(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。ただし、Ｒ１が、非水素の１価の基であり、Ｗが、直接結合または−ＮＨ−であり、Ｔ、ＵおよびＶが、それぞれ独立してＣおよびＮから選ばれ、Ｒ２が、Ｈまたはハロゲンであり、ｍが、１または２であり、Ｘが、炭素、窒素または酸素であり、Ｙが、ＣまたはＮであり、Ｚが、直接結合または炭素であり、Ｒ３が、Ｈ、非水素の１価の基、オキソ基、２価のスピロ環形成基または２価の架橋形成基であり、ｎが、１または２であり、且つ    【化１】2021514401.tif 000237が、単結合または二重結合を表す。本発明は、ＰＲＭＴ５阻害剤を含む医薬品、並びに、癌、代謝障害、血液疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患などの増殖性疾患の治療における使用をさらに提供する。    【化２】2021514401.tif 000238
2021514401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体。
【化１】
2021514401.tif 000145
（ただし、Ｒ１が、非水素の１価の基であり、Ｗが、直接結合または−ＮＨ−であり、Ｔ、ＵおよびＶが、それぞれ独立して炭素および窒素から選ばれ、Ｒ２が、水素またはハロゲンであり、ｍが、１または２であり、Ｘが、炭素、窒素または酸素であり、Ｙが、炭素または窒素であり、Ｚが、直接結合または炭素であり、Ｒ３が、水素、非水素の１価の基、オキソ基またはカルボニル基（Ｏ＝）、２価のスピロ環形成基または２価の架橋形成基であり、ｎが、１または２であり、且つ
【化２】
2021514401.tif 000146
が、単結合または二重結合を表す。）
【請求項２】
式（Ｉ）は、式（Ｉａ−１）または式（Ｉｄ−１）である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2021514401.tif 000147
、または
【化４】
2021514401.tif 000148
【請求項３】
Ｒ１が、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヘテロ原子数０〜２のＣ３−Ｃ１２スピロ、縮合または架橋二環式基、アザスピロヘプタニル、アセチルアザスピロヘプタニル、アゼチジニル、アセチルアゼチジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル、アザビシクロオクチル、アセチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘキシル、アセチルアザビシクロヘキシル、シクロアルキル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、アルキルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチルアゼチジニル、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−オキソ−ジヒドロピリジル、メチル−オキサジアゾリル、オキセタニル、（オキセタニル）−１Ｈ−ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１−アセチルピペリジン−４−イル、２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、１−アセチルアゼチジン−３−イル、８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、シクロブチル、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、オキセタン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＨまたはＦであり、且つｍ＝１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、メチル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基またはカルボニル基（Ｏ＝）、エチレンスピロ環形成基などの２価のＣ２−Ｃ６スピロ環形成基、またはメチレン架橋形成基などの２価のＣ１−Ｃ４架橋形成基であり、且つｎ＝１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記化合物のうちの１種である、請求項１に記載の化合物。
（２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１）
【化５】
2021514401.tif 000149
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ａ）
【化６】
2021514401.tif 000150
（Ｓ）−７−（（（１−アセチルピペリジン−４−４−ＩＬ）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ｂ）
【化７】
2021514401.tif 000151
３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３）
【化８】
2021514401.tif 000152
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４）
【化９】
2021514401.tif 000153
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５）
【化１０】
2021514401.tif 000154
７−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６）
【化１１】
2021514401.tif 000155
７−（シクロブチルアミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７）
【化１２】
2021514401.tif 000156
（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８）
【化１３】
2021514401.tif 000157
（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）
【化１４】
2021514401.tif 000158
２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０）
【化１５】
2021514401.tif 000159
２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１）
【化１６】
2021514401.tif 000160
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２）
【化１７】
2021514401.tif 000161
（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ａ）
【化１８】
2021514401.tif 000162
（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ｂ）
【化１９】
2021514401.tif 000163
（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３）
【化２０】
2021514401.tif 000164
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４）
【化２１】
2021514401.tif 000165
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５）
【化２２】
2021514401.tif 000166
６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６）
【化２３】
2021514401.tif 000167
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１７ａ）
【化２４】
2021514401.tif 000168
（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１７ｂ）
【化２５】
2021514401.tif 000169
６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１８）
【化２６】
2021514401.tif 000170
３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１９）
【化２７】
2021514401.tif 000171
６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２０）
【化２８】
2021514401.tif 000172
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１）
【化２９】
2021514401.tif 000173
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２）
【化３０】
2021514401.tif 000174
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２３）
【化３１】
2021514401.tif 000175
７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４）
【化３２】
2021514401.tif 000176
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）
【化３３】
2021514401.tif 000177
（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ｂ）
【化３４】
2021514401.tif 000178
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５）
【化３５】
2021514401.tif 000179
６−クロロ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２６）、
【化３６】
2021514401.tif 000180
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２７）
【化３７】
2021514401.tif 000181
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８）
【化３８】
2021514401.tif 000182
（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８ａ）
【化３９】
2021514401.tif 000183
（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８ｂ）
【化４０】
2021514401.tif 000184
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９）
【化４１】
2021514401.tif 000185
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９ａ）
【化４２】
2021514401.tif 000186
（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９ｂ）
【化４３】
2021514401.tif 000187
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０）
【化４４】
2021514401.tif 000188
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ａ）
【化４５】
2021514401.tif 000189
（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ｂ）
【化４６】
2021514401.tif 000190
３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（ピリダジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３１）
【化４７】
2021514401.tif 000191
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３２）
【化４８】
2021514401.tif 000192
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３）
【化４９】
2021514401.tif 000193
２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４）
【化５０】
2021514401.tif 000194
２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−（ピリダジン−４−イルアミノ）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（３５）
【化５１】
2021514401.tif 000195
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３６）
【化５２】
2021514401.tif 000196
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３７）
【化５３】
2021514401.tif 000197
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３８）
【化５４】
2021514401.tif 000198
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３９）
【化５５】
2021514401.tif 000199
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４０）
【化５６】
2021514401.tif 000200
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４１）
【化５７】
2021514401.tif 000201
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４２）
【化５８】
2021514401.tif 000202
４−（（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４３）
【化５９】
2021514401.tif 000203
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４４）
【化６０】
2021514401.tif 000204
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（４５）
【化６１】
2021514401.tif 000205
７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４６）
【化６２】
2021514401.tif 000206
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４６ａ）
【化６３】
2021514401.tif 000207
（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４６ｂ）
【化６４】
2021514401.tif 000208
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４７）
【化６５】
2021514401.tif 000209
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４８）
【化６６】
2021514401.tif 000210
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４９）
【化６７】
2021514401.tif 000211
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５０）
【化６８】
2021514401.tif 000212
４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５１）
【化６９】
2021514401.tif 000213
７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２）
【化７０】
2021514401.tif 000214
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ａ）
【化７１】
2021514401.tif 000215
（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ｂ）
【化７２】
2021514401.tif 000216
７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（５３）
【化７３】
2021514401.tif 000217
（Ｒ）−７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（５３ａ）
【化７４】
2021514401.tif 000218
（Ｓ）−７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（５３ｂ）
【化７５】
2021514401.tif 000219
７−（（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５４）
【化７６】
2021514401.tif 000220
７−（（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５５）
【化７７】
2021514401.tif 000221
７−（（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５６）
【化７８】
2021514401.tif 000222
８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７）
【化７９】
2021514401.tif 000223
（Ｒ）−８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７ａ）
【化８０】
2021514401.tif 000224
（Ｓ）−８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７ｂ）
【化８１】
2021514401.tif 000225
【請求項８】
Ｒ１が、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはピリダジン−４−イルであり、Ｗが、−ＮＨ−であり、Ｔ、ＵおよびＶが、いずれも炭素原子であり、Ｒ２が、ＨまたはＦであり、ｍが、１であり、Ｘが、炭素原子または酸素原子であり、Ｙが、炭素原子であり、Ｚが、直接結合または炭素原子であり、Ｒ３が、Ｈであり、且つ
【化８２】
2021514401.tif 000226
が、単結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記化合物のうちの１種である、請求項１に記載の化合物。
（（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ａ）
【化８３】
2021514401.tif 000227
（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ａ）
【化８４】
2021514401.tif 000228
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）
【化８５】
2021514401.tif 000229
（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８ａ）
【化８６】
2021514401.tif 000230
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９ａ）
【化８７】
2021514401.tif 000231
（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ａ）
【化８８】
2021514401.tif 000232
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ａ）
【化８９】
2021514401.tif 000233
（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ｂ）
【化９０】
2021514401.tif 000234
【請求項１０】
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）
【化９１】
2021514401.tif 000235
（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ａ）
【化９２】
2021514401.tif 000236
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療上有効量の、請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物、および使用説明書を含むキットまたは包装された医薬。
【請求項１３】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、前記ＰＲＭＴ５酵素を、有効量の、請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物と接触させることを含む方法。
【請求項１４】
遺伝子発現または転写を改変する方法であって、体外または被験体内に、細胞を、有効量の請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物の、ＰＲＭＴ５により媒介されるか、または異常ＰＲＭＴ５の活性に関連する病症又は疾患を治療する方法。
【請求項１６】
前記病症又は疾患が、癌などの増殖性疾患、糖尿病または肥満などの代謝障害、ヘモグロビン病などの血液疾患、たとえば、鎌状赤血球症またはβ−サラセミア、自己免疫疾患、または炎症性疾患である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記病症又は疾患が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、類表皮癌、脳癌、造血細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血病などの白血病、髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、βサラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン病、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、黒色腫またはこれらの組合せである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記病症又は疾患が、Ｒａｊｉ、ＳＵ−ＤＨＬ４およびＺ１３８などの細胞株で代表可能なリンパ腫、またはＵ８７ｍｇ、Ｕ２５１およびＴ９８Ｇなどの細胞株で代表可能な神経膠腫を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記病症又は疾患が、ＩＭＩＭＰＣ２、ＭＩＡ  ＰａＣａ２、Ａｓｐｃ１、Ａ６Ｌ、ＳＫＰＣ１およびＰａｎｃ−１などの細胞株で代表可能な膵臓癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記病症又は疾患が、６００ＭＰＥ、ＡＵ５６５、ＢＴ−２０、ＢＴ−４７４、ＢＴ−４８３、ＢＴ−５４９、Ｅｖｓａ−Ｔ、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳｋＢｒ３およびＴ−４７Ｄなどの細胞株で代表可能な乳癌、Ｈｅｐｇ２、Ｈｕｈ１、Ｈｕｈ７、ＳＮＵ３９８、ＳＮＵ４７５およびＭＨＣＣ−９７Ｈなどの細胞株で代表可能な肝癌、またはＡ−５４９、ＥＢＣ−１およびＨＣＣ８２７などの細胞株で代表可能な肺癌である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、出願番号６２／６４１，２４１、出願日２０１８年３月９日の米国の米国仮出願に基づいて提出し、該米国の米国仮出願の優先権及びすべてのパリ条約を主張するものであり、該米国の米国仮出願の全ての内容が引用により本開示に援用される。
【０００２】
