(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｘ１、ｎ、ａ及びｂは、本明細書中で定義される通りである）と、本化合物を含む医薬組成物と、薬剤として使用するための本化合物とを提供する。本化合物はＡＭＰＡ受容体機能を増強し、中枢神経系障害の処置、例えば、抑うつ障害、気分障害、及び精神神経障害（統合失調症など）に関連する認知機能不全の処置において有用であることが予想される。2021515749.tif 000139
2021515749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021515749.tif 000127
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
且つＡ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され；
各Ｘは独立してＨ又はＦであるが、ただし、少なくとも１つのＸはＦであり；
Ｂ１及びＢ２は独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
ａ＋ｂは、０、１、２又は３であり；且つ
ｎは、０、１又は２であるが；
ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではなく；
（ｉｉ）Ａ１がＮである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ａ２がＮである場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、且つＢ１がＮである場合、Ｒ２はＨではなく；且つ
（ｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＮであり、且つＢ２がＮである場合、Ｒ２はＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記基−ＣＸ３が−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂ２がＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化２】
2021515749.tif 000128
の前記基が、
【化３】
2021515749.tif 000129
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2021515749.tif 000130
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ１がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ１がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＮ又はＣＲ１であり、且つＲ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１がＣＲ１であり、且つＲ１がＣＮである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２がＮ又はＣＲ３であり、且つＲ３が、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２がＣＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化５】
2021515749.tif 000131
の前記基が、
【化６】
2021515749.tif 000132
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化７】
2021515749.tif 000133
の前記基が、
【化８】
2021515749.tif 000134
からなる群から選択され、例えば、
【化９】
2021515749.tif 000135
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１０】
2021515749.tif 000136
【化１１】
2021515749.tif 000137
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬品製剤。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡＭＰＡ受容体によって調節される状態の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
抑うつ障害又は気分障害の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療抵抗性抑うつ障害の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
認知機能不全の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記認知機能不全が神経又は精神神経障害に関連する、請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
認知機能、シナプス可塑性又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡の１つ又は複数における変化に関連する中枢神経系障害の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記状態又は障害が、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、抑うつ障害、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病）、神経発達障害、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、運動失調、呼吸抑制及び聴覚障害から選択される、請求項１９、２０、２１、２３又は２４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
統合失調症に関連する認知機能不全の処置において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、付加的な治療薬と共に対象に同時投与される、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
前記付加的な治療薬が抗精神病薬及び抗うつ薬から選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
式（ＸＩＩ）若しくは（ＸＩＩＩ）
【化１２】
2021515749.tif 000138
（式中、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、ａ、ｂ、及びｎは、請求項１で定義される通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物と、本化合物を含む医薬組成物とに関する。より具体的には、本発明は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）グルタミン酸受容体モジュレーターとして有用な化合物に関する。また本発明は、特に、ＡＭＰＡ受容体の増強が有益である疾患又は状態の処置又は予防、例えば、神経又は精神神経疾患の処置、特に、抑うつ障害、気分障害、及び精神神経障害（統合失調症など）に関連する認知機能不全の処置における、本化合物の使用及び本化合物を使用する処置方法にも関する。本発明はさらに、本化合物と、本化合物の調製で使用される中間体とを調製するための方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは、哺乳類の脳内の興奮性神経伝達物質の主要なメディエータであり、ニューロン間の迅速なポイント間（シナプス）連絡に関与する。グルタメートの機能は、３つのタイプの速効型イオンチャネル；カイニン酸、ＡＭＰＡ及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイプによって、そしてより調節性の代謝型Ｇタンパク質共役（ｍＧｌｕ１〜８）受容体によって媒介される。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体は、４つのサブユニット（ＧｌｕＡ１〜ＧｌｕＡ４）を含む四量体である（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１０，６２，４０５−４９６）。機能性ＡＭＰＡ受容体は、ホモ四量体又はヘテロ四量体から形成され得る。天然受容体はほぼ例外なくヘテロマーであり、ヒト脳内の受容体サブユニット組成物の多様性に通じる。
【０００４】
膜結合型チャネルのＸ線構造の研究では、ＡＭＰＡ受容体は、（１）サブユニットの構築に関与し、ＡＭＰＡ受容体機能を調節するいくつかの分子の作用部位であるアミノ末端ドメイン（ＡＴＤ）；（２）グルタメートに結合する２つのポリペプチドセグメントＳ１及びＳ２を含むリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）；（３）細孔形成イオンチャネルを含有する膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）；並びに（４）Ｃ末端細胞内ドメインを含むことが示される。種々のサブユニット置換に加えて、いくつかのスプライスバリアント（ｆｌｉｐ及びｆｌｏｐバリアント）及び翻訳後修飾のための部位の存在によって、付加的な複雑性の層が生じる（Ｓｅｅｂｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ．；ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．１９９８，２６：２１７−２２９）。ＲＮＡ編集の結果、正に帯電したアルギニン（Ｒ）残渣が、ＧｌｕＡ２サブユニットのＭ２リエントラントループ内のゲノム的にコードされたグルタミン（Ｑ）を置換することになり、それにより、チャネルを通るＣａ２＋フラックスが制限され、受容体がＮａ＋及びＫ＋だけに対して本質的に透過性になるが、このことは、成体のシナプス機能及び可塑性に不可欠であると考えられる（Ｓｏｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．；ＲＮＡ  ｅｄｉｔｉｎｇ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ａ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｇａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌｓ；Ｃｅｌｌ  １９９１，１０５：１１−１９，；及びＳｅｅｂｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１，９０７，２３３−２４３）。ＬＢＤ構築物における広範な構造研究が行われている（Ｓｏｂｏｌｅｖｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７４５−７５６）。
【０００５】
ＡＭＰＡ受容体は、脳内で最も高度に発現されるイオンチャネル型グルタミン酸受容体であり、高速シナプス伝達の大部分を担っている。ＡＭＰＡ受容体媒介性の細胞脱分極は、ＮＭＤＡ受容体によるカルシウム流入と、シナプス可塑性の誘発とをもたらす（Ｄｅｒｋａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，８：１０１−１１３）。
【０００６】
シナプス可塑性は、学習及び記憶の基礎をなす細胞プロセスである。ＡＭＰＡ受容体はニューロン活性化に応答してシナプスに活発に輸送され、これの機能的相関は、これらが長期増強において極めて重要な役割を果たすことであり、シナプス可塑性との電気生理学的相関である（Ｍａｌｉｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２５，１０３−１２６）。
【０００７】
グルタミン酸神経伝達の異常は様々なＣＮＳ障害に関連し、グルタミン酸イオンチャネルのカイニン酸、ＡＭＰＡ及び／又はＮＭＤＡサブタイプの機能の変化が治療標的として調査されている。これらのイオンチャネルサブタイプのうち、ＡＭＰＡ受容体は、ＮＭＤＡ受容体と非常に密接に相互作用し、これらは一緒に、シナプス可塑性と関連する。
【０００８】
またＡＭＰＡモジュレーターは、長期増強、ＡＭＰＡ誘発電流及びニューロンの発火率などのインビボの電気生理学的測定に対する効果をもたらすことができる（Ｈａｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００９，２０２（１−３），３５５−６９）。行動課題の学習後（Ｃａｍｍａｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．，１９９５，６４，２５７−２６４）、又は恐怖を引き起こす単一の刺激への曝露後（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１３（２），２２３−３１）に、ＡＭＰＡ受容体の発現が増大するという観察により、学習、記憶及びシナプス可塑性に関連するＡＭＰＡ受容体の重要性がさらに強調される。
【０００９】
認知の基礎をなすシナプス可塑性におけるＡＭＰＡ受容体の重大な役割を考慮して、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、認知機能の強化において有用であることが予測される。またＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、医学的障害に関連する認知機能不全（例えば、精神病性障害、抑うつ障害又は神経変性障害に関連する認知機能不全）の処置においても有用であり得る。ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、双極性障害、注意欠陥多動性障害、うつ病又は不安症の処置、特に、これらの障害に関連する認知機能不全の処置において有用であり得る。
【００１０】
ＡＭＰＡ受容体の増強は認知を促進することが示されているが、特定の化合物によるＡＭＰＡの増強が望ましくない痙攣作用及び発作に関係することも見出されている（Ｙａｍａｄａ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，９，７６５−７７７）。受容体アゴニストを用いたＡＭＰＡ受容体の直接的な活性化は、過剰刺激のリスク及び痙攣作用の誘発を増大させる。これは、神経可塑性を強化し、したがって種々の精神神経障害を処置する手段として、アロステリック（すなわち、非グルタミン酸結合部位）のＡＭＰＡ受容体増強薬の開発に関する研究につながっている（Ｋａｌｉｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８；３３：２）。
【００１１】
ＡＭＰＡ受容体の正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（ＡＭＰＡ−ＰＡＭ）は、グルタミン酸結合後にＡＭＰＡ受容体をその活性構造で安定化させて、シナプス電流の増大をもたらし、それにより、シナプス伝達及び可塑性を促進する（Ｍｅｌｌｏｒ．Ｔｈｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２，８７７−８９１；及びＯ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ  ａｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ．Ｉｄｒｕｇｓ，２００７，１０，１８５−１９２）。正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は使用依存性の薬物であり、したがって、内在性グルタメートが放出されたときにだけ作用する。したがって、ＡＭＰＡ受容体のＰＡＭ増強は、ＡＭＰＡ増強に関連する痙攣などの望ましくない副作用のリスクを低下させ得る。
【００１２】
ＰＡＭを用いるＡＭＰＡ受容体の増強は、受容体に対するリガンド親和性の増大（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９６，７，２２１，１−５．）；受容体脱感作の低下及び受容体非活性化の低下（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，５８，８０２−８１３）を含む有益な効果を示しており、そしてインビボでのＬＴＰの誘発を促進する（Ｓｔａｕｂｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９４，９１（１），１１５８−１１６２）。統合失調症などの精神障害の前臨床及び臨床モデルにおける種々のＡＭＰＡ受容体ＰＡＭの効力は、（Ｍｏｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００６，９（５），５７１−５７９）に記載されている。
【００１３】
人口の約１％は、その人生のどこかの時点で統合失調症に罹患し得る。妄想症及び／又は幻聴などの症状は、既存の薬物療法によりある程度は処置され得る。しかしながら、既知の薬物は、意欲の欠如、社会的機能障害、及び特に、認知障害を含むこの疾患の他の症状に対する効果はほとんどない。認知機能不全は注意、記憶及び問題解決の困難として現れ、「脳の霧（ｂｒａｉｎ  ｆｏｇ）」を経験する患者をもたらす。これらのほとんど処置されない症状は、罹患者が十分に機能的な「正常な」生活を取り戻すために、巨大な障壁のままである。
【００１４】
統合失調症において満たされていない臨床的必要性が認識されたことにより、統合失調症に関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）を処置するための調節経路を策定するＮＩＨ及びＦＤＡ支援のＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（統合失調症における認知を改善するための測定及び処置研究）（ＭＡＴＲＩＣＳ）構想が始動された。統合失調症における認知機能障害の処置に対するほとんどの治療アプローチは、ＮＭＤＡ受容体機能を直接的又は間接的に増大させることを目的としてグルタミン酸系に焦点を当てている（Ｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１１，１７，６８９−９８）。ＮＭＤＡ受容体機能の増大に対する直接的なアプローチは、グリシントランスポーター１型（ＧｌｙＴ１）阻害薬（例えば、Ｒ１６７８，Ｒｏｃｈｅ）を含む。間接的なアプローチは、ｍＧｌｕＲ２正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ｍＧｌｕＲ５ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニスト（例えば、ポマグルメタッドメチオニル、ＬＹ２１４００２３Ｌｉｌｌｙ）及びＤ−アミノ酸オキシダーゼ阻害薬を含む。しかしながら、統合失調症及び他のＣＮＳ状態を有する対象において認知能力を改善する新しい治療法が依然として必要とされている。
【００１５】
臨床研究により、ケタミンは、多くの場合わずか数分で、うつ病の症状の急速な緩和を提供することが示されている。ＳＳＲＩなどの従来の抗うつ薬は多くの場合、抗うつ効果を示すのに数週間又はさらに数ヶ月かかるので、この知見は大きな研究的関心を引き起こした。また初期研究でも、ケタミンは、従来は処置するのが困難である重度の治療抵抗性のうつ病を有する患者においても強力な速効性抗うつ効果を提供する可能性を有し得ることが示唆される（Ｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ；Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０００，４７（４），３５１−３５４）。さらに最近では、Ｄａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，７５（２），１３９−１４８）によって、鼻腔内投与エスケタミンが治療抵抗性のうつ病を有する患者において効果的であり、効果の発現が急速且つ持続的であったことを第２相研究が示すと報告されている。しかしながら、ケタミンは、幻覚発現及び耽溺特性を含むいくつかの副作用を有し、これにより、薬物の乱用が起こりやすくなるであろう。したがって、ケタミンがうつ病の処置として広く採用される可能性は低い。
【００１６】
最近、ケタミンで観察される抗うつ効果は、ケタミンの代謝産物である（２Ｒ，６Ｒ）−ヒドロキシノルケタミンに起因し、この代謝産物がＡＭＰＡ受容体増強薬として作用することが見出された。マウスモデルでは、代謝産物は、少なくとも３日間持続する急速な抗うつ様効果を提供する（Ｚａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  −ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ｋｅｔａｍｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．Ｎａｔｕｒｅ，Ｍａｙ  ４，２０１６）。Ａｌｅｋｓａｎｄｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１７；４２（４），２２２−２２９）も、ＡＭＰＡ受容体がケタミンの抗うつ効果の媒介において重要な役割を果たすことを示し、そしてＡＭＰＡ受容体の機能を強化する薬剤がうつ病の処置において有益であり得ることを示唆する。
【００１７】
したがって、ＡＭＰＡ受容体増強薬は、例えば、抑うつ障害（例えば、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害（気分変調症）又は物質／薬剤誘発性抑うつ障害）、不安症又は双極性障害の処置において有用であり得る。ＡＭＰＡ受容体増強薬は、特に、治療抵抗性の抑うつ障害の処置、例えば、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ及び／又はＳＳＲＩを含むがこれらに限定されない従来の抗うつ薬治療に対して抵抗性であるうつ病の処置において有用であり得る。
【００１８】
Ｓ４７４４５は、式：
【化１】
2021515749.tif 000003
の三環系ＡＭＰＡ−ＰＡＭである。
【００１９】
この化合物は選択的ＡＭＰＡ−ＰＡＭであると記載されており、齧歯類モデルにおける認知促進効果を示すと共に、神経保護効果を提供する。この化合物は、大うつ病性障害及びアルツハイマー病の処置のために臨床治験中であると述べられている（Ｂｒｅｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ４７４４５，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．２０１７，１２（９），ｅ０１８４４２９）。
【００２０】
Ｇｏｆｆｉｎらは、ＡＭＰＡ−ＰＡＭとして特定の７−フェノキシ置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドを記載している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１８，６１（１），ｐｐ２５１−２６４）。
【００２１】
国際公開第２００９／１４７１６７号パンフレットには、ＡＭＰＡ受容体の増強薬として記載される特定のインダン誘導体が開示される。
【００２２】
国際公開第２００７／１０７５３９号パンフレット、国際公開第２００８／０５３０３１号パンフレット、国際公開第２００８／１４８８３２号パンフレット、国際公開第２００８／１４８８３６号パンフレット及びＷａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７８−９４には、ＡＭＰＡ受容体の増強薬として特定のピラゾール誘導体が開示される。
【００２３】
国際公開第２０１０／１５０１９２号パンフレットには、ＡＭＰＡ受容体の増強薬として特定のイソプロピルスルホンアミド誘導体が記載される。この特許出願は、実施例４として化合物ＰＦ−４９５８２４２を開示する。ＰＦ−４９５８２４２は、認知促進効果と痙攣促進活性との間の比較的狭い治療ウィンドウを提供したと報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８（１０），４２９１−４３０８）。
【００２４】
国際公開第２００９／０６２９３０号パンフレット；国際公開第２００９／０５３４４８号パンフレット；国際公開第２００９／０３８７５２号パンフレット；国際公開第２００７／１０７５３９号パンフレット；Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，１６０，１８１−１９０，２０１０；及びＷａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，１７４，３７０−３８５は、ＡＭＰＡ受容体増強薬であると述べられている特定の化合物を記載している。
例えば、認知促進効果を提供するためにＡＭＰＡ受容体を増強する化合物が依然として必要とされている。また、望ましい認知促進効果と、望ましくない副作用の発症、特に痙攣促進活性との間の広い治療ウィンドウを有するＡＭＰＡ受容体増強薬も必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４７１６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１０７５３９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０５３０３１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１４８８３２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／１４８８３６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／１５０１９２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／０６２９３０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／０５３４４８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００９／０３８７５２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、ＡＭＰＡ受容体を増強する化合物を提供することである。このような化合物は、例えば、本明細書に記載されるように、大うつ病性障害、双極性障害又はアルツハイマー病の処置における化合物の使用を含むがこれらに限定されない、グルタミン酸作動性障害に関連する疾患の処置に有用であり得る。本化合物は、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する場合に、認知機能及び／又はシナプス可塑性及び／又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡を向上させるのに有用であり得る。特に、本化合物は、神経又は精神神経疾患の処置において有用であり得る。より具体的には、本化合物は、神経又は精神神経疾患に関連する認知機能障害の処置に有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の１つの態様によると、式（Ｉ）：
【化２】
2021515749.tif 000004
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
且つＡ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され；
各Ｘは独立してＨ又はＦであるが、ただし、少なくとも１つのＸはＦであり；
Ｂ１及びＢ２は独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
ａ＋ｂは、０、１、２又は３であり；且つ
ｎは、０、１又は２であるが；
ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではなく；
（ｉｉ）Ａ１がＮである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ａ２がＮである場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；且つ
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、且つＢ１がＮである場合、Ｒ２はＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）：
【化３】
2021515749.tif 000005
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
且つＡ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され；
各Ｘは独立してＨ又はＦであるが、ただし、少なくとも１つのＸはＦであり；
Ｂ１及びＢ２は独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
ａ＋ｂは、０、１、２又は３であり；且つ
ｎは、０、１又は２であるが；
ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではなく；
（ｉｉ）Ａ１がＮである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ａ２がＮである場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、且つＢ１がＮである場合、Ｒ２はＨではなく；且つ
（ｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＮであり、且つＢ２がＮである場合、Ｒ２はＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬品製剤も提供される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、付加的な治療薬を含む併用製品であってもよい。付加的な治療薬は、ＣＮＳ状態、例えば、神経学的又は精神医学的状態の処置において使用される１つ又は複数の薬剤、特に、統合失調症などの精神病性状態及び関連の状態の処置のために使用される治療薬であり得る。付加的な治療薬は、抑うつ障害（例えば、大うつ病性障害）の処置において使用される１つ又は複数の薬剤であり得る。本発明の化合物と一緒に使用され得る付加的な治療薬は、以下の本発明の詳細な説明において提示される。
