(57)【要約】カンプトテシン化合物を含む抗体コンジュゲートが、使用方法および調製方法と共に記載されている。本発明は、とりわけ、カンプトテシンコンジュゲート、カンプトテシン−リンカー化合物およびカンプトテシン化合物、それらを調製および使用する方法、ならびにそれらの中間体を提供する。本発明のカンプトテシンコンジュゲートは、血液循環中に安定であるが、遊離薬物が腫瘍細胞近傍またはその内部でコンジュゲートから放出されると、細胞死をもたらすことができる。【選択図】図１４
2021527040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有するカンプトテシンコンジュゲート：
Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐ
またはその塩［式中
Ｌは、標的剤に由来する、特にがん細胞抗原に選択的に結合する抗体に由来するリガンド単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数であり、
Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、
−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
（式中、Ｚはストレッチャー単位であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｗは、アミノ酸単位であり、
Ｙは、スペーサー単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７：
【化２７９】
2021527040.tif 000322
【化２８０】
2021527040.tif 000323
（式中、
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
Ｄの共有結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
Ｄの共有結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の−Ｚ−Ａ−は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする］。
【請求項２】
Ｑが、以下：
−Ｚ−Ａ−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
（式中、Ａは、コネクター単位であり、ＲＬは、グルクロニド単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項３】
Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、請求項２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項４】
Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７であり、
ＣＰＴ１への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、
ＣＰＴ６への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とし、
ＣＰＴ７への共有結合点が、その一級ヒドロキシル官能基の１つの酸素原子を介するものである、
請求項２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項５】
前記グルクロニド単位が、以下の式：
【化２８１】
2021527040.tif 000324
（式中、
Ｓｕは、単糖類のヘキソース体であり、
Ｏ’は、グリコシダーゼによって切断することができるグリコシド結合の酸素原子を表し、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示すか、あるいはＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合部位を示し、
二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｑの残部への共有結合部位を示す）
を有し、
特に、前記グルクロニド単位が、以下の式：
【化２８２】
2021527040.tif 000325
を有する、請求項２、３または４に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項６】
Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有するリンカー単位であり、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化２８３】
2021527040.tif 000326
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、
Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ置換基に由来する酸素原子を表し、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）
を有するか、または
Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６である場合、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化２８４】
2021527040.tif 000327
（式中、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、請求項５に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項７】
−Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分またはスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有しており、トリアゾール部分が、薬物リンカー化合物のアルキニル部分への化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基の１，３−双極子環化付加から必要に応じて形成され、前記標的剤が、前記コンジュゲートの前記リガンド単位への前駆体であるか、または
−Ｚ−Ａ−が、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むか、もしくは加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−プロピオニル部分を含み、
ただし、Ｄは、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有しており、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含むか、もしくはＤがＣＰＴ１である場合、ｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むことを条件とするか、または
ただし、ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有しており、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含むことを条件とする、
請求項５に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項８】
Ｑが、以下の式：
【化２８５】
2021527040.tif 000328
もしくはその塩（式中、−Ｚ−Ａ−は、好ましくはそのスクシンイミド環が、コハク酸アミド部分として加水分解形態であるスクシンイミド−アルカノイル−β−アラニル部分であり、スクシンイミド環は、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能であり、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環を置換するヒドロキシル官能基の酸素原子への、ＲＦおよびＲＦ’が−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への、またはスペーサー単位への共有結合部位を示し、
三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有するか、または
Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬである場合、Ｑが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化２８６】
2021527040.tif 000329
（式中、下付き文字ｎは、１〜５０の範囲の整数、好ましくは４であり、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシもしくはアミン官能基のヘテロ原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、
三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、
請求項７に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項９】
−Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化２８７】
2021527040.tif 000330
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示す）を有するか、あるいは
−Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化２８８】
2021527040.tif 000331
またはその塩を有するか、あるいは
−Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化２８９】
2021527040.tif 000332
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示し、スクシンイミド環は、コハク酸アミド部分として加水分解形態にある）
を有する、請求項６に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１０】
Ｑが、以下：
−Ｚ−Ａ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−
（式中、Ａはコネクター単位である）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であるか、または
Ｑが、以下：
−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；
−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−、
（式中、Ａは、コネクター単位であり、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである）
からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、
請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１１】
Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
ＲＬが、以下の式：
【化２９０】
2021527040.tif 000333
（式中、
二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、請求項１０に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１２】
−Ｑ−Ｄが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄの式を有しており、式中、
Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６であり、その各々が、アミン官能基の窒素原子への共有結合を有しており、
Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリン、Ｎ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位であるか、または
Ｄが、ラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有するＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つであり、
Ｗが、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、
請求項１０または１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１３】
−Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分もしくはスクシンイミドおよびトリアゾール部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、もしくはカンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲから誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有するか、または
−Ｚ−Ａ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化２９１】
2021527040.tif 000334
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、請求項１２に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１４】
Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
Ｓ＊が、以下の式：
【化２９２】
2021527040.tif 000335
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数であり、
窒素原子に隣接する波線は、Ａのカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−のＲＬまたは−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−のＷのアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有し、
特に、Ｑのいずれかの式における−Ｚ  Ａ−は、以下の式：
【化２９３】
2021527040.tif 000336
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、請求項１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１５】
Ｑが、式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−または−Ｚ−Ａ−Ｓ−Ｗ−ＲＬ−のリンカー単位であり、いずれかの式における−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化２９４】
2021527040.tif 000337
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲、好ましくは２〜４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、請求項１１に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１６】
−Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化２９５】
2021527040.tif 000338
【化２９６】
2021527040.tif 000339
またはその塩（式中、波線は、前記リガンド単位の硫黄原子への、必要に応じてコハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環の共有結合点を示す）
を有する、請求項１０に記載のカンプトテシンコンジュゲート。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される式を有する、カンプトテシン−リンカー化合物：
（ｖｉｉ）  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｄ；
（ｖｉｉｉ）  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｉｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｄ；
（ｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｘｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｄ；
（ｘｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｖｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｄ
（ｖｉｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−Ｄ
（ｉｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−Ｄ
（ｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄ；および
（ｘｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−Ｄ
［式中、
Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｙは、スペーサー単位であり、
Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択されるカンプトテシン化合物：
【化２９７】
2021527040.tif 000340
【化２９８】
2021527040.tif 000341
（ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）であり、
前記カンプトテシン−リンカー化合物が、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）または式（ｖｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
前記カンプトテシン−リンカー化合物が、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）であるか、または前記カンプトテシン−リンカー化合物が、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能単位である式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｘ）または式（ｘｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
ただし、共有結合点がＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）の前記カンプトテシン−リンカー化合物のＺ’−Ａ−は、マレイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする］。
【請求項１８】
Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、特に以下の構造：
【化２９９】
2021527040.tif 000342
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ａ、ＢまたはＳ＊への共有結合点を示す）
を有するグルクロニド単位である、式（ｉ）、式（ｉｉ）；式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）からなる群から選択される式を有する、請求項１７に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項１９】
Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、請求項１８に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２０】
Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６であり、
ＣＰＴ１の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｚ’−Ａ−は、マレイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とし、
ＣＰＴ４の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子に対するものであり、
ＣＰＴ６の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とする、
請求項１８に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２１】
Ｓ＊がＰＥＧ基である、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）を有する、請求項１７に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２２】
Ｄが、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つであり、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化３００】
2021527040.tif 000343
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、
Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ官能基に由来する酸素原子を表し、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）を有するか、または
Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、
スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化３０１】
2021527040.tif 000344
（式中、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
窒素原子に隣接する波線は、前記グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、
カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する、請求項１８に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２３】
Ａが、トリアゾリル部分を含むコネクター単位を有するコンジュゲートをもたらすよう、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位への前駆体である、化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基との１，３−双極子環化付加を起こすことが可能なアルキニル部分を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２３】
Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されており、
ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、Ｚ’−Ａ−は、ｍＤＰＲを含み、特に、
ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件として、Ｚ’−Ａ−が、ｍＤＰＲまたはマレイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含むことを条件とする、
請求項１７〜２２いずれか一項に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２４】
Ａがコネクター単位である、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）を有するか、またはＡが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｘ）もしくは式（ｘｉ）を有する、請求項１７に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２５】
ＲＬが、以下の式：
【化３０２】
2021527040.tif 000345
（式中、
二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、
単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する請求項２４に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２６】
Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリンおよびＮ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、式（ｘ）を有する請求項２５に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２７】
Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されている、請求項２４、２５または２６に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２８】
Ｚ’−Ａ−が、以下：
【化３０３】
2021527040.tif 000346
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示す）
からなる群から選択される式を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する請求項２４、２５または２６に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項２９】
Ｓ＊が、以下の式：
【化３０４】
2021527040.tif 000347
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数である）
を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する請求項２４、２５または２６に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項３０】
Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が、以下の式：
【化３０５】
2021527040.tif 000348
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲、好ましくは２〜４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示す）
を有する式（ｖｉｉｉ）または式（ｘ）の、請求項２４または２５に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項３１】
以下の構造：
【化３０６】
2021527040.tif 000349
【化３０７】
2021527040.tif 000350
またはその塩を有する、請求項１７に記載のカンプトテシン−リンカー化合物。
【請求項３２】
対象において、がんを処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、前記カンプトテシンコンジュゲートが、請求項１に記載の式を有し、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、使用。
【請求項３３】
請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項３４】
それを必要とする対象における、がんを処置するための組成物であって、前記組成物が、有効量の請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを含み、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載のカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、前記方法が、請求項１７に記載のカンプトテシン−リンカー化合物のＺ’に対して反応性のある官能基を有する標的剤に接触させて、これにより、それぞれ、構造的に前記標的剤およびＺ’に対応する前記カンプトテシンコンジュゲートの前記リガンド単位とストレッチャー単位（Ｚ）との間に共有結合を形成させるステップを含み、特に、
前記標的剤が、反応性官能基がチオールであり、少なくとも１つのシステイン残基を有する抗体であり、Ｚ’がマレイミド部分を含むか、または
前記標的剤が、反応性官能基としてアジド含有残基を有するよう修飾されている抗体であり、Ｚ’が、アルキン官能基を含み、前記アジドおよびアルキン官能基が、１，３−双極子環化付加を起こして、トリアゾール環系を形成することが可能である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、そのどちらの全体も、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている、２０１８年６月７日出願の米国仮特許出願第６２／６８１，８４７号、および２０１８年１２月１０日出願の同第６２／７７７，４９１号への優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍細胞へ細胞傷害剤を標的化送達するための抗体（ｍＡｂ）が検討されてきた。様々な薬物クラスが、抗体による標的化送達に関して評価されているが、臨床開発を妥当にするほどの好適な毒性プロファイルおよび他の薬理学的特性を有すると同時に、抗体薬物コンジュゲートとして十分に活性があると証明されている薬物クラスは数種に過ぎない。関心を持たれている１つの薬物クラスは、カンプトテシンである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
通常、リンカーを介した抗体への細胞傷害剤の結合による抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の設計は、リンカーに結合するために、薬物上にコンジュゲートのハンドルが存在すること、および条件として安定的に抗体に薬物を結合するためのリンカー技術を含めた、様々な因子を考慮することが必要である。このクラスにおける親化合物に関するコンジュゲートのハンドルは、Ｃ２０ヒドロキシル官能基であり、この場合、リンカーは、カーボネート官能基を介して結合されている（例えば、Walker, M.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002) 12(2): 217-219を参照されたい）。しかし、カーボネート官能基は、通常、加水分解に不安定であることが問題であり、このために、体循環への遊離薬物の早すぎる放出が引き起こされ、これにより、ＡＤＣ効力の低下、コンジュゲートの不十分な免疫学的特異性、および毒性の増大をもたらす恐れがある。したがって、所望の作用部位（sit）に送達される薬物の量を増大させるため、安定性の改善されたカンプトテシンコンジュゲートが当分野において必要とされている。本発明は、そのような必要性および他の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、とりわけ、カンプトテシンコンジュゲート、カンプトテシン−リンカー化合物およびカンプトテシン化合物、それらを調製および使用する方法、ならびにそれらの中間体を提供する。本発明のカンプトテシンコンジュゲートは、血液循環中に安定であるが、遊離薬物が腫瘍細胞近傍またはその内部でコンジュゲートから放出されると、細胞死をもたらすことができる。
【０００５】
１つの原理実施形態では、以下の式を有するカンプトテシンコンジュゲート：
Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐ
またはその塩［式中
Ｌは、リガンド単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１６の整数であり、
Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、
Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、
−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
式中、Ｚはストレッチャー単位であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
ＲＬは、放出可能リンカーであり、
Ｗは、アミノ酸単位であり、
Ｙは、スペーサー単位であり、
Ｄは、以下：
【化１】
2021527040.tif 000003
【化２】
2021527040.tif 000004
（式中、
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
ＤのＱへの結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−（ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つである）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７に存在するヒドロキシル官能基または一級もしくは二級アミン官能基のいずれか１つのヘテロ原子を介するものであるか、あるいは
ＤのＱへの結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７のラクトン環中のヒドロキシル基置換基の酸素原子を介するものであり、
ただし、結合点がＣＰＴ６の一級または二級アミノ基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、
ただし、Ｄが、その一級アミノ基の窒素原子を介する結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ  Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の−Ｚ−Ａ−は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とする］
が提供される。
【０００６】
上記の他の原理実施形態は、カンプトテシンコンジュゲートを調製するための中間体として有用なカンプトテシン−リンカー化合物であり、このカンプトテシン−リンカー化合物は、カンプトテシンおよびリンカー単位（Ｑ）を含み、リンカー単位は、リガンド単位をもたらす標的化リガンドへの共有結合を形成することが可能なストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）、およびアミノ酸単位を有さないＱの一部の態様において、グルクロニド単位である放出可能リンカー（ＲＬ）を含む。
【０００７】
別の態様では、それを必要とする対象に、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートを投与するステップを含む、がんを処置する方法が本明細書において提供される。
【０００８】
別の態様では、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートを含むキットが本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、多発性骨髄腫のｉｎ  ｖｉｔｒｏバイスタンダー活性モデルにおけるグルクロニドベースのカンプトテシンＡＤＣの評価を示す。Ａ．ＭＭ．１Ｒ（Ａｇ５＋）細胞系に対する、抗Ａｇ５カンプトテシンＤＡＲ８のＡＤＣ（Ａｇ５−（６７））の用量応答滴定。生存率はＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏ（商標）によってアセスメントした。Ｂ．ＭＭ．１ＲおよびＭＭ．１Ｒ  Ａｇ５ＫＯ（クリスパーキャスノックアウト）ｌｕｃ＋細胞系の３：１共培養混合物に対する、抗Ａｇ５カンプトテシンＤＡＲ８のＡＤＣ（Ａｇ５−（６７））の用量応答滴定。生存率はＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）によってアセスメントした。
【００１０】
【図２】図２は、マウス血漿におけるＡＤＣの安定性研究の結果を示す。Ａ．カンプトテシンＤＡＲ８のＡＤＣを、マウス血漿（Ｂａｌｂ  Ｃ）において摂氏３７度でインキュベートした。血漿を、６時間目、２４時間目、７２時間目、および７日目にサンプリングした。ＡＤＣを、ＩｇＳｅｌｅｃｔを用いて血漿から単離し、ＰＮＧａｓｅを用いて脱グリコシル化し、ジチオトレイトールを用いて還元した。重鎖および軽鎖のＡＤＣの両方をＰＬＲＰ−ＭＳによってアセスメントして、各時点における薬物担持量を定量化した。
【００１１】
【図３】図３は、抗Ａｇ４カンプトテシンＤＡＲ４のＡＤＣ（（Ａｇ４−（６７））を用いた、７８６Ｏ腎細胞癌皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積グラフを示す。動物に、７８６Ｏ細胞を移植した。７日目に、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に３ｍｇ／Ｋｇおよび１０ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１２】
【図４】図４は、抗Ａｇ２カンプトテシンＤＡＲ４のＡＤＣ（Ａｇ２−（６７））で処置した、ホジキンリンパ腫のＬ５４０ｃｙ皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積グラフを示す。動物に、Ｌ５４０ｃｙ細胞を移植した。７日後、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に３ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１３】
【図５】図５は、カンプトテシンＡＤＣで処置した、Ｋａｒｐａｓ２９９／Ｋａｒｐａｓ２９９−ＢＶＲ未分化大細胞型リンパ腫バイスタンダー皮下異種移植腫瘍モデルの結果を示す。グラフは、抗Ａｇ２カンプトテシンＤＡＲ４のＡＤＣ（Ａｇ２−（６７））、および非結合ＤＡＲ４のＡＤＣ（ｈ００−（６７））についての平均腫瘍体積を示す。動物に、Ａｇ２（＋）Ｋａｒｐａｓ２９９およびＡｇ２（−）Ｋａｒｐａｓ２９９−ブレンツキシマブベドチン耐性（Ｋａｒｐａｓ２９９−ＢＶＲ）細胞の１：１混合物を移植した。８日後、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に３ｍｇ／Ｋｇ、１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。非結合ｈ００カンプトテシンＡＤＣは、３０ｍｇ／Ｋｇで投薬した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１４】
【図６】図６は、グルクロニドカンプトテシンＤＡＲ４のＡＤＣを用いた、ｃａｋｉ−１腎細胞癌皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積を示す。動物に、外套針を介してｃａｋｉ−１固形腫瘍を移植した。１３日目に、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１５】
【図７】図７は、グルクロニドカンプトテシンＤＡＲ４のＡＤＣを用いた、７８６Ｏ腎細胞癌皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積を示す。動物に、７８６Ｏ細胞を移植した。７日目に、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に１０ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１６】
【図８】図８は、抗Ａｇ２および非結合ｈ００グルクロニドカンプトテシンＡＤＣで処置した、ホジキンリンパ腫のＬ５４０ｃｙ皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積グラフを示す。動物に、Ｌ５４０ｃｙ細胞を皮下移植した。７日後、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇのＡｇ２−（５８）またはＡｇ２−（６１）ＤＡＲ４カンプトテシンＡＤＣで、ｑ４ｄ×３で処置した。対応する非結合ｈ００のＡＤＣは、３０ｍｇ／Ｋｇでｑ４ｄ×３により投薬した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１７】
【図９】図９は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるｈ００ｍＡｂ、およびｈ００−カンプトテシンＡＤＣの薬物動態プロファイルを示す。ラットに、１ｍｇ／ｋｇの親非結合ヒト化抗体（ｈ００）またはｈ００−（６７）ＤＡＲ８カンプトテシン（camotothecin）のＡＤＣを注射した。計画採血から得た試料を処理し、ｈ００親抗体およびＡＤＣを、ビオチンコンジュゲートマウス抗ヒト軽鎖カッパｍＡｂおよびストレプトアビジンでコーティングされたビーズによって血漿から捕捉した。ｈ００抗体およびＡＤＣを、ＥＬＩＳＡによってＡＦ６４７−抗ヒトカッパ検出試薬を使用して定量化した。
【００１８】
【図１０】図１０は、Ｄｅｌ−ＢＶＲ（ブレンツキシマブベドチン耐性、ＭＤＲ＋）異種移植モデルにおける、グルクロニドカンプトテシン（campothecin）ＤＡＲ８のＡＤＣについての平均腫瘍体積グラフを示す。動物に、Ｄｅｌ−ＢＶＲ細胞を皮下移植した。４日後、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、単回用量のカンプトテシンＤＡＲ８のＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００１９】
【図１１】図１１は、ＤＡＲ４グルクロニドカンプトテシンＡＤＣを用いた、Ｃａｋｉ−１腎細胞癌皮下マウス異種移植モデルについての平均腫瘍体積グラフを示す。動物に、Ｃａｋｉ−１細胞を移植した。１１日目に、動物を、平均腫瘍サイズ１００ｍｍ３の群に分類し、次に、１０ｍｇ／Ｋｇの単回用量のカンプトテシンＡＤＣで処置した。動物を、研究過程中、腫瘍サイズおよび生命徴候について評価した。
【００２０】
【図１２】図１２は、ヌードマウスＲＣＣ異種移植モデルにおける、選択されたカンプトテシンＡＤＣの活性を示すグラフである。
【００２１】
【図１３】図１３は、マウスモデルにおける、選択されたカンプトテシンＡＤＣの血漿中安定性を示すグラフおよび表である。
【００２２】
【図１４】図１４は、カンプトテシンＡＤＣで処置したＫａｒｐａｓ２９９／Ｋａｒｐａｓ２９９−ＢＶＲ未分化大細胞型リンパ腫バイスタンダー皮下異種移植腫瘍モデルから得られた、さらなる結果を示す。
【００２３】
【図１５】図１５は、ラクトン環を置換するＣ２０ヒドロキシ基を介してコンジュゲーションが生じる、カンプトテシンコンジュゲートの予期されなかった安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
特に明記しない限り、本明細書において使用されている以下の用語および言い回しは、以下の意味を有することが意図されている。商標名が、本明細書において使用されている場合、この商標名は、文脈によって特に示さない限り、製品製剤、ジェネリック薬および該商標名製品の活性医薬成分を含む。
【００２５】
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、最も幅広い意味で使用され、所望の生物活性を示す、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を具体的に包含する。抗体の生来の形態は四量体であり、２つの同一の対となる免疫グロブリン鎖からなり、これらの対はそれぞれ、１本の軽鎖および１本の重鎖を有する。各対において、軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は、一緒になって、抗原への結合を主に担う。軽鎖および重鎖可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる、３つの超可変領域によって分断されたフレームワーク領域からなる。定常領域は、免疫系によって認識されて、これと相互作用することができる（例えば、Janeway et al., 2001, Immunol. Biology, 5th Ed., Garland Publishing,New Yorkを参照されたい）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、またはそれらの部分クラスとすることができる。抗体は、任意の好適な種に由来し得る。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウスを起源とする。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラとすることができる。
【００２６】
用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、実質的に均質な抗体の集団をから得られる抗体を指し、すなわち、この集団を構成する個々の抗体は、微量に存在し得る考えられる天然に起こる変異を除くと、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一抗原部位に指向する。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られる抗体の特性を示し、任意の特定の方法によって抗体を生成することが必要であると解釈されるべきではない。
【００２７】
「無傷抗体」は、抗原結合可変領域、ならびに抗体クラスに適切な場合、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４を含むものである。定常ドメインは、生来の配列定常ドメイン（例えば、ヒトに生来の配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであってもよい。
【００２８】
「抗体断片」は、抗原結合領域またはその可変領域を含む、無傷抗体の一部を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、抗体断片から形成される多特異性抗体断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成した断片、または標的抗原（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片を含む。
【００２９】
「抗原」は、抗体が特異的に結合する実体である。
【００３０】
用語「特異的結合」および「特異的に結合する」は、抗体または抗原誘導体が、高い選択性で、標的抗原のその対応するエピトープと結合し、多数の他の抗原とは結合しないことを意味する。通常、抗体または抗体誘導体は、少なくとも、約１ｘ１０−７Ｍ、および好ましくは１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍまたは１０−１２Ｍの親和性で結合し、所定の抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合する場合のその親和性よりも少なくとも２倍高い親和性で所定の抗原に結合する。
【００３１】
用語「阻害する」または「の阻害」は、測定可能な量によって低減されること、または完全に予防することを意味する。
【００３２】
用語「治療有効量」とは、哺乳動物において、疾患または障害を処置するのに有効なコンジュゲートの量を指す。がんの場合、治療有効量のコンジュゲートは、がん細胞の数を低減する、腫瘍サイズを縮小する、末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度、遅延させる、および好ましくは停止させる）、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度、遅延させる、および好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度、阻害する、かつ／またはがんに関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度、緩和することができる。薬物は、薬物が成長を阻害する、および／または存在するがん細胞を死滅させることができる範囲内で、細胞分裂停止性および／または細胞傷害性であってもよい。がんの治療法の場合、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）をアセスメントすることによって、および／または奏効率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
【００３３】
用語「実質的な」または「実質的に」とは、大部分であること、すなわち、混合物または試料の集団の＞５０％、好ましくは、集団の５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％よりも高いことを指す。
【００３４】
用語「細胞傷害活性」とは、薬物またはカンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシンコンジュゲートの細胞内代謝物の細胞死滅作用を指す。細胞傷害活性は、ＩＣ５０値として表すことができ、この値は、細胞の半分が生存している、単位体積あたりの濃度（モルまたは質量）である。
【００３５】
用語「細胞分裂停止活性」とは、薬物またはカンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシンコンジュゲートの細胞内代謝物の抗増殖作用を指す。
【００３６】
用語「細胞傷害剤」は、本明細書で使用される場合、細胞傷害活性を有しており、かつ細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、化学療法剤、ならびに合成アナログおよびその誘導体を含めた、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素などの毒素を含むことが意図されている。
【００３７】
用語「細胞分裂停止剤」とは、本明細書で使用される場合、細胞成長または増殖を含めた、細胞の機能を阻害する物質を指す。細胞分裂停止剤には、タンパク質阻害剤、例えば、酵素阻害剤などの阻害剤が含まれる。細胞分裂停止剤は、細胞分裂停止活性を有する。
【００３８】
用語「がん」および「がん性」とは、調節されていない細胞成長を通常、特徴とする、哺乳動物における生理的状態または障害を指す、またはこれらであることを記載する。「腫瘍」は、１つまたは複数のがん性細胞を含む。
【００３９】
「自己免疫疾患」とは、本明細書で使用される場合、個体自体の組織またはタンパク質から生じる、およびこれらを対象とする疾患または障害を指す。
【００４０】
「患者」とは、本明細書で使用される場合、本発明のカンプトテシンコンジュゲートが投与される対象を指す。患者には、以下に限定されないが、ヒト、ラット、マウス、モルモット、非ヒト霊長類、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥および家禽が含まれる。通常、患者は、ラット、マウス、イヌ、ヒトまたは非ヒト霊長類、さらに一般には、ヒトである。
【００４１】
文脈により特に示さない限り、用語「処置する」または「処置」とは、治療的処置および予防的なものを指し、その目的ががんの発症または拡大などの、望ましくない生理的変化または障害を阻害することまたはそれらを減速させる（低下させる）ことである。本発明の目的に関すると、有益なまたは所望の臨床的な結果は、検出可能であるかまたは検出不可能であるかにかかわらず、以下に限定されないが、症状の緩和、疾患の程度の軽減、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的であるか、または完全であるかにかかわらない）を含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存と比べて、生存を長くすることを意味し得る。処置を必要とするものには、その状態または障害を既に有するもの、および状態または障害を有しやすいものが含まれる。
【００４２】
がんの文脈において、用語「処置すること」とは、腫瘍細胞を死滅させること、腫瘍細胞、がん細胞もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、総合的な腫瘍負荷を低下させること、またはがん性細胞の数を低下させること、および疾患に関連する１つまたは複数の症状を改善することのいずれか、またはこれらのすべてを含む。
【００４３】
自己免疫疾患の文脈において、用語「処置すること」は、以下に限定されないが、自己免疫抗体を生じる細胞を含めた自己免疫疾患の状態に関連する細胞の複製を阻害すること、自己免疫−抗体負荷を低下させること、および自己免疫疾患の１つまたは複数の症状を改善することのいずれか、またはこれらのすべてを含む。
【００４４】
「化合物」は、この用語が本明細書において使用される場合、明確に記載されているか否かにかかわらず、名前が付けられたまたは構造によって表されるかのどちらか一方の化学化合物それ自体、および文脈がその塩形態を除外すると明確にしていない限り、このような塩形態を指し、包含する。用語「化合物」は、溶媒が、本化合物と非共有結合により結合している、または本化合物のカルボニル基が水和化されてｇｅｍ−ジオールを形成する場合のような本化合物と可逆的に共有結合により結合している化合物の溶媒和物形態をさらに包含する。溶媒和物形態は、化合物自体の形態、およびその塩形態を含み、水和物を含めた、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物を含み、化合物が、２つまたはそれより多い溶媒分子と結合し得る場合、２つまたはそれより多い溶媒分子は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【００４５】
一部の例では、本発明の化合物は、本化合物の固体状態の形態のいずれも暗示するものではない、上記の形態の１つまたは複数、例えば、塩および溶媒和物に明確に言及することを含む。しかし、この言及は、単なる強調に過ぎず、上で特定された形態の他のいずれかを除外するものと解釈されるべきではない。さらに、化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート組成物の塩および／または溶媒和物形態を明確に言及していない場合、そのような省略は、このような塩および／または溶媒和物形態が除外されていると文脈が明確にしていない限り、該化合物またはコンジュゲートの塩および／または溶媒和物形態を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００４６】
言い回し「その塩」とは、この言い回しが本明細書において使用されている場合、化合物（例えば、薬物、薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲート化合物）の塩形態を指す。化合物の塩形態は、１つまたは複数の内部塩形態であり、かつ／または酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包接を含む。化合物の塩形態中の対イオンは、通常、親化合物における電荷を安定化させる、有機または無機部分である。化合物の塩形態は、その構造中に、１つまたは１つより多い、電荷を帯びた原子を有する。複数の電荷を帯びた原子が塩形態の一部である場合、複数の対イオンおよび／または複数の電荷を帯びた対イオンが存在する。したがって、化合物の塩形態は、通常、本化合物の非塩形態の原子に対応する１個または複数の電荷を帯びた原子と１個または複数の対イオンを有する。一部の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１つのアミノ基または他の塩基性部分を含み、したがって、酸の存在下で、塩基性部分との酸付加塩が得られる。他の態様では、化合物の非塩形態は、少なくとも１つのカルボン酸基または他の酸性部分を含み、したがって、塩基の存在下で、カルボン酸陰イオンまたは他の陰イオン部分が得られる。例示的な塩には、以下に限定されないが、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ素、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれる。
【００４７】
薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されている対象に投与するのに好適な化合物の塩形態であり、一部の態様では、P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002によって記載されている対陽イオンまたは対陰イオンを含む。
【００４８】
リンカー単位は、カンプトテシンコンジュゲート中のカンプトテシンをリガンド単位に結合させる二官能性部分である。本発明のリンカー単位は、いくつかの構成要素（例えば、一部の実施形態では、塩基性単位を有するストレッチャー単位；存在することができるまたは存在し得ないコネクター単位；同様に存在することができるまたは存在し得ない並列コネクター単位；放出可能リンカー；および同様に存在することができるまたは存在し得ないスペーサー単位）を有する。
【００４９】
「ＰＥＧ」、「ＰＥＧ単位」または「ポリエチレングリコール」は、本明細書で使用される場合、反復エチレンオキシサブ単位を含む有機部分であり、多分散、単分散または個別性（すなわち、個別の数のエチレンオキシサブ単位を有する）とすることができる。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量が不均質な混合物である一方、単分散ＰＥＧは、通常、不均質混合物から精製され、したがって、単一鎖長および分子量をもたらす。好ましいＰＥＧ単位は、重合過程によるのではなく、段階的な様式で合成される化合物である個別のＰＥＧである。個別のＰＥＧは、規定および指定された鎖長を有する単一分子をもたらす。
【００５０】
本明細書において提供されるＰＥＧ単位は、１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖を含み、各々が、互いに共有結合した１つまたは複数のエチレンオキシサブ単位を含む。ポリエチレングリコール鎖は、例えば、線状、分岐状または星形状の立体配置で一緒に連結され得る。通常、カンプトテシンコンジュゲートに組み込む前のポリエチレングリコール鎖の少なくとも１つは、一端において、メチレンカルバメート単位のカルバメート窒素に共有結合するため、求電子性基で置換されたアルキル部分により誘導体化されている（すなわち、Ｒの例を表す）。通常、リンカー単位の残部への共有結合に含まれない、各ポリエチレングリコール鎖中の末端エチレンオキシサブ単位は、ＰＥＧキャッピング単位、通常、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈなどの必要に応じて置換されているアルキルにより修飾されている。好ましいＰＥＧ単位は、直列に共有結合しており、かつＰＥＧキャッピング単位により一端で終端した４〜２４個の−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位を有する単一ポリエチレングリコール鎖を有する。
【００５１】
特に示さない限り、用語「アルキル」は、それ自体または別の用語の一部として、表示数の炭素原子を有する、置換または無置換の直鎖状または分岐状飽和または不飽和炭化水素を指す（例えば、「−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」または「−Ｃ１〜Ｃ１０」アルキルとは、それぞれ、１〜８個または１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。炭素原子の数が示されていない場合、このアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する。代表的な直鎖「−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」基には、以下に限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチルおよび−ｎ−オクチルが含まれる一方、分岐−Ｃ３〜Ｃ８アルキルには、以下に限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチルおよび−２−メチルブチルが含まれ、不飽和−Ｃ２〜Ｃ８アルキルには、以下に限定されないが、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１ペンテニル、−２ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２メチル−２−ブテニル、−２，３ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキシル、２−ヘキシル、−３−ヘキシル、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２ブチニル、−１ペンチニル、−２ペンチニルおよび−３メチル１ブチニルが含まれる。時として、アルキル基は無置換である。アルキル基は、１つまたは複数の基により置換され得る。他の態様では、アルキル基は飽和されている。
【００５２】
特に示さない限り、「アルキレン」は、それ自体または（of）別の用語の一部として、明記した数の炭素原子、通常、１〜１０個の炭素原子からなり、かつ親アルカンの同一の炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、置換または無置換の飽和した分岐状または直鎖状または環式炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、以下に限定されないが：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。好ましい態様では、アルキレンは、分岐状または直鎖状炭化水素である（すなわち、それは、環式炭化水素ではない）。
【００５３】
特に示さない限り、「アリール」は、それ自体または別の用語の一部として、明記した数の炭素原子、通常、６〜２０個の炭素原子からなり、親芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、置換または無置換の一価炭素環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として、例示的な構造で表される。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来するラジカルが含まれる。例示的なアリール基は、フェニル基である。
【００５４】
特に示さない限り、「アリーレン」は、それ自体または別の用語の一部として、２つの共有結合を有する上で定義したアリール基（すなわち、それは二価である）であり、例示的な基としてフェニルを用いて以下の構造に示されている、オルト、メタまたはパラ配向性にあることができる：
【化３】
2021527040.tif 000005
【００５５】
特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８複素環」は、それ自体または別の用語の一部として、３〜８個の炭素原子（環員とも呼ばれる）およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子環員を有しており、かつ親環系の環原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、一価の置換または無置換芳香族、または非芳香族単環式または二環式環系を指す。複素環中の１個または複数のＮ、ＣまたはＳ原子は、酸化され得る。ヘテロ原子を含む環は、芳香族性または非芳香族性とすることができる。環原子がすべて芳香族性に関与している複素環は、ヘテロアリールと呼ばれ、他には、複素炭素環と呼ばれる。
【００５６】
