(57)【要約】  本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021527662.tif 000341
若しくはその互変異性体若しくは立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して水素及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−１２）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化２】
2021527662.tif 000342
式中、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し；Ｙ１はＯ又はＳを表すが、但し、Ｘ１ａ及びＸ１ｂのうち少なくとも１つがＣＨであり、Ｙ１がＳのときＸ１ａ又はＸ１ｂはＮであることを条件とし；
Ｘ２はＣＨ又はＮを表し、Ｙ２はＯ又はＳを表し；
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＮ及びＣＦから選択されるが、但し、
Ｘ３がＮのときＸ４はＣＦであり、Ｘ３がＣＦのときＸ４はＮであることを条件とし；
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ又は２つが、それぞれ独立して＝Ｎ−、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子であるが、但し、
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ以下が、存在する場合はＯ又はＳであってもよく；Ｙ３〜Ｙ５のうち残りが、それぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されることを条件とし；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙ６又はＹ７のうちの一方は＝Ｎ−であり、もう一方は＞ＮＨ又は＞ＮＣＨ３であり；
Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち１つ以下がＮであってもよいことを条件とし、且つ、ｂがＣＨＲに対する結合点であるとき、Ｘ７はＣであることを条件とし；
Ｙ８及びＹ９はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち少なくとも１つがＣＨであることを条件とし；
ａ及びｂは、存在するとき、ＣＨＲに対する芳香族ヘテロ二環式ラジカルＲＢの結合点を表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ１０はＯ又はＳを表し；
ｎは１又は２を表し；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ｙは０、１、又は２を表すが；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接した炭素原子に存在する場合には、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合は、ＲＣ又はＲＤはヒドロキシ又はメトキシから同時には選択され得ず；
ｃ）ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２）ＮＨ−である場合は、ＲＤはヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体若しくは立体異性体；
又はその薬学的に許容される付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＲＡは、そのそれぞれが独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イル、からなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して水素及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｙは０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、及び（ｂ−１０）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−５）、及び（ｂ−９）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＢは、
【化３】
2021527662.tif 000343
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
予防又は治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、予防又は治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、方法。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の、治療又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーからなる群から選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）に示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関し、
【化１】
2021527662.tif 000002
式中、ラジカルは、本明細書に定義されるとおりである。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。真核生物の細胞質ゾル及び核の両方において、１０００を超えるこのような標的タンパク質が同定されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解、及び受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されているただ２つのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に初めて脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名された。これは、細胞の細胞質ゾルコンパートメントにおいて単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなるものである。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、これらは、ＯＧＡと異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
２つの可動性ドメインに隣接する酵素のＮ末端部分において、２つのアスパラギン酸の触媒中心を有するＯＧＡ触媒ドメインが存在する。Ｃ末端部分は、ストーク（ｓｔａｌｋ）ドメインが先行する推定ＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵素ドメイン）からなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、今のところ証明されていない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、脳及びニューロンにおいて特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たしていることを示唆している。実際、研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化がニューロンコミュニケーション、記憶形成及び神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を表すことを確認した。更に、ＯＧＴは、いくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔヌルマウスは、胚致死性であることが示されている。ＯＧＡは、哺乳動物の発達にも不可欠である。ＯＧＡホモ接合性ヌルマウスが生後２４〜４８時間を超えて生存しないことを２つの独立した研究が示している。Ｏｇａ欠失は、新生児におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合性ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性関連細胞周期停止を引き起こした。ヘテロ接合動物は、成体期まで生存したが、これらは転写及び代謝の両方において変質を示した。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングにおける摂動は、糖尿病などの慢性代謝疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおける腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、立証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。
【０００７】
更に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質において同定されており、アルツハイマー病におけるタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変動間の相関が示唆されている。更に、パーキンソン病におけるアルファ−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化についても説明されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６つのスプライス変異体が説明されている。タウは、第１７番染色体上でコードされ、中枢神経系において発現されるその最も長いスプライス変異体中で４４１のアミノ酸から構成される。これらのアイソフォームは、２つのＮ末端インサート（エクソン２及び３）並びに微小管結合ドメイン内にあるエクソン１０によって異なる。エクソン１０は、以下に記載されるようにタウを凝集しやすくする多重変異を有するため、タウオパチーにおいてかなり興味深いものである。タウタンパク質は、軸索区画に沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要なニューロン微小管細胞骨格に結合し、これを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成及びそれらの完全性の維持において重要な役割を果たしている。更に、樹状突起棘の生理学的役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ａｇｒｙｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＧＤ）及びＡＤ（アルツハイマー病）などの種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因の１つである。更に、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのような更なる神経変性疾患を伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これがタウを微小管から分離し凝集しやすくするものと考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を有するセリン又はスレオニン残基はリン酸化を受けにくいため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、効果的にタウを微小管から分離しにくくし、最終的に神経毒性及び神経細胞死をもたらす神経毒性のもつれへの凝集を減少させる。この機構はまた、近年タウ関連認知症における病態を促進すると考察されている脳内の相互接続回路に沿って、神経細胞により放出されるタウ凝集体の細胞間伝播を減少させ得る。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低下を示した。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、明らかな有害作用を生じることなく、ＮＦＴ形成及び神経細胞脱落を成功裏に減少させた。この観察は、ＦＴＤ中に見出される変異体タウの発現が誘導され得るタウオパチーの別のげっ歯類モデルにおいて確認されている（ｔｇ４５１０）。ＯＧＡの小分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成を減少させるのに有効であり、皮質の萎縮及び心室の拡大を弱めた。
【００１１】
更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰフラグメントを産生し、ＡＤ関連アミロイドベータ（Ａβ）形成を生じる切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利に作用する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウの凝集を減少させ、それによって神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱又は停止させる潜在的なアプローチを示す。
【００１３】
国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．，２０１２年９月７日公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ−［［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル］アルキルアミド誘導体及びＮ−アルキル−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド誘導体を記載している。
【００１４】
国際公開第２０１４／１５９２３４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧＭＢＨ，２０１４年１０月２日公開）は、主に、１位がアセトアミド−チアゾリルメチル又はアセトアミドオキサゾリルメチル置換基で置換された４−フェニル又はベンジル−ピペリジン及びピペラジン化合物並びに化合物Ｎ−［５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミドを開示している。
【００１５】
国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．，２０１６年３月３日公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット及び国際公開第２０１７／０１１４６３９（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．，２０１７年８月３１日公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４−二置換ピペリジン又はピペラジンを開示している。
【００１６】
国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ，２０１７年８月３１日公開）は、より具体的に、ＯＧＡ阻害剤として４−置換１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；及び１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体を開示している。
【００１７】
国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ＯＧＡ阻害剤として置換Ｎ−［５−［（４−メチレン−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド化合物を記載している。
【００１８】
例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態及び脳浸透性、並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有するＯＧＡ阻害化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021527662.tif 000003
並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して、水素、及び任意選択的に１、２又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−１２）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化３】
2021527662.tif 000004
式中、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し；Ｙ１はＯ又はＳを表すが、但し、Ｘ１ａ及びＸ１ｂのうち少なくとも１つがＣＨであり、Ｙ１がＳのとき、Ｘ１ａ又はＸ１ｂはＮであることを条件とし；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮを表し；Ｙ２はＯ又はＳを表し；
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＮ及びＣＦから選択されるが、但し、
Ｘ３がＮのときＸ４はＣＦであり、Ｘ３がＣＦのときＸ４はＮであることを条件とし；
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ又は２つが、それぞれ独立して＝Ｎ−、＞ＮＨ、＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子であるが、但し、
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ以下が、存在する場合はＯ又はＳであってもよく；Ｙ３〜Ｙ５のうち残りが、それぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されることを条件とし；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙ６又はＹ７のうちの一方は＝Ｎ−であり、もう一方は＞ＮＨ又は＞ＮＣＨ３であり；
Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち１つ以下がＮであってもよいことを条件とし、且つ、ｂがＣＨＲに対する結合点であるとき、Ｘ７はＣであることを条件とし；
Ｙ８及びＹ９はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＮＨ、及びＮＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ９及びＸ１０はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち少なくとも１つがＣＨであることを条件とし；
ａ及びｂは、存在するとき、ＣＨＲに対する芳香族ヘテロ二環式ラジカルＲＢの結合点を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｙ１０はＯ又はＳを表し；
ｎは１又は２を表し；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ｙは０、１、又は２を表すが；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル又はピロリジンジイル環の窒素原子に隣接した炭素原子に存在する場合には、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合は、ＲＣ又はＲＤはヒドロキシ又はメトキシから同時には選択され得ず；
ｃ）ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２）ＮＨ−である場合は、ＲＤはヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする；式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２１】
本発明の実例となるものは、薬学的に許容される担体と、上記の化合物のいずれかと、を含む医薬組成物である。本発明の一例は、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体と、を混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例となるものは、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体と、を混合することを含む、医薬組成物を作製するプロセスである。
【００２２】
本発明を例示するものは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法である。
【００２３】
本発明を更に例示するものは、ＯＧＡを阻害する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む方法である。
【００２４】
本発明の一例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。
【００２５】
本発明の別の例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防又は治療において、それを必要とする対象に使用するための上記の化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、且つタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病（ａｇｒｙｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）からなる群から選択されるタウオパチーの予防又は治療に有用であり得；或いは、タウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防若しくは治療に有用であり得る。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ独立して水素及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２８】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａはそれぞれ独立して、水素及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２９】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３０】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル及びピリジン−４−イル、特にピリジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである；本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立して任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３２】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３３】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３４】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３５】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３６】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３７】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３８】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ｙは０である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＤはＨである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−８）、（ｂ−９）及び（ｂ−１０）からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、及び（ｂ−９）からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−５）、及び（ｂ−９）からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４４】
更なる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは、（ｂ−５）、（ｂ−９）、及び（ｂ−１２）、特に（ｂ−５）及び（ｂ−９）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、及び（ｂ−１０）からなる群から選択され、式中、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し；Ｙ１はＯ又はＳを表すが、但し、Ｘ１ａ及びＸ１ｂのうち少なくとも１つがＣＨであり、Ｙ１がＳのときＸ１ａ又はＸ１ｂはＮであることを条件とし；
Ｘ２はＣＨ又はＮを表し、Ｙ２はＯ又はＳを表し；
Ｘ３はＮであり、且つＸ４はＣＦであり；
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ又は２つは独立して＝Ｎ−、＞ＮＨ、又はＳを表すが、但し、Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ以下が、存在する場合はＳであってもよく；Ｙ３〜Ｙ５のうち残りが、それぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されることを条件とし；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙ６又はＹ７のうちの一方は＝Ｎ−であり、もう一方は＞ＮＨ又は＞ＮＣＨ３であり；
Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち１つ以下がＮであってもよいことを条件とし、且つ、ｂがＣＨＲに対する結合点であるとき、Ｘ７はＣであることを条件とし；
Ｙ８及びＹ９はそれぞれＯ又はＳであり；
ｎは１であり；
ＲＤはＨであり；
ｙは０である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４６】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、及び（ｂ−１０）からなる群から選択され、式中、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し；Ｙ１はＯ又はＳを表すが、但し、Ｘ１ａ及びＸ１ｂのうち少なくとも１つがＣＨであり、Ｙ１がＳのときＸ１ａ又はＸ１ｂはＮであることを条件とし；
Ｘ２はＣＨ又はＮを表し、Ｙ２はＯ又はＳを表し；
Ｘ３はＮであり、且つＸ４はＣＦであり；
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ又は２つは独立して＝Ｎ−、又はＳを表すが、但し、Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ以下が、存在する場合はＳであってもよく；Ｙ３〜Ｙ５のうち残りが、それぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されることを条件とし；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙ６又はＹ７のうちの一方は＝Ｎ−であり、もう一方は＞ＮＨ又は＞ＮＣＨ３であり；
Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち１つ以下がＮであってもよいことを条件とし、且つ、ｂがＣＨＲに対する結合点であるとき、Ｘ７はＣであることを条件とし；
Ｙ８及びＹ９はそれぞれＯであり；
ｎは１であり；
ＲＤはＨであり；
ｙは０である；本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシ；からなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＯＣＨ２−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、及び（ｂ−１０）からなる群から選択され、式中、
Ｘ１ａ及びＸ１ｂはそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表し；Ｙ１はＯ又はＳを表すが、但し、Ｘ１ａ及びＸ１ｂのうち少なくとも１つがＣＨであり、Ｙ１がＳのときＸ１ａ又はＸ１ｂはＮであることを条件とし；
Ｘ２はＣＨ又はＮを表し、Ｙ２はＯ又はＳを表し；
Ｘ３はＮであり、且つＸ４はＣＦであり；
Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ又は２つは独立して＝Ｎ−、又はＳを表すが、但し、Ｙ３〜Ｙ５のうち１つ以下が、存在する場合はＳであってもよく；Ｙ３〜Ｙ５のうち残りが、それぞれ独立してＣＨ及びＣ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されることを条件とし；
Ｘ５は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｙ６又はＹ７のうちの一方は＝Ｎ−であり、もう一方は＞ＮＨ又は＞ＮＣＨ３であり；
Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８はそれぞれ独立してＣＨ又はＮを表すが、但し、これらのうち１つ以下がＮであってもよいことを条件とし、且つ、ｂがＣＨＲに対する結合点であるとき、Ｘ７はＣであることを条件とし；
Ｙ８及びＹ９はそれぞれＯであり；
ｎは１であり；
ＲＤはＨであり；
ｙは０である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体；
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４８】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化４】
2021527662.tif 000005
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００４９】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化５】
2021527662.tif 000006
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００５０】
更に別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化６】
2021527662.tif 000007
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００５１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化７】
2021527662.tif 000008
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００５２】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化８】
2021527662.tif 000009
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００５３】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＲＢは
【化９】
2021527662.tif 000010
からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体を対象とする。
【００５４】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、それぞれ独立してＣ１〜４アルキルから選択されさる１又は２つの置換基で置換されたピリジン−４−イルであり；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、特に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｏ−から選択され；
ｘは、０又は１を表し；
ＲはＣＨ３であり；
ＲＢは、
【化１０】
2021527662.tif 000011
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
【００５５】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキル」は、それぞれ１、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、Ｃ１〜４アルキルが上記で定義したとおりであるエーテル基を指すものとする。ＬＡを参照する場合、定義は左から右へと読むものであり、リンカーの左部分はＲＡと結合し、リンカーの右部分はピロリジンジイル又はピペリジンジイル環と結合するものとする。したがって、例えば、ＬＡが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、ＲＡ−ＬＡ−はＲＡ−Ｏ−ＣＨ２−である。可能であれば、ＲＣが２回以上存在する場合、ピロリジンジイル又はピペリジンジイル環の同じ炭素原子と結合してもよく、また各事例は異なっていてもよい。
【００５６】
一般的に、本発明で用語「置換された」を用いるときは、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、常に、「置換された」を用いる表現で示される原子上又は基上の１つ以上の水素、特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群からの置換基の選択肢で置換されていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への配合に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００５７】
本明細書で使用する用語「対象」は、処置、観察又は実験の目的物となるか、又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、用語「対象」は、患者、及び本明細書で定義する疾患又は病態を発症するリスクのある無症候の又は発症前の個体を包含する。
【００５８】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的反応（処置されている疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患又は障害が発症する可能性を実質的に低減する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００６０】
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その付加塩、溶媒和物、及び立体異性体を含むものとする。
【００６１】
上記又は下記で、用語「立体異性体」又は「立体化学異性体」用語は同義的に使用される。
【００６２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。
【００６３】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわちこれらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００６４】
絶対配置は、カーン・インゴールド・プレローグ系に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００６５】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記の立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００６６】
医薬中で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、非毒性の「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、その他の塩が本発明による化合物又はその薬学的に許容される付加塩の調製に有用である場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容される付加塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される付加塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩及び好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００６７】
