(57)【要約】  提供されるものは、アムロジピン塩の医薬的なゲル組成物及び肛門直腸疾患の治療におけるその使用のための方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩；
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤；
約５〜７５ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項２】
前記アムロジピン塩が、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンメシル酸塩、アムロジピンアジピン酸塩、アムロジピンカンシル酸塩及びアムロジピンニコチン酸塩より選択される、請求項１の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項３】
前記アムロジピン塩がアムロジピンベシル酸塩である、請求項１の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項４】
前記少なくとも一つのグリコール溶媒が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキサリレングリコール、及びそれらの混合物より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項５】
前記グリコール溶媒がプロピレングリコールである、請求項４の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項６】
前記少なくとも一つのゲル化剤が、カルボマー、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、無水マレイン酸とメチルビニールエーテルとの間で形成される共重合体、メタクリル酸塩誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物より選択される，請求項１〜５のいずれか一項に記載の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項７】
前記ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロースである、請求項６の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項８】
前記少なくとも一つの保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン、パラオキシ安息香酸メチル、クロロクレゾール、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム及びそれらの混合物より選択される、請求項１から７のいずれか一項の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項９】
前記保存剤がパラオキシ安息香酸メチルである、請求項８の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１０】
前記局所的な医薬的なゲル組成物がさらに少なくとも一つの抗酸化剤を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの抗酸化剤が５％ｗ／ｗ以下存在している、請求項１０の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１２】
前記抗酸化剤が、エデト酸二ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、エデト酸三ナトリウム、トコフェロール誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０又は１１の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１３】
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸、
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１４】
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１５】
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物。
【請求項１６】
それを必要とする患者の皮膚表面に請求項１〜１５のいずれか一項に記載の局所的な医薬的なゲル組成物を局所的に適用することを含む、肛門直腸疾患の治療のための方法。
【請求項１７】
前記有効成分が実質的にアムロジピンベシル酸からなり、そのアムロジピンベシル酸が、遊離塩基として測定されるように、約０．０１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記有効成分が実質的にアムロジピンベシル酸又は局所麻酔薬、例えばリドカイン又はＣＯＸ、ＣＯＸ−１若しくはＣＯＸ−２阻害薬のような抗炎症薬若しくはそれらの混合物と混合されるその塩からなり、そのアムロジピンベシル酸が、遊離塩基として測定されるように、約０．０１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗの濃度で存在する、請求項１６の方法。
【請求項１９】
前記肛門直腸疾患が、痔疾患、肛門裂傷（急性及び慢性）、直腸肛門手術後の疼痛状態、肛門周囲膿瘍、脱出性の血栓性外痔核、肛門周囲血種、括約筋浸潤癌（肛門直腸癌）、肛門ヘルペス、肛門疣贅、肛門のかゆみ、一過性直腸痛、便秘、肛門出血、及びクローン病又は肛門直腸疾患に関連する別の炎症性大腸炎より選択される、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アムロジピン塩を含む局所的な医薬的なゲル組成物に関する。アムロジピン塩を含む局所的な医薬的なゲル組成物は肛門直腸疾患、例えば、痔疾患、肛門裂傷（急性及び慢性）、直腸肛門手術後の疼痛状態、肛門周囲膿瘍、脱出性の血栓性外痔核、肛門周囲血種、括約筋浸潤癌（肛門直腸癌）、肛門ヘルペス、肛門疣贅、肛門のかゆみ、一過性直腸痛、便秘、肛門出血、及びクローン病又は肛門直腸疾患に関連する別の炎症性大腸炎を治療することにおける使用について適当である。
【０００２】
肛門直腸疾患は肛門及び／又は直腸の病気に関する。最も共通する状態は、痔疾患、肛門疣贅、肛門裂傷、肛門直腸膿瘍及び痔瘻を含む。
【０００３】
痔疾患は直腸及び肛門の組織が腫脹及び炎症した場合に発生する。痔疾患は肛門内（内痔核）又は肛門を取り囲む領域（外部）に位置しうる。症状は、疼痛、炎症及びかゆみを含む。
【０００４】
痔疾患の軽症例のための治療は、腰湯、冷湿布、鎮痛剤及びＯＴＣの局所的な薬剤を含みうる。慢性の痔疾患のための、痔核結紮、注射及びレーザー凝固法のようないくつかの選択がある。外科的な選択、例えば痔核切除及びステープリングは最も重症の患者のために取っておかれる。
【０００５】
コンジローマ、又は肛門疣贅は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）によりもたらされ、肛門周辺の皮膚上に形成する。多くの型のパピローマウイルスがある。ある型は手及び足に疣贅を発生し、一方で他の型は生殖器疣贅及び肛門疣贅をもたらす。多くの人々は、肛門疣贅由来の任意の合併症の症状を訴えない。他の人は肛門領域のかゆみ、出血、滲出液他の症状を訴える。
【０００６】
肛門疣贅の治療は焼灼、軟膏又は特別な種類の酸（ポドフィリン又はビクロロ酢酸）を含む。いくつかの治療は肛門疣贅の治療に必要である。たとえその疣贅が取り除かれても、前記ウイルスが皮膚組織に残存しうる。フォローアップ訪問が数カ月間必要である。
【０００７】
肛門裂傷は肛門の裏層の小さな裂傷である。これらの裂傷は、固く、乾いた便通、下痢及び炎症によってもたらされうる。症状はかゆみ、疼痛及び出血を含む。
【０００８】
その肛門裂傷は４〜８週間の保存治療によって治癒する場合、急性である。この治療が失敗した場合に、その裂傷が慢性化する（Ｓ．Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｍｅｉｅｒ，Ａ．Ｅｎｇｌｅ，Ａｕｓｔ  Ｐｒｅｓｃｒ，２０１６，３９，ｐｐ１４）。
【０００９】
肛門裂傷の全発生率は、年間１０００人あたり１．１であり、７．８の平均生涯リスクにつながる。約４０％の患者は慢性的な肛門裂傷を発生する。
【００１０】
