(57)【要約】本発明は、神経学的障害（とりわけ筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、及びアルツハイマー病等）の治療のための組成物及び方法を提供する。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害（ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３凝集と関連する神経学的障害等）を有する患者は、障害の基礎病因を治療するように、及び／または疾患の１つまたは複数の症状を軽減するように、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）アイソフォーム５１Ａ１（ＣＹＰ５１Ａ１）（本明細書においてラノステロール１４−α脱メチル化酵素とも称される）の阻害物質を投与され得る。ＣＹＰ５１Ａ１の阻害物質は、小分子、抗ＣＹＰ５１Ａ１抗体もしくはその抗原結合断片、またはＣＹＰ５１Ａ１発現を減弱する化合物（干渉ＲＮＡ分子等）であり得る。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して治療され得る患者としては、ＴＤＰ−４３により増進された凝集及び毒性と関連する突然変異を含有する突然変異ＴＤＰ−４３アイソフォームを発現する患者が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、
（ｉ）前記患者がＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３凝集を発生しやすいことを決定すること；及び
（ｉｉ）治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項３】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、前記患者が、ＴＤＰ−４３凝集を発生しやすいと以前に決定され、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、
（ｉ）前記患者がＴＤＰ−４３凝集と関連する突然変異を有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現することを決定すること；
及び
（ｉｉ）治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項５】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、前記患者が、ＴＤＰ−４３凝集と関連する突然変異を有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現することが以前に決定され、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
神経学的障害を有するヒト患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）前記患者がＴＤＰ−４３凝集を発生しやすいことを決定すること；
（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと前記患者を同定すること；及び
（ｉｉｉ）前記患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いことを、前記患者に説明すること、
を含む、前記方法。
【請求項７】
神経学的障害を有するヒト患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）前記患者がＴＤＰ−４３凝集と関連する突然変異を有するＴＤＰ−４３の突然変異を発現することを決定すること；
（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと前記患者を同定すること；及び
（ｉｉｉ）前記患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いことを、前記患者に説明すること、
を含む、前記方法。
【請求項８】
前記突然変異が、Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄからなる群から選択される、請求項４、５及び７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記神経学的障害が神経筋障害である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経筋障害が、筋萎縮性側索硬化症、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病ＩＩ型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経学的障害が、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、ＣＹＰ５１Ａ１へ結合する、及び／またはその酵素活性を阻害する小分子である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（Ｉ）によって表わされる化合物
【化１】
2021527693.tif 000175
［式中、ｎは、１または２であり；
Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式：
【化２】
2021527693.tif 000176
の基Ｘａであり；
Ｚは、式：
【化３】
2021527693.tif 000177
の基であり；
Ｙは、式：
【化４】
2021527693.tif 000178
の基であり；
ＲＯは、低級アルキル、ＣＯＲ４、またはＣ（Ｒ５）＝ＣＨＣＯＲ４であり；
Ｒは、ＲｏまたはＯＲ''であり；
Ｒ''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６−Ｏ（ＣＨ２）１−６−Ｒ６、または（ＣＨ２）１−６−ＣＯＲ４であり；
Ｒ１及びＲａは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または（ＣＨ２）１−６−ＯＨであり；
Ｒ２及びＲｂは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３及びＲ５は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはＮ（Ｒ７，Ｒ８）であり；
Ｒ６は、水素、Ｒｇ、ＯＨ、またはＣＯＲ４であり；
Ｒ７及びＲ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｅは、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒｄは、水素またはＮＨ２であり；
Ｒｆは、水素、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２ＣＯＣＨ２−、またはＲ９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒｇ及びＲ９は、フェニル、または、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒによって置換された、フェニルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが、１であり、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、２−ピリジル残基の６位において塩素であり、Ｙが、Ｒによってｐ位において置換されたフェニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが、Ｘａであり、Ｒａは、水素であり、Ｚが、６−クロロ−２−ピリジルであり、Ｙが、２−エトキシエトキシ、２−フェネトキシエトキシ、またはメトキシカルボニルメトキシによってｐ位において置換された、フェニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、メチルα，α'−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェン−エチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（ＲＳ）−６−クロロ−α−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチル−フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノール；α，α'−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フェネチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（Ｒ）−６−ブロモ−α−［［［（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェネチル］−アミノ］メチル］−２−ピリミジンメタノール；（Ｒ）−６−クロロ−α［［［（Ｓ）−２−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−（２−フェネトキシエトキシ）フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＩＩ）によって表わされる化合物
【化５】
2021527693.tif 000179
［式中、ｎは、１、２、３、または４であり、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ１−６アルキル基であり；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌ、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり、各々のＸを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（１）、（２）、（３）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）によって表わされる化合物
【化６】
2021527693.tif 000180
2021527693.tif 000181
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ｎが、２であり、Ｒ１が、ヒドロキシル基であり、Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、またはイソブチル基であり、Ｘが、水素原子、または３位及び４位もしくは２位及び４位において２つの塩素原子により二置換されたフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化７】
2021527693.tif 000182
［式中、点線（−−−）は、任意選択の結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、点線（−−−）が結合である場合に、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝、もしくは−Ｎ＝であるか、またはＡは、点線（−−−）が結合でない場合に、メチレンもしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）−であり；
Ｒ１、Ｒ１０、またはＲ１１は、各々独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−、もしくは７−ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフル−２−もしくは３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記Ｒ４環は、炭素上で、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか；あるいは
Ｒ４は、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはインドール−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記置換基は、炭素へ結合されるか；あるいは
Ｒ４は、Ｒ１５−カルボニルオキシメチルであり、前記Ｒ１５は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアジニルであり、先のＲ１５環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記一置換基または二置換基は炭素へ結合され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ６は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈ、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、前記ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか；あるいは
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）、アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
前記Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記Ｒ９環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
但し任意選択で、任意のＲ９ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず；
Ｒ１２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３，４ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−チアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イル、またはアゼパン−１−イルであり、
前記Ｒ１２環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル（Ｃ１Ｃ５）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、２以下の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノから選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり；
前記Ｒ１２環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＩＶ）によって表わされる化合物
【化８】
2021527693.tif 000183
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか；または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合であり；
Ｑは、
【化９】
2021527693.tif 000184
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化１０】
2021527693.tif 000185
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、前記ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化１１】
2021527693.tif 000186
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換されたフェニル、であり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（Ｖ）によって表わされる化合物
【化１２】
2021527693.tif 000187
［式中、Ｙ及びＡｒは、式（ＩＶ）について定義された通りであり；
Ａ、ＢまたはＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、ＢまたはＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であり；
Ｔは、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１、＝ＮＮＲ１Ｒ２、または
【化１３】
2021527693.tif 000188
であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＶＩ）によって表わされる化合物
【化１４】
2021527693.tif 000189
［式中、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、式（ＩＶ）について定義され、Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか、または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合である］
である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＲ６Ｒ７が、
【化１５】
2021527693.tif 000190
［式中、Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または、２−低級アルキル３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニルである］
である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化１６】
2021527693.tif 000191
［式中、Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、−ＣＨ２−であるか、またはＡ、Ｂ及びＣのうちの２つは−ＣＨ２−であり；
各々のＨａｌは、独立してＣｌまたはＦであり；
Ｚは、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、または、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニルである］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、
【化１７】
2021527693.tif 000192
から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化１８】
2021527693.tif 000193
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｑは、
【化１９】
2021527693.tif 000194
2021527693.tif 000195
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化２０】
2021527693.tif 000196
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、前記ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化２１】
2021527693.tif 000197
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＩＸ）によって表わされる化合物
【化２２】
2021527693.tif 000198
［式中、各々のＸは、独立してＦまたはＣｌであり；
Ｒ１は、１もしくは２のヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な１もしくは２の基によって、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（Ｘ）によって表わされる化合物
【化２３】
2021527693.tif 000199
［式中、各々のＸは、独立してＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３は、１つのヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な基によって、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＩ）によって表わされる化合物
【化２４】
2021527693.tif 000200
［式中、Ｒ５は、
【化２５】
2021527693.tif 000201
である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＩＩ）によって表わされる化合物
【化２６】
2021527693.tif 000202
［式中、Ｒ９は、−Ｈ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３または−Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＯＨ、またはＯＨへとインビボで変換可能な基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、
【化２７】
2021527693.tif 000203
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、前記示された化合物のエステルである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記エステルがリン酸エステルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記リン酸エステルが、
【化２８】
2021527693.tif 000204
［式中、ｚは、０または１であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはＨであり、ｆ及びｎは、独立して０〜６の整数であり、ｍは、０または１であり、Ｗは、Ｈ、ＣＨ２Ａｒであり、または／及び、Ａｒは、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、もしくはトリハロメチルによって置換されるフェニルである］
から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化２９】
2021527693.tif 000205
［式中、ＲＯは、２〜６の炭素原子のアルキル、３〜６の炭素原子のシクロアルキル、シクロアルキルが３〜６の炭素原子であるシクロアルキル−アルキル、及び１〜３の炭素原子のアルキル部分であり、前記シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルは、任意選択で１〜３の炭素原子の１または２のアルキル基によって環置換され；
Ｒは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり；
Ｒ'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、環Ａの３位における−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ''、式：
【化３０】
2021527693.tif 000206
の任意選択で置換されたフェニル基、または環Ａの４位において任意選択で置換され、式：
【化３１】
2021527693.tif 000207
を有するフェノキシ基であり、
Ｒ''は、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、またはカチオン（好ましくは農業的に許容可能なカチオン）であるか、またはＲ及びＲ'は、一緒になって前記フェニル環Ａの隣接する炭素原子の上へ置換された１もしくは２の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし；
ＹＯ及びＹは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、または１〜４の炭素原子のアルコキシである］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、α−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、もしくはα−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルであり、式中、
Ｒ１が、ハロゲンによって、Ｃ１−５−アルコキシによって、フェニル−Ｃ１−３アルコキシによって、フェノキシによって、Ｃ１−５アルキルチオによって、フェニル−Ｃ１−３アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたＣ１−５アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基が、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、またはハロゲン置換されたＣ１−５アルコキシによって置換され得るか；あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであるか；あるいは
Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか；あるいは
ハロゲン及びＣ１−５アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立してＨであるかまたはＲ１有意性（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）を有し、それによってＲ１及びＲ２が、一緒になって結合されてＣ３−７シクロアルキル基を形成し得て；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０、１、または２であり；
Ｒ４が、Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＶ）によって表わされる化合物
【化３２】
2021527693.tif 000208
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、請求項３５において定義された通りであり、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｙは、ＣＨまたはＮである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化３３】
2021527693.tif 000209
［式中、Ｒ２は、水素、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル等）であり；
Ｒ５及びＲ６は各々、独立して水素またはハロゲン原子（クロロ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化３４】
2021527693.tif 000210
［式中、Ｒは、１〜３の置換基によって任意選択で置換されたフェニルであり、各々の置換基は、ハロ及びＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
「Ｈｅｔ」（それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される）は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Ｈｅｔ」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）、または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意選択で置換され得る］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化３５】
2021527693.tif 000211
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル等）であり；
Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル等）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ハロゲン（ＦまたはＣｌ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＩＸ）によって表わされる化合物
【化３６】
2021527693.tif 000212
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸ）によって表わされる化合物
【化３７】
2021527693.tif 000213
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＩ）によって表わされる化合物
【化３８】
2021527693.tif 000214
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＩＩ）によって表わされる化合物
【化３９】
2021527693.tif 000215
［式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキル基であり；
Ｙ１及びＹ２は各々、独立して＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、
【化４０】
2021527693.tif 000216
から選択される化合物である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化４１】
2021527693.tif 000217
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して式：
【化４２】
2021527693.tif 000218
によって表わされるアリール基であり、
ｎは、０〜５の整数であり、各々のＲ'は、独立してハロゲンまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
各々のＸは、水素、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアリールから独立して選択される］；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化４３】
2021527693.tif 000219
［式中、各々のＲ、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアリールであり；
Ｘ、Ｘ'及びＸ'''の各々は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、または任意選択で置換されたアリールであり；
ｎ、ｎ'及びｎ''の各々は、独立して１〜５の整数である］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＶ）によって表わされる化合物
【化４４】
2021527693.tif 000220
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化４５】
2021527693.tif 000221
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化４６】
2021527693.tif 000222
［式中、Ａ及びＢは、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換されたビフェニル、及び任意選択で置換されたフェニルから独立して選択され、Ｚは、ＣＨまたはＮである］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化４７】
2021527693.tif 000223
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたアリール（フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ノルボルニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル等）であり、その各々は、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルによって、非置換または一置換から三置換され得；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数である］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＩＸ）によって表わされる化合物
【化４８】
2021527693.tif 000224
［式中、Ｒ及びＸは、式（ＸＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＩ）によって表わされる化合物
【化４９】
2021527693.tif 000225
［式中、環Ａ及びＢの各々は、独立して任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
各々のＸは、独立してハロゲンまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
ｎは、１〜５の整数である］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項５６】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＩＩ）によって表わされる化合物
【化５０】
2021527693.tif 000226
［式中、各々のＸは、独立してハロゲンまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数である］
である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化５１】
2021527693.tif 000227
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、
【化５２】
2021527693.tif 000228
である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化５３】
2021527693.tif 000229
［式中、各々のＸは、独立してハロゲンまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数である］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＶ）によって表わされる化合物
【化５４】
2021527693.tif 000230
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、
【化５５】
2021527693.tif 000231
である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化５６】
2021527693.tif 000232
［式中、Ｑは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａｒは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば１〜３の置換基（ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基等）を有するフェニル基）であり；
Ａは、
（ａ）イソチオシアナト基−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
（ｂ）式
【化５７】
2021527693.tif 000233
のアミノ基
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される）；
（ｃ）式
【化５８】
2021527693.tif 000234
の基
（式中、Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、ｍは、整数０または１であり、Ｒ３は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−（低級アルキル）、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有し、任意選択で但し：
ｉ）前記ＸがＳである場合に、その時前記ＹはＮＨであり、前記ｍは１である；
ｉｉ）前記ＹがＯであり、前記ｍが１である場合に、その時前記Ｒ３は水素以外である）；及び
（ｄ）式
【化５９】
2021527693.tif 000235
の基
（式中、Ｚは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ、及びＮ−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルオキシ）−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノチオキソメチル、（低級アルキルチオ）チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有するベンゾイルであり；Ｒは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Ｒがニトロである場合に、その時前記Ａはアミノである）
からなる群から選択される］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化６０】
2021527693.tif 000236
［式中、Ｑは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され；
Ａｒは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、１〜３の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
基Ｙは、
式−ＳＯ２Ｒ１の基（式中、Ｒ１は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される）；
式−ａｌｋ−Ｒ２の基（式中、ａｌｋは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、Ｒ２は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ２がフェニルである場合に、ａｌｋはメチレン以外のものである）；
式
【化６１】
2021527693.tif 000237
の基（式中、ｎは、包括的に０〜６の整数であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ３は、水素、モノ−、ジ−、及びトリハロ低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル、（１−ピロリジニル）低級アルキル、（１−モルホリニル）低級アルキル、（１−ピペリジニル）低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ならびに低級アルキルオキシカルボニル低級アルキルオキシからなる群から選択され、任意選択で但し：
（ｉ）前記Ｒ３がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記ｎは０または１以外であり；
（ｉｉ）前記Ｒ３がジ（低級アルキル）アミノまたはアリールである場合に、前記ｎは０以外である）；ならびに
式
【化６２】
2021527693.tif 000238
の基（式中、ｍは、包括的に１〜６の整数であり、Ａは、ＯまたはＮＨであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、ならびに１−ピペリジニルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
前記アリールは、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、１〜３の置換基を有し、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、（ＸＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化６３】
2021527693.tif 000239
［式中、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、但し、Ｒ１がメチルまたはフェニルである場合に、Ｒ２は、置換されたフェニル、または任意選択で置換されたフェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、もしくはフェニルチオアルキルである］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｘが、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒ１が、１〜１０の炭素原子のアルキル、３または４の炭素原子のアルケニル、３〜５の炭素原子のアルキニル、３〜１０の炭素原子のシクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、前記置換されたフェニル核が、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ２が、任意選択で置換された式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、前記置換されたフェニル核が、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がプロクロラズである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＸＸＩＸ）によって表わされる化合物
【化６４】
2021527693.tif 000240
［式中、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（アルキル）−からなる群から選択されるアルキレンであり、前記アルキルは、１〜約１０の炭素原子を有し；
Ａｒは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル）であり、各々は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の（例えば１〜３の）置換基を任意選択で含有する］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がプロピコナゾールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＬ）によって表わされる化合物
【化６５】
2021527693.tif 000241
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアロキシアルキル（ａｒｏｘｙａｌｋｙｌ）、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＳＨ、−ＳＲ３、−ＳＯ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ３は、アルキルであり、それは、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される］
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、プロチオコナゾールまたはプロチオコナゾール−デスチオである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＬＩ）によって表わされる化合物
【化６６】
2021527693.tif 000242
［式中、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、または、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、もしくはヘテロ環であり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または任意選択で置換されたアリールであり；
