(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するためのラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける加齢性全身性炎症を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療上有効量のラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）の少なくとも１つのプロバイオティクス株を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ヒトが、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０歳を超えた年齢である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒトが、男性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒトが、女性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記女性が、閉経後の女性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株の前記有効量が、少なくとも１日１回投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ラクトバチルス・プランタルムの前記少なくとも１つのプロバイオティクス株の前記有効量が、用量当たり約１０６〜約１０１４コロニー形成単位（ＣＦＵ）、好ましくは用量当たり約１０８〜約１０１２ＣＦＵ、またはより好ましくは用量当たり約１０９〜約１０１１ＣＦＵである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ラクトバチルス・プランタルムの前記少なくとも１つのプロバイオティクス株の１つ以上の有効量が、１日で投与され、ラクトバチルス・プランタルムの前記少なくとも１つのプロバイオティクス株の前記１日用量が、１日当たり約１０６〜約１０１４ＣＦＵ、好ましくは１日当たり約１０８〜約１０１２ＣＦＵ、またはより好ましくは１日当たり約１０９〜約１０１１ＣＦＵである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
加齢性全身性炎症の前記治療および／または予防が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの増加を低減および／もしくは抑制すること、ならびに／またはカルプロテクチンのレベルの増加を低減および／もしくは抑制することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ラクトバチルス・プランタルムの前記少なくとも１つのプロバイオティクス株が、ラクトバチルス・プランタルム２９９（ＤＳＭ６５９５）、ラクトバチルス・プランタルム２９９ｖ（ＤＳＭ９８４３）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９（ＤＳＭ１５３１２）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ１９（ＤＳＭ１５３１３）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９９（ＤＳＭ１５３１６）、およびラクトバチルス・プランタルムＧＯＳ４２（ＤＳＭ３２１３１）から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ラクトバチルス・プランタルムの前記少なくとも１つのプロバイオティクス株が、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９（ＤＳＭ１５３１２）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのプロバイオティクス株が、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および食品から選択される少なくとも１つの担体を含む組成物で投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、トローチ、チューインガム、または坐剤の形態で提供される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記食品が、穀物ベースの製品、乳製品、ジュース飲料、または発酵食品である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するためのラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株。
【請求項１６】
ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するための、請求項１５に記載の少なくとも１つのプロバイオティクス株、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防における、請求項１５に記載の少なくとも１つのプロバイオティクス株を含む組成物の使用、または請求項１６に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のヒトにおける加齢性全身性炎症の治療のための方法または使用であって、前記ヒトが、２〜１０ｍｇ／Ｌまたは３〜１０ｍ／Ｌの血清ＣＲＰレベルによって示される全身性炎症を有する、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するためのラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ）の少なくとも１つのプロバイオティクス株に関する。本発明はまた、その薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株および／またはその薬学的組成物の方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の老化プロセスは、機能が徐々に低下する、体全体のほぼすべての臓器に関係している。加齢は、高齢者の日常生活に直接影響を与えないが、心血管疾患、インスリン抵抗性および糖尿病、骨粗鬆症、認知機能の低下および認知症、ならびに様々な癌などの他の疾患のリスクを高め、増加した死亡率をもたらす可能性がある、より高レベルの軽度の全身性炎症と関連している。