(57)【要約】  本発明は、ＢＣＬ６（Ｂ細胞リンパ腫６）活性の阻害剤として機能する式Ｉの化合物2021521165.tif 000200（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、本明細書において定義されているとおりである）に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製するためのプロセスと、これらを含む医薬組成物と、癌などの増殖性疾患並びにＢＣＬ６活性が関連している他の疾病又は状態の処置におけるこれらの使用とに関する。
2021521165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021521165.tif 000193
（式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロゲン、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ又はＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素又は下記式の基：
−Ｌ−Ｙ−Ｚ
（式中：
Ｌは不在であるか、又は、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）であり、ここで、Ｒｅは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２】
2021521165.tif 000194
（式中：
【化３】
2021521165.tif 000195
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）（ＣＲｊＲｋ）ｑ１（ここで、ｑ１は、０、１又は２である）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）若しくはＮ（Ｒｊ）ＳＯ２であり、ここで、Ｒｊ及びＲｋは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ又はＳＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択されるか；又は、Ｚ３は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル又はオキソから選択される１つ以上の置換基により置換されている（１〜５Ｃ）アルキレンであり；並びに
ＷＺは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、ＣＯＯＲｘａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂ又はＮＲｘａＲｘｂであり、ここで、Ｒｘａ及びＲｘｂは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
によりさらに置換される）
から選択される）
から選択され；
Ｒ３０は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＲｕＲｖ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ｒｕ及びＲｖは、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）から選択され、ここで、Ｒｗは水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択されるか；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されており；並びに
環Ａは、６又は７員複素環であり、これは、前記置換基Ｒ３０並びにＲ３１に加えて、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されている）
又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１はＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化４】
2021521165.tif 000196
（式中：
【化５】
2021521165.tif 000197
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）若しくはＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）（ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）であり；及び
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される）
から選択される）
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
以下に示す構造式Ｉｃ：
【化６】
2021521165.tif 000198
（式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘａ、Ｘｂ、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、請求項１に定義されているとおりである）
を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒ又はＣＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル又はシアノから選択される、請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；及び
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１１員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは不在であるか、又は、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は５若しくは６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又はメチルから独立して選択される）
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は、不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（ここで、Ｒｗは水素又はメチルから選択される）であり；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
環Ａは７員複素環であり、これは、前記置換基Ｒ３０及びＲ３１に加えて、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
環Ａは７員複素環であり、これは、前記置換基Ｒ３０及びＲ３１に加えて、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、フルオロ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はシアノから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
以下に示す構造式Ｉｄ：
【化７】
2021521165.tif 000199
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０及びＲ３１は各々、請求項１〜１５のいずれか一項に定義されているとおりであり；
Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨであり；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１  ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されている）
を有する、請求項１に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１はメチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ３０はシクロプロピルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ３はＯである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ５０及びＲ５１は水素である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ４０及びＲ４１はフルオロである、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
以下の：
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−エチル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，２，７−トリメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−（メトキシメチル）−２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，３，３，７−テトラメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２’，７’−ジメチル−６’−オキソ−１’，２’，６’，７’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−１０’−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２，４，７−トリメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−エチル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロブチル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（７’−メチル−６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−１０’−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−（ジフルオロメチル）−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（５，６−ジクロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｒ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
１０’−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７’−メチル−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−６’（７’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（２−オキサ−６−アザアダマンタン−６−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，３，７−トリメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，５−ジオキシド−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（４−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−１０−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；及び
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
の１種から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは水和物、及び、薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療に用いられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは水和物、又は、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌の処置に用いられる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又は、頭頸部、食道、肺若しくは卵巣の扁平上皮癌（ＳＣＣ）である、請求項２５に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２７】
癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは水和物、又は、請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、又は、頭頸部、食道、肺若しくは卵巣の扁平上皮癌（ＳＣＣ）である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＣＬ６（Ｂ細胞リンパ腫６）活性の阻害剤として機能する一定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、並びに、癌などの増殖性疾患、及び、ＢＣＬ６活性が関連する他の疾病又は状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＣＬ６は、さまざまな外来抗体に対する抗体の多様性をもたらすために、Ｂ細胞において免疫グロブリン遺伝子の体細胞突然変異及び再構成が生じる胚中心の形成と発達において重要な役割を果たすジンクフィンガー転写リプレッサである（Ｄｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，５８９−５９２）。ＢＣＬ６は、ＤＮＡ損傷応答、細胞周期停止及びアポトーシスに関与する遺伝子を抑制することにより、抗体産生Ｂ細胞を増殖させる。ＢＣＬ６は、コリプレッサタンパク質ＳＭＲＴ、ＮＣｏＲ及びＢＣｏＲをＢＣＬ６  ＢＴＢ（ＢＲ−Ｃ、Ｔｔｋ及びＢａｂ）ドメインのダイマー界面に沿って形成される拡張溝モチーフに動員することによりこの抑制を媒介する（Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，２００３，１２，１５５１−１５６４；Ｇｈｅｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，２００８，２９，３８４−３９１）。多くのリンパ腫において見られるＢＣＬ６遺伝子の遺伝的アップレギュレーションは、悪性Ｂ細胞の増殖をもたらす（Ｈａｔｚｉ  ＆  Ｍｅｌｎｉｃｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１４，２０，３４３−３５２）。従って、ＢＴＢドメインに対する選択的な結合及びコリプレッサ動員の防止により、又は、ＢＴＢドメインへの結合及びタンパク質分解の誘起により、ＢＣＬ６の腫瘍形成効果を阻害する薬剤を開発する要求が存在している（Ｋｅｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，２０１７，２０，２８６０−２８７５）。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の第１の態様によれば、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０００４】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物（混和物で）と薬学的に許容可能な希釈剤又はキャリアとを含む医薬組成物が提供されている。
【０００５】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６キナーゼ酵素活性をインビトロ又はインビボで阻害する方法が提供されており、前記方法は、細胞と有効量の本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０００６】
本発明のさらなる態様によれば、細胞増殖をインビトロ又はインビボで阻害する方法が提供されており、前記方法は、細胞と有効量の本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物とを接触させるステップを含む。
【０００７】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６活性が関連する疾患又は障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【０００８】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【０００９】
本発明のさらなる態様によれば、癌を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００１０】
本発明のさらなる態様によれば、治療において用いられる、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。
【００１１】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性状態の処置に用いられる、本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。
【００１２】
本発明のさらなる態様によれば、癌の処置に用いられる、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６活性の阻害に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６活性が関連する疾患又は障害の処置に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、増殖性状態の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用が提供されている。
【００１６】
好適には、増殖性疾患は癌であり、好適にはヒト癌（例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）及び多発性骨髄腫、並びに、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）などの血液癌）である。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用が提供されている。
【００１８】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６活性の阻害のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用が提供されている。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ６活性が関連する疾患又は障害の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用が提供されている。
【００２０】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供されている。
【００２１】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において定義されている化合物の調製プロセスによって得ることが可能である、これによって得られる、又は、これによって直接得られる化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【００２２】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載されている合成方法のいずれか一つにおける使用に好適である、本明細書において定義されている新規中間体が提供されている。
【００２３】
本発明の一態様に関連する任意選択の、好適な、及び、好ましい特徴を含む特徴はまた、本発明いずれかの他の態様に関連する任意選択の、好適な、及び、好ましい特徴を含む特徴であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
別段の定めがある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。
【００２５】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に対する言及は、状態の確立した症状に係る予防並びに緩和を含むことが認識されるべきである。従って、容態、障害若しくは状態の「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は：（１）ある容態、障害若しくは状態に苦しんでいるか又は罹患しやすいが、容態、障害若しくは状態の臨床症状若しくは準臨床症状をいまだ経験していないか、又は、示していない可能性があるヒトにおいて、発症している容態、障害若しくは状態の臨床症状の出現の予防又は遅延、（２）容態、障害若しくは状態の阻害、すなわち、疾病の発症又はその再発（維持療法の場合）又はその少なくとも１種の臨床症状若しくは準臨床症状の阻止、低減若しくは遅延、又は、（３）疾病の軽減若しくは減弱、すなわち、容態、障害若しくは状態又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１種の退縮を含む。
【００２６】
「治療的有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合に、このような疾病の処置を有効とするのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病及びその重症度、並びに、処置されるべき哺乳動物の齢数、重量等に応じて様々であろう。
【００２７】
この明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は、直鎖のもののみに対して特定的であり、また、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する言及は、分岐鎖のもののみに対して特定的である。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。
【００２８】
「（ｍ〜ｎＣ）」又は「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、単独で、又は、接頭辞として用いられ、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００２９】
「アルキレン」基は、２個の他の化学基の間に位置して結合するアルキル基である。それ故、「（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素ラジカルであって、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を意味する。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が基の中に存在している、２個以上の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル及びブタ−２，３−エニルが挙げられ、並びに、すべての可能な幾何（Ｅ／Ｚ）異性体が挙げられる。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が基の中に存在している、２個以上の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルキル基を指す。アルキニル基の例としては、アセチルエニル及びプロピニルが挙げられる。
【００３２】
「（３〜１０Ｃ）シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３３】
「（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘキセニル若しくはシクロヘプテニル、又は、シクロオクテニルを意味する。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−結合直鎖及び分岐鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３５】
「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン（例えばフッ素）原子で置き換えられているアルキル又はアルコキシ基をそれぞれ指すために本明細書において用いられている。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられる。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ２Ｆ及び−ＯＣＦ３が挙げられる。
【００３６】
「アミノアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がアミノ基（ＮＨ２）で置き換えられたアルキル基を指す。アミノアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＮＨ２及び−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２が挙げられる。
【００３７】
「ハロ」又は「ハロゲノ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好適にはフルオロ、クロロ及びブロモを指し、より好適には、フルオロ及びクロロを指す。
【００３８】
「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」又は「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、非芳香族飽和又は部分飽和単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式炭素含有環系を意味する。単環式炭素環は、約３〜１２（好適には３〜７）個の環原子を含有する。二環式炭素環は、６〜１７個の環員原子、好適には７〜１２個の環員原子を環中に含有する。二環式炭素環は、縮合、スピロ又は架橋環系であり得る。炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニル及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、非芳香族飽和又は部分飽和単環式、縮合、架橋又はスピロ二環式複素環系を意味する。単環式複素環は環中に約３〜１２個（好適には、３〜７個）の環原子を含有し、１〜５個（好適には、１、２又は３個）のヘテロ原子が窒素、酸素又は硫黄から選択される。二環式複素環は環中に７〜１７個の環員原子、好適には７〜１２個の環員原子を含有する。二環式複素環は、縮合、スピロ又は架橋環系であり得る。複素環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環式エーテルなどの環式エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環に関しては、ＳＯ又はＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環もまた包含される。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシド及びチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド及びスルホン形態が挙げられる。複素環は、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を含んでいてもよい。１又は２オキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基に係る好適な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３ヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリルであって、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者には認識されるであろうとおり、任意の複素環が、炭素又は窒素原子などのいずれかの好適な原子を介して他の基に結合していてもよい。しかしながら、本明細書におけるピペリジノ又はモルホリノへの言及は、環窒素を介して結合しているピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イル環を指す。
【００４０】
「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照のこと）。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及びキヌクリジンが挙げられる。
【００４１】
「スピロ二環式環系」とは、本発明者らは１個の共通のスピロ炭素原子を共有する二環系を意味し、すなわち、複素環は、単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式又は複素環に結合している。スピロ環系の例としては、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環式」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数個（例えば１〜４個、特に１、２又は３個）のヘテロ原子が組み込まれた、単環式、二環式又は多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価の種及び二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には、５〜１０個の環員を含有する単環式及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員若しくは６員単環式環又は９員若しくは１０員二環式環であって、例えば、縮合した５員及び６員環又は２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であることが可能である。各環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される約４個以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、より一般的には２個以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合と同様に塩基性であることが可能であり、又は、インドール又はピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であることが可能である。一般的に、環のいずれかのアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満であろう。
【００４３】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、部分芳香族二環式又は多環式環系を含み、ここで、少なくとも１つの環は芳香族環であり、及び、他の環の１つ又は複数は非芳香族、飽和又は部分飽和環であるが、ただし、少なくとも１つの環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロリド［２，３−ｂ］ピラジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００４４】
５員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００４５】
６員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００４６】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したベンゼン環；
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピリジン環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピリミジン環；
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピロール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピラゾール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したピラジン環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイミダゾール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したオキサゾール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイソオキサゾール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したチアゾール環；
１又は２個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したイソチアゾール環；
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したチオフェン環；
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員環に縮合したフラン環；
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環；及び
１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【００４７】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００４８】
２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタルアジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が挙げられる。
【００４９】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式又は多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は、一価の種及び二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００５０】
「任意選択により置換されている」という用語は、置換されているか、及び、置換されていない基、構造又は分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基中におけるＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基又はヘテロ原子（すなわちＮＨ）の１つ／いずれか（ａ／ａｎｙ）が任意選択により置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素ラジカルの（いずれか）１つが関連する規定の基によって置換されていることを意味する。
【００５１】
任意選択の置換基が「１個又は複数個の」基から選択される場合、この定義は、特定の基の１個から選択されるすべての置換基、又は、特定の基の２個以上から選択される置換基を含むと理解されるべきである。
【００５２】
「本発明の化合物」という句は、一般的及び特定的に本明細書に開示されている化合物を意味する。
【００５３】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示す構造式（Ｉ）：
【化１】
2021521165.tif 000003
（式中：
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロゲン、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ又はＮＲｂＲｃから選択され、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ又はＣ−ＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、水素又は下記式の基：
−Ｌ−Ｙ−Ｚ
（式中：
Ｌは不在であるか、又は、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）であり、ここで、Ｒｅは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２】
2021521165.tif 000004
（式中：
【化３】
2021521165.tif 000005
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｊ）（ＣＲｊＲｋ）ｑ１（ここで、ｑ１は、０、１又は２である）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）若しくはＮ（Ｒｊ）ＳＯ２であり、ここで、Ｒｊ及びＲｋは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ又はＳＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；又は、Ｚ３は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル又はオキソから選択される１つ以上の置換基により置換されている（１〜５Ｃ）アルキレンであり；並びに
ＷＺは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、ＣＯＯＲｘａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂ又はＮＲｘａＲｘｂであり、ここで、Ｒｘａ及びＲｘｂは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
によりさらに置換される）
から選択される）
から選択され；
Ｒ３０は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＲｕＲｖ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ｒｕ及びＲｖは、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）から選択され、ここで、Ｒｗは水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択され；又は
Ｒ３０及びＲ３１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されており；並びに
環Ａは、６又は７員複素環であり、これは、置換基Ｒ３０及びＲ３１に追加して、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されている）
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
本発明に係る化合物の特定の群において、Ｘ１及びＸ２の両方が窒素であることはない。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、例えば、式Ｉの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物を含み、ここで、別段の定めがある場合を除き、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ３０、Ｒ３１、環Ａ及びいずれかの付随する置換基は各々、本明細書中上記において定義されている意味、又は、本明細書中下記に記載されている段落（１）〜（６４）のいずれかにおいて定義されている意味のいずれかを有する。
（１）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、フルオロ、クロロ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シアノ又はＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）から選択され；
（２）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アセチルエニル、シアノ又はＮＨ２から選択され；
（３）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、アセチルエニル又はシアノから選択され；
（４）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ＯＣＨ３、アセチルエニル又はシアノから選択され；
（５）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、（１〜２Ｃ）アルキル又は（１〜２Ｃ）アルコキシから選択され；
（６）Ｘ１はＮ又はＣＲａから選択され、ここで、Ｒａは、水素、メチル、ＯＣＨ３、フルオロ又はクロロから選択され；
（７）Ｘ１はＮ又はＣＨから選択され；
（８）Ｘ１はＮであり；
（９）Ｘ１はＣＨであり；
（１０）Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ又はＣ−ＣＨ３から選択され；
（１１）Ｘ２は、ＣＨ又はＣＦから選択され；
（１２）Ｘ２はＣＨであり；
（１３）Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｙ−Ｚ
（式中：
Ｌは不在であるか、又は、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（ここで、Ｒｅは水素又はメチルから選択される）であり；及び
Ｚは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されており；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
【００５５】
（１４）Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは不在であるか、又は、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；及び
Ｚは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
（１５）Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは、不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され；ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
（１６）Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは、不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
（１７）Ｒ１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され；ここで、Ｒｇ並びにＲｈは、各々、水素又はメチルから独立して選択される）
から選択され；
（１８）Ｒ１は、水素、又は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは、不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は４〜６員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択され；
（１９）Ｒ１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択され、ここで、（１〜６Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル基は、任意選択により、メチル、フルオロ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（２０）Ｒ１は、任意選択により、フルオロ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている（１〜６Ｃ）アルキルであり、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（２１）Ｒ１は、任意選択により、ＮＲｇＲｈ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換されている（１〜３Ｃ）アルキルであり、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（２２）Ｒ１は（１〜６Ｃ）アルキル（例えばメチル）であり；
（２３）Ｒ１は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
Ｌは（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、ＮＲｇＲｈ又はＯＲｇから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される）
であり；
【００５６】
（２４）Ｒ１は、下記式の基：
−Ｌ−Ｚ
（式中：
ＬはＣＨ２であり；並びに
Ｚは（３〜４Ｃ）シクロアルキルであり；ここで、Ｚは、任意選択により、メチル、フルオロ及びＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
であり；
（２５）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化４】
2021521165.tif 000006
（式中：
【化５】
2021521165.tif 000007
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｊ）（ＣＲｊＲｋ）ｑ１（ここで、ｑ１は、０、１又は２である）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）若しくはＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；又は、Ｚ３は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル又はオキソから選択される１つ以上の置換基により置換されている（１〜５Ｃ）アルキレンであり；並びに
ＷＺは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、ＣＯＯＲｘａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂ又はＮＲｘａＲｘｂであり、ここで、Ｒｘａ及びＲｘｂは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
によりさらに置換されている）
から選択される）
であり；
【００５７】
（２６）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化６】
2021521165.tif 000008
（式中：
【化７】
2021521165.tif 000009
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２Ｈ又はＣＦ３から選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）若しくはＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１２員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される）
から選択される）
であり；