Ｚは、Ｃｌ、ＣＮ、またはＯＲ３であり、Ｒ３は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がテブコナゾールである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＬＩＩ）によって表わされる化合物
【化６７】
2021527693.tif 000243
［式中、Ｘ１は、水素またはアルキル基であり、
Ｘ２は、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｙは、ケト基または官能性ケト誘導体である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がトリアジメノールである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化６８】
2021527693.tif 000244
［式中、ｎは、２または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｘは、酸素またはＳ（Ｏ）ｔであり、ｔは、０、１、または２であり；
各々のＲ１は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
各々のＲ２は、独立してハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは、酸素または硫黄であり、Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ９は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか；あるいは
Ｎと一緒になったＲ５及びＲ６は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０によって４位で任意選択で置換され、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり；
Ｒ４は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項７６】
式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる前記化合物が、式（ＸＬＩＶ）によって表わされる化合物
【化６９】
2021527693.tif 000245
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる前記化合物が、式（ＸＬＶ）によって表わされる化合物
【化７０】
2021527693.tif 000246
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる前記化合物が、式（ＸＬＶＩ）によって表わされる化合物
【化７１】
2021527693.tif 000247
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる前記化合物が、式（ＸＬＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化７２】
2021527693.tif 000248
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる前記化合物が、式（ＸＬＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化７３】
2021527693.tif 000249
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である、請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がアザランスタットである、請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、及びそのバリアントからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質が、ＣＹＰ５１Ａ１へ特異的に結合する、及び／またはＣＹＰ５１Ａ１触媒活性を阻害する、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１３に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＣＹＰ６１Ａ１阻害物質が干渉ＲＮＡ分子である、請求項１３に記載の方法。
【請求項８５】
前記干渉ＲＮＡ分子が、短鎖干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または短鎖ヘアピンＲＮＡである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症であり、前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の前記患者への投与に続いて、前記患者が、以下の応答：
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度または改訂ＡＬＳＦＲＳを使用して査定されるような、病態の改善；
（ｉｉ）緩徐な呼吸での肺活量の増加；
（ｉｉｉ）反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減；
（ｉｖ）筋強度の改善；
（ｖ）生活の質の改善；
（ｖｉ）筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少；及び／または
（ｖｉｉ）ＴＤＰ−４３凝集の減少、
のうちの１つまたは複数またはすべてを提示する、請求項１〜５及び請求項８〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質及びパッケージ挿入物を含むキットであって、前記パッケージ挿入物が、請求項１〜５及び請求項８〜８５のいずれか１項に記載の方法に従って前記ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を前記患者へ投与するように前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、参照することによってその全体が本明細書に援用される。２０１９年６月１９日に生成された前記ＡＳＣＩＩコピーは５１０６１−０２９ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６．１９．１９＿ＳＴ２５と命名され、１８，１２９バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、患者（ヒト患者等）における神経学的障害の治療処置の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
ルー・ゲーリッグ病として公知の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、罹患した患者が診断後２〜５年以内に死亡する侵襲性の衰弱性神経学的障害である。ＡＬＳは不均一な臨床徴候を提示するが、髄意筋及び不随意筋の活動を有効に調節する中枢神経系の能力を限定する、運動ニューロン損失という共通の基礎にある病理がある。加えて、神経栄養性の支援無しでは、筋肉は萎縮し、運動機能低下をさらに増悪させる。細胞及び組織の変性は、運動機能不全（線維束性筋収縮、ならびに腕、脚及び首の弱体化等）、嚥下困難、不明瞭な発語、及び最終的に呼吸を制御する横隔膜筋肉の破壊をもたらす。ＡＬＳに加えて様々な他の神経学的障害のための治療パラダイムについての必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、神経筋障害及び様々な他の神経学的病態を包含する神経学的障害（とりわけ筋萎縮性側索硬化症等）の治療のための組成物及び方法に関する。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症（前頭側頭葉変性症及び前頭側頭認知症とも称される）、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、または遺伝性封入体ミオパチー等）を有する患者は、障害の基礎にある病因を治療するために、及び／または疾患の１つもしくは複数の症状を軽減するために、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）アイソフォーム５１Ａ１（ＣＹＰ５１Ａ１）（本明細書においてラノステロール１４−α脱メチル化酵素とも称される）の阻害物質を投与され得る。
【０００５】
ＣＹＰ５１Ａ１の阻害物質は、例えば小分子（ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、またはそのバリアント等）であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、抗ＣＹＰ５１Ａ１抗体もしくはその抗原結合断片、またはＣＹＰ５１Ａ１発現を減弱する化合物（干渉ＲＮＡ分子等）である。
【０００６】
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して治療され得る患者としては、ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３の凝集を提示する、及び／またはそれを発生する傾向がある患者が挙げられる。ＴＤＰ−４３の凝集を提示するか、またはそれを提示する傾向がある患者の例は、このタンパク質を凝集しやすくする突然変異を含有する突然変異ＴＤＰ−４３アイソフォームを発現する患者である。例えば、本明細書において記載される組成物及び方法を使用して治療され得る患者としては、とりわけＴＤＰ−４３のインビボの凝集及び毒性と関連する、Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異を有するＴＤＰ−４３アイソフォームを発現する患者が挙げられる。
【０００７】
第１の態様において、本発明は、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ提供することによって、患者（ヒト患者等）における神経学的障害を治療する方法を特色とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３の凝集に基づいてＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定された患者（ヒト患者等）における神経学的障害を治療する方法を特色とする。この態様において、本方法は、（ｉ）患者が、ＴＤＰ−４３の凝集を提示するか、またはそれを発生する傾向があることを決定すること、及び（ｉｉ）治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ提供することを含み得る。いくつかの実施形態において、患者は、ＴＤＰ−４３の凝集を提示するか、またはそれを発生する傾向があることが以前に決定されており、本方法は、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ提供することを含む。ＴＤＰ−４３の凝集の発生への患者の感受性は、例えば患者が、ＴＤＰ−４３の凝集及び毒性と関連する突然変異（Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異等）を含有するＴＤＰ−４３の突然変異アイソフォームを発現するかどうかを決定することによって決定され得る。これは、例えば患者から得られたサンプルから単離されたＴＤＰ−４３アイソフォームのアミノ酸配列の決定によって、または患者から得られたサンプルから単離されたＴＤＰ−４３遺伝子の核酸配列の決定によって、遂行され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、患者からサンプルを得るステップを含む。
【０００９】
追加の態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３の発現に基づいてＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定された患者（ヒト患者等）における神経学的障害を治療する方法を特色とする。この態様において、本方法は、（ｉ）患者が、ＴＤＰ−４３の凝集と関連する突然変異（例えばＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異）を有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現することを決定すること、及び（ｉｉ）治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ提供することを含む。いくつかの実施形態において、患者は、ＴＤＰ−４３の凝集と関連する突然変異（Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、またはＮ３９０Ｄの突然変異等）を有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現することが以前に決定されており、本方法は、治療有効量のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ提供することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、神経学的障害を有する患者（例えばヒト患者）が、（ｉ）患者が、ＴＤＰ−４３の凝集を提示するか、またはそれを発生する傾向があるかどうかを決定すること、及び（ｉｉ）患者が、ＴＤＰ−４３の凝集を提示するか、またはそれを発生する傾向があれば、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと患者を同定することによって、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法を特色とする。いくつかの実施形態において、本方法は、（ｉｉｉ）患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを、患者に説明するステップをさらに含む。ＴＤＰ−４３の凝集の発生への患者の感受性は、例えば患者が、ＴＤＰ−４３の凝集及び毒性と関連する突然変異（Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異等）を含有するＴＤＰ−４３の突然変異アイソフォームを発現するかどうかを決定することによって決定され得る。これは、例えば患者から得られたサンプルから単離されたＴＤＰ−４３アイソフォームのアミノ酸配列の決定によって、または患者から得られたサンプルから単離されたＴＤＰ−４３遺伝子の核酸配列の決定によって、遂行され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、患者からサンプルを得るステップを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、神経学的障害を有する患者（例えばヒト患者）が、（ｉ）患者が、ＴＤＰ−４３の凝集と関連する突然変異（例えばＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異）を有するＴＤＰ−４３の突然変異体を発現するかどうかを決定すること、及び（ｉｉ）患者がＴＤＰ−４３突然変異体を発現するならば、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと患者を同定することによって、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法を特色とする。いくつかの実施形態において、本方法は、（ｉｉｉ）患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを、患者に説明するステップをさらに含む。患者によって発現されるＴＤＰ−４３アイソフォームは、例えばＴＤＰ−４３タンパク質を患者から得られたサンプルから単離し、本明細書において記載されるかまたは当技術分野において公知の分子生物学技法を使用して当該タンパク質をシーケンスすることによって査定され得る。いくつかの実施形態において、患者によって発現されるＴＤＰ−４３アイソフォームは、患者のＴＤＰ−４３遺伝子座での遺伝子型の分析によって（例えば患者から得られたサンプル中のＴＤＰ−４３遺伝子のシーケンスによって）、決定される。いくつかの実施形態において、本方法は、患者からサンプルを得るステップを含む。
【００１２】
上記の態様のうちの任意のいくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の患者への投与によって患者へ提供される。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質へインビボで変換されるプロドラッグの投与によって患者へ提供される。
【００１３】
上記の態様のうちの任意のいくつかの実施形態において、神経学的障害は、神経筋障害（筋萎縮性側索硬化症、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病ＩＩ型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群から選択される神経筋障害等）である。いくつかの実施形態において、神経学的障害は、筋萎縮性側索硬化症である。
【００１４】
上記の態様のうちの任意のいくつかの実施形態において、神経学的障害は、前頭側頭変性症（前頭側頭葉変性症及び前頭側頭認知症とも称される）、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーから選択される。
【００１５】
上記の態様のうちの任意のいくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＣＹＰ５１Ａ１活性の小分子アンタゴニストである。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、例えば式（Ｉ）によって表わされる化合物
【化１】
2021527693.tif 000002
［式中、ｎは、１または２であり；
Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式：
【化２】
2021527693.tif 000003
の基Ｘａであり；
Ｚは、式：
【化３】
2021527693.tif 000004
の基であり；
Ｙは、式：
【化４】
2021527693.tif 000005
の基であり；
ＲＯは、低級アルキル、ＣＯＲ４、またはＣ（Ｒ５）＝ＣＨＣＯＲ４であり；
Ｒは、ＲｏまたはＯＲ''であり；
Ｒ''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６−Ｏ（ＣＨ２）１−６−Ｒ６、または（ＣＨ２）１−６−ＣＯＲ４であり；
Ｒ１及びＲａは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または（ＣＨ２）１−６−ＯＨであり；
Ｒ２及びＲｂは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３及びＲ５は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはＮ（Ｒ７，Ｒ８）であり；
Ｒ６は、水素、Ｒｇ、ＯＨ、またはＣＯＲ４であり；
Ｒ７及びＲ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｅは、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒｄは、水素またはＮＨ２であり；
Ｒｆは、水素、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２ＣＯＣＨ２−、またはＲ９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒｇ及びＲ９は、フェニル、または、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒによって置換された、フェニルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルであり得る。
【００１６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、２−ピリジル残基の６位において塩素であり、Ｙは、Ｒによってｐ位において置換されたフェニルである。
【００１７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｘａであり；Ｒａは、水素であり；Ｚは、６−クロロ−２−ピリジルであり、Ｙは、２−エトキシエトキシ、２−フェネトキシエトキシ、またはメトキシカルボニルメトキシによってｐ位において置換された、フェニルである。
【００１８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、化合物は、メチルα，α'−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェン−エチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（ＲＳ）−６−クロロ−α−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチル−フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノール；α，α'−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フェネチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（Ｒ）−６−ブロモ−α−［［［（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェネチル］−アミノ］メチル］−２−ピリミジンメタノール；（Ｒ）−６−クロロ−α［［［（Ｓ）−２−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−（２−フェネトキシエトキシ）フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノール、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＩ）によって表わされる化合物
【化５】
2021527693.tif 000006
［式中、ｎは、１、２、３、または４であり、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ１−６アルキル基（例えばフェニル低級アルキル基等のアリール低級アルキル基）であり；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌ、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり、Ｘを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される（例えばナフチル環を形成するように）］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（１）、（２）、（３）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）によって表わされる化合物
【化６】
2021527693.tif 000007
2021527693.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ｎは、整数２であり、Ｒ１は、ヒドロキシル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、またはイソブチル基であり、Ｘは、水素原子、または３位及び４位もしくは２位及び４位において２つの塩素原子により二置換されたフェニルである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化７】
2021527693.tif 000009
［式中、点線（−−−）は、任意選択の結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、点線（−−−）が結合である場合に、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝、もしくは−Ｎ＝であるか、またはＡは、点線（−−−）が結合でない場合に、メチレンもしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）−であり；
Ｒ１、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−、もしくは７−ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフル−２−もしくは３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４環は、炭素上で、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか；あるいは
Ｒ４は、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはインドール−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、置換基は、炭素へ結合されるか；あるいは
Ｒ４は、Ｒ１５−カルボニルオキシメチルであり、Ｒ１５は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアジニルであり、先のＲ１５環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は炭素へ結合され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ６は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈ、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか；あるいは
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、Ｒ９環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
但し任意選択で、任意のＲ９ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず；
Ｒ１２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３，４ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−チアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イル、またはアゼパン−１−イルであり、
Ｒ１２環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル（Ｃ１Ｃ５）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、２以下の置換基は、オキソ、ヒドロキイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノから選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり；
Ｒ１２環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００２３】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に、任意選択で縮合され、任意選択で置換された５員または６員のヘテロ環式環（任意選択で置換されたピペラジン環等（例えば４−ヒドロキシピペラジン環））を形成する。
【００２４】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである場合に、その時Ｒ１は、５−ハロ、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５−シアノであり、Ｒ４は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシメチル、またはＡｒ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ａｒは、チエン−２−もしくは−３−イル、フル−２−もしくは−３−イル、またはフェニルであり、Ａｒは、ハロにより任意選択で独立して一置換または二置換され；但し、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５がメチルである場合に、Ｒ１２は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルではないか、またはＲ４がベンジルであり、Ｒ５がメチルである場合に、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではない。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ１０、及びＲ１１がＨである場合に、Ｒ４は、イミダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエチル、または２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではない。
【００２６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９の両方がｎ−ペンチルである場合に、Ｒ１のどれも、５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、５（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、またはトリフルオロメチルではない。
【００２７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１２が３，４ジヒドロイソキノール−２−イルである場合に、３，４−ジヒドロイソキノール−２−イルは、カルボキシ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されない。
【００２８】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、Ｒ９は、ＮＨＲ９の窒素原子Ｎへ結合される炭素上で、カルボキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、置換されない。
【００２９】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６がカルボキシであり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ５がすべてＨである場合に、その時Ｒ４は、ベンジル、Ｈ、（フェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチル、またはｎ−プロピルではない。
【００３０】
式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第１の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ１は、５Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、または５−トリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａは、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、フェニル（Ｃ１Ｃ２）アルキルであり、フェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、Ｒ４基は、ハロにより任意選択で追加で一置換されるか；あるいは
Ｒ４は、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）Ｒ１２である。
【００３１】
例えば、本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）の化合物としては、式中、
Ｒ４が、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環が、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン−１−イルであり、
Ｒ１２環が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、但し、Ｒ１２ヘテロ環のチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルのみが、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で一置換または二置換され；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
【００３２】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミドが挙げられる。
【００３３】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、もしくはオキサゾリジン−３−イル、または、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、Ｒ１２置換基であるか、あるいは
Ｒ１２が、一置換または二置換されたピロリジン−１−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、任意選択で追加で独立して二置換される、ものが挙げられる。
【００３４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、もの；
（ｂ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、もの；
（ｃ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、もの；
（ｄ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イルである、もの；ならびに
（ｅ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、もの
が挙げられる。
【００３５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ４が、フェニルメチル、チエン−２−または−３−イルメチルであり、Ｒ４環が、フルオロにより任意選択で一置換または二置換され；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、もしくはオキサゾリジン−３−イル、あるいは、カルボキシまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、Ｒ１２置換基であるか、あるいは
Ｒ１２が、一置換もしくは二置換されたアゼチジン−１−イル、または一置換もしくは二置換されたピロリジン−１−イル、または一置換もしくは二置換されたピペリジン−１−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシイミノであり；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
【００３６】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｂ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｃ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、Ｓである、もの；
（ｄ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｅ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、２−フルオロベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｆ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｇ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｈ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；ならびに
（ｉ）Ｒ１が、５クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの
が挙げられる。
【００３７】
加えて、式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第２の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環は、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈ、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、メチレン−ペルフルオロ化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリル、またはチオクロマニルであるか；あるいは
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１，１−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され；Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
【００３８】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、３−（ジメチルアミノ）プロピルである、もの；
（ｂ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、３−ピリジルである、もの；
（ｃ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−ヒドロキシエチルである、もの；ならびに
（ｄ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−フルオロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−モルホリノエチルである、もの
が挙げられる。
【００３９】
加えて、式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第３の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環は、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１，１−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され；Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
【００４０】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−ヒドロキシエトキシである、もの；
（ｂ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、メトキシである、もの；
（ｃ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、メトキシである、もの
が挙げられる。
【００４１】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、及びＲ１１が各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、環が、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルである、ものが挙げられる。
【００４２】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、及びＲ１１が各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、メチル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、フェニル基が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、フェニル基が、Ｈまたはハロで、追加で独立して一置換または二置換されるか；あるいは
Ｒ４が、チエン−２−もしくは−３イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、カルボキシである、ものが挙げられる。
【００４３】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈである、ものが挙げられる。
【００４４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、Ｒ１が、５−クロロであるものが挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＶ）によって表わされる化合物
【化８】
2021527693.tif 000010
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか；または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合であり；
Ｑは、
【化９】
2021527693.tif 000011
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化１０】
2021527693.tif 000012
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化１１】
2021527693.tif 000013
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル、である。
【００４６】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ１１、またはＲ１２が、−ＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ、または−Ｏ−へ隣接する炭素原子へ結合される場合に、Ｒ２、Ｒ１１、またはＲ１２は、ヒドロキシではない。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（Ｖ）によって表わされる化合物
【化１２】
2021527693.tif 000014
［式中、Ｙ及びＡｒは、本明細書の式（ＩＶ）について定義された通りであり；
Ａ、ＢまたはＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、ＢまたはＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であり；
Ｔは、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１、＝ＮＮＲ１Ｒ２、または
【化１３】
2021527693.tif 000015
であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩ）によって表わされる化合物
【化１４】
2021527693.tif 000016
［式中、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、式（ＩＶ）について本明細書において以前に定義され、Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか、または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００４９】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用した使用のための式（ＶＩ）の例示的な化合物は、式中、ＮＲ６Ｒ７が、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、または２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり；あるいは、Ｒ５が、低級アルキル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、または
