(57)【要約】  ビタミンＤ化合物の小児用および調節放出剤形、ならびにそれを製造および使用する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー組成物中に分散されたビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオールを含む、徐放性ビタミンＤ製剤。
【請求項２】
前記ポリマー組成物が、水不溶性かつ水透過性であるポリマーを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ポリマーが、メタクリル酸ポリマーを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記ポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
前記ポリマーが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースポリマーを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリ酢酸ビニルポリマーを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
前記ビタミンＤ化合物含有組成物が、放出制御膜とともに配置される、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記放出制御膜が、水溶性ポリマーを含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記放出制御膜が、水不溶性ポリマーと細孔形成剤との混合物を含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
前記水不溶性ポリマーが、細孔形成剤の量を超える量で存在する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記組成物が、球状化ペレットの形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤおよび／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
２５−ヒドロキシビタミンＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、球状化ペレット製剤。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、徐放性ポリマーを含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記徐放性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、エチルセルロース、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲの群から選択される１つ以上である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
希釈剤、吸収促進剤、および結合剤の群のうちの１つ以上から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１６および１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記希釈剤が、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、アモルファスシリカ、および塩化ナトリウム、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物の群のうちの１つ以上から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記希釈剤が、細孔形成剤である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記吸収促進剤が、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびポリグリコール化グリセリドの群のうちの１つ以上から選択される、請求項１８または１９に記載の製剤。
【請求項２２】
前記結合剤は、低粘度の親水性セルロースエーテル、ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの群のうちの１つ以上から選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記希釈剤が、球状化助剤、任意選択的にＭＣＣである、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記結合剤が、球状化助剤、任意選択的に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
粒子、顆粒、または球状化ペレットが、１．０％以下または１．０％未満の破砕性を特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記２５−ヒドロキシビタミンＤが、２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
脂肪酸グリセリド混合物中に分散されたビタミンＤ化合物を含む、徐放性ビタミンＤ製剤。
【請求項２８】
前記脂肪酸グリセリド混合物が、ベヘン酸グリセリルを含む、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
２５−ヒドロキシビタミンＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、徐放性ポリマーである、請求項２９に記載のナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３１】
前記賦形剤が、不溶性ポリマーおよび安定剤を含む、請求項２９に記載のナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３２】
前記不溶性ポリマーが、メタクリレートポリマーから選択される、請求項３１に記載のナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３３】
前記安定剤が、ポリビニルアルコールを含む、請求項３１または３２に記載のナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３４】
１００ｎｍ〜１０ミクロン、または９００ｎｍ〜１０ミクロンの範囲の平均粒径を特徴とする、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載のナノ／マイクロ粒子製剤。
【請求項３５】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤおよび／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３６】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
２５−ヒドロキシビタミンＤ、任意選択的にカルシフェジオール、および薬学的に許容される脂質を含む、脂質微粒子製剤。
【請求項３８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、室温で固体または半固体である脂質である、請求項３７に記載の脂質微粒子製剤。
【請求項３９】
２５−ヒドロキシビタミンＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、ノンパレルシード製剤。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、徐放性ポリマーコーティングを含む、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
コーティングされていない顆粒、粒子またはペレットを含む徐放性剤形であって、前記コーティングされていない顆粒、粒子またはペレットが、ビタミンＤ化合物および徐放剤を含む、徐放性剤形。
【請求項４２】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤから選択される、請求項４１に記載の徐放性剤形。
【請求項４３】
前記徐放剤が、水不溶性ポリマー成分からなる群から選択される、請求項４１または４２に記載の徐放性剤形。
【請求項４４】
前記水不溶性ポリマー成分が、ｐＨ非依存性の膨潤特性を備え、透過性および／または分散性である、請求項４３に記載の徐放性剤形。
【請求項４５】
前記ポリマー成分が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーから選択される、請求項４３に記載の徐放性剤形。
【請求項４６】
前記ポリマー成分が、エチルセルロースを含む、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の徐放性剤形。
【請求項４７】
前記ポリマー成分が、ＰＶＡとＰＶＰとのブレンドを含む、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の徐放性剤形。
【請求項４８】
親油性化合物をさらに含む、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の徐放性剤形。
【請求項４９】
球状化ペレットの形態である、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の徐放性剤形。
【請求項５０】
前記２５−ヒドロキシビタミンＤが、２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載の徐放性剤形。
【請求項５１】
２５−ヒドロキシビタミンＤ、任意選択的にカルシフェジオール、ならびに吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、および結合剤の群のうちの１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
前記吸収促進剤が、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびポリグリコール化グリセリドの群のうちの１つ以上から選択される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記球状化助剤が、クロスポビドン、カラギーナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β−ＣＤ、セルロース誘導体、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ポリプラスドンクロスポビドン、およびポリエチレンオキシドの群のうちの１つ以上から選択される、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記水不溶性ポリマーが、メタクリレートポリマー、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）、セルロース系ポリマー、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルピロリドンとブレンドしたポリ酢酸ビニルの群のうちの１つ以上から選択される、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
脂質放出調整剤、任意選択的に、パルミチン酸、獣脂酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上から選択される脂肪酸の１つ以上のモノ−、ジ−、およびトリ−アシルグリセロールをさらに含む、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記脂質放出調整剤が、パルミチン酸、ステアリン酸、およびベヘン酸のうちの１つ以上から選択される脂肪酸の１つ以上のモノ−、ジ−、およびトリ−アシルグリセロールから選択される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記脂質放出調整剤が、２〜６の範囲のＨＬＢを有する、請求項５５または５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
２５−ヒドロキシビタミンＤ、徐放剤、および界面活性剤を含む、噴霧凝固させた脂質ビタミンＤ製剤。
【請求項５９】
前記徐放剤が、パラフィン、モノステアリン酸グリセロール、グリセロールの脂肪酸エステル、ＰＥＧの脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステルとＰＥＧの脂肪酸エステルとのブレンド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルポリオキシグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシグリセリドとのブレンド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド、ジステアリン酸グリセリル、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ、ジベヘン酸グリセリル、およびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８の群のうちの１つ以上から選択される、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
前記界面活性剤が、ＰＥＧ、ＰＥＧ４０００、ＴｗｅｅｎおよびＴｗｅｅｎ  ８０の群のうちの１つ以上から選択される、請求項５８または５９に記載の製剤。
【請求項６１】
０．３０重量％未満の含水量（ＫＦ）を有する、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６２】
約０．０１〜約０．１重量％のカルシフェジオール、約４０重量％〜約６０重量％のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２徐放性ポリマー、約１重量％〜約５重量％のトリグリセリド、約３０重量％〜約５０重量％の微結晶性セルロース球状化助剤の混合物を含み、さらに任意選択的に約１重量％〜約２０重量％のエチルセルロースを含み、さらに任意選択的に約１重量％〜約１０重量％の追加の結合剤、任意選択的に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースを含む、押し出され、球状化された徐放性ビタミンＤ製剤であって、炭化水素ワックスおよび炭化水素油を含まない、製剤。
【請求項６３】
約０．０１〜約０．１重量％のカルシフェジオール、約１重量％〜約１０重量％のエチルセルロース徐放性ポリマー、約２０重量％〜約４０重量％充填剤、任意選択的にラクトース、約４０重量％〜約６０重量％の微結晶性セルロース球状化助剤、約１重量％〜約１５重量％のトリグリセリドの混合物を含み、さらに任意選択的に約１重量％〜約１０重量％のエチルセルロースを含み、さらに任意選択的に約１重量％〜約１５重量％の追加の結合剤、任意選択的にメチルセルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、押し出され、球状化された徐放性ビタミンＤ製剤であって、炭化水素ワックスおよび炭化水素油を含まない、製剤。
【請求項６４】
約５００ｎｍ〜約２．８ｍｍの範囲の粒径を有する、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６５】
約２５０ミクロン〜約２．８ｍｍの範囲の粒径を有する、請求項６４に記載の製剤。
【請求項６６】
約２５０ミクロン〜約２ｍｍの範囲の粒径を有する、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６７】
以下のインビトロ溶解放出プロファイル（ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）、７５ＲＰＭ、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物（ｐＨ６．８、３７±０．５℃）中０．５％ＳＤＳの媒体、体積５００ｍＬ）を特徴とする、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の製剤：
２時間で２０％未満、
４時間で３５％〜４５％、
６時間で５５％〜８０％、
８時間で６５％〜８５％、
１０時間で８５％〜少なくとも１００％、および
１２時間で９０％〜少なくとも１００％。
【請求項６８】
以下のインビトロ溶解放出プロファイル（ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）、７５ＲＰＭ、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物（ｐＨ６．８、３７±０．５℃）中０．５％ＳＤＳの媒体、体積５００ｍＬ）を特徴とする、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の製剤：
２時間で１４％〜１８％、
４時間で３６％〜４５％、
６時間で５５％〜６９％、
８時間で７４％〜８８％、
１０時間で８９％〜少なくとも１００％、および
１２時間で９７％〜少なくとも１００％。
【請求項６９】
前記製剤または剤形が、パラフィンを含む炭化水素ワックスを含まない、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の製剤、または請求項１〜６８のいずれか一項に記載の製剤を含む剤形。
【請求項７０】
前記製剤または剤形が、鉱油を含む炭化水素油を含まない、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の製剤、または請求項１〜６９のいずれか一項に記載の製剤を含む剤形。
【請求項７１】
６つの剤形の測定によって決定されるような、２、４、６、８、１０、および１２時間の時点で１５％未満のＲＳＤまたは１０％未満のＲＳＤのインビトロ溶解放出における剤形間の変動（ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）、７５ＲＰＭ、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中０．５％ＳＤＳの媒体（ｐＨ６．８、３７±０．５℃）、体積５００ｍＬ）を特徴とする、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の製剤を含む剤形の医薬品バッチ。
【請求項７２】
６つのバッチからの代表的な剤形の測定によって決定されるような、２、４、６、８、１０、および１２時間の時点で１５％未満のＲＳＤまたは１０％未満のＲＳＤのインビトロ溶解放出におけるバッチ間の変動（ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）、７５ＲＰＭ、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中０．５％ＳＤＳの媒体（ｐＨ６．８、３７±０．５℃）、体積５００ｍＬ）を特徴とする、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の製剤を含む剤形の医薬品バッチ。
【請求項７３】
請求項１〜７２のいずれか一項に記載の製剤を含む、経口剤形。
【請求項７４】
カプセルシェル、任意選択的にＨＰＭＣシェルまたは硬ゼラチンシェル内に配置された請求項１〜７３のいずれか一項に記載の製剤を含む、請求項７３に記載の経口剤形。
【請求項７５】
サシェ内に配置された請求項１〜７４のいずれか一項に記載の製剤を含む、請求項７３に記載の経口剤形。
【請求項７６】
ビタミンＤ応答性疾患または状態を治療するための薬物の製造のための、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の製剤または剤形の使用。
【請求項７７】
前記薬物は小児患者を治療するためのものである、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記薬物は高齢患者を治療するためのものである、請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
前記薬物が、前記製剤および基質を経口摂取する前に、前記製剤を基質の上に振りかけることを含む方法による投与のためのものである、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８０】
前記薬物が、前記製剤および懸濁基剤を経口摂取する前に、前記製剤を懸濁基剤中に分散させることを含む方法による投与のためのものである、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８１】
前記薬物が、慢性腎臓病に続発する副甲状腺機能亢進症を有する患者を治療する、請求項７６〜８０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８２】
徐放性ビタミンＤ化合物製剤のインビトロ放出プロファイルにおけるバッチ間の一貫性を改善するための方法であって、前記ビタミンＤ化合物を水不溶性ポリマー材料および任意選択的に１つ以上の追加の賦形剤と配合することを含む、方法。
【請求項８３】
前記配合することが、湿式造粒を含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記配合することが、押出球状化を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記水不溶性ポリマーが、メタクリル酸ポリマーおよびエチルセルロースの群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記１つ以上の追加の賦形剤が、希釈剤、吸収促進剤、および結合剤の群から選択される１つ以上を含む、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
徐放性医薬製剤、任意選択的に請求項１〜８６の製剤の請求項のいずれか一項に記載の製剤を製造する方法であって、ビタミンＤ化合物を水不溶性ポリマーおよび任意選択的に、希釈剤、吸収促進剤、および結合剤のうちの１つ以上から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とさらに配合することを含む、方法。
