(57)【要約】  本発明は、溶液から結晶の核形成を行う方法であって、溶媒と結晶化させる可溶性化合物とを含む不飽和溶液を第１のキャピラリー（１）管中に注入するステップと；キャピラリー管（１）の下流の溶液の局所的条件を、準安定条件を超える過飽和条件まで変化させるステップとを含み、不飽和条件と準安定条件を超える過飽和条件との間で、キャピラリー管中を流れる流体の移行時間が１０００ｍｓ未満、好ましくは１００ｍｓ未満、さらにより好ましくは１０ｍｓ未満である、方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液から結晶の核形成を行う方法であって：
溶媒と結晶化させる可溶性化合物とを含む不飽和溶液を第１のキャピラリー（１）管中に注入するステップと；
前記キャピラリー管（１）の下流の前記溶液の局所的条件を、準安定条件を超える過飽和条件まで変化させるステップと、を含み、不飽和条件と前記準安定条件を超える前記過飽和条件との間で、前記キャピラリー管中を流れる流体の移行時間が１０００ｍｓ未満、好ましくは１００ｍｓ未満、さらにより好ましくは１０ｍｓ未満である、方法。
【請求項２】
前記不飽和溶液と過飽和溶液との間の過飽和差が少なくとも１、好ましくは２、より好ましくは４であり、過飽和が、結晶化させる前記化合物の局所濃度と結晶化させる前記化合物の溶解度との間の相対差として定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
過飽和条件への移行が、キャピラリー壁を準安定温度未満の温度まで冷却すること、及び／又は注入された流れの中に貧溶媒を注入すること、及び／又は冷却された溶媒を注入することによって実現され、冷却された液体又は貧溶媒の液体が、前記第１のキャピラリーと実質的に同じ寸法を有する第２のキャピラリー（２）管によって注入される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１のキャピラリー管（１）が１ｍｍ〜１００μｍの間、好ましくは８００μｍ〜５００μｍの間で構成される内径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記キャピラリー管が、熱的な貧溶媒の拡散及び剪断速度を改善する静的混合ゾーン（３）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記静的混合ゾーン（３）が、断面狭窄部、好ましくは、１〜４個の狭窄部を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記狭窄部の内径が、２５０〜７５０μｍの間で構成され、長さが１ｍｍ〜５０ｃｍの間で構成される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記静的混合ゾーンが、不飽和条件と前記準安定条件を超える過飽和条件との間の移行ゾーンの上流に配置される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記準安定条件を超える前記過飽和が１．６〜３０の間、好ましくは２〜１８の間で構成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記キャピラリーの長さが１５ｃｍ〜１０ｍの間で構成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記キャピラリーの長さにおける流れが連続的である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記不飽和溶液の流量が２〜２００ｍＬ／分の間、好ましくは１０〜５０ｍＬ／分の間で構成される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
連続開ループプロセスとして行われる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性化合物がブリバラセタムである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
不飽和溶液から化合物を結晶化させる方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって前記化合物の結晶の核形成を行うステップと、得られた核を準安定過飽和溶液（７）中で成長させるステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶化プロセスにおける核形成ステップを改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬産業及び高価値化学産業における多くの製品では、それらの開発及び製造の間に複数の結晶化ステップが行われる。結晶化は、化学物質の精製に一般に使用され、結晶化によって、得られる化学物質のサイズ、形状、及び多形が制御される。
【０００３】
