(57)【要約】  本発明は、医薬成分として有用な、特に、グリコシダーゼ阻害剤として有用な、式（Ｉ）のピペラジン誘導体のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩、及び、それらの固体形態（例えば、多形形態）に関する。    【化１】2021535103.tif 000100
2021535103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コハク酸又はフマル酸と、式（Ｉ）
【化１】
2021535103.tif 000093
〔式中、
Ｙは、Ｈ又はＣＨ３を表し；
Ｔは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｘは、以下のスルホキシイミン基のうちの１つを表し：
Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；そして、
Ｒ３’は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基（ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ２、ＣＯ及びＯから選択される基で置き換えられることができ、そしてここで、１〜５個の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置き換えられてもよい）を表す〕
の化合物との酸付加塩、並びに、その立体異性体及び固体形態。
【請求項２】
コハク酸又はフマル酸と、式（Ｉ１）、式（Ｉ２）又は式（Ｉ３）：
【化２】
2021535103.tif 000094
〔式中、Ｘ、Ｙ及びＴは、請求項１において与えられている意味を有する〕
の化合物との酸付加塩、及び、その固体形態。
【請求項３】
コハク酸又はフマル酸と、式（Ｉ１ａ）、式（Ｉ１ｂ）、式（Ｉ２ａ）、式（Ｉ２ｂ）、式（Ｉ３ａ）又は式（Ｉ３ｂ）：
【化３】
2021535103.tif 000095
2021535103.tif 000096
〔式中、Ｘ及びＹは、請求項１において与えられている意味を有する〕
の化合物との酸付加塩、及び、その固体形態。
【請求項４】
Ｘが、群
【化４】
2021535103.tif 000097
から選択され、そしてここで、Ｒ３’が、請求項１において与えられている意味を有する、請求項１〜３に記載の酸付加塩。
【請求項５】
コハク酸又はフマル酸と、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）又は式（ＩＬ）：
【化５】
2021535103.tif 000098
2021535103.tif 000099
の化合物との酸付加塩、及び、その固体形態。
【請求項６】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（ＩＬ）、式（Ｉ１ａ）、式（Ｉ１ｂ）、式（Ｉ２ａ）、式（Ｉ２ｂ）、式（Ｉ３ａ）、式（Ｉ３ｂ）、式（Ｉ１）、式（Ｉ２）又は式（Ｉ３）の化合物と酸とのモル比が１：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩。
【請求項７】
図１に示されている特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する固体形態である、請求項５に記載の化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）のうちの１つのモノコハク酸塩。
【請求項８】
図４に示されている特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する固体形態である、請求項５に記載の化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）のうちの１つのモノフマル酸塩。
【請求項９】
コハク酸又はフマル酸と式（Ｉ）の化合物又はそれらの立体異性体との酸付加塩を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）  式（Ｉ）の選択された化合物及びそれぞれの酸を適切な溶媒又は溶媒混合物に懸濁又は溶解させ；
（ｂ）  工程（ａ）で得られた混合物を、約３０℃〜選択された溶媒又は溶媒混合物の沸点付近の温度に加熱し、そして、混合物を室温まで冷却させ；
（ｃ）  場合により、工程（ｂ）を数回繰り返し；
（ｄ）  このようにして得られた固体を分離し、乾燥させる；
工程を含む、方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩を含む、固体経口投与形態。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩。
【請求項１２】
神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び脳卒中からなる群から選択される症状を治療する方法において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の症状の治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載のコハク酸付加塩又はフマル酸付加塩であって、前記症状が、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・橋脳・黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を包含する）、進行性非流暢性失語、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、意味性認知症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病及びパーキンソン病の群から選択され、好ましくは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病の群から選択される、前記コハク酸付加塩又はフマル酸付加塩。
【請求項１４】
タウオパシーを治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の酸付加塩が投与される、前記方法。
【請求項１５】
グリコシダーゼを阻害する方法であって、グリコシダーゼを発現する系を、グリコシダーゼが阻害されるように、インビトロ条件下で、請求項１〜８のいずれか１項に記載の酸付加塩と接触させる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬成分として、特にグリコシダーゼ阻害剤として有用な、ピペラジン誘導体のコハク酸又はフマル酸の酸付加塩、並びに、多形形態のようなそれらの固体形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）
【化１】
2021535103.tif 000003
【０００３】
〔式中、Ｘ、Ｙ及びＴは、下記で定義されている〕
のピペラジン誘導体は、医薬成分として有用であり、グリコシダーゼ阻害剤として高い活性を示す。類似した化合物は、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８に開示されている。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として極めて有用な薬学的活性を有しているが、それらは、それらの好ましくない溶解挙動及び安定性又は反応性及び固体状態における別の特性に起因して、医薬品製造に関して理想的なものではなく、そして、それら自体、特定の投与形態（特に、経口投与形態）には適さない可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、改善された特性を示し、固体投与形態又は別の医薬投与形態に容易に製造することが可能であり、そして、改善された溶解挙動及び安定性を示し、及び／又は、固体状態で反応性がより低い、式（Ｉ）の化合物を含む改善された固体形態を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、コハク酸又はフマル酸の酸付加塩に変換された後で、固体状態における改善された特性を示すことが見いだされた。特に、該酸付加塩は、固体投与形態又は別の医薬投与形態に容易に製造することが可能であり、そして、改善された溶解挙動及び安定性を示し、および／又は、固体状態で反応性がより低い。本発明の酸付加塩は、低い吸湿性も示す。
【０００８】
酸付加塩の特定の多形形態がさらに改善された特性を示し、それによって、特に固体経口投与形態に関して、医薬品の製造に理想的であることも分かった。さらに、式（Ｉ）の化合物とそれぞれの酸のモル比が１対１である本発明の酸付加塩は、特に安定であり、可溶性であり、及び／又は、別の改善された特性を示す。
【０００９】
本発明について、添付図面を参照してさらに例証する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】結晶質の実施例３５のコハク酸塩形態１の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】結晶質の実施例３５のコハク酸塩形態１の特徴的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】結晶質の実施例３５のコハク酸塩形態１の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。
【図４】結晶質の実施例３５のフマル酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】結晶質の実施例３５のフマル酸塩の特徴的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】結晶質の実施例３５のフマル酸塩の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。
【図７】結晶質の実施例３５のコハク酸塩形態２の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図８】結晶質の実施例３５のコハク酸塩形態２の特徴的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】結晶質の実施例３５の塩酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１０】結晶質の実施例３５の塩酸塩の特徴的なＳＴＡサーモグラムを示す図である。
【図１１】結晶質の実施例３５の安息香酸塩の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１２】結晶質の実施例３５の安息香酸塩の特徴的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、コハク酸又はフマル酸と、式（Ｉ）
【化２】
2021535103.tif 000004
【００１２】
〔式中、
Ｙは、Ｈ又はＣＨ３を表し；
Ｔは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｘは、以下のスルホキシイミン基のうちの１つを表し：
Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は、ＮＳ（Ｏ）（Ｒ３’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
そして、
Ｒ３’は、Ｈを表すか、又は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基（ここで、１〜３のＣＨ２基は、ＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基で置き換えられることができ、そしてここで、１〜５個の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置き換えられることができる）を表す〕
の化合物との酸付加塩、並びに、その立体異性体、固体形態（例えば、溶媒和物及び多形形態）に関する。
【００１３】
本発明による「固体形態」は、好ましくは、化合物及び／又はその塩及び／又はその溶媒和物の任意の固体状態、好ましくは、多形形態を包含する結晶形態のみではなく、非晶質形態も概して包含する用語である（以下のものを参照されたい：Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ，Ｓ．ら、Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｓ．，２０１２，１２（５），ｐｐ２１４７−２１５２）。
【００１４】
多形性は、単一化合物の異なる固体形態又は結晶形態の存在を記載し、そして、それは、特定の化合物及び複合体の特性である。従って、多形体又は多形形態は、同じ分子式を共有する異なる固体であるが、各多形体又は多形形態は、異なった物理的特性を有し得る。従って、単一化合物から、各形態が異なる別個の物理特性（例えば、異なる溶解度プロフィール、異なる融点温度、及び／又は、異なるＸ線回折ピーク）を有するさまざまな多形形態が生じ得る。
【００１５】
多形形態の生成は、結晶化の条件、例えば、溶媒（類）の選択、溶媒の添加速度、温度、撹拌速度、過飽和のレベル及び不純物のレベルによって決定され得る。従って、異なる結晶化プロセスによって、異なる多形体が生じ得る。多形体は、さらにまた、異なる安定性を有し、そして、１つの形態から別の形態に自発的に変換し得る。
【００１６】
どのような形態でも見いだされ得るという不確実性と新たな形態を調製するための標準的な方法が欠如していることの両方に関する多形性の予測不可能性については、例えば、「Ａ．Ｇｏｈｏ，“Ｔｒｉｃｋｙ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌ．１６６（８），Ａｕｇｕｓｔ  ２１，２００４」及び「Ａ．Ｍ．Ｒｏｕｈｉ，“Ｔｈｅ  Ｒｉｇｈｔ  Ｓｔｕｆｆ，”Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２４，２００３，ｐａｇｅｓ３２−３５」の中で論じられている。
【００１７】
多形体は、さまざまな分析技術によって互いに識別することができる。多形体は異なる分光学的特性を示し、そして、赤外分光法、ラマン分光法及び１３Ｃ−ＮＭＲ分光法を用いて識別することができる。各結晶形態が異なる方法でＸ線を回折するという事実によって、２種類の多形形態を識別及び差別化するためにＸ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）を使用することもできる。さらに、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、同時熱分析（ＳＴＡ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のような熱的方法は、特定の多形体に固有の情報を提供することができる。化合物の多形形態は、赤外分光法のような別の方法によっても識別することが可能である。多形体の一般的な概説及び多形体の医薬用途に関しては、以下のものを参照されたい：「Ｇ．Ｍ．Ｗａｌｌ，Ｐｈａｒｍ  Ｍａｎｕｆ．３，３３（１９８６）」、「Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ  ａｎｄ  Ｗ．ＭｃＣｒｏｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５８，９１  １（１９６９）」、及び、「Ｊ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４，１２６９（１９７５）」。
【００１８】
その物理化学特性は、個々の多形形態の間で著しく異なり得る。例えば、溶解度及び溶解速度は多形体の間で異なり得るが、それによって、生物学的利用能が潜在的に異なり得る。さらに、化合物の加工特性に影響を及ぼす流動性及びコンパクタビリティ（ｃｏｍｐａｃｔａｂｉｌｉｔｙ）のような機械特性も異なり得る。化合物又はその投与形態の安定性、蒸気不透過性及び貯蔵寿命も、選択された多形体に依存し得る。
【００１９】
同一の医薬活性成分の多形形態の間の潜在的な相違を考慮して、多形成を制御するために規制医薬品承認機関（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）によって定められた広範な要件がある。特に、所与の医薬品の中に同一の再現可能な単一の多形形態のみが設定されていること、又は、多形形態の混合物が一貫して再現可能に得られ、それによって、当該医薬品が全ての点で常に同一であり続けること、が通常求められている（ＩＣＨ  Ｔｏｐｉｃ  Ｑ６Ａ，Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｔｅｓｔ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ．Ｍａｙ  ２０００  ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／３６７／９６）。
