(57)【要約】  本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物：
【化１】
2021515769.tif 000031
又はその薬学的に許容される塩
［式中：
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、存在する度に独立して、ハロ、ＣＦ３、及びＣＮから選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、存在する度に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ハロ又はＣＦ３で１回又は２回、独立に置換されており；
ｎは０、１、２、又は３であり；及び
ｍは０、１、又は２である］
を含み、
式１の化合物の量が５０〜５００ｍｇである医薬組成物。
【請求項２】
ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＨＰＭＣから、より特定すると、ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＨＰＭＣ  Ｅ５から選ばれる少なくとも１種のポリマーをさらに含み、前記少なくとも１種のポリマーが５０〜１５００ｍｇの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式１の化合物の量が、７５〜３００ｍｇ、より特定すると７５〜２５０ｍｇ、より特定すると１００〜２５０ｍｇである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式１の化合物が、化合物Ａ：
【化２】
2021515769.tif 000032
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式１の化合物が、化合物Ｂ：
【化３】
2021515769.tif 000033
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象におけるＨＢＶ感染症の予防又は処置における使用のための、又はＨＢＶ誘発性疾患の予防又は処置における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記使用が、前記対象に式１の化合物：
【化４】
2021515769.tif 000034
又はその薬学的に許容される塩
［式中：
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、存在する度に独立して、ハロ、ＣＦ３、及びＣＮから選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、存在する度に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ハロ又はＣＦ３で１回又は２回、独立に置換されており；
ｎは０、１、２、又は３であり；及び
ｍは０、１、又は２である］
を投与するステップを含み、
前記式１の化合物が、１日用量５０〜５００ｍｇで投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１日用量が７５〜２５０ｍｇである、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
１日用量が２５０ｍｇである、請求項６又は７に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物の少なくとも１つの剤形が、ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣ−ＡＳ、より特定すると、ＨＰＭＣ  Ｅ５及びＨＰＭＣ−ＡＳから選ばれる少なくとも１種のポリマーを含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
式１の化合物の量及び前記少なくとも１種のポリマーの量が、前記剤形中に１：３の重量比で存在する、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
式１の化合物が単一剤形で投与される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
式１Ａの化合物が、前記対象においてＨＢＶ感染症を予防するために投与される、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
前記使用が、転写阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
前記転写阻害剤がヌクレオシド類似体である、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
前記ヌクレオシド類似体が、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩若しくはテノホビルアラフェナミド又はエンテカビル一水和物である、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記ヌクレオシド類似体が、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
前記テノホビルが６０〜６００ｍｇの量で投与される、請求項１６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
前記ヌクレオシド類似体が、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記エンテカビルが０．１〜１ｍｇの量で投与される、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記使用が、免疫調節剤、又は少なくとも１種のｓｉＲＮＡ若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、若しくは少なくとも１種の核酸ポリマー、より特定すると少なくとも１種の免疫調節剤を投与するステップをさらに含む、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
前記免疫調節剤がインターフェロンである、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
前記対象がＨＢＶ処置を受けたことがない、請求項６〜２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＨＢＶ誘発性疾患が、肝硬変、肝不全又は肝細胞癌である、請求項６〜２２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
式１の化合物の投与が、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる、請求項６〜２３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
式１の化合物の投与が、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる、請求項６〜２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
式１の化合物の投与が、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｅＡｇを減少させる、請求項６〜２５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
式１の化合物の投与がセロコンバージョンを誘導する、請求項６〜２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
式１の化合物は、前記対象の血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）を３，０００〜１５，０００ｎｇ／ｍＬに、特に３，９００〜１３，５００ｎｇ／ｍＬに到達させるために、及び／又は前記対象の血漿中ＡＵＣを５０，０００〜３００，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬに、より特定するとＡＵＣを８０，０００〜２５０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬに到達させるために投与される、請求項６〜２７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
式１の化合物が、化合物Ａ：
【化５】
2021515769.tif 000035
又はその薬学的に許容される塩である、請求項６〜２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
式１の化合物が、化合物Ｂ：
【化６】
2021515769.tif 000036
又はその薬学的に許容される塩である、請求項６〜２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、慢性的なＨＢＶ感染と関連する、持続的で潜在的に進行する壊死性炎症性の肝疾患である。世界中で約２．４億〜４億人がＨＢＶに慢性的に感染し、慢性ＨＢＶ感染症は、重度の肝臓の病的状態及び肝臓関連の死亡の世界的な主要原因である（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｆａｃｔｓｈｅｅｔ，世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ），２０１３；Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ  ＪＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４５（４）：１０５６−１０７５；ＥＡＳＬ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５７：１６７−１８５（ＥＡＳＬ  ２０１２）；Ｌｅｓｍａｎａ  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｓｉａ−Ｐａｃｉｆｉｃ  ｒｅｇｉｏｎ，Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，２６：３−１０；Ｌｏｋ  ＡＳＦ  ａｎｄ  ＭｃＭａｈｏｎ  ＢＪ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ：Ｕｐｄａｔｅ  ２００９，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９：１−３６（Ｌｏｋ  ２００９））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＨＢＶに関連する死亡及び重度の病的状態が世界的に蔓延し続けているため、処置中及び処置後に持続的なウイルス応答を実現することができる、改善型のＨＢＶ抗ウイルス治療の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。一態様において、本明細書は、対象においてＨＢＶ感染症を予防又は処置する方法であって、前記方法は、前記対象に式１の化合物：
【化１】
2021515769.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩
［式中：
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、存在する度に独立して、ハロ、ＣＦ３、及びＣＮから選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、存在する度に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ハロ又はＣＦ３で１回又は２回、独立に置換されており；
ｎは０、１、２、又は３であり；及び
ｍは０、１、又は２である］
を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含み、式１の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも１つの剤形で投与される方法を提供する。
【０００４】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ａ：
【化２】
2021515769.tif 000003
又はその薬学的に許容される塩である。
【０００５】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ｂ：
【化３】
2021515769.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩である。
【０００６】
本方法の一実施形態では、１日用量は７５〜２５０ｍｇである。
【０００７】
本方法の別の実施形態では、１日用量は２５０ｍｇである。
【０００８】
本方法のさらに別の実施形態では、安定化剤は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣ−ＡＳ）のうち少なくとも１つである。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）は、例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ５（即ち、粘度５ｍＰａ．ｓのＨＰＭＣ）とすることができる。
【０００９】
