(57)【要約】  無血管環境での外科的移植に適した微孔質生体複合材は提供される。微孔質生体複合材は、（１）約１００ｐｍ未満の厚さを有するポリマー足場であって、該ポリマー足場の少なくとも１つの表面まで延在しているノード構造を有するポリマー足場、及び（２）前記ポリマー足場上の親水性コーティングを含む。幾つかの実施形態において、多孔質足場は、微孔質生体材料の第一の表面から第二の表面まで延在しているノード構造を有する微孔質生体材料である。親水性コーティングは、ノード及びフィブリルコーティングであることができる。微孔質生体複合材は、その表面上での上皮細胞の統合及び持続的な生存、ならびに、組織統合及び角膜実質細胞及び線維芽細胞などの他の細胞タイプとの生体材料の内部コロニー形成を可能にする。少なくとも１つの実施形態において、微孔質生体複合材は、人工角膜インプラント又は他の無血管メソプラント中に組み込まれることができる。
2021526921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）約１００ｐｍ未満の厚さを有するポリマー足場であって、前記ポリマー足場の少なくとも１つの表面から延在しているノード構造を含むポリマー足場、及び、
（２）前記ポリマー足場上の親水性コーティング、
を含む、生体適合性生体複合材であって、
前記生体複合材は、無血管環境において前記生体複合材の表面上での上皮細胞が持続的に生存するように構成されている、生体適合性生体複合材。
【請求項２】
前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードは前記フィブリルによって相互接続され、細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして、
前記ノード構造は前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している、請求項１記載の生体複合材。
【請求項３】
前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸非フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードは前記フィブリルによって相互接続され、そして細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして
前記ノード構造は、前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している、請求項１記載の生体複合材。
【請求項４】
前記細孔はサイズが約３０ｐｍを超える、請求項２記載の生体複合材。
【請求項５】
前記親水性コーティングは、前記ノード、前記フィブリル及び前記ノード構造をコーティングする、請求項２記載の生体複合材。
【請求項６】
前記微孔質生体材料は、前記ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜である、請求項５記載の生体複合材。
【請求項７】
前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を有するｅＰＴＦＥ膜であり、
前記ノード構造は、前記ｅＰＴＦＥ膜の表面に付着しそして該表面から持ち上がっているｅＰＴＦＥの島である、請求項２記載の生体複合材。
【請求項８】
前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を含む第一のｅＰＴＦＥ膜、前記ノード構造を含む第二のｅＰＴＦＥ膜、及び、前記第一のｅＰＴＦＥ膜と前記第二のｅＰＴＦＥ膜との間に配置された生体適合性接着剤を含む三層構造であり、
前記ノード構造はｅＰＴＦＥから形成されたピラーである、請求項８記載の生体複合材。
【請求項９】
前記親水性コーティングはポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）又はポリビニルアルコールを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体複合材。
【請求項１０】
ポリマー角膜代替物を含む中心コア、及び、
前記中心コアを取り囲む微孔質生体複合材、
を含む、人工角膜であって、
前記微孔質生体複合材は、
約１００ｐｍ未満の厚さを有するポリマー足場であって、前記ポリマー足場の少なくとも１つの表面から延在しているノード構造を含むポリマー足場、及び、
前記ポリマー足場上の親水性コーティング、
を含み、
前記生体複合材は、無血管環境において前記生体複合材の表面上での上皮細胞が持続的に生存するように構成されている、人工角膜。
【請求項１１】
前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードは前記フィブリルによって相互接続され、細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして、
前記ノード構造は前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している、請求項１０記載の人工角膜。
【請求項１２】
前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸非フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードはフィブリルによって相互接続され、そして細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして、
前記ノード構造は、前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している、請求項１０記載の人工角膜。
【請求項１３】
前記微孔質生体材料は前記ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸フルオロポリマーである、請求項１１記載の人工角膜。
【請求項１４】
前記細孔はサイズが約３０ｐｍを超える、請求項１１記載の人工角膜。
【請求項１５】
前記親水性コーティングは、前記ノード、前記フィブリル及び前記ノード構造をコーティングする、請求項１１記載の人工角膜。
【請求項１６】
前記微孔質生体材料は、前記ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜である、請求項１５記載の人工角膜。
【請求項１７】
前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を有するｅＰＴＦＥ膜であり、
前記ノード構造は、前記ｅＰＴＦＥ膜の表面に付着しそして該表面から持ち上がっているｅＰＴＦＥの島である、請求項１０記載の人工角膜。
【請求項１８】
前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を含む第一のｅＰＴＦＥ膜、前記ノード構造を含む第二のｅＰＴＦＥ膜、及び、前記第一のｅＰＴＦＥ膜と前記第二のｅＰＴＦＥ膜との間に配置された生体適合性接着剤を含む三層構造であり、
前記ノード構造はｅＰＴＦＥから形成されたピラーである、請求項１０記載の人工角膜。
【請求項１９】
前記親水性コーティングはポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）又はポリビニルアルコールを含む、請求項１０記載の人工角膜。
【請求項２０】
前記中心コアは、上で上皮細胞の成長を可能にするように構成された材料から形成されている、請求項１０記載の人工角膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に生体材料、より具体的には、無血管環境での外科的移植に適している微孔質生体複合材であって、無血管環境で安定したバイオインターフェイス及び微孔質生体複合材の表面の直接上での持続的な上皮化を可能にする微孔質生体複合材に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、一般に、光を屈折させて網膜に集束させ、そして眼の眼内構成要素に対する保護バリアとして機能する。角膜は、網膜への光学的に透明な窓であるはずのものが不透明になる原因となりうる多くの疾患、遺伝性障害及び外傷を受けやすい。
