(57)【要約】  本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向する。本発明はさらに、そのような治療を必要とする対象にエピネフリンスプレー製剤を投与することによってアナフィラキシーを治療する方法を、指向する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１％ｗ／ｗの〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含む、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項２】
約０．１％ｗ／ｗの〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含む、エピネフリンスプレー製剤。
【請求項３】
約３％〜約６％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．１００％〜約０．６００ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約３５％〜約４５％ｗ／ｗのエタノール；
約２．５％〜約７．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約１０％〜約３０％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
約３％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．３％〜約０．８％の塩化ナトリウム；
約０．１００％〜約０．６００ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；及び
約６０％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
約３．８８５％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２１．６８１％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１８４％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約２９．１９０％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
約３．１７８％ｗ／ｗのエピネフリン；
約３５．４７１％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約１６．１４１％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
約２．９６２％ｗ／ｗのエピネフリン；
約０．６％の塩化ナトリウム；
約３２．９３６％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約６３．２９８％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
約４．７０２％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２６．２４１％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．２２３％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約２３．７７４％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
約６．３５６％ｗ／ｗのエピネフリン；
約１７．７３６％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約３０．６９８％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
約５．９２３％ｗ／ｗのエピネフリン；
約０．６％の塩化ナトリウム；
約１６．４６２％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約７６．８０５％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１１】
約６．３５６％ｗ／ｗのエピネフリン；
約１７．７３６％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．３００％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約３０．５４８％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
約５．９２３％ｗ／ｗのエピネフリン；
約０．６％の塩化ナトリウム；
約１６．４６２％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．３００％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約７６．６５５％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１３】
約９．５３４％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２６．６０３％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約１８．６５３％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
約８．８８５％ｗ／ｗのエピネフリン；
約０．６％の塩化ナトリウム；
約２４．６９５％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約６５．６１０％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１５】
約９．５３４％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２６．６０３％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．４５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５．０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約１８．３５３％ｗ／ｗの水
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
約８．８８５％ｗ／ｗのエピネフリン；
約０．６％の塩化ナトリウム；
約２４．６９５％ｗ／ｗの１．０Ｎの規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．４５０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約６５．３１０％ｗ／ｗの水
を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤であって、ヒトへの前記製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、
少なくとも約１０００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、０．１６７時間以下のＴｍａｘ（算術平均）、少なくとも７５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、少なくとも９５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）又はそれらの組み合わせから選択される薬物動態パラメーター；又は
少なくとも約５００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、０．１６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも約５００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均）、少なくとも約８００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）又はそれらの組み合わせから選択される薬物動態パラメーターを提供し、
ここで、ｗ／ｗは、製剤の重量／重量を示す、前記製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤であって、ヒトへの前記製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、
投与後１分以内に７０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後３分以内に７５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後５分以内に６５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後７分以内に６００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；又は
投与後１０分以内に５５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度
を提供する、前記製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤であって、ヒトへの前記製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、
少なくとも約１４００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、０．２６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも１２００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、少なくとも１４００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）又はそれらの組み合わせから選択される薬物動態パラメーター；又は
少なくとも約６５０ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、０．２６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも約８００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均）、少なくとも約１０００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）又はそれらの組み合わせから選択される薬物動態パラメーターを提供し、
ここで、ｗ／ｗは、製剤の重量／重量を示す、前記製剤。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製剤であって、ヒトへの前記製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、
投与後１分以内に２００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後３分以内に８５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後５分以内に１０００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後７分以内に９７５ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；又は
投与後１０分以内に９５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度
を提供する、前記製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向する。本発明は、アナフィラキシーの治療を必要とする対象に、エピネフリンスプレー製剤を投与することによって、アナフィラキシーを治療する方法を、さらに指向する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エピネフリン（すなわち、アドレナリン）は、以下の化学構造を有するカテコールアミンである。
【０００３】
【化１】
2021527091.tif 000002
【０００４】
エピネフリンは、交感神経系のアルファ−及びベータ−アドレナリン作動性レセプターを刺激する。エピネフリンは、これらのアドレナリン作動性レセプターに結合し、以下を含む、生命を脅かすアナフィラキシーの症候の多くの軽減をもたらす：狭窄した軌道を広げる肺の気管支における平滑筋の弛緩；舌及び喉の腫れの軽減及び血圧の上昇をもたらす血管の収縮；ならびに、最終的に、心血管虚脱を予防するか又は回復させる、心拍数の増加。
【０００５】
エピネフリンは、注射用（Ｐａｒ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＬＬＣの商標であり、ここから購入可能であるＡｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標））及びオートインジェクター用（Ｍｙｌａｎ，Ｉｎｃ．の商標であり、ここから購入可能であるＥｐｉＰｅｎ（登録商標）、及びＳａｎｏｆｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標であり、ここから購入可能であるＡｕｖｉ−Ｑ（登録商標））として市販されている。エピネフリンは、鼻用スプレー（Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標））及びエアロゾルスプレー（Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ（登録商標）Ｍｉｓｔ、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の商標）として、かねてより入手可能であった。ラセピネフリンは、ネブライザー（Ｓ２（登録商標）は、Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である）における私用のための２．２５％経口吸入溶液として市販されている。エピネフリンはＬ−異性体のみから成り、そしてラセピネフリンはＬ−異性体とＤ−異性体との５０／５０混合物であるという点で、エピネフリンは、ラセピネフリンと異なっている。
