4.79 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 5 H) 2.94 - 2.98 (m, 3 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 1.34 - 1.40 (m, 1 H) 0.81 - 0.87 (m, 1 H).
【０２９３】
[実施例48]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２９４】
【化１２４】
2021521131.tif 000130
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.28分、実測イオン=829.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.21 - 8.32 (m, 2 H) 7.91 - 7.99 (m, 1 H) 7.70 - 7.88 (m, 4 H) 7.49 - 7.68 (m, 3 H) 7.28 - 7.46 (m, 2 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 1 H) 5.86 - 5.98 (m, 2 H) 4.63 - 4.84 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 4 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.84 - 2.92 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.64 - 0.70 (m, 2 H).
【０２９５】
[実施例49]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０２９６】
【化１２５】
2021521131.tif 000131
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.53分、実測イオン=779.6(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 - 8.37 (m, 1 H) 7.87 - 8.00 (m, 2 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 7.61 (dd, J=1.58, 0.63 Hz, 1 H) 7.37 - 7.51 (m, 3 H) 7.12 - 7.28 (m, 4 H) 6.74 - 6.83 (m, 2 H) 6.59 - 6.68 (m, 2 H) 4.79 - 4.83 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 2 H) 3.71 - 3.75 (m, 4 H) 2.98 - 3.09 (m, 5 H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 0.83 - 0.88 (m, 2 H) 0.64 - 0.68 (m, 2 H)
【０２９７】
[実施例50]
(S)-N-(1-(7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０２９８】
【化１２６】
2021521131.tif 000132
(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.57分、実測イオン=799.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.31 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.78 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 5 H) 6.80 (br t, J=9.16 Hz, 1 H) 6.64 (br d, J=6.10 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 4.81 (br s, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 5 H) 2.34 (s, 3 H) 1.88 - 1.93 (m, 1 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.65 - 0.71 (m, 2 H)
【０２９９】
[実施例51]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３００】
【化１２７】
2021521131.tif 000133
(4-クロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.83分、実測イオン=915.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.09, 1.68 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.31 (br d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 1 H), 6.55 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.54 (d, J=2.44 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.36 - 2.51 (m, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 1 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H).
【０３０１】
[実施例52]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３０２】
【化１２８】
2021521131.tif 000134
2-ブロモ-6-メチルピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.4分、実測イオン=896.7(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.44 (br dd, 2H, J=3.9, 8.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３０３】
[実施例53]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３０４】
【化１２９】
2021521131.tif 000135
2-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.52分、実測イオン=969.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 6.52 - 6.80 (m, 4 H), 4.79 - 4.84 (m, 1 H), 4.52 (d, J=5.36 Hz, 2 H), 4.23 - 4.27 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.44 (dt, J=3.39, 1.62 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.19, 9.14 Hz, 1 H), 2.80 (t, J=6.62 Hz, 2 H), 2.40 (ddd, J=11.51, 7.72, 4.10 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.11 - 2.15 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.94 - 1.01 (m, 1 H).
【０３０５】
[実施例54]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３０６】
【化１３０】
2021521131.tif 000136
1-ブロモ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.29分、実測イオン=959.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.21 (br s, 2H), 8.11 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 8.03 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.87 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.89 (br s, 4H), 4.55 (br d, 2H, J=4.3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=7.0 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３０７】
[実施例55]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３０８】
【化１３１】
2021521131.tif 000137
2-ブロモ-6-メトキシピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.44分、実測イオン=782.7(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56 - 8.62 (m, 1 H) 8.29 - 8.37 (m, 2 H) 7.90 - 7.99 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 2 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 5.96 - 6.01 (m, 1 H) 4.64 - 4.78 (m, 3 H) 4.10 - 4.15 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 4 H) 3.39 - 3.44 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 5 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 0.89 - 0.92 (m, 2 H) 0.68 - 0.71 (m, 2 H).
【０３０９】
[実施例56]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３１０】
【化１３２】
2021521131.tif 000138
ピリミジン-5-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.26分、実測イオン=851.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.88 - 9.14 (m, 3 H) 8.12 - 8.22 (m, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 1 H) 7.47 - 7.79 (m, 5 H) 6.43 - 6.91 (m, 4 H) 5.59 - 5.79 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 3.52 - 3.69 (m, 1 H) 3.41 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 2.58 - 2.79 (m, 4 H) 2.30 - 2.45 (m, 2 H) 1.22 - 1.31 (m, 1 H) 0.84 - 0.97 (m, 1 H)
【０３１１】
[実施例57]
2-クロロ-5-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸)の調製
【０３１２】
【化１３３】
2021521131.tif 000139
5-ボロノ-2-クロロ安息香酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-クロロ-5-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸)を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.69分、実測イオン=959.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.97 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.93 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.54 - 6.73 (m, 3 H), 4.88 - 4.91 (m, 1 H), 4.56 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.34, 9.16 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０３１３】
[実施例58]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３１４】
【化１３４】
2021521131.tif 000140
(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.54分、実測イオン=912.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.94 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.75 - 6.85 (m, 1 H), 6.53 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=2.44 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 0.94 - 1.06 (m, 1 H).
【０３１５】
[実施例59]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３１６】
【化１３５】
2021521131.tif 000141
(4-イソプロピルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-イソプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.06分、実測イオン=923.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.77 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.31 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.56 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.47 - 4.60 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=13.73, 9.16 Hz, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 2.42 (td, J=7.10, 3.20 Hz, 2 H), 1.36 - 1.39 (m, 1 H), 1.35 (d, J=6.71 Hz, 6 H), 1.01 (br d, J=3.36 Hz, 1 H).
【０３１７】
[実施例60]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３１８】
【化１３６】
2021521131.tif 000142
4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.18分、実測イオン=913.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.60 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.20 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.19 (br s, 1H), 3.11 (br dd, 1H, J=8.7, 14.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 1H)
【０３１９】
[実施例61]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３２０】
【化１３７】
2021521131.tif 000143
2-クロロピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.32分、実測イオン=851.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 - 9.51 (m, 1 H) 8.67 - 8.88 (m, 2 H) 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 - 8.31 (m, 1 H) 8.10 - 8.33 (m, 1 H) 7.73 - 7.92 (m, 3 H) 6.76 - 7.13 (m, 4 H) 5.65 - 5.79 (m, 1 H) 4.60 - 4.78 (m, 2 H) 3.69 - 3.69 (m, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 4 H) 2.52 - 2.53 (m, 2 H) 1.31 - 1.44 (m, 1 H) 0.88 - 0.89 (m, 1 H) 0.77 - 0.92 (m, 1 H)
【０３２１】
[実施例62]
4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-N-メチルベンズアミドの調製
【０３２２】
【化１３８】
2021521131.tif 000144
4-ブロモ-N-メチルベンズアミドをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-N-メチルベンズアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.22分、実測イオン=938.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.9-8.1 (m, 5H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=3.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br d, 1H, J=0.9 Hz)
【０３２３】
[実施例63]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３２４】
【化１３９】
2021521131.tif 000145
(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジクロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.95分、実測イオン=949.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 7.54 (s, 2 H), 7.32 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (br d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.53 - 6.71 (m, 3 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 4.48 - 4.59 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (br dd, J=14.04, 8.85 Hz, 1 H), 2.35 - 2.52 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H), 1.00 (br dd, J=2.90, 1.98 Hz, 1 H).
【０３２５】
[実施例64]
N-((S)-1-(7-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３２６】
【化１４０】
2021521131.tif 000146
(2,6-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.65分、実測イオン=919.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=1.58, 0.95 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=0.63 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.35, 1.73 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 6.60 - 6.90 (m, 4 H) 5.81 - 5.86 (m, 1 H) 4.69 - 4.84 (m, 3 H) 3.63 - 3.67 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 (br d, J=2.52 Hz, 4 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.39 (m, 1 H) 0.98 - 1.03 (m, 1 H).
【０３２７】
[実施例65]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３２８】
【化１４１】
2021521131.tif 000147
2-ブロモピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.42分、実測イオン=850.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.69 - 8.77 (m, 1 H) 8.23 - 8.34 (m, 2 H) 7.95 - 8.17 (m, 3 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 6.57 - 6.93 (m, 4 H) 5.80 - 5.88 (m, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 0.99 - 1.04 (m, 1 H).
【０３２９】
[実施例66]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３３０】
【化１４２】
2021521131.tif 000148
2-クロロ-3-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.3分、実測イオン=897.1(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.44 (dd, 1H, J=0.6, 8.2 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=0.6, 1.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.3, 14.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３３１】
[実施例67]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３３２】
【化１４３】
2021521131.tif 000149
(2-シアノフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.41分、実測イオン=906.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.32 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 2 H), 7.66 (dd, J=7.72, 0.79 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.21 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.45 - 6.72 (m, 4 H), 4.76 - 4.81 (m, 1 H), 4.41 (d, J=2.21 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.38 (dd, J=14.03, 4.89 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.01 (dd, J=14.03, 9.30 Hz, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 1 H), 0.89 (ddt, J=5.60, 3.86, 2.05, 2.05 Hz, 1 H).
【０３３３】
[実施例68]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３３４】
【化１４４】
2021521131.tif 000150
2,3-ジフルオロフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.68分、実測イオン=917.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.86 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.48 (br t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 6.54 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.04, 9.16 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.32 - 1.41 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H).
【０３３５】
[実施例69]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３３６】
【化１４５】
2021521131.tif 000151
ピリジン-4-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.13分、実測イオン=850.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.72 - 8.79 (m, 2 H) 8.36 - 8.43 (m, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 4 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 6.62 - 6.85 (m, 4 H) 4.70 - 4.84 (m, 3 H) 3.72 - 3.76 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.01 - 1.06 (m, 1 H)
【０３３７】
[実施例70]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３３８】
【化１４６】
2021521131.tif 000152
5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-メトキシベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.683分、実測イオン=947.15(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.65 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.08 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 2H), 6.51 (br d, 2H, J=7.0 Hz), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.07 (br s, 1H), 3.0-3.0 (m, 1H), 2.31 (ddd, 2H, J=3.7, 7.5, 10.8 Hz), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.12 (s, 1H), 0.8-0.9 (m, 2H)
【０３３９】
[実施例71]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３４０】
【化１４７】
2021521131.tif 000153
ピリジン-3-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.24分、実測イオン=882.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.62 - 8.75 (m, 1 H), 8.43 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.32 (br d, J=7.94 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=8.09, 5.04 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.55 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.55 (d, J=2.75 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.19, 9.31 Hz, 1 H), 2.35 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=3.05 Hz, 1 H).
【０３４１】
[実施例72]
N-((S)-1-(7-(2-(tert-ブチル)ピリミジン-5-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３４２】
【化１４８】
2021521131.tif 000154
5-ブロモ-2-(tert-ブチル)ピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(2-(tert-ブチル)ピリミジン-5-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.51分、実測イオン=940.5(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.18 (s, 2H), 8.44 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.22 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.7, 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.0, 8.0 Hz), 6.69 (t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (d, 2H, J=1.9 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.0, 14.2 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.44 (ddd, 2H, J=3.9, 7.6, 11.4 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３４３】
[実施例74]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３４４】
【化１４９】
2021521131.tif 000155
(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.45分、実測イオン=787.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.72 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1 H) 7.29 - 7.49 (m, 5 H) 6.80 (br t, J=8.56 Hz, 1 H) 6.64 (br d, J=6.41 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 4.78 - 4.81 (m, 1 H) 4.65 - 4.78 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.61 (br s, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 4 H) 2.86 (br d, J=5.19 Hz, 1 H) 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) 0.69 (br d, J=3.36 Hz, 2 H)
【０３４５】
[実施例75]
2-クロロ-4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸の調製
【０３４６】
【化１５０】
2021521131.tif 000156
4-ボロノ-2-クロロ安息香酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-クロロ-4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.33分、実測イオン=959.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.54 - 6.72 (m, 3 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 4.57 (br d, J=4.88 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=13.89, 9.31 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H).
