(57)【要約】  本明細書で提供されるのは、キナーゼ活性、および関連する疾患を調節するのに有用な医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、対象における眼疾患または障害を治療する方法でもある。また、本明細書で提供されるのは、対象の眼圧を減少させる方法でもある。また、提供されるのは、細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法でもある。また、提供されるのは、本明細書で提供される化合物、および本明細書で提供される化合物の調製に有用な化合物の製造方法でもある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
2021535147.tif 000111
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化２】
2021535147.tif 000112
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（Ｉ）
【化３】
2021535147.tif 000113
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化４】
2021535147.tif 000114
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）は、式（ＩＩ）
【化５】
2021535147.tif 000115
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ）は、式（Ｖ）
【化６】
2021535147.tif 000116
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉ）は、式（ＶＩ）
【化７】
2021535147.tif 000117
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）
【化８】
2021535147.tif 000118
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2021535147.tif 000119
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）は、式（ＩＸ）
【化１０】
2021535147.tif 000120
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）は、式（Ｘ）
【化１１】
2021535147.tif 000121
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2021535147.tif 000122
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）は、式（ＩＶ）
【化１３】
2021535147.tif 000123
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＸＩ）
【化１４】
2021535147.tif 000124
の化合物であって、
式中、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＸＩＩａ）
【化１５】
2021535147.tif 000125
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（ＸＩＩａ）の前記化合物は、
式（ＸＩＩ）
【化１６】
2021535147.tif 000126
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ４ハロアルキル、またはＣ４アルキルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレンであり、
Ｒ３はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、フェニレン、
【化１７】
2021535147.tif 000127
であり、
Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、
請求項１、３、８、または９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はＨであり、Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１はＨであり、Ｒ９は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２はメチレンまたはエチレンである、
請求項１、３、８、９、または１３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３およびＲ４はＨである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ４はＨ、メチル、またはエチルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は
【化１８】
2021535147.tif 000128
である、
請求項１、または８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６はＣ１−３アルキレンである、
請求項１〜９または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜９、１２、または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、
【化１９】
2021535147.tif 000129
である、
請求項１〜９、１２、または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、メチレン、またはエチレンである、
請求項１〜９または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８は、
【化２０】
2021535147.tif 000130
である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物は、
【化２１−１】
2021535147.tif 000131
【化２１−２】
2021535147.tif 000132
【化２１−３】
2021535147.tif 000133
【化２１−４】
2021535147.tif 000134
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（ＩＸａ）
【化２２】
2021535147.tif 000135
の化合物であって、
式中、
Ｒ８は
【化２３】
2021535147.tif 000136
であり、
Ｒ１０は
【化２４】
2021535147.tif 000137
であり、
Ｒ１１は
【化２５−１】
2021535147.tif 000138
【化２５−２】
2021535147.tif 000139
【化２５−３】
2021535147.tif 000140
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１０は
【化２６】
2021535147.tif 000141
であり、
Ｒ１１は
【化２７】
2021535147.tif 000142
である、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０は
【化２８】
2021535147.tif 000143
であり、
Ｒ１１は
【化２９−１】
2021535147.tif 000144
【化２９−２】
2021535147.tif 000145
である、
請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項３９】
請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
有効量の請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。
【請求項４１】
前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与は、眼への局所投与である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。
【請求項４５】
前記投与は、眼への局所投与である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。
【請求項４８】
前記細胞は対象内にある、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象はヒトである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与は局所投与である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与は全身投与である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｘａ）
【化３０】
2021535147.tif 000146
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、請求項１３に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。
【請求項５３】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。
【請求項５４】
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
生理的眼圧が維持される、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
眼圧が低下する、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５９】
有効量の請求項１〜１２または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。
【請求項６０】
前記投与は、眼への局所投与である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。
【請求項６２】
前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。
【請求項６４】
前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。
【請求項６６】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、３文字以下の視力低下を経験する、方法。
【請求項６７】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。
【請求項６８】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。
【請求項６９】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。
【請求項７０】
前記対象は前記化合物を投与した場合、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。
【請求項７２】
前記対象は前記化合物を投与した場合に、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ステロイドはグルココルチコイドである、請求項７０または７２に記載の方法。
