(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、そのような化合物を含む組成物と、そのような化合物及び組成物を使用するための方法と、を提供する。別の態様において、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害によって、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。2021514980.tif 000330
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される、化合物、
【化３００】
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【化３０１】
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【化３０２】
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【化３０３】
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【化３０４】
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【化３０５】
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【化３０６】
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【化３０７】
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【化３０８】
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【化３０９】
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またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または病態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害によって、前記哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を減少させる方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項８】
哺乳動物におけるそう痒を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月２６日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０７７１８９号に対する優先権を主張する。上で言及される出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、及び特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの変調に関連する他の疾患及び病態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞における活動電位を開始させる膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、感情、思考、及び動作の必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電圧依存性は、ベータサブユニットにより部分的に修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットを特定している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広く研究されており、いくつかの生命にかかわる身体機能に関与することが示されている。この分野の研究は、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態に至らせ得るアルファサブユニットの変異型を特定している。タンパク質のこのファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と表記される。
【０００５】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初に、神経内分泌細胞（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０）からクローン化され、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローン化された。ＮａＶ１．７は、主に、末梢神経系、特にノシエプター（ｎｏｃｉｅｐｔｏｒ）、ならびに嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンにおいて発現されている。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒら、前掲）。同様に、ヒトにおける機能喪失変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に対して耐性である、先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型変異が、原発性肢端紅痛症及び家族性直腸痛の２つのヒト遺伝的疼痛病態において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開口の時間及び電圧依存性に対して極めてわずかな影響を有する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に対して大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛病態を有する患者のうちの約１０％が、疼痛に対するより大きな感受性を与える対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断に応答する可能性が高くあり得る。ＮａＶ１．７は感覚及び交感神経ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚が高血圧などの心血管異常を伴うことが予想され得るが、相関性は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒトの疼痛応答が自律神経機能の摂動よりもＮａＶ１．７電流の変化に対してより感受性であることを示唆している。
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝的及び機能的研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達への主要な貢献者としてのＮａＶ１．７の活性を支援する証拠を提供する。（Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ１４，４９−６２及びＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ１５７；１−１２を参照されたい）。現在診療所にある、最小限の有害な副作用を有する、疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は限定されている。したがって、治療により大きな治療指数を提供することができる選択的電位依存性ナトリウムチャネルモジュレーター（例えば、ＮａＶ１．７のモジュレーター）が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。
【０００８】
第１の実施形態（実施形態１；「Ｅ１」と略記される）において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物である本発明の化合物、
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様において、該疾患または病態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、該疾患または病態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害によって、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるそう痒を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様において、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される疾患または病態に関連する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはこれらの組み合わせの治療もしくは予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤として使用するための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
本明細書で使用されるとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）分子を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、化学構造中の結合と交差する波線「
【化１１】
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」は、波線結合が化学構造中で分子の残部に交差する結合の結合点を示す。
【００２３】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性中心を有し、それらの分子が互いの鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。
【００２４】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００２５】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性された形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を表記するために用いられ、このうち（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学的活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００２６】
本明細書中の化合物式中の結合が非立体化学的方法（例えば、平坦）で描かれている場合、その結合が結合している原子は全ての立体化学的可能性を含む。本明細書中の化合物式中の結合が定義された立体化学的方法（例えば、太字、太楔線、破線または破楔線）で描かれている場合、特に明記しない限り、立体化学的結合が結合している原子が描写される絶対立体異性体中で富化されることが理解される。一実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも５１％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも８０％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９０％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９５％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９７％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９８％であり得る。別の実施形態において、化合物は、描写される絶対立体異性体の少なくとも９９％であり得る。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、希釈せずにまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、希釈せずにまたは好適な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩かまたは酸付加塩かのいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００３２】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などのある特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関して、化合物の親形態と同じである。
【００３３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学的変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバ内に配置されるとき、本発明の化合物にゆっくりと変換されることができる。
【００３４】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。このアミノ酸残基としては、一般的に３文字の記号によって表記される２０の天然に存在するアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンもまた挙げられる。
【００３５】
追加のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などであるが、これらに限定されない基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルも同様に含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシルまたはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、自然発生Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）などの基との置換が挙げられる。
【００３６】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらのそれぞれは、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００３７】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用されるとき、「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【００３８】
代謝物生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、これを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を割り当てて、その変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することによって特定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝物中に生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それらが他にインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
【００３９】
薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明はまた、本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えばヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用され得る。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、その薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグ）と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、を含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または薬剤）の調製を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物の、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）への投与を提供する。
【００４２】
組成物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、投与される。この文脈における考慮の要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮によって管理され、望ましくない疾患または障害、例えば、疼痛などを予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【００４３】
一例において、１投与あたり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、代替的に、例えば、１日あたり患者の体重の約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、一日用量は、単回一日用量として、または１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【００４４】
本発明の化合物は、いずれかの都合の良い投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤、及び更なる活性剤を含んでもよい。
【００４５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望する場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与が含まれる。
【００４６】
本明細書に記載の化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、薬学的組成物としての標準的な薬学的実務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体、または賦形剤とを混合することによってより調製される。好適な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５中で詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００４７】
好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に認識されている溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、及び水に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びこれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００４８】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、本発明の化合物）はまた、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも封入され得る。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。
【００４９】
化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例としては、本明細書に記載の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物はまた、リポソーム封入された化合物も含み、これは本来既知の方法により調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【００５０】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に、単位投与剤形にして提示することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。このような方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【００５１】
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉化固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【００５２】
一例において、本明細書に記載の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例において、本発明の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液に製剤化される。別の実施形態において、本発明の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【００５３】
経口投与に適した本明細書に記載の化合物の製剤は、それぞれが所定量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの別々の単位として調製することができる。
【００５４】
圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意選択で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、または分散剤などと混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することよって調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または割線を入れることができ、任意に、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【００５５】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製することができる。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤を含む、１つ以上の薬剤を含むことができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスとともに用いることができる。
【００５６】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望する場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過されてもよい。
【００５７】
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚を治療するために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０ｗ／ｗ％の量で活性成分（複数可）を含有する局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【００５８】
本発明の乳剤の油相は、既知の様式で既知の成分から構成することができる。この相は単に乳化剤を含み得る一方で、それは望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪とともにワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００５９】
局所用途の一態様において、有効量の本発明による薬学的組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、または治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。薬学的組成物は、経皮用組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。そのような組成物としては、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。そのような経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、または要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
【００６０】
本明細書に記載の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有することができる。
【００６１】
本明細書に記載の化合物の製剤は、減菌注射用水性または油性懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【００６２】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【００６３】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【００６４】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０ｗ／ｗ％、例えば、約０．５〜１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度でそのような製剤中に存在する。
【００６５】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００６６】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤とともに坐剤として提示され得る。
【００６７】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療剤とともに送達され得る。
【００６８】
製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【００６９】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液−脳関門を横断するための、本明細書に記載の化合物を提供する。ある特定の神経変性疾患は、本発明の化合物が容易に脳に導入され得るような、血液−脳関門の透過性の増加に関連付けられる。血液−脳関門が無傷のままである場合、それを横切って分子を輸送するための、いくつかの当該技術分野で既知のアプローチが存在し、これらには、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
血液−脳関門を横断して本明細書に記載の化合物を輸送する物理的方法としては、血液−脳関門全体を回避すること、または血液−脳関門内に開口部を作製することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
回避方法としては、脳内への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、間質内注入／対流増強送達（ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。関門内に開口部を作製する方法としては、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過処理剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
血液−脳関門を横断して本明細書に記載の化合物を輸送する脂質に基づく方法としては、血液−脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結するリポソーム内に本明細書に記載の化合物をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）に本明細書に記載の化合物をコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
血液−脳関門を横断して本明細書に記載の化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、グルココルチコイド遮断薬を使用して、血液−脳関門の透過性を増加させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、トランスフェリンで本明細書に記載の化合物をコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
脳内用途について、ある特定の実施形態において、化合物は、注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も許容可能であり得る。阻害剤が、脳室内に投与され得るか、またはそうでなければＣＮＳもしくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続的な投与手段の使用により行われ得るか、または持続放出ビヒクルの埋め込み、例えば、脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、慢性埋め込みカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。極めて精巧なポンプは、皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス、または完全に埋め込まれた薬物送達システムを通した連続脳室内注入を伴う、好適な投与プロトコル及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されるように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作動性アゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために使用されるものである。
【００７５】
本発明に使用される本明細書に記載の化合物は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、及び投与される。この文脈における考慮の要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール管理、及び医療従事者に既知の他の要因が含まれる。本明細書に記載の化合物は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上記に論じられる他の要因に依存する。
【００７６】
これらは、一般に、本明細書に記載されるのと同じ投薬量及び投与経路で、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％で、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路によって使用される。
【００７７】
疾患の予防または治療のために、本明細書に記載の化合物の適切な投与量は（単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び化合物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するだろう。化合物は、１回でまたは一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者への投与のための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ  ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。病態に応じて数日間以上にわたる反復投与について、治療は、一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。本発明の化合物の１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与されてもよい。初回のより高い負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投薬レジメンが有用な場合がある。この治療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易に監視される。
【００７８】
他の典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ  ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ  ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療される疾患または病態の１つ以上の症状における改善、または最適にはその排除をもたらす投与量に達するまで、化合物を投与するだろう。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、経口投与され得る一方で、第２の薬剤は、筋肉内注射を介してまたは鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤が対象において同時に薬理学的効果を有するように、１つ以上の薬剤が、投与されてもよい。あるいは、１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの第２の投与薬剤）の投与前に、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が消滅するように、１つ以上の薬剤が、投与されてもよい。
【００７９】
治療の効能及び方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を調節、好ましくは阻害する。任意のそのような調節は、それがイオン流束の部分的もしくは完全な阻害または予防であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」または「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方調節し、及び／またはイオン流束などのナトリウムチャネル活性を予防することによって細胞膜を横断するナトリウムイオン流束を減少もしくは予防する。
【００８０】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物、例えばヒト及び他の生物における、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全てのこれらの疾患及び病態を含む、疾患及び病態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物ならびに実施形態及び（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び病態を治療するのに有用である。ある特定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【００８１】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患または病態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患または病態を指し、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
一態様において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬である調節物質、特に阻害物質を投与することによる、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連する疾患及び病態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
【００８３】
ナトリウムチャネル媒介疾患または病態はまた、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存症（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールミン誘発性多形性心室性頻拍、眼性疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神障害、躁病、妄想性障害、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心拍停止、フリートライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス、肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷、脊髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症，網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガド症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、播種性硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作性）、ミオクローヌス発作、弛緩性発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウエスト症候群（点頭てんかん）、多耐性発作、発作予防（抗てんかん）、家族性地中海熱、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動を含み、ならびに全身及び局所麻酔としても含む。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全カテゴリーを指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔灼熱症候群、体性疼痛、内臓痛、筋筋膜痛、歯痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、慢性局所性疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格及び術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する状態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ヘルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに腸障害及び胃腸障害に関連する疼痛、ならびにこれらの組み合わせを含むことが認識されるが、これらに限定されない。
【００８５】
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床用途を有する。したがって、本発明は、がん及びそう痒（かゆみ）などの疾患または病態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法にも関する。
【００８６】
一般的にかゆみとして知られるそう痒は、一般的な皮膚科学的状態である。そう痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていない一方で、長い間、かゆみには、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維が関与しているという証拠が存在している（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からのかゆみの感覚の伝播に必須であると考えられている。かゆみインパルスの伝達は、掻きたくなる、または反射的に掻く不快な感覚をもたらす。
【００８７】
かゆみを引き起こす複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトにおいて、そう痒は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘導され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。動物モデルにおいて、様々な神経栄養性ペプチドが、かゆみを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。かゆみはまた、オピオイドによっても誘発され得、これは疼痛応答の薬理学とは異なる薬理学の証拠である。
【００８８】
かゆみと疼痛応答との間には、一部には皮膚からの重複感覚入力から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、ならびにまた疼痛及びそう痒の異なる原因からも生じる、複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作を増強することによってかゆみを悪化させ得るか、または有痛性の引っ掻きの阻害をもたらし得る。ヘルペス後のかゆみの場合のように、疼痛応答が不在である場合、特に重度の形態の慢性的かゆみが発生する（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【００８９】
本発明の化合物はまた、そう痒の治療にも有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤によりかゆみを治療する理論的根拠は、以下のとおりである。
【００９０】
そう痒作動性刺激物（ｐｒｕｒｉｔｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）を感知するＣ線維における電気的活性の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを通したナトリウムの進入を必要とする。
【００９１】
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒトの皮膚のケラチノサイトにおいて発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【００９２】
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能獲得型変異は、慢性のかゆみもまた引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【００９３】
慢性のかゆみは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成される血漿濃度で複数の活性を有し得るが、局所投与されたとき、血漿濃度は、わずか約１μＭであった（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に選択的であり、動物モデルにおいてＣ線維中の自発的電気活性及び疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。かゆみまたは皮膚刺激の種類には、
乾癬性そう痒、血液透析によるかゆみ、水原性そう痒、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、神経障害、心因性要因、またはこれらの混合によって引き起こされるかゆみ、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、皮膚乾燥、ざ瘡、湿疹、乾癬）、炎症性病態または損傷によって引き起こされるかゆみ、
外陰部前庭炎に関連するかゆみ、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗ヒスタミン剤などの別の治療剤の投与による、皮膚刺激または炎症性効果が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性癌など、ある特定のがんを治療するのにも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌の細胞内に発現されることが実証されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳癌における転移プロセスの不可欠な部分として発生し、転移性形質の新規マーカー及び治療標的の両方としての役割を果たし得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロで前立腺癌（ＣａＰ）の強い転移能に関連付けられる。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織中で明らかであり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者においてより顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【００９５】