【０００６】
米国特許第８，６２８，８０５号は、アドレナリン対亜硫酸水素塩のモル比が１．３１〜２．２０：１である安定的な液体アドレナリン／亜硫酸水素塩組成物を指向する。米国特許出願公開番号２０１２／０３２２８８４Ａ１は、舌下錠剤に組み込まれ得るエピネフリンナノ粒子を指向する。米国特許出願公開番号２００７／０２０２１６３Ａ１は、１２％〜４８％の間のエピネフリンを含む、舌下投与のためのエピネフリン錠剤を指向する。世界知的財産機構（「Ｗ．Ｉ．Ｐ．Ｏ．」）公開番号２０１４／１２７０１８Ａ１は、シクロデキストリンを必要とする安定的な水性エピネフリン製剤を指向する。Ｗ．Ｉ．Ｐ．Ｏ．公開番号２０１４／０５７３６５Ａ１は、ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｏａｎ駐車可能なエピネフリン製剤を指向する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第８，６２８，８０５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０３２２８８４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０２０２１６３号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／１２７０１８号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０５７３６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在入手可能な種々のエピネフリン製剤が存在するが、迅速発現型スプレー製剤についての需要が、未だ残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
１つの局面において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向し、これは、以下を含み：
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩であって、好ましくはこの塩は、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される；
約１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％〜約７７％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約６５％ｗ／ｗ又は約１５％〜約８０％ｗ／ｗの水；
任意選択的に、約１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒；ならびに
任意選択的に、約０．１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの少なくとも１種の酸、
ここで、当該製剤は、約２〜約７．０のｐＨを有する。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向し、こでは、以下を含み：
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩であって、好ましくはこの塩は、クエン酸塩、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩からなる群から選択される；
約１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒であって、好ましくはこの溶媒は、水、エタノール及びプロピレングリコールの組み合わせであるか、又は水である；
約０．１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの少なくとも１種の酸であって、好ましくは、この少なくとも１種の酸は、希塩酸である、
ここで、当該製剤は、約２〜約５．５のｐＨを有する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向し、当該製剤は、プロペラントを含まない。
【００１２】
別の局面において、本発明は、エピネフリンスプレー製剤を指向し、当該製剤は、ソルビトールを含まない。
【００１３】
別の局面において、本発明の溶媒は、約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのグリセリンを含む。
【００１４】
別の局面において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、カプリル酸を含む浸透増強剤をさらに含み、好ましくは、このカプリル酸は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度である。
【００１５】
別の局面において、本発明の浸透増強剤は、メントール、リモネン、カルボン、メチルキトサン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、カプロン酸、エナント酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リノレン酸、アラキドン酸、塩化ベンゼトニウム、臭化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、塩化セチルピリジニウム、エデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ヒドロキシベンゾイルアミノカプリル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｙａｌ  ａｍｉｎｏ  ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、アミノプロピオン酸ドデシルジメチル、Ｌ−リシン、オレイン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸、ペパーミント油及びそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の化合物、好ましくはメントールをさらに含み、好ましくは、このメントールは、約０．１％〜約５％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１％〜約１％ｗ／ｗの濃度である。
【００１６】
別の局面において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、浸透増強剤を含まない。
【００１７】
別の局面において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、塩化ナトリウムを含む等張剤を、さらに含む。
【００１８】
別の局面において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム（『ＢＫＣ』）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される安定剤をさらに含み、好ましくはこの安定剤は、ＥＤＴＡを約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの濃度で含み、好ましくはこの安定剤は、亜硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム又はそれらの組み合わせを約０．００５％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの濃度で含み、そして好ましくはこの安定剤は、ＢＫＣを、約０．００５％〜約０．５％ｗ／ｗの濃度で含む。
【００１９】
別の局面において、本発明のエピネフリンスプレー製剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム（ＢＫＣ）、安息香酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される保存剤、好ましくは約０．００５％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの濃度のＢＫＣを、さらに含む。
【００２０】
１つの局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水を含む、エピネフリンスプレー製剤を提供する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水を含む、エピネフリンスプレー製剤を提供する。
【００２２】
別の局面において、本発明は、
約３％〜約６％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの約１．０Ｎ規定の塩酸；
約０．１００％〜約０．６００ｗ／ｗ亜硫酸水素ナトリウム；
約３５％〜約４５％ｗ／ｗのエタノール；
約２．５％〜約７．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約１０％〜約３０％ｗ／ｗの水を含む、エピネフリンスプレー製剤を提供する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、
約３％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの約１．０Ｎ規定の塩酸；
約０．３％〜約０．８％の塩化ナトリウム；
約０．１００％〜約０．６００ｗ／ｗ亜硫酸水素ナトリウム；及び
約６０％〜約８０％ｗ／ｗの水を含む、エピネフリンスプレー製剤を提供する。
【００２４】
別の局面において、本発明は、
約０．１％〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン、又はその塩；
約１％〜約６５％ｗ／ｗの約０．１〜１２Ｎ規定の塩酸；
約２％〜約６０％ｗ／ｗのエタノール；
約２％〜約９８％ｗ／ｗの水；
約１％〜約２０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．００１％〜約１％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．００１％〜約１％ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム；
約０．００５％〜約１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ；
任意選択的に、約０．５％〜約１５％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．１％〜約１０％ｗ／ｗのメントール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される浸透増強剤；並びに
任意選択的に、約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの濃度の塩化ベンザルコニウムを含む、エピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、任意選択的に、約３〜約７．０のｐＨを有する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、
約０．１％〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン、又はその塩；
約１％〜約６５％ｗ／ｗの約０．１〜１２Ｎ規定の塩酸；
約２％〜約９８％ｗ／ｗの水；
約０．００１％〜約７．５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．００１％〜約７．５％ｗ／ｗの重亜硫酸ナトリウム；
約０．００５％〜約１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ；
約０．１％〜約１％の塩化ナトリウム；
任意選択的に、約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの濃度の塩化ベンザルコニウムを含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、任意選択的に約３〜約５．５のｐＨを有する。
【００２６】
別の局面において、本発明は、
約０．１％〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン、又はその塩；
約１％〜約６５％ｗ／ｗの約０．１〜１２Ｎ規定の塩酸；
約２％〜約９８％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約６５％ｗ／ｗの水；
約０．００５％〜約１％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．００５％〜約１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ；
約０．００５％〜約０．５％ｗ／ｗＢＫＣ；
任意選択的に、約２％〜約６０％ｗ／ｗのエタノール；
任意選択的に、約１％〜約２０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
任意選択的に、約０．０５％〜約５％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；
任意選択的に、約０．００１％〜約０．１％ｗ／ｗの濃度の塩化ベンザルコニウムを含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、
ここで、当該製剤は、任意選択的に、約３〜約７．０のｐＨを有する。
