(57)【要約】  本発明は、リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は、Ａ）裏地層と、Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記リバスチグミン含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
前記少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーが、スチレンブロック及びイソプレンブロックを、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、１０：９０（％）〜３０：７０（％）の比で、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、１５：８５（％）または２２：７８（％）の比で含む、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの粘着付与剤が、脂環式飽和炭化水素樹脂、もしくは水素化ロジングリセロールエステル、もしくは鉱物油、またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（複数可）の量と粘着付与剤（複数可）の量との比が、６０：４０（ｗ／ｗ）〜４０：６０（ｗ／ｗ）の間であり、
好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（複数可）の量と粘着付与剤（複数可）の量との比が、５０：５０（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び前記少なくとも１つの粘着付与剤が、前記皮膚接触層に、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の全体量、好ましくは少なくとも９９重量％の全体量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記リバスチグミン含有層構造に含有されるリバスチグミンの量が、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記リバスチグミン含有層構造が、リバスチグミンを、前記リバスチグミン含有層の総面積重量に基づいて、２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、最も好ましくは３０重量％の量で含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
前記アクリルポリマーがＣＯＯＨ官能化アクリルポリマーである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記アクリルポリマーが、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメチルアクリレートから選択される１つ以上のモノマーから得られる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記リバスチグミン含有層の面積重量が、４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲であり、かつ／または
放出面積が、１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
前記経皮治療システムが、経皮送達によって、約２４時間の投与にわたって、１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２、好ましくは４００〜２０００μｇ／ｃｍ２のリバスチグミンの平均放出速度をもたらす、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
ヒト患者を治療する方法に使用するため、
好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、もしくはその進行を遅延させる方法に使用するため、または
アルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するための、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮治療システムを製造するためのプロセスであって、
１）少なくとも以下の成分
ｉ）リバスチグミン、及び
ｉｉ）少なくとも１つのアクリルポリマー、
を組み合わせることによって、リバスチグミン含有コーティング組成物を提供するステップと、
２）前記リバスチグミン含有コーティング組成物を、前記所望の面積重量を提供する量でフィルムにコーティングするステップと、
３）前記コーティングしたリバスチグミン含有コーティング組成物を乾燥させて、前記リバスチグミン含有層を提供するステップと、
４）少なくとも以下の成分
ａ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、及び
ｂ）少なくとも１つの粘着付与剤、
を組み合わせることにより、追加の皮膚接触層のための追加のコーティング組成物を提供するステップと、
５）前記フィルムが剥離型ライナーである、ステップ２及び３に従って前記追加のコーティング組成物をコーティングし、乾燥させるステップと、
６）前記皮膚接触層の接着面を前記リバスチグミン含有層の接着面に積層して、前記所望の放出面積を有するリバスチグミン含有層構造を提供するステップと、
７）前記リバスチグミン含有層構造から個々のシステムを打ち抜くステップと、
８）任意選択で、裏地層及びリバスチグミン非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ前記リバスチグミン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きなリバスチグミン非含有自己接着性層構造を、前記個々のシステムに接着させるステップと、を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リバスチグミンを全身循環に経皮投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびにその製造プロセス、治療方法、及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性剤リバスチグミン（（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルエチルメチルカルバメート、ＣＡＳ番号１２３４４１−０３−２としても知られる）は、フェニルカルバメートのファミリーに属する副交感神経刺激薬またはコリン作動薬である。これは次の化学式を有する。
【化１】
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【０００３】
リバスチグミンは、ブチリルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害する。一般的に、リバスチグミンは、アルツハイマー型の軽度から中等度の認知症及びパーキンソン病による認知症の治療に使用される。
【０００４】
現在、リバスチグミンは、例えば、カプセルの形態及び経皮治療システムの形態で市販されている。
【０００５】
Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）の名称で市販されている経皮治療システムは、２．５、５、７．５、１０、１５、または２０ｃｍ２の放出面積を有する。特許文献１によれば、ＴＴＳは、次の順序で３つの層を含む：（１）裏地層、（２）アクリレートポリマーを含むリバスチグミン含有層、及び（３）シリコーン接着剤を含むリバスチグミンを含まない接着剤層。
【０００６】
Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）は、パッチサイズに応じて、４．５、９、１３．５、１８、２７、または３６ｍｇのリバスチグミンを含む。ＴＴＳは、２４時間にわたって、約２．３、４．６、６．７、９．５、１３．３、または１７．４ｍｇのリバスチグミンを送達するように設計される。
【０００７】
Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）に関連するひとつの問題は、現在入手可能なパッチが、特に日本人患者などのある特定の患者群において皮膚への刺激を引き起こす傾向にあることである。
【０００８】
したがって、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）と比較して皮膚への刺激が少ないＴＴＳを提供することが望ましい。
【０００９】
よって、当該技術分野では、リバスチグミンの経皮投与のための改善された経皮治療システムが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＥＰ  ２  ２９２  ２１９  Ｂ２
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的は、現在市販されているリバスチグミンＴＴＳであるＥｘｅｌｏｎ（登録商標）と比較して改善された、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、重大な皮膚への刺激の問題を引き起こすことなく、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、もしくはその進行を遅延させる方法に使用するため、またはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するために好適である、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。
【００１４】
驚くべきことに、これらの目的及び他の目的のうちの少なくとも１つが、本発明によって達成されることがここに見出され、本発明は、一態様によれば、リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、
を含む。特に、ＴＴＳが活性剤含有アクリル層ならびに追加の皮膚接触層を含み、好ましくは、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤が、皮膚接触層に、皮膚接触層の総重量に基づいて少なくとも９０重量％の全体量、より好ましくは、皮膚接触層の総重量に基づいて少なくとも９９重量％の全体量で存在するという事実に起因して、市場製品Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）に匹敵する浸透特性がもたらされると同時に、極めて良好な接着特性が提供されることが見出された。特に、皮膚接触層は、驚くべきことに、ＴＴＳの放出特性に悪影響を与えない。
【００１５】
本発明はまた、経皮治療システムを製造するためのプロセスに関し、本プロセスは、
１）少なくとも以下の成分
ｉ）リバスチグミン、及び
ｉｉ）少なくとも１つのアクリルポリマー、を組み合わせることによって、リバスチグミン含有コーティング組成物を提供するステップと、
２）リバスチグミン含有コーティング組成物を、所望の面積重量を提供する量でフィルムにコーティングするステップと、
３）コーティングしたリバスチグミン含有コーティング組成物を乾燥させて、リバスチグミン含有層を提供するステップと、
４）少なくとも以下の成分
ａ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、及び
ｂ）少なくとも１つの粘着付与剤、を組み合わせることにより、追加の皮膚接触層のための追加のコーティング組成物を提供するステップと、
５）フィルムが剥離型ライナーである、ステップ２及び３に従って追加のコーティング組成物をコーティングし、乾燥させるステップと、
６）皮膚接触層の接着面をリバスチグミン含有層の接着面に積層して、所望の放出面積を有するリバスチグミン含有層構造を提供するステップと、
７）リバスチグミン含有層構造から個々のシステムを打ち抜くステップと、
８）任意選択で、裏地層及びリバスチグミン非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつリバスチグミン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きなリバスチグミン非含有自己接着性層構造を、個々のシステムに接着させるステップと、を含む。
【００１６】
定義
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤（例えば、リバスチグミン）が経皮送達を介して全身循環に投与されるシステムを指し、任意選択で存在する剥離型ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用され、かつ活性剤含有層構造及び任意選択で活性剤含有層構造の上部の上の追加の接着剤オーバーレイ中に治療有効量の活性剤を含む個々の投薬単位全体を指す。活性剤含有層構造は、剥離型ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置されてもよく、よって、ＴＴＳは、剥離型ライナーをさらに含んでもよい。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は特に、例えば、イオントフォレシスまたはマイクロポレーションを介した活性物質送達を除く経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称されてもよい。
【００１７】
本発明の意味の範囲内で、「リバスチグミン含有層構造」という用語は、治療有効量のリバスチグミンを含有する層構造を指し、裏地層、リバスチグミン含有層、及び皮膚接触層を含む。
【００１８】
本発明の意味の範囲内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与された場合、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状の予防、治療、またはその進行の遅延を提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは、通常、皮膚及び全身循環に実際に提供されるよりも多くの活性物質をシステム内に含有する。この過剰量の活性剤は、通常、ＴＴＳから全身循環への送達に十分な駆動力を提供するために必要である。
【００１９】
本発明の意味の範囲内で、「活性」、「活性剤」などの用語、及び「リバスチグミン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的及び形態学的形態ならびに物理的状態のリバスチグミンを指す。これらの形態には、限定されないが、遊離塩基形態／遊離酸形態のリバスチグミン、プロトン化または部分的にプロトン化されたリバスチグミン、リバスチグミン塩、及び特に無機または有機酸／塩基の添加によって形成される酸／塩基付加塩、例えば、リバスチグミン塩酸塩またはリバスチグミン硫酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、錯体など、ならびにミクロン化、結晶性、及び／または非晶質であってもよい粒子の形態のリバスチグミン、ならびに前述の形態の任意の混合物が含まれる。リバスチグミンは、溶媒などの媒体に含有されている場合、溶解もしくは分散されてもよく、または部分的に溶解され、部分的に分散されてもよい。