【００２０】
所与の薬物の多形形態の混合物は、不安定で医薬品の一貫性に影響を与える多形形態で構成され得るか又はそのような多形形態を含み得るので、医薬の開発には多くの場合適していない。
【００２１】
従って、製薬業界は、医薬品の開発に適した単一の安定な多形形態及び単一の安定な多形体の特定の再現可能な製造プロセスを見いだすために、多大な資源を投資している。
【００２２】
本発明の溶媒和物を包含する多形形態は、望ましい加工特性（例えば、取り扱いの容易性、加工の容易性、貯蔵安定性及び精製の容易性）を有する材料、又は、改善された特性を有する別の多形形態への変換を促進する望ましい中間体結晶形態としての材料を提供する。さらに、本発明は、好ましくは熱力学的安定性、増強された溶解度、作用の迅速な開始及び増強された生物学的利用能を示す薬物物質の安定した形態を提供する。本発明の好ましい酸付加塩は、前記特性のうちの少なくとも１つが改善されている。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ１）、式（Ｉ２）及び式（Ｉ３）：
【化３】
2021535103.tif 000005
【００２４】
〔式中、Ｘ及びＹは、上記で与えられている意味を有する〕
の化合物の酸付加塩及びその固体形態（例えば、溶媒和物及び多形形態）に関する。
【００２５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ１ａ）及び式（Ｉ１ｂ）、式（Ｉ２ａ）及び式（Ｉ２ｂ）、並びに、式（Ｉ３ａ）及び式（Ｉ３ｂ）：
【化４】
2021535103.tif 000006
2021535103.tif 000007
【００２６】
〔式中、Ｘ及びＹは、上記で与えられている意味を有する〕
の化合物の酸付加塩及びその固体形態（例えば、溶媒和物及び多形形態）に関する。
【００２７】
特に好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、ＹはＨであり、及び、ＴはＮである〕の化合物である。一層さらに好ましいのは、下記式（Ｉ１ａ１）、式（Ｉ２ａ１）及び式（Ｉ３ａ１）：
【化５】
2021535103.tif 000008
【００２８】
〔式中、Ｘは、上記で与えられている意味を有する〕の化合物である。
【００２９】
さらに好ましくは、本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｘは、
【化６】
2021535103.tif 000009
【００３０】
［ここで、Ｒ３’は、上記で与えられている意味を有する］
の群から選択される〕の化合物の酸付加塩に関する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩及びその固体形態（例えば、多形形態）に関し、ここで、Ｒ３’は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【００３２】
極めて好ましいのは、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（ＩＬ）：
【化７】
2021535103.tif 000010
2021535103.tif 000011
【００３３】
の化合物のコハク酸又はフマル酸の酸付加塩及びその固体形態（例えば、多形形態）である。
【００３４】
化合物（Ｉａ）及びその固体形態が最も好ましい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、単一のジアステレオマーとして使用するか、及び／又は、当業者にはよく知られている方法で測定した場合に、１０％以上、好ましくは５０％以上、及び、さらに好ましくは９５％を超える、９６％を超える、９８％を超える若しくは９９％を超えるエナンチオマー過剰であるエナンチオマーとして使用する。
【００３６】
化合物（特に、本発明による化合物）を定義するために本明細書中で使用される命名法は、概して、化合物及び特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機構の規則に基づいている。本発明の化合物は、プログラム「ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００」又は「ＡＣＤ  Ｌａｂ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１」又は「Ｉｎｓｔａｎｔ  ＪＣｈｅｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：１５．１２．７．０」で使用される基準に従って命名されている。
【００３７】
本発明のコハク酸付加塩及びフマル酸付加塩は、異なるモル比で得ることができる。本発明のモノ酸付加塩、即ち、式（Ｉ）の化合物とそれぞれの酸のモル比が１：１であるコハク酸付加塩及びフマル酸付加塩が特に好ましく、そして、安定であり、可溶性であり、及び／又は、別の改善された特性を示すことが分かった。
【００３８】
本発明による式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の好ましい調製方法は、以下の工程を含む：
（ａ）  式（Ｉ）の化合物及びコハク酸又はフマル酸を、適切な溶媒又は溶媒混合物に懸濁又は溶解させ；
（ｂ）  工程（ａ）で得られた混合物を、約３０℃〜選択された溶媒の沸点付近の温度、好ましくは、約５０℃〜約１００℃の温度、最も好ましくは、約６０℃、約７０℃又は約８０℃に加熱し、そして、その混合物を室温まで冷却させ；
（ｃ）  場合により、工程（ｂ）を数回繰り返し；
（ｄ）  このようにして得られた固体を分離し、乾燥させる。
【００３９】
本発明の酸付加塩を調製する方法に適している溶媒は、好ましくは：水、又は、アルコール類、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１−プロパノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、シクロペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、２−プロペン−１−オール、ケトン類、例えば、アセトン、エステル類、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、及び、上記溶媒の均一混合物、例えば、ＭｅＯＨ／水（例えば、５０／５０（ｖ／ｖ）混合物として）、又は、ＩＰＡ／水（例えば、９０／１０（ｖ／ｖ）混合物として）、又は、ＭｅＣＮ／水（例えば、９５／５（ｖ／ｖ）混合物として）である。
【００４０】
医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。該製剤の中の予防的に又は治療的に活性な成分の濃度は、約０．１〜１００重量％で変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又はその薬学的に許容されるものは、それぞれの塩基に基づいて計算して、用量単位当たり、約０．５〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、１〜７００ｍｇ、最も好ましくは、５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、１日の合計摂取量に適している。言い換えれば、１日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．０２〜１００ｍｇである。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）〔好ましくは、式（Ｉａ）〕の化合物の１日用量、即ち、所与の日の間に患者に与えられる全用量の和は、それぞれの塩基に基づいて計算して、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約１００ｍｇ〜３００ｍｇであり、例えば１日１回与えられる約２００ｍｇ、２２５ｍｇ若しくは２７０ｍｇであるか、又は、１日２回与えられる約５０ｍｇ、７０ｍｇ若しくは１００ｍｇであり、これらは、好ましくは経口投与される。本発明の酸付加塩は、好ましくは、経口投与される。
【００４２】
以下の実施形態は、本発明の酸付加塩の使用に関する。
【００４３】
１．  神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び脳卒中から選択される症状の治療において使用するための、本発明による酸付加塩。
【００４４】
２．  症状の治療において使用するための実施形態１に記載の酸付加塩であって、前記症状が、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン・スパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・橋脳・黒質変性症（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を包含する）、進行性非流暢性失語、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、意味性認知症、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病及びパーキンソン病の群から選択され、好ましくは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病の群から選択される、前記酸付加塩。
【００４５】
３．  タウオパシーを治療する方法であって、ここで、そのような本発明による酸付加塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与する、方法。
【００４６】
４．  グリコシダーゼを阻害する方法であって、ここで、グリコシダーゼを発現する系を、グリコシダーゼが阻害されるように、インビトロ条件下で、塩酸、マレイン酸又は酒石酸の酸付加塩と本発明による酸付加塩と接触させる、方法。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の調製
本発明の酸付加塩の好ましい形態は、薬物として使用するのに十分な特性を示す。特に、そのような好ましい化合物は、高い固体状態安定性、肝臓ミクロソームの存在下での高い安定性、高い酸化安定性及び適切な浸透性を示す。さらに好ましい本発明の化合物は、強力な生物学的活性、例えば、脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルによって、薬物としての適合性を示す。そのようなパラメータを測定するための関連する試験は、当業者には知られており、例えば、固体状態安定性（Ｗａｔｅｒｍａｎ  Ｋ．Ｃ．（２００７）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２４（４）；７８０−７９０）、肝臓ミクロソーム存在下での安定性（Ｏｂａｃｈ  Ｒ．Ｓ．（１９９９）  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２７（１１）；１３５０−１３５）及び浸透性（例えば、Ｃａｃｏ−２  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ，Ｃａｌｃａｇｎｏ  Ａ．Ｍ．（２００６）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ３（１）；８７−９３）である。ＯＧＡ阻害アッセイにおける高い効力及び上記特性のうちの１以上を示す本発明の化合物は、本明細書で挙げられた適応症に関する薬物として特に適している。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物及びそれを調製するための出発物質は、それぞれ、それ自体が文献に記載されている既知の方法によって、即ち、既知であって反応に適している反応条件下で製造される。
【００４９】
自体既知であるが本明細書中であまり詳細には言及されていない変形形態も使用することができる。必要に応じて、出発物質は、粗反応混合物中で単離しない状態で放置するが、直ちに本発明による化合物に変換させることで、イン・サイツで形成させることもできる。他方、該反応を段階的に実施することも可能である。
【００５０】
以下の略語は、それぞれ、下記定義を意味する：
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量分離Ａｕｔｏｐｒｅｐ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００５１】
概して、本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製することができる。概して、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物についての合成経路は、各分子の具体的な置換基に依存し、そのような要素は当業者には理解されている。下記で実施例中に記載されている以下の一般的方法及び手順を用いて、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製することができる。温度、溶媒又は共試薬のような下記スキームに記載されている反応条件は、例としてのみ与えられているものであり、限定的なものではない。典型的な又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）が与えられている場合、別途示されていない限り、別の実験条件も用いることが可能であることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒に応じて変わり得るが、そのような条件は、当業者が通常の最適化手順を用いて決定することができる。全ての保護方法及び脱保護方法に関しては、「Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４」及び「Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９」を参照されたい。
【００５２】
「脱離基」ＬＧは、除去すること又は別の化学基で置き換えることが可能な化学部分を表す。本明細書を通して、用語「脱離基」は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表すか、又は、反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）若しくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシ）を表す。脱離基ＬＧが芳香族環又はヘテロ芳香族環に結合している場合、ＬＧは、さらに、ＳＯ２−アルキル又はＦを表すこともできる。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化に関するこの種のラジカルが、文献に記載されている（例えば、「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ」などの標準的な著作に記載されている）。活性化エステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＨＡＴＵを添加することによって、イン・サイツで形成させる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、キラルクロマトグラフィーによって、又は、キラル分割、光学的に活性な酸を使用する再結晶によって、その対応する別のエナンチオマーと分離させることができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のキラル分割に使用される好ましいキラル酸は、限定するものではないが選択される。望ましいジアステレオマー塩が結晶化するので、好ましくは、これらの酸が使用される。選択的な結晶化のために、好ましくは、約０．５〜約２当量のキラル酸が使用される。キラル酸を用いたキラル分割に好ましく使用される溶媒及び溶媒混合物は、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）中の約２〜約５０％Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ（メタノール）中の２〜５０％Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）中の２〜５０％Ｈ２Ｏ、ＩＰＡ、ＭＥＫ（メチルエチルケトン、２−ブタノン）中の２〜５０％ＭｅＯＨ、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）中の２〜５０％ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＡｃ、ジオキサンである。別途示されていない場合、溶媒混合物に関する全ての百分率は、体積パーセントで与えられている。
【００５５】
