(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及びその医薬組成物、並びに式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を用いる免疫関連障害の予防及び／又は治療方法を提供する。2021535909.tif 000175
2021535909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2021535909.tif 000150
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
ｑは０、１から選ばれ、
ｒは０、１から選ばれ、
且つｑとｒは同時に０であることはできず、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ただし、ｑ＝０である場合に、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ただし、ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2021535909.tif 000151
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
ｑは０、１から選ばれ、
ｒは０、１から選ばれ、
且つｑとｒは同時に０であることはできず、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ただし、ｑ＝０である場合に、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ２、Ｒ６及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ただし、ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望によりそれに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
2021535909.tif 000152
の構造を有し、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＶ
【化４】
2021535909.tif 000153
の構造を有し、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望によりそれに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｖ
【化５】
2021535909.tif 000154
の構造を有し、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
式中、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＶＩ
【化６】
2021535909.tif 000155
の構造を有し、
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ２、Ｒ６及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望により、それに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環又は５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はそれぞれ独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＲｃ’、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はそれぞれ独立的に、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２はそれぞれ独立的に、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）から選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｃ、Ｒｃ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、且つ所望により、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＲｄ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｄ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲｄ、Ｒｄ’はそれに隣り合う窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗ１は−（ＣＲａＲａ’）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−、又は−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ２は−（ＣＲｈＲｈ’）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｈＲｈ’）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊ−、又は−ＮＲｊ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す、請求項２、４、６〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１８】
−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項１９】
ｑ＝０である場合に、ＱＡ１、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２０】
ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２１】
ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ａ−ＱＢ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２２】
−ＱＢ１−Ａ−ＱＢ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項２３】
下記：
【表１−１】
2021535909.tif 000156
【表１−２】
2021535909.tif 000157
【表１−３】
2021535909.tif 000158
【表１−４】
2021535909.tif 000159
【表１−５】
2021535909.tif 000160
【表１−６】
2021535909.tif 000161
【表１−７】
2021535909.tif 000162
【表１−８】
2021535909.tif 000163
【表１−９】
2021535909.tif 000164
【表１−１０】
2021535909.tif 000165
【表１−１１】
2021535909.tif 000166
【表１−１２】
2021535909.tif 000167
【表１−１３】
2021535909.tif 000168
【表１−１４】
2021535909.tif 000169
【表１−１５】
2021535909.tif 000170
【表１−１６】
2021535909.tif 000171
【表１−１７】
2021535909.tif 000172
【表１−１８】
2021535909.tif 000173
【表１−１９】
2021535909.tif 000174
から選ばれる構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又はそれらの任意の組み合わせから選ばれるのが好ましい他の治療薬及び／又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物の用途。
【請求項２７】
前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項２６に記載の用途。
【請求項２８】
適用対象に請求項１〜２３に記載の化合物、又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項２９】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物にＳＴＩＮＧタンパク質を露出させることを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化方法。
【請求項３０】
適用対象に請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２４もしくは２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、（１）２０１８年８月２９日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト化合物」である中国特許出願第２０１８１０９９６２３１．０号、及び（２）２０１８年１１月２３日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト化合物」である中国特許出願第２０１８１１４０７０２８．１号の優先権を主張し、前記２件の特許の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は複素環化合物に関し、具体的には、高活性ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニスト及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫療法の陽性反応は一般に腫瘍細胞と腫瘍微小環境（ＴＭＥ）での免疫調節の相互作用に依存する。これらの相互作用によって、免疫応答を阻害又は増強する上で腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。免疫療法とＴＭＥの相互作用を理解することは、作用のメカニズムを分析するためのカギであるだけでなく、現行の免疫療法の効果を改善させるための新しい方法を提供する。サイトカインは免疫応答を調整する１種のタンパク質で、免疫エフェクター細胞を直接活性化又は腫瘍間質細胞を刺激することによって、リンパ球を動員するためにケモカイン及び接着分子を産生することができる。これらの機能は、腫瘍微小環境に応じてサイトカインを標的とすることが、１種の効果的な腫瘍免疫療法として有望であることを示している。
【０００４】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激タンパク質）は、現在腫瘍免疫療法分野における薬剤開発で最も注目度の高い新しい免疫療法標的として知られる。インターフェロン遺伝子刺激タンパク質は１種の膜貫通タンパク質であり、通常１５２−１７３領域で連結して二量体が形成され、自己抑制状態にある。一部のリガンドの刺激により分子配置が変化し活性化されると、細胞質中のＴＡＮＫ結合キナーゼ１を動員し、ＩＲＦ３に対するＴＢＫ１のリン酸化を媒介することによって、インターフェロン−β及び他の様々なサイトカインが生成される。ＩＦＮβの産生がＳＴＩＮＧ活性化のマークである。腫瘍微小環境の自然免疫のシグナル伝達が腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化及び腫瘍浸潤性リンパ球の浸潤で重要な一環である。中でもＩ型ＩＦＮは腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化において重要な役割を果たす。このように、ＳＴＩＮＧはＩ型インターフェロン遺伝子の発現を誘導するだけでなく、自然免疫のシグナル経路において重要な役割を果たす。ＳＴＩＮＧアゴニストは樹状細胞等の免疫刺激細胞を活性化させ、腫瘍微小環境を変化させ腫瘍特異的Ｔ細胞の産生を誘導することができる。ネズミを用いる動物実験では、フラボノイド血管破壊剤のＤＭＸＡＡがネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質を活性化させることによって、ＩＦＮ−β及び他の天然サイトカインの産生を誘導し、様々な固形腫瘍の増殖を効果的に阻害している。しかし、この薬物は標準的な化学療法と組み合わせるヒト非小細胞臨床試験で明らかな効果が見られなかった。その後の実験で、ヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質とネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質で類似性が８１％で高く、前者の遺伝子が３７９個のアミノ酸をコードし、後者の遺伝子が３７８個のアミノ酸をコードする一方、ＤＭＸＡＡはヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質を活性化できないことが判明した。これまでに発見されたＳＴＩＮＧアゴニストの中で、ネズミ由来のＳＴＩＮＧタンパク質及びヒト由来のＳＴＩＮＧタンパク質の両方を直接活性化できるものは環状ジヌクレオチドだけである。Ｂ１６悪性黒色腫、ＣＴ２６直腸がん、４Ｔ１乳がんの組織塊にＣＤＮを直接注射した後、明らかな抑制効果が現われ、腫瘍が消失するだけでなく、全身の持続的な抗原特異的Ｔ細胞免疫が誘導され、動物の他の部位で薬物注射を受けなかった腫瘍も、増殖が阻害された。ＭＬＲＲ−Ｓ２ＣＤＡは様々な固形腫瘍微小環境の変化を引き起こし、腫瘍関連のＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ、持続的な効果をもたらす。近年、多くの研究報告からＳＴＩＮＧ経路は身体の自然免疫系を効果的に活性化できることが証明され、サイトカインインターフェロンの産生を誘導できることが各方面から証明された有数のシグナル伝達経路の１つであり、当該経路は自然免疫で特に重要である。リンパ球が腫瘍組織に充分に浸潤することが免疫療法を成功させるカギである。当該標的経路の活性化は腫瘍微小環境におけるエフェクターＴ細胞の浸潤及び応答をも促すため、当該標的は抗腫瘍療法、特に免疫療法研究で重要な標的とされる。多くのマウス接種モデルで様々な難治性、転移性の固形腫瘍に効果的であり、直接注射された場合に腫瘍が消失し、他の部位での腫瘍の増殖も明らかに抑制され、腫瘍の発生を防ぐこともできる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。
【０００６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、
式Ｉ
【化１】
2021535909.tif 000003
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
ｑは０、１から選ばれ、
ｒは０、１から選ばれ、
且つｑとｒは同時に０であることはできず、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ただし、ｑ＝０である場合に、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ただし、ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【０００７】
本発明の一態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式ＩＩ
【化２】
2021535909.tif 000004
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
ｑは０、１から選ばれ、
ｒは０、１から選ばれ、
且つｑとｒは同時に０であることはできず、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
ただし、ｑ＝０である場合に、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ２、Ｒ６及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ただし、ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望によりそれに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【０００８】
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式ＩＩＩ
【化３】
2021535909.tif 000005
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【０００９】
本発明の一態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物を提供し、
式ＩＶ
【化４】
2021535909.tif 000006
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望によりそれに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１０】
本発明の一態様では、式（Ｖ）の構造を有する化合物を提供し、
式Ｖ
【化５】
2021535909.tif 000007
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓは整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、
式中、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環基において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、−ＮＨＣ＝ＮＨＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環基、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１１】
本発明の一態様では、式（ＶＩ）の構造を有する化合物を提供し、
式ＶＩ
【化６】
2021535909.tif 000008
式中、Ｗ１は（ＣＲａＲａ’）ｓを表し、任意の１つのＣＲａＲａ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｂによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲａＲａ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
Ｗ２は（ＣＲｈＲｈ’）ｔを表し、任意の１つのＣＲｈＲｈ’は所望により０、１もしくは２個のＯ、ＳもしくはＮＲｊによって置換され、又は所望により任意の１つのＣＲｈＲｈ’によって−Ｃ＝Ｏが形成され、
ｓ、ｔはそれぞれ独立的に、整数１、２及び３から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｃ’）、６〜１２員のアリール基、又は５〜１２員のヘテロアリール基を表し、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、
式中、ＱＡ１はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ１、Ｒ５及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−（５〜１２員のヘテロアリール）から選ばれ、又はＱＡ２、Ｒ６及びそれに隣り合う原子が３〜６員環を形成し、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、−ＱＢ１−Ｂ−ＱＢ２−により、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６炭素環）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−から選ばれる接続基が形成され、
ＲＩ、ＲＩＩはそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｈ、Ｒｈ’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（５〜１２員のヘテロアリール）、−ＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＣＯＲｄ’、−ＮＲｄＳ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｄ’、−ＯＲｄ、又は−ＯＣＯＲｄを表し、
Ｒｂ、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（６〜１２員のアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ’を表し、
Ｒｃ、Ｒｃ’はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−（４〜６員の複素環基）を表し、
又は、Ｒａ、Ｒａ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｃ、Ｒｃ’において、所望により、それに接続された原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、Ｒｈ、Ｒｈ’において、所望により、それに隣り合う原子と互いに環化して３〜６員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
式中、ｍは１、２、３又は４であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｏは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
又は、ｍ＝２場合に、隣り合う２つのＲ１及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｎ＝２場合に、隣り合う２つのＲ２及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
又は、ｐ＝２場合に、隣り合う２つのＲ４及びそれに接続された原子が所望により互いに環化して、５〜８員環が形成され、且つ当該環では所望により、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる０、１又は２個のヘテロ原子を有し、
上記で定義された任意のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環、複素環において、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｆ’、−ＯＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＣＯＲｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）Ｒｆ’、−ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｆ’、−ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ’、−ＣＯＮＲｆＲｆ’、−ＮＲｆＲｆ’、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ基、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｆ）（ＯＲｆ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、
ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ、Ｒｅ’、Ｒｆ、Ｒｆ’は互いに独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、ハロゲン、スルホン酸基、シアノ基、３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、６〜１２員のアリール基、５〜１２員のヘテロアリール基、ニトロ基、オキソ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ’、−ＯＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＣＯＲｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）Ｒｇ’、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ’、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ’、−ＣＯＮＲｇＲｇ’、−ＮＲｇＲｇ’、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｇ’）によって置換され、
又は、ＲｄとＲｄ’、ＲｅとＲｅ’、ＲｆとＲｆ’はそれぞれ互いに、それに接続された窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成され、
ただし、Ｒｇ、Ｒｇ’はそれぞれ独立的に、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１２】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＯＲｃ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’、−ＮＲｃＲｃ’、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’から選ばれる。
【００１３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立的に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）、−ＮＲｃＲｃ’、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’から選ばれる。
【００１４】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立的に、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲｃＲｃ’から選ばれる。
【００１５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立的に、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｃ’）から選ばれる。
【００１６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒｃ、Ｒｃ’は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、且つ所望により、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｄ’、−ＮＲｄＲｄ’、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ）（ＯＲｄ’）から選ばれる０、１、２、３又は４個の置換基によって置換され、ただし、Ｒｄ、Ｒｄ’は水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、又はＲｄ、Ｒｄ’はそれに隣り合う窒素原子と５〜８員の炭素環もしくは５〜８員の複素環が形成される。
【００１７】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる。
【００１８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００１９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｒ６は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｗ１は−（ＣＲａＲａ’）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ−、又は−ＮＲｂ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
【００２１】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Ｗ２は−（ＣＲｈＲｈ’）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲｈＲｈ’）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊ−、又は−ＮＲｊ−Ｃ（Ｏ）−であり、ただし、Ｒｈ、Ｒｈ’、Ｒｊはそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
【００２２】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ｑ＝１場合に、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される。
【００２３】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、−ＱＡ１−Ａ−ＱＡ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される。
【００２４】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ｑ＝０である場合に、ＱＡ１、ＱＡ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる。
【００２５】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ｒ＝０場合に、ＱＢ１、ＱＢ２はそれぞれ独立的に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる。
【００２６】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、ｒ＝１場合に、−ＱＢ１−Ａ−ＱＢ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される。
【００２７】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、−ＱＢ１−Ａ−ＱＢ２−により、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−が形成される。
【００２８】
