(57)【要約】  本開示の実施形態は、シルクベース製造物（ＳＢＰ）製剤の製剤ならびに関連する調製方法およびヒト治療学、獣医学、農業、および材料科学の分野における様々な応用における使用方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加工シルク、および任意選択で少なくとも１つの眼治療剤を含む、眼潤滑用のシルクベース製造物（ＳＢＰ）。
【請求項２】
前記加工シルクがシルクフィブロインである、請求項１に記載のＳＢＰ。
【請求項３】
約０．０００１％〜約３５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む、請求項２に記載のＳＢＰ。
【請求項４】
約０．０１％〜約３０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む、請求項３に記載のＳＢＰ。
【請求項５】
約１％〜約５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む、請求項４に記載のＳＢＰ。
【請求項６】
前記シルクフィブロインが、３０分の煮沸、６０分の煮沸、９０分の煮沸、１２０分の煮沸、および４８０分の煮沸からなる群から選択される時間にわたるデガミングにより調製される、請求項２〜５のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項７】
約３０ｍＮ／ｍ〜６０ｍＮ／ｎの表面張力を有する、請求項６に記載のＳＢＰ。
【請求項８】
約４０ｍＮ／ｍ〜５０ｍＮ／ｍの表面張力を有する、請求項７に記載のＳＢＰ。
【請求項９】
３０〜４００ｃＰの粘度を有する、請求項７または８に記載のＳＢＰ。
【請求項１０】
応力をかけられている、請求項９に記載のＳＢＰ。
【請求項１１】
前記ＳＢＰを６０℃に加熱する工程および前記ＳＢＰをオートクレーブする工程を含む１つまたは複数の方法により応力をかけられている、請求項５に記載のＳＢＰ。
【請求項１２】
１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の賦形剤が、スクロース、ラクトース、リン酸塩、塩化ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、リン酸緩衝生理食塩水、水酸化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、ラクトースＵＳＰ、スターチ１５００、微結晶セルロース、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、塩酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アカシア、トレハロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムのうちの１つまたは複数を含む、請求項１２に記載のＳＢＰ。
【請求項１４】
前記賦形剤のうちの１つまたは複数がリン酸緩衝剤である、請求項１３に記載のＳＢＰ。
【請求項１５】
前記賦形剤のうちの１つまたは複数がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項１３または１４に記載のＳＢＰ。
【請求項１６】
前記賦形剤のうちの１つまたは複数がスクロースである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項１７】
前記賦形剤が、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、および塩酸を含む、１３〜１６のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項１８】
ソルビトール、トリエチルアミン、２−ピロリドン、アルファ−シクロデキストリン、ベンジルアルコール、ベータ−シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、ガンマ−シクロデキストリン、グリセロール、グリセロールホルマール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １２４、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８１、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８８、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ４０７、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０、ｄアルファ−トコフェロール、コハク酸ＰＥＧ  １０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー−４０７、ポロキサマー−１８８、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、またはＰＥＧ  １７５０のモノおよびジ脂肪酸エステル、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ６０、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、パーム種子油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、ｄ−アルファ−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、アルファ−シクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ソルトールＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、トランスクトール、トリアセチン、ｌ−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、カプロラクタム、ヒマシ油、綿実油、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、酢酸メチル、オレイン酸、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、テトラヒドロフラン、グリセリン、ならびにＰＥＧ  ４ｋＤａからなる群の１つまたは複数のメンバーから選択される少なくとも１つの賦形剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項１９】
前記ＳＢＰが製剤化されており、前記製剤がハイドロゲルおよび溶液からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項２０】
前記製剤がハイドロゲルを含む、請求項１９に記載のＳＢＰ。
【請求項２１】
前記製剤が溶液を含む、請求項１９に記載のＳＢＰ。
【請求項２２】
前記溶液中のシルクフィブロイン濃度が１％〜３％（ｗ／ｖ）である、請求項２１に記載のＳＢＰ。
【請求項２３】
応力をかけられている、請求項２１または２２に記載のＳＢＰ。
【請求項２４】
応力をかけられている、請求項２０に記載のＳＢＰ。
【請求項２５】
前記溶液がせん断減粘化を起こす、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項２６】
前記溶液が、より低いせん断速度においてゲルの粘度を有する、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項２７】
前記溶液が、より高いせん断速度において流体の粘度を有する、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項２８】
前記眼治療剤が非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）またはタンパク質である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項２９】
外用投与のために製剤化されている、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項３０】
眼投与のために製剤化されている、請求項２９に記載のＳＢＰ。
【請求項３１】
生体適合性である、請求項３０に記載のＳＢＰ。
【請求項３２】
表１〜４１のいずれかに列記される任意のものからなる群から選択される試料の組成物を含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載のＳＢＰ。
【請求項３３】
対象の眼科適応症を処置する方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のＳＢＰのいずれかを前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項３４】
前記眼科適応症がドライアイ疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＳＢＰが目に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＳＢＰが外用投与を介して投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＳＢＰの前記外用投与が液滴またはスプレーとしてのものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＳＢＰがせん断減粘化を起こす、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＳＢＰのせん断減粘化または表面張力が目の中での滞留時間をチューニングする、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＳＢＰの前記滞留時間が増加する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
加工シルクおよび少なくとも１つの賦形剤を含むシルクベース製造物（ＳＢＰ）製剤であって、前記加工シルクが１つまたは複数の物品を含みまたはそれに由来し、前記１つまたは複数の物品が、ローシルク、シルクファイバー、シルクフィブロイン、およびシルクフィブロイン断片からなる群から選択される、ＳＢＰ製剤。
【請求項４２】
（ａ）治療剤、
（ｂ）カーゴ、
（ｃ）微生物、および
（ｄ）生物学的システム
からなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含むまたはそれと組み合わせられている、請求項４１に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４３】
前記加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）が、約０．０００１％〜約０．００１％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約４％〜約１６％、約５％〜約２０％、約８％〜約２４％、約１０％〜約３０％、約１２％〜約３２％、約１４％〜約３４％、約１６％〜約３６％、約１８％〜約３８％、約２０％〜約４０％、約２２％〜約４２％、約２４％〜約４４％、約２６％〜約４６％、約２８％〜約４８％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４５％〜約６５％、約５０％〜約７０％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約８０％、約６５％〜約８５％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９５％、約８０％〜約９６％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９８％、約９５％〜約９９％、約９６％〜約９９．２％、約９７％〜約９９．５％、約９８％〜約９９．８％、約９９％〜約９９．９％、または９９．９％より高い濃度（重量、体積、または濃度による）においてＳＢＰ製剤中に存在する、請求項４１または請求項４２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４４】
前記加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）が、約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１ｐｇ／ｍＬ、約０．０５ｐｇ／ｍＬ〜約２ｐｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ〜約５ｐｇ／ｍＬ、約２ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｐｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ〜約１６ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ〜約２０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ〜約２４ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ〜約３２ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ〜約３４ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ〜約３６ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ〜約３８ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ〜約４２ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ〜約４４ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ〜約４６ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ〜約４８ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ〜約５５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ〜約６０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ〜約６５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ〜約２４０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ〜約３５０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約４００ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ〜約４５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬ、約２ｇ／ｍＬ〜約１０ｇ／ｍＬ、約４ｇ／ｍＬ〜約１６ｇ／ｍＬ、または約５ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４５】
前記加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）が、約０．０１ｐｇ／ｋｇ〜約１ｐｇ／ｋｇ、約０．０５ｐｇ／ｋｇ〜約２ｐｇ／ｋｇ、約１ｐｇ／ｋｇ〜約５ｐｇ／ｋｇ、約２ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｐｇ／ｋｇ、約４ｐｇ／ｋｇ〜約１６ｐｇ／ｋｇ、約５ｐｇ／ｋｇ〜約２０ｐｇ／ｋｇ、約８ｐｇ／ｋｇ〜約２４ｐｇ／ｋｇ、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約３０ｐｇ／ｋｇ、約１２ｐｇ／ｋｇ〜約３２ｐｇ／ｋｇ、約１４ｐｇ／ｋｇ〜約３４ｐｇ／ｋｇ、約１６ｐｇ／ｋｇ〜約３６ｐｇ／ｋｇ、約１８ｐｇ／ｋｇ〜約３８ｐｇ／ｋｇ、約２０ｐｇ／ｋｇ〜約４０ｐｇ／ｋｇ、約２２ｐｇ／ｋｇ〜約４２ｐｇ／ｋｇ、約２４ｐｇ／ｋｇ〜約４４ｐｇ／ｋｇ、約２６ｐｇ／ｋｇ〜約４６ｐｇ／ｋｇ、約２８ｐｇ／ｋｇ〜約４８ｐｇ／ｋｇ、約３０ｐｇ／ｋｇ〜約５０ｐｇ／ｋｇ、約３５ｐｇ／ｋｇ〜約５５ｐｇ／ｋｇ、約４０ｐｇ／ｋｇ〜約６０ｐｇ／ｋｇ、約４５ｐｇ／ｋｇ〜約６５ｐｇ／ｋｇ、約５０ｐｇ／ｋｇ〜約７５ｐｇ／ｋｇ、約６０ｐｇ／ｋｇ〜約２４０ｐｇ／ｋｇ、約７０ｐｇ／ｋｇ〜約３５０ｐｇ／ｋｇ、約８０ｐｇ／ｋｇ〜約４００ｐｇ／ｋｇ、約９０ｐｇ／ｋｇ〜約４５０ｐｇ／ｋｇ、約１００ｐｇ／ｋｇ〜約５００ｐｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約１ｎｇ／ｋｇ、約０．０５ｎｇ／ｋｇ〜約２ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇ、約２ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約４ｎｇ／ｋｇ〜約１６ｎｇ／ｋｇ、約５ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇ、約８ｎｇ／ｋｇ〜約２４ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約１２ｎｇ／ｋｇ〜約３２ｎｇ／ｋｇ、約１４ｎｇ／ｋｇ〜約３４ｎｇ／ｋｇ、約１６ｎｇ／ｋｇ〜約３６ｎｇ／ｋｇ、約１８ｎｇ／ｋｇ〜約３８ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約２２ｎｇ／ｋｇ〜約４２ｎｇ／ｋｇ、約２４ｎｇ／ｋｇ〜約４４ｎｇ／ｋｇ、約２６ｎｇ／ｋｇ〜約４６ｎｇ／ｋｇ、約２８ｎｇ／ｋｇ〜約４８ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約３５ｎｇ／ｋｇ〜約５５ｎｇ／ｋｇ、約４０ｎｇ／ｋｇ〜約６０ｎｇ／ｋｇ、約４５ｎｇ／ｋｇ〜約６５ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約７５ｎｇ／ｋｇ、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約２４０ｎｇ／ｋｇ、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約８０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜約１６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜約２４μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ〜約３２μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ〜約３４μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ〜約３６μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ〜約３８μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ〜約４２μｇ／ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ〜約４４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ〜約４６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ〜約４８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約５５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約６０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ〜約６５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜約２４０μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約２ｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、約４ｇ／ｋｇ〜約１６ｇ／ｋｇ、または約５ｇ／ｋｇ〜約２０ｇ／ｋｇ、約１０ｇ／ｋｇ〜約５０ｇ／ｋｇ、約１５ｇ／ｋｇ〜約１００ｇ／ｋｇ、約２０ｇ／ｋｇ〜約１５０ｇ／ｋｇ、約２５ｇ／ｋｇ〜約２００ｇ／ｋｇ、約３０ｇ／ｋｇ〜約２５０ｇ／ｋｇ、約３５ｇ／ｋｇ〜約３００ｇ／ｋｇ、約４０ｇ／ｋｇ〜約３５０ｇ／ｋｇ、約４５ｇ／ｋｇ〜約４００ｇ／ｋｇ、約５０ｇ／ｋｇ〜約４５０ｇ／ｋｇ、約５５ｇ／ｋｇ〜約５００ｇ／ｋｇ、約６０ｇ／ｋｇ〜約５５０ｇ／ｋｇ、約６５ｇ／ｋｇ〜約６００ｇ／ｋｇ、約７０ｇ／ｋｇ〜約６５０ｇ／ｋｇ、約７５ｇ／ｋｇ〜約７００ｇ／ｋｇ、約８０ｇ／ｋｇ〜約７５０ｇ／ｋｇ、約８５ｇ／ｋｇ〜約８００ｇ／ｋｇ、約９０ｇ／ｋｇ〜約８５０ｇ／ｋｇ、約９５ｇ／ｋｇ〜約９００ｇ／ｋｇ、約１００ｇ／ｋｇ〜約９５０ｇ／ｋｇ、または約２００ｇ／ｋｇ〜約１０００ｇ／ｋｇの濃度においてＳＢＰ中に存在する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４６】
前記加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）が、約０．１ｐＭ〜約１ｐＭ、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約２ｐＭ〜約２０ｐＭ、約３ｐＭ〜約３０ｐＭ、約４ｐＭ〜約４０ｐＭ、約５ｐＭ〜約５０ｐＭ、約６ｐＭ〜約６０ｐＭ、約７ｐＭ〜約７０ｐＭ、約８ｐＭ〜約８０ｐＭ、約９ｐＭ〜約９０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１１ｐＭ〜約１１０ｐＭ、約１２ｐＭ〜約１２０ｐＭ、約１３ｐＭ〜約１３０ｐＭ、約１４ｐＭ〜約１４０ｐＭ、約１５ｐＭ〜約１５０ｐＭ、約１６ｐＭ〜約１６０ｐＭ、約１７ｐＭ〜約１７０ｐＭ、約１８ｐＭ〜約１８０ｐＭ、約１９ｐＭ〜約１９０ｐＭ、約２０ｐＭ〜約２００ｐＭ、約２１ｐＭ〜約２１０ｐＭ、約２２ｐＭ〜約２２０ｐＭ、約２３ｐＭ〜約２３０ｐＭ、約２４ｐＭ〜約２４０ｐＭ、約２５ｐＭ〜約２５０ｐＭ、約２６ｐＭ〜約２６０ｐＭ、約２７ｐＭ〜約２７０ｐＭ、約２８ｐＭ〜約２８０ｐＭ、約２９ｐＭ〜約２９０ｐＭ、約３０ｐＭ〜約３００ｐＭ、約３１ｐＭ〜約３１０ｐＭ、約３２ｐＭ〜約３２０ｐＭ、約３３ｐＭ〜約３３０ｐＭ、約３４ｐＭ〜約３４０ｐＭ、約３５ｐＭ〜約３５０ｐＭ、約３６ｐＭ〜約３６０ｐＭ、約３７ｐＭ〜約３７０ｐＭ、約３８ｐＭ〜約３８０ｐＭ、約３９ｐＭ〜約３９０ｐＭ、約４０ｐＭ〜約４００ｐＭ、約４１ｐＭ〜約４１０ｐＭ、約４２ｐＭ〜約４２０ｐＭ、約４３ｐＭ〜約４３０ｐＭ、約４４ｐＭ〜約４４０ｐＭ、約４５ｐＭ〜約４５０ｐＭ、約４６ｐＭ〜約４６０ｐＭ、約４７ｐＭ〜約４７０ｐＭ、約４８ｐＭ〜約４８０ｐＭ、約４９ｐＭ〜約４９０ｐＭ、約５０ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５１ｐＭ〜約５１０ｐＭ、約５２ｐＭ〜約５２０ｐＭ、約５３ｐＭ〜約５３０ｐＭ、約５４ｐＭ〜約５４０ｐＭ、約５５ｐＭ〜約５５０ｐＭ、約５６ｐＭ〜約５６０ｐＭ、約５７ｐＭ〜約５７０ｐＭ、約５８ｐＭ〜約５８０ｐＭ、約５９ｐＭ〜約５９０ｐＭ、約６０ｐＭ〜約６００ｐＭ、約６１ｐＭ〜約６１０ｐＭ、約６２ｐＭ〜約６２０ｐＭ、約６３ｐＭ〜約６３０ｐＭ、約６４ｐＭ〜約６４０ｐＭ、約６５ｐＭ〜約６５０ｐＭ、約６６ｐＭ〜約６６０ｐＭ、約６７ｐＭ〜約６７０ｐＭ、約６８ｐＭ〜約６８０ｐＭ、約６９ｐＭ〜約６９０ｐＭ、約７０ｐＭ〜約７００ｐＭ、約７１ｐＭ〜約７１０ｐＭ、約７２ｐＭ〜約７２０ｐＭ、約７３ｐＭ〜約７３０ｐＭ、約７４ｐＭ〜約７４０ｐＭ、約７５ｐＭ〜約７５０ｐＭ、約７６ｐＭ〜約７６０ｐＭ、約７７ｐＭ〜約７７０ｐＭ、約７８ｐＭ〜約７８０ｐＭ、約７９ｐＭ〜約７９０ｐＭ、約８０ｐＭ〜約８００ｐＭ、約８１ｐＭ〜約８１０ｐＭ、約８２ｐＭ〜約８２０ｐＭ、約８３ｐＭ〜約８３０ｐＭ、約８４ｐＭ〜約８４０ｐＭ、約８５ｐＭ〜約８５０ｐＭ、約８６ｐＭ〜約８６０ｐＭ、約８７ｐＭ〜約８７０ｐＭ、約８８ｐＭ〜約８８０ｐＭ、約８９ｐＭ〜約８９０ｐＭ、約９０ｐＭ〜約９００ｐＭ、約９１ｐＭ〜約９１０ｐＭ、約９２ｐＭ〜約９２０ｐＭ、約９３ｐＭ〜約９３０ｐＭ、約９４ｐＭ〜約９４０ｐＭ、約９５ｐＭ〜約９５０ｐＭ、約９６ｐＭ〜約９６０ｐＭ、約９７ｐＭ〜約９７０ｐＭ、約９８ｐＭ〜約９８０ｐＭ、約９９ｐＭ〜約９９０ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約２ｎＭ〜約２０ｎＭ、約３ｎＭ〜約３０ｎＭ、約４ｎＭ〜約４０ｎＭ、約５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約６ｎＭ〜約６０ｎＭ、約７ｎＭ〜約７０ｎＭ、約８ｎＭ〜約８０ｎＭ、約９ｎＭ〜約９０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１１ｎＭ〜約１１０ｎＭ、約１２ｎＭ〜約１２０ｎＭ、約１３ｎＭ〜約１３０ｎＭ、約１４ｎＭ〜約１４０ｎＭ、約１５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１６ｎＭ〜約１６０ｎＭ、約１７ｎＭ〜約１７０ｎＭ、約１８ｎＭ〜約１８０ｎＭ、約１９ｎＭ〜約１９０ｎＭ、約２０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２１ｎＭ〜約２１０ｎＭ、約２２ｎＭ〜約２２０ｎＭ、約２３ｎＭ〜約２３０ｎＭ、約２４ｎＭ〜約２４０ｎＭ、約２５ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２６ｎＭ〜約２６０ｎＭ、約２７ｎＭ〜約２７０ｎＭ、約２８ｎＭ〜約２８０ｎＭ、約２９ｎＭ〜約２９０ｎＭ、約３０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３１ｎＭ〜約３１０ｎＭ、約３２ｎＭ〜約３２０ｎＭ、約３３ｎＭ〜約３３０ｎＭ、約３４ｎＭ〜約３４０ｎＭ、約３５ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３６ｎＭ〜約３６０ｎＭ、約３７ｎＭ〜約３７０ｎＭ、約３８ｎＭ〜約３８０ｎＭ、約３９ｎＭ〜約３９０ｎＭ、約４０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４１ｎＭ〜約４１０ｎＭ、約４２ｎＭ〜約４２０ｎＭ、約４３ｎＭ〜約４３０ｎＭ、約４４ｎＭ〜約４４０ｎＭ、約４５ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４６ｎＭ〜約４６０ｎＭ、約４７ｎＭ〜約４７０ｎＭ、約４８ｎＭ〜約４８０ｎＭ、約４９ｎＭ〜約４９０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５１ｎＭ〜約５１０ｎＭ、約５２ｎＭ〜約５２０ｎＭ、約５３ｎＭ〜約５３０ｎＭ、約５４ｎＭ〜約５４０ｎＭ、約５５ｎＭ〜約５５０ｎＭ、約５６ｎＭ〜約５６０ｎＭ、約５７ｎＭ〜約５７０ｎＭ、約５８ｎＭ〜約５８０ｎＭ、約５９ｎＭ〜約５９０ｎＭ、約６０ｎＭ〜約６００ｎＭ、約６１ｎＭ〜約６１０ｎＭ、約６２ｎＭ〜約６２０ｎＭ、約６３ｎＭ〜約６３０ｎＭ、約６４ｎＭ〜約６４０ｎＭ、約６５ｎＭ〜約６５０ｎＭ、約６６ｎＭ〜約６６０ｎＭ、約６７ｎＭ〜約６７０ｎＭ、約６８ｎＭ〜約６８０ｎＭ、約６９ｎＭ〜約６９０ｎＭ、約７０ｎＭ〜約７００ｎＭ、約７１ｎＭ〜約７１０ｎＭ、約７２ｎＭ〜約７２０ｎＭ、約７３ｎＭ〜約７３０ｎＭ、約７４ｎＭ〜約７４０ｎＭ、約７５ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７６ｎＭ〜約７６０ｎＭ、約７７ｎＭ〜約７７０ｎＭ、約７８ｎＭ〜約７８０ｎＭ、約７９ｎＭ〜約７９０ｎＭ、約８０ｎＭ〜約８００ｎＭ、約８１ｎＭ〜約８１０ｎＭ、約８２ｎＭ〜約８２０ｎＭ、約８３ｎＭ〜約８３０ｎＭ、約８４ｎＭ〜約８４０ｎＭ、約８５ｎＭ〜約８５０ｎＭ、約８６ｎＭ〜約８６０ｎＭ、約８７ｎＭ〜約８７０ｎＭ、約８８ｎＭ〜約８８０ｎＭ、約８９ｎＭ〜約８９０ｎＭ、約９０ｎＭ〜約９００ｎＭ、約９１ｎＭ〜約９１０ｎＭ、約９２ｎＭ〜約９２０ｎＭ、約９３ｎＭ〜約９３０ｎＭ、約９４ｎＭ〜約９４０ｎＭ、約９５ｎＭ〜約９５０ｎＭ、約９６ｎＭ〜約９６０ｎＭ、約９７ｎＭ〜約９７０ｎＭ、約９８ｎＭ〜約９８０ｎＭ、約９９ｎＭ〜約９９０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約２μＭ〜約２０μＭ、約３μＭ〜約３０μＭ、約４μＭ〜約４０μＭ、約５μＭ〜約５０μＭ、約６μＭ〜約６０μＭ、約７μＭ〜約７０μＭ、約８μＭ〜約８０μＭ、約９μＭ〜約９０μＭ、約１０μＭ〜約１００μＭ、約１１μＭ〜約１１０μＭ、約１２μＭ〜約１２０μＭ、約１３μＭ〜約１３０μＭ、約１４μＭ〜約１４０μＭ、約１５μＭ〜約１５０μＭ、約１６μＭ〜約１６０μＭ、約１７μＭ〜約１７０μＭ、約１８μＭ〜約１８０μＭ、約１９μＭ〜約１９０μＭ、約２０μＭ〜約２００μＭ、約２１μＭ〜約２１０μＭ、約２２μＭ〜約２２０μＭ、約２３μＭ〜約２３０μＭ、約２４μＭ〜約２４０μＭ、約２５μＭ〜約２５０μＭ、約２６μＭ〜約２６０μＭ、約２７μＭ〜約２７０μＭ、約２８μＭ〜約２８０μＭ、約２９μＭ〜約２９０μＭ、約３０μＭ〜約３００μＭ、約３１μＭ〜約３１０μＭ、約３２μＭ〜約３２０μＭ、約３３μＭ〜約３３０μＭ、約３４μＭ〜約３４０μＭ、約３５μＭ〜約３５０μＭ、約３６μＭ〜約３６０μＭ、約３７μＭ〜約３７０μＭ、約３８μＭ〜約３８０μＭ、約３９μＭ〜約３９０μＭ、約４０μＭ〜約４００μＭ、約４１μＭ〜約４１０μＭ、約４２μＭ〜約４２０μＭ、約４３μＭ〜約４３０μＭ、約４４μＭ〜約４４０μＭ、約４５μＭ〜約４５０μＭ、約４６μＭ〜約４６０μＭ、約４７μＭ〜約４７０μＭ、約４８μＭ〜約４８０μＭ、約４９μＭ〜約４９０μＭ、約５０μＭ〜約５００μＭ、約５１μＭ〜約５１０μＭ、約５２μＭ〜約５２０μＭ、約５３μＭ〜約５３０μＭ、約５４μＭ〜約５４０μＭ、約５５μＭ〜約５５０μＭ、約５６μＭ〜約５６０μＭ、約５７μＭ〜約５７０μＭ、約５８μＭ〜約５８０μＭ、約５９μＭ〜約５９０μＭ、約６０μＭ〜約６００μＭ、約６１μＭ〜約６１０μＭ、約６２μＭ〜約６２０μＭ、約６３μＭ〜約６３０μＭ、約６４μＭ〜約６４０μＭ、約６５μＭ〜約６５０μＭ、約６６μＭ〜約６６０μＭ、約６７μＭ〜約６７０μＭ、約６８μＭ〜約６８０μＭ、約６９μＭ〜約６９０μＭ、約７０μＭ〜約７００μＭ、約７１μＭ〜約７１０μＭ、約７２μＭ〜約７２０μＭ、約７３μＭ〜約７３０μＭ、約７４μＭ〜約７４０μＭ、約７５μＭ〜約７５０μＭ、約７６μＭ〜約７６０μＭ、約７７μＭ〜約７７０μＭ、約７８μＭ〜約７８０μＭ、約７９μＭ〜約７９０μＭ、約８０μＭ〜約８００μＭ、約８１μＭ〜約８１０μＭ、約８２μＭ〜約８２０μＭ、約８３μＭ〜約８３０μＭ、約８４μＭ〜約８４０μＭ、約８５μＭ〜約８５０μＭ、約８６μＭ〜約８６０μＭ、約８７μＭ〜約８７０μＭ、約８８μＭ〜約８８０μＭ、約８９μＭ〜約８９０μＭ、約９０μＭ〜約９００μＭ、約９１μＭ〜約９１０μＭ、約９２μＭ〜約９２０μＭ、約９３μＭ〜約９３０μＭ、約９４μＭ〜約９４０μＭ、約９５μＭ〜約９５０μＭ、約９６μＭ〜約９６０μＭ、約９７μＭ〜約９７０μＭ、約９８μＭ〜約９８０μＭ、約９９μＭ〜約９９０μＭ、約１００μＭ〜約１ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約２ｍＭ〜約２０ｍＭ、約３ｍＭ〜約３０ｍＭ、約４ｍＭ〜約４０ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、約６ｍＭ〜約６０ｍＭ、約７ｍＭ〜約７０ｍＭ、約８ｍＭ〜約８０ｍＭ、約９ｍＭ〜約９０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１１ｍＭ〜約１１０ｍＭ、約１２ｍＭ〜約１２０ｍＭ、約１３ｍＭ〜約１３０ｍＭ、約１４ｍＭ〜約１４０ｍＭ、約１５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約１６ｍＭ〜約１６０ｍＭ、約１７ｍＭ〜約１７０ｍＭ、約１８ｍＭ〜約１８０ｍ���、約１９ｍＭ〜約１９０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約２１ｍＭ〜約２１０ｍＭ、約２２ｍＭ〜約２２０ｍＭ、約２３ｍＭ〜約２３０ｍＭ、約２４ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約２６ｍＭ〜約２６０ｍＭ、約２７ｍＭ〜約２７０ｍＭ、約２８ｍＭ〜約２８０ｍＭ、約２９ｍＭ〜約２９０ｍＭ、約３０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約３１ｍＭ〜約３１０ｍＭ、約３２ｍＭ〜約３２０ｍＭ、約３３ｍＭ〜約３３０ｍＭ、約３４ｍＭ〜約３４０ｍＭ、約３５ｍＭ〜約３５０ｍＭ、約３６ｍＭ〜約３６０ｍＭ、約３７ｍＭ〜約３７０ｍＭ、約３８ｍＭ〜約３８０ｍＭ、約３９ｍＭ〜約３９０ｍＭ、約４０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約４１ｍＭ〜約４１０ｍＭ、約４２ｍＭ〜約４２０ｍＭ、約４３ｍＭ〜約４３０ｍＭ、約４４ｍＭ〜約４４０ｍＭ、約４５ｍＭ〜約４５０ｍＭ、約４６ｍＭ〜約４６０ｍＭ、約４７ｍＭ〜約４７０ｍＭ、約４８ｍＭ〜約４８０ｍＭ、約４９ｍＭ〜約４９０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭ、約５１ｍＭ〜約５１０ｍＭ、約５２ｍＭ〜約５２０ｍＭ、約５３ｍＭ〜約５３０ｍＭ、約５４ｍＭ〜約５４０ｍＭ、約５５ｍＭ〜約５５０ｍＭ、約５６ｍＭ〜約５６０ｍＭ、約５７ｍＭ〜約５７０ｍＭ、約５８ｍＭ〜約５８０ｍＭ、約５９ｍＭ〜約５９０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約６００ｍＭ、約６１ｍＭ〜約６１０ｍＭ、約６２ｍＭ〜約６２０ｍＭ、約６３ｍＭ〜約６３０ｍＭ、約６４ｍＭ〜約６４０ｍＭ、約６５ｍＭ〜約６５０ｍＭ、約６６ｍＭ〜約６６０ｍＭ、約６７ｍＭ〜約６７０ｍＭ、約６８ｍＭ〜約６８０ｍＭ、約６９ｍＭ〜約６９０ｍＭ、約７０ｍＭ〜約７００ｍＭ、約７１ｍＭ〜約７１０ｍＭ、約７２ｍＭ〜約７２０ｍＭ、約７３ｍＭ〜約７３０ｍＭ、約７４ｍＭ〜約７４０ｍＭ、約７５ｍＭ〜約７５０ｍＭ、約７６ｍＭ〜約７６０ｍＭ、約７７ｍＭ〜約７７０ｍＭ、約７８ｍＭ〜約７８０ｍＭ、約７９ｍＭ〜約７９０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約８００ｍＭ、約８１ｍＭ〜約８１０ｍＭ、約８２ｍＭ〜約８２０ｍＭ、約８３ｍＭ〜約８３０ｍＭ、約８４ｍＭ〜約８４０ｍＭ、約８５ｍＭ〜約８５０ｍＭ、約８６ｍＭ〜約８６０ｍＭ、約８７ｍＭ〜約８７０ｍＭ、約８８ｍＭ〜約８８０ｍＭ、約８９ｍＭ〜約８９０ｍＭ、約９０ｍＭ〜約９００ｍＭ、約９１ｍＭ〜約９１０ｍＭ、約９２ｍＭ〜約
９２０ｍＭ、約９３ｍＭ〜約９３０ｍＭ、約９４ｍＭ〜約９４０ｍＭ、約９５ｍＭ〜約９５０ｍＭ、約９６ｍＭ〜約９６０ｍＭ、約９７ｍＭ〜約９７０ｍＭ、約９８ｍＭ〜約９８０ｍＭ、約９９ｍＭ〜約９９０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１Ｍ、約１Ｍ〜約１０Ｍ、約２Ｍ〜約２０Ｍ、約３Ｍ〜約３０Ｍ、約４Ｍ〜約４０Ｍ、約５Ｍ〜約５０Ｍ、約６Ｍ〜約６０Ｍ、約７Ｍ〜約７０Ｍ、約８Ｍ〜約８０Ｍ、約９Ｍ〜約９０Ｍ、約１０Ｍ〜約１００Ｍ、約１１Ｍ〜約１１０Ｍ、約１２Ｍ〜約１２０Ｍ、約１３Ｍ〜約１３０Ｍ、約１４Ｍ〜約１４０Ｍ、約１５Ｍ〜約１５０Ｍ、約１６Ｍ〜約１６０Ｍ、約１７Ｍ〜約１７０Ｍ、約１８Ｍ〜約１８０Ｍ、約１９Ｍ〜約１９０Ｍ、約２０Ｍ〜約２００Ｍ、約２１Ｍ〜約２１０Ｍ、約２２Ｍ〜約２２０Ｍ、約２３Ｍ〜約２３０Ｍ、約２４Ｍ〜約２４０Ｍ、約２５Ｍ〜約２５０Ｍ、約２６Ｍ〜約２６０Ｍ、約２７Ｍ〜約２７０Ｍ、約２８Ｍ〜約２８０Ｍ、約２９Ｍ〜約２９０Ｍ、約３０Ｍ〜約３００Ｍ、約３１Ｍ〜約３１０Ｍ、約３２Ｍ〜約３２０Ｍ、約３３Ｍ〜約３３０Ｍ、約３４Ｍ〜約３４０Ｍ、約３５Ｍ〜約３５０Ｍ、約３６Ｍ〜約３６０Ｍ、約３７Ｍ〜約３７０Ｍ、約３８Ｍ〜約３８０Ｍ、約３９Ｍ〜約３９０Ｍ、約４０Ｍ〜約４００Ｍ、約４１Ｍ〜約４１０Ｍ、約４２Ｍ〜約４２０Ｍ、約４３Ｍ〜約４３０Ｍ、約４４Ｍ〜約４４０Ｍ、約４５Ｍ〜約４５０Ｍ、約４６Ｍ〜約４６０Ｍ、約４７Ｍ〜約４７０Ｍ、約４８Ｍ〜約４８０Ｍ、約４９Ｍ〜約４９０Ｍ、または約５０Ｍ〜約５００Ｍの濃度においてＳＢＰ中に存在する、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４７】
前記加工シルクがシルクフィブロインを含み、前記シルクフィブロインが、ベータシート、アルファヘリックス、コイルドコイル、および／またはランダムコイルを含む、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４８】
前記加工シルクがシルクフィブロインを含み、前記シルクフィブロインが、シルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、および／またはシルクフィブロイン断片を含む、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項４９】
前記加工シルクがシルクフィブロイン断片を含み、前記シルクフィブロイン断片がシルクフィブロイン重鎖断片および／またはシルクフィブロイン軽鎖断片を含む、請求項４８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５０】
前記加工シルクがシルクフィブロインを含み、前記シルクフィブロインが複数のシルクフィブロイン断片を含む、請求項４１〜４９のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５１】
前記複数のシルクフィブロイン断片のそれぞれが約１ｋＤａ〜約３５０ｋＤａの分子量を含む、請求項５０に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５２】
前記ＳＢＰが、粘着剤、カプセル、ケーキ、コーティング、繭、櫛、円錐体、円柱、ディスク、エマルション、繊維、フィルム、泡、ゲル、グラフト、ハイドロゲル、インプラント、マット、膜、マイクロスフェア、ナノファイバー、ナノ粒子、ナノスフェア、ネット、オルガノゲル、粒子、パッチ、粉末、棒、スキャフォールド、シート、固体、溶液、スポンジ、スプレー、スパン、懸濁液、錠剤、糸、チューブ、蒸気、および紡ぎ糸からなる群から選択される１つまたは複数のフォーマットを含む、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５３】
前記フォーマットが溶液である、請求項５２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５４】
前記フォーマットがハイドロゲルである、請求項５２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５５】
前記フォーマットがケーキである、請求項５２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５６】
前記フォーマットが粉末である、請求項５２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５７】
前記フォーマットがフィルムである、請求項５２に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５８】
前記加工シルクがシルクフィブロインであり、前記シルクフィブロインが０．５％〜５％の濃度において存在する、請求項４３に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項５９】
前記シルクフィブロインが０．５％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６０】
前記シルクフィブロインが１％〜２％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６１】
前記シルクフィブロインが２．５％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６２】
前記シルクフィブロインが３％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６３】
前記シルクフィブロインが４％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６４】
前記シルクフィブロインが５％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６５】
前記シルクフィブロインが６％の濃度において存在する、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６６】
前記シルクフィブロインが、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびリン酸緩衝生理食塩水からなる群から選択される溶液中にある、請求項５８に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６７】
前記溶液がプロピレングリコールをさらに含む、請求項６６に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６８】
前記溶液が１％の濃度においてプロピレングリコールを含む、請求項６７に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項６９】
前記溶液がスクロースをさらに含む、請求項６６に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項７０】
前記溶液が、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭおよび１５０ｍＭからなる群から選択される濃度においてスクロースを含む、請求項６９に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項７１】
前記溶液がトレハロースをさらに含む、請求項６６に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項７２】
前記溶液が、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭおよび１５０ｍＭからなる群から選択される濃度においてトレハロースを含む、請求項７１に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項７３】
前記溶液がリン酸緩衝剤であり、１０ｍＭの濃度におけるリン酸カリウム緩衝剤である、請求項６６または６７に記載のＳＢＰ製剤。
【請求項７４】
（ａ）加工シルクを調製する工程であって、前記加工シルクが、ローシルク、シルクファイバー、シルクフィブロイン、およびシルクフィブロイン断片からなる群から選択される１つまたは複数の物品を含むまたはそれに由来する、工程、ならびに
（ｂ）前記加工シルクを使用してＳＢＰ製剤を調製する工程
を含む、請求項４１〜７３のいずれか一項に記載のＳＢＰ製剤を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は製剤および方法に関する。シルクベース製造物製剤が特に提供される。
【背景技術】
【０００２】
シルクは天然に存在するポリマーである。ほとんどのシルクファイバーはカイコガ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）繭に由来し、シルクフィブロインおよびセリシンタンパク質を含む。シルクフィブロインは、セリシンと結合して一緒になったポリマーマトリックスを形成する繊維状材料である。天然には、シルクは、高度に不溶性の繊維を製造するためにカイコ出糸突起（ｓｐｉｎｎｅｒｅｔ）を通じて押し出されたこれらのタンパク質の濃縮溶液から形成される。これらの繊維は、何世紀にもわたり衣服および他の織物において使用される糸を形成するために使用されてきた。
【０００３】
シルクの多くの特性により、シルクは様々な産業に役立つ製造物の魅力的な候補である。ポリマーの強度および柔軟性は、織物および材料におけるシルクの古典的な使用をサポートしてきたが、より最近にはシルクの生体適合性が医学および農業の分野における応用のために注目を集めてきた。材料科学に関する応用におけるシルクの追加の使用は、シルクを製造および加工するための技術が進歩するにつれて探求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
シルクに関する様々な製造物および使用が開発されているが、現代医学の需要を満たすことができるシルクおよびシルクベース製造物を製造および加工する方法に対する必要性が依然として存在する。追加的に、医学、農業、および材料科学の分野における必要性を満たすためにシルクポリマーの強度、柔軟性、および生体適合性をてこ入れすることができるシルクベース製造物に対する必要性が依然として存在する。本開示は、シルクを製造および加工する方法の他に、様々な産業において有用なシルクベース製造物の製剤を提供することによりこれらの必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一部の実施形態では、本開示は、加工シルクおよび少なくとも１つの賦形剤を含むシルクベース製造物（ＳＢＰ）製剤であって、加工シルクが１つまたは複数の物品を含みまたはそれに由来し、前記１つまたは複数の物品が、ローシルク（ｒａｗ  ｓｉｌｋ）、シルクファイバー、シルクフィブロイン、およびシルクフィブロイン断片からなる群から選択される、ＳＢＰ製剤を提供する。ＳＢＰ製剤は、（ａ）治療剤、（ｂ）カーゴ、（ｃ）微生物、および（ｄ）生物学的システムからなる群から選択される１つまたは複数のメンバーを含んでもよくまたはそれと組み合わせられていてもよい。
【０００６】
加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）は、約０．０００１％〜約０．００１％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約４％〜約１６％、約５％〜約２０％、約８％〜約２４％、約１０％〜約３０％、約１２％〜約３２％、約１４％〜約３４％、約１６％〜約３６％、約１８％〜約３８％、約２０％〜約４０％、約２２％〜約４２％、約２４％〜約４４％、約２６％〜約４６％、約２８％〜約４８％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４５％〜約６５％、約５０％〜約７０％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約８０％、約６５％〜約８５％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９５％、約８０％〜約９６％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９８％、約９５％〜約９９％、約９６％〜約９９．２％、約９７％〜約９９．５％、約９８％〜約９９．８％、約９９％〜約９９．９％、または９９．９％より高い濃度（重量、体積、または濃度による）においてＳＢＰ製剤中に存在してもよい。
【０００７】
ＳＢＰ製剤は、約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１ｐｇ／ｍＬ、約０．０５ｐｇ／ｍＬ〜約２ｐｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ〜約５ｐｇ／ｍＬ、約２ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｐｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ〜約１６ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ〜約２０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ〜約２４ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ〜約３２ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ〜約３４ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ〜約３６ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ〜約３８ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ〜約４２ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ〜約４４ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ〜約４６ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ〜約４８ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ〜約５５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ〜約６０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ〜約６５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ〜約２４０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ〜約３５０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約４００ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ〜約４５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬ、約２ｇ／ｍＬ〜約１０ｇ／ｍＬ、約４ｇ／ｍＬ〜約１６ｇ／ｍＬ、または約５ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬの濃度において存在する加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）を有してもよい。
【０００８】
ＳＢＰ製剤は、約０．０１ｐｇ／ｋｇ〜約１ｐｇ／ｋｇ、約０．０５ｐｇ／ｋｇ〜約２ｐｇ／ｋｇ、約１ｐｇ／ｋｇ〜約５ｐｇ／ｋｇ、約２ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｐｇ／ｋｇ、約４ｐｇ／ｋｇ〜約１６ｐｇ／ｋｇ、約５ｐｇ／ｋｇ〜約２０ｐｇ／ｋｇ、約８ｐｇ／ｋｇ〜約２４ｐｇ／ｋｇ、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約３０ｐｇ／ｋｇ、約１２ｐｇ／ｋｇ〜約３２ｐｇ／ｋｇ、約１４ｐｇ／ｋｇ〜約３４ｐｇ／ｋｇ、約１６ｐｇ／ｋｇ〜約３６ｐｇ／ｋｇ、約１８ｐｇ／ｋｇ〜約３８ｐｇ／ｋｇ、約２０ｐｇ／ｋｇ〜約４０ｐｇ／ｋｇ、約２２ｐｇ／ｋｇ〜約４２ｐｇ／ｋｇ、約２４ｐｇ／ｋｇ〜約４４ｐｇ／ｋｇ、約２６ｐｇ／ｋｇ〜約４６ｐｇ／ｋｇ、約２８ｐｇ／ｋｇ〜約４８ｐｇ／ｋｇ、約３０ｐｇ／ｋｇ〜約５０ｐｇ／ｋｇ、約３５ｐｇ／ｋｇ〜約５５ｐｇ／ｋｇ、約４０ｐｇ／ｋｇ〜約６０ｐｇ／ｋｇ、約４５ｐｇ／ｋｇ〜約６５ｐｇ／ｋｇ、約５０ｐｇ／ｋｇ〜約７５ｐｇ／ｋｇ、約６０ｐｇ／ｋｇ〜約２４０ｐｇ／ｋｇ、約７０ｐｇ／ｋｇ〜約３５０ｐｇ／ｋｇ、約８０ｐｇ／ｋｇ〜約４００ｐｇ／ｋｇ、約９０ｐｇ／ｋｇ〜約４５０ｐｇ／ｋｇ、約１００ｐｇ／ｋｇ〜約５００ｐｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約１ｎｇ／ｋｇ、約０．０５ｎｇ／ｋｇ〜約２ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇ、約２ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約４ｎｇ／ｋｇ〜約１６ｎｇ／ｋｇ、約５ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇ、約８ｎｇ／ｋｇ〜約２４ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約１２ｎｇ／ｋｇ〜約３２ｎｇ／ｋｇ、約１４ｎｇ／ｋｇ〜約３４ｎｇ／ｋｇ、約１６ｎｇ／ｋｇ〜約３６ｎｇ／ｋｇ、約１８ｎｇ／ｋｇ〜約３８ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約２２ｎｇ／ｋｇ〜約４２ｎｇ／ｋｇ、約２４ｎｇ／ｋｇ〜約４４ｎｇ／ｋｇ、約２６ｎｇ／ｋｇ〜約４６ｎｇ／ｋｇ、約２８ｎｇ／ｋｇ〜約４８ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約３５ｎｇ／ｋｇ〜約５５ｎｇ／ｋｇ、約４０ｎｇ／ｋｇ〜約６０ｎｇ／ｋｇ、約４５ｎｇ／ｋｇ〜約６５ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約７５ｎｇ／ｋｇ、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約２４０ｎｇ／ｋｇ、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約８０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜約１６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜約２４μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ〜約３２μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ〜約３４μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ〜約３６μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ〜約３８μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ〜約４２μｇ／ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ〜約４４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ〜約４６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ〜約４８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約５５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約６０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ〜約６５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜約２４０μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約２ｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、約４ｇ／ｋｇ〜約１６ｇ／ｋｇ、または約５ｇ／ｋｇ〜約２０ｇ／ｋｇ、約１０ｇ／ｋｇ〜約５０ｇ／ｋｇ、約１５ｇ／ｋｇ〜約１００ｇ／ｋｇ、約２０ｇ／ｋｇ〜約１５０ｇ／ｋｇ、約２５ｇ／ｋｇ〜約２００ｇ／ｋｇ、約３０ｇ／ｋｇ〜約２５０ｇ／ｋｇ、約３５ｇ／ｋｇ〜約３００ｇ／ｋｇ、約４０ｇ／ｋｇ〜約３５０ｇ／ｋｇ、約４５ｇ／ｋｇ〜約４００ｇ／ｋｇ、約５０ｇ／ｋｇ〜約４５０ｇ／ｋｇ、約５５ｇ／ｋｇ〜約５００ｇ／ｋｇ、約６０ｇ／ｋｇ〜約５５０ｇ／ｋｇ、約６５ｇ／ｋｇ〜約６００ｇ／ｋｇ、約７０ｇ／ｋｇ〜約６５０ｇ／ｋｇ、約７５ｇ／ｋｇ〜約７００ｇ／ｋｇ、約８０ｇ／ｋｇ〜約７５０ｇ／ｋｇ、約８５ｇ／ｋｇ〜約８００ｇ／ｋｇ、約９０ｇ／ｋｇ〜約８５０ｇ／ｋｇ、約９５ｇ／ｋｇ〜約９００ｇ／ｋｇ、約１００ｇ／ｋｇ〜約９５０ｇ／ｋｇ、または約２００ｇ／ｋｇ〜約１０００ｇ／ｋｇの濃度においてＳＢＰ中に存在する加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）を有してもよい。
【０００９】
ＳＢＰ製剤は、約０．１ｐＭ〜約１ｐＭ、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約２ｐＭ〜約２０ｐＭ、約３ｐＭ〜約３０ｐＭ、約４ｐＭ〜約４０ｐＭ、約５ｐＭ〜約５０ｐＭ、約６ｐＭ〜約６０ｐＭ、約７ｐＭ〜約７０ｐＭ、約８ｐＭ〜約８０ｐＭ、約９ｐＭ〜約９０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１１ｐＭ〜約１１０ｐＭ、約１２ｐＭ〜約１２０ｐＭ、約１３ｐＭ〜約１３０ｐＭ、約１４ｐＭ〜約１４０ｐＭ、約１５ｐＭ〜約１５０ｐＭ、約１６ｐＭ〜約１６０ｐＭ、約１７ｐＭ〜約１７０ｐＭ、約１８ｐＭ〜約１８０ｐＭ、約１９ｐＭ〜約１９０ｐＭ、約２０ｐＭ〜約２００ｐＭ、約２１ｐＭ〜約２１０ｐＭ、約２２ｐＭ〜約２２０ｐＭ、約２３ｐＭ〜約２３０ｐＭ、約２４ｐＭ〜約２４０ｐＭ、約２５ｐＭ〜約２５０ｐＭ、約２６ｐＭ〜約２６０ｐＭ、約２７ｐＭ〜約２７０ｐＭ、約２８ｐＭ〜約２８０ｐＭ、約２９ｐＭ〜約２９０ｐＭ、約３０ｐＭ〜約３００ｐＭ、約３１ｐＭ〜約３１０ｐＭ、約３２ｐＭ〜約３２０ｐＭ、約３３ｐＭ〜約３３０ｐＭ、約３４ｐＭ〜約３４０ｐＭ、約３５ｐＭ〜約３５０ｐＭ、約３６ｐＭ〜約３６０ｐＭ、約３７ｐＭ〜約３７０ｐＭ、約３８ｐＭ〜約３８０ｐＭ、約３９ｐＭ〜約３９０ｐＭ、約４０ｐＭ〜約４００ｐＭ、約４１ｐＭ〜約４１０ｐＭ、約４２ｐＭ〜約４２０ｐＭ、約４３ｐＭ〜約４３０ｐＭ、約４４ｐＭ〜約４４０ｐＭ、約４５ｐＭ〜約４５０ｐＭ、約４６ｐＭ〜約４６０ｐＭ、約４７ｐＭ〜約４７０ｐＭ、約４８ｐＭ〜約４８０ｐＭ、約４９ｐＭ〜約４９０ｐＭ、約５０ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５１ｐＭ〜約５１０ｐＭ、約５２ｐＭ〜約５２０ｐＭ、約５３ｐＭ〜約５３０ｐＭ、約５４ｐＭ〜約５４０ｐＭ、約５５ｐＭ〜約５５０ｐＭ、約５６ｐＭ〜約５６０ｐＭ、約５７ｐＭ〜約５７０ｐＭ、約５８ｐＭ〜約５８０ｐＭ、約５９ｐＭ〜約５９０ｐＭ、約６０ｐＭ〜約６００ｐＭ、約６１ｐＭ〜約６１０ｐＭ、約６２ｐＭ〜約６２０ｐＭ、約６３ｐＭ〜約６３０ｐＭ、約６４ｐＭ〜約６４０ｐＭ、約６５ｐＭ〜約６５０ｐＭ、約６６ｐＭ〜約６６０ｐＭ、約６７ｐＭ〜約６７０ｐＭ、約６８ｐＭ〜約６８０ｐＭ、約６９ｐＭ〜約６９０ｐＭ、約７０ｐＭ〜約７００ｐＭ、約７１ｐＭ〜約７１０ｐＭ、約７２ｐＭ〜約７２０ｐＭ、約７３ｐＭ〜約７３０ｐＭ、約７４ｐＭ〜約７４０ｐＭ、約７５ｐＭ〜約７５０ｐＭ、約７６ｐＭ〜約７６０ｐＭ、約７７ｐＭ〜約７７０ｐＭ、約７８ｐＭ〜約７８０ｐＭ、約７９ｐＭ〜約７９０ｐＭ、約８０ｐＭ〜約８００ｐＭ、約８１ｐＭ〜約８１０ｐＭ、約８２ｐＭ〜約８２０ｐＭ、約８３ｐＭ〜約８３０ｐＭ、約８４ｐＭ〜約８４０ｐＭ、約８５ｐＭ〜約８５０ｐＭ、約８６ｐＭ〜約８６０ｐＭ、約８７ｐＭ〜約８７０ｐＭ、約８８ｐＭ〜約８８０ｐＭ、約８９ｐＭ〜約８９０ｐＭ、約９０ｐＭ〜約９００ｐＭ、約９１ｐＭ〜約９１０ｐＭ、約９２ｐＭ〜約９２０ｐＭ、約９３ｐＭ〜約９３０ｐＭ、約９４ｐＭ〜約９４０ｐＭ、約９５ｐＭ〜約９５０ｐＭ、約９６ｐＭ〜約９６０ｐＭ、約９７ｐＭ〜約９７０ｐＭ、約９８ｐＭ〜約９８０ｐＭ、約９９ｐＭ〜約９９０ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約２ｎＭ〜約２０ｎＭ、約３ｎＭ〜約３０ｎＭ、約４ｎＭ〜約４０ｎＭ、約５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約６ｎＭ〜約６０ｎＭ、約７ｎＭ〜約７０ｎＭ、約８ｎＭ〜約８０ｎＭ、約９ｎＭ〜約９０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１１ｎＭ〜約１１０ｎＭ、約１２ｎＭ〜約１２０ｎＭ、約１３ｎＭ〜約１３０ｎＭ、約１４ｎＭ〜約１４０ｎＭ、約１５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１６ｎＭ〜約１６０ｎＭ、約１７ｎＭ〜約１７０ｎＭ、約１８ｎＭ〜約１８０ｎＭ、約１９ｎＭ〜約１９０ｎＭ、約２０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２１ｎＭ〜約２１０ｎＭ、約２２ｎＭ〜約２２０ｎＭ、約２３ｎＭ〜約２３０ｎＭ、約２４ｎＭ〜約２４０ｎＭ、約２５ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２６ｎＭ〜約２６０ｎＭ、約２７ｎＭ〜約２７０ｎＭ、約２８ｎＭ〜約２８０ｎＭ、約２９ｎＭ〜約２９０ｎＭ、約３０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３１ｎＭ〜約３１０ｎＭ、約３２ｎＭ〜約３２０ｎＭ、約３３ｎＭ〜約３３０ｎＭ、約３４ｎＭ〜約３４０ｎＭ、約３５ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３６ｎＭ〜約３６０ｎＭ、約３７ｎＭ〜約３７０ｎＭ、約３８ｎＭ〜約３８０ｎＭ、約３９ｎＭ〜約３９０ｎＭ、約４０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４１ｎＭ〜約４１０ｎＭ、約４２ｎＭ〜約４２０ｎＭ、約４３ｎＭ〜約４３０ｎＭ、約４４ｎＭ〜約４４０ｎＭ、約４５ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４６ｎＭ〜約４６０ｎＭ、約４７ｎＭ〜約４７０ｎＭ、約４８ｎＭ〜約４８０ｎＭ、約４９ｎＭ〜約４９０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５１ｎＭ〜約５１０ｎＭ、約５２ｎＭ〜約５２０ｎＭ、約５３ｎＭ〜約５３０ｎＭ、約５４ｎＭ〜約５４０ｎＭ、約５５ｎＭ〜約５５０ｎＭ、約５６ｎＭ〜約５６０ｎＭ、約５７ｎＭ〜約５７０ｎＭ、約５８ｎＭ〜約５８０ｎＭ、約５９ｎＭ〜約５９０ｎＭ、約６０ｎＭ〜約６００ｎＭ、約６１ｎＭ〜約６１０ｎＭ、約６２ｎＭ〜約６２０ｎＭ、約６３ｎＭ〜約６３０ｎＭ、約６４ｎＭ〜約６４０ｎＭ、約６５ｎＭ〜約６５０ｎＭ、約６６ｎＭ〜約６６０ｎＭ、約６７ｎＭ〜約６７０ｎＭ、約６８ｎＭ〜約６８０ｎＭ、約６９ｎＭ〜約６９０ｎＭ、約７０ｎＭ〜約７００ｎＭ、約７１ｎＭ〜約７１０ｎＭ、約７２ｎＭ〜約７２０ｎＭ、約７３ｎＭ〜約７３０ｎＭ、約７４ｎＭ〜約７４０ｎＭ、約７５ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７６ｎＭ〜約７６０ｎＭ、約７７ｎＭ〜約７７０ｎＭ、約７８ｎＭ〜約７８０ｎＭ、約７９ｎＭ〜約７９０ｎＭ、約８０ｎＭ〜約８００ｎＭ、約８１ｎＭ〜約８１０ｎＭ、約８２ｎＭ〜約８２０ｎＭ、約８３ｎＭ〜約８３０ｎＭ、約８４ｎＭ〜約８４０ｎＭ、約８５ｎＭ〜約８５０ｎＭ、約８６ｎＭ〜約８６０ｎＭ、約８７ｎＭ〜約８７０ｎＭ、約８８ｎＭ〜約８８０ｎＭ、約８９ｎＭ〜約８９０ｎＭ、約９０ｎＭ〜約９００ｎＭ、約９１ｎＭ〜約９１０ｎＭ、約９２ｎＭ〜約９２０ｎＭ、約９３ｎＭ〜約９３０ｎＭ、約９４ｎＭ〜約９４０ｎＭ、約９５ｎＭ〜約９５０ｎＭ、約９６ｎＭ〜約９６０ｎＭ、約９７ｎＭ〜約９７０ｎＭ、約９８ｎＭ〜約９８０ｎＭ、約９９ｎＭ〜約９９０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約２μＭ〜約２０μＭ、約３μＭ〜約３０μＭ、約４μＭ〜約４０μＭ、約５μＭ〜約５０μＭ、約６μＭ〜約６０μＭ、約７μＭ〜約７０μＭ、約８μＭ〜約８０μＭ、約９μＭ〜約９０μＭ、約１０μＭ〜約１００μＭ、約１１μＭ〜約１１０μＭ、約１２μＭ〜約１��０μＭ、約１３μＭ〜約１３０μＭ、約１４μＭ〜約１４０μＭ、約１５μＭ〜約１５０μＭ、約１６μＭ〜約１６０μＭ、約１７μＭ〜約１７０μＭ、約１８μＭ〜約１８０μＭ、約１９μＭ〜約１９０μＭ、約２０μＭ〜約２００μＭ、約２１μＭ〜約２１０μＭ、約２２μＭ〜約２２０μＭ、約２３μＭ〜約２３０μＭ、約２４μＭ〜約２４０μＭ、約２５μＭ〜約２５０μＭ、約２６μＭ〜約２６０μＭ、約２７μＭ〜約２７０μＭ、約２８μＭ〜約２８０μＭ、約２９μＭ〜約２９０μＭ、約３０μＭ〜約３００μＭ、約３１μＭ〜約３１０μＭ、約３２μＭ〜約３２０μＭ、約３３μＭ〜約３３０μＭ、約３４μＭ〜約３４０μＭ、約３５μＭ〜約３５０μＭ、約３６μＭ〜約３６０μＭ、約３７μＭ〜約３７０μＭ、約３８μＭ〜約３８０μＭ、約３９μＭ〜約３９０μＭ、約４０μＭ〜約４００μＭ、約４１μＭ〜約４１０μＭ、約４２μＭ〜約４２０μＭ、約４３μＭ〜約４３０μＭ、約４４μＭ〜約４４０μＭ、約４５μＭ〜約４５０μＭ、約４６μＭ〜約４６０μＭ、約４７μＭ〜約４７０μＭ、約４８μＭ〜約４８０μＭ、約４９μＭ〜約４９０μＭ、約５０μＭ〜約５００μＭ、約５１μＭ〜約５１０μＭ、約５２μＭ〜約５２０μＭ、約５３μＭ〜約５３０μＭ、約５４μＭ〜約５４０μＭ、約５５μＭ〜約５５０μＭ、約５６μＭ〜約５６０μＭ、約５７μＭ〜約５７０μＭ、約５８μＭ〜約５８０μＭ、約５９μＭ〜約５９０μＭ、約６０μＭ〜約６００μＭ、約６１μＭ〜約６１０μＭ、約６２μＭ〜約６２０μＭ、約６３μＭ〜約６３０μＭ、約６４μＭ〜約６４０μＭ、約６５μＭ〜約６５０μＭ、約６６μＭ〜約６６０μＭ、約６７μＭ〜約６７０μＭ、約６８μＭ〜約６８０μＭ、約６９μＭ〜約６９０μＭ、約７０μＭ〜約７００μＭ、約７１μＭ〜約７１０μＭ、約７２μＭ〜約７２０μＭ、約７３μＭ〜約７３０μＭ、約７４μＭ〜約７４０μＭ、約７５μＭ〜約７５０μＭ、約７６μＭ〜約７６０μＭ、約７７μＭ〜約７７０μＭ、約７８μＭ〜約７８０μＭ、約７９μＭ〜約７９０μＭ、約８０μＭ〜約８００μＭ、約８１μＭ〜約８１０μＭ、約８２μＭ〜約８２０μＭ、約８３μＭ〜約８３０μＭ、約８４μＭ〜約８４０μＭ、約８５μＭ〜約８５０μＭ、約８６μＭ〜約８６０μＭ、約８７μＭ〜約８７０μＭ、約８８μＭ〜約８８０μＭ、約８９μＭ〜約８９０μＭ、約９０μＭ〜約９００μＭ、約９１μＭ〜約９１０μＭ、約９２μＭ〜約９２０μＭ、約９３μＭ〜約９３０μＭ、約９４μＭ〜約９４０μＭ、約９５μＭ〜約９５０μＭ、約９６μＭ〜約９６０μＭ、約９７μＭ〜約９７０μＭ、約９８μＭ〜約９８０μＭ、約９９μＭ〜約９９０μＭ、約１００μＭ〜約１ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約２ｍＭ〜約２０ｍＭ、約３ｍＭ〜約３０ｍＭ、約４ｍＭ〜約４０ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、約６ｍＭ〜約６０ｍＭ、約７ｍＭ〜約７０ｍＭ、約８ｍＭ〜約８０ｍＭ、約９ｍＭ〜約９０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１１ｍＭ〜約１１０ｍＭ、約１２ｍＭ〜約１２０ｍＭ、約１３ｍＭ〜約１３０ｍＭ、約１４ｍＭ〜約１４０ｍＭ、約１５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約１６ｍＭ〜約１６０ｍＭ、約１７ｍＭ〜約１７０ｍＭ、約１８ｍＭ〜約１８０ｍＭ、約１９ｍＭ〜約１９０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約２１ｍＭ〜約２１０ｍＭ、約２２ｍＭ〜約２２���ｍＭ、約２３ｍＭ〜約２３０ｍＭ、約２４ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約２６ｍＭ〜約２６０ｍＭ、約２７ｍＭ〜約２７０ｍＭ、約２８ｍＭ〜約２８０ｍＭ、約２９ｍＭ〜約２９０ｍＭ、約３０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約３１ｍＭ〜約３１０ｍＭ、約３２ｍＭ〜約３２０ｍＭ、約３３ｍＭ〜約３３０ｍＭ、約３４ｍＭ〜約３４０ｍＭ、約３５ｍＭ〜約３５０ｍＭ、約３６ｍＭ〜約３６０ｍＭ、約３７ｍＭ〜約３７０ｍＭ、約３８ｍＭ〜約３８０ｍＭ、約３９ｍＭ〜約３９０ｍＭ、約４０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約４１ｍＭ〜約４１０ｍＭ、約４２ｍＭ〜約４２０ｍＭ、約４３ｍＭ〜約４３０ｍＭ、約４４ｍＭ〜約４４０ｍＭ、約４５ｍＭ〜約４５０ｍＭ、約４６ｍＭ〜約４６０ｍＭ、約４７ｍＭ〜約４７０ｍＭ、約４８ｍＭ〜約４８０ｍＭ、約４９ｍＭ〜約４９０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭ、約５１ｍＭ〜約５１０ｍＭ、約５２ｍＭ〜約５２０ｍＭ、約５３ｍＭ〜約５３０ｍＭ、約５４ｍＭ〜約５４０ｍＭ、約５５ｍＭ〜約５５０ｍＭ、約５６ｍＭ〜約５６０ｍＭ、約５７ｍＭ〜約５７０ｍＭ、約５８ｍＭ〜約５８０ｍＭ、約５９ｍＭ〜約５９０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約６００ｍＭ、約６１ｍＭ〜約６１０ｍＭ、約６２ｍＭ〜約６２０ｍＭ、約６３ｍＭ〜約６３０ｍＭ、約６４ｍＭ〜約６４０ｍＭ、約６５ｍＭ〜約６５０ｍＭ、約６６ｍＭ〜約６６０ｍＭ、約６７ｍＭ〜約６７０ｍＭ、約６８ｍＭ〜約６８０ｍＭ、約６９ｍＭ〜約６９０ｍＭ、約７０ｍＭ〜約７００ｍＭ、約７１ｍＭ〜約７１０ｍＭ、約７２ｍＭ〜約７２０ｍＭ、約７３ｍＭ〜約７３０ｍＭ、約７４ｍＭ〜約７４０ｍＭ、約７５ｍＭ〜約７５０ｍＭ、約７６ｍＭ〜約７６０ｍＭ、約７７ｍＭ〜約７７０ｍＭ、約７８ｍＭ〜約７８０ｍＭ、約７９ｍＭ〜約７９０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約８００ｍＭ、約８１ｍＭ〜約８１０ｍＭ、約８２ｍＭ〜約８２０ｍＭ、約８３ｍＭ〜約８３０ｍＭ、約８４ｍＭ〜約８４０ｍＭ、約８５ｍＭ〜約８５０ｍＭ、約８６ｍＭ〜約８６０ｍＭ、約８７ｍＭ〜約８７０ｍＭ、約８８ｍＭ〜約８８０ｍＭ、約８９ｍＭ〜約８９０ｍＭ、約９０ｍＭ〜約９００ｍＭ、約９１ｍＭ〜約９１０ｍＭ、約９２ｍＭ〜約９２０ｍＭ、約９３ｍＭ〜約９３０ｍＭ、約９４ｍＭ〜約９４０ｍＭ、約９５ｍＭ〜約９５０ｍＭ、約９６ｍＭ
〜約９６０ｍＭ、約９７ｍＭ〜約９７０ｍＭ、約９８ｍＭ〜約９８０ｍＭ、約９９ｍＭ〜約９９０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１Ｍ、約１Ｍ〜約１０Ｍ、約２Ｍ〜約２０Ｍ、約３Ｍ〜約３０Ｍ、約４Ｍ〜約４０Ｍ、約５Ｍ〜約５０Ｍ、約６Ｍ〜約６０Ｍ、約７Ｍ〜約７０Ｍ、約８Ｍ〜約８０Ｍ、約９Ｍ〜約９０Ｍ、約１０Ｍ〜約１００Ｍ、約１１Ｍ〜約１１０Ｍ、約１２Ｍ〜約１２０Ｍ、約１３Ｍ〜約１３０Ｍ、約１４Ｍ〜約１４０Ｍ、約１５Ｍ〜約１５０Ｍ、約１６Ｍ〜約１６０Ｍ、約１７Ｍ〜約１７０Ｍ、約１８Ｍ〜約１８０Ｍ、約１９Ｍ〜約１９０Ｍ、約２０Ｍ〜約２００Ｍ、約２１Ｍ〜約２１０Ｍ、約２２Ｍ〜約２２０Ｍ、約２３Ｍ〜約２３０Ｍ、約２４Ｍ〜約２４０Ｍ、約２５Ｍ〜約２５０Ｍ、約２６Ｍ〜約２６０Ｍ、約２７Ｍ〜約２７０Ｍ、約２８Ｍ〜約２８０Ｍ、約２９Ｍ〜約２９０Ｍ、約３０Ｍ〜約３００Ｍ、約３１Ｍ〜約３１０Ｍ、約３２Ｍ〜約３２０Ｍ、約３３Ｍ〜約３３０Ｍ、約３４Ｍ〜約３４０Ｍ、約３５Ｍ〜約３５０Ｍ、約３６Ｍ〜約３６０Ｍ、約３７Ｍ〜約３７０Ｍ、約３８Ｍ〜約３８０Ｍ、約３９Ｍ〜約３９０Ｍ、約４０Ｍ〜約４００Ｍ、約４１Ｍ〜約４１０Ｍ、約４２Ｍ〜約４２０Ｍ、約４３Ｍ〜約４３０Ｍ、約４４Ｍ〜約４４０Ｍ、約４５Ｍ〜約４５０Ｍ、約４６Ｍ〜約４６０Ｍ、約４７Ｍ〜約４７０Ｍ、約４８Ｍ〜約４８０Ｍ、約４９Ｍ〜約４９０Ｍ、または約５０Ｍ〜約５００Ｍの濃度においてＳＢＰ中に存在する加工シルクおよび／または他のＳＢＰ成分（賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）を含んでもよい。
【００１０】
ＳＢＰ製剤の加工シルクはシルクフィブロインを含んでもよく、シルクフィブロインは、ベータシート、アルファヘリックス、コイルドコイル、および／またはランダムコイルを含む。シルクフィブロインは、シルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、および／またはシルクフィブロイン断片を含んでもよい。加工シルクはシルクフィブロイン断片を含んでもよく、シルクフィブロイン断片はシルクフィブロイン重鎖断片および／またはシルクフィブロイン軽鎖断片を含む。加工シルクはシルクフィブロインを含んでもよく、シルクフィブロインは複数のシルクフィブロイン断片を含む。複数のシルクフィブロイン断片は約１ｋＤａ〜約３５０ｋＤａの分子量を含んでもよい。
【００１１】
ＳＢＰは、粘着剤、カプセル、ケーキ、コーティング、繭、櫛、円錐体、円柱、ディスク、エマルション、繊維、フィルム、泡、ゲル、グラフト、ハイドロゲル、インプラント、マット、膜、マイクロスフェア、ナノファイバー、ナノ粒子、ナノスフェア、ネット、オルガノゲル、粒子、パッチ、粉末、棒、スキャフォールド、シート、固体、溶液、スポンジ、スプレー、スパン（ｓｐｕｎｓ）、懸濁液、錠剤、糸、チューブ、蒸気、および紡ぎ糸からなる群から選択される１つまたは複数のフォーマットを含んでもよい。フォーマットは溶液であってもよい。フォーマットはハイドロゲルであってもよい。フォーマットはケーキであってもよい。フォーマットは粉末であってもよい。フォーマットはフィルムであってもよい。
【００１２】
ＳＢＰ製剤の加工シルクは０．５％〜５％の濃度においてシルクフィブロインを含んでもよい。一態様では、シルクフィブロインは０．５％の濃度において存在する。一態様では、シルクフィブロインは１％の濃度において存在する。一態様では、シルクフィブロインは２．５％の濃度において存在する。一態様では、シルクフィブロインは３％の濃度において存在する。一態様では、シルクフィブロインは５％の濃度において存在する。
【００１３】
ＳＢＰ製剤は溶液中にあり、溶液は、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、およびリン酸緩衝生理食塩水であってもよいがそれに限定されない。溶液は、プロピレングリコール、スクロースおよび／またはトレハロースをさらに含んでもよい。プロピレングリコールは１％の濃度で存在してもよい。スクロースは、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭおよび１５０ｍＭなどであるがそれに限定されない濃度で存在してもよい。トレハロースは、１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭおよび１５０ｍＭなどであるがそれに限定されない濃度で存在してもよい。
【００１４】
一部の実施形態では、本開示は、加工シルクおよび眼治療剤を含む眼潤滑用のシルクベース製造物（ＳＢＰ）を提供する。加工シルクはシルクフィブロインであってもよい。ＳＢＰは約０．０００１％〜約３５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含んでもよい。シルクフィブロインは、３０分の煮沸、６０分の煮沸、９０分の煮沸、１２０分の煮沸、および４８０分の煮沸の時間にわたるデガミングにより調製されてもよい。ＳＢＰは応力をかけられていてもよい。ＳＢＰは、ＳＢＰを６０℃に加熱する工程およびＳＢＰをオートクレーブする工程を含む１つまたは複数の方法により応力をかけられていてもよい。ＳＢＰは１つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。１つまたは複数の賦形剤は、スクロース、ラクトース、リン酸塩、塩化ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、リン酸緩衝生理食塩水、水酸化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、ラクトースＵＳＰ、スターチ１５００、微結晶セルロース、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、塩酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アカシア、トレハロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムの１つまたは複数を含んでもよい。賦形剤の１つまたは複数はリン酸緩衝剤を含んでもよい。賦形剤の１つまたは複数はリン酸緩衝生理食塩水を含んでもよい。賦形剤の１つまたは複数はスクロースを含んでもよい。賦形剤は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、および塩酸を含んでもよい。ＳＢＰは、ソルビトール、トリエチルアミン、２−ピロリドン、アルファ−シクロデキストリン、ベンジルアルコール、ベータ−シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、ガンマ−シクロデキストリン、グリセロール、グリセロールホルマール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１２４、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１８１、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１８８、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ４０７、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ  ４０、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ  ６０、ｄアルファ−トコフェロール、コハク酸ＰＥＧ  １０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー−４０７、ポロキサマー−１８８、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、またはＰＥＧ  １��５０のモノおよびジ脂肪酸エステル、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒＲＨ６０、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、パーム種子油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、ｄ−アルファ−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、アルファ−シクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０（ＰＥＧ  １７５０  ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ））、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００（ＰＥＧ  ４００  ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ））、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ソルトールＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、トランスクトール、トリアセチン、ｌ−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、カプロラクタム、ヒマシ油、綿実油、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、酢酸メチル、オレイン酸、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、テトラヒドロフラン、グリセリン、ならびにＰＥＧ  ４ｋＤａからなる群の１つまたは複数のメンバーから選択される少なくとも１つの賦形剤を含んでもよい。ＳＢＰは製剤化されていてもよく、かつ製剤はハイドロゲルおよび溶液としてのものであってもよい。製剤はハイドロゲルであってもよい。製剤は溶液であってもよい。溶液中のシルクフィブロイン濃度は１％（ｗ／ｖ）より低くてもよい。ＳＢＰは溶液であってもよく、かつＳＢＰは応力をかけられていてもよい。ＳＢＰはハイドロゲルであってもよく、かつＳＢＰは応力をかけられていてもよい。ＳＢＰは溶液であってもよく、かつ溶液はせん断減粘化を起こす（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｎ）ものであってもよい。溶液は、より低いせん断速度においてゲルの粘度を有してもよい。溶液は、より高いせん断速度において流体の粘度を有してもよい。眼治療剤は非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）またはタンパク質であってもよい。ＳＢＰは外用投与のために製剤化されていてもよい。ＳＢＰは眼投与のために製剤化されていてもよい。ＳＢＰは生体適合性であってもよい。ＳＢＰは、表１〜４のいずれかに列記される任意の試料を含んでもよい。
【００１５】
一部の実施形態では、本開示は、ＳＢＰ製剤を調製する方法であって、（ａ）加工シルクを調製する工程であって、加工シルクが、ローシルク、シルクファイバー、シルクフィブロイン、およびシルクフィブロイン断片からなる群から選択される１つまたは複数の物品を含むまたはそれに由来する、工程、ならびに（ｂ）加工シルクを使用してＳＢＰ製剤を調製する工程を含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、対象の眼科適応症を処置する方法であって、本明細書に記載の任意のＳＢＰを投与する工程を含む方法を提供する。眼科適応症はドライアイ疾患であってもよい。ＳＢＰは目に対して投与されてもよい。ＳＢＰは外用投与を介して投与されてもよい。ＳＢＰの外用投与は液滴またはスプレーとしてであってもよい。ＳＢＰはせん断減粘化を起こすものであってもよい。ＳＢＰのせん断減粘化は目の中での滞留時間をチューニングしてもよい。ＳＢＰの滞留時間は増加してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の実施形態は、シルクベース製造物（ＳＢＰ）、製剤およびそれらの使用方法に関する。「シルク」という用語は、一般に、緊密に結合したタンパク質フィラメントを含む昆虫および一部の他の種により形成される繊維状材料を指す。本明細書において、「シルク」という用語は最も広い意味において使用され、議論されるシルクの任意の形態、変種または誘導体を包含することができる。
【００１７】
カイコガ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）繭からのシルクファイバーは、２つの主な成分、セリシン（通常２０〜３０％の範囲内で存在する）およびシルクフィブロイン（通常７０〜８０％の範囲内で存在する）を含む。構造的に、シルクフィブロインはシルクファイバーの中心を形成し、セリシンは繊維をコーティングするガムとして作用する。セリシンは、シルクの特徴的な特性の多くを有するシルクファイバーを一緒になるように保持するゼラチン状タンパク質である。（チーら（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １８：２３７およびデプトゥクら（Ｄｅｐｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０：１４１７（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。シルクフィブロインは、逆平行ベータシートの層からなる不溶性の繊維状タンパク質である。その一次構造は主に、反復性のセリン、アラニン、およびグリシン繰返し単位からなる。シルクフィブロインの等電点は約４．２であると決定されている。シルクフィブロインモノマーは、重鎖（約３５０ｋＤａ）および軽鎖（約２５ｋＤａ）タンパク質成分の複合体を含む。典型的には、鎖はジスルフィド結合により接合される。一部の形態と共に、重鎖および軽鎖セグメントは糖タンパク質、ｐ２５に非共有結合的に結合している。シルクフィブロインモノマーのポリマーは、モノマー間の水素結合を通じて形成されて、典型的には機械的強度を増加させ得る（チーら（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １８：２３７を参照）。シルク加工の間に、シルクフィブロインモノマーの断片が製造されてもよく、これには、重鎖および／または軽鎖の断片が含まれるがそれに限定されない。これらの断片は、シルクフィブロインモノマーおよびその断片と水素結合を形成する能力を保持し得る。本明細書において、「シルクフィブロイン」という用語はその最も広い意味において使用され、シルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、シルクフィブロイン重鎖および軽鎖、シルクフィブロイン断片、ならびに本明細書に記載のシルクの野生型、遺伝子改変、または合成供給源のいずれかからの変種、誘導体、またはこれらの混合物を包含する。
【００１８】
本開示は、加工シルクおよびＳＢＰを調製する方法、異なる形態のＳＢＰ製剤、ならびに加工シルク、ＳＢＰ、およびＳＢＰ製剤を単独でまたは様々な化合物、組成物、およびデバイスと組み合わせて利用する様々な応用を含む。
【００１９】
Ｉ．シルクベース製造物および製剤
本明細書において使用される場合、「シルクベース製造物」または「ＳＢＰ」という用語は、加工シルクで作られたまたは加工シルクと組み合わせられた任意の化合物、混合物、または他の実体を指す。「加工シルク」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのヒトの介入を通じて回収され、得られ、合成され、フォーマット化され、マニピュレートされ、または変更された任意の形態のシルクを指す。ＳＢＰは、様々な異なる応用のために適した様々な異なるフォーマットを含んでもよい。ＳＢＰフォーマットの例としては、繊維、ナノファイバー、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、ゲル、ハイドロゲル、マイクロスフェア、ナノスフェア、溶液、パッチ、グラフト、粘着剤、カプセル、円錐体、円柱、ケーキ、ディスク、エマルション、ナノ粒子、ネット、オルガノゲル、粒子、スキャフォールド、シート、固体、スポンジ、スプレー、スパン、懸濁液、錠剤、糸、蒸気、紡ぎ糸、および粉末が挙げられるがそれに限定されない。追加のフォーマットは本明細書に記載される。
【００２０】
ＳＢＰは、様々な分野においておよび様々な応用のために有用性を有し得る。そのような有用性は、シルクの特有の物理的および化学的特性に起因するものであってもよい。これらの物理的および化学的特性としては、生体適合性、生分解性、生体吸収性、溶解性、結晶化度、多孔性、機械的強度、熱安定性、疎水性、および透明性が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは、１つまたは複数の治療応用、農業応用、および／または材料科学応用のために使用されてもよい。そのようなＳＢＰは加工シルクを含んでもよく、加工シルクは、ローシルク、シルクファイバー、シルクフィブロイン、およびシルクフィブロイン断片の１つまたは複数であるまたはそれに由来する。一部のＳＢＰ中に存在する加工シルクは、１つまたは複数のシルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、および／またはシルクフィブロイン断片を含んでもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン断片はシルクフィブロイン重鎖断片および／またはシルクフィブロイン軽鎖断片を含む。ＳＢＰ中に存在する一部のシルクフィブロインは複数のシルクフィブロイン断片を含む。複数のシルクフィブロイン断片のそれぞれは約１ｋＤａ〜約４００ｋＤａの分子量を有してもよい。
【００２１】
一部の実施形態では、ＳＢＰは製剤（例えば、ＳＢＰ製剤）であってもよい。本明細書において使用される場合、「製剤」という用語は、２つもしくはより多くの成分の混合物またはそのような混合物を調製するプロセスを指す。一部の実施形態では、製剤は低コストかつエコフレンドリーである。一部の実施形態では、製剤の調製または生産は低コストかつエコフレンドリーである。一部の実施形態では、製剤の調製または生産は拡張可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、シルク紡ぎ糸のデガミングを介してシルクフィブロインを抽出することにより調製される。一部の実施形態では、紡ぎ糸は医療グレードである。一部の実施形態では、紡ぎ糸はシルク縫合糸であってもよい。抽出されたシルクフィブロインは次に溶剤（例えば、水、水性溶液、有機溶剤）中に溶解されてもよい。溶解したシルクフィブロインは次に乾燥（例えば、オーブン乾燥、空気乾燥、または冷凍乾燥）されてもよい。一部の実施形態では、乾燥したシルクフィブロインは本明細書に記載のフォーマットに形成される。一部の実施形態では、そのフォーマットは溶液である。一部の実施形態では、そのフォーマットは粉末である。一部の実施形態では、そのフォーマットはハイドロゲルである。一部の実施形態では、製剤は、ＳＢＰを生成するために１つまたは複数の賦形剤、担体、追加の成分、および／または治療剤を含む。一部の実施形態では、加工シルクの製剤はＳＢＰの生産の間に調製される。
【００２２】
製剤成分および／または成分比は、１つまたは複数のＳＢＰの特性、効果、および／または応用に影響するようにモジュレートされてもよい。シルクフィブロインの濃度、賦形剤の選択、賦形剤の濃度、製剤の容量オスモル濃度、および製剤の方法におけるバリエーションは、ＳＢＰの特性、効果、および応用を変更し得る製剤における差異の非限定的な例を表す。一部の実施形態では、ＳＢＰの製剤はそれらの物理的特性をモジュレートしてもよい。物理的特性の例としては、溶解度、密度、および厚さが挙げられる。一部の実施形態では、ＳＢＰの製剤はそれらの機械的特性をモジュレートしてもよい。モジュレートされてもよい機械的特性の例としては、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、温度安定性、水分安定性、粘性、および巻き取り速度が挙げられるがそれに限定されない。
【００２３】
一部の実施形態では、製剤は無菌となるように調製される。本明細書において使用される場合、「無菌」という用語は無菌性のものを指す。一部の実施形態では、ＳＢＰは無菌材料から調製される。一部の実施形態では、ＳＢＰは調製され、次に滅菌される。一部の実施形態では、加工シルクはデガミングされ、次に滅菌される。一部の実施形態では、加工シルクは滅菌され、次にデガミングされる。加工シルクおよび／またはＳＢＰは、ガンマ放射線、オートクレーブ（例えば、オートクレーブ滅菌）、濾過、電子ビーム、および当業者に公知の任意の他の方法を介して滅菌されてもよい。
【００２４】
本開示による医薬組成物（例えば、ＳＢＰ製剤）は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製、包装、および／またはバルクで販売されてもよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、予め決定された量の治療剤または他の化合物を含む医薬組成物の別々の量を指す。治療剤の量は、一般に、対象に対して投与される治療剤の投与量および／またはそのような投与量の半分もしくは３分の１が挙げられるがそれに限定されないそのような投与量の好都合な比率に等しいものであり得る。
【００２５】
シルクの供給源
ＳＢＰ製剤は、様々な供給源の１つまたは複数から得られた加工シルクを含んでもよい。加工シルクはローシルクを含んでもよい。「ローシルク」は、本明細書において使用される場合、シルク産生主体（ｓｉｌｋ  ｐｒｏｄｕｃｅｒ）から回収、精製、単離、または他に収集されたシルクを指す。「シルク産生主体」という用語は、本明細書において使用される場合、シルクを産生することができる任意の生物を指す。ローシルクは、繭を形成するためにシルクを使用する主にカイコ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）から数千年にわたり大量に加工されてきた。カイコ繭からのローシルクは、繭形成の間にシルクフィブロイン上に分泌されるシルクフィブロインおよびセリシンを含む。ローシルクはシルクファイバーとして回収されてもよい。本明細書において使用される場合、「シルクファイバー」という用語は、フィラメントまたは糸の形態の任意のシルクを指す。シルクファイバーは長さおよび幅において変動してもよく、紡ぎ糸、紐、糸、およびナノファイバーを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ローシルクは紡ぎ糸の形態で得られてもよい。
【００２６】
ＳＢＰは、様々な供給源のいずれか１つから得られた加工シルクを含んでもよい。加工シルクはローシルクを含んでもよい。「ローシルク」は、本明細書において使用される場合、シルク産生主体から回収、精製、単離、または他に収集されたシルクを指す。「シルク産生主体」という用語は、本明細書において使用される場合、シルクを産生することができる任意の生物を指す。ローシルクは、繭を形成するためにシルクを使用する主にカイコ（Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）から数千年にわたり大量に加工されてきた。カイコ繭からのローシルクは、繭形成の間にシルクフィブロイン上に分泌されるシルクフィブロインおよびセリシンを含む。ローシルクはシルクファイバーとして回収されてもよい。本明細書において使用される場合、「シルクファイバー」という用語は、フィラメントまたは糸の形態の任意のシルクを指す。シルクファイバーは長さおよび幅において異なってもよく、紡ぎ糸、紐、糸、およびナノファイバーを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ローシルクは紡ぎ糸の形態で得られてもよい。
【００２７】
一部の実施形態では、加工シルクは、シルク産生主体から得られたシルクを含む。シルク産生主体は、天然に見出される生物（本明細書において「野生型生物」と称される）であってもよく、または遺伝子改変生物であってもよい。シルクを産生することができる多くの種のシルク産生主体が天然に存在する。シルク産生主体は、カイコなどの昆虫種であってもよい。一部のシルク産生主体はクモ形類動物種を含む。一部の実施形態では、シルク産生主体は軟体動物の種を含む。異なるシルク産生種により産生されるシルクは物理的および／または化学的特性において変動することがある。そのような特性としては、アミノ酸含有量、二次構造（例えば、ベータシート含有量）、機械的特性（例えば、弾性）、およびその他を挙げることができる。一部の実施形態では、本開示は、複数のシルク産生主体または他の供給源（例えば、組換えまたは合成シルク）からの加工シルクのブレンド物を提供する。そのようなブレンド物は、単一の供給源または代替的なブレンド物から得られる加工シルクには存在しない相乗的な特性を有してもよい。例えば、ジャナニ、ジーら（Ｊａｎａｎｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．）は、培養肝細胞の肝臓特異的機能の増進を表し示す細胞接着モチーフ（ＲＧＤ）リッチＡｎｔｈｅｒａｅａ  ａｓｓａｍｅｎｓｉｓシルクフィブロインとＢｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉシルクフィブロインをブレンドすることにより製作されるシルクスキャフォールドを記載する（Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．  ２０１８  Ｆｅｂ；６７：１６７−１８２（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する））。
【００２８】
一部の実施形態では、加工シルクはカイコ種Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉから得られるものであってもよい。シルク産生主体種の他の例としては、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍａｎｄａｒｉｎａ、Ｂｏｍｂｙｘ  ｓｉｎｅｓｉｓ、Ａｎａｐｈｅ  ｍｏｌｏｎｅｙｉ、Ａｎａｐｈｅ  ｐａｎｄａ、Ａｎａｐｈｅ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ、Ａｎａｐｈｅ  ａｍｂｒｉｚｉａ、Ａｎａｐｈｅ  ｃａｒｔｅｒｉ、Ａｎａｐｈｅ  ｖｅｎａｔａ、Ａｎａｐｈａ  ｉｎｆｒａｃｔａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ａｓｓａｍｅｎｓｉｓ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ａｓｓａｍａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｍｙｌｉｔｔａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐｅｒｎｙｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｙａｍａｍａｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｏｃｕｌｅａ、Ａｎｉｓｏｔａ  ｓｅｎａｔｏｒｉａ、Ａｐｉｓ  ｍｅｌｌｉｆｅｒａ、Ａｒａｎｅｕｓ  ｄｉａｄｅｍａｔｕｓ、Ａｒａｎｅｕｓ  ｃａｖａｔｉｃｕｓ、Ａｕｔｏｍｅｒｉｓ  ｉｏ、Ａｔｔｉｃｕｓ  ａｔｌａｓ、Ｃｏｐａｘａ  ｍｕｌｔｉｆｅｎｅｓｔｒａｔａ、Ｃｏｓｃｉｎｏｃｅｒａ  ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｌｏｓａｍｉａ  ｐｒｏｍｅｔｈｅａ、Ｅｕｐａｃｋａｒｄｉａ  ｃａｌｌｅｔａ、Ｅｕｒｐｒｏｓｔｈｅｎｏｐｓ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ、Ｇｏｎｏｍｅｔａ  ｐｏｓｔｉｃａ、Ｇｏｎｏｍｅｔａ  ｒｕｆｏｂｒｕｎｎｅａ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｃｅｃｒｏｐｉａ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｅｕｒｙａｌｕｓ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｇｌｏｖｅｒｉ、Ｍｉｒａｎｄａ  ａｕｒｅｔｉａ、Ｎｅｐｈｉｌａ  ｍａｄａｇａｓｃａｒｅｎｓｉｓ、Ｎｅｐｈｉｌａ  ｃｌａｖｉｐｅｓ、Ｐａｃｈｙｐａｓａ  ｏｔｕｓ、Ｐａｃｈｙｐａｓａ  ａｔｕｓ、Ｐｈｉｌｏｓａｍｉａ  ｒｉｃｉｎｉ、Ｐｉｎｎａ  ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄｉａ  ｈｅｓｐｅｒｉｓ、Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄｉａ  ｌｅｂｅａｕ、Ｓａｍｉａ  Ｃｙｎｔｈｉａ、およびＳａｍｉａ  ｒｉｃｉｎｉが挙げられるがそれに限定されない。
【００２９】
遺伝子改変生物
一部の実施形態では、シルク産生主体は遺伝子改変生物である。本明細書において使用される場合、「遺伝子改変生物」または「ＧＭＯ」という用語は、何らかの形態の遺伝子マニピュレーションを含むまたはそれに由来する任意の生きている実体を指す。遺伝子マニピュレーションは、生物の遺伝材料を変更する任意のヒトの介入を含んでもよい。一部の実施形態では、遺伝子マニピュレーションは、遺伝子型または表現型に基づいて生殖のために生物を選択することに限定される。一部の実施形態では、遺伝子マニピュレーションは、野生型ＤＮＡ配列の１つまたは複数のヌクレオチドを付加、欠失、および／または置換することを含む。遺伝子マニピュレーションは組換えＤＮＡ技術の使用を含んでもよい。組換えＤＮＡ技術は、ＤＮＡ分子の間のＤＮＡ切片の交換を伴う。一部の遺伝子マニピュレーションは、別の生物からの遺伝材料のＧＭＯへの移動を伴う。そのような移動した遺伝材料を含むＧＭＯは「トランスジェニック生物」と称される。一部の遺伝材料は合成的に製造されてもよい（例えば、プライスら（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１４）Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９０：３０４−３１３；およびデプトゥクら（Ｄｅｐｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０：１４１７（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。遺伝材料はベクターによって移動させられてもよい。ベクターはプラスミドであってもよい。一部の実施形態では、ベクターはウイルスである。一部の遺伝子マニピュレーションは阻害ＲＮＡの使用を伴う。一部の実施形態では、遺伝子マニピュレーションは、ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｒｅｇｕｌａｒｌｙ  ｉｎｔｅｒｓｐａｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ  ｒｅｐｅａｔｓ（ＣＲＩＳＰＲ）技術を使用して実行される。
【００３０】
ＧＭＯシルク産生主体は、シルクを産生することが一般に公知の種（例えば、上記の任意のもの）であってもよい。一部のＧＭＯシルク産生主体は、シルクを産生することが一般に公知でないが、シルクを産生するように遺伝学的にマニピュレートされる種である。そのような生物は、少なくとも１つのシルクタンパク質（例えば、シルクフィブロイン、シルクフィブロイン重鎖、シルクフィブロイン軽鎖、セリシン、またはその断片もしくは派生物）をコードする少なくとも１つの核酸を含むように遺伝子改変されてもよい。一部のＧＭＯシルク産生主体は、１つまたは複数の変更されたシルクの特性（例えば、強度、安定性、質感など）を有するシルクを産生するように遺伝学的にマニピュレートされる。一部の遺伝子マニピュレーションは、シルク産生またはシルクの特性（例えば、疾患抵抗性、生殖など）に直接的に関しないＧＭＯの特徴に影響する。
【００３１】
一部の実施形態では、ＧＭＯシルク産生主体は遺伝子改変カイコ（例えば、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ）を含む。遺伝子改変カイコは、分解性リンカーを含むシルクフィブロイン鎖のカイコ産生を結果としてもたらす遺伝子マニピュレーションを含んでもよい。一部の実施形態では、ＧＭＯはクモ形類動物（例えば、クモ）である。
【００３２】
一部の実施形態では、ＧＭＯシルク産生主体は細胞である。そのような細胞は培養で生育されてもよく、該細胞としては、タンパク質を発現することができる任意の種類の細胞を挙げることができる。細胞は原核または真核細胞であってもよい。一部の実施形態では、シルク産生主体細胞は、細菌細胞、昆虫細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、または植物細胞を含む。細胞は、１つまたは複数のシルクタンパク質（例えば、シルクフィブロイン、セリシン、またはその断片もしくは派生物）をコードする核酸を用いて形質転換されまたはそれを形質導入されてもよい。
【００３３】
一部の実施形態では、ＧＭＯシルク産生主体としては、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ、ダイズ、Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ、ジャガイモ、タバコ、ベビーハムスター腎臓細胞、マウス、およびヤギを挙げることができるがそれに限定されない（例えば、トカレバら（Ｔｏｋａｒｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１３）Ｍｉｃｒｏｂ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ６（６）：６５１−６３およびデプトゥクら（Ｄｅｐｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０：１４１７を参照）。一部の実施形態では、シルクは緑色植物中で製造されてもよい（例えば、国際公開第２００１０９０３８９号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【００３４】
組換えシルク
本明細書において使用される場合、「組換えシルク」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して製造される任意の形態のシルクを指す。組換えシルクタンパク質は、野生型生物により産生されるシルクタンパク質に対応するアミノ酸配列、天然に見出されないアミノ酸配列、および／または天然に見出されるがシルクと関連付けられないアミノ酸配列を含んでもよい。一部の組換えシルクは、ポリマー形成および／またはシルクの特性に寄与する反復性の配列を有するアミノ酸配列を含む（例えば、デプトゥクら（Ｄｅｐｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０：１４１７を参照）。反復性の配列をコードする核酸セグメントは、マルチマーへのセルフライゲーション後にプラスミドに組み込まれてもよい（例えば、プライスら（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１４）Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９０：３０４−３１３を参照）。
【００３５】
一部の実施形態では、組換えシルクは発現プラスミドによりコードされてもよい。
一部の実施形態では、組換えシルクはモノマーとして発現されてもよい。モノマーは、マルチマーとなるように他のモノマーまたは他のシルクタンパク質と組み合わせられてもよい（例えば、デプトゥクら（Ｄｅｐｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０：１４１７を参照）。一部のモノマーは、当該技術分野において公知の方法に従って組み合わせられてもよい。そのような方法としては、ライゲーション、ステップバイステップライゲーション、再帰的方向性（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ）ライゲーション、天然化学的ライゲーション、およびコンカテマー化を挙げることができるがそれに限定されない。
【００３６】
一部の実施形態では、組換えシルクは、「ＰｉｇｇｙＢａｃ」ベクターを使用して発現されてもよい。ＰｉｇｇｙＢａｃベクターは、カイコにおける発現と適合性のクモトランスポゾンを含む。
【００３７】
一部の実施形態では、組換えシルクはシルク産生種中で製造されてもよい。シルク産生種の例としては、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉ、Ｂｏｍｂｙｘ  ｍａｎｄａｒｉｎａ、Ｂｏｍｂｙｘ  ｓｉｎｅｓｉｓ、Ａｎａｐｈｅ  ｍｏｌｏｎｅｙｉ、Ａｎａｐｈｅ  ｐａｎｄａ、Ａｎａｐｈｅ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔｅ、Ａｎａｐｈｅ  ａｍｂｒｉｚｉａ、Ａｎａｐｈｅ  ｃａｒｔｅｒｉ、Ａｎａｐｈｅ  ｖｅｎａｔａ、Ａｎａｐｈａ  ｉｎｆｒａｃｔａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ａｓｓａｍｅｎｓｉｓ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐａｐｈｉｓ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ａｓｓａｍａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｍｙｌｉｔｔａ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐｅｒｎｙｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｙａｍａｍａｉ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓ、Ａｎｔｈｅｒａｅａ  ｏｃｕｌｅａ、Ａｎｉｓｏｔａ  ｓｅｎａｔｏｒｉａ、Ａｐｉｓ  ｍｅｌｌｉｆｅｒａ、Ａｒａｎｅｕｓ  ｄｉａｄｅｍａｔｕｓ、Ａｒａｎｅｕｓ  ｃａｖａｔｉｃｕｓ、Ａｕｔｏｍｅｒｉｓ  ｉｏ、Ａｔｔｉｃｕｓ  ａｔｌａｓ、Ｃｏｓｃｉｎｏｃｅｒａ  ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｌｏｓａｍｉａ  ｐｒｏｍｅｔｈｅａ、Ｃｏｐａｘａ  ｍｕｌｔｉｆｅｎｅｓｔｒａｔａ、Ｅｕｐａｃｋａｒｄｉａ  ｃａｌｌｅｔａ、Ｅｕｒｐｒｏｓｔｈｅｎｏｐｓ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ、Ｇｏｎｏｍｅｔａ  ｐｏｓｔｉｃａ、Ｇｏｎｏｍｅｔａ  ｒｕｆｏｂｒｕｎｎｅａ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｃｅｃｒｏｐｉａ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｅｕｒｙａｌｕｓ、Ｈｙａｌｏｐｈｏｒａ  ｇｌｏｖｅｒｉ、Ｍｉｒａｎｄａ  ａｕｒｅｔｉａ、Ｎｅｐｈｉｌａ  ｍａｄａｇａｓｃａｒｅｎｓｉｓ、Ｎｅｐｈｉｌａ  ｃｌａｖｉｐｅｓ、Ｐａｃｈｙｐａｓａ  ｏｔｕｓ、Ｐａｃｈｙｐａｓａ  ａｔｕｓ、Ｐｈｉｌｏｓａｍｉａ  ｒｉｃｉｎｉ、Ｐｉｎｎａ  ｓｑｕａｍｏｓａ、Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄｉａ  ｈｅｓｐｅｒｉｓ、Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄｉａ  ｌｅｂｅａｕ、Ｓａｍｉａ  Ｃｙｎｔｈｉａ、およびＳａｍｉａ  ｒｉｃｉｎｉが挙げられるがそれに限定されない。
【００３８】
合成シルク
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は合成シルクを含む。本明細書において使用される場合、「合成シルク」という用語は、シルク産生主体の補助なしで調製されるシルクを指す。合成シルクは、ペプチド合成の標準的な方法を使用して調製されてもよい。そのような方法は、典型的には、連続ラウンドの重合を通じたアミノ酸ポリマーの形成を含む。使用されるアミノ酸は商用の供給元から得られてもよく、天然または非天然アミノ酸を含んでもよい。一部の実施形態では、合成シルクポリペプチドは固相合成方法を使用して調製される。ポリペプチドは合成の間に樹脂に連結されてもよい。一部の実施形態では、ポリペプチド合成は、自動化された方法を使用して実行されてもよい。
【００３９】
合成シルクは、野生型シルクタンパク質（例えば、シルクフィブロイン重鎖、シルクフィブロイン軽鎖、またはセリシン）またはその断片と同一のポリペプチドを含んでもよい。一部の実施形態では、合成シルクは、シルクタンパク質またはシルクタンパク質断片の変種であるポリペプチドを含む。一部の合成シルクは、シルクフィブロイン重鎖タンパク質中に見出されるものと対応するまたはそのバリエーションである繰返し単位を有するポリペプチドを含む。
【００４０】
加工シルク
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は加工シルクを含む。加工シルクの特定の形態またはフォーマットを得るために様々な加工方法を使用することができる。そのような加工方法としては、酸性化、空気乾燥、アルカリ化、焼きなまし、オートクレーブ、化学架橋、化学修飾、濃縮、架橋、デガミング、希釈、溶解、乾燥スピニング、乾燥、電化、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、乳化、被包、抽出、押出し、ゲル化、回収、加熱、凍結乾燥、成形、オーブン乾燥、ｐＨ変更、沈殿、精製、せん断、音波処理、スピニング、スプレー乾燥、スプレー冷凍、スプレー、蒸気焼きなまし、ボルテックス、および水焼きなましを挙げることができるがそれに限定されない。加工工程は最終ＳＢＰを調製するために使用されてもよく、または加工シルク調製物を生成するために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「加工シルク調製物」という用語は、一般に、１つまたは複数の加工工程のために調製されるまたはその間もしくは後に得られる加工シルクまたは加工シルクを含む組成物を指すために使用される。加工シルク調製物は、ＳＢＰであってもよく、ＳＢＰの成分、ＳＢＰ製剤であってもよく、またはＳＢＰの調製における出発もしくは中間体組成物として使用されてもよい。加工シルク調製物は加工に関する他の成分（例えば、溶剤、溶質、不純物、触媒、酵素、中間体など）を含んでもよい。シルクフィブロインを含む加工シルク調製物はシルクフィブロイン調製物と称されることがある。一部の実施形態では、加工シルクの生産は、単純、拡張可能、かつ／または費用効果に優れたものである。
【００４１】
一部の実施形態では、加工シルクは、紡ぎ糸、糸、紐、ナノファイバー、織物、布、生地、粒子、ナノ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、粉末、溶液、ゲル、ハイドロゲル、オルガノゲル、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、パッチ、スポンジ、スキャフォールド、カプセル、賦形剤、インプラント、固体、コーティング、および／またはグラフトとして調製され、提供され、またはその中に含まれてもよい。
【００４２】
一部の実施形態では、加工シルクは、安定な可溶性の形態に冷凍または乾燥されて貯蔵されてもよい。加工シルクは、凍結保護剤と共に冷凍されてもよい。凍結保護剤としては、リン酸緩衝剤、スクロース、トレハロース、ヒスチジン、および当業者に公知の任意の他の凍結保護剤を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは、安定な可溶性の形態に冷凍または乾燥されて貯蔵されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは溶液であってもよい。
【００４３】
一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰ製剤の調製は、大きいスケールでの生産のためにスケールアップされてもよい。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰ製剤の製造は、自動化された機構を用いて達成されてもよい。
【００４４】
シルクフィブロインを抽出するために当該技術分野において公知および／または本明細書に記載の任意の方法を使用することができる。抽出からのシルクフィブロインの収率は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％より高くてもよいがそれに限定されない。
【００４５】
シルクの特性
一部の実施形態では、加工シルクは、加工シルクの１つまたは複数の特性に影響する特徴に基づいて選択されてもよくまたはそれを含むように調製されてもよい。そのような特性としては、安定性、複合体の安定性、組成物の安定性、ペイロードの保持または放出、ペイロード放出速度、濡れ性、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、疎水性、ねじり安定性、温度安定性、水分安定性、強度、柔軟性、溶解性、結晶化度、粘性、および多孔性を挙げることができるがそれに限定されない。１つまたは複数の加工シルクの特性に影響する特徴はシルク二次構造を含んでもよい。二次構造は、隣接する残基の間の局所的な相互作用に基づくポリペプチド鎖の三次元構成を指す。一般的な二次構造としては、β−プリーツシートおよびα−ヘリックスが挙げられる。シルク二次構造は溶解性を増進または減弱してもよい。一部の実施形態では、β−シート二次構造の含有量は加工シルクの結晶化度を増進してもよい。「結晶化度」は、化合物中の原子または分子間の構造および構成の程度を指し、増加した構造はより大きい結晶化度をもたらす。β−シート構造は逆平行β−シートであってもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、ランダムコイル二次構造を有するポリペプチドを含む。一部の加工シルクは、コイルドコイル二次構造を有するポリペプチドを含む。一部の実施形態では、加工シルクは、二次構造の２つまたはより多くの形態の組合せを含む。一部の実施形態では、加工シルクは、複数回反復を有するポリペプチドを含んでもよい。ポリペプチドを指す場合に本明細書において使用される場合、「複数回反復」という用語は、ポリペプチド内で連続的に２回またはより多くの回数重複したアミノ酸配列を指す。シルクフィブロイン重鎖は、並列シルクフィブロイン重鎖間の静的相互作用を可能とする複数回反復を含む。複数回反復は配列ＧＡＧＡＧＳ（配列番号１）および／またはＧＡの反復を含んでもよい。一部の実施形態では、ＧＡジペプチドのＡはＳまたはＹで置き換えられてもよい。一部の実施形態では、複数回反復は、チーら（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １８：２３７（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。複数回反復は、逆平行β−シートの安定な結晶性領域の形成を可能としてもよい。
【００４６】
加工シルクは、チーら（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １８：２３７およびカオら（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２００９）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １０：１５１４−１５２４（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）により記載されるシルクフィブロイン形態を含んでもよい。これらのシルクフィブロイン形態は、シルクＩ、シルクＩＩ、およびシルクＩＩＩと称される。シルクＩおよびシルクＩＩ形態は共通して天然に見出される。シルクＩは主にランダムコイル二次構造を含む。シルクＩＩは主にβ−シート二次構造を含む。シルクＩＩＩは主に不安定な構造を含む。
【００４７】
加工シルクは、β−シート含有量および／または結晶化度をモジュレートするために処理されてもよい。一部の実施形態では、これらの処理は、シルクフィブロインまたはシルクフィブロイン組成物の溶解性および／または疎水性を低減するために使用される。処理としては、ｐＨの変更、シルクフィブロインの音波処理、賦形剤の組込み、温度の増加もしくは減少、酸を用いる処理、ギ酸を用いる処理、グリセロールを用いる処理、アルコールを用いる処理、メタノールを用いる処理、エタノールを用いる処理、イソプロパノールを用いる処理、および／またはアルコールおよび水の混合物を用いる処理を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、処理は、シルクＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの形態の間の転移を結果としてもたらす。そのような方法は、カオら（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２００９）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｓｃｉ  １０：１５１４−１５２４）に記載の任意のものを含んでもよい。
【００４８】
強度および安定性
加工シルクの強度および安定性は多くの応用のための重要な因子である。一部の実施形態では、加工シルクは、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、柔軟性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、生物学的安定性、分解に対する抵抗性、および／または水分安定性に基づいて選択されてもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは非酸性微環境を有した。一部の実施形態では、非酸性微環境は加工シルクおよびまたはＳＢＰの安定性を増進する。一部の実施形態では、非酸性微環境は、加工シルクおよび／またはＳＢＰと共に製剤化される治療剤の安定性を増進する。
【００４９】
生体適合性
一部の実施形態では、加工シルクは、生体適合性に基づいて選択されてもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「生体適合性」という用語は、物質が該物質に曝露された生物において負の生物学的応答を惹起することを回避する程度を指す。負の生物学的応答は、炎症応答および／または局所的な感作、出血、および／または当業者に公知の他の合併症を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰの投与は、炎症応答、局所的な感作、出血、および／または当業者に公知の他の合併症を誘導しない。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰとの接触は、炎症応答、局所的な感作、出血、および／または当業者に公知の他の合併症を誘導しない。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰとの接触の７か月後までに炎症応答、局所的な感作、出血、および／または他の合併症は起こらない。一部の実施形態では、加工シルクの生体適合性は、分解の間に非毒性の副生成物のみを生じさせる調製物を通じて増進される。一部の実施形態では、ＳＢＰへの曝露は、当業者に公知の許容される閾値内の許容できる生物学的応答を生成する。一部の実施形態では、加工シルクはヒトおよびヒト全血中で生体適合性である。一部の実施形態では、加工シルクは動物中で生体適合性である。一部の実施形態では、加工シルクは、ｉｎ  ｖｉｖｏで有害反応、急性炎症、および免疫原性を生じさせない。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰは、ｉｎ  ｖｉｖｏで使用するために安全である。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生体適合性かつ／または許容できる。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰはｉｎ  ｖｉｖｏで生体適合性かつ／または許容できる。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰとの接触の１日後まで、３日後まで、１週後まで、１か月後まで、２か月後まで、３か月後まで、４か月後まで、５か月後まで、６か月後まで、７か月後まで、８か月後まで、９か月後まで、１０か月後まで、１１か月後まで、または１年後まで炎症応答、局所的な感作、出血、および／または他の合併症は起こらない。
【００５０】
生分解性
一部の実施形態では、加工シルクは、生分解性に基づいて選択されてもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「生分解性」という用語は、物質が、それが劣化する際に該物質に曝露された環境に対して負の応答を惹起することを回避する程度を指す。負の環境応答は、物質が劣化する際に生成される毒性の副生成物に対する応答を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクの生分解性は、分解の間に非毒性の副生成物のみを生じさせる調製物を通じて増進される。一部の実施形態では、加工シルクの生分解性は、不活性のアミノ酸副生成物のみを生じさせる調製物を通じて増進される。一部の実施形態では、ＳＢＰおよび／またはＳＢＰ副生成物は、天然に由来しかつ環境および／またはエコフレンドリーであると考えられる。
【００５１】
抗蒸発特性
一部の実施形態では、加工シルクは、溶液の蒸発に基づいて選択されてもよくまたはそれを低減するように調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは溶液の蒸発を低減してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、マレッリら（Ｍａｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２００８）Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ６：２５２６３．（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、水および／または水蒸気障壁を作製することにより抗蒸発特性を実証してもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、蒸発を予防するその能力に起因してＳＢＰ製造物の寿命または滞留時間を延長してもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、溶液が蒸発するために必要とされる時間の量を増加させてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、溶液の蒸発に基づいて選択されてもよくまたはそれを低減するように調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは溶液の蒸発を低減してもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、蒸発を予防するその能力に起因してＳＢＰ製造物の寿命または滞留時間を延長してもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、溶液が蒸発するために必要とされる時間の量を増加させてもよい。
【００５２】
粘滑剤
一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは粘滑剤として作用してもよい。本明細書において使用される場合、「粘滑剤」という用語は、保護フィルムを形成することにより粘膜の刺激または炎症を緩和する物質を指す。このフィルムは粘膜を模倣してもよい。粘滑剤はまた、潤滑を提供してもよい。粘滑剤は非ポリマー性粘滑剤およびポリマー粘滑剤を含んでもよい。加えられた粘滑剤は、ＳＢＰまたはＳＢＰを含有する製造物の粘性をモジュレートしてもよい。
【００５３】
界面活性剤
一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは界面活性剤として作用してもよい。本明細書において使用される場合、「界面活性剤」という用語は、２つの材料の間の表面張力を低減する物質を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰは溶液である。一部の実施形態では、ＳＢＰはハイドロゲルである。一部の実施形態では、ＳＢＰは水に類似した表面張力を有する。一部の実施形態では、ＳＢＰはヒト涙液に類似した表面張力を有する。ヒト涙液は、スウィーニーら（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１３）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１７：２８−３８．（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、４３．６ｍＮ／ｍの表面張力を有することが報告されている。一部の実施形態では、ＳＢＰの表面張力は加工シルクの濃度により制御されてもよい。一部の実施形態では、表面張力は約３０〜６０ｍＮ／ｍである。一部の実施形態では、ＳＢＰの表面張力は約３５〜５５ｍＮ／ｍである。一部の実施形態では、ＳＢＰの表面張力は約４０〜５０ｍＮ／ｍである。
【００５４】
抗微生物および静菌特性
一部の実施形態では、加工シルクは、抗微生物特性に基づくものであってもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「抗微生物」特性という用語は、微生物の成長を阻害し、阻止しかつ／または微生物を殺傷する加工シルクまたはＳＢＰの能力を指す。微生物としては、細菌、真菌、原生動物、およびウイルスを挙げることができる。一部の実施形態では、抗微生物特性は、抗菌、抗真菌、消毒、および／または殺菌特性を含んでもよいがそれに限定されない。一部の実施形態では、シルクの抗微生物特性は、１つもしくは複数の加工工程の間またはＳＢＰの製作の間にモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、抗微生物特性は、ＳＢＰの調製のために利用されるシルクの供給源を変動させることによりモジュレートされてもよい（ミルガニ、エムら（Ｍｉｒｇｈａｎｉ、Ｍ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２、「抗菌活性のクモの巣の研究」（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｄｅｒ  ｗｅｂ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、（ＭＩＣＯＴｒｉＢＥ）２０１２（その内容の全体を参照により援用する））。一部の実施形態では、本明細書に記載の加工シルクおよびＳＢＰはグラム陽性細菌に対する抗微生物特性を有してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の加工シルクおよびＳＢＰはグラム陰性細菌に対する抗微生物特性を有してもよい。
【００５５】
一部の実施形態では、加工シルクは、静菌特性に基づくものであってもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「静菌」という用語は、細菌の生殖を予防しかつ前記細菌を殺傷してもしなくてもよい物質を指す。静菌剤は細菌の成長を予防する。一部の実施形態では、シルクの静菌特性は、１つもしくは複数の加工工程の間またはＳＢＰの製作の間にモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、静菌特性は、ＳＢＰの調製のために利用されるシルクの供給源を変動させることによりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の加工シルクおよびＳＢＰはグラム陽性細菌に対する静菌特性を有してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の加工シルクおよびＳＢＰはグラム陰性細菌に対する静菌特性を有してもよい。
