(57)【要約】Ｂ型肝炎カプシドアセンブリモジュレーターと、この化合物を含む医薬組成物とが本明細書に記載されている。主題の化合物と組成物はＢ型肝炎の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体であって、
【化１】
2021527638.tif 000270
式中、
環Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換され；
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々は、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；各々は、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換され；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
ｎは０−４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換され；
Ｒ７ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
ならびに、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
あるいは、ＲｂとＲｃは、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）のものであり；
【化２】
2021527638.tif 000271
式中、
環Ｂはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；および、
ｍは０−４である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項９】
環Ｂは、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１０】
環Ｂは５員のヘテロシクロアルキルである、請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１１】
環Ｂは６員のヘテロシクロアルキルである、請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１２】
環Ｂは７員のヘテロシクロアルキルである、請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１３】
【化３】
2021527638.tif 000272
は、
【化４】
2021527638.tif 000273
であり、
ここで、
Ｒ６’は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；および、
ｐは０−３である、
請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１４】
【化５】
2021527638.tif 000274
は、
【化６】
2021527638.tif 000275
である、請求項８または９または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１５】
【化７】
2021527638.tif 000276
は、
【化８】
2021527638.tif 000277
である、請求項８または９または１３または１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである、請求項８−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項８−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり；および、
Ｒ６’は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；および、
Ｒ６’は水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ６’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２１】
ｍは０−２である、請求項８−２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２２】
ｍは０である、請求項８−２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２８】
環Ａはアリールまたはヘテロアリールである、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項２９】
環Ａはフェニルまたはピリジルである、請求項１−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３０】
環Ａはフェニルである、請求項１−２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１−３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３３】
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３４】
ｎは０−３である、請求項１−３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３５】
ｎは１である、請求項１−３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３６】
ｎは２である、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３７】
ｎは３である、請求項１−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項３９】
Ｒ１６は水素である、請求項１−３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４０】
Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される、
請求項１−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４１】
Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される、
請求項１−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４２】
Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される、請求項１−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４３】
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される、請求項１−４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４４】
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される、請求項１−４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４５】
Ｒ１７は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４６】
Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される、請求項１−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４７】
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される、請求項１−４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４８】
Ｒ７ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項４９】
Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１−３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項５０】
Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１−３７または４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項５１】
Ｒ８はそれぞれ独立して、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−３７または４９または５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体。
【請求項５２】
以下からなる群から選択された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体：
【化９】
2021527638.tif 000278
【化１０】
2021527638.tif 000279
【化１１】
2021527638.tif 000280
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
2021527638.tif 000310
【化４２】
2021527638.tif 000311
【化４３】
2021527638.tif 000312
【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
2021527638.tif 000317
【化４９】
2021527638.tif 000318
【化５０】
2021527638.tif 000319
【請求項５３】
以下からなる群から選択された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体：
【化５１】
2021527638.tif 000320
【化５２】
2021527638.tif 000321
【請求項５４】
請求項１−５３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
被験体の感染症を処置する方法であって、請求項１−５３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
被験体の感染症を処置する方法であって、請求項５４の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
感染症はウイルス感染症である、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
感染症はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項５５−５７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５９】
感染症はＢ型肝炎である、請求項５５−５８のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６８３，５５７号、および２０１９年４月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／８３２，７３４号の利益を主張し、これらは全体として引用されることで本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、単独療法として、または、慢性のＨＢＶ感染の処置のための他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用される潜在能力を有する、カプシドアセンブリを調節し、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）複製を阻止する、小分子化合物に関する。
【０００３】
ＨＢＶは、１０の地理的に異なる遺伝子型として世界中に分布している、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ  ｆａｍｉｌｙ）に属する小型のエンベロープ型ＤＮＡウイルスである。ＨＢＶへの感染は通常、そうでなければ健康な成人では自己制限的である；しかし、幼児期早期に垂直感染または暴露を受けると、多くの場合、慢性的な生涯感染となる。肝硬変、線維化、肝細胞癌、および死亡などの肝疾患による合併症のリスクがあるＨＢＶに慢性的に感染している人は、世界で推定４億人を超えている。毎年５０万人から１００万人が、ＨＢＶ感染の結果として末期の肝疾患で死亡している。
【０００４】
コンパクトなＨＢＶゲノムは、主要な構造タンパク質および非構造タンパク質をコードする４つの重複するリーディングフレーム：ポリメラーゼ（Ｆ）、エンベロープ（Ｓ）、コア（Ｃ）、およびＸタンパク質（Ｘ）を利用している。ＨＢＶは、エンベロープ糖タンパク質が一次受容体である胆汁酸輸送体タウロコロール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）に結合した後、受容体を介するエンドサイトーシスを経てヒト肝細胞に侵入する。エンドソーム膜と融合した後、カプシドは細胞質に放出され、核に移動する。部分的に二本鎖の弛緩した円形のＨＢＶゲノム（ＲＣ  ＤＮＡ）は、宿主細胞のＤＮＡ修復機構によって共有結合的に閉じた環状のＤＮＡ形態（ｃｃｃＤＮＡ）に変換される。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスｍＲＮＡと３．２−ｋｂｐのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を含む複数のＲＮＡ種のＲＮＡポリメラーゼＩＩ依存性転写の鋳型として機能する。成熟プロセスにおいて、ｐｇＲＮＡはＨＢＶポリメラーゼとともにカプシドにパッケージ化される。その後、ｐｇＲＮＡはマイナス鎖ＤＮＡテンプレートに逆転写され、これはその後、ポリメラーゼによって部分的に二本鎖のＲＣ  ＤＮＡに変換される。ＲＣ  ＤＮＡゲノムを含む成熟したエンベロープ型ＨＢＶ粒子は、感染した肝細胞の表面から分泌され、新たな感染サイクルを開始する準備ができている。
【０００５】
カプシドは、弱いサブユニット間相互作用のネットワークを介して自然に自己集合するコアタンパク質の２４０のコピーで構成されている。インビトロでの証拠は、コア二量体の三量体が、正二十面体コア構造（Ｔ＝４）を形成するために追加の二量体を急速に補充する核生成事象を開始することを示唆している。構造的な役割に加えて、ｐｇＲＮＡのカプセル化は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成と成熟したカプシド粒子の形成に必要な必須の工程である。コアタンパク質はさらに、ｃｃｃＤＮＡプールを開始および維持するためにＲＣ  ＤＮＡを核に運ぶ際に重要な役割を果たしており、インターフェロン感受性遺伝子発現の調節にも一定の役割を果たしている可能性がある。このように、カプシドモジュレーターは、ＨＢＶのライフサイクルの複数の点で介入する固有の能力を持っている可能性がある。
【０００６】
限定されないが、フェニルプロペンアミド（ＰＰ）（例えば、ＡＴ−１３０）、ヘテロアリールピリミジン（ＨＡＰ）（例えば、Ｂａｙ  ４１−４１０９）、およびスルファモイルベンズアミド（ＳＢＡ）（例えば、ＮＶＲ  ３−７７８）を含む複数のケモタイプ系のＨＢＶカプシドアセンブリモジュレーターが文献で報告されている。カプシドモジュレーターは、２つの異なる作用機序の１つを介して、組み立てプロセスでその効果を発揮する。ＨＡＰシリーズは、大きなカプシド凝集体の異常なアセンブリを誘導し、これはその後、コアタンパク質の分解を誘発する。他方では、ＰＰ系とＳＢＡ系はカプシドアセンブリを促すように思われ、結果として、ｐｇＲＮＡを組み込むことができなかった正真正銘の空のカプシド粒子を生成する。両方のメカニズムを代表するアセンブリモジュレーターは、マウスの感染モデルにおいてＨＢＶ  ＤＮＡレベルを低下させる能力を実証している。  最近では、ＮＶＲ  ３−７７８（ＳＢＡ）は、第１ｂ相臨床試験で概念実証を行い、結果として、６００ｍｇを２９日間２回に分けて投与した後、ＨＢＶ  ＤＮＡが−１．７  ｌｏｇ１０減少した。
【発明の概要】
【０００７】
Ｂ型肝炎ライフサイクルを阻害するためにＢ型肝炎コアタンパク質の正常なカプシドアセンブリを調節し、したがってＨＢＶに対する抗ウイルス剤として作用する式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物が本明細書に記載される。
【０００８】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が開示され：
【０００９】
【化１】
2021527638.tif 000002
式中、
環Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換され；
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々は、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；各々は、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換され；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
ｎは０−４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換され；
Ｒ７ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；ならびに、
ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
あるいは、ＲｂとＲｃは、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１０】
本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も本明細書で開示される。
【００１１】
さらに、被験体の感染症を処置する方法であって、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体、もしくは本明細書で開示される医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法も本明細書で開示される。感染を処置する方法のいくつかの実施形態では、感染症はウイルス感染症である。感染を処置する方法のいくつかの実施形態では、感染症はＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。感染を処置する方法のいくつかの実施形態では、感染症はＢ型肝炎である。
【００１２】
引用による組み込み
本明細書で言及される公開物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の公開物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることが明確かつ個別に指示されているのと同じ程度にまで、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
慢性Ｂ型肝炎感染症（ＣＨＢ）は現在、ＨＢＶによりコードされたポリメラーゼ／逆転写酵素を標的とするインターフェロン−αまたはヌクレオシド（チド）アナログベースの治療法で管理されている。インターフェロン−αの有効性は、不十分な長期反応と重篤な副作用によって制限されているが、エンテカビルやテノフォビルは一般的に忍容性が高く、耐性に対する高い障壁を有し、ウイルス複製を強力に抑制する。しかしながら、前述のフロントライン治療はいずれも根治的な治療法ではなく、ウイルス学的な反応を維持し、肝疾患に伴う合併症を予防するためには、高価な生涯治療が必要となる。したがって、機能的治癒率（すなわち、ＨＢｓＡｇ発現の消失として定義される）を改善し、治療期間を短縮するために、様々な治療クラスを代表する新規の治療法が緊急に必要とされている。ＨＢＶカプシドアセンブリのモジュレーターは、慢性感染者の転帰を改善する可能性のあるそうしたクラスの抗ウイルス薬の一つである。
【００１４】
定義
以下の記載では、様々な実施形態の完全な理解を与えるために、特定の詳細について説明されている。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることが理解されよう。他の例では、実施形態の記載を不必要に分かりにくくしないようにするために、周知の構造を詳細に示したり記載したりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変更形態（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、主題の本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
【００１５】
「１つの実施形態」または「実施形態」に対する本明細書にわたる言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の至る所で出てくる（「１つの実施形態において」）または（「ある実施形態において」）というフレーズは、必ずしもすべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、１つ以上の実施形態における任意の適切な方法で組み合わされてもよい。同様に、本明細書および添付の請求項で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、複数の指示対象を含んでいる。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および／または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。
【００１６】
以下の用語は、本明細書で使用されるように、特段の定めのない限り、以下の意味を有する：
【００１７】
「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００１８】
「アルキル」は、１−約１０の炭素原子、より好ましくは、１−６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミルおよびヘキシル、並びに、へプチル、オクチルなどの長いアルキル基を含む。本明細書で現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合に「アルキル」という用語が現れることも含んでいる。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−５アルキルである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１−３アルキルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００１９】
「アルケニル」は、１以上の炭素炭素二重結合を有し、かつ、２−約１０の炭素原子、より好ましくは２−約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合に関するシスまたはトランスの構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例は、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合に「アルケニル」との用語が現れることも含んでいる。本明細書において別段の定めがない限り、アルケニル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルケニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルケニルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２０】
「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ、２−約１０の炭素原子、より好ましくは２−約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例は、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル等を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合に用語「アルキニル」との用語が現れることも含んでいる。本明細書において別段の定めがない限り、アルキニル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキニルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２１】
「アルキレン」鎖は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段の定めがない限り、アルキレン基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２２】
「アルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２３】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態において、アリールは６員〜１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは６員のアリール（フェニル）である。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、アリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、３〜６の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、３〜５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、または３〜４の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３員〜１０員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３員〜６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは５員〜６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、および、ビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２５】
「シクロアルケニル」とは、部分的に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルケニルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルケニルは、限定されないが、３〜１５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルケニル）、３〜１０の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル）、３〜８の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル）、３〜６の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、３〜５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル）、４〜６の炭素原子（Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニル）、４〜８の炭素原子（Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル）、または４〜１０の炭素原子（Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル）を有するシクロアルケニルを含む。単環式のシクロアルケニルとしては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびシクロヘプタトリエンが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルケニルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
【００２７】