特に明記されていない限り、複素環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合している。したがって、ヘテロアリールは、Ｃ連結型ヘテロアリールと称される、その芳香族環系の芳香族炭素を介して、またはＮ連結型ヘテロアリールと称される、その芳香族環系中の非二重結合性Ｎ原子（すなわち、＝Ｎ−ではない）を介して結合することができる。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ連結型またはＮ連結型であってもよく、ピロール−１−イル（Ｎ−連結型）およびピロール−３−イル（Ｃ連結型）などのピロール部分、ならびにイミダゾール−１−イルおよびイミダゾール−３−イル（両方がＮ連結型である）およびイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルおよびイミダゾール−５−イル部分（これらのすべてが、Ｃ連結型である）などのイミダゾール部分を含む。
【００５７】
特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリール」は、芳香族Ｃ３〜Ｃ８複素環であり、この場合、下付き数字は、複素環である環式環系の炭素の総数、またはヘテロアリールである芳香族環系の芳香族炭素の総数を表し、環系のサイズでも、環縮合が存在することでも存在しないことでも暗示するものではない。Ｃ３〜Ｃ８複素環の代表例には、以下に限定されないが、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、ピロリル、チオフェニル（チオフェン）、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれる。
【００５８】
複素環またはヘテロアリールの環系のサイズは、明示的に示されている場合、この環中の原子の総数によって表示される。例えば、５員または６員のヘテロアリールとしての表示は、ヘテロアリールの複素芳香族環系中の芳香族原子の総数を示す（すなわち、５個または６個）が、その環系における芳香族ヘテロ原子または芳香族炭素の数を暗示するものではない。縮合ヘテロアリールは、それ自体の文脈によって明示的に明記または暗示さており、通常、一緒に縮合して縮合複素芳香族環系を構成する各芳香族環中の芳香族原子の数によって表示される。例えば、５，６員のヘテロアリールとは、環の一方もしくは両方が芳香族ヘテロ原子を有するか、または１個のヘテロ原子が２つの環の間で共有されている、芳香族６員環に縮合した芳香族５員環である。
【００５９】
複素環が非芳香族状態にあり、縮合環系の非芳香族部分による結合を介してより大きな構造の部分となるよう、アリールまたはヘテロアリールに縮合した複素環は、該複素環が、アリールまたはヘテロアリールとの環縮合により置換されている、必要に応じて置換されている複素環の一例である。同様に、縮合環系の芳香族部分との結合を介してより大きな構造の部分である複素環または炭素環に縮合したアリールまたはヘテロアリールは、アリールまたは複素環が、複素環または炭素環との環縮合により置換されている、必要に応じて置換されているアリールまたは複素環の一例である。
【００６０】
特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ」は、それ自体または別の用語の一部として、上で定義したＣ３〜Ｃ８複素環式を指し、複素環の水素原子の１個が、結合により置き換えられている（すなわち、二価である）。特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリーレン」は、それ自体または別の用語の一部として、上で定義したＣ３〜Ｃ８ヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基の水素原子の１個が、結合により置き換えられている（すなわち、二価である）。
【００６１】
特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８炭素環」は、それ自体または別の用語の一部として、親環系の環原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、３員、４員、５員、６員、７員または８員の一価の置換または無置換飽和または不飽和非芳香族単環式または二環式炭素環式環である。代表的な−Ｃ３〜Ｃ８炭素環には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。
【００６２】
特に示さない限り、「Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ」は、それ自体または別の用語の一部として、上で定義したＣ３〜Ｃ８炭素環基であって、炭素環基の水素原子の別の１個が、結合により置き換えられている（すなわち、二価である）、炭素環基を指す。
【００６３】
特に示さない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、特に明記しない限り、完全に飽和なまたは１〜３の不飽和度を含み、明記した数の炭素原子、および１個〜１０個、好ましくは１個〜３個の、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖炭化水素またはそれらの組合せであって、窒素および硫黄原子が、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が、必要に応じて四級化されていてもよい、炭化水素またはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に置かれてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含めた、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれ得る。
【００６４】
例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などの最大で２個のヘテロ原子が、連続していてもよい。通常、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜４個の炭素原子、および１個または２個のヘテロ原子を有しており、Ｃ１〜Ｃ３ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、１〜３個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する。一部の態様では、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンは、飽和している。
【００６５】
特に示さない限り、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される、ヘテロアルキル（上で議論されている）から誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、末端鎖の一方または両方を占めることができる。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向性を暗示するものではない。
【００６６】
特に示さない限り、「アミノアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、ヘテロアルキルであって、本明細書において定義されているアルキル部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノ基により置換されている、ヘテロアルキルを意味する。例示的な非限定的なアミノアルキルは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置にある−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２および−Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２などの分岐化学種をさらに含む。代替的に、アミノアルキルは、本明細書において定義されているアルキル部分、基または置換基であり、ラジカル炭素以外のｓｐ３炭素が、アミノまたはアルキルアミノ部分により置き換えられており、この場合、そのｓｐ３窒素は、アルキルのｓｐ３炭素を置き換えており、ただし、少なくとも１つのｓｐ３炭素がその状態のままであることを条件とする。アミノアルキル部分をより大きな構造または別の部分への置換基という場合、このアミノアルキルは、アミノアルキルのアルキル部分の炭素ラジカルを介して、この構造または部分に共有結合している。
【００６７】
特に示さない限り、「アルキルアミノ」および「シクロアルキルアミノ」は、それ自体または別の用語と組み合わされて、本明細書に記載されているアルキルまたはシクロアルキルラジカルを意味し、この場合、アルキルまたはシクロアルキルラジカルのラジカル炭素は、窒素ラジカルと置き換えられており、ただし、少なくとも１つのｓｐ３炭素がその状態のままであることを条件とする。アルキルアミノが、その窒素において、別のアルキル部分により置換されているそのような場合では、生じた置換されているラジカルは、時として、ジアルキルアミノ部分、基または置換基と称され、この場合、窒素を置換するアルキル部分が、独立して選択される。
【００６８】
例示的なおよび非限定的なアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ置換基には、−Ｎ（Ｒ’）２の構造を有するものが含まれ、これらの例におけるＲ’は、水素またはＣ１〜６アルキルから、通常、水素またはメチルから独立して選択される一方、ヘテロシクロアルキル中に含まれるシクロアルキルアミンでは、両方のＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を規定する。両方のＲ’が、水素またはアルキルである場合、この部分は、時として、それぞれ、一級アミノ基および三級アミン基と記載される。１つのＲ’が水素であり、もう一方がアルキルである場合、この部分は、時として、二級アミノ基と記載される。一級および二級アルキルアミノ部分は、カルボニル含有求電子中心への求核剤としてより反応性が高い一方、三級アミンは、塩基性がより高い。
【００６９】
「置換アルキル」および「置換アリール」は、それぞれ、アルキルおよびアリールを意味し、１個または複数の水素原子、通常、１個の水素原子は、それぞれ独立して、置換基により置き換えられている。典型的な置換基には、以下に限定されないが、−Ｘ、−Ｒ’、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）３、＝ＮＲ’、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ３＝、ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２が含まれ、Ｘはそれぞれ、ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から独立して選択され、Ｒ’はそれぞれ、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−Ｃ３〜Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群から独立して選択される。
【００７０】
さらに通常、置換基は、−Ｘ、−Ｒ’、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）３、＝ＮＲ’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｘはそれぞれ、−Ｆおよび−Ｃｌからなる群から独立して選択されるか、または−Ｘ、−Ｒ’、−ＯＨ、−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）３、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２、保護基およびプロドラッグ部分からなる群から選択され、Ｘはそれぞれ、−Ｆであり、Ｒ’はそれぞれ、水素、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ６〜Ｃ２０アリール、−Ｃ３〜Ｃ１４複素環、保護基およびプロドラッグ部分からなる群から独立して選択される。
【００７１】
一部の態様では、アルキル置換基は、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）３および−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ’は、水素および−Ｃ１〜Ｃ２０アルキルからなる群から選択される。他の態様では、アルキルは、ＰＥＧ単位を定義する一連のエチレンオキシ部分により置換されている。上記のアルキレン、炭素環、カルボシクロ、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、複素環、ヘテロシクロ、ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基も同様に、置換されていてもよい。
【００７２】
「保護基」は、本明細書で使用される場合、それが連結されている原子または官能基が望ましくない反応に関与する能力を阻止または低減する部分を意味する。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Greene (1999), "Protective Groups In Organic Synthesis, 3rdEd. ", Wiley Interscienceに提示されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、一部の例では、求電子性化合物とのその望ましくない反応を最小限にするため、またはこれを回避するために使用される。他の例では、保護基は、非保護ヘテロ原子の求核性および／または塩基性を低下させるまたはなくすために使用される。保護された酸素の非限定例は、−ＯＲＰＲによって与えられ、ＲＰＲは、ヒドロキシルのための保護基であり、ヒドロキシルは、通常、エステルとして保護される（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）。ヒドロキシルのための他の保護基は、有機金属試薬または他の高度に塩基性の試薬の求核性を妨害するのを回避し、ヒドロキシルは、通常、アルキルまたはヘテロシクロアルキルエーテル、（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されているアリールエーテルおよびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めた、エーテルとして保護される。窒素保護基は、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２−にあるような一級または二級アミン向けのものを含み、ＲＰＲの少なくとも１つは、窒素原子保護基であるか、またはＲＰＲの両方が一緒になって、保護基を含む。
【００７３】
保護基は、分子中のどこかの所望の化学変換を行うために必要な反応条件下で、および所望の場合、新しく形成された分子の精製の間の、望ましくない副反応または保護基の時期尚早な喪失を防止または回避することが可能な場合に好適であり、そのような新しく形成された分子の構造または立体化学の完全性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる。例として、および限定ではなく、好適な保護基は、官能基を保護するため、既に記載したものを含んでもよい。好適な保護基は、時として、ペプチドカップリング反応において使用される保護基である。
【００７４】
「芳香族アルコール」は、それ自体またはより大きな構造の一部として、ヒドロキシル官能基−ＯＨにより置換されている芳香族環系を指す。したがって、芳香族アルコールは、その芳香族環系の芳香族炭素に結合したヒドロキシル官能基を有する、本明細書に記載されている任意のアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレン部分を指す。芳香族アルコールは、その芳香族環系がこの部分の置換基である場合、より大きな部分の一部であってもよく、または環縮合によってより大きな部分に埋め込まれていてもよく、１つまたは複数の他のヒドロキシル置換基（substitutent）を含めた、本明細書に記載されている部分により必要に応じて置換されていてもよい。フェノール性アルコールは、芳香族環としてフェノール基を有する芳香族アルコールである。
【００７５】
「脂肪族アルコール」は、それ自体またはより大きな構造の一部として、ヒドロキシル官能基−ＯＨに結合している非芳香族炭素を有する部分を指す。ヒドロキシを有する炭素は、無置換であってもよく（すなわち、メチルアルコール）、あるいは１つ、２つまたは３つの必要に応じて置換されている（substitued）分岐状または非分岐状のアルキル置換基を有して、線状または環式構造内の一級アルコール、または二級もしくは三級脂肪族アルコールを定義することができる。アルコールは、より大きな構造の一部となる場合、ヒドロキシを有する炭素を介する、アルキルもしくはこのヒドロキシルを有する炭素への本明細書に記載されている他の部分の炭素を介する、またはこのアルキルもしくは他の部分の置換基を介する結合によって、この構造の置換基となってもよい。脂肪族アルコール（alchohol）は、非芳香族環式構造（すなわち、必要に応じて置換されている、炭素環およびヘテロ炭素環）であって、ヒドロキシ官能基が、その環式環系の非芳香族炭素に結合している、非芳香族環式構造を企図する。
【００７６】
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわちアルキルおよびアリール基が、上記の通りであるアリール−アルキル−、例えば、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−またはＣ６Ｈ５−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を意味する。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、そのアルキル部分のｓｐ３炭素を介して、より大きな構造または部分に結合している。
【００７７】
「電子求引基」は、本明細書で使用される場合、誘起的におよび／または共鳴によるもののどちらかにより（どちらかが主となる）、結合している原子から電子密度を引っ張る官能基または電気陰性原子を意味し（すなわち、官能基または原子は、誘起的に電子求引性となり得るが、共鳴により総合的に電子供与性となり得る）、陰イオンまたは電子に富む部分を安定化する傾向がある。電子求引性効果は、通常、弱化した形態であっても、電子求引基（ＥＷＧ）によって電子不足になった結合原子に結合している他の原子に誘起的に伝えられ、こうして、より遠隔の反応性中心の求電子性に影響を及ぼす。例示的な電子求引基には、以下に限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ’、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ’）３＋が含まれ、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉであり、Ｒ’は、一部の態様では、出現毎に、水素およびＣ１〜６アルキル、およびアシルオキシなどの本明細書に記載されているあるＯ連結部分からなる群から独立して選択される。
【００７８】
例示的なＥＷＧは、置換およびあるヘテロアリール基（例えば、ピリジン）に応じて、アリール基（例えば、フェニル）も含むことができる。したがって、用語「電子求引基」はまた、電子求引基によりさらに置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む。通常、アリールまたはヘテロアリール上の電子求引基は、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３および−Ｘであり、独立して選択されるＸは、ハロゲン、通常、−Ｆまたは−Ｃｌである。それらの置換基に応じて、アルキル部分はまた、電子求引基となることがある。
【００７９】
「脱離基能」は、カンプトテシンコンジュゲート中のカンプトテシンに対応するアルコール、チオール、アミンまたはアミド含有化合物が、コンジュゲート内での自壊的事象の活性化の後に、遊離薬物としてコンジュゲートから放出される能力に関する。その放出は、そのカンプトテシンが結合しているメチレンカルバメート単位の恩恵がないと（すなわち、カンプトテシンは、自壊的部分に直接、結合して、介在性メチレンカルバメート単位を有さない場合）変動し得る。良好な脱離基は、通常、弱塩基であり、このようなコンジュゲートから放出される官能基の酸性が高いほど、その共役塩基は弱い。したがって、カンプトテシンからのアルコール、チオール、アミンまたはアミド含有遊離薬物の脱離基能は、メチレンカルバメート単位（すなわち、カンプトテシンが、自壊的部分に直接、結合しているもの）を使用していない場合に、コンジュゲートから放出される薬物の官能基のｐＫａに関係するであろう。したがって、その官能基のｐＫａが低いほど、その脱離基能は増大する。他の因子も、メチレンカルバメート単位の恩恵を有していないコンジュゲートからの遊離薬物の放出に寄与し得るが、一般に、より低いｐＫａ値を有する官能基を有する薬物は、より高いｐＫａ値を有する官能基を介して結合している薬物よりも優れた脱離基となろう。別の考慮点は、あまりに低いｐＫａ値を有する官能基は、自発的な加水分解により、カンプトテシンの早すぎる喪失による、許容されない活性プロファイルをもたらす恐れがあることである。メチレンカルバメート単位を使用するコンジュゲートの場合、遊離薬物の効率的な放出を可能にするｐＫａ値を有する一般的な官能基（すなわち、カルバミン酸）は、カンプトテシンの許容されない喪失を受けることなく、自壊時に生成する。
【００８０】
「スクシンイミド部分」とは、本明細書で使用される場合、スクシンイミド環系を含む有機部分を指し、この環系は、その環系のイミド窒素に結合しているアルキレン含有部分を通常、さらに含む、１つのタイプのストレッチャー単位（Ｚ）中に存在する。スクシンイミド部分は、通常、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）のマレイミド環系への、リガンド単位のスルフヒドリル基のマイケル付加から生じる。したがって、スクシンイミド部分は、チオ置換スクシンイミド環系を含み、カンプトテシンコンジュゲート中に存在する場合、カンプトテシンコンジュゲートのリンカー単位の残部により置換されているそのイミド窒素を有しており、Ｚ’のマレイミド環系上に存在した置換基により必要に応じて置換されている。
【００８１】
「酸−アミド部分」とは、本明細書で使用される場合、加水分解によりそのカルボニル−窒素結合の１つの切断を受けるスクシンイミド部分のチオ置換スクシンイミド環系から生じるアミド置換基を有するコハク酸を指す。コハク酸−アミド部分をもたらす加水分解により、リンカー単位は、抗体−チオ置換基の脱離によってリンカー単位が結合しているリガンド単位の早すぎる喪失を受ける可能性が低くなる。チオ置換スクシンイミド部分のスクシンイミド環系の加水分解は、ストレッチャー単位前駆体のマレイミド環系中に存在する任意の置換基および標的化リガンドにより導入されたチオ置換基に少なくとも部分的に起因するスクシンイミド環系の２個のカルボニル炭素の反応性の差異による、酸−アミド部分の位置化学異性体をもたらすことが予想される。
【００８２】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、化学的または生物学的過程（すなわち、化学反応または酵素による生物学的変換）により、身体内でより生物学的に活性な化合物に変換される、生物学的にそれほど活性ではない化合物または不活性な化合物を指す。通常、生物学的に活性な化合物は、プロドラッグ部分により化合物を化学的に修飾することによって、生物学的にそれほど活性ではない状態（すなわち、プロドラッグに変換される）にされる。一部の態様では、プロドラッグは、タイプＩＩのプロドラッグであり、これは、細胞外で、例えば消化性流体中、または身体の循環系中、例えば血液中で生体活性化されている。例示的なプロドラッグは、エステルおよびβ−Ｄ−グルコピラノシドである。
【００８３】
多くの例において、本明細書に記載されているコンジュゲート、リンカーおよび構成要素のアセンブリは、反応性基を指す。「反応性基」またはＲＧは、リンカー単位（すなわち、Ａ、Ｗ、Ｙ）の構成要素またはカンプトテシンＤのどちらか一方と結合を形成することが可能な、反応性部位（ＲＳ）を含む基である。ＲＳは、反応性基（ＲＧ）内の反応部位である。反応性基には、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成するスルフヒドリル基、ヒドラゾン結合を形成するアルデヒド、ケトンまたはヒドラジン基、ペプチド結合を形成するカルボン酸またはアミノ基、エステル結合を形成するカルボン酸またはヒドロキシ基、スルホンアミド結合を形成するスルホン酸、カルバメート結合を形成するアルコール、およびスルホンアミド結合またはカルバメート結合を形成するアミンが含まれる。
【００８４】
以下の表は、反応性基、反応部位、およびこの反応部位の反応後に形成され得る、例示的な官能基の例示である。この表は限定ではない。当業者は、表中に明記されているＲ’およびＲ”の部分は、例示的な官能基の１つへのＲＧの変換時にもたらされる結合形成と適合可能な、実用的な任意の有機部分（例えば、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基）であることを理解しているであろう。本発明の実施形態に適用される通り、Ｒ’は、場合によって、自己安定性リンカーまたは任意選択の二次リンカーのうちの１つまたは複数の構成要素となることがあること、および、場合によって、Ｒ”は、任意選択の二次リンカー、カンプトテシン、安定単位または検出単位のうちの１つまたは複数の構成要素となることがあることも理解されよう。
【表１０】
2021527040.tif 000006
実施形態
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態が以下に記載されており、これらは、本発明を限定することを決して意図するものではなく、本コンジュゲートを構成する構成要素のより詳細な議論が続く。当業者は、特定されたコンジュゲートの各々およびその選択された実施形態のいずれかが、各構成要素およびリンカーの範囲全体を含むことが意図されていることを理解しているであろう。
カンプトテシンコンジュゲート
【００８６】
１つの原理実施形態では、以下の式を有するカンプトテシンコンジュゲート：
Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐ
またはその塩［式中
Ｌは、リガンド単位であり、
下付き文字ｐは、１〜１６の整数であり、
Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−；Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
式中、Ｚはストレッチャー単位であり、
Ａは、結合またはコネクター単位であり、
Ｂは、並列コネクター単位であり、
Ｓ＊は、分配剤であり、
Ｗは、ペプチド単位であり、
ＲＬは、放出可能単位であり、
Ｙは、スペーサー単位であり、
Ｄは、以下：
【化４】
2021527040.tif 000007
【化５】
2021527040.tif 000008
【００８７】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、
【００８８】
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
【００８９】
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
【００９０】
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基を有する５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
【００９１】
ＤのＱへの結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−（ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つである）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７に存在するヒドロキシル官能基または一級もしくは二級アミン官能基のいずれか１つのヘテロ原子を介するものであるか、あるいは
【００９２】
ＤのＱへの結合点は、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７のラクトン環中のヒドロキシル基置換基の酸素原子を介するものであり、
【００９３】
ただし、結合点がＣＰＴ６のアミノ基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、
【００９４】
ただし、Ｄが、そのアミノ基を介する結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ  Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の−Ｚ−Ａ−は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とする］
が本明細書において提供される。
【００９５】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ５を有する。
【００９６】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ２を有する。
【００９７】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ３を有する。
【００９８】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ４を有する。
【００９９】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ１を有する。
【０１００】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ６を有する。
【０１０１】
実施形態の１つの群では、Ｄは、式ＣＰＴ７を有する。
【０１０２】
実施形態の１つの群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−
【０１０３】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位である放出可能リンカーであり、基Ｚ、ＡおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１０４】
実施形態の１つの群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−
【０１０５】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位である放出可能リンカーであり、基Ｚ、Ａ、Ｓ＊およびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１０６】
実施形態の１つの群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
【０１０７】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位である放出可能リンカーであり、基Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１０８】
実施形態の別の群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−または−Ｚ−Ａ−ＲＬ−
【０１０９】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基ＺおよびＡは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１１０】
実施形態の別の群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−
【０１１１】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｚ、Ａ、Ｓ＊およびＢは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１１２】
実施形態の別の群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−
【０１１３】
（式中、基Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１１４】
実施形態の別の群では、Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−
【０１１５】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
からなる群から選択される式を有する。
【０１１６】
実施形態の１つの群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ１を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化６】
2021527040.tif 000009
【化７】
2021527040.tif 000010
【０１１７】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有しており、ただし、式ＣＰＴ１ｉＮ、ＣＰＴ１ｉｉＮ、ＣＰＴ１ｉｉｉＮ、ＣＰＴ１ｉｖＮ、ＣＰＴ１ｖＮおよびＣＰＴ１ｖｉＮの−Ｚ−Ａ−は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とする）
によってそれぞれ表される。
【０１１８】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ１を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化８】
2021527040.tif 000011
【化９】
2021527040.tif 000012
【０１１９】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１２０】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ２を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１０】
2021527040.tif 000013
【０１２１】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１２２】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ２を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１１】
2021527040.tif 000014
【０１２３】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１２４】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ２ｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｖＯａ、ＣＰＴ２ｖＯａ、ＣＰＴ２ｖｉＯａ、ＣＰＴ２ｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｖＯｂ、ＣＰＴ２ｖＯｂ、ＣＰＴ２ｖｉＯｂ、ＣＰＴ２ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ２ｖｉｉｉＯｂ中のＲＢは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルからなる群から選択される部分である。
【０１２５】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ２ｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ２ｉｖＯａ、ＣＰＴ２ｖＯａ、ＣＰＴ２ｖｉＯａ、ＣＰＴ２ｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ２ｉｖＯｂ、ＣＰＴ２ｖＯｂ、ＣＰＴ２ｖｉＯｂ、ＣＰＴ２ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ２ｖｉｉｉＯｂ中のＲＢは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、ＲＢのシクロアルキルおよびフェニル部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている。
【０１２６】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ３を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１２】
2021527040.tif 000015
【化１３】
2021527040.tif 000016
【０１２７】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１２８】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ３を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１４】
2021527040.tif 000017
【０１２９】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１３０】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ３ｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｖＯａ、ＣＰＴ３ｖＯａ、ＣＰＴ３ｖｉＯａ、ＣＰＴ３ｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｖＯ’ａ、ＣＰＴ３ｖＯ’ａ、ＣＰＴ３ｖｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｖＯｂ、ＣＰＴ３ｖＯｂ、ＣＰＴ３ｖｉＯｂ、ＣＰＴ３ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ３ｖｉｉｉＯｂ中のＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３１】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ３ｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ３ｉｖＯａ、ＣＰＴ３ｖＯａ、ＣＰＴ３ｖｉＯａ、ＣＰＴ３ｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉｖＯ’ａ、ＣＰＴ３ｖＯ’ａ、ＣＰＴ３ｖｉＯ’ａ、ＣＰＴ３ｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ３ｉｖＯｂ、ＣＰＴ３ｖＯｂ、ＣＰＴ３ｖｉＯｂ、ＣＰＴ３ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ３ｖｉｉｉＯｂ中のＲＣは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１３２】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ４を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１５】
2021527040.tif 000018
【化１６】
2021527040.tif 000019
【０１３３】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１３４】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ４を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１７】
2021527040.tif 000020
【化１８】
2021527040.tif 000021
【０１３５】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１３６】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ５を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化１９】
2021527040.tif 000022
【化２０】
2021527040.tif 000023
【０１３７】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１３８】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ５を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化２１】
2021527040.tif 000024
【化２２】
2021527040.tif 000025
【０１３９】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１４０】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ６を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化２３】
2021527040.tif 000026
【化２４】
2021527040.tif 000027
【０１４１】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれかにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１４２】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ６を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化２５】
2021527040.tif 000028
【化２６】
2021527040.tif 000029
【０１４３】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１４４】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｖＮ、ＣＰＴ６ｖＮまたはＣＰＴ６ｖｉＮ中のＲＦは、−Ｈである。
【０１４５】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｖＯａ、ＣＰＴ６ｖＯａ、ＣＰＴ６ｖｉＯａ、ＣＰＴ６ｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ６ｖｉｉｉＯｂ中のＲＦおよびＲＦ’のどちらも、−Ｈである。
【０１４６】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｖＮ、ＣＰＴ６ｖＮまたはＣＰＴ６ｖｉＮ中のＲＦは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択される部分である。
【０１４７】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｖＮ、ＣＰＴ６ｖＮまたはＣＰＴ６ｖｉＮ中のＲＦは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、ＲＦのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基により置換されている。
【０１４８】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｉｉＮ、ＣＰＴ６ｉｖＮ、ＣＰＴ６ｖＮまたはＣＰＴ６ｖｉＮ中のＲＦは、−Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択される部分であり、ＲＦのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基により置換されている。
【０１４９】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｖＯａ、ＣＰＴ６ｖＯａ、ＣＰＴ６ｖｉＯａ、ＣＰＴ６ｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ６ｖｉｉｉＯｂ中のＲＦおよびＲＦ’は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される、０〜３つの置換基を有する５員環、６員環または７員環を形成する。
【０１５０】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯａ、ＣＰＴ６ｉｖＯａ、ＣＰＴ６ｖＯａ、ＣＰＴ６ｖｉＯａ、ＣＰＴ６ｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯｂ、ＣＰＴ６ｉｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉＯｂ、ＣＰＴ６ｖｉｉＯｂまたはＣＰＴ６ｖｉｉｉＯｂ中のＲＦおよびＲＦ’の少なくとも一方は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル（hydoxyalkyl）−Ｃ（Ｏ）−およびＣ１〜Ｃ８アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される部分であり、他方は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−からなる群から選択される部分である。
【０１５１】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｖＯ、ＣＰＴ６ｖＯまたはＣＰＴ６ｖｉＯ中のＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ１〜Ｃ８アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立して選択される部分である。
【０１５２】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｖＯ、ＣＰＴ６ｖＯまたはＣＰＴ６ｖｉＯ中のＲＦおよびＲＦ’の少なくとも一方は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択される部分であり、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基により置換されており、他方は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−）２からなる群から選択される部分である。
【０１５３】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｖＯ、ＣＰＴ６ｖＯまたはＣＰＴ６ｖｉＯ中のＲＦおよびＲＦ’の少なくとも一方は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択される部分であり、他方は、−Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基により独立して置換されている。
【０１５４】
実施形態の１つの群では、式ＣＰＴ６ｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｉｉＯ、ＣＰＴ６ｉｖＯ、ＣＰＴ６ｖＯまたはＣＰＴ６ｖｉＯ中のＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択される部分であり、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により独立して置換されている。
【０１５５】
実施形態の別の群では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ７を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化２７】
2021527040.tif 000030
【化２８】
2021527040.tif 000031
【０１５６】
（式中、ＲＬは、本明細書において開示されている放出可能リンカーのいずれか１つであり、好ましくは、ＲＬは、グルクロニド単位であり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＹは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
【０１５７】
他の実施形態では、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−の式を有しており、かつ式ＣＰＴ５を有する薬物単位を含む、カンプトテシンコンジュゲートは、以下の式：
【化２９】
2021527040.tif 000032
【化３０】
2021527040.tif 000033
【０１５８】
（式中、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、基Ｌ、Ｚ、Ａ、Ｓ＊、ＢおよびＷは、上において、および本明細書において具体的に列挙した実施形態のいずれか１つにおいて提示されている意味を有する）
によってそれぞれ表される。
カンプトテシン−リンカー化合物
【０１５９】
一部の実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートを調製する場合、標的剤にコンジュゲートする前に、完全な薬物−リンカー組合せ物を合成することが望ましいであろう。このような実施形態では、本明細書に記載されているカンプトテシン−リンカー化合物は中間化合物である。それらの実施形態では、カンプトテシン−リンカー化合物中のストレッチャー単位は、リガンド単位に共有結合によりまだ結合しておらず（すなわち、ストレッチャー単位前駆体であるＺ’である）、したがって、標的化リガンドにコンジュゲートするための官能基を有する。一実施形態では、カンプトテシン−リンカー化合物は、カンプトテシン化合物（本明細書において、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７として示されている）、および放出可能リンカー（ＲＬ）としてグルクロニド単位を含むリンカー単位（Ｑ）を含み、この放出可能リンカー（ＲＬ）を介して、リガンド単位がカンプトテシンに結合している。
【０１６０】
別の実施形態では、カンプトテシン−リンカー化合物は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７のカンプトテシン化合物、およびグルクロニド単位以外の放出可能リンカー（ＲＬ）を含むリンカー単位（Ｑ）を含み、この放出可能リンカー（ＲＬ）を介して、リガンド単位がコンジュゲート済みカンプトテシン化合物に結合している。したがって、いずれかの実施形態では、リンカー単位は、ＲＬに加えて、リガンド単位に対する前駆体である標的剤にコンジュゲートするための官能基を含むストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）を含み、こうして、ＲＬをリガンド単位に結合させることが可能（直接または間接的）となる。それらの実施形態の一部では、並列コネクター単位（Ｂ）は、側鎖付属部（appendage）として分配剤（Ｓ＊）を添加することが望ましい場合に存在する。それらの実施形態のいずれか１つでは、コネクター単位（Ａ）は、ストレッチャー単位とＲＬとの間により長い距離を付与することが望ましい場合に存在する。
【０１６１】
実施形態の１つの群では、カンプトテシン−リンカー化合物は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７およびリンカー単位（Ｑ）を有するカンプトテシン化合物を含み、Ｑは、カンプトテシン−リンカー化合物のリンカー単位（すなわち、Ａ、Ｓ＊および／またはＢ（Ｓ＊））の介在構成要素への結合を介して、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）に直接、またはＺ’に間接的に結合したグルクロニド単位である放出可能リンカー（ＲＬ）を含み、Ｚ’は、標的剤への共有結合を形成することが可能な官能基を含む。
【０１６２】
実施形態の別の群では、カンプトテシン−リンカー化合物は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７およびリンカー単位（Ｑ）を有するカンプトテシンを含み、Ｑは、カンプトテシン−リンカー化合物のリンカー単位（すなわち、Ａ、Ｓ＊および／またはＢ（Ｓ＊））の介在構成要素への結合を介して、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）に直接、またはＺ’に間接的に結合した、グルクロニド単位（ＲＬ）以外の放出可能リンカー（ＲＬ）を含み、Ｚ’は、標的剤への共有結合を形成することが可能な官能基を含む。
【０１６３】
カンプトテシンコンジュゲートおよび／またはカンプトテシン−リンカー化合物の文脈において、アセンブリは、その構成要素の群に関連して最良に記載される。一部の手順もまた、本明細書に記載されているが、コンジュゲートおよび化合物を調製するためのアセンブリおよび一般条件の順序は、当業者によって十分に理解されよう。
構成要素の群
リガンド単位：
【０１６４】
本発明の一部の実施形態では、リガンド単位が存在する。リガンド単位（Ｌ−）は、標的部分に特異的に結合する標的剤である。実施形態の１つの群では、リガンド単位は、細胞構成要素（細胞結合剤）に、または目的の別の標的分子に特異的および選択的に結合する。リガンド単位は、その標的化構成要素または分子の存在のために、リガンド単位が相互作用する特定の標的細胞集団に対して、カンプトテシン（ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７）を標的にして、提示するように作用し、標的細胞内（すなわち細胞内に）またはその近傍内（すなわち細胞外）に遊離薬物を引き続いて放出することを可能にする。リガンド単位であるＬは、以下に限定されないが、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを含む。好適なリガンド単位は、例えば、抗体、例えば、完全長抗体およびその抗原結合断片、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、およびコロニー刺激因子、ビタミン、栄養輸送分子（以下に限定されないが、トランスフェリンなど）、または他の任意の細胞結合分子もしくは物質を含む。一部の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、抗体または非抗体タンパク質標的剤に由来する。
【０１６５】
実施形態の１つの群では、リガンド単位は、グルクロニド放出可能リンカーを含むＱ（リンカー単位）に結合されている。上記の通り、さらに他の連結性構成要素が、本明細書に記載されているコンジュゲート中に存在し、カンプトテシン薬物化合物とリガンド単位との間に追加的な空間をもたらす（例えば、ストレッチャー単位および必要に応じてコネクター単位、Ａ）目的、または溶解度を増大させる特性を組成物にもたらす（例えば、分配剤Ｓ＊）目的を果たすことができる。そのような実施形態の一部では、リガンド単位は、リガンド単位のヘテロ原子を介して、リンカー単位のＺに結合している。そのような結合のためのリガンド単位上に存在し得るヘテロ原子は、硫黄（一実施形態では、標的化リガンドのスルフヒドリル基に由来）、酸素（一実施形態では、標的化リガンドのカルボキシルまたはヒドロキシル基に由来）、および必要に応じて置換されている窒素（一実施形態では、標的化リガンドの一級もしくは二級アミン官能基、または別の実施形態では、必要に応じて置換されているアミド窒素に由来）を含む。それらのヘテロ原子は、リガンドの天然状態、例えば天然に存在する抗体における標的化リガンドに存在することができるか、または化学修飾もしくは生物学的操作により、標的化リガンドに導入され得る。
【０１６６】
一実施形態では、リガンド単位に対する前駆体である標的剤は、スルフヒドリル官能基を有しており、その結果、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介して、リンカー単位に結合している。
【０１６７】
別の実施形態では、リガンド単位に対する前駆体である標的剤は、カンプトテシン−リンカー化合物中間体のストレッチャー単位前駆体の活性化エステル（このようなエステルは、以下に限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（hydroxysuccimide）、ペンタフルオロフェニルおよびｐ−ニトロフェニルエステルを含む）と反応することが可能な１つまたは複数のリシン残基を有しており、したがって、リガンド単位の窒素原子、およびリンカー単位のストレッチャー単位のＣ＝Ｏ基からなるアミド結合をもたらす。
【０１６８】
さらに別の態様では、リガンド単位に対する前駆体である標的剤は、１つまたは複数のスルフヒドリル基を導入するための化学修飾が可能な１つまたは複数のリシン残基を有する。それらの実施形態では、リガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子によって、リンカー単位に共有結合により結合している。そのような方法でリシンを修飾するために使用することができる試薬には、以下に限定されないが、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）および２−イミノチオラン塩酸塩（トラウト試薬）が含まれる。
【０１６９】
別の実施形態では、リガンド単位に対する前駆体である標的剤は、１つまたは複数のスルフヒドリル官能基をもたらすために修飾が可能な１つまたは複数の炭水化物の基を有する。カンプトテシンコンジュゲート中の化学修飾されているリガンド単位は、スルフヒドリル官能基の硫黄原子を介して、リンカー単位構成要素（例えば、ストレッチャー単位）に結合している。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、リガンド単位に対する前駆体である標的剤は、酸化されてアルデヒド（−ＣＨＯ）官能基をもたらすことができる１つまたは複数の炭水化物の基を有する（例えば、Laguzza, et al., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55を参照されたい）。これらの実施形態では、対応するアルデヒドは、ストレッチャー単位前駆体上の反応部位と相互作用して、ストレッチャー単位とリガンド単位との間に結合を形成する。標的化リガンド単位上の反応性カルボニル含有官能基と相互作用することが可能なストレッチャー単位前駆体上の反応部位には、以下に限定されないが、ヒドラジンおよびヒドロキシルアミンが含まれる。リンカー単位（Ｑ）または関連化学種を結合させるためにタンパク質を修飾する他のプロトコールは、Coliganet al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons(2002)に記載されている（参照により本明細書に組み込まれている）。
【０１７１】
一部の態様では、リガンド単位ｔに対する前駆体である標的剤は、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）上の反応性官能基と相互作用することにより結合を形成して、ストレッチャー単位（Ｚ）と、構造的に標的剤に対応するリガンド単位との間の共有結合を形成することが可能である。標的剤と相互作用するそのような能力を有するＺ’の官能基は、構造的にリガンド単位に対応する標的剤の性質に依存するであろう。一部の実施形態では、反応性基は、リガンド単位を形成するその結合の前の、ストレッチャー単位に存在するマレイミドである（すなわち、ストレッチャー単位前駆体のマレイミド部分）。ストレッチャー単位へのリガンド単位の共有結合は、Ｚ‘のマレイミド官能基と相互作用するリガンド単位に対する前駆体である標的剤のスルフヒドリル官能基を介して達成され、チオ置換スクシンイミドを形成する。スルフヒドリル官能基は、標的剤の天然状態、例えば天然に存在する残基中の標的剤に存在することができるか、または化学修飾もしくは生物学的操作により、標的剤に導入され得る。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、リガンド単位は抗体に由来し、スルフヒドリル基は、抗体の鎖間ジスルフィドの還元によって生成する。したがって、一部の実施形態では、リンカー単位は、還元した鎖間ジスルフィドに由来するシステイン残基にコンジュゲートされている。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、リガンド単位は抗体に由来し、スルフヒドリル官能基は、例えば、システイン残基の導入によって抗体に化学的に導入される。したがって、一部の実施形態では、リンカー単位（結合したカンプトテシンを含むまたは含まない）は、リガンド単位の導入したシステイン残基により、リガンド単位にコンジュゲートされている。
【０１７４】
バイオコンジュゲートの場合、薬物コンジュゲートの部位は、コンジュゲートの容易さ、薬物−リンカーの安定性、得られたバイオコンジュゲートの生物物理特性に及ぼす作用、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞傷害性を含めた、いくつかのパラメーターに影響を及ぼし得ることが観察されている。薬物−リンカー安定性に関すると、薬物−リンカー部分のリガンド単位へのコンジュゲートの部位は、コンジュゲートした薬物−リンカー部分が、脱離反応を受ける能力に影響を及ぼし、一部の例では、遊離薬物の早すぎる放出を引き起こす恐れがある。標的剤上のコンジュゲートのための部位には、例えば、還元された鎖間ジスルフィド、および操作された部位で選択されたシステイン残基が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートを形成するコンジュゲート方法は、還元したジスルフィド結合に由来するチオール残基を使用するコンジュゲート方法に比べて脱離反応を受けにくい遺伝的に操作された部位（例えば、Ｋａｂａｔで説明されるＥＵ指標によれば、位置２３９）におけるチオール残基を使用する。他の実施形態では、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートを形成するコンジュゲート方法は、鎖間ジスルフィド結合の還元から生じるチオール残基を使用する。
【０１７５】
一部の実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートは、そのリガンド単位として、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含む。したがって、一部の実施形態では、リガンド単位は、非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに由来する。例には、以下に限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング増殖因子（「ＴＧＦ」）（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βなど）、ワクシニア増殖因子（「ＶＧＦ」）、インスリンならびにインスリン様増殖因子ＩおよびＩＩ、ソマトスタチン、レクチン、ならびに低密度リポタンパク質に由来するアポタンパク質が含まれる。
【０１７６】
特に好ましいリガンド単位は、抗体に由来する。したがって、本明細書に記載されている実施形態のいずれか１つでは、リガンド単位は、抗体に由来する。有用なポリクローナル抗体は、免役された動物の血清に由来する抗体分子の不均質集団である。有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸またはそれらの断片）に対する抗体の均質集団である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、一部の実施形態では、培養物中の連続細胞系によって抗体分子の生成をもたらす、当分野で公知の任意の技法を使用することによって調製される。
【０１７７】
有用なモノクローナル抗体には、以下に限定されないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはキメラヒト−マウス（または、他の種）モノクローナル抗体が含まれる。抗体は、完全長抗体およびその抗原結合断片を含む。ヒトモノクローナル抗体は、当分野で公知の多数の技法のいずれかによって作製することができる（例えば、Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312；Kozboret al., 1983, Immunology Today 4:72-79；およびOlsson et al., 1982, Meth. Enzymol.92:3-16）。
【０１７８】