【００５６】
抗炎症特性
一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰは、抗炎症特性を有してもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。カイコＢｏｍｂｙｘ  ｍｏｒｉに由来するシルクフィブロインペプチドは炎症のマウスモデルにおいて抗炎症活性を呈したことが報告されている（キムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．），（２０１１）ＢＭＢ  Ｒｅｐ  ４４（１２）：７８７−９２（その内容の全体を参照により援用する））。一部の実施形態では、加工シルクまたはＳＢＰは、抗炎症効果を誘発するために単独でまたは他の治療剤と組み合わせて対象に対して投与されてもよい。加工シルクまたはＳＢＰ単独または他の治療剤との組合せは、様々な炎症性疾患を治療するために使用されてもよいことが想定される。例えば、加工シルクまたはＳＢＰは、腫脹、潮紅、圧痛、発疹、発熱、および疼痛などであるがそれに限定されない炎症の徴候および症状を低減してもよい。
【００５７】
シルクの回収
一部の実施形態では、加工シルクはシルク産生主体の繭から回収される。繭は、カイコガを培養することおよびそれらを蛹化させることにより調製されてもよい。完全に形成されたら、繭は、セリシンを軟化させかつ繭の巻戻しによりローシルクファイバーを形成させるように処理されてもよい。処理は、熱気、蒸気、および／または沸騰水を用いる処理を含んでもよい。ローシルクファイバーは、同時に複数の繭を巻き戻すことにより製造されてもよい。結果として得られるローシルクファイバーはシルクフィブロインおよびセリシンの両方を含む。ローシルクファイバーからまたはその後の形態の加工シルクもしくはＳＢＰからセリシンを除去するためにその後の加工が実行されてもよい。一部の実施形態では、ローシルクはシルク産生主体のシルク腺から直接的に回収されてもよい。ローシルクは野生型またはＧＭＯシルク産生主体から回収されてもよい。
【００５８】
セリシンの抽出／デガミング
一部の実施形態では、セリシンは加工シルクから除去されてもよく、これは本明細書において「デガミング」と称されるプロセスである。加工シルクはローシルクを含んでもよく、ローシルクは、繭形成の間に分泌されるセリシンを含む。デガミングの方法はデガミング溶液中での加熱（例えば、煮沸）を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「デガミング溶液」という用語は、少なくとも１つのデガミング剤を含むセリシン除去のために使用される組成物を指す。本明細書において使用される場合、「デガミング剤」は、セリシン除去のために使用されてもよい任意の物質を指す。デガミング溶液中での加熱は、加工シルクからセリシンを低減または排除し得る。一部の実施形態では、デガミング溶液中での加熱は煮沸を含む。デガミング溶液中での加熱に続いて、加熱後に残存するセリシンの除去を増進するためのすすぎを行ってもよい。一部の実施形態では、ローシルクはさらなる加工またはＳＢＰにおける利用の前にデガミングされる。他の実施形態では、ローシルクはデガミングの前にさらに加工されまたは他にＳＢＰに組み込まれる。そのような方法は、欧州特許第２９０４１３４号明細書または米国特許出願公開第２０１７０３１２８７号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。
【００５９】
デガミング剤および／またはデガミング溶液としては、水、アルコール、石鹸、酸、アルカリ性溶液、および酵素溶液を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、デガミング溶液は塩含有アルカリ性溶液を含んでもよい。そのような溶液は炭酸ナトリウムを含んでもよい。炭酸ナトリウム濃度は約０．０１Ｍ〜約０．３Ｍであってもよい。一部の実施形態では、炭酸ナトリウム濃度は、約０．０１Ｍ〜約０．０５Ｍ、約０．０５Ｍ〜約０．１Ｍ、約０．１Ｍ〜約０．２Ｍ、または約０．２Ｍ〜約０．３Ｍであってもよい。一部の実施形態では、炭酸ナトリウム濃度は０．０２Ｍであってもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液は約０．０１％〜約１％（ｗ／ｖ）の炭酸ナトリウムを含んでもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液は約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の炭酸ナトリウムを含んでもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）の炭酸ナトリウムを含んでもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液はドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含んでもよい。そのようなデガミング溶液は、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１２）Ｊ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄ  １０：１１７（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液はホウ酸を含む。そのような溶液は、欧州特許第２９０４１３４号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、デガミング溶液は、約０〜約５、約２〜約７、約４〜約９、約５〜約１１、約６〜約１２、約６．５〜約８．５、約７〜約１０、約８〜約１２、および約１０〜約１４のｐＨを有してもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、約０．１％〜約２％、約０．５％〜約３％、約１％〜約４％、または約２％〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度においてデガミング溶液中に存在する。一部の実施形態では、加工シルクは５％（ｗ／ｖ）より高い濃度においてデガミング溶液中に存在する。
【００６０】
デガミングは、大気圧沸騰温度またはその近くでのデガミング溶液中での「煮沸」により実行されてもよい。本明細書において使用される場合、「煮沸」は１００℃またはそれより高いことを必ずしも意味しない。煮沸は、１００℃より低いまたは高い温度において溶液を加熱することを記載するために適切に使用され得る。一部の煮沸温度は約６０℃〜約１１５℃であってもよい。一部の実施形態では、煮沸は１００℃において実行される。一部の実施形態では、煮沸は、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約８６℃、約８７℃、約８８℃、約８９℃、約９０℃、約９１℃、約９２℃、約９３℃、約９４℃、約９５℃、約９６℃、約９７℃、約９８℃、約９９℃、約１００℃、約１０１℃、約１０２℃、約１０３℃、約１０４℃、約１０５℃、約１０６℃、約１０７℃、約１０８℃、約１０９℃、約１１０℃、約１１１℃、約１１２℃、約１１３℃、約１１４℃、約１１５℃または１１５℃より高くにおいて実行される。
【００６１】
一部の実施形態では、デガミングは、約１０秒〜約４５秒、約３０秒〜約９０秒、約１分〜約５分、約２分〜約１０分、約５分〜約１５分、約１０分〜約２５分、約２０分〜約３５分、約３０分〜約５０分、約４５分〜約７５分、約６０分〜約９５分、約９０分〜約１２５分、約１２０分〜約１７５分、約１５０分〜約２００分、約１８０分〜約２５０分、約２１０分〜約３５０分、約２４０分〜約４００分、約２７０分〜約４５０分、約３００分〜約５００分、約３３０分〜約５５０分、約３６０分〜約６００分、約３９０分〜約７００分、約４２０分〜約８００分、約４５０分〜約９００分、約４８０分〜約１０００分、約５１０分〜約１１００分、約５４０分〜約１２００分、約５７０分〜約１３００分、約６００分〜約１４００分、約６３０分〜約１５００分、約６６０分〜約１６００分、約６９０分〜約１７００分、約７２０分〜約１８００分、約１４４０分〜約１９００分、約１４８０分〜約２０００分、または２０００分より長い期間にわたるデガミング溶液中での加熱を含む。
【００６２】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、本明細書において「分の煮沸（ｍｉｎｕｔｅ  ｂｏｉｌ）」または「ｍｂ」と称される値である、煮沸が調製のために実行された分の数により特徴付けられる。調製物の分の煮沸の値は、同じ分の煮沸の値を有する類似した調製物の既知または推定される特徴と関連付けられてもよい。そのような特徴は、煮沸の間に変更される調製化合物、タンパク質、またはタンパク質断片の濃度および／または分子量を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物（例えば、シルクフィブロイン調製物）は、約１ｍｂ〜約５ｍｂ、約２ｍｂ〜約１０ｍｂ、約５ｍｂ〜約１５ｍｂ、約１０ｍｂ〜約２５ｍｂ、約２０ｍｂ〜約３５ｍｂ、約３０ｍｂ〜約５０ｍｂ、約４５ｍｂ〜約７５ｍｂ、約６０ｍｂ〜約９５ｍｂ、約９０ｍｂ〜約１２５ｍｂ、約１２０ｍｂ〜約１７５ｍｂ、約１５０ｍｂ〜約２００ｍｂ、約１８０ｍｂ〜約２５０ｍｂ、約２１０ｍｂ〜約３５０ｍｂ、約２４０ｍｂ〜約４００ｍｂ、約２７０ｍｂ〜約４５０ｍｂ、約３００ｍｂ〜約４８０ｍｂ、または４８０ｍｂより高いｍｂ値を有する。
【００６３】
一部の実施形態では、デガミングは、高温および／または高圧力を用いる処理により実行されてもよい。そのような方法は、国際公開第２０１７２００６５９号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。
【００６４】
シルクフィブロインの煮沸時間
ＳＢＰ製剤は、異なる分子量を有する加工シルクを含んでもよい。ＳＢＰ製剤は低分子量シルクフィブロインを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「低分子量シルクフィブロイン」という用語は、２００ｋＤａより低い分子量を有するシルクフィブロインを指す。一部のＳＢＰ製剤は高分子量シルクフィブロインを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「高分子量シルクフィブロイン」という用語は、２００ｋＤａに等しいまたはそれより大きい分子量を有するシルクフィブロインを指す。一部の実施形態では、シルクフィブロインの分子量はデガミングの煮沸時間により定義される。一部の実施形態では、４８０分の煮沸、または「ｍｂ」を用いたシルクフィブロインは、１２０分の煮沸、または「ｍｂ」を用いて製造されたシルクフィブロインと比較した場合に低分子量シルクフィブロインを生じさせてもよい。一部の態様では、１２０ｍｂのシルクフィブロインは、４８０ｍｂのシルクフィブロインと比較して高分子量シルクフィブロインと考えられる。一部の実施形態では、より長い煮沸時間はより低い分子量のシルクフィブロインとなると考えられる。一部の実施形態では、より短い煮沸時間はより高い分子量のシルクフィブロインとなると考えられる。一部の実施形態では、煮沸時間は、約１５分、約３０分、約６０分、約９０分、約１２０分、または約４８０分である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、単一の煮沸時間を用いた加工シルクを用いて調製される。一部の実施形態では、ＳＢＰは、異なる煮沸時間を用いた加工シルクのブレンド物を含有する。
【００６５】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は３０ｍｂのシルクフィブロインを含む。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は６０ｍｂのシルクフィブロインを含む。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は９０ｍｂのシルクフィブロインを含む。
【００６６】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は１２０ｍｂのシルクフィブロインを含む。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は４８０ｍｂのシルクフィブロインを含む。
加工シルク調製物の特徴付け
加工シルクの調製物は、シルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、シルクフィブロイン重鎖、シルクフィブロイン軽鎖、セリシン、および／または以上のいずれかの断片の混合物を含むことがある。そのような加工シルク調製物中の成分の正確な含有量および比が分かっていない場合、調製物は、調製物の１つもしくは複数の特性によりまたは調製物を得るために使用された条件もしくは方法により特徴付けられてもよい。
【００６７】
溶解度および濃度
加工シルク調製物は、加工シルクを含む溶液（本明細書において「加工シルク溶液」と称されることもある）を含んでもよい。加工シルク溶液は加工シルク濃度により特徴付けられてもよい。例えば、加工シルクは、その後の使用のためにシルクフィブロインの加工シルク溶液を生成するためにデガミング後に溶剤に溶解させてもよい。加工シルクを溶解させるために使用される溶剤は緩衝剤であってもよい。一部の実施形態では、使用される溶剤は有機溶剤である。有機溶剤としては、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、メタノール、イソプロパノール、エタノール、またはその組合せを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、溶剤は、有機溶剤および水または水性溶液の混合物を含む。溶剤は水または水性溶液を含んでもよい。水性溶液は、１つまたは複数の塩を含む水性塩溶液を含んでもよい。そのような塩としては、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）、チオシアン酸リチウム、味澤（Ａｊｉｓａｗａ）の試薬、カオトロピック剤、硝酸カルシウム、または米国特許第９，６２３，１４７号明細書（その内容は全体が本明細書に援用される）に開示される任意のものを含む、シルクを可溶化することができる他の塩を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルク溶液において使用される溶剤は高塩溶液を含む。一部の実施形態では、溶液は５〜１３ＭのＬｉＢｒを含む。ＬｉＢｒの濃度は９．３Ｍであってもよい。一部の実施形態では、加工シルク溶液において使用される溶剤は、チェンら（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ３１：４５０−４６３（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるような味澤の試薬を含んでもよい。味澤の試薬は、それぞれ１：２：８のモル比の塩化カルシウム、エタノール、および水の混合物を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、加工シルクは、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約３２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約３４％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約３６％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約３８％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約４２％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約４４％（ｗ／ｖ）、約２６％（ｗ／ｖ）〜約４６％（ｗ／ｖ）、約２８％（ｗ／ｖ）〜約４８％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約４５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約５５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約６５％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約７０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約８０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約８５％（ｗ／ｖ）〜約９７％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９６％（ｗ／ｖ）〜約９９．２％（ｗ／ｖ）、約９７％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．８％（ｗ／ｖ）、約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）、または９９．９％（ｗ／ｖ）より高い濃度において加工シルク溶液中に存在してもよい。一部の実施形態では、加工シルクはシルクフィブロインである。
【００６９】
加工シルク溶液は、加工シルクが溶解するために必要な時間の長さおよび／または温度により特徴付けられてもよい。溶剤中に加工シルクを溶解させるために使用される時間の長さは、本明細書において「溶解時間」と称される。様々な溶剤中での加工シルクの溶解のための溶解時間は、約１分〜約５分、約２分〜約１０分、約５分〜約１５分、約１０分〜約２５分、約２０分〜約３５分、約３０分〜約５０分、約４５分〜約７５分、約６０分〜約９５分、約９０分〜約１２５分、約１２０分〜約１７５分、約１５０分〜約２００分、約１８０分〜約２５０分、約２１０分〜約３５０分、約２４０分〜約３６０分、約２７０分〜約４２０分、約３００分〜約４８０分、または４８０分より長いであってもよい。
【００７０】
溶剤中に加工シルクを溶解させるために使用される温度は、本明細書において「溶解温度」と称される。溶剤中での加工シルクの溶解のために使用される溶解温度は室温を含んでもよい。一部の実施形態では、溶解温度は、約０℃〜約１０℃、約４℃〜約２５℃、約２０℃〜約３５℃、約３０℃〜約４５℃、約４０℃〜約５５℃、約５０℃〜約６５℃、約６０℃〜約７５℃、約７０℃〜約８５℃、約８０℃〜約９５℃、約９０℃〜約１０５℃、約１００℃〜約１１５℃、約１１０℃〜約１２５℃、約１２０℃〜約１３５℃、約１３０℃〜約１４５℃、約１４０℃〜約１５５℃、約１５０℃〜約１６５℃、約１６０℃〜約１７５℃、約１７０℃〜約１８５℃、約１８０℃〜約２００℃、または２００℃より高いであってもよい。一部の実施形態では、加工シルクはシルクフィブロインである。一部の加工シルク溶液の溶解は６０℃の溶解温度を使用してもよい。一部の加工シルク溶液の溶解は、チェンら（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ３１：４５０−４６３に記載されるように、８０℃の溶解温度を使用してもよい。一部の実施形態では、溶解は煮沸を含む。一部の実施形態では、溶解はオートクレーブにより実行されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液は、国際公開第２０１７２００６５９号またはアブデル−ネイビー（Ａｂｄｅｌ−Ｎａｂｙ）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １２（１１）：ｅ０１８８１５４）（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法に従って調製されてもよい。
【００７１】
一部の実施形態では、スクロース、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、トレハロース、マンニトール、クエン酸緩衝剤、アスコルビン酸塩、ヒスチジン、および／または凍結保護剤の１つまたは複数が加工シルク溶液に加えられる。
【００７２】
カオトロピック剤
一部の実施形態では、加工シルクは、カオトロピック剤の補助と共に溶解させてもよい。本明細書において使用される場合、「カオトロピック剤」は、水性溶液中の水素結合ネットワークを妨害して溶質の溶解を促す物質を指す。カオトロピック剤は、典型的には、溶解に対する疎水性の影響力を改変する。カオトロピック剤は有機化合物であってもよい。そのような化合物としては、ドデシル硫酸ナトリウム、エタノール、メタノール、フェノール、２−プロパノール、チオ尿素、尿素、ｎ−ブタノール、およびシルクを可溶化することができる任意の他の化学物質を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、カオトロピック剤は塩であり、塩としては、塩化亜鉛、硝酸カルシウム、過塩素酸リチウム、酢酸リチウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カルシウム、チオシアン酸マグネシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化グアニジニウム、臭化リチウム、チオシアン酸リチウム、銅塩、およびシルクを可溶化することができる他の塩が挙げられるがそれに限定されない。そのような塩は、典型的には、水性溶液中で高いイオン強度を作製し、それがシルクフィブロイン中のベータシート相互作用を不安定化させる。一部の実施形態では、シルクフィブロインの溶解を促すためにカオトロピック剤の組合せが使用される。一部の実施形態では、カオトロピック剤は、加工の間にローシルクを溶解させるために使用される。
【００７３】
分子量
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、調製物中に存在するタンパク質の分子量により特徴付けられてもよい。デガミングまたは他の加工の間のシルクフィブロインの解離および／または断片化の異なるレベルの結果として異なる分子量が存在してもよい。本明細書においてシルクフィブロインの分子量を指す場合、分子量は、シルクフィブロインポリマー、シルクフィブロインモノマー、シルクフィブロイン重鎖および／もしくは軽鎖、シルクフィブロイン断片、またはこれらの変種、派生物、もしくは混合物と関連付けられてもよいことが理解されるべきである。よって、シルクフィブロインの分子量値は、シルクフィブロインまたはシルクフィブロイン調製物の性質に依存して変動してもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物は、調製物中に存在するシルクフィブロイン断片の平均分子量、シルクフィブロイン断片分子量の範囲、シルクフィブロイン断片分子量の閾値、または平均、範囲、および閾値の組合せにより特徴付けられる。
【００７４】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、約１ｋＤａ〜約４ｋＤａ、約２ｋＤａ〜約５ｋＤａ、約３．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、約１０ｋＤａ〜約３５ｋＤａ、約１５ｋＤａ〜約４０ｋＤａ、約２０ｋＤａ〜約４５ｋＤａ、約２５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、約３０ｋＤａ〜約５５ｋＤａ、約３５ｋＤａ〜約６０ｋＤａ、約４０ｋＤａ〜約６５ｋＤａ、約４５ｋＤａ〜約７０ｋＤａ、約５０ｋＤａ〜約７５ｋＤａ、約５５ｋＤａ〜約８０ｋＤａ、約６０ｋＤａ〜約８５ｋＤａ、約６５ｋＤａ〜約９０ｋＤａ、約７０ｋＤａ〜約９５ｋＤａ、約７５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約８０ｋＤａ〜約１０５ｋＤａ、約８５ｋＤａ〜約１１０ｋＤａ、約９０ｋＤａ〜約１１５ｋＤａ、約９５ｋＤａ〜約１２０ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約１２５ｋＤａ、約１０５ｋＤａ〜約１３０ｋＤａ、約１１０ｋＤａ〜約１３５ｋＤａ、約１１５ｋＤａ〜約１４０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ〜約１４５ｋＤａ、約１２５ｋＤａ〜約１５０ｋＤａ、約１３０ｋＤａ〜約１５５ｋＤａ、約１３５ｋＤａ〜約１６０ｋＤａ、約１４０ｋＤａ〜約１６５ｋＤａ、約１４５ｋＤａ〜約１７０ｋＤａ、約１５０ｋＤａ〜約１７５ｋＤａ、約１６０ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、約１７０ｋＤａ〜約２１０ｋＤａ、約１８０ｋＤａ〜約２２０ｋＤａ、約１９０ｋＤａ〜約２３０ｋＤａ、約２００ｋＤａ〜約２４０ｋＤａ、約２１０ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ、約２２０ｋＤａ〜約２６０ｋＤａ、約２３０ｋＤａ〜約２７０ｋＤａ、約２４０ｋＤａ〜約２８０ｋＤａ、約２５０ｋＤａ〜約２９０ｋＤａ、約２６０ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、約２７０ｋＤａ〜約３１０ｋＤａ、約２８０ｋＤａ〜約３２０ｋＤａ、約２９０ｋＤａ〜約３３０ｋＤａ、約３００ｋＤａ〜約３４０ｋＤａ、約３１０ｋＤａ〜約３５０ｋＤａ、約３２０ｋＤａ〜約３６０ｋＤａ、約３３０ｋＤａ〜約３７０ｋＤａ、約３４０ｋＤａ〜約３８０ｋＤａ、約３５０ｋＤａ〜約３９０ｋＤａ、約３６０ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、約３７０ｋＤａ〜約４１０ｋＤａ、約３８０ｋＤａ〜約４２０ｋＤａ、約３９０ｋＤａ〜約４３０ｋＤａ、約４００ｋＤａ〜約４４０ｋＤａ、約４１０ｋＤａ〜約４５０ｋＤａ、約４２０ｋＤａ〜約４６０ｋＤａ、約４３０ｋＤａ〜約４７０ｋＤａ、約４４０ｋＤａ〜約４８０ｋＤａ、約４５０ｋＤａ〜約４９０ｋＤａ、約４６０ｋＤａ〜約５００ｋＤａ、または５００ｋＤａより大きい分子量、平均分子量、上限分子量閾値、下限分子量閾値、または上限もしくは下限範囲値を有する分子量の範囲を有するシルクフィブロイン、フィブロイン断片、または複数のフィブロイン断片を含んでもよい。
【００７５】
一実施形態では、シルク調製物は、５〜６０ｋＤａの分子量または平均分子量を有するシルクフィブロインを含んでもよい。
一実施形態では、シルク調製物は、３０〜６０ｋＤａの分子量または平均分子量を有するシルクフィブロインを含んでもよい。一態様では、この範囲内のシルクフィブロインは低分子量と称されてもよい。
【００７６】
一実施形態では、シルク調製物は、１００〜３００ｋＤａの分子量または平均分子量を有するシルクフィブロインを含んでもよい。一態様では、この範囲内のシルクフィブロインは高分子量と称されてもよい。
【００７７】
一実施形態では、シルク調製物は、３６１ｋＤａの分子量または平均分子量を有するシルクフィブロインを含んでもよい。
加工シルク調製物は、例えば、存在するタンパク質および／またはポリマーの優勢な分子量を決定するために分子量標準物質と共にポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）により分析されてもよい。加工シルク調製物の分子量範囲または平均分子量を決定する追加の方法としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−ＰＡＧＥ、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、高圧力液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、非変性ＰＡＧＥ、および質量分析（ＭＳ）を挙げることができるがそれに限定されない。
【００７８】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの分子量は、加工の間に使用されるデガミングの方法によりモジュレートされる。一部の実施形態では、デガミングの間のより長い加熱時間が使用される（例えば、国際公開第２０１４１４５００２号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。より低い平均分子量を有するシルクフィブロインを調製するためにより長い加熱（例えば、煮沸）時間がデガミングプロセスの間に使用されてもよい。一部の実施形態では、加熱時間は、約１分〜約５分、約２分〜約１０分、約５分〜約１５分、約１０分〜約２５分、約２０分〜約３５分、約３０分〜約５０分、約４５分〜約７５分、約６０分〜約９５分、約９０分〜約１２５分、約１２０分〜約１７５分、約１５０分〜約２００分、約１８０分〜約２５０分、約２１０分〜約３５０分、約２４０分〜約４００分、約２７０分〜約４５０分、約３００分〜約４８０分、または４８０分より長いであってもよい。追加的に、デガミングプロセスにおいて使用される炭酸ナトリウム濃度の他に、加熱温度はまた、シルクフィブロインの分子量をモジュレートするために変更されてもよい。
【００７９】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの分子量は、シルクフィブロインを調製する使用された方法に基づいて、実際の分析なしに推定される。例えば、シルクフィブロインは、加熱が実行される時間の長さ（例えば、分の煮沸の値による）に基づいて低分子量シルクフィブロインまたは高分子量シルクフィブロインであると推定されてもよい。一部の実施形態では、４８０ｍｂを用いたシルクフィブロインについての分子量範囲は５〜２０ｋＤａである。一部の実施形態では、分の煮沸により定義されるような分子量は、国際公開第２０１７１３９６８４号に記載されるようなものである。
【００８０】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、解離手順を使用して生成された複数のシルクフィブロイン断片を含む。解離手順は、加熱、酸処理、カオトロピック剤処理、音波処理、および電気分解の１つまたは複数を含んでもよい。一部のＳＢＰは、加熱によりローシルク、シルクファイバー、および／またはシルクフィブロインから解離した複数のシルクフィブロイン断片を含む。加熱は、約３０℃〜約１，０００℃の温度において実行されてもよい。一部の実施形態では、加熱は煮沸により実行される。ローシルク、シルクファイバー、および／またはシルクフィブロインは、約１秒〜約２４時間煮沸されてもよい。
【００８１】
結合およびアミノ酸含有量
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、調製物中に存在する様々なアミノ酸の含有量により特徴付けられてもよい。デガミングまたは他の加工の結果として１つまたは複数のアミノ酸の異なる比および／またはパーセンテージが存在してもよい。そのようなアミノ酸は、セリン、グリシン、およびアラニンを含んでもよい。加工シルク調製物のアミノ酸含有量は、アミノ酸分析および質量分析が挙げられるがそれに限定されない当業者に公知の任意の方法により測定されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物のアミノ酸含有量は１つのアミノ酸（例えば、セリン）について測定される。一部の実施形態では、加工シルク調製物のアミノ酸含有量は２つまたはより多くのアミノ酸（例えば、セリン、グリシン、およびアラニン）の組合せについて測定されてもよい。一部の実施形態では、本開示の加工シルク調製物は、約０％〜約１％、約１％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、または約４０％〜約４５％の本明細書に記載の任意の１つまたは複数のアミノ酸を含有してもよい。
【００８２】
一部の実施形態では、シルクフィブロインのアミノ酸含有量は加工（例えば、デガミング）後に変更されていてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインのセリン含有量は加工（例えば、デガミング）後に減少していてもよい。加工シルク調製物中のシルクフィブロインのセリン含有量は、約０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または約２５％減少していてもよい。
【００８３】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、調製物中に存在するジスルフィド結合の含有量により特徴付けられてもよい。デガミングまたは他の加工の結果としてジスルフィド結合の異なる比および／またはパーセンテージが存在してもよい。加工シルク調製物のジスルフィド結合含有量は当業者に公知の任意の方法により測定されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインのジスルフィド結合含有量は加工（例えば、デガミングおよび／または煮沸）後に変更されていてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインのジスルフィド結合含有量は加工（例えば、デガミングおよび／または煮沸）後に減少していてもよい。加工シルク調製物中のシルクフィブロインのジスルフィド結合含有量は、約０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約１００％減少していてもよい。
【００８４】
精製および濃縮
一部の実施形態では、加工シルク調製物は精製されてもよい。精製は、本明細書において使用される場合、１つの実体を別の実体から分離または抽出するために使用される任意のプロセスを指す。一部の実施形態では、精製は手動または自動化されている。精製は、加工シルク調製物からの塩、不純物、または夾雑物の除去を含んでもよい。
【００８５】
一部の実施形態では、加工シルクは加工シルク溶液からの濃縮により精製されてもよい。加工シルク溶液からシルクフィブロインを濃縮する方法は、国際公開第２０１７１３９６８４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、精製および／または濃縮は、透析、遠心分離、空気乾燥、真空乾燥、濾過、および／またはタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）の１つまたは複数により実行されてもよい。
【００８６】
一部の実施形態では、加工シルク溶液は透析により精製される。透析は、望ましくない塩および／または夾雑物を除去するために実行されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク溶液は透析を介して濃縮される。透析による加工シルクの精製および／または濃縮は、国際公開第２００５０１２６０６号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように実行されてもよい。一部の実施形態では、透析は、シルクフィブロイン溶液を濃縮するために吸湿性ポリマーに対して行われる。一部の実施形態では、透析は、膜の使用および手動の溶剤変化と共に手動で為される。一部の実施形態では、溶剤は手順の過程にわたり１〜１０回変化させられる。一部の実施形態では、膜は透析カセットである。透析カセットはｓｌｉｄｅ−ａ−ｌｙｚｅｒ透析カセットであってもよい。一部の実施形態では、膜は透析チュービングである。透析チュービングは再生セルロース透析チュービングおよび／または蛇の皮であってもよい。透析チュービングまたはカセットは、使用のために膜を調製するために蒸留水中で３０分間蒸留されてもよい。一部の実施形態では、透析チュービングは３．５ｋＤａの分子量カットオフを有する。一部の実施形態では、透析は約１℃〜約３０℃の温度において行われる。一部の実施形態では、透析は室温で行われる。他の実施形態では、透析は４℃で行われる。透析は、シルクフィブロインおよび塩の所望の濃度が加工シルク溶液から得られるまで行われてもよい。透析は、約３０分〜約２４時間またはそれを超える時間の期間にわたり行われてもよい。例えば、透析は、約３０分〜約２時間、約１時間〜約６時間、約３時間〜約１０時間、約５時間〜約１２時間、約７時間〜約１５時間、約１１時間〜約２０時間、または約１６時間〜約２４時間にわたり実行されてもよい。
【００８７】
一部の実施形態では、透析は自動化されてもよい。透析は自動化された水交換システムを使用してもよい。そのようなシステムは１０Ｌまでのタンクを含んでもよく、複数の透析カセットを保持することができてもよい（例えば、国際公開第２０１７１０６６３１号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。自動化された設備は、より高い効率でのより大きい体積の溶液の精製を可能としてもよい。適切な時間および体積と共にプログラムされた自動化されたコントローラーが、透析の過程にわたり溶剤または緩衝剤の交換を促すために使用されてもよい。溶剤は透析の間に約１〜約２０回またはより多く置き換えられてもよい。一部の実施形態では、自動化された透析は約４８時間で完了してもよい。
【００８８】
透析は、加工されている調製物の性質に依存して様々な溶剤を用いて行われてもよい。一部の実施形態では、溶剤は水である。一部の実施形態では、溶剤は水性溶液である。一部の実施形態では、溶剤は吸湿性ポリマーを含む。吸湿性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、コラーゲン、フィブロネクチン、ケラチン、ポリアスパラギン酸、ポリリシン、アルギン酸塩、キトサン、キチン、ヒアルロン酸、ペクチン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシアルカノエート、デキストラン、およびポリ無水物を挙げることができるがそれに限定されない。用いられてもよいポリマー、吸湿性ポリマー、および関連する透析方法の追加の例としては、国際公開第２００５０１２６０６号、第２００５０１２６０６号、および第２０１７１０６６３１号、ならびに米国特許第６，３０２，８４８号明細書、同第６，３９５，７３４号明細書、同第６，１２７，１４３号明細書、同第５，２６３，９９２号明細書、同第６，３７９，６９０号明細書、同第５，０１５，４７６号明細書、同第４，８０６，３５５号明細書、同第６，３７２，２４４号明細書、同第６，３１０，１８８号明細書、同第５，０９３，４８９号明細書、同第６，３２５，８１０号明細書、同第６，３３７，１９８号明細書、同第６，２６７，７７６号明細書、同第５，５７６，８８１号明細書、同第６，２４５，５３７号明細書、同第５，９０２，８００号明細書、および５，２７０，４１９号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に見出される任意のものが挙げられる。吸湿性ポリマーの濃度は約２０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）であってもよい。一部の実施形態では、チェンら（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１６）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ３１：４５０−４６３に記載されるように、透析は尿素溶液中で段階的な方式で行われてもよく、尿素溶液はその後に、最終的に水で置き換えられるまで、緩衝剤交換の間により低い濃度の尿素溶液で置き換えられてもよい。
【００８９】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は濾過により精製されてもよい。そのような濾過は、タンジェンシャルフロー濾過としても公知のトランスフロー濾過（ＴＦＦ）を含んでもよい。ＴＦＦの間に、溶液はフィルター膜を通過させられてもよい。膜細孔より大きいあらゆるものが保持され、より小さいあらゆるものが膜を通過する（例えば、国際公開第２０１７１０６６３１号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。膜を通る代わりに膜に沿った陽圧および流れを用いて、膜にトラップされた粒子は洗浄除去されてもよい。ＴＦＦは機器を使用して実行されてもよい。機器は自動化されてもよい。膜は、鉛直の入口および出口を有するＴＦＦチューブ中に収容されてもよい。溶剤の流れは蠕動運動ポンプにより制御されてもよい。一部のＴＦＦチューブはデュアルチャンバーエレメントを含んでもよい。デュアルチャンバーエレメントは、せん断力の低減を介して凝集を低減しながら、より高い濃度での加工シルク溶液のＴＦＦ濾過を可能としてもよい。
【００９０】
一部の実施形態では、加工シルク溶液は遠心分離により精製および／または濃縮される。遠心分離は他の形態の精製の前または後に行われてもよく、他の形態の精製としては、透析およびタンジェンシャルフロー濾過が挙げられるがそれに限定されない。遠心分離の時間および速度は、最適な時間枠に従って精製および／または濃縮を最適化するように変動されてもよい。遠心分離による精製および／または濃縮は加工シルクのペレット化および上清の除去を含んでもよい。一部の場合には、遠心分離は、加工シルクを保持しながら溶剤を、フィルターを通じて押し出すために使用される。遠心分離は、必要なだけ多くの回数繰り換えされてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液は、濃縮および／または精製の間に２回またはより多くの回数遠心分離される。
【００９１】
一部の実施形態では、加工シルクは、当業者に公知の任意の方法により精製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、塩（例えば、臭化リチウム）を除去するために精製される。一部の実施形態では、加工シルクは、所望の分子量の加工シルクを単離するために精製される。一部の実施形態では、加工シルクはクロマトグラフィーにより精製される。クロマトグラフィーは、分取スケール、重力、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクはゲル浸透クロマトグラフィーにより精製される。加工シルクは任意のスケールで精製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクはミリグラムのスケールで精製される。一部の実施形態では、加工シルクはグラムのスケールで精製される。一部の実施形態では、加工シルクはキログラムのスケールで精製される。
【００９２】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、透析されたシルクフィブロインから直接的に調製されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、透析および濾過されたシルクフィブロインから直接的に調製されてもよい。
【００９３】
乾燥方法
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、溶剤を除去するために乾燥される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は乾燥前にすすがれてもよい。乾燥の方法としては、空気乾燥、オーブン乾燥、凍結乾燥、スプレー乾燥、スプレー冷凍、および真空乾燥を挙げることができるがそれに限定されない。乾燥は、加工シルク調製物の粘稠性（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）および／または他の特性を変更するために実行されてもよい。乾燥プロセス後の加工シルクの回収および／または再構成を向上させるために１つまたは複数の化合物または賦形剤が加工シルク調製物と組み合わせられてもよい。例えば、乾燥した溶液からのシルクフィブロインの回収および再構成を向上させるためにスクロースが加えられてもよい。一部の実施形態では、乾燥は加工シルクフォーマットまたはＳＢＰの製作において実行されてもよい。例としては、繊維、ナノファイバー、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、ゲル、ハイドロゲル、マイクロスフェア、ナノスフェア、溶液、パッチ、グラフトおよび粉末の製作が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルクの乾燥は、オーブン乾燥、凍結乾燥、および／または空気乾燥により実行される。
【００９４】
オーブン乾燥は、オーブンを使用する任意の乾燥方法を指す。一部の方法によれば、オーブンは約３０℃〜約９０℃またはより高い温度に維持される。一部の実施形態では、オーブン乾燥は６０℃の温度において実行される。加工シルク調製物は約１時間〜約２４時間またはより長い期間にわたりオーブン中に置かれてもよい。一実施形態では、ＳＢＰ製剤は６０℃で２時間オーブン乾燥される。オーブン乾燥は、シルクフィブロイン調製物を乾燥させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン調製物は、所望のフォーマットを得るために６０℃で１６時間オーブン乾燥される。一部の場合には、シルクフィブロイン溶液は終夜オーブン乾燥される。オーブン乾燥により得られるフォーマットの例としては、繊維、ナノファイバー、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、ゲル、ハイドロゲル、マイクロスフェア、ナノスフェア、溶液、パッチ、グラフト、および粉末を挙げることができるがそれに限定されない。
【００９５】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は冷凍乾燥される。冷凍乾燥は凍結乾燥により実行されてもよい。冷凍乾燥は、加工シルク調製物が冷凍乾燥前に冷凍されることを必要とすることがある。凍結は約５℃および約−８５℃の温度において実行されてもよい。一部の実施形態では、冷凍乾燥は７５時間までの凍結乾燥により実行される。一部の実施形態では、凍結乾燥は、加工シルクフォーマットまたはＳＢＰを調製するために使用される。そのようなフォーマットとしては、繊維、ナノファイバー、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、ゲル、ハイドロゲル、マイクロスフェア、ナノスフェア、溶液、パッチ、グラフトおよび粉末を挙げることができるがそれに限定されない。ＳＢＰを作製するための凍結乾燥の使用は、チョウら（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓ１７４２−７０６１（１７）３０５６９；ヤンら（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２：６７２１−６７３３；セオら（Ｓｅｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ａｐｐｌ  ３２（４）：４８４−４９１；ルアンら（Ｒｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ９７：６００−６０６；ウーら（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｍｅｃｈ  Ｂｅｈａｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  ７７：６７１−６８２；チョウら（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１１：１１０−１１３；チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １２（１１）：ｅ０１８７８８０；ミンら（Ｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  １７：３２８５５−８；スンら（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂ  ５：８７７０；およびタイら（Ｔｈａｉ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ（２０１７）１３（１）：０１５００９（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法に従って実行されてもよい。
【００９６】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は空気乾燥により乾燥されてもよい。「空気乾燥」は、本明細書において使用される場合、周囲または循環気体への曝露による水分の除去を指す。空気乾燥は、調製物を室温（約１８℃〜約２９℃）の空気に曝露することを含んでもよい。空気乾燥は約３０分〜約２４時間またはより長く実行されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン調製物は、ＳＢＰを調製するために空気乾燥される。調製され得るＳＢＰフォーマットとしては、繊維、ナノファイバー、マット、フィルム、泡、膜、棒、チューブ、ゲル、ハイドロゲル、マイクロスフェア、ナノスフェア、溶液、パッチ、グラフトおよび粉末を挙げることができるがそれに限定されない。ＳＢＰの製作のための空気乾燥の使用の一部の例は、スサニンら（Ｓｕｓａｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（２）：８８−９６；ロら（Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ  Ｒｅｇｅｎ  Ｍｅｄ（２０１７）ｄｏｉ．１０．１００２／ｔｅｒｍ．２６１６；およびマネら（Ｍａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１５５３１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に提示されている。
【００９７】
スピニング
一部の実施形態では、加工シルクはスピニングにより調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「スピニング」という用語は、材料を一緒になるようにツイストするプロセスを指す。スピニングは、シルクタンパク質がシルク産生主体から分泌される際にそれらをツイストすることによりシルクファイバーを調製するプロセスを含んでもよい。スピニングの他の形態は、１つまたは複数の形態の加工シルクを一緒になるようにスピニングして糸、フィラメント、繊維、または紡ぎ糸を形成することを含む。加工シルクはスピニング前に既にフィラメント状フォーマットからなるものであってもよい。一部の実施形態では、加工シルクは非フィラメント状フォーマットから（例えば、フィルム、マット、または溶液から）スピニングすることにより加工される。
【００９８】
一部の実施形態では、スピニングはエレクトロスピニングの技術を含む。エレクトロスピニングは、シルクフィブロインからシルクファイバーを調製するために使用されてもよい。シルクフィブロインは、エレクトロスピニングの前に水または水性溶液に溶解させてもよい。他の実施形態では、シルクフィブロインは、エレクトロスピニングの前に有機溶剤に溶解される。有機溶剤はヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）であってもよい。一部の実施形態では、エレクトロスピニングは、ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３６２９７またはチャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ  ２８（１２）：１９１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように実行されてもよい。
【００９９】
エレクトロスピニングは、典型的には、エレクトロスピニング装置の使用を含む。加工シルクは、シルクファイバーを製造するために装置に加えられてもよい。加工シルクは溶液中のシルクフィブロインであってもよい。エレクトロスピニング装置の成分は、スピナレット（ｓｐｉｎｎｅｒｅｔ）（ｓｐｉｎｎｅｒｅｔｔｅとも称される）、針、マンドレル、電源、ポンプ、およびグラウンデッドコレクター（ｇｒｏｕｎｄｅｄ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）の１つまたは複数を含んでもよい。装置は、溶解したシルクフィブロインに対して電圧を印加して、端部から押し出される荷電した液体を生成する静電反発を引き起こしてもよい。静電反発はまた、繊維が形成される際の繊維伸長を可能とし、荷電した液体の凝集は、それがばらばらになることを予防する。結果として得られた繊維はコレクターに堆積されてもよい。一部の実施形態では、エレクトロスピニング方法は、欧州特許第３２０６７２５号明細書；マンチネーラら（Ｍａｎｃｈｉｎｅｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：４３６３−４３６９；パークら（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２６４５−４；ワンら（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３６２２５；チェンダンら（Ｃｈｅｎｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７：８５８−８６２；カンベら（Ｋａｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）１０（１０）：Ｅ１１５３；チョウハンら（Ｃｈｏｕｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ  Ｒｅｎｅｇ  Ｍｅｄ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｔｅｒｍ．２５８１；ゲノベセら（Ｇｅｎｏｖｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＡＣＳ  Ａｐｐｌ  Ｍａｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ｄｏｉ．１０．１０２１ａｃｓａｍｉ．７ｂ１３３７２；ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３６２９７；チャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ  ２８（１２）：１９１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載のものに従って実行されてもよい。
【０１００】
一部の実施形態では、スピニングは乾燥スピニングとして実行されてもよい。乾燥スピニングは、乾燥スピニング装置を使用して実行されてもよい。乾燥スピニングは、ＳＢＰ製剤からシルクファイバーを調製するために使用されてもよい。調製物はシルクフィブロイン溶液を含んでもよい。調製物は水性溶液であってもよい。乾燥スピニング装置は、典型的には、加工シルクが押し出される際にそれを乾燥させるために熱気を使用する。一部の実施形態では、乾燥スピニングは、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  ｐｉｉ：Ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２８５７（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意の方法に従って実行されてもよい。
【０１０１】
加工方法：スプレー
一部の実施形態では、加工方法はスプレーを含む。本明細書において使用される場合、「スプレー」という用語は、小さい液滴または粒子の形態の化合物または組成物のスプリンクル処理（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ）またはシャワー処理（ｓｈｏｗｅｒｉｎｇ）を指す。スプレーは、加工シルクをスプレーすることによりＳＢＰを調製するために使用されてもよい。スプレーはエレクトロスプレーを使用して実行されてもよい。スプレーのために使用される加工シルクは溶液中の加工シルクを含んでもよい。溶液はシルクフィブロイン溶液であってもよい。溶液は水性溶液であってもよい。一部の溶液は有機溶剤を含んでもよい。エレクトロスプレーは、押出し材料がばらばらになることを予防するために必要な凝集力を荷電した液体が欠いていることを除いて、エレクトロスピニングに類似した方式において実行されてもよい。一部の実施形態では、スプレー方法は、米国特許出願公開第２０１７／３３３３５１号明細書またはカオら（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１１９１３（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、エレクトロスプレー方法は同軸スプレーのための同軸システムを含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、スプレーはスプレー乾燥として実行される。スプレー乾燥は、熱気を用いて急速に乾燥させることにより液体またはスラリーから乾燥粉末を製造する方法である。例えば、シルクフィブロイン溶液は、加熱された空気を有するタワーまたはチャンバーに微細なスプレーまたはミストとして導入されてもよい。スプレー小滴の大きい表面積により、水の蒸発が急速に起こり、小滴は乾燥粉末粒子に変換される。熱および乾燥プロセスはシルクフィブロイン中のベータシート形成を誘導してもよい。スプレー乾燥の追加の利点としては、低い熱、速度、再現性、および拡張性を挙げることができる。
【０１０３】
一実施形態では、スプレーは、当該技術分野において公知の静電スプレー乾燥方法を使用してスプレー乾燥として実行される。
一部の実施形態では、スプレーはスプレーコーティングとして実行される。例えば、ＳＢＰ製剤は、コーティングを形成するために物質の表面にスプレーされてもよい。スプレーコーティング加工は、ＳＢＰ製剤が、例えば、電気的手段（プラズマまたはアーク）または化学的手段（燃焼炎）により、熱供給源により加熱または融解される熱スプレーコーティングプロセスであってもよい。本明細書において使用され得る熱スプレー技術としては、プラズマスプレー、デトネーションスプレー、ワイヤアークスプレー、炎スプレー、高速フレーム溶射（ｈｉｇｈ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｏｘｙ−ｆｕｅｌ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）（ＨＶＯＦ）、高速空気燃料（ＨＶＡＦ）、温スプレー、および冷スプレーが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０４】
一実施形態では、スプレーコーティングは腸溶性カプセルのために使用されてもよい。
加工方法：沈殿
一部の実施形態では、加工方法は沈殿を含む。本明細書において使用される場合、「沈殿」という用語は、溶液からの固体形態の物質の沈着を指す。沈殿は、加工シルク溶液から固体加工シルクを得るために使用されてもよい。加工シルクはシルクフィブロインであってもよい。加工シルクは溶液からの沈殿物であってもよい。溶剤は水性であってもよい。一部の実施形態では、溶剤は有機である。有機溶剤の例としては、ＨＦＩＰ、メタノール、エタノール、および他のアルコールが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、溶剤は水である。一部の実施形態では、溶剤は有機溶剤および水の混合物である。水性溶剤は１つまたは複数の塩を含有してもよい。加工シルクは、溶液の１つまたは複数の成分をモジュレートして、加工シルクの溶解性を変更して沈殿を促進することにより加工シルク溶液から沈殿させられてもよい。沈殿を開始または加速させるために追加の加工工程が用いられてもよい。そのような方法としては、音波処理、遠心分離、加工シルクの濃度の増加、塩の濃度の変更、追加の１つもしくは複数の塩の添加、ｐＨの変更、せん断応力の適用、賦形剤の添加、または化学修飾の適用を挙げることができるがそれに限定されない。
【０１０５】
加工方法：ミーリング（Ｍｉｌｌｉｎｇ）
一部の実施形態では、加工方法はミーリングを含む。本明細書において使用される場合、「ミーリング」は、一般に、摩砕、圧砕、プレスおよび／または切断などの物理的力を使用して固体物質をより小さい小片に壊すプロセスを指す。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤は、粉末を作製するためにミーリングされてもよい。粉末製剤の密度はミーリングプロセスの間に制御されてもよい。別の非限定的な例として、別の物質（例えば、ＳＢＰ）との治療剤またはカーゴの固体カプセル化がミーリングにより調製されてもよい。治療剤またはカーゴは、本明細書に記載のいずれか１つを含んでもよい。一部の実施形態では、別の物質により被包される治療剤またはカーゴはＳＢＰを含んでもよい。
【０１０６】
機械的特性の変更
一部の実施形態では、加工シルクの機械的特性は、加工シルクの物理的および／または化学的特性をモジュレートすることにより変更されてもよい。機械的特性としては、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、温度安定性、水分安定性、粘性および巻き取り速度が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルクの引張り強度は鋼より強い。一部の実施形態では、ＳＢＰの引張り強度は鋼より強い。加工シルクの機械的特性をチューニングするために使用される物理的および化学的特性の例としては、温度、製剤、シルク濃度、β−シート含有量、架橋、シルクの分子量、シルクの貯蔵、貯蔵、調製の方法、乾燥状態、乾燥の方法、純度、およびデガミングが挙げられるがそれに限定されない。加工シルクの機械的強度をチューニングする方法は、国際公開第２０１７１２３３８３号、欧州特許第２９０４１３４号明細書、欧州特許第３２１２２４６号明細書、ファンら（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、ウーら（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）、スサニンら（Ｓｕｓａｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、チャンら（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）、チャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、およびチャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（ファンら（Ｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂ  ５（３０）：６０４２−６０４８．；ウーら（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｍｅｃｈ  Ｂｅｈａｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  ７７：６７１−６８２．；スサニンら（Ｓｕｓａｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（２）：８８−９６．；チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０３：９−１６．；チャンら（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  Ｅｄ  １５：１−３６，；ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３６２９７．；チャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ  ２８（１２）：１９１；チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓ０１４１−８３１０（１７）：３２８５７）（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されている。
【０１０７】
一部の実施形態では、製剤中に組み込まれてもよい賦形剤は、ＳＢＰ製剤の弾性率（ｍｏｄｕｌｕｓ）を制御するために使用されてもよい。一部の実施形態では、これらのＳＢＰ製剤はハイドロゲルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、加工シルクハイドロゲルは、異なる賦形剤を用いて調製され、かつ弾性率を含む、機械的特性について試験される。ＳＢＰ製剤は、レオメーター、および／または当業者に公知の任意の他の方法を使用して弾性率、せん断貯蔵弾性率、せん断損失弾性率、位相角、および粘度について査定されてもよい。レオメーターの幾何学形状は、所望される試料粘度、せん断速度、およびせん断応力の他に、試料体積に基づいて選択されてもよい。ＳＢＰ製剤のレオロジー特性を測定するために好適な幾何学形状としては、円錐平板、平行平板、同心円状の円柱（またはボブおよびカップ）、およびダブルギャップの円柱が挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、円錐平板の幾何学形状が使用される。別の実施形態では、同心円状の円柱の幾何学形状が使用される。ＳＢＰ製剤は、ゲル化の前および後の両方において試験されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、任意選択で異なる賦形剤を用いて、調製され、かつせん断貯蔵弾性率、せん断損失弾性率、位相角、および粘度を含む、機械的特性について試験される。本明細書において使用される場合、「せん断貯蔵弾性率」という用語は、材料の貯蔵されたエネルギーにより決定されるような材料の弾性または可逆的変形の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「せん断損失弾性率」という用語は、通常は熱の形態で、エネルギーを消散させる材料の能力の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「位相角」という用語は、振動するせん断応力の適用の間に材料にかかる応力および歪みにおける差異を指す。本明細書において使用される場合、「粘度」という用語は、せん断力に起因する変形に抵抗する材料の能力、および流れに抵抗する流体の能力を指す。一部の実施形態では、加工シルクハイドロゲルは、類似した粘度を有するが、弾性率において変動してもよい。
【０１０９】
一部の実施形態では、加工シルクの濃度は、シルク調製物がせん断減粘化を起こすことを可能としてもよい。一部の実施形態では、シルク調製物はＳＢＰである。一部の実施形態では、ＳＢＰはハイドロゲルである。一部の実施形態では、加工シルクハイドロゲルの分子量は、ハイドロゲルがせん断減粘化を起こすことを可能としてもよい。一部の実施形態では、低分子量シルクフィブロインを用いて調製されるハイドロゲルは、より高い分子量のシルクフィブロインを用いて調製される類似した粘度のハイドロゲルよりはるかに小さい力を用いて注射されてもよい。一部の実施形態では、低分子量シルクフィブロインを有するハイドロゲルは、高分子量シルクフィブロインを有するハイドロゲルより高い粘度を表し示す。
【０１１０】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの濃度は、加工シルク調製物のせん断貯蔵弾性率および／またはせん断損失弾性率を制御するために使用されてもよい。一部の実施形態では、応力をかけられたシルクを有する調製物は、せん断貯蔵弾性率およびせん断損失弾性率を制御するために使用されてもよい。一部の実施形態では、製剤に組み込まれた賦形剤は、加工シルク調製物のせん断貯蔵弾性率および／またはせん断損失弾性率を制御するために使用されてもよい。一部の実施形態では、これらの加工シルク調製物はハイドロゲルである。一部の実施形態では、これらの加工シルク調製物は溶液である。一部の実施形態では、加工シルク調製物は、任意選択で異なる賦形剤を用いて、調製され、かつせん断貯蔵弾性率、せん断損失弾性率、位相角、および粘度を含む、機械的および物理的特性について試験される。本明細書において使用される場合、「せん断貯蔵弾性率」という用語は、材料の貯蔵されたエネルギーにより決定されるような材料の弾性または可逆的変形の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「せん断損失弾性率」という用語は、通常は熱の形態で、エネルギーを消散させる材料の能力の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「位相角」という用語は、振動するせん断応力の適用の間に材料にかかる応力および歪みにおける差異を指す。本明細書において使用される場合、「粘度」という用語は、せん断力に起因する変形に抵抗する材料の能力、および流れに抵抗する材料の能力を指す。加工シルク調製物は、レオメーター、および／または当業者に公知の任意の他の方法を使用してせん断貯蔵弾性率、せん断損失弾性率、位相角、および粘度について査定されてもよい。レオメーターの幾何学形状は、所望される試料粘度、せん断速度、およびせん断応力の他に、試料体積に基づいて選択されてもよい。ＳＢＰ製剤のレオロジー特性を測定するために好適な幾何学形状としては、円錐平板、平行平板、同心円状の円柱（またはボブおよびカップ）、およびダブルギャップの円柱が挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、円錐平板の幾何学形状が使用される。別の実施形態では、同心円状の円柱の幾何学形状が使用される。加工シルク調製物は、ゲル化の前および後の両方において試験されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物は、類似した粘度を有するが、弾性率において変動してもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物は液体の粘度を有してもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物はゲルの粘度を有してもよい。
【０１１１】
一部の実施形態では、加工シルク調製物は、せん断減粘化を起こすものであってもよくまたはせん断減粘化特性を表し示してもよい。本明細書において使用される場合、「せん断減粘化（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）」という用語は、増加性のせん断速度における粘度の減少を指す。本明細書において使用される場合、「せん断速度」という用語は、材料の高さに対するせん断力の適用時の材料の変位の比における変化の速度を指す。この比は歪みとしても公知である。一部の実施形態では、加工シルクのデガミングの間の煮沸時間は、加工シルク調製物がせん断減粘化を起こすことを可能としてもよい。一部の実施形態では、加工シルクの濃度は、シルク調製物がせん断減粘化を起こすことを可能としてもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物は、より高いせん断速度において液体の粘度を有してもよい。一部の実施形態では、加工シルク調製物は、より低いせん断速度においてゲルの粘度を有してもよい。
【０１１２】
一部の実施形態では、加工シルク調製物の機械的特性は、応力をかけられたシルクを有する調製物によりチューニングされてもよい。本明細書において使用される場合、「応力」または「応力をかけられた」という用語は、加工シルクおよび／またはＳＢＰの貯蔵寿命および／または安定性を変更し得る処理を指す。一部の実施形態では、加工シルクは、熱を用いた処理により応力をかけられる。一部の実施形態では、加工シルクは、６０℃に加熱することにより応力をかけられる。一部の実施形態では、加工シルクは、終夜加熱することにより応力をかけられる。一部の実施形態では、加工シルクは、オートクレーブにより応力をかけられる。一部の実施形態では、加工シルクは、６０℃に終夜加熱し、続いてオートクレーブすることにより応力をかけられる。一部の実施形態では、シルクは加工シルクの調製の間に応力をかけられる。一部の実施形態では、加工シルクはＳＢＰの調製の間に応力をかけられる。一部の実施形態では、ＳＢＰは応力をかけられる。応力をかけられたシルクまたはＳＢＰは、本開示に記載の任意の実施形態において使用されてもよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、０．０２Ｍの炭酸ナトリウム中での４８０分間のシルクフィブロインの煮沸は、約３５，０００Ｄａの平均分子量を有する約２００，０００Ｄａ〜約７０００Ｄａの分子量の範囲内のペプチドの多分散混合物を結果としてもたらしてもよい。一部の実施形態では、ポリマー（例えば、加工シルク）の分子量は、安定性、粘性、表面張力、ゲル化および生物活性などの特性に対して劇的な効果を有してもよい。一部の実施形態では、多分散加工シルク（例えば、４８０分の煮沸を用いてデガミングされたシルクフィブロイン）は、狭い分子量画分に分離されてもよい。一部の実施形態では、多分散加工シルクの分離は、ＳＢＰ（例えば、安定性、粘性、表面張力、ゲル化および生物活性）の１つまたは複数の特性を最適化してもよい。加工シルクの多分散混合物は、当業者に公知の任意の方法により画分に分離されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクの画分化は、より狭い多分散性を有する加工シルクを単離するために使用されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、分取スケール、重力、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により画分化される。一部の実施形態では、加工シルクはゲル浸透クロマトグラフィーにより画分化される。加工シルクは任意のスケールにおいて画分化されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクはミリグラムのスケールで画分化される。一部の実施形態では、加工シルクはグラムのスケールで画分化される。一部の実施形態では、加工シルクはキログラムのスケールで画分化される。
【０１１４】
分解および吸収のモジュレート
一部の実施形態では、加工シルクは生体適合性である、またはそうなるように加工される。本明細書において使用される場合、「生体適合性」の物質は、ほとんどの生きた生物または組織に対して有害でない任意の物質である。一部の加工シルクを用いた場合、分解は、生体適合性の生成物を結果としてもたらして、そのような加工シルクを様々な応用のために魅力的なものとし得る。一部の加工シルクは、より小さいタンパク質またはアミノ酸に分解され得る。一部の加工シルクは生理的条件下で吸収性であってもよい。一部の実施形態では、シルク分解の生成物はｉｎ  ｖｉｖｏで吸収性であってもよい。一部の実施形態では、加工シルクの分解速度は、加工シルクの特性を変更することによりチューニングされてもよい。これらの特性の例としては、ある特定のタンパク質の種類および濃度、β−シート含有量、架橋、シルクフィブロインの分子量、ならびに純度が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルクの分解速度は、貯蔵の方法、調製の方法、乾燥状態、乾燥の方法、巻き取り速度、およびデガミングプロセスによりモジュレートされてもよい。
【０１１５】
一部の実施形態では、加工シルクの生体吸収性および分解は、リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８（９）：２９００−２９０５）（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、スクロースの添加によりモジュレートされる。加工シルクは、熱安定性を増進するためにスクロースを用いて製剤化されてもよい。さらには、スクロースを有する加工シルクはまた、ＳＢＰに含まれる加工シルク、ＳＢＰ、および／または治療剤の熱安定性をさらに増進するために反可塑化剤（ａｎｔｉｐｌａｓｔｉｃｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を用いて製剤化されてもよい。反可塑化剤を使用して熱安定性を増加させる方法は、リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８（９）：２９００−２９０５）（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、凍結乾燥前の加工シルク調製物へのスクロースの添加は、再構成効率の増加につながる。一部の実施形態では、スクロースの添加は、より高い分子量の加工シルク調製物を作製するための他に、長期貯蔵安定性を維持するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の加工シルク調製物へのスクロースの組込みは、凍結乾燥サイクルの間のより遅い冷凍を可能とする。
【０１１６】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、少なくとも３か月、少なくとも１４週、少なくとも４か月、少なくとも１８週、少なくとも５か月、少なくとも２２週、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または５年より長く安定性を維持しかつまたは向上させる。一部の実施形態では、ＳＢＰ調製物は安定性を低減する  一部の実施形態では、ＳＢＰは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、少なくとも３か月、少なくとも１４週、少なくとも４か月、少なくとも１８週、少なくとも５か月、少なくとも２２週、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または５年より長く安定性を維持しかつまたは向上させる。一部の実施形態では、ＳＢＰは、最低１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、少なくとも３か月、少なくとも１４週、少なくとも４か月、少なくとも１８週、少なくとも５か月、少なくとも２２週、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または５年より長い貯蔵寿命を有してもよい。
【０１１７】
一部の実施形態では、加工シルクの生体吸収性および分解は、国際公開第２０１７１７７２８１号および第２０１７１７９０６９号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、追加の生体吸収性ポリマーマトリックスを用いた製剤を通じてチューニングされてもよい。一部の実施形態では、ポリマーマトリックスはポリウレタンである。一部の実施形態では、これらのポリマーマトリックスはポリカプロラクトンおよびセラミック充填剤であってもよい。セラミック充填剤はＭｇＯを含んでもよい。
【０１１８】
一部の実施形態では、加工シルクの生体吸収性および分解は、複合物スキャフォールドの製作を通じてチューニングされる。複合物スキャフォールド、スキャフォールドの組合せまたは１つ複数の材料から形成されるスキャフォールドは、２つまたはより多くのＳＢＰ製剤から形成されてもよい。一部の実施形態では、より大きい加工シルク調製物内にシルクフィブロインマイクロスフェアの組合せを含む加工シルクスキャフォールドは、欧州特許第３２４２９６７号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、他のスキャフォールドと比較してより遅い分解を実証してもよい。
【０１１９】
分析論
一部の実施形態では、加工シルク製造物は、分子量、凝集、アミノ酸含有量、リチウム含有量、重金属含有量、臭化物含有量およびエンドトキシンレベルなどの特性について分析されてもよい。そのような特性は、当該技術分野において公知の任意の分析方法を介して評価されてもよい。非限定的な例として、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）−サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）方法が、加工シルク製造物中のシルクフィブロインタンパク質の分子量および／または凝集を査定するために使用されてもよい。
【０１２０】
一部の実施形態では、加工シルク製造物はシルクフィブロイン濃度について分析されてもよい。そのような特性は、当該技術分野において公知の任意の分析方法を介して評価されてもよい。非限定的な例として、重量測定および／または紫外可視分光法（ＵＶ−Ｖｉｓ）が使用されてもよい。
【０１２１】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの分子量は、加工の間に使用されるデガミングの方法によりモジュレートされる。一部の実施形態では、デガミングの間のより長い加熱時間が使用される（例えば、国際公開第２０１４１４５００２号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。より長い加熱（例えば、煮沸）時間は、より低い平均分子量を有するシルクフィブロインを調製するためにデガミングプロセスの間に使用されてもよい。一部の実施形態では、加熱時間は、約１分〜約５分、約２分〜約１０分、約５分〜約１５分、約１０分〜約２５分、約２０分〜約３５分、約３０分〜約５０分、約４５分〜約７５分、約６０分〜約９５分、約９０分〜約１２５分、約１２０分〜約１７５分、約１５０分〜約２００分、約１８０分〜約２５０分、約２１０分〜約３５０分、約２４０分〜約４００分、約２７０分〜約４５０分、約３００分〜約４８０分、または４８０分より長いであってもよい。追加的に、デガミングプロセスにおいて使用される炭酸ナトリウム濃度の他に、加熱温度はまた、シルクフィブロインの分子量をモジュレートするために変更されてもよい。一実施形態では、変更はシルクフィブロインの分子量の増加を引き起こしてもよい。炭酸ナトリウム濃度および／または加熱温度が変更されなかったシルクフィブロインと比較した場合に、分子量の増加は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％より大きくより高いものであってもよい。一実施形態では、変更はシルクフィブロインの分子量の減少を引き起こしてもよい。炭酸ナトリウム濃度および／または加熱温度が変更されなかったシルクフィブロインと比較した場合に、分子量の減少は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または９９％より大きくより低いものであってもよい。
【０１２２】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの分子量は、シルクフィブロインを調製するために使用された方法に基づいて、実際の分析なしで推定されてもよい。例えば、シルクフィブロインは、加熱が実行される時間の長さ（例えば、分の煮沸の値による）に基づいて低分子量シルクフィブロインまたは高分子量シルクフィブロインであると推定されてもよい。
【０１２３】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、解離手順を使用して生成された複数のシルクフィブロイン断片を含む。解離手順は、加熱、酸処理、塩基処理、カオトロピック剤処理、音波処理、および電気分解の１つまたは複数を含んでもよい。一部のＳＢＰは、加熱によりローシルク、シルクファイバー、および／またはシルクフィブロインから解離した複数のシルクフィブロイン断片を含む。加熱は、約３０℃〜約１，０００℃の温度において実行されてもよい。一部の実施形態では、加熱は煮沸により実行される。ローシルク、シルクファイバー、および／またはシルクフィブロインは、約１秒〜約２４時間煮沸されてもよい。
【０１２４】
多孔度
一部の実施形態では、加工シルクは、多孔度におけるバリエーションを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「多孔度」という用語は、ホール、ポケット、チャネル、または他の空間が材料中で起こる頻度を指し、これは、一部の場合には、材料へのおよび／または材料からの要素の運動に影響を及ぼす。加工シルクの多孔度は、１つもしくは複数の他のシルクの特性または加工シルクを含むＳＢＰの特性に影響を及ぼしてもよい。これらの特性としては、安定性、ペイロードの保持または放出、ペイロード放出速度、濡れ性、機械的強度、引張り強度、伸長能力、密度、厚さ、弾性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、温度安定性、および水分安定性を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルクの多孔度は、加工シルクまたはＳＢＰからの、その中の、またはその中への剤の拡散または輸送を制御してもよい。そのような剤としては、治療製剤、生物製剤、化学物質、小分子、酸化剤、抗酸化剤、巨大分子、マイクロスフェア、ナノスフェア、細胞、または本明細書に記載の任意のペイロードを挙げることができるがそれに限定されない。
【０１２５】
加工シルクの多孔度は、１つもしくは複数の加工工程の間またはＳＢＰの製作の間にモジュレートされてもよい（例えば、国際公開第２０１４１２５５０５号および米国特許第８，３６１，６１７号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、加工シルクの多孔度は、音波処理、遠心分離、シルクフィブロイン濃度のモジュレート、塩濃度のモジュレート、ｐＨのモジュレート、二次構造フォーマットのモジュレート、せん断応力の適用、賦形剤濃度のモジュレート、化学修飾、架橋、または細胞、細菌、および／もしくはウイルス粒子との組合せの１つまたは複数によりモジュレートされてもよい。
【０１２６】
強度および安定性
加工シルクの強度および安定性は多くの応用のために重要な因子である。一部の実施形態では、加工シルクは、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、柔軟性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、生物学的安定性、分解に対する抵抗性、および／または水分安定性に基づいて選択されてもよくまたはそれを最大化するように調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは非酸性微環境を有する。一部の実施形態では、非酸性微環境は加工シルクおよびまたはＳＢＰの安定性を増進する。一部の実施形態では、非酸性微環境は、加工シルクおよび／またはＳＢＰと共に製剤化される治療剤の安定性を増進する。一部の実施形態では、加工シルクの引張り強度は鋼より強い。一部の実施形態では、ＳＢＰの引張り強度は鋼より強い。
【０１２７】
一部の実施形態では、加工シルクは、安定性を実証してもよく、かつ／または様々な条件下で安定であると決定される。本明細書において使用される場合、「安定性」および「安定」は、記載された条件下で経時的に変化しないままである物質（例えば、ＳＢＰ）の能力を指す。それらの条件は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏであってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、１時間まで、３日まで、１週まで、１か月まで、３か月まで、４か月まで、６か月まで、７か月まで、１年まで、２年まで、または５年までにわたり安定であってもよい。
【０１２８】
注射可能性
一部の実施形態では、加工シルクは、ＳＢＰ製剤の注射可能性に基づいて選択されてもよくまたはそれをモジュレートするように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「注射可能性」という用語は、組成物をシリンジまたはシリンジおよび針を通じて押し出すために必要とされる力を指す。注射は、ＳＢＰ製剤を投与するために使用されてもよい。ＳＢＰ製剤はシリンジを介して対象に対して投与されてもよい。注射可能性は、組成物を所望のシリンジを通じて押し出すために必要とされる力により測定されてもよい。力は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００Ｎ、または１０〜５０、１０〜６０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１１０、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜５０、２０〜７０、２０〜１００、２０〜１２０、２０〜１５０、２０〜２００、３０〜５０、３０〜８０、３０〜１００、３０〜１１０、３０〜１３０、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１２０、４０〜１４０、４０〜１５０、４０〜２００、５０〜１００、５０〜１３０、５０〜１５０、５０〜２００、６０〜１００、６０〜１１０、６０〜１４０、６０〜１５０、６０〜１６０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１２０、７０〜１５０、７０〜１７０、７０〜２００、８０〜１００、８０〜１３０、８０〜１５０、８０〜１６０、８０〜１８０、８０〜２００、９０〜１００、９０〜１４０、９０〜１５０、９０〜１７０、９０〜１９０、９０〜２００、１００〜１５０、１００〜１８０、１００〜２００、１１０〜１５０、１１０〜１６０、１１０〜１９０、１１０〜２００、１２０〜１５０、１２０〜１７０、１２０〜２００、１３０〜１５０、１３０〜１８０、１３０〜２００、１４０〜１５０、１４０〜１９０、１４０〜２００、１５０〜２００、１６０〜２００、１７０〜２００、１８０〜２００、もしくは１９０〜２００Ｎの範囲であってもよいがそれに限定されない。
【０１２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、２００Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、１５０Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
【０１３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、１００Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、５０Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
【０１３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、２０Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、１０Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、５Ｎまたはそれ未満の力を用いて注射されてもよい。
一部の実施形態では、注射可能性はまた、最大力により分析されてもよい。本明細書において使用される場合、「最大力」という用語は、注射の間に達成される最高の力を指す。最大力は注射の始めに起こってもよい。最大力は、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、もしくは２００Ｎ、または５〜１０、５〜２５、１０〜５０、１０〜６０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１１０、１０〜１５０、１０〜２００、２０〜５０、２０〜７０、２０〜１００、２０〜１２０、２０〜１５０、２０〜２００、２５〜５０、３０〜５０、３０〜８０、３０〜１００、３０〜１１０、３０〜１３０、３０〜１５０、３０〜２００、４０〜５０、４０〜９０、４０〜１００、４０〜１２０、４０〜１４０、４０〜１５０、４０〜２００、５０〜１００、５０〜１３０、５０〜１５０、５０〜２００、６０〜１００、６０〜１１０、６０〜１４０、６０〜１５０、６０〜１６０、６０〜２００、７０〜１００、７０〜１２０、７０〜１５０、７０〜１７０、７０〜２００、７５〜１００、８０〜１００、８０〜１３０、８０〜１５０、８０〜１６０、８０〜１８０、８０〜２００、９０〜１００、９０〜１４０、９０〜１５０、９０〜１７０、９０〜１９０、９０〜２００、１００〜１５０、１００〜１８０、１００〜２００、１１０〜１５０、１１０〜１６０、１１０〜１９０、１１０〜２００、１２０〜１５０、１２０〜１７０、１２０〜２００、１２５〜１５０、１３０〜１５０、１３０〜１８０、１３０〜２００、１４０〜１５０、１４０〜１９０、１４０〜２００、１５０〜１７５、１５０〜２００、１６０〜２００、１７０〜２００、１７５〜２００、１８０〜２００、もしくは１９０〜２００Ｎであってもよいがそれに限定されない。
【０１３３】
一部の実施形態では、最大力は約５Ｎ〜約２００Ｎである。一部の実施形態では、最大力は、約０．００１Ｎ〜約５Ｎ、約５Ｎ〜約２５Ｎ、約２５Ｎ〜約５０Ｎ、約５０Ｎ〜約７５Ｎ、約７５Ｎ〜約１００Ｎ、約１００Ｎ〜約１２５Ｎ、約１２５Ｎ〜約１５０Ｎ、約１５０Ｎ〜約１７５Ｎ、または約１７５Ｎ〜約２００Ｎであってもよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｍより大きいアプリケーターを有する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍＬのシリンジを有するシリンジを使用して送達されてもよい。
【０１３５】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は、１．５ｍｍのアプリケーターを有する３ｍＬのシリンジを使用して送達されてもよい。
ｐＨ
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は特定のｐＨのために最適化されてもよい。ＳＢＰ製剤のｐＨは、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、および１４であってもよいがそれに限定されない。
【０１３６】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は特定のｐＨ範囲のために最適化されてもよい。ｐＨ範囲は、０〜４、１〜５、２〜６、３〜７、４〜８、５〜９、６〜１０、７〜１１、８〜１２、９〜１３、１０〜１４、０〜４、１〜５、２〜６、３〜７、４〜８、５〜９、６〜１０、７〜１１、８〜１２、９〜１３、１０〜１４、０〜４．５、１〜５．５、２〜６．５、３〜７．５、４〜８．５、５〜９．５、６〜１０．５、７〜１１．５、８〜１２．５、９〜１３．５、０〜１．５、１〜２．５、２〜３．５、３〜４．５、４〜５．５、５〜６．５、６〜７．５、７〜８．５、８〜９．５、９〜１０．５、１０〜１１．５、１１〜１２．５、１２〜１３．５、０〜１、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、６．５〜７．５、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１１、１１〜１２、１２〜１３、１３〜１４、０〜０．５、０．５〜１、１〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、３．５〜４、４〜４．５、４．５〜５、５〜５．５、５．５〜６、６〜６．５、６．５〜７、７〜７．５、７．５〜８、８〜８．５、８．５〜９、９〜９．５、９．５〜１０、１０〜１０．５、１０．５〜１１、１１〜１１．５、１１．５〜１２、１２〜１２．５、１２．５〜１３、１３〜１３．５、または１３．５〜１４であってもよいがそれに限定されない。
【０１３７】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のｐＨは４〜８．５である。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のｐＨは６．５〜７．５である。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のｐＨは７〜７．５である。
【０１３８】
比重
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は比重について最適化されてもよい。ＳＢＰ製剤の比重は、０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、および５であってもよいがそれに限定されない。
【０１３９】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤の比重は、０．１〜５ｇ／ｍｌ、０．２〜５ｇ／ｍｌ、０．３〜５ｇ／ｍｌ、０．４〜５ｇ／ｍｌ、０．５〜５ｇ／ｍｌ、０．６〜５ｇ／ｍｌ、０．７〜５ｇ／ｍｌ、０．８〜５ｇ／ｍｌ、０．９〜５ｇ／ｍｌ、１〜５ｇ／ｍｌ、１．１〜５ｇ／ｍｌ、１．２〜５ｇ／ｍｌ、１．３〜５ｇ／ｍｌ、１．４〜５ｇ／ｍｌ、１．５〜５ｇ／ｍｌ、１．６〜５ｇ／ｍｌ、１．７〜５ｇ／ｍｌ、１．８〜５ｇ／ｍｌ、１．９〜５ｇ／ｍｌ、２〜５ｇ／ｍｌ、２．１〜５ｇ／ｍｌ、２．２〜５ｇ／ｍｌ、２．３〜５ｇ／ｍｌ、２．４〜５ｇ／ｍｌ、２．５〜５ｇ／ｍｌ、２．６〜５ｇ／ｍｌ、２．７〜５ｇ／ｍｌ、２．８〜５ｇ／ｍｌ、２．９〜５ｇ／ｍｌ、３〜５ｇ／ｍｌ、３．１〜５ｇ／ｍｌ、３．２〜５ｇ／ｍｌ、３．３〜５ｇ／ｍｌ、３．４〜５ｇ／ｍｌ、３．５〜５ｇ／ｍｌ、３．６〜５ｇ／ｍｌ、３．７〜５ｇ／ｍｌ、３．８〜５ｇ／ｍｌ、３．９〜５ｇ／ｍｌ、４〜５ｇ／ｍｌ、４．１〜５ｇ／ｍｌ、４．２〜５ｇ／ｍｌ、４．３〜５ｇ／ｍｌ、４．４〜５ｇ／ｍｌ、４．５〜５ｇ／ｍｌ、４．６〜５ｇ／ｍｌ、４．７〜５ｇ／ｍｌ、４．８〜５ｇ／ｍｌ、４．９〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．３ｇ／ｍｌ、０．２〜０．４ｇ／ｍｌ、０．３〜０．５ｇ／ｍｌ、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ、０．５〜０．７ｇ／ｍｌ、０．６〜０．８ｇ／ｍｌ、０．７〜０．９ｇ／ｍｌ、０．８〜１ｇ／ｍｌ、０．９〜１．１ｇ／ｍｌ、１〜１．２ｇ／ｍｌ、１．１〜１．３ｇ／ｍｌ、１．２〜１．４ｇ／ｍｌ、１．３〜１．５ｇ／ｍｌ、１．４〜１．６ｇ／ｍｌ、１．５〜１．７ｇ／ｍｌ、１．６〜１．８ｇ／ｍｌ、１．７〜１．９ｇ／ｍｌ、１．８〜２ｇ／ｍｌ、１．９〜２．１ｇ／ｍｌ、２〜２．２ｇ／ｍｌ、２．１〜２．３ｇ／ｍｌ、２．２〜２．４ｇ／ｍｌ、２．３〜２．５ｇ／ｍｌ、２．４〜２．６ｇ／ｍｌ、２．５〜２．７ｇ／ｍｌ、２．６〜２．８ｇ／ｍｌ、２．７〜２．９ｇ／ｍｌ、２．８〜３ｇ／ｍｌ、２．９〜３．１ｇ／ｍｌ、３〜３．２ｇ／ｍｌ、３．１〜３．３ｇ／ｍｌ、３．２〜３．４ｇ／ｍｌ、３．３〜３．５ｇ／ｍｌ、３．４〜３．６ｇ／ｍｌ、３．５〜３．７ｇ／ｍｌ、３．６〜３．８ｇ／ｍｌ、３．７〜３．９ｇ／ｍｌ、３．８〜４ｇ／ｍｌ、３．９〜４．１ｇ／ｍｌ、４〜４．２ｇ／ｍｌ、４．１〜４．３ｇ／ｍｌ、４．２〜４．４ｇ／ｍｌ、４．３〜４．５ｇ／ｍｌ、４．４〜４．６ｇ／ｍｌ、４．５〜４．７ｇ／ｍｌ、４．６〜４．８ｇ／ｍｌ、４．７〜４．９ｇ／ｍｌ、４．８〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．４ｇ／ｍｌ、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ、０．３〜０．６ｇ／ｍｌ、０．４〜０．７ｇ／ｍｌ、０．５〜０．８ｇ／ｍｌ、０．６〜０．９ｇ／ｍｌ、０．７〜１ｇ／ｍｌ、０．８〜１．１ｇ／ｍｌ、０．９〜１．２ｇ／ｍｌ、１〜１．３ｇ／ｍｌ、１．１〜１．４ｇ／ｍｌ、１．２〜１．５ｇ／ｍｌ、１．３〜１．６ｇ／ｍｌ、１．４〜１．７ｇ／ｍｌ、１．５〜１．８ｇ／ｍｌ、１．６〜１．９ｇ／ｍｌ、１．７〜２ｇ／ｍｌ、１．８〜２．１ｇ／ｍｌ、１．９〜２．２ｇ／ｍｌ、２〜２．３ｇ／ｍｌ、２．１〜２．４ｇ／ｍｌ、２．２〜２．５ｇ／ｍｌ、２．３〜２．６ｇ／ｍｌ、２．４〜２．７ｇ／ｍｌ、２．５〜２．８ｇ／ｍｌ、２．６〜２．９ｇ／ｍｌ、２．７〜３ｇ／ｍｌ、２．８〜３．１ｇ／ｍｌ、２．９〜３．２ｇ／ｍｌ、３〜３．３ｇ／ｍｌ、３．１〜３．４ｇ／ｍｌ、３．２〜３．５ｇ／ｍｌ、３．３〜３．６ｇ／ｍｌ、３．４〜３．７ｇ／ｍｌ、３．５〜３．８ｇ／ｍｌ、３．６〜３．９ｇ／ｍｌ、３．７〜４ｇ／ｍｌ、３．８〜４．１ｇ／ｍｌ、３．９〜４．２ｇ／ｍｌ、４〜４．３ｇ／ｍｌ、４．１〜４．４ｇ／ｍｌ、４．２〜４．５ｇ／ｍｌ、４．３〜４．６ｇ／ｍｌ、４．４〜４．７ｇ／ｍｌ、４．５〜４．８ｇ／ｍｌ、４．６〜４．９ｇ／ｍｌ、４．７〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．５ｇ／ｍｌ、０．２〜０．６ｇ／ｍｌ、０．３〜０．７ｇ／ｍｌ、０．４〜０．８ｇ／ｍｌ、０．５〜０．９ｇ／ｍｌ、０．６〜１ｇ／ｍｌ、０．７〜１．１ｇ／ｍｌ、０．８〜１．２ｇ／ｍｌ、０．９〜１．３ｇ／ｍｌ、１〜１．４ｇ／ｍｌ、１．１〜１．５ｇ／ｍｌ、１．２〜１．６ｇ／ｍｌ、１．３〜１．７ｇ／ｍｌ、１．４〜１．８ｇ／ｍｌ、１．５〜１．９ｇ／ｍｌ、１．６〜２ｇ／ｍｌ、１．７〜２．１ｇ／ｍｌ、１．８〜２．２ｇ／ｍｌ、１．９〜２．３ｇ／ｍｌ、２〜２．４ｇ／ｍｌ、２．１〜２．５ｇ／ｍｌ、２．２〜２．６ｇ／ｍｌ、２．３〜２．７ｇ／ｍｌ、２．４〜２．８ｇ／ｍｌ、２．５〜２．９ｇ／ｍｌ、２．６〜３ｇ／ｍｌ、２．７〜３．１ｇ／ｍｌ、２．８〜３．２ｇ／ｍｌ、２．９〜３．３ｇ／ｍｌ、３〜３．４ｇ／ｍｌ、３．１〜３．５ｇ／ｍｌ、３．２〜３．６ｇ／ｍｌ、３．３〜３．７ｇ／ｍｌ、３．４〜３．８ｇ／ｍｌ、３．５〜３．９ｇ／ｍｌ、３．６〜４ｇ／ｍｌ、３．７〜４．１ｇ／ｍｌ、３．８〜４．２ｇ／ｍｌ、３．９〜４．３ｇ／ｍｌ、４〜４．４ｇ／ｍｌ、４．１〜４．５ｇ／ｍｌ、４．２〜４．６ｇ／ｍｌ、４．３〜４．７ｇ／ｍｌ、４．４〜４．８ｇ／ｍｌ、４．５〜４．９ｇ／ｍｌ、４．６〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．６ｇ／ｍｌ、０．２〜０．７ｇ／ｍｌ、０．３〜０．８ｇ／ｍｌ、０．４〜０．９ｇ／ｍｌ、０．５〜１ｇ／ｍｌ、０．６〜１．１ｇ／ｍｌ、０．７〜１．２ｇ／ｍｌ、０．８〜１．３ｇ／ｍｌ、０．９〜１．４ｇ／ｍｌ、１〜１．５ｇ／ｍｌ、１．１〜１．６ｇ／ｍｌ、１．２〜１．７ｇ／ｍｌ、１．３〜１．８ｇ／ｍｌ、１．４〜１．９ｇ／ｍｌ、１．５〜２ｇ／ｍｌ、１．６〜２．１ｇ／ｍｌ、１．７〜２．２ｇ／ｍｌ、１．８〜２．３ｇ／ｍｌ、１．９〜２．４ｇ／ｍｌ、２〜２．５ｇ／ｍｌ、２．１〜２．６ｇ／ｍｌ、２．２〜２．７ｇ／ｍｌ、２．３〜２．８ｇ／ｍｌ、２．４〜２．９ｇ／ｍｌ、２．５〜３ｇ／ｍｌ、２．６〜３．１ｇ／ｍｌ、２．７〜３．２ｇ／ｍｌ、２．８〜３．３ｇ／ｍｌ、２．９〜３．４ｇ／ｍｌ、３〜３．５ｇ／ｍｌ、３．１〜３．６ｇ／ｍｌ、３．２〜３．７ｇ／ｍｌ、３．３〜３．８ｇ／ｍｌ、３．４〜３．９ｇ／ｍｌ、３．５〜４ｇ／ｍｌ、３．６〜４．１ｇ／ｍｌ、３．７〜４．２ｇ／ｍｌ、３．８〜４．３ｇ／ｍｌ、３．９〜４．４ｇ／ｍｌ、４〜４．５ｇ／ｍｌ、４．１〜４．６ｇ／ｍｌ、４．２〜４．７ｇ／ｍｌ、４．３〜４．８ｇ／ｍｌ、４．４〜４．９ｇ／ｍｌ、４．５〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．７ｇ／ｍｌ、０．２〜０．８ｇ／ｍｌ、０．３〜０．９ｇ／ｍｌ、０．４〜１ｇ／ｍｌ、０．５〜１．１ｇ／ｍｌ、０．６〜１．２ｇ／ｍｌ、０．７〜１．３ｇ／ｍｌ、０．８〜１．４ｇ／ｍｌ、０．９〜１．５ｇ／ｍｌ、１〜１．６ｇ／ｍｌ、１．１〜１．７ｇ／ｍｌ、１．２〜１．８ｇ／ｍｌ、１．３〜１．９ｇ／ｍｌ、１．４〜２ｇ／ｍｌ、１．５〜２．１ｇ／ｍｌ、１．６〜２．２ｇ／ｍｌ、１．７〜２．３ｇ／ｍｌ、１．８〜２．４ｇ／ｍｌ、１．９〜２．５ｇ／ｍｌ、２〜２．６ｇ／ｍｌ、２．１〜２．７ｇ／ｍｌ、２．２〜２．８ｇ／ｍｌ、２．３〜２．９ｇ／ｍｌ、２．４〜３ｇ／ｍｌ、２．５〜３．１ｇ／ｍｌ、２．６〜３．２ｇ／ｍｌ、２．７〜３．３ｇ／ｍｌ、２．８〜３．４ｇ／ｍｌ、２．９〜３．５ｇ／ｍｌ、３〜３．６ｇ／ｍｌ、３．１〜３．７ｇ／ｍｌ、３．２〜３．８ｇ／ｍｌ、３．３〜３．９ｇ／ｍｌ、３．４〜４ｇ／ｍｌ、３．５〜４．１ｇ／ｍｌ、３．６〜４．２ｇ／ｍｌ、３．７〜４．３ｇ／ｍｌ、３．８〜４．４ｇ／ｍｌ、３．９〜４．５ｇ／ｍｌ、４〜４．６ｇ／ｍｌ、４．１〜４．７ｇ／ｍｌ、４．２〜４．８ｇ／ｍｌ、４．３〜４．９ｇ／ｍｌ、４．４〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．８ｇ／ｍｌ、０．２〜０．９ｇ／ｍｌ、０．３〜１ｇ／ｍｌ、０．４〜１．１ｇ／ｍｌ、０．５〜１．２ｇ／ｍｌ、０．６〜１．３ｇ／ｍｌ、０．７〜１．４ｇ／ｍｌ、０．８〜１．５ｇ／ｍｌ、０．９〜１．６ｇ／ｍｌ、１〜１．７ｇ／ｍｌ、１．１〜１．８ｇ／ｍｌ、１．２〜１．９ｇ／ｍｌ、１．３〜２ｇ／ｍｌ、１．４〜２．１ｇ／ｍｌ、１．５〜２．２ｇ／ｍｌ、１．６〜２．３ｇ／ｍｌ、１．７〜２．４ｇ／ｍｌ、１．８〜２．５ｇ／ｍｌ、１．９〜２．６ｇ／ｍｌ、２〜２．７ｇ／ｍｌ、２．１〜２．８ｇ／ｍｌ、２．２〜２．９ｇ／ｍｌ、２．３〜３ｇ／ｍｌ、２．４〜３．１ｇ／ｍｌ、２．５〜３．２ｇ／ｍｌ、２．６〜３．３ｇ／ｍｌ、２．７〜３．４ｇ／ｍｌ、２．８〜３．５ｇ／ｍｌ、２．９〜３．６ｇ／ｍｌ、３〜３．７ｇ／ｍｌ、３．１〜３．８ｇ／ｍｌ、３．２〜３．９ｇ／ｍｌ、３．３〜４ｇ／ｍｌ、３．４〜４．１ｇ／ｍｌ、３．５〜４．２ｇ／ｍｌ、３．６〜４．３ｇ／ｍｌ、３．７〜４．４ｇ／ｍｌ、３．８〜４．５ｇ／ｍｌ、３．９〜４．６ｇ／ｍｌ、４〜４．７ｇ／ｍｌ、４．１〜４．８ｇ／ｍｌ、４．２〜４．９ｇ／ｍｌ、４．３〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜０．９ｇ／ｍｌ、０．２〜１ｇ／ｍｌ、０．３〜１．１ｇ／ｍｌ、０．４〜１．２ｇ／ｍｌ、０．５〜１．３ｇ／ｍｌ、０．６〜１．４ｇ／ｍｌ、０．７〜１．５ｇ／ｍｌ、０．８〜１．６ｇ／ｍｌ、０．９〜１．７ｇ／ｍｌ、１〜１．８ｇ／ｍｌ、１．１〜１．９ｇ／ｍｌ、１．２〜２ｇ／ｍｌ、１．３〜２．１ｇ／ｍｌ、１．４〜２．２ｇ／ｍｌ、１．５〜２．３ｇ／ｍｌ、１．６〜２．４ｇ／ｍｌ、１．７〜２．５ｇ／ｍｌ、１．８〜２．６ｇ／ｍｌ、１．９〜２．７ｇ／ｍｌ、２〜２．８ｇ／ｍｌ、２．１〜２．９ｇ／ｍｌ、２．２〜３ｇ／ｍｌ、２．３〜３．１ｇ／ｍｌ、２．４〜３．２ｇ／ｍｌ、２．５〜３．３ｇ／ｍｌ、２．６〜３．４ｇ／ｍｌ、２．７〜３．５ｇ／ｍｌ、２．８〜３．６ｇ／ｍｌ、２．９〜３．７ｇ／ｍｌ、３〜３．８ｇ／ｍｌ、３．１〜３．９ｇ／ｍｌ、３．２〜４ｇ／ｍｌ、３．３〜４．１ｇ／ｍｌ、３．４〜４．２ｇ／ｍｌ、３．５〜４．３ｇ／ｍｌ、３．６〜４．４ｇ／ｍｌ、３．７〜４．５ｇ／ｍｌ、３．８〜４．６ｇ／ｍｌ、３．９〜４．７ｇ／ｍｌ、４〜４．８ｇ／ｍｌ、４．１〜４．９ｇ／ｍｌ、４．２〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜１ｇ／ｍｌ、０．２〜１．１ｇ／ｍｌ、０．３〜１．２ｇ／ｍｌ、０．４〜１．３ｇ／ｍｌ、０．５〜１．４ｇ／ｍｌ、０．６〜１．５ｇ／ｍｌ、０．７〜１．６ｇ／ｍｌ、０．８〜１．７ｇ／ｍｌ、０．９〜１．８ｇ／ｍｌ、１〜１．９ｇ／ｍｌ、１．１〜２ｇ／ｍｌ、１．２〜２．１ｇ／ｍｌ、１．３〜２．２ｇ／ｍｌ、１．４〜２．３ｇ／ｍｌ、１．５〜２．４ｇ／ｍｌ、１．６〜２．５ｇ／ｍｌ、１．７〜２．６ｇ／ｍｌ、１．８〜２．７ｇ／ｍｌ、１．９〜２．８ｇ／ｍｌ、２〜２．９ｇ／ｍｌ、２．１〜３ｇ／ｍｌ、２．２〜３．１ｇ／ｍｌ、２．３〜３．２ｇ／ｍｌ、２．４〜３．３ｇ／ｍｌ、２．５〜３．４ｇ／ｍｌ、２．６〜３．５ｇ／ｍｌ、２．７〜３．６ｇ／ｍｌ、２．８〜３．７ｇ／ｍｌ、２．９〜３．８ｇ／ｍｌ、３〜３．９ｇ／ｍｌ、３．１〜４ｇ／ｍｌ、３．２〜４．１ｇ／ｍｌ、３．３〜４．２ｇ／ｍｌ、３．４〜４．３ｇ／ｍｌ、３．５〜４．４ｇ／ｍｌ、３．６〜４．５ｇ／ｍｌ、３．７〜４．６ｇ／ｍｌ、３．８〜４．７ｇ／ｍｌ、３．９〜４．８ｇ／ｍｌ、４〜４．９ｇ／ｍｌ、４．１〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜１．１ｇ／ｍｌ、０．２〜１．２ｇ／ｍｌ、０．３〜１．３ｇ／ｍｌ、０．４〜１．４ｇ／ｍｌ、０．５〜１．５ｇ／ｍｌ、０．６〜１．６ｇ／ｍｌ、０．７〜１．７ｇ／ｍｌ、０．８〜１．８ｇ／ｍｌ、０．９〜１．９ｇ／ｍｌ、１〜２ｇ／ｍｌ、１．１〜２．１ｇ／ｍｌ、１．２〜２．２ｇ／ｍｌ、１．３〜２．３ｇ／ｍｌ、１．４〜２．４ｇ／ｍｌ、１．５〜２．５ｇ／ｍｌ、１．６〜２．６ｇ／ｍｌ、１．７〜２．７ｇ／ｍｌ、１．８〜２．８ｇ／ｍｌ、１．９〜２．９ｇ／ｍｌ、２〜３ｇ／ｍｌ、２．１〜３．１ｇ／ｍｌ、２．２〜３．２ｇ／ｍｌ、２．３〜３．３ｇ／ｍｌ、２．４〜３．４ｇ／ｍｌ、２．５〜３．５ｇ／ｍｌ、２．６〜３．６ｇ／ｍｌ、２．７〜３．７ｇ／ｍｌ、２．８〜３．８ｇ／ｍｌ、２．９〜３．９ｇ／ｍｌ、３〜４ｇ／ｍｌ、３．１〜４．１ｇ／ｍｌ、３．２〜４．２ｇ／ｍｌ、３．３〜４．３ｇ／ｍｌ、３．４〜４．４ｇ／ｍｌ、３．５〜４．５ｇ／ｍｌ、３．６〜４．６ｇ／ｍｌ、３．７〜４．７ｇ／ｍｌ、３．８〜４．８ｇ／ｍｌ、３．９〜４．９ｇ／ｍｌ、４〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜１．６ｇ／ｍｌ、０．２〜１．７ｇ／ｍｌ、０．
３〜１．８ｇ／ｍｌ、０．４〜１．９ｇ／ｍｌ、０．５〜２ｇ／ｍｌ、０．６〜２．１ｇ／ｍｌ、０．７〜２．２ｇ／ｍｌ、０．８〜２．３ｇ／ｍｌ、０．９〜２．４ｇ／ｍｌ、１〜２．５ｇ／ｍｌ、１．１〜２．６ｇ／ｍｌ、１．２〜２．７ｇ／ｍｌ、１．３〜２．８ｇ／ｍｌ、１．４〜２．９ｇ／ｍｌ、１．５〜３ｇ／ｍｌ、１．６〜３．１ｇ／ｍｌ、１．７〜３．２ｇ／ｍｌ、１．８〜３．３ｇ／ｍｌ、１．９〜３．４ｇ／ｍｌ、２〜３．５ｇ／ｍｌ、２．１〜３．６ｇ／ｍｌ、２．２〜３．７ｇ／ｍｌ、２．３〜３．８ｇ／ｍｌ、２．４〜３．９ｇ／ｍｌ、２．５〜４ｇ／ｍｌ、２．６〜４．１ｇ／ｍｌ、２．７〜４．２ｇ／ｍｌ、２．８〜４．３ｇ／ｍｌ、２．９〜４．４ｇ／ｍｌ、３〜４．５ｇ／ｍｌ、３．１〜４．６ｇ／ｍｌ、３．２〜４．７ｇ／ｍｌ、３．３〜４．８ｇ／ｍｌ、３．４〜４．９ｇ／ｍｌ、３．５〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜２．１ｇ／ｍｌ、０．２〜２．２ｇ／ｍｌ、０．３〜２．３ｇ／ｍｌ、０．４〜２．４ｇ／ｍｌ、０．５〜２．５ｇ／ｍｌ、０．６〜２．６ｇ／ｍｌ、０．７〜２．７ｇ／ｍｌ、０．８〜２．８ｇ／ｍｌ、０．９〜２．９ｇ／ｍｌ、１〜３ｇ／ｍｌ、１．１〜３．１ｇ／ｍｌ、１．２〜３．２ｇ／ｍｌ、１．３〜３．３ｇ／ｍｌ、１．４〜３．４ｇ／ｍｌ、１．５〜３．５ｇ／ｍｌ、１．６〜３．６ｇ／ｍｌ、１．７〜３．７ｇ／ｍｌ、１．８〜３．８ｇ／ｍｌ、１．９〜３．９ｇ／ｍｌ、２〜４ｇ／ｍｌ、２．１〜４．１ｇ／ｍｌ、２．２〜４．２ｇ／ｍｌ、２．３〜４．３ｇ／ｍｌ、２．４〜４．４ｇ／ｍｌ、２．５〜４．５ｇ／ｍｌ、２．６〜４．６ｇ／ｍｌ、２．７〜４．７ｇ／ｍｌ、２．８〜４．８ｇ／ｍｌ、２．９〜４．９ｇ／ｍｌ、３〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜２．６ｇ／ｍｌ、０．２〜２．７ｇ／ｍｌ、０．３〜２．８ｇ／ｍｌ、０．４〜２．９ｇ／ｍｌ、０．５〜３ｇ／ｍｌ、０．６〜３．１ｇ／ｍｌ、０．７〜３．２ｇ／ｍｌ、０．８〜３．３ｇ／ｍｌ、０．９〜３．４ｇ／ｍｌ、１〜３．５ｇ／ｍｌ、１．１〜３．６ｇ／ｍｌ、１．２〜３．７ｇ／ｍｌ、１．３〜３．８ｇ／ｍｌ、１．４〜３．９ｇ／ｍｌ、１．５〜４ｇ／ｍｌ、１．６〜４．１ｇ／ｍｌ、１．７〜４．２ｇ／ｍｌ、１．８〜４．３ｇ／ｍｌ、１．９〜４．４ｇ／ｍｌ、２〜４．５ｇ／ｍｌ、２．１〜４．６ｇ／ｍｌ、２．２〜４．７ｇ／ｍｌ、２．３〜４．８ｇ／ｍｌ、２．４〜４．９ｇ／ｍｌ、２．５〜５ｇ／ｍｌ、０．１〜３．１ｇ／ｍｌ、０．２〜３．２ｇ／ｍｌ、０．３〜３．３ｇ／ｍｌ、０．４〜３．４ｇ／ｍｌ、０．５〜３．５ｇ／ｍｌ、０．６〜３．６ｇ／ｍｌ、０．７〜３．７ｇ／ｍｌ、０．８〜３．８ｇ／ｍｌ、０．９〜３．９ｇ／ｍｌ、１〜４ｇ／ｍｌ、１．１〜４．１ｇ／ｍｌ、１．２〜４．２ｇ／ｍｌ、１．３〜４．３ｇ／ｍｌ、１．４〜４．４ｇ／ｍｌ、１．５〜４．５ｇ／ｍｌ、１．６〜４．６ｇ／ｍｌ、１．７〜４．７ｇ／ｍｌ、１．８〜４．８ｇ／ｍｌ、１．９〜４．９ｇ／ｍｌ、および２〜５ｇ／ｍｌであってもよいがそれに限定されない。
【０１４０】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤の比重は１．２〜２ｇ／ｍｌであってもよい。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤の比重は１．８〜２ｇ／ｍｌであってもよい。
せん断回復
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はせん断回復について最適化されてもよい。本明細書に記載される場合、「せん断回復」は、せん断適用後の指定された時間内にその元々の度合いの特定のパーセントまで回復するＳＢＰ製剤の物理的特性の能力を記載する。当該技術分野において公知の方法により測定することができる特性としては、Ｇ’、Ｇ’’、位相角、および／または粘度を挙げることができるがそれに限定されない。
【０１４１】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて７５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において７５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において７５％より高い。
【０１４２】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて８０％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において８０％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において８０％より高い。
【０１４３】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて８５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において８５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において８５％より高い。
【０１４４】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて９０％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において９０％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において９０％より高い。
【０１４５】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて９５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において９５％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において９５％より高い。
【０１４６】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤のせん断回復は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒、１６秒、１７秒、１８秒、１９秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、４０秒、４５秒、５０秒、５５秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分または６０分より長くにおいて９９％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１分において９９％より高い。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のせん断回復は１０秒において９９％より高い。
【０１４７】
安定性および分解
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は安定性について最適化されてもよい。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は、１０日、２０日、３０日、４０日、５０日、６０日、７０日、８０日、９０日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２５０日、３００日、３５０日、または４００日より大きいｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度を有してもよい。非限定的な例として、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度は６０日より大きい。別の非限定的な例として、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度は１２０日より大きい。
【０１４８】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日、１、２、３、４週、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月より大きいｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度を有してもよい。一部の事例では、期間にわたり試料の重量の変化はない。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤は７日より大きいｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度を有してもよく、かつ試料における重量の変化はない。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤は１４日より大きいｉｎ  ｖｉｖｏ分解速度を有してもよく、かつ試料における重量の変化はない。
【０１４９】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年または９年より長くにわたり室温で安定であってもよい。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤は室温で２年間安定である。別の非限定的な例として、ＳＢＰ製剤は室温で３年間安定である。
【０１５０】
エンドトキシン
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はより低いエンドトキシンレベルについて最適化されてもよい。
【０１５１】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤中のエンドトキシンレベルは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ＥＵ／ｇ未満である。非限定的な例として、エンドトキシンレベルは１００ＥＵ／ｇ未満である。
【０１５２】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤中のエンドトキシンレベルは、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ＥＵ／ｍＬ未満である。非限定的な例として、エンドトキシンレベルはＬｉｍｕｌｕｓ  ａｍｅｂｏｃｙｔｅ  ｌｙｓａｔｅ（ＬＡＬ）法により１ＥＵ／ｍＬ未満である。
【０１５３】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤中のエンドトキシンレベルは、０．５〜５、１〜１０、５〜１０、５〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、２５〜５０、２５〜７５、２５〜１００、５０〜７５、５０〜１００、または７５〜１００ＥＵ／ｇである。非限定的な例として、ＳＢＰ製剤のエンドトキシンレベルは０．５〜５ＥＵ／ｇである。
【０１５４】
レオロジー特性
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、粘度、貯蔵弾性率（Ｇ’）、損失弾性率、および位相角が挙げられるがそれに限定されないＳＢＰレオロジー特性をモジュレートするために最適化されてもよい。本明細書において使用される場合、「粘度」という用語は、流れに対する材料の抵抗の度合いを指し、せん断粘度または界面粘度を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「せん断貯蔵弾性率」という用語は、材料の貯蔵されたエネルギーにより決定されるような材料の弾性または可逆的変形の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「せん断損失弾性率」という用語は、通常は熱の形態で、エネルギーを消散させる材料の能力の度合いを指す。本明細書において使用される場合、「位相角」という用語は、振動するせん断応力の適用の間に材料にかかる応力および歪みにおける差異を指す。本明細書において提供される組成物（例えば、ゲル、例えば、ハイドロゲルまたはオルガノゲル）の粘度および他のレオロジー特性は、回転式粘度計またはレオメーターを使用して決定することができる。組成物（例えば、ゲル、例えば、ハイドロゲルまたはオルガノゲル）のレオロジー特性および組成物の他の特性を決定する追加の方法は当該技術分野において公知である。一部の実施形態では、ＳＢＰレオロジー特性は、ゲル化剤である賦形剤の組込みにより変更されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤（例えば、ＰＥＧまたはポロキサマー）のアイデンティティーは、ＳＢＰのレオロジー特性をチューニングするために変更されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰのレオロジー特性は所望の応用（例えば、組織工学スキャフォールド、薬物送達システム、外科用インプラントなど）のためにチューニングされてもよい。
【０１５５】
一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は１〜１０００センチポアズ（ｃＰ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は約０．０００１〜約１０００パスカル秒（Ｐａ＊ｓ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、約２ｃＰ〜約２０ｃＰ、約３ｃＰ〜約３０ｃＰ、約４ｃＰ〜約４０ｃＰ、約５ｃＰ〜約５０ｃＰ、約６ｃＰ〜約６０ｃＰ、約７ｃＰ〜約７０ｃＰ、約８ｃＰ〜約８０ｃＰ、約９ｃＰ〜約９０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１５０ｃＰ、約１５０ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約２５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約３００ｃＰ〜約３５０ｃＰ、約３５０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約４００ｃＰ〜約４５０ｃＰ、約４５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約６００ｃＰ、約５５０ｃＰ〜約７００ｃＰ、約６００ｃＰ〜約８００ｃＰ、約６５０ｃＰ〜約９００ｃＰ、または約７００ｃＰ〜約１０００ｃＰである。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約０．０００１Ｐａ＊ｓ〜約０．００１Ｐａ＊ｓ、約０．００１Ｐａ＊ｓ〜約０．０１Ｐａ＊ｓ、約０．０１Ｐａ＊ｓ〜約０．１Ｐａ＊ｓ、約０．１Ｐａ＊ｓ〜約１Ｐａ＊ｓ、約１Ｐａ＊ｓ〜約１０Ｐａ＊ｓ、約２Ｐａ＊ｓ〜約２０Ｐａ＊ｓ、約３Ｐａ＊ｓ〜約３０Ｐａ＊ｓ、約４Ｐａ＊ｓ〜約４０Ｐａ＊ｓ、約５Ｐａ＊ｓ〜約５０Ｐａ＊ｓ、約６Ｐａ＊ｓ〜約６０Ｐａ＊ｓ、約７Ｐａ＊ｓ〜約７０Ｐａ＊ｓ、約８Ｐａ＊ｓ〜約８０Ｐａ＊ｓ、約９Ｐａ＊ｓ〜約９０Ｐａ＊ｓ、約１０Ｐａ＊ｓ〜約１００Ｐａ＊ｓ、約１００Ｐａ＊ｓ〜約１５０Ｐａ＊ｓ、約１５０Ｐａ＊ｓ〜約２００Ｐａ＊ｓ、約２００Ｐａ＊ｓ〜約２５０Ｐａ＊ｓ、約２５０Ｐａ＊ｓ〜約３００Ｐａ＊ｓ、約３００Ｐａ＊ｓ〜約３５０Ｐａ＊ｓ、約３５０Ｐａ＊ｓ〜約４００Ｐａ＊ｓ、約４００Ｐａ＊ｓ〜約４５０Ｐａ＊ｓ、約４５０Ｐａ＊ｓ〜約５００Ｐａ＊ｓ、約５００Ｐａ＊ｓ〜約６００Ｐａ＊ｓ、約５５０Ｐａ＊ｓ〜約７００Ｐａ＊ｓ、約６００Ｐａ＊ｓ〜約８００Ｐａ＊ｓ、約６５０Ｐａ＊ｓ〜約９００Ｐａ＊ｓ、約７００Ｐａ＊ｓ〜約１０００Ｐａ＊ｓ、または約１０Ｐａ＊ｓ〜約２５００Ｐａ＊ｓである。
【０１５６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、せん断減粘化を起こすものであってもよくまたはせん断減粘化特性を表し示してもよい。本明細書において使用される場合、「せん断減粘化」という用語は、増加性のせん断速度における粘度の減少を指す。本明細書において使用される場合、「せん断速度」という用語は、材料の高さに対するせん断力の適用時の材料の変位の比における変化の速度を指す。この速度は歪みとしても公知である。
【０１５７】
一部の実施形態では、ＳＢＰの貯蔵弾性率および／または損失弾性率（それぞれＧ’およびＧ’’）は０．０００１〜２００００パスカル（Ｐａ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、約０．０００１Ｐａ〜約０．００１Ｐａ、約０．００１Ｐａ〜約０．０１Ｐａ、約０．０１Ｐａ〜約０．１Ｐａ、約０．１Ｐａ〜約１Ｐａ、約１Ｐａ〜約１０Ｐａ、約２Ｐａ〜約２０Ｐａ、約３Ｐａ〜約３０Ｐａ、約４Ｐａ〜約４０Ｐａ、約５Ｐａ〜約５０Ｐａ、約６Ｐａ〜約６０Ｐａ、約７Ｐａ〜約７０Ｐａ、約８Ｐａ〜約８０Ｐａ、約９Ｐａ〜約９０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１００Ｐａ、約１００Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５０Ｐａ、約２５０Ｐａ〜約３００Ｐａ、約３００Ｐａ〜約３５０Ｐａ、約３５０Ｐａ〜約４００Ｐａ、約４００Ｐａ〜約４５０Ｐａ、約４５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約５００Ｐａ〜約６００Ｐａ、約５５０Ｐａ〜約７００Ｐａ、約６００Ｐａ〜約８００Ｐａ、約６５０Ｐａ〜約９００Ｐａ、約７００Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１０００Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５００Ｐａ〜約２０００Ｐａ、約２０００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２５００Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約３０００Ｐａ〜約３５００Ｐａ、約３５００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約４０００Ｐａ〜約４５００Ｐａ、約４５００Ｐａ〜約５０００Ｐａ、約５０００Ｐａ〜約５５００Ｐａ、約５５００Ｐａ〜約６０００Ｐａ、約６０００Ｐａ〜約６５００Ｐａ、約６５００Ｐａ〜約７０００Ｐａ、約７０００Ｐａ〜約７５００Ｐａ、約７５００Ｐａ〜約８０００Ｐａ、約８０００Ｐａ〜約８５００Ｐａ、約８５００Ｐａ〜約９０００Ｐａ、約９０００Ｐａ〜約９５００Ｐａ、約９５００Ｐａ〜約１００００Ｐａ、約１００００Ｐａ〜約１１０００Ｐａ、約１１０００Ｐａ〜約１２０００Ｐａ、約１２０００Ｐａ〜約１３０００Ｐａ、約１３０００Ｐａ〜約１４０００Ｐａ、約１４０００Ｐａ〜約１５０００Ｐａ、約１５０００Ｐａ〜約１６０００Ｐａ、約１６０００Ｐａ〜約１７０００Ｐａ、約１７０００Ｐａ〜約１８０００Ｐａ、約１８０００Ｐａ〜約１９０００Ｐａ、または約１９０００Ｐａ〜約２００００Ｐａである。
【０１５８】
一部の実施形態では、ＳＢＰの位相角は１°〜９０°）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの位相角は、約１°〜約２°、約２°〜約３°、約３°〜約４°、約４°〜約５°、約５°〜約６°、約６°〜約７°、約７°〜約８°、約８°〜約９°、約９°〜約１０°、約１０°〜約１５°、約１５°〜約２０°、約２０°〜約２５°、約２５°〜約３０°、約３０°〜約３５°、約３５°〜約４０°、約４０°〜約４５°、約４５°〜約５０°、約５０°〜約５５°、約５５°〜約６０°、約６０°〜約６５°、約６５°〜約７０°、約７０°〜約７５°、約７５°〜約８０°、約８０°〜約８５°、または約８５°〜約９０°である。
【０１５９】
応力抵抗性
一部の実施形態では、ＳＢＰは、応力に対するＳＢＰ抵抗性をモジュレートするために製剤化されてもよい。応力に対する抵抗性は、１つまたは複数のレオロジー測定を使用して測定されてもよい。そのような測定としては、引張弾性、せん断または剛性、体積弾性、および圧縮を挙げることができるがそれに限定されない。追加のレオロジー測定および特性は、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  １８（１０）：１８３１−１８４０；マクギルら（ＭｃＧｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ６３：７６−８４；およびチョイら（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１５）Ｉｎ−Ｓｉｔｕ  Ｇｅｌｌｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ＢｉｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｄｏｉ．１０．１００７／９７８−９８１−２８７−１５２−７＿２（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、応力抵抗性は、賦形剤（例えば、ＰＥＧまたはポロキサマー）の組込みを通じてモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの応力抵抗特性は、特定の応用（例えば、組織工学スキャフォールド、薬物送達システム、外科用インプラントなど）に適するようにモジュレートされてもよい。
【０１６０】