本発明は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の阻害剤、その医薬品およびその方法に関する。本発明は、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、脳癌およびリンパ腫細胞に関連する病症又は疾患を治療する際に、一類の化合物を加えることにより、展示、解釈および例示されるが、本発明は、ＰＲＭＴ５に関連する他の病症又は疾患を治療する際に、前記一類の化合物およびその誘導体を加えることも含むことを理解すべきである。上述した他の病症又は疾患は、たとえば、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、類表皮癌、造血細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血病などの白血病、髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、βサラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン病、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、黒色腫などである。
【背景技術】
【０００３】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物的決定因子であり、且つ多くのヒトの病症および疾患の中で顕著な病院的役割を担う。一般的に、エピジェネティック制御は、ヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝可能修飾に関与するとともに、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（たとえば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾によって媒介されている。これらの共有結合修飾は、酵素によって制御可能であり、そのうちの多くは、ヒトの疾患を引き起こし得る特異的な遺伝子変異に関連している。たとえば、タンパク質アルギニンのメチル化は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）家族によって触媒されている。このようなメチル化は、よく見られる翻訳後修飾であり、遺伝子の転写、ｍＲＮＡスプライシング、ＤＮＡ修復、タンパク質細胞の位置決め、細胞運命決定および信号伝導を含む、多くの細胞過程を制御している。ωｎＧモノメチルアルギニン（ＭＭＡ）、ωｎＧ，ｎＧ非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）およびωｎＧ，ｎ’Ｇ対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）という３種のタイプのメチル−アルギニンが存在している。
【０００４】
ヒトゲノムに注釈されたＰＲＭＴが９種存在している。これらの酵素のうち、多くは、Ｉ型酵素（ＰＲＭＴ−１、−２、−３、−４、−６、−８）であり、アルギニンのモノメチル化および非対称ジメチル化を行うことができる。そのうち、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）は、メチルドナーとする。ＰＲＭＴ−５、−７および−９は、ＩＩ型酵素であり、アルギニンの対称ジメチル化を触媒する。各種のＰＲＭＴは、いずれも７つのβ鎖メチルトランスフェラーゼの特徴モチーフ、およびＰＲＭＴ亜科の固有の更なる「ダブルＥ」と「ＴＨＷ」配列モチーフを有する。
ＰＲＭＴ５は、一般的な転写リプレッサーであり、ＢＲＧ１およびｈＢＲＭと、Ｂｌｉｍｐ１およびＳｎａｉｌとを含む複数種の転写因子およびリプレッション錯体と共同して作用する。プロモーターに募集されたと、この酵素は、対称的にＨ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３をジメチル化させる。重要なことは、Ｈ４Ｒ３ポイントは、ＰＲＭＴ１のメチル化（ＡＤＭＡ）の主なターゲットであり、通常、転写活性化標記と認められる。そのため、Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ（阻害性、ｍｅ２ｓがＳＤＭＡ修飾を示す）およびＨ４Ｒ３ｍｅ２ａ（活性、ｍｅ２ａがＡＤＭＡ修飾を示す）標記は、いずれも体内に産生する。ＰＲＭＴ５は、Ｈ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３に対する特異性は、ＣＯＰＲ５との相互作用によって改変することができ、ＰＲＭＴ５コリプレッサー状態の確定において重要な役割を担う可能性がある。
【０００５】
クロマチン修飾酵素は、例えば、増殖性疾患、代謝障害および血液疾患などの疾患中で役割を担う。たとえば、ＰＲＭＴは、癌に対して重要な役割を担う。ヒト癌の中でＰＲＭＴの異常発現が検出されており、ＰＲＭＴは、治療ターゲットであると認められている。たとえば、前立腺癌中のヒストン修飾のグローバル分析では、ヒストンＨ４Ｒ３のジメチル化が増加したレベルに正相関することを示すとともに、これらの変化が臨床結果に対して予測性を有する。
【０００６】
ＰＲＭＴ５のレベルは、１グループのリンパ系癌細胞株およびマントル細胞リンパ腫の臨床サンプルにおいて向上することが示されている。ＰＲＭＴ５は、ＲＮＡ加工、信号伝導および転写制御を含む各種の細胞過程に参与する複数種の基質と相互に作用する。ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ３およびＨ４を直接修飾することができるため、遺伝子発現のリプレッションを引き起こした。ＰＲＭＴ５過剰発現は、腫瘍阻害遺伝子を直接阻害することにより、細胞の成長を刺激し、転化を誘導する。転写および翻訳における発癌機能を除き、転写因子ＭＹＣは、さらに、リンパ腫形成中の重要な工程として、適当なプリメッセンジャーＲＮＡスプライシングを保護する。
【０００７】
酵素メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）の喪失は、ＰＲＭＴ５および結合配偶体ＷＤＲ７７に対する選択的依存性を与える。常に喪失する腫瘍阻害遺伝子ＣＤＫＮ２Ａに接近するため、ＭＴＡＰは、常に喪失する。ＭＴＡＰが喪失した細胞は、増加したメチルチオアデノシン（ＭＴＡ、ＭＴＡＰにより切断された代謝物）の細胞内濃度を有する。また、ＭＴＡは、特異的にＰＲＭＴ５酵素の活性を阻害する。ＭＴＡＰを発現する同系遺伝子対応物と比べ、ＭＴＡまたは小分子ＰＲＭＴ５阻害剤の投与は、ＭＴＡＰの喪失した癌細胞株の細胞の活性が優先的に損害されることを示している。ＰＲＭＴ５は、よく見られる「乗客」ゲノムの改変によって補強する複数種の癌家系において潜在的な欠陥を有することが開示されている。
【０００８】
ＰＲＭＴ５は、さらに、ヘモグロビン病の中で役割を担う。誕生からのヒトグロビン遺伝子亜型の胎児から成人までの成長転移は、ヘモグロビン病、ｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の発病を予告する。増加する成人グロビン遺伝子発現（遺伝的持続性胎児ヘモグロビン症候群［ＨＰＦＨ］が突然変異する場合）は、サラセミアおよびＳＣＤの臨床重症度を顕著に改善するため、γ−グロビン遺伝子サイレンシングを逆転する治療策略の探索を促進する。γ−遺伝子サイレンシングの核心は、ＤＮＡメチル化であり、その標記側において成体骨髄赤血球様細胞における遺伝子転写の開始ポイントの重要なＣｐＧジヌクレオチドが結合している。これらの標記は、ＰＲＭＴ５がＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａをγ−プロモーターに募集することで確立されることが示されている。ＰＲＭＴ５により媒介されるヒストンＨ４Ｒ３メチル化がＤＮＭＴ３Ａを募集し、遺伝子サイレンシングの中でヒストンおよびＤＮＡメチル化を結合する。ＰＲＭＴ５は、阻害性ヒストンを誘導してＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓを標記し、ＤＮＭＴ３Ａ直接結合およびその後のＤＮＡメチル化のテンプレートとして作用する。ＰＲＭＴ５の結合またはその酵素活性の喪失は、ＣｐＧジヌクレオチドの脱メチル化および遺伝子の活性化を引き起こす。Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ標記およびＤＮＡメチル化の以外、ＰＲＭＴ５とγ−プロモーターとの結合およびその酵素活性は、γ−プロモーターにおけるポリ蛋白質錯体の配置に対して必要であり、一連の協調した阻害性エピジェネティック標記を誘導する。この錯体の損害は、γ遺伝子発現の再活性化を引き起こす。これらの観察は、サラセミアおよびＳＣＤの標的療法としてＰＲＭＴ５阻害剤を開発することに対して基礎を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そのため、ＰＲＭＴ５の活性を阻害するとともに、各種のＰＲＭＴ５に関連する病症および疾患を治療することができる小分子を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様によれば、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物が提供される。式（Ｉ）中、Ｒ１が、あらゆる好適な非水素の１価の基であってもよく、Ｗが、直接結合または−ＮＨ−であってもよく、Ｔ、ＵおよびＶが、それぞれ独立して炭素および窒素から選ばれ、Ｒ２が、水素またはハロゲンであり、ｍが、１または２であり、Ｘが、炭素、窒素または酸素であり、Ｙが、炭素または窒素であり、Ｚが、直接結合または炭素であり、Ｒ３が、水素、非水素の１価の基、オキソ基またはカルボニル基（Ｏ＝）、２価のスピロ環形成基または２価の架橋形成基であり、ｎが、１または２であり、且つ
【化１】
2021514401.tif 000003
が、単結合または二重結合を表す。
【００１１】
【化２】
2021514401.tif 000004
【００１２】
本発明の他の態様によれば、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体、およびその使用説明書を含むキットまたは包装された医薬が提供される。
【００１４】
本発明のさらに別の態様によれば、ＰＲＭＴ５酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を、有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体と接触させることを含む方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、遺伝子発現または転写を改変する方法であって、体外または被験体内に、細胞を、有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体と接触させることを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、ＰＲＭＴ５により媒介されるか、または異常ＰＲＭＴ５の活性に関連する病症又は疾患を治療する方法が提供される。それは、必要とする被験体に対して、治療上有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、水和物または異性体、またはその医薬組成物を投与することを含む。前記病症又は疾患は、癌などの増殖性疾患、糖尿病または肥満などの代謝障害、またはヘモグロビン病などの血液疾患、たとえば鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアであってもよい。
【００１７】
図面を結び付けて、本発明の上述した特徴および利点、ならびに他の特徴および利点は、以下の本発明の最適な態様を実現するための具体的な実施形態から、明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図面における各図において、本発明は、例示であるが限定ではない形態で示されるが、図面における類似する参照符号は、類似する素子を示す。  図１は、本発明に係る例示的な実施形態における式（Ｉ）の化合物を用いて、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）Ｚ−１３８異種移植組織の効果の研究において治療を行った後の腫瘍体積の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の説明では、解釈の目的のために、本発明の完全な理解を提供するように、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者にとっては、それらの具体的な詳細がないか、またはその同等配置を有する場合、本発明を実施可能となることが自明である。
【００２０】
本明細書における各箇所では、本発明に係る化合物の置換基は、群または範囲の形態で開示される。特に、本発明は、これらの群および範囲における各々のメンバーおよび各々のサブ組合せを含むことが意図される。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、特に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを含むことが意図される。本明細書で数値範囲が開示されている場合、特に説明のない限り、その範囲は、連続的であり、範囲の最小値、最大値、およびこれらの最小値と最大値の間の各々の値を含む。また、範囲とは、整数を指す場合、その範囲内の最小値から最大値（最大値を含む）までの整数のみを含む。また、複数の範囲を提供して特徴または特性を説明する場合、これらの範囲を組み合わせることができる。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物または水和物を提供する。
【００２２】
【化３】
2021514401.tif 000005
【００２３】
式（Ｉ）中、Ｒ３は、オキソ基またはカルボニル基Ｏ＝、２価のスピロ環形成基または２価の架橋形成基などである。たとえば、本発明の例示的な化合物において、Ｒ３は、メチル基およびオキソ基（ｎ＝２）、すなわち４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４４）であってもよい。
【００２４】
【化４】
2021514401.tif 000006
【００２５】
２価のスピロ環形成基は、同一のリングメンバー原子に結合されてもよい２つの原子（２価）の基として定義される。たとえば、Ｒ３は、エチレンスピロ環形成基−ＣＨ２ＣＨ２−などの２価のスピロ環形成基であり、ただし、２つの炭素原子は、それぞれ同一のリングメンバー原子、たとえばＣに結合されてもよい。説明の目的のために、本発明における２種の特定の化合物は、エチレンスピロ環形成基−ＣＨ２ＣＨ２−、すなわち２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−（ピリダジン−４−イルアミノ）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（３５）、および７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（５３）を含む。
【００２６】
【化５】
2021514401.tif 000007
、および
【００２７】
【化６】
2021514401.tif 000008
【００２８】
２価の架橋形成基は、２つのリングメンバー原子に結合されている基として定義される。２つのリングメンバー原子は、それぞれ隣接（縮合）し、または環においてそれぞれ隣接（架橋）しなくてもよい。たとえば、本発明に係る化合物において、Ｒ３は、メチレン架橋形成基−ＣＨ２−などの２価の架橋形成基であり、２つの炭素原子などの２つのリングメンバー原子、たとえば８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７）に結合または連結されてもよい。ただし、「３，５−メタノ」は、位置３におけるＣ原子と位置５におけるＣ原子との間の２価の架橋形成基−ＣＨ２−を示す。
【００２９】
【化７】
2021514401.tif 000009
【００３０】
式（Ｉ）中、Ｒ１またはＲ３は、あらゆる好適な非水素の１価の基から選ばれてもよい。本明細書に用いられるように、「非水素の１価の基」という用語は、下記８種の基を含んだがそれに限定されない。
【００３１】
種類（１）：ハローまたはハロゲン基、すなわち−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲ）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）ＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＯＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＳｉＲ３、−ＯＳｉＲ３、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＯＰ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ）２、−ＮＲＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＮＲＰ（＝Ｏ）（ＮＲ）２、−ＰＲ２、−ＰＲ３、−ＯＰＲ２、−ＯＰＲ３、−ＢＲ２、−Ｂ（ＯＲ）２、−ＢＲ（ＯＲ）などである。Ｒは、それぞれ独立して、あらゆる好適な基、たとえばアルキル基である。たとえば、−ＯＲは、アルコキシまたはアルキルオキシ基、すなわち−Ｏ−アルキル基であってもよい。Ｃ１−６アルコキシ／アルキルオキシという用語は、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）基である。アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（たとえば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。アルコキシまたはアルキルオキシ基１つまたは、複数（たとえば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
種類（２）：アルキル基、すなわち飽和脂肪族炭化水素であり、直鎖および分岐鎖を含む。一部の実施態様において、アルキル基は、１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、１〜６の炭素原子または１〜４の炭素原子を有する。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を指す。アルキル基は、１つまたは複数（たとえば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
種類（３）：アルケニル基、すなわち少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する脂肪族炭化水素であり、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する直鎖および分岐鎖を含む。一部の実施態様において、アルケニル基は、２〜２０の炭素原子、２〜１０の炭素原子、２〜６の炭素原子、３〜６の炭素原子または２〜４の炭素原子を有する。たとえば、「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜６の直鎖または分岐鎖不飽和基（少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する）を含み、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを含んだがそれに限定されない。アルケニル基は、１つまたは複数（たとえば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。アルケニル基は、ピュアＥ型、ピュアＺ型またはその混合物で存在してもよい。
【００３４】
種類（４）：アルキニル基、すなわち、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する脂肪族炭化水素であり、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖および分岐鎖を含む。一部の実施態様において、アルキニル基は、２〜２０、２〜１０、２〜６、または３〜６の炭素原子を有する。たとえば、「Ｃ２−６アルキニル」は、炭素原子数２〜６の以上のように定義された直鎖または分岐鎖を有する炭化水素鎖アルキニル基を含む。アルキニル基は、１つまたは複数（たとえば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
種類（５）：シクロアルキル基は、飽和または不飽和、非芳香族、単環または多環（たとえば、二環）炭化水素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環、またはスピロ、縮合または架橋系を含む二環（たとえば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［５．２．０］ノニル、デカヒドロナフチルなど）であってもよい。シクロアルキル基は、３〜１５の炭素原子を有する。一部の実施態様において、シクロアルキルは、１つ、２つまたはより多くの非累積非芳香族二重結合または三重結合および／または１〜３のオキソ基を含有していてもよい。一部の実施態様において、ビシクロアルキルは、６〜１４の炭素原子を有する。たとえば、「Ｃ３−１４シクロアルキル」は、環形成炭素原子数３〜１４の飽和または不飽和、非芳香族、単環または多環（たとえば、二環）炭化水素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルまたはシクロデシル）を含む。シクロアルキル基は、１つまたは複数（例えば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
種類（６）：アリール基、すなわち共役π電子系を有する全炭素単環または縮合環多環芳香族基である。アリール基は、１つまたは複数の環において６〜１０の炭素原子を有する。最もよくあることは、アリール基は、環において６つの炭素原子を有する。たとえば、Ｃ６−１０アリールは、炭素原子数６〜１０の芳香族基、たとえばフェニルまたはナフチルである。アリール基は、１つまたは複数（例えば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
種類（７）：ヘテロアリール基、すなわち少なくとも１つの環において１つまたは複数のヘテロ原子環メンバー（環形成原子）を有する単環または縮合環多環芳香族複素環基である。前記ヘテロ原子環メンバーは、それぞれ独立してＯ、ＳおよびＮから選ばれる。ヘテロアリール基は、５〜１４の環形成原子を有し、１〜１３の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１〜８のヘテロ原子を含む。一部の実施態様において、ヘテロアリール基は、５〜１０の環形成原子を有し、１〜４のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、１〜３のオクソまたはチオカルボニル（すなわち、＝Ｓ）基をさらに含有してもよい。一部の実施態様において、ヘテロアリール基は、５〜８の環形成原子を有し、１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む。たとえば、５員ヘテロアリール基は、以上のように定義された単環ヘテロアリール基であり、単環ヘテロアリール環において５つの環原子を有し、６員ヘテロアリールは、以上のように定義された単環ヘテロアリール基であり、単環ヘテロアリール環において６つの環原子を有し、５〜１０員ヘテロアリールは、以上のように定義された単環または二環ヘテロアリール基であり、単環または二環ヘテロアリール環において５、６、７、８、９または１０の環形成原子を有する。ヘテロアリール基は、１つまたは複数（例えば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。単環ヘテロアリールの実例は、５つの環形成原子（１〜３のヘテロ原子を含む）を有するもの、または６つの環形成原子（１つ、２つまたは３つのアザ原子を含む）を有するものを含む。縮合二環ヘテロアリールの実例は、２つの縮合された５および／または６員単環を含み、１〜４のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾール、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾール（たとえば、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール）、ピラゾリル（たとえば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、テトラゾール、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミジンジオニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オクソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オクソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オクソ−ピリジル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オクソ−ピラジニルなど、を含む。
【００３８】