【００２７】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、
ここで、ヒトへの当該製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、少なくとも約１０００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ、０．１６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも７５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ、少なくとも９５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーターを、提供する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、
ここで、ヒトへの当該製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩の投与は、少なくとも約１４００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ、０．２６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも１２００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ、少なくとも１４００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーターを、提供する。
【００２９】
別の局面において、本発明は、アナフィラキシーを治療する方法を指向し、当該方法は、アナフィラキシーの治療を必要とする対象に、本発明のエピネフリンスプレー製剤を投与することを含み、好ましくは、投与は、鼻腔内投与又は舌下投与を介して行われ、そしてここで、この対象は、任意選択的に、季節性アレルギーを患っている。
【００３０】
別の局面において、本発明は、アナフィラキシーを治療する方法を指向し、当該方法は、アナフィラキシーの治療を必要とする対象に、本発明のエピネフリンスプレー製剤を、単位投薬量を介して、又は１回より多くの投薬量の本製剤を送達する複数投薬量デバイスを介して、好ましくは２回の投薬量の本製剤を送達する二回投薬量デバイスを介して、投与することを含む。
【００３１】
別の局面において、本発明は、組立型デバイスを介して本発明のエピネフリン製剤を投与することを含む、アナフィラキシーを治療する方法を、指向する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１。投与後最初の６時間にわたるエピネフリン血漿濃度。
【図２】図２。投与後最初の３０分間にわたるエピネフリン血漿濃度。
【図３】図３。投与後最初の６時間にわたるエピネフリン血漿濃度の片対数プロット。
【図４】図４。投与後最初の６時間にわたるエピネフリン血漿濃度。
【図５】図５。投与後最初の３０分間にわたるエピネフリン血漿濃度。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
定義
本出願人らは、改善されたバイオアベイラビリティ、作用のより迅速な発現、及び改善された保存安定性を有するエピネフリンスプレー製剤を見出した。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、『エピネフリン』とは、塩基をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、『プロペラント非含有』とは、圧縮ガスを用いずに投与される製剤をいう。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、『約』によって規定される、量、重量などに関するすべての数値は、各特定の数値±１０％である。例えば、語句『約１０％ｗ／ｗ』は、『９％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗ』と理解される。したがって、特許請求された数値の１０％以内の量が、請求の範囲に含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合『％ｗ／ｗ』及び『百分率ｗ／ｗ』とは、製剤の総重量の百分率をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語『有効量』とは、治療を必要とする患者を治療するために必要な量をいう。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語『治療する』、『治療すること』又は『治療』は、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーの症候を緩和又は阻害することをいう。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語『対象』とは、アナフィラキシーを含むＩ型アレルギーを経験しているヒトをいうが、これに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語『アナフィラキシー』とは、同定可能であるか又は同定可能でないアレルゲンと接触した際に対象における複数の器官を巻き込むアレルギー反応をいう。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語『アレルゲン』とは、対象における免疫系応答を起こすことができる任意の化学物質をいい、薬物、食品、植物、昆虫の咬傷及び昆虫の刺傷を含む。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語『季節性アレルギー』とは、アレルギー性鼻炎をいう。季節性アレルギー症候としては、限定されないが、かゆみ、涙目、くしゃみ、鼻水もしくは鼻づまり、鼻甲介の腫れ、鼻腔、喉もしくは耳道のかゆみ、耳のうっ血及び後鼻腔ドレナージが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、『鼻のうっ血』とは、鼻甲介の腫れの症候をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語『医薬的に受け入れられる』とは、生物対象への投与のために、生物学的に又は他の意味で望ましくないことのない成分をいう。
【００４６】
『舌下』とは、舌の下側の血管を介して物質が迅速に吸収されるような、口を介した物質の投与をいう。
【００４７】
『鼻腔内』とは、鼻粘膜上皮の任意の部分への組成物の投与をいう。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、エピネフリン、又はその塩を含むエピネフリンスプレー製剤を指向する。
【００４９】
好ましいエピネフリン塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、ハライド、硫酸塩、重酒石酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、メシル酸塩及び乳酸塩が挙げられる。当業者は、本発明の製剤中に、他の医薬的に受け入れられるエピネフリン塩を使用してもよい。好ましい実施形態において、本製剤は、約０．１％〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン等量の、エピネフリン又は医薬的に受け入れられる塩を含む。より好ましい実施形態において、本製剤は、約０．１％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン等量の、エピネフリン又は医薬的に受け入れられる塩を含む。他の最も好ましい実施形態は、約０．１％〜約１０％ｗ／ｗのエピネフリン等量の、エピネフリン又は医薬的に受け入れられる塩を含む製剤を含む。最も好ましい実施形態において、エピネフリン濃度は、３％〜１０％ｗ／ｗの間である。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、エピネフリン又はその塩を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、プロペラント非含有である。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、エピネフリン又はその塩、及び酸、溶媒、安定剤、浸透増強剤、粘度調整剤、甘味料、甘味増強剤、ｐＨ調整剤、等張剤及び香料から選択される１種以上の賦形剤を含むエピネフリンスプレー製剤を指向する。
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１％〜約６５％ｗ／ｗ、より好ましくは約１％〜約４５％ｗ／ｗの酸を含む。本発明における使用のために好適な酸としては、限定されないが、塩酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、酸は、塩酸もしくはリンゴ酸であり、なおより好ましくは約０．１Ｎ〜約１２Ｎの塩酸、なおより好ましくは約０．５〜約６Ｎの塩酸、なおより好ましくは約０．５Ｎ〜約３Ｎの塩酸、及び最も好ましくは０．５Ｎもしくは３Ｎの塩酸である。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１％〜９９％ｗ／ｗの溶媒、好ましくは約３０％〜約９９％ｗ／ｗの溶媒を含む。
【００５４】
本発明における使用のために好適な溶媒としては、限定されないが、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００及びこれらの組み合わせが挙げられ、より好ましくは水である。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．００５％〜約７．５％ｗ／ｗ、及びなおより好ましくは約０．０１％〜約５％ｗ／ｗの安定剤を含む。本発明における使用のために好適な安定剤としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、アルファトコフェロール（ビタミンＥ）、システイン塩酸塩、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（『ＥＤＴＡ』）、クエン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、８−ヒドロキシキノリン、ホウ酸、ヒスチジン及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、安定剤は、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、８−ヒドロキシキノリン及びこれらの組み合わせから選択される。なおより好ましい実施形態において、安定剤は、亜硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、８−ヒドロキシキノリン及びＥＤＴＡの組み合わせである。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約０．００５％〜０．５％ｗ／ｗのＥＤＴＡを、安定剤として含む。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約０．０１％〜０．１％のＥＤＴＡを、安定剤として含む。最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約０．０５％のＥＤＴＡを、安定剤として含む。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、亜硫酸水素ナトリウム及び重亜硫酸ナトリウムを、約０．００５％〜５％ｗ／ｗの濃度で、抗酸化剤として含む。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、亜硫酸水素ナトリウムもしくは重亜硫酸ナトリウム又はそれらの組み合わせを、抗酸化剤として、約０．０５％〜１％ｗ／ｗの濃度で含む。より好ましい実施形態において、本発明の製剤は、亜硫酸水素ナトリウム又は重亜硫酸ナトリウムの組み合わせを、抗酸化剤として、約０．０５％〜約１％ｗ／ｗ、より好ましくは約０．１％〜約０．７５％ｗ／ｗの濃度で含む。最も好ましい実施形態において、本発明の製剤は、亜硫酸水素ナトリウムを、抗酸化剤として、約０．１５％もしくは０．３％もしくは０．５％もしくは０．７５％ｗ／ｗの濃度で含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、好ましくは約０．０３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、及びなおより好ましくは約０．０５％〜１０％ｗ／ｗの浸透増強剤を含む。
【００５７】
本発明における使用のために好適な浸透増強剤としては、限定されないが、カプリル酸、オレイン酸、ポリソルベート８０、メントール、ＥＤＴＡ、エデト酸二ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、Ｌ−リシン及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい浸透増強剤は、カプリル酸、メントール又はそれらの組み合わせである。
【００５８】
本発明のために好適な粘度調整剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（『ＨＰＭＣ』）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ポリビニルアルコール及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、粘度調整剤は、ＨＰＭＣである。
【００５９】