【０３４７】
[実施例76]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(イソオキサゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３４８】
【化１５１】
2021521131.tif 000157
4-ブロモイソオキサゾールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(イソオキサゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.32分、実測イオン=872.5(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.39 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.9 Hz), 4.5-4.5 (m, 2H), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.1, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３４９】
[実施例77]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３５０】
【化１５２】
2021521131.tif 000158
(2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.59分、実測イオン=878.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.38 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 6.61 - 6.83 (m, 4 H) 4.66 - 4.85 (m, 3 H) 3.70 - 3.76 (m, 4 H) 3.37 - 3.42 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 2.42 - 2.51 (m, 2 H) 2.07 - 2.11 (m, 6 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.00 - 1.06 (m, 1 H).
【０３５１】
実施例78:N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３５２】
【化１５３】
2021521131.tif 000159
(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.25分、実測イオン=871.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.25 - 8.38 (m, 2 H), 8.13 (br d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.84 (br d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 6.57 - 6.84 (m, 4 H), 4.88 - 4.91 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=13.87, 9.14 Hz, 1 H), 2.35 - 2.50 (m, 2 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H), 0.88 - 1.06 (m, 1 H).
【０３５３】
[実施例79]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３５４】
【化１５４】
2021521131.tif 000160
ピリミジン-5-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.12分、実測イオン=753.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 - 8.43 (m, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 7.86 - 8.03 (m, 3 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.61 - 6.68 (m, 2 H) 4.78 - 4.82 (m, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 4 H) 3.44 - 3.46 (m, 2 H) 3.16 - 3.18 (m, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 7 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 0.87 - 0.91 (m, 2 H) 0.66 - 0.70 (m, 2 H).
【０３５５】
[実施例80]
N-((S)-1-(7-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３５６】
【化１５５】
2021521131.tif 000161
(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.35分、実測イオン=917.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.33 - 8.38 (m, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 2 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 7.70 (dd, J=8.36, 2.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 2 H) 7.39 - 7.53 (m, 3 H) 6.63 - 6.87 (m, 4 H) 4.68 - 4.84 (m, 3 H) 3.72 - 3.76 (m, 4 H) 3.38 - 3.43 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 2.42 - 2.51 (m, 2 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.01 - 1.06 (m, 1 H).
【０３５７】
[実施例81]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０３５８】
【化１５６】
2021521131.tif 000162
(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.59分、実測イオン=819.7(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 3 H) 7.65 - 7.75 (m, 3 H) 7.54 (d, J=0.92 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1 H) 6.80 (br t, J=9.16 Hz, 1 H) 6.64 (br d, J=6.71 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.68 - 4.75 (m, 2 H) 3.74 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.35 - 3.40 (m, 6 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 6 H) 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.64 - 0.71 (m, 2 H)
【０３５９】
[実施例82]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３６０】
【化１５７】
2021521131.tif 000163
(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.43分、実測イオン=974.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.79 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 7.27 (br d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.53 - 6.81 (m, 4 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.50 - 4.56 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=13.87, 5.36 Hz, 1 H), 3.37 (t, J=5.67 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=13.87, 8.83 Hz, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H).
【０３６１】
[実施例83]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３６２】
【化１５８】
2021521131.tif 000164
(2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.46分、実測イオン=909.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.19 - 8.22 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 2 H) 7.76 - 7.82 (m, 3 H) 7.65 - 7.69 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 6.59 - 6.90 (m, 4 H) 4.79 - 4.83 (m, 2 H) 4.68 - 4.73 (m, 1 H) 3.77 - 3.81 (m, 6 H) 3.72 - 3.75 (m, 4 H) 3.39 - 3.44 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 5 H) 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 1.35 - 1.44 (m, 1 H) 0.99 - 1.07 (m, 1 H)
【０３６３】
[実施例84]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３６４】
【化１５９】
2021521131.tif 000165
ピリミジン-5-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.11分、実測イオン=883.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.19 - 9.32 (m, 3 H), 8.46 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 7.32 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.55 - 6.73 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.03 (m, 1 H).
【０３６５】
[実施例85]
4-(2-((S)-1-(2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-N-メチルベンズアミドの調製
【０３６６】
【化１６０】
2021521131.tif 000166
4-ブロモ-N-メチルベンズアミドをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物4-(2-((S)-1-(2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-N-メチルベンズアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.39分、実測イオン=906.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 3 H) 7.84 - 7.91 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.83 Hz, 2 H) 6.60 - 6.93 (m, 5 H) 5.80 - 5.86 (m, 1 H) 4.69 - 4.83 (m, 3 H) 3.59 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.02 - 3.10 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.78 - 2.90 (m, 4 H) 2.41 - 2.50 (m, 3 H) 1.32 - 1.42 (m, 1 H) 0.97 - 1.06 (m, 1 H)
【０３６７】
[実施例86]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３６８】
【化１６１】
2021521131.tif 000167
(2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.67分、実測イオン=941.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.25 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.56 - 6.70 (m, 3 H), 4.89 - 4.91 (m, 1 H), 4.53 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 3.65 (s, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.10 (br dd, J=13.43, 8.85 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H).
【０３６９】
[実施例87]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３７０】
【化１６２】
2021521131.tif 000168
2-ブロモピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.39分、実測イオン=882.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.78 (br d, 1H, J=5.2 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.29 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J=6.3 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (br d, 2H, J=5.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br d, 1H, J=4.0 Hz)
【０３７１】
[実施例88]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３７２】
【化１６３】
2021521131.tif 000169
o-トリルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.75分、実測イオン=895.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 4 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.53 - 6.72 (m, 3 H), 4.86 - 4.89 (m, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (br dd, J=14.19, 9.00 Hz, 1 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H).
【０３７３】
[実施例89]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３７４】
【化１６４】
2021521131.tif 000170
(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.85分、実測イオン=899.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.33 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.64 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.18 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.52 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.92 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=5.49 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 2.41 (br s, 6 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.93 - 1.04 (m, 1 H).
【０３７５】
[実施例90]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)の調製
【０３７６】
【化１６５】
2021521131.tif 000171
(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.93分、実測イオン=929.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.36 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.55 - 6.71 (m, 3 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (br dd, J=14.19, 9.00 Hz, 1 H), 2.40 - 2.46 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.31 - 1.42 (m, 1 H), 1.00 (br dd, J=4.73, 2.29 Hz, 1 H).
【０３７７】
[実施例91]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３７８】
【化１６６】
2021521131.tif 000172
4-((4-ブロモフェニル)スルホニル)モルホリンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.4分、実測イオン=1030.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.0-8.0 (m, 3H), 7.31 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (br d, 2H, J=6.4 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 5H), 2.42 (br d, 2H, J=4.9 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=6.7 Hz), 1.01 (br d, 1H, J=2.7 Hz)
【０３７９】
[実施例92]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３８０】
【化１６７】
2021521131.tif 000173
3-ブロモ-4-フルオロピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.36分、実測イオン=868.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.77 - 8.90 (m, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 1 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 6.58 - 6.93 (m, 4 H) 5.79 - 5.88 (m, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 5 H) 3.23 - 3.31 (m, 1 H) 2.78 - 2.92 (m, 4 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.32 - 1.41 (m, 1 H) 0.98 - 1.05 (m, 1 H).
【０３８１】
[実施例93]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３８２】
【化１６８】
2021521131.tif 000174
2-ブロモピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.28分、実測イオン=752.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.75 - 8.80 (m, 1 H) 8.47 - 8.51 (m, 1 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.43 - 7.45 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 6.63 - 6.69 (m, 2 H) 5.97 - 6.00 (m, 1 H) 4.80 - 4.84 (m, 1 H) 4.66 - 4.77 (m, 2 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 4 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 0.89 - 0.94 (m, 2 H) 0.68 - 0.73 (m, 2 H)
【０３８３】
[実施例94]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３８４】
【化１６９】
2021521131.tif 000175
(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.33分、実測イオン=900.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.68 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.32 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.54 - 6.71 (m, 3 H), 4.86 - 4.91 (m, 1 H), 4.54 (br d, J=2.75 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (br dd, J=13.89, 9.31 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.35 - 1.41 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H)
【０３８５】
[実施例96]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３８６】
【化１７０】
2021521131.tif 000176
3-ブロモ-4-フルオロピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.29分、実測イオン=900.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.88 (d, 1H, J=10.4 Hz), 8.70 (t, 1H, J=6.6 Hz), 8.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.90 (br d, 1H, J=8.2 Hz), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.32 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 6.6-6.6 (m, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.19 (br s, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０３８７】
[実施例97]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３８８】
【化１７１】
2021521131.tif 000177
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.43分、実測イオン=924.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.25 (dd, J=5.99, 2.21 Hz, 1 H), 8.18 (ddd, J=8.75, 4.97, 2.36 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.83 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 6.53 - 6.81 (m, 4 H), 4.78 - 4.83 (m, 1 H), 4.51 (d, J=1.89 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.03, 4.89 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=13.87, 9.14 Hz, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 0.94 - 1.04 (m, 1 H).
【０３８９】
[実施例98]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３９０】
【化１７２】
2021521131.tif 000178
(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.29分、実測イオン=929.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.97 (br d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H), 7.59 (br d, J=10.99 Hz, 1 H), 7.31 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.51 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.89 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.49 - 4.60 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.19, 9.00 Hz, 1 H), 2.34 - 2.51 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=3.97 Hz, 1 H).
【０３９１】
[実施例99]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３９２】
【化１７３】
2021521131.tif 000179
(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.71分、実測イオン=917.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.47 (ddd, J=8.77, 5.87, 3.05 Hz, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 3 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.49 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.54 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.04, 9.46 Hz, 1 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.01 (br dd, J=1.83, 1.22 Hz, 1 H).
【０３９３】
[実施例100]
4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸の調製
【０３９４】
【化１７４】
2021521131.tif 000180
4-ボロノ安息香酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物4-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)安息香酸を得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=1.62分、実測イオン=925.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.17 - 8.28 (m, 3 H), 8.01 (br d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.94 (br d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.53 - 6.71 (m, 3 H), 4.88 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 (d, J=3.05 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (br dd, J=13.89, 9.31 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.01 (br s, 1 H).
【０３９５】
[実施例101]
N-((S)-1-(7-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０３９６】
【化１７５】
2021521131.tif 000181
[1,1'-ビフェニル]-4-イルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.15分、実測イオン=957.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=0.61 Hz, 1 H), 8.02 (br d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.75 (br d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.51 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 (br d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.55 - 6.74 (m, 3 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 4.56 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (br dd, J=13.73, 9.16 Hz, 1 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 1.36 (br d, J=6.71 Hz, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H).