なお、本明細書で特定の構造式を有する「化合物」が言及される場合に、一般に、その立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ混合物及び同位体誘導体が含まれる。
【００２９】
当業者に知られるように、化合物の塩、溶媒和物、水和物が化合物の代替的な形態として存在し、特定の条件下で当該化合物に変換される。したがって、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般に薬学的に許容されるその塩が含まれ、その溶媒和物及び水和物が含まれる。
【００３０】
同様のように、本明細書で対象化合物が言及される場合に、一般にそのプロドラッグ、代謝物、窒素酸化物が含まれる。
【００３１】
本発明の薬学的に許容される塩は、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合うように、例えば、無機酸又は有機酸を使用して形成させることができる。本発明の化合物の最終的な分離及び精製において前記塩をその場合成してもよいし、下記のように、遊離塩基又は遊離酸と適切な試薬を反応させて前記塩を製造してもよい。例えば、遊離塩基は適切な酸と反応することができる。また、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合に、薬学的に許容されるその適切な塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）が含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例としては、アミノ基が無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸）と形成した塩、又は従来の技術の他の方法、例えば、イオン交換を利用して形成させた塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセリンリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩には、（適切であれば）非毒性のアンモニウム塩、第四アンモニウム塩、対イオンによって形成させたアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩が含まれる。
【００３２】
本発明の薬学的に許容される塩は従来の方法により製造することができ、例えば、本発明の化合物を水混和性有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル）に溶解し、その後、過剰量の有機酸又は無機酸の水溶液を加えて混合物から塩を沈殿させ、中から溶媒及び余剰の遊離酸を除去して、沈殿した塩を分離する。
【００３３】
本発明の前駆体又は代謝物は、体内での代謝によって化合物に変換されるものであれば、本分野で周知の前駆体又は代謝物であってもよい。例えば「プロドラッグ」とは、合理的な医学的判断では、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用することに適し、不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に見合い、所望の用途に効果的であるような本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、（例えば、体内での代謝、又は本発明の化合物のＮ−脱メチル化によって）体内で速やかに変換されて前記式に示す母体化合物が産生されるような化合物をいう。
【００３４】
本発明で使用される用語「溶媒和物」は本発明の化合物が（有機分子でも無機分子でもよい）１つ以上の溶媒分子と物理的に結合されたものを意味する。当該物理的結合には水素結合を含む。特定の状況において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれた場合に、溶媒和物を分離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的に配置されてもよい且つ／又は無秩序に配置されてもよい。溶媒和物には化学量論的に溶媒分子を含んでもよいし、又は非化学量論的に溶媒分子を含んでもよい。「溶媒和物」には溶液相及び分離可能な溶媒和物を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和化の方法は本分野で周知の内容である。
【００３５】
本発明で「立体異性」は立体配座異性及び立体配置異性に分けられ、立体配置異性はシス・トランス異性及び光学異性に分けられ、立体配座異性とは、炭素−炭素単結合の回転又はねじれにより特定の配置を有する有機分子で各原子又は原子集団の空間的配列が変わる立体異性の現象をいい、アルカン、シクロアルカン類化合物の構造に良く見られ、例えば、シクロヘキサン構造におけるいす形配座及び舟形配座である。「立体異性体」とは、本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーであり得ることをいう。本発明の化合物が不斉中心を有し、不斉中心ごとに２つの光学異性体が生まれ、本発明には、光学異性体、ジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物が存在するものであれば、その全てが含まれる。本発明の化合物は互変異性体として存在することができ、１つ以上の二重結合の変位によって異なる水素接続点を有する。例えば、同じ対象のケトン形態及びエノール形態はケトン−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物が本発明の化合物に含まれる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、メソマー、シス・トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物等は本発明に含まれる。
【００３６】
本発明で「同位体誘導体」とは、同位体で標識された本願の化合物の分子をいう。一般に同位体標識として用いられる同位体は、水素同位体（２Ｈ、３Ｈ）、炭素同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）、塩素同位体（３５Ｃｌ、３７Ｃｌ）、フッ素同位体（１８Ｆ）、ヨウ素同位体（１２３Ｉ、１２５Ｉ）、窒素同位体（１３Ｎ、１５Ｎ）、酸素同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ）、硫黄同位体（３５Ｓ）である。これらの同位体で標識される化合物は組織内の薬用分子の分布状況を研究するために用いることができる。特に、三重水素３Ｈ及び炭素１３Ｃは、標識しやすく検出しやすいため幅広く利用される。特定の重同位体（例えば、重水素（２Ｈ））で置換される場合に代謝の安定性を向上させ、半減期を引き伸ばすことによって用量の低減と効果の確保を両立できる。同位体で標識される化合物は一般に標識された出発物質から従来の合成技術を用いて、非同位体標識化合物の合成のように合成することができる。
【００３７】
本発明は、さらに、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における本発明の化合物の用途を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患を予防及び／又は治療するための、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、医薬組成物又は薬物製剤にＳＴＩＮＧタンパク質を露出させることを含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化方法を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、適用対象に本発明の化合物又は医薬組成物を投与すること含む、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化により予防及び／又は治療できる疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、適用対象に本発明の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、がん、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、注意障害又は免疫媒介性疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【００４２】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の代表的な例には、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、その他関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺部炎症、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんま疹（風疹）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶反応、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
がん又は腫瘍の代表的な例には、皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、がん又は腫瘍を治療する他の抗がん剤又は免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用される場合に、増強された抗がん効果を示す。
【００４５】
がん又は腫瘍を治療する抗がん剤の代表的な例には、細胞シグナル伝達阻害薬、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）、ラパチニブ、レンバチニブ（ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、リニファニブ（ｌｉｎｉｆａｎｉｂ）、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オプロゾミブ（ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、パゾパニブ、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ポナチニブ、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ  ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＣＳＦ１Ｒ阻害薬、Ａ２Ａ及び／又はＡ２Ｂ受容体拮抗薬、ＩＤＯ阻害薬、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＡＧ３抗体、ＴＩＭ−３抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、こられに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患を治療する他の治療薬と組み合わせて使用される場合に、増強された治療効果を示す。
【００４７】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫媒介性疾患の治療薬の代表的な例には、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリズマブ等）、カルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス等）及び抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン等）を含むが、これらに限定されず、この中から選ばれた少なくとも１種の治療薬を本発明の医薬組成物に含んでもよい。
【００４８】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は有効成分として経口又は非経口投与することができ、その有効量の範囲はヒトを含む哺乳動物（体重は約７０ｋｇ）の場合には０．１ないし２，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１ないし１，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましく、且つ１日に単回でもしくは４回に分けて投与され、又は所定の時刻もしくは任意の時刻で投与される。有効成分の用量は複数の関連要因（例えば、治療対象の状況、疾患のタイプ及び重症度、投与速度及び医師の意見）に基づいて調整することができる。場合によっては、上記より少ない用量が適切であることもある。有害な副作用が出現しない限り、上記より多い用量を、１日に数回に分けて投与することもできる。
【００４９】
任意の従来の方法で本発明の医薬組成物を経口投与又は（筋肉内、静脈内、皮下を含む）非経口投与用の剤形、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液又は懸濁液として製剤化することができる。
【００５０】
経口投与用の本発明の医薬組成物は有効成分を、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体と混合することで製造することができる。本発明の注射用組成物に用いる担体の例としては、水、塩溶液、グルコース溶液、グルコース様溶液（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｌｉｋｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤が挙げられる。
【００５１】
本発明では、例示的な実施形態の説明により、本発明のその他の特徴が明瞭なものになり、これらの実施形態は本発明を非限定的に説明するものに過ぎず、下記の実施例では本発明が開示する方法を利用して、製造、分離及び同定を行う。
【００５２】
有機合成分野の技術者に知られる様々な手法で本発明の化合物を製造することができ、下記の方法及び有機合成化学分野で周知の合成方法、又は当業者の知っている代替的な手法で本発明の化合物を合成することができる。好ましい方法としては下記の方法を含むが、これらに限定されない。使用する包装材料及び所望の変化の実現に適する溶媒又は溶媒混合物において反応を行う。有機合成分野の技術者に理解されるように、分子中の官能性は所望の変化に適合する。場合によっては、所望の本発明の化合物を得るために合成ステップの順番又は原料を適宜判断して変更する必要がある。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（用語）
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義に準じるものである。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、単数形の「１つ」は複数の意味を含む。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特段の説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び／又は」を意味する。
【００５４】
明細書及び特許請求の範囲では、記載された化学式又は名称には全ての立体異性体及び光学異性体並びに前記異性体が存在するラセミ体が含まれる。特段の説明がない限り、全てのキラル分子（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ体は本発明の範囲に含まれる。前記化合物にはＣ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等による様々な幾何異性体が存在してもよく、前記安定的な異性体も本発明に含まれる。本発明では、本発明の化合物のシス−及びトランス−（又はＥ−及びＺ−）幾何異性体であって、異性体の混合物又は個別の異性体として分離され得るものが開示される。本発明の化合物は光学活性又はラセミ化により分離することができる。本発明の化合物の製造方法及びその中間体の調製方法はいずれも本発明に含まれる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を得ようとする場合に、従来の方法（例えば、クロマトグラフィー又は分別晶析）により分離することができる。方法の条件によって、遊離（中性）の形態又は塩として本発明の最終生成物を得ることができる。遊離形態及び塩であるこれらの最終生成物も本発明の範囲に含まれる。必要があれば、化合物を１種の形態から別の形態に変換することができる。遊離塩基もしくは酸を塩に変換し、又は塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換することができ、あるいは本発明の化合物の異性体の混合物を個別な異性体として分離することができる。本発明の化合物、その遊離形態及び塩は、水素原子が分子のその他の部位に転位されることで当該分子の原子間の化学結合が再配置される様々な互変異性体として存在することができる。なお、存在し得る前記互変異性体が全て本発明に含まれる。
【００５５】
特に定義されない限り、本発明の置換基は互いに関係するものではなく、それぞれ独立的に定義されたものであり、例えば、置換基中のＲａ（又はＲａ’）は、異なる置換基でそれぞれ独立的に定義されたものである。具体的には、Ｒａ（又はＲａ’）が特定の置換基ですでに定義されている場合には、他の置換基における同Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも当該定義を有することを意味しない。より具体的には、例えば（例示的なものに過ぎないが）、ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）が水素として定義された場合には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲａ’で、Ｒａ（又はＲａ’）は必ずしも水素であることを意味しない。
【００５６】
特に定義されない限り、置換基について「所望により……に置換された」と記載された場合は、前記置換基は、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ、アルカノイル基、アリールオキシ基、アルカノイルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基、二置換アミノ基（２つのアミノ基置換基はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれる）、アルカノイルアミノ基、アロイルアミノ基、アラルカノイルアミノ基、置換アルカノイルアミノ基、置換アリールアミノ基、置換アラルカノイルアミノ基、チオ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アリールアルキルチオ基、アリールチオカルボニル基、アリールアルキルチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリールアルキルスルホニル基、スルホニルアミノ基（例えば、−ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨ２）、置換カルバモイル基（例えば、−ＣＯＮＨアルキル基、−ＣＯＮＨアリール基、−ＣＯＮＨアリールアルキル基又は窒素でアルキル基、アリール基、アリールアルキル基から選ばれた２つの置換基を有するもの）、アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、グアニジノ基、複素環基（例えば、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基等）及び置換複素環基から選ばれる。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アルキル基」又は「アルキレン基」は、所定の炭素原子数の分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）及びペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「アルケニル基」は１つ以上の二重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−ブテン−１−イル基等を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「アルキニル基」は１つ以上の三重結合を有し、且つ炭素原子数が一般に２個ないし２０個の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は２個ないし６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例には、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基等を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「アルコキシ基」又は「アルキルオキシ基」は−Ｏ−アルキル基を表す。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」（又はアルキルオキシ基）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ基を含むことを意図するものである。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（例えば、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ基」又は「チオアルコキシ基」は上記で定義したアルキル基で所定の数の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−である。
【００６１】
用語「カルボニル基」は炭素及び酸素の２種の原子が二重結合により接続されてなる有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００６２】
用語「アリール基」は、それ自体で又は例えば、「アラルキル基」、「アラルコキシ基」又は「アリールオキシアルキル基」の一部として、合計で５個ないし１２個の環上原子からなる単環、二環又は三環の環系を意味するもので、ここで、前記環系中の少なくとも１つの環は芳香族環であり、且つ前記環系中の各環は３個ないし７個の環上原子を有する。本発明のいくつかの実施形態では、「アリール基」は、フェニル基、ビフェニル基、インダニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基を含むがこれらに限定されない芳香族環系を意味する。用語「アラルキル基」又は「アリールアルキル基」は芳香族環に接続されたアルキル残基を意味する。非限定的な例として、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。縮合アリール基はシクロアルキル環又は芳香族環の適切な位置において他の基に接続されたものであってもよい。例えば、環系から出発した破線が、任意の適切な環上原子に結合が接続され得ることを意味する。
【００６３】
用語「シクロアルキル基」は単環又は二環の環状アルキル基を意味する。単環の環状アルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルナニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルキル基を意味する。１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基等の分岐シクロアルキル基も「シクロアルキル基」の定義に含まれる。二環の環状アルキル基は架橋環、スピロ環又は縮合環のシクロアルキル基を含む。
【００６４】
用語「シクロアルケニル基」は単環又は二環の環状アルケニル基を意味する。単環の環状アルケニル基はシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、ノルボルネニル基を含むがこれらに限定されないＣ３−Ｃ８の環状アルケニル基を意味する。１−メチルシクロプロペニル基、２−メチルシクロプロペニル基等の分岐シクロアルケニル基も「シクロアルケニル基」の定義に含まれる。二環の環状アルケニル基は架橋環、スピロ環又は縮合環の環状アルケニル基を含む。
【００６５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。「ハロアルキル基」は所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のハロゲンにより置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキル基には、所定の炭素原子数を有し、且つ１つ以上のフッ素原子により置換された分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図された「フルオロアルキル基」が例としてさらに含まれる。
【００６６】
用語「ハロアルコキシ基」又は「ハロアルキルオキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が酸素による架橋で接続されたものを表すものである。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６ハロアルコキシ基を含むことを意図するものである。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。同様に、用語「ハロアルキルチオ基」又は「チオハロアルコキシ基」は上記で定義したハロアルキル基で所定の数量の炭素原子が硫黄による架橋で接続されたものを表すもので、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００６７】
本開示で、一部の置換基の説明で使用される「Ｃｘ１−Ｃｘ２」という表現は、前記置換基中の炭素原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、Ｃ０−Ｃ８は対象基が０、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ８は対象基が１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ８は対象基が２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ８は対象基が３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ４−Ｃ８は対象基が４、５、６、７又は８個の炭素原子を有することを表し、Ｃ０−Ｃ６は対象基が０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ１−Ｃ６は対象基が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ２−Ｃ６は対象基が２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表し、Ｃ３−Ｃ６は対象基が３、４、５又は６個の炭素原子を有することを表す。
【００６８】
本開示で、環状基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の説明で使用される「ｘ１〜ｘ２員環」という表現は、対象基中の環上原子数がｘ１ないしｘ２個であることを表す。例えば、３〜１２員の環状基（例えば、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）である場合に、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。３〜６員環である場合に、当該環状基が３、４、５又は６員環で、その環上原子数は３、４、５又は６個であることを表す。３〜８員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７又は８員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７又は８個であることを表す。３〜９員環である場合に、当該環状基が３、４、５、６、７、８又は９員環で、その環上原子数は３、４、５、６、７、８又は９個であることを表す。４〜７員環である場合に、当該環状基が４、５、６又は７員環で、その環上原子数は４、５、６又は７個であることを表す。５〜８員環である場合に、当該環状基が５、６、７又は８員環で、その環上原子数は５、６、７又は８個であることを表す。５〜１２員環である場合に、当該環状基が５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。６〜１２員環である場合に、当該環状基が６、７、８、９、１０、１１又は１２員環で、その環上原子数は６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることを表す。前記環上原子は炭素原子又はヘテロ原子であり、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子である。前記環が複素環である場合に、前記複素環は１、２、３、４、５、６、７、８、９個又は１０個以上のヘテロ環上原子であって、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子を有してもよい。
【００６９】
本開示で、１つ又は複数のハロゲンはそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる。
【００７０】