本発明のために好適な甘味料としては、限定されないが、スクラロース、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、キシリトール及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、甘味料は、スクラロースである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、約０．００１％〜約１％の甘味増強剤を含む。本発明のために好適な甘味増強剤としては、限定されないが、粗及び精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩形態が挙げられる。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔは、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの踏力商標である）は、粗及び精製グリチルリチン酸のアンモニウム塩形態を使用する。グリチルリチン酸はまた、ナトリウム塩及びカリウム塩形態で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨ約２．０〜約７．０である。より好ましい実施形態において本発明の製剤は、ｐＨ約３．０〜約５．０である。さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、ｐＨ約４．０〜約５．０である。最も好ましい実施形態において本発明の製剤は、ｐＨ４．５である。本発明のために好適なｐＨ調整剤としては、限定されないが、塩酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
本発明のために好適な保存剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、保存剤は、塩化ベンザルコニウムである。より好ましい実施形態において塩化ベンザルコニウムは、約０．０１％〜約０．０２％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％又は０．０２％ｗ／ｗの濃度である。
【００６３】
本発明のために好適な香料としては、限定されないが、ペパーミント油、メントール、スペアミント油、シトラス油、シナモン油、ストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、
約２．８％〜約４％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約３２％〜約３８％ｗ／ｗの０．５〜３Ｎ規定の塩酸；
約１０％〜約６５％ｗ／ｗのエタノール；
約２％〜約３８％ｗ／ｗの水；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１％〜約０．７５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０５％ｗ／ｗのＥＤＴＡ二ナトリウム；
任意選択的に、約２％〜約１０％ｗ／ｗのカプリル酸、約０．５％〜約１．０％ｗ／ｗのメントール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される浸透増強剤；ならびに
任意選択的に、約０．０１％〜約０．０２％ｗ／ｗの濃度の塩化ベンザルコニウム
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、任意選択的に、約４．５のｐＨを有する。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
約３．２４％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約３６．２％ｗ／ｗの０．５規定の塩酸；
約４０％ｗ／ｗのエタノール；
約１４．８４％ｗ／ｗの水；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；及び
約０．１５％〜約０．３％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
約３．１１７％ｗ／ｗのエピネフリン、又はその塩；
約３４．８％ｗ／ｗの０．５規定の塩酸；
約２０％ｗ／ｗのエタノール；
約３６．８７％ｗ／ｗの水；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム〜約０．３％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム
を含む鼻腔内エピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
約３．０４％ｗ／ｗのエピネフリン、又はその塩；
約３３．８％ｗ／ｗの０．５規定の塩酸；
約６２．３５％ｗ／ｗの水；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム〜約０．３％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム
を含む鼻腔内エピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００６８】
以下：
約２．９６％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約３２．９３％ｗ／ｗの約０．５Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．６％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；及び
約６３．３０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００６９】
以下：
約３．１８％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約３５．４７％ｗ／ｗの約０．５Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１６．１４％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７０】
以下：
約５．９２３％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約１６．４６％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．６％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；及び
約７６．８１％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７１】
以下：
約５．９２３％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約１６．４６％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．３０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．６％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；及び
約７６．６６％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７２】
以下：
約６．３５６％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約１７．７４％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール
約３０．７０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７３】
以下：
約６．３５６％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約１７．７４％ｗ／ｗの２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．３０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール
約３０．５５％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７４】
以下：
約８．８８５％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２４．７０％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．６％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；及び
約６５．６１％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７５】
以下：
約８．８８５％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２４．７０％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．４５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約０．６％ｗ／ｗの塩化ナトリウム；及び
約６５．３１％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７６】
以下：
約９．５３４％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２６．６０％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール
約１８．６５％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７７】
以下：
約９．５３４％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２６．６０％ｗ／ｗの約２Ｎ規定の塩酸；
約０．０５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．０１％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約４０．０％ｗ／ｗのエタノール；
約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール
約１８．３５％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤であって、ここで、当該製剤は、約４．５のｐＨを有する。
【００７８】
別の実施形態において、アレルゲンに曝したヒトへの以下の表６２の製剤＃Ｃ１中の６ミリグラムのエピネフリンの投与は、投与後約１分において１００ピコグラム／ミリリットルを超えるエピネフリン血漿濃度をもたらす。
【００７９】
別の実施形態において、アレルゲンに曝されていないヒトへの以下の表６２の製剤＃Ｃ１中の６ミリグラムのエピネフリンの投与は、投与後約３分において１００ピコグラム／ミリリットルを超えるエピネフリン血漿濃度をもたらす。
【００８０】
別の実施形態において、アレルゲンに曝したヒトへの以下の表６２の製剤＃Ｃ２中の６ミリグラムのエピネフリンの投与は、投与後約１分において１００ピコグラム／ミリリットルを超えるエピネフリン血漿濃度をもたらす。
【００８１】
別の実施形態において、アレルゲンに曝したヒトへの以下の表６２の製剤＃Ｃ２中の６ミリグラムのエピネフリンの投与は、投与後約１分において２９０ピコグラム／ミリリットルを超えるエピネフリン血漿濃度をもたらす。
【００８２】
別の実施形態において、アレルゲンに曝されていないヒトへの以下の表６２の製剤＃Ｃ２中の６ミリグラムのエピネフリンの投与は、投与後約３分において１００ピコグラム／ミリリットルを超えるエピネフリン血漿濃度をもたらす。
【００８３】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水、
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
少なくとも約１０００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、０．１６７時間以下のＴｍａｘ（算術平均）、少なくとも７５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、少なくとも９５０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；又は
少なくとも約５００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、０．１６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも約５００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均）、少なくとも約８００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；又は
約１０４０ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、約０．１６７時間のＴｍａｘ（算術平均）、約７８５ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、約９６０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；又は
約５３６ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、約５２１ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均）、約８２８ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；又は
投与後１分以内における７０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後３分以内における７５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後５分以内における６５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；
投与後７分以内における６００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度；又は