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からからなる群から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員の完全に飽和した環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素と酸素からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１〜３の窒素を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは１つまたは２つの窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは１つの窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは１つの窒素と１つの酸素を含む。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキルは、限定されないが、２〜１５の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２〜１０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２〜７の炭素原子（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、２〜６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２〜５の炭素原子（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２〜４の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルを含む。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、および、２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３〜８員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３〜７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは４〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５〜６員のヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００２９】
「ヘテロシクロアルケニル」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からからなる群から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員の部分的に飽和した環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、窒素と酸素からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは、１〜３の窒素を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは１つまたは２つの窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルケニルは１つの窒素を含む。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルケニルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリール、またはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合する）環系または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルケニルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。代表的なヘテロシクロアルケニルは、限定されないが、２〜１０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル）、２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルケニル）、２〜７の炭素原子（Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２〜６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルケニル）、２〜５の炭素原子（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルケニル）、または２〜４の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルケニル）を有するヘテロシクロアルケニルを含む。そのようなヘテロシクロアルケニルの例としては、限定されないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジンが挙げられる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルケニルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の数について言及する際、ヘテロシクロアルケニル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルケニル（すなわち、ヘテロシクロアルケニル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは３〜８員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは３〜７員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは３〜６員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは４〜６員のヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５〜６員のヘテロアリールである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルケニルは、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは、ハロゲンで随意に置換される。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択された１〜６のヘテロ原子、ならびに、少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員環系のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素と酸素からなる群から選択された１〜３のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１〜３の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは１つまたは２つの窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは１つの窒素を含む。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合する）環系、または架橋した環系を含み得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員のヘテロアリールである。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、以下に記載されるように、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲンで随意に置換される。
【００３１】
「随意の」または「随意に」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「随意に置換されたアルキル」とは、上に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、随意に置換された基は、未置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）か、完全に置換される（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）か、一置換である（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）か、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換され（例えば、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）てもよい。１以上の置換基を包含する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、随意に置換されたシクロアルキル基を含み、上記シクロアルキル基は随意に置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。したがって、記載された任意の置換基は一般に、約１，０００ダルトン、より具体的には、最大で約５００ダルトンの最大分子量を有するものとして理解されなければならない。
【００３２】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、単一用量または一連の用量の一部として、哺乳動物の被験体に投与される化合物の量を指し、それは所望の治療効果をもたらすのに有効である。
【００３３】
個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）または細胞の「処置」は、個体または細胞の自然経過を変えようとする試みに使用される任意のタイプの介入である。いくつかの実施形態において、処置は、病理学的事象の開始、または原因微生物との接触後の医薬組成物の投与を含み、および、疾病の安定化（例えば、疾病は悪化しない）または疾病の緩和を含む。いくつかの実施形態において、処置は、予防的処置（例えば、個体がウイルス感染、例えば、Ｂ型肝炎に苦しんでいると疑われるときには、本明細書に記載される組成物の投与）も含む。
【００３４】
化合物
ウイルス感染の処置に役立つ式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ウイルス感染は慢性Ｂ型肝炎感染症である。
【００３５】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体が開示され：
【００３６】
【化２】
2021527638.tif 000003
式中、
環Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換され；
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々は、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；各々は、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換され；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
ｎは０−４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換され；
Ｒ７ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；ならびに、
ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
あるいは、ＲｂとＲｃは、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
【００３７】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、あるいは立体異性体が開示され：
【００３８】
【化３】
2021527638.tif 000004
式中、
環Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換され；
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々は、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１６とＲ１７はそれぞれ独立して、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
あるいは、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し；各々は、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換され；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換され；
ｎは０−４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換され；
Ｒ７ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；ならびに、
ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換され；
あるいは、ＲｂとＲｃは、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換される。化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換される。化学式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、１、２、または３つのＲ４で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つ、２つ、または３つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは２つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、２つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、３つのＲ４で随意に置換される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つ、２つ、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは２つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、１つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、２つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、３つのＲ５で随意に置換される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルは、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルは５員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルは６員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５は一体となって、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルは７員のヘテロシクロアルキルである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルは、１つまたは２つのＲ６で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルは、１つのＲ６で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルは、２つのＲ６で随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルは、３つのＲ６で随意に置換される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００４９】
【化４】
2021527638.tif 000005
は、
【００５０】
【化５】
2021527638.tif 000006
である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００５２】
【化６】
2021527638.tif 000007
は、
【００５３】
【化７】
2021527638.tif 000008
である。
【００５４】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、式（Ｉａ）のものであり：
【００５６】
【化８】
2021527638.tif 000009
式中、
環Ｂはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；および、
ｍは０−４である。
【００５７】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは５員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは６員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは７員のヘテロシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００５８】
【化９】
2021527638.tif 000010
は、
【００５９】
【化１０】
2021527638.tif 000011
であり；
ここで、
Ｒ６’は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；および、
ｐは０−３である。
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００６１】
【化１１】
2021527638.tif 000012
は、
【００６２】
【化１２】
2021527638.tif 000013
である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００６３】
【化１３】
2021527638.tif 000014
は、
【００６４】
【化１４】
2021527638.tif 000015
である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００６５】
【化１５】
2021527638.tif 000016
は、
【００６６】
【化１６】
2021527638.tif 000017
である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００６７】
【化１７】
2021527638.tif 000018
は、
【００６８】
【化１８】
2021527638.tif 000019
である。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００７０】
【化１９】
2021527638.tif 000020
は、
【００７１】
【化２０】
2021527638.tif 000021
である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００７２】
【化２１】
2021527638.tif 000022
は、
【００７３】
【化２２】
2021527638.tif 000023
である。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０−３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０−２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０または１である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１または２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１−３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは４である。
【００７５】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７７】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０−２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０または１である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１または２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１−３である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは０である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは２である。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは３である。
【００７８】
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６’は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６’は水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、式（Ｉｂ）のものである：
【００８０】
【化２３】
2021527638.tif 000024
【００８１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、式（Ｉｃ）のものである：
【００８２】
【化２４】
2021527638.tif 000025
【００８３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体は、式（Ｉｄ）のものである：
【００８４】
【化２５】
2021527638.tif 000026
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキルまたはシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、２つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、３つのＲ３で随意に置換される。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、アリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルあるいは５員または６員のヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルあるいは６員のヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルまたはピリジルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０−３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０−２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１−３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【００９１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、またはシクロアルキルであり；ここで、アルキルとシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、２つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、３つのＲ１で随意に置換される。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成し；各々は、１、２、または３つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２で随意に置換されたシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２で随意に置換されたアリールを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、隣接する原子上の２つのＲ１１は、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ２で随意に置換されたヘテロアリールを形成する。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１１が一体となるときに形成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つ、２つ、または３つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１１が一体となるときに形成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは２つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１１が一体となるときに形成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つのＲ１１が一体となるときに形成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、２つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、３つのＲ２で随意に置換される。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してハロゲンである。
【００９７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【００９８】
【化２６】
2021527638.tif 000027
は、
【００９９】
【化２７】
2021527638.tif 000028
である。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１０１】
【化２８】
2021527638.tif 000029
は、
【０１０２】
【化２９】
2021527638.tif 000030
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１０３】
【化３０】
2021527638.tif 000031
は、
【０１０４】
【化３１】
2021527638.tif 000032
である。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１０６】
【化３２】
2021527638.tif 000033
は、
【０１０７】
【化３３】
2021527638.tif 000034
である。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（フェニル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（５員または６員のヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（フェニル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（５員または６員のヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（フェニル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（５員または６員のヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、６アルキル（５員または６員のヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、−ＯＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル（シクロアルキル）であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１１９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり；各々は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１７は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換されたシクロアルキルである。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６またはＲ１７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つ、２つ、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６またはＲ１７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つまたは２つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６またはＲ１７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、１つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６またはＲ１７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、２つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６またはＲ１７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ、３つのＲ７で随意に置換される。