【０００３】
損傷又は罹患した角膜を、ドナーの眼から採取した生組織の角膜で置き換えるための外科的処置が存在するが、ドナーの角膜は利用できない場合があり、損傷した眼の潜在的な状態は、ドナーの角膜の不全又は拒絶の可能性が高い場合があり、及び/又は、患者の生理機能は、ドナーの角膜の不全又は拒絶の可能性が高い場合がある。
【０００４】
ドナー角膜の移植が実行可能でない場合に、人工角膜の移植は、潜在的な代替治療である。角膜プロテーゼは、損傷又は罹患した角膜の一部又は全部を置き換えるための人工角膜の外科的移植である。角膜プロテーゼが直面している主な課題は、生体統合の合併症及び眼からのデバイスの突出であった。その他の合併症としては、感染症、プロテーゼ後膜の形成、炎症、緑内障、機械的耐久性の欠如及び光学的汚染が挙げられる。
【０００５】
人工角膜デバイス拒絶の問題を解決するための幾つかのアプローチが試みられてきた。１つのアプローチは、コア及びスカートタイプの構造を有する角膜プロテーゼを含む。コア及びスカートタイプのデバイスは、一般に、視覚的回復のための非孔質光学コアと、スカートを取り巻く眼組織との生体統合のためのスカートを有する。
【０００６】
しかしながら、そのような従来のコア及びスカートタイプの構造は、最適なデバイス固定及び長期の光学的開通性を示さなかった。
【発明の概要】
【０００７】
１つの例（「例１」）によれば、生体適合性生体複合材は、（１）約１００ｐｍ未満の厚さを有するポリマー足場であって、前記ポリマー足場の少なくとも１つの表面から延在しているノード構造を含むポリマー足場、及び、（２）前記ポリマー足場上の親水性コーティングを含み、前記生体複合材は、無血管環境において前記生体複合材の表面上での上皮細胞が持続的に生存するように構成されている。
【０００８】
別の例（「例２」）によれば、例１に加えて、前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードは前記フィブリルによって相互接続され、細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして前記ノード構造は、前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している。
【０００９】
別の例（「例３」）によれば、例１に加えて、前記ポリマー足場は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸非フルオロポリマー膜を含む微孔質生体材料であり、前記ノードは前記フィブリルによって相互接続され、そして細孔は前記ノードと前記フィブリルとの間に位置するボイドによって形成され、そして前記ノード構造は、前記ポリマー足場の第一の表面から第二の表面まで延在している。
【００１０】
別の例（「例４」）によれば、例２又は例３に加えて、前記細孔はサイズが約３０ｐｍを超える。
【００１１】
別の例（「例５」）によれば、例２〜４のいずれかに加えて、前記親水性コーティングは、前記ノード、前記フィブリル及び前記ノード構造をコーティングする。
【００１２】
別の例（「例６」）によれば、例２、４又は５のいずれかに加えて、前記微孔質生体材料は、前記ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜である。
【００１３】
別の例（「例７」）によれば、例２又は４〜６のいずれかに加えて、前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を有するｅＰＴＦＥ膜であり、前記ノード構造は、前記ｅＰＴＦＥ膜の表面に付着しそして該表面から持ち上がっているｅＰＴＦＥの島である。
【００１４】
別の例（「例８」）によれば、例２又は４〜７のいずれかに加えて、前記ポリマー足場は、上に前記ノード構造を含む第一のｅＰＴＦＥ膜、前記ノード構造を含む第二のｅＰＴＦＥ膜、及び、前記第一のｅＰＴＦＥ膜と前記第二のｅＰＴＦＥ膜との間に配置された生体適合性接着剤を含む三層構造であり、前記ノード構造はｅＰＴＦＥから形成されたピラーである。
【００１５】
別の例（「例９」）によれば、例１〜８のいずれかに加えて、前記親水性コーティングはポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール）又はポリビニルアルコールを含む。
【００１６】
１つの例（「例１０」）によれば、人工角膜は、ポリマー角膜代替物を含む中心コア、及び、例１〜９のいずれか１項記載の微孔質生体複合材を含む。
【００１７】
別の例（「例１１」）によれば、例１０に加えて、前記中心コアは、その上で上皮細胞の成長を可能にするように構成された材料から形成されている。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
添付の図面は、本開示のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、実施形態を示し、記載とともに、本開示の原理を説明するのに役立つ。
【００１９】
【図１】図１は、少なくとも１つの実施形態による、フィブリルがノードから全方向に発散している微細構造を有する半径方向に延伸されたｅＰＴＦＥを示す走査型電子顕微鏡写真である。
【００２０】
【図２】図２は、少なくとも１つの実施形態による、膜を通る垂直に配向されたノード構造を有する、半径方向に延伸されたｅＰＴＦＥ膜の断面の走査型電子顕微鏡写真である。
【００２１】
【図３】図３は、少なくとも１つの実施形態による、プラズマ処理によって形成された自立ノード構造を示す、半径方向に延伸されたｅＰＴＦＥの走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００２２】
【図４】図４は、少なくとも１つの実施形態による、透明な角膜代替物領域と、微孔質生体複合材を含む、前記透明な角膜代替物領域を取り囲む白い領域とを有する例示的な人工角膜の画像である。
【００２３】
【図５】図５は、少なくとも１つの実施形態による、人工角膜の概略図である。
【００２４】
【図６】図６は、少なくとも１つの実施形態による、図５の人工角膜構造の背面斜視図である。
【００２５】
【図７】図７は、少なくとも１つの実施形態による、図５の人工角膜構造の上面図である。
【００２６】
【図８】図８は、少なくとも１つの実施形態による、線７〜７に沿って取られた図５の人工角膜構造の断面図である。
【００２７】
【図９】図９は、少なくとも１つの実施形態による、三層生体複合材料の概略図である。
【００２８】
【図１０】図１０は、少なくとも１つの実施形態による、ｅＰＴＦＥ膜の表面上に構造的ピラーを形成することによって作製された三層生体複合材の概略図である。
【００２９】
【図１１Ａ】図１１Ａは、少なくとも１つの実施形態による、ｅＰＴＦＥの島を示すｅＰＴＦＥ膜の上面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３０】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、少なくとも１つの実施形態による、図１１ＡのｅＰＴＦＥ膜の断面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３１】
【図１２Ａ】図１２Ａは、少なくとも１つの実施形態による、生体適合性生体複合材での使用に適したｅＰＴＦＥ膜の上面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３２】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、図１２ＡのｅＰＴＦＥ膜の断面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３３】
【図１３】図１３は、少なくとも１つの実施形態による、３５〜１００ミクロンの平均ノード間隔及び約１１０ミクロン〜約１７０ミクロンの厚さを有するｅＰＴＦＥ（血管グラフト）膜の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３４】
