(57)【要約】本発明は、次式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物を調製する方法にも関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2021522244.tif 000037
［式中：
Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、−ＣＮ基又は−ＣＦ３基を表し、
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル、又は−ＣＯＲ２１基を表し、Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−ＣＯＲ３１基を表し、Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子；ハロゲン原子；−ＯＲ４５；−ＳＲ４５；−ＮＲ４５Ｒ４６；−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６及び−ＮＯ２の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ４７基を表し、Ｒ４７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子；ハロゲン原子；−ＯＲ５５；−ＳＲ５５；−ＮＲ５５Ｒ５６；−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＳＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６及び−ＮＯ２の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ５７基を表し、Ｒ５７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す］
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、塩素原子、−ＣＮ基又は−ＣＦ３基を表し、好ましくはＲ１が塩素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表し、及び／又はＲ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル基を表し、好ましくはＲ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表すことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４が、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６が、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４が、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６が、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、好ましくは、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式（Ｉａ）：
【化２】
2021522244.tif 000038
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４が、例えば請求項１〜５のいずれか一項に定義されたとおりである］
を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４が、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６が、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４が、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６が、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
次式（Ｉｂ）：
【化３】
2021522244.tif 000039
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【表１】
2021522244.tif 000040
2021522244.tif 000041
及びそれらの薬学的に許容できる塩の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬物として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
がんを処置することを目的とする薬物として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
以下のステップ：
（１）次式（ＩＩ）：
【化４】
2021522244.tif 000042
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６が、例えば請求項１で定義されたとおりである］のアミン誘導体を、
次式（ＩＩＩ）：
【化５】
2021522244.tif 000043
［式中、Ｙが、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホネート基又はトシル基を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４が、例えば請求項１で定義されたとおりである］の化合物とカップリングして、
Ｒ３＝Ｈである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
（２）先行するステップ（１）で得られる式（Ｉ）の化合物のアミンが有するＲ３＝Ｈ基を置換して、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−ＣＯＲ３１基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、Ｒ３１が、例えば請求項１で定義されたとおりである、ステップ、及び
（３）任意選択で、先行するステップ（１）又は（２）で得られる式（Ｉ）の化合物を塩化して、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得るステップ
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、チューブリン重合阻害によって抗血管剤として作用する、及び／又は免疫調節特性を有する化合物、当該化合物を調製する方法、及びがんの処置における当該化合物の使用に関する。
【先行技術】
【０００２】
がんは、６５歳未満の男性における主要死因であり、女性における２番目の死因である。欧州では年間２００万件を超える新たな症例が診断されている。フランスではがんによる死亡者数が２０１５年に１５０，０００人と推定された。このように、社会に及ぼすがんの影響は依然として相当なものである。
【０００３】
がんに対する処置の主要な形式は、手術、放射線治療、いわゆる従来の化学治療（細胞毒性薬を要する）、標的治療（細胞調節及び細胞増殖に関わるある種の機序を特異的に標的化する）、ホルモン治療（生体により天然に産生されるホルモンの作用に感受性があるがんの場合に好適）、免疫治療（腫瘍性細胞に対する病人の免疫系を刺激することを狙う）である。
【０００４】
細胞毒性薬を要する従来の化学治療は、単独で、又は手術若しくは放射線治療と一緒に行われ、主要な位置を占めている。しかしながら、この処置は、選択性の欠如により、望ましくない作用をもたらすことが多い。加えて、多耐性（多くのがんが処置を回避する主たる機序）は、多くの化学治療の失敗における重要な因子である。
【０００５】
がんの処置においてなされた最近の進展は、標的治療の到来とつながっている。これに関連して、腫瘍の血管新生の正常化、破壊又は調節解除が新たな標的治療戦略の目的であり、大きな期待を生み出している。この戦略は、がん性細胞より遺伝学的に安定している内皮細胞のみをもっぱら標的化し、処置に対する耐性のリスクを低減する。フォスブレタブリンは、先導的な抗血管剤であり、２０１６年に米国及び欧州において、神経内分泌腫瘍類（ＮＥＴ類）及び多形膠芽腫（ＭＧＢ）を処置するための希少疾病用医薬品としての地位を獲得した。
【０００６】
標的治療に大いに関心が寄せられているにもかかわらず、がんの広範な生物学的多様性及び耐性の事象の出現が原因で、１つの標的を狙った処置は限定的な結果しか示していない。異なる作用機序を有し、この疾患の最も重要な変化を標的とする数種の活性成分の組合せ（又は多剤化学治療）は、別々に摂取される各活性成分の毒性が集積されないのであれば、賢明であるように思われる。開発の道は、現在、複数の標的を同時に阻害する又は調節する二重分子の使用につながっている。チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、この考え方の良い例であり、ＶＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体並びに他の膜キナーゼ及び／又は細胞質キナーゼのシグナル伝達を遮断する能力がある。この戦略の利点は多く、（ｉ）複数の標的に対する同時効果の相乗作用による、より良好な有効性（ｉｉ）薬物動態学的パラメーター及び薬力学的パラメーターを単純化する単一の代謝速度、（ｉｉｉ）投与される種々の活性成分間の相互作用の低下、又は相互作用が存在すらしないこと、などがある。
【０００７】
標的治療と異なり、免疫治療は、がん性細胞を直接的に破壊することを狙うものではない。免疫治療は、がん性細胞に対する病人の自己防御の強化及び刺激をするために、免疫系を標的化する。この手法は、いわゆる「免疫調節性」モノクローナル抗体、例えば、抗−ＣＴＬＡ−４（イピリムマブ／ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）（登録商標）、転移性黒色腫）又は抗−ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１（ペムブロリズマブ／キイトルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（登録商標）、ニボルマブ／オプジーバ（ＯＰＤＩＶＡ）（登録商標）、腎がん、肺がんなど）などの上市を可能にした。免疫調節剤はまた、免疫応答の作用主体に対して標的化する方法で作用する化学的小分子でもあり得る。現在までに、サリドマイド及びその誘導体のみが免疫調節性分子（多発性骨髄腫）として記載されている。これらの活性成分が臨床的に使用される場合、それらの活性成分はいくつかの欠点を伴い、その欠点のうち、主に催奇形作用、及び二次性がん（急性骨髄芽球性白血病及び骨髄異形成症候群）のリスクの高さが、それらの活性成分の使用をかなり限定するという事実が依然としてある。したがって、免疫調節性小分子の探索は、大きな期待を生み出している分野である。
【０００８】
がんに対する免疫治療の戦略は、細胞毒性のＣＤ８Ｔリンパ球の刺激を標的とすることにある可能性がある。ＣＤ８Ｔリンパ球は、ある種の抗原、すなわちクラスＩ主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ−Ｉ）分子中で抗原刺激を受けた８〜１０アミノ酸の低分子内在性ペプチドを認識する。ＭＨＣ−Ｉによる提示機構の構成成分における変化が、多くの種類のがんにおいて示されており、これが抗原提示の低下又は消失をもたらし、このため、腫瘍エスケープに好都合となる。低分子によって腫瘍内の抗原提示を増加させると、ＣＤ８Ｔリンパ球に対面した場合に腫瘍性細胞が認識される度合いを改善できる可能性がある。それ故、ＣＤ８Ｔリンパ球に腫瘍性細胞をもっと認識できるようにすることによって、これらの低分子は免疫調節活性を有する可能性がある。
【０００９】
一方は腫瘍の血管新生を標的にし、他方は免疫系を標的にする、２つの治療手法の組合せは、抗血管剤として、及び免疫調節剤としての両方で作用する、新規なクラスの「多標的の」抗腫瘍性化合物の特定を伴う本特許出願の原理を成す。
【００１０】
天然起源の分子であるコンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が重要な作用主体である増殖因子によって活性化された内皮細胞のチューブリンと相互作用する能力をもつことが理由で、抗血管剤として認識されている。コンブレタスタチンＡ−４は、腫瘍に灌注する血管を選択的に破壊し、したがって重要な腫瘍内の壊死を誘導する。コンブレタスタチンＡ−４のプロドラッグであるフォスブレタブリンは、米国及び欧州において、甲状腺のがん及び慢性骨髄性白血病のための希少疾病用医薬品としての地位を獲得している。耐性卵巣がんに対し、ベバシズマブなどの他の薬剤と組み合わせて、他の臨床試験が進行中である。コンブレタスタチンＡ−４は治療において有効ではあるが、いくつかのマイナス要因を負っている。そのマイナス要因には、二重結合Ｚの異性化のせいで不活性な異性体Ｅができてしまう化学的不安定性があり、低温での保存及び光からの保護を余儀なくされることがある。
【化１】
2021522244.tif 000002
【００１１】