「炎症老化」としても知られる加齢性の軽度の全身性炎症（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ、２０００、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９０８：２４４−２５４）は、通常、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）およびインターロイキン６（ＩＬ−６）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの前炎症性サイトカインのレベルの上昇、ならびにインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）などの抗炎症性サイトカインのレベルの低下を特徴とする（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ、２０１２、Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  １１：９１２−９１５）。
【０００３】
上記の変化の原因は知られておらず、当技術分野で知られている加齢性全身性炎症の効果的な治療または予防も知られていない。
【０００４】
驚くべきことに、本発明者は、特定の種のプロバイオティクス細菌であるラクトバチルス・プランタルムの投与が、そうでなければ健康な高齢者の加齢性全身性炎症に顕著な影響を与えることを示した。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
第１の態様によれば、本発明は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するためのラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株を提供する。
【０００６】
加齢性全身性炎症
「全身性炎症」とは、全身性炎症の意味を含む。これは一般に、免疫関連細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出と自然免疫系の活性化の結果である。特に、慢性全身性炎症の意味を含む。これは通常、自然免疫系の活性化が初期の急性期を超えて持続し、「慢性」になる場合である。
【０００７】
「加齢性全身性炎症」とは、全身性炎症が慢性的であり、老化プロセスに関連しているという意味を含む。したがって、加齢性全身性炎症には、単一の外傷（例えば、ヘビの咬傷、火傷、心臓発作、または肺炎などの感染症）によって引き起こされる急性の全身性炎症は含まれない。典型的には、加齢性全身性炎症は、そうでなければ健康な個人、特に高齢者に存在する可能性がある。
【０００８】
したがって、全身性炎症は血液中のマーカーによって示され、体の組織／臓器で発生する局所炎症とは異なる。
【０００９】
加齢性全身性炎症は、心血管疾患、インスリン抵抗性および糖尿病、骨粗鬆症、認知機能の低下および認知症、および様々な癌などの他の状態の発症または進行の一因となる可能性があり、ならびに／またはその危険因子になる可能性があると考えている。例えば、現在、３ｍｇ／Ｌを超えるＣＲＰの血清レベルが心血管疾患のリスク増加と関連しているという科学的受容がある。
【００１０】
一般に、全身性炎症は、炎症のマーカー、主にＣＲＰがウイルスまたは細菌感染に起因し得ない場合、「軽度の全身性炎症」として分類することができる。
【００１１】
以下の実施例では、２〜１０ｍｇ／Ｌの血清ＣＲＰレベルを使用して、本発明に従って治療される患者の低度の全身性炎症群を定義した。
【００１２】
治療および予防
「治療および／または予防における使用」とは、病気または状態に関連する１つ以上の症状および／または他のマーカーの予防、遅延、それからの保護、重症度の軽減および／または除去の対象において効果をもたらす使用の意味を含む。
【００１３】
「治療する」、「治療」または「治療すること」とは、治療される事象または状態が改善され、重症度が軽減され、除去され、さらなる発生から保護され、さらなる発生から保護され、遅延され、および／または停止されることを意味する。このような治療は、通常、事象（または同じ種類の事象）が発生した後、または状態が明らかになった後に行われる。そのような用語は、事象または状態がさらに悪化または発症することなく現在の状態で維持されるという意味を含み得ることも理解されよう。
【００１４】
「予防する」、「予防」または「予防すること」とは、予防される事象または状態が、予防、遅延、軽減（例えば、重症度の低下）、発生の阻止、または停止させることを意味する。そのような予防は、通常、事象が発生する前、または状態が明らかになる前に行われるが、同じ種類の事象のさらなる発生を防止することも意味し得ることが理解されよう。そのような用語は、事象または状態がさらに悪化または発症することなく現在の状態で維持されるという意味を含み得ることも理解されよう。
【００１５】
例えば、本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株の投与後の加齢性全身性炎症の症状は、ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株を投与しない場合と比較して、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または少なくとも９９％改善され得る。
【００１６】
例えば、加齢性全身性炎症の治療および／または予防は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルの増加を低減および／または予防することを含み得、および／またはカルプロテクチンのレベルの増加を低減および／または防止することを含み得る。
【００１７】
Ｃ反応性タンパク質およびカルプロテクチン
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、肝臓で産生される急性期タンパク質であり、マクロファージおよびＴ細胞によるインターロイキン６の分泌に続いて増加する。したがって、血漿中のＣＲＰのレベルは、体内の炎症の存在に応じて上昇する。ＣＲＰの生理学的役割は、Ｃ１ｑを介して補体系を活性化するために、死んだ細胞または死にかけている細胞（および一部の種類の細菌）の表面に発現するリゾホスファチジルコリンに結合することである。
【００１８】