（２７）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化８】
2021521165.tif 000010
（式中：
【化９】
2021521165.tif 000011
は結合点を示し；
Ｘａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＦから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルから選択され；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、シアノ又はアセチルエニルから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１１員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される）
から選択される）
であり；
（２８）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化１０】
2021521165.tif 000012
（式中：
【化１１】
2021521165.tif 000013
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
ＸｂはＮ又はＣＲｘ１から選択され、ここで、Ｒｘ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルから選択され；
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、シアノ又はアセチルエニルから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、不在であるか、又は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；並びに
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
から選択される）
であり；
【００５８】
（２９）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化１２】
2021521165.tif 000014
（式中：
【化１３】
2021521165.tif 000015
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒ又はＣＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、各（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルは、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
であり；
（３０）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化１４】
2021521165.tif 000016
（式中：
【化１５】
2021521165.tif 000017
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦ、ＣＢｒ又はＣＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルは、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
であり；
【００５９】
（３１）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化１６】
2021521165.tif 000018
（式中：
【化１７】
2021521165.tif 000019
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ又はＣＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜８員ヘテロシクリルは、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
であり；
（３２）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化１８】
2021521165.tif 000020
（式中：
【化１９】
2021521165.tif 000021
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ又はＣＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は４〜８員ヘテロシクリル（例えばピペリジニル）であり；ここで、前記４〜８員ヘテロシクリルは、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
であり；
【００６０】
（３３）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２０】
2021521165.tif 000022
（式中：
【化２１】
2021521165.tif 000023
は結合点を示し；
ＸａはＮ又はＣＨから選択され；
Ｘｂは、ＣＨ、ＣＣｌ又はＣＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７はピペリジニル又はピペラジニルであり、各々は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている）
であり；
（３４）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２２】
2021521165.tif 000024
（式中：
【化２３】
2021521165.tif 000025
は結合点を示し；
ＸａはＣＨであり；
ＸｂはＣＨ又はＣＣｌから選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、水素、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；及び
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は４〜１１員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
から選択される）
であり；
（３５）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２４】
2021521165.tif 000026
（式中：
【化２５】
2021521165.tif 000027
は結合点を示し；
ＸａはＣＨであり；
ＸｂはＣＨ又はＣＣｌから選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、水素、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３はＣ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）であり、ここで、Ｒｊは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；及び
Ｚ３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル又は４〜１１員ヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
から選択される）
であり；
（３６）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２６】
2021521165.tif 000028
（式中：
【化２７】
2021521165.tif 000029
は結合点を示し；
ＸａはＣＨであり；
ＸｂはＣＣｌであり；
Ｒ６はシアノであり；
Ｒ７は、水素、又は、下記式の基：
−Ｙ３−Ｚ３
（式中：
Ｙ３はＣ（Ｏ）であり；及び
Ｚ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり；ここで、Ｚ３は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ又はＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換される）
から選択される）
であり；
【００６１】
（３７）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化２８】
2021521165.tif 000030
（式中：
【化２９】
2021521165.tif 000031
は結合点を示し；
ＸａはＮであり；
Ｘｂは、ＣＨ又はＣＣｌから選択され；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；ここで、Ｒ７は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は、Ｒ７は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは（１〜３Ｃ）アルキレンであり；並びに
ＷＺは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、ＣＯＯＲｘａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂ又はＮＲｘａＲｘｂであり、ここで、Ｒｘａ及びＲｘｂは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
によりさらに置換される）
であり；
（３８）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化３０】
2021521165.tif 000032
（式中：
【化３１】
2021521165.tif 000033
は結合点を示し；
ＸａはＮであり；
Ｘｂは、ＣＨ又はＣＣｌから選択され；
Ｒ６はクロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、５若しくは６員ヘテロアリール又は４〜１０員ヘテロシクリルから選択され；各Ｒ７は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲｌＲｍから独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ７は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは（１〜２Ｃ）アルキレンであり；及び
ＷＺは、フルオロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ又は（１〜２Ｃ）アルコキシである）
によりさらに置換される）
であり；
【００６２】
（３９）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化３２】
2021521165.tif 000034
（式中：
【化３３】
2021521165.tif 000035
は結合点を示し；
ＸａはＮであり；
ＸｂはＣＨであり；
Ｒ６はクロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ＯＨ又はＣ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又はメチルから独立して選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；又は
Ｒ７は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺはＣＨ２であり；及び
ＷＺは、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシである）
によりさらに置換される）
であり；
（４０）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化３４】
2021521165.tif 000036
（式中：
【化３５】
2021521165.tif 000037
は結合点を示し；
ＸａはＮであり；
ＸｂはＣＨであり；
Ｒ６はクロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−（５Ｈ）−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−６−アザアダマンタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル及び３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択され、各々は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ＯＨ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素又はメチルから独立して選択される）から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されており；又は
Ｒ７は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺはＣＨ２であり；及び
ＷＺは、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシである）
によりさらに置換される）
であり；
（４１）Ｒ２は、以下に示す式Ａの基：
【化３６】
2021521165.tif 000038
（式中：
【化３７】
2021521165.tif 000039
は結合点を示し；
ＸａはＮであり；
ＸｂはＣＨであり；
Ｒ６はクロロ又はフルオロであり；
Ｒ７は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−６−アザアダマンタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択され、各々は、任意選択により、メチル、フルオロ、オキソ、ＯＨ及びＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている）
であり；
（４２）Ｒ７は水素であり；
（４３）Ｒ７は、環窒素を介して式（Ｉ）の化合物の残部に結合すると共に、任意選択により、窒素、酸素及び硫黄から選択される第２のヘテロ原子を含有する４〜１０員窒素含有ヘテロシクリル環であり、ここで、ヘテロシクリル環は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；又は、Ｚ３は、任意選択により、下記式の基：
−ＬＺ−ＷＺ
（式中：
ＬＺは、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル又はオキソから選択される１つ以上の置換基により置換されている（１〜５Ｃ）アルキレンであり；並びに
ＷＺは、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、ＣＯＯＲｘａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘａＲｘｂ又はＮＲｘａＲｘｂであり、ここで、Ｒｘａ及びＲｘｂは各々、水素又は（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される）
によりさらに置換され；
（４４）Ｒ７は、環窒素を介して式（Ｉ）の化合物の残部に結合すると共に、任意選択により、窒素、酸素及び硫黄から選択される第２のヘテロ原子を含有する７〜１０員窒素含有二環式ヘテロシクリル基であり、ここで、ヘテロシクリル基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（４５）Ｒ７は、以下のヘテロシクリル基の１つ：
【化３８】
2021521165.tif 000040
（式中、ヘテロシクリル環は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、オキソ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｌＲｍ、ＮＲｌＲｍ又はＯＲｌから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒｌ及びＲｍは、各々、水素及び（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；並びに、ここで、ヘテロシクリル環は、任意選択により、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＭｅによりさらに置換されている）
から選択され；
【００６３】
（４６）Ｒ７は、以下のヘテロシクリル環の１つ：
【化３９】
2021521165.tif 000041
（式中、ヘテロシクリル環は、任意選択により、メチル、フルオロ、オキソ、ＯＨ及びＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）
から選択される。
（４７）Ｒ３０は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＲｕＲｖ又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ｒｕ及びＲｖは、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（４８）Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され；
（４９）Ｒ３０は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はハロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され；
（５０）Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は（１〜４Ｃ）フルオロアルキルから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はフルオロから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換され；
（５１）Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル又は（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され、ここで、各（１〜４Ｃ）アルキル及び／又は（３〜４Ｃ）シクロアルキル置換基は、任意選択により、１つ以上のフルオロ基によりさらに置換され；
（５２）Ｒ３０は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えばメチル若しくはエチル）又はシクロプロピルであり；
（５３）Ｒ３０はシクロプロピルであり；
（５４）Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｏ若しくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）から選択され、ここで、Ｒｗは水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択され；
（５５）Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は、不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）であり、ここで、Ｒｗは水素又はメチルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択され；
【００６４】
（５６）Ｒ３１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は、不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）であり、ここで、Ｒｗは水素又はメチルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピル又は５若しくは６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＮＨ２、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択され；
（５７）Ｒ３１は、水素（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、又は、下記式の基：
Ｙ５−Ｌ５−Ｚ５
（式中：
Ｙ５は、不在であるか、又は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）であり、ここで、Ｒｗは水素又はメチルから選択され；
Ｌ５は不在であるか、又は、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；並びに
Ｚ５は（１〜６Ｃ）アルキル又はシクロプロピルであり；ここで、Ｚ５は、任意選択により、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はシアノから選択される１つ以上の置換基により置換されている）
から選択され；
（５８）Ｒ３１は、水素、メチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択され；
（５９）Ｒ３１は水素であり；
（６０）Ｒ３０及びＲ３１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員炭素環を形成するように結合されており；
（６１）Ｒ３０及びＲ３１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員複素環を形成するように結合されており；
（６２）環Ａは７員複素環であり、これは、置換基Ｒ３０及びＲ３１に追加して、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されており；
（６３）環Ａは７員複素環であり、これは、置換基Ｒ３０及びＲ３１に追加して、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されており；
（６４）環Ａは７員複素環であり、これは、置換基Ｒ３０及びＲ３１に追加して、任意選択により、オキソ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル、フルオロ、（１〜２Ｃ）フルオロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ又はシアノから選択される１つ以上の置換基によりさらに置換されている。
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環である。
好適には、アリール基はフェニルである。
好適には、Ｘ１は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｘ１は、上記の段落（９）に記載されているとおりである。
好適には、Ｘ２は、上記の段落（１０）〜（１２）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｘ２は、上記の段落（１２）に記載されているとおりである。
好適には、Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ１は、上記の段落（２０）〜（２４）のいずれか１つに記載されているとおりである。
【００６５】
好適には、Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つに記載されているとおりである。より好適には、Ｒ２は、上記の段落（２９）〜（４１）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ２は、上記の段落（３５）〜（３６）又は段落（４０）〜（４１）のいずれか１つに記載されているとおりである。
好適には、Ｒ７は、上記の段落（４２）〜（４６）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ３０は、上記の段落（４６）に記載されているとおりである。
好適には、Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ３０は、上記の段落（５３）に記載されているとおりである。
好適には、Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ３１は、上記の段落（５９）に記載されているとおりである。
好適には、環Ａは、上記の段落（６２）〜（６４）のいずれか１つに記載されているとおりである。もっとも好適には、環Ａは、上記の段落（６４）に記載されているとおりである。
【００６６】
本発明に係る化合物の特定の群において、Ｘ２はＣＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式Ｉａ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４０】
2021521165.tif 000042
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、上記に定義されているとおりである。
【００６７】
式Ｉａの化合物の一実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６２）〜（６４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００６８】
式Ｉａの化合物の他の実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｒ１は、上記の段落（２０）〜（２４）において定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（３５）〜（３６）又は段落（４０）〜（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６４）において定義されているとおりである。
【００６９】
本発明に係る化合物の特定の群において、Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｂ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４１】
2021521165.tif 000043
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、上記に定義されているとおりである。
【００７０】
式Ｉｂの化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６２）〜（６４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００７１】
式Ｉｂの化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２０）〜（２４）において定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（３５）〜（３６）又は段落（４０）〜（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６４）において定義されているとおりである。
【００７２】
本発明に係る化合物の特定の群において、Ｘ１、Ｘ２及びＸａはＣＨであり、並びに、Ｒ２は以下に示すとおりであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｃ１（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４２】
2021521165.tif 000044
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘｂ、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、上記に定義されているとおりである。
【００７３】
式Ｉｃ１の化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（２５）〜（３６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（２５）〜（３６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（２５）〜（３６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６２）〜（６４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００７４】
式Ｉｃ１の化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２０）〜（２４）において定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６４）において定義されているとおりである。
【００７５】
本発明に係る化合物の特定の群において、Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、ＸａはＮであり、並びに、Ｒ２は以下に示すとおりであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｃ２（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり：
【化４３】
2021521165.tif 000045
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘｂ、Ｒ３０、Ｒ３１及び環Ａは各々、上記に定義されているとおりである。
【００７６】
式Ｉｃ２の化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（２５）〜（３３）及び（３７）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（２５）〜（３３）及び（３７）〜（４６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（２５）〜（３３）及び（３７）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６１）〜（６４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００７７】
式Ｉｃ２の化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２０）〜（２４）において定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；及び
環Ａは、上記の段落（６４）において定義されているとおりである。
【００７８】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４４】
2021521165.tif 000046
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０及びＲ３１は各々、上記に定義されているとおりであり、Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨであり、及び、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１  ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
【００７９】
式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ及び／又は式Ｉｇの化合物の一実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１０）〜（１２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成するように結合されている。
【００８０】
式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ及び／又は式Ｉｇの化合物の他の実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（９）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１２）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され；並びに
Ｒ５１は水素であり；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
【００８１】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ又はＩｍ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４５】
2021521165.tif 000047
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０及びＲ３１の各々は上記に定義されているとおりであり、Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨから選択され、並びに、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
【００８２】
式Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及び／又はＩｍの化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳであり；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成するように結合されている。
【００８３】
式Ｉｈ、Ｉｊ、Ｉｋ及び／又はＩｍの化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され；並びに
Ｒ５１は水素であり；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
【００８４】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ又はＩｑ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４６】
2021521165.tif 000048
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｘｂ、Ｒ３０及びＲ３１の各々は上記に定義されているとおりであり、Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨから選択され、並びに、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
【００８５】
式Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ及び／又はＩｑの化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（２５）〜（３６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（２５）〜（３６）又は（４２）〜（４６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（２５）〜（３６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳから選択され；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ５０及びＲ５１は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成するように結合されている。
【００８６】
式Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ及び／又はＩｑの化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｒ６は、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｒ７は、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｘｂは、上記の段落（３６）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され；並びに
Ｒ５１は水素であり；又は
Ｒ４０及びＲ４１、並びに／又は、Ｒ５０及びＲ５１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
【００８７】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｓ又はＩｔ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４７】
2021521165.tif 000049
式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３０及びＲ３１の各々は、上記に定義されているとおりであり、Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨから選択され、並びに、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１  ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
【００８８】
式Ｉｓ又はＩｔの化合物の一実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６はクロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、上記の段落（２５）〜（３３）及び（３７）〜（４６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）又は（６０）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５４）〜（６１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳから選択され；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜２Ｃ）アミノアルキル、ＮＨ２、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚ１、ＮＲｚ２Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１から独立して選択され、ここで、Ｒｚ１及びＲｚ２は、各々、水素又は（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員炭素環を形成するように結合されている。
【００８９】
式Ｉｓ又はＩｔの化合物の他の実施形態において：
Ｒ１は、上記の段落（２４）において定義されているとおりであり；
Ｒ６は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ３１は、上記の段落（５９）において定義されているとおりであり；
Ｘ３はＯ又はＳから選択され；並びに
Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ又はヒドロキシから独立して選択され；又は
Ｒ４０及びＲ４１は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
【００９０】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、水素及びフルオロから独立して選択される。
【００９１】
さらなる実施形態において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は共にフルオロである。
【００９２】
さらなる実施形態において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、水素及びフルオロから独立して選択され、並びに、Ｒ３０はシクロプロピルである。
【００９３】
さらなる実施形態において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は、水素及びフルオロから独立して選択され、並びに、Ｒ３０はシクロプロピルであり、並びに、Ｒ３１は水素である。
【００９４】
さらなる実施形態において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は共にフルオロであり、並びに、Ｒ３０はシクロプロピルである。
【００９５】
さらなる実施形態において、この化合物は、上記に示す構造式Ｉｄ〜Ｉｔのいずれかを有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／又は溶媒和物であり、ここで、Ｒ４０及びＲ４１は共にフルオロであり、並びに、Ｒ３０はシクロプロピルであり、並びに、Ｒ３１は水素である。
【００９６】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｕ又はＩｖ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４８】
2021521165.tif 000050
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３０及びＲ５０は各々、上記に定義されているとおりである。
【００９７】
式Ｉｕ又は式Ｉｖの化合物の一実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（２５）〜（４１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
Ｒ５０は、水素、（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又はハロである。
【００９８】
式Ｉｕ又はＩｖの化合物の他の実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（７）において定義されているとおりであり；
Ｒ１は上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｒ２は、上記の段落（４１）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；及び
Ｒ５０は水素である。
【００９９】
本発明に係る化合物の特定の群において、この化合物は、以下に示す構造式Ｉｗ又はＩｘ（式（Ｉ）の下位の定義）を有し、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び／若しくは溶媒和物であり：
【化４９】
2021521165.tif 000051
式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ３０の各々は上記に定義されているとおりであり、並びに、Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＨから選択される。
【０１００】
式Ｉｗ又はＩｘの化合物の一実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（１）〜（９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１は、上記の段落（１３）〜（２４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ６はクロロ、フルオロ又はシアノから選択され；
Ｒ７は、上記の段落（２５）〜（３３）及び（３７）〜（４６）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（４７）〜（５３）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；及び
Ｘ３はＯ又はＳから選択される。
【０１０１】
式Ｉｗ又はＩｘの化合物の他の実施形態において：
Ｘ１は、上記の段落（７）において定義されているとおりであり；
Ｒ１は、上記の段落（２２）において定義されているとおりであり；
Ｒ６はクロロであり；
Ｒ７は、上記の段落（４６）において定義されているとおりであり；
Ｒ３０は、上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；及び
Ｘ３はＯである。
【０１０２】
本発明の特定の化合物は、本出願において例示されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物のいずれかを含み、特に、以下のいずれかを含む。
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−エチル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，２，７−トリメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−（メトキシメチル）−２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，３，３，７−テトラメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２’，７’−ジメチル−６’−オキソ−１’，２’，６’，７’−テトラヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−１０’−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２，４，７−トリメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−エチル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロブチル−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（７’−メチル−６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−１０’−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−（ジフルオロメチル）−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（５，６−ジクロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｒ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
１０’−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７’−メチル−３’，４，４’，５−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［フラン−３，２’−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン］−６’（７’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（２−オキサ−６−アザアダマンタン−６−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，３，７−トリメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（２−メチル−１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（２Ｓ）−１０−（（２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，３，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，５−ジオキシド−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（４−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−１０−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；又は