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ独立して、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、あるいは、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、２つのＲ７ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、３つのＲ７ａで随意に置換される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７が−Ｂ（ＯＲｂ）（ＯＲｃ）である場合；ホウ素上の酸素の１つは、カルボニル基の１つと環状構造を形成することができる：
【０１３０】
【化３４】
2021527638.tif 000035
【０１３１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７ａはそれぞれ独立してハロゲンである。
【０１３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ヘテロシクロアルキルはピペリジンである。
【０１３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つ、２つ、または３つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つまたは２つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、１つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、２つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６とＲ１７が一体となっているときに形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルは、３つのＲ８で随意に置換される。
【０１３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、アルキルそれぞれ独立して、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、Ｍｅ、またはＣＦ３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１３６】
【化３５】
2021527638.tif 000036
は、
【０１３７】
【化３６】
2021527638.tif 000037
【０１３８】
【化３７】
2021527638.tif 000038
である。
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１４０】
【化３８】
2021527638.tif 000039
は、
【０１４１】
【化３９】
2021527638.tif 000040
【０１４２】
【化４０】
2021527638.tif 000041
【０１４３】
【化４１】
2021527638.tif 000042
である。
【０１４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０１４５】
【化４２】
2021527638.tif 000043
は、
【０１４６】
【化４３】
2021527638.tif 000044
【０１４７】
【化４４】
2021527638.tif 000045
である。
【０１４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、Ｒａはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して水素である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体のいくつかの実施形態では、ＲｂとＲｃは、それらが結合する原子と一体となって、１つ、２つ、または３つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで随意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１５１】
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１５２】
表１の化合物から選択された式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体が本明細書に記載されている。
【０１５３】
【表１−１】
2021527638.tif 000046
【０１５４】
【表１−２】
2021527638.tif 000047
【０１５５】
【表１−３】
2021527638.tif 000048
【０１５６】
【表１−４】
2021527638.tif 000049
【０１５７】
【表１−５】
2021527638.tif 000050
【０１５８】
【表１−６】
2021527638.tif 000051
【０１５９】
【表１−７】
2021527638.tif 000052
【０１６０】
【表１−８】
2021527638.tif 000053
【０１６１】
【表１−９】
2021527638.tif 000054
【０１６２】
【表１−１０】
2021527638.tif 000055
【０１６３】
【表１−１１】
2021527638.tif 000056
【０１６４】
【表１−１２】
2021527638.tif 000057
【０１６５】
【表１−１３】
2021527638.tif 000058
【０１６６】
【表１−１４】
2021527638.tif 000059
【０１６７】
【表１−１５】
2021527638.tif 000060
【０１６８】
【表１−１６】
2021527638.tif 000061
【０１６９】
【表１−１７】
2021527638.tif 000062
【０１７０】
【表１−１８】
2021527638.tif 000063
【０１７１】
【表１−１９】
2021527638.tif 000064
【０１７２】
【表１−２０】
2021527638.tif 000065
【０１７３】
【表１−２１】
2021527638.tif 000066
【０１７４】
【表１−２２】
2021527638.tif 000067
【０１７５】
【表１−２３】
2021527638.tif 000068
【０１７６】
【表１−２４】
2021527638.tif 000069
【０１７７】
【表１−２５】
2021527638.tif 000070
【０１７８】
【表１−２６】
2021527638.tif 000071
【０１７９】
【表１−２７】
2021527638.tif 000072
【０１８０】
【表１−２８】
2021527638.tif 000073
【０１８１】
【表１−２９】
2021527638.tif 000074
【０１８２】
【表１−３０】
2021527638.tif 000075
【０１８３】
【表１−３１】
2021527638.tif 000076
【０１８４】
【表１−３２】
2021527638.tif 000077
【０１８５】
【表１−３３】
2021527638.tif 000078
【０１８６】
【表１−３４】
2021527638.tif 000079
【０１８７】
【表１−３５】
2021527638.tif 000080
【０１８８】
【表１−３６】
2021527638.tif 000081
【０１８９】
【表１−３７】
2021527638.tif 000082
【０１９０】
【表１−３８】
2021527638.tif 000083
【０１９１】
【表１−３９】
2021527638.tif 000084
【０１９２】
【表１−４０】
2021527638.tif 000085
【０１９３】
【表１−４１】
2021527638.tif 000086
【０１９４】
【表１−４２】
2021527638.tif 000087
【０１９５】
【表１−４３】
2021527638.tif 000088
【０１９６】
【表１−４４】
2021527638.tif 000089
【０１９７】
【表１−４５】
2021527638.tif 000090
【０１９８】
【表１−４６】
2021527638.tif 000091
【０１９９】
【表１−４７】
2021527638.tif 000092
【０２００】
【表１−４８】
2021527638.tif 000093
【０２０１】
【表１−４９】
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【０２０２】
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【０２０３】
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【０２２２】
【表１−７０】
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【０２２３】
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【０２２４】
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【０２２５】
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【０２２６】
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【０２２７】
【表１−７５】
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【０２２８】
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【０２２９】
【表１−７７】
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【０２３０】
【表１−７８】
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【０２３１】
【表１−７９】
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【０２３２】
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【０２３３】
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【０２３４】
【表１−８２】
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【０２３５】
【表１−８３】
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【０２３６】
【表１−８４】
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【０２３７】
【表１−８５】
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【０２３８】
【表１−８６】
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【０２３９】
【表１−８７】
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【０２４０】
【表１−８８】
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【０２４１】
【表１−８９】
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【０２４２】
【表１−９０】
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【０２４３】
【表１−９１】
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【０２４４】
【表１−９２】
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【０２４５】
【表１−９３】
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【０２４６】
【表１−９４】
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【０２４７】
【表１−９５】
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【０２４８】
【表１−９６】
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【０２４９】
【表１−９７】
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【０２５０】
【表１−９８】
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【０２５１】
【表１−９９】
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【０２５２】
【表１−１００】
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【０２５３】
【表１−１０１】
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【０２５４】
【表１−１０２】
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【０２５５】
【表１−１０３】
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【０２５６】
【表１−１０４】
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【０２５７】
【表１−１０５】
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【０２５８】
【表１−１０６】
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【０２５９】
【表１−１０７】
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【０２６０】
【表１−１０８】
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【０２６１】
【表１−１０９】
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【０２６２】
【表１−１１０】
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【０２６３】
【表１−１１１】
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【０２６４】
【表１−１１２】
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【０２６５】
【表１−１１３】
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【０２６６】
【表１−１１４】
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【０２６７】
【表１−１１５】
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【０２６８】
【表１−１１６】
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【０２６９】
【表１−１１７】
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【０２７０】
【表１−１１８】
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【０２７１】
【表１−１１９】
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【０２７２】
【表１−１２０】
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【０２７３】
【表１−１２１】
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【０２７４】
【表１−１２２】
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【０２７５】
【表１−１２３】
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【０２７６】
【表１−１２４】
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【０２７７】
【表１−１２５】
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【０２７８】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態異性体／立体異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離できる複合体が好まれる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０２７９】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体的に標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本明細書で開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、およびクロリドの同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、本発明の範囲内である。特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム標識した、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃアイソトープは、調製および検出しやすいことから特に好まれている。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのような重同位体による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
【０２８１】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書で開示される化合物、またはその溶媒和物、あるいは立体異性体の最終的な単離と精製中に、もしくは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、インサイツで調製される。
【０２８３】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物を、無機質、有機酸、または無機塩基と反応させることによって調製される塩を含み、そのような塩は、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩  メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデコン酸塩、および、キシレンスルホン酸塩を含む。
【０２８４】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調整可能であり、限定されないが、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み、および、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などを含む。いくつかの実施形態では、シュウ酸などのそれ自体が薬学的に許容可能ではない他の酸は、本明細書で開示される化合物、その溶媒和物または立体異性体、およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製に使用される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載されるこれらの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、または、薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、または四級アミンと反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、および、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類塩、ならびに、アルミニウム塩などを含む。塩基の具体的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含んでいる。
【０２８６】
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基窒素を含む基の四級化も含むことに留意する。いくつかの実施形態では、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【０２８７】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０２８８】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、実施形態によっては、例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いて結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される工程中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または、メタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０２８９】
互変異性体
状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。互変異性体は、単結合、および隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合構造において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示された化合物のすべての互変異性型が企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
【０２９０】
化合物の調製
【０２９１】
実施例１：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０２９２】
【化４５】
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【０２９３】
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１ｃ）の合成。
【０２９４】
ＨＡＴＵ（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＡ（１５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１ａ、１ｇ、８ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（１ｂ、１ｇ、８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍＬ）とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．９ｇ）として生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ）＋．
【０２９５】
工程２：エチル２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（１ｅ）の合成。
【０２９６】
エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１ｄ、０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて０°ＣでＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１ｃ（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、ＡｌＣｌ３（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ温め、混合物を４時間室温まで温めた。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を水、飽和したＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮することで粗製生成物１ｅを得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋．
【０２９７】
工程３：２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１ｇ）の合成。
【０２９８】
ＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）を、０°ＣでＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の粗製生成物１ｅの溶液に添加した。混合物を２時間の室温まで温め、氷水で冷却し、ｐＨ〜２までＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で慎重に中和した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮することで、ＭｅＯＨを除去し、その後、凍結乾燥することで白色固形物として粗製生成物１ｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３０５（ＭＨ）＋．
【０２９９】
工程４：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１）の合成。
【０３００】
ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０°ＣでＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中の１ｇ（６０ｍｇ、０．１９）の溶液に添加した。２０分後、ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍｇ、０．２８）とＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応混合物をＴＦＡ水溶液（４％、０．４ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、その後、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ）＋．
【０３０１】
実施例２：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３０２】
【化４６】
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工程１：エチル１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２ｂ）の合成。
【０３０３】
ＭｅＩ（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２ａ（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を４０時間、室温に温めた。反応混合物を水の添加により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、その後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．３ｇ）として２ｂを得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ）＋．
【０３０４】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２ｃ）の合成。
【０３０５】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、４ｍＬ）を、アルゴン下にて０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２ｂ（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と１ｂ（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応を飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．３５ｇ）として３ｂを得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ）＋．
