(57)【要約】本開示は、プログラム細胞死-1/プログラム細胞死-1リガンド(PD-1/PD-L1)阻害剤による処置に耐性を示すか、または耐性を示すと予測されるかもしくは耐性を示すようになると予測されるがんの処置のための、抗AXL抗体、免疫コンジュゲート、および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんの処置で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体または該抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、ここで
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される、
該抗体またはADC。
【請求項２】
リガンドがプログラム細胞死-リガンド1 (PD-L1)またはプログラム細胞死-リガンド2 (PD-L2)である、請求項1記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３】
阻害剤が、PD-1に結合するモノクローナル抗体などの抗体、PD-L1に結合するモノクローナル抗体などの抗体、およびPD-L2に結合するモノクローナル抗体などの抗体からなる群より選択される、請求項1または2記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４】
がんが、固形腫瘍、例えば転移性の固形腫瘍、例えば転移性の局所的に進行した腫瘍である、請求項1記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５】
がんが、黒色腫、癌種、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、神経膠腫、血液腫瘍、およびリンパ系組織の腫瘍からなる群より選択される腫瘍である、請求項1または2記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６】
固形腫瘍が、黒色腫、癌種(頭頸部の扁平上皮がん(SCCHN)など)、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、および神経膠腫からなる群より選択される、請求項1または2記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７】
固形腫瘍が、癌種、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、横紋筋肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、および神経膠腫からなる群より選択される、請求項1または2記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８】
がんが、子宮内膜/子宮頸がん、肺がん(小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんなど)、甲状腺がん、結腸がん、腎臓がん、腎がん、卵巣がん、乳がん(エストロゲン受容体アルファ陰性がん、エストロゲン受容体アルファ陽性がんまたは三重陰性乳がん; すなわち検査でエストロゲン受容体陰性(ER-)、プロゲステロン受容体陰性(PR-)およびヒト表皮成長因子受容体2陰性(HER2-)と出た乳がんなど)、食道がん、皮膚がん、黒色腫(悪性黒色腫など)、膵臓がん(切除不能な進行性または転移性膵臓がんなど)、消化管間質腫瘍(GIST)、ならびに血液がん(白血病など; 例えば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病または慢性骨髄性白血病)からなる群より選択される、請求項1または2記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９】
がんが、黒色腫以外の転移性の固形腫瘍である、請求項1記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０】
対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による最後の前処置中または前処置後に進行性疾患を示した、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１１】
プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に対する耐性、該処置に応答できないこと、または該処置からの再発が、AXLの発現の増加に関連している、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１２】
プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が、オプジーボ/ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、キートルーダ/ペンブロリズマブ(Merck  & Co)、Amp-514/MEDI0680 (Amplimmune)、BGB-A317 (BeiGene)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro/AnaptysBio)、CBT-501/ゲノリムズマブ(genolimzumab) (Genor Bio/CBT Pharma)、PF-06801591 (Pfizer)、JS-001 (Shanghai Junshi Bio)、SHR-1210/INCSHR-1210 (Incyte corp)、PDR001 (Novartis)、BCD-100 (BioCad)、AGEN2034 (Agenus)、IBI-308 Innovent Biologics)、BI-754091 (Boehringer Ingelheim)からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１３】
プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が、テセントリク/RG7446; MPDL-3280A、アテゾリズマブ(Roche)、イムフィンジ/MEDI-4736/デュルバルマブ(AstraZeneca)、バベンシオ/MSB-0010718C/アベルマブ(Merck  Serono /Pfizer)、KN-035- (3DMed/Alphamab Co)、CX-072 (CytomX)、LY-3300054 (Eli Lilly)、MSB0011359C＊/M-7824 (Merck KGaA)、FAZ053 (Novartis)、SHR-1316 (Atridia)、およびCA-170 (Aurigene/Curis)からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１４】
ヒトAXLに結合する抗体またはADCが、単剤療法として対象に提供される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１５】
ヒトAXLに結合する抗体またはADCが、併用療法の一部として対象に提供される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１６】
任意でリンカーにより、抗体に連結されていてもよい、細胞毒性剤、化学療法薬、または放射性同位元素である治療部分を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項１７】
治療部分が、リンカーにより任意で抗体に連結されていてもよい、細胞毒性剤である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項１８】
細胞毒性剤が、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノエート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 Kロックバリン-シトルリンなどの切断可能なリンカーにより、ヒトAXLに結合する抗体に連結される、請求項17記載の使用のためのADC。
【請求項１９】
細胞毒性剤が、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)などの切断不可能なリンカーにより、ヒトAXLに結合する抗体に連結される、請求項17〜18のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２０】
細胞毒性剤が、DNA標的指向剤、例えばDNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN); 微小管標的指向剤、例えばデュオスタチン-3などのデュオスタチン、モノメチルオーリスタチンE (MMAE)およびモノメチルオーリスタチンF (MMAF)などのオーリスタチン、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびチューブリシン; ならびにヌクレオシド類似体; またはその類似体、誘導体もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項17〜19のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２１】
(a)  リンカーが切断可能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有する;
(b)  リンカーが切断可能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有しない;
(c)  リンカーが切断不能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有する; または
(d)  リンカーが切断不能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有しない、
請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２２】
リンカーがmc-vc-PABであり、細胞毒性剤がMMAEである、請求項16〜21のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２３】
リンカーがSSPであり、細胞毒性剤がDM1である、請求項16〜22のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２４】
細胞毒性剤がデュオスタチン-3である、請求項17〜21のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項２５】
ヒトAXLに結合する抗体が、ヒトAXLへの結合について増殖停止特異的6 (Gas6)と競合しない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項２６】
Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合が、競合アッセイ法によって決定されるGas6の非存在下での結合の、少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%であり、ここでヒトAXLへの該抗体の結合と該Gas6との間の競合が、Gas6ありでおよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞において決定される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項２７】
ヒトAXLに結合する抗体が、ヒトAXLに対して0.3×10-9から63×10-9 Mの範囲の結合親和性(KD)を有し、任意によりここで結合親和性が、可溶性AXL細胞外ドメインを用いたBio-layer Interferometryを用いて測定される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項２８】
ヒトAXLに結合する抗体が、AXLに対して9.7×10-5から4.4×10-3 s-1の解離速度を有し、任意によりここで解離速度が、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いたBio-layer Interferometryにより測定される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項２９】
ヒトAXLのアミノ酸配列が、SEQ ID NO:130に指定されている通りである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３０】
SEQ ID NO:147に指定されるカニクイザルAXLに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３１】
ヒトAXLに結合する抗体が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC:
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107];
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148];
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733];
(d) それぞれSEQ ID No: 51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 55、GASおよび56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154]; 
(e) それぞれSEQ ID No: 51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 55、GASおよび56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L];
(f) それぞれSEQ ID No: 57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 60、GASおよび61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171];
(g) それぞれSEQ ID No: 62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 65、GASおよび66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172];
(h) それぞれSEQ ID No: 67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 70、GASおよび71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181];
(i) それぞれSEQ ID No: 72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 76、ATSおよび77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183];
(j) それぞれSEQ ID No: 72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 76、ATSおよび77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q];
(k) それぞれSEQ ID No: 78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 81、AASおよび82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187];
(l) それぞれSEQ ID No: 83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 86、GASおよび87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01];
(m) それぞれSEQ ID No: 88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 91、GASおよび92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01];
(n) それぞれSEQ ID No: 93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 96、GASおよび97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613];
(o) それぞれSEQ ID No: 98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 101、DASおよび102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08];
(p) それぞれSEQ ID No: 103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 106、GASおよび107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06];
(q) それぞれSEQ ID No: 108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726];
(r) それぞれSEQ ID No: 108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L];
(s) それぞれSEQ ID No: 41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 44、AASおよび45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140];
(t) それぞれSEQ ID No: 93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 128、配列中でXがDまたはGであるXASおよび129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613 / 613-08];
(u) それぞれSEQ ID No: 46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148 / 140];
(v) それぞれSEQ ID No: 123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 60、GASおよび61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171 / 172 / 181]; ならびに
(w) それぞれSEQ ID No: 121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726 / 187]; ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 96、GASおよび97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
【請求項３２】
ヒトAXLに結合する抗体が、以下を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC:
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、ならびに
(b) それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]。
【請求項３３】
ヒトAXLに結合する抗体が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのADC:
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 2と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 6と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[148];
(c) SEQ ID No: 34と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 35と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[733]
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[154];
(e) SEQ ID No: 10と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 11と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[171];
(f) SEQ ID No: 16と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[183];
(g) SEQ ID No: 25と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 26と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[613];
(h) SEQ ID No: 31と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 4と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No: 12と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 13と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[172];
(l) SEQ ID No: 14と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 15と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[181];
(m) SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No: 19と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 20と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[187];
(o) SEQ ID No: 21と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 22と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No: 23と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 24と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No: 27と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 28と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No: 29と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 30と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[620-06]; および
(s) SEQ ID No: 32と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[726-M101L]。
【請求項３４】
抗体の少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC:
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域[733]
