(57)【要約】  本明細書において開示されているのは、ＷＤＲ５リガンド、分解／破壊タグおよびリンカーを含めたＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）分解／破壊化合物、ならびにＷＤＲ５媒介疾患の処置においてこうした化合物を使用する方法である。
2021527666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）リガンドを含む二価化合物であって、前記リンカーは、以下からなる群から選択される、二価化合物：
【化１】
2021527666.tif 000517
［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］；
【化２】
2021527666.tif 000518
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］；
【化３】
2021527666.tif 000519
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］；
【化４】
2021527666.tif 000520
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である］；
（ｅ）３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む、前記リンカー；
【化５】
2021527666.tif 000521
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］；
【化６】
2021527666.tif 000522
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］；または
【化７】
2021527666.tif 000523
［式中
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化８】
2021527666.tif 000524
［式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である］。
【請求項３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化９】
2021527666.tif 000525
［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲは各々、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｒ１は、水素であり；
ｍは、２から５である］。
【請求項４】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、２から５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項５】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、４または５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項６】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化１０】
2021527666.tif 000526
［式中
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、各々ヌルであり；
Ｂは、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
ｍは、２から９である］。
【請求項７】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、２から７、または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項８】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｍが、４〜６、８または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項９】
前記リンカーが以下を含む、請求項１または２に記載の二価化合物：
【化１１】
2021527666.tif 000527
［式中、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｗは、Ｒ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’はヌルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヌル、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
ｍは、１である］。
【請求項１０】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ２−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は、−ＣＨ２−であり；
Ｗが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｂが、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１２】
2021527666.tif 000528
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である］。
【請求項１３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１３】
2021527666.tif 000529
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ならびに任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
【請求項１４】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１４】
2021527666.tif 000530
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である］。
【請求項１５】
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：
【化１５】
2021527666.tif 000531
［式中、
Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ”は、ヌルであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”の両方はヌルであり、またはＢは、ヌルであり；
Ｒ１は、水素であり；
ｏは、６から１０であり；
ｐは、０である］。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、７から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６、９または１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から１０であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２０】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、７または８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、６から８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、各出現で、水素であり；
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”はヌルであり；
Ｂが、ヌルであり；
Ｒ１が、水素であり；
ｏが、８であり；
ｐが、０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１４に記載の二価化合物：
【化１６】
2021527666.tif 000532
［式中
Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素であり；
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ”は、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり；
Ｂは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々、ヌルであり；
ｏは、４から１２であり；
ｐは、０である］。
【請求項２４】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、４から１１であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２５】
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’はピペラジンであり、Ｒ”は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｗが、−Ｏ−であり；
Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｏが、９から１２であり；
ｐが、０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２６】
ＡおよびＢが、各出現で、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から独立して選択される、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２７】
ｏが、０から５である、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２８】
前記リンカーが、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２９】
前記リンカーが、以下からなる群から選択される１個または複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化１７】
2021527666.tif 000533
【請求項３０】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１８】
2021527666.tif 000534
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３１】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化１９】
2021527666.tif 000535
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］。
【請求項３２】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化２０】
2021527666.tif 000536
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３３】
前記リンカーが以下を含む、請求項１に記載の二価化合物：
【化２１】
2021527666.tif 000537
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｒは、−ＮＨ−であり、
ｍは、０であり、
ｎは、０〜１５である］。
【請求項３４】
Ｒが、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３５】
Ｒが、
【化２２】
2021527666.tif 000538
の構造を有する、請求項１のサブパート（ｈ）または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３６】
前記リンカーが、ＷＤＲ５リガンドに共有結合されている、請求項１から３５のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項３７】
前記共有結合が、アミド結合またはアミノ結合である、請求項３６に記載の二価化合物。
【請求項３８】
前記ＷＤＲ５リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化２３】
2021527666.tif 000539
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり；Ｒ１は、非置換であるか、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1-8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C1〜C8アルキレンOR4、C1〜C8アルキレンSR5、C1〜C8アルキレン NR6R7、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR4、SR5、NR6R7;から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ２は、１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２は、非置換であるか、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR8、SR9、NR10R11、C1〜C8アルキレンOR8、C1〜C8アルキレンSR9、C1〜C8アルキレンNR10R11;から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルから選択され；Ｒ３は、非置換であるか、またはハロ、CN、NO2、=O、=S、OR12、SR13、SO2R14、NR15R16、R17、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルキレンR17、C2〜C8アルケニレンR17、C2〜C8アルキニレンR17、OC1〜C8アルキレンR17、SC1〜C8アルキレンR17、C1〜C8アルキレンOR12、C1〜C8アルキレンSR13、C1〜C8アルキレンNR15R16、OC1〜C8アルキレンOR12、OC1〜C8アルキレンSR13、OC1〜C8アルキレンNR15R16、SC1〜C8アルキレンOR12、SC1〜C8アルキレンSR13、SC1〜C8アルキレンNR15R16、C(O)R12、C(O)OR12、C(S)OR12、C(O)NR15R16、C(S)NR15R16、NR15C(O)R12、NR15S(O)R12、NR15S(O)OR12、S(O)R13、S(O)OR12、およびS(O)ONR15R16から選択される基の１個または複数で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール;から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ１７は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリール;から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ１８およびＮから独立して選択され；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される］。
【請求項３９】
Ｒ１が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項３８に記載の二価化合物：
【化２４】
2021527666.tif 000540
【請求項４０】
Ｒ２が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項３８に記載の二価化合物：
【化２５】
2021527666.tif 000541
【請求項４１】
Ｒ３が、以下からなる群から選択される構造を有する、請求項３８に記載の二価化合物：
【化２６】
2021527666.tif 000542
［式中、
Ｒ１９は、結合、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、OR20、SR20、SO2R20、NR21R22、R23、C1〜C8アルキレンR23、C2〜C8アルケニレンR23、OC1〜C8アルキレンR23、SC1〜C8アルキレンR23、C1〜C8アルキレンOR20、C1〜C8アルキレンSR20、C1〜C8アルキレンNR21R22、OC1〜C8アルキレンOR20、OC1〜C8アルキレンSR20、OC1〜C8アルキレンNR21R22、SC1〜C8アルキレンOR20、SC1〜C8アルキレンSR20、SC1〜C8アルキレンNR21R22、C(O)OR20、C(S)OR20、C(O)NR21R22、C(S)NR21R22;から選択され；
Ｒ２０は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール;から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ；
Ｒ２３は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリールから選択される］。
【請求項４２】
前記ＷＤＲ５リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化２７】
2021527666.tif 000543
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ヌル、ＣＲ６、およびＮから独立して選択され、
Ｒ６は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ａは、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＳＯＲ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ７およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、４〜８員のカルボシクリル環または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｎ＝０〜６である］。
【請求項４３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＲ６である、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項４４】
Ｘ１およびＸ３がＣＲ６であり；Ｘ３がＮである、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｏ（ＣＯ）−から選択される、請求項４０に記載の二価化合物。
【請求項４６】
Ｒ６がＨである、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項４７】
Ａが、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項４８】
Ａが、ヌル、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項４９】
Ａがヌルである、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５０】
ＡがＣＨ２である、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、ヌル、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、ヌル、水素、メチル、メチレン、エチル、エチレン、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５７】
Ｒ４が、ヌル、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールオキシ、任意選択により置換されているアリールアミノ、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５８】
Ｒ３およびＲ４が、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環、６員カルボシクリル環、５員ヘテロシクリル環または６員ヘテロシクリル環を形成する、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項５９】
Ｒ３およびＲ４が、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環を形成する、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、各出現で、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項６１】
Ｒ５が水素である、請求項４１に記載の二価化合物。
【請求項６２】
前記ＷＤＲ５リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化２８】
2021527666.tif 000544
【請求項６３】
前記ＷＤＲ５リガンドが、以下からなる群から選択される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化２９】
2021527666.tif 000545
2021527666.tif 000546
［式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択され；
Ｂ１およびＢ２は、ＨおよびＦから独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択される］。
【請求項６４】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３０】
2021527666.tif 000547
［式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
【請求項６５】
Ｖ、ＷおよびＸが、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙが、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚが、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１が、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
請求項６３に記載の二価化合物。
【請求項６６】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３１】
2021527666.tif 000548
［式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する］。
【請求項６７】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３２】
2021527666.tif 000549
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C1〜C8アミノアルキル、C1〜C8アルキルアミノアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、およびC2〜C8アルキニル;であり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2である］。
【請求項６８】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３３】
2021527666.tif 000550
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する］。
【請求項６９】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３４】
2021527666.tif 000551
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ４またはＮである］。
【請求項７０】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３５】
2021527666.tif 000552
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する］。
【請求項７１】
前記分解／破壊タグが、以下からなる群から選択される、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物：
【化３６】
2021527666.tif 000553
2021527666.tif 000554
2021527666.tif 000555
2021527666.tif 000556
【請求項７２】
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合するか、および／またはＷＤＲ５タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基として機能する、請求項１から６３のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項７３】
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項７２に記載の二価化合物。
【請求項７４】
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項７３に記載の二価化合物。
【請求項７５】
XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、および実施例３６９〜４３２、ならびにその類似体
からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項７６】
XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、および実施例３６９〜４３２、ならびにその類似体
からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項７７】
XF048-133、XF048-140、XF050-161、XF050-162、XF050-166、XF056-39、XF056-132、XF056-171、XF056-173、XF056-186、XF061-105、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-142、XF067-146、XF078-1、XF078-2、XF078-6、XF078-8、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-61、XF078-99、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-105、XF078-106、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-121、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-157、XF078-158、XF078-159、およびXF078-160からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項７８】
ＸＦ０４８−１３３、ＸＦ０４８−１４２およびＸＦ０４８−１４５からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項７９】