薬学的に許容される付加塩の調製に使用され得る代表的な酸としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、及びウンデシレン酸。薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００６８】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則、又は国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従って生成された。
【００６９】
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製され得る。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製され得る。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、上記のジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記の純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。
【００７１】
実験手順１
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、又は（Ｉ−ｃ）の最終化合物は、反応スキーム（１）に従い式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、又は（ＩＩｃ）の中間体化合物の保護基を切断して調製され得る。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの窒素官能基の好適な保護基である。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、これは、ＳＥＭ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えば、トリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理；Ｂｏｃ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えば、トリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理；エトキシカルボニル脱保護：例えば、含水テトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基での処理；ベンジル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えば、パラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えば、パラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化を含むが、これらに限定されない。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義される。簡明さのために、イミダゾ環上の２つの可能なＮ置換位置異性体（ｒｅｇｉｏｓｉｏｍｅｒ）のうち、１つのみを示す。
【化１１】
2021527662.tif 000012
反応スキーム１
【００７２】
実験手順２
式（Ｉ−ｄ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなど）中で行われ、好適な塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）及び／又はルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなど）の存在を、０℃〜１４０℃、より具体的には０℃、又は室温、又は１４０℃などの温度条件下で、例えば１時間又は２４時間にわたって必要とし得る。反応スキーム（２）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義される。
【化１２】
2021527662.tif 000013
反応スキーム２
【００７３】
実験手順３
更に、式（Ｉ−ｄ）の最終化合物は、反応スキーム（３）に従い、式（ＩＩＩ）の中間体化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させた後、形成されたイミン誘導体と式（ＶＩ）の中間体化合物とを反応させることにより調製され得る。反応は、例えば無水ジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばチタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなどのルイス酸中、０℃〜室温などの温度条件下で、例えば１時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（３）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１３】
2021527662.tif 000014
反応スキーム３
【００７４】
実験手順４
更に、式（Ｉ−ｄ）の最終化合物は、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばアセトニトリルなどの好適な反応不活性溶媒、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基中において、０℃〜７５℃、特に０℃、若しくは室温、又は７５℃などの温度条件下で、例えば１時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（４）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１４】
2021527662.tif 000015
反応スキーム４
【００７５】
実験手順５
更に、式（Ｉ）の最終化合物（式中、ＬＡは、−ＮＨ−ＣＨ２−である）（本明細書では（Ｉ−ｅ）と称する）は、反応スキーム（５）に従い、式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を式（ＩＸ−ａ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどのリガンド、例えばｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基、例えば無水１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒の存在下、約１００℃などの温度条件下で、例えば４時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（５ａ）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１５】
2021527662.tif 000016
反応スキーム５ａ
【００７６】
式（Ｉ）の最終化合物（式中、ＬＡは−Ｏ−ＣＨ２−である）（本明細書では（Ｉ−ｆ）と称する）は、反応スキーム（５ｂ）に従い、式（ＶＩＩＩ−ｂ）のヒドロキシ化合物と式（ＩＸ−ｂ）のヒドロキシ誘導体との「光延反応」により調製され得る。反応は、例えばトルエンなどの好適な反応不活性溶媒、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、例えばＤＩＡＤ（ＣＡＳ：２４４６−８３−５）などの好適なカップリング剤中、例えば約７０℃などの温度条件下、例えば１７時間にわたって実施される。反応スキーム（５ｂ）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義される。
【化１６】
2021527662.tif 000017
反応スキーム５ｂ
【００７７】
実験手順６
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、又は（ＩＩｃ）の中間体化合物は、反応スキーム（６）に従い、式（ＩＩＩ）の中間体化合物を式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、又は（Ｘｃ）の化合物と反応させ、続いて形成されたイミン誘導体を式（ＶＩ）の中間体化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えば無水ジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばチタンテトライソプロポキシド又は四塩化チタンなどのルイス酸中、０℃〜室温などの温度条件下で、例えば１時間又は２４時間にわたって実施される。反応スキーム（６）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。簡明さのために、イミダゾ環上の２つの可能なＮ置換位置異性体（ｒｅｇｉｏｓｉｏｍｅｒ）のうち、１つのみを示す。
【化１７】
2021527662.tif 000018
反応スキーム６
【００７８】
実験手順７
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（７）に従い、式（ＸＩ）の中間体化合物の保護基を切断することにより調製され得る。反応スキーム（７）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などである。このような保護基を除去するための好適な方法は、当業者に広く知られており、これは、Ｂｏｃ脱保護：例えば、ジクロロメタンなどの反応不活性溶媒中、例えば、トリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理、又は、メタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばＡｍｂｅｒｌｉｓｔ（登録商標）１５水素フォームなどの酸性樹脂での処理；エトキシカルボニル脱保護：例えば、含水テトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基での処理；ベンジル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えば、パラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：例えば、エタノールなどの反応不活性溶媒中、例えば、パラジウム炭素などの好適な触媒の存在下での触媒水素化を含むが、これらに限定されない。
【化１８】
2021527662.tif 000019
反応スキーム７
【００７９】
実験手順８
式（ＸＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（８）に従い、式（ＩＸ）のハロ化合物と式（ＸＩＩ−ａ）の有機亜鉛化合物との「根岸カップリング」反応により調製され得る。反応は、例えばテトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒、及び例えばＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適な触媒、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル［ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８］などの遷移金属に対する好適なリガンド中、例えば室温などの温度条件下、例えば１時間にわたって実施される。反応スキーム（８）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードである。ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化１９】
2021527662.tif 000020
反応スキーム８
【００８０】
実験手順９
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（９）に従い、式（ＸＩＩＩ）のハロ化合物と亜鉛との反応により調製され得る。反応は、例えばテトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒、及び例えば塩化リチウムなどの好適な塩中、例えば４０℃などの温度条件下、例えば連続フロー反応器内で実施される。反応スキーム（９）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、ヨードである。ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化２０】
2021527662.tif 000021
反応スキーム９
【００８１】
実験手順１０
式（ＸＩ−ａ）の中間体化合物は、反応スキーム（１０）に従い、式（ＸＩＶ）のアルケン化合物の水素化反応により調製され得る。反応は、例えばメタノールなどの好適な反応不活性溶媒、並びに例えばパラジウム炭素などの好適な触媒、及び水素中、例えば室温などの温度条件下、例えば３時間にわたり実施される。反応スキーム（１０）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化２１】
2021527662.tif 000022
反応スキーム１０
【００８２】
実験手順１１
式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１１）に従い、式（ＸＶ）のアルケン化合物と式（ＩＸ）のハロ誘導体との「鈴木カップリング」反応により調製され得る。反応は、例えば例えば１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒、及び例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒、、例えばＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）などの好適な塩基、、例えば１３０℃などの温度条件下において例えば３０分間にわたり、マイクロ波照射下で行われる。反応スキーム（１１）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ハロは、好ましくは、ブロモ又はヨードであり、ＬＡは、結合であり、ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化２２】
2021527662.tif 000023
反応スキーム１１
【００８３】
実験手順１２
式（ＸＩ−ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム（１２）に従い、式（ＸＶＩ）のヒドロキシ化合物と式（ＩＸ）のハロ誘導体との反応により調製され得る。反応は、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの好適な反応不活性溶媒、及び例えば水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基中、例えば５０℃などの温度条件下、例えば４８時間にわたり実施される。反応スキーム（１２）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＬＡ’は、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロである。ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化２３】
2021527662.tif 000024
反応スキーム１２
【００８４】
実験手順１３
或いは、式（ＸＩ−ｃ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に従い、式（ＸＶＩ）のヒドロキシ化合物と式（ＩＸ−ａ）のヒドロキシ誘導体との「光延反応」により調製され得る。反応は、例えばトルエンなどの好適な反応不活性溶媒、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン、例えばＤＩＡＤ（ＣＡＳ：２４４６−８３−５）などの好適なカップリング剤中、約７０℃などの温度条件下、例えば１７時間にわたって実施される。反応スキーム（１３）において、全ての変数は、式（Ｉ）のとおり定義され、ＬＡは、結合又はＣＨ２であり、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ又はフルオロである。ＰＧは、式（ＸＩ）のとおり定義される。
【化２４】
2021527662.tif 000025
反応スキーム１３
【００８５】
実験手順１４
式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム（１４）に従い、式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物のアルコール基を脱保護することにより調製され得る。反応は、例えば乾燥テトラヒドロフランなどの好適な反応不活性溶媒中の、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源の存在下で、例えば室温などの温度条件下、例えば１６時間にわたって実施される。反応スキーム（１４）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧ１は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群から選択される。
【化２５】
2021527662.tif 000026
反応スキーム１４
【００８６】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸ−ａ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、及び（ＸＶＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に既知の手順で調製され得る。
【００８７】
薬効薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容される組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがって、タウオパチーとしても知られるタウ病変を伴う疾患、及びタウ封入体を有する疾患の治療又は予防において有用であり得る。このような疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止若しくは停止、又は症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとする。
【００８９】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００９０】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態のリスクの処置、予防、改善、制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００９１】
具体的には、疾患又は病態は、具体的にはタウオパチーから選択することができ、より具体的には、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択することができ、或いは、疾患又は病態は、具体的にはタウ病変を伴う神経変性疾患、より具体的には、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００９２】
アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における前臨床状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）及び国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、前臨床（無症候）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（すなわち、６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳超の高齢個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す（タウについては現在のところあまり進展していない）。更に、ＣＳＦ測定値におけるＡβレベルの減少が観察される一方、修飾を受けていないタウ及びリン酸化したタウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、２０歳以下の早期に脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して、他のバイオマーカーで「ＡＤ様エンドフェノタイプ」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下、並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症に進行するリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学団体には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００９３】
バイオマーカー研究の発展のため、現在、最初の症状が発生する前の前臨床段階でアルツハイマー病を特定することが可能である。前臨床アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー並びに無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性などは、全てＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３でレビューされている。前臨床アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、個体は、２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータ又はタウ凝集のエビデンスがあるか、又はＣＳＦ  Ａβ、タウ及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候性状態」にあると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、多様な形態のタウオパチーに関しても説明されている。
【００９４】
したがって、ある実施形態では、本発明は、前臨床アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、又はタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性のリスクの制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型又はその薬学的に許容される酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００９５】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有効性を鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法、又は上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００９６】
上記の方法は、予防又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００９７】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の本発明による化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【００９８】
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に本発明による及び特許請求の範囲で定義される化合物又は本発明による及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物の予防又は治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００９９】
処置方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に配合されることが好ましい。本明細書の下記に記載するように、好適な医薬配合物は、容易に入手可能な周知の成分を使用して既知の手順で調製される。
【０１００】
上記の障害のいずれか又はそれらの症状を処置又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は１種若しくは複数種の追加の治療剤と併用投与され得る。併用治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数種の追加の治療剤を含有する単一医薬投与配合物の投与、並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体の個別の医薬投与配合物中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤は、患者に錠剤若しくはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与され得るか、又は各薬剤が個別の経口投与配合物で投与され得る。
【０１０１】
当業者は、本明細書に記載の疾患又は病態の代替的な専門用語、疾病分類及び分類体系に精通しているであろう。例えば、米国精神学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））の第５版は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（認知症及び認知障害の両方）、特にアルツハイマー病に起因する神経認知障害などの用語を使用する。そのような用語は、当業者により、本明細書に記載の疾患又は病態の一部の別の名称として使用されることがある。
【０１０２】
医薬組成物
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防又は治療するための組成物も提供し、上記の組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
【０１０３】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか、又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、及びアルコールなど；又は、散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合は適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きい有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な水和剤を任意選択的に含む。上記の添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン製剤、又は軟膏剤として投与することができる。
【０１０５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤又は懸濁剤、小さじ量、及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【０１０６】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知されるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて、且つ／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは明らかである。
【０１０７】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、及び薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含み、ここで全ての百分率は組成物の総重量に基づくものである。
【０１０８】
本化合物は、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか、又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に使用することができる。化合物は、経口投与されることが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは明らかである。
【０１０９】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種及び特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回又は６回投与することができるが、好ましくは１日に１回又は回である。好ましい投与量は、１回の投与につき対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そのような療法は、数週間又は数ヶ月間にわたる可能性があり、場合により数年間にわたる可能性がある。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率；以前投与された他の薬物、並びに処置される特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【０１１０】
典型的な投与量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇであり得るか、又は１日１回服用され且つ比較的高含有量の活性成分を含む１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果を、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、又は他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１１１】
当業者に明らかであるように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。更に、臨床医又は処置医は、個々の患者の応答と共に治療を開始する、中断する、調整する、又は終了する方法及び時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１１２】
本発明はまた、本発明による化合物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル、及び容器を含むキットも提供する。更に、本発明は、本発明に係る医薬組成物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル、及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関する患者への助言又は指示が好ましくは含まれる。特に、処方情報には、必要とする対象におけるタウオパチーの予防及び／又は処置のために本発明による化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関する患者への助言又は指示が含められる。そのため、ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む医薬組成物と、タウオパチーを予防するか又は処置するための指示書とを含むキットオブパーツを提供する。本明細書に記載するキットは、特に、市販に好適な医薬パッケージであり得る。
【０１１３】
上記で提供される組成物、方法、及びキットに関して、当業者は、それぞれでの使用に好ましい化合物が上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。この組成物、方法、及びキットに関して更に一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【０１１４】
実験の部
以下、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡＣＮ」、「ＭｅＣＮ」、又は「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｒ．ｔ．」又は「ｒｔ」は室温を意味し、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」は「ラセミの」を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は「高速液体クロマトグラフィー」を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ｔ」は滞留時間（分単位の）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化した質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓａｔ」は飽和を意味し、「ｓｏｌｔｎ」又は「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを意味し、「Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２」はビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＤａｖｅＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを意味し、「ｔＢｕＸＰｈｏｓ」は２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］を意味する。「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は、常に、別途指示しない限り、その化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は、単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」又は「Ｓ＊」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の、分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較と、により決定した。
【０１１５】
フローケミストリー反応は、Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４ユニット中において、ベンダーによって提供される標準的な反応器を用いて行った。
マイクロ波補助反応は、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）又はマルチモード式反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）中で実施した。
【０１１６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的な技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。
【０１１７】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ぐに接続可能なカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、様々なフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステムのいずれか、又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍからのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、又はＡｇｉｌｅｎｔからの９７１−ＦＰシステム、又はＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステム上で実施した。
【０１１８】
中間体Ｉ−１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、及び１ｅの調製
【化２６】
2021527662.tif 000027
ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）との飽和溶液の脱酸素化混合物中の、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１５３７−３４−４；４．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１−０１−３；０．９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、の混合物を、Ｎ２下、１３０℃の封管中で３０分間撹拌した。続いてこの混合物を水で処理してからＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体１ａ（３．８ｇ、９３％）を得た。
【化２７】
2021527662.tif 000028
【０１１９】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体１ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１ｂを調製した。
