(57)【要約】小児患者のための非経口栄養製剤が開示される。栄養製剤は、水相及び油相を含む脂質製剤を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態である。第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第３のチャンバに存在する脂質製剤を含む、非経口栄養投与のためのマルチチャンバ容器も、開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリン及び／又はアラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない、マルチチャンバ容器。
【請求項２】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項３】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する、請求項１又は２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項４】
ＤＨＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項１、２又は３に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項５】
前記脂質製剤が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である、請求項１、２、３又は４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項６】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜２００：１である、請求項１、２、３、４又は５に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項７】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、２０：１〜１５０：１である、請求項１、２、３、４、５又は６に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項８】
ＤＨＡ及び／又はＥＰＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項５、６又は７に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項９】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを本質的に含まない、請求項１、２、３又は４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１０】
前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１１】
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約１５ｍｇ〜約３５ｍｇのフィトステロール、好ましくは油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１２】
前記脂質製剤が、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１３】
前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項１２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１４】
前記脂質製剤が、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１５】
前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項１４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１６】
前記脂質製剤が、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１７】
前記脂質製剤が、約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましくは約７〜約８のｐＨを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１８】
前記炭水化物製剤及び／又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの水溶性形態のコリンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項１８に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項２０】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９に記載のマルチチャンバ容器を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法。
【請求項２１】
前記患者が、小児患者である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
非経口投与のための脂質製剤であって、
水相、及び
前記脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記水相が、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含み、
前記油相が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、アラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない、脂質製剤。
【請求項２３】
前記ＤＨＡが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物である、請求項２２に記載の脂質製剤。
【請求項２４】
前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項２３に記載の脂質製剤。
【請求項２５】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する、請求項２２、２３、又は２４に記載の脂質製剤。
【請求項２６】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する、請求項２２、２３、２４、又は２５に記載の脂質製剤。
【請求項２７】
ＤＨＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項２２、２３、２４、２５、又は２６に記載の脂質製剤。
【請求項２８】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である、請求項２２、２３、２４、２５、２６、又は２７に記載の脂質製剤。
【請求項２９】
ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜２００：１（ｗ／ｗ）である、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８に記載の脂質製剤。
【請求項３０】
ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、２０：１〜１５０：１（ｗ／ｗ）である、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９に記載の脂質製剤。
【請求項３１】
ＤＨＡ及び／又はＥＰＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項２８、２９、又は３０に記載の脂質製剤。
【請求項３２】
ＥＰＡを本質的に含まない、請求項２２、２３、２４、２５、２６、又は２７に記載の脂質製剤。
【請求項３３】
油相１００ｇあたり１５ｍｇ〜３５ｍｇのフィトステロール、好ましくは油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、又は３２に記載の脂質製剤。
【請求項３４】
リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、又は３３に記載の脂質製剤。
【請求項３５】
前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の脂質製剤。
【請求項３６】
１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、又は３５に記載の脂質製剤。
【請求項３７】
前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項３６に記載の脂質製剤。
【請求項３８】
トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、又は３７に記載の脂質製剤。
【請求項３９】
約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましくは約７〜約８のｐＨを有する、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、又は３８に記載の脂質製剤。
【請求項４０】
少なくとも１つの前記コリンが、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、又は３９に記載の脂質製剤。
【請求項４１】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１２ｇのコリン等価物、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜０．５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜１ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１ｇ〜２ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり２ｇ〜３ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり４ｇ〜５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり５ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり６ｇ〜７ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり７ｇ〜８ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり８ｇ〜９ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり９ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１０ｇ〜１１ｇのコリン等価物、及び／又は脂質エマルション１リットルあたり１１ｇ〜１２ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０に記載の脂質製剤。
【請求項４２】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、又は４１に記載の脂質製剤。
【請求項４３】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２に記載の脂質製剤。
【請求項４４】
請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、又は４３に記載の脂質製剤を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法。
【請求項４５】
前記患者が、小児患者である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する、請求項２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、又は４３に記載の脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器。
【請求項４７】
非経口投与のための脂質製剤であって、
水相、及び
前記脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記水相が、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含み、
前記油相が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を含み、
前記脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比が、１０：１〜１：５（ｗ／ｗ）であり、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含む、脂質製剤。
【請求項４８】
前記脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比が、１：１〜１：３（ｗ／ｗ）である、請求項４７に記載の脂質製剤。
【請求項４９】
ＤＨＡが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物である、請求項４７又は４８に記載の脂質製剤。
【請求項５０】
前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項４９に記載の脂質製剤。
【請求項５１】
ＡＲＡが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、菌類である、請求項４７、４８、４９、又は５０に記載の脂質製剤。
【請求項５２】
前記菌類が、モルティエレラ・アルピーナである、請求項５１に記載の脂質製剤。
【請求項５３】
ＤＨＡ及び／又はＡＲＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、又は５２に記載の脂質製剤。
【請求項５４】
ＡＲＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜１５ｇの範囲の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、又は５３に記載の脂質製剤。
【請求項５５】
ＡＲＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜７．５ｇの範囲の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、又は５４に記載の脂質製剤。
【請求項５６】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、又は５５に記載の脂質製剤。
【請求項５７】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、又は５６に記載の脂質製剤。
【請求項５８】
ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、又は５７に記載の脂質製剤。
【請求項５９】
ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜２００：１（ｗ／ｗ）である、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、又は５８に記載の脂質製剤。
【請求項６０】
ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、２０：１〜１５０：１（ｗ／ｗ）である、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、又は５９に記載の脂質製剤。
【請求項６１】
ＤＨＡ及び／又はＥＰＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０に記載の脂質製剤。
【請求項６２】
ＥＰＡを本質的に含まない、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、又は５７に記載の脂質製剤。
【請求項６３】
油相１００ｇあたり１５ｍｇ〜３５ｍｇのフィトステロール、好ましくは油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、又は６２に記載の脂質製剤。
【請求項６４】
リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、又は６３に記載の脂質製剤。
【請求項６５】
前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項６４に記載の脂質製剤。