医薬産業では、粒子のサイズ、多形、及び形状の精密な制御も重要であり、その理由は、活性分子の薬物動態学及び混合挙動に影響するからである。通常、粉末中の粒子のサイズは、微粉化とも呼ばれる粉砕ステップによって得られるが、これは、摩擦作用によってプロセス中に加熱されることがあるので問題となる場合がある。
【０００４】
現在では、医薬産業では、より一般的には工学及び化学において、有機分子の連続流合成が最も関心の高い分野の１つになりつつある。高価値の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の連続相合成及び結晶化が、アルテミシニン、イマチニブ、エファビレンツなどの分子に関して首尾良く報告されている（例えば、（非特許文献１））。例えば混合懸濁液混合生成物除去構成（ＭＳＭＰＲ、（非特許文献２）を参照されたい）、及び衝突噴流晶析装置（（非特許文献３）を参照されたい）などの幾つかの連続結晶化方法が記載されており、商業的に開発されている。
【０００５】
多くの有機分子は、結晶格子中に取り込まれた溶媒分子を有しない又は有する２つ以上の結晶形を１つの化合物が採用する多形及び擬多形を示す。次に、必要な最終生成物の多形を維持するために、準安定結晶の選択的結晶化が必須となる。選択的結晶化方法は、これらのドメインの標的形態のシーディング位置又は自発的核形成、並びに冷却又は貧溶媒添加速度、又はその両方の制御に基づいており、これらの複合効果によって、所望の（準）安定結晶形の核形成のみが促進される。１つの溶媒及び混合溶媒、超臨界結晶化、シーディング方法、キャピラリー結晶化、ポリマー及び基質によって誘発されるヘテロ核形成などの多くの方法が文献に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｇｏｎｉ  Ｇ．；ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  Ｂ．Ｐ．；Ｆｒａｗｌｅｙ  Ｐ．Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．２０１５，１３８，５９２−５９９
【非特許文献２】Ａｌｖａｒｅｚ  Ａ．Ｊ．Ｓｉｎｇｈ  Ａ．；Ｍｙｅｒｓｏｎ  Ａ．Ｓ．，Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｓ．２０１１，１１，４３９２−４４００
【非特許文献３】Ｍｅｔｚｇｅｒ  Ｌ．；Ｋｉｎｄ  Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．，２０１５，１３３，９１−１０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、溶液から化学物質を結晶化させる連続的で種晶なしの方法であって、得られた結晶構造が十分に画定され、粒子のサイズ及び形状が制御され、そのため粉砕（又は微粉化）ステップを回避できる、方法の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、溶液からの結晶の核形成方法であって：
溶媒と結晶化させる可溶性化合物とを含む不飽和溶液を第１のキャピラリー管中に注入するステップと；
キャピラリー管の下流の溶液の局所的条件を、準安定条件を超える過飽和条件に変化させるステップと、を含み、
不飽和条件と準安定条件を超える過飽和条件との間で、キャピラリー管中を流れる流体の移行時間が１０００ｍｓ未満、好ましくは１００ｍｓ未満、さらにより好ましくは１０ｍｓ未満である、方法を開示する。
【０００９】
過飽和σは、σ＝（Ｃ−Ｃ＊）／Ｃ＊で定義され、式中、Ｃは実際の濃度であり、Ｃ＊は結晶化温度における溶解度値である。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態は、以下の特徴の少なくとも１つ、又は適切な組み合わせを開示する：
- 不飽和と過飽和溶液との間の最大過飽和差が少なくとも１、好ましくは２、より好ましくは４である；
- 過飽和条件への移行が、キャピラリー壁を準安定温度未満の温度まで冷却すること、及び／又は注入された流れの中に貧溶媒を注入すること、及び／又は冷却された溶媒を注入することによって実現され、冷却された液体又は貧溶媒の液体は、第１のキャピラリーと本質的に同じ寸法を有する第２のキャピラリー管によって注入される；
- 第１のキャピラリー管（１）は、１ｍｍ〜１００μｍの間、好ましくは８００μｍ〜５００μｍの間で構成される内径を有する；
- キャピラリー管は、熱的な貧溶媒の拡散及び剪断速度を改善する静的混合ゾーンを含む；
- 静的混合ゾーンが断面狭窄部（ｓｅｃｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）、好ましくは、１〜４個の狭窄部を含む；
- 狭窄部の内径が１００〜９００μｍの間、好ましくは２５０〜７５０μｍの間で構成され、長さが１ｍｍ〜５０ｃｍの間で構成される；
- 静的混合ゾーンが、不飽和条件と準安定条件を超える過飽和条件との間の移行ゾーンの上流に配置される；
- 準安定条件を超える最大過飽和が、１．６〜３０、好ましくは２〜１８の間で構成される；
- キャピラリーの長さが１５ｃｍ〜１０ｍの間で構成される；
- キャピラリーの長さにおける流れが連続的である；