【図１４】図１４は、少なくとも１つの実施形態による、４０ミクロンの平均ノード間隔及び約３００ミクロンの厚さを有するｅＰＴＦＥ膜の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。
【００３５】
【図１５Ａ】図１５Ａは、少なくとも１つの実施形態による、組織統合スカートにマクロ穿孔を有する人工角膜の上面概略図である。
【００３６】
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、少なくとも１つの実施形態による、図１５Ａの人工角膜の断面概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
当業者は、本開示の様々な態様が、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを容易に理解するであろう。本明細書で参照される添付の図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を例示するために誇張されている場合があり、その点で、図面は限定として解釈されるべきではないことにも留意されたい。「微孔質生体材料」及び「生体材料」という用語は、本明細書で交換可能に使用されうることが理解されるべきである。さらに、「微孔質生体複合材」、「生体複合材」及び「生体複合材料」という用語は、交換可能に使用されうる。
【００３８】
本発明は、無血管環境における外科的移植に適した微孔質生体複合材を対象とする。微孔質生体複合材料は、（１）約１００ｐｍ未満の厚さを有する多孔質足場であって、該多孔質足場の少なくとも１つの表面に延在しているノード構造から形成されている多孔質足場、及び、（２）前記微孔質生体材料上の親水性コーティングを含む。例示的な実施形態では、ノード構造は、多孔質足場の第一の表面（例えば、底面）から第二の表面（例えば、上面）まで延在している。少なくとも１つの実施形態において、多孔質足場は、微孔質生体材料の第一の表面から第二の表面まで延在しているノード構造を有する微孔質生体材料である。幾つかの実施形態において、微孔質生体材料は半径方向に延伸されている。追加の実施形態において、親水性コーティングは、ノード及びフィブリルコーティングである。幾つかの実施形態において、ノード構造は、自立型であり及び／又は垂直方向に配向されている。さらに、微孔質生体複合材は、その表面上の上皮細胞の統合及び持続的生存、ならびに組織統合（すなわち、内殖）及び、例えば、角膜実質細胞及び線維芽細胞などの他の細胞タイプとの生体材料の内部コロニー形成を可能にする。少なくとも１つの実施形態において、微孔質生体複合材は、人工角膜インプラント又は他の無血管メソプラントに組み込まれることができる。
【００３９】
例示的な実施形態において、多孔質足場は微孔質生体材料である。微孔質生体材料は、ノード及びフィブリル微細構造を有し、ノードがフィブリルによって相互接続され、細孔が膜全体のノードとフィブリルとの間に位置するボイド又は空間である微孔質延伸フルオロポリマー膜などの微孔質延伸ポリマー膜であることができる。幾つかの実施形態において、１つ以上の穿孔プロセスを利用して、微孔質生体材料（すなわち、ポリマー足場）に複数のマクロ又はミクロサイズの離散的な穿孔を形成することができる。例示的なノード及びフィブリルの微細構造は、Ｇｏｒｅの米国特許第３，９５３，５６６号明細書に記載されているような延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）である。少なくとも１つの例示的な実施形態において、微孔質ポリマー膜は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜である。生体複合材で使用するｅＰＴＦＥ膜は、細いフィブリルによって相互接続されたノードを特徴とする。限定するつもりはないが、一般に、Ｇｏｒｅの米国特許第３，９５３，５６６号明細書、Ｂａｃｉｎｏらの米国特許第７，３０６，７２９号明細書、Ｂｏｗｅｎらの米国特許公開第２００４/０１７３９７８号明細書、Ｂａｃｉｎｏの米国特許第５，４７６，５８９号明細書又はＢｒａｎｃａらの米国特許第５，１８３，５４５号明細書、Ｂａｃｉｎｏの米国特許第５，４７６，５８９号明細書、Ｆｌｏｌｌｅｎｂａｕｇｈらの米国特許公開第２０１６/０３６７９４７号明細書又はＴｏｗｌｅｒの米国特許公開第２０１０/０３８１２９３号明細書に記載されている方法に従って調製された延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）膜を本明細書で使用することができる。例えば、図１２Ａは、Ｔｏｗｌｅｒの米国特許公開第２０１０／０３８１２９３号明細書の教示に従って形成されたｅＰＴＦＥ膜の上面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。図１２Ｂは同ｅＰＴＦＥ膜の断面図である。図１３は、３５〜１００ミクロン（又は６０ミクロン〜８０ミクロン、４０ミクロン〜７５ミクロン又は３０ミクロン〜５５ミクロン）の平均ノード間隔及び約１１０ミクロン〜約１７０ミクロンの厚さを有するｅＰＴＦＥ膜である。微孔質生体複合材で使用するための別のｅＰＴＦＥ膜は図１４に示されており、それは、４０ミクロン（３０ミクロン〜６０ミクロンの範囲）の平均ノード間隔及び約３００ミクロンの厚さを有するｅＰＴＦＥ膜である。他のフルオロポリマー膜は、それらが生体適合性であり、ノード及びフィブリル微細構造を有する微孔質膜を形成するように処理されうる限り、本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【００４０】
「ｅＰＴＦＥ」という用語は、本明細書で便宜上使用され、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）だけでなく、Ｂｒａｎｃａの米国特許第５，７０８，０４４号明細書、Ｂａｉｌｌｉｅの米国特許第６，５４１，５８９号明細書、Ｓａｂｏｌらの米国特許第７，５３１，６１１号明細書、Ｆｏｒｄの米国特許第８，６３７，１４４号明細書及びＸｕらの米国特許第９，１３９，６６９号明細書に記載されているような延伸変性ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びＰＴＦＥの延伸コポリマーも包含することが意図される。
【００４１】
幾つかの実施形態において、微孔質生体材料は、ノード及びフィブリル微細構造を有する延伸非フルオロポリマー膜である。適切な延伸非フルオロポリマーの非限定的な例としては、米国特許公開第２０１６/００３２０６９号明細書に教示されているとおりの多孔質ポリ（ｐ−キシリレン）（ｅＰＰＸ）、Ｓｂｒｉｇｌｉａの米国特許第９，９２６，４１６号明細書に教示されているとおりの多孔質超高分子量ポリエチレン（ｅＵＨＭＷＰＥ）、Ｓｂｒｉｇｌｉａの米国特許第９，９３２，４２９号明細書に記載されているとおりの多孔質エチレンテトラフルオロエチレン（ｅＥＴＦＥ）、Ｓｂｒｉｇｌｉａらの米国特許第７，９３２，１８４号明細書に記載されているとおりの多孔質ポリ乳酸（ｅＰＬＬＡ）、又は、Ｓｂｒｉｇｌｉａの米国特許第９，４４１，０８８号明細書に教示されているとおりの多孔質ビニリデンフルオリド-コ-テトラフルオロエチレン又はトリフルオロエチレン[ＶＤＦ-コ-（ＴＦＥ又はＴｒＦＥ）]ポリマーならびにそれらのコポリマー及び組み合わせが挙げられる。多孔質ハイドロゲル（例えば、ポリＨＥＭＡ）は、本明細書で非フルオロポリマーであるポリマーとして利用されうる。他の非フルオロポリマーであるポリマーは、それらが生体適合性であり、ノード及びフィブリル微細構造を有する微孔質膜を形成するように処理されうる限り、本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【００４２】
織物材料、不織布材料、及び、シートの形態又は他の不織布形態のエレクトロスピニング繊維又はナノファイバーを、代わりに（例えば、ｅＰＴＦＥ膜の代わりに）足場として使用して、生体複合材料を形成することができる。
【００４３】
議論を容易にするために、本明細書では延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）に関して参照がなされていることを理解されたい。しかしながら、任意の適切な延伸フルオロポリマー又は非フルオロポリマー膜、織布又は不織布材料、又はエレクトロスピニング材料を、上記の任意の「ｅＰＴＦＥ」と交換可能に使用できることを理解されたい。