【化１５】
2021527693.tif 000017
である、ものである。
【００５０】
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は、
【化１６】
2021527693.tif 000018
［式中、Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または、２−低級アルキル３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニルである］
である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化１７】
2021527693.tif 000019
［式中、Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、−ＣＨ２−であるか、またはＡ、Ｂ及びＣのうちの２つは−ＣＨ２−であり；
各々のＨａｌは、独立してハロゲン（ＣｌまたはＦ等）であり；
Ｚは、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、または任意選択で置換されたフェニル（２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニル等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５２】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１８】
2021527693.tif 000020
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルから選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化１９】
2021527693.tif 000021
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｑは、
【化２０】
2021527693.tif 000022
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化２１】
2021527693.tif 000023
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化２２】
2021527693.tif 000024
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３である；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＸ）によって表わされる化合物
【化２３】
2021527693.tif 000025
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ等）であり；
Ｒ１は、１もしくは２のヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な１もしくは２の基によって、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５５】
式（ＩＸ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘ）によって表わされるもの
【化２４】
2021527693.tif 000026
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ等）であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３は、１つのヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な基によって、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５６】
式（Ｘ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩ）によって表わされるもの
【化２５】
2021527693.tif 000027
［式中、Ｒ５は、
【化２６】
2021527693.tif 000028
である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５７】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩ）によって表わされるもの
【化２７】
2021527693.tif 000029
［式中、Ｒ９は、−Ｈ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３または−Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＯＨ、またはＯＨへとインビボで変換可能な基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５８】
式（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化２８】
2021527693.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００５９】
式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、対応する構造式のエステル（リン酸エステル等）である。リン酸エステルは、例えば
【化２９】
2021527693.tif 000031
から選択されるリン酸エステル
［式中、ｚは、０または１であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはＨであり、ｆ及びｎは、独立して０〜６の整数であり、ｍは、０または１であり、Ｗは、Ｈ、ＣＨ２Ａｒであり、または／及び、Ａｒは、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、もしくはトリハロメチルによって置換されるフェニルである］であり得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化３０】
2021527693.tif 000032
［式中、ＲＯは、２〜６の炭素原子のアルキル、３〜６の炭素原子のシクロアルキル、シクロアルキルが３〜６の炭素原子であるシクロアルキル−アルキル、及び１〜３の炭素原子のアルキル部分であり、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルは、任意選択で１〜３の炭素原子の１または２のアルキル基によって環置換され；
Ｒは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり；
Ｒ'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、環Ａの３位における−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ''、式：
【化３１】
2021527693.tif 000033
の任意選択で置換されたフェニル基、または環Ａの４位において任意選択で置換され、式：
【化３２】
2021527693.tif 000034
を有するフェノキシ基であり、
Ｒ''は、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、またはカチオン（好ましくは農業的に許容可能なカチオン）であるか、またはＲ及びＲ'は、一緒になってフェニル環Ａの隣接する炭素原子の上へ置換された１もしくは２の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし；
ＹＯ及びＹは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、または１〜４の炭素原子のアルコキシである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００６１】
式（ＸＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＲＯがｎ−ブチルである場合に、（ａ）Ｒ及びＲ'のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、ならびに（ｂ）Ｒ及びＲ'は、両方ともハロではない。
【００６２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、α−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール（式（ＸＩＶ−Ａ））、もしくはα−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール（式（ＸＩＶ−Ｂ））、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルであり、式中、
Ｒ１は、ハロゲンによって、Ｃ１−５−アルコキシによって、フェニル−Ｃ１−３アルコキシによって、フェノキシによって、Ｃ１−５アルキルチオによって、フェニル−Ｃ１−３アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたＣ１−５アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、またはハロゲン置換されたＣ１−５アルコキシによって置換され得るか；あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであるか；あるいは
Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか；あるいは
ハロゲン及びＣ１−５アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨであるかまたはＲ１有意性（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）を有し、それによってＲ１及びＲ２は、一緒になって結合されてＣ３−７シクロアルキル基を形成し得て；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００６３】
式（ＸＩＶ−Ａ）または（ＸＩＶ−Ｂ）（まとめて「式（ＸＩＶ）」）のα−［アリール（アルキレン）ｍ］部分中のアリール部分は、非置換もしくは置換された芳香族炭化水素（例えばナフチル、好ましくはフェニル）、または環炭素原子のうちの１つによって結合されるヘテロ芳香環（例えば基Ｏ、Ｎ及びＳからの１または２のヘテロ原子を備えた５員環または６員環、好ましくはフリル、チエニル、またはピリジル）であり得、非置換または置換され得る。
【００６４】
式（ＸＩＶ）中に存在し得る好適なα−［アリール（アルキレン）ｍ］基の例は、フェニル、ベンジル、及びα−Ｃ１−５アルキルベンジルである（例えば非置換または置換された、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、またはＣ１−５アルコキシ（非置換またはハロゲン化された）、フェニル、またはフェノキシによって、フェニル部分中で非置換、一置換、または多置換された）。さらに好適なα−アリール基の例は、ヘテロ芳香族３−ピリジル基ならびに２−チエニル及び２−フリルであり、それは、例えばハロゲンもしくは低級アルキルによって、非置換または単独で置換され得る（例えば５−Ｃｌ−２−チエニル及び５−ｔｅｒｔ．ブチル−２−フリル）。
【００６５】
例えば、α−［アリール（アルキレン）ｍ］基は、Ｒ５、Ｒ６及び／またはＲ７によってフェニル部分中で置換された、フェニル、ベンジル、またはα−Ｃ１−５アルキルベンジルであり得、式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ；ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、またはＣ１−５アルコキシ（例えば非置換またはハロゲン化された）、フェニルもしくはフェノキシ（例えば非置換または置換された）、またはＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはハロゲンである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＶ）によって表わされる化合物は、式（ＸＶ）によって表わされる化合物
【化３３】
2021527693.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書における式（ＸＩＶ）について定義された通りであり、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｙは、ＣＨまたはＮである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式（ＸＶ）によって表わされる化合物は、式（ＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化３４】
2021527693.tif 000036
［式中、Ｒ２は、水素、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または同種のもの）等）であり；
Ｒ５及びＲ６は各々、独立して水素またはハロゲン原子（クロロ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または２−（２，４−ジクロロフェニル−３−シクロプロピル−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化３５】
2021527693.tif 000037
［式中、Ｒは、１〜３の置換基によって任意選択で置換されたフェニルであり、各々の置換基は、ハロ及びＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
「Ｈｅｔ」（それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される）は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Ｈｅｔ」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）、または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意選択で置換され得る］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７０】
式（ＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、２−及び４−ピリジニル、ピリダジニル、２−及び４−ピリミジニル、ピラジニル、ならびにトリアジニルから選択され、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）、または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）によって任意選択で置換され得る。
【００７１】
式（ＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたフェニル部分（２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、または４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル等）である。いくつかの実施形態において、Ｒは、１〜３のハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）置換基によって置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、１または２のハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）置換基によって置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、または２−クロロフェニルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ，１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化３６】
2021527693.tif 000038
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルであり（例えば１〜３の置換基によって置換され、各々の置換基は、ハロ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される）；
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）等）であり；
Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）等）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ハロゲン（ＦまたはＣｌ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７４】
式（ＸＶＩＩＩ）中のＲの例は、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、及び２−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００７５】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＸ）によって表わされるもの
【化３７】
2021527693.tif 000039
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７６】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸ）によって表わされるもの
【化３８】
2021527693.tif 000040
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７７】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩ）によって表わされるもの
【化３９】
2021527693.tif 000041
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＩ）によって表わされる化合物
【化４０】
2021527693.tif 000042
［式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えばフェニル）、またはアリールアルキル（例えばベンジル）基であり；
Ｙ１及びＹ２は各々、独立して＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００８０】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたアリールアルキルであり；Ｙ１及びＹ２は、両方＝ＣＨ−または両方＝Ｎ−のいずれかである。
【００８１】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキル（各々が１〜５の炭素原子を含有する）、アルコキシもしくはハロアルコキシ（各々が１〜４の炭素原子を含有する）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜４０の炭素原子を含有するアルキルチオ、ビニル、フェニル、またはフェノキシのうちの１つまたは複数により任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、ベンジルのアルキル部分は、１〜４の炭素原子を含有するアルキル、フェニル、またはクロロフェニルにより、非置換または置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、
【化４１】
2021527693.tif 000043
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルから選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化４２】
2021527693.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して式：
【化４３】
2021527693.tif 000045
によって表わされるアリール基であり、
ｎは、０、１、２、３、４、または５（例えば０、１、または２）であり、各々Ｒ'は、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のＸは、水素、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）から独立して選択される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。いくつかの実施形態において、すべてのＸの置換基中の炭素原子の総数は、０〜１５の整数である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１−（トリス（ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル）イミダゾール、１−（トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチル）イミダゾール、１−（ビス（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，４，５−トリメチルイミダゾール、１−（トリス（ｐ−クロロフェニル）メチル）−２−メチル−４，５−ジフェニルイミダゾール、１−（トリス（ｍ−トリル）メチル）−２−ｎ−プロピルイミダズ−オール、及び１−トリチル−２−メチルイミダゾールから選択される化合物である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化４４】
2021527693.tif 000046
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して水素、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）であり；
Ｘ、Ｘ'及びＸ'''の各々は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）であり；
ｎ、ｎ'、及びｎ''の各々は、独立して１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００８６】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶ）によって表わされるもの
【化４５】
2021527693.tif 000047
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００８７】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶＩ）によって表わされるもの
【化４６】
2021527693.tif 000048
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，４−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，６−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，５−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩（その１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩またはその塩酸塩等）である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化４７】
2021527693.tif 000049
［式中、Ａ及びＢは、任意選択で置換されたアルキル（例えば１〜４の炭素原子のアルキル等の任意選択で置換された低級アルキル）、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換されたビフェニル、及び任意選択で置換されたフェニルから独立して選択され、Ｚは、ＣＨまたはＮである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９０】
式（ＸＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ａ及び／またはＢは、任意選択で置換されたフェニル基（ハロゲン、ニトロ、アルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）、アルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、ハロアルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）、フェノキシ、またはフェニルスルホニルうちの１つまたは複数によって置換されたフェニル基等）である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化４８】
2021527693.tif 000050
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたアリール（フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ノルボルニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル等）であり、その各々は、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ、アルキル、アミノ、アルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、ハロアルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、またはハロアルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）によって、非置換または一置換から三置換され得；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
各々のｎは、独立して１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＩＸ）によって表わされるもの
【化４９】
2021527693.tif 000051
［式中、Ｒ及びＸは、式（ＸＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９３】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸ）によって表わされるもの
【化５０】
2021527693.tif 000052
［式中、Ｒは、式（ＸＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩ）によって表わされる化合物
【化５１】
2021527693.tif 000053
［式中、環Ａ及びＢの各々は、独立して任意選択で置換され、任意選択で縮合された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
ｎは、１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９５】
式（ＸＸＸＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＸＩＩ）によって表わされるもの
【化５２】
2021527693.tif 000054
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のｎは、独立して１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９６】
式（ＸＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＸＩＩＩ）によって表わされるもの
【化５３】
2021527693.tif 000055
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式：
【化５４】
2021527693.tif 000056
によって表わされる。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化５５】
2021527693.tif 000057
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のｎは、独立して１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【００９９】
式（ＸＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶ）によって表わされるもの
【化５６】
2021527693.tif 000058
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＶ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式：
【化５７】
2021527693.tif 000059
によって表わされる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化５８】
2021527693.tif 000060
［式中、Ｑは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａｒは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば１〜３の置換基（ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基等）を有するフェニル基）であり；
Ａは、
（ａ）イソチオシアナト基−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
（ｂ）式
【化５９】
2021527693.tif 000061
のアミノ基
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される）；
（ｃ）式
【化６０】
2021527693.tif 000062
の基
（式中、Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、ｍは、整数０または１であり、Ｒ３は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−（低級アルキル）、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有し、任意選択で但し：
ｉ）前記ＸがＳである場合に、その時前記ＹはＮＨであり、前記ｍは１である；
ｉｉ）前記ＹがＯであり、前記ｍが１である場合に、その時前記Ｒ３は水素以外である）；及び
（ｄ）式
【化６１】
2021527693.tif 000063
の基
（式中、Ｚは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルオキシ）−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノチオキソメチル、（低級アルキルチオ）チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有するベンゾイルであり；Ｒは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Ｒがニトロである場合に、その時前記Ａはアミノである）
からなる群から選択される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化６２】
2021527693.tif 000064
［式中、Ｑは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され；
Ａｒは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、置換されたフェニルは、１〜３の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
基Ｙは、式−ＳＯ２Ｒ１の基（式中、Ｒ１は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される）；
式−ａｌｋ−Ｒ２の基（式中、ａｌｋは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、Ｒ２は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ２がフェニルである場合に、ａｌｋはメチレン以外のものである）；
式
【化６３】
2021527693.tif 000065
の基
（式中、ｎは、包括的に０〜６の整数であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ３は、水素、モノ−、ジ−、及びトリハロ低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル、（１−ピロリジニル）低級アルキル、（１−モルホリニル）低級アルキル、（１−ピペリジニル）低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ならびに低級アルキルオキシカルボニル低級アルキルオキシからなる群から選択され、任意選択で但し：
（ｉ）前記Ｒ３がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記ｎは０または１以外であり；
（ｉｉ）前記Ｒ３がジ（低級アルキル）アミノまたはアリールである場合に、前記ｎは０以外である）；ならびに
式
【化６４】
2021527693.tif 000066
の基
（式中、ｍは、包括的に１〜６の整数であり、Ａは、ＯまたはＮＨであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、ならびに１−ピペリジニルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
前記アリール（前述の定義において使用される通り）は、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、任意選択で１〜３の置換基を有するフェニル環であり、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化６５】
2021527693.tif 000067
［式中、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、但し、Ｒ１がメチルまたはフェニルである場合に、Ｒ２は、置換されたフェニル、または任意選択で置換されたフェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、もしくはフェニルチオアルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１０４】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒ１は、１〜１０の炭素原子のアルキル、３または４の炭素原子のアルケニル、３〜５の炭素原子のアルキニル、３〜１０の炭素原子のシクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、置換されたフェニル核は、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ２は、任意選択で置換された式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、置換されたフェニル核は、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（７）
【化６６】
2021527693.tif 000068
によって表わされるプロクロラズである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩＸ）によって表わされる化合物
【化６７】
2021527693.tif 000069
［式中、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（アルキル）−からなる群から選択されるアルキレンであり、アルキルは、１〜約１０の炭素原子を有し；
Ａｒは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル）であり、各々は、１つまたは複数の（例えば１〜３の）置換基（ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される置換基等）を任意選択で含有する］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（８）
【化６８】
2021527693.tif 000070
によって表わされるプロピコナゾールである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬ）によって表わされる化合物
【化６９】
2021527693.tif 000071
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアロキシアルキル（ａｒｏｘｙａｌｋｙｌ）、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＳＨ、−ＳＲ３、−ＳＯ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ３は、アルキルであり、それは、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（８）
【化７０】
2021527693.tif 000072
によって表わされるプロチオコナゾールである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（９）
【化７１】
2021527693.tif 000073
によって表わされるプロチオコナゾール−デスチオである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩ）によって表わされる化合物
【化７２】
2021527693.tif 000074
［式中、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、または、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、もしくはヘテロ環であり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または任意選択で置換されたアリールであり；
Ｚは、Ｃｌ、ＣＮ、またはＯＲ３であり、Ｒ３は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（１０）
【化７３】
2021527693.tif 000075
によって表わされるテブコナゾールである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩＩ）によって表わされる化合物
【化７４】
2021527693.tif 000076
［式中、Ｘ１は、水素またはアルキル基であり、
Ｘ２は、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｙは、ケト基または官能性ケト誘導体である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（１１）
【化７５】
2021527693.tif 000077
によって表わされるトリアジメノールである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化７６】
2021527693.tif 000078
［式中、ｎは、２または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｘは、酸素またはＳ（Ｏ）ｔであり、ｔは、０、１、または２であり；
各々のＲ１は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
各々のＲ２は、独立してハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは、酸素または硫黄であり、Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ９は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか；あるいは
Ｎと一緒になったＲ５及びＲ６は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０によって４位で任意選択で置換され、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり；
Ｒ４は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１６】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＶ）によって表わされるもの
【化７７】
2021527693.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１７】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶ）によって表わされるもの
【化７８】
2021527693.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１８】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩ）によって表わされるもの
【化７９】
2021527693.tif 000081
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１１９】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩＩ）によって表わされるもの
【化８０】
2021527693.tif 000082
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１２０】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩＩＩ）によって表わされるもの
【化８１】
2021527693.tif 000083
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（１２）
【化８２】
2021527693.tif 000084