ＣＡ−４の二重結合Ｚの不安定性という繰り返し発生する問題を回避する手段が、出願、国際公開第２００８／１２２６２０号において開発されている。イソコンブレタスタチンＡ−４（ｉｓｏＣＡ−４）、及びイソアミノコンブレタスタチンＡ−４（ｉｓｏＮＨ２ＣＡ−４）が２つの先導物として特定されており、その生物学的プロファイル（細胞毒性、チューブリン重合阻害、アポトーシスの誘導など）は天然の分子の生物学的プロファイルと厳密に同一であるが、二重結合の異性化のリスクを有していない。これらの分子は特に安定しており、肝細胞の存在下で代謝しない。
【００１２】
本発明者らは、それらの構造活性相関の研究作業を継続し、細胞毒性及びチューブリン重合阻害特性のみならず、免疫調節特性も有する化合物を驚くべきことに発見した。
【００１３】
さらに、本発明による化合物の増殖抑制活性は、ピコモルからナノモルまでに及ぶ極めて低い濃度で観測される。
【００１４】
同様に、本発明による化合物の免疫調節活性は、極めて低いナノモル濃度で観測される。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、次式（Ｉ）：
【化２】
2021522244.tif 000003
［式中：
Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、−ＣＮ基又は−ＣＦ３基を表し、
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル、又は−ＣＯＲ２１基を表し、Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ３は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−ＣＯＲ３１基を表し、Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、好ましくはＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は−ＣＯＲ３１基を表し、Ｒ３１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子；ハロゲン原子；−ＯＲ４５；−ＳＲ４５；−ＮＲ４５Ｒ４６；−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６及び−ＮＯ２の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ４７基を表し、Ｒ４７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子；ハロゲン原子；−ＯＲ５５；−ＳＲ５５；−ＮＲ５５Ｒ５６；−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＳＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６及び−ＮＯ２の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ５７基を表し、Ｒ５７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す］
の化合物
又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、特にチューブリン重合阻害によって、及び／又は免疫調節によって作用しながら、とりわけがんを処置することを目的とする薬物として使用するための、上記のような化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩にも関する。
【００１７】
本発明はまた、上記のような少なくとも１つの化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００１８】
本発明はまた、特にチューブリン重合阻害によって、及び／又は免疫調節によって作用しながら、とりわけがんを処置することを目的とする薬物として使用するための、上記のような少なくとも１つの化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明はまた、がんの処置を目的とする薬物を調製するための、上記のような化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩の使用にも関する。
【００２０】
本発明はまた、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者への、上記のような化合物（Ｉ）若しくはその薬学的に許容できる塩又は上記で定義されたような医薬組成物の有効量の投与を含む方法にも関する。
【００２１】
最後に、本発明は、以下のステップ：
（１）次式（ＩＩ）：
【化３】
2021522244.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、例えば上記で定義されたとおりである］のアミン誘導体を、
次式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021522244.tif 000005
［式中、Ｙは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホネート基又はトシル基を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、例えば上記で定義されたとおりである］の化合物とカップリングして、
Ｒ３＝Ｈである上記のような式（Ｉ）の化合物を得るステップ、
（２）任意選択で、先行するステップ（１）で得られる式（Ｉ）の化合物のアミンが有するＲ３＝Ｈ基を置換して、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＯＲ３１基を表す上記のような式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、Ｒ３１が、例えば上記で定義されたとおりである、ステップ、及び
（３）任意選択で、先行するステップ（１）又は（２）で得られる式（Ｉ）の化合物を塩化して、例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得るステップ
を含む、上記のような化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ＤＭＳＯの存在下で（対照−ビヒクル単独）、又はＤＭＳＯ中濃度５ｎＭの化合物１の存在下で２４時間処理した後の、細胞周期の異なる期（Ｇ０／Ｇ１、Ｓ、Ｇ２／Ｍ）におけるＨＣＴ１１６細胞のＤＮＡ含量の関数としてのＨＣＴ１１６細胞の数を表す。
【図２】ＤＭＳＯ中、様々な濃度の１で２４時間処理したＨＣＴ１１６細胞におけるアポトーシスの誘導を表す。アポトーシスは、カスパーゼ３及び７の酵素活性の測定値によって示され、結果を、０．１％ＤＭＳＯで２４時間処理した細胞（対照）と比較して％で表している。
【図３】ＤＭＳＯの存在下で（対照）、又はＤＭＳＯ中濃度１０ｎＭの化合物１の存在下で、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）に固定したＨＵＶＥＣによって形成された血管の、経時（ｔ＝０時間、ｔ＝２時間、ｔ＝３時間及びｔ＝５時間の各時点）での発達を表す。
【図４】化合物１８（図４ａ）、２１（図４ｂ）及び１０（図４ｃ）の濃度の関数としての、ＭＣＡ２０５肉腫株におけるＣＤ８Ｔリンパ球に対する抗原提示の変動を表す。
【図５】化合物１８（図５ａ）、２１（図５ｂ）及び９（図５ｃ）の濃度の関数としての、Ｂ１６Ｆ１０黒色腫株における抗原提示を表す。
【００２３】
定義
【００２４】
本発明の説明において使用されるような「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を指す。有利なことには、ハロゲンは、フッ素、臭素及び塩素であり、より一層有利なことにはフッ素又は塩素である。
【００２５】
本発明の説明において使用されるような「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の任意の飽和炭化水素基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルの各基を指す。
【００２６】
本発明の説明において使用されるような「アリール」という用語は、一緒に縮合することができる、５〜１０個の炭素原子を有する１つ又は複数の芳香環を指す。特に、アリール基は、単環式基又は二環式基、例えば、フェニル基又はナフチル基などであってもよい。有利なことには、アリール基はフェニルである。
【００２７】
本発明の説明において使用されるような「アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、上記で定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残部に結合している、上記で定義されたようなアリール基を指す。例として、ベンジル又は代わりにフェニルエチル基を挙げることができる。
【００２８】
本発明の説明において使用されるような「薬学的に許容できる」という表現は、医薬組成物の調製において有用なものであり、一般に安全で、無毒性であり、生物学的にもそうでなくても、望ましくないものではなく、獣医学的な使用及び／又はヒトの医薬的使用に許容されるものを指す。
【００２９】
本発明の説明において使用されるような「薬学的に許容できる塩」という表現は、本明細書で定義されたような薬学的に許容できる化合物の塩であり、親化合物の望ましい薬理学的な活性を有する塩を指す。
【００３０】
そのような塩は、
（１）水和物及び溶媒和物、
（２）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び類似の酸などで形成される酸付加塩；又は有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸及び類似の酸などで形成される酸付加塩
を含む。
【００３１】
有利なことには、そのような塩は塩酸であり；又は
（３）親化合物の中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンで置換される場合に、又は有機塩基若しくは無機塩基と配位結合する場合に形成される塩である。許容できる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及び類似の塩基を含む。許容できる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。有利なことには、酸性プロトンは、とりわけ水酸化ナトリウムを使用して、Ｎａ＋イオンで置換される。酸付加塩は、特にアミン官能基で、又はピリジンで形成される。塩基付加塩は、特に、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基、ホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）官能基又はスルフェート（−ＯＳＯ３Ｈ）官能基で形成される。
【００３２】
本発明の説明において使用されるような「立体異性体」という用語は、ジアステレオ異性体又は鏡像異性体を指す。したがってこれらは配置異性体である。互いに鏡像ではない立体異性体はこのように「ジアステレオ異性体」と称され、互いに鏡像であるが重ねることができない立体異性体は「鏡像異性体」と称され、「光学異性体」とも呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。分子がそのようなキラル中心を有する場合、それはキラルと呼ばれ、２つの鏡像異性体形態を有する。分子が数個のキラル中心を有する場合、それは数個のジアステレオ異性体形態及び鏡像異性体形態を有することになる。２つの鏡像異性体の等モル混合物はラセミ混合物と呼ばれる。
【００３３】
本明細書で使用されるような、「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」若しくは「化合物（Ｉ）」という表現は、式（Ｉ）の化合物を指し、下に詳細に定義されるような枝番号の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）、並びにそれらの薬学的に許容できる塩も指す。
【発明の詳細な説明】
【００３４】
本発明による式（Ｉ）の化合物
【００３５】
本発明は、例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００３６】
第１の実施形態によれば、Ｘは窒素を表す。
【００３７】
第２の実施形態によれば、ＸはＣＨ基を表す。
【００３８】
有利なことには、これら２つの実施形態において、第１の選択肢によれば、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００３９】
特に、これら２つの実施形態において、及び任意選択で第１の選択肢による場合、第２の選択肢によれば、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル基を表す。より特定すると、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００４０】
好ましくは、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４１】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４２】
特定の実施形態によれば、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は水素原子を表す。
【００４３】
好ましくは、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４４】