肛門裂傷の病態生理学は全体的にはっきりと理解されていない。広く許容される科学的な例（Ｍ．Ｈ．Ｍａｄａｌｉｎｓｋｉ，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０１１，２（２），ｐｐ９；Ｍ．Ｍ．ｖａｎ  Ｍｅｅｇｄｅｎｂｕｒｇ，Ｍ．Ｔｒｚｐｉｓ，Ｅ  Ｈｅｉｎｅｍａｎ，Ｐ．Ｍ．Ａ．Ｂｒｏｅｎｓ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２０１６，９４，ｐｐ２５；Ｍ．ｖａｎ  Ｏｕｔｒｙｖｅ，Ａｃｔａ  Ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ，２００６，１０６（５），ｐｐ５１７）は、急性損傷が内肛門括約筋の局所的な疼痛及びけいれんに繋がることである。このけいれん及び結果として生じる高い安静時の肛門括約筋圧は、減少した血流及び虚血及び治癒不良に繋がる。このサイクルが破壊されなければ、その裂傷は存続し、又は慢性裂傷になるだろう。
【００１１】
臨床医は肛門括約筋の一貫して高い安静時の圧が肛門裂傷の発病において極めて重要な役割を果たすことを認める。Ｓｈｏｕｔｅｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈｏｕｔｅｎ，Ｊ．Ｗ．Ｂｒｉｅｌ，Ｊ．Ｊ．Ａｕｗｅｒｄａ，Ｄｉｓ  Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔｕｍ，１９９４，３７，ｐｐ６６４）では、レーザードップラー流速計及び肛門直腸内圧測定のそれぞれによって測定した肛門管上皮の血流速度と肛門の安静時の圧が反比例して相関したことを示した。その増加した圧は血流の低下をもたらした。裂傷を有する患者は高い安静時の圧、そしてまた低い灌流速度を有した。この低い灌流速度は左及び右の背側への下直腸動脈の末端枝間の小動脈の吻合の欠乏に起因する。安静時の括約筋の圧が小動脈内の圧よりも十分に高い場合にこの領域において裂傷は発生する。慢性的な肛門裂傷はそれゆえ虚血性潰瘍として考慮されうる。さらに、Ｍａｒｉａ  ｅｔ．ａｌ．（Ｇ．Ｍａｒｉａ，Ｄ．Ｂｒｉｓｉｎｄａ，Ｍ．Ｐ．Ｒｕｇｇｉｅｒｕ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９９，１２６，ｐｐ５３５）は、肛門裂傷を有する患者の抗内皮細胞抗体を明示し、それはコントロールにおいては無かった。これらの抗体は内皮を活性化し、血管収縮及び凝血促進活性を生じる。また、このメカニズムは肛門管上皮の虚血及び裂傷の形成を誘導する。虚血性潰瘍としての裂傷の末期は、随伴性の肥大乳頭及びセンチネルの軟性線維腫を有する繊維性病変である。線維症は治癒の重要な障害であり、無力性潰瘍をもたらしうる。また、裂傷の慢性炎症は、局所的な膿瘍及び瘻管形成を誘発しうる。
【００１２】
急性の裂傷の大多数は、局所的な局所麻酔及び便柔軟剤の治療によって改善する。さらに、一部は、慢性的になり続ける。それらの原因がいかなるものであっても、それらが増加した安静時の緊張と関連していることは既知である。裂傷のための治療はそれゆえ、安静時の肛門の圧を減少することを標的化し、それが順番に後交連への減少した血流及び裂傷の治癒をもたらした。
【００１３】
肛門括約筋の緊張を減少する慣習の治療法は全身深麻酔下で肛門内に４本指を段階的に挿入し、穏やかに分離し、続いて放射状に内括約筋の繊維を破壊する肛門拡張である。この手法のコンチネンスのリスクは明らかであり、一時的な失禁の３０％及び永続的な便失禁の最大で１０％のリスクで見積もられている。好ましい過程は、開放術又は閉鎖術のいずれかによって実施されうる内括約筋側方切開術である。
【００１４】
側方切開術は肛門裂傷の治療についてゴールドスタンダードになっているが、これらの合併症が、肛門圧を減少する他の方法における探索を駆り立てている。研究は薬理学的に肛門圧を減少する一方で、内肛門括約筋輪を保存する方法を発見することに向かっている。
【００１５】
化学的な括約筋切開術は、典型的なＧＴＮ、ニフェジピン又はジルチアゼムのようなカルシウムチャネル阻害薬、及びボツリヌス毒素を含む様々な新規物質を用いて試行されている。これらの物質のいくつかは、とるに足らない副作用を有するが、慢性的な肛門裂傷を治癒することにおいて効果的であり、今や慢性的な肛門裂傷の第一選択治療として考えられる。
【００１６】
三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）軟膏のみを、慢性的な肛門裂傷と関連する中等度から重篤な疼痛の治療に適応した。実施し、世界の規制機関へ提出した第三相試験において、Ｒｅｃｔｏｇｅｓｉｃ  ４ｍｇ／ｇ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔによって治療した患者の肛門裂傷の治癒はプラセボから統計学的に差異はなかった（公開医薬品審査報告書、ＵＫ／Ｈ／０８２３／００１／ＭＲ）。ＧＴＮの適用により引き起こされる激しい頭痛は３０％の患者にもたらされ、その使用を中止した。ＧＴＮの様々な濃度を試験したが、０．２％の投与量（×２〜３回／日）はより高い濃度と同じ治癒率であるが、より低い頭痛の発生率を提供する。頭痛を最小化する及び／又は排除する最適な方法は肛門部に臥位においてＧＴＮを適用することである。即時ののぼせ又はほてりを頭に感じるが、大脳血管の血管拡張によって生じうり、すぐに収まる。続けて患者は、起き上がり、通常の活動を再開することができる。（狭心症の治療のためのｎｉｔｒｏｐａｓｔｅのように）その作用機序は皮膚からの吸収を通じるので、肛門管内のＧＴＮの適用は不必要であり、過度の痛みをもたらす。急いで、座って又は立って頓服する、ＧＴＮの適用は頭痛の発生を増加し（６％対５６％）、早い段階での治療の中止の結果をもたらす（Ａ．Ｍ．Ａｂｃａｒｉａｎ，Ｈ．Ａｂｃａｒｉａｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，２０１８，４（１），ｐｐ１）。
【００１７】
ＣＣＢｓは、カルシウムチャネルの遮断が細動脈壁内の平滑筋の弛緩をもたらすので冠動脈心疾患において長年、用いられている。いくつかの研究では、局所的なＣＣＢｓはＧＴＮと同等の効果であること及びより少ない副作用を有することを示す（Ｋ．Ｎ．Ｚａｇｈｉｙａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｆｌｅｓｈｎｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｓｕｒｇ．２０１１，２４，ｐｐ．２２）。慢性的な肛門裂傷の治療におけるＣＣＢｓの使用にもかかわらず、ＣＣＢｓを含む承認された製品は商用利用可能である。他の場合において、ＣＣＢｓを含む調合されたクリーム又は軟膏のみが治療に用いられうる。調合された薬剤は、例えば、限られた数の調剤薬局、薬剤師が調合されたＣＣＢｓのための「レシピ」を書かなければならないこと（適応外使用）、及び調合された薬剤の濃度が薬局、処方及びそれらの束において非常にばらつきがあること、償還の欠如、などのいくつかの欠点を有する。
【００１８】
ＣＣＢｓは心臓及び血管の壁の細胞に入るカルシウムの量を減らす。カルシウムはイオンチャネルを通じてこれらの細胞内に通過する。これらのチャネルはＣＣＢｓにより阻害され、それによって、心臓及び血管壁の細胞に入るカルシウムの量を減少させる。結果として、その血管は弛緩し、そしてその心筋はより酸素を豊富に含んだ血液を受け取り、それはＣＣＢｓがより低い血圧を可能にし、狭心症を治療する方法である。また、いくつかのＣＣＢｓは心臓内の導管細胞内に行くカルシウムを阻害し、心拍数を下げる追加効果を有する。
【００１９】
ＣＣＢｓの二つの異なる化学的分類がある：（ニフェジピン及びアムロジピンのような）ジヒドロピリジン系並びに（ジルチアゼム及びベラパミルのような）非ジヒドロピリジン系。二つの分類の両方は弛緩に役立ち、動脈を広くするが、非ジヒドロピリジン系は心臓の伝達系に付加的な効果を有し、そしてある程度の早い心臓の律動（例えば心房性細動）を制御することに役立つ。また、これは非ジヒドロピリジン系が心臓内の導管細胞内に行くカルシウムを阻害するためであり、それは心拍数を下げる効果を有する。
【００２０】
局所的に適用されるアムロジピン塩によって内肛門括約筋を標的にすることは、原薬の効果的な経皮フラックスに依存している。
【００２１】
肛門直腸疾患を治療する局所的に適用されうる物質を特定するための、重要な及び非常に長期にわたる需要があり、それはリスクを制限する好ましい利点を有する。好ましくは、このような薬剤は主に局所的に作用すべきであり、そして全身的な吸収は、全身的な効果又は毒性の原因になる十分に高い血中濃度をもたらすべきでない。
【発明の概要】
【００２２】
提供されるものは、肛門直腸疾患の局所的な治療のための組成物であり、アムロジピン塩のような、カルシウムチャネル阻害薬の治療量を含む。
【００２３】
