(57)【要約】本明細書において、例えば癌マーカーを調節するため、または癌を治療するためのアシル化活性剤およびその使用方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要のある対象において癌マーカーを調節する方法であって、前記対象に、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体からなる群から選択されるアシル化活性剤の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記癌マーカーは、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌に対するマーカーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌マーカーは、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、および膀胱癌からなる群から選択される癌に対するマーカーである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
その必要のある対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、およびアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体からなる群から選択されるアシル化活性剤の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５】
前記癌は、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、または結腸直腸癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌は、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、または結腸直腸癌である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞数、細胞傷害性Ｔ細胞数、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、または細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベルが、前記アシル化活性剤の投与後に増加される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＮＦκＢレベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、またはＣＸＣＬ１３レベルは、前記アシル化活性剤の投与後に減少される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｔｈ１細胞数、ＩｇＡレベル、または誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベルは、前記アシル化活性剤の投与後に調節される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、前記対象へ前記アシル化活性剤を経口投与することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象への経口投与の後、前記アシル化活性剤は、前記対象の消化管内で加水分解可能である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アシル化活性剤は、加水分解されて、少なくとも一つの脂肪酸アシルを脂肪酸として放出する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪酸が、Ｃ３−５脂肪酸である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記脂肪酸が、プロピオン酸、酪酸、または吉草酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脂肪酸が、酪酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アシル化活性剤が、アシル化カテキンポリフェノールである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化９０】
2021527048.tif 000110
式中、
【化９１】
2021527048.tif 000111
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、前記置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４であり；
ただし、式（Ｉ）の前記化合物は、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも一つのＲ１が−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ａ）の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【化９２】
2021527048.tif 000112
【請求項２０】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｂ）の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【化９３】
2021527048.tif 000113
【請求項２１】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｃ）の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【化９４】
2021527048.tif 000114
【請求項２２】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｄ）の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【化９５】
2021527048.tif 000115
【請求項２３】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｆ）の化合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【化９６】
2021527048.tif 000116
【請求項２４】
ｎは、２である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ｍは、１である、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ｍは、２である、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ｍは、３である、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである、請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
各Ｒ３は独立して、−ＯＲＡである、請求項１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
各Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、または脂肪酸を含有する基である、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記アシル化カテキンポリフェノールは、式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化９７】
2021527048.tif 000117
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３Ａ、Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｈ、ハロゲンまたは−ＯＲＡである、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化９８】
2021527048.tif 000118
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、請求項１７〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ｐは、３である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化９９】
2021527048.tif 000119
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である、請求項１７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アシル化活性剤が、アシル化スチルベノイドである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アシル化スチルベノイドが、脂肪酸を含有する基で置換される少なくとも一つのヒドロキシルを有するレスベラトロールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アシル化スチルベノイドが、以下の構造の化合物であり、
【化１００】
2021527048.tif 000120
式中、
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり；および
各Ｒ２は独立して、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり；
ここで脂肪酸を含有する少なくとも一つの基は、存在する場合、独立して、脂肪酸アシルで置換される１、２、３または４個のヒドロキシルを有する単糖であり；
ただし、少なくとも一つのＲ１または少なくとも一つのＲ２は、脂肪酸を含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ｎは、１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ｍは、２である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アシル化スチルベノイドが、以下の構造の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【化１０１】
2021527048.tif 000121
【請求項４７】
少なくとも一つのＲ１は、脂肪酸を含有する基である、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも一つのＲ２は、脂肪酸を含有する基である、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記アシル化活性剤が、アシル化エラグ酸である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記アシル化活性剤が、アシル化エラグ酸アナログである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記アシル化活性剤アナログが、脂肪酸を含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基で置換される少なくとも一つのヒドロキシルを有するウロリチンＣである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アシル化活性剤は、アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記アシル化活性剤が、ケトン体コアを有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記アシル化活性剤が、プレケトン体コアを有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体は、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ含む、請求項
５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸アシルを含有する、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記脂肪酸アシルが、短鎖脂肪酸アシルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記短鎖脂肪酸アシルが、アセチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象は、ヒトである、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、またはアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体を含む医薬組成物であって、
ただし、
前記アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸ペラシル化エピガロカテキン没食子酸塩、脂肪酸ペラシル化ガロカテキン没食子酸塩、脂肪酸ペラシル化エピカテキン没食子酸塩、または脂肪酸ペラシル化カテキン没食子酸塩ではなく；および
前記アシル化カテキンポリフェノールのコアが、エピガロカテキン、エピガロカテキン没食子酸塩、ガロカテキン、ガロカテキン没食子酸塩、カテキン、およびカテキン没食子酸塩からなる群から選択されるとき、クロマンコアに結合した少なくとも一つのヒドロキシルが置換される、医薬組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、アシル化カテキンポリフェノールを含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
アシル化カテキンポリフェノールが、ミリセチンコアまたはケルセチンコアを含む、請求項６１または６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記医薬組成物が、アシル化スチルベノイドを含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記アシル化スチルベノイドが、レスベラトロールコアまたはピセアタンノールコアを含む、請求項６１または６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記医薬組成物が、アシル化エラグ酸を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記医薬組成物が、アシル化エラグ酸アナログを含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記医薬組成物が、アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体を含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびその医学的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
宿主免疫系を利用したがん治療における近年の開発は主に抗原結合タンパク質に焦点が当てられていた。宿主免疫系をリクルートするための低分子物質を基にした治療アプローチは未だ充分には活用されていない。しかし低分子物質を基にした治療は、構造柔軟性、製造、および特徴解析において利点を有し得る。癌治療に対する新たなアプローチに対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
概して本発明は、アシル化活性剤および（例えば単位剤形として）それを含む組成物、ならびに対象において癌マーカーを調節するための方法または対象において癌を治療する方法を提供する。アシル化活性剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸アナログ、またはアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体である。
【０００４】
一つの態様では、アシル化活性剤の有効量を対象に投与することにより、その必要のある対象において癌マーカーを調節する方法を提供する。一つの関連態様では、アシル化活性剤の有効量を対象に投与することにより、その必要のある対象において癌を治療する方法を提供する。アシル化活性剤は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸アナログ、またはアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体である。
【０００５】
一部の実施形態では、癌マーカーは、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される癌に対するマーカーである。ある実施形態では、癌は、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、または結腸直腸癌である。一部の実施形態では、癌マーカーは、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、および膀胱癌からなる群から選択される癌に対するマーカーである。他の実施形態では、癌は、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、または膀胱癌である。
【０００６】
さらなる実施形態では、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞数、細胞傷害性Ｔ細胞数、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、または細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベルは、アシル化活性剤の投与後に増加する。またさらなる実施形態では、ＮＦ−κＢレベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベル、またはＣＸＣＬ１３レベルは、アシル化活性剤の投与後に減少する。またさらなる実施形態では、Ｔｈ１細胞数、ＩｇＡレベル、または誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベルは、アシル化活性剤の投与後に調節される。
【０００７】
特定の実施形態では、対象への経口投与の後、対象の消化管においてアシル化活性剤は切断可能（例えば、加水分解可能）である。ある実施形態では、アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸を放出する。さらなる実施形態では、アシル化活性剤は、対象に経口投与される。
【０００８】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシル（例えば、Ｃ３−５脂肪酸アシル）である。またさらなる実施形態において、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、Ｃ３−５脂肪酸（例えば、プロピオニル、ブチリル、またはバレリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、プロピオニル、ブチリル、またはバレリル（好ましくはブチリル）である。
【０００９】
またさらなる実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり：
【化１】
2021527048.tif 000002
式中、
【化２】
2021527048.tif 000003
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００１０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、脂肪酸を含有する基少なくとも一つ含む。
【００１１】
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基である。
【００１２】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化３】
2021527048.tif 000004
【００１３】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化４】
2021527048.tif 000005
【００１４】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化５】
2021527048.tif 000006
【００１５】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化６】
2021527048.tif 000007
【００１６】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化７】
2021527048.tif 000008
【００１７】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。さらなる実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、または脂肪酸を含有する基である。
【００１８】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化８】
2021527048.tif 000009
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである。
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化９】
2021527048.tif 000010
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【００１９】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。ある実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり
【化１０】
2021527048.tif 000011
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである。
【００２０】
さらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【００２１】
一部の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化スチルベノイドである（例えば、アシル化スチルベノイドは、脂肪酸を含有する基で置換される少なくとも一つのヒドロキシルを有するレスベラトロールである）。
【００２２】
ある実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化エラグ酸である。特定の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化エラグ酸アナログである（例えば、脂肪酸を含有する基で置換された少なくとも一つのヒドロキシルを有するウロリチンＣ）。
【００２３】
特定の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体である。
【００２４】
またさらなる実施形態では、アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を含む。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、またはバレリルである。ある実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。
【００２５】
別の態様では、本発明は、アシル化活性剤を含む組成物（例えば、医薬組成物、栄養補助組成物、食品、食品添加物、または栄養補助食品）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、単位剤形で提供される。
【００２６】
また他の実施形態では、単位剤形は、少なくとも０．５ｇ（例えば、少なくとも０．７ｇ、少なくとも１ｇ、または少なくとも２ｇ）のアシル化活性剤を含む。ある実施形態では、単位剤形は、１０ｇ以下（例えば、９ｇ以下、８ｇ以下、７ｇ以下、６ｇ以下、５ｇ以下）のアシル化活性剤を含む。特定の実施形態では、単位剤形は、０．５〜１０ｇ（例えば、０．７〜１０ｇ、１〜１０ｇ、２〜１０ｇ、０．５〜９ｇ、０．７〜９ｇ、１〜９ｇ、２〜９ｇ、０．５〜８ｇ、０．７〜８ｇ、１〜８ｇ、２〜８ｇ、０．５〜７ｇ、０．７〜７ｇ、１〜７ｇ、２〜７ｇ、０．５〜６ｇ、０．７〜６ｇ、１〜６ｇ、２〜６ｇ、０．５〜５ｇ、０．７〜５ｇ、１〜１０ｇ、または２〜５ｇ）のアシル化活性剤を含有する。
【００２７】
一部の実施形態では、単位剤形は、薬学的な単位剤形である。さらなる実施形態では、単位剤形は、栄養補助的な剤形である。またさらなる実施形態では、単位剤形は、一人前の食品である。
【００２８】
他の実施形態では、アシル化活性剤は、脂肪酸を含有する基を含む。また他の実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルで置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖（例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノース）、糖アルコール、または糖酸である。さらに他の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。さらなる実施形態では、脂肪酸を含有する基は、脂肪酸アシルである。またさらなる実施形態において、脂肪酸は、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）である。さらなる実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。
【００２９】
一部の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化カテキンポリフェノールである。またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１１】
2021527048.tif 000012
式中、
【化１２】
2021527048.tif 000013
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；
【００３０】
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００３１】
一部の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基である。
【００３２】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化１３】
2021527048.tif 000014
【００３３】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化１４】
2021527048.tif 000015
【００３４】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化１５】
2021527048.tif 000016
【００３５】
またさらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化１６】
2021527048.tif 000017
【００３６】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化１７】
2021527048.tif 000018
【００３７】
またさらなる実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。さらなる実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。ある実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、または脂肪酸を含有する基である。
【００３８】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