【００３１】
また、薬剤として使用するための本発明の化合物も提供される。
【００３２】
また、グルタミン酸作動性障害、特に、ＡＭＰＡ受容体によって調節されるグルタミン酸作動性障害の処置において使用するための、本発明の化合物も提供される。
【００３３】
また、ＡＭＰＡ受容体によって調節される状態の処置において使用するための、本発明の化合物も提供される。適切には、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体機能が損なわれている状態の処置において使用するためのものである。
【００３４】
また、有効量の本発明の化合物を対象に投与することにより、それを必要としている対象においてＡＭＰＡ受容体によって調節される状態を処置する方法も提供される。
【００３５】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の増強が有益である状態の処置において使用するためのものであり得る。したがって、本発明の化合物は、対象のシナプス可塑性を向上させるのに使用するためのものである可能性がある。本発明の化合物は、対象の興奮性／抑制性神経伝達の不均衡の処置において使用するためのものである可能性がある。
【００３６】
本発明の化合物は、認知機能、シナプス可塑性、又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡の１つ又は複数における変化に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置又は予防において使用するためのものである可能性がある。例えば、本発明の化合物は、神経又は精神神経障害、例えば、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ダウン症候群及び他の神経発達障害、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、運動失調、呼吸抑制及び聴覚障害（例えば、難聴及び耳鳴）から選択される状態を含む、本明細書に開示される中枢神経系（ＣＮＳ）障害のいずれかの処置において使用するためのものであり得る。本発明の化合物は、強迫性障害、耽溺又は気分障害（大うつ病性障害及び双極性障害を含む）の処置において使用するためのものである可能性がある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抑うつ障害の処置、例えば、従来の抗うつ薬治療に対して抵抗性である抑うつ障害の処置において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抑うつ障害又は気分障害（例えば、大うつ病性障害、不安障害、重篤気分調節症、無快感症又は自殺念慮（自殺思考））の処置において使用するためのものである。
【００３７】
また、対象の認知機能の変化において使用するため、特に認知機能を向上させるための、本発明の化合物も提供される。より具体的には、認知機能障害の処置において使用するために本発明の化合物が提供される。さらにより具体的には、疾患又は状態に関連する認知機能障害の処置において使用するために本発明の化合物が提供される。本発明の化合物は、精神又は神経性障害、例えば、本明細書に記載される精神又は神経性障害のいずれかに関連する認知機能障害の処置において使用するためのものである可能性がある。
【００３８】
特定の実施形態では、統合失調症に関連する認知機能不全の処置において使用するために本発明の化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】例示される化合物の１つであるＵｏＳ２６４７８をリスペリドンと比較して試験した、実施例に記載されるメスＬｉｓｔｅｒ  Ｈｏｏｄｅｄラット研究における亜慢性ＰＣＰ誘発逆転学習の結果を示す。図面は、研究の初期相（ｉｎｉｔｉａｌ  ｐｈａｓｅ）及び逆転相（ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｐｈａｓｅ）における正しいレバー押しの平均％を示す（ｎ＝９〜１０／群）。「ｖｅｈ」は生理食塩水媒体を指し、「ｓｃＰＣＰ」は亜慢性フェンシクリジンを指す。「＋３．０」、「＋１０」及び「＋３０」は、ラットに経口投与されるＵｏＳ２６４７８の用量（ｍｇ／ｋｇ）を指す。「ｒｉｓｐ」はリスペリドンを指し、これは、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した）。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本出願で使用される用語の定義が以下に与えられる。本明細書において定義されない用語はどれも、当業者がその用語を理解し得るような通常の意味を有する。
【００４１】
本明細書における「本発明の化合物」への言及は、本明細書に記載される実施例のいずれかを含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは溶媒和物の塩を含む、本明細書に開示される化合物のいずれかへの言及である。
【００４２】
Ｃｍ〜ｎという用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
【００４３】
「ハロ」という用語は、周期表の第１７族のハロゲンの１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語はフッ素又は塩素を指す。
【００４４】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１、２、３又は４個の炭素原子を含有する線状又は分枝状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを指す。
【００４５】
「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は、各出現において独立して選択される少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素によって置換されたＣ１〜４アルキル基を指す。ハロゲン原子は、Ｃ１〜４アルキル鎖の任意の位置に存在し得る。例えば、Ｃ１〜４ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１−クロロエチル又は２−クロロエチル）、トリクロロエチル（例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル）、フルオロエチル（例えば、１−フルオロエチル又は２−フルオロエチル）、トリフルオロエチル（例えば、１，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチル）、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指すことができる。Ｃ１〜４ハロアルキル基は、Ｃ１〜４フルオロアルキル基、すなわち少なくとも１つのフッ素原子によって置換されたＣ１〜４アルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、特にトリフルオロメチル）であり得る。
【００４６】
「−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡｘ」（式中、ｘ＝１、２又は３）という用語は、−ＯＲＡｘ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基を指す。−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡｘ基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＭｅ）ＣＨ３が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ３〜４シクロアルキル」という用語は、３又は４個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系（シクロプロピル又はシクロブチル）を含む。
【００４８】
基Ｒ４（存在する場合）は、式（Ｉ）の中心環の任意の炭素原子上に位置し得る。例えば、Ｂ１及び／又はＢ２がＣＨである場合、Ｒ４基は、Ｂ１及び／又はＢ２で表される炭素上に存在し得る。
【００４９】
本発明の化合物において、Ａ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよい。したがって、Ａ１がＣＲ１であり、且つＡ２がＣＲ３であってもよく、又はＡ１がＮであり、且つＡ２がＣＲ３であってもよく、又はＡ１がＣＲ１であり、且つＡ２がＮであってもよい。しかしながら、Ａ１及びＡ２は両方共にＮではない。
【００５０】
【化４】
2021515749.tif 000006
又は「＊」で終端する結合は、その結合が構造内に示されない別の原子に結合していることを表す。環状構造内部で終端し、環構造の原子において終端していない結合は、その結合が、原子価により許容される場合に環構造内の原子のいずれかに結合され得ることを表す。
【００５１】
本発明は、本発明の化合物が塩を形成し得る限り、このような化合物の薬学的に許容される塩を企図する。これらには、化合物の酸付加塩及び塩基塩が含まれ得る。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩であり得る。適切な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に記載されている。塩は、周知の方法を用いて形成され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、化学量論的な量の１つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００５３】
クラスレート、薬物−宿主包接錯体などの複合体も本発明の範囲内に含まれ、ここで、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物及び宿主は化学量論的又は非化学量論的な量で存在する。また、化学量論的又は非化学量論的な量であり得る２つ以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分的にイオン化、又は非イオン化され得る。このような複合体の概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５４】
以下において、本発明の化合物への言及は全て、その塩、溶媒和物及び複合体、並びにその溶媒和物及び複合体又は塩への言及を含む。
【００５５】
本発明の化合物は単結晶形態又は結晶形態の混合物で存在してもよいし、或いはこれらは非晶質であってもよく、このような形態は全て本発明に包含される。したがって、薬学的使用が意図される本発明の化合物は、結晶性又は非晶質製品として投与され得る。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又はラジオ周波数乾燥がこの目的のために使用されてもよい。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明が本発明の化合物の全ての光学異性体の使用を包含することは理解されるであろう。化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の両方が本発明により企図され、立体異性体の同等の混合物又はラセミ混合物が本出願により企図される。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物はそれでも不純物として他の鏡像異性体を含有し得る。したがって、単一の立体異性体は必ずしも１００％の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）を有さないが、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有し得る。鏡像異性的に純粋な形態は、本発明の特定の態様である。必要な場合に個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５７】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、不斉樹脂におけるクロマトグラフィ、通常はＨＰＬＣを使用し、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、通常はヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶離液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。
【００５８】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは上記で言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均一な結晶形態が生成される。第２のタイプはラセミ混合物又は集合体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの結晶形態が等モル量で生成される。
【００５９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、これらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）を参照されたい。
【００６０】
また本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の、薬学的に許容される同位体標識された化合物も全て含み、ここで、１つ又は複数の原子は、同じ原子番号を有するが天然に最も一般的に見出される原子質量又は質量数とは原子質量又は質量数が異なる原子によって置換されている。
【００６１】
本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例には、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６２】
特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さ及び迅速な検出手段を考慮して、この目的のために特に有用である。
【００６３】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の減少に起因する特定の治療的利点をもたらすことがあり、したがって、場合により好ましいことがある。
【００６４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００６５】
同位体標識された化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、又はこれまで使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて記載されたものに類似したプロセスによって調製することができる。
【００６６】
本発明の化合物はいくつかの異なる互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物への言及は、このような形態を全て含む。疑念を回避するために、化合物がいくつかの互変異性形態のうちの１つで存在することができ、１つだけが明確に記載又は表示される場合、それでも、他の形態は全て本発明の化合物によって包含される。
【００６７】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内で企図される。プロドラッグは薬物前駆体として作用する化合物であり、対象に投与されたときに、代謝的又は他の化学的プロセスによる変換を受けて、本明細書で定義される式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物をもたらす。例えば、−ＯＨ基はエステル又はカルバマートに変換することができ、これは、対象に投与されると変換されて遊離ヒドロキシル基に戻る。プロドラッグの例及びその使用は周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９）。プロドラッグは、化合物の最終の単離及び精製の間にその場で調製することもできるし、或いは別に、精製化合物を適切なエステル化剤と反応させることによって調製することもできる。
【００６８】
「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、緩解；寛解；症状の減少、又は傷害、病態若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退の速度を遅らせること；変性の最終点の衰弱を少なくすること；患者の身体的又は精神的健康の改善などの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、疾患、病態又は状態の処置又は改善における任意の有益な効果を指す。症状の処置又は改善は、身体検査、精神神経検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。「処置すること」という用語及びその活用は、傷害、病態、状態、又は疾患の予防を含む。
【００６９】
「有効量」は、規定の目的を達成する（例えば、その投与の効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低減する、酵素活性を増大させる、又は疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を低減する）ために十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状（単数又は複数）の処置、予防、又は低減に寄与するために十分な量であり、「治療的に有効な量」と呼ばれることもあるであろう。症状（単数又は複数）の「低減」は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は症状の除去を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与したときに、意図される予防効果を有する、例えば、傷害、疾患、病態若しくは状態の発症（又は再発）を予防する、若しくは遅延させる、又は傷害、疾患、病態、若しくは状態、若しくはそれらの症状の発症（又は再発）の可能性を低下させることになる薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも１回の用量の投与で起こるわけではなく、一連の用量の投与後に初めて起こることもある。したがって、予防的に有効な量は、１回又は複数回の投与で投与され得る。正確な量は処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により確かめられるであろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
【００７０】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、初めに細胞培養アッセイから推定することができる。標的濃度は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において知られている方法を用いて測定したときに、本明細書に記載される治療効果を達成することができる活性化合物の濃度であろう。
【００７１】
また、ヒトに使用するための治療的に有効な量は、既知の方法を用いて動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトのための用量は、動物で有効であると見出された濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける投薬量は、上記のように、化合物の有効性をモニターし、投薬量を上方又は下方に調整することによって調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大効力を達成するために用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７２】
投薬量は、患者の要件及び使用される化合物に応じて変更され得る。本発明との関連で患者に投与される用量は、時間と共に患者に有利な治療反応をもたらすために十分でなければならない。また用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定されるであろう。特定の状況に対する適正な投薬量の決定は専門家の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量未満である、より少ない投薬量から開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで、投薬量は少しずつ増大される。
【００７３】
投薬の量及び間隔は、処置される特定の臨床的適応のために有効な投与化合物のレベルを提供するように、個々に調整することができる。これは、個体の病状の重症度に相当する治療レジメンを提供するであろう。
【００７４】
予防又は治療的な処置レジメンは、適切には、実質的な毒性を引き起こすことなく、それでも特定の患者が示す臨床症状を処置するのに有効であるものである。この投薬レジメンの決定は、通常、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在及び重症度、選択された薬剤の好ましい投与様式及び毒性プロファイルなどの要因を考慮することよる活性化合物の評価に基づく。
【００７５】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という語、並びにこれらの変化形は「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成要素、整数又はステップを排除することは意図されない（及び排除しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、文脈が他に要求しない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈が他に要求しない限り、本明細書は複数も単数も企図すると理解されるべきである。
【００７６】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、互いに非適合性でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることは理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の全て、及び／又はそのように開示される任意の方法又はプロセスのステップの全ては、このような特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで結合され得る。本発明は、上述の任意の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲要約書及び図面を含む）に開示される特徴の任意の新規の１つ若しくは任意の新規の組み合わせ、又はそのように開示される任意の方法又はプロセスのステップの任意の新規の１つ若しくは任意の新規の組み合わせにまで及ぶ。
【００７７】
読者の注意は、本出願と関連して本明細書と同時に又は先行して出願され、且つ本明細書と共に公衆閲覧に対して公開された全ての書類及び文書に向けられ、全てのこのような書類及び文書の内容は、参照によって本明細書に援用される。
【００７８】
化合物
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化５】
2021515749.tif 000007
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
【化６】
2021515749.tif 000008
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）：
【化７】
2021515749.tif 000009
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）：
【化８】
2021515749.tif 000010
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）：
【化９】
2021515749.tif 000011
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2021515749.tif 000012
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩を含み、式中、他に記載されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｘ１、ａ、ｂ及びｎのそれぞれは、上記において、又は以下の項（１）〜（５８）の任意の１つ又は複数において定義される意味のいずれかを有する：
（１）基ＣＸは、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３である。
（２）基ＣＸは、−ＣＦ３である。
（３）Ａ１は、ＣＲ１である。
（４）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択される。
（５）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択される。
（６）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択される。
（７）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択される。
（８）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、メチル、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される（例えば、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、メチル及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択される）。
（９）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は−ＣＮである。
（１０）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１はメチル又はエチル、好ましくはメチルである。
（１１）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は−ＣＨ２Ｆである。
（１２）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。
（１３）Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１はＨである。
（１４）Ａ１はＮである。
（１５）Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ３である。
（１６）Ａ１はＮであり、Ｒ２はメチル又はエチルであり、Ａ２はＣＨである。
（１７）Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２からなる群から選択される。
（１８）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル及び−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２からなる群から選択される。
（１９）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される。
（２０）Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される。
（２１）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される。
（２２）Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＯＭｅからなる群から選択される。
（２３）Ｒ２は、Ｈ、メチル及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
（２４）Ｒ２は、メチル及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
（２５）Ｒ２はＨである。
（２６）Ａ２はＮである。
（２７）Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ１である。
（２８）Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１は、上記の（３）〜（１３）のいずれかで定義される通りである。
（２９）Ａ２はＮであり、Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１はメチル又は−ＣＨ２Ｆである。
（３０）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３からなる群から選択される。
（３１）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３からなる群から選択される。
（３２）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲＡ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３からなる群から選択される。
（３３）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３からなる群から選択される。
（３４）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＲＡ３からなる群から選択される。
（３５）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨからなる群から選択される。
