(57)【要約】  本発明は、癌の治療のための、ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせた、以下の一般式Ｉ2021521234.tif 000034（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書に記載される通りである）ＨＤＡＣ阻害薬又はその塩若しくは溶媒和物の医学的使用に関する。
2021521234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせた癌の治療のための医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害薬の使用。
【請求項２】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、クラスＩ  ＨＤＡＣ特異的である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、一般式Ｉ
【化１】
2021521234.tif 000031
（式中、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ｒ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は、非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子によって置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−若しくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−若しくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化２】
2021521234.tif 000032
の環系であり、式中、
Ａ及びＢは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２は、ベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である）
の分子若しくは一般式ＩＩＩ：
【化３】
2021521234.tif 000033
（式中、
Ｒ0は、ハロゲンであり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又はＣＨ2ＮＨ−Ｖであり；及び
Ｖは、−ＣＯ2−ＣＨ2−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ヘテロアリール）又は１〜３個のヘテロアリール基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである）
の分子又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、請求項３に記載の一般式Ｉの分子又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（４ＳＣ−２０２としても知られている）又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、４ＳＣ−２０２トシレート塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記ＬＡＧ−３阻害薬は、ＭＰ７６１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７０１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７３１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、Ｓｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、ＹＢＬ−０１１（Ｙ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＴＪＡ３（Ｉ−ＭＡＢ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＬＡＧ−５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＲＥＧＮ−３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ  Ｉｎｃ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００３（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＸｍＡｂ−２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）及びＡＶＡ−０１７（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記ＰＤ−１阻害薬は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＥＤＩ−５７５２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ）、ＰＤ１−ＰＩＫ（Ｈｕａｓｈａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ＰＦ−０６９３６３０８（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＧ−７７６９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、Ｆ−５２０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｎｅｗ  Ｔｉｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＡＢ  ＰＤ−１  Ａｂｓ（ＢｉｏＡｔｌａ  Ｌｌｃ）、ＡＫ−１２３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−３３８７（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＥＤＩ−５７７１（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、４Ｈ１１２８Ｚ−Ｅ２７（Ｅｕｒｅｋａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＲＥＭＤ−２８８（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＧ−００１（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＢＹ−２４．３（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｂｅｙｏｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＢ−２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＩＢＩ−３１９（Ａｄｉｍａｂ  ＬＬＣ；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＯＮＣＲ−１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ  Ｉｎｃ）、Ｍａｘ−１（Ｍａｘｉｎｏｖｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＣＳ−４１００（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＪＢＩ−４２６（Ｊｕｂｉｌａｎｔ  Ｂｉｏｓｙｓ  Ｌｔｄ）、ＣＣＣ−０７０１（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＣＸ−４５０３（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ  Ｉｎｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、シンチリマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．によるＩＢＩ−３０８）、ＪＮＪ−３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによるＰＤＲ−００１）、カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉａｎｇｓｕ  ＨｅｎｇｒｕｉによるＳＨＲ−１２１０）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ  ＬｔｄによるＪＳ−００１）、ドスタルリマブ（Ｔｅｓａｒｏ  ＩｎｃによるＴＳＲ−０４２）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＢＡＴ−１３０６（Ｂｉ��−Ｔｈｅｒａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ／Ｇｅｎｏｒ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ  Ｇｌｏｒｉａ／ＷｕＸｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＺＭ−００９（Ｌｉｖｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、ＭＧＡ−０１２（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ−０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＣＳ−１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＨＬＸ−１０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＫ−１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＥＮＵＭ−３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＡＢ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＨＥＩＳＣＯＩＩＩ−００３（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｈａｉｓｃｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ）、ＭＧＤ−０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＴ−１７０００（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、ＰＥＧＭＰ−７（Ｄ５Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＲＸＩ−７６２（ＲＸｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｖｉｅｒ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＶＸＭ−１０（Ｖａｘｉｍｍ  ＡＧ）、ＸｍＡｂ−２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＸｍＡｂ−２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＨＬＸ−２０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＳＩ−３６１（Ｌｙｖｇｅｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ）、ＡＴ−１６２０１（ＡＩＭＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＢＶ）及びＳＮＡ−０１（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、ＢＣＤ−１３５（Ｂｉｏｃａｄ）、ＡＰＬ−５０２（ＣＢＴ−４０２又はＴＱＢ２４５０、Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＭＣ−００１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ；Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−０４５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＫＮ−０４６（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＩＮＣＢ−０８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＩＭＣ−２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＩＭＣ−２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、抗ＰＤＬ１−ＴＧＦｂＲＩＩｅｃｄ（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｙ−Ｔｒａｐ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−００５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＭ−ＰＤＬ−ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧｍｂＨ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、８９Ｚｒ−ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、ＫＹ−１０５５（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＥＤＩ−１１０９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＴ−５５９４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、８９Ｚｒ−ＤＦＯ−６Ｅ１１（Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｉｍａｇｉｎｇ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ）、ＳＬ−２７９２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ；Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＤＳＰ−１０６（ＫＡＨＲ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、Ｇｅｎｓｃｉ−０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＲＥＭＤ−２９０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、Ｎ−８０９（ＮａｎｔＫｗｅｓｔ  Ｉｎｃ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＢＨ−２９ｘｘ（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐ／Ｇｅｎ��ｓｃｏ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＣＡ−１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、エンバホリマブ（ＡＳＣ２２又はＫＮ−０３５；Ｓｕｚｈｏｕ  ＡｌｐｈａＭａｂ／３ＤＭｅｄ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１０８８（ＨＴＩ−１３１、ＳＨＲ−１３１６；Ａｔｒｉｄｉａ  ａｎｄ  Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．）、ＭＳＢ−２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＡＫ−１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＢＢＩ−８０１（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、ＣＡ−３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＰＴ−１５５（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−７０３（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＯ−１０３（ＩＯ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡｐＳ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＫＤ−０３３（Ｋａｄｍｏｎ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＴ−５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）及びＳＮＡ−０２（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記癌は、黒色腫（特に眼及びブドウ膜であるが、皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、特に胃食道及び結腸直腸）、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌（マイクロサテライト安定性及び不安定性）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、鼻咽腔癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出液リンパ腫及びキャッスルマン病からなる群から選択されるか、又は乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫、中皮腫、神経膠芽細胞腫、マイクロサテライト安定性癌（特に胃食道及び結腸直腸）、膵臓癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
癌の治療に使用するためのＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせたＨＤＡＣ阻害薬。
【請求項１２】
請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物の群から選択され、前記ＬＡＧ−３阻害薬は、請求項７に記載の化合物の群から選択され、前記ＰＤ−１阻害薬は、請求項８に記載の化合物の群から選択され、及び前記ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、請求項９に記載の化合物の群から選択される、請求項１１に記載の癌の治療に使用するためのＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせたＨＤＡＣ阻害薬。
【請求項１３】
癌の治療の方法であって、ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせたＨＤＡＣ阻害薬の投与を含む方法。
【請求項１４】
前記ＨＤＡＣ阻害薬は、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物の群から選択され、前記ＬＡＧ−３阻害薬は、請求項７に記載の化合物の群から選択され、前記ＰＤ−１阻害薬は、請求項８に記載の化合物の群から選択され、及び前記ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、請求項９に記載の化合物の群から選択される、請求項１３に記載の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療におけるＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせたＨＤＡＣ阻害薬の医学的応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌における免疫系の役割は、一層関心を集めており、身体自体の免疫系を利用する治療の選択肢は、すでに販売の承認を受けているか又は現在開発中である。免疫恒常性に関連する負の調節経路（チェックポイントとも呼ばれる）を活性化することによって免疫応答を効果的に抑制するか、又は癌が免疫系全体による破壊を回避できるようにする腫瘍の能力を無効にする治療が特に興味深い。このような２つのチェックポイント、細胞毒性Ｔリンパ球タンパク質４（ＣＴＬＡ４）及びプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）並びにそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１）は、これまでに最も注目を集めている。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞の負の調節因子であり、共通リガンドＣＤ８０（Ｂ７．１としても知られる）及びＣＤ８６（Ｂ７．２としても知られる）への結合について共刺激分子ＣＤ２８と競合することによりＴ細胞の活性化を制御するように作用する。細胞表面受容体ＰＤ−１は、プライミング又は増殖中の活性化時にＴ細胞によって発現され、２つのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の一方に結合する。腫瘍細胞及び免疫細胞を含む多数の種類の細胞がＰＤ−Ｌ１を発現することができる。ＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２がＰＤ−１に結合すると、Ｔ細胞の活性を弱める抑制性シグナルが生成される。ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、この結合をブロックし、癌細胞に対する免疫応答を高めることができる。
【０００３】
免疫腫瘍学の分野では、ＦＤＡは、２０１１年３月２５日に「切除不能又は転移性黒色腫の治療のための」イピリムマブを承認した。ＥＭＡは、２０１１年７月１３日に「従来の療法を受けた成人の（切除不能又は転移性の）進行性黒色腫の治療」を承認し、その後、２０１３年１０月３１日に適応を拡大して、一次進行性黒色腫を承認した。２０１５年には、ＥＭＡは、進行性悪性黒色腫の治療薬として、ニボルマブ及びペンブロリズマブの２つの抗ＰＤ１抗体を承認した。ペンブロリズマブの承認は、主にランダム化第２相（Ｋｅｙｎｏｔｅ−００２）試験及びランダム化第３相（Ｋｅｙｎｏｔｅ−００６）試験の結果に基づいていた。Ｋｅｙｎｏｔｅ−００２試験は、進行性黒色腫患者を対象とする、ペンブロリズマブ及び治験責任医師が選択した化学療法の２つの用量レベルを比較する非盲検多施設ランダム化第２相試験であった。患者は、３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ、３週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇのペンブロリズマブ又は治験責任医師が選択した化学療法のいずれかを受けるように無作為化された。
【０００４】
ＣＤ２３３とも呼ばれるＬＡＧ−３は、Ｔ細胞上の免疫チェックポイント受容体である。ＬＡＧ−３の主なリガンドは、ＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）ＩＩであり、ＣＤ４よりも高い親和性でＬＡＧ−３に結合する（Ｈｕａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９５  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２５，２７１８−２７２１）。ＭＨＣクラスＩＩがＬＡＧ−３に結合すると、Ｔ細胞の細胞増殖、活性化及び恒常性が低下し、ＬＡＧ−３は、ＣＤ８＋Ｔ細胞を寛容原性状態に維持するのにも役立ち、ＰＤ−１と協働して、慢性ウイルス感染中のＣＤ８の枯渇を維持するのに役立つ（Ｗｏｒｋｍａｎ＆Ｖｉｇｎａｌｉ，２００３  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３３，９７０−９７９；Ｗｏｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７２，５４５０−５４５５；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ，２００９  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０，２９−３７）。
【０００５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、細胞性遺伝子転写の調節に不可欠な一面であり、詳細にはプロモーター及びエンハンサー領域における特定のヒストン部位からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。ＨＤＡＣは、ＤＮＡ結合タンパク質、転写因子、シグナルトランスデューサー、ＤＮＡ修復及びシャペロンタンパク質などの非ヒストンタンパク質のアセチル化を媒介することにより、遺伝子発現を間接的にも調節する（Ｖｅｒｖｅｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ７：４７−６０，２０１３；Ｖｉｔｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．Ｉｎ：ＲＳＣ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．４８：Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｄｉｔｏｒ：Ｎｅｓｓａ  Ｃａｒｅｙ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６）。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害薬は、腫瘍細胞の増殖停止と、続く分化又はアポトーシスとを生じさせるが、正常細胞は、影響を受けないことが記載されている。Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．によるレビュー論文（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，Ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １９４−２０２）に要約されている通り、ＨＤＡＣ阻害薬は、Ｇ１期及び／又はＧ２期に細胞周期停止を生じさせる。増殖抑制効果について、インビトロで、血液系腫瘍及び上皮性腫瘍の両方から生じる細胞株を含めた事実上全ての形質転換細胞型において確認されている。ＨＤＡＣ阻害薬の増殖抑制細胞機構は、細胞周期阻害因子ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１）の発現の特異的誘導として記載されている。加えて、このレビュー論文は、腫瘍担持マウスにおけるＨＤＡＣ阻害薬による増殖停止の誘導について要約している。ＨＤＡＣ阻害薬の有効性は、乳癌、前立腺癌、肺癌及び胃癌、神経芽細胞腫及び白血病など、様々な癌型の動物モデルで実証されている。
【０００７】
利用可能な文献には、ＨＤＡＣ阻害薬による多くの癌型の治療が記載されている。ＨＤＡＣ阻害は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦ、ｒａｆ−１、サイクリンＡ及びＢ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、カスパーゼ３、ｐ２１及びＥＲαなど、腫瘍関連過程において中心的な役割を果たすいくつものタンパク質の発現に効果がある。Ｖｉｌｌａｒ−Ｇａｒｅａ  ｅｔ  ａｌ．によるレビューによれば（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１１２，１７１−１７８（２００４））、癌は、後成的疾患であるとともに遺伝性疾患でもあると理解され、ＨＤＡＣ阻害薬を使用する主な目的は、プロモーター関連ヒストン脱アセチル化によって転写がサイレンシングされている腫瘍抑制遺伝子の遺伝子発現を回復させることであり得る。Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５．４５：４９５−５２８）は、ＨＤＡＣがヒストン以外にもいくつかの重要なタンパク質のアセチル化を促進する中での、ＨＤＡＣのエフェクターである癌細胞中のヒストン及び非ヒストン基質の分子機構及び結果をレビューしている。前記レビューによれば、アセチル化は、決定的な細胞内経路の調節に関与する多くのタンパク質の重要な翻訳後修飾であり、これらの基質の多くは、組織／発生特異的（ＥＫＬＦ、ＧＡＴＡ−１、ＥＲα、ＭｙｏＤ）、発癌性（ｃ−Ｍｙｂ）、腫瘍抑制性（ｐ５３）又は更にむしろ遍在性（ＴＦＩＩＥ、ＴＦＩＩＦ、ＴＣＦ、ＨＮＦ−４）の転写因子である。これらのタンパク質の調節は、細胞周期停止、分化及びアポトーシス（これらは、全て癌の治療に望ましい機構である）の誘導につながり得る。Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，１１（１２），２００２）は、一般にＨＤＡＣ阻害薬に関して及び癌療法におけるその適用に関して更なるレビューを提供している。
【０００８】
米国立衛生研究所の公式ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ステータス：２０１６年２月）は、ＨＤＡＣ阻害薬で治療された癌適応疾患、とりわけ様々な形態の白血病（例えば、ＣＭＬ、ＣＬＬ、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫瘍、一般に固形腫瘍、小腸癌、中皮腫、前立腺癌、乳癌（男性及び女性）、肺癌（非小細胞及び小細胞を含む）、神経内分泌癌、悪性上皮性新生物、膵癌、皮膚癌（黒色腫を含む）、多発性骨髄腫、子宮頸癌、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、卵巣癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、胸腺腫、卵管癌、腹膜腫、鼻咽頭腫、前庭シュワン腫、髄膜腫、聴神経腫、神経線維腫症２型、甲状腺癌、尿路上皮腫、神経膠腫、脳癌、食道癌、星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、神経膠肉腫、混合性神経膠腫及び脳新生物に関する５４５件の臨床試験を掲載している。
【０００９】
４ＳＣ−２０２（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、経口投与可能なＨＤＡＣ阻害薬ヒストン−デアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬である。
【００１０】
４ＳＣ−２０２は、第Ｉ相臨床試験（ＴＯＰＡＳ）において、様々な種類の血液癌を有する重点的前治療を受けた２４人の患者で判定されている。４ＳＣ−２０２は、良好に忍容され、有害事象は、ほぼなく且つ／又は管理可能であった。抗腫瘍有効性の肯定的な徴候が観察され、１例が２８ヵ月間にわたる完全寛解、１例が８ヵ月間にわたる部分奏効例であった。知見は、８３％の患者における病態コントロール、５０％の患者における長期安定も示した。
【００１１】
国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレットは、特定のＮ−スルホニルピロール誘導体及びその医学的有用性について記載している。
【００１２】
国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットは、特定のＮ−スルホニルピロール誘導体の塩及びその医学的有用性について記載している。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例のセクションによるＣ３８モデルの時点ごとの各群の動物全体の平均値を示し、ｘ軸は、日数：日、ｙ軸は、腫瘍容積（ｍｍ3）を表す。読みやすくするために、標準偏差は、削除し；標準偏差の表示については、２７日目のデータ点の箱ひげ図を含む図２を参照されたい。Ａ：媒体、Ｂ．抗ＬＡＧ−３、Ｃ．４ＳＣ−２０２、Ｄ．抗ＰＤ１＋抗ＬＡＧ３、Ｅ．抗ＰＤ−１、Ｆ．４ＳＣ−２０２＋抗ＬＡＧ３、Ｇ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１、Ｈ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１＋抗ＬＡＧ３。
【図２】実施例のセクションによるＣ３８モデルの２７日目のデータ点の箱ひげ図、各群の全ての動物の平均値を示し、ｙ軸は、腫瘍容積（ｍｍ3）を表す。箱ひげ図は、１０〜９０パーセンタイルを示し、個別の記号は、この範囲外の値（アウトライアー）を表し、＋は、平均値を示す。Ａ：媒体、Ｂ．抗ＬＡＧ−３、Ｃ．４ＳＣ−２０２、Ｄ．抗ＰＤ１＋抗ＬＡＧ３、Ｅ．抗ＰＤ−１、Ｆ．４ＳＣ−２０２＋抗ＬＡＧ３、Ｇ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１、Ｈ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１＋抗ＬＡＧ３。
【図３】個々の腫瘍曲線を示し、ｘ軸は、日数：日数、ｙ軸は、腫瘍容積（ｍｍ3）を表す。Ａ：媒体、Ｂ．抗ＬＡＧ−３、Ｃ．４ＳＣ−２０２、Ｄ．抗ＰＤ１＋抗ＬＡＧ３、Ｅ．抗ＰＤ−１、Ｆ．４ＳＣ−２０２＋抗ＬＡＧ３、Ｇ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１、Ｈ．４ＳＣ−２０２＋抗ＰＤ−１＋抗ＬＡＧ３。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここで、本発明のＨＤＡＣ阻害薬をＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬とともに使用する併用療法は、単剤療法と比較して有益な有効性を示すことが予想外にも見出された。
【００１５】
本発明の特定の実施形態は、以下の項目に列挙される。
【００１６】
１．ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬と組み合わせた癌の治療のための医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害薬の使用。
【００１７】
２．ＨＤＡＣ阻害薬は、クラスＩ  ＨＤＡＣ特異的である、項目１に記載の使用。
【００１８】
３．ＨＤＡＣ阻害薬は、一般式Ｉ
【化１】
2021521234.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ｒ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は、非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子によって置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−若しくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−若しくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化２】
2021521234.tif 000004
の環系であり、式中、
Ａ及びＢは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２は、ベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である）
の分子若しくは一般式ＩＩＩ：
【化３】
2021521234.tif 000005
（式中、
Ｒ0は、ハロゲンであり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又はＣＨ2ＮＨ−Ｖであり；及び
Ｖは、−ＣＯ2−ＣＨ2−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ヘテロアリール）又は１〜３個のヘテロアリール基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである）
の分子又はそれらの塩若しくは溶媒和物である、項目１に記載の使用。
【００１９】
４．ＨＤＡＣ阻害薬は、請求項３に詳述されるような一般式Ｉの分子又はその塩若しくは溶媒和物である、項目３に記載の使用。
【００２０】
５．ＨＤＡＣ阻害薬は、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミド（４ＳＣ−２０２としても知られている）又はその塩若しくは溶媒和物である、項目１に記載の使用。
【００２１】
６．ＨＤＡＣ阻害薬は、４ＳＣ−２０２トシレート塩である、項目１に記載の使用。
【００２２】