代替として、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４５】
特に、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は１つ若しくは複数の−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４６】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は水素原子を表す。
【００４７】
代替として、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＳＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は１つ若しくは複数のハロゲン原子又は−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ５７基を表し、Ｒ５７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す。
【００４８】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４９】
代替として、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５０】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５１】
特に、これら２つの実施形態及びその各選択肢において：
【００５２】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
【００５３】
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５４】
より特定すると、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、次の化合物：
【００５６】
【表１】
2021522244.tif 000006
【００５７】
及びそれらの薬学的に許容できる塩の中から選択されることが可能である。
【００５８】
本発明による式（Ｉａ）の化合物
【００５９】
本発明の第１の特定の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、下の式（Ｉａ）：
【化５】
2021522244.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は例えば上記で定義されたとおりである］
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
第１の実施形態によれば、Ｘは窒素を表す。
【００６１】
第２の実施形態によれば、ＸはＣＨ基を表す。
【００６２】
有利なことには、これら２つの実施形態において、第１の選択肢によれば、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００６３】
特に、これら２つの実施形態において、及び任意選択で第１の選択肢による場合、第２の選択肢によれば、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル基を表す。より特定すると、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００６４】
好ましくは、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００６５】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００６６】
特定の実施形態によれば、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は水素原子を表す。
【００６７】
特に、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＳＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は１つ若しくは複数のハロゲン原子又は−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ５７基を表し、Ｒ５７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す。
【００６８】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００６９】
代替として、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７０】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７１】
特に、これら２つの実施形態及びその各選択肢において：
【００７２】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
【００７３】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７４】
より特定すると、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７５】
式（Ｉａ）の化合物は、とりわけ、次の化合物：
【００７６】
【表２】
2021522244.tif 000008
【００７７】
及びそれらの薬学的に許容できる塩の中から選択されることが可能である。
【００７８】
本発明による、電子求引基Ｒ１により置換されている化合物
【００７９】
本発明の第２の特定の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、塩素原子、−ＣＮ基又は−ＣＦ３基を表す］又はその薬学的に許容できる塩である。
【００８０】
特に、Ｒ１は塩素原子を表す。
【００８１】
第１の実施形態によれば、Ｘは窒素を表す。
【００８２】
第２の実施形態によれば、ＸはＣＨ基を表す。
【００８３】
有利なことには、これら２つの実施形態において、第１の選択肢によれば、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００８４】
特に、これら２つの実施形態において、及び任意選択で第１の選択肢による場合、第２の選択肢によれば、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはベンジル基を表す。より特定すると、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチル基を表す。
【００８５】
好ましくは、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８６】
特に、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。より特定すると、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は水素原子を表す。
【００８７】
好ましくは、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８８】
代替として、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３−ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００８９】
特に、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は１つ又は複数の−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９０】
好ましくは、Ｒ５及びＲ６は水素原子を表す。
【００９１】
代替として、これら２つの実施形態及びその各選択肢において、Ｒ５及びＲ６は、一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３−ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＳＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は１つ若しくは複数のハロゲン原子又は−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３基又は−ＣＯＲ５７基を表し、Ｒ５７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はアリール基を表す。
【００９２】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９３】
代替として、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９４】
好ましくは、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９５】
特に、これら２つの実施形態及びその各選択肢において：
【００９６】
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ４５、−ＳＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
【００９７】
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又は−ＯＲ５５基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９８】
より特定すると、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ４５、−ＮＲ４５Ｒ４６又は−ＮＯ２を表し、Ｒ４５及びＲ４６は、互いに独立的に、水素原子、ＣＦ３基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、とりわけ水素原子、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、及び
Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、又は一緒に−ＣＲ５１＝ＣＲ５２−ＣＲ５３＝ＣＲ５４−鎖を形成し、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、互いに独立的に、水素原子、−ＯＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ＮＯ２；又はハロゲン原子、−ＯＲ５５基、−ＳＲ５５基、−ＮＲ５５Ｒ５６基及び−ＮＯ２基の中から選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立的に、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００９９】
電子求引基Ｒ１により置換されている化合物は、とりわけ、次の化合物：
【０１００】
【表３】
2021522244.tif 000009
【０１０１】
及びそれらの薬学的に許容できる塩の中から選択されることが可能である。
【０１０２】
特に、電子求引基Ｒ１により置換されている化合物は、次の化合物：
【０１０３】
【表４】
2021522244.tif 000010
【０１０４】
及びそれらの薬学的に許容できる塩の中から選択されることが可能である。
【０１０５】
本発明による式（Ｉｂ）の化合物
【０１０６】
本発明の第３の特定の実施形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）
【化６】
2021522244.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１０７】
本発明による化合物の使用
【０１０８】
本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩に関する。
【０１０９】
特に、本発明の化合物は、がんを処置することを目的とする薬物として使用することができる。
【０１１０】
本発明はまた、がんの処置を目的とする薬物を調製するための本発明の化合物の使用にも関する。
【０１１１】
本発明はまた、がんを処置する方法であって、それを必要とする患者への、本発明の化合物の有効量の投与を含む方法にも関する。
【０１１２】
化合物は、単独で、又は少なくとも１種の他の活性成分と併用して、有利なことには相乗的に、使用することができる。
【０１１３】
がんに沿って、非限定的に、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、肝がん、膵がん、肺がん、胃がん、食道がん、腎がん、胸膜のがん、甲状腺のがん、皮膚がん、子宮頚がん、乳がん、卵巣のがん、結腸直腸がん、精巣がん、前立腺がん、脳がん、直腸のがん、又は骨がんを挙げることができる。
【０１１４】
特に、がんは、肉腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳がん、卵巣のがん、膵がん、及び白血病の中から選択される。
【０１１５】
特に、処置を必要とする患者は、哺乳動物、とりわけヒトである。
【０１１６】
有利なことには、本発明による化合物は、チューブリン重合阻害によって、及び／又は免疫調節によって作用することにより、がんの処置において使用することができる。