【００４４】
微孔質生体材料を調製する際に、ｅＰＴＦＥは、Ｂｏｓｓらの米国特許第５，３２１，１０９号明細書に記載されているもののように、半径方向の延伸を受けることができる。ｅＰＴＦＥの半径方向の延伸は、図１に示されるように、フィブリル２０がノード１０からすべての方向に発散する（例えば、半径方向に延在している）独特のノード及びフィブリル微細構造を作成する。半径方向に配向されたフィブリル２０は、膜の平面内の二軸引張荷重に対して高強度を与える。幾つかの実施形態において、ｅＰＴＦＥ膜は、約５０ｐｍ〜約１００ｐｍ、約５０ｐｍ〜約９０ｐｍ、約５０ｐｍ〜約８０ｐｍ又は約５０ｐｍ〜約７０ｐｍの厚さを有する。さらに、図２に示されるように、ｅＰＴＦＥ膜５０は、ｅＰＴＦＥ膜５０の厚さ（すなわち、ｅＰＴＦＥ膜５０の上面６０からｅＰＴＦＥ膜５０の底面７０まで）にまたがる垂直に配向されたノード構造３０を有する。他の実施形態において、ノード構造は、ｅＰＴＦＥ膜の少なくとも１つの表面まで延在し、必ずしも垂直に配向されていなくてもよい。
【００４５】
半径方向に延伸したｅＰＴＦＥ膜が形成された後に、ｅＰＴＦＥ膜５０の上面６０に高表面エネルギー処理を施して微細構造を変化させる。ｅＰＴＦＥ膜の微細構造を変性するために利用される１つの例示的な方法は、Ｚｕｋｏｗｓｋｉの米国特許第５，４６２，７８１号明細書に教示されているようなプラズマ処理を使用することである。第二の例示的な方法は、Ｎｏｒｍａの米国特許第５，０４１，２２５号明細書を含み、これは、膜の内面及び外面が、膜構造に付着する親水性ポリマーとカップリング剤との組み合わせによって形成される複合体でコーティングされた微孔質ｅＰＴＦＥ膜を教示している。カップリング剤は、ｅＰＴＦＥ膜を実質的に親水性及びタンパク質親和性にする。他のプロセスは、Ｂｕｔｌｅｒらの米国特許第５，９０２，７４５号明細書に教示されており、親水性フルオロポリマーであるポリ（テトラフルオロエチレン-コ-ビニルアルコール（ＨＰＬ））をｅＰＴＦＥ膜の微孔質ボイド空間及びｅＰＴＦＥ膜の表面上に吸着及び架橋させることにより、ｅＰＴＦＥ膜を自発的かつ実質的に完全に水湿潤性とする。本明細書で使用されるときに、「プラズマ処理」という用語は、限定するわけではないが、グロー放電プラズマ処理、コロナ処理、イオンビーム処理などの任意の高エネルギー表面処理を包含することが意図される。プラズマ処理は、ｅＰＴＦＥ膜の表面からフィブリルを効果的に除去し、図３に示されるような自立ノード構造４０（例えば、フィブリルによって相互接続されていない）を残す。プラズマ処理によって形成されるこれらのノード構造４０は、ｅＰＴＦＥ膜５０の底面７０からｅＰＴＦＥ膜の上面６０まで上がっている。言い換えれば、ノード構造４０の基部６５は、微孔質生体複合材の内面を含み、ノード構造４０の上部６０は、微孔質生体複合材の上面を含む。プラズマ処理はまた、ｅＰＴＦＥ膜５０の有効細孔直径を増加させ、これにより、ｅＰＴＦＥ膜５０の底面７０へのより良いアクセスが可能になる。ｅＰＴＦＥ膜の細孔サイズは、約３０ｐｍより大きく、約１００ｐｍ未満であることができる。ノード構造の上面６０又はその近くのノード間距離は、約２０ｐｍ〜約１００ｐｍ又は約５０ｐｍ〜約７０ｐｍであることができる。プラズマ処理は、プラズマ処理されていない側（すなわち、底面７０）よりもプラズマ処理された側（すなわち、上面７５）で実質的に大きい有効細孔直径を有するｅＰＴＦＥ膜を作成する。
【００４６】
プラズマ処理に次いで、ｅＰＴＦＥ膜は、プラズマ処理されたｅＰＴＦＥ膜のノード構造を維持するコーティングプロセスによって親水性になる。１つの実施形態において、ｅＰＴＦＥは、ポリ（テトラフルオロエチレン-コ-ビニルアルコール）（ＨＰＬ）などの親水性のハイドロゲルフルオロポリマーをｅＰＴＦＥ微細構造のノード及びフィブリル上ならびにｅＰＴＦＥ膜の表面（ノード構造を含む）上に吸着及び架橋させることによって親水性（例えば、水湿潤性）にされる。そのようなプロセスは、一般に、Ｂｕｔｔｌｅｒらの米国特許第５，９０２，７４５号明細書に教示されている。代替の実施形態において、ＨＰＬではなく、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を親水性湿潤剤として使用することができる。ｅＰＴＦＥ膜のノード構造上ならびにノード及びフィブリル上の親水性コーティングは微孔質生体複合材を形成する。
【００４７】
別の実施形態において、ｅＰＴＦＥ膜を事前条件調整プロセスにかけて、ｅＰＴＦＥ膜の表面上にｅＰＴＦＥの「島」を形成することができる。ｅＰＴＦＥのこれらの「島」は、下にあるｅＰＴＦＥ構造に付着され、その上に持ち上がっている。ｅＰＴＦＥの「島」は、前駆体ｅＰＴＦＥ膜を高エネルギー表面処理（例えば、プラズマ処理）に供し、続いて、加熱工程を行うことによって形成することができ、Ｌｕｔｚらの米国特許第７，６１５，２８２号明細書又はＬｕｔｚらの米国特許第７，７４０，０２０号明細書に教示されているとおりである。そのようなｅＰＴＦＥ膜の上面の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）が図１１Ａに示されている。ｅＰＴＦＥ膜の断面は、図１１ＢのＳＥＭに示されている。「島」は、自立型の垂直配向ノード構造として機能し、次に、上記のように親水性コーティングを施すことができる。他の実施形態において、１つ以上の表面事前条件調整プロセスを利用して、Ｚａｇｇｌの米国特許第９，８４９，６２９号明細書に説明されているような、好ましい微細構造（例えば、しわ、折り目又は他の幾何学的な面外もしくは起伏構造）を示す層を形成することができる。そのような表面事前条件調整は、手術後のより大胆な初期の炎症段階を促進し、人工角膜とそれが界面形成する眼組織との間の初期の安定した界面を提供することができる。
【００４８】
親水性ポリマーのノード及びフィブリルコーティングにより、水が親水性コーティング（ＨＰＬなど）に吸収されるだけでなく、ｅＰＴＦＥ膜のボイド/細孔を水で満たすことができる。微孔質生体複合材は、移植前に式Ｈ2Ｏ（wt％）= [Ｗhydrated-Ｗdry]/ Ｗhydrated １００％により決定して、５０％未満の吸着含水量を有する。しかしながら、移植後に、親水性コーティング及びｅＰＴＦＥ膜の細孔への水の取り込みのために、吸着された含水量は実質的に増加する。ｅＰＴＦＥ膜上の親水性コーティングにより、膜は「ウエットアウト」して、視覚的に半透明になる。重要なことに、微孔質生体複合材は、無血管環境においてその表面上での上皮細胞の統合及び持続的生存を可能にする。微孔質生体複合材はまた、無血管環境においてｅＰＴＦＥの内部微細構造への組織の統合及びこれらの組織の持続的生存を可能にする。
【００４９】
別の実施形態において、微孔質生体複合材は、図９に一般的に示されているように、ｅＰＴＦＥ膜及び生体適合性接着剤から形成された三層構造でありうる。図９に示されるように、微孔質生体複合材９００は、第一のｅＰＴＦＥ膜９１０、第二のｅＰＴＦＥ膜９２０、及び、前記第一のｅＰＴＦＥ膜及び第二のｅＰＴＦＥ膜９１０、９２０を互いに接着するためのフッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）などの生体適合性接着剤９３０を含む。ピラー９４０は、ｅＰＴＦＥ膜の上部及び下部を相互接続し、微孔質生体複合材の構造支持体を提供する。上記の実施形態と同様に、各ｅＰＴＦＥ膜は、約１００ｐｍである厚さ（Ｔ）を有する。
【００５０】
図１０に示されている幾つかの実施形態において、ピラー９４０は、例えば、ｅＰＴＦＥ膜などの支持基材１０１０、１０２０上に印刷又は他の方法で配置されうる。ピラー９４０自体は、ｅＰＴＦＥから作製されうる。支持基材１０１０、１０２０は、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）などの生体適合性接着剤で互いに接着されている。そのような実施形態において、ピラー９４０は、約１００ｐｍ未満の厚さを有する。次に、親水性コーティングを適用して、ピラー９４０及びｅＰＴＦＥ基材をコーティングして、微孔質生体複合材を形成することができる。
【００５１】