本方法の一実施形態では、式１の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に１：１の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式１の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に１：２の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式１の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に１：３の重量比で存在する。本方法の別の実施形態では、式１の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に１：４の重量比で存在する。本方法のさらに別の実施形態では、式１の化合物の量及び安定化剤の量は、剤形中に１：５の重量比で存在する。
【００１０】
本方法の一実施形態では、式１の化合物は、単一剤形で投与される。
【００１１】
本方法の一実施形態では、式１の化合物は、対象においてＨＢＶ感染症を予防するために投与される。
【００１２】
本方法の一実施形態では、本方法は、転写阻害剤を対象に投与するステップをさらに含む。本方法の一実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシド類似体である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、テノホビルアラフェナミド若しくはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はエンテカビル一水和物である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩である。本方法の一実施形態では、ヌクレオシド類似体は、エンテカビル一水和物である。
【００１３】
本方法の一実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は６０〜６００ｍｇの量で投与される。本方法の別の実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は３００ｍｇの量で投与される。本方法のさらに別の実施形態では、エンテカビル一水和物は０．１〜１ｍｇの量で投与される。本方法のさらに別の実施形態では、エンテカビル一水和物は０．５ｍｇの量で投与される。
【００１４】
本方法の一実施形態では、本方法は、免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。本方法の一実施形態では、免疫調節剤は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ又はペグ化インターフェロンアルファである。本方法の一実施形態では、対象は処置を受けたことがない。
【００１５】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の核酸ポリマー（ＮＡＰ）を、より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも１種のＮＡＰを投与するステップをさらに含む。
【００１６】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、より特定すると、ＨＢＶの複製又は発病機序に必要な１つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するｓｉＲＮＡ及びＡＳＯの群から選択される少なくとも１種のｓｉＲＮＡ又はＡＳＯを投与するステップをさらに含む。
【００１７】
別の態様において、本明細書は、式１の化合物を５０〜５００ｍｇの量で含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物の一実施形態では、本組成物は、５０〜１５００ｍｇの安定化剤をさらに含む。本医薬組成物の一実施形態では、式１の化合物の量は７５〜２５０ｍｇである。本医薬組成物の一実施形態では、式１の化合物の量は２５０ｍｇである。
【００１８】
本医薬組成物は、ＨＰＭＣ−ＡＳ及びＨＰＭＣ  Ｅ５から選ばれる少なくとも１種のポリマーを含むことができ、前記少なくとも１種のポリマーは、５０〜１５００ｍｇの量である。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも１つの剤形は、ＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）及びＨＰＭＣ  ＡＳから選ばれる少なくとも１種のポリマーを含む。
【００１９】
別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記方法は、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含み、式１の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも１つの剤形で投与される方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記方法は、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含み、式１の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも１つの剤形で投与される方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記方法は、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含み、式１の化合物が、安定化剤を含む製剤を有する少なくとも１つの剤形で投与される方法を提供する。
【００２２】
本明細書において提供される方法の種々の実施形態では、本方法は、ヌクレオシ（チ）ド類似体を投与するステップをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】健常な患者及び慢性的にＨＢＶを有する患者における、化合物Ａのファースト・イン・ヒューマン試験の試験デザインを表す。
【図２】２８日の処置後のヒト対象における化合物Ａの血漿中濃度を表す。
【図３】ＨＢＶ  ＤＮＡに対する化合物Ａの効果を表す。＊及び＊＊＊は、それぞれ、ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイにおける定量下限より低いＨＢＶ  ＤＮＡを有する１名及び３名の患者を指す。プラセボデータは両セッションから統合されている。値は平均±ＳＤである。
【図４】健常なヒト対象において化合物Ａの安全性及び忍容性を試験するための試験デザインを表す。
【図５】健常なヒト対象における化合物Ａの薬物動態を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置にカプシド集合阻害剤を使用する方法を対象とする。カプシド集合調節剤（ＣＡＭ）の投与は、ウイルス産生における重要段階であるＨＢＶのカプシド集合を妨げることができ、したがって、関心を集める新規な開発領域となることが、今般発見された。意外にも、式１の化合物を慢性ＨＢＶ感染症の患者に投与すると、その患者において、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇが減少する結果となり得る、又はセロコンバージョンを誘導し得ることが発見された。より特定すると、そのような結果は、安全な治療有効用量の式１の化合物、例えば１日用量５０〜５００ｍｇの式１の化合物を、患者に投与することによって実現することができる。
【００２５】
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「〜を含む」という用語は、「〜からなる」及び「〜から実質的になる」実施形態を含むことができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用する場合、指定された成分／ステップの存在を必要とし、他の成分／ステップの存在を許容するオープンエンドの移行の句、用語、又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述はまた、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から実質的になる」と記載している、即ち、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。
【００２６】
本明細書に開示している範囲は全て、挙げられた端点を含み、個別に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ〜５００ｍｇ」という範囲は、両端点の５０ｍｇ及び５００ｍｇ、並びに中間値の全てを含む）。本明細書に開示している範囲の両端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含めるのに十分な程度に不明確である。
【００２７】
本明細書で使用する場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わることができる任意の定量的表現を修飾するために適用することができる。したがって、「約」及び「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された正確な値に限定されることはできない。少なくとも幾つかの例において、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。「約」という修飾語はまた、２つの端点の絶対値によって規定される範囲を開示するとも考えられるべきである。例えば、「約５０〜約５００」という表現はまた、「５０〜５００」の範囲も開示する。「約」という用語は、指定された数字のプラス又はマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は９％〜１１％の範囲を指すことができ、「約１」は０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入のように文脈から明らかとなることがあり、したがって例えば「約１」は０．５〜１．４を意味することもできる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「処置」又は「処置すること」という用語は、ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染症を発症する可能性を、治癒する、治す、緩和する、軽減する、変化させる、修復する、回復させる、改善する、又はそれらに影響を及ぼすという目的で、ＨＢＶ感染症、慢性ＨＢＶ感染症、ＨＢＶ感染症の症状、又はＨＢＶ感染症を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、即ち、本発明の化合物を（単独で又は別の医薬剤と併用して）適用又は投与すること、或いは患者から単離された組織又は細胞株に治療剤を（例えば、診断又はｅｘ  ｖｉｖｏ適用のために）適用又は投与することと定義される。このような処置は、ゲノム薬理学の技術分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変することができる。
【００２９】
「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、本明細書で使用する場合、予防される状態、疾患又は障害に関連する、又はそれらに起因する少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「患者」、「個体」又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的な活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す。即ち、その材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含有される組成物の成分のいずれかと有害な相互作用をすることなく、個体に投与され得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分を変換することにより修飾されて、その塩形態になる。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見られ、その各々の全体が参照により本明細書に援用される。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアゾール投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように、患者の体内で、又は患者に、運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、１つの器官又は身体の部分から、別の器官又は身体の部分へ運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の幾つかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含の水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」にはまた、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み入れることができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。本発明の実施において使用される医薬組成物に含めることができる他のさらなる成分は当技術分野において公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。
【００３５】
「安定化剤」という用語は、本明細書で使用する場合、式１の化合物の分解を化学的に阻害又は予防することが可能なポリマーを指す。安定化剤は、化合物の化学的及び物理的な安定性を向上させるために化合物の製剤に添加される。
【００３６】