７．ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ７６１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７０１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７３１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、Ｓｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、ＹＢＬ−０１１（Ｙ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＴＪＡ３（Ｉ−ＭＡＢ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＬＡＧ−５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＲＥＧＮ−３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ  Ｉｎｃ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００３（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＸｍＡｂ−２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）及びＡＶＡ−０１７（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、特にＳｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＬＡＧ−５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＲＥＧＮ−３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ  Ｉｎｃ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００３（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＸｍＡｂ−２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）及びＡＶＡ−０１７（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）からなる群から選択される、項目１〜６のいずれか一項目に記載の使用。
【００２３】
８．ＰＤ−１阻害薬は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＥＤＩ−５７５２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ）、ＰＤ１−ＰＩＫ（Ｈｕａｓｈａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ＰＦ−０６９３６３０８（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＧ−７７６９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、Ｆ−５２０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｎｅｗ  Ｔｉｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＡＢ  ＰＤ−１  Ａｂｓ（ＢｉｏＡｔｌａ  Ｌｌｃ）、ＡＫ−１２３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−３３８７（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＥＤＩ−５７７１（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、４Ｈ１１２８Ｚ−Ｅ２７（Ｅｕｒｅｋａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＲＥＭＤ−２８８（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＧ−００１（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＢＹ−２４．３（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｂｅｙｏｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＢ−２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＩＢＩ−３１９（Ａｄｉｍａｂ  ＬＬＣ；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＯＮＣＲ−１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ  Ｉｎｃ）、Ｍａｘ−１（Ｍａｘｉｎｏｖｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＣＳ−４１００（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＪＢＩ−４２６（Ｊｕｂｉｌａｎｔ  Ｂｉｏｓｙｓ  Ｌｔｄ）、ＣＣＣ−０７０１（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＣＸ−４５０３（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ  Ｉｎｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、シンチリマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．によるＩＢＩ−３０８）、ＪＮＪ−３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによるＰＤＲ−００１）、カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉａｎｇｓｕ  ＨｅｎｇｒｕｉによるＳＨＲ−１２１０）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ  ＬｔｄによるＪＳ−００１）、ドスタルリマブ（Ｔｅｓａｒｏ  ＩｎｃによるＴＳＲ−０４２）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＢＡＴ−１３０６（Ｂｉ��−Ｔｈｅｒａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ／Ｇｅｎｏｒ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ  Ｇｌｏｒｉａ／ＷｕＸｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＺＭ−００９（Ｌｉｖｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、ＭＧＡ−０１２（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ−０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＣＳ−１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＨＬＸ−１０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＫ−１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＥＮＵＭ−３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＡＢ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＨＥＩＳＣＯＩＩＩ−００３（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｈａｉｓｃｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ）、ＭＧＤ−０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＴ−１７０００（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、ＰＥＧＭＰ−７（Ｄ５Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＲＸＩ−７６２（ＲＸｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｖｉｅｒ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＶＸＭ−１０（Ｖａｘｉｍｍ  ＡＧ）、ＸｍＡｂ−２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＸｍＡｂ−２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＨＬＸ−２０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＳＩ−３６１（Ｌｙｖｇｅｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ）、ＡＴ−１６２０１（ＡＩＭＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＢＶ）及びＳＮＡ−０１（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか一項目に記載の使用。
【００２４】
９．ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、ＢＣＤ−１３５（Ｂｉｏｃａｄ）、ＡＰＬ−５０２（ＣＢＴ−４０２又はＴＱＢ２４５０、Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＭＣ−００１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ；Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−０４５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＫＮ−０４６（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＩＮＣＢ−０８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＩＭＣ−２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＩＭＣ−２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、抗ＰＤＬ１−ＴＧＦｂＲＩＩｅｃｄ（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｙ−Ｔｒａｐ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−００５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＭ−ＰＤＬ−ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧｍｂＨ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、８９Ｚｒ−ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、ＫＹ−１０５５（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＥＤＩ−１１０９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＴ−５５９４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、８９Ｚｒ−ＤＦＯ−６Ｅ１１（Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｉｍａｇｉｎｇ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ）、ＳＬ−２７９２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ；Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＤＳＰ−１０６（ＫＡＨＲ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、Ｇｅｎｓｃｉ−０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＲＥＭＤ−２９０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、Ｎ−８０９（ＮａｎｔＫｗｅｓｔ  Ｉｎｃ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＢＨ−２９ｘｘ（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐ／Ｇｅｎ��ｓｃｏ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＣＡ−１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、エンバホリマブ（ＡＳＣ２２又はＫＮ−０３５；Ｓｕｚｈｏｕ  ＡｌｐｈａＭａｂ／３ＤＭｅｄ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１０８８（ＨＴＩ−１３１、ＳＨＲ−１３１６；Ａｔｒｉｄｉａ  ａｎｄ  Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．）、ＭＳＢ−２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＡＫ−１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＢＢＩ−８０１（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、ＣＡ−３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＰＴ−１５５（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−７０３（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＯ−１０３（ＩＯ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡｐＳ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＫＤ−０３３（Ｋａｄｍｏｎ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＴ−５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）及びＳＮＡ−０２（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか一項目に記載の使用。
【００２５】
１０．前記癌は、黒色腫（特に眼及びブドウ膜であるが、皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、特に胃食道及び結腸直腸）、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌（マイクロサテライト安定性及び不安定性）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、鼻咽腔癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出液リンパ腫及びキャッスルマン病からなる群から選択されるか、又は乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫、中皮腫、神経膠芽細胞腫、マイクロサテライト安定性癌（特に胃食道及び結腸直腸）、膵臓癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目１〜９のいずれか一項目に記載の使用。
【００２６】
特定の実施形態において、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、８０〜１２０、詳細には９０〜１１０、より詳細には９５〜１０５、更により詳細には約１００ｍｇ／日の用量、又は代わりに前述の用量のいずれかの２倍、又は代わりに前述の用量のいずれかの４倍で投与され、ここで、前記１日用量のいずれも、任意選択的に２分割量（各々が前述の量の半分）で１日２回、詳細には朝及び夕方に各１つずつ投与される（ここで、詳細には、夕方の用量は、朝の用量の１０〜１４、より詳細には１１〜１３、更により詳細には約１２時間後に投与される）。
【００２７】
特定の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害薬、及び／又はＰＤ−１阻害薬、及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害薬は、抗体、例えばモノクローナル抗体又は二重特異性モノクローナル抗体、融合タンパク質、組換えタンパク質又はアプタマー、腫瘍溶解性ウイルス、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、ワクチン；特に抗体、例えばモノクローナル又は二重特異性モノクローナル抗体、融合タンパク質、組換えタンパク質又はアプタマー；より詳細には抗体、例えばモノクローナル抗体又は二重特異性モノクローナル抗体からなる群から選択することができ；特定の実施形態において、前述のバイオシミラー、特に抗体のバイオシミラーが本発明に含まれる。
【００２８】
ＬＡＧ−３阻害薬、及び／又はＰＤ−１阻害薬、及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害薬は、これらのそれぞれの標的に特異的であり得るか、又は２つ以上の標的に作用し得、この標的には、ＰＤ−１及びＬＡＧ−３又はＰＤ−Ｌ１及びＬＡＧ−３（この場合、単一分子、例えば二重特異性抗体は、「ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬」であるという基準に十分であるであろう）に対する作用が含まれ得るか、又はＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＬＡＧ−３に対する作用に加えて、１つ又は複数の更なる標的に対する作用が含まれ得る。
【００２９】
特定の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害薬は、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＬＡＧ−５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＲＥＧＮ−３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ  Ｉｎｃ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００３（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＸｍＡｂ−２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）及びＡＶＡ−０１７（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）；より詳細にはレラトリマブ、ＬＡＧ−５２５、ＲＥＧＮ−３７６７、ＢＩ−７５４１１１、ＭＫ−４２８０、ＴＳＲ−０３３及びＭＧＤ−０１３からなる群から選択される。
【００３０】
他の特定の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害薬は、ＩＭＰ７６１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７０１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、ＩＭＰ７３１（ｉｍｍｕｔｅｐ、以前にはｐｒｉｍａ  ｂｉｏｍｅｄ）、Ｓｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、ＹＢＬ−０１１（Ｙ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＴＪＡ３（Ｉ−ＭＡＢ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、レラトリマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＬＡＧ−５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＲＥＧＮ−３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩ−７５４１１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＭＫ−４２８０（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ  Ｉｎｃ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００３（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＸｍＡｂ−２２８４１（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）及びＡＶＡ−０１７（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）；より詳細にはＳｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、レラトリマブ、ＬＡＧ−５２５、ＲＥＧＮ−３７６７、ＢＩ−７５４１１１、ＭＫ−４２８０、ＴＳＲ−０３３及びＭＧＤ−０１３からなる群から選択される。
【００３１】
特定の実施形態において、ＰＤ−１阻害薬は、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、シンチリマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．によるＩＢＩ−３０８）、ＪＮＪ−３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによるＰＤＲ−００１）、カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉａｎｇｓｕ  ＨｅｎｇｒｕｉによるＳＨＲ−１２１０）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ  ＬｔｄによるＪＳ−００１）、ドスタルリマブ（Ｔｅｓａｒｏ  ＩｎｃによるＴＳＲ−０４２）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＢＡＴ−１３０６（Ｂｉｏ−Ｔｈｅｒａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ／Ｇｅｎｏｒ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ  Ｇｌｏｒｉａ／ＷｕＸｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＺＭ−００９（Ｌｉｖｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、ＭＧＡ−０１２（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ−０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＣＳ−１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＨＬＸ−１０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＫ−１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＥＮＵＭ−３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＡＢ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＨＥＩＳＣＯＩＩＩ−００３（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｈａｉｓｃｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅ���ａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ）、ＭＧＤ−０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＴ−１７０００（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、ＰＥＧＭＰ−７（Ｄ５Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＲＸＩ−７６２（ＲＸｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｖｉｅｒ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＶＸＭ−１０（Ｖａｘｉｍｍ  ＡＧ）、ＸｍＡｂ−２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＸｍＡｂ−２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＨＬＸ−２０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＳＩ−３６１（Ｌｙｖｇｅｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ）、ＡＴ−１６２０１（ＡＩＭＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＢＶ）及びＳＮＡ−０１（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）；より詳細にはニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、チスレリズマブ、ＡＧＥＮ−２０３４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１、ＴＳＲ−０４２、ＡＢＢＶ−１８１、ＡＫ−１０４、ＡＫ−１０５、ＢＡＴ−１３０６、ＢＩ−７５４０９１、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ、ＧＬＳ−０１０、ＬＺＭ−００９、ＭＧＡ−０１２、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、Ｓｙｍ−０２１、ＣＳ−１００３及びＨＬＸ−１０；更により詳細にはニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、チスレリズマブ、ＡＧＥＮ−２０３４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１及びＴＳＲ−０４２、なお更により詳細にはニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０及びチスレリズマブ；なお更により詳細にはニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される。
【００３２】
他の特定の実施形態において、ＰＤ−１阻害薬は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１、ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＢ１２２（Ｈａｒｂｉｎ／Ｗｕｘｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＭＥＤＩ−５７５２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ）、ＰＤ１−ＰＩＫ（Ｈｕａｓｈａｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、ＰＦ−０６９３６３０８（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、ＲＧ−７７６９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）、Ｆ−５２０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｎｅｗ  Ｔｉｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＡＢ  ＰＤ−１  Ａｂｓ（ＢｉｏＡｔｌａ  Ｌｌｃ）、ＡＫ−１２３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−３３８７（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＥＤＩ−５７７１（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、４Ｈ１１２８Ｚ−Ｅ２７（Ｅｕｒｅｋａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＲＥＭＤ−２８８（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＧ−００１（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＢＹ−２４．３（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｂｅｙｏｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ；Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓｕｍｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＢ−２０１（Ｃｒｅｓｃｅｎｄｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＩＢＩ−３１９（Ａｄｉｍａｂ  ＬＬＣ；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ＆Ｃｏ；Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＯＮＣＲ−１７７（Ｏｎｃｏｒｕｓ  Ｉｎｃ）、Ｍａｘ−１（Ｍａｘｉｎｏｖｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＣＳ−４１００（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＪＢＩ−４２６（Ｊｕｂｉｌａｎｔ  Ｂｉｏｓｙｓ  Ｌｔｄ）、ＣＣＣ−０７０１（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＣＣＸ−４５０３（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ  Ｉｎｃ）、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＣＤ−１００（Ｂｉｏｃａｄ）、セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、シンチリマブ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．によるＩＢＩ−３０８）、ＪＮＪ−３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧによるＰＤＲ−００１）、カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉａｎｇｓｕ  ＨｅｎｇｒｕｉによるＳＨＲ−１２１０）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＡＧＥＮ−２０３４（Ａｇｅｎｕｓ  Ｉｎｃ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ  ＬｔｄによるＪＳ−００１）、ドスタルリマブ（Ｔｅｓａｒｏ  ＩｎｃによるＴＳＲ−０４２）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０４（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１０５（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）��ＢＡＴ−１３０６（Ｂｉｏ−Ｔｈｅｒａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ）、ＢＩ−７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ／Ｇｅｎｏｒ）、ＧＬＳ−０１０（Ｈａｒｂｉｎ  Ｇｌｏｒｉａ／ＷｕＸｉ／Ａｒｃｕｓ）、ＬＺＭ−００９（Ｌｉｖｚｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｃ）、ＭＧＡ−０１２（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ／ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ−０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｓｙｍ−０２１（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓ）、ＣＳ−１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＨＬＸ−１０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＡＫ−１０３（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＭ−０００１（ＡＲＭＯ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）、ＢＨ−２９２２（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９４１（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＢＨ−２９５０（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＥＮＵＭ−２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＥＮＵＭ−３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＨＡＢ−２１（Ｓｕｚｈｏｕ  Ｓｔａｉｎｗｅｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＨＥＩＳＣＯＩＩＩ−００３（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｈａｉｓｃｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＩＫＴ−２０２（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＪＴＸ−４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＣＬＡ−１３４（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ）、ＭＧＤ−０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＭＴ−１７０００（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、ＰＥＧＭＰ−７（Ｄ５Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＰＲＳ−３３２（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、ＲＸＩ−７６２（ＲＸｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ）、ＳＴＩ−１１１０（Ｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｖｉｅｒ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＶＸＭ−１０（Ｖａｘｉｍｍ  ＡＧ）、ＸｍＡｂ−２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＸｍＡｂ−２３１０４（Ｘｅｎｃｏｒ  Ｉｎｃ）、ＡＫ−１１２（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＨＬＸ−２０（Ｈｅｎｌｉｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｌｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＳＩ−３６１（Ｌｙｖｇｅｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ）、ＡＴ−１６２０１（ＡＩＭＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＢＶ）及びＳＮＡ−０１（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）；より詳細にはシンチリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ、ピ��リズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＢ１２２、ＡＭＰ−２２４、ドスタルリマブ、ＭＥＤＩ−５７５２、ＰＤ１−ＰＩＫ、ＰＦ−０６９３６３０８、ＲＧ−７７６９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、チスレリズマブ、ＡＧＥＮ−２０３４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１、ＴＳＲ−０４２、ＡＢＢＶ−１８１、ＡＫ−１０４、ＡＫ−１０５、ＢＡＴ−１３０６、ＢＩ−７５４０９１、ＣＢＴ−５０１、ゲノリムズマブ、ＧＬＳ−０１０、ＬＺＭ−００９、ＭＧＡ−０１２、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、Ｓｙｍ−０２１、ＣＳ−１００３及びＨＬＸ−１０；更により詳細にはシンチリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＢ１２２、ＡＭＰ−２２４、ドスタルリマブ、ＭＥＤＩ−５７５２、ＰＤ１−ＰＩＫ、ＰＦ−０６９３６３０８、ＲＧ−７７６９、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、チスレリズマブ、ＡＧＥＮ−２０３４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＪＳ−００１及びＴＳＲ−０４２、なお更により詳細にはシンチリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ、ピジリズマブ、ドスタルリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＣＤ−１００、セミプリマブ、ＩＢＩ−３０８、ＪＮＪ−３２８３、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０及びチスレリズマブ；なお更により詳細にはニボルマブ及びペンブロリズマブからなる群から選択される。