【請求項８８】
前記水不溶性ポリマー材料が、メタクリル酸ポリマーおよびエチルセルロースの群から選択される１つ以上のポリマーを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ビタミンＤ化合物および水不溶性ポリマーを、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、アモルファスシリカ、および塩化ナトリウム、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物の群のうちの１つ以上から選択される希釈剤と配合することを含む、請求項８７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ビタミンＤ化合物および水不溶性ポリマーを、細孔形成剤である希釈剤と配合することを含む、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ビタミンＤ化合物および水不溶性ポリマーを、トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびポリグリコール化グリセリドの群のうちの１つ以上から選択される吸収促進剤と配合することを含む、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記ビタミンＤ化合物および水不溶性ポリマーを、低粘度の親水性セルロースエーテル、ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、微結晶性セルロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの群のうちの１つ以上から選択される結合剤と配合することを含む、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記結合剤が、球状化助剤、任意選択的にＭＣＣである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記配合することが、湿式造粒を含む、請求項８５〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記配合することが、押出および球状化を含む、請求項８５〜９４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記製剤から炭化水素ワックス、任意選択的にパラフィンを取り除くことをさらに含む、請求項８２〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記製剤から炭化水素油、任意選択的に鉱油を取り除くことをさらに含む、請求項８２〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記球状化ペレットが、球状化マトリックスペレットである、請求項８５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記ビタミンＤ化合物、可溶化結合剤、および吸収促進剤の液体混合物を作製することと、混合しながら前記水不溶性ポリマー材料を含む乾燥組成物に前記液体混合物を塗布することと、を含む、請求項８３〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
実質的に本明細書に記載される製剤、剤形、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２５，９４０号の利益をここに主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、小児への使用に適した形態を含む、ビタミンＤ化合物、例えばカルシフェジオールの剤形、ならびにそれを製造および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の簡単な説明
ビタミンＤ化合物は、従来、即時放出製剤中で投与されてきた。より最近では、例えば、ワックスマトリックス型の、ビタミンＤ化合物のいくつかの調節放出剤形が記載されている。本開示は、徐放性調製物および小児患者集団における使用に適したものを含む、ビタミンＤ調製物に関する。いくつかの徐放性剤形を含む、活性型ビタミンＤ、その類似体、およびそのプロホルモンを送達するための製剤が開示されている。そのような製剤の１つは、ステージ３および４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者の二次性副甲状腺機能亢進症を治療するために承認されている製品であり、米国において商標名ＲＡＹＡＬＤＥＥ（登録商標）（カルシフェジオール）で販売されている。この薬物の処方情報は、ＲＡＹＡＬＤＥＥ（登録商標）の持続放出製剤が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3のワックスベースの徐放性製剤であることを示している。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書の開示の一態様は、ポリマー組成物中に分散されたビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオールを含むビタミンＤ製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤（extended release formulation）であり得る。
【０００５】
本明細書の開示の別の態様は、ポリマーネットワークに埋め込まれたビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオールを含むビタミンＤ製剤である。ポリマーは水不溶性であり得、任意選択的に膨潤性であり得る。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【０００６】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、および薬学的に許容される賦形剤を含む球状化ペレット製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【０００７】
本明細書の開示の別の態様は、脂肪酸グリセリド混合物中に分散されたビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオールを含むビタミンＤ製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【０００８】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、および薬学的に許容される賦形剤を含むナノ／マイクロ粒子製剤である。実施形態において、ナノ／マイクロ粒子製剤は、例えば、賦形剤として徐放性ポリマーを使用することにより、ビタミンＤ化合物の徐放を提供することができる。
【０００９】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、および薬学的に許容される脂質を含む脂質微粒子製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【００１０】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、および薬学的に許容される賦形剤を含むノンパレルシード製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。実施形態において、賦形剤は、徐放性ポリマーコーティングを含むことができる。
【００１１】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、ならびに吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、および結合剤の群のうちの１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【００１２】
本明細書の開示の別の態様は、ビタミンＤ化合物、任意選択的に２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール、徐放剤、および界面活性剤を含む噴霧凝固させた脂質ビタミンＤ製剤である。実施形態において、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。
【００１３】
本明細書の開示の別の態様は、本明細書の開示による製剤を含み、インビトロ溶解放出における剤形間の変動が少ないことをさらに特徴とする剤形の医薬バッチである。実施形態において、剤形は、例えば経口使用のための、徐放性剤形であり得る。
【００１４】
本明細書の開示の別の態様は、本明細書の開示による製剤を含み、インビトロ溶解放出におけるバッチ間の変動が少ないことをさらに特徴とする剤形の医薬バッチである。実施形態において、剤形は、例えば経口使用のための、徐放性剤形であり得る。
【００１５】
本明細書の開示の別の態様は、医薬製剤および剤形を製造する方法である。実施形態において、この方法は、ビタミンＤ化合物を水不溶性ポリマーと、また任意選択的に、１つ以上の希釈剤、吸収促進剤、および結合剤から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とさらに配合することを含む、徐放性医薬製剤を製造する方法であり得る。
【００１６】
本明細書の開示の別の態様は、徐放性ビタミンＤ化合物製剤のインビトロ放出プロファイルにおけるバッチ間の一貫性を改善するための方法であり、この方法は、ビタミンＤ化合物を水不溶性ポリマー材料と、また任意選択的に１つ以上の追加の賦形剤と配合することを含む。
【００１７】
本明細書の開示の別の態様は、本明細書の開示による製剤または剤形を、それを必要とする患者に投与することを含む、ビタミンＤ応答性の疾患または状態を治療する方法である。
【００１８】
本明細書に記載の組成物および方法について、任意選択の特色は、構成成分、その組成範囲、代替物、条件、およびステップを含むがこれらに限定されず、本明細書で提供される様々な態様、実施形態、および実施例から選択されることが考慮される。
【００１９】
さらなる態様および利点は、図面と併せて以下の詳細な説明を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。組成物および方法は、種々の形態の実施形態の影響を受けるが、以下の説明は、本開示が例示であるという理解の下に特定の実施形態を含むものであり、本発明が本明細書に記載される特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。
【００２０】
本発明の理解をさらに促進するために、４つの図面が本明細書に添付されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ワックスマトリックスベースの軟カプセル製剤の溶解放出プロファイルと比較した、本明細書の開示によるカルシフェジオールを充填したＥｕｄｒａｇｉｔベースのペレットの溶解放出プロファイルを示す。
【図２】ワックスマトリックスベースの軟カプセル製剤の溶解放出プロファイルと比較した、本明細書の開示によるカルシフェジオールを充填したエチルセルロース（ＥＣ）ベースのペレットの溶解放出プロファイルを示す。
【図３】ワックスマトリックスベースの軟カプセル製剤の溶解放出プロファイルと比較した、本明細書の開示によるカルシフェジオールを含む噴霧乾燥ナノ／マイクロ粒子製剤の溶解放出プロファイルを示す。
【図４】ワックスマトリックスベースの軟カプセル製剤の溶解放出プロファイルと比較した、本明細書の開示によるカルシフェジオールを含む噴霧凝固させた脂質ベースの製剤の溶解放出プロファイルを示す。
【図５】実施例３に記載の軟カプセルワックスベースのカルシフェジオール製剤およびナノ／マイクロ粒子製剤の溶解放出プロファイルを示す。
【図６】本明細書の開示によるＥｕｄｒａｇｉｔベースのペレット製剤の比較バッチの溶解放出プロファイルを示しており、バッチ間の一貫性を示している。
【図７】本明細書の開示によるＥｕｄｒａｇｉｔベースのペレット製剤の比較バッチの溶解放出プロファイルを示しており、バッチ間の一貫性を示している。
【図８】本明細書の開示によるＥｕｄｒａｇｉｔベースのペレット製剤の比較バッチの溶解放出プロファイルを示しており、バッチ間の一貫性を示している。
【図９】実施例１、２、および７に従ってミニブタで試験された徐放性製剤のベースラインおよび用量補正された平均血清カルシフェジオール濃度−時間プロファイルを示す。
【図１０】実施例９に従ってヒトで試験された徐放性製剤のベースライン補正された血清カシフェジオール濃度−時間プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
徐放性製剤等のカルシフェジオールを含むビタミンＤ化合物のより安全な送達のための改善された製剤、および小児患者への送達に適した同様に改善された製剤が必要である。本発明の実施形態は、これらの必要性を満たし、一連の徐放性剤形ならびにそのような製剤および剤形を製造するための改善されたプロセスを提供することができる。これらの製剤は、商業的に承認されたワックスベースのシステムと生物学的に同等にすることができるが、別個のインビトロ徐放性溶解プロファイルおよびインビボバイオアベイラビリティを提供するのにも適している。それらは、小児患者集団と成人患者集団の両方に適したものにすることができ、例えば、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤのレベルを上昇させるために使用することができ、したがって、ビタミンＤ欠乏症、ならびに腎疾患および状態を含む他の障害を治療することができる。
【００２３】
小児用２５−ヒドロキシビタミンＤ製剤を開発する必要性から、飲み込みやすい口当たりの良い、生物学的に利用可能な徐放性経口剤形を実現するためのいくつかの異なる戦略を検討する開発努力がなされた。これらの戦略には、コーティングの有無にかかわらず押出−球状化技術を使用して製造されたペレット、流動床（Ｗｕｒｓｔｅｒ）技術を使用してノンパレルシード等の不活性シードをコーティングすること、ナノ／マイクロ粒子技術、および噴霧凝固／噴霧急冷／噴霧冷却技術による脂質微粒子が含まれていた。
【００２４】
年齢に適した徐放性経口製剤を製造する取り組みは、いくつかの驚くべき予想外の結果をもたらした。例えば、ワックスベースの混合物の噴霧凝固を伴ういくつかの試みによって徐放性溶解放出プロファイルがもたらされたが、いずれも以前のワックスベースのマトリックス製剤の標的溶解放出プロファイルに十分に匹敵するものではなかった。代わりに、押出および球状化技術を使用した水性ベースのポリマーペレット製剤が、改善された２５−ヒドロキシビタミンＤ徐放性製剤をもたらした。そのような製剤は、小児への使用に必要な全ての基準を満たし、さらに、インビトロ溶解データに基づくと、成人への使用にも適していた。実施形態において、水性ベースのポリマーペレット製剤は、生物学的に同等の生成物を得るためのコーティングの必要性を排除し、単位用量ごとおよびバッチごとに、一貫性および再現性のある特性、ならびに一貫性および再現性のあるインビトロ放出プロファイルを提供し得る。
【００２５】
本明細書に開示および記載されているのは、その治療を必要とする小児患者への送達に適した製剤を含む、徐放性ビタミンＤ製剤である。そのような製剤はまた、例えば、ビタミンＤ欠乏症、またＣＫＤならびに他のビタミンＤ関連疾患および状態における二次性副甲状腺機能亢進症のために、その治療を必要とする成人の治療においても有用であり得る。本明細書に記載の製剤および製剤戦略を用いて、商業的に承認されたカルシフェジオール徐放性製剤と生物学的に同等であるが、小児患者に送達可能な形態である製剤を提供することができる。そのような形態は、従来のカプセル、「開けやすい」カプセル、または内容物全体を少量の液体中にもしくは少量の柔らかい食品上に空けることによって投与することができるサシェを包含する。小児患者のための複数の適切な製剤を開発することに加えて、本発明はまた、単位用量間およびバッチ間の溶解プロファイルの変動性を改善するためのプロセス、ならびにより一貫したインビトロおよびインビボ溶解放出プロファイルを有するそのような改善された製剤をもたらした。
【００２６】
一態様において、徐放性製剤は、ビタミンＤ化合物および徐放性成分を含む。別の態様において、そのような徐放性製剤は、球状化ペレットまたは多粒子の形態である。一態様において、製剤は、ポリマーおよび／または脂質成分から選択される徐放性成分を含む球状化ペレットを含む。ポリマーは、水不溶性ポリマーから選択され、任意選択的に水溶性ポリマーを含むことができる。カルシフェジオール等の活性物質は、インビボでの徐放のためにポリマーネットワークに埋め込むことができる。別の態様において、製剤は、例えば、エマルジョンとそれに続く噴霧乾燥／凍結乾燥、例えば本明細書に記載のエマルジョン−拡散−噴霧／乾燥凍結乾燥技術によって製造される、ナノ／マイクロ粒子製剤であり得る。別の態様において、製剤は、例えば噴霧凝固によって製造される、粉末製剤であり得る。別の態様において、製剤は、徐放性コーティングシードであり得る。別の態様において、製剤は、活性物質含有顆粒であり得る。
【００２７】
本明細書の開示による製剤および／または剤形は、ワックスを含まなくてもよい。実施形態において、製剤および／または剤形は、炭化水素ワックスを含まなくてもよい。実施形態において、製剤および／または剤形は、パラフィンを含まなくてもよい。本明細書の開示による製剤および／または剤形は、炭化水素油を含まなくてもよい。実施形態において、製剤および／または剤形は、鉱油を含まなくてもよい。別の態様において、剤形はカプセルシェルを含まなくてもよい。実施形態において、剤形は、軟カプセルシェルを含まなくてもよい。例えば、本明細書の開示による製剤および／または剤形は、炭化水素ワックスおよび炭化水素油を含まなくてもよい。
【００２８】
米国特許第８，２０７，１４９号および第８，３６１，４８８号は、以前のワックスベースの製剤が、消化（ＧＩ）管においてカルシフェジオールに放出可能に結合し、制御可能に放出する固体または半固体のワックス状医薬製剤を提供したと記載している。製剤は、ワックス状の制御放出担体剤、脂質剤、油性ビヒクル、および室温で固体または半固体であり、体温で半固体または液体である製剤を提供するカルシフェジオール化合物を含む。米国特許第９，８６１，６４４号は、治療薬として適しており、長い有効期間を有するワックスベースの製剤について記載している。これらの特許は、脂質剤が対象の消化管でカルシフェジオールを放出し、特定の操作理論に拘束されることを意図することなく、脂質剤が、胃腸液中で油性ビヒクルのマイクロエマルジョンを作製すること；製剤が胃および／または腸の粘膜層と相互作用するように、例えば生体接着特性によって長期胃内滞留を提供すること；ならびにカルシフェジオール化合物の吸収を増強すること等の、１つ以上の好ましい機能を果たすことができると記載している。
【００２９】
硬質パラフィンワックスは、制御放出剤として作用し、体温で固体から半固体の脂質系を生成し、侵食の過程で活性成分を徐々に放出する製剤を生成する。このワックスは速度制御剤として作用し、主に機械的侵食機構に関与する。胃腸媒体はワックスに浸透し、カルシフェジオールの緩徐な放出を促進する。鉱油は、石油から得られる精製された液体の飽和脂肪族炭化水素と環状炭化水素との混合物である。鉱油は、以前の製剤のビヒクルとして使用されており、カルシフェジオールの吸収にも影響を与える可能性がある。以前の製剤中のヒプロメロースは、静置／安定時にカルシフェジオールの放出を安定させるのに役立つ放出安定剤として作用する。ヒプロメロースは、製品の意図された有効期間にわたって、以前のワックス製剤の放出特性を安定させる。モノステアリン酸グリセロール４０・５５（タイプＩ）は、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）と混合ミセルを形成する両親媒性界面活性剤である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅは、極性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と無極性植物油または脂肪酸とのエステル化反応によって形成される。Ｇｅｌｕｃｉｒｅの主な脂肪酸は、それらのグレードに応じて、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸である。これらは、非イオン性、水溶性、または水分散性の純粋な界面活性剤であり、ビタミンＤ化合物（例えばカルシフェジオール）等の疎水性ＡＰＩを可溶化して、経口バイオアベイラビリティを高める。Ｇｅｌｕｃｉｒｅは、インビトロおよびインビボの両方でＡＰＩ（例えばカルシフェジオール）の溶解性および湿潤性を高める独自の界面活性剤特性を有する。改善されたインビボ薬物溶解性は、吸収を促進し、それによりバイオアベイラビリティを促進する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅは乳化／可溶化剤として作用し、乳化および可溶化機構によって不溶性カルシフェジオールの溶解を促進し、それによってカルシフェジオールのバイオアベイラビリティを高める。これらの脂質剤はまた、胃腸液中で油性ビヒクルのマイクロエマルジョンを作製すること；製剤が胃および／または腸の粘膜層と相互作用するように、例えば生体接着特性によって長期胃内滞留を提供すること；ならびにカルシフェジオール化合物の吸収を増強すること等の、１つ以上の好ましい機能を果たす。ワックス製剤は、ワックス状組成物の機械的侵食および／または漸進的な崩壊を通じて徐々に放出される。ワックス、および乳化剤は、吸収を助ける可能性があり、またカルシフェジオールに生体接着性を提供する可能性がある。これは、消化管でのカルシフェジオールの滞留を強化し、より長期的かつ体系的な様式で吸収されるようにし、バイオ医薬品パラメータを強化する。
【００３０】
本明細書に記載の不溶性ポリマーベースの製剤（そのペレットバージョンを含む）は、拡散および／または侵食機構を介して活性物質を放出する。カルシフェジオール等の活性剤（複数可）は、ポリマーネットワークに埋め込むことができる。製剤（例えばペレット）の表面は、胃腸媒体が浸透する毛細管を形成し、ペレット（複数可）または他の種類の投与量のポリマーネットワークを介した拡散により活性物質の緩徐な放出を促進する。これらの製剤において、中鎖トリグリセリド（例えばＭｉｇｌｙｏｌ）は、例えばカルシフェジオールの溶解性を高める可溶化剤として作用する。特別に選択された追加の成分がない場合、以前のワックスベースの製剤の場合のように、マイクロエマルジョンおよび生体接着機構は存在しない。ワックスとポリマーの崩壊の程度および動態も、これら２つの異なる製剤で変化する可能性がある。