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No: 10を含むVH領域およびSEQ ID No: 11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No: 16を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No: 25を含むVH領域およびSEQ ID No: 26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No: 31を含むVH領域およびSEQ ID No: 33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No: 12を含むVH領域およびSEQ ID No: 13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No: 14を含むVH領域およびSEQ ID No: 15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No: 19を含むVH領域およびSEQ ID No: 20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No: 21を含むVH領域およびSEQ ID No: 22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No: 23を含むVH領域およびSEQ ID No: 24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No: 27を含むVH領域およびSEQ ID No: 28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No: 29を含むVH領域およびSEQ ID No: 30を含むVL領域[620-06]; ならびに
(s) SEQ ID No: 32を含むVH領域およびSEQ ID No: 33を含むVL領域[726-M101L]。
【請求項３５】
ヒトAXLに結合する抗体の少なくとも1つの結合領域が、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３６】
ヒトAXLに結合する抗体が、それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域と[107]を含む少なくとも1つの結合領域を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３７】
抗体が、AXL上のエピトープに結合し、該エピトープが、請求項31〜36のいずれか一項定義の抗体のいずれかによって認識される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３８】
ヒトAXLに結合する抗体が、AXLのIg1ドメインまたはIg1様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置L121からQ129またはT112からQ124に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項３９】
ヒトAXLに結合する抗体が、AXLのIg2ドメインまたはIg2様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの、位置D170に対応するアミノ酸またはD179と位置T182からR190に対応する1つまたは複数のアミノ酸との組み合わせを含むまたは必要とする、請求項1〜37のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４０】
ヒトAXLに結合する抗体が、ヒトAXLのFN1ドメインまたはFN様ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの位置Q272からA287およびG297からP301に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする、請求項1〜37のいずれか一項記載の使用のためのADC。
【請求項４１】
ヒトAXLに結合する抗体が、ヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープに結合し、該エピトープが、ヒトAXLの、位置A359、R386に対応するアミノ酸および位置Q436からK439に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする、請求項1〜37のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４２】
ACDが、SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルおよび/またはBLM黒色腫異種移植モデルにおいて腫瘍退縮を誘発することができる、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４３】
SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルおよび/またはBLM黒色腫異種移植モデルが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置などの抗PD-1処置に耐性である、請求項42記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４４】
SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルが、本明細書の実施例5に記述されているように、または本質的に本明細書の実施例5に記述されているように作製される、請求項42または43記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４５】
BLM黒色腫異種移植モデルが、本明細書の実施例6に記述されているように、または本質的に本明細書の実施例6に記述されているように作製される、請求項42または43記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４６】
ヒトAXLに結合する抗体が、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４７】
ヒトAXLに結合する抗体のアイソタイプが、IgG1、例えばヒトIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)である、請求項46記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４８】
ヒトAXLに結合する抗体が、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、例えば完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項４９】
抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５０】
抗体がエナポタマブである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５１】
ADCがエナポタマブベドチンである、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５２】
ヒトAXLに結合する抗体が、エフェクタ機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体または一価抗体である、請求項1〜43のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５３】
ヒトAXLに結合する抗体の重鎖が、ヒンジ領域全体が欠失されるように改変されている、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５４】
ヒトAXLに結合する抗体の配列が、N結合型グリコシル化のためのいかなるアクセプタ部位も含まないように改変されている、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５５】
ヒトAXLに結合する抗体が、一本鎖抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５６】
ヒトAXLに結合する抗体が、前記請求項のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域および第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域を含む二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５７】
ヒトAXLに結合する二重特異性抗体が、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を各々が含む第1および第2の重鎖を含み、ここで第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつここで第1および第2の重鎖の置換が同じ位置にはない、請求項49記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５８】
ヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置におけるアミノ酸が第1の重鎖中でRであり、かつヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置におけるアミノ酸が第2の重鎖中でLである、またはその逆である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項５９】
製剤中、例えば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む製剤中、例えば薬学的製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６０】
凍結乾燥製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６１】
抗体またはADCと1つもしくは複数の賦形剤とを含む水性製剤を凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤が得られるまたは凍結乾燥製剤を得ることができ、ここで水性製剤がいかなる界面活性剤も含まない、請求項53記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６２】
抗体またはADCと、
a. 水性製剤において約5から約7のpHを提供する緩衝液;
b. 少なくとも1つの充填剤; および
c. 固体状態の抗体またはADCとアモルファス相を形成する少なくとも1つの非還元糖と
を含む水性製剤を凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤が得られるまたは凍結乾燥製剤を得ることができる、請求項53〜54のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６３】
水性製剤が、いかなる界面活性剤も含まない、請求項54〜55のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６４】
水性製剤が、ヒスチジン、クエン酸塩、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、コハク酸塩、グリコール酸塩、炭酸、およびリン酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される緩衝液を含み、ここで水性製剤のpHが約5から約7の範囲内にある、請求項54〜56のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６５】
水性製剤がヒスチジン緩衝液を含む、請求項54〜57のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６６】
水性製剤が、約5 mMから約100 mMの濃度の緩衝液、例えば約10 mMから約50 mMの緩衝液、例えば約20 mMから約40 mM、例えば約28 mMから約32 mM、例えば約30 mMの緩衝液を含む、請求項54〜58のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６７】
凍結乾燥製剤が、マンニトール、グリシン、およびそれらの組み合わせから選択される充填剤を含む、請求項53〜59のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６８】
凍結乾燥製剤がマンニトールを含む、請求項53〜60のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項６９】
水性製剤が、約1% (w/v)から約5% (w/v)、例えば約2% (w/v)から約4% (w/v)、例えば約2.5% (w/v)から約3.5% (w/v)、例えば約3% (w/v)の濃度の充填剤を含む、請求項54〜61のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７０】
水性製剤が、約50 mMから約300 mM、例えば約100 mMから約225 mM、例えば約150 mMから約180 mM、例えば約165 mMの濃度の充填剤を含む、請求項53〜62のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７１】
前記請求項のいずれか一項記載の凍結乾燥製剤が、スクロース、トレハロース、およびそれらの組み合わせから選択される非還元糖を含む、請求項53〜63のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７２】
凍結乾燥製剤がスクロースを含む、請求項53〜64のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７３】
水性製剤が、約0.5% (w/v)から約7% (w/v)、例えば約0.5% (w/v)から約4% (w/v)、例えば約1% (w/v)から約3% (w/v)または約2.5%から約3.5%、例えば約3% (w/v)の濃度の非還元糖を含む、請求項54〜65のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７４】
水性製剤が、約15 mMから約200 mM、例えば約30 mMから約150 mM、例えば80 mMから約100 mM、例えば約70から約90 mMの濃度の非還元糖、例えば約84 mMから約92 mMのスクロース、例えば約88 mMのスクロースを含む、請求項54〜66のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７５】
水性製剤中の抗体またはADC濃度が約5 mg/mLから約30 mg/mL、例えば約7 mg/mLから約20 mg/mL、例えば約8 mg/mLから約15 mg/mL、例えば約9 mg/mLから約11 mg/mL、例えば約10 mg/mLである水性製剤を凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤が得られるまたは凍結乾燥製剤を得ることができる、請求項53〜67のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７６】
pHが約5.5から6.5の範囲内、例えば約6である水性製剤を凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤が得られるまたは凍結乾燥製剤を得ることができる、請求項53〜68のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７７】
約5から約7のpHを有し、かつ
a. 約5 mg/mLから約30 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン;
c. 約30 mMから約150 mMのスクロースまたはトレハロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトールまたはグリシン
を含む水性製剤を凍結乾燥することによって、凍結乾燥製剤が得られるまたは凍結乾燥製剤を得ることができる、請求項53〜69のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７８】
水性製剤が、
約5.5から約6.5の範囲内のpHを有し、かつ
a. 約9 mg/mLから約11 mg/mLの抗体またはADC、例えば約10 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン;
c. 約80 mMから約100 mMのスクロース、例えば約88 mMのスクロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトール、例えば約165 mMのマンニトール
を含み、かつ
いかなる界面活性剤も含まない、
請求項54〜70のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項７９】
凍結乾燥製剤中の抗体またはADCが、少なくとも6ヶ月間、例えば少なくとも9ヶ月間、例えば少なくとも15ヶ月間、好ましくは少なくとも18ヶ月間、またはさらにより好ましくは少なくとも24ヶ月間、または最も好ましくは少なくとも36ヶ月間、薬学的使用向けに2〜8℃で、例えば5℃で安定である、請求項54〜71のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８０】
凍結乾燥製剤が、少なくとも6ヶ月間、例えば少なくとも9ヶ月間、例えば少なくとも15ヶ月間、好ましくは少なくとも18ヶ月間、またはさらにより好ましくは少なくとも24ヶ月間、または最も好ましくは少なくとも36ヶ月間5℃で保存された場合に10%未満の凝集体、例えば5.0%未満の凝集体、例えば3.0%未満の凝集体、例えば2.0%未満の凝集体を有するならば、安定である、請求項54〜72のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８１】
安定性が、サイズ排除分析、cIEF、またはその両方によって決定される、請求項73記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８２】
凍結乾燥製剤が、3.0%未満の水分、例えば2.0%未満の水分、例えば1%未満の水分、または0.5%未満の水分を含む、請求項53〜74のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８３】
凍結乾燥製剤がいかなる無機塩も含まない、請求項53〜75のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８４】
無菌の水性希釈剤中で請求項53〜75のいずれか一項定義の凍結乾燥製剤を再構成することによって、薬学的製剤が得られるまたは薬学的製剤を得ることができる、請求項52〜76のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８５】
薬学的製剤が、
約5から約7のpHを有し、かつ
水溶液中で
a. 約5 mg/mLから約30 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン;
c. 約30 mMから約150 mMのスクロースまたはトレハロース; および
d. 約50 mMから約300 mMのマンニトールまたはグリシン
を含む、
請求項52〜77のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８６】
薬学的製剤が、
約5.5から約6.5の範囲内のpHを有し、かつ
a. 約9 mg/mLから約11 mg/mLの抗体またはADC、例えば約10 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン;
c. 約80 mMから約100 mMのスクロース、例えば約88 mMのスクロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトール、例えば約165 mMのマンニトール
を含み、
水性製剤がいかなる界面活性剤も含まない、
請求項52〜77のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８７】
抗体またはADCが、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む水性製剤中にあり、ここで水性製剤がいかなる界面活性剤も含まない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８８】
抗体またはADCが、緩衝液および少なくとも1つの安定剤を含む水性製剤中にあり、ここで水性製剤のpHが約5〜約7であり、かつここで水性製剤がいかなる界面活性剤も含まない、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項８９】
抗体またはADCが、ヒスチジン、クエン酸塩、MES、リン酸塩、炭酸、コハク酸塩、グリコール酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される緩衝液を含む水性製剤中にあり、ここで水性製剤のpHが約5から約7の範囲内にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９０】
ヒスチジン緩衝液を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９１】
約10 mMから約50 mMの濃度の緩衝液、例えば約20 mMから約40 mMの緩衝液、例えば約28 mMから約34 mM、例えば約29 mMから約31 mM、例えば約30 mMの緩衝液を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９２】
マンニトール、スクロース、およびトレハロースからなる群より選択される安定剤を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９３】
マンニトールである安定剤を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９４】
約20 mMから約200 mM、例えば約30 mMから約100 mM、例えば約40 mMから約80 mM、例えば約50 mMから約60 mM、例えば約55 mMの濃度の安定剤を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９５】
スクロース、トレハロース、およびそれらの組み合わせから選択される安定剤を含む水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９６】
アルギニン、グリシン、グルタミン酸、ソルビトール、トレハロース、スクロース、および塩化ナトリウムの1つまたは複数をいずれも含まない水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９７】
抗体またはADC濃度が約5 mg/mLから約40 mg/mL、例えば約8 mg/mLから約35 mg/mL、例えば約10 mg/mLから約30 mg/mL、例えば約15 mg/mLから約25 mg/mL、例えば約20 mg/mLである水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９８】
抗体またはADCが、水性製剤中にあり、ここで水性製剤のpHが約5.5から6.5の範囲内、例えば約6である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項９９】
抗体またはADCが水性製剤中にあり、
該水性製剤が、
約5から約7のpHを有し、かつ
a. 約5 mg/mLから約40 mg/mLの抗体またはADC;および
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン;
c. 約50 mMから約300 mMのマンニトール
を含む、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１００】
抗体またはADCが水性製剤中にあり、
該水性製剤が、
約5.5から約6.5の範囲内のpHを有し、かつ
a. 約15 mg/mLから約25 mg/mLの抗体またはADC、例えば約20 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン;