N1-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-N11-(2-(4-((4’-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3’-(6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ウンデカンジアミド(XF048-133)。
【請求項８０】
N-(3’-((4-(2-(3-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)プロパンアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(XF048-142)。
【請求項８１】
N-(3’-((4-(1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-18-オキソ-3,6,9,12,15-ペンタオキサ-19-アザヘンイコサン-21-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(XF048-145)。
【請求項８２】
ＷＤＲ５媒介疾患を有する対象に、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含む二価化合物を投与することを含む、ＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）媒介疾患を処置する方法。
【請求項８３】
前記ＷＤＲ５媒介疾患が、ＷＤＲ５発現または突然変異に起因する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記対象からの組織は、前記対象と同じ種および組織型の野生型組織と比べてＷＤＲ５機能が上昇している、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記二価化合物が、XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、および実施例３６９〜４３２、ならびにその類似体からなる群から選択される、請求項８２から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記二価化合物が、前記対象に、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは直腸的に投与される、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
がんを処置するための追加の治療的レジメンで前記対象を処置することをさらに含む、請求項８２から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記追加の治療的レジメンが、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療および免疫療法からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＷＤＲ５媒介疾患が、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項８２から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記ＷＤＲ５媒介疾患が再発がんである、請求項８２から８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記ＷＤＲ５媒介疾患が、１つまたは複数の以前の処置に難治性である、請求項８２から９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ＷＤＲ５の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含むヘテロ二官能性試験化合物を提供すること；
前記ヘテロ二官能性試験化合物と、ユビキチンリガーゼおよびＷＤＲ５を含む細胞とを接触させること；
ＷＤＲ５レベルが前記細胞において減少するかどうかを決定すること；ならびに
前記ヘテロ二官能性試験化合物を、前記細胞におけるＷＤＲ５レベル減少の分解／低減を媒介する二価化合物として同定すること
を含む方法。
【請求項９３】
前記細胞ががん細胞である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記がん細胞が、ＷＤＲ５媒介がん細胞である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
N-(2’-フルオロ-5’-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(XF056-132)。
【請求項９６】
N-(2’-フルオロ-4’-((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-10-オキソデシル)カルバモイル)-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(XF056-173)。
【請求項９７】
N-(2’-フルオロ-5’-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバモイル)-4-((3S,5R)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(XF067-67)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年６月２１日に出願された米国仮出願第６２／６８８，３４３号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この開示は、二価化合物の１種または複数を含む、ＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）組成物を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、ならびにそれを必要とする対象におけるＷＤＲ５媒介疾患の処置のためのその使用方法に関する。本開示は、こうした二価化合物を設計するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）は、遺伝子調節、細胞周期進行およびアポトーシスを含む様々な細胞プロセスにおいて決定的な役割を果たす。ＷＤＲ５の最も特徴とする機能は、Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー、トライソラクス１（ＳＥＴ１）タンパク質、例えば混合系譜白血病１（ＭＬＬ１）タンパク質、および補因子ＡＳＨ２ＬおよびＲｂＢＰ５を含む、ヒストンメチル−トランスフェラーゼ（ＨＭＴ）複合体のヒトトライソラクス様ファミリーの足場およびコアサブユニットとして作用することである（Miller et al., 2001；Roguev et al., 2001；Trievel and Shilatifard, 2009）。これらのＷＤＲ５含有ＨＭＴ複合体は、クロマチン上のヒストンＨ３リジン−４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１／２／３）でのモノ、ジおよびトリ−メチル化の形成を触媒することで、エピジェネティックな転写遺伝子活性化を促進する（Miller et al., 2001；Roguev et al., 2001；Trievel and Shilatifard, 2009）。例えば、ＭＬＬ１とのＷＤＲ５会合は、初期発生および血球新生における発生Ｈｏｘ遺伝子を活性化するために必要とされる（Ｈｉｇａら、２００６）。
【０００４】
他のＷＤ４０反復タンパク質のように、ＷＤＲ５は、タンパク質−タンパク質相互作用を介して複数の結合パートナーを動員するためのプラットフォームを提供するドーナツ形状化プロペラ構造を有する。このコア構造により、ＷＤＲ５は、多様なセットの調節タンパク質と相互作用する。ＭＬＬ１複合体に加えて、ＷＤＲ５は、Ｈ３Ｒ２（Migliori et al., 2012）、ＮＳＬ／ＭＯＦ（Cai et al., 2010）、Ｃ／ＥＢＰα（Grebien et al., 2015）、ＮｕＲＤ（Ee et al., 2017）、および腫瘍性タンパク質ＭＹＣ（Thomas et al., 2015a）（Carugo et al., 2016；Thomas et al., 2015b）など、他のエピジェネティックモジュレーターとの複合体を形成する。驚くべきことではないが、これらのエピジェネティックな調節複合体の摂動は、がんを含めて、ヒト疾病と関連する（Chung et al., 2016；Ge et al., 2016；Tan et al., 2017；Thomas et al., 2015a）。一般に、ＷＤＲ５は、結合パートナーが異常に増幅されるまたは恒常的に活性である場合、腫瘍発生に寄与し、標的遺伝子のメチル化および調節不全の増加に至る。例えば、ＷＤＲ５−ＭＬＬ１タンパク質−タンパク質相互作用は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においてそれの標的遺伝子へのＭＬＬ１コア複合体の有効な会合に必要とされ、ＷＤＲ５−ＭＬＬ１相互作用の破壊は、ＭＬＬ１メチル化活性の劇的な減少をもたらし、ミエロイド分化の阻害を緩和するとともに白血病誘発を減少させる（Bolshan et al., 2013；Getlik et al., 2016；Grebien et al., 2015；Li et al., 2016a；Li et al., 2016b；Patel et al., 2008a；Patel et al., 2008b；Song and Kingston, 2008）。加えて、ＷＤＲ５上方調節は、胃がん（Sun et al., 2018）、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）（Wu et al., 2018）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）（Tan et al., 2017）、肺がん（Xie et al., 2017）、白血病（Ge et al., 2016）、膵臓がん（Carugo et al., 2016）、膀胱がん（Chen et al., 2015a；Chen et al., 2015b）、乳がん（Dai et al., 2015）、および神経芽細胞腫（Sun et al., 2015）など、ヒトがんと直接関連してきている。そのため、高まるエビデンスは、ＷＤＲ５が、抗がん治療のための妥当な薬物標的であることが示されている（Bolshan et al., 2013；Getlik et al., 2016；Grebien et al., 2015；Li et al., 2016a；Li et al., 2016b；Patel et al., 2008a；Patel et al., 2008b；Song and Kingston, 2008）。
【０００５】
ＷＤＲ５および関連の複合体を含めて、多くのエピジェネティック調節タンパク質は、薬物発見のための魅力的な標的である一方で、これらの複合体のタンパク質−タンパク質相互作用を破壊するための小分子阻害剤を開発することは、難題であった。ある特定の阻害剤は、前臨床開発段階ではあるがＷＤＲ５に対して開発された（Guarnaccia and Tansey, 2018）。結合パートナー上のＷＤＲ５によって認識された２つの結合モチーフが同定された。ＭＹＣタンパク質上のＷＢＭ部位ならびにＭＬＬ１および他のＳＥＴ１関連タンパク質上のＷｉｎ部位は、小さい阻害剤により標的化可能な部位であると提案された（Dias et al., 2014；Guarnaccia and Tansey, 2018；Odho et al., 2010). (Carugo et al., 2016；Thomas et al., 2015b）。ＷＢＭ部位を活用する阻害剤が現在までに報告されていない一方で、Ｗｉｎ部位に特異的である２つの型の阻害剤が報告された−Ｗｉｎモチーフのアルギニンを模倣し、それによってＷＤＲ５−補助因子相互作用に干渉する１種の環状ペプチド模倣物、ＭＭ−４０１（Cao et al., 2014）。他の阻害剤、ＯＩＣＲ−９４２９は、ＷＤＲ５−ＭＬＬ１相互作用を破壊する一連のより伝統的な小分子阻害剤に属する（Bolshan et al., 2013；Chen et al., 2018；Grebien et al., 2015；Li et al., 2016a；Li et al., 2016b；Senisterra et al., 2013）。ＯＩＣＲ−９４２９は、強力な（Ｋｄ＝３０ｎＭ）および選択的なＷＤＲ５化学プローブである。近年の研究は、ＯＩＣＲ−９４２９またはそれの類似体が、患者ＡＭＬ細胞、ＭＬＬ転座細胞、リー・フラウメニ症候群（ＬＦＳ）線維芽細胞、膵管腺癌腫（ＰＤＡＣ）、神経芽腫細胞、および老化筋線維関連の衛星細胞など、多数の疾患関連の細胞の成長を有効に低減することを実証した。近年、ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾールが新たな型のＷＤＲ５阻害剤として開示された（米国特許出願公開第２０１８００８６７６７号明細書）。
【０００６】
現在のＷＤＲ５阻害剤の欠点は、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害が、本質的に不安定であるとともにタンパク質パートナーの結合をブロックするための阻害剤の低いオン／オフ率に依拠することである。したがって、完全な阻害は簡便に達成されない。対照的に、ＷＤＲ５の完全除去は、これに関して、より大きな効力を有する可能性が高い。したがって、本明細書において提案されているのは、ＷＤＲ５の小分子分解剤である。
【発明の概要】
【０００７】
ＷＤＲ５のそれの結合パートナーとの相互作用を阻害する上記のＷＤＲ５阻害剤と異なり、本明細書において開示されているＷＤＲ５分解／破壊化合物（「ＷＤＲ５分解剤」）は、ＷＤＲ５を結合し、その分解を誘発し、したがって、ＷＤＲ５の任意の足場機能を排除する。本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含めた二価化合物である。
【０００８】
本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤は、ＷＤＲ５媒介疾患を処置するための新規な機序を提供する。特に、ＷＤＲ５分解剤の能力は、ＷＤＲ５のそれの結合パートナーとの相互作用を単に破壊するのと対照的に、分解のためにＷＤＲ５を標的化することである。
【０００９】
ある態様において、この開示は、ＷＤＲ５媒介疾患を処置する方法を提供し、該方法は、ＷＤＲ５媒介疾患を有する対象に１種または複数のＷＤＲ５分解剤を投与することを含み、ＷＤＲ５分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含めた二価化合物である。ＷＤＲ５媒介疾患は、ＷＤＲ５発現に起因する疾患であってよい。ＷＤＲ５媒介疾患は、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＷＤＲ５発現の上昇を有することがある。ＷＤＲ５媒介疾患の非限定的な例としては、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫が挙げられる。
【００１０】
ＷＤＲ５媒介がんは、例えば、再発がんを含むことができる。ＷＤＲ５媒介がんは、例えば、１つまたは複数の以前の処置に難治性であり得る。
【００１１】
本開示は、一般に、ＷＤＲ５を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、ならびにＷＤＲ５媒介がん（即ち、ＷＤＲ５タンパク質に依存するがん；または同じ種および組織型の野生型組織と比べて、上昇したＷＤＲ５レベルもしくはＷＤＲ５活性を有するがん）の処置のための方法に関する。ＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、二重の機能（タンパク質−タンパク質相互作用阻害に加えて、タンパク質分解／破壊）を有するので、本開示の二価化合物は、ＷＤＲ５に関与するタンパク質−タンパク質相互作用を阻害するがＷＤＲ５タンパク質レベルに影響しない、現在のＷＤＲ５阻害剤よりも著しく有効な治療剤であり得る。本開示は、本明細書に記載されている通りのＷＤＲ５分解剤／破壊剤を同定するための方法をさらに提供する。
【００１２】
より具体的には、本開示は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含めた二価化合物を提供する。
【００１３】
一部の態様において、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、下記に示されている通りの「ＰＩ−リンカー−ＥＬ」という形態を有する：
【００１４】
【化１】
2021527666.tif 000003
式中、ＰＩ（「興味対象のタンパク質」、即ち、分解されるべきタンパク質に対するリガンド）は、ＷＤＲ５リガンド（例えば、ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼに対するリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＷＤＲ５リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）は、下記に例示されている：
【００１５】
ＷＤＲ５リガンド
ＷＤＲ５リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【００１６】
【化２】
2021527666.tif 000004
式中、
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。Ｒ１は、非置換であるか、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1〜8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C1〜C8アルキレンOR4、C1〜C8アルキレンSR5、C1〜C8アルキレンNR6R7、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR4、SR5、NR6R7から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ２は、１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキルである。Ｒ２は、非置換であるか、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR8、SR9、NR10R11、C1〜C8アルキレンOR8、C1〜C8アルキレンSR9、C1〜C8アルキレンNR10R11から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルから選択される。Ｒ３は、非置換であるか、またはハロ、CN、NO2、=O、=S、OR12、SR13、SO2R14、NR15R16、R17、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルキレンR17、C2〜C8アルケニレンR17、C2〜C8アルキニレンR17、OC1〜C8アルキレンR17、SC1〜C8アルキレンR17、C1〜C8アルキレンOR12、C1〜C8アルキレンSR13、C1〜C8アルキレンNR15R16、OC1〜C8アルキレンOR12、OC1〜C8アルキレンSR13、OC1〜C8アルキレンNR15R16、SC1〜C8アルキレンOR12、SC1〜C8アルキレンSR13、SC1〜C8アルキレンNR15R16、C(O)R12、C(O)OR12、C(S)OR12、C(O)NR15R16、C(S)NR15R16、NR15C(O)R12、NR15S(O)R12、NR15S(O)OR12、S(O)R13、S(O)OR12、およびS(O)ONR15R16から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリールから独立して選択される。
Ｒ１５およびＲ１６は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ１７は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリールから選択される。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ１８およびＮから独立して選択される。
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【００１７】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ１は、以下の構造を有する：
【００１８】
【化３】
2021527666.tif 000005
【００１９】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【００２０】
【化４】
2021527666.tif 000006
【００２１】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ３は、以下の構造を有する：
【００２２】
【化５】
2021527666.tif 000007
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ１９は、結合、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、OR20、SR20、SO2R20、NR21R22、R23、C1〜C8アルキレンR23、C2〜C8アルケニレンR23、OC1〜C8アルキレンR23、SC1〜C8アルキレンR23、C1〜C8アルキレンOR20、C1〜C8アルキレンSR20、C1〜C8アルキレンNR21R22、OC1〜C8アルキレンOR20、OC1〜C8アルキレンSR20、OC1〜C8アルキレンNR21R22、SC1〜C8アルキレンOR20、SC1〜C8アルキレンSR20、SC1〜C8アルキレンNR21R22、C(O)OR20、C(S)OR20、C(O)NR21R22、C(S)NR21R22から選択される。
Ｒ２０は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリールから選択される。
Ｒ２１およびＲ２２は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ２３は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリールから選択される。
【００２３】
ＷＤＲ５リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【００２４】
【化６】
2021527666.tif 000008
式中、
＊：「リンカー」に接続する。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ヌル（null）（非存在）、ＣＲ６およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ６は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ａは、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＳＯＲ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ７およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、４〜８員のカルボシクリル環または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｎ＝０〜６である。
【００２５】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ６である。
【００２６】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｘ１およびＸ３は、ＣＲ６であり；Ｘ３は、Ｎである。
【００２７】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択される。
【００２８】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｏ（ＣＯ）−から選択される。
【００２９】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、Ｈである。
【００３０】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノから選択される。
【００３１】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌル、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンから選択される。
【００３２】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌルである。
【００３３】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ＣＨ２である。
【００３４】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ１は、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００３５】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【００３６】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される。
【００３７】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。
【００３８】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３は、ヌル、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。
【００３９】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３は、ヌル、水素、メチル、メチレン、エチル、エチレン、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。
【００４０】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ４は、ヌル、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールオキシ、任意選択により置換されているアリールアミノ、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される。
【００４１】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環、６員カルボシクリル環、５員ヘテロシクリル環または６員ヘテロシクリル環を形成する。
【００４２】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環を形成する。
【００４３】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ５は、各出現で、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００４４】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ５は、水素である。
【００４５】
一部の態様において、ＷＤＲ５リガンドは、以下の化合物の誘導体であり得る：
【００４６】
【化７】
2021527666.tif 000009
【００４７】
一部の態様において、ＷＤＲ５リガンドは、例えば、以下であり得る：
【００４８】
【化８】
2021527666.tif 000010
2021527666.tif 000011
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される。