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン。
【０１０３】
本発明のさらなる化合物は、本出願中において例示されている化合物のいずれか、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含み、特に、以下のいずれかを含む：
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，５−ジオキシド−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｒ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボニル）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−１０−（（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（２−オキサ−６−アザアダマンタン−６−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（４−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−１０−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；又は
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン。
【０１０４】
本発明のさらなる化合物は、本出願中において例示されている化合物のいずれか、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含み、特に、以下のいずれかを含む：
２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５，５−ジオキシド−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−９−（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（４−（５−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（２Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−１０−（（５−フルオロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；又は
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン。
【０１０５】
本発明のさらなる化合物は、本出願中において例示されている化合物のいずれか、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含み、特に、以下のいずれかを含む：
（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（３，３−ジオキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；又は
（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン。
【０１０６】
式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物を形成する種々の官能基及び置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、９００未満、例えば８００未満又は７５０未満又は７００未満又は６５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、６００未満であり、例えば、５５０又はそれ未満である。
【０１０７】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物との酸付加塩であって、例えば、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は薬学的に許容可能なカチオンが得られる有機塩基との塩であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０８】
同一分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーン及びプレログのＲ−及びＳ−配列則によって記載され、又は、分子が偏光面を回転させる右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又は、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１０９】
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を有し得；このような化合物は、従って、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又は、その混合物として生成されることが可能である。他に記載されていない限りにおいては、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体、及び、そのラセミ混合物又はその他の混合物の両方を含むことが意図されている。立体化学の判定方法、及び、立体異性体の分離方法は技術分野において周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１における考察を参照のこと）、例えば光学的に活性な出発材料からの合成又はラセミ形態の分割による。本発明の化合物の数種は、幾何学的異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有し得る。本発明は、抗増殖活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体、並びに、これらの混合物のすべてを含むと理解されるべきである。
【０１１０】
本発明はまた、１つ又は複数の同位体置換を含む本明細書に定義されている本発明の化合物を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；並びに、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれかの同位体形態であり得、他も同様である。
【０１１１】
式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの一定の化合物は、例えば、水和物形態などの、溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和形態のすべてを含むと理解されるべきである。
【０１１２】
式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの一定の化合物は多形性を示し得、また、本発明は、抗増殖活性を有するこのような形態のすべてを含むこともまた理解されるべきである。
【０１１３】
式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の１種で存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載又は示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に記載）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール及びニトロ／アシ−ニトロに見られる、ケト−、エノール−及びエノレート−形態が挙げられる。
【化５０】
2021521165.tif 000052
【０１１４】
アミン官能基を含有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物は、Ｎ−オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物に対する本明細書における言及はまた、Ｎ−オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、１個又は２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシド又は窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素又は過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。
【０１１５】
式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物は、ヒト又は動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基又は置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、及び、式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１１６】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、及び、そのプロドラッグの開裂によりヒト又は動物の身体の中において利用可能とされた場合に、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物を含み、また、前駆体化合物の新陳代謝によってヒト又は動物の身体の中において生成される化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であり得る。
【０１１７】
式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性を伴うことなくヒト又は動物の身体への投与に好適であると合理的な医学的な判断に基づくものである。
【０１１８】
プロドラッグの種々の形態が例えば以下の書面において記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１１９】
カルボキシ基を有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で開裂して親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシの好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの（１〜６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどの（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３〜８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びに、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステルが挙げられる。
【０１２０】
ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物のインビボで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、リン酸塩エステルなどの無機エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基に係るさらなる好適な薬学的に許容可能なエステル形成供給としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイルなどの（１〜１０Ｃ）アルカノイル基；フェニルアセチル基；エトキシカルボニルなどの（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−（１〜６Ｃ）２カルバモイル；２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１〜４Ｃアルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基としては、アセトキシメチルなどのα−アシルオキシアルキル基及びピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【０１２１】
カルボキシ基を有する式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミドであって、例えばアンモニアなどのアミン；メチルアミンなどの（１〜４Ｃ）アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンなどの（１〜４Ｃアルキル）２アミン；２−メトキシエチルアミンなどの（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルアミン；及び、グリシンなどのアミノ酸、又は、そのエステルと共に形成されるアミドである。
【０１２２】
アミノ基を有する式Ｉ又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイルなどの（１〜１０Ｃ）アルカノイル基、並びに、フェニルアセチル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１〜４Ｃ）アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１２３】
式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物を投与した後にヒト又は動物の身体中において形成される１種又は複数種の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書中上記に記載されているとおり、式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の新陳代謝によって発揮され得る。
【０１２４】
本発明は、任意選択の、好ましい若しくは好適な特性によって、又は、そうでなければ特定の実施形態によって本明細書において定義されているいずれかの化合物又は特定の群の化合物に関連し得るが、本発明はまた、前記任意選択の、好ましい若しくは好適な特性又は特定の実施形態を特定的に排除するいずれかの化合物又は特定の群の化合物にも関連し得る。
【０１２５】
好適には、本発明からは、本明細書において定義されている生物活性を有さない個々の化合物はいずれも除外される。以下の化合物を実施例の章に記載されているＨＴＲＦアッセイにおいてテストしたが、２．５０μＭを超えるＩＣ５０値を有していたために所望の活性を示すものではなかった。
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン；
２−クロロ−４−（（２，４，４，７−テトラメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２，２，７−トリメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
（２Ｓ）−１０−（（２−（７−アセチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
２−クロロ−４−（（２−イソプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル；
２−クロロ−４−（（２−（シクロプロピルメチル）−６−メチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル；及び
２−クロロ−４−（（２−シクロブチル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル。
【０１２６】
一実施形態において、本発明の化合物は上記において定義されている式Ｉの化合物であるが、ただし、この化合物は、先の段落において列挙されている化合物の１種ではない。
【０１２７】
合成
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。
【０１２８】
本明細書に記載の合成方法の記載において、及び、出発材料の調製に用いられるいずれかの言及されている合成方法においては、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間及びワークアップ手法を含む提示されている反応条件はすべて、当業者によって選択可能であることが理解されるべきである。
【０１２９】
分子の種々の部分に存在する官能基は、利用される試薬及び反応条件に適合するものでなければならないことは有機合成の当業者に理解されている。
【０１３０】
本明細書に定義されているプロセスにおける本発明の化合物の合成の最中、又は、一定の出発材料の合成の最中に、望ましくない反応を防ぐために一定の置換基を保護することが望ましい場合があることが認識されるであろう。熟練の化学者は、いつこのような保護が必要とされ、並びに、どのようにこのような保護基を設け、その後除去するのかについて理解しているであろう。
【０１３１】
保護基の例については、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）といった、本主題に関連する多数の一般的なテキストの１つを参照のこと。保護基は、当該保護基の除去に適切であると文献に記載されているか、又は、熟練の化学者に公知であるいずれかの簡便な方法により除去され得、このような方法は、保護基の除去に際して、分子中における他の基に対する影響が最低限となるように選択される。
【０１３２】
それ故、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
【０１３３】
一例として、アミノ又はアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又は、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々である。それ故、例えば、アルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基などのアシル基、又は、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、例えばリチウム又は水酸化ナトリウムを伴う加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、及び、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって、又は、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）といったルイス酸による処理によって除去され得る。第１級アミノ基に係る好適な代替的な保護基は、例えば、例えばジメチルアミノプロピルアミンといったアルキルアミン又はヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
【０１３４】
ヒドロキシ基に係る好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルといったアロイル基、又は、例えばベンジルといったアリールメチル基である。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々であろう。それ故、例えば、アルカノイルなどのアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又はアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化により除去され得る。
【０１３５】
カルボキシ基に係る好適な保護基は例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得るエステル化基、例えばメチル若しくはエチル基であり、又は、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸といった酸による処理によって例えば除去され得る例えばｔ−ブチル基、又は、例えばパラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。
【０１３６】
樹脂もまた保護基として用いられ得る。
【０１３７】
式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物の合成に採用される方法論は、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１、環Ａ、並びに、これらに関連するいずれかの置換基の性質に応じて様々であろう。これらの調製に係る好適なプロセスは添付の実施例にさらに記載されている。
【０１３８】
一度式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物が本明細書に定義されているプロセスのいずれか１種によって合成されたら、次いで、これらのプロセスはさらに、以下の追加の：
（ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を形成するステップ；及び／又は
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。
【０１３９】
上記（ｉｉ）の一例は、式Ｉの化合物が合成され、次いで、基Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１、環Ａの１つ又は複数がさらに反応してこの基の性質を変化させて、代わりの式（Ｉ）の化合物をもたらし得る場合である。
【０１４０】
得られる式（Ｉ）又は部分式Ｉａ〜Ｉｘの化合物は、技術分野において周知である技術を用いて単離及び精製が可能である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な合成経路（スキーム１〜１０ｂ）によって合成され得、その特定の例を実施例においてより詳細に記載する。
【化５１】
2021521165.tif 000053
式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆ、ＳＯＭｅ若しくはＳＯ２Ｍｅなどの好適な代替物であり、Ｒ３はＨ若しくはホルミルであり、並びに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２及び環Ａは、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物を形成する、スキーム１に示されている芳香族アミン（ＩＩ）と、ハロゲン化アリール又は同等のＲ２−Ｙとの反応は、高温（例えば６０〜１８０℃）で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＦ若しくはアセトニトリルなどの好適な溶剤又は溶剤混合物中において実施され得る。この反応は、塩基（トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡなど）の存在下に、又は、塩基を伴わずに実施される。代わりの反応条件は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、高温における、トルエンなどの好適な溶剤若しくは溶剤混合物、又は、トルエンとＤＭＦ若しくはＮＭＰとの混合物を用いる、キサントホスなどの好適なリガンドと組み合わせたＰｄ２（ｄｂａ）３などの遷移金属触媒の使用を含む。ＹがＳＯＭｅ又はＳＯ２Ｍｅである場合、代わりの反応条件は、高温（例えば７０℃）で、トリフルオロエタノールなどの好適な溶剤を使用する、ＴＦＡなどの酸の使用を含む。Ｒ３がホルミルであり、及び、ＹがＳＯ２Ｍｅである場合、代わりの反応条件は、高温（例えば６０℃）でＴＨＦなどの好適な溶剤を用いる、ＮａＨなどの塩基の使用を含む。
【０１４３】
化合物（ＩＩ）は、スキーム２及び３に記載されているものなどの方法を用いて調製され得る。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に一般に公知である方法によって、式（Ｉ）の他の化合物に転換され得る。
【０１４５】
【化５２】
2021521165.tif 000054
式中、Ｗは、ＮＯ２、又は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２、環Ａは、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１４６】
ニトロ化合物（ＩＩＩ、Ｗ＝ＮＯ２）のアミノ化合物（ＩＩ）への還元は、当該技術分野において周知である数多くの方法によって実施され得る。水素化は、パラジウム（度々パラジウム炭素の形態である）などの金属触媒の存在下、エタノール、メタノール、酢酸エチル又はエタノール／ＮＭＰなどの適切な溶剤又は溶剤の混合物中に、周囲温度又は高温（４０〜８０℃など）で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて実施することが可能である。これらの反応は、水素雰囲気下に実施されるか、又は、代わりに、ギ酸アンモニウム又はトリエチルシランなどの試薬を用いる「移動水素化」によって実施される。代わりの方法では、エタノール及びトリフルオロエタノールなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中に、１２０℃などの高温で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて、錫（ＩＩ）クロリドが用いられる。他のアプローチは、鉄又は亜鉛金属媒介還元など、当該技術分野において公知である。
【０１４７】
ハロ化合物（例えばＷ＝Ｃｌ）の芳香族アミン（ＩＩ）へのアミノ化は、当該技術分野において周知である方法によって実施され得る。例えば、金属触媒アミノ化は、金属供給源及びリガンドを用いて採用され得る。この種の反応に係る条件は文献において公知であり、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，１３７１に記載されているとおり、酢酸パラジウム及びベンゾフェノンイミンの使用が含まれる。反応は、典型的には、１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中に、高温でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて実施される。イミン中間体の加水分解は、室温で、ＨＣｌなどの酸の添加を伴って、ワンポット法で実施可能である。芳香族アミン（ＩＩ）はまた、ハロゲン化アリール（例えばＷ＝Ｂｒ）から、ＮＭＰなどの適切な溶剤中、高温（１４０℃など）における、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いるアンモニア（例えば、水酸化アンモニウム溶液由来のもの）との反応により形成し得る。これらの反応は、典型的には、酸化銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて触媒される。
【０１４８】
化合物（ＩＩＩ）は、スキーム４ａ〜ｃ、７ａ−７ｂ、８及び９に示されているものを含む方法によって調製され得る。
【０１４９】
【化５３】
2021521165.tif 000055
式中、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２、環Ａは、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１５０】
ホルムアミド化合物（ＩＩ−ｄ）を調製する方法は当該技術分野において公知である。例えば、これは、ギ酸フェニルの存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中に周囲温度で実施され得る。
【０１５１】
化合物（ＩＩ）は、スキーム２ａ及び３に示されているものを含む方法により調製され得る。
【０１５２】
【化５４】
2021521165.tif 000056
式中、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基である。Ｚは、適切に置換されたメチレン基（−ＣＲ４０Ｒ４１−）、例えば（−ＣＨ２−）又は（−ＣＨ（Ｍｅ）−）である。
【０１５３】
アニリン化合物（ＩＩ−ｃ）は、化合物（ＩＩ−ｂ）の還元によって調製可能である。この反応は、低温（０℃など）で、ＴＨＦなどの好適な溶剤中に、水素化ホウ素ナトリウムなどの当該技術分野において公知である種々の還元剤を伴って実施可能である。ルイス酸などの種々の添加剤（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）を使用し得る。
【０１５４】
化合物（ＩＩ−ｂ）は、スキーム２に記載されているとおり調製可能である。
【０１５５】
【化５５】
2021521165.tif 000057
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、ＹはＢｒ又はＩなどのハロゲンであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２及びＺは、例えば（−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（−ＣＦ２ＣＨ２）又は（−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−）といった適切に置換された（１〜２Ｃ）アルキレン基である。
【０１５６】
環化された化合物（ＩＩＩ−ａ）は、ハロゲン化化合物（ＩＶ）の分子内環化によって調製可能である。この反応は、高温（６０℃など）で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＴＨＦなどの好適な溶剤中（好ましくはＴＨＦ中）に、塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（好ましくは、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド））の存在下で実施可能である。代わりの反応条件は、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、高温における、好適な溶剤（ＮＭＰなど）を用いる、好適なリガンド（１，１０−フェナントロリンなど）と組み合わせた遷移金属触媒（ヨウ化銅（Ｉ）など）の使用を含む。
【０１５７】
ハロゲン化化合物（ＩＶ）は、スキーム５に示されているとおり調製され得る。
【０１５８】
【化５６】
2021521165.tif 000058
式中、Ｖは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｓなどの好適な代替物であり、Ｒ２はアセテートなどの好適な保護基であり、ＹはＢｒ又はＩなどのハロゲンであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１５９】
スルフィド化合物（ＩＩＩ−ｅ）のスルホン化合物（ＩＩＩ−ｉ）への酸化は、当該技術分野において周知である数多くの方法によって実施され得る。例えば、酸化は、ジクロロメタン／アセトニトリルなどの適切な溶剤又は溶剤の混合物中に、低温（０℃など）又は周囲温度でｍＣＰＢＡなどの好適な酸化剤を用いて実施可能である。化合物（ＩＩＩ−ｅ）は、ＩＸ−ａのチオール脱保護、これに続く、キノリノン（Ｘ）の３位におけるＹのインサイツでの置き換えによって形成可能である。この転換に係る好適な条件は、適切な溶剤（メタノールなど）中における周囲温度での添加剤（水酸化ナトリウムなど）の使用を含む。保護されたチオール（ＩＸ−ａ）は、脱離基Ｖの置き換えから形成可能である。この転換に係る好適な条件は、適切な溶剤（ＤＭＦなど）中における高温（５０℃など）の使用を含む。種々の添加剤（ヨウ化ナトリウムなど）もまた用いられ得る。アルキル化剤（ＶＩＩＩ−ａ）は、対応するアルコール（ＩＶ）から形成可能である。このアルコールの活性化については種々の条件が当該技術分野において公知であり；好適な方法は、ピリジン中における周囲温度でのトシルクロリドによるトシル化を含む。化合物（ＩＶ）は、スキーム５に記載されているとおり調製可能である。
【０１６０】
【化５７】
2021521165.tif 000059
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｓなどの好適な代替物であり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、Ｒ４は、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル又は（１〜２Ｃ）ハロアルキルであり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１６１】
ニトロ化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体芳香族アミン（ＸＩ）への還元は、当該技術分野において周知である数多くの方法によって実施され得る。水素化は、パラジウム（度々パラジウム炭素の形態である）などの金属触媒の存在下、エタノール、メタノール、酢酸エチル又はエタノール／ＮＭＰなどの適切な溶剤又は溶剤の混合物中に、周囲温度又は高温（６０〜７５℃など）で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて実施することが可能である。これらの反応は、水素雰囲気下に実施されるか、又は、代わりに、ギ酸アンモニウム又はトリエチルシランなどの試薬を用いる「移動水素化」によって実施される。代わりの方法では、エタノール及びトリフルオロエタノールなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中に、１２０℃などの高温で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて、錫（ＩＩ）クロリドが用いられる。他のアプローチは、鉄又は亜鉛金属媒介還元など、当該技術分野において公知である。化合物（ＩＩＩ−ｆ）へのインサイツ環化は、還元ステップの最中に自発的に、又は、周囲温度での添加剤（ＤＩＰＥＡなどの）の添加で生じ得る。ニトロ化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）は、対応するアルコール（Ｖ−ｂ）から形成可能である。このアルコールの活性化については種々の条件が当該技術分野において公知であり；好適な方法は、ＤＣＭ中における、周囲温度での、適切な塩基（トリエチルアミンなど）の使用を伴う、トシルクロリドによるトシル化を含む。種々の添加剤（ＤＭＡＰなど）もまた用いられ得る。Ｃ３−窒素のさらなる官能基化は、化合物（ＩＩＩ−ｇ）を調製するための、当該技術分野において周知である数多くの方法によって実施され得る。
【０１６２】
化合物（Ｖ−ｂ）は、スキーム６ｂに記載されているとおり調製可能である。
【０１６３】
【化５８】
2021521165.tif 000060
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、ＹはＢｒ又はＩなどのハロゲンであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１６４】
化合物（ＩＶ）の調製は、化合物（Ｖ−ａ）のハロゲン化によって実施され得る。この反応は、様々な温度（０℃、室温又は６０℃など）で、ＤＣＭ、メタノール／水などの好適な溶剤又は溶剤混合物中に、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はヨウ素などの適切なハロゲン化試薬を伴って実施可能である。酸（例えばＴＦＡ）などの種々の添加剤が用いられ得る。
【０１６５】
化合物（Ｖ−ａ）は、スキーム６ａに示されているとおり調製され得る。
【０１６６】
【化５９】
2021521165.tif 000061
式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｒ３はメチル又はエチルなどの小さいアルキルであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１６７】
ニトロ化合物（Ｖ）は、アミノ−アルコール（ＶＩＩ）とハロ−芳香族又は均等物（ＶＩ−ａ）との反応により調製可能である。この反応は、高温（８０〜２００℃など）で、ＮＭＰ、ＮＭＰ／ＴＨＦなどの好適な溶剤又は溶剤混合物中に、又は、アミンを溶剤として用いて実施可能である。塩基（例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン）及び求核性触媒（例えばＤＭＡＰ）などの種々の添加剤を使用し得る。求核性が低く及びさらに立体障害であるアミンについては、代わりの条件が必要となり得る。例えば、金属触媒アミノ化は、金属供給源及びリガンドを用いて採用され得る。この種の反応に係る条件は文献において公知であり、Ｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，５４１９に記載されているとおり、酢酸パラジウム及びＢＩＮＡＰの使用を含む。反応は典型的には、トルエンなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中に、またも高温で炭酸セシウムなどの塩基を用いて実施される。或いは、エステル官能基（ＶＩ−ｂ）の使用を用いて、ハロゲンの置き換えを補助することが可能である。（ＶＩＩ）によるＹの置き換えは、高温（９０〜１６０℃など）で、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ又はＴＨＦなどの好適な溶剤中に、典型的にはＤＩＰＥＡなどの塩基を用いて実施される。エステル基の除去は、塩化リチウム又は水酸化ナトリウムの反応混合物への添加、及び、さらなる加熱（例えば９０〜１６０℃で）などの公知の方法によって実施可能である。マイクロ波又は従来の加熱を上記の反応に利用し得る。
【０１６８】
アミノ−アルコール（ＶＩＩ）を、商業的なサプライヤから入手するか、又は、当該技術分野において公知である方法によって調製した。化合物（ＶＩ−ａ）及び（ＶＩ−ｂ）は、スキーム１０ａ〜ｂに示されているとおり調製され得る。
【０１６９】
【化６０】
2021521165.tif 000062
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、及び、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１７０】
化合物（Ｖ−ｂ）は、アミノ−アルコール（ＶＩＩ）とハロ−芳香族又は均等物（ＶＩ−ｃ）との反応により調製可能である。この反応は、高温（１４０℃など）で、好適な溶剤（ＮＭＰなど）中において、適切な塩基（ＤＩＰＥＡなど）を用いることで実施可能である。アミノ−アルコール（ＶＩＩ）を、商業的なサプライヤから入手するか、又は、当該技術分野において公知である方法によって調製した。化合物（ＶＩ−ｃ）は、スキーム１０ｂに示されているとおり調製され得る。
【０１７１】
【化６１】
2021521165.tif 000063
式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｒ３はメチル又はエチルなどの小さいアルキルであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されているとおり適切に置換されたリンカーである。
【０１７２】
ニトロ化合物（ＩＩＩ−ｂ）は、アミノ−アルコール（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩ−ｂ）との反応により調製可能である。（ＶＩＩ）によるＹの置き換えは、高温（１６０℃など）で、ＮＭＰなどの好適な溶剤中において、典型的にはＤＩＰＥＡなどの塩基を用いることにより実施される。ラクトン（ＩＩＩ−ｂ）への環化は、塩化リチウムなどの添加剤の反応混合物への添加、及び、さらなる加熱（例えば１６０℃で）により実施可能である。マイクロ波又は従来の加熱を上記の反応に利用し得る。この手法では化合物（ＩＩＩ−ｂ）及び（Ｖ−ａ）の混合物が形成され得、これは標準的な方法によって分離可能である。
【０１７３】
アミノ−アルコール（ＶＩＩ）を、商業的なサプライヤから入手するか、又は、当該技術分野において公知である方法によって調製した。化合物（ＶＩ−ｂ）は、スキーム１０ｂに示されているとおり調製され得る。
【０１７４】
【化６２】
2021521165.tif 000064
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｒ２はＢｏｃなどの好適な保護基であり、Ｒ３はメチル又はエチルなどの小さいアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、（１〜２Ｃ）アルキル、シクロプロピル又は（２Ｃ）ハロアルキルであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されている適切に置換されたメチレンリンカーである。
【０１７５】
環式ラクタム化合物（ＩＩＩ−ｈ）は、ワンポット法で化合物（ＶＩ−ｂ）から調製可能である。化合物（Ｖ−ｄ）は、好適に保護されたジアミン（ＸＩＩ）とハロ−芳香族（又は均等物）とエステル官能基（ＶＩ−ｂ）との反応により調製可能である。ジアミン（ＸＩＩ）によるＹの置き換えは、高温（１００℃など）で、アセトニトリルなどの好適な溶剤中において、典型的にはＤＩＰＥＡなどの塩基を用いることにより実施される。インサイツアミン脱保護は、高温（７５℃など）における酸（ジオキサン中のＨＣｌなど）の添加で達成可能である。次いで、環化は、高温（７５℃など）における過剰量の塩基（ＤＩＰＥＡなど）の添加で達成可能である。
【０１７６】
好適に保護されたジアミン（ＸＩＩ）を、商業的なサプライヤから入手するか、又は、当該技術分野において公知である方法によって調製した。化合物（ＶＩ−ｂ）は、スキーム１０ｂに示されているとおり調製され得る。
【０１７７】
【化６３】
2021521165.tif 000065
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｒ４はＢｏｃなどの好適な保護基であり、Ｒ３はメチル又はエチルなどの小さいアルキルであり、並びに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されている適切に置換されたメチレンリンカーである。
【０１７８】
環式ラクタム化合物（Ｉ−ｈ）への代わりの経路がスキーム７ｃに示されている。化合物（ＩＩＩ−ｊ）は、ハロ−芳香族又は均等物（ＶＩ−ｂ）を用いる好適に保護されたジアミン（ＸＩＩ）の反応により調製可能である。ジアミン（ＸＩＩ）によるＹの置き換えは、高温（１００℃など）で、ＴＨＦなどの好適な溶剤中において、典型的にはＤＩＰＥＡなどの塩基を用いることにより実施可能である。（ＩＩＩ−ｊ）から（ＩＩ−ｊ）への転換は、スキーム２ａにおいて既に記載されている条件を用いて実施可能である。（ＩＩ−ｊ）から（Ｉ−ｊ）への転換は、スキーム１において既に記載されている条件を用いて実施可能である。環式ラクタム化合物（Ｉ−ｈ）の形成は、ワンポット法で化合物（Ｉ−ｊ）から達成可能である。アミン脱保護は、好適な溶剤（ＴＨＦなど）中において、高温（７０℃など）における酸（ジオキサン中のＨＣｌなど）の添加により達成可能である。次いで、インサイツでの環化は、高温（７０℃など）における過剰量の塩基（トリエチルアミンなど）の添加で達成可能である。
【０１７９】
好適に保護されたジアミン（ＸＩＩ）を、商業的なサプライヤから入手するか、又は、当該技術分野において公知である方法によって調製した。化合物（ＶＩ−ｂ）は、スキーム１０ｂに示されているとおり調製され得る。
【０１８０】
【化６４】
2021521165.tif 000066
式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｓなどの好適な代替物であり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基であり、並びに、Ｚは、既に定義されている、適切に置換されたエチレンリンカーである。
【０１８１】
化合物（ＩＩＩ−ｄ）は、脱離基Ｙを置き換えるキノリノンの３位での環化によって形成可能である。この転換に係る好適な条件は、適切な溶剤（ＮＭＰなど）中における、塩基（ＤＩＰＥＡなど）の添加を伴う高温（１６０℃など）の使用を含む。アルキル化剤（ＶＩＩＩ−ｄ）は、対応するアルコール（Ｖ−ａ）から形成可能である。このアルコールの活性化については種々の条件が当該技術分野において公知であり；好適な方法は、ピリジン／ＤＣＭ中における周囲温度でのトシルクロリドによるトシル化を含む。化合物（Ｖ−ａ）は、スキーム６ａに記載されているとおり調製可能である。
【０１８２】
【化６５】
2021521165.tif 000067
式中、Ｙ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆなどの好適な代替物であり、Ｗは既に定義されているとおりであり、並びに、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｘ１、Ｘ２、環Ａは、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１８３】
後段階におけるＲ１基の化合物（ＸＩＩＩ）への導入は、化合物（ＩＩＩ）を形成するアルキル化によって実施され得る。アルキル化条件は当該技術分野において周知であり、ＤＭＦなどの適切な溶剤中、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、周囲温度又は高温（例えば８０℃）でのハロゲン化アルキル又は均等物（Ｒ１−Ｙ２、Ｒ１＝ＣＨ２ｃＰｒについてブロモメチルシクロプロパンなど）の使用を含む。アルキル化は酸素又は窒素上で生じ得；反応条件の選択によって選択性を調整し得、及び、これらの位置異性体は、典型的には、公知の方法を用いて分離可能である。化合物（ＸＩＩＩ）は、Ｒ１＝Ｈであるスキーム４ａ〜ｃ及び７ａ〜ｂに記載されているとおり調製可能である。公知の方法による化合物（ＩＩＩ）のさらなる操作を用いて、Ｒ１を修飾することが可能である。
【０１８４】
【化６６】
2021521165.tif 000068
式中、ＹはＣｌなどのハロゲンであり、及び、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１８５】
化合物（Ａ−ＩＩＩ）へのＲ１基の導入は、化合物（ＶＩ−ａ）を形成するアルキル化により実施され得る。アルキル化条件は当該技術分野において周知であり、ＤＭＦなどの適切な溶剤中、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、周囲温度又は高温（例えば８０℃）でのハロゲン化アルキル又は均等物（Ｒ１−Ｙ２、Ｒ１＝Ｍｅでヨードメタン）の使用を含む。アルキル化は酸素又は窒素上で生じ得；反応条件の選択によって選択性を調整し得、及び、これらの位置異性体は、典型的には、公知の方法を用いて分離可能である。化合物（Ａ−ＩＩＩ）は市販されているか、又は、Ｏｅｖｅｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，１５２７に示されているものを含む条件を用いる化合物（Ａ−ＩＩ）のニトロ化などの公知の方法により調製可能である。化合物（Ａ−ＩＩ）は市販されているか、又は、Ｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，５４１９に示されているものを含む条件を用いるジハロ誘導体（Ａ−Ｉ）の加水分解などの公知の方法により調製可能である。
【０１８６】
【化６７】
2021521165.tif 000069