- 不飽和溶液の流量が、２〜２００ｍＬ／分の間、好ましくは１０〜５０ｍＬ／分の間で構成される；
- この方法が連続開ループプロセスとして行われる；
- 可溶性化合物が、好ましくはアセチルサリチル酸、パラセタモール、エチラセタム、ピラセタム、ブリバラセタム、ラミブジン、ケタミン、乳酸、乳酸エステル、抗レトロウイルス薬（例えば、アバカビル、アタザナビル、ダルナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビル、．．．）、イブプロフェン、アルテスネイト、エンテカビル、ザナミビル、アルテメテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬品有効成分である；
- 溶媒が、水、アルコール、酸、エーテル、ケトン、アルカン（ａｌｃａｎｅ）、アミド、エステル、及びそれらの混合物からなる群から選択される；
- 溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソウチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｕｔｙｌ）ケトン、メチルイソプロピルケトン、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１１】
本発明は、不飽和溶液から化合物を結晶化させる方法であって、請求項のいずれかによる方法によって化合物の結晶の核形成を行うステップと、準安定過飽和溶液中で得られた核を成長させるステップとを含む、方法にも関する。
【００１２】
本発明の別の一態様は、本発明による過飽和溶液からの結晶の核形成方法によって得られた核を注入することによる、過飽和溶液のシーディング（seeding）方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明による結晶化構成の一例を示している。
【図２】本発明の一例のキャピラリー管中の温度勾配のシミュレーションの結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の装置及び方法は、医薬品有効成分などの結晶化可能な可溶性有機分子の制御された結晶化に関する。本発明の装置及び方法は、結晶化が主として核形成プロセスによって制限される分子に特に適している。好ましい分子は、医薬品成分であり、より一般的には、アセチルサリチル酸、パラセタモール、エチラセタム、ピラセタム、ブリバラセタム、ラミブジン、ケタミン、乳酸、乳酸エステル、抗レトロウイルス薬（例えばアバカビル、アタザナビル、ダルナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、テノホビル、．．．）、イブプロフェン、アルテスネイト、エンテカビル、ザナミビル及びアルテメテルなどからなる群から選択される小有機分子である。
【００１５】
本発明の装置及び方法は、工業生産の場合１ミリメートル以下の内径を有するキャピラリー内部の溶液中の有機分子（溶質）の結晶の連続的核形成及び成長を行うために使用される。非常に小さなサイズのキャピラリーによって、飽和条件の非常に速い変化が可能となり、不飽和条件又は準安定条件（すなわち過飽和条件であるが、自発的な核形成は起こらない）から、自発的核形成閾値を超える強い過飽和溶液まで１秒未満で到達できる。例えば、一方では、このようなシステム中の表面対容積比によって、非常に迅速で効率的な冷却が可能となり、他方では、キャピラリー内の非常に小さな容積によって、高い濃度勾配によって貧溶媒の混合を改善できる。
【００１６】
核形成は、冷却及び／又は貧溶媒の注入のいずれかによって実現できる。これらのキャピラリー中に濃厚溶液を流すことによって、速い冷却速度が実現される。この管状晶析装置は低温で配置され、高い過飽和条件が得られる。このような装置の一例を図１中に示している。貧溶媒又は非溶媒は、液体、溶媒と少なくとも部分的に混和性である液体であり、溶質の溶解性を低下させる。
【００１７】
結晶化させる分子によるが、適切な溶媒は、水、アルコール、（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノール）アセテート（、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、）ケトン（メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン）有機酸（酢酸）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択される極性溶媒であってよいし、又はペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどの非極性溶媒であってよい。
【００１８】