当該調製において、好ましくは、当業者に既知の方法が使用される。さらなる調製方法は、実施例において以下に記載されている通りである。Ｙ、Ｔ及びＸの性質に応じて、式（Ｉ）の化合物を合成するために、異なる合成戦略を選択することができる。下記スキームに示されている調製方法において、Ｙ、Ｔ及びＸは、別途示されていない限り、本明細書中において上記で定義されているとおりである。
【００５６】
式（Ｉ）〔式中、Ｙ、Ｔ及びＸは、上記のように定義される〕の化合物は、適切な相互変換手順（例えば、実施例において後述されている手順）又は当業者にはよく知られている慣習的な相互変換手順を用いて、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。
【００５７】
当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーまたはキラル分割によって、又は、光学的に活性な酸を用いる再結晶によって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物に分離させることができる（スキーム１）。
【００５８】
スキーム１
【化８】
2021535103.tif 000012
【００５９】
式（Ｉ）〔式中、Ｙ、Ｔ及びＸは、上記のように定義される〕の化合物は、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）〔式中、ＬＧは、上記で定義されている脱離基である〕のヘテロ環に付加させることによって調製することができる。この付加は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ）の中で、塩基（例えば、限定するものではないが、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下、通常の加熱又はマイクロ波照射を用いて、両方の化合物を５０℃〜２００℃の温度で加熱する加熱条件下で実施することができる。あるいは、この付加は、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、ジオキサン、トルエン／ＭｅＯＨ）の中で、リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、ｏ−Ｔｏｌ３Ｐ、Ｘ−Ｐｈｏｓ）及び塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３）の存在下、室温〜１５０℃の温度で（好ましくは、室温で）、数時間（例えば、１時間〜２４時間）にわたり金属錯体（例えば、限定するものではないが、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）によって触媒することができる（スキーム２）。化合物（ＩＶａ）を脱保護した後で、式（ＩＩ）のアミンが得られる。ＰＧは、下記に記載されている化学と適合する適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である。それは、酸性条件下（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨ若しくはジオキサン中のＨＣｌ、又は、ＤＣＭ中のＴＦＡ）で除去して、アミン（ＩＩ）を単離させることができる。
【００６０】
スキーム２
【化９】
2021535103.tif 000013
【００６１】
式（ＩＶ）〔式中、ＰＧは、保護基である〕の化合物は、対応するするケトン（ＩＸ）から、当業者に既知の条件を用いて、例えば、限定するものではないが、還元剤としてのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用し、ＤＣＥの中の１当量のＡｃＯＨの存在下、アミン（ＶＩ）を用いた還元的アミノ化によって調製することができる。あるいは、還元的アミノ化は、２段階で実施することが可能であり、第１に、イミン形成（これは、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒することができる）であり、続いて、適切な還元剤（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨの中のＮａＢＨ４）を用いた還元である（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２）。あるいは、ケトン（ＩＸ）は、ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒中、ＮａＢＨ４のような通常の還元剤を用いて還元して対応するするアルコール（ＶＩＩＩ）とすることができる。アルコール官能性を、次いで、当業者には既知の条件を用いて、適切な脱離基（例えば、限定するものではないが、Ｃｌ又はＯＭｓ）に変換させることができる。アミン（ＶＩ）を中間体（ＶＩＩ）に付加させることによって、化合物（ＩＶ）が形成されるであろう。
【００６２】
スキーム３
【化１０】
2021535103.tif 000014
【００６３】
あるいは、式（Ｘ）〔式中、ＰＧは、適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である〕の化合物は、アミン（ＸＩ）を式（ＩＩＩ）〔式中、ＬＧは、上記で定義されている脱離基である〕のヘテロ環に付加させることによって調製することができる。この付加は、加熱条件下で行うことができ、又は、当業者に既知である条件を使用して及び実施例において以下に記載されているようにして、金属錯体によって触媒することができる（スキーム４）。
【００６４】
ＰＧは、上記に記載されている化学と適合する適切な保護基（例えば、限定するものではないが、ＢＯＣ）である。それは、酸性条件下（例えば、限定するものではないが、ＭｅＯＨ若しくはジオキサンの中のＨＣｌ、又は、ＤＣＭの中のＴＦＡ）で除去でき、アミン（ＸＩＶ）を単離させることができる。それは、実施例に記載されているような当業者によく知られている条件に従って、式（ＩＸ）のケトンを用いた還元的アルキル化によって、式（Ｉ）の化合物にさらに変換させることができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３８４９−３８６２）。あるいは、上記及び実施例において記載されているようにして調製した化合物（ＶＩＩ）にアミン（ＸＩＶ）を付加させることによって、式（Ｉ）の化合物が形成されるであろう。
【００６５】
スキーム４
【化１１】
2021535103.tif 000015
【００６６】
式（ＩＩ）のアミンは、当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、光学的に活性な酸を用いる再結晶によるキラル分割によって式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）のアミンに分割させることができる（スキーム５）。
【００６７】
スキーム５
【化１２】
2021535103.tif 000016
【００６８】
別の調製方法では、式（ＩＸ）のケトンは、室温〜１１０℃の範囲の温度でトルエン中、限定するものではないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２のような触媒の存在下、ハロゲン化アリール（ＸＸ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズの間のスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）クロスカップリング反応によって得ることができる（スキーム６）。
【００６９】
スキーム６
【化１３】
2021535103.tif 000017
【００７０】
Ｘの定義において示されているスルホキシイミン基は、実施例において以下に記載されているように、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階で導入又は生成させることができる。
【００７１】
スルホキシイミン類を調製するための一般的な合成経路は、スキーム７に記載されており、ここで、Ｇ１及びＧ２は、一緒に、式（Ｉ）の化合物の残部を表している。
【００７２】
スキーム７
【化１４】
2021535103.tif 000018
【００７３】
スルホキシイミン類の典型的な合成は、スルフィド（ＸＸＩ）の酸化で開始し、続いて、得られたスルホキシド（ＸＸＩＩ）をイミノ化（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）する。ロジウムが触媒するイミノ化によって、通常、Ｎ−保護スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’＝保護基）が生じ、次いで、これを脱保護することができ、それによって、遊離ＮＨ−スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）が生成される。スルホキシド（ＸＸＩＩ）又はスルフィド（ＸＸＩ）の金属が触媒するイミノ化は、代替的な金属（例えば、限定するものではないが、銅、鉄、マンガン又はルテニウム錯体）を用いて実施することも可能である。ジアセトキシヨードベンゼン［ＰｈＩ（ＯＡｃ）２］の存在下、イン・サイツで生成されたアジ化水素酸、活性化された試薬、例えば、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）又はＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミン（ＤＰＨ）又はカルバミン酸アンモニウムを使用してスルホキシド（ＸＸＩＩ）をイミノ化することによって、遊離スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）が直接得られる。Ｎ−官能基化スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’≠Ｈ）は、遊離ＮＨ−スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）（Ｒ３’＝Ｈ）から、Ｃｕが触媒するアリール化、求核置換反応又は還元的アルキルのような方法によって調製することができる。あるいは、スルホキシイミン（ＸＸＶ）（Ｒ３’≠Ｈ）は、スルフィド（ＸＸＩ）のイミノ化又はスルホキシド（ＸＸＩＩ）の変換によって得ることが可能なスルフィルイミン（ＸＸＩＩＩ）を酸化することによって得ることもできる（「Ｆｒｉｎｇｓ，Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１２６，２２５−２４５」及び引用されている参考文献）。
【００７４】
スルホキシイミン（ＸＸＩＶ）又は（ＸＸＶ）は、当業者に既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって、又は、キラル分割によって、光学的に活性な酸を用いる再結晶によって、式（ＸＸＩＶａ）及び式（ＸＸＩＶｂ）の化合物又は、式（ＸＸＶａ）及び式（ＸＸＶｂ）の化合物に分割させることができる（スキーム８）。
【００７５】
あるいは、スルホキシド（ＸＸＩＩ）は、当業者には既知の方法を使用して、及び、実施例において以下に記載されているようにして、キラルクロマトグラフィーによって又はキラル分割によって、式（ＸＸＩＩａ）及び式（ＸＸＩＩｂ）の化合物に分割させることができる（スキーム８）。
【００７６】
スキーム８
【化１５】
2021535103.tif 000019
【００７７】
式（ＸＸＩＩａ）及び式（ＸＸＩＩｂ）のキラルスルホキシドは、それぞれ、式（ＸＸＩＶａ）及び式（ＸＸＩＶｂ）のキラルスルホキシイミンに、又は、それぞれ、式（ＸＸＶａ）及び式（ＸＸＶｂ）のキラルスルホキシイミンに、変換させることができる。立体配置を保持しながらの立体特異的変換は、ロジウムが触媒するイミノ化及びそれに続く脱保護によって（Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，６，１３０５−１３０７）、又は、ＭｅＯＨの中でカルバミン酸アンモニウム及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２を用いたイミノ化によって、実施することが可能であり、それによって、直接、（ＸＸＩＶａ）及び（ＸＸＩＶｂ）が得られる（Ｍ．Ｚｅｎｚｏｌａら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，７２０３−７２０７）。
【００７８】
キラルスルホキシドへの主要な経路がスキーム９に示されている。ラセミ混合物の分割（経路ｉ）は、化学的アプローチ又は酵素的反応のいずれかによるキラルスルホキシドを製造するために使用される１つの可能な方法である。ジアステレオ化学的に純粋なスルフィネートの変換は、高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）値を有するスルホキシドを生成させる代替的な経路である（経路ｉｉ）。酵素的な又は非酵素的な方法によるプロキラルなスルフィド（ＸＸＩ）のエナンチオ選択的酸化は、エナンチオ富化されたスルホキシドを調製するための比較的直接的な方法を表している（経路ｉｉｉ）。別の調製方法（経路ｉｖ）は、硫黄原子における立体化学を失うことなく、一部のキラルスルホキシドの構造を修飾することである（Ｏｒｇａｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔａｋｅｓｈｉ  Ｔｏｒｕ；２００８）。
【００７９】
スキーム９
【化１６】
2021535103.tif 000020
2021535103.tif 000021
【００８０】
プロキラルなスルフィド（ＸＸＩ）の式（ＸＸＩＩａ）又は式（ＸＸＩＩｂ）のキラルスルホキシドへのエナンチオ選択的酸化に関する１つのアプローチは、酸化剤と組み合わせてキラル遷移金属錯体を使用することである（経路ｉｉ）。典型的には、それは、限定するものではないが、化学量論的又は触媒量のＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４）のような金属、酒石酸ジエチル、マンデル酸（ｍａｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ビナフトール、ジブロモ−ビナフトール、ヒドロベンゾイン又は当業者に知られている別のリガンドから選択されるキラルリガンド、例えば、限定するものではないがクメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｈ２Ｏ２のような酸化剤を含み、そして、場合により、水、又は、第３級アミン、例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｎ−メチルモルホリン又は１，４−ジメチル−ピペラジンを添加する（Ｇ．Ｅ．Ｏ’Ｍａｈｏｎｙら、Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０；Ｊ．Ｌｅｇｒｏｓら、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００５，３４７，１９−３１）。キラルリガンドの存在下で、代替的な金属（例えば、限定するものではないが、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ又はＷ）を使用することもできる（Ｇ．Ｅ．Ｏ’Ｍａｈｏｎｙら、Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０；Ｊ．Ｌｅｇｒｏｓら、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００５，３４７，１９−３１）。ヘテロ芳香族スルフィド類の化学選択的及びエナンチオ選択的な接触酸化は、カルボン酸、例えば、アダマンチンカルボン酸、及び、例えば、限定するものではないが、Ｈ２Ｏ２のような酸化剤の存在下で、キラルリガンド、例えば、ポルフィリン様リガンドを有するマンガン錯体を用いて、さまざまな程度の選択性で達成することができる（Ｄａｉ，Ｗ．ら、ＡＣＳ  ｃａｔａｌ．２０１７，７，４８９０−４８９５）。さらに精製して、適切なエナンチオマー的純度を達成することができる。
【００８１】
あるいは、式（ＸＸＩＩ）のスルホキシドのスルホン（ＸＸＶＩ）への速度論的分割は、同様の条件下及びよく知られている方法に従って達成することができ、変化していない１種類のエナンチオ富化されたスルホキシドが残る（Ｇ．Ｅ．Ｏ’Ｍａｈｏｎｙら、Ａｒｋｉｖｏｃ  ２０１１（ｉ）１−１１０）。
【００８２】
反応を好ましくは塩基性条件下で行う場合、適切な塩基は、金属酸化物、例えば、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（特に、水酸化バリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコラート類（特に、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）及びいくつかの有機塩基（例えば、特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン又はジエタノールアミン）から選択し得る。