式中、Ｗは既に定義されているとおりであり、Ｙ及びＹ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆ若しくはＯＴｓなどの好適な代替物から選択され、Ｙ２は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン、又は、ＯＴｆ若しくはＯＴｓなどの好適な代替物から選択され、Ｒ２及びＲ３は、メチル又はエチルなどの小さいアルキルであり、並びに、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２は、既に定義されているものから選択される好適な基である。
【０１８７】
化合物（Ｂ−Ｉ）へのＲ１基の導入は、化合物（Ｂ−ＩＩ）を形成するアルキル化により実施され得る。アルキル化条件は当該技術分野において周知であり、ＤＭＦなどの適切な溶剤中、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、周囲温度又は高温（例えば８０℃）でのハロゲン化アルキル又は均等物（Ｒ１−Ｙ２、Ｒ１＝Ｍｅでヨードメタン）の使用を含む。アルキル化は酸素又は窒素上で生じ得；反応条件の選択によって選択性を調整し得、及び、これらの位置異性体は、典型的には、公知の方法を用いて分離可能である。化合物（ＶＩ−ｂ）及び（ＶＩ−ｃ）は、文献（Ｃｏｐｐｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，３９１；Ｓｔａｄｌｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，６２７；Ｔｏｍａｓｓｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，１；Ｏｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，５４９６；Ｔｏｍａｓｓｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１４７，１０６９；Ｇａｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．、国際公開第０２／０９４２０３号パンフレット）に記載されているプロセスと同様に、化合物（Ｂ−ＩＩ）から出発する多段プロセスによって調製され得る。
【０１８８】
或いは、化合物（Ｃ−Ｉ）へのＲ１基の導入は、置換アミンによるＹ３基の置き換えによって実施され得る。ＳＮＡｒ条件は当該技術分野において周知であり、ＴＨＦなどの適切な溶剤中における、周囲温度又は高温（例えば４０℃）での置換アミン（Ｒ１−ＮＨ２、Ｒ１＝Ｍｅでメチルアミンなど）の使用を含む。化合物（Ｃ−ＩＩＩ）は、化合物（Ｃ−ＩＩ）のワンポットアミド結合形成／環化により形成可能である。この転換に係る好適な条件は、適切な溶剤（ＤＣＭなど）中における、塩基（トリエチルアミンなど）及び好適なアシル化試薬（例えばエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート）の添加を伴う、高温（６０℃など）の使用を含む。化合物（Ｃ−ＩＩＩ）は、当該技術分野において周知であると共に、高温（例えば８０℃）でＰＯＣｌ３の使用を含む条件を用いることで、対応するハロゲン化物（ＶＩ−ｂ）に転換可能である。
【０１８９】
生物活性
本明細書における実施例の章に記載の生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理学的効果の計測に用いられ得る。
【０１９０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造変化と共に様々であるが、想定されたとおり、本発明の化合物は、ＨＴＲＦインビトロアッセイにおいて、ＮａｎｏＢＲＥＴ細胞アッセイにおいて、及び、いくつかの場合においては、実施例の章において記載されているＳＵＤＨＬ４分解度アッセイにおいても活性であることが見出された。
【０１９１】
通常、表１中の実施例化合物データによって示されているとおり、本発明の化合物は、実施例の章において記載されているＨＴＲＦアッセイにおいて、２．５μＭ以下のＩＣ５０を実証しており、これは、５．６以上のｐＩＣ５０に相当する。本発明の好ましい化合物は、６．３以上のｐＩＣ５０に相当する５００ｎＭ以下のＩＣ５０を実証し、又は、６．６以上のｐＩＣ５０に相当する２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を実証する。本発明のさらに好ましい化合物は、７．０以上のｐＩＣ５０に相当する１００ｎＭ以下のＩＣ５０を実証する。本発明の最も好ましい化合物は、８．０以上のｐＩＣ５０に相当する１０ｎＭ以下のＩＣ５０を実証する。
【０１９２】
実施例の章において本明細書に記載されているＮａｎｏＢＲＥＴ細胞アッセイにおいて、表２中の実施例化合物データによって示されているとおり、式Ｉの化合物は、典型的には、５．０以上（好ましくは６．０以上）のｐＩＣ５０を実証する。本発明の最も好ましい化合物は、７．０以上のｐＩＣ５０を実証する。
【０１９３】
実施例の章において本明細書に記載されているＳＵＤＨＬ４分解度アッセイにおいて、表３中の実施例化合物データによって示されているとおり、式Ｉの化合物はまた、６．０以上（好ましくは６．５以上）のｐＤＣ５０を実証し得る。
【０１９４】
以下のデータを実施例について作成した。
【０１９５】
【表１】
2021521165.tif 000070
【０１９６】
【表２】
2021521165.tif 000071
【０１９７】
【表３】
2021521165.tif 000072
【０１９８】
【表４】
2021521165.tif 000073
【０１９９】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又はキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
【０２００】
本発明の組成物は、経口用途（例えば錠剤、舐剤、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局部的用途（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル、水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細な粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば微細な粉末として）、又は、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内若しくは筋肉内投薬用の無菌水性又は油性溶液として、又は、肛門直腸投薬用の座薬として）に好適な形態であり得る。
【０２０１】
本発明の組成物は、技術分野において周知である従来の薬学賦形物を用いる従来の手法によって入手され得る。それ故、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種又は複数種の着色剤、甘味剤、香料及び／又は防腐剤を含有していてもよい。
【０２０２】
治療における使用に係る本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖症の処置若しくは予防、進行の遅延化、及び／又は、この状態に関連する症状の軽減に十分である量である。
【０２０３】
１種又は複数種の賦形物と組み合わされて単一の剤形をもたらす活性処方成分の量は、処置される個体及び特定の投与経路に応じて必然的に様々であろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図されている配合物は一般に、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と一緒に組成された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０２０４】
式Ｉの化合物の治療目的又は予防目的のための１回の投与量は、製剤に係る周知の原則に従って、動物又は患者の状態の性質及び重症度、齢数並びに性別、並びに、投与経路に応じて様々であることは自然であろう。
【０２０５】
治療目的又は予防目的での本発明の化合物の使用において、本発明の化合物は一般的に、１日の投与量が、例えば、体重を基準として０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲内（必要に応じて複数回の投与量で投与される）とされるよう投与されることとなる。一般的に、非経口経路が採用される場合には、低投与量で投与されることとなる。それ故、例えば、静脈内又は腹腔内投与については、例えば、体重基準で０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、体重基準で０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が用いられることとなる。経口投与もまた特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２０６】
治療的使用及び用途
本発明は、ＢＣＬ６活性の阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０２０７】
従って、本発明はＢＣＬ６活性をインビトロ又はインビボで阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞に、有効量の本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を接触させるステップを含む。
【０２０８】
本発明はまた、ＢＣＬ６活性が関連する疾病又は障害の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２０９】
本発明は、細胞増殖をインビトロ又はインビボで阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞に、有効量の本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を接触させるステップを含む。
【０２１０】
本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２１１】
本発明は、癌を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２１２】
本発明は、治療において用いられる、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、本明細書において定義されている医薬組成物を提供する。
【０２１３】
本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、医薬組成物を提供する。
【０２１４】
本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【０２１５】
本発明は、ＢＣＬ６活性の阻害における（すなわち、ＢＣＬ６転写抑制及び／又はコリプレッサ結合の阻害における）使用のための、本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【０２１６】
本発明の一定の化合物は、ＢＣＬ６に結合して、ＢＣＬ６の分解を開始させることが見出された。それ故、本発明はまた、ＢＣＬ６の分解における使用のための、本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【０２１７】
本発明は、ＢＣＬ６活性が関連する疾病又は障害の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。
【０２１８】
本発明は、増殖症の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２１９】
本発明は、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【０２２０】
本発明は、ＢＣＬ６活性を阻害（すなわち、ＢＣＬ６転写抑制及び／又はコリプレッサ結合を阻害）するための医薬品の製造における、本明細書において定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２２１】
本発明は、ＢＣＬ６の分解のための医薬品の製造における本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２２２】
本発明は、ＢＣＬ６活性が関連する疾患又は障害の処置のための医薬品の製造における本明細書において上記に定義されている化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２２３】
「増殖性疾患」及び「増殖性状態」という用語は本明細書において同義的に用いられ、インビトロ又はインビボでの新生物性又は過形成性の増殖などの、所望されない過剰又は異常な細胞の望ましくない、又は、管理されていない細胞増殖に関する。増殖性状態の例としては、特にこれらに限定されないが、悪性の新生物及び腫瘍、癌（乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、リンパ腫（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、乾癬、骨疾病、線維増殖性疾患（例えば、結合組織のもの）並びにアテローム性動脈硬化を含む前悪性及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。特にこれらに限定されないが、リンパ性、血液、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳及び皮膚を含むいずれかの種類の細胞が処置され得る。
【０２２４】
抗癌効果は、特にこれらに限定されないが、細胞増殖の調整、血管形成（新生血管の形成）の阻害、転移（起点からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近接する正常な構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、又は、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む１つ又は複数のメカニズムを介して生じ得る。
【０２２５】
ＢＣＬ６の阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、さまざまなＢＣＬ６−媒介疾病状態における潜在的な治療的用途を有する。ＢＣＬ６発現はさまざまなリンパ腫と関係づけられている（Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，１５２，３−１２）。ＢＣＬ６はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における染色体転座に関与しており、ＢＣＬ６の阻害剤は、ＤＬＢＣＬ細胞（Ｃｅｒｃｈｉｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，４００−４１１）、原発性低悪性度濾胞性リンパ腫細胞（Ｃａｒｄｅｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１７，２３（４），８８５−８９３）及びバーキットリンパ腫細胞（Ｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００４，１０，１３２９−１３３５）を殺すことが報告されている。ＢＣＬ６は濾胞性ヘルパーＴ細胞の形成に必要とされており（Ｈａｔｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０１５，２１２（４），５３９−５５３）、これは、ＢＣＬ６が強力に発現される血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の処置にＢＣＬ６阻害剤が使用され得るという可能性を提起している（Ｃｏｒｔｅｓ  ＆  Ｐａｌｏｍｅｒｏ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１６，２３，４３４−４４３）。
【０２２６】
ＢＣＬ６はまた、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して後天性耐性を有する白血病細胞にも関与している。典型的には、ＴＫＩは白血病幹細胞を根絶することができず、これにより、最初の処置後における白血病の再発が度々引き起こされてしまう。ＢＣＬ６は、Ｐｈ＋急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（Ｄｕｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７３，３８４−３８８）及びＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｕｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２０１１，２０８（１１），２１６３−２１７４）の両方におけるＴＫＩ薬物耐性経路の重要なコンポーネントとして同定されている。ＢＣＬ６の阻害剤は従って、ＴＫＩを併用してＡＬＬ及びＣＭＬの処置に用いられ得る。
【０２２７】
さらに、非造血器固形腫瘍がＢＣＬ６の阻害剤で処置され得る。ＢＣＬ６は、乳房腫瘍のおよそ５０％において増幅され、及び、トリプルネガティブ乳癌株細胞を含む多くの乳癌株細胞において発現される（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１５，３４，１０７３−１０８２）。ＢＣＬ６はまた、主にＤＮＡ損傷修復に関与する遺伝子の抑制により、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞の生存及び増殖に重要である（Ｍａｒｕｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  １０７ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＡＣＲ，２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｎｒ  １２７１  ａｎｄ  Ｄｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１７，Ａｐｒ．４，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１５−３０５２）。ＢＣＬ６の増幅はまた扁平上皮癌（ＳＣＣ）（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）においてもよく見られ得る。さらに、近年においては、ＢＣＬ６の阻害がグリア細胞腫及び膠芽腫に係る好適な治療標的であると報告されている（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，２０１７，１１４（１５），３９８１−３９８６）。
【０２２８】
本明細書のさらなる態様によれば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）及び多発性骨髄腫の血液癌の処置、並びに、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ）（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）の処置に用いられる、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【０２２９】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＢＬ及びＡＩＴＬを含むリンパ腫の処置に用いられる、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【０２３０】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ及びＦＬの処置に用いられる、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【０２３１】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＡＬＬ及びＣＭＬの白血病の処置に用いられる、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【０２３２】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、グリア細胞腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＣを含む固形腫瘍の処置に用いられる、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【０２３３】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＢＬ及びＡＩＴＬを含む）、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）及び多発性骨髄腫などの血液癌、並びに、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＣ（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）を、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物において処置するための方法であって、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与するステップを含む方法が提供されている。
【０２３４】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＢＬ及びＡＩＴＬを含むリンパ腫を、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物において処置するための方法であって、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与するステップを含む方法が提供されている。
【０２３５】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ及びＦＬを、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物において処置するための方法であって、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与するステップを含む方法が提供されている。
【０２３６】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＡＬＬ及びＣＭＬを含む白血病を、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物において処置するための方法であって、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与するステップを含む方法が提供されている。
【０２３７】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＣ（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）を、このような処置を必要としているヒトなどの温血動物において処置するための方法であって、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で投与するステップを含む方法が提供されている。
【０２３８】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＢＬ及びＡＩＴＬを含む）、白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）及び多発性骨髄腫などの血液癌の処置、並びに、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＣ（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）の処置において用いられる医薬品の製造における、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供されている。
【０２３９】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＢＬ及びＡＩＴＬを含むリンパ腫の処置において用いられる医薬品の製造における、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供されている。
【０２４０】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＤＬＢＣＬ及びＦＬの処置において用いられる医薬品の製造における、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供されている。
【０２４１】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、ＡＬＬ及びＣＭＬを含む白血病の処置において用いられる医薬品の製造における、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供されている。
【０２４２】
本明細書の本態様に係るさらなる特徴によれば、固形腫瘍（グリア細胞腫、乳癌、ＮＳＣＬＣ及びＳＣＣ（頭頸部、食道、肺及び卵巣のＳＣＣを含む）を含む）の処置において用いられる医薬品の製造における、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供されている。
【０２４３】
投与経路
本発明の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
【０２４４】
投与経路としては、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；頬腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、経鼻スプレー）；経眼（例えば、点眼薬によるもの）；経肺（例えば、例えば口又は鼻を介した例えばエアロゾルを用いる吸入又は吹送治療によるもの）；直腸（例えば、座薬又は浣腸によるもの）；経膣（例えば、腟坐薬によるもの）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び腸内を含む注射による非経口経路；例えば皮下又は筋肉内といった持効性製剤又はレザバーの移植による非経口経路が挙げられる。
【０２４５】
併用治療
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、又は、本発明の化合物に追加して、従来の手術若しくは放射線療法若しくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つ又は複数を含んでいてもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレアなどのゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びに、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びに、ポロキナーゼ阻害剤）；並びに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬及びこれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）及びコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロン）を含むステロイドホルモン、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして）、及び、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダスチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）及びボスニチブ（ＳＫＩ−６０６）、並びに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗−ｅｒｂＢ２抗体トラツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、及び、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）により開示されているいずれかの増殖因子又は増殖因子受容体抗体が挙げられ；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）、並びに、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤［例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、並びに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシニチブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号パンフレット中の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット及び国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物、並びに、他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４などの血管損傷剤、及び、国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレット及び国際公開第０２／０８２１３号パンフレット；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）又はアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療；
（ｉｘ）例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ（異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど）など）、及び、化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（多薬剤耐性遺伝子治療など）；並びに
（ｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボ及びインビボアプローチ（インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など）、Ｔ細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、及び、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０２４６】
特定の実施形態において、本明細書中において上記に定義されている抗増殖性処置は、本発明の化合物に追加して、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を含んでいてもよく、ここで、化学療法は、プロカルバジン、カルムスチン、ロムスチン、イリノテカン、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、エトポシド、シクロホスファミド、イホスファミド及びビンクリスチンから選択される１種以上の抗腫瘍薬剤を含み得る。
【０２４７】
他の特定の実施形態において、本明細書中上記に定義されている抗増殖治療は、本発明の化合物に追加して、従来の手術又は放射線療法又は化学療法を含み得、ここで、化学療法は、ＢＣＬ−２ファミリー阻害剤（例えばＶｅｎｅｔｏｃｌａｘ及び／又はｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＢＴＫ阻害剤（例えばイブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ（ＯＮＯ／ＧＳ−４０５９）、ＢＧＢ−３１１１又はスペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、ＴＮＦ阻害剤（例えばレナリドマイド）又はＥＺＨ２阻害剤（例えば、Ｔａｚｍｅｔｏｓｔａｔ、ＣＰＩ−１２０５、ＰＦ−０６８２１４９７、ＧＳＫ３４３又はＥＰＺ０１１９８９）から選択される１種以上の化学治療薬を含み得る。
【０２４８】
このような複合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に係る個々のコンポーネントの同時投薬、逐次投与又は分割投薬により達成され得る。このような併用生成物は、本明細書に既述の投与量範囲内の本発明の化合物と他の承認された投与量範囲内の薬学的に活性な薬剤とを採用する。
【０２４９】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、及び、他の抗腫瘍剤を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）の処置における使用のための併用が提供されている。
【０２５０】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、及び、本明細書において上記に列挙されている抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）などの増殖症の処置における使用のための併用が提供されている。
【０２５１】
本発明の本態様によれば、本明細書中上記において定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、及び、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、癌の処置において用いられる組み合わせが提供されている。
【０２５２】
本発明の本態様によれば、本明細書中上記において定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、及び、チロシンキナーゼ阻害剤を含む、白血病（ＡＬＬ又はＣＭＬなど）の処置において用いられる組み合わせが提供されている。
【０２５３】
本発明の本態様によれば、本明細書中上記において定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、及び、ＥＺＨ２阻害剤を含む、リンパ腫の処置において用いられる組み合わせが提供されている。
【０２５４】
本発明のさらなる態様においては、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される他の抗腫瘍剤との併用による、癌の処置における使用のための本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０２５５】
本発明のさらなる態様においては、癌の処置において、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択されるチロシンキナーゼ阻害剤と併用される、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０２５６】
本発明のさらなる態様においては、白血病（ＡＬＬ又はＣＭＬなど）の処置において、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択されるチロシンキナーゼ阻害剤と併用される、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０２５７】
本発明のさらなる態様においては、任意選択により、本明細書において上記に列挙されているものから選択されるＥＺＨ２阻害剤と組み合わせて癌の処置において用いられる、本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０２５８】
本発明のさらなる態様においては、任意選択により、本明細書において上記に列挙されているものから選択されるＥＺＨ２阻害剤と組み合わせてリンパ腫の処置において用いられる、本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物が提供されている。
【０２５９】
本明細書において、「併用」という用語が用いられる場合、これは同時、分割又は逐次投与を指すと理解されるべきである。本発明の一態様において、「併用」とは、同時投与を指す。本発明の他の態様において、「併用」とは、分割投与を指す。本発明のさらなる態様において、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が逐次又は分割で行われる場合、第２のコンポーネントの投与における遅延は、併用の有益な効果を損ねるようなものであってはならない。
【０２６０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又はキャリアを伴って、抗腫瘍剤（本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される）との組み合わせで含む医薬組成物が提供されている。
【実施例】
【０２６１】
略語
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化
ａｑ．  水性
Ａｒ  アルゴン
ｂｒ  幅広（ＮＭＲスペクトル中）
ｃｏｎｃ．  濃縮
ｄ  二重項（ＮＭＲスペクトル中）
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセタミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＩＤ  自由誘導減衰
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ  高分解能質量分光測定
ＫＰ−Ｓｉｌ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ（５０ｕＭ無定形シリカ）
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ及び質量分光測定
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭＳ  質量分光測定
Ｍｓ  メシル（メタンスルホニル）
ｍ  多重項（ＮＭＲスペクトル中）
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分間
ｍｉｎｓ  分間
ｍＬ  ミリリットル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共嗚
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ｐｐｍ  百万分率
ｑ  四重項（ＮＭＲスペクトル中）
ＱＴｏＦ  四重極飛行時間型
ｑｕｉｎ．  五重項（ＮＭＲスペクトル中）
Ｒｔ、ＲＴ  滞留時間（ＬＣＭＳ中）
ｒｔ  室温
ｓ  一重項（ＮＭＲスペクトル中）
ＳＣＸ−２  強カチオン交換（例えばＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ｓｅｘ．  六重項（ＮＭＲスペクトル中）
ｔ  三重項（ＮＭＲスペクトル中）
Ｔｆ  トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ  プロピルホスホン酸無水物
μＬ  マイクロリットル
ＵＰＬＣ  超高性能液体クロマトグラフィ
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２６２】
分析方法：ＬＣＭＳ
方法Ｔ２
ＬＣ／ＭＳ及びＨＲＭＳ分析は、６２１０回の飛行時間型質量分光計とデュアルマルチモードＡＰＣＩ／ＥＳＩソースとに連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ及びダイオードアレイ検出器で行った。分析的分離を、４０℃で、Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈカラム（ＲＰ−１８ｅ、２５×２ｍｍ）により、２分間の勾配溶離において１．５ｍＬ／分間の流量を用い、２５４ｎｍにおける検出で実施した。移動相は、共にギ酸を０．１％で含有するメタノール（溶剤Ａ）及び水（溶剤Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった：１．２５分間かけて５：９５（Ａ／Ｂ）から１００：０（Ａ／Ｂ）、１００：０（Ａ／Ｂ）で０．５分間、次いで、５：９５（Ａ／Ｂ）に０．０５分間かけて戻し、最後に５：９５（Ａ／Ｂ）で０．２分間。
【０２６３】
方法Ｔ４
３０℃で、以下のとおり４分間の勾配溶離において０．７５ｍＬ／分間の流量を用いたこと以外は方法Ｔ２のとおりである：２．５分間かけて５：９５（Ａ／Ｂ）から１００：０（Ａ／Ｂ）、１００：０（Ａ／Ｂ）で１分間、次いで、５：９５（Ａ／Ｂ）に０．１分間かけて戻し、最後に５：９５（Ａ／Ｂ）で０．４分間。
【０２６４】
方法Ｘ２
ＬＣ／ＭＳ及びＨＲＭＳ分析は、マルチモードＥＳＩ／ＡＰＣＩソースを備えるＷａｔｅｒｓ  Ｇ２  ＱＴｏＦ質量分光計に連結されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ及びダイオードアレイ検出器で行った。分析的分離を、３０℃で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、２．６ｕ、１００Ａ）により、２分間の勾配溶離において０．５ｍＬ／分間の流量を用い、２５４ｎｍにおける検出で実施した。移動相は、共にギ酸を０．１％で含有するメタノール（溶剤Ａ）及び水（溶剤Ｂ）の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった：１．２５分間かけて１０：９０（Ａ／Ｂ）から９０：１０（Ａ／Ｂ）、９０：１０（Ａ／Ｂ）で０．５分間、次いで、１０：９０（Ａ／Ｂ）に０．１５分間かけて戻し、最後に１０：９０（Ａ／Ｂ）で０．１分間。
【０２６５】
方法Ｘ４
以下のとおり４分間の勾配溶離において０．３ｍＬ／分間の流量を用いたこと以外は方法Ｘ２のとおりである：３分間かけて１０：９０（Ａ／Ｂ）から９０：１０（Ａ／Ｂ）、９０：１０（Ａ／Ｂ）で０．５分間、次いで、１０：９０（Ａ／Ｂ）に０．３分間かけて戻し、最後に１０：９０（Ａ／Ｂ）で０．２分間。
【０２６６】
分析方法：ＮＭＲ
ＮＭＲデータは、５ｍｍ  ＢＢＯ／ＱＮＰプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計、又は、５ｍｍ  ＴＣＩ  Ｃｒｙｏ−Ｐｒｏｂｅを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｎｅｏ  ６００分光計で収集した。１Ｈ及び１３Ｃスペクトルを内部重溶媒に対して参照した。すべてのＮＭＲデータは２９８Ｋの温度で取得した。すべてのデータを取得し、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎ  ２．１又はＢｒｕｋｅｒ  Ｔｏｐｓｐｉｎ  ４を用いて処理した。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ｓｔａｎｄａｒｄ  １Ｄ  ｚｇ３０（１６スキャンのパルスシーケンス）を用いて取得した。スイープ幅は２０．５ｐｐｍであり、及び、ＦＩＤは６４ｋタイム−ドメインデータポイントを含んでいた。
【０２６８】
精製法
本文中に特に記載がない限り、分取ＨＰＬＣ精製は、ＡＣＥ  ５  Ｃ１８−ＰＦＰ  ２５０×２１．２ｍｍ（又は３０ｍｍ）カラムを用い、水：メタノール（共に０．１％ギ酸で変性されている）の１５分間の勾配（例えば９０：１０〜０：１００、又は、６０：４０〜０：１００）を２０ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量（又は、３０ｍｍカラムでは４０ｍＬ・ｍｉｎ−１の流量）で用いることで、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０  ＭＳ−Ｐｒｅｐ  ＬＣで実施した。
【０２６９】
フラッシュカラムクロマトグラフィは、予め充填されたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌカラムを用いて実施した。逆相クロマトグラフィは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８  １２ｇ及び３０ｇカラムを必要に応じて用いて実施した。
【０２７０】
実施例化合物
実施例１ａ：（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化６８】
2021521165.tif 000074
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ａ、９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（０．６ｍＬ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１４ｕＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で、マイクロ波の照射下に９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇ  Ｃ−１８；Ｈ２Ｏ中の１０％〜１００％のＭｅＯＨ（共に０．１％ギ酸を含有する）を用いて直接精製して、表題の化合物（７ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．５８  ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：３９６．１２２２，実測値：３９６．１２１５。
【０２７１】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、実施例１ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例１ｃについては、トリエチルアミンの代わりにＤＩＰＥＡを用い、精製はＨＰＬＣにより実施した。実施例１ｔについては、分取ＨＰＬＣによる追加の精製ステップを実施した。実施例１ｕについては、トリメチルアミンの代わりにＤＩＰＥＡを用い、反応物を１４０℃で、マイクロ波の照射下に４時間加熱した。
【０２７２】
【表５】
2021521165.tif 000075
【０２７３】
【表６】
2021521165.tif 000076
【０２７４】
【表７】
2021521165.tif 000077
【０２７５】
【表８】
2021521165.tif 000078
【０２７６】
【表９】
2021521165.tif 000079
【０２７７】
【表１０】
2021521165.tif 000080
【０２７８】
実施例２ａ：（Ｓ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸
【化６９】
2021521165.tif 000081
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ａ、１３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−５−シアノピコリン酸（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（１３ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．４６  ｍｉｎ；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４４０．１１２０，実測値：４４０．１１１４。
【０２７９】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、実施例２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０２８０】
【表１１】
2021521165.tif 000082
【０２８１】
実施例３ａ：（Ｓ）−６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化７０】
2021521165.tif 000083