【００３１】
製剤および剤形、ならびにそれらの関連する製造方法は、別に記載しない限り、以下にさらに記載される（図面に示されるものを含む）１つ以上の追加の任意選択的な要素、特徴、およびステップのいずれかの組み合わせを含む、実施形態を含むことが企図される。
【００３２】
人体で実施される方法の特許取得を禁止する管轄では、ヒト対象に組成物を「投与する」という意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する規制物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な対象を定義する法律または規則に準拠する最広義の合理的解釈が意図される。人体で実施される方法の特許取得を禁止しない管轄では、組成物の「投与」には、人体で実施される方法のみならず、前述の行為も含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、または特徴が包まれる可能性があることを示す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、重量％という用語は、記載されるものの総重量に基づく、例えば、デフォルトで、ビタミンＤ含有領域の総重量に基づく、または製剤の総重量に基づく重量部を指し、該当する場合、文脈により、または明示的に記載される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「制御放出」および「調節放出」という用語は互換的に使用され、即時放出から逸脱する方法でのビタミンＤ化合物の放出を指す。本明細書で使用される場合、「徐放」、「持続放出」、および「長期放出」という用語は互換的に使用され、同等の即時放出製剤よりも長期間にわたるビタミンＤ化合物の放出を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「２５−ヒドロキシビタミンＤ」という用語は、２５−ヒドロキシビタミンＤ２、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ４、２５−ヒドロキシビタミンＤ５、２５−ヒドロキシビタミンＤ７、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上を指す。本明細書に記載の任意の実施形態において、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ２、または２５−ヒドロキシビタミンＤ３と２５−ヒドロキシビタミンＤ２との組み合わせからなるか、またはそれらを含むことができることが特に企図される。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態において、２５−ヒドロキシビタミンＤは、２５−ヒドロキシビタミンＤ３からなるか、またはそれを含むことができることが具体的に企図される。血清総２５−ヒドロキシビタミンＤは、特定の２５−ヒドロキシビタミンＤ形態に言及しない限り、アッセイによって測定されるそのような全ての２５−ヒドロキシビタミンＤ形態の合計を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」という用語は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ４、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ５、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ７、およびそれらの組み合わせのうちの１つ以上を指す。例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２と１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３との組み合わせを含むことができる。本明細書に記載の任意の実施形態において、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２との組み合わせからなるか、またはそれらを含むことができることが特に企図される。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態において、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、１，２５−ヒドロキシビタミンＤ２からなるか、またはそれを含むことができることが特に企図される。特定の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ形態に言及しない限り、血清総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、アッセイによるそのような全ての１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ形態の合計を指すと理解されたい。
【００３８】
ビタミンＤ化合物は、天然であろうと合成であろうと、任意の所望のビタミンＤ化合物のうちの１つ以上を含むことができる。ある種の実施形態において、ビタミンＤ化合物は、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、または２５−ヒドロキシビタミンＤ４のうちの１つ以上を含むであろう。他の実施形態において、ビタミンＤ化合物は、活性型ビタミンＤ化合物または類似体、例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２（ドキセルカルシフェロール）、パリカルシトール、２２−オキサカルシトリオール、ジヒドロタキステロール、または２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコールシトリオール（ファレカルシトリオール）を含み得る。
【００３９】
ビタミンＤ化合物は、以下に記載されるように、（例えば、溶解、混合、エマルジョン、またはそれらの任意の組み合わせを介して）１つ以上の賦形剤と配合されて、ビタミンＤ製剤を形成する。
【００４０】
本開示による製剤中のビタミンＤ化合物の濃度は、任意の適切な量であり得る。例えば、本開示による製剤の実施形態（例えば、徐放性リザーバーとして水不溶性ポリマーを含むもの）において、カルシフェジオールの濃度は、約０．０１重量％〜約１重量％、または約０．０１重量％〜約０．６重量％、または約０．０１重量％〜約０．３重量％、または約０．０３重量％〜約０．０９重量％の範囲であり、例えば、０．０３重量％、または０．０６重量％、または約０．０９重量％である。
【００４１】
一態様において、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーを含むポリ（メタ）アクリレートポリマーが、水不溶性で膨潤性のポリマー成分として企図される。これらのポリマーは、徐放性プロファイルを作成する徐放性賦形剤として機能する。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーを介した薬物放出には、２つの主要な機構が考えられる：侵食または拡散によって薬物放出を発生させることが可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のエステルから誘導されたコポリマーであり、その物理化学的特性は、任意選択的に官能基によって影響を受ける。それらは、大抵、水性分散液、有機溶液、顆粒、および粉末等の異なる物理的形態で入手可能である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（ＣＡＳ番号３３４３４−２４−１）は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および第４級アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸エステルのカチオン性コポリマーである。コポリマーは水不溶性であるが、ポリマーを水に対して透過性にするための塩として存在するアンモニウム基を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは、比較的少ないアンモニウム基を有し、透過性が低い（ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１）のに対し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬは比較的多くのアンモニウム基を有し、透過性が高い（ポリ（アクリル酸エチル、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２）。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＲＬは、水中でｐＨに依存しない膨潤を示す。製剤中のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとＲＬの比は、所望の放出プロファイルを達成するように調整することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＲＬの粉末形態を使用することができ、代替の粒状形態では、水性分散液、および有機溶液（例えば、アセトンおよび／またはアルコール中の）が利用可能である。他の適切なポリ（メタ）アクリレートポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ（ＣＡＳ番号９０１０−８８−２）が含まれ、これらは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレート（ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１）に基づく中性エステルコポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭも水に対して透過性であり、水中でｐＨに依存しない膨潤を示す。本開示による押出−球状化型製剤の実施形態において、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ＰＯの量は、例えば、約２０重量％〜約８０重量％の範囲、または少なくとも７０重量％である。一実施形態において、重量パーセントは、製剤中の４０重量％〜６０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ＰＯの範囲にある。そのような成分は、好ましくは、顆粒を形成する水性の押出し可能な湿塊において使用され、その後、球状化されてペレットを形成する。
【００４２】
別の態様において、ＥＣポリマーが、膨潤不可能で水不溶性のポリマー材料として企図される。これらのポリマーはまた、放出を遅らせるか、または標的の徐放性プロファイルの複製または独自の徐放性プロファイルの作成を容易にする徐放性成分として機能する。ＥＣポリマーを介した薬物放出には、拡散（濃度依存）および侵食という２つの主要な機構が考えられる。ＥＣはセルロースの誘導体であり、繰り返し無水グルコース単位のヒドロキシル基の一部がエチルエーテル基に修飾されている。ＥＣの物理特性および薬物放出特性は、その分子量（例えば、その粘度によって間接的に指定される）、その置換度（エトキシル含有量）、および粒径によって影響を受ける可能性がある。たとえば、ＥＣは、Ｋ、Ｎ、Ｔタイプと呼ばれる３つのクラスのエトキシル含有量で市販されており、それぞれ４４％〜４７．９％、４８％〜４９．５％、４９．６％〜５１．０％のエトキシル含有量が含まれる。あるいは、それらは、４５．０％〜４７．０％のエチルオキシル含有量を有するいわゆる「中」グレードで入手可能である。ある種の実施形態において、ＥＣは、約４８％〜約４９．５％の範囲のエトキシル含有量を有するであろう。ＥＣ粘度は、８０％トルエンと２０％エタノールからなる溶媒中の２５℃での５％溶液として測定される。本明細書に記載の組成物に使用するためのＥＣの粘度は、例えば、約３ｃＰ〜約５０ｃＰ、または約３ｃＰ〜約２２ｃＰ、または約３ｃＰ、約１５．４ｃＰ、または約６ｃＰ〜約１５．４ｃＰ、または約６ｃＰ〜約１１ｃＰ、または約９ｃＰ〜約１５．４ｃＰ、または約９ｃＰ〜約１１ｃＰの範囲であり得る。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物に使用するためのＥＣの粘度は、例えば、約１８ｃＰ〜約１１０ｃＰ、または１８ｃＰ〜２２ｃＰ、または４１ｃＰから４９ｃＰ、または９０ｃＰ〜１１０ｃＰ、または１８ｃＰ〜４９ｃＰ、または４１ｃＰ〜１１０ｃＰの範囲であり得る。一般に、粒径が小さいほど、より効率的に固化して放出速度が遅くなるが、多孔性調整剤はこの影響を相殺できる。粒径は特に限定されないが、ある種類の実施形態では、４０ミクロンを超える、または約４０ミクロン〜約５００ミクロン、または約２５０〜５００ミクロン、または約１００ミクロン〜約４００ミクロン、または約２００ミクロン〜約３００ミクロンの範囲の平均粒径を使用することが企図される。任意選択的に、粒径は、１００ミクロンを超える、または１４０ミクロンを超える、または１５０ミクロンを超える粒子を含むことができる。例えば、ＥＣは、９〜１１ｃＰの範囲の粘度、約４８％〜４９．５％のエトキシル含有量、および約２５０〜約５００ミクロンの範囲の粒径によって特徴付けることができる。適切なＥＣは、Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０  Ｐｒｅｍｉｕｍの商品名で市販されている。他の実施形態において、エチルセルロースは、最大１５０ミクロン、または１４０ミクロン、または１００ミクロンによって特徴付けられる粒径を有することができる。任意選択的に、最小粒径は３ミクロン、５ミクロン、または３０ミクロンであり得る。追加の実施形態において、エチルセルロースは、５〜１５ミクロン、または３〜５ミクロン、または３０〜６０ミクロンの範囲の平均粒径によって特徴付けることができる。エチルセルロース製品は、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌからＥｔｈｏｃｅｌという商標名で入手可能であり、グレードは、例えば、４プレミアム、７プレミアム、７  ＦＰプレミアム、１０プレミアム、１０  ＦＰプレミアム、２０プレミアム、４５プレミアム、１００プレミアム、および１００ＦＰプレミアムと表される。本開示による一実施形態において、ＥＣの量は、例えば、約５重量％〜約６０重量％の範囲である。本開示による押出−球状化型製剤の実施形態において、ＥＣの量は、例えば、約５重量％〜約６０重量％の範囲である。他の企図される範囲には、約１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約１０重量％、または約２重量％〜約１０重量％が含まれる。これらまたは他のＥＣベースの製剤は、約２０重量％〜５０重量％の重量パーセントのラクトース一水和物を含むことができる。そのような成分は、顆粒を形成する水性の押出し可能な湿塊において使用することができ、その後、球状化されてペレットを形成する。
【００４３】
別の態様において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）ポリマーが、水不溶性ポリマー材料として企図される。Ｌ−ＨＰＣは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、ヒドロキシプロピル基のごく一部がグルコース単位のヒドロキシル基で置換されている。ヒドロキシプロピルセルロース（約３のモル置換度を有する）は水とアルコールの両方に可溶であるが、Ｌ−ＨＰＣ（約０．２〜０．４のモル置換度が）は水中のみで膨潤し、不溶性である。あるいは、置換度は、ポリマー中のヒドロキシプロピル含有量によって特徴付けることができる。例えば、ヒドロキシプロピル含有量は、約５％〜約１５％、または約８％〜約１４％、または約１０％〜１２％の範囲、または１１％であり得る。ＥＣと同様に、粒径は特に限定的ではないが、例えば、１０ミクロン〜６０ミクロン、または１０ミクロン〜４５ミクロン、または１０ミクロン〜３０ミクロン、または１５ミクロン〜２５ミクロン、または２０ミクロンの平均粒径が企図される。別の態様において、粒径Ｄ９０値は、約５０ミクロン〜約２００ミクロン、または約５０ミクロン〜約１３５ミクロン、または約５０ミクロン〜約１２５ミクロン、または約５０ミクロン〜約１００ミクロン、または約６０ミクロン〜約８０ミクロンの範囲、または約７０ミクロン、または１００ミクロン未満であり得る。例えば、Ｌ−ＨＰＣは、約１１％のヒドロキシプロピル含有量、約２０ミクロンの平均粒径、および約７０ミクロンの粒径Ｄ９０を有することができる。適切なＬ−ＨＰＣは、Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３１の商品名で市販されている。
【００４４】
別の態様において、ポリ酢酸ビニルポリマー（ＰＶＡ、ＣＡＳ番号９００３−２０−７）が、水不溶性ポリマー材料として企図される。このポリマーはまた、顆粒を形成し、球状化ペレットを形成するために使用することができる水性の押出し可能な湿塊中の徐放性成分として使用される。ある種の実施形態において、不溶性ポリ酢酸ビニルは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ＣＡＳ番号９００３〜３９−８）とブレンドされ、例えば、そのようなブレンドは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲの商品名で市販されている。例えば、水溶性ＰＶＰでは、ＰＶＰが組成物から浸出され、ＰＶＡ成分に細孔が残る。例えば、ＰＶＰは、約２０ｃＰ〜約４０ｃＰ、または約２５ｃＰ〜約３５ｃＰの範囲で、２５℃で１％の溶液粘度によって特徴付けることができる。あるいは、ＰＶＰは、約７，０００〜約１００，０００、または約２５，０００〜約６０，０００、または約４０，０００〜約５５，０００の範囲の重量平均分子量（例えば、光散乱測定による）を有することができる。ＰＶＡ対ＰＶＰの比は、放出特性に影響を与えるように調整することができる。例えば、ＰＶＡ対ＰＶＰの比は、約１０：１〜約１：１０、または約１０：１〜約１：１、または約１０：１〜約２：１、または約８：１〜約２：１、または約６：１〜約２：１、または約５：１〜約３：１の範囲、例えば約４：１であり得る。粒径は特に限定的ではないが、約５０ミクロン〜約２５０ミクロンの範囲の平均粒径が、ある種の実施形態について企図される。任意選択的に、ＰＶＡ／ＰＶＰブレンドは、安定剤として、例えばＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＳＲの形態で、少量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、例えば、０．８重量％）およびコロイド状シリカ（例えば、０．２重量％）を含むことができる。
【００４５】
不溶性ポリマーベースの製剤からの薬物放出は、侵食、および溶出溶媒中におけるポリマー製剤のチャネルまたは毛細管を介した濃度依存拡散機構（Ｆｉｃｋｉａｎまたは非Ｆｉｃｋｉａｎ）の両方によって制御される（例えば、チャネル／細孔形成剤（例えば、ＥＣを含むラクトースおよびＥｕｄｒａｇｉｔポリマーを含む親水性ＨＰＭＣ）。放出機構の一部として影響を及ぼす様々なプロセスが存在する：ポリマー製剤を媒体で湿潤させる；ポリマー製剤への媒体の浸透；賦形剤の相転移；薬物および賦形剤の溶解；ならびに剤形からの薬物および／または賦形剤の拡散。場合によっては、これらの不溶性ポリマーの製剤は、理想的には薬物放出プロセス中に無傷のままである。しかしながら、媒体がペレットに浸透するため、医薬品活性成分（ＡＰＩ）分子がポリマーネットワークを介して拡散することができる。膨潤性ポリマーの場合、ポリマー製剤の寸法も溶解時間とともに増加するが、非膨潤性ポリマーの場合は一般に同じままである。ポリマー製剤形態の寸法、ポリマー製剤中の薬物の分布、およびポリマー製剤の含有量および特性（湿潤性および溶解性等）は、薬物放出を支配するプロセスに影響を与える重要なパラメータである。わずかに難溶性の活性成分（例えばカルシフェジオール）は、溶解速度が遅いため、放出を遅延させる。
【００４６】
さらに別の態様において、ベヘン酸グリセリル等の添加剤を徐放剤として使用することができる。そのような化合物は、増粘剤またはゲル化剤として使用され、徐放剤として適切であり、例えば、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ）を含む。それは、湿式造粒水性ブレンドにおいて５重量％〜２５重量％、または５重量％〜４０重量％の間の重量パーセントで添加することができる。例えば、ベヘン酸グリセリルが主要なまたは唯一の徐放剤である場合、より高い濃度が特に企図される。
【００４７】
押出および球状化技術を使用するポリマーベースのペレット製剤は、改善された２５−ヒドロキシビタミンＤ徐放性製剤を提供することが本発明者らによって示された。そのような製剤は、小児への使用に必要な全ての基準を満たしていたが、さらに、インビトロ溶解データに基づくと、成人用への使用にも適している。押出−球状化プロセスの実施形態は、他のプロセスに勝る１つ以上の利点を提供することができる。（１）コーティングされたビーズまたはペレットの製造と比較してより費用効率が高い。（２）コーティングのステップを必要とせずに、承認された徐放性カルシフェジオールカプセルと生物学的に同等の製剤を提供することができる。（３）単位用量ごとに一貫性および再現性のある特性を有する製剤を提供する。（４）単位用量ごとおよび／またはバッチごとに一貫性および再現性のあるインビトロ放出プロファイルを有する製剤を提供する（例えば、約１６未満、約１０以下、または約８以下、または約７以下、または約６以下、または約５以下の、２、４、６、１０、および１２時間の溶解時点に６つのサンプルサイズの分析から測定された剤形間のＲＳＤ）。
【００４８】