少なくとも1つの実施形態において、微孔質生体複合材は、人工角膜インプラントに組み込まれる。本明細書で使用されるときに、「人工角膜インプラント」又は「人工角膜」という用語は、合成角膜、角膜プロテーゼなどを含む、すべての形態の人工角膜を包含することが意図される。図４を参照すると、例示的な人工角膜１００の画像は描かれている。人工角膜１００は、罹患した角膜、損傷した角膜又はさもなければ交換が必要な角膜のための合成代替物として機能する移植可能なメディカルデバイスである。人工角膜１００は、光学要素２００及び該光学要素２００を少なくとも部分的に取り囲む微孔質生体複合材３００を含む。光学要素２００は合成ポリマー材料から形成されうる。ｅＰＴＦＥ膜上の親水性コーティングのために、ｅＰＴＦＥは水の存在下で濡れて透明になることができる。したがって、そのような人工角膜１００が眼内に移植されると、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００のように透明になり、肉眼では見えない。有利なことに、微孔質生体複合材は、水に完全に吸収された後に、その寸法（体積）を感知できるほど変化させない。さらに、微孔質生体複合材３００は、無血管環境において組織の内殖及び微孔質生体複合材への上皮細胞の直接の付着を可能にするが、光学要素は、組織の内殖及び付着に抵抗するように構成されている。幾つかの実施形態において、光学要素２００は、例えば、光学要素２００上での上皮細胞の組織化単層の形成など、細胞接着及び／又は増殖を促進するように変性されうる。さらに、光学要素は、細胞統合又は浸潤が起こらないように非孔質であることができる。図１５Ａ及び１５Ｂにおいて示されるように、巨視的で離散的な穿孔９５は、当業者に知られている任意の適切な穿孔プロセスによって、微孔質生体複合材３００において形成されうる。
【００５２】
図５は、幾つかの実施形態による人工角膜１００を示している。示されるように、人工角膜１００は、光学要素２００と、微孔質生体複合材から形成された組織統合スカート３００とを含む。図示されていないが、図４に示されている実施形態と同様に、巨視的で離散的な穿孔が組織統合スカート３００に形成されうることに留意されたい。微孔質生体複合材は、ノード構造４０の上部６０が外側を向くように（例えば、眼の内部から離れて）眼の上に配置され、その結果、ノード構造は、組織の内殖及び生体複合材料の表面のすぐ上での上皮細胞の成長を可能にする。ノード構造間の空間は、生体複合材料内への組織の内殖を可能にする。さらに、生体複合材料は、限定するわけではないが、角膜実質細胞及び線維芽細胞及び／又は他の角膜細胞などの他の細胞タイプの統合及び持続的生存を可能にする。
【００５３】
人工角膜１００は、前側１０２と、該前側１０２の反対側の後側１０４とを有する。移植されると、前側１０２は、一般に、外部環境に面するか又はさもなければ外部環境に露出され、一方、後側１０４は、眼の内部に面する。したがって、移植されると、人工角膜１００は、眼の内部と外部環境との間のバリアとなる。人工角膜１００は、一般に、円形、楕円形又は卵形に対応する前部形状を含むことができる。人工角膜の縁形状が湾曲され又は湾曲されていない前部光学面及び後部光学面に対応することができるように、前部光学面又は後部光学面１０２、１０４のうちの１つ以上は、湾曲され又は湾曲されていなくてよい。本明細書で使用されるときに、「光学面」という用語は、光路における一次屈折面となることにより、視力の範囲内で画像の形成に有意に寄与する表面を示すことが意図される。さらに、光学面は、歪みのない鮮明な画像の形成に関与する。
【００５４】
幾つかの実施形態において、人工角膜１００の周囲に延在している外周面１０６は規則的又は不規則な形状（例えば、スカラップ、スポーク、星型など）であることができる。人工角膜１００は前部光学面１０８及び後部光学面１１０を含む。以下でより詳細に論じられるように、人工角膜１００の前部光学面及び後部光学面１０８、１１０は、一般に、光学要素２００の前部光学面及び後部光学面２６０、２６５に対応し、したがって、それに応じて成形される。例えば、図５及び６に示されるように、前側１０２は一般に凸状であり、後側１０４は一般に凹状である。
【００５５】
図８は、図７の線８−８に沿って取られた人工角膜１００の断面図を示す。図８に示されるように、人工角膜１００は前側２０４及び後側２０６を含む。前側２０４は、一般に、外部環境に面するか又はさもなければ外部環境に露出され、一方、後側２０６は、眼（例えば、眼組織及び眼内部）に面する。様々な例において、前側２０４は、一般に、凸状に湾曲しており、一方、後側２０６は、一般に、凹状に湾曲している。示されるように、人工角膜１００は、前方突起２１２（破線ａ−ａ'より上に延在している）及び後方突起２１６（破線ｂ−ｂ'より下に延在している）を有する本体（例えば、ディスク）２０２を含むことができる。本明細書で使用されるときに、「突起」という用語は、通常の本体（例えば、ディスク）の輪郭又は表面の上又はそれを超えて突起、突出又はさもなければ延在している領域を規定することが意図される。前方突起及び後方突起２１２、２１６は、一般に、円形形状であることができる。幾つかの実施形態において、前方突起及び後方突起２１２及び２１６は、異なるサイズ及び／又は形状である。
【００５６】
様々な実施形態において、光学要素２００の後側２０６は、前方突起２１６の少なくとも一部に配置された後方光学面２１４などの後方光学面を含む。幾つかの実施形態において、後方光学面２１４は、人工角膜１００の光学要素２００と眼の内部との間の界面として機能し、光学要素２００の後側２０６の少なくとも一部を画定する。後部光学面２１４は人工角膜１００の後部光学面１１０に対応する（図６を参照）。様々な実施形態において、後部光学面２１４は、高い光透過率が可能な滑らかな表面であり、一般に、表面の欠陥又は不完全さ、例えば、引っかき傷、くぼみ又はガウジがない。幾つかの実施形態において、後部光学面２１４は、一般に、湾曲しているか又は非線形である。例えば、図８に示されるように、後部光学面２１０は凹状である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、光学要素２００は、後部突起又は本体２０２から後方に延在している本体２０２の突起を含む。例えば、図８に示されるように、光学要素２００は後方突起２１６を含む。後方突起２１６は、本体２０２の後側２０６のすべて又はすべてより少ない突起であることができる。幾つかの実施形態において、後方光学面２１４は、後方突起２１６の後面に対応する。他の実施形態において、後部光学面２１４は、本体２０２の後側２０６全体にわたって延在し、本体２０２の後側２０６を画定する。
【００５８】
幾つかの実施形態において、前方突起２１２、本体２０２の一部及び後方突起２１６の一部は、光学要素２００の本体２０２のコア部分を形成する。幾つかの例において、本体２０２のコア部分は、光学要素２００の本体２０２の残りの部分とは異なる材料から形成されている。幾つかのそのような例において、本体２０２のコアは、本明細書に記載のとおりの光学的に透明な組織内殖阻害材料から形成されうる。
【００５９】
図８に示される実施形態において、後部光学面２１４は、後部突起２１６の少なくとも一部の上に配置されている。後部光学面２１４は、その表面に対して凹状の幾何形状を有することができる。前部光学面及び後部光学面２１０、２１４は、患者の眼に移植されたときに網膜への光学的に透明な窓として機能するディスク状の部材である。本明細書で使用されるときに、「光学要素」という用語は、光路における一次屈折面となることにより、視力の範囲内で画像の形成に有意に寄与する表面を指すことが意図されている。光学面２１０は、人工角膜１００と外部環境との間の界面であり、前方突起２１２の少なくとも一部の上に位置する。光学要素２００はまた、高い光透過率が可能であり、理想的には、表面欠陥がほとんどない。多くの実施形態において、光学要素２００は、光学要素２００が正常に機能する角膜の合成代替物として動作するという点で、光学的に透明である。
【００６０】