【請求項７４】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。
【請求項７５】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
【請求項７６】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
【請求項７７】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法。
【請求項７８】
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７２５，９４１号に基づき優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
イソキノリンステロイド抱合体が本明細書で提供される。
【０００３】
ホルモン、神経伝達物質、および生理活性物質の多様性は、細胞膜に存在する特定の受容体を介して生体の機能を制御、調節または調整する。これらの受容体の多くは、受容体が結合しているグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することにより、細胞内シグナル伝達を仲介する。そのような受容体は一般的にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と言われる。これらの受容体の活性化または阻害の生物学的効果は、直接ではなく、多数の細胞内タンパク質により仲介される。
【０００４】
これら第２のタンパク質の重要性は認められており、このクラスの調節は、現在、病態における介入点として研究されている。これら下流のエフェクターの最も重要なクラスの１つが「キナーゼ」クラスである。様々なキナーゼが、様々な生理機能を制御する役割を有している。たとえば、キナーゼは多くの病態に関与している。
【０００５】
様々なキナーゼが様々な生理機能の制御に役割があり、それにより多くの病態における役割を有しているため、キナーゼの活性を阻害または調節する小分子に対する緊急かつ継続的なニーズがある。理論に拘束されることを望むことなく、本開示の化合物による、キナーゼ、特にＲＯＣＫおよびＪＡＫキナーゼの活性の調節は、少なくとも部分的には、それらの有益な効果の原因であると考えられる。
【０００６】
ブドウ膜炎、感染性角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、またはＨＩＶによる眼の症状等の眼炎症性疾患または障害により視力がわずかに低下し、または重度の視力低下もしくは失明につながることがある。「ブドウ膜炎」は、腫れを引き起こし、眼組織を破壊する炎症性疾患群を表す一般的な用語である。「ブドウ膜炎」という用語は、この疾患がブドウ膜といわれる眼の一部によく影響するために使用される。それにもかかわらず、ブドウ膜炎はブドウ膜に限定されない。これらの疾患は、水晶体、網膜、視神経、および硝子体にも影響し、視力を低下させ、または失明させる。ブドウ膜炎は、目に起こる病気または障害によって引き起こされることがあり、または体の他の部分に影響を及ぼす炎症性疾患の一部であることもある。眼科専門家は、このような疾患または障害を、より具体的に、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎ということがある。
【０００７】
眼炎症性疾患または障害を治療するために、眼科専門家は、ステロイドの抗炎症薬を処方することがある。眼炎症性疾患を治療するために使用されるそのようなステロイドの抗炎症薬の例には、限定されないが、プレドニゾン（デルタゾンおよびプレドニゾン等、多くのブランド名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（メドロール）、プレドニゾロン（プレロン、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ）、デキサメタゾン（デカドロン、ヘキサドロール）、およびヒドロコルチゾン（ＡＣＴＩＣＯＲＴ、コーテフ）が含まれる。
【０００８】
残念なことに、ステロイドの抗炎症薬の使用は、眼圧上昇（たとえば、ベースラインから２０ｍｍＨｇ超の上昇）等の有害な副作用を引き起こすことがある。この副作用により緑内障となる可能性があり、またはその患者が元々緑内障で苦しんでいる場合は、患者の状態がさらに悪化する可能性がある。加えて、高用量では、ステロイドにより白内障となる可能性がある。さらに、多くのステロイドは水への溶解度が限られており、その有用性には限界がある。
【０００９】
したがって、必要とされるのは、キナーゼ活性に関連する疾患または障害のための治療法である。
【００１０】
また、必要とされるのは、眼圧を上昇させない眼炎症性疾患または障害の治療法である。
【００１１】
また、必要とされるのは、眼圧を低下させる治療法である。このような治療法は、眼の疾患または障害の治療に応用されるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）
【化１】
2021535147.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化２】
2021535147.tif 000003
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）
【化３】
2021535147.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化４】
2021535147.tif 000005
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩ）
【化５】
2021535147.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）
【化６】
2021535147.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）
【化７】
2021535147.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘ）
【化８】
2021535147.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。
【００１８】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘ）
【化９】
2021535147.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。
【００１９】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象における眼の疾患または障害の治療方法である。
【００２０】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。
【００２１】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、キナーゼ活性を調節するために細胞を有効量の本明細書で提供される化合物または組成物と接触させることを含む、細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法である。
【００２２】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象における眼炎症性疾患または障害の治療方法である。そのような方法の特定の実施形態では、眼圧は上昇しない。そのような方法のさらなる特定の実施形態では、眼圧は、生理的眼圧で維持されるか、または低下する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５  ２ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。
【図２】４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６  ２ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。
【図３】１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３  ３ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。
【図４】２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０）を合成するための合成スキームを示す。
【図５】デキサメタゾン単独および（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド単独（化合物Ａ）と比較して、本明細書に記載されるイソキノリンステロイド抱合体の房水中でのミエロペルオキシダーゼ活性の阻害効果を示す（実施例３３）。
【図６】デキサメタゾン単独および（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド単独（化合物Ａ）と比較して、本明細書に記載されるイソキノリンステロイド抱合体の硝子体液中でのミエロペルオキシダーゼ活性の阻害効果を示す（実施例３３）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
下記のリストは、本開示を説明するために使用される様々な用語の定義である。個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の実施例において別段の限定がない限り、これらの定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例を挙げると、「要素」は１つの要素、または複数の要素を意味する。さらに、「含む」という用語の使用は、「含む（原形、三人称単数現在形、および過去形）等の他の形態と同様に限定的ではない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈によってある程度異なるであろう。量、期間等の測定可能な値に言及するときに使用される場合、「約」という用語は、そのようなバリエーションが開示された方法を実行するために適切であるように、指定された値から±５％、±１％、および±０．１％を含む±２０％または±１０％の変動を包含することを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、所望の効果を達成するために、必要に応じて本明細書で提供される化合物を、細胞または対象に投与することをいう。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖、または分岐鎖の炭化水素（すなわち、Ｃ１−６は１〜６個の炭素原子を意味する）を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状置換基が含まれる。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはシクロプロピルメチル等のＣ１−６アルキルである。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、２価のアルキルを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、１個以上の環（典型的には、１、２、または３個の環）を含む炭素環芳香族系を意味し、そのような環はビフェニル等のペンダント方式で共に結合していてもよく、またはナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例には、フェニル、アントラシル、およびナフチルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の化合物‐本明細書に記載されるように有用である−と薬学的に許容される担体の混合物をいう。