によって表わされるアザランスタットである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、またはそのバリアントである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、抗体またはその抗原結合断片（ＣＹＰ５１Ａ１へ特異的に結合する、及び／またはＣＹＰ５１Ａ１触媒活性を阻害するもの等）である。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ'）２分子、及びタンデムジｓｃＦｖである。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥから選択されるアイソタイプを有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、干渉ＲＮＡ分子（短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、または短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）等）である。干渉ＲＮＡは、例えば（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡもしくはプレｍＲＮＡ転写物へアニールし、それによって核酸二重らせんを形成すること；及び（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡもしくはプレｍＲＮＡ転写物のヌクレアーゼ媒介性分解を増進すること、及び／または（ｉｉｉ）機能的なリボソームＲＮＡ転写物複合体の形成を立体的に排除すること、もしくはそうでなければ標的ＲＮＡ転写物からの機能的タンパク質産物の形成を減弱すること等によって、ＣＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡの転写物の翻訳を減速、阻害、もしくは防止すること、という手法によって、ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡの転写物の発現を抑制し得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡ等）は、ＣＹＰ５１Ａ１  ＲＮＡ転写物（例えばｍＲＮＡまたはプレｍＲＮＡ転写物）のセグメントへアニールするアンチセンス部分（配列番号２の核酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号２の核酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％＜９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）核酸配列を有するＣＹＰ５１Ａ１  ＲＮＡ転写物のセグメントへアニールする部分等）を含有する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ等）は、配列番号２のセグメントの核酸配列に少なくとも８５％の配列同一性を有する（例えば配列番号２のセグメントの核酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％＜９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）センス部分を含有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、神経学的障害は筋萎縮性側索硬化症であり、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の患者への投与に続いて、患者は、以下の応答のうちの１つまたは複数またはすべてを提示する。
【０１２８】
（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、患者のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善等の、筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、病態の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、患者のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善）；
【０１２９】
（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、緩徐な呼吸での肺活量の増加（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加）；
【０１３０】
（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、低減等の、反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、低減）；
【０１３１】
（ｉｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、改善等の、例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定に係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、筋強度の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、改善）；
【０１３２】
（ｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、患者の生活の質の改善等の、例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、生活の質の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、対象の生活の質の改善）；
【０１３３】
（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少）；及び／または
【０１３４】
（ｖｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、ＴＤＰ−４３凝集の減少等の、ＴＤＰ−４３凝集の減少（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、ＴＤＰ−４３凝集の減少）。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を含有するキットを特色とする。キットは、パッケージ挿入物（本発明の上の態様または実施形態の任意の方法を遂行するようにキットのユーザーに指示するもの等）をさらに含有し得る。キット中のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子（上で及び本明細書において記載される、小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子等）であり得る。
【０１３６】
定義
本明細書において使用される時、「約」という用語は、記載されている値の１０％上または下以内にある値を指す。例えば、「約５ｍｇ」の値は、４．５ｍｇ〜５．５ｍｇである量を指す。
【０１３７】
本明細書において使用される時、「親和性」という用語は、２つの分子（リガンド及び受容体等）の間の結合相互作用の強さを指す。「Ｋｉ」という用語は、本明細書において使用される時、関心の特定の分子についてのアンタゴニストの阻害定数を指すことが意図され、モル濃度（Ｍ）として表現される。アンタゴニスト−標的の相互作用についてのＫｉ値は、例えば当技術分野において確立された方法を使用して決定され得る。「Ｋｄ」という用語は、本明細書において使用される時、解離定数を指すことが意図され、それは、例えば２つの分子の解離についての速度定数（ｋｄ）対２つの分子の会合についての速度定数（ｋａ）の比から得ることができ、モル濃度（Ｍ）として表現される。受容体−リガンド相互作用についてのＫｄ値は、例えば当技術分野において確立された方法を使用して決定され得る。受容体−リガンド相互作用のＫｄを決定するために使用され得る方法としては、例えばバイオセンサー系（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）系等）の使用を介する表面プラズモン共鳴が挙げられる。
【０１３８】
本明細書において使用される時、「利益」及び「応答」という用語は、対象（神経学的障害、例えば筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症（前頭側頭葉変性症及び前頭側頭認知症とも称される）、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーの治療のための治療法を受けるヒト対象等）の文脈において互換的に使用される。「利益」及び「応答」という用語は、対象の病態の任意の臨床的改善を指す。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して神経学的障害についての治療を受ける対象の文脈における（例えば本明細書において記載されるシトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１（ＣＹＰ５１Ａ１）阻害物質（阻害性の小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子等）により、本明細書において記載される神経学的障害（筋萎縮性側索硬化症等）についての治療を受けるヒト対象の文脈における）例示的な利益としては、疾患進行の減速及び停止だけでなく、その疾患と関連する１つまたは複数の症状の抑制が挙げられる。特に、本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質により、筋萎縮性側索硬化症についての治療を受ける患者（例えばヒト患者）の文脈において、臨床的な「利益」及び「応答」の例は、（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、対象の病態の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善）；（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加）；（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、低減等の、反復神経刺激に際して対象によって提示される漸減応答の低減（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、低減）；（ｉｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、改善等の、例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定に係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、対象の筋強度の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、改善）；（ｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、対象の生活の質の改善等の、例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、対象の生活の質の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物���の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、対象の生活の質の改善）；ならびに（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、対象によって提示される筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少）である。
【０１３９】
本明細書において使用される時、「保存的変異」、「保存的置換」、または「保存的アミノ酸置換」という用語は、１つまたは複数のアミノ酸を、類似する物理化学的性質（極性、静電荷、及び立体化学的体積等）を提示する１つまたは複数の異なるアミノ酸で置換することを指す。これらの特性は、２０の天然に存在するアミノ酸の各々について、表１中で以下に要約される。
【表１】
2021527693.tif 000085
【０１４０】
この表から、保存的アミノ酸ファミリーとしては、例えば（ｉ）Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、及びＭ；（ｉｉ）Ｄ及びＥ；（ｉｉｉ）Ｃ、Ｓ、及びＴ；（ｉｖ）Ｈ、Ｋ、及びＲ；（ｖ）Ｎ及びＱ；ならびに（ｖｉ）Ｆ、Ｙ、及びＷが挙げられることが認識される。したがって、保存的な変異または置換は、あるアミノ酸を同じアミノ酸ファミリーのメンバーで置換するものである（例えばＳｅｒをＴｈｒでまたはＬｙｓをＡｒｇでの置換）。
【０１４１】
本明細書において使用される時、「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１」、「ＣＹＰ５１Ａ１」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素」という用語は、互換的に使用され、例えばヒト対象において、ラノステロールを４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オールへ変換することを触媒する酵素を指す。「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１」、「ＣＹＰ５１Ａ１」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素」という用語は、ＣＹＰ５１Ａ１の野生型形態だけでなく、野生型ＣＹＰ５１Ａ１のタンパク質及びそれをコードする核酸のバリアントも指す。ヒトＣＹＰ５１Ａ１の野生型形態のアミノ酸配列及び対応するｍＲＮＡの配列は、配列番号１及び２として本明細書において提供され、それらは、それぞれＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ５０９５１．１及びＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０００７８６．３に対応する。これらの配列は、表２中で以下に示される。
【表２】
2021527693.tif 000086
2021527693.tif 000087
【０１４２】
「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１」、「ＣＹＰ５１Ａ１」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素」という用語は、本明細書において使用される時、例えば配列番号１のアミノ酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号１のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）アミノ酸配列を有するヒトＣＹＰ５１Ａ１タンパク質の形態、及び／または野生型ＣＹＰ５１Ａ１タンパク質に比べて、１つもしくは複数の置換、挿入、及び／または欠失（例えば１つまたは複数の保存的及び／または非保存的なアミノ酸置換（最大５、１０、１５、２０、２５、またはそれ以上の保存的または非保存的なアミノ酸置換等））を含有するヒトＣＹＰ５１Ａ１タンパク質の形態を包含する。同様に、「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１」、「ＣＹＰ５１Ａ１」及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素」という用語は、本明細書において使用される時、例えば配列番号２の核酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号２のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）核酸配列を有するｍＲＮＡの転写物をコードするヒトＣＹＰ５１Ａ１遺伝子の形態を包含する。
【０１４３】
本明細書において使用される時、「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１阻害物質」、「ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素阻害物質」という用語は、互換的に使用され、ＣＹＰ５１Ａ１酵素の活性を抑制する物質（小分子、ペプチド、及び生物学的薬剤（例えば抗体及びその抗原結合断片）等）を指す。このタイプの阻害物質は、例えばＣＹＰ５１Ａ１酵素を特異的に結合することによって（例えばＣＹＰ５１Ａ１活性部位についての阻害物質の親和性によって）、競合的にＣＹＰ５１Ａ１活性を阻害し、それによって、酵素活性部位の中へのＣＹＰ５１Ａ１の１つまたは複数の内在性基質の進入を排除、妨害、または停止させ得る。ＣＹＰ５１Ａ１酵素の活性を抑制するＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の追加の例としては、活性部位から遠位の部位でＣＹＰ５１Ａ１を結合し、酵素の阻害物質の結合に際しての空間的な立体配座の変化を経由してＣＹＰ５１Ａ１活性部位への内在性基質の結合を減弱し得る物質（小分子、ペプチド、及び生物学的薬剤（例えば抗体及びその抗原結合断片）等）が挙げられる。ＣＹＰ５１Ａ１活性を調節する物質の包含に加えて、「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１阻害物質」、「ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素阻害物質」という用語は、ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡの転写物の濃度及び／または安定性をインビボで低減させる物質だけでなく、機能的なＣＹＰ５１Ａ１酵素の翻訳を抑制するものを指す。このタイプの阻害物質の例は、干渉ＲＮＡ分子（短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及び短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）等）である。「シトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１阻害物質」、「ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質」、及び「ラノステロール１４−α脱メチル化酵素阻害物質」の追加の例は、ＣＹＰ５１Ａ１をコードする内在性遺伝子の転写を減弱する物質（小分子、ペプチド、及び生物学的薬剤（例えば抗体及びその抗原結合断片）等）である。
【０１４４】
本明細書において使用される時、「用量」という用語は、障害または病態の治療のために（対象（例えばヒト対象）における神経学的障害を治療するまたは予防するために等）、対象へ投与される治療剤（本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（例えば本明細書において記載される阻害性小分子、抗体、その抗原結合断片または干渉ＲＮＡ分子）等）の量を指す。本明細書において記載される治療剤は、特定の適応症の治療のために単回用量でまたは複数回用量で投与され得る。各々の事例において、治療剤は、１つまたは複数の単位投薬形態の治療剤を使用して投与され得る。例えば、１ｍｇの治療剤の単回用量は、例えば２つの０．５ｍｇの単位投薬形態の治療剤、４つの０．２５ｍｇの単位投薬形態の治療剤、１つの単回の１ｍｇの単位投薬形態の治療剤、及び同種のものを使用して投与され得る。
【０１４５】
本明細書において使用される時、「内在性」という用語は、特定の生物体（例えばヒト）、または生物体内の特定の所在位置（例えば器官、組織、またはヒト細胞等の細胞）において天然に見出される分子（例えば代謝物質、ポリペプチド、核酸、またはコファクター）を記載する。
【０１４６】
本明細書において使用される時、「外来性」という用語は、特定の生物体（例えばヒト）、または生物体内の特定の所在位置（例えば器官、組織、またはヒト細胞等の細胞）において天然に見出されない分子（例えば小分子、ポリペプチド、核酸、またはコファクター）を記載する。外来性の材料としては、生物体へ、またはそれから抽出された培養物へ、外部ソースから提供されるものが挙げられる。
【０１４７】
本明細書において使用される時、「干渉ＲＮＡ」という用語は、例えば（ｉ）標的ＲＮＡ転写物へアニールし、それによって核酸二重らせんを形成すること；及び（ｉｉ）ＲＮＡ転写物のヌクレアーゼ媒介性分解を増進すること、及び／または（ｉｉｉ）機能的なリボソームＲＮＡ転写物複合体の形成を立体的に排除すること、もしくはそうでなければ標的ＲＮＡ転写物からの機能的タンパク質産物の形成を減弱すること等によって、ＲＮＡ転写物の翻訳を減速、阻害、もしくは防止すること、という手法によって、標的ＲＮＡ転写物の発現を抑制する、ＲＮＡ（短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、または短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）等）を指す。本明細書において記載される干渉ＲＮＡは、例えば一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドの形態で、または干渉ＲＮＡをコードする導入遺伝子を含有するベクター（例えばウイルスベクター）の形態で、患者（本明細書において記載される神経学的障害を有するヒト患者等）へ提供され得る。例示的な干渉ＲＮＡプラットフォームは、例えばＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ４：ｅ２５２（２０１５）；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６１：７４６−７６９（２００９）；及びＢｏｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２２：６９２−７０１（２０１４）中で記載され、それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される。
【０１４８】
参照ポリヌクレオチド配列に関する「パーセント（％）配列相補性」は、配列をアライメントさせ、必要ならばギャップを導入して、最大パーセント配列相補性を達成した後に、参照ポリヌクレオチド配列中の核酸に相補的である、候補配列中の核酸のパーセンテージとして定義される。所与のヌクレオチドは、２つのヌクレオチドがカノニカルなＷａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ塩基対を形成するならば、本明細書において記載される参照ヌクレオチドに「相補的」であると判断される。錯誤回避のために記載するならば、本開示の文脈におけるＷａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ塩基対としては、アデニン−チミン、アデニン−ウラシル、及びシトシン−グアニンの塩基対が挙げられる。この文脈において、適切なＷａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ塩基対は「マッチ」と称される一方で、各々の非対合ヌクレオチド及び各々の不正確にペアになったヌクレオチドは「ミスマッチ」と称される。パーセント核酸配列相補性を決定する目的のためのアライメントは、例えば公的に利用可能なコンピューターソフトウェア（ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェア等）を使用して、当業者の能力内の様々な手法で達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたる最大の相補性を達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントさせるための適切なパラメーターを決定することができる。例示として、所与の核酸配列Ａの所与の核酸配列Ｂへのパーセント配列相補性（それは代替的に、所与の核酸配列Ｂへの特定のパーセント相補性を有する、所与の核酸配列Ａとして表現され得る）は、以下のように計算される。
１００×（Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、そのプログラムのＡとＢのアライメントにおける、アライメント中の相補的塩基対の数（例えばコンピューターソフトウェア（ＢＬＡＳＴ等）によって実施されるように）であり、Ｙは、Ｂ中の核酸の総数である。核酸配列Ａの長さが核酸配列Ｂの長さに等しくない場合に、ＡのＢへのパーセント配列相補性が、ＢのＡへのパーセント配列相補性に等しくないだろうことを理解されたい。本明細書において使用される時、クエリ核酸配列は、クエリ核酸配列が参照核酸配列に１００％の配列相補性を有するならば、参照核酸配列に「完全に相補的」であると判断される。
【０１４９】
参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列に関する「パーセント（％）配列同一性」は、配列をアライメントさせ、必要ならばギャップを導入して、最大パーセント配列同一性を達成した後に、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列中の核酸またはアミノ酸に同一である、候補配列中の核酸またはアミノ酸のパーセンテージとして定義される。パーセント核酸またはアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアライメントは、例えば公的に利用可能なコンピューターソフトウェア（ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎソフトウェア等）を使用して、当業者の能力内の様々な手法で達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたる最大のアライメントを達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列をアライメントさせるための適切なパラメーターを決定することができる。例えば、パーセント配列同一性値は、配列比較コンピュータープログラムＢＬＡＳＴを使用して生成され得る。例示として、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａの、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、またはＢに対してのパーセント配列同一性（それは代替的に、所与の核酸またはアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、またはＢに対しての特定のパーセント配列同一を有する、所与の核酸またはアミノ酸配列Ａとして表現され得る）は、以下のように計算される。
１００×（Ｘ／Ｙ）
式中、Ｘは、そのプログラムのＡとＢのアライメントにおける、配列アライメントプログラム（例えばＢＬＡＳＴ）によって同一のマッチとしてスコアリングされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Ｙは、Ｂ中の核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Ａの長さが核酸またはアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合に、ＡのＢへのパーセント配列同一性が、ＢのＡへのパーセント配列同一性に等しくないだろうことを理解されたい。
【０１５０】
本明細書において使用される時、治療剤の投与の文脈において、「周期的」という用語は、治療期間の経過にわたる２回以上（例えば１日、１週、１月、または１年に２回以上）の薬剤の投与を指す。
【０１５１】
本明細書において使用される時、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物に影響する特定の疾患または病態（本明細書において記載される神経学的障害等）を予防、治療、または制御するために、患者（哺乳動物等、例えばヒト）に投与される予定の、治療化合物を含有する混合物を意味する。
【０１５２】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される」という用語は、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、及び他の問題となる合併症無しに、妥当な利益／リスク比と釣り合った、哺乳動物等の患者（例えばヒト）の組織との接触に好適な化合物、材料、組成物、及び／または投薬形態を指す。
【０１５３】
本明細書において使用される時、治療処置の文脈において、「提供する」及び「提供すること」という用語は、本明細書において記載される神経学的障害を経験するかまたはそれを発症するリスクがある対象等の、治療を必要とする対象（例えばヒト等の哺乳動物対象）への治療剤の送達を指す。治療剤は、例えば対象への治療剤の直接投与によって、または対象へのプロドラッグの投与に際してインビボで治療剤へ変換されるプロドラッグの投与によって、それを必要とする対象へ提供され得る。例示的なプロドラッグとしては、エステル、リン酸塩、及び対象への投与に際して加水分解を受けやすい他の化学官能基が、限定されずに挙げられる。プロドラッグとしては、例えばＶｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６５：１３７０−１３８５（２０１３）、及びＨｕｔｔｕｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．６３：７５０−７７１（２０１１）（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載されるもの等の当技術分野において公知のものが挙げられる。
【０１５４】
本明細書において使用される時、「神経筋障害」という用語は、１つまたは複数のニューロンが関連する筋肉の活動を制御する能力を悪化させる疾患を指す。神経筋障害の例は、とりわけ、筋萎縮性側索硬化症、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病ＩＩ型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群である。
【０１５５】
本明細書において使用される時、「サンプル」という用語は、患者から単離された検体（例えば血液、血液構成要素（例えば血清または血漿）、尿、唾液、羊水、脳脊髄液、組織（例えば胎盤または子宮筋層）、膵液、絨毛膜絨毛サンプル、及び細胞）を指す。
【０１５６】
本明細書において使用される時、「特異的に結合する」及び「結合する」という語句は、例えばリガンドによって特に認識される、タンパク質及び他の生物学的分子の不均一集団中の特定のタンパク質の存在の決定要因である結合反応を指す。タンパク質へ特異的に結合するリガンド（例えばタンパク質、プロテオグリカン、またはグリコサミノグリカン）は、例えば１００ｎＭ未満のＫＤでタンパク質へ結合するだろう。例えば、タンパク質へ特異的に結合するリガンドは、１００ｎＭまで（例えば１ｐＭ〜１００ｎＭの間）のＫＤでタンパク質へ結合し得る。タンパク質またはそのドメインへの特異的な結合を提示しないリガンドは、特定のそのタンパク質またはそのドメインについて、１００ｎＭを超える（例えば２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎｍ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、１００μＭ、５００μＭ、または１ｍＭを超える）ＫＤを提示するだろう。様々なアッセイフォーマットが、特定のタンパク質についてのリガンドの親和性を決定するために使用され得る。例えば、固相ＥＬＩＳＡアッセイは、標的タンパク質を特異的に結合するリガンドを同定するためにルーチンに使用される。特異的なタンパク質結合を決定するために使用され得るアッセイフォーマット及び条件の記載については、例えばＨａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）及びＨａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。
【０１５７】
本明細書において使用される時、「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用され、本明細書において記載される神経学的疾患（例えば筋萎縮性側索硬化症）の治療または予防のための治療法を受ける哺乳動物（例えばヒト）等の生物体を指す。本明細書において記載される神経学的疾患の治療または予防のための治療法を受け得る患者、または治療法を必要とすると判断される患者としては、神経学的疾患を有すると診断された対象（例えばヒト対象）、及び／または疾患の１つもしくは複数の症状を提示する対象だけでなく、疾患を発症するリスクがある患者が挙げられる。本明細書において記載される神経学的障害（筋萎縮性側索硬化症等）の文脈において、本開示の組成物及び方法を使用して治療され得る患者の例は、疾患を発症するリスクがある患者だけでなく、この疾患についてのＥｌ−Ｅｓｃｏｒｉａｌ診断基準に従って、臨床的に確実であるか、臨床的に可能性大であるか、臨床的に可能性大であるか（検査所見で裏づけられるか）、または臨床的に可能性のある、筋萎縮性側索硬化症を有するとして分類される患者である。患者は、例えば（ｉ）筋電図検査（ＥＭＧ）及び神経伝導速度（ＮＣＶ）を含む、電気診断試験；（ｉｉ）高解像度血清タンパク質電気泳動法、甲状腺ホルモン及び副甲状腺ホルモンのレベル、ならびに重金属のための２４時間採尿を含む、血液及び尿の研究；（ｉｉｉ）脊髄穿刺；磁気共鳴イメージングを含む、Ｘ線；（ｉｖ）頸椎のミエログラム；（ｖ）筋肉及び／または神経の生検；及び／または（ｖｉ）詳細な神経学的評価、の手法によって、神経学的障害を有すると診断され得る。
【０１５８】
様々な臨床指標を使用して、特定の神経学的疾患の発症の「リスクがある」と患者を同定することができる。神経学的疾患（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチー等）の発症の「リスクがある」患者（例えばヒト患者）の例としては、（ｉ）ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３の凝集を提示するか、またはそれを提示する傾向がある対象、ならびに（ｉｉ）ＴＤＰ−４３の凝集及び毒性と関連する突然変異（Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異等）を含有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現する対象が挙げられる。筋萎縮性側索硬化症の発症の「リスクがある」対象は、例えば本明細書において記載される組成物及び方法に従うＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の第１の投与の前に、これらの特徴の１つまたは両方を提示し得る。
【０１５９】
本明細書において使用される時、「ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質−４３」及び「ＴＤＰ−４３」という用語は互換的に使用され、例えばヒト対象において、ＨＩＶ−１転写及び嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーター（ＣＦＴＲ）プレｍＲＮＡ転写物の選択的スプライシングを調節することに関与する転写リプレッサータンパク質を指す。「ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質−４３」及び「ＴＤＰ−４３」という用語は、ＴＤＰ−４３の野生型形態だけでなく、野生型ＴＤＰ−４３タンパク質のバリアント及びそれらをコードする核酸も指す。ヒトＴＤＰ−４３の野生型形態のアミノ酸配列及び対応するｍＲＮＡの配列は、配列番号３及び４として本明細書において提供され、それらは、それぞれＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿００７３７５．３及びＮＰ＿０３１４０１．１に対応する。これらの配列は、表３中で以下に示される。
【表３】
2021527693.tif 000088
2021527693.tif 000089
【０１６０】
「ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質−４３」及び「ＴＤＰ−４３」という用語は、本明細書において使用される時、例えば配列番号３のアミノ酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号３のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）アミノ酸配列を有するヒトＴＤＰ−４３タンパク質の形態、及び／または野生型ＴＤＰ−４３タンパク質に比べて、１つもしくは複数の置換、挿入、及び／または欠失（例えば１つまたは複数の保存的及び／または非保存的なアミノ酸置換（最大５、１０、１５、２０、２５、またはそれ以上の保存的または非保存的なアミノ酸置換等））を含有するヒトＴＤＰ−４３タンパク質の形態を包含する。例えば、本明細書において記載される神経学的障害（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチー等）について治療され得る患者としては、ＴＤＰ−４３の凝集及び毒性の上昇と関連する突然変異（Ｑ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異等）を有するＴＤＰ−４３の形態を発現するヒト患者が挙げられる。同様に、「ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質−４３」及び「ＴＤＰ−４３」という用語は、本明細書において使用される時、例えば配列番号４の核酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号４のアミノ酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）核酸配列を有するｍＲＮＡの転写物をコードするヒトＴＤＰ−４３遺伝子の形態を包含する。
【０１６１】
本明細書において使用される時、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（本明細書において記載される阻害性小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子等）の文脈において、「治療有効量」という用語は、任意選択で別の１つの薬剤と組み合わせて投与された場合に、本明細書において記載される神経学的疾患（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチー等）を有するか、またはそれを発症するリスクがある対象に有益な治療転帰を達成する、阻害物質の量を指す。例えば、本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の「治療有効量」という用語は、任意選択で他の薬剤と組み合わせて投与された場合に、（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、対象の病態の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善）；（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加）；（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、低減等の、反復神経刺激に際して対象によって提示される漸減応答の低減（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、低減）；（ｉｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、改善等の、例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定に係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、対象の筋強度の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、改善）；（ｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、対象の生活の質の改善等の、例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、対象の生活の質の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、���０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、対象の生活の質の改善）；及び／または（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、対象によって提示される筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少）を達成することができる、阻害物質の量を包含する。
【０１６２】
本明細書において使用される時、神経学的障害の文脈において、「治療する」または「治療」という用語は、物体が、例えばヒト対象における神経学的障害の進行または発症を、減速、遅延、または停止させる治療処置を指す。本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を使用する（例えば本明細書において記載される、ＣＹＰ５１Ａ１の阻害性小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子を使用する）対象の治療成功は、様々な手法で示され得る。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して達成され得る所望される治療転帰としては、（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、対象の病態の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善）；（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、対象の緩徐な呼吸での肺活量の増加）；（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、低減等の、反復神経刺激に際して対象によって提示される漸減応答の低減（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、低減）；（ｉｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、改善等の、例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定に係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、対象の筋強度の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、改善）；（ｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、対象の生活の質の改善等の、例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、対象の生活の質の改善（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、対象の生活の質の改善）；（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、対象によって提示される筋攣縮の頻度及び／または重症度���減少（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少）；ならびに（ｖｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、ＴＤＰ−４３凝集の減少等の、患者によって提示されるＴＤＰ−４３凝集の減少（例えば対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（対象へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、ＴＤＰ−４３凝集の減少）が限定されずに挙げられる。
【０１６３】
本明細書において使用される時、「治療期間」という用語は、神経学的障害を治療するまたは予防するように、患者が治療剤（本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質等）を投与され得る時間の継続期間を指す。本明細書において記載される治療期間は、数時間、数日、数週、数月、または数年の継続期間を有し得る。
【０１６４】
本明細書において使用される時、「アルキル」という用語は、一価であり、任意選択で分岐鎖アルキル基（１〜６またはそれ以上の炭素原子を有するもの等）を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、及び同種のもの等の基によって例示される。