一部の実施形態では、応力抵抗性はせん断回復実験により測定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、せん断力の適用前から１００％の粘度を回復する。一部の実施形態では、ＳＢＰは、せん断力の適用前から０．１％〜５％、５％〜１０％、１０％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、または７５％〜１００％の粘度を回復する。せん断回復は、当業者に公知の任意の方法を介して測定されてもよい。一部の実施形態では、せん断回復は、１秒、１０秒、３０秒、または１分の過程にわたり起こる。
【０１６１】
容量オスモル濃度
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、他の成分（例えば、賦形剤およびカーゴ）を有するまたは有しない加工シルクを含んでもよい。ＳＢＰ製剤は、約１ｍＯｓｍ〜約１０ｍＯｓｍ、約２ｍＯｓｍ〜約２０ｍＯｓｍ、約３ｍＯｓｍ〜約３０ｍＯｓｍ、約４ｍＯｓｍ〜約４０ｍＯｓｍ、約５ｍＯｓｍ〜約５０ｍＯｓｍ、約６ｍＯｓｍ〜約６０ｍＯｓｍ、約７ｍＯｓｍ〜約７０ｍＯｓｍ、約８ｍＯｓｍ〜約８０ｍＯｓｍ、約９ｍＯｓｍ〜約９０ｍＯｓｍ、約１０ｍＯｓｍ〜約１００ｍＯｓｍ、約１５ｍＯｓｍ〜約１５０ｍＯｓｍ、約２５ｍＯｓｍ〜約２００ｍＯｓｍ、約３５ｍＯｓｍ〜約２５０ｍＯｓｍ、約４５ｍＯｓｍ〜約３００ｍＯｓｍ、約５５ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍ、約６５ｍＯｓｍ〜約４００ｍＯｓｍ、約７５ｍＯｓｍ〜約４５０ｍＯｓｍ、約８５ｍＯｓｍ〜約５００ｍＯｓｍ、約１２５ｍＯｓｍ〜約６００ｍＯｓｍ、約１７５ｍＯｓｍ〜約７００ｍＯｓｍ、約２２５ｍＯｓｍ〜約８００ｍＯｓｍ、約２７５ｍＯｓｍ〜約２８５ｍＯｓｍ、約２８０ｍＯｓｍ〜約９００ｍＯｓｍ、または約３２５ｍＯｓｍ〜約１０００ｍＯｓｍを含有してもよい。ＳＢＰは、約１ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３０ｍＯｓｍ／Ｌ、約４ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４０ｍＯｓｍ／Ｌ、約５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約６ｍＯｓｍ／Ｌ〜約６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約７ｍＯｓｍ／Ｌ〜約７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約８ｍＯｓｍ／Ｌ〜約８０ｍＯｓｍ／Ｌ、約９ｍＯｓｍ／Ｌ〜約９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約４５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約５５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約６５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約８５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約６００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約７００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２８５ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約９００ｍＯｓｍ／Ｌ、または約３２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有してもよい。
【０１６２】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は約２９０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は２８０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。
【０１６３】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は２９０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。
ＳＢＰ成分の濃度および比
ＳＢＰ製剤は、他の成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）を有する加工シルクの製剤を含んでもよく、各成分は、応用に依存して、特定の濃度、比、または濃度もしくは比の範囲において存在する。一部の実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０００１％〜約０．００１％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約４％〜約１６％、約５％〜約２０％、約８％〜約２４％、約１０％〜約３０％、約１２％〜約３２％、約１４％〜約３４％、約１６％〜約３６％、約１８％〜約３８％、約２０％〜約４０％、約２２％〜約４２％、約２４％〜約４４％、約２６％〜約４６％、約２８％〜約４８％、約３０％〜約５０％、約３５％〜約５５％、約４０％〜約６０％、約４５％〜約６５％、約５０％〜約７０％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約８０％、約６５％〜約８５％、約７０％〜約９０％、約７５％〜約９５％、約８０％〜約９６％、約８５％〜約９７％、約９０％〜約９８％、約９５％〜約９９％、約９６％〜約９９．２％、約９７％〜約９９．５％、約９８％〜約９９．８％、約９９％〜約９９．９％、または９９．９％より高い濃度（重量、体積、または濃度による）においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１６４】
一部の実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約３２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約３４％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約３６％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約３８％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約４２％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約４４％（ｗ／ｖ）、約２６％（ｗ／ｖ）〜約４６％（ｗ／ｖ）、約２８％（ｗ／ｖ）〜約４８％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約４５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約５５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約６５％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約７０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約８０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約８５％（ｗ／ｖ）〜約９７％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９６％（ｗ／ｖ）〜約９９．２％（ｗ／ｖ）、約９７％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．８％（ｗ／ｖ）、約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）、または９９．９％（ｗ／ｖ）より高い濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１６５】
一部の実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０００１％（ｖ／ｖ）〜約０．００１％（ｖ／ｖ）、約０．００１％（ｖ／ｖ）〜約０．０１％（ｖ／ｖ）、約０．０１％（ｖ／ｖ）〜約１％（ｖ／ｖ）、約０．０５％（ｖ／ｖ）〜約２％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜約５％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜約１６％（ｖ／ｖ）、約５％（ｖ／ｖ）〜約２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜約２４％（ｖ／ｖ）、約１０％（ｖ／ｖ）〜約３０％（ｖ／ｖ）、約１２％（ｖ／ｖ）〜約３２％（ｖ／ｖ）、約１４％（ｖ／ｖ）〜約３４％（ｖ／ｖ）、約１６％（ｖ／ｖ）〜約３６％（ｖ／ｖ）、約１８％（ｖ／ｖ）〜約３８％（ｖ／ｖ）、約２０％（ｖ／ｖ）〜約４０％（ｖ／ｖ）、約２２％（ｖ／ｖ）〜約４２％（ｖ／ｖ）、約２４％（ｖ／ｖ）〜約４４％（ｖ／ｖ）、約２６％（ｖ／ｖ）〜約４６％（ｖ／ｖ）、約２８％（ｖ／ｖ）〜約４８％（ｖ／ｖ）、約３０％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）〜約５５％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）〜約６５％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）〜約７０％（ｖ／ｖ）、約５５％（ｖ／ｖ）〜約７５％（ｖ／ｖ）、約６０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）、約６５％（ｖ／ｖ）〜約８５％（ｖ／ｖ）、約７０％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）、約７５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８５％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約９０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約９５％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約９６％（ｖ／ｖ）〜約９９．２％（ｖ／ｖ）、約９７％（ｖ／ｖ）〜約９９．５％（ｖ／ｖ）、約９８％（ｖ／ｖ）〜約９９．８％（ｖ／ｖ）、約９９％（ｖ／ｖ）〜約９９．９％（ｖ／ｖ）、または９９．９％（ｖ／ｖ）より高い濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１６６】
一部の実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）〜約１６％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）〜約３２％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）〜約３４％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）〜約３６％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）〜約３８％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）〜約４２％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）〜約４４％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）〜約４６％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）〜約４８％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）〜約５５％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約６５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９６％（ｗ／ｗ）、約８５％（ｗ／ｗ）〜約９７％（ｗ／ｗ）、約９０％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）、約９６％（ｗ／ｗ）〜約９９．２％（ｗ／ｗ）、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９９．５％（ｗ／ｗ）、約９８％（ｗ／ｗ）〜約９９．８％（ｗ／ｗ）、約９９％（ｗ／ｗ）〜約９９．９％（ｗ／ｗ）、または９９．９％（ｗ／ｗ）より高い濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１６７】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１６８】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は４％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１６９】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は５％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は６％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７０】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７１】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１６．７％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７２】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７３】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２５％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２７．３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７４】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２８．６％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３３．３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７５】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は４０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は５０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０１７６】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１ｐｇ／ｍＬ、約０．０５ｐｇ／ｍＬ〜約２ｐｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ〜約５ｐｇ／ｍＬ、約２ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｐｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ〜約１６ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ〜約２０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ〜約２４ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ〜約３２ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ〜約３４ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ〜約３６ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ〜約３８ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ〜約４２ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ〜約４４ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ〜約４６ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ〜約４８ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ〜約５５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ〜約６０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ〜約６５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ〜約２４０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ〜約３５０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約４００ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ〜約４５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬ、約２ｇ／ｍＬ〜約１０ｇ／ｍＬ、約４ｇ／ｍＬ〜約１６ｇ／ｍＬ、または約５ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１７７】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．０１ｐｇ／ｋｇ〜約１ｐｇ／ｋｇ、約０．０５ｐｇ／ｋｇ〜約２ｐｇ／ｋｇ、約１ｐｇ／ｋｇ〜約５ｐｇ／ｋｇ、約２ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｐｇ／ｋｇ、約４ｐｇ／ｋｇ〜約１６ｐｇ／ｋｇ、約５ｐｇ／ｋｇ〜約２０ｐｇ／ｋｇ、約８ｐｇ／ｋｇ〜約２４ｐｇ／ｋｇ、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約３０ｐｇ／ｋｇ、約１２ｐｇ／ｋｇ〜約３２ｐｇ／ｋｇ、約１４ｐｇ／ｋｇ〜約３４ｐｇ／ｋｇ、約１６ｐｇ／ｋｇ〜約３６ｐｇ／ｋｇ、約１８ｐｇ／ｋｇ〜約３８ｐｇ／ｋｇ、約２０ｐｇ／ｋｇ〜約４０ｐｇ／ｋｇ、約２２ｐｇ／ｋｇ〜約４２ｐｇ／ｋｇ、約２４ｐｇ／ｋｇ〜約４４ｐｇ／ｋｇ、約２６ｐｇ／ｋｇ〜約４６ｐｇ／ｋｇ、約２８ｐｇ／ｋｇ〜約４８ｐｇ／ｋｇ、約３０ｐｇ／ｋｇ〜約５０ｐｇ／ｋｇ、約３５ｐｇ／ｋｇ〜約５５ｐｇ／ｋｇ、約４０ｐｇ／ｋｇ〜約６０ｐｇ／ｋｇ、約４５ｐｇ／ｋｇ〜約６５ｐｇ／ｋｇ、約５０ｐｇ／ｋｇ〜約７５ｐｇ／ｋｇ、約６０ｐｇ／ｋｇ〜約２４０ｐｇ／ｋｇ、約７０ｐｇ／ｋｇ〜約３５０ｐｇ／ｋｇ、約８０ｐｇ／ｋｇ〜約４００ｐｇ／ｋｇ、約９０ｐｇ／ｋｇ〜約４５０ｐｇ／ｋｇ、約１００ｐｇ／ｋｇ〜約５００ｐｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約１ｎｇ／ｋｇ、約０．０５ｎｇ／ｋｇ〜約２ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇ、約２ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約４ｎｇ／ｋｇ〜約１６ｎｇ／ｋｇ、約５ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇ、約８ｎｇ／ｋｇ〜約２４ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約１２ｎｇ／ｋｇ〜約３２ｎｇ／ｋｇ、約１４ｎｇ／ｋｇ〜約３４ｎｇ／ｋｇ、約１６ｎｇ／ｋｇ〜約３６ｎｇ／ｋｇ、約１８ｎｇ／ｋｇ〜約３８ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約２２ｎｇ／ｋｇ〜約４２ｎｇ／ｋｇ、約２４ｎｇ／ｋｇ〜約４４ｎｇ／ｋｇ、約２６ｎｇ／ｋｇ〜約４６ｎｇ／ｋｇ、約２８ｎｇ／ｋｇ〜約４８ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約３５ｎｇ／ｋｇ〜約５５ｎｇ／ｋｇ、約４０ｎｇ／ｋｇ〜約６０ｎｇ／ｋｇ、約４５ｎｇ／ｋｇ〜約６５ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約７５ｎｇ／ｋｇ、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約２４０ｎｇ／ｋｇ、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約８０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜約１６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜約２４μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ〜約３２μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ〜約３４μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ〜約３６μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ〜約３８μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ〜約４２μｇ／ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ〜約４４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ〜約４６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ〜約４８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約５５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約６０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ〜約６５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜約２４０μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約２ｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、約４ｇ／ｋｇ〜約１６ｇ／ｋｇ、または約５ｇ／ｋｇ〜約２０ｇ／ｋｇ、約１０ｇ／ｋｇ〜約５０ｇ／ｋｇ、約１５ｇ／ｋｇ〜約１００ｇ／ｋｇ、約２０ｇ／ｋｇ〜約１５０ｇ／ｋｇ、約２５ｇ／ｋｇ〜約２００ｇ／ｋｇ、約３０ｇ／ｋｇ〜約２５０ｇ／ｋｇ、約３５ｇ／ｋｇ〜約３００ｇ／ｋｇ、約４０ｇ／ｋｇ〜約３５０ｇ／ｋｇ、約４５ｇ／ｋｇ〜約４００ｇ／ｋｇ、約５０ｇ／ｋｇ〜約４５０ｇ／ｋｇ、約５５ｇ／ｋｇ〜約５００ｇ／ｋｇ、約６０ｇ／ｋｇ〜約５５０ｇ／ｋｇ、約６５ｇ／ｋｇ〜約６００ｇ／ｋｇ、約７０ｇ／ｋｇ〜約６５０ｇ／ｋｇ、約７５ｇ／ｋｇ〜約７００ｇ／ｋｇ、約８０ｇ／ｋｇ〜約７５０ｇ／ｋｇ、約８５ｇ／ｋｇ〜約８００ｇ／ｋｇ、約９０ｇ／ｋｇ〜約８５０ｇ／ｋｇ、約９５ｇ／ｋｇ〜約９００ｇ／ｋｇ、約１００ｇ／ｋｇ〜約９５０ｇ／ｋｇ、または約２００ｇ／ｋｇ〜約１０００ｇ／ｋｇの濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１７８】
一部の実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤、治療剤、微小生物、カーゴ、および／または生物学的システム）の濃度は、約０．１ｐＭ〜約１ｐＭ、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約２ｐＭ〜約２０ｐＭ、約３ｐＭ〜約３０ｐＭ、約４ｐＭ〜約４０ｐＭ、約５ｐＭ〜約５０ｐＭ、約６ｐＭ〜約６０ｐＭ、約７ｐＭ〜約７０ｐＭ、約８ｐＭ〜約８０ｐＭ、約９ｐＭ〜約９０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１１ｐＭ〜約１１０ｐＭ、約１２ｐＭ〜約１２０ｐＭ、約１３ｐＭ〜約１３０ｐＭ、約１４ｐＭ〜約１４０ｐＭ、約１５ｐＭ〜約１５０ｐＭ、約１６ｐＭ〜約１６０ｐＭ、約１７ｐＭ〜約１７０ｐＭ、約１８ｐＭ〜約１８０ｐＭ、約１９ｐＭ〜約１９０ｐＭ、約２０ｐＭ〜約２００ｐＭ、約２１ｐＭ〜約２１０ｐＭ、約２２ｐＭ〜約２２０ｐＭ、約２３ｐＭ〜約２３０ｐＭ、約２４ｐＭ〜約２４０ｐＭ、約２５ｐＭ〜約２５０ｐＭ、約２６ｐＭ〜約２６０ｐＭ、約２７ｐＭ〜約２７０ｐＭ、約２８ｐＭ〜約２８０ｐＭ、約２９ｐＭ〜約２９０ｐＭ、約３０ｐＭ〜約３００ｐＭ、約３１ｐＭ〜約３１０ｐＭ、約３２ｐＭ〜約３２０ｐＭ、約３３ｐＭ〜約３３０ｐＭ、約３４ｐＭ〜約３４０ｐＭ、約３５ｐＭ〜約３５０ｐＭ、約３６ｐＭ〜約３６０ｐＭ、約３７ｐＭ〜約３７０ｐＭ、約３８ｐＭ〜約３８０ｐＭ、約３９ｐＭ〜約３９０ｐＭ、約４０ｐＭ〜約４００ｐＭ、約４１ｐＭ〜約４１０ｐＭ、約４２ｐＭ〜約４２０ｐＭ、約４３ｐＭ〜約４３０ｐＭ、約４４ｐＭ〜約４４０ｐＭ、約４５ｐＭ〜約４５０ｐＭ、約４６ｐＭ〜約４６０ｐＭ、約４７ｐＭ〜約４７０ｐＭ、約４８ｐＭ〜約４８０ｐＭ、約４９ｐＭ〜約４９０ｐＭ、約５０ｐＭ〜約５００ｐＭ、約５１ｐＭ〜約５１０ｐＭ、約５２ｐＭ〜約５２０ｐＭ、約５３ｐＭ〜約５３０ｐＭ、約５４ｐＭ〜約５４０ｐＭ、約５５ｐＭ〜約５５０ｐＭ、約５６ｐＭ〜約５６０ｐＭ、約５７ｐＭ〜約５７０ｐＭ、約５８ｐＭ〜約５８０ｐＭ、約５９ｐＭ〜約５９０ｐＭ、約６０ｐＭ〜約６００ｐＭ、約６１ｐＭ〜約６１０ｐＭ、約６２ｐＭ〜約６２０ｐＭ、約６３ｐＭ〜約６３０ｐＭ、約６４ｐＭ〜約６４０ｐＭ、約６５ｐＭ〜約６５０ｐＭ、約６６ｐＭ〜約６６０ｐＭ、約６７ｐＭ〜約６７０ｐＭ、約６８ｐＭ〜約６８０ｐＭ、約６９ｐＭ〜約６９０ｐＭ、約７０ｐＭ〜約７００ｐＭ、約７１ｐＭ〜約７１０ｐＭ、約７２ｐＭ〜約７２０ｐＭ、約７３ｐＭ〜約７３０ｐＭ、約７４ｐＭ〜約７４０ｐＭ、約７５ｐＭ〜約７５０ｐＭ、約７６ｐＭ〜約７６０ｐＭ、約７７ｐＭ〜約７７０ｐＭ、約７８ｐＭ〜約７８０ｐＭ、約７９ｐＭ〜約７９０ｐＭ、約８０ｐＭ〜約８００ｐＭ、約８１ｐＭ〜約８１０ｐＭ、約８２ｐＭ〜約８２０ｐＭ、約８３ｐＭ〜約８３０ｐＭ、約８４ｐＭ〜約８４０ｐＭ、約８５ｐＭ〜約８５０ｐＭ、約８６ｐＭ〜約８６０ｐＭ、約８７ｐＭ〜約８７０ｐＭ、約８８ｐＭ〜約８８０ｐＭ、約８９ｐＭ〜約８９０ｐＭ、約９０ｐＭ〜約９００ｐＭ、約９１ｐＭ〜約９１０ｐＭ、約９２ｐＭ〜約９２０ｐＭ、約９３ｐＭ〜約９３０ｐＭ、約９４ｐＭ〜約９４０ｐＭ、約９５ｐＭ〜約９５０ｐＭ、約９６ｐＭ〜約９６０ｐＭ、約９７ｐＭ〜約９７０ｐＭ、約９８ｐＭ〜約９８０ｐＭ、約９９ｐＭ〜約９９０ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約０．１ｎＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約２ｎＭ〜約２０ｎＭ、約３ｎＭ〜約３０ｎＭ、約４ｎＭ〜約４０ｎＭ、約５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約６ｎＭ〜約６０ｎＭ、約７ｎＭ〜約７０ｎＭ、約８ｎＭ〜約８０ｎＭ、約９ｎＭ〜約９０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１１ｎＭ〜約１１０ｎＭ、約１２ｎＭ〜約１２０ｎＭ、約１３ｎＭ〜約１３０ｎＭ、約１４ｎＭ〜約１４０ｎＭ、約１５ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１６ｎＭ〜約１６０ｎＭ、約１７ｎＭ〜約１７０ｎＭ、約１８ｎＭ〜約１８０ｎＭ、約１９ｎＭ〜約１９０ｎＭ、約２０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２１ｎＭ〜約２１０ｎＭ、約２２ｎＭ〜約２２０ｎＭ、約２３ｎＭ〜約２３０ｎＭ、約２４ｎＭ〜約２４０ｎＭ、約２５ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２６ｎＭ〜約２６０ｎＭ、約２７ｎＭ〜約２７０ｎＭ、約２８ｎＭ〜約２８０ｎＭ、約２９ｎＭ〜約２９０ｎＭ、約３０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３１ｎＭ〜約３１０ｎＭ、約３２ｎＭ〜約３２０ｎＭ、約３３ｎＭ〜約３３０ｎＭ、約３４ｎＭ〜約３４０ｎＭ、約３５ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３６ｎＭ〜約３６０ｎＭ、約３７ｎＭ〜約３７０ｎＭ、約３８ｎＭ〜約３８０ｎＭ、約３９ｎＭ〜約３９０ｎＭ、約４０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４１ｎＭ〜約４１０ｎＭ、約４２ｎＭ〜約４２０ｎＭ、約４３ｎＭ〜約４３０ｎＭ、約４４ｎＭ〜約４４０ｎＭ、約４５ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４６ｎＭ〜約４６０ｎＭ、約４７ｎＭ〜約４７０ｎＭ、約４８ｎＭ〜約４８０ｎＭ、約４９ｎＭ〜約４９０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５１ｎＭ〜約５１０ｎＭ、約５２ｎＭ〜約５２０ｎＭ、約５３ｎＭ〜約５３０ｎＭ、約５４ｎＭ〜約５４０ｎＭ、約５５ｎＭ〜約５５０ｎＭ、約５６ｎＭ〜約５６０ｎＭ、約５７ｎＭ〜約５７０ｎＭ、約５８ｎＭ〜約５８０ｎＭ、約５９ｎＭ〜約５９０ｎＭ、約６０ｎＭ〜約６００ｎＭ、約６１ｎＭ〜約６１０ｎＭ、約６２ｎＭ〜約６２０ｎＭ、約６３ｎＭ〜約６３０ｎＭ、約６４ｎＭ〜約６４０ｎＭ、約６５ｎＭ〜約６５０ｎＭ、約６６ｎＭ〜約６６０ｎＭ、約６７ｎＭ〜約６７０ｎＭ、約６８ｎＭ〜約６８０ｎＭ、約６９ｎＭ〜約６９０ｎＭ、約７０ｎＭ〜約７００ｎＭ、約７１ｎＭ〜約７１０ｎＭ、約７２ｎＭ〜約７２０ｎＭ、約７３ｎＭ〜約７３０ｎＭ、約７４ｎＭ〜約７４０ｎＭ、約７５ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７６ｎＭ〜約７６０ｎＭ、約７７ｎＭ〜約７７０ｎＭ、約７８ｎＭ〜約７８０ｎＭ、約７９ｎＭ〜約７９０ｎＭ、約８０ｎＭ〜約８００ｎＭ、約８１ｎＭ〜約８１０ｎＭ、約８２ｎＭ〜約８２０ｎＭ、約８３ｎＭ〜約８３０ｎＭ、約８４ｎＭ〜約８４０ｎＭ、約８５ｎＭ〜約８５０ｎＭ、約８６ｎＭ〜約８６０ｎＭ、約８７ｎＭ〜約８７０ｎＭ、約８８ｎＭ〜約８８０ｎＭ、約８９ｎＭ〜約８９０ｎＭ、約９０ｎＭ〜約９００ｎＭ、約９１ｎＭ〜約９１０ｎＭ、約９２ｎＭ〜約９２０ｎＭ、約９３ｎＭ〜約９３０ｎＭ、約９４ｎＭ〜約９４０ｎＭ、約９５ｎＭ〜約９５０ｎＭ、約９６ｎＭ〜約９６０ｎＭ、約９７ｎＭ〜約９７０ｎＭ、約９８ｎＭ〜約９８０ｎＭ、約９９ｎＭ〜約９９０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１μＭ、約０．１μＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約２μＭ〜約２０μＭ、約３μＭ〜約３０μＭ、約４μＭ〜約４０μＭ、約５μＭ〜約５０μＭ、約６μＭ〜約６０μＭ、約７μ���〜約７０μＭ、約８μＭ〜約８０μＭ、約９μＭ〜約９０μＭ、約１０μＭ〜約１００μＭ、約１１μＭ〜約１１０μＭ、約１２μＭ〜約１２０μＭ、約１３μＭ〜約１３０μＭ、約１４μＭ〜約１４０μＭ、約１５μＭ〜約１５０μＭ、約１６μＭ〜約１６０μＭ、約１７μＭ〜約１７０μＭ、約１８μＭ〜約１８０μＭ、約１９μＭ〜約１９０μＭ、約２０μＭ〜約２００μＭ、約２１μＭ〜約２１０μＭ、約２２μＭ〜約２２０μＭ、約２３μＭ〜約２３０μＭ、約２４μＭ〜約２４０μＭ、約２５μＭ〜約２５０μＭ、約２６μＭ〜約２６０μＭ、約２７μＭ〜約２７０μＭ、約２８μＭ〜約２８０μＭ、約２９μＭ〜約２９０μＭ、約３０μＭ〜約３００μＭ、約３１μＭ〜約３１０μＭ、約３２μＭ〜約３２０μＭ、約３３μＭ〜約３３０μＭ、約３４μＭ〜約３４０μＭ、約３５μＭ〜約３５０μＭ、約３６μＭ〜約３６０μＭ、約３７μＭ〜約３７０μＭ、約３８μＭ〜約３８０μＭ、約３９μＭ〜約３９０μＭ、約４０μＭ〜約４００μＭ、約４１μＭ〜約４１０μＭ、約４２μＭ〜約４２０μＭ、約４３μＭ〜約４３０μＭ、約４４μＭ〜約４４０μＭ、約４５μＭ〜約４５０μＭ、約４６μＭ〜約４６０μＭ、約４７μＭ〜約４７０μＭ、約４８μＭ〜約４８０μＭ、約４９μＭ〜約４９０μＭ、約５０μＭ〜約５００μＭ、約５１μＭ〜約５１０μＭ、約５２μＭ〜約５２０μＭ、約５３μＭ〜約５３０μＭ、約５４μＭ〜約５４０μＭ、約５５μＭ〜約５５０μＭ、約５６μＭ〜約５６０μＭ、約５７μＭ〜約５７０μＭ、約５８μＭ〜約５８０μＭ、約５９μＭ〜約５９０μＭ、約６０μＭ〜約６００μＭ、約６１μＭ〜約６１０μＭ、約６２μＭ〜約６２０μＭ、約６３μＭ〜約６３０μＭ、約６４μＭ〜約６４０μＭ、約６５μＭ〜約６５０μＭ、約６６μＭ〜約６６０μＭ、約６７μＭ〜約６７０μＭ、約６８μＭ〜約６８０μＭ、約６９μＭ〜約６９０μＭ、約７０μＭ〜約７００μＭ、約７１μＭ〜約７１０μＭ、約７２μＭ〜約７２０μＭ、約７３μＭ〜約７３０μＭ、約７４μＭ〜約７４０μＭ、約７５μＭ〜約７５０μＭ、約７６μＭ〜約７６０μＭ、約７７μＭ〜約７７０μＭ、約７８μＭ〜約７８０μＭ、約７９μＭ〜約７９０μＭ、約８０μＭ〜約８００μＭ、約８１μＭ〜約８１０μＭ、約８２μＭ〜約８２０μＭ、約８３μＭ〜約８３０μＭ、約８４μＭ〜約８４０μＭ、約８５μＭ〜約８５０μＭ、約８６μＭ〜約８６０μＭ、約８７μＭ〜約８７０μＭ、約８８μＭ〜約８８０μＭ、約８９μＭ〜約８９０μＭ、約９０μＭ〜約９００μＭ、約９１μＭ〜約９１０μＭ、約９２μＭ〜約９２０μＭ、約９３μＭ〜約９３０μＭ、約９４μＭ〜約９４０μＭ、約９５μＭ〜約９５０μＭ、約９６μＭ〜約９６０μＭ、約９７μＭ〜約９７０μＭ、約９８μＭ〜約９８０μＭ、約９９μＭ〜約９９０μＭ、約１００μＭ〜約１ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約１ｍＭ、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約２ｍＭ〜約２０ｍＭ、約３ｍＭ〜約３０ｍＭ、約４ｍＭ〜約４０ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、約６ｍＭ〜約６０ｍＭ、約７ｍＭ〜約７０ｍＭ、約８ｍＭ〜約８０ｍＭ、約９ｍＭ〜約９０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭ、約１１ｍＭ〜約１１０ｍＭ、約１２ｍＭ〜約１２０ｍＭ、約１３ｍＭ〜約１３０ｍＭ、約１４ｍＭ〜約１４０ｍＭ、約１５ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約１６ｍＭ〜約１６０ｍＭ、約１７ｍＭ〜約１７０ｍＭ、���１８ｍＭ〜約１８０ｍＭ、約１９ｍＭ〜約１９０ｍＭ、約２０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約２１ｍＭ〜約２１０ｍＭ、約２２ｍＭ〜約２２０ｍＭ、約２３ｍＭ〜約２３０ｍＭ、約２４ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約２６ｍＭ〜約２６０ｍＭ、約２７ｍＭ〜約２７０ｍＭ、約２８ｍＭ〜約２８０ｍＭ、約２９ｍＭ〜約２９０ｍＭ、約３０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約３１ｍＭ〜約３１０ｍＭ、約３２ｍＭ〜約３２０ｍＭ、約３３ｍＭ〜約３３０ｍＭ、約３４ｍＭ〜約３４０ｍＭ、約３５ｍＭ〜約３５０ｍＭ、約３６ｍＭ〜約３６０ｍＭ、約３７ｍＭ〜約３７０ｍＭ、約３８ｍＭ〜約３８０ｍＭ、約３９ｍＭ〜約３９０ｍＭ、約４０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約４１ｍＭ〜約４１０ｍＭ、約４２ｍＭ〜約４２０ｍＭ、約４３ｍＭ〜約４３０ｍＭ、約４４ｍＭ〜約４４０ｍＭ、約４５ｍＭ〜約４５０ｍＭ、約４６ｍＭ〜約４６０ｍＭ、約４７ｍＭ〜約４７０ｍＭ、約４８ｍＭ〜約４８０ｍＭ、約４９ｍＭ〜約４９０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約５００ｍＭ、約５１ｍＭ〜約５１０ｍＭ、約５２ｍＭ〜約５２０ｍＭ、約５３ｍＭ〜約５３０ｍＭ、約５４ｍＭ〜約５４０ｍＭ、約５５ｍＭ〜約５５０ｍＭ、約５６ｍＭ〜約５６０ｍＭ、約５７ｍＭ〜約５７０ｍＭ、約５８ｍＭ〜約５８０ｍＭ、約５９ｍＭ〜約５９０ｍＭ、約６０ｍＭ〜約６００ｍＭ、約６１ｍＭ〜約６１０ｍＭ、約６２ｍＭ〜約６２０ｍＭ、約６３ｍＭ〜約６３０ｍＭ、約６４ｍＭ〜約６４０ｍＭ、約６５ｍＭ〜約６５０ｍＭ、約６６ｍＭ〜約６６０ｍＭ、約６７ｍＭ〜約６７０ｍＭ、約６８ｍＭ〜約６８０ｍＭ、約６９ｍＭ〜約６９０ｍＭ、約７０ｍＭ〜約７００ｍＭ、約７１ｍＭ〜約７１０ｍＭ、約７２ｍＭ〜約７２０ｍＭ、約７３ｍＭ〜約７３０ｍＭ、約７４ｍＭ〜約７４０ｍＭ、約７５ｍＭ〜約７５０ｍＭ、約７６ｍＭ〜約７６０ｍＭ、約７７ｍＭ〜約７７０ｍＭ、約７８ｍＭ〜約７８０ｍＭ、約７９ｍＭ〜約７９０ｍＭ、約８０ｍＭ〜約８００ｍＭ、約８１ｍＭ〜約８１０ｍＭ、約８２ｍＭ〜約８２０ｍＭ、約８３ｍＭ〜約８３０ｍＭ、約８４ｍＭ〜約８４０ｍＭ、約８５ｍＭ〜約８５０ｍＭ、約８６ｍＭ〜約８６０ｍＭ、約８７ｍＭ〜約８７０ｍＭ、約８８ｍＭ〜約８８０ｍＭ、約８９ｍＭ〜約８９０ｍＭ、約９０ｍＭ〜約９００ｍＭ、約９１ｍＭ〜約９１
０ｍＭ、約９２ｍＭ〜約９２０ｍＭ、約９３ｍＭ〜約９３０ｍＭ、約９４ｍＭ〜約９４０ｍＭ、約９５ｍＭ〜約９５０ｍＭ、約９６ｍＭ〜約９６０ｍＭ、約９７ｍＭ〜約９７０ｍＭ、約９８ｍＭ〜約９８０ｍＭ、約９９ｍＭ〜約９９０ｍＭ、約１００ｍＭ〜約１Ｍ、約１Ｍ〜約１０Ｍ、約２Ｍ〜約２０Ｍ、約３Ｍ〜約３０Ｍ、約４Ｍ〜約４０Ｍ、約５Ｍ〜約５０Ｍ、約６Ｍ〜約６０Ｍ、約７Ｍ〜約７０Ｍ、約８Ｍ〜約８０Ｍ、約９Ｍ〜約９０Ｍ、約１０Ｍ〜約１００Ｍ、約１１Ｍ〜約１１０Ｍ、約１２Ｍ〜約１２０Ｍ、約１３Ｍ〜約１３０Ｍ、約１４Ｍ〜約１４０Ｍ、約１５Ｍ〜約１５０Ｍ、約１６Ｍ〜約１６０Ｍ、約１７Ｍ〜約１７０Ｍ、約１８Ｍ〜約１８０Ｍ、約１９Ｍ〜約１９０Ｍ、約２０Ｍ〜約２００Ｍ、約２１Ｍ〜約２１０Ｍ、約２２Ｍ〜約２２０Ｍ、約２３Ｍ〜約２３０Ｍ、約２４Ｍ〜約２４０Ｍ、約２５Ｍ〜約２５０Ｍ、約２６Ｍ〜約２６０Ｍ、約２７Ｍ〜約２７０Ｍ、約２８Ｍ〜約２８０Ｍ、約２９Ｍ〜約２９０Ｍ、約３０Ｍ〜約３００Ｍ、約３１Ｍ〜約３１０Ｍ、約３２Ｍ〜約３２０Ｍ、約３３Ｍ〜約３３０Ｍ、約３４Ｍ〜約３４０Ｍ、約３５Ｍ〜約３５０Ｍ、約３６Ｍ〜約３６０Ｍ、約３７Ｍ〜約３７０Ｍ、約３８Ｍ〜約３８０Ｍ、約３９Ｍ〜約３９０Ｍ、約４０Ｍ〜約４００Ｍ、約４１Ｍ〜約４１０Ｍ、約４２Ｍ〜約４２０Ｍ、約４３Ｍ〜約４３０Ｍ、約４４Ｍ〜約４４０Ｍ、約４５Ｍ〜約４５０Ｍ、約４６Ｍ〜約４６０Ｍ、約４７Ｍ〜約４７０Ｍ、約４８Ｍ〜約４８０Ｍ、約４９Ｍ〜約４９０Ｍ、または約５０Ｍ〜約５００Ｍの濃度においてＳＢＰ製剤中に存在する。
【０１７９】
ＳＢＰは、約０．００１：１〜約１：１、約０．００５：１〜約５：１、約０．０１：１〜約０．５：１、約０．０１：１〜約１０：１、約０．０２：１〜約２０：１、約０．０３：１〜約３０：１、約０．０４：１〜約４０：１、約０．０５：１〜約５０：１、約０．０６：１〜約６０：１、約０．０７：１〜約７０：１、約０．０８：１〜約８０：１、約０．０９：１〜約９０：１、約０．１：１〜約１００：１、約０．２：１〜約１５０：１、約０．３：１〜約２００：１、約０．４：１〜約２５０：１、約０．５：１〜約３００：１、約０．６：１〜約３５０：１、約０．７：１〜約４００：１、約０．８：１〜約４５０：１、約０．９：１〜約５００：１、約１：１〜約５５０：１、約２：１〜約６００：１、約３：１〜約６５０：１、約４：１〜約７００：１、約５：１〜約７５０：１、約６：１〜約８００：１、約７：１〜約８５０：１、約８：１〜約９００：１、約９：１〜約９５０：１、約１０：１〜約９６０：１、約５０：１〜約９７０：１、約１００：１〜約９８０：１、約２００：１〜約９９０：１、または約５００：１〜約１０００：１の少なくとも１つの賦形剤および／または治療剤（重量、体積、または濃度による）に対するシルクフィブロイン（重量、体積、または濃度による）の比を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は微量の賦形剤を含有する。
【０１８０】
一部の実施形態では、加工シルクおよび／または他の成分の濃度は吸光度により決定されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクおよび／または他の成分の濃度は２８０ｎｍにおける吸光度により決定されてもよい。
【０１８１】
外見：透明、不透明、半透明
一部の実施形態では、本開示に記載のＳＢＰ製剤の外見は、それらが設計された応用のためにチューニングされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は半透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は不透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ調製方法は、国際公開第２０１２１７０６５５号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、透明度をモジュレートするために使用されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤の組込みは、加工シルク調製物の透明度をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤はスクロースである。一部の実施形態では、スクロースはまた、凍結乾燥の間のタンパク質再構成を増加させてもよい。一部の実施形態では、スクロースは加工シルクハイドロゲルの透明度（光学的に透明）を向上させてもよい。ＳＢＰ製剤の透明度の他に、他の特性は、結果として得られる標識を可食性、生分解性、および／またはホログラフィックとしてもよい。
【０１８２】
溶解性
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤またはその成分は水溶性である。ＳＢＰの分解速度と共に水溶性はペイロード（例えば、治療剤）の放出速度および／または放出期間をモジュレートしてもよい。増加性の量のペイロードが、周囲マトリックスが溶解する際に周囲媒体中に放出されてもよい（例えば、国際公開第２０１３１２６７９９号および第２０１７１６５９２２号、ならびに米国特許第８，５３０，６２５号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。ＳＢＰまたはその成分を溶解させるために必要とされるより長い時間的期間はより長い放出期間を結果としてもたらすことがある。一部の実施形態では、ＳＢＰ溶解性は、周囲媒体中でのペイロード放出の速度を制御するためにモジュレートされてもよい。ＳＢＰの溶解性は、当業者に公知の任意の方法を介してモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ溶解性は、含まれるシルクフィブロイン二次構造を変更する（例えば、ベータシート含有量および／または結晶化度を増加させる）ことによりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ溶解性は、ＳＢＰフォーマットを変更することによりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの溶解性および／または分解速度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでの治療剤ペイロードの持続放出を促すためにモジュレートされてもよい。
【０１８３】
滞留時間
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、それらが設計される応用に従って所望の滞留時間を有するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「滞留時間」という用語は、物質（例えば、ＳＢＰ製剤）が所与の位置または状態にある時間の平均長さを指す。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤の滞留時間は数時間から数か月まで変動してもよい。例えば、ＳＢＰ製剤の滞留時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約２週、約３週、約４週、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または１年より長くであってもよい。
【０１８４】
賦形剤
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は１つまたは複数の賦形剤を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は賦形剤を含まなくてもよい。本明細書において使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性剤または主成分のための担体、希釈剤、またはビヒクルとして多くの場合に働く、活性剤または主成分を含む組成物中に含まれる任意の物質を指す。一部の実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）により使用のために承認された化合物または組成物であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ＳＢＰの安定性または１つもしくは複数の他のＳＢＰ成分の安定性を増加させる賦形剤を含んでもよい。一部のＳＢＰは、ペイロード放出をモジュレートする賦形剤を含んでもよい。賦形剤としては、溶剤、希釈剤、液体ビヒクル、分散または懸濁媒体または助剤、界面活性剤、増粘剤、乳化剤、脂質、リポソーム、等張剤、緩衝剤、および防腐剤を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、賦形剤は、リピドイド、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、粒子、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、および／またはナノ粒子模倣体を含む。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは賦形剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰに含まれる賦形剤は、スクロース、ラクトース、リン酸塩、塩化ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、リン酸緩衝生理食塩水、水酸化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、ラクトースＵＳＰ、スターチ１５００、微結晶セルロース、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、塩酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アカシア、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムの１つまたは複数から選択される。賦形剤はリン酸緩衝生理食塩水を含んでもよい。賦形剤は任意の濃度でＳＢＰ中に存在してもよい。一部の実施形態では、賦形剤は約０．０００１％重量／重量（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の総ＳＢＰ重量に対する賦形剤の濃度において存在する。一部の実施形態では、賦形剤は、約０．０００１％重量／重量（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の総ＳＢＰ重量に対する賦形剤の濃度において存在する。
【０１８５】
一部の実施形態では、ＳＢＰに含まれる賦形剤は、ソルビトール、トリエチルアミン、２−ピロリドン、アルファ−シクロデキストリン、ベンジルアルコール、ベータ−シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、ガンマ−シクロデキストリン、グリセロール、グリセロールホルマール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１２４、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１８１、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ１８８、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ４０７、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ  ４０、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ  ６０、ｄアルファ−トコフェロール、コハク酸ＰＥＧ  １０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー−４０７、ポロキサマー−１８８、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、またはＰＥＧ  １７５０のモノおよびジ脂肪酸エステル、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒＲＨ６０、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、パーム種子油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、ｄ−アルファ−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、アルファ−シクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ソルトールＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、トランスクトール、トリアセチン、ｌ−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、カプロラクタム、ヒマシ油、綿実油、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、酢酸メチル、オレイン酸、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、テトラヒドロフラン、グリセリン、ならびにＰＥＧ  ４ｋＤａの１つまたは複数から選択されてもよい。そのようなＳＢＰはハイドロゲルを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰのハイドロゲルは、ポリソルベート８０、ポロキサマー−１８８、ＰＥＧ  ４ｋＤａ、およびグリセロールの１つまたは複数を含む。
【０１８６】
一部の実施形態では、ＳＢＰに含まれる賦形剤は、表１に列記されるものの１つまたは複数から選択される。表中、例示的カテゴリーが各賦形剤について指し示される。これらのカテゴリーは限定的なものではなく、各賦形剤は複数のカテゴリー（例えば、本明細書に記載の賦形剤の任意のカテゴリー）に入ってもよい。
【０１８７】
【表１−１】
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【０１８８】
【表１−２】
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【０１８９】
【表１−３】
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【０１９０】
【表１−４】
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【０１９１】
【表１−５】
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【０１９２】
【表１−６】
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【０１９３】
【表１−７】
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【０１９４】
【表１−８】
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【０１９５】
【表１−９】
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【０１９６】
【表１−１０】
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【０１９７】
【表１−１１】
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【０１９８】
【表１−１２】
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【０１９９】
【表１−１３】
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【０２００】
【表１−１４】
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【０２０１】
【表１−１５】
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【０２０２】
【表１−１６】
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【０２０３】
【表１−１７】
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【０２０４】
【表１−１８】
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【０２０５】
【表１−１９】
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【０２０６】
【表１−２０】
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【０２０７】
【表１−２１】
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【０２０８】
【表１−２２】
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【０２０９】
【表１−２３】
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【０２１０】
【表１−２４】
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【０２１１】
【表１−２５】
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【０２１２】
【表１−２６】
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【０２１３】
【表１−２７】
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【０２１４】
【表１−２８】
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【０２１５】
【表１−２９】
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【０２１６】
一部の賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において使用される場合、合理的なベネフィット／リスク比をもたらす毒性、刺激、アレルギー応答、または他の合併症レベルと共に対象（例えば、ヒトまたは動物）組織および／または体液を接触させるための妥当な医学的判断の範囲内にある好適性を指す。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象において実質的に非毒性かつ非炎症性の、活性剤以外の任意の原料成分を指す。薬学的に許容される賦形剤としては、所望の具体的な投与形態に適するような、溶剤、分散媒体、希釈剤、不活性希釈剤、緩衝化剤、潤滑剤、油、液体ビヒクル、分散体または懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤または乳化剤、および防腐剤などを挙げることができるがそれに限定されない。医薬組成物を製剤化するための様々な賦形剤および組成物を調製する技術は当該技術分野において公知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，エー、アール、ゲナロ（Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ），リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）［米国メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在］，２００６（全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。任意の望ましくない生物学的効果を生じさせまたは医薬組成物の任意の他の成分と有害な方式で他に相互作用するなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合性であり得る場合を除いて、従来の賦形剤媒体の使用が本開示の範囲内で想定され得る。
【０２１７】
一実施形態では、賦形剤はソルビトールである。
一実施形態では、賦形剤はマンニトールである。
ポリマー
一部の実施形態では、賦形剤はポリマーを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「ポリマー」という用語は、類似したモジュールまたは単位の間の連結を通じて形成される任意の物質を指す。個々の単位は本明細書において「モノマー」と称される。天然において見出される一般的なポリマーとしては、炭素鎖（例えば、脂質）、多糖、核酸、およびタンパク質が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ポリマーは、合成（例えば、熱可塑性物質、熱硬化性物質、エラストマー、および合成繊維）、天然（例えば、キトサン、セルロース、多糖、グリコーゲン、キチン、ポリペプチド、β−ケラチン、核酸、天然ゴムなど）、またはその組合せであってもよい。一部の実施形態では、ポリマーは照射されてもよい。ポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロースならびにアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳまたはＲＬ）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシポリメチレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、コラーゲン、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンガム（ｘａｎｔｈｕｍ  ｇｕｍ）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリシロキサン、ポリホスファゼン（ｐｏｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ナイロン、ナイロン６、ナイロン６．６、ポリテトラフルオルエチレン、熱可塑性ポリウレタン、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリ炭酸塩、キトサン、セルロース、多糖、グリコーゲン、デンプン、キチン、ポリペプチド、ケラチン、β−ケラチン、核酸、天然ゴム、ヒアルロナン、ポリ乳酸、メタクリレート、ポリイソプレン、シェラック、琥珀、羊毛、合成ゴム、シルク、フェノールホルムアルデヒド樹脂、ネオプレン、ナイロン、ポリアクリロニトリル、シリコーン、ポリビニルブチラール、ポリヒドロキシブチレート（ポリヒドロキシアルカノエートとしても公知）、ポリヒドロキシウレタン、バイオプラスチック、遺伝子改変バイオプラスチック、脂質由来ポリマー、リグニン、炭水化物ポリマー、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ゼラチン、デキストラン、ならびにポリアミノ酸が挙げられる。
【０２１８】
特定のポリマーの特定の非限定的な例としては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌ  ｃｙａｎｏａｃｒａｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリ炭酸塩、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレン酸化物（ＰＥＯ）、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ（ビニルアセテート）、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）およびそのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ならびに炭酸トリメチレン、ポリビニルピロリドンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ポリマー賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２１９】
粒子
一部の実施形態では、賦形剤は粒子を含んでもよい。そのような粒子は、関連付けられるＳＢＰの性質に依存して、任意のサイズおよび形状であってもよい。一部の実施形態では、賦形剤粒子はナノ粒子である。ナノ粒子の非限定的な例としては、金ナノ粒子、銀ナノ粒子、酸化銀ナノ粒子、鉄ナノ粒子、酸化鉄ナノ粒子、白金ナノ粒子、シリカナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、磁性ナノ粒子、酸化セリウムナノ粒子、タンパク質充填ナノ粒子、炭素ナノ粒子、ナノダイヤモンド、クルクミンナノ粒子、ポリマーミセル、ポリマーコーディング酸化鉄ナノ粒子、セラミック炭化ケイ素ナノ粒子、ニッケルナノ粒子、および二酸化ケイ素結晶ナノ粒子が挙げられる。
【０２２０】
一部の実施形態では、ナノ粒子は炭水化物ナノ粒子を含んでもよい。炭水化物ナノ粒子は炭水化物担体を含んでもよい。非限定的な例として、炭水化物担体としては、無水物修飾もしくはグリコーゲン型材料、フィトグリコーゲンコハク酸オクテニル、フィトグリコーゲンベータ−デキストリン、または無水物修飾フィトグリコーゲンベータ−デキストリンを挙げることができるがそれに限定されない。（例えば、国際公開第２０１２１０９１２１号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０２２１】
一部の実施形態では、賦形剤ナノ粒子は脂質ナノ粒子を含んでもよい。脂質ナノ粒子賦形剤は、一部の実施形態では、担体であってもよい。一部の実施形態では、脂質ナノ粒子は、陽イオン性脂質を用いて製剤化されてもよい。一部の実施形態では、陽イオン性脂質は生分解性陽イオン性脂質であってもよい。そのような陽イオン性脂質は、急速に排除される脂質ナノ粒子を形成するために使用されてもよい。陽イオン性脂質としては、ＤＬｉｎＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、およびＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡを挙げることができるがそれに限定されない。生分解性脂質ナノ粒子は、経時的な血漿および組織中のより安定な脂質ナノ粒子の蓄積と関連付けられる毒性を回避するために使用されてもよい。
【０２２２】
一部の実施形態では、ナノ粒子はポリマーマトリックスを含む。本明細書において使用される場合、「ポリマーマトリックス」という用語は、一緒になるように結合して材料を形成するポリマー繊維のネットワークを指す。ポリマー繊維は、均一であってもよく、または異なる長さもしくはモノマーサブユニットを含んでもよい。一部の実施形態では、ポリマーマトリックスは、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｆｕｍｅｒａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、ポリアミン、ポリリシン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、またはその組合せのうちの１つもしくは複数を含んでもよい。
【０２２３】
一部の実施形態では、ポリマーはジブロックコポリマーを含む。本明細書において使用される場合、「ジブロックコポリマー」という用語は、単鎖を形成するためにグラフトした２つの異なるモノマー鎖を有するポリマーを指す。ジブロックポリマーは、粒子としての凝集を含む、異なるやり方で凝集するように設計されてもよい。一部の実施形態では、ジブロックコポリマーは、ポリエチレンと組み合わせたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｆｕｍｅｒａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアククリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、ポリアミン、ポリリシン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リシン）、またはポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）が挙げられる。
【０２２４】
一部の実施形態では、ナノ粒子はアクリルポリマーを含む。本明細書において使用される場合、「アクリルポリマー」という用語は、アクリル酸モノマーまたはアクリル酸の誘導体もしくは変種から作られたポリマーを指す。アクリルポリマー中に含まれるモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、およびポリシアノアクリレートを挙げることができるがそれに限定されない。
【０２２５】
一部の実施形態では、粒子賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
脂質
一部の実施形態では、賦形剤は脂質を含む。本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、有機溶剤中で可溶性であるが水中ではそうではない脂肪酸および脂肪酸の様々な誘導体を含む有機化合物のクラスのメンバーを指す。脂質の例としては、脂肪、トリグリセリド、油、ワックス、ステロール（例えば、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、ヒドロキシステロイド、フィトステロール、およびステロイド）、ステアリン、パルミチン、トリオレイン、脂肪可溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫ）、モノグリセリド（例えば、モノラウリン、モノステアリン酸グリセロール、およびヒドロキシステアリン酸グリセリル）、ジグリセリド（例えば、ジアシルグリセロール）、リン脂質、グリセロリン脂質（例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスホイノシチド）、スフィンゴ脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴリン脂質が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、脂質は、上記の表１に列記される任意のもの（例えば、脂肪および脂肪酸）を含んでもよいがそれに限定されない。
【０２２６】
一部の実施形態では、脂質賦形剤は両親媒性脂質（例えば、リン脂質）を含む。本明細書において使用される場合、「両親媒性脂質」という用語は、親水性および疎水性ドメインの両方を有する脂質のクラスを指す。両親媒性脂質は、これらの分子は典型的には水：脂質境界面に沿って層を形成するので、小胞を調製するために使用されてもよい。両親媒性脂質の非限定的な例としては、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）、リゾリン脂質、例えば、リゾホスファチジルエタノールアミン、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、モノ−ミリストイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＭＰＥ）、リゾ脂質、モノ−オレオイル−ホスファチジン酸（ＭＯＰＡ）、モノ−オレオイル−ホスファチジルセリン（ＭＯＰＳ）、モノ−オレオイル−ホスファチジルグリセロール（ＭＯＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン；ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ホスホエタノールアミン（ｐｈｏｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ））（ＤＯＰＥ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。
【０２２７】
脂質小胞
一部の実施形態では、賦形剤は脂質小胞または脂質小胞の成分を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「脂質小胞」という用語は、両親媒性脂質膜によりエンベロープ形成した粒子を指す。脂質小胞の例としては、リポソーム、リポプレックス、および脂質ナノ粒子が挙げられるがそれに限定されない。ＳＢＰは、カーゴまたはペイロードとして脂質小胞を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは脂質小胞であるまたはそれにより包含される。そのような脂質小胞は、ペイロードとしてＳＢＰを送達するために使用されてもよい。そのようなＳＢＰは、自体がカーゴまたはペイロードを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「リポソーム」という用語は、一般に、リン脂質二重層および水性コアを含む任意の小胞を指す。リポソームは、人工的に調製されかつ送達ビヒクルとして使用されてもよい。リポソームは異なるサイズであることができる。マルチラメラ小胞（ＭＬＶ）は、数百ナノメートルの直径であってもよく、かつ狭い水性コンパートメントにより分離された２つまたはより多くの同心円状二重層を含有してもよい。小ユニセルラー小胞（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｃｅｌｌｕｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）（ＳＵＶ）は、５０ｎｍより小さい直径であってもよい。大ユニラメラ小胞（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）（ＬＵＶ）は５０〜５００ｎｍの直径であってもよい。リポソームは、健常でない組織へのリポソーム取付けを向上させるためまたは事象（例えば、エンドサイトーシス）を活性化させるためにオプソニンまたはリガンドを含んでもよい。リポソームコアのｐＨは、ペイロード送達を向上させるためにモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、脂質小胞賦形剤は、上記の表１に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０２２８】
一部の実施形態では、リポソームは、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）リポソーム、ＤｉＬａ２リポソーム（マリナ・バイオテック（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）［米国ワシントン州ボセル（Ｂｏｔｈｅｌｌ）所在］）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）リポソーム、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）リポソーム、およびＭＣ３リポソームを含んでもよい（例えば、米国特許公開第２０１００３２４１２０号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、リポソームは小分子薬物（例えば、ヤンセン・バイオテック社（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．）［米国ペンシルベニア州ホルシャム（Ｈｏｒｓｈａｍ）所在］のＤＯＸＩＬ（登録商標））を含んでもよい。
【０２２９】
リポソームは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのオリゴヌクレオチドの送達のために好適であることが以前に記載され、示されている安定化プラスミド脂質粒子（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｐｌａｓｍｉｄ−ｌｉｐｉｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（ＳＰＬＰ）または安定化核酸脂質粒子（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）（ＳＮＡＬＰ）の合成から形成されてもよい（ウィーラーら（Ｗｈｅｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．  １９９９  ６：２７１−２８１；チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ．  １９９９  ６：１４３８−１４４７；ジェフスら（Ｊｅｆｆｓ  ｅｔ  ａｌ．）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  ２００５  ２２：３６２−３７２；モリセイら（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００５  ２：１００２−１００７；ジマーマンら（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）Ｎａｔｕｒｅ．  ２００６  ４４１：１１１−１１４；ヘイスら（Ｈｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｃｏｎｔｒ  Ｒｅｌ．  ２００５  １０７：２７６−２８７；センプレら（Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０１０  ２８：１７２−１７６；ジャッジら（Ｊｕｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００９  １１９：６６１−６７３；ドフジュロル（ｄｅＦｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ）  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  ２００８  １９：１２５−１３２を参照）。これらのリポソームは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および他のオリゴヌクレオチド構築物の送達のために設計され、それらは、オリゴヌクレオチドを有するＳＢＰの送達のために適合されてもよい。これらのリポソーム製剤は、ＳＢＰに加えて３〜４の脂質成分から構成されてもよい。例として、ジェフスら（Ｊｅｆｆｓ  ｅｔ  ａｌ．）により記載されるように、リポソームは、５５％のコレステロール、２０％のジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、１０％のＰＥＧ−Ｓ−ＤＳＧ、および１５％の１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）を含有してもよい。別の例として、ヘイスら（Ｈｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）により記載されるように、ある特定のリポソーム製剤は、４８％のコレステロール、２０％のＤＳＰＣ、２％のＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ、および３０％の陽イオン性脂質を含有してもよいがそれに限定されず、陽イオン性脂質は、１，２−ジステアリルオキシ（ｄｉｓｔｅａｒｌｏｘｙ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＳＤＭＡ）、ＤＯＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、または１，２−ジリノレニルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）であることができる。
【０２３０】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、リポソーム内に被包されてもよくかつ／または被包された水性リポソームコア中に含有されてもよい。別の実施形態では、ＳＢＰは、水中油エマルション中に製剤化されてもよく、エマルション粒子は油コアおよび陽イオン性脂質を含み、それはＳＢＰと相互作用してそれらをエマルション粒子にアンカリングさせることができる（例えば、国際公開第２０１２００６３８０号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照。別の実施形態では、ＳＢＰは、官能化された脂質二重層の間の架橋を有してもよい脂質小胞中に製剤化されてもよい（例えば、米国特許出願公開第２０１２０１７７７２４号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０２３１】
一部の実施形態では、脂質小胞は、国際公開第２００８１０３２７６号の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，８９３，３０２号明細書の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，４０４，９６９号明細書の式ＣＬＩ−ＣＬＸＸＸＸＩＩ、および米国特許出願公開第２０１０００３６１１５号明細書の式Ｉ〜ＶＩ（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）のうちの１つまたは複数から選択される陽イオン性脂質を含んでもよい。非限定的な例として、陽イオン性脂質は、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメミルヘキサコサ−１７，２０−ジエン−９−アミン、（１Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ５Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６，１９−ジエン−８−アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドコサ−１３，１６−ジエン−５−アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−４−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−１４，１７−ジエン−６−アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラコサ−１５，１８−ジエン−７−アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８，２１−ジエン−１０−アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラコサ−１５，１８−ジエン−５−アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリコサ−１４，１７−ジエン−４−アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ−１９，２２−ジエン−９−アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８，２１−ジエン−８−アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７，２０−ジエン−７−アミン、（１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６，１９−ジエン−６−アミン、（２２Ｚ，２５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ−２２，２５−ジエン−１０−アミン、（２１Ｚ，２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリアコンタ−２１，２４−ジエン−９−アミン、（１８Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−１８−エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサコサ−１７−エン−９−アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタコサ−１９，２２−ジエン−７−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサン−１０−アミン、（２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルノナコサ−２０，２３−ジエン−１０−アミン、１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−１−ノニルイコサ−１１，１４−ジエン−１−イル］ピロリジン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘプタコサ−２０−エン−１０−アミン、（１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエプタコサ−１５−エン−１０−アミン、（１４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−１４−エン−１０−アミン、（１７Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−１７−エン−１０−アミン、（２４Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリトリアコンタ−２４−エン−１０−アミン、（２０Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−２０−エン−１０−アミン、（２２Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘントリアコンタ−２２−エン−１０−アミン、（１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタコサ−１６−エン−８−アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ノニルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ノニルドコサ−１３，１６−ジエン−１−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］エプタデカン−８−アミン、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヘキシルシクロプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナデカン−１０−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ノナデカン−１０−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘンイコサン−１０−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペンチルシクロプロピル］メチル｝シクロプロピル］ノナデカン−１０−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘキサデカン−８−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ウンデシルシクロプロピル］テトラデカン−５−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛７−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ヘプチル｝ドデカン−１−アミン、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヘプチルシクロプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタデカン−９−アミン、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−デシルシクロプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタデカン−６−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル］ペンタデカン−８−アミン、Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、１−｛２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１−［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝ピロリジン、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−３−［（５Ｚ）−オクタ−５−エン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、１−｛２−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］−１−［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝アゼチジン、（２Ｓ）−１−（ヘキシルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（ヘプチルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ノニルオキシ）−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン；（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン−１−イルオキシ］−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ペンチルオキシ）プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（ヘキシルオキシ）−３−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、１−［（１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−１１，１４−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、１−［（１３Ｚ，１６Ｚ）−ドコサ−１３，１６−ジエン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−［（１３Ｚ，１６Ｚ）−ドコサ−１３，１６−ジエン−１−イルオキシ］−３−（ヘキシルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、（２Ｓ）−１−［（１３Ｚ）−ドコサ−１３−エン−１−イルオキシ］−３−（ヘキシルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン、１−［（１３Ｚ）−ドコサ−１３−エン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、１−［（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン−１−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｈ（１−メチルオクチル（ｍｅｔｏｙｌｏ  ｃｔｙ））オキシ］−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、（２Ｒ）−１−［（３，７−ジメチルオクチル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（オクチルオキシ）−３−（｛８−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペンチルシクロプロピル］メチル｝シクロプロピル］オクチル｝オキシ）プロパン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛［８−（２−オクチルシクロプロピル）オクチル］オキシ｝−３−（オクチルオキシ）プロパン−２−アミン、（１１Ｅ，２０Ｚ，２３Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノナコサ−１１，２０，２−トリエン−１０−アミン、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは立体異性体から選択されてもよい。
【０２３２】
一部の実施形態では、脂質は、切断可能な脂質であってもよい。そのような脂質は、国際公開第２０１２１７０８８９号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、国際公開第２０１２０９９７５５号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載のＰＥＧ化脂質の少なくとも１つを用いて製剤化されてもよい。
【０２３３】
一部の実施形態では、賦形剤は脂質ナノ粒子を含む。本明細書において使用される場合、「脂質ナノ粒子」または「ＬＮＰ」という用語は、典型的には約１０ｎｍの直径から約１０００ｎｍの直径までのサイズの範囲に及ぶ、固体脂質および界面活性剤の極めて小さいコロイド粒子を指す。ＬＮＰはＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００）を含有してもよい。一部の実施形態では、ＬＮＰは、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、当該技術分野において公知の陽イオン性脂質および少なくとも１つの他の成分を含有してもよい。ＬＮＰは、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、当該技術分野において公知の陽イオン性脂質、ＤＳＰＣおよびコレステロールを含有してもよい。非限定的な例として、ＬＮＰは、ＰＥＧ−ＤＭＧ  ２０００、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＳＰＣ、およびコレステロールを含有してもよい。
【０２３４】
一部の実施形態では、賦形剤は、ＤｉＬａ２リポソーム（マリナ・バイオテック（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）［米国ワシントン州ボセル（Ｂｏｔｈｅｌｌ）所在］）、ＳＭＡＲＴＩＣＬＥＳ（登録商標）（マリナ・バイオテック（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）［米国ワシントン州ボセル（Ｂｏｔｈｅｌｌ）所在］）、中性ＤＯＰＣ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）ベースのリポソーム、およびヒアルロナンコーティングリポソーム（クワイエット・セラピューティクス（Ｑｕｉｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）［イスラエル所在］を含んでもよい。
【０２３５】
一部の実施形態では、賦形剤はリピドイドを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「リピドイド」という用語は、脂質特性を模倣する任意の非脂質材料を指す。リピドイドの合成は、他者により記載されるように実行されてもよい（例えば、マホンら（Ｍａｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０  ２１：１４４８−１４５４；シュレーダーら（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２０１０  ２６７：９−２１；アキンクら（Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．）Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８  ２６：５６１−５６９；ラブら（Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１０  １０７：１８６４−１８６９；およびシーグワルトら（Ｓｉｅｇｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２０１１  １０８：１２９９６−３００１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。リピドイドは、複合体、ミセル、リポソーム、または粒子中に含まれていてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰはリピドイドを含んでもよい。
【０２３６】
一部の実施形態では、リピドイドは、粒子を形成するために脂質と組み合わせられてもよい。そのような脂質はコレステロールを含んでもよい。一部のリピドイドはＰＥＧ（例えば、Ｃ１４アルキル鎖長）と組み合わせられてもよい。別の例として、ある特定のリピドイドを有する製剤は、Ｃ１２〜２００を含むがそれに限定されず、リピドイド、ジアステアロイルホスファチジルコリン、コレステロール、およびＰＥＧ−ＤＭＧの組合せを含有してもよい。
【０２３７】
コーティング剤
一部の実施形態では、賦形剤はコーティング剤を含んでもよい。ポリマーは、一般的にコーティング剤として使用され、ＳＢＰ上に層状とされてもよい。コーティング剤として使用するためのポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、ゼイン、ポリ（アルキル）（メタ）アクリレート、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、およびその組合せが挙げられる。一部の実施形態では、コーティング剤は、上記の表１に列記される１つまたは複数の化合物を含んでもよい。
【０２３８】
バルク剤
一部の実施形態では、賦形剤はバルク剤を含む。本明細書において使用される場合、「バルク剤」という用語は、組成物に対して重量および体積を加える物質を指す。バルク剤の例としては、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、ラクトースＵＳＰ、スターチ１５００、微結晶セルロース、Ａｖｉｃｅｌ、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、スクロース、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその組合せが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、バルク剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２３９】
潤滑剤
一部の実施形態では、賦形剤は潤滑剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「潤滑剤」という用語は、２つの接触している材料の間の摩擦を低減するために使用される任意の物質を指す。潤滑剤は天然または合成のものであってもよい。潤滑剤は、油、脂質、マイクロスフェア、ポリマー、水、水性溶液、リポソーム、溶剤、アルコール、ミセル、ステアリン酸塩、そのアルカリ、アルカリ土類、および遷移金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム、または亜鉛）、ステアリン酸、ポリエチレンオキシド、タルク、水添植物油、および植物油誘導体、フュームドシリカ、シリコーン、高分子量ポリアルキレングリコール（例えば、高分子量ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールのモノエステル、約８〜２２個の炭素原子および／または１６〜２０個の炭素原子を含有する飽和脂肪酸、ならびに当業者に公知の任意の他の成分を含んでもよい。潤滑剤の他の例としては、ヒアルロン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびラブリシンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、潤滑剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４０】
甘味剤および着色剤
一部の実施形態では、賦形剤は甘味剤および／または着色剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「甘味剤」は、組成物に対して甘味を加えるまたは組成物の甘さを向上させる物質を指す。甘味剤は天然または人工的なものであってもよい。甘味剤の非限定的な例としては、グルコース、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、アドバンテーム、シクラミン酸塩、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、キシロース、ステビア、酢酸鉛、モグロシド、ブラゼイン、クルクリン、エリスリトール、グリチルリチン、グリセロール、水添デンプン（ｓｔａｒｔｅ）加水分解生成物、イヌリン、イスマルト、イソマルトオリゴ糖、イソマルツロース、マビンリン、マルトデキストリン、ミラクリン、モナンチン、オスラジン、ペンタジン、ポリデキストロース、プシコース、タガトース、ソーマチン、マンニトール、ラクトース、およびスクロースが挙げられる。一部の実施形態では、甘味剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４１】
本明細書において使用される場合、「着色剤」という用語は、組成物に対して色を加える任意の物質（例えば、色素）を指す。着色剤の非限定的な例としては、色素、インク、顔料、食品着色料、ターメリック、二酸化チタン、カロテノイド（例えば、ビキシン、β−カロテン、アポカロテナール、カンタキサンチン、サフラン、クロシン、パプリカオレオレジン中に存在するカプサンチンおよびカプソルビン、ルテイン、アスタキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、ロドキサンチン、リコピン、およびこれらの誘導体）、およびＦＤ＆Ｃ着色剤［例えば、ＦＤ＆Ｃ青色１号（ブリリアントブルーＦＣＦ）、ＦＤ＆Ｃ青色２号（インジゴチン）、ＦＤ＆Ｃ緑色３号（ファストグリーンＦＣＦ）、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号（アルラレッドＡＣ）、ＦＤ＆Ｃ赤色３号（エリスロシン）、ＦＤ＆Ｃ黄色５号（タートラジン）、およびＦＤ＆Ｃ黄色６号（サンセットイエロー）］が挙げられる。一部の実施形態では、着色剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４２】
防腐剤
一部の実施形態では、賦形剤は防腐剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「防腐剤」は、腐敗、分解、または劣化から保護する任意の物質である。防腐剤は天然または合成のものであってもよい。それらは、カビを含む細菌もしくは真菌の成長を阻害する抗菌性防腐剤、または食品構成要素の酸化を阻害する、酸素吸収剤などの抗酸化剤であってもよい。一般的な抗菌性防腐剤としては、プロピオン酸カルシウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸塩（二酸化硫黄、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなど）およびＥＤＴＡ二ナトリウムが挙げられる。抗酸化剤としては、ＢＨＡおよびＢＨＴが挙げられる。他の防腐剤としては、ホルムアルデヒド（通常は溶液中）、グルタルアルデヒド（昆虫を殺傷する）、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレニウム、アミノ酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、塩化ナトリウム、エタノール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、メチルクロロイソチアゾリノン、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、およびブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール、およびその組合せが挙げられる。一部の実施形態では、防腐剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４３】
流動性剤
一部の実施形態では、賦形剤は流動性剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「流動性剤」という用語は、組成物において粘性および／または凝集を低減するために使用される物質を指す。流動性剤は、具体的には、粉末、粒子、溶液、ゲル、ポリマー、および１つの区画から別の区画へ流れることができる物質の任意の他の形態の製剤のために有用である。流動性剤は、モリンら（Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１３）ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  １４（３）：１１５８−１１６８（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、治療製剤の生産のために粉末流動性を向上させるために使用されてきた。一部の実施形態では、流動性剤は、ＳＢＰの粘性をモジュレートするために使用される。一部の実施形態では、流動性剤は潤滑剤であってもよい。流動性剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、含水ケイ酸マグネシウム、および当業者に公知の流動性を促進するために使用される任意の他の潤滑剤が挙げられる。一部の実施形態では、流動性剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４４】
ゲル化剤
一部の実施形態では、賦形剤はゲル化剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「ゲル化剤」という用語は、組成物において粘性および／またはポリマー架橋を促進する任意の物質を指す。ゲル化剤の非限定的な例としては、グリセロール、グリセロリン酸塩、ソルビトール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、２−ピロリドン、アルファ−シクロデキストリン、ベンジルアルコール、ベータ−シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、ガンマ−シクロデキストリン、グリセロールホルマール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １２４、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８１、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８８、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ４０７、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ）、ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０、ｄ−アルファ−トコフェロール、コハク酸ＰＥＧ  １０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート−８０、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー−４０７、ポロキサマー−１８８、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、またはＰＥＧ  １７５０のモノおよびジ脂肪酸エステル、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ６０、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ならびにココナッツ油およびパーム種子油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、ｄ−アルファ−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノおよびジグリセリド、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−アルファジミリストイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ＰＥＧ  ４０００（ＰＥＧ  ４ｋＤａ）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート２０、ポリソルベート−ＳＯ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−１２、ポリビニルピロリドン−１７、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、トランスクトール、トリアセチン、１−ド��シルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、カプロラクタム、ヒマシ油、綿実油、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、酢酸メチル、オレイン酸、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、テトラヒドロフラン、ならびにグリセリンが挙げられる。ゲル化剤の追加の例としては、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、ＣＡＲＢＯＰＯＬＳ（登録商標）（カルボマーとしても公知）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、およびキサンタンガムが挙げられる。一部の実施形態では、ゲル化剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４５】
ゲル化剤および／または賦形剤として使用されてもよいＰＥＧは様々な鎖長および分子量から選択されてもよい。これらの化合物は、典型的には、エチレンオキシド重合を通じて調製される。一部の実施形態では、ＰＥＧは約３００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有してもよい。一部の実施形態では、ＰＥＧは約３６００ｇ／ｍｏｌ〜約４４００ｇ／ｍｏｌの分子量を有してもよい。一部の実施形態では、約３００ｇ／ｍｏｌ〜約３０００ｇ／ｍｏｌ、約３５０ｇ／ｍｏｌ〜約３５００ｇ／ｍｏｌ、約４００ｇ／ｍｏｌ〜約４０００ｇ／ｍｏｌ、約４５０ｇ／ｍｏｌ〜約４５００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ〜約５０００ｇ／ｍｏｌ、約５５０ｇ／ｍｏｌ〜約５５００ｇ／ｍｏｌ、約６００ｇ／ｍｏｌ〜約６０００ｇ／ｍｏｌ、約６５０ｇ／ｍｏｌ〜約６５００ｇ／ｍｏｌ、約７００ｇ／ｍｏｌ〜約７０００ｇ／ｍｏｌ、約７５０ｇ／ｍｏｌ〜約７５００ｇ／ｍｏｌ、約８００ｇ／ｍｏｌ〜約８０００ｇ／ｍｏｌ、約８５０ｇ／ｍｏｌ〜約８５００ｇ／ｍｏｌ、約９００ｇ／ｍｏｌ〜約９０００ｇ／ｍｏｌ、約９５０ｇ／ｍｏｌ〜約９５００ｇ／ｍｏｌ、約１０００ｇ／ｍｏｌ〜約１００００ｇ／ｍｏｌ、約１１００ｇ／ｍｏｌ〜約１２０００ｇ／ｍｏｌ、約１２００ｇ／ｍｏｌ〜約１４０００ｇ／ｍｏｌ、約１３００ｇ／ｍｏｌ〜約１６０００ｇ／ｍｏｌ、約１４００ｇ／ｍｏｌ〜約１８０００ｇ／ｍｏｌ、約１５００ｇ／ｍｏｌ〜約２００００ｇ／ｍｏｌ、約１６００ｇ／ｍｏｌ〜約２２０００ｇ／ｍｏｌ、約１７００ｇ／ｍｏｌ〜約２４０００ｇ／ｍｏｌ、約１８００ｇ／ｍｏｌ〜約２６０００ｇ／ｍｏｌ、約１９００ｇ／ｍｏｌ〜約２８０００ｇ／ｍｏｌ、約２０００ｇ／ｍｏｌ〜約３００００ｇ／ｍｏｌ、約２２００ｇ／ｍｏｌ〜約３５０００ｇ／ｍｏｌ、約２４００ｇ／ｍｏｌ〜約４００００ｇ／ｍｏｌ、約２６００ｇ／ｍｏｌ〜約４５０００ｇ／ｍｏｌ、約２８００ｇ／ｍｏｌ〜約５００００ｇ／ｍｏｌ、約３０００ｇ／ｍｏｌ〜約５５０００ｇ／ｍｏｌ、約１００００ｇ／ｍｏｌ〜約６００００ｇ／ｍｏｌ、約１３０００ｇ／ｍｏｌ〜約６５０００ｇ／ｍｏｌ、約１６０００ｇ／ｍｏｌ〜約７００００ｇ／ｍｏｌ、約１９０００ｇ／ｍｏｌ〜約７５０００ｇ／ｍｏｌ、約２２０００ｇ／ｍｏｌ〜約８００００ｇ／ｍｏｌ、約２５０００ｇ／ｍｏｌ〜約８５０００ｇ／ｍｏｌ、約２８０００ｇ／ｍｏｌ〜約９００００ｇ／ｍｏｌ、約３１０００ｇ／ｍｏｌ〜約９５０００ｇ／ｍｏｌ、または約３４０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するＰＥＧが利用される。
【０２４６】
粘滑剤
一部の実施形態では、賦形剤は粘滑剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「粘滑剤」という用語は、保護フィルムを形成することにより粘膜の刺激または炎症を緩和する物質を指す。粘滑剤としては、非ポリマー性粘滑剤およびポリマー粘滑剤を挙げることができる。非ポリマー性粘滑剤の非限定的な例としては、グリセリン、ゼラチン、プロピレングリコール、ならびに他の非ポリマージオールおよびグリコールが挙げられる。ポリマー粘滑剤の非限定的な例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポビドンまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート８０、およびデキストラン（例えば、デキストラン７０）が挙げられる。特定のセルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、および陽イオン性セルロース誘導体を挙げることができる。一部の実施形態では、粘滑剤賦形剤は、上記の表１において提示される任意のものを含んでもよい。
【０２４７】
フォーマット
ＳＢＰは、様々なフォーマットを含んでもよく、または様々なフォーマットに準拠するように調製されてもよい。一部の実施形態では、そのようなフォーマットは、様々な賦形剤および／またはカーゴを有する加工シルクの製剤を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰフォーマットとしては、ゲル、ハイドロゲル、液滴、クリーム、マイクロスフェア、インプラント、および溶液が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、フォーマットは、治療剤を用いて製剤化される。
【０２４８】
製剤
一部の実施形態では、ＳＢＰは製剤であってもよい。本明細書において使用される場合、「製剤」という用語は、２つもしくはより多くの成分の混合物またはそのような混合物を調製するプロセスを指す。一部の実施形態では、製剤は低コストかつエコフレンドリーである。一部の実施形態では、製剤の調製または生産は低コストかつエコフレンドリーである。一部の実施形態では、製剤の調製または生産は拡張可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、シルク紡ぎ糸のデガミングを介してシルクフィブロインを抽出することにより調製される。一部の実施形態では、紡ぎ糸は医療グレードである。一部の実施形態では、紡ぎ糸はシルク縫合糸であってもよい。抽出されたシルクフィブロインは次に溶剤（例えば、水、水性溶液、有機溶剤）に溶解されてもよい。溶解したシルクフィブロインは次に乾燥（例えば、オーブン乾燥、空気乾燥、または冷凍乾燥）されてもよい。一部の実施形態では、乾燥したシルクフィブロインは本明細書に記載のフォーマットに形成される。一部の実施形態では、そのフォーマットは溶液である。一部の実施形態では、そのフォーマットはハイドロゲルである。一部の実施形態では、製剤は、ＳＢＰを生成するために１つまたは複数の賦形剤、担体、追加の成分、および／または治療剤を含む。一部の実施形態では、加工シルクの製剤はＳＢＰの生産の間に調製される。一部の実施形態では、シルクは３〜６のグレードであり、より高いグレードのシルクはより高い品質のシルクを表す。シルクのグレードはいくつかの特性において変動してもよく、該特性としては、色、結び目の数、光沢、および清浄度が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、シルクはグレード３（グレードＡＡＡ）である。一部の実施形態では、シルクはグレード４（グレードＡＡＡＡ）である。一部の実施形態では、シルクはグレード５（グレードＡＡＡＡＡ）である。一部の実施形態では、シルクはグレード６（グレードＡＡＡＡＡＡ）である。本開示の製剤、調製物、およびＳＢＰは任意のグレードのシルクを使用してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰおよび眼用ＳＢＰの特性は、シルクのグレードによって影響も変更もされなくてもよい（例えば、透明度、溶解性、レオロジー、粘性、ハイドロゲル形成、およびＳＥＣの結果）。一部の実施形態では、ＳＢＰおよび眼用ＳＢＰの特性は、シルクのグレードにより影響または変更されてもよい（例えば、透明度、溶解性、レオロジー、粘性、ハイドロゲル形成、およびＳＥＣの結果）。
【０２４９】
製剤成分および／または成分比は、１つまたは複数のＳＢＰ特性、効果、および／または応用に影響するようにモジュレートされてもよい。シルクフィブロインの濃度、賦形剤の選択、賦形剤の濃度、製剤の容量オスモル濃度、および製剤の方法におけるバリエーションは、ＳＢＰの特性、効果、および応用を変更し得る製剤における差異の非限定的な例を表す。一部の実施形態では、ＳＢＰの製剤はそれらの機械的特性をモジュレートしてもよい。モジュレートされてもよい機械的特性の例としては、機械的強度、引張り強度、伸長能力、弾性、圧縮強度、剛性、せん断強度、靱性、ねじり安定性、温度安定性、水分安定性、粘性、および巻き取り速度が挙げられるがそれに限定されない。
【０２５０】
カーゴ
一部の実施形態では、ＳＢＰおよびＳＢＰ製剤はカーゴである、またはそれを含む。本明細書において使用される場合、「カーゴ」という用語は、担体中に包埋され、その中に封入され、それに取り付けられ、またはそれと他に関連付けられる任意の物質を指す。ＳＢＰ製剤は多様なカーゴのための担体であってもよい。そのようなカーゴとしては、化合物、組成物、治療剤、生物学的剤、材料、化粧品、デバイス、農業組成物、粒子、脂質、リポソーム、甘味剤、着色剤、防腐剤、炭水化物、小分子、サプリメント、精神安定剤、イオン、金属、鉱物、栄養分、有害生物駆除剤、除草剤、殺真菌剤、および化粧品を挙げることができるがそれに限定されない。
【０２５１】
一部の実施形態では、カーゴはペイロードである、またはそれを含む。本明細書において使用される場合、「ペイロード」という用語は、供給源または担体から標的へと送達されるカーゴを指す。ペイロードはＳＢＰ製剤から放出されてもよく、それにおいてＳＢＰ製剤は担体として働く。ＳＢＰがペイロードである場合、ＳＢＰは供給源または担体から放出されてもよい。一部の実施形態では、ペイロードは送達時に担体と会合したままである。ペイロードはバルクで放出されてもよく、または本明細書において「送達期間」とも称される時間の期間にわたり放出されてもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は制御放出によって為される。本明細書において使用される場合、「制御放出」という用語は、供給源または担体から周囲区画への物質の分布であって、分布が、何らかのマニピュレーション、担体の何らかの特性、または何らかの担体活性を含むまたはそれにより影響される方式において起こるものを指す。
【０２５２】
一部の実施形態では、制御放出は、担体からのペイロードの安定した放出速度を含んでもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は、実質的な量のペイロードが初期放出期間の間に放出される初期バースト、続いてより少ないペイロードが放出される期間を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「初期バースト」という用語は、１つまたは複数のその後の放出期間の間より高い速度である初期放出期間（例えば、例えば実験分析の間の溶液中での、投与または他の配置後）にわたる供給源またはデポーからのペイロード放出の速度を指す。一部の実施形態では、放出速度は経時的に緩慢化する。ペイロード放出は、周囲区画中のペイロード濃度を査定することおよび初期ペイロード濃度または担体もしくは供給源区画中の残留ペイロード濃度に対して比較することにより測定されてもよい。ペイロード放出速度は、経時的に放出されるペイロードの量または質量（例えば、ｍｇ／分）として表されてもよい。ペイロード放出速度は、時間の期間にわたり供給源または担体から放出されるペイロードのパーセンテージ（例えば、５％／時間）として表されてもよい。送達期間を延長させるペイロードの制御放出は本明細書において「持続放出」と称される。持続放出は、時間、日、月、または年の期間にわたり延長された送達期間を含んでもよい。
【０２５３】
一部の制御放出は、ペイロードと担体との相互作用により媒介されてもよい。一部の制御放出は、ペイロードが放出される周囲区画とのペイロードまたは担体の相互作用により媒介される。持続的なペイロード放出の場合、ペイロード放出は、ペイロードと担体との間またはペイロードとペイロードが放出される周囲区画との間の相互作用に起因して緩慢化または長期化されてもよい。ＳＢＰからのペイロード放出はＳＢＰの粘性により制御されてもよい。ＳＢＰが加工シルクゲルを含む場合、ゲルの粘性は、ペイロード放出をモジュレートするために調整されてもよい。
【０２５４】
一部の実施形態では、ペイロード送達期間は、約１秒〜約２０秒、約１０秒〜約１分、約３０秒〜約１０分、約２分〜約２０分、約５分〜約３０分、約１５分〜約１時間、約４５分〜約２時間、約９０分〜約５時間、約３時間〜約２０時間、約１０時間〜約５０時間、約２４時間〜約１００時間、約４８時間〜約２週、約７２時間〜約４週、約１週〜約３か月、約１か月〜約６か月、約３か月〜約１年、約９か月〜約２年、または２年より長くてもよい。
【０２５５】
一部の実施形態では、ペイロード放出は、０次に近い速度論と合致してもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は１次速度論と合致してもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は、ペイロードの密度、ローディング、分子量、および／または濃度に基づいてモジュレートされてもよい。担体がＳＢＰである場合、ペイロード放出は、ＳＢＰ乾燥方法、シルクフィブロインの分子量、およびシルクフィブロイン濃度のうちの１つまたは複数によりモジュレートされてもよい。
【０２５６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、カーゴの安定性、純度、および／または完全性を維持しかつ／または向上させる。例えば、ＳＢＰ製剤は、凍結乾燥の間に治療剤または巨大分子を保護するために使用されてもよい。凍結乾燥の間の安定性の維持および／または向上は、加工シルクを欠いた製剤または当該技術分野における標準的な製剤に対してＳＢＰカーゴの安定性を比較することにより決定されてもよい。
【０２５７】
粘度
一部の実施形態では、ＳＢＰは、ＳＢＰの粘度をモジュレートするように製剤化されてもよい。本明細書において提供される組成物（例えば、溶液、ゲルまたはハイドロゲル）の粘度は、回転式粘度計またはレオメーターを使用して決定することができる。組成物の粘度および他のレオロジー特性を決定する追加の方法は、当業者に公知の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、加工シルクの濃度を介して制御されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、加工シルクの分子量を介して制御されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、加工シルクの煮沸時間またはｍｂを介して制御されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、応力をかけられたシルクの組込みにより変更されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、賦形剤の組込みにより変更される。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、ゲル化剤である賦形剤の組込みにより変更されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤（例えば、ＰＥＧまたはポロキサマー）のアイデンティティーは、ＳＢＰの粘度をモジュレートするために変更されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、所望の応用（例えば、薬物送達システム、外科用インプラント、潤滑剤など）のためにチューニングされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、１〜１０００センチポアズ（ｃＰ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は約０．０００１〜約１０００パスカル秒（Ｐａ＊ｓ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、約２ｃＰ〜約２０ｃＰ、約３ｃＰ〜約３０ｃＰ、約４ｃＰ〜約４０ｃＰ、約５ｃＰ〜約５０ｃＰ、約６ｃＰ〜約６０ｃＰ、約７ｃＰ〜約７０ｃＰ、約８ｃＰ〜約８０ｃＰ、約９ｃＰ〜約９０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１５０ｃＰ、約１５０ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約２５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約３００ｃＰ〜約３５０ｃＰ、約３５０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約４００ｃＰ〜約４５０ｃＰ、約４５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約６００ｃＰ、約５５０ｃＰ〜約７００ｃＰ、約６００ｃＰ〜約８００ｃＰ、約６５０ｃＰ〜約９００ｃＰ、または約７００ｃＰ〜約１０００ｃＰである。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約０．０００１Ｐａ＊ｓ〜約０．００１Ｐａ＊ｓ、約０．００１Ｐａ＊ｓ〜約０．０１Ｐａ＊ｓ、約０．０１Ｐａ＊ｓ〜約０．１Ｐａ＊ｓ、約０．１Ｐａ＊ｓ〜約１Ｐａ＊ｓ、約１Ｐａ＊ｓ〜約１０Ｐａ＊ｓ、約２Ｐａ＊ｓ〜約２０Ｐａ＊ｓ、約３Ｐａ＊ｓ〜約３０Ｐａ＊ｓ、約４Ｐａ＊ｓ〜約４０Ｐａ＊ｓ、約５Ｐａ＊ｓ〜約５０Ｐａ＊ｓ、約６Ｐａ＊ｓ〜約６０Ｐａ＊ｓ、約７Ｐａ＊ｓ〜約７０Ｐａ＊ｓ、約８Ｐａ＊ｓ〜約８０Ｐａ＊ｓ、約９Ｐａ＊ｓ〜約９０Ｐａ＊ｓ、約１０Ｐａ＊ｓ〜約１００Ｐａ＊ｓ、約１００Ｐａ＊ｓ〜約１５０Ｐａ＊ｓ、約１５０Ｐａ＊ｓ〜約２００Ｐａ＊ｓ、約２００Ｐａ＊ｓ〜約２５０Ｐａ＊ｓ、約２５０Ｐａ＊ｓ〜約３００Ｐａ＊ｓ、約３００Ｐａ＊ｓ〜約３５０Ｐａ＊ｓ、約３５０Ｐａ＊ｓ〜約４００Ｐａ＊ｓ、約４００Ｐａ＊ｓ〜約４５０Ｐａ＊ｓ、約４５０Ｐａ＊ｓ〜約５００Ｐａ＊ｓ、約５００Ｐａ＊ｓ〜約６００Ｐａ＊ｓ、約５５０Ｐａ＊ｓ〜約７００Ｐａ＊ｓ、約６００Ｐａ＊ｓ〜約８００Ｐａ＊ｓ、約６５０Ｐａ＊ｓ〜約９００Ｐａ＊ｓ、または約７００Ｐａ＊ｓ〜約１０００Ｐａ＊ｓである。
【０２５８】
界面粘度
一部の実施形態では、シルクフィブロインは、溶液中にある場合に、空気−水境界面に対して優先的に分配してもよい。界面活性剤に類似して、疎水性タンパク質（例えば、シルクフィブロイン）の疎水性領域は溶液から除外されてもよい。タンパク質は、空気−水境界に遊走して、この境界面における局所的な濃度の増加を結果としてもたらしてもよい。高分子量疎水性タンパク質の局所的な濃度のこの増加は、シャルマら（Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１１）Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  ７（１１）：５１５０−５１６０およびジャイシャンカルら（Ｊａｉｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１１）Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  ７：７６２３−７６３４（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、局所的な粘度の増加につながってもよい。この効果は「界面粘度」と称される。一部の実施形態では、加工シルクは界面粘度の効果を実証してもよい。一部の実施形態では、界面粘度は加工シルクの濃度から独立している。空気−水境界面においてフィルムを作製するために十分なタンパク質が溶液中にある限り、このフィルムの粘度は、類似した効果まで増加する。
【０２５９】
この現象は、円錐平板構成とフィッティングさせた回転式レオメーターの使用と共に観察されてもよい。このセットアップは、円錐平板の縁に位置する空気−水境界面を可能とする。タンパク質が遊走してプレートの縁において集積した局所的な濃度につながる場合、回転する円錐体スピンドルのトルクに対する局所的な粘度の増加に起因して（ｄｕｅ）増加性のせん断粘度が観察される。減少性のせん断は、タンパク質のより効率的なスタッキング、タンパク質濃度の増加、および空気−水境界面におけるタンパク質のより安定なフィルムを可能とするので、粘度は減少性のせん断速度と共に増加してもよい。
【０２６０】
空気−水境界面に対してより良好かつより効率的に会合できる分子である界面活性剤の組込みは、疎水性タンパク質の会合を遮断してもよく、かつ境界におけるタンパク質の集積に起因する粘度の増加を否定してもよい。競合的な界面活性剤が製剤に加えられて、シルクフィブロインがこの境界面で分配することが予防される場合、粘度は低減されてもよく、製剤は、対照（シルクフィブロインを有しない）に類似したせん断粘度特性を有してもよい。
【０２６１】
一部の実施形態では、円錐平板構成とフィッティングさせた回転式レオメーターにより測定される場合のＳＢＰの粘度は界面粘度であってもよい。回転式レオメーターとは異なり、キャピラリーレオメーターは非常に低い空気−水境界面を有する。これは、他のレオロジー的方法（円錐平板の回転レオロジー）を使用して観察される界面粘性効果を排除しないとしても、大きく低減してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、界面粘度を測定することなく粘度を測定するためにキャピラリーレオメーターにより測定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、界面粘度の効果を否定するために組み込まれた界面活性剤を用いて測定されてもよい。
【０２６２】
応力抵抗性