上記を考慮して、一実施形態において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介疾患、特に疼痛に関して、哺乳動物を治療する、またはその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、本方法は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、本化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【００９６】
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態を治療する方法であり、この疾患または病態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００９７】
この実施形態の一実施形態は、疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００９８】
この実施形態の別の実施形態は、疾患または病態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１００】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１０１】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動から選択される疾患または病態に関連する、方法である。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒を治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療する方法であり、本方法は、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開口型ナトリウムチャネルより第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳類細胞においてＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む。
【０１０８】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、そのような疾患及び病態の治療において薬剤として使用するための、本明細書に記載の化合物も関連して企図する。
【０１０９】
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、そのような疾患及び病態の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物の使用も関連して企図する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として本明細書に記載の化合物を使用する方法である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１個以上の原子をその中に有することによって同位体で標識される。そのような同位体で標識された（すなわち、放射標識された）化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。これらの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの同位体で標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位もしくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であり得る。ある特定の同位体で標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。
【０１１２】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。
【０１１３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体で標識された化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体で標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
【０１１４】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流束の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける病態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失（異痛、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的、及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
【０１１５】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性アロディニアを反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１１６】
本発明は、治療剤として有用であるナトリウムチャネル調節物質の特定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルの修飾因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流束の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して評価され得る。
【０１１７】
１つのそのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによりそれを調節物質と特定することを伴う。
【０１１８】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載されている典型的なアッセイは、パッチクランプ技法を使用して、チャネルの挙動を研究する。そのような技法は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低または中程度のスループットのアッセイへと発展させることができる。
【０１１９】
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略において、低スループットの手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低スループットは、限定された数の化合物間の重要な差異を特定するのに十分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、アッセイの種類を組み合わせることが必要である。
【０１２０】
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特性評価のための至適基準として受け入れられており、Ｂｅａｎら（前掲）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍら（前掲）に記載されるとおりである。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）の自動化中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための最近開発されたシステム、及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）での自動化高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０１２１】
１つの自動化パッチ−クランプシステムは、創薬の速度を加速させるための平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞付着密封、その後、従来の記録に匹敵する、安定した低ノイズホールセル記録を達成することができる。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が、高密度懸濁培養に適合され得る。
【０１２２】
研究者が開口状態、閉塞状態または静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、または開口から閉塞、閉塞から静止、または静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は一般的に、そのようなアッセイに精通している。
【０１２３】
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩグループ会社（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともＨＴＳである。
【０１２４】
放射性流束アッセイもまた、使用することができる。このアッセイにおいて、ベラトリジンまたはアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。生細胞中のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離ステップが回避され、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように発展させている。このアッセイの機能的態様のために、情報含有量は妥当に良好である。
【０１２５】
さらに別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に制限される。化合物の蛍光バックグラウンドから、いくつかの問題が生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性にも直接影響を与え、細胞内色素濃度の増加をもたらし得る。それにもかかわらず、このアッセイの機能的態様のため、情報含有量は妥当に良好である。
【０１２６】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを通したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報含有量を提供する。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定するだろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、及び／またはｓｏｄｉｕｍ  ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用して、Ｎａ流入を測定することができ、全てがＮａ応答性色素である。これらを、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。この形式では、カルシウム色素も利用可能であり得る。
【０１２７】
別のアッセイにおいて、ＦＲＥＴ系電位センサーを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＦＲＥＴ色素と併せて使用することができるＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の部門）が含まれ、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも利用入手可能である。このアッセイは、電位変化に対する１秒以下の応答を測定する。チャネル機能の改変剤には、必要条件は存在しない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と併せてＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物の他の試験方法もまた、当業者に容易に理解され、利用可能である。
【０１２８】
次いで、そのようにして特定された調節剤を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛または他の状態（有害事象が最小のがん及びそう痒（かゆみ）など）を軽減するかどうかを判定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本化合物の生物学的活性の評価に有用である。
【０１２９】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表され、これは、特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％の阻害を達成するのに必要とされる化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電位クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満の範囲のＩＣ５０を実証している。
【０１３０】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を、本明細書に開示される様々な疾患の治療、またはそれらからの保護において同様に有用である他の化合物を見出すための、比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０１３１】
本発明の別の態様は、生物学的試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物を含む組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または該生物学的試料と接触させることを含む。本明細書で使用されるとき、「生物学的試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新たなナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容可能な塩、もしくはプロドラッグ）及び／または薬学的に許容可能な賦形剤と、１つ以上の本発明の化合物と、を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または病態の治療のための薬剤の調製において使用することができる。
【０１３４】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び病態の治療において、１つ以上の本発明の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療剤と有用に組み合わせるか、またはそれらの任意の組み合わせとして有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬などの抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、ならびにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静剤／抗不安剤）；
二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
メキシレチン及びリドカインなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
ベンゾジアゼピンなどの抗不安剤、
ミルトラザピンなどの抗うつ薬、
局所用薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
抗ヒスタミン剤またはＨ１アンタゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作動性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニストを含むが、これらに限定されない、他の治療剤と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別個に投与されてもよい。
【０１３５】
そのような組み合わせを使用して治療及び／または予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び病態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛及び他の中枢神経障害（てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患など）に関連する他の疾患、または不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋障害、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」は、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の本発明の他の化合物、または１つ以上の更なる治療剤の任意の混合物または順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物の１つ以上の治療剤との同時または順次送達を含んでもよい。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を含む本発明の化合物の剤形を含んでもよい。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を含む本発明の化合物の投与経路を含んでもよい。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」は、別の治療剤を含む本発明の化合物の製剤を含んでもよい。剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３８】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための当業者に対する指針を提供する役割を果たす。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０１３９】
記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野に既知の他の好適な試薬を利用することによって、及び／または反応条件の慣用的な改変を行うことによって、首尾よく行われ得る。
【０１４０】
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏温度で示される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、更なる精製なしに用いた。以下に記述の反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途述べない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは、典型的に、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具はオーブンで乾燥させた、及び／または加熱乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒ピークを使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）において得られた。ピーク多重度が報告される場合、以下の略号を用いた：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広域）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。与えられる場合、結合定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１４１】
試薬、反応条件、または装置を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語のリスト」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【０１４２】
略語
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＤＣＥ      ジクロロエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ    ジエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＦＡ      ギ酸
ＩＰＡ      イソプロピルアルコール
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ      塩酸
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ      Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ      保持時間
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＥＡ      トリエチルアミン
【０１４３】
実施例１
【化１２】
2021514980.tif 000014
４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドホルメート
【化１３】
2021514980.tif 000015
【化１４】
2021514980.tif 000016
[０１４３]
ａ．（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペント−４−エン酸
１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノペント−４−エン酸（４０．０ｇ、３４７．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８００ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９１ｇ、４１６．９２ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ（３１．９６ｇ、７９９．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮して、ジオキサンを除去した。水相を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で洗浄した。水相を、２ＭＨ２ＳＯ４水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、さらなる精製を必要としない無色油として表題化合物（６３．６ｇ、粗物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３−５．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−４．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｓ，  ９Ｈ）。
【化１５】
2021514980.tif 000017
【０１４４】
ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ジアゾ−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバメート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペント−４−エン酸（２５．０ｇ、１１６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍＬ、２３２．２９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２６．６１ｇ、２３２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１７４．２２ｍＬ、３４８．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を、０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）で０℃でゆっくりと反応停止を行い、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、薄黄色油として表題化合物（３．９ｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．７９−５．６６（ｍ，  １Ｈ），  ５．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．２１−５．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８（ｓ，  １Ｈ），  ４．３１−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．３６（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ）。
【化１６】
2021514980.tif 000018
【０１４５】
ｃ．（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸
１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ジアゾ−２−オキソヘキサ−５−エン−３−イル）カルバメート（１５．３ｇ、６３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（Ｉ）（１．４８ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、超音波浴で、室温で１時間超音波処理した。混合物を、真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層を、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない薄黄色油として表題化合物（９．１ｇ、粗物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．８５−５．６５（ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５−４．８６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９−２．２８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ）。
【化１７】
2021514980.tif 000019
【０１４６】
ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
トルエン（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸（９．１ｇ、３９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（５．９６ｇ、１９８．４６ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１．８４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（１３ｇ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、薄黄色油として表題化合物（６．９ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．９５−５．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４−５．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３（ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０−４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０（ｓ，  ９Ｈ）。
【化１８】
2021514980.tif 000020
【０１４７】
ｅ．５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．９１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．４３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。混合物を濾過して、得られた白色固体を除去し、次いで真空中で濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８．２４ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，  Ｊ＝０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄｄ，  Ｊ＝５．９，  １．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ）。
【化１９】
2021514980.tif 000021
【０１４８】
ｆ．１−（プロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥したフラスコに添加し、ＴＨＦ（６４ｍＬ）を添加した。懸濁液を、０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を、０℃で４５分間撹拌した。次いで、懸濁液に、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（６．０７ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を、ゆっくりと室温に温め、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、次いでさらなる分量のヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。得られた沈殿物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗物１−（プロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．３ｇ、収率８５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）７．７１−７．６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３（ｓ，  １Ｈ），  ５．２６−５．０８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８（ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ０．８Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【化２０】
2021514980.tif 000022
【０１４９】
ｇ．１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ヨウ素（５．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、１−イソプロペニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで混合物を亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（５０ｍＬの水中６ｇ）に注いだ。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１ｇ、収率６５％）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）７．７１（ｄ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２（ｓ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２（ｓ，  ２Ｈ）。
【化２１】
2021514980.tif 000023
【０１５０】
ｈ．（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アリル−６−オキソ−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、−７８℃に冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、１２４ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を、溶液に滴加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、１−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、直ちに迅速に添加し、撹拌を、−７８℃で５時間継続した。−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Ｓｉゲル（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化２２】
2021514980.tif 000024
【０１５１】
ｉ．（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アリル−６−オキソ−５−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で２０分間スパージした。次いで、この溶液に、第２世代グラブス触媒（４９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で撹拌した。５時間後、混合物を室温に冷却し、Ｓｉゲル（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（７．１ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化２３】
2021514980.tif 000025
【０１５２】
ｊ．（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ／ｗ％、１．４ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で、完了するまで２５℃で１時間撹拌した。粗物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、収率９２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化２４】
2021514980.tif 000026
【０１５３】
ｋ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
（（４ａＳ，６Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．６８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌し、次いでＨＣｌ（水中６Ｍ）で慎重にｐＨ＝３に酸性化した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．７ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【化２５】
2021514980.tif 000027
【０１５４】
ｌ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナト−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱した。８０分後、混合物を、室温に冷却し、Ｓｉゲル（３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナト−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３．９８ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化２６】
2021514980.tif 000028
【０１５５】
ｍ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−イソシアナト−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（５．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノレート（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、完了するまで２５℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Ｓｉゲル（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３．１ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７】
2021514980.tif 000029
【０１５６】
ｎ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ホルムアルデヒド（水中３０ｗ／ｗ％、３．６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、完了するまで室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応停止し、有機物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、Ｓｉゲル（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．２３ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８】
2021514980.tif 000030
【０１５７】
ｏ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物を、完了するまで室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、塩基性になるまでＮａＯＨ（１Ｍ）で反応停止した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗物（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．６ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化２９】
2021514980.tif 000031
【０１５８】
ｐ．５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で一晩撹拌した後、反応物を水（１０ｍＬ）で反応停止することによって停止させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水で３回洗浄し、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、Ｓｉゲル（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９５ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３０】
2021514980.tif 000032
【０１５９】
ｑ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥した１０ｍＬのスクリューキャップ試験管（管Ａ）に、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ｔ−ブチルブレットフォス）（２５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、これに、ＣｓＯＨの水溶液（１１７ｍｇ、０．０４７ｍＬの水中の０．７８ｍｍｏｌのＣｓＯＨ一水和物）を添加し、続いて１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）を添加した。この管を空にして、Ｎ２（３回）を逆充填した。テフロン（登録商標）コーティングされた磁気撹拌棒を備えた別のオーブン乾燥した１０ｍＬのスクリューキャップ試験管（管Ｂ）に、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を入れ、次いで、空にし、Ｎ２（３回）を逆充填した。管Ｂ中のｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３溶液を、室温で１分間撹拌して、均一な溶液を形成し、管Ａに移した。管Ａ中の得られた反応混合物を、完了するまで室温で３時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８３ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３１】
2021514980.tif 000033
【０１６０】
ｒ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
オーブンで乾燥したフラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を添加した。次いで、溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−ヒドロキシアセタート（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１０分間撹拌し、次いで予め室温で１０分間撹拌したＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の予め形成された混合物に添加した。合わせた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗材料を、セミ分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６０〜８０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製して、凍結乾燥後に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（４５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２】
2021514980.tif 000034
【０１６１】
ｓ．４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドホルメート
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ギ酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を、完了するまで２５℃で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、生成物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液）によって精製して、凍結乾燥後に、４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（１４ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝２０．０，  ９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６３（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．４１（ｍ  １Ｈ），  ２．１０（ｓ，  ６Ｈ），  １．８８−１．９５（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．７６（ｍ  １Ｈ），  １．５２−１．５９（ｍ，  １Ｈ）。
【０１６２】
実施例２
【化３３】
2021514980.tif 000035
４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドホルメート
【化３４】
2021514980.tif 000036
【０１６３】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
オーブンで乾燥させたフラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）を入れ、続いてトリフェニルホスフィン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで２−クロロエタノール（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５分間撹拌し、次いで、実施例１で調製したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を、室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を、真空中で除去した。残渣を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液に、炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、混合物を室温に冷却し、不溶性物質を濾過し、濾液に、塩基性がなくなるまでギ酸アンモニウム（約２００ｍｇ）を添加した。混合物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、粗物を、セミ分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６５〜８５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製して、凍結乾燥後に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド（４２ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３５】
2021514980.tif 000037
【０１６４】
ｂ．４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドと置き換えて、４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  ３．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２（ｔ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ６Ｈ），  １．９１−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．５８（ｍ，  ５Ｈ）。
【０１６５】
実施例３
【化３６】
2021514980.tif 000038
３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドホルメート
【化３７】
2021514980.tif 000039
【０１６６】
ａ．３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドホルメート
試験管に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を入れた。この溶液に、実施例１で調製したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を、真空中で除去した。混合物を、ギ酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。１６時間後、粗混合物を、真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、３−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドホルメート（３８ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．５２（ｍ，  ７Ｈ），  ６．８１（ｓ，  １Ｈ），  ４．２８−４．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ６Ｈ），  １．９７−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．４３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１６７】
実施例４
【化３８】
2021514980.tif 000040
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2021514980.tif 000041
【０１６８】
ａ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｅに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと置き換えて、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４０】
2021514980.tif 000042
【０１６９】
ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン
実施例１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンと置き換えて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４１】
2021514980.tif 000043
【０１７０】
ｃ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６５℃で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４２】
2021514980.tif 000044
【０１７１】
ｄ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ｄｍｓｏ）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−１．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．５５（ｍ，  ３Ｈ），  １．３７（ｄｄ，  Ｊ＝２２．３，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１７２】
実施例５
【化４３】
2021514980.tif 000045
５−（ジフルオロメトキシ）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化４４】
2021514980.tif 000046
【化４５】
2021514980.tif 000047
【０１７３】
ａ．５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）オキシナトリウム（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、実施例１で調製したＮ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を、室温で３分間撹拌した。次いで、混合物を、８０℃で４０分間攪拌し、次いで濾過し、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６５〜８５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製して、凍結乾燥後に、５−（ジフルオロメトキシ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化４６】
2021514980.tif 000048
【０１７４】
ｂ．５−（ジフルオロメトキシ）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と置き換えて、５−（ジフルオロメトキシ）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（２１ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４５（ｍ，  ６Ｈ），  ７．０９（ｔ，  Ｊ＝７３．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８９（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１−２．２１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６２（ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．３７（ｍ，  １Ｈ）。
【０１７５】
実施例６
【化４７】
2021514980.tif 000049
ａ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．５８（ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例７
【化４８】
2021514980.tif 000050
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．５９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４−６．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７−５．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６２（ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．３４（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例８
【化４９】
2021514980.tif 000051
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2021514980.tif 000052
【０１７８】
ａ．２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アクリルアルデヒド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のピロリジン（６２６ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）安息香酸（２．９１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で３７ｗ／ｗ％のホルムアルデヒド水溶液（９．４２ｇ、８．６４ｍＬ、１１４．５ｍｍｏｌ）及び３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール（１７．８ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、４５℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、７％の重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として標題化合物（１５．７ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ６．１６（ｓ，  １Ｈ），  ６．１３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ２Ｈ）。
【化５１】
2021514980.tif 000053
【０１７９】
ｂ．２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロプ−２−エン−１−オール
ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アクリルアルデヒド（１５．７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３７ｍＬ）により反応停止した。水（７３ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（１２．６ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ５．１７（ｓ，  １Ｈ），  ４．９０（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｓ，  ２Ｈ）。
【化５２】
2021514980.tif 000054
【０１８０】
ｃ．１−（２−（ヨードメチル）アリル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロプ−２−エン−１−オール（１２．６ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１９．８ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．５３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（１９．９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）により反応停止した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（１５．０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４３（ｍ，  ４Ｈ），  ５．３６（ｓ，  １Ｈ），  ４．９３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ２Ｈ）。
【化５３】
2021514980.tif 000055
【０１８１】
ｄ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，２−ジクロロ−４−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを、１−（２−（ヨードメチル）アリル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４４（ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．１３（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例９
【化５４】
2021514980.tif 000056
４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化５５】
2021514980.tif 000057
【０１８３】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロヘキシル］カルバメート
ＣＤ３ＯＤ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド−Ｄ２（５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びシアノホウ化水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６５℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．１８ｇ、８２％）を得た。
【化５６】
2021514980.tif 000058
【０１８４】
ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（トリジュウテリオメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロヘキシル］カルバメート（０．２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない白色固体として表題化合物（０．１９ｇ、粗物）を得た。
【化５７】
2021514980.tif 000059
【０１８５】
ｃ．４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（トリジュウテリオメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（３８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として表題化合物（０．２５ｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５８】
2021514980.tif 000060
【０１８６】
ｄ．４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドホルメート
４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［ビス（トリジュウテリオメチル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼン−スルホンアミド（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２３〜５３％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（８４ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８−７．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．８０（ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７４（ｍ，  １Ｈ），  ６．０５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．０１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．８３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７３（ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．４１（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１０
【化５９】
2021514980.tif 000061
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドホルメート
【化６０】
2021514980.tif 000062
【０１８８】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−ベンゼンスルホンアミド
試験管に、実施例１で調製した５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を入れた。この混合物に、Ｎ２をスパージし、次いでビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（０．０２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。反応混合物を、密閉し、６５℃に一晩撹拌した。１６時間後、混合物を、Ｓｉゲル（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６１】
2021514980.tif 000063
【０１８９】
ｂ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−５−（２−トリメチルシリルエチニル）−ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、炭酸カリウム（２９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、５分後に完了したと判断した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、シリカパッドを通過させ、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた脱保護された末端アルキン中間体（１００ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を、Ｎ２で２０分間脱気した。この混合物に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８５℃で撹拌した。１時間後、反応が完了したことが確認され、粗混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６０〜８０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）で直接精製して、凍結乾燥後に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（７２ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６２】
2021514980.tif 000064
【０１９０】
ｃ．１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチル−アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドホルメート（４１ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄｄ，  Ｊ＝２２．４，  １２．８Ｈｚ，  ７Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８（ｓ，  １Ｈ），  ４．５９−４．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．０６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０５−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６０（ｍ，  ３Ｈ）。
【０１９１】
実施例１１
【化６３】
2021514980.tif 000065
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化６４】
2021514980.tif 000066
【０１９２】
ａ．（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−オキサジン−１−カルボキシレート
実施例１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３−ブロモフェニル）エタノンと置き換えて、オフホワイト色の発泡体として（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０，３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６５】
2021514980.tif 000067
【０１９３】
ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
密閉管に、窒素下で、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５５０ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドＣＨ２Ｃｌ２付加物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、窒素で脱気した１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）及び窒素で脱気した水（０．８５ｍＬ）を添加し、続いて炭酸セシウム（６０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。管を密閉し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。１８時間後、粗混合物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって直接精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１１８ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化６６】
2021514980.tif 000068
【０１９４】
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．２ｍＬ）に溶解し、溶液に、トリエチルアミン（７０ｕＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（８４ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で４０分間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナト−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、収率６８．４％）を得た。
【０１９５】
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の上で調製したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−イソシアナト−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のカリウムトリメチルシラノレート（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１８時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（６８ｍｇ、収率９２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６７】
2021514980.tif 000069
【０１９６】
ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
メタノール（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７ｗ／ｗ％、１６９ｕＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１８時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和ブライン水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（７４ｍｇ、収率９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６８】
2021514980.tif 000070
【０１９７】
ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）カルバメート
酢酸エチル（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、木炭上２０％水酸化パラジウム（２９ｍｇ）を添加し、空にし、Ｈ２でパージし、次いでＨ２のバルーン下、室温で撹拌した。７２時間後、混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（（ｍ−トリル）シクロヘキシル）カルバメート（６８ｍｇ、収率８９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６９】
2021514980.tif 000071
【０１９８】
ｆ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）カルバメート（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、粗脱保護アミンＨＣｌ塩を得た。この粗脱保護アミンＨＣｌ塩に、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１８２ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及び実施例４で調製した５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いで飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７０】
2021514980.tif 000072
【０１９９】
ｇ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（ｍ−トリル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（３１ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２，５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｄ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．５３（ｍ，  ３Ｈ），  １．４３−１．３１（ｍ，  １Ｈ），  １．２３（ｓ，  １Ｈ）。
【０２００】
実施例１２
【化７１】
2021514980.tif 000073
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１５（ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９３（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１７−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２（ｄｄ，  Ｊ＝２４．２，  １２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．３１（ｍ，  １Ｈ）。
【０２０１】
実施例１３
【化７２】
2021514980.tif 000074
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2021514980.tif 000075
【０２０２】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｅに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドと置き換えて、淡黄色固体としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７４】
2021514980.tif 000076
【０２０３】
ｂ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４のステップｃ〜ｄに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを、実施例１２で調製した（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンと置き換えて、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．４，  ６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．６５（ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３１（ｍ，  １Ｈ）。
【０２０４】
実施例１４
【化７５】
2021514980.tif 000077
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノンと置き換えて、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．４，  ５７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０２（ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｔｔ，  Ｊ＝１２．０，  ３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１７−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０（ｄｄ，  Ｊ＝２４．０，  １１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７（ｑｄ，  Ｊ＝１３．１，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２０５】
実施例１５
【化７６】
2021514980.tif 000078
５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドギ酸
【化７７】
2021514980.tif 000079
【０２０６】
ａ．１−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、淡黄色油として１−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５（ｓ，  １Ｈ），  ５．２３（ｓ，  １Ｈ），  ２．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１．３，  ０．７Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【化７８】
2021514980.tif 000080
【０２０７】
ｂ．２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール
ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の１−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（０．５８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０ｗ／ｗ％、２．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５日間撹拌し、次いでガスの発生が止まるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。有機層を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール（１．１７ｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３４（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ５．５８（ｄ，  Ｊ＝０．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０（ｓ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ０．６Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【化７９】
2021514980.tif 000081
【０２０８】
ｃ．１−フルオロ−３−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール（１．１７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（１．８２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−フルオロ−３−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２６ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄｔ，  Ｊ＝９．７，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６（ｓ，  １Ｈ），  ５．５４（ｓ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ）。
【化８０】
2021514980.tif 000082
【０２０９】
ｄ．５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドギ酸
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，２−ジクロロ−４−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを、１−フルオロ−３−（３−ヨードプロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置き換えて、５−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−［３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］−アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドギ酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．４，５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４（ｓ，  １Ｈ），  ３．０２（ｓ，  １Ｈ），  ２．８４（ｔ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  Ｊ＝２３．１Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ３．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｄｄ，  Ｊ＝２３．９，  １１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５（ｄｄｄ，  Ｊ＝１６．５，  １２．７，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２１０】
実施例１６
【化８１】
2021514980.tif 000083
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９−５．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１６−１．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．６９（ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．３８（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１７
【化８２】
2021514980.tif 000084
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８−１．９９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．３４（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１８
【化８３】
2021514980.tif 000085
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2021514980.tif 000086
【０２１３】
ａ．１−ブロモ−３−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４０．５９ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４３．６３ｍＬ、１０９．０８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を０℃で添加した。混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２３．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、２０℃でさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、無色油として表題化合物（１６．０ｇ、７０％）を得た。
【化８５】
2021514980.tif 000087
【０２１４】
ｂ．１−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジフェニル（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（２７．５４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１６．０ｇ、６３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１９１．２ｍＬ、１９１．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を−７８℃で滴加した。混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）により反応停止した。水（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、無色油として表題化合物（９．４３ｇ、５６％）を得た。
【化８６】
2021514980.tif 000088
【０２１５】
ｃ．２−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オール
１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（４．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−オール（２．６３ｇ、４５．２７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、１１５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油として表題化合物（０．３０ｇ、８％）を得た。
【化８７】
2021514980.tif 000089
【０２１６】
ｄ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロプ−２−エン−１−オールを、２−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オールと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３６（ｍ，  ３  Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．４６（ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．２８（ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．０８（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例１９