【０３９７】
[実施例102]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０３９８】
【化１７６】
2021521131.tif 000182
(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸(10.53mg、0.068mmol)をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.49分、実測イオン=783.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.18 - 8.29 (m, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 7.92 (ddd, J=19.15, 8.32, 2.14 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.24 - 7.46 (m, 6 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.05 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 6.59 - 6.68 (m, 2 H) 5.94 - 5.99 (m, 1 H) 4.78 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 2 H) 3.73 (t, J=4.58 Hz, 4 H) 3.36 - 3.39 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 5 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 0.86 - 0.92 (m, 2 H) 0.66 - 0.71 (m, 2 H)
【０３９９】
[実施例103]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４００】
【化１７７】
2021521131.tif 000183
(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.77分、実測イオン=917.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.96 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.31 (br d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.12 (br t, J=8.85 Hz, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.54 - 6.73 (m, 3 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.55 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.04, 9.16 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H).
【０４０１】
[実施例104]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４０２】
【化１７８】
2021521131.tif 000184
(2,6-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.38分、実測イオン=951.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.40 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.54 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.54 - 6.71 (m, 3 H), 4.87 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 (br d, J=10.07 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 2.42 (ddd, J=11.22, 7.55, 4.12 Hz, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.94 - 1.02 (m, 1 H).
【０４０３】
[実施例105]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４０４】
【化１７９】
2021521131.tif 000185
(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.43分、実測イオン=929.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.32 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.53 - 6.71 (m, 3 H), 4.86 - 4.89 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.54 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.46 - 3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 2.32 - 2.49 (m, 2 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.01 (br d, J=2.75 Hz, 1 H).
【０４０５】
[実施例106]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０４０６】
【化１８０】
2021521131.tif 000186
(2,6-ジメトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,6-ジメトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.14分、実測イオン=811.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.04, 2.05 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.20, 1.58 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 6.61 - 6.66 (m, 2 H) 5.96 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=7.57, 6.62 Hz, 1 H) 4.64 - 4.67 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 3.73 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 2.97 - 3.08 (m, 5 H) 1.87 - 1.91 (m, 1 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 0.64 - 0.70 (m, 2 H).
【０４０７】
[実施例107]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４０８】
【化１８１】
2021521131.tif 000187
(2-フェノキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=3.05分、実測イオン=973.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.84 (br d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.65 (br d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.49 (br t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.17 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 6.94 (br d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 6.54 - 6.70 (m, 3 H), 4.85 - 4.92 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 1.31 - 1.41 (m, 1 H), 1.00 (br d, J=0.92 Hz, 1 H).
【０４０９】
[実施例108]:
【０４１０】
【化１８２】
2021521131.tif 000188
(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.83分、実測イオン=935.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 7.31 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.55 - 6.72 (m, 3 H), 4.87 - 4.89 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.12 (br dd, J=14.19, 9.31 Hz, 1 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H).
【０４１１】
[実施例109]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４１２】
【化１８３】
2021521131.tif 000189
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Cに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.38分、実測イオン=959.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.3-8.4 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.86 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.77 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.71 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (br d, 1H, J=7.0 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.22 (br d, 1H, J=7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (br d, 1H, J=1.5 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br d, 1H, J=1.8 Hz)
【０４１３】
[実施例110]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４１４】
【化１８４】
2021521131.tif 000190
2-クロロ-3,5-ジメチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=911.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.6-2.7 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４１５】
[実施例112]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０４１６】
【化１８５】
2021521131.tif 000191
(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.42分、実測イオン=880.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 - 8.64 (m, 1 H) 8.30 - 8.34 (m, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H) 8.07 - 8.09 (m, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 3 H) 7.88 - 7.97 (m, 4 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H) 6.82 - 6.85 (m, 1 H) 6.83 (br d, J=19.23 Hz, 1 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 4.77 - 4.85 (m, 3 H) 4.02 - 4.05 (m, 3 H) 3.74 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.00 - 3.10 (m, 5 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.00 - 1.07 (m, 1 H) 0.98 - 0.98 (m, 1 H)
【０４１７】
[実施例113]
2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０４１８】
【化１８６】
2021521131.tif 000192
2-ブロモ-6-メトキシピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Bに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bR,4aS)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.55分、実測イオン=880.5(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.33 - 8.40 (m, 1 H) 8.20 - 8.28 (m, 2 H) 7.76 - 7.85 (m, 3 H) 7.59 - 7.68 (m, 3 H) 6.58 - 6.95 (m, 5 H) 5.81 - 5.90 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 2 H) 4.06 - 4.10 (m, 3 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.34 - 3.36 (m, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 1.33 - 1.41 (m, 1 H) 0.98 - 1.06 (m, 1 H).
【０４１９】
[実施例114]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０４２０】
【化１８７】
2021521131.tif 000193
(2,6-ジクロロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.5分、実測イオン=821.4(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.34 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.20, 1.89 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=0.95 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.58 (q, J=1.16 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 4 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 6.62 (br d, J=6.31 Hz, 2 H) 5.95 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 4.79 - 4.84 (m, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 3.73 (t, J=4.73 Hz, 4 H) 3.15 - 3.19 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 5 H) 1.86 - 1.92 (m, 1 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 0.67 (td, J=4.57, 2.52 Hz, 2 H).
【０４２１】
[実施例115]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４２２】
【化１８８】
2021521131.tif 000194
【０４２３】
実施例115の調製は、以下の一連の手順で説明される。
【０４２４】
実験手順:3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸:
【０４２５】
【化１８９】
2021521131.tif 000195
2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(10g、46.3mmol)のDME(200mL)中溶液に、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(7.77g、55.5mmol)、炭酸ナトリウム(1M水溶液)(94mL、94mmol)を窒素雰囲気下密封管中26℃で加えた。10分間N2を吹き込んで反応混合物を脱気し、続いてPd(PPh3)4(5.35g、4.63mmol)を加え、その後90℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、10%MeOH/DCM、Rf=0.2)により監視した。完結後、反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。上記粗製の化合物をgraceカラムクロマトグラフィーにより50〜75%EtOAC/Petで精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸6gを得た。収率:55%、灰白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 - 8.23 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), LCMS: RT = 2.29分, (M+H) = 232.21, LCMS純度 = 99%.
【０４２６】
(S)-tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート:
【０４２７】
【化１９０】
2021521131.tif 000196
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.2g、3.98mmol)、3-アミノ-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(0.936g、3.99mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(2.080g、4.38mmol)のピリジン(10mL)中撹拌溶液に、亜リン酸ジフェニル(2.70mL、13.94mmol)を26℃で加えた。N2を吹き込んで反応混合物を脱気してから、試薬をそれぞれ加えた。反応物を70℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5)により監視した。完結後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の化合物を得た。18〜20%EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗製の化合物を精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で蒸発させ、化合物を黄色固体として得た(LCMS:59%)。
【０４２８】
化合物を分取HPLCにより更に精製した。
移動相A:0.01m重炭酸アンモニウム(水溶液)
移動相B:アセトニトリル
カラム:xbridge C18(150*19)mm、5μ、
方法:(T/%B):0/60、2/60、10/70
流速:16ml/分、
溶解性:ACN+THF+水
温度:周囲温度
【０４２９】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(0.9g、収率:23%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.87 - 6.70 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 3H), 6.40 - 6.00 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 1.20 (s, 7H), 1.09 - 0.89 (m, 4H), 0.60 - 0.51 (m, 1H) LCMS: RT = 2.66分, (M+H) = 949.14, LCMS純度 = 97%.
【０４３０】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3, 5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド:
【０４３１】
【化１９１】
2021521131.tif 000197
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(0.9g、0.936mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下25℃でTFA(10mL、130mmol)を加え、10分間撹拌し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL、5.63mmol)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、10%MeOH/DCM、Rf=0.2)により監視した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をEtOAc(10mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、粗製の化合物を灰白色固体(700mg)として得た。
【０４３２】
粗製物を分取HPLCにより精製した。
移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)
移動相B:アセトニトリル
カラム:Puritasc18(150*25)mm、10μ、
流速:25ml/分、
方法:(T/%B):0/60、20/60、20.1/98、23/98、23.1/60、25/60
溶解性:ACN+THF+H20
温度:周囲温度
【０４３３】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、初期生成物(390mg、LCMS:98.72%)を得、これを異性体分離のために分取SFCに供した。
カラム/寸法: Chiralpak OJ-H(30×250mm)、5μ
%CO2:85.0%
%共溶媒:15.0%(100%メタノール)
合計流速:90.0g/分
逆圧:100.0bar
UV:250nm
ストックタイム:10.5分
充填/注入:17mg
溶解性:35mLメタノール
注入数:26
機器の詳細:メーカー/モデル:SFC-PIC-002
【０４３４】
2種のピークを別々に収集し、減圧下で蒸発させた。減圧下で主要ピークを蒸発させ、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(170mg、収率:24.47%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.73 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.48 - 6.15 (m, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 4H). LCMS: RT = 2.32分, (M+H) = 729.35, LCMS純度 = 98%, HPLC純度 = 98%, キラルHPLC純度 = 99 %.
【０４３５】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例115):
【０４３６】
【化１９２】
2021521131.tif 000198
((S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(150mg、0.206mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(54.3mg、0.206mmol)及びHOBt(12.60mg、0.082mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.045mL、0.411mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(71.0mg、0.370mmol)を27℃で加えた。反応混合物をN2で10分間脱気し、その後27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、27℃で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空乾固して、粗製生成物を灰白色固体として得、これを分取SFCにより更に精製した。
カラム/寸法:R, R WHELK(30×250mm)、5μ
%CO2:60.0%
%共溶媒:40.0%(100%メタノール)
合計流速:100.0g/分
逆圧:100.0bar
UV:214nm
ストックタイム:26分
充填/注入:25mg
溶解性:メタノール
注入数:7
機器の詳細:メーカー/モデル:SFC-PIC-002
【０４３７】
収集した純粋なフラクションを減圧下で蒸発させ、所望の生成物を灰白色固体として得た(1H NMRで溶媒ピークが観察された)。残留溶媒ピークを除去するために、材料を凍結乾燥し、純粋なN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(110mg、収率:54.7%、灰白色固体)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 - 9.87 (m, 1H), 9.23 - 9.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.29 - 5.95 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.98 - 0.83 (m, 5H). LCMS: RT = 6.72分, (M+H) = 975.0, LCMS純度 = 99%, HPLC純度 = 99%, キラルHPLC純度 = 99%.