【００２０】
リバスチグミンがＴＴＳの製造において特定の形態で使用されることが記述されている場合、これは、この形態のリバスチグミンと、リバスチグミン含有層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、最終ＴＴＳにおける塩形成または錯体化を除外するものではない。これは、リバスチグミンがその遊離塩基／酸形態で含まれる場合であっても、それがプロトン化もしくは部分的にプロトン化／または脱プロトン化もしくは部分的に脱プロトン化された形態または酸付加塩の形態で最終ＴＴＳ中に存在してもよく、あるいはそれが塩の形態で含まれる場合、その一部は、最終ＴＴＳ中に遊離塩基として存在してもよいことを意味する。別段示されない限り、特に層構造中のリバスチグミンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるリバスチグミンの量に関連し、遊離塩基の形態のリバスチグミンに基づいて計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２５．０３ｍｇに等しい）のリバスチグミンブ塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．０４ｍｇに等しい）のリバスチグミン酒石酸塩が製造中にＴＴＳに含まれる場合、層構造中のリバスチグミンの量は、本発明の意味の範囲内で、いずれの場合も０．１ｍｍｏｌまたは２５．０３ｍｇである。
【００２１】
ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるリバスチグミン出発物質は、粒子の形態であってもよい。リバスチグミンは、例えば、粒子の形態で、及び／または溶解して、リバスチグミン含有層構造に存在してもよい。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状の材料であって、その寸法がその材料と比較して無視できるものを指す。特に、粒子は、非晶質及び結晶性材料を含む、可塑性の／変形可能な固体を含む固体である。
【００２３】
本発明の意味の範囲内で、「分散する」という用語は、出発物質（例えば、リバスチグミン）が完全に溶解されていないステップまたはステップの組み合わせを指す。本発明の意味における分散は、出発物質の溶解度（例えば、コーティング組成物中のリバスチグミンの溶解度）に応じた、出発物質の一部（例えば、リバスチグミン粒子）の溶解を含む。
【００２４】
活性剤送達のためのＴＴＳには、２つの主要な種類、すなわち、マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおける活性剤の放出は、主に、活性剤自体を含むマトリックスによって制御される。これに対して、リザーバ型ＴＴＳは典型的には、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原理的には、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有してもよい。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバ型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ない点で有利である。要約すると、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造の複雑さが少なく、患者による使用が容易で便利である。
【００２５】
本発明の意味の範囲内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物質がポリマー担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムまたは構造であって、活性剤及び任意選択で残存する成分と共にマトリックス層を形成するものを指す。そのようなシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、他の層間の封止が必要とされないように、自己支持性となるのに十分な凝集性を有する。したがって、活性剤含有層は、本発明の一実施形態では、活性剤がポリマーマトリックス内に均質に分布した活性剤含有マトリックス層であってもよい。ある特定の実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、一緒に積層されてもよい２つの活性剤含有マトリックス層を含んでもよい。マトリックス型ＴＴＳは特に、活性物質が感圧接着剤マトリックス内に均質に溶解及び／または分散したシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であってもよい。これに関連して、活性剤含有マトリックス層はまた、活性剤含有感圧接着剤層または活性剤含有感圧接着剤マトリックス層と称されてもよい。ポリマーゲル、例えば、ヒドロゲル内に溶解及び／または分散した活性剤を含むＴＴＳもまた、本発明に従ってマトリックス型のものであるとみなされる。
【００２６】
液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバ型ＴＴＳ」という用語で言及される。そのようなシステムでは、活性剤の放出は、好ましくは、速度制御膜によって制御される。特に、リザーバは、裏地層と速度制御膜との間に封止される。したがって、活性剤含有層は、一実施形態では、好ましくは活性剤を含む液体リザーバを含む活性剤含有リザーバ層であってもよい。さらに、リザーバ型ＴＴＳは、典型的には、皮膚接触層を追加的に含み、リザーバ層及び皮膚接触層は、速度制御膜によって分離されてもよい。リザーバ層において、活性剤は、好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒またはシリコーン油に溶解されている。皮膚接触層は、典型的には、接着特性を有する。
【００２７】
リザーバ型ＴＴＳは、本発明の意味の範囲内では、マトリックス型のものとは理解されない。しかしながら、薬物輸送及び薬物送達の概念において均質な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳとは異なるマトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳの混合形態であると当該技術分野で考えられているマイクロリザーバＴＴＳ（ポリマー外相中に分散した活性物質含有内相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味の範囲内でマトリックス型であるとみなされる。マイクロリザーバ液滴のサイズは、必要とされる検出限界に応じて、１０〜４００倍の増大係数でマイクロリザーバの写真を異なる位置で撮影することによって光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラを含むＬｅｉｃａ  ＭＺ１６、例えば、Ｌｅｉｃａ  ＤＳＣ３２０によって）決定され得る。画像分析ソフトウェアを使用することによって、マイクロリザーバのサイズが決定され得る。
【００２８】
本発明の意味の範囲内で、「リバスチグミン含有層」という用語は、活性剤リバスチグミンを含有し、かつ放出面積を提供する層を指す。本用語は、リバスチグミン含有マトリックス層及びリバスチグミン含有リザーバ層を包含する。リバスチグミン含有層がリバスチグミン含有マトリックス層である場合、該層は、マトリックス型ＴＴＳ内に存在する。追加の皮膚接触層が接着剤層として存在し、かつ／または接着剤オーバーレイが提供されてもよい。追加の皮膚接触層は、典型的には、活性剤を含まないように製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤リバスチグミンは、平衡に達するまで、時間の経過とともにマトリックス層から追加の皮膚接触層へと移動する。追加の皮膚接触層は、リバスチグミン含有マトリックス層上に存在していてもよく、または膜、好ましくは速度制御膜によってリバスチグミン含有マトリックス層から分離していてもよい。リバスチグミン含有層がリバスチグミン含有リザーバ層である場合、該層は、リザーバ型ＴＴＳ内に存在し、この層は、液体リザーバ中に活性剤リバスチグミンを含む。加えて、接着特性を提供するために、追加の皮膚接触層が存在する。好ましくは、速度制御膜が、リザーバ層を追加の皮膚接触層から分離する。追加の皮膚接触層は、活性剤を含まないようにまたは活性剤を含有するように製造され得る。追加の皮膚接触層が活性剤を含まない場合、活性剤は、濃度勾配のため、平衡に達するまで、時間の経過とともにリザーバ層から皮膚接触層へ移動する。加えて、接着剤オーバーレイが提供されてもよい。
【００２９】
本明細書で使用される場合、リバスチグミン含有層は好ましくは、リバスチグミン含有マトリックス層であり、これは最終固化層と称される。好ましくは、リバスチグミン含有マトリックス層は、本明細書に記載されているような溶媒含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させた後に得られる。代替的に、リバスチグミン含有マトリックス層は、溶融コーティング及び冷却の後に得られる。リバスチグミン含有マトリックス層はまた、所望の面積重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のそのような固化層（例えば、乾燥または冷却層）を積層することによって製造されてもよい。マトリックス層は、自己接着性であってもよい（感圧接着性マトリックス層の形態で）。ＴＴＳは、十分な粘着を提供するための追加の皮膚接触層を含む。好ましくは、マトリックス層は、感圧接着剤マトリックス層である。任意選択で、接着剤オーバーレイが存在してもよい。
【００３０】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触  する場合、「自己接着性」であり、すなわち、典型的には皮膚への固定のためのさらなる補助が必要とされないように皮膚への接着性を提供する。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックス層の形態または追加の層の形態で提供され得る皮膚接触用の感圧接着剤層、すなわち、感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイが、接着性を高めるために依然として採用されてもよい。感圧接着剤の感圧接着特性は、使用されるポリマーまたはポリマー組成物に依存する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、リバスチグミン含有マトリックス層は、少なくとも１つのアクリルポリマーに溶解もしくは分散した活性剤リバスチグミンを含有する、または少なくとも１つのアクリルポリマーに堆積物（特に液滴）の形態で分散したリバスチグミン−溶媒混合物を形成するために溶媒に溶解した活性剤リバスチグミンを含有する層である。好ましくは、少なくとも１つのアクリルポリマーは、アクリル感圧接着剤である。本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤層」という用語は、フィルム上にコーティングし、溶媒を蒸発させた後、溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られる感圧接着剤層を指す。
【００３２】
本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触する、リバスチグミン含有層構造に含まれる層を指す。追加の皮膚接触層を含むＴＴＳでは、リバスチグミン含有層構造の他の層は、皮膚に接触せず、必ずしも自己接着特性を有するものではない。上で概説したように、リバスチグミン含有層に付着した追加の皮膚接触層は、時間の経過とともにリバスチグミンの一部を吸収し得る。追加の皮膚接触層を使用して、接着を強化してもよい。追加の皮膚接触層及びリバスチグミン含有層のサイズは、通常、同延であり、放出面積に対応する。しかしながら、追加の皮膚接触層の面積はまた、リバスチグミン含有層の面積よりも大きくてもよい。そのような場合、放出面積は、依然として、リバスチグミン含有層の面積を指す。
【００３３】
本発明の意味の範囲内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ２で提供される特定の層、例えば、マトリックス層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造上の変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差の対象である。
【００３４】
別段示されない場合、「％」は重量％を指す。
【００３５】
本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１つ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１つのモノマーからなるホモポリマー及び２つ以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星型ポリマー、櫛状ポリマー、ブラシ型ポリマーなどの任意の構造であって、コポリマーの場合には任意のモノマー配列、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーのものであってもよい。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化するものであり、当業者に知られている。ポリマーは、例えば、２０００ダルトンを超え、好ましくは５０００ダルトンを超え、より好ましくは１０，０００ダルトンを超える分子量を有し得る。これに対応して、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
【００３６】
本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、リバスチグミン含有構造よりも面積が大きく、かつ皮膚に接着する追加の面積を提供するが、活性剤リバスチグミンの放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が向上する。接着剤オーバーレイは、閉鎖性または非閉鎖性の特性を提供し得る裏地層、及び接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイの裏地層は、非閉鎖特性を提供する。
【００３７】