一部の実施形態では、ＳＢＰは、応力に対するＳＢＰ抵抗性をモジュレートするために製剤化されてもよい。応力に対する抵抗性は、１つまたは複数のレオロジー測定を使用して測定されてもよい。そのような測定としては、引張弾性、せん断または剛性、体積弾性、および圧縮を挙げることができるがそれに限定されない。追加のレオロジー測定および特性は、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  １８（１０）：１８３１−１８４０；マクギルら（ＭｃＧｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ６３：７６−８４；およびチョイら（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１５）Ｉｎ−Ｓｉｔｕ  Ｇｅｌｌｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  ＢｉｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｄｏｉ．１０．１００７／９７８−９８１−２８７−１５２−７＿２（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、応力抵抗性は、賦形剤（例えば、ＰＥＧまたはポロキサマー）の組込みを通じてモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの応力抵抗特性は、特定の応用（例えば、潤滑剤など）に適するようにモジュレートされてもよい。
【０２６３】
ＳＢＰ成分の濃度および比
ＳＢＰは、他の成分（例えば、賦形剤およびカーゴ）と共に加工シルクの製剤を含んでもよく、各ＳＢＰ成分は、ＳＢＰフォーマットおよび／または応用に依存して、特定の濃度、比、または濃度もしくは比の範囲において存在する。一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約３２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約３４％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約３６％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約３８％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約４２％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約４４％（ｗ／ｖ）、約２６％（ｗ／ｖ）〜約４６％（ｗ／ｖ）、約２８％（ｗ／ｖ）〜約４８％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約４５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約５５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約６５％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約７０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約８０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約８５％（ｗ／ｖ）〜約９７％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９６％（ｗ／ｖ）〜約９９．２％（ｗ／ｖ）、約９７％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．８％（ｗ／ｖ）、約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）、または９９．９％（ｗ／ｖ）より高い濃度においてＳＢＰおよびＳＢＰ製剤中に存在する。
【０２６４】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は、約０．０００１％（ｖ／ｖ）〜約０．００１％（ｖ／ｖ）、約０．００１％（ｖ／ｖ）〜約０．０１％（ｖ／ｖ）、約０．０１％（ｖ／ｖ）〜約１％（ｖ／ｖ）、約０．０５％（ｖ／ｖ）〜約２％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜約５％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜約１６％（ｖ／ｖ）、約５％（ｖ／ｖ）〜約２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜約２４％（ｖ／ｖ）、約１０％（ｖ／ｖ）〜約３０％（ｖ／ｖ）、約１２％（ｖ／ｖ）〜約３２％（ｖ／ｖ）、約１４％（ｖ／ｖ）〜約３４％（ｖ／ｖ）、約１６％（ｖ／ｖ）〜約３６％（ｖ／ｖ）、約１８％（ｖ／ｖ）〜約３８％（ｖ／ｖ）、約２０％（ｖ／ｖ）〜約４０％（ｖ／ｖ）、約２２％（ｖ／ｖ）〜約４２％（ｖ／ｖ）、約２４％（ｖ／ｖ）〜約４４％（ｖ／ｖ）、約２６％（ｖ／ｖ）〜約４６％（ｖ／ｖ）、約２８％（ｖ／ｖ）〜約４８％（ｖ／ｖ）、約３０％（ｖ／ｖ）〜約５０％（ｖ／ｖ）、約３５％（ｖ／ｖ）〜約５５％（ｖ／ｖ）、約４０％（ｖ／ｖ）〜約６０％（ｖ／ｖ）、約４５％（ｖ／ｖ）〜約６５％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）〜約７０％（ｖ／ｖ）、約５５％（ｖ／ｖ）〜約７５％（ｖ／ｖ）、約６０％（ｖ／ｖ）〜約８０％（ｖ／ｖ）、約６５％（ｖ／ｖ）〜約８５％（ｖ／ｖ）、約７０％（ｖ／ｖ）〜約９０％（ｖ／ｖ）、約７５％（ｖ／ｖ）〜約９５％（ｖ／ｖ）、約８０％（ｖ／ｖ）〜約９６％（ｖ／ｖ）、約８５％（ｖ／ｖ）〜約９７％（ｖ／ｖ）、約９０％（ｖ／ｖ）〜約９８％（ｖ／ｖ）、約９５％（ｖ／ｖ）〜約９９％（ｖ／ｖ）、約９６％（ｖ／ｖ）〜約９９．２％（ｖ／ｖ）、約９７％（ｖ／ｖ）〜約９９．５％（ｖ／ｖ）、約９８％（ｖ／ｖ）〜約９９．８％（ｖ／ｖ）、約９９％（ｖ／ｖ）〜約９９．９％（ｖ／ｖ）、または９９．９％（ｖ／ｖ）より高い濃度においてＳＢＰまたはＳＢＰ製剤中に存在してもよい。
【０２６５】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）〜約１６％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約３０％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）〜約３２％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）〜約３４％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）〜約３６％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）〜約３８％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）〜約４０％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）〜約４２％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）〜約４４％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）〜約４６％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）〜約４８％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）〜約５５％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）〜約７５％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約６５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９６％（ｗ／ｗ）、約８５％（ｗ／ｗ）〜約９７％（ｗ／ｗ）、約９０％（ｗ／ｗ）〜約９８％（ｗ／ｗ）、約９５％（ｗ／ｗ）〜約９９％（ｗ／ｗ）、約９６％（ｗ／ｗ）〜約９９．２％（ｗ／ｗ）、約９７％（ｗ／ｗ）〜約９９．５％（ｗ／ｗ）、約９８％（ｗ／ｗ）〜約９９．８％（ｗ／ｗ）、約９９％（ｗ／ｗ）〜約９９．９％（ｗ／ｗ）、または９９．９％（ｗ／ｗ）より高い濃度においてＳＢＰおよびＳＢＰ製剤中に存在してもよい。
【０２６６】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰおよびＳＢＰ製剤中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２６７】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は４％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２６８】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は５％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は６％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２６９】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７０】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３０％（ｗ／ｖ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１６．７％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７１】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７２】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２５％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２７．３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７３】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２８．６％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は３３．３％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７４】
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は４０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
一実施形態では、加工シルクまたは他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は５０％（ｗ／ｗ）の濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７５】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は、約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１ｐｇ／ｍＬ、約０．０５ｐｇ／ｍＬ〜約２ｐｇ／ｍＬ、約１ｐｇ／ｍＬ〜約５ｐｇ／ｍＬ、約２ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｐｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ〜約１６ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ〜約２０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ〜約２４ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ〜約３２ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ〜約３４ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ〜約３６ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ〜約３８ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ〜約４２ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ〜約４４ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ〜約４６ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ〜約４８ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ〜約５５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ〜約６０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ〜約６５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ〜約２４０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ〜約３５０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約４００ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ〜約４５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬ、約２ｇ／ｍＬ〜約１０ｇ／ｍＬ、約４ｇ／ｍＬ〜約１６ｇ／ｍＬ、または約５ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰおよびＳＢＰ製剤中に存在してもよい。
【０２７６】
一実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は５ｍｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７７】
一実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は２．５ｍｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７８】
一実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２７９】
一実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は０．６２５ｍｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２８０】
一実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は０．３１２５ｍｇ／ｍＬの濃度においてＳＢＰ中に存在する。
【０２８１】
一部の実施形態では、加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）または他のＳＢＰ成分（例えば、賦形剤またはカーゴ）の濃度は、約０．０１ｐｇ／ｋｇ〜約１ｐｇ／ｋｇ、約０．０５ｐｇ／ｋｇ〜約２ｐｇ／ｋｇ、約１ｐｇ／ｋｇ〜約５ｐｇ／ｋｇ、約２ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｐｇ／ｋｇ、約４ｐｇ／ｋｇ〜約１６ｐｇ／ｋｇ、約５ｐｇ／ｋｇ〜約２０ｐｇ／ｋｇ、約８ｐｇ／ｋｇ〜約２４ｐｇ／ｋｇ、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約３０ｐｇ／ｋｇ、約１２ｐｇ／ｋｇ〜約３２ｐｇ／ｋｇ、約１４ｐｇ／ｋｇ〜約３４ｐｇ／ｋｇ、約１６ｐｇ／ｋｇ〜約３６ｐｇ／ｋｇ、約１８ｐｇ／ｋｇ〜約３８ｐｇ／ｋｇ、約２０ｐｇ／ｋｇ〜約４０ｐｇ／ｋｇ、約２２ｐｇ／ｋｇ〜約４２ｐｇ／ｋｇ、約２４ｐｇ／ｋｇ〜約４４ｐｇ／ｋｇ、約２６ｐｇ／ｋｇ〜約４６ｐｇ／ｋｇ、約２８ｐｇ／ｋｇ〜約４８ｐｇ／ｋｇ、約３０ｐｇ／ｋｇ〜約５０ｐｇ／ｋｇ、約３５ｐｇ／ｋｇ〜約５５ｐｇ／ｋｇ、約４０ｐｇ／ｋｇ〜約６０ｐｇ／ｋｇ、約４５ｐｇ／ｋｇ〜約６５ｐｇ／ｋｇ、約５０ｐｇ／ｋｇ〜約７５ｐｇ／ｋｇ、約６０ｐｇ／ｋｇ〜約２４０ｐｇ／ｋｇ、約７０ｐｇ／ｋｇ〜約３５０ｐｇ／ｋｇ、約８０ｐｇ／ｋｇ〜約４００ｐｇ／ｋｇ、約９０ｐｇ／ｋｇ〜約４５０ｐｇ／ｋｇ、約１００ｐｇ／ｋｇ〜約５００ｐｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約１ｎｇ／ｋｇ、約０．０５ｎｇ／ｋｇ〜約２ｎｇ／ｋｇ、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇ、約２ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約４ｎｇ／ｋｇ〜約１６ｎｇ／ｋｇ、約５ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇ、約８ｎｇ／ｋｇ〜約２４ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約１２ｎｇ／ｋｇ〜約３２ｎｇ／ｋｇ、約１４ｎｇ／ｋｇ〜約３４ｎｇ／ｋｇ、約１６ｎｇ／ｋｇ〜約３６ｎｇ／ｋｇ、約１８ｎｇ／ｋｇ〜約３８ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約２２ｎｇ／ｋｇ〜約４２ｎｇ／ｋｇ、約２４ｎｇ／ｋｇ〜約４４ｎｇ／ｋｇ、約２６ｎｇ／ｋｇ〜約４６ｎｇ／ｋｇ、約２８ｎｇ／ｋｇ〜約４８ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約３５ｎｇ／ｋｇ〜約５５ｎｇ／ｋｇ、約４０ｎｇ／ｋｇ〜約６０ｎｇ／ｋｇ、約４５ｎｇ／ｋｇ〜約６５ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約７５ｎｇ／ｋｇ、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約２４０ｎｇ／ｋｇ、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約８０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜約１６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜約２４μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ〜約３２μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ〜約３４μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ〜約３６μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ〜約３８μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ〜約４２μｇ／ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ〜約４４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ〜約４６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ〜約４８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約５５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約６０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ〜約６５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜約２４０μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、約２ｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ、約４ｇ／ｋｇ〜約１６ｇ／ｋｇ、または約５ｇ／ｋｇ〜約２０ｇ／ｋｇ、約１０ｇ／ｋｇ〜約５０ｇ／ｋｇ、約１５ｇ／ｋｇ〜約１００ｇ／ｋｇ、約２０ｇ／ｋｇ〜約１５０ｇ／ｋｇ、約２５ｇ／ｋｇ〜約２００ｇ／ｋｇ、約３０ｇ／ｋｇ〜約２５０ｇ／ｋｇ、約３５ｇ／ｋｇ〜約３００ｇ／ｋｇ、約４０ｇ／ｋｇ〜約３５０ｇ／ｋｇ、約４５ｇ／ｋｇ〜約４００ｇ／ｋｇ、約５０ｇ／ｋｇ〜約４５０ｇ／ｋｇ、約５５ｇ／ｋｇ〜約５００ｇ／ｋｇ、約６０ｇ／ｋｇ〜約５５０ｇ／ｋｇ、約６５ｇ／ｋｇ〜約６００ｇ／ｋｇ、約７０ｇ／ｋｇ〜約６５０ｇ／ｋｇ、約７５ｇ／ｋｇ〜約７００ｇ／ｋｇ、約８０ｇ／ｋｇ〜約７５０ｇ／ｋｇ、約８５ｇ／ｋｇ〜約８００ｇ／ｋｇ、約９０ｇ／ｋｇ〜約８５０ｇ／ｋｇ、約９５ｇ／ｋｇ〜約９００ｇ／ｋｇ、約１００ｇ／ｋｇ〜約９５０ｇ／ｋｇ、または約２００ｇ／ｋｇ〜約１０００ｇ／ｋｇの濃度においてＳＢＰおよびＳＢＰ製剤中に存在する。
【０２８２】
外見：透明、不透明、半透明
一部の実施形態では、本開示に記載のＳＢＰの外見は、それらが設計された応用のためにチューニングされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは半透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは不透明であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ調製方法は、国際公開第２０１２１７０６５５号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、透明度をモジュレートするために使用されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤の組込みは、加工シルク調製物の透明度をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤はスクロースである。一部の実施形態では、スクロースはまた、凍結乾燥の間のタンパク質再構成を増加させてもよい。一部の実施形態では、スクロースは加工シルクハイドロゲルの透明度（光学的な透明度）を向上させてもよい。
【０２８３】
ＳＢＰの光学的な透明度は、当業者に公知の任意の方法により測定されてもよい。ローレンスら（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２００９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３０（７）：１２９９−１３０８（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、シルク材料は天然に光学的に透明であり得るので、ＳＢＰは光学的に透明であると決定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの光学的な透明度は吸光度により測定される。本明細書において使用される場合、「吸光度」という用語は、光を取り入れる物質の能力の度合いを指す。吸光度は任意の波長において測定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの吸光度は２００ｎｍ〜８５０ｎｍで測定される。ＳＢＰの吸光度は、任意選択で、透過率に変換されてもよい。本明細書において使用される場合、「透過率」という用語は、吸光、反射、または散乱を伴わずに変化なしで物質を透過した光の量の度合いを指す。透過率は、入射光の強度の比に対する透過光の強度の比により決定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、タンパク質について吸収される光の範囲である約２８０ｎｍにおいて光を吸収する。前記ＳＢＰは、光学的に透明であると他に決定されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの光学的な透明度は、トイツィアリディスら（Ｔｏｙｔｚｉａｒｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１６）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １７：１８９７（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法を用いて測定される。
【０２８４】
一部の実施形態では、光学的に透明なＳＢＰは、眼用の応用、例えば、眼状態、疾患、および／または適応症の治療のために使用されてもよい。
組合せ
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はコンビナトリアルフォーマットにおいて提示される。コンビナトリアルフォーマットは、組み合わせられて単一の組成物を形成している２つまたはより多くの異なる材料からなるものであってもよい。一部の実施形態では、異なるフォーマット（例えば、棒、ハイドロゲルなど）の２つまたはより多くのＳＢＰは組み合わせられて単一の組成物を形成する（例えば、欧州特許出願公開３２１２２４６号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＢＰは異なる材料（例えば、ポリマー、マット、粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、金属、スキャフォールドなど）と組み合わせられて単一の組成物を形成する（例えば、国際公開第２０１７１７９０６９号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照。一部の実施形態では、コンビナトリアルフォーマットは、異なるフォーマットの２つまたはより多くのＳＢＰを単一の組成物として製剤化することにより調製される（例えば、カンベら（Ｋａｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）１０（１０）：１１５３（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、コンビナトリアルフォーマットは、異なるフォーマットの２つまたはより多くのＳＢＰを別の材料と共に単一の組成物として製剤化することにより調製される（例えば、国際公開第２０１７１７７２８１号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、コンビナトリアルフォーマットは、１つまたは複数のＳＢＰを異なるフォーマットの第１のＳＢＰに加えることを含む（例えば、欧州特許第３２１２２４６号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、コンビナトリアルフォーマットは、１つまたは複数のＳＢＰを、異なる材料を含む第１の組成物に加えることを含む（例えば、チャンら（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  Ｅｄ  １５：１−３６（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、コンビナトリアルフォーマットは、１つまたは複数の材料を１つまたは複数の第１の形成されたＳＢＰに加えることにより調製される（例えば、バブら（Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ  ５１３：６２−７２（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０２８５】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、例えば、例えばこれらの障害を治療するために現在用いられているものなどの、公知の医薬品および／または公知の治療方法を用いる他の治療剤および／または治療の方法と組み合わせて投与されてもよい。例えば、がんを治療するために使用されるＳＢＰ製剤は、他の抗がん治療（例えば、生物学的製剤、化学療法、または放射線療法治療）と組み合わせて投与されてもよい。
【０２８６】
分布
ＳＢＰ成分は、フォーマットおよび応用に依存して、均一または不均一に分布してもよい。不均一な分布の非限定的な例としては、ＳＢＰ領域またはコンパートメント中、ＳＢＰ表面上などの成分局在性が挙げられる。一部の実施形態では、成分はカーゴを含む。そのようなカーゴはペイロード、例えば、治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、治療剤はＳＢＰの表面上に存在する（例えば、ハンら（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８（１１）：３７７６−３７８７．；ランら（Ｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８（１１）：３７８８−３８０１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、成分（例えば、治療剤）は、所望の分布を生成するために加工シルクと均質に混合される（例えば、米国特許出願公開第２０１７０３３３３５１号明細書；スンら（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂ  ５：８７７０−８７７９；およびドゥら（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｎａｎｏｃａｌｅ  Ｒｅｓ  Ｌｅｔｔ  １２（１）：５７３（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、成分（例えば、治療剤）はＳＢＰ中に被包される（例えば、シら（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｎａｎｏｓｃａｌｅ  ９：１４５２０（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０２８７】
棒（Ｒｏｄ）
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は棒を含む。ＳＢＰを指す場合に本明細書において使用される場合、「棒」という用語は、とがっていないまたはテーパー状の端部を有してもよい、典型的には円筒形の、細長いフォーマットを指す。注射により棒を送達することが可能であり得るので、棒は埋込みまたは類似した投与方法のために好適なものであってもよい。棒はまた、単純に、好適に粘性のＳＢＰ製剤を針、カニューレ、チューブ、または開口部に通過させることにより得られてもよい。一部の実施形態では、棒は、射出成形、加熱または冷却押出し、コーティング剤を通じた押出し、治療剤とのミーリング、およびポリマーと合わせ、続いて押出しすることのうちの１つまたは複数により調製される。
【０２８８】
一部の実施形態では、ＳＢＰ棒は加工シルク（例えば、シルクフィブロイン）棒を含む。一部の棒は、棒の全体または部分を通じて走る隣接する管腔状空洞を含んでもよい。棒は、円形、四角形、楕円形、三角形、不規則、またはその組合せが挙げられるがそれに限定されない、任意の断面形状のものであってもよい。
【０２８９】
一部の実施形態では、棒はシルクフィブロイン調製物から調製される。シルクフィブロイン調製物は、凍結乾燥されたシルクフィブロインを含んでもよい。凍結乾燥されたシルクフィブロインは、棒の調製において使用されるシルクフィブロイン溶液を形成するために水に溶解させてもよい。シルクフィブロイン溶液は、棒の調製前に追加の成分と合わせられるストック溶液として調製されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は１０％（ｗ／ｖ）〜４０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロイン濃度を有する。一部の実施形態では、シルクフィブロイン棒の調製のためのシルクフィブロインストック溶液は、少なくとも１０％（ｗ／ｖ）、少なくとも２０％（ｗ／ｖ）、少なくとも３０％（ｗ／ｖ）、少なくとも４０％（ｗ／ｖ）、または少なくとも５０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
【０２９０】
一部の実施形態では、棒の形成のために調製されるシルクフィブロインストック溶液は、最終の加工シルク棒に含めることが意図される１つまたは複数の他の成分と混合される。そのような他の成分の例としては、賦形剤、塩、治療剤、生物学的剤、タンパク質、小分子、およびポリマーが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、加工シルク棒は２０〜５５％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は４０〜８０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は３５％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび６５％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は３０％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび７０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は４０％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび６０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は２６％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび７４％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は３７％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび６３％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は３３％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび６６％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク棒は５１％（ｗ／ｗ）のシルクフィブロインおよび４９％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約３０％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約９６％、約３２％〜約９７％、約３４％〜約９８％、約３６％〜約９８．５％、約３８％〜約９９％、約４０％〜約９９．５％、約４２％〜約９９．６％、約４４％〜約９９．７％、約４６％〜約９９．８％、または約５０％〜約９９．９％の濃度（ｗ／ｗ）において含まれてもよい。
【０２９１】
一部の実施形態では、加工シルク棒は押出しにより調製される。本明細書において使用される場合、「押出し」という用語は、物質が開口部、チューブ、または通路に強制的に通されるプロセスを指す。一部の実施形態では、加工シルク棒は、ＳＢＰ製剤を針またはカニューレを通じて押し出すことにより形成される。棒の形成のために使用されるＳＢＰ製剤は、異なるレベルの粘度を有してもよい。調製物粘度は、存在する賦形剤の存在および／またはアイデンティティーに依存してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、押出しにより調製される棒中に包埋されることが意図される化合物または組成物を含んでもよい。押出しのために使用されるＳＢＰ製剤に含まれる賦形剤、化合物、または組成物としては、塩、治療剤、生物学的剤、タンパク質、小分子、およびポリマーを挙げることができるがそれに限定されない。押出しは、手動でまたは自動化されたプロセスにより実行されてもよい。
【０２９２】
一部の実施形態では、押出しは、シリンジを使用して実行されてもよい。シリンジは、針、チューブ、またはカニューレとフィッティングさせてもよい。針、チューブ、またはカニューレは、鋭い端部またはとがっていない端部を有してもよい。針は、約０．１ｍｍ〜約０．３ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約０．７ｍｍ、約０．４ｍｍ〜約１．１ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約１．５ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約１．９ｍｍ、約１ｍｍ〜約２．３ｍｍ、約１．２ｍｍ〜約２．７ｍｍ、約１．６ｍｍ〜約３．１ｍｍ、または約２ｍｍ〜約３．５ｍｍの直径を有してもよい。ＳＢＰ製剤はチューブに充填するために使用されてもよく、それにおいて、ＳＢＰ製剤は様々な条件（例えば、様々な温度）下で様々な時間の期間にわたりチューブ中でインキュベートされる。一部の実施形態では、加工シルク調製物を充填されたチュービングは、約２時間〜約３６時間またはより長く３７℃においてインキュベートされてもよい。一部の実施形態では、加工シルク充填チュービングは２４時間インキュベートされる。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、３７℃でのインキュベーション後にチュービング中に留められる。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、３７℃でのインキュベーション後にチュービングから除去される。チュービングから除去されたＳＢＰ製剤は、棒形状のフォーマットを維持してもよい。そのような調製物は、チュービングからの除去後に乾燥されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、乾燥させながらチュービング中に包まれてもよい。棒は、冷凍乾燥、オーブン乾燥、および空気乾燥のうちの１つまたは複数により乾燥されてもよい。一部のＳＢＰ製剤は、乾燥後の除去されるチュービング（ｒｅｍｏｖｅｄ  ｔｕｂｉｎｇ）であってもよい。
【０２９３】
押出しのために使用されるチュービングは様々な材料から構成されてもよい。一部の実施形態では、チュービングは、シリコーン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）、非晶性フッ素プラスチック、フッ素化エチレンプロピレン、ペルフルオロアルコキシコポリマー、エチレン−テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、およびナイロンのうちの１つまたは複数から作られている。
【０２９４】
一部の実施形態では、棒は、約０．０５μｍ〜約１０μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約２μｍ〜約３０μｍ、約５μｍ〜約４０μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、約２０μｍ〜約６０μｍ、約３０μｍ〜約７０μｍ、約４０μｍ〜約８０μｍ、約５０μｍ〜約９０μｍ、約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約４ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約６ｍｍ、約２ｍｍ〜約７ｍｍ、約５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約８ｍｍ〜約１６ｍｍ、約１０ｍｍ〜約５０ｍｍ、約２０ｍｍ〜約１００ｍｍ、約４０ｍｍ〜約２００ｍｍ、約６０ｍｍ〜約３００ｍｍ、約８０ｍｍ〜約４００ｍｍ、約２５０ｍｍ〜約７５０ｍｍ、または約５００ｍｍ〜約１０００ｍｍの直径を有してもよい。一部の実施形態では、棒は、少なくとも０．５μｍ、少なくとも１μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも１０ｍｍ、または少なくとも１００ｍｍの直径を含む。一実施形態では、棒は１ｍｍの直径を有する。別の実施形態では、棒は０．５ｍｍの直径を有する。別の実施形態では、棒は４００μｍの直径を有する。別の実施形態では、棒は４３０μｍの直径を有する。
【０２９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の棒は、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬ、約０．０５ｇ／ｍＬ〜約２ｇ／ｍＬ、約１ｇ／ｍＬ〜約５ｇ／ｍＬ、約２ｇ／ｍＬ〜約１０ｇ／ｍＬ、約４ｇ／ｍＬ〜約１６ｇ／ｍＬ、または約５ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬの密度を有してもよい。
【０２９６】
ゲルおよびハイドロゲル
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はゲルまたはハイドロゲルを含む。本明細書において使用される場合、「ゲル」という用語は、固体媒体中の液体分子の分散体を指す。分散された液体分子が水を含むゲルは本明細書において「ハイドロゲル」と称される。分散された液体分子が有機相を含むゲルは本明細書において「オルガノゲル」と称される。固体媒体はポリマーネットワークを含んでもよい。ハイドロゲルは、任意のグレード（例えば、グレード３、グレード４、グレード５、および／またはグレード６）のシルクと共に形成されてもよい。
【０２９７】
一部の実施形態では、ＳＢＰゲルまたはハイドロゲルは、加工シルクを用いて調製される。加工シルクゲルにおいて、ポリマーネットワークはシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、ゲルは、１つまたは複数の治療剤を用いて調製される。一部の実施形態では、ゲルは１つまたは複数の賦形剤を含む。賦形剤は、本明細書に記載の任意のものから選択されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤は塩を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤はゲル化剤を含んでもよい。一部の実施形態では、ゲルは、１つまたは複数の治療剤、生物学的剤、タンパク質、小分子、および／またはポリマーを用いて調製される。一部の実施形態では、ゲルは、加工シルクを含む溶液をゲル化剤と混合することにより調製されてもよい。ゲル化剤は第２の溶液中にあってもよい。一部の実施形態では、治療剤は、加工シルクを含む溶液中にあってもよい。一部の実施形態では、治療剤は、ゲル化剤を含む溶液中にあってもよい。一部の実施形態では、治療剤のストック溶液は、ハイドロゲルの調製のために加工シルクを溶解させるために使用されてもよい。ゲル化剤またはゲル化剤を含む溶液に対する加工シルクを含む溶液の比は、約５：１〜約４．５：１、約４．５：１〜約４：１、約４：１〜約３．５：１、約３．５：１〜約３：１、約３：１〜約２．５：１、約２．５：１〜約２：１、約２：１〜約１．５：１、約１．５：１〜約１：１、約１：１〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：２、約１：２〜約１：２．５、約１：２．５〜約１：３、約１：３〜約１：３．５、約１：３．５〜約１：４、約１：４〜約１：４．５、または約１：４．５〜約１：５であってもよい。
【０２９８】
ゲル調製は、ゲルポリマーネットワークが形成されるために異なる温度およびインキュベーション時間を要求することがある。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ゲルを調製するために３７℃に加熱される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ゲルを調製するために４℃においてインキュベートされる。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ゲル形成を促進するために約２時間〜約３６時間またはより長くインキュベートされる。一部の実施形態では、ゲル形成は、１つまたは複数のゲル化剤または賦形剤と混合することを要求する。混合は、ゲルポリマーネットワークが形成されることを可能とするために様々な温度および時間の長さの下で実行されてもよい。ゲル形成は、ゲル化剤または賦形剤の均質な分散体を要求してもよい。一部の実施形態では、ゲルを調製するために使用されるＳＢＰ製剤はシルクフィブロインを含む。加工シルクゲルのためのゲル形成は、２４時間までの３７℃でのインキュベーションを要求してもよい。加工シルクゲルのためのゲル形成は、２４時間までの４℃でのインキュベーションを要求してもよい。一部のゲルは、後の使用または加工のために貯蔵されてもよい。一部の実施形態では、ゲルは４℃において貯蔵される。
【０２９９】
一部の実施形態では、加工シルクゲルは、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度において１つまたは複数の賦形剤および／またはゲル化剤を含む。
【０３００】
一部の実施形態では、加工シルクゲル（例えば、ハイドロゲルまたはオルガノゲル）は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度においてシルクフィブロインを含む。
【０３０１】
含まれるシルクフィブロインは、約３．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａ、約１５ｋＤａ〜約４０ｋＤａ、約２０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、約２５ｋＤａ〜約６０ｋＤａ、約３０ｋＤａ〜約７０ｋＤａ、約３５ｋＤａ〜約８０ｋＤａ、約４０ｋＤａ〜約９０ｋＤａ、約４５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約５０ｋＤａ〜約１１０ｋＤａ、約５５ｋＤａ〜約１２０ｋＤａ、約６０ｋＤａ〜約１３０ｋＤａ、約６５ｋＤａ〜約１４０ｋＤａ、約７０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａ、約７５ｋＤａ〜約１６０ｋＤａ、約８０ｋＤａ〜約１７０ｋＤａ、約８５ｋＤａ〜約１８０ｋＤａ、約９０ｋＤａ〜約１９０ｋＤａ、約９５ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約２１０ｋＤａ、約１１５ｋＤａ〜約２２０ｋＤａ、約１２５ｋＤａ〜約２４０ｋＤａ、約１３５ｋＤａ〜約２６０ｋＤａ、約１４５ｋＤａ〜約２８０ｋＤａ、約１５５ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、約１６５ｋＤａ〜約３２０ｋＤａ、約１７５ｋＤａ〜約３４０ｋＤａ、約１８５ｋＤａ〜約３６０ｋＤａ、約１９５ｋＤａ〜約３８０ｋＤａ、約２０５ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、約２１５ｋＤａ〜約４２０ｋＤａ、約２２５ｋＤａ〜約４４０ｋＤａ、約２３５ｋＤａ〜約４６０ｋＤａ、または約２４５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの平均シルクフィブロイン分子量または分子量の範囲を有するシルクフィブロイン調製物からのものであってもよい。
【０３０２】
一部の実施形態では、ハイドロゲルは、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度において１つまたは複数の治療剤を含む。
【０３０３】
ゲル化剤は、ゾル−ゲル転移を促すために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「ゾル−ゲル転移」という用語は、溶液からゲルへの製剤のシフトを指す。一部の実施形態では、ゲル化剤の使用は、国際公開第２０１７１３９６８４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のそのような方法に従って実行されてもよい。ゲル化剤は、水溶性のワックス状固体であってもよい。一部の実施形態では、ゲル化剤は水溶性かつ吸湿性の性質であってもよい。一部の実施形態では、ゲル化剤は極性分子を含んでもよい。ゲル化剤は、生理的ｐＨ（例えば、約７．４のｐＨ）において正味で正、正味で負、または正味で中性の電荷を有してもよい。一部のゲル化剤は両親媒性であってもよい。ゲル化剤の追加の例としては、油（例えば、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ならびにココナッツ油および／またはパーム種子油の中鎖トリグリセリド）、乳化剤［例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリソルベート−ＳＯ、またはポロキサマー］、界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、またはチロキサポール）、および懸濁化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−１２、ポリビニルピロリドン−１７、ヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース）が挙げられる。表１に列記される任意のゲル化剤が使用されてもよい。
【０３０４】
一部の実施形態では、ゲル形成は、以下：超音波、音波処理、せん断力、温度変化（例えば、加熱）、沈殿剤の添加、ｐＨのモジュレーション、塩濃度の変化、化学架橋、化学修飾、予め形成されたハイドロゲルのシーディング、シルクフィブロイン濃度の増加、容量オスモル濃度のモジュレート、電場の使用、または電流への曝露のうちの１つまたは複数を加工シルク調製物に対して適用することにより誘導される。一部の実施形態では、ゲル形成を誘導する方法としては、国際公開第２００５０１２６０６号または米国特許出願公開第２０１１／０１７１２３９号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを挙げることができるがそれに限定されない。
【０３０５】
一部の実施形態では、加工シルクゲルの調製は、音波処理の補助と共に実行されてもよい。本明細書において使用される場合、「音波処理」という用語は、音エネルギーを使用する撹拌のプロセスを指す。２０ｋＨｚより高い周波数において実行される音波処理は超音波処理と称される。音波処理は、ポリマーネットワーク形成に有利に働く構成を育成するために溶液内においてポリマー成分を分散させかつ／または撹拌することによりゲル形成を補助してもよい。ポリマーネットワークはシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、ゲル調製のための音波処理の使用は、チョウら（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１１：１１０−１１３またはマオら（Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  Ｓｕｒｆ  Ｂ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  １６０：７０４−７１４）（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法に従って実行されてもよい。
【０３０６】
一部の実施形態では、加工シルクゲル形成は、せん断力を使用して実行されてもよい。本明細書において使用される場合、「せん断力」という用語は、異なるかつ／または反対の方向から物体または媒体の２つまたはより多くの異なる部分に対して圧力を適用する、揃っていない力を指す。せん断力は、互いに向けて方向付けられた圧縮力とは別個である。せん断力は、シリンジ、チュービング、針、またはせん断力を増加させることができる他の装置を使用して加工シルクゲル調製の間に適用されてもよい。加工シルク調製物は、せん断力を生成するためにシリンジ、チュービング、針、または他の装置を通じて押されてもよい。ゲル形成におけるせん断力の使用は、米国特許出願公開第２０１１／０１７１２３９号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。
【０３０７】
一部の実施形態では、温度の変化は、加工シルクゲル形成を補助するために使用されてもよい。温度の変化は、ゲルポリマーネットワーク形成を促進する構成においてポリマー成分を分散させまたは揃えるために使用されてもよい。ポリマー成分はシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、ゲル形成は、約０℃〜約５℃、約２℃〜約６℃、約４℃〜約１２℃、約８℃〜約１６℃、約１０℃〜約２６℃、約１５℃〜約２８℃、約２０℃〜約３２℃、約２５℃〜約３４℃、約３０℃〜約４５℃、約３５℃〜約５５℃、約３７℃〜約６５℃、約４０℃〜約７５℃、約５０℃〜約１００℃、約６０℃〜約１２０℃、約７０℃〜約１４０℃、約８０℃〜約１６０℃、または約１００℃〜約３００℃に加工シルク調製物の温度を上昇または低下させることにより実行されてもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の賦形剤またはゲル化剤は、ゲル形成が起こるために必要な温度を低下させるために含まれてもよい。そのような実施形態は、ゲル内に包埋される温度感受性の成分を保護するために用いられてもよい。一部の実施形態では、ゲル形成は４℃において実行される。グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／またはＰＥＧのポリマー（例えば、ＰＥＧ４００）は、ゲルを形成するために必要な温度を低下させるために賦形剤としてＳＢＰ製剤に含まれてもよい。ゲルはシルクフィブロインゲルであってもよい。賦形剤濃度は約３０％（ｗ／ｖ）であってもよい。シルクフィブロイン濃度は約２％〜約３０％であってもよい。
【０３０８】
一部の実施形態では、ゲル形成は、電流を印加することにより実行され、これは「電気ゲル化」（ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｌａｔｉｏｎ）とも称される。電気ゲル化は、国際公開第２０１００３６９９２号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意の方法に従って実行されてもよい。一部の実施形態では、ゲル形成を逆転させかつ加工シルク溶液を再生させるために逆電圧が印加されてもよい。
【０３０９】
一部の実施形態では、ゲル形成は、加工シルク調製物のｐＨをモジュレートすることにより実行される。ｐＨモジュレーションを通じたゲル形成は、国際公開第２００５０１２６０６号、米国特許出願公開第２０１１／０１７１２３９号明細書、およびデュベイら（Ｄｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ２０３：９−１６（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の方法に従って実行されてもよい。
【０３１０】
一部の実施形態では、ゲル形成は、加工シルク調製物の容量オスモル濃度のモジュレートと関連付けて実行される。本明細書において使用される場合、「容量オスモル濃度」または「浸透圧濃度」という用語は、リットル当たりを基準にした溶液中の溶質のオスモル数（Ｏｓｍ／Ｌ）を指す。１リットルの溶剤当たりの溶質のモル数（Ｍ）の度合いであるモル濃度（ｍｏｌａｒｉｔｙ）とは異なり、容量オスモル濃度は、浸透圧に対するイオンの効果の因子となる。例えば、ＮａＣｌの１Ｍの溶液は２Ｏｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有し、ＭｇＣｌ２の１Ｍの溶液は３Ｏｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する。低または高浸透圧の製剤は、局所的な組織損傷および生体適合性の低減につながり得る。一部の実施形態では、加工シルクゲルの容量オスモル濃度は、含まれる賦形剤の種類、分子量、および／または濃度を制御することによりモジュレートされる。容量オスモル濃度は、加工シルク調製物において使用される塩の濃度および／または分子量を変えることによりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、容量オスモル濃度は、より低い分子量のゲル化剤を使用することにより低減される。例えば、４ｋＤａのＰＥＧがＰＥＧ４００の代わりに使用されてもよい。１０％（ｗ／ｖ）でのポロキサマー−１８８の使用は、グリセロールなどのより低い分子量の種と比較して容量オスモル濃度を低減することがある。一部の実施形態では、容量オスモル濃度を増加させるために塩化ナトリウムが加えられてもよい。一部の実施形態では、容量オスモル濃度は、２８０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌに入るように調整される。
【０３１１】
一部の実施形態では、ゲル形成は、シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）を通じて実行される。ゲル形成を指す場合に本明細書において使用される場合、「シーディング」は、小量の予め形成されたゲルを使用してゲル形成を誘導するプロセスを指す。シーディングは、ポリマーネットワーク形成を促して、導入された予め形成されたゲルを構築し直すことによりゲル形成を促進してもよい。一部の実施形態では、ゲルはシルクフィブロインを含む。予め形成されたシルクフィブロインハイドロゲルのシーディングは、シルクフィブロインゲルへのシルクフィブロイン溶液の転移を促進するために使用されてもよい。一部の実施形態では、シーディングは、ゲルを形成するためのゲル化剤および／または賦形剤の必要性を低減する。
【０３１２】
一部の実施形態では、ゲル形成は、化学架橋を使用して実行される。本明細書において使用される場合、「化学架橋」という用語は、異なる分子からの化学基の間または同じ分子の異なる部分に存在する化学基の間に共有結合を形成するプロセスを指す。一部の実施形態では、化学架橋は、ＳＢＰ製剤をエタノールと接触させることにより実行されてもよい。そのような方法は、シら（Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ２９（２９）：１７０１０８９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載のものに従って実行されてもよい。一部の実施形態では、架橋は、酵素を使用して実行されてもよい。ホースラディッシュペルオキシダーゼを使用する酵素架橋の方法は、マクギルら（ＭｃＧｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ６３：７６−８４またはグゥオら（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １４５：４４−５５（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、化学架橋は、国際公開第２０１７１２３３８３号およびチャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｆｉｂｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  １８（１０）：１８３１−１８４０（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に開示されるように、光開始されてもよい。
【０３１３】
一部の実施形態では、他の化学修飾は、加工シルクゲル調製の間に使用されてもよい。一部の化学修飾は、シルクフィブロインβ−シートコンフォメーションを誘導するために使用されてもよい。一部の実施形態では、このプロセスは化学物質との接触を伴う。化学物質としては、エタノールを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、ゲル調製の間に他の材料と化学的に架橋されてもよい。そのような材料は他のペプチドを含んでもよい（例えば、グゥオら（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １４５：４４−５５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、加工シルクゲルは内部化学架橋の形成により調製される。これらの架橋はジチロシン架橋であってもよい（例えば、国際公開第２０１７１２３３８３号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、化学修飾を促進するために感光性材料が使用されてもよい。そのような材料はリボフラビンを含んでもよい（例えば、国際公開第２０１７１２３３８３号を参照）。一部の実施形態では、加工シルクゲルは、粒子を用いて官能化されてもよい。これらの粒子はマイクロスフェアおよび／またはナノスフェアであってもよい（例えば、チオッチら（Ｃｉｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２８３９−８（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０３１４】
一部の実施形態では、ＳＢＰはハイドロゲルとして調製される。一部の実施形態では、ハイドロゲルは約３％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの濃度を有する。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、または４８０ｍｂの煮沸時間を有する。一部の実施形態では、ハイドロゲルは、リン酸緩衝剤中で凍結乾燥されたシルクフィブロインから調製される。一部の実施形態では、ハイドロゲルは微量のリン酸塩（例えば、二塩基性リン酸カリウムおよび一塩基性リン酸カリウム）を有する。一部の実施形態では、ハイドロゲルは約１０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）の賦形剤を含む。一部の実施形態では、賦形剤はポロキサマー−１８８（Ｐ１８８）であり、一部の実施形態では、賦形剤はグリセロールである。一部の実施形態では、賦形剤はＰＥＧ  ４０００（ＰＥＧ  ４ｋＤａ）であり、製剤は、任意選択で、塩酸を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤はＰＥＧ４００であり、製剤は、任意選択で、塩酸を含んでもよい。一部の実施形態では、ハイドロゲルは１５ｍＭの塩酸を含む。一部の実施形態では、製剤は表２に記載されるようなものである。９０ｍｂ；ｈｙｄ；５％ＳＦｆ；１０％Ｐ１８８ｆという名称の試料において、「９０ｍｂ」は、９０分の煮沸を用いてデガミングされたシルクを指し、「ｈｙｄ」はハイドロゲルとしての試料の製剤を指し、「５％ＳＦｆ」は５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを有する製剤を指し、「４０％Ｇｌｙｃｆ」は４０％（ｗ／ｖ）のグリセロールを有する製剤を指す。
【０３１５】
【表２】
2021527121.tif 000031
【０３１６】
一部の実施形態では、ＳＢＰゲルまたはハイドロゲルは、機械的な補強の必要性なしに凝集性マトリックスとして維持されるために十分な内部強度を有する。ＳＢＰゲルまたはハイドロゲルの凝集特性は、それらの意図される応用に従ってチューニングされてもよい。非限定的な例として、ＳＢＰゲルまたはハイドロゲルは、ゲルの破壊なしにイオン化された塩の生理学的濃度を許容することができるものであってもよい。
【０３１７】
溶液
一部の実施形態では、ＳＢＰ、ＳＢＰ製剤は溶液であるまたはそれを含む。本明細書において使用される場合、「溶液」という用語は、液体媒体または溶剤中の分子または溶質の分散体を指す。一部の実施形態では、溶質は加工シルクまたはＳＢＰである。一部の実施形態では、溶剤は水である。一部の実施形態では、溶剤は水性緩衝剤である。緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、リン酸緩衝生理食塩水、ホウ酸緩衝剤、ホウ酸ナトリウム、グリシン−ＨＣｌ、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝剤、ＨＥＰＥＳ緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤、およびカコジル酸緩衝剤が挙げられる。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、国際公開第２００５０１２６０６号およびチェンら（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１５）Ｊ．  Ａｐｐ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  １３２（２２）：４１９５９において教示されるように、溶液として調製されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、本明細書に記載の任意の方法を使用して溶液として調製される。一部の実施形態では、溶液は、加工シルクを水または緩衝剤に溶解させることにより調製される。一部の実施形態では、溶液は、溶解を促すために混合される。一部の実施形態では、溶液は、溶解を促すために加熱される。一部の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の治療剤を用いて調製される。一部の実施形態では、溶液は１つまたは複数の賦形剤を含む。賦形剤は、本明細書に記載の任意のものから選択されてもよい。一部の実施形態では、賦形剤は塩を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤は、表１に記載の任意のものであってもよい。一部の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の治療剤、生物学的剤、タンパク質、小分子、および／またはポリマーを用いて調製される。一部の実施形態では、加工シルクを溶液の調製物に溶解させるために治療剤のストック溶液が使用されてもよい。一部の実施形態では、治療剤のストック溶液は、ＳＢＰを調製するために加工シルクのストック溶液と混合されてもよい。一部の実施形態では、溶液は、様々な濃度において加工シルクを有する追加の溶液を得るために希釈されてもよい。
【０３１８】
一部の実施形態では、加工シルク溶液は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度において１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０３１９】
一部の実施形態では、加工シルク溶液は、０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度においてシルクフィブロインを含む。含まれるシルクフィブロインは、約３．５ｋＤａ〜約１０ｋＤａ、約５ｋＤａ〜約２０ｋＤａ、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａ、約１５ｋＤａ〜約４０ｋＤａ、約２０ｋＤａ〜約５０ｋＤａ、約２５ｋＤａ〜約６０ｋＤａ、約３０ｋＤａ〜約７０ｋＤａ、約３５ｋＤａ〜約８０ｋＤａ、約４０ｋＤａ〜約９０ｋＤａ、約４５ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、約５０ｋＤａ〜約１１０ｋＤａ、約５５ｋＤａ〜約１２０ｋＤａ、約６０ｋＤａ〜約１３０ｋＤａ、約６５ｋＤａ〜約１４０ｋＤａ、約７０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａ、約７５ｋＤａ〜約１６０ｋＤａ、約８０ｋＤａ〜約１７０ｋＤａ、約８５ｋＤａ〜約１８０ｋＤａ、約９０ｋＤａ〜約１９０ｋＤａ、約９５ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、約１００ｋＤａ〜約２１０ｋＤａ、約１１５ｋＤａ〜約２２０ｋＤａ、約１２５ｋＤａ〜約２４０ｋＤａ、約１３５ｋＤａ〜約２６０ｋＤａ、約１４５ｋＤａ〜約２８０ｋＤａ、約１５５ｋＤａ〜約３００ｋＤａ、約１６５ｋＤａ〜約３２０ｋＤａ、約１７５ｋＤａ〜約３４０ｋＤａ、約１８５ｋＤａ〜約３６０ｋＤａ、約１９５ｋＤａ〜約３８０ｋＤａ、約２０５ｋＤａ〜約４００ｋＤａ、約２１５ｋＤａ〜約４２０ｋＤａ、約２２５ｋＤａ〜約４４０ｋＤａ、約２３５ｋＤａ〜約４６０ｋＤａ、または約２４５ｋＤａ〜約５００ｋＤａの平均シルクフィブロイン分子量または分子量の範囲を有するシルクフィブロイン調製物からのものであってもよい。
【０３２０】
一部の実施形態では、加工シルク溶液は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約４５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約２５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約９２％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９８％（ｗ／ｖ）〜約９９．５％（ｗ／ｖ）、または約９９％（ｗ／ｖ）〜約９９．９％（ｗ／ｖ）の濃度において１つまたは複数の治療剤を含む。一部の実施形態では、溶液は約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの濃度を有する。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、または４８０ｍｂの煮沸時間を有する。一部の実施形態では、溶液は、リン酸緩衝剤中に凍結乾燥されたシルクフィブロインから調製される。一部の実施形態では、溶液は微量のリン酸塩（例えば、二塩基性リン酸カリウムおよび一塩基性リン酸カリウム）を有する。一部の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の治療剤を用いて製剤化される。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療剤は生物学的剤であってもよい。一部の実施形態では、生物学的剤はタンパク質である。
【０３２１】
一部の実施形態では、溶液は約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの濃度を有する。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、または４８０ｍｂの煮沸時間を有する。一部の実施形態では、溶液は、リン酸緩衝剤中に凍結乾燥されたシルクフィブロインから調製される。一部の実施形態では、溶液は微量のリン酸塩（例えば、二塩基性リン酸カリウムおよび一塩基性リン酸カリウム）を有する。一部の実施形態では、溶液は、１つまたは複数の治療剤を用いて製剤化される。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療剤は生物学的剤であってもよい。一部の実施形態では、生物学的剤はタンパク質である。
【０３２２】
一部の実施形態では、シルクフィブロインはストック溶液として調製されてもよい。
一実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は１０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
【０３２３】
一実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は２０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
一実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は３０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
【０３２４】
一実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は４０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
一実施形態では、シルクフィブロインストック溶液は５０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
【０３２５】
一部の実施形態では、加工シルク製剤は溶液として調製されてもよい。これらの溶液において、加工シルクはシルクフィブロインであってもよい。シルクフィブロインは、１５、３０、６０、９０、１２０および４８０ｍｂが挙げられるがそれに限定されない、本明細書に記載の任意の分の煮沸（ｍｂ）を用いてデガミングされてもよい。これらの溶液は水中に調製されてもよい。これらの溶液はまた、リン酸緩衝剤（ＰＢ）、ホウ酸緩衝剤（ＤＥＤ）、およびプロピレングリコール（ＰＧ）が挙げられるがそれに限定されない、本明細書に記載の任意の緩衝剤または賦形剤を用いて調製されてもよい。緩衝剤および賦形剤は、本明細書に記載の任意の濃度（例えば、１０ｍＭのＰＢ）において存在してもよい。リン酸緩衝剤は１０ｍＭのＰＢとして調製されてもよい。ホウ酸緩衝剤（ＤＥＤ）は、６ｍｇ／ｍＬのホウ酸、０．４５ｍｇ／ｍＬのホウ酸ナトリウム、３．４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．４ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．０６ｍｇ／ｍＬの塩化マグネシウム、および０．０６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム、ｐＨ７．３として調製されてもよい。一部の実施形態では、溶液は１％のＰＧを含んでもよい。一部の実施形態では、溶液は７．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、溶液は７．３のｐＨを有する。一部の実施形態では、溶液は７．４のｐＨを有する。一部の実施形態では、これらの溶液は約０．０１％〜約３０％（ｗ／ｖ）の濃度においてシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、これらの溶液は、約０．０１％〜約０．１％、約０．１％〜約１％、約１％〜約２％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、または約２０％〜約３０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの濃度においてシルクフィブロインを含んでもよい。
【０３２６】
一部の実施形態では、溶液は１％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む。
一部の実施形態では、溶液は２％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む。
一部の実施形態では、溶液は３％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む。
【０３２７】
一部の実施形態では、溶液は１％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインおよび１％（ｗ／ｖ）のＰＧを含む。
一部の実施形態では、溶液は、表３に記載の任意のものであってもよい。
【０３２８】
【表３】
2021527121.tif 000032
【０３２９】
粒子
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はＳＢＰ粒子を含む。本明細書において使用される場合、「粒子」という用語は、物質の微小な構成部分を指す。ＳＢＰ粒子は加工シルクの粒子を含んでもよい。加工シルク粒子はシルクフィブロイン粒子を含んでもよい。シルクフィブロイン粒子はシルクフィブロインの極めて小さいクラスターであってもよく、またはそれらはより秩序立った構造として並べられてもよい。粒子はサイズにおいて変動してもよい。加工シルク粒子は可視的であってもよく、または極めて小さいために裸眼で容易に見ることができないものであってもよい。約０．１μｍ〜約１００μｍの幅を有する粒子は本明細書において「マイクロ粒子」と称される。約１００ｎｍまたはそれ未満の幅を有する粒子は本明細書において「ナノ粒子」と称される。球形の形状のマイクロ粒子およびナノ粒子はそれぞれマイクロスフェアおよびナノスフェアと称される。加工シルク粒子調製物は、均一な幅または幅の範囲を有する粒子を含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルク粒子調製物は、約１０ｎｍ〜約２５ｎｍ、約２０ｎｍ〜約５０ｎｍ、約３０ｎｍ〜約７５ｎｍ、約４０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約０．０５μｍ〜約１０μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約２μｍ〜約３０μｍ、約５μｍ〜約４０μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、約２０μｍ〜約６０μｍ、約３０μｍ〜約７０μｍ、約４０μｍ〜約８０μｍ、約５０μｍ〜約９０μｍ、約０．０５ｍｍ〜約２ｍｍ、約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．２ｍｍ〜約４ｍｍ、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、約１ｍｍ〜約６ｍｍ、約２ｍｍ〜約７ｍｍ、約５ｍｍ〜約１０ｍｍ、約１０ｎｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約１０ｍｍ、約５０ｎｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約５ｍｍ、約１００ｎｍ〜約１０ｍｍ、または約１μｍ〜約１０ｍｍの平均粒子幅または粒子幅の範囲を含む。一部の実施形態では、加工シルク粒子調製物は、少なくとも１０ｎｍ、少なくとも１００ｎｍ、少なくとも０．５μｍ、少なくとも１μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも１ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの平均粒子幅を含む。
【０３３０】
加工シルク粒子は、加工シルク調製物のスプレーを通じて形成されてもよい。一部の実施形態では、エレクトロスプレーが使用される。エレクトロスプレーは、同軸エレクトロスプレー装置を使用して実行されてもよい（例えば、カオら（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１１９１３（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、シルクフィブロインマイクロスフェアまたはナノスフェアは、コレクター中にシルクフィブロイン調製物をエレクトロスプレーすることおよびスプレーされた粒子をフラッシュ冷凍することにより得られてもよい（例えば、米国特許出願公開第２０１７／０３３３３５１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。フラッシュ冷凍シルクフィブロイン粒子は次に凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク粒子は、米国特許出願公開第２０１７／０３４０５７５号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、遠心洗浄、続いて凍結乾燥を使用して調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクマイクロスフェアは、マイクロ流体デバイスの使用を通じて形成されてもよい（例えば、スンら（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂ  ５：８７７０−８７７９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、マイクロスフェアは、欧州特許第３２４２９６７号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、メタノール浴中での凝固を介して形成される。
【０３３１】
デバイス
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、デバイス成分としてまたはその中に含まれてもよい。本明細書において使用される場合、「デバイス」という用語は、具体的な目的に適するように構築または改変された任意の物品を指す。デバイスは、治療応用、材料科学応用、および農業応用が挙げられるがそれに限定されない、様々な目的のために設計されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰはデバイス中に包埋されまたは組み込まれる。一部のデバイスはＳＢＰをコーティングまたは潤滑剤として含む。一部の実施形態では、デバイスとしては、インプラント、パッチ、メッシュ、スポンジ、グラフト、絶縁体、パイプ、人工装具、抵抗器、寝具、毛布、ライナー、ロープ、プラグ、充填剤、電子デバイス、機械的デバイス、医療用デバイス、外科用デバイス、獣医学用デバイス、および農業用デバイスが挙げられる。追加のデバイスは本明細書に記載される。
【０３３２】
一部の実施形態では、ＳＢＰは治療用デバイスであってもよく、またはそれに含まれてもよい。一部の実施形態では、治療用デバイスは、本明細書に記載のＳＢＰでコーティングされてもよい。一部の治療用デバイスは治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、治療用デバイス内のＳＢＰの使用は、そのような治療用デバイスを介する治療剤の送達を可能にしてもよい。一部の治療用デバイスは合成材料を含んでもよい。一部の実施形態では、治療用デバイスとしては、人工血管、人工臓器、包帯、軟骨置換物、充填剤、止血スポンジ、インプラント、シルクコンタクトレンズ、コンタクトレンズ溶液、幹細胞、外科用メッシュ、外科用縫合糸、組織置換物、血管パッチ、創傷ドレッシング、アンテナ、アプライヤー、アセンブリー、バルーン、バリア、バイオセンサー、バイオトランスデューサー、ケーブルアセンブリー、キャリパー、コンデンサー、キャリア、クランプ、コネクター、角膜インプラント、冠状動脈ステント、クライオトーム、分解性デバイス、送達デバイス、ダーマトーム、検出器、診断デバイス、拡張器、ダイオード、放電デバイス、ディスプレイ技術、伸展器、ドリルビット、電子デバイス、グラフト、グラスパー、ハーモニックスカルペル、止血デバイス、イメージング装置、インプラント、連続的な薬物送達用のインプラント、集積回路、眼内レンズ、ランセット、ＬＩＧＡＳＵＲＥ（商標）、ライナー、磁気的または誘導性デバイス、磁気共鳴イメージング装置、機械的アセンブリー、医療用デバイス、メモリスター、モジュール、針、神経刺激器（ｎｅｒｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ネットワーク、神経刺激装置（ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、オクルーダー、光電子デバイス、ペースメーカー、パッチ、ペン、圧電デバイス、ピン、パイプ、プレート、ポジショナー、電源、プローブ、プロステーシス（ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）、人工装具（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）、保護デバイス、除去可能デバイス、抵抗器、レトラクター、棒、骨鉗子、ロープ、ルーラー、外科用メス、スコープ、スクリュー、半導体、センサー、溶液、スペキュラー、ステント、ステント、定位（ｓｔｅｒｏｔａｃｔｉｃ）デバイス、吸引チップ、吸引チューブ、外科用デバイス、外科用メッシュ、外科用鋏、外科用ステープル、縫合糸、スイッチ、温度センサー、ターミナル、タイ（ｔｉｅ）、チップ、トランスデューサー、トランジスター、チューブ、超音波組織破壊器、真空チューブ、真空バルブ、通気システム、水バルーン、ワイヤー、ブレブ、ゲル、埋込み後に硬化するゲル、インプラント、涙液プラグ、レンズ、プラグ、涙点プラグ、棒、スラリー、埋込み後に硬化するスラリー、および固体が挙げられるがそれに限定されない。
【０３３３】
固体インプラント
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、固体インプラントとしてまたはその中に含まれてもよい。ＳＢＰ固体インプラントは、加工シルクのゲル化、続いて乾燥および／または射出成形により調製されてもよい。乾燥の方法は、熱、空気乾燥または凍結乾燥などの、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。乾燥プロセスはベータシート形成を誘導してもよい。ＳＢＰ製剤の密度は、このプロセスの間に適切に制御される。ＳＢＰ製剤はまた、固体インプラントの外部に適用されるフィルムとしてフォーマット化されてもよい。代替的に、ＳＢＰ製剤は、スプレー乾燥、スプレーコーティング、および／またはミーリングにより固体インプラント中に含められてもよい。
【０３３４】
ＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラントは、任意のサイズおよび形状のものであってもよい。非限定的な例として、固体インプラントは、鉗子、スペキュラー、バンド、ストッパー、スクリュー、チューブ、棒、円錐体、円柱、ティアドロップなどとして成形されてもよい。ＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラントは、水性加工を介して調製されてもよい。ＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラントのｐＨは調製および分解の間に制御されてもよい。ＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラントは疎水性マトリックスを含んでもよい。活性薬学原料成分の高いローディング（例えば、少なくとも５０％（ｗ／ｗ））と共に調製されるＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラント。活性薬学原料成分の送達は持続的（例えば、週〜月）であってもよい。ＳＢＰ製剤を用いて調製される固体インプラントは生体適合性かつ／または生分解性であってもよい。
【０３３５】
制御放出
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤および関する方法は治療剤の制御放出のために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「制御放出」という用語は、特定の位置から周囲区画への因子の調節された移動を指す。一部の実施形態では、特定の位置はデポーである。デポーからの因子の制御放出は、治療剤とデポー成分との相互作用により調節されてもよい。そのような相互作用は、例えば、治療剤拡散速度をモジュレートしてもよくかつ／または治療剤の安定性および／もしくは分解に影響してもよい。一部の実施形態では、デポーはＳＢＰ製剤である。一部の実施形態では、デポーからの制御放出に供される因子はＳＢＰ製剤である。一部の実施形態では、治療剤はＳＢＰデポーからの制御放出に供される。
【０３３６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ペイロードの半減期を延長させることによりペイロード放出を制御してもよい。本明細書において使用される場合、「半減期」という用語は、因子のレベルが（例えば、クリアランスまたは分解を通じて）５０％低減されるために必要な時間の長さを指す。一部の実施形態では、ＳＢＰデポーは治療剤のために使用されてもよく、それにおいて、放出は拡散により促される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、治療剤と共に凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、組み合わせられた凍結乾燥は、治療剤とＳＢＰ製剤とのさらなる相互作用を誘導してもよい。これらの相互作用は、ＳＢＰ調製物を通じて維持されてもよく、かつ延長されたペイロード放出をサポートしてもよい。ペイロード放出はＳＢＰの分解および／または溶解に依存してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰのβ−シート含有量は（例えば、水焼きなましを介して）増加し、それにより、水中でのＳＢＰ不溶解性を増加させる。そのようなＳＢＰは、増加したペイロード放出期間を呈してもよい。一部の実施形態では、これらのＳＢＰ製剤は、投与期間および／または治療剤の半減期を延長させる治療剤安定化特性を含んでもよい。
【０３３７】
一部の実施形態では、ＳＢＰを使用してペイロードの半減期を増加させる方法は、米国特許出願公開２０１０００２８４５１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。ペイロードの半減期を向上させる方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実行されてもよい。一部の実施形態では、ペイロードの半減期を向上させるＳＢＰベースの方法は、より少ない用量および／または治療を用いる治療適応症の治療を可能にしてもよい。そのような方法は、国際公開第２０１７１３９６８４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、ペイロードの半減期は、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約１００％、約３２％〜約１０５％、約３４％〜約１１０％、約３６％〜約１１５％、約３８％〜約１２０％、約４０％〜約１２５％、約４２％〜約１３０％、約４４％〜約１３５％、約４６％〜約１４０％、約４８％〜約１４５％、約５０％〜約１５０％、約６０％〜約１７５％、約７０％〜約２００％、約８０％〜約２２５％、約９０％〜約２５０％、約１００％〜約２７５％、約１１０％〜約３００％、約１２０％〜約３２５％、約１３０％〜約３５０％、約１４０％〜約３７５％、約１５０％〜約４００％、約１７０％〜約４５０％、約１９０％〜約５００％、約２１０％〜約５５０％、約２３０％〜約６００％、約２５０％〜約６５０％、約２７０％〜約７００％、約２９０％〜約７５０％、約３１０％〜約８００％、約３３０％〜約８５０％、約３５０％〜約９００％、約３７０％〜約９５０％、約３９０％〜約１０００％、約４１０％〜約１０５０％、約４３０％〜約１１００％、約４５０％〜約１５００％、約４８０％〜約２０００％、約５１０％〜約２５００％、約５４０％〜約３０００％、約５７０％〜約３５００％、約６００％〜約４０００％、約６３０％〜約４５００％、約６６０％〜約５０００％、約６９０％〜約５５００％、約７２０％〜約６０００％、約７５０％〜約６５００％、約７８０％〜約７０００％、約８１０％〜約７５００％、約８４０％〜約８０００％、約８７０％〜約８５００％、約９００％〜約９０００％、約９３０％〜約９５００％、約９６０％〜約１００００％、または１００００％より高く延長されてもよい。
【０３３８】
眼用ＳＢＰ
本明細書に記載のＳＢＰは眼用ＳＢＰを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「眼用ＳＢＰ」という用語は、目に関する任意の応用において使用されるＳＢＰを指す。眼用ＳＢＰは治療応用において使用されてもよい。そのような治療応用は、１つまたは複数の眼科適応症を治療することまたは他に対処することを含んでもよい。
【０３３９】
さらなる実施形態では、眼用ＳＢＰは、米国特許第９，３９４，３５５号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、ドライアイ疾患の治療用の点眼剤として調製されてもよく、または国際公開第２０１７２００６５９号および第２０１８０３１９７３号；アブデル−ネイビーら（Ａｂｄｅｌ−Ｎａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ；５８（３）：１４２５−１４３３；およびアブデル−ネイビーら（Ａｂｄｅｌ−Ｎａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ；１２（１１）：ｅ０１８８１５４（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、角膜傷害の治療のために製剤化されてもよい。
【０３４０】
眼用ＳＢＰは様々なフォーマットにおいて調製されてもよい。一部の眼用ＳＢＰはハイドロゲルの形態である。これらのハイドロゲルは粘度において変動してもよく、軟らかく（ｒｕｎｎｙ）見えてもよい。他の眼用ＳＢＰは溶液の形態であってもよい。一部の眼用ＳＢＰはデバイスであってもよい。これらのデバイスは医療用デバイスを含んでもよい。一部の実施形態では、溶液は、ウォンパニットら（Ｗｏｎｇｐａｎｉｔ  ｅｔ  ａｌ．）（２００７）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７：１２５８−１２７１（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、シルクフィブロインミセルを含んでもよい。シルクフィブロインミセルは任意のサイズ（例えば、１００〜２００ｎｍ）であってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは粘滑剤として作用してもよい。本明細書に記載の眼用ＳＢＰは、保護フィルムを形成することにより粘膜の刺激または炎症を緩和してもよい。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰは１つまたは複数の粘滑剤（例えば、プロピレングリコール、ゼラチン、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、デキストラン７０、メチルセルロース、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、およびポリソルベート８０）を含有してもよい。このフィルムは粘膜を模倣してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは界面活性剤として作用してもよい。
【０３４１】
眼用ＳＢＰは眼治療剤を含んでもよい。眼治療剤は、ＳＢＰが目と接触したままＳＢＰから放出されることにより対象の目に送達されてもよい。ＳＢＰからの眼治療剤の放出は、シルクフィブロイン濃度、シルクフィブロインの分子量、ＳＢＰの体積、ＳＢＰを乾燥させるために使用される方法、眼治療剤の分子量、および少なくとも１つの賦形剤を含めることのうちの１つまたは複数によりモジュレートされてもよい。眼治療剤は、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、眼治療剤は、加工シルク、生物学的剤、小分子、鎮痛剤、タンパク質、抗炎症剤、ステロイド、オピエート、ナトリウムチャネル遮断剤（例えば、リドカインおよびプロパラカイン）、シクロスポリン、コルチコステロイド、テトラサイクリン、脂肪酸、ＮＳＡＩＤ、およびＶＥＧＦ関連剤のうちの１つまたは複数を含む。眼治療剤タンパク質としては、リゾチーム、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ベバシズマブ、またはＶＥＧＦ関連剤を挙げることができるがそれに限定されない。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、カルプロフェン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フィロコキシブ、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、ロベナコキシブ、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは、含まれる眼治療剤を安定化させる。眼用ＳＢＰは約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）の眼治療剤濃度［総ＳＢＰ体積に寄与する眼治療剤重量のパーセンテージとして表される］を含んでもよい。例えば、ＳＢＰは、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）〜約１６％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）〜約２４％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）、約１２％（ｗ／ｖ）〜約３２％（ｗ／ｖ）、約１４％（ｗ／ｖ）〜約３４％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約１６％（ｗ／ｖ）〜約３６％（ｗ／ｖ）、約１８％（ｗ／ｖ）〜約３８％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）〜約４０％（ｗ／ｖ）、約２２％（ｗ／ｖ）〜約４２％（ｗ／ｖ）、約２４％（ｗ／ｖ）〜約４４％（ｗ／ｖ）、約２６％（ｗ／ｖ）〜約４６％（ｗ／ｖ）、約２８％（ｗ／ｖ）〜約４８％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）、約３５％（ｗ／ｖ）〜約５５％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）、約４５％（ｗ／ｖ）〜約６５％（ｗ／ｖ）、約５０％（ｗ／ｖ）〜約７０％（ｗ／ｖ）、約５５％（ｗ／ｖ）〜約７５％（ｗ／ｖ）、約６０％（ｗ／ｖ）〜約８０％（ｗ／ｖ）、約６５％（ｗ／ｖ）〜約８５％（ｗ／ｖ）、約７０％（ｗ／ｖ）〜約９０％（ｗ／ｖ）、約７５％（ｗ／ｖ）〜約９５％（ｗ／ｖ）、約８０％（ｗ／ｖ）〜約９６％（ｗ／ｖ）、約８５％（ｗ／ｖ）〜約９７％（ｗ／ｖ）、約９０％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）、約９５％（ｗ／ｖ）〜約９９％（ｗ／ｖ）、約９６％（ｗ／ｖ）〜約９９．２％（ｗ／ｖ）、または約９７％（ｗ／ｖ）〜約９８％（ｗ／ｖ）の濃度において眼治療剤を含んでもよい。
【０３４２】
眼用ＳＢＰは約３〜約１０のｐＨを有してもよい。一部の実施形態では、ｐＨは、約３〜約６、約６〜約８、または約８〜約１０である。一部の実施形態では、ＳＢＰのｐＨは約７．４である。
【０３４３】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは溶液である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰはハイドロゲルである。一部の実施形態では、ＳＢＰは約０．０００１％〜約３５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含む。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、約０．０００１％〜約０．００１％、約０．００１％〜約０．０１％、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約０．１％〜約３０％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約９６％、約３２％〜約９７％、約３４％〜約９８％、約３６％〜約９８．５％、約３８％〜約９９％、約４０％〜約９９．５％、約４２％〜約９９．６％、約４４％〜約９９．７％、約４６％〜約９９．８％、または約５０％〜約９９．９％の濃度（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）において含まれてもよい。
【０３４４】
眼用ＳＢＰは１つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。賦形剤は、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤は、スクロース、ラクトース、リン酸塩、塩化ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、リン酸緩衝生理食塩水、水酸化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、ラクトースＵＳＰ、スターチ１５００、微結晶セルロース、塩化カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、塩酸、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アカシア、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、賦形剤はリン酸緩衝生理食塩水を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤はリン酸緩衝剤を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤はスクロースを含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム十水和物、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物、水酸化ナトリウム、および塩酸を含んでもよい。ＳＢＰは、約０．０００１％〜約５０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の濃度において少なくとも１つの賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約９６％、約３２％〜約９７％、約３４％〜約９８％、約３６％〜約９８．５％、約３８％〜約９９％、約４０％〜約９９．５％、約４２％〜約９９．６％、約４４％〜約９９．７％、約４６％〜約９９．８％、または約５０％〜約９９．９％の濃度において少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０３４５】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰ中の１％未満のシルクフィブロインは凝集する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰ中の０．１％未満のシルクフィブロインは凝集する。
眼用ＳＢＰはハイドロゲルであってもよい。そのようなＳＢＰは、ソルビトール、トリエチルアミン、２−ピロリドン、アルファ−シクロデキストリン、ベンジルアルコール、ベータ−シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、エタノール、ガンマ−シクロデキストリン、グリセロール、グリセロールホルマール、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １２４、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８１、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  １８８、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ４０７、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０、ｄアルファ−トコフェロール、コハク酸ＰＥＧ  １０００、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ソルトールＨＳ  １５、モノオレイン酸ソルビタン、ポロキサマー−４０７、ポロキサマー−１８８、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、またはＰＥＧ  １７５０のモノおよびジ脂肪酸エステル、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＲＨ６０、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、ココナッツ油の中鎖トリグリセリド、パーム種子油の中鎖トリグリセリド、ミツロウ、ｄ−アルファ−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、アルファ−シクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホ−ブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−アルファジミリストイルホスファチジルコリン、Ｌ−アルファ−ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ  ７６７）、ＰＥＧ  ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−２１２５ＣＳ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビニルピロリドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ソルトールＨＳ１５、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、トランスクトール、トリアセチン、ｌ−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、カプロラクタム、ヒマシ油、綿実油、酢酸エチル、中鎖トリグリセリド、酢酸メチル、オレイン酸、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、テトラヒドロフラン、グリセリン、ならびにＰＥＧ  ４ｋＤａのうちの１つまたは複数から選択される少なくとも１つの賦形剤を含んでもよい。ＳＢＰは、約１ｍＯｓｍ〜約１０ｍＯｓｍ、約２ｍＯｓｍ〜約２０ｍＯｓｍ、約３ｍＯｓｍ〜約３０ｍＯｓｍ、約４ｍＯｓｍ〜約４０ｍＯｓｍ、約５ｍＯｓｍ〜約５０ｍＯｓｍ、約６ｍＯｓｍ〜約６０ｍＯｓｍ、約７ｍＯｓｍ〜約７０ｍＯｓｍ、約８ｍＯｓｍ〜約８０ｍＯｓｍ、約９ｍＯｓｍ〜約９０ｍＯｓｍ、約１０ｍＯｓｍ〜約１００ｍＯｓｍ、約１５ｍＯｓｍ〜約１５０ｍＯｓｍ、約２５ｍＯｓｍ〜約２００ｍＯｓｍ、約３５ｍＯｓｍ〜約２５０ｍＯｓｍ、約４５ｍＯｓｍ〜約３００ｍＯｓｍ、約５５ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍ、約６５ｍＯｓｍ〜約４００ｍＯｓｍ、約７５ｍＯｓｍ〜約４５０ｍＯｓｍ、約８５ｍＯｓｍ〜約５００ｍＯｓｍ、約１２５ｍＯｓｍ〜約６００ｍＯｓｍ、約１７５ｍＯｓｍ〜約７００ｍＯｓｍ、約２２５ｍＯｓｍ〜約８００ｍＯｓｍ、約２７５ｍＯｓｍ〜約２８５ｍＯｓｍ、約２８０ｍＯｓｍ〜約９００ｍＯｓｍ、または約３２５ｍＯｓｍ〜約１０００ｍＯｓｍの容量オスモル濃度を有してもよい。
【０３４６】
一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度および／または複合粘度は１〜１０００センチポアズ（ｃＰ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は約０．０００１〜約１０００パスカル秒（Ｐａ＊ｓ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、約２ｃＰ〜約２０ｃＰ、約３ｃＰ〜約３０ｃＰ、約４ｃＰ〜約４０ｃＰ、約５ｃＰ〜約５０ｃＰ、約６ｃＰ〜約６０ｃＰ、約７ｃＰ〜約７０ｃＰ、約８ｃＰ〜約８０ｃＰ、約９ｃＰ〜約９０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１５０ｃＰ、約１５０ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約２５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約３００ｃＰ〜約３５０ｃＰ、約３５０ｃＰ〜約４００ｃＰ、約４００ｃＰ〜約４５０ｃＰ、約４５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約６００ｃＰ、約５５０ｃＰ〜約７００ｃＰ、約６００ｃＰ〜約８００ｃＰ、約６５０ｃＰ〜約９００ｃＰ、約７００ｃＰ〜約１０００ｃＰ、約１０００ｃＰ〜約５０００ｃＰ、約５０００ｃＰ〜約１００００ｃＰ、約１００００ｃＰ〜約２００００ｃＰ、約２００００ｃＰ〜約３００００ｃＰ、約３００００ｃＰ〜約４００００ｃＰ、約４００００ｃＰ〜約５００００ｃＰ、約５００００ｃＰ〜約６００００ｃＰ、約６００００ｃＰ〜約８００００ｃＰ、約８００００ｃＰ〜約９００００ｃＰ、または約９００００ｃＰ〜約１０００００ｃＰである。一部の実施形態では、ＳＢＰの粘度は、約０．０００１Ｐａ＊ｓ〜約０．００１Ｐａ＊ｓ、約０．００１Ｐａ＊ｓ〜約０．０１Ｐａ＊ｓ、約０．０１Ｐａ＊ｓ〜約０．１Ｐａ＊ｓ、約０．１Ｐａ＊ｓ〜約１Ｐａ＊ｓ、約１Ｐａ＊ｓ〜約１０Ｐａ＊ｓ、約２Ｐａ＊ｓ〜約２０Ｐａ＊ｓ、約３Ｐａ＊ｓ〜約３０Ｐａ＊ｓ、約４Ｐａ＊ｓ〜約４０Ｐａ＊ｓ、約５Ｐａ＊ｓ〜約５０Ｐａ＊ｓ、約６Ｐａ＊ｓ〜約６０Ｐａ＊ｓ、約７Ｐａ＊ｓ〜約７０Ｐａ＊ｓ、約８Ｐａ＊ｓ〜約８０Ｐａ＊ｓ、約９Ｐａ＊ｓ〜約９０Ｐａ＊ｓ、約１０Ｐａ＊ｓ〜約１００Ｐａ＊ｓ、約１００Ｐａ＊ｓ〜約１５０Ｐａ＊ｓ、約１５０Ｐａ＊ｓ〜約２００Ｐａ＊ｓ、約２００Ｐａ＊ｓ〜約２５０Ｐａ＊ｓ、約２５０Ｐａ＊ｓ〜約３００Ｐａ＊ｓ、約３００Ｐａ＊ｓ〜約３５０Ｐａ＊ｓ、約３５０Ｐａ＊ｓ〜約４００Ｐａ＊ｓ、約４００Ｐａ＊ｓ〜約４５０Ｐａ＊ｓ、約４５０Ｐａ＊ｓ〜約５００Ｐａ＊ｓ、約５００Ｐａ＊ｓ〜約６００Ｐａ＊ｓ、約５５０Ｐａ＊ｓ〜約７００Ｐａ＊ｓ、約６００Ｐａ＊ｓ〜約８００Ｐａ＊ｓ、約６５０Ｐａ＊ｓ〜約９００Ｐａ＊ｓ、約７００Ｐａ＊ｓ〜約１０００Ｐａ＊ｓ、約１０００Ｐａ＊ｓ〜約２５００Ｐａ＊ｓ、約２５００Ｐａ＊ｓ〜約５０００Ｐａ＊ｓ、約５０００Ｐａ＊ｓ〜約７５００Ｐａ＊ｓ、約７５００Ｐａ＊ｓ〜約１００００Ｐａ＊ｓ、約１００００Ｐａ＊ｓ〜約２００００Ｐａ＊ｓ、約２００００Ｐａ＊ｓ〜約３００００Ｐａ＊ｓ、約３００００Ｐａ＊ｓ〜約４００００Ｐａ＊ｓ、または約４００００Ｐａ＊ｓ〜約５００００Ｐａ＊ｓである。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、せん断減粘化を起こすものであってもよくまたはせん断減粘化特性を表し示してもよい。本明細書において使用される場合、「せん断減粘化」という用語は、増加性のせん断速度における粘度の減少を指す。本明細書において使用される場合、「せん断速度」という用語は、材料の高さに対するせん断力の適用時の材料の変位の比における変化の速度を指す。この比は歪みとしても公知である。
【０３４７】
一部の実施形態では、ＳＢＰの貯蔵弾性率および／または損失弾性率（それぞれＧ’およびＧ’’）は０．０００１〜２００００パスカル（Ｐａ）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの貯蔵弾性率および／または損失弾性率は、約０．０００１Ｐａ〜約０．００１Ｐａ、約０．００１Ｐａ〜約０．０１Ｐａ、約０．０１Ｐａ〜約０．１Ｐａ、約０．１Ｐａ〜約１Ｐａ、約１Ｐａ〜約１０Ｐａ、約２Ｐａ〜約２０Ｐａ、約３Ｐａ〜約３０Ｐａ、約４Ｐａ〜約４０Ｐａ、約５Ｐａ〜約５０Ｐａ、約６Ｐａ〜約６０Ｐａ、約７Ｐａ〜約７０Ｐａ、約８Ｐａ〜約８０Ｐａ、約９Ｐａ〜約９０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１００Ｐａ、約１００Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５０Ｐａ、約２５０Ｐａ〜約３００Ｐａ、約３００Ｐａ〜約３５０Ｐａ、約３５０Ｐａ〜約４００Ｐａ、約４００Ｐａ〜約４５０Ｐａ、約４５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約５００Ｐａ〜約６００Ｐａ、約５５０Ｐａ〜約７００Ｐａ、約６００Ｐａ〜約８００Ｐａ、約６５０Ｐａ〜約９００Ｐａ、約７００Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１０００Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５００Ｐａ〜約２０００Ｐａ、約２０００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２５００Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約３０００Ｐａ〜約３５００Ｐａ、約３５００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約４０００Ｐａ〜約４５００Ｐａ、約４５００Ｐａ〜約５０００Ｐａ、約５０００Ｐａ〜約５５００Ｐａ、約５５００Ｐａ〜約６０００Ｐａ、約６０００Ｐａ〜約６５００Ｐａ、約６５００Ｐａ〜約７０００Ｐａ、約７０００Ｐａ〜約７５００Ｐａ、約７５００Ｐａ〜約８０００Ｐａ、約８０００Ｐａ〜約８５００Ｐａ、約８５００Ｐａ〜約９０００Ｐａ、約９０００Ｐａ〜約９５００Ｐａ、約９５００Ｐａ〜約１００００Ｐａ、約１００００Ｐａ〜約１１０００Ｐａ、約１１０００Ｐａ〜約１２０００Ｐａ、約１２０００Ｐａ〜約１３０００Ｐａ、約１３０００Ｐａ〜約１４０００Ｐａ、約１４０００Ｐａ〜約１５０００Ｐａ、約１５０００Ｐａ〜約１６０００Ｐａ、約１６０００Ｐａ〜約１７０００Ｐａ、約１７０００Ｐａ〜約１８０００Ｐａ、約１８０００Ｐａ〜約１９０００Ｐａ、または約１９０００Ｐａ〜約２００００Ｐａである。
【０３４８】
一部の実施形態では、ＳＢＰの位相角は１°〜９０°）でチューニング可能である。一部の実施形態では、ＳＢＰの位相角は、約１°〜約２°、約２°〜約３°、約３°〜約４°、約４°〜約５°、約５°〜約６°、約６°〜約７°、約７°〜約８°、約８°〜約９°、約９°〜約１０°、約１０°〜約１５°、約１５°〜約２０°、約２０°〜約２５°、約２５°〜約３０°、約３０°〜約３５°、約３５°〜約４０°、約４０°〜約４５°、約４５°〜約５０°、約５０°〜約５５°、約５５°〜約６０°、約６０°〜約６５°、約６５°〜約７０°、約７０°〜約７５°、約７５°〜約８０°、約８０°〜約８５°、または約８５°〜約９０°である。
【０３４９】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは界面粘度の効果を実証してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの加工シルクは空気−水境界に遊走してもよい。一部の実施形態では、この遊走は、この境界面における局所的な濃度の増加を結果としてもたらし、最終的に界面粘度の効果を生成してもよい。界面粘度の効果は加工シルクの濃度から独立していてもよい。一部の実施形態では、界面粘度の効果は、界面活性剤の組込みを通じて軽減されてもよい。界面活性剤は、本明細書に記載の任意の界面活性剤であってもよい。一部の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。一部の実施形態では、ＳＢＰは外用眼用液滴である。一部の実施形態では、薄い涙膜は大きい空気−水境界面を可能とするので、これらの外用眼用液滴は界面粘度の効果を示す。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴中の加工シルクは空気−水境界面に遊走してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴は、涙膜表面において粘性フィルム様層を作製する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴における界面粘度の効果は、涙液の蒸発を予防してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴における界面粘度の効果は、目の表面上でのシルク滞留在住時間を延長してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴の界面粘度の効果は、適用の頻度の低減につながってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴は、生理食塩水（１ｃＰ）に類似した粘度を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴は、高せん断速度（例えば、５００１／ｓより高いまたはそれに等しい）において生理食塩水に類似した粘度を有してもよい。これらのせん断速度は、瞬目の間に生じるものと類似または同一であってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰおよび／または外用眼用液滴は、界面粘度の効果に起因する快適さと共にいかなる望ましくない効果も誘発しないものであってもよい。
【０３５０】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、粘滑剤を含む溶液を含んでもよい。一部の実施形態では、粘滑剤はプロピレングリコールである。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、０．００１％〜１０％のプロピレングリコールを含む溶液を含んでもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、１％のプロピレングリコールを含む溶液を含んでもよい。
【０３５１】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰはホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤中の溶液を含んでもよい。
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、１５０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有するｐＨ７．５の１％の４８０ｍｂのシルクフィブロインを含むホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤中の溶液を含んでもよい。これらの眼用ＳＢＰは、５０ｍＭのスクロース中に凍結乾燥されたシルクフィブロインを用いて調製されてもよい。
【０３５２】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、１５０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有するｐＨ７．５の１％の１２０ｍｂのシルクフィブロインを含むホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤中の溶液を含んでもよい。これらの眼用ＳＢＰは、５０ｍＭのスクロース中に凍結乾燥されたシルクフィブロインを用いて調製されてもよい。
【０３５３】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、１５０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有するｐＨ７．５の１％の４８０ｍｂのシルクフィブロインおよび１％のプロピレングリコールを含むホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤中の溶液を含んでもよい。これらの眼用ＳＢＰは、５０ｍＭのスクロース中に凍結乾燥されたシルクフィブロインを用いて調製されてもよい。
【０３５４】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは外用投与のために製剤化されていてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは眼投与のために製剤化されていてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは眼内投与のために製剤化される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、硝子体内投与、網膜内投与、角膜内投与、強膜内投与、涙腺投与、涙点投与、前部テノン嚢下への投与、上脈絡膜投与、後部テノン嚢下への投与、網膜下投与、円蓋への投与、水晶体への投与、前眼部への投与、後眼部への投与、黄斑投与、および眼房水内投与のうちの１つまたは複数のために製剤化される。眼用ＳＢＰは、生体適合性、忍容性良好、かつ／または非免疫原性であってもよい。眼用ＳＢＰは点眼剤として投与されてもよい。眼用ＳＢＰはスプレーとして投与されてもよい。眼用ＳＢＰは生体適合性であってもよい。眼用ＳＢＰは忍容性であってもよい。
【０３５５】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは人工涙液として使用されてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは緑内障の管理において使用されてもよい。一部の態様では、緑内障の管理のために有用な眼用ＳＢＰは液滴のフォーマットであってもよい。緑内障の管理において使用される点眼剤は、目の流体がより良好に排出され、かつ眼圧を減少させる目により作られる流体の量を減少させることを助ける。点眼剤としてフォーマット化された眼用ＳＢＰは、プロスタグランジンアナログ、ベータ遮断薬、アルファアゴニスト、および炭酸脱水酵素阻害剤を含んでもよい。
【０３５６】
一部の実施形態では、液滴としてフォーマット化されたＳＢＰは、眼アレルギーを治療するために使用されてもよい。液滴は、エアロゾル化塵粒子が挙げられる（がそれに限定されない）アレルゲンに対する光学的肥満細胞応答を抑制するヒスタミンアンタゴニストまたは非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）を含有してもよい。
【０３５７】
一部の実施形態では、液滴としてフォーマット化されたＳＢＰは、結膜炎またははやり目を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、治療剤として抗生物質を含む眼用ＳＢＰは、結膜炎が細菌により引き起こされる場合に処方されてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰを含む医薬組成物は、涙膜中に存在する刺激性アレルゲンを希釈することを助けるための人工涙液として調製されてもよい。
【０３５８】
一部の実施形態では、眼用液滴としてフォーマット化されたＳＢＰは、瞳孔拡張を引き起こす剤である散瞳剤を含んでもよい。散瞳剤としては、フェニレフリン、シクロペントレート、トロピカミド、ヒドロキシアンフェタミン／トロピカミド、アトロピン、シクロペントレート／フェニレフリン眼科製剤、ホマトロピン眼科製剤、およびスコポラミンが挙げられるがそれに限定されない。そのようなＳＢＰは、眼科適応症の治療または眼状態の診断用の調製物において使用されてもよい。
【０３５９】
一部の実施形態では、溶液としてフォーマット化された眼用ＳＢＰはコンタクトレンズ溶液として使用されてもよい。コンタクトレンズ溶液は、コンタクトレンズの使用間に前記コンタクトレンズの貯蔵のために使用される溶液である。コンタクトレンズは、視覚矯正および／または美容目的のために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの抗微生物および／または静菌特性は、微小生物および／または細菌の成長を抑えながらのコンタクトレンズの貯蔵を可能にし得る。
【０３６０】
一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰは眼の空間中で生体適合性である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの投与は眼の空間中で局所的な炎症を引き起こさない。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは眼の空間中で忍容性である。一部の実施形態では、網膜組織は、眼用ＳＢＰの投与後に正常なままである。一部の実施形態では、ＳＢＰは、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも１か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、または少なくとも１年、眼の空間中で生体適合性かつ忍容性である。
【０３６１】
一部の実施形態では、本開示は、対象を眼用ＳＢＰと接触させることにより対象を治療する方法を提供する。対象は、１つまたは複数の眼科適応症を有してもよく、それを有することが疑われてもよく、かつ／またはそれを発症するリスクがあってもよい。そのような眼科適応症は、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、眼科適応症はドライアイ疾患を含む。一部の実施形態では、眼科適応症は、感染症、屈折異常、加齢黄斑変性症、嚢胞状黄斑浮腫、白内障、糖尿病網膜症（増殖性および非増殖性）、緑内障、弱視、斜視、色覚異常、サイトメガロウイルス網膜炎、円錐角膜、糖尿病性黄斑浮腫（増殖性および非増殖性）、低視力、眼高血圧、網膜剥離、眼瞼痙攣、炎症、ぶどう膜炎、眼突出、ドライアイ疾患、浮遊物、眼球乾燥症、複視、グレーブス病、夜盲症、眼精疲労、赤目、眼振、老視、涙液分泌過剰、網膜障害、結膜炎、がん、角膜潰瘍、角膜擦過傷、雪盲、強膜炎、角膜炎、タイゲソン表在性点状角膜症、角膜血管新生、フックスジストロフィー、乾性角結膜炎、虹彩炎、毛様体炎、毛様体筋麻痺、脈絡網膜の炎症（例えば、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、網膜脈絡炎、毛様体扁平部炎、原田病、無虹彩、黄斑瘢痕、日光網膜症、脈絡膜変性、脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回転状萎縮、脈絡膜出血、脈絡膜剥離、網膜分離、高血圧性網膜症、標的黄斑症、網膜上膜、周辺網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性症、網膜出血、網膜静脈閉塞、および網膜層の分離のうちの１つまたは複数を含む。
【０３６２】
一部の実施形態では、本開示は、対象の目を眼用ＳＢＰと接触させることによる対象に眼治療剤を送達する方法を提供する。そのような眼用ＳＢＰは、加工シルクを眼治療剤と組み合わせることにより調製されてもよい。ＳＢＰは溶液として調製されてもよい。ＳＢＰは、加工シルクを水または緩衝剤に溶解させることにより調製されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクはシルクフィブロインである。一部の実施形態では、加工シルクは、３０分の煮沸、６０分の煮沸、９０分の煮沸、１２０分の煮沸、および４８０分の煮沸から選択される煮沸時間にわたりデガミングされるデガミングにより調製される。一部の実施形態では、加工シルクはリン酸緩衝剤中で冷凍乾燥される。一部の実施形態では、加工シルクは、スクロースを用いて冷凍乾燥される。一部の実施形態では、ＳＢＰは応力をかけられる。一部の実施形態では、ＳＢＰは、６０℃に加熱することおよびオートクレーブすることを含む１つまたは複数の方法により応力をかけられる。一部の実施形態では、ＳＢＰはリン酸塩を含有する。一部の実施形態では、ＳＢＰはハイドロゲルとして製剤化される。一部の実施形態では、ＳＢＰは溶液として製剤化される。一部の実施形態では、ＳＢＰ溶液はリン酸緩衝生理食塩水および微量のリン酸緩衝剤を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰ溶液は、スクロース、リン酸緩衝生理食塩水および／または微量のリン酸緩衝剤を含む。
【０３６３】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの粘度は、異なる煮沸時間のシルクフィブロインを用いる調製によりチューニングされてもよい。一部の実施形態では、より長い煮沸時間（例えば、４８０ｍｂ）を用いるシルクフィブロインからの眼用ＳＢＰの調製はＳＢＰの粘度を増加させてもよい。一部の実施形態では、より短い煮沸時間（例えば、３０ｍｂ）を用いるシルクフィブロインからの眼用ＳＢＰの調製はＳＢＰの粘度を増加させてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの粘度は、異なる濃度のシルクフィブロインを用いる調製によりチューニングされてもよい。一部の実施形態では、より低い濃度のシルクフィブロインを用いる眼用ＳＢＰの調製はＳＢＰの粘度を増加させてもよい。一部の実施形態では、１％（ｗ／ｖ）より低いシルクフィブロイン濃度を用いる眼用ＳＢＰの調製は粘度を増加させてもよい。一部の実施形態では、０．００５％〜０．５％（ｗ／ｖ）の濃度を有する眼用ＳＢＰの調製は粘度を増加させてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインの煮沸時間およびシルクフィブロインの濃度の両方は、ＳＢＰの粘度をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの粘度は、応力をかけられたシルクフィブロインを用いる調製によりチューニングされてもよい。一部の実施形態では、応力をかけられたシルクを用いるＳＢＰの調製およびシルクフィブロインの濃度の両方は、ＳＢＰの粘度をチューニングするために使用されてもよい。
【０３６４】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰのせん断貯蔵弾性率および／またはせん断損失弾性率はシルクフィブロインの濃度によりチューニングされる。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰのせん断貯蔵弾性率および／またはせん断損失弾性率は、応力をかけられたシルクフィブロインを用いる調製によりチューニングされる。一部の実施形態では、応力をかけられたシルクを用いるＳＢＰの調製および加工シルクの濃度の両方は、ＳＢＰのせん断貯蔵弾性率およびせん断損失弾性率をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの位相角は、応力をかけられたシルクフィブロインを用いる調製によりチューニングされる。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの位相角は加工シルクの濃度によりチューニングされる。