【請求項６６】
１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、又は６５に記載の脂質製剤。
【請求項６７】
前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項６６に記載の脂質製剤。
【請求項６８】
トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、又は６７に記載の脂質製剤。
【請求項６９】
約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましくは約７〜約８のｐＨを有する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、又は６８に記載の脂質製剤。
【請求項７０】
少なくとも１つの前記コリンが、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７に記載の脂質製剤。
【請求項７１】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１２ｇのコリン等価物、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜０．５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜１ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１ｇ〜２ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり２ｇ〜３ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり４ｇ〜５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり５ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり６ｇ〜７ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり７ｇ〜８ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり８ｇ〜９ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり９ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１０ｇ〜１１ｇのコリン等価物、及び／又は脂質エマルション１リットルあたり１１ｇ〜１２ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０に記載の脂質製剤。
【請求項７２】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、又は７１に記載の脂質製剤。
【請求項７３】
少なくとも１つの前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、又は７２に記載の脂質製剤。
【請求項７４】
前記コリンが、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜４ｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、又は７３に記載の脂質製剤。
【請求項７５】
請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、又は７４に記載の脂質製剤を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする小児患者を処置する方法。
【請求項７６】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する、請求項４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、又は７４に記載の脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、使用準備が整った３つ組の非経口栄養製剤を含む、非経口栄養製剤を対象とする。より詳細には、本開示は、詳細には小児患者での使用のための、脂質製剤、並びに脂質製剤、炭水化物製剤及びアミノ酸製剤を含有するマルチチャンバ容器を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
[0002]小児の栄養のための医薬溶液は、早産児、新生児、乳児、小児及び青年の必要性を念頭に製剤化される必要がある。早産児は実質的なエネルギー及び脂肪の貯蔵がなく、例えば、非経口栄養を介する適切な脂質摂取を提供することが重要となる。脂質、特に長鎖多価不飽和脂肪酸は、他の機能の中でも、成長、視覚発達、神経発達、及び長期の健康に関与することが見出されている。
【０００３】
[0003]ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）（Ｃ２２：６  ｎ−３）は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）から合成される長鎖多価不飽和脂肪酸である。ＤＨＡは、脳及び目の網膜の細胞膜についての主な構造脂質であり、心臓の重要な成分である。非経口栄養の使用が肝疾患（例えば肝不全、脂肪肝及び肝硬変）と関連する一方で、ＤＨＡは、脂肪肝に対して有益な影響を有することが見出された。
【０００４】
[0004]アラキドン酸（ＡＲＡ）（Ｃ２０：４  ｎ−６）は、リノール酸（ＬＡ）からの生合成により形成される長鎖多価不飽和脂肪酸である。ＡＲＡは、脳で最も豊富な脂肪酸であり、細胞分裂、シグナル伝達及び多数の基礎的な細胞機能において重要な役割を果たす。
【０００５】
[0005]したがって、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする、早産児、新生児、乳児、小児及び青年を含む小児患者のための改善された非経口栄養製品が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]本開示に照らし、及び本発明の範囲をけっして限定するものではないが、別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第３のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を有し、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、油相は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。油相では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在する。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、水溶性形態のコリン及び／又はアラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。
【０００７】
[0007]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する。
【０００８】
[0008]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する。
【０００９】
[0009]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４の態様では、ＤＨＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００１０】
[0010]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５の態様では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である。
【００１１】
[0011]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜２００：１である。
【００１２】
[0012]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、２０：１〜１５０：１である。
【００１３】
[0013]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第８の態様では、ＤＨＡ及び／又はＥＰＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００１４】
[0014]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第９の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを本質的に含まない。
【００１５】
[0015]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１０の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー（Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ  ｃｏｈｎｉｉ）又はシゾキトリウム属種（Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ  ｓｐ）であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
【００１６】
[0016]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１１の態様では、脂質製剤は、油相１００ｇあたり約１５ｍｇ〜約３５ｍｇのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００１７】
[0017]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１２の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
【００１８】
[0018]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１３の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
【００１９】
[0019]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１４の態様では、脂質製剤は、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
【００２０】
[0020]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１５の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
【００２１】
[0021]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１６の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
【００２２】
[0022]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１７の態様では、脂質製剤は、約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましい一実施形態では、約７〜約８のｐＨを有する。
【００２３】
[0023]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１８の態様では、炭水化物製剤及び／又はアミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む。
【００２４】
[0024]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１９の態様では、少なくとも１つのコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００２５】
[0025]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２０の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法は、脂質製剤を含むマルチチャンバ容器の内容物を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を有し、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、油相は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。油相では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在する。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、水溶性形態のコリン及び／又はアラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。
【００２６】
[0026]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２１の態様では、患者は、小児患者である。
【００２７】
[0027]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２２の態様では、非経口投与のための脂質製剤は、水相及び油相を含む。脂質製剤は、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。
【００２８】
[0028]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２３の態様では、ＤＨＡは単細胞供給源から得られ、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。
【００２９】
[0029]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２４の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
【００３０】
[0030]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２５の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する。
【００３１】
[0031]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２６の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する。
【００３２】
[0032]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２７の態様では、ＤＨＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００３３】
[0033]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２８の態様では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である。
【００３４】
[0034]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２９の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜２００：１（ｗ／ｗ）である。
【００３５】
[0035]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３０の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、２０：１〜１５０：１（ｗ／ｗ）である。
【００３６】
[0036]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３１の態様では、ＤＨＡ及び／又はＥＰＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００３７】
[0037]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３２の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを本質的に含まない。
【００３８】