本発明の意味の範囲内で、「裏地層」という用語は、リバスチグミン含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイの裏地を形成する層を指す。ＴＴＳ中の少なくとも１つの裏地層、及び通常はリバスチグミン含有層の裏地層は、保存及び投与の期間中、層に含有されている活性剤リバスチグミンに対して実質的に不浸透性であり、よって、規制要件に従って活性損失または交差汚染を防止する。好ましくは、裏地層はまた閉鎖性であり、これは水及び水蒸気に対して実質的に不浸透性であることを意味する。裏地層のための好適な材料には、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル−コポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれる。よって、好適な裏地層は、例えば、ＰＥＴ積層体、ＥＶＡ−ＰＥＴ積層体及びＰＥ−ＰＥＴ積層体である。織布または不織布の裏地層も好適である。
【００３８】
本発明によるＴＴＳは、インビトロ放出試験で測定したある特定のパラメータを特徴とし得る。
【００３９】
本発明の意味の範囲内で、「インビトロ放出速度」は、３２℃で６００ｍｌの脱気した０．９％塩化ナトリウム溶液を使用し、５０ｒｐｍで回転させたＰｈ  Ｅｕｒ／ＵＳＰの回転シリンダー装置を使用して決定される。０．５、２、４、７、及び２４時間で、４ｍｌのサンプルを取り出し、ＵＶ光度検出器を備えた検証済みのＨＰＬＣ法を使用して分析する。
【００４０】
本発明によるＴＴＳはまた、インビトロ皮膚浸透試験で測定したある特定のパラメータを特徴とし得る。
【００４１】
一般に、インビトロ浸透試験は、ＥＶＡ膜（例えば、９％酢酸ビニル）を用い、レセプター媒体としてｐＨ５．５または７．４のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）を用いて、フランツ拡散セルで実施する。
【００４２】
さらに、インビトロ浸透試験は、レセプター媒体が、例えば６０体積％のｐＨ５．５のリン酸緩衝液及び１０体積％のアセトニトリルを含有するように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレンエングリコール、ＰＥＧ  ４００を添加して、または添加せずに、ヒトまたは動物の皮膚を用い、好ましくは無傷の表皮を有する８００μｍの厚さの採皮されたヒトの分層皮膚を用い、レセプター媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）を用いて、フランツ拡散セルで実施する。
【００４３】
別段示されない場合、インビトロ浸透試験は、ＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、５０μｍ）を用い、レセプター媒体としてｐＨ５．５のリン酸緩衝液（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）を用いて実施される。レセプター媒体に浸透する活性剤の量は、検証済みのＨＰＬＣ法（カラム：Ｃ１８相（例えば、Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ１８、粒径４μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を充填した内径１５０ｍｍ×３．９ｍｍのステンレス鋼カラム、または同等のカラム、カラム温度：２０〜２５℃；移動相：アセトニトリル／水２０：８０（ｖ／ｖ）＋１００ｍＬあたり０．３５ｍＬのＴＥＡ、ｐＨ３．５；必要であればリン酸（８５％）でｐＨを調整；流量：１．０ｍｌ／分；圧力：約１００バール；注入体積：２０μＬ；検出：ＵＶ、２１０ｎｍ、停止時間：６分）を使用して、一定間隔で決定する。レセプター媒体は、サンプル体積を取得する場合に新鮮な媒体で完全にまたは部分的に置き換えられ、浸透した活性剤の測定量は、最後の２つのサンプリングポイント間に浸透した量に関し、それまでに浸透した総量に関するものではない。
【００４４】
よって、本発明の意味の範囲内で、「浸透量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、ある特定の経過時間でのサンプル間隔において浸透した活性剤の量に関する。例えば、レセプター媒体に浸透した活性剤の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間目で測定された上述のインビトロ浸透試験において、活性剤の「浸透量」は、例えば、８時間目から１２時間目のサンプル間隔について提供され得、１２時間目における測定結果に対応し、この場合、レセプター媒体は、８時間目で完全に交換されている。
【００４５】
浸透量はまた、ある特定の時点で浸透した活性剤の累積量に相当する「累積浸透量」として提供され得る。例えば、レセプター媒体に浸透した活性剤の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間目で測定された上述のインビトロ浸透試験において、１２時間目における活性剤の「累積浸透量」は、０時間目から２時間目、２時間目から４時間目、４時間目から８時間目、及び８時間目から１２時間目の浸透量の合計に相当する。
【００４６】
本発明の意味の範囲内で、ある特定の経過時間におけるある特定のサンプル間隔の「皮膚浸透速度」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２−時間で提供され、μｇ／ｃｍ２で上述のインビトロ浸透試験によって測定される該サンプル間隔における浸透量を該サンプル間隔の時間で除算することにより計算される。例えば、レセプター媒体に浸透した活性剤の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間目で測定された上述のインビトロ浸透試験における皮膚浸透速度では、１２時間目における「皮膚浸透速度」は、８時間目から１２時間目のサンプル間隔における浸透量を４時間で除算したものとして計算される。
【００４７】
「累積皮膚浸透速度」は、累積浸透量を経過時間で除算することによってそれぞれの累積浸透量から計算され得る。例えば、レセプター媒体に浸透した活性剤の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間目で測定された上述のインビトロ浸透試験において、１２時間目における「累積皮膚浸透速度」は、１２時間目における累積浸透量（上記参照）を１２時間で除算したものとして計算される。
【００４８】
本発明の意味の範囲内で、「浸透量」及び「皮膚浸透速度」（ならびに「累積浸透量」及び「累積皮膚浸透速度」）という上記パラメータは、少なくとも３回のインビトロ浸透試験実験から計算された平均値を指す。別段示さない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
【数１】
2021527695.tif 000004
（式中、ｎは、サンプルサイズであり、
【数２】
2021527695.tif 000005
は、観察された値であり、
【数３】
2021527695.tif 000006
は、観察された値の平均値である）を使用して計算される、補正されたサンプル標準偏差を指す。
【００４９】
本発明によるＴＴＳはまた、インビトロ臨床試験で測定したある特定のパラメータを特徴とし得る。
【００５０】
本発明の意味の範囲内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性剤がヒトの皮膚をとおして全身循環に放出される、投与期間（例えば、１〜７日）にわたるμｇ／時間またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床試験中、該投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づく。
【００５１】
本発明の意味の範囲内で、「延長された期間」という用語は、少なくとも約２４時間、または少なくとも約４８時間、または少なくとも約８４時間、または少なくとも約１６８時間、または少なくとも約１日、または少なくとも約３．５日、または少なくともまたは約７日、または約２４時間〜約１６８時間もしくは１〜７日（複数可）、または約２４時間〜約８４時間もしくは１〜３．５日（複数可）の期間に関する。
【００５２】
継続的な薬物治療の場合、薬物投与の頻度は、治療的に有効な血漿濃度を維持するように十分に高く保たれることが好ましい。言い換えれば、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与の間の間隔は、適宜適合させる必要がある。本発明の意味の範囲内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続するＴＴＳ投与間の期間、すなわち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続する時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは、通常、投薬間隔全体にわたって患者の皮膚上に維持され、投薬間隔の終わりにのみ除去され、その時点で新しいＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が２４時間または１日である場合、ＴＴＳは、患者の皮膚に適用され、２４時間または１日維持される。２４時間または１日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新しいＴＴＳが適用される。よって、２４時間または１日の投薬間隔により、２４時間体制の治療において毎日のＴＴＳ交換様式が可能となる。
【００５３】
本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内の、屋内で見られる変更していない温度を指し、通常、１５〜３５℃、好ましくは１８〜２５℃の範囲内にある。
【００５４】
本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数または複数）の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に治療される対象、または治療すべき病態の診断を受けた対象を指す。
【００５５】
本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、乾燥してマトリックス層を形成するために裏地層または剥離型ライナー上にコーティングされ得る、溶媒中にマトリックス層のすべての成分を含む組成物を指す。
【００５６】
本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えば、ｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合した感圧接着剤を指す。
【００５７】
本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、裸眼で見て、透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
【００５８】
本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、及びそれらの混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】生産（「開始時」）後の比較例１ならびに実施例１及び３〜５からの２４時間にわたる累積リバスチグミンインビトロ浸透を示す。
【図２】生産（「開始時」）後の比較例１及び実施例２〜５の接着力を示す。
【図３】生産（「開始時」）後の比較例１及び実施例１〜５の剥離力を示す。
【図４】生産（「開始時」）後の比較例１及び実施例１〜５からの２４時間にわたるリバスチグミンのインビトロ放出速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
ＴＴＳ構造
本発明は、リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、
を含む。
【００６１】
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳであってもリザーバ型ＴＴＳであってもよく、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。
【００６２】
本発明によるマトリックス型ＴＴＳでは、リバスチグミンは、リバスチグミン及び任意選択で残りの成分とともにマトリックス層を形成する、ポリマー担体、すなわち、マトリックス内に、均質に溶解及び／または分散する。したがって、リバスチグミン含有層は、本発明の一実施形態では、リバスチグミンがポリマーマトリックス内に均質に分布したリバスチグミン含有マトリックス層であってもよい。リバスチグミン含有マトリックス層が、実質的に同じ組成である２つのリバスチグミン含有マトリックス層を一緒に積層することによって調製される場合、得られる二重層は、１つのリバスチグミン含有マトリックス層とみなされることとなる。
【００６３】
本発明によるリザーバ型ＴＴＳでは、リバスチグミン含有層は、リバスチグミンを含む液体リザーバを好ましくは含むリバスチグミン含有リザーバ層である。リザーバ型ＴＴＳは、皮膚接触層を追加的に含み、リザーバ層及び皮膚接触層は、好ましくは、速度制御膜によって分離される。好ましくは、皮膚接触層は、リバスチグミンを含まないように製造される。
【００６４】
リバスチグミン含有層構造は、好ましくは、リバスチグミン含有自己接着性層構造である。好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層であるリバスチグミン含有マトリックス層は、自己接着性であることが好ましい。よって、好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層構造は、リバスチグミン含有自己接着性層構造である。代替的または追加的に、リバスチグミン含有層が裏地層に直接付着し、その結果、裏地層とリバスチグミン含有層との間に追加の層がないことが好ましい。その結果、複雑性の低い層構造が得られ、これは、例えば、製造コストの点で有利である。
【００６５】
特に、リバスチグミン含有層構造は３層以下であることが好ましい。投与中のリバスチグミン含有自己接着性層構造と患者の皮膚との間の十分な接着は、皮膚接触層によって提供される。
【００６６】
本発明によるＴＴＳは、治療有効量のリバスチグミンを含有することが理解される。よって、本発明の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層構造は、治療有効量のリバスチグミンを含有する。リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンは、好ましくは、遊離塩基の形態で存在する。本発明によるＴＴＳ中のリバスチグミンに関する好ましい実施形態が以下にさらに提供される。
【００６７】
本発明によれば、ＴＴＳの放出面積は、どちらかといえば小さいことが好ましい。本発明の１つの特定の実施形態によれば、放出面積は、１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲である。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態では、裏地層は、実質的にリバスチグミン不浸透性である。さらに、裏地層は、閉鎖性であることが好ましい。
【００６９】