【化２８】
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【０１２０】
トランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）アセテート（ＤＡＰｃｙ、ＣＡＳ：６２８３３９−９６−８；０．１１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の、２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：２０５４４４−２２−０；３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１５３７−３４−４；３．６２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６．２１ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体１ｃ（３．８ｇ、９３％）を得た。
【化２９】
2021527662.tif 000030
【０１２１】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ：３３７５−３１−３；０．１０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ：５８６５６−０４−５；０．３４５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、脱酸素化１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の中間体１ｃ（３．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）と、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ：８２３−９６−１；２．３６ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．５９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＨ２Ｏで洗浄してからＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１５／８５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色油として中間体１ｄを得、これは静置すると結晶化した（２．８ｇ、８７％）。
【化３０】
2021527662.tif 000031
【０１２２】
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（２．１４ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１ｃ（３．４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて水を添加し、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ、勾配２０／８０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体１ｅを得た（３．１ｇ、９２％）。
【０１２３】
中間体Ｉ−２ａ、２ａＲ、２ａＳ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄの調製
【化３１】
2021527662.tif 000032
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の中間体１ａ（３．８ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（Ｐｄ／Ｃ１０％、ｒｔ、完全Ｈ２、１ｍＬ／分）中で水素化した。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として中間体２ａを得、これを更に精製することなく次の工程に使用した（２．７ｇ、７１％）。
【化３２】
2021527662.tif 000033
【０１２４】
Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、１．１８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６４．１ｍＬ）中の中間体１ａ（３．２０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間水素化した（大気圧）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜２０：８０）、中間体２ａ（３．１０ｇ、９６％）を得た。第２の精製を、キラルＳＦＣを介して実施し（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２）、中間体２ａＲ（１．３ｇ、４０％）及び中間体２ａＳ（１．４４ｇ、４５％）を得た。
【化３３】
2021527662.tif 000034
【０１２５】
中間体１ｂを出発原料として使用して、中間体２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２ｂを調製した。
【化３４】
2021527662.tif 000035
【０１２６】
中間体１ｄを出発原料として使用して、中間体２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２ｃを調製した。
【化３５】
2021527662.tif 000036
【０１２７】
中間体１ｅを出発原料として使用して、中間体２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２ｄを調製した。
【０１２８】
中間体Ｉ−３ａ、Ｉ−３ａＲ、３ｂ、３ｃ、及び３ｄの調製
【化３６】
2021527662.tif 000037
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；４ｍｅｑ／ｇ、９．３ｇ）を、ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中の中間体２ａ（２．７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（濾液は廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、橙色油として中間体３ａ（１．２ｇ、６８％）を得た。
【化３７】
2021527662.tif 000038
【０１２９】
ＭｅＯＨ（３４．４ｍＬ）中の中間体２ａＲ（１．３０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；４．７６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この反応混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（画分は廃棄した）。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（３４ｍＬ）を添加し、混合物を固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾過し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で洗浄した（３×３４ｍＬ；３０分間振盪）。濾液を減圧下で濃縮させて、中間体３ａＲ（８２０ｍｇ、９６％）を得た。
【化３８】
2021527662.tif 000039
【０１３０】
中間体２ｂを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３ｂを調製した。中間体３ｂを逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
【化３９】
2021527662.tif 000040
【０１３１】
中間体２ｃを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３ｃを調製した。中間体３ｃを逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
【化４０】
2021527662.tif 000041
【０１３２】
中間体２ｄを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３ｄを調製した。中間体３ｂを逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
【０１３３】
中間体Ｉ−４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、及び４ｅの調製
【化４１】
2021527662.tif 000042
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、０．３０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：８５２７５−４５−２；１．５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。この混合物をｒｔまで昇温させ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−クロロピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；０．９５ｍＬ  ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて６０℃で６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体４ａを得た（０．４２ｇ、１８％）。
【化４２】
2021527662.tif 000043
【０１３４】
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、０．５０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を、−４０℃でＤＭＦ（１４ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：８５２７５−４５−２；２．５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：２０５４４４−２２−０；３．８２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物をｒｔまで昇温させ、続いて１６時間撹拌した。続いてこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色油として中間体４ｄ（２．８ｇ、５９％）を得た。
【化４３】
2021527662.tif 000044
【０１３５】
中間体４ｂを出発原料として使用して、中間体１ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４ｃを調製した。
【化４４】
2021527662.tif 000045
【０１３６】
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、０．３２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（６．４ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（Ｂｏｃ）−３−ヒドロキシピロリジン（ＣＡＳ：１０９４３１−８７−０；１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。続いて混合物をｒｔまで昇温させ、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジンの溶液（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９；１．４８ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜７０／３０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体４ｄを得た（１．６７ｇ、６７％）。
【化４５】
2021527662.tif 000046
【０１３７】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体４ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４ｃを調製した。
【０１３８】
中間体Ｉ−５ａ、５ｂ、５ｃ、及び５ｄの調製
【化４６】
2021527662.tif 000047
中間体４ａを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５ａを調製した。
【化４７】
2021527662.tif 000048
【０１３９】
中間体４ｃを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５ｂを調製した。
【化４８】
2021527662.tif 000049
【０１４０】
中間体４ｄを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５ｃを調製した。
【化４９】
2021527662.tif 000050
【０１４１】
中間体４ｅを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５ｄを調製した。
【０１４２】
中間体Ｉ−６ａ、６ｂ、及び６ｃの調製
【化５０】
2021527662.tif 000051
ＴＨＦ中ＬｉＣｌ（１９２．５ｍＬ、９６．３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液中の（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヨードメチルピペリジン（ＣＡＳ：３８４８２９−９９−６；３５ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃の活性化Ｚｎ（９．３５ｇ、１４３．０ｍｍｏｌ）を含有するカラムを通して流速１ｍＬ／分で圧送した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で回収して、透明な淡褐色溶液として中間体６ａを得て、これを更に操作することなく使用した。
【０１４３】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおり活性化した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．５ｍＬ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３ｍＬ）の溶液を、流速１ｍＬ／分でＺｎを含有するカラムに通した。
【化５１】
2021527662.tif 000052
【０１４４】
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヨードメチルピロリジン（ＣＡＳ：１１８７９３２−６９−９；１０．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃の活性化Ｚｎ（３０ｇ、４５８．８ｍｍｏｌ）を含有するカラムを通して流速１ｍＬ／分で圧送した。得られた溶液をＮ２雰囲気下で回収して、透明な溶液として中間体６ｂを得て、これを更に操作することなく使用した。
【０１４５】
上記の反応のために、Ｚｎを以下のとおり活性化した：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（１．２ｍＬ）の溶液を、流速１ｍＬ／分でＺｎを含有するカラムに通した。
【化５２】
2021527662.tif 000053
【０１４６】
（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヨードメチルピロリジン（ＣＡＳ：２２４１６８−６８−７）を出発原料として使用して、中間体６ｂの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６ｃを調製した。
【０１４７】
中間体Ｉ−７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、７ｉ、７ｊ、及び７ｋの調製
【化５３】
2021527662.tif 000054
ｒｔのオーバーヘッド撹拌機及び温度プローブを備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ（登録商標）反応器中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ：１１０−１８−９；１１．９７ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；１３．５０ｇ、７２．５５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ（１．０２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、を、ＴＨＦ中の中間体６ａ（２１０ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）の撹拌０．３８Ｍ溶液に添加した。この混合物をＮ２で脱気し、続いて６５℃（内部温度）で１６時間撹拌した。２０℃に冷却後、ＮＨ３の３２％溶液（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）との混合物を添加した。この混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、橙色油として中間体７ａ（１８．５ｇ、収率８４％）を得た。
【化５４】
2021527662.tif 000055
【０１４８】
ＴＨＦ中の中間体６ａ（４２ｍＬ、１５．１２ｍｍｏｌ）の撹拌０．３６Ｍ溶液を、ｒｔのＮ２下で、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９；２．９８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。この混合物を還流させながら１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、ＮＨ３の３２％溶液（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）との（１：１）混合物を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、無色油として中間体７ｂを得た（４．３４ｇ、９１％）。
【化５５】
2021527662.tif 000056
【０１４９】
２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：２０５４４４−２２−０）を出発原料として使用して、中間体７ｂの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、反応混合物をｒｔで１時間撹拌して、中間体７ｃを調製した。
【化５６】
2021527662.tif 000057
【０１５０】
２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメトキシピリジン（ＣＡＳ：１２２１１７１−９６−５；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，６０４３−６０６６に従って調製した）を出発原料として使用して、中間体７ｂの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、反応混合物を６５℃で３時間撹拌して、中間体７ｄを調製した。
【化５７】
2021527662.tif 000058
【０１５１】
中間体７ｃを出発原料として使用して、中間体１ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７ｅを調製した。
【化５８】
2021527662.tif 000059
【０１５２】
中間体７ｄを出発原料として使用して、中間体１ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７ｆを調製した。
【化５９】
2021527662.tif 000060
【０１５３】
中間体６ｂ（３４ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）の０．３２Ｍ溶液と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ：１１０−１８−９；１．６３ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、を、ｒｔのＮ２下で、撹拌した４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；１．８４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。ｒｔに冷却後、ＮＨ３の３２％溶液とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液との１：１混合物を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配３０／７０〜８０／２０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、油として中間体７ｇ（２．５ｇ、収率８７％）を得た。
【化６０】
2021527662.tif 000061
【０１５４】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ：１１０−１８−９；４．４０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；４．２０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、を、ｒｔのＮ２下で、ＴＨＦ中の中間体６ｃ（８３ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）の撹拌０．３５Ｍ溶液に添加した。この混合物を還流させながら１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、ＮＨ３の３２％溶液とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液との１：１混合物を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、橙色油として中間体７ｈ（９．０７ｇ、収率９２％）を得た。
【化６１】
2021527662.tif 000062
【０１５５】
中間体６ｃ及び４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体７ｈの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７ｉを調製した。
【化６２】
2021527662.tif 000063
【０１５６】
中間体６ｂ（３４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の０．４２Ｍ溶液を、ｒｔのＮ２下で、２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ：２０５４４４−２２−０；４．０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．３３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌し、続いて、ＮＨ３の３２％溶液とＮＨ４Ｃｌの飽和溶液との１：１混合物を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色油として中間体７ｊを得た（２．５０ｇ、３９％）。
【化６３】
2021527662.tif 000064
【０１５７】
中間体７ｊを出発原料として使用して、中間体１ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７ｋを調製した。
【０１５８】
中間体Ｉ−８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、及び８ｈの調製
【化６４】
2021527662.tif 000065
１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（ＣＡＳ：７６４７−０１−０；１４８．４ｍＬ、５９３．７１ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２下で、２−メチルテトラヒドロフラン（１８０．７ｍＬ）中の中間体７ａの撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２０℃まで昇温させた。２０℃で１時間後、この混合物を５０℃まで昇温させ、更に２時間撹拌した。形成された固体を濾別し、２−メチルテトラヒドロフランで洗浄し、５０℃の真空下で１６時間にわたり乾燥させ、淡黄色固体として中間体８ａ・２ＨＣｌを得た（１５．８、９６％）。
【化６５】
2021527662.tif 000066
【０１５９】
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体７ａ（６７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を３日間撹拌し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ及び続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液）、中間体８ａ（４２５ｍｇ、９９％）を得た。
【化６６】
2021527662.tif 000067
【０１６０】
中間体７ｂを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ａを調製した。
【化６７】
2021527662.tif 000068
【０１６１】
中間体７ｄを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ａを調製した。
【化６８】
2021527662.tif 000069
【０１６２】
中間体７ｆを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ｄを調製した。
【化６９】
2021527662.tif 000070
【０１６３】
中間体７ｇを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ｅを調製した。
【化７０】
2021527662.tif 000071
【０１６４】
中間体７ｈを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ｆを調製した。
【化７１】
2021527662.tif 000072
【０１６５】
中間体７ｉを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ｇを調製した。
【化７２】
2021527662.tif 000073
【０１６６】
中間体７ｋを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８ｈを調製した。
【０１６７】
中間体Ｉ−９ａ、９ｂ、９ｃ、９ｄ、９ｅ、及び９ｆの調製
【化７３】
2021527662.tif 000074
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、０．４６ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン（ＣＡＳ：１４０６９５−８４−７；２．５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；１．４８ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体９ａを得た（２．３７ｇ、６４％）。
【化７４】
2021527662.tif 000075
【０１６８】
（３Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン（ＣＡＳ：１１６５７４−７１−１）を出発原料として使用して、中間体９ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９ｂを調製した。
【化７５】
2021527662.tif 000076
【０１６９】
４−クロロ−２，６−ピリミジン（ＣＡＳ：４４７２−４５−１）を出発原料として使用して、中間体９ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９ｃを調製した。
【化７６】
2021527662.tif 000077
【０１７０】
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、０．２４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジン（ＣＡＳ：１３８１０８−７２−２；１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；０．７０ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて８０℃で２０時間撹拌した。ｒｔに冷却後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、油として中間体９ｄを得た（１．４ｇ、９２％）。
【化７７】
2021527662.tif 000078
【０１７１】
（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピロリジン（ＣＡＳ：１９９１７４−２４−８）を出発原料として使用して、中間体９ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９ｅを調製した。
【化７８】
2021527662.tif 000079
【０１７２】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体９ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９ｆを調製した。
【０１７３】
中間体Ｉ−１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ、及び１０ｆの調製
【化７９】
2021527662.tif 000080
中間体９ａを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ａを調製した。
【化８０】
2021527662.tif 000081
【０１７４】
中間体９ｂを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ｂを調製した。
【化８１】
2021527662.tif 000082
【０１７５】
中間体９ｃを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ｃを調製した。
【化８２】
2021527662.tif 000083
【０１７６】
中間体９ｄを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ｄを調製した。
【化８３】
2021527662.tif 000084
【０１７７】
中間体９ｅを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ｅを調製した。
【化８４】
2021527662.tif 000085
【０１７８】
中間体９ｆを出発原料として使用して、中間体３ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０ｆを調製した。
【０１７９】
中間体３１の調製
【化８５】
2021527662.tif 000086
中間体６ｃの溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ溶液、６６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９；１．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）、中間体３１（１ｇ、５４％）を得た。
【０１８０】
中間体３２の調製
【化８６】
2021527662.tif 000087
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＭｅＯＨ（１６．６ｍＬ）中の中間体３１（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間振盪した。溶媒を除去した。樹脂をＭｅＯＨで数回洗浄し、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）を樹脂に添加して１時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で数回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて中間体３２（６００ｍｇ、８９％）を得た。
【０１８１】
中間体３３の調製
【化８７】
2021527662.tif 000088
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（ＣＡＳ：４４７２−４５−１；２．１４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：８８５６９３−２０−９；５．０９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。マイクロ波を照射しながら反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配１００／０〜０／１００）、中間体３３（４．１２ｇ、９５％）を得た。
【０１８２】
中間体３４の調製
【化８８】
2021527662.tif 000089
Ｐｄ／Ｃ（純度１０％、１．５１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（８２ｍＬ）中の中間体３３（４．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間水素化した（大気圧）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体３４（３．９８ｇ、９６％）を得た。
【０１８３】
中間体３５の調製
【化８９】
2021527662.tif 000090
ＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）中の中間体３４（３．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；１４．５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この反応混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（画分は廃棄した）。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（３９ｍＬ）を添加し、混合物を固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で２回洗浄した（３×３９ｍＬ；３０分間振盪）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体３５（２．３ｇ、８８％）を得た。
【０１８４】
中間体３６の調製
【化９０】
2021527662.tif 000091
４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン−３−アミン（ＣＡＳ：３７６５２−１１−２）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：８８５６９３−２０−９）を出発原料として使用して、中間体３３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３６を調製した。
【０１８５】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）、油として中間体３６（２．３８ｇ、９５％）を得た。
【０１８６】
中間体３７の調製
【化９１】
2021527662.tif 000092
中間体３６を出発原料として使用して、中間体３４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３７を調製した。
【０１８７】
中間体３８の調製
【化９２】
2021527662.tif 000093