Ｂ１およびＢ２は、ＨおよびＦから独立して選択される。
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択される。
【００４９】
ＷＤＲ５リガンドは、ＷＤＲ５および／またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質に結合することができる。
【００５０】
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）は、限定されないが、以下が挙げられる：
【００５１】
【化９】
2021527666.tif 000012
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００５２】
ある実施形態において、式４Ａ〜４Ｄの化合物は、以下を含むことができる：
【００５３】
【化１０】
2021527666.tif 000013
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００５４】
【化１１】
2021527666.tif 000014
式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００５５】
【化１２】
2021527666.tif 000015
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2である。
【００５６】
【化１３】
2021527666.tif 000016
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【００５７】
【化１４】
2021527666.tif 000017
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立してＣＲ４またはＮである。
ならびに
【００５８】
【化１５】
2021527666.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【００５９】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）、ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。
【００６０】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造の１つであり得る：
【００６１】
【化１６】
2021527666.tif 000019
2021527666.tif 000020
2021527666.tif 000021
2021527666.tif 000022
【００６２】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＷＤＲ５タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基もしくはタグ基として機能するものでもよい。
【００６３】
リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＷＤＲ５リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
【００６４】
一部の態様において、リンカーは、以下の部分であり得る：
【００６５】
【化１７】
2021527666.tif 000023
式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である。
【００６６】
【化１８】
2021527666.tif 000024
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。
【００６７】
【化１９】
2021527666.tif 000025
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である。
【００６８】
【化２０】
2021527666.tif 000026
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である。
【００６９】
式８、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
【００７０】
式８、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５からなる群から選択される環を含む：
【００７１】
【化２１】
2021527666.tif 000027
【００７２】
一部の態様において、リンカーは、その上、以下の部分であり得る：
【００７３】
【化２２】
2021527666.tif 000028
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である；
【００７４】
【化２３】
2021527666.tif 000029
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である；あるいは
【００７５】
【化２４】
2021527666.tif 000030
式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である。
【００７６】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【００７７】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：
【００７８】
【化２５】
2021527666.tif 000031
【００７９】
一部の態様において、二価化合物は、下記の表１に同定されている通り、以下の化合物から選択される化合物である：XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、および実施例３６９〜４３２またはその類似体。
【００８０】
一部の態様において、この開示は、ＷＤＲ５媒介がんを処置する方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含めた１種または複数の二価化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ＷＤＲ５媒介がんは、（異常な）ＷＤＲ５活性化に起因するがんであってよい。ＷＤＲ５媒介がんは、同じ種および組織型の野生型組織と比べて、ＷＤＲ５発現の上昇を有することがある。ＷＤＲ５媒介疾患の非限定的な例としては、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫が挙げられる。
【００８１】
ＷＤＲ５媒介がんは、再発がんであってよい。ＷＤＲ５媒介がんは、異なる治療による１つまたは複数の以前の処置に難治性であってよい。
【００８２】
上に記載されている方法のいずれかにおいて、二価化合物は、XF048-117、XF048-118、XF048-119、XF048-120、XF048-121、XF048-122、XF048-123、XF048-124、XF048-125、XF048-126、XF048-127、XF048-128、XF048-129、XF048-130、XF048-131、XF048-132、XF048-133、XF048-134、XF048-135、XF048-136、XF048-137、XF048-138、XF048-139、XF048-140、XF048-141、XF048-142、XF048-143、XF048-144、XF048-145、XF050-166、XF050-169、XF050-165、XF050-159、XF050-160、XF050-161、XF050-162、XF050-156、XF050-164、XF050-158、XF056-23、XF056-25、XF056-26、XF056-24、XF056-32、XF056-72、XF056-38、XF056-39、XF056-104、XF056-118、XF061-111、XF067-66、XF056-124、XF056-125、XF056-126、XF056-127、XF056-128、XF056-129、XF056-130、XF056-131、XF056-132、XF056-133、XF056-134、XF056-135、XF056-136、XF056-137、XF056-138、XF056-139、XF056-140、XF056-141、XF056-142、XF056-143、XF056-144、XF056-145、XF056-146、XF056-147、XF056-148、XF056-149、XF056-150、XF056-151、XF056-152、XF056-153、XF056-157、XF056-158、XF056-159、XF056-160、XF056-161、XF056-162、XF056-163、XF056-164、XF056-165、XF056-166、XF056-167、XF056-168、XF056-169、XF056-170、XF056-171、XF056-172、XF056-173、XF056-174、XF056-175、XF056-176、XF056-177、XF056-178、XF056-179、XF056-180、XF056-181、XF056-182、XF056-183、XF056-184、XF056-185、XF056-186、XF061-104、XF067-67、XF067-68、XF067-131、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-141、XF067-142、XF067-143、XF067-144、XF067-145、XF067-146、XF067-147、XF067-148、XF067-149、XF067-150、XF067-151、XF067-152、XF067-153、XF067-154、XF067-155、XF067-156、XF067-157、XF067-158、XF067-159、XF067-160、XF067-161、XF067-162、XF067-163、XF067-164、XF067-165、XF067-166、XF067-167、XF067-168、XF067-169、XF078-1、XF078-2、XF078-3、XF078-4、XF078-5、XF078-6、XF078-7、XF078-8、XF078-9、XF078-10、XF078-11、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-16、XF078-17、XF078-18、XF078-19、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-31、XF078-32、XF078-33、XF078-34、XF078-35、XF078-36、XF078-37、XF078-38、XF078-39、XF078-40、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-47、XF078-48、XF078-49、XF078-50、XF078-51、XF078-52、XF078-53、XF078-54、XF078-55、XF078-56、XF078-57、XF078-58、XF078-61、XF078-62、XF078-63、XF078-64、XF078-65、XF078-66、XF078-67、XF078-68、XF078-69、XF078-70、XF078-71、XF078-72、XF078-73、XF078-74、XF078-75、XF078-76、XF078-77、XF078-78、XF078-79、XF078-80、XF078-81、XF078-82、XF078-83、XF078-84、XF078-85、XF078-86、XF078-87、XF078-88、XF078-89、XF078-90、XF078-99、XF078-100、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-104、XF078-105、XF078-106、XF078-107、XF078-108、XF078-109、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-116、XF078-117、XF078-118、XF078-119、XF078-120、XF078-121、XF078-122、XF078-123、XF078-124、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-140、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-151、XF078-152、XF078-153、XF078-154、XF078-155、XF078-156、XF078-157、XF078-158、XF078-159、XF078-160、XF061-33、XF061-34、XF061-35、XF061-36、XF061-37、XF061-38、XF061-39、XF061-40、XF061-41、XF061-42、XF061-43、XF061-44、XF061-45、XF061-46、XF061-47、XF061-48、XF061-49、XF061-50、XF061-51、XF061-52、XF061-53、XF061-54、XF061-55、XF061-56、XF061-57、XF061-58、XF061-59、XF061-60、XF061-61、XF082-33、XF082-34、および実施例３６９〜４３２、またはその類似体であり得る。
【００８３】
本明細書に記載されている方法の一部の態様において、二価化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的におよび／または直腸的に投与することができる。
【００８４】
上に記載されている方法のいずれも、がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンで対象を処置することをさらに含むことができる。がんを処置するための１つまたは複数の追加の治療的レジメンは、例えば、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療または免疫療法の１つまたは複数であってよい。
【００８５】
この開示は、追加的に、ＷＤＲ５の分解／破壊を媒介する二価化合物を同定するための方法を提供し、該方法は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンドを含めたヘテロ二官能性試験化合物を提供すること、ヘテロ二官能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＷＤＲ５を含めた細胞（例えば、ＷＤＲ５媒介がん細胞などのがん細胞）と接触させることを含む。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または状態のプラスまたはマイナス１０％内、好ましくは前記値または状態のプラスまたはマイナス５％内であるとして定義されている。「二価」および「二官能性」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本明細書において、本発明における使用のために記載されており；当技術分野において知られている他の適当な方法および材料も使用することができる。該材料、方法および例は、例示のみであり、限定していると意図されない。本明細書において記述されている全ての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリーおよび他の参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【００８７】
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な記載および図からならびに請求項から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１Ａ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、１μＭおよび１０μＭでまたはＨｅｌａ細胞において１μＭでＷＤＲ５レベルを低減することに様々なＷＤＲ５分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１Ｂ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、１μＭおよび１０μＭでまたはＨｅｌａ細胞において１μＭでＷＤＲ５レベルを低減することに様々なＷＤＲ５分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１Ｃ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、１μＭおよび１０μＭでまたはＨｅｌａ細胞において１μＭでＷＤＲ５レベルを低減することに様々なＷＤＲ５分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図２】ＸＦ０４８−１３３およびＸＦ０４８−１４５は、１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞においてＷＤＲ５レベルを濃度依存的に低減したが、ＯＩＣＲ−９４２９はしなかったことを示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図３Ａ】表示されているＷＤＲ５分解剤は、ＭＶ４；１１細胞においてＷＤＲ５レベルを時間依存的に低減したが、ＯＩＣＲ−９４２９はしなかったことを示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図３Ｂ】表示されているＷＤＲ５分解剤は、ＭＶ４；１１細胞においてＷＤＲ５レベルを時間依存的に低減したが、ＯＩＣＲ−９４２９はしなかったことを示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図４】ＸＦ０４８−１３３が、表示されている濃度で７２時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞の生存能をＯＩＣＲ−９４２９よりもずっと有意に低減したことを示す図である。
【図５】表示されているＷＤＲ５分解剤が、１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞におけるＷＤＲ５レベルを濃度依存的に低減したことを示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図６】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび０．５μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択されたＷＤＲ５分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図７】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．５μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、図６からの選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図８Ａ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．１μＭおよび０．５μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図８Ｂ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．１μＭおよび０．５μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図８Ｃ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．１μＭおよび０．５μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図９Ａ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．５μＭおよび１．０μＭで、または０μＭ、１．０μＭおよび１０μＭで、ＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図９Ｂ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．５μＭおよび１．０μＭで、または０μＭ、１．０μＭおよび１０μＭで、ＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図９Ｃ】１８時間の処置後、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において０μＭ、０．５μＭおよび１．０μＭで、または０μＭ、１．０μＭおよび１０μＭで、ＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ａ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｂ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｃ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｄ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｅ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｆ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｇ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｈ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｉ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｊ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｋ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１０Ｌ】１８時間の処置後、ＭＶ４；１１細胞において０μＭ、０．１μＭおよび１．０μＭでＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに、選択された分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットを示す図である。
【図１１】ＷＤＲ５分解剤ＸＦ０５６−１３２、ＸＦ０５６−１７３およびＸＦ０６７−６７が、膵臓がん細胞株、ＭＩＡＰＡＣＡ２において細胞増殖を有意に減少したことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本開示は、ＷＤＲ５および／またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質を分解する新規なヘテロ二官能性小分子が、ＷＤＲ５媒介疾患、特に白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫の処置において有用であるという発見に部分的に基づく。
【００９０】
二官能性小分子によって誘発された標的タンパク質の選択的な分解／破壊のための功を奏する戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、および疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣することを含む（Buckley and Crews, 2014）。二官能性分子は、３つの部分：Ｅ３ユビキチンリガーゼを結合する１つのＥ３バインダー部分；興味対象のタンパク質標的を結合する１つの標的化タンパク質バインダー部分；ならびにＥ３バインダーおよび標的化タンパク質バインダー部分を接続するリンカー部分を有する（Buckley and Crews, 2014）。誘発された近接は、標的の選択的ユビキチン化、続いて、プロテアソームでのそれの分解に至る。高い親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドのいくつかの型が同定／開発された。それらは、（１）カリン−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の構成成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）を結合するサリドマイドおよびポマリドミドなどの免疫変調薬（ＩＭｉＤ）（Bondeson et al., 2015；Chamberlain et al., 2014；Fischer et al., 2014；Ito et al., 2010；Winter et al., 2015）；（２）別のＣＲＬ複合体の構成成分であるフォン・ヒッペル−リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）を結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2012a；Buckley et al., 2012b；Galdeano et al., 2014；Zengerle et al., 2015）；（３）ＣＲＬ３複合体の構成成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Davies et al., 2016）；（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２を選択的に結合するＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）；ならびに（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＩＡＰを選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ohoka et al., 2017；Okuhira et al., 2011；Shibata et al., 2017）を含む。該技術は、複数の標的の分解の適用には功を奏したが（Bondeson et al., 2015；Buckley et al., 2015；Lai et al., 2016；Lu et al., 2015；Winter et al., 2015；Zengerle et al., 2015）、ＷＤＲ５またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質の分解の適用には功を奏さなかった。加えて、嵩高いおよび疎水性のアダマンチル基を利用する疎水性タグ付け手法が、プロテアソームによる標的タンパク質の分解に至るタンパク質ミスフォールディングを模倣するために開発された（Buckley and Crews, 2014）。この手法は、偽キナーゼＨｅｒ３の選択的分解の適用には功を奏したが（Xie et al., 2014）、ＷＤＲ５またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質の分解の適用には功を奏さなかった。
【００９１】
以下の実施例において考察されている通り、この開示は、新規なＷＤＲ５分解剤／破壊剤の具体例を提供し、ＷＤＲ５機能を阻害／破壊すること、ＷＤＲ５発現を抑制すること、およびがん細胞増殖を阻害することにおける、例証的な分解剤／破壊剤の効果を検査する。結果は、これらの新規な小分子が、ヒト疾患、殊に白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫を処置することに有益であり得ると示す。
【００９２】
ＯＩＣＲ−９４２９（Getlik et al., 2016）、ＭＭ−５８９（Karatas et al., 2017）、および化合物Ｂ１５４（米国特許出願公開第２０１８００８６７６７号明細書）など、多数の選択的な小分子ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤が報告されている。