【０４３８】
実施例116〜140を調製するために使用された一般手順及び一般精製法は、上述されているか、又は以下で詳細に説明される。各々の特定の実施例について記載された実験手順は、その化合物を調製及び精製するために使用された一般方法を特定している。
【０４３９】
一般手順I:
撹拌子を装備したバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、K3PO4(3当量)、及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には50〜100mg)を加えた。バイアルに適切なアリールハライド又はヘテロアリールハライド(3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密栓し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応混合物を真空/アルゴン充填(×3)により脱気した。反応混合物を周囲温度、45℃、又は60℃で終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、示された生成物を得た。
【０４４０】
一般手順J:
撹拌子を装備したバイアルに、Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、K3PO4(3当量)、及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には50〜100mg)を加えた。バイアルに適切なアリールハライド又はヘテロアリールハライド(3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密栓し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応混合物を真空/アルゴン充填(×3)により脱気した。反応混合物を周囲温度、45℃、又は60℃で終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、示された生成物を得た。
【０４４１】
一般手順K:
撹拌子を装備したバイアルに、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量、典型的には50〜100mg)、K3PO4(3当量)、ジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.05当量)を加えた。バイアルに適切なアリールハライド又はヘテロアリールハライド(3当量)を加えた。バイアルをセプタム栓で密栓し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。バイアルにTHF:水(4:1)を加え、ボロン酸エステル中0.05Mの反応量を得た。反応混合物を真空/アルゴン充填(×3)により脱気した。反応混合物を周囲温度、45℃、又は60℃で終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、示された生成物を得た。
【０４４２】
LCMS法E:
カラム:Zorbax Eclipse Plus C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=100%アセトニトリル中0.1%ギ酸。流速=1mL/分。開始%B=5。最終%B=95。濃度勾配時間=2.1分、次いで95%Bで0.3分保持。波長=215及び254nm。
【０４４３】
LCMS法F:
カラム:Acquity BEH C18、2.1×30mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.1%ギ酸。溶媒B=100%アセトニトリル中0.1%ギ酸。流速=0.8mL/分。開始%B=5。最終%B=95。濃度勾配時間=1.7分、次いで95%Bで0.2分保持。波長=215及び254nm。
【０４４４】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
【０４４５】
【化１９３】
2021521131.tif 000199
室温のN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(55g、0.12mol、1.0当量)のNMP(900mL)中撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(4.57g、0.024mol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(47.4g、0.24mol、2当量)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8.52g、0.06mol、0.5当量)を室温で加えた。次いで、アジ化ナトリウム(23.3g、0.36mol、3.0当量)の水(182mL)中溶液を加えた。混合物を100℃に加熱し、その温度で12時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(1.5L)で希釈し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。フィルターパッドをEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた濾液を水(2.0L)で希釈し、有機層を単離し、保存した。水相をEtOAc(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(1.0L)、ブライン(1.0L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)により精製して、表題化合物N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを灰白色固体27.0g(57%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 395.00.
【０４４６】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
【０４４７】
【化１９４】
2021521131.tif 000200
室温のN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(62g、0.12mol、1.0当量)のNMP(745mL)中撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(4.64g、0.024mol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(48.3g、0.24mol、2当量)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8.7g、0.06mol、0.5当量)を加えた。混合物に、アジ化ナトリウム(23.8g、0.36mol、3.0当量)の水(204mL)中溶液を加えた。混合物を100℃に加熱し、その温度で15時間維持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(1.5L)で希釈した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、フィルターパッドをEtOAc(500mL)で抽出した。合わせた濾液を水(2.0L)で希釈し、有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(1.2L)、ブライン(1.0L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0→75:25)に供して、表題化合物N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを灰白色固体23.0g(44%)として得た。
【０４４８】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミドの調製
【０４４９】
【化１９５】
2021521131.tif 000201
室温のN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(32g、0.059mol、1.0当量)のNMP(512mL)中撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(2.27g、0.012mol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(23.7g、0.12mol、2当量)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.25g、0.03mol、0.5当量)を加えた。混合物に、アジ化ナトリウム(11.6g、0.18mol、3.0当量)の水(112mL)中溶液を加えた。反応物を100℃に加熱し、同一温度で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(1.2L)で希釈した。混合物をEtOAc(300mL)で抽出しながらセライトのパッドに通して濾過した。合わせた濾液を水(1.5L)中に注ぎ入れ、有機層を単離し、保存した。水性層をEtOAc(2×0.8L)で抽出した。合わせた有機層を水(0.8L)、ブライン(0.8L)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0→80:20)に供して、表題化合物N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミドを灰白色固体14.2g(50%)として得た。
【０４５０】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの調製
【０４５１】
【化１９６】
2021521131.tif 000202
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(3g、5.69mmol、1.0当量)のNMP(45mL)中撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.22g、1.13mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(2.25g、11.38mmol、2当量)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.4g、2.84mmol、0.5当量)を室温で加えた。混合物に、アジ化ナトリウム(1.1g、17.07mmol)の水(15mL)中溶液を加えた。混合物を100℃に加熱し、その温度で13時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。混合物をEtOAc(30mL)で抽出しながらセライトベッドのパッドに通して濾過した。合わせた濾液を水(50mL)中に注ぎ入れ、有機層を単離し、保存した。水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 100:0→75:25)に供して、表題化合物N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを灰白色固体1.6g(61%)として得た。
【０４５２】
tert-ブチル (S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
【０４５３】
【化１９７】
2021521131.tif 000203
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(15g、49.8mmol)及び2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(10.76g、49.8mmol)のピリジン(150mL)中の撹拌溶液に、亜リン酸ジフェニル(9.64mL、49.8mmol)を27℃で加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いでフラスコを密封した。反応混合物を80℃に加熱し、その温度で2時間撹拌した。反応混合物を27℃に冷却し、混合物にN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを加えた。フラスコを密封し、混合物を80℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet.、Rf=0.4、UV活性)により監視した。反応混合物を27℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Pet.:EtOAc 80:20→70:30)に供し、tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートを灰白色固体18g(35%)として得た。単離された材料は、立体異性体の混合物である。LCMS: M+H = 907.18及び909.12;純度 = 89%.
【０４５４】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０４５５】
【化１９８】
2021521131.tif 000204
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(15g、14.70mmol)のDCM(150mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下27℃でTFA(150mL、1947mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌した。反応混合物にトリフル酸(15mL、169mmol)を加えた。溶液を27℃で1時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、5%MeOH/DCM、Rf=0.4、UV活性)により監視した。完結後、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をEtOAc(500mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(2×250mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。この固体のLCMS分析により、75.42%:21.47%のジアステレオマーの比が明らかとなった。粗製の固体をC18逆相カラムクロマトグラフィー(移動相:A:水中0.1%TFA、B:MeCN中0.1%TFA)に供した。主要なジアステレオマー(アトロプ異性体)を含む純粋なフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を飽和NaHCO3水溶液の添加により塩基性にし、次いでEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを灰白色固体8.0g(76%)として得た。LCMS:M+H=687.34、純度=96%。この材料を更に精製して、以下のように主要なエナンチオマーを単離した:(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(4.5g、6.28mmol)をMeOH:MeCN(1:1、170mL)中に溶解した。以下のように溶液をSFCキラル分離に少しずつ供した:カラム=(R, R)WHELK-01、30×250mm、5ミクロン;溶媒A=超臨界CO2;溶媒B=メタノール);溶離液組成=50%A:50%B;流速=100g/分;逆圧=90bar;注入容量=1.1mL;検出=214nm;スタックタイム=6.8分。それぞれの単離されたエナンチオマーについて、得られた溶液を減圧下で濃縮し、灰白色固体を得た。(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドを、6分から8分に溶出するピークとして単離し、2.1g(48%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11-8.05 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.47-4.22 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H). LCMS: M+H = 687.04,純度 = 99%, キラルHPLC純度 = 96%.
【０４５６】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４５７】
【化１９９】
2021521131.tif 000205
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(1.75g、2.52mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.739g、2.77mmol)、HOBt(0.424g、2.77mmol)及びEDC.HCl(0.579g、3.02mmol)のDMF(15mL)中溶液に、窒素雰囲気下27℃でN-メチルモルホリン(2.215mL、20.15mmol)を加えた。溶液を27℃で36時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.5、UV活性)により監視した。反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水(50mL)で洗浄し、真空乾固して、粗製生成物を得た。この材料を、EtOAc(20mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで固体を濾過により単離し、真空乾固して、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを灰白色固体1.6g(64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (brs, 1H), 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 2H), 4.38 (tt, J = 107, 2.9 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H). LCMS: M+H = 933.13, LCMS純度 = 95%, HPLC純度 = 96%, キラルHPLC純度 = 97%.
【０４５８】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４５９】
【化２００】
2021521131.tif 000206
撹拌子を装備した乾燥丸底フラスコに、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(500mg、0.535mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(204mg、0.803mmol)、酢酸カリウム(158mg、1.606mmol)、及びPdCl2(dppf)(39.2mg、0.054mmol)を加えた。フラスコをセプタムで密封し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。フラスコに1,4-ジオキサン(14mL)を加えた。混合物を脱気した(真空/アルゴン充填×3)。次いで混合物を60℃で終夜(16時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をセライトに吸着させた。得られた粉体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム40g、10カラム容量かけてヘキサン:EtOAc 100:0→50:50)に供した。生成物を含むフラクションを収集し、真空中で濃縮して、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド520mg(99%)を得た。
1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.2-8.3 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.9 (m, 4H), 6.00 (tt, 1H, J=4.1, 55.2 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (dtd, 1H, J=4.2, 13.3, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.0 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.0-1.1 (m, 1H)
【０４６０】
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
【０４６１】
【化２０１】
2021521131.tif 000207
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(15g、49.8mmol)及び2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(12.91g、59.7mmol)のピリジン(150mL)中撹拌溶液に、密封管中26℃で亜リン酸ジフェニル(35.7mL、184mmol)を加えた。それぞれの試薬の添加に対してN2を吹き込んで反応混合物を脱気した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を26℃に冷却し、次いでN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(N66734-90-A2、20.49g、34.9mmol)を加えた。混合物を80℃で16時間加熱した。反応の進行は、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物を26℃に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液(5%w/v、2×150mL)で、次いでブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶褐色ゴム状液体(40g)を得た。上記手順を繰り返し、両方の反復の粗製生成物を合わせた。次いで、この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(pet.:EtOAc、60:40→55:45)に供して、tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(ジアステレオマーの混合物)を黄色固体(42g、98%)として得た。LCMS: M+H = 933.88 & 935.88;純度 = 76.91%.
【０４６２】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミドの調製
【０４６３】
【化２０２】
2021521131.tif 000208
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(14g、11.53mmol)のDCM(140mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下27℃でTFA(140mL)を加えた。溶液を10分間撹拌した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(7.16mL、81mmol)を加えた。反応混合物を27℃で1時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/pet、Rf=0.2)により監視した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をEtOAc(500mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×150mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製の化合物を灰白色固体(12g)として得た。上記手順を更に2回繰り返し、追加の粗製の固体(2×14g)を上記と合わせた。合わせた材料をジクロロメタン(500mL)中に溶解し、濃縮して、均一な粗製の固体を得た。この材料を石油エーテル:EtOAc(80:20)で洗浄し、次いで真空乾固して、茶褐色固体(30g)を得た。次いでこの材料を以下の条件下でC18逆相クロマトグラフィーに供した:カラム=RediSep Gold HP C18 275g;移動相A=水:MeCN:TFA(950:50:1);移動相B=水:MeCN:TFA(50:950:1);流速=80mL/分;濃度勾配プロファイル(時間/%B)=5/5、5/10、5/15、10/20、15/30、20/40、15/45、10/50;温度=周囲温度。主要ピークのフラクションをプールし、減圧下で濃縮して、非水性溶媒を除去した。得られた水溶液を飽和NaHCO3水溶液(1000mL)の添加により中和し、次いでEtOAc(4×500mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(単一のジアステレオマー)を灰白色固体として得た。次いで、材料を以下の条件下でSFC精製に供した:カラム/寸法=Chiralpak OX-H(30×250mm)、5μ;溶媒A=液体CO2;溶媒B=0.5%ジエチルアミンを含むメタノール;溶離液=A:B(70:30);流速=100.0g/分;逆圧=100.0bar;検出=UV(214nm);注入容量=1.3mL(93mg/注入);160注入。2種のピークを別々に収集し、主要ピークを減圧下で濃縮して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(単一の立体異性体)を淡黄色固体7.5g(20%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.38 - 6.19 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.3 -3.20 (m, 1 H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 4H). LCMS: M+H = 712.94及び714.94;純度 = 98.37%, キラルHPLC純度 = 96 %.