【０１６５】
本明細書において使用される時、「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【０１６６】
本明細書において使用される時、「アリール」という用語は、単環（例えばフェニル）または縮合多環（例えばナフチル）を有する６〜１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及び同種のものが挙げられる。
【０１６７】
本明細書において使用される時、「アラルキル」及び「アリールアルキル」という用語は互換的に使用され、アリール部分を含有するアルキル基を指す。同様に、「アリール低級アルキル」という用語及び同種のものは、アリール部分を含有する低級アルキル基を指す。
【０１６８】
本明細書において使用される時、「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、ベンジル、フェネチル、及び同種のものが挙げられる。
【０１６９】
本明細書において使用される時、「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、任意選択で置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジア−ゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ｌ，３，４−オキサジアゾリル，ｌ，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフラニル、［２，３−ジヒドロジュベンゾフリル（ｄｉｈｙｄｒｏｊｂｅｎｚｏｆｕｒｙｌ）、イソベンゾフリニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル（ｐｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、及び同種のものが挙げられる。
【０１７０】
本明細書において使用される時、「アルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を指し、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、及び同種のものが挙げられる。
【０１７１】
本明細書において使用される時、「低級アルケニル」という用語は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１または２つのアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基を指す。例示的なアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、及び同種のものである。
【０１７２】
本明細書において使用される時、「アルケニルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルケニル基を指し、２−フェニルビニル及び同種のものが挙げられる。
【０１７３】
本明細書において使用される時、「アルケニルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルケニル基を指し、２−（３−ピリジニル）ビニル及び同種のものが挙げられる。
【０１７４】
本明細書において使用される時、「低級アルキニル」という用語は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１〜２つのアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基を指し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、及び同種のものが挙げられる。
【０１７５】
本明細書において使用される時、「アルキニルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキニル基を指し、フェニルエチニル及び同種のものが挙げられる。
【０１７６】
本明細書において使用される時、「アルキニルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキニル基を指し、２−チエニルエチニル及び同種のものが挙げられる。
【０１７７】
本明細書において使用される時、「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び同種のもの等）を指す。
【０１７８】
本明細書において使用される時、「低級シクロアルキル」という用語は、単環（例えばシクロヘキシル）または縮合多環（例えばノルボルニル）を有する、３〜８の炭素原子の飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、及び同種のものが挙げられる。
【０１７９】
本明細書において使用される時、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及び同種のもの等）により、１つまたは複数の環炭素原子が置き換えられるシクロアルキル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び同種のものである。
【０１８０】
本明細書において使用される時、「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル置換基を有するアルキル基を指し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル、及び同種のものが挙げられる。
【０１８１】
本明細書において使用される時、「アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ１−Ｃ６−アルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル、及び同種のものが挙げられる。
【０１８２】
本明細書において使用される時、「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【０１８３】
本明細書において使用される時、「アルキルカルボキシ」という用語は、カルボキシ置換基を有するＣ１−Ｃ５−アルキル基を指し、２−カルボキシエチル及び同種のものが挙げられる。
【０１８４】
本明細書において使用される時、「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、他の置換基の中でも、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールであり得る。
【０１８５】
本明細書において使用される時、「アシルオキシ」という用語は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、他の置換基の中でも、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールであり得る。
【０１８６】
本明細書において使用される時、「アルコキシ」という用語は、基−Ｏ−Ｒを指し、式中、Ｒは、例えば任意選択で置換されたアルキル基（他の置換基の中でも、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール等）である。例示的なアルコキシ基としては、一例としてメトキシ、エトキシ、フェノキシ、及び同種のものが挙げられる。
【０１８７】
本明細書において使用される時、「アルコキシカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒは、他の可能な置換基の中でも、例えば水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールである。
【０１８８】
本明細書において使用される時、「アルキルアルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシカルボニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０１８９】
本明細書において使用される時、「アミノカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'を指し、式中、各々のＲ及びＲ'は、独立して、他の置換基の中でも、例えば水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールであり得る。
【０１９０】
本明細書において使用される時、「アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０１９１】
本明細書において使用される時、「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ'を指し、式中、各々のＲ及びＲ'は、独立して、他の置換基の中でも、例えば水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールであり得る。
【０１９２】
本明細書において使用される時、「アルキルアシルアミノ」という用語は、アシルアミノ置換基を有するアルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０１９３】
本明細書において使用される時、「ウレイド」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''を指し、式中、各々のＲ、Ｒ'、及びＲ''は、独立して、他の置換基の中でも、例えば水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る。例示的なウレイド基は、Ｒ'及びＲ''が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する部分をさらに含む。
【０１９４】
本明細書において使用される時、「アルキルウレイド」という用語は、ウレイド置換基を有するアルキル基を指し、２−（Ｎ'−メチルウレイド）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０１９５】
本明細書において使用される時、「アミノ」という用語は、基−ＮＲＲ'を指し、式中、各々のＲ及びＲ'は、独立して、他の置換基の中でも、例えば水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る。例示的なアミノ基は、Ｒ及びＲ'が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し得る部分をさらに含む。
【０１９６】
本明細書において使用される時、「アルキルアミノ」という用語は、アミノ置換基を有するアルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０１９７】
本明細書において使用される時、「アンモニウム」という用語は、正に荷電した基−Ｎ＋ＲＲ'Ｒ''を指し、式中、各々のＲ、Ｒ'及びＲ''は、独立して、他の置換基の中でも、例えばＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る。例示的なアンモニウム基は、Ｒ及びＲ'が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成する部分をさらに含む。
【０１９８】
本明細書において使用される時、「ハロゲン」という用語は、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、及びヨード原子を指す。
【０１９９】
本明細書において使用される時、「スルホニルオキシ」という用語は、基−ＯＳＯ２−Ｒを指し、式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば−ＯＳＯ２−ＣＦ３基）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、及びＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールから選択される。
【０２００】
本明細書において使用される時、「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０２０１】
本明細書において使用される時、「スルホニル」という用語は、基「−ＳＯ２−Ｒ」を指し、式中、Ｒは、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば−ＳＯ２−ＣＦ３基）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールから選択される。
【０２０２】
本明細書において使用される時、「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０２０３】
本明細書において使用される時、「スルフィニル」という用語は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば−ＳＯ−ＣＦ３基）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールから選択される。
【０２０４】
本明細書において使用される時、「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル置換基を有するＣ１−Ｃ５−アルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０２０５】
本明細書において使用される時、「スルファニル」という用語は、基−Ｓ−Ｒを指し、式中、Ｒは、他の置換基の中でも、例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールである。例示的なスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、及び同種のものである。
【０２０６】
本明細書において使用される時、「アルキルスルファニル」という用語は、スルファニル置換基を有するアルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０２０７】
本明細書において使用される時、「スルホニルアミノ」という用語は、基−ＮＲＳＯ２−Ｒ'を指し、式中、各々のＲ及びＲ'は、独立して、他の置換基の中でも、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリールであり得る。
【０２０８】
本明細書において使用される時、「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル及び同種のものが挙げられる。
【０２０９】
個別の置換基の定義によって別段の制約がない限り、上で設定された基（「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基のような）は、例えば原子価が許容すれば、１つまたは複数の置換基（アルキル（例えばＣ１−Ｃ６−アルキル）、アルケニル（例えばＣ２−Ｃ６−アルケニル）、アルキニル（例えばＣ２−Ｃ６−アルキニル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール（例えばＣ１−Ｃ６−アルキルアリール）、アルキルヘテロアリール（例えばＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール）、アルキルシクロアルキル（例えばＣ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル）、アルキルヘテロシロアリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｌｙｌ）（例えばＣ１−Ｃ６−アルキルヘテロシクロアルキル）、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、及び同種のものから選択される置換基等）により、任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態において、置換は、隣接する置換基が閉環を受けたもの（近傍の官能性置換基が関与し、したがって、例えばとりわけ、ラクタム、ラクトン、環式無水物、アセタール、チオアセタール、アミナールを形成する状況等）である。
【０２１０】
本明細書において使用される時、「任意選択で縮合された」という用語は、環系と縮合され得る環式化学基（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール等）を指す。任意選択で縮合される化学基に縮合され得る例示的な環系としては、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、クロマニル、及び同種のものが挙げられる。
【０２１１】
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩が形成される非イオン化親化合物の所望される生物学的活性を保持する塩（本明細書において記載される化合物の塩等）を指す。かかる塩の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及び同種のもの）により形成された酸付加塩、及び有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ−ガラクツロン酸等）により形成された塩が挙げられるがこれらに制限されない。化合物は、式−ＮＲ，Ｒ'，Ｒ''＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩等の薬学的に許容される第四級塩としても投与され得、式中、Ｒ、Ｒ'及びＲ''の各々は、独立して例えば水素、アルキル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または同種のものであり得、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート（ベンゾエート、サクシネート、アセテート、グリコレート、マレート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート等）、または同種のもの等のカウンターイオンである。
【０２１２】
本明細書において使用される時、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の文脈において、「バリアント」という用語は、参照薬剤に比べて１つまたは複数の修飾を含有する薬剤であって、（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１を阻害する能力を保持する、及び／または（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１を阻害する薬剤へとインビボで変換されるものを指す。小分子ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の文脈において、参照化合物の構造バリアントとしては、１つまたは複数の置換基の取りこみ及び／または位置によって参照化合物とは異なるもの、そして構造異性体（例えば位置異性体）または立体異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオマー）等の参照化合物の異性体であるバリアントだけでなく、参照化合物のプロドラッグが挙げられる。抗体またはその抗原結合断片の文脈において、バリアントは、親抗体またはその抗原結合断片に比べて、１つまたは複数のアミノ酸置換（１つまたは複数の保存的アミノ酸置換等）を含有し得る。干渉ＲＮＡ分子の文脈において、バリアントは、親干渉ＲＮＡ分子に比べて、１つまたは複数の核酸置換を含有し得る。
【０２１３】
本明細書において記載される構造組成物としては、互変異性体、幾何異性体（例えばＥ／Ｚ異性体及びシス／トランス異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体だけでなく、その薬学的に許容される塩も挙げられる。かかる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩のような、薬学的に許容される酸により形成された酸付加塩が挙げられる。
【０２１４】
本明細書において使用される時、１つまたは複数の立体中心を有する化合物の立体化学配置を示していない化学構造式は、指摘された化合物の立体異性体のうちの任意の１つ、または１つもしくは複数のかかる立体異性体の混合物（例えば指摘された化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの任意の１つ、あるいはエナンチオマーの混合物（例えばラセミ混合物）またはジアステレオマーの混合物）を網羅すると解釈されるだろう。本明細書において使用される時、１つまたは複数の立体中心を有する化合物の立体化学配置を特異的に示す化学構造式は、示された特定の立体異性体の実質的に純粋な形態を指すと解釈されるだろう。「実質的に純粋な」形態は、例えば当技術分野において公知のクロマトグラフィー及び核磁気共鳴の技法を使用して査定されるように、８５％超の純度（８５％〜９９％、８５％〜９９．９％、８５％〜９９．９９％、または８５％〜１００％の純度等、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、９９．９９９％、または１００％の純度等）を有する化合物を指す。
【０２１５】
本明細書において使用される時、「抗体」（Ａｂ）という用語は、特定の抗原へ特異的に結合するか、またはそれと免疫学的に反応性がある免疫グロブリン分子を指し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子操作抗体、及びそれ以外で修飾された形態の抗体が挙げられ、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば二重、三重及び四重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、ならびにテトラボディ）、及び抗体の抗原結合断片（例えばＦａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ、及びｓｃＦｖ断片が挙げられる）が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン分子の２つ以上の部分は、例えばアミド結合、チオエーテル結合、炭素−炭素結合、ジスルフィド架橋経由で、またはリンカー（本明細書において記載されるかまたは当技術分野において公知のリンカー等）によって、互いに共有結合される。抗体は、抗体様タンパク質スキャフォールド（フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインの１０番目（１０Ｆｎ３）等、それは、抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）に構造及び溶媒接近容易性が類似する、ＢＣ、ＤＥ及びＦＧの構造的ループを含有する）も含む。１０Ｆｎ３ドメインの三次構造は、ＩｇＧ重鎖の可変領域のものに似ており、当業者であれば、例えば１０Ｆｎ３のＢＣ、ＤＥ及びＦＧループの残基を、それぞれ参照抗体のＣＤＲ−Ｈ１またはＣＤＲ−Ｈ２、またはＣＤＲ−Ｈ３領域からの残基により置き換えることによって、フィブロネクチンスキャフォールドの上へ、参照抗体のＣＤＲをグラフトすることができる。
【０２１６】
「抗原結合断片」という用語は、本明細書において使用される時、標的抗原へ特異的に結合する能力を保持する、１つまたは複数の抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって遂行され得る。抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ'）２、ｓｃＦｖ、ＳＭＩＰ、ダイアボディ、トリアボディ、アフィボディ、ナノボディ、アプタマー、またはドメイン抗体であり得る。抗体の「抗原結合断片」という用語の網羅された、結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片）；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ'）２断片（ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価断片）；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１のドメインから成るＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単腕のＶＬ及びＶＨのドメインから成るＦｖ断片、（ｖ）ＶＨ及びＶＬのドメインを含むｄＡｂ；（ｖｉ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９）；（ｖｉｉ）ＶＨまたはＶＬのドメインからなるｄＡｂ；（ｖｉｉｉ）単離されたＣＤＲ；及び（ｉｘ）合成リンカーによって任意選択で連結され得る、２つ以上の単離されたＣＤＲの組み合わせ、が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン（ＶＬ及びＶＨ）は、分離した遺伝子によってコードされるが、それらは、組換え方法を使用して、単一タンパク質鎖として作製されることを可能にするリンカーによって連結され得、そこで、ＶＬ領域及びＶＨ領域はペアになって、一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えばＢｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６，１９８８、及びＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９−５８８３，１９８８を参照）を形成する。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して得られ、断片はインタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされ得る。抗原結合断片は、組換えＤＮＡ技法、インタクトな免疫グロブリンの酵素切断もしくは化学切断によって、またはいくつかの実施形態において、当技術分野において公知の化学ペプチド合成手順によって、産生され得る。
【０２１７】
本明細書において使用される時、「二重特異性抗体」という用語は、少なくとも２つの異なる抗原についての結合特異性を有する、モノクローナル（しばしばヒトまたはヒト化）抗体を指す。
【０２１８】
本明細書において使用される時、「キメラ」抗体という用語は、１つのソース生物体（ラットまたはマウス等）の免疫グロブリンに由来する可変ドメイン配列（例えばＣＤＲ配列）、及び異なる生物体（例えばとりわけヒト、他の霊長動物、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、ネコ、イヌ、モルモット、ウシ科のメンバー（とりわけウシ、バイソン、バッファロー、オオシカ、及びヤク等）、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはバイソン）の免疫グロブリンに由来する定常領域を有する抗体を指す。キメラ抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えばＭｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９（４７１９）：１２０２−７；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４−２２１；Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２；米国特許第５，８０７，７１５号；同第４，８１６，５６７号；及び同第４，８１６，３９７号（参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。
【０２１９】
本明細書において使用される時、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）という用語は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方中で見出される超可変領域を指す。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。当技術分野において認識されるように、抗体の超可変領域を描写するアミノ酸位置は、文脈及び当技術分野において公知の様々な定義に依存して変動し得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、ハイブリッド超可変位置として見なされ得るが、これは、これらの位置が１セットの基準下で超可変領域内にあると考えられ得る一方で、異なるセットの基準下では超可変領域外であると考えられるからである。これらの位置のうちの１つまたは複数は延長された超可変領域中で見出され得る。本明細書において記載される抗体は、これらのハイブリッド超可変位置中での修飾を含み得る。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、４つのフレームワーク領域を含み、この領域は、主にβシート立体配置を採用し、３つのＣＤＲによって接続され、このＣＤＲはβシート構造を接続して場合によってはβシート構造の一部を形成するループを形成する。各々の鎖中のＣＤＲは、ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４の順序で、ＦＲ領域によって非常に接近して一緒に保持され、他の抗体鎖からのＣＤＲと共に、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７）を参照；参照することによって本明細書に援用される）。本明細書において使用される時、免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングは、別段の指示のない限り、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌの免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングシステムに従って行う。
【０２２０】
本明細書において使用される時、「誘導体化抗体」という用語は、残基を切断するか、または天然でない化学部分を単離された抗体へ付加するように、化学反応によって修飾された抗体を指す。誘導体化抗体は、糖鎖付加、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、公知の化学的な保護基／ブロック基の付加による誘導体化、タンパク質溶解性切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への連結によって得られ得る。様々な化学修飾のうちの任意のものは公知の技法によって実行され得、確立している手順を使用する、特異的な化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などが、限定されずに挙げられる。加えて、誘導体は、例えばアンバーサプレッション技術（例えば米国特許第６，９６４，８５９号を参照；参照することによって本明細書に援用される）を使用して、１つまたは複数の非天然のアミノ酸を含有し得る。
【０２２１】
本明細書において使用される時、「ダイアボディ」という用語は、各々のポリペプチド鎖が、同じペプチド鎖上でＶＨドメイン及びＶＬドメインの分子内会合を可能にするには短すぎるリンカー（例えば５つのアミノ酸から構成されるリンカー）によって連結されたＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体を指す。この立体配置は、ホモ二量体の構造を形成するように、各々のドメインが、別のポリペプチド鎖上の相補的なドメインとペアになることを強いる。したがって、「トリアボディ」という用語は、その各々が、同じペプチド鎖内のＶＨドメイン及びＶＬドメインの分子内会合を許容するには短すぎるリンカー（例えば１〜２のアミノ酸から構成されるリンカー）によって連結された１つのＶＨドメイン及び１つのＶＬドメインを含有する、３つのペプチド鎖を含む三価抗体を指す。これらを天然の構造へと折り畳むために、このような手法で構成されたペプチドは、典型的には、隣接するペプチド鎖のＶＨドメイン及びＶＬドメインを互いに空間的に近位にポジショニングして適切な折り畳みを可能にするように三量体化する（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８，１９９３を参照；参照することによって本明細書に援用される）。
【０２２２】
本明細書において使用される時、「フレームワーク領域」または「ＦＷ領域」という用語は、ＣＤＲへ隣接するアミノ酸残基を包含する。ＦＷ領域残基は、例えばとりわけヒト抗体、齧歯類由来抗体（例えばマウス抗体）、ヒト化抗体、霊長動物化抗体、キメラ抗体、抗体断片（例えばＦａｂ断片）、一本鎖抗体断片（例えばｓｃＦｖ断片）、抗体ドメイン、及び二重特異性抗体中に存在し得る。
【０２２３】
本明細書において使用される時、「異種特異性抗体」という用語は、少なくとも２つの異なる抗原についての結合特異性を有する、モノクローナル（好ましくはヒトまたはヒト化）抗体を指す。伝統的には、異種特異性抗体の組換え産生は、２つの重鎖が異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖ペアの共発現に基づく（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７，１９８３）。類似する手順は、例えばＷＯ  ９３／０８８２９、米国特許第６，２１０，６６８号；同第６，１９３，９６７号；同第６，１３２，９９２号；同第６，１０６，８３３号；同第６，０６０，２８５号；同第６，０３７，４５３号；同第６，０１０，９０２号；同第５，９８９，５３０号；同第５，９５９，０８４号；同第５，９５９，０８３号；同第５，９３２，４４８号；同第５，８３３，９８５号；同第５，８２１，３３３号；同第５，８０７，７０６号；同第５，６４３，７５９号、同第５，６０１，８１９号；同第５，５８２，９９６号、同第５，４９６，５４９号、同第４，６７６，９８０号、ＷＯ９１／００３６０、ＷＯ９２／００３７３、ＥＰ０３０８９、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）（参照することによって本明細書に援用される）中で、開示される。異種特異性抗体は、Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，ｍＡｂｓ  ４（６）：６５３−６６３，２０１２（参照することによって本明細書に援用される）によって記載されるように、多重特異性抗体における正確な鎖会合を強制するＦｃ突然変異を含み得る。
【０２２４】
本明細書において使用される時、「ヒト抗体」という用語は、タンパク質の実質的にすべての部分（例えばＣＤＲ、フレームワーク、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えばＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ（ＶＬ、ＶＨ））が、マイナーな配列の変化または変動のみで、ヒトにおいて実質的に非免疫原性の抗体を指す。ヒト抗体は、ヒト細胞（例えば組換え発現によって）において、あるいは機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン（例えば重鎖及び／または軽鎖）遺伝子を発現することが可能な非ヒト動物または原核生物もしくは真核生物細胞によって、産生することができる。さらに、ヒト抗体が一本鎖抗体である場合に、それは天然のヒト抗体において見出されないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域及び軽鎖の可変領域を接続するリンカーペプチド（２〜約８のグリシンまたは他のアミノ酸残基等）を含み得る。かかるリンカーペプチドは、ヒト起源であると判断される。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用するファージディスプレイ方法が含まれる、当技術分野において公知の多様な方法によって作製され得る。米国特許第４，４４４，８８７号及び同第４，７１６，１１１号；ならびにＰＣＴ公報ＷＯ１９９８／４６６４５；ＷＯ１９９８／５０４３３；ＷＯ１９９８／２４８９３；ＷＯ１９９８／１６６５４；ＷＯ１９９６／３４０９６；ＷＯ１９９６／３３７３５；及びＷＯ１９９１／１０７４１（参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。ヒト抗体は、機能的な内在性免疫グロブリンを発現することが可能でないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができる遺伝子導入マウスを使用しても産生され得る。例えばＰＣＴ公報ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９２／０１０４７；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；米国特許第５，４１３，９２３号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号；同第５，８１４，３１８号；同第５，８８５，７９３号；同第５，９１６，７７１号；及び同第５，９３９，５９８号（参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。
【０２２５】
本明細書において使用される時、「ヒト化」抗体という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最少の配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、または抗体の他の標的結合サブドメイン等）である、非ヒト（例えばマウス）抗体の形態を指す。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つの及び典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、そこで、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応する。ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてはまた、ヒト免疫グロブリン配列のものであり得る。ヒト化抗体は、少なくとも免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の一部（典型的にはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部）も含み得る。抗体ヒト化の方法は、当技術分野において公知である。例えばＲｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−７，１９８８；Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌに帰属する米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；及び同第６，１８０，３７０号；ＥＰ２３９４００；ＰＣＴ公報ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号；ＥＰ５９２１０６；ならびにＥＰ５１９５９６（参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。
【０２２６】
本明細書において使用される時、「モノクローナル抗体」という用語は、単一のクローン（任意の真核生物クローン、原核生物クローン、ファージクローンが挙げられる）に由来する抗体を指し、それが産生される方法を指すのではない。
【０２２７】
本明細書において使用される時、「多重特異性抗体」という用語は、２つ以上の標的抗原についての親和性を提示する抗体を指す。多重特異性抗体は、完全な免疫グロブリン分子に類似する構造を有し、Ｆｃ領域（例えばＩｇＧ  Ｆｃ領域）を含み得る。かかる構造としては、ＩｇＧ−Ｆｖ、ＩｇＧ−（ｓｃＦｖ）２、ＤＶＤ−Ｉｇ、（ｓｃＦｖ）２−（ｓｃＦｖ）２−Ｆｃ、及び（ｓｃＦｖ）２−Ｆｃ−（ｓｃＦｖ）２が挙げられ得るがこれらに限定されない。ＩｇＧ−（ｓｃＦｖ）２の事例において、ｓｃＦｖは、重鎖または軽鎖のいずれかのＮ末端またはＣ末端のいずれかに付加され得る。例示的な多重特異性分子は、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１２，ｍＡｂｓ  ４（２）：１８２−１９７、Ｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１３，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ２６（３）：１８７−１９３、及びＧｒｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，ｉｎ  Ｐｒｏｅｔｚｅｌ  ＆  Ｅｂｅｒｓｂａｃｈ（ｅｄｓ．），Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．９０１，ｃｈａｐｔｅｒ  １６：２４７−２６３（参照することによって本明細書に援用される）によって概説されている。いくつかの実施形態において、抗体断片は、ＩｇＧの断片またはＤＶＤもしくはｓｃＦｖに基づくＦｃ領域無しの多重特異性分子の構成成分であり得る。Ｆｃ領域を欠如しその中へ抗体または抗体断片が取り込まれ得る例示的な多重特異性分子としては、ｓｃＦｖ二量体（ダイアボディ）、三量体（トリアボディ）、及び四量体（テトラボディ）、Ｆａｂ二量体（粘着性ポリペプチドまたはタンパク質ドメインによるコンジュゲート）ならびにＦａｂ三量体（化学的にコンジュゲートされた）が挙げられ、Ｈｕｄｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｏｕｒｉａｕ，２００３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９：１２９−１３４（参照することによって本明細書に援用される）によって記載される。
【０２２８】
本明細書において使用される時、「霊長動物化抗体」という用語は、霊長動物由来抗体からのフレームワーク領域、及び非霊長動物ソースの抗体からの他の領域（ＣＤＲ及び／または定常領域等）を含む抗体を指す。霊長動物化抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。例えば米国特許第５，６５８，５７０号；同第５，６８１，７２２号；及び同第５，６９３，７８０号（参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。例えば、本明細書において記載される霊長動物化抗体またはその抗原結合断片は、非霊長動物抗体またはその抗原結合断片のＣＤＲを、霊長動物の１つまたは複数のフレームワーク領域を含有する抗体またはその抗原結合断片の中へ挿入することによって産生され得る。
【０２２９】