種類（８）：ヘテロシクロアルキル基、すなわち単環または多環（２またはより多くの縮合された環を含み、スピロ、縮合または架橋系、たとえば二環系を含み）、飽和または不飽和非芳香族の４〜１５員環系であり、１〜１４の環形成炭素原子および１〜１０の環形成ヘテロ原子を含む。前記環形成ヘテロ原子は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＢから選ばれ。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数のオクソ（すなわち、＝Ｏ）またはチオカルボニル（すなわち、＝Ｓ）基を含有していてもよい。たとえば、４〜１２員ヘテロシクロアルキルは、単環または多環、飽和または不飽和非芳香族の４〜１２員環系であり、１つまたは複数の環形成ヘテロ原子を含む。この種類のヘテロシクロアルキル環の実例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル｛たとえば、２−オキサスピロ［３．３］ゲン−６−イル｝、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ゲン−３−オン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンなど、を含む。ヘテロシクロアルキル環の他の実例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル（たとえば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジニル、２−オクソ−ピペリジニル（たとえば、２−オクソ−ピペリジン−１−イル）、２−オキサゼピン−３−イルなど、を含む。芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基のある実例は、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリン−１−オン−３−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イルおよび３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基を含む。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数（例えば、１〜５）の好適な置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の実例は、５または６員単環および９または１０員縮合二環を含む。
【００３９】
「非水素の１価の基」という用語は、上記８種類から選ばれる任意の数の基の組合せを含んでもよい。２種の基の組合せとは、基（Ｇ１）が他の基（Ｇ２）で置換されて新たな基−Ｇ１−Ｇ２を形成することを指す。３種の基の組合せとは、第１基（Ｇ１）が第２基（Ｇ２）で置換され、前記第２基が第３基（Ｇ３）で置換されて、新たな基−Ｇ１−Ｇ２−Ｇ３を形成することを指す。たとえば、種類（２）〜（８）からの基は、種類（１）からの基で置換されてもよい。（ｉ）フルオロアルキルなどのハロアルキル基、すなわちＦなどの１つまたは複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（ペルハロアルキルまで、すなわちアルキル基の各水素原子がハロゲン原子で置換されること）である。たとえば、Ｃ１−６ハロアルキルは、１つまたは複数のハロゲン置換基を有するＣ１−６アルキル（ペルハロアルキルまで、すなわちアルキル基の各水素原子がハロゲン原子で置換されること）である。Ｃ１ハロアルキルは、１つ、２つまたは３つのハロゲン置換基を有するメチル基である。（ｉｉ）ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシアルキル、すなわち１つまたは複数（たとえば、１、２または３个）のＯＨ置換基を有するアルキル基である。（ｉｉｉ）シアンアルキル、すなわち１つまたは複数（たとえば、１、２または３）の−ＣＮ置換基を有するアルキル基である。種類（１）からの基は、種類（１）からの他の基、たとえばフルオロアルコキシなどのハロアルコキシ基、すなわち−Ｏ−ハロアルキル基で置換されてもよい。Ｃ１−６ハロアルコキシとは、−Ｏ−（Ｃ１−６ハロアルキル）基を指す。
【００４０】
「非水素の１価の基」という用語は、上記８種類から選ばれるあらゆる基および上記８種類から選ばれる任意の数の基の組合せであってもよい。前記基は、１つまたは複数の２価の基で置換され、すなわち同一の原子における２つの原子の水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、＝ＮＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、＝ＮＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲなどの基で置換される。
【００４１】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）は、式（Ｉａ−１）または式（Ｉｄ−１）である。
【００４２】
【化８】
2021514401.tif 000010
【００４３】
【化９】
2021514401.tif 000011
【００４４】
本発明の具体的な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ−１）および（Ｉｄ−１）中のＲ１は、ピペリジニル、アセチルピペリジニル、ヘテロ原子数０〜２のＣ３−Ｃ１２スピロ、縮合または架橋二環式基、アザスピロヘプタニル、アセチルアザスピロヘプタニル、アゼチジニル、アセチルアゼチジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル、アザビシクロオクチル、アセチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘキシル、アセチルアザビシクロヘキシル、シクロアルキル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、アルキルオキソピロリジニル、メチルオキソピロリジニル、メチルアゼチジニル、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、アルキル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−オキソ−ジヒドロピリジル、メチル−オキサジアゾリル、オキセタニル、（オキセタニル）−１Ｈ−ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルピラゾリルであってもよい。
【００４５】
通常、非水素の１価の基の結合ポイントは、任意の好適な位置に由来してもよい。たとえば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（ピペリジニルのＮ原子により結合されること）、ピペリジン−２−イル（ピペリジニルの位置２におけるＣ原子により結合されること）、ピペリジン−３−イル（ピペリジニルの位置３におけるＣ原子により結合されること）またはピペリジン−４−イル（ピペリジニルの位置４におけるＣ原子により結合されること）であってもよい。さらに、たとえば、ピリジルは、２−ピリジル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジル（またはピリジン−３−イル）または４−ピリジル（またはピリジン−４−イル）であってもよい。非水素の１価の基が他の部分の位置に結合するように示すために、非水素の１価の基の結合ポイントを指定してもよい。たとえば、「−Ｃ１−２アルキル−（Ｃ３−４シクロアルキル）」とは、結合ポイントが「Ｃ１−２アルキル」の部分に発生することを指す。さらに、たとえば、「（Ｃ３−４シクロアルキル）−Ｃ１−２アルキル−」とは、結合ポイントが「Ｃ１−２アルキル」の部分に発生することを指す。特に説明のない限り、或いは、文脈に従って特に示唆しない限り、置換基の結合が結合環における２つの原子の結合と交差した場合、この置換基は、この環における置換可能なあらゆる環形成原子（すなわち、１つまたは複数の水素原子）に結合されてもよい。
【００４６】
本発明の具体的な実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ−１）および（Ｉｄ−１）中、Ｒ１は、１−アセチルピペリジン−４−イル、２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、１−アセチルアゼチジン−３−イル、８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、シクロブチル、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル、１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、オキセタン−３−イル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたは１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであってもよい。
【００４７】
本発明の例示的な実施態様において、式（Ｉ）中、Ｒ２は、ＨまたはＦであり、且つｍ＝１である。
【００４８】
本発明の他の例示的な実施態様において、式（Ｉ）中、Ｒ３は、Ｈ、メチルなどのＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ基またはカルボニル基（Ｏ＝）、エチレンスピロ環形成基などの２価のＣ２−Ｃ６スピロ環形成基、またはメチレン架橋形成基などの２価のＣ１−Ｃ４架橋形成基であり、且つｎ＝１または２である。
【００４９】
表１Ａでは、式（Ｉ）の化合物の代表的な実施例の一部およびその本明細書全文に用いられるコードが挙げられる。これらの化合物は、実施例においてより詳細に記載されるように、ＰＲＭＴ５の酵素活性を効果的に阻害することができる。
【００５０】
【表１−１】
2021514401.tif 000012
【００５１】
【表１−２】
2021514401.tif 000013
【００５２】
【表１−３】
2021514401.tif 000014
【００５３】
【表１−４】
2021514401.tif 000015
【００５４】
【表１−５】
2021514401.tif 000016
【００５５】
本発明における好ましい実施形態において、式（Ｉ）中、Ｒ１は、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたはピリダジン−４−イルであり、Ｗは、−ＮＨ−であり、Ｔ、ＵおよびＶは、いずれも炭素原子であり、Ｒ２は、ＨまたはＦであり、ｍは、１であり、Ｘは、炭素原子または酸素原子であり、Ｙは、炭素原子であり、Ｚは、直接結合または炭素原子であり、Ｒ３は、Ｈであり、且つ
【化１０】
2021514401.tif 000017
は、単結合を示す。表１Ｂでは、実施例においてより詳細に記載されるように、Ｚ−１３８、Ｕ−２５１およびＭＩＡ  ＰａＣａ２の細胞株に対して有効的な化合物が挙げられる。
【００５６】
【表２】
2021514401.tif 000018
【００５７】
本発明のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）および（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ａ）を含む。これらの化合物は、３種の癌細胞群の増殖阻害選別に対して有効的であり、且つ、実施例においてより詳細に記載されるように、マウス、ラットおよび犬に対して所望の医薬動力学結果を示す。具体的に、（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２ａ）は、実施例においてより詳細に記載されるように、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）Ｚ−１３８異種移植組織の効果についての研究における所望の結果をさらに証明する。
【００５８】
【化１１】
2021514401.tif 000019
、および
【００５９】
【化１２】
2021514401.tif 000020
【００６０】
本発明は、すべての薬学的に許容できるアイソトープで標記された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。そのうち、１つまたは複数の原子は、原子番号が同一であるが、原子質量または質量部と自然中に支配的な原子質量または質量数とが異なる原子で置換される。本発明における化合物に含まれることに適するアイソトープの実例は、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄を含む。あるアイソトープで標記された式（Ｉ）の化合物、たとえば放射性アイソトープに合併した化合物は、医薬および／または基質組織の分布研究に適用される。放射性アイソトープとしてのトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、合併し検出しやすいことに鑑み、特にこの目的に用いられる。相対的に重い重水素などのアイソトープ（すなわち、２Ｈ）で置換されることは、相対的に大きい代謝安定性によるある治療優勢（たとえば、体内半減期の向上または用量ニーズの低減）を提供することができるため、ある情況で好ましいかもしれない。陽電子放射アイソトープ（たとえば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）で置換されることは、基質受容体が占める陽電子放射断層（ＰＥＴ）の検出研究に寄与する。アイソトープで標記された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者にとって既知の慣用技術を用いて、従来に用いられた未標記試薬の代わりにアイソトープ標記試薬を用いることで調製することができる。
【００６１】
異性体については、一部の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体および互変異性体を含んでもよく、そのすべてが本発明の範囲に含まれる。式（Ｉ）の立体異性体は、式（Ｉ）の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、および配座異性体を含み、１種以上の異性化現象を示す化合物、およびその混合物（たとえば、ラセミ体およびジアステレオ異性体対）を含む。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態、たとえばその酸付加塩および／またはアルカリ塩で存在してもよい。好適な酸付加塩は、酸により形成され、無毒塩、たとえば塩酸塩／塩化物を形成する。好適なアルカリ塩は、アルカリにより形成され、無毒塩、たとえばカルシウム塩及びナトリウム塩を形成する。さらに、酸およびアルカリのヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することができる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学塩のすべての形態を含み、水和物、溶媒和物、異性体（たとえば、回転立体異性体）、結晶形態および非結晶形態、同形結晶体、多結晶体、代謝物およびプロドラッグを含む。式（Ｉ）の化合物は、未溶解および溶解の形態で存在してもよい。溶媒または水が密結合したと、錯体は、湿度に依頼せずに明らかに確定された化学量を有する。しかしながら、溶媒または水が微弱結合したと（例えば、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の中）、水／溶媒の含有量は、湿度および乾燥条件に決められる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、完全非結晶から完全結晶の範囲内の固体連続体の形態で存在してもよい。「非結晶」という用語は、状態を指す。前記状態で、材料は、分子レベルでの長距離秩序が不足し、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示すことができる。通常、この材料は、独特なＸ−線回折パターンを与えず、固体の性質を示しているが、より正式に言えば、液体として記載される。加熱後に、見かけの固体から液体の性質を有する材料までの変化を発生する。前記変化の特徴は、状態の変化にあり、一般的に二級（「ガラス転移」）である。「結晶」という用語は、固相を指す。前記固相下で、材料は、分子レベルでの規則秩序内部構造を有し、特定ピークを有する独特なＸ−線回折パターンを与える。この材料は、十分に加熱される場合、液体の性質も示しているが、固体から液体までの変化の特徴が相転移にあり、一般的に一級（「融点」）である。好適な条件下で、本発明における化合物は、メソモルフ状態（中間相または液相）で存在してもよい。メソモルフ状態は、本当な結晶状態と本当な液体状態（溶融または溶液）との間の中間体である。
【００６５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに関する。一部の式（Ｉ）の化合物自身は、薬理学活性が少ないか或いはそれがないが、身体中または身体上に投与される場合、たとえば水分解によって所要する活性を有する式（Ｉ）の化合物に転化することができる。この誘導体は、「プロドラッグ」と称される。本発明に係るプロドラッグは、たとえば、当業者にとって既知の「前駆体部分」としてのある部分で式（Ｉ）の化合物に存在する適当な官能基が置換されることにより生成される。一部の実施態様において、ある式（Ｉ）の化合物自身は、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することができる。医薬を投与した後、体内に形成した式（Ｉ）の化合物の代謝物も、本発明の範囲に属する。
【００６６】
化合物の調製
【００６７】
本発明における化合物を調製するための原料及び中間体は、化学品仕入先から得られるか、または化学分野に記載されている方法により調製されることができる。
【００６８】
本発明における化合物（化合物を含む塩）は、既知の有機合成技術により調製され、且つ多くの可能な合成経路のうちのいずれか１者により合成されることができる。本発明における化合物の調製反応は、有機合成分野の当業者により容易に選択可能な好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、実質的に、反応が所在する温度（たとえば、溶媒の冷凍温度から溶媒の沸騰温度の範囲以内の温度）で、原料（反応物）、中間体または生成物と反応しなくてもよい。既定反応は、１種の溶媒または１種以上の溶媒の混合物の中で行われることができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適する溶媒は、当業者により選択可能である。
【００６９】
本発明における化合物の調製は、各種の化学基の保護及び脱保護に関する。保護及び脱保護のニーズ及び適当な保護基の選択は、当業者により容易に確定可能である。たとえば、−ＣＮ基を加水分解してアミド基を提供することができる。カルボン酸がアミドに転移可能であり、カルボン酸がエステルに転移可能であり、エステルがさらにアルコールに還元可能であり、アルコールがさらに変性可能である。また、たとえば、ＯＨ基は、メシレートなどのより良い脱離基に転移可能であり、シアン化物イオンによる求核置換に適する。また、たとえば、−Ｓ−は、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化可能である。さらに、たとえば、Ｃ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｃ三重結合などの不飽和結合は、水素化によって飽和結合に還元可能である。
【００７０】
適当な場合、および／または必要があれば、官能基（反応性）は、合成方案の過程において保護／脱保護できる。たとえば、ＯＨ基は、ベンジル、メチルまたはアセチルにより保護され、合成過程の後期において脱保護されてＯＨ基へ転化可能である。また、たとえば、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）またはＢＯＣ基により保護され、ＮＨ２基への転化は、合成過程の後期に脱保護により行われることができる。
【００７１】
当該分野における既知のあらゆる好適な方法により、反応をモニタリングできる。たとえば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度測定法（たとえば、紫外線−可視光）、質量スペクトルなどのスペクトル手段、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマト分析法によりモニタリングできる。
【００７２】
一部の実施態様において、化合物は、アトロプ異性体、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。単一のエナンチオマーを調製／分離するための慣用技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からキラル合成するか、或いは、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてラセミ体を分離することを含む。代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、好適な光学活性化合物（たとえば、エタノール）と反応し、或いは、化合物に酸性またはアルカリ性部分が含まれる場合、酸またはアルカリ（たとえば、酒石酸または１−フェニルエチルアミン）と反応できる。得たジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離されるとともに、ジアステレオマーのうちの１者または両者は、当業者にとって熟知した手段により１種または複数種の対応するピュアエナンチオマーに転化されることができる。キラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー（一般的にＨＰＬＣである）により、流動相を有する非対称樹脂においてエナンチオマーの濃縮形態で得られることができる。前記流動相は、炭化水素（一般的に、ヘプタンまたはヘキサン）からなり、０％〜５０％の２−プロパノール（一般的に２％〜２０％であり）および０％〜５％のアルキルアミン（一般的に０．１％のジエチルアミンである）を含有する。溶離液を濃縮させて、濃縮した混合物を得た。立体異性体凝集体は、当業者にとって既知の慣用技術により分離される。好適な立体選択性技術は、当業者にとって熟知したものである。
【００７３】
アルケニルまたはアルケニレン基を含有する式（Ｉ）の化合物に対して、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体は、可能である。シス／トランス異性体は、当業者にとって熟知した慣用技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離されることができる。
【００７４】
医薬組成物および投与
【００７５】
本発明は、治療上有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物、薬学的に許容できる担体または賦形剤を含み、且つ少なくとも１種の医薬または薬剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
【００７６】
薬学的に許容できる担体または賦形剤は、あらゆる慣用医薬担体または賦形剤を含んでもよい。好適な医薬担体は、不活性希釈剤または充填剤、水、および水和物、溶媒などの各種の有機溶媒を含む。必要があれば、医薬組成物は、調味剤、接着剤、賦形剤などの他の成分を含有してもよい。
【００７７】
本明細書に用いられるように、「治療上有効量」という用語は、投与した化合物（薬学的に許容できる塩を含む）の量を指し、ある程度で、治療する病症の一種又は複数種の症状を緩和する。ＰＲＭＴ５により媒介される疾患または病症の治療について、治療上有効量とは、ある程度でＰＲＭＴ５により媒介される疾患または病症に関連する１種または複数種の症状を緩和するか又は解消する役割を担う量を指す。特に説明のない限り、本明細書に用いられるような「治療」という用語は、このような用語が適用する病症や病状の進行、またはこのような病症や病状の１種または複数種の症状を逆転し、軽減し、阻害するか、或いは、前記進行、または前記１種または複数種の症状を予防することを指す。「治療」という用語は、被験体への支援および新支援治療をさらに含む。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物（その塩を含む）の投与は、化合物を作用点に伝送することができるというあらゆる方法により実現できる。これらの方法は、たとえば、腸管ルート（たとえば、経口ルート、口腔ルート、唇下ルートおよび舌下ルート）、経口ルート、鼻内ルート、吸入ルート、十二指腸内ルート、腸胃外注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）、鞘内ルート、硬膜外ルート、脳内ルート、脳室内ルート、局部および直腸投与を含む。本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、腸胃外注射ルート（たとえば、静脈内注射ルート）により投与／実現できる。本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、経口ルートにより投与／実現できる。
【００７９】
必要となる反応を提供するために、式（Ｉ）の化合物の用量を制御することができる。用量の値は、軽減した病状のタイプおよび重症度に伴って変化することができ、単一の用量または複数の用量を含んでもよいことを注意すべきである。
【００８０】
キットまたは包装された医薬
【００８１】
本発明は、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物、およびその使用説明書を含むキットまたは包装された医薬をさらに提供する。
【００８２】
前記キット（たとえば、医薬包装）は、提供される医薬組成物または化合物および容器（たとえば、バイアル、アンプル、ボトル、注射器および／または配分器包装、または他の好適な容器）を含んでもよい。一部の実施態様において、前記キットは、前記医薬組成物又は化合物の希釈または懸濁に用いられる医薬賦形剤を含む第２容器をさらに含んでいてもよい。一部の実施態様において、医薬組成物または化合物は、２つの容器に提供され、必要がある場合、２つの容器における内容物を組み合わせて１つの単位剤型を形成する。
【００８３】
適用
【００８４】
本発明は、ＰＲＭＴ５酵素を、有効量のあらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物と接触させることを含む、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法を提供する。
【００８５】
阻害工程は、体外や体内に行われることができる。「体外」とは、人工環境（たとえば、試験管または培地を含んだが、それに限定されない）で実行される工程を指す。「体内」とは、生きている生体（ヒト、マウス、犬、ラットまたはウサギを含んだがそれに限定されない）内に実行される工程を指す。
【００８６】