医薬組成物は、化合物の患者または対象への投与を容易にする。限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与を含む、化合物を投与する多数の技術が当分野に存在する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「細胞接触」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはｉｎ  ｖｉｖｏで、すなわちヒト、家畜、ウサギ、ネコ、イヌ、およびマウス等を含む哺乳類等の対象内で、細胞と接触することをいう。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「疾患または障害の制御」という用語は、その疾患または障害に影響する１種以上のキナーゼの活性を変化させることをいう。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する各原子（すなわち骨格原子）が炭素原子である、単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、芳香環と縮合している。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。単環式シクロアルキルには、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルには、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが含まれる。多環式シクロアルキルには、アダマンタンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には、「不飽和非芳香族炭素環」または「非芳香族不飽和炭素環」基が含まれ、両者は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、または１つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族の炭素環を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「キナーゼ活性に関連する疾患または障害」という用語は、１種以上のキナーゼを阻害することにより、全体的に、または部分的に治療可能である疾患、状態、または障害をいう。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語は、無毒だが、疾患の兆候、症状、または原因を減少もしくは低減、または両方をもたらし得る所望の生物学的結果、またはキナーゼの活性に影響し、低下させ、もしくは阻害する、またはキナーゼの活性化を予防する（たとえば、キナーゼ活性を調節する）ことを含む他の所望の生物学的変化を提供するために十分な用量の薬剤（たとえば、本明細書で提供される化合物または組成物）をいう。任意の個人の場合における適切な治療量は、所定の実験を使用して当業者により決定され得る。これらの用語はまた、本明細書で使用される場合、いくつかの実施形態ではヒトである動物において、限定されないが、ブドウ膜炎、眼圧の低下、またはドライアイを含む所望のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果をもたらすのに効果的な量のこともいう。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「添加剤」という用語は、医薬組成物の調製に有用な、薬学的に適合する添加物をいう。薬学的に許容される担体および添加剤の例は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第１６版にみられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「眼の疾患または障害」という用語は、緑内障、アレルギー、眼の癌、糖尿病性眼疾患等の眼の神経変性疾患または障害、黄斑変性（ＡＭＤ）、眼炎症性疾患または障害、およびドライアイをいう。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「グルココルチコイド応答配列」という用語は、新たな転写を促進することにより、コルチコステロイドの存在に応答するものをいう。
【００４０】
本明細書で使用される場合、負の副作用は医師または医療専門家が、継続使用から生じる可能性のある眼の損傷を防ぐために、ステロイドの使用を早期に中止する、または中止を検討する原因となるものである。非限定的な例は、ステロイドの長期使用に起因することがある高眼圧症である。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「眼炎症性疾患または障害」という用語は、限定されないが、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの任意の組み合わせをいう。
【００４２】
本明細書で使用される場合、単独、または他の置換基（たとえば、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアリール、ハロシクロアルキル等）の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。いくつかの実施形態では、ハロまたはハロアルキルは、フッ素、塩素、または臭素である。いくつかの実施形態では、ハロまたはハロゲンは、フッ素または塩素である。他の置換基の一部として使用される場合、例には、それぞれが独立してフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である２個以上のハロゲン（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個以上のハロゲン）が含まれ得る。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「対象」、「患者」、または「個体」という用語は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類である。ヒト以外の哺乳類には、たとえば、ヒツジ属、ウシ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、およびネズミ科の哺乳類が含まれる。いくつかの実施形態では、患者、対象、または個体はヒトである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を損なわず、相対的に非毒性である材料、すなわち、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な相互作用をしたりすることなく、個体に投与することができる材料をいう。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その意図された機能を果たし得るように、患者の体内または患者への運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料をいう。典型的には、そのような構成体は、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性に適合し、かつ患者に生理的に許容される、任意の、および全てのコーティング、抗細菌および抗菌剤、ならびに吸収遅延剤等も含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、さらに、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も含み得る。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、たとえば、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ版、Ｍａｃｋ出版社、１９８５年、イーストン、Ｐａ）に記載されている。「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般的に組成物の他の成分と適合し、受容者に有害でなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない。「薬学的に許容される担体」には１種以上の担体が含まれる。実施形態には、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻腔内または経口投与のための担体が含まれる。「薬学的に許容される担体」にはまた、水性分散液の調製のための薬剤、および注射または分散のための滅菌粉末も含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の酸または塩基部位がその塩形態に変換されることにより修正された、本明細書で提供される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩には、限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、たとえば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、本化合物の従来型の非毒性塩が含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来型の化学的手法により、塩基性または酸性部位を含む親化合物から合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のそれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中の、化学量論量の適切な塩基または酸と組み合わせることにより調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性溶媒を使用することができる。適切な塩のリストは、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１７版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、Ｐａ、１９８５年、ｐ１４１８、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７年）にみられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患または障害が生じていない場合には疾患または障害が発症せず、すでに疾患または障害が発症している場合にはそれ以上疾患または障害が進行しないことをいう。また、障害または疾患に関連する症状の一部または全部を予防する患者の能力も考慮される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「炎症促進転写因子」は、炎症促進タンパク質（たとえば、ＩＬ−６等の炎症促進サイトカイン）の転写を引き起こす因子である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、親分子が複数ステップの合成手順に関与する間、親分子に結合している化学官能基の反応性を調節するために使用される化学的部分をいう。保護基は、特定の化学的環境に敏感であってもよく、その化学的環境に曝されると切断され、それにより親分子の化学官能基を生成する。たとえば、酸に不安定な保護基で保護されているアミンを含む親分子の、酸性環境への暴露により、酸に不安定な保護基は切断され、アミン（すなわち、保護されていないアミン、すなわち、一級アミンまたは二級アミン）を含む分子を生成する。