【０４６４】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４６５】
【化２０３】
2021521131.tif 000209
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(500mg、0.700mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(N68084-15-A1、185mg、0.700mmol)、及びHOBt(42.9mg、0.280mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.308mL、2.80mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(242mg、1.261mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet.、Rf=0.3、UV活性)により監視した。完結後、反応混合物を氷冷水(70mL)で希釈し、次いで27℃で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで真空乾固して、粗製の化合物を灰白色固体として得た。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(pet.:EtOAc(98:2→50:50)に供して、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを灰白色固体550mg(80%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-6.79 (m, 2H), 6.64-6.58 (m, 2H), 6.23-5.98 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 4H), 0.87-0.82 (m, 1H). LCMS分析方法F: RT = 6.74分, (M+H) = 959.0及び961.0; LCMS純度 = 98%; キラルHPLC純度 = 98%
【０４６６】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４６７】
【化２０４】
2021521131.tif 000210
撹拌子を装備した乾燥丸底フラスコに、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(300mg、0.312mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(119mg、0.469mmol)、酢酸カリウム(92mg、0.937mmol)及びPdCl2(dppf)(22.86mg、0.031mmol)を加えた。フラスコをセプタムで密封し、次いでアルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。フラスコにジオキサン(6.3mL)を加えた。フラスコを再度アルゴン雰囲気下に置いた(真空/充填×3)。得られた混合物を60℃で終夜16時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物をセライトに吸着させた。得られた粉体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10CVかけてヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)に供して、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド220mg(70%)を得た。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.27 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J=1.0, 7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.55 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.68 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.59 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.38 (dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.68 (s, 1H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H).
【０４６８】
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０４６９】
【化２０５】
2021521131.tif 000211
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(500mg、0.690mmol)、2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(236mg、1.035mmol)及びHOBt(190mg、1.242mmol)のDMF(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.152mL、1.380mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(238mg、1.242mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。反応混合物を27℃で16時間撹拌し、反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.2)により監視した。反応が完結した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、氷冷水(2×30mL)で、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、粗製の化合物を灰白色固体(700mg)として得た。この材料を、シリカゲル(pet:EtOAc、100:0→50:50)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを灰白色固体500mg(76%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 - 9.94 (m, 1H), 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 4H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 4H). LCMS: M+H = 921.24及び923.12;純度 = 98.3%, キラルHPLC純度 = 99.46%.
【０４７０】
(S)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０４７１】
【化２０６】
2021521131.tif 000212
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(600mg、0.826mmol)、2-(3-シクロプロピル-5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(179mg、0.826mmol)及びHOBt(50.6mg、0.330mmol)のDMF(5mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.363mL、3.30mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(285mg、1.487mmol)を加えた。次いで反応混合物を窒素ガスで10分間脱気し、次いで27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物を氷冷水(70mL)で希釈し、次いで27℃で30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いで真空乾固して、(S)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを淡黄色固体550mg(68%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 - 9.85 (m, 1H), 9.17 - 9.10 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 3H), 6.20 - 5.98 (m, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H). LCMS: M+H = 910.89及び912.91;純度 = 93.59%.
【０４７２】
[実施例116]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４７３】
【化２０７】
2021521131.tif 000213
(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=911.5(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.7-7.7 (m, 2H), 7.52 (dt, 1H, J=1.4, 7.5 Hz), 7.47 (dt, 1H, J=1.4, 7.5 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.6 (m, 2H), 6.69 (t, 2H, J=54.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 4H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４７４】
[実施例117]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４７５】
【化２０８】
2021521131.tif 000214
2-クロロ-4-メトキシピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.42分、実測イオン=913.7(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.94 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.92 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４７６】
[実施例118]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４７７】
【化２０９】
2021521131.tif 000215
4-ブロモピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.13分、実測イオン=882.7(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.75 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=1.9, 8.2 Hz), 7.92 (d, 2H, J=5.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.3, 9.2 Hz), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.2, 7.7, 11.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４７８】
[実施例119]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４７９】
【化２１０】
2021521131.tif 000216
1-ブロモ-2-(エチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.37分、実測イオン=973.7(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.23 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.87 (dt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.78 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=1.3, 7.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.78 (br t, 1H, J=2.2 Hz), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.95 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.14 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４８０】
[実施例120]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４８１】
【化２１１】
2021521131.tif 000217
1-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.4分、実測イオン=987.8(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.33 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.78 (dt, 1H, J=1.2, 7.7 Hz), 7.7-7.7 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.53 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.16 (d, 3H, J=5.4 Hz), 1.15 (d, 3H, J=5.4 Hz), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
【０４８２】
[実施例121]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４８３】
【化２１２】
2021521131.tif 000218
1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.35分、実測イオン=973.7(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.35 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.07 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４８４】
[実施例122]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(3-(プロピルスルホニル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４８５】
【化２１３】
2021521131.tif 000219
1-ブロモ-3-(プロピルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(3-(プロピルスルホニル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.4分、実測イオン=987.9(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.43 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.2-8.2 (m, 2H), 8.07 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 8.02 (br d, 1H, J=8.6 Hz), 7.87 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.23 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.56 (br d, 3H, J=5.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.8-1.8 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 4H)
【０４８６】
[実施例123]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４８７】
【化２１４】
2021521131.tif 000220
1-ブロモ-3-(イソプロピルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.39分、実測イオン=987.8(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.31 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=1.9, 8.2 Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (t, 1H, J=1.6 Hz), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.35 (d, 7H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４８８】
[実施例124]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４８９】
【化２１５】
2021521131.tif 000221
2-クロロピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.37分、実測イオン=933.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 9.01 (d, 2H, J=5.1 Hz), 8.95 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.52 (t, 1H, J=4.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.38 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４９０】
[実施例125]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４９１】
【化２１６】
2021521131.tif 000222
2-クロロ-3-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.32分、実測イオン=947.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 5.9-6.2 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.62 (q, 2H, J=16.4 Hz), 4.40 (br dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４９２】
[実施例126]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４９３】
【化２１７】
2021521131.tif 000223
2-クロロ-3-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Kに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Eを用いて試料を分析した:保持時間=1.75分、実測イオン=973.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.43 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.06 (tt, 1H, J=4.2, 55.3 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.67 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.60 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)
【０４９４】
[実施例127]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４９５】
【化２１８】
2021521131.tif 000224
2-クロロピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Eを用いて試料を分析した:保持時間=1.81分、実測イオン=959.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 9.01 (d, 2H, J=5.1 Hz), 8.96 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.52 (t, 1H, J=4.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.6, 9.4 Hz), 4.69 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.61 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
【０４９６】
[実施例128]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４９７】
【化２１９】
2021521131.tif 000225
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Eを用いて試料を分析した:保持時間=1.5分、実測イオン=961.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.91 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.3-7.3 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.58 (br dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.16 (s, 1H), 6.04 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 5.92 (s, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.64 (s, 6H), 2.5-2.5 (m, 1H), 1.36 (dt, 1H, J=6.4, 7.2 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０４９８】
[実施例129]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０４９９】
【化２２０】
2021521131.tif 000226
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Eを用いて試料を分析した:保持時間=1.53分、実測イオン=987.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.92 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J=7.1 Hz), 7.29 (s, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 5.9-6.2 (m, 1H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.64 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (td, 1H, J=6.6, 7.9 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
【０５００】
[実施例130]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０５０１】
【化２２１】
2021521131.tif 000227
5-ブロモ-2-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.28分、実測イオン=897.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 9.17 (s, 2H), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５０２】
[実施例131]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０５０３】
【化２２２】
2021521131.tif 000228
2-クロロ-4-メトキシ-6-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.51分、実測イオン=927.5(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.94 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.63 (br d, 5H, J=2.1 Hz), 4.56 (d, 2H, J=5.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.68 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５０４】
[実施例132]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製。
【０５０５】
【化２２３】
2021521131.tif 000229
2-クロロ-4-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.41分、実測イオン=897.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.91 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.80 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.49 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５０６】
[実施例133]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミドの調製
【０５０７】
【化２２４】
2021521131.tif 000230
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(20mg、0.027mmol)、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(4.94mg、0.027mmol、単一の未知のエナンチオマー)及びHOBt(1.678mg、10.95μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(3.01μl、0.027mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(9.45mg、0.049mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet. Rf=0.2)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。上記プロセスを繰り返し、HPLC精製の前に両方のバッチをブレンドした。粗製試料を以下の条件下でHPLCにより精製した。移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:YMC C18(150×25mm)、10μ;方法(A:B)=30:70(定組成);流速:25ml/分;試料はMeCN+THF+水中に溶解;温度:周囲温度。純粋なフラクションをプールし、次いで凍結乾燥して、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(19mg、収率=48%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 - 8.32 (m, 1H), 8.04 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (ddt, J = 1.8, 5.0, 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 6.15 - 5.93 (m, 2H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), LCMS: RT = 2.99分, MH+ =891.21,純度 = 99.08%, キラルHPLC純度 = 99.48%.立体化学:単一の未知のエナンチオマー。具体的には、アルファ-メチルの立体化学は決定されていないが、実施例138の反対であることが知られ、この違いを伝えるために実施例138とは異なるように描かれている。他の全ての立体化学は既知であり、上に示された通りである。
【０５０８】
[実施例134]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５０９】
【化２２５】
2021521131.tif 000231
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(50mg、0.068mmol)、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(11.41mg、0.068mmol)、及びHOBt(5.24mg、0.034mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(7.55μl、0.068mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(23.62mg、0.123mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.2)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。粗製材料を、30〜35%酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム4g)により精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(25mg、収率=41%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 6.14 - 5.94 (m, 2H), 4.83 (br s, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H), LCMS: RT = 2.88分, MH+ = 877.51,純度 = 98.37%, キラルHPLC純度 = 99.10%.
【０５１０】
[実施例135]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５１１】
【化２２６】
2021521131.tif 000232
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(80mg、0.110mmol)、2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(18.57mg、0.110mmol)、及びHOBt(8.39mg、0.055mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.012mL、0.110mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(37.8mg、0.197mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。粗製生成物を、30〜35%酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム4g)により精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(48mg、収率=49%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.02 - 9.97 (m, 1H), 8.93 - 8.86 (m, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 6.30 - 6.12 (m, 1H), 6.03 - 5.94 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 - 0.93 (m, 4H), LCMS: RT = 2.98分, MH+ = 879.26,純度 = 98.85%, キラルHPLC純度 = 97.41%.
【０５１２】
[実施例136]
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０５１３】
【化２２７】
2021521131.tif 000233
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(80mg、0.110mmol)、2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(25.06mg、0.110mmol)、及びHOBt(6.71mg、0.044mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.012mL、0.110mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(37.8mg、0.197mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。粗製生成物を、30〜35%酢酸エチル及び石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲルカラム4g)により精製した。生成物を含むフラクションを収集し、減圧下で濃縮して、(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミド(45mg、収率=44%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.98 - 9.94 (m, 1H), 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.91 - 6.74 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.26 - 6.06 (m, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 1.00 - 0.88 (m, 4H), LCMS: RT = 2.85分, MH+ = 937.21,純度 = 99.21%, キラルHPLC純度 = 98.38%.