ＣＲＰのレベルは、当技術分野で知られている任意の好適な方法によって測定することができる。ＣＲＰは、通常、例えば、ＣＲＰに特異的な抗体を使用して、血漿中のＣＲＰの濃度を決定するための定期的な血液検査によって測定される。ＣＲＰを測定するための試験の例には、Ｄｏｍｉｎｉｃｉら（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ａｎａｌ  １８（５）：２８０−２８４に説明される試験、免疫クロマトグラフィーアッセイおよびＥＬＩＳＡ試験、例えば血漿ＣＲＰと固定化された抗ＣＲＰ抗体との間の反応の光度速度論的測定を用いるＥｕｒｏｌｙｓｅｒ  ＣＲＰアッセイが含まれる。心臓病のリスクを決定する際に一般的であるように、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）アッセイも使用することができる（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７（３）：４９９−５１１）。
【００１９】
健康な成人は、通常、最大１０ｍｇ／Ｌの血清ＣＲＰレベルを有し（Ｓｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８１，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １１７（１）：１３−２３）、ある研究では、４６８人の健康な成人ボランティアの９０％が３ｍｇ／Ｌ未満の血清ＣＲＰレベルを有していた（Ｓｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８１，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １１７（１）：１３−２３）。１０ｍｇ／Ｌを超える、多くの場合はるかに高いＣＲＰのレベルは、通常、重篤な感染症、外傷、または慢性疾患の兆候である。
【００２０】
加齢性全身性炎症のある人は、通常、２〜１０ｍｇ／Ｌ、例えば２〜１０ｍｇ／Ｌ、３〜１０ｍｇ／Ｌ、４〜１０ｍｇ／Ｌ、５〜１０ｍｇ／Ｌ、６〜１０ｍｇ／Ｌ、７〜１０ｍｇ／Ｌ、８〜１０ｍｇ／Ｌ、９〜１０ｍｇ／Ｌ、２〜３ｍｇ／Ｌ、２〜４ｍｇ／Ｌ、２〜５ｍｇ／Ｌ、２〜６ｍｇ／Ｌ、２〜７ｍｇ／Ｌ、２〜８ｍｇ／Ｌ、または２〜９ｍｇ／Ｌの血清ＣＲＰレベルを有する。血清ＣＲＰレベルが２ｍｇ／Ｌ未満の人は、全身性炎症がないとみなされる場合がある。
【００２１】
したがって、本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株の投与後の対象／患者の血清中のＣＲＰ中のレベルは、ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株の投与なしのＣＲＰのレベルと比較して、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または少なくとも９９％改善され得ることが理解されるであろう。
【００２２】
カルプロテクチンは、胃腸管の炎症に反応して好中球によって腸管腔に放出されるタンパク質である。好中球は、腸の炎症中に腸粘膜に移動する。糞便試料中のカルプロテクチンのレベルは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）または胃腸管のいくつかの細菌感染症の人を含む、胃腸管の炎症の存在に応じて上昇する。具体的には、カルプロテクチンを使用して、炎症性腸状態（例えば、ＩＢＤ）と非炎症性腸状態（例えば、過敏性腸症候群）とを区別するのに役立てることができる。
【００２３】
カルプロテクチンのレベルは、当技術分野で知られている任意の好適な方法によって測定することができる。カルプロテクチンは、通常、例えばカルプロテクチンに特異的な抗体を使用して、カルプロテクチンの濃度を決定するために糞便試料で測定される。カルプロテクチンを測定するための試験の例は、Ａｃｅｖｅｄｏら（２０１８）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  １０（５）：３９６−４０４、免疫クロマトグラフィーアッセイ、およびＢUＨＬＭＡＮＮ  ｆＣＡＬ（登録商標）ＥＬＩＳＡ（Ｂuｈｌｍａｎｎ）、量子ブルー（登録商標）ｆＣＡＬ（Ｂuｈｌｍａｎｎ）またはＣａｌＦａｓｔ（登録商標）（Ｅｕｒｏｓｐｉｔａｌ）などのＥＬＩＳＡ試験に説明されるものを含む。
【００２４】
最大１１０μｇ／ｇの糞便の糞便カルプロテクチンのレベルは、通常、正常とみなされる。１１０〜１８００μｇ／ｇの糞便の糞便カルプロテクチンのレベルは、通常、「上昇」し、炎症を示しているとみなされる。しかしながら、１１０μｇ／ｇを超える糞便カルプロテクチンのレベルがわずかに上昇しても正常である可能性がある。
【００２５】
したがって、本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株の投与後のカルプロテクチンのレベルは、ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株を投与しないカルプロテクチンのレベルと比較して、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または少なくとも９９％改善され得ることが理解されるであろう。
【００２６】
プロバイオティクス株
プロバイオティクス細菌は、「適切な量で投与されると、宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」として定義される（Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４，１１（８）：５０６−５１４）。ラクトバチルス属およびビフィズス菌属の細菌は、プロバイオティクス製品で最も頻繁に使用される細菌である。これらの細菌は、これらの有機体に基づくプロバイオティクス製品と同様に、一般的に安全である。細菌がプロバイオティクスの定義を満たすためには、通常、腸内で生き残り、腸にコロニーを形成し、生産と貯蔵のプロセスを生き残り、消費者の健康にプラスの効果があるという証拠を持っている必要がある。
【００２７】
本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、ラクトバチルス・プランタルムの任意のプロバイオティクス株であり得る。
【００２８】