c. 約50 mMから約60 mMのマンニトール、例えば約55 mMのマンニトール
を含み、
該水性製剤が、いかなる添加された界面活性剤、アミノ酸賦形剤、NaClまたはそれらのいずれかの組み合わせも含まない、
前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０１】
請求項XXからXXのいずれか一項定義の水性製剤を凍結することによって得られるまたは得ることができる凍結された水性製剤中にある、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０２】
治療的に有効な量および頻度で、例えば
- 21日間のサイクルの1日目などの、3週間に1回の投与を含む、少なくとも1回のサイクルで; または
- 28日間のサイクルの1、8および15日目などの、各サイクル時間が休止期間を含めて28日であるように、週1回連続3週間の投与とその後ADCの投与のない1週間の休止期間を含む、少なくとも1回のサイクルで
対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０３】
21日間のサイクルにおける抗体またはADCの用量が、0.6 mg/kg〜4.0 mg/kg対象の体重、例えば0.6 mg/kg〜3.2 mg/kg対象の体重、例えば約0.6 mg/kgの用量または約0.8 mg/kgの用量または約1.0 mg/kgの用量または約1.2 mg/kgの用量または約1.4 mg/kgの用量または約1.6 mg/kgの用量または約1.8 mg/kgの用量または約2.0 mg/kgの用量または約2.2 mg/kgの用量または約2.4 mg/kgの用量または約2.6 mg/kgの用量または約2.8 mg/kgの用量または約3.0 mg/kgの用量または約3.2 mg/kgの用量である、請求項95記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０４】
28日間のサイクルにおける抗体またはADCの用量が、0.45 mg/kg〜2.0 mg/kg対象の体重、例えば0.45 mg/kgの用量または0.5 mg/kgの用量または0.6 mg/kgの用量または0.7 mg/kgの用量または0.8 mg/kgの用量または0.9 mg/kgの用量または1.0 mg/kgの用量または1.1 mg/kgの用量または1.2 mg/kgの用量または1.3 mg/kgの用量または1.4 mg/kgの用量または1.5 mg/kgの用量または1.6 mg/kgの用量または1.7 mg/kgの用量または1.8 mg/kgの用量または1.9 mg/kgの用量または2.0 mg/kgの用量である、請求項95記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０５】
21日間のサイクルの数または28日間のサイクルの数が、2〜48回、例えば2〜36回、例えば2〜24回、例えば2〜15回、例えば2〜12回、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクルまたは12サイクルである、請求項95〜97のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０６】
抗体またはADCが、少なくとも4回の28日間の処置サイクルの間投与され、ここで各処置サイクルにおける抗体またはADCが、連続3週間、週1回、0.45 mg/kg体重の用量、例えば0.6 mg/kg体重の用量、0.8 mg/kg体重、1.0 mg/kg体重、1.2 mg/kg体重、1.4 mg/kg体重、1.6 mg/kg体重、1.8 mg/kg体重、または例えば2.0 mg/kg体重の用量で投与され、その後に抗体またはADCの投与のない休止週が続く、請求項1〜97のいずれか一項記載の使用のための抗体またはADC。
【請求項１０７】
約2.0〜約2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または約0.6〜約1.4 mg/kg体重の毎週投薬を3週間、任意でその後1週間の無処置によって、対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１０８】
約2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または約1.0 mg/kg体重の毎週投薬を3週間、任意でその後1週間の無処置によって、対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１０９】
約0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１０】
約0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１１】
約0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１２】
約0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１３】
約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１４】
投与経路が静脈内である、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１５】
コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年、少なくとも約4年、または少なくとも約5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、処置が、少なくとも継続される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１６】
処置が、疾患の進行または許容されない毒性まで継続される、前記請求項のいずれか一項記載の使用のためのコンジュゲート。
【請求項１１７】
対象におけるがんを処置するための医薬の製造で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、ここで
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される、
該抗体またはADC。
【請求項１１８】
- リガンドが請求項2に定義される通りであり;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が請求項3、12および13のいずれか一項に定義される通りであり;
- がんが請求項4〜9のいずれか一項に定義される通りであり;
- 対象が請求項10〜11のいずれか一項に定義される通りであり;
- 抗体もしくはADCが請求項14〜58のいずれか一項に定義される通りであり;
- 製剤が請求項59〜101のいずれか一項に定義される通りであり; ならびに/または
- 抗体もしくはADCが対象に投与される量および頻度が請求項102〜116のいずれか一項に定義される通りである、
請求項100記載の医薬の製造で使用するための抗体またはADC。
【請求項１１９】
対象におけるがんを処置する方法であって、ここで
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんが、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測され;
ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、該方法。
【請求項１２０】
- リガンドが請求項2に定義される通りであり;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が請求項3、12および13のいずれか一項に定義される通りであり;
- がんが請求項4〜9のいずれか一項に定義される通りであり;
- 対象が請求項10〜11のいずれか一項に定義される通りであり;
- 抗体もしくはADCが請求項14〜58のいずれか一項に定義される通りであり;
- 製剤が請求項59〜101のいずれか一項に定義される通りであり; ならびに/または
- 抗体もしくはADCが対象に投与される量および頻度が請求項102〜116のいずれか一項に定義される通りである、
請求項102記載のがんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、AXLに結合する抗体、免疫コンジュゲート、およびそのような抗体または免疫コンジュゲートを含む組成物の使用; 特に、抗PD-1/PD-L1処置に応答することができなかった、またはそのような処置に十分に応答しなかった患者の処置のための該抗体および免疫コンジュゲートの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
AXLは、哺乳動物受容体チロシンキナーゼ(RTK)のTAMサブファミリーに属し、形質転換能を有する104〜140 kDaの膜貫通タンパク質である(Paccez et al., 2014)。AXL細胞外ドメインは、2つの膜遠位N末端免疫グロブリン(Ig)様ドメイン(Ig1およびIg2ドメイン)ならびに2つの膜近位フィブロネクチンIII型(FNIII)リピート(FN1およびFN2ドメイン)の組み合わせから構成される(Paccez et al., 2014)。AXLの発現増強または新規発現は、胃がん、前立腺がん、卵巣がん、および肺がんを含む種々のがんで報告されている(Paccez et al., 2014)。
【０００３】
AXLは、そのリガンドであるビタミンK依存性増殖停止特異的因子6 (Gas6)の結合によって活性化されうる。Gas6がAXLに結合すると、AXL二量体化、自己リン酸化とそれに続くPI3K/AKT、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、STATおよびNF-κBカスケードなどの、細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる(Leconet et al., 2013)。がん細胞において、AXLの発現は腫瘍細胞の運動性、浸潤、遊走に関連しており、上皮間葉転換(EMT)に関与している(Linger et al., 2010)。
【０００４】
AXLおよび/またはそのリガンドGas6を標的とする阻害は、例えば小分子または抗AXL抗体を用いる抗腫瘍療法として有効でありうる(Linger et al., 2010)。受容体発現の下方制御、腫瘍細胞増殖の低減およびアポトーシスの誘導によりインビボでNSCLCおよび乳がん異種移植片の増殖を弱める抗AXL抗体が記述されている(Li et al., 2009; Ye et al., 2010 (a); WO 2011/159980, Genentech)。抗AXL抗体およびピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体に基づくADC (WO 2014/174111, Pierre Fabre Medicament and Spirogen Sarl)を含め、他のさまざまな抗AXL抗体も報告されている(Leconet et al., 2013; Iida et al., 2014; WO 2012/175691, INSERM; WO 2012/175692, INSERM; WO 2013/064685, Pierre Fabre Medicaments; WO 2013/090776, INSERM; WO 2009/063965, Chugai Pharmaceuticals and WO 2010/131733)。
【０００５】
プログラム死1 (PD-1)は、268アミノ酸のI型膜タンパク質である。PD-1はT細胞調節因子の拡張CD28/CTLA-4ファミリーのメンバーであり、PD-1とそのリガンドが免疫応答を負に調節することが示唆されている。PD-L1はPD1のリガンドである; それはいくつかのがんで高度に発現されており、がんの免疫回避におけるPD1の役割は十分に確立されている。最近、PD-1および/またはPDL-1を標的とするいくつかのがん免疫療法剤が開発された(Sunshine & Taube, 2015)。抗PD1 / PD-L1療法は、利用可能な最も効果的な抗がん免疫療法の1つであると主張されているが、そのような療法を受けている患者の60%もが一次耐性を示すことが明らかにされている。さらに、抗PD1療法に対して客観的応答を有する黒色腫患者における後天性耐性の発現も報告されている(O’Donnell et al., 2016)。抗PD1療法を受けている患者の耐性の原因となる機構に関してはほとんど知られていないため、そのような患者に利用できる効果的な治療選択肢はほとんどない。
【０００６】
ゆえに、PD-1/PD-L1阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測されるがんを処置する改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とPD-1受容体リガンドとの間の相互作用による処置に耐性を有する対象、または耐性であるもしくは耐性になると予測される対象のためのがん療法を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
第1の局面において、本発明は、対象におけるがんの処置で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体または該抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、ここで
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象は、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される。
【０００９】
第2の局面において、本発明は、対象におけるがんを処置するための医薬の製造で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、ここで
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象は、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される。
【００１０】
本発明の第3の局面は、対象におけるがんを処置する方法を提供し、ここで該がんは、
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される。本方法は、ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の治療的有効量を対象に投与する段階を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例5に記述されるように、腫瘍特異的ヒトT細胞の存在下での黒色腫異種移植モデルSkMel147におけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効力。IgG1-b12-vcMMAE (対照ADC)、IgG1-AXL-107-vcMMAEまたはIgG1-b12-vcMMAEおよび抗PD-1 (ペムブロリズマブ)と組み合わせた、対照T細胞またはMART-1 T細胞をマウスに注射した後の平均腫瘍サイズ。エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。
【図２】実施例5に記述されるように、SkMel147モデルのさまざまな群におけるマウスの生存性(500 mm3超の腫瘍サイズカットオフ)を示すカプラン・マイヤーグラフ。
【図３】実施例5に記述されるように、IgG1-AXL-107-vcMMAEで順次処置された黒色腫異種移植モデルSkMel147から選択されたマウスの腫瘍サイズ。最初に、(A) 対照T細胞および対照ADC (n=5)、(B) MART-1 T細胞および対照ADC (n=2)、ならびに(C) MART-1 T細胞、対照ADCおよび抗PD-1  (n=2)を注射し、矢印で示した日に4 mg/kg IgG1-AXL-107-vcMMAEで処置したマウスの腫瘍サイズ。マウスごとの腫瘍サイズがプロットされている。
【図４】実施例6に記述されるように、腫瘍特異的ヒトT細胞の存在下での黒色腫異種移植モデルBLMにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍効力。IgG1-b12-vcMMAE (対照ADC)、IgG1-AXL-107-vcMMAEまたはIgG1-b12-vcMMAEおよび抗PD-1 (ペムブロリズマブ)と組み合わせた、対照T細胞またはMART-1 T細胞をマウスに注射した後の平均腫瘍サイズ。エラーバーは標準誤差(SEM)を示す。
【図５】実施例6に記述されるように、BLMモデルのさまざまな群におけるマウスの生存性(500 mm3超の腫瘍サイズカットオフ)を示すカプラン・マイヤーグラフ。
【図６】用量漸増および拡大を含む第2相試験のデザイン。
【図７】1Q3W投与計画のデザイン: 3週間に1回投薬。
【図８】3Q4W投与計画のデザイン: 3週間の毎週の投薬とそれに続く1週間の無処置。
【図９】対象403の病変スナップショット。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
定義
第1の局面において、本発明は、対象におけるがんの処置で使用するための、本明細書におけるいずれかの局面または態様において定義されるヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供する。特に、抗体またはADCは、以前の処置が効果的でなかったがんの処置で使用するためのものである。
【００１３】
本明細書において用いられる「AXL」または「Axl」という用語は、哺乳動物TAM受容体チロシンキナーゼ(RTK)のサブファミリーの一部である104〜140 kDaの分子量を有する894アミノ酸タンパク質であり、UFOまたはJTK11ともいわれる、AXLという名称のタンパク質をいう。分子量は、タンパク質のグリコシル化における差の可能性のため可変である。AXLタンパク質は、タンパク質のN末端上の2つの細胞外免疫グロブリン様(Ig様)ドメイン、2つの膜近位の細胞外フィブロネクチンIII型(FNIII)ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内キナーゼドメインからなる。AXLは、そのリガンドGas6の結合時に、AXL細胞外ドメイン間のリガンド非依存性同種親和性相互作用により、活性酸素種の存在下での自己リン酸化により(Korshunov et al., 2012)、またはEGFRを通したトランス活性化により(Meyer et al., 2013)活性化され、いくつかの腫瘍タイプにおいて異常に発現している。ヒトにおいて、AXLタンパク質は、SEQ ID N0:130に示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列によってコードされている(ヒトAXLタンパク質: Swissprot P30530)。カニクイザルAXLタンパク質の場合、GenbankアクセッションHB387229.1 (SEQ ID NO:147)を参照されたい。
【００１４】
本明細書において用いられる「抗体」という用語は、典型的な生理学的および/または腫瘍特異的条件下で、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間もしくはそれより長い時間、約48時間もしくはそれより長い時間、約3、4、5、6、7日もしくはそれより長い日数などのような有意な期間の半減期、または任意の他の関連する機能的に定義される期間(抗原に対する抗体結合と関連する生理学的応答を誘導、促進、増強、および/もしくは調節するのに十分な時間、ならびに/または抗体が内部移行するのに十分な時間)を伴い、抗原に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそのいずれかの誘導体をいうように意図される。抗原と相互作用する結合領域(または本明細書において用いられうる結合ドメイン、両方は同じ意味を有する)は、免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の両方の可変領域を含む。抗体(Ab)の定常領域は、免疫系の種々の細胞(エフェクタ細胞など)、および、補体活性化の古典経路における第1の構成要素であるC1qなどの補体系の構成要素を含む、宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介しうる。上記で示されるように、本明細書において用いられる抗体という用語は、別の方法で述べられるか、または文脈によって明確に否定されない限り、抗原に対して特異的に相互作用する、例えば結合する能力を保持する抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われうることが示されている。「抗体」という用語内に包含される結合断片の例としては、(i) VL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価断片、またはWO 2007/059782に記述されている一価抗体である、Fab'またはFab断片; (ii) ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab')2断片; (iii) VHおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片; (iv) 抗体の単一アームのVLおよびVHドメインから本質的になるFv断片; (v) VHドメインから本質的になり、ドメイン抗体(Holt et al., 2003)とも呼ばれる、dAb断片(Ward et al., 1989); (vi) ラクダ科動物またはナノボディ(Revets et al., 2005)、ならびに(vii) 単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは、別々の遺伝子によりコードされているが、組み換え法を用いて、VLおよびVH領域が対形成して一価分子を形成している単一のタンパク質鎖(一本鎖抗体または一本鎖Fv(scFv)として公知である、例えばBird  et al. (1988)およびHuston  et al. (1988)を参照されたい)として作製されることを可能にする合成リンカーにより接続されていてもよい。そのような一本鎖抗体は、別の方法で言及されるか、または文脈によって明確に示されない限り、抗体という用語内に包含される。そのような断片は、概して、抗体の意味の内に含まれるが、それらは、集合的におよび各々独立的に、本発明の独特の特徴であり、異なる生物学的特性および有用性を呈する。本発明の文脈におけるこれらのおよび他の有用な抗体断片は、本明細書においてさらに議論される。抗体という用語は、別の方法で特定されない限り、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに、酵素的切断、ペプチド合成、および組み換え技法などの任意の公知の技術によって提供され、かつ毒素にコンジュゲートされる能力を保持する、抗原に特異的に結合する能力を保持する「抗体断片」または「その断片」(抗原結合断片)も含むこともまた、理解されるべきである。作製される抗体は、任意のアイソタイプを保有することができる。
【００１５】
「プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤」という用語は、ヒトプログラム細胞死-1 (PD-1)受容体などの、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドの少なくとも1つとの間の相互作用を阻害する(例えば、低減または無効化する)ことができる薬剤である任意の薬剤を広くいう。特に、この用語は、Tリンパ球増殖、生存およびエフェクタ機能(細胞傷害性、サイトカイン放出)の阻害、腫瘍特異的T細胞のアポトーシスの誘導、CD4+ T細胞のFoxp3+調節性T細胞への分化の促進、および/または細胞傷害性Tリンパ球(CTL)攻撃に対する腫瘍細胞の耐性を含む、PD-1受容体の活性化に対する応答のいずれかを低減または無効化することができる、そのような薬剤を含む。
【００１６】
「プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤」という用語は、一般的に使用される「PD-1/PD-L1阻害剤」という用語も含む。
【００１７】
本明細書において用いられる「増殖停止特異的6」または「Gas6」という用語は、AXLを含むTAMファミリーの受容体に対するリガンドとして機能する、75〜80 kDaの分子量を有する721アミノ酸タンパク質をいう。Gas6は、負に荷電したリン脂質膜との特異的相互作用を担う、複数のγ-カルボキシグルタミン酸残基(Gla)を含有するN末端領域から構成される。Glaドメインは、Gas6のAXLに対する結合には必要ではないが、AXLの活性化に必要とされる。Gas6は「AXLに対するリガンド」と称することもできる。