「併用」、「治療の併用」、「医薬の併用」又は「併用製品」という用語は、本明細書で使用する場合、併用される投与の固定されていない併用又はキットオブパーツを指し、この場合、２種以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に、独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、併用の相手が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「処置を受けたことがない」とは、ＨＢＶ感染症用の薬物（治験薬又は承認薬）、特にヌクレオシ（チ）ド薬物で、以前に処置を受けたことがない患者を指す。「処置を受けたことがない」とはまた、臨床試験に登録する前の６カ月以内に、ＨＢＶ抗ウイルス薬で処置されたことがない患者も指す。
【００３８】
或いは、本開示の方法によって処置された患者は、「処置を経験した」とすることができる。本明細書で使用する場合、「処置を経験した」とは、少なくとも１回、以前にＨＢＶ抗ウイルス治療の過程を、特にヌクレオシ（チ）ド薬物を受けたことがある患者を指す。幾つかの実施形態では、この以前の過程における最終投与が、本開示による方法を実行する少なくとも３カ月前に行われた。
【００３９】
開示されている方法によって処置することができるＨＢＶ感染症には、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染症が含まれる。しかしながら、一実施形態では、開示されている方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も処置することができる（「汎遺伝子型の処置」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野において公知の方法、例えば、ＩＮＮＯ−ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施することができる。
【００４０】
「相乗効果」という用語は、２つの薬剤、例えば、カプシド集合調節剤及びヌクレオシ（チ）ド類似体などが、単独で投与される各薬物の効果の単純加算より大きい効果（例えば、ＨＢＶ感染症又はその症状の症候の進行を遅延させる効果）を生む作用を指す。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））及び半有効量方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）及びＣｈｏｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１−６８１（２００６）などの好適な方法を使用して計算することができる。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上で言及した方程式に関連付けられる対応グラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用指数曲線である。幾つかの実施形態では、化合物の併用は、ＨＢＶ感染症の処置において、相乗効果（即ち、相加効果より大きい）を発揮する。
【００４１】
相乗作用量の＜−１００、−１００〜−５０、−５０〜−２５、−２５〜２５、２５〜５０、５０〜１００、及び＞１００は、それぞれ、強度の拮抗作用、中等度の拮抗作用、軽度の拮抗作用、有意でない共力作用／拮抗作用（相加性）、軽度の共力作用、中等度の共力作用、及び強度の共力作用を示す。
【００４２】
相乗作用は、式１の化合物又はヌクレオシ（チ）ド類似体の各々の、単独での又は併用での、任意の有益な効果における向上と定義することができる。その向上は、併用の相加効果を超える場合があり、又は単に併用の結果として起こり得る場合もある。例えば、一実施形態では、その効果は、処置中及び／又は処置後の、ウイルス負荷、ＨＢｓＡｇ及び／又は抗ＨＢｓＡｂの完全な又は持続的な減少である。例えば、一実施形態では、その効果は、持続的なウイルス学的反応（ＳＶＲ）及び／又は持続的なウイルス排除である。
【００４３】
投薬／投与
一態様において、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に式１の化合物：
【化４】
2021515769.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩
［式中：
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、存在する度に独立して、ハロ、ＣＦ３、及びＣＮから選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、存在する度に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ハロ又はＣＦ３で１回又は２回、独立に置換されており；
ｎは０、１、２、又は３であり；及び
ｍは０、１、又は２である］
を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００４４】
幾つかの実施形態では、式１の化合物の量は、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇ）である。幾つかの実施形態では、式１の化合物の量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、式１の化合物の量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、式１の化合物の量は１５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、式１の化合物の量は２５０ｍｇ／日である。
【００４５】
幾つかの実施形態では、式１の化合物、より特定すると、化合物（Ａ）又は（Ｂ）の用量又は１日用量は、５〜３００ｍｇ、より特定すると２５〜３００ｍｇ、より特定すると５０〜３００ｍｇ、より特定すると７５〜３００ｍｇ、より特定すると８０〜３００ｍｇ、より特定すると１００〜３００ｍｇ、より特定すると１００〜２５０ｍｇである。
【００４６】
幾つかの実施形態では、式１の化合物、より特定すると、化合物（Ａ）又は（Ｂ）の用量又は１日用量は、５〜２５０ｍｇ、より特定すると２５〜２５０ｍｇ、より特定すると５０〜２５０ｍｇ、より特定すると７５〜２５０ｍｇ、より特定すると８０〜２５０ｍｇ、より特定すると１００〜２５０ｍｇである。
【００４７】
幾つかの実施形態では、式１の化合物、より特定すると、化合物（Ａ）又は（Ｂ）の用量又は１日用量は、５０〜３００ｍｇ、より特定すると７５〜２５０ｍｇ、より特定すると１００〜２５０ｍｇである。
【００４８】
本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法の一実施形態では、式１の化合物は、次の化合物：
【化５】
2021515769.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩（以下「化合物Ａ」という）であり、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇ）の量である。幾つかの実施形態では、化合物Ａの量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ａの量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ａの量は１５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ａの量は２５０ｍｇ／日である。
【００４９】
化合物Ａは、その合成を含めて、ＰＣＴ公報、国際公開第２０１４／１８４３５０号パンフレット（又はその米国対応公報）に開示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法の別の実施形態では、式１の化合物は、次の化合物：
【化６】
2021515769.tif 000007
又はその薬学的に許容される塩（以下「化合物Ｂ」という）であり、約５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇ）の量である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂの量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂの量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂの量は１５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂの量は２５０ｍｇ／日である。
【００５１】
化合物Ｂは、その合成を含めて、ＰＣＴ公報、国際公開第２０１５／１１８０５７号パンフレット（又はその米国対応公報）に開示されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００５２】
本開示の方法は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡ、血清中ＨＢＶ  ＲＮＡ、並びに定量的な血清中ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを減少させることを狙いとする。本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症を処置する方法は、特に、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させることにより、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させることにより、及び／若しくは患者における血清中ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを減少させることにより、並びに／又は患者においてセロコンバージョン（ｓＡｇ及び／又はｅＡｇに対する）を誘導することにより、ＨＢＶ感染症を処置する。
【００５３】
本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症を処置する方法の一定の実施形態では、処置は根治的であり、患者は特定の処置時間後に処置を継続する必要がない。本明細書において提供される、ＨＢＶを処置する方法の特定の実施形態では、処置は有限である。
【００５４】
本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、式１の化合物が１日１回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は式１の化合物を２８日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される式１の化合物の量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される式１の化合物の量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は１５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、患者に投与される式１の化合物の量は２５０ｍｇ／日である。
【００５５】
代替の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、式１の化合物が１日１回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００５６】
幾つかの実施形態では、本方法は、インターフェロンなどの免疫調節剤を投与するステップをさらに含む。幾つかの実施形態では、対象は処置を受けたことがない。
【００５７】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の核酸ポリマー（ＮＡＰ）を、より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも１種のＮＡＰを投与するステップをさらに含む。
【００５８】
幾つかの実施形態では、本方法は、少なくとも１種の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、より特定すると、ＨＢＶの複製又は発病機序に必要な１つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するｓｉＲＮＡ及びＡＳＯの群から選択される少なくとも１種のｓｉＲＮＡ又はＡＳＯを投与するステップをさらに含む。
【００５９】
本方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ（チ）ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ（チ）ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、又はその薬学的に許容される塩など）、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、式１の化合物は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、式１の化合物は、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。さらに他の実施形態では、式１の化合物は、エンテカビル一水和物と同時投与される。
【００６０】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びヌクレオシ（チ）ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６３】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ／日〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
【００６６】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