好ましくは、本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、ラクトバチルス・プランタルム２９９（ＤＳＭ６５９５）、ラクトバチルス・プランタルム２９９ｖ（ＤＳＭ９８４３）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９（ＤＳＭ１５３１２）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ１９（ＤＳＭ１５３１３）、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９９（ＤＳＭ１５３１６）またはラクトバチルス・プランタルムＧＯＳ４２（ＤＳＭ３２１３１）から選択される。
【００２９】
最も好ましくは、本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９（ＤＳＭ１５３１２）である。
【００３０】
ラクトバチルス・プランタルム２９９（ＤＳＭ６５９５）は、１９９１年７月２日に、Ｐｒｏｂｉの名前で、ＤＳＭ−Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨに寄託された。
【００３１】
ラクトバチルス・プランタルム２９９ｖ（ＤＳＭ９８４３）は、１９９５年３月１６日に、Ｐｒｏｂｉ  ＡＢによって、ＤＳＭ−ＤＥＵＴＳＣＨＥ  ＳＡＭＭＬＵＮＧ  ＶＯＮ  ＭＩＫＲＯＯＲＧＡＮＩＳＭＥＮ  ＵＮＤ  ＺＥＬＬＫＵＬＴＵＲＥＮ  ＧｍｂＨ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、Ｄ−３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツに寄託された。
【００３２】
ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９、ＤＳＭ１５３１２、ラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ１９、ＤＳＭ１５３１３、およびラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９９、ＤＳＭ１５３１６は、２００２年１１月２７日に、Ｐｒｏｂｉ  ＡＢによって、ＤＳＭＺ−Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ  Ｗｅｇ  １ｂ、Ｄ−３８１２４  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツに寄託された。
【００３３】
ラクトバチルス・プランタルムＧＯＳ４２（ＤＳＭ３２１３１）は、２０１５年９月２日に、Ｐｒｏｂｉ  ＡＢによって、Ｌｅｉｂｎｉｚ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＤＳＭＺ−Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、Ｉｎｈｏｆｆｅｎｓｔｒ，７  Ｂ、Ｄ−３８１２４ブラウンシュヴァイク、ドイツに寄託された。
【００３４】
本発明の組成物は、ラクトバチルス・プランタルムの特定の１つ以上のプロバイオティクス菌株を含み得るが、好ましくは、ラクトバチルスおよび／またはビフィズス菌または他の微生物の任意の他のプロバイオティクス株の別の有効量なしに、特定の１つ以上のプロバイオティクス株からなる。
【００３５】
本発明の第１の態様によるプロバイオティクス株は、生存可能、弱毒化、不活化、または死んでいる可能性がある。好ましくは、プロバイオティクス株は、生存可能である。例えば、好ましくは、プロバイオティクス株は、凍結乾燥されている。
【００３６】
患者群
本発明の第１の態様によるラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、ヒトでの使用に好適でなければならない。例えば、ヒトは、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０歳を超える可能性がある。
【００３７】
好ましくは、ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、高齢者、例えば、７０、７５、８０、８５または９０歳を超えるヒトで使用するためのものである。
【００３８】
ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、男性で使用するためのものであり得る。
【００３９】
ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、閉経後の女性を含む女性に使用するためのものであり得る。ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、閉経の開始から女性に使用するためのものであり得る。ラクトバチルス・プランタルムの少なくとも１つのプロバイオティクス株は、閉経の開始後１０年まで、例えば、閉経の開始後６年、７年、８年、９年、または１０年までの女性に使用するためのものであり得る。
【００４０】
更年期障害は、ほとんどの女性の生活の中で月経が永久に止まり、子供を産むことができなくなる時期である。閉経は、通常、４９〜５２歳に起こる。医療専門家は、女性が１年間膣からの出血がなかったときに、閉経が起こったと定義することがよくある。したがって、閉経の日付自体は、通常、月経血が最後に現れてから１２か月が経過すると、遡及的に決定される。
【００４１】
組成物
本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株は、少なくとも１つの好適な担体を含む組成物中に存在し得る。例えば、担体は、希釈剤または賦形剤であり得る。組成物は、固体または液体製剤としてのものであり得、したがって、少なくとも１つの担体は、固体または液体であり得、または少なくとも１つの固体成分および少なくとも１つの液体成分の両方を含み得る。
【００４２】
好適な液体担体の例には、水、牛乳、ココナッツ水、フルーツ飲料およびジュース、代用乳（大豆飲料、オート麦飲料、ナッツおよび他の植物ベースの飲料）、スパークリング飲料、グリセリン、プロピレングリコールおよび他の水性溶媒が含まれる。
【００４３】
好適な固体担体または賦形剤の例には、マルトデキストリン、イヌリン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース、糖アルコール、高分子量ポリエチレングリコール、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、タピオカまたは他の植物性デンプン）などの崩壊剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤が含まれる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの潤滑剤が含まれ得る。