（３６）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨからなる群から選択される。
（３７）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
（３８）Ａ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＨである。
（３９）Ｂ２はＣＨである。
（４０）Ｂ１及びＢ２はいずれもＮである。
（４１）Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣＨである。
（４２）Ｂ１及びＢ２はいずれもＣＨである。
（４３）Ｒ４はＦである。
（４４）ｎは０又は１である。
（４５）ｎは０又は１であり、Ｒ４はＦである。
（４６）ｎは０である。
（４７）ｎは１であり、Ｒ４はＦである。
（４８）Ｘ１はＣＨ２である。
（４９）Ｘ１はＯである。
（５０）ａ＋ｂは、１、２又は３である。
（５１）ａ＋ｂは、１又は２である。
（５２）式：
【化１１】
2021515749.tif 000013
の基は、
【化１２】
2021515749.tif 000014
からなる群から選択され、例えば、
【化１３】
2021515749.tif 000015
から選択される基である。
（５３）式：
【化１４】
2021515749.tif 000016
の基は、
【化１５】
2021515749.tif 000017
から選択される。
（５４）式：
【化１６】
2021515749.tif 000018
の基は、
【化１７】
2021515749.tif 000019
である。
（５５）式：
【化１８】
2021515749.tif 000020
の基は、
【化１９】
2021515749.tif 000021
である。
（５６）式：
【化２０】
2021515749.tif 000022
の基は、
【化２１】
2021515749.tif 000023
からなる群から選択される。
（５７）式：
【化２２】
2021515749.tif 000024
の基は、
【化２３】
2021515749.tif 000025
からなる群から選択される。
（５８）Ａ１がＮである場合、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルである（例えば、Ｒ２は、メチル又はエチルである）。
【００８５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
且つＡ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、メチル、フルオロメチル及びヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロメチル及びヒドロキシメチルから選択され；
各ＸはＦであり；
Ｂ１はＣＨ又はＮであり；
Ｂ２はＣＨであり；
Ｘ１はＯ又はＣＨ２であり；
ａは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
ａ＋ｂは、０、１、２又は３であり；且つ
ｎは０であるが；
ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではなく；
（ｉｉ）Ａ１がＮである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはメチルであり；且つ
（ｉｉｉ）Ａ２がＮである場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはメチルであり、
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１がヒドロキシメチルであり、且つＢ１がＮである場合、Ｒ２はＨではない。
【００８６】
好ましくは、この実施形態では、式：
【化２４】
2021515749.tif 000026
の基は、
【化２５】
2021515749.tif 000027
から選択される。
【００８７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、式中、Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣＨであり、Ｒ１はＨではない。
【００８８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、式中、Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択され、且つ
Ｒ２は、上記の（１７）〜（２５）のいずれかから選択される。好ましくは、この実施形態では、ｎは０である。
【００８９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、式中、Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択され、且つ
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される。好ましくは、この実施形態では、ｎは０である。
【００９０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、式中、Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＮ、メチル及び−ＣＨ２Ｆからなる群から選択され、且つ
Ｒ２は、Ｈ及びメチルから選択される。
好ましくは、この実施形態では、ｎは０であるか、又はｎは１であり，且つＲ４はＦであり、より好ましくは、ｎは０である。
【００９１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物において、ｎは０である。
【００９２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１及びＢ２はいずれもＣＨであり、ｎは０である。
【００９３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物において、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【００９４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物において、ｎは０であり、式：
【化２６】
2021515749.tif 000028
の基は、
【化２７】
2021515749.tif 000029
から選択される。好ましくは、これらの実施形態において、Ｂ１及びＢ２はＣＨである。
【００９５】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１はＨではない。
【００９６】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１はＨではなく（例えば、Ｒ１は、上記の（４）〜（１２）のいずれかで定義される通りである）、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮである（好ましくは、Ａ２はＣＨである）。
【００９７】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され、
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル及びエチル、好ましくはＨ及びメチルからなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【００９８】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）からなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【００９９】
特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、フルオロメチル及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【０１００】
上記の式（ＩＶ）の化合物の５つの実施形態において、ｎは好ましくは０である。より好ましくは、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１０１】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２はＨではない。
【０１０２】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１〜２アルキルであり、
ＲＡ１及びＲＢ１はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル及びエチル、好ましくはＨ及びメチルからなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【０１０３】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）からなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１〜２アルキルであり、
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【０１０４】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１は、ＣＮ、メチル、フルオロメチル及びヒドロキシメチルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１〜２アルキルであり、
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【０１０５】
上記の式（Ｖ）の化合物の４つの実施形態において、ｎは好ましくは０である。より好ましくは、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１０６】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ａ１は、Ｎ及びＣＲ１（好ましくは、ＣＲ１）から選択され、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２フルオロアルキル、−Ｃ１〜２アルキル−ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）からなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨである。
【０１０７】
好ましくは、式（ＶＩ）の化合物のこの実施形態では、ｎは０である。より好ましくは、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１０８】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１〜２アルキルからなる群から選択され、且つ
Ａ２はＣＨ又はＮであり、好ましくはＣＨである。
【０１０９】
好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物のこの実施形態では、ｎは０である。より好ましくは、Ａ２はＣＨであり、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１１０】
特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ２はＨであり、Ａ２はＣＨであり、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１１１】
本明細書中の式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかにおいて、ａ＋ｂは１、２又は３であり、好ましくはａ＋ｂは１又は２である可能性がある。
【０１１２】
好ましくは、本明細書中の式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかにおいて、式：
【化２８】
2021515749.tif 000030
の基は、
【化２９】
2021515749.tif 000031
から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、式：
【化３０】
2021515749.tif 000032
の基は、
【化３１】
2021515749.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１１４】
適切には、この実施形態では、Ａ２はＣＨであり、ｎは０である。
【０１１５】
適切には、この実施形態では、Ａ２はＣＨであり、ｎは０であり、Ｂ１はＣＨである。
【０１１６】
別の実施形態では、
【化３２】
2021515749.tif 000034
【化３３】
2021515749.tif 000035
から選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１７】
理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として作用することによって、ＡＭＰＡ受容体を増強すると考えられる。「アロステリックモジュレーター」は、受容体においてアゴニスト又はインバースアゴニストの効果を間接的に調節する薬剤である。アロステリックモジュレーターは、オルソステリックアゴニスト結合部位のものとは異なる部位に結合する。一般に、アロステリックモジュレーターは、受容体のタンパク質構造内の立体構造変化を誘発する。「正のアロステリックモジュレーター」（ＰＡＭ）は、標的受容体に対するオルソステリックアゴニストの結合親和性又は機能的有効性のいずれかを強化することによって、オルソステリックアゴニストの効果の増幅を誘発する。したがって、本発明の化合物は、内在性グルタメートが放出されたときに、ＡＭＰＡ受容体の効果を増強することが予測される。本発明の化合物は、それ自体はチャネル電流に対する効果がほとんど又は全くなく、内在性グルタミン酸リガンドの存在下で受容体を通るイオンフラックスを強化できるだけである。したがって、本発明の化合物は、例えば、（ｉ）グルタメートの継続的な存在下で受容体が脱感作する速度を遅くすること；及び／又は（ｉｉ）グルタメートの除去後に受容体が不活性化する速度を遅くすること；及び／又は（ｉｉｉ）グルタミン酸作動性シナプス電流を強化するか又は長引かせ、それにより、シナプス伝達及び可塑性を促進すること（例えば、シナプスの長期増強（ＬＴＰ））によって、ＡＭＰＡ受容体を増強し得る。好ましい化合物は、空間的及び時間的情報を著しく改悪することなくＡＭＰＡ受容体効果を増強する（例えば、認知を向上させる）。
【０１１８】
本発明の化合物は、各ＬＢＤの２つの構造ドメインの間で「ヒンジ」として作用する残基によって形成されるＧｌｕＡ２リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）二量体の２回回転軸（ｔｗｏｆｏｌｄ  ａｘｉｓ）において結合すると考えられる。この部位で結合するモジュレーターは、クラムシェル型二量体をその閉鎖開裂（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｌｅｆｔ）グルタミン酸結合構造において安定化することによって受容体の非活性化を遅くするように、及び／又は二量体界面を安定化することによって脱感作を遅くするように作用し得る（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，１６０  １８１−１９０）。
【０１１９】
グルタメートによるＡＭＰＡ受容体の活性化はイオンチャネルの細孔を開いてナトリウムの内向きの流れを可能にし、ニューロン膜の脱分極をもたらす。この細胞内電荷の変化はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体チャネルからＭｇ２＋カチオンを放出して、Ｃａ２＋がＮＭＤＡ受容体細孔を通ってシナプス後ニューロンへ流れることを可能にし、Ｃａ２＋依存性シグナル伝達カスケードを引き起こし、シナプス外ＡＭＰＡ受容体及び高コンダクタンスＧｌｕＡ１ホモマーをシナプス後肥厚部に輸送し、シナプス可塑性の形態の誘発をもたらす（Ｐａｓｓａｆａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｕｂｕｎｉｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｐａｔｉａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００１，４，９１７−９２６）。
【０１２０】
本発明の化合物によるＡＭＰＡ受容体の増強は、試験化合物の存在下で受容体をグルタメートに曝露したときに、ＡＭＰＡ受容体によるカルシウムイオン流入を測定することによって評価され得る。１つのこのようなアッセイは、機能性ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成するヒトＧｌｕＲ２ｆｌｉｐ（ＧｌｕＡ２ｆｌｉｐ）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを発現する細胞を用いる実施例に記載されるカルシウムイオン流入アッセイである。ＧｌｕＡ２ｆｌｉｐサブユニットは、皮質及び皮質下の脳組織で高度に発現される（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，前記の箇所）。実施例は、本発明の化合物がグルタミン酸リガンドの存在下でＡＭＰＡ受容体の強力な増強薬であることを示す。
【０１２１】
また本発明の化合物のインビトロでの効果は、多電極アレイ電気生理学を使用して、ヒト誘導性多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）由来のグルタミン酸ニューロン（例えば、ｉＣｅｌｌ（登録商標）ＧｌｕｔａＮｅｕｒｏｎｓ  ｅｘ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて決定され得る。類似の方法は、Ｄａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ−  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉＰＳＣ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４，２３１（６）：１１０５−１１２４）に記載されている。
【０１２２】
本発明の化合物は、認知を向上させることが予測される。認知に対する効果は、行動認知の既知のモデルを用いてインビボで評価することができる。例えば、Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８，３１，４７−５９）に記載されているような新規物体認識（ＮＯＲ）モデル。この試験は新規のものを探索するラットの自然な傾向に依存し、２つの試行を含む。第１の試行（Ｔ１）では、ラットは２つの同一の物体に短時間（３分）曝露される。遅延（試行間間隔：ＩＴＩ）の後、ラットは、第１相で遭遇した見慣れた物体の１つと、追加の新規物体とを含むチャンバに戻される（Ｔ２）。齧歯類は、通常、見慣れた物体よりも新規の物体を探索するのにより多くの時間を費やし、これは、見慣れた物体に対する齧歯類の記憶と、新規物体を探索するその欲望とを反映すると解釈される。課題は、新規なものに対する齧歯類の嗜好性に依存するので、ルール学習を必要とせず、したがって、事前訓練も必要としない。Ｔ１とＴ２の間の遅延を大きくすることにより、課題の難しさを増大させることができる。この方法の変化形では、試行間間隔（ＩＴＩ）時間遅延の代わりに、薬理作用物質、例えば亜慢性フェンシクリジンを用いてラットの記憶喪失を誘発することができる。本明細書に例示される化合物のいくつかはＮＯＲモデルにおいて試験され、経口投与したときに１０ｍｇ／ｋｇ未満である、ＮＯＲ試験における最小有効用量を示した。
【０１２３】
適切には、本発明の化合物は、望ましい認知促進効果と、望ましくない副作用、特にＡＭＰＡ受容体の過剰活性化から起こり得る痙攣促進作用との間の広い治療ウィンドウを提供する。
【０１２４】
化合物が痙攣作用を誘発する可能性は、様々なモデルを用いて決定することができる。例えば、インビトロの痙攣促進傾向は、種々の濃度において化合物の潜在的な痙攣作用を評価するための齧歯類ニューロン電気生理学海馬スライスを用いて評価され得る。化合物が反復的な発火を誘発する傾向は、痙攣活性のインビトロにおける代用である。
【０１２５】
インビボでの潜在的な痙攣促進作用は、例えば、最大電気ショック閾値（ＭＥＳＴ）試験を用いて評価され得る。ＭＥＳＴ試験では、ラットにおける電流（約６０〜７０ｍＡのＣＣ、０．１ｍｓの持続期間）の角膜適用は、強直性及び全強直性間代発作を誘発する。化合物が発作閾値活性を低下させる可能性を評価するために、試験の３０分前に化合物、生理食塩水媒体、又は正の対照としてのピクロトキシンでラットを前処理する。化合物の痙攣作用を評価するためのモデルは既知であり、例えば、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７８−９４、及びＬｏｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９１，８：７９−８４に記載されている。
【０１２６】
適切には、本発明の化合物は、ＭＥＳＴ試験において、ＮＯＲ試験の最小有効用量よりも少なくとも５０倍高い用量で痙攣促進活性を示さない。例えば、ＭＥＳＴ試験において、ＮＯＲ試験の最小有効用量の７５倍よりも高い、又は好ましくは１００倍よりも高い用量で痙攣促進作用は観察されない。
【０１２７】
本発明の化合物は、適切には、有利な薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）プロファイル、例えば低クリアランス、高い経口生物学的利用能、高い脳浸透、及び化合物の投与後に妥当な作用持続時間を提供する半減期を有する。
【０１２８】
適切には、本発明の化合物は、ラット、イヌ及び／又はヒト肝臓ミクロソームの存在下で低いインビトロ固有クリアランス（ＣＬｉ）を示す。例えば、本発明の化合物は、好ましくは、ラット及びヒトミクロソーム中で１００μＬ／分／ｋｇ未満のＣＬｉを有する。ＣＬｉは、実施例において説明される方法などの既知の方法を用いて測定することができる。
【０１２９】
ヒトＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ、ＭＤＲ１）は血液脳関門において高度に発現され、Ｐ−ｇｐ基質の脳浸透に対する障壁をもたらす。高いＰ−ｇｐ排出傾向を有する化合物は低い血液脳関門の浸透を示し、化合物の低い（恐らく、治療量以下の）脳内濃度をもたらし得る。
【０１３０】
適切には、本発明の化合物は、Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ  ３６（２），２００８，２６８−２７５に記載されるように、ヒトＭＤＲ１がトランスフェクトされたＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞株を用いて排出アッセイで測定したときに、５未満、好ましくは２未満の排出比を示す。本発明の化合物は適切には、例えば、Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌにおいて記載されるアッセイＰＡＭＰＡにおいて高い膜透過性を示す。
【０１３１】
化合物の生物学的特性は、実施例を含む本明細書に記載される方法を用いて評価され得る。また化合物の特性は、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０（前記の箇所）、例えばその中の図６に記載される方法論及びスクリーニングカスケードを用いて評価され得る。
【０１３２】
医薬組成物
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
適切な医薬組成物の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に記載されている。
【０１３４】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは顆粒、シロップ又はエリキシル剤として）、局所使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与に適した形態（例えば，微細粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与に適した形態（例えば、微細粉末として）、又は非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投与のための水性若しくは油性滅菌溶液、又は直腸投与のための坐薬として）であり得る。適切には、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒又は粉末剤形の形態で経口投与される。
【０１３５】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の従来の医薬品賦形剤を用いて、従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、１つ又は複数の充填剤、結合剤、着色剤、甘味料、香味料及び／又は防腐剤を含有し得る。剤形の調製に適した医薬品賦形剤は良く知られており、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌに記載されている通りである。
【０１３６】
単一の剤形を生じるために１つ又は複数の賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は通常、例えば、全組成物の約５重量パーセントから約９８重量パーセントまでで異なり得る適切で都合のよい量の賦形剤と共に処方された、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より適切には、０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有する。
【０１３７】
治療的使用及び適用
本明細書中の背景技術セクションには、ＡＭＰＡ受容体の増強と、それから生じることが予測される潜在的な治療効果とに関する情報が提供されている。この開示も本発明の詳細な説明の一部であると考えられることは理解されるべきである。
【０１３８】
本発明の化合物はＡＭＰＡ受容体を増強する。したがって、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体によって調節される状態の処置において使用するためのものである。
【０１３９】
適切には、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体機能が損なわれている状態の処置において使用するためのものである。したがって、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体の増強が有益である状態の処置において使用するためのものであり得る。
【０１４０】
適切には、本発明の化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達が機能を果たしていない状態の処置において使用するためのものである。したがって、本発明の化合物は、グルタミン酸機能不全に関連する神経学的又は精神医学的状態の処置において使用するためのものである可能性がある。このようなグルタミン酸作動性障害は知られており、本明細書に記載される状態の１つ又は複数が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物は、認知機能不全の処置において使用するためのものである可能性がある。認知機能不全は、例えば、加齢の結果として、又は疾患若しくは状態の影響として生じ得る。特に、本発明の化合物は、精神神経疾患に関連する認知機能不全の処置において使用するためのものであり得る。本発明の化合物は、長期増強（ＬＴＰ又はシナプス可塑性）が損なわれている状態の処置、例えば、ハンチントン病を有する対象においてシナプス可塑性及び／又は記憶を改善するために、例えば、ハンチントン病の処置において使用するためのものである可能性がある。
【０１４２】
本発明の化合物は、認知機能、シナプス可塑性、又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡の１つ又は複数における変化に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置又は予防において使用するためのものである可能性がある。
【０１４３】
本発明の化合物は、神経障害又は精神神経状態に関連する認知機能不全、例えば、グルタミン酸作動性障害に関連する認知機能不全の処置において使用するためのものである可能性がある。
【０１４４】
「認知機能不全」又は「認知機能障害」への言及は本明細書では互換的に使用され、記憶、推理、問題解決、言語想起、集中、注意、処理速度、実行機能、社会的認知、言語学習、視覚学習及び知覚の１つ又は複数を含むがこれらに限定されない知的機能の喪失又は障害を指す。
【０１４５】
本発明の化合物は、認知機能障害、例えば、注意の低下、見当識、記憶、記憶障害、健忘症、健忘性障害、加齢による認知機能障害、加齢による記憶障害、言語機能学習障害及び注意障害の処置において使用するためのものであり得る。
【０１４６】
ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、他の疾患、例えば、抑うつ障害（Ｑｕｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．，２００２，８，２５５−２８２，；及びＯ’Ｎｅｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，８，６０３−６２０）；ハンチントン病（Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＢＤＮＦ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｍｐａｋｉｎｅ  ｒｅｓｃｕｅｓ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｋｎｏｃｋｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９，１０６，４９０６−４９１１）；脳卒中（Ｄｉｃｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａｎ  ＮＭＤＡ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ．Ｂｒ．Ｒｅｓ，２００３，９７０，２２１−２２５）、及びパーキンソン病（Ｂｌｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｓ１８９８６，ａ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ｄｕｒｉｎｇ  ａｇｉｎｇ．Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８，２１０：１０９−１１７）の前臨床モデルにおいて有益であることが示されている。