【００９３】
ＷＤＲ５を標的化する現在利用可能な小分子は、それのバインダーとの相互作用の阻害に焦点を合わせる。本開示において、異なる手法がとられることで：ＷＤＲ５のタンパク質−タンパク質相互作用だけでなく、タンパク質レベルでのそれの発現レベルも直接的におよび選択的に標的化する化合物を開発する。タンパク質分解を誘発するための戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、疎水性タグを用いてタンパク質ミスフォールディングを模倣すること、およびシャペロンを阻害することを含む。例えば、サリドマイド−ＪＱ１二価化合物は、セレブロンＥ３リガーゼを奪い、高度に選択的なＢＥＴタンパク質分解をインビトロおよびインビボで誘発するとともにマウスにおいて白血病進行における遅延の実証をもたらすために使用されてきた（Winter et al., 2015）。同様に、ＢＥＴタンパク質分解は、その上、別のＥ３リガーゼ、ＶＨＬを介して誘発されている（Zengerle et al., 2015）。Ｈｅｒ３の部分的分解は、アダマンタン修飾化合物を使用して誘発されている（Xie et al., 2014）。二価の小分子化合物の使用に基づくこうした手法は、遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡ（低分子ヘアピン型ＲＮＡ）ノックダウンなどの技法と比較して、インビトロおよびインビボでタンパク質発現のより柔軟な調節を可能にする。遺伝子ノックアウトまたはｓｈＲＮＡノックダウンと異なり、小分子手法は、関連小分子の投与の濃度および頻度を変動することを介して疾患モデルにおける用量および時間依存性を研究するための機会をさらに提供する。
【００９４】
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。この開示は、その上、本明細書に記載されている化合物を、それらがどのように調製されるか、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）を介して、またはその組合せにかかわらず含む。
【００９５】
この開示は、本明細書において図示されている構造および名付けられている化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００９６】
本明細書において表されている化合物の１個または複数の構成要素原子は、天然または非天然存在度にて原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、重水素原子によって置き換えまたは置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物における水素原子の全ては、フッ素原子によって置き換えまたは置換することができる。
【００９７】
分解剤
一部の態様において、本開示は、分解タグにコンジュゲートされているＷＤＲ５リガンド（または標的化用部分）を含む、本明細書において分解剤とも称される二価化合物を提供する。分解タグへのＷＤＲ５リガンドの連結は、直接的またはリンカーを介して間接的であってよい。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「ＷＤ４０反復ドメインタンパク質５（ＷＤＲ５）リガンド」または「ＷＤＲ５リガンド」または「ＷＤＲ５標的化用部分」という用語は、広域に理解されるべきであり、ＷＤＲ５と関連するまたはそれに結合する小分子から大きなタンパク質までを範囲とする多種多様な分子を包含する。ＷＤＲ５リガンドまたは標的化用部分は、例えば、小分子化合物（即ち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、炭水化物、例えばオリゴ糖類、またはその抗体もしくは断片であってよい。
【００９９】
ＷＤＲ５リガンドまたは標的化用部分は、ＷＤＲ５とそれのバインダーとのタンパク質−タンパク質相互作用に干渉できるＷＤＲ５タンパク質−タンパク質阻害剤（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９（Getlik et al., 2016）、ＭＭ−５８９（Karatas et al., 2017）、化合物Ｂ１５４（米国特許出願公開第２０１８００８６７６７号明細書）、およびその類似体）であってよい。本明細書で使用される場合、「ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質阻害剤」は、生理的、化学的または酵素的な作用または機能を抑制する、遅らせる、またはそうでなければその阻害を引き起こすとともに少なくとも５％の結合の減少を引き起こす薬剤を指す。阻害剤は、その上または代わりに、遺伝子またはタンパク質の発現、転写または翻訳を防止または低減する薬物、化合物または薬剤を指すことができる。阻害剤は、例えば、別のタンパク質または受容体に結合することまたはそれを活性化／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減または防止することができる。
【０１００】
例証的なＷＤＲ５リガンドとしては、以下に限定されないが、下記にリストされている化合物が挙げられる：
【０１０１】
【化２６】
2021527666.tif 000032
2021527666.tif 000033
2021527666.tif 000034
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される。
Ｂ１およびＢ２は、ＨおよびＦから独立して選択される。
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択される。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「分解／破壊タグ」という用語は、対応するユビキチン化機構のＷＤＲ５への動員のためにユビキチンリガーゼと関連するもしくはそれに結合する、またはＷＤＲ５タンパク質ミスフォールディング、およびプロテアソームでの後続の分解、もしくは機能の喪失を誘発する化合物を指す。
【０１０３】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体を含む。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、２つの別々の実体を互いに結合する結合、分子または分子の基である。リンカーは、２つの実体の最適なスペーシングを提供する。「リンカー」という用語は、一部の態様において、ＷＤＲ５リガンドを分解／破壊タグに架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の分解剤の機能に必要でないＷＤＲ５リガンドまたは分解／破壊タグ上の部位が、リンカーを付着させるための理想的な部位であるが、ただし、リンカーが、一旦本開示のコンジュゲートに付着されると、ＷＤＲ５リガンドの機能、即ち、ＷＤＲ５を結合するというそれの能力、または分解／破壊タグの機能、即ち、ユビキチンリガーゼを動員するというそれの能力に干渉しないという条件であることを認識している。
【０１０５】
二価化合物のリンカーの長さが調整されることで、破壊剤／分解剤の分子量を最小化し、ＷＤＲ５リガンドまたは標的化用部分とユビキチンリガーゼとの衝突を回避する、または同時に疎水性タグによってＷＤＲ５ミスフォールディングを誘発することができる。
【０１０６】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、およびその類似体を含む。分解／破壊タグは、有効な二価化合物を発生させるために異なる型および長さのリンカーを用いてＷＤＲ５リガンドまたは標的化用部分（例えば、ＯＩＣＲ−９４２９（Getlik et al., 2016）、ＭＭ−５８９（Karatas et al., 2017）、化合物Ｂ１５４（米国特許出願公開第２０１８００８６７６７号明細書）、およびその類似体）の構造における興味対象の各部分に付着することができる。特に、分子のいずれかの部分にポマリドミドまたはＶＨＬ−１を付着させることで、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬ  Ｅ３リガーゼをＷＤＲ５に動員することができる。
【０１０７】
本明細書において開示されている二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞（即ち、ＷＤＲ５媒介疾患細胞を死滅させるまたはその成長を阻害できるが、その上、ＷＴ細胞を溶解するまたはその成長を阻害するという能力が相対的に低いＷＤＲ５分解剤／破壊剤）と比較してＷＤＲ５媒介疾患細胞に選択的に影響することができ、１種または複数のＷＴ細胞、例えば、ＷＤＲ５媒介疾患細胞と同じ種および組織型のＷＴ細胞についてのそれのＧＩ５０よりも１．５倍超低い、２倍超低い、２．５倍超低い、３倍超低い、４倍超低い、５倍超低い、６倍超低い、７倍超低い、８倍超低い、９倍超低い、１０倍超低い、１５倍超低い、または２０倍超低い、１種または複数のＷＤＲ５媒介疾患細胞についてのＧＩ５０を有する。
【０１０８】
追加の二価化合物（即ち、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤）は、本明細書において開示されている原理および方法を使用して開発することができる。例えば、他のリンカー、分解／破壊タグ、およびＷＤＲ５結合／阻害部分は（ＯＩＣＲ−９４２９（Getlik et al., 2016）、ＭＭ−５８９（Karatas et al., 2017）、化合物Ｂ１５４（米国特許出願公開第２０１８００８６７６７号明細書）、およびその類似体に限定されない）、合成および試験することができる。
【０１０９】
一部の態様において、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、下記に示されている通りの形態「ＰＩ−リンカー−ＥＬ」を有する：
【０１１０】
【化２７】
2021527666.tif 000035
式中、ＰＩ（「興味対照のタンパク質」、即ち、分解されるべきタンパク質のためのリガンド）は、ＷＤＲ５リガンド（例えば、ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼのためののリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例証的なＷＤＲ５リガンド（ＰＩ）、例証的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例証的なリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）は、下記に例示されている：
【０１１１】
ＷＤＲ５リガンド
ＷＤＲ５リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１１２】
【化２８】
2021527666.tif 000036
式中、
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。Ｒ１は、非置換である、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1-8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C1〜C8アルキレンOR4、C1〜C8アルキレンSR5、C1〜C8アルキレン NR6R7、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR4、SR5、NR6R7から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ２は、１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキルである。Ｒ２は、非置換である、またはハロ、=O、=S、CN、NO2、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、OR8、SR9、NR10R11、C1〜C8アルキレンOR8、C1〜C8アルキレンSR9、C1〜C8アルキレンNR10R11から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルから選択される。Ｒ３は、非置換である、またはハロ、CN、NO2、=O、=S、OR12、SR13、SO2R14、NR15R16、R17、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクリル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルキレンR17、C2〜C8アルケニレンR17、C2〜C8アルキニレンR17、OC1〜C8アルキレンR17、SC1〜C8アルキレンR17、C1〜C8アルキレンOR12、C1〜C8アルキレンSR13、C1〜C8アルキレンNR15R16、OC1〜C8アルキレンOR12、OC1〜C8アルキレンSR13、OC1〜C8アルキレンNR15R16、SC1〜C8アルキレンOR12、SC1〜C8アルキレンSR13、SC1〜C8アルキレンNR15R16、C(O)R12、C(O)OR12、C(S)OR12、C(O)NR15R16、C(S)NR15R16、NR15C(O)R12、NR15S(O)R12、NR15S(O)OR12、S(O)R13、S(O)OR12、およびS(O)ONR15R16から選択される基の１個または複数で置換されている。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリルから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７；Ｒ１０およびＲ１１は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリールから独立して選択される。
Ｒ１５およびＲ１６は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ１７は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリールから選択される。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ１８およびＮから独立して選択される。
Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０１１３】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ１は、以下の構造を有する：
【０１１４】
【化２９】
2021527666.tif 000037
【０１１５】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【０１１６】
【化３０】
2021527666.tif 000038
【０１１７】
式Ｉの一部の態様において、Ｒ３は、以下の構造を有する：
【０１１８】
【化３１】
2021527666.tif 000039
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ１９は、結合、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、OR20、SR20、SO2R20、NR21R22、R23、C1〜C8アルキレンR23、C2〜C8アルケニレンR23、OC1〜C8アルキレンR23、SC1〜C8アルキレンR23、C1〜C8アルキレンOR20、C1〜C8アルキレンSR20、C1〜C8アルキレンNR21R22、OC1〜C8アルキレンOR20、OC1〜C8アルキレンSR20、OC1〜C8アルキレンNR21R22、SC1〜C8アルキレンOR20、SC1〜C8アルキレンSR20、SC1〜C8アルキレンNR21R22、C(O)OR20、C(S)OR20、C(O)NR21R22、C(S)NR21R22から選択される。
Ｒ２０は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクリル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリールから選択される。
Ｒ２１およびＲ２２は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシアルキル、C1〜C8ヒドロキシアルキル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、C(O)C5〜C10ヘテロアリール、C(O)OC1〜C8アルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC3〜C10シクロアルキル、C(O)OC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)OC6〜C10アリール、C(O)OC5〜C10ヘテロアリール、C(O)NC1〜C8アルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC3〜C10シクロアルキル、C(O)NC3〜C10ヘテロシクリル、C(O)NC6〜C10アリール、C(O)NC5〜C10ヘテロアリール、SO2C1〜C8アルキル、SO2C1〜C8ハロアルキル、SO2C1〜C8ヒドロキシアルキル、SO2C1〜C8アルコキシアルキル、SO2C3〜C10シクロアルキル、SO2C3〜C10ヘテロシクリル、SO2C6〜C10アリール、SO2C5〜C10ヘテロアリール、C1〜C8アルキレンC3〜C10シクロアルキル、C1〜C8アルキレンC3〜C10ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルキレンC6〜C10アリール、C1〜C8アルキレンC5〜C10ヘテロアリール、から独立して選択されるか、または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが接続されている窒素原子と一緒に、独立して、３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができる。
Ｒ２３は、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、C5〜C10ヘテロアリール、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C3〜C10シクロアルキル、C(O)C3〜C10ヘテロシクロアルキル、C(O)C6〜C10アリール、およびC(O)C5〜C10ヘテロアリールから選択される。
【０１１９】
ＷＤＲ５リガンドとしては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１２０】
【化３２】
2021527666.tif 000040
式中、
＊：「リンカー」に接続する。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ヌル、ＣＲ６およびＮから独立して選択され、ここで、
Ｒ６は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ａは、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８ハロアルキニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ７、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、ＮＲ９ＳＯＲ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ７およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、ヌル、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、４〜８員のカルボシクリル環または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ５は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択され；
ｎ＝０〜６である。
【０１２１】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＣＲ６である。
【０１２２】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｘ１およびＸ３は、ＣＲ６であり；Ｘ３は、Ｎである。
【０１２３】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから選択される。
【０１２４】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ３ＯおよびＣＨ３Ｏ（ＣＯ）−から選択される。
【０１２５】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１２６】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレンアミノ、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレンアミノから選択される。
【０１２７】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌル、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンから選択される。
【０１２８】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ヌルである。
【０１２９】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ａは、ＣＨ２である。
【０１３０】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ１は、ヌル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１３１】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらは、水素、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルオキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている。
【０１３２】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される。
【０１３３】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ２は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。
【０１３４】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３は、ヌル、水素、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される。
【０１３５】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３は、ヌル、水素、メチル、メチレン、エチル、エチレン、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される。
【０１３６】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ４は、ヌル、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているアリールオキシ、任意選択により置換されているアリールアミノ、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択される。
【０１３７】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環、６員カルボシクリル環、５員ヘテロシクリル環または６員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１３８】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、任意選択により、５員カルボシクリル環を形成する。
【０１３９】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ５は、各出現で、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ８ヘテロシクリルから独立して選択される。
【０１４０】
式２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの一部の態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１４１】
一部の態様において、ＷＤＲ５リガンドは、以下の化合物の誘導体であり得る：
【０１４２】
【化３３】
2021527666.tif 000041
【０１４３】
一部の態様において、ＷＤＲ５リガンドは、例えば、以下であり得る：
【０１４４】
【化３４】
2021527666.tif 000042
2021527666.tif 000043
＊：「リンカー」に接続する。
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される。
Ｂ１およびＢ２は、ＨおよびＦから独立して選択される。
Ｙ１およびＹ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択される。
【０１４５】
ＷＤＲ５リガンドは、ＷＤＲ５および／またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質に結合されていてよい。
【０１４６】
分解／破壊タグ
分解／破壊タグ（ＥＬ）としては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１４７】
【化３５】
2021527666.tif 000044
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＯ、ＣＲ３Ｒ４およびＮ＝Ｎから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４８】
ある実施形態において、式４Ａ〜４Ｄの化合物は、以下を含むことができる：
【０１４９】
【化３６】
2021527666.tif 000045
式中、
Ｖ、ＷおよびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチルまたはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１５０】
【化３７】
2021527666.tif 000046
式中、
Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され；
Ｙは、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３およびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３およびＯから選択され；
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルケニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキニレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｚは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されている３員から６員のカルボシクリル、および任意選択により置換されている４員から６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜６員のカルボシクリルもしくは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５１】