本発明のある特定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含んでもよい。この接着剤オーバーレイは、特に、リバスチグミン含有構造よりも面積が大きく、経皮治療システム全体の接着特性を向上させるためにそれに付着される。該接着剤オーバーレイは、裏地層及び接着剤層を含む。接着剤オーバーレイは、皮膚に接着する追加の面積を提供するが、リバスチグミンの放出面積に対しては追加しない。接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、リバスチグミン含有層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なってもよい。
【００７０】
リバスチグミン含有自己接着性層構造などの本発明によるリバスチグミン含有層構造は、通常、取り外し可能な保護層（剥離型ライナー）上に配置され、これは患者の皮膚の表面への適用の直前に除去される。よって、ＴＴＳは、剥離型ライナーをさらに含んでもよい。このように保護されたＴＴＳは、通常、ブリスターパックまたはシーム封止パウチ内に保存される。包装は、子供にとって安全であり、かつ／または高齢者に優しいものであってもよい。
【００７１】
リバスチグミン含有層
上でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳは、リバスチグミン含有層を含むリバスチグミン含有層構造を含む。好ましくは、リバスチグミン含有層構造は、リバスチグミン含有自己接着性層構造である。したがって、リバスチグミン含有層は、自己接着性リバスチグミン含有層、より好ましくは自己接着性リバスチグミン含有マトリックス層であることが好ましい。好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層は、治療的有効量のリバスチグミンを含む。
【００７２】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有マトリックス層である。別の実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有リザーバ層である。リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有マトリックス層であることが好ましい。
【００７３】
リバスチグミン含有層は、
１．好ましくは遊離塩基の形態のリバスチグミン、及び
２．少なくとも１つのアクリルポリマー
を含む。
【００７４】
好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有マトリックス層であり、リバスチグミン含有マトリックス層は、
１．好ましくは遊離塩基の形態のリバスチグミン、及び
２．少なくとも１つのアクリルポリマー
を含む。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つのアクリルポリマーがアクリル感圧接着剤であるリバスチグミン含有層構造に関する。
【００７６】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層は、好ましくは遊離塩基の形態で、リバスチグミンを溶解、分散、または部分的に溶解及び部分的に分散させることによって得ることができる。結果として、本発明によるＴＴＳのリバスチグミン含有層は、典型的には、遊離塩基の形態のリバスチグミンを含む。加えて、リバスチグミンは、本発明のある特定の実施形態において、部分的に、プロトン化された形態で存在してもよい。しかしながら、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの少なくとも５０モル％、好ましくは少なくとも７５モル％が、遊離塩基の形態で存在することが好ましい。特定の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９９モル％が、遊離塩基の形態で存在する。
【００７７】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層構造に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００７８】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、最も好ましくは３０重量％の量のリバスチグミンを含む。
【００７９】
一実施形態では、リバスチグミン含有マトリックス層組成物は、第２のポリマーを含んでもよく、または２つ以上のさらなるポリマーを含んでもよい。
【００８０】
本発明によるＴＴＳは、少なくとも１つのアクリルポリマーに加えて、１つ以上のポリマーも含み得ることが理解される。例示的に、ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレン、またはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーをベースとするポリマーを使用してもよい。本発明の一実施形態では、追加のポリマーは、ポリシロキサン、アクリレート、またはポリイソブチレンをベースとする感圧接着剤である。また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーが添加されてもよい。さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、リバスチグミン含有層が浸透促進剤または可溶化剤を含まない、経皮治療システムに関する。
【００８１】
本発明のある特定の実施形態では、アクリルポリマーは、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、５〜４０重量％、好ましくは８〜３５重量％の量で、リバスチグミン含有層に含有される。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層中のアクリルポリマーは、官能基としてＯＨ基を含まない。代わりに、リバスチグミン含有層中のアクリルポリマーは、ＣＯＯＨ官能化アクリルポリマー、好ましくは、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメタクリレートから選択される１つ以上のモノマーから得られるＣＯＯＨ官能化アクリルポリマーであることが好ましい。特に好ましくは、リバスチグミン含有層中のアクリルポリマーは、酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメチルアクリレートをベースとするコポリマーである、アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８４−２３５３である。
【００８３】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層の面積重量は、４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲である。ある特定の好ましい実施形態では、面積重量は、６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲である。
【００８４】
皮膚接触層
上でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳの薬剤含有層構造は、裏地層、リバスチグミン含有層、及び皮膚接触層を含む。皮膚接触層は、好ましくは、リバスチグミン含有層と接触している。
【００８５】
皮膚接触層は、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーを含む。具体的には、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーは、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーをベースとした感圧接着剤である。本発明によるポリマーに関するさらなる詳細は、以下でさらに提供される。
【００８６】
ある特定の好ましい実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーは、皮膚接触層に、皮膚接触層の総重量に基づいて、約２０重量％〜約９０重量％、好ましくは約３０重量％〜約８０重量％、または約４０重量％〜約６０重量％の量で含まれる。
【００８７】
皮膚接触層は、少なくとも１つの粘着付与剤をさらに含む。好ましい実施形態では、少なくとも１つの粘着付与剤は、脂環式飽和炭化水素樹脂、または水素化ロジングリセロールエステル、もしくは鉱物油、またはそれらの混合物である。本発明による粘着付与剤に関するさらなる詳細は、以下でさらに提供される。
【００８８】
ある特定の好ましい実施形態では、少なくとも１つの粘着付与剤は、皮膚接触層に、約２０〜約８０％、好ましくは約３５〜約６５％の量で含まれる。
【００８９】
好ましい実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤は、皮膚接触層に、皮膚接触層の総重量に基づいて、約６０：４０（ｗ／ｗ）〜約４０：６０（ｗ／ｗ）の比で、好ましくは、約５０：５０（ｗ／ｗ）の比で含まれる。
【００９０】
特に好ましい実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤は、皮膚接触層に、約６０：４０（ｗ／ｗ）〜約４０：６０（ｗ／ｗ）の比で含まれる。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤は、皮膚接触層に、皮膚接触層の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の全体量、好ましくは少なくとも９９重量％の全体量で存在する。好ましくは、皮膚接触層は、アクリルポリマーを含まない。
【００９２】
皮膚接触層は、活性剤を含んでもよい。好ましい実施形態では、皮膚接触層は、活性剤を含まない、すなわち、活性剤を添加することなく調製される。
【００９３】
皮膚接触層は、５〜１２０ｇ／ｍ２の面積重量を有してもよい。皮膚接触層は、５〜６０ｇ／ｍ２、好ましくは１０〜５０ｇ／ｍ２、より好ましくは２０〜４０ｇ／ｍ２の面積重量を有することが好ましい。
【００９４】
リバスチグミン
本発明によるＴＴＳは、リバスチグミン含有層構造を含み、該リバスチグミン含有層構造は、Ａ）裏地層と、Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、を含む。
【００９５】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層構造に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００９６】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層構造は、好ましくは、治療有効量のリバスチグミンを含有する。より好ましくは、治療有効量のリバスチグミンは、リバスチグミン含有層構造のリバスチグミン含有層に存在する。好ましくは、リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンは、遊離塩基の形態で存在する。
【００９７】
本発明の一実施形態では、ＴＴＳ中のリバスチグミンの総量の少なくとも５０モル％、好ましくは少なくとも７５モル％が、遊離塩基の形態で存在する。特定の好ましい実施形態において、ＴＴＳ中のリバスチグミンの総量の少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９９モル％が、遊離塩基の形態で存在する。よって、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの少なくとも５０モル％、好ましくは少なくとも７５モル％が、遊離塩基の形態で存在することが好ましい。特定の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層中の少なくとも９０モル％、好ましくは少なくとも９５モル％、より好ましくは少なくとも９９モル％のリバスチグミンが遊離塩基の形態で存在する。ある特定の実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン塩を含まない。
【００９８】
ある特定の実施形態では、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量は、２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％の範囲であり、最も好ましくは、リバスチグミンは、リバスチグミン含有層に、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、３０重量％の量で存在する。
【００９９】
ある特定の実施形態では、リバスチグミン含有層に含有されるリバスチグミンの量は、パッチサイズに応じて、１〜７２ｍｇ、好ましくは２〜３６ｍｇの範囲である。例えば５ｃｍ２のサイズのパッチでは、リバスチグミン含有層に含有されるリバスチグミンの量は、３〜１５ｍｇ、好ましくは６〜１２ｍｇの範囲である。
【０１００】
本発明の一実施形態では、リバスチグミン含有層は、遊離塩基の形態でリバスチグミンを溶解または分散させることによって得ることができる。リバスチグミン含有層がリバスチグミン含有マトリックス層である場合、該層は、好ましくは、リバスチグミンを、特に好ましくは少なくとも１つのアクリルポリマーを含むポリマー担体に、遊離塩基の形態で溶解または分散させることによって得ることができる。
【０１０１】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン塩酸塩またはリバスチグミン酒石酸塩などのリバスチグミンの薬学的に許容される塩を含む。しかしながら、本発明によれば、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンは、遊離塩基の形態で存在することが好ましい。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、リバスチグミンは、ヒヨスチンモノグラフにおけるＰｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０  Ａｓｓａｙに従う定量的滴定によって決定して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。
【０１０３】
アクリルポリマー
本発明によれば、ＴＴＳは、リバスチグミン含有層に少なくとも１つのアクリルポリマーを含む。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、アクリルポリマーはアクリル感圧接着剤である。
【０１０５】
アクリル感圧接着剤は、通常、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給され、使用される。感圧接着剤の固形分は、通常、２０％〜８０％である。
【０１０６】