例えば、製剤は、承認された徐放性カルシフェジオール製品の絶食状態での経口投与後の平均ＡＵＣ0-infの８０％〜１２５％である絶食状態のヒトへの経口投与後の平均ＡＵＣ0-infを提供することにより、承認された徐放性カルシフェジオール（例えばＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標））と生物学的に同等であることができる。別の実施形態において、製剤は、承認された徐放性カルシフェジオール製品の絶食状態での経口投与後の平均ＡＵＣ0-infの８０％〜１２０％である絶食状態のヒトへの経口投与後の平均ＡＵＣ0-infを提供することにより、承認された徐放性カルシフェジオールと生物学的に同等であることができる。別の態様において、製剤は、承認された徐放性カルシフェジオール製品の絶食状態での経口投与後のＣｍａｘの８０％〜１２５％である絶食状態のヒトへの経口投与後の平均Ｃｍａｘを提供することにより、承認された徐放性カルシフェジオールと生物学的に同等であることができる。別の実施形態において、製剤は、承認された徐放性カルシフェジオール製品の絶食状態での経口投与後のＣｍａｘの８０％〜１２０％である絶食状態のヒトへの経口投与後の平均Ｃｍａｘを提供することにより、承認された徐放性カルシフェジオールと生物学的に同等であることができる。一態様において、絶食状態は、少なくとも１０時間絶食することによって定義することができる。
【００４９】
例えば、本明細書の開示による製剤は、絶食状態の健康な成人に９００μｇの単回投与を行い、６５０時間の期間にわたって測定した場合に、以下の表１に記載される１つ以上の値の８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％以内の平均ベースライン調整値を提供するように製剤化することができる。
【表１】
2021535155.tif 000002
【００５０】
別の態様において、本明細書の開示による製剤は、絶食状態の健康な成人に３０μｇの用量で投与し、６５０時間にわたって測定した場合に、以下の表２に記載される１つ以上の値の８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％以内の平均ベースライン調整値を提供するように製剤化することができる。
【表２】
2021535155.tif 000003
【００５１】
別の態様において、本明細書の開示による製剤は、表に記載されている投与量に従って絶食状態のステージ３またはステージ４のＣＫＤ患者に投与し、投与開始後６週間の期間後に測定した場合に、以下の表３に記載される１つ以上の値の８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％以内の平均ベースライン調整値を提供するように製剤化することができる。
【表３】
2021535155.tif 000004
【００５２】
本明細書に記載の水性ベースの湿式造粒プロセスから生成されるそのような球状化ペレットはまた、吸収促進剤、希釈剤および球状化助剤、細孔形成剤、結合剤、追加の徐放剤、結合助剤、充填剤および水を含む造粒ブレンドの他の成分を有することができる。
【００５３】
別の種類の実施形態では、１つ以上の脂肪酸グリセリド、例えば、ベヘン酸グリセリルが水不溶性材料として企図される。ベヘン酸グリセリルは、脂肪酸のグリセリド、主にベヘン酸（例えば、少なくとも５０％または少なくとも８０％のベヘン酸）の混合物である。ある種の実施形態において、１−モノグリセリドの含有量は、１２．０〜１８．０％の範囲に制限することができる。別の種類の実施形態において、グリセリドは、融点が６９〜７４℃の範囲であり、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約２のグリセロールのモノ−（１２〜１８％ｗ／ｗ）、ジ−（４５〜５４％ｗ／ｗ）およびトリ−（２８〜３２％ｗ／ｗ）ベヘネートの疎水性混合物として特徴付けることができる。別の実施形態において、グリセリドは、ジアシルグリセロール（４０〜６０％ｗ／ｗ）、モノアシルグリセロール（１３〜２１％ｗ／ｗ）、およびトリアシルグリセロール（２１〜３５％ｗ／ｗ）の混合物として特徴付けることができる。適切なベヘン酸グリセリルは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯの商品名で市販されている。
【００５４】
別の態様において、水不溶性製剤は、１つ以上の水不溶性ポリマー材料に基づくことができ、任意選択的に、より少量の脂肪酸グリセリドを含むことができる。別の態様において、水不溶性製剤は、脂肪酸グリセリドに基づくことができ、より少量の１つ以上の水不溶性ポリマー材料を含むことができる。
【００５５】
ある種の実施形態において、水不溶性ポリマー材料は、製剤中の主要な材料であり、例えば、少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％の量で、または４０重量％〜９０重量％、または約４０重量％〜約８０重量％または約４０重量％〜約７０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％の範囲で存在する。例えば、ある種のポリマー製剤は、約５０重量％〜約６０重量％、または約５５重量％のポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）を含むことができる。別の例として、製剤は、少量（例えば、１重量％〜約１０重量％）の１つ以上の他の水不溶性ポリマー材料、例えば、本明細書に記載のＬ−ＨＰＣ、または本明細書に記載のＥＣ、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、約４０重量％〜約５０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬポリマーを含むブレンドを含むことができる。
【００５６】
別の種類の実施形態において、例えば、水不溶性ポリマーが比較的透過性が低い場合、水不溶性ポリマー材料は、組成物中の主要な材料ではない。例えば、水不溶性ポリマー材料は、１重量％〜約４０重量％、または約１重量％〜約３０重量％、または１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約１０重量％、または約２重量％〜約１０重量％、または約３重量％〜約８重量％、または約５重量％の量で含まれ得る。組成物は、放出調整剤、例えば、細孔形成剤をさらに含むことができる。
【００５７】
製剤は、限定されないが、放出調整剤（細孔形成剤を含む）、吸収促進剤、充填剤（希釈剤とも呼ばれる）、結合剤（乾燥結合剤を含む）、球状化助剤、香味料、および潤滑剤を含む１つ以上の追加の機能性添加剤を任意選択的に含むことができる。
【００５８】
例えば、本明細書に記載の球状化ペレットに有用な賦形剤は、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎ等の吸収促進剤；ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１）等の希釈剤および球状化助剤；ラクトース一水和物またはＨＰＭＣ等の希釈剤および細孔形成剤；ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ、６５℃〜７７℃の融解範囲および２のＨＬＢを有する）等の圧縮／ゲル化／徐放剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３１）等の徐放性マトリックス形成剤／押出および球状化助剤；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ等の結合助剤；タルク粉末またはベヘン酸グリセリル等の潤滑剤；キャラメル等の香味剤；プロセス希釈剤としての精製水（例えば、結合剤を溶解するため）を含む。希釈剤および／または球状化助剤は、約３０重量％〜約９０重量％の濃度で存在することができる。吸収促進剤は、約３重量％〜約１０重量％の濃度で存在することができる。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３等の結合助剤は、約５重量％〜約１０重量％の濃度で存在することができる。タルク等の潤滑剤は、約１重量％〜約２重量％の重量濃度で存在することができる。Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３１等の徐放性マトリックス形成剤／押出および球状化助剤の濃度は、約５重量％〜２５重量％の範囲であり得る。
【００５９】
放出調整剤は、親水コロイド、細孔形成剤、および崩壊剤を含み得る。細孔形成剤は、例えば、糖（例えばラクトース、スクロース）、糖アルコール（例えばマンニトール）、水溶性塩（塩化ナトリウム）、および水溶性ポリマー（ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、ヒプロメロース、メチルセルロース）を含む。ある種の実施形態において、ＥＣは、水不溶性ポリマー（例えば、１〜１０重量％、または５重量％）として使用することができ、細孔形成剤、例えばラクトース一水和物は、比較的大量（例えば、２０重量％〜４０重量％）で使用することができる。他の例は、約２５重量％、約３０重量％、および約３５重量％を含む。
【００６０】
組成物は、任意選択的に、吸収促進剤を含むことができる。適切な吸収促進剤の例として、ポリグリコール化グリセリドまたはペグ化グリセリドとしても知られるポリエチレングリコシル化グリセリド等のカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中に使用され得るペグ化グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの混合物、ならびにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、およびポリエチレングリコシル化カプリリック／カプリックトリグリセリドのモノエステルおよびジエステルを含むが、これらに限定されない。吸収促進剤は、１１〜１８、または１３〜１８、または１３〜１６、または１３〜１５、または１１〜１２のＨＬＢ値を有することができる。
【００６１】
１つの好ましい吸収促進剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）の商品名で知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、ポリグリコール化グリセリドとしても知られる、グリセロールおよびＰＥＧエステルの脂肪酸エステルのファミリーに属する周知の賦形剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、徐放性医薬組成物の調製を含む様々な用途において使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性であり、融点、ＨＬＢ、様々な溶媒への溶解度等の様々な物理的特性を伴って入手可能な、不活性な半固体のワックス状材料である。それらは本質的に界面活性であり、水性媒体に分散または可溶化して、ミセル、微視的小球または小胞を形成する。それらは融点／ＨＬＢ値によって特定される。融点は摂氏で表される。融点および／またはＨＬＢ値の所望の特性を実現するように、異なるグレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤の１つまたは混合物を選択することができる。ＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物の１つは、４４℃の融点および１１のＨＬＢ１１を有する、ラウロイルマクロゴールグリセリドとラウロイルポリオキシグリセリドとの混合物であるＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４である。別のＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４８／１６、別名ＰＥＧ−３２−ステアレート、別名、ステアリン酸とパルミチン酸のＰＥＧ３２モノおよびジエステルであり、公称融点は４８℃（４６℃から５０℃の範囲）、ＨＬＢは１２である。別のポリグリコシル化グリセリド吸収促進剤は、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド（ＣＡＳ番号８５５３６−０７−８および８４９６３−８８−２）である。これは、グリセロールのモノ−、ジ−、およびトリエステルと中鎖脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１０）を有するＰＥＧ  ４００との混合物であり、例えば、米国ニュージャージー州パラマスのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡからＬＡＢＲＡＳＯＬの商品名で販売されている。ＬＡＢＲＡＳＯＬは、１４のＨＬＢ値を有し、以下の重量組成を有する：Ｃ８〜Ｃ１０モノグリセリドは約４％、Ｃ８〜Ｃ１０ジグリセリドは約１７重量％、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドは約６重量％、ＰＥＧ４００のＣ８〜Ｃ１０モノエステルは約１４重量％、ＰＥＧ  ４００のＣ８〜Ｃ１０ジエステルは約３６重量％、遊離ＰＥＧ４００は約２０重量％、遊離グリセロールは約３重量％。別のタイプの吸収促進剤は、トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリドである。例えば、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドの混合物を使用することができる。ある種の実施形態において、Ｃ８〜Ｃ１０トリグリセリドは、約５０〜６５重量％のカプリル酸トリグリセリドおよび約３０〜４５重量％のカプリン酸トリグリセリドを含むことができる。適切なトリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎの商品名市販されている。吸収促進剤は、任意の適切な量、例えば、約１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約１５重量％、または約１重量％〜約１０重量％、または約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％、または約３重量％〜約５重量％で存在することができる。他の例は、約３重量％、約５重量％、���よび約１０重量％を含む。任意選択的に、製剤が、１０を超える、例えば、１１〜１８、または１３〜１８の範囲のＨＬＢを有する、親水性賦形剤、例えば、放出助剤を含む場合、それはまた、親油性賦形剤、例えば、１０未満、例えば、１〜６、または１〜３、または３〜６のＨＬＢを有するものも含む。
【００６２】
製剤はまた、希釈剤とも呼ばれる１つ以上の充填剤を含むことができる。充填剤は、例えば、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、超微粒セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、アモルファスシリカ、塩化ナトリウム、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含むが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、充填剤は、水を吸収する可能性があるが、水溶性ではない。上記のように、他の成分（例えば水不溶性ポリマー）と混合されると、充填剤は細孔形成剤として機能することができる。ある種の実施形態において、充填剤は球状化助剤である。球状化助剤は、例えば、クロスポビドン、カラギーナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β−ＣＤ、セルロース誘導体、ＭＣＣ、粉末セルロース、ポリプラスドンクロスポビドン、およびポリエチレンオキシドのうちの１つ以上を含むことができる。一実施形態において、充填剤または球状化助剤は、ＭＣＣを含む。ＭＣＣは、任意の適切な粒径、例えば、約１０ミクロン〜約２００ミクロン、または約２０ミクロン〜約１００ミクロンの範囲、または約２０ミクロン、または約５０ミクロン、または約１００ミクロンの平均粒径を有することができる。ＭＣＣは、例えば、約６０％〜約８０％の範囲の結晶化度によって特徴付けることができる。適切な市販のＭＣＣは、例えば、ＰＨグレード１０１、１０２、１０４、１０５、１１２、１１３、２００、２００  ＬＭ、３０１、および３０２の商標名ＡＶＩＣＥＬとして入手可能である。一実施形態では、ＭＣＣはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１である。別の実施形態では、ＭＣＣはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  ２０１である。
【００６３】
充填剤の量は特に限定されるものではなく、例えば、少なくとも約１重量％、または５重量％、または１０重量％、または２０重量％、または３０重量％、または４０重量％、または５０重量％、または６０、または７０重量％、または８０重量％、および最大約９５重量％、または約９０重量％、または約８０重量％、または約７０重量％、または約６０重量％、または約５０重量％、または約４０重量％、または約３０重量％、または前述の値のいずれかから形成される範囲の量であり得る。例えば、充填剤は、例えば、約１重量％〜約９５重量％、または３０重量％〜約８５重量％、または約７０重量％〜約９０重量％の範囲内であり得る。球状化助剤は、そのような範囲に、または例えば、約３５重量％〜約６０重量％、または約３５重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の量で含まれ得る。
【００６４】
製剤は、乾燥結合剤を含む１つ以上の結合剤を含むことができる。結合剤は、例えば、比較的低粘度の親水性セルロースエーテル、およびＰＶＰを含む。他の実施形態において、結合剤は、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および最低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み得る。例えば、結合剤は、低粘度ヒプロメロース、例えば、２０℃で約２〜約６ｃＰ、または約２〜約４ｃＰ、または約２．４〜約３．６ｃＰの範囲で２％の水性粘度を有するものから選択され得る。適切な低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶの商品名で市販されている。例えば、ヒプロメロースは、約１９〜約３０、または約１９〜約２４、または約２５〜約３５、または約２８〜３０の範囲のメトキシル％を有することができる。例えば、ヒプロメロースは、約５〜約１５、または約７〜約１２のヒドロキシプロピル％を有することができる。
【００６５】
薬学的に許容される潤滑剤は当該技術分野で既知であり、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、タルク、およびシリコン処理タルクが含まれ得るが、これらに限定されない。ある種の実施形態において、潤滑剤はタルクである。少量の潤滑剤、例えば、約０．１重量％〜約５重量％、または約０．５重量％〜約３重量％の範囲、例えば、０．５重量％、０．７重量％、１重量％、１．５重量％、または２重量％がしばしば使用され得る。
【００６６】
製剤は、放出プロファイルを調整するために、任意選択的にトップコーティングまたはオーバーコーティングを含むことができる。例えば、トップコーティングを使用して、投与後の最初の数時間は放出を遅らせるかまたは緩徐にすることができ、例えば、最初のバースト放出を打ち消すか、さもなければ、所望されるよりも急速な初期放出を遅くすることができる。適切なトップコーティング材料は、例えば、フィルム形成ポリマーを含む。トップコーティング材料は、水溶性、例えば、本明細書に記載の水溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロース、ＰＶＰ）、または細孔形成剤（例えば、細孔形成剤、例えば、ヒプロメロースとともに本明細書に記載のＥＣ）をさらに含む水膨潤性ポリマーであり得る。トップコートは、任意選択的に、潤滑剤、例えばタルクを含むことができる。適切なＥＣトップコート材料は、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥの商品名で市販されており、可塑化ＥＣの水性乳化分散液として販売されている。適切なヒプロメロース細孔形成剤は、２０℃で約３ｃＰの２％溶液粘度、約１９〜約３０、または約１９〜約２４、または約２５〜約３５、または約２８〜３０の範囲のメトキシル％、および約５〜約１５、または約７〜約１２のヒドロキシプロピル％を有することができる。例えば、ヒプロメロースは、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ  ６０３として市販されているものであり得る。トップコート材料、例えばＥＣと、細孔形成剤、例えばヒプロメロースとの比は、所望の放出プロファイルを与えるように調整することができ、例えば、８０：２０〜２０：８０、または７０：３０〜３０：７０、または６０：４０〜４０：６０、例えば、６５：４５、または６０：４０、または５５：４５、または５０：５０の範囲であり得る。同様に、トップコートの量を調整して、所望の放出プロファイルを与えることができる。適用されるトップコート材料の量は、例えば、トップコートが粒子に噴霧されたときの製剤粒子の重量増加として測定することができる。例えば、製剤粒子上のトップコートの量は、約１重量％〜約４０重量％、または１重量％〜約３０重量％、または約５重量％〜約２５重量％の範囲、例えば、１０重量％、または１５重量％、２０重量％、または２５重量％であり得る。遅延放出をもたらす代替のコーティング材料には、腸溶性コーティング材料、例えば、胃腸媒体のｐＨに基づく放出をもたらすものが含まれる。そのような材料の例として、シェラック（アレル酸のエステル）、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリレート）、酢酸トリメリテートセルロース（ＣＡＴ）、ポリ（酢酸ビニルフタル酸）（ＰＶＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が挙げられる。
【００６７】
本発明による小児用製剤を製造するための代替プロセスには、ナノ／マイクロ粒子の調製および使用が含まれる。ナノ／マイクロ粒子はコロイド状担体であり、経口薬物投与において大きな可能性を提供することが示されている。この種の実施形態において、ビタミンＤ化合物（例えばカルシフェジオール）は、徐放性ポリマーの固体シェル材料に囲まれた液体油性コアにカプセル化することができる。