また、提供されるものは、局所投与のための適当な調製において、アムロジピン塩のようなカルシウムチャネル阻害薬を溶解すること又は懸濁することを含む方法によって調製される肛門直腸疾患の局所的な治療のための組成物である。また、提供されるものは、アムロジピン塩及び担体を含む局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００２４】
また、提供されるものは、現在承認されている治療法によってもたらされる著しい全身的作用を制限する及び有害事象の発生を減少する肛門直腸疾患の局所的な治療のための方法及び組成物である。
【００２５】
また、提供されるものは、肛門直腸疾患、例えば痔疾患、肛門裂傷（急性及び慢性）、直腸肛門手術後の疼痛状態、肛門周囲膿瘍、脱出性の血栓性外痔核、肛門周囲血種、括約筋浸潤癌（肛門直腸癌）、肛門ヘルペス、肛門疣贅、肛門のかゆみ、一過性直腸痛、便秘、肛門出血、及びクローン病又は肛門直腸疾患に関連する別の炎症性大腸炎を治療するための局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００２６】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩；
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤；
約５〜７５ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００２７】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩、
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００２８】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００２９】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩；
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００３０】
また、提供されるものは、本明細書で記載される局所的な医薬的なゲル組成物をそれを必要とする患者の皮膚表面に局所的に適用することを含む肛門直腸疾患の治療のための方法である。
【００３１】
本発明のこれらの及び他の側面は、以下の詳細な説明に参照により示される。この目的で、本明細書に述べられる全ての公開公報、特許、特許出願は、その個々の公開公報、特許、又は特許出願が参照によって取り込まれることを個別具体的に明示するのと同程度に、参照によって本明細書に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明の新規特徴は付加される請求項において詳細によって説明される。本発明のその特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、例示的実施形態、そしてその図面（または本明細書の「図」及び「ＦＩＧ」）を説明する以下の詳細な説明に参照によって得られるだろう：
【００３３】
【図１】図１は経口投与（経口）又は０．２％の局所的な医薬的なゲル（局所）の場合、２８日目のメスゲッチンゲンミニピッグにおけるアムロジピンについての平均±ＳＤの血漿濃度の曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の好ましい態様は本明細書に示され、記載されている一方で、そのような態様は例示のみの方法で提供されることが当業者に明白であるだろう。多数の変化、変更、及び置換は本明細書から逸脱することなく当業者にすぐに生じるだろう。本発明の態様への様々な代替物は、本発明を実施することにおいて用いられうることを理解されるべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義し、これらの請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの同等のものが、それによって包含されることを意図している。
【００３５】
以下の記載において、ある特定の詳細は様々な態様の理解を通じて提供されるために説明される。しかしながら、当業者は本発明がこれらの詳細なく実施されうることを理解するだろう。他の例において、周知の構造はその態様の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために詳細に示されない又は記載されない。文脈上別段の必要がない限り、続く明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及びその変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」はオープンで、包括的な意味で、つまり、「含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは便宜上のものであり、請求される発明の範囲又は意味を説明しない。
【００３６】
「一の態様」又は「ある態様」への本明細書を通じた参照は、その態様と関連して記載される特定の特徴、構造又は特性が少なくとも一つの態様において含まれることを意味する。それゆえ、本明細書を通じて様々な場所において、「一の態様」又は「ある態様」という語句の出現は、全ての同じ態様を意味するものに必要でない。さらに、特定の特徴、構造、又は特性は一以上の態様において任意の適当な方法において組み合わされうる。
【００３７】
アムロジピンは、血管平滑筋及び心筋内へのカルシウムイオンの膜貫通流入を阻害するジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬である。実験データはアムロジピンがジヒドロピリジン及び非ジヒドロピリジンの結合部位の両方に結合することを示す。心筋及び血管平滑筋の収縮過程は、特定のイオンチャネルを通じてこれらの細胞内への細胞外カルシウムイオンの移動に依存する。アムロジピンは、細胞膜を横切るカルシウムイオン流入を選択的に阻害し、そして心筋細胞よりもより大きな効果を血管平滑筋にもたらす。負の心筋収縮力に影響を与える効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出されうるが、そのような効果は治療量で無処置の動物においてはみられない。血漿のカルシウム濃度はアムロジピンによって影響しない。生理学的なｐＨの範囲内で、アムロジピンはイオン化した化合物（ｐＫａ＝８．６）であり、そしてカルシウムチャネル受容体とのその動力学的相互作用は受容体結合部位との会合及び分離の段階的な比によって特徴づけられ、効果の段階的な開始をもたらす。
【００３８】
アムロジピンは血管平滑筋に直接的に作用し、末梢血管抵抗の減少及び血圧の減少をもたらす末梢血管拡張薬である。
【００３９】
高血圧の患者への治療量の投与後、アムロジピンは血管拡張を引き起こし、仰臥位及び起立時の血圧の減少をもたらす。血圧におけるこれらの減少は、慢性投与による心拍数又はカテコールアミンの濃度における著しい変化に付随しない。慢性的な安定狭心症を有する患者の血行動態の研究においてアムロジピンの急性の静脈内投与は動脈圧を下げ、心拍数を上げるが、臨床試験におけるアムロジピンの慢性的な経口投与は、狭心症を有する正常血圧の患者の心拍数又は血圧における臨床的に有意な変化を導かない。
【００４０】
慢性的な毎日の経口投与によって、抗高血圧薬の有効性は少なくとも２４時間維持される。血漿濃度は若い及び年配の患者の両方における効果と相関する。また、アムロジピンによる血圧の減少の大きさは、治療前の上昇の高さと相関する；それゆえ、中等症高血圧症を有する個人（拡張期血圧  １０５〜１１４  ｍｍＨｇ）は、軽い高血圧症（拡張期血圧  ９０〜１０４  ｍｍＨｇ）を有する患者よりも約５０％増大した応答を有した。正常血圧の対象は血圧の臨床的に有意な変化を経験しなかった（＋１／−２  ｍｍＨｇ）。
【００４１】
アムロジピンは、無処置の動物又はヒトにおいて洞結節機能又は房室伝導を変化しない。慢性的な安定狭心症を有する患者において、１０ｍｇの静脈内の投与は、有意にＡ−Ｈ及びＨ−Ｖ伝導及びペーシング後の洞結節回復時間を変化しなかった。アムロジピン及び随伴性のβ阻害薬を投与した患者において同様の結果を得た。アムロジピンがβ阻害薬との組み合わせで高血圧又は狭心症のいずれかを有する患者に投与される臨床試験において、心電図のパラメータ上、有害事象は見られなかった。狭心症のみを有する患者の臨床試験において、アムロジピン治療は心電図の間隔を変化せず、又は高度な房室ブロックを引き起こさなかった。
【００４２】