アクリル感圧接着剤はまた、アクリレートベースの感圧接着剤、またはアクリレートをベースとする感圧接着剤と称されてもよい。アクリレートをベースとする感圧接着剤は、好ましくは２０％〜６０％の固形分を有してもよい。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和カルボン酸基、及びそれらの混合物などの官能基を含む場合も含まない場合もある。よって、「官能基」という用語は特に、ヒドロキシ及びカルボン酸基、脱プロトン化カルボン酸基を指す。
【０１０７】
対応する市販製品は、例えば、ＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）の商品名で入手可能である。そのようなアクリレートベースの感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、
２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとし、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタンジオン、トルエンもしくはキシレンまたはそれらの混合物中で提供される。
【０１０８】
特定のアクリレートベースの感圧接着剤は、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート、及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２５１６またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２５１６（チタン架橋剤を用いて酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタン、及びメタノール中の溶液として提供される酢酸ビニル、２−エチルヘキシル−アクリレート、２−ヒドロキシエチル−アクリレート及びグリシジル−メタクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２０５１またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２０５１（酢酸エチル及びヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２３５３またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−２３５３（酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート及びメチルアクリレートをベースとするコポリマー）、
−Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）８７−４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２−エチルヘキシル−アクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）
として入手可能である。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層中のアクリルポリマーは、酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメチルアクリレートをベースとするコポリマーである、アクリル系粘着剤Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８４−２３５３である。
【０１１０】
また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーが添加されてもよい。
【０１１１】
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー
本発明によれば、ＴＴＳは、皮膚接触層に、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーを含む。具体的には、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーは、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーをベースとした感圧接着剤である。
【０１１２】
本発明による好適なスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーは、例えばＪＳＲ−ＳＩＳというブランド名で市販されている。
【０１１３】
本発明のある特定の実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーは、スチレンブロック及びイソプレンブロックを、約１０：９０（ｗ／ｗ）〜約３０：７０（ｗ／ｗ）の比で、好ましくは約１５：８５（ｗ／ｗ）または約２２：７８（ｗ／ｗ）の比で含む。
【０１１４】
本発明のある特定の実施形態では、少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーは、ポリスチレン、ポリイソプレン、及びポリスチレンの３つのブロックの重合によって得られ、約１００，０００〜２０００，０００の平均分子量を有する。
【０１１５】
特定のスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーベースの感圧接着剤は、ＪＳＲ−ＳＩＳ５２２９及びＪＳＲ−ＳＩＳ５００２の商品名で入手可能である。
【０１１６】
また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーが添加されてもよい。
【０１１７】
粘着付与剤
本発明によれば、ＴＴＳは、皮膚接触層に、少なくとも１つの粘着付与剤を含む。本発明のある特定の実施形態では、少なくとも１つの粘着付与剤は、脂環式飽和炭化水素樹脂、水素化ロジングリセロールエステル、鉱物油、またはそれらの混合物である。例えば、少なくとも１つの粘着付与剤は、脂環式飽和炭化水素樹脂及び鉱物油を含む混合物であっても、水素化ロジングリセロールエステル及び鉱物油を含む混合物であってもよい。
【０１１８】
脂環式飽和炭化水素樹脂は、日本薬局方のそれぞれのモノグラフに詳細に記載されている。本発明のある特定の実施形態では、脂環式飽和炭化水素樹脂は、高温での石油ナフタの分解により調製されて得られる不飽和炭化水素の重合から得られる。
【０１１９】
特定の脂環式飽和炭化水素樹脂は、Ａｒｋｏｎ  Ｐ−１００の商品名でＡｒａｋａｗａ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能であり、以下に詳述する化学構造を有する。
【化２】
2021527695.tif 000007
【０１２０】
水素化ロジングリセロールエステルは、日本薬局方のそれぞれのモノグラフに詳細に記載されている。本発明のある特定の実施形態では、水素化ロジングリセロールエステルは、ロジンの水素化、それに続くグリセリンによるエステル化から得られる固体樹脂である。
【０１２１】
特定の水素化ロジングリセロールエステルは、Ｐｉｎｅｃｒｙｓｔａｌ  ＫＥ−１００の商品名でＡｒａｋａｗａ  Ｅｕｒｏｐｅから入手可能であり、以下に詳述する化学構造を有する。
【化３】
2021527695.tif 000008
【０１２２】
鉱物油は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）で定義されている、液体の飽和炭化水素の精製混合物である。
【０１２３】
本発明のある特定の実施形態によれば、少なくとも１つの粘着付与剤は、皮膚接触層に、約２０〜約８０％、好ましくは約３５から約６５％の量で含有される。
【０１２４】
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳ、特にリバスチグミン含有層は、少なくとも１つの添加剤または賦形剤をさらに含んでもよい。該添加剤または賦形剤は、好ましくは、結晶化抑制剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、防腐剤、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤からなる群から、特に、結晶化抑制剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤から選択される。より好ましくは、該添加剤は、結晶化抑制剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、防腐剤、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤からなる群から、特に、結晶化抑制剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、及び安定剤、から選択される。そのような添加剤は、リバスチグミン含有層に、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、０．００１〜１５重量％、例えば、１〜１０重量％、または０．０１〜５重量％の量で存在してもよい。
【０１２５】
ある特定の好ましい実施形態では、リバスチグミン含有層は、さらなる添加剤を含まず、特に、リバスチグミン含有層は、浸透促進剤または可溶化剤を含まない。
【０１２６】
医薬製剤において、製剤成分は、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、ならびにそれらの機能に従って、分類されることに留意されたい。これは特に、あるカテゴリーに入る物質または化合物が、製剤成分の別のカテゴリーから除外されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化抑制剤であるだけでなく、粘着付与剤であることもできる。いくつかの物質は、例えば、典型的な軟化剤であってもよいが、同時に浸透促進剤として作用してもよい。当業者であれば、ある特定の物質または化合物が製剤成分のどのカテゴリー（単数または複数）に属するかについて、一般的な知識に基づいて決定することができる。以下で賦形剤及び添加剤の詳細を提供するが、これらは排他的であると理解されるべきではない。本説明に明示的に記載されていない他の物質も本発明に従って使用することができ、製剤成分のあるカテゴリーに明示的に記載されている物質及び／または化合物は、本発明の意味において、別の製剤成分としての使用から除外されない。
【０１２７】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、結晶化抑制剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化抑制剤は、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、０．５〜１０重量％の量で存在し得る。結晶化抑制剤の好適な例には、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマー及びセルロース誘導体が挙げられる。結晶化抑制剤は、好ましくは、ポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。結晶化抑制剤は、活性剤の溶解度を増加させるか、または活性剤の結晶化を阻害し得る。
【０１２８】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、安定剤をさらに含み、安定剤は、好ましくは、トコフェロール及びそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸及びそのエステル誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、安定剤は、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、０．００１〜２．０重量％、好ましくは０．０１〜１．０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、好ましい安定剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルなどの脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが含まれる。好ましい安定剤には、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが含まれる。トコフェロールが特に好ましい。トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルとの組み合わせも特に好ましい。
【０１２９】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例示的な軟化剤／可塑剤には、６〜２０個の炭素原子を有する線状または分枝状の飽和または不飽和アルコール、トリグリセリド、及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３０】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、好ましくは、リバスチグミン含有層におけるリバスチグミンの溶解度を改善する。好ましい可溶化剤には、例えば、中鎖及び／または長鎖脂肪酸のグリセロールエステル、ポリグリセロールエステル、プロピレングリコールエステル、及びポリオキシエチレンエステル、例えば、モノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリド及び中鎖トリグリセリド、ヒマシ油とエチレンオキシドとを反応させることによって作製される非イオン性可溶化剤、ならびに脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含有してもよいそれらの任意の混合物；セルロース及びメチルセルロース、ならびにそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；様々なシクロデキストリン及びその誘導体；ポロキサマーとして知られるポリオキシエチレンの２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマー；ビタミンＥの水溶性誘導体；医薬品グレードのまたは凝集した球状イソマルト；ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧとも略記され、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）としても知られる、ポリエステルグリコール、ポリ酢酸ビニル、及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー；天然由来のヒマシ油の精製グレード、ポリエチレングリコール４００の精製グレード、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０など）の精製グレード、またはプロピレングリコールの精製グレードのもの；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；グルコノ−デルタ−ラクトン；トウモロコシ及びジャガイモデンプン；ならびに下記の可溶性ポリビニルピロリドンのいずれか、それだけでなくクロスポビドンなどの不溶性の／架橋されたポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１３１】