用語「ヘテロアリール基」は、安定的な３員、４員、５員、６員、又は７員の芳香族単環もしくは芳香族二環、又は７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員の芳香族多環式複素環であって、炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｓから独立的に選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する完全に不飽和の又は部分的に不飽和のもので、上記で定義した任意の複素環とベンゼン環が縮合されてなる多環式基を含むものを意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい。窒素原子が置換されたものでもよいし置換されていないものでもよい（即ちＮ又はＮＲで、ここでＲはＨ、又は定義がある場合は他の置換基である）。複素環は、安定的な構造にできる任意のヘテロ原子又は炭素原子においてペンダント基に接続されてもよい。得られた化合物が安定的なものである場合に、本明細書に記載の複素環基は炭素又は窒素原子において置換されてもよい。複素環中の窒素原子は所望により四級化されてもよい。なお、複素環でＳとＯ原子の総数が１を超えた場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環でＳとＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。用語「複素環」が使用される場合は、芳香族複素環を含むことが意図される。芳香族複素環の例には、アクリジニル基、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イミダゾピリジル基、インドレニル基（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、ジヒドロインドリル基、インダジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イサチノイル基（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフリル基、イソクロマニル基、イソインダゾリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、イソオキサゾリル基、イソキサゾロピリジル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾピリジル基、オキサゾリジニル基、ペリミジニル基、インドキシル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２−ピロリドニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基、キサンテニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル基、クロマニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール基」は上記で定義した「アリール基」と単環式「ヘテロアリール基」が形成したビアリール基構造（例えば、−フェニルビピリジル−、−フェニルビピリミジニル、−ピリジルビフェニル、−ピリジルビピリミジニル−、−ピリミジニルビフェニル−）をさらに含んでもよく、本発明は、例えば前記複素環を有する縮合環化合物及びスピロ環化合物をさらに含む。
【００７１】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル基」は単環のヘテロシクロアルキル系、又は二環のヘテロシクロアルキル系を意味し、スピロヘテロシクロアルキル基及び架橋ヘテロシクロアルキル基をさらに含む。単環のヘテロシクロアルキル基は３〜８員で少なくとも１つがＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐから選ばれた飽和又は不飽和である非芳香族の環状アルキル系を意味する。二環のヘテロシクロアルキル系は１つのヘテロシクロアルキル基が１つのフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリール基に縮合されたものである。
【００７２】
本明細書で使用される用語「架橋シクロアルキル基」は２つ以上の炭素原子を共有する多環式化合物を意味する。二環架橋環状炭化水素及び多環架橋環状炭化水素に分けることができる。前者は２つの脂環が２つ以上の炭素原子を共有することで構成され、後者は３つ以上の環からなる架橋環状炭化水素である。
【００７３】
本明細書で使用される用語「スピロシクロアルキル基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される用語「架橋複素環基」は２つ以上の炭素原子が共有されてなる多環式化合物を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。二環架橋複素環及び多環架橋複素環に分けることができる。
【００７５】
本明細書で使用される用語「ヘテロスピロ環基」は単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子）を共有してなる多環式炭化水素を意味するもので、当該環はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた原子を少なくとも１つ含む。
【００７６】
本明細書で使用される用語「置換」は少なくとも１つの水素原子が非水素基に置き換えられたことを意味し、ただし正常な原子価が維持され且つ前記置換により安定的な化合物が得られることが条件である。本明細書で使用される「環二重結合」は２つの隣り合う環上原子において形成された二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ）を意味する。
【００７７】
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミンである）場合には、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）で処理してこれらの窒素原子をＮ−オキシドに変換することで、本発明のその他の化合物を得ることができる。したがって、窒素原子が表示された又は保護を求める場合は、本発明の誘導体を得るために、前記窒素及びそのＮ−オキシドの両方が含まれるものである。
【００７８】
変数が化合物の任意の組成又は化学式に１回以上出現する場合には、その都度、互いに関係なく独立的に定義される。したがって、例えば、０〜３個のＲにより置換された基と記載された場合には、前記基は所望により最大３つのＲ基まで置換されてもよく、しかもＲは出現するたびに、それぞれ独立的にＲの定義から選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、当該組み合わせにより安定的な化合物を得られる場合にのみ、存在が許容される。
【００７９】
本明細書で使用される用語「患者」は、本発明の方法で治療される生物を意味する。このような生物には哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等）を非限定的に含むことが好ましく、ヒトであることが最も好ましい。
【００８０】
本明細書で使用される用語「有効量」は組織、系、動物又はヒトにおいて研究者や臨床医師が期待する生物学的又は医学的応答を引き起こせる薬物もしくは薬剤（本発明の化合物）の量を意味する。また、用語「治療有効量」は、当該量の投与を受けない被験者と比べて、治療効果、治癒、予防効果の改善が見られ、又は疾患、病的状態もしくは副作用の軽減が見られ、又は疾患もしくは病的状態の進行速度の低減が見られるような量を意味する。有効量は特定の製剤又は投与経路に限定されることなく、１回以上に分けて又は１種以上の用量で投与することができる。当該用語には、正常な生理学的機能を増強できる範囲という意味での有効量をさらに含む。
【００８１】
本明細書で使用される用語「治療」には、病的状態、疾患、障害等の改善と認められる任意の効果、例えば、軽減、低減、調節、改善、解消、又は症状の改善が含まれる。
【００８２】
本明細書で使用される用語「薬用」は、合理的な医学的判断では、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応及び／又はその他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される用語「薬用担体」は薬用物質、組成物又はビヒクルを意味するもので、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、各種助剤（例えば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛もしくはステアリン酸）又は溶媒封入物質であって、対象化合物を担持しながら特定の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に輸送するように機能するものを意味する。各担体は製剤のその他成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００８４】
用語「医薬組成物」は本発明の化合物と、少なくとも１種のその他の薬用担体とを含む組成物を意味する。「薬用担体」は本分野で一般に使用が許容される生物活性剤を動物（具体的には哺乳動物）に送達するための媒体を意味し、投与方法及び剤形の特性によって、アジュバント、賦形剤又はビヒクル、例えば、希釈剤、防腐剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、分散剤を含む。
【００８５】
（薬学用語及び医学用語）
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康に一般的に過度の不利な影響がないことを意味する。
【００８６】
本明細書で使用される用語「がん」は、制御できない状態で、しかも特定の条件において転移（拡散）し得る細胞の異常増殖を意味するものである。がんには、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、胸部、子宮、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、その他内分泌器官（例えば、甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫））又は血液系腫瘍（例えば、非白血性白血病）を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書で使用される用語「組み合わせて使用」又は類似する用語は、所定の複数種の治療薬物を、同じ又は異なる投与方式で同じ又は異なる時刻に同一の患者に投与することを意味する。
【００８８】
本明細書で使用される用語「増強」又は「増強できる」は、期待される結果は効能が増し又は持続期間が延長されることを意味する。したがって、薬物の治療効果の増強に関する文脈中に使用される場合、用語「増強できる」は薬物がその投与対象において効能を増し又は持続期間を延長させる能力を有することを意味する。本明細書で使用される用語「相乗効果」は、理想的な環境において他の治療薬物の効果を最大限に高められる能力をいう。
【００８９】
用語「免疫疾患」は内因性又は外因性の抗原に対して生じる好ましくない又は有害な反応としての疾患又は症状を意味する。結果的には、一般に細胞の機能障害、破壊もしくは機能不全、又は免疫応答を起こす器官もしくは組織の破壊が生じる。
【００９０】
用語「薬品箱」と「製品包装」は同じ意味である。
【００９１】
用語「被験者」又は「患者」には哺乳動物及び非哺乳動物が含まれる。哺乳動物には、哺乳類（ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、オランウータン、サル）、産業動物（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、家畜（ウサギ、イヌ）、実験動物（げっ歯類、例えば、ラット、マウス、モルモット等）を含むが、これらに限定されない。非哺乳類動物には、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。好ましい一例では、哺乳動物はヒトである。
【００９２】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療手順」又は「療法」には、疾患の症状もしくは状態の緩和、阻害もしくは改善、合併症の発生の阻害、潜在的なメタボリックシンドロームの改善もしくは予防、疾患もしくは症状の発生の阻害（例えば、疾患もしくは症状の進行の制御）、疾患もしくは症状の軽減、疾患もしくは症状の解消、疾患もしくは症状が引き起こす合併症の軽減、疾患もしくは症状に関連する兆候の予防及び／又は治療が含まれる。
【００９３】
本明細書に記載の特定の化合物又は医薬組成物は、投与された後、特定の疾患、症状もしくは状態を改善することができ、特に重症度を軽減し、発症を遅延させ、疾患の進行を遅らせ、又は疾患の持続期間を短縮させることができる。固定用量投与か一時投与に関わらず、連続投与か間欠投与に関わらず、投与による結果と認められる。
【００９４】
（投与経路）
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
【００９５】
ここで、化合物の投与方式というのは全身投与ではなく局所投与である。特定の実施例では、長時間作用型製剤は注入（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射により投与される。また、別の特定の一実施例では、薬物は標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体によって内包されたリポソームにより投与される。このような実施例では、前記リポソームは選択的に特定の器官にガイドされて吸収される。
【００９６】
（医薬組成物及び用量）
本発明は、１種以上の薬用担体（添加剤）及び／又は希釈剤と配合された治療有効量の１種以上の本発明の化合物と、所望により１種以上の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途に用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口（例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む）、シロップ、乳濁液）、舌下、頬側、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術（例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液））、経鼻（例えば、鼻膜への投与（例えば、吸入スプレー））、局所（例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤）、経直腸（例えば、坐剤）により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
【００９７】
薬用担体は当業者の知識範囲において様々な要因を考慮して調製することができる。このような要因には、配合される活性剤のタイプ及び特性、活性剤を有する組成物の投与対象、組成物の所定の投与経路、適応症を含むが、これらに限定されない。薬用担体は水性と非水性の液体媒体、及び各種の固体と半固体剤形を含む。
【００９８】
上記の担体には活性剤の他に様々な成分及び添加剤が含まれてもよく、前記その他の成分、例えば、安定活性剤、接着剤等は当業者の知っている各種の要因から製剤に使用される。適切な薬用担体及び担体の選択に関わる要因の説明に関しては複数の文献を参照することができる（例えば、Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００９９】
なお、本発明の化合物の投与計画は既知の要因、例えば、薬剤の薬力学的特性、投与頻度及び経路、投与対象の生物種、年齢、性別、健康状態、病状及び重量、症状の特徴及び程度、同時に実施する治療の種類、治療頻度、投与経路、患者の腎機能と肝機能及び期待効果によって変わる。一般には、所定の効果が得られるように、各有効成分の１日経口用量は約０．００１ｍｇ／日ないし約１０〜５０００ｍｇ／日であり、約０．０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日であることが好ましく、約０．１ｍｇ／日ないし約２５０ｍｇ／日であることが最も好ましい。定速注入投与の場合には、静脈内用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／分ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分であることが最も好ましい。本発明の化合物は１日用量を一度に投与し、又は１日用量を２回、３回又は４回に分けて一日中に投与することができる。
【０１００】
前記化合物は一般に所望の投与経路（例えば、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤）に応じて、且つ一般的な薬学的実験に基づいて適切に選ばれた薬物希釈剤、賦形剤、担体（本明細書では一括して医薬担体と称される）と混合物として投与される。
【０１０１】
投与用剤形（医薬組成物）は約１ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分／用量ユニットを有している。このような医薬組成物には、組成物の総重量に対し、有効成分が一般に約０．１〜９５重量％の割合で存在する。
【０１０２】
経口投与用の典型的なカプセル剤は少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）と、ラクトース（７５ｍｇ）と、ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）とを有する。当該混合物を６０メッシュのスクリーンで選別した後、＃１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１０３】
典型的な注射用製剤の製造方法は以下のとおりである。無菌の状態で少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）をボトルに入れ、無菌の状態で凍結乾燥させて密封する。使用時は、ボトルの内容物を生理食塩水２ｍＬと混合して、注射用製剤を得る。
【０１０４】
本発明には、（単独で又は医薬担体との組み合わせとして）治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物が含まれる。所望により、本発明の化合物は単独で使用し、又は本発明のその他化合物と組み合わせて使用し、又は１種以上のその他の治療薬（例えば、抗がん剤もしくはその他の薬学活性物質）と組み合わせて使用することができる。
【０１０５】
選択された投与経路に関係なく、当業者の知っている従来の方法で本発明の化合物（適切な水和物でもよい）及び／又は本発明の医薬組成物を薬用用量で配合する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを調整することで、特定の患者に期待される治療応答、組成及び投与方式を効果的に実現でき、且つ患者に毒性がない有効成分の量を得る。
【０１０７】
用量レベルは、使用される本発明の化合物、そのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与期間、使用される化合物の代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の持続期間、使用される化合物と組み合わせて投与されるその他の薬物、化合物及び／又は物質、治療患者の年齢、性別、体重、状態、基本健康状態及び病歴等医学分野での多くの既知の要因により決定される。
【０１０８】
当業者である医師又は獣医は、有効量の医薬組成物を容易に決定及び処方することができる。例えば、所望の治療効果を達成するために、医師又は獣医は目標レベルより低い量の本発明の化合物を含む医薬組成物から、期待効果が出現するまで段階的に用量を増やすことができる。一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は治療効果を達成するために最低限の化合物の用量である。当該有効用量は一般に上記の要因により決定される。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内又は皮下用量の範囲は約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。必要があれば、１日有効用量の活性化合物は２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の分割用量で１日中に適切な間隔で投与することができ、所望により、単位剤形で投与することができる。本発明のいくつかの実施形態では、薬物は１日１回で投与される。
【０１０９】
本発明の化合物は単独で投与することができるが、薬物製剤（組成物）として化合物を投与することが好ましい。
【０１１０】
（薬品箱／製品包装）
ここで、上記の適応症を治療するために使用される薬品箱／製品包装を説明する。これらの薬品箱は輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成されてもよく、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割して、１種以上の容器（例えば、バイアル、試験管等）を収容することでき、各容器には前記方法に係る１種の成分が含まれる。適切な容器にはボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
【０１１１】
例えば、容器には１種以上の前記化合物が含まれてもよく、化合物は薬物の成分として存在してもよいし、本明細書に記載の他の成分との混合物として存在してもよい。容器に１つの無菌送出口が設けられてもよい（例えば、容器は、栓の部分を皮下注射器の針先で穿破できる点滴静脈注射用薬剤バッグ又はボトルである）。このような製品包装は化合物、及び本明細書に記載の使用方法の説明、ラベル又はマニュアルを備えてもよい。
【０１１２】
典型的な製品包装は１種以上の容器を含み、販売上及び化合物の使用上の要求事項を満たすように、各容器に１種以上の材料（例えば、試薬、濃縮された母液、及び／又は機器）が含まれる。これらの材料、例えば、バッファ、希釈剤、フィルタ、針先、注射器、輸送装置、バッグ、容器、ボトル及び／又は試験管は内容リスト及び／又は取扱い説明書とともに提供され、内部の包装にも取扱い説明書が提供される。説明として提供される内容は、漏れなく提供されなければならない。
【０１１３】
ラベルは容器に貼り付けられ、又は容器に関連付けられるように設置される。ラベルが容器に設置される場合は、文字、数字又はその他の特徴が容器に貼り付けられ、成形され、刻印されることである。また、ラベルは例えば、製品の説明として、複数種の容器を含むコンテナーボックス又は配送箱内に設置されてもよい。ラベルは内容物の特定の治療用途を示すものである。また、上記の方法で説明されるように、ラベルは内容物の使用方法を示すものであってもよい。
【０１１４】
本明細書で説明される全ての特徴（特許請求の範囲、要約書及び図面の全てを含む）、及び／又は任意の方法もしくは手順に関連する全てのステップは、一つの組み合わせで一部の特徴もしくはステップが互いに矛盾するものでなければ、いずれも任意の組み合わせとして存在することができる。
【０１１５】
本発明に係る上記の特徴、又は実施例に係る特徴は任意に組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての特徴は適切な組成物の形態で提供されることが可能で、明細書に記載の各特徴は、同一の、均等な又は類似する目的を達成できる代替的な特徴に置き換えられてもよい。したがって、特段の説明がない限り、記載された特徴は均等な又は類似する特徴の一例に過ぎない。
【０１１６】
次に、特定の実施例と結び付けて、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく本発明の説明に過ぎない。次の実施例で具体的な条件を示さない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨する条件で行われる。特段の説明がない限り、パーセンテージ、割合、比率、部数はいずれも重量に基づく。
【０１１７】
本発明では、重量体積百分率を示す時に使用される単位は当業者の知っている事項であり、例えば、１００ｍＬの溶液中の溶質の重量を意味する。特段の定義がない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はいずれも当業者が一般に理解している意味のものである。また、記載された内容に類似する又は均等な方法及び材料はいずれも本発明の方法に用いることができる。本明細書に記載の好ましい実施形態及び材料は例示的なものに過ぎない。
【０１１８】
本発明の好ましい例として、下記の化合物が提供され、ただしこれらに限定されない。
【０１１９】
【表１−１】
2021535909.tif 000009
【表１−２】
2021535909.tif 000010
【表１−３】
2021535909.tif 000011
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2021535909.tif 000014
【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
2021535909.tif 000027
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１はマウス結腸がんＣＴ２６モデルに対する本発明のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物の静脈投与の効果検討の結果である。対照群は溶媒対照とし、ＳＴＩＮＧアゴニスト治療群のマウスには本発明の化合物で治療し、投与方法は静脈内ボーラスであり、本発明の化合物の投与では、各マウスに４日に１回、１回に１００μｇを投与する。図中、エラーバー（ｅｒｒｏｒ  ｂａｒ）は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図２】図２はマウス結腸がんＣＴ２６モデルに対する本発明のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物の腫瘍内投与の効果検討の結果である。対照群は溶媒対照とし、ＳＴＩＮＧアゴニスト治療群のマウスでは本発明のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物で治療し、投与方法は腫瘍内注射であり、本発明のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物の投与では、各マウスに４日に１回、１回に５０μｇを投与する。図中、エラーバー（ｅｒｒｏｒ  ｂａｒ）は標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【０１２１】
（実施例）
合成手順が示されない中間体は、市販品である（例えば、シグマーアルドリッチ社やＡｌｆａ社の製品）。
【０１２２】
（一般合成手順）
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温とは２０〜２７℃である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて５００ＭＨｚにおいて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はＮＭＲ信号の多重度を示し、ｓは一重線、ｂｒ  ｓは幅広線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線である。スピン結合定数はＪ値で示し、単位はＨｚである。ＮＭＲ及び質量分析の結果はバックグラウンドに基づいて補正される。クロマトグラフィーとは窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）において１００メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーである。反応を監視するために用いるＴＬＣとは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルＦ２５４を固定相として行われるＴＬＣである。
【０１２３】
（実施例１）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７】
2021535909.tif 000028
化合物１の合成手順は以下のとおりである。
【化８】
2021535909.tif 000029
【０１２４】
ステップ１で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（化合物１ａ、２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下でクロロホルム酸イソブチル（１０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に水（３ｍＬ）を滴加し、引き続き氷浴下で２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油性液体の化合物１ｂ（２０ｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
ステップ２で、化合物１ｂ（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮して、無色の油性液体の化合物１ｃ（１３ｇ）を得る。収率は９３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ステップ３で、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（化合物１ｄ、１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴下で硝酸（５０ｍＬ）を滴加し、氷浴下で反応混合物を３時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物を徐々に氷水に注入し、酢酸エチルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の固体の化合物１ｅ（１５ｇ）を得る。収率は８２％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
ステップ４で、化合物１ｅ（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下で塩化オキサリル（１３．７ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で反応混合物を３０分間攪拌した後、８０℃に上げて２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物を氷水にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（２５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物１ｆ（１１．３ｇ）を得る。収率は６９％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
ステップ５で、化合物１ｆ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｃ（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をこの順に加える。６０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性液体の化合物１ｇ（６．１ｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ステップ６で、化合物１ｇ（６ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物１ｈ（４．７ｇ）を得る。収率は８２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３０】