【００６８】
徐放性ナノ／マイクロ粒子は、エマルジョン−拡散−噴霧乾燥／凍結乾燥技術を使用して調製することができる。水溶性の低いＡＰＩ（例えばカルシフェジオール）では、シングルエマルジョン技術がより望ましい。
【００６９】
凍結乾燥または噴霧乾燥技術を使用して、エマルジョンを粉末製剤に変換することができる。エマルジョンを作製するための均質化のための溶媒ブレンドは、酢酸エチル等の非連続相溶媒および水等の連続溶媒を含むことができる。徐放性粒子の最終製剤は、水性懸濁液、非水性懸濁液（例えば、脂肪酸トリグリセリド等のトリグリセリドを含む）として、またはサシェ内のスプリンクル形態として提示することができる。
【００７０】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯは徐放性ポリマーとして使用することができ、ポリ（ビニルアルコール）はエマルジョン安定剤として使用できる。例えば、安定剤に対するＥｕｄｒａｇｉｔの量は、例えば、約８０：１〜約５：１、または約５０：１〜約５：１、または約４０：１〜１０：１、または約、３０：１から２０：１、または２５：１である。徐放性ポリマーの重量パーセントは、広く０．５重量％〜９８重量％の範囲であり得、いくつかの実施形態では、例えば、７５重量％〜約９８重量％の範囲であり得る。ＡＰＩに対するポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔおよびポリ（ビニルアルコール））の量は、例えば、約８０：１〜約５：１、または約５０：１〜約５：１、または約４０：１〜１０：１、または約３０：１〜２０：１、または２５：１の重量比の範囲であり得る。あるいは、本明細書に記載のＥＣまたは他の徐放性ポリマーを固体シェル材料として使用することができる。放出プロファイルは、例えば、以前のワックスベースのカルシフェジオールシステムなどの標的プロファイルに匹敵する徐放性プロファイルを作成するために、徐放性ポリマータイプとポリマーとの比を変更することによって変化させることができる。様々な配合アプローチの例を以下の表４に示す。
【表４】
2021535155.tif 000005
【００７１】
アプローチを行う順次の方法は、以下の表５に記載される。この順序は代表的なものであり、限定的ではないことが当業者によって理解されるであろう。
【表５】
2021535155.tif 000006
【００７２】
処理および製品のパラメータは異なってもよく、入口温度、吸引パーセント、カラムの気流、サイクロンサイズ、均質化の速度および条件、ポリマー溶媒濃度、非連続相と連続相の比を含んでもよく、許容可能な製品収量を提供する。
【００７３】
湿式造粒／ペレット形成および噴霧乾燥エマルジョンに加えて、噴霧凝固は、カルシフェジオール等のビタミンＤ化合物の徐放性製剤を含む、本明細書の開示による製剤を製造するための代替の処理アプローチである。必要に応じて、このプロセスは無溶媒であってもよい。ホットメルト処理には、例えば、小さな粒径を得るための噴霧冷却／凝固が含まれ得る。噴霧冷却は、噴霧凝固または噴霧急冷とも呼ばれ、溶融物を明確に定義された、例えば球形の、粒子に変換するプロセスである。このプロセスは、急速冷却プロセスを伴う噴霧乾燥技術を使用する。それは、例えば、約１０ミクロン〜１０００ミクロンのサイズ範囲の自由流動性の脂質微粒子を生成することができる。例えば、脂質、ＡＰＩ（例えばカルシフェジオール）、および任意選択的な界面活性剤のホットメルト混合物をカラムに噴霧して粒子の微細なミストを生成しながら、冷窒素ガスをカラムまたは他の容器に循環させることができる。粒子は、任意選択的に、徐放性ポリマーおよび細孔形成剤のトップコートでコーティングすることができる。
【００７４】
室温で固体または半固体である脂質を徐放性助剤として使用することができ、界面活性剤を使用して、ＡＰＩの溶解性および完全な放出を助長することができる。そのような脂質には、パラフィン、グリセロールモノステアレート（Ｇｅｌｅｏｌ  ４０−５５）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（例えば、グレード４４／１４、４３／０１（ＣＡＳ番号１５７７１０−３８−８））、グリセリルジステアレート／パルミトステアレート（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５、融解範囲は５０℃〜６０℃、ＨＬＢは２）、およびグリセリルジベヘネート（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ）のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１は、ＨＬＢ値が１、融点が４３℃の疎水性脂質である。これは、異なる脂肪酸の飽和トリグリセリドのブレンドである：Ｃ８−３％、Ｃ１０−２％、Ｃ１２−２９％、Ｃ１４−２％、Ｃ１６−１７％、およびＣ１８−３６％。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１は、他のグレードのＧｅｌｕｃｉｒｅと組み合わせて使用して、経口投与用の薬物放出を調整することもできる。他の脂質は、パルミチン酸、獣脂酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノレン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸から選択される脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−アシルグリセロールの混合物、ならびにそれらの組み合わせ、例えばパルミチン酸およびステアリン酸から選択され得る。界面活性剤には、１つ以上のＰＥＧ（例えばＰＥＧ  ６０００）およびＴｗｅｅｎｓ（例えばＴｗｅｅｎ  ８０）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
噴霧凝固体は、閉ループ設定で適切な噴霧凝固ユニットを使用して製造することができる（例えば、Ｂｕｃｈｉ、Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；ＧＥＡ  Ｇｒｏｕｐ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ；またはＰｒｏＣｅｐＴ  Ｎ．Ｖ．、Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍから供給される）。冷却器を使用して、カラム内のガスを冷却することができる。システム内の温度を０℃未満にするために、システム全体に窒素ガスを使用することができる。溶融物の温度を可能な限り低く維持することができる。溶融物は、加熱された二流体ノズルを使用して噴霧することができる。生成物は圧力容器によって導入することができる。プロセスパラメータの例を以下の表６に示す。
【表６】
2021535155.tif 000007
【００７６】
活性物質含有製剤は、任意の適切な形態で調製することができる。薬物含有製剤は、剤形全体を占めることができるか、または例えばコアとして、または（例えば、ノンパレル等の不活性シードコア上の）コーティングとして、剤形の領域であってもよい。ある種の実施形態において、製剤は粒子形態であり、任意選択的にトップコートが施される。粒子は、例えばペレットやミニ錠剤等、任意のサイズまたは形状をとることができる。別の種類の実施形態において、活性物質含有粒子が作製され、次いで、例えば、丸剤、錠剤、または糖衣錠の形態に圧縮される。別の種類の実施形態において、活性物質含有粒子（任意選択的にコーティングされた）は、カプセルシェル、パウチ、またはサシェに充填され、多粒子剤形が得られる。多粒子（複数の粒子単位、例えばペレットまたはミニ錠剤で作られた剤形）は、モノリシックマトリックス錠剤とは対照的に増加した表面積を提供し、より優れた放出プロファイルおよびバイオアベイラビリティを可能にする。モノリシックマトリックス錠とは異なり、多粒子は消化管全体に均一に広がる。多粒子は、過量放出の影響を受けにくく、それらの治療効果は、モノリシックリザーバータイプ（マトリックス）製剤よりも予測的で再現性がある。ペレットは、マトリックス錠と比較してバースト効果の可能性を低減し、消化管の個人間および個人内の変動を最小限に抑える。多粒子はまた、単一単位のマトリックス錠剤と比較して、それらが運ぶ薬物の微量でために局所刺激のリスクが低い。モノリシックマトリックス錠の場合、消化管通過速度は胃内容排出速度および消化管運動に大きく依存するが、多粒子（卵ペレット）は、サイズが比較的小さいため、再現性のある消化管通過速度を実現するため、単一単位の製剤と比較して対象間および対象内の変動が最小限に抑えられる。モノリシックマトリックス錠に対するペレット等の多粒子の他の利点は以下を含む：優れた流動特性、高い充填率、低い破砕性の提供；単一の投与単位で組み合わせることができる異なる放出パターンを必要とする異なる原薬を提供する柔軟性；およびモノリシックマトリックス錠とは異なり、ペレットの量を増減することによる用量の調節における柔軟性。
【００７７】
カプセルシェルは、任意選択的にＨＭＰＣシェルまたは硬ゼラチンシェルであってもよい。別の種類の実施形態において、水性ベースの湿式造粒から調製された顆粒は、コーティングされてもされなくてもよい錠剤またはマイクロ錠剤もしくはミニ錠剤に直接圧縮され得る。
【００７８】
あるタイプの粒子形態では、粒径（直径）は、約０．２ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ〜約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ〜約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲である。例えば、標的粒径は最大２．５ｍｍであり、このサイズに対する変動は１０％以下、最大サイズは２．８ｍｍであってもよい。既知の方法に従ってふるいにかけることにより、粒子を所望のサイズ範囲に選別することができる。製剤はまた、前述の範囲または量のいずれかにおける平均粒径によって特徴付けることができる。粒径が大きくなり過ぎると、基質の上に（例えば、アップルソース、またはゼリー等の他の柔らかい食品の上に）振りかけることによって投与され、かつ咀嚼せずに飲み込まれる、または経腸栄養チューブを介して投与されると表示された医薬品に使用するには粒子が大き過ぎる。別のタイプの剤形および関連する投与方法において、本明細書の開示による多粒子は、懸濁基剤に分散され、経口懸濁液用の粉末として投与され得る。懸濁基剤は、例えば、精製水を含むことができ、任意選択的に１つ以上の賦形剤を含むことができる。懸濁基剤は、例えば、少なくとも５０重量％の水、約５０重量％を超える水、少なくとも約８０重量％の水、少なくとも約９０重量％の水、少なくとも約９５重量％の水、少なくとも約９９重量％の水、または１００重量％の水を含むことができる。懸濁基剤は、例えば、砂糖ベースのシロップであり得る。懸濁基剤は、任意選択的に、懸濁剤または増粘剤を含むことができる。適切な懸濁剤および増粘剤には、例えば、メチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、およびグリセリンが含まれる。別の実施形態において、懸濁基剤は非水性であり、例えば、トリグリセリドを含有するか、またはトリグリセリドからなる。
【００７９】
スプリンクルタイプの剤形の場合、乳児においてざらつきや不快な口当たりを回避するために、１．０ｍｍ未満、任意選択的に０．５ｍｍ未満のサイズの粒径の狭い分布が望ましい。砂糖の甘い味は味のマスキング助剤としても作用するため、砂糖球はＭＣＣ球よりも好まれる。
【００８０】
別の代替案として、層状製剤が企図される。このタイプの製剤は、ビタミンＤ化合物の層を有するスターターシード（例えば、ノンパレルシード）を含み、それはさらにシールコーティング（例えば低粘度ヒプロメロース）を有し、ＡＰＩ層／コーティング後にシードの表面を滑らかにし、また、後続の段階で均一なコーティング（複数可）を実現する。シールコーティングの上には、徐放性ポリマーコーティング（例えば、細孔形成剤を有する、本明細書に記載されているような水不溶性ポリマー）がある。この実施形態は、必要に応じて、任意選択的な味マスキングコーティングと、徐放性ポリマーコーティングの上および味マスキングコーティングの下のさらなる任意選択的なシールコーティングとをさらに含むことができる。
【００８１】
１つのタイプのアプローチでは、例えば、シード（別名ペレットまたはスフェロイド）は、球状化を伴う押出し、回転流動床処理、および噴霧凝固を含む１つ以上のプロセス調を用いて製することができる。シードは、例えば、シードの０．０１重量％〜１０重量％の範囲で、シード自体の中に任意選択的にＡＰＩを有することができる。これらのシードは、例えば、ウルスターコーティング技術を使用する流動床処理を用いて、１つ以上のコーティング層でコーティングされる。例えば、シードは、シードの重量に基づいて、１重量％〜５重量％の範囲の第１のシールコーティングと、シードの重量に基づいて、３重量％〜５０重量％の範囲の機能性放出コーティングとを有することができる。例えば、シードの重量に基づいて１重量％〜５重量％の範囲の任意選択的な第２のシールコーティングと、例えば、シードの重量に基づいて３重量％〜５０重量％の範囲の第２の機能性放出コーティングとが存在してもよい。任意選択的な第２の機能性放出コーティングに続いて、例えばシードの重量に基づいて１重量％〜５重量％の範囲の、第３の任意選択的なシールコーティングが存在してもよい。製剤はまた、例えば、シードの重量に基づいて、１重量％〜５重量％の範囲の審美的（非機能的）コーティングを含むことができる。
【００８２】
別のタイプのアプローチでは、例えば、ウルスターコーティング技術を使用する流動床処理を用いて、不活性なノンパレルシードを使用して異なる層でコーティングして、所望の放出プロファイルを達成することができる。このアプローチでは、不活性なノンパレルシードを特定のサイズ平均または範囲で、例えば１５０μｍ〜１０００μｍの範囲で選択することができる。薬物負荷層は、例えば、シードの０．０１重量％〜１０重量％の負荷で、シードの上に作られる。これらのシードは、例えば、ウルスターコーティング技術を使用する流動床処理を用いて、１つ以上のコーティング層でコーティングされる。例えば、薬物でコーティングされたシードは、シードの重量に基づいて、１重量％〜５重量％の範囲の第１のシールコーティングと、シードの重量に基づいて、３重量％〜５０重量％の範囲の機能性放出コーティングとを有することができる。例えば、シードの重量に基づいて１重量％〜５重量％の範囲の任意選択的な第２のシールコーティングと、例えば、シードの重量に基づいて３重量％〜５０重量％の範囲の第２の機能性放出コーティングとが存在してもよい。任意選択的な第２の機能性放出コーティングに続いて、例えばシードの重量に基づいて１重量％〜５重量％の範囲の、第３の任意選択的なシールコーティングが存在してもよい。製剤はまた、例えば、シードの重量に基づいて、１重量％〜５重量％の範囲の審美的（非機能的）コーティングを含むことができる。
【００８３】
シードおよびコーティング材料の賦形剤は、本明細書に記載のものを含む、当該技術分野で既知のものから選択され得る。例えば、ノンパレルシード材料は、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、マンニトール、他の糖類、およびそれらの組み合わせから選択することができる。機能性コーティング賦形剤は、セルロース系、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ワックス、モノステアリン酸グリセリル、アクリルポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔを含む）、およびそれらの組み合わせから選択され得る。シールコーティング賦形剤は、セルロース系、例えばＨＭＰＣから選択することができる。細孔形成剤は、セルロース、ＨＭＰＣ、およびラクトースから選択され得る。可塑剤は、シール、機能性、および美的コーティングに使用することができ、例えば、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、およびＰＥＧから選択され得る。審美的なコーティング材料は、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング等の市販のコーティング製品から選択することができる。コーティングは、水溶液または非水溶液として適用され得る。
【００８４】
最終剤形は、単位用量で任意の所望の量のビタミンＤ化合物を含むことができる。例えば、カプセルシェルを、顆粒、粒子、またはペレット等の十分な製剤材料で充填し、約１μｇ〜約１ｇ、または約１０μｇ〜約６００μｇ、または約１０μｇ〜約３００μｇ、または約１０μｇ〜約１００μｇ、または約３０μｇ〜約９０μｇの範囲、例えば、３０μｇまたは約６０μｇまたは約９０μｇのカルシフェジオールの量を有する剤形を得ることができる。カプセル以外の剤形、例えば、サシェ剤、丸剤、または錠剤は、同じまたは同様の強度を有することができる。顆粒、ペレット、サシェ、カプセル等を含む剤形は、乾燥剤と一緒に保存することができる。
【００８５】
実施例に関連して以下に記載されるように、様々な例示的な剤形（例えば、ＥＣベースの製剤）が、現在承認されているＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールカプセル製品とは異なるインビボ曝露特性を示した。そのような製品の投与は、それらのインビボ曝露特性に基づいて（例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルと比較したＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づいて、またはＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルと比較したＡＵＣ（０−ｔ）に基づいて）スケーリングできると考えられる。例えば、実施例９のペレットは、３０ｍｃｇのＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルの代わりに、６０ｍｃｇのカルシフェジオールの用量を有することができる。
【００８６】
原則として、本明細書に記載の製剤は、任意の徐放性プロファイルによって特徴付けることができる。
【００８７】
ある種の実施形態において、本開示による製剤の標的溶解プロファイルは、親油性ワックスマトリックス製剤（表７）中の徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤカプセル（３０ｍｇ）、例えばＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）のインビトロ溶解プロファイルの仕様限界内にあり得る。仕様限界は、個々の単位の溶解に基づいて適用され得る。例えば、≦３０％のラベル表記は２時間で溶解し、５３〜７８％のラベル表記は６時間で溶解し、≧８０％のラベル表記は１２時間で溶解する。溶解度は、例えば、以下の溶解方法を用いて測定することができる。
【表７】
2021535155.tif 000008
【００８８】
図１は、５２の市販バッチを代表する、そのような３０μｇの剤形の比較インビトロ溶解放出プロファイルを示す。結果は、比較的「低速」、「中速」および「高速」な放出プロファイルにグループ化されている。相対標準偏差は、全ての溶解放出プロファイルにわたって評価した。
【表８】
2021535155.tif 000009
【００８９】
所与の時点でのＡとＣの間のデルタ（Δ）は、２時間の時点で約３％、４時間の時点で１１％、６時間の時点で１５％、８時間の時点で１３％、１０時間の時点で８％、および１２時間の時点で３％であった。本発明の製剤は、製剤Ａ、ＢまたはＣのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせ（例えば、任意の２つの平均、またはＡ、Ｂ、およびＣ３つ全ての平均）に本質的に匹敵するように設計することができる。例えば、製剤は、２時間で約１４％〜約１８％。または４時間で約３６％〜約４８％、または６時間で約５６％〜約７３％、または８時間で約７４％〜約８８％、または１０時間で約８９％〜約１００％、または、１２時間で約９７％〜少なくとも１００％、またはそれらの任意の組み合わせであるインビトロ溶解放出値によって特徴付けることができ、例えば、そのような全ての時点の組み合わせによって特徴付けられる溶解放出プロファイルを有する。別の実施形態では、製剤は、活性物質の放出が２時間で２０％未満、４時間で３５％〜４５％、６時間で５５％〜８０％、８時間で６５％〜８５％、１０時間で８５％〜少なくとも１００％、および１２時間で９０％以上（例：９０％１１０％）であるインビトロ溶解放出プロファイルによって特徴付けられる。別の実施形態において、製剤は、２時間で１４〜１８％、４時間で３６％〜４５％、６時間で５５％〜６９％、８時間で７４％〜８８％、１０時間で８９％〜少なくとも１００％、および１２時間で９７％以上（例えば９７％〜１１０％）の放出であるインビトロ溶解放出プロファイルによって特徴付けられる。
【００９０】
あるいは、独自のまたはカスタマイズされた徐放性溶解プロファイルを作成するように、本明細書の開示による製剤を作製することができる。本明細書の開示による製剤はまた、限られたバッチ内変動性、またはバッチ間変動性を伴う、単位用量ごとのインビトロ溶解プロファイルを有するように作製することができる。例えば、溶解プロファイルは、ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）を７５ＲＰＭで使用し、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、体積５００ｍＬで測定することができる一実施形態において、変動性は、６つの剤形から測定されるように、２時間以上の任意の溶解時点でのＲＳＤ（％）として表すことができる。例えば、ＲＳＤは２、４、６、８、１０、および１２時間の溶解辞典であってもよい。別の実施形態において、ＲＳＤは、４、６、８、１０および１２時間の溶解時点であり得る。別の実施形態において、ＲＳＤは、２、６、および１２時間の溶解時点であり得る。例えば、以下の実施例に示されるように、そのようなＲＳＤ値は、１６％未満、または１０％以下、または８％以下、または６％以下、または５％以下であってもよい。
【００９１】
本明細書の開示による製剤および最終剤形の調製方法も企図される。ビタミンＤ化合物を含む製剤は、直接圧縮、造粒、押出、流動床コーティング、またはそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、任意の適切なプロセスによって作製することができる。