本発明を実施するのに有用な抗体は、無傷抗体、または抗体の機能的活性断片、誘導体もしくはアナログであり、抗体またはその断片は、標的細胞（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原または微生物抗原）、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合している他の抗体への免疫特異的結合が可能である。この点に関すると、「機能的に活性な」は、断片、誘導体またはアナログが、標的細胞に免疫特異的に結合することが可能であることを意味する。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを判定するため、一部の実施形態では、ＣＤＲ配列を含む合成ペプチドを、当分野において公知の結合アッセイ法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）によって、抗原との結合アッセイに使用する（例えば、Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md；Kabat E et al., 1980,J. Immunology 125(3):961-969を参照されたい）。
【０１７９】
他の有用な抗体は、以下に限定されないが、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖｓ、単鎖抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＦＶなどの抗体の断片、または抗体と同じ特異性を有する任意の他の分子を含む。
【０１８０】
さらに、一部の実施形態では、標準組換えＤＮＡ技法を使用して作製されるヒト部分および非ヒト部分の両方を含む、キメラおよびヒト化モノクローナル抗体などの組換え抗体が、有用な抗体である。キメラ抗体は、異なる部分が、例えば、マウスモノクローナルおよびヒト免疫グロブリン定常領域から誘導された可変領域を有するものなどの、異なる動物種に由来する分子である（例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８１６，５６７号；および米国特許第４，８１６，３９７号を参照されたい）。ヒト化抗体は、非ヒト種に由来する１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク領域を有する、非ヒト種に由来する抗体分子である（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，５８５，０８９号を参照されたい）。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、一部の実施形態では、例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている、国際公開番号ＷＯ８７／０２６７１号；欧州特許公開第０１８４１８７号；欧州特許公開第０１７１４９６号；欧州特許公開第０１７３４９４号；国際公開番号ＷＯ８６／０１５３３号；米国特許第４，８１６，５６７号；Berter et al., Science (1988) 240: 1041-1043；Liu et al., Proc.Nat'l. Acad. Sci. USA (1987) 84: 3439-3443；Liu et al., J. Immunol. (1987) 139:3521-3526；Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987) 84: 214-218；Nishimuraet al., Cancer. Res. (1987) 47: 999-1005；Wood et al., Nature (1985) 314:446-449；Shaw et al., J. Natl. Cancer Inst. (1988) 80: 1553-1559；Morrison,Science (1985) 229: 1202-1207；Oi et al., BioTechniques (1986) 4: 214-221；米国特許第5,225,539号；Joneset al., Nature (1986) 321: 552-525；Verhoeyan et al., Science (1988) 239:1534-1536；およびBeidler et al., J. Immunol. (1988) 141: 4053-4060に記載されている方法を使用する当分野で公知の組換えＤＮＡ技法によって生成される。
【０１８１】
一部の例では、完全ヒト抗体（例えば、非ヒトまたはキメラ抗体への免疫原性が生じる恐れがある場合）が、より望ましく、一部の実施形態では、内因性免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を発現することができる、トランスジェニックマウスを使用して生成される。
【０１８２】
共有結合により、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持することが許容される限り、抗体は、いずれかによって、すなわち任意のタイプの分子のこのような共有結合によって修飾されているアナログおよび誘導体を含む。例えば、限定されないが、抗体の誘導体およびアナログは、例えば、グリコシル化、アセチル化、ＰＥＧ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的切断、細胞の抗体単位または他のタンパク質への連結などによりさらに修飾されているものを含む。一部の実施形態では、それらの多数の化学修飾の１つまたは複数が、以下に限定されないが、特定の化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などを含めた、公知技法により行われる。他の実施形態では、抗体のアナログまたは誘導体は、上記の化学修飾の１つまたは複数と時として組み合わせた、１つまたは複数の非天然アミノ酸を含有する。
【０１８３】
一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基中の１つまたは複数の修飾（例えば、置換、欠失または付加）を有する。それらには、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与することが特定されている、アミノ酸残基中の修飾が含まれる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、国際公開番号ＷＯ９７／３４６３１号を参照されたい）。
【０１８４】
一部の実施形態では、がん細胞抗原に免疫特異的な抗体は、市販されているか、または組換え発現技法などの、当業者に公知の方法によって生成される。がん細胞抗原に免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベース、またはそれに類似のデータベース、公開文献から、または型通りのクローニングおよび配列決定によって、時として得られる。
【０１８５】
具体的な実施形態では、がんを処置するための公知の抗体が使用される。
【０１８６】
別の具体的な実施形態では、自己免疫疾患の処置のための抗体は、本発明の組成物および方法により使用される。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、有用な抗体は、受容体、または活性化リンパ球に発現される受容体複合体に結合する。そのような受容体または受容体複合体は、一部の実施形態では、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチンまたは補体制御タンパク質である。
【０１８８】
一部の実施形態（enbodiment）では、カンプトテシンコンジュゲートに組み込まれる抗体は、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０またはＬＩＶ−１に特異的に結合する。
カンプトテシン化合物：
【０１８９】
本明細書に記載されている様々な実施形態において利用されるカンプトテシン化合物は、以下の式：
【化３１】
2021527040.tif 000034
【化３２】
2021527040.tif 000035
【０１９０】
（式中、ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、
【０１９１】
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、
【０１９２】
ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される部分であるか、または
【０１９３】
ＲＦおよびＲＦ’は、両方が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、
【０１９４】
ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される０〜３つの置換基により置換されている）
によって表される。
【０１９５】
本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートおよびカンプトテシンリンカー化合物の文脈において有用なさらに他のカンプトテシン化合物は、表Ｉのカンプトテシン化合物１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒ、および式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６、ＣＰＴ７、１４ａ〜１４ｚおよび１８ａ〜１８ｒとして提示されている構造に対する５環または６環の縮合フレームワークアナログを有するカンプトテシン化合物であり、一部の実施形態では、上記の構造は、以下に限定されないが、ヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基であって、それらの酸素、硫黄または必要に応じて置換されている窒素原子が、リンカーに組み込まれ得、かつ遊離薬物としてカンプトテシンコンジュゲートから放出されることが可能となる、ヒドロキシル、チオール、アミンまたはアミド官能基を含む追加の基を有する。一部の実施形態では、そのような官能基は、リンカー単位（Ｑ）への結合に利用可能なカンプトテシン化合物上の部位だけ提供する。カンプトテシンコンジュゲートの得られる薬物−リンカー部分は、細胞傷害性，細胞分裂停止性または免疫抑制作用を発揮させるために、そのリガンド単位により標的化される部位に活性な遊離薬物を放出することができるものである。
【０１９６】
「遊離薬物」とは、薬物−リンカー部分から一端放出されると、存在する薬物を指す。一部の実施形態では、遊離薬物には、放出可能リンカーの断片またはスペーサー単位（Ｙ）基が含まれる。放出可能リンカーの断片またはスペーサー単位（Ｙ）を含む遊離薬物は、放出可能リンカーの切断により薬物−リンカー部分の残部から放出されるか、またはスペーサー単位（Ｙ）の基中の結合の切断により放出されて、放出後に生物学的に活性となる。一部の実施形態では、遊離薬物は、自壊性アセンブリ単位への結合のための遊離薬物の官能基が、カンプトテシンコンジュゲートの構成要素ともはや結合していない（前に共有されたヘテロ原子以外）という点で、コンジュゲートされている薬物とは異なる。例えば、アルコール含有薬物の遊離ヒドロキシル官能基は、Ｄ−Ｏ＊Ｈと表すことができる一方、コンジュゲートした形態では、Ｏ＊によって表される酸素ヘテロ原子は、自壊性単位のメチレンカルバメート単位に組み込まれている。自壊性部分の活性化および遊離薬物の放出の際に、Ｏ＊への共有結合は、水素原子により置き換えられ、その結果、Ｏ＊により表される酸素ヘテロ原子は、−Ｏ−Ｈとして遊離薬物に存在する。
リンカー単位（Ｑ）
【０１９７】
上記の通り、一部の実施形態では、リンカー単位Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−
【０１９８】
（式中、Ｚは、ストレッチャー単位であり、Ａは、結合またはコネクター単位であり、Ｂは、分岐単位であり、Ｓ＊は、分配剤であり、ＲＬは、グルクロニド単位である放出可能リンカーであり、Ｙは、スペーサー単位であり、
【０１９９】
ＤのＱへの結合点は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７、または表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つに存在する、ヒドロキシル、ならびに一級および二級アミンのヘテロ原子のいずれか１つを介する）
からなる群から選択される式を有する。
【０２００】
他の実施形態では、リンカー単位Ｑは、以下：
−Ｚ−Ａ−；−Ｚ−Ａ−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；
−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−
【０２０１】
（式中、Ｚは、ストレッチャー単位であり、Ａは、結合またはコネクター単位であり、Ｂは、並列コネクター単位であり、Ｓ＊は、分配剤であり、ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーであり、Ｗは、アミノ酸単位であり、
【０２０２】
Ｑへの結合点は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７、または表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環のヒドロキシル基置換基を介する）
からなる群から選択される式を有する。
【０２０３】
実施形態の１つの群では、Ｑは、以下：−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有する。
【０２０４】
実施形態の別の群では、Ｑは、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有する。
【０２０５】
実施形態のさらに別の群では、Ｑは、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有する。
ストレッチャー単位（Ｚ）または（Ｚ’）：
【０２０６】
ストレッチャー単位（Ｚ）は、カンプトテシンコンジュゲートもしくはカンプトテシン−リンカー化合物の構成要素、またはコンジュゲートの残部にリガンド単位を結合させるように働く他の中間体である。その点では、リガンド単位への結合前のストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー単位前駆体、Ｚ’）は、標的化リガンドの官能基と結合を形成することができる官能基を有する。
【０２０７】
一部の実施形態では、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、リガンド単位（例えば、抗体）上に存在する反応性求核性基と相互作用することが可能な求電子性基を有して、リガンド単位とリンカー単位のストレッチャー単位との間に共有結合をもたらす。その能力を有する抗体上の求核性基には、以下に限定されないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ官能基が含まれる。抗体の求核性基のヘテロ原子は、ストレッチャー単位前駆体上の求電子性基に反応性があり、リガンド単位とリンカー単位または薬物−リンカー部分のストレッチャー単位との間に共有結合をもたらす。その目的に有用な求電子性基には、以下に限定されないが、マレイミド、ハロアセトアミド基およびＮＨＳエステルが含まれる。求電子性基は、カンプトテシンコンジュゲートまたはリガンド単位−リンカー中間体を形成する抗体結合のための便利な部位を供給する。
【０２０８】
他の実施形態では、ストレッチャー単位前駆体は、リガンド単位（例えば、抗体）上に存在する求電子性基に反応性がある、求核性基を有する反応部位を有する。その目的のための抗体上の有用な求電子性基には、以下に限定されないが、アルデヒドおよびケトンカルボニル基が含まれる。ストレッチャー単位前駆体の求核性基のヘテロ原子は、抗体上の求電子性基と反応して、抗体への共有結合を形成することができる。その目的に有用なストレッチャー単位前駆体上の求核性基には、以下に限定されないが、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートおよびアリールヒドラジドが含まれる。抗体上の求電子性基は、カンプトテシンコンジュゲートまたはリガンド単位−リンカー中間体を形成する抗体結合のために便利な部位を供給する。
【０２０９】
一部の実施形態では、リガンド単位の硫黄原子は、標的化リガンドのチオール官能基と対応するストレッチャー単位前駆体のマレイミド部分との反応によって形成されるストレッチャー単位のスクシンイミド環系に結合している。他の実施形態では、リガンド単位のチオール官能基は、アルファハロアセトアミド部分と反応して、そのハロゲン置換基の求核的な置換により、硫黄が結合したストレッチャー単位をもたらす。
【０２１０】
このような実施形態の代表的なストレッチャー単位は、以下の構造：
【化３３】
2021527040.tif 000036
【０２１１】
（式中、Ｒ１７に隣接する波線は、並列コネクター単位（Ｂ）への結合、またはＢが存在しない場合、コネクター単位（Ａ）への結合、またはＢが存在しない場合、分配剤（Ｓ＊）への結合を示し、もう一方の波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である）
を有するものを含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｒ１７基は、アミノアルキル部分、例えば−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｘＮＲａ２などの塩基性単位（ＢＵ）により必要に応じて置換されており、下付き文字ｘは、１〜４の整数であり、Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する。
【０２１３】
例示的なストレッチャー単位は、式ＺａまたはＺｂ−ＢＵのものであり、式中、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２１４】
したがって、一部の好ましい実施形態は、式ＺａおよびＺａ−ＢＵ：
【化３４】
2021527040.tif 000037
【０２１５】
（式中、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの存在または非存在に応じて、上記の式中のＢ、ＡまたはＳ＊への結合を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環炭素原子の共有結合を示す。合成中に、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性アミノ官能基は、保護基によって保護され得る）
によって表される。
【０２１６】
式ＺａおよびＺａ−ＢＵのストレッチャー単位のより好ましい実施形態は、以下の通りである：
【化３５】
2021527040.tif 000038
【０２１７】
（式中、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの存在または非存在に応じて、上記の式中のＢ、ＡまたはＳ＊への結合を示し、他方の波線は、リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環炭素原子の共有結合を示す）。
【０２１８】
リガンド単位−置換スクシンイミドは、加水分解形態で存在することがあることが理解される。それらの形態は、ＺａまたはＺａ−ＢＵの加水分解に関して以下に例示されており、その加水分解からの位置異性体を表す構造は、式ＺｂおよびＺｃまたはＺｂ−ＢＵおよびＺｃ−ＢＵを有する。
【０２１９】
したがって、他の好ましい実施形態では、ストレッチャー単位（Ｚ）は、以下：
【化３６】
2021527040.tif 000039
【０２２０】
（式中、Ｒ１７に結合したカルボニル炭素原子に隣接する波線および酸−アミド部分の炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの存在または非存在に応じて、ＺａまたはＺａ−ＢＵに関して定義した通りであり、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ５アルキレン−であり、Ｚｂ−ＢＵおよびＺｃ−ＢＵ中のアルキレンは、塩基性単位（ＢＵ）により置換されており、ＢＵは、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２であり、下付き文字ｘは、１〜４の整数であり、Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲａの両方が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を規定する）
によって表されるコハク酸−アミド部分を含む。
【０２２１】
より好ましい実施形態では、−Ｚ−Ａ−は、マレイミド−アルカン酸部分に由来する部分、またはｍＤＰＲ部分を含む。例えば、ＷＯ２０１３／１７３３３７を参照されたい。実施形態の１つの群では、Ｚ−Ａ−は、マレイミド−プロピオニル部分に由来する。
【０２２２】
したがって、それらのより好ましい実施形態の一部では、ストレッチャー単位（Ｚ）は、以下の通りの式Ｚｂ’、Ｚｃ’、（Ｒ／Ｓ）−Ｚｂ’−ＢＵ、（Ｓ）−Ｚｂ’−ＢＵ、（Ｒ／Ｓ）−Ｚｃ’−ＢＵまたは（Ｓ）−Ｚｃ’−ＢＵの構造によって表されるコハク酸−アミド部分：
【化３７】
2021527040.tif 000040
【０２２３】
（式中、波線は、ＺａまたはＺａ−ＢＵに関して定義されている通りである）
を含む。
【０２２４】
特に好ましい実施形態では、ストレッチャー単位（Ｚ）は、以下の構造によって表されるスクシンイミド部分：
【化３８】
2021527040.tif 000041
を含むか、
【０２２５】
または以下の構造によって表されるコハク酸−アミド部分：
【化３９】
2021527040.tif 000042
を含む。
【０２２６】
Ｚａ’、Ｚｂ’もしくはＺｃ’（式中、Ｚａ、ＺｂまたはＺｃの−Ｒ１７−は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である）を含む、またはＺａ’−ＢＵ、Ｚｂ’−ＢＵもしくはＺｃ’−ＢＵ（Ｚａ−ＢＵ、Ｚｂ−ＢＵまたはＺｃ−ＢＵの−Ｒ１７（ＢＵ）−は、−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−である）を含むコネクター単位（Ａ）に結合している例示的なストレッチャー単位は、以下の構造：
【化４０】
2021527040.tif 000043
【化４１】
2021527040.tif 000044
【０２２７】
（式中、波線は、ＺａまたはＺａ−ＢＵに関して定義されている通りである）
を有する。
【０２２８】
リガンド単位（Ｌ）およびコネクター単位（Ａ）に結合している他のストレッチャー単位は、上記の構造を有しており、上の−Ｚａ−Ａ−、−Ｚａ（ＢＵ）−Ａ−、−Ｚａ’−Ａ−、−Ｚａ’（ＢＵ）−Ａ−、−Ｚｂ−Ａ−、−Ｚｂ（ＢＵ）−Ａ−、−Ｚｂ’−Ａ−、−Ｚｂ’（ＢＵ）−、−Ｚｃ’−Ａ−およびＺｃ’（ＢＵ）−Ａ−構造のいずれか１つにおけるＡは、以下の構造：
【化４２】
2021527040.tif 000045
【０２２９】
（式中、下付き文字ｎは、８〜２４の範囲であり、ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、アスタリスク（＊）は、構造的に式Ｚａ、Ｚａ’、Ｚｂ’またはＺｃ’に対応するストレッチャー単位への共有結合を示し、波線は、放出可能リンカー（ＲＬ）への共有結合を示す）
を有する並列コネクター単位によって置き換えられている。
【０２３０】
リガンド単位へのコンジュゲート前の例示的なストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー単位前駆体）は、マレイミド部分を含み、式Ｚ’ａの構造：
【化４３】
2021527040.tif 000046
【０２３１】
（式中、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／またはＢの存在または非存在に応じて、上の式において、Ｂ、ＡまたはＳ＊への結合を示し、Ｒ１７は、必要に応じて置換されているアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２などの塩基性単位により必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１〜５−であり、下付き文字ｘは、１〜４の整数であり、Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する）
を含めた構造によって表される。
【０２３２】
リガンド単位へのコンジュゲート前の他の例示的なストレッチャー単位（すなわち、ストレッチャー単位前駆体）は、マレイミド部分を含み、式Ｚ’ａ−ＢＵの構造：
【化４４】
2021527040.tif 000047
【０２３３】
（式中、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、Ａおよび／もしくはＢの存在または非存在に応じて、上の式中においてＢ、ＡまたはＳ＊への結合を示し、Ｒ１７は、必要に応じて置換されているアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｘＮＨ２、−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａおよび−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒａ）２などの塩基性単位により置換されている−（ＣＨ２）１〜５−であり、下付き文字ｘは、１〜４の整数であり、好ましくは、Ｒ１７は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、下付き文字ｘは、１または２であり、Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または２つのＲａ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する）
を含めた、構造によって表される。
【０２３４】
式Ｚ’ａの一部の好ましい実施形態では、ストレッチャー単位前駆体は、以下の構造：
【化４５】
2021527040.tif 000048
【０２３５】
（式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｚ’ａまたはＺ’ａ−ＢＵに関して定義されている通りである）
のうちの１つによって表される。
【０２３６】
より好ましい実施形態では、ストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）は、マレイミド部分を含み、以下の構造：
【化４６】
2021527040.tif 000049
【０２３７】
（式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｚａ’に関して定義されている通りであり、アミノ基は、必要に応じてプロトン化されているか、またはアミノ保護基により保護されている）
によって表される。
【０２３８】
ＢＵ部分を有するストレッチャー単位では、その部分のアミノ官能基は、合成の間、アミノ保護基、例えば、酸に不安定な保護基（例えば、ＢＯＣ）により通常、保護されることが理解されよう。
【０２３９】
Ｚ’ａまたはＺ’ａ−ＢＵの構造（式中、−Ｒ１７−または−Ｒ１７（ＢＵ）−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）−である）を含むコネクター単位に共有結合により結合している例示的なストレッチャー単位前駆体は、以下の構造：
【化４７】
2021527040.tif 000050
【化４８】
2021527040.tif 000051
【０２４０】
（式中、カルボニルに隣接する波線は、Ｚ’ａまたはＺ’ａ−ＢＵに関して定義されている通りである）
を有する。
【０２４１】
コネクター単位（Ａ）に結合している他のストレッチャー単位前駆体は、上記の構造を有しており、上のＺ’−Ａ−およびＺ’（ＢＵ）−Ａ−構造のいずれか１つにおけるＡは、以下の構造
【化４９】
2021527040.tif 000052
【０２４２】
（式中、下付き文字ｎは、８〜２４の範囲である。ＲＰＥＧは、ＰＥＧ単位キャッピング基、好ましくは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、アスタリスク（＊）は、構造的に式ＺａまたはＺａ’に対応するストレッチャー単位前駆体への共有結合を示し、波線は、ＲＬへの共有結合を示す）を有する並列コネクター単位および分配剤（−Ｂ（Ｓ＊）−）によって置き換えられている。ここで示されているものなどの例では、示されているＰＥＧ基は、異なる長さのＰＥＧ基、および並列コネクター単位に直接、結合し得るか、またはそれに対する結合のために修飾され得る他の分配剤を含めた、様々な分配剤の例となることが意図される。
【０２４３】
別の実施形態では、ストレッチャー単位は、リガンド単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して、リガンド単位に結合している。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式Ｚｂの角括弧内に図示されている：
【化５０】
2021527040.tif 000053
【０２４４】
（式中、波線は、並列コネクター単位（Ｂ）への、またはＢが存在しない場合、コネクター単位（Ａ）への、またはＡおよびＢが存在しない場合、分配剤（Ｓ＊）への結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である）。
【０２４５】
さらに別の実施形態では、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド単位の一級または二級アミノ基との結合を形成することができる、反応部位を含む。これらの反応部位の例には、以下に限定されないが、スクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートなどの活性化エステルが含まれる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式Ｚｃｉ、ＺｃｉｉおよびＺｃｉｉｉの角括弧内に図示されている：
【化５１】
2021527040.tif 000054
【０２４６】
（式中、波線は、並列コネクター単位（Ｂ）への、またはＢが存在しない場合、コネクター単位（Ａ）への、またはＡおよびＢが存在しない場合、分配剤（Ｓ＊）への結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である）。
【０２４７】
さらに他の実施形態では、ストレッチャー単位前駆体の反応性基は、リガンド単位上に存在するか、またはこれに導入される求電子剤と反応することが可能な反応性求核剤を含有する。例えば、標的化リガンド上の炭水化物部分は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して軽度に酸化することができ、酸化された炭水化物の生じた求電子性官能基（−ＣＨＯ）は、Kaneko, T. et al. (1991) Bioconjugate Chem. 2:133-41により記載されているものなどのヒドラジド、オキシム、一級または二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレートまたはアリールヒドラジドなどの反応性求核剤を含有するストレッチャー単位前駆体と縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は、式Ｚｄｉ、ＺｄｉｉおよびＺｄｉｉｉの角括弧内に図示されている：
【化５２】
2021527040.tif 000055
【０２４８】
（式中、波線は、並列コネクター単位（Ｂ）もしくはコネクター単位（Ａ）への、またはＡおよびＢが存在しない場合、分配剤（Ｓ＊）への結合を示し、Ｒ１７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−ＮＨ−、−アリーレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−ＮＨ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−ＮＨ−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−Ｓ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）−Ｓ−、−アリーレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−Ｓ−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｓ−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−Ｓ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｓ−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｓ−である）。
【０２４９】
本発明（prevent invention）の一部の態様では、ストレッチャー単位は、約１０００ダルトン以下、約５００ダルトン以下、約２００ダルトン以下、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約１０００ダルトン、約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約５００ダルトン、または約３０、５０もしくは１００ダルトン〜約２００ダルトンの質量を有する。
コネクター単位（Ａ）
【０２５０】
一部の実施形態では、コネクター単位（Ａ）は、ストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）と放出可能リンカーとの間のさらなる距離を追加することが望ましい場合、カンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシン−リンカー化合物に含まれている。一部の実施形態では、余分の距離は、ＲＬ内での活性化を補助するであろう。したがって、コネクター単位（Ａ）は、存在する場合、リンカー単位のフレームワークを長くする。その点では、コネクター単位（Ａ）は、一方の末端において、ストレッチャー単位（またはその前駆体）と共有結合により結合しており、そのもう一方の末端において、任意選択の並列コネクター単位または分配剤（Ｓ＊）に共有結合により結合している。
【０２５１】
当業者は、コネクター単位は、リンカー単位（Ｑ）の残部への放出可能リンカーの結合をもたらすように働く、任意の基とすることができることを理解している。コネクター単位は、例えば、１つまたは複数（例えば、１〜１０、好ましくは、１、２、３または４つ）の天然または非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、ジアミノ残基を含むことができる。一部の実施形態では、コネクター単位は、単一の天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸、アミノアルコール、アミノアルデヒド、またはジアミノ残基である。コネクター単位として作用することが可能な例示的なアミノ酸は、β−アラニンである。
【０２５２】
それらの実施形態の一部では、コネクター単位は、以下に表されている式：
【化５３】
2021527040.tif 000056
【化５４】
2021527040.tif 000057
【０２５３】
（式中、波線は、カンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシンリンカー化合物内のコネクター単位の結合を示し、Ｒ１１１は、水素、ｐ−ヒドロキシベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル−、３−ピリジルメチル−、４−ピリジルメチル−、
【化５５】
2021527040.tif 000058
からなる群から独立して選択され、
【０２５４】
Ｒ１００はそれぞれ、水素または−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはＣＨ３から独立して選択され、下付き文字ｃは、１〜１０、好ましくは１〜３から独立して選択される整数である）
を有する。
【０２５５】
分配剤（Ｓ＊）または−Ｂ（Ｓ＊）−への結合のためのカルボニル基を有する代表的なコネクター単位は、以下の通りである：
【化５６】
2021527040.tif 000059
【０２５６】
（式中、各場合において、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−からなる群から独立して選択され、下付き文字ｃは、１〜４の範囲の整数である）。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、ｃは、１である。
【０２５７】
分配剤（Ｓ＊）または−Ｂ（Ｓ＊）−への結合のためのカルボニル基を有する別の代表的なコネクター単位は、以下の通りである：
【化５７】
2021527040.tif 000060
（式中、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−または−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−である）。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０２５８】
分配剤（Ｓ＊）または−Ｂ（Ｓ＊）−に結合するＮＨ部分を有する代表的なコネクター単位は、以下の通りである：
【化５８】
2021527040.tif 000061
【０２５９】
（式中、各場合において、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−および−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−からなる群から独立して選択され、下付き文字ｃは、１〜１４である）。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、下付き文字ｃは、１である。
【０２６０】
分配剤（Ｓ＊）または−Ｂ（Ｓ＊）−に結合するＮＨ部分を有する別の代表的なコネクター単位は、以下の通りである：
【化５９】
2021527040.tif 000062
【０２６１】
（式中、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである）。
【０２６２】
コネクター単位の選択された実施形態は、以下の構造
【化６０】
2021527040.tif 000063
【０２６３】
（式中、窒素に隣接する波線は、共有結合、ストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）を示し、カルボニルに隣接する波線は、分配剤（Ｓ＊）または−Ｂ（Ｓ＊）−への共有結合を示し、ｍは、１〜６、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４の範囲の整数である）
を有するものを含む。
放出可能リンカー（ＲＬ）
【０２６４】
グルクロニド単位は、リンカー単位内の自壊カスケードの活性化を通じて、カンプトテシンとリガンド単位およびリンカー単位の他の構成要素とを分離する機構を実現する、放出可能リンカーの１つのタイプである。このような実施形態では、自壊カスケードは、グルクロニド単位の炭水化物部分にあるグリコシダーゼの操作によって活性化される。いくつかの糖が、本明細書に記載されている実施形態において有用である。特定の炭水化物部分は、ガラクトース、グルコース、マンノース、キシロース、アラビノース、マンノース−６−ホスフェート、フコース、ラムノース、グロース、アロース、６−デオキシ−グルコース、ラクトース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、マルトトリオース、ＧｌｃＮＡｃ、ＧａｌＮＡｃ、およびマルトヘキサオースのものが含まれる。
【０２６５】
グリコシド単位は、通常、酸素グリコシド結合を介して、自壊性スペーサーに連結された糖部分（Ｓｕ）を含む。酸素グリコシド結合の切断は、遊離薬物の放出をもたらす一連の自壊反応を開始する。一部の実施形態では、一連の自壊は、例示的なグリコシド単位である、グルクロニド単位のβ−グルクロニダーゼによる、切断から活性化される。グルクロニド単位は、活性化単位および自壊性スペーサー単位を含む。グルクロニド単位は、酸素グリコシド結合を介して、自壊性スペーサー単位に連結されている糖部分（Ｓｕ）を含む。
【０２６６】
一部の実施形態では、グルクロニド単位は、酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）を介して、以下の式の自壊性単位（ＳＰ）：
【化６１】
2021527040.tif 000064
【０２６７】
（式中、波線は、場合によって、コネクター単位（Ａ）もしくは並列コネクター単位（Ｂ）、分配剤（Ｓ＊）、またはコネクター単位と並列コネクター単位との組合せを介する、直接または間接的のどちらか一方で、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７のいずれか１つの薬物単位、または薬物単位（カンプトテシン化合物）に結合しているスペーサー単位、およびストレッチャー単位（Ｚ）またはその前駆体（Ｚ’）への共有結合を示す）
に連結されている糖部分（Ｓｕ）を含む。
【０２６８】
酸素グリコシド結合（−Ｏ’−）は、通常、ヒト、リソソームβ−グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合などの、β−グルクロニダーゼ−切断部位（すなわち、Ｓｕは、グルクロニドに由来する）である。
【０２６９】
一部の実施形態では、グルクロニド単位は、式ＧａまたはＧｂによって表すことができる：
【化６２】
2021527040.tif 000065
【０２７０】
（式中、Ｓｕは、糖部分であり、−Ｏ’−は、酸素グリコシド結合を表し、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２もしくは他の電子求引基、または電子供与基であり、波線は、ストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体（Ｚ’）、コネクター単位もしくは並列コネクター単位、またはコネクター単位と並列コネクター単位を介して、直接または間接的のどちらか一方）への結合を示し、＃は、カンプトテシンまたはスペーサーへの結合（介在官能基または他の部分を介して、直接または間接的のどちらか一方）を示す）。
【０２７１】
好ましい実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ２から独立して選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ１Ｓ、Ｒ２ＳおよびＲ３Ｓは、それぞれ水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ２Ｓは、電子求引基、好ましくはＮＯ２であり、Ｒ１ＳおよびＲ３Ｓは、それぞれ水素である。
【０２７２】
一部のこのような態様では、一連の自壊性反応を開始するグリコシダーゼ切断を可能にする活性化可能な自壊基は、式Ｇｃによって表される：
【化６３】
2021527040.tif 000066
【０２７３】
（式中、Ｒ４Ｓは、ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、波線は、コネクター単位もしくは並列コネクター単位、またはコネクター単位と並列コネクター単位を介して、直接または間接的のどちらかで、ストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合を示し、番号記号（＃）は、メチレンカルバメート単位への共有結合を示す）。
【０２７４】
活性化可能な自壊性部分が、グルクロニド単位を含む一部の実施形態では、その単位は、以下の式Ｇｄによって表される：
【化６４】
2021527040.tif 000067
【０２７５】
（式中、波線は、コネクター単位もしくは並列コネクター単位、またはコネクター単位と並列コネクター単位を介して、直接または間接的のどちらかで、ストレッチャー単位（Ｚ）（またはその前駆体Ｚ’）への共有結合を示し、番号記号（＃）は、カンプトテシンに結合したスペーサーまたは官能基のベンジル位炭素の共有結合を示す）。
【０２７６】
リンカー単位内の自壊カスケードの活性化により、カンプトテシンとリガンド単位およびリンカー単位の他の構成要素とを分離する機構を実現する別のタイプの放出可能リンカーは、そのフェニレン構成要素がＪｍにより置換されているｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）部分を含み、置換基の数を示す下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数であり、Ｊはそれぞれ、独立して、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノである。
【０２７７】
一部の実施形態では、ＲＬは、個々の加水分解ステップまたはその後の自壊事象を必要とすることなく、−Ｄを放出することが可能な自壊基である。一部の実施形態では、−ＲＬ−は、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して、−Ｗ−のカルボニルに連結しており、かつカーボネート基を介して、−Ｄに直接、連結しているＰＡＢ部分である。関連する実施形態では、−ＲＬ−は、ＰＡＢ基のアミノ窒素原子を介して、−Ａ−、−Ｓ＊−または−Ｂ−のカルボニルに連結しており、カーボネート基を介して、−Ｄに直接、連結しているＰＡＢ部分を含む。いかなる特定の理論または機構にも拘泥しないが、ＲＬが、カーボネート基を介して、−Ｄに直接、結合しているＰＡＢ部分を含むＲＬから薬物を放出する可能な機構は、Toki et al. (2002) J Org. Chem. 67:1866-1872に示されている。
【０２７８】
一部の実施形態では、ＰＡＢ部分を含むＲＬ単位は、以下の式：
【化６５】
2021527040.tif 000068
【０２７９】
（下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数であり、Ｊはそれぞれ、独立して、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノである）
によって表される。
【０２８０】
自壊基の他の例には、以下に限定されないが、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体（Hay et al. (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237）、およびオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールなどのＰＡＢ部分に電子的に類似する芳香族化合物が含まれる。
他のＲＬは、置換および無置換４−アミノ酪酸アミド（Rodrigues et al.,Chemistry Biology, 1995, 2, 223）、適切に置換されているビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系（Storm,et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 5815）および２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（Amsberry, etal., J. Org. Chem., 1990, 55, 5867）などの、アミド結合加水分解時に、環化を受ける。
【０２８１】
一実施形態では、ＲＬは、分岐状ビス（ヒドロキシメチル）スチレン（ＢＨＭＳ）単位である。
【０２８２】
一部の実施形態では、ＲＬは、以下の式：
【化６６】
2021527040.tif 000069
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｄへの結合部位を示し、＊で印を付けた波線は、Ｑの追加のリンカー構成要素への結合点を示す）
を有する。
【０２８３】
一部の実施形態では、ＲＬは、薬物に結合した式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの複素環式「自壊性部分」を含み、細胞内プロテアーゼによる加水分解時に、薬物から自壊性部分を最終的に切断する反応を開始するアミド基を組み込んでおり、こうして、薬物は、コンジュゲートから活性形態で放出される。リンカー部分は、細胞内酵素、例えば、自壊性部分と共有されているアミド結合においてペプチドを切断する、カテプシン（例えば、カテプシンＢ）などの細胞内プロテアーゼの基質となる自壊性部分に隣接しているペプチド配列をさらに含む。本明細書において開示されている実施形態に関すると、ＰＡＢ含有ＲＬは、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７の各々、表Ｉの化合物１４〜１４ｚの各々、または表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒの各々に存在する、ラクトン環の三級ヒドロキシルに直接、結合している。
【０２８４】
一部の実施形態では、複素環式自壊基（ＲＬ）は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩから選択される：
【化６７】
2021527040.tif 000070
【０２８５】
（式中、波線は、細胞特異的リガンドおよび薬物部分への共有結合部位を示し、Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり、Ｑは、ＣＲ４またはＮであり、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、独立して、ＣＲ４またはＮであり、ただし、式ＩＩおよびＩＩＩの場合、Ｑ、Ｖ１およびＶ２のうちの少なくとも１つはＮであり、Ｔは、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７からのＯペンディング（pending）であることを条件とし、
【０２８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）３＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロ置換アルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環からなる群から独立して選択されるか、または一緒になった場合、Ｒ２およびＲ３は、カルボニル（＝Ｏ）、または３〜７個の炭素原子からなるスピロ炭素環式環を形成し、
【０２８７】
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から独立して選択され、
【０２８８】
Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリールおよびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）３＋、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネートおよびホスフェートからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により独立して置換されている）。
【０２８９】
コンジュゲートは、細胞外で、または自壊性部分のアミド結合を切断することが可能な酵素の非存在下で安定である。しかし、細胞への進入時に、または好適な酵素への曝露時に、アミド結合は切断して、自発的な自壊性反応を開始し、自壊性部分を薬物に共有結合により連結させている結合の切断をもたらし、それにより、その非誘導体化形態または薬理学的に活性な形態の薬物の放出を行う。
【０２９０】
本発明のコンジュゲート中の自壊性部分は、１個または複数のヘテロ原子を組み込んで、それにより、溶解度の改善を実現する、切断速度を改善する、および／またはコンジュゲートが凝集する傾向を低下させる。一部の例では、非複素環式のＰＡＢタイプのリンカーに比べた、本発明の複素環式自壊性リンカー構築体のこのような改善により、有効性の向上、毒性の低下および／または１つもしくは複数の所望の薬物動態特性および／もしくは薬力学特性の改善などの、驚くべきおよび予想外の生物学的特性をもたらす。
【０２９１】
式Ｉ〜ＩＩＩ中のＴは、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６、ＣＰＴ７、表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環部分にある、三級ヒドロキシル（−ＯＨ）に由来するので、Ｏであることが理解される。
【０２９２】
理論またはいかなる特定の機構によっても限定されず、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのリンカーの複素環式環にある電子求引基の存在により、時として、切断の速度が緩和される。
【０２９３】
一実施形態では、自壊性部分は、ＱがＮであり、ＵがＯまたはＳである、式Ｉの基である。このような基は、コンジュゲートの溶解度を改善する、非線形構造的特徴を有する。この文脈において、Ｒは、時として、Ｈ、メチル、ニトロまたはＣＦ３である。一実施形態では、Ｑは、Ｎであり、Ｕは、Ｏであり、それにより、オキサゾール環を形成し、Ｒは、Ｈである。別の実施形態では、Ｑは、Ｎであり、Ｕは、Ｓであり、これにより、Ｒにおいて、ＭｅまたはＣＦ３基により必要に応じて置換されているチアゾール環を形成する。
【０２９４】
別の例示的な実施形態では、自壊性部分は、ＱがＮであり、Ｖ１およびＶ２が、独立して、ＮまたはＣＨである、式ＩＩの基である。別の実施形態では、Ｑ、Ｖ１およびＶ２は、それぞれＮである。別の実施形態では、ＱおよびＶ１は、Ｎである一方、Ｖ２は、ＣＨである。別の実施形態では、ＱおよびＶ２は、Ｎである一方、Ｖ１は、ＣＨである。別の実施形態では、ＱおよびＶ１は、どちらもＣＨであり、Ｖ２は、Ｎである。別の実施形態では、Ｑは、Ｎである一方、Ｖ１およびＶ２は、どちらもＣＨである。
【０２９５】
別の実施形態では、自壊性部分は、Ｑ、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨである、式ＩＩＩの基である。別の実施形態では、Ｑは、Ｎである一方、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれＮである。別の実施形態では、Ｑ、Ｖ１およびＶ２は、それぞれＣＨである一方、Ｖ３は、Ｎである。別の実施形態では、Ｑ、Ｖ２およびＶ３は、それぞれＣＨである一方、Ｖ１は、Ｎである。別の実施形態では、Ｑ、Ｖ１およびＶ３は、それぞれＣＨである一方、Ｖ２は、Ｎである。別の実施形態では、ＱおよびＶ２は、どちらもＮである一方、Ｖ１およびＶ３は、どちらもＣＨである。別の実施形態では、ＱおよびＶ２は、どちらもＣＨである一方、Ｖ１およびＶ３は、どちらもＮである。別の実施形態では、ＱおよびＶ３は、どちらもＮである一方、Ｖ１およびＶ２は、どちらもＣＨである。
【０２９６】
理論に拘泥しないが、スキーム１ａは、遊離薬物に由来するアミン置換基の窒素原子を介して、グルクロニド単位である放出可能リンカーに結合しているカンプトテシン薬物単位から遊離薬物を放出する機構を図示している。
スキーム１ａ：
【化６８】
2021527040.tif 000071
分配剤（Ｓ＊）：
【０２９７】
本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートはまた、分配剤（Ｓ＊）を含んでもよい。分配剤の部分は、例えば、特定のカンプトテシン薬物単位または連結単位構成要素の疎水性をマスクするために有用である。
【０２９８】
代表的な分配剤には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位、シクロデキストリン単位、ポリアミド、親水性ペプチド、多糖およびデンドリマーが含まれる。
【０２９９】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位、シクロデキストリン単位、ポリアミド、親水性ペプチド、多糖またはデンドリマーが、Ｑに含まれている場合、これらの基は、「線状の」構成要素として、または側鎖もしくは分岐状の構成要素として存在してもよい。分岐型が存在するそのような実施形態の場合、リンカー単位は、通常、例えば、ＰＥＧ単位の、連結単位の残部への単純機能性コンジュゲートをもたらす、リシン残基（または、並列コネクター単位、Ｂ）を含むであろう。
ポリエチレングリコール単位（ＰＥＧ）
【０３００】
多分散ＰＥＧ、単分散ＰＥＧおよび個別のＰＥＧが、本発明の化合物を作製するために使用することができる。多分散ＰＥＧは、サイズおよび分子量が不均質な混合物である一方、単分散ＰＥＧは、通常、不均質混合物から精製され、したがって、単一鎖長および分子量をもたらす。好ましいＰＥＧ単位は、重合法によるのではなく、段階的な様式で合成される化合物である個別のＰＥＧである。個別のＰＥＧは、規定されたおよび指定された鎖長を有する単一分子をもたらす。
【０３０１】
本明細書において提供されるＰＥＧ単位は、１つまたは複数のポリエチレングリコール鎖を含む。一部の実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、例えば、線状、分岐状または星形状の立体配置で一緒に連結されている。通常、ＰＥＧ鎖の少なくとも１つは、リンカー単位（例えば、Ｂ）の構成要素上の適切な部位への共有結合のために、一方の末端で誘導体化されるか、またはリンカー単位構成要素（例えば、Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−）の２つを共有結合によりつなげるために、内部に線状の（例えば、二官能性）連結基として使用され得る。リンカー単位内の例示的な結合は、非条件付きで切断可能な連結基、または条件付きで切断可能な連結基によるものである。例示的な結合は、アミド連結基、エーテル連結基、エステル連結基、ヒドラゾン連結基、オキシム連結基、ジスルフィド連結基、ペプチド連結基またはトリアゾール連結基によるものである。一部の実施形態では、リンカー単位内の結合は、非条件付き切断可能な連結基による。一部の実施形態では、リンカー単位内の結合は、エステル連結基、ヒドラゾン連結基、オキシム連結基またはジスルフィド連結基を介するものではない。一部の実施形態では、リンカー単位内の結合は、ヒドラゾン連結基によるものではない。
【０３０２】
条件付き切断可能な連結基とは、血漿中で循環している間、実質的に切断を受けにくいが、細胞内または腫瘍内環境で切断を受けやすい連結基を指す。非条件付き切断可能な連結基は、いかなる生物的環境においても、実質的に切断を受けにくい連結基である。ヒドラゾンの化学的加水分解、ジスルフィドの還元、およびペプチド結合またはグリコシド連結基の酵素による切断は、条件付き切断可能な連結基の例である。
【０３０３】
一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、並列コネクター単位Ｂに、直接、結合している。ＰＥＧ単位のもう一方の末端（または、終点）は、自由であり、拘束されておらず、メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは別の好適な官能基の形態をとってもよい。メトキシ、カルボン酸、アルコールまたは他の好適な官能基は、ＰＥＧ単位の末端ＰＥＧサブ単位のキャップとして働く。拘束されていないとは、ＰＥＧ単位がこの拘束されていない部位において、カンプトテシン、抗体、または別の連結構成要素に結合していないことを意味する。当業者は、ＰＥＧ単位は、反復ポリエチレングリコールサブ単位を含むことに加え、非ＰＥＧ物質も含有してもよい（例えば、互いに、複数のＰＥＧ鎖のカップリングを容易にするため）ことを理解している。非ＰＥＧ物質は、反復−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−サブ単位の部分ではない、ＰＥＧ単位中の原子を指す。本明細書に提供されている一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、非ＰＥＧ要素を介して互いに結合している２つのモノマー状ＰＥＧ鎖を含む。本明細書に提供されている他の実施形態では、ＰＥＧ単位は、中央コアまたは並列コネクター単位に結合している２つの線状ＰＥＧ鎖を含む（すなわち、ＰＥＧ単位自体が、分岐状である）。
【０３０４】
当業者に利用可能ないくつかのＰＥＧ結合方法が存在する［例えば、Goodson, etal. (1990) Bio/Technology 8:343（部位特異的突然変異誘発後のそのグリコシル化部位におけるインターロイキン−２のＰＥＧ化）；ＥＰ０４０１３８４（Ｇ−ＣＳＦへのＰＥＧのカップリング）；Malik,et al., (1992) Exp. Hematol. 20:1028-1035（トレシルクロシドを使用するＧＭ−ＣＳＦのＰＥＧ化）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９０／１２８７４号（システイン特異的ｍＰＥＧ誘導体を使用する、組換えにより導入したシステイン残基を含有するエリスロポエチンのＰＥＧ化）；米国特許第５，７５７，０７８号（ＥＰＯペプチドのＰＥＧ化）；米国特許第５，６７２，６６２号（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ｏｒ  ｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｆｏｒ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）；米国特許第６，０７７，９３９号（ペプチドのＮ−末端α−炭素のＰＥＧ化）；Veroneseet al., (1985) Appl. Biochem. Biotechnol 11:141-142(PEGylation of an N-terminalα-carbon of a peptide with PEG-nitrophenylcarbonate("PEG-NPC") orPEG-trichlorophenylcarbonate)；およびVeronese(2001)Biomaterials 22:405-417（ペプチドおよびタンパク質のＰＥＧ化に関する総説）を参照されたい］。
【０３０５】
例えば、ＰＥＧは、反応性基を介して、アミノ酸残基に共有結合していてもよい。反応性基は、活性化ＰＥＧ分子が結合し得るものである（例えば、遊離アミノまたはカルボキシル基）。例えば、Ｎ末端アミノ酸残基およびリシン（Ｋ）残基は、遊離アミノ基を有しており、Ｃ末端アミノ酸残基は、遊離カルボキシル基を有する。チオール基（例えば、システイン残基に見出される）は、ＰＥＧを結合するための反応性基としても有用である。さらに、ポリペプチドのＣ末端に特異的に活性基（例えば、ヒドラジド、アルデヒドおよび芳香族−アミノ基）を導入するための酵素により支援される方法が記載されている（Schwarz, et al. (1990) Methods Enzymol. 184:160；Rose, et al. (1991)Bioconjugate Chem. 2:154；およびGaertner, et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:7224を参照されたい）。
【０３０６】
一部の実施形態では、ＰＥＧ分子は、様々な反応性部分を有する、メトキシル化ＰＥＧ（「ｍＰＥＧ」）を使用して、アミノ基に結合することができる。このような反応性部分の非限定例には、スクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）、スクシンイミジルカーボネート（ＳＣ）、ｍＰＥＧ−イミデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート（ＮＰＣ）、スクシンイミジルプロピオネート（ＳＰＡ）および塩化シアヌルが含まれる。このようなｍＰＥＧの非限定例には、ｍＰＥＧ−スクシンイミジルスクシネート（ｍＰＥＧ−ＳＳ）、ｍＰＥＧ２−スクシンイミジルスクシネート（ｍＰＥＧ２−ＳＳ）；ｍＰＥＧ−スクシンイミジルカーボネート（ｍＰＥＧ−ＳＣ）、ｍＰＥＧ２−スクシンイミジルカーボネート（ｍＰＥＧ２−ＳＣ）；ｍＰＥＧ−イミデート、ｍＰＥＧ−パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｍＰＥＧ−ＮＰＣ）、ｍＰＥＧ−イミデート；ｍＰＥＧ２−パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｍＰＥＧ２−ＮＰＣ）；ｍＰＥＧ−スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ２−スクシンイミジルプロピオネート（ｍＰＥＧ２−ＳＰＡ）；ｍＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ−ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ２−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ｍＰＥＧ２−ＮＨＳ）；ｍＰＥＧ−塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２−塩化シアヌル；ｍＰＥＧ２−リシノール−ＮＰＣおよびｍＰＥＧ２−Ｌｙｓ−ＮＨＳが含まれる。
【０３０７】
一般に、ＰＥＧ単位を構成するＰＥＧ鎖の少なくとも１つは、官能基化されており、その結果、他のリンカー単位構成要素への共有結合が可能となる。
【０３０８】