【化８８】
2021514980.tif 000090
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．７９（ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３７−２．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６７（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２０
【化８９】
2021514980.tif 000091
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化９０】
2021514980.tif 000092
【化９１】
2021514980.tif 000093
【０２１９】
ａ．（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の実施例１１で調製したｔｅｒｔ−ブチル（４ａＳ，８ａＳ）−６−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、６Ｎ  ＨＣｌ（０．９１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを約３に酸性化した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（７１３ｍｇ、収率９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【化９２】
2021514980.tif 000094
【０２２０】
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例１１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸と置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９３】
2021514980.tif 000095
【０２２１】
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
Ｎ２で脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びＮ２で脱気した１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）の混合物中のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１０分間加熱した。次いで、この混合物を、Ｎ２で脱気したトルエン（２．０ｍＬ）及びＮ２で脱気した１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に移し、得られた溶液を１２０℃で加熱した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【化９４】
2021514980.tif 000096
【０２２２】
ｄ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１１のステップｅ〜ｇに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート（４４ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１，  ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｔ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝１３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｓ，  １Ｈ），  ２．８２−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１７−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．５９（ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．３３（ｍ，  １Ｈ）。
【０２２３】
実施例２１
【化９５】
2021514980.tif 000097
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2021514980.tif 000098
【０２２４】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
窒素下のバイアルに、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、実施例２０で調製したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０３３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＮ２で脱気した１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）及びＮ２で脱気した水（０．６ｍＬ）を添加した。反応物を、窒素で１分間スパージし、次いでこれに、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を、８０℃で撹拌した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート（１１２ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：，３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９７】
2021514980.tif 000099
【０２２５】
ｂ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１１のステップｅ〜ｇに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．２，５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０（ｄ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｓ，  １Ｈ），  ３．２６−３．０９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２（ｄｄ，  Ｊ＝２７．７，  １０．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８−１．５５（ｍ，  ３Ｈ），  １．４７−１．２７（ｍ，  １Ｈ）。
【０２２６】
実施例２２
【化９８】
2021514980.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例２１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸を、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸と置き換えて、オフホワイト色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４．３，５８６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｄ，  Ｊ＝２１．７Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ６Ｈ），  １．９４（ｄ，  Ｊ＝１２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３（ｑ，  Ｊ＝１２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１（ｄｔ，  Ｊ＝２１．０，  １０．６Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２２７】
実施例２３
【化９９】
2021514980.tif 000101
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１００】
2021514980.tif 000102
【０２２８】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（２．９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジブロモブタン（２．１０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３７ｍＬ、２４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中２０〜５０％のＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、黄色油として標題化合物（２．０ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．３９（ｍ，  ４Ｈ），  ５．４０−５．２９（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．５２（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０５−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８６（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７０（ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．５８（ｍ，  ４Ｈ），  １．４７（ｓ，  ９Ｈ）。
【化１０１】
2021514980.tif 000103
【０２２９】
ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート（２．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２４．２４ｍＬ、９６．９７ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない薄黄色固体として表題化合物（１．７ｇ、粗物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１０．９４（ｓ，  １Ｈ），  ９．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７−４．５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．０８（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．７８（ｍ，  ４Ｈ）。
【化１０２】
2021514980.tif 000104
【０２３０】
ｃ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（１．７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７３ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．７８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６５℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃ（１％のＮＨ４ＯＨ））によって精製して、黄色油として標題化合物（２．２ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７−６．３０（ｍ，  １Ｈ），  ５．７３（ｓ，  １Ｈ），  ５．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２，  ７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．６２（ｍ，  ６Ｈ），  １．４４−１．２４（ｍ，  ２Ｈ）。
【化１０３】
2021514980.tif 000105
【０２３１】
ｄ．２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びギ酸（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２０〜５０％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（７９３ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６−７．３８（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２−６．７５（ｍ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．７６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７０（ｍ，  ７Ｈ），  １．５０−１．３６（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２４
【化１０４】
2021514980.tif 000106
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノンと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．１，６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６（ｄ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３（ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．１３（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０１−１．８６（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７（ｄｄ，  Ｊ＝２４．２，  １２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９−１．１５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３３】
実施例２５
【化１０５】
2021514980.tif 000107
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2021514980.tif 000108
【０２３４】
ａ．（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレート
実施例１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノンと置き換えて、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【化１０７】
2021514980.tif 000109
【０２３５】
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメート
実施例１１のステップｂ〜ｄに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３カルボン酸を、（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−カルボキシレートと置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０８】
2021514980.tif 000110
【０２３６】
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
実施例１１のステップｅに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３’−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−３’−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５’−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルバメートと置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）カルバメートも得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１０９】
2021514980.tif 000111
【０２３７】
ｄ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド  実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１−フルオロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０８（ｔ，  Ｊ＝１３．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１−１．５５（ｍ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３０（ｍ，  １Ｈ）。
【０２３８】
実施例２６
【化１１０】
2021514980.tif 000112
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを、実施例２５のステップｃで調製したｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）カルバメートと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．００（ｍ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．５３（ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３２（ｍ，  １Ｈ）。
【０２３９】
実施例２７
【化１１１】
2021514980.tif 000113
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５９（ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．３５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例２８
【化１１２】
2021514980.tif 000114
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化１１３】
2021514980.tif 000115
【化１１４】
2021514980.tif 000116
ａ．Ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
実施例１で調製したｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応物を１時間撹拌し、次いでシリカパッド（６０ｍＬのシリカ）を通過させ、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ濾液を、真空中で濃縮して、出発材料のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３４％）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率４１％）の粗混合物を得、これを混合物として次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
2021514980.tif 000117
【０２４１】
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、約０．２１ｍｍｏｌ）の粗混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、溶液に、ＨＡＴＵ（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な画分を、組み合わせ、ＭｅＣＮを真空中で除去した。残渣に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４７％）の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１６】
2021514980.tif 000118
【０２４２】
ｃ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（４６ｍｇ、０，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを室温で添加した。１時間後、反応物を濃縮して、粗脱保護アミンＨＣｌ塩を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２４３】
上で調製したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩酸塩及びＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の粗混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃の浴槽中に入れた。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液）によって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド（３２ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１８ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ、収率２２％）も得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１７】
2021514980.tif 000119
【０２４４】
ｄ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例１のステップｑに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドと置き換えて、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５（ｔ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄ，  Ｊ＝１５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３（ｄｄ，  Ｊ＝１５．７，  ８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９９（ｍ，  １Ｈ），  １．９８（ｓ，  ６Ｈ），  １．９５−１．７６（ｄｔ，  Ｊ＝３２．１，  ９．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５５（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４５】
実施例２９
【化１１８】
2021514980.tif 000120
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドと置き換えて、白色固体としてＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．４６（ｍ，  ６Ｈ），  ６．８３−６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７５（ｓ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５１（ｍ，  １Ｈ）。
【０２４６】
実施例３０
【化１１９】
2021514980.tif 000121
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−３−メチルブタンアミドホルメート
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１２０】
2021514980.tif 000122
【化１２１】
2021514980.tif 000123
【０２４７】
ａ．ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート及びベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
実施例２８のステップｂ〜ｃに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸と置き換えて、ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートも得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２２】
2021514980.tif 000124
【０２４８】
ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−３−メチルブタンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートと置き換えて、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−３−メチルブタンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．１９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−３．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．９９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６（ｔ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ６Ｈ），  １．９７（ｄ，  Ｊ＝１２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．６２（ｍ，  ５Ｈ）。
【０２４９】
実施例３１
【化１２３】
2021514980.tif 000125
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートと置き換えて、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．５５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｓ，  １Ｈ），  ５．４１（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４（ｔ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７−３．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．５２（ｍ，  ７Ｈ），  １．１２−０．７７（ｍ，  ６Ｈ）。
【０２５０】
実施例３２
【化１２４】
2021514980.tif 000126
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−ブロモ−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼンを、１−ブロモ−３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７（ｔ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７９−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．３２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例３３
【化１２５】
2021514980.tif 000127
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
実施例２９に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（ジメチルアミノ）酢酸を、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸と置き換えて、（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９．４，  ６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９−８．２２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４（ｄｄ，  Ｊ＝２６．７，  １２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５−６．４９（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１（ｔｄ，  Ｊ＝１１．６，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ２Ｈ）。
【０２５２】
実施例３４
【化１２６】
2021514980.tif 000128
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミド
実施例２９に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（ジメチルアミノ）酢酸を、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−カルボン酸と置き換えて、（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９．３，  ６７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６４（ｄｄ，  Ｊ＝２７．５，  １２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９（ｔ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１（ｔ，  Ｊ＝１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５３】
実施例３５
【化１２７】
2021514980.tif 000129
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１２８】
2021514980.tif 000130
【化１２９】
2021514980.tif 000131
【０２５４】
ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルトランス−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート
トランス−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルトランス−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート（１７００ｍｇ、収率９９％）を得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．６５−５．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８（ｄ，  Ｊ＝１６．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４３（ｓ，  １８Ｈ）。
【化１３０】
2021514980.tif 000132
【０２５５】
ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルトランス−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジイルジカルバメート（１６８０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を、０℃に冷却した。ＴＨＦ（４．０３ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＢＨ３・ＤＭＳ複合をゆっくりと添加した。反応物を室温にゆっくりと加温し、Ｎ２下で、一晩撹拌した。１６時間後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて３０重量％の過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、このようにして得られた粗アルコールを、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、デスマーチン試薬（２９６４ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物を、Ｓｉゲル（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（１３５０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．０８（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１４．３，  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  ４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．４８（ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．３６（ｍ，  １８Ｈ）。
【化１３１】
2021514980.tif 000133
【０２５６】
ｃ．Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート及びｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート
マグネシウム（１８２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ、無水）に懸濁し、懸濁液にＮ２下でヨウ素（１１ｍｇ）を添加した。懸濁液を、穏やかに還流するまでヒートガンで短時間加熱し、３０秒間撹拌した。懸濁液に、３−ブロモベンゾトリフルオリド（０．６４ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に迅速に−７８℃で添加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗材料を、Ｓｉゲル（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（８１ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（９２ｍｇ、収率１２％）も得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。相対立体化学は、各異性体に任意に割り当てられた。
【化１３２】
2021514980.tif 000134
【０２５７】
ｄ．Ｒａｃ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール二塩酸塩
Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去して、エナンチオマーの混合物として粗ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール二塩酸塩（５９ｍｇ、収率９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１３３】
2021514980.tif 000135
【０２５８】
ｅ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール二塩酸塩（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、続いてブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物を、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、この溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２９ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）中の３７ｗ／ｗ％のホルムアルデヒドを添加し、混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、セミ分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、５５〜７５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製して、ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、収率２７％）を得た。
【０２５９】
Ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（４：４：９２）＋０．１％のＤＥＡ、１５ｍｌ／分）を使用して分離して、白色固体として４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、ピーク１）及び白色固体として４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３ｍｇ、ピーク２）を得た。絶対配置は、各エナンチオマーに任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３４】
2021514980.tif 000136
【０２６０】
ｆ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。立体化学は、立体異性体の混合物に任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ６）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８４（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５（ｑ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  Ｊ＝１３．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６１】
実施例３６
【化１３５】
2021514980.tif 000137
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。立体化学は、立体異性体の混合物に任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９９（ｓ，  １Ｈ），  ５．４３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８６−３．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９（ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ９．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９−１．８４（ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．６９（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｄ，  Ｊ＝１３．９Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６２】
実施例３７
【化１３６】
2021514980.tif 000138
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2021514980.tif 000139
【０２６３】
ａ．４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例３５のステップｄ〜ｅに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメートを、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメートと置き換えて、ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
【０２６４】
Ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（４：４：９２）＋０．１％のＤＥＡ、１５ｍｌ／分）を使用して分離し、白色固体として４−（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１）、及び白色固体として４−（（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２）を得た。絶対配置は、各エナンチオマーに任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３８】
2021514980.tif 000140
【０２６５】
ｂ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。立体化学は、立体異性体の混合物に任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｄｔ，  Ｊ＝１０．５，  ８．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．８０（ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７−５．２９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  １Ｈ），  ２．７４（ｓ，  １Ｈ），  ２．６４（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．８６（ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６（ｔ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０６（ｑ，  Ｊ＝１０．７Ｈｚ，  １Ｈ）
【０２６６】
実施例３８
【化１３９】
2021514980.tif 000141