【００９２】
そのようなプロセスは、ビタミンＤ化合物（例：２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオール）を含有する徐放性製剤に適した顆粒／ペレットを生成するための水性ベースの押出／球状化、シードまたは活性物質含有顆粒をコーティングするためのコーティングプロセス、およびナノ粒子またはマイクロ粒子からビタミンＤ徐放性製剤を製造するためのプロセスを含む。活性物質が２５−ヒドロキシビタミンＤまたはカルシフェジオールである適切な小児用ビタミンＤ製剤を製造するためのプロセスの一実施形態は、コーティングされてもされなくてもよい多粒子顆粒／ペレットを形成するための水性ベースの押出／球状化を含む。そのような顆粒の調製に使用するのに適した制御放出ポリマーは、例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ＰＯ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ  ＰＯ、ＥＣ、Ｌ−ＨＰＣ、ＬＨ−３１、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲから選択することができる。一実施形態では、結合剤および／または吸収促進剤、脂質剤、希釈剤、球状化助剤、香味剤および細孔形成剤を含む他の賦形剤を、水性ベースの押出し顆粒製剤に用いることができる。ある種の実施形態において、ペレットは、インビトロおよびインビボプロファイルの標的徐放性を達成するために追加のコーティング（複数可）を必要とせずに、押出し可能な水性ベースの製剤から容易に作製される。そのようなプロセスは、（１）活性および不活性賦形剤を含む水性ベースの押出し可能な塊を形成すること、（２）そのような塊を押し出して活性物質含有顆粒を形成すること、（３）顆粒を球状化してペレットを形成すること、ならびに（４）ペレットを乾燥させることを含み得る。乾燥したペレットは、任意選択的に、潤滑剤および／または香味料、例えば、タルクおよび香味料でコーティングすることができる。より具体的には、プロセスは、ＡＰＩと賦形剤の粉末混合物を湿らせること、押出しにより押出物を形成すること、球状化により押出物を粉砕および丸み付けすること、ならびに完成したペレットを乾燥させることを含み得る。ペレットは、例えば、直径２００μｍ〜２ｍｍの範囲のサイズを有することができる。湿式押出し可能な塊を形成するために使用される水性ベースの製剤は、かなりの割合の水（重量／重量）を含み得る。水のパーセンテージは、１０重量％〜９０重量％、または少なくとも５０重量％の範囲であり得る。このプロセス（水性対非水性）によって生成された顆粒は、実行可能で、押出し可能で、機能的な球状化ペレットを提供するために必要な強度と完全性を備えている。ペレットは、ビーズまたはスフェロイドと呼ばれてもよい。強化された特性は、最適なフロー特性；カプセルまたは他の薬物送達ビヒクルへの再現可能な提供；取り扱い、および必要に応じてコーティングに最適な密度／硬度特性；改善された硬度および破砕性（例えば１．０パーセント以下）；より一貫性のあるバッチ間のインビトロおよびインビボでの薬物送達および放出プロファイルを含む１つ以上のプロパティを含むことができる。ペレットは、次のような１つ以上の利点を提供することができる：消化管に自由に分散することで、薬物吸収を改善し、過量放出を最小限に抑え、ピーク血漿変動を減少させ、副作用を最小限に抑える；消化管におけるＡＰＩの高い局所濃度を回避する；例えば、コーティングの使用を回避することにより、処理ステップを削減する；例えば、カプセルまたはサシェ充填のために、流動特性を改善する；狭い粒度分布を提供する；および均一なパッキング特性を提供する。
【００９３】
一実施形態において、製剤は、ビタミンＤ化合物と材料（例えば、水不溶性ポリマー）および１つ以上の他の任意の賦形剤との混合物を造粒し、任意選択的に、例えば押出パラメータによって、かつ／または任意選択的に、ふるい分け、分別ふるい分け、および粉砕を含む１つ以上のステップと組み合わせて、製剤プロセスを所望の粒径範囲に微調整することによって形成される。別の実施形態において、製剤は、ビタミンＤ化合物と本明細書に記載の材料（例えば、水不溶性ポリマー）および１つ以上の他の任意の賦形剤との混合物の押出および球状化によって形成することができる。例えば、押出機に、所望のサイズ、例えば、０．１ｍｍ〜５ｍｍ、または０．５ｍｍ〜２ｍｍの押出スクリーンを取り付けることができる。加えて、または代替として、スフェロナイザーに、例えば、０．１〜５ｍｍのクロスハッチプレート、または０．５〜２ｍｍのクロスハッチプレート等、所望の寸法および構成のプレートを取り付けることができる。造粒プロセスには、例えば、流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、および噴霧凝固が含まれ得る。他のプロセスには、スラッギングおよびローラー圧縮が含まれる。当該技術分野で一般的に知られているように、造粒される混合物は、最初に乾式混合することができる。ドライブレンドされた乾燥成分は、押し出す前に水と混合することができる。
【００９４】
例えば、球状化ペレットを生成する方法の一実施形態において、乾燥成分は、約５０重量％〜８０重量％の水と組み合わされ、ブレンドおよび混合され、湿式造粒されて湿式押出し可能な塊を形成する。徐放性ポリマー（複数可）および賦形剤に応じて選択された重量比で組み合わされた成分の押出し可能な塊は、ブレンドされ、押し出され、球状化され、乾燥されて、小児または成人用の製剤（複数）に使用される所望のペレットを形成する。例えば、カルシフェジオールとトリグリセリドとの混合物を、乾燥賦形剤の事前に混合されたブレンドに加えることができ、次に、結合剤溶液を加えて、押出し用の湿塊を調製することができる。乾燥は、例えば、トレイ乾燥、真空乾燥、または流動床乾燥によって行うことができる。
【００９５】
アプローチを行う順次の方法は、以下の表８に記載される。この順序は代表的なものであり、限定的ではないことが当業者によって理解されるであろう。
【表９】
2021535155.tif 000010
【００９６】
ビタミンＤ化合物と本明細書に記載の徐放性成分（例えば、水不溶性ポリマー）との混合物の押出および球状化は、カルシフェジオール、例えばＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）の市販の徐放性ワックスマトリックス製剤に類似または相当する溶解放出特性を有する望ましいビタミンＤ含有ポリマー粒子（例えば、カルシフェジオールを含有）を提供できることが見出された。押出−球状化型の製剤において、ビタミンＤ化合物としてカルシフェジオールを使用することが企図されている。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプの製剤は、以下の組成物をＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物性多糖類軟シェルに充填することができる：カルシフェジオール０．０２重量％のカプセル充填、パラフィン２０．０重量％のカプセル充填、ミネラルオイル３５．３４重量％のカプセル充填、ヒプロメロース１０．０％のカプセル充填、モノ−およびジ−グリセリド２２．５６重量％のカプセル充填、ラウロイルポリオキシグリセリド９．７５重量％のカプセル充填、脱水アルコール２．３２重量％のカプセル充填、およびＢＨＴ０．０２重量％のカプセル充填。
【００９７】
本明細書に記載の製剤は、最終剤形として直接処理されてもよいか、またはさらに処理して最終剤形を作製することができる。例えば、製剤はコーティングすることができる。コーティングは、例えば、上部、接線、または下部噴霧構成の流動床コーティングによって行われ得る。別の例として、製剤は、例えば丸剤または錠剤の形態に圧縮することができる。別の種類の実施形態において、本明細書に記載の製剤の粒子（任意選択的にコーティングされる）は、カプセルシェルに充填されるか、またはサシェ形態で提示され得るか、またはそれらが投与される前にこれらのペレットを懸濁するためのビヒクルとして懸濁液とともに提供され得る。
【００９８】
以下の実施例に記載され、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを使用する、押し出された／球状化されたカルシフェジオールペレットのバッチは、加速保存安定性試験で溶解プロファイルの低下を示した。本明細書に記載の脂質含有製剤（例えば、ＧｅｌｕｃｉｒｅまたはＣｏｍｐｒｉｔｏｌ成分を含有するもの）は、長期保存時の構造変化に対して製剤を安定化するために熱硬化させることができる。熱硬化しない場合、脂質成分は保存時に経時的に移動し、親水性部位または細孔をブロックし、したがって、ゼロ時の製剤と比較して溶解放出特性を変化させる可能性がある。さらに任意選択的に、より高融点の脂質を有する本明細書に記載の製剤は、製剤がより低い温度で熱硬化され得るように、より低融点の脂質と配合され得る。例えば、６５℃〜７７℃の融解範囲および２のＨＬＢを有するベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ）を含有する製剤は、６０℃前後かつ６５℃未満（ベヘン酸グリセリンと比較して）で熱硬化を行うことができ、したがって、カルシフェジオールの分解を回避するように、５０℃〜６０℃の融解範囲、例えば５４℃およびＨＬＢ  ２を有するグリセリルジステアレート／パルミトステアレート（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）と配合することができるか、または部分的に置き換えることができる。任意選択的に、熱硬化は、数分から数週間、例えば１時間から１週間、または１〜２４時間、例えば、２時間、３時間、４時間、６時間、１２時間、または２４時間の範囲の期間にわたって、例えば、または４８時間、または７２時間、または９６時間、または１週間行うことができる。
【００９９】
本開示による剤形の投与は、製剤中の活性成分の重量に基づくことができる。例えば、カルシフェジオール含有製剤の投与は、１μｇのカルシフェジオールから約１ｇのカルシフェジオールの量であり得る。剤形は、ビタミンＤ欠乏症、ビタミンＤ不足、ＣＫＤに関連する二次性副甲状腺機能亢進症（例えば、ステージ３、ステージ４、ステージ５、ステージ３〜５、またはステージ３〜３を含む、ステージ１〜５のＣＫＤのいずれか）を含むがこれらに限定されない、ビタミンＤ化合物が適応となる状態に苦しむ患者に経口投与することができる。本明細書に記載の任意の方法または使用において、ヒトの治療が企図されている。本明細書に記載の任意の方法または使用において、哺乳動物の治療が企図される。本明細書に記載の任意の製剤、剤形、使用、および方法において、経口製剤および経口投与が企図される。本開示の組成物は、適応となる疾患および障害に有用な他の治療法と組み合わせて使用することができる。
【０１００】
加えて、または代替として、本明細書に記載の製剤は、ビタミンＤ応答性の状態または疾患の治療に使用するための薬剤の調製に使用することができる。
【０１０１】
本明細書に記載の組成物および方法は、ビタミンＤ応答性疾患、すなわち、２５−ヒドロキシビタミンＤまたは活性型ビタミンＤ（例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）が疾患の発症もしくは進行を予防する、または疾患の兆候もしくは症状を軽減する疾患の予防的または治療的処置に有用である。そのようなビタミンＤ応答性疾患には、副甲状腺機能亢進症、ＣＫＤに続発する副甲状腺機能亢進症（例えば、個別にまたはステージ１、２、３、４、もしくは５のいずれかの範囲）、血液透析を受けている患者のＣＫＤに続発する副甲状腺機能亢進症、または三次性副甲状腺機能亢進症が含まれる。そのようなビタミンＤ応答性疾患には、癌（例えば、乳癌、肺癌、皮膚癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、前立腺癌、および骨癌）が含まれる。活性型ビタミンＤ（例えばカルシフェジオール）は、多くの細胞においてインビトロでの細胞分化を誘導し、かつ／または細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤ応答性疾患には、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、硬化性皮膚炎、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性移植片拒絶、急性または慢性移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、湿疹および乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎および／または慢性皮膚炎を含む皮膚炎も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、他の炎症性疾患、例えば、喘息、自閉症（または自閉症スペクトラム障害）、慢性閉塞性肺疾患、パーキンソン病、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎および／または感染症も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、高血圧および心血管疾患も含まれることが報告されている。したがって、方法は、心血管疾患のリスクがあるまたは罹患している対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、うっ血性心不全、心筋症、肥満または他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、関連する糖尿病性脂質異常症および混合型脂質異常症を含む脂質異常症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えば、代謝性症候群、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性足潰瘍および白内障を含む糖尿病性合併症）、および／または血栓症を有する対象の予防的または治療的処置を企図する。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルを含む、本明細書に記載の任意の製剤を、そのような疾患の治療または予防、例えば、疾患の発症もしくは進行を予防する、または疾患の兆候もしくは症状を軽減するために使用することが企図される。
【０１０２】
ビタミンＤの補給を必要とする患者は、健康な対象と、ビタミンＤの不足または欠乏のリスクがある対象、例えば、ステージ１、２、３、４、または５のＣＫＤを有する対象；ビタミンＤ強化ミルクを飲まない乳児、小児および成人（例えば、乳糖不耐性の対象、牛乳アレルギーのある対象、牛乳を摂取しない菜食主義者、母乳栄養乳児）；くる病を有する対象；肌の色が濃い対象（例えば、米国では、白人女性の４％と比較して１５〜４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％がビタミンＤ欠乏である）；高齢者（日光に曝露されている間に皮膚でビタミンＤを合成する能力が低下しており、また屋内に留まりやすい人）；施設に収容された成人（アルツハイマー病または精神疾患を有する対象を含む、屋内に留まりやすい人）；露出する全ての皮膚を覆う対象（特定の宗教または文化のメンバー等）；日焼け止めを常用している対象（例えば、紫外線防御指数（ＳＰＦ）が８の日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％減少し、ＳＰＦが高いほど皮膚のビタミンＤ産生がさらに減少する可能性がある）；脂肪吸収不良症候群を有する対象（嚢胞性線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、その他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠損症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、または胃および／もしくは腸の部分または全部の外科的除去および／またはバイパスを含むがこれらに限定されない））；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯周病を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびリファンピンを含む、ビタミンＤの異化作用を高める薬を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、鉱油、および脂肪代替物を含む、ビタミンＤの吸収を減らす薬を服用している対象；ケトコナゾールを含む、ビタミンＤの活性化を阻害する薬物を服用している対象；コルチコステロイドを含む、カルシウム吸収を低下させる薬を服用している対象；肥満を有する対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤはバイオアベイラビリティが低い）；骨粗鬆症を有する対象および／または閉経後の女性を含む。ビタミンＤの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によると、食物消費データは、若年および高齢女性の両方のビタミンＤ摂取量の中央値が現在の推奨値を下回っていることを示唆しており、データは、若年および高齢女性の５０％超が、推奨量のビタミンＤを摂取していないことを示唆している。任意選択的に、腎性骨異栄養症（骨軟化症および線維性嚢胞性骨炎を含む）に苦しむ対象の治療的処置は本方法から除外される。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルを含む、本明細書に記載の任意の製剤をそのような対象に投与することが企図される。
【０１０３】
２．８ｍｍ以下、または２．５ｍｍ以下、または２．０ｍｍ以下の粒径制限を有する本明細書に記載の製剤は、咀嚼せずに飲み込むことができように、（例えば、アップルソース、またはゼリー等の他の柔らかい食品の上に）振りかけることによって投与することができる。あるいは、そのような製剤は経腸栄養チューブを介して投与されてもよい。これらの実施形態では、振りかける前に、粒子を含むカプセルを開けるか、または粒子を含むパケットもしくはサシェを開けることができる。例えば、開けやすい硬ゼラチンカプセルは、ＣａｐｓｕｇｅｌからＣＯＮＩＳＮＡＰの商品名で入手可能である。
【０１０４】
製剤は、成人患者または小児患者に投与することができる。実施形態において、小児患者は、８〜１７歳、１２〜１７歳、８〜１１歳、１ヶ月〜７歳、６ヶ月〜８歳、または６歳以下、例えば、４歳以下、または２歳以下であり得る。
【０１０５】
２．８ｍｍ以下の粒径制限を有する製剤は、柔らかい食品（例えばアップルソース）に粒子を振りかけるため、および任意選択的に咀嚼せずに粒子および食品を飲み込むための説明書と一緒に包装されてもよい。
【０１０６】
２．８ｍｍ以下の粒径制限を有する製剤は、経腸栄養チューブ投与の説明書とともに包装されてもよい。
【０１０７】
製剤は、減量の側面を含む投薬計画とともに使用することができる。例えば、次の４つの基準のいずれか１つが満たされた場合、必要に応じて、週に１単位用量（例えば３０ｍｃｇ単位用量）ずつ、多くても隔週間隔の頻度で投与量を低下させることができるが、但し、血清リンの上昇がカルシフェジオール投与に関連しており、任意のリン結合剤療法を開始または調整することによって血清リンを制御するために適切かつ持続的な行動が取られているものとする：血漿ｉＰＴＨが＜３５ｐｇ／ｍＬ（ステージ３のＣＫＤを有する対象の場合）もしくは＜７０ｐｇ／ｍＬ（ステージ４のＣＫＤを有する対象の場合）であることが確認された場合、血清カルシウム（補正済み）が＞１０．３ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが＞１００ｎｇ／ｍＬであることが確認された場合、または血清リンが＞５．５ｍｇ／ｄＬ（１２歳〜１８歳）もしくは＞６．０ｍｇ／ｄＬ（８〜１２歳）であることが確認された場合。
【０１０８】
減量は、例えば以下のように、特定の曜日に一貫して用量を減らすことにより達成され得る。
・１回目の減量：１つの曜日、例えば、全ての月曜日（Ｍ）に用量を減らす。
・２回目の減量：連続していない２つの曜日、例えば、全てのＭおよび水曜日（Ｗ）に用量を減らす。
・３回目の減量：連続していない３つの曜日、例えば、全てのＭ、Ｗ、および金曜日（Ｆ）に用量を減らす。
・４回目の減量：２つまたは３つは連続していない４つの曜日、例えば、全てのＭ、Ｗ、Ｆ、日曜日（Ｓ）に用量を減らす。
・さらに減量が必要な対象は投与を終了する。
【０１０９】
上記のように、連続しない曜日は、交互の曜日、例えば、Ｍ、Ｗ、Ｆからなるか、またはそれを含むことができる。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
【０１１１】
実施例１−Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー製剤
Ｅｕｄｒａｇｉｔベースのポリマーペレットを含む実施例１．１〜１．４は、以下の表９に特定される賦形剤を使用する押出−球状化によって作製した。カルシフェジオールをエタノールに溶解した。押出し可能な湿塊を調製し、押し出し、球状化した。押出／球状化プロセスは、上記の表８に記載される一般的な順序に従った。押出機は、１ｍｍのスクリーンサイズを有し、約３０〜３５ＲＰＭの速度で操作される、Ｃａｌｅｖａ社製ベンチトップスクリーンＥｘｔｒｕｄｅｒ  ２０であった。スフェロナイザーは、約１０００〜２５００ＲＰＭで動作するＣａｌｅｖａ  ＭｕｌｔｉＢｏｗｌ  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ／ＭＢＳ  ２５０であった。分画に使用したふるいは、１．４ｍｍ、１．０ｍｍ、８５０μｍ、５００μｍ、２５０μｍであった。異なるバッチで最終的に選択されたペレットは、５００μｍ、８５０μｍ、および１．０ｍｍである。製剤１．２のペレットは約５００μｍの平均直径を有し、製剤１．１、１．３、および１．４のペレットは約１．０ｍｍの平均直径を有していた。全てのペレットは、予想されるＡＰＩの少なくとも９４％までアッセイされ、満足のいく流動特性、破砕性、および許容レベルの関連物質の不純物を示した。ペレットは、カールフィッシャー滴定による約４〜６重量％以下の水を含有していた。
【表１０】
2021535155.tif 000011