典型的には、貧溶媒は、水、アルコール、（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノール）アセテート（、酢酸エチル、酢酸イソプロピル，）ケトン（メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン）有機酸（酢酸）、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの混合物からなる同じ群から選択される別の液体である、又はペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどの非極性溶媒であってよい。
【００１９】
有利には、冷却された貧溶媒を副供給路によって好ましくは一定流量で加えることができる。その場合、副供給路及び主供給路の両方がキャピラリー寸法であり、それによって迅速な混合が実現され、迅速な自発的核形成が保証される。
【００２０】
好ましくは、冷却前の流路中に含まれる可変の長さ及び直径の狭窄部などの静的ミキサーが、全体的な核形成速度の増加及び制御に役立ち、したがって、パラメーターを選択することによって、あらかじめ画定された結晶サイズを容易に実現でき、マイクロメートルの寸法（典型的には５μｍ〜５００μｍの間）及び狭いサイズ分布を有することができ、これら両方によって適切な生物学的利用能及び制御可能な薬物動態学が保証される。
【００２１】
狭窄部は、管材料の通常の内径に対して、ある距離にわたる直径の変化を意味する。このような狭窄部は、１ｍｍ〜５０ｃｍの長さにわたって２５０〜７５０μｍの内径を有することができる。これらの狭窄部の目的は、液体の流路中の狭窄部の終端において再循環ゾーンを誘発することであり、これによって、対流のためにさらなる下流での冷却速度が増加し、晶析装置の全長にわたって液体の全体的な剪断速度が増加する。狭窄部を適切に配置することによって、結晶核形成速度、したがって最終結晶サイズが十分に制御される。
【００２２】
キャピラリーの寸法によって、設定された流量におけるすべての液体の速い冷却速度（１０〜５０℃／ｓ）が保証される。長さは１５ｃｍ〜１０ｍの間で変化させることができ、貧溶媒が結晶化用の液体に加えられる場合、短い長さ（１５ｃｍ〜１ｍ）が使用され、結晶化の冷却のみが行われる場合、長い長さ（１〜１０ｍ）が使用される。
【００２３】
過飽和は核形成の推進力となる。装置内部で得られる速い冷却速度及び／又は貧溶媒の勾配によって、高い過飽和値が得られ、その結果として、装置出口で小さな結晶の連続ストリームを有するのに十分な速さの核形成速度が得られる。最大過飽和がσ＝（Ｃ−Ｃ＊）／Ｃ＊（式中、Ｃは実際の濃度であり、Ｃ＊は結晶化温度における溶解度値である）と定義される場合、２〜１８の間の好ましい値。より好ましくは、最大過飽和は４〜１６の間で構成される。
【００２４】
好ましくは、不飽和条件から最大過飽和まで移行する時間は１秒未満である。
【００２５】
例えば、種々の濃度のブリバラセタム／ＩＰＡｃ（イソプロピルアセテート）に対して以下の試験を行った。長さ７ｍの管材料中、３０ｍＬ／分で管に流した後の２０℃の結晶化温度における次第に増加する種々の濃度での誘導時間（結晶の出現）を表１中に示している。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
流量と管の長さとの組み合わせによって、管材料内部での分子の滞留時間が決定される。さらに、流量は、流れにおける狭窄部後の再循環ゾーンに影響を与える。したがって、異なるそれぞれの分子で、流量及び過飽和時間勾配の理想的な組み合わせを見つけ出す必要がある。
【００２８】
表２は、０℃の結晶化温度Ｔｃ（そのため同様の全体的な過飽和）において種々の流量Ｑのブリバラセタム／ＩＰＡｃ溶液の結晶サイズの変化を示している。５ｃｍの長さの５００μｍの狭窄部を有しない場合及び有する場合の結晶サイズの変化が示されている。「針状及び棒状」は、ブリバラセタムの２つの可能な結晶タイプが同時に結晶化していることを示している。したがって、この方法は１つの結晶形の選択性にも影響を与える。ブリバラセタムの場合、棒状が好ましい。
【００２９】
流量が減少すると、滞留時間が長くなり、したがってより多くの核形成が起こり、そのためより小さい結晶が観察される（表２中の試験２，３、及び４）。１つの狭窄部を導入すると、３２ｍＬ／分の場合に最適となる。狭窄部がない場合とは対照的に、１つの狭窄部を有する場合に、核形成速度Ｊが大幅に増加した（表２中の試験６、７、８を２、３、４と比較）。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
狭窄部の使用の利点は、既に前出の表で示している。同一条件を使用し、同一の狭窄部の数のみを変更した一連の試験も行った。表３では、長さ１ｍｍ及び内径５００μｍの狭窄部を用いて試験を行った。管材料のライン中でより多くの狭窄部を連続して配置した場合に、結晶長が大きく減少する。
【００３２】
【表３】
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【００３３】
ブリバラセタム／ＩＰＡｃ混合物に対して、異なる長さ及び異なる内径の異なる形状の狭窄部の試験も行った。表４中に示されるようにすべてで速い結晶化の結果が得られ、結晶長及びサイズでは差が生じた。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