【００３３】
特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐ／Ｇｅｎｏｓｃｏ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＣＡ−１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、エンバホリマブ（ＡＳＣ２２又はＫＮ−０３５；Ｓｕｚｈｏｕ  ＡｌｐｈａＭａｂ／３ＤＭｅｄ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１０８８（ＨＴＩ−１３１、ＳＨＲ−１３１６；Ａｔｒｉｄｉａ  ａｎｄ  Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．）、ＭＳＢ−２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＡＫ−１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＢＢＩ−８０１（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、ＣＡ−３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＰＴ−１５５（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−７０３（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＯ−１０３（ＩＯ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡｐＳ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＫＤ−０３３（Ｋａｄｍｏｎ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＴ−５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）及びＳＮＡ−０２（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）；より詳細にはアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＣＸ−０７２、ＧＮＳ−１４８０、ＡＭＰ−２２４、ＣＡ−１７０、ＣＫ−３０１、ＣＳ−１００１、ＦＡＺ−０５３、ＫＮ−０３５、ＬＹ−３３０００５４、Ｍ−７８２４、ＳＨＲ−１３１６、ＭＳＢ−２３１１及びＳＴＩ−Ａ１０１４；更により詳細にはアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＣＸ−０７２及びＧＮＳ−��４８０；なお更により詳細にはアテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【００３４】
他の特定の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、ＢＣＤ−１３５（Ｂｉｏｃａｄ）、ＡＰＬ−５０２（ＣＢＴ−４０２又はＴＱＢ２４５０、Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＭＣ−００１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ；Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−０４５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＩＮＢＲＸ−１０５（Ｅｌｐｉｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；ＩＮＨＩＢＲｘ  ＬＬＣ）、ＫＮ−０４６（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＩＮＣＢ−０８６５５０（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＩＭＣ−２１０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、ＩＭＣ−２１０１（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＬＬＣ）、抗ＰＤＬ１−ＴＧＦｂＲＩＩｅｃｄ（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｙ−Ｔｒａｐ  Ｉｎｃ）、ＫＤ−００５（Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｋａｅｄｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、ＰＭ−ＰＤＬ−ＧＥＸ（Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧｍｂＨ）、ＩＭＭ−２５０２（ＩｍｍｕｎｅＯｎｃｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、８９Ｚｒ−ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、ＫＹ−１０５５（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＥＤＩ−１１０９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＭＴ−５５９４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）、８９Ｚｒ−ＤＦＯ−６Ｅ１１（Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｉｍａｇｉｎｇ；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ）、ＳＬ−２７９２５２（Ｓｈａｔｔｕｃｋ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ；Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＤＳＰ−１０６（ＫＡＨＲ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、Ｇｅｎｓｃｉ−０４７（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＲＥＭＤ−２９０（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ｄａｎｈｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、Ｎ−８０９（ＮａｎｔＫｗｅｓｔ  Ｉｎｃ；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＰＲＳ−３４４（Ｐｉｅｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ；Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＦＳ−２２２（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓ−ｕｎｄ  Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇｓ  ＧｍｂＨ）、ＧＥＮ−１０４６（ＢｉｏＮＴｅｃｈ  ＳＥ；Ｇｅｎｍａｂ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＢＶ）、ＢＨ−２９ｘｘ（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／Ｐｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＢＧＢ−Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＧＮＳ−１４８０（Ｙｕ���ａｎ  Ｃｏｒｐ／Ｇｅｎｏｓｃｏ）、ＡＭＰ−２２４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ  ＬＬＣ）、ＣＡ−１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＣＫ−３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＳ−１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＦＡＺ−０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、エンバホリマブ（ＡＳＣ２２又はＫＮ−０３５；Ｓｕｚｈｏｕ  ＡｌｐｈａＭａｂ／３ＤＭｅｄ）、ＬＹ−３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ）、Ｍ−７８２４（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＨＴＩ−１０８８（ＨＴＩ−１３１、ＳＨＲ−１３１６；Ａｔｒｉｄｉａ  ａｎｄ  Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ．）、ＭＳＢ−２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｌｅｅ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、ＡＫ−１０６（Ａｋｅｓｏ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）、ＡＶＡ−００４（Ａｖａｃｔａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄ）、ＢＢＩ−８０１（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ）、ＣＡ−３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ／Ｃｕｒｉｓ）、ＣＢＡ−０７１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＣＢＴ−５０２（ＣＢＴ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＰＴ−１５５（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ＦＳ−１１８（Ｆ−ｓｔａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ）、ＩＫＴ−２０１（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＫＴ−７０３（Ｉｃｅｌｌ  Ｋｅａｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＯ−１０３（ＩＯ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡｐＳ）、ＪＳ−００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＫＤ−０３３（Ｋａｄｍｏｎ  Ｃｏｒｐ／Ｊｉｎｇｈｕａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＫＹ−１００３（Ｋｙｍａｂ  Ｌｔｄ）、ＭＣＬＡ−１４５（Ｍｅｒｕｓ  ＮＶ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＴ−５０５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ  Ｉｎｃ）及びＳＮＡ−０２（Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ）；より詳細にはＢＣＤ−１３５、ＡＰＬ−５０２、ＭＤＸ−１１０５、ＩＭＣ−００１、ＫＤ−０４５、ＩＮＢＲＸ−１０５、ＫＮ−０４６、ＩＮＣＢ−０８６５５０、エンバホリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＣＸ−０７２、ＧＮＳ−１４８０、ＡＭＰ−２２４、ＣＡ−１７０、ＣＫ−３０１、ＣＳ−１００１、ＦＡＺ−０５３、ＫＮ−０３５、ＬＹ−３３０００５４、Ｍ−７８２４、ＳＨＲ−１３１６、ＭＳＢ−２３１１及びＳＴＩ−Ａ１０１４；更により詳細にはエンバホリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＣＸ−０７２及びＧＮＳ−１４８０；なお更により詳細にはアテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【００３５】
更なる実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害薬は、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は以下に列挙されるものなどの重鎖及び軽鎖の可変領域の定義された配列を含むモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である。配列の注釈のために、ａｂＹｓｉｓ統合データベース及び分析スイート（バージョン３．１．０）及びＫａｂａｔナンバリングシステムを使用した。
【００３６】
【表１】
2021521234.tif 000006
【００３７】
【表２】
2021521234.tif 000007
【００３８】
【表３】
2021521234.tif 000008
【００３９】
【表４】
2021521234.tif 000009
【００４０】
【表５】
2021521234.tif 000010
【００４１】
【表６】
2021521234.tif 000011
【００４２】
例えば、いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−１結合断片は、（ｉ）配列番号１〜３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号４〜６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号７の軽鎖可変領域配列及び配列番号８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、配列番号９の軽鎖配列及び配列番号１０の重鎖配列を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−１結合断片は、（ｉ）配列番号１１〜１３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号１４〜１６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号１７の軽鎖可変領域配列及び配列番号１８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、配列番号１９の軽鎖配列及び配列番号２０の重鎖配列を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−１結合断片は、（ｉ）配列番号２１〜２３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号２４〜２６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号２７の軽鎖可変領域配列及び配列番号２８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、配列番号２９の軽鎖配列及び配列番号３０の重鎖配列を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−Ｌ１結合断片は、（ｉ）配列番号３１〜３３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号３４〜３６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号３７の軽鎖可変領域配列及び配列番号３８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号３９の軽鎖配列及び配列番号４０の重鎖配列を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−Ｌ１結合断片は、（ｉ）配列番号４１〜４３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号４４〜４６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号４７の軽鎖可変領域配列及び配列番号４８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号４９の軽鎖配列及び配列番号５０の重鎖配列を含む。他の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体又はそのＰＤ−Ｌ１結合断片は、（ｉ）配列番号５１〜５３の軽鎖ＣＤＲ配列及び配列番号５４〜５６の重鎖ＣＤＲ配列、又は（ｉｉ）配列番号５７の軽鎖可変領域配列及び配列番号５８の重鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、配列番号５９の軽鎖配列及び配列番号６０の重鎖配列を含む。
【００４３】
他の実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ａｂＹｓｉｓ統合データベース及び分析スイート（バージョン３．１．０）を使用して同定されたＣＤＲ配列並びにＣｌｏｔｈｉａナンバリングシステムの以下の軽鎖配列及び重鎖配列の対の１つを含む：（ｉ）配列番号９及び配列番号１０；（ｉｉ）配列番号１９及び配列番号２０；又は（ｉｉｉ）配列番号２９及び配列番号３０。更なる実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ａｂＹｓｉｓ統合データベース及び分析スイート（バージョン３．１．０）を使用して同定されたＣＤＲ配列並びにＣｌｏｔｈｉａナンバリングシステムの以下の軽鎖配列及び重鎖配列の対の１つを含む：（ｉ）配列番号３９及び配列番号４０；（ｉｉ）配列番号４９及び配列番号５０；又は（ｉｉｉ）配列番号５９及び配列番号６０。
【００４４】
他の実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬がモノクローナル抗体である場合、モノクローナル抗体は、前の段落で命名した抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−１Ｌモノクローナル抗体（参照モノクローナル抗体）の１つと同一である重鎖及び軽鎖配列を含む変異体であり得る。変異体は、軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）の外側に位置する位置に３つ、２つ又は１つの保存的アミノ酸置換及び重鎖ＣＤＲの外側に位置する６つ、５つ、４つ、３つ、２つ又は１つの保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照モノクローナル抗体と同じである（例えば、変異体の位置は、フレームワーク領域又は定常領域に位置する）。換言すると、参照モノクローナル抗体及び変異モノクローナル抗体は、同一のＣＤＲ配列を含むが、軽鎖配列及び重鎖配列のそれぞれの全長において３つ又は６つ以下の他の位置に保存的なアミノ酸置換があるために互いに異なる。変異型モノクローナル抗体は、以下の特性に関して参照モノクローナル抗体と実質的に同じである：その標的分子への結合親和性及び標的分子のリガンドへの結合をブロックする能力。
【００４５】
簡潔にするために、特定の実施形態の以下の説明において、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１は、いくつかの場合、一般に「本免疫チェックポイント」として扱われ、その結果、対応する阻害薬は、一般に「本免疫チェックポイント阻害薬」として扱われる。これは、一般に、場合により、明示的に反対が記載されていない限り、用語が単数形で使用されているか又は複数形で使用されているかにかかわらず、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１（阻害薬）の１つ、２つ又は３つ全てのいずれかに関連すると理解されるべきである。
【００４６】
特定の実施形態において、本免疫チェックポイント阻害薬は、場合により、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１それぞれへの結合がＥＬＩＳＡアッセイにおいて決定可能である分子、例えば詳細にはＥＣ50が２５０ｎＭ以下、より詳細には１００ｎＭ以下、更により詳細には７５ｎＭ以下の抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体又はＰＤ−Ｌ１抗体である。これに関連して、詳細には生物学的製剤、より詳細には抗体に使用できる特定のＥＬＩＳＡは、以下のアッセイである。
【００４７】
材料及び方法：
・本免疫チェックポイント阻害薬（抗ＡＧ３、又は抗ＰＤ−１、又は抗ＰＤ−Ｌ１）
・組換え本免疫チェックポイント、本免疫チェックポイントの細胞外部分又は本免疫チェックポイントの細胞外部分を含むキメラタンパク質（特にヒト）
・西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に結合した、本免疫チェックポイント阻害薬に特異的な抗体
・ＥＬＩＳＡプレート９６ウェル高結合型（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５５０６１）
・ＰＢＳ（例えば、Ｇｉｂｃｏ  ＃２１３００−０５８）
・ＢＳＡ（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ３７３３）
・Ｔｗｅｅｎ２０（例えば、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ１３７９）
・ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）ＥＬＩＳＡ基質（例えば、Ｔｈｅｒｍｏによる１−Ｓｔｅｐ（商標）Ｕｌｔｒａ  ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ基質溶液＃３４０２９）
・ブロッキング溶液：ＰＢＳ中１％ＢＳＡ
・洗浄溶液：０．０５％Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳ
・停止溶液：硫酸２５０ｍＭ
【００４８】
１．ＰＢＳに、０．１〜１μｇ／ｍＬの本組換免疫チェックポイント、本免疫チェックポイントの細胞外部分又は本免疫チェックポイントの細胞外部分を含むキメラタンパク質を溶解させて、ＥＬＩＳＡ  ９６ウェルプレートに各ウェル１００μＬの前記溶液を加え、プレートを４℃で１２〜２４時間インキュベートする（それによりウェルを本免疫チェックポイントでコートする）
２．続いて、溶液を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で２回洗浄する
３．続いて１ウェル当たり２００μＬのブロッキング溶液を加え、室温（約２２℃）で１時間インキュベートする
４．続いて、ブロッキング溶液を除去し、各ウェルを１×２００μＬ洗浄溶液で洗浄する
５．続いて、１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中の本免疫チェックポイント阻害薬の１００μＬ段階希釈液をそれぞれのウェルに加え（特に好適な段階希釈液範囲は、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１２５μＭ、０．０６μＭ、０．０３μＭ、０．０１５μＭ、８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．００３ｎＭ及び０．００１ｎＭを含み得る）、室温で１時間インキュベートする
６．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で４回洗浄する
７．続いて、１％ＢＳＡ含有）ＰＢＳ中の捕捉抗体溶液（例えば、ヤギ抗ヒトＩｇＧ−ＨＲＰ、５０ｎｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍｌ、典型的には滴定により決定されることになる）を各ウェルにつき１００μＬ加え、室温で４５分インキュベートする
８．続いて、上清を除去し、各ウェルを２００μＬ洗浄溶液で６回洗浄する
９．続いて、１ウェル当たり１００μＬのＴＭＢ基質を加える
１０．反応が十分に完了したところで（異なる本免疫チェックポイント阻害薬希釈液間に色のグラデーションが見えるようになったとき、典型的には基質添加の５〜２０分後）、１ウェル当たり１００μＬ  ２５０ｍＭ硫酸を加える（反応を停止させるため）
１１．続いて、好適なプレートリーダー（例えば、Ｔｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ）において吸光度を４５０ｎｍで測定する
１２．本免疫チェックポイント阻害薬濃度に対する４５０ｎｍでの相対吸光度としてデータをプロットし、好適なソフトウェア（例えば、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して好適な薬理学的モデル（例えば、Ｅｍａｘモデル）に対する好適な曲線フィッティングを使用してＥＣ50値を計算する。
【００４９】
例えば、組換え免疫チェックポイントタンパク質は、ヒトＬＡＧ−３／ＣＤ２２３タンパク質（Ａｃｒｏ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＬＡ３−Ｈ５２２２，ニューヨーク，米国）、ヒトＰＤ−１／ＰＤＣＤ１タンパク質（Ａｃｒｏ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＰＤ−１−Ｈ５２２２１，ニューヨーク，米国）又はヒトＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−Ｈ１タンパク質（Ａｃｒｏ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＰＤ−１−Ｃ５２Ｈ４，ニューヨーク，米国）であり得る。本抗免疫チェックポイント抗体は、アッセイの特定の形態では、ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）アフィニティー精製抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｇ−１０１−Ｃ−ＡＢＳ，ミネアポリス，米国）である可能性がある。代わりに、本免疫チェックポイント阻害薬は、例えばビオチン（Ｂ型）コンジュゲーションキット（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０２８６７を製造者の指示に従って使用してビオチン化し、ストレプトアビジン−ＨＲＰコンジュゲート、例えばストレプトアビジン（ＨＲＰ）（Ａｂｃａｍ、ａｂ７４０３）を使用して検出することができる。
【００５０】
代替的な競合フォーマット：上記のアッセイ手順は、例えば、小分子本免疫チェックポイント阻害薬の結合の決定に好適な競合フォーマットで行うことができる。
【００５１】
ステップ５では、本免疫チェックポイント阻害薬の段階希釈液を加え（特に好適な段階希釈範囲は、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１２５μＭ、０．０６μＭ、０．０３μＭ、０．０１５μＭ、８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．０１ｎＭ、０．００３ｎＭ及び０．００１ｎＭを含み得る）、本組換え免疫チェックポイントリガンドを加える（例えば、本免疫チェックポイントリガンドの好適な濃度を決定するために免疫チェックポイント阻害薬の行列パターンの段階希釈と段階希釈で加え、これは、前述の希釈と同様の範囲であり得る）。ステップ７では、捕捉抗体は、本組換え免疫チェックポイントリガンドに特異的である。好適なＩＣ50値は、１００ｎＭ以下、詳細には７５ｎＭ以下、より詳細には５０ｎＭ以下である。
【００５２】
生物製剤である免疫チェックポイント阻害薬がそれらのそれぞれの標的（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２又はＣＴＬＡ−４）に結合する能力は、幅広い一連のアッセイ、例えば本明細書に記載されるようなＥＬＩＳＡアッセイを含むＥＬＩＳＡ法又はフローサイトメトリー法を用い、標的タンパク質又は細胞の精製ドメインのいずれかを用いるインビトロ／インビボ及び／又は細胞ベースのアッセイによって評価することができる。同様に、抗体がそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用をブロックする能力又は一般に生物学的応答を生成できる能力は、指定されたリガンド／受容体結合システム又は生物学的アッセイを用いて同様の方法（インビトロ及び／又は細胞ベース）で評価することができる。免疫チェックポイントモジュレーターのインビトロ特性評価の例示的な方法は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｓｅｐ；２（９）：８４６−５６及びＣａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１５  Ｓｅｐ；３（９）：１０５２−６２に記載されている。
【００５３】
本明細書に記載の特定の本免疫チェックポイント阻害薬のいくつかは、市販されており、それらの調製方法は、関連文献から入手可能である。
【００５４】
本免疫チェックポイント阻害薬は、小分子（約６００以下、詳細には５００以下、より詳細には４００以下の分子量を有する）又は生物製剤（本明細書で使用される例えば抗体、修飾抗体、抗体断片及び他のタンパク質）であり得る。
【００５５】
特定の実施形態において、本免疫チェックポイント阻害薬、より詳細には本免疫チェックポイント阻害薬の全ては、抗体、より詳細にはヒト抗体又はヒト化抗体である。
【００５６】
本免疫チェックポイント阻害薬は、固定用量で投与することができ、この固定用量は、特に抗体のような生体分子の場合、それぞれの患者の体重を考慮しないで全ての患者に等しく投与される用量を意味する。
【００５７】
本免疫チェックポイント阻害薬は、それぞれの本免疫チェックポイント阻害薬のために医師によって通常使用される用量、特にそれぞれの政府当局によって承認された用量で投与されるべきである。特定の実施形態において、生物製剤（抗体、修飾抗体、抗体断片及び他のタンパク質など）である本免疫チェックポイント阻害薬は、治療サイクルの１日目にのみ投与することができ、これは、本明細書に記載される特定の治療サイクルであり得る。これは、患者の系での長い半減期よるものである。
【００５８】
本発明の意味するところの用語の抗体は、抗原、この場合には前述のそれぞれの免疫チェックポイントへの結合能を有するあらゆる抗体、抗体断片及びその誘導体を含む。これは、完全モノクローナル抗体及びまたそうした抗体のエピトープ結合断片も包含する。これに関連して、エピトープ結合断片（本明細書では抗体断片又は抗体誘導体とも称される）は、抗原への結合能を有する抗体中のあらゆる領域を含む。本発明における詳細な抗体断片の例は、明示的に限定されるわけではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、個々の鎖の（単鎖）可変断片（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合した可変断片（ｓｄＦｖ）及び軽鎖の可変領域（ＶL）又は重鎖の可変領域（ＶH）のいずれかを含有する断片を含む。更に、これには、ダイアボディ及びテトラボディなど、組換えで調製された抗体が含まれる。
【００５９】
抗体断片は、単独又はヒンジ領域並びに定常領域の第１、第２及び第３領域（ＣH１、ＣH２、ＣH３）から選択される更なる領域との組み合わせのいずれかで可変領域を含有する。また、用語の抗体は、抗体の異なる領域が異なる種に由来するキメラ抗体、例えばマウス可変領域がヒト定常領域と組み合わされた抗体を含む。
【００６０】
抗体断片は、任意選択的にリンカーによって互いに結合されている。リンカーは、完全抗体の抗原特異性を呈するようなＶＬとＶＨとの三次元の折り畳みを抗体断片が有するように選択される短い（詳細には１０〜２０アミノ酸残基）可動性のペプチド配列を含む。詳細なリンカーは、構造（ＧｌｙxＳｅｒy）（ｘ及びｙは、１〜１０、詳細には３〜５から選択される）のグリシン−セリンリンカーである。更に、詳細なリンカーは、抗体誘導体のプロテアーゼ耐性を高めることのできるペプチド配列を含む。
【００６１】
特定の実施形態において、ペンブロリズマブは、２ｍｇ／ｋｇの用量又は２００ｍｇの用量で投与され、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量又は２４０ｍｇの用量又は４８０ｍｇの用量で投与され、アベルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの用量で投与され、デュルバルマブは、１５００ｍｇの用量で投与される。特に、ペンブロリズマブは、２ｍｇ／ｋｇの用量でより詳細には３週間ごとに、又は代わりに２００ｍｇの（固定）用量でより詳細には３週間ごとに投与される。特に、ニボルマブは、３ｍｇ／ｋｇの用量でより詳細には２週間ごとに、又は代わりに２４０ｍｇの（固定）用量でより詳細には２週間ごとに、又は代わりに４８０ｍｇの（固定）用量でより詳細には４週間ごとに投与される。特に、アベルマブは、１０ｍｇ／ｋｇの用量でより詳細には２週間ごとに投与される。特に、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの（固定）用量でより詳細には３週間ごとに投与される。特に、デュルバルマブは、１５００ｍｇの（固定）用量でより詳細には４週間ごとに投与される。
【００６２】
本明細書に記載されるような治療サイクルは、１回又は複数回繰り返すことができ、典型的には、必要に応じて何度でも繰り返され、これは、典型的には、例えば病状（進行性疾患、安定性疾患、腫瘍退縮など）及び／又は治療の忍容性に基づいて医師によって決定されるべきである。
【００６３】
特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍又は血液学的腫瘍である。
【００６４】
特定の実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害薬療法、より詳細には本免疫チェックポイント阻害薬の１つ又は複数による治療、更により詳細にはＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害薬による治療に対して難治性、非応答性又は再発性であり、更により詳細には「難治性」とは、免疫チェックポイント阻害薬療法で安定化が達成されないことを意味し、「非応答性」とは、免疫チェックポイント阻害薬療法で達成される最良の応答が６ヶ月以下の病状の安定、それに続く疾患の進行であることを意味し、「再発性」とは、一時的な応答の減少、それに続く疾患の進行を意味し、応答、進行、安定化を含む病状を、例えばＲＥＣＩＳＴ又は免疫関連ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）基準バージョン  −  参考文献Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００９  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４５，２２８−２４７；Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３，Ｊｕｌ  １５；１９（１４）：３９３６−４３）に従って決定することができる。
【００６５】
特定の実施形態において、癌は、免疫学的に熱い癌である。免疫学的に熱いとは、特に、腫瘍がＴ細胞によって十分に浸潤していること；免疫系によって見えること；例えばＭＨＣ  Ｉ又はＩＩを介して腫瘍抗原提示を示すことを意味する。これは、例えば、Ａｒｐｉｔａ  Ｋａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１５；６（３）：５２０４−５２１０及びその中での特定の方法の参照に記載されている方法などの当技術分野で周知の方法である免疫組織化学を介して決定することができる。特に、癌は、１〜４、より詳細には２〜４の免疫スコアに対応する免疫細胞浸潤を伴う腫瘍である。