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。立体化学は、立体異性体の混合物に任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝１３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６（ｓ，  １Ｈ），  ２．６５（ｄ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２（ｄ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３−１．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．８６（ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６（ｔ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．０７（ｑ，  Ｊ＝１１．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６７】
実施例３９
【化１４０】
2021514980.tif 000142
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2021514980.tif 000143
【化１４２】
2021514980.tif 000144
【０２６８】
ａ．ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の実施例２９で調製したｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（４２．８ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４３】
2021514980.tif 000145
【０２６９】
ｂ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを添加し、溶液を室温で６０分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗Ｂｏｃ脱保護生成物の入ったフラスコに、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１０５ｕＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を分離し、水で洗浄し、次いで飽和ブライン水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２７０】
炭素上パラジウム（３０ｍｇ）を、ＩＰＡ（０．８０ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中の溶液として上で調製したベンジル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル−）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてギ酸アンモニウム（３３７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶解し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０８．３，７１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４４】
2021514980.tif 000146
【０２７１】
ｃ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｕＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２７２】
上で調製したＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ギ酸（０．１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、白色固体としてＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，１−ジメチルアゼチジン−３−カルボキサミド（３．５ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．４，６５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４−８．３１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３−６．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２（ｄ，  Ｊ＝１５８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８（ｔ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５−３．５６（ｍ，  ６Ｈ），  ２．９９−２．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．６４（ｍ，  ３Ｈ），  １．６４−１．４７（ｍ，  １Ｈ）。
【０２７３】
実施例４０
【化１４５】
2021514980.tif 000147
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１４６】
2021514980.tif 000148
【０２７４】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタノン（２９３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（０．４５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５８（ｓ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１５（ｍ，  ４Ｈ），  １．９５−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６１（ｍ，  ６Ｈ），  １．４９（ｓ，  ９Ｈ），  １．４６−１．３２（ｍ，  ２Ｈ）。
【化１４７】
2021514980.tif 000149
【０２７５】
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１２ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（０．４０ｇ、８６％）を得た。
【化１４８】
2021514980.tif 000150
【０２７６】
ｃ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１−シクロブチル−Ｎ１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない薄黄色油として表題化合物（０．３ｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４９】
2021514980.tif 000151
【０２７７】
ｄ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１−シクロブチル−Ｎ１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、７０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって精製して、黄色油として標題化合物（１００ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５０】
2021514980.tif 000152
【０２７８】
ｅ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（シクロブチル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２３〜５２％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．１５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０−５．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９８（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８７（ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．４７（ｍ，  ４Ｈ），  １．４４−１．３５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例４１
【化１５１】
2021514980.tif 000153
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、シクロブタノン及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド及び５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシ−フェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０７−６．０１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−２．９８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７３（ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５５（ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．２５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例４２
【化１５２】
2021514980.tif 000154
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
2021514980.tif 000155
【０２８１】
ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例４１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを、ベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５４】
2021514980.tif 000156
【０２８２】
ａ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７：１）によって精製して、茶色固体として標題化合物（１５７ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５５】
2021514980.tif 000157
【０２８３】
ｂ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５〜４５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（９８ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．４９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７０−６．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．６４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．８０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６−３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５４（ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．３２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例４３
【化１５６】
2021514980.tif 000158
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−シクロプロポキシフェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−６．９６（ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３２（ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３７（ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．７５（ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例４４
【化１５７】
2021514980.tif 000159
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンを、１−（３−（オキセタン−３−イル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．１９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１３−２．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例４５
【化１５８】
2021514980.tif 000160
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４０℃に１６時間加熱した。反応物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１５〜６５％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（２９ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．４８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２−６．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００−３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．６９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６６（ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．５２（ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．３４（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例４６
【化１５９】
2021514980.tif 000161
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１６０】
2021514980.tif 000162
【０２８８】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート
ＭｅＣＮ（６．７０ｍＬ）中の実施例１で調製したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］−カルバメート（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジブロモブタン（０．２４ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離し、水相を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再度抽出し、有機抽出物を、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３１０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６１】
2021514980.tif 000163
【０２８９】
ｂ．５−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（３１０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．０ｍＬ）中のＨＣｌ  ４Ｎを添加した。溶液を、室温で６０分間撹拌し、次いで濃縮乾固して、粗物（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミン塩酸塩を得、これを次のステップで直接使用した。
【０２９０】
粗（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（３９７ｕＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、及び実施例１で調製した５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミド（５２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で１８時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）の添加によって停止した。生成物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２４４ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９２．２／７９５．２．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６２】
2021514980.tif 000164
【０２９１】
ｃ．Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｑに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、５−ブロモ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］アミノ］ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロヘキシル］アミノ］ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６３】
2021514980.tif 000165
【０２９２】
ｄ．２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−４−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル］−アミノ］ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｄ，  Ｊ＝１４．１Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄ，  Ｊ＝５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２（ｓ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９６（ｓ，  １Ｈ），  ２．７７（ｄ，  Ｊ＝３３．７Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４３（ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３（ｔ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７２（ｍ，  ４Ｈ），  １．４１（ｓ，  ２Ｈ）。
【０２９３】
実施例４７
【化１６４】
2021514980.tif 000166
６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
実施例２に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン）−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  Ｊ＝２８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１−６．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．９８（ｄ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３−１．６１（ｍ，  ５Ｈ），  １．６１−１．４１（ｍ，  ４Ｈ）。
【０２９４】
実施例４８
【化１６５】
2021514980.tif 000167
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１６６】
2021514980.tif 000168
【化１６７】
2021514980.tif 000169
【０２９５】
ａ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンアミン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２．０ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．７７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシクロシラン（２．８８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）により反応停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜４０％のＥｔＯＡｃ（０．５％のＴＥＡ））によって精製して、黄色油として表題化合物（２．４５ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ３．２２−３．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６０（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．１９（ｍ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０２（ｍ，  １Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８（ｓ，  ６Ｈ）。
【化１６８】
2021514980.tif 000170
【０２９６】
ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミン
磁気撹拌棒を備えた密閉管（３０ｍＬ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン−３−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１．１９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸銀（９６３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及び溶媒（ＨＦＩＰ／ＨＯＡｃ＝１９／１、１１ｍＬ）を添加し、続いて（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）シクロヘキサンアミン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．３９ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。管に蓋をし、安全シールドで覆った。次いで、この混合物を室温で１０分間撹拌した後、激しく撹拌しながら１５０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、暗褐色の懸濁液を、セライトパッドに通過させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、組み合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃ（５％のＴＥＡ））によって精製して、黄色油として表題化合物（１０５ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８８（ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５（ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６９】
2021514980.tif 000171
【０２９７】
ｃ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサンアミン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない薄黄色油として表題化合物（１００ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７０】
2021514980.tif 000172
【０２９８】
ｄ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩素性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない黄色油として表題化合物（６０ｍｇ、粗物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９−２．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４９（ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３７（ｍ，  １Ｈ）。
【化１７１】
2021514980.tif 000173
【０２９９】
ｅ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）により０℃で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝４：１）によって精製して、薄黄色油として標題化合物（７０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．３９（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４−７．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．７５（ｍ，  １Ｈ），  ６．４５−６．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−２．９２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．５２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７２】
2021514980.tif 000174
【０３００】
ｆ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２３〜４３％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（２３ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５５（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３９−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７５（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６５（ｍ，  ３Ｈ），  １．６０−１．４６（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例４９
【化１７３】
2021514980.tif 000175
６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド
実施例１のステップｑ〜ｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ４．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．００−１．８３（ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．２６（ｍ，  ８Ｈ），  １．２３（ｓ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３０２】
実施例５０
【化１７４】
2021514980.tif 000176
２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
2021514980.tif 000177
【０３０３】
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−カルバメート
実施例１に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノンと置き換えて、薄黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７６】
2021514980.tif 000178
【０３０４】
ｂ．２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２３に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−６．７７（ｍ，  １Ｈ），  ６．４５−６．４１（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．９４（ｍ，  ５Ｈ），  １．９３−１．７６（ｓ，  ２Ｈ），  １．６４−１．４７（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例５１
【化１７７】
2021514980.tif 000179
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化１７８】
2021514980.tif 000180
【０３０６】
ａ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン
実施例１からのｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、窒素で５分間パージし、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。次いで、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中０．５５ｍＬの２Ｍ溶液、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、冷却槽を取り外し、室温まで（約１０分間）温め、次いで窒素下で還流冷却器を備えた７０℃の油浴に入れた。３０分後、水（０．４２ｍＬ）を添加し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４２ｍＬ）を添加し、次いでさらなる分量の水（１．４ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、透明な油として粗物（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４７ｍｇ、収率７１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７９】
2021514980.tif 000181
【０３０７】
ｂ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミンと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９（ｔ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１５−２．００（ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７４（ｍ，  ６Ｈ），  １．６３（ｄｄ，  Ｊ＝２５．１，  １２．３Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３０８】
実施例５２
【化１８０】
2021514980.tif 000182
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１８１】
2021514980.tif 000183
【化１８２】
2021514980.tif 000184
【０３０９】
ａ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレート
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ）−ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃の油浴に入れて密閉した。３時間後、混合物を室温に冷却し、シリカゲル（５０ｍＬ）を添加し、スラリーを３ｃｍのシリカプラグで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ＮＭＲによる約７：３の比のエノール位置異性体としてｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ）−ジメチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート（３，４０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、粗収率１０５％）を得た。さらに精製することなく次のステップで使用した。主要異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．８４−５．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｄｄ，  Ｊ＝９．０，  ６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４（ｔｄ，  Ｊ＝９．３，  ５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．３７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０３１０】
上で調製した粗Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ）−ジメチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート（３．２３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．９８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びＤＭＥ（５０ｍＬ）を、フラスコ中で組み合わせた。フラスコに蓋をし、窒素を１０分間スパージし、次いで８０℃の油浴に入れた。４時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物を、Ｓｉゲル（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＮＭＲによる約３：１の比のアルケン異性体として淡黄色固体としてｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。主要異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．１２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．５，  ５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６（ｔｄ，  Ｊ＝１０．５，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１（ｄｄ，  Ｊ＝１６．７，  ５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７−２．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．３６（ｍ，  １Ｈ）。
【化１８３】
2021514980.tif 000185
【０３１１】
ｂ．Ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸
ＣＨＣｌ３（１２．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレート（２．４０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．００ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃に加熱した。５分後、混合物は淡黄色になり、発泡が見られた。フラスコを密閉し、４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を抽出漏斗に移した。相を分離し、ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色油として粗ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ジメチル７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート（３．３ｇ、定量的収率）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０３１２】
上で調製した粗ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ジメチル７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］へプタン−３，４−ジカルボキシレート（２．９８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を、ｐＨが２未満になるように、濃ＨＣｌ濃縮物（約１ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。静置すると、固体が結晶化した。それをヘプタンで洗浄して、淡い橙色の固体として１．７４ｇの所望の粗物（ｐｒｏｃｕｄｅ）を得た。母液を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（２５〜６５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、さらに０．６２ｇの所望の生成物（ｐｒｏｄｕｃｔｅ）を得、これを以前に得られた固体材料と組み合わせて、単一のジアステレオマーとして淡黄色固体としてｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］へプタン−３，４−ジカルボン酸（２．３６ｇ、収率８５％）を得た。トランスであることが知られているジエステル相対配置。任意に割り当てられた相対的なシクロプロパン立体化学。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ９．７４−５．６０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８４（ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｔ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２７（ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．２５（ｍ，  １Ｈ）。
【化１８４】
2021514980.tif 000186
【０３１３】
ｃ．Ｒａｃ−（３ａＳ，４ａＳ，５ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジクロロ−４ａ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−オクタヒドロ−シクロプロパン［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン
ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボン酸（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（０．０１５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で撹拌し、７２時間後、混合物を濃縮乾固し、次いで１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮し、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に再溶解し、アジ化トリメチルシリル（０．７３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分間撹拌した後、混合物を９０℃に１時間加熱した（ガスが発生した）。混合物を４５℃に冷却し、塩酸（３．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４５℃で一晩撹拌した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。１６時間静置すると、固体が沈殿し、これをヘプタンで洗浄して、乾燥させた。この粗材料を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（５〜９５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、オフホワイト色の固体としてｒａｃ−（３ａＳ，４ａＳ，５ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジクロロ−４ａ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロシクロプロパ［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９８（ｄ，  Ｊ＝２４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２−３．６４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２８（ｔｄ，  Ｊ＝１２．０，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８（ｍ，  １Ｈ）。
【化１８５】
2021514980.tif 000187
【０３１４】
ｄ．Ｒａｃ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−７，７−ジクロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミド
フラスコに、ｒａｃ−（３ａＳ，４ａＳ，５ａＲ，６ａＳ）−５，５−ジクロロ−４ａ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ−シクロプロパ［４，５］ベンゾ［１，２−ｄ］イミダゾール−２（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジグリム（１ｍＬ）、及び濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。それを、水（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に移した。相を分離し、水相を、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で洗浄した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加し、水相を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。これらの第２の有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油としてｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン（１４６ｍｇ、粗収率１５３％）を得た。次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを、上で調製した粗ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジアミン（０．２８ｍｍｏｌと想定）と置き換えて、室温で反応させると、オフホワイト色の固体としてｒａｃ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−７，７−ジクロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８６】
2021514980.tif 000188
【０３１６】
ｅ．Ｒａｃ−５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｎに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメートを、ｒａｃ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−７，７−ジクロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、オフホワイト色の固体としてｒａｃ−５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１８７】
2021514980.tif 000189
【０３１７】
ｆ．５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘプタン（５：５：９０）、０．１％のジエチルアミンを含有、１５ｍｌ／分）によって分離して、オフホワイト色の固体として５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１、１５ｍｇ、４３％）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、及びオフホワイト色の固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２、１３ｍｇ、３７％）を得た、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。トランスであることが知られているジアミン相対立体化学、任意に割り当てられた相対シクロプロパン立体化学。絶対配置は、各エナンチオマーに任意に割り当てられた。
【化１８８】
2021514980.tif 000190
【０３１８】
ｇ．５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。絶対配置は、任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ    ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．９０−１１．５０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．５９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８（ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３（ｔ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８（ｄｄ，  Ｊ＝１４．３，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ６Ｈ）。
【０３１９】
実施例５３
【化１８９】
2021514980.tif 000191
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７，７−ジクロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。絶対配置は、任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．９０−１１．５０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．５８（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２（ｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８（ｄｄ，  Ｊ＝１４．５，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ６Ｈ）。
【０３２０】
実施例５４
【化１９０】
2021514980.tif 000192
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１９１】
2021514980.tif 000193
【化１９２】
2021514980.tif 000194
【０３２１】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む密閉管に、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、プロパルギルオキシトリメチルシラン（１２３ｕＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１１μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。バイアルを密閉し、６５℃で一晩撹拌した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃ１８逆相フラッシュ（ｆｌａｓｈｃ）クロマトグラフィー（２０〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な画分を濃縮して、全ての溶媒を除去し、ＤＣＭに再溶解し、相分離器に通し、次いで濃縮して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５５ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９３】
2021514980.tif 000195
【０３２２】
ｂ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加し、続いてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で撹拌した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６０〜８０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９４】
2021514980.tif 000196
【０３２３】
ｃ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、１０ｗ／ｗ％のパラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加した。フラスコを、空にし、Ｈ２で（３回）パージし、次いで水素のバルーン下、室温で撹拌した。３時間後、フラスコを、Ｎ２でパージし、次いでセライトで濾過し、濃縮して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、収率９６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９５】
2021514980.tif 000197
【０３２４】
ｄ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｐ−塩化トルエンスルホニル（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間撹拌した。この粗トシレートに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及び炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で撹拌した。３０分後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６５〜８５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４２ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９６】
2021514980.tif 000198
【０３２５】
ｅ．１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミドと置き換えて、白色固体として１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．４８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝１４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．８８（ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ６Ｈ），  １．９８−１．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．６５（ｍ，  ６Ｈ）。
【０３２６】
実施例５５
【化１９７】
2021514980.tif 000199
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１９８】
2021514980.tif 000200
【０３２７】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５４で調製したＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。４５分後、混合物を濃縮し、残渣に、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、２−メチルブテン（０．４７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（１７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び亜塩素酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、この順序で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、６０〜８０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１８ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９９】
2021514980.tif 000201
【０３２８】
ｂ．１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミドと置き換えて、白色固体として１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−７−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２（ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１−１．４６（ｍ，  ８Ｈ）。
【０３２９】
実施例５６
【化２００】
2021514980.tif 000202
５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０１】
2021514980.tif 000203
【０３３０】
ａ．５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の実施例４８で調製した（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の実施例１で調製した５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（７３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで（２回）洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＣＳＨカラム、７０〜９０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０４ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６７．２，７６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２０２】
2021514980.tif 000204
【０３３１】
ｂ．５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．１，６１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８２（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．５８−２．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６３（ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４６（ｍ，  １Ｈ）。
【０３３２】
実施例５７
【化２０３】
2021514980.tif 000205
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２０４】
2021514980.tif 000206
【０３３３】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
フラスコに、実施例５６で調製した５−ブロモ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シクロブチル（トリフルオロ）ホウ素カリウム（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びｎ−ブチルジ−１−アダマンチル−ホスフィン（５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、トルエン（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を添加し、溶液を、Ｎ２で１０分間脱気し、１００℃の油浴に一晩置いた。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−２−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２０５】
2021514980.tif 000207
【０３３４】
ｂ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｔ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８（ｄｄ，  Ｊ＝１２．２，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｔｄ，  Ｊ＝１０．２，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２６−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．４９（ｔｄ，  Ｊ＝１２．６，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３３５】
実施例５８
【化２０６】
2021514980.tif 000208
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０７】
2021514980.tif 000209
【０３３６】
ａ．１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）ピロリジン
実施例２３に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミンと置き換えて、黄色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０２（ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．８２（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．７０（ｍ，  ３  Ｈ），  １．５５−１．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３２（ｍ，  １Ｈ），  ０．９１（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１３−０．０９（ｍ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０８】
2021514980.tif 000210
【０３３７】
ｂ．２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ジメチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキサンアミンを、１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピロリジンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．５３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．４７−７．３８（ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７３（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．４５（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１７（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．６５（ｍ，  ７Ｈ），  １．６４−１．４６（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例５９
【化２０９】
2021514980.tif 000211
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２１０】
2021514980.tif 000212
【０３３９】
ａ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロヘキサンアミン
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンと置き換えて、茶色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２８（ｍ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．２７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７２（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．００（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８５（ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３５（ｍ，  １Ｈ），  ０．９３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１３（ｓ，  ３Ｈ），  ０．１２（ｓ，  ３Ｈ）。
【化２１１】
2021514980.tif 000213
【０３４０】
ｂ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミンを、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンアミンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．６９（ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４３（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例６０
【化２１２】
2021514980.tif 000214
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例５８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．５８（ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４０（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．８２（ｍ，  ５Ｈ），  ２．２４−２．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６７（ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５０（ｍ，  ５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例６１
【化２１３】
2021514980.tif 000215
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例５０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７２（ｍ，  １Ｈ），  ６．６６（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．０９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９９（ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．６３（ｍ，  ７Ｈ），  １．４９−１．３５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例６２
【化２１４】
2021514980.tif 000216
２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例２３に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジブロモブタンを、１，５−ジブロモペンタンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．４６（ｍ，  ５Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７５（ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．８３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３−２．５２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−１．９７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．５６（ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．１９（ｍ，  ７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例６３
【化２１５】
2021514980.tif 000217
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
2021514980.tif 000218
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミン（９２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１１８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜４％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として表題化合物（１２０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８−４．４１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４５（ｍ，  ３Ｈ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ），  ０．９１（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０（ｓ，  ６Ｈ）。
【化２１７】
2021514980.tif 000219
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温でさらに１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９）によって精製して、無色油として標題化合物（２２ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【化２１８】
2021514980.tif 000220
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌した。氷水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、白色固体として標題化合物（２５ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．３６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１８−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．９１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６４（ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５５（ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９  Ｈ）。
【化２１９】
2021514980.tif 000221
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）により０℃で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝４：１）によって精製して、無色油として標題化合物（８５ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４２（ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６−６．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７−５．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９８（ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３５（ｓ，  ９Ｈ）。
【化２２０】
2021514980.tif 000222
【０３４９】
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１５〜４５％／０．２２５％のギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（２２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．３２（ｍ，  １Ｈ），  ８．１８−８．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．３８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６−６．８９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７９（ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−４．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９８（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６２（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例６４
【化２２１】
2021514980.tif 000223
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミンを、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンアミンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．０２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９１−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６１（ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．４７（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例６５
【化２２２】
2021514980.tif 000224
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２２３】
2021514980.tif 000225
【０３５２】
ａ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール
実施例６６に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンと置き換えて、黄色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４３（ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３０（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２４】
2021514980.tif 000226
【０３５３】
ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンアミンを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２，５−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールと置き換えて、薄黄色油として標題化合物を得た。
【化２２５】
2021514980.tif 000227
【０３５４】
ｃ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００−４．９３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．９４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．４２−２．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６２（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例６６
【化２２６】
2021514980.tif 000228
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２２７】
2021514980.tif 000229
【０３５６】
ａ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド
ＤＣＭ（１．０２Ｌ）中の２−ピリジンカルボン酸（３０．０ｇ、２４３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６．１１ｍＬ、６０９．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１．１９ｇ、２９２．４２ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４４．３４ｇ、２９２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、室温で１６時間撹拌した。イミダゾール（２４．９ｇ、３６５．６９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４７．７７ｇ、３１６．９３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）で反応停止した。有機層を、ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、黄色固体として標題化合物（６２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８７（ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．０１（ｓ，  ３Ｈ）。
【化２２８】
2021514980.tif 000230
【０３５７】
ｂ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルシクロヘキシル）−ピコリンアミド
磁気撹拌棒を備え、アルミホイル（光を避けるため）で覆われた丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、炭酸二銀（８．２４ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル安息香酸（１．１２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８．７９ｇ、１７９．３６ｍｍｏｌ）、及びＮ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピコリンアミド（１０．０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。さらに、油浴を、光との接触を避けるためにアルミホイルで覆った。室温に冷却した後、混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として標題化合物（５．７ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．３９（ｍ，  ５Ｈ），  ４．１６−４．００（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．００（ｓ，  ３Ｈ）。
【化２２９】
2021514980.tif 000231
【０３５８】
ｃ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
２−プロパノール（１００ｍＬ）中のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）ピコリンアミド（１０．０ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシナトリウム（１２．５４ｇ、３１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、さらなる精製を必要としない黄色油として表題化合物（５．１９ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．３７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．２４（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０６（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８１（ｍ，  ４Ｈ），  １．６４−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３８（ｍ，  １Ｈ）。
【化２３０】
2021514980.tif 000232
【０３５９】
ｄ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール
実施例４０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、シクロブタノンを、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドと置き換えて、無色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２３１】
2021514980.tif 000233
【０３６０】
ｅ．５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４０−７．３２（ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６５（ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４７（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例６７
【化２３２】
2021514980.tif 000234
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１−４．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１４−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９７（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．３７（ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例６８
【化２３３】
2021514980.tif 000235
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（エチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６３に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．３８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２−６．８５（ｍ，  １Ｈ），  ６．７９（ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３−４．８８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０３（ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．７６（ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例６９
【化２３４】
2021514980.tif 000236
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６６に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメートと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８−８．２６（ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．８９（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．１９（ｍ，  １Ｈ），  ６．５８−６．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．７５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９０（ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．６４（ｍ，  ３Ｈ），  １．５４−１．３６（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例７０
【化２３５】
2021514980.tif 000237
２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例５０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７−９．８４（ｍ，  １Ｈ），  ８．７５−８．６５（ｍ，  １Ｈ），  ８．４０−８．３４（ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７０（ｍ，  ６Ｈ），  １．５９−１．４５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例７１
【化２３６】
2021514980.tif 000238
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２３７】
2021514980.tif 000239
【化２３８】
2021514980.tif 000240
【０３６６】
ａ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル３−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
Ｒａｃ−トランス−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボキシレート（１４３４ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）の混合物中に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（１８６５ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてクロロギ酸ベンジル（１０４１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、１６時間撹拌して室温まで温め、次いで酢酸エチル（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル３−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１７３０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化２３９】