アムロジピンの治療量の経口投与後、吸収により６から１２時間の間で血漿中濃度にピークを生じる。絶対的なバイオアベイラビリティは６４から９０％の間であると見積もられている。アムロジピンのバイオアベイラビリティは食物の存在によって変化しない。
【００４３】
アムロジピンは大規模に（約９０％）、１０％の親化合物及び６０％の尿中に排出される代謝物による肝臓の代謝を介して不活化の代謝物へと変換される。ｅｘ  ｖｉｖｏの試験では、約９３％の循環薬物が高血圧患者において血漿タンパク質に結合することを示した。血漿からの排除は約３０〜５０時間の消失半減期を有する二相性である。７〜８日の連続する毎日の投与後にアムロジピンの定常状態の血漿濃度に到達する。
【００４４】
アムロジピンの薬物動態は腎機能障害によって有意に影響されない。腎機能障害を有する患者はそれゆえ通常の初回投与量を投与されうる。
【００４５】
年配の患者及び肝不全を有する患者は、結果として生じるＡＵＣの約４０〜６０％の増加によって、アムロジピンのクリアランスを減少し、そしてより低い初期投与量を必要としうる。ＡＵＣの同様の増加は中程度から深刻な心不全を有する患者に見られた。
【００４６】
アムロジピンは、血圧を下げる高血圧の治療、慢性的な安定狭心症、確認される又は疑われる血管攣縮性狭心症の症状の治療、及び狭心症のための入院のリスクを下げること、及び冠血行再建術の過程のリスクを下げることのために示される。
【００４７】
アムロジピンの通常の初期の抗高血圧性の経口投与量は一日あたり５ｍｇであり、そして一日あたり最大投与量は１０ｍｇである。慢性の安定狭心症又は血管攣縮性狭心症について推奨される投与量は５〜１０ｍｇであり、そしてより低用量が高齢者及び肝不全の患者において示唆された。大部分の患者は十分な効果について１０ｍｇを必要とするだろう。６〜１７歳の小児患者において効果的な抗高血圧性の経口投与量は一日あたり２．５ｍｇから５ｍｇである。一日あたり５ｍｇを超える投与量は小児患者において研究されていない。
【００４８】
本明細書で用いられるように、「アムロジピン塩」はアムロジピンの酸付加塩を意味する。酸付加塩は当業者に周知の方法によって調製されうり、そして有機及び無機酸によって形成されうる。適当な酸は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、（Ｌ）−アスコルビン酸、（Ｌ）−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、（Ｄ）−グルコヘプトン酸、（Ｄ）−グルコン酸、（Ｄ）−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、（Ｄ，Ｌ）−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（Ｌ）−（−）−リンゴ酸、マロン酸、（Ｄ，Ｌ）−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、（Ｌ）−（−）−ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、（Ｌ）−（＋）−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を含む。
【００４９】
また、本明細書及び添付の請求項に用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容に他に明確な指示がない場合に、複数の指示対象を含む。
【００５０】
本明細書に用いられるように、「アムロジピンベシル酸塩」は３−エチル−５−メチル−（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンカルボン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩を意味する。その実験式はＣ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５・Ｃ６Ｈ６Ｏ３Ｓ、及びその構造式は：
【化１】
2021526554.tif 000002
【００５１】
アムロジピンベシル酸塩は５６７．１の分子量を有する白色結晶性粉末である。それは、水に溶けにくく、エタノールにやや溶けにくい。アムロジピンベシル酸錠剤は、経口投与のための２．５、５、及び１０ｍｇのアムロジピン当量の白色錠剤として製剤化される。有効成分であるアムロジピンベシル酸塩に加えて、それぞれの錠剤は、以下の添加物を含む：微結晶性セルロース、無水リン酸水素カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウム。アムロジピンベシル酸塩は水溶液中で不安定である。経口的に利用可能な液剤を開発するために様々な試みが行われ（Ｍ．Ｆｒｉｃｉｕ  ｅｔ  ａｌ．ＣＪＨＰ，２０１６，６９（４），ｐｐ．３２７：Ｉ．Ｋａｓａｇｉｃ  Ｖｕｊａｎｏｖｉｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１４，Ｖ−２（２０１４），ｐｐ．２１４；Ｚ．Ｚ．Ｓｔｏｉｌｊｋｏｖｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｑ．，２０１４，２０（２）ｐｐ２９５；Ｃ．Ｍｉｌａｐ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｈａｔａ，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ．，１９９９，３９，ｐｐ３７５；Ａ．Ａｂｄｏｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｎｏｌ．，２００４，９（１），ｐｐ．１５）、しかしながら安定的な液体に基づく製剤は現在までに開発されていない。
【００５２】
カルシウムチャネル拮抗薬のための経皮システムの開発に取り組んできた（Ｚｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０１０，３６（６），ｐｐ．７２４；Ｙ．Ｊｉａｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｊｈａｒｍａｚｉｅ，２００８，６３，ｐｐ３５６；Ｐａｔｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，３（１），ｐｐ３１）。ＭｃＤａｉｄ  ｅｔ．ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９６，１３３，ｐｐ７１）では、アムロジピンベシル酸塩の局所的な吸収を調査し、その化合物は、浸透促進剤の使用及びエタノールによるさまざまな律速調整膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）にわたる熱力学的な勾配の増加にもかかわらず、親水性があまりに高く、都合の良い領域のデバイスを用いて、適切な経皮送達を行うことができなかったことを確認した。無毛マウスの皮膚を通じて、親水性及び疎水性基剤の範囲からのアムロジピンの浸透は研究され、３％のカルボキシメチルセルロースナトリウムのゲル基剤における、浸透促進剤、１％のラウリル硫酸ナトリウム、２０％のプロピレングリコールの影響を試験した。ウサギを用いたｉｎ  ｖｉｖｏの研究では、リザーバータイプのデバイスの適合性の評価を実施した。使用するデータは、ヒトの腹部皮膚を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究から入手され、ヒトの皮膚の同様のデバイスの１週間にわたる適用より生じる血漿プロファイルを予測することができ、臨床使用に不適切であると分かった。経皮デバイスの適用から生じる動物モデルにおける局所的な有害事象は見られなかった。アムロジピンの治療的な血漿濃度は３〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲である。時間当たり１．２４μｇ／ｃｍ２の平均的な吸収率は、２０ｃｍ２の曝露領域を用いて送達した０．５９ｍｇのアムロジピンの一日当たりの投与量をもたらすと考えられる。この投与量は〜３．２ｍｇの所望される水準を下回っている。デバイスを３日間装着した後、ウサギの全ての適用部位を、局所刺激の徴候について視覚的に検査した。いずれの適用部位で、局所刺激は見られず、そのデバイスが装着の数日後ですらも皮膚適用に十分に耐えられることを確認した。これらの結果は、広く知られる用量依存性における炎症の急性及び慢性モデルにおいて、Ｃａ２＋拮抗阻害活性として驚くべきことではない。
【００５３】
対象の発明は肛門直腸疾患が、アムロジピン塩のような、カルシウムチャネル阻害薬を含む局所製剤によって治療されうる発見に基づく。さらに、この治療は、著しい同様の全身的な影響なく適用部位及びすぐ近くの領域に向けられうる。
【００５４】