【０１４７】
本発明の化合物は、以下に記載される状態、例えば以下の５つの箇条書きで記載される状態のうちの１つ又は複数の処置において使用するためのものであり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の状態の１つ又は複数に関連する認知機能障害において認知機能及び／又はシナプス可塑性及び／又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡を向上させることの１つ又は複数の処置において使用するためのものであり得る：
・  精神病及び精神病性障害、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、統合失調質パーソナリティ障害又は統合失調型パーソナリティ障害などの「統合失調症スペクトラム」障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘発性精神病、自閉症（アスペルガー障害及びレット障害を含む）、せん妄、躁病（急性躁病を含む）、躁うつ病、幻覚、内在性精神病、器質性精神症候群、偏執性及び妄想性障害、産褥精神病、並びにアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連する精神病；
・  例えば、物質乱用、物質依存、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、及びニコチン関連障害、オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド離脱又はオピオイド誘発性精神病性障害）から選択される物質関連障害；
・  例えば、アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；運動障害；パーキンソン病；パーキンソン病における認知症；ハンチントン病における認知症；神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア；脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷又は周産期低酸素症後の神経変性；並びに多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患から選択される神経変性疾患；
・  うつ病、例えば、双極性うつ病（Ｉ型及びＩＩ型を含む）、単極性うつ病、単発性又は再発性大うつ病エピソード（精神病性特徴、緊張性特徴、憂うつ特徴、非定型特徴（例えば、嗜眠、過食／肥満、過眠）又は産後発症を伴う、又は伴わない）、季節性感情障害及び気分変調症、うつ病関連不安症、精神病性うつ病；並びに
・  外傷後ストレス症候群、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、薬物誘発性障害（例えば、フェンシクリジン、ケタミン、オピエート、大麻、アンフェタミン、解離性麻酔薬、アンフェタミン、コカイン及び他の精神刺激薬により誘発される障害）；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジア；ジストニア；ミオクローヌス；痙縮；肥満症；脳卒中；性機能不全；ナルコレプシー及び睡眠障害から生じる他の状態を含む睡眠障害；片頭痛；三叉神経痛、難聴；耳鳴、眼球損傷、網膜症、黄斑変性症；並びに痛み（急性及び慢性痛、激痛、難治性の痛み、神経障害痛、及び外傷後の痛みを含む）から選択される障害。
【０１４８】
実施形態では、本発明の化合物は、上記の状態のいずれかに関連する認知機能障害の処置において使用するためのものである。例えば、本発明の化合物は、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、並びに小脳萎縮症及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害関連の認知症、せん妄、うつ病  外傷、頭部外傷、加齢、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性薬剤、自閉症、ダウン症候群、精神病、電撃処置後（ｐｏｓｔ−ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的又は感情的な離脱、パニック障害及び強迫性障害を含む）、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害又は物質誘発性精神病性障害に関連又は起因する認知機能障害の処置において使用するためのものであり得る。
【０１４９】
したがって、一実施形態は、神経又は精神神経疾患又は状態の処置において使用するために本発明の化合物を提供する。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、強迫性障害、耽溺及び気分障害（大うつ病性障害及び双極性障害を含む）の処置において使用するためのものであり得る。特に、本発明の化合物は、任意のこのような状態に関連する認知機能不全の処置において使用するためのものであり得る。
【０１５０】
特定の実施形態では、統合失調症の処置において使用するために本発明の化合物が提供されている。例えば、本発明の化合物は、妄想型、解体型、緊張型、未分化型及び残遺型統合失調症から選択される統合失調症のサブタイプの処置において使用するためのものであり得る。
【０１５１】
統合失調症を患っているヒトにおける化合物の認知効果の評価は既知の方法を使用して、例えば、統合失調症を有する成人で使用するための標準バッテリーであるＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス認知バッテリー（ＭＣＣＢ）を用いて評価することができる（Ｂｕｃｈａｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．２００５；３１（１）：５−１９）。
【０１５２】
抑うつ障害
背景技術セクションに開示されるように、ケタミンはうつ病の処置において有効であり、ケタミンの効果は、ケタミンの代謝産物によるＡＭＰＡ受容体増強に起因することが示されている（例えば、Ｚａｎｏｓ  ２０１６  前記の箇所を参照）。したがって、本発明の化合物は、抑うつ障害、特に大うつ病性障害の処置において有用であることが予測される。
【０１５３】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）（臨床的うつ病、大うつ病、単極性うつ病、単極性障害又は再発性うつ病としても知られている）は、疾病及び関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）（ＩＣＤ−１０）において、低い自尊心を伴う広汎性及び持続性の気分の落ち込みと、通常は楽しい活動における興味又は喜びの喪失とを特徴とする精神的障害として定義される。抑うつ障害は、例えば気分障害を含む、軽症型のうつ病も含む。抑うつ障害は、遺伝性抑うつ障害、及び／又は環境若しくは生物学的ストレス因子、例えば、急性の人生の出来事、小児期の逆境への曝露、又は医学的状態の徴候若しくは症状に起因するストレスに対する反応によって誘発される抑うつ障害、例えば、対象において痛みから生じるうつ病であり得る。また抑うつ障害は、他の医学的状態、例えば、精神病性障害、認知障害、摂食障害、不安障害又はパーソナリティ障害に関連又は起因し得る。抑うつ障害は、急性抑うつ障害、再発性抑うつ障害又は慢性抑うつ障害であり得る。
【０１５４】
実施形態では、本発明の化合物は、大うつ病性障害、気分変調性障害（持続性抑うつ障害）、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病（ＰＰＤ）、月経前症候群、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、再発性短期うつ病（ＲＢＤ）、小うつ病性障害、双極性障害、双極性うつ病、物質／薬物療法誘発性抑うつ障害（アルコール誘発性及びベンゾジアゼピン誘発性を含む）、統合失調症後うつ病、及び別の医学的状態に起因又は関連する抑うつ障害（例えば、認知症、代謝障害、多発性硬化症、癌、慢性痛、化学療法及び／又は慢性ストレスに起因又は関連するうつ病）から選択される抑うつ障害の処置において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、関連の不安成分又は不安障害を有する抑うつ障害の処置において使用するためのものである。例えば、本明細書に記載されるような関連の不安障害（例えば、パニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、社会恐怖症、特定恐怖症（例えば、動物又は環境恐怖症）、外傷後窮迫（ｄｉｓｔｒｅｓｓ）障害、急性ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）及びパニック発作から選択される）を伴う本明細書に記載される抑うつ障害の処置である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、気分障害の処置において使用するためのものである。気分障害は、患者の気分がうつ（多くの場合、関連の不安症を伴う）及び／又は爽快に変化する状態である。気分障害は急性又は再発性であり得るが、多くの場合、ストレスの多い出来事又は状況によって引き起こされる。気分障害の例としては、躁病エピソード（例えば、軽躁病、精神病性症状を伴う躁病、又は精神病性症状を伴わない躁病）；双極性感情障害（例えば、躁うつ又は躁うつ病、精神病又は反応）；うつ病エピソード（例えば、軽度、中程度又は重度うつ病エピソード）；再発性抑うつ障害；持続性気分障害（例えば、気分循環症又は気分変調症）；又は無快感症が挙げられる。
【０１５６】
ＭＤＤ、例えば、持続性の不安又は悲しい感情、無力感、絶望感、悲壮感、無価値感、低エネルギー、情動不安、短気、疲労感、楽しい活動又は趣味への興味喪失、過眠、過食、食欲喪失、不眠症、自殺思考、及び自殺企図などの種々の症状が、抑うつ障害及び気分障害に関連する。これらの症状の存在、重症度、頻度、及び持続期間は、個々の場合に応じて異なる。いくつかの実施形態では、患者は、これらの症状の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つを有し得る。
【０１５７】
抑うつ障害又は気分障害に対する本発明の化合物の効果は、既知の方法を用いて評価され得る。うつ病の適切なインビボモデルには、例えば、学習性無力感アッセイ及び慢性軽度ストレス後のメスの尿を嗅ぐ試験（ｆｅｍａｌｅ  ｕｒｉｎｅ  ｓｎｉｆｆｉｎｇ  ｔｅｓｔ）を含む、Ｚａｎｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６（前記の箇所）に記載される動物モデルが含まれる。ヒトにおいて、抑うつ又は気分障害に対する化合物の効果は、例えば、抑うつ症状評価尺度などの適切な臨床的スコアリング又は評価システムを用いて、患者の症状の改善によって評価され得る。「抑うつ症状評価尺度」への言及は、抑うつ障害における症状及び症状の重症度を測定するために利用されるいくつかの標準化された質問票、医療機器、又は症状一覧表のうちのいずれか１つを指す。このような評価尺度は、多くの場合、臨床研究において、研究のエントリーポイントから終点までの変化に基づいて治療成果を定義するために使用される。抑うつ症状評価尺度の例としては、自己記入簡易抑うつ症状尺度（Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ−Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｅｌｆ−  Ｒｅｐｏｒｔ）（ＱＩＤＳ−ＳＲｉ６）、１７項目ハミルトンうつ病評価尺度（１７−Ｉｔｅｍ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＨＲＳＤｎ）、３０項目抑うつ症状尺度（３０−Ｉｔｅｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＩＤＳ−Ｃ３０）、モンゴメリ−アスベルグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−  Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＤＲＳ）、又はベックうつ病尺度（Ｂｅｃｋ’ｓ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような評価尺度は患者の自己報告を含んでいてもよいし、又は臨床医評価であってもよい。
【０１５８】
一般に臨床治験の間（開始点から終点まで）のうつ病評価尺度スコアの５０％以上の低下は、大部分のうつ症状評価尺度に対して好ましい応答であると考えられることが多いが、より低い低下％が利益をもたらすこともあり、本明細書において企図される。一般に、うつ病の臨床研究における「寛解」は、抑うつ症状評価尺度における特定の数値評価スコア以下（例えば、ＨＲＳＤ１７における７以下；ＱＩＤＳ−ＳＲｉｅにおける５以下；又はＭＡＤＲＳにおける１０以下）を達成することを指す。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抑うつ状態又は気分障害（例えば、本明細書に記載される通り）の処置において使用するためのものであり、ここで、化合物は、抑うつ状態又は気分障害に対して急速な効果を提供する。例えば、本発明の化合物は、対象への化合物の投与後１、２、３、４、６、８、１２、２４又は３６時間以内に、状態又は障害に対して臨床的に意味のある効果を提供する。化合物の臨床的効果は、適切な抑うつ症状評価尺度を用いて評価され得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、抑うつ状態又は気分障害（例えば、本明細書に記載される通り）の処置において使用するためのものであり、ここで、対象への化合物の投与の後、化合物は状態又は障害に対して持続的な効果を提供する。例えば、化合物は、対象への化合物の投与後、状態又は障害に対して、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間又は１２週間持続する臨床的に意味のある効果を提供する。化合物の臨床的効果は、適切な抑うつ症状評価尺度を用いて評価され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、治療抵抗性抑うつ障害の処置において使用するためのものである。この実施形態では、抑うつ障害は、本明細書に記載される抑うつ障害のいずれかであり得る。
【０１６２】
難治性うつ病と呼ばれることもある治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は、抑うつ障害のための１つ又は複数の標準的な薬理学的処置に対して非応答性であるか又は応答性が乏しい、抑うつ障害を患っている対象において起こる。抑うつ障害のための標準的な薬理学的処置の例には、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ケタミン、エスケタミン又は他のＮＭＤＡモジュレーター、二重及び三重取り込み阻害薬、抗不安薬、非定型抗うつ薬及び／又は抗精神病薬処置が含まれる。またＴＲＤは、抑うつ障害の１つ又は複数の非薬理学的処置（例えば、心理療法、電撃療法、迷走神経刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激）に対して応答性が乏しいか又は非応答性である、抑うつ障害を有する対象においても起こり得る。
【０１６３】
治療抵抗性の対象は、１つ又は複数、好ましくは２つ以上の標準的な薬理学的又は非薬理学的処置、例えば、２つ、３つ又は４つの異なる抗うつ薬を受けたにもかかわらず、うつ病の１つ又は複数の症状（例えば、持続性の不安又は悲しい感情、無力感、絶望感、悲壮感）の軽減を経験できない対象として特定され得る。治療抵抗性の対象は、抑うつ障害のための２回の標準的な薬理学的処置コースの後に抑うつ症状の５０％の低下を経験しない対象であり得る。
【０１６４】
自殺念慮
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、自殺念慮の処置において使用するためのものである。自殺行動は、世界的に、傷害及び死の主要な原因の１つである。自殺念慮又は自殺思考は、多くの場合、抑うつ障害及び気分障害に関連又は起因する。したがって、特定の実施形態では、自殺念慮の処置又は予防において使用するために本発明の化合物が提供される。本発明の化合物は、抑うつ障害又は気分障害を有する対象における自殺念慮の処置又は予防に使用するためのものである可能性がある。抑うつ状態又は気分障害の例は、本明細書に記載される通りである。
【０１６５】
本発明の化合物の効果は、適切な臨床的スコアリングシステム、例えば、自殺念慮の重症度を測定するための適切な自殺念慮評価尺度を用いて評価され得る。このような自殺念慮症状評価尺度には、自殺念慮尺度（Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｕｉｃｉｄａｌ  Ｉｄｅａｔｉｏｎ）（ＳＳＩ）、自殺状態評価票（Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｆｏｒｍ）（ＳＳＦ）、又はコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（Ｃ−ＳＳＲＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
不安症
実施形態では、本発明の化合物は、不安障害の処置において使用するためのものである。不安症は、個体が持続的で容赦のないストレスを認識することに起因して長引く不安感又は恐怖感である。不安症は、通常、攣縮、振戦、筋肉緊張、頭痛、発汗（例えば、寝汗）、口渇、又は嚥下困難を含む種々の身体症状を伴う。一部の人は、不安なときに、眩暈、頻脈若しくは不規則な心拍、息切れ、呼吸速度の上昇、疲労、悪心、下痢、又は頻尿も報告する。疲労、過敏性気分、睡眠困難、集中力低下、性的問題、又は悪夢も一般的である。一部の人はストレスに対してより敏感であり、したがって、不安障害を発症する可能性が高い。不安発作で倒れる傾向は遺伝的素因に起因するか、又は特定のストレスに対する過去（例えば、小児期）の曝露によるものであり得る。また不安症は、医学的状態によって、例えば、特に慢性痛を患っている患者では痛みによって誘発されるか、又はそれに関連し得る。
【０１６７】
不安障害の例としては、分離不安障害、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、物質／薬物療法誘発性不安障害、別の医学的障害（例えば、うつ病）による不安障害、他の特定される不安障害、又は特定されない不安障害が挙げられる。上述のように、不安障害は抑うつ障害に関連又は起因し得る。
【０１６８】
不安障害の処置における本発明の化合物の効果は、適切な不安症状評価尺度を用いて評価され得る。このような尺度は周知であり、例えば、不安症における症状及び症状の重症度を測定するために利用される標準化された質問票、医療機器、又は症状一覧表が含まれる。不安症状評価尺度の例としては、状態−特性不安尺度（Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＳＴＡＩ）、ハミルトン不安症評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＨＡＭ−Ａ）、ベック不安尺度（Ｂｅｃｋ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＡＩ）、及び病院不安及びうつ病尺度−不安（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ−Ａｎｘｉｅｔｙ）（ＨＡＤＳ−Ａ）が挙げられるが、これらに限定されない。このような評価尺度は患者の自己報告を含んでいてもよいし、又は臨床医評価であってもよい。一般に、臨床治験の間（開始点から終点まで）の不安症評価尺度スコアの５０％以上の低下は、通常、好ましい応答であると考えられるが、より少ない低下が有益であることもあり、これも企図される。
【０１６９】
また抑うつ障害、気分障害及び不安障害の処置における本発明の化合物の効果は、適切な前臨床モデルを用いて評価され得る。例えば、齧歯類における強制水泳試験；新規性抑制（ｎｏｖｅｌｔｙ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）給餌モデル、学習性無力感モデル又は慢性軽度ストレス及び社会的相互作用モデル。このようなモデルは良く知られており、例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ．２０１７  ｖｏｌ．７７，９９−１０９；Ｄｕｍａｎ，Ｖｉｔ．Ｈｏｒｍ．２０１０  ｖｏｌ．８２，１−２１又は国際公開第２０１７／１６５８７７号パンフレットに記載されている。
【０１７０】
呼吸抑制
ＡＭＰＡ受容体増強薬は、前臨床モデルでの呼吸抑制の処置において有用であることが見出されている（Ｄａｉ  ｅｔ  ａｌ；Ａ  ｂｒａｉｎ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｍｐａｋｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１７，８０９：１２２−９）。したがって、別の実施形態では、対象の呼吸抑制の処置又は予防において使用するために本発明の化合物が提供されている。例えば、本発明の化合物は呼吸抑制の処置において使用するためのものでよく、ここで、呼吸抑制は、対象に対するアルコール、オピエート、オピオイド（例えば、フェンタニル）、又はバルビツレートの効果に関連する。別の実施形態では、本発明の化合物は、中枢性睡眠時無呼吸、脳卒中誘発性の中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性、パーキンソン病に起因する睡眠時無呼吸、先天性低換気症候群、乳幼児突然死症候群、レット症候群、チェーンストークス（Ｃｈｅｎｅｙ−Ｓｔｏｋｅｓ）呼吸、オンディーヌの呪い、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、プラダーウイリー症候群、脊髄損傷、外傷性脳損傷又は溺死に関連する状態に関連する呼吸抑制の処置又は予防において使用するためのものである。
【０１７１】
また、有効量の本発明の化合物を対象に投与することによって、それを必要としている対象において上記の状態のいずれかを処置する方法も提供される。
【０１７２】
また、上記の状態のいずれかのための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用も提供される。
【０１７３】
状態の治療において使用するための本発明の化合物の有効量は、対象、特にヒトにおいて状態の症状を症候的に軽減するため、又は状態の進行を遅らせるために十分な量である。
【０１７４】
本明細書中の「対象」又は「患者」への言及は、例えば、温血哺乳類、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス又はラットを指す。好ましくは、対象はヒトである。
【０１７５】
本発明の化合物の治療的又は予防的目的のための用量のサイズは、当然ながら、周知の医薬の原理に従って、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて異なり得る。
【０１７６】
治療目的又は予防的目的のために本発明の化合物を使用する際、一般的に、範囲内の１日用量、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ又は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日用量（必要であれば分割された用量で与えられる）が受け取られるように投与されるであろう。一般に、非経口経路が使用される場合には、より低い用量が投与されることになる。したがって、例えば、静脈内又は腹腔内投与の場合、範囲内の用量、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重の用量が通常使用されるであろう。経口投与される１日用量は、例えば、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ又は１ｍｇ〜２５０ｍｇから選択される全１日用量であり得る。通常、単位剤形は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１７７】
併用
本発明の化合物は単独で投与することもできるし、或いは別の治療薬と一緒に対象に同時投与することもできる。本発明の化合物は、疾患を処置するのに有用であることが知られている１つ又は複数の他の活性薬物（例えば、ＣＮＳ状態などの本明細書に記載される疾患又は状態の１つの処置において有用な薬物）との同時投与において使用することができる。
【０１７８】
「同時投与」とは、本発明の化合物が、１つ又は複数の付加的な治療薬の投与と同時に、その前に、又はその後に投与されることを意味する。同時投与は、化合物及び付加的な治療薬の同時又は連続投与を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物は、所望される場合に、他の治療薬と併用することができる。同時投与のために、本発明の化合物及び治療薬は、単一の医薬組成物を構成していてもよい。或いは、本発明の化合物及び付加的な治療薬は２つの別々の医薬組成物に含まれていてもよく、これらは同時的又は連続的に対象に投与され得る。
【０１７９】
本発明の化合物及び１つ又は複数の付加的な治療薬は、同じ投与経路を用いて、又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。例えば、本発明の化合物及び付加的な治療薬は、単一の医薬組成物として、又は２つの別々の組成物として経口投与され得る。或いは、本発明の化合物が対象に経口投与され、治療薬が異なる投与経路で、例えば非経口的に投与されてもよい。対象への投与は、実質的に同時に又は連続的に行うことができる。
【０１８０】
同時投与は、１つの活性剤を第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４、４８時間又は１週間以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分間以内に）、又は任意の順序で連続的に投与することを含む。
【０１８１】
付加的な治療薬
付加的な治療薬は、本明細書に記載される状態のいずれかの処置又は予防における使用に適した任意の治療薬であり得る。例えば、本発明の化合物が神経学的、精神医学的な状態、抑うつ障害又は気分障害の処置において使用するためのものである場合、本発明の化合物は、抗うつ薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬及び抗不安薬から選択される１つ又は複数の付加的な治療薬と共に同時投与され得る。
【０１８２】
したがって、本発明の化合物は、
定型抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール、モリンドン又はロキサピン；
非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、アミスルプリド、ジプラシドン、パリペリドン又はビフェプルノクス；
抗コリン薬、例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン又はトリヘキシフェニジル；
ニコチンアセチルコリンアゴニスト、例えば、イスプロニクリン、バレニクリン及びＭＥＭ３４５４；
コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル及びガランタミン
抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン；
ドーパミン作動薬（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｓ）、例えば、アマンタジン；
セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン又はベンラファキシン；
二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン又はレボミルナシプラン；
三重再取り込み阻害薬（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＳＮＤＲＩ）、例えば、マジンドール、ネファゾドン又はシブトラミン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、例えば、レボキセチン；
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント又はマロピタント、
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、
α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン又はトリミプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン又はデシプラミン；
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、又はトラニルシプロミン；
非定型抗うつ薬、例えば、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン又はビロキサジン；
他の抗うつ薬、例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン又はトラゾドン；
抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、以下のアルプラゾラム又はロラゼパムなど）、バルビツレート（例えば、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、フェノバルビタール、又はアモバルビタール）；
向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミンなど；
刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤又はペモリン；
気分安定薬、例えば、リチウム、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート又はチアガビン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン、ケタミン及びエスケタミン；
ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム又はプラゼパム；並びに
５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン
から選択される１つ又は複数の付加的な治療薬と共に同時投与され得る。
【０１８３】
本発明の別の態様によると、ＡＭＰＡ受容体によって調節される状態の共同処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）において使用するために本発明の化合物及び別の治療薬が提供される。
【０１８４】
本発明の化合物と別の治療薬との同時投与は、他の治療薬に関連するマイナスの副作用の予防又は低減において有益であり得る。例えば、特定の治療薬は、対象の認知機能に影響を与え得る。したがって、本発明のさらなる態様は、別の治療薬の対象への投与に起因する認知機能不全の処置において使用するために本発明の化合物を提供する。
【０１８５】
これらの最後の２つの実施形態では、治療薬は、本明細書に記載される本発明の化合物以外の治療薬のいずれか、例えば抗精神病薬であり得る。
【０１８６】
特定の実施形態では、統合失調症の共同処置において使用するために本発明の化合物及び別の治療薬が提供されており、ここで、他の治療薬は、定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール、モリンドン又はロキサピン）又は非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、アミスルプリド、ジプラシドン、パリペリドン、ビフェプルノクス又はタルネタント）である。この実施形態では、共同処置は、統合失調症に関連する認知機能障害の処置を提供する。
【０１８７】
別の実施形態では、抑うつ状態（例えば、大うつ病性障害）の共同処置において使用するために本発明の化合物及び抗うつ薬が提供される。抗うつ薬は、本発明のＡＭＰＡ受容体モジュレーター以外の任意の抗うつ薬であり得る。例えば、本発明の化合物は、抑うつ障害の共同処置において抗うつ薬と共に使用するためのものでよく、ここで、抗うつ薬は、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡモジュレーター、二重又は三重取り込み阻害薬、抗不安薬及び非定型抗うつ薬から選択される。
【０１８８】
また、抑うつ状態（例えば、大うつ病性障害）の共同処置において使用するために、本発明の化合物及び抑うつ状態の非薬理学的処置も企図される。抑うつ状態の非薬理学的処置は、例えば、心理療法、電撃療法、迷走神経刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激であり得る。
【０１８９】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という語、並びにこれらの変化形は「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味し、これらは、他の部分、添加剤、構成要素、整数又はステップを排除することは意図されない（及び排除しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、文脈が他に要求しない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈が他に要求しない限り、本明細書は複数も単数も企図すると理解されるべきである。
【０１９０】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、互いに非適合性でない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることは理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示される特徴の全て、及び／又はそのように開示される任意の方法又はプロセスのステップの全ては、このような特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで結合され得る。本発明は、上述の任意の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲要約書及び図面を含む）に開示される特徴の任意の新規の１つ若しくは任意の新規の組み合わせ、又はそのように開示される任意の方法又はプロセスのステップの任意の新規の１つ若しくは任意の新規の組み合わせにまで及ぶ。
【０１９１】
読者の注意は、本出願と関連して本明細書と同時に又は先行して出願され、且つ本明細書と共に公衆閲覧に対して公開された全ての書類及び文書に向けられ、全てのこのような書類及び文書の内容は、参照によって本明細書に援用される。
【０１９２】
合成
当業者は、当該技術分野において既知の方法の適応が本発明の化合物の製造において適用され得ることを認識するであろう。
【０１９３】
例えば、当業者は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年以降の版）、“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，  Ｗｉｌｅｙ，（第５版以降）、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡ  Ｃａｒｅｙ，ＲＪ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２００１年以降の版）、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８２年以降の版）、“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）（１９８３年以降の版）、“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  Ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＲＫ  Ｍａｃｋｉｅ  ａｎｄ  ＤＭ  Ｓｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年以降の版）などの標準的なテキスト及びそれらの中の参照文献をガイドとしてすぐに熟知するであろう。
【０１９４】
当業化学者は、所与の標的化合物を合成するための反応の最も効率的な順序に関して判断及び技能を行使し、必要に応じて保護基を使用するであろう。これは、特に、特定の基質に存在する他の官能基の性質などの要因に左右され得る。明らかに、関与する化学作用の種類は、前記合成ステップで使用される試薬の選択、使用される保護基の必要性及び種類、並びに保護／脱保護ステップを達成するための順序に影響を与えるであろう。これら及び他の反応パラメータは、標準的なテキスト及び本明細書に提供される実施例を参照することにより、当業者には明らかであろう。
【０１９５】
感受性の官能基は、本発明の化合物の合成中に保護及び脱保護されることが必要であり得る。これは、例えば、ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９））及びその中の参照文献に記載されるような従来の方法によって達成することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物とカップリングさせることにより調製され得る：
【化３４】
2021515749.tif 000036
（式中、
Ｌｇ１はハロ、例えばＣｌであり；
Ｘ２は、ボロン酸又はそのエステルであり；
Ａ１、Ａ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｘ１、ｎ、ａ及びｂは、本明細書に定義される通りである）。
【０１９７】
カップリング反応は、適切な触媒（例えば、パラジウム又はニッケル触媒）及び適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド若しくは水酸化物、又は有機アミン）の存在下、鈴木カップリング反応として適切に実行される。
【０１９８】
代表的な化合物の調製は、以下のスキーム１〜６において説明される。
【化３５】
2021515749.tif 000037
スキーム1：試薬及び条件：（ｉ）ａ）アミド、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）、ＤＭＦ、０℃、３０分；ｂ）（１）、０℃〜ＲＴ、１８時間、９０〜９９％；（ｉｉ）ａ）アミド、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）、ＤＭＦ、０℃、３０分；ｂ）（２）、ＭｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１６時間  ７６％；（ｉｉｉ）（Ｂｐｉｎ）２、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１，４−ジオキサン又はＤＭＳＯ、８０〜９０℃、４〜５時間  ２３〜９５％。
【０１９９】
【化３６】
2021515749.tif 000038
スキーム２：試薬及び条件：（ｉ）アクリルアミド、ｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ、トルエン、還流、４８時間、３１％；（ｉｉ）ＮＢＳ、ＣＣｌ４、還流、１８時間、３２％；（ｉｉｉ）ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２、１６５〜１７０℃、３０分、３６〜７７％；（ｉｖ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１８時間、２３〜７８％；（ｖ）（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−ペンタ−３−エン−２−オン、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、還流、１８時間、７３％；（ｖｉ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、５０℃、２４時間、８０％；（ｖｉｉ）ＭｅＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、７２時間、２６％；（ｖｉｉｉ）ＢＨ３、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ、１６時間、１００％。
【０２００】
【化３７】
2021515749.tif 000039
スキーム３：試薬及び条件：（ｉ）Ａｒ−Ｃｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ又は１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、９５℃／３時間又は１３５〜１４５℃／１５〜３０分、２９〜９４％；（ｉｉ）Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、２〜７２時間、４３〜９８％。
【０２０１】
【表１】
2021515749.tif 000040
【０２０２】
【化３８】
2021515749.tif 000041
スキーム４：試薬及び条件：（ｉ）酢酸アンモニウム、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ＴＥＭＰＯ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（９：１）、ＲＴ、１８時間、４８％。
【０２０３】
【化３９】
2021515749.tif 000042
スキーム５：試薬及び条件：（ｉ）ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、−７８℃〜ＲＴ、１６時間、３４％；（ｉｉ）（８）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、１４５℃、２０分、４８％；（ｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＲＴ、３時間、２５％；（ｉｖ）ＭｅＩ、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）、ＴＨＦ、ＲＴ、１８時間、５６％。
【０２０４】
【化４０】
2021515749.tif 000043
スキーム６：試薬及び条件：（ｉ）ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ、１８時間、９１％；（ｉｉ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＤＭＦ、１２０℃、２４時間、８６％；（ｉｉｉ）ＮａＩＯ４、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ、２時間、１４％；（ｉｖ）Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１６時間、４８％；（ｖ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、２時間、８３％；（ｖｉ）（８）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、１３５℃、１５分、４９％。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１はＮである）は、式（ＸＩ）の化合物を用いて式（Ｘ）の化合物を環化することによって調製されてもよい：
【化４１】
2021515749.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｘ１、ｎ、ａ及びｂは、本明細書に定義される通りである）。
【０２０６】
代表的な化合物は、以下のスキーム７に従って調製され得る：
【化４２】
2021515749.tif 000045
スキーム７：試薬及び条件：（ｉ）ａ）ピロリジン−２−オン、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体）、ＤＭＦ、０℃、３０分；ｂ）（６３）、０℃〜ＲＴ、１６時間、８２％；（ｉｉ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＥｔＯＨ、還流、１６時間、７６％；ｉｉｉ）ＡＣ２Ｏ、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＡｃＯＨ、ＲＴ、２４時間、８４％；（ｉｖ）（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−３−ペンテン−２−オン、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、還流、１８時間、７４％。
【０２０７】
本発明の化合物の調製において使用される特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。したがって、式（ＸＩＩ）若しくは（ＸＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供される：
【化４３】
2021515749.tif 000046
（式中、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、ａ、ｂ、及びｎは、本明細書で定義される値のいずれかを有する）。
【０２０８】
式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物の例としては、
【化４４】
2021515749.tif 000047
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０２０９】
例えば、
【化４５】
2021515749.tif 000048
から選択される化合物又は薬学的に許容される塩。
【０２１０】
さらなる実施形態
本発明を説明するさらなる実施形態として、以下の番号付けされた条項も開示される。
【０２１１】
１．式（Ｉ）：
【化４６】
2021515749.tif 000049
（Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
且つＡ１及びＡ２の１つだけがＮであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ１及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ１ＲＢ１からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＢ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲＡ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＢ３から選択され；
各Ｘは独立してＨ又はＦであるが、ただし、少なくとも１つのＸはＦであり；
Ｂ１及びＢ２は独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨ２であり；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＡ３及びＲＢ３はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ａは、０、１又は２から選択される整数であり；
ｂは、０、１又は２から選択される整数であり；
ａ＋ｂは、０、１、２又は３であり；且つ
ｎは、０、１又は２であるが；
ただし、以下を条件とする：
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は全てがＨではなく；
（ｉｉ）Ａ１がＮである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；
（ｉｉｉ）Ａ２がＮである場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４ハロアルキルであり；且つ
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ１であり、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、且つＢ１がＮである場合、Ｒ２はＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０２１２】
２．基−ＣＸ３が−ＣＦ３である、条項１の化合物。
【０２１３】
３．Ｂ２がＣＨである、条項１又は条項２の化合物。
【０２１４】
４．化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４７】
2021515749.tif 000050
を有するか、又はその薬学的に許容される塩である、条項１の化合物。
【０２１５】
５．ｎが０である、条項１〜４のいずれかの化合物。
【０２１６】
６．Ｂ１がＮである、条項１〜５のいずれかの化合物。
【０２１７】
７．Ｂ１がＣＨである、条項１〜５のいずれかの化合物。
【０２１８】
８．Ａ１がＮ又はＣＲ１であり、且つＲ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２からなる群から選択される、条項１〜７のいずれかの化合物。
【０２１９】
９．Ａ１がＣＲ１であり、且つＲ１がＣＮである、条項１〜８のいずれかの化合物。
【０２２０】
１０．Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨ及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＭｅからなる群から選択される、条項１〜９のいずれかの化合物。
【０２２１】
１１．Ａ２がＮ又はＣＲ３であり、且つＲ３が、Ｈ、Ｃ１〜３フルオロアルキル及び−Ｃ１〜３アルキル−ＯＨからなる群から選択される、条項１〜１０のいずれかの化合物。
【０２２２】
１２．式：
【化４８】
2021515749.tif 000051
の基が、
【化４９】
2021515749.tif 000052
からなる群から選択される、条項１〜７のいずれかの化合物。
【０２２３】
１３．
【化５０】
2021515749.tif 000053
【化５１】
2021515749.tif 000054
【化５２】
2021515749.tif 000055
から選択される、条項１の化合物。
【０２２４】
１４．条項１〜１３のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬品製剤。
【０２２５】
１５．薬剤として使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２２６】
１６．ＡＭＰＡ受容体によって調節される状態の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２２７】
１７．抑うつ障害又は気分障害の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２２８】
１８．治療抵抗性抑うつ障害の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２２９】
１９．認知機能不全の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２３０】
２０．認知機能不全が神経又は精神神経障害に関連する、条項１９の使用のための化合物。
【０２３１】
２１．認知機能、シナプス可塑性又は興奮性／抑制性神経伝達の不均衡の１つ又は複数における変化に関連する中枢神経系障害の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２３２】
２２．障害が、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、抑うつ障害、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病）、神経発達障害、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、運動失調、呼吸抑制及び聴覚障害から選択される、条項２０又は条項２１の使用のための化合物。
【０２３３】
２３．統合失調症に関連する認知機能不全の処置において使用するための、条項１〜１３のいずれかの化合物。
【０２３４】
２４．化合物が付加的な治療薬と共に対象に同時投与される、条項１５〜２３のいずれかの使用のための化合物。
【０２３５】
２５．付加的な治療薬が抗精神病薬及び抗うつ薬から選択される、条項２４の使用のための化合物。
【０２３６】
２６．
【化５３】
2021515749.tif 000056
から選択される化合物。
【実施例】
【０２３７】
本明細書を通して、これらの略語は以下の意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ａｑ．＝水性
（Ｂｐｉｎ）２＝ビス（ピナコラト）ジボロン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）＝ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド溶液
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルポン酸（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｉｎ＝分
ｍｏｌ＝モル
ＭｓＣｌ＝塩化メシル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２＝ジクロロリン酸フェニル
ｐＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
Ｓａｔ．＝飽和
ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０２３８】
溶媒、試薬及び出発材料は商業供給業者から購入し、他に記載されない限りそのままの状態で使用した。全ての反応は，他に明記されない限り室温で実施した。
【０２３９】
ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７ＵＶ検出器及びＴｈｅｒｍｏ  ＬＣＱ  ＥＳＩ−ＭＳを用いてＷａｔｅｒｓ  ２６９５ＨＰＬＣで記録した。０．１％のギ酸で酸性化した水及びアセトニトリルを用いて、１．５ｍＬ／分でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μＣ１８  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍカラムによりサンプルを溶離させ、２５４ｎｍで検出した。
【０２４０】
使用した方法は以下であった：
【０２４１】
４分方法
使用した勾配は以下であった：
【０２４２】
【表２】
2021515749.tif 000057
【０２４３】
７分方法
使用した勾配は以下であった：
【０２４４】
【表３】
2021515749.tif 000058
【０２４５】
１０分方法
使用した勾配は以下であった：
【０２４６】
【表４】
2021515749.tif 000059
【０２４７】
最終化合物を特徴付けするためにＮＭＲも使用した。ＮＭＲスペクトルは、残留同位体溶媒（ＣＨＣｌ３、δＨ＝７．２７ｐｐｍ、ＤＭＳＯ  δＨ＝２．５０ｐｐｍ、ＭｅＯＨ  δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として用いて、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ  ４００、５００又は６００ＭＨｚスペクトロメータ（３０℃）において４００、５００又は６００ＭＨｚで記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示される。カップリング定数（Ｊ）はヘルツで記録される。
【０２４８】
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン（３）
【化５４】
2021515749.tif 000060
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．７７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、混合物を０℃で約３０分間攪拌させた。次に、４−ブロモベンジルブロミド（１）（４．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間かけて添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィ（５０ｇ、シリカ）により粗材料を精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を透明無色の油（３．７４ｇ、９０％）として得た。Ｒｆ０．２９（１：３  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝２．８３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２５４．２８，２５６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｒ同位体）
【０２４９】
１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）
【化５５】
2021515749.tif 000061
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン（３）（３．７４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．３３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを減圧脱気し、窒素を３回チャージした。ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）を固体に添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やしてから、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を透明淡黄色の油（４．２ｇ  ９５％）として得た；Ｒｆ０．３９（１：１  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝３．５２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３０２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５０】
４−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン−３−オン（４）
【化５６】
2021515749.tif 000062