【０３０６】
工程３：エチル２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（２ｄ）の合成。
【０３０７】
２ｃを使用して、実施例１、工程２に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．３２ｇ）として２ｄを得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋．
【０３０８】
工程４：２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（２ｅ）の合成。
【０３０９】
１ｄの代わりに２ｄを使用して、実施例１、工程３に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。粗製生成物を、白色固形物として凍結乾燥を使用して乾燥させ、これを、それ以上精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋．
【０３１０】
工程５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３１１】
２ｅを使用して、実施例１、工程４に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３８８（ＭＨ）＋．
【０３１２】
実施例３：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３１３】
【化４７】
2021527638.tif 000173
【０３１４】
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに、４−フルオロ−３−クロロアニリンを使用して、実施例２、工程２〜工程５に記載された手順に従って、化合物２から表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ）＋．
【０３１５】
実施例４：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３１６】
【化４８】
2021527638.tif 000174
【０３１７】
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに、３，４−ジフルオロアニリンを使用して、実施例２、工程２〜工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９２（ＭＨ）＋．
【０３１８】
実施例５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３１９】
【化４９】
2021527638.tif 000175
【０３２０】
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに、６−フルオロピリジン−３−アミンを使用して、実施例２、工程２〜工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ）＋．
【０３２１】
実施例６：５−（２−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３２２】
【化５０】
2021527638.tif 000176
【０３２３】
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０６（ＭＨ）＋．
【０３２４】
実施例７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３２５】
【化５１】
2021527638.tif 000177
【０３２６】
（１−アミノシクロプロピル）メタノールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ）＋．
【０３２７】
実施例８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３２８】
【化５２】
2021527638.tif 000178
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（Ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．３Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．３８（Ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ）＋．
【０３２９】
実施例９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３３０】
【化５３】
2021527638.tif 000179
【０３３１】
１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ）＋．
【０３３２】
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３３３】
【化５４】
2021527638.tif 000180
【０３３４】
１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ）＋．
【０３３５】
実施例１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３３６】
【化５５】
2021527638.tif 000181
【０３３７】
３−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ）＋．
【０３３８】
実施例１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３３９】
【化５６】
2021527638.tif 000182
【０３４０】
（１−アミノシクロブチル）メタノールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋．
【０３４１】
実施例１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３４２】
【化５７】
2021527638.tif 000183
【０３４３】
（３−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ）＋．
【０３４４】
実施例１４：５−（２−（（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３４５】
【化５８】
2021527638.tif 000184
【０３４６】
１−アダマンチルアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋．
【０３４７】
実施例１５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３４８】
【化５９】
2021527638.tif 000185
【０３４９】
３−アミノアダマンタン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ）＋．
【０３５０】
実施例１６：Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（２−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３５１】
【化６０】
2021527638.tif 000186
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３−アミノアダマンタン−１−オールを使用して、実施例５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ）＋．
【０３５３】
実施例１７：５−（２−（（（１ｒ，３ｒ）−アダマンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３５４】
【化６１】
2021527638.tif 000187
【０３５５】
２−アダマンチルアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋．
【０３５６】
実施例１８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（２Ｒ，３ａｓ，５Ｓ，６ａｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３５７】
【化６２】
2021527638.tif 000188
【０３５８】
３−ノルアダマンタンアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４５２（ＭＨ）＋．
【０３５９】
実施例１９：Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（２−（（（２Ｒ，３ａｓ，５Ｓ，６ａｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３６０】
【化６３】
2021527638.tif 000189
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに３−ノルアダマンタンアミンを使用して、実施例５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ）＋．
【０３６２】
実施例２０：５−（２−（（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３６３】
【化６４】
2021527638.tif 000190
【０３６４】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ）＋．
【０３６５】
実施例２１：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３６６】
【化６５】
2021527638.tif 000191
【０３６７】
工程１で４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに４−フルオロ−３−クロロアニリンを使用して、および、工程５でｔ−ブチルアミンの代わりにＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミンを使用して、実施例１に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ）＋．
【０３６８】
実施例２２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロパノエートの合成。
【０３６９】
【化６６】
2021527638.tif 000192
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノエートを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ）＋．
【０３７１】
実施例２７：メチル（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセチル）−Ｌ−トレオニナートの合成。
【０３７２】
【化６７】
2021527638.tif 000193
【０３７３】
周囲温度でＤＭＦ（３ｍＬ）中の２ｅ（０．１９５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｌ−トレオニンメチルエステルハイドロクロライド（０．１１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．２６９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２２９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）へ希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和した、１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、その後、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．２２３ｇ）として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４８．２（ＭＨ）＋．
【０３７４】
実施例２９：２−（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロパン酸の合成。
【０３７５】
【化６８】
2021527638.tif 000194
【０３７６】
ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を、０°ＣでＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例２２（１５ｍｇ）の溶液に添加した。０°Ｃで２時間後、反応混合物を１時間室温に温めた。溶媒を除去し、残渣を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ）＋．
【０３７７】
実施例３４：（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセチル）−Ｌ−トレオニンの合成。
【０３７８】
【化６９】
2021527638.tif 000195
【０３７９】
ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ）を、周囲温度でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２７（０．０９３ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を、ｐＨ〜２になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で慎重に中和した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮することでＭｅＯＨを除去し、その後、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、淡黄色固形物として表題生成物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３４．２（ＭＨ）＋．
【０３８０】
実施例３６：５−（２−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３８１】
【化７０】
2021527638.tif 000196
【０３８２】
２−アミノ−２−メチルプロパンアミドを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１７（ＭＨ）＋．
【０３８３】
実施例３７：５−（２−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３８４】
【化７１】
2021527638.tif 000197
【０３８５】
１−アミノシクロプロパン−１−カルボキサミドを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ）＋．
【０３８６】
実施例３８：５−（２−（（１−カルバモイルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３８７】
【化７２】
2021527638.tif 000198
【０３８８】
１−アミノシクロペンタン−１−カルボキサミドを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４３（ＭＨ）＋．
【０３８９】
実施例４２：５−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド。
【０３９０】
【化７３】
2021527638.tif 000199
【０３９１】
ＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＦ（３ｍＬ）中の３４（０．７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１８４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１６時間後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）へ希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和した、１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３３．２（ＭＨ）＋．
【０３９２】
実施例４３：５−（２−（（（１ｒ，３ｒ，５ｒ，７ｒ）−２−カルバモイルアダマンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３９３】
【化７４】
2021527638.tif 000200
【０３９４】
２−アミノアダマンタン−２−カルボキサミドを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５０９（ＭＨ）＋．
【０３９５】
実施例４７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３９６】
【化７５】
2021527638.tif 000201
【０３９７】
ピペリジン−４−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋．
【０３９８】
実施例４８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノ−８−イル）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０３９９】
【化７６】
2021527638.tif 000202
【０４００】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノ−３−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ）＋．
【０４０１】
実施例４９：５−（２−（２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４０２】
【化７７】
2021527638.tif 000203
【０４０３】
４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋．
【０４０４】
実施例５０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４０５】
【化７８】
2021527638.tif 000204
【０４０６】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して、実施例７１、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋．
【０４０７】
実施例５３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４０８】
【化７９】
2021527638.tif 000205
【０４０９】
３，３−ジメチルピペリジン−４−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４４．２（ＭＨ）＋．
【０４１０】
実施例５９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｓ，３Ｒ，４ｓ，５Ｓ，７ｓ）−４−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４１１】
【化８０】
2021527638.tif 000206
【０４１２】
５−アミノアダマンタン−２−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ）＋．
【０４１３】
実施例６３：（Ｒ）−５−（２−（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４１４】
【化８１】
2021527638.tif 000207
【０４１５】
（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１６．２（ＭＨ）＋．
【０４１６】
実施例６４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（ネオペンチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４１７】
【化８２】
2021527638.tif 000208
【０４１８】
２，２−ジメチルプロパン−１−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０２．２（ＭＨ）＋．
【０４１９】
実施例６５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４２０】
【化８３】
2021527638.tif 000209
【０４２１】
３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１８．２（ＭＨ）＋．
【０４２２】
実施例６６：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４２３】
【化８４】
2021527638.tif 000210
工程１：エチル１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（６６ｂ）の合成。
【０４２４】
ＭｅＩ（３１．８ｇ、２２４．３ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の６６ａ（２５ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１６．８ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１６時間、室温に温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏで４回抽出した。結合した抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、茶色の固形物（２４．６ｇ、９１％）として表題化合物６６ｂを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  １８２（ＭＨ）＋．
【０４２５】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（６６ｃ）の合成。
【０４２６】
ＬｉＨＭＤＳ（２７２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｎ）を、０℃でＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の６６ｂ（２４．６ｇ、１３５．７３ｍｍｏｌ）と３−メチル−４−フルオロアニリン（１８．８３ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に４５分かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。１６時間後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和した）と水でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで懸濁し、４０°Ｃで１時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄し、乾燥させることで、黄褐色固形物（３１．８５ｇ、９０％）として表題化合物６６ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（Ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ）＋．
【０４２７】
工程３：エチル２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（６６ｄ）の合成。
【０４２８】
０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６６ｃ（３１．８５ｇ、１２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけてエチルクロロオキソアセテート（２４．９６ｇ、１８２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。１６時間後、反応混合物をＨ２ＯとＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、その後、真空下で濃縮することで、茶色固形物として表題化合物６６ｄ（４４ｇ、定量）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋．
【０４２９】
工程４：２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（６６ｅ）の合成。
【０４３０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の６６ｄ（４３．９ｇ、１２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を添加した。１５分後、反応混合物を部分的に濃縮して有機物を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、再度、部分的に濃縮した。不均質混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回洗浄した。不均質水溶液を、ｐＨ＝１になるまで濃縮したＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。不均質有機層をブラインで洗浄し、濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。粗製の固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）中で懸濁し、４５℃１時間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。固形物を真空下でさらに乾燥させることで、オフホワイト固形物として表題化合物６６ｅ（３４．２１ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（Ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋．
【０４３１】
工程５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４３２】
周囲温度のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６６ｅ（２０ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．９ｇ、６６．２０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７．４６ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．３ｇ、１８０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。結合した有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで順次洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固形物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）中で懸濁し、４０℃で撹拌した。１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。フィルターケーキを１：１のＭｅＣＮ／水で洗浄し、真空下で乾燥させた。結果として生じた黄褐色固形物をＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中でスラリー化し、４５℃で撹拌した。１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、冷たいＭｅＣＮで洗浄した。結果として生じた固形物を真空下で乾燥させることで、白色固形物として表題化合物（１７．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（Ｍ，６Ｈ），１．１０（Ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０４．２（ＭＨ）＋．
【０４３３】
実施例６７：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４３４】
【化８５】
2021527638.tif 000211
【０４３５】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシノールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３２．２（ＭＨ）＋．
【０４３６】
実施例７０：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４３７】
【化８６】
2021527638.tif 000212