しかしながら、下記の浸透促進剤も可溶化剤として機能することができる。
【０１３２】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、ｐＨ調節剤をさらに含む。好適なｐＨ調節剤には、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、及び塩基性または酸性官能基を有するポリマーを含む弱酸及び弱塩基が含まれる。
【０１３３】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、防腐剤をさらに含む。好適な防腐剤には、パラベン、ホルムアルデヒド放出剤、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、ならびに安息香酸、ソルビン酸、レブリン酸、及びアニス酸などの有機酸が含まれる。
【０１３４】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、スキンケア用物質をさらに含む。そのような物質は、皮膚反応スコアにより検出可能な皮膚への刺激を回避または低減するために使用されてもよい。好適なスキンケア用物質には、コレステロール、デクスパンテノール、α−ビサボロール、抗ヒスタミン薬などのステロール化合物が含まれる。スキンケア用物質は、好ましくは、リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、１〜１０重量％の量で使用される。
【０１３５】
「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中に、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中にも１０％を超えて可溶性である、ポビドンとしても知られるポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例には、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが含まれる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映したＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは、１２の公称Ｋ値に相当する１０．２〜１３．８のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは、１７の公称Ｋ値に相当する１５．３〜１８．４のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、２５の公称Ｋ値に相当する２２．５〜２７．０のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、３０の公称Ｋ値に相当する２７．０〜３２．４のＫ値の範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは、９０の公称Ｋ値に相当する８１．０〜９７．２のＫ値の範囲を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。
【０１３６】
本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算される値を指す。
【０１３７】
望ましいように凝集及び結合強度などのある特定の物理的パラメータに影響を与えるために、シリカゲル、二酸化チタン、及び酸化亜鉛などの充填剤を、ポリマーと組み合わせて使用してもよい。
【０１３８】
一実施形態では、リバスチグミン含有層は、浸透促進剤をさらに含む。浸透促進剤は、活性剤の浸透性を高めるという意味で角質層のバリア特性に影響を与える物質である。浸透促進剤のいくつかの例は、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；オリーブオイル、スクアレン、及びラノリンなどのオイル；セチルエーテル及びオレイルエーテルなどの脂肪エーテル；ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル；アラントインなどの尿素及び尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルアウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドなどの極性溶媒；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；ラウリル硫酸塩などの高分子量脂肪族界面活性剤である。他の薬剤には、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが含まれる。
【０１３９】
リバスチグミン含有層が浸透促進剤をさらに含む場合、浸透促進剤は、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、及びジメチルプロピレン尿素から選択される。
【０１４０】
ＴＴＳは、浸透促進剤が存在しない場合でも、活性剤の十分な浸透性を提供することが見出された。したがって、本発明のある特定の実施形態では、リバスチグミン含有層は、浸透促進剤または可溶化剤を含まない。
【０１４１】
放出特性
本発明によるＴＴＳは、リバスチグミンを既定の延長された期間、好ましくは２４時間、全身循環に経皮投与するために設計される。
【０１４２】
一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、経皮送達によって、約２４時間の投与にわたって、１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２＊日、好ましくは４００〜２０００μｇ／ｃｍ２＊日のリバスチグミンの平均放出速度を提供する。
【０１４３】
一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、経皮送達によって、患者の皮膚へのＴＴＳの約２４時間の投与期間中に、ほぼ一定の速度で２〜２０ｍｇのリバスチグミンを提供する。
【０１４４】
一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、ＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルにおいて測定して、２４時間の期間にわたって約３００μｇ／ｃｍ２〜１２００μｇ／ｃｍ２のリバスチグミンの累積浸透量を提供する。
【０１４５】
一実施形態では、本発明による経皮治療システムは、ＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、３ＭからのＣｏｔｒａｎ  ９７０２）を備えたフランツ拡散セルにおいて測定して、
最初の３時間で０μｇ／ｃｍ２〜２４０μｇ／ｃｍ２、
３時間目〜８時間目で８０μｇ／ｃｍ２〜３５０μｇ／ｃｍ２、
８時間目〜２４時間目で２１０μｇ／ｃｍ２〜５６０μｇ／ｃｍ２の、
リバスチグミンの浸透量を提供する。
【０１４６】
治療方法／医学的使用
本発明の特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法に使用するためのものである。本発明のもう一つの特定の態様によれば、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するためのものである。
【０１４７】
一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法に使用するため、あるいはヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するためのものであり、経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔で患者の皮膚に適用される。
【０１４８】
一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法に使用するため、あるいはヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するためのものであり、経皮治療システムは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔で患者の皮膚に適用される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者を治療する方法、特に、本発明内で定義される経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法に関する。もう一つのある特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者を治療する方法、特に、本発明内で定義される経皮治療システムを患者の皮膚に適用することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に関する。
【０１５０】
一実施形態では、本発明は、ヒト患者を治療する、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法、あるいはヒト患者を治療する、特に、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に関し、経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔で患者の皮膚に適用される。
【０１５１】
一実施形態では、本発明は、ヒト患者を治療する、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法、あるいはヒト患者を治療する、特に、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に関し、経皮治療システムは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔で患者の皮膚に適用される。
【０１５２】
上記の使用及び治療方法に関連して、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、定義された投薬間隔で、上腕外側、上胸部、上背部、または胸部の側部から選択される、対象の少なくとも１つの体表面に適用される。
【０１５３】
本発明によるＴＴＳの好ましい適用時間は、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間（１日）または約８４時間（３．５日）、特に好ましくは約２４時間である。この時間の後、ＴＴＳを取り外し、任意選択で新しいＴＴＳを適用して、２４時間体制の治療を実現してもよい。
【０１５４】
製造工程
本発明はさらに、経皮治療システムに使用するためのリバスチグミン含有層、好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層の製造のプロセスに関する。
【０１５５】
本発明によると、本発明に従う経皮治療システムを製造するためのプロセスは、
１）少なくとも以下の成分
ｉ）リバスチグミン、及び
ｉｉ）少なくとも１つのアクリルポリマー、
を組み合わせることによって、リバスチグミン含有コーティング組成物を提供するステップと、
２）リバスチグミン含有コーティング組成物を、所望の面積重量を提供する量でフィルムにコーティングするステップと、
３）コーティングしたリバスチグミン含有コーティング組成物を乾燥させて、リバスチグミン含有層を提供するステップと、
４）少なくとも以下の成分
ａ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、及び
ｂ）少なくとも１つの粘着付与剤、
を組み合わせることにより、追加の皮膚接触層のための追加のコーティング組成物を提供するステップと、
５）フィルムが剥離型ライナーである、ステップ２及び３に従って追加のコーティング組成物をコーティングし、乾燥させるステップと、
６）皮膚接触層の接着面をリバスチグミン含有層の接着面に積層して、所望の放出面積を有するリバスチグミン含有層構造を提供するステップと、
７）リバスチグミン含有層構造から個々のシステムを打ち抜くステップと、
８）任意選択で、裏地層及びリバスチグミン非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつリバスチグミン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きなリバスチグミン非含有自己接着性層構造を、個々のシステムに接着させるステップと、
を含む。
【０１５６】
上記の製造のプロセスのステップ１）では、リバスチグミンを分散させて均質なコーティング組成物を得ることが好ましい。
【０１５７】
本発明のある特定の実施形態では、アクリルポリマーは溶液として提供され、溶媒は酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである。好ましくは、酢酸エチルが使用される。好ましくは、アクリルポリマーは、２０〜７０重量％の固形分を有する。
【０１５８】
上記の製造のプロセスのステップ３）では、乾燥は、好ましくは２０〜９０℃、より好ましくは４０〜７０℃の温度で実施される。
【０１５９】
本発明のある特定の実施形態では、ステップ２）のフィルムは剥離型ライナーであり、リバスチグミン含有層は、ステップ３）の後に裏地層に積層され、ステップ２）の剥離型ライナーは、ステップ６）の前に除去される。
【実施例】
【０１６０】
これより、付随の実施例を参照して、本発明をより十分に説明する。しかしながら、以下の説明は例示的なものにすぎず、決して本発明の制限として解釈されるべきはないことが理解されるべきである。組成物中の成分の量及び、面積重量に関して実施例で提供される数値は、製造上の変動のため、わずかに変化し得る。
【０１６１】
比較例１
比較例１（比較１）は、市販のリバスチグミン含有ＴＴＳ製品であるＥｘｅｌｏｎ（登録商標）と同等であり、リバスチグミン含有アクリルベース層（６０ｇ／ｍ２）及びリバスチグミン不含シリコーンベースの皮膚接触層（３０ｇ／ｍ２）を有するが、Ｎｏｖａｒｔｉｓによる市販製品のベージュ色の裏地層の代わりに透明な裏地層を含む。
【０１６２】
市販のＥｘｅｌｏｎ（登録商標）ＴＴＳの浸透量、ならびにリバスチグミン含有量、接着力、剥離力、及びインビトロ放出に関する安定性を、それぞれ、実施例６及び７に従って決定した。
【０１６３】
結果を表６〜７．１８及び図１〜４に示す。
【０１６４】
実施例１
コーティング組成物
実施例１のリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を表１．１に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１６５】
【表１】
2021527695.tif 000009
【０１６６】
コーティング組成物の調製