【化１８】
2021527048.tif 000019
式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、Ｒ１に対して規定される通りであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、Ｒ３に対して規定される通りである。
【００３９】
また他の実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化１９】
2021527048.tif 000020
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【００４０】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。ある実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化２０】
2021527048.tif 000021
ならびに
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃの各々は、Ｒ４に対して規定される通りである。
【００４１】
さらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃの各々は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。またさらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【００４２】
一部の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化スチルベノイドである（例えば、アシル化スチルベノイドは、脂肪酸を含有する基で置換される少なくとも一つのヒドロキシルを有するレスベラトロールである）。
【００４３】
ある実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化エラグ酸である。特定の実施形態では、アシル化活性剤は、アシル化エラグ酸アナログである（例えば、脂肪酸を含有する基で置換された少なくとも一つのヒドロキシルを有するウロリチンＣ）。
【００４４】
またさらなる実施形態では、アシル化活性剤は、少なくとも一つの脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を含む。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである。ある実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、ブチリルである。
【００４５】
別の態様では、本発明は、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、またはアシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸ペラシル化（ｐｅｒａｃｙｌａｔｅｄ）エピガロカテキン没食子酸塩、脂肪酸ペラシル化ガロカテキン没食子酸塩、脂肪酸ペラシル化エピカテキン没食子酸塩、または脂肪酸ペラシル化カテキン没食子酸塩ではない。ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールのコアが、エピガロカテキン、エピガロカテキン没食子酸塩、ガロカテキン、ガロカテキン没食子酸塩、カテキン、およびカテキン没食子酸塩からなる群から選択されるとき、クロマンコアに結合した少なくとも一つのヒドロキシルが、（例えば脂肪酸を含有する基で）置換される。特定の実施形態では、医薬組成物は、アシル化カテキンポリフェノール（例えば、ミリセチンまたはケルセチンのコアを含むアシル化カテキンポリフェノール）を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、アシル化スチルベノイド（例えば、レスベラトロールまたはピセアタンノールのコアを含むアシル化スチルベノイド）を含む。またさらなる実施形態では、医薬組成物は、アシル化エラグ酸を含む。よりさらなる実施形態では、医薬組成物は、アシル化エラグ酸アナログを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体を含む。また他の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００４６】
また別の態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物、例えば、実施例に列挙される化合物を提供する。
【００４７】
定義
本明細書において使用される場合、「アシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。任意で置換されるアシルは、各Ｒ基に関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアシルである。アシルの非限定的な例としては、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル））、およびベンゾイルが挙げられる。
【００４８】
「アシル化」という用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、または５個のヒドロキシル置換基が独立してアシルオキシ基で置換される基を指す。非限定的な例において、アシル化単糖は、少なくとも一つのヒドロキシルがアシルオキシ（例えば、脂肪酸アシルオキシ）で置換される単糖である。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「アシル化カテキンポリフェノール」という用語は、以下の式（Ａ）のコアを有する置換化合物、またはその多量体もしくは塩を表し、
【化２１】
2021527048.tif 000022
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意で置換されるＣ１−２０アルキル、任意で置換されるＣ２−２０アルケニル、任意で置換されるチオアルキル、任意で置換されるアルキルスルホニル、任意で置換されるアルキルスルフェニル、任意で置換されるアルキルスルフィニル、任意で置換されるチオアリール、任意で置換されるアリールチオアルキル、任意で置換されるチオアルケニル、ジアルキルアミノ、硫酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸、任意で置換されるヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１−６エステル、任意でアシル化される単糖、および任意でアシル化される糖酸からなる群から選択され、ここで各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され、およびここでＲＢは独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
式（Ａ）中の炭素２と炭素３を連結させる炭素−炭素結合は、一重結合または二重結合であり；
多量体は、合計２個または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して上述のように置換され；および
コア（Ａ）中の２個の近接中心は、−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは０または１であり、Ｌ１は、任意で置換されるアルキレン、任意で置換されるアルケニレン、または任意で置換されるヘテロシクリレンであり、およびＬ２は、共有結合、任意で置換されるヘテロシクリレン、または任意で置換されるシクロアルキレンであり；
ただし５位、６位、７位および８位のうち少なくとも一つは、−ＯＲＡであり、ここでＲＡは、脂肪酸を含有する基またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され；および
ただし、置換された化合物は、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ含む。
【００５０】
「アシル化カテキンポリフェノール」という用語は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も示しており、
【化２２】
2021527048.tif 000023
式中、
【化２３】
2021527048.tif 000024
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体」という用語は、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基で置換される一つ以上のヒドロキシルを有するケトン体またはプレケトン体を表す。アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体は、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ含むことが好ましい。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「アシル化スチルベノイド」という用語は、１、２、３、４、または５個のヒドロキシル基が独立して置換基−ＯＲで置換されるスチルベノイドを表し、ここで各Ｒは独立して、アシル、アルキル、および脂肪酸を含む基からなる群から選択されるが、ただし少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含む基である。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「アシル化エラグ酸」という用語は、以下の構造の化合物またはその塩を表し、
【化２４】
2021527048.tif 000025
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり、および各ＲＲは独立して、Ｈ、アルキル、または脂肪酸を含有する基であり、ただし少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、存在する場合は、脂肪酸アシルを含有する基である。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「アシル化エラグ酸アナログ」という用語は、以下の構造の化合物またはその塩を表し、
【化２５】
2021527048.tif 000026
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり；
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、または脂肪酸を含有する基であり；
ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、脂肪酸を含有する基である。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒはアシルである。任意で置換されるアシルオキシは、アシルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアシルオキシである。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「アルカノイル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒはアルキルである。任意で置換されるアルカノイルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルカノイルである。
【００５７】
「アルコール酸素原子」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコール酸素原子の一つの価数は第一の炭素原子に結合され、別の価数は第二の炭素原子に結合され、ここで当該第一の炭素原子は、ｓｐ３ハイブリッド化炭素原子であり、および当該第二の炭素原子は、カルボニル基のｓｐ３ハイブリッド化炭素原子またはｓｐ２ハイブリッド化炭素原子である。
【００５８】
「アルドニル（ａｌｄｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたアルドン酸である一価置換基を指す。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、別段の特定が無い限り、Ｃ１−６アルキル基である。任意で置換されるアルコキシは、アルキルに関して本明細書に規定されるように任意で置換されるアルコキシ基である。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」という用語は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を含有する非環式一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。アルケニルは、非置換であるとき、別段の特定が無い限り、２〜２２個の炭素を有する。ある好ましい実施形態では、アルケニルは、非置換であるとき、２〜１２個の炭素原子（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、１−メチルエテニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、および１−メチルプロパ−２−エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書に定義されるように任意で置換され得る。
【００６１】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、非置換であるとき、別段の特定が無い限り、１〜２２個の炭素（例えば、１〜２０個の炭素）を有する、非環式の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。ある好ましい実施形態では、アルキルは、非置換であるとき、１〜１２個の炭素（例えば、１〜８個の炭素）を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ−およびｉｓｏ−プロピル；  ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル；ネオペンチルなどにより例示され、価数が許容する限り、１、２、３個の置換基、または炭素数が２個以上のアルキル基の場合には４つ以上の置換基で任意で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルコキシ；アシルオキシ；アルキルスルフェニル；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロ；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオアルキル；チオアルケニル；チオアリール；チオール；シリル；シアノ；＝Ｏ；＝Ｓ；および＝ＮＲ’からなる群から選択され、式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、または価数が許容する限り、それぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００６２】
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、一つの水素が除去され、それにより二価となっている直鎖または分枝鎖のアルケニル基を指す。アルケニレン基の非限定的な例としては、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，２−ジイル、ブタ−２−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−２，３−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，２−ジイル、ブタ−３−エン−１，３−ジイル、ブタ−３−エン−２，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，２−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−２，３−ジイル、ブタ−２，３−ジエン−１，１−ジイル、およびブタ−２，３−ジエン−１，２−ジイルが挙げられる。任意で置換されるアルケニレンは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルケニレンである。
【００６３】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である飽和二価炭化水素基を指し、当該基において、二つの価数が、二つの水素原子に代わる。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、およびブタン−２，２−ジイル、ブタン−２，３−ジイルが挙げられる。任意で置換されるアルキレンは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキレンである。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルフェニル」という用語は、式−Ｓ−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルフェニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルフェニルである。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルフィニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルフィニルである。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）の基を表す。任意で置換されるアルキルスルホニルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアルキルスルホニルである。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、プロリン、タウリン、または任意で置換されるアルキレンもしくは任意で置換されるアリーレンにより分離されるアミノ基とカルボン酸基またはスルホン酸基を有する化合物を表す。アミノ酸は低分子であり、９００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（好ましくは、５００ｇ／ｍｏｌ未満）を有する。リンカーがアルキレンであるとき、当該リンカーは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換され得る。一部の実施形態では、任意で置換されるアルキレンは、独立してヒドロキシル、チオール、アミノ、グアニジン、カルバモイルアミノ、イミダゾリル、インドリル、−ＳｅＨ、オキソ、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、または‐ＳＭｅである１個または２個の基で置換されるアルキレンである。アミノ酸の非限定的な例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セレノシステイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、オルニチン、シトルリン、アミノ安息香酸、およびタウリンが挙げられる。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「アリール」という用語は、一つまたは二つの芳香族環を有する単環式、二環式、または多環式の炭素環系を表す。アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含み得る。非置換の炭素環式アリール基内のすべての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、およびシアノからなる群から選択される。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。任意で置換されるアリールアルキルは、アリール部分とアルキル部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意で置換され得るアリールアルキルである。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、アリールである。アリールオキシは、任意で置換されるアリールオキシであってもよい。任意で置換されるアリールオキシは、アリールに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるアリールオキシである。
【００７１】
「癌」という用語は、本明細書で使用される場合、対象における異常細胞の制御不能な分裂を特徴とする増殖性疾患群を指す。癌は、固形腫瘍または非固形癌（例えば、血液癌）であり得る。癌の非限定的な例としては、胃癌、皮膚癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、結腸直腸癌、小腸癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、グリア芽腫、膀胱癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、非ホジキンリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、精巣癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膵癌、副甲状腺癌、前立腺癌、直腸癌、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００７２】
「癌マーカー」という用語は、本明細書において使用される場合、癌（例えば、胃癌、皮膚癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、または結腸直腸癌）の存在、非存在またはリスクの観察可能な指標である。癌マーカーのレベルは、癌の状態と直接または反比例で相関し得る。癌マーカーの非限定的な例は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、細胞傷害性Ｔ細胞数、Ｔｈ１細胞数、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、および８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベルである。癌マーカーは、当分野で公知の方法を使用して測定され得る。例えば、血液サンプル分析を実施して、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、細胞傷害性Ｔ細胞数、Ｔｈ１レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、および８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベルを測定してもよい。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「カルボン酸塩」という用語は、−ＣＯＯＨ基またはその塩を表す。
【００７４】
「カテキンポリフェノール」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の式の化合物を指し、
【化２６】
2021527048.tif 000027
式中、
【化２７】
2021527048.tif 000028
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、糖酸、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、１、２、３、または４である。
【００７５】
カテキンポリフェノールの非限定的な例としては、エピガロカテキン没食子酸塩、エピガロカテキン、ケルセチン、ミリセチン、ルテオリン、およびアピゲニンが挙げられる。カテキンポリフェノールがアシル化される場合、当該カテキンポリフェノール（例えば、エピガロカテキン没食子酸塩、エピガロカテキン、ミリセチン、ケルセチン、ルテオリン、またはアピゲニン）中のヒドロキシル基のうちの一つ以上は独立して、脂肪酸を含有する基で置換される。
【００７６】
「クロマンコア」という用語は、本明細書で使用される場合、以下の基を指す。
【化２８】
2021527048.tif 000029
クロマンコアが化合物（例えば、カテキンポリフェノール）の一部である場合、クロマンコアの炭素原子は、当該化合物の構造により必要に応じて置換される。
【００７７】
本明細書において使用される場合、「Ｃｘ−ｙ」という表現は、当該表現のすぐ後にある名称の基が、非置換である場合、合計でｘ〜ｙ個の炭素原子を含有することを示す。当該基が複合的な基である場合（例えば、アリールアルキルなど）、「Ｃｘ−ｙ」という表現は、当該表現のすぐ後にある名称の部分が、非置換である場合、合計でｘ〜ｙ個の炭素原子を含有することを示す。例えば（Ｃ６−１０−アリール）−Ｃ１−６−アルキルは、アリール部分は、非置換である場合、合計で６〜１０個の炭素原子を含有し、アルキル部分は、非置換である場合、合計で１〜６個の炭素原子を含有する基である。
【００７８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の特定がない限り、３〜１０個の炭素を有する環状アルキル基を指す（例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよい。二環式シクロアルキル基は、ビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型の基であってもよく、その場合、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、ただしｐとｑの合計は、２、３、４、５、６、７、または８である。あるいは二環式シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル構造、例えばビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含んでもよく、式中、ｒは、１、２または３であり、ｐおよびｑの各々は独立して、１、２、３、４、５または６であるが、ただしｐ、ｑおよびｒの合計は、３、４、５、６、７、または８である。シクロアルキル基は、スピロ環式基であってもよく、例えばスピロ［ｐ．ｑ］アルキルであってもよく、その場合、ｐおよびｑの各々は独立して、２、３、４、５、６、または７であり、ただしｐとｑの合計は、４、５、６、７、８または９である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ビシクロ［２．２．１．］へプチル、２−ビシクロ［２．２．１］へプチル、５−ビシクロ［２．２．１］へプチル、７−ビシクロ［２．２．１］へプチル、およびデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されてもよく（例えば任意で置換されるシクロアルキル）、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シリル、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’からなる群から選択され、式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００７９】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基である二価の基を表し、当該基において、一つの水素原子が価数で置換される。任意で置換されるシクロアルキレンは、シクロアルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるシクロアルキレンである。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、シクロアルキルである。任意で置換されるシクロアルコキシは、シクロアルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるシクロアルコキシである。