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のモルホリン−３−オン（２．２２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（９６７ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌させた後、４−ブロモベンジルブロミド（１）（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。反応混合物を室温まで温めてから、これを４時間攪拌した。反応を脱イオン水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油（５．５ｇ、９７％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．８０分における生成物及びＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２６９．９６，２７１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｒ同位体）
【０２５１】
４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（９）
【化５７】
2021515749.tif 000063
４−［（４−ブロモフェニル）メチル］モルホリン−３−オン（４）（５．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．７６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを減圧脱気し、窒素を３回チャージした。ジメチルスルホキシド（５５ｍＬ）を固体に添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やしてから、これをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜４０：６０、注：非常に弱いＵＶシグナル）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（５．３ｇ、７８％）として得た。Ｒｆ０．３９（１：１  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．４１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３１８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，４−オキサゼパン−３−オン（５）
【化５８】
2021515749.tif 000064
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，４−オキサゼパン−３−オン（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（１８１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌させた。次に４−ブロモベンジルブロミド（１）（９１２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、反応混合物を室温まで温めてから、これを１６時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、有機相を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（１．０７ｇ、９９％）として白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．５３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２８４．０４，２８６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｒ同位体）
【０２５３】
４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−３−オン（１０）
【化５９】
2021515749.tif 000065
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，４−オキサゼパン−３−オン（５）（１．０７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）に窒素下で、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これを、ペトロール：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜５０：５０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（１．０４ｇ、８４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．２０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３３２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，４−オキサゼパン−５−オン（６）
【化６０】
2021515749.tif 000066
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，４−オキサゼパン−５−オン（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（１８１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌させた。次に、４−ブロモベンジルブロミド（１）（９１２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、反応混合物を室温まで温めてから、これを１６時間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、これを水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色油状固体（１．１２ｇ、９６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）生Ｒｔ＝１．５０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２８４．０４，２８６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｒ同位体）
【０２５５】
４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−５−オン（１１）
【化６１】
2021515749.tif 000067
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，４−オキサゼパン−５−オン（６）（１．１２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）に窒素下で、酢酸カリウム（０．９９ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これを、ペトロール：ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜５０：５０）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（６９４ｍｇ、６３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．１１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３３２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
１−［（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル］ピロリジン−２−オン（７）
【化６２】
2021515749.tif 000068
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジル）メタノール（２）（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（２．３７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。黄色の油をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（１．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロリジン−２−オン（２．６３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（ガスの発生）。反応混合物をこの温度でさらに３０分間攪拌した。２５℃よりも低い温度を維持しながら反応混合物にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の粗メシラートを滴下した。得られた反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（５．４ｇ、７６％）として得た；Ｒｆ０．１９（１００％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．６３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２５５．１１，２５７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｒ同位体）
【０２５７】
１−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（１２）
【化６３】
2021515749.tif 000069
１−［（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル］ピロリジン−２−オン（７）（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）に窒素下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、乾燥１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物が低粘性の茶色の油として得られた。ペトロール：ＥｔＯＡｃ（５０：５０〜０：１００）、次に１００％のＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィにより、粗材料を精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄茶色の油（１３８ｍｇ、２３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．４０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３０２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
エチル２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート（１４）
【化６４】
2021515749.tif 000070
エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセタート（１３）（１４．８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（４．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を、ディーン−スターク装置を用いて、水を共沸除去しながら約４８時間還流させた。次に、大気圧でトルエンをゆっくり蒸留することによって反応混合物を少量になるまで濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を再度添加し、トルエンをゆっくり蒸留することによって反応混合物を濃縮した。この操作を３回繰り返した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体が得られた。粗材料をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、不溶性材料をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（１２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５ｇ、勾配溶離液１００％のＤＣＭ〜９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により、粗材料を２回精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（４．６ｇ、３１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．１７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２３８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
エチル６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１５）
【化６５】
2021515749.tif 000071
エチル２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリジン−５−カルボキシラート（１４）（２．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）中の溶液を一晩加熱還流させた。得られた沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して黄色の固体が得られ、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、溶離液勾配：ペトロール：ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ、溶離液  ペトロール：ＥｔＯＡＣ  ９：１〜１：１）により再精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（８９０ｍｇ、３２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．４４分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２３６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
エチル６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１６）
【化６６】
2021515749.tif 000072
エチル６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１５）（８９０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．８５ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下において１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によりｐＨを１０に調整してから、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して茶色の油が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２ｇ、勾配溶離  １００％のペトロール〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を透明の油（６５０ｍｇ、６８％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．０２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２５４．０４，２５６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃｌ同位体）
【０２６１】
［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（１７）
【化６７】
2021515749.tif 000073
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（１６）（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（７．６９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（７．６９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、室温まで温め、７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチし、３０分間攪拌した後、溶液を濃縮した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、透明な油が残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ、勾配溶離  ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を薄黄色の油（３５０ｍｇ、６４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．３９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２１２．２２，２１４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃｌ同位体）．
【０２６２】
エチル４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシラート（１９）
【化６８】
2021515749.tif 000074
エタノール（２０ｍＬ）中のマロン酸エチルモノアミド（１８）（２．３４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−ペンタ−３−エン−２−オン（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％の溶液）（６．３ｍＬ、９２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩８５℃に加熱した。２ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物をオレンジ色の油（３．６ｇ、７３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．０７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．２０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２４９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
エチル２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２０）
【化６９】
2021515749.tif 000075
エチル４−メチル−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシラート（１９）（１．５６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（３．２７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下において１６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）の添加によりｐＨを１０に調整してから、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して茶色の油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液勾配：１００％のペトロール〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（６１５ｍｇ、３６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝３．０３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２６８．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）
【化７０】
2021515749.tif 000076
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２０）（８００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（８．９７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でゆっくり攪拌させた。約１時間後に、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（８．９７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチし、３０分間攪拌した。次に、生成物をＤＣＭ（３ｘ３５ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体（５２５ｍｇ、７８％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．６０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０２６５】
２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（２２）
【化７１】
2021515749.tif 000077
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びエタノール（０．５０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２０）（４８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）（３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にさらに２４時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、水を添加し（１０ｍＬ）、溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水（１．０Ｍ）で中性ｐＨまで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（３７０ｍｇ、８０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．５５分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０２６６】
２−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（２３）
【化７２】
2021515749.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．８８ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（２２）（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄オレンジ色の油が得られた。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体が残った。粗材料をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ、勾配溶離  ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物が白色固体（８４ｍｇ、２６％）として得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．７９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２５３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メタノール（２５）
【化７３】
2021515749.tif 000079
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラート（２４）（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチし、３０分間攪拌した後、溶液を濃縮した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、透明な油が残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ、勾配溶離  ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（９６ｍｇ、２３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．４４分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０２６８】
［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２７）
【化７４】
2021515749.tif 000080
０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（２６）（１．０７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（９．４９ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（０．２ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した後、溶液を濃縮した。次に、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、透明な油が残った。粗材料をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５ｇ、勾配溶離  ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（１．０２ｇ、１００％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．６２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０２６９】
２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（２９）
【化７５】
2021515749.tif 000081
２−ヒドロキシ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２８）（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びジクロロリン酸フェニル（０．５２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下において１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷中に注ぎ、２０分間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水の添加によりｐＨを１０に調整した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明な油（１７７ｍｇ、７７％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．６０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０２７０】
実施例１：１−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３２）
【化７６】
2021515749.tif 000082
アセトニトリル（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（３３４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（１７）（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３５３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で２０分間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させてベージュ色の固体（４００ｍｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、シリカ、勾配溶離  ペトロール中８０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（２１０ｍｇ、５４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．６７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
実施例２：１−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３３）
【化７７】
2021515749.tif 000083
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、勾配溶離：ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ、３５％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．７９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例３：Ｎ，４−ジメチル−２−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（３４）