投与後１０分以内における５５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度を、提供する。
【００８４】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水、
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
少なくとも約１４００ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、０．２６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも１２００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、少なくとも１４００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；
少なくとも約６５０ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、０．２６７時間以下のＴｍａｘ、少なくとも約８００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均（ｇｅｏｍｔｅｒｉｃｍｅａｎ））、少なくとも約１００００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；
約１４２０ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（算術平均）、約０．２６７時間の中央値Ｔｍａｘ、約１２００ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（算術平均）、約１４４０ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（算術平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；
約６８６ピコグラム／ミリリットルのＣｍａｘ（幾何平均）、約８１３ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ（幾何平均）、約１０３０８ｈ＊ｐｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ（幾何平均）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬物動態パラメーター；
投与後１分以内における２００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度、
投与後３分以内における８５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度、
投与後５分以内における１０００ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度、
投与後７分以内における９７５ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度、または
投与後１０分以内における９５０ピコグラム／ミリリットルを超える血漿濃度を、提供する。
【００８５】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して４．３倍である投与後１分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．７倍である投与後３分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．３倍である投与後５分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．５倍である投与後７分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．６倍である投与後１０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．８倍である投与後１５分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．４倍である投与後２０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．４倍である投与後３０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．７倍である投与後４５分における幾何平均血漿濃度；又は
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．４倍である投与後６０分における幾何平均血漿濃度を提供し、
ここで、第２製剤は、駐車のために、０．３ミリグラムのエピネフリン、１．８ミリグラムの塩化ナトリウム、０．５ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調整するための塩酸、及び水からなる。
【００８６】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水、
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して５．３倍である投与後１分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して１．９倍である投与後３分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．０倍である投与後５分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．４倍である投与後７分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．８倍である投与後１０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．８倍である投与後１５分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．４倍である投与後２０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．０倍である投与後３０分における幾何平均血漿濃度；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して２．７倍である投与後４５分における幾何平均血漿濃度；又は
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均血漿濃度と比較して３．４倍である投与後６０分における幾何平均血漿濃度を提供し、
ここで、注射用の第２製剤は、０．３ミリグラムのエピネフリン、１．８ミリグラムの塩化ナトリウム、０．５ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調整するための塩酸、及び水からなる。
【００８７】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０１７と比較して４．２倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．０１７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０５と比較して２倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０８３と比較して１．７倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．０８３；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．１１７と比較して１．６倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．１１７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．１６７と比較して１．６倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．１６７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．２５と比較して１．６倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．２５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．３３と比較して１．６倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．３３；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．５と比較して１．５倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．７５と比較して１．５倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．７５；又は
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−１と比較して１．６倍の幾何平均ＡＵＣ０−１を提供する。
【００８８】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の８．５ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０１７と比較して５倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．０１７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０５と比較して２．３倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．０８３と比較して２．１倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．０８３；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．１１７と比較して２．１倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．１１７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．１６７と比較して２．３倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．１６７；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．２５と比較して２．５倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．２５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．３３と比較して２．５倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．３３；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．５と比較して２．４倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．５；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−０．７５と比較して２．４倍の幾何平均ＡＵＣ０−０．７５；又は
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均ＡＵＣ０−１と比較して２．５倍の幾何平均ＡＵＣ０−１を提供する。
【００８９】
別の局面において、本発明は、
約３％〜約６％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの約１．０Ｎ規定の塩酸；
約０．０２５％〜約０．０７５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％〜約０．３０％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約３５％〜約４５％ｗ／ｗのエタノール；
約２．５％〜約７．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約２０％〜約３０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤を、指向する。
【００９０】
別の局面において、本発明は、
約３％〜約５％ｗ／ｗのエピネフリン塩基；
約２０％〜約２５％ｗ／ｗの約１．０Ｎ規定の塩酸；
約０．０２５％〜約０．０７５％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウム二水和物；
約０．１５％〜約０．２５％ｗ／ｗの亜硫酸水素ナトリウム；
約０．００５％〜約０．０２％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム；
約３５％〜約４５％ｗ／ｗのエタノール；
約２．５％〜約７．５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；及び
約２０％〜約４０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリンスプレー製剤を指向する。
【００９１】
別の局面において、本発明は、
約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩；
約２％〜約１０％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約２０％〜約５０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１％〜約８０％ｗ／ｗの水、