【００８３】
その反応は、通常、不活性溶媒中で行う。適切な不活性溶媒は、例えば、以下のものである：炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えば、アセトン又はブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、ギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル；又は、前記溶媒の混合物。特に好ましいのは、ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンである。
【００８４】
使用する条件に応じて、反応時間は、数分〜１４日間であり、反応温度は、約−８０℃〜１４０℃であり、通常は、−５０℃〜１２０℃であり、好ましくは、−２０℃〜１００℃である。
【００８５】
実験部分
化合物の調製
式（Ｉ）に従う化合物は、液相及び固相の両方の化学プロトコル又は混合液相及び固相プロトコルを用いて、容易に入手可能な出発物質から幾つかの合成アプローチによって調製することができる。合成経路の例は、実施例において以下に記載されている。報告されている全ての収率は、最適化されていない収率である。別途示されていない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、分離して、エナンチオマー的に富化された混合物又は純粋なエナンチオマーを提供することができる。
【００８６】
以下の実験的記載において使用した市販の出発物質は、別途記載されていない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから購入した。
【００８７】
下記実施例において提供されているＨＰＬＣデータ、ＭＳデータ及びＮＭＲデータは、以下のようにして得られる。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＡＶ−ＩＩ及びＡＶ−ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて実施した。重水素化溶媒の残留シグナルを内部基準として用いた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ  ＮＭＲの場合は、δ＝２．５０、及び、ＣＤＣｌ３の場合、７．２６）。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広幅線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）。
【００８９】
ＬＣＭＳ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２９０  ｉｎｆｉｎｉｔｙ  １１；
方法Ａ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード；
方法Ｂ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード；
方法Ｃ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ−ＡＣＮ；流速：１．５ｍＬ／分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
【００９０】
ＨＰＬＣ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；以下のように、ＵＶ検出による％を使用（ｍａｘｐｌｏｔ）；
方法Ａ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；
方法Ｂ：方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＡＣＮ；流速：１．０ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【００９１】
キラルＨＰＬＣ分析条件：
機器名：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ｉｎｆｉｉｎｉｔｙ  ＩＩ；
方法Ａ：移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６０：４０）の中の０．１％ＤＥＡ；流速：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
【００９２】
キラルＳＦＣ分析条件：
機器名：ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ８０、及び、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ２００（分析的）
ＣＯ２と共溶媒の間の比率は、６０：４０〜８０：２０の範囲である；
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流速：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｂ：移動相：メタノール２０ｍＭアンモニア、流速：１０ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｃ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア、流速：４ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｄ：移動相：ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニア、流速：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｅ：移動相：ＩＰＡ、流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
【００９３】
分取ＨＰＬＣ分析条件：
方法Ａ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＣＡＮ；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）、又は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）；
方法Ｂ：Ａ−Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）、又は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０×２５０ｍｍ、１０μｍ）。
【００９４】
キラル分取ＳＦＣ分析条件：
機器名：ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ８０、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ２００、及び、ＰＩＣ  ＳＦＣ  １０−１５０
ＣＯ２と共溶媒の間の比率は、６０：４０〜８０：２０の範囲である；
方法Ａ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア；流速：３ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｂ：移動相：メタノール中２０ｍＭアンモニア；流速：５ｍＬ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｃ：移動相：ＩＰＡ中２０ｍＭアンモニア；流速：５ｍＬ／分；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｄ：移動相：ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニア；流速：４ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；
方法Ｅ：移動相：ＩＰＡ、流速：１００ｍＬ／分；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）。
【００９５】
一般的なフラッシュクロマトグラフィー条件（中間体又は式（Ｉ）の化合物の精製に使用される）：シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶離液として使用される勾配：石油エーテル中の１０％から８０％までのＥｔＯＡｃ、又は、ＤＣＭ中の１％から１５％までのＭｅＯＨ。
【００９６】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の単一モードマイクロ波リアクター「ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ」で実施した。
【００９７】
比旋光度
機器名：Ａｕｔｏｐｏｌ  ＶＩ（供給元：Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，  Ｈａｃｋｅｔｔｓｔｏｗｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）。
【実施例】
【００９８】
合成：
中間体１：  ５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化１７】
2021535103.tif 000022
【００９９】
段階１：  １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン：
【化１８】
2021535103.tif 000023
【０１００】
５−ブロモベンゾチアゾール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、７５０ｇ、３．５１ｍｏｌ）の乾燥トルエン（６Ｌ）中の脱ガスした溶液に、室温で、１−エトキシビニルトリブチルスズ（１．４２Ｌ、４．２１ｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５．６ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗混合物に５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．５Ｌ）を添加した。得られた淡褐色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１２Ｌ）溶液を０℃で１時間かけてゆっくりと添加することによって中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＤＣＭ（７５０ｍＬ）に溶解させ、それにヘキサン（３Ｌ）を添加し、生じた固体を濾過し、固体をＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶解させた。得られた溶液に木炭（３５ｇ）を添加した。有機層を室温で６時間撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７９％（４７５ｇ、淡褐色の固体）。
【０１０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). LCMS: (方法 C) 178.0 (M+H), Rt. 1.4 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.6 分, 97.2% (Max).
【０１０２】
段階２：  １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール：
【化１９】
2021535103.tif 000024
【０１０３】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（４７５ｇ、２．６８ｍｏｌ））のＭｅＯＨ（４．７５Ｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１５２．２８ｇ、４．０３ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を０℃の氷水（４００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗混合物に水（２．５Ｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をヘキサン：ジエチルエーテル（８：２）を用いて摩砕し、デカントして標題化合物が得られた。収率：９３％粗物（４４０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０１０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 C) 180.1 (M+H), Rt. 1.2 分, 98.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 99.5% (Max).
【０１０５】
段階３：  ５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：
【化２０】
2021535103.tif 000025
【０１０６】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（４４０ｇ、２．４６ｍｏｌ））のＤＣＭ（４．４Ｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、塩化チオニル（５３４ｍＬ、７．３７ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、反応混合物を０−１０℃で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を乾燥ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）と共蒸留し、減圧下で乾燥させて標題化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。収率：１００％粗物（４８８ｇ、黄色の固体）。
【０１０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 C) 198.1 (M+H), Rt. 2.0 分, 50.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.9 分, 66.8% (Max).
【０１０８】
中間体２：  ５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２１】
2021535103.tif 000026
【０１０９】
段階１：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン
【化２２】
2021535103.tif 000027
【０１１０】
５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール（１０ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の脱ガスした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−エトキシビニルトリブチルスズ（１６．２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸発させ、次いで、粗物質に、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。収率：７２％（６ｇ、黄色の固体）。
【０１１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 192.3 (M+H), Rt. 2.9 分, 96.8% (Max).
【０１１２】
段階２：  １−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化２３】
2021535103.tif 000028
【０１１３】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（６ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２．３７ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を氷で２回クエンチし、減圧下で蒸発させた。得られた反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ヘキサン中７０−９０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。収率：８７％（５．３ｇ、褐色の固体）。
【０１１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 194.2 (M+H), Rt. 2.5 分, 98.9% (Max).