【００６６】
特定の実施形態において、対象又は患者は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対して難治性又は不応性又は再発性であり、ここで、不応性は、詳細には、２０％未満、より詳細には１０％未満、詳細には前向き臨床試験において１０％未満の奏効率に関係する。詳細には、前記免疫チェックポイント阻害薬療法は、適応免疫に影響を及ぼすチェックポイント阻害薬療法、より詳細にはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む療法であり、ここで、前記免疫チェックポイント阻害薬は、単独又は他の活性薬剤との併用で投与され得る。
【００６７】
特定の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して１％未満のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００６８】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して１％〜５％のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００６９】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して５％〜５０％のＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００７０】
他の実施形態において、癌は、詳細には同じ細胞型の非癌性細胞における平均発現と比較して５０％より高いＰＤ−Ｌ１発現を示す。
【００７１】
特定の実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する有効性に関して陰性予測的である。他の実施形態において、癌は、免疫チェックポイント阻害薬療法に対する有効性に関して陽性予測的である。詳細には、前記免疫チェックポイント阻害薬療法は、適応免疫に影響を及ぼすチェックポイント阻害薬療法、より詳細にはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１又はＣＴＬＡ−４免疫チェックポイント阻害薬の投与を含む療法であり、ここで、前記免疫チェックポイント阻害薬は、単独又は他の活性薬剤との併用で投与され得る。
【００７２】
特定の実施形態において、癌は、腫瘍突然変異荷重が低い又は中程度であり、詳細には１００万ヌクレオチド塩基当たり２０個未満、より詳細には１０個未満の突然変異を有する。他の実施形態において、癌は、腫瘍突然変異荷重が高く、詳細には１００万ヌクレオチド塩基当たり２０個より多い突然変異を有する。
【００７３】
免疫学的に熱い又は冷たい腫瘍は、ある場合には、ＴＧＦβ、ＰＤ−Ｌ１及びＣＤ８発現などの特定の細胞パラメーター（Ｍａｒｉａｔｈａｓａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ｎａｔｕｒｅ．５５４：５４４−５４８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２５５０１に記載される通り）；突然変異荷重（Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７７：２５００−２５０１．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｃ１７１３４４４に記載される通り）；イムノスコア（免疫細胞の局在、数及び種類に基づく）（Ｇａｌｏｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．２０１２，Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１０：１．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７９−５８７６−１０−１に記載される通り）；腸内マイクロバイオーム（不均一性の程度及び特定の微生物種の保有率）（Ｒｏｕｔｙ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｓｃｉｅｎｃｅ（８０−．）．３７０６：ｅａａｎ３７０６．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｎ３７０６に記載される通り）；免疫細胞集団及びそれが癌患者の予後に及ぼす効果（Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａ．，２０１７，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５−８．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．１０１にレビューされる通り）及び（Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１７；５（２３）：４６８）にレビューされる通りの更なる要因：フィーカリバクテリウム属（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）及び他のフィルミクテス門（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）で強化されたベースラインマイクロバイオーム；好中球対リンパ球比；好中球数及びＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）レベル；相対好酸球数及び相対リンパ球数；ＣＤ８＋Ｔ細胞密度及びβ−カテニン；ＪＡＫ  ２（ヤヌスキナーゼ２）の存在又は非存在及びβ−２−ミクログロブリン突然変異；ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンムチン−３）レベル；突然変異荷重；ＭＨＣクラスＩ分子への結合能を有する腫瘍テトラペプチド配列（ネオ抗原）のレベル；ネオ抗原腫瘍内不均一性及びクローナルネオ抗原負荷量；ＰＤ−Ｌ１（プログラム死−１受容体リガンド）発現レベル；ＰＴＥＮ（ホスファターゼテンシンホモログ）発現レベル；ＣＤ８＋Ｔ細胞拡大；ベースライン時の（β鎖による）Ｔ細胞受容体レパートリーの広さに基づき決定され得る。
【００７４】
特定の詳細な実施形態において、癌は、本免疫チェックポイント阻害薬の１つ又は複数による治療に好適であり、これは、詳細には、それに対して、本免疫チェックポイント阻害薬の１つ又は複数を含む療法が承認されている癌、即ちその療法が少なくとも１ヵ国で規制当局による上市承認を取得済みの癌である。
【００７５】
特定の詳細な実施形態において、癌は、黒色腫（詳細には眼及びブドウ膜黒色腫であるが、皮膚黒色腫も含む）、頭頸部癌、腎癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト不安定性癌（リンチ症候群、詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膀胱癌を含む尿路上皮癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を含む消化管癌（マイクロサテライト安定性及び不安定性）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、上咽頭癌、基底細胞癌、子宮頸癌、肛門性器癌、カポジ肉腫、成人Ｔ細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫及びキャッスルマン病からなる群から選択される。
【００７６】
特定の詳細な実施形態において、癌は、乳癌、詳細にはトリプルネガティブ乳癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肉腫、中皮腫、膠芽腫、マイクロサテライト安定性癌（詳細には胃食道癌及び結腸直腸癌）、膵癌、前立腺癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び扁平上皮癌からなる群から選択される。
【００７７】
本発明との関連において、腫瘍中の免疫細胞の数及び／又は総細胞数に対するその割合は、当業者に公知の標準方法によって決定可能であり、詳細な実施形態では、患者から入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料において、
１）前記試料の５〜１０μＭ切片を切り出し、
２）切片を４％ＰＦ（パラフィン）に固定し、
３）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
４）市販の血清（ＰＢＳ中５％）を加え、２０分間インキュベートし、
５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋に対する市販の一次抗体を加え、６０分間インキュベートし（ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの希釈）、
６）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
７）二次ビオチン化抗体（一次抗体の定常領域に結合する）を加え、３０分間インキュベートし、
８）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
９）ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）を加え、３０分間インキュベートし、
１０）ＰＢＳで２分間、２回リンスし、
１１）発色剤（例えば、ＡＥＣ基質色素原Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−Ｕｓｅ、Ｄａｋｏ  ＃Ｋ３４６４）を、特に十分に染色されるまで加え（典型的には顕微鏡下で発色を観察する、典型的には５分間）、
１２）水でリンスし、
１３）市販のＨＴＸ溶液で対比染色し、
１４）水性封入剤（例えば、ＤＡＫＯ）でマウントし、
１５）ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を決定し、
１６）任意選択的に、ＣＤ３＋又はＣＤ８＋細胞数を腫瘍容積中の総細胞数（例えば、前記特定の癌型における典型的な細胞数に基づく）で除すことにより細胞数比率を決定することによるか；又は以下のアッセイにより決定可能である。
各腫瘍試料につき２スライドを自動免疫組織化学染色装置（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＸＴ、Ｖｅｎｔａｎａ）を使用して、１つはＣＤ３で、且つ１つはＣＤ８既製モノクローナル抗体（ＨａｌｉｏＤｘ）で染色する。
ｕｌｔｒａＶｉｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＤＡＢ検出キット（Ｖｅｎｔａｎａ）で染色を実施し、続いて対比染色する（Ｂｌｕｉｎｇ試薬、Ｖｅｎｔａｎａ）。
染色したスライドを洗浄し、脱水し、マウントし、カバーガラスで覆う。
全スライドスキャナ（Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ  ＸＲ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を使用して、染色したスライドのデジタル画像を入手し、ソフトウェアプログラム（Ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ（登録商標）アナライザー、ＨａｌｉｏＤｘ）によって分析するか、又はカウントして細胞数を決定し、且つ任意選択的に上記の通りに比率を決定する。
（任意選択：３つの外部対照  −  １つの陰性組織（胎盤）及び２つの陽性（１つの組織：扁桃腺及び細胞株ペレット）−  を含む１つの別個の対照スライドをＩＨＣラン毎に同様に処理し、染色及びスキャンステップのモニタリングが可能となる）。
【００７８】
特定の実施形態において、前記癌を有する患者は、前記癌に対する少なくとも１つの全身的前治療歴、例えば前記癌に対する少なくとも１つの全身的化学療法前治療歴、例えば本免疫チェックポイント阻害薬の１つ又は複数の投与を含む少なくとも１つの全身的前治療歴を有する。
【００７９】
本発明の特定の実施形態において、前記全身的化学療法前治療歴は、１つ以上の化学療法剤を全身投与する治療であり、かかる化学療法剤は、単独又は更なる薬剤との併用で使用され得る。
【００８０】
本発明の特定の実施形態において、前記癌を有する前記患者は、前記癌に対する本免疫チェックポイント阻害薬の１つ又は複数の投与を含む少なくとも１つの全身的前治療歴を有し、前記少なくとも１つの全身的前治療に対して、前記患者は、非奏効例であったか、又は前記癌は、難治性若しくは再発性であった。
【００８１】
本発明では、治療は、癌に罹患している対象、詳細には癌、詳細には本明細書に記載される特定の癌種に罹患しているヒト対象の治療であり得る。前記対象は、本明細書において特定の文脈で使用されるとき、患者とも呼ばれ得る。
【００８２】
ＨＤＡＣ阻害薬は、それぞれの塩、溶媒和物及び水和物を包含することが意図される。
【００８３】
本発明では、ＨＤＡＣ阻害薬及び本免疫チェックポイント阻害薬の全ては、典型的には治療有効量で投与されるべきである。
【００８４】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、クラスＩ  ＨＤＡＣ特異的である。特に、ＨＤＡＣ阻害薬は、１つ又は複数のクラスＩ  ＨＤＡＣ酵素（ＨＤＡＣ  １、ＨＤＡＣ  ２及び／又はＨＤＡＣ３）に特異的であり、特異的とは、特に前記１つ又は複数のクラスＩ  ＨＤＡＣのＫｉが、他のクラスのＨＤＡＣ酵素（即ち特にＨＤＡＣクラスＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ及びＩＶからなる群の酵素）のＫｉに対して少なくとも２分の１、より詳細には少なくとも５分の１、更に詳細には少なくとも１０分の１、更に詳細には少なくとも５０分の１であることを意味する。ＨＤＡＣ阻害を決定可能であるアッセイは、例えば、国際公開第２００５／０８７７２４Ａ２号パンフレット及び同第２００６／０９７４７４Ａ１号パンフレットに記載されているアッセイである。
【００８５】
ＨＤＡＣ阻害薬は、第１の態様（態様Ａ）において、式Ｉ
【化４】
2021521234.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ｒ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１は、非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子によって置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４は、１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化５】
2021521234.tif 000013
の環系であり、式中、
Ａ及びＢは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２は、ベンゼン環であり、Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である）
の化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８６】
ＨＤＡＣ阻害薬は、態様Ａの一実施形態である第２の態様（態様Ｂ）において、式Ｉ
（式中、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ｒ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、又はＱ１は、非置換であり、且つＨａ２又はＨａ３であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子によって置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチル、ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化６】
2021521234.tif 000014
の環系であり、式中、
Ａ及びＢは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、
Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である）
の化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８７】
ＨＤＡＣ阻害薬は、同様に態様Ａの一実施形態である第３の態様（態様Ｃ）において、式Ｉ
（式中、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、１〜４Ｃ−アルキル、ハロゲン又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｑ１は、Ｒ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、又はＱ１は、非置換であり、且つＨａ２又はＨａ３であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロゲン、完全にフッ素置換されている１〜４Ｃ−アルコキシ若しくは水素原子の半数超がフッ素原子によって置き換えられている１〜４Ｃ−アルコキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ又はハロゲンであり、
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基であり、
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリール−ヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７は、ヒドロキシル又はＣｙｃ１であり、式中、Ｃｙｃ１は、式Ｉａ
【化７】
2021521234.tif 000015
の環系であり、式中、
Ａ及びＢは、Ｃ（炭素）であり、
Ｒ７１及びＲ７２は、独立に、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｍは、Ａ及びＢを含んで、環Ａｒ２又は環Ｈａｒ２のいずれかであり、式中、Ａｒ２は、ベンゼン環であり、
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環である）
の化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００８８】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル及びメチル基である。
【００８９】
２〜４Ｃ−アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、特にエチル基である。
【００９０】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、このうちのシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特記される例である。
【００９１】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、メチル基であって、上記に挙げた３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる特記される例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチル基である。
【００９２】
１〜４Ｃ−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【００９３】
２〜４Ｃ−アルキレンは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状又は特に直鎖のアルキレン基である。挙げることのできる例は、エチレン（ジメチレン）（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【００９４】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基を含有する基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシ基である。
【００９５】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００９６】
１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基の１つであって、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルコキシ基の１つによって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−エトキシエチル基である。
【００９７】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００９８】
ヒドロキシ−２〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシルによって置換されている上記に挙げた２〜４Ｃ−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、２−ヒドロキシエチル基又は３−ヒドロキシプロピル基である。
【００９９】
フェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つであって、フェニル基によって置換されているものを表す。挙げることのできる例は、ベンジル及びフェネチル基である。
【０１００】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つ又は２つを含有する。特記される例ｒｅｄは、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基である。
【０１０１】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に加えて、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げることのできる例は、Ｎ−メチル、−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基であり、このうちのＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基が特記される例である。
【０１０２】
モノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニルは、上記に挙げたモノ−又はジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基の１つが結合しているスルホニル基を表す。挙げることのできる例は、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニル基であり、このうちのＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル（ジメチルスルファモイル）基［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2−］が特記される例である。
【０１０３】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、プロピオニルアミノ（Ｃ2Ｈ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド）基（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１０４】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、エタンスルホニルアミノ（エチルスルホニルアミノ）（Ｃ2Ｈ5Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−）及びメタンスルホニルアミノ（メチルスルホニルアミノ）基（ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−）である。
【０１０５】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つが結合しているスルホニル基である。例は、メタンスルホニル（メチルスルホニル）基（ＣＨ3ＳＯ2−）である。
【０１０６】
１〜４Ｃ−アルキルカルボニルは、上記に挙げた１〜４Ｃ−アルキル基の１つが結合しているカルボニル基である。例は、アセチル基（ＣＨ3ＣＯ−）である。
【０１０７】
単独での又は別の基の一部としてのトリルには、ｏ−トリル、ｍ−トリル及びｐ−トリルが含まれる。
【０１０８】
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、臭素又は特に塩素又はフッ素である。
【０１０９】
Ａａ１は、２つのアリール基であって、フェニル及びナフチルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのアリール基で構成されるビスアリール基である。Ａａ１には、限定されないが、ビフェニル基、例えば１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イル基が含まれ得る。
【０１１０】
Ａａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、以下の基：
【化８】
2021521234.tif 000016
（式中、置換基Ｒ６１は、ベンゼン環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位若しくはパラ位で結合し得る）、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又は特に３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、又はなおも特に４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【０１１１】
例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する）；例えば、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル及び４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１１２】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方ともメチルである）；例えば、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル及び３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１１３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素である）；例えば、Ｒ６１１がシクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、及びＲ６１２が水素である、例えば４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどであるか、又はＲ６１１が水素、シクロペンチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、及びＲ６１２が水素である、例えば４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル及び４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるかのいずれかを挙げることができる。
【０１１４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ基を形成する）；例えば、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル及び３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１１５】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ５は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４は、１−メチル−ピペリジン−４−イルである）；例えば、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イルなどを挙げることができる。
【０１１６】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである）；例えば、Ｒ６１がメチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド又はヒドロキシメチルである、例えば２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル及び３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるか、又はＲ６１がアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである、例えば３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれかなどであるかのいずれかを挙げることができる。
【０１１７】
更に例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より詳細には、例えば２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は、両方ともメチルである）；例えば、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル及び４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１１８】
Ｒ６１置換Ａａ１基の例は、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであり得、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧAa1から選択されるいずれか１つである。
【０１１９】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧAa1から選択されるいずれか１つである。
【０１２０】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧAa1から選択されるいずれか１つである。
【０１２１】
Ｒ６１置換Ａａ１基の別の例は、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供する群ＧAa1から選択されるいずれか１つである。
【０１２２】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、明示的に、例えば３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、
４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、
３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、
３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル及び４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、
４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、
４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、及び
３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル
から選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１２３】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａａ１基としては、より明示的に、例えば４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル及び４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１２４】
Ｈｈ１は、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基である。
【０１２５】
Ｈｈ１には、限定されないが、ビチオフェニル、例えばチオフェン−３−イル−チオフェニル又はチオフェン−２−イル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル、例えばピラゾール−１−イル−ピリジニル又はピラゾール−４−イル−ピリジニル、一例では６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、イミダゾリル−ピリジニル、例えばイミダゾール−１−イル−ピリジニル、ピラゾリル−チオフェニル、例えばピラゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル又はピリジニル−チオフェニル基、例えばピリジン−２−イル−チオフェニル、ピリジン−３−イル−チオフェニル又はピリジン−４−イル−チオフェニル、一例では５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル又は５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル又はチアゾリル−チオフェニル、例えばチアゾール−４−イル−チオフェニル、一例では５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル又はチアゾリル−ピリジニル基、一例では６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１２６】
具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピリジニル−チオフェニル、例えば５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−チオフェニル、例えば５−（ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ビピリジル、例えば２，４’−ビピリジル−５−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−チオフェニル、例えば５−（チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、ピラゾリル−ピリジニル、例えば６−（ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。別の具体的な詳細において、例示的Ｈｈ１基には、チアゾリル−ピリジニル、例えば６−（チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１２７】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−チオフェン−２−イル、例えば５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１２８】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル又は６−［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル、例えば６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１２９】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−チオフェニル、例えば以下の基：
【化９】
2021521234.tif 000017
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位又はパラ位で結合し得る）など、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１３０】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−チアゾリル］−チオフェニル、例えば以下の基：
【化１０】
2021521234.tif 000018
など、例えば［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェニル、一例では５−［２−（Ｒ６１）−チアゾール−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１３１】
Ｈｈ１のＲ６１置換誘導体の更に非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジニル、例えば以下の基：
【化１１】
2021521234.tif 000019
（式中、置換基Ｒ６１は、末端ピリジニル環が他のピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位又はパラ位で結合し得る）など、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−ピリジニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル［即ち２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル］又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イル［即ち６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル］などを挙げることができる。
【０１３２】