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３７（２．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロシルテトラフルオロボラート（２．２９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を濾過した。濾液を廃棄し、一方で沈殿物をＭｅＯＨに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジに通した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３で溶出した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜２０／８０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＭｅＣＮ、勾配９５／５〜７０／３０）、中間体３８（３１０ｍｇ、２３％）を得た。
【０１８８】
中間体３９の調製
【化９３】
2021527662.tif 000094
封管中、Ｎ２雰囲気下で、中間体６ｃ（ＴＨＦ中０．３８Ｍ、１１ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＥＤＡ（０．６３ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６８ｍｇ、９６．９μｍｏｌ）を、２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン［６６０４２５−１６−１］（０．７６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．）とＮＨ３（２６％ａｑ．）との１：１溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜３０／７０）、中間体３９（７１５ｍｇ、６１％）を得た。
【０１８９】
中間体４０の調製
【化９４】
2021527662.tif 000095
固相反応中に、ＭｅＯＨ（１９．６ｍＬ）中の中間体３８（１．１７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、固相反応中のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に滴下した。ＣＯ２の発生が止まったら、反応混合物を室温で２日間振盪した。樹脂を、ＭｅＯＨで洗浄し（画分は廃棄した）、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、中間体４０（０．６９８ｇ、９０％）を得た。
【０１９０】
中間体４１の調製
【化９５】
2021527662.tif 000096
中間体３９に関して記載されたものと同様の手順に従い、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（ＣＡＳ：４４７２−４５−１）から出発して、中間体４１を調製した。
【０１９１】
中間体４２の調製
【化９６】
2021527662.tif 000097
中間体４０に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４１から出発して、中間体４２を調製した。
【０１９２】
中間体４３の調製
【化９７】
2021527662.tif 000098
室温で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９４３１−８７−０；１．５０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、３２０ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（３．２２ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ルチジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；１．０２ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜９０／１０）、中間体４３（１．２０ｇ、５１％）を得た。
【０１９３】
中間体４４の調製
【化９８】
2021527662.tif 000099
ＭｅＯＨ（３１．６ｍＬ）中の中間体４３（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；４．３７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この反応混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（画分は廃棄した）。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（３１．７ｍＬ）を添加し、混合物を固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で洗浄した（２×３１ｍＬ；３０分間振盪）。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、中間体４４（７１０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１９４】
中間体４５の調製
【化９９】
2021527662.tif 000100
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２２１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１４３９００−４４−１；１．０１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１５分間撹拌し、２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメチルクロリド（ＣＡＳ：１２０７３９−８７−９；１．００ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、純度７８％）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）、中間体４５（１．１９ｇ、７４％）を得た。
【０１９５】
中間体４６の調製
【化１００】
2021527662.tif 000101
中間体４６を出発原料として使用して、中間体４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４６を調製した。
【０１９６】
中間体４７の調製
【化１０１】
2021527662.tif 000102
（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１４３９００−４３−０）及び２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメチルクロリド（ＣＡＳ：１２０７３９−８７−９）を出発原料として使用して、中間体４５に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４７を調製した。
【０１９７】
中間体４８の調製
【化１０２】
2021527662.tif 000103
中間体４７を出発原料として使用して、中間体４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４８を調製した。
【０１９８】
中間体４９の調製
【化１０３】
2021527662.tif 000104
（Ｒ）−１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（ＣＡＳ：１０９４３１−８７−０）及び２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメチルクロリド（ＣＡＳ：１２０７３９−８７−９）を出発原料として使用して、中間体４５に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４９を調製した。
【０１９９】
中間体５０の調製
【化１０４】
2021527662.tif 000105
中間体４９を出発原料として使用して、中間体４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５０を調製した。
【０２００】
中間体５１の調製
【化１０５】
2021527662.tif 000106
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ：１３８１０８−７２−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９；１．１５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて７０℃で２０時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）でクエンチし、ヘプタンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）、中間体５１（９７０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２０１】
中間体５２の調製
【化１０６】
2021527662.tif 000107
中間体５１を出発原料として使用して、中間体４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５２を調製した。
【０２０２】
中間体５３の調製
【化１０７】
2021527662.tif 000108
Ｐｄ２ｄｂａ３（１８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．５７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と、を、Ｎ２雰囲気下で、封管中の無水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；１．５２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１６２１６７−９７−７；２．１０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．，ｓａｔ．，０．５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５０／５０）、中間体５３（２．２６ｇ、８２％）を得た。
【０２０３】
中間体５４の調製
【化１０８】
2021527662.tif 000109
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２５．６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（１５．８ｍＬ）中の中間体５３（２．２３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を相逆（ｐｈａｓｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ）により精製した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１）、勾配９５／５〜６３／３７）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）を添加して、溶媒を減圧下で濃縮して中間体５３（１．３ｇ、８７％）を得た。
【０２０４】
中間体５５の調製
【化１０９】
2021527662.tif 000110
ＮａＯｔ−Ｂｕ（１１９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、封管中、室温のＮ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（２２．７ｍｇ、２４．７μｍｏｌ）とｔＢｕＸＰｈｏｓ（３１．５ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）との撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を９５℃で５分間撹拌し、続いて、９５℃のＮ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）［６２５４７１−１８−３］（１２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン［１０８３１６９−００−９］（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配５／９５〜１００／０）、中間体５５（１３０ｍｇ、８２％）を得た。
【０２０５】
中間体５６の調製
【化１１０】
2021527662.tif 000111
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体５５（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０；５０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｐＨが７になるまで室温で撹拌した。樹脂を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて中間体５６（８５ｍｇ、９５％）を得た。
【０２０６】
中間体５７の調製
【化１１１】
2021527662.tif 000112
（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（ＣＡＳ：６２５４７１−１８−３；１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−カルバルデヒド（ＣＡＳ：９５１７９５−４３−０；１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）及びＤＣＭで希釈した。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）、中間体５７（１６１ｍｇ、７７％）を得た。
【０２０７】
中間体５８の調製
【化１１２】
2021527662.tif 000113
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の中間体５７（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜３０／７０）、中間体５８（１．１ｇ、８７％）を得た。
【０２０８】
中間体５９の調製
【化１１３】
2021527662.tif 000114
中間体５８（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸［１３０６１−９６−６］（３０４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）とを、Ｎ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（４．９８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６３３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（８１．３ｍｇ，９９．６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃で１６時間攪拌した。Ｎ２雰囲気下で、追加量のメチルボロン酸（１．２５ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０２５ｅｑ）及びＮａ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）、中間体５９（６９０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２０９】
中間体６０の調製
【化１１４】
2021527662.tif 000115
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体５９（６９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、中間体６０（３１７ｍｇ、５９％）を得た。
【０２１０】
中間体６１の調製
【化１１５】
2021527662.tif 000116
（Ｓ）−（＋）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（ＣＡＳ：６２５４７１−１８−３；４４９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１８２０６−０６−９；３０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）及びＤＣＭを添加した。水層を、ＤＣＭで抽出した（２回）。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）、中間体６１（５７７ｍｇ、７９％）を得た。
【０２１１】
中間体６２の調製
【化１１６】
2021527662.tif 000117
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．２６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体６１（５７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体６２（３２０ｍｇ、８０％）を得た。
【０２１２】
中間体Ｉ−１１ａ、１１ｂ、及び１１ｃの調製
【化１１７】
2021527662.tif 000118
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、３．８０ｇ、９４．９７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：４２８６９−４７−６；１０．０ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３−６９−４；１９．２０ｍＬ、１０８．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いてこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡褐色固体として中間体１１ａを得た（８．０７ｇ、５０％）。
【化１１８】
2021527662.tif 000119
【０２１３】
中間体５−クロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：４０８５１−９２−１）を出発原料として使用して、中間体１ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１１ｂを調製した。中間体１１ｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）。
【化１１９】
2021527662.tif 000120
【０２１４】
Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、４３３．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４；０．５ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を、アセトン（３２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：４２８６９−４７−６；１．３５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、褐色固体として中間体１１ｃ（０．８３５ｇ、５８％）を得た。
【０２１５】
中間体Ｉ−１２ａ及び１２ｂの調製
【化１２０】
2021527662.tif 000121
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１−０１−３；１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、Ｋ２ＣＯ３（３６．３ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３６．３ｍＬ）との飽和溶液の混合物中の中間体１１ａ（８．０７ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ：７５９２７−４９−０；６．００ｍＬ、３５．３６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を９５℃で１６時間撹拌した。続いて、Ｋ２ＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜４／９６）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、静置すると固化する橙色油として中間体１２ａ（２．０７ｇ、２８％）を得た。
【化１２１】
2021527662.tif 000122
【０２１６】
トリブチル（ビニル）スズ（ＣＡＳ：１２３−９１−１；０．８２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＣＡＳ：１２８−３７−０；０．２４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ：１４２２１−０１−３；０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）中の中間体１１ｂ（０．３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を濾別し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、中間体１２ｂ（０．２５ｇ、７２％）を得た。
【０２１７】
中間体Ｉ−１３ａの調製
【化１２２】
2021527662.tif 000123
ＬｉＡｌＨ４（ＣＡＳ：１６８５３−８５−３；ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２下で、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の５−エトキシカルボニル−２−メチルベンズイミダゾール（ＣＡＳ：７１７−３７−３；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，１５００−１５０８に従って調製、０．４７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてｒｔで２時間撹拌した。続いて混合物を０℃に冷却し、更に多くのＬｉＡｌＨ４（１．４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、ｒｔで更に２時間撹拌した。続いて氷中のロッシェル塩の飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体１３ａを得た（０．８０ｇ、２１％）。
【０２１８】
中間体Ｉ−１４ａ、１４ｂ、１４ｃ、及び１４ｄの調製
【化１２３】
2021527662.tif 000124
スダンＩＩＩ（ＣＡＳ：８５−８６−９；微量）を、ＡＣＮ（１９５．５ｍＬ）と水（９．８ｍＬ）との混合物中の中間体１２ａ（４．３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この溶液を０℃に冷却し、Ｏ３／Ｏ２の混合物を赤色が消散するまでフラスコに通した。反応をＮ２で１０分間パージした。続いて、反応をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で希釈してからＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体１４ａを得た（２．３９ｇ、５５％）。
【化１２４】
2021527662.tif 000125
【０２１９】
過ヨウ素酸ナトリウム（ＣＡＳ：７７９０−２８−５；１．１２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２．５％  ＣＡＳ：２０８１６−１２−０；０．１８ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：１０８−４８−５；０．２７ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）と水（２．６６ｍＬ）との混合物中の中間体１２ｂ（４．３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１７時間撹拌した。続いて、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色油として中間体１４ｂ（０．１３ｇ、５２％）を得た。
【化１２５】
2021527662.tif 000126
【０２２０】
ＭｎＯ２（０．５０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１３ａ（０．０８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として中間体１４ａ（０．０４７ｇ、５９％）を得た。
【化１２６】
2021527662.tif 000127
【０２２１】
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．７４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、トルエン（１０ｍＬ）中の中間体１１ｃ（０．４６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、１ＭのＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃で更に５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と氷との撹拌混合物上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡橙色の固体として中間体１４ｄを得た（０．２４ｇ、６３％）。
【０２２２】
中間体Ｉ−１５ａ、１５ｂ、及び１５ｃの調製
【化１２７】
2021527662.tif 000128
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：６３７２５−５１−９；０．３５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３．８ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（ＣＡＳ：４２０−３７−１；１．３５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで７２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ２０／８０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体１５ａを得た（０．２７ｇ、６５％）。
【化１２８】
2021527662.tif 000129
【０２２３】
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ：１２０６９７９−３３−０）を出発原料として使用して、中間体１５ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５ｂを調製した。
【化１２９】
2021527662.tif 000130
【０２２４】
ＨＡＴＵ（ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１；２．７０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（ＣＡＳ：６６３８−７９−５、０６７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．５０ｍＬ、１７．９９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の２−メチルインダゾール−６−カルボン酸（ＣＡＳ：１０３１４１−７４−８；１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、静置すると固化する橙色油として中間体１５ｃ（０．４０５ｇ、３３％）を得た。
【０２２５】
中間体Ｉ−１６ａ、１６ｂ、１６ｃ、１６ｄ、及び１６ｅの調製
【化１３０】
2021527662.tif 000131
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、トルエン（８．２ｍＬ）中のトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．８０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）と中間体１５ａ（０．２７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、２ＭのＨＣｌ溶液（２．３７ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ｒｔに冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して混合物を中和し、ＤＣＭとｉＰｒＯＨとの４：１混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、褐色油として中間体１６ａを得た（０．０９７ｇ、２８％）。
【化１３１】
2021527662.tif 000132
【０２２６】
中間体１５ｂを出発原料として使用して、中間体１６ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６ｂを調製した。
【化１３２】
2021527662.tif 000133
【０２２７】
６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１８９７５００−１９−４）を出発原料として使用して、中間体１６ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６ｃを調製した。
【化１３３】
2021527662.tif 000134
【０２２８】
５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ：４６５５２９−５６−０）を出発原料として使用して、中間体１６ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６ｄを調製した。
【化１３４】
2021527662.tif 000135
【０２２９】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＮ２下で、２−メチルテトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）中の中間体１５ｃ（０．４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した。続いて硫酸ナトリウム十水和物を添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体１６ｅ（０．１８１ｇ、６２％）を得た。
【０２３０】
中間体Ｉ−１７ａ、１７ｂ、及び１７ｃの調製
【化１３５】
2021527662.tif 000136
オルト酢酸トリエチル（ＣＡＳ：７８−３９−７；４．８２ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２４．２ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン−３−オル（ＣＡＳ：９３４７５８−２７−７；４．１７ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＣＡＳ：１０４−１５−４；０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を１３０℃で１時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色固体として中間体１７ａ（０．２７ｇ、６５％）を得た。
【化１３６】
2021527662.tif 000137
【０２３１】
オルトイソ酪酸トリエチル（ＣＡＳ：５２６９８−４６−１）を出発原料として使用して、中間体１７ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７ｂを調製した。
【化１３７】
2021527662.tif 000138
【０２３２】
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンゼン（ＣＡＳ：１０１６２３４−８９−１）を出発原料として使用して、中間体１７ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７ｃを調製した。
【０２３３】
中間体Ｉ−１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄ、及び１８ｅの調製
【化１３８】
2021527662.tif 000139
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、Ｋ２ＣＯ３（１７．８６ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１７．８６ｍＬ）との飽和溶液の混合物中の中間体１７ａ（３．１８ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＳ：７５９２７−４９−０；３．８０ｍＬ、２２．３９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物を９５℃で１６時間撹拌した。続いて水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製した（ＳｉＯ２；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として中間体１８ａ（１．３９ｇ、５８％）を得た。
【化１３９】
2021527662.tif 000140
【０２３４】
中間体１７ｂを出発原料として使用して、中間体１８ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８ｂを調製した。
【化１４０】
2021527662.tif 000141
【０２３５】
中間体１７ｃを出発原料として使用して、中間体１８ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８ｃを調製した。
【化１４１】
2021527662.tif 000142
【０２３６】
トリブチル（ビニル）スズ（ＣＡＳ：１２３−９１−１；１．０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＣＡＳ：１２８−３７−０；０．０５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）の６−ブロモ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．５４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、中間体１８ｄ（０．４０５ｇ、９９％）を得た。
【化１４２】
2021527662.tif 000143
【０２３７】
６−ブロモ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：４９４７４７−０９−０）を出発原料として使用して、中間体１８ｄの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８ｅを調製した。
【０２３８】
中間体Ｉ−１９ａ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｄ、及び１９ｅの調製
【化１４３】
2021527662.tif 000144
スダンＩＩＩ（ＣＡＳ：８５−８６−９；微量）を、ＡＣＮ（１１４．２ｍＬ）と水（５．７ｍＬ）との混合物中の中間体１８ａ（１．３９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、Ｏ３／Ｏ２の混合物を赤色が消散するまでフラスコに通した。反応をＮ２で１０分間パージした。続いて、反応をＥｔＯＡｃとＴＨＦとの混合物で希釈してからＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去して、ベージュ色固体として中間体１９ａを得た（１．０ｇ、７１％）。
【化１４４】
2021527662.tif 000145
【０２３９】
中間体１８ｂを出発原料として使用して、中間体１９ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９ｂを調製した。
【化１４５】
2021527662.tif 000146
【０２４０】
中間体１８ｃを出発原料として使用して、中間体１９ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９ｃを調製した。中間体１９ｃをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）。
【化１４６】
2021527662.tif 000147
【０２４１】