【０１１５】
段階３：  ５−（１−クロロエチル）−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２４】
2021535103.tif 000029
【０１１６】
１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（５．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、塩化チオニル（４ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２５℃で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と共蒸留した。得られた粗物質を高真空下で乾燥させて、標題化合物が得られ、これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。収率：５．５ｇ（粗物）、褐色の油状物。
【０１１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.01 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 212.2 (M+H), Rt. 4.26 分, 36.1% (Max).
【０１１８】
中間体６：  ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２５】
2021535103.tif 000030
【０１１９】
段階１：  ４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化２６】
2021535103.tif 000031
【０１２０】
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｇ、２．９７ｍｏｌ）とＴＥＡ（２．５Ｌ、１７．３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（３Ｌ）中の中間体１（４８８ｇ、２．４８ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を６０℃に２４時間加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物に水（１０Ｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（６×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８１％（７００ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０１２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.39 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 4H), 1.41-1.18 (m, 12H). LCMS: (方法 A) 348.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 85.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.89 分, 81.5% (Max).
【０１２２】
段階５：  ５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２７】
2021535103.tif 000032
【０１２３】
４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｇ、２．０２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３Ｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（３．５０Ｌ、４Ｍ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）を用いて摩砕した。塩酸塩を水（２．５Ｌ）に溶解させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）及びＤＣＭ（３×２Ｌ）で洗浄した。得られた水層を６Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ約１２）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。収率：７０％（３５０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０１２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 248.1 (M+H), Rt. 0.88 分, 97.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.6 分, 99.1% (Max).
【０１２５】
中間体７：  （Ｓ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、又は、（Ｒ）−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２８】
2021535103.tif 000033
【０１２６】
ＥｔＯＨ（２Ｌ、２０Ｖ）中の中間体６（１００ｇ、４０５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（４２．３１ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２０分間加熱した。（注記：Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を添加してから３〜５分後、塩の形成がゆっくりと観察された）。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを、ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ、５Ｖ）、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。ｅｅを増大させるために、その塩（６６ｇ、７９％ｅｅ）を、さらに、ＥｔＯＨ（１Ｌ、１０Ｖ）中で２４時間環流し、そして、室温で一晩撹拌した。得られた塩を濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、２Ｖ）、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。同じ手順を繰り返して、９６．１％（２１．２ｇ）のｅｅを達成した。このステップを３００ｇスケールで繰り返して、塩（１１３．２ｇ）が得られた。
【０１２７】
上記で得られた塩（１３４．４ｇ）を水（３００ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３５０ｍＬ）を用いて塩基性化してｐＨ約１４とし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブライン溶液（２×１Ｌ）、水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして、減圧下で濃縮して、標題化合物（エナンチオマー比  ９７．４１：２．５８％）が得られた。収率：８５％（６３．０ｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０１２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.34-2.25 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 248.2 (M+H), Rt. 1.5 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.6 分, 98.7% (Max). キラル HPLC: (方法 A) Rt. 11.1 分, 97.4% (Max).
【０１２９】
キラル分割剤Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を、Ｄ−ジ−ｐ−トルイル酒石酸又は（Ｒ）−（＋）−クロシホスと交換して、同じ生成物を得ることができる。
【０１３０】
中間体６、二塩酸塩（１５．５７ｇ、４８．６０ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム三水和物（２６．４５ｇ、１９４．４ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）、Ｒ−（＋）−クロシホス（８．１１ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ、６０．３ｍｏｌ％）、水（１２０ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）と混合させた。混合物は撹拌後に濃厚な懸濁液になったが、混合物を昇温させ、環流温度に達したときに透明な溶液が得られた。溶液を撹拌しながら冷却し、結晶化が始まるまで、約５〜１０分毎にいくつかの種結晶（小さなスパチュラ、約１０〜２０ｍｇ）を加えた（５〜１０回）。塩の結晶化は、約４５℃で始まった。懸濁液を２０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、固体を水／エタノール（１０／１）（５５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄した。それを２０℃で２日間乾燥させた（１１．１２ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、４４％）。ｅｅは、９７．５％であった。
【０１３１】
この塩を、水（９０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）と一緒に穏やかに還流しながら加熱した。さらにエタノール（２ｍＬ）を加え、溶液を２０℃まで冷却し、６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。２０℃で３日間乾燥させた後、クロシホス塩を単離した（９．５０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、３７％）。ｅｅは、１００％であった。
【０１３２】
上記で得られた１００％ｅｅのクロシホス塩（８．５０ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（４．０４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物中で１．５時間撹拌した。塩化ナトリウム（２０ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液層を分離した。フィルター上及び水層中の単離された固体をトルエン（１２５ｍＬ）と一緒に撹拌した。それを濾過し、濾液層を再び分離した。合わせたトルエン層を乾燥させ、６０℃で蒸発させて、所望の遊離アミンが固化油（３．６０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、９０％、ＮＭＲによる純度）として、９９．６％ｅｅで得られた。
【０１３３】
中間体８：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２９】
2021535103.tif 000034
【０１３４】
段階４：  ２−メチル−５−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化３０】
2021535103.tif 000035
【０１３５】
ピペラジン（１３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体２（４．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中１８−２０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１６％（８７０ｍｇ、薄茶色の粘着性の固体）。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.44-2.24 (m, 4H), 1.33 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 262.2 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.3% (Max).
【０１３７】
中間体９：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【化３１】
2021535103.tif 000036
【０１３８】
段階１：  ２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリミジン
【化３２】
2021535103.tif 000037
【０１３９】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）と１，２−ジメチルジスルファン（２．９２ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加し、同温度で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、次いで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加してクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１３％（０．６ｇ、白色の固体）。
【０１４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 161.1 (M+H), Rt. 2.1 分, 95.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.4 分, 98.5% (Max).
【０１４１】
段階２：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【化３３】
2021535103.tif 000038
【０１４２】
２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリミジン（０．６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６４４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１０−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３３％（３３０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０１４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 2H), 2.92 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 177.1 (M+H), Rt. 0.8 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.6% (Max).
【０１４４】
中間体１０：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３４】
2021535103.tif 000039
【０１４５】
中間体９（０．９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．０ｍＬ、２０Ｖ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（１．１５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．８ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（２．４６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７４％（１．１ｇ、白色の固体）。
LCMS: (方法 A) 288.0 (M+H), Rt. 3.8 分, 71.1% (Max).
【０１４６】
中間体１１及び中間体１２：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｒ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、及び、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｓ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３５】
2021535103.tif 000040
【０１４７】
段階１：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリミジン：
【化３６】
2021535103.tif 000041
【０１４８】
中間体９（５０２ｇ、２．８４ｍｏｌ）を、ＳＦＣ分析（Ｐｉｃ  ＳＦＣ  １０−１５０；ＣＯ２：ＩＰＡ（７０：３０）；カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×３０）；流速：１００ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；サイクル時間：５分；背圧：１００ｂａｒ、方法Ｅ）によって分離させた。最初の溶出ピーク（２５０．０ＬのＩＰＡ）を４０℃で濃縮した。収率：４０％（２０１．０ｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 2H), 2.98 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 177.0 (M+H), Rt. 0.7 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 B) Rt. 2.04 分, 99.8% (Max). キラル SFC: (方法 E) Rt 2.1 分,100% (Max).
【０１４９】
２番目の溶出ピーク（２５０．０ＬのＩＰＡ）を４０℃で濃縮した。収率：３６％（１８０．０ｇ、白色の固体）。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).LCMS: (方法 A) 177.0 (M+H), Rt. 0.8 分, 99.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.02 分, 98.8% (Max). キラル SFC: (方法 E) Rt 4.6 分, 99.7%.
【０１５１】
段階２：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｓ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、及び、Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）−（Ｒ）−（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
段階１で単離された最初に溶出した化合物（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（０．６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．３６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中２５−２８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１１が得られた。収率：８６％（０．６９ｇ、白色の固体）。
【０１５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 191.9 (M−COCF3+H), Rt. 3.8 分, 73.8%.
【０１５３】
段階１で単離された２番目に溶出した化合物（２．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（２．５６ｇ、０．２２６ｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．８２５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（２５０ｍｇ、０．５６ｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（５．４９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１５−２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体１２が得られた。収率：６２％（２．０ｇ、白色の固体）。
【０１５４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 2H), 4.04 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 288.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
【０１５５】
中間体１３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化３７】
2021535103.tif 000042
【０１５６】
段階１：  ２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリミジン
【化３８】
2021535103.tif 000043
【０１５７】
亜硝酸ｔ−ブチル（５．９９ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）と１，２−ジエチルジスルファン（９．４ｇ、７７．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−クロロピリミジン−５−アミン（５ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を濃縮して粗物質が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：６０−１２０メッシュ、溶離液：石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２４％（１．６ｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).
【０１５８】
段階２：  ２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリミジン
【化３９】
2021535103.tif 000044
【０１５９】
２−クロロ−５−（エチルチオ）ピリミジン（１．６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２．０ｍＬ、２０Ｖ）中の０℃まで冷却した攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１０−１２％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５８％（１．０ｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 2H), 3.31 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 191.2 (M+H), Rt. 1.3 分, 98.7% (Max).
【０１６０】
段階３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４０】
2021535103.tif 000045
【０１６１】
２−クロロ−５−（エチルスルフィニル）ピリミジン（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８．０ｍＬ、２０Ｖ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（１．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．４１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６３％（１．１ｇ、白色の固体）。
【０１６２】
中間体１４：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４１】
2021535103.tif 000046
【０１６３】
段階１：  ２−クロロ−５−（プロピルチオ）ピリミジン
【化４２】
2021535103.tif 000047
【０１６４】
亜硝酸ｔ−ブチル（６．９ｍＬ、５７．９１ｍｍｏｌ）と１，２−ジプロピルジスルファン（１２ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２００ｍＬ）中の攪拌溶液に、２−クロロピリミジン−５−アミン（５．０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、Ａｎｇｅｎｅ）を室温で３０分間で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（２．０ｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 2H), 2.68 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.81-1.54 (m, 2H), 1.14-0.90 (m, 3H). LCMS: (方法 A) 189 (M+H), Rt. 3.7 分, 94.5 (Max).