【０１１２】
ペレットの溶解放出特性を測定し、カルシフェジオール徐放性ワックスマトリックス徐放性軟カプセルの代表的なバッチの溶解放出と比較した。５０ｍｇのペレットを硬カプセルシェルに充填し、ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）を７５ＲＰＭで使用し、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、体積５００ｍＬで溶解放出について試験した。溶解の結果を図１に示し、実施例１．１〜１．４については以下の表１０に示す。平均溶解時間および相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、６つのカプセルに対する溶解試験から導き出した。
【表１１】
2021535155.tif 000012
【０１１３】
実施例２−ＥＣポリマー製剤
ＥＣベースのポリマーペレットを含む実施例２．１〜２．４は、以下の表１１に特定される賦形剤を使用する押出−球状化によって作製した。押出し可能な湿塊を調製し、押し出し、球状化した。押出／球状化プロセスは、上記の表８に記載される一般的な順序に従った。押出機は、１ｍｍのスクリーンサイズを有し、約３０〜３５ＲＰＭの速度で操作される、Ｃａｌｅｖａ社製ベンチトップスクリーンＥｘｔｒｕｄｅｒ  ２０であった。スフェロナイザーは、約１０００〜２５００ＲＰＭで動作するＣａｌｅｖａ  ＭｕｌｔｉＢｏｗｌ  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ／ＭＢＳ  ２５０であった。製剤２．１および２．２のペレットは、約５００μｍの平均直径を有していた。製剤２．３のペレットは、約８５０μｍの平均直径を有していた。製剤２．４のペレットは、コーティング前に約８５０μｍの平均直径を有していた。実施例２．４は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ徐放性ポリマーとＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３細孔形成剤との６０：４０重量比混合物を含むトップコートを含んでおり、分散ビヒクルとして精製水を使用して２５％重量増加量で塗布し、その後乾燥させた。全てのペレットは、予想されるＡＰＩの少なくとも９３％までアッセイされ、満足のいく流動特性、破砕性、および許容レベルの関連物質の不純物を示した。ペレットはカールフィッシャー滴定による約５．５重量％以下の水を含有していた。
【表１２】
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【０１１４】
ペレットの溶解放出特性を測定し、カルシフェジオール徐放性ワックスマトリックス徐放性軟カプセルの代表的なバッチの溶解放出と比較した。５０ｍｇのペレットを硬カプセルシェルに充填し、ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）を７５ＲＰＭで使用し、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、体積５００ｍＬで溶解放出について試験した。溶解の結果を図２に示し、実施例２．１〜２．４については以下の表１２に示す。平均溶解時間および相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、６つのカプセルに対する溶解試験から導き出した。
【表１３】
2021535155.tif 000014
【０１１５】
実施例３−ナノ／マイクロ粒子
１重量部のカルシフェジオール、２５重量部のＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ＰＯ、および１重量部のポリ（ビニルアルコール）を有するナノ／マイクロ粒子製剤を、エマルジョン拡散−噴霧乾燥技術によって調製した。非連続相溶媒として酢酸エチルを使用し、連続相溶媒として水を使用して、ＡＰＩおよび賦形剤を用いてエマルジョンを形成した。エマルジョンを均質化し、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１と、上記の表５に記載される一般的な手順およびパラメータとを使用して、サイクロンを介して噴霧乾燥した。生成物の粉末は、球形からドーナツ形の粒子を含めて、約９００ｎｍ〜約１０ミクロンの範囲の粒径を有する満足のいく収率で生成された。
【０１１６】
以下の表１３は、溶解について分析された製剤を示す。
【表１４】
2021535155.tif 000015
【０１１７】
上記の組成物から生成されたバッチは、５３％の生成物収率で微細に噴霧乾燥された粉末を生じた。図３は、ワックスベースの徐放性２５−ヒドロキシビタミンＤ3カプセルの様々な低速、中速、および高速バッチと比較した、表１３の噴霧乾燥製剤の最初の比較を提供する。
【０１１８】
ナノ／マイクロ粒子製剤の追加のバッチは、上記のように低速および中速の軟カプセルワックスベースの製剤の放出プロファイルを標的とするように、以下の表１４による製剤の違いを伴って、同じプロセスによって作製される。放出プロファイルは図５に示される通りである。
【表１５】
2021535155.tif 000016
【０１１９】
実施例４−噴霧凝固
以下の表１５および１６に示すように、１つ以上の脂質および任意選択的な界面活性剤を有するカルシフェジオールを含む脂質粒子のバッチ４．１〜４．１３を噴霧凝固によって作製した。噴霧凝固体は、閉ループ設定でＰｒｏＣｅｐＴ噴霧凝固ユニットを使用して製造した。冷却器を使用して、カラム内のガスを冷却した。システム内の温度を０℃未満にするために、システム全体に窒素ガスを使用した。溶融物の温度は可能な限り低く維持した。溶融物は、加熱された二流体ノズルを使用して噴霧した。生成物は圧力容器によって導入した。使用したプロセスパラメータを、上記の表６に記載する。
【０１２０】
得られた生成物は、自由流動性であり、１００〜７００μｍのサイズ範囲（ｄ50）であった。実施例４．１〜４．９をカルシフェジオール含有量および関連物質についてアッセイし、カルシフェジオールの予想量の少なくとも８６％を得た。実施例４．１〜４．９はまた、カールフィッシャー滴定により水分含有量についてアッセイしたところ、約０．３重量％以下の水分を示した。
【表１６】
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【表１７】
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【０１２１】
図４は、低速、中速、および高速のＳｏｆｔ  Ｃａｐ２５−ヒドロキシビタミンＤ3バッチと比較した複数の試験製剤の放出プロファイルを示している。これらの実施形態は、図４に示されるように、異なるインビトロ溶解プロファイルを有する一連の放出特性を提供し、所望の溶解放出プロファイルを提供するようにプロセスで使用される特定の製剤を変更できることを示している。
【０１２２】
実施例５−バッチ間の再現性
上記の実施例１．１、１．２、および１．４の製剤に関連する２つのバッチを調製した。各比較バッチの香味料（０．５重量％）を減らし、ＭＣＣの含有量に同等の増加を含めることによってそれを相殺したことを除いて、バッチは同一であった。溶解特性は、ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）を７５ＲＰＭで使用し、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、体積５００ｍＬで測定した。比較溶解放出プロファイルを図６〜８に示し、香味料を含まないバッチを１．１ａ、１．２ａ、および１．４ａと表す。結果は、製剤が良好なバッチ間の一貫性を示したことを示している。
【０１２３】
実施例６−破砕性試験
実施例１．１および２．１のそれぞれからの１０グラムの粉塵含まないペレットを秤量し、試験前重量（Ｂ重量）として記録した。これらのペレットを、３ｍｍの固体ガラスビーズ２００個と一緒に破砕機に入れた。ペレットおよびビーズを２５ＲＰＭで１０分間回転させた。ペレットを破砕機から収集し、２５０μｍのふるいを通して穏やかにふるいにかけることにより粉塵を除去した。２５０μｍのふるいに保持されたペレット画分の重量を、試験後重量（Ａ重量）として記録した。破砕％は式（（Ｂ重量−Ａ重量）／Ｂ重量）×１００で計算した。本明細書の開示による製剤の良好な破砕性を示す結果を、以下の表１７に示す（３回繰り返し）。
【表１８】
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【０１２４】
実施例７−ミニブタにおけるインビボ薬物動態
実施例１．１〜１．４および２．１〜２．４の製剤を、１日目に約８〜１２ｋｇの体重のナイーブ雄ユカタンミニブタで実施された単回経口投与薬物動態試験に使用した。ワックスマトリックスベースの軟カプセル（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）タイプの製剤）および即時放出経口製品の２つの対照アームを対照アームとして用いた。動物は、ベースラインのカルシフェジオール血中レベルを安定させるために、１２時間の明期／１２時間の暗期サイクルで少なくとも２１日間順化させた。全ての動物は、順化の開始から試験終了まで、標準化された食餌で維持した。製剤当たり５匹のサンプルサイズが、試験の目的を達成するのに適切であると判断された。動物を少なくとも１０時間一晩絶食させ、投与前および投与後少なくとも４時間は給餌しなかった。動物はまた、投与後１時間は水も摂取させなかった。複数のベースラインおよび投与後の血液サンプルを、被験物質の投与後最大１２０時間まで収集した。血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3（カルシフェジオール）濃度を、適格な方法を用いてアッセイする。以下のカルシフェジオールの薬物動態パラメータは、標準的な非コンパートメント法によって計算される：ＡＵＣ０-t：測定された時間ゼロから最後の非ゼロ濃度の時間までの濃度−時間曲線下の面積；Ｃmax：観察された最大濃度；Ｔｍａｘ：観測されたＣmaxの時間。
【０１２５】
この試験は、それぞれ２７０μｇおよび２６６μｇの経口用量で投与されたワックスマトリックスベースの調節放出軟カプセルおよび即時放出カルシフェジオール製品と比較して、２７０μｇの単回経口投与後の様々な調節放出カルシフェジオール多粒子カプセル製剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイルの吸収相を評価するために実施された。
【０１２６】
ＰＫ研究により、インビボでカルシフェジオールの放出を延長する際のペレット製剤の概念の可能性が実証された。エチルセルロース（ＥＣ）含有製剤、特に２．１、２．２、および２．３で観察された吸収の程度（ＡＵＣ０−ｔ）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ含有製剤（１．１〜１．４）と比較して大きかった。最大濃度（Ｔｍａｘ）に達するまでの時間の中央値は、全ての多粒子製剤で投与後８〜１６時間の範囲であったが、観察されたＴｍａｘの中央値は、ワックスマトリックスベースの調節放出軟カプセル２７０μｇおよび即時放出カルシフェジオール２６６μｇで、それぞれ約２４時間および４時間であった。図９および表１８を参照されたい。
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０１２７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ含有製剤は、インビボでのカルシフェジオール放出（Ｔｍａｘ）を延長したが、これらの特定の製剤は、非Ｅｕｄｒａｇｉｔ製剤と比較して比較的低い吸収速度および程度を示した。製剤２．２および２．３は全体的に高い吸収プロファイルを示し、そのうち２．２は２．３よりもＴｍａｘが長かった。いずれか特定の理論に拘束されることを意図することなく、１．１〜１．４のＥｕｄｒａｇｉｔ含有製剤と比較して、２．１〜２．４のエチルセルロース製剤の増強された吸収プロファイルは、Ｍｉｇｌｙｏｌのような吸収促進賦形剤ならびにラクトースおよびＨＰＭＣのような可溶化賦形剤に寄与し得ると考えられる。
【０１２８】
これらの製剤は、インビボでのカルシフェジオールの放出を延長するためのペレット／多粒子剤形を実証した。
【０１２９】
実施例８−追加のＥＣポリマー製剤
実施例７の試験に続いて、製剤開発作業の別の段階を実施して、押出−球状化によって生成されたポリマーベースのペレットの溶解およびヒト薬物動態特性を調査した。この取り組みでは、製剤２．２がリード製剤として選択され、開発試験はこの組成に基づいていた。
【０１３０】
実施例７のブタＰＫデータから分るように、Ｅｕｄｒａｇｉｔ製剤は、比較的低い吸収速度および程度を示した。いずれか特定の理論に拘束されることを意図することなく、これは、Ｍｉｇｌｙｏｌの濃度が低いこと、および疎水性Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーの濃度が高いことが原因である可能性が高いと考えられた。形成されたＥｕｄｒａｇｉｔマトリックスが疎水性である結果として、これが疎水性カルシフェジオールの放出を妨げた可能性がある。しかしながら、疎水性マトリックスは、カルシフェジオールの放出、したがってインビボでのＴｍａｘを延長する助けとなっていた。
【０１３１】
それどころか、ＥＣ製剤はより高い吸収速度および程度を示した。いずれか特定の理論に拘束されることを意図することなく、ＥＣベースの製剤におけるより高い吸収速度および程度は、Ｍｉｇｌｙｏｌ、ラクトースおよびＨＰＭＣ等のより高濃度の可溶化賦形剤の存在に起因しており、そのような可溶性賦形剤の存在が、マトリックスをより親水性になるのに役立ち、このカルシフェジオールのために、このマトリックスの付近でより良好に吸収される可能性があると考えられる。
【０１３２】
これらの結果を考慮して、カルシフェジオールの溶解性／吸収／バイオアベイラビリティを促進し、同時に、徐放性マトリックス形成剤の使用によってこの可溶化カルシフェジオールがあまりにも急速に放出されるのを防ぐために、可溶性タイプの賦形剤をマトリックスに組み込むことに開発の焦点を合わせた。さらに、カルシフェジオールはＢＣＳクラスＩＶ化合物であり、したがってこの製剤システムは適切な親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）に役立ち得るため、この仮説を満たす適切な脂質剤を組み込む努力がなされることも想定された。
【０１３３】
ＨＬＢのバランスを取り、マトリックスが疎水性になるのを防ぐために、ＨＬＢ  １１〜１２の親水性薬剤としてＧｅｌｕｃｉｒｅを使用し、ＨＬＢ  ２の親油性薬剤としてベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ）を使用した。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶおよびＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ等他の親水性徐放剤も、カルシフェジオールを含有する親水性徐放性マトリックスを実現することを考慮して評価した。Ｇｅｌｕｃｉｒｅはバイオアベイラビリティエンハンサーとしても使用した。その物性と押出および球状化プロセスへの適合性とに基づいて、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４８／１６グレード（ＰＥＧ−３２−ステアレート、別名ステアリン酸およびパルミチン酸のＰＥＧ  ３２モノおよびジエステル、ＨＬＢは１２、ＣＭＣは１５３±３１ｍｇ／Ｌであり、疎水性および疎油性分子の溶解性を高めるのに役立ち、周囲温度で固体、溶融温度４８℃）を採用した。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯは、２つの目的で脂質徐放性マトリックス剤として使用した。１つはＨＬＢの親油性部分のバランスを取ること（すなわち、ＨＬＢ  ２を有する）であり、もう１つは、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ自体が徐放剤であるように、非疎水性マトリックスにより徐放性を提供することであった。
【０１３４】
実施例８．１〜８．２８は、以下の表１９に特定される賦形剤を使用した押出−球状化によって作製した。押出し可能な湿塊を調製し、押し出し、球状化した。押出／球状化プロセスは、上記の表８に記載される一般的な手順に従い、適切な変更を加えて、ドライミックスにＣｏｍｐｒｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯを組み込み、結合剤溶液にＧｅｌｕｃｉｒｅを組み込んだ。押出機は、１ｍｍのスクリーンサイズを有し、約３０〜３５ＲＰＭの速度で操作される、Ｃａｌｅｖａ社製ベンチトップスクリーンＥｘｔｒｕｄｅｒ  ２０であった。スフェロナイザーは、約１０００〜２５００ＲＰＭで動作するＣａｌｅｖａ  ＭｕｌｔｉＢｏｗｌ  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ／ＭＢＳ  ２５０であった。ペレットは、約５００μｍの平均直径を有していた。全てのペレットは、満足のいく流動特性、破砕性、および許容レベルの関連物質の不純物を示した。ペレットはカールフィッシャー滴定による約５．５重量％以下の水を含有していた。以下の表１９は、得られた場合のカルシフェジオール含有量の初期アッセイ結果も含む。
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０１３５】
一般に、１００ｍｇのペレットを硬カプセルシェルに充填し、ＵＳＰ装置ＩＩ（シンカーを備えたパドル）を７５ＲＰＭで使用し、５ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％ＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、体積５００ｍＬで溶解放出について試験した。実施例８．１６は、より高濃度のカルシフェジオールおよび５０ｍｇの充填重量を有していた。溶解の結果は、入手可能な場合、以下の表２０に示される。平均溶解時間の値は、６つのカプセルに対する溶解試験から導き出した。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）軟カプセルとの比較が提供される。
【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【０１３６】
最初に、実施例１および２の製剤と比較して、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６を結合剤溶液に加え、その結合剤溶液からのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを交換し、乾燥結合剤としてドライミックスに加えた（実施例８．１〜８．１２）。このプロセスに関する開発は、２時間で５３％〜８６％のカルシフェジオールを放出するバースト効果をもたらした。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４８／１６を用いたこれらの試験では、所望通りに放出プロファイルを完全に制御できなかったにもかかわらず、カルシフェジオールの高い溶解性および急速な放出が示された。これらの結果は、バイオアベイラビリティエンハンサーとしてのＧｅｌｕｃｉｒｅの使用を支持するものであった。これらのペレットは比較的柔らかいペレットであることが観察され、いずれか特定の理論に拘束されることを意図することなく、ペレットの柔らかさがバースト放出の背後にある理由である可能性があると考えられた。
【０１３７】
上記の結果を考慮して、その後の試験（実施例８．１３〜８．２８）では、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ３  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶを結合剤溶液に添加し、乾式混合物から除去した。結合剤溶液中でＧｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６とＭｅｔｈｏｃｅｌＫ３を一緒に用いるさらなる開発は、プロセスによく適しており、２時間でバースト放出を４０％未満に戻すのにも効果的であった。ペレットは、ＨＭＰＣをドライミックスに添加したペレットよりも硬いことも観察された。
【０１３８】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅによって提供される強化された溶解性を相殺するために、放出プロファイルを効果的に制御し、カルシフェジオールに徐放性特性を提供するために、徐放剤としてＣｏｍｐｒｉｔｏｌおよびＥＣを使用してさらなる試験を行った。いくつかの試験はまた、より低いレベルのラクトースを用いる、より緩徐な放出を提供するラクトースを用いないと様々であった。試験したこれらのマトリックス製剤の一般的な傾向として、初期放出を減少させると、全体的な放出も減少することが観察された。したがって、製剤は主に、徐放剤として２０％ＥＣおよび２０％Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌを用い、バイオアベイラビリティエンハンサーとして５％濃度のＧｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６を用いて最適化した。
【０１３９】
この放出特性の開発と並行して、製剤にＢＨＴ抗酸化剤を添加して、製剤にＡＰＩの安定性を提供し、結果として、表２１に示すように関連物質を大幅に減少させた。
【０１４０】
第２相の開発作業を終了するために、製剤８．２１をヒト臨床試験のための第２のプロトタイプ製剤として選択した（下記実施例９）。ＰＫ研究には、合計２つの製剤プロトタイプが含まれた。１つの製剤は保守的アプローチ、すなわちブタのデータ（実施例２．２と同じ製剤；新しい実施例８．２７）に基づき、もう１つは実施例２．２の修正製剤である実施例８．２１および８．２８のバッチであった。
【表２９】
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【０１４１】
実施例９：絶食条件下の健康な成人ヒト対象における２つのカルシフェジオール３０ｍｃｇペレット製剤の単回経口薬物動態試験。