過ヨウ素酸ナトリウム（ＣＡＳ：７７９０−２８−５；１．１９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、及び四酸化オスミウム（ＣＡＳ：２０８１６−１２−０；ｔＢｕＯＨ中２．５％、０．１８ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１，４−ジオキサン（１７．５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）との混合物中の中間体１８ｄ（０．４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体１９ｄを得た（０．３０ｇ、７５％）。
【化１４７】
2021527662.tif 000148
【０２４２】
中間体１ｅを出発原料として使用して、中間体１９ｂの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９ｅを調製した。
【０２４３】
中間体Ｉ−２０ａの調製
【化１４８】
2021527662.tif 000149
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；１．８ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、トルエン（２５ｍＬ）中の６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：９３５３３０−６１−７、０．９６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、１ＭのＨＣｌ溶液（９．５ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃で更に５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と氷との撹拌混合物上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡橙色固体として中間体２０ａを得た（０．２４ｇ、６３％）。
【０２４４】
中間体Ｉ−２１ａ及び２１ｂの調製
【化１４９】
2021527662.tif 000150
無水酢酸（ＣＡＳ：１０８−２４−７；１３．２ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、トルエン（６００ｍＬ）中のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１７８８７６−８２−９；３０ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を１００℃で３６時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体２１ａを得た（１４．０ｇ、４０％）。
【化１５０】
2021527662.tif 000151
【０２４５】
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジンを出発原料として使用して、中間体２０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２１ｂを調製した。
【０２４６】
中間体Ｉ−２２ａの調製
【化１５１】
2021527662.tif 000152
五硫化リン（ＣＡＳ：１３１４−８０−３；１３．７ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２１ａ（１４．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌し、続いて７０℃で４８時間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色固体として中間体２２ａ（７．５ｇ、６９％）を得た。
【０２４７】
中間体Ｉ−２３ａの調製
【化１５２】
2021527662.tif 000153
ＮａＢＨ４（６．８１ｍＬ、１８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２２ａ（７．５５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体として中間体２３ａ（３．１ｇ、５１％）を得た。
【０２４８】
中間体Ｉ−２４ａの調製
【化１５３】
2021527662.tif 000154
五硫化リン（１．７０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２．２ｍＬ）中の中間体２１ｂ（１．３８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、追加量の五硫化リン（０．３９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで更に１６時間撹拌し、続いてＣｓ２ＣＯ３（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、続いて追加量のＣｓ２ＣＯ３（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で更に１６時間撹拌し、続いて水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜６０／４０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡橙色固体として中間体２４ａを得た（０．７８ｇ、７８％）。
【０２４９】
中間体Ｉ−２５ａの調製
【化１５４】
2021527662.tif 000155
ｍ−クロロ過安息香酸（ＣＡＳ：９３７−１４−４；１．１３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の中間体２４ａ（０．７２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて更なるｍ−クロロ過安息香酸（１．１３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで更に３日間撹拌し、続いて水を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、形成された固体を濾別して廃棄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体２５ａを得た（０．５１ｇ、６５％）。
【０２５０】
中間体Ｉ−２６ａの調製
【化１５５】
2021527662.tif 000156
シアン化トリメチルシリル（ＣＡＳ：７６７７−２４−９；０．５４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５．９ｍＬ）中の中間体２５ａ（０．４０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体２６ａを得た（０．２２ｇ、５１％）。
【０２５１】
中間体Ｉ−２７ａの調製
【化１５６】
2021527662.tif 000157
ＨＡＴＵ（ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１；２．３６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：６６３８−７９−５；０．６１３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５．９ｍＬ）中の２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（ＣＡＳ：６９４１−２８−２；１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いてブラインを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、静置すると固化する無色油として中間体２７ａ（１．３ｇ、９６％）を得た。
【０２５２】
中間体Ｉ−２８ａ、２８ｂ、及び２８ｃの調製
【化１５７】
2021527662.tif 000158
ＭｎＯ２（ＣＡＳ：１３１３−１３−９；７．４８ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体２３ａ（７．５５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色固体として中間体２８ａ（２．０ｇ、６５％）を得た。
【化１５８】
2021527662.tif 000159
【０２５３】
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、０．８５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の中間体２６ａ（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色固体として中間体２８ｂ（０．０２０ｇ、１６％）を得た。
【化１５９】
2021527662.tif 000160
【０２５４】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、２．８６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、−３０℃のＮ２下で、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の中間体２７ａ（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を−３０℃で２時間撹拌し、続いて硫酸ナトリウム十水和物を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として中間体２８ｃを得た（０．２４ｇ、７１％）。
【０２５５】
中間体Ｉ−２９ａの調製
【化１６０】
2021527662.tif 000161
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；１．８ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２下で、トルエン（２５ｍＬ）中の６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：９３５３３０−６１−７、０．９６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、１ＭのＨＣｌ溶液（９．５ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃で更に５時間撹拌した。ｒｔに冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ溶液と氷との撹拌混合物上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡橙色固体として中間体２９ａを得た（０．７８ｇ、６３％）。
【０２５６】
中間体６３の調製
【化１６１】
2021527662.tif 000162
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、３．６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を、０℃の丸底フラスコ中、Ｎ２雰囲気下で、２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２７ａ（９９１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を、０℃で５分間、続いて室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）、中間体６３（６７２ｍｇ、８４％）を得た。
【０２５７】
中間体６４及び１１ａの調製
【化１６２】
2021527662.tif 000163
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン［４２８６９−４７−６］（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３−６９−４；４．５１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応生成物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、勾配０／１００〜２／９８）、中間体６４（８７３．３ｍｇ、１８％）、及び中間体１１ａ（２１９ｍｇ、４％）、並びに２生成物の混合物（２．１１ｇ）を得た。
【０２５８】
中間体６５の調製
【化１６３】
2021527662.tif 000164
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．４３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７６．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（５ｍＬ）中の中間体６４（４１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌脱酸素化溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。続いてＨＣｌ（１Ｍ溶液、２．４ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）及び氷の撹拌溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体６５（５６．７ｍｇ、２７％）を得た。
【０２５９】
中間体６６の調製
【化１６４】
2021527662.tif 000165
ＮａＢＨ４（２７０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＨ（８．３ｍＬ）中の中間体Ｉ−２８ｂ（３７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体６６（３３５ｍｇ）を得、これを次の工程に使用した。
【０２６０】
中間体６７の調製
【化１６５】
2021527662.tif 000166
ＳＯＣｌ２（０．４６ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体６６（３３５ｍｇ、粗製）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸発させ（２回）、減圧下で乾燥させて、中間体６７（３５６ｍｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２６１】
中間体６８の調製
【化１６６】
2021527662.tif 000167
無水酢酸（０．３５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５．６ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−フルオロアニリン（ＣＡＳ：１７２３７７−０５−８；１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して中間体６８（０．９７ｇ、８４％）を得た。
【０２６２】
中間体６９の調製
【化１６７】
2021527662.tif 000168
Ｐ２Ｓ５（０．９０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の中間体６８（０．９７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。水及びＮａＯＨ（２Ｎ、ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜８０／２０）、中間体６９（６２０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２６３】
中間体７０の調製
【化１６８】
2021527662.tif 000169
中間体６９（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、トルエン（８．５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、９１．０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体７０（４３０ｍｇ、９２％）を得た。
【０２６４】
中間体７１の調製
【化１６９】
2021527662.tif 000170
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．６８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（８．２ｍＬ）中の中間体７０（４１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜３０／７０）、中間体７１（３２６ｍｇ、９４％）を得た。
【０２６５】
中間体７２の調製
【化１７０】
2021527662.tif 000171
ＮａＢＨ４（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の中間体７１（２２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３××８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体７２（１６０ｍｇ、７０％）を得た。
【０２６６】
中間体７３の調製
【化１７１】
2021527662.tif 000172
ＳＯＣｌ２（０．１９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４．４５ｍＬ）中の中間体７２（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、中間体７３（１７０ｍｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２６７】
中間体７４の調製
【化１７２】
2021527662.tif 000173
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．８９ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１０．７ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：８８６３７２−９２−５；５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、混合物を７０℃で更に２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜３０／７０）、中間体７４（２３０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２６８】
中間体７５の調製
【化１７３】
2021527662.tif 000174
臭素（０．５１ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：９５４２１８−００−９；１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて５０℃で４時間撹拌した。臭素（０．８５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の追加量を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて５０℃で４時間撹拌した。臭素の追加量（０．５１ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（０．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜６／９４）、中間体７５（０．５２ｇ、３３％）を得た。
【０２６９】
中間体７６の調製
【化１７４】
2021527662.tif 000175
ＴＨＦ（５．７７ｍＬ）中の中間体７５（３４６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３６．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ジカルボン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＣＡＳ：２４４２４−５８−３；６５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体７６を得て（５１６ｍｇ、８９％、純度８６％）、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２７０】
中間体７７の調製
【化１７５】
2021527662.tif 000176
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；０．４８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（９．０ｍＬ）中の中間体７６（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体７７（１９０ｍｇ、８４％）を得た。
【０２７１】
中間体７８の調製
【化１７６】
2021527662.tif 000177
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の中間体７７（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ジカルボン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）（２７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜４０／６０）、中間体７８（１７６ｍｇ、９５％）を得た。
【０２７２】
中間体７９の調製
【化１７７】
2021527662.tif 000178
ナトリウムメトキシド（２．８４μＬ、１２．４μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体７８（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。ＮａＢＨ４（１９．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、この温度で少量ずつ添加した。混合物を４５分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びジカルボン酸ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＣＡＳ：２４４２４−５８−３；１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、中間体７９（１４０ｍｇ、９３％）を得た。
【０２７３】
中間体８０の調製
【化１７８】
2021527662.tif 000179
ＳＯＣｌ２（８４μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の中間体７９（８５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水を慎重に添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、中間体８０を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２７４】
中間体８５の調製
【化１７９】
2021527662.tif 000180
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ及びトルエン中１．４Ｍ、１．３１ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を、０℃及びＮ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中の中間体２８ａ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃〜室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配２０／８０〜１００／０）、黄色固体として中間体８５（１７６ｍｇ、８１％）を得た。
【０２７５】
中間体８６の調製
【化１８０】
2021527662.tif 000181
ＳＯＣｌ２（８８．６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中の中間体８５の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃〜室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて中間体８６を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２７６】
中間体８７の調製
【化１８１】
2021527662.tif 000182
中間体Ｉ−２８ａ（３７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；１．８７ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（５．４１ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシル）メチル）ピペリジン［８７６１４７−５０−１］（５０８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留及び乾燥させた。無水ＴＨＦ（５．４１ｍＬ）を添加し、反応を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、７．５３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分、続いて室温で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。まとめた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５〜０／１００）、中間体８７（６３５ｍｇ、７４％）を得た。
【０２７７】
中間体８８の調製
【化１８２】
2021527662.tif 000183
ＴＢＡＦ（８７５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体Ｉ−８７（６３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）／ＤＣＭ、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体８８（３１２ｍｇ、６８％）を得た。
【０２７８】
中間体８９の調製
【化１８３】
2021527662.tif 000184
無水ＴＨＦ（１２．７ｍＬ）中の中間体Ｉ−８８（３１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とフタルイミド（ｐｈｔａｌｉｍｉｄｅ）（１７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４２１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）との溶液を、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＤＩＡＤ（３１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）、中間体８９（４３４ｍｇ、９６％）を得た。
【０２７９】
中間体９０の調製
【化１８４】
2021527662.tif 000185
ヒドラジン一水和物（７５．３μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体Ｉ−８９（４３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間、続いて室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＤＣＭに溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体９０（１３７ｍｇ、４６％）を得た。
【０２８０】
中間体Ｉ−３０ａ、３０ｂ、３０ｃ、３０ｄ、３０ｅ、３０ｆ、３０ｇ、３０ｈ、及び３０ｉの調製
【化１８５】
2021527662.tif 000186
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（１．８１ｍＬ）中の中間体３ａ（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と中間体１４ａとの撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．８８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いてｒｔまで昇温させ、更に２時間撹拌した。続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＤＣＭを添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色油として中間体３０ａを得た（０．２１４ｇ、６８％）。
【化１８６】
2021527662.tif 000187
【０２８１】
中間体３ｂ及び１４ａを出発原料として使用して、中間体３０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３０ｂを調製した。
【化１８７】
2021527662.tif 000188
【０２８２】
中間体３ｃ及び１４ａを出発原料として使用して、中間体３０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３０ｃを調製した。
【化１８８】
2021527662.tif 000189
【０２８３】
中間体３ｄ及び１４ａを出発原料として使用して、中間体３０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３０ｄを調製した。
【化１８９】
2021527662.tif 000190
【０２８４】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２０５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（１．８１ｍＬ）中の中間体５ｂ（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と中間体１４ａとの撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。続いて混合物をｒｔに冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．６５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、無色油として中間体３０ｅを得た（０．１３２ｇ、５２％）。
【化１９０】
2021527662.tif 000191
【０２８５】
中間体８ａ及び１４ａを出発原料として使用して、中間体３０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３０ｆを調製した。
【化１９１】
2021527662.tif 000192
【０２８６】
中間体８ｅ及び１４ａを出発原料として使用して、中間体３０ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３０ｇを調製した。
【化１９２】
2021527662.tif 000193
【０２８７】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２０５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体１４ｂ（０．１３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０６３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．１１ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間、続いてｒｔで１．５時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色油として中間体３０ｈ（０．１３２ｇ、５２％）を得た。
【０２８８】
中間体９１の調製
【化１９３】
2021527662.tif 000194
中間体１４ａ（１０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１５１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３２（７０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、続いてＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．２ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で２５分間、続いて室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）及び水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、アミノ官能化、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜４／９６）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配４７／５３〜３０／７０）、中間体９１（８４ｍｇ、５０％）を得た。
【０２８９】
中間体９２の調製
【化１９４】
2021527662.tif 000195
中間体１４ａ及び中間体８ｆを出発原料として使用して、中間体９１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９２を調製した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０／１００〜１０／９０）、中間体９２（１７０ｍｇ、６７％）を得た。
【０２９０】
中間体９３の調製
【化１９５】
2021527662.tif 000196
中間体１４ａ（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、中間体８ｈ（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１４５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下でＤＣＭ（１．１３ｍＬ）に溶解した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。続いてこれを０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．１７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１５分間、続いて室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで希釈した。混合物を珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、中間体９３（１１０ｍｇ、６３％）を得た。
【０２９１】
中間体９４の調製
【化１９６】
2021527662.tif 000197
中間体８６（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体６０（１４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配２０／８０〜１００／０）、黄色油として中間体９４を得た（５４．７ｍｇ、２４％）。
【０２９２】
中間体９５の調製
【化１９７】
2021527662.tif 000198
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−チアゾール（［ＣＡＳ４１７５−７７−３］、５０ｇ、２０５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジメトキシ−ベンゼンメタンアミン（［ＣＡＳ２０７８１−２３−１］、６５．３３ｇ、２０５，８３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６５．５１ｇ、６１８ｍｍｏｌ）を、３６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解した。混合物を水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）、黄色固体として中間体９５を得た（７０ｇ、７０％）。
【０２９３】
中間体９６の調製
【化１９８】
2021527662.tif 000199