【０１６５】
段階２：  ２−クロロ−５−（プロピルスルフィニル）ピリミジン
【化４３】
2021535103.tif 000048
【０１６６】
２−クロロ−５−（プロピルチオ）ピリミジン（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、１．８９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で６０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４３％（０．９ｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
【０１６７】
段階３：  Ｎ−（（２−クロロピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４４】
2021535103.tif 000049
【０１６８】
２−クロロ−５−（プロピルスルフィニル）ピリミジン（０．９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、室温で、トリフルオロアセトアミド（０．９２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．５６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（９０．１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．９７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７８％（１．０ｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
【０１６９】
中間体１５：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４５】
2021535103.tif 000050
【０１７０】
段階１：  ２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリジン
【化４６】
2021535103.tif 000051
【０１７１】
亜硝酸ｔ−ブチル（６．０１ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）とジメチルジスルファン（７．３２ｍＬ、７７．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、６−クロロピリジン−３−アミン（５．０ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）を３０分間で少量ずつ添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７３％（４．５ｇ、無色の液体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 160.2 (M+H), Rt. 2.3 分, 95.4% (Max).
【０１７２】
段階２：  ２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリジン
【化４７】
2021535103.tif 000052
【０１７３】
２−クロロ−５−（メチルチオ）ピリジン（４．５ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ、１０Ｖ）中の０℃に冷却した攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．３２ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で６０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：７２％（３．５ｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.89 (s, 3H). LCMS: (方法 A) 176.2 (M+H), Rt. 1.4 分, 96.3% (Max).
【０１７４】
段階３：  Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４８】
2021535103.tif 000053
【０１７５】
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（２．０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（２．５８ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１．８４ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡＣ）２（５．５２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中１６−１８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８６％（２．８ｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS: (方法 B) 190.9 (M−CF3CO), Rt. 2.6 分, 96.4% (Max).
【０１７６】
中間体１８：  １−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン塩酸塩
【化４９】
2021535103.tif 000054
【０１７７】
段階１：  ４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2021535103.tif 000055
【０１７８】
（４−ブロモフェニル）（メチル）スルファン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃピペラジン（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）とＤａｖｅｐｈｏｓ（２．６３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）とＫＯｔＢｕ（４．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の脱ガスした攪拌溶液に、室温で、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．４５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波を照射しながら、１２０℃で１５分間加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた粗混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８８％（６．０ｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.23 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 4H), 3.12-3.09 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). LCMS: (方法 A) 309.2 (M+H), Rt. 4.3 分, 98.7% (Max).
【０１７９】
段階２：  １−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン塩酸塩
【化５１】
2021535103.tif 000056
【０１８０】
４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。収率：８９％（４．８ｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.5 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06-6.93 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
【０１８１】
実施例２２：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化５２】
2021535103.tif 000057
【０１８２】
中間体６（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．１６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８７％（０．２１ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０１８３】
この中間体に、メタノール（２．２ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１５％（３０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.52-2.32 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 95.9% (Max).
【０１８４】
実施例２３：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（イミノ）−λ６−スルファノン
【化５３】
2021535103.tif 000058
【０１８５】
中間体６（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８８％（０．４５ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０１８６】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（６０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.3 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 97.1% (Max).
【０１８７】
実施例２４：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（プロピル）−λ６−スルファノン
【化５４】
2021535103.tif 000059
【０１８８】
中間体６（２３５ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び中間体１４（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（２ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：２８％（１４０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０１８９】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２１％（３５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.39 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.4 分, 97.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 97.6% (Max).
【０１９０】
実施例２５：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化５５】
2021535103.tif 000060
【０１９１】
実施例２２（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、密閉された管の中で反応混合物にＭｅＩ（０．０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中５−６％ＭｅＯＨ）で精製し、そして、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（２３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 5H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 1.94 分, 98.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
【０１９２】
実施例２６：  （６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化５６】
2021535103.tif 000061
【０１９３】
中間体６（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１５（４４６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：４１％（２５２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０１９４】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（１６８．８９ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.67-2.33 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.0 (M+H), Rt. 1.8 分, 97.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 97.6% (Max).
【０１９５】
実施例２７：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（エチルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化５７】
2021535103.tif 000062
【０１９６】
実施例２２（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に臭化エチル（０．１６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：１５％（３０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.68 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.80 Hz, 3H) 1.08 (t, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 95.9% (Max).
【０１９７】
実施例２８：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イソプロピルイミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化５８】
2021535103.tif 000063
【０１９８】
実施例２２（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１７ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物に臭化イソプロピル（９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物を分取ＨＰＬＣ（条件方法Ｂ）で精製した。収率：８％（１２．５ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11-4.10 (m, 4H), 3.85 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.52-2.33 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: (方法 A) 445.0 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.3 分, 97.4% (Max).
【０１９９】
実施例２９：  （２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（（２−メトキシエチル）イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化５９】
2021535103.tif 000064
【０２００】
実施例２２（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、臭化メトキシメチル（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製した。収率：８％（１４．３ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 460.9 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.1% (Max).
【０２０１】
実施例３０：  （６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化６０】
2021535103.tif 000065
【０２０２】
実施例２６（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（２７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.8 (M +H), Rt. 1.9 分, 97.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 97.3% (Max).
【０２０３】
実施例３１：  （（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化６１】
2021535103.tif 000066
【０２０４】
段階１：  ５−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６２】
2021535103.tif 000067
【０２０５】
中間体６（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．８４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．４６９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を減圧下に４５℃で蒸発させ、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡＣ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６１％（５００ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 9.38 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 406.2 (M +H), Rt. 3.0 分, 99.9% (Max).
【０２０６】
段階２：  （（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン
【化６３】
2021535103.tif 000068
【０２０７】
５−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−ｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＳ，Ｓ−ジメチルスルフイミド（８３．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＣＨＣｌ３中８−１０％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４％（１０．７ｍｇ、褐色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.0 (M+H), Rt. 2.1 分, 98.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 98.8 (Max).
【０２０８】
実施例３３：  （４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化６４】
2021535103.tif 000069
【０２０９】
段階１：  ５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６５】
2021535103.tif 000070
【０２１０】
中間体１８（１．６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．７６ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、中間体１（１．２９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩加熱した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２５％（６００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).  LCMS: (方法 A) 369.9 (M +H), Rt. 2.3 分, 83.3% (Max).
【０２１１】
段階２：  ５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化６６】
2021535103.tif 000071
【０２１２】
５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（７２２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３４％（２５０ｍｇ、淡黄色の粘着性の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 386.5 (M +H), Rt. 1.7 分, 83.3% (Max).
【０２１３】
段階３：  （４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化６７】
2021535103.tif 000072
【０２１４】
５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、２０Ｖ）中の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（１４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１１８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１４．３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１６６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（４−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：８％（２５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２１５】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：６％（４．８６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 401.0 (M +H), Rt. 1.9 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 96.9% (Max).
【０２１６】
実施例３４：  （２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化６８】
2021535103.tif 000073
【０２１７】
中間体７（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１０（４４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（６−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：３９％（２７３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２１８】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３４％（１９０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 402.8 (M+H), Rt. 1.8 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 99.8% (Max).
【０２１９】
実施例３５：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化６９】
2021535103.tif 000074
【０２２０】
中間体７（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１１（４４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体が得られた。収率：３９％（２７３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２２１】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１０％（１５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.3 (M +H), Rt. 1.8 分, 99.6% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.8 分, 99.2% (Max). キラル SFC: (方法 B) Rt 9.3 分, 99.9% (Max). [α]25D = -107.69, c 0.104 (MeOH).
【０２２２】
実施例３６：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化７０】
2021535103.tif 000075
【０２２３】
中間体７（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体１２（４４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体が得られた。収率：３９％（２７３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２２４】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１４％（２２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.3 (M+H), Rt. 1.8 分, 93.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 94.5% (Max). キラル SFC: (方法 B) Rt 10.2 分, 98.8% (Max). [α]25D = -18.64, c 0.103 (MeOH).
【０２２５】
実施例３７：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化７１】
2021535103.tif 000076
【０２２６】
実施例３５（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（３５．７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物にヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２７％（４１．２ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 7H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 98.1% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 98.5% (Max).
【０２２７】
実施例３８：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化７２】
2021535103.tif 000077
【０２２８】
段階１：  Ｎ−（（Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、又は、Ｎ−（（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
中間体６（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ，）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）及び中間体１２（４６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４４％（３２０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 268.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
【０２２９】
段階２：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
段階１の生成物（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８４％（２１０ｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
【０２３０】
実施例３９：  （Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化７３】
2021535103.tif 000078
【０２３１】
中間体６（０．４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１１（４６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、石油エーテル中６０−８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体Ｎ−（（Ｒ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド又はＮ−（（Ｓ）−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：４４％（３２０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.58-2.43 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1.0 (M+H), Rt. 1.9 分, 92.8% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 3.8 分, 96.1% (Max).
【０２３２】
この中間体（３１０ｍｇ、０．６２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８４％（２１０ｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt. 1.6 分, 99.9% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 1.9 分, 99.7% (Max).
【０２３３】
実施例４０：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化７４】
2021535103.tif 000079
【０２３４】
実施例３９から得られた２種類のエナンチオマーの混合物を、ＳＦＣ（方法Ｈ：メタノール中２０ｍＭアンモニア、カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ）で分離させた。１番目に溶出したピークを濃縮して、標題化合物が得られた。収率：２１％（３５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt 1.6 分, 99.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 1.8 分, 98.9% (Max).  キラル SFC: (方法 B) Rt. 8.1 分, 100% (Max).
【０２３５】
実施例４１：  （Ｓ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｓ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン、又は、（Ｒ）−（２−（４−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン
【化７５】
2021535103.tif 000080
【０２３６】
実施例３８の２種類のエナンチオマーの混合物をＳＦＣ（方法Ｈ：メタノール中２０ｍＭアンモニア、カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ）で分離させた。１番目に溶出したピークを濃縮して、標題化合物が得られた。収率：２８％（４６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.13 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 2H),1.42 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 403.1 (M+H), Rt 1.6 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A), Rt 1.9 分, 99.5% (Max). キラル SFC: (方法 B) Rt. 9.33 分, 100% (Max).
【０２３７】
実施例４２：  イミノ（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化７６】
2021535103.tif 000081
【０２３８】
中間体８（０．８８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：２２％（２４６ｍｇ、白色の固体）。
【０２３９】
この中間体に、メタノール（２２．０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：２３％（１５ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.43-2.39 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 417.3 (M+H), Rt. 2.1 分, 97.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 97.1% (Max).
【０２４０】
実施例４３：  エチル（イミノ）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化７７】
2021535103.tif 000082
【０２４１】
中間体８（０．２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５０ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体Ｎ−（エチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドが得られた。収率：９４％（０．４８ｇ、淡黄色の粘着性の固体）。
【０２４２】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＥｔＯＡｃ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５％（２０ｍｇ、白色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 431.3 (M+H), Rt. 2.5 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 98.3% (Max).