【００６７】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６８】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７０】
本明細書はまた、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、化合物Ａが１日１回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は化合物Ａを２８日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Ａの量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Ａの量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の量は１５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、患者に投与される化合物Ａの量は２５０ｍｇ／日である。
【００７１】
代替の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、化合物Ａが１日１回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７２】
本方法の幾つかの実施形態では、化合物Ａは、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ（チ）ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ（チ）ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、又はその薬学的に許容される塩など）、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物Ａは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ａは、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。他の実施形態では、化合物Ａは、エンテカビル一水和物と同時投与される。
【００７３】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びヌクレオシ（チ）ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７６】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ／日〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
【００７９】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
【００８０】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
【００８１】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８２】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８４】
本明細書はまた、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、方法は、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、化合物Ｂが１日１回投与される方法を提供する。実施形態では、患者は化合物Ｂを２８日間投与される。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Ｂの量は７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、患者に投与される化合物Ｂの量は７５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩の量は１５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、患者に投与される化合物Ｂの量は２５０ｍｇ／日である。
【００８５】
代替の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、方法は、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含み、化合物Ｂが１日１回投与される方法を提供する。したがって、特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶに感染するリスクのある患者においてＨＢＶ感染症を予防する方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８６】
本方法の幾つかの実施形態では、化合物Ｂは、転写阻害剤と同時投与される。幾つかの実施形態では、転写阻害剤はヌクレオシ（チ）ド類似体である。幾つかの実施形態では、ヌクレオシ（チ）ド阻害剤は、テノホビル若しくはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）、又はその薬学的に許容される塩など）、又はエンテカビル若しくはその薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態では、化合物Ｂは、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と同時投与される。幾つかの実施形態では、化合物Ｂは、テノホビルアラフェナミドと同時投与される。他の実施形態では、化合物Ｂは、エンテカビル一水和物と同時投与される。
【００８７】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及び転写阻害剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びヌクレオシ（チ）ド類似体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９０】
幾つかの実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ／日〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグとの同時投与は、相乗効果を生む。
【００９３】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
【００９４】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又は薬学的に許容される塩との同時投与は、相乗効果を生む。
【００９５】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又は薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症の処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、患者に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００９８】
記載されている方法を使用して処置することができる患者は、幾つかの実施形態ではヒトである。他の温血動物もまた、処置することができる。
【００９９】
本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症を処置する方法の実施形態では、それを必要とする患者とは、基礎疾患の肝炎のエビデンスがある又はない、慢性的にＨＢＶに感染している患者である。幾つかの実施形態では、患者は慢性ＨＢＶ感染症を有している。他の実施形態では、患者はＨＢＶ誘発性疾患に罹患している。幾つかの実施形態では、ＨＢＶ誘発性疾患は、肝硬変、肝不全又は肝細胞癌である。他の実施形態では、患者は処置を受けたことがない患者である。より特定すると、患者は慢性的にＨＢＶに感染しており、処置を受けたことがない患者である。さらなる実施形態では、患者はＨＢｅＡｇ陽性である。さらに別の実施形態では、患者は処置を受けたことがなく、ＨＢｅＡｇ陽性である。
【０１００】
開示されている方法によって処置することができるＨＢＶ感染症には、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染症が含まれる。しかしながら、一実施形態では、開示されている方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も処置することができる（「汎遺伝子型の処置」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野において公知の方法、例えば、ＩＮＮＯ−ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施することができる。
【０１０１】
本明細書において提供される、ＨＢＶ感染症を処置する方法は、特に、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させることにより、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させることにより、及び／又は患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させることにより、ＨＢＶ感染症を処置する。
【０１０２】
したがって、さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０５】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１１】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１４】
本明細書において提供される、血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、血清中ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１１５】
さらなる実施形態では、本開示は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法に関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２１】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又は薬学的に許容される塩を６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアルフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌｆｅｎａｍｉｄｅ）又は薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアレファニミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌｅｆａｎｉｍｉｄｅ）又は薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２４】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２７】
本明細書において提供される、血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、血清中ＨＢＶ  ＲＮＡを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１２８】
さらなる実施形態では、本開示は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法に関する。
【０１２９】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３１】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３４】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を６０ｍｇ〜６００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びテノホビルアラデナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｄｅｎａｍｉｄｅ）又はその薬学的に許容される塩を３００ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３７】
さらなる実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ〜１ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を７５ｍｇ〜２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本明細書は、患者における血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法であって、それを必要とする患者に、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を２５０ｍｇ／日の量で、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を０．５ｍｇ／日の量で投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