[0038]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３３の態様では、脂質製剤は、油相１００ｇあたり１５ｍｇ〜３５ｍｇのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００３９】
[0039]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３４の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
【００４０】
[0040]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３５の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
【００４１】
[0041]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３６の態様では、脂質製剤は、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
【００４２】
[0042]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３７の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
【００４３】
[0043]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３８の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
【００４４】
[0044]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３９の態様では、脂質製剤は、約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましい一実施形態では、約７〜約８のｐＨを有する。
【００４５】
[0045]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４０の態様では、少なくとも１つのコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである。
【００４６】
[0046]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４１の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１２ｇのコリン等価物、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜０．５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜１ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１ｇ〜２ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり２ｇ〜３ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり４ｇ〜５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり５ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり６ｇ〜７ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり７ｇ〜８ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり８ｇ〜９ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり９ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１０ｇ〜１１ｇのコリン等価物、及び／又は脂質エマルション１リットルあたり１１ｇ〜１２ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００４７】
[0047]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４２の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００４８】
[0048]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４３の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００４９】
[0049]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４４の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法は、脂質製剤を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。
【００５０】
[0050]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４５の態様では、患者は、小児患者である。
【００５１】
[0051]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４６の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第３のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。
【００５２】
[0052]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４７の態様では、非経口投与のための脂質製剤は、水相及び油相を含む。脂質製剤は、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、１０：１〜１：５（ｗ／ｗ）である。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００５３】
[0053]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４８の態様では、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、１：１〜１：３（ｗ／ｗ）である。
【００５４】
[0054]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４９の態様では、ＤＨＡは単細胞供給源から得られ、単一の供給源は、微細藻類の抽出物である。
【００５５】
[0055]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５０の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
【００５６】
[0056]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５１の態様では、ＡＲＡは、単細胞供給源から得られ、細胞供給源は、菌類である。
【００５７】
[0057]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５２の態様では、菌類は、モルティエレラ・アルピーナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ａｌｐｉｎａ）である。
【００５８】
[0058]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５３の態様では、ＤＨＡ及び／又はＡＲＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００５９】
[0059]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５４の態様では、ＡＲＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜１５ｇの範囲の濃度で存在する。
【００６０】
[0060]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５５の態様では、ＡＲＡは、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜７．５ｇの範囲の濃度で存在する。
【００６１】
[0061]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５６の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する。
【００６２】
[0062]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５７の態様では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する。
【００６３】
[0063]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５８の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である。
【００６４】
[0064]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５９の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜２００：１（ｗ／ｗ）である。
【００６５】
[0065]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６０の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、２０：１〜１５０：１（ｗ／ｗ）である。
【００６６】
[0066]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６１の態様では、ＤＨＡ及び／又はＥＰＡは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
【００６７】
[0067]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６２の態様では、脂質製剤は、ＥＰＡを本質的に含まない。
【００６８】
[0068]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６３の態様では、脂質製剤は、油相１００ｇあたり１５ｍｇ〜３５ｍｇのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００６９】
[0069]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６４の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
【００７０】
[0070]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６５の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
【００７１】
[0071]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６６の態様では、脂質製剤は、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
【００７２】
[0072]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６７の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
【００７３】
[0073]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６８の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
【００７４】
[0074]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６９の態様では、脂質製剤は、約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましい一実施形態では、約７〜約８のｐＨを有する。
【００７５】
[0075]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７０の態様では、少なくとも１つの水溶性形態のコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される。
【００７６】
[0076]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７１の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１２ｇのコリン等価物、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜０．５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜１ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１ｇ〜２ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり２ｇ〜３ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり４ｇ〜５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり５ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり６ｇ〜７ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり７ｇ〜８ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり８ｇ〜９ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり９ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１０ｇ〜１１ｇのコリン等価物、及び／又は脂質エマルション１リットルあたり１１ｇ〜１２ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００７７】
[0077]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７２の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００７８】
[0078]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７３の態様では、少なくとも１つのコリンは、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００７９】
[0079]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７４の態様では、コリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【００８０】
[0080]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７５の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする小児患者を処置する方法は、脂質製剤を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、１０：１〜１：５（ｗ／ｗ）である。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００８１】
[0081]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７６の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第３のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、１０：１〜１：５（ｗ／ｗ）である。脂質製剤は、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含む。
【００８２】
[0082]本明細書に記載の開示及び態様を考慮すると、小児患者についての必要性により良好に適合する非経口栄養製剤を提供することが、したがって本開示の利点である。