【００８１】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＲ２基を指し、式中、各Ｒは独立してアルキルである。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「エラグ酸」および「エラグ酸アナログ」という用語は、集合的に、以下の構造の化合物を指し、
【化２９】
2021527048.tif 000030
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＡであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＡであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、またはＯ−保護基である。
【００８３】
エラグ酸またはそのアナログが、アシル化エラグ酸またはアシル化エラグ酸アナログ中に存在する場合、当該エラグ酸またはそのアナログ中の１個〜すべてのヒドロキシルは、脂肪酸を含有する基で置換される。「エラグ酸アナログ」という用語は、エラグ酸ではない、上記の構造の化合物および基を指す。「エラグ酸」という用語は、以下の二つの化合物、または結合体構造内のこれら化合物を指す。
【化３０】
2021527048.tif 000031
エラグ酸アナログの非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【００８４】
「エステル結合」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子にさらに結合する、アルコールまたはフェノールの酸素原子と、カルボニル基の間の共有結合を指す。
【００８５】
「脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、またはそれらの不飽和アナログ、またはそれらのフェニル置換アナログを指す。短鎖脂肪酸は、１〜６個の炭素原子を含み、中鎖脂肪酸は、７〜１３個の炭素原子を含み、長鎖脂肪酸は、１４〜２２個の炭素原子を含む。脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても、または不飽和脂肪酸であってもよい。不飽和脂肪酸は、１、２、３、４、５、または６個の炭素−炭素二重結合を含む。不飽和脂肪酸中の炭素−炭素二重結合は、Ｚ立体化学を有することが好ましい。
【００８６】
「脂肪酸アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシル基が価数で置換される脂肪酸を指す。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「脂肪酸アシルオキシ」という用語は、−ＯＲ基を指し、式中、Ｒは、脂肪酸アシルである。
【００８８】
本明細書において使用される場合、「脂肪酸を含有する基」という用語は、その構造内に少なくとも一つの脂肪酸を含み、カルボニル基の炭素原子上またはアノマー炭素原子上に価数を有する一価の置換基を表す。脂肪酸を含有する基は、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、エステル結合、グリコシド結合、またはアミド結合を介してコアに結合する。脂肪酸を含有する基は、単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、ウロソニル、および脂肪酸アシルからなる群から選択される基であってもよく、およびここで単糖、ケトン体、プレケトン体、アルドニル、ウロニル、およびウロソニル中の少なくとも一つ（好ましくは利用可能な各）ヒドロキシルは、脂肪酸アシルで任意に、および独立して置換される。
【００８９】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、臭素、塩素、ヨウ素、およびフッ素から選択されるハロゲンを表す。
【００９０】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式の５、６、７、または８員の環系、または縮合もしくは架橋の二環式、三環式、または四環式の環系を表す。当該環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、当該環の少なくとも一つは、芳香族環である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾ―ル）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが、挙げられる。二環式、三環式、および四環式のヘテロアリールという用語は、上述の少なくとも一つのヘテロ原子を有する少なくとも一つの環と、少なくとも一つの芳香族環とを含む。例えば、少なくとも一つのヘテロ原子を有する環は、１、２、または３個の炭素環、例えばアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環に縮合されてもよい。縮合ヘテロアリールの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。各置換基は、それ自体が非置換であってもよく、またはそれぞれの各基に対して本明細書において定義される非置換の置換基で置換されてもよい。
【００９１】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−ＯＲ構造を指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールに対して定義されるように、任意で置換され得る。
【００９２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、別段の特定が無い限り、縮合もしくは架橋の４、５、６、７、または８員の環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式の非芳香族環系を表し、当該環系は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。非芳香族の５員ヘテロシクリルは、０または１個の二重結合を有し、非芳香族の６員および７員のヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合を有し、非芳香族の８員ヘテロシクリル基は、０〜２個の二重結合および／または０もしくは１個の炭素−炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、別段の特定が無い限り、１〜１６個の炭素原子の炭素数を有する。あるヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子の炭素数を有し得る。非芳香族ヘテロシクリル基としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが、挙げられる。また「ヘテロシクリル」という用語は、一つ以上の炭素および／またはヘテロ原子が単環の二つの非隣接員を架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物を表し、例えば、キヌクリジン、トロパン、またはジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンがある。「ヘテロシクリル」という用語は、上記複素環のいずれかが、例えばシクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の複素環など、１、２、または３個の炭素環に縮合された二環式、三環式または四環式の基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインドール、および２，３−ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよく、または１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されてもよく、当該置換基は独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＲＡ、および−ＣＯＮ（ＲＢ）２からなる群から選択され、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、式中、ＲＡは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、式中、各ＲＢは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【００９３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。任意で置換されるヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分およびアルキル部分は、それぞれヘテロシクリルおよびアルキルについて記載されるように、任意で置換される。
【００９４】
「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で使用される場合、一つの水素原子は、価数で置換されるヘテロシクリルを表す。任意で置換されるヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように、任意で置換されるヘテロシクリレンである。
【００９５】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−ＯＲ構造を指し、式中、Ｒは、ヘテロシクリルである。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて記載されるように、任意で置換され得る。
【００９６】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用され、−ＯＨを表す。
【００９７】
「ケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）β−ヒドロキシ酪酸、または（ｉｉ）β−ヒドロキシ酪酸である基、を指し、ここで少なくとも一つのヒドロキシル水素原子が価数で置き換えられ、またはカルボン酸−ＯＨが価数で置き換えられる。
【００９８】
「ケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、β−ヒドロキシ酪酸を指し、ここでカルボン酸−ＯＨ基が価数で置き換えられる。
【００９９】
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、マーカーの測定に関し当分野で公知の技術および方法を使用して測定されたときの、対象におけるマーカーのレベルにおける観察可能な変化を指す。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前と比較して、少なくとも１％の変化をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の変化、例えば投与前と比較して最大で１００％の変化）。一部の実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを増加させることである。対象におけるマーカーレベルの増加は、投与前と比較して、少なくとも１％の増加をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の増加、例えば投与前と比較して最大で１００％の増加）。他の実施形態では、調節することは、対象においてマーカーのレベルを減少させることである。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前と比較して、少なくとも１％の減少をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または少なくとも９８％以上の減少、例えば投与前と比較して最大で１００％の減少）。本明細書に記載の組成物を投与する工程の後に、対象においてパラメータが増加または減少（または低下）する実施形態において、増加または減少は、投与後の一定時間内に発生してもよく、および／または検出可能となってもよく（例えば、６時間以内、２４時間以内、３日以内、１週間以上）、ならびに１回以上の投与後に発生し、および／または検出可能となってもよい（例えば、対象に対する投与レジメンの一部として、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上の投与の後）。
【０１００】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏとして示される場合もある）。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、「ペラシル化（ｐｅｒａｃｙｌａｔｅｄ）」という用語は、すべてのヒドロキシルがアシルで置換されているコアを指す。例えば、脂肪酸ペラシル化カテキンポリフェノールは、すべてのヒドロキシルが脂肪酸アシルで置換されているカテキンポリフェノールである。脂肪酸ペラシル化カテキンポリフェノールの非限定的な例は、エピガロカテチン没食子酸八酢酸塩およびエピガロカテチン没食子酸八酪酸塩である。
【０１０２】
「フェノール酸素原子」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物構造内の二価の酸素原子を指し、ここで、フェノール酸素原子の一つの価数は第一の炭素原子に結合され、別の価数は第二の炭素原子に結合され、ここで当該第一の炭素原子は、ベンゼン環内のｓｐ２ハイブリッド化炭素原子であり、当該第二の炭素原子は、ｓｐ３ハイブリッド化炭素原子またはｓｐ２ハイブリッド化炭素原子である。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、「リン酸塩」という用語は、−ＯＰＯ（ＯＨ）２基またはその塩を表す。
【０１０４】
「プレケトン体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）カルボン酸塩の代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体、または（ｉｉ）カルボン酸塩の代わりにヒドロキシメチルを有するケトン体である基を表し、ここで少なくとも一つのヒドロキシルは、−ＯＲで置き換えられ、式中、Ｒは価数である。プレケトン体の非限定的な例は、ブタン−１，３−ジオール、または４−ヒドロキシブタン−２−オンである。
【０１０５】
「プレケトン体アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボン酸−ＯＨ基が価数で置き換えられているプレケトン体を指す。
【０１０６】
「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルが、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｏ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中にヒドロキシ基、またはカルボニル基が、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。「Ｎ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、化学合成中に窒素含有（例えばアミノまたはヒドラジン）基が、一つ以上の望ましくない反応に関与するのを防ぐことが意図された基を表す。一般的に使用されるＯ−およびＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ−およびＮ−保護基としては、アルカノイル、アリーロイルまたはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、および４−ニトロベンゾイルなどが挙げられる。
【０１０７】
カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ−保護基としては、限定されないが、アセタール、アシラール、１，３−ジチアン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および１，３−ジチオランが挙げられる。
【０１０８】
その他のＯ−保護基としては限定されないが、置換アルキル、アリール、およびアリール−アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２−トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２−トリメチルシリルエチル；ｔ−ブチルエーテル；ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびニトロベンジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ−ブチルジメチルシリル；ｔ−ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；およびジフェニメチルシリル）；炭酸塩（例えば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル；エチル；２，２，２−トリクロロエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４−ジメトキシベンジル；およびニトロベンジル）が挙げられる。
【０１０９】
その他のＮ−保護基としては限定されないが、キラル補助基、例えば保護もしくは非保護Ｄ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバミン酸形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ‐メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ‐ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリール−アルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどが挙げられる。有用なＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「スチルベノイド」という用語は、アシル化されていない場合、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されるトランス−スチルベンを表す。スチルベノイドの非限定的な例としては、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレスベラトロール、およびピセアタンノールが挙げられる。スチルベノイドがアシル化される場合、当該スチルベノイド中のヒドロキシル基の一つ〜全てが独立して、脂肪酸アシルを含有する基で置換される。
【０１１１】
本明細書において使用された場合、「対象」という用語は、対象由来のサンプルに関する臨床検査分野において公知または公知の資格を有する専門家（例えば、医師または看護師）により決定されたときに、疾患、障害もしくは状態に罹患する、またはそれらのリスクがあるヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。疾患、障害、および状態の非限定的な例としては、本明細書に記載される癌が挙げられる。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、「糖酸」という用語は、その直鎖型において、一方または両方の末端位がカルボン酸に酸化されている単糖を指す。糖酸には、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、およびアルダル酸の４種類がある。この４種の糖酸のいずれかが、本明細書に開示されるアシル化活性剤において使用され得る。糖酸の非限定的な例としては、グルコン酸が挙げられる。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「硫酸塩」という用語は、−ＯＳＯ３Ｈ基またはその塩を表す。
【０１１４】
「チオアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアルケニルである。任意で置換されるチオアルケニルは、アルケニルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアルケニルである。
【０１１５】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアルキルである。任意で置換されるチオアルキルは、アルキルに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアルキルである。
【０１１６】
「チオアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＲ基を表し、式中、Ｒはアリールである。任意で置換されるチオアリールは、アリールに関して本明細書に記載されるように任意で置換されるチオアリールである。
【０１１７】
「治療」および「治療すること」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を改善、向上、安定化、予防、または治癒することを意図した、対象の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患、障害または状態の改善を目的とした治療）；原因治療（関連する疾患、障害または状態の原因に対する治療）、緩和治療（疾患、障害または状態の症状緩和を目的とした治療）、予防治療（関連する疾患、障害または状態の発生を最小限に抑える、または部分的もしくは完全に阻害することを目的とした治療）、および支持療法（他の療法を補完するために行われる治療）が含まれる。
【０１１８】
「ウロソニル（ｕｌｏｓｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたウロソン酸である一価置換基を指す。
【０１１９】
「ウロニル（ｕｒｏｎｙｌ）」という用語は、本明細書で使用される場合、価数でカルボン酸ヒドロキシルが置換されたウロン酸である一価置換基を指す。
【０１２０】
「ビタミンＥ」という用語は、本明細書で使用される場合、トコフェロールおよびトコトリエノールを指す。ビタミンＥは、以下の構造の化合物であってもよく、
【化３１】
2021527048.tif 000032
式中、
Ｒ１は、
【化３２】
2021527048.tif 000033
であり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、ＨまたはＭｅであり；および
ＲＡは、Ｈまたは脂肪酸を含有する基である。
ビタミンＥがアシル化ビタミンＥ中に存在する場合、ＲＡは、脂肪酸を含有する基である。
本明細書に記載される化合物は、別段の記載が無い限り、同位体が富化された化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、ならびにすべての立体異性体および配座異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体など）、ならびにそのラセミ化合物、ならびに異なる比率のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、または前述の形態および塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）のいずれかの混合物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図は、以下の７つの動物コホートにおいて、すべてのＣＤ４＋Ｔ細胞の割合としてＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞の数を示すチャートである。（１）通常の食事を摂取した未処置の動物、（２）高脂肪食を摂取した未処置動物、（３）高脂肪食とともに酢酸塩を摂取した動物、（４）高脂肪食と共にエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）を摂取した動物、（５）高脂肪食とともに別の化合物としてエピガロカテチン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）と酢酸塩を摂取した動物、（６）高脂肪食とともにエピガロカテキン没食子酸塩八酢酸塩（ＥＧＣＧ−８Ａ）を摂取した動物、および（７）高脂肪食とともにロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を摂取した動物。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
本発明は、対象において癌マーカーを調節する、または対象において癌を治療するためのアシル化活性剤および方法を提供する。理論に拘束されることは望まないが、本開示のアシル化活性剤は、対象の微生物叢と協働して、または代わりに作用して、例えば宿主の免疫系を調節すると考えられる。
【０１２３】
驚くべきことに、アシル化活性剤（例えば、エピガロカテキン−３−没食子酸八酢酸塩）を対象に投与することにより、Ｔｒｅｇ分化（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ分化）を誘導することができ、それにより癌に罹患する対象において有益な効果を生じ得ることが見出された。驚くべきことに、アシル化カテキンポリフェノールの投与は、別個の化合物として同じ用量のアシル化カテキンポリフェノールの構成要素を投与した場合と比較して、優れた活性をもたらすことが見いだされた。
【０１２４】
さらに驚くべきことに、特定のアシル化活性剤の構成要素は、癌細胞の活性を低下させ得ることが見いだされた（例えば、レスベラトロール、エピガロカテキン−３−没食子酸塩、ウロリチンＣ、エピガロカテキン、ミリセチン、ルテオリン、アピゲニン、酪酸塩、プロピオン酸塩、または吉草酸塩）。アシル化活性剤の形態で癌組織にこれらの剤を投与することにより、別個の構成要素分を投与した場合と比較して優れた抗癌効果をもたらすことができる。。
【０１２５】
アシル化活性剤の構成要素（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、アシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体、またはアシル化ビタミンの構成要素）は、相乗的に作用して、例えば加水分解の際に、当該アシル化活性剤の投与を受けた対象のＧＩ管中で、癌マーカーを調節し得る。アシル化活性剤の構成要素（例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、アシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体、またはアシル化ビタミンの構成要素）は、相乗的に作用して、例えば加水分解の際に、当該アシル化活性剤の投与を受けた対象のＧＩ管中で、癌を治療し得る。
【０１２６】
有益なことに、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、優れた感覚刺激性（例えば、美味しさ）を有し得る。これは、個々の構成要素（例えば、脂肪酸（例えば、プロピオン酸、酪酸または吉草酸）、カテキンポリフェノール（例えば、エピガロカテキン没食子酸塩、ミリセチン、アピゲニン、またはルテオリン）、スチルベノイド（例えば、レスベラトロール）、エラグ酸、エラグ酸アナログ（例えば、ウロリチンＣ）、ケトン体（例えば、β−ヒドロキシ酪酸塩）、プレケトン体（例えば、１，３−ブタンジオール）またはビタミン（例えば、ビタミンＥ）が、あまり望ましくない感覚刺激性（例えば、美味しさ）を呈し得る場合に重要な利点をもたらす。感覚刺激性の改善によって、経口投与が容易になり、特に高単位用量（例えば、０．５ｇ以上の単位用量）の送達に有利である。
【０１２７】
アシル化活性剤
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、例えば、アシル化カテキンポリフェノール、アシル化スチルベノイド、アシル化エラグ酸、アシル化エラグ酸アナログ、アシル化ケトン体もしくはアシル化プレケトン体、またはアシル化ビタミン（例えば、アシル化ビタミンＥ）であってもよい。
【０１２８】
典型的には、アシル化カテキンポリフェノールは、エステル結合、アミド結合、炭酸塩リンカー、カルバミン酸塩リンカー、および／またはグリコシド結合を介して少なくとも一つのアシル基（例えば、脂肪酸アシル）に結合された式（Ａ）のコア（例えば、カテキンポリフェノールコア）を含む。例えば、アシル化活性剤は、アルキル、アシル、および脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）を含有する基からなる群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されるカテキンポリフェノールを含み得る。脂肪酸は、例えば、短鎖脂肪酸（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル）であってもよい。一部の実施形態では、短鎖脂肪酸は、アセチルである。特定の実施形態では、短鎖脂肪酸は、ブチリルである。