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、製剤中の７ミリグラムのエピネフリン又はその塩のヒトへの投与は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの筋肉内投与後の幾何平均Ｃｍａｘと比較して約８６．２％である幾何平均Ｃｍａｘ；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｌａｓｔと比較して約１５４％である幾何平均ＡＵＣｌａｓｔ；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｉｎｆと比較して約２１７％である幾何平均ＡＵＣｉｎｆ；
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの筋肉内投与後の幾何平均Ｃｍａｘと比較して約１０１％である幾何平均Ｃｍａｘ；
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｌａｓｔと比較して約９４．５％である幾何平均ＡＵＣｌａｓｔ；又は
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｉｎｆと比較して約１２０％である幾何平均ＡＵＣｉｎｆを提供し、
ここで、注射用の第２製剤は、０．３ミリグラムのエピネフリン、１．８ミリグラムの塩化ナトリウム、０．５ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調整するための塩酸、及び水からなり、及びここで、注射用の第３製剤は、１．０ミリグラムのエピネフリン、６．１５ミリグラムの塩化ナトリウム、０．４５７ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、０．９２０ミリグラムの水酸化ナトリウム、２．２５ミリグラムの酒石酸、０．２０ミリグラムのエデト酸二ナトリウム二水和物、ｐＨを調整するための塩酸、ミリグラムのクロロブタノール及び水からなる。
【００９２】
別の局面において、本発明は、
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後の幾何平均Ｃｍａｘと比較して約１１１％である幾何平均Ｃｍａｘ；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｌａｓｔと比較して約２４１％である幾何平均ＡＵＣｌａｓｔ；
第２製剤中の０．３ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｉｎｆと比較して約２８２％である幾何平均ＡＵＣｉｎｆ；
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの筋肉内投与後の幾何平均Ｃｍａｘと比較して約１３０％である幾何平均Ｃｍａｘ；
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｌａｓｔと比較して約１４７％である幾何平均ＡＵＣｌａｓｔ；又は
第３製剤中の０．５ミリグラムのエピネフリンの投与後のＡＵＣｉｎｆと比較して約１５５％である幾何平均ＡＵＣｉｎｆ、
を含むエピネフリンスプレー製剤を指向し、ここで、注射用の第２製剤は、０．３ミリグラムエピネフリン、１．８ミリグラムの塩化ナトリウム、０．５ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調整するための塩酸、及び水からなり、及びここで、注射用の第３製剤は、１．０ミリグラムのエピネフリン、６．１５ミリグラムの塩化ナトリウム、０．４５７ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、０．９２０ミリグラムの水酸化ナトリウム、２．２５ミリグラムの酒石酸、０．２０ミリグラムのエデト酸二ナトリウム二水和物、ｐＨを調整するための塩酸、ミリグラムのクロロブタノール及び水からなる。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（１０）は、投与の間約１５〜約１８ミクロンである。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（５０）は、投与の間約３０〜約３４ミクロンである。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（９０）は、投与の間約１２０〜約２３０ミクロンである。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにて約３〜約７のスプレー範囲（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）をもたらすことが可能である。
【００９７】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（１０）は、投与の間約２２〜約２５ミクロンである。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（５０）は、投与の間約３６〜約４１ミクロンである。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにて液滴サイズ分布をもたらすことが可能であり、ここで、平均ＤＶ（９０）は、投与の間約５９〜約２３１ミクロンである。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにて約１〜約６のスプレー範囲（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）をもたらすことが可能である。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、Ｄｍｉｎは、投与の間約１８〜約２３ミリメートルである。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、Ｄｍａｘは、投与の間約２９〜約３３ミリメートルである。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、楕円比は、投与の間約１．４〜約１．７である。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、Ｄｍｉｎは、投与の間約２６〜約３３ミリメートルである。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、Ｄｍａｘは、投与の間約４７〜約５２ミリメートルである。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明の製剤は、６ｃｍにてスプレーパターンをもたらすことが可能であり、ここで、楕円比は、投与の間約１．６〜約１．９である。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてプルーム幾何学（ｐｌｕｍｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）をもたらすことが可能であり、ここで、角度は、約４９°〜約６４°である。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてプルーム幾何学をもたらすことが可能であり、ここで、幅は、約２７〜約３８ミリメートルである。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてプルーム幾何学をもたらすことが可能であり、ここで、角度は、約３７°〜約４４°である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の製剤は、３ｃｍにてプルーム幾何学をもたらすことが可能であり、ここで、幅は、約３７〜約４４ミリメートルである。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は、アナフィラキシーを治療する方法を指向し、この方法は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのエピネフリン又はその塩及び約１％〜約８０％ｗ／ｗの水を含むエピネフリン製剤を、組立型デバイスを介して投与することを含み、ここで、当該製剤は、約２〜約７．０のｐＨを有する。
【０１１２】
好ましい実施形態において、組立型デバイスは、容器、プランジャー、カニューレ、スプレーピン、容器ホルダー及び駆動装置又は容器、ピストン及び渦流室を備える。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、組立型デバイスは、１回以上の投薬量のエピネフリン製剤を送達する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、組立型デバイスは、１回の作動の際に１回投薬量のエピネフリン製剤を送達する単位投薬量デバイスであり、２５０μＬ以下、好ましくは約２３７μＬ、又は１４０μＬ、好ましくは約１２７μＬのエピネフリン製剤を含む１つの容器を備える。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、ｔｈｅ組立型デバイスは、１回の作動の際に約２００μＬ又は約１００μＬの医薬製剤を送達する、単位投薬量デバイスである。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、組立型デバイスは、２回の作動の際に２回投薬量のエピネフリン製剤を送達する２回投薬量デバイスであり、１回の作動につき約１００μＬの医薬製剤を送達する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、組立型デバイスは、複数の作動の際に複数投薬量のエピネフリン製剤を送達する複数投薬量デバイスであり、１回の作動につき約１００μＬの医薬溶液を送達する。
【０１１８】
本開示の実施形態は、本明細書中で開示される本発明概念の単なる例示的な実施形態であり、請求の範囲が他に明示しない限り、限定と理解されるべきではない。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明を説明し、そして当業者に本発明の製剤を使用する方法を教示することを意図するものである。これらは、いかなる意味においても、限定することを意図されない。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
エピネフリンスプレーを、以下の表１に挙げた成分及び量を用いて以下の通りに調製した。溶媒の全てを、使用前に窒素下でパージした。０．５Ｎ塩酸（『ＨＣｌ』）、リンゴ酸、エタノール及びプロピレングリコール、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ならびに８−ヒドロキシキノリンを含む賦形剤を、室温で撹拌しながら水中に溶解した。次いで、エピネフリン塩基を、賦形剤溶液に添加した。最後に、水酸化ナトリウム（『ＮａＯＨ』）／塩酸（ＨＣｌ））を使用して、最終ｐＨに調整した。
【０１２１】
【表１】
2021527091.tif 000003
【０１２２】
実施例２
表１に挙げた製剤を、４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度及び２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度にて安定させた。この製剤の安定性を、特定の時点にて、その効力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することによって分析した。アッセイ及び不純度を、高速液体クロマトグラフィーを紫外線検出器とともに用いて検出した。アッセイを、２８０ｎｍにて実施し、そして初期濃度の％で示した。全ての不純物について、分析を２１０ｎｍ及び２８０ｎｍにて実施し、そして％面積で表した。特定の不純物の量を、表２〜２０に、各製剤の百分率として全不純物とともに列挙した。相対保持時間（『ＲＲＴ』）を、各不純物について示した。『ＮＤ』は、不純物が検出されなかったことを示す。『ＢＱＬ』は、不純物が定量限度未満であることを示す。
【０１２３】
【表２】
2021527091.tif 000004
【０１２４】
【表３】
2021527091.tif 000005
【０１２５】
【表４】
2021527091.tif 000006
【０１２６】
【表５】
2021527091.tif 000007
【０１２７】
【表６】
2021527091.tif 000008
【０１２８】
【表７】
2021527091.tif 000009
【０１２９】
【表８】
2021527091.tif 000010
【０１３０】
【表９】
2021527091.tif 000011
【０１３１】
【表１０】
2021527091.tif 000012
【０１３２】
【表１１】
2021527091.tif 000013
【０１３３】
【表１２】
2021527091.tif 000014
【０１３４】
【表１３】
2021527091.tif 000015
【０１３５】
【表１４】
2021527091.tif 000016
【０１３６】
【表１５】
2021527091.tif 000017
【０１３７】
【表１６】
2021527091.tif 000018
【０１３８】
【表１７】
2021527091.tif 000019
【０１３９】
【表１８】
2021527091.tif 000020
【０１４０】
【表１９】
2021527091.tif 000021
【０１４１】
【表２０】
2021527091.tif 000022
【０１４２】
製剤＃１〜＃５は、４週（１ヶ月）ａｔ４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度にて４週間（１ヶ月）後に全部で３％未満の不純物及び２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度にて４週間（１ヶ月）後に全部で１％未満の不純物しか有さなかった。製剤＃６〜＃８については、製剤＃８のみを４０°Ｃにて４週間またはそれより後に分析したが、全部で４．６８％の不純物が測定された。製剤＃９は、４０°Ｃにて４週間後に全部で２．１７％の不純物を示した。製剤＃１１は、４０°Ｃにて１週間後に全部で１％の不純物を示した。本発明の製剤の優れた驚くべき安定特性により、本製剤は、患者によって使用される場合に、有効となるであろう。