【化７８】
2021515749.tif 000084
アセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド（２３）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４５℃で２０分間加熱した。反応を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗混合物が得られ、これを、ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油（５１ｍｇ、４１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．７９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３９２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例４：１−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３６）
【化７９】
2021515749.tif 000085
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（２４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２７）（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を２つのマイクロ波バイアルに分割し、窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物を合わせ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（２６８ｍｇ、９４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．５５分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
実施例５：４−メチル−２−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（３７）
【化８０】
2021515749.tif 000086
アセトニトリル（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（２９）（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（１２５ｍｇ、６２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．３３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例６：１−［［４−［５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３８）
【化８１】
2021515749.tif 000087
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により２回精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、無色の油（５６ｍｇ）を得た。この油をＥｔ２Ｏ／ペトロールから再結晶させて、表題化合物を白色固体（３６ｍｇ、３１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．２９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
実施例７：２−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（３９）
【化８２】
2021515749.tif 000088
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル（３１）（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４５℃で３０分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（４ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を透明な油（７５ｍｇ、５９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．１７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３４６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
実施例８：４−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４０）
【化８３】
2021515749.tif 000089
アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（９）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（１７）（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機溶媒を蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗残渣が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ペトロール（５０：５０〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４ｇシリカ）により２回精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（２７ｍｇ、２９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．４９分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
実施例９：４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４１）
【化８４】
2021515749.tif 000090
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（９）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ；勾配溶離  ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（７５ｍｇ、４２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．４０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３８１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
実施例１０：４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４２）
【化８５】
2021515749.tif 000091
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（９）（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２７）（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（１１９ｍｇ、５７％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝１．１４分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例１１：２−［４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（４３）
【化８６】
2021515749.tif 000092
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（９）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル（３１）（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１３５℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ；勾配溶離  １００％のペトロール〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して凝固させた（６３ｍｇ、５３％）；Ｒｆ０．５２（１：１  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝３．１１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６２．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
実施例１２：４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−３−オン（４４）
【化８７】
2021515749.tif 000093
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−３−オン（１０）（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間照射した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（２５ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して凝固させた（１１０ｍｇ、８７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．７２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３９５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
実施例１３：４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−５−オン（４５）
【化８８】
2021515749.tif 000094
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−１，４−オキサゼパン−５−オン（１１）（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間照射した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ：ペトロール  １：１〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（２５ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して粘着性の白色固体（１０４ｍｇ、８５％）に凝固させた；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．６６分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３９５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
実施例１４：１−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（４６）
【化８９】
2021515749.tif 000095
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（１２）（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２１）（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１４５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られた。粗材料を、ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィ（４ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（８４ｍｇ、５０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．０７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
実施例１５：２−［６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−３−ピリジル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（４８）
【化９０】
2021515749.tif 000096
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−［（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル］ピロリジン−２−オン（７）（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを減圧脱気し、窒素を３回チャージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で２６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、２−クロロ−６−トリフルオロメチルニコチノニトリル（３１）（８１０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、反応フラスコを減圧脱気し、窒素を３回チャージした。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やしてから、これを塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得て、これを静置して凝固させ、ベージュ色の固体（１．２ｇ、８４％）が得られた；Ｒｆ０．１７（１００％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．７８分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３４７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
実施例１６：１−［［４−［５−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（４９）
【化９１】
2021515749.tif 000097
氷浴中で冷却したジクロロメタン（４ｍＬ）中の１−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３２）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（８４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温までゆっくり温め、２時間攪拌した。追加の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（８４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカにおけるカラムクロマトグラフィ（ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ、４９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．５８分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
実施例１７：１−［［４−［３−（フルオロメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（５０）
【化９２】
2021515749.tif 000098
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３３）（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（１００μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（５２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、相分離器を用いて層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、勾配溶離：ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（４７ｍｇ、７１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．５８分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例１８：１−［［４−［５−（フルオロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（５１）
【化９３】
2021515749.tif 000099
氷浴中で冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３５）（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（６５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温までゆっくり温め、３日間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィ（ペトロール：ＥｔＯＡｃ、勾配１０：９０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（６１ｍｇ、９８％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．１１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
出発材料１−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３５）は、以下のように調製した：
【化９４】
2021515749.tif 000100
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］メタノール（２５）（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、１００％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ、５６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝２．３２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例１９：１−［［４−［３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（５２）
【化９５】
2021515749.tif 000101
氷浴中で冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（３６）（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（１０７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温までゆっくり温め、３日間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィ（ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１：１〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（７４ｍｇ、７２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝３．２６分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５３．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例２０：４−［［４−［３−（フルオロメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（５３）
【化９６】
2021515749.tif 000102
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４１）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（５８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。追加の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（３０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、相分離器を用いて層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、勾配溶離：ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ、６２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６２−７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．４４分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
実施例２１：４−［［４−［３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（５４）
【化９７】
2021515749.tif 000103
氷浴中で冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４２）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（２４３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温までゆっくり温め、３日間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィ（ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（７４ｍｇ、９２％）として得た；Ｒｆ０．２８（１：１  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．５６分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例２２：１−［［５−［３−（フルオロメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（５５）
【化９８】
2021515749.tif 000104
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（４６）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（７０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４ｇ、勾配溶離：ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を白色固体（３０ｍｇ、４３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．７１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
実施例２３：１−［［５−［３−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（５６）
【化９９】
2021515749.tif 000105
氷浴中で冷却したＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（４７）（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（４６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温までゆっくり温め、３日間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカにおけるカラムクロマトグラフィ（ペトロール：ＥｔＯＡｃ、勾配  １０：９０〜０：１００）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油（２８ｍｇ、６３％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．６３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
出発材料１−［［５−［３−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（４７）は、以下のように調製した：
【化１００】
2021515749.tif 000106
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１−［［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−オン（１２）（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（２７）（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４０℃で１５分間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗混合物が得られ、これを、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０：１００〜５：９５）で溶離するカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、シリカ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固させて、表題化合物を無色の油として得て、これを静置してオフホワイトの固体（５９ｍｇ、５３％）に凝固させた；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．５８分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例２４：４−メチル−２−［４−［（３−オキソモルホリン−４−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（５７）
【化１０１】
2021515749.tif 000107
アセトニトリル（０．４５ｍＬ）及び水（０．０５０ｍＬ）中の４−［［４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］モルホリン−３−オン（４１）（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．６２ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。反応混合物を脱イオン水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（１５ｍｇ、４８％）として得た；Ｒｆ０．２４（１：１  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．５７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３７６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例２５：１−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（６１）
【化１０２】
2021515749.tif 000108
室温のメチルアルコール（２ｍＬ）中の２−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（６０）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱イオン水（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させた。相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１０ｍｇ、２５％）として得た；Ｒｆ０．１４（１００％の酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．４０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３５１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
出発材料（６０）は以下のように調製した：
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（５９）
【化１０３】
2021515749.tif 000109