【０２４３】
実施例４４：  イミノ（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（プロピル）−λ６−スルファノン
【化７８】
2021535103.tif 000083
【０２４４】
中間体８（２４９ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１４（３００ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（２ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）（プロピル）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：２７％（１３６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２４５】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１８％（２６．５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.59 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 445.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 99.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt 2.4 分, 99.7% (Max).
【０２４６】
実施例４５：  メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化７９】
2021535103.tif 000084
【０２４７】
実施例４２（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、密閉管中で、反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で一晩加熱した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中５−６％メタノール）で精製した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。収率：９％（１３ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 430.8 (M+H), Rt. 2.2 分, 98.7% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.3% (Max).
【０２４８】
実施例４６：  イミノ（メチル）（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−λ６−スルファノン
【化８０】
2021535103.tif 000085
【０２４９】
中間体８（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び中間体１５（４２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣでモニターし、次いで、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０−４００メッシュ、溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：４０％（２４１ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２５０】
この中間体に、メタノール（７ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３０％（１６３．７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.63-3.59 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.8 (M +H), Rt. 2.1 分, 99.0% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.2% (Max).
【０２５１】
実施例４７：  メチル（６−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（メチルイミノ）−λ６−スルファノン
【化８１】
2021535103.tif 000086
【０２５２】
実施例４６（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．０３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、反応混合物にＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を氷冷水（２ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１５％（１７ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 429.8 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.1 分, 99.6% (Max).
【０２５３】
実施例４８：  （エチルイミノ）（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化８２】
2021535103.tif 000087
【０２５４】
実施例４２（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、ＥｔＩ（０．１８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた反応混合物を氷冷水（２×５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：１９％（３０ｍｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 5H), 2.55-2.39 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 445.0 (M+H), Rt. 2.3 分, 91.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 92.0% (Max).
【０２５５】
実施例４９：  （イソプロピルイミノ）（メチル）（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化８３】
2021535103.tif 000088
【０２５６】
実施例４２（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化イソプロピル（０．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応物を氷冷水（２×５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：８％（１１ｍｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.4 分, 99.3% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.5 分, 99.3% (Max).
【０２５７】
実施例５０：  イミノ（メチル）（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−λ６−スルファノン
段階１：  ２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化８４】
2021535103.tif 000089
【０２５８】
中間体１８（１．７２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（３．４５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及び中間体２（１．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を減圧下に５０℃で蒸発させた。得られた混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：３９％（９００ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H),  3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.96 (s, 3H ) 2.37 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 384.3 (M+H), Rt. 2.3 分, 83.3% (Max).
【０２５９】
段階２：  ２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化８５】
2021535103.tif 000090
【０２６０】
２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ、１０Ｖ）中の攪拌溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を６０分間で少量ずつ添加した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中６０−７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。収率：５１％（４５０ｍｇ、淡黄色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.68-2.34 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 400.3 (M+H), Rt. 1.7 分, 83.3% (Max).
【０２６１】
段階３：  イミノ（メチル）（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−λ６−スルファノン
【化８６】
2021535103.tif 000091
【０２６２】
２−メチル−５−（１−（４−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（４２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ、２０Ｖ）中の攪拌溶液に、室温で、トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中５５−６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（４−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：４０％（２１０ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２６３】
この中間体に、メタノール（１０ｍＬ、２０Ｖ）及びＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、勾配：ＤＣＭ中１−２％メタノール）で精製して、標題化合物が得られた。収率：４％（１６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.59-2.46 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 415.2 (M+H), Rt. 2.2 分, 96.5% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.2 分, 96.0% (Max).
【０２６４】
実施例５１、実施例５２、実施例５３及び実施例５４：  （Ｓ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｓ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｒ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｓ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｓ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｒ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン、及び、（Ｒ）−イミノ（メチル）（２−（４−（（Ｒ）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−λ６−スルファノン
【化８７】
2021535103.tif 000092
【０２６５】
中間体８（１．１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによるモニタリング）、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：石油エーテル中９０−９５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、純粋な中間体２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（メチル（２−（４−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アセトアミドが得られた。収率：６１％（１．２ｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２６６】
この中間体に、メタノール（２．５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、．３．１ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。１５分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ、溶離液：ＤＣＭ中３−４％メタノール）で精製して、標題化合物がラセミ形態として得られた。このラセミ化合物の４種類のエナンチオマーを、ＳＦＣ（方法Ｉ：Ｃｈｉｒａｌ精製移動相：ＩＰＡ中４０％２０ｍＭアンモニア、カラム：ＬＵＸ  Ａ１、流速：４．０ｍＬ）で分離させた。
【０２６７】
１番目に溶出したフラクション（実施例５１）の分析；収率：１２％（５５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 3.8 分, 100% (Max).
【０２６９】
２番目に溶出したフラクション（実施例５２）の分析；収率：１１％（４６ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.7% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 4.5 分, 97.6% (Max).
【０２７１】
３番目に溶出したフラクション（実施例５３）の分析；収率：１５％（６５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 99.4% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 99.4% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 4.9 分, 97.4% (Max).
【０２７３】
４番目に溶出したフラクション（実施例５４）の分析；収率：１７％（７５ｍｇ、オフホワイト色の固体）。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (方法 A) 416.8 (M+H), Rt. 2.1 分, 98.2% (Max). HPLC: (方法 A) Rt. 2.0 分, 97.9% (Max). キラル SFC: (方法 C) Rt. 8.5 分, 98.9% (Max).
【０２７５】
実施例Ｂ０１：  医薬調製物
（Ａ）注射用バイアル：  １００ｇの本発明による活性成分及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの３Ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し入れ、無菌条件下で凍結乾燥させ、そして、無菌条件下で密閉した。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０２７６】