【０１４３】
製剤４と比較した際、製剤７は、不純物のより早い形成を示し、４０℃で１か月を超えて安定しなかった。製剤４は、４０℃で保存した際に４ヶ月安定であり、このことは、ＥＤＴＡがエピネフリン製剤の安定性を上昇させることを示す。
【０１４４】
実施例３
製剤＃４を、凍結融解サイクリングの間の安定性についてさらに試験した。具体的には、製剤＃４を、４８時間にわたる−２０°Ｃに次ぐ４８時間にわたる２５°Ｃの３サイクルを繰り返し、ここで製剤の物理的外観を記録した。本製剤は、全凍結融解サイクルを通して透明かつ無色なままであり、このことは、全体を通して安定な製剤を示す。
【０１４５】
実施例４
製剤＃４のスプレープロフィールを決定するために、これを標準化液滴試験に供した。エピネフリンスプレー製剤を製造する挑戦は、直径１０ミクロンを超えるスプレー液滴を作ることを可能にしなければならない。１０ミクロン以下のスプレー液滴は、肺に吸入される場合がある。
【０１４６】
液滴分析を、当業者に公知の標準化レーザー分析手順を用いて実施した。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、及び範囲）を、２つの距離、３ｃｍ及び６ｃｍにて試験した。Ｄｖ１０は、容量の１０％がそれより小さい液滴サイズを表し；Ｄｖ５０は、液滴サイズ中央値を表し；Ｄｖ９０は、全容量の９０％がそれより小さい液滴サイズを表し；範囲は、分布範囲（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を表す。％＜１０μｍは、直径１０μｍに満たない液滴の全容量に対する百分率を表す。
【０１４７】
スプレーパターン、具体的にはＤｍｉｎ、Ｄｍａｘ、及び楕円比を、２つの距離、３ｃｍ及び６ｃｍにて試験した。Ｄｍｉｎは、スプレーパターンの最も小さな直径をｍｍで表し、Ｄｍａｘは、スプレーパターンの最も大きな直径をｍｍで表し、及び楕円比は、Ｄｍａｘ対Ｄｍｉｎの比を表す。スプレー（ｓｐａｙ）パターンを、開口部からの特定の距離においてスプレーに対して垂直なレーザーシートの輝きによって測定する。楕円比は、スプレーポンププルームの形状及び密度に関する情報をもたらすので、有用である。
【０１４８】
これらの試験の結果を、以下の２１〜２６で示す。
【０１４９】
【表２１】
2021527091.tif 000023
【０１５０】
【表２２】
2021527091.tif 000024
【０１５１】
【表２３】
2021527091.tif 000025
【０１５２】
【表２４】
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【０１５３】
【表２５】
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【０１５４】
【表２６】
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【０１５５】
本出願人は、本発明の製剤がスプレー投与のために望ましい液滴サイズを生じたことを、試験の間に見出した。この試験はまた、製剤投薬量が、スプレーポンプによって投与された際に一定を維持したことを明らかにした。
【０１５６】
実施例5.さらなる水ーアルコールエピネフリンスプレー製剤の調製
さらなるエピネフリンスプレー製剤を、以下の表27に挙げた成分及び量を用いて調製した。全ての溶媒を、使用前に窒素下でパージした。0.5N又は1.0Nの塩酸(『HCl』)、エタノール、プロピレングリコール、EDTA、亜硫酸水素ナトリウム及び／又はカプリル酸を含む賦形剤を、室温で撹拌しながら水中に溶解した。次いで、エピネフリン塩基を、賦形剤溶液に添加した。最後に、水酸化ナトリウム(『NaOH』)/塩酸(『HCl』)を使用して、最終pHに調整した。
【０１５７】
【表２７】
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【０１５８】
【表２８】
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【０１５９】
【表２９】
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【０１６０】
【表３０】
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【０１６１】
【表３１】
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【０１６２】
表２７及び表２８に挙げた製剤を、単位投薬量デバイスに充填し、脱酸素剤と共に酸素不透過性パウチ中に包装し次いで４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％±５％相対湿度及び２５°Ｃ±２°Ｃ／６０％±５％相対湿度にて安定させた。この製剤の安定性を、特定の時点にて、その効力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することによって分析した。アッセイ及び不純度を、高速液体クロマトグラフィーを紫外線検出器とともに用いて検出した。アッセイを、２８０ｎｍにて実施し、そして初期濃度の％で示した。全ての不純物について、分析を２１０ｎｍ及び２８０ｎｍにて実施し、そして％面積で表した。特定の不純物の量を、表３２〜５５に、各製剤の百分率として全不純物とともに列挙した。相対保持時間（『ＲＲＴ』）を、各不純物について示した。『ＮＤ』は、不純物が検出されなかったことを示す。０．０５％未満である任意の不純物を、ＢＱＬで示す。ＮＰは、実施しなかったことを表す。
【０１６３】
【表３２】
2021527091.tif 000034
【０１６４】
【表３３】
2021527091.tif 000035
【０１６５】
【表３４】
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【０１６６】
【表３５】
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【０１６７】
【表３６】
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【０１６８】
【表３７】
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【０１６９】
【表３８】
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【０１７０】
【表３９】
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【０１７１】
【表４０】
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【０１７２】
【表４１】
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【０１７３】
【表４２】
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【０１７４】
【表４３】
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【０１７５】
【表４４】
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【０１７６】
【表４５】
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【０１７７】
【表４６】
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【０１７８】
【表４７】
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【０１７９】
【表４８】
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【０１８０】
【表４９】
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【０１８１】
【表５０】
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【０１８２】
【表５１】
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【０１８３】
【表５２】
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【０１８４】
【表５３】
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【０１８５】
【表５４】
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【０１８６】
【表５５】
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【０１８７】
上記表２７〜３１に例示した全ての製剤は、安定性試験の間中、透明を保った。製剤を、窒素ブランケット下で単位投薬量スプレーデバイスに充填し、次いで、パウチに包装せず（製剤１２〜１８）、２５℃±２℃／６０％±５％及び４０℃±２℃／７５％±５％における加速安定性試験に供し、他方で、製剤（Ｆ＃１９〜３６）を、脱酸素剤と共にパウチに包装して（製剤１２〜１８）、２５℃±２℃／６０％±５％及び４０℃±２℃／７５％±５％における加速安定性試験に供した。パウチに包装しなかった製剤１３は、２Ｍ／４０°Ｃにて５．６４％の不純物Ｆレベルを示した。しかし、パウチに包装した類似の製剤１９は、２Ｍ／４０°Ｃにて４．２５％の不純物Ｆレベルを示した。安定性データは、ｔ脱酸素剤と共にパウチに包装したエピネフリンスプレー製剤は、パウチに包装しなかった製剤よりもより安定であることを示唆する。本発明の水ーアルコール製剤及び水性製剤は、室温でならびに４０℃±２℃／７５％±５にて安定である。
【０１８８】
パウチ内のエピネフリン６ｍｇ水性製剤について、３．４９％及び８．８６％の不純物Ｆを、それぞれ製剤＃２７及び２９について、４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に観察した。製剤＃２７及び２９についての４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に、全不純物は、それぞれ、５．０５％及び１１．２２％であることが見出された。同じ強度のパウチ内の水ーアルコール製剤の場合、製剤＃２８及び３０について、それぞれ、３．６１％及び８．４１％の不純物Ｆが、同じ期間後に観察された。製剤＃２８及び３０についての全不純物は、４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に、それぞれ、５．９１％及び１０．０４％であることが見出された。
【０１８９】
パウチ内のエピネフリン９ｍｇ水性製剤について、４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に、製剤＃３１及び３３について、それぞれ、２．３５％及び９．８２％の不純物Ｆが、観察された。製剤＃３１及び３３についての全不純物は、４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に、それぞれ、４．４２％及び１２．６５％であることが見いだされた。同じ強度のパウチ内の水ーアルコール製剤の場合、製剤＃３２及び３４について、それぞれ、２．５０％及び９．６１％の不純物Ｆが、同じ期間後に観察された。製剤＃３２及び３４についての全不純物は、４０°Ｃ±２°Ｃ／７５％ＲＨ±５％ＲＨにて４ヶ月後に、それぞれ、４．３１％及び１１．１５％であることが見出された。
【０１９０】
実施例６．エピネフリン製剤についてのミニブタ薬物動態データ
プロトコール設計は、単回投薬量クロスオーバー研究であった。各およそ８０〜９５キログラムの重量の５匹の健康な雄のユカタンミニブタに、エピネフリン製剤を投与した。ミニブタを、一晩、投与後４時間まで絶食させた。各投薬の後、少なくとも１週間の洗い流し期間をおいた。血液サンプルを、投与前及び投薬の２、５、１０、１５、２０、３０、４５分、１、１．５、２、４、及び２４時間後に採取した。ミニブタ血漿サンプルを、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を介して、エピネフリン濃度について測定した。
【０１９１】
以下の薬物動態パラメーターを、算出した：血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに至るまでの時間（Ｔｍａｘ）、及び０時点から投薬２４時間後までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）。
【０１９２】
エピネフリン製剤についての薬物動態行動を、評価した。ミニブタにおけるエピネフリンの単回投薬筋肉内（ＩＭ）投与５分後に、エピネフリンの幾何平均血漿濃度は、０．０４６ｎｇ／ｍＬであった。エピネフリンが＃Ｍ１において処方されそして鼻腔内投与される場合、エピネフリンのより迅速な吸収が観察された。具体的には、＃Ｍ１は、投薬５分後に、０．２６ｎｇ／ｍＬの幾何平均エピネフリン血漿濃度を示した。また、０．４１ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が、＃Ｍ１の鼻腔内投与の２分後という速さで達成されたことに留意した。さらに、＃Ｍ１は、１．０１ｎｇ／ｍＬの幾何平均Ｃｍａｘ及び１６１．０ｎｇ＊分／Ｌの幾何平均ＡＵＣ０−２４ｈを示した。
【０１９３】
【表５６】
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【０１９４】
【表５７】
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【０１９５】
実施例７．エピネフリン製剤についてのウサギ薬物動態データ