官能基化は、例えば、アミン、チオール、ＮＨＳエステル、マレイミド、アルキン、アジド、カルボニル、またはいくつかの他の官能基によるものを含む。一部の実施形態では、ＰＥＧ単位は、他のリンカー単位構成要素へのカップリングを実現する、または２つもしくはそれより多いＰＥＧ鎖のカップリングを容易にする、非ＰＥＧ物質（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含まない物質）をさらに含む。
【０３０９】
リンカー単位中のＰＥＧ単位（または他の分配剤）の存在は、得られたカンプトテシンコンジュゲートの薬物動態に潜在的な２つの影響を及ぼし得る。所望の影響は、カンプトテシンコンジュゲートの露出した疎水性要素により誘発される、またはカンプトテシン自体への非特異的な相互作用の低下に起因する、クリアランスの低下（および、その結果となる曝露の増大）である。第２の影響は、望ましいものではなく、カンプトテシンコンジュゲートの分子量の増大から時として生じる、体積および分布率の低下である。
【０３１０】
ＰＥＧサブ単位の数が増加することによって、コンジュゲートの流体力学的半径が増大し、通常、拡散率の減少をもたらす。ひいては、拡散率の減少により、カンプトテシンコンジュゲートが腫瘍に浸透する能力が、通常、低下する（Schmidt and Wittrup, Mol Cancer Ther 2009;8:2861-2871）。これらの２つの競合する薬物動態学作用のために、カンプトテシンコンジュゲートのクリアランスを減少させ、こうして、血漿曝露を増大させるほど十分に大きいが、その拡散率を大きく低下させて、カンプトテシンコンジュゲートが意図する標的細胞集団に到達する能力を妨害する程度ほど大きくない、ＰＥＧを使用することが望ましい。特定の薬物−リンカーに対する最適ＰＥＧサイズを選択するための方法に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ２０１６／０３１０６１２の実施例（例えば、実施例１、１８および２１）を参照されたい、
【０３１１】
実施形態の１つの群では、ＰＥＧ単位は、１つまたは複数の線状ＰＥＧ鎖を含み、各々は、少なくとも２つのサブ単位、少なくとも３つのサブ単位、少なくとも４つのサブ単位、少なくとも５つのサブ単位、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも７つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも９つのサブ単位、少なくとも１０のサブ単位、少なくとも１１のサブ単位、少なくとも１２のサブ単位、少なくとも１３のサブ単位、少なくとも１４のサブ単位、少なくとも１５のサブ単位、少なくとも１６のサブ単位、少なくとも１７のサブ単位、少なくとも１８のサブ単位、少なくとも１９のサブ単位、少なくとも２０のサブ単位、少なくとも２１のサブ単位、少なくとも２２のサブ単位、少なくとも２３のサブ単位または少なくとも２４のサブ単位を有する。好ましい実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計が少なくとも４つのサブ単位、少なくとも６つのサブ単位、少なくとも８つのサブ単位、少なくとも１０のサブ単位または少なくとも１２のサブ単位を含む。一部のこのような実施形態では、ＰＥＧ単位は、合計が約７２以下のサブ単位、好ましくは合計が約３６以下のサブ単位を含む。
【０３１２】
実施形態の別の群では、ＰＥＧ単位は、合計が、４〜７２、４〜６０、４〜４８、４〜３６または４〜２４のサブ単位、５〜７２、５〜６０、５〜４８、５〜３６または５〜２４のサブ単位、６〜７２、６〜６０、６〜４８、６〜３６または６〜２４のサブ単位、７〜７２、７〜６０、７〜４８、７〜３６または７〜２４のサブ単位、８〜７２、８〜６０、８〜４８、８〜３６または８〜２４のサブ単位、９〜７２、９〜６０、９〜４８、９〜３６または９〜２４のサブ単位、１０〜７２、１０〜６０、１０〜４８、１０〜３６または１０〜２４のサブ単位、１１〜７２、１１〜６０、１１〜４８、１１〜３６または１１〜２４のサブ単位、１２〜７２、１２〜６０、１２〜４８、１２〜３６または１２〜２４のサブ単位、１３〜７２、１３〜６０、１３〜４８、１３〜３６または１３〜２４のサブ単位、１４〜７２、１４〜６０、１４〜４８、１４〜３６または１４〜２４のサブ単位、１５〜７２、１５〜６０、１５〜４８、１５〜３６または１５〜２４のサブ単位、１６〜７２、１６〜６０、１６〜４８、１６〜３６または１６〜２４のサブ単位、１７〜７２、１７〜６０、１７〜４８、１７〜３６または１７〜２４のサブ単位、１８〜７２、１８〜６０、１８〜４８、１８〜３６または１８〜２４のサブ単位、１９〜７２、１９〜６０、１９〜４８、１９〜３６または１９〜２４のサブ単位、２０〜７２、２０〜６０、２０〜４８、２０〜３６または２０〜２４のサブ単位、２１〜７２、２１〜６０、２１〜４８、２１〜３６または２１〜２４のサブ単位、２２〜７２、２２〜６０、２２〜４８、２２〜３６または２２〜２４のサブ単位、２３〜７２、２３〜６０、２３〜４８、２３〜３６または２３〜２４のサブ単位または２４〜７２、２４〜６０、２４〜４８、２４〜３６または２４のサブ単位を含む。
【０３１３】
本明細書に提示されている実施形態のいずれかにおいて使用され得る例示的な線状ＰＥＧ単位は、以下の通りである：
【化６９】
2021527040.tif 000072
（式中、波線は、並列コネクター単位（Ｂ）への結合部位を示し、ｎはそれぞれ、４〜７２、６〜７２、８〜７２、１０〜７２、１２〜７２、６〜２４または８〜２４から独立して選択される）。一部の実施形態では、下付き文字ｂは、約４、約８、約１２または約２４である。
【０３１４】
本明細書に記載されている通り、ＰＥＧ単位は、得られたカンプトテシンコンジュゲートのクリアランスを改善するが、腫瘍中に浸透するコンジュゲートの能力に有意に影響を及ぼさないよう選択される。実施形態では、使用のために選択されるＰＥＧ単位は、好ましくは、４つのサブ単位〜約２４のサブ単位、より好ましくは約４つのサブ単位〜約１２のサブ単位を有する。
【０３１５】
本開示の好ましい実施形態では、ＰＥＧ単位は、約３００ダルトン〜約５キロダルトン；約３００ダルトン〜約４キロダルトン；約３００ダルトン〜約３キロダルトン；約３００ダルトン〜約２キロダルトン；または約３００ダルトン〜約１キロダルトンである。一部のこのような態様では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位または少なくとも８つ、１０もしくは１２のサブ単位を有する。一部のこのような態様では、ＰＥＧ単位は、少なくとも６つのサブ単位または少なくとも８つ、１０もしくは１２のサブ単位を有するが、７２以下のサブ単位、好ましくは３６以下のサブ単位を有する。
【０３１６】
ＰＥＧサブ単位に言及する場合、および文脈に応じて、サブ単位の数は、例えば、多分散ＰＥＧを使用してカンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシン−リンカー化合物の集団に言及する場合、平均数を表すことができることが理解されるであろう。
並列コネクター単位（Ｂ）：
【０３１７】
一部の実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートおよびカンプトテシンリンカー化合物は、分配剤（リンカー単位中、−Ｂ（Ｓ＊）−として示されている）への結合点を提供する並列コネクター単位を含むであろう。一般的な実施形態として、ＰＥＧ単位は、以下に示されているリシンなどの並列コネクター単位に結合されてもよく、波線およびアスタリスクは、カンプトテシンコンジュゲートまたはカンプトテシンリンカー化合物のリンカー単位内の共有結合性連結基を示す：
【化７０】
2021527040.tif 000073
スペーサー単位（Ｙ）：
【０３１８】
一部の実施形態では、本明細書において提供されるカンプトテシンコンジュゲートは、放出可能リンカー（ＲＬ）とカンプトテシンとの間にスペーサー（Ｙ）を有する。スペーサー単位は、ＲＬのカンプトテシンへの結合を容易にする官能基とすることができるか、またはコンジュゲートの残部からカンプトテシン単位の放出をさらに容易にする追加的な構造上の構成要素を提供することができる（例えば、メチレンカルバメート単位）。
【０３１９】
遊離薬物として、カンプトテシン単位の放出をさらに容易にするそのような実施形態では、例示的なスペーサー単位は、以下の式：
【化７１】
2021527040.tif 000074
によって表され、
【０３２０】
式中、ＥＷＧは、電子求引基を表し、Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ＥＷＧは、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ’、−ＮＯ、−Ｎ（Ｒ’）３＋からなる群から選択され、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉであり、Ｒ’は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、式（ａ）、（ａ’）、（ａ’’）、（ｂ）および（ｂ’）の各々における窒素原子に隣接する波線は、ＲＬへの共有結合点であり、式（ｂ）および式（ｂ’）のカルボニル炭素原子に隣接する波線は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のカンプトテシンの化合物、または表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚのいずれか１つ、または表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのヒドロキシル、または一級もしくは二級アミンのヘテロ原子への共有結合点であり、
【０３２１】
式（ａ）、式（ａ’）および式（ａ”）は、例示的なメチレンカルバメート単位を表し、Ｔ＊は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のカンプトテシンの化合物、または表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚのいずれか１つ、または表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのヒドロキシル、または一級もしくは二級アミン官能基に由来するヘテロ原子であり、Ｔ＊に隣接する波線は、構造的にカンプトテシン化合物に対応するカンプトテシン薬物単位の残部への共有結合点である。
【０３２２】
さらに他の実施形態では、メチレンカルバメート単位であるスペーサー単位は、以下の式：
【化７２】
2021527040.tif 000075
によって表され、
【０３２３】
式中、Ｒがそれぞれ、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである、式（ａ１）および式（ａ１’）は、メチレンカルバメート単位を表し、Ｏ＊は、式ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のカンプトテシン化合物、または表Ｉの化合物１４ａ〜１４ｚのいずれか１つ、または表Ｊの化合物１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環へのヒドロキシル置換基に由来する、あるいはＣＰＴ５またはＣＰＴ７のカンプトテシン化合物の別のヒドロキシル置換基に由来する、あるいはＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル  Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−またはＮ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−である場合、ＣＰＴ６のＲＦまたはＲＦ’のヒドロキシル置換基に由来する酸素原子であり、
【０３２４】
式（ａ１）、式（ａ１’）および式（ｂ１）の波線は、それぞれ、式（ａ）、（ａ’）および（ｂ）からの、それらのこれまでの意味を保持する。式（ａ１’）では、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（Ｒ）２部分は、プロトン化形態の例示的な塩基性単位を表す。
【０３２５】
理論に拘泥しないが、スキーム１ｂは、自壊性部分を有するカンプトテシンコンジュゲート中のメチレンカルバメート単位に結合しているカンプトテシンからの遊離薬物の放出機構を図示している。そのスキームにおいて、Ｔ＊は、メチレンカルバメート単位に組み込まれているカンプトテシン化合物のヒドロキシル、または一級もしくは二級アミンに由来するヘテロ原子である。
スキーム１ｂ：
【化７３】
2021527040.tif 000076
下付き文字「ｐ」
【０３２６】
本発明の実施形態の１つの群では、下付き文字ｐは、個々のカンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位上の薬物リンカー部分の数を表し、好ましくは、１〜１６、１〜１２、１〜１０または１〜８の範囲の整数である。個々のカンプトテシンコンジュゲートは、カンプトテシンコンジュゲート化合物と称することもできる。実施形態のそのような群において、個々のカンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位にコンジュゲートされた１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６の薬物リンカー部分が存在する。本発明の実施形態の別の群では、カンプトテシンコンジュゲートとは、各リガンド単位に結合しているカンプトテシン薬物リンカー部分の数を除いて、実質的に同一の個々のカンプトテシンコンジュゲート化合物の集団のことを述べており（すなわち、カンプトテシンコンジュゲート組成物）、その結果、下付き文字ｐは、カンプトテシンコンジュゲート組成物のリガンド単位に結合しているカンプトテシン薬物リンカー部分の平均数を表す。実施形態のそのような群では、下付き文字ｐは、１〜約１６、１〜約１２、１〜約１０、または１〜約８、２〜約１６、２〜約１２、２〜約１０または２〜約８の範囲の数である。一部の実施形態では、下付き文字ｐの値は、組成物中の平均薬物担持量および主要なＡＤＣの薬物担持量を指す。
【０３２７】
一部の実施形態では、コンジュゲートは、鎖間ジスルフィドを介するものであり、リガンド単位になる標的剤にコンジュゲートされている１〜約８のカンプトテシンリンカー化合物分子である。一部の実施形態では、コンジュゲートは、導入したシステイン残基および鎖間ジスルフィドを介するものであり、リガンド単位にコンジュゲートされている１〜１０または１〜１２または１〜１４または１〜１６のカンプトテシンリンカー化合物部分となる。一部の実施形態では、コンジュゲートは、導入したシステイン残基を介するものであり、リガンド単位にコンジュゲートされている２つまたは４つのカンプトテシンリンカー化合物分子となろう。
【表１１−１】
2021527040.tif 000077
【表１１−２】
2021527040.tif 000078
ｍＤＰＲ＝マレイミド−アミノプロピオニル：
【化７４】
2021527040.tif 000079
ｍＰＲ＝マレイミド−プロピオニル：
【化７５】
2021527040.tif 000080
ＰｒｏｐａｒｇＯＰｒ＝−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ
【表１２−１】
2021527040.tif 000081
【表１２−２】
2021527040.tif 000082
【表１２−３】
2021527040.tif 000083
カンプトテシンコンジュゲート混合物および組成物
【０３２８】
本発明は、本明細書に記載されている、カンプトテシンコンジュゲート混合物、および該カンプトテシンコンジュゲートのいずれかを含む医薬組成物を提供する。混合物および医薬組成物は、複数のコンジュゲートを含む。一部の実施形態では、混合物または組成物中のコンジュゲートはそれぞれ、同一であるか、または実質的に同一であるが、混合物または組成物中のリガンド上の薬物−リンカーの分布および薬物担持量は、様々となり得る。例えば、一部の実施形態では、薬物−リンカーを抗体に標的剤としてコンジュゲートするために使用されるコンジュゲート技術は、混合物および／または組成物内の抗体（リガンド単位）上のカンプトテシンリンカー化合物の分布に関して不均質な組成物または混合物をもたらす。そのような実施形態の一部では、このような分子の混合物または組成物中の抗体分子の各々におけるカンプトテシンリンカー化合物の担持量は、１〜１６の範囲の整数である。
【０３２９】
それらの実施形態では、全体として組成物に言及する場合、薬物−リンカーの担持量は、１〜約１６の範囲の数である。組成物または混合物内では、わずかな割合の非コンジュゲート抗体が存在することがある。混合物または組成物中のリガンド単位あたりの薬物−リンカーの平均数（すなわち、平均薬物−担持量）は、標的細胞に送達することができる薬物の最大量に関するので、重要な属性である。通常、平均薬物担持量は、１、２、または約２、３、または約３、４、または約４、５、または約５、６、または約６、７、または約７、８、または約８、９、または約９、１０、または約１０、１１、または約１１、１２、または約１２、１３、または約１３、１４、または約１４、１５、または約１５、１６、または約１６である。
【０３３０】
一部の実施形態では、混合物および医薬組成物は、複数の（すなわち、集団）のコンジュゲートを含むが、これらのコンジュゲートは、混合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの分布に関して、ならびに混合物および／または組成物内のリガンド分子上の薬物−リンカーの担持量に関して、同一であるかまたは実質的に同一であり、実質的に均質である。一部のこのような実施形態では、抗体リガンド単位上の薬物−リンカーの担持量は、２または４である。組成物または混合物内では、わずかな割合の非コンジュゲート抗体も存在していることがある。このような実施形態では、平均薬物担持量は、約２または約４である。通常、このような組成物および混合物は、部位特異的コンジュゲート技法の使用に起因し、コンジュゲートは、導入したシステイン残基によるものである。
【０３３１】
コンジュゲート反応からの調製物における、リガンド単位あたりのカンプトテシンまたはカンプトテシン−リンカー化合物の平均数は、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＰＬＣ（例えば、ＨＩＣ）などの慣用的な手段によって、通常、特徴付けられる。それらの実例では、下付き文字ｐに関するカンプトテシンコンジュゲートの定量的分布が、通常、決定される。他の実例では、均質なカンプトテシンコンジュゲートの分離、精製および特徴付けは、通常、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの慣用的な手段によって達成される。
【０３３２】
一部の実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。それらの実施形態の一部では、本医薬組成物は、液状形態にある。それらの実施形態の他では、本医薬組成物は、凍結乾燥粉末である。
【０３３３】
医薬組成物を含む組成物は、精製形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、「精製されている」とは、単離された場合、単離物は、単離物の重量基準で、少なくとも９５％のコンジュゲートを、他の実施形態では、少なくとも９８％のコンジュゲートを含有することを意味する。
使用方法
がんの処置
【０３３４】
カンプトテシンコンジュゲートは、腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害するため、腫瘍もしくはがん細胞におけるアポトーシスを引き起こすため、または患者におけるがんを処置するために有用である。したがって、カンプトテシンコンジュゲートは、がんの処置に対する様々な状況に使用される。カンプトテシンコンジュゲートは、腫瘍細胞またはがん細胞に薬物を送達するよう意図されている。理論に拘泥しないが、一実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位は、がん細胞または腫瘍細胞関連抗原に結合するか、またはこれらと会合し、カンプトテシンコンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスまたは他の内在化機構により、腫瘍細胞またはがん細胞の内部に取り込まれる（内在化する）。一部の実施形態では、抗原は、腫瘍細胞もしくはがん細胞に結合するか、または腫瘍細胞もしくはがん細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質である。細胞内部に入ると、活性化単位の活性化を介して、薬物は、細胞内部で放出される。代替的な実施形態では、遊離薬物は、腫瘍細胞またはがん細胞の外部でカンプトテシンコンジュゲートから放出され、次いでこの遊離薬物は、細胞に浸透する。
【０３３５】
一実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に結合する。
【０３３６】
別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞の表面上にある腫瘍細胞またはがん細胞の抗原に結合する。
【０３３７】
別の実施形態では、リガンド単位は、腫瘍細胞またはがん細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞またはがん細胞の抗原に結合する。
【０３３８】
特定の腫瘍細胞またはがん細胞に対するリガンド単位の特異性は、最も効果的に処置される腫瘍またはがんを判定するための重要な考慮点である。例えば、造血組織がんに存在するがん細胞抗原を標的とするカンプトテシンコンジュゲートは、血液悪性疾患の処置に有用である（例えば、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ３３結合リガンド単位（例えば、抗体）は、血液悪性疾患の処置に有用である）。固形腫瘍に存在するがん細胞抗原を標的とするカンプトテシンコンジュゲートは、一部の実施形態では、このような固形腫瘍を処置するのに有用である。
【０３３９】
カンプトテシンコンジュゲートにより処置されることが意図されているがんには、以下に限定されないが、例えば、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）および白血病などの造血組織がん、ならびに固形腫瘍が含まれる。造血組織がんの例には、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫が含まれる。固形腫瘍の例には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸がん、結腸直腸がん、腎臓がん、膵臓がん、骨がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、口腔がん、鼻腔がん、喉頭がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、小細胞肺癌、膀胱癌、肺がん、上皮性癌、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０３４０】
好ましい実施形態では、処置されるがんは、上で列挙したリンパ腫および白血病のうちのいずれか１つである。
がんの集学的治療法
【０３４１】
以下に限定されないが、制御されない細胞成長を特徴とする腫瘍、転移、または他の疾患もしくは障害を含めたがんは、カンプトテシンコンジュゲートの有効量を投与することによって処置または阻害されることが意図されている。
【０３４２】
実施形態の１つの群では、それを必要とする患者に、有効量のカンプトテシンコンジュゲートおよび化学療法剤を投与するステップを含む、がんを処置する方法が提供される。一実施形態では、化学療法剤は、がんの処置がその薬剤に不応性であることが見出されていないものである。別の実施形態では、化学療法剤は、がんの処置がその薬剤に不応性であることが見出されているものである。
【０３４３】
実施形態の別の群では、カンプトテシンコンジュゲートは、がんのための処置として手術も受けている患者に投与される。このような実施形態では、化学療法剤、すなわち化学療法剤の１種または組合せ物が、通常、一連のセッションにわたり投与され、このような標準治療の化学療法剤が投与される。
【０３４４】
実施形態のいずれかの群では、患者はまた、放射線療法などの、追加の処置を受ける。具体的な実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートは、化学療法剤または放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法剤または放射線療法は、カンプトテシンコンジュゲートの投与前または投与後に投与される。
【０３４５】
さらに、化学療法または放射線治療の毒性が高すぎることが判明した、または判明し得る、例えば、処置される対象にとって、許容されないまたは耐えられない副作用をもたらす、化学療法または放射線療法の代替として、カンプトテシンコンジュゲートを用いてがんを処置する方法が提供される。処置される患者は、どの処置が許容されるまたは耐え得るかが判明することに応じて、手術、放射線療法または化学療法などの別のがん処置によって、必要に応じて、処置される。
自己免疫疾患の処置
【０３４６】
カンプトテシンコンジュゲートは、自己免疫疾患を生じる細胞を死滅させるため、またはその望ましくない複製を阻害するため、または自己免疫疾患を処置するために有用であることが意図されている。
【０３４７】
したがって、カンプトテシンコンジュゲートは、患者における自己免疫疾患の処置に対する様々な状況に使用される。カンプトテシンコンジュゲートは、通常、標的細胞に、カンプトテシン薬物を送達するために使用される。理論に拘泥しないが、一実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートは、炎症誘発性または不適切に刺激された免疫細胞の表面の抗原と会合し、カンプトテシンコンジュゲートは、次に、受容体媒介性エンドサイトーシスにより標的細胞の内部に取り込まれる。細胞内部に入ると、リンカー単位は切断され、カンプトテシン薬物単位を遊離薬物として放出する。次に、カンプトテシン遊離薬物は、サイトゾル内に移動することができ、細胞傷害活性または細胞分裂停止活性を誘発する。代替的な実施形態では、カンプトテシン薬物単位は、標的細胞の外部で、カンプトテシンコンジュゲートから切断され、そのような放出に起因するカンプトテシン遊離薬物は、続いて、細胞に浸透する。
【０３４８】
一実施形態では、リガンド単位は、自己免疫抗原に結合する。このような一実施形態では、抗原は、自己免疫状態に関与する細胞の表面に存在する。
【０３４９】
一実施形態では、リガンド単位は、自己免疫疾患状態に関連する活性化リンパ球に結合する。
【０３５０】
さらなる実施形態では、カンプトテシンコンジュゲートは、特定の自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を生じる細胞を死滅させる、またはその増殖を阻害する。
【０３５１】
カンプトテシンコンジュゲートにより処置されることが意図されている特定のタイプの自己免疫疾患には、以下に限定されないが、Ｔｈ２リンパ球関連障害（例えば、アトピー性皮膚炎、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症および移植片対宿主病）；Ｔｈ１リンパ球関連障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症および結核）；および活性化Ｂリンパ球関連障害（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチおよびＩ型糖尿病）が含まれる。
自己免疫疾患の多剤治療法
【０３５２】
それを必要とする患者に、有効量のカンプトテシンコンジュゲートおよび自己免疫疾患の処置に公知の別の治療剤を投与するステップを含む、自己免疫疾患を処置するための方法もまた開示されている。
組成物および投与方法
【０３５３】
本発明は、本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲート、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、リガンド単位が結合する抗原の発現に関連する障害を処置するため、患者に化合物を投与することを可能にする任意の形態にある。例えば、コンジュゲートは、液体または固体の形態にある。好ましい投与経路は、非経口である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が含まれる。一実施形態では、本医薬組成物は、非経口投与される。一実施形態では、本コンジュゲートは、静脈内投与される。投与は任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射による。
【０３５４】
医薬組成物は、カンプトテシンコンジュゲートが患者への組成物の投与時に、生体利用可能となるよう製剤化される。組成物は、時として、１つまたは複数の投与単位の形態をとる。
【０３５５】
本医薬組成物を調製する際に使用される物質は、好ましくは、使用される量で非毒性である。本医薬組成物中の活性成分の最適投与量は、様々な因子に依存することは、当業者に明白となろう。関連因子には、非限定的に、動物のタイプ（例えば、ヒト）、化合物の特定の形態、投与様式および使用される組成物が含まれる。
【０３５６】
一部の実施形態では、本組成物は、液体の形態にある。それらの実施形態の一部では、液体は、注射による送達に有用である。一部の実施形態では、注射により投与するための組成物は、カンプトテシンコンジュゲートに加えて、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤からなる群から選択される、１種または複数の賦形剤を含有する。
【０３５７】
一部の実施形態では、液体組成物は、それらが溶液、懸濁液または他の類似形態であるかどうかにかかわらず、以下：注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒体として働くことができる合成モノグリセリド（monogylceride）またはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの不揮発性油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；アミノ酸、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；非イオン性界面活性剤、ポリオールなどの洗剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための作用剤のうちの１つまたは複数を含む。非経口組成物は、時として、ガラス、プラスチックまたは他の材料から作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは多回用量用バイアルに封入されている。生理食塩水が、例示的なアジュバントである。注射可能な組成物は、好ましくは滅菌である。
【０３５８】
特定の障害または状態の処置において有効なコンジュゲートの量は、一部の実施形態では、標準臨床技法によって判定される障害または状態の性質に依存する。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイが、必要に応じて使用されて、最適投与量範囲を特定する一助となる。組成物中に使用される正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の深刻度にも依存し、医師の判断および各患者の状況に従い決められるべきである。
【０３５９】
好適な投与量が得られるように、本組成物は、有効量のカンプトテシンコンジュゲートを含む。通常、この量は、組成物の重量基準で、少なくとも約０．０１％の化合物である。
【０３６０】
静脈内投与の場合、本医薬組成物は、通常、動物の体重の１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇのカンプトテシンコンジュゲートを含む。一実施形態では、本組成物は、動物の体重の１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇのカンプトテシンコンジュゲートを含むことができる。別の態様では、投与量は、体重あたり約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇの化合物の範囲にある。投与量は、使用される薬物に応じて、さらに少なくすることができ、例えば、対象の体重あたり１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇまたは１．０μｇ／ｋｇ〜５００．０μｇ／ｋｇとすることができる。
【０３６１】
一般に、患者に投与されるコンジュゲートの投与量は、通常、対象の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または対象の体重あたり１．０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、患者に投与される投与量は、対象の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、投与される投与量は、対象の体重あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの間にある。一部の実施形態では、投与される投与量は、処置サイクルにわたり、対象の体重あたり約０．１〜４ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは０．１〜３．２ｍｇ／ｋｇ、またはさらにより好ましくは、０．１〜２．７ｍｇ／ｋｇの間にある。
【０３６２】
用語「担体」は、化合物が共に投与される、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。一部の実施形態では、このような医薬用担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含めた、水および油などの液体である。他の担体は、食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアを含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が時として使用される。一実施形態では、患者に投与される場合、カンプトテシンコンジュゲートまたはその組成物、および薬学的に許容される担体は滅菌である。
【０３６３】
水は、本化合物が静脈内に投与される場合、例示的な担体である。食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、特に注射溶液の場合、液体担体として使用されることが多い。好適な医薬用担体はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本組成物はまた、所望の場合、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を少量、含有する。
【０３６４】
実施形態では、コンジュゲートは、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として、型通りの手順に従い製剤化される。通常、静脈内投与向けの担体またはビヒクルは、滅菌等張性の水性緩衝液である。必要な場合、本組成物は可溶化剤を含む。静脈内投与向けの組成物は、注射部位における疼痛を軽減するリグノカインなどの局所麻酔剤を必要に応じて含む。一般に、成分は、活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェなどの気密密封容器中、例えば、乾燥凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、単位剤形で個別に供給されるか、または一緒に混合されるかのどちらかである。コンジュゲートが、注入によって投与される場合、コンジュゲートは、通常、例えば、滅菌医薬品グレードの水または食塩水を含有する注入用ボトルに分注される。コンジュゲートが、注射によって投与される場合、成分を投与前に混合することができるよう、注射または食塩水のための滅菌水のアンプルが時として提供される。
【０３６５】
本医薬組成物は、一般に、滅菌の実質的に等張性のものとして、および米国食品医薬品局の医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（ＧＭＰ）規則のすべてを完全に遵守して製剤化される。
カンプトテシンコンジュゲートを調製する方法
【０３６６】
本明細書に記載されているカンプトテシンコンジュゲートは、抗体、リンカーおよび薬物単位の直列構成で、または一部をアセンブリし、次に、完了したアセンブリステップによる収束的様式のどちらか一方で調製される。Ｃｕｒｔｉｕｓ転位またはクロラミン合成を使用して、本明細書に記載されているコンジュゲートのいくつかの実施形態に有用な、メチレンカルバメートリンカー（スペーサー）を得ることができる。
【０３６７】
スキーム２：Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応を使用する、Ｙが式（ａ’）を有する式Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−ＤまたはＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄの例示的なカンプトテシン薬物−リンカー化合物の調製
【化７６】
2021527040.tif 000084
【０３６８】
スキーム２は、遊離薬物のアシルアジド誘導体のＣｕｒｔｉｕｓ転位を含む合成戦略を例示しており、ＣＰＴは、ヒドロキシル官能基であって、その酸素原子（これは、Ｏ＊によって表される）が、転位の結果として形成されるメチレンカルバメート単位に組み込まれる、ヒドロキシル官能基を有する、構造的にカンプトテシン化合物に対応するカンプトテシン薬物単位であり、Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、ＲＬは、放出可能リンカーであり、Ｘは、−Ａ−、−Ａ−Ｓ＊−または−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−であり、Ａは、コネクター単位であり、Ｓ＊は、分配剤であり、Ｂは、並列コネクター単位である。ハロエステルのアルキル化、ハロ酸アルキル化、またはジアゾ酢酸エチルもしくはジアゾ酢酸メチルによる金属カルベン挿入などの、アシルアジドを形成する多数のアルキル化の相補的な方法があるので、この戦略は、位置選択性を得るための手段として、複数のアルコールまたは他のヘテロ原子を含有するカンプトテシン薬物に適用されてもよい。Doyle, M. et al. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis withDiazo Compounds; Wiley: New York, 1998を参照されたい。次に、アシルアジドは、少なくとも化学量論量のアルコールを含有する式Ｚ’−Ｘ−ＲＬ−ＯＨのリンカー単位中間体と加熱される。
【０３６９】
スキーム３：スペーサー単位Ｙが式（ａ）または式（ａ’）のメチレンカルバメート単位である、式Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−ＤまたはＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄの例示的なカンプトテシン薬物−リンカー化合物の、Ｎ−クロロメチルアミン合成による代替調製
【化７７】
2021527040.tif 000085
【０３７０】
（式中、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅであり、その他の可変基は、スキーム２からのそれらの意味を有する）
【０３７１】
Ｎ−クロロメチルアミン合成は、非修飾アルコールまたは他のヘテロ原子含有カンプトテシン化合物であって、その使用がスキーム２のアシルアジドを形成するのに必要な条件と適合可能となり得ない、非修飾アルコールまたは他のヘテロ原子含有カンプトテシン化合物の導入を可能にする点で、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に対する代替となり、反応性Ｎ−クロロメチルアミンとの縮合により進行する。その方法は、例えば、スキーム４によって示されているあるタイプのメチレンカルバメート単位を導入するのにもより好適となる。
【０３７２】
スキーム４は、スペーサー単位（Ｙ）が、式（ａ”）のメチレンカルバメート単位である、式Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−ＤまたはＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄの例示的なカンプトテシン−リンカー化合物の合成を実証している。ｐ−ニトロ−フェニルカーボネートと環式アミノールとの反応は、カルバメートをもたらし、このカルバメートは、次に、遊離カンプトテシン薬物のチオール、ヒドロキシル、アミンまたはアミド官能基に由来する求核剤とのアルキル化のための、クロロシクロアルキルアミン（chlorcycloalkylamine）に変換される。代替的に、このカルバメートは、薬物部分の存在下で酸により処理して、示されている薬物−リンカー中間体を組み立てることができる。アルキル化生成物を脱保護し、次いで、得られた遊離アミンと３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとを縮合し、これにより、コネクター単位に共有結合により結合したストレッチャー単位前駆体を導入し、こうして、カンプトテシン−リンカー化合物が得られる。次に、得られるカンプトテシン−リンカー化合物をチオール含有標的剤と縮合し、自壊性部分および式ａ”のメチレンカルバメート単位を含むスペーサー単位を有するカンプトテシンコンジュゲートが得られる。
【０３７３】
スキーム４：スペーサー単位Ｙが、式（ａ”）のメチレンカルバメート単位である、式Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄの例示的なカンプトテシン薬物−リンカー化合物の調製
【化７８】
2021527040.tif 000086
【化７９】
2021527040.tif 000087
【０３７４】
Ｔ＊がカンプトテシン化合物の一級または二級アミン置換基に由来する窒素原子であるメチレンカルバメート単位を有するカンプトテシン−リンカー化合物およびカンプトテシンコンジュゲートの場合、スキーム３またはスキーム４によって提示されている一般手順に従う、クロロメチルアミン（chlormethylamine）による直接アルキル化は、遊離薬物のアミン官能基からの窒素ヘテロ原子の余分、すなわち望ましくない過アルキル化のために好適とはなり得ない。それらの実例では、スキーム５により具現化される方法を使用してもよい。
【０３７５】
スキーム５：
【化８０】
2021527040.tif 000088
【０３７６】
スキーム５において、式（ａ１’）のメチレンカルバメート単位の場合のＲ置換基として、塩基性単位（すなわち、ジメチルアミノエチル部分）を既に有する中間カルバメートを調製する。そのカルバメートの窒素は、ホルムアルデヒドと縮合し、得られた中間体を脂肪族アミン含有カンプトテシン薬物のアミン官能基でクエンチする。Ｎ＊は、その官能基からの窒素原子を表す。その縮合により、Ｒ１が水素であり、Ｒがジメチルアミノエチルである、カンプトテシン薬物単位に共有結合により結合した式（ａ１’）のメチレンカルバメートが形成される。次に、コネクター単位（Ａ）およびストレッチャー単位前駆体（Ｚ’）の連続導入のためのハンドルを得るため、フェニルニトロ基をアミンに還元する。
番号付け実施形態
【０３７７】
以下の番号付け実施形態は、本発明の様々な非限定的な態様を記載する。
【０３７８】
１．  Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐの式を有するカンプトテシンコンジュゲートまたはその塩であって、Ｌが、リガンド単位であり、下付き文字ｐが、１〜１６の範囲の整数であり、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ｚが、ストレッチャー単位であり、Ａが、結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、放出可能リンカーであり、Ｗが、アミノ酸単位であり、Ｙが、スペーサー単位であり、Ｄが、以下：
【化８１】
2021527040.tif 000089
【化８２】
2021527040.tif 000090
【０３７９】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択される薬物単位であるか、または
【０３８０】
Ｄが、表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒからなる群から選択される薬物単位であり、
【０３８１】
Ｄの共有結合点が、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７のいずれか１つ、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのうちのいずれか１つのヒドロキシルまたは脂肪族一級もしくは二級アミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
【０３８２】
Ｄの共有結合点が、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のいずれか１つ、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
【０３８３】
ただし、共有結合点が、ＣＰＴ６の一級または二級脂肪族アミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有する化合物ＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする、
カンプトテシンコンジュゲートまたはその塩。
【０３８４】
２．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位である、実施形態１のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３８５】
３．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３８６】
４．  Ｄの共有結合点が、表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、または表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３８７】
５．  Ｄの共有結合点が、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル  Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−である場合、ＣＰＴ６のＲＦまたはＲＦ’のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３８８】
６．  Ｄの共有結合点が、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−またはＣ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−である場合、ＣＰＴ６のＲＦまたはＲＦ’のアミン置換基の窒素原子を介するものである、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３８９】
７．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１のアミノ置換基の窒素原子を介するものであり、ただし、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とする、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９０】
８．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ４のアミノ置換基の窒素原子に対するものである、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９１】
９．  共有結合点が、ＣＰＴ６の置換基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも（least）１つが−Ｈであることを条件とする、実施形態１または２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９２】
１０．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１〜９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９３】
１１．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１〜９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９４】
１２．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１〜９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９５】
１３．  Ｄが、ＣＰＴ１である、実施形態１〜３および７のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９６】
１４．  Ｄが、ＣＰＴ２である、実施形態１〜３のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９７】
１５．  Ｄが、ＣＰＴ３である、実施形態１〜３のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９８】
１６．  Ｄが、ＣＰＴ４である、実施形態１〜３および８のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０３９９】
１７．  Ｄが、ＣＰＴ５である、実施形態１〜３のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４００】
１８．  Ｄが、ＣＰＴ６である、実施形態１〜３、５、６および９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４０１】
１８．  Ｄが、ＣＰＴ７である、実施形態１〜３のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４０２】
１９．  ＲＬが、以下の式：
【化８３】
2021527040.tif 000091
【０４０３】
（式中、Ｓｕは、単糖類のヘキソース形態、特にグルクロン酸またはマンノース残基であり、Ｏ’は、グリコシダーゼにより切断することができるグリコシド結合の酸素原子を表し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ６の、もしくは表Ｈの１３ｂおよび１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｆおよび１４ｉ〜１４ｏ、１４ｓおよび１４ｕ〜１４ｚ、ならびに表Ｊの１８ｑおよび１８ｒのいずれか１つの一級もしくは二級脂肪族アミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示すか、あるいはＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７の、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、および表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、または表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｑの残部への共有結合部位を示す）
を有するグルクロニド単位である、実施形態２〜１８のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４０４】
２０．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有するリンカー単位であり、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化８４】
2021527040.tif 000092
【０４０５】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ置換基に由来する酸素原子を表し、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）
を有する、実施形態１９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４０６】
２１．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有するリンカー単位であり、Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化８５】
2021527040.tif 000093
【０４０７】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、実施形態１９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４０８】
２２．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有するリンカー単位であり、Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化８６】
2021527040.tif 000094
【０４０９】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、実施形態１９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１０】
２３．  Ａが、コネクター単位であり、コネクター単位（Uni）が、トリアゾリル部分を含み、トリアゾール部分が、薬物リンカー化合物のアルキニル部分へのコンジュゲートのリガンド単位への前駆体である、化学修飾されている標的剤からのアジド置換基の１，３−双極子環化付加から必要に応じて形成されている、実施形態１〜２２のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１１】
２４．  −Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分またはスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含み、各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、またはカンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有しており、ただし、ＣＰＴ１が、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有する場合、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、またはｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有するスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含むことを条件とする、実施形態１〜２２のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１２】
２５．  −Ｚ−Ａ−が、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含み、ただし、ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件とする、実施形態１〜２２のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１３】
２６．  −Ｚ−Ａ−が、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含む、実施形態１〜２２のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１４】
２７．  Ｑが、以下の式：
【化８７】
2021527040.tif 000095
【０４１５】
またはその塩（式中、スクシンイミド環は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態にあり、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＲＦおよびＲＦ’が−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６の窒素原子への、またはスペーサー単位への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、実施形態２６のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１６】
２８．  ＲＬが、以下の構造：
【化８８】
2021527040.tif 000096
【０４１７】
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への、またはＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合点を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｂ、Ｓ＊またはＺへの共有結合点を示す）
を有するグルクロニド単位である、実施形態２〜２６のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１８】
２９．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、−Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−プロピオニル部分を含む、実施形態２８のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４１９】
３０．  Ｑが、以下の式：
【化８９】
2021527040.tif 000097
【０４２０】
（式中、下付き文字ｎは、１〜５０の範囲の整数であり、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−である、実施形態２９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２１】
３１．  下付き文字ｎが４である、実施形態３０のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２２】
３２．  −Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化９０】
2021527040.tif 000098
【０４２３】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示す）を有する、実施形態２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２４】
３３．  −Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化９１】
2021527040.tif 000099
【０４２５】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示し、スクシンイミド環は、コハク酸アミド部分として加水分解形態にある）を有する、実施形態２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２６】
３４．  −Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化９２】
2021527040.tif 000100
【０４２７】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合を示す）を有する、実施形態２のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２８】
３５．  Ｌが、抗体に由来する、実施形態１〜３４のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４２９】
３６．  抗体が、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０およびＬＩＶ−１からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、実施形態３５のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３０】
３７．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であるか、またはＱが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬからなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、実施形態１のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３１】
３８．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−または−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−の式を有するリンカー単位である、実施形態３７のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３２】
３９．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−または−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−の式を有するリンカー単位である、実施形態３７のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３３】
４０．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−の式を有するリンカー単位である、実施形態３７のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３４】
４１．  Ｄが、ＣＰＴ２である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３５】
４２．  Ｄが、ＣＰＴ３である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３６】
４３．  Ｄが、ＣＰＴ１である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３７】
４４．  Ｄが、ＣＰＴ４である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３８】
４５．  Ｄが、ＣＰＴ５である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４３９】
４６．  Ｄが、ＣＰＴ６である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４０】
４７．  Ｄが、ＣＰＴ７である、実施形態３７〜４０のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４１】
４８．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、ＲＬが、以下の式：
【化９３】
2021527040.tif 000101
【０４４２】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）を有する、実施形態３７〜４７のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４３】
４９．  −Ｑ−Ｄが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄの式を有し、式中、Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが、アミン置換基の窒素原子への共有結合を有する−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６であり、Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリン、Ｎ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位であるか、またはＤが、ラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有するＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７であり、Ｗが、グルタミン酸またはリシンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、実施形態４８のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４４】