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体９５（１５ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、温度が−７０℃を超えないような速度でＬＤＡ（３４．４２ｍＬ、３４．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液としてＤＭＦ（２．５２ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０）、淡黄色固体として中間体９６を得た（８ｇ、４５％）。
【０２９４】
中間体９７の調製
【化１９９】
2021527662.tif 000200
中間体９６（２００６．２３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ｒｔで国際公開２０１８／１０９２０２号パンフレットからの中間体（３Ｒ）−３４（７２９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１２．４３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をｒｔで混合物に添加して、反応混合物（ＲＭ）をｒｔで４８時間撹拌した。粗製物をＮＨ３／Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、粘着性固体として中間体９７を得た（１．１ｇ、４４％）。
【０２９５】
中間体９８の調製
【化２００】
2021527662.tif 000201
ＴＦＡ（２６．２５ｍＬ）中の中間体９７（１０５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔの窒素雰囲気下で１．５時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を水に取り込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０））。純粋な画分を蒸発させ、白色固体として中間体９８を得た（５２１ｍｇ、８７％）。
【０２９６】
中間体９９の調製
【化２０１】
2021527662.tif 000202
無水酢酸（７．７５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体９８（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、反応を６０℃で２時間加熱し、続いて１１０℃で４時間加熱した。反応混合物（ＲＭ）を蒸発させ、水／０．５ｇのＮａＨＣＯ３／ＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９５／５））。純粋な画分を濃縮して、淡黄色発泡体として中間体９９を得た（１３５ｍｇ、４１％）。
【０２９７】
占有率研究のための［３Ｈ］−リガンドの調製
【化２０２】
2021527662.tif 000203
国際公開２０１８／１０９２０２号パンフレットからの化合物２８を以下のように［３Ｈ］でラベリングした：
中間体９９（４．１０ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）及び炭素支持パラジウム（１０％、１４．４ｍｇ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１２μＬ、７０．６μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３回脱気し、ＲＴのトリチウムガス雰囲気下（４．２Ｃｉ、初期圧力５２５ｍｂａｒ）で、２時間４７分にわたり撹拌した（最終圧力は３１１ｍｂａｒであり、それ以上のガスの消費は観察されなかった）。溶媒を減圧除去して、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌し、減圧下で溶媒を再度除去することにより不安定なトリチウムを交換した。このプロセスを２回繰り返した。最後に、十分に乾燥した固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で抽出し、懸濁液を０．２μｍのナイロン膜（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製ポリアミドシリンジフィルターＣＨＲＯＭＡＦＩＬ（登録商標）Ｘｔｒａ  ＰＡ−２０／２５）で濾過し、透明な溶液を得た。
【０２９８】
以下のＨＰＬＣシステムを用いて、粗製材料の放射化学的純度（ＲＣＰ）が５６％であると判定した：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；０分  ０％  Ｂ；１０分  ３０％  Ｂ；１０．２〜１４．５分  ９５％  Ｂ；１５分  ０％  Ｂ；２５４ｎｍ；１．０ｍＬ／分；３０℃。
【０２９９】
粗製物をＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、１０×２５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ；０分  ０％  Ｂ、１５分  ４５％  Ｂ；４．７ｍＬ／分；２５℃。標的化合物は９．５分で溶出し、固相抽出によりＨＰＬＣ溶媒混合物から単離された。したがって、ＨＰＬＣ溶液は、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和され、ロータリーエバポレーターにおいて画分の体積は部分的に低減した。続いて、生成物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｔｒａｔａＸカートリッジで抽出し（３３μｍポリマー逆相、１００ｍｇ、３ｍＬ；８Ｂ−Ｓ１００−ＥＢ）、これをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で溶出させた。抽出された生成物は＞９９％のＲＣＰを示し、比活性度（ＳＡ）は１０．７Ｃｉ／ｍｍｏｌであると判定された（３９６ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、ＭＳによって判定）。［３Ｈ］−リガンドの２つのバッチ：０．２５ｍＬのＥｔＯＨ中の２５０μＣｉ（９．２５ＭＢｑ）（１ｍＣｉ／ｍＬ）、及び５ｍＬのＥｔＯＨ中の３８．８ｍＣｉが単離された。
【０３００】
最終化合物の調製
最終化合物１の調製
【化２０３】
2021527662.tif 000204
トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の中間体３０ａ（０．２１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジ；ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてシロップとして化合物１を得、これは静置すると白色固体として結晶化した（０．０８０ｇ、６４％）。
【０３０１】
最終化合物２の調製
【化２０４】
2021527662.tif 000205
中間体３０ｂを出発原料として使用して（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２を調製した。化合物２を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体として化合物２を得た（０．０２４ｇ、５０％）。
【０３０２】
最終化合物３の調製
【化２０５】
2021527662.tif 000206
中間体３０ｃを出発原料として使用して（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３を調製した。化合物２を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体として化合物３を得た（０．０１２ｇ、２９％）。
【０３０３】
最終化合物４ａ及び４ｂの調製
【化２０６】
2021527662.tif 000207
中間体３０ｄを出発原料として使用して（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４ａ及び４ｂを調製した。化合物４ａ及び４ｂを含有する混合物を逆相ＨＰＬＣによって分離し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、（０．００９ｇ、２０％）として化合物４ａ、及び白色固体として化合物４ｂを得た（０．０１２ｇ、２６％）。
【０３０４】
最終化合物５の調製
【化２０７】
2021527662.tif 000208
中間体３０ｅを出発原料として使用して（０．１３２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５を調製した。化合物５をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）、無色油として中間体５を得た（０．０７５ｇ、７４％）。
【０３０５】
最終化合物６ａ及び６ｂの調製
【化２０８】
2021527662.tif 000209
中間体３０ｆを出発原料として使用して（０．７７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６ａ及び６ｂを調製した。化合物６ａ及び６ｂの混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジ；ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液）。化合物６ａ及び６ｂをキラルＳＦＣによって得た（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ２，  ４０％（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ  ８０／２０（０．３％  ｉＰｒＮＨ２））．化合物６ａを含有する画分を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１６％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体として６ａを得た（０．０７３ｇ、１３％）。化合物６ｂを含有する画分を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１６％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、淡黄色の粘着性固体として６ｂを得た（０．０６２ｇ、１１％）。
【０３０６】
最終化合物７の調製
【化２０９】
2021527662.tif 000210
中間体３０ｇを出発原料として使用して（０．１８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７を調製した。化合物７をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜６／９４）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製し、淡黄色発泡体として化合物７を得た（０．０５８ｇ、６７％）。
【０３０７】
最終化合物８の調製
【化２１０】
2021527662.tif 000211
中間体３０ｈを出発原料として使用して（０．０９５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、化合物１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８を調製した。化合物８をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）、逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製して、ＤＩＰＥでトリチュレートして、ベージュ色の粘着性固体として化合物８を得た（０．０３７ｇ、５２％）。
【０３０８】
最終化合物９の調製
【化２１１】
2021527662.tif 000212
中間体１４ａ（０．０７９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、０．１７９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、黄色油として化合物９を得た（０．１１１ｇ、８５％）。
【０３０９】
最終化合物１０の調製
【化２１２】
2021527662.tif 000213
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）との溶液を、Ｎ２下の封管中で、中間体１４ｃ（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物をｒｔで３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、０．１７９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として化合物１０（０．０６２ｇ、７０％）を得た。
【０３１０】
最終化合物１１の調製
【化２１３】
2021527662.tif 000214
Ｅｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、中間体１４ｄ（０．０７５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．１１０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の封管中で、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の中間体８ａ（０．１１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で２日間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（アミノ官能化ＳｉＯ２；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）、及び、逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として化合物１１を得た（０．０１６ｇ、１１％）。
【０３１１】
最終化合物１２ａ、１２ｂ、及び１２ｃの調製
【化２１４】
2021527662.tif 000215
ＤＩＰＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３４ｍＬ）中の中間体１６ａ（０．０９７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と中間体８ａ（０．１５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に添加した。混合物をｒｔで５分間撹拌し、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．３１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０６８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で更に１．５時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、０／１００〜１０／９０）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製し、黄色油として化合物１２ａを得た（０．０３６ｇ、２３％）。０．０３ｇの化合物１２ａｂの試料を、アキラルＳＦＣにより更に精製した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％  ＣＯ２、１５％（ＥｔＯＨ（０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ２））所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させて、化合物１２ａ（０．００６ｇ、４％）及び化合物１２ｂ（０．０１５ｇ、９％）を得た。
【０３１２】
最終化合物１３の調製
【化２１５】
2021527662.tif 000216
中間体１６ｂを出発原料として使用して（０．０８９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、化合物１２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３を調製した。化合物１３をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、及びイオン交換クロマトグラフィーにより（ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジ；ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液）精製して、白色固体として化合物１３を得た（０．０３７ｇ、５２％）。
【０３１３】
最終化合物１４の調製
【化２１６】
2021527662.tif 000217
中間体１６ｃを出発原料として（０．０８９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡの代わりにＥｔ３Ｎ（０．１５０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）使用して、化合物１２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１４を調製した。化合物１４をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、０／１００〜１０／９０）、逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液を添加した（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）。混合物をｒｔで５分間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物１４を得た（０．０６５ｇ、４１％）。
【０３１４】
最終化合物１５の調製
【化２１７】
2021527662.tif 000218
中間体１６ｄを出発原料として（０．０８９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡの代わりにＥｔ３Ｎ（０．１５０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）使用して、化合物１２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５を調製した。化合物１５をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、０／１００〜１０／９０）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製し、淡黄色油として化合物１５を得た（０．０２７ｇ、２３％）。
【０３１５】
最終化合物１６の調製
【化２１８】
2021527662.tif 000219
２−アセチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを出発原料として（ＣＡＳ：１１５９５１１−２９−１；０．１２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡの代わりにＥｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）使用して、化合物１２ａの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６を調製した。化合物１６をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の０．７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１００／０）、逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、封管中で残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液を添加した（０．２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）。混合物をｒｔで１時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体として化合物１６を得た（０．０３０ｇ、１０％）。
【０３１６】
最終化合物１７の調製
【化２１９】
2021527662.tif 000220
中間体１６ｅ（０．０８５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１．７５ｍＬ）中の中間体８ａ（０．１４７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２２６ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７；０．１６８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び混合物をｒｔで更に１日間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の０．７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１００／０）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３のｐＨ９水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３のｐＨ９水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）に精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させて、化合物１７の遊離塩基を得た（０．０９２ｇ、５０％）。封管中で、化合物１７の遊離塩基の試料（０．０７８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０９ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの３７％溶液を添加した（０．０５６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）。混合物をｒｔで１時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色固体として化合物１７を得た（０．０９３ｇ、９９％）。
【０３１７】
最終化合物１８の調製
【化２２０】
2021527662.tif 000221
中間体１９ａ（０．０９４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体３ｂ（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＤＣＭを添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色の膜として化合物１８（０．０７４ｇ、４２％）を得た。
【０３１８】
最終化合物１９の調製
【化２２１】
2021527662.tif 000222
中間体３ｃを出発原料として使用して（０．０８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１９を調製した。化合物１９をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ、０／１００〜１０／９０）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：４７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５３％のＣＨ３ＣＮから３０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、７０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物１９を得た（０．０９０ｇ、５４％）。
【０３１９】
最終化合物２０の調製
【化２２２】
2021527662.tif 000223
中間体３ｄを出発原料として使用して（０．０７５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２０を調製した。化合物１９をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ、０／１００〜１０／９０）、及び逆相ＨＰＬＣにより（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）精製した。所望の画分を回収し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色の膜として化合物２０（０．０７３ｇ、４５％）を得た。
【０３２０】
最終化合物２１ａｂ及び２１ａの調製
【化２２３】
2021527662.tif 000224
中間体１９ａ（０．０８２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体３ｂ（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間、続いてｒｔで２時間撹拌した。続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色油として化合物２１ａｂ（ジアステロスアイソマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｓｉｓｏｍｅｒｓ）の３８／６２混合物、０．０２０ｇ、１１％）及び化合物２１ａ（０．０１ｇ、６％）を得た。
【０３２１】
最終化合物２２の調製
【化２２４】
2021527662.tif 000225
中間体８ａを出発原料として使用して（０．０９０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２２を調製した。化合物２２をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）、無色の膜として中間体２２を得た（０．０７２ｇ、４５％）。
【０３２２】
最終化合物２３ａ及び２３ｂの調製
【化２２５】
2021527662.tif 000226
中間体８ｂを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２３ａ及び２３ｂを調製した。化合物２３ａと２３ｂとの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。化合物２３ａと２３ｂとを逆相ＨＰＬＣによって分離した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として、５０℃で１６時間の真空下で乾燥後に化合物２３ａ（０．０３９ｇ、２２％）、及び化合物２３ｂ（０．００８ｇ、５％）を得た。
【０３２３】
最終化合物２４ａｂ、２４ａ、及び２４ｂの調製
【化２２６】
2021527662.tif 000227
中間体８ｃを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２４ａｂ、２４ａ、及び２４ｂを調製した。化合物２４ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣのより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、無色油として化合物２３ａｂ（ジアステレオ異性体の４０／６０混合物、０．０２９ｇ、１８％）、化合物２４ａ（０．０１０ｇ、６％）及び化合物２４ｂ（０．０３５ｇ、２２％）を得た。
【０３２４】
最終化合物２５ａｂ及び２５ａの調製
【化２２７】
2021527662.tif 000228
中間体８ｄを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２５ａｂ及び２５ａを調製した。化合物２４ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから３６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、６３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油として化合物２５ａｂ（０．０２２ｇ、１４％）及び化合物２５ａ（０．０１３ｇ、８％）を得た。
【０３２５】
最終化合物２６の調製
【化２２８】
2021527662.tif 000229
中間体１９ａ（０．１７０ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．４６７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体８ｅ（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭを添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜８／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物２６を得た（０．０２２ｇ、６％）。
【０３２６】
最終化合物２７ａ及び２７ｂの調製
【化２２９】
2021527662.tif 000230
中間体８ｇを出発原料として使用して（０．４６９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、化合物２６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２７ａ及び２７ａを調製した。化合物２７ａと２７ｂとの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ、勾配２０／８０〜０／１００）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＬＣにより精製して（不定形未修飾シリカ；９２％ＤＣＭ中０．８％ＮＨ４ＯＨ及び８％ＭｅＯＨ）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。化合物２７ａと２７ｂとをキラルＳＦＣによって分離した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ２、４０％（ＥｔＯＨ（０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ２））所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の膜として化合物２７ａ（０．０４８ｇ、６％）及び化合物２７ｂ（０．０５１ｇ、６％）を得た。
【０３２７】
最終化合物２８の調製
【化２３０】
2021527662.tif 000231
中間体８ｆを出発原料として使用して（０．２７５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２８を調製した。化合物２８をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜２／９８）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物２８を得た（０．６０ｇ、１５％）。
【０３２８】
最終化合物２９の調製
【化２３１】
2021527662.tif 000232
中間体８ｈを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２９を調製した。化合物２９をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物２９（０．０５０ｇ、３０％）を得た。
【０３２９】
最終化合物３０の調製
【化２３２】
2021527662.tif 000233
中間体８ａ（０．０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１９ａ（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３０を調製した。化合物３０をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色の粘着性固体として化合物３０（０．０９１ｇ、５６％）を得た。
【０３３０】
最終化合物３１の調製
【化２３３】
2021527662.tif 000234
中間体８ｅ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１９ｂ（０．１２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３１を調製した。化合物３１をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜３０／７０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油として化合物３１を得た（０．０８０ｇ、４０％）。
【０３３１】
最終化合物３２の調製
【化２３４】
2021527662.tif 000235
中間体３ａ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１９ｃ（０．１２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３２を調製した。化合物３２をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として化合物３２（０．０３０ｇ、１６％）を得た。
【０３３２】
最終化合物３３ａｂ、３３ａ、及び３３ｂの調製
【化２３５】
2021527662.tif 000236
中間体８ｅ（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１９ｃ（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３３ａｂ、３３ａ、及び３３ｂを調製した。化合物３３ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。化合物３３ａと３３ｂとを逆相ＨＰＬＣによって分離した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として化合物３３ａ（０．０３２ｇ、２６％）及び３３ｂ（０．０１４ｇ、２２％）を得た。
【０３３３】
最終化合物３４の調製
【化２３６】
2021527662.tif 000237
中間体１０ａ（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１９ｃ（０．０８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３４を調製した。化合物３４をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物３４（０．０５５ｇ、３０％）を得た。
【０３３４】
最終化合物３５の調製
【化２３７】
2021527662.tif 000238
中間体１０ｂ（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１９ｃ（０．０８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３４を調製した。化合物３５をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物３５（０．０８３ｇ、４６％）を得た。
【０３３５】
最終化合物３６の調製
【化２３８】
2021527662.tif 000239
中間体１９ｄ（０．０８５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、０．１６８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９．４ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０９０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、無色油として化合物３６（０．４８ｇ、３１％）を得た。
【０３３６】
最終化合物３７の調製
【化２３９】
2021527662.tif 000240
中間体１９ｅ（０．０４１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．１０８ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７９ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで更に１６時間撹拌し、続いて１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９水溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから、３６％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９水溶液、６４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物３７（０．０１８ｇ、２１％）を得た。