図８に示されるように、本体２０２は、一般に、その外周の周りに環状フランジ２１８を備えたディスク形状であることができる。幾つかの実施形態において、本体２０２は、合成生体適合性材料から形成されている。環状取り付け層３００は、前方突起２３５の周りに配向されている。本明細書で使用されるときに、「ディスク」という用語は、平坦又はある程度の曲率（例えば、凹状又は先細りされた）を有することができる実質的に円形又は楕円形を指すことが意図されている。さらに、「環状」という用語は、本明細書で使用されるときに、任意の円形、楕円形、スカラップ状、星形、スポーク状、又は、デバイスの外周に適した任意の幾何形状を含むことが意図されている。
【００６１】
図８は、図７の線８−８に沿って取られた人工角膜１００の断面図を示す。人工角膜１００は、光学要素２００の光学性能を損なうことなく光学要素２００に結合された微孔質生体複合材３００を含む。図８に示されるように、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００の前部光学面及び後部光学面２１０及び２１４を横切って延在することなく、また、光学要素２００の後面２２２を横切って延在することなく、周辺面２０８及び前面２２０に沿って、光学要素２００に結合されている。幾つかの実施形態においては、したがって、周辺面２０８は、第一の組織付着及び／又は内殖領域を形成又は画定する。同様に、幾つかの実施形態において、前面２２０は、第二の組織付着及び／又は内殖領域を形成又は画定する。微孔質生体複合材３００は、生体複合材への直接の上皮細胞の付着を可能にする。さらに、微孔質生体複合材３００は、少なくとも周辺面２０８上での光学要素２００の周囲に向けられ、光学要素２００の周囲での組織及び細胞の生体統合を可能にする。光学面２００の周囲での微孔質生体複合材３００の配置は、人工角膜１００が、組織の内殖及び生体材料の表面上での上皮成長を通じて、時間の経過とともに患者の眼内に自然に統合されることが可能になる。さらに、微孔質生体複合材３００の生体統合は細菌の侵入を減らし、感染の機会を減らす。
【００６２】
幾つかの実施形態において、微孔質生体複合材はサイジングされ、光学要素２００に適用される。幾つかの例において、微孔質生体複合材は、１つ以上のレーザ切断又は当業者に知られている他の適切な切断プロセスなどによって、サイズ切断される。微孔質生体複合材３００は、光学要素２００の前部光学面及び後部光学面２１０及び２１４を横切って延在することなく光学要素２００に結合される。コーティングプロセスがノード構造を破壊しない限り、追加の材料コーティングプロセスを利用して、１つ以上の薬物又は抗菌コーティング、例えば金属塩（例えば、炭酸銀）及び/又は有機化合物（例えば、二酢酸クロルヘキシジン）を生体複合材へ適用することができる。
【００６３】
光学要素２００は、限定するわけではないが、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロアルキルビニルエーテル（ＰＡＶＥ）とのコポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）とのコポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロエチルビニルエーテル（ＰＥＶＥ）とのコポリマー、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロプロピルビニルエーテル（ＰＰＶＥ）とのコポリマー、ＴＦＥとヘキサフルオロプロピレン（ＦＥＰ）とのコポリマー、コモノマーとしてＴＦＥ、ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、ペルフルオロポリエーテルを含むペルフルオロポリマーから選択されるフルオロポリマーを含む多くの適切な材料から形成され、又は、シリコーン、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ハイドロゲル、ポリウレタン及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【００６４】
幾つかの実施形態において、光学要素２００は、ＴＦＥとＰＭＶＥとのコポリマーを含む材料から形成することができ、これは、実質的に非架橋性である、すなわち、架橋性モノマー及び硬化剤を含まない一方で、優れた機械的特性を有するようにユニークに形成される。コポリマーは、４０〜８０質量パーセントのＰＭＶＥ単位を含み、補完的に、６０〜２０質量パーセントのＴＦＥ単位を含む。架橋系がないために、材料は高純度であり、一部の熱硬化性ＴＦＥ/ＰＭＶＥエラストマーとは異なり、インプラント可能な生体材料として理想的に適していることが確保される。利点としては、優れた生体適合性、高い引張強度、高い透明度、高い耐摩耗性、高純度、適切な弾性及びコポリマーの熱可塑性及び非架橋性構造による加工の容易さが挙げられる。コポリマーは熱可塑性で非晶質である。また、強度が高く、多孔質ＰＴＦＥをそれ自体又は他の多孔質物質に室温又は高温で結合するのに特に適した結合剤として使用できる。また、非孔質ＰＴＦＥなどのポリマーを含む非孔質材料を結合するのにも使用できる。Ｃｈａｎｇらの米国特許第７，０４９，３８０号明細書は、ＴＦＥとＰＭＶＥとのそのようなコポリマーをさらに示しそして記載している。
【００６５】
光学要素２００の本体２０２を形成する材料は、一般に、組織の内殖及び付着を最小化、阻害又はさらに防止する微細構造を含む。そのような方法で光学要素２００の本体２０２を構成することは、角膜組織又は他の関連する眼組織の内殖及び／又は光学要素の本体２０２への付着が光学要素２００の光学性能を低下させるか又はさもなければ汚染する傾向があるときに、周囲の角膜組織又は他の眼組織が光学要素２００内又は光学要素２００を横切って成長する可能性を最小限に抑えるのに役立つ。幾つかの実施形態において、組織の内殖を最小限に抑制し又は回避するように構成された光学要素２００の微細構造に加えて、１つ以上の表面組織化又はコーティングプロセスを利用して、組織が光学要素２００内又は光学要素２００を横切って成長する可能性を最小限に抑えることができる。
【００６６】
幾つかの例において、光学要素２００は、１．２〜１．６又は１．３〜１．５の屈折率を有することができる。幾つかの例において、光学要素２００は、５０％を超える又は８０％を超える可視光透過範囲（４００〜７００ｎｍの波長）での光透過率を有することができる。架橋剤、生物活性物質（例えば、成長因子、サイトカイン、ヘパリン、抗生物質又は他の薬物）、ホルモン、紫外線吸収剤、色素、他の治療剤などの添加剤を、デバイスの所望の性能に応じて光学要素２００を形成する材料中に取り込むことができる。
【００６７】
図５に戻ると、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００の光学性能を損なうことなく光学要素２００に結合されることが理解される。すなわち、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００に結合されたときに、光学要素２００の前部光学面及び後部光学面２１０及び２１４が遮られないままであるようなサイズ及び形状である。したがって、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００と結合されると、前部光学面及び後部光学面２１０及び２１０のうちの１つ以上の周りに周方向に延在している環状形状部材であることができる。幾つかの実施形態において、微孔質生体複合材３００は、限定するわけではないが、接着剤、熱結合、圧力又は成形を含む任意の既知の取り付け方法によって光学要素２００に適用されうる。
【００６８】
幾つかの例において、人工角膜１００は、所望の形状を達成するために１つ以上のプロセスに供されることができる。幾つかの例において、これらのプロセスは、患者の角膜において作られた貫入部の形状に一致する所望の形状を達成することができる。幾つかの例において、これらのプロセスは、人工角膜１００の１つ以上の光学面の所望の形状及び／又は輪郭を（例えば、適切な光屈折のために）達成することができる。そのようなプロセスとしては、上記の記載と一貫する二次成形手順を介して光学要素に直接転写される特定の曲率半径に作られたガラスレンズの使用が挙げられる。他の例において、屈折面は、ステンレス鋼又は他の適切な材料を使用した機械加工表面を使用することによって、追加的又は代替的に達成される。幾つかの例において、そのような表面はまた、患者の目に特有の固有の光学的歪みを相殺する特別な曲率を有するようにすることができる。