５０．  −Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分またはスクシンイミドおよびトリアゾール部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、またはカンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲから誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有する、実施形態３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４５】
５１．  −Ｚ−Ａ−が、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−アルカノイル部分を含む、実施形態３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４６】
５２．  −Ｚ−Ａ−が、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含む、実施形態３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４７】
５３．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、−Ｚ−Ａ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下：
【化９４】
2021527040.tif 000102
【０４４８】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）からなる群から選択される式を有する、実施形態３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４４９】
５４．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ｓ＊が、以下の式：
【化９５】
2021527040.tif 000103
【０４５０】
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数である）を有する、請求項３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４５１】
５５．  −Ｚ  Ａ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化９６】
2021527040.tif 000104
【０４５２】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、請求項３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４５３】
５６．  Ｑが、式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−または−Ｚ−Ａ−Ｓ−Ｗ−ＲＬ−のリンカー単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位以外であり、いずれかの式における−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化９７】
2021527040.tif 000105
【０４５４】
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、請求項３７〜４９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４５５】
５７．  下付き文字ｎが２〜４の範囲の整数である、実施形態５６のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４５６】
５８．  −Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化９８】
2021527040.tif 000106
【０４５７】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、実施形態４９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４５８】
５９．  −Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化９９】
2021527040.tif 000107
【０４５９】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、実施形態４９のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４６０】
６０．  Ｌが抗体である、実施形態３７〜５９のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０４６１】
６１．  抗体が、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０およびＬＩＶ−１からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、実施形態６０のカンプトテシンコンジュゲート。
【０４６２】
６２．  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｄ（ｉ）、Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｄ（ｉｉｉ）、−Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｉｖ）、Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｄ（ｖ）、Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｖｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｄ（ｖｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−Ｄ（ｖｉｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−Ｄ（ｉｘ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄ（ｘ）およびＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−Ｄ（ｘｉ）からなる群から選択される式を有するカンプトテシン−リンカー化合物であって、それぞれの式においてＺ’が、ストレッチャー単位前駆体であり、Ａが、結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、放出可能リンカーであり、Ｙが、スペーサー単位であり、Ｄが、以下：
【化１００】
2021527040.tif 000108
【化１０１】
2021527040.tif 000109
【０４６３】
（式中、ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択される部分であるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択されるカンプトテシン化合物であるか、または
【０４６４】
Ｄが、表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒからなる群から選択される薬物単位であり、
【０４６５】
Ｄの共有結合点が、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７のいずれか１つ、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのうちのいずれか１つのヒドロキシルまたは脂肪族一級もしくは二級アミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいは
【０４６６】
Ｄの共有結合点が、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７のいずれか１つ、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
【０４６７】
ただし、共有結合点が、ＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは−Ｈであることを条件とし、ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）のカンプトテシン−リンカー化合物のＺ’−Ａ−は、マレイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする、カンプトテシン−リンカー化合物。
【０４６８】
６３．  式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）からなる群から選択される式を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物であって、Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位である、カンプトテシン−リンカー化合物。
【０４６９】
６４．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７のラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７０】
６５．  Ｄの共有結合点が、表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ｚ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｎのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７１】
６６．  ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つがＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−である場合、Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ６のＲＦまたはＲＦ’のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７２】
６７．  ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−またはＣ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−である場合、Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ６のＲＦまたはＲＦ’のアミン置換基の窒素原子を介するものである、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７３】
６８．  Ｄの結合点が、ＣＰＴ１のアミノ置換基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−カプロイル−β−アラニル以外である、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７４】
６９．  Ｄの結合点が、ＣＰＴ４のアミノ置換基の窒素原子に対するものである、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７５】
７０．  Ｄの結合点が、ＣＰＴ６の置換基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが−Ｈであることを条件とする、実施形態６２または６３のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７６】
７１．  式（ｉ）または（ｉｉ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７７】
７２．  式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７８】
７３．  式（ｖ）または（ｖｉ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４７９】
７４．  式（ｉ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８０】
７５．  式（ｉｉ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８１】
７６．  Ｄが、ＣＰＴ６である、実施形態６２〜６４、６６、６７および７０〜７５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８２】
７７．  Ｄが、ＣＰＴ４である、実施形態６２〜６４、６９および７１〜７５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８３】
７８．  Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３およびＣＰＴ５からなる群から選択される、実施形態６２〜６４および７１〜７５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８４】
７９．  Ｚ’がマレイミド部分である、実施形態６２〜７８のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８５】
８０．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミドプロピオニル、マレイミドプロピオニル−β−アラニルまたはｍＤＰＲであり、その塩基性窒素が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基により保護されており、ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする、実施形態６２〜７８のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８６】
８１．  Ｓ＊がＰＥＧ基である、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）を有する、実施形態６２〜７０のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８７】
８２．  ＲＬが、以下の構造：
【化１０２】
2021527040.tif 000110
【０４８８】
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ａ、ＢまたはＳ＊への共有結合点を示す）
を有するグルクロニド単位である、実施形態６３〜８１のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４８９】
８３．  スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１０３】
2021527040.tif 000111
【０４９０】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ置換基に由来する酸素原子を表し、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）
を有する、式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する実施形態８２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９１】
８４．  Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１０４】
2021527040.tif 000112
【０４９２】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する実施形態８２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９３】
８５．  Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１０５】
2021527040.tif 000113
【０４９４】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する実施形態８２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９５】
８６．  Ａが、トリアゾリル部分を含むコネクター単位を有するコンジュゲートをもたらすよう、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位への前駆体である、化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基との１，３−双極子環化付加を起こすことが可能なアルキニル部分を含む、実施形態６２〜８５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９６】
８７．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはマレイミドおよびトリアゾリル部分を含み、ただし、ＣＰＴ１が、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有する場合、Ｚ’−Ａ−が、マレイミドおよびトリアゾリル部分を含むことを条件とする、実施形態６２〜８５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９７】
８８．  ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄは、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件として、Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含む、実施形態６２〜８５いずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９８】
８９．  Ｚ’−Ａ−が、ｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されている、実施形態５８〜７９いずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０４９９】
９０．  Ａがコネクター単位である式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）を有するか、またはＡがコネクター単位であり、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｘ）または式（ｘｉ）を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５００】
９１．  式（ｖｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態６２または９０のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０１】
９２．  式（ｉ）または式（ｉｉｉ）を有する、実施形態６２または９０のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０２】
９３．  式（ｖｉｉ）を有する、実施形態６２または９０のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０３】
９４．  Ｄが式ＣＰＴ２を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０４】
９５．  Ｄが式ＣＰＴ３を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０５】
９６．  Ｄが式ＣＰＴ１を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０６】
９７．  Ｄが式ＣＰＴ４を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０７】
９８．  Ｄが式ＣＰＴ５を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０８】
９９．  Ｄが式ＣＰＴ６を有する、実施形態６２および９０〜９３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５０９】
１００．  ＲＬが、以下の式：
【化１０６】
2021527040.tif 000114
【０５１０】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態６２および９０〜９９のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１１】
１０１．  Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリンおよびＮ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、式（ｘ）を有する実施形態１００のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１２】
１０２．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分、マレイミドおよびトリアゾール部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されている、実施形態６２〜１０１いずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１３】
１０２．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分を含む、実施形態６２〜１０１のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１４】
１０３．  Ｚ’−Ａ−がｍＤＰＲを含む、実施形態６２〜１０１のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１５】
１０４．  Ｚ’−Ａ−が、以下：
【化１０７】
2021527040.tif 000115
【０５１６】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示す）
からなる群から選択される式を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態６２〜７０のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１７】
１０５．  Ｓ＊が、以下の式：
【化１０８】
2021527040.tif 000116
【０５１８】
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数である）
を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態６２〜７０および９４〜１０４のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５１９】
１０６．  Ｚ’−Ａ−が以下の式：
【化１０９】
2021527040.tif 000117
【０５２０】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示す）
を有する、実施形態６２〜７０および９４〜１０５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２１】
１０７．  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が、以下の式：
【化１１０】
2021527040.tif 000118
【０５２２】
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する、式（ｖｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態６２〜７０および９４〜１０５のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２３】
１０８．  下付き文字ｎが２〜４の範囲の整数である、実施形態１０７のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２４】
１０９．  以下の構造：
【化１１１】
2021527040.tif 000119
またはその塩を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２５】
１１０．  以下の構造：
【化１１２】
2021527040.tif 000120
【０５２６】
またはその塩を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２７】
１１１．  以下の構造：
【化１１３】
2021527040.tif 000121
【０５２８】
またはその塩を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５２９】
１１２．  以下の構造：
【化１１４】
2021527040.tif 000122
【０５３０】
またはその塩を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５３１】
１１３．  以下の構造：
【化１１５】
2021527040.tif 000123
【０５３２】
またはその塩を有する、実施形態６２のカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５３３】
１１４．  対象においてがんを処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、カンプトテシンコンジュゲートが、実施形態１〜１１３のいずれか１つの式を有する、使用。
【０５３４】
１１５．  前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍からなる群から選択される、実施形態１１４による使用。
【０５３５】
１１６．  前記がんが、リンパ腫または白血病である、実施形態１１４による使用。
【０５３６】
１１７．  対象において自己免疫疾患を処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、カンプトテシンコンジュゲートが、実施形態１〜１１３のいずれか１つの式を有しており、自己免疫疾患が、Ｔｈ２リンパ球関連障害、Ｔｈ１リンパ球関連障害および活性化Ｂリンパ球関連障害からなる群から選択される、使用。
【０５３７】
１１８．  実施形態１〜６１のいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、実施形態６２〜１１３のいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物のＺ’に対して反応性がある官能基を有する抗体に接触させるステップを含む、方法。
【０５３８】
１Ａ．  式Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐまたはその塩を有するカンプトテシンコンジュゲートであって、Ｌが、リガンド単位であり、Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ｚが、ストレッチャー単位であり、Ａが、結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、グルクロニド単位であり、Ｙが、スペーサー単位であり、Ｄが、以下：
【化１１６】
2021527040.tif 000124
【０５３９】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基により置換されており、下付き文字ｐは、１〜１６の整数である）からなる群から選択される薬物単位であり、
【０５４０】
Ｑが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６に存在するヒドロキシルおよびアミン基のいずれかを介して結合しており、Ｄが、ＣＰＴ１のアミノ基を介する結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−は、マレイミド−カプロイル−β−アラニル以外である、
カンプトテシンコンジュゲート。
【０５４１】
２Ａ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４２】
３Ａ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４３】
４Ａ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位である、実施形態１Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４４】
５Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ１を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４５】
６Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ２を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４６】
７Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ３を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４７】
８Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ４を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４８】
９Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ５を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５４９】
１０Ａ．  Ｄが式ＣＰＴ６を有する、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５０】
１１Ａ．  Ｌが抗体である、実施形態１Ａ〜４Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５１】
１２Ａ．  Ｑが、以下の式：
【化１１７】
2021527040.tif 000125
【０５５２】
（式中、糖は、天然または非天然の単糖類のヘキソース体であり、ＲＬは、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のいずれかの一級アミンに結合しており、単一＊で印を付けた波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６の一級アミンへの、またはスペーサー単位（Ｙ）への結合の部位を示し、＊＊で印を付けた波線は、Ｑの追加のリンカー構成要素への結合点を示す）
を有するグルクロニド単位（ＲＬ）を含む、実施形態１Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５３】
１３Ａ．  スペーサー単位（Ｙ）が存在し、以下：
【化１１８】
2021527040.tif 000126
【０５５４】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基である）
を含む、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５５】
１４Ａ．  Ａが、クリックケミストリーを使用して、アルキンとアジドから形成されるトリアゾールを含む、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５６】
１５Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカン酸構成要素、マレイミドおよびトリアゾール構成要素、またはｍＤＰＲ構成要素を含む、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５７】
１６Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル−β−アラニル構成要素を含む、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５８】
１７Ａ．  Ｚ−Ａ−が、ｍＤＰＲ構成要素を含む、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５５９】
１８Ａ．  Ｑが、以下の式：
【化１１９】
2021527040.tif 000127
【０５６０】
（式中、単一の＊で印を付けた波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６の一級アミンへの、またはスペーサー単位への結合の部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
を有する、実施形態１２Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６１】
１９Ａ．  グルクロニド単位が、以下の式：
【化１２０】
2021527040.tif 000128
【０５６２】
（式中、単一の＊で印を付けた波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５もしくはＣＰＴ６のヒドロキシルへの、またはスペーサー単位（Ｙ）への結合点を示し、＊＊で印を付けた波線は、Ａ、Ｂ、Ｓ＊またはＺへの結合点を示す）
を有する、実施形態１Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６３】
２０Ａ．  スペーサー単位が存在し、以下：
【化１２１】
2021527040.tif 000129
【０５６４】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基である）
を含む、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６５】
２１Ａ．  スペーサー単位が存在し、以下：
【化１２２】
2021527040.tif 000130
を含む、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６６】
２２Ａ．  Ａが、クリックケミストリーを使用して、アルキンとアジドから形成されるトリアゾールを含む、請求項１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６７】
２３Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカン酸構成要素、マレイミドおよびトリアゾール構成要素またはｍＤＰＲ構成要素を含む、請求項１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６８】
２４Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル−β−アラニル構成要素を含む、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５６９】
２５Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、ｍＤＰＲ構成要素を含む、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５７０】
２６Ａ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミドプロピオニル構成要素を含み、分配剤（Ｓ＊）が前記リンカー単位に存在する、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５７１】
２７Ａ．  Ｑが、以下の式：
【化１２３】
2021527040.tif 000131
【０５７２】
（式中、ｎは、１〜５０の整数であり、単一の＊で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への結合の部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
を有する、実施形態１９Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５７３】
２８Ａ．  ｎが４である、実施形態２７Ａのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５７４】
２９Ａ．  Ｌが、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０およびＬＩＶ−１からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗体である、実施形態１Ａ〜２８Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０５７５】
３０Ａ．  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｄ（ｉ）、Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｄ（ｉｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｉｖ）、Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｄ（ｖ）およびＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄ（ｖｉ）からなる群から選択される式を有するカンプトテシン−リンカー化合物であって、Ｚ’が、ストレッチャー単位であり、Ａが結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、グルクロニド単位であり、Ｙが、スペーサー単位であり、Ｄが、以下：
【化１２４】
2021527040.tif 000132
【化１２５】
2021527040.tif 000133
【０５７６】
（ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択されるカンプトテシン化合物であり、
【０５７７】
下付き文字ｐが、１〜１６の整数であり、Ｑが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６に存在するヒドロキシルおよびアミン基のいずれかを介して結合しており、Ｄが、ＣＰＴ１のアミノ基を介した結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−が、マレイミド−カプロイル−β−アラニル以外である、カンプトテシン−リンカー化合物。
【０５７８】
３１Ａ．  式（ｉ）または（ｉｉ）を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５７９】
３２Ａ．  式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８０】
３３Ａ．  式（ｖ）または（ｖｉ）を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８１】
３４Ａ．  式（ｉ）を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８２】
３５Ａ．  式（ｉｉ）を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８３】
３６Ａ．  Ｄが、ＣＰＴ６である、実施形態３０Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８４】
３７Ａ．  Ｄが、ＣＰＴ４である、実施形態３０Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８５】
３８Ａ．  Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３およびＣＰＴ５からなる群から選択される、実施形態３０Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８６】
３９Ａ．  Ｚ’がマレイミド基である、実施形態３０Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８７】
４０Ａ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミドプロピオニル、ｍＤＰＲまたはマレイミドプロピオニル−β−アラニルである、実施形態３０Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８８】
４１Ａ．  Ｓ＊がＰＥＧ基である、実施形態３０Ａ、および３２Ａ〜３４Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５８９】
４２Ａ．  前記グルクロニド単位が、以下の式：
【化１２６】
2021527040.tif 000134
【０５９０】
（式中、単一の＊で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への結合の部位を示し、＊＊で印を付けた波線は、カンプトテシン−リンカー化合物の追加のリンカー構成要素Ａ、Ｂ、Ｓ＊またはＺ’への結合点を示す）
を有する、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９１】
４２Ａ．  スペーサー単位が存在し、以下：
【化１２７】
2021527040.tif 000135
【０５９２】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基である）
を含む、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９３】
４３Ａ．  スペーサー単位が存在し、以下：
【化１２８】
2021527040.tif 000136
を含む、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９４】
４４Ａ．  Ａが、クリックケミストリーを使用して、アルキンとアジドから形成されるトリアゾールを含む、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９５】
４５Ａ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカン酸構成要素、マレイミドおよびトリアゾール構成要素またはｍＤＰＲ構成要素を含む、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９６】
４６Ａ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル−β−アラニル構成要素を含む、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９７】
４７Ａ．  Ｚ’−Ａ−が、ｍＤＰＲ構成要素を含む、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９８】
４８Ａ．  Ｚ’−Ａ−がマレイミドプロピオニル構成要素を含み、分配剤（Ｓ＊）が前記リンカー単位に存在する、実施形態４２Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０５９９】
４９Ａ．  式（ｉ）および（ｉｉ）が、以下の式：
【化１２９】
2021527040.tif 000137
【０６００】
（式中、単一の＊で印を付けた波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６の一級アミンへの、またはスペーサー単位への結合の部位を示す）
を含む、実施形態３０Ａのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６０１】
５０Ａ．  それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、対象に実施形態１Ａ〜２９Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
【０６０２】
５１Ａ．  前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍からなる群から選択される、実施形態５０Ａの方法。
【０６０３】
５２Ａ．  前記がんが、リンパ腫または白血病である、実施形態５０Ａの方法。
【０６０４】
５３Ａ．  追加的な治療剤をさらに含む、実施形態５０Ａ〜５３Ａのいずれか１つの方法。
【０６０５】
５４Ａ．  前記追加的な治療剤が、１つまたは複数の化学療法剤または放射線療法である、実施形態５３Ａの方法。
【０６０６】
５５Ａ．  それを必要とする対象において、自己免疫疾患を処置する方法であって、対象に実施形態１Ａ〜２９Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
【０６０７】
５６Ａ．  前記自己免疫疾患が、Ｔｈ２リンパ球関連障害、Ｔｈ１リンパ球関連障害および活性化Ｂリンパ球関連障害からなる群から選択される、実施形態５５Ａの方法。
【０６０８】
５７Ａ．  実施形態１Ａ〜２９Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、抗体を実施形態３０Ａ〜４９Ａのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物と反応させるステップを含む、方法。
【０６０９】
５８Ａ．  実施形態１Ａ〜２９Ａのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを含むキット。
【０６１０】
５９Ａ．  追加的な治療剤をさらに含む、実施形態５８Ａのキット。
【０６１１】
１Ｂ．  式Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐまたはその塩を有するカンプトテシンコンジュゲートであって、Ｌが、リガンド単位であり、Ｑが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ｚが、ストレッチャー単位であり、Ａが、結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、放出可能リンカーであり、Ｗが、アミノ酸単位であり、Ｄが、以下：
【化１３０】
2021527040.tif 000138
【化１３１】
2021527040.tif 000139
【０６１２】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり、
【０６１３】
ＤのＱへの結合点は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のラクトン環のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、
カンプトテシンコンジュゲート。
【０６１４】
２Ｂ．  Ｑが、式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−を有するリンカー単位である、実施形態１Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６１５】
３Ｂ．  Ｑが、式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−を有するリンカー単位である、実施形態１Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６１６】
４Ｂ．  Ｑが、式−Ｚ−Ａ−を有するリンカー単位である、実施形態１Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６１７】
５Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ２を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６１８】
６Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ３を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６１９】
７Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ１を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２０】
８Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ４を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２１】
９Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ５を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２２】
１０Ｂ．  Ｄが式ＣＰＴ６を有する、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２３】
１１Ｂ．  Ｌが抗体である、実施形態１Ｂ〜４Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２４】
１２Ｂ．  ＲＬが、以下の式：
【化１３２】
2021527040.tif 000140
【０６２５】
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｄへの結合部位を示し、＊で印を付けた波線は、Ｑの別のリンカー構成要素への結合点を示す）
を有する、実施形態３Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２６】
１３Ｂ．  Ｗが、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルβ−アラニン、バリンおよびＮ−メチルバリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２７】
１４Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはマレイミドおよびトリアゾール部分またはｍＤＰＲ部分を含む、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２８】
１５Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分を含む、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６２９】
１６Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、以下：
【化１３３】
2021527040.tif 000141
【０６３０】
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｓ＊への結合部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
からなる群から選択される式を有する、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３１】
１７Ｂ．  Ｓ＊が、以下の式を有し：
【化１３４】
2021527040.tif 000142
【０６３２】
下付き文字ｎが、２〜３６の整数である、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３３】
１８Ｂ．  Ｗが、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルβ−アラニン、バリンおよびＮ−メチルバリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、実施形態２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３４】
１９Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはマレイミドおよびトリアゾール部分またはｍＤＰＲ部分を含む、実施形態１２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３５】
２０Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分を含む、実施形態２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３６】
２１Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、以下：
【化１３５】
2021527040.tif 000143
【０６３７】
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｓ＊への結合部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
からなる群から選択される式を有する、実施形態２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３８】
２２Ｂ．  Ｓ＊が、以下の式：
【化１３６】
2021527040.tif 000144
を有する、実施形態２Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６３９】
２３Ｂ．  −Ｚ−Ａ−が、以下：
【化１３７】
2021527040.tif 000145
【０６４０】
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｓ＊への結合部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
である、実施形態１８Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６４１】
２４Ｂ．  Ｑが、以下の式：
【化１３８】
2021527040.tif 000146
【０６４２】
（式中、ｎが、２〜１０の整数であり、＊＊で印を付けた波線は、Ｄへの結合部位を示し、＊＊＊で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への結合点を示す）
を有する、実施形態１８Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６４３】
２５Ｂ．  ｎが２〜４である、実施形態２７Ｂのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６４４】
２６Ｂ．  Ｌが、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ７０およびＬＩＶ−１からなる群から選択される抗原に選択的に結合する抗体である、実施形態１Ｂ〜２５Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６４５】
２７Ｂ．  Ｚ’−Ａ−Ｄ（ｉ）、Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｄ（ｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−Ｄ（ｉｉｉ）、Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄ（ｉｖ）、Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｄ（ｖ）およびＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−Ｄからなる群から選択される式を有するカンプトテシン−リンカー化合物であって、Ｚ’が、ストレッチャー単位であり、Ａが結合またはコネクター単位であり、Ｂが、並列コネクター単位であり、Ｓ＊が、分配剤であり、ＲＬが、放出可能リンカー単位であり、Ｄが、以下：
【化１３９】
2021527040.tif 000147
【化１４０】
2021527040.tif 000148
【０６４６】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ジフェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、または
【０６４７】
ＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基により置換されており、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
からなる群から選択される薬物単位であり
【０６４８】
ＤのＱへの結合点が、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５またはＣＰＴ６のラクトン環のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、
カンプトテシン−リンカー化合物。
【０６４９】
２８Ｂ．  式（ｉ）または（ｉｉ）を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５０】
２９Ｂ．  式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５１】
３０Ｂ．  式（ｖ）または（ｖｉ）を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５２】
３１Ｂ．  式（ｉ）を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５３】
３２Ｂ．  式（ｉｉ）を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５４】
３３Ｂ．  Ｄが、ＣＰＴ２である、実施形態２７Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５５】
３４Ｂ．  Ｄが、ＣＰＴ３である、実施形態２７Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５６】
３５Ｂ．  Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５およびＣＰＴ６からなる群から選択される、実施形態２７Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５７】
３６Ｂ．  Ｚ’がマレイミド基である、実施形態２７Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５８】
３７Ｂ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミドプロピオニル、ｍＤＰＲまたはマレイミドプロピオニル−β−アラニルである、実施形態２７Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６５９】
３８Ｂ．  Ｓ＊がＰＥＧ基である、実施形態２７Ｂ、および２９Ｂ〜３１Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６０】
３９Ｂ．  ＲＬが、以下の式：
【化１４１】
2021527040.tif 000149
【０６６１】
（式中、＊＊で印を付けた波線は、Ｄへの結合部位を示し、＊で印を付けた波線は、Ｑの別のリンカー構成要素への結合点を示す）
を有する、実施形態２７Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６２】
４０Ｂ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカン酸部分またはマレイミドおよびトリアゾール部分またはｍＤＰＲ部分を含む、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６３】
４１Ｂ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル−β−アラニル構成要素を含む、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６４】
４２Ｂ．  Ｚ‘−Ａ−が、ｍＤＰＲ部分を含む、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６５】
４３Ｂ．  Ｚ’−Ａ−がマレイミドプロピオニル部分を含み、分配剤（Ｓ＊）が存在する、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６６】
４４Ｂ．  以下の式：
【化１４２】
2021527040.tif 000150
を有する、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６７】
４５Ｂ．  以下の式：
【化１４３】
2021527040.tif 000151
を有する、実施形態３９Ｂのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０６６８】
４６Ｂ．  それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、対象に実施形態１Ｂ〜２９Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
【０６６９】
４７Ｂ．  前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍からなる群から選択される、実施形態４６Ｂの方法。
【０６７０】
４８Ｂ．  前記がんが、リンパ腫または白血病である、実施形態４６Ｂの方法。
【０６７１】
４９Ｂ．  追加的な治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態４６Ｂ〜４８Ｂのいずれか１つの方法。
【０６７２】
５０Ｂ．  前記追加的な治療剤が、１つもしくは複数の化学療法剤または放射線療法である、実施形態３９Ｂの方法。
【０６７３】
５１Ｂ．  それを必要とする対象において、自己免疫疾患を処置する方法であって、対象に実施形態１Ｂ〜２６Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
【０６７４】
５２Ｂ．  前記自己免疫疾患が、Ｔｈ２リンパ球関連障害、Ｔｈ１リンパ球関連障害および活性化Ｂリンパ球関連障害からなる群から選択される、実施形態５１Ｂの方法。
【０６７５】
５３Ｂ．  実施形態１Ｂ〜２６Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、遊離チオールを有する抗体を実施形態２７Ｂ〜４３Ｂのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物と反応させるステップを含む、方法。
【０６７６】
５４Ｂ．  実施形態１Ｂ〜２６Ｂのいずれか１つのカンプトテシンコンジュゲートを含むキット。
【０６７７】
５５Ｂ．  追加的な治療剤をさらに含む、実施形態５４Ｂのキット。
【０６７８】
１Ｃ．  以下の式：
Ｌ−（Ｑ−Ｄ）ｐ
を有するカンプトテシンコンジュゲート
【０６７９】
またはその塩［式中、Ｌは、標的剤に由来する、特に、がん細胞抗原に選択的に結合する抗体に由来するリガンド単位であり、下付き文字ｐは、１〜１６の範囲の整数であり、Ｑは、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、
【０６８０】
Ｚは、ストレッチャー単位であり、Ａは、結合またはコネクター単位であり、Ｂは、並列コネクター単位であり、Ｓ＊は、分配剤であり、ＲＬは、放出可能リンカーであり、Ｗは、アミノ酸単位であり、Ｙは、スペーサー単位であり、Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７：
【化１４４】
2021527040.tif 000152
【化１４５】
2021527040.tif 000153
【０６８１】
（式中、ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択されるメンバーであり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環または７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）からなる群から選択される薬物単位であるか、またはＤは、表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ａ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのカンプトテシン化合物であり、