ビーカーに、アクリル感圧接着剤Ｄｕｒｏｔａｋ３８７−２３５３を充填した。リバスチグミン塩基を撹拌しながら加えた。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１６７】
コーティング組成物のコーティング
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上でリバスチグミン含有混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られたリバスチグミン含有コーティング組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０１６８】
コーティングの厚さは、溶媒の除去により、リバスチグミン含有層の面積重量が約６０ｇ／ｍ２になるように選択した。次に、乾燥したフィルムを裏地層（ＦＯ  ＰＥＴ、２３μｍ、透明）で積層した。
【０１６９】
皮膚接触層
実施例１の皮膚接触層の配合を表１．２に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１７０】
【表２】
2021527695.tif 000010
【０１７１】
皮膚接触層の調製
ビーカーに、スチレンイソプレンブロックコポリマー及び脂環式飽和炭化水素樹脂を投入した。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１７２】
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上で混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られた組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０１７３】
コーティングの厚さは、溶媒の除去により、皮膚接触層の面積重量が約３０．０ｇ／ｍ２になるように選択した。リバスチグミン含有層の不粘着剤を備えたホイルを取り除き、次に乾燥した皮膚接触層をその上に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を形成した。
【０１７４】
ＴＴＳの調製
次に、個々のシステム（ＴＴＳ）を、リバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜き、一次包装材料のパウチ内に封止した。
【０１７５】
実施例２
リバスチグミン含有層
実施例２のリバスチグミン含有層の配合は、表１．１に要約した実施例１のリバスチグミン含有層に対応する。
【０１７６】
皮膚接触層
実施例２の皮膚接触層の配合を表２に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１７７】
【表３】
2021527695.tif 000011
【０１７８】
皮膚接触層の調製
ビーカーに、スチレンイソプレンブロックコポリマー、脂環式飽和炭化水素樹脂、及び鉱物油を投入した。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１７９】
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上で混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られた組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０１８０】
コーティングの厚さは、溶液の除去により、皮膚接触層の面積重量が約３０．０ｇ／ｍ２になるように選択した。リバスチグミン含有層の不粘着剤を備えたホイルを取り除き、次に乾燥した皮膚接触層をその上に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を形成した。
【０１８１】
ＴＴＳの調製
次に、個々のシステム（ＴＴＳ）を、リバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜き、一次包装材料のパウチ内に封止した。
【０１８２】
実施例３
リバスチグミン含有層
実施例３のリバスチグミン含有層の配合は、表１．１に要約した実施例１のリバスチグミン含有層に対応する。
【０１８３】
皮膚接触層
実施例３の皮膚接触層の配合を表３に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１８４】
【表４】
2021527695.tif 000012
【０１８５】
皮膚接触層の調製
ビーカーに、スチレンイソプレンブロックコポリマー、水素化ロジングリセロールエステル、及びアルファ−トコフェロールを投入した。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１８６】
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上で混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られた組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０１８７】
コーティングの厚さは、溶液の除去により、皮膚接触層の面積重量が約３０．０ｇ／ｍ２になるように選択した。リバスチグミン含有層の不粘着剤を備えたホイルを取り除き、次に乾燥した皮膚接触層をその上に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を形成した。
【０１８８】
ＴＴＳの調製
次に、個々のシステム（ＴＴＳ）を、リバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜き、一次包装材料のパウチ内に封止した。
【０１８９】
実施例４
リバスチグミン含有層
実施例４のリバスチグミン含有層の配合は、表１．１に要約した実施例１のリバスチグミン含有層に対応する。
【０１９０】
皮膚接触層
実施例４の皮膚接触層の配合を表４に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１９１】
【表５】
2021527695.tif 000013
【０１９２】
皮膚接触層の調製
ビーカーに、スチレンイソプレンブロックコポリマー、アクリル飽和炭化水素樹脂、水素化ロジングリセロールエステル、及びアルファ−トコフェロールを投入した。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０１９３】
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上で混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られた組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０１９４】
コーティングの厚さは、溶液の除去により、皮膚接触層の面積重量が約３０．０ｇ／ｍ２になるように選択した。リバスチグミン含有層の不粘着剤を備えたホイルを取り除き、次に乾燥した皮膚接触層をその上に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を形成した。
【０１９５】
ＴＴＳの調製
次に、個々のシステム（ＴＴＳ）を、リバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜き、一次包装材料のパウチ内に封止した。
【０１９６】
実施例５
リバスチグミン含有層
実施例５のリバスチグミン含有層の配合は、表１．１に要約した実施例１のリバスチグミン含有層に対応する。
【０１９７】
皮膚接触層
実施例５の皮膚接触層の配合を表５に要約する。％値は、重量％での量を指す。
【０１９８】
【表６】
2021527695.tif 000014
【０１９９】
皮膚接触層の調製
ビーカーに、スチレンイソプレンブロックコポリマー、水素化ロジングリセロールエステル、鉱物油、及びアルファ−トコフェロールを投入した。均一な混合物が得られるまで（少なくとも２０分）、混合物を約８００ｒｐｍで攪拌した。
【０２００】
エリクソンコーターを使用し、ハンドオーバーナイフラボコーティング機を使用して、不粘着剤を備えたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上で混合物を仕上げた後２４時間未満以内に、得られた組成物をコーティングした。ほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間の第１のステップの乾燥と、それに続く約６０℃で約２０分間の第２の乾燥ステップによって、溶媒を除去した。
【０２０１】
コーティングの厚さは、溶液の除去により、皮膚接触層の面積重量が約３０．０ｇ／ｍ２になるように選択した。リバスチグミン含有層の不粘着剤を備えたホイルを取り除き、次に乾燥した皮膚接触層をその上に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を形成した。
【０２０２】
ＴＴＳの調製
次に、個々のシステム（ＴＴＳ）を、リバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜き、一次包装材料のパウチ内に封止した。
【０２０３】
実施例６
浸透量の測定
比較例１ならびに実施例１及び３〜５に従って調製したＴＴＳの浸透量を、１０．０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて実施した経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従った実験によって決定し、ここでは、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用した。１．１５６ｃｍ２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルのレセプター媒体（抗菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するｐＨ５．５のリン酸緩衝液）中のリバスチグミンの浸透量を測定した。
【０２０４】
結果を表６及び図１に示す。
【０２０５】
【表７】
2021527695.tif 000015
【０２０６】
実施例７
安定性
比較例１及び実施例１〜５に従って調製したＴＴＳの安定性を、様々なパラメータ、すなわち、接着力、剥離力、リバスチグミン含有量、及びインビトロ放出に関して決定した。
【０２０７】
それぞれの測定をＴＴＳの調製（開始時）後に実施した。
【０２０８】
続いて、ＴＴＳを異なる複数の貯蔵条件で貯蔵し、それぞれの測定を３か月後及び１２か月後に繰り返した。
【０２０９】
貯蔵条件は、２５℃及び６０％の相対湿度（２５℃／６０％ＲＨ）、または３０℃及び７５％の相対湿度（３０℃／７５％ＲＨ）、または４０℃及び７５％の相対湿度（４０℃／７５％ＲＨ）のいずれかであった。
【０２１０】
３か月後（２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ）及び１２か月後（２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨ）に測定を繰り返した。実施例１及び３については、１２か月後の測定は実施しなかった。
【０２１１】
実施例７Ａ
接着力及び剥離力の測定
比較例１及び実施例１〜５に従って調製したＴＴＳの接着力及び剥離力を測定した。
【０２１２】
引張強度試験機を使用して、ＴＴＳを用いて接着力試験を実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ＲＨ（相対湿度）で、制御された条件下で２４時間平衡化した。不粘着剤を備えたホイルの最初の数ミリメートルを引き剥がし、開放した接着剤側にスプライシングテープを貼り付けた。次いで、不粘着性ホイルを完全に取り除き、洗浄した試験プレート（アルミニウムまたはステンレス鋼）の中央部の上に、接着表面を長手方向にしてＴＴＳを置いた。試験プレートを引張強度機械の下側クランプに固定した。機械をゼロに調節し、スプライシングテープを機械の上側クランプに把持させた。引張角度を９０°に設定した。３つのサンプルの接着力を測定した後、接着力の平均値を計算した。測定値は、単位「Ｎ／ＴＴＳ」［Ｎ／ＴＴＳ］に基づく。
【０２１３】
引張強度試験機を使用して、ＴＴＳで剥離力試験を実施した。試験の前に、サンプルをおよそ室温（２３±２℃）及びおよそ５０％ＲＨ（相対湿度）で、制御された条件下で２４時間平衡化した。さらに、サンプルを２５ｍｍの固定幅及び好適な長さを有する断片に切断した。不粘着剤を備えたホイルの最初の数ミリメートルを引き剥がし、開放した接着剤側にスプライシングテープを貼り付けた。次いで、不粘着性ホイルを完全に取り除き、洗浄した試験プレート（アルミニウムまたはステンレス鋼）の中央部の上に、接着表面を長手方向にしてサンプルを置いた。試験プレートを引張強度機械の下側クランプに固定した。機械をゼロに調節し、スプライシングテープを機械の上側クランプに把持させた。引張角度は９０°に設定し、剥離速度は１５０ｍｍ／分であった。３つのサンプルの剥離力を測定した後、剥離力の平均値を計算した。測定値は、単位「ｃＮ／ＴＴＳ」［ｃＮ／ＴＴＳ］に基づく。
【０２１４】
ＴＴＳを上で詳述した複数の異なる貯蔵条件で貯蔵し、測定を３か月後及び１２か月後に繰り返した。
【０２１５】
結果を表７．１〜７．６に示す。比較例１及び実施例１〜５の生産後の開始時接着力及び開始時剥離力を、それぞれ、図２及び図３に示す。
【０２１６】
【表８】
2021527695.tif 000016
【０２１７】
【表９】
2021527695.tif 000017
【０２１８】
【表１０】
2021527695.tif 000018
【０２１９】
【表１１】
2021527695.tif 000019
【０２２０】
【表１２】
2021527695.tif 000020
【０２２１】
【表１３】
2021527695.tif 000021
【０２２２】
実施例７Ｂ
リバスチグミン含有量の測定
比較例１及び実施例１〜５に従って調製したＴＴＳのリバスチグミン含有量を、検証済みのＨＰＬＣ法（カラム：内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍのステンレス鋼カラム、粒径５μｍ、Ｃ８相、例えば、ＹＭＣ  ｂａｓｉｃ（Ｆａ．ＹＭＣ）；カラム温度：３０℃；移動相：アセトニトリル／０．１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／ＴＥＡ  １８：８２：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流量：１．２ｍｌ／分；注入体積：１０μＬ；検出：２６４ｎｍのＵＶ、停止時間：８分）を使用することによって測定した。
【０２２３】
結果を表７．７〜７．１２に示す。
【０２２４】
【表１４】
2021527695.tif 000022
【０２２５】
【表１５】
2021527695.tif 000023
【０２２６】
【表１６】
2021527695.tif 000024
【０２２７】
【表１７】
2021527695.tif 000025
【０２２８】
【表１８】