本明細書に用いられるように、「ＩＣ５０」という用語は、阻害剤が生物学または生化学機能を阻害する半値最大阻害濃度を指す。この定量測定は、半分の既定された生物過程（または過程における成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を阻害するために、幾つかの特定の阻害剤が必要となるかを示す。換言すれば、それは、物質の半値最大（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣまたはＩＣ５０）である。ＥＣ５０とは、体内に、５０％以上の最大効果を取得するために必要となる血漿濃度を指す。
【００８７】
一部の実施態様において、本発明に係る方法は、所定値以下のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）のＰＲＭＴ５阻害剤、たとえば体外の測定において確定されるものを利用する。一部の実施態様において、ＰＲＭＴ５阻害剤は、下記のＩＣ５０値でＰＲＭＴ５を阻害する。約１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、１０００ｎＭ以下、１５００ｎＭ以下、２０００ｎＭ以下または２５００ｎＭ以下（或いは、上記のいずれか２つの数字により限定され、且つ上記のいずれか２つの数字を含む範囲以内の数字）。
【００８８】
本発明は、体外または被験体内に、細胞を、有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物と接触させることを含む、遺伝子発現または転写を改変する方法を提供する。一部の実施態様において、前記細胞は、体外培養物に存在する。一部の実施態様において、前記細胞は、動物、たとえばヒトに存在する。一部の実施態様において、前記細胞は、必要とする被験体に存在する。
【００８９】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、体細胞を幹細胞にリプログラミングするという体細胞リプログラミングに用いられる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、生殖細胞の成長に用いられるため、生殖技術および再生医学分野に用いられることができることが期待される。
【００９０】
本発明は、必要とする被験体に対して、治療上有効量の、あらゆる結晶形または非結晶形である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物、またはその医薬組成物を投与する、ＰＲＭＴ５により媒介されるか、または異常ＰＲＭＴ５活性に関連する病症又は疾患を治療する方法を提供する。
【００９１】
本明細書に用いられるように、「ＰＲＭＴ５により媒介される病症」という用語は、ＰＲＭＴ５がその中に作用を果たしたことを既知するあらゆる疾患、病症または他の病理病状を指す。そのため、一部の実施態様において、本発明は、ＰＲＭＴ５がその中に作用を果たしたことを既知する１種または複数種の疾患の重症度を治療又は軽減することに関する。本発明に係る方法は、ＰＲＭＴ５に関連する疾患病状を治療するために用いられる。直接または間接的にＰＲＭＴ５の異常活性または発現レベルに起因したあらゆる疾患病状は、予測可能な疾患病状である。ＰＲＭＴ５に関連する異なる疾患病状が報道されている。たとえば、ＰＲＭＴ５は、複数種のヒト癌および複数種のヘモグロビン病症に関する。
【００９２】
前記病症又は疾患は、癌などの増殖性疾患、糖尿病または肥満などの代謝障害、ヘモグロビン病などの血液疾患、たとえば鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミア、自己免疫疾患、または炎症性疾患である。
【００９３】
たとえば、あらゆる特定の理論に制約されないが、脂肪生成中にＰＲＭＴ５の作用が認められている。脂肪生成のための複数種の細胞培養モデルにおいてＰＲＭＴ５発現を阻害して脂肪形成遺伝子が活性化されることを予防するが、ＰＲＭＴ５の過剰発現は、脂肪生成遺伝子発現および分化を補強する。また、脂肪生成は、糖尿病および肥満の病因学および進行において重要な役割を担うことが示されている。そのため、一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＲＭＴ５を阻害して糖尿病および／または肥満の治療に用いられることができる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病の発病、その進行の緩和、その症状の改善に用いられることができる。一部の実施態様において、前記糖尿病は、１型糖尿病である。一部の実施態様において、前記糖尿病は、２型糖尿病である。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、肥満の発病の遅延、その進行の緩和、またはその症状の改善に用いられることができる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、被験体の体重の軽減に役に立つことができる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および／または肥満を治療するために、他の化合物、医薬または治療剤（たとえば、メトホルミンおよびインスリン）と組み合わせて用いることができる。
【００９４】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、血液疾患、たとえば鎌状赤血球症またはβ−サラセミアなどのヘモグロビン病を治療するために用いられる。たとえば、あらゆる特定の理論により制約されないが、ＰＲＭＴ５は、γ−グロビン遺伝子発現の既知のリプレッサーであり、且つ成人期に増加した胎児γ−グロブリン（ＨｂＦ）レベルは、鎌状赤血球症およびＰ３−サラセミアの症状の改善に関連する。そのため、一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物でＰＲＭＴ５を阻害することにより、血液疾患、たとえば鎌状赤血球症またはβ−サラセミアなどのヘモグロビン病を治療するために用いられる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、鎌状赤血球症の発病の遅延、その進行の緩和、またはその症状の改善に用いられることができる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、β−サラセミアの発病の遅延、その進行の緩和、またはその症状の改善に用いられることができる。一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヘモグロビン病、たとえば鎌状赤血球症またはβ−サラセミアを治療するために、他の化合物、医薬または治療剤と組み合わせて用いることができる。
【００９５】
一部の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、炎症および自己免疫疾患を治療するために用いられる。報道によれば、ＰＲＭＴ５は、ｐ６５のメチル化により、ＮＦｋＢ信号伝送ルートを活性化させる。報道によれば、ＰＲＭＴ５は、死受容体４および死受容体５と互いに作用して、ＴＲＡＩＬにより誘導される阻害剤またはｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）および核因子−ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）の活性化を促進する。「炎症性疾患」という用語は、痛み現象（有害物質の生成および神経刺激による痛み）、発熱（血管拡張による赤熱）、発赤（血管拡張および血液流動の増加による皮膚の発赤）、腫れ（体液の過量の流入および流出の制限による腫瘍）および／または機能喪失などの特徴を有する疾患、病症や病状を指す。炎症は、複数種の形態を有し、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、びまん性、滲出性、繊維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、増殖性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、繁殖性、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、漿液性線維素性、漿液性、簡単性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性および／または潰瘍性の炎症を含んだが、それに限定されない。
【００９６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、癌または良性腫瘍などの増殖性疾患を治療するために用いられる。たとえば、あらゆる特定の理論により制約されないが、ＰＲＭＴ５は、サイクリンＤ１無制御癌に関与することが示されている。増加したＰＲＭＴ５活性は、ＣＵＬ４阻害、ＣＤＴ１過剰発現およびＤＮＡ再コピーを含むサイクリンＤ１依存性腫瘍成長に関連する重要なイベントを媒介する。また、Ｆｂｘ４（サイクリンＤ１  Ｅ３リガーゼ）に突然変異を有するヒト癌は、核サイクリンＤ１の累積、およびＰＲＭＴ５活性の増加を示す。また、ＰＲＭＴ５は、さらにＧ１期における細胞周期の進行の促進およびＧ１の調節剤の調節に関する。たとえば、ＰＲＭＴ５は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４、ＣＤＫ６、サイクリンＤ１、Ｄ２およびＥ１を向上することができる。また、ＰＲＭＴ５は、スホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ信号伝送を活性化させることができる。
【００９７】
前記病症又は疾患は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、類表皮癌、脳癌、造血細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血病などの白血病、髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、βサラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン病、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、黒色腫またはこれらの組合せを含む。
【００９８】
前記病症又は疾患は、Ｒａｊｉ、ＳＵ−ＤＨＬ４およびＺ１３８などの細胞株で代表可能なリンパ腫、またはＵ８７ｍｇ、Ｕ２５１およびＴ９８Ｇなどの細胞株で代表可能な神経膠腫を含む。
【００９９】
前記病症又は疾患は、ＩＭＩＭＰＣ２、ＭＩＡ  ＰａＣａ２、Ａｓｐｃ１、Ａ６Ｌ、ＳＫＰＣ１およびＰａｎｃ−１などの細胞株で代表可能な膵臓癌である。
【０１００】
前記病症又は疾患は、６００ＭＰＥ、ＡＵ５６５、ＢＴ−２０、ＢＴ−４７４、ＢＴ−４８３、ＢＴ−５４９、Ｅｖｓａ−Ｔ、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳｋＢｒ３およびＴ−４７Ｄなどの細胞株で代表可能な乳癌、Ｈｅｐｇ２、Ｈｕｈ１、Ｈｕｈ７、ＳＮＵ３９８、ＳＮＵ４７５およびＭＨＣＣ−９７Ｈなどの細胞株で代表可能な肝癌、またはＡ−５４９、ＥＢＣ−１およびＨＣＣ８２７などの細胞株で代表可能な肺癌である。
【０１０１】
上述したいずれかの疾患を治療するために、独立して、或いは医学療法と組み合わせて式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬組成物を投与することができる。医学療法は、たとえば、手術、および放射療法（たとえば、γ線放射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、近接照射療法、全身放射性同位元素療法）である。
【０１０２】
本発明は、特定の実施形態によってより詳細に記載される。以下の実施例は、説明の目的のために提供され、あらゆる形態で本発明を限定するものではない。当業者にとっては、改変または修正により、結果が基本的に同様な複数種の非決定的なパラメータを生成可能となることを容易に想到できる。これらの実施例に記載される方法、または当該分野における周知の技術を独立して使用することにより、本発明の範囲内の他の化合物を調製することができる。
【実施例】
【０１０３】
以下は、本発明における各化合物の合成について説明する。これらの実施例における方法を独立に用いるか、或いは当該分野における公知技術と組み合わせて用いることにより、本発明の範囲以内の他の化合物を調製することができる。
【０１０４】
実施例１：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１）
【０１０５】
【化１３】
2021514401.tif 000021
【０１０６】
工程１：１−クロロ−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オール
【０１０７】
【化１４】
2021514401.tif 000022
【０１０８】
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０．００ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（クロロメチル）−エチレンオキシド（６．９８ｇ、７５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のイソプロパノール（１００ｍＬ）における混合物を、環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、得た残留物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色の油状物である１−クロロ−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（１０．００ｇ、収率５９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３））δ（ｐｐｍ）７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０１０９】
工程２：７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）
【０１１０】
【化１５】
2021514401.tif 000023
【０１１１】
水素化ナトリウム（ＮａＨ）（６０％油中、１１５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）における撹拌懸濁液に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液を添加した後、得た混合物を環境温度で１時間撹拌した。１−クロロ−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オール（６５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）における溶液を添加した後、得た混合物を７０℃までに加熱し、更なる３時間持続した。水およびＥＡで反応混合物を処理し、有機相を分離した。水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物(crude material)を、カラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して浅い黄色の油状物である７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０１１２】
工程３：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１）
【０１１３】
【化１６】
2021514401.tif 000024
【０１１４】
７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキセタン−３−アミン（９５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）における撹拌溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、触媒量の４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）を添加した。得た混合物を窒素ガスの環境下で、６時間還流するまで加熱した。水およびＥＡで反応混合物を処理して有機相を分離した。水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物を、カラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、塩化メチレン／メタノール（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して浅い黄色の固体である２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１）（１５０ｍｇ、収率５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９８−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４）
【０１１６】
【化１７】
2021514401.tif 000025
【０１１７】
７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１５ｍＬ）における撹拌溶液に、ピリミジン−５−イルボロン酸（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）における溶液を添加した後、得た混合物を窒素ガスの環境下で、６時間還流するまで加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物を、カラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、黄色の油状物である２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４）（３０ｍｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例３：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５）
【０１１９】
【化１８】
2021514401.tif 000026
【０１２０】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル
【０１２１】
【化１９】
2021514401.tif 000027
【０１２２】
ＮａＨ（６０％油中、８．９８ｇ、２２４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）における撹拌溶液に、２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（２０．００ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液を添加した後、得た反応物を環境温度で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（３１．８５ｇ、２２４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下した後、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ）で精製して、黄色の液体である２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（２０．８８ｇ、収率９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．７３（ｓ，６Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン
【０１２４】
【化２０】
2021514401.tif 000028
【０１２５】
氷水浴の温度下で、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（１１．８８ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＢＨ３のＴＨＦ（１．０Ｎ、１５９ｍＬ、１５９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）における溶液を滴下した後、得た混合物を４時間還流するまで加熱した。反応混合物を環境温度までに冷却させ、乾燥までに濃縮させた。得た残留物をメタノールに溶解させ、還流するまで加熱し、更なる１時間持続した。反応混合物を再度と乾燥までに濃縮させ、水で処理した。液相をＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンをさらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１２６】
工程３：（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル
【０１２７】
【化２１】
2021514401.tif 000029
【０１２８】
粗生成物２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンのＤＭＦ（６０ｍＬ）における撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．４４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、クロロギ酸メチル（６．０１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ろ過して沈殿物を収集した。得た固体を、さらにカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、白色の固体である（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル（３．０３ｇ、収率１９％、２工程経由）を得た。
【０１２９】
工程４：７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１３０】
【化２２】
2021514401.tif 000030
【０１３１】
（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）カルバミン酸メチル（３．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ、３０ｍＬ）における溶液を１００℃までに加熱し、更なる１０時間持続した。反応混合物を環境温度までに冷却させ、冷水に投入した。得た水相をＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝２／１−１／１）で精製して、白色の固体である７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、収率１０％）を得た。
【０１３２】
工程５：７−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（エチレンオキシド−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１３３】
【化２３】
2021514401.tif 000031
【０１３４】
７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−（クロロメチル）−エチレンオキシド（８２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）における撹拌溶液に固体Ｃｓ２ＣＯ３（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を９０℃までに加熱し、３時間持続した。反応混合物を環境音出までに冷却させて水でクエンチした。得た水相をＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をさらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１３５】
工程６：７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１３６】
【化２４】
2021514401.tif 000032
【０１３７】
７−ブロモ−４，４−ジメチル−２−（エチレンオキシド−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのエタノール（１０ｍＬ）における撹拌溶液に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得た混合物を、２時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ）で精製して、黄色の油状物である７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２６２ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
【０１３８】
工程７：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５）
【０１３９】
【化２５】
2021514401.tif 000033
【０１４０】