【０３６５】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの粘度は、シルクフィブロイン濃度の範囲にわたり一貫したままであってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの粘度は、希釈時に５０％、４０％、３０％  ２０％、１０％、５％、または１％以内のままであってもよい。眼用ＳＢＰは、一貫した粘度を維持しながら０〜２０倍に希釈されてもよい。
【０３６６】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、せん断減粘化を起こす、またはせん断減粘化特性を実証する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、ドライアイ疾患に対する商業的に利用可能な治療より大きいせん断減粘化を実証する。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰはより低いせん断速度においてより高い粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰはより低いせん断速度においてゲルの粘度を有する。一部の実施形態では、より低いせん断速度におけるより高い粘度はＳＢＰの滞留時間をチューニングする。一部の実施形態では、滞留時間は増加する。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰはより高いせん断速度においてより低い粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰはより高いせん断速度において流体（例えば、液体）の粘度を有する。一部の実施形態では、より高いせん断速度におけるより低い粘度は目の中での快適さを増加させる。一部の実施形態では、忍容性の眼用ＳＢＰのせん断減粘化は分化を促進する。
【０３６７】
一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰは、対象を治療するために使用される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、対象を眼用ＳＢＰと接触させることにより対象を治療するために使用される。一部の実施形態では、対象は眼科適応症を有する。一部の実施形態では、眼状態はドライアイ疾患（ＤＥＤ）である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは眼潤滑のために投与される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは人工涙液および／または涙液置換物として作用する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、投与後にＤＥＤの症状を緩和する。これらの症状としては、目の不快感、乾燥、ざらざらする感覚（ｇｒｉｔｔｉｎｅｓｓ）、および疼痛を挙げることができるがそれに限定されない。これらの症状は、軽度、中等度、および／または重度ＤＥＤを含む、ＤＥＤの任意のグレードと関連付けられてもよい。一部の実施形態では、本開示の眼用ＳＢＰの投与はＤＥＤの徴候を低減してもよい。これらの徴候としては、眼表面染色および／または涙膜崩壊時間が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは目の中での快適さを向上させる。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰはハイドロゲルである。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは溶液である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは疎水性である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは目に投与される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは外用投与を介して投与される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは液滴として投与される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰはスプレーとして投与される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは眼表面に接着する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、ムチン層に類似した方式で眼表面に接着する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの疎水性は、涙膜形成を向上させかつ涙液産生を増進してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの疎水性は蒸発を予防してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの滞留時間は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの有効性は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの薬物動態は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの刺激性は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。一部の実施形態では、刺激を治療するための眼用ＳＢＰの使用は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの毒性は、眼用ＳＢＰ投与後に、当業者に公知の任意の方法を使用して分析される。
【０３６８】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは水に類似した表面張力を有する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰはヒト涙液に類似した表面張力を有する。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの界面活性剤特性は、ヒト涙液に類似した規模まで表面張力を低減する。ヒト涙液は、スウィーニーら（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１３）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１７：２８−３８に記載されるように、４３．６ｍＮ／ｍの表面張力を有することが報告されている。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは約４０〜５０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。
【０３６９】
ヒト涙液に類似した表面張力を有する眼用ＳＢＰは、瞬目後の最適な広がりおよび涙液再形成を許容してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの表面張力は、瞬目後の向上した広がりおよび／または涙液再形成を可能とするために最適なものであってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの表面張力は加工シルクの濃度により制御されてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの界面活性剤および／または粘滑剤特性は、表面張力を低減し、かつ眼表面の最適な広がりおよび／またはコーティングを提供してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの広がりおよび／または湿潤性能力は、眼用ＳＢＰの表面張力を介してモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、広がりおよび／または湿潤性は、より低い表面張力を有する眼用ＳＢＰにおいて向上される。一部の実施形態では、眼表面のコーティングは、より低い表面張力を有する眼用ＳＢＰにおいて向上されてもよい。
【０３７０】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、実験的滑り速度により測定された場合に、水より低い摩擦係数を表し示してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの摩擦係数は水のそれよりわずかに低い。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは水より（ｔｈａｔ  ｗａｔｅｒ）潤滑性である。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは水よりわずかに潤滑性である。
【０３７１】
一部の実施形態では、本明細書に記載のシルクフィブロイン溶液は、凍結乾燥された加工シルクを溶解させることにより調製されてもよい。その加工シルクはシルクフィブロインであってもよい。シルクフィブロインは、水、リン酸緩衝剤、スクロース、ならびに本明細書に記載の任意の他の凍結保護剤および／または緩衝剤中で凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、より低い分子量のシルクフィブロイン（４８０ｍｂ）を有する製剤は、より高い分子量のシルクフィブロイン（１２０ｍｂ）を有する製剤より粘性であってもよい。ＰＢ中で凍結乾燥されたシルクフィブロインからの調製は、製剤の粘度に影響しなくてもよい。
【０３７２】
一部の実施形態では、シルクフィブロインは、蛍光標識（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ））とコンジュゲート化していてもよい。コンジュゲーションは、当業者に公知の任意の方法により行われてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインは、塩基性ｐＨ（例えば、９．０）において重炭酸ナトリウム溶液中で２つの成分を一緒になるように混合することによりＦＩＴＣにコンジュゲート化されてもよい。反応は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、または終夜、光保護下の室温で行われてもよい。結果として得られた標識されたシルクフィブロイン（ＦＩＴＣ−ＳＦ）は、任意の不純物を除去するために透析されてもよい。ＦＩＴＣ−ＳＦは使用まで４℃で貯蔵されてもよい。
【０３７３】
一部の実施形態では、ＦＩＴＣ−ＳＦはシルクフィブロインの溶液に加えられてもよい。結果として得られた溶液中、ＦＩＴＣ−ＳＦは、溶液中の総シルクフィブロインの１０％、２０％、３０％、または４０％を構成してもよい。ＦＩＴＣ−ＳＦを有するおよび有しない、シルクフィブロインの総濃度は、本明細書に記載の任意の濃度であってもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液の製剤は１％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含んでもよく、その総シルクフィブロインの１０％、２０％、３０％、または４０％はＦＩＴＣ−ＳＦであってもよい。一部の実施形態では、ＦＩＴＣ−ＳＦのより高いパーセンテージを有する製剤はより低い複合粘度を有してもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインの３０％がＦＩＴＣ−ＳＦであるシルクフィブロインを含む製剤は、非標識シルクフィブロインの溶液に最も類似したレオロジー特性を有する。
【０３７４】
一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液は、本明細書に記載の任意の緩衝剤中で調製されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液はホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤中で調製されてもよい。この緩衝剤は、６ｍｇ／ｍＬのホウ酸、０．４５ｍｇ／ｍＬのホウ酸ナトリウム、３．４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．４ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．０６ｍｇ／ｍＬの塩化マグネシウム、および０．０６ｍｇ／ｍＬの塩化カルシウム、ｐＨ７．３を含んでもよい。シルクフィブロイン溶液はポリエチレングリコール（ＰＧ）をさらに含んでもよい。ＰＧは、本明細書に記載の任意の濃度において存在してもよい。一部の実施形態では、シルク溶液は１％のＰＧを含む。一部の実施形態では、Ｇ’およびＧ’’は、より高い分子量のシルクフィブロインを有する製剤についてより低いと測定されてもよい。Ｇ’およびＧ’’はまた、ＰＢ中で凍結乾燥されたシルクフィブロインからの調製またはＰＧを有する製剤により増加してもよい。位相角は、より高い分子量のシルクフィブロインを有する製剤についてより高くてもよい。
【０３７５】
本明細書に記載の任意のシルクフィブロイン溶液の刺激性および／または忍容性は、対象の目への投与後に分析されてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロインの溶液の外用投与は、少なくとも１時間、２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、または１か月にわたり忍容性良好であってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの投与後に（例えば、角膜表面に対する）有害効果は検出されない。
【０３７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載のシルクフィブロイン溶液は貯蔵下で安定であってもよい。貯蔵条件としては、４℃、室温、および４０℃を挙げることができるがそれに限定されない。シルクフィブロイン溶液は、少なくとも１時間、２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週、２週、３週、１か月、６か月、１年、２年、３年、４年、５年、または１０年にわたり貯蔵条件下で安定であってもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、最低１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、少なくとも３か月、少なくとも１４週、少なくとも４か月、少なくとも１８週、少なくとも５か月、少なくとも２２週、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または５年より長い貯蔵寿命を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、室温で約１年の貯蔵寿命を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、室温で約２年の貯蔵寿命を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、室温で約３年の貯蔵寿命を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、室温で約４年の貯蔵寿命を有してもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、室温で約５年の貯蔵寿命を有してもよい。
【０３７７】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、それらの意図される使用のために所望の滞留時間を有するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「滞留時間」という用語は、物質（例えば、ＳＢＰ）が所与の位置または状態にある時間の平均長さを指す。一部の実施形態では、増進された滞留時間は、チューら（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２００８）Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８５（８）：Ｅ７１５−Ｅ７２５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、患者にとって簡便な投与を可能にしてもよい。滞留時間はＳＢＰの粘度を介してモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、粘度は約１０〜１００ｃＰである。一部の実施形態では、粘度は約２０〜８０ｃＰである。一部の実施形態では、粘度は約３０〜６０ｃＰである。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰのより高い粘度は、チューら（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２００７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２（３）：１７７−１７９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、前記眼用ＳＢＰのより長い滞留時間につながってもよい。これらのより長い滞留時間は、眼科適応症（例えば、ＤＥＤ）の症状の利益を向上させてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の眼用ＳＢＰ製剤の滞留時間は、数時間から数週までで変動してもよい。例えば、ＳＢＰ製剤の滞留時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約２週、約３週、約４週、１か月、２か月、６か月、１年、または２年より長くてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの滞留時間は、約４時間〜約１０時間、約８時間〜約１２時間、約１０時間〜約１４時間、約１２時間〜約１６時間、約１５時間〜約２０時間、約１８時間〜約２２時間、約２０時間〜約２５時間、約２２時間〜約２６時間、約２４時間〜約３０時間、約２０時間〜約２８時間、または約３０時間〜約４０時間であってもよい。一実施形態では、眼用ＳＢＰの滞留時間は約２４時間である。一部の実施形態では、希釈時の眼用ＳＢＰの持続的な粘度は、より長い滞留時間および増進された保持を可能にしてもよい。
【０３７８】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、それらの意図される使用のために所望の分解時間を有するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「分解時間」という用語は、物質が壊れるために要求される時間の量を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載の眼用ＳＢＰ製剤の分解時間は、数時間から数週までで変動してもよい。例えば、眼用ＳＢＰ製剤の分解時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週、約２週、約３週、約４週、１か月、２か月、６か月、１年、または２年より長くてもよい。一部の実施形態では、眼用ＳＢＰの分解時間は、約４時間〜約１０時間、約８時間〜約１２時間、約１０時間〜約１４時間、約１２時間〜約１６時間、約１５時間〜約２０時間、約１８時間〜約２２時間、約２０時間〜約２５時間、約２２時間〜約２６時間、約２４時間〜約３０時間、約２０時間〜約２８時間、または約３０時間〜約４０時間であってもよい。
【０３７９】
送達
ＳＢＰは、ネイキッドの形態において細胞、組織、臓器および／または生物に送達されてもよい。本明細書において使用される場合、「ネイキッド」の送達は、追加の製剤または修飾が最小またはなしでの活性剤の送達を指す。ネイキッドのＳＢＰは、当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載の投与の経路を使用して細胞、組織、臓器および／または生物に送達されてもよい。一部の実施形態では、ネイキッドの送達は、生理食塩水またはＰＢＳなどの単純な緩衝剤中の製剤を含んでもよい。
【０３８０】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、１つまたは複数の細胞透過剤、薬学的に許容される担体、送達剤、生体内分解性もしくは生体適合性ポリマー、溶剤、および／または持続放出送達デポーを用いて調製されてもよい。ＳＢＰは、当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載の投与の経路を使用して細胞に送達されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、当該技術分野におけるいくつかのやり方のうちのいずれかにおける臓器または組織への直接的な送達のために製剤化されてもよく、該やり方としては、直接的な浸漬もしくは浴、カテーテルを介するもの、ゲル、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／もしくは液滴によるもの、またはＳＢＰでコーティングもしくはそれを含浸させた基材（例えば、生地または生分解性材料）を使用することによるものが挙げられるがそれに限定されない。
【０３８１】
送達の経路
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、治療的に効果的なアウトカムを達成するために任意の経路により投与されてもよい。
【０３８２】
これらとしては、経腸（腸の中へ）、胃腸内、硬膜外（硬膜の中へ）、経口（口を通して）、経皮、硬膜周囲、脳内（大脳の中へ）、脳室内（大脳脳室の中へ）、皮膚上（皮膚への塗布）、皮内、（皮膚自体の中へ）、皮下（皮膚下）、経鼻投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中へ）、静脈内ボーラス、静脈内点滴、動脈内（動脈の中へ）、筋肉内（筋肉の中へ）、頭蓋内（心臓の中へ）、骨内注入（骨髄の中へ）、髄腔内（脊柱管の中へ）、腹腔内、（腹膜の中への注入または注射）、洞内注入、硝子体内、（目を通じて）、静脈注射（病的な腔の中へ）  腔内（陰茎の基部の中へ）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身性の分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、経膣、吹送（スノーティング）、舌下、下唇、浣腸、点眼剤（結膜上へ）、点耳薬中、耳介（耳の中または耳を通って）、頬側（頬に方向付けられて）、結膜、皮膚、歯（１つまたは複数の歯へ）、電気浸透、子宮頸管内、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、滑液包内、軟骨内（軟骨の中に）、仙骨内（馬尾（ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎｅ）内）、大槽内（小脳延髄大槽（ｃｉｓｔｅｒｎａ  ｍａｇｎａ  ｃｅｒｅｂｅｌｌｏｍｅｄｕｌａｒｉｓ）内）、角膜内（角膜の中に）、歯冠内（ｄｅｎｔａｌ  ｉｎｔｒａｃｏｒｎａｌ）、冠内（冠状動脈内）、海綿体内（陰茎の海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の膨張性空間内）、円板内（円板の中に）、腺管内（腺の管の中に）、十二指腸内（十二指腸の中に）、硬膜内（硬膜の中または真下に）、表皮内（表皮へ）、食道内（食道へ）、胃内（胃の中に）、歯肉内（歯肉の中に）、回腸内（小腸の遠位部分内）、病巣内（局在化した病変内にまたはそれに直接的に導入される）、内腔内（管の内腔の中に）、リンパ内（リンパの中に）、髄腔内（骨の髄腔の中に）、髄膜内（髄膜の中に）、心筋内（心筋の中に）、眼内（目の中に）、卵巣内（卵巣の中に）、心膜内（心膜の中に）、胸膜内（胸膜の中に）、前立腺内（前立腺の中に）、肺内（肺またはその気管支の中に）、洞内（副鼻腔または眼窩周囲洞の中に）、髄腔内（脊柱内に）、滑液嚢内（関節の滑膜腔の中に）、腱内（腱の中に）、精巣内（精巣の中に）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおいて脳脊髄液の中に）、胸腔内（胸郭内に）、細管内（臓器の細管の中に）、腫瘍内（腫瘍の中に）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ  ｍｅｄｉａ）内に）、血管内（１つまたは複数の血管の中に）、心室内（心室の中に）、イオントフォレーシス（可溶性の塩のイオンが身体の組織中に遊走する電流の手段による）、潅注（開放性創傷または身体腔を浴すまたはフラッシュする）、喉頭（直接的に喉頭上に）、経鼻胃（鼻を通じて胃の中へ）、閉塞性ドレッシング技術（区画を閉塞するドレッシングにより次に覆われる外用経路投与）、点眼（外眼へ）、口咽頭（口および咽頭に直接的に）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、直腸、呼吸（局所性または全身性の効果のために経口的または経鼻的に吸入することにより気道内に）、球後（脳橋の後ろまたは眼球の後ろ）、心筋内（心筋に入って���、軟組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、外用、経胎盤（胎盤を通じてまたはそれを越えて）、経気管（気管の壁を通じて）、経鼓室（鼓室を越えてまたはそれを通じて）、尿管（尿管へ）、尿道（尿道へ）、膣、仙骨ブロック、診断的、神経ブロック、胆管灌流、心臓灌流、フォトフェレーシスまたは脊髄が挙げられるがそれに限定されない。
【０３８３】
非限定的な例として、ＳＢＰはハイドロゲルの形態であり、送達の経路は外用である。
一実施形態では、製剤中のＳＢＰの量は、具体的なＣｍａｘ値のために最適化することができる。小分子または生物製剤のための送達（例えば、経口送達）のために使用される場合、Ｃｍａｘは減少してもよい。
【０３８４】
検出可能な剤および標識
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、検出可能な標識を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「検出可能な標識」という用語は、何らかの形態の同定を促す任意の組み込まれる化合物または実体を指す。検出可能な標識としては、様々な有機小分子、無機化合物、ナノ粒子、酵素または酵素基質、蛍光性材料、発光性材料（例えば、ルミノール）、生物発光性材料（例えば、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリン）、化学発光性材料、放射性材料（例えば、１８Ｆ、６７Ｇａ、８１ｍＫｒ、８２Ｒｂ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ、２０１Ｔｌ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、３Ｈ、または９９ｍＴｃ（例えば、過テクネチウム酸塩（テクネチウム酸塩（ＶＩＩ）、ＴｃＯ４−）など）、造影剤（例えば、金、金ナノ粒子、ガドリニウム、キレートされたＧｄ、酸化鉄、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）、単結晶酸化鉄ナノ粒子（ＭＩＯＮｓ）、および超小型超常磁性酸化鉄（ＵＳＰＩＯ））、マンガンキレート（例えば、Ｍｎ−ＤＰＤＰ）、硫酸バリウム、ヨウ素化造影媒体（イオヘキソール）、微小気泡、またはパーフルオロカーボン）を挙げることができるがそれに限定されない。そのような光学的に検出可能な標識としては、例えば、４−アセトアミド−４’−イソチオシアナトスチルベン−２，２’ジスルホン酸；アクリジンおよび誘導体（例えば、アクリジンおよびアクリジンイソチオシアネート）；５−（２’−アミノエチル）アミノナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）；４−アミノ−Ｎ−［３−ビニルスルホニル）フェニル］ナフタルイミド−３，５ジスルホネート；Ｎ−（４−アニリノ−ｌ−ナフチル）マレイミド；アントラニルアミド；ＢＯＤＩＰＹ；Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｙｅｌｌｏｗ；クマリンおよび誘導体（例えば、クマリン、７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ、Ｃｏｕｍａｒｉｎ  １２０）、および７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（Ｃｏｕｍａｒｉｎ  １５１））；シアニン色素；シアノシン；４’，６−ジアミジノ（ｄｉａｍｉｎｉｄｉｎｏ）−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）；５’５’’−ジブロモピロガロール−スルホンフタレイン（ｓｕｌｆｏｎａｐｈｔｈａｌｅｉｎ）（Ｂｒｏｍｏｐｙｒｏｇａｌｌｏｌ  Ｒｅｄ）；７−ジエチルアミノ−３−（４’−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルクマリン；ジエチレントリアミン五酢酸塩；４，４’−ジイソチオシアナトジヒドロ−スチルベン−２，２’−ジスルホン酸；４，４’−ジイソチオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸；５−［ジメチルアミノ］−ナフタレン−１−スルホニルクロリド（ＤＮＳ、ダンシルクロリド）；４−ジメチルアミノフェニルアゾフェニル−４’−イソチオシアネート（ＤＡＢＩＴＣ）；エオシンおよび誘導体（例えば、エオシンおよびエオシンイソチオシアネート）；エリスロシン（ｅｒｙｔｈｒｏｓｉｎ）および誘導体（例えば、エリスロシンＢおよびエリスロシンイソチオシアネート）；エチジウム；フルオレセインおよび誘導体（例えば、５−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、５−（４，６−ジクロロトリアジン−２−イル）アミノフルオレセイン（ＤＴＡＦ）、２’，７’−ジメトキシ−４’５’−ジクロロ−６−カ���ボキシフルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、Ｘ−ローダミン−５−（および−６）−イソチオシアネート（ＱＦＩＴＣまたはＸＲＩＴＣ）、およびフルオレスカミン）；２−［２−［３−［［１，３−ジヒドロ−１，１−ジメチル−３−（３−スルホプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−イリデン］エチリデン］−２−［４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−シクロペンテン−１−イル］エテニル］−１，１−ジメチル−３−（３−スルホプロピル（ｓｕｌｆｏｒｐｒｏｐｙｌ））−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドリウム水酸化物、分子内塩、ｎ，ｎジエチルエタンアミンを有する化合物（１：１）（ＩＲ１４４）；５−クロロ−２−［２−［３−［（５−クロロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）エチリデン］−２−（ジフェニルアミノ）−１−シクロペンテン−１−イル］エテニル］−３−エチルベンゾチアゾリウムパークロレート（ＩＲ１４０）；Ｍａｌａｃｈｉｔｅ  Ｇｒｅｅｎイソチオシアネート；４−メチルウンベリフェロンオルトクレゾールフタレイン；ニトロチロシン；パラロザニリン；Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ；Ｂ−フィコエリトリン；ｏ−フタルジアルデヒド；ピレンおよび誘導体（例えば、ピレン、ピレンブチレート、およびスクシンイミジル１−ピレン）；ブチル酸量子ドット（ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｄｏｔｓ）；Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｒｅｄ  ４（ＣＩＢＡＣＲＯＮ（商標）Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｒｅｄ  ３Ｂ−Ａ）；ローダミンおよび誘導体（例えば、６−カルボキシ−Ｘローダミン（ＲＯＸ）、６−カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、リサミンローダミンＢスルホニルクロリドローダミン（ｒｈｏｄａｒｎｉｎｅ）（Ｒｈｏｄ）、ローダミンＢ、ローダミン１２３、ローダミンＸイソチオシアネート、スルホローダミンＢ、スルホローダミン１０１、スルホローダミン１０１のスルホニルクロリド誘導体（Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）  テトラメチルローダミン、およびテトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ））；リボフラビン；ロゾール酸；テルビウムキレート誘導体；Ｃｙａｎｉｎｅ−３（Ｃｙ３）；Ｃｙａｎｉｎｅ−５（Ｃｙ５）；Ｃｙａｎｉｎｅ−５．５（Ｃｙ５．５）、Ｃｙａｎｉｎｅ−７（Ｃｙ７）；ＩＲＤ  ７００；ＩＲＤ  ８００；Ａｌｅｘａ  ６４７；Ｌａ  Ｊｏｌｔａ  Ｂｌｕｅ；フタロシアニン；ならびにナフタロシアニンが挙げられるがそれに限定されない。
【０３８５】
一部の実施形態では、検出可能な標識は、活性化されると検出可能となる検出不可能な前駆体（例えば、蛍光原性テトラジン−フルオロフォア構築物、テトラジン−ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、テトラジン−Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ４８８、またはテトラジン−ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ−Ｘ）または酵素活性化可能な蛍光原性剤（例えば、ＰＲＯＳＥＮＳＥ（登録商標）（ビスエン・メディカル（ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ））を含んでもよい。酵素標識された組成物を使用することができるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとしては、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降アッセイ、免疫蛍光、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、およびウエスタンブロット解析が挙げられるがそれに限定されない。
【０３８６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、検出可能な標識としてフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＦＩＴＣは加工シルクにコンジュゲート化している。一部の実施形態では、ＦＩＴＣにコンジュゲート化した加工シルクはシルクフィブロインである。ＦＩＴＣのシルクフィブロインへのコンジュゲーションは、標準的なイソチオシアネートカップリングプロトコールを使用して行われてもよい。ＦＩＴＣは、アミン基を介してシルクフィブロインに取り付けることができる。標識されたシルクフィブロインは、コンジュゲート化していないフルオレセインからゲル濾過により精製されてもよい。標識および非標識シルクフィブロインの最終の比は、２８０ｎｍおよび４９５ｎｍにおける吸光度を測定することにより決定することができる。
【０３８７】
ＳＢＰ製剤は、標識されたＳＢＰおよび遊離（非標識）ＳＢＰの両方を含有してもよい。一部の実施形態では、遊離（非標識）ＳＢＰに対する標識されたＳＢＰの比は、約５０：１、約２０：１、約１０：１、約９．５：１、約９：１、約８．５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約７：３、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約３：７、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０、約１：２０、または約１：５０であってもよい。一部の実施形態では、遊離（非標識）ＳＢＰに対する標識されたＳＢＰの比は、約１０：１〜約７：１、約８：１〜約５：１、約６：１〜約４：１、約５：１〜約３：１、約４：１〜約２：１、約３：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１、約１：１〜約１：２、約１：１．５〜約１：３、約１：２〜約１：４、約１：３〜約１：５、約１：４〜約１：６、約１：５〜約１：８、または約１：７〜約１：１０であってもよい。
【０３８８】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は１％のシルクフィブロインを含有し、ＦＩＴＣ標識されたシルクフィブロインおよび非標識シルクフィブロインの比は４：６である。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は１％のシルクフィブロインを含有し、ＦＩＴＣ標識されたシルクフィブロインおよび非標識シルクフィブロインの比は３：７である。
【０３８９】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は１％のシルクフィブロインを含有し、ＦＩＴＣ標識されたシルクフィブロインおよび非標識シルクフィブロインの比は２：８である。
一実施形態では、ＳＢＰ製剤は１％のシルクフィブロインを含有し、ＦＩＴＣ標識されたシルクフィブロインおよび非標識シルクフィブロインの比は１：９である。
【０３９０】
デポー投与
一部の実施形態では、ＳＢＰは、デポー投与により投与されてもよく、またはデポー投与により治療剤を投与するために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「デポー」という用語は、具体的な領域中でのまたは組成物もしくはデバイスと関連付けられた１つまたは複数の剤の濃縮物を指す。デポー投与を用いると、１つまたは複数の剤は、濃縮物から周囲区画へと出るまたは拡散する。デポー投与により投与される剤はＳＢＰであってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは治療剤のためのデポーであり、治療剤はＳＢＰから出るまたは拡散する。一部の実施形態では、デポーは溶液である。一部の実施形態では、デポーはゲルまたはハイドロゲルである。一部の実施形態では、デポーは点眼剤である。一部の実施形態では、ＳＢＰのデポー投与は、治療剤が投与される必要がある回数を低減してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰのデポー投与は治療剤の経口投与を置き換えてもよい。
【０３９１】
一部の実施形態では、ＳＢＰデポーは治療剤の制御放出のために使用されてもよく、それにおいて放出は拡散により促される。そのような方法は、米国特許出願公開第２０１７０３３３３５１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。治療剤の拡散は、ＳＢＰデポーにより緩慢化（すなわち、制御）されて、延長された放出期間につながってもよい。延長された治療剤放出期間は、より長い投与期間を可能にしてもよい。一部の実施形態では、投与期間は、約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約１００％、約３２％〜約１０５％、約３４％〜約１１０％、約３６％〜約１１５％、約３８％〜約１２０％、約４０％〜約１２５％、約４２％〜約１３０％、約４４％〜約１３５％、約４６％〜約１４０％、約４８％〜約１４５％、約５０％〜約１５０％、約６０％〜約１７５％、約７０％〜約２００％、約８０％〜約２２５％、約９０％〜約２５０％、約１００％〜約２７５％、約１１０％〜約３００％、約１２０％〜約３２５％、約１３０％〜約３５０％、約１４０％〜約３７５％、約１５０％〜約４００％、約１７０％〜約４５０％、約１９０％〜約５００％、約２１０％〜約５５０％、約２３０％〜約６００％、約２５０％〜約６５０％、約２７０％〜約７００％、約２９０％〜約７５０％、約３１０％〜約８００％、約３３０％〜約８５０％、約３５０％〜約９００％、約３７０％〜約９５０％、約３９０％〜約１０００％、約４１０％〜約１０５０％、約４３０％〜約１１００％、約４５０％〜約１５００％、約４８０％〜約２０００％、約５１０％〜約２５００％、約５４０％〜約３０００％、約５７０％〜約３５００％、約６００％〜約４０００％、約６３０％〜約４５００％、約６６０％〜約５０００％、約６９０％〜約５５００％、約７２０％〜約６０００％、約７５０％〜約６５００％、約７８０％〜約７０００％、約８１０％〜約７５００％、約８４０％〜約８０００％、約８７０％〜約８５００％、約９００％〜約９０００％、約９３０％〜約９５００％、約９６０％〜約１００００％延長される。
【０３９２】
一部の実施形態では、状態、疾患、または適応症の治療のための治療剤の制御放出は、ＳＢＰの分解および／または溶解により促されてもよい。そのような方法は、国際公開第２０１３１２６７９９号、第２０１７１６５９２２号、および米国特許第８，５３０，６２５号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載のものに従って実行されてもよい。ＳＢＰの分解および／または溶解は、治療的適応症の治療のために経時的に増加性の量の治療剤を曝露してもよい。
【０３９３】
一部の実施形態では、ＳＢＰからの治療剤の放出は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、および／または当業者に公知の他の方法を介してモニターされてもよい。
【０３９４】
ＳＢＰハイドロゲルは、（例えば、国際公開第２０１７１３９６８４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において小分子の持続放出について示されるように、ペイロード放出期間を延長させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰハイドロゲルは、治療剤（例えば、生物学的剤）の持続放出を提供するために使用される。ハイドロゲルネットワークは、そのような剤を安定化させ、かつハイドロゲルが分解する際にそれらの放出をサポートしてもよい。この効果は、剤の放出を延長させるために働き、かつ加工シルクの分子量、濃度、賦形剤の種類、ｐＨ、および温度を含む異なる因子によりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰを調製するために使用される加工シルクの分子量、濃度、賦形剤の種類、ｐＨ、および加工温度は、特定の治療剤について所望のペイロード放出期間を達成するためにモジュレートされてもよい。
【０３９５】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、治療剤と共に凍結乾燥されてもよい。一部の実施形態では、組み合わせられた凍結乾燥は、治療剤とＳＢＰとのさらなる相互作用を誘導してもよい。これらの相互作用は、ＳＢＰ調製物を通じて維持されてもよく、かつ延長されたペイロード放出をサポートしてもよい。ペイロード放出はＳＢＰの分解および／または溶解に依存してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰのβ−シート含有量は（例えば、水焼きなましを介して）増加し、それにより、水中でのＳＢＰ不溶解性を増加させる。そのようなＳＢＰは、増加したペイロード放出期間を呈してもよい。一部の実施形態では、これらのＳＢＰは、投与期間および／または治療剤の半減期を延長させる治療剤安定化特性を含んでもよい。
【０３９６】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、治療剤の制御送達を維持しかつ／または向上させる。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ペイロード放出期間および／または投与期間を少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間、または少なくとも２４時間長期化させる。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ペイロード放出期間および／または投与期間を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、または少なくとも３か月長期化させる。
【０３９７】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、治療剤のデポー放出をモジュレートするために使用されてもよい。一部のＳＢＰは、０次に近い速度論に従って治療剤を放出してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、１次速度論に従って治療剤を放出してもよい。一部の実施形態では、治療剤放出速度は、密度、ローディング、乾燥方法、シルクフィブロインの分子量、およびシルクフィブロイン濃度のうちの１つまたは複数の改変を用いてＳＢＰデポーを調製することによりモジュレートされてもよい。
【０３９８】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、送達される治療または巨大分子治療剤の総量の約０．０１％〜約１％、約０．０５％〜約２％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約３％〜約１５％、約４％〜約２０％、約５％〜約２５％、約６％〜約３０％、約７％〜約３５％、約８％〜約４０％、約９％〜約４５％、約１０％〜約５０％、約１２％〜約５５％、約１４％〜約６０％、約１６％〜約６５％、約１８％〜約７０％、約２０％〜約７５％、約２２％〜約８０％、約２４％〜約８５％、約２６％〜約９０％、約２８％〜約９５％、約３０％〜約１００％を放出するように調製される。
【０３９９】
ＩＩ．治療応用
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は様々な治療応用において使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「治療応用」という用語は、対象の健康、栄養、および／もしくは幸福の回復もしくは促進；対象における生殖のサポートもしくは促進；または疾患、障害、もしくは状態の治療、予防、軽減、緩和、治癒、もしくは診断に関する任意の方法を指す。本明細書において使用される場合、「状態」という用語は、身体的な幸福の状態を指す。治療応用としては、医学的応用、外科的応用、および獣医学的応用を挙げることができるがそれに限定されない。本明細書において使用される場合、「医学的応用」という用語は、医科学に従って疾患を治療し、診断し、かつ／または予防することを伴う任意の方法または使用を指す。「外科的応用」は、典型的には切開および機器の使用を要求する、対象における手術を伴う治療および／または診断の方法を指す。「獣医学的応用」は、対象が非ヒト動物である治療応用を指す。一部の実施形態では、治療応用としては、実験、診断、または予防応用を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、治療応用は、治療用デバイスの調製および／または使用を含む。本明細書において使用される場合、「治療用デバイス」という用語は、治療的使用のために調製または改変される任意の物品を指す。
【０４００】
治療応用のために使用されるＳＢＰ製剤は、１つまたは複数の医薬組成物、インプラント、治療剤、コーティング、賦形剤、またはデバイスを含んでもよく、またはそれと組み合わせられてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は治療剤ペイロードの送達および／または制御放出を促す。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、治療剤を安定化させるために使用されてもよい。一部のＳＢＰ製剤は、治療応用におけるツール、材料、またはデバイスとして使用されてもよい。そのようなＳＢＰ製剤としては、送達ビヒクル、およびスキャフォールドを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は遺伝子療法を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「遺伝子療法」という用語は、疾患および／または遺伝性障害に対処するための遺伝子移植の使用を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は遺伝子編集を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「遺伝子編集」という用語は、個々のヌクレオチドのレベルにおいてＤＮＡ遺伝子配列を変更するために使用される任意のプロセスを指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は免疫療法を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「免疫療法」という用語は、免疫系をモジュレートすることによる疾患、状態、または適応症の治療を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は診断応用を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は診断ツールとして使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は組織工学を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は細胞培養を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤を利用する治療応用は外科的応用（例えば、手術ツール、デバイス、および生地への組込み）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は治療用デバイスであってもよく、またはそれに含まれてもよい。一部の実施形態では、治療用デバイスは、本明細書に記載のＳＢＰ製剤でコーティングされてもよい。
【０４０１】
本開示の治療応用は様々な対象に応用されてもよい。本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、具体的なプロセスまたは活動が関するまたは応用される任意の実体を指す。本明細書に記載の治療応用の対象はヒトまたは非ヒトであってもよい。ヒト対象は、異なる年齢、性別、人種、国籍、または健康状態のヒトを含んでもよい。非ヒト対象は非ヒト動物対象（本明細書において単純に「動物対象」とも称される）を含んでもよい。動物対象は非ヒト脊椎動物または無脊椎動物であってもよい。一部の動物対象は野生型または遺伝子改変生物（例えば、トランスジェニック）であってもよい。一部の実施形態では、対象は患者を含む。本明細書において使用される場合、「患者」という用語は、具体的な疾患、障害、および／または状態のために治療を求め、治療を必要とし、治療を要求し、治療を受け、治療を期待し、または訓練された（例えば、有資格の）専門家のケアの下にある対象を指す。
【０４０２】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、１つまたは複数の治療的適応症に対処するために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「治療的適応症」という用語は、何らかの形態の治療的介入（例えば、治療剤の投与または治療の方法）を通じて治癒、逆転、緩和、安定化、向上、または他に対処され得る疾患、障害、状態、または症状を指す。非限定的な例として、治療的適応症は、眼科学、眼科学関連の疾患および／または障害、耳科学、または耳科学関連の疾患および／または障害である。非限定的な例として、眼科学関連の疾患および／または障害はドライアイ疾患である。
【０４０３】
治療的適応症のＳＢＰ製剤治療は、対象をＳＢＰと接触させることを含んでもよい。ＳＢＰ製剤は、治療用のカーゴまたはペイロードとして治療剤（例えば、本明細書に記載の任意のもの）を含んでもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は時間の期間（「ペイロード放出期間」）にわたり起こってもよい。ペイロード放出速度および／またはペイロード放出期間の長さは、ＳＢＰ成分または調製の方法によりモジュレートされてもよい。
【０４０４】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、キムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４４３６４（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、ドライアイ疾患に対する抗炎症治療として使用されてもよい。ドライアイ疾患のマウスモデルにおける０．１〜０．５％のシルクフィブロイン溶液の投与は、検出される炎症性マーカーの量を低減しながら角膜平滑性および涙液産生を増進することが実証されている。
【０４０５】
治療剤
一部の実施形態では、治療応用は、治療剤であるまたは１つもしくは複数の治療剤と組み合わせられたＳＢＰ製剤の使用を伴う。本明細書において使用される場合、「治療剤」という用語は、対象の健康および／もしくは幸福を回復させもしくは促進するためならびに／または疾患、障害、もしくは状態を治療、予防、緩和、治癒、もしくは診断するために使用される任意の物質を指す。治療剤の例としては、アジュバント、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗血管新生剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗生物質、抗体、抗がん剤、抗凝固剤、抗認知症剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗原、抗高血圧剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗酸化剤、解熱剤、抗拒絶剤、消毒剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、生物学的剤、受胎調節用医薬、炭水化物、強心剤、細胞、化学療法剤、コレステロール低下剤、サイトカイン、エンドスタチン、酵素、脂肪、脂肪酸、遺伝子操作されたタンパク質、糖タンパク質、増殖因子、健康サプリメント、造血剤、薬草調製物、ホルモン、降圧利尿剤、免疫学的剤、無機合成医薬、イオン、リポタンパク質、金属、鉱物、ナノ粒子、天然由来タンパク質、ＮＳＡＩＤ、核酸、ヌクレオチド、有機合成医薬、酸化剤、ペプチド、丸剤、多糖、タンパク質、タンパク質−小分子コンジュゲートまたは複合体、向精神剤、小分子、ナトリウムチャネル遮断剤、スタチン、ステロイド、刺激剤、骨粗しょう症用の治療剤、治療的組合せ、血小板新生剤、精神安定剤、ワクチン、血管拡張剤、ＶＥＧＦ関連剤、獣医学的剤、ウイルス、ウイルス粒子、およびビタミンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰ治療製剤および送達の方法は、国際公開第２０１７１３９６８４号、第２０１０１２３９４５号、第２０１７１２３３８３号、または米国特許出願公開第２０１７０３４０５７５号明細書、第２０１７０３６８２３６号明細書、および第２０１１０１７１２３９号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、制御された方式において、治療剤を被包し、貯蔵し、安定化させ、保護し、かつ／または放出するために使用されてもよい。例えば、小分子用の送達ビヒクルとしてシルクフィブロインマイクロコクーンを使用することがシマノビッチら（Ｓｈｉｍａｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（シマノビッチら（Ｓｈｉｍａｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ８：１５９０２（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されている。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、表４に列記される任意のものから選択される治療剤を用いて調製されてもよい。表において、例示的カテゴリーが各治療剤について指し示される。これらのカテゴリーは限定的なものではなく、各治療剤は複数のカテゴリー（例えば、本明細書に記載の治療剤の任意のカテゴリー）に入ることがある。
【０４０６】
【表４−１】
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【０４０７】
【表４−２】
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【０４０８】
【表４−３】
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【０４０９】
【表４−４】
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【０４１０】
【表４−５】
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【０４１１】
【表４−６】
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【０４１２】
【表４−７】
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【０４１３】
【表４−８】
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【０４１４】
【表４−９】
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【０４１５】
【表４−１０】
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【０４１６】
【表４−１１】
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【０４１７】
【表４−１２】
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【０４１８】
【表４−１３】
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【０４１９】
【表４−１４】
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【０４２０】
【表４−１５】
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【０４２１】
【表４−１６】
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【０４２２】
【表４−１７】
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【０４２３】
【表４−１８】
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【０４２４】
【表４−１９】
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【０４２５】
【表４−２０】
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【０４２６】
【表４−２１】
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【０４２７】
【表４−２２】
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【０４２８】
【表４−２３】
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【０４２９】
【表４−２４】
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【０４３０】
【表４−２５】
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【０４３１】
【表４−２６】
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【０４３２】
【表４−２７】
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【０４３３】
加工シルク
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は活性の治療成分として加工シルクを含んでもよい。加工シルクとしては、シルクフィブロイン、シルクフィブロインの断片、化学的に変更されたシルクフィブロイン、および突然変異体シルクフィブロインのうちの１つまたは複数を含んでもよいがそれに限定されない。そのようなＳＢＰを含む治療応用は、国際公開第２０１７２００６５９号；アイカックら（Ａｙｋａｃ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｇｅｎｅ  ｓ０３７８−１１１９（１７）３０８６５−８；およびアブデル−ネイビー（Ａｂｄｅｌ−Ｎａｂｙ）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １２（１１）：ｅ０１８８１５４（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。加工シルクは、局在化した適応症の治療のためまたはさらにＳＢＰ適用部位からの適応症の治療のための治療剤として投与されてもよい。一部の実施形態では、治療剤は、加工シルクと何らかの他の活性成分との組合せである。一部の実施形態では、治療剤活性はシルクからの切断または解離を要求する。治療剤は、シルクフィブロインおよび／または化学的に修飾されたシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、そのような治療剤は、熱傷傷害、炎症、創傷治癒、または角膜傷害を治療するために使用されてもよい。これらおよび他の治療は、国際公開第２０１７２００６５９号、米国特許出願公開第２０１４０２３５５５４号明細書、アイカックら（Ａｙｋａｃ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｇｅｎｅ  ｓ０３７８−１１１９（１７）３０８６８−３０８６５、またはアブデル−ネイビー（Ａｂｄｅｌ−Ｎａｂｙ）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １２（１１）：ｅ０１８８１５４（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法に従って実行されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、パークら（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  ６７：１８３−１９５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、創傷治癒を促すために使用されるシルクフィブロイン溶液である。これらのＳＢＰは、核因子カッパエンハンサー結合タンパク質（ＮＦ−κＢ）シグナル伝達経路を介して創傷治癒を増進してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、治療剤ペイロードの送達および／または放出を促すために使用される治療剤である。そのような治療剤および／または使用の方法は、国際公開第２０１７１３９６８４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４３４】
潤滑剤
一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは潤滑剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクは、潤滑剤としてのその使用に基づいて（ｂａｓｅ  ｏｎ）選択されてもよく、またはそれを最大化するように調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「潤滑剤」という用語は、２つまたはより多くの表面の間の摩擦を低減する物質を指す。一部の実施形態では、潤滑を必要とする表面は対象の部分であってもよい。一部の実施形態では、潤滑を必要とする表面としては、身体、目、耳、皮膚、頭皮、口、膣、鼻、手、足、および唇が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは眼潤滑のために使用される。本明細書において使用される場合、「眼潤滑」という用語は、目の中の摩擦および／または刺激の低減の方法を指す。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは、米国特許第９，９０７，８３６号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、乾燥により引き起こされる摩擦を低減するために使用されてもよい。この乾燥は目の中の乾燥であってもよい。
【０４３５】
一部の実施形態では、ＳＢＰの摩擦係数は、おおよそ、天然に存在する、生物学的な、および／またはタンパク質の潤滑剤（例えば、ラブリシン）の摩擦係数である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、実験的滑り速度により測定された場合に、水より低い摩擦係数を表し示してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰの摩擦係数は水よりわずかに低い。一部の実施形態では、ＳＢＰは水より潤滑性である。一部の実施形態では、ＳＢＰは水よりわずかに潤滑性である。一部の実施形態では、ＳＢＰは潤滑剤に組み込まれてもよい。そのような方法は、国際公開第２０１３１６３４０７号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは賦形剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは、潤滑剤を調製するための賦形剤として使用されてもよい。
【０４３６】
ＳＢＰを含む潤滑剤は、本明細書に記載の任意のフォーマットにおいて調製されてもよい。非限定的な例としては、溶液、ゲル、ハイドロゲル、クリーム、液滴、およびスプレーが挙げられる。
【０４３７】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、経鼻スプレーのフォーマットにおいて調製された潤滑剤である。
一部の実施形態では、ＳＢＰは、点眼剤のフォーマットにおいて調製された潤滑剤である。
【０４３８】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、点耳剤のフォーマットにおいて調製された潤滑剤である。
生物学的剤
一部の実施形態では、治療剤は生物学的剤（「生物製剤」（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）または「生物学的製剤」（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）とも称される）を含む。本明細書において使用される場合、「生物学的剤」は、生物またはウイルスである、またはそれに由来する治療的な物質を指す。生物学的剤の例としては、タンパク質、有機ポリマーおよび巨大分子、炭水化物、複合炭水化物、核酸、細胞、組織、臓器、生物、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、遺伝子、ならびに脂質が挙げられるがそれに限定されない。生物学的剤は加工シルクを含んでもよい。一部の実施形態では、生物学的剤は、上記の表４に列記される生物学的剤の特定のカテゴリーと関連付けられる任意の生物学的剤および化合物を含んでもよい。一部の実施形態では、生物学的剤は、国際公開第２０１０１２３９４５号または第２０１７１２３３８３号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。
【０４３９】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、生物学的剤を送達または投与するために使用されてもよい。一部の実施形態では、送達は、１つまたは複数の生物学的剤の制御放出を含んでもよい。送達はｉｎ  ｖｉｖｏで実行されてもよい。一部の実施形態では、送達はｉｎ  ｖｉｔｒｏである。加工シルクは、送達を促すためおよび／または生物学的剤の安定性を維持するために使用されてもよい。
【０４４０】
抗体
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は１つまたは複数の抗体を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「抗体」という用語は、特定の標的抗原またはエピトープに結合する免疫タンパク質のクラスを指す。本明細書において、「抗体」は最も広い意味において使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、２つの異なるエピトープに結合する二重特異性抗体）、抗体コンジュゲート（例えば、治療剤、細胞傷害剤、または検出可能な標識との抗体コンジュゲート）、抗体変種［例えば、抗体模倣物、キメラ抗体（例えば、２つまたはより多くの抗体の種類または種からの成分を有する）、および合成の変種］、および抗体断片が挙げられるがそれに限定されない、様々な天然および誘導体フォーマットを包含する。抗体は典型的にはアミノ酸ベースであるが、翻訳後または合成的修飾を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、国際公開第２０１７１３９６８４号およびグジービッチら（Ｇｕｚｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１１）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３２（１０）：２６４２−２６５０（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、抗体送達を促すために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、抗体安定性を向上させるために使用されてもよい。
【０４４１】
一部の実施形態では、抗体はＶＥＧＦアンタゴニストまたはアゴニストである。モノクローナル抗体治療剤の非限定的な例としては、カナキヌマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、インフレクトラ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、アレムツズマブ、ニボルマブ、ウステキヌマブ、アレファセプト、イキセキズマブ、オビルトキサキシマブ（ｏｂｉｌｔｏｘａｘａｍａｂ）、ゴリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、トシリズマブ、バシリキシマブ、アブシキシマブ、デノスマブ、オマリズマブ、ベリムマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、トラスツズマブ、ベズロトクスマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、セクキヌマブ、セツキシマブ、レスリズマブ、オララツマブ、イピリムマブ、イキセキズマブ、セルトリズマブ−ペゴール、およびダクリズマブが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４４２】
抗原
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は抗原を含む。本明細書において使用される場合、「抗原」という用語は、免疫応答を惹起することができる任意の物質を指す。一部の実施形態では、抗原は加工シルクを含む。一部の実施形態では、抗原は、上記の表４において提示される任意のものを含む。一部の実施形態では、ＳＢＰは、抗原送達を促すために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、含まれる抗原を安定化させてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰはワクチンである、またはその中に含まれる。加工シルクを含むワクチンおよびそのようなワクチンを使用する方法は、米国特許出願公開第２０１７０２５８８８９号明細書またはチャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１２）ＰＮＡＳ  １０９（３０）：１１９８１−６（撤回）（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクを有する抗原の製剤は、チャンら（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１２）ＰＮＡＳ  １０９（３０）：１１９８１−６（撤回）において教示されるように、ワクチン中の前記抗原の送達を促すために使用されてもよい。
【０４４３】
炭水化物
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は炭水化物を含む。本明細書において使用される場合、「炭水化物」という用語は、典型的には炭素、酸素、および水素原子を有する有機化合物のクラスの任意のメンバーを指し、単純および複合糖質を含むがそれに限定されない。一部の実施形態では、炭水化物は、単糖または単糖の誘導体（例えば、リボース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アベクオース、アラビノース、フコース、ラムノース、キシロース、グルクロン酸、ガラクトサミン、グルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、イズロン酸、ムラミン酸、シアル酸、Ｎ−アセチルムラミン酸、およびＮ−アセチルノイラミン酸）であってもよい。一部の実施形態では、炭水化物は二糖（例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、およびセロビオース）を含んでもよい。一部の実施形態では、炭水化物はオリゴ糖または多糖である。一部の実施形態では、炭水化物の組込みは、ＳＢＰを安定化させるために使用されてもよい。そのような使用の方法は、リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １８（９）：２９００−５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、炭水化物は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４４４】
細胞、組織、微生物、およびマイクロバイオーム
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、細胞、組織、臓器、および／または生物を含む。一部の実施形態では、そのような剤は、直接的な治療のために使用される。他の実施形態では、細胞または組織ベースの治療剤は、モデルシステムを調製するためにＳＢＰに組み込まれる。そのような方法は、国際公開第２０１７１８９８３２号；チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、１２（１１）：ｅ０１８７８８０；またはチェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ８：２６０（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、組み込まれる細胞は幹細胞である（例えば、国際公開第２０１７１８９８３２号；チェンダンら（Ｃｈｅｎｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７：８５８−８６２；シャオら（Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８（４９）：８６４７１−８９４８７；チオッチら（Ｃｉｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２８３９−８；リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ８（１）：２５６；またはルアンら（Ｒｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ９７：６００−６（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。細胞または組織ベースの治療剤の例としては、ヒト角膜間質幹細胞、ヒト角膜上皮細胞、ニワトリ後根神経節、骨間葉幹細胞、角膜縁上皮幹細胞、心臓間葉幹細胞、脂肪組織由来間葉幹細胞、歯周靭帯幹細胞、ヒト小腸エンテロイド、口腔ケラチノサイト、線維芽細胞、トランスフェクトされた線維芽細胞、任意の二次元組織、および任意の三次元組織、Ｔ細胞、胚性幹細胞、神経幹細胞、間葉幹細胞、および造血幹細胞が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、治療剤として使用される細胞は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４４５】
一部の実施形態では、治療剤は細菌または他の微生物を含む。そのような治療剤は、マイクロバイオームを変更するために使用されてもよい。ＳＢＰにおいて治療剤として使用されてもよい細菌または他の微生物の例としては、米国特許第９６８８９６７号明細書および第９６８８９６７号明細書；米国特許出願公開第２０１７０１３６０７３号明細書、第２０１７０１２８４９９号明細書、第２０１６０２０６６６６号明細書、第２０１７００６７０６５号明細書、および第２０１７００１４４５７号明細書；ならびに国際公開第２０１７１２３６７６号、第２０１７１２３６７５号、第２０１７１２３６１０号、第２０１７１２３５９２号、第２０１７１２３４１８号、第２０１６２１０３８４号、第２０１７０７５４８５号、第２０１７０２３８１８号、第２０１６２１０３７３号、第２０１７０４０７１９号、第２０１６２１０３７８号、および第２０１６１０６３４３号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものが挙げられる。
【０４４６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、細菌および／または他の微生物などの、細胞治療製剤を含む。本明細書において使用される場合、「微生物」という用語は、顕微鏡レベルの生き物（例えば、細菌および／または真菌）を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰは、対象または患者のマイクロバイオームを変更しまたは向上させるために細胞治療製剤（例えば、細菌および／または他の微生物）を送達するために使用されてもよい。一部の実施形態では、治療剤として使用される細菌および／または他の微生物としては、米国特許第９，６８８，９６７号明細書、または第９，６８８，９６７号明細書；米国特許出願公開第２０１７０１３６０７３号明細書、第２０１７０１２８４９９号明細書、第２０１６０２０６６６６号明細書、第２０１７００６７０６５号明細書、もしくは第２０１７００１４４５７号明細書；または国際公開第２０１７１２３６７６号、第２０１７１２３６７５号、第２０１７１２３６１０号、第２０１７１２３５９２号、第２０１７１２３４１８号、第２０１６２１０３８４号、第２０１７０７５４８５号、第２０１７０２３８１８号、第２０１６２１０３７３号、第２０１７０４０７１９号、第２０１６２１０３７８号、第２０１６２００６１４号、第２０１７０８７５８０号、もしくは第２０１６１０６３４３号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、前記細菌および／または微生物はＳＢＰの部分として製剤化される。一部の実施形態では、細菌および／または微生物は、ＳＢＰを使用する送達の間にサポートされてもよい。一部の実施形態では、治療剤として使用される細菌および／または他の微生物は、例えば、米国特許第９，６８８，９６７号明細書もしくは第９，４８７，７６４号明細書；または国際公開第２０１６２００６１４号および第２０１７０８７５８０号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法により操作されてもよい。
【０４４７】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、細菌および／または他の微生物の安定性を維持しかつ／または向上させる。安定性の維持および／または向上は、ＳＢＰ組成物を用いた安定性を、ＳＢＰを欠いた組成物を用いた安定性または当該技術分野における標準的な組成物と比較することにより決定されてもよい。安定性の維持および／または向上は、優れたまたは継続期間の長い利益がＳＢＰを用いて観察される場合に見出されまたは認められてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、細菌または微生物療法において使用することができる細菌および／または他の微生物の安定性を維持しかつ／または向上させる。
【０４４８】
一部の実施形態では、細菌および／または他の微生物はバイオペスティサイドとして使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「バイオペスティサイド」という用語は、有害生物を害し、殺傷し、またはその拡大を予防するために使用される細菌、微生物、または生物学的カーゴを有する組成物を指す。バイオペスティサイドは、米国特許第６４１７１６３号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、農業開発において使用されてきた。一部の実施形態では、細菌、微生物、および／またはマイクロバイオームを含むＳＢＰは、農業応用をサポートするためのバイオペスティサイドとして使用されてもよい。
【０４４９】
一部の実施形態では、ＳＢＰの部分として製剤化される細菌および／または他の微生物は、以下の微小生物のうちの１つまたは複数を含んでもよい：Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ、Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ  ｄｅｆｅｃｔｉｖａ、Ａｃｅｔａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｅｔａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｏｎｇａｔｕｍ、Ａｃｅｔｉｖｉｂｒｉｏ、Ａｃｅｔｉｖｉｂｒｉｏ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｗｏｏｄｉｉ、Ａｃｈｏｌｅｐｌａｓｍａ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ａｃｉｄｉａｎｕｓ、Ａｃｉｄｉａｎｕｓ  ｂｒｉｅｒｌｅｙｉ、Ａｃｉｄｏｖｏｒａｘ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｇｕｉｌｌｏｕｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｍ１９３３／９６／１、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ＩＣＭ３４、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ＩＣＭ４１、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ＩＣＭ５４、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｌｉｎｇｎａｅ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｏｒａｌ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｐｈ３、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ  ｅｑｕｏｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  １６５Ｃ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ＲＣ５０、Ａｅｒｏｐｙｒｕｍ、Ａｅｒｏｐｙｒｕｍ  ｐｅｒｎｉｘ、ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｅｉａ、Ａｇｒｅｉａ  ｂｉｃｏｌｏｒａｔａ、Ａｇｒｏｍｏｎａｓ、Ａｇｒｏｍｏｎａｓ  ＣＳ３０、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＡＮＨ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＡＰ１１、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＣＣＵＧ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＤＪＦ  Ｂ１８５、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＤＳＭ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＥＢＡ６−２５ｃｌ２、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＪＣ１３６、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＮＭＬ０５Ａ００４、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｏｎｄｅｒｄｏｎｋｉｉ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ＲＭＡ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｈａｈｉｉ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  Ｓｍａｒｌａｂ、Ａｌｋａｌｉｂａｃｕｌｕｍ、Ａｌｋａｌｉｆｌｅｘｕｓ、Ａｌｌｉｓｏｎｅｌｌａ、Ａｌｌｉｓｏｎｅｌｌａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｉｆｏｒｍａｎｓ、Ａｌｌｏｓｃａｒｄｏｖｉａ、Ａｌｌｏｓｃａｒｄｏｖｉａ  ｏｍｎｉｃｏｌｅｎｓ、Ａｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ、Ａｎａｅｒｏｆｕｓｔｉｓ、Ａｎａｅｒｏｆｕｓｔｉｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ａｎａｅｒｏｐｌａｓｍａ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ０８９６４、Ａｎａｅｒｏｓ��ｉｐｅｓ  ４９４ａ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ５＿１＿６３ＦＡＡ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ＡＩＰ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｂｕｔｙｒａｔｉｃｕｓ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｃａｃｃａｅ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｈａｄｒｕｍ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ＩＥ４、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｉｎｄｏｌｉｓ、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｌｙ−２、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ＮＭＬ、Ａｑｕｉｎｃｏｌａ、Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ＦＶｌ−１、Ａｓａｃｃｈａｒｏｂａｃｔｅｒ、Ａｓａｃｃｈａｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｅｌａｔｕｓ、Ａｓｔｅｒｏｌｅｐｌａｓｍａ、Ａｔｏｐｏｂａｃｔｅｒ、Ａｔｏｐｏｂａｃｔｅｒ  ｐｈｏｃａｅ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ  ｐａｒｖｕｌｕｍ、Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ  ｒｉｍａｅ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒａｘ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３１ＳＦ１８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３２６−８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３５ＡＥ３１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３５ＡＥ３７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３５ＢＥ３４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ４０７２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ７８５３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＰＩ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＲ２０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＲ２９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｂ２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂａｒｎｅｓｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＢＬＢＥ−６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＢＶ−１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＣａｎｎｅｌＣａｔｆｉｓｈ９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＣＩＰ  １０３０４０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｌａｒｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｃｏｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｄ８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＤＪＦ＿Ｂ０９７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｎＬＫＶ２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｎＬＫＶ７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｎＬＫＶ９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｏｒｅｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＥＢＡ５−１７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｆ−４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆａｅｃｉｃｈｉｎｃｈｉｌｌａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆａｅｃｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｅｃａｌ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｈｅｌｃｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｃｌ２９２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔ��、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＢ−８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｅｗ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２０４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２０６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２０７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２１１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２１８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２６０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２６１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２６３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３０８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３１５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３２２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３２４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３３１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３３９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３６７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３７５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３７６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３８０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３９１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ４５９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ４８４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５０１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５０４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５１５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５１９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５３２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５７４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５９２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ５８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ５９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ６１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ６３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ６７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ７２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ８２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ９０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃｌ９８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２０９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２１２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２１３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２１８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２２１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２２８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２３４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２３７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２４５、Ｂａｃｔ���ｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２８５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２８８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２９５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ２９６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３０３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３１０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３１２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３２７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３２９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３３６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３３８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３４７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３５６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３７３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３７６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３８０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３８２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３８５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４２２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４３７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４５４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４５５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４５６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４５８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４５９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４６１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４７５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４８１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４８４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５０２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５１５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５１８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５２１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５４、Ｂａｃｔｅｒ
ｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ８０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ９８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ  ｌ７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ２７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ３６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ４３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ６７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ７１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ８７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ９４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ９５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ９９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２０７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２５０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２５１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３１３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３１９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３２１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３２８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３３４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３９０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３９１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４１４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４１６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４１９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４２９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４３９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４４４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４６２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４６３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４６５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４６８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４７１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４７２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４７４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４７９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４８２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４９３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４９６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４９７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４９９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ５０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ５３１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ５３５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ２０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ６２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ７４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ８８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ９２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ９４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈｌ９５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２０８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２１３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２２８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２３３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２６７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２７８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２８２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２８６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２９５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２９９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３０１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３０２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３０４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３１７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３１９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３３２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３４９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３５６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３７０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３７１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３７６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３９５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４０２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４０３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４０９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４１２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４３６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４３８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４４０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４４７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４４８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４５１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４７６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４７８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４８３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４８９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４９３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５５９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５６４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５６５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５７２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５７３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５７６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５９１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ��ｚｌ−ｐ５９２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６３１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６３３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６９６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７２０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７３０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７３６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７３７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７５４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７５９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７７４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８２８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８５４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８６０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８８６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８８７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９００、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９０９、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９１３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９１６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９２０、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ９６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ０４、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ０８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ３２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ３３、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ５１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ５７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ６６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ６７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ７１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ７８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ８７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ９１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ９６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｒｄｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｌｅｉｃｉｐｌｅｎｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐａｕｒｏｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｌｅｂｅｉｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｒ６、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｓ−１７、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｓ−１８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌｙｅｒｓｉａｅ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＳＬＣｌ−３８、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｓｍａｒｌａｂ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ’Ｓｍａｒｌａｂ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｒｏｓｏｒｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｒ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＴＰ−５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＷＡ１、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＷＨ２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＷＨ３０２、Ｂａ���ｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＷＨ３０５、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  Ｘ０７７Ｂ４２、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＸＢ１２Ｂ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＸＢ４４Ａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｘｙｌａｎｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ  ＮＳＢ１、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａ  ｖｉｓｃｅｒｉｃｏｌａ、Ｂａｖａｒｉｉｃｏｃｃｕｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ  ｏｒａｌ、Ｂｅｒｇｅｒｉｅｌｌａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １０３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １０８、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １１３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １３８、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａｃｂｂｔｏ５、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａｍｓｂｂｔｌ２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｇｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｉｓｎ６、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｍａ６、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｈｏｅｒｉｎｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｒｙｎｅｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｅｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＤＪＦ＿ＷＣ４４、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｆ−１０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｆ−ｌｌ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｒｏｕｐ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｌ２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＨＭＬＮ１、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＨＭＬＮ１２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＨＭＬＮ５、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉａｒｆｒ２３４１ｄ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉａｒｆｒ６４２ｄ４８、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  