例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方とも水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する）；例えば、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１３３】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より詳細には、例えば２’−（Ｒ６１）−２，４’−ビピリジル−５−イル又は６’−（Ｒ６１）−２，３’−ビピリジル−５−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方とも水素であるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ、４Ｎ−メチル−ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を形成する）；例えば、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イルなどを挙げることができる。
【０１３４】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、明示的に、例えば５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル及び６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１３５】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈｈ１基としては、より明示的に、例えば５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１３６】
Ａｈ１は、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるアリールヘテロアリール基であり、それにより、前記アリール基及びヘテロアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１は、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１３７】
Ａｈ１には、限定されないが、フェニル−チオフェニル、例えば５−フェニル−チオフェン−２−イル又はフェニル−ピリジル、例えば６−フェニル−ピリジン−３−イル、基が含まれ得る。
【０１３８】
具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−チオフェニル、例えば５−（フェニル）−チオフェン−２−イルが含まれ得る。
【０１３９】
更に具体的な詳細において、例示的Ａｈ１基には、フェニル−ピリジニル、例えば６−（フェニル）−ピリジン−３−イルが含まれ得る。
【０１４０】
Ａｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば以下の基：
【化１２】
2021521234.tif 000020
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がチオフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位又はパラ位で結合し得る）など、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、一例では５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１４１】
更にＡｈ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば以下の基：
【化１３】
2021521234.tif 000021
（式中、置換基Ｒ６１は、フェニル環がピリジニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位又はパラ位で結合し得る）など、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は６−［（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル、一例では６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１４２】
例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する）；例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４３】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方ともメチルである）；例えば、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル及び５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４４】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１は、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素である）；例えば、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４５】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アセトアミド、ヒドロキシメチル、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又はメトキシである）；例えば、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イルなどを挙げることができる。
【０１４６】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ基を形成する）；例えば、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル及び５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４７】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方ともメチルである）；例えば、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル及び６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１４８】
更に例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より詳細には、例えば６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル（式中、
Ｒ６１は、−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する）；例えば、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどを挙げることができる。
【０１４９】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであり得、式中、Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群ＧAh1から選択されるいずれか１つである。
【０１５０】
Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧAh1から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の更なる例は、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧAh1から選択されるいずれか１つである。Ｒ６１置換Ａｈ１基の別の例は、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであり得、式中、Ｒ６１は、上記に提供される群ＧAh1から選択されるいずれか１つである。
【０１５１】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、明示的に、例えば５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、
６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、及び
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル及び５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル
から選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１５２】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ａｈ１基としては、より明示的に、例えば５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルを挙げることができる。
【０１５３】
基Ｈｈ１及びＡｈ１の各々は、環炭素原子を介して部分Ｔ１に結合することが明記されなければならない。
【０１５４】
Ｈａ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１は、前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１５５】
前記Ｈａ１基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１５６】
Ｈａ１には、限定されないが、フラニル−フェニル、チオフェニル−フェニル、ピラゾリル−フェニル、例えばピラゾール−１−イル−フェニル又はピラゾール−４−イル−フェニル、イミダゾリル−フェニル、例えばイミダゾール−１−イル−フェニル、イソオキサゾリル−フェニル、又はピリジニル−フェニル基、又はチアゾリル−フェニル、例えばチアゾール−４−イル−フェニル基が含まれ得る。
【０１５７】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピラゾリル−フェニル、例えば３−（ピラゾリル）−フェニル又は４−（ピラゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、ピリジニル−フェニル、例えば４−（ピリジニル）−フェニル又は３−（ピリジニル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、イソオキサゾリル−フェニル、例えば４−（イソオキサゾリル）−フェニル又は３−（イソオキサゾリル）−フェニルが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、チアゾリル−フェニル、例えば４−（チアゾリル）−フェニル又は３−（チアゾリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１５８】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ１基には、３−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（ピラゾール−４−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１５９】
Ｈａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、例えば［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、一例では３−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、例えば３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１６０】
Ｈａ１のＲ６１置換及び／又はＲ６２置換誘導体の非限定的な例としては、（メチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、例えば３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルなどを挙げることができる。
【０１６１】
更にＨａ１のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、［（Ｒ６１）−ピリジニル］−フェニル、例えば以下の基：
【化１４】
2021521234.tif 000022
（式中、置換基Ｒ６１は、ピリジニル環がフェニル基に結合する結合位置に対してオルト位又は特にメタ位又はパラ位で結合し得る）など、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどを挙げることができる。
【０１６２】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ又はピペリジノ若しくはピロリジノ基を形成する）；例えば、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル及び３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１６３】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、両方とも水素である）；例えば、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１６４】
更に例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より詳細には、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル（式中、Ｒ６１は、メトキシである）；例えば４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニルから選択されるいずれかなどを挙げることができる。
【０１６５】
具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、明示的に、例えば４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１６６】
より具体的には、例示的Ｒ６１置換Ｈａ１基としては、より明示的に、例えば４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つを挙げることができる。
【０１６７】
基Ｈｈ１、Ａｈ１及びＨａ１の一部として、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択される挙げられるヘテロアリール基は、例えば、５員環ヘテロアリール基、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリル並びに６員環ヘテロアリール基、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択され得る。
【０１６８】
Ｈａ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２は、前記アリール部分を介して親分子基に結合する。
【０１６９】
前記Ｈａ２基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１７０】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有する。
【０１７１】
前記Ｈａ２基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、式中、ヘテロアリール部分はベンゼン環を含有し、且つそれにより、ヘテロアリール部分は、前記ベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１７２】
Ｈａ２には、限定されないが、インドリル−フェニル、ベンゾチオフェニル−フェニル、ベンゾフラニル−フェニル、ベンズオキサゾリル−フェニル、ベンゾチアゾリル−フェニル、インダゾリル−フェニル、ベンズイミダゾリル−フェニル、ベンズイソオキサゾリル−フェニル、ベンズイソチアゾリル−フェニル、ベンゾフラザニル−フェニル、ベンゾトリアゾリル−フェニル、ベンゾチアジアゾリル−フェニル、キノリニル−フェニル、イソキノリニル−フェニル、キナゾリニル−フェニル、キノキサリニル−フェニル、シンノリニル−フェニル、インドリジニル−フェニル又はナフチリジニル−フェニルが含まれ得る。
【０１７３】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドリル）−フェニル又は４−（インドリル）−フェニルが含まれ得る。
【０１７４】
更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ２基には、３−（インドール−５−イル）−フェニル又は４−（インドール−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１７５】
Ｈａ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３は、前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ３基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１７６】
Ｈａ３には、限定されないが、チアジアゾリル−フェニル（例えば、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，５］チアジアゾール−３−イル−フェニル）、オキサジアゾリル−フェニル（例えば、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル又は［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）、トリアゾリル−フェニル（例えば、トリアゾール−１−イル−フェニル又は［１，２，３］トリアゾール−４−イル）又はテトラゾリル−フェニル（例えば、テトラゾール−１−イル−フェニル又はテトラゾール−５−イル−フェニル）基が含まれ得る。
【０１７７】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、トリアゾリル−フェニル、例えば３−（トリアゾリル）−フェニル又は４−（トリアゾリル）−フェニルが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ３基には、３−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニル又は４−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−フェニルが含まれ得る。
【０１７８】
Ｈａ３のＲ６１置換誘導体の非限定的な例としては、｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾリル｝−フェニル、例えば｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、一例では３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１７９】
例示的Ｒ６１置換Ｈａ３基としては、より詳細には、例えば３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２はジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノ基を形成する）；例えば、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどを挙げることができる。
【０１８０】
Ｈａ４は、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール基とで構成されるヘテロアリールアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びアリール基は、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４は、前記アリール部分を介して親分子基に結合する。前記Ｈａ４基の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関する。
【０１８１】
前記Ｈａ４基の別の詳細な実施形態は、ヘテロアリール−フェニル基、特に３−（ヘテロアリール）−フェニル又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基に関し、それにより、ヘテロアリール部分は、そのベンゼン環を介してフェニル部分に結合する。
【０１８２】
Ｈａ４には、限定されないが、インドリニル−フェニル、イソインドリニル−フェニル、（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）−フェニル又は（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル）−フェニル、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル）−フェニル、クロマニル−フェニル、クロメニル−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル）−フェニルが含まれ得る。
【０１８３】
具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、例えば（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、例えば３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル又は４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更に具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、例えば（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−フェニル、例えば３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルなどが含まれ得る。更なる具体的な詳細において、例示的Ｈａ４基には、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニルが含まれ得る。
【０１８４】
Ｈａｒ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環不飽和ヘテロ芳香環を表す。
【０１８５】
Ｈａｒ２には、限定されないが、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンが含まれ得る。
【０１８６】
具体的な詳細において、例示的Ｈａｒ２基は、ピリジンであり得る。
【０１８７】
Ｃｙｃ１は、式Ｉａの環系を表し、これは、部分Ａを介してカルボキサミド基の窒素原子に結合する。Ｃｙｃ１には、限定されないが、Ｒ７１及び／又はＲ７２によって置換されている２−アミノフェニルが含まれ得る。具体的な詳細において、例示的Ｃｙｃ１基は、２−アミノフェニルであり得る。
【０１８８】
単独での又は別の基の一部としてのナフチルには、ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イルが含まれる。
【０１８９】
本発明の意味において、本発明に係る化合物の２つの構造部分が、意味「結合」を有する構成要素を介して結合されているとき、前記２つの部分は、単結合を介して他方の部分に直接結び付くことが理解されるべきである。
【０１９０】
Ｒ６１が−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４（式中、Ｕは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す）の意味を有するとき、Ｒ６１は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である。
【０１９１】
当業者に公知の通り、モルホリノ、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノ、ピロリジノなどの表現は、それぞれモルホリン−４−イル、４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルなどを表す。
【０１９２】
一般に、特に言及されない限り、本明細書において言及される複素環式基は、その可能なあらゆる異性体形態を指す。本明細書において言及される複素環式基は、特に注記されない限り、特にその可能なあらゆる位置異性体を指す。従って、例えば、単独での又は別の基の一部としてのピリジル又はピリジニルという用語には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【０１９３】
本明細書に明記される通りに任意選択的に置換されている構成要素は、特に注記しない限り、任意の可能な位置で置換され得る。
【０１９４】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての炭素環式基は、特に注記しない限り、任意の置換可能な環炭素原子でその所与の置換基又は親分子基によって置換され得る。
【０１９５】
本明細書において言及される単独での又は他の基の一部としての複素環式基は、特に注記しない限り、例えば任意の置換可能な炭素環又は環窒素原子など、任意の置換可能な位置でその所与の置換基又は親分子基によって置換され得る。
【０１９６】
四級化可能なイミノ型環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、詳細には、それらのイミノ型環窒素原子上で挙げられる置換基又は親分子基によって四級化されなくてもよい。
【０１９７】
本明細書において言及される不十分な価数の複素環の任意のヘテロ原子は、１つ又は複数の水素原子を有して価数を満たすと仮定される。
【０１９８】
任意の構成要素に任意の可変要素が２回以上出現するとき、各々の定義は、独立している。
【０１９９】
専門家の知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにその塩は、例えば、結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、特に全ての水和物並びに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物が含まれる。
【０２００】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ６１及びＲ６２は、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１基の任意の可能な位置において結合することができ、それにより末端環における結合が強調される；
別の実施形態において、Ｑ１は、Ｒ６１による一置換であり、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であり、それにより末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６は、Ａａ１、Ｈａ１又はＨａ２であり、この各々がＲ６１による一置換であり、それにより末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６は、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、この各々がＲ６１による一置換であり、それにより末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６は、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であり、この各々がＲ６１による一置換であり、それにより末端環におけるＲ６１の結合が強調される；
更に別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈａ２、Ｈａ３又はＨａ４であり、この各々が非置換である。
【０２０１】
本発明の意味の範囲内において、Ａａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１の末端環とは、これらの基中でＴ１部分に直接結合していない環部分を指す。
【０２０２】
当業者は、その専門知識のため、本発明の説明において言及される可変要素の特徴のある種の組み合わせが、化学的に安定性の低い化合物に結合され得ることを認識する。これは、例えば、−  化学安定性に不利な形態で  −  ２つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ又はＯ）が直接接触するか、又は１つの炭素原子によって隔てられているに過ぎないある種の化合物に当てはまり得る。特に、本発明に係る化合物は、上記に挙げた可変置換基の組み合わせが化学的に安定性の低い化合物に結合されないものである。
【０２０３】
更に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜４Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、それにより、前記フェニル基及びヘテロアリール基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１が、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０４】
特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルカルボニル又は１〜２Ｃ−アルキルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ３が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｈｅｔ４が１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピロリジニルであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、それにより、前記フェニル基及びヘテロアリール基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１が、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ４が、ヘテロ原子不含ベンゼン環並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む部分飽和縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ４が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０５】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３、Ｈａ４又はＡｈ１であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２、Ｈａ３又はＨａ４であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１がメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２が水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３がジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３が水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１４が水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４が１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｒ６２がメチルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基であって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
例えば、Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニル、チアゾリル−チオフェニル、ピラゾリル−チオフェニル、ビピリジル、ピラゾリル−ピリジニル又はチアゾリル−ピリジニルであるなどであり、
Ａｈ１が、フェニル基と、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、それにより、前記フェニル基及びヘテロアリール基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１が、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
例えば、Ａｈ１がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであるなどであり、
Ｈａ１が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
例えば、Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル、３−（チアゾリル）−フェニル、３−（ピラゾリル）−フェニル、３−（イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ピリジニル）−フェニル、４−（チアゾリル）−フェニル、４−（ピラゾリル）−フェニル又は４−（イソオキサゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ２が、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリジニル及びナフチリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
例えば、Ｈａ２が３−（インドリル）−フェニル又は４−（インドリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ３が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
例えば、Ｈａ３が３−（トリアゾリル）−フェニル又は４−（トリアゾリル）−フェニルであるなどであり、
Ｈａ４が、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、クロマニル、クロメニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
例えば、Ｈａ４が３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル又は４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニルであるなどであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０６】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イル、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニル、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、メチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである）；又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル又はビピリジル、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、又は［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニル、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、独立に水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）；又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、例えば３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、例えば３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中、
Ｔ２は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである）のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０７】
強調されるべき本発明の態様Ａに係る他の化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、
Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イル、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニル、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２、−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４、−Ｔ４−Ｈｅｔ３又は−Ｖ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は、メチルであり、
Ｒ６１４は、メチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルであり、