【０４３８】
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、酢酸エチルとヘキサンで溶出させたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ）＋．
【０４３９】
実施例７１：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４４０】
【化８７】
2021527638.tif 000213
工程１：エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（７１ｂ）の合成。
【０４４１】
ＮａＨ（６５％の鉱油、１ｇ）をアルゴン下にて０°ＣでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の７１ａ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３ｇ、ＤＭＦ１０ｍＬ中の１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４時間、０℃で撹拌した。反応物を０°Ｃで飽和したＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した抽出物を水／ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、褐色油（３ｇ）として生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３２６（ＭＨ）＋．
【０４４２】
工程２：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（７１ｃ）の合成。
【０４４３】
実施例２、工程２に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、茶色固形物として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ）＋．
【０４４４】
工程３：エチル２−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（７１ｄ）の合成。
【０４４５】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の７１ｃ（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）の混合物をアルゴンで洗い流し、その後、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．５ｇ）をアルゴン下で添加した。混合物を２０時間、１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、褐色油（０．２５ｇ）として生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５２７（ＭＨ）＋．
【０４４６】
工程４：２−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（８ｅ）の合成。
【０４４７】
ＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）を、室温でＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７１ｄ（０．２５ｇ）の溶液に添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、その後、０°ＣでｐＨ〜２になるまでＨＣｌ（０．５Ｎ水溶液）で慎重に中和した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させることで、白色固形物として粗製生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７７（ＭＨ）＋．
【０４４８】
工程５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（７１）の合成。
【０４４９】
ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０°ＣでＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中の粗製物７１ｅ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０ｍｇ、０．１４）とＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ、２ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を０°ＣでＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、その後、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。４時間後、混合物を濃縮し、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製することで、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ）＋．
【０４５０】
実施例７２：５−（２−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４５１】
【化８８】
2021527638.tif 000214
【０４５２】
２−アミノ−２−メチルプロパンアミドを使用して、実施例７１、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ）＋．
【０４５３】
実施例７３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４５４】
【化８９】
2021527638.tif 000215
【０４５５】
３−アミノアダマンタン−１−オールを使用して、実施例７１、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５１２（ＭＨ）＋．
【０４５６】
実施例７４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１Ｒ，２ｓ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４５７】
【化９０】
2021527638.tif 000216
【０４５８】
トランス−４−アミノアダマンタン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ）＋．
【０４５９】
実施例７５：（Ｓ）−５−（２−（（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６０】
【化９１】
2021527638.tif 000217
【０４６１】
（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ）＋．
【０４６２】
実施例７６：（Ｒ）−５−（２−（（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６３】
【化９２】
2021527638.tif 000218
【０４６４】
（Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ）＋．
【０４６５】
実施例７７：５−（２−（（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０４６６】
【化９３】
2021527638.tif 000219
【０４６７】
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２，６−ジアミンを使用して、実施例５、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ）＋．
【０４６８】
実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４６９】
【化９４】
2021527638.tif 000220
【０４７０】
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシノールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３２．２（ＭＨ）＋．
【０４７１】
実施例７９：５−（２−（（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４７２】
【化９５】
2021527638.tif 000221
【０４７３】
１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタン−１−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４２８（ＭＨ）＋．
【０４７４】
実施例８０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（３−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４７５】
【化９６】
2021527638.tif 000222
【０４７６】
３−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−１−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ）＋．
【０４７７】
実施例８１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（２−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４７８】
【化９７】
2021527638.tif 000223
【０４７９】
２−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）プロパノ−１−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、酢酸エチルとヘキサンで溶出させたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ）＋．
【０４８０】
実施例８２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（１−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４８１】
【化９８】
2021527638.tif 000224
【０４８２】
１−（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）エタノ−１−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、酢酸エチルとヘキサンで溶出させたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ）＋．
【０４８３】
実施例８３：５−（２−（（シクロプロピル（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４８４】
【化９９】
2021527638.tif 000225
【０４８５】
シクロプロピル（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ）＋．
【０４８６】
実施例８４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（２−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノ−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成
【０４８７】
【化１００】
2021527638.tif 000226
【０４８８】
２−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパノ−２−アミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、酢酸エチルとヘキサンで溶出させたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ）＋．
【０４８９】
実施例８５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成
【０４９０】
【化１０１】
2021527638.tif 000227
【０４９１】
（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、酢酸エチルとヘキサンで溶出させたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５１２（ＭＨ）＋．
【０４９２】
実施例１１５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０４９３】
【化１０２】
2021527638.tif 000228
工程１：エチル１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１１５ｂ）の合成。
【０４９４】
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの代わりに、１−フルオロ−２−ヨードエタンを使用して、実施例７１、工程１に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固形物（３ｇ）として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２１４．１（ＭＨ）＋．
【０４９５】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（１１５ｃ）の合成。
【０４９６】
実施例７１、工程２に記載された手順にしたがって、表題化合物を調製した。最終生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色固形物（３ｇ）として精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および６．６Ｈｚ），７．２４−７．２８（Ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７および９．３Ｈｚ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２および５．１Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５および５．４Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８および５．４Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８および５．７Ｈｚ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２９３．１（ＭＨ）＋．
【０４９７】
工程３：エチル  ２，２−ジフルオロ−２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−（２−フルオロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセテート（１１５ｄ）の合成。
【０４９８】
エチル  ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．６ｍＬ）を室温でＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１１５ｃ（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＣｕ（０．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をアルゴンで洗い流し、その後、２４時間６０°Ｃで加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１００％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（０．６ｇ、７０％）として生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１５．１（ＭＨ）＋．
【０４９９】
工程４：２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１−（２−フルオロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（１１５ｅ）の合成。
【０５００】
ＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）を０°ＣでＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１１５ｄ（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０時間、室温に温めた。反応混合をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で冷却し、ｐＨ〜２になるまでＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で慎重に中和した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、乾燥させることで、白色固形物として粗製生成物１１５ｅを得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３６５．１（ＭＨ）＋．
【０５０１】
工程５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５０２】
ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０°ＣのＤＭＡ（０．７５ｍＬ）中の１１５ｅ（６０ｍｇ）の溶液に添加し、その後、ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ｍｇ、０．２８）とＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２０時間、室温に温めた。反応混合物をＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、その後、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物としての表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４２０．２（ＭＨ）＋．
【０５０３】
実施例１３７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５０４】
【化１０３】
2021527638.tif 000229
【０５０５】
周囲温度のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の実施例６６（３．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）からの中間体６６ｅ、シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．３９ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．２２ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌへと希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固形物をＭｅＣＮなら濃縮し、その後、ＭｅＣＮ中で懸濁させ、４０℃に温めた。１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、結果として生じた固形物を真空下で乾燥させた。固形物をＭｅＣＮ中で再度懸濁し、４０℃に温めた。１時間後、混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、結果として生じた固形物を真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として表題化合物（２．５２ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．  ７．４６（Ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（Ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６８（Ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（Ｍ，６Ｈ），１．７０−１．４０（Ｍ，８Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３０．２（ＭＨ）＋．
【０５０６】
実施例１７０：（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５０７】
【化１０４】
2021527638.tif 000230
【０５０８】
工程２で４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに２−フルオロ−４−アミノピリジンを用いて、および、工程５でｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを用いて、実施例２に記載される手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７−４．８（Ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１５．１（ＭＨ）＋．
【０５０９】
実施例２１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５１０】
【化１０５】
2021527638.tif 000231
【０５１１】
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オールを使用して、実施例２、工程５に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４２（Ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８１（Ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（Ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４９（Ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４４．２（ＭＨ）＋．
【０５１２】
実施例２２８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５１３】
【化１０６】
2021527638.tif 000232
【０５１４】
工程５で（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキサン−１−オールを使用して、実施例２に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４−７．５（Ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，９．３Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８−２．０（Ｍ，６Ｈ），１．５−１．６（Ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４４．２（ＭＨ）＋．
【０５１５】
実施例２６７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５１６】
【化１０７】
2021527638.tif 000233
【０５１７】
工程５で（１ｓ，３ｓ）−３−アミノ−３−メチルシクロブタン−１−オールを使用して、実施例２に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４３−７．４９（Ｍ，２Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，９．３Ｈｚ），４．１−４．２（Ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（Ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（Ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋．
【０５１８】
実施例２７３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５１９】
【化１０８】
2021527638.tif 000234
【０５２０】
工程５で（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−４−メチルシクロヘキサン−１−オールを使用して、実施例２に記載された手順に従って、表題化合物を調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、固形物として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４−７．５（Ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，９．３Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（Ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（Ｍ，２Ｈ），１．５−１．８（Ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４５（ＭＨ）＋．
【０５２１】
実施例化合物２３−２６、２８、３０−３３、３５、３９−４１、４４−４６、５１、５２、５４−５８、６０−６２、６８、６９、８６−１１４、１１６−１３６、１３８−１６９、１７１−２１２、２１４−２２７、２２９−２６６、２６８−２７２、２７４−３５９（表１に示される構造）の合成。
【０５２２】
実施例２３−２６、２８、３０−３３、３５、３９−４１、４４−４６、５１、５２、５４−５８、６０−６２、６８、６９、８６−１１４、１１９−１２９、１３１−１３６、１３８−１６９、１７１−１７６、１８１−１９３、１９９−２００、２０４−２０９、２１１、２１２、２１４−２２１、２２３、２３１−２４０、２４２−２６６、２６８−２７２、および２７４−３５９（表１に示される構造）は、工程２で適切なアリールアミンを、および工程５で必要なアミンを利用して、実施例２について上に記載された手順と同様に調製された。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５２３】
１−（２−フルオロエチル）ピロール部分を有する、実施例化合物１１６−１１８、１３０、１７７−１８０、１９４−１９８、２０１−２０３、２１０、２２２、２２４−２２７、２２９、２３０、および２４１（表１に示される構造）は、工程２で適切なアリールアミンを、および工程５で必要なアミンを利用して、実施例１１５について上に記載された手順と同様に調製された。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５２４】
実施例化合物３６０と３６１（表１に示される構造）の合成。
【０５２５】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロール部分を有するこれらの実施例化合物は、工程５で必要なアミンを利用して、実施例５０について上に記載された手順と同様に調製され得る。
【０５２６】
実施例３６２：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（表１に示される構造）の合成。
【０５２７】
表題化合物は、工程２で５−フルオロ２−アミノピリジンを、および工程５でｔｅｒｔ−ブチルアミンを利用して、実施例２の手順に従って調製され得る。
【０５２８】
実施例３６３：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５２９】
【化１０９】
2021527638.tif 000235
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３６３ａ）の合成。
【０５３０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−フルオロアニリン（９８９ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。９６時間後、反応混合物を５０°Ｃに温めた。さらに１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで連続的して洗浄した。有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−６０％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として表題化合物（６９０ｍｇ、３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２４７．２（ＭＨ）＋