ｉｃｌ３３２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｓｈｉｗａｎｏｈｅｎｓｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＬＩＳＬＵＣＩＩＩ−２、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｍ４５、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｒｙｃｉｃｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｉｍｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＳＸ５Ｂ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＧ１２Ａ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＬ１、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｕｌｌｏｒｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｓ−１０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｅｃｕｌａｒｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｇｕｉｎｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｃａｒｄｏｖｉｉ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｍｉａｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＬＰＹＧ−１、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＴＭ−７、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｒｍ９、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ５２８、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ  ＣＥ２、Ｂｌａｕｔｉａ  ＣＥ６、Ｂｌａｕｔｉａ  ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ＤＪＦ＿ＶＲ５２、Ｂｌａｕｔｉａ  ＤＪＦ＿ＶＲ６７、Ｂｌａｕｔｉａ  ＤＪＦ＿ＶＲ７０ｋｌ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｆｏｒｍａｔｅ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｇｌｕｃｅｒａｓｅａ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｉｃｌ２７２、Ｂｌａｕｔｉａ  ＩＥ５、Ｂｌａｕｔｉａ  Ｋ−ｌ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｌｕｔｉ、Ｂｌａｕｔｉａ  Ｍ−ｌ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２５、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２５９、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５１、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５２０、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５４２、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５４４、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２７、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３１６、Ｂｌａｕｔｉａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３１７、Ｂｌａｕｔｉａ  ｏｂｅｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｐｒｏｄｕｃｔｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｓｃｈｉｎｋｉｉ、Ｂｌａｕｔｉａ  Ｓｅｒ５、Ｂｌａｕｔｉａ  Ｓｅｒ８、Ｂｌａｕｔｉａ  ＷＡＬ、Ｂｌａｕｔｉａ  ｗｅｘｌｅｒａｅ、Ｂｌａｕｔｉａ  ＹＨＣ−４、Ｂｒｅｎｎｅｒｉａ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｏｃｈｏｔｈｒｉｘ、Ｂｒｏｃｈｏｔｈｒｉｘ  ｔｈｅｒｍｏｓｐｈａｃｔａ、Ｂｕｔｔｉａｕｘｅｌｌａ、Ｂｕｔｔｉａｕｘｅｌｌａ  ５７９１６、Ｂｕｔｔｉａｕｘｅｌｌａ  ｇａｖｉｎｉａｅ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｃｏｃｃｕｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂ���ｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  １８０−３、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  ２１４−４、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  ＧＤ２、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａ、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｍｏｎａｓ  ｖｉｒｏｓａ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｈｕｎｇａｔｅｉ、Ｃａｌｄｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｃａｌｄｉｓｅｒｉｃｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｌｔｅｒｆｕｎｄｉｔｕｍ、Ｃａｒｙｏｐｈａｎｏｎ、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｔｓｕｏｋａｉ、Ｃａｔｏｎｅｌｌａ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｅｌｌｕｌｏｐｈａｇａ、Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｈｅｌａｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｈｌｏｒｏｂｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ａ１００５、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＫＪ９Ｃ８、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  １、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  １９１−３、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍａｌｏｎａｔｉｃｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｃｏｒｂａｔａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＢｉｎｚｈｏｕＣＬＴ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂｒａａｋｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｆ２４、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｆ９６、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｒｍｅｒｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｉｌｌｅｎｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＨＢＫＣ＿ＳＲ１、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＨＤ４．９、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋａ５５、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌａｐａｇｅｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＬＡＲ−１、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｕｄｗｉｇｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＭＥＢ５、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＭＳ３６、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍｕｒｌｉｎｉａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ２６９、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｐ０１４、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｐ０４２ｂＮ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｐ０４６ａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｐ０７３、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＳＲ３、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｔｌ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｎｔ４、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｎｔ５、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｒｏｕｔ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ＴＳＡ−１、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｅｒｋｍａｎｉｉ、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｄｖ６６、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７０２、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ＮＭＬ０５Ａ０１７、Ｃｌｏａｃｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  Ａ−ｌ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ＡＵＨ−Ｊｕｌｏｎｇ２１、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ  ＣＣＵＧ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ  ｓｔｒａｍｉｎｅａ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ、Ｃｏｎｅｘｉｂａｃｔｅｒ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｔｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ＴＭ−４０、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  １４５０５、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｘｉｌｅ、Ｃｏｒａｌｉｏｍａｒｇａｒｉｔａ、Ｃｏｒａｌｉｏｍａｒｇａｒｉｔａ  ｆｕｃｏｉｄａｎｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｃｏｒａｌｉｏｍａｒｇａｒｉｔａ  ｍａｒｉｓｆｌａｖｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｍｙｃｏｌａｔｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｕｒｕｍ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｄｕｂｌｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｔｕｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｕｒｔｕｍ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ、Ｄｅｃｈｌｏｒｏｍｏｎａｓ、Ｄｅｃｈｌｏｒｏｍｏｎａｓ  ＨＺ、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕｌｂｕｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｐｉｌａ、Ｄｅｓｕｌｆｏｐｉｌａ  Ｌａ４．１、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  Ｄ４、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ＤＳＭ  １２８０３、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｆａｉｒｆｉｅｌｄｅｎｓｉｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ＬＮＢ１、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｉｇｅｒ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  Ｅ２＿２０、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ＧＢＡ２７、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｏｒａｌ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｓｕｃｃｉｎａｔｉｐｈｉｌｕｓ、Ｄｏｒｅａ、Ｄｏｒｅａ  ａｕｈｊｕｌｏｎｇ６４、Ｄｏｒｅａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｄｏｒｅａ  ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａ  ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｄｏｒｅａ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ  ｇａｄｅｉ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  Ｅｌ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ｌｅｎｔａ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ＭＬＧ０４３、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ＭＶＡ１、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  Ｓ６−Ｃ１、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ＳＤＧ−２、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ｓｔｒ、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅ���、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  １０５０、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  １１２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  １１２２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ７７０００、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ８２３５３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ９Ｃ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ａ５Ｃ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＡＪＡＲ−Ａ２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｍｎｉｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｂ  １（２０１２）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｂ３６３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｂ５０９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｂａｄｏｎｇ３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＢＥＣ４４１、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｃ８、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＣＯ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｒｅ２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｗａｎｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｃ６、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＤＲＳＢＩＩ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＦＬ１３−２−１、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＧＩＳＴ−ＮＫｓｔ９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＧＩＳＴ−ＮＫｓｔｌＯ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＧＪｌ−１１、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｘ−１４８、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｉ−Ｂｈ２０−２１、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＩＣＢ１１３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｋｏｂｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＫＷ１４、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｕｄｗｉｇｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｍ１０＿１Ｂ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  Ｍ１Ｒ３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍａｒｉｎｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＮＣＣＰ−  １６７、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｏｆ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｏｒｙｚａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ  Ｐ１０１、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＳＥＬ２、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＳＩ  １、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＳＰｈ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＳＳＡＳＰ５、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｅｒｒｉｇｅｎａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＴＮＴ３、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＴＰ２ＭＣ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＴＳ４、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＴＳＳＡＳ２−  ４８、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ＺＹＸＣＡ１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ０２０８２４／０２−  Ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  １２７５ｂ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  １６Ｃ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ４８、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ６１１４、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＡＢＲＩＩＮＷ−Ｈ６１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｓｉｎｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｖｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ａｚｉｋｅｅｖｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＢＢＤＰ５７、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＢＰＨ３４、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｂｔ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｎｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆ  ａｖｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＣｍＮＡ２、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｄａ−２０、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｖｒｉｅｓｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｉｓｐａｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＤＪＦ＿Ｏ３０、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＤＭＢ４、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｕｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆ８１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｃｃ９、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｃａｌ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌｕｖｉａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＦＲ−３、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＦＵＡ３３７４、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＧＳＣ−２、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＧＹＰＢ０１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｅｒｍａｎｎｉｅｎｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｉｒａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｌｏｄｏｒａｔｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｎｕｒｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＭＮＣ１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｏｒａｖｉｅｎｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＭＳ２、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｎｄｔｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＡＢ  １５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＢＲＣ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ４３４、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ８７、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇｌ０６、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３３９、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３７５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３８１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３８３、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４０５、Ｅ��ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４０１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６５０、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ  ｌ６、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ４８、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏａｖｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  Ｒ−２５２０５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｆｆｉｎｏｓｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｒｏｔｔａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＲＵ０７、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｍｉｎｉｍｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｃｏｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＣＡ１６、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＣＡ２、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＥ１３８、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＦ−１、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｌｆｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＶ６、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ３２ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ４２ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ４５ｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ４９ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ５１ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ５８ｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ５９ｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ６１ｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ９３ｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ９５ａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｒｈａｂｄｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｒｈａｂｄｕｓ  ｃａｅｃｉｍｕｒｉｓ、ｅｎｔｏｍｏｐｈａｇａ、Ｅｒｗｉｎｉａ、Ｅｒｗｉｎｉａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｒｈａｐｏｎｔｉｃｉ、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｔａｓｍａｎｉｅｎｓｉｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ａｆｆ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  Ｃ−ｌ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＧＫ１２、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３３２、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３４０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４２０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４２５、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４４０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４６３、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３４０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３５４、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３７９、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３８０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ３８５、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４１０、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｔｏｒｔｕｏｓｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ２９（２０１０）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ４０９１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ４１０４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ８ｇｗｌ８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  Ａ９４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ａｌｂｅｒｔｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  Ｂ−１０１２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  Ｂ４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＢＢＤＰ１５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＢＢＤＰ８０、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｃａｒｏｔｏｖｏｒｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＣＥＲＡＲ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｃｏｌｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＤＢＣ−１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｃ２６２０１１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｅｃａｌ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＧＤＲ０５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＧＤＲ０７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  Ｈ７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｍａｒｉｎｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＭＬ２−４６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＡ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ３３０、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４００、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ４４１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｇ５０６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２０４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２０８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２０９、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２１３、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ２１４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ４３５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｈ８１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２３５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２３７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２３９、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２５２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２７５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ２８０、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ５３、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６６９、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６７６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７１７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７３１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８２６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８７７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８８４、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ２６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐｌ９８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＮＭＵ−ＳＴ２、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｏｃｌ  ８２０１１、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｏｆ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｐ
ｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  Ｑｌ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＳＦ６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｍｌ７１９、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＳＯＤ−７３１７、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ＳＷ８６、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ／Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｖｕｌｎｅｒｉｓ、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ  ｈａｒｂｉｎｅｎｓｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＡＲＣ−２、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｌｌａｎｄｅｒｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｅ−ｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｇ３（２０１１）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆｉｒｍｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４３９、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４５７、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４５８、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４６９、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ４７４、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒａｌ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｐｈｅｎｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｌｃｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＷＡＬ、Ｅｕｇｌｅｎｉｄａ、Ｅｕｇｌｅｎｉｄａ  ｌｏｎｇａ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｉｎｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＤＪＦ  ＶＲ２０、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｃｌ３７９、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆｉｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｆｉｌｉｂａｃｔｅｒ  ｇｌｏｂｉｓｐｏｒａ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＳＬ０３、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ＡＵＨ−ＪＬＣ２３５、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３５４、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｏｒｂｉｓｃｉｎｄｅｎｓ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｐｌａｕｔｉｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｐｉｓｃｉｃｉｄａ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ＤＪＦ＿ＶＲ３３ｋ２、Ｇｅｍｍｉｇｅｒ  ｆｏｒｍｉｃｉｌｉｓ、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ、ＧＨＡＰＲＢ１、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ  ｐａｍｅｌａｅａｅ、Ｇｐ２、Ｇｐ２１、Ｇｐ４、Ｇｐ６、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ａｄｉａｃｅｎｓ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ｏ��ａｌ、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ｐａｒａａｄｉａｃｅｎｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈａｆｎｉａ、Ｈａｆｎｉａ  ３−１２（２０１０）、Ｈａｆｎｉａ  ａｌｖｅｉ、Ｈａｆｎｉａ  ＣＣ１６、Ｈａｆｎｉａ  ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｈａｌｉｅａ、Ｈａｌｌｅｌｌａ、Ｈａｌｌｅｌｌａ  ｓｅｒｅｇｅｎｓ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ０２２Ｓ４−１１、Ｈｅｒｂａｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｓｅｒｏｐｅｄｉｃａｅ、Ｈｅｓｐｅｌｌｉａ、Ｈｅｓｐｅｌｌｉａ  ｐｏｒｃｉｎａ、Ｈｅｓｐｅｌｌｉａ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓｕｉｓ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ＡＰ２、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｈｏｗａｒｄｅｌｌａ、Ｈｏｗａｒｄｅｌｌａ  ｕｒｅｉｌｙｔｉｃａ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｃｃｈａｒｏｖｏｒａｎｓ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈａｇａ、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｐｈａｇａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｉｌｕｍａｔｏｂａｃｔｅｒ、ｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ、Ｊａｎｔｈｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｊａｎｔｈｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｃ３０Ａｎ７、Ｊｅｏｔｇａｌｉｃｏｃｃｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｅ１Ｌ１、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＥＢ２−ＴＨＱ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｆ８３、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｇｇｌ６０ｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｇｌ−６、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＨａＮＡ２０、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＨＦ２、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｉｉ＿３＿ｃｈｌ＿ｌ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＫＡＬＡＩＣＩＢＡ１７、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｋｐｕ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｍ３、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＭＢ４５、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｍｉｌｌｅｔｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＮＣＣＰ−１３８、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｋｌ＿ｌ＿９＿Ｓ１６、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｋｌ＿ｌ＿９＿Ｓ５４、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｌａｎｔｉｃｏｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｏｉｎａｒｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＰＳＢ２６、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＲＳ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｓｅｌ４、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＳＲＣ＿ＤＳＤ１２、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｔｄｌ５３ｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＴＧ−１、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＴＰＳ  ５、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｖａｒｉｉｃｏｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ＷＢ−２、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  Ｙ９、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｚｌｍｙ、Ｋｌｕｙｖｅｒａ、Ｋｌｕｙｖｅｒａ  Ａｎ５−  １、Ｋｌｕｙｖｅｒａ  ｃｒｙｏｃｒｅｓｃｅｎｓ、Ｋｏｃｕｒｉａ、Ｋｏｃｕｒｉａ  ２２１６．３５．３１、Ｋｕｒｔｈｉａ、Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｃ１２ｂ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  Ｅｇ２、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｅｔｈａｎｏｌｇｉｇｎｅｎｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｇｎａｖｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｈａｌｌｉｉ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｔｒｏｐｈｉｃａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＩＤ５、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｐｅｃｔｉｎｏｓｃｈｉｚａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｒａｍｕｌｕｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｒｅｃｔａｌｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＲＬＢ１、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｒｕｍｅｎ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ＳＹ８５１９、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｘｙｌａｎｏｐｈｉｌｕｍ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ  ｙｅ６２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ５−１−２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ６６ｃ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｒｉｚｏｎｅｎｓｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｂ５４０６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｕｒｖａｔｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ＩＤ９２０３、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ＩＤＳＡｃ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍａｎｉｈｏｔｉｖｏｒａｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｃｏｓａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ＮＡ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｏｒｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｐ２３、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｐ８、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｅｎｔｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｎｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｎｎａｎｑｉｌｆｙｌ４、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｎｎａｎｑｉｌｙｆ９、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｎｆｒａｎｃｉｓｃｅｎｓｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｎｔｏｒｙｅｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｔ３Ｒ１Ｃ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｚｅａｅ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ５６、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＣＲ−３１７Ｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＣＷ−１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｄ８、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｄａ−１８、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＤＡＰ３９、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｆ１１６、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｕｊｉｅｎｓｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｇ２２、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｒｖｉｅａｅ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｎｕｒｅ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＲＴ５、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＳＸＶＩＩＩ１（２０１１）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＴＰ２ＭＪ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＴＰ２ＭＬ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＴＰ２ＭＮ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｕ５−１、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ｌｏｎｇｏｖｉｆｏｒｍｉｓ、Ｌａｃｔｏｎｉｆａｃｔｏｒ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ５３３、Ｌｅｃｌｅｒｃｉａ、Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃａｒｎｏｓｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃｉｔｒｅｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇａｒｌｉｃｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇａｓｉｃｏｍｉｔａｔｕｍ、Ｌ
ｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇｅｌｉｄｕｍ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｉｎｈａｅ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｌａｃｔｉｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ＭＥＢＥ２、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｐｓｅｕｄｏｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｌｉｍｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｌｉｍｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｆ３、Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｌｕｔｅｏｌｉｂａｃｔｅｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｕｔｉｓｐｏｒａ、Ｍａｒｉｎｉｆｉｌｕｍ、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ａｒｃｔｉｃｕｓ、Ｍａｒｉｐｒｏｆｕｎｄｕｓ、Ｍａｒｖｉｎｂｒｙａｎｔｉａ、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｍ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ａｒｂｏｒｉｐｈｉｌｕｓ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｍｉｌｌｅｒａｅ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｏｌｌｅｙａｅ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｏｒａｌｉｓ、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ＳＭ９、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｍｉｔｈｉｉ、Ｍｅｔｈａｎｏｓｐｈａｅｒａ、Ｍｅｔｈａｎｏｓｐｈａｅｒａ  ｓｔａｄｔｍａｎａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｈａｅｓｉｖｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉＥＩＤ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＰ３、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｒｙｚａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＢ１３２、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＢ２０、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＢ２８０、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＰＤＤ−２３ｂ−１４、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｄｉｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＫＪＨ−１、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ  ｊａｌａｌｕｄｉｎｉｉ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｏｒｉｔｅｌｌａ、Ｍｏｒｉｔｅｌｌａ  ２Ｄ２、Ｍｏｒｙｅｌｌａ、Ｍｏｒｙｅｌｌａ  ｉｎｄｏｌｉｇｅｎｅｓ、Ｍｏｒｙｅｌｌａ  ｎａｖｉｆｏｒｍｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｎｅｇａｔｉｖｉｃｏｃｃｕｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ、Ｎｏｖｏｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｌａｎｅｕｓ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｏｌｓｅｎｅｌｌａ、Ｏｌｓｅｎｅｌｌａ  １８３２、Ｏｌｓｅｎｅｌｌａ  Ｆ０２０６、Ｏｒｂｕｓ、Ｏｒｂｕｓ  ｇｉｌｌｉａｍｅｌｌａ、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｏｗｅｎｗｅｅｋｓｉａ、Ｏｘａｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｏｘａｌｏｂａ���ｔｅｒ  ｆｏｒｍｉｇｅｎｅｓ、Ｐａｌｕｄｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｎｔｏｅａ、Ｐａｎｔｏｅａ  ｅｕｃａｌｙｐｔｉ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ  ｃｉｎｎａｍｉｖｏｒａｎｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＳＦ５１９、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＣＲ−３４、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＤＪＦ  Ｂ０８４、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＤＪＦ  Ｂ０８６、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｎＬＫＶ８、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｅｃａｌ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｉｉ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ３４０、Ｐａｒａｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ、Ｐａｒａｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ｈｏｎｇｋｏｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７９７、Ｐａｒａｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ８９６、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｌａｒａ、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｘｙｌａｎｉｐｈｉｌａ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｅｘｃｒｅｍｅｎｔｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｐｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｒｏｔｏｖｏｒｕｍ、Ｐｅｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｗａｓａｂｉａｅ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅ２ｒ、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｂ３Ｎｌｂ−ｂ５、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｄａｅｃｈｕｎｇｅｎｓｉｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｔｏｍａｔｉｓ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＩＥ、Ｐｉｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｓ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｐｌａｎｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｂａｃｔｅｒ  ＫＫ３４８、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｂｅｎｎｏｎｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｎｉｎｅ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｍｅｒａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ＢＩ−４２、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ＤＪＦ＿Ｂ１１２、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｐｎｉｓｏｌａｔｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌ��Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｒｅｕｄｅｎｒｅｉｃｈｉｉ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＬＧ、Ｐｒｏｔｅｉｎｉｂｏｒｕｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎｉｐｈｉｌｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ＨＳ７５１４、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｒｕｍｉｎｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ａｓｆ５００、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ＮＭＬ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １０４３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １０５６９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １１−４４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １２７（３９−ｚｘ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １２Ａ＿１９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  １４５（３８ｚｘ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ２２０１０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ３２０１０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ３４ｔ２０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ３Ｃ＿１０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ４−５（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ４−９（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ６−１３．Ｊ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ６３５９６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ８２０１０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａ００１−１４２Ｌ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｇａｒｉｃｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌ  ｌ  １−５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌＯｌ−１８−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｍｓｐｌ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＡＵ２３９０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＡＺ１８Ｒ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｚｏｔｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｂ１２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｂ６５（２０１２）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＢＪＳＸ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＢＬＨ−  ８Ｄ５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＢＷＤＹ−２９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＡ１８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｃａｎｔａｓｌ２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＢ１１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＢＺ−４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｄｒｉｎａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＧＭＣＣ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＬ１６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＮＥ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｏｒｒｕｇａｔａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｕａｔｒｏｃｉｅｎｅｇａｓｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＣＹＥＢ−７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｄ５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤＡＰ３７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤＢ４８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｄｅｃｅｐｔｉｏｎｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｄｅｎ−０５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤＦ７ＥＨ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤｈＡ−９１、Ｐｓｅｕ���ｏｍｏｎａｓ  ＤＶＳ１４ａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤＹＪＫ４−９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＤＺＱ５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｅ１１＿ＩＣＥ１９Ｂ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｅ２．２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅ２−ＣＤＣ−ＴＢ４Ｄ２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＥＭ１８９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｘｔｒｅｍｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＦＡＩＲ／ＢＥ／Ｆ／ＧＨ３７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＦＡＩＲ／ＢＥ／Ｆ／ＧＨ３９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＦＡＩＲ／ＢＥ／Ｆ／ＧＨ９４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＦＬＭ０５−３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｒａｇｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ’ＦＳＬ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｇ１０１３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｅｒｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＣ２−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＣ２−４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＣ２−５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＣ４−８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＣ６−６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｈｇ４−０６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＬＢ８−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＬＳ１２−１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＳＦ２０−１３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＨＷ０８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＩｐＡ−９２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＩＶ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＪＣＭ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｊｅｓｓｅｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＪＳＰＢ５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｋ３Ｒ３．１Ａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＢ４０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＢ４２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＢ４４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＢ６３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＢ７３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＫ−２１−４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＯＰＲＩ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｌ１Ｒ３．５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＬＡＢ−２７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＬＡＢ−４４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＬｃｌＯ−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｌｉｂａｎｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｌｎ５Ｃ．７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＬＳ１９７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｌｕｎｄｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍａ
ｒｇｉｎａｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＦＹ１４３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＦＹ１４６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＹ  １４１２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＹ１４０４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＹ１４１６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＭＹ１４２０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎ１４ｚｈｙ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＢＲＣ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＣＣＰ−５０６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＦＵ２０−１４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＪ−２２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＪ−２４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−５５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−５６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−５９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−６０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−６２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｎｊ−７０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＮＰ４１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＯＣＷ４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＯＷ３−１５−３−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｐ２（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｐ３（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｐ４（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＰＤ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＰＦ１Ｂ４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＰＦ２Ｍ１０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＰＩＬＨ１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｐｌ（２０１０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｏａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓ４−１２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓ４−２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓ４−２８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓ４−３４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓ４−４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｓｙｃｈｒｏｐｈｉｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｒ−３５７２１、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｒ−３７２５７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｒ−３７２６５、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｒ−３７９０８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＲＢＥ２ＣＤ−４２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｒｅｇｄ９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＲＫＳ７−３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｓ２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｅａｗａｔｅｒ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＳＧｂ０８、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＳＧｂ３９６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＳＧｂｌ２０、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｇｎ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ’Ｓｈｋ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｔａｅｔｒｏｌｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｔｏｌａａｓｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｔｒｉｖｉａｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＴＵＴ１０２３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｗ１５Ｆｅｂ２６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｗ１５Ｆｅｂ４、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｗ１５Ｆｅｂ６、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＷＤ−３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＷＲ４−１３、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＷＲ７＃２、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｙ１０００、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＺＳ２９−８、Ｐｓｙｃｈｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｓｙｃｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｕｍｂｌ３ｄ、Ｐｙｒａｍｉｄｏｂａｃｔｅｒ、Ｐｙｒａｍｉｄｏｂａｃｔｅｒ  ｐｉｓｃｏｌｅｎｓ、Ｒａｈｎｅｌｌａ、Ｒａｈｎ���ｌｌａ  ａｑｕａｔｉｌｉｓ、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ｃａｒｏｔｏｖｏｒｕｍ、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ＧＩＳＴ−ＷＰ４ｗｌ、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ＬＲ１１３、Ｒａｈｎｅｌｌａ  Ｚ２−Ｓ１、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ  Ｂ  １９、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ  ｐｌａｎｔｉｃｏｌａ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ  ｓｖ６ｘｖｉｉ、Ｒａｏｕｌｔｅｌｌａ  ＳＺ０１５、ＲＢＥｌＣＤ−４８、Ｒｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｇ２０、ｒｅｎｎａｎｑｉｌｆｙｌＯ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ、Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｒｕｍ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ、Ｒｈｏｄｏｐｉｒｅｌｌｕｌａ、Ｒｉｅｍｅｒｅｌｌａ、Ｒｉｅｍｅｒｅｌｌａ  ａｎａｔｉｐｅｓｔｉｆｅｒ、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎｉｅｌｌａ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎｉｅｌｌａ  ｐｅｏｒｉｅｎｓｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  １１ＳＥ３７、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｃｅｃｉｃｏｌａ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ＤＪＦ＿ＶＲ７７、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、ＲｏｓｅｉｂａｃｉＵｕｓ、Ｒｏｔｈｉａ、Ｒｕｂｒｉｔａｌｅａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ２５Ｆ６、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｒｏｍｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｌｌｉｄｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｈａｍｐａｎｅｌｌｅｎｓｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ＤＪＦ＿ＶＲ８７、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｕｖｒｅａｕｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＫ３Ａ７６、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ＹＥ７１、Ｓａｃｃｈａｒｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｓａｌｉｎｉｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｌｉｎｉｍｉｃｒｏｂｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｈｅｒｍａｎｎｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ＳＬ０６０４、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａ、Ｓｃａｒｄｏｖｉａ、Ｓｃａｒｄｏｖｉａ  ｏｒａｌ、Ｓｃｈｗａｒｔｚｉａ、Ｓｅｄｉｍｅｎｔｉｃｏｌａ、Ｓｅｄｉｍｉｎｉｂａｃｔｅｒ、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｆｅｃａｌ、Ｓｅｒｐｅｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  １１３５、Ｓｅｒｒａｔｉａ  １３６−２、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ５．１Ｒ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＡＣ−ＣＳ−１Ｂ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＡＣ−ＣＳ−Ｂ２、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ａｑｕａｔｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａ���ｉａ  ＢＳ２６、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｃａｒｏｔｏｖｏｒｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＤＡＰ６、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  Ｆ２、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｆｉｃａｒｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｆｏｎｔｉｃｏｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｇｒｉｍｅｓｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  Ｊ  １４５、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＪＭ９８３、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｌｙｍｕｔｈｉｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｒｏｔｅａｍａｃｕｌａｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｔｚ−１６ｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｑｕｉｎｉｖｏｒａｎｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＳＢＳ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＳＳ２２、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｔｒｏｕｔ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ＵＡ−Ｇ００４、Ｓｅｒｒａｔｉａ  Ｗｈｉｔｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｙｅｌｌｏｗ、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｂａｌｔｉｃａ、Ｓｌａｃｋｉａ、Ｓｌａｃｋｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ、Ｓｌａｃｋｉａ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｉｃｏｎｖｅｒｔｅｎｓ、Ｓｌａｃｋｉａ  ＮＡＴＴＳ、Ｓｏｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｏｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｏｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｏｒｅｉ、Ｓｐａｒｔｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｇｅｎｅｒａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｓｐｈｉｎｇｏｂｉｕｍ、Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ、Ｓｐｏｒａｃｅｔｉｇｅｎｉｕｍ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｌｅａｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ＰＣＡ１７、ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｓｃｈｅｎｓｅ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  １５、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  １６０６−０２Ｂ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＣｈＤＣ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＣＲ−３１４Ｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｃｅｔｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｓｔａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｏｗｎｅｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＥＳ１１、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｃａｌ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｃｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｓｔｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｅｎｏｍｏｓｐ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔ��ｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｊｅ２、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＪＳ−ＣＤ２、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＬＲＣ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｃｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｔｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｍ０９−１１１８５、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＡ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｃ３５３、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ６８、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌ−ｐ７５８、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＮＬＡＥ−ｚｌｐ８０７、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｈｏｃａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｏｒｃｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  Ｓ  １６−０８、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＴＷ１、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ＸＪ−ＲＹ−３、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍａｌａｙｓｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ＭＶＣＳ６、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｇｉｎｓｅｎｇ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｈｉｒｓｕｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｓａｔｉｖａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｓａｔｉｖｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｐｈｙｔａ  ｓａｔｉｖｕｓ、Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｐｈｙｔａ  ｔａｂａｃｕｍ、Ｓｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ３  ｇｅｎｅｒａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｉｃｌ３９３、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｉｃｌ３９５、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｖａｒｉａｂｉｌｅ、Ｓｕｃｃｉｎｉｃｌａｓｔｉｃｕｍ、Ｓｕｌｆｕｒｉｃｅｌｌａ、Ｓｕｌｆｕｒｏ  ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｂｒｙａｎｔｉｉ、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｕｓ、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ、Ｔａｔｕｍｅｌｌａ、Ｔｈｅｒｍｏ  ｇｙｍｎｏｍｏｎａｓ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｌｕｍ、Ｔｈｅｒｍｏｇｙｍｎｏｍｏｎａｓ、Ｔｈｅｒｍｏｖｉｒｇａ、Ｔｈｉｏｍｏｎａｓ、Ｔｈｉｏｍｏｎａｓ  ＭＬ１−４６、Ｔｈｏｒｓｅｌｌｉａ、Ｔｈｏｒｓｅｌｌｉａ  ｃａｒｓｏｎｅｌｌａ、ＴＭ７  ｇｅｎｅｒａ  ｉｎｃｅｒｔａｅ  ｓｅｄｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｆｓｌ  ｌ−１５、Ｖａｍｐｉｒｏ  ｖｉｂｒｉｏ、Ｖａｍｐｉｒｏｖｉｂｒｉｏ、Ｖａｒｉｂａｃｕｌｕｍ、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ  ＫＳ２Ｄ−２３、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ＭＳＡ  １２、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ＯＫ８、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｏｒａｌ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｔｏｂｅｔｓｕｅｎｓｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｖｉｂｒｉｏ  ３Ｃ１、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ  ｖａｄｅｎｓｉｓ、Ｖｉｔｅｌｌｉｂａｃｔｅｒ、ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｎｓｉｓ、Ｗａｎｄｏｎｉａ、Ｗａｎｄｏｎｉａ  ｈａｌｉｏｔｉｓ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｉｂａｒｉａ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｏｎｆｕｓａ、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｏｒｙｚａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ９ｇｗ３８、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  Ａ１２５、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ａｌｄｏｖａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ａｌｅｋｓｉｃｉａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｂ７０２０１１、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｂｅｒｃｏｖｉｅｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ＭＡＣ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｍｏｌｌａｒｅｔｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｎｕｒｍｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｋｋａｎｅｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｒｏｈｄｅｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｒｕｃｋｅｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓ４ｆｅ３１、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｌ０ｆｅ３１、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｌ７ｆｅ３１、およびＹｅｒｓｉｎｉａ  ＹＥＭ１７Ｂ。
【０４５０】
本明細書において提供される微小生物の名称は、任意選択で株の名称を含んでもよい。
サイトカイン
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はサイトカインを含む。本明細書において使用される場合、「サイトカイン」という用語は、周囲または遠位の細胞における細胞活性を調節する細胞により産生される生物学的シグナル伝達分子のクラスを指す。一部の実施形態では、サイトカインは、リンホカイン、モノカイン、増殖因子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ケモカイン、および／またはインターロイキンである。サイトカインの例としては、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、カルジオトロフィン様サイトカイン因子１（ＣＬＣＦ１）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、カルジオトロフィン１（ＣＴＦ１）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦａ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦｂ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、成長ホルモン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子２（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターフェロン−α１、インターロイキン（ＩＬ）−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ＲＡ）、ケラチノサイト増殖因子１および２（ＫＧＦ）、ｋｉｔリガンド／幹細胞因子（ＫＩＴＬＧ）、レプチン（ＬＥＰ）、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、血小板由来増殖因子、プロラクチン（ＰＲＬ）、トロンボポエチン（ＴＨＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）α（ＴＧＦα）、ＴＧＦβ、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、メタロプロテイナーゼ組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、任意のインターフェロン、任意のインターロイキン、任意のリンホカイン、任意の細胞シグナル分子、ならびにこれらの任意の構造または機能分子が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、サイトカインは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４５１】
脂質
一部の実施形態では、治療剤は脂質を含む。本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、有機溶剤中で可溶性であるが水中ではそうではない脂肪酸および脂肪酸の様々な誘導体を含む有機化合物のクラスのメンバーを指す。脂質の例としては、脂肪、トリグリセリド、油、ワックス、ステロール（例えば、コレステロール、エルゴステロール、ホパノイド、ヒドロキシステロイド、フィトステロール、およびステロイド）、ステアリン、パルミチン、トリオレイン、脂肪可溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫ）、モノグリセリド（例えば、モノラウリン、モノステアリン酸グリセロール、およびヒドロキシステアリン酸グリセリル）、ジグリセリド（例えば、ジアシルグリセロール）、リン脂質、グリセロリン脂質（例えば、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスホイノシチド）、スフィンゴ脂質（例えば、スフィンゴミエリン）、およびスフィンゴリン脂質が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、脂質は、上記の表４に列記される任意のもの（例えば、脂肪および脂肪酸）を含んでもよいがそれに限定されない。
【０４５２】
巨大分子
一部の実施形態では、治療剤は、巨大分子、細胞、組織、臓器、および／または生物を含む。巨大分子の例としては、タンパク質、ポリマー、炭水化物、複合炭水化物、脂質、核酸、オリゴヌクレオチド、および遺伝子が挙げられるがそれに限定されない。巨大分子は、発現（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ中での発現）されてもよく、または化学的に合成されてもよい（例えば、固相合成、および／またはポリマー形成性鎖反応）。
【０４５３】
核酸
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は核酸を含む。本明細書において使用される場合、「核酸」という用語は、ヌクレオチド（天然または非天然）またはその誘導体もしくは変種の任意のポリマーを指す。核酸はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ヘら（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１８）ＡＣＳ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／  ４（５）：１７０８−１７１５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、核酸（例えば、ＲＮＡ）の安定性を増進してもよい。一部の実施形態では、核酸はポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドであってもよい。一部の核酸は、アプタマー、プラスミド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ、またはウイルス核酸を含んでもよい。一部の実施形態では、核酸はタンパク質をコードしてもよい。一部の実施形態では、治療剤核酸を含むＳＢＰは、国際公開第２０１７１２３３８３号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、核酸は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４５４】
一部の実施形態では、核酸は、リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１３）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ８（８）：ｅ６９８７９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、「ＣＥＬｉＤ」ＤＮＡを含んでもよい。ＣＥＬｉＤ  ＤＮＡは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）逆位末端反復により隣接される発現カセットを含む真核性ベクターＤＮＡである。
【０４５５】
タンパク質
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、タンパク質であるまたはそれを含む生物学的剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「タンパク質」という用語は、一般に、ペプチド結合により連結されたアミノ酸のポリマーを指し、「ペプチド」および「ポリペプチド」を包含する。一部のＳＢＰにおいて、含まれる生物学的剤タンパク質は加工シルクである。生物学的剤として使用されるタンパク質のクラスとしては、抗原、抗体、抗体断片、サイトカイン、ペプチド、ホルモン、酵素、酸化剤、抗酸化剤、合成タンパク質、およびキメラタンパク質を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、タンパク質は、上記の表４において提示される任意のものを含む。一部の実施形態では、タンパク質は、タンパク質の安定性を向上させるために加工シルクと組み合わせられる。
【０４５６】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はペプチドを含む。「ペプチド」という用語は、一般に、約５０個またはそれ未満のアミノ酸のより短いタンパク質を指す。２個のアミノ酸のみを有するペプチドは「ジペプチド」と称されることがある。３個のアミノ酸のみを有するペプチドは「トリペプチド」と称されることがある。ポリペプチドは、一般に、約４〜約５０個のアミノ酸を有するタンパク質を指す。ペプチドを含むＳＢＰは、国際公開第２０１７１２３３８３号および第２０１０１２３９４５号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。ペプチドは、当業者に公知の任意の方法を介して得られてもよい。一部の実施形態では、ペプチドは培養において発現されてもよい。一部の実施形態では、ペプチドは化学合成（例えば、固相ペプチド合成）を介して得られてもよい。一部の実施形態では、ペプチドは、例えば、国際公開第２０１０１２３９４５号において教示されるように、ＳＢＰを官能化するために使用される。
【０４５７】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、例えば、国際公開第２０１７１２３３８３号において提示される方法に従って、ペプチド送達を促すために使用される。一部の実施形態では、ペプチドは、例えば、カンベら（Ｋａｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  １０（１０）：１１５３（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、ＲＧＤペプチドを含む。ペプチド治療剤の非限定的な例としては、デガレリクス酢酸塩、リラグルチド、サイクロスポリン、エプチフィバチド、ダクチノマイシン、スパグルマトマグネシウム、コリスチン、ナファレリン酢酸塩、ソマトスタチン酢酸塩、ブセレリン、エンフビルチド、オクトレオチド、ランレオチド（Ｉａｎｒｅｏｔｉｄｅ）酢酸塩、カスポファンギン、ネシリチド、ゴセレリン、サケカルシトニン、レピルジンまたはｒ−ヒルジン、ダプトマイシン、エキセナチド、カルベトシン酢酸塩、チロフィバン、グルタチオン、セトロレリクス酢酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、ビバリルジン、バプレオチド酢酸塩、イカチバント酢酸塩、ヒトカルシトニン、オキシトシン、アトシバン酢酸塩、バシトラシン、リプレシン、バンコマイシン、カプトプリル、アニデュラファンギン、ボルテゾミブ、サララシン酢酸塩、カルシトニン、チマルファシン、ジコノチド、およびリシノプリルが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ペプチドは、上記の表４において提示される任意のものを含んでもよい。
【０４５８】
合成／キメラタンパク質
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は合成タンパク質を含む。本明細書において使用される場合、「合成」（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ）という用語は、少なくとも一部のヒトマニピュレーションを通じて製造される任意の物品を指す。合成タンパク質は、天然に見出されるタンパク質と同一であってもよく、または１つもしくは複数の区別的特徴を有してもよい。区別的特徴としては、アミノ酸配列における差異、非天然アミノ酸の組込み、翻訳後修飾、および非タンパク質部分へのコンジュゲーション（例えば、一部の抗体薬物コンジュゲート）を挙げることができるがそれに限定されない。合成タンパク質はｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで発現されてもよい。合成タンパク質はまた、（例えば、固相ペプチド合成により）化学的に合成されてもよい。一部の実施形態では、合成タンパク質は、発現と化学合成との組合せ（例えば、天然化学的ライゲーションまたは酵素触媒タンパク質ライゲーション）から作られる。
【０４５９】
一部の実施形態では、合成タンパク質はキメラまたは融合タンパク質を含む。本明細書において使用される場合、「融合タンパク質」という用語は、少なくとも１つの化学結合を通じてコンジュゲート化した２つまたはより多くのタンパク質成分を含む物質を指す。本明細書において使用される場合、「キメラタンパク質」という用語は、少なくとも２つの異なる供給源から（例えば、２つの異なる種から、または共通の種からの２つの異なるアイソタイプもしくは変種から）のセグメントを含むタンパク質を指す。キメラタンパク質は、異なるタンパク質をコードする２つまたはより多くのライゲートされた遺伝子の発現を介して製造されてもよい。キメラタンパク質は化学合成を介して製造されてもよい。一部の実施形態では、キメラタンパク質は発現と化学合成との組合せ（例えば、天然化学的ライゲーションまたは酵素触媒タンパク質ライゲーション）から作られる。一部の実施形態では、合成タンパク質またはキメラタンパク質は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４６０】
ウイルスおよびウイルス粒子
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はウイルスまたはウイルス粒子を含む。ウイルスおよびウイルス粒子は、遺伝子マニピュレーション、遺伝子療法、遺伝子編集、タンパク質発現のため、またはタンパク質発現を阻害するために細胞に核酸を移入するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ウイルスまたはウイルス粒子ペイロードを用いて調製される。一部の実施形態では、ペイロード放出は時間の期間（ペイロード放出期間）にわたり起こってもよい。ペイロード放出速度および／またはペイロード放出期間の長さはＳＢＰ成分または調製の方法によりモジュレートされてもよい。ウイルスおよびウイルス粒子の例としては、上記の表４において提示される任意のものを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ウイルスまたはウイルス粒子を有するＳＢＰ製剤は、国際公開第２０１８０５３５２４Ａ１号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、前記ウイルスまたはウイルス粒子の安定性を増進してもよい。
【０４６１】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤と共に調製されるウイルスまたはウイルス粒子ペイロードとしては、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、アルファウイルス、エンテロウイルス、ペスチウイルス、バキュロウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、パポバウイルス、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス、および／またはそのウイルス粒子を挙げることができるがそれに限定されない。
【０４６２】
酸化剤／抗酸化剤
一部の実施形態では、治療剤は酸化剤または抗酸化剤を含む。本明細書において使用される場合、「酸化剤」という用語は、別の物質を酸化させる（すなわち、別の物質から電子を剥奪する）物質を指す。酸化の阻害剤は本明細書において「抗酸化剤」と称される。治療剤としての酸化剤および／または抗酸化剤の使用は、例えば、国際公開第２０１７１３７９３７号；ミンら（Ｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２８５５−３２８５６；またはマンチネーラら（Ｍａｎｃｈｉｎｅｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：４３６３−４３６９（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意の方法を含んでもよい。酸化剤または抗酸化剤治療剤は、局在化した治療を要求する適応症の治療または投与部位からより遠位の活性を要求する適応症のためにＳＢＰに含まれてもよい。一部の実施形態では、酸化剤または抗酸化剤の組込みは、ＳＢＰの安定性または分解をモジュレートするために使用されてもよい。一部の実施形態では、酸化剤または抗酸化剤はポリマーであってもよい。そのようなポリマーは第四級アンモニウムキトサンおよびメラニンを含んでもよい。そのような治療剤の例としては、国際公開第２０１７１３７９３７号およびミンら（Ｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  ｓ０１４１−８１３０（１７）：３２８５５−３２８５６（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるものが挙げられる。一部の実施形態では、酸化剤または抗酸化剤は、小分子、金属、イオン、鉱物、ビタミン、ペプチド、および／またはタンパク質を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は環式ジペプチドまたは２，５−ジケトピペラジンを含む。そのような抗酸化剤は、マンチネーラら（Ｍａｎｃｈｉｎｅｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：４３６３−４３６９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、酸化剤または抗酸化剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４６３】
小分子
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は小分子治療剤を含む。本明細書において使用される場合、「小分子」という用語は、典型的には９００ダルトン未満の、低分子量化合物を指す。多くの小分子は細胞膜を通過することができ、それにより、それらは治療応用のための魅力的な候補となる。ＳＢＰは、様々な治療応用を実行するために任意の小分子と組み合わせられてもよい。そのような小分子は、ヒト治療のために承認された小分子薬物を含んでもよい。一部の小分子は疎水性または親水性であってもよい。小分子としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症性薬物、解熱剤、鎮痛剤、抗マラリア剤、消毒剤、ホルモン、刺激剤、精神安定剤、およびスタチンを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、小分子は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよい。
【０４６４】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、制御された方式において、小分子を被包、貯蔵および／または放出するために使用されてもよい。例えば、小分子用の送達ビヒクルとしてシルクフィブロインマイクロコクーンを使用することは、シマノビッチら（Ｓｈｉｍａｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（シマノビッチら（Ｓｈｉｍａｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ８：１５９０２（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する））に記載されている。
【０４６５】
血管新生モジュレーター
一部の実施形態では、治療剤は血管新生のモジュレーターを含む。そのような治療剤は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）関連剤を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「ＶＥＧＦ関連剤」という用語は、ＶＥＧＦの発現、合成、安定性、生物学的活性、分解、受容体結合、細胞シグナル伝達、輸送、分泌、内部移行、濃度、または（例えば、細胞外マトリックス中での）沈着に影響する任意の物質を指す。
【０４６６】
一部の実施形態では、ＶＥＧＦ関連剤は血管新生阻害剤である。一部の実施形態では、血管新生阻害剤は、国際公開第２０１３１２６７９９号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含む。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ関連剤は抗体を含んでもよい。ＶＥＧＦ関連剤は、ｔｏｌｌ様受容体アゴニストが挙げられるがそれに限定されない、ＶＥＧＦアゴニストを含んでもよい。一部の実施形態では、治療剤はＶＥＧＦアンタゴニストである。ＶＥＧＦアゴニストまたはアンタゴニストは小分子であってもよい。一部の実施形態では、ＶＥＧＦアゴニストまたはアンタゴニストは巨大分子またはタンパク質であってもよい。血管新生阻害剤としては、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）または別のＶＥＧＦ核酸リガンド；ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、または別の抗ＶＥＧＦ抗体；コンブレタスタチンまたはその誘導体もしくはプロドラッグ、例えば、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＣＡ４Ｐ）；ＶＥＧＦ−トラップ（リジェネロン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））；ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）；ＡＧ−０１３９５８（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．））；ＪＳＭ６４２７（ジェリニ、エージー（Ｊｅｒｉｎｉ  ＡＧ））；１つまたは複数のＶＥＧＦアイソフォーム（例えば、ＶＥＧＦ１６５）の発現を阻害する短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲｌ）の発現を阻害するｓｉＲＮＡ、内因性または合成ペプチド、アンジオスタチン、コンプスタチン（ｃｏｍｂｓｔａｔｉｎ）、アレステン、タムスタチン、サリドマイド、サリドマイド誘導体、カンスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン、およびβ２−糖タンパク質１を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＶＥＧＦ関連剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４６７】