ステップ７で、化合物１ｈ（４．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加える。次に、ハイドロサルファイトナトリウム（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬに溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き室温下で３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物１ｉ（３．８ｇ）を得る。収率は８７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
ステップ８で、化合物１ｉ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、層化後に抽出し、引き続き酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物１ｊ（３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ９で、化合物１ｊ（３．５ｇ、９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で徐々に３０％過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加し、室温に上げて３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物１ｋ（２．８ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ステップ１０で、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に化合物１ｋ（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を５時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１ｌ（２．６ｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
ステップ１１で、化合物１ｌ（２．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸−酢酸溶液（５０ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）でケーキを洗浄した後、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物１ｍ（１．８ｇ）を得る。収率は９６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ１２で、化合物１ｍ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物１ｎ（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１ｏ（８０ｍｇ）を得る。収率は５０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ１３で、化合物１ｏ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２５ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物１ｐ（４１ｍｇ）を得る。収率は５４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ１４で、化合物１ｐ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチルでケーキを３回（３０ｍＬ×３）洗浄した後、乾燥して、淡黄色の固体の化合物１ｑ（２６ｍｇ）を得る。収率は６２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ１５で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に化合物１ｑ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を３時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物１（１０ｍｇ）を得る。収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８５−４．０４（ｍ，１２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０１３９】
（実施例２）
（Ｒ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９】
2021535909.tif 000030
化合物２の合成手順は以下のとおりである。
【化１０】
2021535909.tif 000031
【０１４０】
ステップ１で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−オルニチン（化合物２ａ、２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴下でクロロホルム酸イソブチル（１０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴加し、氷浴下で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に水（３ｍＬ）を滴加し、引き続き氷浴下で２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油性液体の化合物２ｂ（２２ｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ステップ２で、化合物２ｂ（２２ｇ、５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、７５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮して、無色の油性液体の化合物２ｃ（１３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ステップ３で、化合物１ｆ（５．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、化合物２ｃ（１３．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）をこの順に加える。６０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性液体の化合物２ｄ（６．９ｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ステップ４で、化合物２ｄ（６．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１０．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物を２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物２ｅ（４．４ｇ）を得る。収率は６７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
ステップ５で、化合物２ｅ（４．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（９．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き室温下で３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｆ（３．５ｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ６で、化合物２ｆ（３．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５．０５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、層化後に抽出し、引き続き酢酸エチル（１００ｍＬ）で水相を２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｇ（３．４ｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ７で、化合物２ｇ（３．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で徐々に３０％過酸化水素（１２ｍＬ）を滴加し、室温に上げて３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物２ｈ（２．７ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ステップ８で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。さらに化合物２ｈ（２．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を５時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（３５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の２ｉ（２．８ｇ）を得る。収率は７７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４８】
ステップ９で、化合物２ｉ（２．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸−酢酸溶液（５０ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、濾過し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）でケーキを洗浄した後、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物２ｊ（１．９ｇ）を得る。収率は９４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ１０で、化合物２ｊ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物１ｎ（２８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物２ｋ（１７０ｍｇ）を得る。収率は５３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ステップ１１で、化合物２ｋ（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（６ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（２５ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後に濃縮して、白色の固体の化合物２ｌ（１００ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ１２で、化合物２ｌ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチルでケーキを３回（３０ｍＬ×３）洗浄した後、乾燥して、淡黄色の固体の化合物２ｍ（３４ｍｇ）を得る。収率は３３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ１３で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に化合物２ｍ（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を３時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物２（４．５ｍｇ）を得る。収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｓ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６７−３．９９（ｍ，１０Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
（実施例３）
（Ｒ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１】
2021535909.tif 000032
化合物３の合成手順は以下のとおりである。
【化１２】
2021535909.tif 000033
【０１５４】
ステップ１で、化合物２ｊ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物３ａ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物３ｂ（２３５ｍｇ）を得る。収率は８４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ２で、化合物３ｂ（２３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物３ｃ（１４７ｍｇ）を得る。収率は６６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ３で、化合物３ｃ（１４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチルでケーキを３回（５０ｍＬ×３）洗浄した後、乾燥して、淡黄色の固体の化合物３ｄ（７８ｍｇ）を得る。収率は５１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ステップ４で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に化合物３ｄ（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を３時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物３（２８ｍｇ）を得る。収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８５（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５８】
（実施例４）
（Ｒ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１３】
2021535909.tif 000034
化合物４の合成手順は以下のとおりである。
【化１４】
2021535909.tif 000035
【０１５９】
ステップ１で、化合物２ｊ（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物４ａ（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（６０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物４ｂ（２１０ｍｇ）を得る。収率は７１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ステップ２で、化合物４ｂ（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物４ｃ（１１０ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ステップ３で、化合物４ｃ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチルでケーキを３回（２５ｍＬ×３）洗浄した後、乾燥して、淡黄色の固体の化合物４ｄ（６６ｍｇ）を得る。収率は５８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ステップ４で、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に化合物４ｄ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を３時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４（２６ｍｇ）を得る。収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．１９（ｍ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例５）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１５】
2021535909.tif 000036
化合物５の合成手順は以下のとおりである。
【化１６】
2021535909.tif 000037
【０１６４】
ステップ１で、化合物１ｍ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物５ａ（１５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物５ｂ（１３０ｍｇ）を得る。収率は４８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ステップ２で、化合物５ｂ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（１９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物５ｃ（７０ｍｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ３で、化合物５ｃ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５（２２ｍｇ）を得る。収率は２５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
（実施例６）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１７】
2021535909.tif 000038
化合物６の合成手順は以下のとおりである。
【化１８】
2021535909.tif 000039
【０１６８】
ステップ１で、化合物１ｍ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物６ａ（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物６ｂ（１５０ｍｇ）を得る。収率は５２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ２で、化合物６ｂ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、引き続き３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物６ｃ（１２０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生成物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１７０】
ステップ３で、化合物６ｃ（６０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６（２０ｍｇ）を得る。収率は２７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
（実施例７）
（Ｓ）−３−（２−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１９】
2021535909.tif 000040
化合物７の合成手順は以下のとおりである。
【化２０】
2021535909.tif 000041
【０１７２】
ステップ１で、化合物１ｆ（４．００ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（１０．００ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（８．３０ｇ、６０．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で２４時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応液を室温に冷却し、シリコーンパッドで濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油性物の化合物７ｂ（４．３０ｇ）を得る。収率は５４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ステップ２で、化合物７ｂ（４．３０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下で徐々に水素化ホウ素リチウム（３５４ｍｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３０分間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、０℃下で徐々に塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴加し、反応系に気泡がなくなると、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７ｃ（２．３０ｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ３で、化合物７ｃ（２．３０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。室温に冷却し、シリコーンパッドで反応液を濾過し、ジクロロメタンで固体を洗浄し、濾液を濃縮して、褐色の油性物の化合物７ｄ（２．００ｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１７５】
ステップ４で、化合物７ｄ（２．００ｇ、ステップ３の反応の生成物）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（５．７ｇ、３２．７４ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７ｅ（５３０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１７６】
ステップ５で、化合物７ｅ（５３０ｍｇ、ステップ４の反応の生成物）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（５５０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体の化合物７ｆ（５５０ｍｇ）を得る。３つのステップの収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
ステップ６で、化合物７ｆ（５５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、原料を加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油性物の化合物７ｇ（７００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１７８】
ステップ７で、化合物７ｇ（２０ｍｇ、ステップ６の反応で得る）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、０℃下でＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、徐々に３０％過酸化水素（０．２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温に上げて３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７ｈ（６．８ｍｇ）を得る。収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１７９】
ステップ８で、化合物７ｈ（５３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴加し、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、淡黄色の固体の化合物７ｉ（４３０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１８０】
ステップ９で、化合物７ｉ（４３０ｍｇ、ステップ８の反応で得る）、化合物１ｎ（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、炭酸セシウム（９３８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で８０℃で２４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応系を室温に冷却し、反応液を食塩水２０ｍＬにデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の粉末状固体の化合物７ｊ（２５０ｍｇ）を得る。収率は３３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ステップ１０で、化合物７ｊ（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、徐々にハイドロサルファイトナトリウム（２２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水２０ｍＬにデカントし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体の化合物７ｋ（１３０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１８２】
ステップ１１で、化合物７ｋ（１３０ｍｇ、ステップ１０の反応で得る）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．５８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物７（２２ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０１８３】
（実施例８）
（Ｓ）−３−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブチル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化２１】
2021535909.tif 000042
化合物８の合成手順は以下のとおりである。
【化２２】
2021535909.tif 000043
【０１８４】
ステップ１で、化合物１ｆ（６．０ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）、化合物８ａ（１６．０ｇ、６０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に加えた後、炭酸カリウム（１２．４０ｇ、９０．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で７０℃で２４時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応系を室温に冷却し、シリカゲルで反応液を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物８ｂ（８．２０ｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／）：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ステップ２で、化合物８ｂ（４．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９．０８ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で７０℃で６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液を濃縮して、化合物８ｃ（３．９０ｇ）を得る。純度は６８％である。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／）：４１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ステップ３で、化合物８ｃ（３．９０ｇ、ステップ２の反応で得る）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（５．５０ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水５０ｍＬにデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、淡黄色の固体の化合物８ｄ（１．２０ｇ）を得る。２つのステップの収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／）：３８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ステップ４で、化合物８ｄ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、４．６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。その後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。珪藻土で反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、濃縮して、粗生成物の化合物８ｅ（９７０ｍｇ）を得る。純度は６１％である。化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１８８】