【００１８】
本明細書において抗体およびGas6リガンドの文脈でまたは2つもしくはそれ以上の抗体の文脈で用いられる場合、「と競合する」または「と交差競合する」という用語は、抗体がそれぞれリガンドまたは別の抗体と、例えば抗原への結合で「参照」抗体と競合することを示す。WO 2016/005593 A1 (Genmab)の実施例2には、抗AXL抗体とAXLリガンドGas6との競合を試験する方法の例が記述されている。2つの抗体間の交差競合のための好ましい参照抗体は、表2に記載されているように、本明細書において107、148、733、154、171、183、613、726、140、154-M103L、172、181、183-N52Q、187、608-01、610-01、613-08、620-06または726-M101Lと指定された抗体のVH領域およびVL領域を含む結合領域を含むものである。特に好ましい参照抗体は、107と指定された抗体である。
【００１９】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン」という用語は、1対の低分子量の軽(L)鎖および1対の重(H)鎖の、2対のポリペプチド鎖からなり、4つ全てがジスルフィド結合によって潜在的に相互接続されている、構造的に関連する糖タンパク質のクラスをいうように意図される。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴決定されている(例えばFundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)を参照されたい)。免疫グロブリンの構造内で、2つの重鎖は、いわゆる「ヒンジ領域」においてジスルフィド結合を介して相互接続されている。重鎖と同等に、各軽鎖は、典型的に、いくつかの領域; 軽鎖可変領域(本明細書においてVL領域と省略される)、および軽鎖定常領域から構成される。さらに、VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称される、より保存されている領域で分散される、相補性決定領域(CDR)とも称される、超可変性の領域(または、構造的に定義されたループの配列および/もしくは形態において超可変的でありうる超可変領域)にさらに細分されうる。各VHおよびVLは、典型的に、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置される、3つのCDRおよび4つのFRから構成される: FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。CDR配列は、IMGTにしたがって定義される(Lefranc et al. (1999)およびBrochet et al. (2008)を参照されたい)。
【００２０】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン重鎖」または「免疫グロブリンの重鎖」という用語は、免疫グロブリンの重鎖のうちの1つをいうように意図される。重鎖は、典型的に、重鎖可変(本明細書においてVHと省略される)領域、および免疫グロブリンのアイソタイプを定義する重鎖定常領域(本明細書においてCHと省略される)から構成される。重鎖定常領域は、典型的に、CH1、CH2、およびCH3の3つのドメインから構成される。
【００２１】
本明細書において用いられる「免疫グロブリン軽鎖」または「免疫グロブリンの軽鎖」という用語は、免疫グロブリンの軽鎖のうちの1つをいうように意図される。軽鎖は、典型的に、軽鎖可変(本明細書においてVLと省略される)領域および軽鎖定常領域(本明細書においてCLと省略される)から構成される。軽鎖定常領域は、典型的に、1つのドメインCLから構成される。
【００２２】
本明細書において用いられる「モノクローナル抗体」、「モノクローナルAb」、「モノクローナル抗体組成物」、「mAb」などの用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を提示する。したがって、「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する、単一の結合特異性を提示する抗体をいう。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合させた、トランスジェニック非ヒト動物または染色体導入(transchromosomal)非ヒト動物、例えば、ヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスから取得されたB細胞を含むハイブリドーマによって、産生されうる。
【００２３】
本明細書において用いられる場合の「完全長抗体」という用語は、そのアイソタイプの野生型抗体において普通に見出されるものに対応する全ての重鎖および軽鎖の定常ドメインおよび可変ドメインを含む抗体(例えば、親抗体または変種抗体)をいう。
【００２４】
本明細書において用いられる場合、「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる、免疫グロブリンクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM)をいう。
【００２５】
本明細書において用いられる「抗原結合領域」または「結合領域」という用語は、抗原に結合することができる抗体の領域をいう。抗原は、溶液中にあるか、表面に付着もしくは結合しているか、または例えば、細胞、細菌もしくはビリオン上に存在しうる。「抗原」および「標的」という用語は、文脈によって明確に否定されない限り、本発明の文脈において互換的に用いられうる。
【００２６】
「エピトープ」という用語は、抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸、糖側鎖、またはそれらの組み合わせなどの分子の表面グルーピングからなり、通常、特異的な3次元構造特性、および特異的な電荷特性を有する。コンフォメーションエピトープおよび非コンフォメーションエピトープは、変性溶媒の存在下で前者に対する結合が失われるが、後者に対する結合は失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与しているアミノ酸残基、および、特異的な抗原結合ペプチドによって有効に遮断されるかまたは覆われるアミノ酸残基(換言すると、アミノ酸残基が特異的な抗原結合ペプチドの占有面積内である)などの、結合に直接関与していない他のアミノ酸残基を含みうる。
【００２７】
本明細書において用いられる「結合」という用語は、例えばBIAcore 3000機器において抗原をリガンドとして、およびタンパク質を分析物として用いた表面プラズモン共鳴(SPR)により決定した場合に、典型的に、約10-6 Mもしくはそれ以下、例えば10-7 Mもしくはそれ以下、例えば約10-8 Mもしくはそれ以下、例えば約10-9 Mもしくはそれ以下、約10-10 Mもしくはそれ以下、または約10-11 Mもしくはさらにそれ以下のKDに対応する結合親和性での、あらかじめ決定された抗原または標的に対する抗体の結合をいい、あらかじめ決定された抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えばBSA、カゼイン)に対する結合のその親和性よりも少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1,000倍低い、例えば少なくとも10,000倍低い、例えば少なくとも100,000倍低いKDに対応する親和性で、あらかじめ決定された抗原に結合する。親和性がより低い量は、タンパク質のKDに依存するため、タンパク質のKDが非常に低い(すなわち、タンパク質が高度に特異的である)場合、抗原に対する親和性が非特異的抗原に対する親和性より低い量は、少なくとも10,000倍でありうる。本明細書において用いられる「KD」(M)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数をいい、kdをkaで割ることによって得られる。
【００２８】
本明細書において用いられる「kd」(秒-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度定数をいう。前記値は、kオフ値ともいわれる。
【００２９】
本明細書において用いられる「ka」(M-1×秒-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の会合速度定数をいう。
【００３０】
本明細書において用いられる「KD」(M)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数をいう。
【００３１】
本明細書において用いられる「KA」(M-1)という用語は、特定の抗体-抗原相互作用の会合平衡定数をいい、kaをkdで割ることによって得られる。
【００３２】
本明細書において用いられる「内部移行される」または「内部移行」という用語は、AXL-ADCなどの分子が、細胞膜により包み込まれて、細胞の内部中に引き込まれる生物学的プロセスをいう。それはまた「エンドサイトーシス」ともいわれうる。抗体の内部移行は、例えば、WO 2016/005593 A1の実施例16に記述されているアッセイ法にしたがって評価することができる。
【００３３】
本明細書において用いられる「AXLに結合する抗体」、「AXL抗体」または「抗AXL抗体」という用語は、AXLの細胞外部分上のエピトープに結合する任意の抗体をいう。
【００３４】
本発明の文脈において、「ADC」という用語は抗体薬物コンジュゲートをいい、これは本発明の文脈において、治療部分、例えば、本出願において記述される細胞毒性部分にカップリングされる抗AXL抗体をいう。それは、例えば、リンカーを用いて例えばシステインにまたは他のコンジュゲーション法を用いて他のアミノ酸にカップリングされうる。前記部分は、例えば、薬物または毒素などでありうる。
【００３５】
本明細書において用いられる場合、「治療部分」は、対象に投与された場合に、特に本明細書において記述されるADCとして送達された場合に治療効果または予防効果を発揮する化合物を意味する。「細胞毒性」または「細胞増殖抑制」部分は、細胞にとって有害になる(例えば、細胞を死滅化する)化合物である。ADCで用いるためのいくつかの細胞毒性または細胞増殖抑制部分は疎水性であり、それらには水への溶解度がないか、またはごくわずかしかない、例えば、1 g/Lまたはそれ以下(非常に溶けにくい)、例えば0.8 g/Lまたはそれ以下、例えば0.6 g/Lまたはそれ以下、例えば0.4 g/Lまたはそれ以下、例えば0.3 g/Lまたはそれ以下、例えば0.2 g/Lまたはそれ以下、例えば0.1 g/Lまたはそれ以下(実質的に不溶性)であることを意味する。例示的な疎水性の細胞毒性または細胞増殖抑制部分は、オーリスタチンおよびその誘導体、例えば、MMAFおよびMMAEなどのある種のマイクロチューブリン阻害剤を含むが、これらに限定されることはない。
【００３６】
「MMAE」という略語は、モノメチルオーリスタチンEをいう。
【００３７】
「PAB」という略語は、自己犠牲スペーサーをいう。
2021521143.tif 000002
【００３８】
「MC」という略語はストレッチャマレイミドカプロイルをいう。
2021521143.tif 000003
【００３９】
「処置」は、対象の症状または病状を緩和、改善、抑制または根絶(治癒)する目的で、有効量の本明細書において記述される治療的に活性な化合物の対象への投与をいう。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、「対象」という用語は、典型的には、AXLに結合する抗体またはそのような抗体を含むADCを投与されるヒト、およびAXLに結合する抗体またはそのような抗体を含むADCの投与から恩恵を受けうるヒトであり、例えば、AXL発現細胞の死滅化によって直接的または間接的に処置されうるがんを有すると診断されたヒト患者を含む。
【００４１】
「有効量」または「治療的有効量」は、必要な投与量で必要な期間、所望の治療結果を達成するのに有効な量をいう。AXL-ADCの治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個体において所望の応答を引き出すAXL-ADCの能力によって変化しうる。治療的有効量はまた、AXL-ADCの毒性または有害作用を治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【００４２】
本明細書において用いられる場合、「耐性」のがん、腫瘍などは、そのがんまたは腫瘍が処置開始時から治療剤による処置に応答しなかった(本明細書において「自然耐性」といわれる)か、または治療剤による処置に初期には応答したが、処置の一定期間後に治療剤に対して非応答性もしくは低応答性になり(本明細書において「獲得耐性」といわれる)、進行性疾患をもたらす場合の、対象におけるがんまたは腫瘍を意味する。固形腫瘍の場合は、疾患の初期安定化もまた、初期応答にあたる。耐性の他の指標には、治療剤による処置にもかかわらず、がんの再発、全身腫瘍組織量の増加、新たに確認された転移などが含まれる。腫瘍またはがんが治療剤に耐性であるか、または耐性になる傾向が高いかは、当業者によって判定されうる。例えば、全米総合がんセンターネットワーク(National Comprehensive Cancer Network: NCCN, www.nccn.org)および欧州臨床腫瘍学会(European Society for Medical Oncology: ESMO, www.esmo.org/Guidelines)は、特定のがんが処置に応答するかどうかを評価するためのガイドラインを提供している。
【００４３】
本明細書において用いられる場合、治療剤に対して耐性であるまたは耐性になると予測されるがんは、治療剤もしくは治療剤が属する薬物のクラスによる処置に対して耐性もしくは難治性であるまたは耐性もしくは難治性になる傾向および/または頻度が高いことに関連することが知られているがんである。同様に、治療剤による処置に応答することができないと予測されるがんは、治療剤または治療剤が属する薬物のクラスによる処置に応答することができない傾向および/または頻度が高いことに関連することが知られているがんである。治療剤による処置後に再発すると予測される対象は、治療剤または治療剤が属する薬物のクラスの薬剤による処置後の再発の傾向および/または頻度が高いことに関連することが知られているがんを有する患者である。
【００４４】
本発明はまた、1つの態様において、本明細書において記述される抗体のVL領域、VH領域、または1つもしくは複数のCDRの機能性変種を含む抗体の使用を提供する。抗AXL抗体との関連で用いられるVL、VH、またはCDRの機能性変種は、その抗体が親抗体の親和性/結合活性および/または特異性/選択性の少なくとも実質的な割合(少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上)を保持することを依然として可能にし、場合によっては、そのような抗AXL抗体は、親抗体よりも高い親和性、選択性および/または特異性を伴っていることがある。
【００４５】
そのような機能性変種は、典型的には、親抗体に対する顕著な配列同一性を保持する。2つの配列間の同一性%は、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数(すなわち、相同性%＝同一位置の数/位置の総数×100)であり、2つの配列の最適アライメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れる。配列同士の比較および2つの配列間の同一性%の決定は、以下の非限定的な例において記述されるような、数学的アルゴリズムを用いて達成されうる。
【００４６】
本明細書において用いられる「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる、免疫グロブリンクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEもしくはIgMまたは任意のそのアロタイプ、例えばIgG1m(za)およびIgG1m(f))をいう。さらに、各重鎖アイソタイプは、カッパ(κ)またはラムダ(λ)軽鎖のいずれかと組み合わせることができる。
【００４７】
本明細書において用いられる場合の「完全長抗体」という用語は、そのアイソタイプの野生型抗体において普通に見出されるものに対応する全ての重鎖および軽鎖の定常ドメインおよび可変ドメインを含む抗体(例えば、親抗体または変種抗体)をいう。本発明による完全長抗体は、(i) CDR配列を、完全な重鎖配列および完全な軽鎖配列を含む適切なベクター中にクローニングする段階、および(ii) 適切な発現系において完全な重鎖および軽鎖配列を発現する段階、を含む方法によって産生されうる。CDR配列または完全な可変領域配列のいずれかから出発する場合に、完全長抗体を産生することは、当業者の知識内である。したがって、当業者は、本発明による完全長抗体を生成する方法を承知しているであろう。
【００４８】
2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムを使用し、NWSgapdna.CMPマトリックスおよびギャップ加重40、50、60、70または80、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。2つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性パーセントはまた、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれたE. MeyersとW. Miller (Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988))のアルゴリズムを使用し、PAM120残基質量表(weight residue table)、ギャップ長ペナルティ12およびギャップペナルティ4を用いて、決定することができる。さらに、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージ(http://www.gcg.comで利用可能)のGAPプログラムに組み込まれたNeedlemanとWunsch (J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970))のアルゴリズムを使用し、Blossum 62マトリックスまたはPAM250マトリックスのいずれか、ギャップ加重16、14、12、10、8、6または4、ギャップ長加重1、2、3、4、5または6を用いて、決定することができる。
【００４９】
「アミノ酸置換」という用語は、他の19種の天然アミノ酸のうちの任意の1種への置換、または非天然アミノ酸などの他のアミノ酸への置換を包含する。例えば、あるアミノ酸を別の保存的または非保存的アミノ酸と置換することができる。アミノ酸残基はまた、代替的な物理的および機能的特性によって定義されるクラスに分類することもできる。したがって、アミノ酸のクラスは、以下のリストの一方または両方に反映されうる。
【００５０】
保存的クラスのアミノ酸残基:
酸性残基: DおよびE
塩基性残基: K、R、およびH
親水性非荷電性残基: S、T、N、およびQ
脂肪族非荷電性残基: G、A、V、L、およびI
無極性非荷電性残基: C、M、およびP
芳香族残基: F、Y、およびW
【００５１】
アミノ酸残基の代替の物理的および機能的分類:
アルコール基含有残基: SおよびT
脂肪族残基: I、L、VおよびM
シクロアルケニル関連残基: F、H、WおよびY
疎水性残基: A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、WおよびY
負電荷を有する残基: DおよびE
極性残基: C、D、E、H、K、N、Q、R、SおよびT
正電荷を有する残基: H、KおよびR
小さな残基: A、C、D、G、N、P、S、TおよびV
非常に小さな残基: A、GおよびS
ターン形成に関与する残基: A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、PおよびT
可撓性残基: Q、T、K、S、G、P、D、EおよびR
【００５２】
「凍結乾燥された(lyophilized)」および「凍結乾燥された(freeze-dried)」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、最初に凍結し、次に周囲圧力を下げて材料中の凍結水を昇華させることによって脱水される材料をいう。
【００５３】
本明細書において用いられる「緩衝液」という用語は、薬学的に許容される緩衝液を示す。「緩衝液」という用語は、溶液のpH値を、例えば許容される範囲内に維持する作用物質であって、本明細書において記述されるように、ヒスチジン、クエン酸塩、MES、リン酸塩、TRIS(登録商標) (トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、炭酸、コハク酸塩、グリコール酸塩などを含むが、これらに限定されない、作用物質を包含する。一般に、本明細書において用いられる「緩衝液」は、約5から約7のpH範囲、好ましくは約5.5から6.5、好ましくは約5.8から6.2のpH範囲、例えば約pH 6または約pH 6.0に適したpKaおよび緩衝能を有する。
【００５４】
「充填剤」という用語は、凍結乾燥製品に(例えば、薬学的に許容されるケークを提供するために)さらなる構造を提供できる作用物質を含む。一般的に使用される充填剤は、マンニトール、グリシンなどを含む。薬学的に許容されるケークを提供することに加えて、充填剤はまた、典型的に、崩壊温度の変化、凍結・融解保護の提供、長期保存にわたるタンパク質安定性のさらなる増強などのような、有用な性質を凍結乾燥組成物に付与する。これらの作用物質は、張度調整剤として機能することもできる。
【００５５】
本明細書において用いられる「安定剤」という用語は、例えば凍結中の凍結保護剤および/または(凍結)乾燥もしくは「脱水」プロセス中の溶解保護剤として機能する、タンパク質に安定性を提供する作用物質を含む。適当な安定剤は、非還元糖またはサッカリドおよび糖アルコール、例えばスクロース、トレハロース、マンニトール、キシリトールなど、ならびにアミノ酸、例えばグリシン、アラニンおよびリジンを含む。安定剤は、充填剤、張度調整剤および/または増粘剤として機能することもできる。
【００５６】
本明細書において用いられる「界面活性剤」は、表面への薬物の吸着およびまたは凝集を防ぐために薬学的製剤において典型的に用いられる化合物である。さらに、界面活性剤は、2つの液体間または液体と固体間の表面張力(または界面張力)を低下させる。例えば、例示的な界面活性剤は、非常に低い濃度(例えば、5% w/wまたはそれ以下、例えば3% w/wまたはそれ以下、例えば1% w/wまたはそれ以下)で存在する場合に表面張力を有意に低下させることができる。界面活性剤は両親媒性であり、これはそれらが通常、親水性基および疎水性または親油性基の両方から構成され、したがって水溶液中でミセルまたは類似の自己集合構造を形成することができることを意味する。薬学的利用のための公知の界面活性剤は、モノオレイン酸グリセロール、塩化ベンゼトニウム、ドキュセートナトリウム、リン脂質、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびトリカプリリン(アニオン性界面活性剤); 塩化ベンザルコニウム、シトリミド、塩化セチルピリジニウムおよびリン脂質(カチオン性界面活性剤); ならびにアルファトコフェロール、モノオレイン酸グリセロール、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン(sorbintan)脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル15、ポリオキシルグリセリド、ポリソルベート、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、パルミチン酸ソルビタンエステルスクロース、ステアリン酸スクロース、トリカプリリンおよびTPGS (非イオン性および両性イオン性界面活性剤)を含む。
【００５７】
本明細書における関心対象の「希釈剤」は、薬学的に許容され(ヒトへの投与に関して安全かつ非毒性であり)かつ再構成製剤の調製に有用であるものである。例示的な希釈剤は、液体、好ましくは水性であり、滅菌水、注射用静菌水(BWFI)、pH緩衝溶液(例えばリン酸緩衝生理食塩水)、滅菌生理食塩水溶液、リンゲル溶液またはデキストロース溶液を含む。
【００５８】
本発明の特定の局面および態様