【０１１７】
実際、本発明による化合物は、増殖抑制活性、抗血管活性、チューブリン重合阻害活性及び免疫調節活性を同時に有することができる。
【０１１８】
本発明による化合物の免疫調節活性は、免疫系を活性化することにある。
【０１１９】
増殖抑制活性は、ピコモルからナノモルまでに及ぶ濃度で観測される。
【０１２０】
免疫調節活性は、本発明による化合物の存在下で、がん性細胞中の抗原提示の増加により、ＣＤ８＋Ｔリンパ球の増殖を介して観測される。
【０１２１】
本発明はまた、チューブリン重合を阻害する及び／又は免疫調節を活性化する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を、単独で、又は少なくとも１種の他の活性成分、とりわけ上記で定義されたような活性成分と併用して、有利なことには相乗的に投与することを含む方法にも関する。
【０１２２】
本発明による医薬組成物
【０１２３】
本発明はまた、上記の実施形態のうち任意のものによる、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物にも関する。
【０１２４】
本発明はまた、特にチューブリン重合阻害によって、及び／又は免疫調節によって作用しながら、とりわけがんを処置することを目的とする薬物として使用するための、本発明による医薬組成物にも関する。
【０１２５】
本発明による医薬組成物は、経腸経路（例えば経口）又は非経腸経路（例えば静脈内）による、好ましくは経口による又は静脈内経路による投与を目的としてもよい。活性成分は、従来の医薬担体と混合して、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与するために単位形態で投与されてもよい。
【０１２６】
経口投与については、医薬組成物は、固体形態でも液体（溶液剤又は懸濁剤）形態でもよい。
【０１２７】
固体組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及び類似の形態とすることができる。錠剤では、活性成分は、圧縮される前に、１種又は複数種の医薬ビヒクル、例えば、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム及び類似物と混合されてもよい。錠剤は、とりわけショ糖で、又は他の好適な材料でさらにコーティングされてもよく、又は錠剤は、持続性の又は遅延性の活性を有するような方法で処理されてもよい。散剤又は顆粒剤では、活性成分は、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤とともに、及び味修正剤又は甘味剤とともに混合されてもよく、又は造粒されてもよい。カプセル剤では、活性成分は、前述のような散剤又は顆粒剤の形態で、又は後述のような液体組成物の形態で、軟カプセル又は硬カプセルの中に導入されてもよい。
【０１２８】
液体組成物は、活性成分を、甘味料、風味増進剤又は適切な着色剤とともに水などの溶媒中に含有してもよい。液体組成物はまた、上記のような散剤又は顆粒剤を、水、ジュース、乳などの液体に懸濁することによって又は溶解することによって得ることもできる。液体組成物は、例えば、シロップ剤又はエリキシル剤とすることもできる。
【０１２９】
非経腸投与については、組成物は、懸濁剤及び／又は湿潤剤を含有していてもよい、水性懸濁液又は水溶液の形態としてもよい。組成物は滅菌されているのが有利である。組成物は等張液の形態としてもよい（特に血液に関して）。
【０１３０】
本発明による化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の用量を、１日１回単回用量で、又は１日の間に複数回用量で、例えば１日２回等しい用量で投与される医薬組成物中に使用することができる。１日に投与される用量は、有利なことには５ｍｇ〜５００ｍｇの間、より有利なことには１０ｍｇ〜２００ｍｇの間に含まれる。しかしながら、これらの範囲以外の用量を使用することが必要な場合があり、当業者はそれを考慮することができるであろう。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態によれば、本発明によって使用するための化合物は、別の活性成分、とりわけ、細胞毒性である又は細胞毒性でない抗がん化合物と併用して投与される。したがって、本発明による医薬組成物は、別の活性成分をさらに含んでもよい。
【０１３２】
したがって、本発明による医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の他の活性成分を、同時使用、別々の使用、又は長時間にわたる使用のための併用製品として含み、とりわけがんの処置に使用することができる。
【０１３３】
本発明による合成方法
【０１３４】
本発明はまた、以下のステップ：
（１）次式（ＩＩ）：
【化７】
2021522244.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、例えば上記で定義されたとおりである］のアミン誘導体を、
次式（ＩＩＩ）：
【化８】
2021522244.tif 000013
［式中、Ｙは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチルスルホネート基又はトシル基を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、例えば上記で定義されたとおりである］の化合物とカップリングして、
Ｒ３＝Ｈである例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を得るステップ、
（２）任意選択で、先行するステップ（１）で得られる式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のアミンが有するＲ３＝Ｈ基を置換して、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＯＲ３１基を表す例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を得るステップであって、Ｒ３１が、例えば上記で定義されたとおりである、ステップ、及び
（３）任意選択で、先行するステップ（１）又は（２）で得られる式（Ｉ）の化合物を塩化して、例えば上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得るステップ
を含む、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法にも関する。
【０１３５】
式（ＩＩ）のアミン誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、好ましくは酸性媒体中で、とりわけ塩酸の存在下で、芳香族求核置換によって行うことができる。
好ましくは、カップリングは、非プロトン性極性溶媒中で、より優先的にはジオキサン中で行われる。
【０１３６】
有利なことには、カップリングは、１００〜１１０℃の間に含まれる温度で、とりわけ溶媒を還流しながら行われる。
【０１３７】
式（ＩＩ）のアミン誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリングはまた、パラジウム（０）錯体又はパラジウム（ＩＩ）錯体及びホスフィンの存在下で、及び塩基の存在下で、パラジウム触媒によるカップリングによって行うこともできる。
【０１３８】
置換のステップ２は、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す場合、アルキル化のステップとすることができる。アミンのアルキル化は、実行するための反応条件を知っている当業者に周知の反応である。
【０１３９】
アミンのアルキル化は、例えば、塩基、特にカルボネートの存在下で、アミンを（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロゲン化物と反応させることによって行うことができる。好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロゲン化物は、ヨウ化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、臭化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は塩化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。特に、アルキル化は、非プロトン性極性溶媒中、より優先的にはジメチルホルムアミド中で行われる。好ましくは、アルキル化は室温で行われる。
【０１４０】
置換のステップ２は、Ｒ３がアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す場合、アリール−アルキル化のステップとすることができる。アミンのアリール−アルキル化は、実行するための反応条件を知っている当業者に周知の反応である。アミンのアリール−アルキル化は、前述のアルキル化反応用と同じ条件で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロゲン化物ではなく、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロゲン化物を用いて、行うことができる。
【０１４１】
置換のステップ２は、Ｒ３が−ＣＯＲ３１基を表す場合、ペプチドカップリングのステップとすることができる。アミンのペプチドカップリングは、実行するための反応条件を知っている当業者に周知の反応である。ペプチドカップリングは、ハロゲン化アシル（Ｈａｌ−ＣＯＲ３１、Ｈａｌ＝ハロゲンである）、例えば塩化アシル（ＣｌＣＯＲ３１）を用いて、塩基、特にトリエチルアミンの存在下で行うことができる。ペプチドカップリングは、カルボン酸（Ｒ３１ＣＯＯＨ）を用いて行うことができる。この場合、ペプチドカップリングは、好ましくはカップリング剤、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロロジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はプロピルホスホン酸無水物の存在下で、任意選択でカップリング助剤、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）を伴って行われることになる。好ましくは、ペプチドカップリングは、ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。
【０１４２】
本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を調製する方法は、ステップ（１）又は（２）で得られる式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を塩化して、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩を得るステップを任意選択で含んでもよい。塩化するステップは、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を薬学的に許容できる酸又は塩基と反応させることを要する。
【実施例】
【０１４３】
１．合成−実験の手順及び生成物の特性決定
封管の中で、ジオキサン（２ｍＬ）中に、塩素化した複素環化合物及び芳香族アミン誘導体を連続的に添加する。次に、この混合物にごく少量のＨＣｌを添加し、反応媒体を撹拌しながら１００℃まで１２時間加熱する。混合物を冷却し、次いでＮａＯＨａｑ．（５Ｎ）で中和し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。まとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮する。粗製反応混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）を含有するＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に０℃で溶解させる。この混合物に、ＣＨ３Ｉ（１．２当量）を滴下添加し、反応媒体を撹拌しながら室温で１２時間置く。粗製反応混合物を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製する。
【化９】
2021522244.tif 000014
【０１４４】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  １（２４％）。黄色固体、ＭＰ１９７．９〜１９８．２℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 2.77 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.4, 154.4, 149.8, 143.5, 141.7, 138.0, 129.0, 128.7, 126.1,125.3, 124.1, 123.6, 122.5, 122.2, 121.8, 120.6, 118.9, 114.8, 110.9, 109.3,108.7, 44.2, 29.3, 25.8. IRフィルム νmax/ cm-1: 1586, 1509, 1485, 1470, 1413, 1387, 1357, 1333,1289, 1243, 1179, 1153, 1122, 1102, 1060.