【００４４】
本発明の第１の態様による一実施形態では、担体は、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、および食品から選択され得る。
【００４５】
好適な薬学的に許容される担体、賦形剤および希釈剤の例には、当業者に周知のもの、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、第１および２号（Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が含まれる。
【００４６】
「食品」には、生物に栄養上の利益またはサポートを提供するために消費するあらゆる物質が含まれる。好適な食品担体の例には、飲料（例えば、ジュース）、乳製品（例えば、ヨーグルト、チーズ、アイスクリーム、幼児用調合乳およびマーガリンなどのスプレッド）、乳製品代替製品（例えば、大豆、ナッツまたは他の植物ベースの飲料、ヨーグルトおよびスプレッド）、シリアルベースの製品（例えば、ブレッド、ビスケット、朝食用シリアル、パスタ、ヘルスバーなどのドライフードバー）、ならびにベビーフード（例えば、ピュアフルーツおよび／または野菜）が含まれる。
【００４７】
本発明の第１の態様による組成物は、乾燥した非発酵組成物、発酵組成物、または乾燥した発酵組成物であり得る。この文脈での発酵には、特に嫌気性条件での乳酸菌による乳酸発酵が含まれる。乾燥した非発酵組成物の場合、対象が摂取する前に発酵は実質的に起こらないので、発酵は、対象が組成物を摂取した後の胃腸管でのみ起こる。
【００４８】
したがって、本発明の第１の態様によるいくつかの実施形態では、組成物は、食品が穀物ベースの製品、乳製品、ジュース飲料、または発酵食品である食品の形態である。
【００４９】
発酵食品の例には、発酵乳製品（ヨーグルト、ケフィア、ラッシなど）、牛乳を含まない発酵乳代替品（ココナッツミルクケフィアなど）、発酵シリアルベースの製品（オート麦、オートミール、トウモロコシ、ソルガム、小麦など）、発酵野菜（ザウアークラウト、キムチ、ピクルスなど）、発酵マメまたは大豆（納豆またはテンペなど）、および発酵茶（コンブチャなど）が含まれる。
【００５０】
本発明の第１の態様によるいくつかの実施形態では、少なくとも１つのプロバイオティクス株は、天然に存在しない組成物中に存在し、例えば、当該組成物は、プロバイオティクス株（複数可）および水よりも多くを含む。
【００５１】
使用において、本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株または少なくとも１つのプロバイオティクス株を含む組成物は、哺乳動物に投与する前に、液体または固体の担体と混合され得る。例えば、対象は、少なくとも１つのプロバイオティクス株またはその組成物を、水、牛乳、ココナッツ水、フルーツ飲料およびジュース、代用乳（大豆飲料、オート麦飲料、ナッツおよび他の植物ベースの飲み物）、スパークリング飲料または他の水性溶媒または摂取前の飲み物から選択される１つ以上の液体を含む担体と混合し得る。同様に、少なくとも１つのプロバイオティクス株またはその組成物は、１つ以上の食品からなる担体と混合され得る。好適な食品担体には、オートミール担体、大麦担体、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクシェイク、フルーツジュース、飲料、スープ、パン、ビスケット、パスタ、朝食用シリアル、ヘルスバーを含むドライフードバー、大豆製品、スプレッド、離乳食、乳児用栄養素、乳児用調合乳または母乳代替品などの植物ベース食品などの発酵または非発酵乳製品が含まれる。
【００５２】
好ましくは、製剤は、プロバイオティクス株を含む組成物の、１日用量または単位、１日部分用量またはその適切な画分を含有する単位用量である。
【００５３】
本発明の第１の態様による組成物は、栄養補助食品であり得る。「栄養補助食品」とは、ピル、カプセル、錠剤、液体など、経口摂取したときに食事を補うことを目的とした製品の意味を含む。栄養補助食品には、生命に不可欠な物質、および／または生命に不可欠であることが確認されていないが有益な生物学的効果をもたらす可能性のある物質が含まれている場合がある。本発明の第１の態様による組成物が栄養補助食品の形態である場合、添加される担体には、当業者に周知のもの、例えば、レミントン：科学および実践に記載されているものが含まれる。ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、第１および２号（Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が含まれる。栄養補助食品で通常使用される他の成分は、当業者に知られており、少なくとも１つのプロバイオティクス株と一緒に従来通りに添加することもできる。
【００５４】
本発明の第１の態様による組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、トローチ、チューインガム、または坐剤の形態で提供され得る。
【００５５】
本発明の第１の態様による一実施形態では、少なくとも１つのプロバイオティクス株が、（例えば、組成物において）約１×１０６〜約１×１０１４ＣＦＵ／用量、好ましくは約１×１０８〜約１×１０１２ＣＦＵ／用量、より好ましくは約１×１０９〜約１１×１１ＣＦＵ／用量、および最も好ましくは約１×１０１０ＣＦＵ／用量の量で存在する。少なくとも１つのプロバイオティクス菌株が複数のプロバイオティクス菌株で構成されている場合、そのような量は、プロバイオティクス菌株の組み合わせの総ＣＦＵ／用量を表す。例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、約１×１０６、１×１０７、１×１０８、１×１０９、１×１０１０、１×１０１１、１×１０１２、または約１×１０１３ＣＦＵ／用量の量で存在し得る。少なくとも１種のプロバイオティクス株は、約１×１０１４、１０１３、１×１０１２、１×１０１１、１×１０１０、１×１０９、１×１０８、または約１×１０７ＣＦＵ／用量の量で存在し得る。本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株はまた、摂取前に少なくとも１つのプロバイオティクス株が添加または混合される水または任意の他の水性ビヒクル中で単独で使用され得る。
【００５６】