キャピラリー管の長さも変化させた。以下の試験では、４℃の貧溶媒のヘキサンをブリバラセタム／ＩＰＡｃの溶液に加えた。変化させるパラメーターを表５中に列挙している。これらの場合、表６中に報告されるように、管が長すぎると、溶液中に浮遊する多すぎる固形分のために管が閉塞するので、種々の長さの管材料を調べるべきことが明らかとなった。すべての場合で、好ましい棒状形態が得られた。
【００３６】
【表５】
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【００３７】
【表６】
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【００３８】
管材料の長さは、分子／溶媒溶液に貧溶媒を加えない場合にも適合させるべきである。例えば、表７中に報告されるように、エタノール／水混合物中でのアセチルサリチル酸の結晶化において、３ｍよりも長い管では、溶液中に浮遊する固形分が高くなるために、管材料の閉塞が生じることが観察される。
【００３９】
【表７】
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【００４０】
報告される結果から分かるように、処理される結晶化系により、異なるパラメーターが変化することがあり、最適な構成は、溶媒／溶質の組み合わせ及び組成によって決定される。
【００４１】
結晶化温度は、約５Ｌの水が入った水浴によって制御され、温度は常に熱電対によって監視される。この水は、クライオサーモスタットを出入りして流れる冷却液体を有する長さ１ｍのカッパー・サーペンタイン（ｃｕｐｐｅｒ  ｓｅｒｐｅｎｔｉｎｅ）（銅製蛇管）を浴中に入れることで冷却され、水浴自体は磁気撹拌子で撹拌される。内径１ｍｍの長さ７ｍの管材料の内部容積は約２２ｍＬである。この容積は存在する水の体積の２２０分の１であるため、水温は設定温度値から０．５℃以下の差の範囲内に維持されると見なされる。
【００４２】
特に、使用される管材料の肉厚は０．３ｍｍ（ＰＴＦＥ）であるので、結晶化用液体と水浴との間の温度交換が促進される。ＣＯＭＳＯＬ  Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓを使用し、前述の条件で、溶質／溶媒溶液の熱容量、熱伝導率、及び密度の、測定され報告される物理化学的値を用いて温度のシミュレーションを行うと、種々の流量で流れる場合の管材料内部の温度変化は速く、長さ７ｍの管材料の管の長さから出発して２０〜５０ｍＬ／分の流量で水浴の結晶化温度に到達することが示された。管材料の長さの関数としてシミュレートした温度変化を図２中に示している。
【００４３】
アセチルサリチル酸の結晶化
エタノール／水混合物の場合のように、溶媒及び溶媒混合物は高い粘度を有する場合があり、５０／５０の体積比で混合する場合に粘度が最大となる。したがって、ブリバラセタム／酢酸イソプロピル溶液とは対照的に、溶媒とアセチルサリチル酸との混合物の場合、核形成速度に対してプラスの効果を得るために、狭窄部の内径を減少させる必要が生じると予想される。
【００４４】
このサイズの減少は、設定された流量及び濃度における狭窄部内の支配的なレイノルズ数を増加させるために行う必要がある。実際、表８中に、５０／５０の体積比のエタノール及び水の中の２００ｍｇアセチルサリチル酸／ｍＬ溶媒のアセチルサリチル酸／エタノール／水混合物の場合の、狭窄部の内径及び数を変化させた数種類の条件の１０回の繰り返し試験での、平均結晶長、球相当径（ＳＥＤ）、及び核形成速度を示している。
【００４５】
内径５００μｍの２つの狭窄部を使用すると、平均サイズに対してある程度の影響が生じる。しかし、ほとんどは、大きな影響が生じるのは２５０μｍの内径の狭窄部の使用であり、平均結晶長が減少するだけでなく、結晶の外観も変化し、試験３７〜４０で観察される同じ幅及び奥行きの長方形の棒の代わりに、試験４３及び４４においてはこの奥行きが幅の約１／５まで減少する。
【００４６】
したがって、これらの狭窄部を使用しても、結晶の外観に対して大きな影響が生じ、この場合も小有機分子の核形成挙動に対する剪断応力の影響を示している。これに続いて、ブリバラセタムの場合にも示されたように、２つの狭窄部によって、核形成速度が２桁の大きさで大幅に増加する。この構成で冷却結晶化が行われるあらゆる分子が、提案される流路狭窄部の使用及び位置の影響を受けると予想される。
【００４７】
【表８】
2021522063.tif 000010
【００４８】
結晶の熟成
請求項１の提案される構成を使用すると、管状晶析装置の終端で、結晶の特定のサイズ及び形状が実現され、これは管材料内部で実現される核形成速痔に対応する。次に、最終生成物としての種々の結晶サイズの実現は、結晶をさらに熟成するのに要する時間によって左右される。
【００４９】