プロトコール設計は、単回投薬量クロスオーバー研究であった。多くのエピネフリン製剤の薬物動態を、およそ２〜３キログラムの重量の健康な雄のニュージーランド白ウサギにおいて評価した。各投薬量につき、６匹のウサギを用いた。ウサギを、一晩、投与後４時間まで絶食させた。血液サンプルを、投与前及び投薬の５、１０、１５、２０、３０、４０分、１、１．５、２、４、及び５時間後に採取した。ウサギ血漿サンプルを、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を介して、エピネフリン濃度について測定した。
【０１９６】
製剤＃Ｒ１〜＃Ｒ８は、表５８及び５９において示した。製剤＃Ｒ９は、エピネフリン重酒石酸塩のスプレー乾燥粉末として存在した。＃Ｒ９の評価のために、１２ｍｇのエピネフリンの等投薬量であるおよそ２１．８３ｍｇの粉末を、各動物に投薬した。
【０１９７】
以下の薬物動態パラメーターを、算出した：血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに至るまでの時間（Ｔｍａｘ）及び０時点から投薬２４時間後までの濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−２４ｈ）。
【０１９８】
エピネフリン製剤についての薬物動態行動を、評価した。ミニブタにおけるエピネフリンの単回投薬ＩＭ投与５分後に、エピネフリンの平均血漿濃度は、０．９８８ｎｇ／ｍＬであった。比較として、エピネフリンの舌下投与は、より早いフェーズにおいてエピネフリンの同様な吸収を可能にした。具体的には、＃Ｒ９は、投薬５分後に、０．０．８１４ｎｇ／ｍＬの平均エピネフリン血漿濃度を示した。また、０．７１３ｎｇ／ｍＬの血漿濃度が、＃Ｒ６の舌下投与の５分後に達成されたことに留意した。さらに、＃Ｒ９は、７．０ｎｇ／ｍＬの幾何平均Ｃｍａｘ及び１０５０．１ｎｇ＊分／Ｌの幾何平均ＡＵＣ０−２４ｈを示した。
【０１９９】
【表５８】
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【０２００】
【表５９】
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【０２０１】
【表６０】
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【０２０２】
【表６１】
2021527091.tif 000066
【０２０３】
実施例８．エピネフリンスプレー製剤の鼻腔内投与
方法
【０２０４】
【表６２】
2021527091.tif 000067
【０２０５】
プロトコール設計は、季節性アレルギーを有する成人における鼻腔内製剤のバイオアベイラビリティを評価するための、第Ｉ相、概念証明、単回投薬量非盲検、５回処置、クロスオーバー研究であった。この研究は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）（０．３ミリグラムのエピネフリン、１．８ミリグラムの塩化ナトリウム、０．５ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、ｐＨを調整するための塩酸、及び水、注射用）を介した、本発明の製剤中のエピネフリンの単回投薬量３ミリグラム及び６ミリグラム投薬量対エピネフリンの単回０．３ミリグラム筋肉内投薬量のバイオアベイラビリティを評価した。５０人の対象を、無作為に５つのグループの１つに入れ、本発明の水性製剤の３ミリグラムの鼻腔内投薬量、本発明の水ーアルコール製剤の３ミリグラムの鼻腔内投薬量、発明の水性製剤の６ミリグラムの鼻腔内投薬量、本発明の水ーアルコール製剤の６ミリグラムの鼻腔内投薬量及び０．３ミリグラムの筋肉内投薬量を、１及び２期は対象において季節性アレルギーを発症させるアレルゲンの非存在下で及び３期及び４期はアレルゲンの存在下で投与される４期間にわたって投与した。血漿濃度を、投薬後−６０、−３０、０、１、３、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７５、９０、１２０、１８０、２４０及び３６０分に採取した。
【０２０６】
結果
【０２０７】
【表６３】
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【０２０８】
【表６４】
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【０２０９】
【表６５】
2021527091.tif 000070
【０２１０】
表６３〜６５及び図１〜３に示す通り、アレルゲンの存在下で本発明の水アルコール製剤中６ミリグラムのエピネフリンを投与された対象は、全ての他のコホートよりより高いＣｍａｘを有した。さらに、図１〜３に示されるように、アレルゲンの非存在下で０．３ミリグラムのエピネフリンを筋肉内注射で投与された対象は、アレルゲン非存在下の全ての他のコホートよりも高いＣｍａｘを有した。水性又は水アルコール製剤のいずれかを受けた対象の中で、水アルコール製剤を受けた対象は、アレルゲンの非存在下及び存在下の両方において、全サンプルを通して水性製剤を受けた対象よりも高いＣｍａｘを有した。エピネフリン血漿濃度は、全ての製剤について投薬３０分後まで、１００ｐｇ／ｍＬよりも高かった。さらに、本発明の全ての製剤について、アレルゲンの曝露に関わらず、投薬の５分後以内で、エピネフリン血漿濃度は、１００ｐｇ／ｍＬより高かった。水アルコール製剤を投与された対象は、水性製剤と比較して、６時間までの全サンプリング時間全体を通して、より高い曝露を有した。
【０２１１】
結論として、本発明の鼻腔内製剤のバイオアベイラビリティは、良好であるか、又は、季節性アレルギーを経験しているかまたはしていない両方の対象において、筋肉内注射の製剤より良好である。
【０２１２】
実施例９．Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）による本発明の鼻腔内製剤とＩＭ  Ａｄｒｅｎａｌｉｎとの比較
方法
これは、７ｍｇ（組成物＃３７の２スプレー）及び８．５ｍｇ（組成物＃３８の２スプレー）のエピネフリンを含む水ーアルコールエピネフリン鼻用スプレーの２種の試験製剤の、エピネフリンＩＭ注射、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）（筋肉内投与された０．３０ｍｇ）、及びエピネフリンＩＭ注射、Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）（筋肉内投与された０．５０ｍｇ；Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）、１．０ミリグラムのエピネフリン、６．１５ミリグラムの塩化ナトリウム、０．４５７ミリグラムの重亜硫酸ナトリウム、０．９２０ミリグラムの水酸化ナトリウム、２．２５ミリグラムの酒石酸、０．２０ミリグラムのエデト酸二ナトリウム二水和物、ｐＨを調整するための塩酸、ミリグラムのクロロブタノール及び水、注射用を含む）の参照製剤と比較した、薬物動態を評価するための、単回投薬量、非盲検、無作為化、４回処置、４方向クロスオーバー研究であった。研究処置のための各投薬量を、２４時間の洗い流し期間によって隔離した。健康なボランティア対象に、少なくとも１０時間の一晩の絶食後、水ーアルコールエピネフリン鼻用スプレー（７ｍｇ及び８．５ｍｇ）及びエピネフリンＩＭ注射（ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）［０．３０ｍｇ］及びＡｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）［０．５０ｍｇ］）を与えた。
【０２１３】
この研究は、５つの期間からなる：スクリーニング期間及び４つの処置期間。スクリーニングの間（−２８日目〜−１日目）、対象は、インフォームドコンセントに署名し、次いで、適格者判定を受ける。スクリーニングプロセスの首尾よい完了に基づき、およそ４８人の対象を含めた。対象に、割り当てた処置順に従って、１日目期間１、２日目期間２、３日目期間３、４日目期間４に、各試験製剤の単回投薬量及び各参照製剤の単回投薬量を与えた。対象を、１０時間の絶食を確実に守らせるために閉じ込め、５日目に全ての手順が完了するまでそのままにした。各投薬量投与の少なくとも４時間後まで、食事を一切許可しなかった。各投薬量投与の１時間前から１時間後まで、水の摂取も許さなかった。食事を、決められた時間に供した。薬物動態（ＰＫ）分析のための血液サンプルを、研究薬物の各投薬前及び投薬後複数回採取した。安全性及び耐用性を、研究を通して評価した。
【０２１４】
薬物動態：
サンプル採取時間：全量で２８８ｍＬ（７２×４ｍＬのサンプル）の血液を、薬物動態分析のために、各対象から採取した。エピネフリン分析のための血液サンプル（１×４ｍＬ）を、Ｋ２−ＥＤＴＡを保存剤として含むバキュテナー管に、各研究期間につき−６０及び−３０分、０時間（投薬前）、投薬後１、３、５、７、１０、１５、２０、３０、及び４５分；ならびに１、１．５、２、３、４、及び６時間（１８時点）にて採集した。投薬前血液サンプルを、研究薬物の各投薬前６０分以内に採集した。
【０２１５】
生物分析法：エピネフリンの血漿濃度を、検証された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィーをタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイとともに、１０．０ｐｇ／ｍＬの定量下限値（ＬＬＯＱ）を用いて、分析した。
【０２１６】
ＰＫパラメーター：エピネフリンの血漿濃度（基線校正あり又はなし）を、以下のＰＫパラメーターを非区画化（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）ＰＫ分析（ＮＣＡ）を用いて決定するために用いた：
１．  観測された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、
２．  最大血漿濃度に至るまでの時間（ｔｍａｘ）、
３．  ０時点から最後に濃度を測定した時間までの曲線下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、
４．  無限まで外装した曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、
５．  最初の測定可能な（０ではない）濃度までの時間（ｔｌａｇ）、
６．  半減期（ｔ１／２）、
７．  最後の定量可能な濃度（Ｃｌａｓｔ）、及びこの濃度に対応する時間（ｔｌａｓｔ）、
８．  血管外投与後の明らかな全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、
９．  最終相における明らかな分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、及び
１０．  試験製剤についての参照製剤と比較した相対的なエピネフリンのバイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）。
【０２１７】
基線校正を、−１、−０．５、及び０時間時点でのエピネフリン濃度の平均を各投薬後濃度から減算することによって実施した。０未満の基線校正した濃度は、０ｐｇ／ｍＬと設定した。
【０２１８】
結果
【０２１９】
【表６６】
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【０２２０】
【表６７】
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【０２２１】
【表６８】
2021527091.tif 000073
【０２２２】
【表６９】
2021527091.tif 000074
【０２２３】
表６６で示される通り、組成物＃３７及び＃３８の鼻腔内投与は、Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）又は筋肉内アドレナリンのいずれよりも、投与５分後に高い血漿濃度をもたらす。実際、８．５ｍｇ投薬量の組成物＃３８は、Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）又は筋肉内アドレナリンのいずれにおいても、２倍以上高い血漿濃度をもたらした。エピネフリンの血漿濃度は、組成物＃３７又は＃３８を投与された対象において、Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）又は筋肉内アドレナリンよりも、投与後６時間にわたって高いままだった。
【０２２４】
表６７で示される通り、組成物＃３７及び＃３８の鼻腔内投与は、Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）又は筋肉内アドレナリンのいずれよりも、高いＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。実際、組成物＃３７及び＃３８の投与は、Ｅｐｉｐｅｎ（登録商標）よりも１．４及び１．８倍高いＣｍａｘをもたらした。
【０２２５】
表６８で示される通り、組成物＃３７及び＃３８の鼻腔内投与は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）と比較して、Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）ＩＭ注射よりも、高いエピネフリン血漿濃度をもたらした。実際、組成物＃３７及び＃３８の投与は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）と比較して、４．３倍及び５．３倍高い、１分後のエピネフリン血漿濃度をもたらした。
【０２２６】
表６９で示される通り、組成物＃３７及び＃３８の鼻腔内投与は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）と比較して、Ａｄｒｅｎａｌｉｎ（登録商標）ＩＭ注射よりも、ずっと高いエピネフリンＡＵＣの比をもたらした。実際、組成物＃３７及び＃３８の投与は、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）と比較して、４．２倍及び５倍高い、１分後のエピネフリンＡＵＣをもたらした。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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