提供されるものは、アムロジピン塩及び担体を含む局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００５５】
一の側面において、その局所的な医薬的なゲル組成物はアムロジピン塩及び担体であり、そしてアムロジピン塩は、遊離塩基として測定されるように、約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ及び０．０１％ｗ／ｗより選択される濃度で存在する。
【００５６】
一の態様において、その担体は少なくとも一つのグリコール溶媒、少なくとも一つのゲル化剤、及び少なくとも一つの希釈剤を含む。
【００５７】
一の態様において、その担体はさらに、保存剤及び抗酸化剤より選択される一以上の成分を含む。
【００５８】
一の態様において、その担体は、ヒドロキシエチルセルロース、パラオキシ安息香酸メチル、エタノール、水、プロピレングリコール、及びグリセリンより選択される一以上の成分を含む。
【００５９】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩；
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；及び
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００６０】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される、約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩；
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤； 
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤；及び
少なくとも一つの希釈剤
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００６１】
ある態様において、そのアムロジピン塩は、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、アムロジピンメシル酸塩、アムロジピンアジピン酸塩、アムロジピンカンシル酸塩及びアムロジピンニコチン酸塩より選択される。ある態様において、そのアムロジピン塩はアムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩、及びアムロジピンメシル酸塩より選択される。ある態様において、そのアムロジピン塩はアムロジピンベシル酸塩より選択される。
【００６２】
ある態様において、そのアムロジピン塩は遊離塩基として測定されるように、約０．０１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗより選択される濃度で存在する。ある態様において、そのアムロジピン塩は、遊離塩基として測定されるように、約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．０５ｗ／ｗ及び約０．０１ｗ／ｗより選択される濃度で存在する。
【００６３】
ある態様において、少なくとも一つのグリコール溶媒はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキサリレングリコール、及びそれらの混合物より選択される。
【００６４】
ある態様において、少なくとも一つのグリコール溶媒はポリエチレングリコールである。
【００６５】
ある態様において、その少なくとも一つのグリコール溶媒は約５〜７５％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのグリコール溶媒は、約５〜５０％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのグリコール溶媒は約１０〜４０％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのグリコール溶媒は約１５〜３０％ｗ／ｗの量、例えば約２０〜３０％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗで存在する。
【００６６】
ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は、カルボマー、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、無水マレイン酸とメチルビニールエーテルとの間で形成される共重合体、メタクリル酸塩誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物より選択される。
【００６７】
ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は、カルボマー、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、無水マレイン酸とメチルビニールエーテルとの間で形成される共重合体、メタクリル酸塩誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール及びそれらの混合物より選択される。
【００６８】
ある態様において、そのゲル化剤はヒドロキシエチルセルロースである。
【００６９】
ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は約０．１〜１０％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は約０．１〜５％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は約１〜５％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は約１〜４％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その少なくとも一つのゲル化剤は約１、約２、約３、又は約４％ｗ／ｗの量で存在する。
【００７０】
ある態様において、その少なくとも一つの保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル及びそれらの混合物より選択される。
【００７１】
ある態様において、その保存剤はパラオキシ安息香酸メチルである。
【００７２】
ある態様において、その保存剤は約０．００１〜５％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その保存剤は０．００１〜１％ｗ／ｗの量で存在する。ある態様において、その保存剤は約０．００１〜０．００５％ｗ／ｗ、例えば約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００４、又は約０．００５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００７３】
ある態様において、その局所的な医薬的なゲル組成物はさらに少なくとも一つの希釈剤を含む。
【００７４】
ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、水、グリセリン、及びそれらの混合物より選択される。
【００７５】
ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は、約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン、例えば約５〜７０％ｗ／ｗ、約５〜６５％ｗ／ｗ、約５〜６０％ｗ／ｗ、約５〜５５％ｗ／ｗ、約５〜５０％ｗ／ｗ、約５〜４５％ｗ／ｗ、又は約４〜４０％ｗ／ｗを含む。
【００７６】
ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は、約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール、例えば約１〜１５％ｗ／ｗ、又は約５〜１５％ｗ／ｗ、例えば約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、又は約１５％ｗ／ｗを含む。
【００７７】
ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は約１０〜４０％ｗ／ｗの水、例えば約１０〜３５％ｗ／ｗ又は１５〜３０％ｗ／ｗ、例えば約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、又は約３０％ｗ／ｗを含む。
【００７８】
ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤はグリセリン、エタノール、及び水の混合物である。ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び約１０〜４０％ｗ／ｗの水の混合物である。ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は約３０〜５０ｗ／ｗのグリセリン、約５〜１５％ｗ／ｗのエタノール、及び約１５〜３５％ｗ／ｗの水の混合物である。ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は約２０〜３０％ｗ／ｗのグリセリン、約５〜１５％ｗ／ｗのエタノール、及び約１５〜３５％ｗ／ｗの水の混合物である。ある態様において、その少なくとも一つの希釈剤は約４０％ｗ／ｗのグリセリン、約９〜１０％ｗ／ｗのエタノール、約２０〜２５％ｗ／ｗの水の混合物である。
【００７９】
ある態様において、その局所的なゲル組成物はさらに局所麻酔剤、例えば、リドカイン又はＣＯＸ、ＣＯＸ−１若しくはＣＯＸ−２阻害薬のような抗炎症薬又はそれらの混合物を含む。
【００８０】
ある態様において、その局所的なゲル組成物はさらに、抗酸化剤、アルカリ化剤又はアルカリ化物質、緩衝剤、保湿剤、界面活性剤、中和剤、キレート剤、及び皮膚軟化剤より選択される少なくとも一以上の追加の成分又は賦形剤を含む。ある態様において、その局所的なゲル組成物はさらに、緩衝剤、保湿剤、界面活性剤、中和剤、キレート剤、及び皮膚軟化剤より選択される少なくとも一以上の追加の成分又は賦形剤を含みうる。
【００８１】
ある態様において、その局所的な医薬的なゲル組成物は少なくとも一つの抗酸化剤を含む。ある態様において、その少なくとも一つの抗酸化剤はエデト酸二ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、エデト酸三ナトリウム、トコフェロール誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、及びそれらの混合物をさらに含む。
【００８２】
ある態様において、その少なくとも一つの抗酸化剤は５％ｗ／ｗ以下の量で存在する。ある態様において、その医薬的なゲル組成物は少なくとも一つの抗酸化剤を含まない。
【００８３】
ある態様において、その局所的なゲル組成物はさらに少なくとも一つのアルカリ化剤、又はアルカリ化物質を含む。
【００８４】
ある態様において、その少なくとも一つのアルカリ化剤又はアルカリ化物質は有機及び無機の塩基性化合物を含む。無機の塩基性塩の例は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属塩、及びアルカリ土類金属塩、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アルミニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム及びそれらの組み合わせを含む。
【００８５】
ある態様において、そのアルカリ化剤又はアルカリ化物質は水性の水酸化ナトリウム溶液である。
【００８６】
ある態様において、その局所的な医薬的なゲル組成物は、プレドニゾロン、ブデソニド若しくはヒドロコルチゾンのようなステロイド、アセチルサリチル酸、局所的に作用するリグノカインのような麻酔薬、及び鎮静剤をさらに含む又は同時投与される。
【００８７】
ある態様において、その局所的な医薬的なゲル組成物はさらに、既存の裂傷又は痔核の治療において用いられる局所的な成分、例えば酸化亜鉛、安息香酸ベンジル、酸化ビスマス、次没食子酸ビスマス又はペルーバムサルを含む。
【００８８】
一の側面において、その局所的な医薬的なゲル組成物は、アムロジピン塩、ヒドロキシエチルセルロース、パラオキシ安息香酸メチル、エタノール、水、プロピレングリコール、及びグリセリンを含み、そしてアムロジピン塩は、遊離塩基として測定されるように、約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ及び０．０１％ｗ／ｗより選択される濃度で存在する。
【００８９】
一の側面において、その局所的な医薬的なゲル組成物は、本質的にアムロジピン塩、ヒドロキシエチルセルロース、パラオキシ安息香酸メチル、エタノール、水、プロピレングリコール、及びグリシンからなり、そしてアムロジピン塩は、遊離塩基として測定されるように、約１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．２ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．０５％ｗ／ｗ及び０．０１％ｗ／ｗより選択される濃度で存在する。
【００９０】
また提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩、
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９１】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩；
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約０．００１〜５％ｗ／ｗの少なくとも一つの保存剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９２】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９３】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗの少なくとも一つのゲル化剤；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９４】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩；
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの混合物；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９５】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩；
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの混合物；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９６】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９７】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル塩、
約５〜７５％ｗ／ｗのプロピレングリコール；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約０．０１〜５％ｗ／ｗのパラオキシ安息香酸メチル；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９８】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピン塩、
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水：
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【００９９】
また、提供されるものは、
遊離塩基として測定される約０．０１〜１％ｗ／ｗのアムロジピンベシル酸塩、
約５〜７５％ｗ／ｗの少なくとも一つのグリコール溶媒；
約０．１〜１０％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース；
約５〜７５％ｗ／ｗのグリセリン；
約１〜２０％ｗ／ｗのエタノール；及び
約１０〜４０％ｗ／ｗの水
を含むアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲル組成物である。
【０１００】
ある態様において、アムロジピン塩の局所的なゲル製剤は９５〜１０５％の試験の判定基準の限界によって室温で少なくとも２４カ月の期間、貯蔵安定性を有する。
【０１０１】
ある態様において、アムロジピン塩の局所的なゲル製剤は９５〜１０５％の試験の判定基準の限界によって２〜８℃で少なくとも２４カ月の期間、貯蔵安定性を有する。
【０１０２】
別の側面において、局所的な医薬的なゲル製剤のアムロジピン塩の分解不純物（関連物質）は室温で少なくとも２４カ月の貯蔵期間で、約２．５％未満である。