表９中に報告される試験は、３０ｍＬ／分の流量及び１０℃の浴温を用いて、５０／５０の体積比のエタノール／水中の２００ｍｇアセチルサリチル酸／ｍＬ溶媒のアセチルサリチル酸／エタノール／水溶液に対して行った。結晶成長処理は、懸濁状態から平衡まで成長させた後に濾過及び乾燥（試験４５）；６０秒後に濾過（試験４６）；９０秒後に濾過（試験４７）；穏やかに撹拌しながら２５０ｍＬの飽和７０ｍｇ／ｍＬアセチルサリチル酸／エタノール／水溶液に２５０ｍＬの母液を加えた後に濾過及び乾燥（試験４８）の間で変化させた。
【００５０】
生成物を１分後に濾過する場合、最終生成物は、実際には、平衡時に見られる生成物よりも小さい。９０秒後には、この効果は既になく、これは平衡条件が液中で非常に迅速に適合することを意味する。時間の関数としての核形成速度に小さな変化が見られるので、試験４７の平均結晶長が試験４５よりも大きいという事実。同じ生成物が飽和溶液に加えられる場合、全体の濃度が低下し、したがって系は核形成ステップ後により希釈される。したがって、管状晶析装置の内部で形成されるその数の核は、あまり成長せず、したがって、小さい結晶サイズが得られる。
【００５１】
【表９】
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【００５２】
早期の濾過の効果をさらに調べるため（表１０参照）、試験４３及び４４の液体は、管材料から出た後に直接濾過も行い（それぞれ試験４９及び５０）；試験４４の生成物は、２分間での収集及びその後の濾過も行った（試験５１）。結果として、非常に微細な粉末が得られ、錠剤中に混入させるためのさらなる処理が不要となる。
【００５３】
【表１０】
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【００５４】
キャピラリー管材料内部の温度変化
１０００及び１５００μｍの内径ＩＤの寸法の２つの異なるキャピラリーを、図１の構成を使用する試験に使用し、これによって管材料内部の温度変化を異なる距離において実験的に調べた。これらのデータから、異なる内径の関数として管材料を通過して流れる液体の平均冷却速度を評価した。
【００５５】
移行時間は、使用される構成において結晶化条件に到達するのに必要な時間（すなわち液体中を流れる流体粒子が不飽和条件から核形成条件になるための時間）として定義される。したがって、この時間は、溶解温度と準安定ゾーン幅、すなわちＭＳＺＷとの間の温度差によって支配される特定の濃度で存在する。このＭＳＺＷ未満の温度では、溶液中の溶液は自発的に核形成を開始する。例えば、５０／５０体積％のエタノール／水溶液中２００ｍｇ／ｍＬの濃度のアスピリンは、４０℃の溶解温度を有し、自発的核形成が２０℃において開始する（どちらも測定される）。次に移行時間は、この２０℃の温度差を克服するのに必要な時間として定義される。本発明による方法では、この時間は可能としての短さである。
【００５６】
図１中に示される構成の管材料の全長、したがって滞留時間は、したがって、液体を溶解度値まで冷却するのに必要な距離（初期温度に依存する）、すなわち溶解時間と、前述の定義の過渡的時間と、核形成が実際に起こるための時間、すなわち誘導時間との３つの要因によって決定される。結果として、内径１５００μｍの管材料の場合、結晶化を行うために必要な管材料の全長は、多数の対応する過渡的距離であり、実行可能な用途は不可能となり：溶解時間を克服するために約３．５ｍが必要であり；過渡的距離に到達するための３．５ｍ及び過渡的距離の約４倍が誘導時間を十分に増加させるために必要である。過渡的距離は、特定の流量において過渡的時間の間に液体が移動する距離として定義される。
【００５７】
【表１１】
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【００５８】
例えば、一連の試験において、５．３秒の管材料内の同一の全滞留時間を考慮した。５０体積％のエタノール／水中２００ｍｇ／ｍＬのアスピリンの溶液を種々の流量で使用した。これは、５．３秒の滞留時間を維持するために、設定流量により、水浴中の管材料の全長を変化させたことを意味する。予想されるように、１５００μｍのＩＤの管材料を使用する場合には、数回繰り返した試験で結晶化が示されず、その理由は、液体を溶解度まで冷却し、移行時間を克服し、管材料内で核形成させるのに５．３秒の滞留時間で十分となる場合がなかったからである。７５０及び１０００μｍのＩＤの管材料を使用すると、実際に全滞留時間は５．３秒で十分であり、結晶が回収される。核形成速度は、一定の熱力学において使用した流量の関数となり、温度、濃度、及び滞留時間はいずれもこれらの試験で変化させなかったことに留意されたい。
【００５９】
【表１２】
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【符号の説明】
【００６０】
参照記号の一覧
１：分子／溶媒溶液流入ライン、１ｍｍ以下の内径；
２：任意選択の貧溶媒流入ライン、１ｍｍ以下の内径；
３：狭窄部構成、連続して配置された種々の内径；
４：冷却浴；
５：任意選択の撹拌機を有する容器；
６：冷却剤；
７：流体の収集；
８：排出
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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