例えば、薬剤または有効成分は、錠剤、カプセル、オブール、エリキシル、溶液、または懸濁液の形態で、経口、口腔、または舌下投与することができ、これは、即時、遅延、または制御放出用途のために、香味剤または着色剤を含有し得る。組成物は、速溶性微生物組成物などの粉末組成物の形態で投与され得、例えば、ＷＯ２０１７／０６０４７７および英国特許出願第１７０８９３２．７号に説明されているものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
本発明の第１の態様による組成物は、制御放出固体剤形、例えば、ＷＯ０３／０２６６８７および米国特許第８，００７，７７７号および同第８，５４０，９８０号に説明されているもののいずれかとして製剤化され得、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。組成物は、層状剤形、例えば、ＷＯ２０１６／００３８７０に説明されているもののいずれかとして製剤化され得、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５８】
錠剤は、任意選択的に１つ以上の添加物を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動形態の少なくとも１つのプロバイオティクス株（例えば、凍結乾燥）を、任意選択的に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティングまたはスコアリングされ得、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用してその中の活性成分の徐放または制御放出を提供して所望の放出プロファイルを提供するように製剤化され得る。
【００５９】
薬学的組成物
本発明の第２の態様は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防に使用するための、本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００６０】
本発明の第２の態様による薬学的組成物は、本発明の第１の態様に関して上で説明される組成物であり得る。「薬学的に許容される」という用語は、１つ以上の賦形剤がそのレシピエントに有害であってはならず、本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株と適合性でなければならないことを含む。そのような薬学的に許容される賦形剤の例は当技術分野で周知であり、本発明の第１の態様に関して上で説明されるもの、例えば、レミントン：薬学の科学および実践、第１９版、第１および２号（Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に説明されるものが含まれる。
【００６１】
例えば、薬学的組成物は、例えば、ＷＯ０３／０２６６８７および米国特許第８，００７，７７７号および同第８，５４０，９８０号に説明されているもののいずれかの制御放出固体剤形として製剤化され得るか、または、薬学的組成物は、層状剤形、例えば、ＷＯ２０１６／００３８７０に説明されているもののうちのいずれかとして製剤化され得る。
【００６２】
１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、無菌でパイロジェンを含まない水または生理食塩水であり得る。
【００６３】
好ましくは、本発明の第２の態様による薬学的組成物は、経口および経管栄養を含む任意の従来の方法によって投与され得る。投与は、ある期間にわたる単回投与または複数回投与からなり得る。
【００６４】
治療方法
本発明の第３の態様は、ヒトにおける加齢性全身性炎症を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とするヒトに、本発明の第１の態様による治療上有効量の少なくとも１つのプロバイオティクス株または本発明の第２の態様による薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
特に、本発明の第３の態様による方法は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の予防が、プロバイオティクス株を投与されていない場合と比較して、加齢性全身性炎症の１つ以上のマーカーの血清レベルを低下させることによって示される方法を含む。
【００６６】
本発明の第３の態様による方法は、本発明の第１の態様に関連して上で定義された任意のヒトに対して実施され得る。例えば、ヒトは、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０歳を超える年齢であり得る。
【００６７】
好ましくは、本発明の第３の態様による方法は、高齢者、例えば、７０、７５、８０、８５または９０歳を超える年齢のヒトに対して実施される。
【００６８】
本発明の第３の態様による方法は、男性に対して実施され得る。
【００６９】
本発明の第３の態様による方法は、閉経後の女性を含む女性に対して実施され得る。本発明の第３の態様による方法は、閉経の開始から女性に対して実施され得る。本発明の第３の態様による方法は、閉経の開始後１０年まで、例えば、閉経の開始後６年、７年、８年、９年、または１０年までの女性に対して実施され得る。
【００７０】
好ましくは、ＣＲＰの血清レベルは、３ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは２ｍｇ／Ｌ未満に低減される。
【００７１】
本発明の第３の態様の方法による投与は、本発明の第１の態様に関して上で説明されるように、経口、頬側、または舌下での投与を含み得る。
【００７２】
本発明の第３の態様の方法による投与は、好ましくは、少なくとも１日１回行われる。
【００７３】
本発明の第３の態様の方法による投与は、最大１、２、３、４もしくは５週間、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または１年、２年もしくは３年以上繰り返される投与を含み得る。好ましくは、投与は、少なくとも１週間、２週間、３週間、より好ましくは少なくとも４週間、１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも６ヶ月、９ヶ月または１年繰り返される。
【００７４】