抗菌剤
一部の実施形態では、治療剤は抗菌剤を含む。本明細書において使用される場合、「抗菌剤」という用語は、細菌を害し、殺傷し、またはその成長および／もしくは生殖を他に阻害する任意の物質を指す。抗細菌剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４６８】
抗真菌剤
一部の実施形態では、治療剤は抗真菌剤を含む。本明細書において使用される場合、「抗真菌剤」という用語は、真菌を害し、殺傷し、またはその成長および／もしくは生殖を他に阻害する任意の物質を指す。抗真菌剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４６９】
鎮痛剤
一部の実施形態では、治療剤は鎮痛剤を含む。本明細書において使用される場合、「鎮痛剤」という用語は、疼痛を低減または緩和するために使用される任意の物質を指す。鎮痛剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７０】
解熱剤
一部の実施形態では、治療剤は解熱剤を含む。本明細書において使用される場合、「解熱剤」という用語は、発熱を低減または緩和するために使用される任意の物質を指す。解熱剤の例としては、任意のＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン、アスピリンおよび関するサリチル酸塩（例えば、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウム）、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ニメスリド、フェナゾン、メタミゾール、ならびにナブメトンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、解熱剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７１】
抗マラリア剤
一部の実施形態では、治療剤は抗マラリア剤を含む。本明細書において使用される場合、「抗マラリア剤」という用語は、プラスモジウム寄生虫を害し、殺傷し、またはその成長および／もしくは生殖を他に阻害する任意の物質を指す。抗マラリア剤の例としては、上記の表４に列記される任意のものを挙げることができるがそれに限定されない。
【０４７２】
消毒剤
一部の実施形態では、治療剤は消毒剤を含む。本明細書において使用される場合、「消毒剤」という用語は、微生物を害し、殺傷し、またはその成長および／もしくは生殖を他に阻害する任意の物質を指す。消毒剤の例としては、ヨウ素、低級アルコール（エタノール、プロパノールなど）、クロルヘキシジン、第四級アミン界面活性剤、塩素化フェノール、ビグアニド、ビスビグアニドポリマー第四級アンモニウム化合物、銀およびその錯体、小分子第四級アンモニウム化合物、過酸化物、ならびに過酸化水素が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、消毒剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよい。
【０４７３】
ホルモン
一部の実施形態では、治療剤はホルモンを含む。本明細書において使用される場合、「ホルモン」という用語は、細胞または組織において応答を促進する細胞シグナル伝達分子を指す。ホルモンは、細胞により天然に産生されてもよい。一部の実施形態では、ホルモンは合成のものである。ホルモンの例としては、任意のステロイド、デキサメタゾン、アロプレグナノロン、任意のエストロゲン（例えば、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオールおよびそれらのエステル、エストリオール、コハク酸エストリオール、ポリエストリオールホスフェート、エストロン、硫酸エストロンおよび共役エストロゲン）、任意のプロゲストゲン（例えば、プロゲステロン、ノルエチステロン酢酸塩、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン、クロルマジノン酢酸塩、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｏｒｅｎｏｎｅ）、および３−ケトデソゲストレル）、任意のアンドロゲン（例えば、テストステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、およびジヒドロテストステロン）、任意のミネラロコルチコイド、任意のグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｉｔｉｃｏｉｄ）、コレステロール、および当業者に公知の任意のホルモンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ホルモンは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７４】
非ステロイド性抗炎症性薬物
一部の実施形態では、治療剤は非ステロイド性抗炎症性薬物を含む。非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、炎症および関連付けられる疼痛を低減するために使用される非オピオイド鎮痛剤のクラスである。ＮＳＡＩＤは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤはセレコキシブである。一部のＳＢＰは、ＮＳＡＩＤ（例えば、セレコキシブ）と組み合わせられたゲルまたはハイドロゲルを含む。そのようなＳＢＰは、ＮＳＡＩＤペイロード送達用の担体として使用されてもよい。ＮＳＡＩＤ送達は、ＮＳＡＩＤの制御放出を含んでもよい。
【０４７５】
刺激剤
一部の実施形態では、治療剤は刺激剤を含む。本明細書において使用される場合、「刺激剤」という用語は、対象の生理学的または神経活性を増加させる任意の物質を指す。刺激剤の例としては、アンフェタミン、カフェイン、エフェドリン、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、メフェドロン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ニコチン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、およびコカインが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、刺激剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７６】
精神安定剤
一部の実施形態では、治療剤は精神安定剤を含む。本明細書において使用される場合、「精神安定剤」という用語は、対象の不安または緊張を低下させるために使用される任意の物質を指す。精神安定剤の例としては、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カルバミン酸塩、抗ヒスタミン剤、オピオイド、抗うつ剤（例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、四環式抗うつ剤、三環式抗うつ剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、およびセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤）、交感神経遮断剤（例えば、アルファ遮断剤、ベータ遮断剤、およびアルファ−アドレナリン作動性アゴニスト）、メビカー、ファボモチゾール、セランク、ブロマンタン、エモキシピン、アザピロン、プレガバリン、イソ吉草酸メチル（ｍｅｎｔｙｌ  ｉｓｏｖａｌｅｒａｔｅ）、プロポフォール、ラセタム、アルコール、吸入剤、任意のブチロフェノン（例えば、ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパンペロン、およびチミペロン）、任意のジフェニルブチルピペリジン（例えば、フルスピリレン、ペンフルリドール、およびピモジド）、任意のフェノチアジン（例えば、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、およびトリフルプロマジン）、任意のチオキサンテン（例えば、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、およびズクロペンチキソール）、任意のベンズアミジン（例えば、スルピリド、スルトプリド、およびベラリプリド）、任意の三環式化合物（例えば、カルピプラミン、クロカプラミン、クロロテピン、ロキサピン、およびモサプラミン）、ガンマアミノ酪酸、およびモリンドンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、精神安定剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７７】
スタチン
一部の実施形態では、治療剤はスタチンを含む。本明細書において使用される場合、「スタチン」という用語は、コレステロール生合成において鍵となる酵素であるヒドロキシ−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を阻害する化合物のクラスを指す。スタチンは本明細書において最も広い意味において言及され、エステル誘導体または保護されたエステル誘導体などのスタチン誘導体を含む。スタチンの例としては、ロスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、およびロバスタチンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、スタチンは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７８】
抗がん剤
一部の実施形態では、治療剤は抗がん剤を含む。本明細書において使用される場合、「抗がん剤」という用語は、がん細胞を殺傷しまたはがん細胞成長および／もしくは細胞分裂を阻害するために使用される任意の物質を指す。腫瘍細胞を標的化する抗がん剤は本明細書において「抗腫瘍剤」と称される。そのような抗がん剤は腫瘍の質量および／または体積を低減してもよい。化学物質である抗がん剤は本明細書において「化学療法剤」と称される。抗腫瘍剤の例としては、ブスルファン、シスプラチン、シクロホスファミド、ＭＴＸ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｂｕｃｉｌ）、任意のアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ダカルバジン、ニトロソウレア、およびテモゾロミド）、任意のアントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトザントロン、およびバルルビシン）、任意の細胞骨格破壊剤またはタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、およびタキソテール）、任意のエポチロン、任意のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタットおよびロミデプシン）、任意のトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカンおよびトポテカン）、任意のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびタフルポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、およびビスモデギブ）、ヌクレオチドおよび前駆体アナログ（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、およびチオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、抗菌性ペプチド（例えば、ブレオマイシンおよびアクチノマイシン）、白金ベースの化学療法薬（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン、アリトレチノイン、およびベキサロテン）、ならびにビンカアルカロイドおよび誘導体（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、抗がん剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４７９】
薬草調製物
一部の実施形態では、治療剤は薬草調製物を含む。本明細書において使用される場合、「薬草調製物」という用語は、植生に由来するまたはそれから抽出される任意の物質を指す。これらの調製物としては、茶、煎剤、冷浸剤、チンキ、コーディアル、ハーバルワイン、顆粒、シロップ、精油（例えば、オールスパイスベリー精油、アンジェリカシード精油、アニスシード精油、バジル精油、ベイローレル精油、ベイ精油、ベルガモット精油、ブラッドオレンジ精油、カンファー精油、キャラウェイシード精油、カルダモンシード精油、キャロットシード精油、カシア精油、キャットニップ精油、シダーウッド精油、セロリシード精油、カモミールジャーマン精油、カモミールローマン精油、シナモン樹皮精油、シナモンリーフ精油、シトロネラ精油、クラリセージ精油、クローブバッド精油、コリアンダーシード精油、サイプレス精油、エレミ精油、ユーカリ精油、フェンネル精油、ファーニードル精油、フランキンセンス精油、ゼラニウム精油、ジンジャー精油、グレープフルーツピンク精油、ヘリクリサム精油、ホップ精油、ヒソップ精油、ジュニパーベリー精油、ラブダナム精油、レモン精油、レモングラス精油、ライム精油、マグノリア精油、マンダリン精油、マジョラム（ｍａｒｇｏｒａｍ）精油、メリッサ精油、マグワート（ｍｕｇｗａｒｄ）精油、ミルラ精油、ミルテ精油、ネロリ精油、ニアウリ精油、ナツメグ精油、オレンジスイート精油、オレガノ精油、パルマローザ精油、パチョリ精油、ペニーロイヤル精油、ブラックペッパー精油、ペパーミント精油、ペティグレン（ｐｅｔｉｔｇｒａｍ）精油、パインニードル精油、ラディアータ精油、ラベンサラ精油、ローズ精油、ローズマリー精油、ローズウッド精油、セージ精油、サンダルウッド精油、スペアミント精油、スパイクナード精油、スプルース精油、スターアニス精油、スイートアニー精油、タンジェリン精油、ティーツリー精油、タイムレッド精油、バーベナ精油、ベチバー精油、ウィンターグリーン精油、ワームウッド精油、ヤロウ精油、イラン精油、ジャスミンアブソリュート油、ラベンダーアブソリュート油、ピンクロータスアブソリュート油、ローズアブソリュート油、サンバックアブソリュート油、およびホワイトロータスアブソリュート油）、フラワーエッセンス、座浴、浸漬、丸剤、坐剤、湿布剤、湿布、膏薬、および軟膏を挙げることができるがそれに限定されない。組み込まれるハーブの例としては、セージ、タイム、クミン、バジル、ベイローレル、ルリジサ、キャラウェイ、キャットニップ、チャービル、チャイブ、シラントロ、ディル、エパソーテ、フェンネル、ニンニク、ラベンダー、レモングラス、レモンバーム、レモンバーベナ、ラベージ、マジョラム、ミント、キンレンカ、パセリ、オレガノ、ローズマリー、サラダバーネット、セイボリー、香料入りゼラニウム、ソレル、およびタラゴンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、薬草調製物は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４８０】
健康サプリメント
一部の実施形態では、治療剤は健康サプリメントを含む。本明細書において使用される場合、「健康サプリメント」という用語は、栄養分、ビタミン、または典型的には通常の食事からは欠けているもしくは通常の食事中に存在するそのような物質に対して相補的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）他の有益な化合物を提供するために使用される任意の物質を指す。健康サプリメントの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン、パントテン酸、カルシウム、鉄、リン、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、セレニウム、セレニウム、銅、マンガン、クロム、モリブデン、塩化物、カリウム、ニッケル、ケイ素、バナジウム、およびスズが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、健康サプリメントは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４８１】
イオン、金属、鉱物
一部の実施形態では、治療剤は、イオン、金属、および／または鉱物を含む。例としては、カルシウム、鉄、リン、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、セレニウム、セレニウム、銅、マンガン、クロム、モリブデン、金、銀、塩化物、カリウム、ニッケル、ケイ素、バナジウム、およびスズが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、治療剤は酸化物（例えば、酸化銀）を含む。一部の実施形態では、イオン、金属、および／または鉱物はナノ粒子中に存在してもよい。そのようなナノ粒子は、マネら（Ｍａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１５５３１；およびバブら（Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ  ５１３：６２−７２（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、イオン、金属、および／または鉱物は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４８２】
ビタミン
一部の実施形態では、治療剤はビタミンまたはビタミンアナログを含む。本明細書において使用される場合、「ビタミン」という用語は、食事を通じて得られなければならない（すなわち、内因性に合成されない、または内因性に合成されるが不十分な量である）栄養分を指す。ビタミンの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ−１、ビタミンＢ−２、ビタミンＢ−３、ビタミンＢ−５、ビタミンＢ−６、ビタミンＢ−７、ビタミンＢ−９、ビタミンＢ−１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、およびビタミンＫが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ビタミンは、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４８３】
他の治療剤
他の治療剤としては、アントシアニジン、アントキサンチン、アピゲニン、ジヒドロケンペロール、エリオジクチオール、フィセチン、フラバン、フラバン−３，４−ジオール、フラバン−３−オール、フラバン−４−オール、フラバノン、フラバノノール、フラボノイド、フラノフラボノール、ガランギン、ヘスペレチン、ホモエリオジクチオール、イソフラボノイド、イソラムネチン、ケンペロール、ルテオリン、ミリセチン、ナリンゲニン、ネオフラボノイド、パキポドール、プロアントシアニジン、ピラノフラボノール、ケルセチン、ラムナジン、タンゲレチン（ｔａｎｇｅｒｉｔｉｎ）、タキシホリン、テアフラビン、テアルビジン、軟骨細胞由来細胞外マトリックス、マクロライド、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、他の治療剤は、上記の表４に列記される任意のものを含んでもよいがそれに限定されない。
【０４８４】
制御された分解
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、制御された分解のため、ならびに治療剤または他の材料（例えば、農業組成物、農業製造物、材料、デバイス、および賦形剤）の安定性および貯蔵をモジュレートするために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「制御された分解」という用語は、構造、機能、ならびに／または他の物理的および化学的特性の調節された喪失を指す。そのようなＳＢＰ製剤は、治療応用において使用される治療剤を安定化させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、貯蔵の間の治療剤の安定性を維持しかつ／または向上させるために使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、治療剤の分解速度を増進するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、貯蔵の間の治療剤（例えば、タンパク質）の分解速度を増加させてもよい。一部の実施形態では、治療剤を有するＳＢＰ製剤の調製は、貯蔵の間の前記治療剤（例えば、タンパク質）の分解速度を増加させてもよい。
【０４８５】
防腐剤／安定化剤としての使用
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、治療剤または他の材料（例えば、農業組成物、農業製造物、材料、デバイス、および賦形剤）を防腐しまたは安定化させるために使用されてもよい。そのようなＳＢＰは、治療応用において使用される治療剤を安定化させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、凍結乾燥の間の治療剤の安定性を維持しかつ／または向上させるために使用される。凍結乾燥の間の安定性の維持および／または向上は、ＳＢＰ製剤を有する凍結乾燥された製造物を、非ＳＢＰ製剤を有する凍結乾燥された製造物と比較することにより決定されてもよい。凍結乾燥の間の安定性の維持および／または向上は、ＳＢＰ製剤を有する凍結乾燥された製造物が、非ＳＢＰ製剤または当該技術分野における標準的なものに対して優れたまたは継続期間の長い利益を付与すると決定された場合に見出されまたは当業者により認められる。
【０４８６】
一部の実施形態では、凍結乾燥は、加工シルク製剤の長期貯蔵のために利用されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク製剤は、冷凍して貯蔵される。一部の実施形態では、加工シルク製剤は、タンパク質の品質を変更することなく冷凍されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク製剤は、前記製剤のレオロジー特性、タンパク質サイズ、および凝集を変更することなく冷凍されてもよい。一部の実施形態では、加工シルク製剤は、溶液として調製され、次に冷凍されてもよい。一部の実施形態では、これらの溶液は次に解凍されてもよい。解凍された溶液は、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、または０．００１％未満のタンパク質の凝集を呈してもよい。
【０４８７】
一部の実施形態では、シルクフィブロインの加工は、凍結乾燥の必要がない場合により効率的かつより安価である。一部の実施形態では、乾燥条件を除去することは、シルクフィブロイン溶液が冷凍／解凍プロセスを通じて安定であることを要求する。これは、薬物物質の無菌調製および生産場所から充填／完成施設への出荷を可能とする。一部の実施形態では、これらのシルクフィブロイン溶液は、様々な濃度のシルクフィブロインの他に、透析された薬物物質の冷凍−解凍安定性を向上させるための凍結保護剤（スクロースおよびトレハロース）を含んでもよい。一部の実施形態では、これらの溶液は、約０．０１％〜約０．１％、約０．１％〜約１％、約１％〜約２％、約２％〜約３％、約３％〜約４％、約４％〜約５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、または約２０％〜約３０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの濃度においてシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、凍結保護剤はスクロースまたはトレハロースである。凍結保護剤（Ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｅｎｔｓ）は０〜約１５０ｍＭの濃度において含まれてもよい。一部の実施形態では、シルクフィブロイン溶液のレオロジー特性は冷凍／解凍後に同じままであってもよい。一部の実施形態では、ＳＥＣによる分子量は冷凍／解凍後に変化しなくてもよい。一部の実施形態では、凝集における最も低い増加が、賦形剤としてスクロースを有する製剤において見られてもよい。
【０４８８】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、治療剤の安定性を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも１か月、少なくとも６週、少なくとも２か月、少なくとも１０週、少なくとも３か月、少なくとも１４週、少なくとも４か月、少なくとも１８週、少なくとも５か月、少なくとも２２週、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、または５年より長く維持しかつ／または向上させる。
【０４８９】
眼治療剤
一部の実施形態では、治療剤は眼治療剤を含む。本明細書において使用される場合、「眼治療剤」という用語は、目に対して治癒、矯正、診断、および／もしくは予防効果を有し、かつ／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の化合物を指す。一部の実施形態では、眼治療剤は、加工シルク、生物学的剤、小分子、タンパク質、抗炎症剤、ステロイド、オピエート、鎮痛剤、シクロスポリン、コルチコステロイド、テトラサイクリン、必須脂肪酸、ナトリウムチャネル遮断剤、非ステロイド性抗炎症性薬物、サイクロスポリン、リフィテグラスト、および血管内皮増殖因子関連剤のうちの１つまたは複数を含む。眼治療剤タンパク質としては、リゾチーム、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ベバシズマブ、またはＶＥＧＦ関連剤を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、眼治療剤は、本明細書に記載の目の治療的適応症のうちの１つまたは複数を治療するために使用されてもよい。
【０４９０】
静菌剤
一部の実施形態では、治療剤は静菌剤を含む。本明細書において使用される場合、「静菌剤」（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）または「静菌製剤」（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）という用語は、細菌の生殖を予防しかつ前記細菌を殺傷してもしなくてもよい物質を指す。静菌剤は細菌の成長を予防する。静菌剤の非限定的な例としては、抗生物質、消毒剤、殺菌剤、および防腐剤が挙げられる。静菌剤の他の非限定的な例としては、チゲサイクリン、トリメトプリム、オキサゾリジノン、テトラサイクリン、ノボビオシン、クリンダマイシン、ニトロフラントイン、エタンブトール、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、スペクチノマイシン、およびクロラムフェニコールが挙げられる。
【０４９１】
非ステロイド性抗炎症性薬物
治療剤は非ステロイド性抗炎症性薬物を含んでもよい。非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）は、炎症および関連付けられる疼痛を低減するために使用される非オピオイド鎮痛剤のクラスである。ＮＳＡＩＤは小分子を含んでもよい。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、カルプロフェン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フィロコキシブ、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、ロベナコキシブ、サルサレート、スリンダク、およびトルメチンを挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、本明細書に記載の目の治療的適応症のうちの１つまたは複数を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤはセレコキシブである。一部のＳＢＰは、ＮＳＡＩＤ（例えば、セレコキシブ）と組み合わせられたゲルまたはハイドロゲルを含む。そのようなＳＢＰは、ＮＳＡＩＤペイロード送達用の担体として使用されてもよい。ＮＳＡＩＤ送達は、ＮＳＡＩＤの制御放出を含んでもよい。
【０４９２】
治療的適応症
一部の実施形態では、ＳＢＰは、１つまたは複数の治療的適応症に対処するために使用される。本明細書において使用される場合、「治療的適応症」という用語は、何らかの形態の治療的介入（例えば、治療剤の投与または治療の方法）を通じて治癒、逆転、緩和、安定化、向上または他に対処され得る疾患、障害、状態、または症状を指す。
【０４９３】
治療的適応症のＳＢＰ治療は、対象をＳＢＰと接触させることを含んでもよい。ＳＢＰは、治療用のカーゴまたはペイロードとして治療剤（例えば、本明細書に記載の任意のもの）を含んでもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は、時間の期間（「ペイロード放出期間」）にわたり起こってもよい。ペイロード放出速度および／またはペイロード放出期間の長さは、ＳＢＰ成分または調製の方法によりモジュレートされてもよい。
【０４９４】
眼科適応症
一部の実施形態では、治療的適応症は眼科適応症を含む。本明細書において使用される場合、「眼科適応症」という用語は、目に関する任意の治療的適応症を指す。対象におけるそのような適応症の治療は、対象をＳＢＰと接触させることを含んでもよい。ＳＢＰおよびＳＢＰ製剤は、治療用のカーゴまたはペイロードとして治療剤（例えば、本明細書に記載の任意のもの）を含んでもよい。一部の実施形態では、ペイロード放出は、時間の期間（ペイロード放出期間）にわたり起こってもよい。ペイロード放出速度および／またはペイロード放出期間の長さは、ＳＢＰ成分または調製の方法によりモジュレートされてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、溶液の形態で提供されてもよく、または眼投与用の溶液に組み込まれてもよい。そのような溶液は、外用で（例えば、液滴、クリーム、またはスプレーの形態で）または注射により投与されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、レンズのフォーマットで提供されてもよく、または目に置かれるレンズに組み込まれてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、インプラントの形態で提供され、または目の周囲、目の表面上、眼周囲空間もしくはコンパートメント中、もしくは眼内に置かれ得るインプラントに組み込まれる。インプラントは、固体またはゼラチン状（例えば、ゲルまたはスラリー）であってもよく、ブレブ、棒、またはプラグの形態であってもよい。一部のゼラチン状インプラントは適用後に硬化してもよい。一部の実施形態では、インプラントは涙点プラグを含む。そのようなプラグは涙管に挿入されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、眼の損傷を修復するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは眼表面に接着する。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ムチン層に類似した方式で眼表面に接着する。
【０４９５】
眼科適応症の非限定的な例としては、感染症、屈折異常、加齢黄斑変性症、白内障、糖尿病網膜症（増殖性および非増殖性）、嚢胞状黄斑浮腫、緑内障、弱視、斜視、色覚異常、サイトメガロウイルス網膜炎、円錐角膜、糖尿病性黄斑浮腫（増殖性および非増殖性）、低視力、眼高血圧、網膜剥離、眼瞼痙攣、炎症、ぶどう膜炎、眼突出、ドライアイ疾患、浮遊物、眼球乾燥症、複視、グレーブス病、夜盲症、眼精疲労、赤目、眼振、老視、涙液分泌過剰、網膜障害（例えば、加齢黄斑変性症）、結膜炎、がん、角膜潰瘍、角膜擦過傷、雪盲、強膜炎、角膜炎、タイゲソン表在性点状角膜症、角膜血管新生、フックスジストロフィー、乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｃｔｉｔｉｖｉｓ  ｓｉｃｃａ）、虹彩炎、脈絡網膜の炎症（例えば、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、網膜脈絡炎、毛様体扁平部炎、および原田病）、無虹彩、黄斑瘢痕、日光網膜症、脈絡膜変性、脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回転状萎縮、脈絡膜出血、脈絡膜剥離、網膜分離、高血圧性網膜症、標的黄斑症、網膜上膜、周辺網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性症、網膜出血、網膜層の分離、網膜静脈閉塞、および他の視覚障害が挙げられる。一部の実施形態では、眼科適応症は目の炎症を含む。
【０４９６】
ドライアイ
一実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰを用いて治療され得る眼科適応症はドライアイであってもよい。「ドライアイ」、「ドライアイ症候群」、「ドライアイ疾患」、または「ＤＥＤ」は、様々な要因（例えば、細胞／組織機能障害または環境上の刺激物）のうちの１つまたは複数により引き起こされ得る目表面における水分補給の欠如を伴う状態である。対象または患者における症状の発症後、検眼士および／または眼科医は、目の検査ならびに角膜および涙液における追加の徴候についての試験（例えば、眼表面染色、角膜フルオレセインおよび結膜染色、または涙膜崩壊時間）を行ってもよい。ＤＥＤの症状は、涙液産生の欠如、不適切な涙液もしくはフィルム産生、涙液もしくはフィルム組成の変更および／または涙液もしくはフィルムクリアランスの変更の結果としてもたらされてもよい。ＤＥＤの一般の症状としては、眼の不快感、乾燥、結膜の潮紅、ざらざらする感覚、疼痛、灼熱感、刺すような感覚、およびモシファーら（Ｍｏｓｈｉｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ８：１４１９−１４３３（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の他の症状が挙げられるがそれに限定されない。
【０４９７】
症状は、ＤＥＤの重症度レベルと共に変動してもよく、該レベルは、ベーレンスら（Ｂｅｈｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．）（２００６）Ｃｏｒｎｅａ  ２５：９００−９０７（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、１〜４のスケールでグレード付けされる。軽度および／またはエピソード性ＤＥＤ（グレード１）は、疲労なしまたはエピソード性の軽度の疲労、変動性のシャーマー（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ）スコア、結膜充血なし〜軽度の結膜充血、変動性の涙膜崩壊時間（ＴＦＢＵＴ）、結膜染色なし〜軽度の結膜染色、変動性のマイボーム腺機能障害（ＭＧＤ）、角膜染色なし〜軽度の角膜染色、ならびに角膜／およびまたは涙液の徴候なし〜軽度の角膜／およびまたは涙液の徴候を挙げることができるがそれに限定されない、徴候および症状を有する。軽度ＤＥＤは、環境ストレスにより引き起こされてもよい。中等度エピソード性および／または慢性ＤＥＤ（グレード２）は、悩ますかつ／または活動を制限するものであり得るエピソード性視覚症状、１０ｍｍ／５分未満のシャーマースコア、結膜充血なし〜軽度の結膜充血、変動性の結膜染色、変動性のＭＧＤ、１０分未満のＴＦＢＵＴ、変動性の角膜染色、ならびに変動性のメニスカスを伴う軽度のデブリを挙げることができるがそれに限定されない、徴候および症状を有する。中等度ＤＥＤは、ストレスに起因して起きてもよい。重症ＤＥＤ（グレード３〜４）は、頻繁、悩ましい、慢性、活動制限性、身体障害性（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ）、一定、およびストレスなしで起きるものであってもよい。重症ＤＥＤの徴候および症状としては、結膜充血（＋／−および＋／＋＋）、５ｍｍ／５分未満（一部の場合には、２ｍｍ／５分未満）のシャーマースコア、中等度〜著明な結膜染色、頻繁なＭＧＤ（任意選択で睫毛乱生、角質化、および瞼球癒着を含む）、中等度〜著明な角膜染色（任意選択で重症の点状びらんを伴う）、５分未満（一部の場合には、即時）のＴＦＢＵＴ、糸状角膜炎、粘液のクランピング、涙液デブリの増加、および潰瘍形成を挙げることができるがそれに限定されない。
【０４９８】
ＤＥＤの診断後、ＤＥＤの治療（例えば、人工涙液）が対象に対して投与されてもよい。現行のＤＥＤ治療の非限定的な例としては、教育、カウンセリング、環境上の管理、涙液補給（防腐剤ありまたはなし）、処方薬物（例えば、サイクロスポリンおよびリフィテグラスト）、涙点プラグ、および手術が挙げられる。現行のＤＥＤ治療の副作用としては、灼熱感、潮紅、不快感、放出物、疼痛、かすみ目、目刺激、および味の変化が挙げられるがそれに限定されない。現行のＤＥＤ治療はまた、モシファーら（Ｍｏｓｈｉｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ８：１４１９−１４３３に記載されるように、頻繁な投与を要求することがある。
【０４９９】
一部の実施形態では、ドライアイを治療するために使用されるＳＢＰは、溶液またはデバイスとして提供され、またはそれに含まれる。溶液は、ウォンパニットら（Ｗｏｎｇｐａｎｉｔ  ｅｔ  ａｌ．）（２００７）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７：１２５８−１２７１（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、シルクフィブロインミセルを含んでもよい。ドライアイを治療するための溶液およびＳＢＰは、外用で（例えば、クリーム、スプレー、マイクロスフェア、または液滴による）または眼周囲もしくは眼内区画への注射により投与されてもよい。溶液は、ゲルまたはスラリーなどの粘性溶液を含んでもよい。そのような溶液の粘度は、結果として得られる人工涙液置換物の特性をモジュレートしてもよい。低い粘度の人工涙液置換物は、より短い滞留時間およびより低い有効性を有することがある。高い粘度の人工涙液置換物は、かすみ目および不快感が挙げられるがそれに限定されない、副作用を結果としてもたらすことがある。ＤＥＤの治療用のデバイスとしては、溶液、インプラント、マイクロスフェア、ハイドロゲル、レンズ、人工涙液置換物、コンタクトレンズ溶液、およびプラグを挙げることができるがそれに限定されない。デバイスは、硬化した構造物またはゼラチン状であってもよい。一部の実施形態では、デバイスは、ゼラチン状でありまたはスラリーとして調製されるが、置いた後に硬化する。デバイスは、涙管挿入を介してドライアイを治療する涙液または涙点プラグを含んでもよい。涙点プラグは、治療剤ペイロードを用いてまたは用いずに調製されてもよい。
【０５００】
ドライアイを治療するために使用されるＳＢＰは治療剤ペイロードを含んでもよい。治療剤は、本明細書に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、治療剤は、サイクロスポリン、コルチコステロイド、テトラサイクリン、リフィテグラスト（ｌｉｆｉｔｅｇａｓｔ）、ＮＳＡＩＤ、抗炎症剤、オピエート、鎮痛剤、および必須脂肪酸のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、加工シルクは治療剤である。ＳＢＰからの治療剤の放出は、延長されたペイロード放出期間にわたり起こってもよい。ペイロード放出期間は、約１時間〜約４８時間、約１日から約１４日、または約１週〜約５２週、または５２週より長くてもよい。
【０５０１】
一部の実施形態では、眼用ＳＢＰは、キムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４４３６４（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、ドライアイ疾患に対する抗炎症治療として使用されてもよい。ドライアイ疾患のマウスモデルにおける０．１〜０．５％のシルクフィブロイン溶液の投与は、検出される炎症性マーカーの量を低減しながら角膜平滑性および涙液産生を増進することが実証されている。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、ヒトにおいてドライアイ疾患を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、非ヒト霊長動物においてドライアイ疾患を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、イヌ科動物（例えば、イヌ）においてドライアイ疾患を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、ネコ科動物（例えば、ネコ）においてドライアイ疾患を治療するために使用されてもよい。
【０５０２】
組合せ
一部の実施形態では、ＳＢＰは、他の治療剤および／または治療の方法、例えば、公知の医薬品および／または公知の治療方法、例えば、これらの障害を治療するために現在用いられているものなどと組み合わせて投与されてもよい。例えば、眼科適応症を治療するために使用されるＳＢＰは、眼科適応症を治療するために使用される他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０５０３】
医薬組成物
一部の実施形態では、ＳＢＰは医薬組成物である、またはそれに含まれる。本明細書において使用される場合、「医薬組成物」という用語は、医学的目的（例えば、疾患の治療）のために設計および／または使用される組成物を指す。
【０５０４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、１つもしくは複数の賦形剤および／または１つもしくは複数の治療剤を含む。医薬組成物に含まれる賦形剤および／または治療剤としては、本明細書に記載の任意のものを挙げることができるがそれに限定されない。医薬組成物中の治療剤、賦形剤、および／または任意の追加の原料成分の相対量は、治療されている対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に依存して、ならびに組成物が投与される経路にさらに依存して、変動してもよい。例えば、組成物は約０．０００１％〜約９９％（ｗ／ｖ）の治療剤を含んでもよい。
【０５０５】
一部の賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において使用される場合、合理的なベネフィット／リスク比をもたらす毒性、刺激、アレルギー応答、または他の合併症レベルと共に対象（例えば、ヒトまたは動物）組織および／または体液を接触させるための妥当な医学的判断の範囲内にある好適性を指す。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象において実質的に非毒性かつ非炎症性の、活性剤以外の任意の原料成分を指す。薬学的に許容される賦形剤としては、所望の具体的な投与形態に適するような、溶剤、分散媒体、希釈剤、不活性希釈剤、緩衝化剤、潤滑剤、油、液体ビヒクル、分散体または懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、および防腐剤などを挙げることができるがそれに限定されない。医薬組成物を製剤化するための様々な賦形剤および組成物を調製する技術は当該技術分野において公知である（レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，エー、アール、ゲナロ（Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ），リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）［米国メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在］，２００６（全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。任意の望ましくない生物学的効果を生じさせまたは医薬組成物の任意の他の成分と有害な方式で他に相互作用するなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と不適合性であり得る場合を除いて、従来の賦形剤媒体の使用が本開示の範囲内で想定され得る。
【０５０６】
本開示による医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製、包装、および／またはバルクで販売されてもよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、予め決定された量の治療剤または他の化合物を含む医薬組成物の別々の量を指す。治療剤の量は、一般に、対象に対して投与される治療剤の投与量および／またはそのような投与量の半分もしくは３分の１が挙げられるがそれに限定されないそのような投与量の好都合な比率に等しいものであり得る。
【０５０７】
一部の実施形態では、医薬組成物は０．０００１〜３５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインを含んでもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｖ）〜約０．００１％（ｗ／ｖ）、約０．００１％（ｗ／ｖ）〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）、または約２０％（ｗ／ｖ）〜約３５％（ｗ／ｖ）の濃度においてシルクフィブロインを含んでもよい。
【０５０８】
投薬
一部の実施形態では、本開示は、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に対して投与する方法を提供する。そのような方法は、１つもしくは複数の用量においておよび／または特定のスケジュールに従って医薬組成物を提供することを含んでもよい。一部の実施形態では、用量は、送達される治療剤またはＳＢＰの所望の量に基づいて決定されてもよい。用量は、具体的な治療応用に効果的な任意の投与の経路に適応させるために調整されてもよい。要求される正確な量は、対象の種、年齢、および一般の条件、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与のモード、ならびにその活性のモードなどに依存して、対象毎に変動する。要求される投薬の頻度もまた、対象の種、年齢、および一般の条件、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与のモード、ならびにその活性のモードなどに依存して、対象毎に変動する。
【０５０９】
ＳＢＰは投薬単位形態において製剤化されてもよい。そのような形態は、投与の容易さおよび投薬量の均一性を可能としてもよい。合計の１日当たりのＳＢＰの用法は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医により決められてもよい。任意の具体的な患者のための特定の治療的に効果的な、予防的に効果的な、または適切なイメージング用量レベルは様々な要因に依存し、該要因としては、治療されている障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般の健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および用いられる特定の化合物の排出の速度；治療の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療分野において周知の同様の要因が挙げられる。
【０５１０】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、または４００ｍｇ／ｍＬより高い濃度において治療剤またはＳＢＰを含んでもよい。
【０５１１】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、対象の単位質量当たりの治療剤またはＳＢＰの質量（例えば、対象１ｋｇ当たりの治療剤またはＳＢＰのｍｇ［ｍｇ／ｋｇ］）を対象に提供する用量において投与されてもよい。一部の実施形態では、治療剤またはＳＢＰは、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇ、約２ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約４ｎｇ／ｋｇ〜約１６ｎｇ／ｋｇ、約５ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇ、約８ｎｇ／ｋｇ〜約２４ｎｇ／ｋｇ、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約１２ｎｇ／ｋｇ〜約３２ｎｇ／ｋｇ、約１４ｎｇ／ｋｇ〜約３４ｎｇ／ｋｇ、約１６ｎｇ／ｋｇ〜約３６ｎｇ／ｋｇ、約１８ｎｇ／ｋｇ〜約３８ｎｇ／ｋｇ、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約２２ｎｇ／ｋｇ〜約４２ｎｇ／ｋｇ、約２４ｎｇ／ｋｇ〜約４４ｎｇ／ｋｇ、約２６ｎｇ／ｋｇ〜約４６ｎｇ／ｋｇ、約２８ｎｇ／ｋｇ〜約４８ｎｇ／ｋｇ、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約３５ｎｇ／ｋｇ〜約５５ｎｇ／ｋｇ、約４０ｎｇ／ｋｇ〜約６０ｎｇ／ｋｇ、約４５ｎｇ／ｋｇ〜約６５ｎｇ／ｋｇ、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約７５ｎｇ／ｋｇ、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約２４０ｎｇ／ｋｇ、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約８０ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約９０ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１μｇ／ｋｇ、約０．０５μｇ／ｋｇ〜約２μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５μｇ／ｋｇ、約２μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ、約４μｇ／ｋｇ〜約１６μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇ、約８μｇ／ｋｇ〜約２４μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ〜約３０μｇ／ｋｇ、約１２μｇ／ｋｇ〜約３２μｇ／ｋｇ、約１４μｇ／ｋｇ〜約３４μｇ／ｋｇ、約１６μｇ／ｋｇ〜約３６μｇ／ｋｇ、約１８μｇ／ｋｇ〜約３８μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ〜約４０μｇ／ｋｇ、約２２μｇ／ｋｇ〜約４２μｇ／ｋｇ、約２４μｇ／ｋｇ〜約４４μｇ／ｋｇ、約２６μｇ／ｋｇ〜約４６μｇ／ｋｇ、約２８μｇ／ｋｇ〜約４８μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇ〜約５５μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ〜約６０μｇ／ｋｇ、約４５μｇ／ｋｇ〜約６５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ〜約７５μｇ／ｋｇ、約６０μｇ／ｋｇ〜約２４０μｇ／ｋｇ、約７０μｇ／ｋｇ〜約３５０μｇ／ｋｇ、約８０μｇ／ｋｇ〜約４００μｇ／ｋｇ、約９０μｇ／ｋｇ〜約４５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約３２ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ〜約３４ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ〜約３６ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ〜約３８ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ〜約４２ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ〜約４４ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ〜約４６ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ〜約４８ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ〜約５５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ、約０．０５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ、約１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、または５ｇ／ｋｇより高い用量において投与される。
【０５１２】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、対象の組織または流体（例えば、血液、血漿、尿など）において所望の治療剤またはＳＢＰ濃度レベルをもたらすために十分な用量において投与されてもよい。一部の実施形態では、用量は、約１ｐｇ／ｍＬ〜約５ｐｇ／ｍＬ、約２ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｐｇ／ｍＬ、約４ｐｇ／ｍＬ〜約１６ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ〜約２０ｐｇ／ｍＬ、約８ｐｇ／ｍＬ〜約２４ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約３０ｐｇ／ｍＬ、約１２ｐｇ／ｍＬ〜約３２ｐｇ／ｍＬ、約１４ｐｇ／ｍＬ〜約３４ｐｇ／ｍＬ、約１６ｐｇ／ｍＬ〜約３６ｐｇ／ｍＬ、約１８ｐｇ／ｍＬ〜約３８ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約４０ｐｇ／ｍＬ、約２２ｐｇ／ｍＬ〜約４２ｐｇ／ｍＬ、約２４ｐｇ／ｍＬ〜約４４ｐｇ／ｍＬ、約２６ｐｇ／ｍＬ〜約４６ｐｇ／ｍＬ、約２８ｐｇ／ｍＬ〜約４８ｐｇ／ｍＬ、約３０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ〜約５５ｐｇ／ｍＬ、約４０ｐｇ／ｍＬ〜約６０ｐｇ／ｍＬ、約４５ｐｇ／ｍＬ〜約６５ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ〜約７５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ〜約２４０ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ〜約３５０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約４００ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ〜約４５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１６ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約８ｎｇ／ｍＬ〜約２４ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ〜約３４ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ〜約３６ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ〜約３８ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ〜約４２ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ〜約４４ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ〜約４６ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ〜約４８ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、約４μｇ／ｍＬ〜約１６μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８μｇ／ｍＬ〜約２４μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ〜約３０μｇ／ｍＬ、約１２μｇ／ｍＬ〜約３２μｇ／ｍＬ、約１４μｇ／ｍＬ〜約３４μｇ／ｍＬ、約１６μｇ／ｍＬ〜約３６μｇ／ｍＬ、約１８μｇ／ｍＬ〜約３８μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ〜約４０μｇ／ｍＬ、約２２μｇ／ｍＬ〜約４２μｇ／ｍＬ、約２４μｇ／ｍＬ〜約４４μｇ／ｍＬ、約２６μｇ／ｍＬ〜約４６μｇ／ｍＬ、約２８μｇ／ｍＬ〜約４８μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ〜約５５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ〜約６０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ〜約６５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ〜約７５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ〜約２４０μｇ／ｍＬ、約７０μｇ／ｍＬ〜約３５０μｇ／ｍＬ、約８０μｇ／ｍＬ〜約４００μｇ／ｍＬ、約９０μｇ／ｍＬ〜約４５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約１６ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ〜約２４ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ〜約３２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ〜約３４ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ〜約３８ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ〜約４４ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ〜約４６ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約２４０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｇ／ｍＬ〜約１ｇ／ｍＬの対象の組織または流体における対象の治療剤またはＳＢＰ濃度レベルを達成するために調整される。
【０５１３】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、１つまたは複数の用量において提供され、１回またはより多くの回数で対象に対して投与される。一部の医薬組成物は単回投与においてのみ提供される。一部の医薬組成物は、２つまたはより多くの投与を含む投薬スケジュールに従って提供される。各投与は、同じ用量であってもよく、または以前および／もしくはその後の用量とは異なってもよい。一部の実施形態では、対象は、その後の用量（本明細書において「負荷用量」と称される）より高い開始用量を提供される。一部の実施形態では、用量は、投与の過程にわたり減少させられる。一部の実施形態では、投薬スケジュールは、約２時間毎〜約１０時間毎、約４時間毎〜約２０時間毎、約６時間毎〜約３０時間毎、約８時間毎〜約４０時間毎、約１０時間毎〜約５０時間毎、約１２時間毎〜約６０時間毎、約１４時間毎〜約７０時間毎、約１６時間毎〜約８０時間毎、約１８時間毎〜約９０時間毎、約２０時間毎〜約１００時間毎、約２２時間毎〜約１２０時間毎、約２４時間毎〜約１３２時間毎、約３０時間毎〜約１４４時間毎、約３６時間毎〜約１５６時間毎、約４８時間毎〜約１６８時間毎、約２日毎〜約１０日毎、約４日毎〜約１５日毎、約６日毎〜約２０日毎、約８日毎〜約２５日毎、約１０日毎〜約３０日毎、約１２日毎〜約３５日毎、約１４日毎〜約４０日毎、約１６日毎〜約４５日毎、約１８日毎〜約５０日毎、約２０日毎〜約５５日毎、約２２日毎〜約６０日毎、約２４日毎〜約６５日毎、約３０日毎〜約７０日毎、約２週毎〜約８週毎、約３週毎〜約１２週毎、約４週毎〜約１６週毎、約５週毎〜約２０週毎、約６週毎〜約２４週毎、約７週毎〜約２８週毎、約８週毎〜約３２週毎、約９週毎〜約３６週毎、約１０週毎〜約４０週毎、約１１週毎〜約４４週毎、約１２週毎〜約４８週毎、約１４週毎〜約５２週毎、約１６週毎〜約５６週毎、約２０週毎〜約６０週毎、約２か月毎〜約６か月毎、約３か月毎〜約１２か月毎、約４か月毎〜約１８か月毎、約５か月毎〜約２４か月毎、約６か月毎〜約３０か月毎、約７か月毎〜約３６か月毎、約８か月毎〜約４２か月毎、約９か月毎〜約４８か月毎、約１０か月毎〜約５４か月毎、約１１か月毎〜約６０か月毎、約１２か月毎〜約６６か月毎、約２年〜約５年、約３年〜約１０年、約４年〜約１５年、約５年〜約２０年、約６年〜約２５年、約７年〜約３０年、約８年〜約３５年、約９年〜約４０年、約１０年〜約４５年、約１５年〜約５０年、または５０年より長期毎の医薬組成物の投与を含む。
【０５１４】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、治療有効量の治療剤またはＳＢＰを提供するために十分な用量において投与されてもよい。本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、治療的に効果的なアウトカムを達成するために十分な剤の量を指す。本明細書において使用される場合、「治療的に効果的なアウトカム」という用語は、治療の少なくとも１つの目的が満たされる治療の結果を指す。一部の実施形態では、治療有効量は単回用量において提供される。一部の実施形態では、治療有効量は、複数の用量を含む投薬スケジュールに従って投与される。一部の実施形態では、単位投薬形態は、そのような投薬レジメンの部分として投与された場合に効果的である量を含む場合に、治療有効量の具体的な剤または実体を含むと考えられてもよいことを当業者は認める。
【０５１５】
投与
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、１つまたは複数の投与経路に従って投与されてもよい。一部の実施形態では、投与は、経腸（腸の中へ）、経皮、静脈内ボーラス、病巣内（局在化した病変内にまたはそれに直接的に導入される）、肺内（肺またはその気管支の中に）、診断的、眼内（目の中に）、経鼓室（鼓室を越えてまたはそれを通じて）、膀胱内注入、舌下、経鼻胃（鼻を通じて胃の中へ）、脊髄、軟骨内（軟骨の中に）、吹送（スノーティング）、直腸、血管内（１つまたは複数の血管の中に）、頬側（頬に方向付けられて）、歯（１つまたは複数の歯へ）、精巣内（精巣の中に）、鼓室内（中耳（ａｕｒｕｓ  ｍｅｄｉａ）内に）、経皮、胸腔内（胸郭内）、粘膜下、皮膚、皮膚上（皮膚への塗布）、歯冠内（ｄｅｎｔａｌ  ｉｎｔｒａｃｏｒｎａｌ）、髄腔内（骨の髄腔の中に）、腹腔内、硬膜外（硬膜の中へ）、筋肉内（筋肉の中へ）、リンパ内（リンパの中に）、イオントフォレーシス（可溶性の塩のイオンが身体の組織中に遊走する電流の手段による）、皮下（皮膚下）、胃内（胃の中に）、経鼻投与（鼻を通じて）、経膣、静脈内点滴、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）、前立腺内（前立腺の中に）、軟組織、硬膜内（硬膜の中または真下に）、結膜下、経口（口を通して）、硬膜周囲、非経口、十二指腸内（十二指腸の中に）、大槽内（小脳延髄大槽内）、歯周、関節周囲、胆管灌流、冠内（冠状動脈内）、髄腔内（脳脊髄軸の任意のレベルにおいて脳脊髄液の中に）、髄膜内（髄膜の中に）、空洞内注射（病的な腔の中へ）  腔内（陰茎の基部の中へ）、胆管内、くも膜下、滑液包内、尿管（尿管へ）、腱内（腱の中に）、耳介（耳の中または耳を通って）、心臓内（心臓の中へ）、浣腸、表皮内（表皮へ）、心室内（心室の中に）、心筋内（心筋の中に）、細管内（臓器の細管の中に）、膣、下唇、海綿体内（陰茎の海綿体（ｃｏｒｐｏｒｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ）の膨張性空間内）、皮内（皮膚自体の中へ）、硝子体内（目を通じて）、神経周囲、心臓灌流、潅注（開放性創傷または身体腔を浴すまたはフラッシュする）、点耳薬中、気管内、骨内注入（骨髄の中へ）、仙骨ブロック、子宮内、経気管（気管の壁を通じて）、関節内、角膜内（角膜の中に）、子宮頸管内、体外、髄腔内（脊柱内）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、外用、フォトフェレーシス、口咽頭（口および咽頭に直接的に）、閉塞性ドレッシング技術（区画を閉塞するドレッシングにより次に覆われる外用経路投与）、経胎盤（胎盤を通じてまたはそれを越えて）、心膜内（心膜の中に）、動脈内（動脈の中へ）、間質、脳内（大脳の中へ）、脳室内（大脳脳室の中へ）、硬膜周囲、胸膜内（胸膜の中に）、浸潤、気管支内、洞内（副鼻腔または眼窩周囲洞の中に）、腺管内（腺管の中に）、経皮（全身性の分布のためのインタクトな皮膚を通じた拡散）、仙骨内（馬尾（ｃａｕｄａ  ｅｑｕｉｎｅ）内）、神経ブロック、球後（脳橋の後ろまたは眼球の後ろ）、静脈内（静脈の中へ）、羊膜内、結膜、滑液嚢内（関節の滑膜腔の中に）、胃腸内、内腔内（管の内腔の中に）、髄腔内（脊柱管の中へ）、電気浸透、回腸内（小腸の遠位部分内）、食道内（食道へ）、羊膜外投与、血液透析、歯肉��（歯肉の中に）、腫瘍内（腫瘍の中に）、点眼剤（結膜上へ）、喉頭（直接的に喉頭上に）、尿道（尿道へ）、膣内投与、心筋内（心筋に入って）、腹腔内（腹膜の中への注入または注射）、呼吸（局所性または全身性の効果のために経口的または経鼻的に吸入することにより気道内に）、円板内（円板の中に）、点眼（外眼へ）、および／または卵巣内（卵巣の中に）である。
【０５１６】
一部の実施形態では、ＳＢＰであるまたはそれを含む医薬組成物は、耳介投与、関節内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、体外投与、頬側投与、気管支内投与、結膜投与、皮膚投与、歯投与、子宮頸管内投与、洞内（ｅｎｄｏｓｉｎｕｓｉａｌ）投与、気管内投与、経腸投与、硬膜外投与、腹腔内投与、胆管内投与、滑液包内投与、口咽頭投与、間質性投与、心臓内投与、軟骨内投与、仙骨内投与、空洞内投与、脳内投与、海綿体内（ｉｎｔｒａｃｏｒｐｏｒｏｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ）、腔内投与、角膜内（ｉｎｔｒａｃｏｍｅａｌ）投与、大槽内投与、頭蓋投与、頭蓋内投与、皮内投与、病巣内投与、鼓室内投与、歯肉内投与、卵巣内投与、眼内投与、円板内投与、腺管内投与、十二指腸内投与、眼投与、硬膜内投与、上皮内投与、食道内投与、経鼻胃投与、経鼻投与、喉頭投与、心室内投与、胃内投与、肝内投与、腔内投与、硝子体内投与、嚢内投与、リンパ内投与、乳腺内投与、髄内投与、洞内投与、髄膜内投与、結節内投与、卵巣内投与、肺内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、心膜内投与、前立腺内投与、肺内投与、腔内投与、髄腔内投与、滑液嚢内投与、腱内投与、精巣内投与、結膜下投与、脳室内投与、皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｏｕｓ）投与、静脈内投与、球後投与、関節周囲投与、胸腔内投与、くも膜下投与、管内投与、歯周投与、経鼓室投与、経気管投与、腫瘍内投与、膣投与、尿道投与、子宮内投与、経口投与、胃腸投与、非経口投与、舌下投与、尿管投与、経皮投与、硬膜周囲投与、経粘膜投与、神経周囲投与、経皮投与、直腸投与、軟組織投与、動脈内投与、皮下投与、外用投与、羊膜外投与、吹送、浣腸、点眼剤、点耳剤、または膀胱内注入により投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、注射を介して投与されてもよい。注射部位の反応は、当業者に公知の任意の方法を介してモニターされてもよい。
【０５１７】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、局在化した治療のために投与されてもよい（例えば、米国特許出願公開第２０１７０３６８２３６号明細書および第２０１１０１７１２３９号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、ＳＢＰは、投与部位からさらに離れて位置する区画の治療のために投与されてもよい（例えば、アイカックら（Ａｙｋａｃ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｇｅｎｅ  ｓ０３７８−１１１９（１７）３０８６８−３０８６５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０５１８】
一部の実施形態では、投与は眼投与を含む。本明細書において使用される場合、「眼投与」という用語は目への剤の送達を指す。眼投与としては、外用投与（例えば、点眼剤、軟膏、スプレー、またはクリームを使用する）、眼内投与、硝子体内投与、網膜内投与、角膜内投与、強膜内投与、涙腺投与、涙点投与、前部テノン嚢下への投与、上脈絡膜（ｓｕｐｒａｃｈｒｏｉｄａｌ）投与、後部テノン嚢下への投与、網膜下投与、円蓋への投与、水晶体への投与、前眼部への投与、後眼部への投与、黄斑投与、および眼房水内投与を挙げることができるがそれに限定されない。投与は硝子体内注射を含んでもよい。
【０５１９】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは点眼剤として投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰはスプレーとして投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは注射により投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、水晶体適用により投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰはプラグとして投与されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは涙液プラグとして投与される。一部の実施形態では、ＳＢＰは涙点プラグとして投与される。
【０５２０】
一部の実施形態では、ＳＢＰの投与またはＳＢＰベースの治療剤の投与は、本明細書において「投与期間」と称される、時間の期間にわたり行われる。投与期間の間に、投与は連続的であってもよく、または２つもしくはより多くの投与に分離されてもよい。一部の実施形態では、投与期間は、約１分〜約３０分、約１０分〜約４５分、約２０分〜約６０分、約４０分〜約９０分、約２時間〜約１０時間、約４時間〜約２０時間、約６時間〜約３０時間、約８時間〜約４０時間、約１０時間〜約５０時間、約１２時間〜約６０時間、約１４時間〜約７０時間、約１６時間〜約８０時間、約１８時間〜約９０時間、約２０時間〜約１００時間、約２２時間〜約１２０時間、約２４時間〜約１３２時間、約３０時間〜約１４４時間、約３６時間〜約１５６時間、約４８時間〜約１６８時間、約２日から約１０日、約４日から約１５日、約６日から約２０日、約８日から約２５日、約１０日から約３０日、約１２日から約３５日、約１４日から約４０日、約１６日から約４５日、約１８日から約５０日、約２０日から約５５日、約２２日から約６０日、約２４日から約６５日、約３０日から約７０日、約２週〜約８週、約３週〜約１２週、約４週〜約１６週、約５週〜約２０週、約６週〜約２４週、約７週〜約２８週、約８週〜約３２週、約９週〜約３６週、約１０週〜約４０週、約１１週〜約４４週、約１２週〜約４８週、約１４週〜約５２週、約１６週〜約５６週、約２０週〜約６０週、約２か月〜約６か月、約３か月〜約１２か月、約４か月〜約１８か月、約５か月〜約２４か月、約６か月〜約３０か月、約７か月〜約３６か月、約８か月〜約４２か月、約９か月〜約４８か月、約１０か月〜約５４か月、約１１か月〜約６０か月、約１２か月〜約６６か月、約２年〜約５年、約３年〜約１０年、約４年〜約１５年、約５年〜約２０年、約６年〜約２５年、約７年〜約３０年、約８年〜約３５年、約９年〜約４０年、約１０年〜約４５年、約１５年〜約５０年、または５０年より長いであってもよい。
【０５２１】
ＩＩＩ．農業応用および製造物
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、農業において使用するために調製される。本明細書において使用される場合、「農業」という用語は、個体、共同体、産業上、または商用の目的のために有用な製造物を製造するための植物および動物の栽培を指す。ＳＢＰは農業組成物であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは農業組成物を含んでもよい。本明細書において使用される場合、「農業組成物」という用語は、農業において使用されるまたは農業により製造される任意の物質を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰは、農業製造物の成長、製造、貯蔵寿命および安定性を向上させるために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「農業製造物」という用語は、農業の任意の製造物（例えば、食品、医薬、材料、バイオ燃料など）を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は様々な農業応用（例えば、農業用ＳＢＰ製剤）において使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「農業応用」という用語は、個体、共同体、または商用の実体の利益のために、植物および動物の栽培を通じて得られる製造物の製造を向上させ、促進しまたは増加させるために使用される任意の方法を指す。
【０５２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の農業組成物は農業上および環境上の開発のために使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、農業製造物の成長および製造を向上させるために使用されてもよい。これらの農業製造物は、植物、動物、植物農業製造物、または動物農業製造物であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤の投与は、１つまたは複数の農業製造物の増加した重量、バイオマス、成長、子孫製造、製造物レベル、および／または製造物サイズを結果としてもたらしてもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は土壌または地点安定化剤を含んでもよい。
【０５２３】
カーゴ
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、農業製造物の健康、収率、半減期および／または安定性を増進するカーゴの送達を促すために使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はカーゴであってもよい。一部の実施形態では、カーゴとしては、治療剤、小分子、化学物質、栄養分、微量栄養素、主要栄養素、有害生物制御剤、有害生物駆除剤、抗生物質、抗真菌剤、殺真菌剤、ウイルス、ウイルス断片、ウイルス粒子、除草剤、殺虫剤、肥料、ｐＨモジュレーター、土壌安定剤、および流動性剤を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、カーゴの有効性は、農業用ＳＢＰ製剤内の製剤により向上する。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、持続および／または制御放出のためにカーゴを被包してもよい。
【０５２４】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤において使用するためのカーゴは、表５に列記される任意のものから選択されてもよい。
【０５２５】
【表５−１】
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【０５２６】
【表５−２】
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【０５２７】
【表５−３】
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【０５２８】
【表５−４】
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【０５２９】
【表５−５】
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【０５３０】
【表５−６】
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【０５３１】
【表５−７】
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【０５３２】
【表５−８】
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【０５３３】
【表５−９】
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【０５３４】
【表５−１０】
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【０５３５】
【表５−１１】
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【０５３６】
【表５−１２】
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【０５３７】
【表５−１３】
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【０５３８】
【表５−１４】
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【０５３９】
【表５−１５】
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【０５４０】
【表５−１６】
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【０５４１】
【表５−１７】
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【０５４２】
一実施形態では、ＳＢＰ製剤において使用するためのカーゴは、デスロレリンなどであるがそれに限定されない、ホルモンアナログであってもよい。
コーティング
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は１つまたは複数のコーティングを含んでもよい。本明細書において使用される場合、「コーティング」という用語は、別の物質の表面に適用される任意の物質を指す。一部の実施形態では、コーティングは、機能的、装飾的または両方であってもよい。コーティングは、表面を完全に覆うために適用されてもよい。コーティングはまた、表面を部分的に覆うために適用されてもよい。一部の実施形態では、コーティングは加工シルクを含んでもよい。一部の態様では、コーティングＳＢＰ製剤であってもよい。コーティングはまた、表５に記載の任意のカーゴを含んでもよいがそれに限定されない。一部の実施形態では、コーティングは植物コーティングであってもよい。一部の実施形態では、コーティングは種子コーティングであってもよい。一部の実施形態では、コーティングは葉コーティングであってもよい。一部の実施形態では、コーティングなどの本明細書に記載の農業組成物は、植物、葉、種子、根、および／または本明細書に記載の植物の任意の他の部分を透過することができてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰコーティングは１つまたは複数の応用のために使用されてもよく、該応用としては、種子、植物、栽植基材、農業製造物、もしくはデバイスの保護；コーティングされた種子もしくは植物の受精および／もしくは発芽の促進；ペイロードをケースに入れること；ペイロードの送達；栄養分および／もしくは水摂取のモジュレート；ペイロードの安定化；ならびに／またはペイロードの放出の制御が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰコーティングは、劣化を予防するために果実または野菜に適用されてもよい。
【０５４３】
農業製造物
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は１つまたは複数の農業製造物を含んでもよい。これらの農業製造物は、植物、動物、植物農業製造物、および動物農業製造物であってもよい。
【０５４４】
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は植物を含んでもよい。本開示の方法およびＳＢＰは植物における応用を有してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、植物の製造を促すための農業組成物として働く。一部の実施形態では、植物は農業植物、すなわち、ファーミング（ｆａｒｍｉｎｇ）目的の植物である。一部の実施形態では、植物は植林植物、すなわち、森林の成長、健康、確立、組成、および品質を制御するための植物である。一部の実施形態では、植物は装飾植物である。一部の実施形態では、植物は食用植物である。一部の実施形態では、植物は園芸植物である。一部の実施形態では、植物は天然または野生型植物である。他の実施形態では、植物は遺伝子改変植物である。一部の態様では、植物は医薬植物である。一部の実施形態では、農業製造物は植物の部分であってもよい。
【０５４５】
一部の実施形態では、農業製造物は動物および／または動物農業製造物を含んでもよい。一部の実施形態では、本開示の農業組成物と共に使用される動物としては、雌ウシ、雄ウシ、ヒツジ、ヤギ、バイソン、シチメンチョウ、水牛、ブタ、家禽、ウマ、アルパカ、ラマ、ラクダ、ウサギ、モルモット、魚、エビ、甲殻類動物、軟体動物、昆虫、カイコ、ミツバチ、およびコオロギが挙げられるがそれに限定されない。
【０５４６】
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は１つまたは複数の動物農業製造物であってもよく、またはそれを含んでもよい。動物農業製造物としては、ミルク、バター、チーズ、ヨーグルト、乳清、凝乳、肉、油、脂肪、血液、アミノ酸、ホルモン、酵素、ワックス、羽毛、毛皮、ハイド、骨、ゼラチン、角、象牙、羊毛、毒液、獣脂、シルク、スポンジ、堆肥、卵、真珠培養物、ハチミツ、および食品色素を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、動物農業製造物は乳製品である。乳製品の非限定的な例としては、ミルク、クリーム、チーズ、クロテッドクリーム、サワークリーム、ジェラート、ギー、乳児用調製乳、粉乳、バター、クレームフレーシュ、アイスクリーム、ヨーグルト、凝乳、乳清、カスタード、ドゥルセ・デ・レチェ、無糖練乳、エッグノッグ、フローズンヨーグルト、フローズンカスタード、バターミルク、調製乳、カゼイン、練乳、カッテージチーズ、およびクリームチーズが挙げられる。
【０５４７】
有害生物制御剤
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は有害生物制御剤を含んでもよい。一部の態様では、ＳＢＰは有害生物制御剤であってもよい。本明細書において使用される場合、「有害生物」という用語は、別の生物を害し、刺激し、不快感を引き起こし、または一般に悩ませる任意の生物を指す。一部の実施形態では、有害生物制御剤は任意選択で有害生物駆除剤を含んでもよい。一部の実施形態では、農業組成物において使用される有害生物駆除剤は、表５に列記される任意のものから選択されてもよい。有害生物駆除剤としては、寄生虫駆除剤、殺虫剤、除草剤、抗真菌剤または殺真菌剤、抗疾患剤、行動修正化合物、粘着剤（例えば、ガム）、ダニ駆除剤、殺藻剤、鳥殺傷剤、殺菌剤、軟体動物殺傷剤、殺生物剤、ダニ駆除剤、殺線虫剤、殺鼠剤、および殺ウイルス剤を挙げることができるがそれに限定されない。
【０５４８】
生物学的システム
一部の実施形態では、本明細書に記載の農業用ＳＢＰ製剤は生物学的システムを含む。本明細書において使用される場合、「生物学的システム」という用は、相互に関係した物質および／または生物のネットワークを指す。これらの生物学的システムは、共生生物、マイクロバイオームおよび／またはプロバイオティクスのシステムを含んでもよい。本明細書において提供される組成物は、ＳＢＰおよび活性量の有益な微小生物／プロバイオティクスを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、微生物組成物中の安定化剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、これらのマイクロバイオームまたは共生生物は真菌または細菌の種を組み込んでいてもよい。一部の実施形態では、真菌はＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属からのものである。一部の実施形態では、細菌はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属からのものである。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システムはバイオペスティサイドとして使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「バイオペスティサイド」という用語は、有害生物殺傷活性を表し示す細菌、微生物、または生物学的カーゴを有する組成物を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システムは、植物に対してコーティングとして適用されてもよい。コーティングは、植物全体に、または本開示に記載の植物の任意の部分に適用されてもよい。一部の実施形態では、コーティングは種子に適用されてもよい。
【０５４９】
一部の実施形態では、生物学的システムは、窒素固定を可能にするために使用されてもよい。これらの微小生物、微生物、および／またはマイクロバイオームは、リゾビウム細菌を組み込んでいてもよい。リゾビウム細菌は、マメ科植物などの、独立して窒素を固定しない植物において窒素固定を可能にする（ザフランら（Ｚａｈｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９９）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６３（４）：９６８−９８９（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する））。一部の実施形態では、本明細書に記載の生物学的システムは、他の植物の成長および製造のためにリゾビウム細菌を送達する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ農業組成物は、リゾビウム細菌の成長を促進するために必要な栄養分を用いて製剤化されてもよい。有益な微小生物および／またはプロバイオティクスは、当該技術分野において公知の任意の有益な微小生物および／またはプロバイオティクスであることができる。
【０５５０】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は、植物の成長を促進する微小生物、微生物、および／またはマイクロバイオームを含んでもよい。ＳＢＰ生物学的システムは、植物の成長を促進する１つまたは複数の微小生物、微生物および／またはマイクロバイオームを含んでもよい。そのような微小生物、微生物、および／またはマイクロバイオームとしては、Ａｌｇｏｒｉｐｈａｇｕｓ  ｒａｔｋｏｗｓｋｙｉ、Ａｌｔｅｒｅｒｙｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｕｔｅｏｌｕｓ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｔｈａｌｉｃｔｒｉｇｅｎａ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｉｌｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｒｉｌａｉｔｅｎｓｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｒｅｓｃｅｎｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｉｔｒｅｕｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｐｏｅｉｅｔｅｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｇｌｏｂｉｆｏｒｍｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｕｍｉｃｏｌａ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｏｒｙｚａｅ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｄａｎｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐａｓｃｅｎｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒａｍｏｓｕｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｕｍｂａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｉａｆｆｉｎｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｑｕｉｍａｒｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｅｎｚｏｅｖｏｒａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｉｂｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｒｂｅｒｓｔｅｉｎｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｄｒｉｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｎｉａｃｉｎ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｓｙｃｈｏｒｄｕｒａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  １１、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ２３７、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ３０Ｎ−５、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ３０ＶＤ−１、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｅｌｉｚａｂｅｔｈａｅ、Ｃｉｔｒｉｃｏｃｃｕｓ  ａｌｋａｌｉｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｃｉｔｒｉｃｏｃｃｕｓ  ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌｉｃｕｓ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｈａｅｒｏｓｐｅｒｍｕｍ、Ｃｕｒｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｌａｃｃｕｍｆａｃｉｅｎｓ、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｅｑｕｉｓｅｔｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｇｅｏｒｇｅｎｉａ  ｒｕａｎｉｉ、Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ａｑｕａｍａｒｉｎａ、Ｋｏｃｕｒｉａ  ｒｏｓｅａ、Ｍａｓｓｉｌｉａ  ｔｉｍｏｎａｅ、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｌｏｔｉ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｅｒｏｌａｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｏｘｙｄａｎｓ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｌｕｄｉｃｏｌａ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｏｘｙｄａｎｓ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｈｙｌｌｏｓｐｈａｅｒａｅ、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｓｔａｃｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｃｒｕｍ、Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ  ｑｕｉｎｇｈａｉｅｎｓｉｓ、Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｉｃｔｕｒａｅ、Ｏｃｈｒｏｃｏｎｉｓ  ｓｐ．、Ｏｌｉｖｉｂａｃｔｅｒ  ｓｏｌｉ、Ｐａｅｎｉｂ���ｃｉｌｌｕｓ  ｔｕｎｄｒａｅ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｏｍｍｕｎｅ、Ｐｈｏｍａ  ｂｅｔａｅ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｔｉｍｕｓ、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｙｃｈｒｏｔｏｌｅｒａｔｕｓ、Ｐｌａｎｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｋｏｒｅｅｎｓｅ、Ｐｌａｎｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｏｋｅａｎｏｋｏｉｔｅｓ、Ｐｒｏｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ  ｋｒｏｐｐｅｎｓｔｅｄｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｂｒａｓｓｉｃａｃｅａｒｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｂｅｒｇｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｕｌｖａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｇｅｎｉｃｕｌａｔａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｇｅｓｓａｒｄｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｌｉｂａｎｅｎｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｏｓｓｅｌｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｌｅｃｏｇｌｏｓｓｉｃｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｙｒｉｎｇａｅ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊｏｓｔｉｉ、Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｍｅｄｉｃａｅ、Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｍｅｌｉｌｏｔｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｃｃｉｎｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｒｈｉｚｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｌｔｈｉｏｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｚｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｔｔｒｏｐｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｎｄｉｄｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｈｒｙｓｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｉｒｒａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｒｕｌｅｏｆｕｓｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｕｒｍｉｔｏｒｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｌａｖｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｒａｄｅｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｏｒｕｂｅｒ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈａｌｓｔｅｄｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍａｒｏｋｋｏｎｅｎｓｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｏｌｉｖｏｖｉｒｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｈａｅｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｐｓｅｕｄｏｇｒｉｓｅｏｌｕｓ、Ｔｅｒｒｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ、Ｖｉｒｇｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、およびＷｉｌｌｉａｍｅｎｓｉａ  ｍｕｒａｌｉｓを挙げることができるがそれに限定されない。さらなる実施形態では、そのような植物成長促進性の微小生物、微生物、および／またはマイクロバイオームは、米国特許出願公開第２０１４０３４２９０５号明細書、および国際公開第２０１４２０１０４４号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の微生物分離株から選択されてもよい。
【０５５１】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は２つまたはより多くの微小生物および／または微生物の混合物を含有する。一部の実施形態では、混合物は属特有の微小生物の混合物であってもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の微小生物を有する製剤は前記微小生物の生存能力を増進する。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システムはまた、１つまたは複数の賦形剤（例えば、糖、マンニトール、トレハロース、緩衝剤塩、ＰＥＧ、ポロキサマー−１８８、ポロキサマー−４０７、グリセロール、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、ＣＭＣ、グリセロールホルマール、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ソルビトール、および／またはポリソルベート−８０）を含んでもよい。賦形剤は、０．１％〜５０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の濃度において含まれてもよい。加工シルクの濃度は、本開示に記載の任意のものであってもよい。ＳＢＰ生物学的システムは、本開示に記載の任意の煮沸時間（例えば、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、および４８０ｍｂ）を用いて調製された加工シルクおよび１つまたは複数の微小生物から作られてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システムのｐＨは約４〜約６である。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システムの容量オスモル濃度は約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌである。容量オスモル濃度はまた約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌであってもよい。
【０５５２】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は溶液として調製されてもよい。これらの溶液は、本開示に記載の任意の煮沸時間（例えば、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、および４８０ｍｂ）を用いて調製された加工シルクおよび細菌から作られてもよい。溶液は、本明細書に記載の任意の濃度の加工シルク（例えば、０．５％、１％、５％）を用いて調製されてもよい。溶液は、本開示に記載の任意の溶剤および／または緩衝剤を用いて調製されてもよい。
【０５５３】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。これらの粉末は、本開示に記載の任意の煮沸時間（例えば、９０ｍｂ、１２０ｍｂ、および４８０ｍｂ）を用いて調製された加工シルクおよび細菌から調製されてもよい。加工シルクは、１つまたは複数の微小生物と混合され、次に凍結乾燥されてもよい。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載の任意の濃度の加工シルク（例えば、０．５％、１％、５％）の溶液から調製されてもよい。凍結乾燥粉末は、細菌の安定性を補助するための糖（例えば、糖、マンニトール、またはトレハロース）を用いて製剤化された加工シルクから調製されてもよい。凍結乾燥されたシルクは溶剤（例えば、水または緩衝剤）中に再構成されてもよい。凍結乾燥粉末は、本開示に記載の任意の溶剤および／または緩衝剤中に再構成されてもよい。
【０５５４】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は、不溶性の粉末、粒子、ケーキおよび／またはフィルムとして調製されてもよい。粉末、粒子、ケーキおよび／またはフィルムを調製するために、ゲルおよび／または他のＳＢＰ製剤が形成され、次に乾燥されてもよい。一部の実施形態では、ゲルおよび／または他のＳＢＰ製剤は、ケーキおよび／またはフィルムを形成するために凍結乾燥されてもよい。粉末、粒子、ケーキおよびフィルムはまた、乾燥または凍結乾燥の前または間にベータシート形成を誘導するために賦形剤（例えば、ゲル化剤）の他に、音波処理、またはｐＨ変化を利用してもよい。これらの賦形剤は、典型的な環境条件下で粉末であってもよい（例えば、ＭＷ  ＰＥＧ、ポロキサマー−１８８など）。粉末、粒子、ケーキおよび／またはフィルムの総固体含有量は３〜４０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）であってもよい。固体含有量は、含まれる緩衝剤、シルク、および任意の賦形剤を含んだ。
【０５５５】
一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は不溶性であってもよい。これらのＳＢＰ生物学的システム製剤は凍結乾燥粉末であってもよい。ＳＢＰ生物学的システム製剤はまた、不溶性固体（例えば、ケーキまたはフィルム）をミーリングして粉末にすることにより調製されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ生物学的システム製剤は消化されてもよい。一部の実施形態では、不溶性のＳＢＰ生物学的システム製剤はスプレー乾燥のために製剤化される。スプレー乾燥用の製剤の総固体含有量は５〜４０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）であってもよい。固体含有量は、含まれる緩衝剤、シルク、および任意の賦形剤を含んだ。
【０５５６】
農業治療剤
一部の実施形態では、農業応用は、農業治療剤であり得るまたは１つもしくは複数の農業治療剤と組み合わせられたＳＢＰ製剤の使用を伴う。ＳＢＰ治療剤の例としては、アジュバント、鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗血管新生剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗生物質、抗体、抗がん剤、抗凝固剤、抗認知症剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗原、抗高血圧剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗酸化剤、解熱剤、抗拒絶剤、消毒剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、抗ウイルス剤、生物学的剤、受胎調節用医薬、炭水化物、強心剤、細胞、化学療法剤、コレステロール低下剤、サイトカイン、エンドスタチン、酵素、脂肪、脂肪酸、遺伝子操作されたタンパク質、糖タンパク質、増殖因子、健康サプリメント、造血剤、薬草調製物、ホルモン、降圧利尿剤、免疫学的剤、無機合成医薬、イオン、リポタンパク質、金属、鉱物、ナノ粒子、天然由来タンパク質、ＮＳＡＩＤ、核酸、ヌクレオチド、有機合成医薬、酸化剤、ペプチド、丸剤、多糖、タンパク質、タンパク質−小分子コンジュゲートまたは複合体、向精神剤、小分子、ナトリウムチャネル遮断剤、スタチン、ステロイド、刺激剤、骨粗しょう症用の治療剤、治療的組合せ、血小板新生剤、精神安定剤、ワクチン、血管拡張剤、ＶＥＧＦ関連剤、獣医学的剤、ウイルス、ウイルス粒子、およびビタミンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰ治療製剤および送達の方法は、国際公開第２０１７１３９６８４号、第２０１０１２３９４５号、第２０１７１２３３８３号、または米国特許出願公開第２０１７０３４０５７５号明細書、第２０１７０３６８２３６号明細書、および第２０１１０１７１２３９号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、農業治療剤は有害生物制御剤であってもよい。一部の実施形態では、農業治療剤として有用であり得る有害生物制御剤の例としては、寄生虫駆除剤、殺虫剤、抗真菌剤または殺真菌剤、抗疾患剤、ダニ駆除剤、殺藻剤、鳥殺傷剤、殺生物剤、殺線虫剤、および殺ウイルス剤が挙げられるがそれに限定されない。
【０５５７】
一部の実施形態では、農業治療剤の文脈における対象は１つまたは複数の植物を指してもよい。
一部の実施形態では、農業治療剤の文脈における対象は１つまたは複数の非ヒト動物を指してもよい。
【０５５８】
一部の実施形態では、農業治療剤は核酸であってもよい。核酸はＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含んでもよい。一部の実施形態では、核酸はポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドであってもよい。例示的な核酸としては、アプタマー、プラスミド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、またはウイルス核酸を挙げることができるがそれに限定されない。一部の実施形態では、核酸は、本明細書に記載のもののうちのいずれか１つなどの、治療的なペプチドまたはタンパク質をコードしてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、核酸を含む組成物の安定性を向上させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、植物への核酸の送達を促すために使用されてもよい。
【０５５９】
農業デバイス
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、農業用デバイスであってもよく、またはそれを含んでもよく、それと共に前記組成物を利用することにより農業製造物の成長および製造を向上させるために使用されてもよい。農業用デバイスは、農業的製造を補助するデバイスまたは機械である。農業用ＳＢＰ製剤は、本開示に記載の任意のフォーマット（例えば、ハイドロゲル）を含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、米国特許出願公開２００３０１９８６５９号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、農業用デバイスとして利用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は農業用デバイスのうちの１つまたは複数の成分を構成してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、別の農業用デバイスとの組合せで使用されてもよい。ＳＢＰ製剤を組み込んでいてもよい農業用デバイスとしては、農業設備、作物貯蔵デバイス（例えば、ベールバッグ（ｂａｌｅ  ｂａｇｓ））、敷地整備用生地（例えば、ポリプロピレンおよびバーラップブランケット）、および有害生物制御デバイスが挙げられるがそれに限定されない。一実施形態では、農業設備は、中国特許出願公開第１０２４０７１９３号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、シルクコーティング微孔性パイプラインを含んでもよい。
【０５６０】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、有害生物制御のために使用される農業用デバイスであり、またはそれと共に使用され、有害生物制御剤と称される。一部の実施形態では、１つまたは複数の有害生物制御剤を含むＳＢＰは、農業用有害生物制御デバイスをコーティングするためのコーティングとして使用される。デバイスは、キャリアコーティングに含まれる有害生物制御剤を広げるために使用されるキャリアであってもよい。キャリアは種子であってもよい。本明細書において提供されるＳＢＰ種子コーティング（例えば、種子コーティング組成物）は、製剤化され得るカーゴの品種（小分子、タンパク質、ＤＮＡ、微小生物、ウイルス）、カーゴの放出速度をあつらえる能力、カーゴの安定化、効率的な種子コーティング、非毒性のペプチドへの分解、および／または周囲環境を汚染し得る塵を産生する傾向の顕著な低減に関して利点を与え得る。後者の特性は、活性原料成分の制御および遅延放出と共に、活性原料成分による周囲環境の汚染を顕著に低減する。これらの特性は、重要な花粉媒介者集団に対する付帯的な損傷を軽減する可能性がある。追加的に、本明細書において提供される組成物（例えば、種子コーティング組成物）は、非常に低い摩擦係数などのシルクフィブロインの物理的特性に起因する種子流れおよび植栽可能性に対する利点を付与する。
【０５６１】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤農業用デバイスは動物畜産の分野において使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤農業用デバイスは、動物畜産の分野における動物ハウジングの成分または全体を含んでもよい。ＳＢＰ製剤は、動物を安全、健康的かつ快適に保つために要求される最適な温度、湿度、放射線、空気流れ、沈殿および光を提供するために動物ハウジング応用において使用されてもよい。
【０５６２】
動物は、非ヒト動物の製造および品質の他に、動物農業製造物のそれを許容する健康的な環境を要求する。動物ハウジングの例としては、毛布、寝具、衣類、履物（例えば、蹄鉄）、給餌設備（例えば、ボウルおよび水ボトル）、ブラシ、包帯、倉庫、小屋、ケージ、小部屋、ライナー、囲い、ロープ、タイ、ペン、フローリング、シェルター、納屋、小部屋、換気システム、およびワイヤーが挙げられるがそれに限定されない。
【０５６３】
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤農業用デバイスは、動物の健康および製造を補助するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は乳腺炎の治療において使用されてもよい。乳汁分泌前の乾燥期間から乳汁分泌への移行は、雌ウシなどの農業動物にとって高リスクの期間である。該期間の間に、乳腺（乳房）は、炎症を結果としてもたらす細菌に感染することがある。一部の実施形態では、ＳＢＰは乳腺炎の治療において使用されてもよい。ＳＢＰ製剤は、乳腺炎を引き起こす１つまたは複数の細菌に対して効果的な抗生物質であってもよくまたはそれを含んでもよい。ＳＢＰ製剤はまた、プラグにフォーマット化され、乳首管（例えば、乳首シーラント）に挿入されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は溶液として調製され、注射装置（例えば、シリンジ、針など）により乳首管に注射されてもよい。プラグの形成は注射の間および／または注射後に起こってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、乳首の外部に適用されるフィルムにフォーマット化されてもよい。ＳＢＰは、乳腺炎の治療および予防の両方において有用であってもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、雌ウシなどの動物の製造を調節するために、受胎調節の形態として使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、ホルモンおよび／または受胎調節剤であってもよくまたはそれを含んでもよい。ＳＢＰ製剤は、インプラントまたはデポーとして調製され、対象（ウシ）に注射されてもよい。
【０５６４】
水産養殖製造物
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は水産養殖製造物の調製において使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「水産養殖」という用語は、一般に、水生動物（例えば、魚、甲殻類動物、軟体動物）のファーミングまたは水生植物（例えば、藻）の栽培を指す。非限定的な例として、農業用ＳＢＰ製剤は様々な水生動物用の水産養殖餌の調製において使用されてもよく、該水生動物としては、コイ、サケ、ナマズ、テラピア、タラ、マス、サバヒー、ウナギ、エビ、ザリガニ、カニ、カキ、イガイ、ハマグリ、クラゲ、ナマコおよびウニが挙げられるがそれに限定されない。
【０５６５】
送達
一部の実施形態では、本明細書に記載の農業用ＳＢＰ製剤の送達は制御放出を通じて起こってもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤はカーゴの局所送達のために利用されてもよい。一部の実施形態では、剤は、本開示に記載のいずれか１つの農業応用において使用するための化学物質であってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰ製剤は、米国特許出願公開２０１０００２８４５１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、ＳＢＰ製剤なしで送達された場合により短い半減期を有するカーゴの制御送達を可能にし、それにおいて、治療剤が効果的であり得る時間を増進してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤はカーゴの滞留時間を増進してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤の送達は、植物、もしくは動物の全体を標的化していてもよく、またはそれは、植物もしくは動物の部分に標的化されてもよい。一部の実施形態では、植物の部分は、葉、根、樹皮、師部、種子、および／または果実であってもよい。
【０５６６】
一部の実施形態では、農業応用用のＳＢＰ製剤の制御放出は周囲環境へのＳＢＰ製剤の拡散により促されてもよい。この現象は、米国特許出願公開第２０１７０３３３３５１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、動物対象用の医薬組成物において観察されている。一部の実施形態では、農業応用用のＳＢＰの制御放出はＳＢＰの分解および／または溶解により促されてもよい。分解および／または溶解は、国際公開第２０１３１２６７９９号、第２０１７１６５９２２号、および米国特許８５３０６２５号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、動物対象用の医薬組成物のために用いられている。一部の実施形態では、ＳＢＰの拡散ならびに分解および／または溶解の両方が農業応用用の農業組成物の制御放出を促してもよい。
【０５６７】
応用
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、バイオマスを増加させ、製造物収率を増加させ、かつ／または植物、植物農業製造物、動物、および動物農業製造物の子孫製造を増進するために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、ファーミングの分野において使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「ファーミング」は、作物を成長させまたは食品および材料のために動物を保つ技術を指す。農業用ＳＢＰ製剤は、作物を成長させるための耕作ファーミング、および／または牧畜ファーミングにおいて使用されてもよい。ＳＢＰ製剤は、ファーミングの１つまたは複数の態様を向上させるために利用されてもよく、該態様としては、植物の成長、収率、生殖、土壌特性、雑草制御、有害生物制御、疾患制御、製造物の保存、および／または処理、環境因子、例えば、水、空気、および／または太陽光へのアクセスの制御などであるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは、作物損傷を軽減するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、土壌の特性をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は雑草制御の剤として使用される。一部の実施形態では、種子は、発芽、実生の勢い、および実生のサイズを増加させるために農業用ＳＢＰ製剤を用いて処理されてもよい。一部の態様では、種子は、貯蔵された種子の発芽時に産生される実生がＳＢＰなしで貯蔵された種子より優れているように、種子の貯蔵、および種子の貯蔵寿命を増加させるために農業用ＳＢＰ製剤を用いて処理されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の農業用ＳＢＰ製剤は、植物の発芽を増進するために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「発芽」という用語は種子または胞子からの成長を指す。一部の実施形態では、農業製造物は、農業製造物の保存、貯蔵寿命、物理的外見、および／または鮮度を向上させるために農業用ＳＢＰ製剤を用いて処理されてもよい。一部の態様では、農業製造物は、製造物で処理されていない農業製造物に対して農業用ＳＢＰ製剤および外見において優れているように製造物を保存するためにＳＢＰを用いて処理されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、水、空気および／または太陽光などの環境因子に対する植物、動物または農業製造物のアクセスを制御するために使用されてもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、水、空気、湿度、および光などであるがそれに限定されない、環境の異なる態様をモジュレートするために使用されてもよい。
【０５６８】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は光分解性フィルムであってもよく、またはそれを含んでもよい。農業用ＳＢＰ製剤は、感光性となるように調製されてもよく、または光への曝露時に分解される感光剤を含んでもよい。（中国特許公報第１０５１９９３５３号明細書および国際公開第２０１７１２３３８３号（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。感光剤は、化学物質、小分子、または薬物であってもよい。光分解性ＳＢＰは任意のフォーマット（例えば、フィルム、マイクロスフェア、ナノスフェア、および本開示に記載の任意のフォーマット）において調製されてもよい。
【０５６９】
動物
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、動物の特徴を向上させ、かつ／または動物農業製造物の収率および品質を増加させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、農業製造物としては、ミルク、バター、チーズ、ヨーグルト、乳清、凝乳、肉、油、脂肪、血液、アミノ酸、ホルモン、酵素、ワックス、羽毛、毛皮、ハイド、骨、ゼラチン、角、象牙、羊毛、毒液、獣脂、シルク、スポンジ、堆肥、卵、真珠培養物、ハチミツ、および食品色素が挙げられるがそれに限定されない。
【０５７０】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、米国特許出願公開第２０１５０１６４１１７号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、フレグランス、香味剤、または匂いおよび／もしくは香味の原因となる他の化合物の放出を促すために動物農業製造物において使用されてもよい。
【０５７１】
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は動物の食餌または飲料を組み込んでいてもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、動物の健康および生存能力を向上させるために健康サプリメント、製造サプリメント（ｐｒｏｄｕｃｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）、ホルモンサプリメント、および／または農業治療剤を含んでもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、フォレージ（ｆｏｒａｇｅ）、フォダー（ｆｏｄｄｅｒ）、またはフォレージとフォダーとの組合せなどの動物食餌を含んでもよい。フォレージの例としては、植物由来材料（例えば、葉および茎）、乾草、草、サイレージ、マメ科花木、マメ科樹木、および作物残留物が挙げられるがそれに限定されない。フォダーの例としては、乾草、麦わら、サイレージ、圧縮およびペレット化された食餌、油、混合食料、魚粉、肉および骨粉、糖蜜、オリゴ糖、海藻、種子、粒（例えば、トウモロコシ、ダイズ、コムギ、エンバク、オオムギ、ライズ（ｒｉｓｅ）、ピーナッツ、トウモロコシ、およびモロコシ）、作物残留物（例えば、茎葉、コプラ、麦わら、籾殻、およびテンサイ廃棄物）、発芽した粒およびマメ科植物、ビール粕、酵母抽出物、調合された食餌（例えば、穀粉種（ｍｅａｌ  ｔｙｐｅ）、ペレット、ナッツ、ケーキ、およびクランブル）、切断された草および他のフォレージ植物、糠、コンセントレートミックス、油脂種子プレスケーキ（ｏｉｌｓｅｅｄ  ｐｒｅｓｃａｋｅ）（例えば、綿実、ベニバナ、ダイズ  ピーナッツ、および落花生）、ホースグラム、摘み取り廃棄物（ｃｌｉｐｐｉｎｇ  ｗａｓｔｅ）、およびマメ科植物が挙げられるがそれに限定されない。
【０５７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の農業用ＳＢＰ製剤は、非ヒト動物の健康を向上させることにより動物農業製造物の収率を向上させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、非ヒト動物の製造能力を向上させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、非ヒト動物の繁殖を向上させるために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、非ヒト動物における健康、製造、繁殖、またはその組合せを向上させるために使用されてもよい。
【０５７３】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、健康サプリメントを非ヒト動物に送達するために使用されてもよい。これらの健康サプリメントは前記非ヒト動物の健康を向上させてもよい。ＳＢＰは前記健康サプリメントをペイロードとして送達してもよい。ＳＢＰは、食餌、ハウジング、またはペイロードの送達を可能にする動物畜産の任意の他の成分もしくはツールに組み込まれてもよい。健康サプリメントの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン、パントテン酸、カルシウム、鉄、リン、ヨウ素、マグネシウム、亜鉛、セレニウム、セレニウム、銅、マンガン、クロム、モリブデン、塩化物、カリウム、ニッケル、ケイ素、バナジウム、およびスズが挙げられるがそれに限定されない。
【０５７４】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、動物農業製造物の収率および／または品質を向上させるサプリメントを非ヒト動物に送達するために使用されてもよい。これらの健康サプリメントは前記非ヒト動物の製造能力を向上させてもよい。ＳＢＰはペイロードとして前記サプリメントを含んでもよい。サプリメントの例としては、ビタミン、鉱物、イオン、栄養分、およびホルモンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰは、動物の食欲を刺激するために使用されてもよい。
【０５７５】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、ホルモンを非ヒト動物に送達するために使用されてもよい。ＳＢＰは前記ホルモンをペイロードとして送達してもよい。ホルモンの例としては、任意のステロイド、デキサメタゾン、アロプレグナノロン、任意のエストロゲン（例えば、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオールおよびそれらのエステル、エストリオール、コハク酸エストリオール、ポリエストリオールホスフェート、エストロン、硫酸エストロンおよび共役エストロゲン）、任意のプロゲストゲン（例えば、プロゲステロン、ノルエチステロン酢酸塩、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ゲストデン、クロルマジノン酢酸塩、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｏｒｅｎｏｎｅ）、および３−ケトデソゲストレル）、任意のアンドロゲン（例えば、テストステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、およびジヒドロテストステロン）、任意のミネラロコルチコイド、任意のグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｉｔｉｃｏｉｄ）、コレステロール、ならびに当業者に公知の任意のホルモンが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の任意のホルモンである。