ステップ５で、化合物８ｅ（９７０ｍｇ、ステップ４の反応で得る）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸−酢酸溶液（３０ｗｔ％、５ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、濃縮してほとんどの酢酸を除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、赤色の固体が析出したら、濾過して、化合物８ｆ（５００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１８９】
ステップ６で、化合物８ｆ（５００ｍｇ、ステップ５の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｎ（４６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。珪藻土で反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、薄赤色の粘性液体の化合物８ｇ（４９０ｍｇ）を得る。前記３つのステップの収率は４０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／）：６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ７で、化合物８ｇ（４９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（１．５０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物８ｈ（２３０ｍｇ）を得る。収率は４９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップ８で、化合物８ｈ（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させる。その後、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を８０℃に上げ、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮して、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物８ｉ（１４０ｍｇ）を得る。収率は４８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ９で、化合物８ｉ（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、徐々に３０％過酸化水素（２ｍＬ）を滴加する。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し分取液体ＨＰＬＣにより分離することで精製して、化合物８（１６ｍｇ）を得る。収率は２３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．４９（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
（実施例９）
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化２３】
2021535909.tif 000044
化合物９の合成手順は以下のとおりである。
【化２４】
2021535909.tif 000045
【０１９４】
ステップ１で、化合物１ｌ（１．１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温下で臭化水素酸−酢酸溶液（３３ｗｔ％、５．４４ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後、室温下で１時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）を滴加し、吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでケーキをリンスし（１０ｍＬ×２）、ケーキを乾燥して、黄色の固体の混合物９ａ（９００ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる分離はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１９５】
ステップ２で、混合物９ａ（９００ｍｇ、ステップ１の反応で得る）、化合物１ｎ（７９２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に加え、温度を８０℃に上げて一晩保持する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、室温に冷却して、反応系に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出する（１５ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、赤色の固体の混合物９ｂ（３５０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる分離はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１９６】
ステップ３で、化合物９ｂ（３５０ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、室温下で２回に分けて反応系に亜鉛粉（２０６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濾過し、メタノールでケーキをリンスし（１０ｍＬ×２）、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、灰白色の固体の混合物９ｃ（２５０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる分離はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０１９７】
ステップ４で、混合物９ｃ（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料の反応が完了したことを確認したら、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、温度を８０℃に上げて２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、室温に冷却し、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離することで精製して、白色の固体の化合物９（１５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１０）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化２５】
2021535909.tif 000046
化合物１０の合成手順は以下のとおりである。
【化２６】
2021535909.tif 000047
【０１９９】
ステップ１で、化合物１０ａ（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨードエタン（３７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、無色の液体の化合物１０ｂ（１６６ｍｇ）を得る。収率は６２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７１（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
ステップ２で、化合物１０ｂ（１６６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ、０．７ｍＬ）を滴加する。室温下で２時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、水（１０ｍＬ）を加え、希塩酸（２Ｎ）でｐＨを６〜７に調整した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出する（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、白色の固体の化合物１０ｃ（１０１ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ３で、中間体の化合物１０ｄ（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭化水素−酢酸溶液（３３ｗｔ％、３．６５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、室温下で１．５時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）を滴加し、１５分間攪拌した後、吸引濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×２）、ケーキを乾燥して、赤色の固体の化合物１０ｅ（８４０ｍｇ）を得る。。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２０２】
ステップ４で、化合物１０ｅ（８４０ｍｇ、ステップ３の反応で得る）、化合物１ｎ（５６４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、温度を１２０℃に上げて一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（１５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物１０ｆ（６２０ｍｇ）を得る。収率は６０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ５で、化合物１０ｆ（６２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、数回に分けて反応系に亜鉛粉（４７０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（１０ｍＬ×３）、濾液を合わせ、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、灰白色の固体の化合物１０ｇ（４３８ｍｇ）を得る。収率は８０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ６で、化合物１０ｇ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルを加え（１０ｍＬ）、１５分間攪拌した後、吸引濾過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し（５ｍＬ×２）、ケーキを乾燥して、灰白色の固体の化合物１０ｈ（１０５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２０５】
ステップ７で、化合物１０ｈ（１０５ｍｇ、ステップ６の反応で得る）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌しながら３０％過酸化水素溶液（０．２ｍＬ）を滴加する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、灰白色の固体の化合物１０ｉ（８０ｍｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ８で、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、化合物１０ｃ（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、化合物１０ｉ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌した後、温度を６０℃に上げて一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物１０（３０ｍｇ）を得る。収率は３５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．００−４．７８（ｍ，６Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１１）
（Ｓ）−１−（３−（７−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化２７】
2021535909.tif 000048
化合物１１の合成手順は以下のとおりである。
【化２８】
2021535909.tif 000049
【０２０８】
ステップ１で、化合物１０ｅ（３５７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、化合物１ｎ（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５６０ｍｇ、０．７２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応系を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、赤色の油性物の化合物１１ａ（４４０ｍｇ）を得る。純度は６１％である。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ２で、化合物１１ａ（４４０ｍｇ、ステップ１の反応で得る）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、数回に分けて亜鉛粉（１７１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、原料を加え終えたら室温下で１時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、濾過して亜鉛粉を除去し、ジクロロメタンでケーキを洗浄し、濾液を濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、淡黄色の固体の化合物１１ｂ（１５０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ３で、化合物１１ｂ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１．８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、ＥＤＣＩ（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより生成物を得たことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物１１（１１５ｍｇ）を得る。収率は４５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１２、実施例１３）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化２９】
2021535909.tif 000050
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３０】
2021535909.tif 000051
化合物１２、化合物１３の合成手順は以下のとおりである。
【化３１】
2021535909.tif 000052
【０２１２】
ステップ１で、混合物９ｃ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で臭化シアン（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより原料の反応が完了したことを確認したら、反応系を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、吸引濾過し、酢酸エチルでケーキをリンスし（５ｍＬ×２）、ケーキを乾燥して、灰白色の固体の混合物９ｄ（１１６ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ステップ２で、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、化合物１０ｃ（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、混合物９ｄ（１１６ｍｇ、ステップ１の反応で得る）を加え、室温下で３０分間攪拌した後、温度を６０℃に上げて一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより原料の反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離することで精製して、化合物１２（１５ｍｇ）、化合物１３（１３ｍｇ）を得る。いずれも白色の固体である。
【０２１４】
化合物１２：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１５】
化合物１３：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９４６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１４）
（Ｓ）−３−（３−（７−（３−アミノプロポキシ）−５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３２】
2021535909.tif 000053
化合物１４の合成手順は以下のとおりである。
【化３３】
2021535909.tif 000054
【０２１７】
ステップ１で、化合物１ｌ（１０．００ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．２０ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物を攪拌しながら徐々に３０％過酸化水素（１０ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、６０℃下で３０分間攪拌して室温に冷却し、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物１４ａ（９．３０ｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２１８】
ステップ２で、化合物１４ａ（９．３０ｇ、ステップ１の反応で得る）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン（２２．５ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮して、白色の固体の化合物１４ｂ（７．１０ｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
更なる精製はせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０２１９】
ステップ３で、化合物１４ｂ（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１４ｃ（１．３６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより原料が完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することで精製して、薄赤色の粘性液体の化合物１４ｄ（６４０ｍｇ）を得る。収率は３５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ４で、化合物１４ｄ（６４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（１．４９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、を得る化合物１４ｅ（３８０ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ５で、化合物１４ｅ（５００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１．７３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＥＤＣＩ（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を８０℃に上げる。６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１４ｆ（５４０ｍｇ）を得る。収率は８８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ６で、化合物１４ｆ（５４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で１時間反応させ、反応液を濃縮して、化合物１４（４００ｍｇ、５１３μｍｏｌ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１５）
（Ｓ）−１−（３−（７−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化３４】
2021535909.tif 000055
化合物１５の合成手順は以下のとおりである。
【化３５】
2021535909.tif 000056
【０２２４】
ステップ１で、１−エチル−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（８．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２０．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。次に、化合物１ｊ（１２．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に上げて混合物を３時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（１２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１５ａ（１５．１ｇ）を得る。収率は８８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ステップ２で、化合物１５ａ（１．４０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、徐々に臭化水素酸−酢酸溶液（３３ｗｔ％、５ｍＬ）を滴加する。１時間后後、Ｃ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応系にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、赤色の固体が析出したら、吸引濾過して、固体の化合物１５ｂ（１．２０ｇ）を得、直接次のステップに使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ３で、化合物１５ｂ（１．２０ｇ、ステップ１の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１４ｃ（１．２３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、薄赤色の粘性液体の化合物１５ｃ（５８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得る。２つのステップの収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ４で、化合物１５ｃ（５８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を加え、徐々にハイドロサルファイトナトリウム（１．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加し、３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１５ｄ（３４０ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ５で、化合物１５ｄ（３４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１．３２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、５３４ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を８０℃に上げ、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１５ｅ（２２０ｍｇ）を得る。収率は５２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ６で、化合物１５ｅ（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で１時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物に対し分取液体ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５ｆ（１９０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ７で、化合物１５ｆ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．９７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で一晩反応させ、反応液に対し分取液体ＨＰＬＣにより精製して、化合物１５（１０ｍｇ）を得る。収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２３１】
（実施例１６）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３６】
2021535909.tif 000057
化合物１６の合成手順は以下のとおりである。
【化３７】
2021535909.tif 000058
【０２３２】
ステップ１で、化合物１６ａ（９００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、化合物１６ｂ（９９０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換した後、窒素保護下で０〜１０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後、０〜１０℃下で２０分間攪拌し、次に温度を室温に上げて４０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、淡黄色の固体の化合物１６ｃ（１．４０ｇ）を得る。収率は９０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップ２で、化合物１４ｂ（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、化合物１６ｃ（６２６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、温度を１００℃に上げて一晩保持する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、室温に冷却して反応系に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、抽出して分離させた後、酢酸エチルで水層を抽出する（１０ｍＬ×４）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、赤色の固体の化合物１６ｄ（３７９ｍｇ）を得る。収率は４５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ３で、化合物１６ｄ（３７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加え、室温下で反応系にハイドロサルファイトナトリウム（４３１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５ｍＬ）を滴加し、室温下で４０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系を濃縮してメタノールを除去し、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出する（１５ｍＬ×４）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の油性物の化合物１６ｅ（２６０ｍｇ）を得る。収率は７１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ４で、化合物１６ｅ（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料の反応が完了したことを確認したら、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、温度を８０℃に上げて１時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、室温に冷却し、反応系を濃縮して、化合物１６ｆを得る。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ５で、化合物１６ｆ（ステップ４の反応で得た粗生成物）の半分を正確に秤量し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた後、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対し逆相分取クロマトグラフィーＨＰＬＣにより分離することで精製して、白色の固体の化合物１６（３０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，４Ｈ），，６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２３７】
（実施例１７、実施例１８）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化３８】
2021535909.tif 000059
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化３９】
2021535909.tif 000060
化合物１７、化合物１８の合成手順は以下のとおりである。
【化４０】
2021535909.tif 000061
【０２３８】