【化１０】
2021522244.tif 000015
【０１４５】
４−（メチル（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ）キノリン−２−カルボニトリル  ２（２８％）。淡黄色固体。ＭＰ２３２．９〜２３３．８℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m,3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 3H),7.06 - 6.97 (td, J = 8.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7, 149.9, 142.2,141.7, 138.7, 134.2, 130.3, 129.8, 126.6, 126.4, 125.7, 123.7, 122.9, 122.7,122.2, 120.5, 119.2, 118.3, 116.3, 110.6, 109.7, 108.8, 44.8, 29.3. IR非希釈νmax/ cm-1:2962, 2928, 2885, 2361, 2341, 1711, 1648, 1601, 1542, 1484, 1390, 1288, 1220,1155, 1060, 972.
【化１１】
2021522244.tif 000016
【０１４６】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ３（２６％）。淡黄色固体。ＭＰ１９０．３〜１９２．０℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 -7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.8 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.59 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.5, 149.1, 148.1 (q, J = 135 Hz), 142.7 (2), 141.6, 138.5,130.4, 129.5, 126.3, 126.0, 125.6, 123.7, 122.8, 122.3, 122.0 (q, J = 1.1 kHz),120.5, 119.1, 116.1, 109.6, 108.8, 104.0, 44.7, 29.2. 19F NMR (188MHz, CDCl3) δ -68.11. IR非希釈 νmax/ cm-1: 3052, 2961,2918, 2851, 1585, 1570, 1494, 1426, 1400, 1171, 1142, 1124, 1104, 938, 733.
【化１２】
2021522244.tif 000017
【０１４７】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（キノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ４（２５％）。褐色固体。ＭＰ２２２．２〜２２８．４℃。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 3H), 7.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 5.7 Hz, J = 2.8 Hz, 2H),7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 155.5, 147.6,141.3, 139.7, 138.8, 134.3, 128.1, 127.2, 126.5, 123.9, 123.8, 122.8, 121.6,120.7, 119.2, 118.8, 118.0, 117.7, 110.5, 109.6, 99.7, 42.2, 29.3. IR非希釈νmax/ cm-1:3439, 3052, 2962, 2850, 1615, 1555, 1363, 1144, 1121, 1104, 1058, 746.
【化１３】
2021522244.tif 000018
【０１４８】
９−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ５（５９％）。白色固体。ＭＰ１９２．７〜１９６．５℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.58 - 7.41 (m, 5H), 7.30 (s, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 5H), 7.02 - 6.94 (t, J = 8.4Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.0, 155.3 (2),141.6, 140.8, 139.1, 136.7, 131.6, 129.0 (2), 127.9, 127.1, 126.5 (2), 126.1,125.4, 124.4, 123.1, 123.0, 122.5, 120.9, 120.0, 119.1, 116.9, 110.7, 109.6,106.9, 47.0, 45.7, 21.8. IR非希釈 νmax/ cm-1: 3062, 2823, 2360, 2201, 1630, 1595, 1507, 1482,1380, 906.
【化１４】
2021522244.tif 000019
【０１４９】
Ｎ−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−４−イル）−Ｎ，９−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ６（４５％）。黄色固体。ＭＰ１３７．６〜１４３．３℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3)8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.86(m, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.3, 156.0, 152.4,141.8, 141.5, 138.9, 136.5, 126.6, 124.8, 123.8, 122.6, 122.3, 121.0, 120.7,119.4, 117.5, 117.2, 116.0, 109.8, 109.3, 108.9, 108.9, 56.2, 45.4, 29.4, 24.2.IR非希釈 νmax/ cm-1:2962, 2926, 2853, 1630, 1597, 1558, 1503, 1483, 1469, 1137, 1120, 1093, 1079,747.
【化１５】
2021522244.tif 000020
【０１５０】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ７（２８％）。褐色固体。ＭＰ２０７．６〜２１２．４℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H),7.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.32(m, 4H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 3H),2.76 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.2, 155.6, 152.4, 142.9, 142.4, 141.7, 138.8, 130.2, 126.3,123.8, 123.1, 123.0, 122.2, 122.1, 120.5, 120.0, 119.0, 116.2, 110.0 (2),108.8, 44.5, 29.3, 26.0. IRフィルム νmax/ cm-1: 2963, 2930, 2854, 2361, 2341, 1735, 1633, 1613,1522, 1335, 1049.
【化１６】
2021522244.tif 000021
【０１５１】
９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ８（４４％）。褐色固体。ＭＰ８７．４〜８９．６℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H),6.86 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.1, 154.2, 140.8, 140.7, 139.7, 138.5, 131.7, 126.7, 126.3,125.3, 124.0, 123.0, 122.2, 121.3, 120.7, 119.4, 118.4, 117.2, 110.2, 109.0,106.0, 46.3, 37.9, 20.9, 13.9. IRフィルム νmax/ cm-1 : 2957, 2924, 2855, 2360, 2340, 1730, 1633, 1594,1508, 1346, 1042.
【化１７】
2021522244.tif 000022
【０１５２】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（２−メチルキナゾリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  ９（４０％）。黄色固体。ＭＰ１８１．５〜１８３．６℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H),7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 163.3, 161.8, 141.7, 140.4 (2), 139.4, 134.0, 131.5,127.5, 126.4 (2), 124.3, 123.8, 122.4, 120.6, 119.3, 118.1, 114.8, 109.7,108.8, 43.4, 29.3, 26.5. IR非希釈 νmax/ cm-1: 3319, 2965, 2924, 2877, 1613, 1602, 1494, 1486,1393, 1354, 1247.
【化１８】
2021522244.tif 000023
【０１５３】
Ｎ−（２−クロロキナゾリン−４−イル）−Ｎ，９−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  １０（６２％）。淡黄色固体。ＭＰ２３１．２〜２３２．１℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.1 Hz,2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.9, 156.8, 153.2, 141.9, 139.9, 138.9, 132.6, 127.7, 126.8,126.7, 125.0, 124.3, 124.1, 122.4, 120.8, 119.6, 118.4, 115.1, 110.1, 109.1,44.1, 29.5.  IR非希釈 νmax/ cm-1: 3053, 2930, 1632, 1600, 1528, 1504, 1469, 1393,927.
【化１９】
2021522244.tif 000024
【０１５４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  １１（１２％）。アルゴンでパージした乾燥封管の中に、４滴のトリフリン酸を加えたトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中５（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を撹拌しながら８５℃まで４時間加熱する。反応媒体を冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加する。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾紙で濾過する。濾液を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物［９５；５］を用いて精製し、１１を得る（８ｍｇ、１２％）。黄色固体。ＭＰ１４７．５〜１４９．２℃。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (t, J =7.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 158.9, 155.6, 142.4, 142.2, 141.2, 140.2, 133.1, 129.1, 128.1,127.5, 126.0, 125.5, 124.2, 123.8, 121.7, 121.3, 120.2, 118.2, 113.5, 112.2,106.8, 46.4, 20.9. IR非希釈 νmax/ cm-1: 3471, 3065, 3026, 2413, 2360, 1732, 1668, 1614,1579, 1521, 1488, 1261, 1161, 1016.