この研究の目的は、絶食条件下でヒトに単回経口投与した後の２つのカルシフェジオール３０ｍｃｇペレット製剤の薬物動態を評価することであった。この単回投与試験は、健康な対象において２つの新規製剤中のカルシフェジオールのバイオアベイラビリティおよびＰＫを特徴づけることを目的として、ＥＭＡおよびＦＤＡの規制ガイドラインに従って設計された。試験の主要なエンドポイントにより、カルシフェジオールのベースライン調整したＰＫパラメータＣｍａｘおよびＡＵＣ0-Tを評価した。この研究の目的は、製剤からの吸収速度および程度を定量化することであった。
【０１４２】
絶食条件下での単回経口投与後、ベースライン調整したカルシフェジオールの平均ピーク濃度および曝露の程度は、実施例８．２８と比較して実施例８．２７の製剤でわずかに高かった。実施例８．２７および実施例８．２８の製剤では、平均Ｃｍａｘは、それぞれ２５．６５ｎｇ／ｍＬおよび２２．０１ｎｇ／ｍＬであり、吸収の程度（ＡＵＣ0-T）は、それぞれ２３９０．０５ｎｇ  ｈ／ｍＬおよび２０５９．６１ｎｇ  ｈ／ｍＬであった。ピーク濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は両方の製剤間で類似しており、Ｔｍａｘの中央値は実施例８．２７および実施例８．２８の製剤でそれぞれ６．００時間および６．０５時間であった。未調整のカルシフェジオールでは、平均ピーク濃度および曝露の程度について同じ傾向が観察されたが、ベースライン調整したカルシフェジオールの結果と比較して差の大きさが小さかった。全体として、試験した製剤は、概して安全であり、この試験に含まれた対象により良好な耐容性が示された（図１０および表２２を参照）。
【表３０】
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【０１４３】
実施例１０：保存安定性のための熱硬化製剤
マトリックス剤としてＣｏｍｐｒｉｔｏｌを用いた実施例８の以前のバッチは、４０℃および７５％ＲＨで３ヶ月間の加速安定性試験後の溶解プロファイルの低下を示した。いずれか特定の理論に拘束されることを意図することなく、加速条件での保存後に観察される薬物放出の変動（減少）は、マトリックス構造内の脂質成分の分布の変化の結果である可能性がある。脂質はマトリックス構造内を移動し、適切な安定化が見られない場合にペレットマトリックスの疎水性を高める場合がある。マトリックスの疎水性は、次に、マトリックスへの水の拡散およびマトリックスからの薬物の拡散の速度を低下させる。これにより、安定性のあるより緩徐な放出速度をもたらし得る。これらの条件下での溶解の低下を低減するために、硬化／焼結ステップを利用することができる。この追加のステップは、製剤製造の初期段階でマトリックス内の脂質を安定させる。
【０１４４】
しかしながら、高融点脂質（例えば、６５〜７７℃の融点範囲を有するベヘン酸グリセリル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ）は、より高温で硬化する必要があるため、この温度を超えて硬化するとＡＰＩ（例えばカルシフェジオール）が劣化する可能性がある。したがって、比較的高い融点の成分に加えて、または部分的もしくは完全にその代わりとして、同様の機能を有する比較的低い融点の成分を使用することができる。例えば、グリセリルジステアレート／パルミトステアレート（例えばＰｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）は、機能的にはベヘン酸グリセリルと同様の脂質であるが、５４℃というより低い融点を有する。６０℃で硬化を行うと、マトリックス内のＰｒｅｃｉｒｏｌが溶融する可能性があり、セメント様ネットワークを提供する場合があるが、これは、保存中、例えば、加速安定性試験の間に、さらなる変化に対してＣｏｍｐｒｉｔｏｌネットワークを強化および安定化するのに役立つ。
【０１４５】
上記の実施例８．２８の製剤は、以下の表２３に記載されるように、グリセリルジステアレート／パルミトステアレートの添加、および他の製剤成分への変化を相殺することによって多様化させ、製剤実施例１０．１〜１０．５を調製した。ペレットは、上記の実施例８に一般的に記載されているように調製した。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ成分を、処理のためにドライミックスに加えた。
【表３１】
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【０１４６】
初期溶解結果とともに以下の表２４に示すように、得られた実施例１０．１および１０．２のペレットを、未硬化状態で、または６０℃で定義された時間硬化させた後、上記の実施例８に記載のように溶解プロファイルについて試験した。
【表３２】
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【０１４７】
表２４に示されるように、硬化は放出におけるある程度の減少を示したが、硬化は製剤の初期放出プロファイルを実質的に変化させなかった。
【０１４８】
加速安定性条件、すなわち４０℃および７５％ＲＨでの保存後、硬化製剤は、初期放出プロファイルにより類似した放出プロファイルを示すのに対し、未硬化製剤は、製剤中に存在する安定化されていない脂質のために低下した放出プロファイルを示す傾向がある。
【０１４９】
例１１：小児試験
第３相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験は、主にまたは完全に米国（ＵＳ）内で実施される。この試験には、性別およびＣＫＤステージのバランスが取れた、８〜１８歳未満、二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３または４のＣＫＤ、およびビタミンＤ不足（ＶＤＩ）の約１０８人の適格な対象が含まれる。１２歳〜１８歳の約７２人の対象が最初に登録され（コホート１）、８歳〜１２歳のさらに約３６人の対象が登録される（コホート２）。両方のコホートの対象を、２：１の比で２つの治療群にランダム化し、（ａ）本明細書に記載のカルシフェジオール徐放性製剤または（ｂ）対応するプラセボを２６週間毎日就寝時に与える。カルシフェジオール製剤による治療に割り当てられたコホート１の対象には、３０ｍｃｇ／日で投与を開始し、１２週間の治療の終了時に、１日当たり６０ｍｃｇまで上向きの用量漸増を行うものとするが、但し、（ａ）血漿ｉＰＴＨが治療前のベースラインから少なくとも３０％減少していないこと、（ｂ）血清カルシウム（アルブミンを補正）が＜９．８ｍｇ／ｄＬであること、（ｃ）血清リンが≦５．５ｍｇ／ｄＬであること、および（ｄ）血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが≦６５ｎｇ／ｍＬであることとする。コホート２の初期投与量は、以下に説明するように、コホート１から得られたデータの中間分析に基づいて決定される。ＳＨＰＴの治療におけるカルシフェジオール製剤の有効性は、２６週間の治療期間の最後の６週間として定義される有効性評価期間（ＥＡＰ）で得られた複数の血漿ｉＰＴＨおよび血清２５−ヒドロキシビタミンＤレベルから評価される。
【０１５０】
インタラクティブ応答システム（ＩＲＳ）は、試験治療群の割り当て（ＩＲＳベンダーが提供するコンピューター生成のランダム化コードを使用）および投与量の調節を提供する。独立した非盲検データ安全監視委員会（ＤＳＭＢ）を設置し、ＩＲＳを監視し、全ての用量調節の妥当性を確認し、対象の安全性およびカルシフェジオール製剤の有効性を定期的な間隔で監視する。
【０１５１】
ＤＳＭＢのメンバーはまた、試験実施の定期的なレビューを行い、全ての必要なデータが十分に高い程度（＞９５％）で、かつ指定された時間枠内（通常は５日以内）に捕捉されていることを確認し、欠落しているデータを最小限に抑えるために、任意の指摘された欠陥に対応するように適切な是正措置を迅速に推奨する。ＤＳＭＢの具体的な責任および活動は、試験前の組織会議で承認された設立趣意書に定義されている。これらの責任には、コホート１から得られたデータの中間分析を完了してコホート２の開始用量を正当化すること、およびコホート２から得られたデータの中間分析を完了して、１ヶ月〜８歳の年齢の対象における別個の第２相試験の開始用量を正当化することが含まれる。
【０１５２】
試験登録前にカルシトリオールもしくは別の１α−ヒドロキシル化ビタミンＤアナログによる治療を受けている対象、または試験登録前にカルシウム模倣薬による治療を受けている対象は、試験期間中これらの薬剤のさらなる投与を控え、ベースライン評価の前に８週間の休薬期間を完了する。
【０１５３】
試験登録前に１，７００ＩＵ／日を超えるまたは１ヶ月当たり５０，０００ＩＵ（１，２５０ｍｃｇ）を超える速度でビタミンＤ補給を受けている対象は、試験期間中、用量を１７００ＩＵ／日以下に減らし、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが≧３０ｎｇ／ｍＬである場合、ベースライン評価の前に８週間の休薬期間を設ける。血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが＜３０ｎｇ／ｍＬの場合、休薬期間は不要である対象は、２６週間の治療期間を完了した後、または早期終了（ＥＴ）後に、６週間の経過観察（ＦＵ）期間を完了する。
【０１５４】
血液サンプルは、１０週間の治療前／ベースライン期間、２６週間の治療期間、および６週間の治療後ＦＵ期間の間、１週間、２週間、または１ヶ月の間隔で採取される。スパースＰＫサンプルは、８３日目の０（投与前）、６、１２、２４時間（８４日目の投与前）、および４８時間（８５日目の投与前）に全ての対象から採取される。追加のＰＫ血液サンプルは、カルシフェジオール製剤で治療された１０人の対象、および治療の１２週目の最後の３日間（用量漸増前）にプラセボで治療された５人の対象のサブセットにおいて、コホート１とコホート２の両方で採取される。追加のＰＫサンプルは次のように収集される：８３日目：−２、２、４、および８時間。試験終了時のＰＫ血液サンプルは、治療後のＦＵ期間中に、約２０人の対象（各コホートから２０人の対象）の他のサブセットで収集される。各コホートで、各最終用量レベルのそれぞれにおける２５−ヒドロキシビタミンＤ3の末端消失半減期（ｔ１／２）を確立するために、カルシフェジオール製剤の各用量レベル（３０または６０ｍｃｇ）で１０人の対象からＰＫサンプルを収集する試みが行われる。
【０１５５】
全ての対象、研究人員および治験依頼者は、最後の対象が２６週の治療を完了するまで、投与される治療薬、ならびに血漿ｉＰＴＨ、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤおよび血清２５−ヒドロキシビタミンＤ3のデータを盲検化される。盲検化されていないデータは、最終的な臨床研究報告書において全ての試験実施施設に提供される。
【０１５６】
コホート２の適切な開始用量を決定するために、治療第１２週の最後の３日間に集中的なＰＫサンプルを提供するコホート１の１５人の対象から得られたデータの中間分析が、ＤＳＭＢによって行われる。治療第１２週の最後の３日間に集中的なＰＫサンプルを提供するコホート２の１５人の対象から得られたデータの２回目の中間分析がＤＳＭＢによって行われ、１ヶ月〜８歳の年齢の対象における別個の第２相試験の適切な開始用量が決定される。
【０１５７】
各対象は、最大約４２週間の研究に参加する（２週間のスクリーニング／ベースライン、必要に応じて８週間の休薬期間、カルシフェジオール製剤または対応するプラセボを用いた２６週間の治療、および６週間のＦＵ評価）。
【０１５８】
試験中に定期的な間隔で監視される主要なパラメータは以下を含む：血漿ｉＰＴＨ、血清カルシウム（血清アルブミンに対して補正）、血清リン、血清ＣａｘＰ生成物、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤ、血清２５−ヒドロキシビタミンＤ３、および尿中カルシウム：クレアチニン比。試各治験来院時にバイタルサイン（ＶＳ）および有害事象（ＡＥ）を監視する。監視頻度の少ない他のパラメータには、簡単な身体検査（ＰＥ）、臨床検査（血液学的検査ならびに臨床化学検査および尿化学検査）、ならびに患者によって報告される嗜好性および認容性が含まれる。１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、ベースライン時および治療またはＥＴの終了時に取得される。血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、血漿ＦＧＦ２３および血清骨マーカー（骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）、１型コラーゲンのＣ末端テロペプチド（ＣＴｘ）、プロコラーゲン１型Ｎ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）、および酒石酸耐性酸性ホスファターゼ５ｂ（ＴＲＡＰ  ５ｂ））を含む追加の探索的パラメータが、指定された間隔で監視される。
【０１５９】
コホート１の対象に、３０ｍｃｇのカルシフェジオール（１つのカルシフェジオール製剤および１つのプラセボ製剤）または０ｍｃｇのカルシフェジオール（２つのプラセボ単位用量）の標的初期１日用量を達成するために、就寝時に毎日２つの単位用量（例えばカプセル）および／または対応するプラセボ単位用量を与える。投薬から６０分以内のあらゆる食物摂取を記録する。１２週間の治療の終了時に、積極的な治療に割り当てられた対象には、１日当たり６０ｍｃｇ（２つのカルシフェジオール単位用量）まで上向きの用量漸増を行うものとするが、但し、（ａ）血漿ｉＰＴＨが治療前のベースラインから少なくとも３０％減少していないこと、（ｂ）補正した血清カルシウムが＜９．８ｍｇ／ｄＬであること、（ｃ）血清リンが≦５．５ｍｇ／ｄＬであること、および（ｄ）血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが≦６５ｎｇ／ｍＬであることとする。コホート２の対象には、コホート１で得られたデータの中間分析に基づいて決定された開始時の就寝時用量を与え、１２週間の終了時に開始用量の２倍高い新しい１日用量への上向きの用量漸増を行うものとするが、但し、（ａ）血漿ｉＰＴＨが治療前のベースラインから少なくとも３０％減少していないこと、（ｂ）補正した血清カルシウムが＜９．８ｍｇ／ｄＬであること、（ｃ）血清リンが＞６．０ｍｇ／ｄＬであること、および（ｄ）血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが≦６５ｎｇ／ｍＬであることとする。
【０１６０】
次の４つの基準のいずれかが満たされた場合、必要に応じて週に１カプセルずつ、かつ隔週間隔よりも少ない頻度で、両方のコホートの対象の用量を減少させるが、但し、治験責任医師は、血清リンの上昇がカルシフェジオール投与に関連していると判断しており、任意のリン結合剤療法を開始または調整することによって血清リンを制御するために適切かつ持続的な行動が取られているものとする：血漿ｉＰＴＨが＜３５ｐｇ／ｍＬ（ステージ３のＣＫＤを有する対象の場合）または＜７０ｐｇ／ｍＬ（ステージ４のＣＫＤの対象の場合）であることが確認された場合、血清カルシウム（補正済み）が＞１０．３ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤが＞１００ｎｇ／ｍＬであることが確認された場合、または血清リンが＞５．５ｍｇ／ｄＬ（１２〜１８歳）もしくは＞６．０ｍｇ／ｄＬ（８〜１２歳）であることが確認された場合。
【０１６１】
減量は、以下のように、特定の曜日に一貫して用量を減らすことにより達成される。
□１回目の減量：全ての月曜日（Ｍ）に用量を減らす。
□２回目の減量：全てのＭおよび水曜日（Ｗ）に用量を減らす。
□３回目の減量：全てのＭ、Ｗ、および金曜日（Ｆ）に用量を減らす。
□４回目の減量：全てのＭ、Ｗ、Ｆ、日曜日（Ｓ）に用量を減らす。
【０１６２】
さらに減量が必要な対象は、治験薬の投与を終了し、直ちに６週間のＦＵ期間を開始する。
【０１６３】
減量中の対象は、治験責任医師が減量後４８時間以内にＦＵ採血を行うことが適切であると判断した場合、予定外の安全性来院を許可される。
【０１６４】
以下の表２３に、４つの可能なそれぞれの減量の後の、初期および減量後の１週間の用量レベルの要約をｍｃｇ単位で示す。
【表３３】
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【０１６５】
血漿ｉＰＴＨが持続的に＜３０ｐｇ／ｍＬ（３回の連続来院）である場合、または血清カルシウム（補正済み）が＞１１．０ｍｇ／ｄＬであることが確認された場合、対象は投与を一時停止し、ｉＰＴＨが≧３５ｐｇ／ｍＬであり、血清カルシウムが次に低い用量レベルの＜９．８ｍｇ／ｄＬであるときに再開する
【０１６６】
主要な推定値は、平均血漿ｉＰＴＨが治療前のベースラインから少なくとも３０％減少することである。主要な有効性エンドポイントは、ＥＡＰ中のプラセボと比較して、治療前のベースラインから少なくとも３０％の血漿ｉＰＴＨの平均減少を達成した治療意図（ＩＴＴ）集団（８歳〜１８歳）における対象の割合である。
【０１６７】
安全性および耐容性は、ＡＥ、ＰＥ、ＶＳ、血液学および臨床化学、ならびにＥＣＧによって安全性集団において評価される。
【０１６８】
中間分析では、１２週間の治療の最後の３日間に、カルシフェジオール製剤（ｎ＝１０）またはプラセボ（ｎ＝５）の投与中に記録された血清２５−ヒドロキシビタミンＤ３濃度と時間との関係を分析することにより、コホート１とコホート２の両方の対象のサブセットで反復投与（定常状態）ＰＫ測定を行う。
【０１６９】
最終分析では、（ａ）１２週間の治療の最後の３日間のカルシフェジオールまたはプラセボの投与中に、および（ｂ）各活性治療群における最後の投与後に、記録された血清２５−ヒドロキシビタミンＤ３濃度と時間との関係を分析することにより、コホート１とコホート２の両方で反復投与（定常状態）ＰＫ測定を行う。
【０１７０】
以下のＰＫパラメータは、観測されたおよびベースライン調整した２５−ヒドロキシビタミンＤ３濃度を使用して計算される：（ａ）濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）、および定常状態濃度（Ｃｓｓ）；ならびに（ｂ）実行可能な場合、ｔ１／２、クリアランス（ＣＬ／Ｆ）および分布容積（Ｖｄ／Ｆ）。相対的曝露および用量比例性が調べられる。
【０１７１】
副次的な有効性エンドポイントには、ＥＡＰ中に治療前のベースラインから少なくとも３０％の血漿ｉＰＴＨの平均減少を達成したプロトコルごとの（ＰＰ）集団における対象の割合、ならびに全体でおよびＥＡＰにおける平均週試験用量で、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの平均血清総２５−ヒドロキシビタミンＤを達成したＩＴＴおよびＰＰ集団における対象の割合が含まれる。追加の副次的エンドポイントには、血清総２５−ヒドロキシビタミンＤおよび血漿ｉＰＴＨの治療前ベースラインからの平均絶対変化の時間経過；平均血清カルシウム（補正済み）、血清リン、血清ＣａｘＰ生成物、および尿中カルシウム：クレアチニン比に対するＰＤの影響；高カルシウム尿症（＞２００ｍｇカルシウム／ｇクレアチニン）、高カルシウム血症（血清カルシウム＞１０．３ｍｇ／ｄＬで２回連続来院）、または高リン血症（治験薬に関連するとみなされる血清リン＞５．５ｍｇ／ｄＬで２回連続来院）（１２〜１８歳）または＞６．０ｍｇ／ｄＬ（８〜１２歳）の各治療群における対象の割合）；ならびに≦７０ｐｇ／ｍＬの２つの連続した血漿ｉＰＴＨ値を達成する対象の割合が含まれる。
【０１７２】
探索的エンドポイントには、血清ＦＧＦ２３、血清ＢＡＰ、血清ＣＴｘ、血清Ｐ１ＮＰ、血清１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、血清２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、および血清ＴＲＡＰ５ｂにおける治療に関連する変化が含まれる。
【０１７３】
上記の説明は、理解を明確にするために示されているに過ぎず、本発明の範囲内の修正は当業者に明らかであり得るため、そこから不必要な限定が理解されるべきではない。
【０１７４】
本明細書および続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈する必要のない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、記載の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むが、他のいずれの整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を除外しないことを意味するものと理解されよう。
【０１７５】
本明細書を通して、組成物が構成成分または材料を含むものとして記載される場合、その組成物は、別途記載のない限り、列挙される構成成分もしくは材料の任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなってもよいことが企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、その方法は、別途記載のない限り、列挙されるステップの任意の組み合わせから本質的になるか、またはそれらからなり得ることが企図される。本明細書において例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素またはステップの非存在下で、好適に実施され得る。
【０１７６】
本明細書に開示される方法、およびそれらの個々のステップの実施は、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けにより行われ得る。方法は、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、方法に関連する行為を実施する他の手段が使用され得ることを容易に認識するであろう。例えば、様々なステップの順序は、別途記載のない限り、その方法の範囲または主旨から逸脱することなく変更されてもよい。加えて、個々のステップの一部を、組み合わせること、省略すること、またはさらなるステップにさらに再分割することができる。
【０１７７】
本明細書で引用した全ての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本開示と、組み込まれる特許、刊行物、および参考文献との間に矛盾がある場合は、本開示が優先されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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