【００８３】
[0083]視覚、身体、及び／又は神経発達に対する有益な影響をもたらすことは、本開示の別の利点である。
【００８４】
[0084]肝不全、脂肪肝及び肝硬変に関連する非経口栄養関連肝障害（ＰＮＡＬＤ）を低減することは、本開示のさらなる利点である。
【００８５】
[0085]非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を低減することは、本開示のなお別の利点である。
【００８６】
[0086]慢性肝疾患を低減することは、本開示のなおさらなる利点である。
【００８７】
[0087]フィトステロールを枯渇させることは、本開示のまたさらに他の利点である。
【００８８】
[0088]開示される製剤のさらなる特性及び利点は、以下の詳細な説明及び図面に記載されており、それらから明らかとなる。本明細書に記載されている特性及び利点は、包括的なものではなく、特に、図面及び説明を鑑みて、多数のさらなる特性及び利点が当業者に明らかとなるであろう。また、いかなる特定の実施形態も、本明細書に列挙されている利点のすべてを必ずしも有する必要はない。さらに、本明細書で使用されている言語は、可読性及び教授目的のために主に選択されており、発明の主題の範囲を限定するものではないことに留意すべきである。
【００８９】
[0089]図面は本発明の典型的な実施形態のみを示しているに過ぎず、本開示の範囲を限定するものであると考えられるべきではないことを理解した上で、本開示を、添付の図面を使用することによって、さらに特定的且つ詳細に記載及び説明する。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】本発明の３００ｍｌ容器の一実施形態の平面図である。
【図２】実施例１に記載の動物試験におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）機能の発達を示すグラフである。対照群は生理食塩水（ＮａＣｌ）又は脂質エマルションＬＥ  １０％のみを投与され、一方、さらなる群は、同一のＬＥ  １０％脂質エマルションであるが、３つの異なるコリン供給源である、塩化コリン、ＣＤＰ−コリン及びＧＰＣが脂質エマルション中に含有されるものを投与された。「高」という表現は、ＬＥ  １０％脂質エマルション中、３１ｍｍｏｌ／Ｌであるコリン誘導体の濃度を示す。グラフは、５日目〜１７日目のＡＬＴ活性の降下が、肝臓状態の改善を実証しているものであり、ＧＰＣが脂質エマルション中に存在するときに最も顕著であることを示す。
【図３】実施例１（ステップ番号３）において記載されているような動物試験における、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性の、血漿についての正常値のパーセント単位での発達を示す。試験された動物は、生理食塩水又はＬＥ  １０％脂質エマルション（「ＬＥ  １０％」）のみのいずれかを投与され、脂質エマルションは、通常の量のフィトステロール（「Ｐｈｙｔｏ」）を含有したが、ＧＰＣを含有しなかった。ＬＥ  １０％及び同量のフィトステロールをも含有する別の脂質エマルションは、ＧＰＣを４０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度でさらに含有する（「ＬＥ  １０％＋ＧＰＣステップ番号２」）。第３の組成物は、再び脂質エマルション（ＬＥ  １３％）からなり、ＧＰＣを４０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で添加され、低減されたフィトステロールの含有量を有する（フィトステロール用量を図３に示す）。
【図４Ａ】実施例１において記載されているような動物試験の結果、並びに生理食塩水、ＬＥ  １０％脂質エマルション、並びにそれぞれ塩化コリン、ＣＤＰ−コリン及びＧＰＣを補充されたＬＥ  １０％脂質エマルションを用いた非経口栄養に供された動物の肝臓の病理組織学的評価を表すグラフである（図４Ａ）。図４Ａは、ＧＰＣを含む脂質エマルションの投与が、試験されたすべてのコリン誘導体と比較して、空胞形成の発症に対する最も有意な影響を有することを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、生理食塩水単独、ＤＨＡ及びＡＲＡを補充された脂質エマルション（ＬＥ  １３％）（三角）、並びにＤＨＡ、ＡＲＡ及びＧＰＣを補充された脂質エマルション（ＬＥ  １３％）（四角）を再び投与した結果を提供する。図４Ｂは、ＤＨＡ及びＡＲＡの存在が、既に、肝臓の空胞形成に対して有意な好影響を有することを示す。「低」という表現は、１５ｍｍｏｌ／Ｌである、それぞれのコリン誘導体の濃度を表す。「高」という表現は、３１ｍｍｏｌ／Ｌである、それぞれのコリン誘導体の濃度を表す。グレードは、実施例３．３で与えられるように定義される。
【図５】実施例１において記載されているような動物試験の結果を表し、多様な脂質エマルションの非経口投与の影響は、パーセント単位での肝臓の重量と体重との比に基づいて決定された。試験動物は、生理食塩水、いかなるコリン誘導体も有しないＬＥ  １０％脂質エマルション（「脂質エマルション１０％」）、及び示されているような３１ｍｍｏｌ／Ｌのコリン誘導体をさらに含有する同一のＬＥ  １０％脂質エマルションのいずれかで処置された。「高」という表現は、３１ｍｍｏｌ／Ｌである、脂質エマルション中のそれぞれのコリン誘導体の濃度を表す。
【図６Ａ】試験動物の肝臓の病理組織学的分析で決定された（実施例１及び３を参照されたい）、グレード１〜５の空胞形成の例示的な写真を示す図である。示された組織学的スライドは、ヘマトキシリン−エオシンで染色された。グレードは、以下のスキームにより割り当てた：図６Ａ：グレード１＝最小／極めて少ない／非常に小さな空胞が点在。
【図６Ｂ】図６Ｂ：グレード２＝僅か／少ない／小さな空胞、小葉中心性〜中間帯。
【図６Ｃ】図６Ｃ：グレード３＝中等度／中等度の数／中等度のサイズの空胞、小葉中心性〜中間帯。
【図６Ｄ】図６Ｄ：グレード４＝明白な／多数／巨大な空胞、小葉中心性〜門脈周囲。
【図６Ｅ】図６Ｅ：グレード５＝重度／多数／巨大な空胞、びまん性、すべての肝臓領域に発症。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
[0096]本明細書に記載のある特定の実施形態は、一般的に、非経口栄養の分野に関する。より詳細には、本明細書に記載の一部の実施形態は、非経口投与のための脂質製剤に関し、脂質製剤は水相及び油相を含み、脂質製剤は水中油型エマルションの形態で存在する。本明細書に記載の関連する実施形態は、非経口投与のためのマルチチャンバ容器に関し、容器は、第１のチャンバに炭水化物製剤を、第２のチャンバにアミノ酸製剤を、及び第３のチャンバに脂質製剤を含む。
【００９２】
[0097]本明細書で使用される場合、「小児」という用語は、早産、妊娠満期、及び１カ月の年齢までの過期の新生児を含む新生児；１カ月から１歳の間の乳児；１歳から１２歳までの間の小児、並びに１３歳から２１歳までの青年を表し得る。
【００９３】
[0098]本明細書で使用される場合、「長鎖多価不飽和脂肪酸」という用語は、分子の脂肪酸部分（すなわち、エステル部分を形成するいかなる炭素原子も除外した分子の部分）に少なくとも１８個の炭素原子を有する、例えば分子の脂肪酸部分に少なくとも２０個の炭素原子、少なくとも２２個の炭素原子、又は少なくとも２４個の炭素原子を有する、多価不飽和脂肪酸を表し得る。
【００９４】
[0099]本明細書で使用される場合、「本質的に含まない」という用語は、５％未満の特定の成分、例えば、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００５％未満、０．００２％未満、及び／又は０．００１％未満の特定の成分を含有する組成物を表し得る。例えば、「ＥＰＡを本質的に含まない」組成物は、５％未満のＥＰＡ、例えば、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００５％未満、０．００２％未満、及び／又は０．００１％未満のＥＰＡを含有する組成物を表し得る。
【００９５】
[00100]「肝疾患」「肝傷害」及び「肝損傷」という表現は、本明細書において互換的に使用される。該表現は、増大したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性、組織学的に決定された空胞形成、並びに体重あたりの肝臓の重量の比の増大により定義される肝臓の状態を表す。詳細には、該表現は、上のマーカーの手段により診断することができる脂肪肝を表す。より詳細には、該表現は、ＮＡＦＬＤを表す。さらにより詳細には、該表現は、コリン欠乏、特に長期の完全非経口栄養により引き起こされるコリン欠乏により引き起こされるＮＡＦＬＤを表す。
【００９６】
脂質製剤
[00101]本開示は、非経口投与のための脂質製剤を提供する。本明細書で開示されている脂質製剤は、水相及び油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。典型的には、脂質製剤は、水相、及び脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含む。例えば、脂質製剤の油相は、脂質製剤の総重量に対して約１０重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約１２重量％〜約１７重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、及び／又は約１９重量％の量で存在する。
【００９７】
[00102]脂質製剤の水相は、水を含む。一部の場合では、脂質製剤の水相は、少なくとも１つの水溶性形態のコリンを含む。本明細書で使用される場合、「水溶性形態のコリン」は、（１）Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウムカチオンを含有する水溶性塩、及び（２）コリン部分、例えばシチジン二リン酸コリン又はグリセロホスホコリンを含有する水溶性化合物を表す。水溶性形態のコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、又は分子内塩）及びグリセロホスホコリンからなる群から選択されてもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１２ｇのコリン等価物、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜０．５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜１ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１ｇ〜２ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり２ｇ〜３ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり３ｇ〜４ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり４ｇ〜５ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり５ｇ〜６ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり６ｇ〜７ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり７ｇ〜８ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり８ｇ〜９ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり９ｇ〜１０ｇのコリン等価物、脂質エマルション１リットルあたり１０ｇ〜１１ｇのコリン等価物、及び／又は脂質エマルション１リットルあたり１１ｇ〜１２ｇのコリン等価物の濃度で存在する。さらに好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜１５．０ｇ、例えば脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜６．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．１ｇ〜２．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．２ｇ〜０．９ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜６．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜５．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜４．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり０．５ｇ〜３．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり１．０ｇ〜１２．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり１．０ｇ〜１０．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり１．０ｇ〜５．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり２．０ｇ〜１２．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり２．０ｇ〜９．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり２．０ｇ〜４．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり４．０ｇ〜１１．０ｇ、脂質エマルション１リットルあたり４．０ｇ〜１０．０ｇ、又は脂質エマルション１リットルあたり５．０ｇ〜１２．０ｇの濃度のグリセロホスホコリンである。
【００９８】
[00103]脂質製剤の油相は、多価不飽和脂肪酸、例えば長鎖多価不飽和脂肪酸を含み、多価不飽和脂肪酸は、遊離酸として、遊離酸のイオン形態若しくは塩形態として、及び／又はエステル形態で存在し得る。多価不飽和脂肪酸／長鎖多価不飽和脂肪酸の好適なエステルには、限定されないが、アルキルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、又はそれらの組合せ）及びトリグリセリドエステルが挙げられる。一部の場合では、長鎖多価不飽和脂肪酸は、構造Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’を有し、Ｒは、少なくとも１７個の炭素原子、少なくとも１９個の炭素原子、少なくとも２１個の炭素原子、又は少なくとも２３個の炭素原子を有するアルケニル基であり、Ｒ’は、存在しないか、Ｈ、対イオン、アルキル基（例えばメチル、エチル、若しくはプロピル）、又はグリセリル基（例えば、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’は、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである）である。本明細書で開示されている脂質製剤における使用のための多価不飽和脂肪酸には、限定されないが、リノール酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、α−リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、γ−リノール酸（ＧＬＡ）、ジホモ−γ−リノール酸（ＤＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、特に、ＤＨＡ、ＡＲＡ、及びＥＰＡが挙げられ、これらの各々は、遊離酸形態、イオン形態又は塩形態、アルキルエステル形態、及び／又はトリグリセリド形態で存在し得る。一部の場合では、多価不飽和脂肪酸及び／又は長鎖脂肪酸は、トリグリセリド形態で存在する。
【００９９】
[00104]一部の場合では、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸（例えば長鎖多価不飽和脂肪酸）は、単一の供給源から得られる。一部の場合では、単一の供給源は、微細藻類の抽出物である。好適な微細藻類供給源には、限定されないが、クリプテコディニウム・コーニー及びシゾキトリウム属種が挙げられる。一部の場合では、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種は、長鎖多価不飽和脂肪酸であるＤＨＡの単一の供給源である。一部の場合では、シゾキトリウム属種から単離された油のＤＨＡの量は、油の約２５０〜約７００ｍｇ／ｇ、例えば油の約３００〜約６００ｍｇ／ｇ、約３５０〜約５５０ｍｇ／ｇ、及び／又は約４００〜約５００ｍｇ／ｇとなる。
【０１００】