2021514980.tif 000241
【０３６７】
ｂ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル３−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１７３０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、１，４−ジオキサン（１３．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、及び５Ｎ  ＮａＯＨ（５．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加し、続いて濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（１６６８ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【化２４０】
2021514980.tif 000242
【０３６８】
ｃ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（１１ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−カルボン酸（１６６８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１．１４ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃で８０分間加熱し、室温に冷却して、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレート（５９２ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【化２４１】
2021514980.tif 000243
【０３６９】
ｄ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（０．４８ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（２２２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。９０分後、混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４２】
2021514980.tif 000244
【０３７０】
ｅ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（４．００ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒドを添加した（水中３０ｗ／ｗ％、０．９９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８１ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４３】
2021514980.tif 000245
【０３７１】
ｆ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩
１，４−ジオキサン（６．３６ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で撹拌した。２時間後、混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を再度蒸発させた。このプロセスを２回繰り返して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（３９９ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４４】
2021514980.tif 000246
【０３７２】
ｇ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４で調製したｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−アミノ−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（１２．６ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（７４６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６５℃で撹拌した。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させした。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８６ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３．３，７１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４５】
2021514980.tif 000247
【０３７３】
ｈ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ／ｗ％、６０ｍｇ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３．４７ｍＬ）及び酢酸エチル（０．７３ｍＬ）の混合物に添加した。この懸濁液に、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてギ酸アンモニウム（２．６５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＥｔＯＡｃで溶出するセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗Ｃｂｚ脱保護ラセミ材料を得た。粗Ｃｂｚ脱保護ラセミ材料を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、３０％のＭｅＯＨ＋１０ｍＭのＡｍＦ、１０ｍＬ／分、１５０バール、カラム温度：４０℃、実行時間：１６分）を使用して分離して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、２５％）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．２，５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、２５％）を得た、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．２，５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対立体化学は、各エナンチオマーに任意に割り当てられた。
【化２４６】
2021514980.tif 000248
【０３７４】
ｉ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（９．８１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、脱気した１，４−ジオキサン（０．２７ｍＬ）を添加した。フラスコに窒素をパージし、反応物を、１２０℃で３０分間、マイクロ波反応器中で照射した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、Ｓｉゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。さらに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１ｍｇ、収率２４％）も得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２４７】
2021514980.tif 000249
【０３７５】
ｊ．５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．１，５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４（ｄ，  Ｊ＝６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４（ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄ，  Ｊ＝１３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．０５（ｔｄ，  Ｊ＝１３．３，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８（ｄｄ，  Ｊ＝１２．９，  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１０−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．３７（ｄ，  Ｊ＝１５．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７６】
実施例７２
【化２４８】
2021514980.tif 000250
４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｔ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｓ，  １Ｈ），  ６．８３（ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２（ｓ，  １Ｈ），  ４．４６（ｄ，  Ｊ＝１１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｄ，  Ｊ＝１２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  ３．０７（ｔｄ，  Ｊ＝１３．４，  ２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８（ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  １０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７−２．４２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０６（ｄ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２４（ｄｄｄ，  Ｊ＝１６．０，  １３．３，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７７】
実施例７３
【化２４９】
2021514980.tif 000251
５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
【化２５０】
2021514980.tif 000252
【０３７８】
ａ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（０．３６ｍＬ）中の実施例７１で調製した５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８．３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８７．２，７８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２５１】
2021514980.tif 000253
【０３７９】
ｂ．５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、５−クロロ−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７．０，６３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｔ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０（ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７−３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．９２（ｔｄ，  Ｊ＝１０．７，  ４．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１６（ｍ，  ７Ｈ），  ２．００（ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７（ｄｄｄ，  Ｊ＝１６．７，  １３．０，  ４．３Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３８０】
実施例７４
【化２５２】
2021514980.tif 000254
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５−４．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３９−２．２６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．５８（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例７５
【化２５３】
2021514980.tif 000255
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１，２−ジクロロ−３−ヨードベンゼンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４−４．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．４８（ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５−２．１８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．４７（ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例７６
【化２５４】
2021514980.tif 000256
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１−４．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．３２（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２６−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０７（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６３（ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．４４（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例７７
【化２５５】
2021514980.tif 000257
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５６】
2021514980.tif 000258
【化２５７】
2021514980.tif 000259
【０３８４】
ａ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレート
実施例５２に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を、（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸と置き換えて、無色油としてｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０（ｑ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８（ｔｄ，  Ｊ＝１０．４，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２７（ｍ，  １Ｈ）。
【化２５８】
2021514980.tif 000260
【０３８５】
ｂ．Ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸
実施例５２に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル３’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレートを、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ジメチル２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボキシレートと置き換えて、ベージュ色の固体としてｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）δ［２  ＯＨシグナルは観察されない］７．５８（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６（ｓ，  １Ｈ），  ２．９５（ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７（ｔｄ，  Ｊ＝１０．４，  ５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８（ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３７（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  １２．２Ｈｚ，  １Ｈ）。
【化２５９】
2021514980.tif 000261
【０３８６】
ｃ．Ｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル２−オキソ−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジカルボン酸（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（０．０２０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で撹拌し、７２時間後、混合物を濃縮乾固し、次いで１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した。それを再び濃縮乾固し、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に再溶解し、アジ化トリメチルシリル（０．８９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、別の分量のアジ化トリメチルシリル（０．２３ｍｌ）を添加し、９０分後、別の分量のアジ化トリメチルシリル（０．２３ｍｌ）を添加した。１時間後、混合物を９０℃に１時間加熱した（ガスの発生が認められた）。混合物を４５℃に冷却し、ベンジルアルコール（５．０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４５℃で撹拌した。７２時間後、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（５〜１００％のＭｅＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、ｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル２−オキソ−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、収率３８％）を、白色固体として得た。Ｃｂｚ−位置異性体の混合物。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。主要異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．２８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ５．６１（ｄｄ，  Ｊ＝７．０，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０−５．２０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｄｔｄ，  Ｊ＝２７．１，  １１．０，  ４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４（ｄｔｄ，  Ｊ＝１６．２，  １１．３，  ５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０−３．０３（ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．２３（ｍ，  １Ｈ）。
【化２６０】
2021514980.tif 000262
【０３８７】
ｄ．Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ジカルバメート
フラスコに、ｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル２−オキソ−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで相を分離した。水相をＴＨＦ（１ｍＬ）で抽出し、濃塩酸（３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を、合わせた有機抽出物に添加した。この混合物を９０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％、３ｍＬ）でｐＨ５に塩基性化し、炭酸ナトリウム（１ｇ）を添加し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（５ｍＬ）を添加し、溶媒を除去した。シリカの粗生成物を、Ｓｉゲル（ＤＣＭ／ヘキサン）を通してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ジカルバメート（１８０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９（ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３−５．４５（ｍ，  １Ｈ），  ４．９６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２（ｄｄｄ，  Ｊ＝１５．０，  １０．３，  ５．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ），  １．４３（ｓ，  ９Ｈ）。
【化２６１】
2021514980.tif 000263
【０３８８】
ｅ．Ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート
ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３，４−ジイル）ジカルバメート（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、酢酸エチル（５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ  １０ｗ／ｗ％湿潤（３８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に水素を１０分間吹き込んだ。次いで、フラスコを、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、得られた残渣を、上記の水素化条件に再び供した。２４時間後、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮して、ＮＭＲによる約２：１のジアステレオマーの混合物として、無色油としてｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメート（１５０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化２６２】
2021514980.tif 000264
【０３８９】
ｆ．Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）カルバメートを、ｒａｃ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジイル）ジカルバメートと置き換えて、粗ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２６３】
2021514980.tif 000265
【０３９０】
ｇ．Ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２アミノ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン二塩酸塩と置き換えて、室温で反応を実行して、ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２６４】
2021514980.tif 000266
【０３９１】
ｈ．Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実地例１のステップｎに記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートを、ｒａｃ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、オフホワイト色の固体としてｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２６５】
2021514980.tif 000267
【０３９２】
ｉ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ２５０ｍｍ＊２０ｍｍ、５ｕｍ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ヘキサン（４：４：９２）、０．１％のジエチルアミンを含有、１５ｍｌ／分）によって分離して、オフホワイト色の固体として５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク１、２３ｍｇ、３８％）を得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋及びオフホワイト色の固体として５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ピーク２、２３ｍｇ、３８％）を得た、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。絶対配置は、各エナンチオマーに任意に割り当てられた。
【化２６６】
2021514980.tif 000268
【０３９３】
ｊ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを得た。絶対配置は、任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．２０−１１．４８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４１（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝１２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３（ｄ，  Ｊ＝３．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０６−１．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．９３（ｄ，  Ｊ＝１１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５（ｄ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６−１．５７（ｍ，  ３Ｈ）［ＤＭＳＯピーク下で１Ｃ−Ｈシグナル］。
【０３９４】
実施例７８
【化２６７】
2021514980.tif 000269
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル−）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として５−クロロ−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを得た。絶対配置は、任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．４１（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−６．９０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３（ｄ，  Ｊ＝１２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄｄ，  Ｊ＝６．６，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ６Ｈ），  ２．０１（ｔ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９３（ｔ，  Ｊ＝１３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４（ｄ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５−１．５８（ｍ，  ３Ｈ）［ＤＭＳＯピーク下で１  Ｃ−Ｈシグナル］
【０３９５】
実施例７９
【化２６８】
2021514980.tif 000270
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６９】
2021514980.tif 000271
【０３９６】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップａに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと置き換えて、淡黄色固体としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７０】
2021514980.tif 000272
【０３９７】
ｂ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５６のステップａに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７１】
2021514980.tif 000273
【０３９８】
ｃ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．８２−１０．８９（ｍ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．４６（ｍ，  ６Ｈ），  ７．３４（ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  ５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８３（ｔ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１０（ｍ，  １Ｈ），  １．９９（ｄ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−１．５６（ｍ，  ３Ｈ），  １．５６−１．３９（ｍ，  １Ｈ）。
【０３９９】
実施例８０
【化２７２】
2021514980.tif 000274
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７３】
2021514980.tif 000275
【０４００】
ａ．ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例６６に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを、ベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、薄黄色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７４】
2021514980.tif 000276
【０４０１】
ｂ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４２に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（メチル）−アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを、ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５−４．６４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．１１（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６６（ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．３７（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例８１
【化２７５】
2021514980.tif 000277
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例４５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６３（ｍ，  ４Ｈ），  １．５１−１．３９（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例８２
【化２７６】
2021514980.tif 000278
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１，３−ジクロロ−５−ヨードベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．２９（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７７（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２３−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５７（ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４１（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例８３
【化２７７】
2021514980.tif 000279
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ））−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７８】
2021514980.tif 000280
【０４０５】
ａ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１−ブロモ−３−ヨードベンゼンと置き換えて、薄黄色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７９】
2021514980.tif 000281
【０４０６】
ｂ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
１，４−ジオキサン中の４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）によって精製して、薄黄色油として標題化合物（３０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８０】
2021514980.tif 000282
【０４０７】
ｃ．５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を必要としない黄色油として表題化合物（２０ｍｇ、粗物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８１】
2021514980.tif 000283
【０４０８】
ｄ．５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ））−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル１９〜３９％／０．２２５％ギ酸水溶液）によって精製して、白色固体として標題化合物（２．２ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７−６．６５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１−２．７０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．７３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６１（ｍ，  ５Ｈ），  １．５６−１．４０（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例８４
【化２８２】
2021514980.tif 000284
【０４１０】
２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリドン−１−イル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エタノンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６９（ｍ，  １Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２−６．０４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−２．７６（ｍ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．６３（ｓ，  ７Ｈ），  １．４９−１．３７（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例８５
【化２８３】
2021514980.tif 000285
２，５−ジフルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例５０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを、１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）エタノンと置き換えて、白色固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．３７（ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１−３．６８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６２（ｍ，  ７Ｈ），  １．４７−１．３５（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例８６
【化２８４】
2021514980.tif 000286
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．６５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３４（ｄ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２３−２．１６（ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．７９（ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５０（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例８７
【化２８５】
2021514980.tif 000287
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２８６】
2021514980.tif 000288
【０４１４】
ａ．ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例６６に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを、ベンジル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、薄黄色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８７】
2021514980.tif 000289
【０４１５】
ｂ．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例６３に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンアミンを、ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、無色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化２８８】
2021514980.tif 000290
【０４１６】
ｃ．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例４８に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノール及びＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート及び５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、薄黄色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２８９】
2021514980.tif 000291
【０４１７】
ｄ．ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）カルバメート
実施例４２に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、ベンジル３−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを、ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えて、茶色固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化２９０】
2021514980.tif 000292
【０４１８】
ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート
実施例４５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル（ｃ−ｙｃｌｏｈｅｘｙｌ））アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）カルバメートと置き換えて、薄黄色油として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２９１】
2021514980.tif 000293
【０４１９】
ｆ．５−クロロ−２−フルオロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例４２に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２５（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１−４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９４（ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．３２（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
実施例８８
【化２９２】
2021514980.tif 000294
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９３】
2021514980.tif 000295
【０４２１】
ａ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップ１に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、３，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと置き換えて、淡黄色固体としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２９４】
2021514980.tif 000296
【０４２２】
ｂ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の実施例１からの（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５５〜８５％のＭｅＣＮ／１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）によって直接精製した。適切な（Ａｐｐｒｏｐｒｉａｙｔｅ）画分を、組み合わせ、凍結乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２９５】
2021514980.tif 000297
【０４２３】
ｃ．４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１のステップｓに記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）−６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミドを、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドと置き換えて、白色固体として４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチル−ｌアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）アミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６（ｄ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１１（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９（ｔ，  Ｊ＝１２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６（ｔ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５（ｄ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２（ｑｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３−１．３８（ｍ，  １Ｈ）。
【０４２４】
実施例８９
【化２９６】
2021514980.tif 000298
４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例８８に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、３，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを、３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと置き換えて、白色固体として４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドホルメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  Ｊ＝１１．７，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄｄ，  Ｊ＝６．０，  ０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６（ｄ，  Ｊ＝４．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４（ｔ，  Ｊ＝１０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１３．０，  ３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−１．５９（ｍ，  ３Ｈ），  １．３６（ｑｄ，  Ｊ＝１２．３，  ３．８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４２５】
実施例９０
【化２９７】
2021514980.tif 000299
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例６０に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジブロモブタンを、ｔｅｒｔ−ブチル（（１，４−ジブロモブタン−２−イル）オキシ）ジメチルシランと置き換えて、ジアステレオマー及び白色固体の混合物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６６（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−３．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−２．８１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６３（ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．４１（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例９１
【化２９８】
2021514980.tif 000300
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要でない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ヨードベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．４５（ｍ，  ４Ｈ），  ６．６８（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２４−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０５（ｍ，  １Ｈ），  １．９７（ｔ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６４（ｍ，  ３Ｈ），  １．５６−１．４４（ｍ，  １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例９２
【化２９９】
2021514980.tif 000301
５−クロロ−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６５に記載の手順に従い、必要に応じて重要ではない変更を行い、１，４−ジクロロ−２−ヨードベンゼンを、２−クロロ−１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置き換えて、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２７−２．１７（ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０３（ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．５２（ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
遊離塩基または特定の塩の形態の調製は、上記の実施例で例示され得るが、遊離塩基及びその酸または塩基の塩の形態が、標準的な技法を使用して相互変換され得ることが理解される。
【０４２９】
実施例９３Ａ．ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム化合物
組み換え的に発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレットの重量の４倍に希釈する。電動ガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を氷上で均質化する。ホモジネートを、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で８．４倍にさらに希釈し、次いで４℃で１５分間、２００×ｇで遠心分離する。上清を収集し、４℃で５０分間、１００００×ｇで遠心分離する。次いで、ペレットを、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｖ／ｖ％プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、氷上で再度均質化する。次いで、均質化した膜を、２６ゲージ針を装備したシリンジを通して処理する。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイによってタンパク質濃度を決定し、膜を−８０℃で保管する。
【０４３０】
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合ＮａＶ１．７阻害剤を、トリチウム化する。３つのトリチウムを、メチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成する。この放射性リガンドの結合は、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中で、室温で行う。１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１ｗ／ｖ％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で１８時間、漸増濃度の［３Ｈ］化合物に膜を添加することによって、結合を開始する。非特異的結合は、１μＭの非標識化合物の存在下で決定する。１８時間後、反応物を、０．５ｗ／ｖ％のポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通して濾過する。フィルターを１５ｍＬの氷冷１００ｍＭのＮａＣｌ、０．２５％ＢＳＡを含有する２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離する。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション計数によって定量する。
【０４３１】
競合結合実験：結合反応を、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて室温で１８時間行う。３６０μＬ中で、膜を１００ｐＭ［３Ｈ］化合物及び漸増濃度の試験化合物でインキュベートする。非特異的結合を、１μＭの非標識化合物の存在下で定義する。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラスファイバー／Ｃフィルタープレートを通して濾過する。濾過した反応物を、０．２５％ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝液で５回洗浄する。結合放射活性は、液体シンチレーション計数によって決定する。
【０４３２】
データ分析：飽和実験の場合、非特異的結合を総結合から差し引いて、特異的結合を提供し、これらの値を、１ｍｇのタンパク質あたりの結合したｐｍｏｌリガンドに関して再計算する。飽和曲線を構成し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）（式中、Ｂｅｑは、平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは、最大受容体密度であり、Ｋｄは、リガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である）を使用して解離定数を計算する。競合研究の場合、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して、４つのパラメータロジスティックモデル（阻害（％）＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））（式中、Ａ及びＢは、それぞれ、最大及び最小の阻害であり、Ｃは、ＩＣ５０濃度であり、Ｄは、（Ｈｉｌｌ）勾配である）を使用して計算する。
【０４３３】
実施例９３Ｂ．ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム化合物
組み換え的に発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：実施例９３Ａに記載の手順に従い、必要に応じて変更を行い、上清を１００００×ｇではなく１０００００×ｇで遠心分離し、ペレットを、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液、及び１ｖ／ｖ％のプロテアソーム阻害剤に加えて、０．０１％ＢＳＡを含有する緩衝液で再懸濁し、遊離リガンドから結合を分離する。フィルターに結合したバッファーにペレットを再懸濁し、プールする代わりに、使い捨てのアリコートで、−８０℃で膜を保存する。
【０４３４】
放射性リガンド結合研究：飽和実験：実施例９３Ａに記載の手順に従い、必要に応じて変更を行い、［３Ｈ］化合物を１８時間ではなく３時間インキュベートする。
【０４３５】
競合結合実験：実施例９３Ａに記載の手順に従い、必要に応じて変更を行い、室温で１８時間ではなく３時間結合実験を行い、３６０ｕＬ及び１００ｐＭの［３Ｈ］化合物の代わりに、２４０ｕＬの溶液及び３００ｐＭの［３Ｈ］化合物を使用し、濾過した反応物を、５回ではなく２回洗浄する。
【０４３６】
データ分析：実施例２４３Ａに記載の手順に従う。
【０４３７】
実施例９３Ｃ．電気生理学的アッセイ（ＥＰ）（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接的な測定及び定量化を可能にし、またナトリウムチャネルの静止、開口、及び不活性化状態への異なる結合と解釈されている遮断の時間及び電位依存性の決定を可能にする（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
【０４３８】
以下の電圧クランプ電気生理学研究は、Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．５チャネルを異種発現する細胞を使用して、代表的な化合物で行われる。Ｎａｖ１．７（ＮＭ＿００２９７７）及びＮａｖ１．５（ＡＣ１３７５８７）のｃＤＮＡは、それぞれ、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞及びＣＨＬ（チャイニーズハムスター肺）細胞で安定して発現する。ナトリウム電流は、Ｓｙｎｃｒｏｐａｔｃｈ  ３８４ＰＥ（ＮａｎＩｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、全細胞構成について測定される。カスタム中抵抗及びシングルホールモードの１ＮＰＣ（登録商標）−３８４チップが使用される。内部溶液は、１１０  ＣｓＣｌ、１０  ＣｓＣｌ、２０  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨを７．２に調整）で構成され（ｍＭで）、外部溶液は、６０  ＮＭＤＧ、８０  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、２  ＣａＣｌ２、２  Ｄ−グルコース一水和物、１０  Ｈｅｐｅｓ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）を含む（ｍＭで）。
【０４３９】
システムの洗浄後、試験化合物は、０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ−１２７を含む外部溶液に溶解される。チップを、測定ヘッドに移動し、機器は、チップを外部及び内部溶液でプライミングする。細胞ホテルからチップに１０μｌの細胞を追加し、−５０ｍＢａｒの負圧を加えてシールを形成する。シールエンハンサー溶液で処理し、外部溶液で洗い流した後、−２５０ｍｂａｒの負圧を１秒間加えて、全細胞構成を達成し、続いて外部溶液で３回洗浄ステップを行う。２０μｌの化合物を、各ウェルの４０μｌに加える（化合物の１：３の希釈）、及び混合後、２０μｌを除去して、容量を４０ｕｌに維持する。約１３分の記録の後、２０μｌ／ウェルの２ｕＭ  ＴＴＸ、または３３３ｕＭテトラカイン（Ｎａｖ１．５の場合）を追加して、完全なブロックを達成する。
【０４４０】
電圧プロトコルでは、実験全体を通して、−５０ｍＶの保持電位が適用される。脱分極ステップが１０ミリ秒で−１０ｍＶに適用され、続いて２０ミリ秒で−１５０ｍＶに過分極ステップが適用され、チャネルが不活性化から回復する。２番目の脱分極ステップは、−１５０ｍＶから−１０ｍＶまで１０ミリ秒適用され、化合物の遮断効果が導き出すために、電流を測定する。阻害は、７．５分の化合物のインキュベーションに基づいて決定される。
【０４４１】
代表的な化合物のデータを表１に提供する。
【表１−１】
2021514980.tif 000302
【表１−２】
2021514980.tif 000303
【表１−３】
2021514980.tif 000304
【表１−４】
2021514980.tif 000305
【表１−５】
2021514980.tif 000306
【表１−６】
2021514980.tif 000307
【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
2021514980.tif 000310
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
2021514980.tif 000317
【表１−１７】
2021514980.tif 000318
【０４４２】
実施例９４
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験において、本発明の化合物の投与によって得られる鎮痛効果が、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に収束し、向けられた光線を伴うプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前、及び有害な熱刺激に応答したときに評価される、テールフリック潜伏（すなわち、尾の背側表面に放射熱を当ててから、テールフリックが発生するまでの応答時間）を測定し、４０、８０、１２０、及び１６０分に記録する。
【０４４３】
この研究の最初の部分では、６５匹の動物に、２日間連続して、１日１回、テールフリック潜伏のベースラインの評価を行う。次いで、これらの動物を、１１の異なる処置群（ビヒクル対照、モルヒネ対照を含む）のうちの１つに無作為に割り当て、９つの化合物を３０ｍｇ／ｋｇで筋肉内に投与する。用量投与後、震えまたは発作、多動性、浅い、急速なまたは抑圧された呼吸及びグルーミングの失敗を含む毒性の徴候について、動物を、注意深く観察する。各化合物の最適なインキュベーション時間を、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛作用を、最大可能効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表し、以下の式を用いて計算し、
【数１】
2021514980.tif 000319
【０４４４】
薬物後潜伏＝投薬後に熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった各個別の動物の潜時。
【０４４５】
薬物前潜伏＝投薬前に熱源から尾をフリックするまでにかかった各個別の動物の潜時。
【０４４６】
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大曝露。
【０４４７】
急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレクシグラス試験室に短時間慣れさせる。試験日、動物に、試験品を無作為に注射する。薬物投与から３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分間のビデオデータ収集を開始する。
【０４４８】
画像は、Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して捕捉し、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いで、それをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、ビデオは、行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ５．１」（バージョン５．０，Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析する。動物の行動を観察し、種類によりそれぞれスコアリングし、行動の長さを定義することによってビデオ分析を行う（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングされた行動は以下を含む（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足を舐める／噛む、または引っ掻くこと。注射を受けた足の持ち上げ、いたわり、または過剰に舐めること、噛むこと、及び引っ掻くことは、痛みの応答を示す。注射を受けた足を明らかにいたわり、過剰に舐めること、噛むこと、または引っ掻くことなく両足を床に置いている場合、化合物からの鎮痛反応または保護が示されている。
【０４４９】
ホルマリン試験データの分析は、２つの因子（１）最大潜在的阻害効果のパーセント（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコアに従って行う。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって計算され、最初に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群のための単一の値は、ビヒクル治療群内の全スコアを平均することによって得られる。以下の計算は、各動物のＭＰＩＥ値をもたらす。
【０４５０】
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアを、上記の加重尺度から計算する。行動の持続時間は、重み（応答の重症度の評価）を乗じ、観察の全長で割り、各動物の痛みの格付けを決定する。計算は、以下の式で表される。
【０４５１】
疼痛の評価＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
【０４５２】
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
この試験では、較正フォンフライフィラメントを用いて接触性アロディニアを評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳濁液（油／生理食塩水（１：１）乳濁液中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に全動物のベースラインの熱的及び機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、実験開始前日に、２０分間実験装置に慣らす。試験物質及び対照物品を動物に投与し、薬物投与後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な治療のそれぞれの鎮痛応答を決定する。使用される時点を予め決定して、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示す。
【０４５３】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約３０℃の温度に制御される。動物を、全ての探査行動が停止するまで囲いの中に配置した後に、２０分間適応させる。モデル２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスのプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験試行の間、熱源の待機強度（ｉｄｌｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）及び活動強度を、それぞれ１及び４５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
【０４５４】
触覚刺激に対する動物の応答閾値を、ハーグリーブス試験後にモデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高いプレクシグラスの囲いの中に配置する。１０分間適応させた後、予め較正されたフォンフライの毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最低の力を使用する毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬い毛の使用による全ての足の上げを防止するように機能するため、このカットオフ力を使用する。
【０４５５】
痛覚の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が適用した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、皮膚及び筋膜を通って、踵の近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって延びて、左後足の足底の側面に１０番の外科用メスを使用して、長手方向に１ｃｍ切開する。切開後、皮膚を、２、３−０滅菌絹縫合糸を使用して並置する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆う。一晩回復させるために、動物をそのホームケージに戻す。
【０４５６】
手術した足（同側）及び手術していない足（対側）の両方について、触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値は、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高いプレクシグラスの囲いの中に配置する。少なくとも１０分間適応させた後、予め較正されたフォンフライの毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、１０ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最低の力を使用する毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬い毛の使用による全ての足の上げを防止するように機能するため、このカットオフ力を使用する。
【０４５７】
神経障害性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡潔に、１０番外科用メスを使用して、動物の左後肢の中大腿レベルで、皮膚及び筋膜を通って、約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を通って、出血が最小になるように注意しながら鈍的切開によって露出する。１〜２ｍｍ間隔で、４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って４つの緩い結紮糸で結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で、解剖顕微鏡下で観察した場合に、坐骨神経のわずかな収縮を誘発するのに十分に緊密である。偽手術された動物では、左坐骨神経は、さらに操作することなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉及びその周辺に塗布し、外科用クリップで皮膚を閉じる。
【０４５８】
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高いプレクシグラスの囲いの中に配置する。１０分間適応させた後、予め較正されたフォンフライの毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速なフリックを誘導するために最低の力を使用する毛が決定されるまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬い毛の使用による全ての足の上げを防止するように機能するため、このカットオフ力を使用する。
【０４５９】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスのプラットフォームの上部に設置されたプレクシグラスの囲いの中に配置する。ガラスのプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を、全ての探査行動が停止するまで囲いの中に配置した後に、１０分間適応させる。モデル２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスのプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを適用する。全試験試行の間、熱源の待機強度（ｉｄｌｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）及び活動強度を、それぞれ１及び５５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
【０４６０】
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルは、神経障害性疼痛の動物（すなわち、ラット）モデルとして使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経のＬ５及びＬ６の腰髄神経根をしっかりと結紮して、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的異痛、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、試験日の２週間前に手術を行う。いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付ける。
【０４６１】
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮及び離断、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び離断、または
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせたＬ４脊髄神経の軽度の刺激。
【０４６２】
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、１０番外科用メスを使用して長手方向に約２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフランを、維持レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。外科用メスを用いて、仙骨部中部で切開し、メスが仙骨に当たるまで、脊柱（矢状面の）の側面に沿ってメスを滑らせる。ハサミの先端を切開部から入れ、筋肉及び靭帯を脊椎から除去して脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出る点を見つけるために、筋肉及び筋膜を脊髄椎骨から取り除く。小さいガラスのフックを脊髄神経の内側に配置し、脊髄神経を周囲組織からそっと持ち上げる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールに２回巻きつけ、神経の下に戻す。次いで、結び目を作り、脊髄神経をしっかりと結紮し、神経が結紮糸の両側で膨らんでいることを確実にする。手順は必要に応じて繰り返されてもよい。一部の動物において、Ｌ４脊髄神経を小さいガラスフックで（最大２０回）軽くこすり、神経障害性疼痛の発症を最大限にする。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、筋肉を滅菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉及びその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは減菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。
【０４６３】
次いで、本発明の化合物の動物への局所投与によりもたらされた鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって観察することができる。これらは、機械的異痛の手順または以下に記載される機械的痛覚過敏の手順のいずれかを使用して測定することができる。いずれかの方法による適切なベースライン測定の確立後、本発明の化合物の局所用製剤を、同側の足首及び足に塗布する。次いで、動物が治療領域を舐め、化合物を取り除くことを防止するために、動物をプラスチックトンネル内に１５分間配置する。以下に記載される方法のうちのいずれかで同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリルの囲いに配置し、治療から０．５、１．０、及び２．０時間後に応答を記録する。
【０４６４】
機械的異痛方法
手術した動物及び対照動物の両方について、以下のように手動で較正されたフォンフライフィラメントを使用して、機械的異痛に対する動物の疼痛閾値を、手術後約１４日間、測定することができる。動物を、マイヤーメッシュ表面上に設置された高いプレクシグラスの囲いの中に配置する。動物を２０〜３０分間馴化させる。ベースライン測定を確立するために、予め較正されたフォンフライの毛を、足に対して毛が軽く曲がるのに十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足の足底面に対して垂直に適用する。応答の最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで連続した様式で表し、その後、全部で６つの反応について、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６回の応答を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４  Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記載される式に代入し、５０％の引っ込め閾値を計算する。これは機械的異痛値を構成する。
【０４６５】
機械的痛覚過敏方法
触覚刺激に対する動物の応答閾値は、モデル２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ワイヤーメッシュ表面上に設置された高いプレクシグラスの囲いの中に配置する。この囲いに１５分間適応させた後、フォンフライの毛を、十分な力で動物の同側後足の足底面に対して垂直に適用して、グラムで測定して、足の明確な応答を誘発する。応答は、痛みを伴う刺激からの足の引っ込めを示し、有効性エンドポイントを構成した。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表した。
【０４６６】
実施例９５  そう痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒薬としてのその活性について評価することができる。末梢的に誘発されたそう痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部（頸部）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、もしくは腹腔内経路を介して全身に投与するか、または円形領域の固定直径（例えば、１８ｍｍ）に局所的に適用することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間のビデオ録画によって監視し、この時点の引っ掻き回数を、ビヒクル治療した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘導性の引っ掻き行動を抑制し得る。
【０４６７】
本明細書中で言及される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０４６８】
前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月27日(2020.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群から選択される、化合物、
【化３００】
2021514980.tif 000331
【化３０１】
2021514980.tif 000332
【化３０２】
2021514980.tif 000333
【化３０３】
2021514980.tif 000334
【化３０４】
2021514980.tif 000335
【化３０５】
2021514980.tif 000336
【化３０６】
2021514980.tif 000337
【化３０７】
2021514980.tif 000338
【化３０８】
2021514980.tif 000339
【化３０９】
2021514980.tif 000340
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項４】
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記疾患または病態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害によって、前記哺乳動物における疼痛を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項７】
哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を減少させる方法において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、前記方法が、前記細胞を、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、前記組成物。
【請求項８】
哺乳動物におけるそう痒を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項９】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前述の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６８】
前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下からなる群から選択される、化合物、
【化３００】
2021514980.tif 000341
【化３０１】
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【化３０２】
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【化３０３】
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【化３０４】
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【化３０５】
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【化３０６】
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【化３０７】
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【化３０８】
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【化３０９】
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またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
（項目３）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または病態を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目４）
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記疾患または病態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動、ならびに心室細動からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目６）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束の阻害によって、前記哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目７）
哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流束を減少させる方法であって、前記方法が、前記細胞を、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、前記方法。
（項目８）
哺乳動物におけるそう痒を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
（項目９）
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
（項目１０）
前述の発明。
【国際調査報告】
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