【０３３７】
最終化合物３８の調製
【化２４０】
2021527662.tif 000241
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．１７０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０５９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の封管中で、１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）中の中間体８ａ（０．１３９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び中間体２０ａ（０．１０４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を８０℃で２１時間撹拌し、ｒｔに冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭを添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、黄色油として化合物３８を得た（０．０３６ｇ、１４％）。
【０３３８】
最終化合物３９の調製
【化２４１】
2021527662.tif 000242
中間体２８ａ（０．１２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２３１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の中間体３ａ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、所望の画分を回収し、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物３９を得た（０．０４０ｇ、２１％）。
【０３３９】
最終化合物４０の調製
【化２４２】
2021527662.tif 000243
中間体５ａ（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２８ａ（０．１０３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４０を調製した。化合物４０をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として化合物４０（０．００９ｇ、５％）を得た。
【０３４０】
最終化合物４１の調製
【化２４３】
2021527662.tif 000244
中間体５ｄ（０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２８ａ（０．８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４１を調製した。化合物４０をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、淡褐色油として化合物４１（０．１２４ｇ、６９％）を得た。
【０３４１】
最終化合物４２ａ及び４２ｂの調製
【化２４４】
2021527662.tif 000245
中間体８ａ（０．０６８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２８ａ（０．０６０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４２ａ及び４２ｂを調製した。化合物４２ａと４２ｂとの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜６／９４）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。化合物４１ａと４１ｂとをキラルＳＦＣによって分離した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ２、４０％  （ＥｔＯＨ（０．３％  ｉ−ＰｒＮＨ２））により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色の膜として化合物４２ａ（０．０１３ｇ、１０％）及び化合物４２ｂ（０．０１０ｇ、８％）を得た。
【０３４２】
最終化合物４３の調製
【化２４５】
2021527662.tif 000246
中間体２８ａ（０．１７８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２３３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体８ｅ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭを添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物４３を得た（０．０３５ｇ、１８％）。
【０３４３】
最終化合物４４の調製
【化２４６】
2021527662.tif 000247
中間体８ｇ（０．１３９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２８ａ（０．１００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物４３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４４を調製した。化合物４３をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜５／９５）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させて、油として化合物４４を得た（０．１４０ｇ、６３％）。
【０３４４】
最終化合物４５ａｂ及び４５ａの調製
【化２４７】
2021527662.tif 000248
中間体１０ｂを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４５ａｂ及び４５ａを調製した。化合物４５ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油として化合物４５ａｂ（０．０３４ｇ、１９％）及び化合物４５ａ（０．０２９ｇ、１６％）を得た。
【０３４５】
最終化合物４６ａｂ及び４６ａの調製
【化２４８】
2021527662.tif 000249
中間体１０ａを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４６ａｂ及び４６ａを調製した。化合物４６ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色油として化合物４６ａｂ（０．０３５ｇ、２０％）及び化合物４６ａ（０．０４３ｇ、２４％）を得た。
【０３４６】
最終化合物４７の調製
【化２４９】
2021527662.tif 000250
中間体２８ａ（０．１１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２９４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１０ｄ（０．１５０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、０℃に冷却し、続いて臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、１．７２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。続いてＭｅＯＨ及びＤＣＭを添加して、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜０８／９２）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、油として化合物４７（０．１６０ｇ、６３％）を得た。
【０３４７】
最終化合物４８の調製
【化２５０】
2021527662.tif 000251
中間体１０ｅ（０．１５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び中間体２８ａ（０．１１７ｇ、０．６６ｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物４６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４８を調製した。化合物４８をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜０８／９２）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、油として化合物４８（０．１５５ｇ、６１％）を得た。
【０３４８】
最終化合物４９ａｂ、４９ａ、及び４９ｂの調製
【化２５１】
2021527662.tif 000252
中間体１０ｃ（０．１５０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２８ａ（０．１２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４９ａｂ、４９ａ、及び４９ｂを調製した。化合物４０ａｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色油として化合物４９ａｂ（０．００８ｇ、３％）、灰色油として化合物４９ａ（０．０１６ｇ、６％）、及び黄色油として化合物４９ｂ（０．０１７、６％）を得た。
【０３４９】
最終化合物５０の調製
【化２５２】
2021527662.tif 000253
中間体２８ｂ（０．０１５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．０３０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ｒｔのＮ２下で、ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の中間体８ｅ（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで更に１６時間撹拌し、続いて水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させ、無色油として化合物５０を得た（０．０１０ｇ、３８％）。
【０３５０】
最終化合物５１の調製
【化２５３】
2021527662.tif 000254
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；０．０５４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＤＣＭ（２．３７ｍＬ）中の、中間体８ａ（０．２００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、中間体２８ｃ（０．１３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２１４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．３００ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、続いて水を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：５４％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４６％のＣＨ３ＣＮから４６％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５４％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させて、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ｉＰｒＯＨ中ＨＣｌの６Ｍ溶液で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物５１を得た（０．１０５ｇ、３２％）。
【０３５１】
最終化合物５２の調製
【化２５４】
2021527662.tif 000255
Ｅｔ３Ｎ（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の中間体８ａ（０．０３１ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合物をｒｔで１０分間撹拌し、続いて中間体２８ａ（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７、０．０７１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。
所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、無色油として化合物５２（０．０１５ｇ、３６％）を得た。
【０３５２】
最終化合物５３の調製
【化２５５】
2021527662.tif 000256
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７；０．２１５１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．１９ｍＬ）中の、中間体８ａ（０．１８７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、中間体２８ｃ（０．１２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．２８２ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）と、の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜０５／９５）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ７．９水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから、４３％の１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ７．９水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ｉＰｒＯＨ中ＨＣｌの６Ｍ溶液で処理した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させて、青色固体として化合物５３を得た（０．０５５ｇ、１９％）。
【０３５３】
最終化合物５４の調製
【化２５６】
2021527662.tif 000257
中間体１０ｆを出発原料として使用して（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物３９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５４を調製した。化合物５４をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０／１００〜１０／９０）、所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油として化合物５４を得た（０．０５０ｇ、２９％）。
【０３５４】
化合物５５の調製
【化２５７】
2021527662.tif 000258
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７；１８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（１．８５ｍＬ）中の、中間体Ｉ−８ｆ・２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−２８ｃ（１０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ．１．７１ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）、勾配０／１００〜１０／９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ  ｐＨ７．９水／ＡＣＮ溶液、勾配６０：４０〜４３：５７）。生成物をＭｅＯＨ中で撹拌し、室温下、ＨＣｌ（１２Ｍ溶液、０．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物を５０℃の真空下で１６時間乾燥させて化合物５５を得た（１０６ｍｇ、４４％）。
【０３５５】
化合物５６及び５７の調製
【化２５８】
2021527662.tif 000259
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；２８１μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；７１．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（３．１２ｍＬ）中の、中間体Ｉ−８Ｆ・２ＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−６３（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８５ｍＬ）と、の混合物に順次添加した。反応混合物を８０℃の封管中で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中（１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３）、勾配０／１００〜５０／５０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより再び精製して（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０／２０〜０／１００）、画分Ａ（２８ｍｇ）及び画分Ｂ（１００ｍｇ）を得た。
【０３５６】
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、９１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、封管中で、ＭｅＯＨ（０．６７ｍＬ）中の画分Ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、化合物５６（１１８ｍｇ）を得た。
【０３５７】
画分Ａ（２８ｍｇ）を出発原料として使用して、同様の手順に従い生成物５６を調製した。
【０３５８】
化合物５８の調製
【化２５９】
2021527662.tif 000260
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体Ｉ−８ａ（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；１８０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ））を、封管中のＮ２雰囲気下で、中間体Ｉ−６５（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、勾配０：１００〜１０：９０）。別の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。生成物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物５８（２２ｍｇ、１９％）を得た。
【０３５９】
化合物５９及び６０の調製
【化２６０】
2021527662.tif 000261
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：２５８９５−６０−７；３４．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（３．３５ｍＬ）中の、中間体Ｉ−７１（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、中間体Ｉ−８ｅ（８６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；２００μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜３０／７０）。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６０／４０〜４３／５７）、画分Ａ（３８ｍｇ）及び画分Ｂ（３８ｍｇ）を得た。
【０３６０】
１，４−ジオキサン（０．６２ｍＬ）中のクエン酸（３７．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１．８３ｍＬ）中の画分Ｂ（３７ｍｇ、９６．５μｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体を５０℃のデシケーター中で１６時間乾燥させて、白色固体として化合物６０（４７ｍｇ）を得た。
【０３６１】
画分Ａを出発原料として使用して、同じ手順に従い化合物５９を調製した。
【０３６２】
化合物６１及び６２の調製
【化２６１】
2021527662.tif 000262
中間体Ｉ−７４及び中間体Ｉ−８ｅを出発原料として使用して、化合物５９及び６０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６１及び６２を調製した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜７０／３０）。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、勾配１００／０〜９５／５）。所望の画分を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６９／３１〜５２／４８）、画分Ａ（４２ｍｇ）及び画分Ｂ（１０２ｍｇ）を得た。
【０３６３】
１，４−ジオキサン（０．７０ｍＬ）中のクエン酸（４１．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２．０７ｍＬ）中の画分Ａ（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を５０℃のデシケーター中で４日間乾燥させて、白色固体として化合物６１（５６ｍｇ）を得た。
【０３６４】
画分Ｂを出発原料として使用して、同様の手順に従い化合物６２を調製した。
【０３６５】
化合物６３の調製
【化２６２】
2021527662.tif 000263
ＤＣＭ（３１．５ｍＬ）中の中間体Ｉ−８ｈ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｉ−１９ａ（９３．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。続いて反応を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、０．８８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で５分、続いて室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜３：９７）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、化合物６３（２１ｍｇ、１１％）を得た。
【０３６６】
化合物６４の調製
【化２６３】
2021527662.tif 000264
中間体Ｉ−１９ａ及び中間体Ｉ−３２を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６４を調製した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜３：９７）。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、ＭｅＯＨで、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。赤色油をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７／３３〜５０／５０）所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧下で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ減圧下で蒸発（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒をさせて、化合物６４（４０ｍｇ、３２％）を得た。
【０３６７】
化合物６５の調製
【化２６４】
2021527662.tif 000265
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−４４を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６５を調製した。
【０３６８】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，ＮＨ３３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９  水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、化合物６５（１２４ｍｇ、４３％）を得た。
【０３６９】
化合物６６及び６７の調製
【化２６５】
2021527662.tif 000266
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−４６を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６６及び６７を調製した。
【０３７０】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６７（２６．２ｍｇ、１５％）及び化合物６６（２６．７ｍｇ、１５％）を得た。
【０３７１】
化合物６８及び６９の調製
【化２６６】
2021527662.tif 000267
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−４８を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６８及び６９を調製した。
【０３７２】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６９（１２ｍｇ、７％）及び化合物６８（１０ｍｇ、６％）を得た。
【０３７３】
化合物７０及び７１の調製
【化２６７】
2021527662.tif 000268
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−３５を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７０及び７１を調製した。
【０３７４】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、化合物７０及び化合物７１を得た。化合物を個別にＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物７０（６５ｍｇ、３４％）及び化合物７１（１８ｍｇ、９％）を得た。
【０３７５】
化合物７２の調製
【化２６８】
2021527662.tif 000269
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−４２を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７２を調製した。
【０３７６】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）、化合物７２（１０５ｍｇ、５５％）を得た。
【０３７７】
化合物７３及び７４の調製
【化２６９】
2021527662.tif 000270
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−４４を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７３及び７４を調製した。
【０３７８】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９  水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。生成物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、ジアステレオ異性体の混合物（１１２ｍｇ）を得た。
【０３７９】
精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、画分Ａ及び画分Ｂを提供した。
【０３８０】
画分Ａをジエチルエーテルに溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中６Ｎ溶液）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物７３（５３ｍｇ、１５％）を得た。
【０３８１】
画分Ｂを同じ処理に供して、化合物７４（３５ｍｇ、１０％）を得た。
【０３８２】
化合物７５及び７６の調製
【化２７０】
2021527662.tif 000271
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−３ａを出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７５及び７６を調製した。
【０３８３】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜９０／１０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配７５／２５〜５７／４３）。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物７５（４３．８ｍｇ、６％）及び化合物７６（５１．８ｍｇ、７％）を得た。
【０３８４】
化合物７７及び７８の調製
【化２７１】
2021527662.tif 000272
中間体Ｉ−２８ａ及び中間体Ｉ−３８を出発原料として使用して、化合物６３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７７及び７８を調製した。
【０３８５】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜９０／１０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、白色固体として化合物７７（６２ｍｇ、３４％）及び化合物７８（７０ｍｇ、３８％）を得た。
【０３８６】
化合物７９の調製
【化２７２】
2021527662.tif 000273
中間体Ｉ−４０（９６．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ−１９ａ（９４．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下でＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１６時間撹拌し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、１．７３ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１５分間、続いて室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで希釈し、混合物を珪藻土のパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜９０／１０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）、化合物７９（７４ｍｇ、４３％）を得た。
【０３８７】
化合物８０の調製
【化２７３】
2021527662.tif 000274
中間体Ｉ−２８ａ（１２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；２８０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｉ−５０（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ、２．２５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＤＣＭ及び水で希釈した。エマルションをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）、化合物８０（１１０ｍｇ、４６％）を得た。
【０３８８】
化合物８１の調製
【化２７４】
2021527662.tif 000275
中間体Ｉ−２８ａ（１３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；３００μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の中間体Ｉ−５２（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、２．４０ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチし、ＤＣＭ及び水で希釈した。エマルションをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、化合物８１（１２０ｍｇ、４５％）を得た。
【０３８９】
化合物８２の調製
【化２７５】
2021527662.tif 000276
中間体Ｉ−３ａＲ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．１ｍＬ）に溶解させた。中間体Ｉ−８０（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配９０：１０〜６５：３５）。残渣を、ＭｅＯＨで洗浄したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した。画分を減圧下で蒸発させ、残渣を５０℃のデシケーター中で乾燥させて、淡黄色固体として化合物８２（２０ｍｇ、２１％）を得た。
【０３９０】
化合物８３の調製
【化２７６】
2021527662.tif 000277
中間体Ｉ−５６及び中間体Ｉ−８６を出発原料として使用して、化合物８２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８３を調製した。
【０３９１】
粗混合物を逆相（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ（９０：１０）］／［ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）］、勾配９１：１９〜４５：５５で精製し、白色固体として化合物８３（４５ｍｇ、２８％）を得た。
【０３９２】
化合物８４の調製
【化２７７】
2021527662.tif 000278
中間体Ｉ−８６及び中間体Ｉ−６２を出発原料として使用して、化合物８２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８４を調製した。
【０３９３】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜９６／４）。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、黄色油（１００ｍｇ）を得た。
【０３９４】
残渣をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートして、わずかにピンク色の固体として化合物８４（９３ｍｇ、３８％）を得た。
【０３９５】
化合物８５、８６、及び８７の調製
【化２７８】
2021527662.tif 000279
Ｋ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（８ｍＬ）中の中間体Ｉ−６７（３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と中間体Ｉ−３ａＲ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。
【０３９６】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）、化合物８５（９５ｍｇ、１９％）を得た。キラルＳＦＣを介した精製（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））により、画分Ａ（３５ｍｇ）及び画分Ｂ（３６ｍｇ、７％）が提供された。
【０３９７】
画分Ａ（３５ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、５０℃の真空下で乾燥させて、二塩酸塩として化合物８６（３８ｍｇ）を得た。
【０３９８】
画分Ｂ（ｓａａｌｏｎｓｏ＿３５９３）を画分Ａに関して報告されたものと同様の処理に供して、生成物８７を得た。
【０３９９】
化合物８８の調製