保護基は、参照により本明細書に援用される、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）に記載されている。酸に不安定な保護基の例には、限定されないが、ｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が含まれる。いくつかの実施形態では、酸に不安定な保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「転写活性化」は、転写の活性化をいう。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「転写抑制」は、転写の阻害をいう。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、疾患の症状、または疾患を発症する可能性がある患者に対し、疾患、疾患の症状、または疾患を発症する可能性を治癒、軽減、緩和、変更、治療、改善、向上、または影響を与える目的で、治療剤、すなわち本明細書で提供される化合物の患者への適用もしくは投与、または（たとえば、診断、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの適用のために）患者から単離した組織もしくは細胞株への治療剤の適用もしくは投与をいう。そのような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて、特に調整、または修正してもよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「生理的眼圧」という用語は、緑内障等の眼圧が上昇する疾患または障害で苦しんでいない個人にみられる眼圧をいう。ほとんどの集団では、生理的眼圧は、約１０ｍｍＨｇ〜約２１ｍｍＨｇの間の範囲である。
【００５４】
（化合物）
【００５５】
ある観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）
【化１０】
2021535147.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化１１】
2021535147.tif 000012
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＩ）
【化１２】
2021535147.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｖ）
【化１３】
2021535147.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩ）
【化１４】
2021535147.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2021535147.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2021535147.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＸ）
【化１７】
2021535147.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｘ）
【化１８】
2021535147.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2021535147.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＶ）
【化２０】
2021535147.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６５】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩ）
【化２１】
2021535147.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６６】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）
【化２２】
2021535147.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ４ハロアルキル、またはＣ４アルキルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレンであり、
Ｒ３はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、フェニレン、
【化２３】
2021535147.tif 000024
であり、
Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ９はＨである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり、Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１はＨであり、Ｒ９は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または、
Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチレンまたはエチレンである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は結合である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はＨ、メチル、またはエチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は
【化２４】
2021535147.tif 000025
である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１−３アルキレンである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ３−６シクロアルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、
【化２５】
2021535147.tif 000026
である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立して、メチレン、またはエチレンである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、コルチコステロイド部分またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、グルココルチコイド部分またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ミネラルコルチコイド部分またはその誘導体である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、プレドニゾン、ヒドロコルチゾニル、コルチゾニル、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
【化２６】
2021535147.tif 000027
である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、
【化２７】
2021535147.tif 000028
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−ＣＮ、−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、化合物は、
【化２８−１】
2021535147.tif 000029
【化２８−２】
2021535147.tif 000030
【化２８−３】
2021535147.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【化２９】
2021535147.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ８は
【化３０】
2021535147.tif 000033
であり、
Ｒ１０は
【化３１】
2021535147.tif 000034
であり、
Ｒ１１は
【化３２−１】
2021535147.tif 000035
【化３２−２】
2021535147.tif 000036
【化３２−３】
2021535147.tif 000037
である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化３３】
2021535147.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ８は
【化３４】
2021535147.tif 000039
であり、
Ｒ１０は
【化３５】
2021535147.tif 000040
であり、
Ｒ１１は
【化３６−１】
2021535147.tif 000041
【化３６−２】
2021535147.tif 000042
【化３６−３】
2021535147.tif 000043
である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１０は
【化３７】
2021535147.tif 000044
であり、
Ｒ１１は
【化３８】
2021535147.tif 000045
である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１０は
【化３９】
2021535147.tif 000046
であり、
Ｒ１１は
【化４０−１】
2021535147.tif 000047
【化４０−２】
2021535147.tif 000048
である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１００】
【表１−１】
2021535147.tif 000049
【表１−２】
2021535147.tif 000050
【表１−３】
2021535147.tif 000051
【表１−４】
2021535147.tif 000052
【表１−５】
2021535147.tif 000053
【０１０１】
本明細書に記載される化合物には、１個以上の原子が、自然界に多く存在する原子と同じ原子番号を有するが、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された、同位体標識された化合物も含まれる。本明細書に記載される化合物中への包含に適した同位体の例には、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、および３５Ｓが含まれる。ある実施形態では、同位体標識された化合物は、薬剤および／または基質の組織分布研究に有用である。別の実施形態では、重水素等の重同位体での置換により、代謝安定性が良くなる（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、または必要用量の減少）。さらに別の実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等の陽電子放出同位体は、基質の受容体占有を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、任意の適切な方法により、または他の方法で使用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いた手順により調製される。