【００６９】
幾つかの実施形態において、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００の後側２０６が覆われていないか又はさもなければ露出されたままであるように、光学要素２００に適用される。すなわち、様々な実施形態において、光学要素２００の後側２０６は、微孔質生体複合材３００による被覆がないままである。例えば、図８に示されるように、組織統合要素３００は、人工角膜１００の後部光学面２１４を含む後側２０６が露出されるか、又はさもなければ固定材料によって覆われないように、光学要素２００に適用される。したがって、様々な例において、微孔質生体複合材３００は、微孔質生体複合材３００が、後部光学面２１４を含む光学要素２００の後側２０６に接触しないように、光学要素２００に適用される。
【００７０】
幾つかの実施形態において、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００の前面２１０の一部が微孔質生体複合材３００によって覆われるか又はさもなければ隠されるように、光学要素２００に適用される。幾つかの例において、微孔質生体複合材３００は、人工角膜１００の前側が滑らかになるように、光学要素２００の前側２０４に適用される。そのような例において、人工角膜１００の前部光学面２１０と、光学要素２００の前側２０４に適用される微孔質生体複合材３００の部分との間の遷移部は滑らかである（例えば、突起、ギャップなどがない）。前部光学面２１０と組織統合要素３００との間の滑らかな遷移部は、移植された人工角膜１００の前側２０４が不快感又は刺激を引き起こさず、又は患者の解剖学的構造の他の部分（例えば、患者のまぶたなど）に干渉しないことを提供する。さらに、人工角膜１００の前側２０４の一部に沿った微孔質生体複合材３００の組み込みは、人工角膜１００の前側２０４の一部に沿った組織内殖及び上皮形成の増殖を促進する。一方、微孔質生体複合材３００が、環状突起２１８の周辺面２０８全体に適用されるものとして図８に示されているが、幾つかの例において、微孔質生体複合材３００は、周辺面２０８のすべてよりも少ない部分に適用されうる。
【００７１】
幾つかの実施形態において、微孔質生体複合材３００は、光学要素２００に独立して別々に結合された複数の区別されるセクションを含むことができる。例えば、微孔質生体複合材３００の第一のセクション又は部分は前部光学面２２０に適用されうる一方、微孔質生体複合材３００の第二の区別されるセクション又は部分は光学要素２００の周辺面２０８に適用されている。幾つかの例において、これらの区別されるセクション又は部分は、それらが互いに隣接するか又はさもなければ互いに接触するように適用されることができ、そのことは光学要素２００の意図された部分の連続的な被覆を容易にする。したがって、幾つかの例において、ポリマー材料の複数の区別されるセクションは、概して滑らかで連続的な微孔質生体複合材３００から光学要素２００に適用されうる。
【００７２】
幾つかの実施形態において、本明細書に例示及び記載される人工角膜は、トレフィン又はレーザなどの外科的切断器具を使用して、組織の全層切片が罹患又は損傷した角膜から除去される貫通角膜移植外科的処置に関連して移植される。様々な例において、罹患又は損傷した角膜の円形の全層プラグが除去され、人工角膜１００を取り付けることができる角膜組織の組織床が残される。そのような構成において、人工角膜１００の後側１０４の一部又は全部が眼の内部の上に浮遊されている。すなわち、人工角膜１００の後側１０４の一部又は全部は、眼の既存の角膜組織によって支持されていない。角膜の全層切除を伴う場合において、角膜は、一般に、上皮から内皮まで除去される。幾つかの場合において、前角膜の患部を切除し、角膜デバイスを角膜の残存床に配置して、欠損した又は罹患した部分を修復することができる。
【００７３】
幾つかの実施形態において、外科的移植方法は、移植される前に、人工角膜１００を折り畳む、変形させる又は他の方法で拘束することが要求されることがある。そのような例において、人工角膜は、折りたたまれ、変形され又は他の方法で拘束され、組織床中に導入される。幾つかの例において、人工角膜１００が組織床中に挿入されるか又はさもなければ移植されるときに、人工角膜１００の変形を維持するために別個の拘束体は動作することができる。様々な例において、人工角膜１００は、変形された人工角膜が解放されると組織床を占めるようにその変形されていない形状をとることができるように十分に弾力性がある。
【００７４】
他の実施形態において、外科的移植方法は、人工角膜の直径に対して、宿主角膜に作られた骨穿孔開窓される穴をアンダーサイズすることを必要とする。幾つかの例において、これは、切除された宿主角膜が外傷（例えば、切開）を経験したときに成長する量を考慮するためのものである。幾つかの例において、そのようなアンダーサイジングはまた、術後の部分的な角膜融解による後退を考慮するように機能する。さらに、このようなアンダーサイジングは、縫合後に創傷を気密及び液密にすることを可能にし、病原体の侵入による感染リスクを回避するのに役立つ。
【００７５】
様々な例において、人工角膜が既存の角膜組織の組織床内に適切に配置及び配向された後に、人工角膜は、既存の角膜組織に機械的に結合される。様々な例において、１つ以上の縫合糸は、人工角膜を既存の角膜組織に機械的に固定するために利用される。他の幾つかの例において、眼科用接着剤を追加的又は代替的に利用して、人工角膜を既存の角膜組織に機械的に結合することができる。縫合の場合に、特定の外科的縫合技術（例えば、中断された、中断されない、組み合わされた、単一、二重など）は、当業者によって理解されるように、幾つかの外科的兆候に基づいて変更しうる。１つ以上の縫合糸による既存の角膜組織への人工角膜の固定を含む様々な例において、縫合糸は、一般に、人工角膜１００の光学要素２００の環状フランジ２１８内に延在している。幾つかの例において、１つ以上の縫合糸は、環状フランジ２１８の一部のみを通って延在している。例えば、１つ以上の縫合糸は、人工角膜１００の前側１０２に入り、周辺面２０８及び該周辺面２０８を覆う任意の組織統合スカート材料を通って人工角膜１００を出て、次いで、既存の角膜組織に入る。幾つかの例において、１つ以上の縫合糸は、追加的又は代替的に、環状フランジ２１８を通って完全に延在している。例えば、１つ以上の縫合糸は、人工角膜１００の前側１０２に入り、環状フランジ２１８の後面２２２から出て、次いで、既存の角膜組織に入る。そのような１つの例において、環状フランジ２１８の後面２２２を出る縫合糸は、環状フランジ２１８の後面２２２が載っている既存の角膜組織に入ることができる。
【００７６】
当業者は、人工角膜１００の既存の角膜組織への機械的固定又は付着（例えば、縫合）が一時的又は永久的であることができることを理解すべきである。例えば、幾つかの例において、縫合糸は、人工角膜１００を移植するための移植手順の後にデバイスの機械的固定を提供するが、その後の微孔質生体複合材３００中への組織の内殖は、取り付けのための恒久的な機構として機能する。
【００７７】
様々な実施形態において、人工角膜１００を既存の角膜組織に固定することは、当業者が理解するように、角膜組織が微孔質複合材３００中に成長する間に、人工角膜１００と既存の角膜組織との間の相対位置を維持するように機能する。同様に、当業者が理解するように、人工角膜１００を既存の角膜組織に固定することは、角膜組織が組織統合要素３００中に成長する間に、既存の角膜組織と人工角膜１００との間の接触を維持するように機能する。このような構成はまた、目の内部を外部環境及び細菌の侵入の可能性からシールする。
【００７８】
様々な例において、縫合糸は、ナイロン、ポリプロピレン、シルク、ポリエステル及びｅＰＴＦＥなどのフルオロポリマー及び本明細書で論じられる他のコポリマーを含む、任意の適切な生体適合性材料を含むことができる。
【００７９】