【０１２９】
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、例えば、脂肪酸を含有する基を少なくとも一つ含み得る。脂肪酸を含有する基は、例えば、脂肪酸（例えば、短鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸）、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された一つ以上のヒドロキシル基を有する単糖、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された一つ以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖酸（例えば、アルドン酸）、または脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）で置換された一つ以上のアルコールヒドロキシル基を有する糖アルコールであり得る。単糖は、例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、またはラムノースであってもよい。一部の実施形態では、単糖は、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ−グルコース、グルコシノレート、Ｄ−リボース、Ｄ−タガトース、Ｌ−フコース、またはＬ−ラムノースである（例えば、単糖は、Ｄ−キシロースである）。脂肪酸を含有する基は、例えば脂肪酸アシルであってもよい。糖酸は、例えば、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、またはアルダル酸であってもよい。糖酸は、例えば、キシロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、酒石酸、サッカリン酸、または粘液酸であってもよい。糖アルコールは、例えば、グリセロール、エリスリトール、スレイトール、アラビトール、キシリトール、チビトール（ｔｉｂｉｔｏｌ）、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトールまたはイノシトールであってもよい。
【０１３０】
ある実施形態では、基は、以下の式の一価の基であってもよく、
【化３３】
2021527048.tif 000034
式中、
Ｌは、存在しないか、または炭酸塩リンカーであり；
Ａ基は、脂肪酸アシル、ケトン体、プレケトン体、単糖、糖酸、または糖アルコールであり；
各Ｒは独立して、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されるヒドロキシル基を任意で有するケトン体、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で任意に置換されるヒドロキシル基を任意で有するプレケトン体、またはアシル（例えば、脂肪酸アシル）であり；および
ｍは、０から、Ａ基中の利用可能なヒドロキシル基の総数（例えば、１、２、３、４、または５）までの整数であり；
ただし、
Ａ基が非グリコシドアルコール酸素原子上に価数を有し、およびＬが、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、エラグ酸またはエラグ酸アナログ中のアルコール酸素原子またはフェノール酸素原子に結合される場合、Ｌは、炭酸塩リンカーであり；および
Ａ基がカルボニル炭素原子上に価数を有し、およびＬが、カテキンポリフェノール、スチルベノイド、エラグ酸またはエラグ酸アナログ中のアルコール酸素原子またはフェノール酸素原子に結合される場合、Ｌは、存在せず；または
Ａ基が酸素原子上に価数を有し、およびＬが、エラグ酸またはエラグ酸アナログ中のカルボニル炭素原子に結合される場合、Ｌは、存在しない。
【０１３１】
ある実施形態では、式（Ｂ）の基は、少なくとも一つの脂肪酸アシルを含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、脂肪酸は、短鎖脂肪酸アシル（例えば、ブチリル）である。特定の実施形態では、脂肪酸を含有する基の脂肪酸は、中鎖脂肪酸アシル（例えば、オクタノイル）である。
【０１３３】
脂肪酸を含有する基の非限定的な例としては、以下が挙げられ、
【化３４】
2021527048.tif 000035
式中、
Ｒは、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＲＦＡであり；
各ＲＦＡは独立して、Ｈまたは脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルまたは中鎖脂肪酸アシル）であり；
ただし、少なくとも一つのＲＦＡは、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）である。
【０１３４】
アシル化カテキンポリフェノール
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ａ）のコアを有する置換化合物またはその多量体またはその塩であってもよく、
【化３５】
2021527048.tif 000036
式中、置換基は独立して、−ＯＲＡ、−ＯＣＯＯ−ＲＡ、−ＮＨＲＢ、オキソ、ハロゲン、任意で置換されるＣ１−２０アルキル、任意で置換されるＣ２−２０アルケニル、任意で置換されるチオアルキル、任意で置換されるアルキルスルホニル、任意で置換されるアルキルスルフェニル、任意で置換されるアルキルスルフィニル、任意で置換されるチオアリール、任意で置換されるアリールチオアルキル、任意で置換されるチオアルケニル、ジアルキルアミノ、硫酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸、任意で置換されるヘテロシクリル、ニトロ、アミノ酸、アミノ酸のＣ１−６エステル、任意でアシル化される単糖、および任意でアシル化される糖酸からなる群から選択され、ここで各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸を含有する基、またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換され、およびここでＲＢは独立して、Ｈまたは任意で置換されるアルキルであり；
式（Ａ）中の炭素２と炭素３を連結させる炭素−炭素結合は、一重結合または二重結合であり；
多量体は、合計２個または３個の式（Ａ）のコアを含み、各コアは独立して上述のように置換され；および
コア（Ａ）中の２個の近接中心は、−（Ｏ）ｑ−Ｌ１−Ｌ２−でさらに置換されてもよく、式中、ｑは０または１であり、Ｌ１は、任意で置換されるアルキレン、任意で置換されるアルケニレン、または任意で置換されるヘテロシクリレンであり、およびＬ２は、共有結合、任意で置換されるヘテロシクリレン、または任意で置換されるシクロアルキレンである。
【０１３５】
一部の実施形態では、５位、６位、７位および８位のうち少なくとも一つは、−ＯＲＡであり、ここでＲＡは、脂肪酸を含有する基またはベンゾイルであり、当該ベンゾイルは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルコキシ、および任意で置換されるアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で任意で置換される。一部の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、脂肪酸を含有する基少なくとも一つ含む。
【０１３６】
本発明のアシル化カテキンポリフェノールは、一つ以上のヒドロキシル基が独立して−ＯＲで置換されるカテキンポリフェノールであってもよく、ここで各Ｒは独立して、アシル、アルキル、および脂肪酸を含有する基からなる群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含有する基である。
【０１３７】
アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であってもよく、
【化３６】
2021527048.tif 000037
式中、
【化３７】
2021527048.tif 000038
は、炭素−炭素一重結合または炭素−炭素二重結合であり、
Ｑは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ１および各Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲＡ、リン酸塩、または硫酸塩であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、単糖、単糖、糖酸、脂肪酸を含有する基、または１、２、３もしくは４個の置換基と任意で置換されるベンゾイルであり、当該置換基は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含む基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩および硫酸塩からなる群から選択され；および
ｎおよびｍの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【０１３８】
一部の実施形態では、化合物は、脂肪酸を含有する基少なくとも一つ含む。特定の実施形態では、少なくとも一つのＲ１は、−ＯＲＡであり、式中、ＲＡは、脂肪酸を含有する基である。
【０１３９】
特定の実施形態では、
【化３８】
2021527048.tif 000039
は、炭素−炭素一重結合である。ある実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−である。
【０１４０】
一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【化３９】
2021527048.tif 000040
【０１４１】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｂ）の化合物である。
【化４０】
2021527048.tif 000041
【０１４２】
特定の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｃ）の化合物である。
【化４１】
2021527048.tif 000042
【０１４３】
さらなる実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｄ）の化合物である。
【化４２】
2021527048.tif 000043
【０１４４】
他の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｆ）の化合物である。
【化４３】
2021527048.tif 000044
【０１４５】
一部の実施形態では、ｎは、２である。ある実施形態では、ｍは、１である。さらなる実施形態では、ｍは、２である。特定の実施形態では、ｍは、３である。ある実施形態では、各Ｒ１は独立して、−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、各Ｒ３は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＯＲＡである。さらなる実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、または脂肪酸を含有する基である。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基であり、
【化４４】
2021527048.tif 000045
式中、ｐは、１、２、３、または４であり、各Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、単糖、糖酸、リン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。
【０１４７】
ある実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。
【０１４８】
一部の実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、以下の式（Ｉ−ｅ）の化合物である。
【化４５】
2021527048.tif 000046
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々は独立して、−ＯＲＡである。特定の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、およびＲ３Ｃの各々は独立して、−Ｈ、ハロゲン、またはＯＲＡである。
【０１５０】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、以下の式の基である。
【化４６】
2021527048.tif 000047
【０１５１】
またさらなる実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、脂肪酸を含有する基、または任意で置換されるアルコキシである。
【０１５２】
一部の実施形態では、各ＲＡは独立して、Ｈ、任意で置換されるアルキル、脂肪酸アシル、または任意でアシル化される単糖である。
【０１５３】
ある実施形態では、アシル化カテキンポリフェノールは、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシルは、アセチル、プロピオニル、またはブチリルである））を少なくとも一つ含む。
【０１５４】
アシル化エラグ酸およびアシル化エラグ酸アナログ
アシル化エラグ酸は、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されたヒドロキシルを一つ以上有するエラグ酸コアを含む。アシル化エラグ酸アナログは、アシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換されたヒドロキシルを一つ以上有するエラグ酸アナログコアを含む。
【０１５５】
アシル化エラグ酸は、以下の構造の化合物またはその塩であり、
【化４７】
2021527048.tif 000048
式中、各ＲＡは独立して、Ｈ、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり、および各ＲＲは独立して、Ｈ、アルキル、または脂肪酸を含有する基であり、ただし少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、存在する場合は、脂肪酸アシルを含有する基である。
【０１５６】
アシル化エラグ酸アナログは、以下の構造の化合物またはその塩であり、
【化４８】
2021527048.tif 000049
式中、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立して、Ｈまたは−ＯＲＡであり；
Ｒ６は、Ｈまたは−（ＣＯ）−Ｒ５Ｂであり；
Ｒ１Ａは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ａは、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＡとＲ５Ａは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
Ｒ１Ｂは、Ｈまたは−ＯＲＡであり、およびＲ５Ｂは存在しないか、−ＯＨまたは−ＯＲＢであり；またはＲ１ＢとＲ５Ｂは組み合わされて、−Ｏ−を形成し；
各ＲＡは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基であり；
各ＲＢは独立して、Ｈ、Ｏ保護基、アルキル、または脂肪酸を含有する基であり；
ただし、少なくとも一つのＲＡおよび／または少なくとも一つのＲＢは、脂肪酸を含有する基である。
【０１５７】
エラグ酸アナログの非限定的な例としては、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、およびウロリチンＭ５が挙げられる。
【０１５８】
アシル化スチルベノイド
本発明のアシル化活性剤は、アシル化スチルベノイドであってもよい。本明細書のアシル化スチルベノイドは、１、２、３、４、または５個のヒドロキシル基が独立して置換基−ＯＲで置換されるスチルベノイドであってもよく、ここで各Ｒは独立して、アシル、アルキル、および脂肪酸を含む基からなる群から選択されるが、ただし少なくとも一つのＲは、脂肪酸を含む基である。スチルベノイドは、アシル化されていない場合、アルコキシ（例えば、メトキシ）およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されるトランス−スチルベンである。スチルベノイドの非限定的な例としては、レスベラトロール、プテロスチルベン、ラポンチゲニン、ピノスチルベン、オキシレスベラトロール、４−メトキシレスベラトロール、およびピセアタンノールが挙げられる。スチルベノイドがアシル化される場合、当該スチルベノイド中のヒドロキシル基の一つまたは両方は独立して、脂肪酸アシルを含有する基、またはケトン体もしくはプレケトン体を含有する基で置換される。一部の実施形態では、アシル化スチルベノイドは、アシル化レスベラトロールである。
【０１５９】
アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体
本発明のアシル化活性剤は、アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体であってもよい。アシル化ケトン体またはアシル化プレケトン体は、アルキル、アシル、または脂肪酸を含有する基で置換された一つ以上のヒドロキシルを有するケトン体またはプレケトン体である。ケトン体の非限定的な例としては、β−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。プレケトン体の非限定的な例としては、１，３−ブタンジオールが挙げられる。
【０１６０】
方法
本明細書に記載されるアシル化活性剤は、その必要のある対象において癌を治療するために使用されてもよい。
【０１６１】
理論に拘束されることは望まないが、腸管微生物叢は、代謝、炎症および適応免疫反応に影響を与え、癌の進行と抗癌治療に対する宿主反応を調節し得る。癌治療に反応性の対象由来の糞便物質を、無菌マウスに移植することによって、当該動物を癌治療に対し感受性にすることができる。微生物叢の代謝産物である酪酸塩は、数種のＨＤＡＣを阻害し、ならびに腫瘍抑制に関与するＧＰＲ１０９ａのリガンドとして作用し得る。インビトロにおいて、酪酸塩は、多くの細胞株で抗増殖効果および抗癌効果を発揮する。多くのポリフェノールおよびその代謝物も、がん治療を支えることが示されている。ＥＧＣＧは、多くの癌細胞株に存在するＶＥＧＦおよび他の増殖因子によって促進される血管新生を阻害することにより、培養において多くの腫瘍型の増殖を阻害し得る。
【０１６２】
その必要のある対象において癌を治療する方法は、その必要のある当該対象に、アシル化活性剤（例えば、アシル化活性剤を含有する医薬組成物または栄養補助組成物）を投与することを含んでもよい。
【０１６３】
一部の実施形態では、アシル化活性剤（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、プロピオニル、ブチリルまたはバレリル）およびエピガロカテキン没食子酸塩、ミリセチン、アピゲニン、ルテオリン、レスベラトロールまたはウロリチンＣ）の構成要素は相乗的に作用して、例えば、アシル化活性剤を与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、癌を治療し得る。
【０１６４】
癌の非限定的な例としては、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、および結腸直腸癌が挙げられる。
【０１６５】
追加的または代替的に、本明細書に記載のアシル化活性剤は、その必要のある対象における癌マーカーを調節するために使用されてもよい。
【０１６６】
その必要のある対象において癌マーカーを調節する方法は、その必要のある当該対象に、アシル化活性剤（例えば、アシル化活性剤を含有する医薬組成物または栄養補助組成物）を投与することを含んでもよい。
【０１６７】
一部の実施形態では、アシル化活性剤（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル）およびエピガロカテキン没食子酸塩）の構成要素は相乗的に作用して、例えば、アシル化活性剤を与えられる対象のＧＩ管で加水分解された際に、癌マーカーを調節し得る。
【０１６８】
癌マーカーの非限定的な例としては、胃癌、皮膚癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、および結腸直腸癌に対するマーカーが挙げられる。癌マーカーとしては、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、細胞傷害性Ｔ細胞数、Ｔｈ１レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、および８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベルが挙げられる。癌の前癌性段階（例えば、子宮頸癌のポリープ症および前癌性段階）でのＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数の調節（例えば、増加）が望ましい。
【０１６９】
癌マーカーは、当分野で公知の方法を使用して測定され得る。例えば、血液サンプル分析を実施して、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、細胞傷害性Ｔ細胞数、Ｔｈ１レベル、ＮＦκＢレベル、誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）レベル、マトリクスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ９）レベル、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベル、ＣＸＣＬ１３レベル、および８−イソ−プロスタグランジンＦ２α（８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２α）レベルを測定してもよい。
【０１７０】
一部の実施形態では、本明細書に記載されるアシル化活性剤は、対象における、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞）の数、細胞傷害性Ｔ細胞数、Ｔｈ１細胞数、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）レベル、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）レベル、または細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）レベルなどの癌マーカーを、（例えば、対照群と比較して、または投与前のレベルと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）増加させる。ある実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、対象における、例えば、ＮＦκＢレベル、ＭＭＰ９レベル、８−ｉｓｏ−ＰＧＦ２αレベル、またはＣＸＣＬ１３レベルなどの癌マーカーを、（例えば、対照群と比較して、または投与前のレベルと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）減少させる。さらなる実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、対象において、例えば、Ｔｈ１細胞数、ＩｇＡレベル、ｉＮＯＳレベルなどの癌マーカーを（例えば、対照群と比較して、または投与前のレベルと比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％以上）調節する（増加する、または減少する）。担当の医師または看護師は、Ｔｈ１細胞数、ＩｇＡレベル、またはｉＮＯＳレベルの増加または減少が望ましいかどうかを判断することができる。
【０１７１】
特定の実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、インビトロアッセイにおいて腫瘍細胞の活性を低下させ、または癌の動物モデルにおいて、腫瘍負荷量を減少させる。一部の実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、疼痛（例えば、発生率および／または強度）を低下させ、および／または対象によって使用される対症療法的な医薬品の必要性を低下させ、例えば、オピオイド医薬品の持続時間を変化させ、または対象における組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子アナログの必要性を低下させる（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％以上）。ある実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、対象における有害事象の発生率を低下させ、例えば、ＣＩＰＮの対象が報告する転帰の変化、対象の疼痛強度スコア、感覚性末梢神経障害を理由として化学療法剤を使用停止する対象の割合、または有害事象を理由として化学療法剤の投与強度の低下を必要とする対象の割合を減少させる（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％以上）。特定の実施形態では、本明細書に記載のアシル化活性剤は、対象における疾患進行の複合転帰尺度を改善し、例えば、対象において、客観的奏効率、無増悪生存期間、全生存率、奏効率を改善する（例えば、対照群と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％以上）。
【０１７２】
本明細書に記載されるアシル化活性剤は、単独で、または化学療法剤もしくは抗癌免疫療法剤（例えば、チェックポイント阻害剤）と併用されて投与されてもよい。例えば、そうした併用療法は、腎癌、メラノーマ、または非小細胞肺癌の治療に使用され得る。非限定的な例において、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ＡＭＰ−５１４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、またはＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社））、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、またはＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ナボキシモド、またはＢＭＳ−９８６２０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社））とともに対象に投与されてもよい。本明細書に開示されるアシル化活性剤は、ＰＤ１／ＰＤＬ１阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュバルマブ、アテゾリズマブ、ＡＭＰ−２２５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ＡＭＰ−５１４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、またはＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社））、またはＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ）とともに対象に投与され得ることが好ましい。
【０１７３】
医薬組成物および栄養補助組成物
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、インビボでの投与に適した生物学的に適合性のある形態でヒト対象に投与するための医薬組成物または栄養補助組成物へと製剤化されてもよい。典型的には、医薬組成物または栄養補助組成物は、本明細書に記載されるアシル化活性剤と、生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）を含む。