本明細書において提供される、血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、血清中ＨＢｅＡｇを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１４１】
血清中ＨＢＶ  ＤＮＡの定量化は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースのアッセイであるＣＯＢＡＳ（登録商標）ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）ＨＢＶ  Ｔｅｓｔ  ｖ２．０（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して実施することができる。このアッセイは、血清試料からＨＢＶ  ＤＮＡを、プレコア変異ＨＢＶ株を含む種々のＨＢＶ遺伝子型（Ａ〜Ｈ）について定量化することが確認されており、検出の下限値が３５ＩＵ／ｍＬ、及びＷＨＯがプールしている定量化のための血清参照基準を使用して、定量化の線形動的範囲が１．７×１０２〜８．５×１０８ＩＵ／ｍＬ  ＩＵ／ｍＬと報告されている。
【０１４２】
血清中ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇのレベルは、例えば、検査用Ａｂｂｏｔｔ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ（商標）アッセイ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用して測定することができる。
【０１４３】
別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．１〜１ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５４】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５５】
ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の一実施形態では、式１の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）又はＨＰＭＣ−ＡＳである。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）である。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ−ＡＳである。
【０１５６】
本明細書において提供される、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１５７】
別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５８】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５９】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６２】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６４】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６６】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．１〜１ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６７】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６８】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染している、又はＨＢＶに感染するリスクのある対象においてＨＢｓＡｇを減少させる方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６９】
ＨＢｓＡｇを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は、錠剤製剤で投与される。ＨＢｓＡｇを減少させる方法の一実施形態では、式１の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。ＨＢｓＡｇを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）又はＨＰＭＣ−ＡＳである。ＨＢｓＡｇを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）である。ＨＢｓＡｇを減少させる方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ−ＡＳである。
【０１７０】
本明細書において提供される、ＨＢｓＡｇを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、ＨＢｓＡｇを減少させる方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１７１】
さらに別の態様において、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７２】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７３】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７４】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７５】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７７】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量６０〜６００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７８】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びテノホビルアラフェナミド又はその薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７９】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びテノホビルアルフェナミド（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌｆｅｎａｍｉｄｅ）又は薬学的に許容される塩を１日用量３００ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８０】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量５０〜５００ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．１〜１ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８１】
一実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量７５〜２５０ｍｇで（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８２】
別の実施形態では、本明細書は、ＨＢＶに感染するリスクのある対象において、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法であって、前記対象に、式１の化合物を１日用量２５０ｍｇで、及びエンテカビル又はその薬学的に許容される塩を１日用量０．５ｍｇで投与するステップを含む方法を提供する。
【０１８３】
ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は錠剤製剤で投与される。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の一実施形態では、式１の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）又はＨＰＭＣ−ＡＳである。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）である。ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ−ＡＳである。
【０１８４】
本明細書において提供される、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ａである。本明細書において提供される、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減少させることによってＨＢＶ感染症を予防する方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は化合物Ｂである。
【０１８５】
本明細書において提供される方法の一態様において、特定の投薬戦略は、ＤＡＮＥ粒子、ＲＮＡを含有する粒子、及び二本鎖ＤＮＡ粒子の阻害をもたらすが、ＨＢｓＡｇを含有するサブウイルス粒子は阻害しない。
【０１８６】
本明細書において提供される方法の別の態様において、特定の投薬戦略は、ｃｃｃＤＮＡの阻害をもたらし、その結果、ＨＢｓＡｇを含有するサブウイルス粒子を阻害する。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、式１の化合物は錠剤製剤で投与される。一実施形態では、式１の化合物は安定化剤を加えて製剤化される。一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）又はＨＰＭＣ−ＡＳである。一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）である。一実施形態では、安定化剤はＨＰＭＣ  ＡＳである。
【０１８８】
一実施形態では、錠剤は、式１の化合物及び安定化剤を、１：１、１：２、１：３、１：４、又は１：５の比で含む。特定の実施形態では、錠剤は、式１の化合物及び安定化剤を１：３の比で含む。
【０１８９】
別の実施形態では、錠剤は、５０〜５００ｍｇの式１の化合物（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び１５０〜１５００ｍｇの安定化剤、より特定すると５０〜１５００ｍｇの安定化剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、７５〜２５０ｍｇの式１の化合物（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び２２５〜７５０ｍｇの安定化剤、より特定すると７５〜７５０ｍｇの安定化剤を含む。別の実施形態では、錠剤は、２５０ｍｇの式１の化合物及び７５０ｍｇの安定化剤を含む。
【０１９０】
本願の錠剤は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑沢剤から選択される１種又は複数種の作用剤をさらに含んでもよい。例えば、本願の錠剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース及びアルファ化トウモロコシデンプンから選択される少なくとも１種の充填剤、クロスカルメロースナトリウムなどの少なくとも１種の崩壊剤、コロイド状無水シリカなどの少なくとも１種の流動促進剤、及びステアリン酸マグネシウムなどの少なくとも１種の滑沢剤をさらに含んでもよい。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、式１の化合物の投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物は２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物は約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物は４８週間より長い期間投与される。
【０１９２】
幾つかの実施形態では、式１の化合物と転写阻害剤との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物及び転写阻害剤の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物及び転写阻害剤の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物及び転写阻害剤は２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物及び転写阻害剤は約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物及び転写阻害剤は４８週間より長い期間投与される。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、式１の化合物とヌクレオシ（チ）ド類似体との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物及びヌクレオシ（チ）ド類似体は２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物及びヌクレオシ（チ）ド類似体は約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物及びヌクレオシ（チ）ド類似体は４８週間より長い期間投与される。
【０１９４】