【０１０２】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団もしくは蛍光部位、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む、他の手段により標識される。
【０１０３】
本明細書で提供される化合物の説明は、化学結合の法則および原則と一致して解釈されるべきであることが理解されるであろう。場合によっては、所定の位置に置換基を収めるために、水素原子を除去する必要があることがある。表に示す本明細書で提供される化合物には、ヒドロキシル基またはアミン基（すなわち、一級アミンまたは二級アミン）に水素が含まれていない場合があるが、炭素に結合したすべての水素が明確に示されていない場合があるのと同様に、示されていなくても、これらの位置に水素が存在すると理解される。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書、および例えば、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１〜１７号（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜５号および増刊号（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１〜４０号（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．社、１９８９年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版（Ｗｉｌｅｙ社、１９９２年）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版，Ａ号およびＢ号（Ｐｌｅｎｕｍ社、２０００年、２００１年）、ならびにＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｗｉｌｅｙ社、１９９９年）（そのような開示のためにこれらの全ては参照により援用される）に記載された技術および材料を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式にみられる様々な部位の導入のために、適切な試薬および条件の使用により修正される。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物は、市販で入手可能な化合物から始まる任意の適切な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載される手順を用いて調製される。
【０１０６】
（方法）
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される有効量の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における疾患を治療する方法である。
【０１０７】
したがって、ある観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼疾患または障害を治療する方法である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、有効量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼疾患または障害を治療する方法である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、眼疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、または眼炎症性疾患もしくは障害が含まれる。
【０１１０】
また、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書で提供される化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。
【０１１１】
したがって、別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、有効量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、対象は緑内障または高眼圧症で苦しんでいる。
【０１１４】
また、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の本明細書で提供される化合物と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。
【０１１５】
したがって、さらに別の観点では、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。
【０１１７】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、ａ）対象の視力を測定、およびｂ）有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、生理的眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。
【０１１８】
これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、生理的眼圧の範囲内にとどまる眼圧の上昇である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、生理的眼圧の範囲より高いが、対象の視力は変化しない眼圧の上昇である。
【０１１９】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、（ａ）対象の視力を測定、および（ｂ）有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含み、有効量の化学物質の投与により眼圧を調節する、生理的眼圧より高い眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。
【０１２０】
これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、測定した視力に影響しない眼圧の上昇である。
【０１２１】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、有効量の化学物質の投与により眼圧を調節する、生理的眼圧より高く、漸増している眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。
【０１２２】
これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、眼圧の漸増の停止である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、有効量の化合物を投与する前の眼圧の漸増と比較して、眼圧の漸増を減少させることである。いくつかの実施形態では、対象は緑内障で苦しんでいる。
【０１２３】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における有害な眼圧の上昇を防止する方法である。
【０１２４】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象は３文字以下の視力低下を経験する、治療を必要とする対象における眼圧を調節する方法である。
【０１２５】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症を治療する方法である。
【０１２６】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症を防止する方法である。
【０１２７】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症の進行を減少させる方法である。
【０１２８】
これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は化合物を投与した場合、ａ）化合物を投与しなかった場合、または、ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する。
【０１２９】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法である。
【０１３０】
これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は化合物を投与した場合、ａ）化合物を投与しなかった場合、または、ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する。
【０１３１】
これらの方法のいくつかの実施形態では、ステロイドはグルココルチコイドである。
【０１３２】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法である。
【０１３３】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法である。
【０１３４】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法である。
【０１３５】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法である。
【０１３６】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法である。
【０１３７】
これらの方法のいくつかの実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
これらの方法のいくつかの実施形態では、細胞は対象内にある。
【０１３９】
これらの方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０１４０】
これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、局所投与は、対象の片眼、または両眼への局所投与である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、局所投与は、対象の片方の瞼、または両方の瞼への局所投与である。
【０１４２】
これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は眼への投与である。
【０１４３】
これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は全身投与である。
【０１４４】
（投与／用量／製剤）
別の観点では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を含む組成物である。
【０１４５】
別の観点では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【０１４６】
本明細書で提供される医薬組成物における活性成分の実際の用量濃度は、特定の対象、組成物、または投与形態について、対象に毒性とならずに所望の治療応答を達成するために効果的な活性成分の量となるように、多様であってもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、投与の容易性、および用量の均一性のために、化合物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療を受ける対象の単位用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位には、必要とされる薬剤溶媒と関連して、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の治療化合物が含まれる。本開示の単位剤形は、（ａ）治療化合物の固有の特性および達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患の治療のための治療化合物の調合／製剤化の技術に固有の制限により決定され、直接依存する。