【０５７６】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は非ヒト動物に受胎調節剤を送達するために使用されてもよい。疾患制御のこれらの剤は、前記非ヒト動物の健康、成長を向上させ、かつ／またはそれからの農業製造物の収率を増加させてもよい。ＳＢＰは、カーゴとしての受胎調節であってもよく、またはそれを含んでもよい。ＳＢＰは、食餌、ハウジング、またはペイロードの送達を可能にする動物畜産の任意の他の成分もしくはツールに組み込まれていてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、外科的処置（例えば、卵巣摘出および去勢）などの受胎調節の他の形態との組合せで使用されてもよい。受胎調節剤の例としては、ピル、軟膏、インプラント、外科的処置、ホルモン、パッチ、バリア、および注射が挙げられるがそれに限定されない。
【０５７７】
一実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、受胎調節剤をウシに送達するために使用されてもよい。ウシ受胎調節は、群れの遺伝形質を維持し、疾患の伝染を低減するための他に、別々の繁殖牧草地の必要性を排除するために製造者にとって重要である。ＳＢＰは、ウシへの受胎調節剤の制御放出を提供してもよい。受胎調節剤としては、ゴナドレリン、ゴナドレリン酢酸塩、プロゲステロン、ジノプロストトロメタミン、およびクロプロステノールナトリウム、ならびにその任意の組合せを挙げることができるがそれに限定されない。
【０５７８】
有害生物制御
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、植物、動物、植物農業製造物、および／または動物農業製造物の有害生物制御において使用されてもよい。農業用ＳＢＰ製剤は、本明細書に記載の有害生物制御剤であってもよく、またはそれを含んでもよい。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤有害生物制御デバイスは有害生物制御において使用されてもよい。本明細書に記載の有害生物制御剤およびデバイスは、有害生物；植物が成長している場所または栽植基材、例えば、土壌などの、有害生物感受性表面；有害生物生息地および／または有害生物により影響された動物に直接的に適用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは、周囲環境への有害生物制御剤の漂流を低減するために使用されてもよい。
【０５７９】
疾患制御
一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、植物、および／または動物の疾患制御において有用であってもよい。一部の実施形態では、疾患は、疾患媒介物により引き起こされるものであってもよい。本明細書において使用される場合、「疾患媒介物」という用語は、疾患を引き起こす任意の生物学的病原体を指す。一部の実施形態では、疾患媒介物は寄生虫であってもよい。
【０５８０】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、植物疾患を治療するために使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示は、疾患阻害剤の製剤用のマトリックスとしてのＳＢＰの使用に関する。一部の実施形態では、活性原料成分を含有するシルクフィブロインの製剤は、植物の感染症を予防する、または既に疾患に感染した植物において疾患を制御する能力を有する。より特には、組成物はシルクフィブロインおよび阻害剤（例えば、カンキツ類植物の樹木のラス（Ｌａｓ）による感染症を予防する、または既にラスに感染したカンキツ類植物の樹木におけるカンキツグリーニングを制御する能力を有する１０の抗生物質）を含む。一部の実施形態では、農業用ＳＢＰ製剤は、疾患制御を可能にするための治療剤および／または農業治療剤であってもよく、またはそれを含んでもよい。ＳＢＰは、放出速度をチューニングする能力において植物疾患を治療するための利点、安定化を与え、生分解性である。
【０５８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載の農業用ＳＢＰ製剤のハイドロゲルまたは他のフォーマットは、師部において薬物デポーを注射および形成し、影響された植物もしくは農業製造物の効果的かつ長期の治療、または感受性の植物および農業製造物の保護を提供するために利用されてもよい。
【０５８２】
一部の実施形態では、本開示の農業用ＳＢＰ製剤は、非ヒト動物に疾患制御の剤を送達するために使用されてもよい。疾患制御のこれらの剤は前記非ヒト動物の健康を向上させてもよい。農業用ＳＢＰ製剤は疾患制御の前記剤をペイロードとして送達してもよい。ＳＢＰは、食餌、ハウジング、またはペイロードの送達を可能にする動物畜産の任意の他の成分もしくはツールに組み込まれてもよい。一部の実施形態では、疾患制御用のＳＢＰは、疾患を治療するために投与されてもよい。一部の実施形態では、疾患制御用のＳＢＰは、疾患の発病および／または広がりを予防するための予防剤として投与されてもよい。疾患制御の剤の例としては、生物製剤、小分子、ビタミン、鉱物、薬草調製物、健康サプリメント、イオン、金属、炭水化物、脂肪、ホルモン、タンパク質、ペプチド、抗生物質および他の抗感染症剤、造血剤、血小板新生剤、剤、抗認知症剤、抗ウイルス剤、抗血管新生タンパク質（例えば、エンドスタチン）、抗腫瘍剤（化学療法剤）、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗感染症剤、抗潰瘍剤、抗アレルギー剤、抗うつ剤、向精神剤、強心剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、例えば、降圧利尿剤、抗糖尿病剤、抗拒絶剤、抗凝固剤、コレステロール低下剤、骨粗しょう症用の治療剤、骨形態形成タンパク質、骨形態形成様タンパク質、酵素、ワクチン、免疫学的剤およびアジュバント、天然由来タンパク質、遺伝子操作されたタンパク質、化学療法剤、サイトカイン、増殖因子（例えば、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、インスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ、トランスフォーミング増殖因子、および血管内皮増殖因子）、ヌクレオチドおよび核酸、ステロイド  炭水化物および多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ウイルスおよびウイルス粒子、小分子およびタンパク質のコンジュゲートまたは複合体、またはこれらの混合物、ならびに有機または無機合成医薬が挙げられるがそれに限定されない。
【０５８３】
ＩＶ．材料科学応用
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は、１つまたは複数の材料科学（ＭＳ）応用（例えば、ＭＳ  ＳＢＰ製剤）において使用するために調製されてもよい。本明細書において使用される場合、「材料科学応用」という用語は、材料の開発、製造、合成、使用、分解、または廃棄に関する任意の方法を指す。本明細書において使用される場合、「材料」という用語は、物品の製作、製造、および／または生産のために使用され得る物質または化学物質を指す。ＭＳ  ＳＢＰ製剤は材料であってもよく、または１つもしくは複数の材料との加工シルクの組合せであってもよい。材料の例としては、粘着剤、水産養殖製造物、バイオマテリアル、堆肥化剤、導体、デバイス、エレクトロニクス、乳化剤、生地、繊維、充填剤、フィルム、フィルター、食品製造物、加熱器、絶縁体、潤滑剤、膜、金属置換物、ミセル、マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、マイクロスフェア、ナノファイバー、ナノマテリアル、ナノ粒子、ナノスフェア、紙、紙添加物、粒子、プラスチック、プラスチック置換物、ポリマー、センサー、ソーラーパネル、スフェア、日焼け止め、味マスキング剤、織物、増粘剤、外用クリームまたは軟膏、光学デバイス、ワセリン（ｖａｓｏｌｉｎｅｓ）、およびこれらの複合物が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰを含む材料は、ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）およびチャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（ユら（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  Ａ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３６２９７；チャンタウォンら（Ｃｈａｎｔａｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｍａｔｅｒ  Ｍｅｄ  ２８（１２）：１９１）（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、プラスチック、プラスチックサプリメント、またはプラスチック置換物として使用されてもよい。
【０５８４】
消費者製造物
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤またはＳＢＰ製剤を含む材料は、消費者製造物を製造するために使用されてもよく、またはそれに組み込まれてもよい。本明細書において使用される場合、「消費者製造物」という用語は、公衆により購入可能な商品または商材を指す。消費者製造物としては、農業製造物、治療用製造物、獣医学用製造物、および家事使用のための製造物を挙げることができるがそれに限定されない。消費者製造物の非限定的な例としては、クリーニング用品、スポンジ、ブラシ、布、プロテクター、シーラント、粘着剤、潤滑剤、保護剤、標識、塗料、衣類、絶縁体、デバイス、包帯、スクリーン、エレクトロニクス、バッテリー、および界面活性剤が挙げられる。
【０５８５】
界面活性剤材料
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は界面活性剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ材料は液体の表面張力を低減してもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ材料は、液体の表面張力をチューニングするために使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは界面活性剤であってもよい。一部の実施形態では、界面活性剤はＳＢＰから調製されてもよい。一部の実施形態では、シルクは、中国特許公報第１０５３８０８９１号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意の方法を使用して界面活性剤の調製において使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰ界面活性剤は、既存の界面活性剤より環境に優しいものであってもよい。一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は水の表面張力を有する。一部の実施形態では、ＳＢＰは涙液の表面張力を有する。
【０５８６】
潤滑剤
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、２つまたはより多くの表面の間の摩擦を低減するために潤滑剤として使用されてもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰは潤滑剤である。一部の実施形態では、ＳＢＰは潤滑剤中の賦形剤である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、中国特許出願公開第１０１７２５０４９号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、加工シルク、油、水、および他の材料から調製される。潤滑剤は、多くのフォーマットにおいてＳＢＰから調製することができ、該フォーマットとしては、カプセル、コーティング、エマルション、繊維、フィルム、泡、ゲル、グラフト、ハイドロゲル、膜、マイクロスフェア、ナノ粒子、ナノスフェア、オルガノゲル、粒子、粉末、棒、スキャフォールド、シート、固体、溶液、スポンジ、スプレー、懸濁液、および蒸気が挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰ潤滑剤はシルクマイクロスフェアを含んでもよい。一部の実施形態では、マイクロスフェアは、米国特許出願公開第２０１５０１５０９９３号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載されるように、リン脂質コーティングを用いて調製されてもよい。一部の実施形態では、潤滑剤は材料表面上に使用されてもよく、その非限定的な例としては、ギア、機械類、バキューム、プラスチック、糸、木材、家具、および他の品目が挙げられる。一部の実施形態では、潤滑剤は生物学的表面上に使用されてもよく、その非限定的な例としては、骨、関節、目、および粘膜が挙げられる。一部の実施形態では、ＳＢＰの摩擦係数は、おおよそ、天然に存在する、生物学的な、および／またはタンパク質の潤滑剤（例えば、ラブリシン）の摩擦係数である。一部の実施形態では、ＳＢＰは潤滑剤に組み込まれてもよい。そのような方法は、国際公開第２０１３１６３４０７号（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において提示される任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、加工シルクおよび／またはＳＢＰは、潤滑剤を調製するための賦形剤として使用されてもよい。
【０５８７】
デバイス材料
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、例えば、欧州特許第２９０４１３３号明細書、米国特許第９８０２３７４号明細書、および米国特許出願公開第２０１７０３１２３８７号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、デバイスの製作、製造、および／または生産において使用されてもよい。一部の実施形態では、デバイスは医療用デバイス（例えば、外科用デバイス、インプラント、歯科用デバイス、歯科用インプラント、診断デバイス、病院設備など）である。一部の実施形態では、デバイスは電子デバイス（例えば、診断デバイス、病院設備、インプラントなど）である。
【０５８８】
「医療用デバイス」という用語は、その使用または手術の過程において対象の組織、血液、または他の体液に接触する表面を有する任意のデバイス、製造物、設備または材料を指す。例示的な医療用デバイスとしては、吸収性および非吸収性縫合糸、アクセスポート、羊水穿刺針、動脈カテーテル、動静脈シャント、人工関節、人工臓器、人工泌尿器括約筋、包帯、胆管ステント、生検針、血液収集チューブ、血液フィルター、血液酸素供給器、血液ポンプ、血液貯蔵バッグ、ボルト、脳および神経刺激装置、キャリパー、カニューレ、心臓除細動器、心臓電気除細動器、キャスティング、カテーテルイントロデューサー、カテーテルシース、カテーテル、化学センサー、クリップまたはファスナー、避妊用デバイス、冠状動脈ステント、透析カテーテル、透析デバイス、拡張器、ドレーンチューブ、ドレナージチューブ、薬物注入カテーテルおよびガイドワイヤー、電極、内視鏡、気管内チューブ、女性用衛生製品、胎児モニター、フォーリーカテーテル、鉗子、胃腸チューブ、泌尿生殖器用インプラント、ガイドワイヤー、ハロシステム、心臓弁、補聴器、水頭症シャント、インプラント、注入針、インサーター、間欠的尿道カテーテル、尿道内インプラント、イントロデューサー、イントロデューサー針、潅注器、関節プロステーシス、ナイフ、長期中心静脈カテーテル、長期トンネル型中心静脈カテーテル、長期泌尿器デバイス、モニター、ネイル、経鼻胃チューブ、針、神経学ステント、ノズル、ナット、オブジュレーター（ｏｂｄｕｒａｔｏｒｓ）、整形外科用インプラント、整形外科用デバイス、オステオポート（ｏｓｔｅｏｐｏｒｔｓ）、ペースメーカーカプセル、ペースメーカーリード、ペースメーカー、パッチ、陰茎プロステーシス、末梢静脈カテーテル、末梢に挿入可能な中心静脈カテーテル、腹膜カテーテル、腹膜透析カテーテル、個人衛生品目、ピン、プレート、プローブ、プロステーシス、肺動脈スワン−ガンツカテーテル、パルスジェネレーター、レトラクター、棒、スキャフォールディング、外科用メス、スクリュー、センサー、短期中心静脈カテーテル、シャント、小さい関節置換物、スペキュラー、脊髄刺激装置、ステント、スティント（ｓｔｉｎｔｓ）、スタイレット、縫合針、縫合材料、シリンジ、一時的な関節置換物、組織結合用泌尿器デバイス、気管切開デバイス、トランスデューサー、トロカール、チューブ、チュービング、尿道挿入物、尿道カテーテル、泌尿器拡張器、泌尿器括約筋、泌尿器科用ステント、バルブ、血管カテーテル、血管カテーテルポート、血管グラフト、血管ポートカテーテル、血管ステント、ワイヤーガイド、ワイヤー、ワイヤーリング、創傷ドレーン、創傷ドレーンチューブ、ならびに創傷ドレッシングが挙げられるがそれに限定されない。
【０５８９】
一部の実施形態では、医療用デバイスは眼科用デバイスであってもよく、眼科用デバイスとしては、コンタクトレンズ（ハードまたはソフト）、眼内レンズ、角膜アンレー、眼内挿入物、人工角膜および膜、眼帯、ならびに眼鏡などであるがそれに限定されない。
【０５９０】
一部の実施形態では、医療用デバイスは歯科用デバイスであってもよく、歯科用デバイスとしては、歯科用フロッサー、歯科用フロッシングデバイス、歯科用スレッダー、歯科用刺激装置、歯科用ピック、歯科用マッサージャー、プロキシブラシ、歯科用テープ、歯科用充填物、歯科用インプラント、歯科矯正用アーチワイヤー、および他の歯科矯正用デバイスまたは歯科補綴（ｐｒｏｓｔｏｄｏｎｔｉｃ）デバイスなどであるがそれに限定されない。
【０５９１】
一部の実施形態では、デバイスは、以下のデバイスのうちのいずれか１つであってもよい：オーディオプレーヤー、バーコードスキャナー、カメラ、セルホン、セルラーホン、カーオーディオシステム、通信デバイス、コンピューターコンポーネント、コンピューター、クレジットカード、測深機、デジタルカメラ、デジタル汎用ディスク（ＤＶＤ）、電子書籍、電子ゲームおよびゲームシステム、航空機用救命無線機（ＥＬＴ）、非常用位置指示無線標識装置（ＥＰＩＲＢ）、魚群探知機、グローバルポジショニングシステム（ＧＰＳ）、ホームセキュリティーシステム、画像再生デバイス、メディアプレーヤー、モバイルコンピューター、モバイルホン、ＭＰ３プレーヤー、音楽プレーヤー、ノートブックコンピューター、ページャー、パームパイロット、パーソナルコンピューター、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、パーソナルロケータービーコン、ポータブルブック、ポータブル電子デバイス、ポータブルゲームコンソール、レーダーディスプレイ、ラジオ、遠隔制御デバイス、サテライトホン、スマートカード、スマートホン、スピーカー、タブレット、電話（例えば、セルラーおよび標準的）、テレビジョン、ビデオカメラ、ビデオプレーヤー、自動車、ボート、および航空機。
【０５９２】
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、デバイスのコーティング材料として使用され、またはそれに組み込まれる。一部の実施形態では、コーティングは、機能的、装飾的または両方であってもよい。コーティングは、表面を完全に覆うために適用されてもよい。コーティングはまた、表面を部分的に覆うために適用されてもよい。ＳＢＰでコーティングされたデバイスは、より生体適合性および／またはより低い免疫原性となってもよい。
【０５９３】
抗生物質材料
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、それらの抗生物質特性に起因する材料として使用されてもよい。そのような方法は、欧州特許第３２２６８３５号明細書およびマネら（Ｍａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：１５５３１（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。これらの抗生物質特性はＳＢＰの一般の特性であってもよい。一部の実施形態では、抗生物質特性を有するＳＢＰ材料は抗生物質カーゴを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰ材料は抗生物質創傷治癒材料を含んでもよい（例えば、バブら（Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ  ５１３：６２−７２（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。
【０５９４】
合成材料
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は合成材料と組み合わせられる。そのようなＳＢＰは、スキャフォールドを形成するために使用されてもよい（例えば、ロら（Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ  Ｒｅｇｅｎ  Ｍｅｄ  ｄｏｉ．１０．１００２／ｔｅｒｍ．２６１６（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、本明細書に記載のＳＢＰは、他の材料をコーティングするために利用される。そのようなＳＢＰは、アイら（Ａｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２：７７３７−７７５０（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の任意のものを含んでもよい。一部の実施形態では、ＳＢＰはプラスチック（例えば、熱可塑性物質、バイオプラスチック、ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、およびポリ塩化ビニル）を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰはプラスチック置換物を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰは電子材料または絶縁体を含む。
【０５９５】
一部の実施形態では、ＳＢＰは、ポリオレフィン、ポリマー、および／または粒子を含む。一部の実施形態では、ＳＢＰ材料は、欧州特許第３２２６８３５号明細書、第３２４２９６７号明細書、および第２９０４１３３号明細書、米国特許出願公開第２０１７０３３３３５１号明細書および第２０１７０３４０５７５号明細書、ならびにチェンら（Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＡＣＳ  Ａｐｐｌ  Ｍａｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ｄｏｉ．１０．１０２１／ａｃｓａｍｉ．７ｂ１３４６０（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）に記載の調製および使用の方法に従って調製および使用されてもよい。
【０５９６】
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、様々な製造物におけるプラスチック置換物として使用されてもよい。従来のプラスチックは石油生成物、主に油から作られている。それは生分解を起こさず、環境に対して有害である。ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、それらの生体適合性および生分解性に起因して合成プラスチックに対する魅力的な代替となる。非限定的な例として、ＳＢＰは、水ボトルおよび食品容器の製造におけるプラスチック置換物として使用されてもよい。別の非限定的な例として、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、生地または布上のコーティング材料の調製におけるプラスチック置換物として使用されてもよい。防水ジャケットまたはアスレチックシャツなどのアパレル上に使用されるコーティングは一般に合成ポリマーから作られており、洗浄サイクルの間にマイクロプラスチック粒子を水中に放出することがある。合成ポリマーの置換におけるＭＳ  ＳＢＰ製剤の使用はこの問題の排除を助け得る。
【０５９７】
ナノマテリアル
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、国際公開第２０１７１９２２２７号、ションら（Ｘｉｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、およびバブら（Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．）（ションら（Ｘｉｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）ＡＣＳ  Ｎａｎｏ  １１（１２）：１２００８−１２０１９；バブら（Ｂａｂｕ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｊ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ  ５１３：６２−７２）（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、ナノマテリアル（例えば、ナノ粒子、ナノフィブリル、ナノ構造、およびナノファイバー）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子は賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、ナノ粒子は、上記の表１に列記される任意の賦形剤を含んでもよいがそれに限定されない。
【０５９８】
化粧品
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は化粧品である、またはその調製において使用される。一部の実施形態では、ＳＢＰは、例えば、米国特許第６，２８０，７４７号明細書および米国特許出願公開第２００４０１７０５９０号明細書（これらのそれぞれの内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、前記化粧品中の活性物質である。一部の実施形態では、ＳＢＰは、例えば、米国特許出願公開第２０１５００７９０１２号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、増粘剤として加えられる。一部の実施形態では、化粧品は、美容成分の安定化および／または保存のためにＳＢＰを組み込んでいてもよい（例えば、リら（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）（２０１７）Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９（９）：２９００−２９０５（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）を参照）。一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は潤滑剤として化粧品に組み込まれてもよい。一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は化粧品の調製におけるプラスチック置換物として使用されてもよい。非限定的な例として、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は、フェイシャルスクラブおよび歯磨き剤におけるプラスチックマイクロビーズの置換において使用されるマイクロビーズとしてフォーマット化されてもよい。化粧品の例としては、シャンプー、コンディショナー、ローション、ファンデーション、コンシーラー、アイシャドウ、粉末、口紅、リップグロス、軟膏、マスカラ、ジェル、スプレー、アイライナー、液体、固体、アイブロウマスカラ、アイブロウジェル、ヘアスプレー、保湿剤、色素、鉱物、香料、コローニュ、ルージュ、天然化粧品、合成化粧品、石鹸、クレンザー、デオドラント、クリーム、タオレット、バスオイル、バスソルト、ボディバター、ネイルポリッシュ、ハンドサニタイザー、プライマー、プランパー、バーム、コンターパウダー、ブロンザー、セッティングスプレー、およびセッティングパウダーが挙げられるがそれに限定されない。
【０５９９】
増粘剤
一部の実施形態では、ＭＳ  ＳＢＰ製剤は増粘剤であってもよく、またはそれと組み合わせられてもよい。本明細書において使用される場合、「増粘剤」という用語は、典型的には他の材料のいかなる特性も変更せずに、別の材料の粘度を増加させるために使用される物質を指す。一部の実施形態では、ＳＢＰ増粘剤は、塗料、インク、爆発物、化粧品、食品、または飲料において使用されてもよい。
【０６００】
一部の実施形態では、ＳＢＰ増粘剤は、（例えば、米国特許出願公開第２０１５００７９０１２号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように）ヒト消費用の製造物において使用されてもよい。ＳＢＰの生体適合性、生分解性、および低い毒性は、ＳＢＰを、ヒト消費のために設計される増粘性材料のための魅力的なツールとする。一部の実施形態では、ＳＢＰ増粘剤は、食品品目の粘度を増加させるために使用されてもよい。食品品目の例としては、プディング、スープ、ソース、グレイビー、ヨーグルト、オートミール、チリ、ガンボ、チョコレート、およびシチューが挙げられるがそれに限定されない。一部の実施形態では、ＳＢＰ増粘剤は、飲料の粘度を増加させるために使用されてもよい。飲料の例としては、シェイク、飲用できるヨーグルト、ミルク、クリーム、スポーツドリンク、プロテインシェイク、食事サプリメント飲料、およびコーヒークリーマーが挙げられるがそれに限定されない。
【０６０１】
一部の実施形態では、ＳＢＰ増粘剤は、（例えば、米国特許出願公開第２０１５００７９０１２号明細書（その内容の全体を参照により本願明細書に援用する）において教示されるように、化粧品に加えられてもよい。そのような美容製造物としては、シャンプー、コンディショナー、ローション、ファンデーション、コンシーラー、アイシャドウ、粉末、口紅、リップグロス、軟膏、マスカラ、ゲル、スプレー、アイライナー、液体、固体、アイブロウマスカラ、アイブロウジェル、ヘアスプレー、保湿剤、色素、鉱物、香料、コローニュ、ルージュ、天然化粧品、合成化粧品、石鹸、クレンザー、デオドラント、クリーム、タオレット、バスオイル、バスソルト、ボディバター、ネイルポリッシュ、ハンドサニタイザー、プライマー、プランパー、バーム、コンターパウダー、ブロンザー、セッティングスプレー、およびセッティングパウダーを挙げることができるがそれに限定されない。
【０６０２】
軍事応用
一部の実施形態では、ＳＢＰ製剤は軍事応用において使用されてもよい。例えば、ＳＢＰ製剤は軍事生地に組み込まれてもよい。そのような生地は、ポンチョ、テント、ユニフォーム、ベスト、バックパック、個人用防護具（ＰＰＥ）、ライニング、コード、ロープ、およびケーブル、ウエビング、ストラップおよびシース、ヘルメットカバー、フラッグ、ベッドシーツおよびマットレス生地、リボン、ハット、グローブ、マスク、ブーツ、スーツならびにベルトなどであるがそれに限定されない品目において使用されてもよい。別の例として、ＳＢＰ製剤は、軍事デバイスまたは用具の生産において使用されてもよい。軍事デバイスまたは用具の非限定的な例としては、ゴーグル、サングラス、望遠鏡、双眼鏡、単眼鏡、懐中電灯、トーチ、時計、コンパス、笛、シールド、ニーキャップ、水ボトル、フラスコ、およびカメオフェイス塗料が挙げられる。
【０６０３】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細を上記の付随する記載に示している。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の材料および方法を本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい材料および方法をこれより記載する。本開示の他の特徴、目的および利点は記載から明らかである。記載中、単数形はまた、文脈が他に明確に規定しなければ、複数を含む。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本開示の記載が優先される。
【０６０４】
Ｖ．定義
線形粘弾性領域：本明細書において使用される場合、「線形粘弾性領域」または「ＬＶＲ」という用語は、せん断損失弾性率およびせん断貯蔵弾性率が変動せず、材料の構造が変化しない変形の振幅における範囲を指す。
【０６０５】
位相角：本明細書において使用される場合、「位相角」という用語は、振動するせん断応力の適用の間に材料にかかる応力および歪みにおける差異を指す。応力および歪みの間のラグは材料の粘弾性の度合いを表す。
【０６０６】
せん断：本明細書において使用される場合、「せん断」または「せん断力」またはという用語は、前記材料の表面に対して平行の材料に適用される力を指す。
せん断損失弾性率：本明細書において使用される場合、「せん断損失弾性率」または「Ｇ’’」という用語は、通常は熱の形態で、エネルギーを消散させる材料の能力の度合いを指す。
【０６０７】
せん断速度：本明細書において使用される場合、「せん断速度」という用語は、経時的な材料の歪みにおける変化の速度を指す。
せん断貯蔵弾性率：本明細書において使用される場合、「せん断貯蔵弾性率」または「Ｇ’」という用語は、材料の貯蔵されたエネルギーにより決定されるような材料の弾性または可逆的変形の度合いを指す。
【０６０８】
せん断応力：本明細書において使用される場合、「せん断応力」という用語は、力に沿った区画により分割される材料に対して平行に適用される力を指す。
歪み：本明細書において使用される場合、「歪み」という用語は、材料の高さに対するせん断力の適用時の材料の変位の比を指す。
【０６０９】
歪み掃引（Ｓｔｒａｉｎ  ｓｗｅｅｐ）：本明細書において使用される場合、「歪み掃引」という用語は、実験パラメーターが決定され得る歪み測定の範囲を指す。
チューニングする：本明細書において使用される場合、「チューニングする」という用語は、物理的または化学的特性の制御またはモジュレーションを指す。ＳＢＰの物理的または化学的特性は、シルクフィブロインの分子量、シルク濃度、賦形剤の組込み、および本開示に記載の任意の他の制御方法を通じてチューニングされてもよい。
【０６１０】
粘弾性：本明細書において使用される場合、「粘弾性」という用語は、応力下での材料の粘性および弾性の特性の範囲を指す。
粘度：本明細書において使用される場合、「粘度」という用語は、せん断力に起因する変形に抵抗する材料の能力、および流れに抵抗する流体の能力を指す。それは、せん断速度に対するせん断応力により反映される。
【０６１１】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細を以下の付随する記載に示している。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の材料および方法を本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい材料および方法をこれより記載する。本開示の他の特徴、目的および利点は記載から明らかである。記載中、単数形はまた、文脈が他に明確に規定しなければ、複数を含む。他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本開示の記載が優先される。
【０６１２】
本開示を以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【０６１３】
実施例１．シルクフィブロイン単離
ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．０２Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら１００℃で煮沸するか、加熱するかまたはデガミングした。紡ぎ糸を次に新規の沸騰している０．０２  Ｍ炭酸ナトリウム水溶液へ移し、撹拌しながら１００℃で煮沸した。全体のデガミング時間は、分煮沸または「ｍｂ」で議論される。全体のデガミング時間は、４８０分または４８０ｍｂであった。
【０６１４】
あるいは、ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．５Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら８５℃で煮沸するか、加熱するかまたはデガミングした。全体のデガミング時間は、２４０分または２４０ｍｂであった。あるいは、ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．５Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら９０℃で煮沸するか、加熱するかまたはデガミングした。全体の煮沸またはデガミング時間は、１２０分または１２０ｍｂであった。
【０６１５】
フィブロインは、各々２０分間の３Ｌの７０℃のＤＩ水の３回の交換、およびそれぞれに続く各々２０分間の３Ｌの室温（ＲＴ）のＤＩ水の３回の交換で洗浄した。シルクフィブロインを一晩乾燥させ、計量し、６０℃で５時間、臭化リチウムの９．３Ｍ水溶液（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）に２０％（ｗ／ｖ）で溶解させた。結果として生じるフィブロイン溶液は、室温で４８時間、３．５ｋＤａまたは５０ｋＤａの再生セルロース透析チュービングで水（５Ｌの水に対して１５０ｍＬのフィブロイン溶液）に対して透析し、過剰な塩を除去するために水を６回交換した。水の交換ごとに、デジタル式品質テスターによって伝導率を検査、記録した。伝導率が５ｐｐｍ未満のとき、フィブロイン溶液は使用可能と判定された。
【０６１６】
結果として生じた溶液は、不溶性粒子を除去するために、３，９００ＲＰＭおよび４℃で２０分間遠心分離した。上清を収集し、上清の試料を水または１０ｍＭリン酸緩衝剤に１：２０および１：４０に希釈した。予め測定したフィブロイン溶液を水または１０ｍＭリン酸緩衝剤に５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２５および０ｍｇ／ｍＬに希釈することによって、Ａ２８０アッセイのために標準曲線のための試料を調製した。１：２０および１：４０に希釈したシルクフィブロイン試料のシルク濃度は、２８０ｎｍの吸光度によって標準曲線に対して測定した。
【０６１７】
シルクフィブロイン溶液は、１０ｍＭリン酸緩衝剤（シグマアルドリッチファインケミカルズ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）ｐＨ７．４で、および／または５％スクロース、および／または水で３％（ｗ／ｖ）の最終濃度に希釈し、真空フィルターユニットを使用して０．２μｍフィルターを通してそれらを濾過した。各溶液の１０ｍＬを５０ｍＬ円錐管に小分けし、急速冷凍するかまたは液体窒素の中で−８０℃に１０分間冷凍し、−８０℃に２０分間移し、７２時間凍結乾燥させた。
【０６１８】
ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去し、シルクフィブロイン分子量を改変するためにデガミングした。２０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を、１バッグにつき５グラムのシルクにより４つの綿の締め紐バッグに分けた。４バッグの紡ぎ糸を、０．０５Ｍ、０．１Ｍまたは０．５Ｍ炭酸ナトリウムの２Ｌのデガミング溶液に次に浸した。溶液の温度は、シェフステップスジュールスービー（ＣｈｅｆＳｔｅｐｓ  Ｊｏｕｌｅ  Ｓｏｕｓ  Ｖｉｄｅ）（シェフステップス（ＣｈｅｆＳｔｅｐｓ）、米国ワシントン州シアトル（Ｓｅａｔｔｌｅ））によって、８０、８５、９０℃に制御した。対照のデガミングは、１００℃で０．０２Ｍ炭酸塩の中の４バッグの紡ぎ糸で実行した。各デガミングにおいて２時間おきに、１バッグを溶液からとり、溶液のｐＨを測定する。バッグの中のシルクフィブロインをＤＩ水の下で完全にすすぎ、換気フードの中で一晩乾燥させた。表６は、デガミング条件、シルクフィブロインを取り出した時のデガミング溶液のｐＨ値、およびデガミング後のシルクフィブロインの乾燥重量を列記する。
【０６１９】
【表６】
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【０６２０】
シルクフィブロイン試料を計量し、６０℃で５時間、臭化リチウムの９．３Ｍ水溶液（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）に２０％（ｗ／ｖ）で溶解させた。結果として生じたフィブロイン溶液を、５０ｋＤａの再生セルロース透析チュービングの中の４℃の水に対して４８時間透析し、過剰な塩を除去するために水を６回交換した。水の交換ごとに、デジタル式品質テスターによって伝導率を記録した。伝導率が５ｐｐｍ未満のとき、フィブロイン溶液は使用可能と判定された。
【０６２１】
結果として生じた溶液は、不溶性粒子を除去するために、３，９００ＲＰＭおよび４℃で２０分間遠心分離した。上清を収集し、重量分析を通して上清の試料をシルクフィブロイン濃度について調査した。秤量容器の風袋を計り、５００μＬの溶液をその上に加えた。最終重量を測定する前に、溶液を６０℃で一晩乾燥させた。結果として生じた残存シルクフィブロインの重量は、シルクフィブロイン百分率（ｗ／ｖ）を判定するために使用した。
【０６２２】
シルクフィブロイン溶液は、最終濃度５％（ｗ／ｖ）および５０ｍＭスクロース（シグマアルドリッチファインケミカルズ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）に希釈した。溶液が透析後に５％（ｗ／ｖ）未満であった場合、５０ｍＭスクロースの最終濃度に到達するために、溶液は可能な限り少なく希釈した。各溶液の１０ミリリットルを５０ｍＬ円錐管に小分けし、−８０℃で一晩冷凍し、その後使用まで−２０℃で保存した。
【０６２３】
実施例２．シルクフィブロインの単離および重量測定による調製
ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．０２Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら１００℃で煮沸した。紡ぎ糸を次に新規の沸騰している０．０２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液へ移し、撹拌しながら１００℃で煮沸した。全体のデガミング時間は、分煮沸または「ｍｂ」で議論される。全体のデガミング時間は、４８０分または４８０ｍｂであった。
【０６２４】
あるいは、ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．５Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら８５℃で煮沸した。全体のデガミング時間は、２４０分または２４０ｍｂであった。あるいは、ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．５Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら９０℃で煮沸した。全体の煮沸時間は、１２０分または１２０ｍｂであった。
【０６２５】
フィブロインは、各々２０分間の３Ｌの７０℃のＤＩ水の３回の交換、およびそれぞれに続く各々２０分間の３Ｌの室温（ＲＴ）のＤＩ水の３回の交換で洗浄した。シルクフィブロインは一晩乾燥させ、計量し、６０℃で５時間、臭化リチウムの９．３Ｍ水溶液（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）に２０％（ｗ／ｖ）で溶解させた。結果として生じたフィブロイン溶液は、室温で４８時間、３．５ｋＤａまたは５０ｋＤａの再生セルロース透析チュービングで水（５Ｌの水に対して１５０ｍＬのフィブロイン溶液）に対して透析し、過剰な塩を除去するために水を６回交換した。水の交換ごとに、デジタル式品質テスターによって伝導率を検査、記録した。伝導率が５ｐｐｍ未満のとき、フィブロイン溶液は使用可能と判定された。
【０６２６】
結果として生じた溶液は、不溶性粒子を除去するために、３，９００ＲＰＭおよび４℃で２０分間遠心分離した。上清を収集し、重量測定を通してシルクフィブロインの濃度を判定した。残存乾燥シルクフィブロインの重量を試料全量によって割算をして、溶液中のシルクフィブロインの濃度を判定した。予め風袋を計量した秤量容器の中に上清試料を加え、６０℃で一晩乾燥させた。
【０６２７】
シルクフィブロイン溶液は、１０ｍＭリン酸緩衝剤（シグマアルドリッチファインケミカルズ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）ｐＨ７．４の中の３％（ｗ／ｖ）の最終濃度に、または５０ｍＭスクロースの中の５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインに希釈し、真空フィルターユニットを使用して０．２μｍＰＥＳフィルターを通してそれらを濾過した。リン酸緩衝剤に希釈した溶液について、各溶液の１０ｍＬを５０ｍＬ円錐管に小分けし、液体窒素の中で１０分間急速冷凍し、−８０℃に２０分間移し、７２時間凍結乾燥させた。スクロースに希釈した溶液については、各溶液の１０ｍＬを５０ｍＬ円錐管に小分けし、−８０℃で一晩冷凍し、その後−２０℃で保存した。一部のアリコートは凍結乾燥させた。一部のアリコートは、−８０℃で冷凍する前に２〜８℃で保存した。
【０６２８】
実施例３．シルクフィブロイン単離および分子量判定
ジアンスソーホーインターナショナルグループ（Ｊｉａｎｇｓｕ  ＳＯＨＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ）から購入したシルク紡ぎ糸を、セリシンを除去するためにデガミングした。０．０２Ｍ炭酸ナトリウムを含む３Ｌの脱イオン（ＤＩ）水の中で、３０グラムの切断されたシルク紡ぎ糸を撹拌しながら１００℃で煮沸した。紡ぎ糸を次に新規の沸騰している０．０２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液へ移し、撹拌しながら１００℃で煮沸した。全体の煮沸時間またはデガミング時間は、分煮沸または「ｍｂ」で議論される。全体の煮沸時間は、３０〜４８０ｍｂの範囲内であった。フィブロインは一晩乾燥させ、計量し、６０℃で５時間、臭化リチウムの９．３Ｍ水溶液（シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）に２０％（ｗ／ｖ）で溶解させた。結果として生じたフィブロイン溶液を、５０ｋＤａの再生セルロース透析チュービングの中の室温の水に対して４８時間透析し、過剰な塩を除去するために水を６回交換した。水の交換ごとに、デジタル式品質テスターによって伝導率を検査、記録した。伝導率が５ｐｐｍ未満のとき、フィブロイン溶液は使用可能と判定された。
【０６２９】
結果として生じた溶液は、不溶性粒子を除去するために、３，９００ＲＰＭおよび４℃で２０分間遠心分離した。上清を収集し、重量測定を通してシルクフィブロインの濃度を判定した。予め風袋を計量した秤量容器の中に上清試料を加え、６０℃で一晩乾燥させた。溶液中の濃度を判定するために、シルクフィブロインの乾燥重量を使用した。シルクフィブロイン溶液は、５０ｍＭスクロース中に５％（ｗ／ｖ）の最終濃度に希釈し、１５ｍＬ円錐管に１０ｍＬアリコートで分離し、≦−２０℃で冷凍した。
【０６３０】
シルクフィブロイン分子量は、ＵＰＬＣ  ＳＥＣ方法を使用して判定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２００Å  １．７μｍ、４．８×１５０ｃｍ  ＵＰＬＣ  ＳＥＣカラムを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣ（ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ））を使用した。試料温度は、４℃に維持した。カラムからＳＦを溶出させるために、ｐＨ８．０の４００ｍＭ過塩素酸ナトリウムを含む１００ｍＭトリス−ＨＣｌの０．３ｍＬ／分の定組成流を使用した。溶出は、２８０ｎｍでモニタリングした。分子量は、Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ２００  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄミックス（ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ））を使用して計算した。４８０ｍｂの一部の調製物は、３０ｋＤａの平均分子量を有した。他の調製物は、２０ｋＤａ〜４０ｋＤａの分子量をもたらした。
【０６３１】
収集した各バッチの分子量は、ＨＰＬＣ−ＳＥＣによって判定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２００Å  １．７ｍｍ、４．８×３００ｃｍ  ＵＰＬＣ  ＳＥＣカラム（ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ））を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣ（ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ））を使用した。試料温度は、４℃に維持した。カラムからＳＦを溶出させるために、ｐＨ８．０の移動相（４００ｍＭ過塩素酸ナトリウムを含む１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（アルファエーサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、米国マサチューセッツ州ワードヒル（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ））の０．３ｍＬ／分の定組成流を使用した。移動相は、１２．１ｇのトリス塩基（ＶＷＲ、米国ペンシルベニア州ピッツバーグ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ））および４８．１ｇの過塩素酸ナトリウム（アルファエーサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、米国マサチューセッツ州ワードヒル（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ））を８００ｍＬのＤＩ水に溶解することによって調製した。ｐＨは、６Ｎ  ＨＣｌで８．０に調整した。ＤＩ水を、１Ｌの最終体積まで加えた。０．２μｍポリエーテルスルホン膜フィルターを通して、溶液を滅菌濾過した。ＳＥＣに流す前に、シルクフィブロインを解凍後移動相で１％（ｗ／ｖ）に希釈した。シルクフィブロイン溶出は、２８０ｎｍでモニタリングした。Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２００Å  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＳＥＣ  Ｓｔａｎｄａｒｄミックス（ウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ））から作成された標準曲線を使用して、分子量を計算した。表７は、分析した選ばれたバッチのこれらの分子量を列記する。
【０６３２】
【表７】
2021527121.tif 000078
【０６３３】
各デガミング条件の下で、シルクフィブロイン分子量の低下が経時的に観察された。これは、塩基性の炭酸ナトリウム緩衝剤におけるデガミング過程の間に起こる加水分解の結果である。より長いデガミング時間は、平均シルクフィブロインＭＷの低下につながる。炭酸ナトリウム濃度の増加により、シルクフィブロイン分解も観察された。例えば、同じ温度（９０℃）および時間（２時間）で、炭酸ナトリウム濃度を０．０５Ｍから０．５Ｍに増加させることは、シルクフィブロインの平均分子量を１２２．５２ｋＤａから２４．２５ｋＤａに低下させた。温度もシルクフィブロイン加水分解に影響を及ぼし、温度の上昇はより低い分子量につながった。この例は、０．５Ｍ炭酸ナトリウムで２時間デガミングされたシルクで示された。８０℃の試料は、６８．７４ｋＤａの分子量を示したが、温度を９０℃に増加させることは、シルクフィブロインの分子量平均を２４．３５ｋＤａに低下させた。これらの結果は、デガミング時間、炭酸ナトリウム濃度および温度を制御することによって、シルクフィブロインの加水分解を制御することが可能であることを示した。
【０６３４】
実施例４．シルクフィブロイン溶液の製剤
溶液を調製するために、リン酸緩衝剤に凍結乾燥されていた指定されたｍｂの乾燥シルクフィブロインをリン酸緩衝生理食塩水で再構成して、３０％および１０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロイン溶液を与えた。３０ｍｂのシルクからの製剤は、スクロースで凍結乾燥されたシルクフィブロインから調製した。リン酸緩衝生理食塩水によるさらなる希釈を１０％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液で実行して、５％、２．５％、１％、０．５％および０．１％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの溶液を得た。製剤は、表８に記載の通りに調製した。表８の試料は、各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「３０ｍｂ；ｓｌｎ；１０％ＳＦｆ；１８％Ｓｕｃ」と命名された試料において、「３０ｍｂ」は３０分の煮沸でデガミングされたシルクを指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「１０％ＳＦｆ」は１０％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「１８％Ｓｕｃ」は１８％スクロース（ｗ／ｖ）を含む製剤を指す。
【０６３５】
【表８】
2021527121.tif 000079
【０６３６】
表９の以下の溶液を調製するために、５０ｍＭスクロースに冷凍されていたかリン酸塩緩衝剤に４℃で保存されていた、指定されたｍｂのシルクフィブロインを使用した。１０ｍＭリン酸および１２５ｍＭ塩化ナトリウムの最終濃度に到達するために、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水ストック溶液を調製し、ｐＨ７．５に緩衝した。製剤は、表６に記載の通りに調製した。表９の試料は、各デガミングプロセスで各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「２％ＳＦｆ；ｓｌｎ；１．７１％Ｓｕｃ；リン酸緩衝剤」と命名した試料では、「１％ＳＦｆ」は１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「１．７１％Ｓｕｃ」は１．７１％（ｗ／ｖ）または５０ｍＭのスクロースを含む製剤を指す。全ての製剤は、ｐＨ７．５の１０ｍＭリン酸および１２５ｍＭ塩化ナトリウムの最終濃度を含有するビヒクルを指す、「リン酸緩衝剤」の中にある。試料において異なる３つの変数は、炭酸塩濃度、温度および持続時間であることに注意する。これらの３つの変数を変更することによって、溶液を煮沸するかまたは溶液を高いかもしくは沸騰温度に丸８時間保つ必要無しに、類似した分子量を達成することができる。
【０６３７】
【表９】
2021527121.tif 000080
【０６３８】
実施例５．凍結乾燥または冷凍融解されたシルクフィブロインによるシルクフィブロイン溶液の製剤
溶液を調製するために、シルクフィブロインを乾燥状態から再構成したか、冷凍状態から解凍した。リン酸緩衝剤またはスクロースに凍結乾燥されていた指定されたｍｂの乾燥シルクフィブロインをリン酸緩衝生理食塩水で再構成して、１０％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロイン溶液を与えた。完全に解凍されるまで冷凍シルクフィブロイン溶液を室温に放置し、次に使用前に静かに混合した。リン酸緩衝生理食塩水によるさらなる希釈を１０％および５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液で実行して、５％、１％、０．５％、０．１％および０．０５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインの溶液を得た。製剤は、表１０に記載の通りに調製した。表１０の試料は、各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「９０ｍｂ；ｓｌｎ；５％ＳＦｆ；１．７％Ｓｕｃ；冷凍」と命名された試料において、「９０ｍｂ」は９０分の煮沸でデガミングされたシルクを指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「５％ＳＦｆ」は５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「１．７％Ｓｕｃ」は１．７％スクロース（ｗ／ｖ）を含む製剤を指し、「冷凍」は冷凍している出発シルクフィブロインストックを指し、「ｌｙｏ」は凍結乾燥している出発シルクフィブロインストックを指す。
【０６３９】
【表１０】
2021527121.tif 000081
【０６４０】
実施例６．スクロース、界面活性剤およびホウ酸緩衝剤によるシルクフィブロイン溶液の製剤
溶液を調製するために、５０ｍＭスクロースに冷凍されていた、指定された４８０ｍｂのシルクフィブロイン（実施例１または２の通りに調製される）を室温に解凍した。ホウ酸塩、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含有するホウ酸緩衝ストック溶液を調製し、ｐＨ７．３に緩衝した。１０％（ｖ／ｖ）ポリソルベート８０ストック溶液を調製した。製剤および対照（無シルクフィブロイン）は、表１１に記載の通りに調製した。表１１の試料は、各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「４８０ｍｂ；ｓｌｎ；１％ＳＦｆ；０．３４％Ｓｕｃ；ホウ酸緩衝剤」と命名された試料において、「４８０ｍｂ」は４８０分の煮沸でデガミングされたシルクを指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「１％ＳＦｆ」は１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「０．３４％Ｓｕｃ」は０．３４％（ｗ／ｖ）スクロースを含む製剤を指し、「０．２％Ｔ８０」は０．２％（ｖ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する製剤を指す。全ての製剤は、９９．３ｍＭホウ酸塩、１８．８ｍＭ塩化カリウム、０．６ｍＭ塩化マグネシウムおよび０．５ｍＭ塩化カルシウムの最終濃度を含有するビヒクルを指す、「ホウ酸緩衝剤」の中にある。
【０６４１】
【表１１】
2021527121.tif 000082
【０６４２】
実施例７．スクロース、界面活性剤およびホウ酸緩衝剤によるシルクフィブロイン溶液の追加の製剤
溶液を調製するために、５０ｍＭスクロースに冷凍されていた、指定された４８０ｍｂのシルクフィブロイン（実施例１または２の通りに調製される）を室温に解凍した。ホウ酸塩、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含有するホウ酸緩衝ストック溶液を調製し、ｐＨ７．３に緩衝した。１０％（ｖ／ｖ）ポリソルベート８０ストック溶液を調製した。製剤および対照（無シルクフィブロイン）は、表１２に記載の通りに調製した。表１２の試料は、各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「４８０ｍｂ；ｓｌｎ；１％ＳＦｆ；０．３４％Ｓｕｃ；ホウ酸緩衝剤」と命名された試料において、「４８０ｍｂ」は４８０分の煮沸でデガミングされたシルクを指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「１％ＳＦｆ」は１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「０．３４％Ｓｕｃ」は０．３４％（ｗ／ｖ）スクロースを含む製剤を指す。全ての製剤は、９９．３ｍＭホウ酸塩、１８．８ｍＭ塩化カリウム、０．６ｍＭ塩化マグネシウムおよび０．５ｍＭ塩化カルシウムの最終濃度を含有するビヒクルを指す、「ホウ酸緩衝剤」の中にある。
【０６４３】
【表１２】
2021527121.tif 000083
【０６４４】
実施例８．シルク溶液の流体力学的測定
４°／４０ｍｍコーンおよび０．５ｍｍギャップによるプレート幾何構造を有するボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０で、流体力学的測定を実行した。試験全体を通して２５℃の定常温度を維持したペルティエプレートシステムに、各試料の１．４ｍＬをピペットで移した。４つの試験を次に実行した。最初の試験は、１６０秒（ｓ）間にわたる１Ｈｚでの０．１％から１０％の歪みの歪み掃引を含み、５０個の読取りをとった。これは、各試料の線形粘弾性領域（ＬＶＲ）を判定するためであった。第２の試験は、１４５秒間の５％（または、ＬＶＲがより小さい場合は１％）および１Ｈｚでの歪み保持を含み、１５個の読取りをとった。第３の試験は、１００秒間にわたる０．１ｌ／秒から１０ｌ／秒のせん断速度掃引、および続く２０秒間の１０ｌ／秒の保持を含み、７０個の読取りをとった。最後に、１３５秒間の１ｌ／秒でのせん断速度保持を実行し、１５個の読取りをとった。１ｌ／秒および１０ｌ／秒のせん断速度における平均せん断貯蔵弾性率（弾性率（Ｇ’））、せん断損失弾性率（粘性率（Ｇ”））、位相角および粘度を判定するために、データを次に分析した。流体力学測定の結果は、表１３および表１８に列記される。
【０６４５】
【表１３】
2021527121.tif 000084
【０６４６】
表１４は、表１３の流体力学測定の標準偏差を提供する
【０６４７】
【表１４】
2021527121.tif 000085
【０６４８】
全ての製剤は、スクロースまたはＰＢＳによる対照（試料５Ｂ〜６）と比較して増加した粘度を実証することが観察された。市販されているドライアイ治療薬（Ｒｅｆｒｅｓｈ  Ｌｉｑｕｉｇｅｌ、ＳＹＳＴＡＮＥ（登録商標）潤滑性点眼液（Ａｌｃｏｎ）およびＳＹＳＴＡＮＥ（登録商標）潤滑性点眼ゲル（Ａｌｃｏｎ））の粘度も、比較のポイントとして測定した。一般に、最も長い煮沸時間（４８０ｍｂ）および最も短い煮沸時間（３０ｍｂ）によってシルクフィブロインから調製された溶液は、他の溶液より粘性だった。より高い濃度では、４８０ｍｂおよび３０ｍｂによるシルクフィブロインは、他の製剤より高い粘度を実証した。濃度が１％（ｗ／ｖ）未満のシルクフィブロインの場合、より長い煮沸時間によってシルクフィブロインから調製された製剤は、より高い粘度を実証した。シルクフィブロインの煮沸時間に関係なく、シルクフィブロインの濃度と溶液の粘度の間の関係も観察された。シルクフィブロイン濃度が１〜３０％（ｗ／ｖ）の間で変更されたとき、同じ煮沸時間でシルクフィブロインから調製された試料の間で粘度は一貫したままだった。シルクフィブロイン濃度が０．１〜０．５％の間にあったとき、溶液はそれらのより濃縮された対応物と比較して粘度の増加を実証した。さらに、貯蔵弾性率はより低い濃度のシルクフィブロインによる製剤でより高く、位相角は、より低い濃度のシルクフィブロインによる製剤でより低いことが測定された。製剤の全てはせん断で減粘し、より高いせん断速度でより低い粘度を実証した。
【０６４９】
流体力学的分析のための溶液を調製するために、冷凍シルクフィブロイン溶液を室温で解凍し、使用前に静かに混合した。１５００ｍｇのホウ酸、２１３ｍｇのホウ酸ナトリウム十水和物、３５０ｍｇの塩化カリウム、８５０ｍｇの塩化ナトリウム、３２ｍｇの塩化マグネシウム六水和物および２０ｍｇの塩化カルシウムを、最終５０ｍＬに到達するまでＤＩ水に溶解することによって、ホウ酸緩衝剤を所望の最終濃度の５×で調製した。解凍後の各シルクフィブロイン溶液をＤＩ水およびこの５×ホウ酸緩衝剤で希釈し、１×ホウ酸緩衝剤に最終１％のシルクフィブロイン（ｗ／ｖ）に到達した（これは、６ｍｇ／ｍＬホウ酸、０．８５２ｍｇ／ｍＬホウ酸ナトリウム十水和物、１．４ｍｇ／ｍＬ塩化カリウム、３．４ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、０．１２８ｍｇ／ｍＬ塩化マグネシウム六水和物および０．０８ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム二水和物を示す。）４°／４０ｍｍコーンおよび０．１５ｍｍギャップによるプレート幾何構造を有するボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０で、流体力学的測定を実行した。試験全体を通して２５℃の定常温度を維持したペルティエプレートシステムに、各試料の１．２ｍＬをピペットで移した。１つの試験を、次に実行した。試験は、２０秒間の１ｌ／秒のプレせん断、および続く９０秒間の１ｌ／秒でのせん断速度保持を含み、３０個の読取りをとった。平均粘度を判定するために、次にデータを分析した。流体力学測定の結果は、表１５に列記される。
【０６５０】
【表１５】
2021527121.tif 000086
【０６５１】
シルクフィブロイン溶液の粘度は分子量の低下に伴って増加した。これは、デガミング時間の経過にわたって同じ条件（炭酸ナトリウム濃度および温度）の中で観察された。時間の増加および分子量の低下に従って、粘度は増加した。全体として、シルクフィブロイン溶液は、３つの範囲に入った。平均分子量≦３４．０４ｋＤａの溶液は、７８．７２〜１７８．７９センチポアズ（ｃＰ）の範囲内の最も高い粘度を示した。３５．４７〜６０．７４ｋＤａの範囲内の平均分子量を有するシルクフィブロイン溶液は、３９．００〜８２．１０ｃＰの範囲内のわずかにより低い粘度を示した。最も低い粘度は、６４．３６〜１２２．５２ｋＤａの最も高い平均分子量を有する溶液において観察された。これらの溶液は、１２．５４〜３０．８９ｃＰの粘度を示した。より高い粘度を示したより低い粘度のシルクフィブロイン溶液のこの影響は、おそらく空気水界面へのシルクフィブロインの界面分割によるものであろう。より低い分子量のシルクフィブロインタンパク質は、空気−水界面をより効率的に組織化し、より高い局所濃度および局所粘度の増加を可能にする可能性が高い。
【０６５２】
実施例９．凍結乾燥または冷凍融解されたシルクフィブロインによるシルク溶液の流体力学的測定
４°／４０ｍｍコーンおよび０．１５ｍｍギャップによるプレート幾何構造を有するボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０で、流体力学的測定を実行した。試験全体を通して２５℃の定常温度を維持したペルティエプレートシステムに、各試料の１．２ｍＬをピペットで移した。３つの試験を、次に実行した。最初の試験は、１３０秒（ｓ）間にわたる１Ｈｚでの０．１％から１０％の歪みの歪み掃引を含み、４０個の読取りをとった。これは、各試料の線形粘弾性領域（ＬＶＲ）を判定するためであった。第２の試験は、１６０秒間の５％（または、ＬＶＲがより小さい場合は１％）および１Ｈｚでの歪み保持を含み、１２個の読取りをとった。第３の試験は、３０個の読取りをとった３０秒間の１ｌ／秒でのせん断速度保持、および続く３０個の読取りをとった３０秒間の１０ｌ／秒での保持を含んだ。１ｌ／秒および１０ｌ／秒のせん断速度における平均せん断貯蔵弾性率（弾性率（Ｇ’））、せん断損失弾性率（粘性率（Ｇ”））、位相角および粘度を判定するために、データを次に分析した。流体力学測定の結果は、表１６および表１７に列記される。
【０６５３】
【表１６】
2021527121.tif 000087
【０６５４】
表１７は、表１６の流体力学測定の標準偏差を提供する。
【０６５５】
【表１７】
2021527121.tif 000088
【０６５６】
最も長い煮沸時間（４８０ｍｂ）によりシルクフィブロインから調製された溶液は、より短い煮沸時間で調製された溶液より粘性だった。より高い濃度（５％、１％および０．５％（ｗ／ｖ））では、４８０ｍｂのシルクフィブロイン溶液は、より短い煮沸時間の製剤より高い粘度を実証した。しかし、シルクフィブロイン濃度が０．５％（ｗ／ｖ）未満の場合、より短い煮沸時間から調製された製剤は、より高い粘度を実証した。シルクフィブロインの濃度と溶液の粘度の間の関係も観察された。一般的な傾向は、５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインによる溶液の粘度が、１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインによる溶液より低いことを示した。シルクフィブロインの０．１％および０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度では、９０ｍｂおよび１２０ｍｂ試料の粘度は増加したが、４８０ｍｂ試料のそれは一定であった。これらの傾向は振動特性にも当てはまり、Ｇ’およびＧ”値は、粘度と同じ傾向を示す。位相角は粘度の増加によってより低い値を示し、より粘性の材料を示した。凍結乾燥シルクフィブロインで調製された４８０ｍｂ試料は、冷凍シルクフィブロインストックで調製された溶液よりわずかに低い粘度を５％、１％および０．５％（ｗ／ｖ）のシルクフィブロインで示した。０．１％および０．０５％（ｗ／ｖ）では、凍結乾燥された液剤は冷凍されたシルクフィブロイン試料と対等であった。製剤の全てはせん断で減粘し、より高いせん断速度でより低い粘度を実証した。
【０６５７】
実施例１０．シルクフィブロイン溶液の界面粘度に関する流体力学測定
シルクフィブロイン液剤の粘度特性に及ぼす界面活性剤の添加の影響を調査した。界面活性剤と類似して、疎水性タンパク質は、空気−水境界に移動して、この界面で局所濃度の増加をもたらすことが示された。シルクフィブロインなどのタンパク質の局所濃度におけるこの増加は、見かけ粘度の増加に導くことができる。この影響は、「界面粘度」と呼ばれる。空気−水界面により良好におよびより効率的に結合できる分子である界面活性剤の組込みは、疎水性タンパク質結合をブロックし、境界におけるタンパク質蓄積のために粘度のいかなる増加も打ち消す。回転レオメーターを使用して、界面活性剤の存在下および非存在下で、我々はシルクフィブロイン製剤の粘度特性を調査した。
【０６５８】
４°／４０ｍｍコーンおよび０．１５ｍｍギャップによるプレート幾何構造を有するボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０で、流体力学的測定を実行した。試験全体を通して２５℃の定常温度を維持したペルティエプレートシステムに、各試料の１．２ｍＬをピペットで移した。試験は、６０６秒間にわたる０．０１ｌ／秒〜１０００ｌ／秒の対数せん断速度掃引と１００回の粘度読取りを含んだ。試験は、それらの調製の後にシルクフィブロイン製剤で実行した。試験した製剤は、前の実施例に記載される方法を使用して調製した。この大きなせん断範囲にわたる測定の精度を確保するために、標準の油（１００ｃＰ）も評価した。粘度測定は、表１８および表１９に列記される。
【０６５９】
【表１８−１】
2021527121.tif 000089
【０６６０】
【表１８−２】
2021527121.tif 000090
【０６６１】
【表１８−３】
2021527121.tif 000091
【０６６２】
【表１９−１】
2021527121.tif 000092
【０６６３】
【表１９−２】
2021527121.tif 000093
【０６６４】
結果は、界面活性剤無しのシルクフィブロイン製剤がせん断減粘化を示し、０．１ｌ／秒で４７０ｃＰの粘度に到達し、それは１ｌ／秒で７９ｃＰに、および１０ｌ／秒で１３ｃＰに低減することを示した。せん断速度が５０ｃＰを超えて増加したとき、界面活性剤無しのシルクフィブロイン製剤は、緩衝剤対照（シルクフィブロイン無し）と類似した粘度を示した。界面活性剤をシルクフィブロイン製剤に加えたとき、それは、せん断速度の全範囲にわたって緩衝剤対照と同じせん断粘度プロファイルを示した。粘度は、０．１３ｌ／秒のせん断速度で４５ｃＰの最大値に到達し、それは、０．６ｌ／秒以上のせん断速度で１０ｃＰ未満に落ちた。対照（＋／−ポリソルベート８０）は、試験したせん断範囲にわたって粘度の同じ傾向を示した。界面活性剤（ポリソルベート８０）の添加で低減されたシルクフィブロイン製剤の粘度におけるこの増加は、溶液中のシルクフィブロインが見かけ粘度の増加につながる界面特性を有することを示した。
【０６６５】
実施例１１．毛管流体力学を使用したシルクフィブロイン溶液の流体力学的測定
溶液中のシルクフィブロインの界面粘度流体力学効果をさらに理解するために、毛管流体力学を利用した。回転レオメーターと異なり、毛管レオメーターは、非常に低い空気−水界面を有する。これは、他の流体力学的方法（コーンおよびプレート回転流体力学）を使用して観察される界面粘度効果を、排除まではいかないが大いに低減する。試料は、２つの試験を使用して評価した。第１に、２５℃でＶＲＯＣ（登録商標）ｍｉｃｒｏＶＩＳＣ（商標）毛管粘度計（Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ）を５００ｌ／秒のせん断速度で使用して試料を評価した。Ｂ０５チップを使用したＶＲＯＣ（登録商標）Ｉｎｉｔｉｕｍ自動粘度計（Ｒｈｅｏｓｅｎｓｅ）で、試料を次に測定した。各試料の４０μＬのアリコートをインサートに入れ、次にベンチトップ遠心機を使用してそれらを８０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離して、あらゆる気泡を除去した。試料の全量を含むインサートを次にキャップしたバイアルに入れ、Ｉｎｉｔｉｕｍ試料トレイの上に載せた。各試料について５セグメントでせん断速度掃引を実行するように、ソフトウェアを次にプログラムした。各試料のために選択されたせん断速度は、Ｉｎｉｔｉｕｍソフトウェアの論理によって決定された（３８０８、４７６０、６４２７、１６１５０および１９０４０ｌ／秒）。全ての測定は、２５℃でとられた。報告された各粘度値は、１０個の反復測定の平均である。製剤は、実施例６などの前の実施例に記載の通りに調製した。
【０６６６】
結果は、シルクフィブロイン液剤および緩衝剤対照が、界面活性剤の存在下または不在下において、５００ｌ／秒〜１９０４０ｌ／秒のせん断速度でニュートン粘性を示すことを示した。ホウ酸緩衝剤は、この範囲にわたって０．９１０ｃＰ〜１．００ｃＰの粘度を示した。この緩衝剤へのポリソルベート８０の添加は、粘度をわずかに増加させた（０．９３１〜１．０７ｃＰ）。シルクフィブロイン製剤は、緩衝剤対照より高い粘度を同じ傾向で示した。界面活性剤無しのシルクフィブロインは、このせん断範囲にわたってポリソルベート８０を含有する製剤よりわずかに低い粘度を有した。シルクフィブロイン製剤は、１．０５ｃＰ〜１．１９ｃＰの粘度を示したが、界面活性剤の添加は、同じせん断範囲にわたって粘度を１．０６ｃＰ〜１．３１ｃＰまで非常にわずかに増加させた（表２０および表２１）。
【０６６７】
【表２０】
2021527121.tif 000094
【０６６８】
【表２１】
2021527121.tif 000095
【０６６９】
毛管流体力学データは、全製剤について５００ｌ／秒以上のこれらのせん断速度で回転データと類似している。
実施例１２．応力をかけたシルク溶液の流体力学的測定
製剤は、リン酸緩衝剤の中で凍結乾燥させた凍結乾燥シルクフィブロインを、リン酸緩衝生理食塩水に溶解することによって調製した。４°／４０ｍｍコーンおよび０．５ｍｍギャップによるプレート幾何構造を有するボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０で、流体力学的測定を実行した。試験全体を通して２５℃の定常温度を維持したペルティエプレートシステムに、各試料の１．４ｍＬをピペットで移した。５つの試験を、次に実行した。最初の試験は、１６０秒間にわたる１Ｈｚでの０．１％から１０％の歪みの歪み掃引を含み、５０個の読取りをとった。これは、各試料の線形粘弾性領域（ＬＶＲ）を判定するためであった。第２の試験は、１４５秒間の５％（または、ＬＶＲがより小さい場合は１％）および１Ｈｚでの歪み保持を含み、１５個の読取りをとった。第３の試験は、１００秒間にわたる０．１ｌ／秒から１０ｌ／秒のせん断速度掃引、および続く２０秒間の１０ｌ／秒の保持を含んだ。７０個の読取りをとった。第４に、１３５秒間の１ｌ／秒でのせん断速度保持を実行し、１５個の読取りをとった。最後に、１４０秒間にわたって０．０１ｌ／秒〜１ｌ／秒でせん断ランプを実行し、２０個の読取りをとった。０．１ｌ／秒、１ｌ／秒および１０ｌ／秒のせん断速度における平均せん断貯蔵弾性率（Ｇ’）、せん断損失弾性率（Ｇ”）、位相角および粘度を判定するために、データを次に分析した。実験は、それらの調製の後にシルクフィブロイン製剤で実行した。製剤は６０℃で一晩のインキュベーションによって次に応力をかけ、ゲル化しなかった試料は再試験した。製剤はオートクレーブによって次に応力をかけ、ゲル化しなかった試料は３回目の試験をした。長い保存期間および最終滅菌をシミュレーションし、タンパク質が流体力学的完全性を維持したかどうか見るために、製剤に応力をかけた。試験した製剤は表２２に記載され、流体力学的測定は表２３および表２４に列記される。表中の試料は、各溶液を調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「４８０ｍｂ；ｓｌｎ；１％ＳＦｆ；６０℃；Ａｕｔｏ」と命名された試料において、「４８０ｍｂ」は４８０分の煮沸でデガミングされたシルクを指し、「ｓｌｎ」は溶液としての試料の製剤を指し、「１％ＳＦｆ」は１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを含む製剤を指し、「６０℃」は６０℃で一晩のインキュベーションによって応力をかけられる調製物を指し、「Ａｕｔｏ」は６０℃で一晩のインキュベーションおよび続くオートクレーブによって応力をかけられる調製物を指す。表２２は、応力をかけたシルクフィブロインを含有する製剤の特性を提供する。
【０６７０】
【表２２−１】
2021527121.tif 000096
【０６７１】
【表２２−２】
2021527121.tif 000097
【０６７２】
表２３は、表２２に記載される製剤の流体力学的データを提供する。
【０６７３】
【表２３】
2021527121.tif 000098
【０６７４】
表２４は、表２３に記載される流体力学的測定の標準偏差を提供する。
【０６７５】
【表２４−１】
2021527121.tif 000099
【０６７６】
【表２４−２】
2021527121.tif 000100
【０６７７】
表２３の測定した製剤の全てはせん断で減粘し、より高いせん断速度でより低い粘度を実証した。観察されたせん断減粘化は、ドライアイのための市販治療薬ＲＥＦＲＥＳＨ  ＬＩＱＵＩＧＥＬ（登録商標）潤滑性点眼ゲル（アレルガン（Ａｌｌｅｒｇａｎ））、ＳＹＳＴＡＮＥ（登録商標）潤滑性点眼液（アルコン（Ａｌｃｏｎ））、ＳＹＳＴＡＮＥ（登録商標）潤滑性点眼ゲル（アルコン（Ａｌｃｏｎ））を含む対応する実験対照におけるより、シルクフィブロイン製剤において顕著であった。より低いせん断速度（１ｌ／秒）で、シルクフィブロイン製剤は、ゲル滴剤のそれと類似した粘度を示した。より高いせん断速度（１０ｌ／秒）で、シルクフィブロイン製剤は、液滴のそれと類似した粘度を示した。製剤の粘度は、シルクフィブロインのより低い濃度でより高いことが測定された。しかし、粘度は、製剤が０．１〜０．５％シルクフィブロインにあったときにピークに達した。シルクフィブロイン濃度が０．１％（ｗ／ｖ）以下であったとき、粘度は応力をかけたシルクの使用と共に低下した。
【０６７８】
表２３に見られるように、平均せん断貯蔵弾性率（Ｇ’）は、シルクフィブロインの濃度がより低い製剤でより高いことが測定された。シルクフィブロイン濃度が０．１％（ｗ／ｖ）以下であったとき、せん断貯蔵弾性率は、応力をかけなかったものより応力をかけたシルクフィブロインから調製された製剤で低かった。平均位相角も、シルクフィブロインの濃度がより低い製剤でより低いことが測定された。応力をかけていない製剤および熱応力をかけた製剤（６０℃で一晩）について、平均せん断損失弾性率（Ｇ”）は、シルクフィブロインの濃度がより低い製剤でより高いことが測定された。シルクフィブロイン濃度が０．１％（ｗ／ｖ）未満であったとき、平均せん断損失弾性率は、応力をかけなかったシルクフィブロインから調製された製剤より、応力をかけたシルクフィブロインから調製された製剤で低かった。
【０６７９】
実施例１３．フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識シルクフィブロイン（ＦＩＴＣ−ＳＦ）溶液の調製
本明細書の実施例に記載される滞留時間研究のために、シルクフィブロイン（ＳＦ）をフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で標識した。４２０ｍｇの重炭酸ナトリウムを、９ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸を使用して、ｐＨを９．０に調整した。総量を１０ｍＬにするのに十分なＤＩ水の量を加えて、０．５Ｍ重炭酸ナトリウム溶液を調製した。
【０６８０】
２．０ｍＬの水に２６２ｍｇのヒドロキシルアミンを溶解することによって、１．５Ｍヒドロキシルアミンを調製した。１０Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを８．５に調整し、総量を２．５ｍＬにするのに十分なＤＩ水の量を加えた。
【０６８１】
標識化反応を実行する直前に、ＦＩＴＣ（３つの１０ｍｇバイアル、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を０．５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Ｓｉｇｍａ）に溶解し、ＤＭＳＯ中のＦＩＴＣの２０ｍｇ／ｍＬ溶液をもたらした。
【０６８２】
シルクフィブロイン溶液およびＤＭＳＯ溶液中のＦＩＴＣを除いて、全ての緩衝剤および溶液は、無菌条件下で０．２μｍフィルターを通して濾過した。
５０ｍＭスクロースを含有する５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液（４８０ｍｂ；Ｂａｔｃｈ８８）を解凍した。解凍した５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液の４ｍＬを含有するバイアルに、１ｍＬの０．５Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝剤を加えた。必要な場合、１Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを８．５〜９．０に調整した。シルクフィブロイン溶液の試料は、対照として保持した。
【０６８３】
ＤＭＳＯ中の１．４４ｍＬのＦＩＴＣをシルクフィブロイン溶液の４．５ｍＬに加えることによって、標識化反応を実行した。バイアルは、ロッカーの上で室温（ＲＴ）で２時間光から保護し、ＦＩＴＣ標識シルクフィブロイン（ＦＩＴＣ−ＳＦ）をもたらした。
【０６８４】
シルクフィブロイン溶液の対照試料は、１．４ｍＬのＤＭＳＯを解凍した５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液の４．５ｍＬに加えることによって調製した。混合液は、光から保護したロッカーの上で、室温で２時間インキュベートした。
【０６８５】
２時間のインキュベーションの後、０．６ｍＬのヒドロキシルアミン溶液を各反応に加え、混合液は室温で１時間ロッカーに置いた。次に１Ｎ塩酸を使用して、ｐＨを７．０に調整した。各溶液は、別個の２０ｋＤａ透析カセットに移した。各溶液を光から保護する間、４℃で７２時間にわたって４．５Ｌの水に対して透析し、その間、４回完全に交換した。透析した溶液は、無菌条件下で０．２μｍポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターユニットを通して濾過した。最終溶液は、使用まで４℃で無菌容器に保存した。
【０６８６】
実施例１４．シルクフィブロインへのＦＩＴＣのコンジュゲーションの確認
ＦＩＴＣ標識シルクフィブロイン（ＦＩＴＣ−ＳＦ）溶液においてコンジュゲーションが良好であることを確認するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した。ＷａｔｅｒｓのＸ架橋タンパク質ＢＥＨ  ＳＥＣ、２００Å、３．５μｍカラムを備えている、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＢｉｏＩｎｅｒｔ  ＨＰＬＣシステムを使用した。分析物を溶出するために、０．８６ｍＬ／分の移動相（４００ｍＭ過塩素酸ナトリウムを有する１００ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．５）の定組成流を使用した。ＳＦの良好なＦＩＴＣ標識は、４９０ｎｍで励起の後、２８０ｎｍでのタンパク質吸光度および５２５ｎｍでのＦＩＴＣ放出をモニタリングすることによって判定した。注入の前に、試料を１％（ｗ／ｖ）に希釈した。データは、シルクフィブロインおよびＦＩＴＣ−ＳＦの重複するＵＶおよび蛍光プロファイルを示し、それは、良好なコンジュゲーションを表すだろうが、その理由は、非コンジュゲートＦＩＴＣの分子量はシルクフィブロインより小さく（それぞれ、４００Ｄａ対＞６ｋＤａ）、この分析の間にかなり遅く溶出するからである。
【０６８７】
実施例１５．ＦＩＴＣ−ＳＦの製剤の調製
様々な百分率のＦＩＴＣ−ＳＦを含有するシルクフィブロイン溶液を調製した。ＦＩＴＣ−ＳＦは、実施例１３に記載の通りに調製した。これらの製剤の調製のために、水の中の５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液（５％ＳＦ）の冷凍ストックを解凍した。
【０６８８】
５×ホウ酸緩衝剤、１×ホウ酸緩衝剤および水の中のＦＩＴＣ−ＳＦの０．８６％（ｗ／ｖ）溶液を含む、ストック溶液を調製した。５×ホウ酸緩衝剤は、以下を組み合わせることによって調製した：１．５ｇホウ酸、２１３．１ｍｇホウ酸ナトリウム十水和物、３５０ｍｇ塩化カリウム、３２ｍｇ塩化マグネシウム六水和物、２０ｍｇ塩化カルシウム二水和物および４０ｍＬのＤＩ水。１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨを７．３に調整した。総量を５０ｍＬにするのに十分な脱イオン（ＤＩ）水の量を加えた。１×ホウ酸緩衝剤（１５０ｍＯｓｍ／Ｌ）は、５×ホウ酸緩衝剤の４ｍＬを１２ｍＬのＤＩ水と合わせることによって調製した。１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨを７．３に調整した。総量を２０ｍＬにするのに十分なＤＩ水の量を加えた。実施例１３に記載されるＦＩＴＣ−ＳＦ溶液は、透析後に０．８６％（ｗ／ｖ）の濃度に水で希釈した。
【０６８９】
溶液中の様々な百分率のシルクフィブロインがＦＩＴＣ−ＳＦであった、１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液を調製した。これらの製剤は、下記の溶液の量を合わせることによって調製した。表２５は、結果として生じる１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン溶液（１５０ｍＯｓｍ／Ｌ）の各製剤の中の構成成分の量を示す。
【０６９０】
【表２５】
2021527121.tif 000101
【０６９１】
全ての製剤について、水酸化ナトリウムおよび塩酸を使用してｐＨを７．３に調整し、総量を４ｍＬにするのに十分なＤＩ水を加えた。最終生成物は、０．２μｍシリンジフィルターによる濾過を通して得られた。
【０６９２】
実施例１６．シルクフィブロイン製剤の粘度に及ぼすＦＩＴＣコンジュゲーションの影響
２５℃および０．１５ｍｍのギャップで流体力学特性を測定するために、４°／４０ｍｍコーンおよびプレートを備えたＢｈｏｌｉｎ  Ｃ−ＶＯＲ  １５０レオメーター（マルベルン（Ｍａｌｖｅｒｎ））を使用した。
【０６９３】
各製剤の複合粘度を分析するために、３０個の試料を５％の歪み保持に置き、各々は５秒の遅延時間、１秒の組込み時間および４秒の待ち時間を有していた。表２６は、振動結果を提供する。本明細書で使用されるように、用語「複合粘度」は、歪みパーセントおよび周波数に依存する振動条件の下で測定される粘度を指す。「Ｇ’」（「Ｇプライム」）は貯蔵弾性率を表し、「Ｇ”」（「Ｇ二重プライム」）は損失弾性率を表す。
【０６９４】
【表２６】
2021527121.tif 000102
【０６９５】
せん断粘度に及ぼすＦＩＴＣのシルクフィブロインへのコンジュゲーションの影響も分析した。１５個の試料を１ｌ／秒のせん断速度に保持した。本明細書で使用されるように、用語「せん断粘度」または「粘度」は、せん断応力とせん断速度の間の比を指す。せん断粘度はせん断条件下で測定され、その意味は、同じ方向の定常、単純なせん断が試料に加えられることを意味する。結果は、表２７に示す。
【０６９６】
【表２７】
2021527121.tif 000103
【０６９７】
製剤中のＦＩＴＣ−ＳＦのより高い百分率は、複合粘度を低下させることが観察された。３０％のＦＩＴＣ−ＳＦを有する試料の複合粘度、Ｇ’、Ｇ”およびせん断粘度は、対照シルクフィブロイン溶液のそれらと最も類似していると判定された。その結果、将来の研究ではシルクフィブロイン溶液は３０％ＦＩＴＣ−ＳＦを含む。１０％ＦＩＴＣ−ＳＦ配分比は弱い標識をもたらす可能性があるので、有効な標識化と粘度の維持のバランスをとるために、３０％ＦＩＴＣ−ＳＦが選択された。
【０６９８】
実施例１７．ウサギにおける被刺激性分析のためのシルクフィブロイン製剤の調製
ウサギの眼における被刺激性を、シルクフィブロインの異なる濃度および分子量を有するシルクフィブロイン製剤について比較した。製剤で使用された材料を、表２８に示す。
【０６９９】
【表２８】
2021527121.tif 000104
【０７００】
表２９は、この実施例で分析した製剤を記載した。それらは、粘度および表面張力に基づいて選択された。
【０７０１】
【表２９】
2021527121.tif 000105
【０７０２】
ＤＥＤ緩衝剤（ビヒクル）は、１９０ｍＬのＤＩ水を含有する２５０ｍＬビーカーの中で、１．２ｇホウ酸、１７０．５ｍｇホウ酸ナトリウム十水和物、６８０ｍｇ塩化ナトリウム、２８０ｍｇ塩化カリウム、２５．６ｍｇ塩化マグネシウム六水和物および１５．９ｍｇ塩化カルシウム二水和物を溶解することによって調製した。１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸を使用して、ｐＨを最終７．３に調整した。総量を２００ｍＬにするのに十分なＤＩ水の量を加えた。
【０７０３】
５．７ｍＬのＤＥＤ緩衝剤を加えることによって３００ｍｇの４８０ｍｂのシルクフィブロインを５％（ｗ／ｖ）に再構成することによって、ＤＥＤ緩衝剤中の１％４８０ｍｂ（シルクフィブロイン−ＬＭＷ）製剤を調製した。３０分の間または透明になるまで、シルクフィブロインを溶解させた。２４ｍＬのＤＥＤ緩衝剤を加えることによって、溶液を１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインに希釈した。
【０７０４】
５．７ｍＬのＤＥＤ緩衝剤を加えることによって３００ｍｇの１２０ｍｂのシルクフィブロインを５％（ｗ／ｖ）に再構成することによって、ＤＥＤ緩衝剤中の１％１２０ｍｂ（シルクフィブロイン−ＨＭＷ）製剤を調製した。３０分の間または透明になるまで、シルクフィブロインを溶解させた。２４ｍＬのＤＥＤ緩衝剤を加えることによって、溶液を１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインに希釈した。
【０７０５】
１％プロピレングリコールを有するＤＥＤ緩衝剤中の１％４８０ｍｂ（賦形剤を有するシルクフィブロイン−ＬＭＷ）製剤を、以下の通りに調製した。プロピレングリコールは、緩和剤として作用することができる。ＤＥＤ緩衝剤中の１．２５％プロピレングリコールは、０．３７５ｍＬのプロピレングリコールを２９．６２５ｍＬのＤＥＤ緩衝剤と混合することによって調製した。５．７ｍＬのＤＥＤ緩衝剤を加えることによって、１チューブ（３００ｍｇ）の４８０ｍｂのシルクフィブロインを５％（ｗ／ｖ）に再構成した。３０分の間または透明になるまで、シルクフィブロインを溶解させた。ＤＥＤ緩衝剤中の２４ｍＬの１．２５％プロピレングリコールを加えることによって、溶液を１％（ｗ／ｖ）ＳＦおよび１％プロピレングリコールに希釈した。
【０７０６】
最終製剤は、ポリエーテルスルホン膜を備えた０．２μｍ濾過ユニットを通して濾過し、４℃で保存した。各製剤について、１．７５ｍＬの１０アリコートを別個の無菌２ｍＬポリプロピレンＥｐｐｅｎｄｏｒｆ（登録商標）チューブ（１チューブ／日＋余分の３個）に入れた。全ての試料を、４℃で保存した。
【０７０７】
実施例１８．被刺激性研究のためのシルクフィブロイン製剤の流体力学的研究
シルクフィブロイン製剤は、実施例１７に記載のプロトコールから調製した。シルクフィブロイン製剤は、水またはリン酸塩緩衝剤（ＰＢ）の中で凍結乾燥されたシルクフィブロインから調製した。試験した製剤は、表３０に提示した。一部の製剤は、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）で調製した。全ての製剤は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）緩衝剤、６ｍｇ／ｍＬホウ酸、０．４５ｍｇ／ｍＬホウ酸ナトリウム、３．４ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、１．４ｍｇ／ｍＬ塩化カリウム、０．０６ｍｇ／ｍＬ塩化マグネシウムおよび０．０６ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウムを含むホウ酸緩衝剤、ｐＨ７．３、で調製した。
【０７０８】
【表３０】
2021527121.tif 000106
【０７０９】
シルクフィブロイン製剤の流体力学的性質を、次に分析した。４°／４０ｍｍコーンおよびプレート幾何構造、０．１５ｍｍギャップサイズ、および２５℃の温度により、ボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０回転レオメーターで実験を行った。最初の試験は、１６０秒間にわたる１Ｈｚでの０．１％から１０％の歪みの歪み掃引を含み、５０個の読取りをとった。これは、各試料の線形粘弾性領域（ＬＶＲ）を判定するためであった。第２の試験は、１４５秒間の５％（または、ＬＶＲがより小さい場合は１％）および１Ｈｚでの歪み保持を含み、１５個の読取りをとった。第３の試験は、１００秒間にわたる０．１ｌ／秒から１０ｌ／秒のせん断ランプ、および続く２０秒間のせん断保持を含み、合計時間は１２０秒であり、７０個の試料をとった。第４の試験も、１ｌ／秒のせん断速度、１３５秒の時間および１５試料で実行した。流体力学的実験からのデータは、表３１に提示する。
【０７１０】
【表３１】
2021527121.tif 000107
【０７１１】
製剤の全ては、せん断減粘化の証拠を示した；粘度は、より高いせん断速度でより低いことが測定された。より低い分子量のシルクフィブロイン（４８０ｍｂ）による製剤は、より高い分子量のシルクフィブロイン（１２０ｍｂ）による製剤より粘性だった。ＰＢ中で凍結乾燥させたシルクフィブロインからの調製は、製剤の粘度に影響を及ぼさなかった。ＰＧによる製剤は、この賦形剤の無い製剤より粘性だった。より高い分子量のシルクフィブロインによる製剤では、Ｇ’およびＧ”はより低いことが測定された。さらに、ＰＢ中で凍結乾燥させたシルクフィブロインまたはＰＧによる製剤からの調製によって、Ｇ’およびＧ”は増加した。より高い分子量のシルクフィブロインによる製剤では、位相角がより高かった。
【０７１２】
実施例１９．ウサギにおけるシルクフィブロイン製剤の被刺激性の分析
非ＧＬＰ眼被刺激性／耐容性は、ニュージランドホワイト種（ＮＺＷ）のウサギにおいて本明細書に記載されるシルクフィブロイン製剤の外用投与の影響を測定することによって評価した。動物は、試験物品またはビヒクルの１日４回（ＱＩＤ）の外用投与（両側性）を７日間受け、ベースライン時、１日目の第１の投与の後、１日目の最後の投与の後、４日目の最後の投与の後、および８日目の最後の投与の後に完全な眼科検査を受けた。
【０７１３】
ウサギは、処置室の控え綱底ケージング内に個々に収容した。ウサギ食餌５Ｐ２５（実験動物用食餌により特別処方された実験用食餌）は、米国農務省（ＵＳＤＡ）ガイドラインに従って提供された。濾過した水道水または泉水を、無制限に動物に提供した。５０±２０％の相対湿度で１６〜２２℃（６１〜７２°Ｆ）の温度を維持するように、環境制御を設定した。１２時間明／１２時間暗の周期を維持した。試験全体で、必要に応じてスタッフ獣医の助けが利用可能だった。試験開始の前に、獣医は隔離から動物を放出した。
【０７１４】
動物は、ベースラインの眼の検査の後に投与群に割り付けた。表３２は、試験のために選択された１６匹の動物の群割り付けを提供する。
【０７１５】
【表３２】
2021527121.tif 000108
【０７１６】
４０μＬの試験物品またはビヒクル（両側性）を、較正されたマイクロピペットを使用してウサギの眼表面に投与した。いかなる投与もウサギの眼から落ちないことを確実にするように、注意を払った。ＱＩＤ投与は、概ね午前８時、午前１１時、午後２時および午後４時に起きた。全時間は、±６０分である。
【０７１７】
各動物の体重は、１日目および８日目に測定した。値は、０．１ｋｇで四捨五入した。完全な眼科検査を、ベースライン時、１日目に２回（第１の投与の後および第４の投与の後）、４日目および８日目に実行した。全ての動物に投与した後、特に眼に重点を置いて各動物についてケージの側から観察した。眼の疼痛の適応症が観察された場合（目を細める、目を前足でたたく、または他の苦痛の徴候）、技術者は動物を取り出し、目の肉眼検査を実行した。肉眼検査では、目の一般的な外観を観察した（充血、分泌、腫脹、目を細めること等があるかどうか）。全ての検査は、投与の１５分後であった。
【０７１８】
前部の異常を調査するために、手持ち式のスリットランプを使用した。耐容性の問題が生じた場合、間接的な検眼鏡を使用して眼底を観察した。後部の検査の前に、動物は、散瞳薬（トロピカミド）で拡張した。
【０７１９】
動物は、正面全体の目検査およびスリットランプを通した速い硝子体スキャンを受けた。エンドポイントには、充血、結膜水腫、分泌、房水フレア、水細胞、角膜裏面沈降物の提示、および硝子体炎（スリットランプを通して気づく）が含まれた。研究全体で、動物は、眼の不快または疼痛のいかなる徴候も示さず、大半のエンドポイントはゼロに評価された。
【０７２０】
結果は、シルクフィブロイン製剤およびビヒクルがニュージランドホワイト種ウサギの目において良く許容されることを示す。結果は、シルクフィブロインの溶液の外用投与が、試験期間全体で良く許容されたことを示す。全試験を通して、エンドポイントの観察および臨床評価はベースラインレベルを維持した。この試験物品の濃度は、それが外用投与されるのに安全であることを示す。充血および分泌の評価において有意なエンドポイント変化がなく、残りのエンドポイントは、全ての評価にわたってゼロのスコアを維持した。動物は、全ての投与時点を通して眼の疼痛または不快の徴候も示さなかった。
【０７２１】
実施例２０．眼のシルクフィブロイン滞留
製剤調製
目におけるシルクフィブロイン（ＳＦ）製剤の滞留を追跡するために、ＳＦ製剤を蛍光色素ＦＩＴＣで標識した。上記の通りデガミングされた５％（ｗ／ｖ）ＳＦ、（４８０ｍｂ）を、水および５０ｍＭスクロースで調製した。この溶液は５ｍＬアリコートに分離し、−８０℃に冷凍し、必要に応じて解凍した。ＦＩＴＣ標識シルクフィブロイン（ＦＩＴＣ−ＳＦ）は、実施例１３に記載の通りに調製した。ホウ酸（ＤＥＤ）緩衝剤の５×ストックは、以下の構成成分を組み合わせることによって調製した：１．５ｇホウ酸、２１３．１ｍｇホウ酸ナトリウム十水和物、３５０ｍｇ塩化カリウム、３２ｍｇ塩化マグネシウム六水和物、２０ｍｇ塩化カルシウム二水和物および４０ｍＬの脱イオン（ＤＩ）水。１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．３に調整し、ＤＩ水を加えて５０ｍＬにした。ＦＩＴＣ−ＳＦおよび非標識のシルクフィブロインの最終溶液が１×ＤＥＤ緩衝剤中にあるように、５×ストックを調製し、その内容は、前の実施例に記載されている。３０％ＦＩＴＣ−ＳＦ製剤を調製するために、水中の０．８６％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ−ＳＦを使用した。１５０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度を有するＤＥＤの中の１％ＳＦの試料を、２０ｍＬ円錐チューブの中で、水中の３ｍＬの５％ＳＦ、３ｍＬの５×ホウ酸緩衝剤、および９ｍＬのＤＩ水を合わせることによって調製した。１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．３に調整し、ＤＩ水を加えて１５ｍＬにした。第２の試料、３０％ＦＩＴＣ−ＳＦ製剤（１５０ｍＯｓｍ／ＬのＤＥＤの中の１％ＳＦを含有する）も調製した。５．２０１ｍＬの０．８６％（ｗ／ｖ）ＦＩＴＣ−ＳＦを、水中の２．１ｍＬの５％（ｗ／ｖ）ＳＦ、３．０ｍＬの５×ホウ酸緩衝剤および４．６９９ｍＬのＤＩ水と合わせた。１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して溶液のｐＨを７．３に調整し、ＤＩ水を加えて１５ｍＬにした。結果として生じた溶液は、ＦＩＴＣ標識ＳＦおよび非標識ＳＤを３：７の比で有する。両方の製剤は、０．２μｍシリンジフィルターで濾過した。
【０７２２】
製剤の流体力学
滞留時間について試験される製剤の複合粘度、弾性率（Ｇ’）、粘性率（Ｇ”）、位相角およびせん断粘度を測定した。流体力学的性質は、４°／４０ｍｍコーンおよびプレート幾何構造、０．１５ｍｍギャップサイズ、２５℃の温度、１Ｈｚの周波数、および１０秒間の平衡化による１０秒間の１ｌ／秒のプレせん断条件により、ボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０回転レオメーターで測定した。実験は、２つの試験からなった。第１の試験は、３０個の試料による５％の歪み保持を含み、各々は５秒の遅延時間、１秒の組込み時間および４秒の待ち時間を有していた。第２の試験は、１５個の試料についての１ｌ／秒のせん断速度での保持を使用した。実験の結果は、表３３に提示する。
【０７２３】
【表３３】
2021527121.tif 000109
【０７２４】
これらの結果は、シルクフィブロイン液剤へのＦＩＴＣ−ＳＦの組込みが、類似した性質を有する製剤をもたらすことを示唆した。
眼の滞留時間
製剤の蛍光強度は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで確立された。ＦＩＴＣ−ＳＦ製剤は、食塩水に１０×、５０×および１００×で希釈した。製剤の１５μＬをウイッキングストリップの末端にピペットで移した。利用した製剤には、未希釈のＦＩＴＣ−ＳＦならびに食塩水中のＦＩＴＣ−ＳＦ溶液の１０×、５０×および１００×希釈液が含まれる。コバルトブルー光を使用した照明によりオレンジ色フィルターを通してウイッキングストリップの各々の像をとり、Ｆｉｊｉ画像ソフトウェアを使用して蛍光輝度を分析し、定量化した。像のバックグラウンド輝度を正規化するために、ウイッキングストリップの末端に直近の像のセグメントを使用した。輝度補正の後、ウイッキングストリップの末端を包含するように円を描いた。ウイッキングストリップの輝度強度を次に記録した。各試料の２つの像を分析し、平均して、各動物からの各時点の値を生成した。各時点につき６匹の動物があった。結果を、表３４に示す。
【０７２５】
【表３４】
2021527121.tif 000110
【０７２６】
製剤中のＦＩＴＣ−ＳＦの濃度が低下するのに従って、蛍光強度も低下した。得られたＲ二乗値は０．９３５であって、ＦＩＴＣの濃度と測定された蛍光輝度の間の強力な相関を示唆する。
【０７２７】
ＦＩＴＣ−ＳＦ製剤の眼滞留時間を測定するために、ＦＩＴＣ−ＳＦ製剤の４０μＬを各ウサギの左下まぶたに投与した。第１のサンプリング（Ｔ０）の前に、目を手動で２〜３回まばたきをさせた。ウイッキングストリップをウサギの下まぶたに５秒間入れ、≦５μＬの涙を収集することによってサンプリングを実行した。上記の通り、ウイッキングストリップの像をとり、蛍光を定量化した。サンプリングは、Ｔ０、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後および２４時間後に実行した。サンプリングの直前に蛍光強度（ＦＩ）スケールを使用して、目を蛍光の存在についても臨床評価した。コバルトブルー光を使用した照明により、オレンジ色フィルターを通して目の像をとった。
【０７２８】
表３５は、涙湖の円蓋から収集した涙の蛍光強度（ＦＩ）スケールを示す。
【０７２９】
【表３５】
2021527121.tif 000111
【０７３０】
表３５のＦＩスケールに基づき、各時点の臨床蛍光スコアは、表３６に示すように計算された。
【０７３１】
【表３６】
2021527121.tif 000112
【０７３２】
臨床蛍光スコアは経時的に低下し、ＦＩＴＣ−ＳＦが涙湖から経時的に消去されることを示している。臨床蛍光スコアは２時間後までに１未満に低下し、目におけるＦＩＴＣ−ＳＦ製剤の滞留時間が≦２時間であることを示した。臨床蛍光スコアの経時的低減は、０．９７のＲ二乗値と強く相関していた。
【０７３３】
ウサギから涙を収集するために使用したウイッキングストリップの像は、表３７に示す通りに定量化した。上記のように、像はＦｉｊｉ画像ソフトウェアを使用して分析した。像の輝度を正規化するために、ウイッキングストリップの末端に直近の像のセグメントを使用した。輝度補正の後、ウイッキングストリップの末端を包含するように円を描いた。ウイッキングストリップの輝度強度を次に記録した。各試料の２つの像を分析し、平均して、各動物からの時点の値を生成した。各時点につき、合計６匹の動物があった。
【０７３４】
【表３７】
2021527121.tif 000113
【０７３５】
臨床蛍光スコアと類似して、定量化された蛍光は経時的に低下した。定量化された蛍光の急減は、０．５時間後までに観察され、それは、次の１時間にわたって徐々にプラトーになり、２時間後までに検出下限（８６．３）の近くの値に到達した。検出下限は蛍光強度の希釈研究から判定され、最初の製剤の概ね２％（５０×希釈）であった。
【０７３６】
実施例２１．シルクフィブロインの摩擦分析
この試験では、試験試料の層を基質に加え、規定の負荷の下でいくつかの速度で上部幾何構造をそれに対して強制的に滑らせることによって、シルクフィブロイン溶液をそれらの滑性について分析した。柔軟な下部基質を有するカスタム仕様のスリー−ボールズ−オン−プレート（３−ｂａｌｌｓ−ｏｎ−ｐｌａｔｅ）セットアップが取り付けられた研究レオメーター（ＤＨＲ２、ティーエーインスツルメンツ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して試験を実行した。その上に試料が撒かれている柔軟な下部基質に対して１Ｎの規定の負荷の下で滑る、３つのガラス球の幾何構造を含んだ摩擦アセンブリーが用いられた。回転角速度は、１０ごとに８ポイントの０．０５ｒａｄ／秒から２０ｒａｄ／秒までの傾斜をつけられ、各ポイントは、最終１５秒で平均される摩擦係数に２０秒間維持される。下部表面は、分析全体を通して２５℃を保持させた。この試験は、各試料について３反復で実行した。試験は、シルクフィブロイン製剤４８０ｍｂ；１％ＳＦｆ；ｓｌｎ；０．３４％Ｓｕｃ；ホウ酸緩衝剤で実行した。試験した製剤は、上の実施例に記載の通りに調製した。シルクフィブロイン溶液は、全ての滑り速度にわたって明確な「スティックスリップ」挙動を示した。スティックスリップ挙動は、２つの物体がお互いの上を滑る間に起こることがある自発的なぐいと動く動作である。
【０７３７】
実施例２２．動態分析を使用したシルクフィブロイン溶液の表面張力測定
シルクフィブロイン溶液の延展性を判定するために、表面張力が用いられた。試験は、その液体の表面張力を計算するために、針の末端からぶら下がる液滴の量、密度および形状の間の関係を分析した。それは、ペンダントドロップモジュールが取り付けられたドロップ形アナライザー（ＤＳＡ３０Ｒ、クルースサイエンティフィック（Ｋｒｕｓｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））で実行した。試験の直前に、各試料のアリコートを２５℃に平衡させた。蒸発を最小にするために、ペンダントドロップは飽和大気を有するキュベットの中で形成された。このドロップを画像化し、表面張力を６００秒間にわたって毎秒測定した。この試験は、各試料について３反復で実行した。試験は、それらの調製の後にシルクフィブロイン製剤で実行した。脱イオン水は、対照の役目をした。試験した製剤は、上の実施例に記載の通りに調製した。実験の結果は、表３８に提示される。
【０７３８】
【表３８】
2021527121.tif 000114
【０７３９】
シルクフィブロイン濃度を増加させることは、計算された表面張力の減少につながる。０．０５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインの存在は、表面張力を４９．９９ｍＮ／ｍに減少させた。これは、７１．４１ｍＮ／ｍの表面張力を提示した水からの大きな減少である。試料中のシルク濃度の増加に従って、表面張力はさらに低下して５％（ｗ／ｖ）シルクフィブロイン試料で４２．２４ｍＮ／ｍの低さに到達した（表３８）。
【０７４０】
実施例２３．ヒトにおけるドライアイ疾患の処置
安全性および耐容性を実証し、製剤または用量を最適化し、プラセボと比較して有効性を示すために、以下の研究がヒトおよび動物で実行される。一施設非盲検プラセボ対照安全性研究、および多施設無作為化二重盲検並行群プラセボまたはビヒクル対照有効性研究の両方が、約３０対象および最高１５０人の患者でそれぞれ実行される。標準化された組入れおよび除外基準が、登録のために使用される。対象は、ウォッシュアウトまたは２週間のビヒクルランイン期間の後に処置群に無作為化される。
【０７４１】
処置群は、プラセボ群（患者は彼ら自身のプラセボの役目をする）と比較した、１日に４回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）または１日に１回（ＱＤ）投与されるシルク製剤であり、１群につき８〜１０対象を含む。処置期間は、１か月である。一次エンドポイントは、視力、眼圧（ＩＯＰ）のスリットランプ生体鏡検査法、眼底検査および有害事象クエリーによって測定される安全性になる。二次エンドポイントは、角膜フルオレセイン染色、角膜の個々の領域（例えば、下位、中心、上位、鼻部、および側頭部）の染色、結膜染色、涙膜崩壊時間、シルマー試験および結膜発赤によって測定される有効性になる。全ての結果は、ベースラインから変化することが予想される。結果を特徴付けるために、乾燥、砂っぽさ、灼熱、ヒリヒリ感等の眼の不快、および眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）を使用することもできる。
【０７４２】
実施例２４．シルクフィブロイン製剤の安定性
４℃で３週間、室温で３週間または４０℃で１週間の保存の後に、複数のシルクフィブロイン製剤の安定性を比較することができる。シルクフィブロイン溶液は、１０ｍＭリン酸緩衝剤（ｐＨ７．５）または１０ｍＭホウ酸緩衝剤（ｐＨ７．５）による０．５％、１％または３％（ｗ／ｖ）の濃度のシルクフィブロインで製剤化され、１５０ｍＯｓｍ／Ｌまたは２９０ｍＯｓｍ／Ｌのモル浸透圧濃度をもたらした。全ての製剤についておよび全ての条件の下で、凝集は０．１％未満であることが観察された。シルクフィブロイン製剤は、保存の後にもそれらのシルクフィブロイン濃度、物理的性質および流体力学的性質を維持する。
【０７４３】
実施例２５．ＳＢＰハイドロゲル製剤の調製
９０分または４８０分の煮沸（９０ｍｂおよび４８０ｍｂ）を使用してシルクをデガミングし、実施例１に記載の通りに加工し、１０ｍＭリン酸緩衝剤（ＰＢ）中で凍結乾燥させた。凍結乾燥シルクフィブロインを、Ｔｗｅｅｎ−８０を含有する超純水に溶解させ、０．４％Ｔｗｅｅｎ−８０を有する１０、２０および３０％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを得た。ゲル化剤（例えばＰＥＧ  ４ｋＤａ）と混合することによって、ハイドロゲルを形成した。シルク溶液の２．５ｍＬを、以下の賦形剤の１つの２．５ｍＬと混合した：（ｉ）２０％  Ｐ１８８、（ｉｉ）８０％  ＰＥＧ  ４ｋＤａ、または（ｉｉｉ）８０％グリセロール。８０％  ＰＥＧ  ４ｋＤａを含有する製剤に１Ｎ塩酸を加え、１５ｍＭの最終濃度の塩酸を与えた。全ての製剤の最終ｐＨは、概ね７．４＋／−０．１と推定された。ＳＢＰハイドロゲル製剤は、下の表３９に要約される。表３９の試料は、各ハイドロゲルを調製し、製剤化するために使用したプロセスによって命名される。例えば、「９０ｍｂ；ｈｙｄ；１０％ｓｔ；５％ＳＦｆ；１０％Ｐ１８８ｆ」と命名された試料は、シルクが９０分煮沸（９０ｍｂ）でデガミングされた製剤を指し、「ｈｙｄ」はハイドロゲルとしての試料の製剤を指し、「１０％ｓｔ」はシルクフィブロインのストック溶液の％（ｗ／ｖ）濃度を指し、「５％ＳＦｆ」は５％（ｗ／ｖ）の最終シルクフィブロイン濃度の製剤を指し、「１０％Ｐ１８８ｆ」は１０％Ｐ１８８を有する製剤を指す。
【０７４４】
【表３９】
2021527121.tif 000115
【０７４５】
実施例２６．様々なシルクフィブロイン濃度および緩衝剤による冷凍融解研究
今日まで、シルクフィブロインの長期保存のために凍結乾燥が利用されてきた。しかし、これは製品の製造が高コストであり、時間がかかる可能性がある。この研究では、タンパク品質を変更せずにシルクフィブロインを冷凍することの実現可能性を試験するために、様々なシルクフィブロイン濃度および緩衝剤条件を調べた。粘度および弾性率のために流体力学を使用して、分子量および凝集のためにサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して試料を評価した。
【０７４６】
この研究は、プロピレングリコールの有る無しの、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝生理食塩水の中の１％および３％（ｗ／ｖ）に変化させたシルクフィブロイン濃度を有する製剤の性質を評価した。各試料における製剤は、表４０に記載される。表で、「ＰＢ」はリン酸カリウム緩衝剤（シグマアルドリッチファインケミカルズ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から）、ｐＨ７．４であり；「ＰＢＳ」は、１×リン酸緩衝生理食塩水であり；「ＤＥＤ」は、実施例１５に記載される１×ホウ酸緩衝剤であり；「ＰＧ」はプロピレングリコールである。−８０℃で冷凍する前に、「ベースライン」測定を行った。
【０７４７】
ホウ酸緩衝ストック溶液（５×）は、ＤＩ水に３０００ｍｇホウ酸、４２６．２５ｍｇホウ酸ナトリウム十水和物、１７００ｍｇ塩化ナトリウム、７００ｍｇ塩化カリウム、６４ｍｇ塩化マグネシウム六水和物および４０ｍｇ塩化カルシウム二水和物を溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸を使用してｐＨを最終７．３に調整し、ＤＩ水によって１００ｍＬまで満たすことによって調製した。ホウ酸緩衝剤は、使用前に０．２μｍポリエーテルスルホン膜濾過ユニットを通して濾過した。最終製剤は、１×のこの緩衝剤（６ｍｇ／ｍＬホウ酸、０．４５ｍｇ／ｍＬホウ酸ナトリウム、３．４ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、１．４ｍｇ／ｍＬ塩化カリウム、０．０６ｍｇ／ｍＬ塩化マグネシウムおよび０．０６ｍｇ／ｍＬ塩化カルシウム、ｐＨ７．３）を含有した。
【０７４８】
【表４０】
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【０７４９】
溶液の流体力学結果およびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）結果は、それぞれ表４１および表４２に提示され、そこでは、粘度、弾性率（Ｇ’）、粘性率（Ｇ”）および位相角が判定されている。Ｇ’、Ｇ”および位相角は、ボーリンＣ−ＶＯＲ  １５０回転レオメーターを使用して測定した。温度はペルティエプレートシステムにより２５℃に一定に保ち、ギャップは０．１５ｍｍに保持した。１番目に、１Ｈｚの一定周波数の０．００１４から５％までの歪みの歪みランプを加え、３０個の試料をとり、各々は９秒の遅延時間および１秒の組入れ時間を有した。次に、０．０００１４から１ｌ／秒の対数せん断ランプを加え、０．０００１４、０．００１、０．０１、０．１および１ｌ／秒で保持された。全体として、プロピレングリコールを有するホウ酸緩衝剤中の１％（ｗ／ｖ）シルクフィブロインを例外にして、流体力学的性質は冷凍後有意に変化しなかった。ＳＥＣによって測定された分子量は、冷凍融解後に変化せず、全ピーク面積も変化しなかった。ホウ酸緩衝剤を含有する全ての溶液で凝集の増加が観察され、凝集の最大の増加はプロピレングリコールの添加で起こった。これらの結果を考慮すると、冷凍融解の後、リン酸緩衝剤はホウ酸緩衝剤より優れた性能を発揮した。
【０７５０】
【表４１】
2021527121.tif 000117
【０７５１】
【表４２】
2021527121.tif 000118
【０７５２】
実施例２７．様々な凍結保護剤による冷凍融解研究
凍結乾燥が不要な場合、シルクフィブロイン処理はより効率的でより安価になる。乾燥条件を除くことは、シルクフィブロイン溶液が冷凍融解過程を通して安定していることを必要とする。これは、シルクフィブロインの無菌調製および製造拠点から充てん／完成施設への輸送を可能にする。この研究は、冷凍融解安定性シルクフィブロインに及ぼすシルクフィブロイン濃度ならびに凍結保護剤（スクロースおよびトレハロース）の影響を調査した。
【０７５３】
１０ｍＭリン酸緩衝剤中でシルクフィブロイン濃度を０．５％から５％（ｗ／ｖ）まで変化させ、各凍結保護剤の濃度は１０から１５０ｍＭまで変化させた。各試料中の製剤は、表４３に記載される。全ての製剤はｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝剤を含有し、−８０℃で冷凍する前に、ベースライン測定を行った。各群について、別個の１５ｃｃ円錐チューブの中で５反復の５ｍＬを調製した。表で、「ＳＦ」はシルクフィブロインを指す。
【０７５４】
【表４３】
2021527121.tif 000119
【０７５５】
シルクバッチ番号８３は、ＵＶ−可視光調査を使用して判定された、透析されたシルクフィブロインの５．９％の濃度を有した。リン酸ストック緩衝剤（１００ｍＭ）は、２０ｍＬの１００ｍＭリン酸二水素カリウムおよび８０ｍＬの１００ｍＭ二塩基性リン酸カリウムを合わせ、１００ｍＭの一または二塩基性リン酸溶液を使用してｐＨを７．４に調整することによって調製した。１Ｍスクロース、６７ｍＭリン酸ストックは、３．４２ｇスクロースを６．７ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝剤に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。０．６７Ｍスクロース、６７ｍＭリン酸ストックは、２．２９ｇスクロースを６．７ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝剤に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。１Ｍスクロースストックは、３．４２ｇのスクロースを６．７ｍＬのＤＩ水に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。１Ｍトレハロース、６７ｍＭリン酸ストックは、３．４２ｇのトレハロースを６．７ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝剤に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。０．６７Ｍトレハロース、６７ｍＭリン酸ストックは、３．４２ｇのトレハロースを６．７ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝剤に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。１Ｍトレハロースストックは、３．４２ｇのトレハロースを６ｍＬのＤＩ水に溶解し、ＤＩ水によって１０ｍＬまで満たすことによって調製した。
【０７５６】
各製剤は、以下の通りに調製した。試料８３−１（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の０．５％ＳＦ）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２．５４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、および２４．４６ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−２（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の１％ＳＦ）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に５．０８ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、および２１．９２ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−３（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の２．５％ＳＦ）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に１２．７ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、および１４．３ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−４（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、および１．６ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−５（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１０ｍＭスクロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、３００μＬの１Ｍスクロース、および１．３ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−６（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、５０ｍＭスクロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、１．５ｍＬの１Ｍスクロース、および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−７（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１００ｍＭスクロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、４．５ｍＬの０．６７Ｍスクロース、６７ｍＭのリン酸緩衝剤および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−８（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１５０ｍＭスクロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、４．５ｍＬの１Ｍスクロース、６７ｍＭのリン酸緩衝剤および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−９（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１０ｍＭトレハロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、３００μＬの１Ｍトレハロース、および１．３ｍＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−１０（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、５０ｍＭトレハロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、３ｍＬの１００ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、１．５ｍＬの１Ｍトレハロース、および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−１１（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１００ｍＭトレハロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、４．５ｍＬの０．６７Ｍトレハロース、６７ｍＭのリン酸緩衝剤および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。試料８３−１２（１０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．４、の中の５％ＳＦ、１５０ｍＭトレハロース）は、５０ｃｃ円錐チューブの中に２５．４ｍＬの５．９％シルクフィブロインストック、４．５ｍＬの１Ｍトレハロース、６７ｍＭのリン酸緩衝剤および１００μＬのＤＩ水を加えることによって調製した。
【０７５７】
流体力学結果およびサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）結果は、それぞれ表４４および表４５に提示される。全ての条件で、シルクフィブロイン溶液の流体力学的性質は、冷凍融解の後も同じままだったかわずかな増加を示した。しかし、ＳＥＣによる分子量は冷凍融解後に変化せず、凝集の非常にわずかな増加が全ての試料で観察された。スクロースまたはトレハロースが賦形剤として使用されたとき、５％（ｗ／ｖ）で対照（凍結保護剤無し）と比較して凝集が同じままであるか減少することが示された。
【０７５８】
【表４４】
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【０７５９】
【表４５】
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【０７６０】
同等物および範囲
当業者は、単にルーチンの実験操作を使用して、本明細書に記載される開示による具体的な実施形態の多くの同等物を認識するかまたは確認することができる。本開示の範囲は、上の記載に限定されるものではなく、むしろ添付の請求項に示される通りである。
【０７６１】
請求項において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、それとは反対に指示されないか、さもなければ文脈から明白でない限り、１つまたは複数を意味することができる。群の１つまたは複数のメンバー間で「または」を含む請求項または記載は、それとは反対に指示されないか、さもなければ文脈から明白でない限り、群のメンバーの１つ、複数または全てが、所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、さもなければ関連する場合、満たされるとみなされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、さもなければ関連する実施形態を含む。本開示は、複数または全体の群メンバーが所与の製品またはプロセスに存在するか、用いられるか、さもなければ関連する実施形態を含む。
【０７６２】
用語「含む」はオープンであるものとされ、追加の要素または工程が含まれることを許すがそのことを要求するものではない点にも注意する。用語「含む」が本明細書で使用される場合、用語「からなる」もしたがって包含され、開示される。
【０７６３】
範囲が与えられる場合は、端点が含まれる。さらに、別途指示されない限り、さもなければ文脈および当業者の理解から明白でない限り、範囲で表される値は、文脈が明らかに他を指示しない限り、本開示の異なる実施形態において、その範囲の下限の単位の１０分の１まで、明記される範囲内の任意の具体的な値またはサブレンジをとることができることを理解すべきである。
【０７６４】
さらに、先行技術に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つまたは複数から明示的に除外することができることを理解すべきである。そのような実施形態は当業者に公知であると考えられるので、その除外が本明細書で明示的に示されなくともそれらを除外することができる。本開示の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の抗生物質、治療的または活性原料成分；生産の任意の方法；任意の使用方法；等）は、先行技術の存在に関係するか否かを問わず、任意の理由で任意の１つまたは複数の請求項から除外することができる。
【０７６５】
使用されている単語は限定ではなく記載の単語であること、ならびにそのより広い態様において本開示の真の範囲および精神を逸脱しない範囲で添付の請求項の本文の中に変更を加えることができることを理解すべきである。
【０７６６】
本開示は、いくつかの記載された実施形態に関してある程度、および多少の詳細で記載されたが、それは、そのような詳細または実施形態または任意の特定の実施形態に限定されるべきものでないが、それは、先行技術に照らしてそのような請求項の可能な限り広い解釈を提供し、したがって、本開示の意図された範囲を効果的に包含するように、添付の請求項との関連で解釈すべきである。本開示は、以下の非限定的実施例でさらに例示される。
【国際調査報告】
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