【化３８】
2021527666.tif 000047
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり；
Ｒ３は、H、C(O)C1〜C8アルキル、C(O)C1〜C8アルコキシアルキル、C(O)C1〜C8ハロアルキル、C(O)C1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)C1〜C8アミノアルキル、C(O)C1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)C3〜C7シクロアルキル、C(O)C3〜C7ヘテロシクリル、C(O)C2〜C8アルケニル、C(O)C2〜C8アルキニル、C(O)OC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)OC1〜C8ハロアルキル、C(O)OC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)OC1〜C8アミノアルキル、C(O)OC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)OC3〜C7シクロアルキル、C(O)OC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)OC2〜C8アルケニル、C(O)OC2〜C8アルキニル、C(O)NC1〜C8アルコキシアルキル、C(O)NC1〜C8ハロアルキル、C(O)NC1〜C8ヒドロキシアルキル、C(O)NC1〜C8アミノアルキル、C(O)NC1〜C8アルキルアミノアルキル、C(O)NC3〜C7シクロアルキル、C(O)NC3〜C7ヘテロシクリル、C(O)NC2〜C8アルケニル、C(O)NC2〜C8アルキニル、P(O)(OH)2、P(O)(OC1〜C8アルキル)2、またはP(O)(OC1〜C8アリール)2である。
【０１５２】
【化３９】
2021527666.tif 000048
式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；（好ましくは、Ｒ１は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択され；Ｒ２は、水素またはメチルから選択される）；
Ｒ３は、水素、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択により置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し；
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、ヌル、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９；Ｒ９およびＲ１０は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。
【０１５３】
【化４０】
2021527666.tif 000049
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺは、独立して、ＣＲ４またはＮである。
ならびに
【０１５４】
【化４１】
2021527666.tif 000050
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意選択により置換されている３〜７員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、および任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニルから独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルキル、任意選択により置換されている３〜８員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが接続されている原子と一緒に、４〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する。
【０１５５】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014；Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、ＦＫ５０６（Liu et al., 1991）ラパマイシン（Fan et al., 2017；Rodrik-Outmezguine et al., 2016）、および／またはその類似体であり得る。
【０１５６】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造の１つであり得る：
【０１５７】
【化４２】
2021527666.tif 000051
2021527666.tif 000052
2021527666.tif 000053
2021527666.tif 000054
【０１５８】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ、例えばセレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＫＥＡＰ１  Ｅ３リガーゼおよび／またはＩＡＰリガーゼ）に結合するものでもよいし、および／またはＷＤＲ５タンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水基またはタグとして機能するものでもよい。
【０１５９】
リンカー
上に記載されている化合物の全てにおいて、ＷＤＲ５リガンドは、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーは、例えば、非環式もしくは環式の飽和もしくは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、複素芳香族、複素環式および／またはカルボニル含有基を、異なる長さで含むことができる。
【０１６０】
一部の態様において、リンカーは、以下の部分であり得る：
【０１６１】
【化４３】
2021527666.tif 000055
式中、
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R1)R’’、R’C(S)N(R1)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R1)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R1)R’’、R’N(R1)R’’、R’NR1COR’’、R’NR1C(O)OR’’、R’NR1CON(R2)R’’、R’NR1C(S)R’’、R’NR1S(O)R’’、R’NR1S(O)2R’’、およびR’NR1S(O)2N(R2)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ１およびＲ２、Ｒ’およびＲ１、Ｒ’およびＲ２、Ｒ”およびＲ１、Ｒ”およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５である。
【０１６２】
【化４４】
2021527666.tif 000056
式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜８員の員ヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
Ａ、ＷおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R5)R’’、R’C(S)N(R5)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCONR5R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R5)R’’、R’N(R5)R’’、R’NR5COR’’、R’NR5C(O)OR’’、R’NR5CON(R6)R’’、R’NR5C(S)R’’、R’NR5S(O)R’’、R’NR5S(O)2R’’、およびR’NR5S(O)2N(R6)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ５およびＲ６、Ｒ’およびＲ５、Ｒ’およびＲ６、Ｒ”およびＲ５、Ｒ”およびＲ６は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５である。
【０１６３】
【化４５】
2021527666.tif 000057
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、および任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリルアミノ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルもしくは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ＡおよびＢは、各出現で、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)NR3R’’、R’C(S)NR3R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R3)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R3)R’’、R’N(R3)R’’、R’NR3COR’’、R’NR3C(O)OR’’、R’NR3CON(R4)R’、R’NR3C(S)R’’、R’NR3S(O)R’’、R’NR3S(O)2R’’、およびR’NR3S(O)2N(R4)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ３、Ｒ’およびＲ４、Ｒ”およびＲ３、Ｒ”およびＲ４は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、０から１５である。
【０１６４】
【化４６】
2021527666.tif 000058
式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各出現で、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている３〜８員のシクロアルコキシ、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
ＡおよびＢは、ヌル、またはR’-R’’、R’COR’’、R’CO2R’’、R’C(O)N(R8)R’’、R’C(S)N(R8)R’’、R’OR’’、R’OC(O)R’’、R’OC(O)OR’’、R’OCON(R8)R’’、R’SR’’、R’SOR’’、R’SO2R’’、R’SO2N(R8)R’’、R’N(R8)R’’、R’NR8COR’’、R’NR8C(O)OR’’、R’NR8CON(R9)R’’、R’NR8C(S)R’’、R’NR8S(O)R’’、R’NR8S(O)2R’’、およびR’NR8S(O)2N(R9)R’’、から選択される二価の部分から独立して選択され、ここで、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択により置換されているＲｒ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルを含む部分、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｒは、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択により置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択により置換されている３〜１０員のカルボシクリル、任意選択により置換されている４〜１０員のヘテロシクリル、任意選択により置換されているアリール、および任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ’およびＲ”、Ｒ８およびＲ９、Ｒ’およびＲ８、Ｒ’およびＲ９、Ｒ”およびＲ８、Ｒ”およびＲ９は、それらが接続されている原子と一緒に、３〜２０員のシクロアルキルまたは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、各出現で、０から１５であり；
ｎは、各出現で、０から１５であり；
ｏは、０から１５であり；
ｐは、０から１５である。
【０１６５】
式８、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、３員から１３員の環、３員から１３員の縮合環、３員から１３員の架橋環、および３員から１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
【０１６６】
式８、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃの一部の態様において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５からなる群から選択される環を含む：
【０１６７】
【化４７】
2021527666.tif 000059
【０１６８】
一部の態様において、リンカーは、以下の部分を有することもできる：
【０１６９】
【化４８】
2021527666.tif 000060
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である；
【０１７０】
【化４９】
2021527666.tif 000061
式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である；または
【０１７１】
【化５０】
2021527666.tif 000062
式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である。
【０１７２】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および／または３〜１３員のスピロ環であり、これらの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【０１７３】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、以下の構造を有する：
【０１７４】
【化５１】
2021527666.tif 000063
【０１７５】
二価化合物の合成および試験
新規な合成二価化合物（即ち、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤）の結合親和性は、当技術分野において知られている標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して判定することができる。細胞アッセイは、次いで、ＷＤＲ５分解を誘発するとともにがん細胞増殖を阻害するという二価化合物の能力を判定するために使用することができる。ＷＤＲ５またはＷＤＲ５突然変異体タンパク質のタンパク質発現における二価化合物の誘発された変化を評価する以外に、ＷＤＲ５複合体（例えば、ＷＤＲ５−ＭＬＬ１複合体）の酵素活性も判定することができる。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用に適当なアッセイは、当技術分野において知られており、例えば、ウエスタンブロッティング、定量的質量分光（ＭＳ）分析、フローサイトメトリー、酵素的阻害、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞成長阻害、ならびに異種移植片およびＰＤＸモデルを含む。これらのステップのいずれかまたは全てにおける使用のための適当な細胞株は、当技術分野において知られており、例えば、患者ＡＭＬ細胞、ＭＬＬ転座細胞、リー・フラウメニ症候群（ＬＦＳ）線維芽細胞、膵管腺癌腫（ＰＤＡＣ）、神経芽腫細胞、および老化筋線維関連の衛星細胞が挙げられる。
【０１７６】
非限定的な実施例を経て、詳述された合成プロトコールが、特定の例証的なＷＤＲ５分解剤／破壊剤のための例に記載されている。
【０１７７】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される同位体異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切な同位体異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが自然界に通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている化合物である。有用な同位体は、当技術分野において知られており、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。例証的な同位体としては、したがって、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１７８】
同位体異形（例えば、２Ｈを含有する同位体異形）は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。加えて、ある特定の同位体異形（特に、放射性同位元素を含有するもの）は、薬物または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位元素トリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの組み込み簡便さおよび準備が整っている検出手段の観点からこの目的に特に有用である。
【０１７９】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される溶媒和物が企図される。溶媒和物は、例えば、本明細書において開示されている化合物を結晶化するために使用される溶媒を同位体異形（例えば、Ｈ２Ｏの代わりにＤ２Ｏ、アセトンの代わりにｄ６−アセトン、またはＤＭＳＯの代わりにｄ６−ＤＭＳＯ）で置換することによって発生することができる。
【０１８０】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるフッ素化異形が企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（適切な試薬を、それらの試薬の適切なフッ素化異形で置換する）を使用して合成することができる。具体的には、フッ素化異形は、少なくとも１個の水素原子がフルオロ原子によって置き換えられる化合物である。フッ素化異形は、より大きな代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減を提供することができる。
【０１８１】
本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容されるプロドラッグが企図され、当技術分野において知られている従来の方法または実施例に記載されているものに対応する方法（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基をエステル基に変換する）を使用して合成することができる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、一部の化学的または生理的プロセス（例えば、酵素的プロセスおよび代謝加水分解）を介して治療剤に変換することができる化合物を指す。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体も指す。プロドラッグは、対象に投与される時に不活性、即ちエステルであってよいが、インビボで活性化合物に、例えば加水分解によって遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルに変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、生物体における可溶性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する。「プロドラッグ」という用語は、こうしたプロドラッグが対象に投与されるとインビボで活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を含むとも意味される。活性化合物のプロドラッグは、修飾がルーチン操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に切断されるようなやり方で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが対象に投与されると切断することで遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、以下に限定されないが、活性化合物などにおけるアルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が挙げられる。
【０１８２】
例証的なＷＤＲ５分解剤／破壊剤の特徴付け
特定の例証的なＷＤＲ５分解剤／破壊剤を、ＭＶ４；１１およびＭＩＡＰＡＣＡ２細胞において特徴付けた（実施例４３３〜４４２、図１〜１０）。二官能性化合物ＸＦ０４８−１３３、ＸＦ０４８−１４２およびＸＦ０４８−１４５は特に、濃度および時間依存性方式でＭＶ４；１１細胞におけるＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに有効であると見出されたが、ＷＤＲ５阻害剤ＯＩＣＲ−９４１９は、ＷＤＲ５タンパク質レベルを低減することに対する効果を有していなかった（図１〜３）。加えて、ＷＤＲ５分解剤ＸＦ０４８−１３３は、ＷＤＲ５阻害剤ＯＩＣＲ−９４１９よりもずっと有意にＭＶ４；１１細胞の生存能を低減した。さらに、ＸＦ０４８−１４０およびＸＦ０４８−１３３は、ＭＩＡＰＡＣＡ２細胞におけるＷＤＲ５タンパク質レベルを低減した（図５）。多数の推定ＷＤＲ５分解剤をスクリーニングすることによって（図６〜１０）、複数の化合物、例えばＸＦ０４８−１３３、XF048-140、XF050-161、XF050-162、XF050-166、XF056-39、XF056-132、XF056-171、XF056-173、XF056-186、XF061-105、XF067-133、XF067-134、XF067-140、XF067-142、XF067-146、XF078-1、XF078-2、XF078-6、XF078-8、XF078-12、XF078-13、XF078-14、XF078-15、XF078-20、XF078-21、XF078-22、XF078-23、XF078-24、XF078-25、XF078-26、XF078-27、XF078-28、XF078-29、XF078-30、XF078-41、XF078-42、XF078-43、XF078-44、XF078-45、XF078-46、XF078-61、XF078-99、XF078-101、XF078-102、XF078-103、XF078-105、XF078-106、XF078-110、XF078-111、XF078-112、XF078-113、XF078-114、XF078-115、XF078-121、XF078-125、XF078-126、XF078-127、XF078-132、XF078-133、XF078-134、XF078-135、XF078-136、XF078-137、XF078-138、XF078-139、XF078-141、XF078-142、XF078-143、XF078-144、XF078-145、XF078-146、XF078-147、XF078-148、XF078-149、XF078-150、XF078-157、XF078-158、ＸＦ０７８−１５９およびＸＦ０７８−１６０は、ＭＶ４；１１および／またはＭＩＡＰＡＣＡ２細胞におけるＷＤＲ５を有効に分解できることが見出された。
【０１８３】
用語の定義
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
【０１８４】
「アルキル」は、不飽和を含有する、唯一原子炭素および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。
【０１８５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２個から６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２個から４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）。アルケニルは、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロパ−１−エニル（即ち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど、単結合によって分子の残りに付着されている。
【０１８６】
「アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する、唯一炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニルは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３、１４個、１５個または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２個から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２個から４個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）。アルキニルは、単結合によって分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１８８】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して分子の残りに付着されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。こうした基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピロキシ、イソ−プロピロキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１８９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子から水素原子を除去することによって芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素原子および炭素原子のみを含有する。アリールは、６個から１８個の炭素原子を含むことができ、ここで、環系における環の少なくとも１個は完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）。ある特定の実施形態において、アリールは、６個から１０個の炭素原子を含む（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、フルオレニルおよびナフチルが挙げられる。「Ｐｈ」および「フェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【０１９０】