（Ｂ）坐剤：  ２０ｇの本発明による活性成分の混合物を、１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオバターと一緒に溶融させ、鋳型の中に注ぎ入れ、冷却した。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０２７７】
（Ｃ）溶液剤：  ９４０ｍＬの２回蒸留水中の１ｇの本発明による活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液剤を調製した。ｐＨを６．８に調節し、溶液剤を１Ｌとし、放射線照射によって滅菌した。この溶液剤は、点眼液の形態で使用可能であった。
【０２７８】
（Ｄ）軟膏剤：  ５００ｍｇの本発明による活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合させた。
【０２７９】
（Ｅ）錠剤：  各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、１ｋｇの本発明による活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、慣習的な方法で錠剤を製造した。
【０２８０】
（Ｆ）コーティング錠剤：  錠剤を（Ｅ）と同様に圧縮し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングを用いて、慣習的な方法で被覆した。
【０２８１】
（Ｇ）カプセル剤：  各カプセルが２０ｍｇの本発明による活性成分を含むように、２ｋｇの本発明による活性成分を慣習的な方法で硬質ゼラチンカプセルに導入した。
【０２８２】
（Ｈ）アンプル剤：  ６０Ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による活性成分溶液を滅菌濾過し、アンプルの中に移し入れ、無菌条件下で凍結乾燥させ、そして、無菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含んでいた。
【０２８３】
（Ｉ）吸入噴霧剤：  １４ｇの本発明による活性成分を１０Ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、溶液を、ポンプ機構を有する市販の噴霧容器に移し入れた。該溶液は、口又は鼻の中に噴霧することが可能であった。１回分の噴霧（約０．１ｍＬ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【０２８４】
実施例Ｃ０１：  物理特性の評価方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
約５〜１０ｍｇのサンプルを、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一斜め切断シリカサンプルホルダー上で穏やかに圧縮した。次いで、サンプルを「Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ」回折計に装入し、以下の実験条件を用いて分析した。
【０２８５】
管陽極：  Ｃｕ
発生装置電圧：  ４０ｋＶ
管電流：  ４０ｍＡ
波長α１：  １．５４０６Å
波長α２：  １．５４４４Å
開始角度［２θ］：  ５
終了角度［２θ］：  ５０
連続走査
【０２８６】
疑わしい新規塩に関しては、４−４０°２θの範囲にわたって、より遅い走査速度も使用した。
【０２８７】
ラマン分光法
サンプルを、ラマンスペクトルについて、以下の条件を使用して「Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  ＤＸＲ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ  Ｒａｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」によって分析した：
露光時間：  １．０秒
取得数：  １０
分光器開口部：  ５０μｍピンホール
格子：  ６００ライン／ｍｍ
レーザー：  Ｈｅ−Ｎｅ  ６３３ｎｍ  １００％パワー
【０２８８】
次いで、測定されたラマンスペクトルを、ソフトウェア「ＯＭＮＩＣＴＭ  ｖ９」を使用してベースライン減算を行うことによって補正した。
【０２８９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
化合物を７ｍｇ／ｍＬの濃度で重水素化ＤＭＳＯに溶解させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、「Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００」（Ｂｒｕｋｅｒ，  Ｃｏｖｅｎｔｒｙ，  ＵＫ）によって得た。ＦＩＤファイルは、ＮＭＲソフトウェア「ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  Ｖ８．０」で処理した。化学シフト及びピークの積分を解析した。
【０２９０】
同時熱分析（ＳＴＡ）
約５ｍｇのサンプルをセラミック製るつぼの中に正確に秤量し、それを周囲温度の「Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＴＡ  ６０００  ＴＧＡ／ＤＴＡ」分析装置のチャンバーの中に入れた。次いで、サンプルを１０℃／分の速度で、典型的には３０℃から３００℃の温度まで加熱し、その間に、重量の変化及びＤＴＡシグナルをモニターした。使用したパージガスは、２０ｃｍ３／分の流速の窒素であった。
【０２９１】
重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）
約１０ｍｇのサンプルをワイヤーメッシュの蒸気収着バランスパンに入れ、「ＩｇａＳｏｒｐ」蒸気収着バランス（Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）にロードした。次いで、サンプルを、それ以上の重量変化が記録されなくなるまで、湿度０％の環境を維持することによって乾燥させた。次いで、サンプルを１０％ＲＨ増分で０−９０％ＲＨの傾斜プロフィールに付し、平衡化が達成されるまで（９９％段階完了）各段階でサンプルを維持した。平衡に達したら、当該装置内の％ＲＨを次の段階まで上昇させ、そして、平衡化手順を繰り返した。収着サイクルの完了後、当該サンプルを同じ手順を使用して乾燥させた。吸着／脱着サイクルは、通常、最初のサイクルでサンプルが変化した場合、２回目を繰り返した。次いで、収着／脱着サイクル中の重量変化をモニターし、それによって、サンプルの吸湿性を測定した。
【０２９２】
実施例Ｃ０２：  実施例３５のコハク酸塩を調製する方法
コハク酸塩を調製する好ましい方法は、以下のとおりであった：
実施例３５の化合物（３．０ｇ）及びコハク酸（０．９７ｇ）を量って２０ｍＬ容ガラス製バイアルの中に入れ、物理的固体混合物にエタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を透明な溶液が得られるまで加熱し、次いで、それを４０℃と周囲温度の間で１８時間にわたって一晩温度サイクルに付した。この間に結晶が沈澱し、蓄積した。追加のエタノール（２ｍＬ）を加えて駆り集め、生成物を周囲温度で濾過し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンの中で５０℃で２４時間乾燥させて恒量にした（収量３．１ｇ）。
【０２９３】
実施例Ｃ０３：  視覚的水溶性
コハク酸塩を量ってガラス製バイアルの中に入れ、水を１００μＬずつ１ｍＬまで加え、その後、０．５ｍＬずつ加えた。コハク酸塩は溶解度が高く、０．８  ｍＬの水に完全に溶解した（＞１２．５ｍｇ／ｍＬ）。
【０２９４】
コハク酸塩に関する特性評価データを以下に要約する：
・  ＸＲＰＤパターンは、図１に示されている；
・  ＮＭＲデータは、化学量論的な単塩と一致した（図２）；
・  ＳＴＡは、約１２５．５℃で開始する溶融に至るまで重量損失を示さなかった。サンプルは、水和も溶媒和もされていなかった（図３）；
・  ＧＶＳは、サンプルがわずかに吸湿性であり、１．８％から８０％ＲＨまでの可逆的な重量増加を示した；
・  １０ｍｇ／２００μＬで水にスラリー化させた後、ＸＲＰＤに変化はなかった；
・  ＩＰＡ／水の中にスラリー化させた後、Ｘ線パターンに変化はなかった；
・  この塩は、視覚的に約１２．５ｍｇ／ｍＬと推定される非常に良好な水溶性を示した；
・  水和物を形成する傾向の証拠はない；
・  これら観察を組み合わせることによって、実施例３５の化合物のコハク酸塩がさらなる研究及び開発のための適切な候補となるであろう。
【０２９５】
実施例Ｃ０４：  実施例３５の化合物のフマル酸塩
実施例３５の化合物（３００ｍｇ）を、固体を溶解させるためにエタノール（２ｍＬ）中で温めた。その温かい溶液にフマル酸（９５ｍｇ）を加え、混合物を効率的に撹拌した。追加のエタノール（１ｍＬ）を添加した。最初は透明な溶液が観察されたが、混合物が周囲温度に冷却されるにつれて固体が徐々に沈澱した。得られた懸濁液を４０℃と周囲温度の間で一晩（１８〜２４時間）温度サイクルに付した。生成物を濾過し、エタノール（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンの中で４５℃で乾燥させて恒量にした（収量３５０ｍｇ、９１％）。
【０２９６】
実施例Ｃ０５：  視覚的水溶性
フマル酸塩を量ってガラス製バイアルの中に入れ、水を１００μＬずつ１ｍＬまで加え、その後、０．５ｍＬずつ加えた。フマル酸塩は、３ｍＬの水に完全に溶解した（＞３．３ｍｇ／ｍＬ）。
【０２９７】
フマル酸塩に関する特性評価データを以下に要約する：
・  ＸＲＰＤパターンは、図４に示されている。多形形態は、見られなかった；
・  ＮＭＲデータは、化学量論的な単塩と一致した（図５）；
・  ＳＴＡは、約１６９℃で開始する溶融に至るまで重量損失を示さなかった。サンプルは、水和も溶媒和もされていなかった（図６）；
・  ＧＶＳは、サンプルがわずかに吸湿性であり、２．１％から８０％ＲＨまでの可逆的な限界重量増加を示した；
・  １０ｍｇ／２００μＬで水にスラリー化させた後、ＸＲＰＤに変化はなかった；
・  ＩＰＡ／水の中にスラリー化させた後、Ｘ線パターンに変化はなかった；
・  フマル酸塩の水溶性は、約３．３ｍｇ／ｍＬと測定された。
【０２９８】
実施例Ｃ０６：  比較実施例
比較実施例Ｃ０６−１：  実施例３５の化合物のコハク酸塩形態２の調製
実施例Ｃ０２で調製した実施例３５のコハク酸塩（２００ｍｇ）（形態１）を、２−プロパノール（２ｍＬ）に懸濁させ、加熱して溶解させた。２−プロパノール又はテトラヒドロフランからのゆっくりとした結晶化の後に得られた少量の結晶を前記温かい溶液に加え、混合物を周囲温度に冷却するにつれて結晶が沈澱した。過剰の溶媒を窒素流下で蒸発させ、生成物を真空下５０℃で約２４時間さらに乾燥させて、恒量にした。
【０２９９】
・  ＸＲＰＤパターンは、図７に示されている；
・  ＮＭＲデータは、化学量論的な単塩と一致した（図８）；
・  ＧＶＳは、サンプルがわずかに吸湿性であり、１．２５％から８０％ＲＨまでの可逆的な重量増加を示した。さらにまた、ＧＶＳ後に得られたＸ線パターンで明らかな形態１に、部分的な変換があった。このことは、形態２の熱力学的不安定性を示している；
・  エタノール、２−プロパノール／水（９０／１０）、２−プロパノール及びテトラヒドロフランの中にそれぞれの塩の形態１及び形態２を含むスラリーは、全て、周囲温度及び４０℃で、形態１に完全に変換した。このことも、形態２の熱力学的不安定性を示している
・  従って、形態２は、医薬品開発に関する現在の規制要件を満たしていない。
【０３００】
比較実施例Ｃ０６−２：  実施例３５の化合物の塩酸塩の調製
実施例３５の化合物（３００ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）の中で温めて、固体を溶解させた。その温かい溶液に、濃塩酸を２倍に希釈することで調製した塩酸（５．８２５Ｍ、１３５μＬ）を加え、よく混合させた。油状物が最初に分離し、それをスパチュラを使用して引っかいた結果、生成物が５〜１０分以内に固化した。得られた懸濁液を４０℃と周囲温度の間で一晩（１８〜２４時間）温度サイクルに付した。生成物を濾過し、アセトン（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンの中で４５℃で乾燥させて恒量にした（収量１９４ｍｇ、５７％）。
【０３０１】
塩酸塩に関する特性評価データを以下に要約する：
・  ＸＲＰＤパターンは、図９に示されている；
・  ＳＴＡは、５０℃と１５０℃の間で約３．６％の重量減少を示した。これは、当該塩の水和バージョンに関する理論値と一致した（図１０）；
・  ＧＶＳは、さらにまた、サンプルが明らかに吸湿性であり、３．６％から７０％ＲＨまで及び４％から８０％ＲＨまでの可逆的な重量増加を示した；
・  塩は、水にスラリー化させた後、油状物質に変わった；
・  上記で記載した負の特性のため、この塩酸塩は医薬品開発に関する現在の規制要件を満たしていない。
【０３０２】
比較実施例Ｃ０６−３：  実施例３５の化合物の安息香酸塩
実施例３５の化合物（３００ｍｇ）をアセトン（２ｍＬ）の中で加熱還流した。固体は完全には溶解しなかったが、その温かい混合物に安息香酸（１００ｍｇ）を加え、追加のアセトン（１ｍＬ）を加えた。混合物を再び加熱還流して、透明な溶液が得られた。この溶液を４０℃と周囲温度の間で一晩（１８時間）温度サイクルに付したが、透明なままであった。約半分の体積の溶媒を蒸発させ、固体を約２４時間かけて分離させた。生成物を濾過し、アセトン（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンの中で４５℃で乾燥させて恒量にした（収量２９０ｍｇ、７４％）。
【０３０３】
安息香酸塩に関する特性評価データを以下に要約する：
・  ＸＲＰＤパターンは、図１１に示されている；
・  ＮＭＲデータは、化学量論的なモノ塩と一致した（図１２）；
・  水の中及びＩＰＡ／水の中にスラリー化させた後、ＸＲＰＤが変化し、このことは、この塩の多形形態が熱力学的に安定ではなく、従って、医薬品開発には適していないことを示している。
【０３０４】
比較実施例Ｃ０６−４：  実施例３５の化合物のメシル酸塩
実施例３５の化合物（３００ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）の中で温めて、固体を溶解させた。その温かい混合物にメタンスルホン酸（２７μ）を加え、その結果、油状凝集物が最初に形成された。混合物を約１分間超音波処理に付し、一部の固体が分離したように見えた。混合物を４０℃と周囲温度との間で一晩（１８時間）温度サイクルに付し、そして、約半分の体積の溶媒を蒸発させた。固体生成物が得られ、それを濾過し、真空オーブンの中で４５℃で乾燥させて恒量にした（収量９５ｍｇ）。
【０３０５】
メシル酸塩に関する特性評価データを以下に要約する：
・  生成物のＸ線パターンは、親遊離塩基とアモルファス塩の混合物と一致しており、このことは、メシル酸塩を固体形態として再現可能に分離することができないことを示している。従って、実施例３５のメシル酸塩は、医薬品開発には適していない。
【０３０６】
比較実施例Ｃ０６−５：  実施例３５の遊離塩基を用いた比較視覚的水溶性
遊離塩基実施例３５（１０ｍｇ）を量ってガラス製バイアルの中に入れ、水を１００μＬずつ１ｍＬまで加え、その後、０．５ｍＬずつ加えた。溶解度は、短時間平衡化した後で視覚的に評価した。当該遊離塩基は、８ｍＬの水に溶解し得ることを全く示さなかった（＜＜１．２５ｍｇ／ｍＬ）。
【０３０７】
式（Ｉ）の化合物とコハク酸及びフマル酸以外のさまざまな酸との塩は、適切な薬学的特性をもたらさず、即ち、可溶性でなく、安定でなく若しくは固体ではなく、又は、医薬の開発に適していない別の特性、特に、固形経口投与形態（例えば、錠剤、例えば、圧縮錠剤）に適していない別の特性を有している。
【図１】
2021535103.tif 000101
【図２】
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【図３】
2021535103.tif 000103
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2021535103.tif 000107
【図８】
2021535103.tif 000108
【図９】
2021535103.tif 000109
【図１０】
2021535103.tif 000110
【図１１】
2021535103.tif 000111
【図１２】
2021535103.tif 000112
【国際調査報告】
2021535103.tif 000113
2021535103.tif 000114