【化２７９】
2021527662.tif 000280
中間体Ｉ−７３及び中間体Ｉ−４４を出発原料として使用して、化合物８５、８６、及び８７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８８を調製した。
【０４００】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、勾配１００：０〜９８：２）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として化合物８８（１１４ｍｇ、３８％）を得た。
【０４０１】
化合物８９の調製
【化２８０】
2021527662.tif 000281
中間体Ｉ−３ａ（４５．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９０．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１．７４ｍＬ）中の中間体Ｉ−７３（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）、淡黄色油として化合物８９（２７ｍｇ、３２％）を得た。
【０４０２】
化合物９０の調製
【化２８１】
2021527662.tif 000282
ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中６Ｍ、０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の化合物８９（１４．０ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を５分間超音波処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体が得られるまでプロセスを繰り返し、固体を真空下で乾燥させて、黄色固体として化合物９０（１６．４ｍｇ、９８％）を得た。
【０４０３】
化合物９１の調製
【化２８２】
2021527662.tif 000283
中間体Ｉ−６７及び中間体Ｉ−１０ａを出発原料として使用して、化合物８９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９１を調製した。
【０４０４】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００／０〜９５／５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配６７；３３〜５０：５０）。残渣（６５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中７Ｎ）（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を１０分間超音波処理した。溶媒を減圧除去した。固体が得られるまでプロセスを繰り返し、固体を５０℃の真空下で乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を１０分間超音波処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を５０℃のデシケーター中で乾燥させて、白色固体として化合物９１（４５ｍｇ、３０％）を得た。
【０４０５】
化合物９２の調製
【化２８３】
2021527662.tif 000284
中間体Ｉ−４４及び中間体Ｉ−６７を出発原料として使用して、化合物８９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９２を調製した。
【０４０６】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、勾配１００：０〜９５：５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施し（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）、油（６５ｍｇ）を得た。
【０４０７】
残渣（５６ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。沈殿物を濾別し、生成物を真空下、５０℃のオーブン内で乾燥させ、白色固体として化合物９２（６５ｍｇ）を得た。
【０４０８】
化合物９３及び９４の調製
【化２８４】
2021527662.tif 000285
化合物５０をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８２％ＣＯ２、１８％ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、画分Ａ（４４ｍｇ）及び画分Ｂ（４２ｍｇ）を得た。
【０４０９】
画分Ａ（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２．３８ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物を濾過し、白色固体として化合物９３（３８．４ｍｇ、７３％）を得た。
【０４１０】
画分Ｂを出発原料として使用して、生成物９３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、生成物９４（３９．２ｍｇ、７９％）を得た。
【０４１１】
化合物９５及び９６の調製
【化２８５】
2021527662.tif 000286
化合物４３（３６４ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、画分Ａ（１４１ｍｇ）及び画分Ｂ（１４９ｍｇ）を得た。
【０４１２】
画分Ａ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過し、化合物を真空下、５０℃のオーブン内で乾燥させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、５０℃の真空下で乾燥させて、化合物９５（９５ｍｇ、６１％）を得た。
【０４１３】
画分Ｂ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過し、化合物を真空下、５０℃のオーブン内で乾燥させて、化合物９６（９０ｍｇ、６３％）を得た。
【０４１４】
化合物９７の調製
【化２８６】
2021527662.tif 000287
化合物４４（１４０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、画分Ａ（５４ｍｇ）及び画分Ｂ（４９ｍｇ）を得た。
【０４１５】
画分Ｂ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、クエン酸（４９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、５０℃の真空下で４８時間乾燥させて、化合物９７（５５ｍｇ、５６％）を得た。
【０４１６】
化合物９８の調製
【化２８７】
2021527662.tif 000288
中間体Ｉ−７３（６５．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ−１０ａ（６５．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４１７】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配５３：４６〜３６：６４）。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４１８】
残渣（２５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中７Ｎ）（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を１０分間超音波処理した。溶媒を減圧下で濃縮した。固体が得られるまでプロセスを繰り返し、固体を真空下で乾燥させて、クリーム色固体として化合物９８（３５ｍｇ、２６％）を得た。
【０４１９】
化合物９９、１００及び１０１の調製
【化２８８】
2021527662.tif 000289
中間体Ｉ−７３及び中間体Ｉ−４６を出発原料として使用して、化合物９８の合成に関して報告されたものと同様の手順に従い、化合物９９、１００、及び１０１を調製した。
【０４２０】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として化合物９９（９２．６ｍｇ、３８％）を得た。
【０４２１】
精製を、キラルＳＦＣを介して実施し（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、画分Ａ（３７ｍｇ）及び画分Ｂ（３７ｍｇ）を得た。
【０４２２】
生成物を個別にＥｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中７Ｎ）（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。混合物を１０分間超音波処理し、溶媒を減圧除去した。固体が得られるまでプロセスを繰り返し、固体を５０℃の真空下で５時間乾燥させ、固体として化合物１００（４２．３ｍｇ、１５％）及び化合物１０１（４４．３ｍｇ、１５％）を得た。
【０４２３】
化合物１０２の調製
【化２８９】
2021527662.tif 000290
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体９２（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、ＭｅＯＨで、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。所望の画分を回収し、Ｎａ２ＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加した。生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて化合物１０２（３０ｍｇ、３３％）を得た。
【０４２４】
化合物１０３の調製
【化２９０】
2021527662.tif 000291
ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の中間体９１（８４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮した。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。残渣を水及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ減圧下で蒸発（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒をさせて、化合物１０３（４０ｍｇ、６５％）を得た。
【０４２５】
化合物１０４の調製
【化２９１】
2021527662.tif 000292
ＴＦＡ（０．７８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５５ｍＬ）中の中間体９３（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をニートＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＡＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０４（５８ｍｇ、５１％）を得た。
【０４２６】
化合物１０５及び１０６の調製
【化２９２】
2021527662.tif 000293
中間体Ｉ−２８ａ（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（ＣＡＳ：５４６−６８−９；０．７０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（２．２２ｍＬ）中の中間体Ｉ−５４（１５５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸留及び乾燥させた。無水ＴＨＦ（２．２２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、２．４１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．、２ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９：１）で抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）、混合化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。混合物（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を逆相により精製した（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ（９０：１０）］／［ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）］、勾配９５：５〜６３：３７）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮した。別の精製を逆相により実施して（［Ｈ２Ｏ（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）／［ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）］、勾配８１：１９〜４５：５５）、画分Ａ（５２ｍｇ、８７％）及び画分Ｂ（３０ｍｇ、５０％）を得た。
【０４２７】
生成物を個別にＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、白色固体として化合物１０６（５１ｍｇ）及び化合物１０５（２７ｍｇ）を得た。
【０４２８】
化合物１０７の調製
【化２９３】
2021527662.tif 000294
Ｋ２ＣＯ３（４４．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１１ｍＬ）中の中間体９４（５４．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、黄色油として化合物１０７（３３．２ｍｇ、７４％）を得た。残渣（３３．２ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、白色固体として化合物１０７（１４ｍｇ、２９％）を得た。
【０４２９】
化合物１０８の調製
【化２９４】
2021527662.tif 000295
ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（５ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン［４４７２−４５−１］（６１．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体９０（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、続いて１１０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）／ＤＣＭ勾配０：１００〜８０：２０）。残渣（９７ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６０．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で濃縮し、生成物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、乾燥させ、白色固体として化合物１０８（９０ｍｇ、４８％）を得た。
【０４３０】
化合物１０９の調製
【化２９５】
2021527662.tif 000296
ＮａＯｔ−Ｂｕ（３１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、封管中、室温のＮ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（５．９１ｍｇ、６．４６μｍｏｌ）とｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（８．２２ｍｇ、１９．４μｍｏｌ）との撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を９５℃で５分間撹拌し、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体Ｉ−９０（４５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９；２６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を、９５℃のＮ２雰囲気下で、反応混合物に添加した。この反応混合物を、１．５時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，  ａｑ．）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物を逆相により精製した（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＡＣＮ（９０：１０）］／［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］、勾配９０：１０〜５４：４６）。残渣（１８ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、白色固体として化合物１０９（１６ｍｇ、２６％）を得た。
【０４３１】
次の化合物を、実験の部に例示する方法に従って調製した。塩形態が示されていない場合は、この化合物を遊離塩基として得た。
【０４３２】
【表１】
2021527662.tif 000297
【０４３３】
【表２】
2021527662.tif 000298
【０４３４】
【表３】
2021527662.tif 000299
【０４３５】
【表４】
2021527662.tif 000300
【０４３６】
【表５】
2021527662.tif 000301
【０４３７】
【表６】
2021527662.tif 000302
【０４３８】
【表７】
2021527662.tif 000303
【０４３９】
【表８】
2021527662.tif 000304
【０４４０】
【表９】
2021527662.tif 000305
【０４４１】
【表１０】
2021527662.tif 000306
【０４４２】
【表１１】
2021527662.tif 000307
【０４４３】
【表１２】
2021527662.tif 000308
【０４４４】
【表１３】
2021527662.tif 000309
【０４４５】
【表１４】
2021527662.tif 000310
【０４４６】
【表１５】
2021527662.tif 000311
【０４４７】
【表１６】
2021527662.tif 000312
【０４４８】
【表１７】
2021527662.tif 000313
【０４４９】
【表１８】
2021527662.tif 000314
【０４５０】
【表１９】
2021527662.tif 000315
【０４５１】
【表２０】
2021527662.tif 000316
【０４５２】
【表２１】
2021527662.tif 000317
【０４５３】
本明細書で提供される化合物中の塩の化学量論又は酸含有量の値は、実験により得られる値である。本明細書で報告する塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分及び／又は元素分析により求めた。
【０４５４】
分析の部
融点
値はピーク値であり、この分析方法に一般的に付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０４５５】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：いくつかの化合物について、融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。値は、ピーク値（Ａ）である。
【０４５６】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。イオンを得て、化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は正確な質量モノアイソトピック分子量の同定を可能にするための調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は適当なソフトウェアで実施した。化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで記載した。データの表に別に明記されていない場合、報告する分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を特定する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合には、報告する値は、最低同位体質量に関して得られた値である。すべての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０４５７】
本明細書では、これ以後、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」は、四重極−飛行時間、「ｒｔ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「ＣＳＨ」は、荷電表面ハイブリッド、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。
【０４５８】
【表２２】
2021527662.tif 000318
【０４５９】
【表２３】
2021527662.tif 000319
【０４６０】
【表２４】
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【０４６１】
【表２５】
2021527662.tif 000321
【０４６２】
【表２６】
2021527662.tif 000322
【０４６３】
【表２７】
2021527662.tif 000323
【０４６４】
【表２８】
2021527662.tif 000324
【０４６５】
【表２９】
2021527662.tif 000325
【０４６６】
【表３０】
2021527662.tif 000326
【０４６７】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、以下のとおり報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは、経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤライン）である場合、シンボルＤを代わりに使用してよい。旋光度のサイン（＋又は−）は、常に与えられるはずである。この等式を使用する場合、濃度及び溶媒は、常に旋光度後の括弧内に提供される。旋光度は、度を使用して報告され、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると仮定する）。
【０４６８】
【表３１】
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【０４６９】
ＳＦＣＭＳ法
ＳＦＣ−ＭＳ法のための一般手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成されている分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は適当なソフトウェアで実施した。
【０４７０】
【表３２】
2021527662.tif 000328
【０４７１】
【表３３】
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【０４７２】
ＮＭＲ
いくつかの化合物に関して、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用し、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ上の４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計上で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。
【０４７３】
【表３４】
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【０４７４】
【表３５】
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【０４７５】
【表３６】
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【０４７６】
【表３７】
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【０４７７】
【表３８】
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【０４７８】
薬理学的実施例
１）ＯＧＡ−生化学的アッセイ
このアッセイは、組換えヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害に基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）。加水分解ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）は、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミン酢酸塩及びフルオレセインの形成をもたらす。後者の蛍光は、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定され得る。酵素活性の増大は、蛍光シグナルの増大をもたらす。全長ＯＧＡ酵素を、ＯｒｉＧｅｎｅで購入した（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）。酵素を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセロール中において−２０℃で保存した。Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを基準化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。本アッセイは、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０を加えた２００ｍＭのクエン酸／リン酸緩衝液中で実施された。Ｎａ２ＨＰＯ４  ２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）３５．６ｇを水１Ｌに溶解して２００ｍＭ溶液を得た。クエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）１９．２ｇを水１Ｌに溶解させて、１００ｍＭ溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨを、クエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭ炭酸緩衝液ｐＨ１１．０からなる。ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ  ７３４ｍｇをＤＭＳＯ  ５．４８ｍＬに溶解させて２５０ｍＭ溶液を得、−２０℃で保管した。ＯＧＡを２ｎＭ濃度で使用し、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを１００ｕＭ最終濃度で使用した。希釈物をアッセイ緩衝液中で調製した。化合物５０ｎｌをＤＭＳＯに溶解させ、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、次にｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物３μｌを添加した。プレートを室温で６０分にわたりプレインキュベートし、次いでＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物２μｌを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、５μｌの停止緩衝液を添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ中で、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で蛍光を定量化した。
【０４７９】
分析のために、最良適合曲線を最小平方和法（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ）により適合させる。これによりＩＣ５０値及びヒル係数が得られた。高対照（阻害剤なし）及び低対照（標準阻害剤の飽和濃度）を使用して、最小値及び最大値を定義した。
【０４８０】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異体ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）を誘導するＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで確立された。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇを、プレートバリデーション（高対照）のため及び参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方に使用した。ＯＧＡの阻害は、以前に記述されているように（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学的（ＩＣＣ）に検出することによって評価する。ＯＧＡを阻害すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加することになり、その結果、実験ではシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおよその推定を行う。ＩＣＣ写真は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で撮像し、付属のソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０４８１】
細胞は、標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に、細胞を分離し、計数し、１００μｌのアッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために低グルコース培地を使用する）中で、細胞密度１２，０００細胞／ｃｍ２（４，０００細胞／ウェル）で、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）をコートした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、９０μｌの新鮮アッセイ培地を補充した。１０μｌの化合物を最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、その直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。真空を適用することにより培地を廃棄した。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞を１００μｌのＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）で１回洗浄した。次の工程以降、特に明記しない限り、アッセイ容量は常に５０μｌであり、インキュベーションは、撹拌せずに室温で実施した。細胞を、室温で５０μｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液中に１５分間固定した。続いて、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  トリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。続いて、試料を、室温の５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣ中で、４５〜６０分間ブロックする。続いて、試料を一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液中で３回５分間の洗浄を行った。試料を二次蛍光抗体（１／５００希釈物、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）でインキュベートし、核を、ＩＣＣ中の最終濃度１μｇ／ｍｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）により１時間染色した。分析前に試料をＩＣＣ系緩衝液中で２回、５分間手作業で洗浄した。
【０４８２】
撮像は、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み取り値をウェル中の総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの測定値として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ５０値は、パラメトリックな非線形回帰モデルフィッティングを使用して計算する。最大阻害として、２００ｕＭ濃度のＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレート上に存在する。更に、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度応答を各プレートで算出する。
【０４８３】
【表３９】
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【０４８４】
【表４０】
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【０４８５】
【表４１】
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【０４８６】
【表４２】
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【０４８７】
【表４３】
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【０４８８】
［３Ｈ］−リガンドを用いた生体外ＯＧＡ占有率アッセイ
薬剤処置及び組織の調製
雄のＮＭＲＩ又はＣ５７Ｂｌ６ｊマウスを、ビヒクル又は化合物の経口（ｐ．ｏ．）投与により処置した。投与から２４時間後に動物を屠殺した。即座に頭蓋骨から脳を取り出し、脳半球を分離し、右脳半球を、生体外ＯＧＡ占有率アッセイのために、ドライアイス冷却した２−メチルブタン（−４０℃）中で急速冷凍した。厚さ２０μｍの矢状切片を、Ｌｅｉｃａ  ＣＭ  ３０５０クリオスタットミクロトーム（Ｌｅｉｃａ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて切り出し、顕微鏡スライド（ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓ  Ｓｌｉｄｅｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に上に解凍−固定し、使用するまで−２０℃で保存した。解凍後、切片を冷気流下で乾燥させた。切片は、インキュベーション前に洗浄しなかった。３ｎＭの［３Ｈ］−リガンドによる１０分間のインキュベーションは厳密に制御した。全ての脳切片（化合物で処置した動物及びビヒクルで処置した動物由来の）を並行してインキュベートした。インキュベーション後、過剰な［３Ｈ］−リガンドを、氷冷緩衝液（ＰＢＳ１Ｘ及び１％ＢＳＡ）で２回、１０分間の洗い落としを行い、続いて蒸留水中に迅速に浸漬させた。続いて、切片を冷気流下で乾燥させた。
【０４８９】
定量的オートラジオグラフィー及びデータ分析
Ｍ３画像分析ソフトウェアを備えたβ−ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏｓｐａｃｅ  Ｌａｂ，Ｐａｒｉｓ）を用いて、脳切片の前脳領域中の放射線を測定した。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇ（１０μＭ）で処置した切片中で測定された合計結合と非特異的結合との差として、特異的結合を算出した。薬剤で処置された動物からの切片中の特異的結合を、ビヒクルで処置したマウスからの切片中の結合に正規化して、薬剤によるＯＧＡ専有の割合を算出した。
【０４９０】
【表４４】
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【国際調査報告】
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