【０５３１】
工程２：２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテートエチル（３６３ｂ）の合成。
【０５３２】
０°ＣのＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３６３ａ（６９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（８４７μＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＡｌＣｌ３（９３３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を複数回で少量ずつ添加し、その後、反応混合物を周囲温度にゆっくりと温めた。１６時間後、反応混合物を氷でゆっくりとクエンチし、水で希釈し、分離させた。水層をＤＣＭでさらに抽出し、その後、結合した有機物を水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−８０％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として表題化合物（６００ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３４７．１（ＭＨ）＋
【０５３３】
工程３：エチル  ２−（３−クロロ−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（３６３ｃ）の合成。
【０５３４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３６３ｂ（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６９４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２×１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブライン（飽和）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５−７０％）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４１５．１（ＭＮａ）＋
【０５３５】
工程４：２−（３−クロロ−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３６３ｄ）の合成。
【０５３６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３６３ｃ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、ｐＨ〜１になるまで１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＭｅＯＨから３回濃縮した。ＤＣＭを用いて塩を砕き、混合物を濾過し、濃縮することで、オフホワイト固形物として表題化合物（３７０ｍｇ、定量）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３５３．１（ＭＨ）＋
【０５３７】
工程５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成（３６３）。
【０５３８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３６３ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４０６．２（ＭＨ）＋．
【０５３９】
実施例化合物３６４−３７６（表１に示される構造）の合成。
【０５４０】
工程１で適切なアリールアミンを、および、工程５で必要なアミンを利用して、実施例３６３について上に記載した手順と同様に実施例３７４−３７６を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５４１】
実施例３７７：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１，２−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５４２】
【化１１０】
2021527638.tif 000236
【０５４３】
工程１で３，４−ジフルオロアニリンを利用して、実施例３６３について上に記載した手順と同様に化合物３７７ａを調製した。
【０５４４】
工程１：２−（４−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−３−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３７７ｂ）の合成。
【０５４５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３７７ａ（２．３１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮して有機物を除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮したＨＣｌを使用してｐＨ〜１まで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、泡状の黄褐色固形物として表題化合物（１．２８ｇ、６０％）を得て、これをそれ以上精製することなく先に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３５３．１（ＭＨ）＋
【０５４６】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メトキシ−１，２−ジメチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３７７）の合成。
【０５４７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３７７ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンハイドロクロライド（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６０．２（ＭＨ）＋．
【０５４８】
実施例化合物３７５−３８５（表１に示される構造）の合成。
【０５４９】
工程２で必要なアミンを利用して、実施例３７７について上に記載した手順と同様に実施例３７８−３８５を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５５０】
実施例３８６：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０５５１】
【化１１１】
2021527638.tif 000237
【０５５２】
工程１：２−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３８６ａ）の合成。
【０５５３】
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分かけてＬＤＡ（７．９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ／ベンゼン）を添加した。２時間後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＣＳ（１．１５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下し、冷却浴を取り除いた。１６時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機物を水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＡＣＮと水で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、オフホワイト固形物として表題生成物（７７０ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  １７４．１（ＭＨ）＋．
【０５５４】
工程２：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３８６ｂ）の合成。
【０５５５】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３８６ｂ（７７０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−フルオロアニリン（６６６ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．１９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３２μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を５０°Ｃに加熱した。５時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで連続して洗浄し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃから沈殿させ、濾過し、固形物をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固体として表題生成物（７５０ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ２８１．１（ＭＨ）＋．
【０５５６】
工程３：エチル２−（５−クロロ−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（３８６ｃ）の合成。
【０５５７】
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３８６ｂ（７５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（８０７μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（８９０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、さらなる量のエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（８０７μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（８９０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ））を添加した。４時間後、反応混合物を氷と水でクエンチし、分離させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。混合した有機物を水、ＮａＨＣＯ３（飽和）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル（５−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の泡として表題生成物（５７０ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３８１．２（ＭＨ）＋．
【０５５８】
工程４：２−（５−クロロ−４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ酢酸（３８６ｄ）の合成。
【０５５９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３８６ｃ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、溶液が形成された。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＭｅＯＨから３回濃縮した。結果として生じた固形物をＤＣＭで懸濁し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その後、固形物をＭｅＯＨに溶かし、濾過し、濃縮することで、黄褐色固形物として表題生成物（５２５ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ３５３．１（ＭＨ）＋．
【０５６０】
工程５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３８６）の合成。
【０５６１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３８６ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を、ＡＣＮと水で溶出する逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、オフホワイト固形物として表題生成物（３３ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３０．２（ＭＮａ）＋．
【０５６２】
実施例化合物３８７−３９１（表１に示される構造）の合成。
【０５６３】
工程２で適切なアリールアミンを、および、工程５で必要なアミンを利用して、実施例３８６について上に記載した手順と同様に実施例３８７−３９１を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５６４】
実施例３９２：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５６５】
【化１１２】
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工程１．１−ホルミルピペリジン−２−カルボン酸（３９２ａ）の合成。
【０５６６】
ギ酸（３０ｍＬ）中のピペリジン−２−カルボン酸（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５０ｍＬ）を０°Ｃで添加した。結果として生じた混合物を４時間、０−５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮することで、無色の油として粗製生成物８０ａ（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３  １５７．０７，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６７】
工程２．メチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（３９２ｂ）の合成。
【０５６８】
無水酢酸（７０ｍＬ）中の中間体３９２ａ（７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオール酸メチル（５．０４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて１２０℃で２時間撹拌した。ＭＳは所望の生成物を示し、反応は真空下で濃縮された。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１０％）によって精製し、白色固形物として表題化合物（１．４ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２  １７９．０９，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １７９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６９】
工程３．メチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（３９２ｃ）の合成。
【０５７０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３９２ｂ（５３８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（６２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−２０％）によって精製することで、無色の油として表題化合物（９３０ｍｇの粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ５  ２７９．１１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２８０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７１】
工程４．２−（１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸（３９２ｄ）の合成
【０５７２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３９２ｃ（９３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）へ注ぎ、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（５３０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５  ２５１．０８，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７３】
工程５．メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（３９２ｅ）の合成
【０５７４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３９２ｄ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１５％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（４８０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４  ３０６．１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７５】
工程６．３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸（３９２ｆ）の合成
【０５７６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３９２ｅ（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濃縮して水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（３４０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４  ２９２．１４，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５７７】
工程７．３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５７８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３９２ｆ（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１４ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３  ４１０．１８，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９１（Ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０５７９】
実施例３９３：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５８０】
【化１１３】
2021527638.tif 000239
【０５８１】
工程７で５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルアニリンを使用して、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３  ３９９．２０，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（Ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８０（Ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０５８２】
実施例化合物３９４−４３３（表１に示される構造）の合成。
【０５８３】
工程５で必要なアミンを、および、工程７で適切なアリールアミンを利用して、実施例３９２について上に記載した手順と同様に実施例３９４−４３３を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５８４】
実施例４３４：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５８５】
【化１１４】
2021527638.tif 000240
【０５８６】
工程２でプロピオン酸メチルの代わりにメチル  ブト−２−イノエートを用いて、および、工程７で５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３  ４１３．２１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８７】
実施例４３５：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５８８】
【化１１５】
2021527638.tif 000241
【０５８９】
工程２でプロピオン酸メチルの代わりにメチル  ブト−２−イノエートを用いて、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３  ４２４．１９，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０５９０】
実施例４４４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５９１】
【化１１６】
2021527638.tif 000242
【０５９２】
工程５で２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを、および、工程７で４−フルオロ−３−メチルアニリンを利用して、実施例４３４の手順に従って表題化合物を調製することで、白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４９（Ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（Ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（Ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．２０（Ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８８（Ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８６（Ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（Ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３０．１（ＭＨ）＋．
【０５９３】
実施例化合物４３６−４４３と４４５−４４８（表１に示される構造）の合成。
【０５９４】
所望の中間体を調製するために、必要なアミンと適切なアリールアミンを利用して、実施例４３４について上に記載した手順と同様に実施例４３６−４８８を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０５９５】
実施例４８９：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０５９６】
【化１１７】
2021527638.tif 000243
工程１．１−ホルミルピペリジン−２−カルボン酸（４８９ａ）の合成。
【０５９７】
ギ酸（３０ｍＬ）中のピペリジン−２−カルボン酸（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５０ｍＬ）を０°Ｃで添加した。結果として生じた混合物を４時間、０−５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮することで、無色の油として粗製生成物４８９ａ（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ１１ＮＯ３  １５７．０７，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １５８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５９８】
工程２．エチル５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（４８９ｂ）の合成。
【０５９９】
無水酢酸（７０ｍＬ）中の中間体４８９ａ（７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオール酸エチル（５．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて１２０℃で２時間撹拌した。ＭＳは所望の生成物を示し、反応は真空下で濃縮された。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１０％）によって精製し、白色固形物として表題化合物（１．５ｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２  １９３．１１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６００】
工程３．エチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（４８９ｃ）の合成。
【０６０１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物４８９ｂ（５７９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（６２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−２０％）によって精製することで、無色の油として表題化合物（９６７ｍｇの粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ５  ２９３．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．３６（Ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９７（Ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８０（Ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６０２】
工程４．エチル２−クロロ−３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（４８９ｄ）の合成。
【０６０３】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物４８９ｃ（９６７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とＮＣＳ（６６１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。結果として生じた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＣＨ３ＣＯＯＥｔで抽出し（３×５０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−１０％）によって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（２５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮＯ５  ３２７．０９，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０４】
工程５．２−（２−クロロ−１−（エトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸（４８９ｅ）の合成。
【０６０５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４８９ｄ（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）へ注ぎ、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（２１９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ５  ２９９．０６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０６】
工程６．エチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキシレート（４８９ｆ）の合成。