幾つかの実施形態では、式１の化合物とテノホビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物及びテノホビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物及びテノホビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルは２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルは約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルは４８週間より長い期間投与される。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、式１の化合物とテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルアラフェナミドは２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルアラフェナミドは約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物及びテノホビルアラフェナミドは４８週間より長い期間投与される。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、式１の化合物とエンテカビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、式１の化合物及びエンテカビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、式１の化合物及びエンテカビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、式１の化合物及びエンテカビルは２８日間投与される。実施形態では、式１の化合物及びエンテカビルは約４８週間投与される。実施形態では、式１の化合物及びエンテカビルは４８週間より長い期間投与される。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、化合物Ａの投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａは４８週間より長い期間投与される。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、化合物Ａと転写阻害剤との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤は２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤は約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａ及び転写阻害剤は４８週間より長い期間投与される。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、化合物Ａとヌクレオシ（チ）ド類似体との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａ及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は４８週間より長い期間投与される。
【０２００】
幾つかの実施形態では、化合物Ａとテノホビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルは４８週間より長い期間投与される。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、化合物Ａとテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルアラフェナミドは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルアラフェナミドは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びテノホビルアラフェナミドは４８週間より長い期間投与される。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、化合物Ａとエンテカビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ａ及びエンテカビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ａ及びエンテカビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ａ及びエンテカビルは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びエンテカビルは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ａ及びエンテカビルは４８週間より長い期間投与される。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂの投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂは４８週間より長い期間投与される。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂと転写阻害剤との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂ及び転写阻害剤の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂ及び転写阻害剤の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂ及び転写阻害剤は２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及び転写阻害剤は約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及び転写阻害剤は４８週間より長い期間投与される。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂとヌクレオシ（チ）ド類似体との同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂ及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂ及びヌクレオシ（チ）ド類似体の投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びヌクレオシ（チ）ド類似体は４８週間より長い期間投与される。
【０２０６】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂとテノホビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルは４８週間より長い期間投与される。
【０２０７】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂとテノホビルアラフェナミドとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルアラフェナミドの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルアラフェナミドは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びテノホビルは４８週間より長い期間投与される。
【０２０８】
幾つかの実施形態では、化合物Ｂとエンテカビルとの同時投与は、約２４週間の投与期間で実施される。別の実施形態では、化合物Ｂ及びエンテカビルの投与は、２４週間より長い投与期間で実施される。さらに別の実施形態では、化合物Ｂ及びエンテカビルの投与は、２４週間より短い投与期間（例えば、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２２週間）で実施される。実施形態では、化合物Ｂ及びエンテカビルは２８日間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びエンテカビルは約４８週間投与される。実施形態では、化合物Ｂ及びエンテカビルは４８週間より長い期間投与される。
【０２０９】
本明細書において提供される方法の幾つかの実施形態では、式１の化合物は噴霧乾燥力（ｓｐｒａｙ  ｄｒｉｅｄ  ｐｏｗｅｒ）の形態である。本明細書において提供される方法の他の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、錠剤、又はカプセル剤、又は水中懸濁液、又は緩衝水溶液中懸濁液に製剤化される。本明細書において提供される方法の他の実施形態では、これらの製剤の各々は、対象への経口投与用である。本明細書において提供される方法の特定の実施形態では、式１の化合物は、５ｍｇ、２５ｍｇ、又は１００ｍｇの錠剤として経口投与される。
【０２１０】
本明細書において提供される方法の実施形態では、式１の化合物は、患者の血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）を少なくとも３，０００ｎｇ／ｍＬ（例えば、定常状態で）に、及び／又は患者の血漿中ＡＵＣを少なくとも５０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ（例えば、定常状態で）に到達させるために投与される。
【０２１１】
本明細書において提供される方法の実施形態では、化合物Ａは、患者の血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）を少なくとも３，０００ｎｇ／ｍＬに、及び／又は患者の血漿中ＡＵＣを少なくとも５０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬに到達させるために投与される。
【０２１２】
本明細書において提供される方法の実施形態では、化合物Ｂは、患者の血漿中最高濃度（Ｃｍａｘ）を少なくとも３，０００ｎｇ／ｍＬに、及び／又は患者の血漿中ＡＵＣを少なくとも５０，０００ｎｇ．ｈ／ｍＬに到達させるために投与される。
【０２１３】
本明細書に記載されている１日用量は、約６０〜約７０ｋｇの平均体重について計算されており、小児適用の場合、又は体重が実質的に平均から外れている患者に使用する場合には、再度計算されるべきである。
【０２１４】
医薬組成物及びキット
一態様において、本明細書は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０〜５００ｍｇの量で含む医薬組成物を提供する。
【０２１５】
別の態様において、本開示は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬製品を提供する。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。一定の実施形態では、医薬組成物は、５０、７５、１００、１５０、２５０、３００、４００、及び５００ｍｇから選択される量の式１の化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇの量の式１の化合物を含む。
【０２１６】
本医薬組成物の一実施形態では、組成物は、少なくとも１種の安定化剤をさらに含む。本医薬組成物の幾つかの実施形態では、１種又は複数種の安定化剤は、ＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）及びＨＰＭＣ−ＡＳから選択される。一実施形態では、安定化剤のうち少なくとも１種はＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣ  Ｅ５）である。一実施形態では、安定化剤のうち少なくとも１種はＨＰＭＣ−ＡＳである。
【０２１７】
本医薬組成物の一実施形態では、組成物は、式１の化合物及び安定化剤を、１：１、１：２、１：３、１：４、又は１：５の比で含む。特定の実施形態では、組成物は、式１の化合物及び安定化剤を１：３の比で含む。
【０２１８】
本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、５０〜５００ｍｇの式１の化合物、及び１５０〜１５００ｍｇの安定化剤、より特定すると５０〜１５００ｍｇの安定化剤を含む。本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、７５〜２５０ｍｇの式１の化合物（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び２２５〜７５０ｍｇの安定化剤、より特定すると７５〜７５０ｍｇの安定化剤を含む。本医薬組成物の別の実施形態では、組成物は、２５０ｍｇの式１の化合物及び７５０ｍｇの安定化剤を含む。
【０２１９】
本医薬組成物は、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤などの固体製剤として、又はポリエチレングリコール溶液などの液体製剤として製剤化することができる。
【０２２０】
本医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。
【０２２１】
別の態様において、本開示は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ／日〜５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び転写阻害剤を含む、ＨＢＶ感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びヌクレオシ（チ）ド類似体を含む、ＨＢＶ感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及びテノホビル又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを６０ｍｇ〜６００ｍｇの量で含む、ＨＢＶ感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。別の実施形態では、本開示は、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各１日用量で）、及びエンテカビル又は薬学的に許容される塩を０．１ｍｇ〜１ｍｇの量で含む、ＨＢＶ感染症を処置するためのキットオブパーツを提供する。幾つかの実施形態では、キットオブパーツは、包装及び説明書をさらに含む。