【０１４８】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物または組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤または担体を用いて製剤化される。ある実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物には、治療有効量の本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体が含まれる。
【０１４９】
ある実施形態では、本開示は、少なくとも１種の治療有効量の本明細書で提供される化合物、および治療を必要とする対象における本明細書で言及する１つ以上の疾患の症状を治療するための化合物の使用説明書を保持する容器を含む、パッケージ化された医薬組成物が提供される。
【０１５０】
本明細書で提供される任意の組成物の投与経路には、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬、舌下、局所、または眼内が含まれる。本明細書で提供されるような使用のための化合物は、眼内、経口、または非経口、たとえば、経皮、経粘膜（たとえば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、腟（たとえば、経膣および膣周囲）、鼻腔内、および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与等の任意の適切な経路による投与のために製剤化されてもよい。
【０１５１】
適切な組成物および剤形には、たとえば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、懸濁液、薬用キャンティー、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー、吸入用乾燥粉末またはエアロゾル製剤、眼内または膀胱内投与用の組成物または製剤等が含まれる。本明細書で提供される有用な製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されないということが理解されるべきである。
【０１５２】
当業者であれば、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例との等価物を多数認識し、または日常的な範囲を超えない実験を使用して確認することができるであろう。そのような等価物は本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると考えられる。たとえば、限定されないが、反応時間、反応サイズまたは容積、および溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、たとえば窒素雰囲気、および還元剤または酸化剤等の実験試薬を含む反応条件を、技術的に認められた代替手段を用い、日常的な範囲を超えない実験を用いた修正は、本出願の範囲内であると理解されるべきである。
【０１５３】
値および範囲が本明細書で提供される場合は常に、これらの値および範囲に含まれる全ての値および範囲は、本開示の範囲に包含されることを意味することが理解されるべきである。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本願発明により意図されている。
【０１５４】
以下の実施例は、本開示の観点をさらに説明する。しかし、これらは本明細書に掲げるような教示または本開示を限定するものではない。
【０１５５】
（実施例）
以下の実施例を参照して本開示をここに説明する。これらの実施例は説明のみを目的として提供され、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書で介意される技術によるものとして昭館すべてのバリエーションが包含される。
【０１５６】
（実施例１：４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩の合成）
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５  ２ＨＣｌ）を、図１に示す合成スキームに従って調製した。
【０１５７】
（４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２）の調製）
【０１５８】
無水ピリジン中のデキサメタゾンの溶液に、ＤＭＡＰおよび無水コハク酸を加えた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＩ水で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）中に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、さらに精製することなく４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２、９０％）を得た。
【０１５９】
（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４）の調製）
【０１６０】
無水ピリジン中の４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４、６４％）を得た。
【０１６１】
（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５  ２ＨＣｌ）の調製）
【０１６２】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、精製４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５  ２ＨＣｌ、９５％）を単離した。
【０１６３】
市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ２〜Ｅ４２（表２）を作製し、同様にＥ４３〜Ｅ６２（表３）を合成した。
【０１６４】
【表２−１】
2021535147.tif 000054
【表２−２】
2021535147.tif 000055
【表２−３】
2021535147.tif 000056
【表２−４】
2021535147.tif 000057
【表２−５】
2021535147.tif 000058
【表２−６】
2021535147.tif 000059
【０１６５】
【表３−１】
2021535147.tif 000060
【表３−２】
2021535147.tif 000061
【表３−３】
2021535147.tif 000062
【表３−４】
2021535147.tif 000063
【０１６６】
（実施例２：４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩の合成）
４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６  ２ＨＣｌ）を、図２に示す合成スキームに従って調製した。
【０１６７】
（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３）の調製）
【０１６８】
無水ピリジン中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３、定量的収率）を得た。
【０１６９】
（４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４）の調製）
【０１７０】
ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＤＩ水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して精製４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４、８９％）を得た。
【０１７１】
（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５）の調製）
【０１７２】
無水ピリジン中の４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５、８４％）を得た。
【０１７３】
（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６  ２ＨＣｌ）の調製）
【０１７４】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して精製４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６  ２ＨＣｌ、９４％）を単離した。
【０１７５】
市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ６３〜Ｅ６６（表４）を作製し、同様にＥ６７〜Ｅ７８（表５）を合成した。
【０１７６】
【表４】
2021535147.tif 000064
【０１７７】
【表５−１】
2021535147.tif 000065
【表５−２】
2021535147.tif 000066
【０１７８】
（実施例３：１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩の合成）
１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３  ３ＨＣｌ）を、図３に示す合成スキームに従って調製した。
【０１７９】
（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９）の調製）
【０１８０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９、定量的収率）を得た。
【０１８１】
（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０）の調製）
【０１８２】
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＤＩ水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して精製（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０、定量的収率）を得た。
【０１８３】
（１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１）の調製）
【０１８４】
無水ピリジン中の（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１、６４％）を得た。
【０１８５】
（１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２）の調製）
【０１８６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のジエチルアミンの溶液を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２、８２％）を得た。
【０１８７】
（１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８３）の調製）