ＤＩＰＥＡ（１４μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中に５０重量％、２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（２μＬ、０．０２８２ｍｍｏｌ）を、連続して、（Ｓ）−６−クロロ−５−シアノ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ピコリン酸（実施例２ａ、１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水（８滴）を添加して反応を失活させた。水性懸濁液をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（４ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．７７  ｍｉｎ；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４７９．１５９３，実測値：４７９．１５７８。
【０２８２】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例３ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０２８３】
【表１２】
2021521165.tif 000084
【０２８４】
実施例４ａ：（Ｓ）−１０−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化７１】
2021521165.tif 000085
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ａ、７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−４−ヨードピリジン（９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を添加し、Ａｒを５分間反応混合物中に通気させた。反応混合物を８０℃で、マイクロ波の照射下に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（５ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．７２  ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４０５．０８８０，実測値：４０５．０８７９。
【０２８５】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、実施例４ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例４ｂを分取ＨＰＬＣにより精製した。実施例４ｄについては、反応混合物を８０℃で、マイクロ波の照射下に４時間加熱した。
【０２８６】
【表１３】
2021521165.tif 000086
【０２８７】
【表１４】
2021521165.tif 000087
【０２８８】
実施例５ａ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化７２】
2021521165.tif 000088
ステップ１：（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｄ、１９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（２０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（０．６５ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で、マイクロ波の照射下に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−８０％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（２４ｍｇ、８４％）を赤色／茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．４２ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４３２．１０００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ２：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ１由来；９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８０℃で、マイクロ波の照射下に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−５０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（７ｍｇ、６２％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ３．２５  ｍｉｎ；Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５３２．１４７５，実測値：５３２．１５００。
【０２９０】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例５ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例５ｂ〜５ｈ、５ｋ及び５ｐ〜５ｔにおけるステップ１の最中には精製は行わなかった。実施例５ｄ〜５ｉ及び５ｋ〜５ｔにおいては、炭酸セシウムの代わりにＤＩＰＥＡを用いた。実施例５ｃ〜５ｆは、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９１】
【表１５】
2021521165.tif 000089
【０２９２】
【表１６】
2021521165.tif 000090
【０２９３】
【表１７】
2021521165.tif 000091
【０２９４】
【表１８】
2021521165.tif 000092
【０２９５】
【表１９】
2021521165.tif 000093
【０２９６】
【表２０】
2021521165.tif 000094
【０２９７】
実施例５ｕ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化７３】
2021521165.tif 000095
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ５ｂ；６．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（中間体Ｊ１；７．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．７ｍＬ）中の溶液を次いで添加し、バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を加熱ブロック中において、１４０℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、追加のＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを再度キャップでシールし、加熱ブロック中において１４０Ｃでさらに６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の６０−９０％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して所望の生成物を得たところ、これは不純物と共に溶出された。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の５０％−１００％のＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の０％−２０％のＭｅＯＨ）によりさらに精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、ＳＣＸ−２（１ｇ）カラムを通し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１．８ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ３．０２  ｍｉｎ；Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：６２９．２４４９，実測値：６２９．２４３６。
【０２９８】
実施例６ａ：（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼ−ピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化７４】
2021521165.tif 000096
ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ１ａ、７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、表題の化合物（１ｍｇ、１０％）を明るい茶色の固体として得、その後、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．３５  ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４１０．１０１４，実測値：４１０．１００７。
【０２９９】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、実施例６ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３００】
【表２１】
2021521165.tif 000097
【０３０１】
実施例７ａ：（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化７５】
2021521165.tif 000098
炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ１ａ、１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ヨード−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（中間体Ｈ１、１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。得られた懸濁液を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。懸濁液をろ過し、ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）による精製で、表題の化合物（４ｍｇ、２３％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．４９  ｍｉｎ；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ５＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４８５．１５８６，実測値：４８５．１５４２。
【０３０２】
実施例８ａ：（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化７６】
2021521165.tif 000099
ステップ１：（Ｓ）−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２，４，５−トリクロロピリミジン（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ１ａ、２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１時間撹拌した。（Ｓ）−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオンを含有する反応混合物を、次のステップにおいてさらに精製することなく用いるために複数のアリコートに分けた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２７ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ２：（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
粗（Ｓ）−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ステップ１由来；５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（３回のラン；６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、表題の化合物（２ｍｇ、２ステップで３４％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．５５  ｍｉｎ；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４９９．１８５５，実測値：４９９．１８２７。
【０３０４】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例８ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３０５】
【表２２】
2021521165.tif 000100
【０３０６】
【表２３】
2021521165.tif 000101
【０３０７】
【表２４】
2021521165.tif 000102
【０３０８】
【表２５】
2021521165.tif 000103
【０３０９】
【表２６】
2021521165.tif 000104
【０３１０】
以下において表にした実施例を、実施例８ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例８ｐ及び実施例８ｑは、オキサゼピノン環について一方がシス−であり、他方がトランス−である一対のジアステレオ異性体を表す。化合物を、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により、最初に実施例８ｐ、続いて、実施例８ｑを溶出することで分離した。いずれがシス構造であるかトランス構造であるかについては明らかに判定していない。両方の化合物がラセミ体である。
【０３１１】
【表２７】
2021521165.tif 000105
【０３１２】
実施例９ａ：（Ｓ）−２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼ−ピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化７７】
2021521165.tif 000106
ＤＩＰＥＡ（７μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３，５，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−６（１Ｈ）−オン（中間体Ｂ２ａ、４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、表題の化合物（１ｍｇ、１９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．５３  ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：３９６．１２２２，実測値：３９６．１２１４。
【０３１３】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例９ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３１４】
【表２８】
2021521165.tif 000107
【０３１５】
実施例１０ａ：２−クロロ−４−（（２，６−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］−ナフチリジン−９−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化７８】
2021521165.tif 000108
９−アミノ−２，６−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（中間体Ｃ１；１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が入ったマイクロ波バイアル（０．５〜２．０ｍＬ体積）に、２，４−ジクロロピリジン−３−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５１ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをシールし、アルゴンで５分間パージした。次いで、バイアルを、マイクロ波の照射下に１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、表題の化合物（１０ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．６０  ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：３８０．１２７８，実測値：３８０．１２８０。
【０３１６】
実施例１１ａ：１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化７９】
2021521165.tif 000109
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、１０−アミノ−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｌ；１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）−ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（中間体Ｊ２；１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。２，２，２−トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（４．００μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を加熱ブロック中において、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に再度溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（７ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．９５  ｍｉｎ；Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５７５．１９８５，実測値：５７５．１９７３。
【０３１７】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例１１ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３１８】
【表２９】
2021521165.tif 000110
【０３１９】
実施例１１ｃ：（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８０】
2021521165.tif 000111
マイクロ波バイアル（体積２〜５ｍＬ）に、（Ｓ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｍ；２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）−ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（中間体Ｊ２；３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ）を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（７．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を加熱ブロック中において、７０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に再度溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製した。生成物を含有する画分をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに通し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１６ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．９８  ｍｉｎ；Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５７５．１９８５，実測値：５７５．１９８７。
【０３２０】
実施例１２ａ：（Ｓ）−１０−（（５−クロロ−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８１】
2021521165.tif 000112
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１０ａ；７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。ＮＭＰ（０．６５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１４０℃で、マイクロ波の照射下に１時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−６０−８０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、ＳＣＸ−２（１ｇ）に通し、追加のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を流し、生成物を２Ｎのメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）で溶出した。溶剤を減圧中で除去して、表題の化合物（５ｍｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７５（ｍ，１Ｈ）０．６８−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．８５  ｍｉｎ；Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５４６．１８３２，実測値：５４６．１８３４２。
【０３２１】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例１２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例１２ｃ、実施例１２ｄ、実施例１２ｅ及び実施例１２ｕについては、反応物を、加熱ブロック中において１４０℃で２〜３時間加熱した。実施例１２ｆ、実施例１２ｉ、実施例１２ｐ、実施例１２ｓ、実施例１２ｔ及び実施例１２ｘについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で９０分間〜３時間加熱した。実施例１２ｎ及び実施例１２ｏについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１時間加熱し、続いて、加熱ブロック中において、１４０℃で４時間加熱した。実施例１２ｖについては、反応物を加熱ブロック中において、１４０℃で６時間加熱した。実施例１２ｈについては、反応物を、加熱ブロック中において、１６０℃で一晩加熱した。実施例１２ｊ及び実施例１２ｗについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１０〜１２時間加熱した。実施例１２ｃ及び実施例１２ｄについては、ＳＣＸ−２精製ステップは実施しなかった。順相クロマトグラフィによる追加の精製ステップが、実施例１２ｈ及び実施例１２ｘについては必要であった。
【０３２２】
【表３０】
2021521165.tif 000113
【０３２３】
【表３１】
2021521165.tif 000114
【０３２４】
【表３２】
2021521165.tif 000115
【０３２５】
【表３３】
2021521165.tif 000116
【０３２６】
【表３４】
2021521165.tif 000117
【０３２７】
【表３５】
2021521165.tif 000118
【０３２８】
【表３６】
2021521165.tif 000119
【０３２９】
【表３７】
2021521165.tif 000120
【０３３０】
【表３８】
2021521165.tif 000121
【０３３１】
【表３９】
2021521165.tif 000122
【０３３２】
以下において表にした実施例を、中間体Ａ１０ｂ：（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン及びｒａｃ−４，４−ジフルオロピペリジン−３−オールヒドロクロリドから出発して、実施例１２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例１２ｙ及び実施例１２ｚは、一方が（Ｒ）−であり、他方が（Ｓ）−ピペリジノールである一対の鏡像異性体を表す。いずれが（Ｒ）鏡像異性体であるか（Ｓ）鏡像異性体であるかについては判定しなかった。化合物を、以下の方法を用いる分取キラルＳＦＣにより分離した。ラセミ混合物をＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：４）中に９ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ａ１（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、４０：６０  ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３）；流量５０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は実施例１２ｙであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は実施例１２ｚであると確認された。次いで、各々の組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、その後、３５℃及び５ｍｂａｒで真空オーブン中において保管して、実施例１２ｙ（１９ｍｇ）及び実施例１２ｚ（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。キラル純度分析を、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、４０：６０  ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３）；流量４ｍＬ・ｍｉｎ−１）により判定した。
【０３３３】
【表４０】
2021521165.tif 000123
【０３３４】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切なアミンから出発して、実施例１２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例１３ａについては、反応物を１４０℃で、マイクロ波の照射下に８時間加熱した。実施例１３ｂ及び実施例１３ｃについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で、８時間及び１２時間、それぞれ加熱した。実施例１３ｆについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１２０℃で１時間加熱した。実施例１３ｇ及び実施例１３ｈについては、ＮＭＰの代わりにアセトニトリルを用い、反応物を、加熱ブロック中において、８０℃で、１時間及び１２時間、それぞれ加熱した。実施例１３ｉについては、反応物を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１０時間加熱した。実施例１３ｊについては、反応物を、加熱ブロック中において、１４０℃で４６時間加熱した。実施例１３ａ〜実施例１３ｃについては、精製を分取ＨＰＬＣを用いて実施した。実施例１３ｂはジアステレオ異性体の混合物として単離した。実施例１３ｃは、エンド−及びエクソ−異性体の混合物として単離した。実施例１３ｇ及び実施例１３ｈについては、ＳＣＸ−２精製ステップを実施しなかった。
【０３３５】
【表４１】
2021521165.tif 000124
【０３３６】
【表４２】
2021521165.tif 000125
【０３３７】
【表４３】
2021521165.tif 000126
【０３３８】
【表４４】
2021521165.tif 000127
【０３３９】
【表４５】
2021521165.tif 000128
【０３４０】
【表４６】
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【０３４１】
実施例１４ａ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン又は（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８２】
2021521165.tif 000130
（Ｓ）−４，５−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン又は（Ｒ）−４，５−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン（中間体Ｌ２ａ；１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｄ；１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５６ｍＬ）中に含むバイアルを、１４０℃で、マイクロ波の照射下に３時間加熱した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の４５−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製した。得られた混合物に、（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼ−ピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｄ；１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５６ｍＬ）及び３Ｍ水性ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を、加熱ブロック中において、８０℃で２２時間加熱した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の４５−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（４ｍｇ、２１％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７３−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ３．４７  ｍｉｎ；Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５３１．２０８７，実測値：５３１．２０９１。
【０３４２】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、実施例１４ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３４３】
【表４７】
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【０３４４】
実施例１５ａ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８３】
2021521165.tif 000132
（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）ホルムアミド（中間体Ａ８ｃ；５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体；１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−７−オール（中間体Ｊ２；１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなるＴＨＦ（０．３ｍＬ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体；１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、混合物を、シールしたバイアル中において６０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、注意しながら水を混合物に添加し、次いで、これを濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、ＳＣＸ−２（２ｇ）に通し、生成物を２Ｎのメタノール性アンモニアで溶出した。溶剤を減圧中で除去して、表題の化合物（３ｍｇ、３６％）を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．９３  ｍｉｎ；Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５５５．１９４０，実測値：５５５．１９３１。
【０３４５】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体及び適切な置換ピリミジンから出発して、実施例１５ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。実施例１５ｂ及び実施例１５ｃについては、反応物を、スルホンを添加した後直ぐに６０℃で撹拌した。また、反応条件下におけるスルホン出発材料の加水分解のため、順次にスルホンの均等物を追加で添加して、所望の生成物へのより高い転換率を達成した。
【０３４６】
【表４８】
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【０３４７】
【表４９】
2021521165.tif 000134
【０３４８】
実施例１６ａ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８４】
2021521165.tif 000135
水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、２−（（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−７（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（中間体Ａ１２ａ；５．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．１ｍＬ）で失活させ、１５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧中で濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＤＭＳＯ（追加の０．６ｍＬのＤＭＳＯを用いてバイアルを洗浄した）中の粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−３０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（４ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ３．４６  ｍｉｎ；Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５７５．２３４９，実測値：５７５．２３５１。
【０３４９】
実施例１７ａ：（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８５】
2021521165.tif 000136
メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ；０．２０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を、２−（（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−７（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（中間体Ａ１２ａ；６．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｒ雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。その後、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）、並びに、追加のメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ；１．５ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃でさらに１８時間撹拌した。その後、追加のメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ；０．５ｍＬ）、続いて、酢酸ナトリウム（１２ｍｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ）を添加した。反応混合物を、４５℃で２４時間撹拌した。その後、数滴の水を添加し、反応混合物を減圧中で濃縮した。粗反応混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中に再度溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中に１０−３０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、生成物の混合物を得た。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ピペットカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−５％−１０％−２５％のＭｅＯＨ）により再度精製して、表題の化合物（１ｍｇ、１３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ２．８５  ｍｉｎ；Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：５８８．２６６０，実測値：５８８．２６７１。
【０３５０】
実施例１８ａ：２−クロロ−４−（（２，７−ジメチル−５，６−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−１０−イル）アミノ）ニコチノニトリル
【化８６】
2021521165.tif 000137
エチル４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−６−（（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｂ３ａ；６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２７９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に１５分間加熱した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２７９μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をさらに添加し、加熱を９０分間継続した。酸性反応混合物をトリエチルアミン（３８９μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）で失活させ、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。有機溶剤を減圧中で除去し、反応混合物を、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の５−５０％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により精製して、表題の化合物（９ｍｇ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ４）ＲＴ  ２．０１  ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ算出値：４０９．１１８０，実測値：４０９．１０８８。
【０３５１】
中間体化合物
中間体Ａ１ａ：（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８７】
2021521165.tif 000138
ステップ１：（Ｓ）−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積１０〜２０ｍＬ）に、４−クロロ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｆ１；８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（４４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、１６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（５０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５４７ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５２】
ステップ２：（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；５４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５３２ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
ステップ３：（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加し、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ；０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、６０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、減圧中で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の４５−７５％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（３６ｍｇ、４１％）を濃い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５４】
ステップ４：（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ３由来；３５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、６．３ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水メタノール（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、キャップを除去し、追加のギ酸アンモニウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、２．６ｍｇ）を添加した。この反応バイアルを再度シールし、８０℃でさらに１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、固形分をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再度溶解し、ＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに通し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（４０ｍＬ）で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（２２ｍｇ、６７％）を濃い黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２６０．１３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミノ−アルコールから出発して、中間体Ａ１ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。ステップ１の代替的な手法を、中間体Ａ１ｌの調製について実施した。この手法の詳細を中間体Ａ１ｄの調製に関して以下に記載する。
【０３５６】
【表５０】
2021521165.tif 000139
【０３５７】
【表５１】
2021521165.tif 000140
【０３５８】
【表５２】
2021521165.tif 000141
【０３５９】
【表５３】
2021521165.tif 000142
【０３６０】
中間体Ａ１ｍ：（Ｓ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８８】
2021521165.tif 000143
ステップ１：（Ｓ）−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積１０〜２０ｍＬ）に、（Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジフルオロプロパン−１−オールヒドロクロリド（１．０２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びエチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ２；１．４１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。無水アセトニトリル（１５ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１２時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。還流凝縮器を取り付け、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３ＭのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４１ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．１５  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３５４．１２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ステップ２：（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；１．１４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、及び、新たに再結晶化させたＮ−ブロモスクシンイミド（５７２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３９ｇ、１００％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．３１  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４３２．０３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ステップ３：（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ；５．１４ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；１．３９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の懸濁液に、Ａｒ雰囲気下で添加した。還流凝縮器及びＡｒ風船を取り付け、反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（４０ｍＬ）を添加し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（１．０８ｇ、９６％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．２９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３５２．１１０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ４：（Ｓ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