【０６０７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４８９ｅ（２１９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（６４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１５％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２２３ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４  ３５４．１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６０８】
工程７．３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸（４８９ｇ）の合成。
【０６０９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４８９ｆ（２２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濃縮して水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（１７４ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４  ３２６．１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．
【０６１０】
工程８．３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０６１１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４８９ｇ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−メチルアニリン（４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（３５ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３  ４３３．１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４３３．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（Ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−１．８７（Ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（Ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
【０６１２】
実施例４９２：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミドの合成。
【０６１３】
【化１１８】
2021527638.tif 000244
【０６１４】
工程６で２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを、および、工程８で３，４−ジフルオロアニリンを利用して、実施例４８９の手順に従って表題化合物を調製することで、白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（Ｍ，１Ｈ），７．７５−７．４０（Ｍ，２Ｈ），４．８７−４．８４（Ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（Ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．９０（Ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（Ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７４（Ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４５４．１（ＭＨ）＋．
【０６１５】
実施例化合物４８９−４９１と４９３−５３４（表１に示される構造）の合成。
【０６１６】
工程６で必要なアミンを、および、工程８で適切なアリールアミンを利用して、実施例４８９について上に記載した手順と同様に実施例４８９−５３４を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０６１７】
実施例５３５：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６１８】
【化１１９】
2021527638.tif 000245
【０６１９】
工程１でピペリジン−２−カルボン酸の代わりにプロリンを用いて、および、工程７で５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−クロロアニリンを用いて、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３  ４０５．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５７（Ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０６２０】
実施例５３６：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６２１】
【化１２０】
2021527638.tif 000246
【０６２２】
工程１．ホルミルプロリン（５３６ａ）の合成。
【０６２３】
ギ酸（６０ｍＬ）中のプロリン（１０．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１００ｍＬ）を０°Ｃで添加した。結果として生じた混合物を４時間、０−５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮することで、無色の油として粗製生成物５３６ａ（１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ６Ｈ９ＮＯ３  １４３．０３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １４４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２４】
工程２．メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（５３６ｂ）の合成。
【０６２５】
無水酢酸（１２０ｍＬ）中の中間体５３６ａ（１２ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオール酸メチル（１０．５８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて１２０℃で２時間撹拌した。ＭＳは所望の生成物を示し、反応は真空下で濃縮された。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−１０％）によって精製し、白色固形物として表題化合物（２．５ｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２  １６５．０８，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １６５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２６】
工程３．メチル５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（５３６ｃ）の合成。
【０６２７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物５３６ｂ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（７９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０−２０％）によって精製することで、無色の油として表題化合物（１．６ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５  ２６５．１０，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２８】
工程４．２−（７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（５３６ｄ）の合成。
【０６２９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５３６ｃ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（６４０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ５  ２３７．０６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３０】
工程５．メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（５３６ｅ）の合成。
【０６３１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５３６ｄ（６４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０９ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（１９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時+間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−３０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（５６７ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４  ２９２．１４，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３２】
工程６．５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（５３６ｆ）の合成。
【０６３３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５３６ｅ（５６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を７５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濃縮して水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（４５４ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４  ２７８．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２７９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３４】
工程７．５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６３５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５３６ｆ（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−５０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（２７ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３  ３８５．１８  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０６３６】
実施例５３７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６３７】
【化１２１】
2021527638.tif 000247
【０６３８】
工程５でｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを使用して、実施例５３６の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４  ４０１．１８  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６３９】
実施例５３８：５−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６４０】
【化１２２】
2021527638.tif 000248
【０６４１】
工程５でｔｅｒｔ−ブチルアミンの代わりにアンモニアを使用して、および、工程７で３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して、実施例５３６の手順に従って表題化合物を調製した。
【０６４２】
実施例５３９：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６４３】
【化１２３】
2021527638.tif 000249
工程１．２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（５３９ａ）の合成。
【０６４４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のエチル  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を８０°Ｃで５時間撹拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）へ注ぎ、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（１０．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ９ＮＯ２  １５１．０６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  １５２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４５】
工程２．Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５３９ｂ）の合成
【０６４６】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５３９ａ（１０．３ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（２６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７．５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−メチルアニリン（８．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−５０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（６．５ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ  ２５８．１２，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４７】
工程３：エチル  ２−（７−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（５３９ｃ）の合成
【０６４８】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物５３９ｂ（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（４．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃでゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を室温に温め、５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−２０％）によって精製し、黄色固形物として表題化合物（２．３ｇと４ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４  ３５８．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６４９】
工程４：エチル２−（６−クロロ−７−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（５３９ｄ）の合成。
【０６５０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物５３９ｃ（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．０３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を２５°Ｃで添加した。結果として生じた混合物を２５時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで抽出し（３×５０ｍＬ）、結合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−３０％）によって精製し、茶色固形物として表題化合物（０．４ｇと１．１ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ４  ３９２．０９  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
工程５．２−（６−クロロ−７−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（５３９ｅ）の合成。
【０６５２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５３９ｄ（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を２５°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濃縮して水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝３になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。結果として生じた固形物を濾過によって単離することで、白色固形物として表題化合物（３２０ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ４  ３６４．０６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５３】
工程７．５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドの合成。
【０６５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５３９ｅ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−Ｃｌ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（５１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０−５０％）によって精製することで、白色固形物として表題化合物（１２ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３  ４１９．１４  ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（Ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３９（Ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【０６５５】
実施例化合物５４０−５８１（表１に示される構造）の合成。
【０６５６】
工程２で適切なアリールアミンを、および、工程６で必要なアミンを利用して、実施例５３９について上に記載した手順と同様に実施例５４０−５８１を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０６５７】
実施例５８２：６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの合成。
【０６５８】
【化１２４】
2021527638.tif 000250
【０６５９】
工程１でピペリジン−２−カルボン酸の代わりにモルホリン−３−カルボン酸を使用して、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４  ４１２．１５，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１２．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０６６０】
実施例５８３：６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミドの合成。
【０６６１】
【化１２５】
2021527638.tif 000251
【０６６２】
工程１でピペリジン−２−カルボン酸の代わりにモルホリン−３−カルボン酸を用いて、および、工程７で５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて、実施例３９２の手順に従って表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４  ４０１．１８，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０１．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（Ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０６６３】
実施例化合物５８４（表１に示される構造）の合成。
【０６６４】
工程２で適切なアリールアミンを利用して、実施例５３９について上に記載した手順と同様に実施例５８４を調製した。
【０６６５】
実施例化合物５８５と５８６（表１に示される構造）の合成。
【０６６６】
実施例５８４について上に記載された手順と同様に、実施例５９１と５９２（表１に示される構造）を調製してもよい。
【０６６７】
実施例５８７：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−８−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成。
【０６６８】
【化１２６】
2021527638.tif 000252
工程１．４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５８７ａ）の合成。
【０６６９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物（に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、その後、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４時間２５°Ｃで撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ）を、ｐＨ＝５まで添加し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させることで、黄色油（２５ｇ、６９％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６  ３６４．１６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７０】
工程２．４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５８７ｂ）の合成。
【０６７１】
（ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸５８７ａ（２５ｇ、６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ．ＥｔＯＨ（３５％、５０ｍＬ）を添加した。混合物を４時間２５°Ｃで撹拌した。混合物を蒸発させることで、白色固形物（１８ｇ、１００％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４  ２６４．１１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７２】
工程３．４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボン酸（５８７ｃ）の合成。
【０６７３】
４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸を使用して、実施例３９２に記載された手順にしたがって、表題化合物を化合物５８７ｂから調製した。白色固形物として表題生成物（２０ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５  ２９２．１１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７４】
工程４．２−ベンジル  ８−メチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５８７ｄ）の合成。
【０６７５】
４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボン酸を使用して、実施例３９２、工程２に記載した手順に従って、表題化合物を５８７ｃから調製することで、白色固形物として５８７ｄ（１６ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５  ２９２．１１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７６】
工程５．２−ベンジル  ８−メチル  ６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５８７ｅ）の合成。
【０６７７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５８７ｄ（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（２．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５時間撹拌した。２０ｍＬの水をゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥＡ／ＰＥ：０−２０％）によって精製し、無色の油として表題化合物（２ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ７  ４１４．１４，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４１５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７８】
工程６．２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル  ６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５８７ｆ）の合成。
【０６７９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５８７ｅ（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、２０分間バルーンを用いて混合物をＨ２下で撹拌し、その後、混合物を濾過し、蒸発させることで、白色固形物（１．２ｇ、６７％）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ７  ３８０．１６，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８０】
工程７．２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−オキソ酢酸（５８７ｇ）の合成。
【０６８１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル  ６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５８７ｆ）を使用して、実施例３９２、工程４に記載した手順に従って、表題化合物を調製した。白色固形物として表題生成物（８００ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ７  ３５２．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８２】