【０１８８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して精製１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３  ３ＨＣｌ、定量的収率）を単離した。
【０１８９】
市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ７９〜Ｅ８６（表６）を作製し、同様にＥ８７〜Ｅ８９（表７）を合成した。
【０１９０】
【表６−１】
2021535147.tif 000067
【表６−２】
2021535147.tif 000068
【０１９１】
【表７】
2021535147.tif 000069
【０１９２】
（実施例４：２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステルの合成）
２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０）を、図４に示す合成スキームに従って調製した。
【０１９３】
無水ピリジン中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸を加え、溶液をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のカラムクロマトグラフィーにより、精製２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０、９３％）を得た。
【０１９４】
市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ９０〜Ｅ９１（表８）を作製し、同様にＥ９２〜Ｅ９４（表９）を合成した。
【０１９５】
【表８】
2021535147.tif 000070
【０１９６】
【表９】
2021535147.tif 000071
【０１９７】
（実施例５：ＲＯＣＫ−１キナーゼ、ＲＯＣＫ−２キナーゼ、およびＴＮＦ−α対するコルチコステロイド、ＲＯＣＫキナーゼ、および本発明の化合物の阻害効果のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの比較）
ＴＮＦαアッセイは、不死化したマウスマクロファージであるＲＡＷ２６４．７から分泌されるＴＮＦαを炎症の指標として定量する。この細胞を、ＬＰＳ（炎症誘発剤として）、および試験分子または対照化合物の滴定で４時間同時に処理した。インキュベート後、培養期間終了後、培地を採取し、ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。実験サンプルのＯＤを標準曲線のＯＤに当てはめて、ＴＮＦα濃度を推定する。曲線の上限および下限とした対象で実験値に曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０を算出した。本明細書で提供される選択された化合物がこのアッセイに供された。結果を表１０にまとめる。
【０１９８】
【表１０−１】
2021535147.tif 000072
【表１０−２】
2021535147.tif 000073
【０１９９】
（実施例６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキナーゼ活性）
様々なキナーゼの阻害をアッセイした。結果を表１１にまとめる。
【０２００】
【表１１】
2021535147.tif 000074
【０２０１】
（実施例７：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性
オスのＣ５７Ｂｌ６成マウスの硝子体内に、２ｎｇのリポ多糖体（ＬＰＳ）を注射した。その後、注射後０時間および６時間後で、マウスに溶媒、化合物、または対照処理（０．０７％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．００７％ｗ／ｗ）を投与した。ＬＰＳの注射後２４時間で、房水（ＡＨ）および硝子体液（ＶＨ）を採取し、ＥＬＩＳＡによりＭＰＯ活性のためのアッセイをした。データは、２回の別々の実験をまとめたものである。統計分析は、補正なしのＤｕｎｎ検定に多重比較一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  ｐｒｉｓｍで行った。結果を図５（房水）および図６（硝子体液）に示す。図５および図６において、Ｄｅｘはデキサメタゾンを意味し、化合物Ａは（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドを意味し、＊はｐが０．０５未満であることを意味し、＊＊はｐが０．００５未満であることを意味する。ＭＯＰ濃度は、好中球の浸潤レベルに対応する。非感染性の炎症事象において、好中球は組織に強いレベルの損傷を引き起こす。治療に反応して観察されたＭＰＯ濃度の低下は、治療が抗炎症効果を有することを示唆している。
【０２０２】
本開示を通して出版物および特許に言及している場合、本明細書で引用されるすべての米国特許は参照により本明細書に援用される。本明細書で使用されるすべての百分率、日、および割合は、別段の指定がない限り、重量パーセントである。
【０２０３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、一般的に、本開示の当業者によって通常理解されるのと同様の意味を有する。一般的に、本明細書で使用される命名法および実験手順は、当業者によって通常使用されるものである。
【０２０４】
（付記）
（付記１）
式（Ｉａ）
【化４１】
2021535147.tif 000075
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化４２】
2021535147.tif 000076
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０５】
（付記２）
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（Ｉ）
【化４３】
2021535147.tif 000077
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ５は結合、または
【化４４】
2021535147.tif 000078
であり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０６】
（付記３）
式（Ｉ）は、式（ＩＩ）
【化４５】
2021535147.tif 000079
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０７】
（付記４）
式（Ｉ）は、式（Ｖ）
【化４６】
2021535147.tif 000080
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０８】
（付記５）
式（Ｉ）は、式（ＶＩ）
【化４７】
2021535147.tif 000081
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２０９】
（付記６）
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）
【化４８】
2021535147.tif 000082
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１０】
（付記７）
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）
【化４９】
2021535147.tif 000083
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１１】
（付記８）
式（Ｉ）は、式（ＩＸ）
【化５０】
2021535147.tif 000084
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１２】
（付記９）
式（Ｉ）は、式（Ｘ）
【化５１】
2021535147.tif 000085
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１３】
（付記１０）
式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）
【化５２】
2021535147.tif 000086
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１４】
（付記１１）
式（Ｉ）は、式（ＩＶ）
【化５３】
2021535147.tif 000087
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１５】
（付記１２）
式（ＸＩ）
【化５４】
2021535147.tif 000088
の化合物であって、
式中、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１６】
（付記１３）
式（ＸＩＩａ）
【化５５】
2021535147.tif 000089
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１７】
（付記１４）
式（ＸＩＩａ）の前記化合物は、
式（ＸＩＩ）
【化５６】
2021535147.tif 000090
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ４はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
付記１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２１８】
（付記１５）
Ｒ３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
付記１３に記載の化合物。
【０２１９】
（付記１６）
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである、
付記１３に記載の化合物。
【０２２０】
（付記１７）
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ４ハロアルキル、またはＣ４アルキルである、
付記１２に記載の化合物。
【０２２１】
（付記１８）
Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ２はＣ１−３アルキレンであり、
Ｒ３はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、または−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、フェニレン、
【化５７】
2021535147.tif 000091
であり、
Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、
付記１、３、８、または９に記載の化合物。
【０２２２】
（付記１９）
Ｒ１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２３】
（付記２０）
Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２４】
（付記２１）
Ｒ１はＨであり、Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２５】
（付記２２）
Ｒ１はＨであり、Ｒ９は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ１は−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２６】
（付記２３）
Ｒ２はメチレンまたはエチレンである、
付記１、３、８、９、または１３に記載の化合物。