ステップ１で、化合物１４ｂ（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、化合物１７ａ（１．０４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系を室温に冷却し、水２０ｍＬにデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物１７ｂ（５００ｍｇ）を得る。収率は２９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２で、化合物１７ｂ（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、徐々にハイドロサルファイトナトリウムの水溶液（３ｍＬ、５７１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後、室温下で１０分間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１７ｃ（２８５ｍｇ）を得る。収率は５９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ３で、化合物１７ｃ（２８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、１．２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応を監視し、中間体が生成したら、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより生成物を得たことを確認したら、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物１７ｄ（２２０ｍｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ４で、化合物１７ｄ（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加完了後、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応系を濃縮し溶媒を除去して、白色の固体の化合物１７（１７０ｍｇ）を得る。収率は８３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，６Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０２４２】
ステップ５で、化合物１７（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３０ｗｔ％、７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、原料を加え終えたら室温下で２時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物１８（１０ｍｇ）を得る。収率は５１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０−１２．６０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０２４３】
（実施例１９）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４１】
2021535909.tif 000062
化合物１９の合成手順は以下のとおりである。
【化４２】
2021535909.tif 000063
【０２４４】
ステップ１で、化合物１６ａ（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び化合物１９ａ（３２０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（７４６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応系に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水層を抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９ｂ（２００ｍｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ２で、化合物１９ｂ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及び化合物１４ｂ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。珪藻土で反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９ｃ（２０３ｍｇ）を得る。収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ３で、化合物１９ｃ（２０３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（０．５ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１９ｄ（１１０ｍｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ４で、化合物１９ｄ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．４５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を８０℃に上げ、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を濃縮した後、液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１９（２５ｍｇ）を得る。収率は１８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４８】
（実施例２０）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４３】
2021535909.tif 000064
化合物２０の合成手順は以下のとおりである。
【化４４】
2021535909.tif 000065
【０２４９】
ステップ１で、化合物１４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次にＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で６時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系を濃縮し、液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０（４２ｍｇ）を得る。収率は３８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．００−１２．５６（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５０】
（実施例２１）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４５】
2021535909.tif 000066
化合物２１の合成手順は以下のとおりである。
【化４６】
2021535909.tif 000067
【０２５１】
ステップ１で、化合物１４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次にモルホリン−４−イル酢酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で６時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２１（３２ｍｇ）を得る。収率は２８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５２】
（実施例２２）
（Ｓ）−３−（３−（７−（３−アセトアミドプロポキシ）−５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４７】
2021535909.tif 000068
化合物２２の合成手順は以下のとおりである。
【化４８】
2021535909.tif 000069
【０２５３】
ステップ１で、化合物１４（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、次に酢酸（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で６時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応系に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２２（３６ｍｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０−１２．６０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０２５４】
（実施例２３）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化４９】
2021535909.tif 000070
化合物２３の合成手順は以下のとおりである。
【化５０】
2021535909.tif 000071
【０２５５】
ステップ１で、化合物１６ａ（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をそれぞれテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解する。窒素保護下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分間攪拌した後、化合物２３ａ（１．４１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴加し、２時間後、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、反応系に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２３ｂ（１．４０ｇ）を得る。収率は７５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ２で、化合物２３ｂ（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１４ｂ（４１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加える。窒素保護下で８０℃で１６時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２３ｃ（４２０ｍｇ）を得る。収率は５４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ３で、化合物２３ｃ（４２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（９４０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加し、３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。珪藻土で反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２３ｄ（２００ｍｇ）を得る。収率は５０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ４で、化合物２３ｄ（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．６８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させた後、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応系の温度を８０℃に上げ、６時間後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応系を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２３ｅ（２００ｍｇ）を得る。収率は８２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ５で、化合物２３ｅ（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃下で１時間反応させ、反応系を濃縮し、残留物に対し液相分取ＨＰＬＣにより分離することで精製して、化合物２３（４０ｍｇ）を得る。収率は２２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３９（ｓ，２Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０２６０】
（実施例２４）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５１】
2021535909.tif 000072
化合物２４の合成手順は以下のとおりである。
【化５２】
2021535909.tif 000073
【０２６１】
ステップ１で、化合物１４ｂ（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物２４ａ（５１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物２４ｂ（２７０ｍｇ）を得る。収率は３８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ２で、化合物２４ｂ（２３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を加える。次にハイドロサルファイトナトリウム（２６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに溶解し、室温下で徐々に反応液を加えた後、３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物２４ｃ（１６０ｍｇ）を得る。収率は７３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ３で、化合物２４ｃ（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２４（５１ｍｇ）を得る。収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２６４】
（実施例２５）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５３】
2021535909.tif 000074
化合物２５の合成手順は以下のとおりである。
【化５４】
2021535909.tif 000075
【０２６５】
ステップ１で、化合物１６ａ（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、化合物２５ａ（８４５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、１００℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の固体の化合物２５ｂ（７００ｍｇ）を得る。収率は９５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ステップ２で、化合物１１ａ（８３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、化合物２５ｂ（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、室温に冷却し、反応系に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ）にデカントし、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、赤色の固体の化合物２５ｃ（７３０ｍｇ）を得る。収率は６１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ３で、化合物２５ｃ（７３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉（４８３ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、珪藻土で濾過して亜鉛粉を除去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、白色の固体の化合物２５ｄ（２７０ｍｇ）を得る。収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ４で、化合物２５ｄ（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎの１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、ＥＤＣＩ（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより生成物を得たことを確認したら、反応液を直接濃縮して、褐色の油性物の化合物２５ｅ（４５０ｍｇ）を得、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ５で、化合物２５ｅ（４５０ｍｇ、ステップ４の反応で得る）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、徐々に３０％過酸化水素（１．５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で３０分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２５（１４９ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は３２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，５Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０２７０】
（実施例２６）
（Ｓ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１−（３−（２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化５５】
2021535909.tif 000076
化合物２６の合成手順は以下のとおりである。
【化５６】
2021535909.tif 000077
【０２７１】
ステップ１で、化合物１１（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより生成物を得たことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２６（９ｍｇ）を得る。収率は３０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２７）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５７】
2021535909.tif 000078
化合物２７の合成手順は以下のとおりである。
【化５８】
2021535909.tif 000079
【０２７３】
ステップ１で、化合物１７（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、酢酸（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２７（１６ｍｇ）を得る。収率は４０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，０．３Ｈ），６．４３（ｓ，０．７Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，１．９Ｈ），２．６６（ｓ，１．１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２７４】
（実施例２８）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化５９】
2021535909.tif 000080
化合物２８の合成手順は以下のとおりである。
【化６０】
2021535909.tif 000081
【０２７５】
ステップ１で、化合物１７（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、化合物２８ａ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２８（１６ｍｇ）を得る。収率は３８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，０．３Ｈ），６．４４（ｓ，０．７Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
（実施例２９）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（Ｎ−メチル−２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６１】
2021535909.tif 000082
化合物２９の合成手順は以下のとおりである。
【化６２】
2021535909.tif 000083
【０２７７】
ステップ１で、化合物１７（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、化合物２９ａ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物２９（１７ｍｇ）を得る。収率は３９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，０．３Ｈ），６．４４（ｓ，０．７Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．４６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
（実施例３０）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（メチルスルホンアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６３】
2021535909.tif 000084
化合物３０の合成手順は以下のとおりである。
【化６４】
2021535909.tif 000085
【０２７９】
ステップ１で、化合物１４（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸無水物（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で６時間反応さ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３０（１７ｍｇ）を得る。収率は２７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５−１２．５５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０２８０】
（実施例３１）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６５】
2021535909.tif 000086
化合物３１の合成手順は以下のとおりである。
【化６６】
2021535909.tif 000087
【０２８１】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３１ａ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３１（１３ｍｇ）を得る。収率は１４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，１３Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２８２】
（実施例３２）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−４−（３−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）アセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６７】
2021535909.tif 000088
化合物３２の合成手順は以下のとおりである。
【化６８】
2021535909.tif 000089
【０２８３】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３２ａ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応系に対し液相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３２を得る。収率は１６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０２８４】
（実施例３３）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（３−（２−（（Ｓ）−モルホリン−３−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化６９】
2021535909.tif 000090
化合物３３の合成手順は以下のとおりである。
【化７０】
2021535909.tif 000091
【０２８５】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３３ａ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応系に４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３３（９ｍｇ）を得る。収率は１０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２８６】
（実施例３４）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（３−（２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７１】
2021535909.tif 000092
化合物３４の合成手順は以下のとおりである。
【化７２】
2021535909.tif 000093
【０２８７】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３４ａ（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応系に４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３４（４ｍｇ）を得る。収率は５％でる。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３０（ｓ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０２８８】
（実施例３５）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（３−（２−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７３】
2021535909.tif 000094
化合物３５の合成手順は以下のとおりである。
【化７４】
2021535909.tif 000095
【０２８９】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３５ａ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。化合物３５ａを得る。反応系に４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３５（３ｍｇ）を得る。収率は３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，８Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２９０】
（実施例３６）
（Ｓ）−３−（３−（６−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−４−（３−（（Ｒ）−モルホリン−３−カルボキサミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７５】
2021535909.tif 000096
化合物３６の合成手順は以下のとおりである。
【化７６】
2021535909.tif 000097
【０２９１】
ステップ１で、化合物１４（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物３６ａ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応系に４Ｎの塩酸−１，４ジオキサン溶液（０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。直接、反応液に対し分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３６（６ｍｇ）を得る。収率は７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．２７（ｍ，７Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２９２】
（実施例３７）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７７】
2021535909.tif 000098
化合物３７の合成手順は以下のとおりである。
【化７８】
2021535909.tif 000099
【０２９３】