【化２０】
2021522244.tif 000025
【０１５５】
１−（９−メチル−６−（メチル（２−メチルキノリン−４−イル）アミノ）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）エタノール  １２（８０％）。５ｍＬ二口フラスコの中に、１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を添加する。反応媒体を加熱還流し、塩化アセチル（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加する。反応媒体を４時間加熱還流する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／水混合物［１；１］（１ｍＬ）を添加する。水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を反応媒体にゆっくりと添加し、次いで、全体を撹拌しながら室温で４時間置く。水をゆっくりと添加し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を一緒にまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾紙で濾過する。濾液を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物［９５：５］を用いて精製し、１２を得る（３５ｍｇ、８０％）。黄色固体。ＭＰ１５２．４〜１５６．８℃。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 5H), 7.41(dd, J = 8.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.82(s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).13C NMR (75 MHz, MeOD) δ 158.5, 157.2, 146.8, 143.2, 142.5, 140.5, 138.4, 131.1, 127.3, 125.6,125.5 125.3, 124.9, 124.0, 123.3, 121.2, 118.3, 117.2, 111.0, 109.7, 71.2,49.0, 45.5, 29.5 (2), 25.9. IR非希釈 νmax/ cm-1: 3407, 2924, 2853, 2341, 1635, 1596, 1509, 1490,1424, 1348, 1179, 1072, 1007.
【化２１】
2021522244.tif 000026
【０１５６】
Ｎ，９−ジメチル−Ｎ−（２−メチルキノリン−４−イル）−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  １３（７２％）。１（６００ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＮＯ３（６９％、１１１μＬ、１当量）を、アルゴン下にて０℃で滴下添加する。ＨＮＯ３を完全に添加した後、反応媒体を撹拌しながら室温で３時間放置する。媒体を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物［９５；５］を用いて精製し、シクロヘキサン／ジクロロメタン混合物［８０；２０］中で再結晶させた後に１３を得る（４８７ｍｇ、７２％）。橙色結晶。ＭＰ１８２．４〜１８３．４℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.93(s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 159.1, 153.2, 149.7, 142.1, 140.9,139.7, 134.5, 129.1, 128.9, 127.9, 124.6, 124.5, 124.3, 122.0, 121.0, 120.5,118.6, 115.0, 111.8, 109.6, 109.3, 44.2, 29.5, 25.9.  IRフィルム νmax/ cm-1 : 2957, 2832,2341, 1845, 1734, 1684, 1559, 1525, 1475, 1157, 682.
【化２２】
2021522244.tif 000027
【０１５７】
Ｎ３，９−ジメチル−Ｎ３−（２−メチルキノリン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−３，６−ジアミン  １４（８７％）。２５ｍＬ二口フラスコの中に、エタノール（３ｍＬ）中１３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、６ｍｇ、０．０２当量）を添加する。水和ヒドラジンを反応媒体にゆっくりと添加し、全体を撹拌しながら６時間加熱還流する。粗製反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／エタノール混合物［９０；１０］を用いて精製し、１４を得る（１４３ｍｇ、８７％）。黄色固体。ＭＰ１３７．８〜１３８．３℃。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (s,3H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, MeOD) δ157.8, 155.9, 143.0, 141.3, 140.6, 136.4, 134.8, 128.0, 127.0, 124.3, 122.5,121.5, 121.2, 121.0, 119.4, 117.9, 115.7, 112.7, 111.2, 109.8, 101.4, 31.8,29.4, 20.4. IRフィルム νmax/ cm-1 : 2924, 2853, 2341, 2327, 2273, 1845, 1734, 1635,1603, 1558, 1521, 1474, 1438, 1365, 1338, 1090.
【化２３】
2021522244.tif 000028
【０１５８】
２−メチル−４−（メチル（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ）キノリン−８−オール  １５。６（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１０μＬ、２当量）をアルゴン下にて−５０℃で滴下添加する。ＢＢｒ３を完全に添加した後、反応媒体を撹拌しながら室温で２時間放置する。反応媒体のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液を用いてｐＨ＝８に調整し、次いで有機相を単離し、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を一緒にまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾紙で濾過する。濾液を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物［９５；５］を用いて精製し、１５を得る（１７ｍｇ、８７％）。褐色固体。ＭＰ２２２．４〜２２３．４℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J =8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.1, 154.5, 152.0,143.2, 141.7, 139.6, 138.3, 126.2, 124.6, 123.6 (2), 122.7, 121.5, 120.6,119.0, 115.9, 115.4, 110.7, 109.4, 108.9, 108.8, 44.4, 29.4, 25.3. IR非希釈νmax/ cm-1:3051, 2878, 2360, 1564, 1511, 1484, 1471, 1424, 1357, 1293, 1243, 1083.
【化２４】
2021522244.tif 000029
【０１５９】
Ｎ４，２−ジメチル−Ｎ４−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）キノリン−４，６−ジアミン  １６。２５ｍＬ二口フラスコの中で、７（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール／水混合物［８；２］に添加する。反応媒体を９０℃まで加熱し、７を完全に可溶化する。固体のＦｅ（２５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１０当量）及び３滴のＨＣｌを反応媒体に添加し、全体を撹拌しながら９０℃まで４時間加熱する。粗製反応混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過する。濾液を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／エタノール混合物［９５；５］を用いて精製し、１６を得る（１４３ｍｇ、８７％）。淡黄色固体。ＭＰ１９２．６〜１９６．５℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H),6.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.79 (s,3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ155.8, 153.0, 143.3, 142.9, 141.7, 137.6, 134.4, 130.2, 126.0, 123.6, 123.5,122.6, 121.2, 120.8, 120.6, 118.8, 113.2, 112.9, 109.2, 108.7, 106.4, 43.7,29.3, 25.3. IR非希釈 νmax/ cm-1: 2928, 2360, 2341, 1744, 1623, 1470, 1426, 1248,1122.
【化２５】
2021522244.tif 000030
【０１６０】
Ｎ−（２−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ，９−ジメチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン  １７。アルゴンでパージした乾燥管の中で、乾燥ジオキサン（１．７ｍＬ）中に、２−ヒドロキシキノリン−４−イルトリフレート（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８ｍｇ、６％）、±ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、１２％）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、２．５当量）を連続的に添加する。反応媒体を、マイクロ波照射下で１３０℃まで１．５時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いでジクロロメタン／メタノール混合物［８；２］を使用して、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）をゆっくりと添加する。ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）を反応媒体に滴下添加し、次いで、全体を撹拌しながら９０℃まで４時間加熱する。ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加する。有機相をＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾紙で濾過する。濾液を濃縮し、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加する。ＣＨ３Ｉ（１４μＬ、１．５当量）を粗製反応混合物に０℃で滴下添加し、撹拌しながら室温で１２時間放置する。粗製反応混合物を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物［９０；１０］を用いて精製し、１７を得る（４ｍｇ、８％）。黄色固体。ＭＰ１３７．５〜１３９．２℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H),7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),3.55 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.1, 151.7, 149.4, 142.8, 141.8, 138.6, 129.6, 129.0, 126.4,125.9, 124.9, 123.8, 122.9, 122.4, 121.7, 120.7, 119.2, 116.2, 109.6, 109.1,108.9, 44.9, 29.4. IR非希釈 νmax/ cm-1: 2937, 2351, 2312, 1795, 1656, 1445, 1427, 1289,1101.