本発明の第３の態様の方法による投与は、本発明の第１の態様に従って、好ましくは、約１×１０６〜約１×１０１４ＣＦＵ／単位用量、好ましくは約１×１０８〜１×１０１２ＣＦＵ／単位用量、およびより好ましくは約１×１０９〜約１×１０１１ＣＦＵ／単位用量、および最も好ましくは約１×１０１０ＣＦＵ／単位用量である。本発明の第３の態様の方法による投与は、好ましくは、約１×１０６〜約１×１０１４ＣＦＵ／単位用量、好ましくは約１×１０８〜約１×１０１２ＣＦＵ／単位用量、より好ましくは約１×１０９〜約１×１０１１ＣＦＵ／単位用、および最も好ましくは約１×１０１０ＣＦＵ／単位用量の有効量である。好ましくは、各対象は、１日当たり１単位用量を投与される。したがって、本発明の第３の態様の方法による投与は、好ましくは、約１×１０６〜約１×１０１４ＣＦＵ／日、好ましくは約１×１０８〜約１×１０１２ＣＦＵ／日、より好ましくは約１×１０９〜約１×１０１１ＣＦＵ／日、および最も好ましくは約１×１０１０の１日用量である。
【００７５】
好ましい１日用量はまた、２つ以上のサブ用量の投与によって、例えば、好ましい１日用量の半分を含む単位用量の１日２回投与によって達成され得ることが理解されるであろう。したがって、有効量の好ましい範囲は、実際的な単位用量の数に関係なく達成される好ましい１日量を表すこともある。
【００７６】
対象は、水、別の水性溶媒または食品、例えばヨーグルトと組み合わせて、本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株または本発明の第２の態様による薬学的組成物の治療上有効量を消費するように指示され得る。
【００７７】
治療および／または予防での使用
本発明の第４の態様は、ヒトにおける加齢性全身性炎症の治療および／または予防における、本発明の第１の態様による少なくとも１つのプロバイオティクス株を含む組成物、または本発明の第２の態様による薬学的組成物の使用を提供する。
【００７８】
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは議論は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【００７９】
次に、以下の実施例および図を参照することにより、本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】は、３つの治療群のそれぞれについて、４週間の治療後のベースラインからのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの実際の／絶対的なｍｇ／Ｌ血清値の平均変化を示している。
【００８１】
例示的な剤形
上記で参照された（および参照により本明細書に組み込まれる）製剤に加えて、以下の実施例は、本発明による薬学的製剤を例示する。
実施例Ａ：錠剤
プロバイオティクス菌株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ
乳糖    ２００ｍｇ
デンプン    ５０ｍｇ
ポリビニルピロリドン    ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ４ｍｇ
【００８２】
錠剤は、湿式造粒、続いて圧縮によって、前述の成分から調製される。
【００８３】
実施例Ｂ：錠剤製剤
以下の製剤ＡおよびＢは、ポビドンの溶液での成分の湿式造粒、続いてステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮によって調製される。
製剤Ａ
（ａ）プロバイオティクス株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ    １×１０９ＣＦＵ
（ｂ）乳糖血圧    ２１０ｍｇ    ２６ｍｇ
（ｃ）ポビドンＢ．Ｐ．    １５ｍ    ９ｍｇ
（ｄ）デンプングリコール酸ナトリウム    ２０ｍｇ    １２ｍｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ    ３ｍｇ
製剤Ｂ
（ａ）プロバイオティクス株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ    １×１０９ＣＦＵ
（ｂ）乳糖    １５０ｍｇ
（ｃ）アビセルＰＨ  １０１（登録商標）    ６０ｍｇ    ２６ｍｇ
（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．    １５ｍｇ    ９ｍｇ
（ｅ）デンプングリコール酸ナトリウム    ２０ｍｇ    １２ｍｇ
（ｆ）ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ    ３ｍｇ
製剤Ｃ
プロバイオティクス菌株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ
乳糖    ２００ｍｇ
デンプン    ５０ｍｇ
ポビドン    ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ４ｍｇ
【００８４】
以下の製剤、ＤおよびＥは、混合された成分の直接圧縮によって調製される。製剤Ｅで使用されるラクトースは、方向圧縮タイプである。
製剤Ｄ
プロバイオティクス菌株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ
アルファ化デンプンＮＦ１５    １５０ｍｇ
製剤Ｅ
プロバイオティクス菌株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ
乳糖    １５０ｍｇ
アビセル（登録商標）    １００ｍｇ
【００８５】
製剤Ｆ（制御放出製剤）
製剤Ａは、ポビドンの溶液での成分（以下）の湿式造粒、続いてステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮によって調製される。
（ａ）プロバイオティクス株（複数可）    １ｘ１０９ＣＦＵ
（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース    １１２ｍｇ
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）（登録商標）
（ｃ）ラクトースＢ．Ｐ．    ５３ｍｇ
（ｄ）ポビドンＢ．Ｐ．Ｃ．    ２８ｍｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム    ７ｍｇ
【００８６】
放出は、約６〜８時間の期間にわたって行われ、１２時間後に完了した。
【００８７】
実施例Ｃ：カプセル製剤
製剤Ａ