７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキセタン−３−アミン（２１６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）、触媒量のＸａｎｔＰｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。得た混合物を窒素ガスの環境下で、６時間還流するまで加熱した。水およびＥＡで反応混合物を処理して有機相を分離した。水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して、黄色の固体である２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５）（６０ｍｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９９−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．６４−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例４：６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６）
【０１４２】
【化２６】
2021514401.tif 000034
【０１４３】
工程１：３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４４】
【化２７】
2021514401.tif 000035
【０１４５】
３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、６．１４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）における撹拌溶液にトリエチルアミン（２．３０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、無色の油状物である３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５０ｇ、収率７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
工程２：３−ブロモ−５−オクソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４７】
【化２８】
2021514401.tif 000036
ＲｕＣｌ３（０．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＮａＩＯ４（１２．８４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、４．７当量）のＨ２Ｏ／ＥＡ（８０ｍＬ／８０ｍＬ）における撹拌溶液に３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（４０ｍＬ）における溶液に添加した。得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、白色の固体である３−ブロモ−５−オクソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、収率８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．７１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４８】
工程３：３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０１４９】
【化２９】
2021514401.tif 000037
【０１５０】
３−ブロモ−５−オクソ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）における溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２０ｍＬ）を添加した。得た混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させて水で処理した。得た水溶液をｐＨ＝９〜１０までに１５％のＮａＯＨで処理し、ろ過して沈殿物を収集した。得た固体を乾燥させて、浅い黄色の固体である３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２．６０ｇ、収率８６％）を得た。
【０１５１】
工程４：３−ブロモ−６−（エチレンオキシド−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
【０１５２】
【化３０】
2021514401.tif 000038
【０１５３】
３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１．１２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）における撹拌溶液にＮａＨ（６０％油中、０．２４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で３０ｍｉｎ撹拌した。２−（クロロメチル）−エチレンオキシド（０．６８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、得た混合物を８０℃までに加熱し、更なる３時間持続した。反応を水でクエンチしてＥＡで抽出した。有機相を水で２回洗浄した後、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。得た粗生成物３−ブロモ−６−（エチレンオキシド−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンをさらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１５４】
工程５：３−ブロモ−６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ−２）
【０１５５】
【化３１】
2021514401.tif 000039
【０１５６】
粗生成物３−ブロモ−６−（エチレンオキシド−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンのエタノール（２５ｍＬ）における溶液に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．９７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を、５時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）で精製して、浅い黄色の油状物である３−ブロモ−６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１．００ｇ、収率５０％、２工程経由）を得た。
【０１５７】
工程６：６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６）
【０１５８】
【化３２】
2021514401.tif 000040
【０１５９】
３−ブロモ−６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉ−２）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、オキセタン−３−アミン（１７５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）、触媒量のＸａｎｔＰｈｏｓおよび触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）における混合物を窒素ガスの環境下で５時間還流するまで加熱した。水およびＥＡで反応混合物を処理して有機相を分離した。水で有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（２００〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、黄色の粉末である６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６）（５０ｍｇ、収率２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例５：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１）
【０１６１】
【化３３】
2021514401.tif 000041
【０１６２】
工程１：１−ブロモ−４−（２−ニトロプロパン−１−エネ−１−イル）ベンゼン
【０１６３】
【化３４】
2021514401.tif 000042
【０１６４】
氷水浴の温度下で４−ブロモベンズアルデヒド（４１．００ｇ、２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ニトロメタン（６６．５４ｇ、８８６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびギ酸（４４．９６ｇ、９７７ｍｍｏｌ、４．４当量）の撹拌混合物に２−アミノエタン−１−オール（４２．０４ｇ、６８８ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加した後、得た混合物を６０℃までに加熱し、４時間持続した。反応混合物を冷水（５００ｍＬ）に投入した後、得た混合物をさらに１０ｍｉｎ撹拌した。ろ過して固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させて黄色の固体である１−ブロモ−４−（２−ニトロプロパン−１−エネ−１−イル）ベンゼン（４０．８２ｇ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
工程２：１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン
【０１６６】
【化３５】
2021514401.tif 000043
【０１６７】
氷水浴の温度下でＮａＢＨ４（１０．７８ｇ、２８５ｍｍｏｌ、４．６当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における撹拌懸濁液にＢＨ３／ＴＨＦ（１．０Ｎ、３４５ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ、５．５当量）の溶液を滴下した後、１−ブロモ−４−（２−ニトロプロパン−１−エネ−１−イル）ベンゼン（１５．００ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液を滴下した。得た混合物を６５℃までに加熱し、６時間持続した。反応混合物を徐々に冷水に添加してＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。得た残留物を濃ＨＣｌ（水溶液）を有するメタノールに溶解させ、混合物を還流するまで加熱し、更なる２時間持続した。反応混合物を乾燥までに濃縮させて水で処理した。混合物を、ｐＨ＝９〜１０までに１ＮのＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。得た残留物をさらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１６８】
工程３：（１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸メチル
【０１６９】
【化３６】
2021514401.tif 000044
【０１７０】
氷水浴の温度下で粗生成物１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（５．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（３．９５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（３．７０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷水に投入した後、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、浅い黄色の固体である（１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸メチル（３．００ｇ、収率１８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
工程４：７−ブロモ−３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１７２】
【化３７】
2021514401.tif 000045
【０１７３】
（１−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸メチル（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴｆＯＨ（３０ｍＬ）における混合物を１００℃までに加熱し、１０時間持続した。反応混合物を環境温度までに冷却させた後、冷水に投入した。ろ過して固体を収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、乾燥させて浅い黄色の固体である７−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、収率３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程５：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１）
【０１７５】
【化３８】
2021514401.tif 000046
【０１７６】
実施例３において化合物１５の合成方法と類似する合成方法を用いて、浅い黄色の固体である２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２１）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９７−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８４−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６：（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）および（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ｂ）
【０１７８】
【化３９】
2021514401.tif 000047
【０１７９】
工程１：７−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１８０】
【化４０】
2021514401.tif 000048
【０１８１】
７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）（１２．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイミダゾール（５．９２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）における撹拌溶液に、固体ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ、５．２３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）をパッチで添加した後、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷水で希釈してＥＡで抽出した。有機相を水で２回洗浄した後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、浅い黄色の油状物である７−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０．００ｇ、収率６７％）を得た。
【０１８２】
工程２：７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１８３】
【化４１】
2021514401.tif 000049
【０１８４】
７−ブロモ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１．１０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、４．１当量）、固体Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸａｎｔＰｈｏｓを添加した後、得た混合物を窒素ガスの環境下で３時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物を水／ＥＡで処理した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１−１０／１）で精製して、黄色の固体である７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５１ｇ、収率４６％）を得た。
【０１８５】
工程３：（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ａ）および（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４ｂ）
【０１８６】
【化４２】
2021514401.tif 000050
【０１８７】
７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．５１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＢＡＦ、０．５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、得た残留物をカラム・クロマトグラフィーで精製して、７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。ラセミ体をキラルＳＦＣにより２種のエナンチオマー２４ａおよび２４ｂに分離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９６−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
調製型分離方法：計器：水ＳＦＣ２００；カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、２５０×３０ＭｍＩ．Ｄ．、５μｍ；流動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがメタノール（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）である；勾配：Ｂ  ３０％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧１００バール；カラム温度：３８℃；波長：２２０ｎｍ；循環時間：２０ｍｉｎ。
【０１８９】
実施例７：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ａ）および（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ｂ）
【０１９０】
【化４３】
2021514401.tif 000051
【０１９１】
工程１：７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０１９２】
【化４４】
2021514401.tif 000052
【０１９３】
氷水浴の温度下で、ＮａＨ（６０％、１．２０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における撹拌懸濁液に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。２−（クロロメチル）−エチレンオキシド（３．４７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、得た混合物を９０℃までに加熱し、更なる３時間持続した。反応混合物を冷水中に投入してＥＡで抽出した。有機相を水で２回洗浄した後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．２７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得た混合物を１時間還流するまで加熱した。反応を乾燥までに濃縮させ、カラム・クロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物である７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４．３０ｇ、収率４３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
工程２：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ａ）および（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３０ｂ）
【０１９５】
【化４５】
2021514401.tif 000053
【０１９６】
７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、ピリダジン−４−アミン（１．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、固体Ｃｓ２ＣＯ３（３．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸａｎｔＰｈｏｓを添加した後、得た混合物を窒素ガスの環境下で５時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物を水／ＥＡで処理した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１−２０／１）で精製して、浅い黄色の粉末である４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、収率２０％）を得た。ラセミ体をキラルＳＦＣにより２種のエナンチオマー３０ａおよび３０ｂに分離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．６，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．１，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１３．６，１Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
調製型分離方法：計器：水ＳＦＣ２００；カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、２５０×５０ＭｍＩ．Ｄ．、１０μｍ；流動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノール（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）である；勾配：Ｂ  ４０％；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃；波長：２１０ｎｍ；循環時間：５０ｍｉｎ。
【０１９８】
実施例８：３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３）
【０１９９】
【化４６】
2021514401.tif 000054
【０２００】
化合物（３）は、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを原料としてを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例９：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４）
【０２０２】
【化４７】
2021514401.tif 000055
【０２０３】
化合物４は、７−ブロモ−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１０：６−クロロ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２６）
【０２０５】
【化４８】
2021514401.tif 000056
【０２０６】
化合物２６は、７−ブロモ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例１１：（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ａ）および（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ｂ）
【０２０８】
【化４９】
2021514401.tif 000057
【化５０】
2021514401.tif 000058
【０２０９】
化合物１２ａおよび１２ｂは、７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例７における化合物３０ａおよび３０ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例１２：（Ｒ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８ａ）および（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２８ｂ）
【０２１１】
【化５１】
2021514401.tif 000059
【化５２】
2021514401.tif 000060
【０２１２】
化合物２８ａおよび２８ｂは、７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１）およびピリダジン−４−アミンを原料として、実施例７における化合物３０ａおよび３０ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例１３：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９ａ）および（Ｓ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２９ｂ）