[00105]脂質製剤が、多価不飽和脂肪酸の単一の供給源としてシゾキトリウム属種を含むとき、脂質製剤は、ＤＨＡを、ＥＰＡ又はＡＲＡよりも比較的多い量で含む。例えば、シゾキトリウム属種が、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるとき、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、典型的には少なくとも１０：１（ｗ／ｗ）、例えば約１０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約２０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約５０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約１００：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約１０：１〜約２００：１（ｗ／ｗ）、約２０：１〜約１５０：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約１００：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５００：１（ｗ／ｗ）、及び／又は少なくとも約１０００：１（ｗ／ｗ）である。さらに、シゾキトリウム属種が、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるとき、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、典型的には少なくとも２０：１（ｗ／ｗ）、例えば約２０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約５０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約１００：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約１００：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５００：１（ｗ／ｗ）、及び／又は少なくとも約１０００：１（ｗ／ｗ）である。
【０１０１】
[00106]一部の場合では、油相は、単細胞供給源から得られたＤＨＡを含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。一部の場合では、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇ、例えば油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇ、及び／又は油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する。一部の場合では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）、例えば１０：１〜２００：１（ｗ／ｗ）及び／又は２０：１〜１５０：１（ｗ／ｗ）である。
【０１０２】
[00107]一部の場合では、脂質製剤は、ＥＰＡを本質的に含まない。
【０１０３】
[00108]一部の場合では、脂質製剤は、水溶性形態のコリン、例えばＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウムカチオンを含有する水溶性塩、及び／又はコリン部分を含有する水溶性化合物を本質的に含まない。
【０１０４】
[00109]一部の場合では、脂質製剤は、ＡＲＡを本質的に含まない。
【０１０５】
[00110]一部の場合では、油相は、微細藻類であるシゾキトリウム属種及び菌類であるモルティエレラ・アルピーナに由来する油のブレンドを含む。そのようなブレンドの油は、限定されないが、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、リノール酸（Ｃ１８：２  ｎ−６）、ガンマ−リノール酸（Ｃ１８：３、ｎ−６）、アルファ−リノール酸（Ｃ１８：３、ｎ−３）、アラキジン酸（Ｃ２０：０）、ＡＲＡ（Ｃ２０：４、ｎ−６）、ＥＰＡ（Ｃ２０：５、ｎ−３）、ベヘン酸（Ｃ２２：０）、ＤＰＡ（Ｃ２２：５、ｎ−３）、ＤＨＡ（Ｃ２２：６、ｎ−３）、及びリグノセリン酸（Ｃ２４：０）を含む。一部の場合では、ブレンドは、ＡＲＡ、ＤＨＡ及びＥＰＡを含む。
【０１０６】
[00111]一部の場合では、ＡＲＡは、脂質製剤に含まれる。ＡＲＡが脂質製剤に添加されるとき、製剤は、典型的には、シゾキトリウム属種が脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるときよりもより多い量のＡＲＡを含有する。一部の場合では、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比は、約１０：１〜約１：５（ｗ／ｗ）、例えば、約５：１〜約１：５（ｗ／ｗ）、約３：１〜１：３（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：３（ｗ／ｗ）、約１：１．５〜約１：２．５（ｗ／ｗ）、例えば約１：２（ｗ／ｗ）である。さらに、ＡＲＡが脂質製剤に添加されるとき、脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比は、少なくとも１０：１（ｗ／ｗ）、例えば約１０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約２０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約５０：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約１００：１〜約１０００：１（ｗ／ｗ）、約１０：１〜約２００：１（ｗ／ｗ）、約２０：１〜約１５０：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約１００：１（ｗ／ｗ）、少なくとも約５００：１（ｗ／ｗ）、及び／又は少なくとも約１０００：１（ｗ／ｗ）であることができる。
【０１０７】
[00112]一部の場合では、油相は、単細胞供給源から得られたＡＲＡを含み、単細胞供給源は、菌類、例えば菌類の抽出物である。好ましい一実施形態では、菌類は、モルティエレラ・アルピーナである。一部の場合では、ＡＲＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜１５ｇ、例えば油相１００ｇあたり１．５ｇ〜７．５ｇの濃度で存在する。
【０１０８】
[00113]本明細書で開示されている脂質製剤は、典型的には、低減されたレベルのフィトステロールを含む。特に、脂質製剤に使用される油は、典型的には、最初から油に存在するフィトステロールの総量の少なくとも２５％の量のフィトステロールが枯渇しており、例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、及び／又は少なくとも７５％が枯渇している。一部の場合では、脂質製剤は、油相１００ｇあたり７０ｍｇ以下のフィトステロール、例えば油相１００ｇあたり約１５ｍｇ〜約３５ｍｇのフィトステロール、及び／又は油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む。フィトステロールの除去又は枯渇は、例えば、短行程蒸留、活性炭処理に続く濾過、超臨界ＣＯ２クロマトグラフィー、又はクロマトグラフ的精製により実行することができる。
【０１０９】
[00114]本明細書で開示されている脂質製剤は、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸を、さらに含んでもよい。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、油相１００ｇあたり９５ｇ〜９９．１ｇ、例えば油相１００ｇあたり９７ｇ〜９９．７５、及び／又は油相１００ｇあたり９７．５ｇ〜９８．５ｇの濃度で存在する。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、動物及び／又は植物供給源から得てもよい。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、主にトリグリセリドとして存在してもよい。
【０１１０】
[00115]本明細書で開示されている脂質製剤は、さらなる成分、例えば界面活性剤（乳化剤とも称される）、補助界面活性剤、等張剤、ｐＨ調節剤、及び抗酸化剤をさらに含んでもよい。一般的に、界面活性剤は、油相と水相との間の界面張力を低減することにより、エマルションを安定化させるために添加される。界面活性剤は、典型的には、疎水部及び親水部を含み、製剤に含まれる界面活性剤／乳化剤の量は、エマルションの安定化の所望のレベルを達成するために必要とされる量に基づいて決定される。典型的には、脂質製剤の界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して、約０．０１重量％〜約３重量％、例えば約０．０１重量％〜約２．５重量％、約０．０１重量％〜約２．３重量％、約０．０２重量％〜約２．２重量％、約０．０２重量％〜約２．１重量％、約０．０２重量％〜約２重量％、約０．０５重量％〜約１．８重量％、約０．１重量％〜約１．６重量％、約０．５重量％〜約１．５重量％、約０．８重量％〜約１．４重量％、約０．９重量％〜約１．３重量％、約１重量％〜約１．２重量％、及び／又は約１．２重量％である。好適な界面活性剤及び補助界面活性剤には、非経口での使用について承認された界面活性剤が挙げられ、限定されないが、リン脂質（例えば、卵ホスファチド及び大豆レシチン）、オレイン酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。例示的な界面活性剤はレシチンであり、天然の及び合成のレシチンの両方、例えば卵、トウモロコシ又は大豆に由来するレシチン又はそれらの混合物が挙げられる。一部の場合では、レシチンは、脂質製剤の総重量に対して約１．２％の量で含まれる。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、補助界面活性剤を含む。典型的には、脂質製剤の補助界面活性剤の量は、界面活性剤の量未満であり、典型的には、製剤の補助界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して約０．００１重量％〜約０．６重量％、例えば、約０．００１重量％〜約０．５５重量％、約０．００１重量％〜約０．５２５重量％、約０．００１重量％〜約０．５重量％、約０．００５重量％〜約０．５重量％、約０．０１重量％〜約０．４重量％、約０．０２重量％〜約０．３重量％、約０．０３重量％〜約０．２重量％、約０．０４重量％〜約０．１重量％、及び／又は約０．０５重量％〜約０．０８重量％である。例示的な補助界面活性剤は、オレイン酸塩、例えばオレイン酸ナトリウムである。一部の場合では、脂質製剤は、界面活性剤及び補助界面活性剤として、レシチン及びオレイン酸塩を、例えば１．２％のレシチン及び０．０３％のオレイン酸塩の量で含む。一部の場合では、オレイン酸ナトリウムは、脂質製剤の総重量に対して約０．０３重量％の量で含まれる。
【０１１１】
[00116]等張剤は、脂質エマルション製剤のモル浸透圧濃度を、所望のレベル、例えば生理学的に許容できるレベルに調節するために、脂質製剤に添加することができる。好適な等張剤には、限定されないが、グリセロールが挙げられる。典型的には、脂質エマルション製剤は、約１８０〜約３００ミリオスモル／リットル、例えば約１９０〜約２８０ミリオスモル／リットル、及び／又は約２００〜約２５０ミリオスモル／リットルのモル浸透圧濃度を有する。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、等張剤を、脂質製剤の総重量に対して、約１重量％〜約１０重量％、例えば約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約４重量％、及び／又は約２重量％〜約３重量％の量で含む。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、約２重量％〜約３重量％のグリセロールを含む。
【０１１２】
[00117]ｐＨ調節剤は、ｐＨを、所望のレベル、例えば非経口での使用について生理学的に許容できるｐＨに調節するために、脂質製剤に添加することができる。好適なｐＨ調節剤には、限定されないが、水酸化ナトリウム及び塩酸が挙げられる。典型的には、脂質エマルション製剤は、約６〜約９、例えば約６．１〜約８．９、約６．２〜約８．８、約６．３〜約８．７、約６．４〜約８．６、約６．５〜約８．５、約６．６〜約８．４、約６．７〜約８．３、約６．８〜約８．２、約６．９〜約８．１、約７〜約８、約７．１〜約７．９、約７．２〜約７．８、約７．３〜約７．７、約７．４〜約７．６、約７、約７．５、及び／又は約８のｐＨを有する。
【０１１３】
[00118]脂質製剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。好適な抗酸化剤は、薬学的に許容できる抗酸化剤であり得、限定されないが、トコフェロール（例えばガンマトコフェロール、デルタトコフェロール、アルファトコフェロール）、パルミチン酸アスコルビル又はそれらの組合せを挙げることができる。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、抗酸化剤を、約０〜約２００ｍｇ／Ｌ、例えば約１０〜約２００ｍｇ／Ｌ、約４０〜約１５０ｍｇ／Ｌ、約５０〜約１２０ｍｇ／Ｌ、約７５〜約１００ｍｇ／Ｌの抗酸化剤、例えばビタミンＥの量で含む。
【０１１４】
[00119]すべての静脈脂質エマルションの水性（又は水）相は、静脈脂質エマルションを注入に好適なものとする薬局方要件に従わなければならず、すなわち、水は、注入のための滅菌水でなければならない。
【０１１５】
[00120]コリン供給源（例えばＧＰＣ）が、存在する場合、患者への投与前に、例えば医療用ポートを通して使用準備が整った脂質エマルション又は再構成された溶液に添加される脂質エマルションも、本開示に含まれる。コリン供給源（例えばＧＰＣ）は、例えばバイアル中又は好適な可撓性若しくは剛性容器中の好適な溶液の形態で用意することができ、又は、例えばガラスバイアル中の凍結乾燥形態で用意することができ、凍結乾燥されたコリン供給源（例えばＧＰＣ）は、コリン供給源を脂質エマルション又は再構成された溶液に添加する前に、好適な溶媒に溶解される。コリン供給源（例えばＧＰＣ）は、脂質エマルション若しくは再構成された溶液への添加のためのそのような溶液若しくは凍結乾燥物の単一の活性成分として存在することができ、又は少なくとも１つのさらなる活性成分、例えば、ビタミン、微量元素、ＤＨＡ、ＥＰＡ及び／若しくはＡＲＡと組み合わせて存在することができる。したがって、本発明の別の実施形態によると、コリン供給源（例えばＧＰＣ）を患者に提供する方法が提供され、コリン供給源（例えばＧＰＣ）は、投与前に、非経口栄養のための製剤を提供するＭＣＢから使用準備が整った脂質エマルション又は再構成された溶液に添加される。
【０１１６】
[00121]本開示による第１の脂質製剤は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む油相を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡは、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在する。さらに、第１の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。加えて、第１の脂質製剤は、水溶性形態のコリン及び／又はアラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第１の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
【０１１７】
[00122]本開示による第２の脂質製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリン、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む油相を含む。さらに、第２の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。加えて、脂質製剤は、アラキドン酸（ＡＲＡ）を本質的に含まない。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第２の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
【０１１８】