【０１０３】
別の側面において、局所的な医薬的なゲル製剤のアムロジピン塩の分解不純物（関連物質）は約２〜８℃の温度で少なくとも２４カ月の貯蔵期間で、約２．５％未満である。
【０１０４】
別の側面において、局所的な医薬的なゲル製剤の局所的に適用されるアムロジピン塩の相対バイオアベイラビリティは経口投与と比較して、１０％未満である。２８日間の医薬的なゲル製剤の局所投与は局所耐性の組織病理学的な所見をもたらさない。
【０１０５】
ある態様において、局所的な医薬的なゲル組成物のせん断粘度は、Ｋｉｎｅｘｕｓ  Ｐｒｏ  ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）による１０ｓ−１のせん断率で測定される５〜３０Ｐａｓの範囲内である。
【０１０６】
ある態様において、局所的な医薬的なゲル組成物のｐＨは約４．０〜８．０の範囲内である。
【０１０７】
ある態様において、局所的な医薬的なゲル組成物の密度は約０．９〜１．５ｇ／ｍＬの範囲内である。
【０１０８】
ある態様において、局所的な医薬的なゲル組成物は軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、噴霧剤、気泡、油、エアロゾル、坐薬又は浣腸として製剤化される。
【０１０９】
ある態様において、局所的な医薬的なゲル組成物は肛門直腸疾患、例えば痔疾患、肛門裂傷及び直腸肛門手術後の疼痛状態に苦しむ患者の皮膚患部へ適用される。
【０１１０】
本明細書で開示されるものは、肛門直腸疾患、例えば痔疾患、肛門裂傷（急性及び慢性）、直腸肛門手術後の疼痛状態、肛門周囲膿瘍、脱出性の血栓性外痔核、肛門周囲血種、括約筋浸潤癌（肛門直腸癌）、肛門ヘルペス、肛門疣贅、肛門のかゆみ、一過性直腸痛、便秘、肛門出血、及びクローン病又は肛門直腸疾患に関連する別の炎症性大腸炎を治療することにおける使用のための局所的なゲル組成物である。
【０１１１】
また提供されるものは、請求項１〜１５のいずれか一項の局所的な医薬的なゲル組成物をそれを必要とする患者の皮膚表面に局所的に適用する肛門直腸疾患の治療のための方法である。
【０１１２】
ある態様において、その肛門直腸疾患は、痔疾患、肛門裂傷（急性及び慢性）、直腸肛門手術後の疼痛状態、肛門周囲膿瘍、脱出性の血栓性外痔核、肛門周囲血種、括約筋浸潤癌（肛門直腸癌）、肛門ヘルペス、肛門疣贅、肛門のかゆみ、一過性直腸痛、便秘、肛門出血、及びクローン病又は肛門直腸疾患に関連する別の炎症性大腸炎より選択される。
【０１１３】
また、本明細書で開示されるものは、アムロジピン塩の局所的なゲル製剤の製造のための方法である。製造方法は以下の工程を含む：
少なくとも一つの希釈剤、少なくとも一つのグリコール溶媒、アムロジピン塩、少なくとも一つの保存剤及びゲルを形成するための少なくとも一つのゲル化剤を撹拌すること；並びに所望される総質量／容量まで水を加えること。
【０１１４】
ある態様において、製造方法は以下の工程を含む：
エタノール、グリコール溶媒及び水を混合すること及びホモジナイズすること；
エタノール、グリコール溶媒及び水においてアムロジピン塩及び保存剤を溶解すること；
その溶解した溶液にゲル化剤を加えること；
その溶液を混合及びホモジナイズし、ゲルを得ること；
連続撹拌下でグリセリンをゲルに加えること；
所望される総質量／容量まで水を加えること。
【０１１５】
ある態様において、アムロジピン塩の局所的なゲル製剤の製造のための方法は以下の工程を含む：
エタノール、グリコール溶媒及び水を混合すること及びホモジナイズすること；
エタノール、グリコール溶媒及び水において、アムロジピン塩及びパラオキシ安息香酸メチルを溶解すること；
完全に溶解した（ｂ）溶液にヒドロキシエチルセルロースを加えること；
その溶液を混合及びホモジナイズし、ゲルを得ること；
連続撹拌下でグリセリンをゲルに加えること；
所望される総質量／容量まで水を加えること。
【０１１６】
以下の実施例は本発明の範囲を制限することを意図しないが、詳細化した及び一般的な上記の記載と併せて読み、本発明のさらなる理解及び本発明の前記組成物を調製するための工程の概要を提供する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
カルボマーを用いたアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物の調製
アムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物をゲル化剤としてカルボマーを用いて調製した。調製したゲルの組成物を表１に要約した。
【表１】
2021526554.tif 000003
【０１１８】
例＃１の工程：９．８ｇのエタノールに０．２〜０．４ｇのアムロジピンベシル酸塩を溶解した。８７．８〜８７．６ｇの水をその溶液に加え、十分に混合した。２ｇのカルボマーをその調製した溶液に加え、完全に溶解するまで十分に撹拌した。これとは別に、０．８２８ｇの水酸化ナトリウムを１０７．２ｇの水に溶解し、２ｍＬの０．２％パラオキシ安息香酸メチル溶液を加えた。その二つの溶液を一緒に混合しゲルを形成した。１０ｇのグリセロールをゲルに加え、十分にホモジナイズした。
【０１１９】
例＃２の工程：９．８ｇのエタノールに０．２〜０．４ｇのアムロジピンベシル酸塩を溶解した。８７．８〜８７．６ｇの水をその溶液に加え、十分に混合した。２ｇのカルボマーをその調製した溶液に加え、完全に溶解するまで十分に撹拌した。これとは別に、０．５４０ｇの水酸化ナトリウムを１０７．５ｇの水に溶解し、２ｍＬの０．２％パラオキシ安息香酸メチル溶液を加えた。その二つの溶液を一緒に混合しゲルを形成した。１０ｇのグリセロールをゲルに加え、十分にホモジナイズした。
【０１２０】
例＃３の工程：１００ｇの水に０．２ｇのカルボマーを溶解した。０．２５ｇの水酸化ナトリウムを８６ｇの水に溶解した。その二つの溶液を一緒に混合しゲルを形成した。２ｍＬの０．２％パラオキシ安息香酸メチルのエタノール性溶液及び９．９〜１０ｇの２〜４％のアムロジピンベシル酸塩のエタノール性溶液をゲルに加え、十分にホモジナイズした。
実施例２
カルボキシルメチルセルロースを用いたアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物の調製
【０１２１】
アムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成を、ゲル化剤としてカルボキシメチルセルロースを用いて調製した。その調製したゲルの組成物を表２に要約した。
【表２】
2021526554.tif 000004
【０１２２】
例＃４の工程：４．９ｇのエタノールに０．１〜０．２のアムロジピンベシル酸塩を溶解し、続いて５ｇの０．２％パラオキシ安息香酸メチルのエタノール性の溶液及び８７．８〜８７．９ｇの水をその溶液に加えた。２ｇのカルボキシメチルセルロースを溶液に加えゲルを形成した。５ｇのグリセロールをゲル中でホモジナイズした。
実施例３
ヒドロキシエチルセルロースを用いたアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物の調製
【０１２３】
ゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロースを用いてアムロジピンベシルの局所的な医薬的なゲル組成物を調製した。調製したゲルの組成物を表３に要約した。
【表３】
2021526554.tif 000005
【０１２４】
例＃５の工程：９．８ｇのエタノールに０．２〜０．４ｇのアムロジピンベシル酸塩を溶解し、続いて２ｇの０．２％パラオキシ安息香酸メチルのエタノール性の溶液及び１７３．６〜１７３．８ｇの水をその溶液に溶解した。４ｇヒドロキシエチルセルロースを調製した溶液に加え、十分に混合しゲルを形成した。１０ｇのグリセロールをゲル中でホモジナイズした。
【０１２５】
例＃６の工程：９．８６ｇのエタノールに０．１４〜０．２８ｇのアムロジピンベシル酸塩を溶解し、続いて１ｇの０．２％パラオキシ安息香酸メチルのエタノール性の溶液及び４６．９５〜４７．００ｇの水をその溶液に加えた。２ｇのヒドロキシエチルセルロースをその溶液に加え、十分に混合しゲルを形成した。４０ｇのグリセロールをゲル中でホモジナイズした。
【０１２６】
例＃７の工程：９．６ｇのエタノール、２５ｇのプロピレングリコール及び２３．０２〜２３．１６ｇの水を十分に混合した。０．１４〜０．２８ｇのアムロジピンベシル酸塩及び０．１ｇのパラオキシ安息香酸メチルを溶液混合物内で溶解した。その溶液混合物に２ｇのヒドロキシエチルセルロースを加えて、十分に混合しゲルを形成した。４０ｇのグリセロールをゲル中でホモジナイズした。
実施例４
ヒドロキシエチルセルロースを用いたアムロジピンマレイン酸塩及びアムロジピンメシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物の調製