工程８．２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−メチル  ６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５８７ｈ）の合成。
【０６８３】
実施例３９２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物を化合物５８７ｇから調製した。表題生成物（４８０ｍｇ、７５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ６  ４０７．２１，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８４】
工程９．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸（５８７ｉ）の合成。
【０６８５】
実施例３９２、工程６に記載された手順にしたがって、表題化合物を化合物３４４ｈから調製した。表題生成物（４００ｍｇ、７７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  ３９３．１９，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ３９４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８６】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−８−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成。
【０６８７】
実施例３９２、工程６に記載された手順にしたがって、表題化合物を化合物５８７ｉから調製した。表題生成物（２８０ｍｇ、６５％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５  ５００．２４，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ５０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８８】
実施例５８８：６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドの合成。
【０６８９】
【化１２７】
2021527638.tif 000253
【０６９０】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例５８７（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３５％ＨＣｌを添加し、溶液を１時間２０°Ｃで撹拌した。溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物（１９０ｍｇ、９１％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３  ４００．１９，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４０１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０６９１】
実施例５８９：６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドの合成。
【０６９２】
【化１２８】
2021527638.tif 000254
【０６９３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５８８（９０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間２５°Ｃで撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５Ｓ  ４７８．１７，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４７９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０６９４】
実施例５９０：２−アセチル−６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドの合成。
【０６９５】
【化１２９】
2021527638.tif 000255
【０６９６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５８８（９０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（１８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間２５°Ｃで撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物（２０ｍｇ、２０％）として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ．  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４  ４４２．２０，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ４４３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６−１０．０３（Ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０９（Ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０１（Ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３３（Ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０６９７】
実施例化合物５９１と５９２（表１に示される構造）の合成。
【０６９８】
実施例５９０について上に記載された手順と同様に、実施例５９１と５９２（表１に示される構造）を調製してもよい。
【０６９９】
実施例化合物５９３と５９４（表１に示される構造）の合成。
【０７００】
工程１でアゼパン−２−カルボン酸を利用して、実施例３９２について上に記載した手順と同様に、実施例５９３と５９４（表１に示される構造）を調製してもよい。
【０７０１】
実施例化合物５９５−６１２（表１に示される構造）の合成。
【０７０２】
実施例について上に記載した手順と同様に、実施例５９５−６１１と６１３−ＸＸＸを調製した。
【０７０３】
必要な酸を利用して、実施例６１２について上に記載した手順と同様に、実施例６３９、６４１、６４３、６４５、６６４、６６６、６６８、６７０、７０８、および７０９を調製した。
【０７０４】
実施例６１２：５−（２−（（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７０５】
【化１３０】
2021527638.tif 000256
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７０６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例６１２ａ（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例１ｇ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃のＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を夜通し室温に温めた。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、その後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２時間、室温に温めた。溶媒を蒸発させ、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、ＴＦＡ−塩ピンク固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５５１．３（Ｍ＋２３）＋．
【０７０７】
工程２：５−（２−（（１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７０８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例６１２ｂ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３０ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応混合物をＴＦＡ水溶液（４％、０．４ｍＬ）でクエンチし、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４７１．２（ＭＨ）＋．
【０７０９】
実施例６１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（４−メチル−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７１０】
【化１３１】
2021527638.tif 000257
【０７１１】
ＤＩＰＥＡが、（０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の６１２ｂ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。室温で２時間後、溶媒を除去し、残渣を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５０７．２（ＭＨ）＋．必要なアミンを利用して、実施例６１２について上に記載した手順と同様に、実施例６４０、６４２、６４４、６６５、６６７、および６６９を調製した。
【０７１２】
実施例６１４：Ｎ−エチル−４−（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０７１３】
【化１３２】
2021527638.tif 000258
【０７１４】
ＤＩＰＥＡが、０℃のＤＭＡ（１ｍＬ）中の実施例６１２ｂ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とイソシアナトエタン（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加された。室温で２４時間後、反応混合物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５００．３（ＭＨ）＋．
【０７１５】
実施例６８１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド。
【０７１６】
【化１３３】
2021527638.tif 000259
工程１：４−（２−（４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の合成。
【０７１７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６８１ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１ｇ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃のＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を夜通し室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。結合した抽出物を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、その後、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温まで４時間温め、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４６０．２（ＭＨ）＋．
【０７１８】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７１９】
０℃のＤＭＦ中の６８１ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１２ｍｇ）、およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＰＡ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１２時間、室温に温めた。反応物をＨＣｌ水溶液（０．２Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、その後、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物としての表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５３１．３（ＭＨ）＋．
【０７２０】
必要なアミンを利用して、実施例６８１について上に記載した手順と同様に、実施例６０５、６８２、および６８３を調製した。
【０７２１】
実施例６９５と７１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２２】
【化１３４】
2021527638.tif 000260
【０７２３】
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７２４】
６９５ａを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物化合物を化合物６９５から調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４８８．２（ＭＨ）＋．
【０７２５】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−オキソ−２−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７２６】
室温のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、１ｍＬ）中の６９５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、水性、０．２ｍＬ）を添加した。室温で２０時間後、反応混合物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４４８．２（ＭＨ）＋．
【０７２７】
実施例７０２と７０３：５−（２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、５−（２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７２８】
【化１３５】
2021527638.tif 000261
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，４−トリメチル−５−（２−（（１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの合成。
【０７２９】
７０２ａを使用して、実施例２、工程５に記載された手順にしたがって、表題化合物化合物を化合物７０２ｂから調製した。最終生成物を、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４２６．２（ＭＨ）＋．
【０７３０】
工程２：
【０７３１】
ＡＤ−ミックス−β（１ｇ）を、０°ＣのｔＢｕＯＨ／水（１／１、１０ｍＬ）中の７０２ｂ（６０ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を室温で３６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として７０２と７０３を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ５３１．３（ＭＨ）＋．
【０７３２】
イソシアナトエタンの代わりに、１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼンを使用して、例えば６１４について記載した手順に従って、実施例７０７を調製した。
【０７３３】
実施例７２２と７２３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロペンチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【０７３４】
【化１３６】
2021527638.tif 000262
【０７３５】
工程１：（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチルシクロペンタン−１−オールの合成。
【０７３６】
０°Ｃの６ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０／１）中の７２２ａ（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を２時間、室温に温め、その後、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を０°ＣのＤＣＭ（２ｍＬ）中の残渣に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、濃縮し、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として表題生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  １１６．２（ＭＨ）＋．
【０７３７】
工程２：７２２と７２３の合成
【０７３８】
ＤＩＰＥＡを、０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の７２２ｂ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および１ｇ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。反応混合物をＴＦＡ水溶液（４％、０．４ｍＬ）でクエンチし、ＡＣＮと水で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥させることで、白色固形物として７２２と７２３生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ  ４３０．２（ＭＨ）＋．
【０７３９】
所望の中間体を調製するために、必要なアミンと適切なアリールアミンを利用して、実施例４３４の手順と同様に実施例７２９−７５９を調製した。これらの実施例について観察されたＭＳデータは、表１に示される。
【０７４０】
実施例Ｉ：式（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体の経口組成物。
【０７４１】
経口送達される医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される４００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、あるいは立体異性体、および、以下の成分が十分に混合され、プレスされて単一の分割錠にされる。
【０７４２】
錠剤製剤
成分                            錠剤あたりの量（ｍｇ）
化合物                                ４００
コーンスターチ                          ５０
クロスカルメロースナトリウム            ２５
ラクトース                            １２０
ステアリン酸マグネシウム                  ５
【０７４３】
以下の成分は十分に混合され、ハードシェルゼラチンカプセルに充填される。
カプセル製剤
成分                        カプセルあたりの量（ｍｇ）
化合物                              ２００
乾燥したラクトース噴霧剤            １４８
ステアリン酸マグネシウム                ２
【０７４４】
実施例ＩＩ：インビトロの抗ウイルスアッセイ。
【０７４５】
カプシドアセンブリモジュレーター（ＣＡＭ）の抗ＨＢＶ活性は、ヒト肝癌細胞株ＨｅｐＡＤ３８を利用する細胞ベースのアッセイで評価された（Ｌａｄｎｅｒ、ＳＫら、１９９８）。ＨｅｐＡＤ３８細胞は、テトラサイクリン抑制可能なＣＭＶプロモーターの管理下でＨＢＶゲノム（遺伝子型Ｄ、血清型ａｙｗ）を含有する構築物で安定的にトランスフェクトされた親株（ＨｅｐＧ２）に由来するものであった。テトラサイクリンを除去すると、ウイルス性プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）とｍＲＮＡが発現し、感染性ウイルス粒子が組み立てられて培養液中に分泌されるため、ＨＢＶのライフサイクルの複数のステップを測定するための信頼性の高い堅牢なシステムが提供される。カプシド形成が阻害されると、培養上清に放出されるＤＮＡ含有ウイルス粒子のレベルが低下する。ＨＢＶ複製に対する  ＣＡＭの効果を定量化するために、我々は、様々な濃度の被験物質でＨｅｐＡＤ３８細胞を処理した際の細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを測定する感度の高い  ＱＰＣＲベースのアッセイを開発した。
【０７４６】
ＨＢＶ複製の抑制を維持するために、ＨｅｐＡＤ３８細胞を、１０％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、および０．３μｇ／ｍＬテトラサイクリン（ｔｅｔ＋培地）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で維持した。各化合物を評価するために、ＨｅｐＡＤ３８細胞を、テトラサイクリンを含まない１ｍＬの培地（ｔｅｔ−培地）に１ウェルあたり２０万細胞の密度で２４ウェルのコラーゲンコーティングされた培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢｉｏＣｏａｔ）に播種し、加湿インキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ２にて一晩結合させた。翌日、培地をリフレッシュし、２００倍の所望のアッセイ濃度にて１００％ＤＭＳＯ中で１  ｌｏｇ１０の段階希釈を行うことにより、各化合物の用量範囲を調製した。希釈液を細胞に添加し、１μＭから１０ｐＭの最終的な用量範囲にし、プレートをインキュベーターに戻した。７日間の培養後、培養上清を採取し、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルをＱＰＣＲによって評価し、ビヒクル処理した対照ウェル（すなわち、ＤＭＳＯ単独）と比較した。  
【０７４７】
ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを定量化するために、細胞培養上清を無菌のヌクレアーゼのない水（Ｇｉｂｃｏ）で１：１０に希釈した。希釈した上清をその後、１Ｘ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｙｃｌｅｒ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ、０．５μＭフォワードプライマー、０．５μＭリバースプライマー（Ｆｗｄ．  ５’−ＴＴＧＧＧＴＧＴＣＴＴＴＣＧＧＡＧＴＧＴＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １）；Ｒｅｖ：５’−ＡＧＧＧＧＣＡＴＴＴＧＧＴＧＧＴＣＴＡＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２））、０．２μＭ  Ｒｏｃｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｒｏｂｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ  Ｐｒｏｂｅ  ２５を含有するＰＣＲマスターミックスに添加した。ヌクレアーゼのない水で体積を２０μＬにして、Ｒｏｃｈｅ  ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ  ４８０  ＱＰＣＲ装置を用いて、ＨＢＶ標的配列の増幅を行った。ＰＣＲは、各サイクルが９５℃で１０秒間の変性工程、その後の６０℃で１０秒間のアニーリング工程、および７２℃で１秒間の短い伸長工程からなる４５サイクルまで拡張された。
【０７４８】
コピー数／ｍＬで表された細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを、Ｒｏｃｈｅ  ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ分析ソフトウェアを使用して、標準曲線（１０２−１０９コピー数／ｍＬ）と比較することにより決定した。続いて、これらの値を、実験サンプル中のＨＢＶ  ＤＮＡレベルをビヒクル対照（〜１−２×１０５コピー／ｍＬ）で割ることにより、ＨＢＶ複製の阻害率に換算した。ＥＣ５０（ＨＢＶ複製の５０％を阻害するのに必要な有効濃度）で表される効力は、４パラメータ非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いて、用量反応曲線から計算された。ヌクレオシドアナログ阻害剤であるエンテカビルを陽性対照として使用して、各アッセイの実行の妥当性を確認した。ＨｅｐＡＤ３８アッセイにおけるエンテカビルのＥＣ５０値は、以前に文献で報告されているように０．５ｎＭであった。
【０７４９】
表２は、例示的な化合物の抗ウイルス活性を要約する。Ａ：ＥＣ５０＞１μＭ；Ｂ：包括的に０．５μＭ〜１μＭの間のＥＣ５０値；Ｃ：包括的に０．０５μＭ〜０．４９９μＭの間のＥＣ５０値；Ｄ：ＥＣ５０値＜０．０５μＭ。ＮＴ＝試験せず。ＮＡ＝利用可能でない。
【０７５０】
【表２−１】
2021527638.tif 000263
【０７５１】
【表２−２】
2021527638.tif 000264
【０７５２】
【表２−３】
2021527638.tif 000265
【０７５３】
【表２−４】
2021527638.tif 000266
【０７５４】
実施例ＩＩＩ：インビトロの細胞毒性アッセイ。
【０７５５】
抗ウイルス剤選択性を評価するために、各化合物の細胞毒性活性は、親のＨｅｐＧ２細胞株で実施された標準細胞生存率アッセイを使用して決定された。細胞生存率は、生細胞中で生じる不溶性のホルマザン塩結晶への３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）の転換を測定することにより決定された。簡潔に言えば、ＨｅｐＧ２細胞は、ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（完全な増殖培地）中の１ウェル当たり２０，０００細胞の密度で９６ウェルプレートにおいて播種され、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中にて一晩結合させた。翌日、アッセイにおける最終的な所望の濃度を２００倍にして１００％ＤＭＳＯ中で８  ｈａｌｆ−ｌｏｇ１０の段階希釈を行うことにより、試験剤を調製した。化合物を、アッセイにおいて３０μＭから１．０ｎｍまでの濃度範囲で試験した。ＨｅｐＧ２細胞を、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターで７日間、様々な濃度のＣＡＭの存在下でインキュベートした。７日間のインキュベーション期間の完了後、ＭＴＴ試薬を各ウェルに添加し、混合物をさらに３−４時間インキュベートした。培養期間の終了時に、すべてのウェルを吸引して培地を除去した。ホルマザン結晶を１００％ＤＭＳＯで細胞単層から可溶化した。プレートはオービタルシェーカー上で軽く混合され、パーキンエルマーのエンビジョンマルチラベルプレートリーダーを使用して４９２ｎｍで吸光度が測定された。すべての吸光度値を、ビヒクル処理した対照から得られたシグナルのパーセンテージに変換した。４９２ｎｍでの吸光度値は、サンプル中に存在する生細胞の数に正比例する。ＣＣ５０値（細胞の生存率が５０％低下する細胞毒性濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した４パラメータ非線形回帰分析により、用量反応曲線から計算した。陽性対照化合物であるスタウロスポリンは、ＨｅｐＧ２細胞の生存率を用量依存的に低下させた（ＣＣ５０＝１００ｎｍ）。
【０７５６】
表３は、実施例化合物に関する肝細胞細胞株ＨｅｐＧ２における細胞毒性アッセイデータを要約する。Ａ：ＣＣ５０＞３０μＭ；Ｂ：包括的に５μＭ〜３０μＭの間のＣＣ５０値；Ｃ：包括的に０．５μＭ〜４．９９μＭの間のＣＣ５０値；Ｄ：ＣＣ５０値＜０．５μＭ。ＮＴ＝試験せず。ＮＡ＝利用可能でない。
【０７５７】
【表３−１】
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【０７５８】
【表３−２】
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【０７５９】
【表３−３】
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【国際調査報告】
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