【０１６１】
化合物１８〜２０を合成する一般手順。アルゴンでパージした乾燥封管の中で、乾燥トルエン（２ｍＬ）中に、塩素化した芳香族誘導体、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％）、Ｘｐｈｏｓ（２０ｍｏｌ％）、ＮａＯｔＢｕ（３当量）を連続的に添加する。反応媒体を撹拌しながら１００℃まで１２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加する。ＣＨ３Ｉ（１４μＬ、１．５当量）を粗製反応混合物に０℃で滴下添加し、全体を撹拌しながら室温で１２時間放置する。粗製反応混合物を濃縮し、次いでシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製する。
【化２６】
2021522244.tif 000031
【０１６２】
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン−４−アミン  １８（１４％）。ベージュ色固体、ＭＰ１３０．５〜１３２．２℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.02(m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.38 (d, J = 3.0Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 159.4, 154.6, 149.7, 144.0, 134.0,129.9, 129.2, 128.9, 128.7, 125.4, 124.0, 121.9, 118.7, 115.0, 110.8, 110.2,101.0, 44.2, 33.1, 25.8. IR非希釈 νmax/ cm-1: 1585, 1509, 1486, 1393, 1366, 1338, 1294, 1263,1174, 1151, 1107, 1095, 1078, 1031.
【化２７】
2021522244.tif 000032
【０１６３】
４−（メチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）キノリン−２−カルボニトリル  １９（７３％）。褐色固体。ＭＰ１７３．１〜１７４．２℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, J=  2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.0, 150.0, 142.8,134.7, 134.2, 130.4, 130.3, 129.9, 129.3, 126.6, 125.9, 122.9, 119.2, 118.4,116.7, 110.7, 110.6, 101.3, 44.8, 33.2.  IR非希釈 νmax/ cm-1: 2968, 2955,2926, 2853, 2359, 1751, 1632, 1565, 1488, 1380, 1307, 1244, 1109, 1032, 909.
【化２８】
2021522244.tif 000033
【０１６４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン  ２０（６２％）。淡黄色固体。ＭＰ１０８．５〜１０９．５℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.5 Hz, J =2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.7, 149.0, 148.4(q, J = 33 Hz), 143.2, 134.4, 130.3, 130.1, 129.4, 129.1, 125.9, 125.7, 122.9,122.0 (q, J = 273 Hz), 119.0, 116.3, 110.5, 103.8, 101.1, 44.6, 33.0. 19FNMR (188 MHz, CDCl3) δ - 67.84. IR非希釈νmax/ cm-1:2963, 2926, 2853, 1598, 1569, 1513, 1488, 1365, 1189, 1154, 1128, 1111, 1093.
【化２９】
2021522244.tif 000034
【０１６５】
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４−アミン  ２１。アルゴンでパージした乾燥封管の中で、ＴＨＦ／水混合物［２：１］（１０ｍＬ）中に、２，４−ジクロロキナゾリン（１３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔ−ＢｕＯＫ（１０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）を連続的に添加する。反応媒体を室温で４８時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を反応媒体に添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾紙で濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、ＮａＨ（８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加する。ヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ、２１８μＬ、２．５ｍｍｏｌ、５当量）を反応媒体に０℃で滴下添加し、次に、撹拌しながら室温で１２時間放置する。粗製反応混合物を濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール混合物［９０：１０］を用いて精製し、化合物２１を得る（１６ｍｇ、１０％）。白色固体、ＭＰ１７３．２〜１７６．６℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H),7.32 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 157.7, 148.8, 142.1, 141.7,139.7, 137.5, 130.5, 126.9, 126.4, 125.5, 124.1, 122.8, 122.5, 121.4, 120.6,119.5, 119.4, 111.5, 110.0, 108.9, 39.6, 29.3. IR非希釈 νmax/ cm-1: 1565, 1503,1488, 1445, 1423, 1399, 1365, 1334, 1301, 1281, 1268, 1243, 1208, 1168, 1093,1013.
【０１６６】
２．生物学的試験
【０１６７】
２．１．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性試験
様々ながん性細胞の増殖及び内皮細胞の増殖に対する本発明による化合物の効果を試験した。
【０１６８】
本発明の化合物の生物学的活性を、異なる組織に由来する５種のヒトがん細胞株：ＨＣＴ１１６結腸直腸癌；Ａ２７８０Ｒシスプラチン耐性卵巣がん；ＭｉａＰａｃａ２膵がん；Ｋ５６２Ｒドキソルビシン耐性慢性骨髄性白血病；ＪＩＭ−Ｔ１トラスツズマブ−ＤＭ１耐性哺乳動物癌腫；及びＨｅｐＧ２肝癌に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。この試験のために選択した細胞を、培養培地に異なる濃度で添加した、化合物のうち１つの存在下で、３７℃でインキュベートした。行われた一連の試験により、試験した化合物の毒性の程度、細胞周期進行に対する化合物の効果、及びアポトーシスによる細胞死を誘導する化合物の能力を決定することが可能になった。
【０１６９】
全ての細胞株を、５％ＣＯ２を含有する湿った雰囲気にて３７℃での培養の中に維持した。試薬セルタイター−ブルー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ）（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＷＩ、ＵＳＡ）を、製造元の説明書を考慮しながら使用して、細胞生存率を評価した。細胞を、９６ウェル培養プレートにて、５０μｌの培養培地に、１５ウェル当たり５０００細胞の割合で播種した。２４時間培養した後、ＤＭＳＯに溶解したジェネリック（ｇｅｎｅｒｉｃ）式（Ｉ）の化合物を、ウェル当たり５０μｌの割合で、ウェルの各々に個々に添加した。全ての化合物を、定義した各濃度につき３連で試験し、各実験を３回反復した。７２時間インキュベートした後、２０μＬのレサズリンを各ウェルに添加した。２時間インキュベートした後、発光した蛍光を、Ｖｉｃｔｏｒ型蛍光リーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を用いて５６０ｎｍで励起した後、５９０ｎｍで測定した。細胞の５０％の死滅（ＩＣ５０）を誘導する化合物の各々の濃度を、７２時間インキュベートした後に決定した。
【０１７０】
結果は、下の表１に、及び次の段落２．２の表２に報告されている。
【０１７１】
【表５】
2021522244.tif 000035
【０１７２】
２．２．チューブリン重合阻害
チューブリンは、Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ法に従い、２回のアセンブリ−ディスアセンブリサイクルによって、雌ヒツジの脳から精製される。−１９６℃で保管した母溶液（１５〜２０ｍｇ／ｍＬ）を解凍し、アセンブリ緩衝液（０．１Ｍ  ＭＥＳ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び１ｍＭ  ＧＴＰ、ｐＨ６．６）に希釈して、１０μＭの最終濃度にする。チューブリンアセンブリは、Ｂａｒｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１５（２００３年）４９〜５６頁）の方法に従い、９６ウェルプレートで蛍光によりモニターされる。チューブリンの溶液（１０μＭ、ウェル当たり１００μＬ）に阻害剤（ＤＭＳＯ、１μＬ）を添加し、この溶液を室温で４５分間インキュベートする。次にＧＴＰ（最終１ｍＭ）を添加し、溶液を急速混合し、蛍光（λｅｘ＝３５０ｎｍ、λｅｍ＝４４０ｎｍ）を、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。最大アセンブリの５０％の阻害率（ＩＣ５０）の決定を、ＩＣ５０の周囲の１０種の濃度について、２連又は３連で行う。
【０１７３】
結果は下の表２に報告されている。
【０１７４】
【表６】
2021522244.tif 000036