【０５１４】
[実施例137]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５１５】
【化２２８】
2021521131.tif 000234
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(80mg、0.110mmol)、2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(22.08mg、0.110mmol)、及びHOBt(6.71mg、0.044mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(0.012mL、0.110mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(37.8mg、0.197mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。粗製生成物を以下の条件下でHPLCにより精製した。移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:kromasilc18(150*25)mm、10μ;濃度勾配法(分/%B):0/30、2/30、10/80;流速:16ml/分;試料はACN+THF中に溶解;温度=周囲温度;純粋なフラクションを収集し、プールし、次いで凍結乾燥して、(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(39mg、収率=39%、白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.99 - 9.95 (m, 1H), 9.13 - 9.10 (m, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 3H), 6.30 - 6.16 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 3H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 4H), LCMS: RT =2.83分, MH+ = 901.16,純度 = 99.14%, キラルHPLC純度 = 93.73%
【０５１６】
[実施例138]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミドの調製
【０５１７】
【化２２９】
2021521131.tif 000235
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(20mg、0.027mmol)、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(5.41mg、0.027mmol、単一の未知のエナンチオマー)、及びHOBt(1.678mg、10.95μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中の溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(3.01μl、0.027mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(9.45mg、0.049mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet. Rf=0.2)により監視した。反応混合物を氷冷水(10mL)で希釈し、次いで27℃で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いで真空乾固して、粗製生成物を灰白色固体として得た。上記手順を繰り返し、更なる精製の前に両方のバッチを合わせた。粗製材料を以下の条件下でHPLC精製に供した:移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:X-Bridge 150×19mm、5μ;濃度勾配法(分/%B):0/30、2/30、20/60、20.50/90、22/90;流速:18mL/分;試料はACN+THF+水中に溶解;温度:周囲温度。純粋なフラクションを収集し、プールし、次いで凍結乾燥して、N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド(25mg、収率=50%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 2H), 6.09 - 5.90 (m, 2H), 4.79 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.77 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H), LCMS: RT = 2.94分, MH+ =891.27, 純度 = 98.13%, キラルHPLC純度 = 99.16%.立体化学:単一の未知のエナンチオマー。具体的には、アルファ-メチルの立体化学は決定されていないが、実施例133の反対であることが知られ、この違いを伝えるために実施例133とは異なるように描かれている。他の全ての立体化学は既知であり、上に示された通りである。
【０５１８】
[実施例139]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドの調製
【０５１９】
【化２３０】
2021521131.tif 000236
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(20mg、0.027mmol)、2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸(6.53mg、0.027mmol)、及びHOBt(1.678mg、10.95μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(3.01μl、0.027mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(9.45mg、0.049mmol)を加えた。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、30%EtOAc/Pet. Rf=0.2)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。上記手順を繰り返して、粗製材料の第2のバッチを得た。粗製材料の両方のバッチを、追加の精製の前に合わせた。粗製材料を以下の条件下でHPLC精製に供した:移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:kromasilc8 150×25mm、10μ;濃度勾配法(分/%B):0/10、2/10、10/65;流速:25mL/分;試料はACN+THF中に溶解;温度=周囲温度。純粋なフラクションを収集し、プールし、次いで凍結乾燥して、(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(22mg、収率=66%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.06 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 6.17 - 5.92 (m, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 6H), LCMS: RT =2.78分, MH+ = 877.19純度:99.45%, キラルHPLC純度 = 99.03%.
【０５２０】
[実施例140]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドの調製
【０５２１】
【化２３１】
2021521131.tif 000237
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(60mg、0.082mmol)、2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸(14.21mg、0.082mmol)、及びHOBt(5.03mg、0.033mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、27℃でN-メチルモルホリン(9.03μl、0.082mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(28.3mg、0.148mmol)を加えた。反応混合物を窒素ガスで10分間脱気した。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet. Rf=0.3)により監視した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を灰白色固体として得た。粗製生成物を以下の条件下でHPLC精製に供した:移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル;カラム:X-Bridge 150×19mm、5μ;濃度勾配法(分/%B):0/30、20/60、20.50/90、22/90;流速:18ml/分;試料はACN+THF+水中に溶解;温度=周囲温度。純粋なフラクションを収集し、プールし、次いで凍結乾燥して、(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(38mg、収率:52%、灰白色固体)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.01 - 9.97 (m, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 6.31 - 6.01 (m, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 4.3, 6.7 Hz, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 4H), LCMS: RT = 2.84分, MH+ = 879.19,純度 = 99.08%, キラルHPLC純度 = 98.96%.
【０５２２】
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０５２３】
【化２３２】
2021521131.tif 000238
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミド(140mg、0.152mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に、26℃でビス(ピナコラート)ジボロン(96mg、0.380mmol)及び酢酸カリウム(74.5mg、0.759mmol)を加え、反応混合物を窒素下で10分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)(11.11mg、0.015mmol)を反応混合物に加え、混合物を100℃で3時間撹拌した。反応の進行は、TLC(SiO2、50%EtOAc/Pet.、Rf=0.6、UV活性)により監視した。完結後、反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、フィルターパッドをEtOAc(50mL)で抽出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを茶褐色ゴム状固体(145mg、39%)として得た。LCMS純度=39.5%。この材料を、追加の精製なしにその後の化学に使用した。
【０５２４】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５２５】
【化２３３】
2021521131.tif 000239
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの代わりにN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを使用して、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製にて記載した方法に従ってN-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを調製した。
【０５２６】
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５２７】
【化２３４】
2021521131.tif 000240
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの代わりにN-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドを、及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸の代わりに2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸を使用して、N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製にて記載した方法に従ってN-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを調製した。
【０５２８】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０５２９】
【化２３５】
2021521131.tif 000241
乾燥丸底フラスコ中で、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(500mg、0.784mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(299mg、1.18mmol)、酢酸カリウム(231mg、2.35mmol)及びPdCl2(dppf)(57mg、0.078mmol)を合わせた。フラスコをゴムセプタムで密封し、次いでAr雰囲気下に置いた。フラスコにジオキサン(16mL)を加えた。溶液をArで脱気し(真空/充填×3)、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10CVかけてヘキサン:EtOAc 100:0→0:100)に供して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(365mg、68%)を得た。LCMS分析:波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、停止時間:2.50分、濃度勾配時間:1.50分、開始%B:0、終了%B:100、合計流速:0.80ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.1%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm;保持時間:1.018分、検出質量:603.10(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.2-8.3 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.60 (d, 2H, J=7.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (d, 2H, J=7.5 Hz), 1.3-1.3 (m, 12H)
【０５３０】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドの調製
【０５３１】
【化２３６】
2021521131.tif 000242
撹拌子を装備した100mLの丸底フラスコに、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(54mg、0.13mmol)、Pd(OAc)2(15mg、0.066mmol)、リン酸三カリウム(418mg、1.97mmol)、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(450mg、0.657mmol)、及び2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン(281mg、1.97mmol)を加えた。フラスコをゴムセプタムで密封し、次いでAr雰囲気下に置いた。フラスコにTHF(5.2ml)及び水(1.3ml)を加えた。混合物をArで脱気した(真空/充填×3)。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10CVかけてCH2Cl2:MeOH 100:0→0:100)に供して、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(403mg、69%)を得た。LCMSによりいくらかの不純物の存在が特定されたが、この材料をその後の化学に使用した。LCMS分析:波長1: 220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、停止時間:4.50分、濃度勾配時間:3.50分、開始%B:0、終了%B:100、合計流速:0.8ml/分、溶媒A: 95:5水:MeCN 0.1%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×100mm、保持時間: 2.365分、検出質量=665.10(M+H)。
【０５３２】
tert-ブチル(R)-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートの調製
【０５３３】
【化２３７】
2021521131.tif 000243
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(5.0g、16.61mmol、1.0当量)の無水ピリジン(100mL、20V)中撹拌溶液に、0℃で2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(7.17g、33.22mmol、2.0当量)及び亜リン酸ジフェニル(15.55g、66.44mmol、4.0当量)を逐次加えた。次いで温度を室温にゆっくり上げ、同一温度で24時間撹拌した。溶液に4-(モルホリノスルホニル)アニリン(4.82g、19.93mmol、1.2当量)を加え、溶液を室温で3日間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、溶液を水(500mL)及びMTBE(150mL)で希釈した。有機層を保存し、水性層をMTBE(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜40%EtOAc)により精製して、所望の生成物tert-ブチル(R)-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートを灰白色固体(4.1g、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.12-3.10 (m, 5H), 2.88-2.83 (m, 1H), 1.32 (s, 9H). LCMS: 705 [M+H] +
【０５３４】
(R)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(目標21)の調製
【０５３５】
【化２３８】
2021521131.tif 000244
ステップ1:tert-ブチル(R)-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(10.0g、14.2mmol、1.0当量)の無水DCM(100mL)中撹拌溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(20mL、2V)を添加漏斗によりゆっくり加えた。添加後、温度を室温にゆっくり上げ、次いで溶液を4時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、DCMを真空中40℃未満で除去した。粗製の残留物をDCM(100mL):水(100mL)中に溶解し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でゆっくりクエンチした。有機層を分離して保存し、水性層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の(R)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オンを得た。この粗製材料を、更には精製せずに次のステップで直接使用した。
【０５３６】
ステップ2:(R)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オン(上で調製された粗製物全体)のDMF(160mL)中撹拌溶液に、0℃でDIPEA(4.61mL、26.49mmol、2.0当量)を加えた。溶液を10分間撹拌した。フラスコに、DMF(80mL)中に溶解した2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(2.2g、13.24mmol、1.0当量)及びHATU(5.29g、13.9mmol、1.05当量)の溶液を加え、添加前に0℃に冷却した。反応物の塊(reaction mass)を室温に温め、次いで3時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、溶液を水(750mL)及びMTBE(150mL)で希釈した。有機層を分離して保存し、水性層をMTBE(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の残留物をゴム状液体として得た。残留物にMTBE(150mL)を加え、混合物を12時間寝かし、結晶固体を得た。結晶固体を濾過により収集し、固体をヘキサン(50mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物(R)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを灰白色固体(8.4g、2ステップにわたり81%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.86 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 25.8, 7.3 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.29 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.25-2.91 (m, 5H), 2.79 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.81 (s, 2H). LC-MS: 753 [M+H] +
【０５３７】
実施例141〜195を調製するために使用された一般手順及び一般精製法は、上述されているか、又は以下で詳細に説明される。各々の特定の実施例について記載された実験手順は、その化合物を調製及び精製するために使用された一般方法を特定している。
【０５３８】
一般手順Q:
Pd(OAc)2(0.1当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスファン(0.2当量)、リン酸三カリウム(3当量)、及びN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(1当量)を、アルゴン下撹拌子を装備した乾燥反応容器中で合わせた。容器に、適切なアリール又はヘテロアリールハライド(3当量)を加えた。容器をアルゴンで脱気し、THF/水(4:1、0.05M)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いで混合物を周囲温度、45℃、又は60℃で終夜(約18時間)撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をHPLC精製に供して、所望の生成物を得た。
【０５３９】
一般手順R:
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(又は構造的に同様のアミン)(1当量)、適切なカルボン酸(2当量)、及びジイソプロピルエチルアミン(4当量)のDMF又はTHF(0.1M)中撹拌溶液に、室温でHATU(2当量)を加えた。LCMSにより決定されるように完結したと判断されるまで、反応物を撹拌した。カルボン酸はまた、分子のスルホンアミド部分ともカップリングし得る(「オーバーカップリング(over-coupling)」)。このオーバーカップリングを反転させるために、混合物を濃縮し、次いで残留物をメタノール(2mL)中2Mアンモニアで処理し、混合物を10分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をHPLC精製に供して、所望の生成物を得た。
【０５４０】
一般手順S:
(R)-N-(1-(7-ブロモ-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(典型的には150mg、0.2mmol、1.0当量)を、ジオキサン(12容量、0.83M)及び水(3容量、3M)の予め脱気した混合物中に溶解した。混合物に、酢酸カリウム(3.3当量)及び適切なボロン酸(3.3当量)を加えた。混合物をアルゴンで30分間脱気した。混合物にジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(0.30当量)を加えた。混合物をアルゴンで10分間脱気した。反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL)で抽出しながらセライトベッドに通して濾過した。濾液を水(3.0mL)で希釈した。有機層を分離して保存し、水性層をEtOAc(2×5.0mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(典型的にはヘキサン中25〜40%EtOAc)に供して、示された生成物を得た。
【０５４１】
一般手順T:
N-((S)-1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(典型的には50mg、0.053mmol、1.0当量)のTHF(80容量)及び水(10容量)中溶液に、26℃で適切なボロン酸(1.5当量)及び第三リン酸カリウム(5当量)を加えた。窒素を吹き込んで反応混合物を10分間脱気した。混合物にジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.06当量)を加えた。混合物を室温で8〜16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出しながらセライトのパッドに通して濾過した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製材料をHPLC精製に供して、示された生成物を得た。
【０５４２】
一般手順U:
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミド(典型的には60mg、0.036mmol、1.0当量)及びハライド(1.5当量)のTHF(50容量)及び水(50容量)中撹拌溶液に、第二リン酸カリウム(3当量)を加えた。混合物を窒素ガス下で10分間脱気した。混合物にジクロロ[9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.05当量)を加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で5時間撹拌した。反応混合物を26℃に冷却し、EtOAcで抽出しながらセライトの小パッドに通して濾過した。濾液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これをHPLCにより精製して示された生成物を得た。
【０５４３】
LCMS法G:
波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、開始%B:0、終了%B:100、濃度勾配時間:3.5分、次いで100%Bで1分間保持、開始合計流速:0.80ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.1%ギ酸、溶媒B:5:95水:MeCN 0.1%ギ酸、カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×100mm、1.7μm粒子。
【０５４４】
LCMS法H:
波長1:220nm、波長2:254nm、注入容量:5.00μl、開始%B:0、終了%B:100、濃度勾配時間:15分、次いで100%Bで5分間保持、開始合計流速:0.50ml/分、溶媒A:95:5水:MeCN 0.05%TFA、溶媒B:5:95水:MeCN 0.05%TFA、カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×150mm、1.7μm粒子。
【０５４５】
[実施例141]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５４６】
【化２３９】
2021521131.tif 000245
2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Rに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.56分、実測イオン=929.3(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=8.35, 1.49 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.79 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 2 H), 4.86 - 4.88 (m, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 1 H), 4.56 - 4.61 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.52 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=13.86, 9.09 Hz, 1 H), 2.63 (s, 6 H), 2.45 - 2.51 (m, 2 H), 1.37 - 1.42 (m, 1 H), 1.05 - 1.09 (m, 1 H)
【０５４７】
[実施例142]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-メトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０５４８】
【化２４０】
2021521131.tif 000246
2-メトキシフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2-メトキシフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Hを用いて試料を分析した:保持時間=11.825分;1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.13 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J=1.5, 8.2 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=2.0, 8.1 Hz), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.08 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.68 (t, 1H, J=8.7 Hz), 6.52 (br d, 2H, J=6.1 Hz), 5.86 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.6-4.6 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.8-3.0 (m, 6H), 1.79 (s, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 0.7-0.8 (m, 3H), 0.57 (dt, 2H, J=3.7, 5.0 Hz). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H), 4.71
-4.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.17-3.01 (m, 5H), 2.80 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98-1.93 (m,1H), 0.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H). LC-MS: 781 [M+H] +
【０５４９】
[実施例143]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０５５０】
【化２４１】
2021521131.tif 000247
2-メチルフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.9, 7.0 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 2H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.11-3.06 (m, 5H), 2.80 (dd, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H). ES-MS: 765 [M+H] +
【０５５１】
[実施例144]
(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０５５２】
【化２４２】
2021521131.tif 000248
フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-7-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (dd, J = 23.0, 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63-7.30 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.09-3.0 (m, 5H), 2.81 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 2H), 0.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H). 1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.20 (dd, 1H, J=0.6, 8.2 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.8-7.9 (m, 3H), 7.71 (d, 2H, J=7.4 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 6.68 (t, 1H, J=8.9 Hz), 6.53 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.87 (d, 1H, J=2.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.62 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 4H), 1.8-1.8 (m, 1H), 1.19 (s, 1H), 0.7-0.8 (m, 2H), 0.6-0.6 (m, 2H). LC-MS: 751 [M+H] +