[00123]本開示による第３の脂質製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリン、並びにドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を含む油相を含む。第３の脂質製剤は、１０：１〜１：５（ｗ／ｗ）である、脂質製剤中のＤＨＡとＡＲＡとの比を有する。さらに、第３の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第３の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
【０１１９】
[00124]一部の場合では、本開示による油相は、ＤＨＡ及び少量のＥＰＡからなるオメガ−３脂肪酸、並びにオメガ−６脂肪酸、例えばＡＲＡを含む。
【０１２０】
[00125]本明細書で開示されている脂質エマルションは、一般的に周知の工程により調製することができる（例えばＨｉｐｐａｌｇａｏｎｋａｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  ２０１０年、１１巻（４号）、１５２６〜１５４０頁を参照されたい）。一般的に、水溶性及び油溶性成分は、それぞれ、水相及び油相に溶解する。したがって、コリン供給源は、存在する場合、水相に溶解する。乳化剤、例えばホスファチドは、油又は水相のいずれかに分散され得る。両方の相は、十分に加熱及び撹拌され、成分を分散させる又は溶解する。脂質相は、次いで、一般的に、制御された温度及び（高せん断ミキサーを使用した）撹拌下で水相に添加され、均質に分散した粗又はプレエマルションを形成する。２０μｍより小さな液滴径を有するプレエマルションは、一般的に、単峰性及び生理学的に安定な微細エマルションをもたらす。プレエマルションは、次いで、最適化された圧力、温度、及びサイクル数で（マイクロフルイダイザー又は高圧ホモジナイザーを使用して）均質化され、液滴径をさらに低減させ、微細エマルションを形成する。油相及び界面活性剤の種類及び濃度、操作温度、圧力、サイクル数等のような因子は、高圧均質化及び顕微溶液化中の平均液滴径に影響を与えることがある。エマルションの貯蔵寿命を通して、注入可能な微細エマルションの平均液滴径及びＰＦＡＴ５（５μｍ以上の脂肪球の容積加重割合（ｖｏｌｕｍｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ））は、それぞれ５００ｎｍ以下及び０．０５％以下であるべきである。結果として生じた微細エマルションのｐＨは、次いで、所望の値に調節され、エマルションは、１〜５μｍフィルターを通して濾過される。微細エマルションは、次いで、好適な容器へと移される。酸素透過性がある及び／又は油溶性の可塑剤を含有するプラスチック容器は、通常避けられる。全体の工程（濾過／粗及び微細エマルションの調製）は、通常、可能なときはいつでも、及び特に脂質エマルションの賦形剤及び特定の成分が酸素感受性である場合には、窒素雰囲気下で実行される。脂質製剤の滅菌は、最終熱滅菌により、又は無菌ろ過により、達成することができる。最終滅菌は、一般的に、より確実な最終生成物の無菌性をもたらす。しかし、エマルションの成分が熱不安定性である場合、滅菌濾過を使用することができる。濾過による滅菌は、エマルションの液滴径が２００ｎｍを下回ることを必要とする。代わりに、無菌処理を採用してもよい。しかし、この工程は比較的設備及び労働集約的であり、承認申請においてさらなる工程検証データ及び正当な理由を必要とする。
【０１２１】
[00126]したがって、本発明による脂質エマルションは、以下を含むステップ：
ａ．油相及び水相を、撹拌下で、約７０℃〜約８０℃の温度に個別に加熱するステップ；
ｂ．コリン供給源、例えばグリセロホスホコリンを水相に添加するステップ；
ｃ．油相を撹拌下で水相に移すことによりプレエマルションを調製するステップ；
ｄ．プレエマルションを、圧力下、約４０℃〜６０℃の温度で均質化するステップ；
ｅ．任意選択で、水を添加して必要とされる容積及び濃度を調節するステップ；
ｆ．任意選択で、ｐＨを約７．８〜８．８の範囲に調節するステップ；並びに
ｇ．任意選択で、脂質エマルションを滅菌するステップ
により調製することができる。
【０１２２】
[00127]滅菌は、当該技術分野で周知の方法により、例えば加熱により、行うことができる。通常、ステップ（ａ）から（ｄ）は、いかなる酸化反応をも避けるために、不活性ガス、例えばＮ２の存在下で実施される。プレエマルションの均質化のために使用される圧力は、広い範囲にわたり変動し得る。一般的に、圧力は、１００〜１３００バール、２００〜１０００バール、３００〜８００バール、又は４００〜１１００バールの範囲となる。
【０１２３】
アミノ酸製剤
[00128]アミノ酸製剤は、１つ又は複数のアミノ酸及び１つ又は複数の電解質の滅菌水溶液を含む。典型的には、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬあたり約２グラム〜約１０グラムのアミノ酸、例えばアミノ酸製剤１００ｍＬあたり約３グラム〜約９グラム、約４グラム〜約８グラム、及び／又は約５グラム〜約７グラムを含む。アミノ酸製剤は、一般的に、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、オルニチン及びタウリンを含む。さらに、チロシンの含有量は、例えばグリシル−チロシンジペプチド又はアセチル−チロシン（Ａｃ−Ｔｙｒ）を添加することにより増大させることができる。しかし、典型的には、グリシル−チロシンジペプチドはＡｃ−Ｔｙｒと比較して改善された薬物動態を有し、腎臓によりより速やかに排出され、結果として血中へのチロシンの放出は減少する。
【０１２４】
[00129]アミノ酸製剤は、電解質、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び／又はリン酸イオンをさらに含む。例えば、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤１００ｍＬあたり約０．１ｍｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌのナトリウム（例えば約３．７５ｍｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌのナトリウム）、約０．１ｍｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌのカリウム（例えば約３．７５ｍｍｏｌ〜約６．９０ｍｍｏｌのカリウム）、約０．０５ｍｍｏｌ〜約１．０ｍｍｏｌのマグネシウム（例えば約０．０５ｍｍｏｌ〜約０．１１ｍｍｏｌ及び／又は約０．３８ｍｍｏｌ〜約０．６５ｍｍｏｌのマグネシウム）、約０．１ｍｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌのカルシウム（例えば約１．１３ｍｍｏｌ〜約５．１０ｍｍｏｌのカルシウム）、約０．１ｍｍｏｌ〜約１０ｍｍｏｌのリン酸（例えば約０．９４ｍｍｏｌ〜約５．１０ｍｍｏｌのリン酸）及び１０ｍｍｏｌ以下の塩化物（例えば５．６ｍｍｏｌ以下の塩化物）を含むことができる。カルシウム及びリン酸が同一の加熱滅菌溶液にともに存在するとき、不溶性のリン酸カルシウム沈殿が発生することがある。リン酸の有機塩、例えばグリセロリン酸ナトリウム五水和物又はグリセロリン酸カルシウムを使用すると、溶解性の問題なしに、及び過剰のナトリウム又は塩化物をもたらすことなく、カルシウム及びリン酸の量を増大させることができる。アミノ酸製剤では、ナトリウムは塩化ナトリウムの形態で用意することができ、カルシウムは塩化カルシウム二水和物又はグルコン酸カルシウムの形態で用意することができ、マグネシウムは酢酸マグネシウム四水和物又は塩化マグネシウムの形態で用意することができ、カリウムは酢酸カリウムの形態で用意することができる。
【０１２５】
[00130]アミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含んでもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【０１２６】
炭水化物製剤
[00131]炭水化物製剤は、典型的にはグルコースの形態で、カロリーの供給を提供する。特に、炭水化物製剤は、有害作用、例えば非経口栄養を受けている患者に観察される高血糖症を避けるために十分な量の炭水化物を提供する。典型的には、炭水化物製剤は、炭水化物製剤１００ｍＬあたり約２０〜５０グラムのグルコースを含む。
【０１２７】
[00132]炭水化物製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含んでもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する。
【０１２８】
マルチチャンバ容器
[00133]本開示は、栄養製剤の非経口投与のためのマルチチャンバ容器を提供する。例えば、容器は、複数の区画又はチャンバを有するバッグの形態であってもよい。容器、例えばバッグは、少なくとも２つのチャンバ、例えば３つ、４つ、又は５つのチャンバを含み、好ましい一実施形態では、３つのチャンバを含む。バッグを含む好適な容器は、典型的には、滅菌された、非発熱性の、単回使用の、及び／又は使用準備が整ったものである。マルチチャンバ容器は、小児及び／又は新生児用非経口栄養製品を保持するために特に有用であり、一般的に、容器の第１のチャンバに本明細書で開示されているような炭水化物製剤を、第２のチャンバに本明細書で開示されているようなアミノ酸製剤を、及び第３のチャンバに本明細書で開示されているような脂質製剤を提供する。
【０１２９】
[00134]マルチチャンバ容器、例えば３チャンババッグは、縦チャンバを含んでもよい。好適なマルチチャンバ容器は、その全体を参照により組み込む、米国特許出願公開第２００７／００９２５７９号に開示されている。例えば、マルチチャンバ容器は、３つの隣接するチャンバ又は区画を含むバッグとして構成されてもよい。所望の場合、マルチチャンバ容器のチャンバを分離するために、脆弱境界部（ｆｒａｎｇｉｂｌｅ  ｂａｒｒｉｅｒ）又は開封性シール（例えば剥離シール又は脆弱シール）が使用される。開封性シールは、製剤が、別個に保存され、投与の直前に混合されることを可能とし、それにより混合物として長期間保存するべきでない製剤の、単一の容器での保管を可能とする。シールの開封は、チャンバ間の連通及びそれぞれのチャンバの内容物の混合を可能とする。マルチチャンバ容器の外側のシールは、チャンバ間のより弱い剥離シール又は脆弱シールの開封のためにもたらされる流体圧力下では開封しない強力なシールである。
【０１３０】
[00135]マルチチャンバ容器は、構成される液体が所望の順序で混合されるように、剥離シールを開封する所望の順序を説明する指示書とともに提供されてもよい。２つ以上の剥離シールの開封強度は、所望の順序でシールを開封することを容易とするために、変動してもよい。例えば、最初に開封するべき剥離シールの開封強度は、２番目に開封するべき剥離シールを開封するのに必要とされる開封強度の１／３〜１／２であってもよい。
【０１３１】
[00136]図１は、本発明のマルチチャンバ容器の一実施形態を例示する。好ましくは、バッグとして構成された容器１０は、３つの隣接したチャンバ又はチャンバ（複数）１２、１４及び１６を含む。チャンバ１２は、横方向端部又は側端部１８に位置し、チャンバ１６は、反対側の横方向端部又は側端部２０に位置する。３つのチャンバ１２、１４及び１６は、好ましくは、水溶液及び／又は脂質エマルションを保持するように設計される。好ましくは、脆弱境界部又は開封性シール２２及び２４は、チャンバを分離するために使用される。容器１０は、好ましくは、チャンバ１２、１４及び１６とのそれぞれの連通をもたらすためのポート２６、２８及び３０を含む。容器１０は、好ましくは掛け部３６をも設け、掛け部３６は、図１に示される実施形態においては、容器を掛けるための中心に位置する孔３８を有するフラップである。フラップ３６は、すべてのチャンバ１２、１４及び１６の上端の境界４０を画定する。
【０１３２】
使用の方法
[00137]本開示は、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法を提供する。本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器及び脂質製剤を使用するステップを伴う。特に、本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器の内容物及び／又は脂質製剤を患者に非経口投与するステップを伴う。好ましい一実施形態では、患者は、小児患者である。
【０１３３】
[00138]一部の場合では、本明細書で開示されている脂質エマルション及び同一のものを含む組成物は、脂肪肝を避ける及び／又は処置するために使用される。脂肪肝は、肝臓の重量の少なくとも５％である肝内脂肪として定義される。肝臓のトリアシルグリセロールの単純な蓄積は、肝保護的（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）なものであり得るが、肝脂質の長期の貯蔵は、肝臓の代謝不全、炎症及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行した形態につながるおそれがある。ＮＡＦＬＤには、単純な脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）までの範囲の疾患が含まれ、ＮＡＦＬＤは肝硬変及び肝細胞癌に進行するおそれがある。組織学的には、ＮＡＳＨは、大滴性の脂肪症、小葉の炎症、及び肝細胞の風船様拡大の存在により定義される（Ｋｎｅｅｍａｎ、Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｔｈｅｒａｐ  Ａｄｖｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１２年；５巻：１９９〜２０７頁）。長期の完全非経口栄養（ＴＰＮ）は、ＮＡＦＬＤについての多数の原因の１つであり得る。ＴＰＮは、遊離脂肪酸をベータ酸化のために肝臓の細胞質からミトコンドリアへと移すのに必要な化合物である、カルニチンの枯渇をもたらすことがある。前に言及したように、コリンの細胞質ソル濃度も低減し、肝細胞の脂質貯蔵を促進する。そのような脂質貯蔵は、主な組織学的所見が、脂肪症、肝内胆汁うっ滞及び胆嚢管重複であるという事実につながる。したがって、ＴＰＮのコリン補充の効果は、肝臓の組織学的特性を検証することにより決定することもできる。そのような組織学的分析は、空胞形成の程度を分析することによる脂肪症の度合いの評価を可能とする。実施例３は、動物試験において行われたそのような病理組織学的調査の結果を提供する。実施例３では、メチオニン及びコリン欠乏食に続けた非経口栄養に起因する肝損傷が、ＰＮ溶液のグリセロホスホコリンの存在により有効に対処され得ることが示されている。実施例３は、ＧＰＣが、他のコリン誘導体、詳細には塩化コリン及びＣＤＰ−コリンよりも有意により良好な効果をもたらすというエビデンスも提供する。ＤＨＡ及びＡＲＡのさらなる存在も、さらなる相乗的利益を有するようである。
【０１３４】
[00139]血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）アッセイは、肝疾患の検出のための最も一般的な臨床検査である。集団における酵素の濃度は連続分布を形成するため、健康な肝臓と罹患している肝臓とを区別するカットオフ濃度は、明白に定義されない。しかし、血清アラニンアミノトランスフェラーゼの正常値上限は、平均４０ＩＵ／ｌ、３０〜５０ＩＵ／ｌの範囲に設定される（Ｋｉｍら、ＢＭＪ  ２００４年、３２８巻：９８３頁）。前記上限は、本発明の文脈において、正常な血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（本明細書において「アミノトランスフェラーゼ」又は「ＡＬＴ」とも称される）濃度として使用される。Ｋｉｍらは、アミノトランスフェラーゼ濃度と肝疾患からの死亡率との関連が有意であることも記載している。したがって、血清アミノトランスフェラーゼ濃度は、本発明の文脈において、例えば非経口栄養により生じた肝損傷の処置のためのグリセロホスホコリンの有効性を、いかなるコリンも含有していない脂質エマルションと比較するが、塩化コリン及びＣＤＰ−コリンを含む他のコリン供給源を有するものとも比較して決定するために使用された。図１及び２は、ＧＰＣのＡＬＴ濃度の低下に対する有意により良好な効果を実証している。
【０１３５】
[00140]ＡＬＴ活性は、国際臨床化学連合（ＩＦＣＣ）により推奨される改良法により決定され、実施例２も参照されたい。ＡＬＴは、アルファ−ケトグルタル酸とＬ−アラニンとの、Ｌ−グルタミン酸及びピルビン酸を形成する反応を触媒する。ＬＤＨの作用下では、ピルビン酸は乳酸に変換し、ＮＡＤＨはＮＡＤに変換される。３４０ｎｍ（第２波長は７００ｎｍである）で測定されたＮＡＤＨの吸光度の低減は、ＡＬＴの血清活性と直接比例する。このことは、運動学的反作用である。一般に、血清は、分析のために使用される。血清は、採取の２時間以内に細胞から分離され、アッセイされるまで−７０℃で保存される。動物モデルにおける経時的なＡＬＴ活性のモニタリングは、肝疾患、詳細にはコリン欠乏食により引き起こされる肝損傷の処置におけるＧＰＣの有効性を決定するための１つの平易且つ決定的な手段として本明細書で使用される（実施例１及び２、図２及び３）。
【０１３６】