【０２１４】
【化５３】
2021514401.tif 000061
【化５４】
2021514401.tif 000062
【０２１５】
化合物２９ａおよび２９ｂは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例７における化合物３０ａおよび３０ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７９−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例１４：（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、および（Ｓ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０２１７】
【化５５】
2021514401.tif 000063
【０２１８】
下記の方法では、キラルＳＦＣにより２種のエナンチオマーを分離し、Ｍｏｓｈｅｒ法で各種のエナンチオマーの絶対構成を確定する。
【０２１９】
分析型分離方法：計器：水ＵＰＬＣ；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＩＣ、２．１×１５０ＭｍＩ．Ｄ．、３μｍ；流動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノール（０．１％  ＤＥＡ）である；勾配：Ｂ  ３０％；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１５００  ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ。
【０２２０】
調製型分離方法：計器：水ＳＦＣ２００；カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＩＣ、２５０×３０ＭｍＩ．Ｄ．、５μｍ；流動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノール（０．１％ｎＨ３Ｈ２０）である；勾配：Ｂ  ３５％；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００バール；カラム温度：３８℃；波長：２１０ｎｍ；循環時間：１４ｍｉｎ。
【０２２１】
実施例１５：７−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６）
【化５６】
2021514401.tif 000064
【０２２２】
化合物６は、１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタン−１−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例１６：７−（シクロブチルアミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７）
【０２２４】
【化５７】
2021514401.tif 000065
【０２２５】
化合物７は、シクロブチルアミンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１７：（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８）
【０２２７】
【化５８】
2021514401.tif 000066
【０２２８】
化合物８は、１−メタンスルホニルアゼチジン−３−アミンおよび（Ｓ）−７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０２−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例１８：（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（９）
【０２３０】
【化５９】
2021514401.tif 000067
【０２３１】
化合物９は、１−メチルアゼチジン−３−アミンおよび（Ｓ）−７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例１９：２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０）
【０２３３】
【化６０】
2021514401.tif 000068
【０２３４】
化合物１０は、（３Ｓ）−オキソラン−３−アミンおよび（Ｓ）−７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９８−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８９（ｍ，９Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例２０：２−（（Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１）
【０２３６】
【化６１】
2021514401.tif 000069
【０２３７】
化合物１１は、（３Ｒ）−オキソラン−３−アミンおよび（Ｓ）−７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．９８−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．８９（ｍ，９Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例２１：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２）
【０２３９】
【化６２】
2021514401.tif 000070
【０２４０】
化合物２２は、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例２２：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２３）
【０２４２】
【化６３】
2021514401.tif 000071
【０２４３】
化合物２３は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，８Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例２３：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５）
【０２４５】
【化６４】
2021514401.tif 000072
【０２４６】
化合物２５は、１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例２４：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２７）
【０２４８】
【化６５】
2021514401.tif 000073
【０２４９】
化合物２７は、４−アミノ−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．８９−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，７Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例２５：６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１８）
【０２５１】
【化６６】
2021514401.tif 000074
【０２５２】
化合物１８は、オキサン−４−アミンを原料として、実施例４における化合物１６に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０−３．７６（ｍ，１０Ｈ），２．７２−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８５（ｂｒｍ，２Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例２６：３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１９）
【０２５４】
【化６７】
2021514401.tif 000075
【０２５５】
化合物１９は、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを原料として、実施例４における化合物１６に対する方法と類似する方法で合成された。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例２７：６−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２０）
【０２５７】
【化６８】
2021514401.tif 000076
【０２５８】
化合物２０は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを原料として、実施例４における化合物１６に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例２８：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（オキセタン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５）
【０２６０】
【化６９】
2021514401.tif 000077
【０２６１】
化合物５は、オキセタン−３−アミンを原料として、実施例７における化合物３０ａおよび３０ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．４６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例２９：（Ｓ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３）
【０２６３】
【化７０】
2021514401.tif 000078
【０２６４】
化合物１３は、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、および（Ｓ）−７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例２における化合物１４に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例３０：３−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−（ピリダジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３１）
【０２６６】
【化７１】
2021514401.tif 000079
【０２６７】
化合物３１は、ピリダジン−４−アミンを原料として、実施例８における化合物３に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例３１：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３２）
【０２６９】
【化７２】
2021514401.tif 000080
【０２７０】
化合物３２は、ピリダジン−４−アミンを原料として、実施例９における化合物４に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例３２：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３）
【０２７２】
【化７３】
2021514401.tif 000081
【０２７３】
工程１：３，６−ジブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化７４】
2021514401.tif 000082
【０２７４】
６−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（２０ｍＬ）における撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．１５当量）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、１５４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、得た混合物を６０℃までに加熱し、２．５時間持続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、白色の固体である３，６−ジブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、収率７３％）を得た。
【０２７５】
工程２：７−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２７６】
【化７５】
2021514401.tif 000083
【０２７７】
氷水浴の温度下で、３，６−ジブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（８５％、１．７１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した後、得た混合物を、２時間還流するまで加熱した。反応混合物を環境温度までに冷却させ、冷水で希釈した。ろ過して沈殿物を収集して、白色の固体である７−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、収率９７％）を得た。
【０２７８】
工程３：７−ブロモ−２−（エチレンオキシド−２−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２７９】
【化７６】
2021514401.tif 000084
【０２８０】
７−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、２−（クロロメチル）−エチレンオキシド（１．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を９０℃までに加熱し、０．５時間持続した。反応混合物を冷水で希釈してＥＡで抽出した。有機相を水で２回洗浄した後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。得た残留物をさらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０２８１】
工程４：７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
【０２８２】
【化７７】
2021514401.tif 000085
【０２８３】
７−ブロモ−２−（エチレンオキシド−２−イルメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．２５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、得た混合物を４時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１−５０／１）で精製して、浅い黄色の油状物である７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ、収率５６％）を得た。
【０２８４】
工程５：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３）
【０２８５】
【化７８】
2021514401.tif 000086
【０２８６】
化合物３３は、ピリダジン−４−アミンおよび７−ブロモ−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを原料として、実施例１における化合物１に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．７４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例３３：２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４）
【０２８８】
【化７９】
2021514401.tif 000087
【０２８９】
化合物３４は、ピリダジン−４−アミンを原料として、実施例３における化合物１５に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例３４：２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−（ピリダジン−４−イルアミノ）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（３５）
【０２９１】
【化８０】
2021514401.tif 000088
【０２９２】
工程１：（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチルアミン
【０２９３】
【化８１】
2021514401.tif 000089
【０２９４】
氷水浴の温度下で、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＢＨ３のＴＨＦ（１ｎ、２２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）における溶液を添加した後、得た混合物を４時間還流するまで加熱した。反応混合物を乾燥までに濃縮させ、メタノールで処理した。得た混合物を還流するまで加熱し、更なる０．５時間持続した。反応混合物を乾燥までに濃縮させ、ＤＣＭおよび水で処理した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、浅い黄色の油状物である（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチルアミン（０．７０ｇ、収率６９％）を得た。
【０２９５】
工程２：２−（（（（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸メチル
【０２９６】
【化８２】
2021514401.tif 000090
【０２９７】
（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチルアミン（０．７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）における撹拌溶液に、２，２’−（カルボニルビス（オキシ））ジ安息香酸ジメチル（０．８５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１−３／１）で精製して、無色の油状物である２−（（（（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸メチル（１．００ｇ、収率９６％）を得た。
【０２９８】
工程３：７’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン
【０２９９】
【化８３】
2021514401.tif 000091
【０３００】
氷水浴の温度下で、２−（（（（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）安息香酸エステル（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（１．８１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した後、得た混合物をさらに０．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝７〜８までに飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、白色の固体である７’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（２８５ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０３０１】
工程４：２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７’−（ピリダジン−４−イルアミノ）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（３５）
【０３０２】
【化８４】
2021514401.tif 000092
【０３０３】
化合物３５は、ピリダジン−４−アミンを原料として、実施例３における化合物１５に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，６Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例３５：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３６）
【０３０５】
【化８５】
2021514401.tif 000093
【０３０６】
化合物３６は、ピリミジン−５−アミンおよび（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例３６：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３７）
【０３０８】
【化８６】
2021514401.tif 000094
【０３０９】
化合物３７は、ピリミジン−４−アミンおよび（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例３７：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３８）
【０３１１】
【化８７】
2021514401.tif 000095
【０３１２】
化合物３８は、ピラジン−２−アミン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．５３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例３８：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３９）
【０３１４】
【化８８】
2021514401.tif 000096
化合物３９は、ピリダジン−３−アミン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例３９：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４０）
【０３１６】
【化８９】
2021514401.tif 000097
【０３１７】
化合物４０は、４−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例４０：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４１）
【０３１９】
【化９０】
2021514401.tif 000098
【０３２０】
化合物４１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例４１：（Ｒ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４２）
【０３２２】
【化９１】
2021514401.tif 000099
【０３２３】
化合物４２は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，５Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例４２：４−（（Ｒ）−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４３）
【０３２５】
【化９２】
2021514401.tif 000100
化合物４３は、４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０５−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例４３：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４４）
【０３２７】
【化９３】
2021514401.tif 000101
【０３２８】
工程１：６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
【０３２９】
【化９４】
2021514401.tif 000102
【０３３０】
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２．１６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）における撹拌溶液に、トリホスゲン（１．０４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）における溶液を添加した後、得た混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、ろ過して沈殿物を収集した。得た固体をＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体である６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１．６３ｇ、収率６８％）を得た。
【０３３１】
工程２：６−ブロモ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
【０３３２】
【化９５】
2021514401.tif 000103
【０３３３】