室温のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（５８）（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ）（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、暗色の反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温まで温めてから、これをさらに１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油（８３０ｍｇ、３４％）として得た；Ｒｆ０．２１（５：９５  ＭｅＯＨ：酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．２７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２４２．０２，２４４．０１［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋（Ｃｌ同位体）
【０２９８】
２−［４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（６０）
【化１０４】
2021515749.tif 000110
アセトニトリル（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（５９）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１４５℃で２０分間加熱した。反応を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（６５ｍｇ、４８％）として得た；Ｒｆ０．４４（５：９５  ＭｅＯＨ：酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．３３分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３４９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例２６：１−［［４−［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（６２）
【化１０５】
2021515749.tif 000111
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−［［４−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（６１）（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（９．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１００μＬ）でクエンチしてから、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の粘性物質（１１ｍｇ、５６％）として得た；Ｒｆ０．１６（１００％酢酸エチル）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝３．０１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３６５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例２７：１−［［４−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（６７）
【化１０６】
2021515749.tif 000112
酢酸；４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンザミジン（６６）（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−４−メトキシ−３−ペンテン−２−オン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（２４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）中の混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０ｇシリカ、ペトロール：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して凝固させた（７５ｍｇ、７４％）；Ｒｆ０．２５（８：２  酢酸エチル：ペトロール）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．６６分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３３６．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
出発材料（６６）は以下のように調製した：
４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（６４）
【化１０７】
2021515749.tif 000113
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（０．７９ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）（４８９ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、混合物を０℃で約３０分間攪拌させた。次に、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（６３）（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間かけて添加し、反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ペトロール（５０：５０〜１００：０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ）により粗生成物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体（１．７２ｇ、８２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ））δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝１．２７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２０１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンザミジン（６５）
【化１０８】
2021515749.tif 000114
エタノール（１０ｍＬ）中の４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（６４）（６６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８７ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）中に十分に抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色泡状物質（７４５ｍｇ、７６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．３１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２３４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
酢酸；４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンザミジン（６６）
【化１０９】
2021515749.tif 000115
酢酸（２０ｍＬ）中のＮ’−ヒドロキシ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンザミジン（６５）（７４０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌してから、１０％のパラジウム炭素（１０１ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で２４時間水素化（１バール水素）した。触媒をろ過し、酢酸／メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固体（９４５ｍｇ、８４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（７分方法）Ｒｔ＝０．４５分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２１８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
実施例２８：１−［［４−［６−（ジフルオロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（７４）
【化１１０】
2021515749.tif 000116
アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−オン（８）（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、［２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（７３）（１１９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の流れの下で脱気し、マイクロ波反応器内において１３５℃で１５分間加熱した。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗混合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０ｇ；勾配溶離  ペトロール中１０％のＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体（１０５ｍｇ、４９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．０１分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ３３３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
出発材料（７３）は以下のように調製した：
メチル２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシラート（６９）
【化１１１】
2021515749.tif 000117
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（６８）（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．１ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ヨードメタン（５．４ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、懸濁液をろ過した。次に、ろ液を濃縮し、残った残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液を水（７５ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（５．０ｇ、９１％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝１．１４分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  １８６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
メチル２−クロロ−６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］ピリジン−３−カルボキシラート（７０）
【化１１２】
2021515749.tif 000118
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシラート（６９）（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．９ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩１２０℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃でさらに３時間加熱を継続した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を水（８０ｍＬ）及び塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油（６．２ｇ、８６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．９２分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ（所望の質量イオンは観察されなかった）。
【０３０７】
メチル２−クロロ−６−ホルミル−ピリジン−３−カルボキシラート（７１）
【化１１３】
2021515749.tif 000119
水（２５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（９．９５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］ピリジン−３−カルボキシラート（７０）（５．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を約２時間攪拌してから、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を追加の水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体（３．９ｇ）を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５ｇ；勾配溶離  １００％のペトロール〜ペトロール中５０％のＥｔＯＡｃ）により２回精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の固体（８３８ｍｇ、１４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．９７分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２００．１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
メチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（７２）
【化１１４】
2021515749.tif 000120
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−ホルミル−ピリジン−３−カルボキシラート（７１）（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（トルエン中５０ｗｔ％の溶液）（０．４６ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、薄黄色の油が残った。この油をカラムクロマトグラフィ（１０ｇ、ＳｉＯ２；勾配溶離  １００％のペトロール〜ペトロール中８０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体（１１３ｍｇ、４８％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝２．３０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  ２２２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（７３）
【化１１５】
2021515749.tif 000121
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシラート（７２）（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍの溶液）（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温までゆっくり温めた。２時間後に、反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液でクエンチし、３０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。次に、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過してから、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明な油として得て、これを静置して凝固させた（１３０ｍｇ、８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（４分方法）Ｒｔ＝０．７０分における生成物及びＥＳ＋ｍ／ｚ  １９４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
生物学的データ
ＡＭＰＡカルシウムイオン流入アッセイ
グルタミン酸受容体媒介性応答を増強する本発明の化合物の能力は、蛍光カルシウム指示色素を用いて決定した。
【０３１１】
ヒトＧｌｕＲ２ｆｌｉｐ（未編集）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手）のコンフルエントな単層を含有する９６ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能性ホモ四量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル内の組織培養培地を廃棄し、細胞株用の標準緩衝液（１４５μＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．３）を用いてウェルをそれぞれ３回洗浄した。次に、２μＭのＣａｌｃｉｕｍ  ６色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）と共に、プレートを暗所で６０分間インキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルを緩衝液（８０μｌ）で３回洗浄した。
【０３１２】
本発明の化合物を１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた。これらの溶液をＤＭＳＯでさらに希釈した。各希釈物（４μｌ）を別の化合物プレートに添加し、緩衝液（２００μｌ）を添加した。１００ｍＭの濃度を得るようにグルタミン酸ナトリウムを水に溶解させることにより、アゴニスト刺激プレート（グルタメート）を調製した。５００μＭの最終濃度を得るようにこの溶液を緩衝液で希釈して、別の９６ウェルプレートに分注した（２００μｌ／ウェル）。
【０３１３】
次に、細胞プレートを、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）などの蛍光イメージングプレートリーダーに移した。ベースライン蛍光を１０〜２４０秒間にわたって取得し、次に標準緩衝溶液中で作られた本発明の化合物を含有する各プレートから４０μｌを添加した。体積は、４０μＭ〜４ｐＭの範囲の最終濃度を得るように選択した。次に、蛍光を４分間にわたって読み取った。化合物の活性は、最後の添加の後にピーク蛍光を測定することにより決定した。また活性は、それらの最大応答（すなわち、４０μＭ超）においてシクロチアジドにより誘発される蛍光の増大に対して表すこともできる。
【０３１４】
固有クリアランス（ＣＬｉ）
以下のアッセイを用いて、ラット及びヒト肝細胞において特定の化合物のインビトロの固有クリアランスを測定した。
【０３１５】
０．２％のＤＭＳＯ及び４μＭの試験物を含有する９５μＬのＰＢＳ（ｐＨ７）中に希釈した５μＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍｌ、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＢＶ）を１０００ｒｐｍで振とうさせながら３７℃でインキュベートした後、予熱したＰＢＳ中４ｍＭのＮＡＤＰＨ１００μＬを添加した（最終濃度：０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム、２μＭの試験物、０．１％のＤＭＳＯ及び２ｍＭのＮＡＤＰＨ）。十分に混合した後、Ｔ＝０サンプル（４０μＬ）をすぐに、２μＭの内部標準（カルベマザピン（Ｃａｒｂｅｍａｚａｐｉｎｅ））を含有する氷冷メタノール中にクエンチした。３、９及び３０分に、３つのさらなるサンプルを同様にしてクエンチした。サンプルを氷上で３０分間インキュベートした後、４０００ｒｐｍ＋で２００分間遠心分離した。上澄みをＬＣＭＳにより分析し、試験物：カルベマザピン（ｃａｒｂｅｍａｚａｐｉｎｅ）ピーク比を計算して、基質の枯渇率を決定した。
【０３１６】
生物学的データ
以下の表は、上記のＡＭＰＡカルシウムイオン流入アッセイにおいて、１０μＭの試験化合物濃度での平均応答％を示す。
【０３１７】
【表５】
2021515749.tif 000122
【０３１８】
【表６】
2021515749.tif 000123
【０３１９】
【表７】
2021515749.tif 000124
【０３２０】
【表８】
2021515749.tif 000125
【０３２１】
【表９】
2021515749.tif 000126
【０３２２】
電気生理学アッセイ
インビトロのホールセル電圧クランプ電気生理学を用いて、本発明の化合物がＡＭＰＡ媒介性電流を増大させる能力を実証した。
【０３２３】
ラットの子（Ｐ０〜Ｐ１）からＮｕｎｅｚ（ＪｏＶＥ．２００８、ＤＯＩ：１０．３７９１／８９５）と同様のインハウス手順を用いて、初代海馬ニューロン培養物を調製し、採取の２〜４週間後に電気生理学記録を行った。
【０３２４】
ポリ−Ｄ−リジン及びラミニンで被覆されたカバースリップを含有する培養皿に解離したニューロンをプレーティングし、加湿した大気中５％ＣＯ２と共に３７℃に維持した。ウシ胎仔血清（２％）、グルコース４５％（０．４％）、Ｎａ−ピルビン酸（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、無血清Ｂ−２７サプリメント５０Ｘ（１％）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１％）及びグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）（１％）を補充したニューロベーサル（ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ）培地において、細胞を培養した。３日目、５日目、そしてそれから３日毎に、新たに調製した培地で容積の半分を置換することによって細胞にフィーディングした。５日目から、培地にシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ、４μｇ／ｍｌ）を補充して、グリア細胞の増殖を防止した。
【０３２５】
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させて、１０ｍＭのストック溶液を生成した。記録の当日、０．３％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度を維持しながら、これらを細胞外記録溶液中に所望の最終濃度になるまで希釈した。細胞外溶液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、３１０ｍＯｓｍ、ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調整）に、記録時に以下のイオンチャネル遮断薬を補充した：ＴＴＸ（１μＭ）、（−）−ビククリンメトブロミド（１０μＭ）、（＋）−ＭＫ８０１マレアート（０．５μＭ）、ストリキニーネ（１μＭ）。
【０３２６】
記録のために、制御された流速（１．５ｍｌ／分）で細胞外緩衝液を連続的に灌流させた２００μｌ容積の記録ＲＳＣ２００システム（ＲＳＣ２００，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）チャンバにカバースリップを移した。３〜８ＭΩ抵抗のホウケイ酸ガラス電極ピペットを用いて、８０ｍＭのＣｓＣｌ、８０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（３００ｍＯｓｍ、ＣｓＯＨを用いてｐＨを７．３に調整）を含有する細胞内溶液を満たしたときに、ホールセルパッチクランプ配置を得た。２ｋＨｚのローパスフィルターを有するパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ）を用いて室温で電流を記録し、続いて、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ／Ｄ及びｐＣｌａｍｐ  １０データ獲得ソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）を用いて５０ｋＨｚでデジタル化した。
【０３２７】
クランプした細胞を−７０ｍＶの保持電位に保ち、１５秒のスイープで電流を記録した。試験化合物の同時適用の前及び適用中、５７秒毎に３０μＭのｓ−ＡＭＰＡを３秒適用することにより、電流応答を誘発した。ｓ−ＡＭＰＡ単独の４回の適用に対して安定電流（１回目の適用と４回目の適用の間の変動が２０％未満）を有する細胞のみを化合物試験に使用した。細胞当たり１つだけの濃度を適用して、１０〜１００００ｎＭの間の可変濃度で化合物を試験した。
【０３２８】
化合物の添加前の同じパラメータの割合として表現される、試験化合物の存在下の３つのパラメータ（曲線下面積、ピーク及び安定なＡＭＰＡ活性化電流）の変化を評価することにより、データを分析した。最小有効濃度は、モニターされるパラメータ（曲線下面積、ピーク及び安定なＡＭＰＡ活性化電流）の統計的に有意な変化をもたらす試験化合物の濃度であった。
【０３２９】
本明細書で例示される化合物ＵｏＳ２６４９５、ＵｏＳ２１３６５、ＵｏＳ２６４１７、ＵｏＳ２１３７２、ＵｏＳ２１４２４、ＵｏＳ２１４７２、ＵｏＳ２６３６６及びＵｏＳ２６４７８をこのアッセイで試験し、１０μＭ未満の最小有効濃度（ＭＥＣ）を有した。
【０３３０】
インビボアッセイ
ＮＯＲアッセイ
Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８８，３１，４７−５９）に記載されるものに類似した新規物体認識（Ｎｏｖｅｌ  Ｏｂｊｅｃｔ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）（ＮＯＲ）アッセイにおいて、例示される化合物のいくつか（ＵｏＳ２１３６５及びＵｏＳ２６４７８）を試験し、１０ｍｇ／ｋｇ未満の最小有効用量が示された。
【０３３１】
亜慢性ＰＣＰ誘発逆転学習
逆転学習課題は、特に統合失調症に関連し得る認知機能のインビボアッセイである（Ａｂｄｕｌ−Ｍｏｎｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉ  Ｒｅｓ．２００６，１６９，２６３−２７３）。食物報酬を得るために光の合図を条件にレバーを押す（光の当たるときにレバーを押す、又は光の当たらないときにレバーを押す）ように、ラットを数週間かけて訓練する。逆転課題のために、ラットはまず、光の合図に対して一定の偶発性のある３０分のオペラント訓練セッションを受ける。この後、前のオペラントセッションと偶発性が同じである「初期課題」と呼ばれる５分のセッションを受ける。初期課題の後、偶発性が逆転される５分の「逆転課題」がある。初期課題及び逆転課題において正しいレバー及び間違ったレバーの応答が記録される。成績が安定したら、訓練を停止し、フェンシクリジン（ＰＣＰ）の亜慢性投与によりラットに認知障害が誘発され、その後少なくとも７日間休薬とした（対照として、一部のラットはＰＣＰの代わりに生理食塩水を受ける）。薬物の認知効果は、上記の初期及び逆転セッションを用いて、逆転課題の前の試験薬物の急性投与により試験することができる。認知障害を減弱することが知られている非定型抗精神病薬のリスペリドンが正の対照として使用される。
【０３３２】
逆転学習課題における成績を回復するために、亜慢性フェンシクリジン（ｓｃＰＣＰ）処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日２回７日間、その後少なくとも７日間の休薬期間）において、本明細書で例示される化合物の１つである「ＵｏＳ２６４７８」をリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、６０分ｐｔｔ）と比較して、３．０、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で急性試験した（経口、３０分ｐｔｔ）。
【０３３３】
結果は図１に示される。図１のデータは正しいレバー応答％の平均±ｓ．ｅ．ｍ．を示し（ｎ＝９〜１０）、ＡＮＯＶＡ及び事後ＬＳＤ試験により分析した。本発明の化合物ＵｏＳ２６４７８は、逆転相においてｓｃＰＣＰ＋媒体と比べて、１０及び３０ｍｇ／ｋｇで正しい応答の有意な増大を示した；＃Ｐ＜０．０５−♯♯Ｐ＜０．０１。３ｍｇ／ｋｇの化合物及び媒体は、逆転相においてｓｃＰＣＰ誘発性の認知障害を有さなかったラット（ｓｃＳａｌｉｎｅ＋ｖｅｈ）と比べて、正しい応答の割合の有意な低下を示した＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図１】
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【国際調査報告】
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