カプセル製剤は、上記の実施例Ｂにおける製剤Ｄの成分を混合し、２パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。製剤Ｂ（下記）は、同様の方法で調製される。
製剤Ｂ
（ａ）プロバイオティクス株（複数可）    １×１０９ＣＦＵ
（ｂ）乳糖血圧    １４３ｍｇ
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム    ２５ｍｇ
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
製剤Ｃ
（ａ）プロバイオティクス株    １×１０９ＣＦＵ
（ｂ）マクロゴール４０００ＢＰ    ３５０ｍｇ
【００８８】
カプセルは、マクロゴール４０００ＢＰを溶融し、有効成分を溶融物に分散させ、溶融物を２パート硬質ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。
【００８９】
製剤Ｄ（徐放性カプセル）
以下の制御放出カプセル製剤は、押出機を使用して成分ａ、ｂ、およびｃを押し出し、続いて押出物を球状化し、乾燥させることによって調製される。次いで、乾燥ペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、２ピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
（ａ）プロバイオティクス株    １×１０９ＣＦＵ
（ｂ）微結晶性セルロース    １２５ｍｇ
（ｃ）ラクトースＢＰ    １２５ｍｇ
（ｄ）エチルセルロース    １３ｍｇ
【００９０】
実験例１
材料および方法
プロバイオティクス製品の抗炎症活性の可能性は、低度の全身性炎症（Ｃ反応性タンパク質で定義、血清レベル２〜１０ｍｇ／Ｌ）の７０歳を超える６６人の健康な参加者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価された。
【００９１】
研究から除外するための基準は次のとおりである。
・研究に含める前の過去４週間の抗生物質治療の摂取。
・現在、コルチコステロイド治療中。
・慢性炎症性疾患の存在。
【００９２】
被験者は、次の３つの群のいずれかにランダムに割り当てられた。
１．ラクトバチルス・プランタルムＨｅａｌ９（Ｌｐ  Ｈｅａｌ９）
２．ラクトバチルス・プランタルムＨｅａｌ９＋ベリー（Ｂaｒ＋Ｌｐ  Ｈｅａｌ９）
３．プラセボ
【００９３】
各研究製品は、１０ｇ／用量の粉末として製剤化され、サワーミルク／ヨーグルトと混合され、４週間にわたって１日１回消費された。試験製品Ａ（群２の場合）は、凍結乾燥したラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９プロバイオティクス細菌、凍結乾燥したベリー（ブラックベリーとブラックカラント）およびマルトデキストリンの１日量１０億コロニー形成単位（１０９ＣＦＵ／用量）で構成されていた。試験製品Ｂ（群１の場合）は、凍結乾燥したラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９プロバイオティクス細菌の１日量１０億コロニー形成単位（１０９ＣＦＵ／用量）と、外観と味が試験製品Ａに似るように処理されたマルトデキストリンで構成されていた。プラセボ製品はマルトデキストリンで構成され、外観と味が試験製品Ａに似るように着色剤と香料／芳香剤で処理された。
【００９４】
参加者はまた、腸の健康状態を記録するため、およびコンプライアンスをチェックする手段として、またプロバイオティクス細菌を含む他の製品の摂取を控えるために、研究期間を通して研究日記をつけるように求められた。
【００９５】
以下のパラメーターの分析のために、ベースライン時と研究の最後に血液と糞便の試料を採取した。
１．糞便試料は、カルプロテクチン（腸の炎症のマーカー）およびゾヌリン（腸壁の細胞間の密着結合の透過性を調節し、腸の透過性の増加のマーカーとして使用されるタンパク質）の分析に使用された。
２．全身性炎症マーカーＣＲＰおよびフィブリノーゲンの分析には血液試料を使用した。
【００９６】
血液、血清および血漿中のＣＲＰレベルは、Ａｌｅｒｅ／ＡｂｂｏｔｔからのＡｆｉｎｉｏｎ（商標）ＡＳ１００アナライザを使用するＡｌｅｒｅ  Ａｆｉｎｉｏｎ（商標）ＣＲＰアッセイなどの市販の方法および装置を用いて決定され得る（ｗｗｗ．ａｌｅｒｅ．ｃｏｍ参照）。
【００９７】
この試験は、試料中のＣＲＰと反応する抗ヒトＣＲＰ抗体でコーティングされたメンブレンに基づく固相免疫化学アッセイを使用したインビトロ法である。アナライザは、メンブレンの色の濃さを測定し、これは試料中のＣＲＰの量に比例する。
【００９８】
血清中のＣＲＰレベルは、様々な方法で高感度に試験することができる（Ｐｅａｒｓｏｎ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ（２００３）  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０７；４９９−５１１を参照）。
【００９９】
結果
ウィルコクソン順位和検定は、研究の統計分析に使用された。
【０１００】
プロバイオティクス群とプラセボとの間で、ゾヌリンとフィブリノーゲンのレベルに違いは検出されなかった。
【０１０１】
しかしながら、炎症マーカーＣＲＰのレベルは、プラセボ群（群３）で経時的に増加し、Ｌｐ  ＨＥＡＬ９とベリー−Ｂaｒ＋Ｌｐ  Ｈｅａｌ９（群２）を投与された群で減少した（図１）。この効果は、ベリーを添加せずにプロバイオティクスのみを摂取した群（群１）においてさらにより顕著であった（図１）。
【０１０２】
経時的な平均変化として表されるカルプロテクチンのレベルは、プロバイオティクス群とプラセボのどちらの間でも異ならなかった。しかしながら、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌｐ  ＨＥＡＬ９のみの群（群１）では、プラセボ（群３）と比較して経時的にカルプロテクチンのレベルが上昇した（ｐ＝０．０２８））参加者は有意に少なかった（表１）。
【表１】
2021527718.tif 000003
【０１０３】
結論
ＣＲＰとカルプロテクチンで得られた結果は、ラクトバチルス・プランタルム、特にラクトバチルス・プランタルムＨＥＡＬ９が、健康な高齢者の加齢性全身性炎症の治療および／または予防に有効であることを示している。
【図１】
2021527718.tif 000004
【国際調査報告】
2021527718.tif 000005
2021527718.tif 000006
2021527718.tif 000007