１００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ３由来；１．０８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、エタノール（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固形分をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１．０３ｇ、１００％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  ０．８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３２２．１３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
この代替的な合成をまた、中間体Ａ１ａ及び中間体Ａ１ｄの規模のより大きな合成に用いた。
【０３６５】
中間体Ａ２ａ：１０−アミノ−２，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化８９】
2021521165.tif 000144
ステップ１：４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、エチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ２；３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（３．５ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した。キャップを除去し、塩化リチウム（２３９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、加熱ブロック中において、１６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）に滴下した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（２回のラン；Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製した。不純な生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＦ混合物を撹拌している水（１０ｍＬ）中に滴下した。水性混合物を３０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、１０％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６６】
ステップ２：３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に添加した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０３６７】
ステップ３：２，２，７−トリメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、３−ブロモ−４−（（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＤＭＳＯ（０．６８ｍＬ）を添加し、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ；９２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で、マイクロ波の照射下に５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、減圧中で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の４５−６５％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、２，２，７−トリメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（５ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０３６８】
ステップ４：１０−アミノ−２，２，７−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、２，２，７−トリメチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ３由来；５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．５ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水メタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、キャップを除去し、追加のギ酸アンモニウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．５ｍｇ）を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、８０℃でさらに１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、固形分をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再度溶解し、ＳＣＸ−２（１ｇ）カラムに通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（４ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．７２ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２７４．１５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミノ−アルコールから出発して、中間体Ａ２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３７０】
【表５４】
2021521165.tif 000145
【０３７１】
中間体Ａ３：９−アミノ−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
【化９０】
2021521165.tif 000146
ステップ１：４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｆ１；２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン−１−オール（２３６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．１９ｍＬ）中の懸濁液を、加熱ブロック中において、１６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（３ｍＬ）を反応混合物に添加したところ、５分後に黄色の沈殿物が形成した。水性混合物を水（２０ｍＬ）に添加した。１５分後、沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７２】
ステップ２：４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヨード−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水メタノール（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下に、６０℃で３０分間加熱した。水（０．６ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射下に、６０℃で、さらに９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、シリカに直接ドライロードした。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１５％のＭｅＯＨ）による精製で、４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヨード−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
ステップ３：２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−３−ヨード−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルを減圧下で３０分間排気した。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＮＭＰ（２．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で、マイクロ波の照射下に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（５ｍＬ）を添加し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１５％のＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、ＳＣＸ−２カラム（５ｇ）に通し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）で溶出した。ＭｅＯＨ画分を集め、減圧中で濃縮した。不純な生成物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有）により精製して、２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン（８ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７４】
ステップ４：９−アミノ−２，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｃ］キノリン−５（６Ｈ）−オン（ステップ３由来；１１ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水メタノール（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を、８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、固形分をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再度溶解し、ＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに通し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（８ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．２１  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２４６．１２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
中間体Ａ４：（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化９１】
2021521165.tif 000147
ステップ１：（Ｒ）−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
エチル４−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ３；２．０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（中間体Ｄ１ａ；１．０９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１６．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で１３時間撹拌した。追加の２Ｍの水酸化ナトリウム（１６．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃での撹拌をさらに１６時間継続した。有機溶剤を減圧中で除去し、水性混合物を、２Ｍの水性ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。次いで、水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（１０×２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＥｔＯＡｃ中の０％−２０％のＭｅＯＨ）により精製して、粗生成物を黄色の固体（１．７ｇ）として得た。粗生成物を水中に懸濁させ、ろ過し、１００ｍＬの水でさらに洗浄し、空気中で一晩乾燥させて、（Ｒ）−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１４ｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．１９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ステップ２：（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（１．４４ｍＬ、１８．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；１．１４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間に分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機物を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６９ｇ）を、０．５当量のスクシンイミド（ＮＭＲによる）を含有する濃い緑色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．３３  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３８４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ３：（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を仕込み、排気し、アルゴンで充填し戻した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ；０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下に、６５℃に１時間加熱した。
【０３７８】
上記のとおり４つのバッチで繰り返した。１つのバッチを、６７ｍｇの（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び０．３２ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ）及び１．００ｍＬのＤＭＳＯを用いて実施した。すべてのバッチを、精製のために組み合わせた。逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の３０−７０％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有）による精製で、表題の化合物を茶色の固体（１１０ｍｇ、２ステップで３８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２８  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０２．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
中間体Ａ５ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化９２】
2021521165.tif 000148
ステップ１：（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ４）（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に、室温で１５分間撹拌した。これに、ブロモメチルシクロプロパン（２９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、ＫＰ−Ｓｉｌ、シクロヘキサン中の３０％−８０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、（Ｒ）−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、５６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．６，６．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，５Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．４８（ｍ，４Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．５０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ２：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、９ｍｇ）を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、８０℃に３０分間加熱した。生成物をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに直接ロードし、メタノールで洗浄した。生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出し、減圧中で濃縮して、表題の化合物（１２ｍｇ、４２％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．５，５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．８，９．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４５（ｍ，４Ｈ），０．４５−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．０９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、中間体Ａ５ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。中間体Ａ５ｂについては、逆相クロマトグラフィを還元ステップの後に実施した。
【０３８２】
【表５５】
2021521165.tif 000149
【０３８３】
中間体Ａ６ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化９３】
2021521165.tif 000150
（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ４；１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び錫（ＩＩ）クロリド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（０．２３ｍＬ）及びトリフルオロエタノール（０．０８ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波の照射下に、１２０℃で１時間加熱した。粗混合物を、まったく精製することなくそのまま次に使った。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．５０ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２７２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
中間体Ａ７ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼ−ピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
【化９４】
2021521165.tif 000151
ステップ１：（Ｒ）−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（中間体Ｄ１ａ；１３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチル４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ４；２０１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、９０℃で２時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、２Ｍの水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３６ｍｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０８．１１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
ステップ２：（Ｒ）−３−ブロモ−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に添加した。反応混合物を、０℃で２５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、（Ｒ）−３−ブロモ−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３７ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．００（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，１Ｈ），０．１９−０．１１（ｍ，１Ｈ），−０．０１−−０．０７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４５  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３８６．０２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
ステップ３：（Ｒ）−１０−クロロ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積２〜５ｍＬ）に、（Ｒ）−３−ブロモ−６−クロロ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＤＭＳＯ（４．７１ｍＬ）を添加し、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ；０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に６０℃で８０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の６０−８４％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、（Ｒ）−１０−クロロ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（４１ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２９−０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４５  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０６．１１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
ステップ４：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］−ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン
オーブン乾燥したマイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１０−クロロ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］［１，８］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン（ステップ３由来；３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びジョシホス（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）（５．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。無水１，２−ジメトキシエタン（０．４０ｍＬ）を添加し、バイアルをキャップでシールし、Ａｒを反応混合物中に通気させた。反応混合物を加熱ブロック中において、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３ＭのＨＣｌ（０．９ｍＬ）をイミン加水分解のために添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに直接通し、水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び２Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。塩基性画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（３０ｍｇ、９９％、０．１２ｍｍｏｌ）を濃い黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．１０ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８７．１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
中間体Ａ８ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］チアーゼ−ピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化９５】
2021521165.tif 000152
ステップ１：（Ｒ）−３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
出発材料：（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、中間体Ａ１ｄについて示されているステップ１〜２を用いて調製した。
【０３８９】
０℃に冷却した（Ｒ）−３−ブロモ−４−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中の溶液に、トシルクロリド（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温に温めながら２時間撹拌した。追加のトシルクロリド（２８９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を５％水性ＨＣｌ中に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、５％水性ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の２０％−７５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１２７ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．５６ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ５５０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ステップ２：（Ｒ）−Ｓ−（３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル）エタンチオエート
（Ｒ）−３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（ステップ１由来；６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液に、チオ酢酸カリウム（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水の添加により失活させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。残渣（ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を含有する希釈）を、逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の３０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））を用いて精製して、（Ｒ）−Ｓ−（３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル）エタンチオエート（３８ｍｇ、７７％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．５６ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４５６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ステップ３：（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
空気雰囲気化で０℃に冷却した（Ｒ）−Ｓ−（３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル）エタンチオエート（ステップ２由来；３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．８４ｍＬ）中の懸濁液に、１５％水性ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩室温に温めながら、撹拌を継続した。混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去した。次いで、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）及び数滴の水を添加した。溶液を、逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ中の３０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））を用いて精製して、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（１７ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４５ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３３２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ４：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ３由来；１７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、１０）を添加した。バイアルをシールし、排気し、次いで、アルゴンを３回再充填した。次いで、バイアルを６０℃に予熱したｄｒｙｓｙｎ  ｂｌｏｃｋに置き、１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに直接通し、表題の化合物生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアーゼ−ピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（６ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．０７ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミノ−アルコールから出発して、中間体Ａ８ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０３９４】
【表５６】
2021521165.tif 000153
【０３９５】
中間体Ａ８ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）ホルムアミド
【化９６】
2021521165.tif 000154
ステップ１は、中間体Ａ８ａの調製に用いたものと同様である。
【０３９６】
ステップ２：（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−（（３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（ステップ１由来；１７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の溶液に、チオ酢酸カリウム（７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。一度室温に冷却し、１５％水性水酸化ナトリウム（１．００ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加して沈殿物を形成し、これを減圧ろ過で集め、水でさらに洗浄し、減圧中で乾燥して、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オンを得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．３５ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３５４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）ホルムアミド
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ２由来；１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．２ｍＬ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（２０２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加した。バイアルをシールし、排気し、次いで、アルゴンを３回再充填した。次いで、バイアルを６０℃に予熱したｄｒｙｓｙｎ  ｂｌｏｃｋに置いた。１時間撹拌した後、追加のＰｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウム（上記と同量）を添加し、６０℃でさらに２時間撹拌を継続した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧中で濃縮した。残渣をエタノール（４ｍＬ）中にとり、錫（ＩＩ）クロリド（２４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波の照射下に、１２０℃で、合計で９時間３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。一度冷却し、混合物を濃縮し、次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％のＭｅＯＨ）により精製。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））によりさらに精製して、表題の化合物（５ｍｇ、２ステップで５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．３１ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３３０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｎ．Ｂ．中間体Ａ８ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］チアーゼ−ピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（１３ｍｇ、２ステップで１３％）もまたこの反応の最中に単離した。
【０３９８】
中間体Ａ９ａ：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン５，５−ジオキシド
【化９７】
2021521165.tif 000155
ステップ１〜３は、中間体Ａ８ａの調製に用いられたものと同様である。
【０３９９】
ステップ４：（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン５，５−ジオキシド
３−クロロ過安息香酸（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８７ｍＬ）及びアセトニトリル（１．８７ｍＬ）の混合物中の溶液に数回にわけて添加した。１５分後、混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することにより失活させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を組み合わせ、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン５，５−ジオキシド（４５ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３６４．０９４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ５：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン５，５−ジオキシド
（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−メチル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン５，５−ジオキシド（ステップ４由来；２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び錫（ＩＩ）クロリド（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（０．６７ｍＬ）及びトリフルオロエタノール（０．２２ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を１：１  １ＭのＨＣｌ：ＭｅＯＨ中にＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨでフラッシュし、次いで、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出して、表題の化合物（１６ｍｇ、８７％）を黄色のガラスとして得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）；ＲＴ  １．５４  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３３４．１２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
中間体Ａ１０ａ：（Ｓ）−２−シクロプロピル−１０−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
【化９８】
2021521165.tif 000156
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｓ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｍ；８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリクロロピリミジン（５３１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。ＮＭＰ（３ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加したところ、ベージュ色の沈殿物が形成した。追加の水（１０ｍＬ）を添加し、水性混合物を５分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物（１．１６ｇ、１００％）をベージュ色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）；ＲＴ  １．６０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４６８．０７９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
以下において表にした実施例を、表に示されている中間体から出発して、中間体Ａ１０ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。中間体Ａ１０ｂ及び中間体Ａ１０ｃについては；析出の代わりに、粗反応混合物を、表に示されている条件を用いて逆相クロマトグラフィにより直接精製して、表題の化合物を得た。中間体Ａ１０ｄについては；析出の代わりに、粗反応混合物を、表に示されている条件を用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した。
【０４０３】
【表５７】
2021521165.tif 000157
【０４０４】
中間体Ａ１１ａ：（Ｒ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−７−メチル−６−オキソ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−１０−イル）ホルムアミド
【化９９】
2021521165.tif 000158
（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ１ｄ；６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びギ酸フェニル（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．６０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物（３２ｍｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．００ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３１４．１４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
中間体Ａ１２ａ：２−（（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−７（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
【化１００】
2021521165.tif 000159
ステップ１：（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ−［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、（Ｒ）−２−シクロプロピル−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（中間体Ａ４；６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（８２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。その後、追加の２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の６０％−１００％のＥｔＯＡｃ（５ＣＶ）、続いて、ＥｔＯＡｃ中の０％−３％のＭｅＯＨ（１０ＣＶ））による精製で、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（４２ｍｇ、４７％）を濃い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．３４  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３５８．１３７８［Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋
【０４０６】
ステップ２：（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン
マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、（Ｒ）−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ１由来；４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。エタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固形分をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（３８ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  ０．８９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３２８．１７７６［Ｍ−ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップ３：２−（（Ｒ）−１０−（（５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−７（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド
マイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に、（Ｒ）−１０−アミノ−２−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［２，３−ｃ］キノリン−６（７Ｈ）−オン（ステップ２由来；３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリミジン（中間体Ｊ３；７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸（８．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を通してＡｒを通気してこの反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を加熱ブロック中において、６０℃で２時間３０分加熱した。その後、キャップを除去し、追加の５−クロロ−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ピリミジン（中間体Ｊ３；４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（８．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを再度シールし、６０℃で追加の１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。沈殿物を加水分解された中間体Ｊ３として確認をした。ろ液を、メタノールを用いてマイクロ波バイアル（体積０．５〜２．０ｍＬ）に移した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加して、アセタールの脱保護を促進させた。この反応バイアルを再度キャップでシールし、加熱ブロック中において、６０℃で、１時間、続いて、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗水性混合物をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の１０−３０−１００％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、表題の化合物（７ｍｇ、１１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）ＲＴ  １．６２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ６０５．２４６６［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
中間体Ｂ１ａ：（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化１０１】
2021521165.tif 000160
ステップ１：（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
エチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ２；１３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。キャップを除去し、次いで、塩化リチウム（１０８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、混合物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間さらに撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４８ｍｇ、３７％）を明るい茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２：（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−２，７−ジメチル−１０−ニトロ−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ステップ１由来；４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、３ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に、Ａｒ雰囲気下で懸濁させた。混合物を排気し、Ｈ２を３回充填した。反応混合物をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、固形分をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（４０ｍｇ、９２％）を黄色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．１９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミノ−アルコールから出発して、中間体Ｂ１ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４１１】
【表５８】
2021521165.tif 000161
【０４１２】
中間体Ｂ２ａ：（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３，５，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−６（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2021521165.tif 000162
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（約５０％ＢＦ３；０．１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１０−アミノ−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［６，５−ｃ］キノリン−５，６（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（中間体Ｂ１ａ；１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応物をメタノールを添加することにより失活させた。反応混合物を減圧中で濃縮した。塩水を残渣に添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＥｔＯＡｃ中の５％のＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物（４ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１３】
中間体Ｂ３ａ：エチル４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−６−（（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化１０３】
2021521165.tif 000163
ステップ１：エチル４−（（１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｆ２；３２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カルバメート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解した。次いで、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。過剰量のアミンを１ｍＬのＴＨＦ中に添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ）を添加し、加熱を２時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の間に分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出物を組み合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、エチル４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（６０６ｍｇ、１２９％）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）；ＲＴ  ２．８７  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４４９．２０７８［Ｍ＋Ｈ］＋。注記：ＬＣＭＳは所望の生成物とアミン出発材料との混合物を示した。この混合物を１００％の転換率と見なして次に用いた。
【０４１４】
ステップ２：エチル６−アミノ−４−（（１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（ステップ１由来；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；１．２ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、これをシールし、真空とアルゴン雰囲気を三回交互させることによりアルゴン雰囲気下に置いた。次いで、エタノール（０．６４ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、溶剤を減圧中で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分割した。有機層を水（２×２０ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、疎水性フリットでろ過した。溶剤を減圧中で除去して、エチル６−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（４４ｍｇ、９４％）を緑色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）；ＲＴ  １．２３  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ４１９．２７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップ３：エチル４−（（１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−６−（（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル６−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（ステップ２由来；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロニコチノニトリル（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、ＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１１０℃で、マイクロ波の照射下に９０分間加熱し、続いて、加熱ブロック中において、１１０℃で、さらに８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸（１８３μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出し、有機抽出物を組み合わせ、塩水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、表題の化合物（６２ｍｇ、９４％）を茶色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）；ＲＴ  ２．９１  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ５５５．２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
中間体Ｃ１：９−アミノ−２，６−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2021521165.tif 000164
ステップ１：４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｆ１；２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び３−アミノブタン−１−オール（２８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．９ｍＬ）中の混合物を、１６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（５０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨによる精製で、４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８，６．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２１  ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２９２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
ステップ２：３−（（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）ブチル４−メチルベンゼン−スルホネート
トシルクロリド（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、４−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１由来；１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．４３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の６０％−８０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、３−（（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）アミノ）ブチル４−メチルベンゼンスルホネート（６８ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ａｐｐ．ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４２  ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ４４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ステップ３：２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
３−［（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−４−キノリル）アミノ］ブチル４−メチルベンゼン−スルホネート（ステップ２由来；３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．７６ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波の照射下に、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（１４ｍｇ、６７％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．３６  ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２７４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
ステップ４：９−アミノ−２，６−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
０．５〜２．０ｍＬマイクロ波バイアル中の２，６−ジメチル−９−ニトロ−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（ステップ３由来；１４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２．７ｍｇ）、続いて、ギ酸アンモニウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをキャップでシールし、排気し、次いで、Ａｒで３回再充填した。反応混合物を加熱ブロック中において、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＳＣＸ−２（２ｇ）カラムに充填したＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、２Ｎのメタノール性アンモニア（２０ｍＬ）で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１６ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た（いくらかの残存ＮＭＰが存在していた）。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．６２  ｍｉｎ，ｍ／ｚ  ２４４．１４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
中間体Ｄ１ａ：（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オール
【化１０５】
2021521165.tif 000165
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中に１Ｍ；１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、エチル（Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルプロパノエートヒドロクロリド（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に滴下した。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、水（０．７ｍＬ）の添加、続いて、１５％水性水酸化ナトリウム（０．７ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）の添加によって失活させた。失活させた反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られたアルミニウム沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１．７８ｇ、１００％）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミンから出発して、中間体Ｄ１ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４２２】
【表５９】
2021521165.tif 000166
【０４２３】
中間体Ｅ１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノペンタン−２−オール
【化１０６】
2021521165.tif 000167
ステップ１：ｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中に５０重量％、１．１７ｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−β−ホモアラニン（２９６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ａｒ雰囲気下で順次に添加した。反応混合物を室温で６８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水性混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の１０％−８０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（３４１ｍｇ、９５％）を薄い黄色の油として得た。Ｒｆ＝０．２４（シクロヘキサン中に５０％のＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２４】
ステップ２：ｔ−ブチル（Ｓ）−（４−オキソペンタン−２−イル）カルバメート
メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ；０．４６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（ステップ１由来；３４１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、−１５℃で、Ａｒ雰囲気下に滴下した。この温度で１５分間撹拌した後、追加のメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ；０．５７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に−１５℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の０％−７０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（１４９ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５８（シクロヘキサン中の７０％のＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２５】
ステップ３：ｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート及びｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート
水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（ステップ２由来；１４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に数回にわけて添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に温め、２時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の３０％−８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート（８２ｍｇ、５５％）を白色の結晶性固体として得、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート（６８ｍｇ、４５％）を白色の結晶性固体として得た。（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート：Ｒｆ＝０．６６（シクロヘキサン中の７０％のＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート：Ｒｆ＝０．５１（シクロヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃ）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２６】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノペンタン−２−オール
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバメート（ステップ３由来；８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に滴下した。反応混合物を２時間かけて室温に温めた。反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、減圧中で濃縮した。粗生成物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、２Ｍのメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）で溶出した。アンモニア画分を集め、減圧中で濃縮して、表題の化合物（３１ｍｇ、７４％）を薄い黄色の油として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）ＲＴ  ０．２０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  １０４．１０８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
中間体Ｆ１：４−クロロ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０７】
2021521165.tif 000168
ステップ１：４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２，４−ジクロロキノリン（２４．９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２６ｍＬ）中の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（８３．８ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、過剰量の氷水に注ぎ入れ、１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥して、４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．２ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ  １８０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ２：４−クロロ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（ステップ１由来；１７．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）の硫酸（５２．７ｍＬ、９８９ｍｍｏｌ）中の混合物を０℃に冷却した。硝酸（７０％）（９．９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。形成した黄色の沈殿物をろ過し、水、メタノール、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下に、１２０℃で、約１０分間撹拌して、４−クロロ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１．５ｇ、９７％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２７ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２２５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ステップ３：４−クロロ−１−メチル−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；２．６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２由来；７．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、水性混合物を２０分間撹拌した。得られた黄色の沈殿物をろ過し、水（２×１００ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物（６．１ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．３０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２３９．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
中間体Ｆ２：エチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化１０８】
2021521165.tif 000169
ステップ１：１−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
５−ニトロ−イサト酸無水物（２５．１ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４１ｍＬ）中の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；７．２４ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温めながら、溶液を１５分間撹拌した。ヨードメタン（１８．８ｍＬ、３０１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎかけ、得られた沈殿物をろ過し、水（５リットル）で洗浄した。固体を集め、減圧下で一晩乾燥させて、１−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１９．７ｇ、７３％）をオレンジ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ  ２１１．０６９［Ｍ＋ＭｅＯＨ−ＣＯ２］＋。
【０４３１】
ステップ２：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
１−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（ステップ１由来；１９．６ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７７ｍＬ）中の溶液に、マロン酸ジエチル（４０．４ｍＬ、２６４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）（７．０６ｇ、１７６．４６ｍｍｏｌ）を４回に分けて、３０分間かけて添加した。溶液を室温に温め、その温度で３時間撹拌した。注意しながら水を反応混合物に添加し、続いて、１０％水性ＨＣｌを混合物のｐＨが約ｐＨ５となるまで添加した。得られた沈殿物を焼結漏斗を通してろ過し、水（５リットル）で洗浄した。得られた固体を丸底フラスコに移し、減圧下で乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２４．２ｇ、９４％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４５  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２９３．０７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ３：エチル４−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
オキシ塩化リン（２５０ｍＬ、２７００ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２４．１ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに添加した。フラスコにｓｕｂａ−ｓｅａｌ及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、８０℃に２．５時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３４０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物（１４．５ｇ、５７％）を濃いオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３１１．０４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
中間体Ｆ３：エチル４−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
【化１０９】
2021521165.tif 000170
ステップ１：エチル４−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中に６０重量％；１．９３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジエチル（１１．０ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−イサト酸無水物（５．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ａｒ雰囲気下に、３回に分け、３０分間かけて添加した。反応混合物を２５℃に温め、３日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。水性混合物を１０％ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の沈殿物をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１０％ＨＣｌを用いてさらにｐＨ５に酸性化したところ、さらなる沈殿物が形成した。追加の黄色の沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（６．２９ｇ、９３％）を薄い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２７９．０６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ２：エチル２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボキシレート
オキシ塩化リン（５０ｍＬ、５３４．８ｍｍｏｌ）を、エチル４−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（ステップ１由来；６．２９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに添加した。フラスコに還流凝縮器、ｓｕｂａ−ｓｅａｌ及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、エチル２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボキシレート（５．１２ｇ、７２％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．５８  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３１４．９９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４３５】
ステップ３：エチル４−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
エチル２，４−ジクロロ−６−ニトロキノリン−３−カルボキシレート（ステップ２由来；５．１２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題の化合物（４．０２ｇ、８３％）を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２９７．０２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
中間体Ｆ４：エチル４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化１１０】
2021521165.tif 000171
ステップ１：メチル５−クロロ−２−（メチルアミノ）ニコチネート
マイクロ波バイアル（体積１０〜２０ｍＬ）に、メチル５−クロロ−２−フルオロニコチネート（４０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＴＨＦ（６ｍＬ）を添加し、続いて、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ；５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の０％−３０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、メチル５−クロロ−２−（メチルアミノ）ニコチネート（３７８ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２０１．０５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ステップ２：エチル６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、メチル５−クロロ−２−（メチルアミノ）ニコチネート（ステップ１由来；３７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を添加し、続いて、エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（０．３７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、６０℃で２時間加熱した。追加のエチル３−クロロ−３−オキソ−プロパノエート（０．３７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。水（２０ｍＬ）、続いて、１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、エチル６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３７８ｍｇ、７１％）を薄い黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．５３  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８３．０５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
ステップ３：エチル４，６−ジクロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
オキシ塩化リン（４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を、エチル６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（ステップ２由来；３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに添加した。フラッシュに、還流凝縮器、ｓｕｂａ−ｓｅａｌ及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮した。試行したフラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の２０−８０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、表題の化合物（２０７ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．４８  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３０２．０２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
中間体Ｇ１：（Ｓ）−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１１１】
2021521165.tif 000172
ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロピコリン酸（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（１１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により直接精製して、表題の化合物（３９ｍｇ、６６％）を無色の油として得たところ、これは、回転異性体の混合物として存在していた。回転異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，５Ｈ）．回転異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ＝１．３９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
中間体Ｈ１：５−クロロ−４−ヨード−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン
【化１１２】
2021521165.tif 000173
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；１０３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２６２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃に１０分間撹拌し、次いで、室温に１５分間撹拌し、その後、５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５５０．０ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。粗反応混合物を減圧中で濃縮し、その一部を分取ＨＰＬＣ（６０：４０〜０：１００  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの１５分間の勾配（共に０．１％ギ酸で変性されている）；流量２０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により精製して、表題の化合物（６３ｍｇ）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．６０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
中間体Ｉ１：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）モルホリン
【化１１３】
2021521165.tif 000174
ステップ１：（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン
２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．７８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２．０ｍＬ）中の混合物をバイアル中にシールし、次いで、マイクロ波の照射下に、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れたところ茶色の沈殿物が形成され、これを減圧ろ過で集めた。水性のろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、これまでに得られた固体と組み合わせた。混合物をシリカにロードし、フラッシュクロマトグラフィ（５０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の１０−３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（９１６ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｄｑｄ，Ｊ＝１０．６，６．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．６２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
ステップ２：５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４，６−ジオール
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチル−モルホリン（ステップ１由来；６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３２％水性溶液；１０．０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。懸濁液を水で希釈し、ろ過した。沈殿物がろ液中に形成したため、もう一度フィルタパッドに通して、５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４，６−ジオール（４７５ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．７６  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２６０．０８４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ３：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４，５，６−トリクロロピリミジン−２−イル）モルホリン
オキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を５−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４，６−ジオール（ステップ２由来；２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルをシールし、９０℃に２時間加熱した。固体が析出するまで、過剰量のＰＯＣｌ３を減圧中で除去した。水を添加したところ白色の沈殿物が形成し、これを減圧ろ過で集め、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物（１２６ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．７２  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２９６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
中間体Ｊ１：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビ−シクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
【化１１４】
2021521165.tif 000175
ステップ１：２，５−ジクロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン
２，４，５−トリクロロピリミジン（３．２７ｍＬ、２８．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２９ｍＬ）及び水（２９ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムチオメトキシド（２．００ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をさらに５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し、濃縮して清透な油を得たところ、これは急速に結晶化して、２，５−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（５．５ｇ、９９％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）；ＲＴ  １．３５  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  １９４．９５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４５】
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、２，５−ジクロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（ステップ１由来；２３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、エンド−７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンヒドロクロリド（２３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。イソプロパノール（３．４ｍＬ）を添加し、反応バイアルをキャップでシールし、反応混合物を加熱ブロック中において、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の０％−７０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（２２１ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。これは、４℃で保管したところ、オフホワイトの固体に固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（２  ｍｉｎ）；ＲＴ  １．４９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８４．０７２６［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
【０４４６】
ステップ３：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ−［３．３．１］−ノナン−７−オール
（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナン−７−オール（ステップ２由来；６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）中に溶解した。３−クロロ過安息香酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、有機物を組み合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−１０％のＭｅＯＨ）による精製で、表題の化合物（４８ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｘ２）；ＲＴ  ０．９８  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３００．０５９３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
以下において表にした実施例を、中間体Ｊ１の調製に用いたものと同様の方法により調製した。ステップ２において用いたアミンは表に示されている。中間体Ｊ２及び中間体Ｊ３については：ステップ３の最中に、２．５当量の３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いてスルフィドをスルホンに完全に酸化した。
【０４４８】
【表６０】
2021521165.tif 000176
【０４４９】
中間体Ｋ１ａ及び中間体Ｋ１ｂは、一方が（Ｒ）−であり、他方が（Ｓ）−（ピペリジン−３−イル）メタノールである一対の鏡像異性体を表す。いずれが（Ｒ）−であるか（Ｓ）−鏡像異性体であるかについては判定しなかった。化合物を、以下に記載の方法を用いて、ステップ３の最中に分取キラルＳＦＣにより分離した。
【０４５０】
中間体Ｋ１ａ及び中間体Ｋ１ｂ：（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
【化１１５】
2021521165.tif 000177
ステップ１は中間体Ｊ１の調製に用いたものと同様である。
【０４５１】
ステップ２：ｒａｃ−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
ｒａｃ−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２ガスの風船下に、室温で１６時間撹拌した。（注記：ＬＣＭＳ及びＮＭＲ分析は、約３：１の生成物：出発材料の比を示した）。反応混合物を減圧中で濃縮して、２８７ｍｇの材料を得た。マイクロ波バイアル（体積２．０〜５．０ｍＬ）に、この粗混合物、２，５−ジクロロ−４−メチルスルファニル−ピリミジン（２１７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。イソプロパノール（３．４ｍＬ）を添加し、反応バイアルをキャップでシールし、反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、粗生成物をシリカにロードし、順相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ  ＫＰ−ｓｉｌ；シクロヘキサン中の０％−５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（３１６ｍｇ、７８％）を清透な油として得たところ、これは静置でゆっくりと結晶化した。ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）；ＲＴ  １．５４  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３１０．０５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ステップ３：（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール及び（Ｒ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
ｒａｃ−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（ステップ２由来；２５６ｍｇ）を１：１イソプロパノール：ＣＨ２Ｃｌ２中に２５ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃ４（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１０：９０イソプロパノール：ＣＯ２；流量５０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｋ１ａであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｋ１ｂであると確認された。次いで、各々の組み合わせた画分を減圧下で濃縮し、その後、３５℃及び５ｍｂａｒの真空オーブン中に保管して、中間体Ｋ１ａ（１０１ｍｇ）及び中間体Ｋ１ｂ（１０５ｍｇ）を無色のガムとして得た。
【０４５３】
キラル純度分析を、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃ４（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１５：８５イソプロパノール：ＣＯ２；流量４ｍＬ・ｍｉｎ−１）により判定した。中間体Ｋ１ａ：ｅｅ＝９８．４％；ＲＴ  ２．１７ｍｉｎ。中間体Ｋ１ｂ：ｅｅ＝９８．４％；ＲＴ  ２．５２ｍｉｎ。
【０４５４】
中間体Ｋ２ａ：（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール又は（Ｒ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
【化１１６】
2021521165.tif 000178
（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール又は（Ｒ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）−メタノール（中間体Ｋ１ａ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．８５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。（Ｓ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール又は（Ｒ）−（１−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｋ１ａ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．８５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０％−５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＯＨは観察されず；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）；ＲＴ  １．２０  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３４２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
以下において表にした実施例を、表に示されているアリールスルフィドから出発して、中間体Ｋ２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４５６】
【表６１】
2021521165.tif 000179
【０４５７】
中間体Ｌ１ａ及び中間体Ｌ１ｂは、一方が（Ｒ）−であり、他方が（Ｓ）−メチル−ピペリジンである一対の鏡像異性体を表す。いずれが（Ｒ）−であるか（Ｓ）−鏡像異性体であるかについては判定しなかった。化合物を、以下に記載の方法を用いて、ステップ３の最中に分取キラルＳＦＣにより分離した。
【０４５８】
中間体Ｌ１ａ及び中間体Ｌ１ｂ：（Ｓ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール及び（Ｒ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール
【化１１７】
2021521165.tif 000180
ステップ１：２，５−ジクロロピリミジン−４−オール
２Ｍの水酸化ナトリウム（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、水性混合物を３ＭのＨＣｌで中和した。水性混合物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、２，５−ジクロロピリミジン−４−オール（９２３ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  ０．１９  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  １６４．９６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
ステップ２：ｒａｃ−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール
マイクロ波バイアル（体積１０〜２０ｍＬ）に、２，５−ジクロロピリミジン−４−オール（ステップ１由来；５０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジンヒドロクロリド（５２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応バイアルをＡｒでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Ａｒでさらにフラッシュした。エタノール（５ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、逆相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ逆相１２ｇ  Ｃ−１８カラム；Ｈ２Ｏ中の２５−８０％のＭｅＯＨ（０．１％のギ酸を含有））により直接精製して、ｒａｃ−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール（２６４ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）ＲＴ  １．２１  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２６４．０６７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６０】
ステップ３：（Ｓ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール及び（Ｒ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール
ｒａｃ−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール（２５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（４：１）（１％ｖ／ｖ  ＮＨ３）中に２５ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１０：９０ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３）；流量５０ｍＬ・ｍｉｎ−１）により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｌ１ａであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｌ１ｂであると確認された。中間体Ｌ１ａの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、その後、３５℃及び５ｍｂａｒの真空オーブン中で保管して、中間体Ｌ１ａ（８５ｍｇ）を白色の固体として得た。中間体Ｌ１ｂの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、再度精製し、上記のとおり単離して、中間体Ｌ１ｂ（６８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４６１】
キラル純度分析を、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１０：９０  ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３）；流量４ｍＬ・ｍｉｎ−１）により判定した。中間体Ｌ１ａ：ｅｅ＝９９．２％；ＲＴ３．５８ｍｉｎ。中間体Ｌ１ｂ：ｅｅ＝９９．０％；ＲＴ  ３．８３ｍｉｎ。
【０４６２】
中間体Ｌ２ａ：（Ｓ）−４，５−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン又は（Ｒ）−４，５−ジクロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン
【化１１８】
2021521165.tif 000181
（Ｓ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール又は（Ｒ）−５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−オール（中間体Ｌ１ａ；４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをシールし、９０℃に３時間加熱した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧中で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分割した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、表題の化合物（４１ｍｇ、８９％）を無色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ２）；ＲＴ  １．７１  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
以下において表にした実施例を、表に示されているアリールスルフィドから出発して、中間体Ｌ２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４６４】
【表６２】
2021521165.tif 000182
【０４６５】
中間体Ｍ１ａ及び中間体Ｍ１ｂは、一方が（３Ｒ，５Ｓ）−であり、他方が（３Ｓ，５Ｒ）−ピペリジノールである一対の鏡像異性体を表す。いずれが（３Ｒ，５Ｓ）−であるか（３Ｓ，５Ｒ）−鏡像異性体であるかについては判定しなかった。化合物を、以下に記載の方法を用いて、分取キラルにより分離した。
【０４６６】
中間体Ｍ１ａ及び中間体Ｍ１ｂ：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール及び（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール
【化１１９】
2021521165.tif 000183
市販されているｒａｃ−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール（１ｇ）をＭｅＯＨ中に５０ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ａ１（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１５：８５  ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．２％  ｖ／ｖ  ＤＥＡ；流量５０ｍｌ・ｍｉｎ−１）により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｍ１ａであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｍ１ｂであると確認された。中間体Ｍ１ａの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、その後、３５℃及び５ｍｂａｒの真空オーブン中において保管して、中間体Ｍ１ａ（３６９ｍｇ）を白色の固体として得た。中間体Ｍ１ｂの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、再度精製し、上記のとおり単離して、中間体Ｍ１ｂ（３１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４６７】
キラル純度分析を、ＳＦＣ（Ａｍｙ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１５：８５  ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＤＥＡ）；流量４ｍＬ・ｍｉｎ−１）により判定した。中間体Ｍ１ａ：ｅｅ＝９８．４％；ＲＴ  １．４７ｍｉｎ。中間体Ｍ１ｂ：ｅｅ＝９９．４％；ＲＴ  １．８４ｍｉｎ。
【０４６８】
中間体Ｍ２ａ：（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−オール又は（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−オール
【化１２０】
2021521165.tif 000184
エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール又は（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−オール（中間体Ｍ１ａ；２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）が入ったフラスコをアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；１０４ｍｇ）を添加し、懸濁液をアルゴンでさらに１０分間脱気した。フラスコを排気し、水素で２回充填し戻し、その後、室温、水素風船下で、２時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し（溶離液  メタノール）、ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（１１０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０４６９】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミンから出発して、中間体Ｍ２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４７０】
【表６３】
2021521165.tif 000185
【０４７１】
中間体Ｎ１ａ及び中間体Ｎ１ｂは、一方が（Ｓ）−であり、他方が（Ｒ）−（ピペリジン−３−イル）メタノールである一対の鏡像異性体を表す。いずれが（Ｓ）−であるか（Ｒ）−鏡像異性体であるかについては判定しなかった。化合物を、以下に記載の方法を用いて、分取キラルにより分離した。
【０４７２】
中間体Ｎ１ａ及び中間体Ｎ１ｂ：（Ｒ）−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール及び（Ｓ）−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
【化１２１】
2021521165.tif 000186
市販されているｒａｃ−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（２５４ｍｇ）をイソプロパノール中に５０ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  ｉＣ５（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１０：９０イソプロパノール：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３；流量２１ｍｌ・ｍｉｎ−１）により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｎ１ａであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体Ｎ１ｂであると確認された。次いで、各々の組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、その後、３５℃及び５ｍｂａｒで真空オーブン中において保管して、中間体Ｎ１ａ（１０２ｍｇ）及び中間体Ｎ１ｂ（１００ｍｇ）を清透なガムとして得た。
【０４７３】
キラル純度分析を、ＳＦＣ（Ｌｕｘ  ｉＣ５（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、１０：９０イソプロパノール：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＤＥＡ）；流量４ｍＬ・ｍｉｎ−１）により判定した。中間体Ｎ１ａ：ｅｅ＝９６．６％；ｒｔ  １．７０ｍｉｎ。中間体Ｎ１ｂ：ｅｅ＝９７．８％；ＲＴ  １．９１ｍｉｎ。
【０４７４】
中間体Ｎ２ａ：（Ｒ）−（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール又は（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール
【化１２２】
2021521165.tif 000187
（Ｒ）−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール又は（Ｓ）−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）メタノール（中間体Ｎ１ａ；１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（８．０ｍＬ）中に含有するフラスコを、アルゴンで２分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；４５ｍｇ）を添加し、懸濁液をアルゴンでさらに１０分間脱気した。フラスコを排気し、水素で２回充填し戻し、その後、室温で、水素風船下に、３時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し（溶離液  メタノール）、ろ液を、綿ウールを通してさらにろ過した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（６４ｍｇ、１００％）を無色の油として得たところ、これは静置で結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．７，１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４７５】
以下において表にした実施例を、表に示されているアミンから出発して、中間体Ｎ２ａの調製に用いたものと同様の方法により調製した。
【０４７６】
【表６４】
2021521165.tif 000188
【０４７７】
中間体Ｏ１：（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジンヒドロクロリド
【化１２３】
2021521165.tif 000189
ステップ１：（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール及び（３Ｒ，４ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を減圧中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分割した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール及び（３Ｒ，４ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール（９８ｍｇ、９７％）の１：１混合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，８Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＯＨは観察されず。
【０４７８】
ステップ２：（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジン
（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール及び（３Ｒ，４ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペリジン−４−オール（ステップ１由来；５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（６０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮して、（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジン（４７ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、単一のジアステレオ異性体が単離されたことが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝５０．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．２，４．５，３．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７９】
ステップ３：（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジンヒドロクロリド
エタノール（４ｍＬ）中に（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロ−３，５−ジメチルピペリジン（ステップ２由来；４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコをアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；２３ｍｇ）を添加し、懸濁液をアルゴンでさらに１０分間脱気した。フラスコを排気し、水素で２回充填し戻し、その後、室温で、水素風船下に、５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％；２３ｍｇ）のさらなるサンプルを添加し、フラスコを排気し、水素で２回充填し戻し、その後、室温で、水素風船下に、１６時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し（溶離液  メタノール）、ろ液を１００ｍｂａｒの圧力で濃縮した。３ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中の溶液をこの残渣に添加し、溶液を１０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、表題の化合物（３１ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．９８（ｄｔｄ，Ｊ＝４８．８，１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｔ４）；ＲＴ  ０．１６  ｍｉｎ；ｍ／ｚ  １３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
中間体Ｐ１：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
【化１２４】
2021521165.tif 000190
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−ベンジル−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ溶液；０．７２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を、９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３２ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。次いで、溶液を６０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、追加のメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ溶液；０．７２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃でさらに３日間撹拌した。水を注意深くゆっくりと添加することにより混合物を失活させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＫＰ−Ｓｉｌ；シクロヘキサン中の２０％−１００％のＥｔＯＡｃにより精製して、（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−ベンジル−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（７７ｍｇ、７２％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。単一のジアステレオ異性体が観察された。従って、エクソ面から付加されるメチルとした。ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲは、メチルと隣接するＣＨ２プロトン（共に、アキシアル及びエクアトリアルプロトン）との間にクロスピークを示し、それ故、この結果はメチルトランス−からのアキシアルＣＨ２プロトンでは不可能であるために、メチルは上面から付加されたことが示唆されている。
【０４８１】
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（２５．００ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−９−ベンジル−７−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（ステップ１由来；６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．３ｍＬ）中の溶液に添加し、次いで、水素雰囲気下に置き、３０℃で一晩撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カラムにおいてセライトパッドを通してろ過し、エタノールで洗浄した。次いで、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。溶剤を減圧中で濃縮して、表題の化合物（３５ｍｇ、８７％）を薄い茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０４８２】
中間体Ｐ２：ｒａｃ−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
【化１２５】
2021521165.tif 000191
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体；３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中に１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１６時間撹拌した。塩水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を塩水及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、Ｂｏｃで保護した中間体（７８ｍｇ）を濃い黄色の固体として得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムにより精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、５２％）を無色の油として得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ３．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０４８３】
中間体Ｐ３：（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキサミド
【化１２６】
2021521165.tif 000192
ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ；０．８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，５Ｓ）−９−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。塩水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を塩水及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧中で濃縮して、Ｂｏｃで保護した中間体（６７ｍｇ）を黄色のワックスとして得た。次いで、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をＳＣＸ−２（２ｇ）カラムにより精製して、表題の化合物（３８ｍｇ、７２％ｍｍｏｌ）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
生物学的アッセイ
ＨＴＲＦアッセイ
黒色の３８４−ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中の各１５μＬ  ＨＴＲＦ反応は、１ｎＭ  Ｔｒｘ−６×Ｈｉｓ−ＢＣＬ６（インハウス生成、アミノ−酸配列５〜１２９をカバーするヒトＢＣＬ６  ＢＴＢドメイン）、３００ｎＭ  ＢＣＯＲ−ＡＦ６３３ペプチド（ＲＳＥＩＩＳＴＡＰＳＳＷＶＶＰＧＰ−Ｃｙｓ−ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３−アミド、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）及び０．５ｎＭ  抗６×Ｈｉｓ−テルビウムクリプテート（ＣｉｓＢｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、仏国）を、アッセイ緩衝剤（２５ｍＭヘペスｐＨ８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．０５％ウシ血清アルブミン）中に含んでいた。ＥＣＨＯ５５０アコースティックディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ）を用いてＤＭＳＯ中のテスト化合物又はＤＭＳＯのみをウェルに加えて、最終的に０．７％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯの適切なテスト濃度とした。２時間の室温でのインキュベーションの後、プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において、３３７ｎｍレーザ励起、第１の吸収フィルタＡＰＣ  ６６５ｎｍ及び第２の吸収フィルタユーロピウム６１５ｎｍで読み取った。各濃度での阻害割合は、適切に高（すべての試薬を含むＤＭＳＯ）及び低（ＢＣＬ６を含まないＤＭＳＯ）対照にＦＲＥＴ比を正規化することにより算出した。化合物ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０又はＤｏｔｍａｔｉｃｓ（Ｂｉｓｈｏｐｓ  Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）ソフトウェアを用いて、正規化データをＳ字状の４パラメータロジスティック結合式にフィッティングさせることにより判定した。
【０４８５】
このアッセイの結果を上記の表１に示す。
【０４８６】
ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイ
細胞ナノ−バイオルミネセンス共鳴エネルギー移動（ｎａｎｏＢＲＥＴ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＮａｎｏＢＲＥＴ  Ｎａｎｏ−Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号Ｎ１６６２）を用いて、ＢＣＬ６−ＮＣＯＲ２（ＳＭＲＴ）コリプレッサタンパク質−タンパク質相互作用の阻害を検出した。全長ＢＣＬ６をコードするＤＮＡ及びＮＣＯＲ２をｐＦＣ３２Ｋ．ＮａｎｏＬｕｃ及びｐＦＣ１４Ｋ．ＨａｌｏＴａｇベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入して、Ｃ−末端タグ化融合タンパク質ＢＣＬ６−ｎａｎｏＬｕｃ及びＮＣＯＲ２−ＨａｌｏＴａｇをそれぞれ生成した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（８×１０５）を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、２４時間後に、ドナーとしてのＦｕｇｅｎｅ  ６（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｃａｔ．＃Ｅ２６９１）試薬及びＢＣＬ６−ｎａｎｏＬｕｃをコードする２．２μｇの全ＤＮＡプラスミドと、受容体としてのＮＣＯＲ２−ＨａｌｏＴａｇとを、１：２５のドナー：受容体ＤＮＡ比で同時形質移入した。形質移入から２０時間後に、細胞を集め、ＰＢＳで洗浄し、フェノールレッドフリーＯｐｔｉＭＥＭ＋４％  ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有する媒体中に交換した。細胞密度を５×１０５細胞／ｍｌに調節し、ＤＭＳＯ中のテスト化合物又はＤＭＳＯのみを含有する３８４−ウェルＮＵＮＣ白色アッセイプレート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＮＵＮＣ  ｃａｔ．＃１００８０６８１）の各ウェルに２０μＬを播種して、０．５％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ中に０〜１００μＭの最終濃度＋０．５μｇ／ｍｌ  ＮａｎｏＢＲＥＴ  ６１８蛍光リガンドとした。細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で６時間インキュベートし、次いで、ＮａｎｏＢＲＥＴフリマジン（ｆｕｒｉｍａｚｉｎｅ）基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて、１０μＭの最終濃度とした。遠心分離に短時間供した後、ＬＵＭ／Ｄ６００  Ｄｕａｌミラー、Ｌｕｍ  ４５０／４０ｎｍバンドパス及びＤ６０５ｎｍロングパスフィルタを備えるＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダを用いて、０．１秒の読み取りでプレートを読み取ってＢＲＥＴ比を判定した。各テスト濃度での阻害割合を、適切な高及び低対照にＢＲＥＴ比を正規化することにより算出した。化合物ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０又はＤｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアを用いて、正規化データをＳ字状の４パラメータロジスティック適合式にフィッティングさせることにより判定した。
【０４８７】
このアッセイを用いて得られた結果を上記の表２に示す。
【０４８８】
免疫蛍光に基づくＢＣＬ６分解アッセイ
ＤＣ５０値（内因性のＢＣＬ６タンパク質の５０％が分解される化合物濃度）を、ＩｎＣｅｌｌ２２００ハイコンテンツイメージングシステム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用い、免疫蛍光に基づくアッセイでＳＵＤＨＬ−４細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）において判定した。簡潔には、ＲＰＭＩ  １６４０〜１０％  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ又はＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ）において培養したリンパ腫懸濁液細胞４０μＬを、フィブロネクチン（ＳｉｇｍａカタログＦ１１４１）でコーティングした３８４ウェルＣｅｌｌ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｕｌｔｒａプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ６０５７３００）に１．２  １０４細胞／ウェルで播種した。３７℃／ＣＯ２インキュベータで２０時間細胞培養した後、化合物を、ＥＣＨＯ５５０アコースティックディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いて、０．６７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、８点濃度反応（５ｎＭ〜１０μＭの範囲）として細胞培養プレートに分取した。化合物と共に３７℃／ＣＯ２インキュベータで２時間、細胞をインキュベートし、続いて、４．５％ホルムアルデヒド（３７％ホルムアルデヒド溶液、ＳｉｇｍａカタログＦ８７７５）中において、室温で、１５分間固定化した。固定化の後、細胞を、Ｐｏｗｅｒ  Ｗａｓｈｅｒ  ３８４（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）を用いて、１×ＴＢＳ（トリス緩衝剤生理食塩水）中において洗浄した。ブロッキング及び細胞易透化を、１時間、室温で、１×ＴＢＳ、５％ＢＳＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００中で固定化した細胞をインキュベートすることにより行い、続いて、ＰＷ３８４プレートワッシャーで３回洗浄した。一次及び二次抗体を、１×ＴＢＳ、１％  ＢＳＡ、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００中において調製した。ＢＣＬ６の発現を、細胞を、１時間３０分、ＢＣＬ６ウサギポリクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ＨＰＡ００４８９９）と共に１：２５０、０．８μｇ／ｍｌで、続いて、１時間、ニワトリ抗ウサギＡｌｅｘａ  ４８８接合抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中において１：５００でインキュベートすることにより検出した。各抗体中におけるインキュベーションの後、細胞を、ＰＷ３８４プレートワッシャーを用いて、１×ＴＢＳ−０．０５％  ｔｗｅｅｎ中で４回洗浄した。最後に、細胞を、核染色用ＲｅｄＤｏｔ２染料（Ｂｉｏｔｉｕｍ）と共に、１×ＴＢＳ中における０．５×ストック濃度で６０分間インキュベートした。化合物の不在下又は存在下におけるＢＣＬ６の発現を２０倍対物レンズを備えるＩｎＣｅｌｌ２２００で検出し、ＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  ３．７．２ワークステーション（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で定量化した。各濃度での％反応を、化合物の存在下におけるＢＣＬ６発現を、適切な高（ＤＭＳＯ）及び低（ＤＭＳＯ＋７μＭの対照化合物（５−（（５−クロロ−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン））対照に正規化してすることにより算出した。化合物ＤＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０又はＤｏｔｍａｔｉｃｓ（Ｂｉｓｈｏｐｓ  Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）ソフトウェアを用いて、正規化データをＳ字状の４パラメータロジスティック結合式にフィッティングさせることにより判定した。
【０４８９】
このアッセイを用いて得られた結果を上記の表３に示す。
【０４９０】
本発明の特定の実施形態を参照及び例示を目的として本明細書に記載したが、種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。
【国際調査報告】
2021521165.tif 000201
2021521165.tif 000202