氷水浴の温度下で、６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１．６３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）における撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．８２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、得た混合物をさらに１５ｍｉｎ撹拌した。ＭｅＩ（０．５ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、濾過して沈殿物を収集した。得た固体を水で洗浄した後、混合ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体である６−ブロモ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１．５０ｇ、収率８４％）を得た。
【０３３４】
工程３：７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン
【０３３５】
【化９６】
2021514401.tif 000104
【０３３６】
６−ブロモ−１−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１．５０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびグリシン（０．４８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＥ（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒における撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を６０℃までに加熱し、４時間持続した。反応混合物を乾燥までに濃縮させ、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）で処理した後、得た混合物を還流するまで加熱し、更なる４時間持続した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物をＤＣＭおよび水で処理した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、白色の固体である７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（０．６４ｇ、収率４１％）を得た。
【０３３７】
工程４：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（４４）
【０３３８】
【化９７】
2021514401.tif 000105
【０３３９】
化合物４４は、ピリダジン−４−アミンおよび７−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例４４：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（４５）
【０３４１】
【化９８】
2021514401.tif 000106
【０３４２】
工程１：（２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【０３４３】
【化９９】
2021514401.tif 000107
【０３４４】
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６．３７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（２−アミノエチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７．６０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）における撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１１．１２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加してから、ＤＩＰＥＡ（１１．２７ｇ、８７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、０．１ＮのＮＨＣｌ溶液で洗浄し、塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥までに濾過した。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、灰白色の固体である（２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．２０ｇ、収率３８％）を得た。
【０３４５】
工程２：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【０３４６】
【化１００】
2021514401.tif 000108
【０３４７】
氷水浴の温度下で、（２−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルアミノ）エチル）（メチル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４．２５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）における撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した後、得た混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させ、并をＤＣＭおよび水で処理した。ｐＨ＝７〜８までに、混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液で処理した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥までに濃縮させて、浅い黄色の油状物である５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（３．００ｇ、収率９７％）を得た。
【０３４８】
工程３：７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
【０３４９】
【化１０１】
2021514401.tif 000109
【０３５０】
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（１．４０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）における撹拌溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物を１１０℃までに加熱し、２４時間持続した。反応を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水で有機相を洗浄してから、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製して、黄色の油状物である７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（２７０ｍｇ、収率２１％）を得た。
【０３５１】
工程４：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（４５）
【０３５２】
【化１０２】
2021514401.tif 000110
【０３５３】
化合物４５は、ピリダジン−４−アミン、および７−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例４５：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４７）
【０３５５】
【化１０３】
2021514401.tif 000111
【０３５６】
工程１：２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エタン−１−オール
【０３５７】
【化１０４】
2021514401.tif 000112
【０３５８】
４−メトキシベンズアルデヒド（９３．００ｇ、０．６８Ｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（９３０ｍＬ）における撹拌溶液に、２−アミノエタン−１−オール（４５．６９ｇ、０．７５Ｍｏｌ、１．１当量）および触媒ＭｇＳＯ４を添加した後、得た混合物を環境温度で１時間撹拌した。氷水浴の温度下で固体ｎａＢＨ３ＣＮ（８５．４６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）をパッチで添加した後、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥までに濃縮させた後、残留物を水で処理した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して、無色の油状物である２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エタン−１−オール（３２．００ｇ、収率２６％）を得た。
【０３５９】
工程２：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド
【０３６０】
【化１０５】
2021514401.tif 000113
【０３６１】
５−ブロモ−２−フルニコチン酸（１４．５６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、および２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エタン−１−オール（１０．００ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）における撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１２．６６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、無色の油状物である５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（７．００ｇ、収率３３％）を得た。
【０３６２】
工程３：７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３６３】
【化１０６】
2021514401.tif 000114
【０３６４】
氷水浴の温度下で、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド（７．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）における撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．４６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、得た混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥＡで抽出した。水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製して、黄色の油状物である７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、収率３０％）を得た。
【０３６５】
工程４：７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３６６】
【化１０７】
2021514401.tif 000115
【０３６７】
氷水浴の温度下で、７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と（１０ｍＬ）の混合溶媒における撹拌溶液に、固体ＣＡＮ（９．０３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、得た混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌで希釈し、ＥＡで抽出した。水で有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥までに濃縮させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、黄色の油状物である７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、収率２３％）を得た。
【０３６８】
工程５：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４７）
【０３６９】
【化１０８】
2021514401.tif 000116
【０３７０】
化合物４７は、ピリダジン−４−アミン、および７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを原料として、実施例７における化合物３０ａに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４６：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４８）
【０３７２】
【化１０９】
2021514401.tif 000117
【０３７３】
化合物４８は、２−ブロモ−５−フルイソニコチンを原料として、実施例４５における化合物４７に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．９１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例４７：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４９）
【０３７５】
【化１１０】
2021514401.tif 000118
【０３７６】
化合物４９は、６−クロロ−３−フルピコリン酸を原料として、実施例４５における化合物４７に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．９６（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例４８：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５０）
【０３７８】
【化１１１】
2021514401.tif 000119
【０３７９】
化合物５０は、５−ブロモ−２，４−二フルオロ安息香酸を原料として、実施例４５における化合物４７に対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例４９：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５１）
【０３８１】
【化１１２】
2021514401.tif 000120
【０３８２】
工程１：９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３８３】
【化１１３】
2021514401.tif 000121
【０３８４】
９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンは、２，３−二フルオロ安息香酸を原料として、実施例４５における７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンと類似する方法で合成された。
【０３８５】
工程２：７−ブロモ−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３８６】
【化１１４】
2021514401.tif 000122
【０３８７】
氷水浴の温度下で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）における撹拌溶液にＮＢＳ（３４４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した後、得た混合物を３時間撹拌した。反応混合物を冷水に投入し、ろ過して沈殿物を収集した。固体を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体である７−ブロモ−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０３８８】
工程３：４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−７−（ピリダジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５１）
【０３８９】
【化１１５】
2021514401.tif 000123
【０３９０】
化合物５１は、上述した一般的な工程により合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例５０：７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５２）
【０３９２】
【化１１６】
2021514401.tif 000124
【０３９３】
化合物５２は、７−ブロモ−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（実施例７）を中間体として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
【化１１７】
2021514401.tif 000125
【０３９５】
化合物５２ａおよび化合物５２ｂは、化合物５２のキラル分離により調製された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例５１：７’−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２’−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（５３）
【０３９７】
【化１１８】
2021514401.tif 000126
【０３９８】
化合物５３は、７’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’−オン（実施例３４）を中間体として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
【化１１９】
2021514401.tif 000127
【０４００】
化合物５３ａおよび化合物５３ｂは、化合物５３のキラル分離により調製された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例５２：（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ａ）和（Ｓ）−７−（（（１−アセチルピペリジン−４−４−ＩＬ）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２ｂ）
【０４０２】
【化１２０】
2021514401.tif 000128
【０４０３】
化合物２ａおよび２ｂは、実施例４９における化合物５１に対する方法と類似する方法で合成され、キラルカラム・クロマトグラフィーにより分離された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６４（ｍ，５Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例５３：（Ｒ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１７ａ）および（Ｓ）−７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１７ｂ）
【０４０５】
【化１２１】
2021514401.tif 000129
【０４０６】
化合物１７ａおよび１７ｂは、実施例４９における化合物５１に対する方法と類似する方法で合成され、キラルカラム・クロマトグラフィーにより分離された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．４８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例５４：７−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（４６）
【０４０８】
【化１２２】
2021514401.tif 000130
【０４０９】
化合物４６は、７−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを中間体として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．０７−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
【化１２３】
2021514401.tif 000131
【０４１１】
化合物４６ａおよび化合物４６ｂは、化合物４６のキラル分離により調製された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０４−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．０７−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例５５：７−（（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５４）
【０４１３】
【化１２４】
2021514401.tif 000132
【０４１４】
化合物５４は、（６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オンを原料として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例５６：７−（（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５５）
【０４１６】
【化１２５】
2021514401.tif 000133
【０４１７】
化合物５５は、１−（３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタン−１−オンを原料として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．０３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例５７：７−（（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アミノ）−４−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（５６）
【０４１９】
【化１２６】
2021514401.tif 000134
【０４２０】
化合物５６は、１−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタン−１−オンを原料として、実施例６における化合物２４ａ／２４ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．９５（ｍ，１０Ｈ），２．６２−２．９９（ｍ，７Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例５８：（Ｒ）−８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７ａ）および（Ｓ）−８−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３，５−メタノベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン（５７ｂ）
【０４２２】
【化１２７】
2021514401.tif 000135
【０４２３】
化合物５７ａおよび５７ｂは、特許ＷＯ２０１３１２０９８０に開示されている工程により調製された８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３，５−メタノ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オンを原料として、実施例５０における化合物５２ａおよび５２ｂに対する方法と類似する方法で合成された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例５９：ＰＲＭＴ５の生化学阻害測定
【０４２５】
昆虫細胞／バキュロウイルス発現系において共発現された、ヒト組換えＭＥＰ５０と複合したヒト組換えＰＲＭＴ５は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）から購入された。ビオテンで標記されたヒストンＨ４ペプチド（１−２１）基質は、Ａｎａｓｐｅｃ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）から購入された。アンチＨ４Ｒ３−Ｍｅ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズ、およびストレプトアビジンで標記されたＡｌｐｈａＬＩＳＡドナービーズは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から取得された。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＴｒｉｓ緩衝液は、取得可能な最高純度でＳｉｇｍａから取得された。
【０４２６】
ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ酵素阻害測定の一般的な工程は、測定前に、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０および１ＭＭのＤＴＴを添加し、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．５、５ｍＭのｍｇＣｌ２、および５０ｍＭのＮａＣｌからなる緩衝液中で測定を実行した。４％のＤＭＳＯを有する測定緩衝液における２．５μＬの化合物溶液と、３０分間予めインキュベートした測定緩衝液における５μＬのＰＲＭＴ５／ＭＲＰ５０錯体／ＳＡＭ混合物溶液とを、白色の低体積３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加した。室温で、僅かな振動下で、混合物溶液を１５分間インキュベートした。測定緩衝液に２．５μＬのビオテン−Ｈ４（１−２１）ペプチド基質溶液を添加することにより、メチル遷移反応を誘発した。ＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０、ＳＡＭ、ビオテン−Ｈ４ペプチド基質およびＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ２５ｎＭ、１０μＭ、３０ｎＭおよび１％である。暗い環境、わずかな振動下、および室温で、反応を１２０分間実行した後、メーカーからの検出緩衝液における５μＬのアンチＨ４Ｒ３−Ｍｅ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズを、反応混合物に添加して、６０分間インキュベートした。検出緩衝液における１０μＬのストレプトアビジンで標記されたＡｌｐｈａＬＩＳＡドナービーズを混合物に添加して、３０分間インキュベートした。最後、受容体およびドナービーズは、１０μｇ／ｍＬとなった。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ＷａｌｔｈａｍＭＡ，ＵＳＡ）からのＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードボードリーダーにおいて読み取った。そのうち、励起波長が６８０ｎｍであり、且つ放射波長が６１５ｎｍである。Ｐｒｉｓｍ  ７（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いてＳ字型容量反応曲線において蛍光の強度と阻害剤の濃度を合わせることにより、阻害剤のＩＣ５０値を取得した。本明細書に記載される代表的化合物の結果を、表２に示した。そのうち、Ｃ１は、参照１（ＥＰＺ−０１５６６６ａ）、Ｃ２は、ＥＰＺ−０１５６６６ｂ、Ｃ３は、参照２（ＥＰＺ−０１５９３８ａ）を表す。
【０４２７】
【化１２８】
2021514401.tif 000136
【化１２９】
2021514401.tif 000137
【０４２８】
【表３】
2021514401.tif 000138
【０４２９】
実施例６０：細胞増殖阻害測定
【０４３０】
材料および細胞株
【０４３１】
Ｚ−１３８、Ｕ２５１およびＭＩＡ  ＰａＣａ２細胞は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）および中国科学院（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入された。Ｉｓｃｏｖｅにより改良されたＤｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＭＤＭ）、Ｄｕｌｂｅｃｃｏにより改良されたＥａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および馬血清は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡから購入された。Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９６ウェルおよび３８４ウェルの細胞培養プレートは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡから購入された。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒｇｌｏ（登録商標）は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡから購入された。
【０４３２】
マントル細胞リンパ腫Ｚ−１３８の細胞増殖に対する合成した化合物の阻害能力の評価のために、指数関数的に成長している細胞を、１００ｕｌ／ウェルで、９６ウェルプレート中で、３００００個の細胞／ｍＬの濃度で、１０％の馬血清および１％のペニシリン−ストレプトマイシンを有するＩＭＤＭ培地に接種し、３７℃で、５％のＣＯ２インキュベーターに一晩インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中で、６ＭＭから開始し、１０点、３倍の連続希釈液に調製した。化合物ストックプレートからの１μｌのＤＭＳＯ溶液を９９ｕｌの細胞培地に添加した（測定中、化合物の最終的な最高濃度は、３０ｕＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった）。培地中の１００μＬの化合物溶液をＺ−１３８細胞プレートの各ウェルに添加した。化合物溶液を添加した後、アッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ２下で４日間インキュベートした。中国上海Ｂｅｙｏｔｉｍｅ  Ｂｉｏｔｅｈｎｏｌｏｇｙからの細胞計数キット−８（ＣＣＫ８）を用いて細胞の生存率を測定した。２０ｕｌのＣＣＫ８試薬をＺ−１３８アッセイプレートの各ウェルに添加して、それを３７℃で２時間インキュベートした。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ  ９４０８９  ＵＳＡ）を用いて４５０ｎｍにおけるＯ．Ｄ．を読み取った。Ｐｒｉｓｍ  ７（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）においてＳ字型用量反応モデル（可変勾配、４つのパラメータ）を用いて化合物が細胞生存率を５０％に阻害した濃度（ＩＣ５０値）を確定した。
【０４３３】
膠芽腫Ｕ−２５１細胞増殖に対する合成した化合物の阻害能力の評価のために、指数関数的に成長している細胞を、２０ｕｌ／ウェルで、３８４ウェルプレート中で１００００個の細胞／ｍＬの濃度で１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン−ストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ細胞培地に接種し、３７℃で、５％のＣＯ２下でインキュベーター中で一晩インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で６ＭＭから開始し、１０点、３倍の連続希釈液に調製した。化合物ストックプレートからの１μｌのＤＭＳＯ溶液を９９ｕｌの細胞培地に添加した（測定中、化合物の最終的な最高濃度が３０ｕＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％であった）。培地中の２０μＬの化合物溶液をＵ−２５１細胞プレートの各ウェルに添加した。化合物溶液を添加した後、アッセイプレートを３７℃、５％のＣＯ２下で１２日間インキュベートした。このインキュベート期間、新に溶解したテスト化合物を有する細胞培地を４日当たり交換した。細胞プレートから旧い培地を除去した後、１ｕｌの化合物ＤＭＳＯ連続溶液を１９９ｕｌの培地に添加することにより、溶解したテスト化合物を有する４０ｕｌ培地を調製し、それを、初期調製と同様な工程でアッセイプレートに添加した。８や１２日後、細胞培養物中に存在したＡＴＰの定量化によって、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）からのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキットを用いて細胞生存率を測定した。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートのそれぞれのウェルに添加した。１０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）からのＥｎｖｉｓｉｏｎマルチプレートリーダーで光学的数値を読み取った。Ｐｒｉｓｍ  ７（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）においてＳ字型用量反応モデル（可変勾配、４つのパラメータ）を用いて化合物が細胞生存率を５０％に阻害した濃度（ＩＣ５０値）を確定した。
【０４３４】
膵臓癌ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞増殖に対する合成した化合物の阻害能力の評価のために、指数関数的に成長している細胞を、２０ｕｌ／ウェルで、３８４ウェルプレート中で、２５００この細胞／ｍＬの濃度で、１０％のＦＢＳ、２．５％の馬血清、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび１％のペニシリン−ストレプトマイシンを有するＤＭＥＭ培地に接種し、３７℃で、５％のＣＯ２のインキュベーターで一晩インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中で６ＭＭから開始し、１０点、３倍の連続希釈液に調製した。化合物ストックプレートからの１μｌのＤＭＳＯ溶液を９９ｕｌの細胞培地に添加した（測定中、化合物の最終的な最高濃度が３０ｕＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％であった）。培地中の２０μＬの化合物溶液をＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞プレートのそれぞれのウェルに添加した。化合物溶液を添加した後、アッセイプレートを３７℃、５％のＣＯ２下で１２日間インキュベートした。このインキュベート期間、細胞培地を４日当たり交換した。細胞プレートから旧い培地を除去した後、１ｕｌの化合物のＤＭＳＯ連続溶液を１９９ｕｌの培地に添加することにより、溶解したテスト化合物を有する４０ｕｌの培地を調製し、それを、初期調製と同様な工程でアッセイプレートに添加した。８や１２日後、細胞培養物中に存在したＡＴＰの定量化によって、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）からのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキットを用いて細胞生存率を測定した。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートのそれぞれのウェルに添加した。１０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）からのＥｎｖｉｓｉｏｎマルチプレートリーダーで光学的数値を読み取った。Ｐｒｉｓｍ  ７（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）においてＳ字型用量反応モデル（可変勾配、４つのパラメータ）を用いて化合物が細胞生存率を５０％に阻害した濃度（ＩＣ５０値）を確定した。本明細書に記載される代表的化合物についての結果が表３に示される。
【０４３５】
【表４】
2021514401.tif 000139
【０４３６】
実施例６１：乳癌、肝臓癌および肺癌の細胞株グループに対する細胞増殖阻害活性選別
【０４３７】
３グループの癌の細胞株（５つの乳癌、６つの肝臓癌および３つの肺癌の細胞株を含む）に対する合成した化合物の増殖の阻害能力を評価した。指数関数的に成長している細胞を、２０ｕｌ／ウェルで３８４ウェルプレート中で、各種の細胞密度で、選択された培地に接種し、３７℃で５％のＣＯ２のインキュベーター中で一晩インキュベートした。各種の個別細胞株の精確な細胞培地および細胞密度を表４に示した。化合物を、ＤＭＳＯ中で６ＭＭから開始し、１０点、３倍の連続希釈液に調製した。化合物ストックプレートからの１μｌのＤＭＳＯ溶液を９９ｕｌの細胞培地に添加した（測定中、化合物の最終的な最高濃度が３０ｕＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度が０．５％であった）。培地中の２０μＬの化合物溶液を細胞が接種されたプレートのそれぞれのウェルに添加した。化合物溶液を添加した後、アッセイプレートを３７℃、５％のＣＯ２下でそれぞれ８および１２日間インキュベートした。このインキュベート期間、細胞培地を４日当たり交換した。細胞プレートから旧い培地を除去した後、１ｕｌの化合物のＤＭＳＯ連続溶液を１９９ｕｌの培地に添加することにより、溶解したテスト化合物を有する４０ｕｌ培地を調製し、それを、初期調製と同様な工程でアッセイプレートに添加した。８や１２日後、細胞培養物中に存在したＡＴＰの定量化によって、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）からのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキットを用いて細胞生存率を測定した。２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートのそれぞれのウェルに添加した。１０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）からのＥｎｖｉｓｉｏｎマルチプレートリーダーで光学的数値を読み取った。Ｐｒｉｓｍ  ７（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）においてＳ字型用量反応モデル（可変勾配、４つのパラメータ）を用いて化合物が細胞生存率を５０％に阻害した濃度（ＩＣ５０値）を確定した。
【０４３８】
【表５】
2021514401.tif 000140
【０４３９】
本明細書に記載される代表的化合物についての結果が、下記の表５に示される。
【０４４０】
【表６】
2021514401.tif 000141
【０４４１】
実施例６２：マウス、ラットおよび犬の医薬動力学研究
【０４４２】
単一用量のテスト化合物を用いて、雄ＣＤ−１マウス（１６−２４ｇ、６−８周、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ＣＯ．ＬＴＤから購入、ｎ＝１８、時間点あたり３匹）を、静脈内尾静脈注射により２ｍｇ／ｋｇで処理し、経口投与により１０ｍｇ／ｋｇで処理し、そのうちの２つの用量は、いずれも水における２０％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で調製された。経口投与後、動物は、一晩禁食し、投薬の４時間後に給食した。静脈内投与後、動物は、自由に食物および水を取得することができる。前記研究は、試験動物管理評価および認可協会（国際ＡＡＡＬＡＣ）、およびアメリカ国立衛生研究の指針と標準によれば実行されている。
【０４４３】
所定の時間点で、イソフルランを用いて動物を麻酔し、眼窩後方穿刺または心臓穿刺によりイソフルラン吸入麻酔下でＥＤＴＡ−２Ｋチューブに交差して流入させて、約１１０μＬの血液サンプルを収集した。まず、血液サンプルをぬれた氷に保持し、サンプリング後の１５分間以内に遠心して血漿（２０００ｇ、４℃、５ｍｉｎ）を得た。分析するまで、血漿サンプルを約−７０℃で保存した。未希釈の血漿サンプルに対して、２０μＬのサンプルの等分試薬を、ＡＣＮにおける２００μのＬＩＳ（プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、１００ｎｇ／ｍＬ）に添加した。混合物を１０ｍｉｎ旋回して５８００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、０．５μＬの上澄液の等分試薬を注射した。１０倍の希釈の血漿サンプルに対して、２μＬのサンプルの等分試薬に１８μＬのブランク希釈血漿を添加し、希釈因子が１０であった。その後の操作は、未希釈の血漿サンプルと同様であった。標準構成曲線は、内部標準として、プロプラノロール（１００ｎｇ／ｍＬ）および１．０−３，０００ｎｇ／ｍＬのテスト化合物を含有する一連の対照血漿の等分試薬を分析することにより作成された。ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−３３（Ｔｒｉｐｌｅ  ＱｕａｄＴＭ  ６５００  Ｐｌｕｓ）により、化合物の濃度を確定した。
【０４４４】
単一用量のテスト化合物を用いて、雄ＳＤラット（１８５−２６５ｇ；Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ＣＯ．ＬＴＤから購入；ｎ＝１８、化合物当たり３匹）を、静脈内尾静脈注射により２ｍｇ／ｋｇで処理し、経口投与により１０ｍｇ／ｋｇで処理し、そのうちの２つの用量は、いずれも水における５％のＤＭＳＯ＋４５％のＰＥＧ４００で調製された。経口投与後、動物は、一晩禁食し、投薬の４時間後に給食した。静脈内投与後、動物は、自由に食物および水を取得することができる。前記研究は、試験動物管理評価および認可協会（国際ＡＡＡＬＡＣ）、およびアメリカ国立衛生研究の指針と標準によれば実行されている。
【０４４５】
人工で動物を約束した。尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡチューブで約１５０μＬの全血／時間点を収集した。血液サンプルを氷上に置き、２０００ｇで５分間遠心して１５分以内に血漿サンプルを得た。分析するまで、血漿サンプルを約−７０℃で保存した。２０μＬのサンプルの等分試薬に、ＡＣＮにおける２００μＬのＩＳ（ジクロフェナク、１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を１０ｍｉｎ旋回して５８００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、１μＬの上澄液の等分試薬を注射した。１０倍の希釈のサンプルに対して、２μＬのサンプルの等分試薬を１８μＬのブランク血漿を添加した。サンプルの調製工程は、未希釈のサンプルと同様であった。標準構成曲線は、内部標準として、ジクロフェナク（１００ｎｇ／ｍＬ）および１．０−３，０００ｎｇ／ｍＬのテスト化合物を含有する一連の対照血漿の等分試薬を分析することにより作成された。ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−２２（Ｔｒｉｐｌｅ  ＱｕａｄＴＭ  ６５００）により、化合物の濃度を確定した。
【０４４６】
単一用量のテスト化合物を用いて、非幼犬の雄ビーグル犬（８−１０ｋｇ；ＢｅｉｊｉｎｇＭａｒｓｈａｌｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．ＬＴＤから購入；ｎ＝１８、化合物当たり３匹）を、静脈内尾静脈注射により２ｍｇ／ｋｇで処理し、経口投与により１０ｍｇ／ｋｇで処理し、そのうちの２つの用量は、いずれも水における５％のＤＭＳＯ＋４５％のＰＥＧ４００で調製される。経口投与後、動物は、一晩禁食し、投薬の４時間後に給食した。静脈内投与後、動物は、自由に食物および水を取得することができる。前記研究は、試験動物管理評価および認可協会（国際ＡＡＡＬＡＣ）、およびアメリカ国立衛生研究の指針と標準によれば実行されている。
【０４４７】
所定の時間点で、人工で動物を約束するとともに、頭部性脈を介して約５００μＬの各血液／時間点を収集してぬれた氷に置いた後、サンプリング後の１５分以内に２０００ｇで５ｍｉｎ（４℃）遠心した。分析するまで、血漿サンプルを約−７０℃で保存した。２０μＬのサンプルの等分試薬に、ＡＣＮにおける２００μＬのＩＳ（ジクロフェナク、１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を１０ｍｉｎ旋回して５８００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、１μＬの上澄液の等分試薬を注射した。１０ｘの希釈のサンプルに対して、２μＬのサンプルの等分試薬に、１８μＬのブランク血漿を添加した。サンプルの調製工程は、未希釈のサンプルと同様であった。標準構成曲線は、内部標準としてジクロフェナク（１００ｎｇ／ｍＬ）および３−３，０００ｎｇ／ｍＬのテスト化合物を含有する一連の対照血漿の等分試薬を分析することにより作成された。ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−２２（Ｔｒｉｐｌｅ  ＱｕａｄＴＭ  ６５００）により、化合物の濃度を確定した。本明細書に記載される代表的化合物についての結果が表６ａ−６ｃに示される。
【０４４８】
【表７】
2021514401.tif 000142
【０４４９】
【表８】
2021514401.tif 000143
【０４５０】
【表９】
2021514401.tif 000144
【０４５１】
実施例６３：マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）Ｚ−１３８異種移植組織の効果についての研究
【０４５２】
この研究では、動物の処理、看護および治療に関するすべての工程は、いずれもＡＡＡＬＡＣの指導に準拠し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｐａｒｔｎｅｒの試験動物管理および使用委員会（ＩＡＣＵＣ）により批准された指針によれば、実行されている。
【０４５３】
体内効果についての研究では、ＣＢ−１７雌ＳＣＩＤマウス（１９−２１ｇ；１０−１２周）は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ＣＯ．ＬＴＤ．から購入された。腫瘍成長のために、各マウスの右脇腹の皮下に、０．２ｍＬの基礎培地とマトリゲルの混合物（ＲＰＭＩ：マトリゲル、１：１）におけるＺ−１３８腫瘍細胞（５×１０６個の細胞／マウス、５０％のマトリゲル）を接種した。平均腫瘍サイズが１２１．５５Ｍｍ３に達した場合（接種後の１１日目）、治療が開始した。マウスをランダムにグループ化した。テスト化合物または媒体（５％ＤＭＳＯ＋４５％ＰＥＧ４００＋５０％Ｈ２Ｏ）を１日１回経口投与し、２１日間持続した。研究期間全体において、体重測定を１週３回実施した。キャリパーを用いて、同じスケジュールで２つの次元で腫瘍サイズを測定し、立方ミリメートルで体積を示した。２１日目の最後の投薬の６時間後に、動物に対して安楽死を実施した。この際に、分析のために腫瘍を収集した。本明細書に記載される代表的化合物についての結果が図１に示される。図１は、化合物（５２ａ）を用いて処理した後の腫瘍体積の変化を示す。
【０４５４】
上述したように、多くの具体的な詳細を参照して本発明における実施態様について説明したが、前記詳細は、実現形態に応じて変化することができる。本明細書および図面は、例示的であるが限定的な意味ではないと理解すべきである。本発明の範囲内の一義的、排他的な指標、および出願人が本発明の範囲とすることを意図する内容は、本願における、この特許請求の範囲を公開する特定の形態で公開された特許請求の範囲の集合の字面および均等範囲であり、あらゆる後続修正を含む。
【図１】
2021514401.tif 000239
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月18日(2020.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
請求項１に記載のあらゆる結晶形または非結晶形である、化合物または薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、錯体、溶媒和物、異性体または水和物の、ＰＲＭＴ５により媒介されるか、または異常ＰＲＭＴ５の活性に関連する病症又は疾患を治療する医薬を調製するための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
前記病症又は疾患が、癌などの増殖性疾患、糖尿病または肥満などの代謝障害、ヘモグロビン病などの血液疾患、たとえば、鎌状赤血球症またはβ−サラセミア、自己免疫疾患、または炎症性疾患である、請求項１５に記載の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
前記病症又は疾患が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、類表皮癌、脳癌、造血細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー・セル白血病などの白血病、髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、脊髄異形成症候群（ＭＤＳ）、βサラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などのヘモグロビン病、リンパ腫、髄芽腫、直腸腺癌、結腸腺癌、腺様嚢胞癌、肺腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、黒色腫またはこれらの組合せである、請求項１５に記載の使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
前記病症又は疾患が、Ｒａｊｉ、ＳＵ−ＤＨＬ４およびＺ１３８などの細胞株で代表可能なリンパ腫、またはＵ８７ｍｇ、Ｕ２５１およびＴ９８Ｇなどの細胞株で代表可能な神経膠腫を含む、請求項１５に記載の使用。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
前記病症又は疾患が、ＩＭＩＭＰＣ２、ＭＩＡ  ＰａＣａ２、Ａｓｐｃ１、Ａ６Ｌ、ＳＫＰＣ１およびＰａｎｃ−１などの細胞株で代表可能な膵臓癌である、請求項１５に記載の使用。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
前記病症又は疾患が、６００ＭＰＥ、ＡＵ５６５、ＢＴ−２０、ＢＴ−４７４、ＢＴ−４８３、ＢＴ−５４９、Ｅｖｓａ−Ｔ、Ｈｓ５７８Ｔ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＳｋＢｒ３およびＴ−４７Ｄなどの細胞株で代表可能な乳癌、Ｈｅｐｇ２、Ｈｕｈ１、Ｈｕｈ７、ＳＮＵ３９８、ＳＮＵ４７５およびＭＨＣＣ−９７Ｈなどの細胞株で代表可能な肝癌、またはＡ−５４９、ＥＢＣ−１およびＨＣＣ８２７などの細胞株で代表可能な肺癌である、請求項１５に記載の使用。
【国際調査報告】
2021514401.tif 000240
2021514401.tif 000241
2021514401.tif 000242