第1の局面において、本発明は、対象におけるがんの処置で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体または該抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、ここで
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に対して、該がんが耐性であるか、または耐性であるもしくは耐性になると予測される;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に対して、該がんが応答することができないか、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置後に、該対象が再発したか、または再発すると予測される。
【００５９】
本発明の文脈において、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に対する応答、ならびにがんがそのような処置に対して耐性であるか、またはそのような処置に応答することができなかったかどうか、および対象がそのような処置後に再発したかどうかは、公知の方法、例えば、NCCNまたはESMOのガイドラインにしたがって当業者により評価されうる。特定の態様において、評価は以下の基準(RECIST基準第1.1版)に基づくことができる。
【００６０】
（表１）奏効性の定義(RECIST基準第1.1版)
2021521143.tif 000004
【００６１】
本発明によるヒトAXLに結合する抗体またはADCによる処置の有効性を評価する場合に、同じ基準が適用されうる。
【００６２】
リガンドPD-1は、特に、プログラム細胞死-リガンド1 (PD-L1)またはプログラム細胞死-リガンド2 (PD-L2)でありうる。
【００６３】
阻害剤は、PD-1に結合するモノクローナル抗体などの抗体、PD-L1に結合するモノクローナル抗体などの抗体、およびPD-L2に結合するモノクローナル抗体などの抗体からなる群より選択されうる。
【００６４】
がんは固形腫瘍、例えば転移性の固形腫瘍、例えば転移性の局所的に進行した腫瘍でありうる。
【００６５】
抗体またはADCは処置で用いるためでありえ、ここでがんは、黒色腫、癌種、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、神経膠腫、血液腫瘍およびリンパ系組織の腫瘍からなる群より選択される腫瘍である。
【００６６】
さらに、抗体またはADCは処置で用いるためでありえ、ここで固形腫瘍は、黒色腫、癌種(頭頸部の扁平上皮がん(SCCHN)など)、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、および神経膠腫からなる群より選択される。
【００６７】
固形腫瘍は、特に、癌種、肉腫(未分化多形性肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、滑膜肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、横紋筋肉腫または軟骨肉腫など)、腺腫、および神経膠腫からなる群より選択されうる。
【００６８】
がんは、子宮内膜/子宮頸がん、肺がん(小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんなど)、甲状腺がん、結腸がん、腎臓がん、腎がん、卵巣がん、乳がん(エストロゲン受容体アルファ陰性がん、エストロゲン受容体アルファ陽性がんまたは三重陰性乳がん; すなわち検査でエストロゲン受容体陰性(ER-)、プロゲステロン受容体陰性(PR-)およびヒト表皮成長因子受容体2陰性(HER2-)と出た乳がんなど)、食道がん、皮膚がん、黒色腫(悪性黒色腫など)、膵臓がん(切除不能な進行性または転移性膵臓がんなど)、消化管間質腫瘍(GIST)、ならびに血液がん(白血病など; 例えば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病または慢性骨髄性白血病)からなる群より選択されうる。
【００６９】
特に、がんは黒色腫以外の転移性の固形腫瘍でありうる。
【００７０】
本発明による使用のための抗体またはADCは、対象が、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による最後の前処置中または前処置後に進行性疾患を示した場合の使用のためでありうる。この場合も、当業者は、公知の方法; 例えばNCCNまたはESMOのガイドラインにしたがって、対象が進行性疾患を示したかどうかを評価しうる。評価は、特に、上記の表1に記載されているRECIST基準に基づきうる。
【００７１】
抗体またはADCは、特に、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に対する耐性、該処置に応答できないこと、または該処置からの再発が、AXLの発現の増加に関連している、対象を処置するために用いられうる。
【００７２】
本発明に関連して、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤は、オプジーボ/ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、キートルーダ/ペンブロリズマブ(Merck  & Co)、Amp-514/MEDI0680 (Amplimmune)、BGB-A317 (BeiGene)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro/AnaptysBio)、CBT-501/ゲノリムズマブ(genolimzumab) (Genor Bio/CBT Pharma)、PF-06801591 (Pfizer)、JS-001 (Shanghai Junshi Bio)、SHR-1210/INCSHR-1210 (Incyte corp)、PDR001 (Novartis)、BCD-100 (BioCad)、AGEN2034 (Agenus)、IBI-308 Innovent Biologics)、BI-754091 (Boehringer Ingelheim)からなる群より選択されうる。
【００７３】
さらに、本発明によれば、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤は、テセントリク/RG7446; MPDL-3280A、アテゾリズマブ(Roche)、イムフィンジ/MEDI-4736/デュルバルマブ(AstraZeneca)、バベンシオ/MSB-0010718C/アベルマブ(Merck  Serono /Pfizer)、KN-035- (3DMed/Alphamab Co)、CX-072 (CytomX)、LY-3300054 (Eli Lilly)、MSB0011359C＊/M-7824 (Merck KGaA)、FAZ053 (Novartis)、SHR-1316 (Atridia)、およびCA-170 (Aurigene/Curis)からなる群より選択されうる。
【００７４】
ヒトAXLに結合する抗体またはADCは、単剤療法として対象に提供されうる。
【００７５】
あるいは、ヒトAXLに結合する抗体またはADCは、併用療法の一部として対象に提供されうる。
【００７６】
本発明によって用いられるADCは、細胞毒性剤、化学療法薬、または放射性同位元素である治療部分を含みえ、それは、任意でリンカーにより、抗体に連結されていてもよい。
【００７７】
本発明によって用いられるADCにおいて、治療部分は、細胞毒性剤でありえ、それは、リンカーにより任意でADCに連結されていてもよい。
【００７８】
細胞毒性剤は、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)-ペンタノエート(SSP)、マレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンジルオキシカルボニル(mc-vc-PAB)またはAV-1 Kロックバリン-シトルリンなどの切断可能なリンカーにより、ヒトAXLに結合する抗体に連結されうる。
【００７９】
特に、細胞毒性剤は、スクシンイミジル-4(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(MCC)またはマレイミドカプロイル(MC)などの切断不可能なリンカーにより、ヒトAXLに結合する抗体に連結されうる。
【００８０】
好ましくは、リンカーは式-MC-vc-PAB-を有し、式中、
a) MCは以下であり:
2021521143.tif 000005
b) vcはジペプチドバリン-シトルリンであり、および
c) PABは以下である:
2021521143.tif 000006
。
【００８１】
細胞毒性剤は、DNA標的指向剤、例えばDNAアルキル化剤および架橋剤、例えばカリケアマイシン、デュオカルマイシン、ラシェルマイシン(CC-1065)、ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)およびインドリノベンゾジアゼピン(IGN); 微小管標的指向剤、例えばデュオスタチン-3などのデュオスタチン、モノメチルオーリスタチンE (MMAE)およびモノメチルオーリスタチンF (MMAF)などの、オーリスタチン、オーリスタチンペプチド類似体、ドラスタチン、メイタンシン、N(2')-デアセチル-N(2')-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、およびチューブリシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、メイタンサノイド(maytansanoid)、チューブリシン; ならびにヌクレオシド類似体; またはその類似体、誘導体もしくはプロドラッグからなる群より選択されうる。
【００８２】
細胞毒性剤モノメチルオーリスタチンE (MMAE)は、バリン-シトルリン(VC)リンカーおよびマレイミドカプロイル(MC)リンカーを介して抗体に結合されてもよく、ここで細胞毒性剤およびリンカーの組み合わせは以下の化学構造を有し;
2021521143.tif 000007
式中、MAbは抗体である。
【００８３】
特定の態様において、リンカーはMMAE (vcMMAE)に付着され、ここでvcMMAEは以下であり:
2021521143.tif 000008
式中、pは1から8の数字を示し、Sは抗体のスルフヒドリル残基を表し、Abは抗体または抗原結合断片を示す。特に、pは1、2、3、4、5、6、7または8でありうる。好ましくは、pは4である。
【００８４】
抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は、特に、約1、例えば1; 約2、例えば2; 約3、例えば3; 約4、例えば4; 約5、例えば5; 約6、例えば6; 約7、例えば7または約8、例えば8でありうる。好ましくは、抗体-薬物コンジュゲートの集団におけるpの平均値は約4、例えば4である。
【００８５】
特に、細胞毒性剤はモノメチルオーリスタチンF (MMAF)であってもよく;
2021521143.tif 000009
ここで抗体は、適切なリンカーにより、上記の化学構造の左側の窒素(N)の位置でMMAFに連結される。
【００８６】
1つの態様において、細胞毒性剤モノメチルオーリスタチンF (MMAF)は、マレイミドカプロイル(mc)-リンカーを介して抗体に連結され、ここで細胞毒性剤およびリンカーの組み合わせは以下の化学構造を有し;
2021521143.tif 000010
式中、MAbは抗体である。
【００８７】
本発明による使用のためのADCでは、
(a) リンカーが切断可能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有する;
(b) リンカーが切断可能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有しない;
(c) リンカーが切断不能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有する; または
(d) リンカーが切断不能であり、細胞毒性剤がバイスタンダ死滅化能を有しない、
ADCでありうる。
【００８８】
本発明の文脈において、「バイスタンダ死滅化能」という用語は、「バイスタンダ死滅化効果」、「バイスタンダ死滅化」、または「バイスタンダ細胞毒性」と互換的に用いられうる。この用語は、切断可能または切断不能なリンカーのいずれかによって抗体にコンジュゲートされた細胞毒性剤が、抗体からの放出後に細胞膜を横切って拡散し、それによって隣接する細胞の死滅化を引き起こす能力を有する効果をいう。細胞毒性剤が、切断可能または切断不能なリンカーによってコンジュゲートされる場合、それは、細胞毒性剤のみ、またはバイスタンダ死滅化能を有するリンカーの一部を有する細胞毒性剤のいずれかでありうる。細胞膜を横切って拡散する能力は、細胞毒性剤または細胞毒性剤とリンカーとの組み合わせの疎水性に関連する。そのような細胞毒性剤は、プロテアーゼによって抗体から放出されたMMAEなどの、膜透過性毒素であることが有利でありうる。特に、標的発現が不均一な腫瘍および抗体の浸透が制限されうる固形腫瘍では、バイスタンダ死滅化効果が望ましい場合がある。
【００８９】
「バイスタンダ死滅化能」を有しない細胞毒性剤は、抗体からの放出後に細胞膜を横切って拡散する能力を有しない。したがって、そのような細胞毒性剤または細胞毒性剤とリンカーとの組み合わせは、抗体からの放出時に隣接する細胞を死滅化することができないであろう。理論によって束縛されることなく、細胞毒性剤および切断可能または切断不能なリンカーのいずれかとのそのような組み合わせは、抗体が結合する標的を発現する細胞のみを死滅化するものと考えられる。
【００９０】
具体的には、リンカーはmc-vc-PABであってもよく、細胞毒性剤はMMAEであってもよい。
【００９１】
あるいは、リンカーはSSPであってもよく、細胞毒性剤はDM1であってもよい。
【００９２】
細胞毒性剤は、具体的には、デュオスタチン-3であってもよい。
【００９３】
本明細書において開示される使用のための抗体またはADCに関して、ヒトAXLに結合する抗体は、ヒトAXLへの結合について増殖停止特異的6 (Gas6)と競合しないことが好ましい。
【００９４】
さらに、Gas6の存在下でのヒトAXLへの最大抗体結合は、競合アッセイ法によって決定されるGas6の非存在下での結合の、少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%、例えば100%であることが好ましく、ここでヒトAXLへの該抗体の結合と該Gas6との間の競合は、Gas6ありでおよびGas6なしでプレインキュベートされたA431細胞において決定される。
【００９５】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、特に、ヒトAXLに対して0.3×10-9から63×10-9 Mの範囲の結合親和性(KD)を有することができ、任意によりここで結合親和性は、可溶性AXL細胞外ドメインを用いたBio-layer Interferometryを用いて測定される。
【００９６】
ヒトAXLに結合する抗体は、AXLに対して9.7×10-5から4.4×10-3 s-1の解離速度を有することができ、任意によりここで解離速度は、可溶性組み換えAXL細胞外ドメインを用いたBio-layer Interferometryにより測定される。
【００９７】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCに関して、ヒトAXLのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:130に指定されている通りでありうる。
【００９８】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCは、SEQ ID NO:147に指定されるカニクイザルAXLに結合する抗体またはADCでありうる。
【００９９】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCは、ヒトAXLに結合する抗体が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む抗体またはADCでありうる:
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107];
(b) それぞれSEQ ID No: 46、47および48のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148];
(c) それぞれSEQ ID No: 114、115および116のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 117、DASおよび118のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[733];
(d) それぞれSEQ ID No: 51、52および53のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 55、GASおよび56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154]; 
(e) それぞれSEQ ID No: 51、52および54のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 55、GASおよび56のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[154-M103L];
(f) それぞれSEQ ID No: 57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 60、GASおよび61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171];
(g) それぞれSEQ ID No: 62、63および64のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 65、GASおよび66のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[172];
(h) それぞれSEQ ID No: 67、68および69のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 70、GASおよび71のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[181];
(i) それぞれSEQ ID No: 72、73および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 76、ATSおよび77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183];
(j) それぞれSEQ ID No: 72、74および75のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 76、ATSおよび77のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[183-N52Q];
(k) それぞれSEQ ID No: 78、79および80のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 81、AASおよび82のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[187];
(l) それぞれSEQ ID No: 83、84および85のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 86、GASおよび87のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[608-01];
(m) それぞれSEQ ID No: 88、89および90のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 91、GASおよび92のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[610-01];
(n) それぞれSEQ ID No: 93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 96、GASおよび97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613];
(o) それぞれSEQ ID No: 98、99および100のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 101、DASおよび102のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613-08];
(p) それぞれSEQ ID No: 103、104および105のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 106、GASおよび107のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[620-06];
(q) それぞれSEQ ID No: 108、109および110のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726];
(r) それぞれSEQ ID No: 108、109および111のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726-M101L];
(s) それぞれSEQ ID No: 41、42および43のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 44、AASおよび45のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[140];
(t) それぞれSEQ ID No: 93、94および95のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 128、配列中でXがDまたはGであるXASおよび129のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613 / 613-08];
(u) それぞれSEQ ID No: 46、119および120のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 49、AASおよび50のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[148 / 140];
(v) それぞれSEQ ID No: 123、124および125のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 60、GASおよび61のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[171 / 172 / 181]; ならびに
(w) それぞれSEQ ID No: 121、109および122のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 112、AASおよび113のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[726 / 187]; ならびに
(x) それぞれSEQ ID No:93、126および127のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 96、GASおよび97のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[613 / 608-01 / 610-01 / 620-06]。
【０１００】
特に、本明細書において提供される使用のための抗体またはADCは、ヒトAXLに結合する抗体が、以下を含む少なくとも1つの結合領域を含む抗体またはADCでありうる
(a) それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、ならびに
(b) それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]。
【０１０１】
同様に、本出願において提供される使用のための抗体またはADCは、ヒトAXLに結合する抗体が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む少なくとも1つの結合領域を含む抗体またはADCでありうる:
(a) SEQ ID No: 1と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 2と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 6と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[148];
(c) SEQ ID No: 34と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 35と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[733]
(d) SEQ ID No: 7と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[154];
(e) SEQ ID No: 10と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 11と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[171];
(f) SEQ ID No: 16と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[183];
(g) SEQ ID No: 25と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 26と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[613];
(h) SEQ ID No: 31と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 4と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 9と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No: 12と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 13と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[172];
(l) SEQ ID No: 14と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 15と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[181];
(m) SEQ ID No: 17と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 18と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No: 19と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 20と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[187];
(o) SEQ ID No: 21と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 22と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No: 23と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 24と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No: 27と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 28と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No: 29と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 30と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[620-06]; および
(s) SEQ ID No: 32と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVH領域と、SEQ ID No: 33と少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも99%同一のVL領域[726-M101L]。
【０１０２】
さらに、本出願において開示される使用のための抗体またはADCは、抗体の少なくとも1つの結合領域が、以下からなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む抗体またはADCでありうる;
(a) SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107];
(b) SEQ ID No: 5を含むVH領域およびSEQ ID No: 6を含むVL領域[148];
(c) SEQ ID No: 34を含むVH領域およびSEQ ID No: 35を含むVL領域[733]
(d) SEQ ID No: 7を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154];
(e) SEQ ID No: 10を含むVH領域およびSEQ ID No: 11を含むVL領域[171];
(f) SEQ ID No: 16を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域[183];
(g) SEQ ID No: 25を含むVH領域およびSEQ ID No: 26を含むVL領域[613];
(h) SEQ ID No: 31を含むVH領域およびSEQ ID No: 33を含むVL領域[726];
(i) SEQ ID No: 3を含むVH領域およびSEQ ID No: 4を含むVL領域[140];
(j) SEQ ID No: 8を含むVH領域およびSEQ ID No: 9を含むVL領域[154-M103L];
(k) SEQ ID No: 12を含むVH領域およびSEQ ID No: 13を含むVL領域[172];
(l) SEQ ID No: 14を含むVH領域およびSEQ ID No: 15を含むVL領域[181];
(m) SEQ ID No: 17を含むVH領域およびSEQ ID No: 18を含むVL領域[183-N52Q];
(n) SEQ ID No: 19を含むVH領域およびSEQ ID No: 20を含むVL領域[187];
(o) SEQ ID No: 21を含むVH領域およびSEQ ID No: 22を含むVL領域[608-01];
(p) SEQ ID No: 23を含むVH領域およびSEQ ID No: 24を含むVL領域[610-01];
(q) SEQ ID No: 27を含むVH領域およびSEQ ID No: 28を含むVL領域[613-08];
(r) SEQ ID No: 29を含むVH領域およびSEQ ID No: 30を含むVL領域[620-06]; ならびに
(s) SEQ ID No: 32を含むVH領域およびSEQ ID No: 33を含むVL領域[726-M101L]。
【０１０３】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体の少なくとも1つの結合領域は、特に、SEQ ID No: 1を含むVH領域およびSEQ ID No: 2を含むVL領域[107]を含みうる。
【０１０４】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、それぞれSEQ ID No: 36、37および38のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域と、それぞれSEQ ID No: 39、GASおよび40のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVL領域[107]を含む少なくとも1つの結合領域を含みうる。
【０１０５】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、抗体は、上記に定義される抗体のいずれか、特に上記に定義されるVH領域を有する抗体によって認識される、AXL上のエピトープに結合しうる。
【０１０６】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、特に、AXLの、Ig1ドメインまたはIg1様ドメイン内のエピトープに結合しえ、該エピトープは、ヒトAXLの位置L121からQ129またはT112からQ124に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする。
【０１０７】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、AXLの、Ig2ドメインまたはIg2様ドメイン内のエピトープに結合しえ、該エピトープは、ヒトAXLの、位置D170に対応するアミノ酸またはD179と位置T182からR190に対応する1つまたは複数のアミノ酸との組み合わせを含むまたは必要とする。
【０１０８】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、抗体は、ヒトAXLの、FN1ドメインまたはFN様ドメイン内のエピトープに結合しえ、該エピトープは、ヒトAXLの、位置Q272からA287およびG297からP301に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする。
【０１０９】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、ヒトAXLのFN2ドメイン内のエピトープに結合しえ、該エピトープは、ヒトAXLの、位置A359、R386に対応するアミノ酸および位置Q436からK439に対応する1つまたは複数のアミノ酸を含むまたは必要とする。
【０１１０】
本明細書において提供される使用のための抗体またはADCに関して、ACDは、SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルおよび/またはBLM黒色腫異種移植モデルにおいて腫瘍退縮を誘発することができるものでありうる。
【０１１１】
SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルおよび/またはBLM黒色腫異種移植モデルは、好ましくは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置などの抗PD-1処置に耐性である。
【０１１２】
SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルは、本明細書の実施例5に記述されているように、または本質的に本明細書の実施例5に記述されているように、作製されうる。
【０１１３】
BLM黒色腫異種移植モデルは、本明細書の実施例6に記述されているように、または本質的に本明細書の実施例6に記述されているように、作製されうる。
【０１１４】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの重鎖を含みうる。
【０１１５】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体のアイソタイプは、特に、IgG1、例えばヒトIgG1、任意でアロタイプIgG1m(f)でありうる。
【０１１６】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、例えば完全長モノクローナル抗体、例えば完全長モノクローナルIgG1,κ抗体でありうる。
【０１１７】
抗体は、好ましくは、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１１８】
現在好ましい態様において、抗体はエナポタマブである。
【０１１９】
同様に好ましい態様において、ADCは、エナポタマブベドチンである。
【０１２０】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、エフェクタ機能欠損抗体、安定化されたIgG4抗体または一価抗体でありうる。
【０１２１】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体の重鎖は、ヒンジ領域全体が欠失されるように改変されうる。
【０１２２】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体の配列は、N結合型グリコシル化のためのいかなるアクセプタ部位も含まないように改変されうる。
【０１２３】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、一本鎖抗体でありうる。
【０１２４】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する抗体は、前記請求項のいずれか一項記載の抗体の第1の結合領域、および第1の結合領域とは異なる標的またはエピトープに結合する第2の結合領域を含む二重特異性抗体でありうる。
【０１２５】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトAXLに結合する二重特異性抗体は、各々が少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含む第1および第2の重鎖を含むことができ、ここで第1の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のK409、T366、L368、K370、D399、F405およびY407からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、第2の重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のF405、T366、L368、K370、D399、Y407およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置におけるアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、かつここで第1および第2の重鎖の置換が同じ位置にはない。
【０１２６】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCにおいて、ヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置におけるアミノ酸は第1の重鎖中でRであり、かつヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置におけるアミノ酸は第2の重鎖中でLでありえる、またはその逆である。
【０１２７】
上記の使用のための抗体またはADCは、薬学的製剤中、例えば、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、安定剤、充填剤、界面活性剤および/または希釈剤を含む製剤などの製剤中にありうる。
【０１２８】
上記の使用のための抗体またはADCは、特に、凍結乾燥製剤中にありうる。
【０１２９】
凍結乾燥製剤は、抗体またはADCと1つもしくは複数の賦形剤とを含む水性製剤を凍結乾燥することによって得ることができうるか、または得られてもよく、ここで水性製剤はいかなる界面活性剤も含まない。
【０１３０】
凍結乾燥製剤は、特に抗体またはADC、ならびに
a. 水性製剤において約5から約7のpHを提供する緩衝液;
b. 少なくとも1つの充填剤; および
c. 固体状態の抗体またはADCとアモルファス相を形成する少なくとも1つの非還元糖
を含む水性製剤を凍結乾燥することによって得られるまたは得ることができうるものでありうる。
【０１３１】
水性製剤は、いかなる界面活性剤も含まないものでありうる。
【０１３２】
水性製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、コハク酸塩、グリコール酸塩、炭酸およびリン酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される緩衝液を含んでもよく、ここで水性製剤のpHは約5から約7の範囲内、例えば5から7の範囲内にある。
【０１３３】
水性製剤は、特にヒスチジン緩衝液を含みうる。
【０１３４】
水性製剤は、約5 mMから約100 mMの濃度、例えば5 mMから100 mMの濃度の緩衝液、例えば約10 mMから約50 mMの緩衝液、例えば10 mMから50 mMの緩衝液、例えば約20 mMから約40 mM、例えば20 mMから40 mM、例えば約28 mMから約32 mM、例えば28 mMから32 mM、例えば約30 mMの緩衝液、例えば30 mMの緩衝液を含みうる。
【０１３５】
凍結乾燥製剤は、マンニトール、グリシン、およびそれらの組み合わせから選択される充填剤を含みうる。
【０１３６】
凍結乾燥製剤は、特にマンニトールを含むものでありうる。
【０１３７】
水性製剤は、約1% (w/v)から約5% (w/v)、例えば1% (w/v)から5% (w/v)、例えば約2% (w/v)から約4% (w/v)、例えば2% (w/v)から4% (w/v)、例えば約2.5% (w/v)から約3.5% (w/v)、例えば2.5% (w/v)から3.5% (w/v)、例えば約3% (w/v)、例えば3% (w/v)の濃度の充填剤を含みうる。
【０１３８】
水性製剤は、約50 mMから約300 mM、例えば50 mMから300 mM、例えば約100 mMから約225 mM、例えば100 mMから225 mM、例えば約150 mMから約180 mM、例えば150 mMから180 mM、例えば約165 mM、例えば165 mMの濃度の充填剤を含みうる。
【０１３９】
凍結乾燥製剤は、スクロース、トレハロース、およびそれらの組み合わせから選択される非還元糖を含みうる。
【０１４０】
凍結乾燥製剤は、特にスクロースを含むものでありうる。
【０１４１】
水性製剤は、約0.5% (w/v)から約7% (w/v)の濃度、例えば0.5% (w/v)から7% (w/v)、例えば約0.5% (w/v)から約4% (w/v)、例えば0.5% (w/v)から4% (w/v)、例えば約1% (w/v)から約3% (w/v)、例えば1% (w/v)から3% (w/v)、または約2.5%から約3.5%、または2.5%から3.5%、例えば約3% (w/v)、例えば3% (w/v)の濃度の非還元糖を含みうる。
【０１４２】
水性製剤は、約15 mMから約200 mMの濃度、例えば15 mMから200 mM、例えば約30 mMから約150 mM、例えば30 mMから150 mM、例えば約80 mMから約100 mM、例えば80 mMから100 mM、例えば約70から約90 mM、例えば70から90 mMの濃度の非還元糖、例えば約84 mMから約92 mMのスクロース、例えば84 mMから92 mMのスクロース、例えば約88 mM、例えば88 mMのスクロースを含みうる。
【０１４３】
凍結乾燥製剤は、水性製剤中の抗体またはADC濃度が約5 mg/mLから約30 mg/mL、5 mg/mLから30 mg/mL、例えば約7 mg/mLから約20 mg/mL、例えば7 mg/mLから20 mg/mL、例えば約8 mg/mLから約15 mg/mL、例えば8 mg/mLから15 mg/mL、例えば約9 mg/mLから約11 mg/mL、例えば9 mg/mLから11 mg/mL、例えば約10 mg/mL、例えば10 mg/mLである水性製剤を凍結乾燥することによって得られるまたは得ることができうるものでありうる。
【０１４４】
凍結乾燥製剤は、pHが約5.5から6.5の範囲内、例えば約5.5から6.5の範囲内、例えば約6、例えば6である水性製剤を凍結乾燥することによって得られるまたは得ることができうる。
【０１４５】
凍結乾燥製剤は、約5から約7のpH、例えば5から7のpHを有する水性製剤を凍結乾燥することによって得られるまたは得ることができ、かつ
a. 約5 mg/mLから約30 mg/mL、例えば5 mg/mLから30 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン、例えば10 mMから50 mMのヒスチジン;
c. 約30 mMから約150 mMのスクロースまたはトレハロース、例えば30 mMから150 mMのスクロースまたはトレハロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトールまたはグリシン、例えば150 mMから180 mMのマンニトールまたはグリシン
を含む製剤でありうる。
【０１４６】
水性製剤は、約5.5から約6.5の範囲内、例えば5.5から6.5の範囲内のpHを有し、かつ
a. 約9 mg/mLから約11 mg/mLの抗体またはADC、例えば9 mg/mLから11 mg/mLの抗体またはADC、例えば約10 mg/mLの抗体またはADC、例えば10 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、例えば20 mMから40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン、例えば30 mMのヒスチジン;
c. 約80 mMから約100 mMのスクロース、例えば80 mMから100 mMのスクロース、例えば約88 mMのスクロース、例えば88 mMのスクロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトール、例えば150 mMから180 mMのマンニトール、例えば約165 mMのマンニトール、例えば165 mMのマンニトール
を含み、
いかなる界面活性剤も含まない水性製剤でありうる。
【０１４７】
凍結乾燥製剤中の抗体またはADCは、好ましくは、少なくとも6ヶ月間、例えば少なくとも9ヶ月間、例えば少なくとも15ヶ月間、好ましくは少なくとも18ヶ月間、またはさらにより好ましくは少なくとも24ヶ月間、または最も好ましくは少なくとも36ヶ月間、薬学的使用向けに2〜8℃で、例えば5℃で安定である。
【０１４８】
凍結乾燥製剤は、少なくとも6ヶ月間、例えば少なくとも9ヶ月間、例えば少なくとも15ヶ月間、好ましくは少なくとも18ヶ月間、またはさらにより好ましくは少なくとも24ヶ月間、または最も好ましくは少なくとも36ヶ月間5℃で保存された場合に、10%未満の凝集体、例えば5.0%未満の凝集体、例えば3.0%未満の凝集体、例えば2.0%未満の凝集体を有するなら、安定であるとみなされうる。
【０１４９】
安定性は、好ましくは、サイズ排除分析、cIEF、またはその両方によって決定される。
【０１５０】
好ましくは、凍結乾燥製剤は、3.0%未満の水分、例えば2.0%未満の水分、例えば1%未満の水分、または0.5%未満の水分を含む。
【０１５１】
凍結乾燥製剤は、いかなる無機塩も含まない製剤でありうる。
【０１５２】
薬学的製剤は、無菌の水性希釈剤中で上記に定義される凍結乾燥製剤を再構成することによって得られうるか、または得ることができうる。
【０１５３】
薬学的製剤は、約5から約7のpH、例えば約5から約7のpHを有し、かつ水溶液中で:
a. 約5 mg/mLから約30 mg/mLの抗体またはADC、例えば5 mg/mLから30 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン、例えば10 mMから50 mMのヒスチジン;
c. 約30 mMから約150 mMのスクロースまたはトレハロース、例えば30 mMから150 mMのスクロースまたはトレハロース; および
d. 約50 mMから約300 mMのマンニトールまたはグリシン、例えば50 mMから300 mMのマンニトールまたはグリシン
を含む、製剤でありうる。
【０１５４】
薬学的製剤は、約5.5から約6.5の範囲内、例えば5.5から6.5の範囲内のpHを有し、かつ
a. 約9 mg/mLから約11 mg/mLの抗体またはADC、例えば9 mg/mLから11 mg/mLの抗体またはADC、例えば約10 mg/mLの抗体またはADC、例えば10 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、例えば20 mMから40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン、例えば30 mMのヒスチジン;
c. 約80 mMから約100 mMのスクロース、例えば80 mMから100 mMのスクロース、例えば約88 mMのスクロース、例えば88 mMのスクロース; および