【０１７４】
本明細書に記載されるアシル化活性剤はまた、遊離酸／遊離塩基の形態、塩の形態、双性イオンの形態で、または溶媒和物として使用することもできる。すべての形態が、本発明の範囲内である。アシル化活性剤、その塩、双性イオン、溶媒和物、またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で対象に投与され得る。本明細書に記載のアシル化活性剤は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮の投与によって投与されてもよく、またそれに応じて医薬組成物または栄養補助組成物は製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸内、および局所的な投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたって持続的に点滴を行うことにより投与されてもよい。
【０１７５】
ヒトへの使用に関し、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、単独で、または意図される投与経路および標準的な薬学実務に関して選択された薬学的または栄養補助的な担体と混合されて投与されることができる。したがって、本発明に従う使用のための医薬組成物および栄養補助組成物は、薬学的に使用することができる製剤へと本明細書に開示されるアシル化活性剤を処理することを容易にする賦形剤および補助剤を含む、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、標準的な方法で製剤化することができる。
【０１７６】
本開示はまた、一つ以上の生理学的に許容可能な担体を含み得る医薬組成物および栄養補助組成物も含む。本発明の医薬組成物または栄養補助組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（例えば、通常の生理食塩水）であってもよく、それらは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、ならびに軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。当分野で公知であるように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変化し得る。得られた組成物は、例えば、保存剤などの追加的な剤を含んでもよい。栄養補助組成物は、腸内（例えば、経口）投与されてもよい。栄養補助組成物は、栄養補助用の経口製剤（例えば、錠剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、または軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラチンカプセル）、食品添加物（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １７０．３に規定される食品添加物）、食品（例えば、２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§  １０５．３に規定される特定の食品用途のための食物）、または栄養補助食品（例えば、活性剤は栄養補助成分である場合（例えば、２１  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§  ３２１（ｆｆ））に規定される）であってもよい。活性剤は、栄養補助用途に使用されてもよく、および食品添加物として、または食品として使用されてもよい。本発明の活性剤を含む組成物の非限定的な例は、バー（ｂａｒ）、飲料、シェイク、粉末、添加剤、ゲル、またはチューズである。
【０１７７】
賦形剤または担体は、投与様式および投与経路に基づき選択される。医薬製剤での使用に対し、適切な医薬用担体ならびに医薬必需品は、当分野でよく知られた参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＵＳＰ／ＮＦ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に記載されている。適切な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤はさらに、潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含んでもよい。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
【０１７８】
これらの医薬組成物および栄養補助組成物は、従来的な方法で製造することができ、例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、被包、封入または凍結乾燥の処理により製造することができる。製剤作製に関する当分野に公知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見いだされる。適正な製剤化は、選択された投与経路に依存する。そうした組成物の製剤化および調製は、医薬製剤および栄養補助製剤の分野の当業者に公知である。製剤の調製において、アシル化活性剤を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径を提供することができる。アシル化活性剤が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕してもよい。アシル化活性剤が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調節されて、製剤化において、例えば約４０メッシュなど、実質的に均一な分布を提供することができる。
【０１７９】
用量
本明細書に記載の方法において使用されるアシル化活性剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物の用量は、例えば、アシル化活性剤の薬理的な性質、投与様式、レシピエントの年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、治療頻度、およびもしあれば併用治療の種類、ならびに治療される対象におけるアシル化活性剤のクリアランス速度などの多くの因子に応じて変化し得る。当業者であれば、上記の因子に基づき適切な用量を決定することができる。本明細書に記載される方法において使用されるアシル化活性剤は、臨床反応に応じて、必要なときに調整され得る適切な用量で最初に投与され得る。概して、本明細書に開示されるアシル化活性剤の適切な１日用量は、治療効果を生じさせるために有効な最低投与量である、アシル化活性剤の量である。そうした有効投与量は概して、上述の因子に依存する。
【０１８０】
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、単回投与または複数回投与で対象に投与され得る。複数投与量が投与される場合、投与量は、例えば１〜２４時間、１〜７日、または１〜４週で互いに分けられてもよい。アシル化活性剤は、スケジュールに従って投与されてもよく、またはアシル化活性剤は、所定のスケジュールを伴わずに投与されてもよい。任意の特定の対象について、個々の必要性、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、具体的な投薬レジメンを経時的に調整するべきである。
【０１８１】
アシル化活性剤は、剤形で提供されてもよい。一部の実施形態では、単位剤形は、経口単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、液状溶液、粉末、結晶、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル、シロップなど）、または一人前の食品（例えば、活性剤は、食品添加物または飼料成分として含まれてもよい）であってもよい。ある実施形態では、剤形は、本明細書に開示される少なくとも一つのアシル化活性剤の投与用に設計され、ここで投与されるアシル化活性剤の総量は、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、０．５ｇ〜１．５ｇ、０．５ｇ〜２ｇ、０．５ｇ〜２．５ｇ、１ｇ〜１．５ｇ、１ｇ〜２ｇ、１ｇ〜２．５ｇ、１．５ｇ〜２ｇ、１．５ｇ〜２．５ｇ、または２ｇ〜２．５ｇ）である。他の実施形態では、アシル化活性剤は、１日当たり、０．１ｇ〜１０ｇ（例えば、１日当たり０．５ｇ〜９ｇ、０．５ｇ〜８ｇ、０．５ｇ〜７ｇ、０．５ｇ〜６ｇ、０．５ｇ〜５ｇ、０．５ｇ〜１ｇ、１日当たり０．５ｇ〜１．５ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２ｇ、１日当たり０．５ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１ｇ〜１．５ｇ、１日当たり１ｇ〜２ｇ、１日当たり１ｇ〜２．５ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２ｇ、１日当たり１．５ｇ〜２．５ｇ、または１日当たり２ｇ〜２．５ｇ）以上の率で摂取される。担当の医師が最終的に適切な量および投薬レジメンを決定する。本明細書に開示されるアシル化活性剤の有効量は、例えば、本明細書に記載のアシル化活性剤のいずれかの合計１日投与量、例えば０．５ｇ〜５ｇ（例えば、０．５〜２．５ｇ）であってもよい。あるいは用量は、対象の体重を使用して計算されてもよい。１日投与量が５ｇ／日を超える場合、アシル化活性剤の用量は、毎日の２回または３回の投与イベントで分割されることが好ましい。
【０１８２】
本発明の方法において、本明細書に開示されるアシル化活性剤の複数回用量が対象に投与される期間は、変化し得る。例えば、一部の実施形態では、アシル化活性剤の用量は、１〜７日、１〜１２週間、または１〜３カ月の期間にわたって対象に投与される。他の実施形態では、アシル化活性剤は、例えば、４〜１１カ月または１〜３０年の期間にわたって対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、症状の発生時に対象に投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、投与されるアシル化活性剤の量は、投与期間中、変化し得る。アシル化活性剤が毎日投与される場合、投与は、例えば、１日当たり１回、２回、３回、または４回行われてもよい。
【０１８３】
製剤
本明細書に記載のアシル化活性剤は、単位剤形中、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤とともに対象に投与され得る。従来的な薬学的慣行を採用して、障害を患う対象にアシル化活性剤を投与するための適切な製剤または組成物を提供してもよい。対象が症状を示す前に投与を開始してもよい。
【０１８４】
本発明で使用される、本明細書に開示されるアシル化活性剤またはその医薬組成物もしくは栄養補助組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所の投与が挙げられる。アシル化活性剤は、生理学的に許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）と共に投与されることが望ましい。本明細書に記載の障害の治療のために製剤化される、本明細書に記載のアシル化活性剤の医薬製剤も、本発明の一部である。一部の好ましい実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、経口で対象に投与される。他の好ましい実施形態では、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、局所的に対象に投与される。
【０１８５】
経口投与用製剤
本発明に予期される医薬組成物および栄養補助組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）を含む。経口剤形は、例えば、生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）との混合物中に活性成分を含有する、錠剤、カプセル、液状溶液もしくは懸濁液、粉末、または液状結晶もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油または滑石）であってもよい。他の生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などがあり得る。
【０１８６】
また経口投与用の製剤は、チュアブル錠として、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または水媒体もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と活性成分が混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供されてもよい。粉末、顆粒、およびペレットは、例えば、ミキサー、流動層装置、または噴霧乾燥装置を使用して、従来的な様式で錠剤およびカプセルの下、上述の成分を使用して調製されてもよい。
【０１８７】
経口用途の放出制御組成物は、活性原薬の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築されてもよい。時間プロファイルに対する放出制御と目標血漿濃度を得るために、多数の戦略のいずれかを続行させることができる。一例では、放出制御は、様々な製剤パラメータと、例えば様々なタイプの放出制御組成物とコーティングを含む成分を適切に選択することにより取得される。例としては、単一単位または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。ある実施形態では、組成物は、生分解性でｐＨおよび／または温度感受性のポリマーコーティングを含む。
【０１８８】
溶解または拡散を制御した放出は、アシル化活性剤の錠剤、カプセル、ペレット、または顆粒製剤を適切にコーティングすることにより、またはアシル化活性剤を適切なマトリクスに組み込むことにより達成することができる。放出制御コーティングは、上述のコーティング物質、ならびに／または例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールのうちの一つ以上を含んでもよい。放出制御マトリクス製剤では、マトリクス材料はさらに、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックス、およびステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンを含んでもよい。
【０１８９】
本発明のアシル化活性剤および組成物が、経口投与を目的として組み込まれることができる液状形態としては、水溶液、適切なフレーバーシロップ、水性または油性の懸濁液、および例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油とのフレーバーエマルション、ならびにエリキシル、ならびに類似の医薬用ビヒクルおよび栄養補助ビヒクルが挙げられる。
【０１９０】
口腔投与用製剤
口腔投与または舌下投与に対する用量は、通常、必要に応じて、１回の投与あたり０．１〜５００ｍｇである。実務的には、医師が個々の対象に最も適した実際の投薬レジメンを決定し、その用量は、特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて変化する。上記の用量は平均的な事例であるが、より高用量または低用量が有益となる個々のケースも存在し、そうした例も本発明の範囲内である。
【０１９１】
口腔投与に関しては、組成物は、従来的な方法で製剤化される錠剤、トローチ剤などの形態をとってもよい。ネブライザーおよび液体噴霧装置および電気流体力学的（ＥＨＤ）エアロゾル装置と併用するのに適した液体薬物製剤は、薬学的に許容可能な担体と共に本明細書に開示されるアシル化活性剤を含むのが一般的である。薬学的に許容可能な担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボンであることが好ましい。任意に、別の材料を加えて、本明細書に開示されるアシル化活性剤の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変えてもよい。望ましくは、この材料は液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置での使用に適した液状薬物の溶液または懸濁液を製剤化するための他の方法は、当業者に公知である（例えば、米国特許第５，１１２，５９８号および第５，５５６，６１１号を参照のこと。それら文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１９２】
経鼻投与および吸入投与のための製剤化
アシル化活性剤は、経鼻投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として製剤化されると好都合である。製剤は、単回または複数回の投与形態で提供されてもよい。ドロッパーまたはピペットの場合、適切な規定量の溶液または懸濁液を対象に投与することにより、投与が達成されてもよい。噴霧の場合には、定量霧化スプレーポンプにより達成されてもよい。
【０１９３】
アシル化活性剤は、エアロゾル投与用にさらに製剤化されてもよく、特に鼻腔内投与を含む、吸入による気道へのエアロゾル投与用に製剤化されてもよい。経鼻投与または吸入投与のためのアシル化活性剤は概して、例えば５ミクロン以下の桁の小さい粒径を有する。そうした粒径は、例えば微紛化などの当分野で公知の手段により得ることができる。活性成分は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、または二酸化炭素、またはその他の好適なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パック中で提供される。エアロゾルはさらに、例えばレシチンなどの界面活性剤を含有すると好都合である。薬物の投与量は、定量弁によって制御されてもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプンおよびデンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末ベースでのアシル化活性剤の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックなどのカプセルまたはカートリッジでの単位用量形態で提供されてもよく、それらから吸入器により粉末が投与されてもよい。
【０１９４】
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性の溶媒中で、活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、密封容器において滅菌形態で単回または複数回の投与量で提供され、霧化装置と併用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。あるいは密封容器は、単位的な分配装置であってもよく、例えば、使用後には廃棄が意図される定量弁を備えた単回投与経鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを備える場合、例えば圧縮空気、または有機推進剤、例えばフルオロクロロヒドロカーボンなどの圧縮ガスであり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形はさらに、ポンプアトマイザーの形態をとることもできる。
【０１９５】
非経口投与用製剤
本発明方法における使用のための本明細書に記載のアシル化活性剤は、本明細書に記載の薬学的に許容可能な非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤において投与することができる。医薬製剤はまた、標準的で非毒性な薬学的に許容可能な担体およびアジュバントを含む剤形または製剤において、非経口（静脈内、筋肉内、皮下など）で投与されてもよい。特に、非経口投与に適した製剤としては、水性または非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液との等張性を製剤に与える溶質を含んでもよい。また、水性または非水性の滅菌懸濁液も挙げられ、それらは懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。例えば、そうした組成物を調製するために、本明細書に開示されるアシル化活性剤は、非経口的に許容可能な液体ビヒクル中で溶解または懸濁されてもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝剤、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を添加することにより適切なｐＨに調整された水が挙げられる。水性製剤はさらに、例えば、メチル、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの一つ以上の保存剤を含有してもよい。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ−ＮＦ）に見出すことができ、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
非経口製剤は、非経口投与に適するとして、ＵＳＰ−ＮＦにより特定される５種類の一般的な調製物のいずれかであってもよい。
（１）  「薬剤の注射」  原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤またはその溶液）である液体調製物；
（２）  「注射用薬剤」  薬剤注射としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば本明細書に開示されるアシル化活性剤）；
（３）  「薬剤注射可能なエマルション」  適切なエマルション媒体に溶解または分散された原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤）の液体調製物；
（４）  「薬剤注射可能な懸濁液」  適切な液体媒体に懸濁された原薬（例えば、本明細書に開示されるアシル化活性剤）の液体調製物；および
（５）  「注射可能懸濁液用の薬剤」  薬剤注射可能な懸濁液としての非経口投与に適した滅菌ビヒクルと混合される乾燥固体としての原薬（例えば本明細書に開示されるアシル化活性剤）
【０１９７】
非経口投与用製剤の例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合されて水中で調製されたアシル化活性剤の溶液が挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物での分散溶液、および油中の分散溶液も調製され得る。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有してもよい。適切な製剤の選択と調製に関する標準的な手順と成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、および２０１３年に公開されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１）に記載されている。
【０１９８】
非経口投与用製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンなどを含んでもよい。生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、アシル化活性剤の放出、またはアシル化活性剤内の生物活性剤の放出を制御してもよい。アシル化活性剤に有用な可能性のある他の非経口送達システムとしては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入用製剤は、賦形剤、例えばラクトースを含有してもよく、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液であってもよく、または点鼻薬の形態で、もしくはゲルとしての投与用の油性溶液であってもよい。
【０１９９】
非経口製剤は、アシル化活性剤の即時放出用に製剤化されてもよく、または持続／長期放出用に製剤化されてもよい。アシル化活性剤非経口放出用の製剤の例としては、水溶液、再構成用粉末、共溶媒溶液、油／水エマルション、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフィア、およびポリマーゲルが挙げられる。
【０２００】
アシル化活性剤の調製
アシル化活性剤は、当分野に公知の合成法および反応条件を使用して調製されてもよい。最適な反応条件と反応時間は、使用される反応物に応じて変化し得る。別段の特定が無い限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により選択され得る。
【０２０１】
エステル調製戦略  ＃１（アシル化）
スキーム１
【化４９】
2021527048.tif 000050
スキーム１では、ポリフェノール化合物である化合物１は、アシル化剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物１の式中、ｎは１〜１５の整数を表す。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２０２】
生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２０３】
エステル調製戦略  ＃２（アシル化）
一部の事例では、ポリフェノール化合物１は、エステル形成の過程で未反応のまま残る必要がある官能基Ｙを含有する場合がある。この場合、ポリフェノール化合物中の官能基Ｙをアシル化から保護することが適切である。この官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基、またはヘテロ原子に結合した不安定な水素を有する他の官能基であってもよい。そうしたポリフェノールエステルは、スキーム２に従って調製することができる。
スキーム２
【化５０】
2021527048.tif 000051
【０２０４】
スキーム２の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含有するポリフェノール化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム２を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２０５】
スキーム２の工程２では、化合物２は、任意で触媒の存在下で適切な溶媒中、アシル化剤である化合物３で処理される。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物３に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。化合物４は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２０６】
スキーム２の工程３では、化合物４を、保護基であるＰＧを切断する条件に置く。
【０２０７】
ＢＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を酸性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
【０２０８】
ＦＭＯＣ保護基の場合、化合物４の保護基を塩基性条件下で除去して、本発明の化合物５を得る。好適な塩基としては、ピペリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰジクロロメタン等が挙げられる。またＦＭＯＣ基は、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を用いて処理することにより、非塩基性条件下でも除去される。ＦＭＯＣ基は、触媒的水素化によっても除去される。水素化に適した触媒としては、１０％パラジウム炭および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール等が挙げられる。
【０２０９】
ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル保護基の場合、化合物４の保護基は水素化により除去され、化合物５が得られる。水素化に適した触媒としては、１０％パラジウム炭および酢酸パラジウムなどが挙げられる。水素化に適した溶媒としては、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられる。生成物である化合物５は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１０】