Ｖは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ５は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ４は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである）；又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル又はビピリジル、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、又は［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニル、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１は、水素又はメチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）；又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−フェニル、３−（１−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドリル）−フェニル、例えば３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルなどであるか；又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−チオフェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾリル）−ピリジニル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾリル］−フェニル、例えば３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルなどであるか
（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中、
Ｔ２は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−メトキシエチル、アセチル又はメチルスルホニルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４−メチル−ピペラジノであり、
Ｔ４は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｈｅｔ３は、１−メチル−ピペリジニル又は１−メチル−ピロリジニルである）のいずれかであり；
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０８】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イル、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニル、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである）；又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル又はビピリジル、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、又は［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニル、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つである）；又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
（式中、
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである）のいずれかであり；
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２０９】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イル、例えば３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルなどであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニル、例えば［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル又は［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つである）；又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル又はビピリジル、例えば［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イル、又は［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル又は［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニル、例えば３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルなどであり、
式中、
Ｒ６１は、メチルスルホニルアミノ、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択されるいずれか１つであり；又は
Ｑ１が３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば６−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル又は２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであるか；又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル］−フェニル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、例えば５−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジニル、例えば２−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−［１Ｎ−（Ｒ６１）−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、３−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニル又は４−［１Ｎ−（Ｒ６１）−トリアゾール−４−イル］−フェニルであるか
（式中、
Ｒ６１は、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル及び３−ジメチルアミノ−プロピルから選択されるいずれか１つである））のいずれかであり；
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１０】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１１】
更に強調されるべき本発明の態様Ａに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−４−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−イル、４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−３−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−３−イル、３’−アミノ−ビフェニル−４−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、３’−アミノ−ビフェニル−３−イル、３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル、４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−アミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル、３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル、４’−アミノ−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル、３’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル及び３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−４−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−アミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、４’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−３−イル、３’−（アセチルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、３’−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジル−５−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル、６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−イル、５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［３−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（４−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（アセチルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（メチルスルホニルアミノ）−メチル−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−｛１−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、３−｛１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−フェニル、及び３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２又はＨａ３であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシ−２〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、それにより、前記フェニル基及びヘテロアリール基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１が、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１３】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中、
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈｈ１が、前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１４】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＡｈ１であり、
式中、
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ−１〜２Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、１〜２Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、ジ−１〜２Ｃ−アルキルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２が結合又は直鎖１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｕが−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３が直鎖２〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１３が水素、１〜２Ｃ−アルキル、３〜５Ｃ−シクロアルキル又は１〜２Ｃ−アルコキシ−２〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１４が水素又は１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ｈｈ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、チオフェニル基とで構成されるビスヘテロアリール基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びチオフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈｈ１が、前記チオフェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とでそれぞれ構成される３−（ヘテロアリール）−フェニル基又は４−（ヘテロアリール）−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１５】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり；
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は、水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１は、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１６】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１７】
別の実施形態において、更に特に言及するに値する本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニル又はフェニル−ピリジニルであり、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１４は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニル又はビピリジルであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１は、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−チオフェニル、（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−ピリジニル、３−（メチル−チアゾリル）−フェニル、４−（メチル−チアゾリル）−フェニル、（メチル−チアゾリル）−チオフェニル、（メチル−チアゾリル）−ピリジニル、３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１８】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＡｈ１であるか（式中、
Ａａ１は、１，１’−ビフェニル−３−イル又は１，１’−ビフェニル−４−イルであり、
Ａｈ１は、フェニル−チオフェニルであり、
Ｒ６１は、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、メチルであるか、又は
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＨｈ１又はＨａ１であるか（式中、
Ｈｈ１は、ピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１は、３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ６１は、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、独立に、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾリル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドリル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２１９】
強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェニル、
３−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニル又は４−（ジメチル−イソオキサゾリル）−フェニルである式Ｉのそれらの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２０】
別の実施形態において、強調されるべき本発明の態様Ｂに係るなおも更なる化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、メチルであるかのいずれかである）、又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル、２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル、６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、Ｔ２は、結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素であるか、若しくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、水素であるか、若しくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、メチルであるか、若しくは
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）のいずれかであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル、２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル、３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−６−イル又は３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−６−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか（式中、
Ｒ６１は、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２１】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノスルホニル、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１は、メチル、シクロプロピル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ６１２は、水素又はメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成するか（式中、
Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、メチルであるかのいずれかである）、又は
Ｑ１が５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２又は−Ｕ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４であり、式中、
Ｔ２は、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、メチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｕは、−Ｏ−（酸素）であり、
Ｔ３は、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１３及びＲ６１４は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ２を形成し、式中、Ｈｅｔ２は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル又は５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルであるか（式中、
Ｒ６１は、アミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、
Ｑ１が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルであるか（式中、
Ｒ６１は、アミノ、メトキシ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２は、結合であり、
Ｒ６１１及びＲ６１２は、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１は、モルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２２】
更に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る更なる化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑが５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２３】
特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−４−イル、４’−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル−３−イル、２’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、３’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−メチルスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル、３’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−アセトアミド−ビフェニル−４−イル、４’−（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル−ビフェニル−３−イル、４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル、４−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−［６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル及び４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２４】
一実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２５】
別の実施形態において、更に特に強調されるべき本発明の態様Ｂに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル、４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−フェニル、４−［６−アミノ−ピリジン−３−イル］−フェニル及び４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルからなる群から選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２６】
本発明の態様Ｃの第１の実施形態（実施形態Ｃ１）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１及び／又はＲ６２によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１、Ｈａ２、Ｈａ３又はＡｈ１であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２又はＨａ３であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ６２が１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈｈ１が、２つのヘテロアリール基であって、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から独立に選択され、且つ単結合を介して互いに結合されている２つのヘテロアリール基で構成されるビスヘテロアリール基であり、
Ａｈ１が、フェニル基と、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基とで構成されるフェニル−ヘテロアリール基であり、それにより、前記フェニル基及びヘテロアリール基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ａｈ１が、前記ヘテロアリール部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２７】
態様Ｃの第２の実施形態（実施形態Ｃ２）において、更に言及するに値する本発明の態様Ｃに係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がＲ６１によって置換されており、且つＡａ１、Ｈａ１、Ｈａ２又はＨａ３であるか、又はＱ１が非置換であり、且つＨａ２又はＨａ３であるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が独立に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１がビフェニルであり、
Ｈａ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５又は６員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ１が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ２が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式９又は１０員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ２が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｈａ３が、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される３又は４個のヘテロ原子を含む単環式５員環ヘテロアリール基からなる群から選択されるヘテロアリール基と、フェニル基とで構成されるヘテロアリール−フェニル基であり、それにより、前記ヘテロアリール基及びフェニル基が、単結合を介して互いに結合されており、且つそれにより、Ｈａ３が、前記フェニル部分を介して親分子基に結合されており、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２８】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１、Ｈｈ１、Ｈａ１又はＡｈ１であるか、又は
Ｑ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるか、又は
Ｑ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−チオフェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−チオフェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−チオフェニルであるか、又は
Ｑ１が［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−フェニル又は［モノ−又はジ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イソオキサゾリル］−チオフェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈｈ１がピリジニル−チオフェニルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ａｈ１がフェニル−チオフェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２２９】
特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が末端環でＲ６１によって置換されており、且つＡａ１又はＨａ１であるか、又は
Ｑ１が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−イミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−トリアゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−テトラゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズイミダゾリル］−フェニル、［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ベンズトリアゾリル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インダゾル］−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ハロゲン又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ａａ１が１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルであり、
Ｈａ１が３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３０】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されており、且つ３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、２’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルであるか、又は
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されており、且つピリジニル−チオフェニルであるか、又は
Ｑ１がフェニル環上でＲ６１によって置換されており、且つフェニル−チオフェニルであるか、又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるか、又は
Ｑ１が［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−チオフェニルであるか、又は
Ｑ１が３−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニル又は４−［ジメチル−イソオキサゾリル］−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１が１〜２Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノ、ピロリジノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３１】
更に特に言及するに値する本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１がピリジン環上でＲ６１によって置換されており、且つ３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、又は
Ｑ１が３−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、４−［１Ｎ−メチル−インドリル］−フェニル、３−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニル又は４−［１Ｎ−メチル−ピラゾリル］−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が１〜２Ｃ−アルコキシ、アミノ又は−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２が結合又は１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が１〜２Ｃ−アルキルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、
Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３２】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１は、結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、又は
Ｑ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、
Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）のいずれかであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式の化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３３】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル又は４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、又は
Ｑ１が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イル又は５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルであるか、又は
Ｑ１が３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニル又は４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２がメチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともメチルであるか、又は
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成するか（式中、
Ｈｅｔ１は、モルホリノ又は４Ｎ−メチル−ピペラジノである）のいずれかであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３４】
強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ２に係る化合物は、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルであるか、又は
Ｑ１が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルであるか、又は
Ｑ１が３−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルであるかのいずれかであり、
式中、
Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２であり、式中、Ｔ２が１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで複素環Ｈｅｔ１を形成し、式中、Ｈｅｔ１がモルホリノであり、
Ｒ７がヒドロキシル又は２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３５】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３６】
更に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−イル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、３’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリン−４−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−イル、４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−ビフェニル−３−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、５−［３−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−インドール−５−イル）−フェニル、３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル、５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル、５−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−イル及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フェニルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３７】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、一実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３８】