【０６８２】
Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ａ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つにあるヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいはＱが、−Ｚ−Ａ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−である場合、またはＱが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−もしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−（ＲＬは、グルクロニド単位以外の放出可能単位である）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６もしくはＣＰＴ７、または表Ｈの１３ａ〜１３ｃ、表Ｉの１４ａ〜１４ａ、および表Ｊの１８ａ〜１８ｒのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
【０６８３】
ただし、共有結合点が、ＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の−Ｚ−Ａ−は、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする］。
【０６８４】
２Ｃ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−；および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位である、実施形態１Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６８５】
３Ｃ．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のうちのいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態２Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６８６】
４Ｃ．  Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４、ＣＰＴ６またはＣＰＴ７であり、ＣＰＴ１への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として、加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−カプロイル−β−アラニル以外であることを条件とし、
【０６８７】
ＣＰＴ４への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ＣＰＴ６への共有結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは−Ｈであり、ＣＰＴ７への共有結合点が、その一級ヒドロキシル官能基の１つの酸素原子を介するものであることを条件とする、実施形態２Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６８８】
５Ｃ．  グルクロニド単位が、以下の式：
【化１４６】
2021527040.tif 000154
【０６８９】
（式中、Ｓｕは、単糖類のヘキソース体であり、Ｏ’は、グリコシダーゼにより切断することができるグリコシド結合の酸素原子を表し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示すか、あるいはＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｑの残部への共有結合部位を示す）
を有し、
【０６９０】
特に、グルクロニド単位が、以下の式：
【化１４７】
2021527040.tif 000155
を有する、実施形態２Ｃ、３Ｃまたは４Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６９１】
６Ｃ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−Ｙ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−または−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−の式を有するリンカー単位であり、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１４８】
2021527040.tif 000156
【０６９２】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ置換基に由来する酸素原子を表し、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）を有するか、または
【０６９３】
Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６である場合、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１４９】
2021527040.tif 000157
【０６９４】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子への共有結合部位を示す）
を有する、実施形態５Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６９５】
７Ｃ．  −Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分もしくはスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有しており、トリアゾール部分が、薬物リンカー化合物のアルキニル部分への化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基の１，３−双極子環化付加から必要に応じて形成され、標的剤が、コンジュゲートのリガンド単位への前駆体であるか、または
【０６９６】
−Ｚ−Ａ−が、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むか、もしくは加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−プロピオニル部分を含み、
【０６９７】
ただし、Ｄは、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有し、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミドおよびトリアゾリル部分を含むか、もしくはＤがＣＰＴ１である場合、ｍＤＰＲ部分から誘導可能なコハク酸アミド部分を含むことを条件とし、または、Ｄは、そのラクトン環上にヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有しており、ＤがＣＰＴ１である場合、−Ｚ−Ａ−は、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有するスクシンイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含むことを条件とする、実施形態５Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０６９８】
８Ｃ．  Ｑが、以下の式：
【化１５０】
2021527040.tif 000158
【０６９９】
またはその塩（−Ｚ−Ａ−は、好ましくはそのスクシンイミド環が、コハク酸アミド部分として加水分解形態であるスクシンイミド−アルカノイル−β−アラニル部分であり、スクシンイミド環は、カンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲ部分から誘導可能であり、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環を置換するヒドロキシル官能基の酸素原子への、ＲＦおよびＲＦ’が−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への、またはスペーサー単位への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有するか、または
【０７００】
Ｑが−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬである場合、Ｑが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化１５１】
2021527040.tif 000159
【０７０１】
（式中、下付き文字ｎは、１〜５０の範囲の整数、好ましくは４であり、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシもしくはアミン官能基のヘテロ原子への、またはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、実施形態７Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７０２】
９Ｃ．  −Ｑ−Ｄが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の構造：
【化１５２】
2021527040.tif 000160
【０７０３】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示す）を有するか、あるいは
【０７０４】
−Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化１５３】
2021527040.tif 000161
【０７０５】
またはその塩を有するか、あるいは−Ｑ−Ｄが、以下の構造
【化１５４】
2021527040.tif 000162
【０７０６】
またはその塩（式中、波線は、リガンド単位の硫黄原子へのスクシンイミド環の共有結合部位を示し、スクシンイミド環は、コハク酸アミド部分として加水分解形態にある）
を有する、実施形態６Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７０７】
１０Ｃ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−；−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であるか、またはＱが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−；−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、グルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、実施形態１Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７０８】
１１Ｃ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−ＲＬ−、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、ＲＬが、以下の式：
【化１５５】
2021527040.tif 000163
【０７０９】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、実施形態１０Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７１０】
１２Ｃ．  −Ｑ−Ｄが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄの式を有し、Ｄが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４もしくはＣＰＴ６であり、そのそれぞれが、アミン置換基の窒素原子への共有結合を有し、Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリン、Ｎ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位であるか、または
【０７１１】
Ｄが、ラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有するＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つであり、Ｗが、グルタミン酸もしくはリシンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、
実施形態１０Ｃまたは１１Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７１２】
１３Ｃ．  −Ｚ−Ａ−が、スクシンイミド−アルカノイル部分もしくはスクシンイミドおよびトリアゾール部分を含み、その各々が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環、もしくはカンプトテシン−リンカー化合物のｍＤＰＲから誘導可能なコハク酸アミド部分を必要に応じて有しているか、または−Ｚ−Ａが、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化１５６】
2021527040.tif 000164
【０７１３】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、実施形態１２Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７１４】
１４Ｃ．  Ｑが、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−および−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−からなる群から選択される式を有するリンカー単位であり、Ｓ＊が、以下の式：
【化１５７】
2021527040.tif 000165
【０７１５】
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数であり、窒素原子に隣接する波線は、Ａのカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−のＲＬまたは−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−のＷのアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示し、特に、Ｑのいずれかの式における−Ｚ  Ａ−は、以下の式：
【化１５８】
2021527040.tif 000166
【０７１６】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）を有する）
を有する、実施形態１１Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７１７】
１５Ｃ．  Ｑが、式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−または−Ｚ−Ａ−Ｓ−Ｗ−ＲＬ−のリンカー単位であり、いずれかの式における−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が、コハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環を必要に応じて有する、以下の式：
【化１５９】
2021527040.tif 000167
【０７１８】
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲、好ましくは２〜４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示し、三重アスタリスク（＊＊＊）で印を付けた波線は、Ｌの硫黄原子への共有結合点を示す）
を有する、実施形態１１Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７１９】
１６Ｃ．  −Ｑ−Ｄが、以下の構造：
【化１６０】
2021527040.tif 000168
またはその塩（波線は、リガンド単位の硫黄原子への、必要に応じてコハク酸アミド部分として加水分解形態のスクシンイミド環の共有結合点を示す）を有する、実施形態１０Ｃのカンプトテシンコンジュゲート。
【０７２０】
１７Ｃ．  以下からなる群から選択される式を有する、カンプトテシン−リンカー化合物：
（ｉ）  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｄ；
（ｉｉ）  Ｚ’−Ａ−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｉｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｄ；
（ｉｖ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｖ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｄ；
（ｖｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−ＲＬ−Ｙ−Ｄ；
（ｖｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｄ
（ｖｉｉｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−Ｄ
（ｉｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−Ｄ
（ｘ）  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−Ｄ；および
（ｘｉ）  Ｚ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−ＲＬ−Ｄ
【０７２１】
［式中、Ｚ’は、ストレッチャー単位前駆体であり、Ａは、結合またはコネクター単位であり、Ｂは、並列コネクター単位であり、Ｓ＊は、分配剤であり、ＲＬは、放出可能リンカーであり、Ｙは、スペーサー単位であり、Ｄは、以下の通りのＣＰＴ１、ＣＰＴ２、ＣＰＴ３、ＣＰＴ４、ＣＰＴ５、ＣＰＴ６およびＣＰＴ７からなる群から選択されるカンプトテシン化合物：
【化１６１】
2021527040.tif 000169
【化１６２】
2021527040.tif 000170
【０７２２】
（ＲＢは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニルおよびフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から選択される部分であり、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される部分であり、ＲＦおよびＲＦ’はそれぞれ、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８ヒドキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキルＣ（Ｏ）−、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ジフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−からなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲＦおよびＲＦ’は、それらの各々が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される０〜３つの置換基を有する、５員環、６員環もしくは７員環を形成し、ＲＢ、ＲＣ、ＲＦおよびＲＦ’のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される０〜３つの置換基により置換されている）
であり、
【０７２３】
カンプトテシン−リンカー化合物が、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）または式（ｖｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのヒドロキシルまたはアミノ置換基のいずれか１つのヘテロ原子に対するものであるか、あるいはカンプトテシン−リンカー化合物が、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）であるか、またはカンプトテシン−リンカー化合物が、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能単位である式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｘ）もしくは式（ｘｉ）である場合、Ｄの共有結合点は、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子に対するものであり、
【０７２４】
ただし、共有結合点が、ＣＰＴ６のアミノ置換基の窒素原子に対するものである場合、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つは、−Ｈであることを条件とし、ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、式（ｉ）、式（ｉｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）のカンプトテシン−リンカー化合物のＺ’−Ａ−は、マレイミド−カプロイル−β−アラニル部分以外であることを条件とする］。
【０７２５】
１８Ｃ．  Ａが、コネクター単位であり、ＲＬが、特に以下の構造：
【化１６３】
2021527040.tif 000171
【０７２６】
（式中、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ｄまたはスペーサー単位（Ｙ）への共有結合部位を示し、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ａ、ＢまたはＳ＊への共有結合点を示す）
を有するグルクロニド単位である、式（ｉ）、式（ｉｉ）；式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）からなる群から選択される式を有する、実施形態１７Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７２７】
１９Ｃ．  Ｄの共有結合点が、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子を介するものである、実施形態１８Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７２８】
２０Ｃ．  Ｄが、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６であり、ＣＰＴ１の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであり、ただし、Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−カプロイル−β−アラニル以外であり、ＣＰＴ４の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子に対するものであり、ＣＰＴ６の結合点が、そのアミン官能基の窒素原子を介するものであることを条件とし、ただし、ＲＦおよびＲＦ’の少なくとも１つが、−Ｈであることを条件とする、実施形態１８Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７２９】
２１Ｃ．  Ｓ＊がＰＥＧ基である、式（ｉｉｉ）、式（ｉｖ）、式（ｖ）および式（ｖｉ）を有する、実施形態１７Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３０】
２２Ｃ．  Ｄが、ＣＰＴ１〜ＣＰＴ７のいずれか１つであり、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１６４】
2021527040.tif 000172
【０７３１】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、Ｏ＊は、Ｄのヒドロキシ官能基に由来する酸素原子を表し、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、Ｏ＊に隣接する波線は、Ｄの残部への共有結合部位を示す）を有するか、またはＤが、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−ＨであるＣＰＴ１、ＣＰＴ４およびＣＰＴ６からなる群から選択され、スペーサー単位（Ｙ）が、以下の式：
【化１６５】
2021527040.tif 000173
【０７３２】
（式中、ＥＷＧは、電子求引基であり、窒素原子に隣接する波線は、グルクロニド単位のカルボニル炭素原子への共有結合部位を示し、カルボニル炭素原子に隣接する波線は、ＲＦおよびＲＦ’のそれぞれが−Ｈである、ＣＰＴ１、ＣＰＴ４またはＣＰＴ６のアミン官能基の窒素原子への共有結合部位を示す）を有する、
式（ｉｉ）、式（ｉｖ）または式（ｖｉ）を有する実施形態１８Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３３】
２３Ｃ．  Ａが、トリアゾリル部分を含むコネクター単位を有するコンジュゲートをもたらすよう、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位への前駆体である、化学修飾されている標的剤に由来するアジド置換基との１，３−双極子環化付加を起こすことが可能なアルキニル部分を含む、実施形態１７Ｃ〜２２Ｃのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３４】
２３Ｃ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基により保護されており、ただし、Ｄが、そのアミノ置換基の窒素原子を介する共有結合を有するＣＰＴ１である場合、Ｚ’−Ａ−は、ｍＤＰＲを含み、特に、ＤがＣＰＴ１である場合、Ｄが、そのラクトン環上のヒドロキシル置換基の酸素原子への共有結合を有することを条件として、Ｚ’−Ａ−が、ｍＤＰＲまたはマレイミド−アルカノイル−β−アラニル部分を含むことを条件とする、実施形態１７Ｃ〜２２Ｃのいずれか１つのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３５】
２４Ｃ．  Ａがコネクター単位である、式（ｖｉｉ）、式（ｖｉｉｉ）もしくは式（ｉｘ）を有する、またはＡがコネクター単位であり、ＲＬがグルクロニド単位以外の放出可能リンカーである、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）、式（ｘ）もしくは式（ｘｉ）を有する、実施形態１７Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３６】
２５Ｃ．  ＲＬが、以下の式：
【化１６６】
2021527040.tif 000174
【０７３７】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｄへの共有結合部位を示し、単一アスタリスク（＊）で印を付けた波線は、Ａ、Ｓ＊またはＷへの共有結合点を示す）
を有する、式（ｉ）、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態２４Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３８】
２６Ｃ．  Ｗが、Ｎ−メチル−グリシン（サルコシン）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、バリンおよびＮ−メチル−バリンからなる群から選択されるアミノ酸単位である、式（ｘ）を有する実施形態２５Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７３９】
２７Ｃ．  Ｚ’−Ａ−が、マレイミド−アルカノイル部分またはｍＤＰＲを含み、その塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されているか、または酸不安定保護基によって保護されている、実施形態２４Ｃ、２５Ｃまたは２６Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７４０】
２８Ｃ．  Ｚ’−Ａ−が、以下：
【化１６７】
2021527040.tif 000175
【０７４１】
（式中、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、Ｓ＊への共有結合部位を示す）
からなる群から選択される式を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態２４Ｃ、２５Ｃまたは２６Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７４２】
２９Ｃ．  Ｓ＊が、以下の式：
【化１６８】
2021527040.tif 000176
【０７４３】
（式中、下付き文字ｎは、２〜３６の範囲の整数である）
を有する、式（ｉｉｉ）または式（ｘ）を有する、実施形態２４Ｃ、２５Ｃまたは２６Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７４４】
３０Ｃ．  Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−が以下の式：
【化１６９】
2021527040.tif 000177
【０７４５】
（式中、下付き文字ｎは、２〜１０の範囲、好ましくは２〜４の範囲の整数であり、二重アスタリスク（＊＊）で印を付けた波線は、ＤまたはＲＬへの共有結合部位を示す）を有する式（ｖｉｉｉ）または式（ｘ）の実施形態２４Ｃまたは２５Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７４６】
３１Ｃ．  以下の構造：
【化１７０】
2021527040.tif 000178
【化１７１】
2021527040.tif 000179
【化１７２】
2021527040.tif 000180
【０７４７】
またはその塩を有する、実施形態１７Ｃのカンプトテシン−リンカー化合物。
【０７４８】
３２Ｃ．  対象において、がんを処置するための医薬の調製における、カンプトテシンコンジュゲートの使用であって、カンプトテシンコンジュゲートが、実施形態１Ｃの式を有しており、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、使用。
【０７４９】
３３Ｃ．  実施形態１Ｃのカンプトテシンコンジュゲートおよび少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的に許容される組成物。
【０７５０】
３４Ｃ．  それを必要とする対象における、がんを処置するための、有効量の実施形態１Ｃのカンプトテシンコンジュゲートを含む組成物であって、特に前記がんが、リンパ腫、白血病および固形腫瘍、好ましくはリンパ腫または白血病からなる群から選択される、組成物。
【０７５１】
３５Ｃ．  実施形態１のカンプトテシンコンジュゲートを調製する方法であって、前記方法が、請求項１７のカンプトテシン−リンカー化合物のＺ’に対して反応性のある官能基を有する標的剤に接触させて、これにより、それぞれ、構造的に標的剤およびＺ’に対応する、カンプトテシンコンジュゲートのリガンド単位とストレッチャー単位（Ｚ）との間に共有結合を形成するステップを含み、特に、
【０７５２】
標的剤が、反応性官能基がチオールである、少なくとも１つのシステイン残基を有する抗体であり、Ｚ’がマレイミド部分を含むか、または
標的剤が、反応性官能基としてアジド含有残基を有するよう修飾されている抗体であり、Ｚ’が、アルキン官能基を含み、前記アジドおよびアルキン官能基が、１，３−双極子環化付加を起こして、トリアゾール環系を形成することが可能である、方法。
【実施例】
【０７５３】
材料および方法
以下の材料および方法は、別段の指定がない限り、この節で記載される合成手順に適用することができる。すべての商業的に入手可能な無水溶媒を、さらなる精製なしに使用した。出発材料、試薬および溶媒は、商業的供給業者（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈおよびＦｉｓｃｈｅｒ）から購入した。生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（商標）フラッシュ精製システム（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）を利用して精製した。ＵＰＬＣ−ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムとインターフェース接続した質量分析計であるＷａｔｅｒｓ単一四重極検出器で、表Ａ〜Ｆに示されているＵＰＬＣ方法を使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｓｔｅｒｓ  ２９９８ＰＤＡ検出器と共に構成されたＷａｔｅｒｓ  ２４５４バイナリグラジエントモジュール溶媒送達システムで行った。生成物は、別段特定されない限り、適切な直径のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ−ＲＰ４μｍ  Ｓｙｎｅｒｇｉ（商標）８０Å  ２５０ｍｍ逆相カラムによって、水中０．０５％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸で溶離して精製した。
【０７５４】
【表１３】
2021527040.tif 000181
【０７５５】
【表１４】
2021527040.tif 000182
【０７５６】
【表１５】
2021527040.tif 000183
【０７５７】
【表１６】
2021527040.tif 000184
【０７５８】
【表１７】
2021527040.tif 000185
【０７５９】
【表１８】
2021527040.tif 000186
【０７６０】
【表１９】
2021527040.tif 000187
カンプトテシン化合物の調製
【０７６１】
以下の実施例で提供されるカンプトテシン化合物は、本明細書に記載されるカンプトテシン−リンカー化合物およびカンプトテシンコンジュゲートの調製において使用することができる。
【０７６２】
（実施例１）
【化１７３】
2021527040.tif 000188
【０７６３】
ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入したＳＮ−３８（化合物１、１６０．０ｍｇ、０．４０７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＳＣｌ（１５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。化合物１が可溶性になるまで、反応物を３０分間撹拌し、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、シリカプラグを介して濾過し、真空中で濃縮した。得られた無色の油状物を、Ｈｅｘと共に研和した。生成物が溶液から沈殿した。沈殿物を濾過によって収集し、Ｈｅｘですすいで、化合物２（ＴＢＳ−ＳＮ−３８）を濁った白色の固体として得た（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、９７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．８６分；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ２Ｏ５ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５０７．２３、実測値５０６．９６。
【０７６４】
（実施例２）
【化１７４】
2021527040.tif 000189
【０７６５】
化合物３を、Bioconjugate Chem. 2009, 20,1242-1250によって記載されている手順に従って合成した。化合物３（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、その時点で、所望の生成物への完全な変換が観察された。保護された生成物を、カラムクロマトグラフィー１０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物４を黄色の固体として得た（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２４分；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ８のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５６４．２３、実測値５６４．１０。
【０７６６】
化合物４（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＤＣＭに１０ｍｇ／ｍＬで溶解させたトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、反応物に１５分にわたって滴下添加した。２μＬのアリコートを、ＭｅＯＨ希釈剤９８μＬ中でクエンチし、ＵＰＬＣ−ＭＳ上に注入した。ＭｅＯＨ付加物への完全な変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応混合物（化合物５）は、適切なリンカーとのカップリングステップで直接使用することができる。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．０９分；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ３Ｏ１０のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６２２．２４、実測値６２２．０２。
【０７６７】
（実施例３）
【化１７５】
2021527040.tif 000190
【０７６８】
Bioconjugate Chem. (2009) 20: 1242-1250に記載されている手順に従って合成した化合物６（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭ（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させたトリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５分にわたって滴下添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物の２μＬのアリコートを、ＭｅＯＨ希釈剤９８μＬ中でクエンチした。ＭｅＯＨ炭酸塩へのほぼ完全な変換が観察され、クロロギ酸塩の形成が示された。そうして得られた化合物７は、適切なリンカーとのカップリングステップで、さらなる精製なしに使用される。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分；Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ８のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５０７．１８、実測値５０７．０６。
【０７６９】
（実施例４）
【化１７６】
2021527040.tif 000191
【０７７０】
ＴＣＩ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カタログ番号Ａ１３５６）から得た６−アミノ−３，４−（メチレンジオキシ）−アセトフェノン（８、５．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．２９ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化アセチル（２．４９ｍＬ、３４．９ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、反応物を真空中で濃縮して、化合物９を白色の固体として得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３７；Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２２２．０８、実測値２２２．１１。
【０７７１】
化合物９（２７．９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（９．７８ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）中ＨＢｒ３３％ｗ／ｗをゆっくり添加した。臭素（１．４４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、所望の生成物への変換が観察された。反応物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。濾液を乾燥させて、所望の生成物である化合物１０と、出発材料および不純物である二臭素化生成物の混合物である黄色の粉末を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５８分；Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２９９．９９、実測値２９９．９０。
【０７７２】
化合物１０（７．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＢｒ（５ｍＬ）を添加し、反応物を６０分間加熱還流させた。脱保護生成物へのほぼ完全な変換が観察された。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００）ｍＬで希釈した。水相をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、収集した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を少量の不純物と共に含有する画分を濃縮して、化合物１１を黄色の粉末として得た（４．０５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５７分；Ｃ９Ｈ９ＢｒＮＯ３のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２５７．９８、実測値２５７．７１。
【０７７３】
（実施例５）
【化１７７】
2021527040.tif 000192
【０７７４】
化合物１１（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（６６７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、および４−エチル−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン（１．０２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．から得た）を、フラスコに入れた。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加して、固体をホモジナイズし、次に窒素下で蒸発させた。次に、純粋な固体を、１２０℃に高真空下（１ｍｂａｒ）で６０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、粗製生成物をＨ２Ｏで沈殿させ、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。沈殿物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１２を褐色の固体として得た（９８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分（一般法ＵＰＬＣ）；Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値４８５．０３、実測値４８４．９５。
【０７７５】
（実施例６）
【化１７８】
2021527040.tif 000193
【０７７６】
化合物１２（１８８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ヘキサメチレンテトラミン（１６３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流状態で９０分間撹拌した。反応物を冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１３を濁った白色の固体として得た（１０９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．８９；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値４２２．１４、実測値４２２．１６。
【０７７７】
【表２０】
2021527040.tif 000194
【０７７８】
表Ｈのカンプトテシン化合物は、式Ｗ−ＣＰＴの例示的な化合物であり、これは、Ｑ−Ｄが式−Ｚ−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−Ｄもしくは−Ｚ−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−Ｄを有するカンプトテシンのカンプトテシンコンジュゲートに、または式Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＤもしくはＺ’−Ａ−Ｂ（Ｓ＊）−Ｗ−Ｄの薬物リンカー化合物に、それぞれ、第一級ヒドロキシまたはアミン官能基の酸素原子または窒素原子との共有結合を介して組み込まれる。
【０７７９】
（実施例７）
【化１７９】
2021527040.tif 000195
【０７８０】
実施例４からの化合物１２（１０．０ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させた。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０３１ｍＬ、６２μｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次にＡｃＯＨ（２０μＬ）でクエンチした。反応物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物（１４）を含有する画分を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た（３．２７ｍｇ、７．５１μｍｏｌ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．５７分；Ｃ９Ｈ９ＢｒＮＯ３のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２５７．９８、実測値２５７．７１。ｔＲ＝０．９３分（方法Ａ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値４３６．１５、実測値４３５．７８。
【０７８１】
【表２１−１】
2021527040.tif 000196
【表２１−２】
2021527040.tif 000197
【表２１−３】
2021527040.tif 000198
【表２１−４】
2021527040.tif 000199
【表２１−５】
2021527040.tif 000200
【表２１−６】
2021527040.tif 000201
【表２１−７】
2021527040.tif 000202
【０７８２】
（実施例８）
【化１８０】
2021527040.tif 000203
【０７８３】
Heterocycles, (2007) 71: 39-48）に記載される通り、６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（化合物１５、２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を調製し、次にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応物を窒素雰囲気下に置いた。Ｐｄ／Ｃ（２．２２ｇ、１０％ｗ／ｗ、２．０８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、それを水素雰囲気下に置いた。反応物を２時間撹拌した。反応物を、セライト床を介して濾過し、次にＭｅＯＨですすいだ。溶離液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ中０〜１０％ＤＣＭで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１６を赤色の固体として得た（１．４６ｇ、９．００ｍｍｏｌ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．１４分；Ｃ８Ｈ７Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１６３．０５、実測値１６２．３７。
【０７８４】
（実施例９）
【化１８１】
2021527040.tif 000204
【０７８５】
６−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（化合物１６、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＣｕＢｒ（１．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（１．２３ｍＬ）中１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを添加した。反応物を６０℃に３０分間加熱し、次に室温に冷却した。１５％Ｈ２ＳＯ４溶液を反応物にゆっくり添加し、次に３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー１０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａによって、Ｈｅｘ中０〜１０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１７を赤色の固体として得た（４６．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８１分；Ｃ１４Ｈ１１ＦＮＯ３のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２６０．０７、実測値２５９．４６。
【０７８６】
（実施例１０）
【化１８２】
2021527040.tif 000205
【０７８７】
化合物１７（４６．２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（３０．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および４−エチル−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン（４６．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．から得た）を、シンチレーションバイアルに入れた。ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加して、固体をホモジナイズした。溶媒を窒素下で濃縮した。純粋な固体を高真空下（１ｍｂａｒ）で１２０℃に６０分間加熱した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で復元し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相を洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー１０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物（１８）を含有する画分を、真空中で濃縮して、赤色の固体を得た（３２．９ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８１分；Ｃ２７Ｈ２０ＦＮ２Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値４８７．１３、実測値４８７．１９。
【０７８８】
【表２２−１】
2021527040.tif 000206
【表２２−２】
2021527040.tif 000207
【表２２−３】
2021527040.tif 000208
【表２２−４】
2021527040.tif 000209
【０７８９】
（実施例１１）
【化１８３】
2021527040.tif 000210
【０７９０】
ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから得たＳＮ−３８（化合物１、７６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン（１２８μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で０℃に冷却した後、塩化アセチル（１５．９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインで洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカ上でＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ０〜１５％）を介して精製して、アセチル化ＳＮ−３８（１９）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値４３５．１５、実測値４３５．０７。
【０７９１】
【表２３−１】
2021527040.tif 000211
【表２３−２】
2021527040.tif 000212
【０７９２】
（実施例１２）
【化１８４】
2021527040.tif 000213
【０７９３】
メシル酸エキサテカン（化合物２１ａ）２０．０ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓカタログ番号：ＨＹ−１３６３１Ａから得た）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（２０．０μＬ、０．０１４６ｍｍｏｌ）を添加した後、アセトキシアセチルクロリド（５．０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次にＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させた。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。アセテートの完全な脱保護が観察された。ＡｃＯＨでクエンチした。分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物２１ｂを黄色の固体として得た（１５．３ｍｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４６分；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値４９４．１７、実測値４９４．０５。
【０７９４】
（実施例１３）
【化１８５】
2021527040.tif 000214
【０７９５】
メシル酸エキサテカン（化合物２１ａ、２０．０ｍｇ、０．０３７６ｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ中０．７５ＭのＮａＨＣＯ３に溶解させた。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（１９．０ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間３０分撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを中性に調整し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、分取ＴＬＣによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する帯状物を擦過し、濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄し、溶離液を真空中で濃縮して、化合物２２をオレンジ色の固体として得た（１９．１ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２３分；Ｃ３９Ｈ３３ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６５８．２４、実測値６５８．０９。
【０７９６】
（実施例１４）
【化１８６】
2021527040.tif 000215
【０７９７】
実施例１に従って調製した化合物２（１３２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ２ｍＬに溶解させた。ＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加した。トリホスゲン（３４．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに５０ｍｇ／ｍＬで溶解させ、溶液を、撹拌した反応溶液に５分にわたって滴下添加した。反応溶液の２μＬのアリコートを、ＭｅＯＨ希釈剤９８μＬ中でクエンチした。１５分後に、ＵＰＬＣ−ＭＳによってＭｅ−炭酸塩へのほぼ完全な変換が観察された。化合物２４を含有する反応混合物を、本明細書に記載されるカップリング反応ですぐに使用した。
カンプトテシン薬物リンカー化合物の調製
【０７９８】
（実施例１５）
【化１８７】
2021527040.tif 000216
【０７９９】
メシル酸エキサテカン（化合物２１ａ、５．００ｍｇ、９．４１μｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶解させた。ＤＩＰＥＡ（５．０μＬ、２８μｍｏｌ）を添加した後、Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840によって既に記載されている化合物２５（１７．２ｍｇ、１８．８μｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。粗製反応混合物を、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３２分；Ｃ６３Ｈ６１ＦＮ５Ｏ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２１０．３９、実測値１２１０．０８。
【０８００】
先のステップからの粗製化合物２６（９．４１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１ＭのＬｉＯＨに溶解させた。反応物を５分間撹拌し、次にＨ２Ｏを添加し、さらに５分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（１００μＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物２７を黄色の粉末として得た（１．１ｍｇ、１．３μｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２９分；Ｃ４１Ｈ４３ＦＮ５Ｏ１４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８４８．２８、実測値８４８．０３。
【０８０１】
（実施例１６）
【化１８８】
2021527040.tif 000217
【０８０２】
化合物２７（１．１ｍｇ、１．３μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１μＬ）を添加した後、ＴＣＩ（ＣＡＳ：５５７５０−６２−４）から購入したＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（２８、０．６３ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（１０μＬ）でクエンチし、次に、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物２９を黄色の粉末として得た（１．２１ｍｇ、１．２１μｍｏｌ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５２分；Ｃ４８Ｈ４８ＦＮ６Ｏ１７のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９９９．３１、実測値９９９．０７。
【０８０３】
（実施例１７）
【化１８９】
2021527040.tif 000218
【０８０４】
実施例２１および２２によって記載される通り調製した化合物３０（２１０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ベンチ（ｂｅｎｃｈ）ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（３００〜６００ｍｇ、ｘｓ）を添加した。激しく撹拌しながらＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を１０分間撹拌すると、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応混合物を、シリンジフィルターを介して濾過し、ＤＣＭ（２×３ｍＬ）ですすぎ、トルエン（３ｍＬ）を添加して、最終混合物を共沸させた。真空中で濃縮して、白色の固体を得た。次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＭｅＯＨ希釈剤を使用して、ＭｅＯＨでクエンチされた付加物をＵＰＬＣ−ＭＳによって観察した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１９分；Ｃ４４Ｈ５１Ｎ３ＮａＯ１８ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値９６４．２８、実測値９６５．１７。
【０８０５】
（実施例１８）
【化１９０】
2021527040.tif 000219
【０８０６】
７−ＢＡＤ−ＭＤＣＰＴと呼ばれる化合物２０ｃ（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に３回共沸させ、使用前に高真空下で乾燥させた。実施例１６からの粗製化合物３１（２３１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶解させ、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ、５１．４μＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加した。塩基を添加した後、溶液中化合物３１の最小限の加水分解が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。化合物３１の溶液を、薬物反応容器に直接添加し、次に加熱還流させた。化合物２０ｃは、ＤＣＭにごくわずかに可溶性である。反応物を、完了についてＵＰＬＣ−ＭＳによってモニタリングすると、３日間の加熱還流が必要であった。その後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、ＦＣＣ  Ｂｉｏｔａｇｅ  １０Ｇ  Ｕｌｔｒａによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物（化合物３２）を含有する画分を濃縮して、黄色の固体（５０ｍｇ、約５０％ｗ／ｗ、０．０１９ｍｍｏｌ、４０％）を二量体化加水分解リンカーとのおよそ５０％ｗ／ｗの混合物として得た。ｔＲ＝１．４６分（一般法ＵＰＬＣ）；Ｃ６５Ｈ６６Ｎ５Ｏ２４ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１３３２．３８、実測値１３３２．５４。
【０８０７】
（実施例１９）
【化１９１】
2021527040.tif 000220
【０８０８】