【０２２７】
（付記２４）
Ｒ３およびＲ４はＨである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２８】
（付記２５）
Ｒ３およびＲ４はＨ、メチル、またはエチルである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２９】
（付記２６）
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３０】
（付記２７）
Ｒ５は
【化５８】
2021535147.tif 000092
である、
付記１、または８に記載の化合物。
【０２３１】
（付記２８）
Ｒ６はＣ１−３アルキレンである、
付記１〜９または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３２】
（付記２９）
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ３−６シクロアルキルである、
付記１〜９、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３３】
（付記３０）
Ｒ７は、Ｃ１−３アルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−３アルキレン、
【化５９】
2021535147.tif 000093
である、
付記１〜９、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
（付記３１）
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、メチレン、またはエチレンである、
付記１〜９または１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
（付記３２）
Ｒ８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
付記１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
（付記３３）
Ｒ８は、
【化６０】
2021535147.tif 000094
である、
付記１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
（付記３４）
前記化合物は、
【化６１−１】
2021535147.tif 000095
【化６１−２】
2021535147.tif 000096
【化６１−３】
2021535147.tif 000097
【化６１−４】
2021535147.tif 000098
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２３８】
（付記３５）
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（ＩＸａ）
【化６２】
2021535147.tif 000099
の化合物であって、
式中、
Ｒ８は
【化６３】
2021535147.tif 000100
であり、
Ｒ１０は
【化６４】
2021535147.tif 000101
であり、
Ｒ１１は
【化６５−１】
2021535147.tif 000102
【化６５−２】
2021535147.tif 000103
【化６５−３】
2021535147.tif 000104
である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０２３９】
（付記３６）
Ｒ１０は
【化６６】
2021535147.tif 000105
であり、
Ｒ１１は
【化６７】
2021535147.tif 000106
である、
付記３５に記載の化合物。
【０２４０】
（付記３７）
Ｒ１０は
【化６８】
2021535147.tif 000107
であり、
Ｒ１１は
【化６９−１】
2021535147.tif 000108
【化６９−２】
2021535147.tif 000109
である、
付記３５に記載の化合物。
【０２４１】
（付記３８）
付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【０２４２】
（付記３９）
付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０２４３】
（付記４０）
有効量の付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。
【０２４４】
（付記４１）
前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、付記４０に記載の方法。
【０２４５】
（付記４２）
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記４１に記載の方法。
【０２４６】
（付記４３）
前記投与は、眼への局所投与である、付記４０に記載の方法。
【０２４７】
（付記４４）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。
【０２４８】
（付記４５）
前記投与は、眼への局所投与である、付記４４に記載の方法。
【０２４９】
（付記４６）
前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、付記４４に記載の方法。
【０２５０】
（付記４７）
細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。
【０２５１】
（付記４８）
前記細胞は対象内にある、付記４７に記載の方法。
【０２５２】
（付記４９）
前記対象はヒトである、付記４８に記載の方法。
【０２５３】
（付記５０）
前記投与は局所投与である、付記４７に記載の方法。
【０２５４】
（付記５１）
前記投与は全身投与である、付記４７に記載の方法。
【０２５５】
（付記５２）
式（Ｘａ）
【化７０】
2021535147.tif 000110
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ３はＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６はＣ１−６アルキレン、またはＣ１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ７はＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ２で置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ハロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ８はステロイド部位であり、Ｒ８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ９はＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、付記１３に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。
【０２５６】
（付記５３）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。
【０２５７】
（付記５４）
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記５３に記載の方法。
【０２５８】
（付記５５）
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記５３に記載の方法。
【０２５９】
（付記５６）
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記５４に記載の方法。
【０２６０】
（付記５７）
生理的眼圧が維持される、付記５５または５６に記載の方法。
【０２６１】
（付記５８）
眼圧が低下する、付記５５または５６に記載の方法。
【０２６２】
（付記５９）
有効量の付記１〜１２または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。
【０２６３】
（付記６０）
前記投与は、眼への局所投与である、付記５７に記載の方法。
【０２６４】
（付記６１）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。
【０２６５】
（付記６２）
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記６１に記載の方法。
【０２６６】
（付記６３）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。
【０２６７】
（付記６４）
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記６３に記載の方法。
【０２６８】
（付記６５）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。
【０２６９】
（付記６６）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、３文字以下の視力低下を経験する、方法。
【０２７０】
（付記６７）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。
【０２７１】
（付記６８）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。
【０２７２】
（付記６９）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。
【０２７３】
（付記７０）
前記対象は前記化合物を投与した場合、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
付記６９に記載の方法。
【０２７４】
（付記７１）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。
【０２７５】
（付記７２）
前記対象は前記化合物を投与した場合に、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
付記７１に記載の方法。
【０２７６】
（付記７３）
前記ステロイドはグルココルチコイドである、付記７０または７２に記載の方法。
【０２７７】
（付記７４）
有効量の付記１〜１１または３４〜３６のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。
【０２７８】
（付記７５）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
【０２７９】
（付記７６）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
【０２８０】
（付記７７）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法。
【０２８１】
（付記７８）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法。
【図１】
2021535147.tif 000147
【図２】
2021535147.tif 000148
【図３】
2021535147.tif 000149
【図４】
2021535147.tif 000150
【図５】
2021535147.tif 000151
【図６】
2021535147.tif 000152
【国際調査報告】
2021535147.tif 000153
2021535147.tif 000154
2021535147.tif 000155