特に強調されるべき本発明の態様Ｃの実施形態Ｃ１に係る化合物は、別の実施形態において、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であり、
Ｒ６が−Ｔ１−Ｑ１であり、式中、Ｔ１が結合であり、
Ｑ１が、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニル、４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イル、４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イル、５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イル、４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル及び５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルから選択されるいずれか１つであり、
Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩である。
【０２３９】
本発明に係る化合物の特別な利益は、以下の実施形態の１つ又は可能な場合には２つ以上の組み合わせに  −  本発明の範囲内において  −  包含される本発明の化合物に関する。
【０２４０】
本発明に係る化合物の実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２４１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がアミノピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ７がＣｙｃ１であり、これにより、その下位実施形態においてＣｙｃ１が２−フェニルとなる式Ｉの化合物に関する。
【０２４２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ１が結合である式Ｉの化合物に関する。
【０２４３】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されており、且つＡａ１、Ｈａ１又はＨａ２である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されており、且つＡｈ１又はＨｈ１である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がＲ６１によって置換されており、且つＨａ３である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がそれぞれピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジニル）−フェニル又は４−（ピリジニル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がそれぞれピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピリジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がそれぞれピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−３−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニル又は４−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がそれぞれピリジニル部分でＲ６１によって置換されている３−（ピリジン−４−イル）−フェニル又は４−（ピリジン−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニル又は４−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がそれぞれ末端フェニル部分でＲ６１によって置換されている１，１’−ビフェニル−４−イル又は１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル、３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４４】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−３−イル又は４’−（Ｒ６１）−１，１’−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２４５】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がピリジニル部分でＲ６１によって置換されているピリジニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェニル、例えば５−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェニル、例えば５−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が末端ピリジニル部分でＲ６１によって置換されているビピリジルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジニル、例えば２−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［２−（Ｒ６１）−ピリジン−４−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジニル、例えば２−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−４−イル又は６−［６−（Ｒ６１）−ピリジン−３−イル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がフェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−チオフェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェニル、例えば５−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−チオフェン−２−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がフェニル部分でＲ６１によって置換されているフェニル−ピリジニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［３−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジニル、例えば２−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−４−イル又は６−［４−（Ｒ６１）−フェニル］−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−インドリル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜４Ｃ−アルキル）−ピラゾリル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−インドール−５−イル］−フェニル又は［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニル又は４−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が［１Ｎ−（１〜２Ｃ−アルキル）−ピラゾール−４−イル］−ピリジニル、例えば２−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イル又は６−（１Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６がトリアゾリル部分でＲ６１によって置換されているトリアゾリル−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル、例えば３−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニル又は４−｛１Ｎ−（Ｒ６１）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−フェニルなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ２−Ｎ（Ｒ６１１）Ｒ６１２である式Ｉの化合物に関する。
【０２４６】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が結合である式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２が１〜４Ｃ−アルキレン、例えば１〜２Ｃ−アルキレンなどである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２４７】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ２がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方とも水素である式Ｉの化合物に関する。
【０２４８】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が両方ともメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１１及びＲ６１２が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ３−Ｎ（Ｒ６１３）Ｒ６１４である式Ｉの化合物に関する。
【０２４９】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がジメチレンである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｔ３がトリメチレンである式Ｉの化合物に関する。
【０２５０】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が両方ともメチルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでモルホリノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んで４Ｎ−メチル−ピペラジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでピロリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１３及びＲ６１４が、一緒になって、且つそれらが結合される窒素原子を含んでピペリジノ環を形成する式Ｉの化合物に関する。
【０２５１】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｔ４−Ｈｅｔ３であり、式中、
Ｔ４が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ３が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５２】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が−Ｏ−Ｔ５−Ｈｅｔ４であり、式中、
Ｔ５が結合、メチレン、ジメチレン又はトリメチレンであり、及び
Ｈｅｔ４が１Ｎ−メチル−ピペリジン−４イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５３】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５４】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６１が、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−４−イル−メチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、ピロリジン−１−イル−メチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、ピペリジン−１−イル−メチル、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルファモイル、アセトアミド、アミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−ピペラジノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−カルボニル、（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル、アミノメチル、アセチルアミノ−メチル、メチルスルホニルアミノ−メチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル及びヒドロキシメチルから選択されるいずれか１つであり；及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５５】
本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−フェニルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル）］−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の更なる実施形態は、式中、Ｒ６が５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５６】
本発明に係る化合物の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７がヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。本発明に係る化合物の別の特別な実施形態は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素であり、及びＲ７が２−アミノフェニルである式Ｉの化合物に関する。
【０２５７】
本発明は、本明細書において上記に定義される実施形態の一部又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合も含むことが理解されるべきである。
【０２５８】
本発明に係る例示的化合物には、
１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４．（Ｅ）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０．（Ｅ）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
２１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（２’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド
２４．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２５．４’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
２６．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２７．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
２８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
２９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３０．３’−［３−（（Ｅ）−２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ピロール−１−スルホニル］−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
３１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
３４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
３７．（Ｅ）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
３８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
３９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４０．（Ｅ）−３−［１−（３’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
４１．（Ｅ）−３−［１−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４４．４’−｛３−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピロール−１−スルホニル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
４６．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
４７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
４８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
４９．（Ｅ）−３−［１−（４’−アセチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
５０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５３．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
５５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（５−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チオフェン−２−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
５６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ビフェニル−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
５９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６０．（Ｅ）−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
６１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
６３．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロプロピルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
から選択されるいずれか１つ及びその塩が含まれ得る。
【０２５９】
更に、本発明に係る例示的化合物には、
６４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６５．（Ｅ）−３−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６６．（Ｅ）−３−［１−（３’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
６７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
６８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
６９．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７０．（Ｅ）−３−｛１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
７１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛３’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７４．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
７６．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
７７．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
７９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４’−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［３’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８１．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
８４．（Ｅ）−３−［１−（４’−シクロペンチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８５．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
８６．（Ｅ−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８７．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
８８．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［４’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
８９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９１．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９２．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
９３．（Ｅ）−３−［１−（４’−アミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９４．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−アミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
９５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
９７．（Ｅ）−３−｛１−［４’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
９８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
９９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１００．（Ｅ）−３−｛１−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０３．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［２’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［２，４’］ビピリジニル−５−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０５．（Ｅ）−３−｛１−［６−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１０６．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１０７．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（４’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１０８．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［４’−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１０９．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−｛４−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１０．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１１．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（１−｛５−［４−（メチレンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−アクリルアミド、
１１２．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［３’−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１３．（Ｅ）−３−（１−｛５−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１４．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１１５．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アクリルアミド、
１１６．（Ｅ）−３−［１−（３’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１７．（Ｅ）−３−｛１−［５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
１１８．（Ｅ）−３−｛１−［３’−（アセチルアミノ−メチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
１１９．（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、
１２０．（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド、及び
１２１．（Ｅ）−３−｛１−［６−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
から選択されるいずれか１つ及びその塩も含まれ得る。
【０２６０】
前述のある実施形態において、本発明に係る例示的化合物には、特に前述の通りの化合物２、４、７、１６、２６、２８、３２、３３、３８、４２及び４６からなる群から選択されるいずれか１つ及びその塩が含まれ得る。
【０２６１】
本明細書で使用される４ＳＣ−２０２及び（その化学名）（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリルアミドは、同じ意味で使用され、いずれも以下の式の化合物を指す。
【化１５】
2021521234.tif 000023
【０２６２】
ヒドロキサメート型ＨＤＡＣ阻害薬
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、ヒドロキサム酸誘導体である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2021521234.tif 000024
（式中、
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ1、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2−であり；
Ｒ1は、１〜４個のヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１〜４個のＮＲ2Ｒ3基によって任意選択的に置換されているフェニル、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキル又はハロゲン基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−ヘテロアリール、１〜４個の−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−アリーレン又は１〜４個の−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｚは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキル基によって任意選択的に置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニレン又は
【化１７】
2021521234.tif 000025
であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；及び
Ａは、アリーレン、−Ｏ−アリーレン、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキル基によって任意選択的に置換されているヘテロアリーレン、−ヘテロシクリレン−ヘテロアリーレン又は−シクロアルキレン−ヘテロアリーレンである）
のヒドロキサム酸誘導体又はその塩である。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。他の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＲ1又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。更なる実施形態において、Ｙは、−ＮＨＳＯ2−である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、メチル、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、１つのヒドロキシル基（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）によって置換されているエチルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、エチルである。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、Ｘは、１〜４個の−ＮＲ2Ｒ3基によって任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＮＲ2Ｒ3基によって置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＮＲ2Ｒ3基によって置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3は、独立に、メチル、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＮＲ2Ｒ3基によって置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3は、それぞれメチルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、Ｘは、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキルによって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのＣ1〜Ｃ6基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ3アルキレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのメチル基、エチル基又はプロピル基によって任意選択的に置換されている−（エチレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、−（エチレン）−インドリルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのメチル基によって置換されている−（エチレン）−インドリルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのメチル基、エチル基又はプロピル基によって任意選択的に置換されている−（メチレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのメチル基によって置換されている−（メチレン）−インドリルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１〜４個のハロゲン基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのハロゲン基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ2アルキレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのクロロ、ブロモ又はフルオロ基によって任意選択的に置換されている−（メチレン）−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのフルオロ基によって置換されている−（メチレン）−キノリニルである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、１〜４個の−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されている−（Ｃ1〜Ｃ2アルキレン）−アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって置換されている−（メチレン）−アリーレンであり、Ｒ4及びＲ5は、独立に、メチル、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって置換されている−（メチレン）−ナフチルであり、Ｒ4及びＲ5は、それぞれエチルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、１〜４個の−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＮＲ6Ｒ7基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ6及びＲ7は、両方ともアリールである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つのＮＲ6Ｒ7基によって置換されているピリミジルであり、Ｒ6及びＲ7は、両方ともフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ4及びＲ5は、独立に、メチル、エチル又はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｘは、縮合二環式ヘテロ芳香族環系である。いくつかの実施形態において、Ｘは、１つの−ＣＨ2ＮＲ4Ｒ5基によって置換されているベンゾフラニルであり、Ｒ4及びＲ5は、それぞれメチルである。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ4〜Ｃ6アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ6アルキレン（例えば、ヘキシレン、−（ＣＨ2）6−）である。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキル基によって任意選択的に置換されているＣ2〜Ｃ6アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、２〜３個のＣ1〜Ｃ6アルキル基によって任意選択的に置換されているＣ4〜Ｃ6アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、メチル、エチル及びプロピルからなる群から独立に選択される２つの基によって置換されているＣ5アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、２つの不飽和結合を有し、２つのメチル基によって置換されているＣ5アルケニレンである。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【化１８】