本明細書において使用される時、「ｓｃＦｖ」という用語は、抗体からの重鎖及び軽鎖の可変ドメインが連結されて１つの鎖を形成する、単一鎖Ｆｖ抗体を指す。ｓｃＦｖ断片は、抗体軽鎖（ＶＬ）の可変領域（例えばＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及び／またはＣＤＲ−Ｌ３）、及びリンカーによって分離された抗体重鎖（ＶＨ）（例えばＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及び／またはＣＤＲ−Ｈ３）の可変領域を含む、単一ポリペプチド鎖を含有する。ｓｃＦｖ断片のＶＬ及びＶＨの領域を連結するリンカーは、タンパク質を構成するアミノ酸から構成されるペプチドリンカーであり得る。代替のリンカーを使用して、タンパク質溶解性分解へのｓｃＦｖ断片の抵抗性を増加させること（例えばＤ−アミノ酸を含有するリンカー）、ｓｃＦｖ断片の可溶性を促進すること（例えばポリエチレングリコール含有リンカー等の親水性リンカーまたは反復性のグリシン残基及びセリン残基を含有するポリペプチド）、分子の生物物理学的安定性を改善すること（例えば分子内または分子間のジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含有するリンカー）、またはｓｃＦｖ断片の免疫原性を減弱すること（例えば糖鎖付加部位を含有するリンカー）ができる。ｓｃＦｖ分子は当技術分野において公知であり、例えば米国特許５，８９２，０１９、Ｆｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｇｅｎｅ  ７７：５１，１９８９）；Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３，１９８８）；Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：１０１１７，１９９１）；Ｍｉｌｅｎｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５１：６３６３，１９９１）；及びＴａｋｋｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ４：８３７，１９９１）中で記載される。ｓｃＦｖ分子のＶＬドメイン及びＶＨドメインは、１つまたは複数の抗体分子に由来し得る。本明細書において記載されるｓｃＦｖ分子の可変領域は、それらが由来する抗体分子からのアミノ酸配列が変動するように修飾され得ることも、当業者によって理解されるだろう。例えば、一実施形態において、アミノ酸残基での保存的な置換または変化を導くヌクレオチドまたはアミノ酸の置換が、行われ得る（例えばＣＤＲ残基及び／またはフレームワーク残基中で）。あるいはまたは加えて、当技術分野で認められている技法を使用して抗原結合を最適化するために、突然変異がＣＤＲアミノ酸残基へ行われる。ｓｃＦｖ断片は、例えばＷＯ２０１１／０８４７１４（参照することによって本明細書に援用される）中で記載される。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１Ａ】酵母ＴＤＰ−４３モデルの生存率が、Ｅｒｇ１１阻害物質であるフルコナゾールによって回復することを実証する。Ｅｒｇ１１阻害物質及び抗真菌物質であるフルコナゾールの構造。
【図１Ｂ】酵母ＴＤＰ−４３モデルの生存率が、Ｅｒｇ１１阻害物質であるフルコナゾールによって回復することを実証する。フルコナゾールは、ＴＤＰ−４３発現酵母の生存率を救済する（レサズリン還元エンドポイントを使用する）。フルコナゾールの２倍の連続希釈物を、分析の前にＴＤＰ−４３発現酵母へ２４時間適用した。
【図１Ｃ】酵母ＴＤＰ−４３モデルの生存率が、Ｅｒｇ１１阻害物質であるフルコナゾールによって回復することを実証する。野生型酵母培養物を、ラノステロール及びエルゴステロールについてのＨＰＬＣ分析の前に８時間フルコナゾールにより処理した。データを、６００ｎｍでの培養物の光学的密度に基づく細胞量へ正規化した曲線下面積（ＡＵＣ）として表現する。フルコナゾール処理は、エルゴステロールを低減させる一方で、同時にＥｒｇ１１の基質であるラノステロールの増加を導く。
【図２】初代ラット皮質ニューロンのＴＤＰ−４３野生型及びＱ３３１Ｋ突然変異の生存研究において使用される化合物の構造を示す。
【図３Ａ】化合物（３）が、野生型ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）または野生型ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（３）により処理した。ニューロンの死のリスクのプロットを示す。各々のニューロンの寿命を、ＲＦＰシグナルの喪失または死の形態的指標（神経突起の喪失及び細胞ブレブの形成等）のいずれかによって決定し、これを使用して、トランスフェクション後の経時的な（時間）死のリスクの累積ハザードプロットを生成した。
【図３Ｂ】化合物（３）が、野生型ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）または野生型ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（３）により処理した。フォレストプロットを示す。各々の処理群についてのハザード比（ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ群に比べて）を、コックス回帰分析によって決定し、これを使用してフォレストプロットを生成した。信頼区間（ＣＩ）が１を含まない、＜１のハザード比（ＨＲ）は、ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ対照に比べてニューロンの死の確率を有意に低減させる処理を表わす。Ｐ、ｐ値。
【図４Ａ】化合物（３）が、Ｑ３３１Ｋ突然変異ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）またはＱ３３１Ｋ突然変異ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（３）により処理した。ニューロンの死のリスクのプロットを示す。各々のニューロンの寿命を、ＲＦＰシグナルの喪失または死の形態的指標（神経突起の喪失及び細胞ブレブの形成等）のいずれかによって決定し、これを使用して、トランスフェクション後の経時的な（時間）死のリスクの累積ハザードプロットを生成した。
【図４Ｂ】化合物（３）が、Ｑ３３１Ｋ突然変異ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）またはＱ３３１Ｋ突然変異ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（３）により処理した。フォレストプロットを示す。各々の処理群についてのハザード比（ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ群に比べて）を、コックス回帰分析によって決定し、これを使用してフォレストプロットを生成した。信頼区間（ＣＩ）が１を含まない、＜１のハザード比（ＨＲ）は、ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ対照に比べてニューロンの死の確率を有意に低減させる処理を表わす。Ｐ、ｐ値。
【図５Ａ】化合物（４）が、野生型ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）または野生型ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（４）により処理した。ニューロンの死のリスクのプロットを示す。各々のニューロンの寿命を、ＲＦＰシグナルの喪失または死の形態的指標（神経突起の喪失及び細胞ブレブの形成等）のいずれかによって決定し、これを使用して、トランスフェクション後の経時的な（時間）死のリスクの累積ハザードプロットを生成した。
【図５Ｂ】化合物（４）が、野生型ＴＤＰ−４３によりトランスフェクションされた初代ラット皮質ニューロンの生存を増進することを実証する。ラット初代皮質ニューロンを、形態学的マーカーとしての赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、及び対照（空ベクター）または野生型ＴＤＰ−４３発現プラスミドのいずれかによりコトランスフェクションし、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または漸増させた化合物（４）により処理した。フォレストプロットを示す。各々の処理群についてのハザード比（ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ群に比べて）を、コックス回帰分析によって決定し、これを使用してフォレストプロットを生成した。信頼区間（ＣＩ）が１を含まない、＜１のハザード比（ＨＲ）は、ＴＤＰ−４３  ＤＭＳＯ対照に比べてニューロンの死の確率を有意に低減させる処理を表わす。Ｐ、ｐ値。
【発明を実施するための形態】
【０２３１】
本発明は、神経学的障害（とりわけ、筋萎縮性側索硬化症及び他の神経筋障害だけでなく、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチー等）の治療のための組成物及び方法を特色とする。特に、本発明は、神経学的障害（前述の病態のうちの１つまたは複数等）を治療または予防するように、患者（例えばヒト患者）へ投与され得るシトクロムＰ４５０アイソフォーム５１Ａ１（ＣＹＰ５１Ａ１）（本明細書においてラノステロール１４−α脱メチル化酵素とも称される）の阻害物質を提供する。治療処置の文脈において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を患者へ投与して、障害の１つまたは複数の症状を軽減する、及び／または疾患と関連する基礎分子病理学を是正する（ＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３の凝集を抑制するまたは予防する等）ことができる。
【０２３２】
本明細書における開示は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害がインビボのＴＤＰ−４３凝集を調節するという発見に部分的に基づく。ＴＤＰ−４３凝集の抑制は、神経学的障害を患う患者において有益な効果を発揮する。多くの病理学的状態（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、ＩＢＭＰＦＤ、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチー等）が、ＴＤＰ−４３により増進された凝集及び毒性と相関する。メカニズムにより限定されるものではないが、ＣＹＰ５１Ａ１の阻害物質の投与によって、ＴＤＰ−４３凝集及び毒性と関連する疾患を患う患者は、例えばＣＹＰ５１Ａ１阻害物質によって誘導されたＴＤＰ−４３凝集の抑制に起因して治療され得る。
【０２３３】
本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害へ応答する可能性が高い患者としては、ＴＤＰ−４３凝集を有するか、またはそれを発生するリスクがある患者（インビボのＴＤＰ−４３の凝集及び毒性と関連するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現する患者等）が挙げられる。ＴＤＰ−４３凝集及び毒性の上昇と相関するＴＤＰ−４３中のかかる突然変異の例としては、とりわけＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄが挙げられる。したがって本明細書において記載される組成物及び方法は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法へ応答する可能性が高い患者の同定を可能にする追加の臨床的な利益だけでなく、それに応じてこれらの患者を治療するプロセスを提供する。
【０２３４】
さらに詳細に以下で記載されるように、本発明の組成物及び方法と併用して有用なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質としては、ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、及びそのバリアント等の阻害性小分子が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、抗ＣＹＰ５１Ａ１抗体もしくはその抗原結合断片、またはＣＹＰ５１Ａ１発現を減弱する化合物（干渉ＲＮＡ分子等）である。
【０２３５】
続くセクションは、本明細書において開示される組成物及び方法と併用して使用され得る例示的なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の記載を提供する。以下のセクションは、神経学的障害の治療のためのこれらの物質の送達に使用され得る、様々な例示的な投与経路及び医薬組成物の記載を追加で提供する。
【０２３６】
小分子ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質
ＬＥＫ−９３５及びそのバリアント
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るＣＹＰ５１Ａ１阻害物質としては、ＣＹＰ５１Ａ１活性の小分子アンタゴニストが挙げられる。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、例えば本明細書において式（３）によって表わされるＬＥＫ−９３５
【化８３】
2021527693.tif 000090
であり得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するＬＥＫ−８３５のバリアントである。例えば、本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質としては、式（Ｉ）によって表わされるもの
【化８４】
2021527693.tif 000091
［式中、ｎは、１または２であり；
Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式：
【化８５】
2021527693.tif 000092
の基Ｘａであり；
Ｚは、式：
【化８６】
2021527693.tif 000093
の基であり；
Ｙは、式：
【化８７】
2021527693.tif 000094
の基であり；
ＲＯは、低級アルキル、ＣＯＲ４、またはＣ（Ｒ５）＝ＣＨＣＯＲ４であり；
Ｒは、ＲｏまたはＯＲ''であり；
Ｒ''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６−Ｏ（ＣＨ２）１−６−Ｒ６、または（ＣＨ２）１−６−ＣＯＲ４であり；
Ｒ１及びＲａは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または（ＣＨ２）１−６−ＯＨであり；
Ｒ２及びＲｂは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒ３及びＲ５は、水素またはＣＨ３であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはＮ（Ｒ７，Ｒ８）であり；
Ｒ６は、水素、Ｒｇ、ＯＨ、またはＣＯＲ４であり；
Ｒ７及びＲ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｅは、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＣＦ３であり；
Ｒｄは、水素またはＮＨ２であり；
Ｒｆは、水素、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＮＨ２ＣＯＣＨ２−、またはＲ９ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒｇ及びＲ９は、フェニル、または、Ｃｌ、ＦもしくはＢｒによって置換された、フェニルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルが挙げられる。
【０２３８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、２−ピリジル残基の６位において塩素であり、Ｙは、Ｒによってｐ位において置換されたフェニルである。
【０２３９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｘａであり；Ｒａは、水素であり；Ｚは、６−クロロ−２−ピリジルであり、Ｙは、２−エトキシエトキシ、２−フェネトキシエトキシ、またはメトキシカルボニルメトキシによってｐ位において置換された、フェニルである。
【０２４０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、化合物は、メチルα，α'−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェン−エチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（ＲＳ）−６−クロロ−α−［［［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチル−フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノール；α，α'−［［［ｐ−（２−エトキシエトキシ）フェネチル］イミノ］ジメチレン］ビス［（ＲＳ）−６−クロロ−２−ピリジンメタノール］；（Ｒ）−６−ブロモ−α−［［［（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−ｐ−（２−エトキシエトキシ）−α−メチルフェネチル］−アミノ］メチル］−２−ピリミジンメタノール；（Ｒ）−６−クロロ−α［［［（Ｓ）−２−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（Ｒ）−α−メチル−ｐ−（２−フェネトキシエトキシ）フェネチル］アミノ］メチル］−２−ピリジンメタノールである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＩ）によって表わされる化合物
【化８８】
2021527693.tif 000095
［式中、ｎは、１〜４の整数であり、ｍは、０〜５の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ１−６アルキル基（例えばフェニル低級アルキル基等のアリール低級アルキル基）であり；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、３，４−ジ−Ｃｌ、２，４−ジ−Ｃｌ、または低級Ｃ１−６アルコキシ基であり、Ｘを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される（例えばナフチル環を形成するように）］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（１）、（２）、（３）、（１３）、（１４）、（１５）、または（１６）によって表わされる化合物
【化８９】
2021527693.tif 000096
2021527693.tif 000097
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ｎは、整数２であり、Ｒ１は、ヒドロキシル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、またはイソブチル基であり、Ｘは、水素原子、または３位及び４位もしくは２位及び４位において２つの塩素原子により二置換されたフェニルである。
【０２４４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るＬＥＫ−９３５の例示的なバリアントは、米国特許第４，８００，２０６号及び同第７，５６０，４７４号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される化合物である。
【０２４５】
ＣＰ−３２０６２６及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、本明細書において式（４）によって表わされるＣＰ−３２０６２６
【化９０】
2021527693.tif 000098
である。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＩＩ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するＣＰ−３２０６２６のバリアント
【化９１】
2021527693.tif 000099
［式中、点線（−−−）は、任意選択の結合であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ａは、点線（−−−）が結合である場合に、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝、もしくは−Ｎ＝であるか、またはＡは、点線（−−−）が結合でない場合に、メチレンもしくは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４）（アルキル）−であり；
Ｒ１、Ｒ１０、またはＲ１１は、各々独立してＨ、ハロ、シアノ、４−、６−、もしくは７−ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはフル−２−もしくは３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４環は、炭素上で、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか；あるいは
Ｒ４は、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはインドール−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、置換基は、炭素へ結合されるか；あるいは
Ｒ４は、Ｒ１５−カルボニルオキシメチルであり、Ｒ１５は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または１，３，５−トリアジニルであり、先のＲ１５環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は炭素へ結合され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり；
Ｒ６は、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈ、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケニル、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか；あるいは
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシであり、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、シクロ（Ｃ４−Ｃ７）アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）、アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、Ｒ９環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され；
但し、任意のＲ９ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず；
Ｒ１２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、３，４ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−チアジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イル、またはアゼパン−１−イルであり、
Ｒ１２環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル（Ｃ１Ｃ５）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、カルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、２以下の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノ（から選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり；
Ｒ１２環は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される］である。
【０２４７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである場合に、その時Ｒ１は、５−ハロ、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５−シアノであり、Ｒ４は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシメチル、またはＡｒ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ａｒは、チエン−２−もしくは−３−イル、フル−２−もしくは−３−イル、またはフェニルであり、Ａｒは、ハロにより任意選択で独立して一置換または二置換され；但し、Ｒ４がベンジルであり、Ｒ５がメチルである場合に、Ｒ１２は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルではないか、またはＲ４がベンジルであり、Ｒ５がメチルである場合に、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２ではない。
【０２４８】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ１０、及びＲ１１がＨである場合に、Ｒ４は、イミダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエチル、または２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではない。
【０２４９】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ９の両方がｎ−ペンチルである場合に、Ｒ１のどれも、５−クロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、５（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、またはトリフルオロメチルではない。
【０２５０】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１２が３，４ジヒドロイソキノール−２−イルである場合に、３，４−ジヒドロイソキノール−２−イルは、カルボキシ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されない。
【０２５１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ８がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、Ｒ９は、ＮＨＲ９の窒素原子Ｎへ結合される炭素上で、カルボキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、置換されない。
【０２５２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６がカルボキシであり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ５がすべてＨである場合に、その時Ｒ４は、ベンジル、Ｈ、（フェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチル、またはｎ−プロピルではない。
【０２５３】
式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第１の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ１は、５Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、または５−トリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａは、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、フェニル（Ｃ１Ｃ２）アルキルであり、フェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、Ｒ４基は、ハロにより任意選択で追加で一置換されるか；あるいは
Ｒ４は、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９またはＣ（Ｏ）Ｒ１２である。
【０２５４】
例えば、本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）の化合物としては、式中、
Ｒ４が、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環が、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり；
Ｒ１２が、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、またはアゼパン−１−イルであり、
Ｒ１２環が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、但し、Ｒ１２ヘテロ環のチアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、またはオキサゾリジン−３−イルのみが、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシイミノにより、任意選択で一置換または二置換され；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
【０２５５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３ＲＳ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミドが挙げられる。
【０２５６】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、もしくはオキサゾリジン−３−イル、または、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、Ｒ１２置換基であるか、あるいは
Ｒ１２が、一置換または二置換されたピロリジン−１−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノであり；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、任意選択で追加で独立して二置換される、ものが挙げられる。
【０２５７】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、もの；
（ｂ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルである、もの；
（ｃ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イルである、もの；
（ｄ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イルである、もの；ならびに
（ｅ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ１２が、１−オキソ−チアゾリジン−３−イルである、もの
が挙げられる。
【０２５８】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ４が、フェニルメチル、チエン−２−または−３−イルメチルであり、Ｒ４環が、フルオロにより任意選択で一置換または二置換され；
Ｒ１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン−３−イル、もしくはオキサゾリジン−３−イル、あるいは、カルボキシまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、Ｒ１２置換基であるか、あるいは
Ｒ１２が、一置換もしくは二置換されたアゼチジン−１−イル、または一置換もしくは二置換されたピロリジン−１−イル、または一置換もしくは二置換されたピペリジン−１−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノ、または（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシイミノであり；
Ｒ１２環が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
【０２５９】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｂ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｃ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、Ｓである、もの；
（ｄ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｅ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、２−フルオロベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｆ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｇ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；
（ｈ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、３−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの；ならびに
（ｉ）Ｒ１が、５クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ１２が、４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり；
炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である、もの
が挙げられる。
【０２６０】
加えて、式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第２の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環は、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ９は、Ｈ、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、メチレン−ペルフルオロ化（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリル、またはチオクロマニルであるか；あるいは
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１，１−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され；Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
【０２６１】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、３−（ジメチルアミノ）プロピルである、もの；
（ｂ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、３−ピリジルである、もの；
（ｃ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−ヒドロキシエチルである、もの；ならびに
（ｄ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−フルオロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−モルホリノエチルである、もの
が挙げられる。
【０２６２】
加えて、式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、第３の群の化合物へ属するものであり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒ４環は、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、または１，１−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され；Ｒ９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
【０２６３】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
（ａ）Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、２−ヒドロキシエトキシである、もの；
（ｂ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、メトキシである、もの；
（ｃ）炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；
Ｒ１が、５−クロロであり；
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、ベンジルであり；
Ｒ８が、メチルであり；
Ｒ９が、メトキシである、もの
が挙げられる。
【０２６４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、及びＲ１１が各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チエン−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−または−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、環が、Ｈまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルである、
ものが挙げられる。
【０２６５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１０、及びＲ１１が各々、独立してＨまたはハロであり；
Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；
Ｒ２及びＲ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈ、メチル、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、フェニル基が、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、フェニル基が、Ｈまたはハロで、追加で独立して一置換または二置換されるか；あるいは
Ｒ４が、チエン−２−もしくは−３イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリド−２−、−３−、もしくは−４−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、チアゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、オキサゾール−２−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−、もしくは−５−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−、もしくは−６−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、先のＲ４ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、カルボキシである、
ものが挙げられる。
【０２６６】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、
Ｒ１０及びＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ４が、Ｈである、
ものが挙げられる。
【０２６７】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得る式（ＩＩＩ）のさらなる例示的な化合物としては、式中、Ｒ１が、５−クロロであるものが挙げられる。
【０２６８】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るＣＰ−３２０６０６の例示的なバリアントは、米国特許第６，２７７，８７７号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される化合物である。
【０２６９】
イトラコナゾール、ポサコナゾール、及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、イトラコナゾール、ポサコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアントである。例えば、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＶ）によって表わされる化合物
【化９２】
2021527693.tif 000100
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか；または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合であり；
Ｑは、
【化９３】
2021527693.tif 000101
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化９４】
2021527693.tif 000102
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化９５】
2021527693.tif 000103
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換されたフェニル、であり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルであり得る。
【０２７０】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ１１、またはＲ１２が、−ＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｎ、または−Ｏ−へ隣接する炭素原子へ結合される場合に、Ｒ２、Ｒ１１、またはＲ１２は、ヒドロキシではない。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（Ｖ）によって表わされるもの
【化９６】
2021527693.tif 000104
［式中、Ｙ及びＡｒは、本明細書の式（ＩＶ）について定義された通りであり；
Ａ、ＢまたはＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、ＢまたはＣのうちの残りの２つは、−ＣＨ２−であり；
Ｔは、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１、＝ＮＮＲ１Ｒ２、または
【化９７】
2021527693.tif 000105
であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］
である。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩ）によって表わされるもの
【化９８】
2021527693.tif 000106
［式中、Ｙ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、式（ＩＶ）について本明細書において以前に定義され、Ａ、Ｂ及びＣのうちのいずれか１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、ＣＨ２であるか、または、Ａは酸素であり、ＢはＣＨ２であり、Ｃは直接結合である］
である。
【０２７３】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用した使用のための式（ＶＩ）の例示的な化合物は、式中、ＮＲ６Ｒ７が、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基が、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、または２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり；Ｒ５が、低級アルキル、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、または
【化９９】
2021527693.tif 000107
である、ものである。
【０２７４】
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、ＮＲ６Ｒ７は、
【化１００】
2021527693.tif 000108