[00141]血漿遊離型コリン濃度は、当該技術分野で周知のプロトコールによる、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びガスクロマトグラフィー質量分析により決定することができる（Ｐｏｍｆｒｅｔら：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８９年；１８０巻：８５〜９０頁）。
【０１３７】
[00142]油から、詳細には植物由来の油、例えばオリーブ又は大豆油からフィトステロールを枯渇させる方法は、周知である。例えば、フィトステロールは、Ｏｓｔｌｕｎｄら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ２００２年、７５巻、１０００〜１００４頁に記載されているように、又は米国特許第６３０３８０３  Ｂ１号に記載されているように、除去することができる。
【実施例】
【０１３８】
実施例１：動物モデル
[00143]肝損傷、詳細には脂肪肝を避ける及び／又は処置及び改善するための非経口栄養溶液、詳細には脂質エマルションにおける使用のために最も有効なコリン誘導体を特定及び確認するために、動物試験を実施した。試験は、最も有効であると見出されたコリン誘導体と多価不飽和脂肪酸、詳細にはＤＨＡ及びＡＲＡとの何らかの潜在的な代謝的相互作用を特定するためにさらに役割を果たした。
【０１３９】
[00144]ＧＰＣ並びにＤＨＡ、ＡＲＡ及びＧＰＣの組合せの効果を、罹患動物モデルで調査し、コリン及びメチオニン欠乏（ＭＣＤ）食（ＳＳＮＩＦＦ  ＭＣＤペレット状コリン／メチオニン欠乏食（ＳＳＮＩＦＦ  Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｔｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、製品番号Ｅ１５６５３−９４））により誘導された脂肪症を有する雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、非経口栄養を続けた。脂肪症を、病理組織学によりそれぞれの群で確認した（実施例３）。
【０１４０】
[00145]ＭＣＤ食下１４日後に、非経口栄養を開始した。５日間の非経口栄養の後に第１の測定を行い、続いて９日後及び１７日後に測定を行った。毎日の脂質摂取量は２．３１ｇ／ｋｇ／ｄとした。ラットを、以下の表１に記載するように、いくつかの群に分けた。
【０１４１】
[00146]２つの群を対照群とし、第１の群を、生理食塩水（注入のための、水中０．９０％  ｗ／ｖのＮａＣｌ）で処置した。第２の群に、注入のための、水中に精製されたオリーブ油（８０．０ｇ／Ｌ）及び精製された大豆油（２０．０ｇ／Ｌ）を含有し、ｐＨ６〜８である脂質エマルション（「ＬＥ  １０％」）を投与し、ＬＥ  １０％は、卵レシチン（６．０ｇ／Ｌ）、グリセロール（１１．２５ｇ／Ｌ）及びオレイン酸ナトリウム（０．１５ｇ／Ｌ）をさらに含有した。ＬＥ  １０％は、１００ｇ／Ｌの脂質を含有した。ある特定の実験では、脂質エマルション「ＬＥ」を、異なる濃度で、例えば「ＬＥ  １３％」又は「ＬＥ  ２０％」として使用し、「ＬＥ  １３％」又は「ＬＥ  ２０％」は、上記の濃度がしたがってより高いことを示す。
【０１４２】
[00147]塩化コリン、グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）及びシチジン二リン酸−コリン（ＣＤＰ−コリン）からなる群から選択される多様なコリン誘導体を、それぞれ２つの濃度（低／高）でＬＥ  １０％に添加し、表Ｉ（ステップ番号２）を参照されたい。「低」は、１５ｍｍｏｌ／Ｌである脂質エマルションの濃度を表し、「高」は、３１ｍｍｏｌ／Ｌの脂質エマルションの濃度を表す。薬学的な二次標準である塩化コリン（２−ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリドを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。ＣＤＰ−コリン（発酵により調製）は、ＴＣＩ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｎ．Ｖ．（Ａｎｔｗｅｒｐ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）からのものであった。卵ホスファチドから鹸化により調製されたグリセロホスホコリンを、Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給した。ＤＨＡ（藻類であるシゾキトリウム属種由来）及びＡＲＡ（菌類であるモルティエレラ・アルピーナ由来）を、ＢＡＳＦ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから購入した。ビタミンＥを、ＡＤＭ（ＩＬ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入した。
【０１４３】
[00148]コリン誘導体を補充した「ＬＥ」脂質エマルションを、以下のように調製した。第１のステップでは、未加工の相を加熱する。油相の場合では、大豆及びオリーブ油並びに卵ホスファチドと、ステップ番号３実験の場合にはＤＨＡ及びＡＲＡ油並びにビタミンＥを、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用して連続して撹拌しながら、Ｎ２保護下で、イノックスビーカー中で７５℃に加熱した。水相を、グリセロール、オレイン酸ナトリウム及びＭｉｌｌｉ−Ｑ水を混合することにより調製し、Ｎ２保護下で、イノックスビーカー中で約７５℃に連続して加熱した。必要とされる場合、コリン誘導体を、一定の撹拌下で添加する。第２のステップでは、プレエマルションを、ペリスタルティックポンプを使用して、連続した撹拌下で油性相を水相に添加することにより調製し、次いで、高せん断インライン分散機（例えばディスパックスリアクター（Ｄｉｓｐａｘ  Ｒｅａｃｔｏｒ）（登録商標）ＤＲ）に移す。収納容器を閉じ、窒素を流す。第３のステップでは、プレエマルションを、６００バール、約５０℃の温度、Ｎ２雰囲気下で、高圧ホモジナイザーに数回通過させることにより均質化する。
【０１４４】
[00149]エマルションを、次いで、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水を用いて必要とされる容積（２Ｌ）に調節し、およそ１８〜２８℃、好ましくは２０℃〜２５℃の温度に冷却する。ｐＨを、０．１Ｎ  ＮａＯＨを用いて、７．８〜８．８、好ましくは約８．３〜８．８の範囲に調節する。エマルションを、４．５μｍフィルターを用いて濾過し、１００ｍＬバッグに移し、次いでその１００ｍＬバッグを、後の使用のために、酸素吸収剤／指示薬を利用して、オーバーパウチに入れた（ｏｖｅｒｐｏｕｃｈｅｄ）。脂質エマルションを、次いで、１２１℃で高圧蒸気滅菌し、少なくとも１５分のＦ０を達成する。
【０１４５】
【表１】
2021526511.tif 000002
【０１４６】
【表２】
2021526511.tif 000003
【０１４７】
実施例２：アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）発現
[00150]ＧＰＣの、実施例１において記載されているように試験された動物の肝臓の状態に対する効果を評価するために、ステップ番号２及びステップ番号３設定の両方において、試験された動物の血漿のアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を、５及び１７日間の非経口栄養の後に試験した。前に記載されているように、肝損傷（胆汁うっ滞）は、増大したアミノトランスフェラーゼレベルにより決定することができる。ＡＬＴ活性を、前に記載されているような標準プロトコールにより、ＡＤＶＩＡ  １８００血液生化学分析装置／ＩＦＣＣ改良（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて決定した。
【０１４８】
[00151]実験の結果を概説するために、図２は、試験されたラットにおけるＡＬＴ活性の発現を示す。図２で見られるように、ＬＥ  １０％を用いた１７日にわたる非経口栄養に際し、ＡＬＴ活性の予期された増大が存在する。比較して、脂質エマルションにコリン供給源が存在する試験群においては、ＡＬＴ活性は増大しない。しかし、効果は、ＧＰＣの存在下で最も顕著であり、ＡＬＴ活性の明白な下落が決定され得る。対照的に、塩化コリン及びＣＤＰ−コリンはむしろ、ＡＬＴ活性が有意に増大も低減もしない安定な状況をもたらす。とりわけ、ＬＥ脂質エマルション（複数可）に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようであり、コリンが、脂質エマルションにホスファチジルコリンの形態で供給されたコリンを利用することができないことを確認するものである。
【０１４９】
[00152]ＧＰＣを、ＡＬＴ活性及びよって肝損傷の減少について非常に有効なコリン誘導体として特定した後、別の実験では、ＧＰＣとＰＵＦＡであるＤＨＡ及びＡＲＡとの相乗効果に焦点を当てた。実施例１において記載されているような脂質エマルションを、表ＩＩＩにさらに示されるように使用した。
【０１５０】
[00153]図３は、正常値の活性における変化の観点からの、ＡＬＴ活性についての結果を概説する。本試験は、脂質エマルションのフィトステロール含有量が、ステップ番号３設定により図３に示されているように低減された組成物を用いた１つの実験を含む。結果は、生理食塩水、並びにコリン供給源及び正常のフィトステロール含有量を有しない脂質エマルション（「ＬＥ」）の両方は、ＡＬＴ活性の増大をもたらし、肝臓の進行性の悪化を証拠づけることをも実証している。対照的に、フィトステロール含有量に関わらずＧＰＣ（４０ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する脂質エマルションの両方は、ＡＬＴ活性の有意な低減をもたらす。フィトステロール用量を図３に示す。フィトステロールは、ＬＥ  １３％脂質エマルションに、４０μｇ／ｍＬ〜１２０μｇ／Ｌの濃度で含有された。とりわけ、ここで使用された脂質エマルション（複数可）に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようであり、身体が、脂質エマルションにホスファチジルコリンの形態で供給されたコリンを利用することができないことを確認するものである。
【０１５１】
実施例３：病理組織学的グレードの決定
実施例３．１：組織学的スライドの調製
[00154]肝臓の一部を緩衝ホルマリン中で保存し、注入部位及び試料採取された肉眼病変を、該当する場合はＲＩＴＡガイドラインによって整え（Ｒｕｅｈｌ−Ｆｅｈｌｅｒｔら、Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００３年；５５巻、９１〜１０６頁）、パラフィンワックスに包埋し、およそ４ミクロンの厚さに切片を作製し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。凍結肝臓試料を、およそ５ミクロンのスライドに凍結切片を作製し、オイルレッドＯにより染色した。組織の処理を、Ｃｉｔｏｘｌａｂ、Ｆｒａｎｃｅで実施した。
【０１５２】
実施例３．２：顕微鏡検査
[00155]顕微鏡検査を、試験のすべての動物由来の、肝臓の両方のスライド（ヘマトキシリンエオシン及びオイルレッドＯ）、注入部位及び肉眼病変に対して実施した。ピアレビューを、高用量群からの動物の少なくとも３０％に対して、及び特定された標的器官由来の十分な数のスライドに対して実施し、試験の病理医により記録された所見が一定且つ正確であることを確認した。病理学的ピアレビューの完了後、すべての組織スライドを、完了させるためにＣｉｔｏｘｌａｂ  Ｆｒａｎｃｅに返却した。顕微鏡検査中、代表的な写真を、病理医の裁量で作製した。
【０１５３】
実施例３．３：平均の組織学的空胞形成
[00156]８及び１５日後に採取した肝臓試料をそれぞれ、上記のように検査し、肝細胞の空胞形成の５つのグレードへと割り当てた。空胞形成は、グレード５について、一般的にびまん性であり、すべての領域に発症する。より低いグレードについては、門脈周囲の領域では発症しにくく、空胞は、サイズがより小さい。グレードは、以下の定義により割り当てた：
グレード１＝最小／極めて少ない／非常に小さな空胞が点在。
グレード２＝僅か／少ない／小さな空胞、小葉中心性〜中間帯。
グレード３＝中等度／中等度の数／中等度のサイズの空胞、小葉中心性〜中間帯。
グレード４＝明白な／多数／巨大な空胞、小葉中心性〜門脈周囲。
グレード５＝重度／多数／巨大な空胞、びまん性、すべての肝臓領域に発症。
【０１５４】
[00157]各グレードについての例示的な写真を、図６に示す。示された組織学的スライドは、ヘマトキシリン−エオシン（ＨＥ）で染色される。
【０１５５】
[00158]８日後、生理食塩水の投与の結果、４匹の動物中４匹が、グレード５による空胞形成の観点からの肝損傷の徴候を示す（表ＩＶを参照されたい）。ＤＨＡ及びＡＲＡの存在下でのＬＥ  １３％を用いた非経口栄養は、既に肝臓の病理組織学に対して良好な効果を生じている。５匹の動物の中から、２匹がグレード５の空胞形成をなお示す。しかし、５匹の動物のうち３匹の肝臓は、グレード４に割り当てることができる。ＤＨＡ及びＡＲＡに加えたＧＰＣの存在下では、肝臓の空胞形成は、さらにより改善される。５匹の動物のうち１匹のみが肝損傷のグレード５の徴候を示し、一方で別の２匹のラットはグレード４の症状を示し、２匹はグレード３の症状を示す。最終的に、ＧＰＣのみを脂質エマルションに添加する場合、５匹のラットのうち、肝臓のグレード５の損傷を示すものはいない。３匹がグレード４を示し、１匹がグレード３を示し、１匹はさらにグレード２の空胞形成を示す。
【０１５６】
【表３】
2021526511.tif 000004
【０１５７】
[00159]非経口栄養を開始して１５日後、上記の効果はさらにより顕著であった。生理食塩水を投与された動物の肝臓の状態は、予期され得るように依然として重度であった一方、脂質エマルション中のＧＰＣの存在、並びにＤＨＡ、ＡＲＡ及びＧＰＣのすべての存在は、動物の肝臓の状態の、明白且つ有意な改善をもたらす。１５日後、ＧＰＣに加えてある特定の濃度範囲内のＤＨＡ及びＡＲＡが存在することが、相乗的に改善された結果をさらにもたらすことも明らかとなる。図４Ｂは、ＤＨＡ、ＡＲＡ及びＧＰＣの、上で定義されたグレードの観点からの、肝臓の空胞形成の発症に対する効果を概説する。グラフは、すべてのＤＨＡ、ＡＲＡ及びＧＰＣの存在下で、肝臓の状態の有意な改善を示し、ＧＰＣは、脂質エマルション中、既に有益なＤＨＡ及びＡＲＡの存在下で、さらなる驚くべき影響を有するようである。
【０１５８】
[00160]コリン誘導体単独の、すなわちＤＨＡ及びＡＲＡの非存在下での効果を比較するために、同じ病理組織学試験を実施した。図４Ａは、動物試験群の肝臓の病理組織学検査の結果を概説する。ＧＰＣの効果は、高（３１ｍｍｏｌ／Ｌ）及び低（１５ｍｍｏｌ／Ｌ）ＧＰＣ濃度の両方において、有意により良好である。ＣＤＰ−コリン（低濃度、１５ｍｍｏｌ／Ｌ）も、効果を有した。高濃度（３１ｍｍｏｌ／Ｌ）のＣＤＰ−コリン群に割り当てることのできたグレードは存在しなかった。塩化コリンを脂質エマルションの一部として投与された（高及び低濃度）群は、生理食塩水のみ又はいかなるコリン誘導体も有しない脂質エマルションを用いたものよりも優れていた。しかし、前記塩化コリンを補充した脂質エマルションでは、適切な程度まで肝損傷に対処することができなかった。
【０１５９】
【表４】
2021526511.tif 000005
【０１６０】
実施例４：体重に対する肝臓の発達
[00161]実施例１において記載されているような試験群を、体重に対する肝臓の重量の発達に関してさらに評価した。体重の増大と比例しない肝臓の重量の増大は、肝損傷、詳細には前に記載されているような脂肪症の発症について典型的である。図５は、さらに、生理食塩水のみ、ＬＥ  １０％、及びコリン誘導体を前に記載されているような濃度（「高」：３１ｍｍｏｌ／Ｌ）で添加された同じ脂質エマルションを投与された動物の群について、パーセント単位での肝臓対体重比についての結果を示す。見られるように、脂質エマルション単独の投与は、前記比の増大をもたらし、肝損傷（脂肪症）に起因する肝臓の重量の増加を示す。塩化コリン又はＣＤＰ−コリンの添加は、両方とも、比の低減をもたらし、よって、肝臓の状態の改善をもたらす。しかし、比の最も顕著な低減は、再び、ＧＰＣで達成される。また、脂質エマルション（複数可）に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようである。
【０１６１】
実施例５：コリン誘導体の存在下での脂質エマルションの安定性