2021521234.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、Ａは、アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニレンであり、ｍは、１であり、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニレンであり、ｍは、１であり、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、Ａは、フェニレンであり、ｍは、０であり、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｏ−アリーレンである。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｏ−フェニレンであり、ｍは、０であり、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、Ａは、１〜４個のＣ1〜Ｃ6アルキル基によって任意選択的に置換されているヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ａは、１つのブチル基によって置換されているベンズイミダゾリレンであり、ｍは、１であり、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ヘテロシクリレン−ヘテロアリーレン−である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ピペリジニレン−ピリミジニレン−であり、ｍは、０であり、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、Ａは、−シクロアルキルレン−ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、Ａは、−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサニレン）−（ピリミジニレン）であり、ｍは、０であり、ｎは、０である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のヒドロキサム酸誘導体又はその塩は、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、ベリノスタット、パノビノスタット、リコリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、ＣＨＲ−３９９６若しくはダシノスタット又はそれらの塩である（化学構造は、表１に示されている）。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のヒドロキサム酸誘導体又はそれらの塩は、ボリノスタット、ベリノスタット若しくはパノビノスタット又はそれらの塩である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、その塩として製剤化される。好適な塩には、全ての酸付加塩又は全ての塩基を含む塩が含まれる。例示的な塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸若しくは（＋）−Ｄ−リンゴ酸などのリンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、（＋）−Ｌ−酒石酸若しくは（−）−Ｄ酒石酸若しくはメゾ酒石酸などの酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸が含まれる。
【０２７５】
【表７】
2021521234.tif 000027
【０２７６】
【表８】
2021521234.tif 000028
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2021521234.tif 000029
（式中、
Ｒ0は、ハロゲンであり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又は−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり；及び
Ｖは、−ＣＯ2−ＣＨ2-（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ヘテロアリール）又は１〜３個のヘテロアリール基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである）
のベンズアミド誘導体又はその塩である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ0は、クロロ、ブロモ又はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ0は、フルオロである。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。更なる実施形態において、ｐは、２である。いくつかの実施形態において、Ｒ0は、フルオロであり、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、Ｒ0は、パラ位で結合したフルオロであり、ｐは、１である。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、−ＣＯ2−ＣＨ2−（ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、−ＣＯ2−ＣＨ2−（ピリジル）である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ピリジル）である。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、１〜３個のヘテロアリール基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、１つのヘテロアリール基によって任意選択的に置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ2ＮＨ−Ｖであり、Ｖは、１つのピリジル基によって置換されているピリミジニルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のベンズアミド誘導体又はその塩は、エンチノスタット、モセチノスタット、タセジナリン若しくはツシジノスタット又はそれらの塩である（化学構造は、表２に示されている）。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のベンズアミド誘導体又はその塩は、モセチノスタット若しくはエンチノスタット又はそれらの塩である。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、その塩として製剤化される。好適な塩には、全ての酸付加塩又は全ての塩基を含む塩が含まれる。例示的な塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸若しくは（＋）−Ｄ−リンゴ酸などのリンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、（＋）−Ｌ−酒石酸若しくは（−）−Ｄ酒石酸、若しくはメゾ酒石酸などの酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸が含まれる。
【０２８５】
【表９】
2021521234.tif 000030
【０２８６】
ＨＤＡＣ阻害薬に好適な塩は、酸付加塩又は塩基を含む塩である。特に、製薬業で慣例的に用いられている薬理学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基を挙げることができる。好適なものは、一方では、水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、こうした酸は等モル量比又はそれと異なる比、特に等モル量比で塩調製に利用されている。他方では、塩基を含む塩も、−  状況次第では  −  好適であり、こうした塩基は、等モル量比又はそれと異なる比で塩調製に用いられている。例えば、工業規模でのＨＤＡＣ阻害薬の調製中にプロセス生成物として入手され得る薬理学的に許容できない塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に許容可能な塩に変換される。本発明によれば、ＨＤＡＣ阻害薬並びにその塩は、例えば、結晶形態で分離されたとき、様々な量の溶媒を含有し得る。従って、本発明の範囲内には、ＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物並びにＨＤＡＣ阻害薬の全ての溶媒和物、特に全ての水和物、特にＨＤＡＣ阻害薬又はその塩の１分子当たり約０．５、１又は２つの溶媒和物又は水分子を含むような溶媒和物又は水和物が含まれる。
【０２８７】
本発明との関連における詳細な塩は、４ＳＣ−２０２と、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、ヘミエタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び２−ナフタレンスルホン酸、より詳細にはトルエンスルホン酸との、詳細には約１：１のモル比の塩である。
【０２８８】
ＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２及びその塩は、例えば、それぞれ国際公開第２００６／０９７４７４  Ａ１号パンフレット及び国際公開第２００９／１１２５２２  Ａ１号パンフレットに詳細に記載される通りに調製することができる。
【０２８９】
ＨＤＡＣ阻害薬、特に４ＳＣ−２０２及びその塩は、例えば、国際公開第２００６／０９７４７４Ａ１号パンフレット及び同第２００９／１１２５２２Ａ１号パンフレットにそれぞれ詳細に記載されているように調製することができる。
【０２９０】
生物学的製剤、例えば抗体である本免疫チェックポイント阻害薬が本免疫チェックポイントに結合する能力は、幅広い一連のアッセイ、例えば本明細書に記載される通りのＥＬＩＳＡアッセイを伴うＥＬＩＳＡ法又はフローサイトメトリー法を用いる標的タンパク質又は細胞の精製ドメインをいずれか用いるインビトロ／インビボ及び／又は細胞ベースのアッセイにより評価することができる。
【０２９１】
本発明に係るＨＤＡＣ阻害薬、詳細には４ＳＣ−２０２及びそのそれぞれの塩並びに本免疫チェックポイント阻害薬についての生物学的及び医薬的特性は、限定はされないが、本明細書に引用される参考文献を含めた先行技術に詳細に記載されている。
【０２９２】
本発明の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬と本免疫チェックポイント阻害薬とは、同時、逐次又は個別投与され得る。
【０２９３】
ＨＤＡＣ阻害薬の投与は、特定の実施形態では、朝食若しくは軽い朝食後３０分以内又は夕食若しくは軽い夕食後３０分以内であり得る。
【０２９４】
本発明との更なる関連において、用語「活性薬剤」は、疾患又は病態に医学的効果（例えば、その改善）を及ぼす医薬品を指し、前記用語には、詳細には、ＨＤＡＣ阻害薬及び本免疫チェックポイント阻害薬が含まれる。
【０２９５】
本発明の実施形態において、活性薬剤は、前記活性薬剤の１つ以上と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物で提供され得る。詳細には、ＨＤＡＣ阻害薬と本免疫チェックポイント阻害薬とは、別個の医薬品で提供され得る。
【０２９６】
かかる医薬組成物は、例えば、１つ以上の医薬組成物と包装材料とを含む医薬製品のコンテクストで提供され得る。前記包装材料は、典型的には、本明細書に詳述される疾患の治療にその１つ又は複数の活性薬剤が有用であることを指示するラベル又は添付文書を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、他の点では、一般に関連する有用性のある医薬品に標準的な包装材料、ラベル及び添付文書と見なされるものと同様であるか又は類似している。
【０２９７】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体公知で当業者が精通している方法によって調製される。医薬組成物としては、活性薬剤はそのまま利用されるか、又は詳細には好適な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル、カプレット、坐薬、パッチ（例えば、ＴＴＳとして）、エマルション、懸濁液、ゲル又は溶液の形態で利用されるかのいずれかであり、活性薬剤含有量は、有利には、０．１〜９５％であり、ここで、助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、活性薬剤及び／又は所望の作用発現にまさに適した医薬品投与形態（例えば、遅延放出形態又は腸溶形態）を実現することができる。
【０２９８】
当業者は、自身の専門知識のため、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適な助剤、媒体、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の賦形剤、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色料、錯化剤又は透過促進剤を使用することができる。
【０２９９】
本発明の実施において且つ上述のその使用の詳細、特徴又は目的に応じて、本発明に係る活性薬剤は、併用療法で個別に、逐次的に、同時に又は時間差で（例えば、併用単位剤形として（本免疫チェックポイント阻害薬が経口投与可能である例えば小分子である場合））、別個の単位剤形又は隣接する個別的な単位剤形として、固定配合剤（本免疫チェックポイント阻害薬が経口投与可能である例えば小分子である場合）又は非固定配合剤として、キットオブパーツとして又は混合物として（本免疫チェックポイント阻害薬が経口投与可能である例えば小分子である場合））投与され得る。
【０３００】
「固定配合剤」は、第１の活性成分と少なくとも１つの更なる活性成分とが１つの単位投薬量中又は単一の実体中（本免疫チェックポイント阻害薬が経口投与可能である例えば小分子である場合）に一緒に存在する併用として定義される。「固定配合剤」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、単一の製剤中など、同時投与のための混合物中に存在する医薬併用である。「固定配合剤」の別の例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが、混合物中にあるのでなく１つの単位で存在する医薬併用である。
【０３０１】
「キットオブパーツ」は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが２つ以上の単位で存在する併用として定義される。「キットオブパーツ」の一例は、前記第１の活性成分と前記更なる活性成分とが別個に存在する併用である。キットオブパーツの成分は、個別、逐次、同時又は時間差投与され得る。
【０３０２】
本発明に係る併用又はキットオブパーツの第１の活性成分及び更なる活性成分は、別個の製剤として（即ち互いに独立に）提供され得、これらは、続いて、併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のため一体にされるか；又は併用療法における同時、逐次、個別又は時間差使用のための併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提供される。
【０３０３】
本発明に係る併用又はキットオブパーツの第１の活性成分及び更なる活性成分の医薬製剤のタイプは、同様であり得、即ち両方の成分が別個の錠剤又はカプセルに製剤化されるか又は異なり得、即ち例えば一方の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が例えば非経口投与、詳細には静脈内投与のために製剤化されるなど、異なる投与形態に適し得る。
【０３０４】
本発明の更なる態様は、療法において任意の順序で逐次、個別、同時又は時間差使用するためのＨＤＡＣ阻害薬と１つ以上の更なる治療剤とを非固定的な形態で含む併用である。任意選択的に、前記併用は、療法におけるその使用に関する説明書を含む。
【０３０５】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との調製物及び１つ以上の更なる治療剤；任意選択的に療法における同時、逐次、個別又は時間差使用に関する説明書を含む併用調製物、例えばキットオブパーツなどである。
【０３０６】
本発明の更なる態様は、投薬量単位のＨＤＡＣ阻害薬と、投薬量単位の１つ以上の更なる治療剤と、任意選択的に療法における同時、逐次又は個別使用に関する説明書とを含むキットオブパーツである。
【０３０７】
本発明の更なる態様は、療法における同時、逐次又は個別使用のための、ＨＤＡＣ阻害薬又は前記化合物を含む１つ以上の医薬組成物；及び１つ以上の更なる治療剤又は前記治療剤を含む１つ以上の医薬組成物を含む医薬製品である。任意選択的に、この医薬製品は、前記療法における使用に関する説明書を含む。
【０３０８】
本発明の更なる態様は、ＨＤＡＣ阻害薬と、１つ以上の更なる治療剤と、任意選択的に薬理学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを混合物中に含む単位剤形としての医薬組成物である。
【０３０９】
本発明の更なる態様は、１つ以上の更なる治療剤との同時、逐次又は個別使用に関する説明書とともにＨＤＡＣ阻害薬を含む商業的パッケージである。
【０３１０】
加えて、本発明に係る併用は、術前又は術後治療に使用することができる。
【０３１１】
更に加えて、本発明に係る併用は、放射線療法との併用で、詳細には患者を標準放射線療法に向けて増感させるのに使用することができる。
【０３１２】
本発明に係る併用及び本発明に係る医薬組成物の投与は、当技術分野で利用可能な一般に認められている投与様式のいずれでも実施され得る。好適な投与様式の例示となる例には、静脈内、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸送達が含まれる。本発明の詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬の投与は、経口送達により、本免疫チェックポイント阻害薬、特に本免疫チェックポイント阻害薬の全ての投与は、生物学的製剤の場合には非経口、詳細には静脈内であり、例えば小分子の場合には経口送達による。
【０３１３】
本発明の実施形態において、用量とは、遊離形態の化合物、即ち遊離酸又は遊離塩基形態の化合物に関する化合物の量を指す。結果的に、かかる遊離酸又は遊離塩基形態の付加物、塩等は、実際には対イオン又は付加物パートナーの重量を考慮するため対応してより高い用量で投与されることになる。例えば、４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関して、「１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２の用量」は、（概数で）１３８ｍｇ  ４ＳＣ−２０２トシル酸塩に関する−１００ｍｇ  ４ＳＣ−２０２遊離塩基及び３８ｍｇトルエンスルホン酸を含む（４ＳＣ−２０２の分子量＝４４７．５１３ｇ／ｍｏｌ；４ＳＣ−２０２トシル酸塩の分子量＝６１９．７１１ｇ／ｍｏｌ；従って１００：４４７．５１３×６１９．７１１＝１３８）。
【０３１４】
本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲は、これらの説明される特徴又は実施形態のみに限定されるものではない。当業者に明らかであろう通り、添付の特許請求の範囲により定義される通りの本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当技術分野において公知の知識に基づいて且つ／又は特に本発明の開示（例えば、明示的、黙示的又は固有の開示）に基づいて、説明される本発明に対する修正形態、類推形態、変形形態、派生形態、対応形態及び適合形態がなされ得る。
【０３１５】
本明細書で使用される、包含するという用語は、特段の記載がない限り、「含むが、限定されるわけではない」ことを意味すると理解されるべきである。同様に、「含む」は、一般に、各場合に列挙されている項目に限定されるわけではなく、潜在的に更なる項目を含むと理解されるべきである。
【０３１６】
［２］本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、特段の記載がない限り、複数形の参照を含む。例えば、「１つの」賦形剤は、１つ又は複数の賦形剤を含む。
【０３１７】
値に関して本明細書で使用される「約」という用語は、詳細には前記値の９０％〜１１０％、より詳細には前記値の９５％〜１０５％を包含する。
【０３１８】
本明細書で使用される「投与される」などの表現は、「投与されるべき」も指す。
【０３１９】
応答又はパラメーターの「阻害」には、対象のパラメーターを除いて他の点で同じ条件と比較した場合又は代わりに別の条件と比較して、その応答又はパラメーターをブロック及び／又は抑制すること、例えばＰＤ−１阻害薬の非存在下でのＰＤ−１リガンドの存在と比較した、ＰＤ−１リガンド及びＰＤ−１阻害薬の存在下でのＰＤ−１シグナル伝達の減少が含まれる。
【０３２０】
本明細書に開示される薬剤の「有効量」は、具体的に述べられた目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、述べられた目的に関連して経験的に決定することができる。薬剤の「有効量」又は「十分な量」は、有益な臨床結果を含む有益な結果などの所望の生物学的効果に影響を与えるのに十分な量である。「治療有効量」という用語は、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）の疾患又は障害を「治療」するのに有効な薬剤の量を指す。併用療法の場合、「有効量」は、一緒にすると対象の疾患又は障害を「治療」するのに効果的である組み合わせの活性薬剤（例えば、ＨＤＡＣ阻害薬と、例えばＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬）の量を指す。１つ又は複数の薬剤の「有効量」又は「十分な量」は、１つ又は複数の用量で投与することができる。
【０３２１】
疾患の「治療する」又は「治療」という用語は、疾患の徴候又は症状を軽減しようとして、個人（ヒト又はその他）に１つ又は複数の薬物を投与することを含み得るプロトコルを実行することを指す。従って、「治療する」又は「治療」は、徴候又は症状の完全な緩和を必要とせず、治癒を必要とせず、特に個人に一時的に緩和する効果のみを有するプロトコルを含む。本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい臨床結果には、限定されるわけではないが、検出可能であろうと検出不可能であろうと、１つ又は複数の症状の緩和又は改善、疾患の程度の軽減、疾患の安定した（即ち悪化しない）状態、疾患の広がりの防止、疾患の進行の遅延又は遅滞、病状の改善又は緩和及び寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれる。「治療」は、治療を受けていない個人の予想される生存と比較して生存を延長することも意味し得る。疾患又は障害を「緩和する」は、予想される未治療の結果と比較して、疾患若しくは障害の程度及び／若しくは望ましくない臨床症状が軽減され、且つ／又は疾患若しくは障害の進行の時間経過が遅くなることを意味する。更に、緩和及び治療は、必ずしも１回の投与によって起きるとは限らず、多くの場合に一連の投与時に起きる。
【０３２２】
明確にするために、ＬＡＧ−３阻害薬及びＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬などと組み合わせたＨＤＡＣ阻害薬の本発明による使用は、ＨＤＡＣ阻害薬と、ＬＡＧ−３阻害薬と、ＰＤ−１阻害薬との３つの組み合わせ又はＨＤＡＣ阻害薬と、ＬＡＧ−３阻害薬と、ＰＤ−Ｌ１阻害薬との３つの組み合わせの使用に関連することを意味する。
【０３２３】
本明細書で使用されるとき、癌の治療とは、癌に罹患している対象、例えば癌に罹患しているヒト対象又は癌患者の治療も同様に指し得る。
【０３２４】
本発明において、活性薬剤の投与は、活性薬剤の連日投薬期間と、活性薬剤の１つのみが投与されるか、又は活性薬剤が投与されない期間とを含み得る特定のスケジュールに従い得る。特に、かかるスケジュールは、治療サイクルからなり、ここで、典型的には、かかる治療サイクルは、必要に応じた回数だけ、即ち治療を担当する医師が適切と見る回数だけ繰り返すことができる。
【０３２５】
治療サイクルは、詳細には１２〜１６日治療サイクル、２週間治療サイクル、１７〜２５日治療サイクル、３週間治療サイクル、２４〜３２日治療サイクル、４週間治療サイクル、３０〜４０日治療サイクル、５週間治療サイクル、３７〜４７日治療サイクル又は６週間治療サイクル、より詳細には２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間治療サイクル、更により詳細には２週間、３週間又は４週間治療サイクル、なおも更により詳細には２週間又は３週間治療サイクル、なおも更により詳細には３週間治療サイクルである。
【０３２６】
特定の実施形態において、本免疫チェックポイント阻害薬が生物製剤である場合、それらは、各治療サイクルの１日目にのみ投与される。次に、治療サイクルは、例えば、典型的には医師によって適用されるように且つ／又は政府当局によって承認されているように、本免疫チェックポイント阻害薬の通常の投与サイクルに従う。本免疫チェックポイント阻害薬が経口投与可能である場合、例えば小分子の場合、それらは、典型的には、ＨＤＡＣ阻害薬の投与スケジュールに従って若しくは連続的に又は異なるパターン、例えばＨＤＡＣ阻害薬について本明細書に記載されている１つパターンの異なるパターンに従って投与することができる（例えば、ＨＤＡＣ阻害薬は、１日おきに投与され、経口投与可能な本免疫チェックポイント阻害薬は、毎日投与される）。
【０３２７】
特定の実施形態において、治療は、ＨＤＡＣ阻害薬のみが投与される（即ち本免疫チェックポイント阻害薬のいずれも投与されない）第１の治療サイクルを含み得る。次に、前記第１の治療サイクル後、本明細書に詳述されるように、本免疫チェックポイント阻害薬とＨＤＡＣ阻害薬との組み合わせによる治療が行われる。前記治療サイクルは、それ以外の場合、（本免疫チェックポイント阻害薬の投与を除いて）本明細書に記載の治療サイクルと等しいＨＤＡＣ阻害薬の持続時間及び投与量であり得る。
【０３２８】
特定の実施形態では、各治療サイクルにおいて、ＨＤＡＣ阻害薬が一定の日数にわたって投与された後、何日もの間にわたってＨＤＡＣ阻害薬が投与されなくてもよい。詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、３週間治療サイクルにおいて１４日間毎日又は２週間治療サイクルにおいて７日間毎日投与され、いずれの場合にも、その後、７日間、ＨＤＡＣ阻害薬が投与されない。
【０３２９】
他の詳細な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害薬は、連続投与され、即ち治療継続期間中、１日用量が毎日投与される。
【０３３０】
特定の実施形態において、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害薬は、２週間又は３週間の治療サイクルの１日目に投与される。
【０３３１】
特定の実施形態において、ＬＡＧ−３阻害薬は、２〜４日ごと、特に３日ごとに投与される。
【０３３２】
それらの一般的及び特定の形態の更なる特定の薬剤と組み合わせて使用される癌の治療のための医薬の製造のための特定の化合物の使用に関する参照及び請求項は、同様に以下に関連する：
（ａ）前記更なる特定の薬剤と組み合わせた癌の治療のための薬剤の製造のための前記化合物の使用；
（ｂ）前記疾患又は病状を治療する方法であって、治療有効量の前記特定の化合物を、それを必要とする対象に投与すること及び治療有効量の前記更に特定の薬剤を前記対象に投与することを含む方法；
（ｃ）前記疾患又は病状を治療する方法であって、治療有効量の前記特定の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記特定の化合物を前記更なる特定の薬剤と組み合わせて使用する、方法；
（ｄ）前記疾患又は病状を治療するための前記特定の化合物を前記更なる特定の薬剤と組み合わせて含む組成物；
（ｅ）前記更なる特定の薬剤と組み合わせて使用する、前記疾患又は病状の治療のための前記特定の化合物を含む組成物；
（ｆ）前記更なる特定の薬剤と組み合わせて前記疾患又は病状の治療に使用するための前記特定の化合物；
（ｇ）前記更なる特定の薬剤と組み合わせて使用する、前記疾患又は病状の治療に使用するための前記特定の化合物；
逆の場合も同様である。
【実施例】
【０３３３】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を更に例示する役割を果たす。
【０３３４】
材料及び方法
１．１．試験物質
・４ＳＣ−２０２（トシレート塩）。
・抗ＰＤ１抗体（クローン：ＲＭＰ１−１４、カタログ：ＢＥ０１４６、アイソタイプ：ラットｌｇＧ２ａ、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、
・抗ＬＡＧ−３抗体（クローン：Ｃ９Ｂ７Ｗ、カタログ：ＢＥ０１７４、アイソタイプ：ラットｌｇＧ１、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）、
【０３３５】
１．２．媒体
・４ＳＣ−２０２を２％メトセル水溶液に２ｍｇ／ｍｌ（活性化合物）で懸濁した。
・抗ＰＤ−１及び抗ＬＡＧ３抗体を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に達するようにＰＢＳで希釈した。
【０３３６】
１．３．治療用量
・４ＳＣ−２０２は２０ｍｇ／ｋｇ（４ＳＣ−２０２遊離塩基基準）で１日２回投与した。
・抗ＰＤ−１及び抗ＬＡＧ３抗体は、注射毎に１０ｍｇ／ｋｇで注射した。
【０３３７】
１．４．投与経路
・４ＳＣ−２０２は、栄養チューブで強制経口投与（ｐｅｒ  ｏｓ、ＰＯ）した。
・抗体は、マウスの腹膜腔に腹腔内注射した。
・いずれの場合にも、投与容積は１０ｍＬ／ｋｇであり、最新のマウス個体体重に合わせて調整した。
【０３３８】
１．５．癌細胞株及び培養条件
１．５．１．癌細胞株
Ｃｏｌｏｎ  ３８（Ｃ３８、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス結腸腺癌細胞株）腫瘍断片。
【０３３９】
１．５．２．インビボ腫瘍増幅
Ｃ３８断片は、使用時まで、液体窒素下でＤＭＳＯ／ＳＶＦ／ＲＰＭＩ  １６４０培地（１０／１０／８０）中に凍結保存した。試験パート１では、Ｃ３８凍結断片を３７℃で５分間解凍し、ＲＰＭＩ  １６４０培地で２回リンスした後、マウスに皮下（ＳＣ）移植した。
【０３４０】
１．６．動物の使用
１．６．１．動物
・動物は、ＦＥＬＡＳＡガイドラインに従いＳＰＦ健康状態に管理した、
・動物飼育及び実験手順は、フランス及びヨーロッパ規則並びにＮＲＣ実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）［２、３］に従って実現した。
・動物は、ＲＦＩＤトランスポンダーで個体識別した、
・各ケージに特定の番号表示を付した。
【０３４１】
１．６．２．飼育条件［２、３］
動物は、飼育室で制御された環境条件下において管理した。
・温度：２２±２℃、
・湿度５５±１０％、
・光周期（１２時間明期／１２時間暗期）、
・ＨＥＰＡろ過空気、
・毎時１５回の換気、再循環なし。
・動物の飼育舎は、無菌の十分な空間に敷料材、餌及び水、環境的及び社会的充実（集団飼育）を備えたものとした：天板フィルタポリカーボネートＥｕｒｏｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｙｐｅ  ＩＩＩ又はＩＶケージ；コーンコブ敷料（商品番号：ＬＡＢ  ＣＯＢ  １２，ＳＥＲＬＡＢ，仏国）；２５ｋＧｙ照射飼料（Ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）Ｓｏｅｓｔ，独国）；免疫不全げっ歯類のための完全食品  −  ＮＭ  Ｅｘｔｒｕｄａｔｅ；免疫適格げっ歯類のための完全食品  −  Ｒ／Ｍ−Ｈ  Ｅｘｔｒｕｄａｔｅ；無菌の０．２μｍでろ過した水；環境の充実化（ＳＩＺＺＬＥ−ｄｒｉ  ｋｒａｆｔ−Ｄ２０００４ＳＥＲＬＡＢ，仏国）。
【０３４２】
１．６．３．動物におけるＣ３８腫瘍の誘発
３５匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右側腹部にＣ３８腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍容積が５００〜１０００ｍｍ3に達したところで腫瘍を外科的に切除し、０日目に腫瘍断片（３０〜５０ｍｇ）を２２４匹の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの右側腹部に皮下移植した。
【０３４３】
１．６．４．治療スケジュール
治療は、腫瘍の平均容積が１００〜２００ｍｍ3に達したときに開始した（１０日目）。Ｖｉｖｏ  Ｍａｎａｇｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｅｓ，Ｃｏｕｔｅｒｎｏｎ、仏国）を使用して、動物を、それらの個々の腫瘍容積に応じて２０匹の動物の各群に無作為化した。統計的検定（分散分析、ＡＮＯＶＡ）を行って群間の均一性を試験した。治療スケジュールは、以下のように選択した：
・群１の動物に２４日間連続で媒体を１日２回ＰＯ投与した（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日２回の治療は、１２時間空けた。
・群２の動物に２４日間連続で１投与当たり２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２を１日２回ＰＯ投与した（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日２回の治療は、１２時間空けた。
・群３の動物に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１の１回のＩＰ注射を週２回、２週間連続で行った（ＴＷ×２）。
・群４の動物に１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３の１回のＩＰ注射を３日ごとに４回行った（Ｑ３Ｄ×４）。
・群５の動物に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３の１回のＩＰ注射を３日ごとに４回行う（Ｑ３Ｄ×４）のと組み合わせて、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１の１回のＩＰ注射を週２回、２週間連続で行った（ＴＷ×２）。同時注射の日は、抗ＰＤ１を最初に注射し、続いて１５分以内に抗ＬＡＧ−３を注射した。
・群６の動物に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１の１回のＩＰ注射を週２回、２週間連続で行う（ＴＷ×２）のと組み合わせて、１投与当たり２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２の１日２回のＰＯ投与を２４日間連続で行った（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日２回の治療は、１２時間空けた。抗ＰＤ１抗体治療は、４ＳＣ−２０２の朝の治療の６時間後に行った。
・群７の動物に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３の１回のＩＰ注射を３日ごとに４回行う（Ｑ３Ｄ×４）のと組み合わせて、１投与当たり２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２の１日２回のＰＯ投与を２４日間連続で行った（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日２回の治療は、１２時間空けた。抗ＬＡＧ−３抗体治療は、４ＳＣ−２０２の朝の治療の６時間後に行った。
・群８の動物に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ１の１回のＩＰ注射を週２回、２週間連続で投与行う（ＴＷ×２）のと、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３の１回のＩＰ注射を３日ごとに４回行う（Ｑ３Ｄ×４）のとを組み合わせて、１投与当たり２０ｍｇ／ｋｇの４ＳＣ−２０２の１日２回のＰＯ投与を２４日間連続で行った（２Ｑ１Ｄ×２４）。１日２回の治療は、１２時間空けた。抗ＰＤ１及び抗ＬＡＧ−３抗体の治療は、４ＳＣ−２０２の朝の治療の６時間後に行った。抗ＰＤ１と抗ＬＡＧ−３の同時注射の日は、抗ＰＤ１を最初に注射し、続いて１５分以内に抗ＬＡＧ−３を注射した。
【０３４４】
１．６．５．腫瘍及び臨床モニタリング
全ての試験データは、動物の体重測定値、腫瘍容積、臨床及び死亡記録を含み、治療をスケジュールし、Ｖｉｖｏ  Ｍａｎａｇｅｒ（登録商標）データベース（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｅｓ，Ｄｉｊｏｎ，仏国）に記録した。
【０３４５】
生存能力及び行動を毎日記録した。体重を週２回測定した。腫瘍の長さ及び幅を、週２回ノギスで測定し、腫瘍容積を式：
腫瘍容積＝幅2×長さ／２
によって推定した。
【０３４６】
結論
データ（過去２７日目のデータは示していない）は、単剤療法としての抗ＰＤ−１及び４ＳＣ−２０２が腫瘍の成長をある程度減少させたのに対し（群Ｃ及び群Ｅ）、抗ＬＡＧ３抗体のみ（群Ｂ）が有効ではなかったことを実証している。驚くべきことに、４ＳＣ−２０２と抗ＰＤ−１との組み合わせ（群Ｇ、二重の組み合わせ）は、４ＳＣ−２０２のみ及び抗ＰＤ−１のみ（群Ｃ及び群Ｅ）よりも優れた効果を示した。
【０３４７】
最も驚くべきことに、抗ＬＡＧ−３抗体の抗ＰＤ−１（群Ｄ）又は４ＳＣ−２０２（群Ｆ）への追加は、単一の治療（群Ｃ及び群Ｅ）よりも有意に高い抗腫瘍効果をもたらさず、抗ＬＡＧ−３抗体の抗ＰＤ−１＋４ＳＣ−２０２の組み合わせへの追加（群Ｈ、三重の組み合わせ）は、予想外にも、抗ＰＤ−１＋４ＳＣ−２０２の組み合わせ（群Ｇ、二重の組み合わせ）と比較して腫瘍の成長の減少を更に著しく増加させ、全体的に最高の抗腫瘍効果をもたらした（図１及び図２を参照されたい）。
【０３４８】
４ＳＣ−２０２、抗ＰＤ−１及び抗ＬＡＧ３抗体による三重併用治療は、最良の抗腫瘍応答をもたらし、ほぼ全ての腫瘍（１８／２０）が著しく退縮し、かなりの数の腫瘍が完全寛解した（図３を参照されたい）。
【図１】
2021521234.tif 000035
【図２】
2021521234.tif 000036
【図３Ａ】
2021521234.tif 000037
【図３Ｂ】
2021521234.tif 000038
【図３Ｃ】
2021521234.tif 000039
【図３Ｄ】
2021521234.tif 000040
【図３Ｅ】
2021521234.tif 000041
【図３Ｆ】
2021521234.tif 000042
【図３Ｇ】
2021521234.tif 000043
【図３Ｈ】
2021521234.tif 000044
【配列表】
2021521234000001.app
【国際調査報告】
2021521234.tif 000045
2021521234.tif 000046
2021521234.tif 000047
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