d. 約150 mMから約180 mMのマンニトール、例えば150 mMから180 mM、例えば約165 mM、例えば165 mMのマンニトール
を含み、
いかなる界面活性剤も含まない水性製剤でありうる。
【０１５５】
上記の使用のための抗体またはADCは、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む水性製剤中にありえ、ここで水性製剤は、いかなる界面活性剤も含まない。
【０１５６】
上記の使用のための抗体またはADCは、緩衝液および少なくとも1つの安定剤を含む水性製剤中にありえ、ここで水性製剤のpHは約5〜約7、例えば5〜7であり、かつここで水性製剤はいかなる界面活性剤も含まない。
【０１５７】
上記の使用のための抗体またはADCは、ヒスチジン、クエン酸塩、MES、リン酸塩、炭酸、コハク酸塩、グリコール酸塩、またはそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される緩衝液を含む水性製剤中にありえ、ここで水性製剤のpHは約5から約7、例えば5から7の範囲内にある。
【０１５８】
上記の使用のための抗体またはADCは、特に、ヒスチジン緩衝液を含む水性製剤中にありうる。
【０１５９】
上記の使用のための抗体またはADCは、約10 mMから約50 mM、例えば10 mMから50 mMの濃度の緩衝液、例えば約20 mMから約40 mMの緩衝液、例えば20 mMから40 mMの緩衝液、例えば約28 mMから約34 mM、例えば28 mMから34 mM、例えば約29 mMから約31 mM、例えば29 mMから31 mM、例えば約30 mM、例えば30 mMの緩衝液を含む水性製剤中にありうる。
【０１６０】
上記の使用のための抗体またはADCは、マンニトール、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択される安定剤を含む水性製剤中にありうる。
【０１６１】
上記の使用のための抗体またはADCは、マンニトールである安定剤を含む水性製剤中にありうる。
【０１６２】
上記の使用のための抗体またはADCは、約20 mMから約200 mM、例えば20 mMから200 mM、例えば約30 mMから約100 mM、例えば30 mMから100 mM、例えば約40 mMから約80 mM、例えば40 mMから80 mM、例えば約50 mMから約60 mM、例えば50 mMから60 mM、例えば約55 mM、例えば55 mMの濃度の安定剤を含む水性製剤中にありうる。
【０１６３】
上記の使用のための抗体またはADCは、スクロース、トレハロースおよびそれらの組み合わせから選択される安定剤を含む水性製剤中にありうる。
【０１６４】
上記の使用のための抗体またはADCは、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、ソルビトール、トレハロース、スクロースおよび塩化ナトリウムの1つまたは複数をいずれも含まない水性製剤中にありうる。
【０１６５】
上記の使用のための抗体またはADCは、抗体またはADC濃度が約5 mg/mLから約40 mg/mL、例えば5 mg/mLから40 mg/mL、例えば約8 mg/mLから約35 mg/mL、例えば8 mg/mLから35 mg/mL、例えば約10 mg/mLから約30 mg/mL、例えば10 mg/mLから30 mg/mL、例えば約15 mg/mLから約25 mg/mL、例えば15 mg/mLから25 mg/mL、例えば約20 mg/mL、例えば20 mg/mLである水性製剤中にありうる。
【０１６６】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCは、水性製剤中にありえ、ここで水性製剤のpHは約5.5から6.5の範囲内、例えば約5.5から6.5、例えば約6、例えば6である。
【０１６７】
上記の使用のための抗体またはADCは、水性製剤中にありえ、該水性製剤は、約5から約7のpHを有し、かつ
a. 約5 mg/mLから約40 mg/mLの抗体またはADC、例えば5 mg/mLから40 mg/mLの抗体またはADC、および
b. 約10 mMから約50 mMのヒスチジン、10 mMから50 mMのヒスチジン;
c. 約50 mMから約300 mMのマンニトール、例えば50 mMから300 mMのマンニトール
を含む。
【０１６８】
上記に提供される使用のための抗体またはADCは、水性製剤中にありえ、該水性製剤は、約5.5から約6.5の範囲内、例えば5.5から6.5の範囲内のpHを有し、
a. 約15 mg/mLから約25 mg/mLの抗体またはADC、15 mg/mLから25 mg/mLの抗体またはADC、例えば約20 mg/mLの抗体またはADC、例えば20 mg/mLの抗体またはADC;
b. 約20 mMから約40 mMのヒスチジン、20 mMから40 mMのヒスチジン、例えば約30 mMのヒスチジン;
c. 約50 mMから約60 mMのマンニトール、50 mMから60 mMのマンニトール、例えば約55 mM、例えば55 mMのマンニトール
を含み、いかなる添加された界面活性剤、アミノ酸賦形剤、NaClまたはそれらのいずれかの組み合わせも含まない。
【０１６９】
本出願において提供される使用のための抗体またはADCは、本明細書において上記に定義される水性製剤を凍結することによって得られるまたは得ることができうる凍結された水性製剤中にありうる。
【０１７０】
上記の使用のための抗体またはADCは、治療的に有効な量および頻度で、例えば
- 21日間のサイクルの1日目などの、3週間に1回の投与を含む、少なくとも1回のサイクルで; または
- 28日間のサイクルの1、8および15日目などの、各サイクル時間が休止期間を含めて28日間であるように、週1回連続3週間の投与とその後ADCの投与のない1週間の休止期間を含む、少なくとも1回のサイクルで
対象に投与されうる。
【０１７１】
本明細書において用いられる場合、「休止期間」という用語は、抗体もしくはADCが前の週に投与された用量よりも実質的に低い用量で投与されるか、または抗体もしくはADCが全く投与されない期間として理解されるべきであり、例えば、その間に抗体もしくはADCは全く投与されない。本明細書におけるいずれかの局面または態様の好ましい態様において、抗体またはADCは休止期間中に投与されず、その場合には、休止期間は代替的に「オフ期間」といわれうる。1週間の休止期間またはオフ期間は、それぞれ「休止週」または「オフ週」ということもできる。
【０１７２】
本明細書において定義される使用のために提供される場合、21日間のサイクルにおける抗体またはADCの用量は、特に、0.6 mg/kg〜4.0 mg/kg対象の体重、例えば0.6 mg/kg〜3.2 mg/kg対象の体重、例えば約0.6 mg/kgの用量、例えば0.6 mg/kgの用量、または約0.8 mg/kgの用量、例えば0.8 mg/kgの用量または約1.0 mg/kgの用量、例えば1.0 mg/kgの用量、または約1.2 mg/kgの用量、1.2 mg/kgの用量、または約1.4 mg/kgの用量、例えば1.4 mg/kgの用量、または約1.6 mg/kgの用量、例えば1.6 mg/kgの用量、または約1.8 mg/kgの用量、例えば1.8 mg/kgの用量、または約2.0 mg/kgの用量、例えば2.0 mg/kgの用量、または約2.2 mg/kgの用量、例えば2.2 mg/kgの用量、または約2.4 mg/kgの用量、例えば2.4 mg/kgの用量、または約2.6 mg/kgの用量、例えば2.6 mg/kgの用量、または約2.8 mg/kgの用量、例えば2.8 mg/kgの用量、または約3.0 mg/kgの用量、例えば約3.0 mg/kgの用量、または約3.2 mg/kgの用量、例えば3.2 mg/kgの用量でありうる。
【０１７３】
本出願において定義される使用のために提供される場合、28日間のサイクルにおける抗体またはADCの用量は、0.45 mg/kg〜2.0 mg/kg対象の体重、例えば0.45 mg/kg〜2.0 mg/kg対象の体重、例えば約0.45 mg/kgの用量、例えば0.45 mg/kgの用量、または約0.5 mg/kgの用量、例えば0.5 mg/kgの用量、または約0.6 mg/kgの用量、例えば0.6 mg/kgの用量、または約0.7 mg/kgの用量、例えば0.7 mg/kgの用量、または約0.8 mg/kgの用量、例えば0.8 mg/kgの用量、または約0.9 mg/kgの用量、例えば0.9 mg/kgの用量、または約1.0 mg/kgの用量、例えば1.0 mg/kgの用量、または約1.1 mg/kgの用量、例えば1.1 mg/kgの用量、または約1.2 mg/kgの用量、例えば1.2 mg/kgの用量、または約1.3 mg/kgの用量、例えば1.3 mg/kgの用量、または約1.4 mg/kgの用量、例えば1.4 mg/kgの用量、または約1.5 mg/kgの用量、例えば1.5 mg/kgの用量、または約1.6 mg/kgの用量、例えば1.6 mg/kgの用量、または約1.7 mg/kgの用量、例えば1.7 mg/kgの用量、または約1.8 mg/kgの用量、例えば1.8 mg/kgの用量、または約1.9 mg/kgの用量、例えば1.9 mg/kgの用量、または約2.0 mg/kgの用量、例えば2.0 mg/kgの用量でありうる。
【０１７４】
本明細書において提供される抗体またはADCの使用に関して、21日間のサイクルの数または28日間のサイクルの数は、好ましくは2〜48回、例えば2〜36回、例えば2〜24回、例えば2〜15回、例えば2〜12回、例えば2サイクル、3サイクル、4サイクル、5サイクル、6サイクル、7サイクル、8サイクル、9サイクル、10サイクル、11サイクルまたは12サイクルである。
【０１７５】
上記の使用のための抗体またはADCは、少なくとも4回の28日間の処置サイクルの間投与することができ、ここで各処置サイクルにおける抗体またはADCは、連続3週間、週1回、約0.45 mg/kg体重の用量、例えば0.45 mg/kg体重の用量、約0.6 mg/kg体重の用量、0.6 mg/kg体重の用量、約0.8 mg/kg体重の用量、例えば0.8 mg/kg体重の用量、約1.0 mg/kg体重の用量、例えば1.0 mg/kg体重の用量、約1.2 mg/kg体重の用量、例えば1.2 mg/kg体重の用量、約1.4 mg/kg体重の用量、例えば1.4 mg/kg体重の用量、約1.6 mg/kg体重の用量、例えば1.6 mg/kg体重の用量、約1.8 mg/kg体重の用量、例えば1.8 mg/kg体重の用量、または約2.0 mg/kg体重の用量、例えば2.0 mg/kg体重の用量で投与され、その後に抗体またはADCの投与のない休止週が続けられる。
【０１７６】
コンジュゲートは、約2.0〜約2.4 mg/kg体重、例えば2.0〜2.4 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または約0.6〜約1.4 mg/kg体重、例えば0.6〜1.4 mg/kg体重の毎週投薬を3週間、任意でその後の1週間の無処置によって、対象に投与されうる。
【０１７７】
コンジュゲートは、約2.2 mg/kg体重、例えば2.2 mg/kg体重の用量で3週間に1回、または約1.0 mg/kg体重、例えば1.0 mg/kg体重の毎週投薬を3週間、任意でその後の1週間の無処置によって、対象に投与されうる。
【０１７８】
コンジュゲートは、約0.4〜約1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって、例えば0.4〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１７９】
コンジュゲートは、約0.6〜約1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって、例えば0.6〜1.0 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１８０】
コンジュゲートは、約0.4〜約0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって、例えば0.4〜0.8 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１８１】
コンジュゲートは、約0.5〜約0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって、例えば0.5〜0.7 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１８２】
コンジュゲートは、約0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって、例えば0.6 mg/kg体重の毎週投薬によって対象に投与されうる。
【０１８３】
投与経路は、特に静脈内でありうる。
【０１８４】
処置は、コンジュゲートの初回用量の投与後、少なくとも約1ヶ月、例えば少なくとも1ヶ月; 少なくとも約2ヶ月、例えば少なくとも2ヶ月; 少なくとも約3ヶ月、例えば少なくとも3ヶ月; 少なくとも約4ヶ月、例えば少なくとも4ヶ月; 少なくとも約5ヶ月、例えば少なくとも5ヶ月; 少なくとも約6ヶ月、例えば少なくとも6ヶ月; 少なくとも約7ヶ月、例えば少なくとも7ヶ月; 少なくとも約8ヶ月、例えば少なくとも8ヶ月; 少なくとも約9ヶ月、例えば少なくとも9ヶ月; 少なくとも約10ヶ月、例えば少なくとも10ヶ月; 少なくとも約11ヶ月、例えば少なくとも11ヶ月; 少なくとも約12ヶ月、例えば少なくとも12ヶ月; 少なくとも約18ヶ月、例えば少なくとも18ヶ月; 少なくとも約2年、例えば少なくとも2年; 少なくとも約3年、例えば少なくとも3年; 少なくとも約4年、例えば少なくとも4年; または少なくとも約5年、例えば少なくとも5年の無増悪生存期間を対象が経験するまで、少なくとも継続されうる。
【０１８５】
処置は、疾患の進行または許容されない毒性まで継続されうる。
【０１８６】
第2の局面において、本発明は、対象におけるがんを処置するための医薬の製造で使用するための、ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を提供し、ここで
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- 該がんは、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- 該対象は、プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される。
【０１８７】
本発明の第1の局面に関する特徴の上記の開示は、本発明の第2の局面にも適用されることが理解されるべきである。
【０１８８】
特に、
- リガンドが上記に定義される通りであり;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が上記に定義される通りであり;
- がんが上記に定義される通りであり;
- 対象が上記に定義される通りであり;
- 抗体もしくはADCが上記に定義される通りであり;
- 製剤が上記に定義される通りであり; ならびに/または
- 抗体もしくはADCが対象に投与される量および頻度が上記に定義される通りである
医薬の製造で使用するための、抗体またはADC。
【０１８９】
本発明の第3の局面は、対象におけるがんを処置する方法を提供し、ここで該がんは、
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に耐性である、または耐性であると予測されるもしくは耐性になると予測される;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置に応答することができなかった、または応答することができないと予測される; および/あるいは
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤による処置の後に再発した、または再発すると予測される。本方法は、ヒトAXLに結合する抗体またはヒトAXLに結合する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の治療的有効量を対象に投与する段階を含む。
【０１９０】
特に、本発明の第3の局面によるがんを処置する方法は、
- リガンドが上記に定義される通りであり;
- プログラム細胞死-1 (PD-1)受容体とそのリガンドとの間の相互作用の阻害剤が上記に定義される通りであり;
- がんが上記に定義される通りであり;
- 対象が上記に定義される通りであり;
- 抗体もしくはADCが上記に定義される通りであり;
- 製剤が上記に定義される通りであり; および/または
- 抗体もしくはADCが対象に投与される量および頻度が上記に定義される通りである
方法である。
【０１９１】
配列
（表２）
2021521143.tif 000011
2021521143.tif 000012
2021521143.tif 000013
2021521143.tif 000014
2021521143.tif 000015
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2021521143.tif 000017
2021521143.tif 000018
2021521143.tif 000019
2021521143.tif 000020
2021521143.tif 000021
2021521143.tif 000022
2021521143.tif 000023
【０１９２】
本発明は、本開示の範囲をさらに限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【０１９３】
実施例1−PD-1もしくはPD-L1標的指向療法に耐性であったまたはPD-1もしくはPD-L1標的指向療法から再発した患者に由来する腫瘍組織におけるAxl発現
免疫組織化学
AXLの発現は、PD-1もしくはPD-L1標的指向療法に対して耐性もしくは難治性であった、またはPD-1もしくはPD-L1標的指向療法から再発した、食道がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)、膀胱がん、前立腺がん、卵巣/卵管がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、黒色腫、結腸直腸がん(CRC)、膵臓がん、腎細胞がん(RCC)、小細胞肺がん(SCLC)、肝臓がん、消化管がん、乳がん、膠芽細胞腫、中皮腫 メルケル細胞がんおよび肉腫などの、固形腫瘍を有する患者から得られた、新たに切除されたパラフィン包埋およびホルマリン固定(FFPE)腫瘍組織において評価される。染色は、手動でSequenza Slide Racks (Ted Pella Inc., Redding, CA, USA; カタログ番号36105)においてまたはVentana BenchMark Ultra (IHC Autostainer)にて抗ヒトAxlウサギポリクローナル抗体H-124 (Santa Cruz, Dallas, TX, USA)を用いて実施される。
【０１９４】
染色の前に、FFPE組織スライドを室温にて100%キシレン(Sigma-Aldrich, カタログ番号16446; 3回, 5分)中で脱パラフィン処理し、96%エタノール(Sigma Aldrich, カタログ番号32294; 2回, 5分)中で脱水する。その後、抗原回復を実施する。IHCスライドをクエン酸緩衝液(pH6; DAKO; カタログ番号S2369)中で5分間インキュベートし、RTにて15分間クエン酸/リン酸緩衝液(0.43 Mクエン酸, 0.35 M Na2HPO4.2H2O; pH5.8)中で内因性ペルオキシダーゼについてブロッキングする。スライドを、一次抗体とのインキュベーションの前に、PBS中10%の正常ヒト血清(CLB/Sanquin, カタログ番号K1146)中でインキュベートする。Axl発現をRTにて60分間、2%正常ヒト血清を補充したPBS中のウサギポリクローナル抗ヒトAxl抗体H-124とのインキュベーションにより決定する。スライドを0.1% Tween-20 (2回, 3分)を補充したPBS中で洗浄し、Axlに特異的なウサギ抗体の結合を未希釈のBright VisionポリHRP抗ウサギIgGで検出する。HRPを3-アミノ-9-エチルカルバゾール(AEC)発色団(赤色; Sigma, カタログ番号A6926-100TAB)で視覚化する; 核をヘマトキシリン(DAKO, カタログ番号S3309)で対比染色した。各サンプルのAxl染色の強度と局在をスコア化する認定病理医によって、スライドを分析する。
【０１９５】
実施例2−Axl発現同系マウス腫瘍モデルにおけるマウス交差反応性AXL-ADCの抗腫瘍活性
マウスAxlと交差反応するAxl抗体YW327.6S2 (Ye et al., 2010 (b))を既述の方法(WO 2016/005593)によってvcMMAEとコンジュゲートする。このマウス交差反応性AXL-ADCのインビボ抗腫瘍活性を、PD1またはPD-L1ブロッキング抗体による前処置後のB16-F10同系マウス腫瘍モデルにおいて決定する。B16-F10細胞(ATCC, カタログ番号CRL-6475)に全長マウスAxlをトランスフェクトし、安定してAxlを発現するB16-F10-AXL細胞を選択かつ拡張させる。
【０１９６】
雌性C57Bl/6マウスの右脇腹への1×105個のB16-F10野生型細胞またはB16-F10-AXL細胞の皮下注射によって、腫瘍の誘導を実施する。平均腫瘍サイズが100〜200 mm3を超え、明確な腫瘍成長が観察される場合に処置を開始する。腫瘍成長の進行が観察されるまで、週2回(3〜4日ごと)、マウスに5 mg/kgの抗マウスPD-1 (Bio X Cell, West Lebanon, NH; クローンRMP1-14; カタログ番号BP0146)または5 mg/kgの抗マウスPD-L1 (Bio X Cell; クローン10F.9G2; カタログ番号BP0101)の腹腔内注射を与える。その後、マウスの静脈内または腹腔内に、示される通り、マウス交差反応性AXL-ADC (4および8 mg/kg)、対照ADC (IgG1-b12-MMAE, 8 mg/kg)または対照抗体(非コンジュゲートIgG1-b12, 8 mg/kg)の単回用量または2週間(3〜4日ごと)での計4回の用量を投与する。腫瘍体積を少なくとも週2回決定する。腫瘍体積(mm3)をキャリパ(PLEXX)測定値から0.52×(長さ)×(幅)2として計算する。
【０１９７】
実施例3−抗体産生
AXL特異的抗体IgG1-AXL-107 (WO 2016/005593)およびアイソタイプ対照抗体IgG1-b12 (Barbas, CF. J Mol Biol. 1993 Apr 5;230(3):812-23)をIgG1,κとして発現させた。抗体の重鎖および軽鎖をコードするプラスミドDNA混合物を、本質的にVinkら(Vink et al., Methods, 65 (1), 5-10 2014)によって記述されている293fectin (Life technologies)を用いてExpi293F細胞(Life technologies, USA)に一過性にトランスフェクトした。抗体を固定化プロテインGクロマトグラフィーによって精製した。タンパク質バッチを、SDS-PAGE、サイズ排除クロマトグラフィーおよび内毒素レベルの測定を含むいくつかの生物分析アッセイ法によって分析した。精製された抗体を、記述(Doronina, S.O. et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21, 778-784)のようにプロテアーゼ切断可能なバリン-シトルリンジペプチドを含むマレイミドカプロイル-バリン-シトルリン-p-アミノベンゾイルオキシカルボニル-モノメチルオーリスタチンE (vcMMAE)とコンジュゲートさせた。平均的な薬物-抗体比は4:1であった。抗PD1抗体ペンブロリズマブ(KEYTRUDA (登録商標), MSD)は、SelleckChem (カタログ番号: A2005)から商業的に得られた。
【０１９８】
実施例4−ヒトのMART-1特異的CD8 T細胞の単離および作製
MART-1 (1D3) T細胞受容体(TCR)レトロウイルスは、既述(Jorritsma et al. (2007) Blood; 110, 3564-3572)のようにパッケージング細胞株において産生された。末梢血単核細胞はLymphoprep (Stem Cell Technologies)を用い密度勾配遠心分離により健常ドナーバフィーコート(Sanquin, Amsterdam, the Netherlands)から単離された。CD8+ T細胞を、CD8 Dynabeads (Thermo Fisher Scientific)を用いて精製し、1ウェルあたり2×106個で、αCD3およびαCD28抗体(eBioscience, それぞれ16-0037-85および16-0289-85)で終夜あらかじめコーティングされた非組織培養処理24ウェルプレート上で48時間活性化した。活性化されたCD8 T細胞を収集し、TCRレトロウイルス(MART-1 T細胞)またはモックレトロウイルス(対照T細胞)と混合し、レトロネクチンコーティング(Takara, 1ウェルあたり25 μg)非組織培養処理24ウェルプレート上にて2000×gで2時間スピンフェクトした。24時間後、T細胞を収集し、10%ヒト血清(One Lamda)、100単位/mLのペニシリン、100 μg/mLのストレプトマイシン、100単位/mLのIL-2 (Proleukin, Novartis)、10 ng/mLのIL-7 (ImmunoTools)および10 ng/mLのIL-15 (ImmunoTools)を含有するRPMI (Gibco)中で維持した。