［式中、Ｚは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニルである］である。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩＩ）によって表わされるもの
【化１０１】
2021527693.tif 000109
［式中、Ａ、Ｂ及びＣのうちの１つは、酸素であり、Ａ、Ｂ及びＣのうちの残りの２つは、−ＣＨ２−であるか、またはＡ、Ｂ及びＣのうちの２つは−ＣＨ２−であり；
各々のＨａｌは、独立してハロゲン（ＣｌまたはＦ等）であり；
Ｚは、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、または、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４トリアゾール−４−イルによって置換されたフェニルである］
である。
【０２７６】
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１０２】
2021527693.tif 000110
2021527693.tif 000111
から選択される。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＶＩＩＩ）によって表わされるもの
【化１０３】
2021527693.tif 000112
［式中、Ａｒは、チエニル、ピリジル、ビフェニル、フェニル、または、ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはペルハロ（低級）アルキルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
Ｑは、
【化１０４】
2021527693.tif 000113
であり；
Ｗは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｘは、−ＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ６Ｒ７、
【化１０５】
2021527693.tif 000114
Ａｒ、ＯＲ３、またはハロゲンであり；
Ｐは、直接結合、−ＣＨＲ１１−、または−ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２−であり；
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ３及びＲ１３は、独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ペルハロアルカノイル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルのうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、ＮＲ６Ｒ７中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された５員または６員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１，３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル、２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、または式：
【化１０６】
2021527693.tif 000115
によって表わされる置換基のうちの１つまたは複数によって置換された、フェニルであり、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルのうちの１つもしくは複数によって置換された、フェニルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、１つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである］
である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＩＸ）によって表わされる化合物
【化１０７】
2021527693.tif 000116
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ等）であり；
Ｒ１は、１もしくは２のヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な１もしくは２の基によって、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２７９】
式（ＩＸ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘ）によって表わされるもの
【化１０８】
2021527693.tif 000117
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン（ＦまたはＣｌ等）であり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３は、１つのヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な基によって、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２８０】
式（Ｘ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩ）によって表わされるもの
【化１０９】
2021527693.tif 000118
［式中、Ｒ５は、
【化１１０】
2021527693.tif 000119
である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２８１】
式（ＸＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩ）によって表わされるもの
【化１１１】
2021527693.tif 000120
［式中、Ｒ９は、−Ｈ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３または−Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＯＨ、またはＯＨへとインビボで変換可能な基である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２８２】
式（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１１２】
2021527693.tif 000121
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２８３】
式（ＩＸ）〜（ＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、対応する構造式のエステル（リン酸エステル等）である。リン酸エステルは、例えば
【化１１３】
2021527693.tif 000122
から選択されるリン酸エステル
［式中、ｚは、０または１であり、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはＨであり、ｆ及びｎは、独立して０〜６の整数であり、ｍは、０または１であり、Ｗは、Ｈ、ＣＨ２Ａｒであり、または／及び、Ａｒは、フェニル、は、ハロ、ニトロ、シアノ、もしくはトリハロメチルによって置換されるフェニルである］
であり得る。
【０２８４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なイトラコナゾール及びポサコナゾールの例示的なバリアントは、米国特許第５，０３９，６７６号及び同第５，６６１，１５１号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０２８５】
シプロコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＩＩＩ）によって表わされる化合物等の、シプロコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１１４】
2021527693.tif 000123
［式中、ＲＯは、２〜６の炭素原子のアルキル、３〜６の炭素原子のシクロアルキル、シクロアルキルが３〜６の炭素原子であるシクロアルキル−アルキル、及び１〜３の炭素原子のアルキル部分であり、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキルは、任意選択で１〜３の炭素原子の１または２のアルキル基によって環置換され；
Ｒは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり；
Ｒ'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキルチオ、環Ａの３位における−ＣＦ３、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ''、式：
【化１１５】
2021527693.tif 000124
の任意選択で置換されたフェニル基、または環Ａの４位において任意選択で置換され、式：
【化１１６】
2021527693.tif 000125
を有するフェノキシ基であり、
Ｒ''は、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、またはカチオン（好ましくは農業的に許容可能なカチオン）であるか、またはＲ及びＲ'は、一緒になってフェニル環Ａの隣接する炭素原子の上へ置換された１もしくは２の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし；
ＹＯ及びＹは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜４の炭素原子のアルキル、または１〜４の炭素原子のアルコキシである］
である。
【０２８６】
式（ＸＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＲＯがｎ−ブチルである場合に、（ａ）Ｒ及びＲ'のうちの少なくとも１つは、水素以外であり、ならびに（ｂ）Ｒ及びＲ'は、両方ともハロではない。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、α−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール（式（ＸＩＶ−Ａ））、もしくはα−［アリール（アルキレン）ｍ］−α−［ＣＲ１Ｒ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール（式（ＸＩＶ−Ｂ））、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルであり、式中、
Ｒ１は、ハロゲンによって、Ｃ１−５−アルコキシによって、フェニル−Ｃ１−３アルコキシによって、フェノキシによって、Ｃ１−５アルキルチオによって、フェニル−Ｃ１−３アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたＣ１−５アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基は、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、またはハロゲン置換されたＣ１−５アルコキシによって置換され得るか；あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルであるか；あるいは
Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか；あるいは
ハロゲン及びＣ１−５アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨであるかまたはＲ１有意性（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）を有し、それによってＲ１及びＲ２は、一緒になって結合されてＣ３−７シクロアルキル基を形成し得て；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ４は、Ｃ１−５アルキルによって非置換または置換された、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【０２８８】
式（ＸＩＶ）のα−［アリール（アルキレン）ｍ］部分中のアリール部分は、非置換もしくは置換された芳香族炭化水素（例えばナフチル、好ましくはフェニル）、または環炭素原子のうちの１つによって結合されるヘテロ芳香環（例えば基Ｏ、Ｎ及びＳからの１または２のヘテロ原子を備えた５員環または６員環、好ましくはフリル、チエニル、またはピリジル）であり得、非置換または置換され得る。
【０２８９】
式（ＸＩＶ）中に存在し得る好適なα−［アリール（アルキレン）ｍ］基の例は、フェニル、ベンジル、及びα−Ｃ１−５アルキルベンジルである（例えば非置換または置換された、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、またはＣ１−５アルコキシ（非置換またはハロゲン化された）、フェニル、またはフェノキシによって、フェニル部分中で非置換、一置換、または多置換された）。さらに好適なα−アリール基の例は、ヘテロ芳香族３−ピリジル基ならびに２−チエニル及び２−フリルであり、それは、例えばハロゲンもしくは低級アルキルによって、非置換または単独で置換され得る（例えば５−Ｃｌ−２−チエニル及び５−ｔｅｒｔ．ブチル−２−フリル）。
【０２９０】
例えば、α−［アリール（アルキレン）ｍ］基は、Ｒ５、Ｒ６及び／またはＲ７によってフェニル部分中で置換された、フェニル、ベンジル、またはα−Ｃ１−５アルキルベンジルであり得、式中、
Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ；ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、またはＣ１−５アルコキシ（例えば非置換またはハロゲン化された）、フェニルもしくはフェノキシ（例えば非置換または置換された）、またはＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはハロゲンである。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩＶ）によって表わされる化合物は、式（ＸＶ）によって表わされる化合物
【化１１７】
2021527693.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書における式（ＸＩＶ）について定義された通りであり、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｙは、ＣＨまたはＮである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、式（ＸＶ）によって表わされる化合物は、式（ＸＶＩ）によって表わされる化合物
【化１１８】
2021527693.tif 000127
［式中、Ｒ２は、水素、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、または同種のもの）等）であり；
Ｒ５及びＲ６は各々、独立して水素またはハロゲン原子（クロロ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール、２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または２−（２，４−ジクロロフェニル−３−シクロプロピル−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである。
【０２９４】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なシプロコナゾールの例示的なバリアントは、米国特許第４，４３２，９８９号及び同第４，６６４，６９６号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０２９５】
ボリコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＶＩＩ）によって表わされる化合物等の、ボリコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１１９】
2021527693.tif 000128
［式中、Ｒは、１〜３の置換基によって任意選択で置換されたフェニルであり、各々の置換基は、ハロ及びＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
「Ｈｅｔ」（それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される）は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Ｈｅｔ」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）、または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意選択で置換され得る］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０２９６】
式（ＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、２−及び４−ピリジニル、ピリダジニル、２−及び４−ピリミジニル、ピラジニル、ならびにトリアジニルから選択され、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）、または−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）によって任意選択で置換され得る。
【０２９７】
式（ＸＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたフェニル部分（２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、または４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル等）である。いくつかの実施形態において、Ｒは、１〜３のハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）置換基によって置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、１または２のハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）置換基によって置換されたフェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、または２−クロロフェニルである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ，１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールである。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化１２０】
2021527693.tif 000129
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたフェニルであり（例えば１〜３の置換基によって置換され、各々の置換基は、ハロ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される）；
Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）等）であり；
Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル（任意選択で置換された低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）等）であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ハロゲン（ＦまたはＣｌ等）である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３００】
式（ＸＶＩＩＩ）中のＲの例は、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、及び２−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０３０１】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＸ）によって表わされるもの
【化１２１】
2021527693.tif 000130
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３０２】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸ）によって表わされるもの
【化１２２】
2021527693.tif 000131
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３０３】
式（ＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＩ）によって表わされるもの
【化１２３】
2021527693.tif 000132
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（ＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３０５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るボリコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第５，１１６，８４４号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３０６】
フルコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＩ）によって表わされる化合物等の、フルコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１２４】
2021527693.tif 000133
［式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えばフェニル）、またはアリールアルキル（例えばベンジル）基であり；
Ｙ１及びＹ２は各々、独立して＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３０７】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたアリールアルキルであり；Ｙ１及びＹ２は、両方＝ＣＨ−または両方＝Ｎ−のいずれかである。
【０３０８】
式（ＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはベンジルであり、ハロゲン、アルキルもしくはハロアルキル（各々が１〜５の炭素原子を含有する）、アルコキシもしくはハロアルコキシ（各々が１〜４の炭素原子を含有する）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜４０の炭素原子を含有するアルキルチオ、ビニル、フェニル、またはフェノキシのうちの１つまたは複数により任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、ベンジルのアルキル部分は、１〜４の炭素原子を含有するアルキル、フェニル、またはクロロフェニルにより、非置換または置換される。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、
【化１２５】
2021527693.tif 000134
から選択される。
【０３１０】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るフルコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，４１６，６８２号及び同第４，４０４，２１６号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３１１】
クロトリマゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＩＩ）によって表わされる化合物等の、クロトリマゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１２６】
2021527693.tif 000135
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して式：
【化１２７】
2021527693.tif 000136
によって表わされるアリール基であり、
ｎは、０〜５の整数（例えば０〜２の整数）であり、各々Ｒ'は、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のＸは、水素、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）から独立して選択される］；
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、すべてのＸの置換基中の炭素原子の総数は、０〜１５の整数である。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１−（トリス（ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル）イミダゾール、１−（トリス（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチル）イミダゾール、１−（ビス（２，４−ジフルオロフェニル）メチル）−２，４，５−トリメチルイミダゾール、１−（トリス（ｐ−クロロフェニル）メチル）−２−メチル−４，５−ジフェニルイミダゾール、１−（トリス（ｍ−トリル）メチル）−２−ｎ−プロピルイミダズ−オール、及び１−トリチル−２−メチルイミダゾールから選択される化合物である。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化１２８】
2021527693.tif 000137
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して水素、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）であり；
Ｘ、Ｘ'及びＸ'''の各々は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール（例えば任意選択で置換されたフェニル）であり；
ｎ、ｎ'、及びｎ''の各々は、独立して１、２、３、４、または５（例えば１、２、または３）である］
である。
【０３１４】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶ）によって表わされるもの
【化１２９】
2021527693.tif 000138
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である。
【０３１５】
式（ＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＶＩ）によって表わされるもの
【化１３０】
2021527693.tif 000139
［式中、Ｘ、Ｘ'、Ｘ'''、ｎ、ｎ'、及びｎ''は、式（ＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，４−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，６−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，５−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−２−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（２，３−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、１−（３，４−ジメチルフェニル−フェニル−４−ピリジル）−メチル−イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩（その１，５−ナフタレン−ジスルホン酸塩またはその塩酸塩等）である。
【０３１７】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るクロトリマゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第３，３２１，３６６号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３１８】
エポキシコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物等の、エポキシコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１３１】
2021527693.tif 000140
［式中、Ａ及びＢは、任意選択で置換されたアルキル（例えば１〜４の炭素原子のアルキル等の任意選択で置換された低級アルキル）、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換されたビフェニル、及び任意選択で置換されたフェニルから独立して選択され、Ｚは、ＣＨまたはＮである］
である。いくつかの実施形態において、Ａ及び／またはＢは、任意選択で置換されたフェニル基（ハロゲン、ニトロ、アルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）、アルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、ハロアルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）、フェノキシ、またはフェニルスルホニルのうちの１つまたは複数によって置換されたフェニル基等）である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物
【化１３２】
2021527693.tif 000141
［式中、Ｒは、任意選択で置換されたアリール（フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ノルボルニル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル等）であり、その各々は、ハロゲン、ニトロ、フェノキシ、アルキル、アミノ、アルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、ハロアルコキシ（例えば１〜４の炭素原子のもの）、またはハロアルキル（例えば１〜４の炭素原子のもの）によって、非置換または一置換から三置換され得；
各々のＸは、独立してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数（例えば１〜３の整数）である］
である。
【０３２０】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＩＸ）によって表わされるもの
【化１３３】
2021527693.tif 000142
［式中、Ｒ及びＸは、式（ＸＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３２１】
式（ＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸ）によって表わされるもの
【化１３４】
2021527693.tif 000143
［式中、Ｒは、式（ＸＸＶＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３２２】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るエポキシコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，４６４，３８１号及び同第４，９４０，７１７号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３２３】
ＶＮＩ、ＶＮＦ、及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、本明細書において式（５）によって表わされるＶＮＩ、または本明細書において式（６）によって表わされるＶＮＦである。
【化１３５】
2021527693.tif 000144
【０３２４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するＶＮＩまたはＶＮＦのバリアントである。例えば、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩ）によって表わされる化合物
【化１３６】
2021527693.tif 000145
［式中、環Ａ及びＢの各々は、独立して任意選択で置換され、任意選択で縮合された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
ｎは、１〜５の整数（例えば１〜３の整数）である］
であり得る。
【０３２５】
式（ＸＸＸＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＸＩＩ）によって表わされるもの
【化１３７】
2021527693.tif 000146
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数（例えば１〜３の整数）である］
である。
【０３２６】
式（ＸＸＸＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＸＸＩＩＩ）によって表わされるもの
【化１３８】
2021527693.tif 000147
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩＶ）によって表わされる化合物
【化１３９】
2021527693.tif 000148
［式中、各々のＸは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル（例えば任意選択で置換された低級アルキル）であり；
各々のｎは、独立して１〜５の整数（例えば１〜３の整数）である］
である。
【０３２８】
式（ＸＸＸＩＶ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＸＸＶ）によって表わされるもの
【化１４０】
2021527693.tif 000149
［式中、各々のＸ及びｎは、式（ＸＸＸＩＶ）について定義された通りである］
である。
【０３２９】
ケトコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩ）によって表わされる化合物等の、ケトコナゾール、またはＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するそのバリアント
【化１４１】
2021527693.tif 000150
［式中、Ｑは、ＣＨ及びＮからなる群から選択され；
Ａｒは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば１〜３の置換基（ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基等）を有するフェニル基）であり；
Ａは、
（ａ）イソチオシアナト基−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
（ｂ）式
【化１４２】
2021527693.tif 000151
のアミノ基
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される）；
（ｃ）式
【化１４３】
2021527693.tif 000152
の基
（式中、Ｘは、Ｏ及びＳからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され、ｍは、整数０または１であり、Ｒ３は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−（低級アルキル）、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有し、任意選択で但し：
ｉ）前記ＸがＳである場合に、その時前記ＹはＮＨであり、前記ｍは１である；
ｉｉ）前記ＹがＯであり、前記ｍが１である場合に、その時前記Ｒ３は水素以外である）；及び
（ｄ）式
【化１４４】
2021527693.tif 000153
の基
（式中、Ｚは、直接結合、ＣＨ２、Ｏ、及びＮ−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−（低級アルキル）、（低級アルキルオキシ）−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノカルボニルメチル、（低級アルキル）アミノチオキソメチル、（低級アルキルチオ）チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、１〜２の置換基を有するベンゾイルであり；Ｒは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Ｒがニトロである場合に、その時前記Ａはアミノである）からなる群から選択される］
である。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩＩ）によって表わされる化合物
【化１４５】
2021527693.tif 000154
［式中、Ｑは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され；
Ａｒは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、置換されたフェニルは、１〜３の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
基Ｙは、
式−ＳＯ２Ｒ１の基（式中、Ｒ１は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される）；
式−ａｌｋ−Ｒ２の基（式中、ａｌｋは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、Ｒ２は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ２がフェニルである場合に、ａｌｋはメチレン以外のものである）；
式
【化１４６】
2021527693.tif 000155
の基（式中、ｎは、包括的に０〜６の整数であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ３は、水素、モノ−、ジ−、及びトリハロ低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル、（１−ピロリジニル）低級アルキル、（１−モルホリニル）低級アルキル、（１−ピペリジニル）低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ならびに低級アルキルオキシカルボニル低級アルキルオキシからなる群から選択され、任意選択で但し：
（ｉ）前記Ｒ３がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記ｎは０または１以外であり；
（ｉｉ）前記Ｒ３がジ（低級アルキル）アミノまたはアリールである場合に、前記ｎは０以外である）；ならびに
式
【化１４７】
2021527693.tif 000156
の基（式中、ｍは、包括的に１〜６の整数であり、Ａは、ＯまたはＮＨであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、１−ピロリジニル、１−モルホリニル、ならびに１−ピペリジニルからなる群から選択される）
からなる群から選択され；
前記アリール（前述の定義において使用される通り）は、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、１〜３の置換基を有し、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される］
である。
【０３３１】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るケトコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，１４４，３４６号及び同第４，５０３，０５５号（それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３３２】
プロクロラズ及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（７）
【化１４８】
2021527693.tif 000157
によって表わされるプロクロラズである。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するプロクロラズのバリアント
【化１４９】
2021527693.tif 000158
［式中、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、またはフェニルチオアルキルであり、但し、Ｒ１がメチルまたはフェニルである場合に、Ｒ２は、置換されたフェニル、または任意選択で置換されたフェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェノキシアルキル、もしくはフェニルチオアルキルである］
である。
【０３３４】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｘは、酸素及び硫黄からなる群から選択され、Ｒ１は、１〜１０の炭素原子のアルキル、３または４の炭素原子のアルケニル、３〜５の炭素原子のアルキニル、３〜１０の炭素原子のシクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、置換されたフェニル核は、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有し、Ｒ２は、任意選択で置換された式Ｐｈ（ＣＨ２）ｎのフェニルアルキル（式中、ｎは１〜５である）、９〜１１の炭素原子のフェニルアルケニル、式ＰｈＯ（ＣＨ２）ｎのフェノキシアルキル（式中、ｎは２〜５である）、及び式ＰｈＳ（ＣＨ２）ｎのフェニルチオアルキル（式中、ｎは２〜５である）からなる群から選択され、置換されたフェニル核は、ハロ、１または２の炭素原子のアルコキシ、１〜４の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する。
【０３３５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るプロクロラズの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，０８０，４６２号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３３６】
プロピコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（８）
【化１５０】
2021527693.tif 000159
によって表わされるプロピコナゾールである。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＸＸＩＸ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するプロピコナゾールのバリアント
【化１５１】
2021527693.tif 000160
［式中、Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（アルキル）−からなる群から選択されるアルキレンであり、アルキルは、１〜約１０の炭素原子を有し；