【０５５３】
[実施例145]
(S)-N-(1-(7-(2-クロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５５４】
【化２４３】
2021521131.tif 000249
2-クロロフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(7-(2-クロロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.09 (dd, J = 18.4, 5.7 Hz, 5H), 2.80 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 2H), 0.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H). LC-MS: 785 [M+H] +
【０５５５】
[実施例146]
(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５５６】
【化２４４】
2021521131.tif 000250
2-フェニルフェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.9, 7.1 Hz, 1H), 4.71-4.51 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.18-2.96 (m, 5H), 2.77 (dd, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 0.97-0.82 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H). LC-MS: 827 [M+H] +
【０５５７】
[実施例147]
(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５５８】
【化２４５】
2021521131.tif 000251
3-フェニル-フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77-7.59 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.11-3.07 (m, 5H), 2.81 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H), 0.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.80 (d, J = 3.6 Hz, 2H). LC-MS: 827 [M+H] +
【０５５９】
[実施例148]
(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５６０】
【化２４６】
2021521131.tif 000252
4-フェニル-フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Sに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(7-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 16.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.11-3.07 (m, 5H), 2.82 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 0.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 9.7 Hz, 2H). LC-MS: 827 [M+H] +
【０５６１】
[実施例149]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０５６２】
【化２４７】
2021521131.tif 000253
(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.54分。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.32 - 8.39 (m, 1 H) 8.03 - 8.10 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.31 - 7.50 (m, 4 H) 6.58 - 6.87 (m, 4 H) 4.69 - 4.84 (m, 3 H) 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 5 H) 2.43 - 2.51 (m, 2 H) 1.36 - 1.42 (m, 1 H) 1.01 - 1.06 (m, 1 H).
【０５６３】
[実施例150]
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドの調製
【０５６４】
【化２４８】
2021521131.tif 000254
(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Cを用いて試料を分析した:保持時間=1.5分。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.16 - 8.41 (m, 1 H) 7.87 - 8.06 (m, 2 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.05 - 7.19 (m, 2 H) 6.59 - 6.86 (m, 4 H) 4.69 - 4.84 (m, 3 H) 3.71 - 3.78 (m, 4 H) 3.38 - 3.45 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 5 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 3 H) 1.35 - 1.43 (m, 1 H) 1.00 - 1.07 (m, 1 H)
【０５６５】
[実施例154]
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０５６６】
【化２４９】
2021521131.tif 000255
2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Rに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。LCMS法Aを用いて試料を分析した:保持時間=2.59分、実測イオン=861.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.77 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.65 (br t, 1H, J=54.0 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.60 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H)
【０５６７】
[実施例155]
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドの調製
【０５６８】
【化２５０】
2021521131.tif 000256
2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Rに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Dを用いて試料を分析した:保持時間=2.44分、実測イオン=803.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.85 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 7.69 (br t, 1H, J=7.6 Hz), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.74 (t, 1H, J=8.4 Hz), 6.6-6.6 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.99 (dd, 1H, J=5.2, 9.2 Hz), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (br d, 2H, J=18.0 Hz), 3.1-3.2 (m, 1H), 1.4-1.4 (m, 6H)
【０５６９】
[実施例156]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５７０】
【化２５１】
2021521131.tif 000257
(4-メトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Kに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.48分、実測イオン=909.3(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=4.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=3.0, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.8, 6.9 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５７１】
[実施例157]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５７２】
【化２５２】
2021521131.tif 000258
5-ブロモ-2-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.52分、実測イオン=964.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.18 (s, 2H), 8.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=57.7 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.92 (tt, 1H, J=4.9, 7.9 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.5, 11.1 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
【０５７３】
[実施例158]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５７４】
【化２５３】
2021521131.tif 000259
2-ブロモ-6-メチルピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.38分、実測イオン=963.3(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.49 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.3, 9.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
【０５７５】
[実施例159]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５７６】
【化２５４】
2021521131.tif 000260
2-クロロ-4-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.3分、実測イオン=933.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.94 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.82 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.9, 7.9 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=6.4, 7.2 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
【０５７７】
[実施例160]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５７８】
【化２５５】
2021521131.tif 000261
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Jに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.41分、実測イオン=1009.3(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.35 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=1.0, 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.78 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz), 7.7-7.7 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.06 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.6, 9.4 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H, J=4.6, 13.9 Hz), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.9-2.9 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
【０５７９】
[実施例161]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５８０】
【化２５６】
2021521131.tif 000262
2-ブロモ-6-メチルピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.5分、実測イオン=964.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.46 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 3H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.49 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.19 (dd, 1H, J=8.2, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.43 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５８１】
[実施例162]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５８２】
【化２５７】
2021521131.tif 000263
2-クロロ-4-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.49分、実測イオン=965.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.92 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.82 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.7, 13.9 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (td, 1H, J=6.6, 7.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５８３】
[実施例163]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５８４】
【化２５８】
2021521131.tif 000264
2-クロロピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.43分、実測イオン=949(M-H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.01 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.94 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.52 (t, 1H, J=4.9 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (br s, 3H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５８５】
[実施例164]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５８６】
【化２５９】
2021521131.tif 000265
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.55分、実測イオン=979.4(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.72 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.64 (s, 6H), 2.50 (br d, 1H, J=6.9 Hz), 2.42 (br d, 1H, J=4.8 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (br dd, 1H, J=1.9, 5.5 Hz)
【０５８７】
[実施例165]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５８８】
【化２６０】
2021521131.tif 000266
2-クロロ-3-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.38分、実測イオン=965.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.11 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.50 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H, J=8.2, 16.2 Hz), 3.38 (dd, 1H, J=4.2, 14.3 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５８９】
[実施例166]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５９０】
【化２６１】
2021521131.tif 000267
5-ブロモ-2-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=965.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.19 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=1.9, 8.2 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.48 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.19 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.7, 11.1 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
【０５９１】
[実施例167]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５９２】
【化２６２】
2021521131.tif 000268
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Qに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.42分、実測イオン=1027.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.28 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.78 (dt, 1H, J=1.2, 7.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=1.0, 7.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 3H), 4.24 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
【０５９３】
[実施例168]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５９４】
【化２６３】
2021521131.tif 000269
1-ブロモ-2,3,4-トリフルオロベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.59分、実測イオン=933(M-H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.08 (t, 1H, J=1.5 Hz), 7.84 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.52 (br d, 1H, J=8.9 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.62 (br s, 2H), 4.53 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.2, 7.7, 11.4 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５９５】
[実施例169]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５９６】
【化２６４】
2021521131.tif 000270
(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノールをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.4分、実測イオン=947.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.84 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.2-7.2 (m, 2H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 2H), 4.53 (br s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (br s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 1.01 (br s, 1H)
【０５９７】
[実施例170]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０５９８】
【化２６５】
2021521131.tif 000271
3-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリルをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-シアノ-2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.51分、実測イオン=940.2(M-H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.42 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.1-8.1 (m, 2H), 7.85 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.47 (t, 1H, J=8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０５９９】
[実施例171]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６００】
【化２６６】
2021521131.tif 000272
1-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.58分、実測イオン=933(M-H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.39 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.08 (t, 1H, J=1.5 Hz), 7.84 (td, 1H, J=1.7, 8.2 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=6.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 2H), 4.53 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H, J=5.1, 14.3 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.5 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
【０６０１】
[実施例172]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６０２】
【化２６７】
2021521131.tif 000273
2-ブロモ-1,3,5-トリフルオロベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.56分、実測イオン=935.1(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.39 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.13 (dd, 2H, J=8.0, 8.9 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０６０３】
[実施例173]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６０４】
【化２６８】
2021521131.tif 000274
4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Dに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.57分、実測イオン=915.4(M-H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.37 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.12 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.49 (td, 1H, J=8.6, 10.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
【０６０５】
[実施例174]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６０６】
【化２６９】
2021521131.tif 000275
5-ブロモ-2-メチルピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.33分、実測イオン=947.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 9.16 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.20 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.92 (br dd, 1H, J=3.9, 14.9 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.42 (ddd, 2H, J=4.2, 7.7, 11.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
【０６０７】
[実施例175]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６０８】
【化２７０】
2021521131.tif 000276
2-ブロモ-6-メチルピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.49分、実測イオン=946.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.47 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.9, 9.1 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.33 (dt, 1H, J=5.5, 7.7 Hz), 0.99 (tdd, 1H, J=1.9, 3.7, 5.6 Hz)
【０６０９】
[実施例176]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６１０】
【化２７１】
2021521131.tif 000277
1-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.41分、実測イオン=1009.3(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.75 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 5.92 (s, 1H), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.87 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０６１１】
[実施例177]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６１２】
【化２７２】
2021521131.tif 000278
1-ブロモ-2-(エチルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.44分、実測イオン=1023.1(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.32 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.22 (dd, 1H, J=0.9, 8.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=3.7, 15.1 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.87 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)
【０６１３】
[実施例178]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６１４】
【化２７３】
2021521131.tif 000279
1-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゼンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Iに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.47分、実測イオン=1037.2(M+H)。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) シフト 8.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.3, 7.9 Hz), 7.92 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.85 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.76 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=1.3, 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.8-2.8 (m, 1H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.11 (d, 3H, J=5.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J=5.4 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
【０６１５】
[実施例179]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６１６】
【化２７４】
2021521131.tif 000280
(2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.34分、実測イオン=941.8(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.26 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.34, 2.68 Hz, 1 H), 6.54 - 6.82 (m, 4 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.54 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.45 - 3.51 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 0.98 - 1.06 (m, 1 H).