化合物３２（５０ｍｇ、５０％ｗ／ｗ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、６０分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、所望の生成物である化合物３３を黄色の固体として得た（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、２７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．８４分；Ｃ４３Ｈ４８Ｎ５Ｏ１９ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９７０．２７、実測値９６９．９２。
【０８０９】
（実施例２０）
【化１９２】
2021527040.tif 000221
【０８１０】
化合物３３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１０μＬ）を添加した後、３−（マレイミド）−プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、４．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、４５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（２０μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２によって、Ｈ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物である化合物３４を含有する画分を凍結乾燥させて、黄色の粉末を得た（２．３３ｍｇ、２．０８μｍｏｌ、４０．３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３５分；Ｃ５０Ｈ５３Ｎ６Ｏ２２ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１２１．２９、実測値１１２１．２５。
【０８１１】
（実施例２１）
【化１９３】
2021527040.tif 000222
【０８１２】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840の手順に従って調製した化合物３５（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３．５９ｍＬ、２０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（７４４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、化合物３６を含有する反応混合物を、次のステップで使用した。
【０８１３】
化合物３６（４．１２ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物に、２−（メチルスルホニル）−エタンアミン（０．６１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーＫＰ−Ｓｉｌ  １００Ｇによって、Ｈｅｘ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物３７を無色の固体として得た（２．４０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７１分；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２ＮａＯ１６ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値６５７．１２、実測値６５６．９３。
【０８１４】
（実施例２２）
【化１９４】
2021527040.tif 000223
【０８１５】
化合物３７（２．４０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を反応物に添加した後、亜鉛末（７．４２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を、シリカを介してＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで溶離して濾過した。溶離液を濃縮し、次のステップで使用した。
【０８１６】
粗製化合物３８（３．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｆｍｏｃ−Ｓａｒ−Ｃｌ（２．５０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーＫＰ−Ｓｉｌ  １００Ｇによって、Ｈｅｘ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物３０を無色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１７分；Ｃ４２Ｈ４８Ｎ３Ｏ１７ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８９８．２７、実測値８９８．０９。
【０８１７】
（実施例２３）
【化１９５】
2021527040.tif 000224
【０８１８】
化合物３０（２００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次に濾過し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）ですすぎ、トルエン（２ｍＬ）を添加して、最終混合物を共沸させた。溶離液を濃縮して、白色の固体を得た。粗製化合物３９を、次のステップですぐに使用した。
【０８１９】
粗製化合物３９（０．２２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応溶液を、固体化合物２１−ｂ（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に直接添加した。反応物を１２０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物および少量の不純物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物４０を白色の固体として得た（３０ｍｇ、８０％ｗ／ｗ、０．０２１ｍｍｏｌ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２５分；Ｃ６９Ｈ７２ＦＮ６Ｏ２３ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４０３．４４、実測値１４０４．０３。
【０８２０】
（実施例２４）
【化１９６】
2021527040.tif 000225
【０８２１】
化合物４０（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応物を、溶解を助けるために超音波処理した。反応物を１０分間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応物をさらに２０分間撹拌し、次にＡｃＯＨでクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を精製して、化合物４１を白色の固体として得た（１４．５ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ、６５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２９分；Ｃ４７Ｈ５４ＦＮ６Ｏ１８ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０４１．３２、実測値１０４１．２４。
【０８２２】
（実施例２５）
【化１９７】
2021527040.tif 000226
【０８２３】
化合物４１（１４．５ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した後、３−（マレイミド）−プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で８０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物４２を黄色の固体として得た（２．２４ｍｇ、１．８８μｍｏｌ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４９分；Ｃ５４Ｈ５９ＦＮ７Ｏ２１ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１９２．３５、実測値１１９２．３１。
【０８２４】
（実施例２６）
【化１９８】
2021527040.tif 000227
【０８２５】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840）の手順に従って調製した化合物４３（２００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。カルボニルジトリアゾール（４４、１３１．５２ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４５を白色の固体として得た（２０９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．０７分；Ｃ４１Ｈ４２Ｎ５Ｏ１５のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８４４．２７、実測値８４４．０２。生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０８２６】
化合物４５（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｇｌｙ−７−ＭＡＤ−ＭＤＣＰＴと呼ばれる化合物１３ｂ（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１５分後に、化合物４５の加水分解と共に、所望の生成物である化合物４６へのおよそ５０％の変換が観察された。注記：化合物４６および加水分解生成物は、ＵＰＬＣ−ＭＳによって同じ保持時間を有していた。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。化合物４６を、不純物である５０％の化合物１３ｂと共に含有する画分を濃縮して、白色の固体を得た（４６ｍｇ、５０％ｗ／ｗ、０．０１８ｍｍｏｌ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：ｔＲ＝１．３２分；Ｃ６３Ｈ６１Ｎ６Ｏ２２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２５３．３８、実測値１２５３．４７。
【０８２７】
（実施例２７）
【化１９９】
2021527040.tif 000228
【０８２８】
化合物４６（０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を超音波処理して、ＬｉＯＨを可溶化し、撹拌した。１０分後に水を添加した（０．５ｍＬ）。１００分後に、ＵＰＬＣ−ＭＳによって完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、次に分取ＨＰＬＣによって１０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰを使用し、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５ＭｅＣＮのグラジエントで精製した。所望の生成物である化合物４７を含有する画分を、真空中で濃縮して、黄色の固体を得た（８．４ｍｇ、９．４μｍｏｌ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝０．９２分；Ｃ４１Ｈ４３Ｎ６Ｏ１７のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８９１．２７、実測値８９１．０６。
【０８２９】
（実施例２８）
【化２００】
2021527040.tif 000229
【０８３０】
化合物４７（８．４ｍｇ、９．４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、７．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍ  Ｍａｘ  ＲＰ  Ｃ１２によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、１０％不純物を含む黄色の粉末を得た。凍結乾燥させた粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２によって再精製し、所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物４８を黄色の固体として得た（１．３３ｍｇ、１．２８μｍｏｌ、１３．５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．０８分；Ｃ４８Ｈ４８Ｎ７Ｏ２０のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０４２．３０、実測値１０４２．１９。
【０８３１】
（実施例２９）
【化２０１】
2021527040.tif 000230
【０８３２】
火力乾燥させたフラスコに化合物３（３０ｍｇ、６５μｍｏｌ）を入れ、Ｎ２でフラッシュした。無水ＤＣＭ（３．２５ｍＬ）を添加した後、ホスゲン（トルエン中２０％、１．２ｍＬ）を添加した。反応物をキャップし、２４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨに投入し、メチルカルバメート付加物を観察することによって、イソシアネートの形成を確認した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５８分、ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値５２２．３２。反応物をＮ２ストリーム下で撹拌して乾燥させ、高真空下に１時間置いて化合物６４を提供し、それをさらなる精製なしに先のために持ち越した。
【０８３３】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840の手順に従って調製した化合物４３（１０３ｍｇ、１３８μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に可溶化し、化合物６４（３２ｍｇ、６５μｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。反応物をＮ２下で２４時間撹拌し、次に真空中で濃縮乾燥させた。粗製混合物を、１ｍＭクロマトトロン（chromatotron）プレート上にロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１％、２％、３％ＭｅＯＨのグラジエント）で溶離して、化合物４９を得た（２５ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２３分；ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１２３８．２２、実測値１２３８．４０。
【０８３４】
（実施例３０）
【化２０２】
2021527040.tif 000231
【０８３５】
化合物４９（３、４１ｍｇ、３３μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１ｍＬ）に可溶化し、次に０℃に冷却した。ＬｉＯＨ一水和物（１４ｍｇ、３３３μｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１．１ｍＬ）に溶かし、次に撹拌しながら反応物に滴下添加した。反応物を静置してＲＴに加温し、４．５時間後に停止させた。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを真空中で除去し、ＤＭＳＯを添加して可溶化させ、次に、反応物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５０を提供した（９ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１６分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値８７６．２３。
【０８３６】
（実施例３１）
【化２０３】
2021527040.tif 000232
【０８３７】
３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８）を、無水ＤＭＦに溶解させ、化合物５０に最終濃度３０ｍＭまで添加した後、ＤＩＰＥＡを添加した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完了したら、溶液を酢酸で中和し、濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５１を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３６分、ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１０２６．９６、実測値１０２７．２１。
【０８３８】
（実施例３２）
【化２０４】
2021527040.tif 000233
【０８３９】
オーブン乾燥させたフラスコ中、実施例２１に記載される通り調製した化合物３０（１６２ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、パラホルムアルデヒド（１０．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（２５０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。メタノールでクエンチし、ＬＣ−ＭＳによってメタノール付加物の形成を観察することによってモニタリングしながら、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応物を濾過し、無水トルエンおよびジクロロメタンで洗浄し、真空中で３サイクル乾燥させて粗製生成物を得、それを、その後の反応でさらなる精製なしに使用した。粗製化合物を、無水ジクロロメタンに再溶解し、Bioconjugate Chem. (2009) 20: 1242-1250の手順に従って調製した化合物１８ｒ（３２．３ｍｇ、７２μｍｏｌ）に添加した後、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ、２００μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をキャップし、８０℃で２時間マイクロ波処理し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完了したら、溶媒を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物である化合物５３を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１３５８．３９、実測値１３５８．０３。
【０８４０】
粗製化合物５３を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨを、最終濃度１０ｍＭまで反応フラスコにゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完了したら、溶液を酢酸で中和し、濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５４を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値９９６．０１、実測値９９６．３６。
【０８４１】
（実施例３３）
【化２０５】
2021527040.tif 000234
【０８４２】
３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８）を、無水ＤＭＦに溶解させ、化合物５４に最終濃度３０ｍＭまで添加した後、ＤＩＰＥＡを添加した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。完了したら、溶液を酢酸で中和し、濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５５を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７５分、ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１１４７．１３、実測値１１４７．０２。
【０８４３】
（実施例３４）
【化２０６】
2021527040.tif 000235
【０８４４】
オーブン乾燥させたフラスコ中、実施例２１に記載される通り調製した化合物３０（１２３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、パラホルムアルデヒド（１３．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．０ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。メタノールでクエンチし、ＬＣ−ＭＳによってメタノール付加物の形成を観察することによってモニタリングしながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。メタノール付加物のＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値９４２．２９、実測値９４２．２８。反応物を濾過し、無水トルエンおよびジクロロメタンで洗浄し、真空中で３サイクル乾燥させた。粗製生成物を、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３５９μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＳＮ−３８（化合物１、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。反応物をキャップし、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカ上でＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０〜１０％）によって精製して、化合物５６を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１３０２．４０、実測値１３０２．３６。
【０８４５】
（実施例３５）
【化２０７】
2021527040.tif 000236
【０８４６】
化合物５６（２８２．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（９１．１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶解させ、滴下添加した。反応物を室温で撹拌し、４５分以内に完了した。反応物を酢酸で中和し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物５７を得た。
【０８４７】
（実施例３６）
【化２０８】
2021527040.tif 000237
【０８４８】
３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８）を、ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡに溶解させ、化合物５７に添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングされる通り、完了するまで３時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物５８を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４０分；ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１０９１．３１、実測値１０９１．４７。
【０８４９】
（実施例３７）
【化２０９】
2021527040.tif 000238
【０８５０】
ＳＮ−３８（１、７６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓから購入した）を、ジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン（１２８μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した後、塩化アセチル（１５．９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインで洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカ上でＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ０〜１５％）によって精製して、化合物１９（Ａｃ−ＳＮ−３８）を提供した。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値４３５．１５、実測値４３５．０７。
【０８５１】
（実施例３８）
【化２１０】
2021527040.tif 000239
【０８５２】
オーブン乾燥させたフラスコ中、化合物３０（１．１２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた後、パラホルムアルデヒド（１２．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（３００μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。メタノールでクエンチし、ＬＣ−ＭＳによってメタノール付加物の形成を観察することによってモニタリングしながら、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応物を濾過し、無水トルエンおよびジクロロメタンで洗浄し、真空中で３サイクル乾燥させた。粗製生成物を、無水ジクロロメタンに溶解させ、化合物１９（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加した後、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（３．９０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をキャップし、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、シリカ上でＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０〜１０％）によって精製して、化合物５９を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１３４４．４１、実測値１３４４．４６。
【０８５３】
（実施例３９）
【化２１１】
2021527040.tif 000240
【０８５４】
化合物５９（２９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（９０．５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶解させ、滴下添加した。反応物を室温で撹拌し、４５分以内に完了した。反応物を酢酸で中和し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、脱保護された中間体化合物６０を得た。
【化２１２】
2021527040.tif 000241
【０８５５】
ＭＰ−ＯＳｕと呼ばれる３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８）を、ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡに溶解させ、化合物６０に添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングされる通り、完了するまで３時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物６１を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４２分、ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１０９１．３１、実測値１０９１．３１。
【０８５６】
（実施例４０）
【化２１３】
2021527040.tif 000242
【０８５７】
Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｏｌｓ（ＣＡＳ：１１７４１５７−６５−３）から購入した化合物７５（３当量）を、ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡに溶解させ、化合物５７に添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングされる通り、完了するまで３時間撹拌した。反応混合物を酢酸で中和し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物６２を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４３分、ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１０５０．０６、実測値１０５０．０７。
【０８５８】
（実施例４１）
【化２１４】
2021527040.tif 000243
【０８５９】
化合物６３を、実施例３７の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）；ｔＲ＝１．４４分；ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋算出値１０５０．０６、実測値１０５０。
【０８６０】
（実施例４２）
【化２１５】
2021527040.tif 000244
【０８６１】
Nature Biotechnology (2014) 32: 1059-1065）の手順に従って調製した、ｍＤＰＲ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕと呼ばれる化合物６５（６ｍｇ、１６μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、実施例３０の手順に従って調製した化合物５０（９ｍｇ、１０μｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。反応物を、ＤＩＰＥＡ（９μＬ）を添加しながら撹拌し、反応は１．５時間で完了した。次に、反応物をＡｃＯＨ（９μＬ）でクエンチし、ＤＭＳＯで希釈し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６６を提供した（７ｍｇ、６１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１４３．５１。
【０８６２】
（実施例４３）
【化２１６】
2021527040.tif 000245
【０８６３】
化合物６６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（０．５４ｍＬ）中で０℃において撹拌した後、ＴＦＡ（０．０６ｍＬ）を滴下添加した。反応は２．５時間で完了した。反応物をＤＭＳＯで希釈し、ＤＣＭを真空中で除去し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６７を提供した（４ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１８分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１０４１．２２。
【０８６４】
（実施例４４）
【化２１７】
2021527040.tif 000246
【０８６５】
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＰＥＧ２４）−ＯＳｕと呼ばれる、ＷＯ２０１７１６５８５１の手順に従って調製した化合物６８（８６ｍｇ、５６μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．９３ｍＬ）に溶かし、実施例３０の手順に従って調製した化合物５０（３２ｍｇ、３７μｍｏｌ）を入れたフラスコに添加した。ＤＩＰＥＡ（３２μＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６９を提供した（２５ｍｇ、２９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１６３．５０（１／２質量）。
【０８６６】
（実施例４５）
【化２１８】
2021527040.tif 000247
【０８６７】
化合物６９（１０、２５ｍｇ、１１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中２０％ピペリジンに溶かし、１時間撹拌した。次に、反応物をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７０を提供した（２２ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１０５２．４１（１／２質量）。
【０８６８】
（実施例４６）
【化２１９】
2021527040.tif 000248
【０８６９】
ｍＤＰｒ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕと呼ばれる化合物６５（８ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に可溶化し、次に化合物７０（１１、２２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を含有するフラスコに移した後、ＤＩＰＥＡ（９μＬ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、ＡｃＯＨ（９μＬ）でクエンチし、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７１を提供した（１２ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１８５．５２（１／２質量）。
【０８７０】
（実施例４７）
【化２２０】
2021527040.tif 000249
【０８７１】
化合物７１を、無水ＤＣＭ（０．４５ｍＬ）に可溶化し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。次に、反応物をＤＭＳＯで希釈し、ＤＣＭを真空中で除去し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７２を提供した（１０ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３２分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）実測値１１３５．８５（１／２質量）。
【０８７２】
（実施例４８）
【化２２１】
2021527040.tif 000250
【０８７３】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840の手順に従って調製した化合物３５（６６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＢＳＯＴｆ（０．３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を５分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー２５Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌによって、Ｈｅｘ中１０〜８０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物７３を無色の固体として得た（７３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４４分；Ｃ２６Ｈ３７ＮＮａＯ１３ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋算出値６２２．１９、実測値６２２．１０。
【０８７４】
（実施例４９）
【化２２２】
2021527040.tif 000251
【０８７５】
化合物７３（７３１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、５：１のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。亜鉛末（２．３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を１０分間撹拌し、次にセライト床を介して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。溶離液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー２５Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌによって、Ｈｅｘ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物７４を無色の固体として得た（６９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４０分；Ｃ２６Ｈ４０ＮＯ１１ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５７０．２４、実測値５７１．０８。
【０８７６】
（実施例５０）
【化２２３】
2021527040.tif 000252
【０８７７】
ＰｒｏｐａｒｇＯＰｒと呼ばれる、Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｏｌｓ（ＣＡＳ：１１７４１５７−６５−３）から得られた化合物７５（１．０５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−メチルグリシンであるＨ−Ｓａｒ−ＯＨ（８３１ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５分間撹拌し、ＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物７６を無色の固体として得た（８２１．３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．８１分；Ｃ９Ｈ１４ＮＯ４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２００．０９、実測値１９９．７２。
【化２２４】
2021527040.tif 000253
【０８７８】
（実施例５１）
【０８７９】
実施例４９からの化合物７４（６３６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）、実施例５０からの化合物７６（７２７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を９０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｈｅｘ中１０〜８０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物７７を無色の固体として得た（８２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３４分；Ｃ３５Ｈ５１Ｎ２Ｏ１４ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７５１．３１、実測値７５１．２２。
【０８８０】
（実施例５２）
【化２２５】
2021527040.tif 000254
【０８８１】
化合物７７（８２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、１：１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨに溶解させ、室温で２４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７８を無色の固体として得た（６０１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５５分；Ｃ２９Ｈ３７Ｎ２Ｏ１４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６３７．２２、実測値６３７．０４。
【０８８２】
（実施例５３）
【化２２６】
2021527040.tif 000255
【０８８３】
化合物７８（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（２３２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物７９を無色の固体として得（３４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、９９％）、それを、その後のステップで精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６８分；Ｃ３２Ｈ３８Ｎ５Ｏ１５のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７３２．２４、実測値７３２．１１。
【０８８４】
（実施例５４）
【化２２７】
2021527040.tif 000256
【０８８５】
化合物７９（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｅｎａｍｉｎｅから購入した２−（メチルスルホニル）−エタンアミン（５４μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物８０を無色の固体として得た（２１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）；ｔＲ＝１．６４分；Ｃ３３Ｈ４４Ｎ３Ｏ１７ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７８６．２４、実測値７８６．１４。
【０８８６】
（実施例５５）
【化２２８】
2021527040.tif 000257
【０８８７】
メシル酸エキサテカン（２１ａ、１０．０ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）および化合物７９（４１．３ｍｇ、０．０．５６４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を６０℃で５時間加熱した。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物８１を黄色の粉末として得た（１．４ｍｇ、１．３μｍｏｌ、６．８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１０分；Ｃ５４Ｈ５７Ｎ５ＦＯ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０９８．３６、実測値１０９８．５１。
【０８８８】
（実施例５６）
【化２２９】
2021527040.tif 000258
【０８８９】
化合物８１（１．４ｍｇ、１．３μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、溶解を助けるために超音波処理し、５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を反応物に添加し、５分間撹拌し、次にＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。反応物を、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、Ｈ２Ｏ中５〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物８２を黄色の粉末として得た（０．７ｍｇ、０．７μｍｏｌ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６２分。Ｃ４７Ｈ４９ＦＮ５Ｏ１６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９５８．３２、実測値９５８．６２。
【０８９０】
（実施例５７）
【化２３０】
2021527040.tif 000259
【０８９１】
化合物８０（５０．０ｍｇ、０．０６３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、ＴＭＳＢｒ（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した。アリコートをＭｅＯＨ中でクエンチし、ＭｅＯＨ付加物への完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを介して濾過し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）ですすぎ、トルエン（２ｍＬ）を添加して、最終混合物を共沸させた。溶離液を濃縮して、化合物８３を無色の固体として得、それを、次のステップですぐに使用した。
【０８９２】
化合物８３（０．０６３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（２１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、反応溶液を、固体化合物２２（１２．０ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）に直接添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、Ｈ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物８４を黄色の固体として得た（５．４ｍｇ、３．７μｍｏｌ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３０分；Ｃ７３Ｈ７６ＦＮ６Ｏ２３ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４５５．４７、実測値１４５５．４３。エキサテカンＦＭＯＣ保護アミンのエピマー化物と推定された、観察された生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物８５を黄色の固体として得た（２．１ｍｇ、１．４μｍｏｌ、８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．３３分；Ｃ７３Ｈ７６ＦＮ６Ｏ２３ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４５５．４７、実測値１４５５．６３。
【化２３１】
2021527040.tif 000260
【０８９３】
化合物８４（５．４ｍｇ、３．７μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ）を添加し、反応物を、溶解を助けるために超音波処理した。反応物を１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、さらに２０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物８６を黄色の粉末として得た（１．９６ｍｇ、１．７９μｍｏｌ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２２分；Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ６Ｏ１８ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０９３．３５、実測値１０９３．５６。
【０８９４】
（実施例５８）
【化２３２】
2021527040.tif 000261
【０８９５】
実施例５７からの化合物８５（２．１ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ）を添加し、反応物を、溶解を助けるために超音波処理した。反応物を１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、さらに２０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物８７を黄色の粉末として得た（０．９８ｍｇ、０．９０μｍｏｌ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．４０分；Ｃ５１Ｈ５８ＦＮ６Ｏ１８ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０９３．３５、実測値１０９３．１８。
【０８９６】
（実施例５９）
【化２３３】
2021527040.tif 000262
【０８９７】
サルコシンメチルエステルＨＣｌ（８８、５．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を超音波処理し、激しく撹拌して、Ｈ−Ｓａｒ−ＯＭｅを可溶化した。溶液はわずかに不透明であった。ＣＯ２を反応物中に３０分間発泡させた。Ｇｅｌｅｓｔ，Ｉｎｃ．から購入したジ−ｔ−ブチルイソブチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＢＩＢＳＯＴｆ、２０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、反応物に添加し、１時間撹拌した。ドライアイスのペレットを、反応混合物に添加した。発泡を休止した後、反応物を濃縮し、Ｈｅｘ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｈｅｘ中０〜１０％ＥｔＯＡｃで精製した。９：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ  ＫＭｎＯ４染色剤中、Ｒｆ＝０．２５。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物８９を無色の油状物として得た（１０．３８ｍｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．６７分；Ｃ１７Ｈ３６ＮＯ４ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値３４６．２４、実測値３４６．９９。
【０８９８】
（実施例６０）
【化２３４】
2021527040.tif 000263
【０８９９】
化合物８９を、１：１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．８０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物９０を無色の固体として得た（８．７９ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．５０分；Ｃ１６Ｈ３４ＮＯ４ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値３３２．２３、実測値３３１．８６。
【０９００】
（実施例６１）
【化２３５】
2021527040.tif 000264
【０９０１】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840の方法に従って調製した化合物９１（４．００ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。実施例６０からのＢＩＢＳ−Ｓａｒ−ＯＨ（９０、５．８２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＥＥＤＱ（６．５２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣＬ水溶液（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｈｅｘ中０〜６０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物９２を無色の固体として得た（５．１６、６．７１ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．５８分；Ｃ３６Ｈ５７Ｎ２Ｏ１４ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７６９．３６、実測値７６９．２９。
【０９０２】
（実施例６２）
【化２３６】
2021527040.tif 000265
【０９０３】
化合物９２（２．７０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＩ（２．８２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をシールし、１１５℃で一晩（約１６時間）加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｈｅｘ中０〜６０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物９３を無色の固体として得た（２．０６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．５０分；Ｃ３５Ｈ５５Ｎ２Ｏ１４ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７５５．３４、実測値７５５．３２。
【０９０４】
（実施例６３）
【化２３７】
2021527040.tif 000266
【０９０５】
化合物９３（７００ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）に溶解させた。Ｇｅｌｅｓｔ  Ｉｎｃ．から購入したＢＩＢＳＯＴｆ（０．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｈｅｘ中０〜６０％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物９４を無色の固体として得た（７２３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．８５分；Ｃ４７Ｈ８１Ｎ２Ｏ１４Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９５３．５２、実測値９５３．３４。
【０９０６】
（実施例６４）
【化２３８】
2021527040.tif 000267
【０９０７】
化合物９４（７２３ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＣＤＴ（３７３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物９５を無色の固体として得（７９０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、９９％）、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．８６分；Ｃ５０Ｈ８２Ｎ５Ｏ１５Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０４８．５３、実測値１０４９．２９
【０９０８】
化合物９５（３９５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ０．５ｍＬに溶解させ、固体メシル酸エキサテカン（２１−ａ、２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に直接添加した後、ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩（およそ１５時間）撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物９６を粗製生成物として得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．８９分；Ｃ７２Ｈ１０１Ｎ５Ｏ１９Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４１４．６６、実測値１４１４．７１。
【０９０９】
粗製化合物９６（０．０４７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１ｍＬに溶解させた。ＡｃＯＨ（２００μＬ）を添加した。ＴＨＦ（０．２８ｍＬ）中１ＭのＴＢＡＦを、反応物に添加した。完全な変換が、４５分後に観察された。シリカ（１００ｍｇ）を添加して、フッ化物をクエンチした。反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物９７を黄色の粉末として得た（４５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５３分；Ｃ４７Ｈ４９Ｎ５Ｏ１７のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９７４．３１、実測値９７４．１０。
【０９１０】
（実施例６５）
【化２３９】
2021527040.tif 000268
【０９１１】
化合物９７（４５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を希釈して、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液（４．６ｍＬ）を形成した。ＰＢＳ７．４（１０×、４．６ｍＬ）を添加して、５ｍＭ溶液を作成した。アセチルエステラーゼ８００単位／ｍＬの溶液を添加して、２．５ｍＭ薬物リンカー溶液（９．２ｍＬ）を形成した。反応物を４０℃で一晩（およそ１５時間）撹拌した。完全な変換が観察された。反応物を冷却ＭｅＯＨ２００ｍＬで希釈し、遠心分離し、上清を収集し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を、凍結乾燥させて、化合物９８を黄色の粉末として得た（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３０分；Ｃ４１Ｈ４３Ｎ５Ｏ１４のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８４８．２８、実測値８４７．９７。
【０９１２】
（実施例６６）
【化２４０】
2021527040.tif 000269
【０９１３】
Nature Biotechnology (2014) 32: 1059-1062の手順に従って調製したマレイミド−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（６５、２６．６ｍｇ、０．０９３６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ０．５ｍＬに溶解させた。ルチジン（０．０２２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣＯＭＵ（３８．７ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。活性化マレイミド−ＤＰｒ（Ｂｏｃ）−ＯＨ溶液を、固体化合物９８（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に直接添加した。反応物を６０分間撹拌し、その時点で、完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、Ｈ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物９９を黄色の固体として得た（４．５ｍｇ、４．０μｍｏｌ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．７２分；Ｃ５３Ｈ５７Ｎ７Ｏ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１１４．３７、実測値１１１４．６９。
【０９１４】
（実施例６７）
【化２４１】
2021527040.tif 000270
【０９１５】
化合物９９（４．５ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡに溶解させた。２５分後、化合物１００への完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１００を白色の粉末として得た（３．９１ｍｇ、３．８６μｍｏｌ、９６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３１分；Ｃ４８Ｈ５０Ｎ７Ｏ１７のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０１４．３２、実測値１０１４．０７。
【０９１６】
（実施例６８）
【化２４２】
2021527040.tif 000271
【０９１７】
実施例２６の手順に従って調製した化合物４５（８２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、および７−ＭＡＤ−ＭＤＣＰＴと呼ばれる化合物１３（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。ＤＣＭを蒸発させて、ＤＭＦ中反応混合物を濃縮させた。３０分後、生成物への変換は観察されず、さらに、化合物４５の加水分解も観察されなかった。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を反応混合物に添加すると、透明な赤色の反応混合物は不透明になった。反応物を、一晩（約１５時間）室温で撹拌した。薬物から所望の薬物リンカー生成物へのおよそ５０％の変換が観察され、残りの活性化ＣＤＴリンカーの約１０％の加水分解が観察された。［注記：ＵＰＬＣ−ＭＳ分析のためにＭｅＯＨ希釈剤を使用すると、リンカー−ＣＤＴがｔ＝３０分で観察され（中性反応）、リンカー−ＯＣＯＭｅがｔ＝１５時間で観察された（塩基添加後）］。反応物を、４５℃において真空下で６０分間ゆっくり濃縮した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察されるまで、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１０１を白色の固体として得た（２８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１７分；Ｃ６１Ｈ５８Ｎ５Ｏ２１のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１９６．３６、実測値１１９６．１９。
【０９１８】
（実施例６９）
【化２４３】
2021527040.tif 000272
【０９１９】
化合物１０１、２８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＬｉＯＨを可溶化するために超音波処理し、次に撹拌した。１０分後、水を添加した（０．５ｍＬ）。９０分後、脱保護グルクロニドへの完全な変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。ピペリジン（０．０５ｍＬ）を添加した。さらに６０分後、Ｆｍｏｃの完全な脱保護が観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、次に分取ＨＰＬＣによって１０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰを使用し、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５ＭｅＣＮのグラジエントで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１０２を黄色の固体として得た（１０．１ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ、５１．８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．０５分；Ｃ３９Ｈ４０Ｎ５Ｏ１６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８３４．２５、実測値８３３．７１。
【０９２０】
（実施例７０）
【化２４４】
2021527040.tif 000273
【０９２１】
化合物１０２（１０．１ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（９．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、次に、分取ＨＰＬＣ  １０ｍｍ  Ｍａｘ  ＲＰ  Ｃ１２によって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１０３を黄色の粉末として得た（５．５３ｍｇ、０．００５６１ｍｍｏｌ、４６．４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）ｔＲ＝１．２４分；Ｃ４６Ｈ４５Ｎ６Ｏ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９８５．２７、実測値９８５．４５。