「ヘテロアリール」という用語は、２個から１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個から６個のヘテロ原子を含む、３員から１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全不飽和であり、即ち、それは、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含有する。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、３員から１０員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す（３〜１０員のヘテロアリール）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５員から７員の芳香族環から誘導されるラジカルを指す（５〜７員のヘテロアリール）。ヘテロアリールは、縮合または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（単数または複数）は、任意選択により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在するならば、任意選択により四級化されている。ヘテロアリールは、環（単数または複数）の任意の原子を介して分子の残りに付着されている。こうした基の例としては、以下に限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、などが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残りに付着されている。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ付着）または炭素原子（Ｃ付着）を介して分子の残りに付着されている。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ付着）またはピロール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ付着）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ付着）であり得る。
【０１９１】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の原子を有するとともに３個から１２個の炭素原子ならびに各々独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、前記基の環は２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しないという条件である、非芳香族の単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。ヘテロシクリル基は、縮合、架橋またはスピロ環式環系を含むことができる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から１０個の環原子を含む（３〜１０員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から８個の環原子を含む（３〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４個から８個の環原子を含む（４〜８員のヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個から６個の環原子を含む（３〜６員のヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定な化合物をもたらす任意の利用可能な原子にてオキソ置換基を含有することができる。例えば、こうした基は、利用可能な炭素または窒素原子にてオキソ原子を含有することができる。こうした基は、化学的に実現可能ならば、１個超のオキソ置換基を含有することができる。加えて、こうしたヘテロシクリル基が硫黄原子を含有する場合、前記硫黄原子は、１個または２個の酸素原子で酸化させることで、スルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができると理解されるべきである。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから誘導される）。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。こうしたヘテロシクリル基のさらなる例としては、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、および1-オキソ-2,8,ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルが挙げられる。Ａヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ付着）または窒素原子（Ｎ付着）を介して分子の残りに付着されていてよい。例えば、ピペラジンから誘導される基は、ピペラジン−１−イル��Ｎ付着）またはピペラジン−２−イル（Ｃ付着）であり得る。
【０１９２】
「シクロアルキル」という用語は、それの環系に合計４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個または１３個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または四環式のラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合、架橋またはスピロ環式であってよい。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１９３】
「シクロアルキレン」という用語は、上記で定義されている通りのシクロアルキル環から水素原子を除去することによって得られる二座ラジカルである。こうした基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられる。
【０１９４】
「スピロ環式」という用語は、本明細書で使用される場合、それの従来の意味を有し、つまり、環の２個が共通の１つの環炭素を有する２個以上の環を含有する任意の環系である。本明細書において定義されている通りのスピロ環式環系の各環は、独立して、３個から２０個の環原子を含む。好ましくは、それらは、３個から１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【０１９５】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０１９６】
「アルデヒド」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１９７】
「アルコキシ」基は、本明細書において定義されている通りの両方の−Ｏ−アルキルを指す。
【０１９８】
「アルコキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指す。
【０１９９】
「アルキルアミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【０２００】
「アルキルスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ２アルキルを指す。
【０２０１】
「アミノ」基は、任意選択により置換されている−ＮＨ２を指す。
【０２０２】
「アミノアルキル」基は、本明細書において定義されている通りの−アルキル−アミノ基を指す。
【０２０３】
「アミノカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アミノを指す。
【０２０４】
「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書において定義されている。
【０２０５】
「アリールオキシ」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
【０２０６】
「アリールオキシカルボニル」は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。
【０２０７】
「アリールスルホニル」基は、本明細書において定義されている通りの−ＳＯ２アリールを指す。
【０２０８】
「カルボニル」基は、本明細書において定義されている通りの−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０２０９】
「カルボン酸」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０２１０】
「シクロアルコキシ」は、本明細書において定義されている通りの−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０２１１】
「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０２１２】
「ハロアルキル」基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。
【０２１３】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【０２１４】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指す。
【０２１５】
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。
【０２１６】
「トリハロメチル」基は、３個のハロゲン原子で置換されているメチルを指す。
【０２１７】
「置換されている」という用語は、特定された基または部分が、C1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4アルキルフェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、および-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される１個または複数の置換基を保有することを意味する。
【０２１８】
「ヌル」という用語は、原子または部分の非存在を意味し、構造において隣接する原子の間に結合がある。
【０２１９】
「任意選択により置換されている」という用語は、特定された基が、非置換であるかまたは本明細書において定義されている通りの１個または複数の置換基によって置換されているかのいずれかであってよいことを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であると言われているまたは化合物における全ての原子の原子価を満たすのよりも少ない基で「置換されている」場合、こうした基上の残りの原子価は水素によって満たされていると理解されるべきである。例えば、本明細書において「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されているならば、当業者は、こうした基が、Ｃ６アリール環の炭素原子上に残されている４つの空いている位置を有すると（６つの初期の位置から、本発明の化合物の残部が付着されている位置と追加の置換基を引いて、４つの位置が空いたままである）理解されよう。こうした場合において、残りの４個の炭素原子は各々、１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。同様に、本化合物におけるＣ６アリール基が「二置換」であると言われているならば、当業者は、Ｃ６アリールに、非置換である３個の炭素原子が残っていることを意味することを理解するであろう。それらの３個の非置換炭素原子はそれぞれ１個の水素原子に結合されることで、それらの原子価を満たす。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を意味し、例えば、式１におけるＲ１の定義は、式１に関して定義されている通りであり、式６におけるＲ１の定義は、式６に関して定義されている通りである。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が範囲によって定義されている時、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜３」は、ｍが０から１５の整数である（即ち、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である）もしくはｍが０から３の整数である（即ち、ｍは０、１、２または３である）、または定義されている範囲における任意の整数であることを意味する。
【０２２２】
「薬学的に許容される塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されている二価化合物のいずれか１種の薬学的に許容される塩は、任意および全ての薬学的に適当な塩形態を包含すると意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０２２３】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではないとともに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などで形成される遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。その上挙げられるのは、有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などで形成されるとともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩である。例証的な塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。その上企図されるのは、アミノ酸の塩、例えばアルギネート（arginate）、グルコン酸塩およびガラクツロン酸塩である（例えば、本明細書によって参照によりそれ全体で組み込まれるBerge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19（1997）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法および技法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることで塩を生成することによって調製することができる。
【０２２４】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の観点で有害ではない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成することができる。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩は、以下に限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上記のBerge et al.を参照されたい。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、異なる式における同じ記号は、異なる定義を意味し、例えば、式１におけるＲ１の定義は、式６におけるものと異なる。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、ｍ（またはｎまたはｏまたはｐ）が明確にされている時、例えば、「ｍは、０から１５である」または「ｍ＝０〜５」は、ｍが０から１５（または０から５）の整数であることを意味する。
【０２２７】
医薬組成物
一部の態様において、本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書において開示されている通りの１種または複数の二価化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用を含む。その上含まれるのは、それらの医薬組成物である。
【０２２８】
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物は、がんの処置のために使用される他の化合物、薬物または薬剤を含むことができる。例えば、一部の例において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数の（例えば、１種、２種、３種、４種、５種、または１０種未満の）化合物と組み合わせることができる。こうした追加の化合物は、例えば、当技術分野において知られている従来の化学療法剤を含むことができる。同時投与される場合、本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、従来の化学療法剤と併せて作動することで、機構的に相加的または相乗的な治療効果を生成することができる。
【０２２９】
一部の態様において、本明細書において開示されている組成物のｐＨは、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整されることで、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤またはそれの送達形態の安定性を増強することができる。
【０２３０】
医薬組成物は、典型的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があると一般に考えられているとともにヒトに投与された場合にアレルギー性または同様の不都合な反応、例えば胃の不調、眩暈などを典型的に生成しない分子的実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しないとともに化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合に非毒性である組成物である。例証的な従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、薬学的投与と適合性のある生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。
【０２３１】
特に、この発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばコハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばツイーンもしくは他の同様のポリマー性送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用することができる。
【０２３２】
本明細書で使用される場合、本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義されている。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与で、本明細書に記載されている化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供できる、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、カルバミン酸塩、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または本明細書において開示されている化合物もしくは薬剤の他の誘導体を意味する。特に好都合な誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物が哺乳動物に投与されると、本明細書において開示されている化合物の生物学的利用能を増加させる（例えば、経口投与される化合物が血液中により容易に吸収されるのを可能にすることによって）または親種と比べて生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグとしては、水可溶性または腸膜を介する能動的輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。こうした誘導体は、過度の実験法を用いずに当業者に認識可能である。それでもなお、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5thEdition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示が参照され、これは、こうした誘導体を教示する範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤／破壊剤は、純エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物およびメソ形態ならびに薬学的に許容される塩、溶媒複合体、形態学的形態またはその重水素化誘導体を含む。
【０２３４】
特に、本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤／破壊剤の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものを含む。適当な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書において開示されているＷＤＲ５分解剤／破壊剤の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想起する。水または油溶性もしくは分散可能な生成物は、こうした四級化によって得ることができる。
【０２３５】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、１種または複数のＷＤＲ５分解剤／破壊剤の有効量を含むことができる。「有効量」および「処置することに有効」という用語は、本明細書で使用される場合、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖またはがんの処置または防止）をもたらすためのその投与の状況において有効である期間利用された（急性または慢性投与および周期的または継続的投与を含める）、本明細書に記載されている１種または複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。一部の態様において、医薬組成物は、さらに、がんの処置（例えば、従来の化学療法剤）のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤を、意図される効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、またはがんの処置もしくは防止）を引き起こすことに有効な量で含むことができる。
【０２３６】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、米国における販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化することができる。
【０２３７】
医薬組成物の投与
本明細書において開示されている医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された任意の経路を介する対象への投与のために製剤化または適応させることができる。例証的な方法は、ＦＤＡデータ標準マニュアル（Data Standards Manual；ＤＳＭ）（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能）に記載されている。特に、医薬組成物は、経口、非経口または経皮の送達のために製剤化して、およびそれを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
【０２３８】
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物は、例えば、局所的に、直腸的に、経鼻的に（例えば、吸入スプレーまたはネブライザーによる）、頬側に、経膣的に、真皮下に（例えば、注射による、または埋め込みリザーバーを介する）または眼科的に投与することができる。
【０２３９】
例えば、この発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散体ならびに溶液を含めて、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合において、共通して使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のため、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解させることができ、乳化剤または懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤が添加され得る。
【０２４０】
例えば、この発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、この発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温で液体であるために直腸中で溶融して活性構成成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。こうした材料としては、以下に限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２４１】
例えば、この発明の医薬組成物は、経鼻用のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存料、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、または当技術分野において知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０２４２】
例えば、この発明の医薬組成物は、注射によって（例えば、溶液または粉末として）投与することができる。こうした組成物は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば、殊にポリオキシエチル化バージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、あるいはエマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤において共通して使用される同様の分散剤を含有することもできる。他の共通して使用される界面活性剤、例えばツイーン、スパン、あるいは薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において共通して使用される他の同様の乳化剤または生物学的利用能エンハンサーも、製剤化の目的で使用することができる。
【０２４３】
一部の態様において、この発明の医薬組成物の有効用量としては、以下に限定されないが、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を挙げることができる、または特別な医薬組成物の要件に従う。
【０２４４】
本明細書において開示されている医薬組成物が、本明細書に記載されている式の化合物（例えば、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤）および１種または複数の追加の化合物（例えば、がんと関連するまたはがんによって引き起こされることが知られている状態または疾患を含めて、がんまたは任意の他の状態もしくは疾患の処置のために使用される１種または複数の追加の化合物、薬物または薬剤）の組合せを含む場合、化合物および追加の化合物の両方は、単独治療レジメンで通常投与される投与量の約１％から１００％の間、より好ましくは約５％から９５％の間の投与量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、複数用量レジメンの一部として、この発明の化合物と別々に投与することができる。代替として、それらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混合される単一剤形の一部であってよい。
【０２４５】
一部の態様において、本明細書において開示されている医薬組成物は、投与のための指示と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。
【０２４６】
処置の方法
本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を企図する。典型的に、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１回から約６回、または代わりにもしくは加えて、継続的注入として投与される。こうした投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するためのキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特別な投与モードに依存して変動する。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替として、こうした調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することができる。