エステル調製戦略  ＃３（アシル化）
スキーム３
【化５１】
2021527048.tif 000052
スキーム３の工程１では、保護を必要とする不安定な水素を有する官能基Ｙを含有するアシル化合物である化合物１を、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で、例えばＢＯＣ無水物、ベンジオキシカルボニルクロリド、ＦＭＯＣクロリド、臭化ベンジルなどの保護試薬で処理して、化合物２スキーム３を得る。化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１１】
スキーム３の工程２では、化合物２を、例えば塩化チオニル、酸塩化リン、ＥＤＣ、またはＥＥＤＱなどの活性化試薬で処理して、活性化アシル化合物３を生成する。
【０２１２】
スキーム３の工程３では、ポリフェノール化合物４は、任意で触媒の存在下で適切な溶媒中、活性化アシル化合物３で処理される。化合物５を生成するための好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物３に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。活性化アシル化合物３は、化合物４に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。
【０２１３】
スキーム３の工程４では、化合物５を、上記のスキーム２に解説される保護基であるＰＧを切断するよう設定された条件に置く。生成物である化合物６は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１４】
エステル調製戦略  ＃４（アシル化）
【化５２】
2021527048.tif 000053
【０２１５】
スキーム４の工程１では、ポリオール化合物である化合物１は、アシル化剤である化合物２と、適切な溶媒中、任意で触媒の存在下で処理される。化合物１の式中、Ｒは、非芳香族環または非環状部分を表し、ｎは１〜１５の整数を表す。好適な触媒としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミンなどが挙げられる。触媒は、化合物２に対して、０．０１〜１．１当量の範囲の量で使用することができる。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、それらの組み合わせなどが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。好適なアシル化剤としては、対称非対称に関わらず、塩化アシル、フッ化アシル、臭化アシル、カルボン酸無水物が挙げられる。適切なアシル化剤は、ＥＤＣまたはＥＥＤＱなどの活性化試薬とカルボン酸を前もって反応させることによりその場で生成されてもよい。アシル化剤は、化合物１に対して、０．５〜１５当量の範囲の量で使用することができる。生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１６】
エステル調製戦略  ＃５（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化）
スキーム５
【化５３】
2021527048.tif 000054
スキーム５の工程１では、ケトン化合物である化合物１は、式中、ＲおよびＲ１は非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、任意で触媒の存在下で、適切な溶媒中、例えばメタ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物またはペルオキシ酸剤を用いて処理される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が挙げられる。好適な触媒としては、ＢＦ３、カルボン酸などが挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物２は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１７】
スキーム５の化合物１のＲ基およびＲ１基は任意で、反応を受けることができる追加のケトン官能基を含んでもよい。さらに、化合物１のＲ基およびＲ１基は、環を形成してもよい。
【０２１８】
エステル調製戦略  ＃６（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）
スキーム６
【化５４】
2021527048.tif 000055
スキーム６の工程１では、アルコール化合物である化合物１と、カルボン酸である化合物２の混合物を、適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンと、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）などのジアゾ化合物で処理する。化合物１の式中、Ｒは非芳香族の環状部分または非環状部分を表し、化合物２の式中、Ｒ１は、一つ以上の保護されたヒドロキシル基またはオキソで任意で置換されるアルカノイル基を表す。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。生成物である化合物３は当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２１９】
化合物３が、一つ以上の保護されたアルコール基により任意で置換される場合、脱保護は、上記のスキーム２に解説される方法により達成される。
【０２２０】
エステル調製戦略  ＃７（求核性アルキル化）
スキーム７
【化５５】
2021527048.tif 000056
スキーム７の工程１では、クロロギ酸化合物である化合物１は、適切な溶媒中、有機金属化合物である化合物２を用いて処理される。化合物１の式中、Ｒは芳香族部分または非芳香族環状部分または非芳香族非環状部分を表す。化合物２の式中、Ｒ１は一つ以上の保護されたヒドロキシル基で任意で置換されたアルキル基を表し、Ｘは、例えばＣｕ、Ｚｎ、Ｍｇなどの金属を表し、それらは例えば塩化物などの一つ以上の対イオンにより任意で配位される。好適な溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、それらの組み合わせ等が、挙げられる。反応温度は、−１０℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲であり、反応完了時間は、１〜９６時間の範囲である。
【０２２１】
生成物である化合物３は、当業者に公知の方法によって精製することができる。
【０２２２】
化合物１は、当業者に周知の標準的な方法によって、対応するアルコール化合物またはポリオール化合物から調製することができる。
【０２２３】
化合物２が、一つ以上の保護されたアルコール基により任意で置換される場合、脱保護は、上記のスキーム２に解説される方法により達成される。
【０２２４】
当業者に公知であり、以下の実施例に解説される方法により初期生成物をさらに改変して、本発明の追加的な化合物を調製してもよい。
【０２２５】
以下の実施例は、本発明の解説を意図している。それらは、いかなる点でも本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【０２２６】
実施例１．例示的なアシル化活性剤の調製
【化５６】
2021527048.tif 000057
化合物１：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）安息香酸塩
塩化ブチリル（６．０３ｍＬ）を、エピガロカテキン没食子酸塩（２．０ｇ）とピリジン（６．２８ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）攪拌溶液に、２時間かけて、−５℃〜５℃で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブラインで順次洗浄した。有機層を真空中で蒸発させ、得られた粗物質を、３０％酢酸エチル／ヘプタンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（８００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，１６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，１６Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，２４Ｈ）。
【０２２７】
【化５７】
2021527048.tif 000058
化合物２：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジアセトキシ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリアセトキシ安息香酸塩
無水酢酸（６．１ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中で、エピガロカテキン没食子酸塩（２．０ｇ）に０℃で滴下して加えて、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、固形物を濾過し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の水溶液で洗浄した。次いで固形物をジクロロメタンに溶解させ、移動相としてジクロロメタンを用いたシリカゲルフィルターカラムに通して、揮発性物質を蒸発させて化合物２（１．０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６（ｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２４Ｈ）。
【０２２８】
【化５８】
2021527048.tif 000059
化合物３：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（４−フェニルブタノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリス（４−フェニルブタノイルオキシ）安息香酸塩
【０２２９】
工程１：
４−フェニルブタン酸（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０．８７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ、６．６３ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦを一滴加え、次いで混合物を２０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（２０  ｍＬ）を混合液に加える。混合液を真空中で濃縮して、４−フェニルブタノイルクロリド（３．５ｇ、粗）を得る。
【０２３０】
工程２：
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸塩（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５２ｇ、３２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、４−フェニルブタノイルクロリド（７．９７ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合液を２０℃で１０時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により精製して、化合物３（２．２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）：１６４５．１
【０２３１】
【化５９】
2021527048.tif 000060
化合物４：［２−アセトキシ−４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および無水酢酸（２．３６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。無水酢酸をさらに加え（３当量）、そして混合物をさらに３時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物４（０．８３７ｇ、４９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７４２−７．７０３（ｍ，２Ｈ），７．３７３−７．３４６（ｍ，２Ｈ），６．８８８（ｓ，１Ｈ），２．４４３，（ｓ，３Ｈ），２．３５６（ｓ，６Ｈ），２．３５０（ｓ，６Ｈ）．
【０２３２】
【化６０】
2021527048.tif 000061
化合物５：［２−ブタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化ブタノイル（３．５３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ勾配）により精製して、化合物５（１．１３ｇ、収率５２％）を無色固形物として得た。ＬＣＭＳ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．６６６−７．６０８（ｍ，２Ｈ），７．２９２−７．２１０（ｍ，２Ｈ），６．８８０（ｓ，１Ｈ），２．５４２（ｔ，２Ｈ），２．５３５−２．４８４（ｍ，８Ｈ），１．７５３（ｍ，１０Ｈ），１．０２０−０．９９７（ｍ，１２Ｈ），０．９４９（ｔ，３Ｈ）．
【０２３３】
【化６１】
2021527048.tif 000062
化合物６：［２−オクタノイルオキシ−４−［３，５，７−トリ（オクタノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］オクタン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（０．３２ｇ）および塩化オクタノイル（１．７２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（１．０７ｇ）を２５℃で加えた。次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物６（０．２０ｇ、２０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７０９−７．６５５（ｍ，２Ｈ），７．３２９−７．３０１（ｍ，２Ｈ），６．８３７（ｓ，１Ｈ），２．７２３（ｔ，２Ｈ），２．６１２−２．５３９（ｍ，８Ｈ），１．７５１（ｍ，１０Ｈ），１．４１２−１．３０９（ｍ，４０Ｈ），０．８９６（ｍ，１５Ｈ）．
【０２３４】
【化６２】
2021527048.tif 000063
化合物７：［２−デカノイルオキシ−４−［３，５，７−トリス（デカノイルオキシ）−４−オキソ−クロメン−２−イル］フェニル］デカン酸塩
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−クロメン−４−オン（１ｇ）および塩化デカノイル（６．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液に、ＴＥＡ（３．３５ｇ）を２５℃で加え、次いで混合液を５５℃で１２時間攪拌した。溶媒の一部を真空中で除去し、沈殿物を濾過により集めて、化合物７（２．４７ｇ、６９％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．７．７７２−７．６６９（ｍ，２Ｈ），７．３４３−７．３２１（ｍ，２Ｈ），６．６８５（ｓ，１Ｈ），２．７３６（ｔ，２Ｈ），２．６１０−２．５５１（ｍ，８Ｈ），１．７６２（ｍ，１０Ｈ），１．５５７−１．２９５（ｍ，５０Ｈ），０．８９９（ｍ，１５Ｈ）．
【０２３５】
【化６３】
2021527048.tif 000064
化合物８：［４−（３，５，７−トリアセトキシ−４−オキソ−クロメン−２−イル）フェニル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（２ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）混合液に、酢酸アセチル（３０ｇ）を加え、次いで混合液をＮ２雰囲気下で１２時間、１５℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をしっかりと攪拌しながら、クラッシュアイス中に注いだ。固形沈殿物を濾過により収集し、冷水、次いでメタノールで洗浄した。化合物８（２．１ｇ、収率６５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５８（ｄ，２Ｈ），７．３３９（ｄ，１Ｈ），７．２７８  ７．２５７（ｍ，２Ｈ），６．８８３（ｄ，１Ｈ），２．４４７（ｓ，３Ｈ），２．３５７（ｓ，６Ｈ），２．３３３（ｓ，３Ｈ）
【０２３６】
【化６４】
2021527048.tif 000065
化合物９：［４−（５，７−ジアセトキシ−４−オキソ−クロマン−２−イル）フェニル］酢酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）で溶解させ、次いで酢酸アセチル（０．８４４ｇ）を加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物９（０．３００ｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６８（ｄ，２Ｈ），７．１６６（ｄ，２Ｈ），６．７９３（ｄ，１Ｈ），６．５５１（ｄ，１Ｈ），５．４９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３９（ｄｄ，１Ｈ），２．７８３（ｄｄ，１Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．３２６（ｓ，３Ｈ），２．３０８（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
【化６５】
2021527048.tif 000066
化合物１０：［４−［５，７−ジ（ブタノイルオキシ）−４−オキソ−クロマン−２−イル］フェニル］ブタン酸塩
５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−４−オン（０．５００ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ブタン酸ブタノイル（１．０２ｇ）を加えた。反応混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、化合物１０（０．３２５ｇ、収率３４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４６３（ｄ，２Ｈ），７．１５８（ｄ，２Ｈ），６．７８６（ｄ，１Ｈ），６．５３６（ｄ，１Ｈ），５．４８３（ｍ，１Ｈ），３．０３１（ｍ，１Ｈ），２．６６２（ｍ，１Ｈ），２．５８６−２．５２４（ｍ，６Ｈ），１．８３７−１．７８５（ｍ，６Ｈ），１．０８９−１．０２１（ｍ，９Ｈ）
【０２３８】
【化６６】
2021527048.tif 000067
化合物１１：［３，５−ジアセトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリアセトキシフェニル）クロメン−７−イル］酢酸塩
３，５，７−トリヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロメン−４−オン（１ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸アセチル（１５．２６ｇ）を加え、次いで混合液を１６時間、１５℃で攪拌した。溶媒を除去し、混合液を攪拌しながら氷水中に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物１１（１．１ｇ、収率６１％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６０（ｓ，２Ｈ），７．３４９（ｄ，１Ｈ），６．８８６（ｄ，１Ｈ），２．４４１（ｓ，３Ｈ），２．３７２（ｓ，３Ｈ），２．３５３（ｓ，３Ｈ），２．３４１（ｓ，３Ｈ），２．３３３（ｓ，６Ｈ）
【０２３９】
【化６７】
2021527048.tif 000068
化合物１２：４−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（プロピオニルオキシ）−４Ｈ−クロメン−２−イル）−１，２−フェニレン二プロピオン酸塩
無水プロピオン酸（１．３３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ルテオリン（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、化合物１２（０．０７３ｇ、１５％）をオフホワイト色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，９Ｈ）
【０２４０】
【化６８】
2021527048.tif 000069
化合物１３：［４−オキソ−３，５−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロメン−７−イル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．７８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）中、ミリセチン（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１３（０．３１ｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１２Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，１８Ｈ）
【０２４１】
【化６９】
2021527048.tif 000070
化合物１４：［４−［４−オキソ−３，５，７−トリ（プロパノイルオキシ）クロメン−２−イル］−２−プロパノイルオキシ−フェニル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２．１ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）中、ケルセチン（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、画分を回転蒸発法により濃縮して、白色固形物として化合物１４（０．１ｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），２．６２−２．８９（ｍ，１０Ｈ），１．０９−１．１９（ｍ，２０Ｈ）
【０２４２】
【化７０】
2021527048.tif 000071
化合物１５：［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ（プロパノイルオキシ）−２−［３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）フェニル］クロマン−３−イル］３，４，５−トリ（プロパノイルオキシ）安息香酸塩
無水プロピオン酸（２．７８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．６１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中、エピガロカテキン没食子酸塩（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、滴下して加えた。得られた攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、白色固形物として化合物１５（０．６９５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１６Ｈ），１．０−１．２（ｍ，２４Ｈ）
【０２４３】
【化７１】
2021527048.tif 000072
化合物１６：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタン酸塩
【０２４４】
工程１：（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル
（Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸ナトリウム（５０ｇ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ブロモメチルベンゼン（６７．８ｇ）を２５℃で滴下して加えた。次いでこの混合液を６０℃で１２時間攪拌した。この反応混合液に水（８００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜４０／１）により精製し、無色油状物として（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル（５７ｇ、６６．６％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２４５】
工程２：（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸ベンジル
ピリジン（５５．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５７０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル（５７ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ）を２５℃で加えた。塩化ブタノイル（４３．８ｇ）を、Ｎ２下で混合液に滴下して加え、次いで２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、有機層をＨ２Ｏ（５５０ｍＬ）、ブライン（２７０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜７０：１）により精製し、無色油状物として（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸ベンジル（５４ｇ、６２．６％）を得た。
ＬＣＭＳ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４６】
工程３：
Ｐｄ／Ｃ  １０％（９ｇ）のＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）懸濁液に、（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸ベンジル（５４ｇ）を２５℃で加えた。反応混合液を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間攪拌した。混合液をろ過し、濃縮して、（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（３０ｇ）を無色油状物として得た。
【０２４７】
工程４：［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタン酸塩
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．２５ｇ）および（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸（０．７６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２９ｇ）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ）を２５℃で混合液に加え、混合液を１２時間攪拌した。混合液を０℃に冷却し、石油エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合液を１５分間攪拌してろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）とブライン（８ｍＬ）とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８；水（０．０５％  ＨＣｌ）−アセトニトリル勾配）により精製して、［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタノイル］オキシ］フェニル］ビニル］フェニル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−ブタン酸塩（０．０６０ｇ、７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：６９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４２（ｍ，６Ｈ），６．８２４（ｍ，１Ｈ），５．４２８，（ｍ，３Ｈ），２．９０９−２．７８５（ｍ，６Ｈ），２．３０３（ｍ，６Ｈ），１．６９６−１．６５８（ｍ，６Ｈ），１．５２７（ｄ，９Ｈ），０．９５６（ｔ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２４８】