【０２２２】
幾つかの実施形態では、キットオブパーツは、式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、追加のＨＢＶ抗ウイルス剤と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を含む。
【０２２３】
追加のＨＢＶ抗ウイルス剤は、例えば、免疫調節剤（インターフェロンなど）、少なくとも１種の核酸ポリマー（より特定すると、肝細胞からのサブウイルス粒子の放出を阻害する少なくとも１種のＮＡＰ）、又は少なくとも１種の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド（より特定すると、ＨＢＶの複製又は発病機序に必要な１つ又は複数の遺伝子の発現を阻害するｓｉＲＮＡ及びＡＳＯの群から選択される少なくとも１種のｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ）とすることができる。
【０２２４】
別の実施形態では、キットオブパーツは、
式１の化合物：
【化７】
2021515769.tif 000008
又はその薬学的に許容される塩
［式中：
ＡはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、存在する度に独立して、ハロ、ＣＦ３、及びＣＮから選択され；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、存在する度に独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロから選択され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ハロ又はＣＦ３で１回又は２回、独立に置換されており；
ｎは０、１、２、又は３であり；及び
ｍは０、１、又は２である］
を５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で（より特定すると、上記の各用量又は各１日用量で）、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物；並びに
ヌクレオシ（チ）ド類似体；
医薬組成物を収容するための密封容器；
ヌクレオシ（チ）ド類似体を収容するための密封容器（ｓｅａｌｅｄ  ｃｏｎｔａｉｎｅｄ）；並びに
使用説明書
を含む医薬製品を含む。
【０２２５】
さらなる実施形態では、医薬キットが提供される。キットは、医薬組成物の保管用に承認された密封容器を含み、容器は上記の医薬組成物のうちの１つを含有する。幾つかの実施形態では、密封容器は、空気が成分と接触するのを最小限にする。例えばエアレスびんである。他の実施形態では、密封容器は封管である。組成物の使用及び組成物についての情報の説明書はキットに含まれることになる。
【０２２６】
本明細書において提供されるキットオブパーツの幾つかの実施形態では、式１の化合物は、化合物Ａ：
【化８】
2021515769.tif 000009
又はその薬学的に許容される塩である。
【０２２７】
本明細書において提供されるキットオブパーツの他の実施形態では、式１の化合物は、化合物Ｂ：
【化９】
2021515769.tif 000010
又はその薬学的に許容される塩である。
【０２２８】
以下の実施例は、説明するためのものに過ぎず、本開示を、本開示で説明している材料、条件、又はプロセスパラメーターに限定するものではない。
【実施例】
【０２２９】
実施例１：処置を受けたことがない、慢性的にＨＢＶを有する患者における、化合物Ａの安全性、薬物動態及び抗ウイルス活性
この試験の第１部において（図１、セッション１〜７）、化合物Ａは、６００ｍｇまでの単回用量、及び１５０ｍｇの複数回用量を２日間、その後１日１回１００ｍｇを１０日間で、健常な対象において忍容性が高いことが示された。
【０２３０】
この試験の第２部において（図１、セッション８〜９）、目的は、処置を受けたことがない慢性Ｂ型肝炎の患者において、２８日の処置期間にわたり、化合物Ａの安全性、ＰＫ、及び抗ウイルス活性を評価することであった。患者の基準は次のとおりとした。
・ＨＢｅＡｇ陽性又は陰性
・血漿中ＨＢＶ  ＤＮＡ＞２．０ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ
・ＡＬＴ／ＡＳＴ＜２．５×ＵＬＮ
・ＭＥＴＡＶＩＲステージ＜Ｆ３。
【０２３１】
１．１  患者のベースライン特性
試験における患者のベースライン特性は、下の表１に記載されている。
【０２３２】
【表１】
2021515769.tif 000011
【０２３３】
試験により、臨床的問題の重篤な有害事象（ＳＡＥ）も有害事象（ＡＥ）も、処置の中止もなかったことが示された。さらに、患者には、臨床的に有意なＥＣＧの変化も持続的な／悪化するバイタルサインの異常も認められなかった（下の表２を参照）。処置を受けてグレード３又は４のＡＥを有した患者はいなかったが、１名の患者は、処置を受けてグレード１及び２のＡＬＴ並びにグレード１のＡＳＴの上昇があり、追跡調査でグレード３及び４のＡＬＴ並びにグレード３のＡＳＴに上昇した。処置により発生したグレード３又は４の検査所見の異常は、グレード３のアミラーゼの増加を除き、報告されなかった。
【０２３４】
【表２】
2021515769.tif 000012
【０２３５】
１．２  薬物動態
図２は、両処置群において、薬物動態は用量に比例し、見かけのクリアランスは低かったことを示す。曝露量（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）は、用量依存的に増加し、時間軸直線性のＰＫであった。化合物Ａの薬物動態は、健常な志願者と患者との間で顕著な差はなかった。ＣＨＢの患者における化合物Ａの平均曝露量は、健常な志願者におけるデータから予測することが可能であった。７５ｍｇ処置群における平均（±ＳＤ）曝露量は、９０％予測区間内にあった。定常状態での用量で正規化された平均Ｃｍａｘは、５６．６ｎｇ／ｍＬ（２５ｍｇ）及び５３．２ｎｇ／ｍＬ（７５ｍｇ）であった。用量で正規化された平均ＡＵＣ（０〜２４時間）は、２５ｍｇ群と７５ｍｇ群の両群で１１０９ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。見かけのクリアランスは、２つの投薬群において低く、類似していた（２５ｍｇ及び７５ｍｇで、それぞれ１Ｌ／時間及び０．９Ｌ／時間）。
【０２３６】
１．３  ＨＢＶの減少
この試験中、毎週、各患者についてＨＢＶ  ＤＮＡを査定した（図３を参照）。血漿中ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおいて、ベースラインから、２．１６（±０．４９ＳＤ）ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ（２５ｍｇ化合物Ａ）及び２．８９（±０．４８ＳＤ）ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ（７５ｍｇ化合物Ａ）の平均減少が２８日後に観測された。７５ｍｇＱＤを投与された３名の患者が、ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの定量化レベルより低いＨＢＶ  ＤＮＡレベルを達成したが、２５ｍｇ化合物Ａ群ではこれを達成した患者はいなかった。７５ｍｇ群の患者においては、２５ｍｇ群と比較して、より明白で一貫したＨＢＶ  ＤＮＡの低下が認められた。ＨＢＶ  ＤＮＡと一致して、ＨＢＶ  ＲＮＡレベルにおいても、ベースラインレベルは低かったが、大幅な減少が化合物Ａによる処置で認められた（下の表３を参照）。
【０２３７】
【表３】
2021515769.tif 000013
【０２３８】
１．４  結論
２つの用量群（ｎ＝２４）において、患者は、中央値年齢が３６歳（範囲：２１〜５８）であり、８８％が男性及び７５％が白人であった。全体で、患者の３８％がＨＢｅＡｇ陽性であり、平均（±ＳＤ）ベースラインＨＢＶ  ＤＮＡは５．８８（±１．８２）ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬであった。グレード３以上のＡＥ又は検査所見の異常は稀であった（２名以下の患者／用量）。化合物Ａで処置された患者のうち、５６％（９／１６）に、処置中に少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）が認められ（２５ｍｇ処置群に５名の患者、及び７５ｍｇ処置群に４名の患者）、それと比較してプラセボ処置群では６３％（５／８）であった。重篤なＡＥ、ＡＥを原因とする中止、及び用量制限毒性はなかった。２８日後、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルにおいて、ベースラインから、２．１６（±０．４９）ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ（２５ｍｇＱＤ）及び２．８９（±０．４８）ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ（７５ｍｇＱＤ）の平均（±ＳＤ）減少が観測された。７５ｍｇＱＤを投与された３名の患者が、ＨＢＶ  ＤＮＡアッセイの定量化レベルより低いＨＢＶ  ＤＮＡレベルを達成したが、２５ｍｇＱＤを投与された患者は定量化レベルより低いＨＢＶ  ＤＮＡレベルに到達しなかった。さらに、ＨＢＶ  ＲＮＡレベルにおける低下は両方の化合物Ａでの処置群で観測された。ＨＢＶ  ＲＮＡの減少幅は７５ｍｇ群より２５ｍｇ群の方が大きかったが、ＨＢＶ  ＲＮＡアッセイの定量化レベルより低いＨＢＶ  ＲＮＡレベルを達成した患者は２５ｍｇ群（ｎ＝３）より７５ｍｇ群（ｎ＝６）の方が多かった。
【０２３９】
実施例２：健常な対象における化合物Ａの漸増する単回用量の安全性、忍容性及び薬物動態
二重盲検、プラセボ対照試験を、化合物Ａの安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）を査定するために行った。３２名の健常な日本人の成人志願者を４つのコホートに無作為化した。志願者を、絶食状態で化合物Ａ又はプラセボの単回用量を投与されるように、３：１に無作為化した（図４を参照）。化合物Ａの安全性、忍容性及びＰＫの血漿プロファイルを各投与後に査定した。完全な血漿ＰＫプロファイルを、化合物Ａの各単回投与後に２８日まで測定した。尿排出は、コホートＣ（図４を参照）において７日間査定した。
【０２４０】
２．１  健常な志願者のベースライン特性
対象のベースライン特性を下の表４にまとめている。
【０２４１】
【表４】
2021515769.tif 000014
【０２４２】
化合物Ａは忍容性が高かった。ＳＡＥが認められた、又はＡＥが原因で試験を早期に中止した志願者はいなかった。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）として報告されたものは、しゃっくり、上部呼吸路感染症、鼻閉、及び咳であった。全てのＴＥＡＥは軽度であり、試験終了前に回復した。ＡＥを下の表５にまとめている。
【０２４３】
【表５】
2021515769.tif 000015
【０２４４】
有意な検査所見の異常は認められず、ほとんどの検査所見の異常がグレード１であった。グレード３又は４の異常の報告はなかった。試験の検査所見の異常を下の表６にまとめている。
【０２４５】
【表６】
2021515769.tif 000016
【０２４６】
２．２  薬物動態
４つの処置コホートの全てにおいてＰＫは用量依存的であった。ＰＫデータを図５及び下の表７にまとめている。ＣＬ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ及びＴ１／２ｔｅｒｍの平均値は、用量レベル間で同等であった。％ＣＶで表される対象間変動は、低度から中程度であり、用量レベル間で類似していた。コホートＣにおいて化合物Ａの３００ｍｇの単回用量投与の後、５３．９ｍｇの未変化の薬物が尿中に排泄された。化合物Ａは低クリアランス薬物であり、投与された用量の１８％が腎臓を介して排泄される。
【０２４７】
【表７】
2021515769.tif 000017
【０２４８】
実施例３：化合物Ａの製剤
化合物Ａの２５０ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ００１）の定量的及び定性的な組成が、下の表８に記載されている。
【０２４９】
【表８】
2021515769.tif 000018
【０２５０】
化合物Ａの１００−ｍｇ（Ｇ００９）、２５−ｍｇ（Ｇ００８）及び５−ｍｇ（Ｇ００７）の各経口錠剤の定性的及び定量的な組成が、下の表９に記載されている。
【０２５１】
【表９】
2021515769.tif 000019
【０２５２】
化合物Ａの２５０ｍｇ／ｇ噴霧乾燥粉末（Ｇ０２１）の定量的及び定性的な組成が、下の表１０に記載されている。
【０２５３】
【表１０】
2021515769.tif 000020
【０２５４】
化合物Ａの１００−ｍｇ（Ｇ０２２）経口錠剤の定性的及び定量的な組成が、下の表１１に記載されている。
【０２５５】
【表１１】
2021515769.tif 000021
【０２５６】
実施例４：錠剤Ｇ００９及びＧ０２２のバイオアベイラビリティ
健常な成人対象における第１相、非盲検試験を、経口錠剤として投与される式（１）の化合物の単回用量のバイオアベイラビリティを査定するために行った（薬物動態学的解析）。
【０２５７】
錠剤Ｇ００９又は錠剤Ｇ０２２（上記の実施例３の表１０及び１１を参照）を、健常な成人対象に、絶食条件及び摂食条件下で、３００−ｍｇの単回経口用量として投与した。合計２８名の対象が試験に登録し、２つのコホート（コホート当たり１４名の対象）に等しく分けられた。