【０２４７】
一部の態様において、本開示は、以下の方法で、本明細書において開示されている医薬組成物（「Ｘ」として下記に表示されている）を含めて、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤を含む組成物を使用するための方法を提供する：
本明細書において開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、がん、以下の実施例において「Ｙ」と称されている）の処置における医薬としての使用のための物質Ｘ。Ｙの処置のための医薬の製造のための物質Ｘの使用；およびＹの処置における使用のための物質Ｘ。
【０２４８】
一部の態様において、開示されている方法は、こうした処置を必要とするまたはそれを必要とすると決定された対象（例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象）への、本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の治療有効量の投与を含む。一部の態様において、開示されている方法は、対象を選択すること、および本明細書に記載されている化合物または組成物の１つまたは複数の有効量を対象に投与すること、ならびに任意選択により、がんの防止または処置のために必要とされる投与を反復することを含む。
【０２４９】
一部の態様において、対象選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を得ること、および対象が選択に適当である適応について試料を試験することを含む。一部の態様において、対象は、例えばヘルスケア専門家によって、状態または疾患を有していたまたは有していると確認または同定することができる。一部の態様において、適当な対象は、例えば、状態または疾患を有しているまたは有していたが、疾患またはその一態様を消散した、疾患の症状の低減を表す（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、または例えば無症状状態で（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）状態もしくは疾患を有しながら長い期間生存する（例えば、同じ状態または疾患を用いる他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）対象を含む。一部の態様において、状態または疾患に向かう陽性免疫応答は、患者記録、家族歴、または陽性免疫応答の適応を検出することから呈示することができる。一部の態様において、複数の団体が対象選択に含まれ得る。例えば、第１の団体は候補対象から試料を得ることができ、第２の団体は試料を試験することができる。一部の態様において、対象は、医療実務者（例えば、一般の実務者）によって選択または参照することができる。一部の態様において、対象選択は、選択対象から試料を得ることおよび試料を貯蔵すること、または本明細書において開示されている方法を使用することを含むことができる。試料は、例えば、細胞または細胞集団を含むことができる。
【０２５０】
一部の態様において、処置の方法は、対象が患っている疾患または状態（例えば、ＷＤＲ５媒介疾患）の防止または処置のために必要とされる通りの、本明細書において開示されている１種または複数の化合物の単回投与、複数投与、および反復投与を含むことができる。一部の態様において、処置の方法は、処置の前、処置の最中または処置の後に対象における疾患のレベルを判定することを含むことができる。一部の態様において、処置は、対象における疾患のレベルの減少が検出されるまで継続することができる。
【０２５１】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、あらゆる動物を指す。一部の例において、対象は、哺乳動物である。一部の例において、「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト（例えば、男性、女性または小児）を指す。
【０２５２】
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で使用される場合、形態にかかわらず、化合物または組成物を移植、経口摂取、注射、吸入、またはそうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書において開示されている方法は、所望のまたは明記されている効果を達成するための化合物または組成物の有効量の投与を含む。
【０２５３】
「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、対象が患っている疾患または状態を部分的にまたは完全に軽減、阻害、寛解または緩和することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の症状の１つまたは複数が寛解、またはそうでなければ有益に変更される任意の方式を意味する。本明細書で使用される場合、特別な障害（例えば、がん）の症状の寛解は、本発明の組成物および方法の処置に帰するまたはそれと関連する可能性がある任意の低下、恒久的または一時的にかかわらず、持続または一過性応答を指す。一部の実施形態において、処置は、例えば、処置の前の腫瘍細胞の数と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の数の減少；処置の前の腫瘍細胞の生存能と比べた、腫瘍細胞（例えば、対象における）の生存能（例えば、平均（average）／平均（mean）生存能）の減少；腫瘍細胞の成長の速度の減少；局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度の減少；または処置の前の対象の症状と比べた、対象における１種もしくは複数の腫瘍と関連する１つもしくは複数の症状の低減を促進するかまたはもたらすことができる。
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「がんを処置すること」という用語は、本明細書に記載されている分解剤／破壊剤（例えば、ＷＤＲ５分解剤／破壊剤）の存在下で、腫瘍の成長の速度における、ならびに／あるいは腫瘍のサイズにおける、ならびに／あるいは局所性もしくは遠位腫瘍転移の速度における、および／または対象における全体的な腫瘍負荷、および／または腫瘍生存の任意の減少における、部分的または完全な減少を引き起こすことを意味する。
【０２５５】
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の出現の減少、または対象における疾患もしくはそれの関連した症状を獲得するというリスクの減少を指す。防止は、対象における疾患または病的細胞の完全な非存在、例えば、皆無であり得る。防止は、部分的であってもよく、その場合、対象における疾患または病的細胞の出現は、本発明を用いなかった場合に出現したと予想されるものよりも少ない、それよりも後に出現する、またはそれよりもゆっくり発症する。ＷＤＲ５分解剤／破壊剤で処置することができる例証的なＷＤＲ５媒介疾患としては、例えば、白血病、リンパ腫、卵巣がん、胃がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん、頭部頸部扁平細胞癌腫（ＨＮＳＣＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんおよび神経芽細胞腫が挙げられる。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、対象における「疾患を防止すること」（例えば、がんを防止すること）という用語は、例えば、対象における疾患の１つまたは複数の症状の発症を、それらが出現するまたは例えば患者もしくは患者の医師によって検出可能である前に停止することを意味する。好ましくは、疾患（例えば、がん）は全く発症しない、即ち、疾患の症状は検出可能でない。しかしながら、それは、疾患の１つまたは複数の症状の発症の遅延または減速をもたらすこともできる。代替として、または加えて、それは、１つまたは複数の引き続き発症された症状の重症度の減少をもたらすことができる。
【０２５７】
任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の性質、ならびに処置する医師の判断を含めて、様々な因子に依存する。
【０２５８】
有効量は、１回または複数の投与、適用または投与量で投与することができる。治療用化合物の治療有効量（即ち、有効投与量）は、選択された治療用化合物に依存する。さらに、本明細書に記載されている化合物または組成物の治療有効量を用いる対象の処置は、単一の処置または一連の処置を含むことができる。例えば、有効量は、少なくとも１回投与することができる。組成物は、隔日毎に１回を含めて；１日当たり１回または複数回から１週当たり１回または複数回投与することができる。当業者は、ある特定の因子が、以下に限定されないが、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の全般的な健康または年齢、および存在する他の疾患を含めて、対象を有効に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響を及ぼすことがあることを認められよう。
【０２５９】
投与に続いて、対象は、彼らの疾患レベルを検出、判定または決定するために評価することができる。一部の例において、処置は、対象における疾患のレベルの変化（例えば、低減）が検出されるまで継続することができる。患者の状態の改善（例えば、対象における疾患のレベルの変化（例えば、減少））で、本明細書において開示されている化合物または組成物の維持用量が必要ならば投与され得る。引き続いて、投与の投与量もしくは頻度または両方は、例えば、症状に応じて、改善状態が保持されるレベルに低減され得る。しかしながら、患者は、少しでも疾患症状が再出現したとき、長期的に間欠的処置を必要とすることがある。
【０２６０】
本開示は、その上、以下の実施例を経て記載および実証されている。しかしながら、本明細書のあらゆるところでの、これらのおよび他の実施例の使用は、例示的なだけであり、本発明の範疇および意味または任意の例証されている用語の範疇および意味を決して限定するものでない。同様に、本発明は、本明細書に記載されている任意の特別な好ましい実施形態または態様に限定されない。実際に、多くの改変およびバリエーションは、この明細書を読むことで当業者に明らかであり、こうしたバリエーションは、趣旨においてまたは範疇において本発明から逸脱することなくなされ得る。本発明は、そのため、添付の請求項が権利を与えられる等価物の全範疇と一緒にそれらの請求項の用語によってのみ限定されるべきである。
【実施例】
【０２６１】
[実施例１]
中間体１の合成
【０２６２】
【化５２】
2021527666.tif 000064
Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（Getlik et al., 2016）（３４８．６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（７２９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：３）８ｍＬ中溶液に、炭酸ナトリウム（８０５．６ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、１０当量）、ＸＰｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物をマイクロ波下１２０℃に１時間加熱した。溶媒を除去し、逆相ＩＳＣＯ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、生成物を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（３５０ｍｇ、収率７０％）。この生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を３０分間撹拌し続けた。次いで、これを濃縮し、逆相ＩＳＣＯ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体１を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（２９０ｍｇ、収率９８％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 3.8, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 10.4, 5.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.01 (m, 11H), 2.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５５５．２６９０、実測値５５５．２６７４。
【０２６３】
[実施例２]
中間体２の合成
【０２６４】
【化５３】
2021527666.tif 000065
中間体１（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（Getlik et al., 2016）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（１３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応をクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＩＳＣＯ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体２を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（２５１ｍｇ、収率８４％）。この生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体２（ＸＦ０４８−１１５）を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（２１４ｍｇ、収率９９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 4H), 3.17 (t, J = 12.9 Hz, 4H), 3.07 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.96 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.71 (q, J = 5.7, 5.1 Hz, 4H).
Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５９８．３１１２、実測値５９８．３１１９。
【０２６５】
[実施例３]
ＸＦ０４８−１１７の合成
【０２６６】
【化５４】
2021527666.tif 000066
中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＯＯＨ（９．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０４８−１１７を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１５．８ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 7.8, 4.7, 2.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 5H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 9H), 3.16 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
Ｃ５７Ｈ７１Ｆ３Ｎ１１Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１２６．５１５４、実測値１１２６．５１２６。
【０２６７】
[実施例４]
ＸＦ０４８−１１８の合成
【０２６８】
【化５５】
2021527666.tif 000067
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１０．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１１８を合成した。ＸＦ０４８−１１８を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１２．１ｍｇ、収率５８％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 5H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.16 (t, J = 12.7 Hz, 10H), 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 7H), 2.22 (ddt, J = 13.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ５９Ｈ７５Ｆ３Ｎ１１Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１５４．５４６７、実測値１１５４．５４７２。
【０２６９】
[実施例５]
ＸＦ０４８−１１９の合成
【０２７０】
【化５６】
2021527666.tif 000068
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１０．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１１９を合成した。ＸＦ０４８−１１９を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．８ｍｇ、収率５１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 5H), 3.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 6H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 8H), 3.03 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.47 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.06 (ddd, J = 13.4, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ５９Ｈ７５Ｆ３Ｎ１１Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１７０．５４１７、実測値１１７０．５４３９。
【０２７１】
[実施例６]
ＸＦ０４８−１２０の合成
【０２７２】
【化５７】
2021527666.tif 000069
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１１．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２０を合成した。ＸＦ０４８−１２０を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１５．４ｍｇ、収率７１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 7H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.10 (m, 7H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 15.1, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 6H), 2.22 (ddt, J = 13.1, 7.6, 1.9 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.4, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H).
Ｃ６１Ｈ７９Ｆ３Ｎ１１Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１９８．５７３０、実測値１１９８．５７３６。
【０２７３】
[実施例７]
ＸＦ０４８−１２１の合成
【０２７４】
【化５８】
2021527666.tif 000070
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１１．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２１を合成した。ＸＦ０４８−１２１を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１１．９ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 5H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 8H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 13H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６１Ｈ７９Ｆ３Ｎ１１Ｏ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２１４．５６７９、実測値１２１４．５６８２。
【０２７５】
[実施例８]
ＸＦ０４８−１２２の合成
【０２７６】
【化５９】
2021527666.tif 000071
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１２．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２２を合成した。ＸＦ０４８−１２２を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１４．４ｍｇ、収率６４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.21 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 13H), 3.39 (s, 4H), 3.29 - 3.03 (m, 11H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.56 (ddd, J = 15.5, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 6H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.4, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 9H).
Ｃ６３Ｈ８３Ｆ３Ｎ１１Ｏ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２４２．５９９２、実測値１２４２．５９８９。
【０２７７】
[実施例９]
ＸＦ０４８−１２３の合成
【０２７８】
【化６０】
2021527666.tif 000072
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ４−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１２．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２３を合成した。ＸＦ０４８−１２３を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１５．４ｍｇ、収率６７％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (ddt, J = 7.8, 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 15.6, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 3.64 - 3.51 (m, 19H), 3.51 - 3.34 (m, 8H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 2.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 6H), 2.22 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 13.4, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 2.2 Hz, 9H).
Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ１１Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２８６．６２５４、実測値１２８６．６２４１。
【０２７９】
[実施例１０]
ＸＦ０４８−１２４の合成
【０２８０】
【化６１】
2021527666.tif 000073
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２４を合成した。ＸＦ０４８−１２４を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１３．９ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 5H), 3.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 18H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.24 - 3.11 (m, 9H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.4, 9.5, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ１１Ｏ１２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１３０２．６２０３、実測値１３０２．６２０２。
【０２８１】
[実施例１１]
ＸＦ０４８−１２５の合成
【０２８２】
【化６２】
2021527666.tif 000074
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２５を合成した。ＸＦ０４８−１２５を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１２．１ｍｇ、収率５１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 11.2, 7.8, 4.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 3.58 (ddt, J = 7.3, 5.6, 2.7 Hz, 18H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.16 (t, J = 12.3 Hz, 7H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.56 (ddd, J = 15.3, 7.4, 5.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 1.8 Hz, 9H).