【化７２】
2021527048.tif 000073
化合物１７：５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸
工程１：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸（２０ｇ）およびＫＨＣＯ３（１３．１ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に臭化ベンジル（２２．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製した。ヘキサン中、１５％酢酸エチルから再結晶化させることにより、２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（１０．５ｇ）を得た。
【０２４９】
工程２：２−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸ベンジル（８．５ｇ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酪酸塩（７．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌した。この混合液にアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．２ｇ）を加え、０℃で１時間、次いで室温で一晩、攪拌を継続した。反応混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ベンジル（１．７８ｇ、１４％）を得た。
【０２５０】
工程３：５−ニトロ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸ベンジル（０．０９５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。この混合液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を加えた。懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を一つにまとめ、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸、および水中、０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリ（ブタノイルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−安息香酸（０．０４５ｇ、５９％）を得た。ＭＳ  ４９４．２（Ｍ−Ｈ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ  ７．２２３（ｍ，１Ｈ），７．１３９（ｍ，１Ｈ），６．９９７（ｓ，１Ｈ），７．８５１（ｄ，１Ｈ），５．４６９（ｍ，１Ｈ），５．３５０（ｍ，１Ｈ），５．２３９（ｍ，１Ｈ）４．１２７（ｄ，１Ｈ），３．６７２（ｄ，１Ｈ），２．４９０−２．３６９（Ｍ，６Ｈ），１．５９６−１．４８５（ｍ，６Ｈ），０．９２４−０．８１８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２５１】
【化７３】
2021527048.tif 000074
化合物１８：［６−オキソ−８，９−ジ（プロパノイルオキシ）ベンゾ［ｃ］クロメン−３−イル］プロパン酸塩
無水プロピオン酸（２．６１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、ウロリチンＣ（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４．９２ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下して加えた。攪拌溶液を室温に戻し、反応完了までＬＣＭＳにより監視した。溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発法により濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）により精製し、ピンク色の固形物として化合物１８（０．０５ｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０２５２】
【化７４】
2021527048.tif 000075
化合物１９：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル酢酸塩
工程１：３−ブロモピリジン−２−オール（５ｇ）を、ＮａＯＨ水溶液（０．３４Ｍ、８４．５２ｍＬ）およびＡｇＮＯ３水溶液（０．６８Ｍ、４２．２６ｍＬ）に１５℃で加えた。混合液を１０分間攪拌した。反応混合液をろ過し、固形物を水（８００ｍＬ）と冷却メタノール（２００ｍＬ）とで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固形物として銀  ３−ブロモピリジン−２−オラート（６．５ｇ、収率８０．５％）を得た。
【０２５３】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（０．４８８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、銀  ３−ブロモピリジン−２−オラート（１ｇ）を１５℃で加えた。混合液を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：１）により精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（０．５００ｇ、収率７５％）を白色固形物として得た。
【０２５４】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（０．３５０ｇ）とα−トコフェロール（０．５９８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４７％、０．６２９ｇ）を１５℃で加えた。混合液を１５℃で５時間攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて３回抽出した。有機相を一つにまとめ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、白色固形物として［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］クロマン−６−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチル酢酸塩（０．４００ｇ、収率７５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３６２−５．１７９（ｍ，３Ｈ），４．７２４（ｄ，１Ｈ），４．１９１−４．０４９（ｍ，３Ｈ），３．５３６（ｍ，１Ｈ），２．５６８（ｍ，２Ｈ），２．１５２（ｓ，３Ｈ），２．１２０（ｓ，３Ｈ），２．１０５（ｓ，３Ｈ），２．０８２（ｓ，３Ｈ），２．０５４−２．０２７（ｍ，９Ｈ），１．８３８−１．７３７（ｍ，２Ｈ），１．５７２−１．０４２（ｍ，２４Ｈ），０．８８２−０．８４２（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ
【０２５５】
【化７５】
2021527048.tif 000076
化合物２０：２−（３，４−ビス（ペンタノイルオキシ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリイル三吉草酸塩
上記化合物は、無水吉草酸を使用し、化合物１４と同様に合成することができる。
【０２５６】
【化７６】
2021527048.tif 000077
化合物２１：４−オキソ−２−（３，４，５−トリス（ペンタノイルオキシ）フェニル）−４Ｈ−クロメン−３，５，７−トリイル三吉草酸塩
上記化合物は、無水吉草酸を使用し、化合物１４と同様に合成することができる。
【０２５７】
【化７７】
2021527048.tif 000078
化合物２２：５−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ビス（ペンタノイルオキシ）−２−（３，４，５−トリス（ペンタノイルオキシ）フェニル）クロマン−３−イル）オキシ）カルボニル）ベンゼン−１，２，３−トリイル三吉草酸塩
上記化合物は、無水吉草酸を使用し、化合物１５と同様に合成することができる。
【０２５８】
【化７８】
2021527048.tif 000079
化合物２３：（Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）ブチル（Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）ブタン酸塩
［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸塩（０．４００ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７８４ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、塩化ブタノイル（０．５３２ｇ）を加え、混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブタン酸塩（０．２２０ｇ、収率２７．５％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１９７（ｍ，１Ｈ），４．９６５（ｍ，１Ｈ），４．０４５（ｍ，２Ｈ），２．５２８（ｍ，１Ｈ），２．４４９（ｍ，１Ｈ），２．２２２−２．１５８（ｍ，４Ｈ），１．７９９（ｍ，２Ｈ），１．６０２−１．５４６（ｍ，４Ｈ），１．２２２（ｄ，３Ｈ），１．１８２（ｄ，３Ｈ），０．８８４（ｔ，３Ｈ），０．８７４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ
【０２５９】
【化７９】
2021527048.tif 000080
化合物２４：（Ｒ）−ブタン−１，３−ジイル二酪酸塩
（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（６ｇ）とＫ２ＣＯ３（２３．９２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、塩化ブタノイル（１８．４４ｇ）を加え、混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブチル］ブタン酸塩（１１ｇ、収率６４．５７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ３Ｏ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０２２（ｍ，１Ｈ），４．１０１（ｍ，２Ｈ），２．３００−２．２４７（ｍ，４Ｈ），１．８８５（ｍ，２Ｈ），１．６７９−１．５９４（ｍ，４Ｈ），１．２６０（ｄ，３Ｈ），０．９４９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ
【０２６０】
【化８０】
2021527048.tif 000081
化合物２５：［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］ブタン酸塩
トリホスゲン（０．１８５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］ブタン酸塩（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。混合反応液を濾過し、次の工程で直接使用した。
【０２６１】
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記の［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］ブタン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。混合液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濾過および濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−ブタノイルオキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］ブタン酸塩（０．０８０ｍｇ、収率４５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：８０４．４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１７（ｍ，２Ｈ），７．２７０−７．０１８（ｍ，７Ｈ），５．１０３（ｍ，３Ｈ），４．２６０−４．２０３（ｍ，６Ｈ），２．３１３（ｍ，６Ｈ），２．０５４（ｍ，６Ｈ），１．６９８−１．６４３（ｍ，６Ｈ），１．４３１（ｄ，９Ｈ），０．９５７（ｔ，９Ｈ）
【０２６２】
【化８１】
2021527048.tif 000082
【０２６３】
化合物２６：［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］ブタン酸塩
【０２６４】
工程１
トリホスゲン（０．１８５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］ブタン酸塩（０．２００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、開始反応物が消費されたことを示した。反応混合液を濾過および濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０２６５】
工程２
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記の［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］ブタン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応液を２０℃で２時間攪拌し、次いでろ過および濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−ブタノイルオキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］ブタン酸塩（０．０８４ｇ、収率４１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）：８０４．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１１（ｍ，２Ｈ），７．２７０−６．９７０（ｍ，７Ｈ），５．１６７−５．０８７（ｍ，３Ｈ），４．３６０−４．３０７（ｍ，６Ｈ），２．２９９（ｔ，６Ｈ），２．０１２（ｍ，６Ｈ），１．７０３−１．６４７（ｍ，６Ｈ），１．３０１（ｄ，９Ｈ），０．９６５（ｔ，９Ｈ）
【０２６６】
【化８２】
2021527048.tif 000083
【０２６７】
化合物２７：［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−１−メチル−３−プロパノイルオキシ−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］プロパン酸塩
（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．４７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（３．１８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２５℃で１２時間攪拌した。混合液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５：１）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］プロパン酸塩（１．８ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。
【０２６８】
トリホスゲン（０．２０３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］プロパン酸塩（０．２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合液を０℃で１時間攪拌し、次いでろ過して、次の工程で直接使用した。
【０２６９】
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記の［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］プロパン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応混合液を２０℃で２時間攪拌し、次いでろ過および濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−１−メチル−３−プロパノイルオキシ−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］プロパン酸塩（０．０６０ｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：７６７．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１８（ｄ，２Ｈ），７．２７０−６．９７６（ｍ，７Ｈ），５．０３２−４．９６８（ｍ，３Ｈ），４．２６７−４．１８９（ｍ，６Ｈ），２．３８４−２．３２８（ｍ，６Ｈ），２．０６６−１．９８０（ｍ，６Ｈ），１．４３０（ｄ，９Ｈ），１．５５５（ｔ，９Ｈ）
【０２７０】
【化８３】
2021527048.tif 000084
【０２７１】
化合物２８：（２Ｒ，２’Ｒ）−（（（（５−（（Ｅ）−４−（（（（Ｒ）−３−（プロピオニルオキシ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）スチリル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，２−ジイル）二プロピオン酸塩
【０２７２】
工程１
ピリジン（１．０５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで塩化プロパノイル（０．７１９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を０℃で混合液に加え、混合液を２５℃、Ｎ２下で３時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜７０／１）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（１．２ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
【０２７３】
工程２
１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３回脱気し、Ｈ２でパージして、Ｈ２、１５Ｐｓｉ下で１２時間、４０℃で攪拌した。混合反応液を濾過し、濃縮して、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．７０ｇ）を無色油状物として得た。
【０２７４】
工程３
トリホスゲン（０．２０３ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．２００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２０８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。反応混合液を濾過および濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０２７５】
工程４
５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０５０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、上記の［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩のＴＨＦ溶液を０℃で加えた。反応液を２０℃で２時間攪拌した。反応混合液をろ過および濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−プロパノイルオキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］プロパン酸塩（０．０３０ｇ、収率１４．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ＋）：７６７．３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０６（ｄ，２Ｈ），７．２３２−６．９９７（ｍ，７Ｈ），５．１４９−５．０７０（ｍ，３Ｈ），４．３６３  ４．２９０（ｍ，６Ｈ），２．３６８−２．３１２（ｍ，６Ｈ），２．０６２−１．９９３（ｍ，６Ｈ），１．３０８（ｄ，９Ｈ），１．５５５（ｔ，９Ｈ）
【０２７６】
【化８４】
2021527048.tif 000085
化合物２９：５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリアセトキシクロマン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリイル三酢酸塩
上記化合物は、無水酢酸酸を使用し、化合物１５と同様に合成することができる。
【０２７７】
【化８５】
2021527048.tif 000086
化合物３０：５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリス（プロピオニルオキシ）クロマン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリイル三プロピオン酸塩
上記化合物は、無水プロピオン酸を使用し、化合物１５と同様に合成することができる。
【０２７８】
【化８６】
2021527048.tif 000087
化合物３１：５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリス（ブチリルオキシ）クロマン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリイル三酪酸塩
上記化合物は、無水酪酸を使用し、化合物１５と同様に合成することができる。
【０２７９】
【化８７】
2021527048.tif 000088
化合物３２：５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３，５，７−トリス（ペンタノイルオキシ）クロマン−２−イル）ベンゼン−１，２，３−トリイル三吉草酸塩
上記化合物は、無水吉草酸を使用し、化合物１５と同様に合成することができる。
【０２８０】
【化８８】
2021527048.tif 000089
化合物３３：［（３Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（１Ｒ）−３−アセトキシ−１−メチル−プロポキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシブチル］酢酸塩
【０２８１】
工程１：（３Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（２．４ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．１７ｇ）を加え、混合液を１５℃で１２時間攪拌した。混合反応液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］酢酸塩（１．４ｇ、収率３５．８％）を無色油状物として得た。
【０２８２】
工程２：トリホスゲン（０．２６９ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］酢酸塩（０．３００ｇ）とＴＥＡ（０．２３０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合液を１時間、１５℃で攪拌した。［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］酢酸塩（１５ｍＬ）の約０．２３Ｍ溶液を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２８３】
工程３：５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０９０ｇ）とＴＥＡ（０．２１８ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、［（３Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシブチル］酢酸塩（０．２３Ｍ、１０ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合液を、１５℃で５時間攪拌した。混合反応液をろ過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４：１）により精製して、化合物３３（０．０８５ｇ、収率２８．８％）の無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：７２５．１  （Ｍ＋Ｎａ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５２０（ｄ，２Ｈ），７．２４４−７．１９２（ｍ，４Ｈ），７．１１４（ｄ，１Ｈ），７．０３６−６．９７９（ｍ，２Ｈ），５．０１９（ｍ，３Ｈ），４．２２６（ｍ，６Ｈ），２．０９９−１．９９５（ｍ，６Ｈ），２．０５５（ｓ，６Ｈ），１．４４２−１．４２２（ｍ，９Ｈ）．
【０２８４】
【化８９】
2021527048.tif 000090
化合物３４：［（１Ｒ）−３−［４−［（Ｅ）−２−［３，５−ビス［［（３Ｒ）−３−アセトキシブトキシ］カルボニルオキシ］フェニル］ビニル］フェノキシ］カルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩
【０２８５】
工程１：ＮａＨ（２．３５ｇ、６０％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシブタン−１−オール（１０ｇ）を０℃で加えた。混合液を１５℃で１．５時間攪拌した。臭化ベンジル（１０．０４ｇ）を加え、混合液を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１１ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。
【０２８６】
工程２：［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロポキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ピリジンヒドロフルオリド（８．４１ｇ）を１５℃で加えた。混合液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合液を別のバッチとまとめ、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）を無色油状物として得た。
【０２８７】
工程３：（２Ｒ）−４−ベンジルオキシブタン−２−オール（５．５４ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（４．７１ｇ）を１５℃で加えた。混合液を１５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（４．７ｇ、収率５７％）を無色油状物として得た。