2021527695.tif 000026
【０２２９】
【表１９】
2021527695.tif 000027
【０２３０】
実施例７Ｃ
リバスチグミンのインビトロ放出速度の測定
比較例１及び実施例１〜５に従って調製したＴＴＳからのリバスチグミンのインビトロ放出速度を、Ｐｈ  Ｅｕｒ／ＵＳＰの回転シリンダー装置を使用する実験によって測定した。ＴＴＳの背面を、両面接着テープを使用してシリンダー要素に貼り付ける。剥離型ライナーを取り外した後、シリンダーを溶出溶媒（５００ｍｌ、３２℃の脱気した０．９％塩化ナトリウム溶液）に降ろし、５０ｒｐｍで回転させる。０．５、２、４、７、及び２４時間で、４ｍｌのサンプルを取り出し、検証済みのＨＰＬＣ法（カラム：Ｃ１８相（例えば、Ｎｏｖａｐａｋ  Ｃ１８、粒径４μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を充填した内径１５０ｍｍ×３．９ｍｍのステンレス鋼カラム、または同等のカラム、カラム温度：２０〜２５℃；移動相：アセトニトリル／水２０：８０（ｖ／ｖ）＋１００ｍＬあたり０．３５ｍＬのＴＥＡ、ｐＨ３．５；必要であればリン酸（８５％）でｐＨを調整；流量：１．０ｍｌ／分；圧力：約１００バール；注入体積：２０μＬ；検出：ＵＶ、２１０ｎｍ、停止時間：６分）を使用して分析する。
【０２３１】
結果を表７．１３〜７．１８に示す。比較例１及び実施例１〜５からの２４時間にわたる開始時（生産後）のリバスチグミンのインビトロ放出速度を図４に示す。
【０２３２】
【表２０】
2021527695.tif 000028
【０２３３】
【表２１】
2021527695.tif 000029
【０２３４】
【表２２】
2021527695.tif 000030
【０２３５】
【表２３】
2021527695.tif 000031
【０２３６】
【表２４】
2021527695.tif 000032
【０２３７】
【表２５】
2021527695.tif 000033
【０２３８】
本発明は、特に以下のさらなる項目に関する。
１．リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記リバスチグミン含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含むリバスチグミン含有層と、
Ｃ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び少なくとも１つの粘着付与剤を含む皮膚接触層と、
を含む、前記経皮治療システム。
【０２３９】
２．前記リバスチグミン含有層が、
ｉ）リバスチグミン、及び
ｉｉ）アクリルポリマー、
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である、条項１に記載の経皮治療システム。
【０２４０】
３．前記リバスチグミン含有層構造が、治療有効量のリバスチグミンを含有する、条項１または２に記載の経皮治療システム。
【０２４１】
４．前記リバスチグミン含有層構造中の前記リバスチグミンが、遊離塩基の形態で存在する、条項１〜３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４２】
５．前記リバスチグミン含有層構造に含有されるリバスチグミンの量が、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲である、条項１〜４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４３】
６．前記リバスチグミン含有層が、前記リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、最も好ましくは３０重量％の量のリバスチグミンを含む、条項１〜５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４４】
７．前記アクリルポリマーがアクリル感圧接着剤である、事項１〜６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４５】
８．前記アクリルポリマーの量が、前記リバスチグミン含有層の総重量に基づいて、５〜４０重量％、好ましくは８〜３５重量％の範囲である、条項１〜７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４６】
９．前記アクリルポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔ−オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから、好ましくは、エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得られる、条項１〜８のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４７】
１０．前記アクリルポリマーが、ＣＯＯＨ官能化アクリルポリマー、好ましくは、酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供されてもよい、アクリル酸、２−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメタクリレートから選択される１つ以上のモノマーから得られるＣＯＯＨ官能化アクリルポリマーである、条項１〜９のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４８】
１１．前記リバスチグミン含有層が、浸透促進剤または可溶化剤を含まない、条項１〜１０のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２４９】
１２．前記少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーが、スチレンブロック及びイソプレンブロックを、１０：９０（％）〜３０：７０（％）の比で、好ましくは１５：８５（％）または２２：７８（％）の比で含む、条項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５０】
１３．前記少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーが、ポリスチレン、ポリイソプレン、及びポリスチレンの３つのブロックの重合によって得られる、条項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５１】
１４．前記少なくとも１つの粘着付与剤が、脂環式飽和炭化水素樹脂、もしくは水素化ロジングリセロールエステル、もしくは鉱物油、またはそれらの混合物である、条項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５２】
１５．前記少なくとも１つの粘着付与剤が、脂環式飽和炭化水素樹脂及び鉱物油を含む混合物である、条項１〜１４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５３】
１６．前記少なくとも１つの粘着付与剤が、水素化ロジングリセロールエステル及び鉱物油を含む混合物である、条項１〜１５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５４】
１７．前記脂環式飽和炭化水素樹脂が、高温での石油ナフタの分解により調製されて得られる不飽和炭化水素の重合から得られる、条項１４または１５に記載の経皮治療システム。
【０２５５】
１８．前記水素化ロジングリセロールエステルが、ロジンの水素化、それに続くグリセリンによるエステル化から得られる固体樹脂である、条項１４または１６に記載の経皮治療システム。
【０２５６】
１９．前記皮膚接触層に含有される粘着付与剤の量が、２０〜８０％、好ましくは３５〜６５％の範囲である、条項１〜１８のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５７】
２０．スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（複数可）の量と粘着付与剤（複数可）の量との比が、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、６０：４０（ｗ／ｗ）〜４０：６０（ｗ／ｗ）の間であり、好ましくは、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（複数可）の量と粘着付与剤（複数可）の量との比が、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、５０：５０（ｗ／ｗ）である、条項１〜１９のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５８】
２１．前記少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー及び前記少なくとも１つの粘着付与剤が、前記皮膚接触層に、前記皮膚接触層の総重量に基づいて、少なくとも９０重量％の全体量、好ましくは少なくとも９９重量％の全体量で存在する、条項１〜２０のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２５９】
２２．前記皮膚接触層の面積重量が、５〜６０ｇ／ｍ２、好ましくは２０〜４０ｇ／ｍ２の範囲である、条項１〜２１のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６０】
２３．前記リバスチグミン含有層の面積重量が、４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲である、条項１〜２２のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６１】
２４．放出面積が、１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲である、条項１〜２３のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６２】
２５．前記経皮治療システムが、経皮送達によって、約２４時間の投与にわたって、１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２＊日、好ましくは４００〜２０００μｇ／ｃｍ２＊日のリバスチグミンの平均放出速度をもたらす、条項１〜２４のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６３】
２６．ＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルにおいて測定して、約２４時間の期間にわたって約３００〜１２００μｇ／ｃｍ２のリバスチグミンの累積浸透量を提供する、条項１〜２５のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６４】
２７．ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法に使用するための、条項１〜２６のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６５】
２８．ヒト患者を治療する方法に使用するため、好ましくは、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法に使用するための、条項１〜２７のいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【０２６６】
２９．前記経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投与間隔で前記患者の皮膚に適用される、条項２７または２８に記載の使用のための経皮治療システム。
【０２６７】
３０．ヒト患者を治療する方法、特に、条項１〜２７のいずれか一項に定義の経皮治療システムを前記患者の皮膚に適用することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防する、治療する、またはその進行を遅延させる方法。
【０２６８】
３１．ヒト患者を治療する方法、特に、条項１〜２８のいずれか一項に定義の経皮治療システムを前記患者の皮膚に適用することにより、アルツハイマー病及びパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法。
【０２６９】
３２．前記経皮治療システムが、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投与間隔で前記患者の皮膚に適用される、条項３０または３１に記載のヒト患者を治療する方法。
【０２７０】
３３．条項１〜２９のいずれか一項に記載の経皮治療システムを製造するためのプロセスであって、
１）少なくとも以下の成分
ｉ）リバスチグミン、及び
ｉｉ）少なくとも１つのアクリルポリマー、
を組み合わせることによって、リバスチグミン含有コーティング組成物を提供するステップと、
２）前記リバスチグミン含有コーティング組成物を、前記所望の面積重量を提供する量でフィルムにコーティングするステップと、
３）前記コーティングしたリバスチグミン含有コーティング組成物を乾燥させて、前記リバスチグミン含有層を提供するステップと、
４）少なくとも以下の成分
ａ）少なくとも１つのスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、及び
ｂ）少なくとも１つの粘着付与剤、
を組み合わせることにより、追加の皮膚接触層のための追加のコーティング組成物を提供するステップと、
５）前記フィルムが剥離型ライナーである、ステップ２及び３に従って前記追加のコーティング組成物をコーティングし、乾燥させるステップと、
６）前記皮膚接触層の接着面を前記リバスチグミン含有層の接着面に積層して、所望の放出面積を有するリバスチグミン含有層構造を提供するステップと、
７）前記リバスチグミン含有層構造から個々のシステムを打ち抜くステップと、
８）任意選択で、裏地層及びリバスチグミン非含有感圧接着剤層を同様に含み、かつ前記リバスチグミン含有自己接着性層構造の個々のシステムよりも大きなリバスチグミン非含有自己接着性層構造を、前記個々のシステムに接着させるステップと、
を含む、前記プロセス。
【０２７１】
３４．ステップ２）の前記フィルムが剥離型ライナーであり、
前記リバスチグミン含有層が、ステップ３）の後に裏地層に積層され、
ステップ２）の前記剥離型ライナーが、ステップ６）の前に除去される、
条項３３に記載の製造方法。
【０２７２】
３５．前記アクリルポリマーが溶液として提供され、溶媒が酢酸エチルまたは
ｎ−ヘプタンである、条項３３または３４に記載のリバスチグミン含有層を製造するための方法。
【０２７３】
３６．条項３３〜３５のいずれか一項に記載のプロセスにより得られる、経皮治療システム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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