Ｃ６７Ｈ９１Ｆ３Ｎ１１Ｏ１２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１３３０．６５１６、実測値１３３０．６５０２。
【０２８３】
[実施例１２]
ＸＦ０４８−１２６の合成
【０２８４】
【化６３】
2021527666.tif 000075
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ２−ＣＯＯＨ（９．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２６を合成した。ＸＦ０４８−１２６を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１３．５ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 3.47 (dt, J = 14.9, 5.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.24 - 3.00 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.68 - 2.51 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.21 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ５７Ｈ７１Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１１０．５２０５、実測値１１１０．５１８８。
【０２８５】
[実施例１３]
ＸＦ０４８−１２７の合成
【０２８６】
【化６４】
2021527666.tif 000076
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ３−ＣＯＯＨ（９．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２７を合成した。ＸＦ０４８−１２７を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．５ｍｇ、収率５２％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.28 (s, 4H), 3.23 - 3.08 (m, 9H), 3.00 - 2.94 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (dtd, J = 9.1, 7.5, 2.2 Hz, 3H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ５８Ｈ７３Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１２４．５３６２、実測値１１２４．５３４９。
【０２８７】
[実施例１４]
ＸＦ０４８−１２８の合成
【０２８８】
【化６５】
2021527666.tif 000077
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ４−ＣＯＯＨ（１０．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２８を合成した。ＸＦ０４８−１２８を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１１．２ｍｇ、収率５５％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 30.9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 3H), 4.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.18 (s, 10H), 3.00 - 2.91 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.34 - 2.13 (m, 5H), 2.07 (dd, J = 14.0, 8.9 Hz, 1H), 1.61 (d, 4H), 1.02 (s, 9H).
Ｃ５９Ｈ７５Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１３８．５５１８、実測値１１３８．５５０９。
【０２８９】
[実施例１５]
ＸＦ０４８−１２９の合成
【０２９０】
【化６６】
2021527666.tif 000078
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ５−ＣＯＯＨ（１０．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１２９を合成した。ＸＦ０４８−１２９を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．８ｍｇ、収率５２％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (q, J = 3.4, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 10H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 5H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.61 (dp, J = 7.8, 5.6, 3.8 Hz, 4H), 1.33 (dq, J = 17.1, 9.4, 8.6 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H).
Ｃ６０Ｈ７７Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１５２．５６７５、実測値１１５２．５６７７。
【０２９１】
[実施例１６]
ＸＦ０４８−１３０の合成
【０２９２】
【化６７】
2021527666.tif 000079
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ６−ＣＯＯＨ（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３０を合成した。ＸＦ０４８−１３０を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１１．５ｍｇ、収率５５％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 11.4, 7.8, 3.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 10H), 2.98 - 2.92 (m, 5H), 2.48 - 2.43 (m, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 4H), 1.02 (s, 9H).
Ｃ６１Ｈ７９Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１６６．５８３１、実測値１１６６．５８４２。
【０２９３】
[実施例１７]
ＸＦ０４８−１３１の合成
【０２９４】
【化６８】
2021527666.tif 000080
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ７−ＣＯＯＨ（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３１を合成した。ＸＦ０４８−１３１を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．４ｍｇ、収率４９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 10H), 2.99 - 2.93 (m, 5H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 6H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６２Ｈ８１Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１８０．５９８８、実測値１１８０．５９７６。
【０２９５】
[実施例１８]
ＸＦ０４８−１３２の合成
【０２９６】
【化６９】
2021527666.tif 000081
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ８−ＣＯＯＨ（１１．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３２を合成した。ＸＦ０４８−１３２を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（７．２ｍｇ、収率３４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 9.9, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.03 (m, 10H), 2.98 - 2.92 (m, 5H), 2.47 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 5H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.31 (s, 8H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６３Ｈ８３Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１９４．６１４４、実測値１１９４．６１１２。
【０２９７】
[実施例１９]
ＸＦ０４８−１３３の合成
【０２９８】
【化７０】
2021527666.tif 000082
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯＯＨ（１１．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３３を合成した。ＸＦ０４８−１３３を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（７．７ｍｇ、収率３５％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (dt, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 - 3.07 (m, 10H), 2.99 - 2.94 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 5H), 2.07 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.30 (s, 10H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６４Ｈ８５Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２０８．６３０１、実測値１２０８．６３２３。
【０２９９】
[実施例２０]
ＸＦ０４８−１３４の合成
【０３００】
【化７１】
2021527666.tif 000083
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−６（６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３４を合成した。ＸＦ０４８−１３４を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（８．２ｍｇ、収率５０％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (td, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (t, J = 12.8 Hz, 8H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 10.2, 7.8, 3.7 Hz, 1H).
Ｃ４６Ｈ５０Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９１１．３８１１、実測値９１１．３８０６。
【０３０１】
[実施例２１]
ＸＦ０４８−１３５の合成
【０３０２】
【化７２】
2021527666.tif 000084
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−７（６．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３５を合成した。ＸＦ０４８−１３５を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（８．２ｍｇ、収率４９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.43 (q, J = 5.7, 5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (d, J = 19.4 Hz, 9H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 3H), 2.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H).
Ｃ４７Ｈ５２Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９２５．３９６７、実測値９２５．３９６４。
【０３０３】
[実施例２２]
ＸＦ０４８−１３６の合成
【０３０４】
【化７３】
2021527666.tif 000085
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−８（６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３６を合成した。ＸＦ０４８−１３６を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（７．５ｍｇ、収率４４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dtd, J = 9.2, 5.0, 3.1 Hz, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 16.5, 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.04 (ddd, J = 12.4, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 2.99 (m, 9H), 2.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 17.9, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (ddt, J = 13.2, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H).
Ｃ４８Ｈ５４Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９３９．４１２４、実測値９３９．４１２３。
【０３０５】
[実施例２３]
ＸＦ０４８−１３７の合成
【０３０６】
【化７４】
2021527666.tif 000086
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−９（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３７を合成した。ＸＦ０４８−１３７を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１２．２ｍｇ、収率７１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.41 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 9H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (ddd, J = 18.1, 14.3, 5.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 4H).
Ｃ４９Ｈ５６Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９５３．４２８０、実測値９５３．４２９２。
【０３０７】
[実施例２４]
ＸＦ０４８−１３８の合成
【０３０８】
【化７５】
2021527666.tif 000087
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ
）、ＰＭＬ−１０（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３８を合成した。ＸＦ０４８−１３８を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１１．５ｍｇ、収率６６％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.24 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (ddt, J = 10.7, 8.3, 2.9 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 9H), 2.98 - 2.88 (m, 5H), 2.83 (ddd, J = 17.7, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.65 (ddt, J = 14.8, 9.6, 5.4 Hz, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 2H).
Ｃ５０Ｈ５８Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９６７．４４３７、実測値９６７．４４４１。
【０３０９】
[実施例２５]
ＸＦ０４８−１３９の合成
【０３１０】
【化７６】
2021527666.tif 000088
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１１（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１３９を合成した。ＸＦ０４８−１３９を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．５ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 11.3, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 3.03 (m, 9H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.63 (dp, J = 15.1, 7.3 Hz, 4H), 1.47 - 1.32 (m, 4H).
Ｃ５１Ｈ６０Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９８１．４５９３、実測値９８１．４５７３。
【０３１１】
[実施例２６]
ＸＦ０４８−１４０の合成
【０３１２】
【化７７】
2021527666.tif 000089
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１２（７．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４０を合成した。ＸＦ０４８−１４０を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１２．５ｍｇ、収率７０％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.42 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 3.15 (t, J = 12.3 Hz, 9H), 2.97 - 2.89 (m, 5H), 2.83 (ddd, J = 17.5, 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.61 (dp, J = 22.5, 7.2 Hz, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 6H).
Ｃ５２Ｈ６２Ｆ３Ｎ１０Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９９５．４７５０、実測値９９５．４７６３。
【０３１３】
[実施例２７]
ＸＦ０４８−１４１の合成
【０３１４】
【化７８】
2021527666.tif 000090
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２０（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４１を合成した。ＸＦ０４８−１４１を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１６．５ｍｇ、収率９５％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (q, J = 4.3, 2.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (q, J = 5.5, 4.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.03 (m, 13H), 3.03 - 2.90 (m, 5H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 3H), 2.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
Ｃ４９Ｈ５６Ｆ３Ｎ１０Ｏ８＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９６９．４２２９、実測値９６９．４２２８。
【０３１５】
[実施例２８]
ＸＦ０４８−１４２の合成
【０３１６】
【化７９】
2021527666.tif 000091
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２１（７．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４２を合成した。ＸＦ０４８−１４２を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１４．４ｍｇ、収率７９％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 6H), 3.44 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 3.30 - 3.04 (m, 13H), 2.97 (d, J = 15.8 Hz, 5H), 2.82 (ddd, J = 17.5, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H).
Ｃ５１Ｈ６０Ｆ３Ｎ１０Ｏ９＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０１３．４４９１、実測値１０１３．４４９９。
【０３１７】
[実施例２９]
ＸＦ０４８−１４３の合成
【０３１８】
【化８０】
2021527666.tif 000092
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２２（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４３を合成した。ＸＦ０４８−１４３を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１２．０ｍｇ、収率６３％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 12.7, 5.5 Hz, 4H), 3.66 - 3.53 (m, 10H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.28 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 3.16 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 3.06 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 17.5, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.08 (ddt, J = 12.8, 5.4, 3.0 Hz, 1H).
Ｃ５３Ｈ６４Ｆ３Ｎ１０Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０５７．４７５３、実測値１０５７．４７５７。
【０３１９】
[実施例３０]
ＸＦ０４８−１４４の合成
【０３２０】
【化８１】
2021527666.tif 000093
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２３（９．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４４を合成した。ＸＦ０４８−１４４を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１４．４ｍｇ、収率７３％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 14H), 3.49 (td, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 7H), 3.24 - 3.11 (m, 6H), 3.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 3H), 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H).
Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ１０Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１０１．５０１６、実測値１１０１．５００６。
【０３２１】
[実施例３１]
ＸＦ０４８−１４５の合成
【０３２２】
【化８２】
2021527666.tif 000094
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２４（１０．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０４８−１４５を合成した。ＸＦ０４８−１４５を黄色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（６．２ｍｇ、収率３０％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 14.9, 5.6 Hz, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 18H), 3.45 (dt, J = 17.9, 5.6 Hz, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 5H), 3.24 - 3.02 (m, 8H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H).
Ｃ５７Ｈ７２Ｆ３Ｎ１０Ｏ１２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１４５．５２７８、実測値１１４５．５２７５。
【０３２３】
[実施例３２]
ＸＦ０５０−１６６の合成
【０３２４】
【化８３】
2021527666.tif 000095
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（９．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯ２Ｈ類似体（９．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（４．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０５０−１６６を合成した。ＸＦ０５０−１６６を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．６ｍｇ、収率５８％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (td, J = 8.0, 3.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 6.94 (s, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (dp, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.87 (dt, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.09 (m, 13H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 5H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 10H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２２２．６４５７、実測値１２２２．６４７４。
【０３２５】
[実施例３３]
中間体３の合成
【０３２６】
【化８４】
2021527666.tif 000096
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（５５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（３４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）から中間体２を調製するための標準手順に従って、中間体３を合成した。中間体３を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１０．２ｍｇ、収率１６％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 5H), 3.29 - 3.21 (m, 7H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 7.2 Hz, 2H).
Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６１２．３２６８、実測値６１２．３２８７。
【０３２７】
[実施例３４]
中間体４の合成
【０３２８】
【化８５】
2021527666.tif 000097
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（５５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−オキソペンチル）カルバメート（４０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）から中間体２を調製するための標準手順に従って、中間体４を合成した。中間体４を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１５．３ｍｇ、収率２４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.45 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
Ｃ３４Ｈ４５Ｆ３Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６４０．３５８１、実測値６４０．３５６７。
【０３２９】
[実施例３５]
中間体５の合成
【０３３０】
【化８６】
2021527666.tif 000098
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（５５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソヘキシル）カルバメート（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）から中間体２を調製するための標準手順に従って、中間体５を合成した。中間体５を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（２０ｍｇ、収率３１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 8H), 3.21 - 3.10 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 4H).
Ｃ３５Ｈ４７Ｆ３Ｎ７Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値６５４．３７３８、実測値６５４．３７６３。
【０３３１】
[実施例３６]
ＸＦ０５０−１６９の合成
【０３３２】
【化８７】
2021527666.tif 000099
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯ２Ｈ（１５．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（７．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０５０−１６９を合成した。ＸＦ０５０−１６９を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（１５．６ｍｇ、収率５１％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 7H), 6.72 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 4.14 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.34 - 2.77 (m, 18H), 2.26 (s, 3H), 2.14 - 1.76 (m, 8H), 1.68 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.53 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (s, 10H), 0.81 (s, 9H).
Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２２２．６４５７、実測値１２２２．６４８６。
【０３３３】
[実施例３７]
ＸＦ０５０−１６５の合成
【０３３４】
【化８８】
2021527666.tif 000100
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯ２Ｈ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（３．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０５０−１６５を合成した。ＸＦ０５０−１６５を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（７．４ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dq, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.21 (m, 14H), 3.21 - 2.98 (m, 10H), 2.47 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 13H), 1.03 (s, 9H).
Ｃ６７Ｈ９１Ｆ３Ｎ１１Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２５０．６７７０、実測値１２５０．６７５４。
【０３３５】
[実施例３８]
ＸＦ０５０−１５９の合成
【０３３６】
【化８９】
2021527666.tif 000101
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体５（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯ２Ｈ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＭＭ（３．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３．０当量）からＸＦ０４８−１１７を調製するための標準手順に従って、ＸＦ０５０−１５９を合成した。ＸＦ０５０−１５９を白色固体としてＴＦＡ塩の形態で得た（８．６ｍｇ、収率６２％）。