ステップ１で、化合物３７ａ（２８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリフェニルホスフィン（５４５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら０℃下で３０分間反応させ、さらに化合物１６ａ（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物３７ｂ（３３８ｍｇ）を得る。収率は７３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ２で、化合物３７ｂ（３３８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、化合物１４ｂ（３７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤褐色の固体の化合物３７ｃ（３２８ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ３で、化合物３７ｃ（３２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（１００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物３７ｄ（１７６ｍｇ）を得る。収率は５６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ４で、化合物３７ｄ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３７（３１ｍｇ）を得る。収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．８５（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０２９７】
（実施例３８）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブトキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化７９】
2021535909.tif 000100
化合物３８の合成手順は以下のとおりである。
【化８０】
2021535909.tif 000101
【０２９８】
ステップ１で、化合物１６ａ（７００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．２７ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら０℃下で２０分間反応させ、化合物３８ａ（７０８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴加し、室温下で２時間反応させる。ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体の化合物３８ｂ（２．０ｇ）を得る。純度は５０％である（化合物３８ｂ：トリフェニルホスフィンオキシドは約１：１）。直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ２で、化合物１４ｂ（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、化合物３８ｂ（８０４ｍｇ、純度５０％、ステップ１で得る）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の油性物の化合物３８ｃ（３６０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は３８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ３で、化合物３８ｃ（３６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃下でハイドロサルファイトナトリウム（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物３８ｄ（２７０ｍｇ）を得る。収率は７８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ステップ４で、化合物３８ｄ（２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎのジオキサン溶液、１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより生成物を得たことを確認する。反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物３８ｅ（１７０ｍｇ）を得る。収率は５１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ５で、化合物３８ｅ（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３８（１８ｍｇ）を得る。収率は１１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０３】
（実施例３９）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８１】
2021535909.tif 000102
化合物３９の合成手順は以下のとおりである。
【化８２】
2021535909.tif 000103
【０３０４】
ステップ１で、化合物１４（５００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ酢酸（６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物３９ａ（４１０ｍｇ）を得る。収率は７８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
ステップ２で、化合物３９ａ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物３９ｂ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物３９（６１ｍｇ）を得る。収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．２９（ｍ，７Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７５（ｍ，１３Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３０６】
（実施例４０）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８３】
2021535909.tif 000104
化合物４０の合成手順は以下のとおりである。
【化８４】
2021535909.tif 000105
【０３０７】
ステップ１で、化合物３９ａ（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物４０ａ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４０（４５ｍｇ）を得る。収率は５２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０８】
（実施例４１）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−（３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８５】
2021535909.tif 000106
化合物４１の合成手順は以下のとおりである。
【化８６】
2021535909.tif 000107
【０３０９】
ステップ１で、化合物３９ａ（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物４１ａ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４１（３３ｍｇ）を得る。収率は３８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．２８（ｍ，６Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１０】
（実施例４２）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８７】
2021535909.tif 000108
化合物４２の合成手順は以下のとおりである。
【化８８】
2021535909.tif 000109
【０３１１】
ステップ１で、化合物３９ａ（８０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物４２ａ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４２（５９ｍｇ）を得る。収率は６８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．２７（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３１２】
（実施例４３）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化８９】
2021535909.tif 000110
化合物４３の合成手順は以下のとおりである。
【化９０】
2021535909.tif 000111
【０３１３】
ステップ１で、化合物３９ａ（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、化合物４３ａ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら７０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４３（４７ｍｇ）を得る。収率は５６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４４（ｍ，５Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
（実施例４４）
（Ｓ）−３−（３−（７−（３−（２−アミノエチルスルホンアミド）プロポキシ）−５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９１】
2021535909.tif 000112
化合物４４の合成手順は以下のとおりである。
【化９２】
2021535909.tif 000113
【０３１５】
ステップ１で、化合物１４（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物４４ａ（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で１６時間反応させる。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４４ｂ（１５ｍｇ）を得る。収率は２５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ２で、化合物４４ｂ（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４４（８ｍｇ）を得る。収率は６２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４４（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０３１７】
（実施例４５）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（ピペリジン−４−スルホンアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９３】
2021535909.tif 000114
化合物４５の合成手順は以下のとおりである。
【化９４】
2021535909.tif 000115
【０３１８】
ステップ１で、化合物１４（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、化合物４５ａ（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で１６時間反応させる。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４５ｂ（１８ｍｇ）を得る。収率は２８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ２で、化合物４５ｂ（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物Ｓ４５（９ｍｇ）を得る。収率は５９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４３（ｍ，５Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．７０（ｍ，１４Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０３２０】
（実施例４６、実施例４７、実施例４８）
（Ｓ）−３−（３−（５−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９５】
2021535909.tif 000116
（Ｓ）−１−（３−（７−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【化９６】
2021535909.tif 000117
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（３−（７−シアノ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−３−イル）プロピル）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化９７】
2021535909.tif 000118
化合物４６、化合物４７、化合物４８の合成手順は以下のとおりである。
【化９８】
2021535909.tif 000119
【０３２１】
ステップ１で、化合物２１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で６時間反応させ、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４６（５ｍｇ、白色の固体、収率６％）、化合物４７（２６．０ｍｇ、白色の固体、収率２７％）、化合物４８（４７．０ｍｇ、白色の固体、収率４９％）を得る。
【０３２２】
化合物４６：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９２（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
化合物４７：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０３２４】
化合物４８：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，６Ｈ）。
【０３２５】
（実施例４９）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化９９】
2021535909.tif 000120
化合物４９の合成手順は以下のとおりである。
【化１００】
2021535909.tif 000121
【０３２６】
ステップ１で、化合物１ｊ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸４９ａ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物４９ｂ（２５３ｍｇ）を得る。収率は９１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ２で、化合物４９ｂ（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物に徐々に３０％過酸化水素（３ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させて室温に冷却し、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４９ｃ（２１０ｍｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ３で、化合物４９ｃ（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、白色の固体の化合物４９ｄ（１７５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３２９】
ステップ４で、化合物４９ｄ（１７５ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物１ｎ（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌させる。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４９ｅ（１８８ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は７１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ステップ５で、化合物４９ｅ（１８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（２４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（７０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物４９ｆ（１４２ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３３１】
ステップ６で、化合物４９ｆ（４７ｍｇ、ステップ５の反応の生成物）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（４５ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、抽出して層化後、酢酸エチルで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物４９ｇ（４１ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は６７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ７で、化合物４９ｇ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−フルオロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（化合物４９ａ、１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物４９（２６ｍｇ）を得る。収率は５２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０３３３】
（実施例５０）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０１】
2021535909.tif 000122
化合物５０の合成手順は以下のとおりである。
【化１０２】
2021535909.tif 000123
【０３３４】
ステップ１で、化合物４９ｆ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５０（２８ｍｇ）を得る。収率は５０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０３３５】
（実施例５１）
（Ｓ）−３−（３−（７−（３−アミノプロポキシ）−５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド塩酸塩
【化１０３】
2021535909.tif 000124
化合物５１の合成手順は以下のとおりである。
【化１０４】
2021535909.tif 000125
【０３３６】
ステップ１で、化合物４９ｃ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物１４ｃ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５１ａ（１７０ｍｇ）を得る。収率は６８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ２で、化合物５１ａ（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（１９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（８０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体の化合物５１ｂ（１１５ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３３８】
ステップ３で、化合物５１ｂ（１１５ｍｇ、ステップ２の反応で得る）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１時間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５１ｃ（９１ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ステップ４で、化合物５１ｃ（９１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、０．１３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、白色の固体の化合物５１（７２ｍｇ）を得る。収率は８６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．１４（ｍ，９Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０３４０】
（実施例５２）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０５】
2021535909.tif 000126
化合物５２の合成手順は以下のとおりである。
【化１０６】
2021535909.tif 000127
【０３４１】
ステップ１で、化合物５１（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５２（２９ｍｇ）を得る。収率は７８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０３４２】
（実施例５３）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０７】
2021535909.tif 000128
化合物５３の合成手順は以下のとおりである。
【化１０８】
2021535909.tif 000129
【０３４３】
ステップ１で、化合物５１（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、モルホリン−４−イル酢酸（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５３（３１ｍｇ）を得る。収率は８１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．３０（ｍ，８Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０３４４】
（実施例５４）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１０９】
2021535909.tif 000130
化合物５４の合成手順は以下のとおりである。
【化１１０】
2021535909.tif 000131
【０３４５】
ステップ１で、化合物１ｊ（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、１−エチル−４−クロロ−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（化合物５４ａ、２４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（７０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５４ｂ（５５２ｍｇ）を得る。収率は７７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ２で、化合物５４ｂ（５５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１１８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応混合物に徐々に３０％過酸化水素（５ｍＬ）を滴加し、滴加完了後、３０分間反応させて室温に冷却し、反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５４ｃ（４３９ｍｇ）を得る。収率は８２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ステップ３で、化合物５４ｃ（４３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、黄色の固体の化合物５４ｄ（３６０ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３４８】
ステップ４で、化合物５４ｄ（３６０ｍｇ、ステップ３の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、化合物１ｎ（３３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をこの順に加える。７０℃下で反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応混合物に水（７５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで水相を抽出し（９０ｍＬ×３）、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体の化合物５４ｅ（３５１ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は５６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ステップ５で、化合物５３４（３５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加え、ハイドロサルファイトナトリウム（３９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解して徐々に反応系に滴加する。３０分間後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（９０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体の化合物５４ｆ（２５３ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３５０】
ステップ６で、化合物５４ｆ（２５３ｍｇ、ステップ５の反応で得る）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５４ｇ（２４５ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は６０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ステップ７で、化合物５４ｇ（２４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４ジオキサン溶液（４Ｎ、０．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮して、白色の固体の化合物５４ｈ（２０９ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
【０３５２】
ステップ８で、化合物５４ｈ（１０５ｍｇ、ステップ７の反応で得る）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５４（５０ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．２９（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０３５３】
（実施例５５）
（Ｓ）−３−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（２−モルホリノアセトアミド）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１１】
2021535909.tif 000132
化合物５５の合成手順は以下のとおりである。
【化１１２】
2021535909.tif 000133
【０３５４】
ステップ１で、化合物５４ｈ（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、モルホリン−４−イル酢酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５５（４７ｍｇ）を得る。２つのステップの収率は４１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７９（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．３０（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
【０３５５】
（実施例５６）
（Ｓ）−３−（３−（７−（３−（（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）プロポキシ）−５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキサミド
【化１１３】
2021535909.tif 000134
化合物５６の合成手順は以下のとおりである。
【化１１４】
2021535909.tif 000135
【０３５６】
ステップ１で、化合物１４（７００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）をこの順に加え、加え終えたら室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０（１２０ｍｇ、収率１３％）及び副生成物の化合物５６（９ｍｇ、白色の固体、収率１％）を得る。
【０３５７】
化合物５６：
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），。
【０３５８】