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例１において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した（表ＶＩを参照されたい）。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はＣＤＰ−コリンと比較して、ＧＰＣの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びＣＤＰ−コリンは、滅菌（加熱）中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はＣＤＰ−コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。ＧＰＣの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
【０１６２】
【表５】
2021526511.tif 000006
【図１】
2021526511.tif 000007
【図２】
2021526511.tif 000008
【図３】
2021526511.tif 000009
【図４Ａ】
2021526511.tif 000010
【図４Ｂ】
2021526511.tif 000011
【図５】
2021526511.tif 000012
【図６Ａ】
2021526511.tif 000013
【図６Ｂ】
2021526511.tif 000014
【図６Ｃ】
2021526511.tif 000015
【図６Ｄ】
2021526511.tif 000016
【図６Ｅ】
2021526511.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月20日(2020.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリンを本質的に含まず、
前記炭水化物製剤及び／又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む、マルチチャンバ容器。
【請求項２】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項３】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する、請求項１又は２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項４】
ＤＨＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項１、２又は３に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項５】
前記脂質製剤が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である、請求項１、２、３又は４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項６】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜２００：１である、請求項１、２、３、４又は５に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項７】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、２０：１〜１５０：１である、請求項１、２、３、４、５又は６に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項８】
ＤＨＡ及び／又はＥＰＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項５、６又は７に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項９】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを本質的に含まない、請求項１、２、３又は４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１０】
前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１１】
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約１５ｍｇ〜約３５ｍｇのフィトステロール、好ましくは油相１００ｇあたり約２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１２】
前記脂質製剤が、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１３】
前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項１２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１４】
前記脂質製剤が、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１５】
前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項１４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１６】
前記脂質製剤が、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１７】
前記脂質製剤が、約６〜約９の範囲のｐＨ、好ましくは約７〜約８のｐＨを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの水溶性形態のコリンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１９】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載のマルチチャンバ容器を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法。
【請求項２０】
前記患者が、小児患者である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり約７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリンを本質的に含まず、
前記炭水化物製剤及び／又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含み、
前記マルチチャンバ容器が、第１のチャンバ、第２のチャンバ及び第３のチャンバの間に開封性シールを備え、
前記開封性シールが非経口投与のために開封された後、前記炭水化物製剤、前記アミノ酸製剤及び前記脂質製剤が混合されて全液体の溶液となる、マルチチャンバ容器。
【請求項２２】
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリン及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を実質的に含まない、請求項１又は２１に記載のマルチチャンバ容器。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月24日(2021.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して５重量％〜３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリンを本質的に含まず、
前記炭水化物製剤及び／又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む、マルチチャンバ容器。
【請求項２】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．２５ｇ〜３．０ｇの濃度で存在する、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項３】
ＤＨＡが、油相１００ｇあたり１．５ｇ〜２．５ｇの濃度で存在する、請求項１又は２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項４】
ＤＨＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項５】
前記脂質製剤が、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜１０００：１（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項６】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、１０：１〜２００：１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項７】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを含み、前記脂質製剤中のＤＨＡとＥＰＡとの比が、２０：１〜１５０：１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項８】
ＤＨＡ及び／又はＥＰＡが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項５〜７のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項９】
前記脂質製剤が、ＥＰＡを本質的に含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１０】
前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１１】
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり１５ｍｇ〜３５ｍｇのフィトステロール、好ましくは油相１００ｇあたり２５ｍｇ以下のフィトステロールを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１２】
前記脂質製剤が、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１３】
前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項１２に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１４】
前記脂質製剤が、１つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１５】
前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項１４に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１６】
前記脂質製剤が、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、１つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１７】
前記脂質製剤が、６〜９の範囲のｐＨ、好ましくは７〜８のｐＨを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの水溶性形態のコリンが、再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり２０ｍｇ〜２０００ｍｇのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器１リットルあたり３０ｍｇ〜１０００ｍｇのコリン等価物の濃度で存在する、請求項１に記載のマルチチャンバ容器。
【請求項１９】
経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置するための非経口栄養製剤を調製する方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のマルチチャンバ容器を用いる方法。
【請求項２０】
前記患者が、小児患者である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉ）第１のチャンバに存在する炭水化物製剤、
（ｉｉ）第２のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
（ｉｉｉ）第３のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して５重量％〜３５重量％の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、ＤＨＡが、油相１００ｇあたり０．１ｇ〜５．０ｇの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相１００ｇあたり７０ｍｇ以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリンを本質的に含まず、
前記炭水化物製剤及び／又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ）塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも１つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含み、
前記マルチチャンバ容器が、第１のチャンバ、第２のチャンバ及び第３のチャンバの間に開封性シールを備え、
前記開封性シールが非経口投与のために開封された後、前記炭水化物製剤、前記アミノ酸製剤及び前記脂質製剤が混合されて全液体の溶液となる、マルチチャンバ容器。
【請求項２２】
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリン及びアラキドン酸（ＡＲＡ）を実質的に含まない、請求項１又は２１に記載のマルチチャンバ容器。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
[00152]ＧＰＣを、ＡＬＴ活性及びよって肝損傷の減少について非常に有効なコリン誘導体として特定した後、別の実験では、ＧＰＣとＰＵＦＡであるＤＨＡ及びＡＲＡとの相乗効果に焦点を当てた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
[00158]８日後、生理食塩水の投与の結果、４匹の動物中４匹が、グレード５による空胞形成の観点からの肝損傷の徴候を示す（表ＩＩＩを参照されたい）。ＤＨＡ及びＡＲＡの存在下でのＬＥ  １３％を用いた非経口栄養は、既に肝臓の病理組織学に対して良好な効果を生じている。５匹の動物の中から、２匹がグレード５の空胞形成をなお示す。しかし、５匹の動物のうち３匹の肝臓は、グレード４に割り当てることができる。ＤＨＡ及びＡＲＡに加えたＧＰＣの存在下では、肝臓の空胞形成は、さらにより改善される。５匹の動物のうち１匹のみが肝損傷のグレード５の徴候を示し、一方で別の２匹のラットはグレード４の症状を示し、２匹はグレード３の症状を示す。最終的に、ＧＰＣのみを脂質エマルションに添加する場合、５匹のラットのうち、肝臓のグレード５の損傷を示すものはいない。３匹がグレード４を示し、１匹がグレード３を示し、１匹はさらにグレード２の空胞形成を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
【表３】
2021526511.tif 000018
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
【表４】
2021526511.tif 000019
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例５：コリン誘導体の存在下での脂質エマルションの安定性
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例１において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した（表Ｖを参照されたい）。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はＣＤＰ−コリンと比較して、ＧＰＣの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びＣＤＰ−コリンは、滅菌（加熱）中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はＣＤＰ−コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。ＧＰＣの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
【表５】
2021526511.tif 000020
【国際調査報告】
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2021526511.tif 000022
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