【０９２２】
（実施例７１）
【化２４５】
2021527040.tif 000274
【０９２３】
実施例６０の手順に従って調製した化合物９２（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（５００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を超音波処理し、５分間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、５分撹拌した。完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１０４を無色の固体として得た（２９５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．２３分；Ｃ２９Ｈ４９Ｎ２Ｏ１１ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６２９．３１、実測値６２９．０１。
【０９２４】
（実施例７２）
【化２４６】
2021527040.tif 000275
【０９２５】
化合物１０４（２９５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＢＩＢＳＯＴｆ（０．３９２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下添加し、各化学量論当量を添加した後、ＵＰＬＣ−ＭＳによって完了についてチェックした。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー５０Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌによって、Ｈｅｘ中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１０５を無色の固体として得た（３０１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．６５分；Ｃ４１Ｈ７５Ｎ２Ｏ１１Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８２７．４９、実測値８２７．３１。
【０９２６】
（実施例７３）
【化２４７】
2021527040.tif 000276
【０９２７】
化合物１０５（２１８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。実施例２からの化合物５（０．０８７ｍｍｏｌ）の反応溶液を、ＤＣＭ反応溶液に直接添加した。反応混合物を１時間にわたって室温に加温した。室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次に、フラッシュクロマトグラフィー５０Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１０６を黄色の固体として得た（６６．１ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．７６分；Ｃ７２Ｈ１０６Ｎ５Ｏ２０Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４１６．７０、実測値１４１６．７４。
【０９２８】
（実施例７４）
【化２４８】
2021527040.tif 000277
【０９２９】
化合物１０６（６６．１ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を２０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を真空中で濃縮して、化合物１０７を黄色の固体として得、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６８分；Ｃ６７Ｈ９８Ｎ５Ｏ１８Ｓｉ２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１３１６．６４、実測値１３１６．８０。
【０９３０】
粗製化合物１０７（０．０４６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（２００μＬ）を添加した後、ＴＨＦ（２００ｕＬ）中１ＭのＴＢＡＦを添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。シリカ（約１００ｍｇ）を添加して、フッ化物アニオンをクエンチした。反応混合物を、シリンジフィルターを介して濾過し、２×１ｍＬの２：１のＤＭＡ：Ｈ２Ｏ  １０％ＡｃＯＨですすぎ、分取ＨＰＬＣ  ３０ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１０８を黄色の粉末として得た（３３．５ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１６；Ｃ４２Ｈ４５Ｎ５Ｏ１６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８７５．２９、実測値８７５．８２。
【０９３１】
（実施例７５）
【化２４９】
2021527040.tif 000278
【０９３２】
化合物１０８（３３．５ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、３０．６ｍｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣ−２１ｍｍによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１０９ａを黄色の粉末として得た（２６．２ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３９分；Ｃ４９Ｈ５１Ｎ６Ｏ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０２７．３２、実測値１０２６．８８。
【０９３３】
化合物１８ｑから出発して合成された、Ｒがｎ−ペンチルである化合物（化合物１０９ｂ）を含む、一般式１０９の薬物リンカー化合物を調製するために、実施例１０の化合物１８ａ〜１８ｐのいずれかを用いて、類似の手順を使用する
【化２５０】
2021527040.tif 000279
【０９３４】
［式中、Ｒは、実施例１０の化合物１８ａ〜１８ｐで提供されているＲ基のいずれか１つである］。
【０９３５】
（実施例７６）
【０９３６】
化合物１１３を、以下の反応スキームに従って調製する。
【化２５１】
2021527040.tif 000280
【０９３７】
化合物１８ｈから出発して合成された、Ｒがｎ−ペンチルである化合物（化合物１１４ａ）、および化合物６から出発して合成された、Ｒがｎ−ブチルである化合物（化合物１１４ｂ）を含む、一般式１１４の薬物リンカー化合物を調製するために、実施例１０の化合物１８ａ〜１８ｐのいずれかを用いて、類似の手順を使用する
【化２５２】
2021527040.tif 000281
【０９３８】
［式中、Ｒは、実施例１０の化合物１８ａ〜１８ｐで提供されているＲ基のいずれか１つである］。
【０９３９】
（実施例７７）
【０９４０】
実施例７６、ならびに実施例４４および４５の反応スキームに従って、式１１５の化合物を調製する
【化２５３】
2021527040.tif 000282
【０９４１】
［下付き文字ｎは、整数４〜２４であり、Ｒは、実施例１０の化合物１８ａ〜１８において提供されているＲ基のいずれか１つである］。
【０９４２】
（実施例７８）
【０９４３】
実施例２６〜２８の手順に従って、式１１６の化合物を調製する
【化２５４】
2021527040.tif 000283
【０９４４】
［式中、Ｒは、反応性求核（nucleophillic）基がＲ置換基に存在しない限りにおいて、化合物４５のカップリング反応と適合性がある、実施例７のカンプトテシン化合物１４ａ〜１４ｚにおける基のいずれかである］。
【０９４５】
（実施例７８）
【０９４６】
実施例１４および実施例７３〜７５の手順に従って、式１１７の化合物を調製する。
【化２５５】
2021527040.tif 000284
【０９４７】
（実施例７９）
【化２５６】
2021527040.tif 000285
【０９４８】
Bioconjugate Chem. (2009) 20: 1242-1250の手順に従って調製した化合物６（１９．０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３（１２．５ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨ（２４．１ｍｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（２１μＬ、１３６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を９０分間撹拌した。反応物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物２を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．５２分；Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６２０．２６、実測値６１９．９６。
【０９４９】
（実施例８０）
【化２５７】
2021527040.tif 000286
【０９５０】
化合物１１８（２５．２ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中２０％ＴＦＡに溶解させた。反応物を１５分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を真空中で濃縮して、化合物１１９を黄色の固体として得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝０．９３分；Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ７のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５２０．２１、実測値５１９．８７。
【０９５１】
粗製生成物１１９（０．０４０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ（ＣＡＳ：９５５０９４−２６−５）から得られたＭａｌ−アミド−ＰＥＧ２−ＮＨＳ（５２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（５０μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１２０を黄色の粉末として得た（１８．９ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１６分；Ｃ４２Ｈ４８Ｎ５Ｏ１３のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８３０．３２、実測値８２９．８６。化合物１２０は、一般式Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＣＰＴ２の例示的な薬物リンカー化合物である。
【０９５２】
（実施例８１）
【化２５８】
2021527040.tif 000287
【０９５３】
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）マレイミド（４５５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。トルエン中ホスゲン２０％ｗ／ｗを添加し、反応物を６０分間撹拌し、次に窒素流下で濃縮した後、真空中で濃縮して粗製化合物１２２を提供し、それをＤＣＭ中５０ｍｇ／ｍＬで復元し、次のステップで直接使用した。
【０９５４】
Bioconjugate Chem. (2009) 20: 1242-1250の手順に従って調製した化合物６（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。先のステップで調製した化合物６４のクロロギ酸塩溶液（１ｍＬ）を、反応物に添加した。反応物を９０分間撹拌した。所望の生成物へのおよそ５０％の変換が観察された。反応物を、ＦＣＣ  １０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物６５を黄色の固体として得た（７．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．１７分；Ｃ３３Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６３０．２１、実測値６２９．９８。化合物１２２は、一般式Ｚ’−Ａ−ＣＰＴ２の例示的な薬物リンカー化合物である。
【０９５５】
（実施例８２）
【化２５９】
2021527040.tif 000288
【０９５６】
実施例１の手順に従って調製した化合物２（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。既に記載されている化合物６４のクロロギ酸塩溶液（１．１ｍＬ）を、溶液に添加し、反応物を６０分間撹拌した。所望の生成物へのおよそ７０％の変換が観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、次にシリカを介してＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで濾過した。溶離液を濃縮して、化合物１２３を白色の固体として得（０．０８８ｍｍｏｌ）、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ＝１．９１分；Ｃ３６Ｈ４２Ｎ３Ｏ９ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値６８８．２７、実測値６８７．９９。
【０９５７】
粗製化合物１２３（０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を、反応混合物に添加した後、ＴＨＦ（０．４４０ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）中１ＭのＴＢＡＦを添加した。反応物を３０分間撹拌し、次に、分取ＨＰＬＣ  ２１ｍｍによって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１２４を黄色の粉末として得た（１０．２４、０．０１７８５ｍｍｏｌ、２０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２４分；Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値５７４．１８、実測値５７３．９０。化合物１２４は、一般式Ｚ’−Ａ−ＣＰＴ３の例示的な薬物リンカー化合物である。
【０９５８】
（実施例８３）
【化２６０】
2021527040.tif 000289
【０９５９】
実施例１４に従って調製した化合物２４のクロロギ酸塩反応混合物に、Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters (2002) 12: 217-219の手順に従って調製した固体化合物１２５（２９１ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、生成物への変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで大まかに精製した。不純物（遊離薬物、リンカー）を含む、所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１２６をわずかに黄色の固体として得、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｔＲ＝１．８５分；Ｃ７７Ｈ８０Ｎ５Ｏ１１ＳｉのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２７８．５６、実測値１２７８．０９。
【０９６０】
粗製化合物１２６を、ＤＣＭ中５０％Ｅｔ２ＮＨに溶解させた。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、完全なＦｍｏｃ脱保護物がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応混合物を真空中で濃縮した。蒸発させた後、ＴＢＳ保護基の完全な脱保護物が観察された。反応物を、カラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで精製した。所望の生成物および微量の不純物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１２７を濁った白色の固体として得（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４１％）、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。Ｒｔ＝１．０３分、疎水的方法ＵＰＬＣ。Ｃ５６Ｈ５６Ｎ５Ｏ９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９４２．４１、実測値９４２．１８。
【０９６１】
粗製化合物１２７（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭＰ−ＰＥＧ８−ＯＳｕ（８１ｍｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨでクエンチし、真空中で濃縮して、粗製化合物１２８を提供し、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０９６２】
粗製化合物１２８を、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡに溶解させ、１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１２９を濁った白色の固体として得た（３１．０ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３７分；Ｃ６２Ｈ８２Ｎ７Ｏ２０のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２４４．５６、実測値１２４３．９３。化合物１２９は、一般式Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−ＣＰＴ３の例示的な薬物リンカー化合物である。
【０９６３】
（実施例８４）
【化２６１】
2021527040.tif 000290
【０９６４】
実施例３からの化合物７のクロロギ酸塩溶液（０．３３４ｍｍｏｌ）に、Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters (2002) 12: 217-219の手順に従って調製した化合物１２５（３７２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４５分間撹拌した。既に記載されている試料調製を使用すると、クロロギ酸塩から所望の生成物へのほぼ完全な変換が観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、ＦＣＣ  ５０Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌによって、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで、段階的グラジエントを使用して精製した。所望の生成物および不純物混合物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１３０を黄色の固体として得（４５０ｍｇ、約８０％ｗ／ｗ、０．２９４ｍｍｏｌ）、それを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．６１分；Ｃ７４Ｈ７０Ｎ５Ｏ１２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２２０．５０、実測値１２２０．１６。
【０９６５】
粗製化合物１３０（０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５０％Ｅｔ２ＨＮ１０ｍＬに溶解させた。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、ほぼ完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を真空中で濃縮して、化合物１３１を黄色の固体として得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２０分；Ｃ５９Ｈ６０Ｎ５Ｏ１０のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９９８．４３、実測値９９８．２６。
【０９６６】
先のステップからの粗製化合物１３１（０．２９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（２５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解させたＭＰ−Ｐｅｇ８−ＯＳｕ（４８３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、その時点で、化合物１３２への完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。化合物１３２を含有する反応混合物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．３７分；Ｃ８５Ｈ１０２Ｎ７Ｏ２２のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１５７２．７１、実測値１５７１．９０。
【０９６７】
粗製化合物１３２を含有する反応混合物（化合物５７、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）でクエンチし、酸性化した。反応物を室温で２０分間撹拌し、その時点で、完全な変換が観察された。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ  ３０ｍｍ  Ｃ１８によって、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中１０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１３３を黄色の固体として得た（１０７ｍｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．１７分；Ｃ６５Ｈ８６Ｎ７Ｏ２１のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１３００．５９、実測値１３００．６９。化合物１３３は、一般式Ｚ’−Ａ−Ｓ＊−Ｗ−ＲＬ−ＣＰＴ２の例示的な薬物リンカー化合物である。
【０９６８】
（実施例８５）
【化２６２】
2021527040.tif 000291
【０９６９】
Bioconjugate Chem. (2006) 17: 831-840の手順に従って調製した化合物４３（１４３．４ｍｇ、０．１９１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０３３４ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）。そのＤＭＦ溶液に、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート（７５．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入、製品番号Ｂ３６０４）を添加した。反応物を３０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ０．５ｍＬ中、実施例７からの化合物１４ａ（２８．７ｍｇ、０．０６３９ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０３５ｍＬ）でクエンチし、次に、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムで、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中３０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントを使用して精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１３３を黄色の固体として得た。（７６．６ｍｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ、９８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：ｔＲ＝１．６８分；Ｃ６３Ｈ６２Ｎ５Ｏ２１のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２２４．３９、実測値１２２４．４６。
【０９７０】
（実施例８６）
【化２６３】
2021527040.tif 000292
【０９７１】
化合物１３３（７６．６ｍｇ、０．０６２３ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。反応物を氷／水浴で冷却した。ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。アセテートが脱保護された生成物への変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を、反応混合物に添加した。反応物を６０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムを使用して、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１３４を黄色の固体として得た（３３．３ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、６２％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．０９分；Ｃ４１Ｈ４４Ｎ５Ｏ１６のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８６２．２８、実測値８６２．１６。
【０９７２】
（実施例８７）
【化２６４】
2021527040.tif 000293
【０９７３】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）に溶解させた化合物１３４（３３．３ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ）に、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（製品番号Ｓ０４２７）から購入した３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、１５．４ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。５分後に、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰで、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１３５を黄色の粉末として得た（２１．８５ｍｇ、０．０２１５７ｍｍｏｌ、５５．８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．２７分；Ｃ４８Ｈ４９Ｎ６Ｏ１９のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０１３．３０、実測値１０１３．３８。
【０９７４】
（実施例８８）
【化２６５】
2021527040.tif 000294
【０９７５】
実施例１０の化合物１８ｑ（１００．０ｍｇ、０．２０９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。トルエン（２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）中２０％ｗ／ｗのホスゲンを、反応物に添加した。反応物を２時間撹拌し、その時点で、反応物の２μＬアリコートをＭｅＯＨ９８μＬでクエンチし、形成されたＭｅＯＨ付加物をＵＰＬＣ−ＭＳによって観察することによって、活性化イソシアネート中間体への完全な変換が観察された。反応物を窒素ストリーム下で濃縮し、次に高真空下でさらに乾燥させた。化合物４３（２３９．６ｍｇ、０．３１４１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次に、活性化固体イソシアネートに直接添加した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌して、すべての成分を溶解させた。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、完全な変換が観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって２５Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶離して精製した。所望の生成物および薬物関連不純物を含有する画分を濃縮して、化合物１１３を黄色の固体として得た（１８６．６ｍｇ、０．１４７４ｍｍｏｌ、７０％）。生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．１４分；Ｃ６６Ｈ６８Ｎ５Ｏ２１のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２６６．４４、実測値１２６６．５７。
【０９７６】
（実施例８９）
【化２６６】
2021527040.tif 000295
【０９７７】
化合物１３６（１８６．６ｍｇ、０．１４７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中２０％ジエチルアミンに溶解させた。反応物を５０分間撹拌し、その時点で、Ｆｍｏｃ保護基のほぼ完全な脱保護が観察された。反応物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、１．７７ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。２０分後に、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨで中和し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムで、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１３７を黄色の固体として得た（２２．５ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．１３分；Ｃ４３Ｈ５０Ｎ５Ｏ１５のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値８７６．３３、実測値８７６．２２。
【０９７８】
（実施例９０）
【化２６７】
2021527040.tif 000296
【０９７９】
化合物１３７（２２．５ｍｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、２０．５ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入、製品番号Ｓ０４２７）を添加した。反応物を５分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０３０ｍＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  ＭａｘＲＰカラムで、０．０５％ＴＦＡを伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１３８ａを黄色の粉末として得た（１１．３６ｍｇ、０．０１１０６ｍｍｏｌ、４３．１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．３３分；Ｃ５０Ｈ５５Ｎ６Ｏ１８のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０２７．３６、実測値１０２７．１５。
【０９８０】
（実施例９１）
【０９８１】
マンノース残基部分がグルクロン酸によって置き換えられることを除いて化合物１８ｒから出発して合成された、Ｒがシクロプロピルである薬物リンカー化合物（化合物１３８ｂ）を含む、一般式１３８の薬物リンカー化合物を、実施例８８〜９０からの手順に従って調製する
【化２６８】
2021527040.tif 000297
【０９８２】
［式中、Ｒは、実施例１０の化合物１８ａ〜１８ｐで提供されているＲ基のいずれか１つである］。
【０９８３】
（実施例９２）
【化２６９】
2021527040.tif 000298
【０９８４】
実施例２１および２２によって記載される通り調製した化合物３０（６２３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（２０８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、ＴＭＳＢｒ（０．１２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌し、その時点で、活性化クロロメチル中間体への完全な変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を、シリンジフィルターを介して濾過し、ＤＣＭ２ｍＬですすぎ、トルエン（２ｍＬ）を添加して、最終混合物を共沸させた。溶離液を真空中で濃縮して、無色の固体を得た。実施例１０からの化合物１８ｍ（１００．０ｍｇ、０．２３１３ｍｍｏｌ）を、トルエンと共に共沸させた。クロロメチル中間体を、無水ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）に溶解させ、化合物１８ｍに直接添加した後、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ、０．１７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。化合物１３９を含有する粗製反応混合物を、次のステップで精製なしに使用した。
【０９８５】
粗製化合物１３９（０．２３１３ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（５５．４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＢｉｏｔａｇｅ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８  ６０Ｇカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜３０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の生成物および不純物を含有する画分を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜３０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで再精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１４０を黄色の固体として得た（４０．９ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、１８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．２３分；Ｃ４５Ｈ５０Ｎ５Ｏ１８ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値９８０．２９、実測値９８０．２０。
【０９８６】
（実施例９３）
【化２７０】
2021527040.tif 000299
【０９８７】
化合物１４０（４０．９ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、３−（マレイミド）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２８、３３．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入、製品番号Ｓ０４２７）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（５μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  ＭａｘＲＰカラムで、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１４１を黄色の粉末として得た（８．９４ｍｇ、７．９０μｍｏｌ、１９％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．４７分；Ｃ５２Ｈ５５Ｎ６Ｏ２１ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１３１．３１、実測値１１３１．４３。
【０９８８】
（実施例９４）
【化２７１】
2021527040.tif 000300
【０９８９】
実施例５４によって調製した化合物８０（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ）を添加した後、ＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０分間撹拌し、その時点で、２μＬアリコートをＭｅＯＨ９８μＬ中でクエンチして、対応するＭｅＯＨ付加物をＵＰＬＣ−ＭＳによって観察することによって、活性化クロロメチル中間体への完全な変換が観察された。反応物を、シリンジフィルターを介して濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）ですすぎ、トルエン（２ｍＬ）を添加した。溶媒を真空中で蒸発させ、使用のために準備が整うまで、最終生成物を高真空状態に置いた。Ｆｍｏｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ）を、ＷＯ２００６／００６１９６に記載される通り調製した。Ｆｍｏｃ−ＴＨＡＭ（２７０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、活性化中間体に直接添加した。ＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって５０Ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムを使用し、Ｈｅｘ中２０〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１４２を無色の固体として得た（２４２．３ｍｇ、０．２２６４ｍｍｏｌ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．０４分；Ｃ５０Ｈ６０Ｎ３Ｏ２１ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０７０．３４、実測値１０７０．４２。
【０９９０】
（実施例９５）
【化２７２】
2021527040.tif 000301
【０９９１】
化合物１４２（２４２．３ｍｇ、０．２２６４ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で冷却した。ＬｉＯＨ（５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を反応物に添加し、室温に加温し、３０分間撹拌した。脱保護生成物への完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨで中和し、真空中で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによってＢｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８  Ｕｌｔｒａ  ３０Ｇカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜２０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１４３を無色の固体として得た（８８．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝０．６０分；Ｃ２８Ｈ４２Ｎ３Ｏ１６ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値７０８．２３、実測値７０７．８４。
【０９９２】
（実施例９６）
【化２７３】
2021527040.tif 000302
【０９９３】
化合物１４３（８８．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。化合物２０ｂ（３０．０ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その時点で生成物への完全な変換が観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ）でクエンチし、次に分取ＨＰＬＣによって２１．２×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜４０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１４４を黄色の固体として得た（１．６９ｍｇ、０．００１０４ｍｍｏｌ、１．７％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．０３分；Ｃ５０Ｈ５８Ｎ５Ｏ２２ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１１１２．３３、実測値１１１２．４２。
【０９９４】
（実施例９７）
【化２７４】
2021527040.tif 000303
【０９９５】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロクロリド（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、３：１の水：エタノール（８ｍＬ）に溶解させた。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応物を６０℃で６０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１４５を無色の固体として得た（１．６４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．０６分；Ｃ７Ｈ１３Ｃｌ３ＮＯ５のＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値２９５．９９、実測値２９６．１２。
【０９９６】
（実施例９８）
【化２７５】
2021527040.tif 000304
【０９９７】
化合物８０（３００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＭＳＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１０分間撹拌し、その時点で、２μＬアリコートをＭｅＯＨ９８μＬで希釈し、ＭｅＯＨ付加物をＵＰＬＣ−ＭＳによって観察することによって、完全な変換が観察された。反応物をシリンジフィルターで濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、トルエン（２ｍＬ）を添加して、濃縮時に最終混合物を共沸させた。溶離液を真空中で濃縮して、無色の固体を得た。化合物１４５を、使用前にトルエンと共に共沸させた。活性化クロロメチル化合物を、無水ＤＣＭ（１ｍＬ、Ｍｏｌふるい上で追加の乾燥）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、化合物１４５を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その時点で、完全な変換が観察された。反応物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、化合物１４６を無色の固体として得、それを次のステップで精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．１６分；Ｃ５０Ｈ６０Ｃｌ３Ｎ４Ｏ２２ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２０５．２５、実測値１２０５．１６。
【０９９８】
粗製化合物１４６（０．３３４ｍｍｏｌ）を、１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。亜鉛末（２１８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。脱保護（deprotect）生成物への完全な変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物を濾過し、溶離液を濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって３０×２５０ｍｍ  Ｍａｘ−ＲＰカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜３０〜５０〜９５％ＭｅＣＮで精製した。所望の生成物を含有する画分を、体積が半分に低減されるまで真空中で濃縮し、水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次にＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、化合物１４７を白色の固体として得た（１０３．４ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６５分；Ｃ４７Ｈ５９Ｎ４Ｏ２０ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０３１．３４、実測値１０３１．４２。
【０９９９】
（実施例９９）
【化２７６】
2021527040.tif 000305
【１０００】
化合物１４７（１０３．４ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（ＰＭＰ、０．０３６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、化合物２０ｂ（９７．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０分間撹拌し、その時点で、完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（０．０３０ｍＬ）でクエンチし、次に、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって５０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８  ｕｌｔｒａカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜６０〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮して、化合物１４８を濁った白色の固体として得た（１８．７ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７９分；Ｃ６９Ｈ７５Ｎ６Ｏ２６ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１４３５．４４、実測値１４３５．２７。
【１００１】
（実施例１００）
【化２７７】
2021527040.tif 000306
【１００２】
化合物１４８（１８．７ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、０．０２６ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した後、ＬｉＯＨ（１．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。脱保護生成物への完全な変換が、ＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨで中和し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって１０×２５０ｍｍカラムを使用し、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜２５〜９５％ＭｅＣＮのグラジエントで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を、真空中で濃縮して、化合物１４９を黄色の固体として得た（３．９ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｔＲ＝０．９２分；Ｃ４７Ｈ５７Ｎ６Ｏ２１ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１０７３．３３、実測値１０７３．８１。
【１００３】
（実施例１０１）
【化２７８】
2021527040.tif 000307
【１００４】
化合物１４９（３．９ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．３μＬ、０．００７３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（１．１ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから購入、製品番号Ｓ０４２７）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。完全な変換がＵＰＬＣ−ＭＳによって観察された。反応物をＡｃＯＨ（５μＬ）でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって１０×２５０ｍｍ  ＭａｘＲＰカラムで、０．１％ギ酸を伴うＨ２Ｏ中５〜３０〜９５％ＭｅＣＮで溶離して精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、化合物１２６を黄色の粉末として得た（０．２３ｍｇ、０．１９μｍｏｌ、５％）。Ｒｔ＝１．０６分、ＣＯＲＴＥＣＳ  Ｃ１８一般法ＵＰＬＣ。Ｃ５４Ｈ６２Ｎ７Ｏ２４ＳのＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋算出値１２２４．３６、実測値１２２４．４６。
生物学的実施例
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ小分子およびＡＤＣの評価
【１００５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を、複数のがん細胞系でアセスメントした。すべての細胞系は、ＩＤＥＸＸ  ＢｉｏｒｅｓｅａｒｃｈにおいてＳＴＲプロファイリングによって認証されたものであり、蘇生後２カ月以内の間、培養した。ｌｏｇ相成長で培養した細胞を、２０％ＦＢＳを補充した１５０μｌのＲＰＭＩ１６４０を含有する９６ウェルプレート内に、２４時間播種しておいた。細胞培養培地における抗体−薬物コンジュゲートの段階希釈物を、４×使用濃度で調製し、各希釈物５０μｌを、９６ウェルプレートに添加した。試験物質を添加した後、細胞を、試験物質と共に３７℃で４日間インキュベートした。９６時間後、成長阻害を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によってアセスメントし、発光をプレートリーダーで測定した。ここで、三通りに決定したＥＣ５０値は、未処置対照に対して細胞成長を５０％低減する濃度と定義される。
カンプトテシンコンジュゲーション方法
【１００６】
鎖間ジスルフィド結合の１つまたは複数がシステイン残基に変換されている、完全にまたは部分的に還元されたＡＤＣを、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）１×ＰＢＳ混合物中で調製した。ＰＧの半分を添加して、ｍＡｂを還元し、半分のＰＧを、マレイミド部分から構成されたＺ’成分を有するカンプトテシン薬物リンカー化合物の１ｍＭのＤＭＳＯストック溶液に添加した。ＰＧ／薬物−リンカーミックスを、還元されたｍＡｂに添加して２５％分ずつ添加した。カンプトテシン薬物−リンカー化合物の添加が完了した後、過剰の化合物を、活性炭（１ｍｇのｍＡｂに対して木炭１ｍｇ）で処置することによって除去した。次に、木炭を濾過によって除去し、得られたＡＤＣを、ＮＡＰ５またはＰＤ１０カラムを使用し、１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４中５％トレハロースに緩衝液交換した。
【１００７】
Ｚ’がアルキン部分から構成されているカンプトテシン薬物リンカー化合物について、還元抗体を、Ｎ６−ジアゾ−Ｎ２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル）−Ｌ−リシンのマレイミド含有化合物を用いて同じ方式で処置して、アジド標識化抗体を提供し、それに１００ｍｏｌ％過剰のアルキン含有カンプトテシン薬物−リンカー化合物を添加する。得られた混合物に、ＣｕＳＯ４の最終濃度が０．５ｍＭになるように、１００ｍＭのＣｕＳＯ４および１００ｍＭのトリス−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチルアミン（ＴＨＰＴＡ）の１：５混合物から調製した溶液を添加した後、溶液中のアミノグアニジンの最終濃度が５ｍＭになるような量の１００ｍＭのアミノグアニジン溶液、およびアスコルビン酸ナトリウムの最終濃度も５ｍＭになるような量の１００ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム溶液を添加する。カンプトテシン薬物リンカーの元の濃度を維持するために、必要に応じて、十分な量の１：５のＣｕＳＯ４：ＴＨＰＴＡおよびアスコルビン酸ナトリウム溶液と共に、追加のカンプトテシン薬物リンカーを添加して、コンジュゲーションを完了させる。アジド官能基とアルキン官能基の反応により、トリアゾール環系から構成されている薬物リンカー部分を有するカンプトテシンＡＤＣが得られる。
ｉｎ  ｖｉｖｏモデル方法
【１００８】
すべての実験を、実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ）によって完全に公認されている施設内で、動物実験委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に従って実施した。有効性実験を、７８６−０、Ｌ５４０ｃｙ、ＢＸＰＣ３、Ｃｏｌｏ２０５およびＣａｋｉ−１モデルで実施した。細胞懸濁液としての腫瘍細胞を、免疫不全ＳＣＩＤまたはヌードマウスに皮下移植した。腫瘍が生着したら、平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達した場合に、マウスを研究群に無作為化した（１群当たりマウス５匹）。ＡＤＣまたは対照を、腹腔内注射によって１回投薬した。時間関数としての腫瘍体積を、式（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して決定した。腫瘍体積が７５０ｍｍ３に達した場合、動物を安楽死させた。長期的退縮を示すマウスは、移植の１０〜１２週後に終了した。
ＡＤＣの血漿中安定性の決定
【１００９】
すべてのＡＤＣストックを、２．５ｍｇ／ｍＬに標準化した。単回使用の２．５ｍＬアリコートのクエン酸化マウス（Ｂａｌｂ  Ｃ）を、使用前に摂氏−８０度で保存した。マウス血漿におけるＡＤＣのストック溶液を、以下の通り作成した。血漿２００μＬ中ＡＤＣ（５０μｇ）（１時点当たり、０．２５ｍｇ／ｍＬ）で、最終ＰＢＳ濃度１３．８５。血漿試料を、６時間、１日、３日、および７日時点で摂氏３７度においてインキュベートし、二度繰り返してサンプリングした。各時点の後、試料を、分析のために処理するまで、摂氏−８０度で保存した。１×ＰＢＳ中ＩｇＳｅｌｅｃｔの５０％スラリーを調製した。各時点の試料について、ＩｇＳｅｌｅｃｔスラリー５０μＬを、３μＭフィルタープレートに添加し、真空を適用して、上清を除去した。樹脂を洗浄し（１ｍＬの１×ＰＢＳで２回）、それぞれ洗浄した後に真空を適用した。試料（１８０μＬ）を適用し、フィルタープレートを振とうした（摂氏４度において１２００ｒｐｍで１時間。次に、真空を適用して、血漿を除去した。樹脂を、ＰＢＳ１ｍＬ＋５０ｍＭのＮａＣｌ、ＰＢＳ１ｍＬ、および水１ｍＬで洗浄し、それぞれ洗浄した後に真空を適用した。次に、試料プレートを、３５０μＬのＷａｔｅｒｓ収集プレート上で５００×ｇにおいて２分間遠心分離した。ＡＤＣを、Ｇｌｙ５０μＬ、ｐＨ３（２×５０ｕＬ）で処置し、５００ｒｐｍにおいて４℃で２分間混合し、５００×ｇで３分間遠心分離することによって、樹脂から、各ウェルが１Ｍのトリス、ｐＨ７．４緩衝剤１０μＬを含有する３５０μＬの９６ウェルプレートに溶離した。ＡＤＣ濃度を、ＵＶ−Ｖｉｓプレートリーダーを使用して決定した。試料を、試料１つ当たりＰＮＧａｓｅ１μＬを使用し、摂氏３７度で１時間インキュベートして脱グリコシル化した。各ＡＤＣを、１００ｍＭのＤＴＴ１２μＬを添加し、摂氏３７度で１５分間インキュベートすることによって還元した。最後に、試料（１０μＬまたは５０μＬ注入）を、１５分間のＰＬＲＰ−ＭＳ方法を使用して分析して、軽鎖および重鎖組成をアセスメントした。
ＡＤＣのＰＫ分析実験方法
【１０１０】
この手順は、げっ歯類Ｋ２ＥＤＴＡ血漿における全ヒトＩｇＧを定量化するための方法を説明する。
【１０１１】
この方法は、Ｋ２ＥＤＴＡげっ歯類血漿中全抗体（ＴＡｂ）としてヒト抗体および／または抗体−薬物コンジュゲート試験物質を定量化するために、ビオチンコンジュゲートマウス抗ヒト軽鎖カッパｍＡｂ（ＳＤＩＸ）を捕捉試薬として使用し、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ−６４７にコンジュゲートした同じ抗体を検出試薬として使用する。アッセイは、ＧｙｒｏＬａｂ  ｘＰｌｏｒｅ（商標）プラットフォームを使用して行われ、そのプラットフォームは、ディスクを含有するマイクロ流体構造と、リガンド結合アッセイを行うためのナノリットルスケールのストレプトアビジンでコーティングされたビーズカラムを利用する。簡潔には、研究試料を、必要に応じてプールされた未処理げっ歯類Ｋ２ＥＤＴＡ血漿で希釈し、次に、標準物質、対照、および血漿ブランクと共に、１：１０の最小必要希釈（ＭＲＤ）で、Ｒｅｘｘｉｐ−ＨＸ緩衝剤で希釈した後、９６ウェルの試料プレートにロードした。リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４とＴｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）中１ｕｇ／ｍＬのビオチン−抗ヒトカッパ捕捉試薬、Ｒｅｘｘｉｐ  Ｆ緩衝剤中２５ｎＭのＡＦ６４７−抗ヒトカッパ検出試薬、およびＰＢＳ−Ｔ洗浄緩衝剤を、９６ウェルの試薬プレートに添加し、両方のプレートをシールし、機器に添加した。実行ファイルをＧｙｒｏＬａｂ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアで確立し、試料テンプレートをＥｘｃｅｌにエクスポートして、試料名および希釈係数を入力した。次に、このテンプレートをＧｙｒｏＬａｂ  Ｃｏｎｔｒｏｌにインポートし戻した後、実行を開始した。アッセイは逐次的に行い、すなわち、ビオチン化捕捉試薬を、最初にＢｉｏＡｆｆｙ１０００ＣＤに適用し、ディスクをＰＢＳ−Ｔですすぎ、次に希釈した血漿ブランク、標準、対照、および試料を添加した。その後ＰＢＳ−Ｔによるすすぎ後、ＡＦ６４７−コンジュゲート検出試薬を適用した。最終的なＰＢＳ−Ｔによるすすぎ後、ディスクの各カラムを、レーザー誘起蛍光検出（励起波長６３５ｎｍ）で読み取った。蛍光応答を、試料中に存在する全抗体（ｎｇ／ｍＬ）に変換するために、１％ＰＭＴで検出された応答を、ＧｙｒｏＬａｂ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒソフトウェアを使用して５パラメーターロジスティック回帰（５−ＰＬ）に供した。
【１０１２】
げっ歯類Ｋ２ＥＤＴＡ血漿中の全ヒトＩｇＧを定量化するためのアッセイの範囲は、非コンジュゲート抗体試験物質については２２．９ｎｇ／ｍＬ（ＬＬＯＱ）〜５０，０００ｎｇ／ｍＬ（ＵＬＯＱ）であり、ＡＤＣについては２２．９ｎｇ／ｍＬ（ＬＬＯＱ）〜１００，０００ｎｇ／ｍＬ（ＵＬＯＱ）であった。品質管理レベルは、８０．０ｎｇ／ｍＬ（ＬＱＣ）、８００ｎｇ／ｍＬ（ＭＱＣ）、および８，０００ｎｇ／ｍＬ（ＨＱＣ２）および４０，０００ｎｇ／ｍＬ（ＨＱＣ１）で確立した。
【１０１３】
この試験方法を、非ＧＬＰ非臨床研究の裏付けとして、げっ歯類Ｋ２ＥＤＴＡ血漿中全ヒトＩｇＧの定量的決定に適用する。この方法は、ｃＧＭＰまたはＧＬＰ準拠方式での使用について、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓにおいて認定されておらず、または妥当性が検証されていないものであった。
結果
【１０１４】
以下の表では、ＡＤＣおよびＣＰＴ遊離薬物についてのＩＣ５０値は、それぞれｎｇ／ｍＬおよびｍｍｏｌ／ｍＬ濃度で与えられ、括弧内の値は、未処置細胞に対する、試験最高濃度（別段指定されない限り、ＡＤＣについては１０００ｎｇ／ｍＬおよびＣＰＴ遊離化合物については１μＭ）において残った細胞パーセントを表す。細胞生存率は、ＡＤＣに９６時間曝露した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ染色によって決定した。ＮＤ＝決定されず。Ａｇ１は、がん細胞上の普遍的な、容易に内部移行可能な抗原を標的とする抗体を指し、ｈ００は、非結合対照抗体であり、Ａｇ２は、ＣＤ３０抗原を標的にするｃＡＣ１０を指し、Ａｇ３は、Ｔ−リンパ球上に見出されるフコシル化末梢血抗原を標的にする抗体を指し、Ａｇ４は、活性化ＴおよびＢリンパ球上の表面抗原を標的にする抗体を指し、Ａｇ５は、末梢血リンパ球に共通する表面抗原を標的にする抗体を指す。
【１０１５】
カンプトテシンコンジュゲートが、試験した細胞系の１つまたは複数においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性であることが見出された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏデータは、以下の表のｉｎ  ｖｉｔｒｏデータと相関することが見出された。予想外に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が低いことが見出された一部の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで良好な活性を示した。
【１０１６】
ｈ００コンジュゲートは、一般に、カンプトテシンコンジュゲートが免疫学的特異性を有するかどうかを決定するために使用される。しかし、試験したコンジュゲートの一部は、いくらかの不安定性を有するように設計され、したがって、コンジュゲートが標的抗原に結合したら、そのコンジュゲートは、内部移行を必要とすることなく、標的にされた細胞の近傍内で遊離薬物を放出することができた。したがって、このようなコンジュゲートについては、抗原結合が存在しない状態で、カンプトテシン薬物単位の一部の喪失が予期される。
【１０１７】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【１０１８】
【表２−１】
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【表２−２】
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【１０１９】
【表３−１】
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【表３−２】
2021527040.tif 000314
【１０２０】
【表４】
2021527040.tif 000315
【１０２１】
【表５】
2021527040.tif 000316
【１０２２】
【表６】
2021527040.tif 000317
【１０２３】
【表７】
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【１０２４】
【表８】
2021527040.tif 000319
【１０２５】
【表９−１】
2021527040.tif 000320
【表９−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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