（実施例５７）
（Ｓ）−４−（３−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキサミド
【化１１５】
2021535909.tif 000136
化合物５７の合成手順は以下のとおりである。
【化１１６】
2021535909.tif 000137
【化１１７】
2021535909.tif 000138
【０３５９】
ステップ１で、化合物５７ａ（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、反応液を還流させながら１６時間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応系を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、黄色の固体の化合物５７ｂ（８．２ｇ）を得る。収率は７８％である。
【０３６０】
ステップ２で、化合物５７ｂ（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ’−Ｃｂｚ−Ｌ−オルニチン５７ｃ（４．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃下で３時間攪拌し、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応系を濃縮して、赤色の油性物の化合物５７ｄ（４．３ｇ）を得る。更なる精製はせず、直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ステップ３で、化合物５７ｄ（４．３ｇ、ステップ２の反応で得る）及び鉄粉（０．９４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に加え、８０℃下で３時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（２０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、赤色の油性液体の化合物５７ｅ（３．９ｇ）を得る。２つのステップの収率は５７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ステップ４で、化合物５７ｅ（３．９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、室温下でボランジメチルスルフィド錯体溶液（２Ｎのテトラヒドロフラン溶液、８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴加した後、７０℃に上げて２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、赤色の油性物の化合物５７ｆ（１．３ｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ５で、化合物５７ｆ（１．６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃に上げて８時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出する（１５ｍＬ×４）。有機相を合わせ、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、赤色の油性物の化合物５７ｇ（１．３ｇ）を得る。収率は７６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
ステップ６で、化合物５７ｇ（２．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃下でハイドロサルファイトナトリウム（１０．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を滴加した後、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（２００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し（４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、赤色の油性物の化合物５７ｈ（１．７ｇ）を得る。収率は７０％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップ７で、化合物５７ｈ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（０．４Ｎのジオキサン溶液、１．７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応し中間体が生成したことを確認する。ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより中間体が消失したことを確認して、生成物を得る。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×４）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、褐色の固体の化合物５７ｉ（１９０ｍｇ）を得る。収率は５５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
ステップ８で、化合物５７ｉ（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温下で４８時間反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、残留物を水に溶解し、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨを３〜４に調整し、固体が生成したら、濾過し、ケーキを乾燥して、白色の固体の化合物５７ｊ（１６５ｍｇ）を得る。収率は６５％である。
【０３６７】
ステップ９で、化合物５７ｊ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（１４３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応系を一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対し分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５７ｋ（２２ｍｇ）を得る。収率は１５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５４（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６８】
ステップ１０で、化合物５７ｋ（１．７０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、室温で一晩反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、白色の固体の化合物５７ｌ（７５０．０ｍｇ）を得る。収率は５８％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ステップ１１で、化合物５７ｌ（８２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、化合物６ａ（８２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をこの順に加える。加え終えたら、１００℃下で２４時間反応させる。ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５７ｍ（６３０ｍｇ）を得る。収率は４２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
ステップ１２で、化合物５７ｍ（４５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）と水酸化アンモニウム（２ｍＬ）に溶解し、０℃下で徐々にハイドロサルファイトナトリウム（１．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を滴加する。次に室温下で１時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を水（２００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５７ｏ（２８０ｍｇ）を得る。収率は６５％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ステップ１３で、化合物５７ｏ（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、化合物５ｄ（１Ｎの１，４−ジオキサン溶液、０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌する。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を４時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことを確認する。反応液を水（３０ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで水相を抽出し（４０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５７ｐ（１８０ｍｇ）を得る。収率は５９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ステップ１４で、化合物５７ｐ（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認したら、反応液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５７（７２ｍｇ）を得る。収率は４１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８２（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．１０（ｍ，１０Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７５（ｍ，１２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０３７３】
（実施例５８、実施例５９）
（Ｓ）−７−エチル−２４−（３−メトキシプロポキシ）−９，１６−ジメチル−６，１８−ジオキソ−５，６，７，１０，１１，１２，１３，１４，１８，１９，２６，２７，２７ａ，２８−テトラデカヒドロ−２５Ｈ−２９−オキサ−４，４ａ１，５，７，８，１４ａ，１５，１９，２０，２４ｂ−デカアザ−ジシクロペンタ［１１，１２：１８，１９］インデノ［１’，２’：７，８］シクロヘニコサ［１，２，３−ｂｃ］アセナフチレン−２，２２−ジカルボキサミド
【化１１８】
2021535909.tif 000139
（Ｓ）−１７−エチル−２４−（３−メトキシプロポキシ）−８，１５−ジメチル−６，１８−ジオキソ−５，６，１０，１１，１２，１３，１４，１７，１８，１９，２６，２７，２７ａ，２８−テトラデカヒドロ−２５Ｈ−２９−オキサ−４，４ａ１，５，９，９ａ，１６，１７，１９，２０，２４ｂ−デカアザジシクロペンタ［１１，１２：１８，１９］インデノ［１’，２’：７，８］シクロヘニコサ［１，２，３−ｂｃ］アセナフチレン−２，２２−ジカルボキサミド
【化１１９】
2021535909.tif 000140
化合物５８、化合物５９の合成手順は以下のとおりである。
【化１２０】
2021535909.tif 000141
【０３７４】
ステップ１で、化合物５８ａ（１０ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間攪拌した後、臭化ベンジル（８．９５ｍＬ、７５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（３００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５８ｂ（４．５ｇ）を得る。収率は２６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ステップ２で、化合物５８ｂ（４．５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−５−トリメチルシリル−４−ペンチン５８ｃ（３．８２ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．７５ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油性物の化合物５８ｄ（粗生成物、７．０ｇ）を得る。化合物は直接次のステップの反応に使用する。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ステップ３で、化合物５８ｄ（７．０ｇ、ステップ２の反応で得た粗生成物）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．０９ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物５８ｅ（１．２ｇ）を得る。２つのステップの収率は２７％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ４で、化合物５８ｅ（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及び化合物５８ｆ（２．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３４ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で５０℃で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体の化合物５８ｇ（１．８ｇ）を得る。収率は８２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ５で、化合物５８ｇ（１．８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩化パラジウム（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩水素化反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して、淡黄色の固体の化合物５８ｈ（１．２ｇ）を得る。収率は６６％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ６で、化合物５８ｈ（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮し、残留した固体を水（３０ｍＬ）で溶解して分散させ、ジクロロメタンで洗浄した（２０ｍＬ×２）後、濃塩酸で水相のｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、黄色の固体の化合物５８ｉ（６５０ｍｇ）を得る。収率は６２％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ７で、化合物１０ｈ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び化合物５８ｉ（６９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下で１４０℃で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色の固体の化合物５８ｊ−Ｐ１（２０ｍｇ、高極性のため先にピークが出る）及び化合物５８ｊ−Ｐ２（２０ｍｇ）を得る。収率は２４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８ｊ−Ｐ１と化合物５８ｊ−Ｐ２は位置異性体であり、当面５８ｊ−Ｐ１及び５８ｊ−Ｐ２がそれぞれ反応式に示す構造に対応するものとする。
【０３８１】
ステップ１０で、化合物５８ｊ（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物５８（４ｍｇ）を得る。収率は１９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８２】
同じ方法で５８ｊ−Ｐ２の加水分解により、白色の固体の化合物５９（５ｍｇ）を得る。収率は２４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７１（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，７Ｈ）。
【０３８３】
（実施例６０、実施例６１）
（Ｓ）−２１−ブロモ−７−エチル−９，１６−ジメチル−６，１８−ジオキソ−５，６，７，１０，１１，１２，１３，１４，１８，１９，２６，２７，２７ａ，２８−テトラデカヒドロ−２５Ｈ−２９−オキサ−４，４ａ１，５，７，８，１４ａ，１５，１９，２０，２４ｂ−デカアザ−ジシクロペンタ［１１，１２：１８，１９］インデノ［１’，２’：７，８］シクロヘニコサ［１，２，３−ｂｃ］アセナフチレン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2021535909.tif 000142
（Ｓ）−２１−ブロモ−１７−エチル−８，１５−ジメチル−６，１８−ジオキソ−５，６，１０，１１，１２，１３，１４，１７，１８，１９，２６，２７，２７ａ，２８−テトラデカヒドロ−２５Ｈ−２９−オキサ−４，４ａ１，５，９，９ａ，１６，１７，１９，２０，２４ｂ−デカアザ−ジシクロペンタ［１１，１２：１８，１９］インデノ［１’，２’：７，８］シクロヘニコサ［１，２，３−ｂｃ］アセナフチレン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2021535909.tif 000143
化合物６０、化合物６１の合成手順は以下のとおりである。
【化１２３】
2021535909.tif 000144
【０３８４】
ステップ１で、化合物１０ｅ（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（化合物６０ｅ、１．５４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で４時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。反応液を水（１００ｍＬ）にデカントし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体の化合物６０ｂ（１．８ｇ）を得る。収率は６６％である。
【０３８５】
ステップ２で、化合物６０ｂ（１．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉（１．２７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。濾過して亜鉛粉を除去し、濾液を濃縮し、残留物に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶褐色の固体の化合物６０ｃ（１．４ｇ）を得る。収率は８９％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップ３で、化合物６０ｃ（１．４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。反応液を濃縮して、残留した固体を酢酸エチルでパルプ化し、濾過して、褐色の固体である化合物６０ｄ（１．０ｇ）を得る。収率は６３％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ステップ４で、化合物６０ｄ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び化合物５８ｉ（３４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９２４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下で１４０℃で１時間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより原料が完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６０ｅ−Ｐ１（７０ｍｇ、高極性のため先にピークが出る）及び褐色の固体の化合物６０ｅ−Ｐ２（８０ｍｇ）を得る。総収率は１７．７４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６０ｅ−Ｐ１と化合物６０ｅ−Ｐ２は位置異性体であり、当面６０ｅ−Ｐ１及び６０ｅ−Ｐ２がそれぞれ反応に示す構造に対応するものとする。
【０３８８】
ステップ５で、化合物６０ｅ−Ｐ１（７０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、徐々に過酸化水素（３０％ｗｔ、０．５ｍＬ）を滴加し、６０℃下で５分間反応させ、ＬＣ−ＭＳにより完全に反応したことを確認する。直接、反応液に対し反応分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体の化合物６０（３０ｍｇ）を得る。収率は４１％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８９】
同じ方法で６０ｅ−Ｐ２（８０ｍｇ）の加水分解により、白色の固体の化合物６１（２５ｍｇ）を得る。収率は３４％である。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，７Ｈ）。
【０３９０】
ＳＴＩＮＧアゴニストの生物学的スクリーニング及び結果：
試験例１：ＳＴＩＮＧ野生型（ＷＴ）及びＨＡＱサブタイプに対する化合物の活性化能力の検出（方法１）
Ｏｒｉｇｅｎｅから購入したＳＴＩＮＧ−２３２Ｈプラスミド（ＲＣ２０８４１８）を使って、ＳＴＩＮＧ野生型及びＳＴＩＮＧ  ＨＡＱ型（ＨＡＱ型のアミノ酸変異はＲ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）発現プラスミドを構築する。ＳＴＩＮＧ変異体（野生型及びＨＡＱ型）を発現するプラスミドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ−ｋｏｓｔｇ）細胞をトランスフェクトして、ＳＴＩＮＧに対する化合物の活性化作用を検出する（ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１を参照）。ＧＦＰ（ＶＴ２０６９）プラスミドは優宝生物（ｙｏｕｂｉｏ）から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、１ウェル当たりプラスミド１ｎｇ（ＷＴ、ＨＡＱ、ＧＦＰ）で、９６ウェルプレートにおいてそれぞれＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は０．８×１０５で、各ウェルでリポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０２７）の量を０．１μＬとする。トランスフェクションから２４時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、ＤＭＳＯの濃度を０．５％とし、２４時間インキュベートした後、上清を採取してＧｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅ  ＳＥＡＰ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１７３８）を用いてＳＥＡＰ検出を行い、残りの細胞はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）を用いて細胞活性を検出する。ＳＥＡＰ検出及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と０．５％ＤＭＳＯの信号の比で示す。
【０３９１】
【表２−１】
2021535909.tif 000145
【表２−２】
2021535909.tif 000146
「−」は検出しなかったことである。
【０３９２】
試験例２：ＳＴＩＮＧ野生型（ＷＴ）及びＨＡＱサブタイプに対する化合物の活性化能力の検出（方法２）
Ｏｒｉｇｅｎｅから購入したＳＴＩＮＧ−２３２Ｈプラスミド（ＲＣ２０８４１８）を使って、ＳＴＩＮＧ野生型プラスミド及びＳＴＩＮＧ  ＨＡＱ型（ＨＡＱ型のアミノ酸変異はＲ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑ）発現プラスミドを構築する。ＳＴＩＮＧ変異体（野生型及びＨＡＱ型）を発現するプラスミドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｈｋｂ−ｋｏｓｔｇ）細胞をトランスフェクトして、ＳＴＩＮＧに対する化合物の活性化作用を検出する（ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１を参照）。ＧＦＰプラスミド（ＶＴ２０６９）は優宝生物（ｙｏｕｂｉｏ）から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、１ウェル当たりプラスミドＷＴ（０．０６２５ｎｇ）、ＨＡＱ（１ｎｇ）、ＧＦＰ（０．０６２５ｎｇ及び１ｎｇ）で、９６ウェルプレートにおいてそれぞれＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ−ＫＯ−ＳＴＩＮＧ細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は０．８×１０５で、各ウェルでリポフェクタミン（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０２７）の量を０．１μＬとする。トランスフェクションから２４時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、ＤＭＳＯの濃度を０．５％とする。２４時間インキュベートした後、上清を採取してＧｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅ  ＳＥＡＰ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１７３８）を用いてＳＥＡＰ検出を行う。残りの細胞はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）を用いて細胞活性を検出する。ＳＥＡＰ検出及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と０．５％ＤＭＳＯの信号の比で示す。
【０３９３】
【表３】
2021535909.tif 000147
「−」は検出しなかったことである。
【０３９４】
試験例３：化合物の刺激によるＴＨＰ１細胞のＩＦＮβ放出
本試験では、ＴＨＰ１細胞のＩＦＮβ産生に対する化合物の刺激作用を検出することによりＳＴＩＮＧに対する活性化能力を評価する。ＴＨＰ１細胞は中国科学院細胞所から購入する（カタログ番号ＴＣＨｕ  ５７）。化合物の溶解度に基づいて開始濃度を設定し、３倍希釈で８つの濃度を設定し、培地で２×検量線用標準液に希釈する。ＤＭＳＯ濃度は０．２％である。培地を使って対数増殖期のＴＨＰ１細胞を２×１０６個／ｍＬに希釈し、各ウェルに細胞懸濁液５０μＬを加え、さらに希釈後の化合物５０μＬを加えて、ＤＭＳＯ濃度を０．１％とする。充分に混合して均一になったら３７℃の５％ＣＯ２インキュベータに入れ、２４時間インキュベートして上清を採取する。ｈｕｍａｎ  ＩＦＮβ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ、ＤＹ８１４−０５）で上清中のＩＦＮβを検出する。最終にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ又はＸＬｆｉｔでデータに対する曲線当てはめを行って、ＥＣ５０を算出する。
【０３９５】
【表４−１】
2021535909.tif 000148
【表４−２】
2021535909.tif 000149
ｉｎａｃｔｉｖｅは、化合物は最大濃度でＩＦＮβ放出が検出されなかったことで、ＮＴは検出しなかったことである。
【０３９６】
試験例４：マウス結腸がんＣＴ２６モデルに対する本発明の化合物の静脈注射の効果検討
ＣＴ２６細胞０．１ｍＬ（２×１０５個）をＢＡＬＢ／ｃマウスの右前肢の外側に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１００ｍｍ３になると群分けをして投与し、群分けをした当日は群分け投与後０日目とする。群分け後０日日、４日目、８日目に尾静脈注射で本発明の化合物を投与し（溶媒はＤＭＡｃ：ＰＥＧ４００：ｐＨが５のアセテートバッファ＝０．５：３０：６９．５、濃度は１ｍｇ／ｍＬ）、各マウスに１回当たり１００μｇ投与する。腫瘍体積の測定結果を図１に示す。
【０３９７】
試験例５：マウス結腸がんＣＴ２６モデルに対する本発明の化合物の腫瘍内注射の効果検討
ＣＴ２６細胞０．１ｍＬ（２×１０５個）をＢＡＬＢ／ｃマウスの右後肢の外側に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１００ｍｍ３になると群分けをして投与し、群分けをした当日は群分け投与後０日目とする。群分け後０日目、４日目、８日目に腫瘍内注射で本発明のＳＴＩＮＧアゴニスト化合物を投与し（溶媒はＤＭＡｃ：ＰＥＧ４００：ｐＨが５のアセテートバッファ＝０．５：３０：６９．５、濃度は２．５ｍｇ／ｍＬ）、各マウスに１回当たり５０μｇ投与する。腫瘍体積の測定結果を図２に示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０３９８】
【特許文献１】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１７／１７５１４７Ａ１号
【非特許文献】
【０３９９】
【非特許文献１】Ａｌｌｅｎ  Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ．
【図１】
2021535909.tif 000176
【図２】
2021535909.tif 000177
【国際調査報告】
2021535909.tif 000178
2021535909.tif 000179
2021535909.tif 000180
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2021535909.tif 000182
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