【０２５８】
試験の第Ｉ部において、コホート中の対象全員（ｎ＝１４）に、処置期間１において３×１００−ｍｇ試験錠剤として製剤化された式（１）の化合物の３００−ｍｇの単回経口用量を投与し（錠剤Ｇ０２２、処置Ａ）、その後、処置期間２において３×１００−ｍｇ錠剤として製剤化された式（１）の化合物の３００ｍｇの単回経口用量を投与した（錠剤Ｇ００９、処置Ｂ）。両処置とも、１日目に絶食条件下で投与した。
【０２５９】
第Ｉ部において、個々の対象において処置期間１及び２における試験薬の摂取は、少なくとも３７日のウォッシュアウト期間により分離した。
【０２６０】
第ＩＩ部において、コホート中の対象全員（ｎ＝１４）に、処置期間１において３×１００−ｍｇのＧ０２２錠剤として製剤化された式（１）の化合物の３００−ｍｇの単回経口用量を投与した（処置Ｃ）。処置Ｃは、１日目に摂食条件下で投与された。
【０２６１】
式（Ａ）の化合物の完全な薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルは、第Ｉ部及び第ＩＩ部における全処置の１日目に式（Ａ）の化合物の薬物投与をした後、およそ８６４時間（３７日間）かけて決定した。
【０２６２】
【表１２】
2021515769.tif 000022
【０２６３】
【表１３】
2021515769.tif 000023
【０２６４】
【表１４】
2021515769.tif 000024
【０２６５】
【表１５】
2021515769.tif 000025
【０２６６】
ノンコンパートメント解析（モデルタイプ：血漿［２００〜２０２］、投与タイプ：血管外）をＰＫ解析に適用した。さらに、ＳＡＳ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．３、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を、主にＰＫの表の作出に使用した。
【０２６７】
製剤の効果（Ｇ０２２対Ｇ００９）
−幾何平均比に基づくと、ともに絶食条件下にて３００ｍｇの用量で、錠剤Ｇ０２２は、錠剤Ｇ００９より１．４９倍高いＣｍａｘをもたらす。ＡＵＣ７２ｈ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣ∞は、両錠剤製剤について類似していた（幾何平均比の９０％ＣＩは８０〜１２５％の範囲内）。
−中央値ｔｍａｘは、錠剤Ｇ０２２（３．００時間）及び錠剤Ｇ００９（２．９９時間）について、絶食条件下で同等であった。
−絶食条件下で、平均ｔ１／２は、錠剤Ｇ０２２では１２４．６時間、及び錠剤Ｇ００９では１４２．２時間であった。
【０２６８】
食物の効果
−摂食条件下と絶食条件下との間の、錠剤Ｇ０２２の摂取の幾何平均比に基づくと、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣ∞は、摂食条件下での摂取後の方がわずかに低かった（それぞれ１９．８２％、８．８１％及び９．７９％）が、ＡＵＣ７２ｈは両処置（３００ｍｇの用量）で同等であった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＡＵＣ∞の幾何平均比の９０％ＣＩの下限は８０％未満であった。第１部において１名の対象が、他の対象と比較して、化合物Ａの排出がより遅いために、相対的に高いＡＵＣｌａｓｔ値及びＡＵＣ∞値を示した。この対象のＡＵＣｌａｓｔ値及びＡＵＣ∞値は、処置Ｃにおける幾何平均値が、処置Ａと比較してわずかに低いことの説明になり得る。
−錠剤Ｇ０２２については、中央値ｔｍａｘは、摂食条件下の方が、絶食条件下での投与と比較して幾分遅く現れ、それぞれ投与後４．００時間及び３．００時間であった。
−平均ｔ１／２は、絶食条件下及び摂食条件下での錠剤Ｇ０２２の摂取後、同等の範囲にあり、１２４．６時間（絶食）及び９５．７時間（摂食）の値であった。
【０２６９】
実施例５：錠剤Ｇ００９及びＧ０２４のバイオアベイラビリティ
錠剤Ｇ００９及びＧ０２２について（上記の実施例４において）記載されているバイオアベイラビリティ試験のプロトコールは、錠剤Ｇ００９及びＧ０２４に適用することができる。
【０２７０】
実施例６：
主要目的は、６×２５−ｍｇ経口錠剤から構成される１５０ｍｇの単回用量として絶食条件下及び摂食条件下で、及び３×１００−ｍｇ経口錠剤から構成される３００ｍｇの単回用量として絶食条件下で、健常な成人対象に投与される場合の化合物Ａの経口バイオアベイラビリティを評価することであった。
【０２７１】
第Ｉ部は、健常な成人対象において、絶食条件下及び摂食条件下での化合物Ａの新規の２５ｍｇ経口錠剤のバイオアベイラビリティ、及び絶食条件下での化合物Ａの新規の１００ｍｇ経口錠剤のバイオアベイラビリティを査定するために行われた。第Ｉ部の処置期間１において、１６名の対象全員に、単回の１５０ｍｇ用量（６×２５ｍｇ経口錠剤）を摂食条件下で投与した（処置Ａ）。その後、対象を、処置群１又は処置群２に１：１の比で無作為に割り付けた。処置群１では、処置期間２において対象に、単回の１５０ｍｇ用量（６×２５ｍｇ経口錠剤）を絶食条件下で投与した（処置Ｂ）。処置群２では、処置期間２において対象に、単回の３００ｍｇ用量（３×１００ｍｇ経口錠剤）を絶食条件下で投与した（処置Ｃ）。
【０２７２】
化合物Ａの完全な薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルは、各処置期間の１日目に化合物Ａを投与した後、およそ７６８時間（３３日間）かけて決定した。安全性及び忍容性は、試験全体を通して査定した。
【０２７３】
第Ｉ部では、１６名の健常な成人対象を含めた。処置期間１での処置Ａ（１５０ｍｇ化合物Ａ、摂食）の後、処置期間２において、対象を、処置群１（ｎ＝８；処置Ｂ［１５０ｍｇ化合物Ａ、絶食］）又は処置群２（処置Ｃ［ｎ＝７；３００ｍｇ化合物Ａ、絶食］）に１：１の比で無作為に割り付けた。第Ｉ部では１５名の対象が試験への参加を完了したが、１６名の対象全員をＰＫ及び安全性の解析に含めた。
【０２７４】
１８〜５５歳（上下限を含む）で、ボディマス指数（ＢＭＩ）が１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２（両極値を含む）、及び体重が５０．０ｋｇ以上の健常な男性及び女性の対象を、試験への登録に適格とした。対象は、病歴及び手術歴、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、及びスクリーニングで実施した臨床検査試験に基づいて健常でなければならないものとした。男性及び女性の対象は、プロトコールに明記している避妊の要求に従わなければならないものとした。
【０２７５】
【表１６】
2021515769.tif 000026
【０２７６】
試験は、スクリーニング段階、入院段階、処置段階、及び追跡調査段階（処置後段階）からなるものとした。追跡調査段階中、対象は、最終処置期間中の試験薬投与から１０〜１４日後及び３０〜３５日後に、追跡調査来院のため、試験施設に再来訪した。各処置段階の期間は３３±３日とし、個々の対象当たりの試験期間は、スクリーニング期間を含めずに、少なくとも６１日間（入院及び追跡調査期間を含む）とした。
【０２７７】
試験集団：
期間１において、１６名の対象全員が登録し、処置Ａを受けた。１名の対象は、期間１において処置Ａを受けた後、試験を早期に終了した（対象による同意撤回）。１５名の対象は処置Ｂ（Ｎ＝８）又は処置Ｃ（Ｎ＝７）に無作為化され、計画どおりに処置及び試験を完了した。
【０２７８】
【表１７】
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【０２７９】
【表１８】
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【０２８０】
食物の効果
処置Ａと処置Ｂとの間で化合物ＡのＰＫを比較する統計結果（食物の効果）を下の表に表す。
【０２８１】
【表１９】
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【０２８２】
処置Ａ（摂食、試験、ｎ＝１６）と処置Ｂ（絶食、参照、ｎ＝８）との間の幾何平均比に基づくと、Ｃｍａｘは、摂食条件下の方が１４．２％（ＧＭＲ、８５．８％；９０％ＣＩ、７７．０〜９５．７％）低かったが、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞は、絶食条件下又は摂食条件下で類似していた。Ｃｍａｘの幾何平均比の９０％ＣＩの上限は１００％未満であった。
【０２８３】
錠剤含量の効果
処置ＢとＣとの間で、用量で正規化した化合物ＡのＰＫパラメーターを比較する統計結果（錠剤含量の効果）を下の表に表す。
【０２８４】
【表２０】
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【０２８５】
処置Ｃと処置Ｂとの間の、用量で正規化したＰＫパラメーターの幾何平均比に基づくと、Ｃｍａｘは、１００ｍｇ錠剤含量の方が２５ｍｇ錠剤含量と比較して２１．６％（ＧＭＲ、７８．４％；９０％ＣＩ、６７．４〜９１．２％）低かった。Ｃｍａｘの幾何平均比の９０％ＣＩの上限は１００％未満であった。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣ∞は、絶食条件下又は摂食条件下で類似していた。
【０２８６】
中央値（範囲）ｔｍａｘは、１５０ｍｇ化合物Ａが６×２５ｍｇ経口錠剤として投与されたとき、１．７５（１．００〜３．００）時間であり、３００ｍｇ化合物Ａが３×１００ｍｇ経口錠剤として投与されたとき、３．００（１．００〜４．０２）時間であった。
【０２８７】
平均（範囲）ｔ１／２ｔｅｒｍは、処置間で類似していた。値は対象間で幅があり、即ち、処置Ａ、Ｂ、及びＣについて、それぞれ、１３４．３（６５．７〜２２１．６）時間、１２３．９（７２．３〜１９５．７）時間、及び１６１．１（１１１．５〜２５７．３）時間であった。
【０２８８】
クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、全ての処置及び個体にわたって０．４７〜１．５５Ｌ／ｈの範囲であった。
【０２８９】
実施例７：慢性ＨＢＶ感染症の患者における、化合物Ａについての治療探索第ＩＩ相試験
２４週間の、化合物Ａを単独で又はヌクレオシド類似体との併用で用いる処置の有効性を、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）レベルの変化の観点から評価するために、二重盲検、プラセボ対照試験を行う。
【０２９０】
７．１  患者のベースライン特性
処置を受けたことがない慢性ＨＢＶ感染症の成人患者を試験のために無作為化する。
【０２９１】
７．２  投薬及び併用
化合物Ａは、錠剤製剤にて２５０ｍｇ／日で経口投与により投与される。化合物Ａは、単独で又はヌクレオシド類似体との併用で投与される。ヌクレオシド類似体は、フィルムコーティング錠にて３００ｍｇ／日で経口投与により投与されるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、又はフィルムコーティング錠にて０．５ｍｇ／日で経口投与により投与されるエンテカビル一水和物（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａ）である。
【０２９２】
７．３  結果
この試験は、２４週間の試験処置の安全性及び忍容性を評価する。有効性は、ＨＢｓＡｇレベル、ＨＢＶ  ＤＮＡレベルの変化、ＨＢｅＡｇレベルの変化（ＨＢｅＡｇ陽性の対象のみ）、及びＨＢｓＡｇ（対象全員）又はＨＢｅＡｇ（ＨＢｅＡｇ陽性の対象のみ）のセロクリアランス及び／又はセロコンバージョンの観点から評価される。この試験はまた、生化学的反応及びＨＢＶウイルスのブレイクスルーを有する対象の頻度も評価する。この試験はまた、同時投与される場合のヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）の薬物動態に対する化合物Ａの潜在的影響も評価する。この試験はまた、単剤治療として投与される場合の化合物Ａの薬物動態も評価する。この試験はまた、同時投与される場合の化合物Ａの薬物動態に対するＮＡの潜在的影響も評価する。この試験は、化合物Ａを単独で又はＮＡとの併用で用いる処置の後の、ＨＢＶゲノム配列における変化も査定する。
【０２９３】
最後に、この試験は、化合物ＡとＮＡとの相乗効果を評価する。相乗作用、相加性、及び拮抗作用は、Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ及びＳｈｉｐｍａｎモデルを使用して評価される。併用濃度についての相乗作用又は拮抗作用は、以下２つのルールを基に決定される：第１に、各併用濃度での阻害の実測割合と予測割合との間の平均差の９５％ＣＩを計算する。９５％ＣＩの下限がゼロより大きい場合、その薬物併用は、相乗効果を有すると考えられることになり；９５％ＣＩの上限がゼロ未満の場合、その薬物併用は、拮抗効果を有すると考えられることになり；そうでない場合、この濃度併用では有意な拮抗作用も相乗作用もない。第２に、相乗効果又は拮抗効果は、その相対的平均差、即ちその対応する実測平均阻害で除した絶対的平均差が、１％より大きくなければならない。これをすることにより、ごくわずかな変動に起因する統計的有意性のわずかな差違を排除することが可能となる。
【０２９４】
本明細書に引用している全ての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２９５】
本発明を、特定の実施形態に関して開示してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態及び変形形態が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び均等な変形形態の全てを含むと解釈されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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