【０２８８】
工程４：［（１Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０２７ｇ）を加えた。混合液をＨ２（３０ｐｓｉ）下、３０℃、１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配）により精製して、［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（１．０７ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た。
【０２８９】
工程５：［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（０．３００ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（０．３３７ｇ）とＴＥＡ（０．２３０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合液を１時間、１５℃で攪拌した。混合反応液をろ過し、次の工程で直接使用した。
【０２９０】
工程６：５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］ベンゼン−１，３−ジオール（０．０８０ｇ）とＴＥＡ（０．１９４ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、［（１Ｒ）−３−クロロカルボニルオキシ−１−メチル−プロピル］酢酸塩（０．２Ｍ、１０ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合液を、１５℃で５時間攪拌した。混合反応液をろ過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、４／１）により精製して、化合物３４（０．０５６ｇ、収率２１％）の無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：７０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１３（ｄ，２Ｈ），７．２３２−７．１８１（ｍ，４Ｈ），７．１５４（ｄ，１Ｈ），７．１２９−７．００２（ｍ，２Ｈ），５．１０６（ｍ，３Ｈ），４．３４０（ｍ，６Ｈ），２．０７２（ｓ，９Ｈ），２．０７８−１．９９５（ｍ，６Ｈ），１．３２３−１．２８２（ｍ，９Ｈ）
【０２９１】
実施例２．インビトロアッセイ
本明細書に開示されるアシル化活性剤は、生理学的ｐＨ値の範囲で安定であり得、局所微小環境中に存在する酵素により所望の作用部位（例えば、ＧＩ管、例えば胃、小腸または大腸）で選択的に切断され得る。アシル化活性剤は、代表的なインビトロ系において、広範なｐＨ値での化学的安定性、ならびに分解される能力について検証される。選択アシル化活性剤のデータを以下に示す。
【０２９２】
アッセイ１．人工胃液（ＳＧＦ）におけるアシル化活性剤の安定性。このアッセイを使用して、胃におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。
【０２９３】
培地は、超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）中、０．６Ｌで２ｇの塩化ナトリウムを溶解させることにより調製された。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１．６に調整し、次いで精製水で体積を１Ｌに調整した。
【０２９４】
６０ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、英国、ロンドン）を５００ｍＬの緩衝液（上記）に溶解した。ペプシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）を加え、溶液を攪拌した。得られたＳＧＦ培地を、各実験に対して新たに使用した。
【０２９５】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液の分注物を取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＧＦ培地で希釈し、化合物総濃度を１μＭとした。Ｔ０時点について、１ｍＬの分注物を直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合液を密封し、インキュベーター中、３７℃で混合した。分注物（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、分解速度を決定した。
【０２９６】
アッセイ２．人工消化管液（ＳＩＦ）におけるアシル化活性剤のＳＩＦ安定性。このアッセイを使用して、小腸におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。
【０２９７】
リン酸緩衝液は、０．４２ｇの水酸化ナトリウムペレット、および３．９５ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、および６．１９ｇの塩化ナトリウムを超純水（ＭｉｌｌｉＱ（登録商標）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に溶解させることにより調製された。ｐＨは、必要に応じてＨＣｌ水溶液と、ＮａＯＨ水溶液を使用して６．７に調整された。溶液は超純水で希釈され、１ＬのｐＨ６．７緩衝液が作製された。
【０２９８】
１１２ｍｇのＦａＳＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ（商標）、英国、ロンドン）を５０ｍＬのｐＨ６．７緩衝液に溶解した。次いで、２〜３ｍＬの得られた溶液を５００ｍｇのパンクレアチン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ社、ドイツ、ダルムシュタット）に添加した。得られた混合液を含有する容器を指でタッピングすることによって、乳白色の懸濁液が形成されるまで混合液を攪拌した。この時点で、５０ｍＬのＦａＳＳｉＦ／ｐＨ６．７緩衝液の残りを加えた。得られた懸濁液を１０回転倒混和してＳＩＦを作製し、新鮮な状態で使用した。
【０２９９】
試験化合物は、１ｍＭにＤＭＳＯストック中で溶解した。ＤＭＳＯストック溶液の分注物を取り出し、１５ｍＬのファルコン管中、ＳＩＦ培地で希釈し、試験化合物濃度が１μＭの混合液を作製した。Ｔ０時点について、１ｍＬの分注物を直ちに取り出し、１体積のアセトニトリルで１回希釈した。混合液を密封し、インキュベーター中、３７℃で攪拌した。分注物（１ｍＬ）を一定間隔で取り出し、１体積のアセトニトリルを加えることにより直ちにクエンチした。得られた試料をＬＣ／ＭＳにより分析し、分解速度を決定した。
【０３００】
アッセイ３．糞便インキュベーションの安定性。このアッセイを使用して、大腸におけるアシル化活性剤の安定性が評価された。すべての実験は、窒素９０％、水素５％、および二酸化炭素５％を含有する嫌気チャンバー中で実施された。スラリー中の糞便物質（１５％  ＷＶ）を、ＹＣＦＡ培地または他の適切な培地（１．６ｍＬ）を含有する９６ウェルプレートに添加する。化合物を個々の各ウェルに添加し、最終検体濃度を１μＭまたは１０μＭとし、物質をピペッティングにより混合させた。設定された時点で試料を取り出し、アセトニトリルでクエンチして、ＬＣ／ＭＳにより分析した。
【０３０１】
緩衝液アッセイ。緩衝液中のアシル化活性剤の安定性。このアッセイは、異なる生理学的ｐＨ値におけるアシル化活性剤の安定性の評価を提供する。
【０３０２】
化合物をＤＭＳＯ中で希釈し、適切な量のリン酸緩衝液（ｐＨ値は２、４、６、および８）に添加し、総試料濃度を２μＭとする。化合物を室温でインキュベートし、分注物を０、６０、１２０、３６０および１４４０分の時点で取り出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで純度を分析する。
表1
【表１】
2021527048.tif 000091
表１において、Ａ：残留している試験化合物が２５％未満、Ｂ：残留している試験化合物が２５〜７５％、およびＣ：残留している試験化合物が７５％超。
表１は、例えば、化合物２、４、５、９、１２、１３、１７、１８、２５、２７、３３、３４が、上部腸管に選択的に送達され得ることを示す。
【０３０３】
実施例３．アシル化カテキンポリフェノールのインビボ評価
本明細書に開示されるアシル化カテキンポリフェノールは、癌マーカーの調節、および癌の治療に有用であり得る。本実施例は、例示的アシル化活性剤である化合物２が、対象においてＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞を誘導する能力を示す。
【０３０４】
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを表２に列挙されるように、７つのコホートに分けた。
表２
【表２】
2021527048.tif 000092
＊表２において、ＮＤは通常の食事を意味し、ＨＦＤは高脂肪食を意味し、ＥＧＣＧはエピガロカテチン没食子酸塩を意味する。
＊＊表２において、投与量の割合とは、高脂肪食に対する重量百分率を指す。
本試験の結果は図に示されており、別個の化合物としてＥＧＣＧ、酢酸塩、またはそれらの組み合わせの投与を受けた場合と比較して、高脂肪食を与えられた動物における化合物２によるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の相乗的な誘導を示している。
【０３０５】
実施例４．低分子物質は、癌細胞の増殖を阻害する
アシル化活性剤の放出性製品は、例えば、膀胱、血液、乳房、結腸直腸、肺、前立腺、皮膚、または胃の細胞といった様々な組織型および系統の癌細胞に対し、細胞増殖抑制性／細胞毒性であり得る。本明細書において、そうした脂肪酸、ケトンおよびカテキンを、癌細胞に対する細胞毒性について検証する。選択された分子に関するデータを以下に示す。
【０３０６】
細胞は、以下のように調製された。細胞は対数増殖中に採取され、計数され、培養培地を用いて４．４４×１０４細胞／ｍＬに調整された。９０μＬの浮遊細胞を９６ウェルプレートのウェルに添加し、最終細胞数を４×１０３細胞／ウェルとした。プレートを、５％ＣＯ２で一晩、３７℃でインキュベートした。
【０３０７】
試験化合物を以下のように分析した。化合物溶液を、細胞培地中で１０Ｘ最終濃度に混合した。１μＭ−１０ｍＭ（脂肪酸）、または１００ｎＭ−１ｍＭ（他のすべての化合物）。各濃度に対してトリプリケートで、１０μＬの溶液を各ウェルの細胞に添加した。ウェルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートし、次いで各ウェルに５０μＬのＣＴＧ溶液を加えることにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用いて分析した。細胞を、オービタルシェイカー上で５分間振とうすることによって溶解させた。プレートを室温で２０分間インキュベートし、次いで各ウェルの発光を測定した。生存している細胞の割合は、以下のように判定した：
生存％＝（Ｌｕｍ被験物質−Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ非処置−Ｌｕｍ培地対照）×１００
【０３０８】
アッセイ１．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、Ｔ２４膀胱癌細胞において上述のように分析した。有効性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表３．１および表３．２に示す。
表３．１
【表３−１】
2021527048.tif 000093
表３．２
【表３−２】
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【０３０９】
アッセイ２．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、Ｄａｕｄｉリンパ腫癌細胞（非ホジキンリンパ腫）において上述のように分析した。活性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表４．１および表４．２に示す。
表４．１
【表４−１】
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表４．２
【表４−２】
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【０３１０】
アッセイ３．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、ＭＣＦ７乳癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表５．１および表５．２に示す。
表５．１
【表５−１】
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表５．２
【表５−２】
2021527048.tif 000098
【０３１１】
アッセイ４．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、ＨＣＴ１１６結腸直腸癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表６．１および表６．２に示す。
表６．１
【表６−１】
2021527048.tif 000099
表６．２
【表６−２】
2021527048.tif 000100
【０３１２】
アッセイ５．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、Ａ５４９肺癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表７．１および表７．２に示す。
表７．１
【表７−１】
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表７．２
【表７−２】
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【０３１３】
アッセイ６．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、ＰＣ−３前立腺癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表８．１および表８．２に示す。
表８．１
【表８−１】
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表８．２
【表８−２】
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【０３１４】
アッセイ７．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、Ａ−４３１皮膚癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表９．１および表９．２に示す。
表９．１
【表９−１】
2021527048.tif 000105
表９．２
【表９−２】
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【０３１５】
アッセイ８．レスベラトロール、エピガロカテキン−没食子酸塩、ウロリチンＣ、酢酸塩、酪酸塩、ベータ−ヒドロキシ酪酸塩、ブタンジオール、Ｌ−アラビノース、エピガロカテキン、ミリセチン、プロピオン酸塩、アルファ−トコフェノール、ルテオリン、吉草酸塩、およびアピゲニンを、ＡＧＳ胃癌細胞において上述のように分析した。細胞毒性は、各化合物に対し９つの濃度レベルで評価され、各化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が決定された。データを表１０．１および表１０．２に示す。
表１０．１
【表１０−１】
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表１０．２
【表１０−２】
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【０３１６】
実施例５．低分子物質は、ヌードマウスにおいて腫瘍増殖を阻害する
すべてのインビボ試験は、施設ガイドライン、州および連邦のガイドラインに従って実施する。メスのＢＡＬＢ−ｎｕ／ｎｕマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ  ｎｕ／ｎｕ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたは他の供給源から入手し、無菌状態で維持される。これらのマウスには、標準的なマウスの食事と水を自由に与えられた。ヒト結腸癌細胞のＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ）は、４ｕｇ／ｍＬのトランスフェリン、５ｕｇ／ｍＬのインスリン、および１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地を使用して無血清条件下で維持される。５×１０６個のＨＣＴ１１６腫瘍細胞／マウスを、７〜９週齢のマウスの右脇腹に皮下注射する。腫瘍体積が２００ｍｍ３に達したとき（０日目）、マウスを無作為割り付けし、ビヒクルまたは実施例１の化合物を用いて、好ましい投与経路またはビヒクルを使用して投与される。投与経路は、食事への混ぜ込み、強制経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、直腸投与、または膣内投与を含み得る。薬物送達のための好ましいビヒクルは公知であり、投与経路に特異的である。例えば、経口送達に対しては、蒸留水での２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）溶液など。化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与され、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）で投与され、送達される。用量は、最大耐性量（ＭＴＤ）を超えない。ＭＴＤは、１０％未満の体重減少を生じさせ、死亡させなかった最高用量と定義される。腫瘍の大きさは、キャリパーを使用して３回／週で計測され、体積は以下のように算出される：Ｖ＝（Ｗ（２）×Ｌ）／２、ここでＶは、腫瘍体積であり、Ｗは、腫瘍の幅であり、Ｌは腫瘍の長さである。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を用いて計算される：ＴＧＩ％は、（１−（治療された腫瘍の平均体積）／（対照腫瘍の平均体積））×１００％として定義される。
【０３１７】
実施例６．低分子物質は、マウスの結腸癌の同所性モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する
ＧＦＰ発現ヒト結腸腫瘍細胞の構築
ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ）は、４ｕｇ／ｍＬのトランスフェリン、５ｕｇ／ｍＬのインスリン、および１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地を使用して、無血清条件下で維持される。ＨＣＴ１１６  Ｇｒｅｅｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＧＦＰ）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ，  ２９３  ＧＰ  （Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社、カリフォルニア州マウンテンビュー）は、ＶＳＶＧエンベロープタンパク質をコードするプラスミドと、ＧＦＰおよびＧ４１８耐性遺伝子をコードするレトロウイルスベクターとを用いて、ＦｕＧｅｎｅ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州カールスバッド）を使用して共トランスフェクトされる。ウイルスは４８時間後に採取され、これを使用してＨＣＴ１１６細胞を感染させる。４８時間後、感染したＨＣＴ１１６細胞を、Ｇ４１８で５日間処理することにより選択した。これにより、安定したトランスフェクションが得られた。
【０３１８】
同所性移植およびイメージング
すべてのインビボ試験は、施設ガイドライン、州および連邦のガイドラインに従って実施する。ＢＡＬＢ−ｎｕ／ｎｕマウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたは他の供給源から入手し、無菌状態で維持される。これらのマウスには、標準的なマウスの食事と水を自由に与えられた。５ｘ１０６個のＨＣＴ１１６  ＧＦＰ標識細胞を、オスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下注射する。１ｃｍ３で、異種移植片を摘出し、細分化して、他の４〜６週齢のオスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに移植する。レシピエント動物をイソフルラン吸入で麻酔し、１ｃｍの開腹手術を行う。１ｍｍ３の切片２個を、他の３２匹のオスのＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの盲腸および上行結腸に漿膜下移植する。腫瘍体積が２００ｍｍ３に達したとき（０日目）、マウスを無作為割り付けし、好ましい投与経路を使用してビヒクルまたは実施例１の試験化合物で処置する。好ましい投与経路は、食事への混ぜ込み、強制経口投与（ｐ．ｏ．）、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）、静脈内投与（ｉ．ｖ．）、皮下投与（ｓ．ｃ．）、および筋肉内投与（ｉ．ｍ．）が含まれた。化合物送達のための好ましいビヒクルは公知であり、投与経路に特異的である。例えば、経口送達に対しては、蒸留水での２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）溶液など。化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与され、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）で投与され、送達される。続いて、動物は、腹腔内注射（０．０１ｍＬ／ｍｇ）で、ケタミン（１０ｍｇ／ｍＬ）とキシラジン（１  ｍｇ／ｍＬ）の１：１の混合液を用いて麻酔され、週１回、ＧＦＰ蛍光イメージングが最長で８週間行われ、その時点ですべての動物が安楽死され、剖検される。毎週、体重を測定した後、個々の各動物の同所性腫瘍のサイズをＩＦＬＵＯＲ−１００小動物用インビボ蛍光イメージングシステムを使用して測定し、腫瘍の体積は、腫瘍の長さ（Ｌ）と腫瘍の幅（Ｗ）に基づき、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ社、米国メリーランド州シルバースプリング）を使用して計算される。さらに同時に各腫瘍の代表的な１３９２×１０４０解像度の写真が、蛍光イメージングシステムの下で撮影される。腫瘍量のリアルタイム測定は、時間と治療の関数として、腫瘍の蛍光表面積を推定する事により評価される。摘出された組織は１０％緩衝ホルマリンで固定され、パラフィン中に包埋される。スライドを切り出し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色（Ｈ＆Ｅ）して、局所浸潤および遠隔コロニー形成を評価する。肝実質および肺実質を通るランダムな一枚の切片を採用して、転移を評価する。
【０３１９】
実施例７：ヒトの制御性Ｔ細胞分化アッセイ
健康なボランティアから提供された全血からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離法により分離して、続いて磁気ビーズ（ＥａｓｙＳｅｐ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用してナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を単離した。制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）分化アッセイについて、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞をＣＴＳ  ＯｐＴｍｉｚｅｒ培地中で６日間培養し（１〜１０×１０４細胞）、５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−β、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ−２、およびＩｍｍｕｎｏＣｕｌｔ（商標）Ｈｕｍａｎ  ＣＣ３／ＣＤ２８／ＣＤ２  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ社  ＃１０９９０）を用いて、化合物の存在下または非存在下で刺激した。細胞活性は、１：５００希釈で活性色素（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｙｅ  ｅＦｌｕｏｒ  ７８０：  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社６５−０８６５−１４）を使用して決定した。細胞は、生細胞、ＣＤ１１ｃ−、ＣＤ１４−、ＣＤ１９−、ＣＤ８−、ＣＤ４＋、ＣＤ３＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋と定義されるＴｒｅｇに対してゲーティングされた。Ｔｒｅｇ細胞の割合（％）は、総ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦＯＸＰ３＋細胞の割合として算出された。統計解析は、片側ＡＮＯＶＡを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて実施した。
表１１
【表１１】
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＜９０％：−
９０％≧  ≦１１０％：＝
１１０％＞  ≦１３０％：＋
１３０％＞：＋＋
【０３２０】
表１１は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｒｅｇへの分化を増大させた化合物（＋、＋＋）、またはナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｒｅｇへの分化を減少させた化合物（−）を示す。Ｔｒｅｇは免疫系のバランスを保つ上で重要な役割を果たしており、Ｔｒｅｇを増加させる化合物（＋、＋＋）は自己免疫性および炎症性の疾患の治療に有用である可能性がある。一方でＴｒｅｇを減少させる化合物（−）は、癌患者における免疫療法の有効性を高める可能性がある。癌の例としては、非小細胞肺癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、マイクロサテライト不安定性を伴う癌、結腸直腸癌、小腸癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、グリア芽腫、膀胱癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、非ホジキンリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、精巣癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膵癌、副甲状腺癌、前立腺癌、直腸癌、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０３２１】
その他の実施形態
記載される本発明の様々な改変およびバリエーションが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明は特定の実施形態と連関させて記載されているが、請求される本発明は、そうした特定の実施形態に不当に拘束されるべきではないことを理解されたい。事実、当業者にとって明白な、本発明の実施に関する記載の様式の様々な改変が、本発明の範囲の内にあることが意図される。
他の実施形態は、特許請求の範囲にある。
【図１】
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【国際調査報告】
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