【０６１７】
[実施例180]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６１８】
【化２７５】
2021521131.tif 000281
(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.36分、実測イオン=929.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 3 H), 6.52 - 6.84 (m, 4 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.54 (d, J=5.36 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.46 - 3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H)
【０６１９】
[実施例181]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロポキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６２０】
【化２７６】
2021521131.tif 000282
(2-イソプロポキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-イソプロポキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.56分、実測イオン=939.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 7.12 (td, J=7.53, 1.04 Hz, 1 H), 6.56 - 6.82 (m, 4 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.42 (ddd, J=11.25, 7.67, 4.02 Hz, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 1.31 (dd, J=8.64, 5.96 Hz, 6 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)
【０６２１】
[実施例182]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６２２】
【化２７７】
2021521131.tif 000283
(2-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-5,5-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Gを用いて試料を分析した:保持時間=3.46分、実測イオン=985.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.32 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.07 (t, J=1.34 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.27, 1.53 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.75, 1.79 Hz, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.44 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=7.60, 1.19 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 6.77 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.64 - 4.71 (m, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.02 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 1.33 - 1.41 (m, 1 H), 0.99 - 1.07 (m, 1 H).
【０６２３】
[実施例183]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６２４】
【化２７８】
2021521131.tif 000284
(2-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Gを用いて試料を分析した:保持時間=3.36分、実測イオン=949.1(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.34 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.07 (t, J=1.34 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.27, 1.53 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.82, 1.64 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 6.50 - 6.81 (m, 4 H), 5.88 - 6.16 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=9.24, 4.77 Hz, 1 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 4.39 (dtd, J=15.20, 13.26, 13.26, 4.17 Hz, 1 H), 3.96 (dtd, J=15.05, 13.64, 13.64, 3.87 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J=14.01, 4.77 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.93 - 1.02 (m, 1 H).
【０６２５】
[実施例184]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６２６】
【化２７９】
2021521131.tif 000285
(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Aに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。LCMS法Fを用いて試料を分析した:保持時間=1.59分、実測イオン=933.2(M+H)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.36 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (t, J=1.49 Hz, 1 H), 7.82 (dt, J=8.27, 1.53 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=8.49 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.80 (m, 4 H), 4.81 - 4.85 (m, 1 H), 4.44 - 4.55 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.47 (dd, J=14.31, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.41 (ddd, J=11.33, 7.60, 4.02 Hz, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.94 - 1.01 (m, 1 H).
【０６２７】
[実施例185]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６２８】
【化２８０】
2021521131.tif 000286
(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.97 - 9.75 (m, 1H), 9.20 - 9.12 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 1H). LCMS: RT = 6.49分, (M+H) = 917.0, LCMS純度 = 99.73%, キラルHPLC純度 = 99.51%.
【０６２９】
[実施例186]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６３０】
【化２８１】
2021521131.tif 000287
(2-メトキシフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.61 - 10.45 (m, 1H), 9.14 - 9.10 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 1H). LCMS: RT = 6.55分, (M+H) = 911.10, LCMS純度 = 99.34%, キラルHPLC純度 = 99.54%.
【０６３１】
[実施例187]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６３２】
【化２８２】
2021521131.tif 000288
(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.06 - 9.86 (m, 1H), 9.13 - 9.07 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 6.84 (m, 2H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 4.69 - 4.50 (m, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 1H). LCMS: RT = 6.61分, (M+H) = 917.0, LCMS純度 = 99%, キラルHPLC純度 = 98.52%.
【０６３３】
[実施例188]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６３４】
【化２８３】
2021521131.tif 000289
(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.87 - 9.78 (m, 1H), 9.16 - 9.12 (m, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 1H). LCMS: RT = 6.73分, (M+H) = 913.1, LCMS純度 = 99.46%, キラルHPLC純度 = 99.55%.
【０６３５】
[実施例189]
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０６３６】
【化２８４】
2021521131.tif 000290
2-ブロモピリミジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Uに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.62 (m, 4H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.16-5.85 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.13-1.05 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 2H). LCMS: RT = 2.64分, M+H = 921.24, LCMS純度: 97.75%. HPLC純度 = 99%, キラルHPLC純度 = 97.6%.
【０６３７】
[実施例190]
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０６３８】
【化２８５】
2021521131.tif 000291
2-ブロモピリジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Uに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.78-8.75 (m, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.92-6.70 (m, 4H), 6.59-6.53 (m, 2H), 6.10-5.95 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 3H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H). LCMS: RT=2.67分, M+H = 920.24, LCMS純度 = 97.5%. HPLC:純度 = 98.1%, キラルHPLC純度 = 99.9%.
【０６３９】
[実施例191]
(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０６４０】
【化２８６】
2021521131.tif 000292
2-クロロ-3-メチルピラジンをカップリングパートナーとして使用して、一般手順Uに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物(S)-2-(3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-(1-(3-(4-クロロ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)アセトアミドを得た。1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.63-8.60 (m, 2H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 4H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.06-5.97 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.12-1.07 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H). LCMS: RT = 2.53分, M+H = 935.21, LCMS純度 = 98.4%. HPLC純度 = 97.7%, キラルHPLC純度 = 99.6%.
【０６４１】
[実施例192]
N-((S)-1-(7-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６４２】
【化２８７】
2021521131.tif 000293
(4-(tert-ブチル)フェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(7-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.85 - 9.81 (m, 1H), 9.17 - 9.12 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 1H). LCMS: RT = 7.26分, (M+H) = 937.1, LCMS純度 = 99.26%, キラルHPLC純度 = 98.88%.
【０６４３】
[実施例193]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６４４】
【化２８８】
2021521131.tif 000294
(4-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.54 (m, 4H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 1H). LCMS: RT = 6.56分, (M+H) = 899.0, LCMS純度 = 98.05%, キラルHPLC純度 = 99.56%.
【０６４５】
[実施例194]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６４６】
【化２８９】
2021521131.tif 000295
(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 - 9.79 (m, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 0.87 - 0.84 (m, 1H). LCMS: RT = 6.86分, (M+H) = 933.0, LCMS純度 = 99.37%, キラルHPLC純度 = 96.95%.
【０６４７】
[実施例195]
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドの調製
【０６４８】
【化２９０】
2021521131.tif 000296
フェニルボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、一般手順Tに従い表題化合物を調製した。この実験により、表題化合物N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミドを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.80 - 6.59 (m, 4H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 1H). LCMS: RT = 6.53分, (M+H) = 881.1, LCMS純度 = 99.50%, キラルHPLC純度 = 96.56%.
【０６４９】
生物学的方法
HIV細胞培養アッセイ-MT-2細胞、293T細胞及びNL4-3ウイルスのプロウイルスDNAクローンはNIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。MT-2細胞は10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100μg/mlペニシリンG及び100ユニット/mL以下のストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中で増殖させた。293T細胞は10%熱不活性化FBS、100μg/mLペニシリンG及び100μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEM培地中で増殖させた。nef遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子と取り替えた組換えNL4-3プロウイルスクローンをこれらの研究で使用する参照ウイルスを作製するのに使用した。Mirus Bio LLC(Madison、WI)のTransit-293 Transfection Reagentを用いて組換えNL4-3プロウイルスクローンを293T細胞中にトランスフェクションすることで組換えウイルスを調製した。2〜3日後上清を採取し、存在するウイルスの量を、MT-2細胞において、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして用いて、ルシフェラーゼ酵素活性を測定することによって、タイター測定(力価試験)した。ルシフェラーゼはPromega(Madison、WI)のEnduRen Live Cell Substrateを用いて定量化した。組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を、連続希釈した化合物の存在下で4〜5日組換えウイルスに感染させたMT-2細胞においてルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。
【０６５０】
50%有効濃度(EC50)は、指数形式の中央値効果の方程式(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)m]を用いて計算した(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A、Walker BD.編、71-76. New York:Stockton Press. 1990)。曲線フィッティング及び分析は、ActivityBase XE Runnerソフトウェアバージョン9.1.0.4により、モデル203(ID Business Solutions, LTD、Guildford、UK)を使用して行った。
【０６５１】
化合物の細胞毒性及び対応するCC50値は、未感染細胞を使用した以外は抗ウイルスアッセイで記載したのと同じプロトコールを用いて決定した。4日目、未感染MT2細胞においてXTT(2,3-ビス[2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル]-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド内塩)に基づく比色分析アッセイ(Sigma-Aldrich、St Louis、Mo)を用いて細胞毒性を評価した。
【０６５２】
【表１】
2021521131.tif 000297
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【０６５３】
本開示は上に例示した実施例に限定されることはなく、実施例はあらゆる点で例示であって制限するものではないと考えられたい。上記実施例ではなく添付の特許請求の範囲を参照されたい。従って、特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内に入る全ての変更は包含されることが企図される。
【国際調査報告】
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2021521131.tif 000372
2021521131.tif 000373
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