【０１２７】
アムロジピンマレイン酸塩及びアムロジピンメシル塩の局所的な医薬的なゲル組成物をゲル化剤としてヒドロキシエチルセルロースを用いて調製した。その調製したゲルの組成物を表４に要約した。
【表４】
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【０１２８】
例＃８の工程：９．６ｇのエタノール、２５ｇのプロピレングリコール及び２３．１４〜２３．２７ｇの水を十分に混合した。０．１３〜０．２６ｇのアムロジピンマレイン酸塩及び０．００４ｇのパラオキシ安息香酸メチルを溶液混合物中で溶解した。２ｇのヒドロキシエチルセルロースをその溶液混合物に加え、そして十分に混合しゲルを形成した。４０ｇのグリセロールをそのゲル中でホモジナイズした。
【０１２９】
例＃９の工程：９．６ｇのエタノール、２５ｇのプロピレングリコール及び２３．１５〜２３．２７ｇの水を十分に混合した。０．１２〜０．２５８ｇのアムロジピンメシル酸塩及び０．００４ｇのパラオキシ安息香酸メチルを溶液混合物中で溶解した。２ｇのヒドロキシエチルセルロースをその溶液混合物に加え、十分に混合してゲルを形成した。４０ｇのグリセロールをゲル中でホモジナイズした。
実施例５
【０１３０】
実施例１〜４に従って調製したアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物をＲＴ及び４℃で密閉したバイアル内で貯蔵し、安定性を調査した。異なる時点で関連物質の試験をＲＰ−ＨＰＬＣ法によって実施した。ヒドロキシエチルセルロースを用いて調製したアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物は、カルボマーを用いて調製した組成物と比較してより安定的であった。ヒドロキシエチルセルロースを用いて調製した異なるアムロジピン塩の局所的な医薬的なゲルは４℃及びＲＴで１カ月貯蔵した後に異なる分解特性を示した。ヒドロキシエチルセルロースを用いて調製したアムロジピンベシル塩のゲルのみが、両方の貯蔵条件において分解特性を有した（表５）。
【表５】
2021526554.tif 000007
実施例６
ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアムロジピンベシル塩の局所的な医薬的なゲル組成物の透過性
【０１３１】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアムロジピンベシル塩、アムロジピンマレイン酸塩及びアムロジピンメシル酸塩のゲルの透過性を、透析測定を用いて調査した。そのドナーコンパートメントは４０００ｍｇの局所的な医薬的なゲル組成物を含み、一方でレシーバー培養液はリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（１００ｍＬ）だった。その測定を３７℃±０．５℃で実施した。その透析膜はＳｎａｋｅＳｋｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｕｂｉｎｇ，３．５Ｋ  ＭＷＣＯ（３５ｍｍ  ｄｒｙ  Ｉ．Ｄ．）だった。ヒドロキシエチルセルロースを用いて調製したアムロジピンベシル酸塩の局所的な医薬的なゲル組成物は、異なるアムロジピン塩によって調製した組成物又はゲル化剤としてカルボマーを用いることと比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの透過性において有意により高かった。レシーバーコンパートメントのアムロジピン含量は、他のゲルのものと比較して、ヒドロキシエチルセルロースを用いて調製したアムロジピンベシル塩の局所的な医薬的なゲル組成物について１．７倍高かった（表６）。
【表６】
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実施例７
ミニピッグでの方法における２８日間の皮膚耐性研究、続く８日間の回復期間
【０１３２】
本研究の目的は、２８日間にわたって１日に２回局所（皮膚）投与し、８日間の回復期間後の任意の効果の逆転を評価したミニピッグにおいて、皮膚の局所的な耐性及び０．２％ｗ／ｗのアムロジピンの局所的な医薬的なゲル組成物の皮膚の刺激の情報を入手することであった。加えて、全身的にさらされる薬物動態特性を調査した。
【０１３３】
アムロジピンゲル又はプラセボをプラスチック製のスパーテル上で測定し、左及び右の治療箇所（治療領域：約２０ｃｍ２）で均質にスメア化した。その適用部位は閉塞していなかった。
【０１３４】
薬物動態的な調査：約３ｍＬの血液を最後の治療後の以下の時点で抗凝固薬としてＫ３−ＥＤＴＡを含むプラスチック製バイアルに回収した：治療後０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間及び４８時間（１１試料／動物）。アムロジピンをＡＴＲＣにおいて開発された信頼できるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてミニピッグの血漿で定量化した。アムロジピンの重水素化したアナログ（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ−ｄ４）は内部標準（ＩＳ）として寄与した。その血漿タンパク質をメタノールによって沈殿し、そしてその上清を勾配溶出によって逆相クロマトグラフで分離した。ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化法に続いて、その分析物を以下の移行でＭＲＭモードにおいて検出した：アムロジピン：４０９．１０→２３８．１５  ｍ／ｚ，ＩＳ：４１３．１０→２３８．１５  ｍ／ｚ，キャリブレーション範囲：５０  ｐｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬ、ＬＬＯＱ：５０  ｐｇ／ｍＬ。薬物動態的な分析をバリデートしたＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を用いて実施した。ノンコンパートメント法を用いて時間曲線に対する個々の及び平均の血漿濃度を評価した。その結果を図１及び表７に示す。０．２％のアムロジピンゲルの２８日間の反復した局所的な投与は非常に低い総全身曝露量をもたらした。反復投与の終了時点で、全ての測定した血漿濃度は３００ｐｇ／ｍＬを下回ったままであり、そして平均のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４時間値は両方とも同じ用量で繰り返し経口投与した後に得られたそれらの約５％だった。
【表７】
2021526554.tif 000009
【０１３５】
生存率、死亡率及び臨床的徴候：生存率、死亡率及び臨床的徴候を治療日に１日あたり３回（第一の治療の前に１回、そして後に２回）、治療のない日に２回記録した。研究の過程で死亡は発生しなかった。研究期間中アムロジピンゲルに関連する臨床的な徴候は見られなかった。
【０１３６】
体重：順化期間及び続く投与前の処置日に体重測定を２回実施した。プラセボ及びアムロジピンゲルによって治療した動物の間で体重増加の試験項目に関連した差異はなかった。
【０１３７】
局所耐性：動物の治療した（両側の）皮膚領域を（治療前に）治療期間及び回復期間中１日２回観察し、特に紅斑、浮腫、炎症、過敏症、感染、バイオフィルム形成、虚血、ネクローシス、丹毒、及び蜂窩織炎に関して局所耐性を評価した。アムロジピンゲル又はプラセボに関する局所耐性の所見は全研究期間において治療部位で見られなかった。
【０１３８】
部検：回復期間終了時（研究３７日目）。アムロジピンゲル又はプラセボに関する肉眼での初見は部検時に任意の動物において見られなかった。
【０１３９】
病理組織診断：全ての動物由来の治療部位からの試料の全ての病理組織学的な試験。治療に関連した効果又は毒性をプラセボ又はアムロジピンゲルによる２８日間の皮膚曝露及び８日間の回復後に確認した。
【０１４０】
結論として、２８日間にわたるミニピッグへの２ｍｇ／動物／治療の投与レベルでの１日２回の局所的な（皮膚の）アムロジピンゲルによる皮膚耐性の研究は有害事象をもたらさなかった。本研究に従い、２ｍｇ／動物／治療量は全ての動物に耐用性がよかった。
【０１４１】
前述の記載より、当業者は容易に本発明の必要な特性を確認でき、そしてその精神及び範囲に逸脱することなく、様々な使用及び状況に適応させる本発明の様々な変化及び修飾を行うことができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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