上記の実施形態は、スカートが前面の一部のみを覆う構成を含むが、幾つかの例において、スカートは、前部光学面を含む前側全体を覆うことができる。このような構成は、外部環境に露出される人工角膜の前面全体にわたる上皮組織の増殖及び統合を促進するのに役立ち、それはさらなる生体統合に役立つ。さらに、このような構成は、光学的濡れ性を高め、汚染を最小限に抑えるのに役立つ。しかしながら、特定の場合において、人工角膜の前面全体にわたる上皮組織の成長が望ましくないことがある。例えば、特定の例において、罹患した組織は、明確な屈折面となるための適切な形態を欠いている。したがって、そのような場合において、再生された上皮組織は不明瞭であり、光学的汚染につながる可能性があるため、回避されるべきである。
【実施例】
【００８０】
例
【００８１】
微孔質生体複合材料を利用した人工角膜は以下の方法で構築された。
【００８２】
約５０％（ｗｔ基準）のテトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）と５０％（ｗｔ基準）のペルフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）からなるランダムフッ素化コポリマーを乳化重合によって作製した結果、平均エマルジョン粒子サイズは１００ナノメートル未満（光散乱法を使用して評価された粒子サイズ）になった。コポリマーは以下の特性を示した：平均引張強度３１ＭＰａ（+/-８ＭＰａ）及び平均１００％割線弾性係数３．７ＭＰａ（+/-０．５ＭＰａ）。
【００８３】
約１２ｇのＴＦＥ-ＰＭＶＥコポリマーを、真空器具内の直径４０ｍｍのパック型のモールドに入れた。次に、ＴＦＥ-ＰＭＶＥコポリマーを、約１８０℃の温度及び約３．４５ＭＰａの圧力下で約２０分間、厚さ約４ｍｍの４０ｍｍパックに真空下で圧縮した。
【００８４】
続いて、４つの４ｍｍのＴＦＥ-ＰＭＶＥ直径ディスク（例えば、角膜インプラントごとに１つのディスク）をダイカッターを使用してパックから打ち抜き、以下に記載される成形プロセスの出発材料として使用した。出発材料の各ディスクの重量は、一般に１００〜１１０ｍｇであった。
【００８５】
ＴＦＥ-ＰＭＶＥのディスクを、光学要素２００の形状を形成するための幾何形状を実質的に有する圧縮モールド内に配置した。モールドを、断面積が５２３ｃｍ2で、１８０℃の温度に維持されたプラテンを有するカーバープレス（Carver, Inc., Wabash, IN）に配置した。次いで、モールドに最小限の圧力を加えるように、プラテンをモールドと接触させた（すなわち、モールドの加熱を可能にするためのプレートとモールドとの接触のみ）。モールドをこれらの条件下で９分間保持した。９分の終わりに、プラテン圧力を７メートルトンに上げ、１分間維持した。１分後、モールドをプレスから取り外し、重い金属表面の間に置いて冷却した。モールドが２５℃に達したら、得られた成形フルオロポリマー光学ディスクをモールドから注意深く取り出した。過剰なポリマーの「フラッシュ」又は材料のオーバーフローを、成形/取り出しプロセス中に切断した。
【００８６】
ポリマー角膜代替材料を通した栄養輸送を容易にするために、ＣＯ2レーザ（モデルML-9370F, Keyence, Inc., NJ）を使用して、材料の突起にレーザで穴開けした。それぞれ、直径８ｍｍ及び７ｍｍ円の上に、直径約２５０ｐｍの２４個の穴及び直径約２５０ｐｍの１６個の穴からなる２つの円を作った。
【００８７】
密度０．４（+/-０．０２）ｇ/ｃｃ、２つの直交する方向で約１４，０００ｐｓｉ（９６ＭＰａ）のマトリックス引張強度、１０．２（+/-０．６）ｐｓｉ（７０+/-４ＫＰａ）の水入口圧力及び約０．１ｍｍの厚さを有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を環状層として使用し、各々はディスクのそれぞれ前方突起及び後方突起に一致する内部開口部を有した。
【００８８】
環状層に採用されたｅＰＴＦＥは、アルゴンプラズマを使用して表面処理された。露出される膜の側（すなわち、ＴＦＥ／ＰＭＶＥポリマーのディスクから離れる方向を向く側）のみを、Ｌｕｔｚらの米国特許公開第２００６/００４７３１号明細書の教示に従って記載されているようにハンドヘルドプラズマ処理装置で表面処理した。処理されたサンプルを、対流式オーブン内において２５０℃で１５分間拘束せずに熱処理した。表面処理により、平均特徴部高さの測定値が約８〜１５ｐｍ、ピークから谷までの距離が約４０〜５０ｐｍの特徴部を有する形態が得られた。
【００８９】
デバイスの環状層を形成するために、次いで、ｅＰＴＦＥをフープで拘束し、ＣＯ2レーザを使用して前部突起又は後部突起の直径に対応する穴をレーザ切断した。レーザスポットのサイズ及び強度はそれぞれ６０ｐｍ及び２０％であり、レーザの横断速度は２００ｍｍ/sであった。具体的には、ポリマー角膜代替材料の後面上に環状層が配向されるように、表面処理側を下向きにし、次にＣＯ2レーザ（モデルＭＬ−９３７０Ｆ, Keyence, Inc., NJ）を用いて、後方突起に対応する穴を切断した。対応して、ポリマー角膜代替材料の前側上に環状層が配向されるように、表面処理側を上に向け、次にＣＯ2レーザ（モデルＭＬ−９３７０Ｆ, Keyence, Inc., NJ）を用いて、前方突起に対応する穴を切断した。次に、ポリマー角膜代替材料のディスクを、後方突起が環状層の穴を通って延在させるように配置した（処理面を下に向ける）。続いて、処理面が上方に向いている切断膜を、次に、ポリマー角膜代替材料の前方突起の周囲に向けた。
【００９０】
次に、ポリマー角膜材料とｅＰＴＦＥ層の組み立てられた層を、以下の方法で一緒に加熱及び圧縮された。
【００９１】
ポリマー角膜代替材料（ｅＰＴＦＥ層と組み立てられた）の後方突起を中央に向けて、高精度の平面凸型BK7レンズ（直径９ｍｍ、焦点長さ＋１２ｍｍのEdmund Opticsレンズ）上に載せた。これにより、凹状の形状を有するように後方突起を成形することが可能になった。前方突起の正確な光学面を形成するために、高精度の平面凹型N-SF11レンズ（直径９ｍｍ、焦点長さ−９ｍｍ、厚さ０．１１１５に研磨されたEdmund Opticsレンズ）を中央に配置し、約１００ｋＰａの圧力を適用する錘を前部レンズに対して用いた。次に、ｅＰＴＦＥ表面を精密機械加工部品で圧縮し、重力を使用して９０ＫＰａを適用した。ここでは、アセンブリの環状部分及び光学系（ガラスレンズ）は独立して圧縮された。次に、アセンブリ全体を１８０℃で対流式オーブンに４５分間入れた。次に、高温のアセンブリをオーブンから取り出し、室温まで放冷した。次に、適用された錘及びシリカレンズを取り外し、ＣＯ2レーザ（モデルML-9370F, Keyence, Inc., NJ）を使用して、デバイスの外径を約９．５ｍｍに切断した。
【００９２】
次に、角膜プロテーゼは次のプロセスを使用して処理された。
１）角膜プロテーゼを１００％イソプロピルアルコールにゆっくりと縁から浸し、溶液中に５分間放置した。これにより、多孔質延伸ＰＴＦＥからの残留空気が押し出され、アルコールが多孔質環状及びシーリング領域の層に完全に浸入できるようになった。
２）次に、角膜プロテーゼを２％（ｗｔ/ｖｏｌ）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）/脱イオン（ＤＩ）水溶液に１５分間浸漬した。
３）次に、角膜プロテーゼを脱イオン水で１５分間すすいだ。
４）次に、角膜プロテーゼを４％グルタルアルデヒド/２．６％塩酸（３７．６％ＮＦグレード）/ＤＩ水溶液（ｖｏｌ/ｖｏｌ/ｖｏｌ）に１５分間入れた。
５）次に、角膜プロテーゼを脱イオン水で１５分間すすいだ。
６）次に、処理された角膜プロテーゼを空気乾燥した。
【００９３】
親水性処理後に、プロトタイプを移植前に１１０℃で１０分間スチーム滅菌した。
【００９４】
本出願の本発明の範囲は、一般的に及び特定の例の両方に関して上記に記載されてきた。本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態において様々な修正及び変形を行うことができることは、当業者に明らかであろう。したがって、実施形態は、それらが添付の特許請求の範囲及びそれらの均等形態の範囲内に入る限り、本発明の修正及び変形を網羅することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【国際調査報告】
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