Ａｒは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基（任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル）であり、各々は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の（例えば１〜３の）置換基を任意選択で含有する］
である。
【０３３８】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るプロピコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，０７９，０６２号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３３９】
プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（８）
【化１５２】
2021527693.tif 000161
によって表わされるプロチオコナゾールである。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（９）
【化１５３】
2021527693.tif 000162
によって表わされるプロチオコナゾール−デスチオである。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するプロチオコナゾールまたはプロチオコナゾール−デスチオのバリアント
【化１５４】
2021527693.tif 000163
［式中、Ｒ１及びＲ２は各々、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアロキシアルキル（ａｒｏｘｙａｌｋｙｌ）、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＳＨ、−ＳＲ３、−ＳＯ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、または−ＳＯ３Ｈであり、Ｒ３は、アルキルであり、それは、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）、１つもしくは複数のハロゲン部分（例えばフッ素及び／または塩素）によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される］
である。
【０３４２】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るプロチオコナゾール及びプロチオコナゾール−デスチオの例示的なバリアントは、例えば米国特許第５，７８９，４３０号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３４３】
テブコナゾール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（１０）
【化１５５】
2021527693.tif 000164
によって表わされるテブコナゾールである。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するテブコナゾールのバリアント
【化１５６】
2021527693.tif 000165
［式中、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ、−Ｃ≡Ｃ−Ｘ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘであり、Ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、または、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、もしくはヘテロ環であり；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または任意選択で置換されたアリールであり；
Ｚは、Ｃｌ、ＣＮ、またはＯＲ３であり、Ｒ３は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり；
Ｙは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３４５】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るテブコナゾールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第４，５０７，１４０号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３４６】
トリアジメノール及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（１１）
【化１５７】
2021527693.tif 000166
によって表わされるトリアジメノールである。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩＩ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するトリアジメノールのバリアント
【化１５８】
2021527693.tif 000167
［式中、Ｘ１は、水素またはアルキル基であり、
Ｘ２は、水素またはアルキル基であり、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ２は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Ｙは、ケト基または官能性ケト誘導体である］、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３４８】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るトリアジメノールの例示的なバリアントは、例えば米国特許第３，９１２，７５２号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３４９】
アザランスタット及びそのバリアント
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、以下の式（１２）によって表わされるアザランスタット
【化１５９】
2021527693.tif 000168
である。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、式（ＸＬＩＩＩ）によって表わされる化合物等の、ＣＹＰ５１Ａ１阻害活性を保持するアザランスタットのバリアント
【化１６０】
2021527693.tif 000169
［式中、ｎは、２または３であり；
ｐは、０、１、または２であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｘは、酸素またはＳ（Ｏ）ｔであり、ｔは、０、１、または２であり；
各々のＲ１は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
各々のＲ２は、独立してハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−Ｃ（Ｙ）Ｒ７であり、Ｙは、酸素または硫黄であり、Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ９は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか；あるいは
Ｎと一緒になったＲ５及びＲ６は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０によって４位で任意選択で置換され、Ｒ１０は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり；
Ｒ４は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである］；
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
【０３５１】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＩＶ）によって表わされるもの
【化１６１】
2021527693.tif 000170
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３５２】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶ）によって表わされるもの
【化１６２】
2021527693.tif 000171
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３５３】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩ）によって表わされるもの
【化１６３】
2021527693.tif 000172
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３５４】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩＩ）によって表わされるもの
【化１６４】
2021527693.tif 000173
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３５５】
式（ＸＬＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、化合物は、式（ＸＬＶＩＩＩ）によって表わされるもの
【化１６５】
2021527693.tif 000174
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（ＸＬＩＩＩ）について定義された通りである］
である。
【０３５６】
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るアザランスタットの例示的なバリアントは、例えば米国特許第５，１５８，９４９号（その開示は、参照することによってその全体が本明細書に援用される）中で記載される。
【０３５７】
ＣＹＰ５１Ａ１の抗体阻害物質
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質としては、抗体、及びその抗原結合断片（ＣＹＰ５１Ａ１へ特異的に結合する及び／またはＣＹＰ５１Ａ１触媒活性を阻害するもの等）が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ'）２分子、及びタンデムジｓｃＦｖである。いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥから選択されるアイソタイプを有する。
【０３５８】
ＣＹＰ５１Ａ１の干渉ＲＮＡ阻害物質
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質としては、干渉ＲＮＡ分子（短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）分子、または短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子等）が挙げられる。干渉ＲＮＡは、例えば（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡもしくはプレｍＲＮＡ転写物へアニールし、それによって核酸二重らせんを形成すること；及び（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡもしくはプレｍＲＮＡ転写物のヌクレアーゼ媒介性分解を増進すること、及び／または（ｉｉｉ）機能的なリボソームＲＮＡ転写物複合体の形成を立体的に排除すること、もしくはそうでなければ標的ＲＮＡ転写物からの機能的タンパク質産物の形成を減弱すること等によって、ＣＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡの転写物の翻訳を減速、阻害、もしくは防止すること、という手法によって、ＣＹＰ５１Ａ１  ｍＲＮＡの転写物の発現を抑制し得る。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡ等）は、ＣＹＰ５１Ａ１  ＲＮＡ転写物（例えばｍＲＮＡまたはプレｍＲＮＡ転写物）のセグメントへアニールするアンチセンス部分（配列番号２の核酸配列に少なくとも８５％同一の（例えば配列番号２の核酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％＜９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）核酸配列を有するＣＹＰ５１Ａ１  ＲＮＡ転写物のセグメントへアニールする部分等）を含有する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ等）は、配列番号２のセグメントの核酸配列に少なくとも８５％の配列同一性を有する（例えば配列番号２のセグメントの核酸配列に８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％＜９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、または１００％同一の）センス部分を含有する。
【０３６１】
本明細書において記載される干渉ＲＮＡは、例えば一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドの形態で、または干渉ＲＮＡをコードする導入遺伝子を含有するベクター（例えばウイルスベクター）の形態で、患者（本明細書において記載される神経学的障害を有するヒト患者等）へ提供され得る。例示的な干渉ＲＮＡプラットフォームは、例えばＬａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ４：ｅ２５２（２０１５）；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６１：７４６−７６９（２００９）；及びＢｏｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２２：６９２−７０１（２０１４）中で記載され、それらの各々の開示は、参照することによってそれらの全体が本明細書に援用される。
【０３６２】
治療方法
神経学的障害を治療するための、ＣＹＰ５１Ａ１活性及びＴＤＰ−４３凝集の抑制
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害を患う患者は、障害を治療する、及び／または障害と関連する１つもしくは複数の症状を抑制するように、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（本明細書において記載される小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉ＲＮＡ分子等）を投与され得る。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して治療され得る例示的な神経学的障害は、限定されずに、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、ＩＢＭＰＦＤ、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーだけでなく、神経筋疾患（先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病ＩＩ型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群等）である。
【０３６３】
本開示は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（本明細書において記載される薬剤等）が、インビボのＴＤＰ−４３凝集を減弱することが可能であるという発見に、部分的に基づく。ＴＤＰ−４３により増進された凝集及び毒性は、様々な神経学的疾患と関連している。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質がＴＤＰ−４３凝集を調節するという発見は、重要な治療利益を提供する。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質等）を使用して、神経学的障害を患うか、またはかかる病態を発症するリスクがある患者は、疾患の基礎にある分子病因を是正する様式で治療され得る。メカニズムにより限定されるものではないが、本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、例えば病変を増進するＴＤＰ−４３凝集の抑制によって、かかる神経学的病態を治療または予防することができる。
【０３６４】
加えて、本明細書において記載される組成物及び方法は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法へ応答する可能性が高い患者の同定及び治療を可能にする有益な特色を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、治療のこの形態へ応答する可能性が高い患者が同定されるならば、患者（例えば本明細書において記載される神経学的疾患（筋萎縮性側索硬化症等）を患うか、または発症するリスクがあるヒト患者）は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を投与される。患者は、例えばＴＤＰ−４３凝集への感受性に基づいて、そのようなものであると同定され得る。いくつかの実施形態において、患者は、患者によって発現されるＴＤＰ−４３のアイソフォームに基づいて、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療へ応答する可能性が高いと同定される。例えば、とりわけＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異を有するＴＤＰ−４３アイソフォームを発現する患者は、ＴＤＰ−４３のかかるアイソフォームを発現しない患者に比べて、ＴＤＰ−４３により増進された凝集及び毒性を発生する可能性がより高い。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、患者は、ＴＤＰ−４３のかかるアイソフォームの発現に基づいて、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法へ応答する可能性が高いと同定され、１つまたは複数の神経学的障害（本明細書において記載される神経学的障害のうちの１つまたは複数等）を治療するまたは予防するように、後続してＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を投与され得る。
【０３６５】
患者応答の査定
当技術分野において公知の及び本明細書において記載される様々な方法を使用して、神経学的障害を有する患者（ＴＤＰ−４３の凝集及び毒性の上昇と関連する突然変異（例えばＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異）を有するＴＤＰ−４３の突然変異形態を発現する患者等の、例えばＴＤＰ−４３凝集を発生するリスクがある患者）が、ＣＹＰ５１Ａ１阻害へ有利に応答するかどうかを決定することができる。例えば、本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による、神経学的疾患（筋萎縮性側索硬化症等）を有する患者の治療成功は、以下のものによって伝えられ得る。
【０３６６】
（ｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、患者のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善等の、筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、病態の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、患者のＡＬＳＦＲＳまたはＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの改善）；
【０３６７】
（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、緩徐な呼吸での肺活量の増加（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加）；
【０３６８】
（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、低減等の、反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、低減）；
【０３６９】
（ｉｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、改善等の、例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定に係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、筋強度の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、改善）；
【０３７０】
（ｖ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される、患者の生活の質の改善等の、例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、生活の質の改善（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）で観察される、患者の生活の質の改善）；
【０３７１】
（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、攣縮の頻度及び／または重症度の減少）；及び／または
【０３７２】
（ｖｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での、ＴＤＰ−４３凝集の減少等の、ＴＤＰ−４３凝集の減少（例えば患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の約１日〜約４８週以内（例えば約２日〜約３６週、約４週〜約２４週、約８週〜約２０週、または約１２週〜約１６週以内）、またはそれ以上（患者へのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の初回投与後の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１１週、１２週、１３週、１４週、１５週、１６週、１７週、１８週、１９週、２０週、２１週、２２週、２３週、２４週、２５週、２６週、２７週、２８週、２９週、３０週、３１週、３２週、３３週、３４週、３５週、３６週、３７週、３８週、３９週、４０週、４１週、４２週、４３週、４４週、４５週、４６週、４７週、４８週以内、またはそれ以上等）での、ＴＤＰ−４３凝集の減少）。
【０３７３】
投与経路及び投薬
本明細書において記載されるＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（例えば阻害性小分子、抗体、その抗原結合断片、及び干渉ＲＮＡ分子）は、様々な経路によって患者（例えば１つまたは複数の本明細書において記載される神経学的障害を有するヒト患者）へ投与され得る。例示的な投与経路は、経口投与、経皮投与、皮下投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、眼内投与、非経口投与、局所投与、髄腔内投与、及び脳室内投与である。所与の例における投与のために最も好適な経路は、他の因子の中でも、投与されている特定の薬剤、患者、医薬製剤化方法、投与方法（例えば投与動態）、患者の年齢、体重、性別、治療されている疾患の重症度、患者の食事、及び患者の排出率に依存するだろう。
【０３７４】
治療組成物は、当技術分野において公知の医療デバイスにより投与され得る。例えば、本明細書において記載される治療組成物は、無針皮下注射デバイス（米国特許第５，３９９，１６３号；同第５，３８３，８５１号；同第５，３１２，３３５号；同第５，０６４，４１３号；同第４，９４１，８８０号；同第４，７９０，８２４号；または同４，５９６，５５６号中で開示されるデバイス等）により投与され得る。本明細書において記載される投与経路と併用して有用な埋込物及びモジュールの例は、米国特許第４，４８７，６０３号（それは制御された速度で医薬物を分注するための埋込式マイクロ注入ポンプを開示する）；米国特許第４，４８６，１９４号（それは皮膚を介して医薬品を投与するための治療デバイスを開示する）；米国特許第４，４４７，２３３号（それは正確な注入速度で医薬物を送達するための医薬物注入ポンプを開示する）；米国特許第４，４４７，２２４号（それは連続的な薬物送達のための可変フローの埋込式注入器を開示する）；米国特許第４，４３９，１９６号（それは多重チャンバー区画を有する浸透圧性の薬物送達系を開示する）；及び米国特許第４，４７５，１９６号（それは浸透圧性の薬物送達系を開示する）中で記載されるものである。これらの特許が患者（例えばヒト患者）への治療剤の投与に好適なデバイスに係わるので、参照することによって本明細書に援用される。様々な他のかかる埋込物、送達系及びモジュールは、当業者に公知である。
【０３７５】
医薬組成物
本明細書において記載される組成物及び方法による使用に好適なＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（例えば本明細書において記載される小分子、抗体、その抗原結合断片、及び干渉ＲＮＡ分子）は、インビボの投与に好適な生物学的に適合する形態で、患者（ＴＤＰ−４３凝集を提示するか、またはそれを発生するリスクがあるヒト患者等）への投与のために、医薬組成物へと製剤化され得る。例えばＣＹＰ５１Ａ１阻害物質（ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、もしくはそのバリアントまたは本明細書において記載される抗体、その抗原結合断片、もしくは干渉ＲＮＡ分子等）を含有する本明細書において記載される医薬組成物は、好適な希釈物質、担体、または賦形剤を追加で含有し得る。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、例えば上で記載される投与経路のうちの任意の１つまたは複数の手法による対象への投与のために製剤化され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、医薬組成物は、例えば微生物の増殖を防止するために防腐物質を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための手順及び成分は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０１２，２２ｎｄ  ｅｄ．）及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（２０１５，ＵＳＰ  ３８  ＮＦ  ３３）中で記載される。
【０３７６】
医薬組成物としては、滅菌された水溶液、分散物、または例えば滅菌された溶液もしくは分散物の即時調製のための粉末が挙げられ得る。すべての例において、これらの形態は当技術分野において公知の技法を使用して滅菌され、治療を必要とする患者へたやすく投与され得る程度に流体化され得る。
【０３７７】
医薬組成物は、単独で、または例えば１つもしくは複数の本明細書において記載される薬学的に許容される担体と組み合わせて、患者（例えばヒト患者）へ投与され、その比率は、他の因子の中でも、化合物の可溶性、化合物の化学的性質、及び／または選ばれた投与経路によって決定され得る。
【実施例】
【０３７８】
以下の実施例は、本明細書において記載される組成物及び方法がどのように使用され、作製され、評価され得るのかの記載を当業者に提供するように出され、本発明の純粋な例示であることが意図され、本発明者が、自身の発明と見なすかという範囲を限定するとは意図されない。
【０３７９】
実施例１。ＣＹＰ５１Ａ１の阻害はＴＤＰ−４３凝集を調節する
序文
ルー・ゲーリッグ病として公知の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、罹患した患者が診断後２〜５年以内に死亡する侵襲性の衰弱性疾患である。ＡＬＳは不均一な臨床徴候を提示するが、髄意筋及び不随意筋の活動を有効に調節する中枢神経系の能力を限定する、運動ニューロン損失という共通の基礎にある病理がある。加えて、神経栄養性の支援無しでは、筋肉は萎縮し、運動機能低下をさらに増悪させる。細胞及び組織の変性は、運動機能不全（線維束性筋収縮、ならびに腕、脚及び首の弱体化等）、嚥下困難、不明瞭な発語、及び最終的に呼吸を制御する横隔膜筋肉の破壊をもたらす。
【０３８０】
細胞レベルでは、すべてのＡＬＳ症例のうちの９７％は、脊髄運動ニューロン封入体中の誤って折り畳まれ凝集したＴＡＲ−ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ）−４３という、共通の病理学的特色を有する。ＴＤＰ−４３は、ＲＮＡスプライシングに関与するＤＮＡ／ＲＮＡ結合タンパク質であり、典型的には核に局在するが、細胞ストレスの条件下で細胞質へ移動し得る。核から取り除かれ、誤って折り畳まれ凝集したＴＤＰ−４３の細胞質内蓄積は、ＡＬＳにおける運動ニューロンの変性のホールマークであるが、毒性のメカニズムが、凝集依存性のＴＤＰ−４３の機能喪失に起因するのか、または凝集物が機能獲得により毒性を取得するのかは、明らかではないままである。ＴＤＰ−４３の凝集物はストレス顆粒として公知の個別の細胞ドメイン中に蓄積し、それは翻訳不活性ｍＲＮＡも富化する。ストレス顆粒は複数の細胞タイプにおいて観察され、ＡＬＳ及びＦＴＤにおけるＴＤＰ−４３依存性毒性に直接関すると考えられる。ＤＮＡ／ＲＮＡ結合タンパク質活性の機能不全は、ＡＬＳにおいて感受性のある運動ニューロンに重要な役割を果たし、家族性の症例も、タンパク質Ｆｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｓａｒｃｏｍａ（ＦＵＳ）（遺伝子サイレンシングに関与することが最近示されたＤＮＡ／ＲＮＡ結合タンパク質）の突然変異に帰着していた。前臨床研究から、ＦＵＳ突然変異が、運動ニューロン変性の原因となり得る毒性の機能獲得を増進することが示唆される。
【０３８１】
ＴＤＰ−４３遺伝子（ＴＡＲＤＢＰ）中の突然変異も、家族性ＡＬＳの原因にリンクされている。一般的なＴＤＰ−４３突然変異は、グルタミン（Ｑ）３３１がリジン（Ｋ）へ突然変異したＱ３３１Ｋとして知られている。この突然変異は、凝集する傾向がより高く促進された毒性を提示するＴＤＰ−４３タンパク質をもたらす。最近の研究から、Ｑ３３１Ｋ突然変異がＴＤＰ−４３ノックインマウスにおいて毒性の機能獲得を付与することができ、そのマウスは前頭側頭認知症（ＦＴＤ）において起こるものに類似する認知障害及び組織学的な異常を提示することも実証された。ＦＴＤは、進行性のニューロン損失に起因して前頭皮質及び側頭皮質における萎縮によって特徴づけられる変性障害の群を指す。ＦＴＤに影響を受ける脳領域の機能的性質に起因して、最も一般的な症状には、性格、行動、及び言語能力の顕著な変化が含まれ、それと共に発話の喪失も存在し得る。ＦＴＤの病理学的基礎は、Ｃ９ｏｒｆ７２、プログラニュリン（ＧＲＮ）、及びＭＡＰＴ等の遺伝子中の突然変異を伴う多因子性であるように思われるが、凝集したＴＤＰ−４３、ＦＵＳ及びタウの細胞内封入体が観察されている。ＡＬＳ及びＦＴＤは異なる遺伝学的及び分子的なトリガーを有し、異なる細胞タイプにおいて起こり得るが、類似するタンパク質の誤った折り畳み及び変性メカニズムが複数の疾患において作動し得る。
【０３８２】
ＴＤＰ−４３の毒性の機能獲得特色は、単純モデル生物体（出芽酵母）において忠実に再現され得、そこでも、タンパク質はストレス顆粒に局在する。ＴＤＰ−４３中のヒト疾患突然変異は毒性を促進し、酵母の遺伝学的スクリーニングにより、ヒトに保存される重要な関係が明らかにされた。したがって酵母モデルは、毒性を改善することが可能な小分子についての着実な細胞ベースのスクリーニングプラットフォームを提供する。かかる表現型のスクリーニングからの化合物を検証するために、化合物を、哺乳動物の神経の文脈において試験することが必須である。ＡＬＳ及びＦＴＤにおいて起こるニューロン損失のＴＤＰ−４３関連哺乳動物モデルを開発する取り組みにおいて、ラット皮質ニューロンの初代培養物にヒト野生型またはＱ３３１Ｋ突然変異のＴＤＰ−４３をトランスフェクションした。これらの細胞を、空の発現ベクター対照を受理した細胞に比較した。検証研究から、野生型またはＱ３３１ＫのＴＤＰ−４３のいずれかを発現する細胞が培養において経時的に死滅しやすいことが実証された。この実施例中で記載される実験において、このモデル系を使用して、ＴＤＰ−４３毒性を改善する新しい治療法のアプローチを調べる。
【０３８３】
結果
ＴＤＰ−４３酵母モデルから、ＴＤＰ−４３発現酵母に対して生存率を回復させる既知の作用モードの化合物を同定した（図１Ａ）。フルコナゾールは、Ｅｒｇ１１（酵母ラノステロール１４−α脱メチル化酵素）を阻害することが知られている抗真菌薬である（図１Ｂ）。Ｅｒｇ１１の阻害は、エルゴステロール合成（コレステロールの酵母同等物）を低減させる一方で、ラノステロールレベル（Ｅｒｇ１１の基質）を増加させる（図１Ｃ）。Ｅｒｇ１１のヒトホモログは、Ｃｙｐ５１Ａ１（酵素のシトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバー）であるが、生体異物の解毒における役割を有するとは思われない。ＣＹＰ５１Ａ１は、ラノステロール１４−α脱メチル化酵素としても公知であり、ラノステロールから１４−α−メチル基を除去して４，４−ジメチルコレスタ−８（９），１４，２４−トリエン−３β−オールを生成する機能が記載されており、これはコレステロール生合成経路における重要なステップである。
【０３８４】
ＴＤＰ−４３病理学におけるＣＹＰ５１Ａ１の可能な役割を評価するために、前述の初代ラット皮質ニューロンＴＤＰ−４３モデルを利用して、公開された阻害物質の有効性を試験した（図２）。野生型ヒトＴＤＰ−４３をトランスフェクションしたラット皮質ニューロンは、空ベクター対照をトランスフェクションしたニューロンに比較して、生存の著しい低減を提示し、この生存の減少は、化合物（３）による処理によって部分的に軽減された（図３Ａ及び３Ｂ）。Ｑ３３１Ｋ突然変異ＴＤＰ−４３をトランスフェクションした細胞に適用された場合に、類似する生存利益が化合物（３）によって付与された（図４Ａ及び４Ｂ）。野生型ＴＤＰ−４３をトランスフェクションした細胞に適用された場合に、生存欠損の救済における類似する有効性が、構造的に区別される化合物（４）について観察された（図５Ａ及び５Ｂ）。これらの研究から、酵母におけるＥｒｇ１１の阻害及びＣｙｐ５１Ａ１の阻害が、野生型及び突然変異のＴＤＰ−４３毒性から細胞を救済する有益な効果を有し、細胞生存を増進することが実証される。これは、ＣＹＰ５１Ａ１の阻害がＴＤＰ−４３の病理学的プロセスの治療及び予防において有益であり、ＡＬＳの治療のための新規の治療アプローチを表わす最初の実証である。
【０３８５】
実施例２。ヒト患者における神経学的障害の治療または予防のためのＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の使用
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害（筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ＡＬＳ複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー（ＩＢＭＰＦＤ）、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、または遺伝性封入体ミオパチー等）を患うか、またはそれを発症するリスクがある患者は、疾患を治療するか、疾患の１つもしくは複数の症状を軽減するか、または疾患の開始を減速するかもしくはそれを予防するように、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を投与され得る。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、例えばＣＹＰ５１Ａ１へ特異的に結合する及び／またはその酵素活性を阻害する小分子、ＣＹＰ５１Ａ１へ特異的に結合する及び／またはその活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、あるいは干渉ＲＮＡ分子等の機能的なＣＹＰ５１Ａ１の発現を低減させる物質（例えば本明細書において記載されるｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ分子）であり得る。
【０３８６】
治療の前に、患者は、患者の初期の疾患状態を記載する他のパラメーターの中でも、初期の生活の質、筋強度、筋機能、緩徐な呼吸での肺活量、反復神経刺激に際して提示された漸減応答を決定するために、１つまたは複数の分析的試験を受け得る。次いで患者は、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を、経口投与、経皮投与、皮下投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、眼内投与、非経口投与、局所投与、髄腔内投与、及び／または脳室内投与等の手法によって投与され得る。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈物質と組み合わせて患者へ投与され得る。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、１回または複数回（１または複数の日、週、月、または年の治療期間の経過にわたって周期的に等）、患者へ投与され得る。
【０３８７】
ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法への患者の応答性を決定するために、医師は１つまたは複数の試験を遂行して、患者が以下の臨床的利益の指標のうちの任意のものを提示するかどうかを評価することができる。
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ）または改訂ＡＬＳＦＲＳ（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を使用して査定されるような、病態の改善；
（ｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、緩徐な呼吸での肺活量の増加；
（ｉｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内で観察される低減等の、反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減；
（ｉｖ）例えばＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌの筋試験尺度という手法（例えばＪａｇｔａｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｄｉａｎ．Ａｃａｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７：３３６−３３９（２０１４）中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定へ係わることを参照することにより本明細書に援用される）によって査定されるような、筋強度の改善；
（ｖ）例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質（ＡＬＳに特異的なＱＯＬ）質問票を使用して査定されるような、生活の質の改善；
（ｖｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内での攣縮の頻度及び／または重症度の減少等の、筋攣縮の頻度及び／または重症度の減少；及び／または
（ｖｉｉ）ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質の投与後の１または複数の日、週、または月以内でのＴＤＰ−４３凝集の減少等の、ＴＤＰ−４３凝集の減少。
【０３８８】
実施例３。ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法に応答する患者の尤度の決定
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法に応答する神経学的疾患を患う患者（例えばヒト患者）の傾向を決定することができる。例えば、医師は、神経学的疾患（筋萎縮性側索硬化症、または本明細書において記載される別の神経学的障害等）を有する患者からサンプルを得ることができる。次いで医師は、患者が、とりわけＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ及びＮ３９０Ｄから選択される突然変異を有するＴＤＰ−４３のアイソフォームを発現するかどうかを決定し得るが、その理由は、これらの突然変異がＴＤＰ−４３の凝集及び毒性の上昇に関係しているからである。これは、例えばＴＤＰ−４３遺伝子座で患者の遺伝子型を決定することによって、及び／または患者から得られた生物学的サンプルからＴＤＰ−４３タンパク質を単離し、当技術分野において公知の分子生物学技法を使用して当該タンパク質をシーケンスすることによって、行われ得る。患者が、ＴＤＰ−４３凝集を提示する、及び／またはＱ３３１Ｋ、Ｍ３３７Ｖ、Ｑ３４３Ｒ、Ｎ３４５Ｋ、Ｒ３６１Ｓ、もしくはＮ３９０Ｄ突然変異を有する突然変異ＴＤＰ−４３タンパク質を発現するという所見は、患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質治療法に応答する可能性が高い指標として見なされ得る。
【０３８９】
患者がＣＹＰ５１Ａ１阻害物質による治療へ応答する可能性が高いであろうことが決定されたら、患者は、例えば上の実施例２中で記載されるように１つまたは複数のＣＹＰ５１Ａ１阻害物質を投与され得る。ＣＹＰ５１Ａ１の阻害物質は、小分子（ＬＥＫ−９３５、ＣＰ−３２０６２６、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンＡ、テアサポニン、カプシコシン（ｃａｐｓｉｃｏｓｉｎｅ）、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、またはそのバリアント等）であり得る。いくつかの実施形態において、ＣＹＰ５１Ａ１阻害物質は、抗ＣＹＰ５１Ａ１抗体もしくはその抗原結合断片、またはＣＹＰ５１Ａ１発現を減弱する化合物（干渉ＲＮＡ分子等）である。
【０３９０】
他の実施形態
本明細書において言及されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の独立した出版物または特許出願が参照によって本明細書において援用されることが具体的且つ個別に指示されたかのように、それと同程度に参照によって援用される。
【０３９１】
本発明はその具体的な実施形態に関して記載されているが、さらなる修飾が可能であり、本出願は、概して本発明の原理に従う本発明の任意の変動、使用、または適合を包含することを意図し、本発明からのかかる逸脱を含むことは、本発明が属する技術分野内で公知であるかまたは慣習的実践内であり、上文に明記された基本的な特色に適用され、請求項の範囲に従うことが理解されるであろう。
【０３９２】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
【図１Ａ】
2021527693.tif 000250
【図１Ｂ】
2021527693.tif 000251
【図１Ｃ】
2021527693.tif 000252
【図２】
2021527693.tif 000253
【図３Ａ】
2021527693.tif 000254
【図３Ｂ】
2021527693.tif 000255
【図４Ａ】
2021527693.tif 000256
【図４Ｂ】
2021527693.tif 000257
【図５Ａ】
2021527693.tif 000258
【図５Ｂ】
2021527693.tif 000259
【配列表】
2021527693000001.app
【国際調査報告】
2021527693.tif 000260
2021527693.tif 000261