【０１７５】
２．３．細胞周期の解析
ＨＣＴ１１６細胞を、６ウェル培養プレートにて、ウェル当たり３００，０００細胞の割合で、上記のそれぞれの培地に播種する。２４時間培養した後、化合物１を、ウェルの各々に異なる濃度で添加した。２４時間インキュベートした後、細胞を１５ｍＬ管に個々に回収し、次いで遠心分離する。次に、細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで１ｍＬのＰＢＳ中に再懸濁させ、２ｍＬの冷無水エタノールを添加することによって固定し、４℃で１時間置く。遠心分離後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いで細胞ペレットを１００μＬの１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００に溶かす。室温で３０分インキュベートした後、事前に煮沸した５０μＬのＲＮアーゼＡ（１ｍｇ／ｍＬ）及び５００μＬのヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）を各管に添加し、暗所にて室温で３０分間インキュベートする。次に、細胞周期の期の各々における細胞の数の分布をフローサイトメトリーにより、ＦＣ５００型サイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ、フランス）を使用して決定する。
化合物１で処理したＨＣＴ１１６細胞のフローサイトメトリー解析は、化合物１がＧ２／Ｍ期に細胞分裂を阻止することを示した。この効果は、５ｎＭの濃度で使用した化合物１に、２４時間細胞を曝露した後に有意である（図１）。
【０１７６】
２．４．アポトーシス
化合物１がアポトーシスによる細胞死を誘発するのかどうかを明確にするために、化合物１の作用に２４時間曝露したＨＣＴ１１６細胞の培養物中で、カスパーゼ３及び７の細胞内酵素活性を評価した。
【０１７７】
アポトーシスは、「Ａｐｏ−ｏｎｅ均質カスパーゼ−３／７アッセイ」キット（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏ、ＷＩ、ＵＳＡ）を、製造元の推奨事項に従って使用して測定する。要約すると、細胞を９６ウェル培養プレートにて、ウェル当たり５０，０００細胞の割合で、１００μＬの培養培地に播種する。２４時間インキュベートした後、培地を、異なる濃度の化合物１又は０．１％のＤＭＳＯ（陰性対照）を含有する１００μＬの培養培地で置換する。２４時間処理した後、各ウェルに、カスパーゼ基質及び反応用緩衝剤を含有する１００μＬの試薬を添加する。１時間インキュベートした後、Ｖｉｃｔｏｒ型マイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を使用して、細胞により発光した蛍光を５２７ｎｍで測定する。
【０１７８】
図２に示す結果は、化合物１とともに異なる細胞をインキュベートすると、アポトーシスの強力な誘導につながることを示す。
【０１７９】
２．５．マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）上での血管の形成に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
化合物１が内皮細胞の空間的構成を毛細血管に類似の構造に分裂させるかどうかを決定するために、ヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、マトリゲル（商標）で培養後直ちに、又はヒト内皮細胞が血管を形成するのを可能にするために２４時間培養した後に、処理した。
【０１８０】
ＨＵＶＥＣ（臍帯に由来するヒト内皮細胞）をＥＧＭ２培養培地（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ、ドイツ）中で培養した。細胞を、５％ＣＯ２を含有する湿った雰囲気にて３７℃での培養の中に維持した。
【０１８１】
化合物１の抗−血管活性を評価するために、ＨＵＶＥＣを細胞外マトリックスの抽出物（マトリゲル（商標）、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅ  Ｐｏｎｔ−ｄｅ−Ｃｌａｉｘ、フランス）で事前に覆った９６ウェル培養プレートで培養した。その中でＨＵＶＥＣは自然に毛細血管を形成する。
【０１８２】
最初に、化合物１が毛細血管網の形成を阻害する能力を測定した。マトリゲル（商標）を９６ウェル培養プレートに７０μＬ／ウェルの割合で入れ、３７℃で４５分間インキュベートして、マトリゲル（商標）が重合するのを可能にする。異なる濃度の化合物１の非存在下又は存在下で、マトリゲル（商標）を含有するウェルの各々に、２０，０００のＨＵＶＥＣを、各濃度につき３ウェルの割合で播種する。３７℃で２時間、３時間及び５時間インキュベートした後、カメラを備えるＴＥ２０００型光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、フランス）を使用して、細胞を観測し、撮影する。
【０１８３】
並行して、マトリゲル（商標）を含有するウェルの各々に２０，０００のＨＵＶＥＣを播種した。１６時間インキュベートした後に毛細血管網がうまく形成されたとき、化合物１を異なる濃度で添加した。２時間、３時間及び５時間インキュベートした後に、生成物の効果を、光学顕微鏡を使用して観測した。
【０１８４】
１０ｎＭの用量（無毒性）で５時間処理した後、化合物１は、血管の数の極めて重要な減少を誘導することが観測され得る。これらの結果は、化合物１はまた、治療に有用な可能性のある抗−血管活性も有することを示している。
【０１８５】
２．６．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗原提示試験
マウス線維肉腫株ＭＣＡ２０５を、５％ＣＯ２下、３７℃にて、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び１％の非必須アミノ酸（ＭＥＭ非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ）で完全にしたＲＰＭＩ−１６４０の中で培養した。Ｂ３Ｚ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞ハイブリドーマを、５％ＣＯ２下、３７℃にて、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン、１％のペニシリン／ストレプトマイシン及び５０μＭのβ−メルカプトエタノールで完全にしたＲＰＭＩ−１６４０の中で培養した。マウス黒色腫株Ｂ１６Ｆ１０を、５％ＣＯ２下、３７℃にて、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭの中で培養した。
【０１８６】
トランスフェクションの前日に、ＭＣＡ２０５を６ウェルプレートに１．７．１０５細胞／ウェルの割合で移した。Ｂ１６Ｆ１０を６ウェルプレートに１．８．１０５細胞／ウェルの割合で移した。ｊｅｔＰＲＩＭＥ試薬を供給業者（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ）により支給された説明書に従って使用して、ＭＣＡ２０５に１μｇのプラスミド（ｐｃＤＮＡ３、又は抗原配列を発現している細胞の細胞表面でＢ３Ｚハイブリドーマによって認識されることが可能な当該抗原配列を表すグロビン−イントロンＳＬ８）をトランスフェクトした。ＧｅｎｅＪｕｉｃｅ試薬を供給業者（Ｎｏｖａｇｅｎ）により支給された説明書に従って使用して、Ｂ１６Ｆ１０に１μｇのプラスミド（ｐｃＤＮＡ３又はグロビン−イントロンＳＬ８）をトランスフェクトした。
【０１８７】
ＤＭＳＯに希釈した種々の化合物を、トランスフェクションの２４時間後に添加し、１８時間置いた。その後、トランスフェクトした５０，０００細胞（ＭＣＡ２０５又はＢ１６Ｆ１０）を、９６ウェルプレート中で１００，０００のＢ３Ｚ細胞の存在下で１８時間培養した。ペプチドＳＩＩＮＦＥＫＬを、対照として１μｇ／ウェルで添加した。１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、細胞を２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、次いで５０μＬの溶解バッファー（０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（Ｓｉｇｍａ）、９０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４及び８．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４の水溶液）に溶解した。３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、４５μＬの上清を白色不透明９６ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｑｕｅ−９６、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。１００μＬの顕色バッファー（ｒｅｖｅｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１．２ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．００１５％イゲパル（ＩＧＥＰＡＬ）（登録商標）ＣＡ−６３０及び４０μＭ  ４−メチルウンベリフェリルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＭＵＧ）のＰＢＳ溶液）を、各ウェルに添加し、光から保護して少なくとも３時間インキュベートした。Ｂ３Ｚのβ−ガラクトシダーゼ活性を、ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で蛍光により測定する。励起フィルターは３５５ｎｍに、蛍光フィルターは４６０ｎｍにプログラムする。
【０１８８】
ＭＣＡ２０５肉腫株の抗原提示の変動は、図４に、化合物１８（図４ａ）、２１（図４ｂ）及び１０（図４ｃ）の濃度の関数として表している。
【０１８９】
Ｂ１６Ｆ１０黒色腫株の抗原提示の変動は、図５に、化合物１８（図５ａ）、２１（図５ｂ）及び９（図５ｃ）の濃度の関数として表している。
【図１】
2021522244.tif 000044
【図２】
2021522244.tif 000045
【図３】
2021522244.tif 000046
【図４】
2021522244.tif 000047
【図５】
2021522244.tif 000048
【国際調査報告】
2021522244.tif 000049
2021522244.tif 000050