【０１９９】
実施例5−抗PD-1処置に耐性であるマウスのSkMel-147黒色腫異種移植モデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性
MART-1に対する黒色腫特異的T細胞受容体(TCR)を発現するように操作されたヒトT細胞を全身投与したマウスのSkMel-147ヒト黒色腫異種移植モデルにおいてIgG1-AXL-107-vcMMAE (HuMax(登録商標)-AXL-ADC) vs 抗PD-1 (ペンブロリズマブ)の抗腫瘍活性を評価した。SkMel-147細胞をマウスに接種する前に、MART-1特異的T細胞が腫瘍細胞を認識するよう細胞に抗原(MART-1)と的確なHLAハプロタイプ(HLA-A2)を形質導入した。
【０２００】
細胞株および細胞培養条件
黒色腫細胞株SkMel-147を、ウシ胎児血清(Sigma)、100 U/mLのペニシリン(Gibco)および0.1 mg/mLのストレプトマイシン(Gibco)を有するDMEM (Gibco)中、標準的な条件下で培養し、マイコプラズマを含まないことをPCRにより定期的に確認した。
【０２０１】
SkMel-147でのHLA-A2およびMART-1形質導入
レンチウイルスコンストラクトおよびレトロウイルスコンストラクトを用いて、MART-126-35およびHLA-A2を導入した。レンチウイルスのコンストラクトを、HEK293T細胞中で2つのヘルパープラスミド(psPaxおよびMS2G, Addgene)を用いてレンチウイルスにパッケージングした。レトロウイルスのコンストラクトを、パッケージング細胞株(ハエ細胞)において産生させた。ウイルス上清を急速冷凍するか、またはすぐに感染に用いるかした。MART-126-35-KatushkaおよびHLA-A2-GFP二重陽性細胞をフローサイトメトリーによって選別し、96ウェルプレート中に1ウェルあたり1個の細胞で播種した。単一細胞が増殖した時点で、HLA-A2およびMART-Katushkaの発現をFACSによって確認した。
【０２０２】
SkMel-147異種移植モデルおよび処置
8〜14週齢の雄性および雌性NOD-SCIDガンマ(NSG)マウス(Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam, The Netherlandsで社内飼育)の右脇腹に1×106個のSkMel-147腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍をキャリパで週に3回測定し、腫瘍が50 mm3になった時点で(9日後)、動物を以下の処置群にわたって無作為化した:
1. 対照T細胞 + 対照ADC (n=9)
2. MART-1 T細胞 + 対照ADC (n=10)
3. 対照T細胞 + IgG1-AXL-107-vcMMAE (n=10)
4. MART-1 T細胞 + IgG1-AXL-107-vcMMAE (n=10)
5. MART-1 T細胞 + 対照ADC + 抗PD1 (n=9)
【０２０３】
9日目に、マウスにIgG1-AXL-107-vcMMAEまたは対照ADC (IgG1-b12-vcMMAE)の単回用量(2 mg/kg)を静脈内注射した。同時に、マウスに5×106個の細胞/マウスの用量でMART-1または対照T細胞を静脈内注射した。注入された総量は、PBS中でマウス1匹あたり200 μLに希釈された。T細胞を支持するために、全てのマウスは連続3日間、100.000 IU IL-2 (Proleukin, Novartis; 100 μL PBS中で希釈)の腹腔内(i.p.)注射を受けた。
【０２０４】
選択された1つの群(群5)に、抗PD1(ペンブロリズマブ, SelleckChem)を5 mg/kgの用量で、9日目以降i.p.注射を介して毎週投与した。
【０２０５】
腫瘍体積を盲検的に、独立した動物技術者によって週3回測定した。腫瘍体積を次のように計算した: 長さ(mm)×幅(mm)/2。1000 mm3に達した時点で腫瘍を収集した。
【０２０６】
SkMel-147逐次処置
選択した複数の群(対照T細胞 + 対照ADC、MART-1 T細胞 + 対照ADC、MART+1 T細胞 + 対照ADC + 抗PD1)について、マウスのサブセットをIgG1-AXL-107-vcMMAEで順次処置した。およそ650 mm3の同様の腫瘍体積に基づいて逐次処置のためにマウスを選択した。IgG1-AXL-107-vcMMAEを4 mg/kgの用量で毎週静脈内注射した。
【０２０７】
結果
SKMel-147ヒト異種移植マウスモデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAE vs 抗PD1 (ペンブロリズマブ)の抗腫瘍効果を、腫瘍特異的ヒトT細胞応答との関連で評価した。それゆえ、AXLを発現するヒト黒色腫細胞株SkMel-147を、腫瘍特異的T細胞が腫瘍細胞を認識するために、最初に抗原(MART-1)と的確なHLAハプロタイプ(HLA-A2)の両方で最初に形質導入した。その後、マウスにこれらの細胞を接種し、異種移植片の樹立後、マウスを異なる処置群に無作為に分け(上記参照)、ADCおよびT細胞の単回用量を注射したが、選択した1群は追加の抗PD-1毎週注射を受けた。
【０２０８】
対照ADCと組み合わせて腫瘍抗原特異的T細胞(MART-1 T細胞)を投与されたマウスは、対照ADCと組み合わせて対照の非特異的T細胞(対照T細胞)を投与されたマウスと比較して、腫瘍成長に関し差次的効果を示さなかった(図1)。さらに、抗原特異的T細胞(MART-1 T細胞)および対照ADCと組み合わせて抗PD1処置を受けたマウスでは腫瘍制御は認められず、このモデルがPD-1/PDL-1軸阻害に耐性であることを示していた(図1)。比較すると、IgG1-AXL-107-vcMMAEによる処置は、2 mg/kgの単回投薬後に腫瘍退縮を誘発した。この効果は、対照T細胞を投与されたマウスで観察され、MART-1 T細胞の場合にさらに増強された。MART-1 T細胞との関連でのIgG1-AXL-107-vcMMAE処置も、生存曲線で示されるように、他の全群と比較してこれらのマウスの寿命を延ばした(図2)。
【０２０９】
次に、平均腫瘍サイズがおよそ650 mm3に達した時点で、群1 (対照T細胞 + 対照ADC)、群2 (MART-1 T細胞 + 対照ADC)、および群5 (MART+1 T細胞 + 対照ADC + 抗PD1)のマウスの約半分を、毎週静脈内注射にて4 mg/kgの用量のIgG1-AXL-107-vcMMAEで逐次処置した。追加の処置を受けなかった腫瘍はすぐに最大腫瘍体積に達したが、IgG1-AXL-107-vcMMAE処置マウスは強い腫瘍退縮を示し、腫瘍体積は2週間で900 mm3前後から100 mm3未満へと縮小した(図3)。
【０２１０】
これは、IgG1-AXL-107-vcMMAEが、腫瘍特異的T細胞との関連でPD-1経路阻害に耐性であるSkMel-147ヒト黒色腫モデルにおいて抗腫瘍効果および生存利益を誘発することを示している。このモデルで腫瘍特異的T細胞の存在下でのPD-1遮断は腫瘍の成長および生存に影響を与えなかったが、IgG1-AXL-107-vcMMAEは、腫瘍特異的T細胞の存在下で強力な抗腫瘍効果および生存効果を実証した。これらの結果はまた、IgG1-AXL-107-vcMMAEによる逐次処置が、腫瘍特異的T細胞の存在下で抗PD-1耐性腫瘍において単剤として利益をもたらしうることを示しており、IgG1-AXL-107-vcMMAEが、PD-1阻害剤処置により進行した腫瘍において有効でありうることを示している。
【０２１１】
実施例6−抗PD-1処置に耐性であるBLM黒色腫異種移植モデルにおける、IgG1-AXL-107-vcMMAEの抗腫瘍活性
IgG1-AXL-107-vcMMAE vs 抗PD1 (ペンブロリズマブ)の抗腫瘍活性を、MART-1に対する黒色腫特異的T細胞受容体(TCR)を発現するように操作されたヒトT細胞を全身投与したマウスのBLMヒト黒色腫異種移植モデルにおいて評価した。マウスにBLM細胞を接種する前に、MART-1特異的T細胞が腫瘍細胞を認識するために、細胞に抗原(MART-1)および的確なHLAハプロタイプ(HLA-A2)を形質導入した。
【０２１２】
細胞株および細胞培養条件
黒色腫細胞株BLMを、ウシ胎児血清(Sigma)、100 U/mLのペニシリン(Gibco)および0.1 mg/mLのストレプトマイシン(Gibco)を有するDMEM (Gibco)中、標準的な条件下で培養し、マイコプラズマを含まないことをPCRにより定期的に確認した。
【０２１３】
BLMでのHLA-A2およびMART-1形質導入
レンチウイルスコンストラクトおよびレトロウイルスコンストラクトを用いて、MART-126-35およびHLA-A2を導入した。レンチウイルスのコンストラクトを、HEK293T細胞中で2つのヘルパープラスミド(psPaxおよびMS2G, Addgene)を用いてレンチウイルスにパッケージングした。レトロウイルスのコンストラクトを、パッケージング細胞株(ハエ細胞)において産生させた。ウイルス上清を急速冷凍するか、またはすぐに感染に用いるかした。MART-126-35-Katushka陽性細胞をフローサイトメトリーによって選別し、96ウェルプレート中に1ウェルあたり1個の細胞で播種した。単一細胞が増殖した時点で、MART-KatushkaおよびHLA-A2の発現をFACSによって確認した。
【０２１４】
BLM異種移植モデルおよび処置
8〜14週齢の雄性および雌性NOD-SCIDガンマ(NSG)マウス(Netherlands Cancer Institute (NKI), Amsterdam, The Netherlandsで社内飼育)の右脇腹に1×106個のBLM腫瘍細胞を皮下注射した。腫瘍をキャリパで週に3回測定し、腫瘍100 mm3になった時点で(7日後)、動物を以下の処置群にわたって無作為化した:
1. 対照T細胞 + 対照ADC (n=7)
2. MART-1 T細胞 + 対照ADC (n=8)
3. 対照T細胞 + IgG1-AXL-107-vcMMAE (n=8)
4. MART-1 T細胞 + IgG1-AXL-107-vcMMAE (n=8)
5. MART-1 T細胞 + 対照ADC + 抗PD1 (n=10)
【０２１５】
7日目に、マウスにIgG1-AXL-107-vcMMAEまたは対照ADC (IgG1-b12-vcMMAE)の単回用量(4 mg/kg)を静脈内注射した。同時に、マウスに5×106個の細胞/マウスの用量でMART-1または対照T細胞を静脈内注射した。注入された総量は、PBS中でマウス1匹あたり200 μLに希釈された。T細胞を支持するために、全てのマウスは連続3日間、100.000 IU IL-2 (Proleukin, Novartis; 100 μL PBS中で希釈)の腹腔内(i.p.)注射を受けた。
【０２１６】
選択された1つの群(群5)に、抗PD1(ペンブロリズマブ, SelleckChem)を5 mg/kgの用量で、7日目以降i.p.注射を介して毎週投与した。
【０２１７】
腫瘍体積を盲検的に、独立した動物技術者によって週3回測定した。腫瘍体積を次のように計算した: 長さ(mm)×幅(mm)/2。1000 mm3に達した時点で腫瘍を収集した。
【０２１８】
結果
BLMヒト異種移植マウスモデルにおけるIgG1-AXL-107-vcMMAE vs 抗PD1 (ペンブロリズマブ)の抗腫瘍効果を、腫瘍特異的ヒトT細胞応答との関連で評価した。それゆえ、ヒト黒色腫細胞株BLMを、腫瘍特異的T細胞が腫瘍細胞を認識するために、最初に抗原(MART-1)および的確なHLAハプロタイプ(HLA-A2)で最初に形質導入した。その後、マウスにこれらの細胞を接種し、異種移植片の樹立後、マウスを異なる処置群に無作為に分け(上記参照)、ADCおよびT細胞の単回用量を注射したが、選択した1群は追加の抗PD-1毎週注射を受けた。
【０２１９】
対照ADCと組み合わせて抗原特異的T細胞(MART-1 T細胞)を投与されたマウスは、対照ADCと組み合わせて対照の非特異的T細胞(対照T細胞)を投与されたマウスと比較して、いくらかの腫瘍成長阻害を示した(図4)。しかしながら、抗原特異的T細胞(MART-1 T細胞)および対照ADCと組み合わせて抗PD1処置を受けたマウスでは腫瘍成長阻害の増強は認められず、このモデルがPD-1/PDL-1軸阻害に耐性であることを示していた(図4)。比較して、IgG1-AXL-107-vcMMAEによる処置は、4 mg/kgの単回投薬後に腫瘍退縮を誘発した。この効果は、対照T細胞を投与されたマウスで観察され、MART-1 T細胞の場合にさらに増強された。どちらの場合も、IgG1-AXL-107-vcMMAEによる処置は、腫瘍特異的T細胞単独または抗PD1との併用と比較して、より大きな抗腫瘍効果をもたらした。MART-1 T細胞との関連でのIgG1-AXL-107-vcMMAE処置も、生存曲線で示されるように、他の全群と比較してこれらのマウスの寿命を延ばした(図5)。
【０２２０】
これらの結果は、IgG1-AXL-107-vcMMAE処置が、腫瘍特異的T細胞の場合に抗PD1処置に耐性であるBLMヒト黒色腫モデルにおいて、有効であることを示している。腫瘍特異的T細胞の存在下でのPD-1の阻害は腫瘍の成長および生存に効果を及ぼさなかったが、IgG1-AXL-107-vcMMAEは強力な腫瘍低減および生存利益をもたらし、PD-1/PDL-1軸遮断に耐性の腫瘍での有効性と一致していた。
【０２２１】
実施例7−固形腫瘍患者におけるAxl特異的抗体-薬物コンジュゲート(HuMax(登録商標)-AXL-ADC; エナポタマブベドチン)の安全性を評価することを目的とした拡大コホートによるファースト・イン・ヒューマン非盲検用量漸増試験
これは、Axlを過剰発現することが文献で明らかになっている、固形腫瘍を有し、標準治療(SoC)の一環としてチューブリン阻害薬が全身投与された患者からなる混合集団を対象とした、HuMax AXL ADCの非盲検多施設共同第I/IIa相安全性試験である。当該試験は、用量漸増パート［ファースト・イン・ヒューマン(FIH)第I相試験］および拡大パート(第IIa相試験)の二部で構成された。
【０２２２】
用量漸増パートは、最適な投与レジメンを特定するため、以下の交互に投与する2つの群で構成された。
●1Q3W: 3週ごとに1回投与
●3Q4W: 3週間にわたって週1回投与した後、無処置期間を1週間設けた。
【０２２３】
当該試験の拡大パートの目的は、選択された用量の安全性、忍容性、薬物動態(PK)および抗腫瘍活性に関するデータをさらに入手することであった。図6に、試験デザイン全体を示す。
【０２２４】
組み入れ基準:
当該試験への参加許可を受ける前に、以下の組み入れ基準の全てを満たすことを要件とした。
1. 用量漸増パート: 再発・難治性の卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)または黒色腫(皮膚、粘膜、末端性またはブドウ膜黒色腫)を有し、実施可能であった標準治療に失敗した、もしくは標準治療の候補とされず、治験担当医師が、HuMax-AXL-ADCを用いた実験的治療は有益となりうるとの見解を示した患者。
2. 拡大パート: 再発または難治性、進行および/または転移性がんを有し、標準治療の候補とされず、治験担当医師が、HuMax-AXL-ADCを用いた実験的治療は有益となりうるとの見解を示した患者。
【０２２５】
拡大コホートには、非小細胞肺がん(NSCLC)および黒色腫(皮膚、末端性および粘膜黒色腫を含む)などの固形腫瘍を有する患者が選択された。当該患者は、以下の基準に則って組み入れた。
●直近の処置時点または処置後に進行性疾患が認められた患者
●登録前の最後の処置が、PD-1/PD-L1阻害薬による処置である患者
【０２２６】
拡大コホートで以下の病態が認められた場合、治験依頼者の医学責任者から登録の承認を得ることを要件とした。
●測定可能な疾患において、実証された進行がなかった場合(すなわち、症候性の進行)。
【０２２７】
患者は、RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)第1.1版に準じた測定可能な疾患を有することを要件とした。
○非照射領域に1箇所以上認められた、最長径(LD)が10 mm以上(切片の厚さが5 mmでない場合は、切片の2倍の厚さ)の病変。
○非照射領域に認められた最短径が15 mm以上のリンパ節病変。
○標的病変が過去に照射した領域内に位置し、以下に該当する患者は、登録を許可した。
●過去3ヶ月以内の照射を受けていない標的病変。
●「領域内」に標的病変があり、治験依頼者が容認した進行。
【０２２８】
用量漸増パートでは、婦人科がん共同研究グループによるガイドラインである「Gynecologic Cancer Intergroup Guideline(Rustin et al., 2004; Rustin et al., 2011)」に準じたCA 125陽性に基づいて、処置開始前2週間以内に検体が採取され、測定値が基準範囲上限の2倍以上である卵巣がん患者のみ組み入れた。
【０２２９】
マウス抗体の投与を受けていた患者(使用したアッセイが、ヒト抗マウス抗体の影響を受けていないことが確認されていた場合を除く)、もしくは腹膜または胸膜に関して過去28日間に内科的および/または外科的干渉(例えば穿刺)を受けた患者は、CA 125による評価を不可とした。
【０２３０】
用量漸増パートでは、全ての患者が、保存組織または第1回来院日の1サイクル目実施前に採取した新鮮生検標本から作製した腫瘍組織標本［ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロック/切片］を提供することを要件とした(疾患進行段階での採取が好ましい)。
【０２３１】
拡大パートでは、全ての患者が、直近の処置失敗/中止後に採取した、腫瘍組織を含んでいる必須新鮮生検標本(FFPE組織ブロック/切片)(吸引物は不可)をスクリーニング時に提供することを要件とした(治験担当医師が臨床的に実施不可能であると記録しなかった場合を除く)。新鮮FFPE生検標本の発送記録は、エナポタマブベドチン初回投与前に、適格性評価用パッケージの一部として、治験依頼者に提出することを要件とした。新鮮腫瘍生検標本に求められる基準を満たしていなかった場合は、治験依頼者の医学責任者から登録の承認を受けることを必須とした。また、直近の処置失敗/中止前に採取した最新の保存腫瘍組織標本の収集を要件とした(入手可能な場合)。
年齢は、18歳以上とした。
容認可能な腎機能の定義は、以下の通りとした。
●糸球体濾過量(GFR)40 mL/分/1.73 m2以上−Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)簡易式などを用いて算出する。
GFR=186×(SCr-1.154)×(年齢-0.203)
(血清クレアチニン値(SCr)の単位がmg/dLである場合、女性にはこれに0.742、アフリカ系アメリカ人には1.212を乗じる)
●透析を受けていない患者
容認可能な肝機能の定義は、以下の通りとした。
●アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)は、正常上限(ULN)の3倍以下とし、肝腫瘍/転移が認められる場合は、ULNの5倍以下とした。
●ビリルビンは、ULNの1.5倍以下(ジルベール症候群と診断された患者を除く)、直接ビリルビンは、ULNの2倍以下とした。
容認可能な血液学的状態の定義は、以下の通りとした。
●ヘモグロビン5.6 mmol/L(約9 g/dL)以上
●好中球絶対数(ANC)1500/μL(1.5×109/L)以上
●血小板数100×109/L以上
米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group: ECOG)パフォーマンスステータス0または1。
余命3ヶ月以上。
治験中および最終投与後6ヶ月間に十分な濃度のエナポタマブベドチンを使用することに同意した出産可能な女性患者/生殖能力を有する男性患者。
同意説明文書(ICF)に署名した患者。
【０２３２】
除外基準
以下のいずれかに該当する患者には、当該試験へ参加しないことを求めた。
血液
1. エナポタマブベドチン初回投与前4週間以上にわたって不安定な急性深部静脈血栓症または臨床的に重要な肺塞栓症。
2. 血栓塞栓性事象の既往歴を有し、血栓塞栓予防治療に意欲的でない患者。
心血管
3. 臨床的に重要な心疾患には、以下が含まれた。
●ICF署名後6ヶ月以内に出現した不安定狭心症。
●ICF署名後6ヶ月以内に出現した急性心筋梗塞。
●既知のうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会のグレードIIIまたはIV)および/または45%未満に低下した駆出率および/またはFridericiaの式で補正したベースラインQT間隔(QTcF)が480 msec超もしくは制御不良の心房細動。
●最適な内科的管理にもかかわらず、収縮期血圧が160 mmHg以上および/または拡張期血圧が100 mmHg以上を呈する制御不良の高血圧。
免疫
4. 免疫関連有害事象のリスクが示唆されている、免疫抑制薬の全身投与を要する重大な自己免疫疾患に罹患している、または最近(1年以内)まで罹患していたことを示すエビデンス。
5. グレード3以上の免疫関連有害事象の既往歴を有する患者は除外した(グレード3未満の有害事象については、治験依頼者に相談することを要件とした)。
6. スクリーニング時に肺臓炎の持続が認められた患者またはステロイドを要する非感染性肺臓炎の既往歴を有する患者。
除外した薬剤または投与レジメン
7. エナポタマブベドチン初回投与の3週間前に顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)または顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子を用いた支持療法を受けた患者。
8. エナポタマブベドチン初回投与前2週間以内のコルチコステロイド累積投与量が、150 mg超のプレドニゾン(または等価用量のコルチコステロイド)に相当する患者。
9. モノクローナル抗体療法に対するグレード3以上のアレルギー反応の既往歴があり、当該試験期間中に投与する薬剤に対するアレルギーまたは不耐性が明らかであった、もしくは疑われた患者。
手術/手技
10. エナポタマブベドチン投与前4週間以内に実施された大手術。
中枢神経系
11. 脳動静脈奇形、脳動脈瘤、脳転移または脳卒中の既往歴。
●スクリーニングの6ヶ月以上前に発現した一過性脳虚血発作は容認した。
●中枢神経系転移の症状が明らかであった、または疑われた患者には、脳および/または脊髄のコンピュータ断層撮影(CT)または磁気共鳴断層撮影を実施し、ベースラインの病態を記録することを要件とした。脊髄転移は容認可能とした。ただし、症状を呈する脊髄圧迫症が明らかであった患者、または脊髄圧迫症に対する決定的な処置を受けることなく、28日以上の臨床的安定(SD)を示したエビデンスが認められなかった患者は除外した。
●拡大コホートでは、脳転移が安定している(処置開始前14日間にわたって症状がみられなかった)患者の登録を容認した。
●エナポタマブベドチン初回投与前の2週間以上にわたって制御不良であった、症状を呈する脳または軟膜転移［「制御良好」と判断する際は、中枢神経系(CNS)疾患の処置歴(例えば放射線または化学療法)があることを要件とした。CNS疾患に関連する新規または進行性の徴候または症状は容認せず、1日あたりのプレドニゾンの投与量(または等価用量)が10 mg未満であること、もしくはステロイド不投与が要件とされた］。未処置の脳転移を有するが、症状がみられない患者について、治験担当医師が当該転移に対する処置は不要であるとみなした場合は登録を許可した。脊髄圧迫症患者について、当該疾患に対して決定的な処置を受け、28日以上の臨床的安定(SD)を示すエビデンスが得られた場合は、登録の検討を容認した。
前治療
12. 初回投与前に半減期の5倍以内であるが、最長4週間にわたって投与された抗がん剤(低分子化合物、免疫療法、化学療法薬、モノクローナル抗体またはその他のあらゆる試験薬など)。ビスホスホネート系製剤、デノスマブおよびゴナドトロピン放出ホルモン受容体作動薬/拮抗薬は例外として容認し、試験中の継続投与を許可した。
○過去の抗がん剤の毒性作用で、これ以上の消失が期待されなかったグレード2以下の化学療法による疲労、脱毛症または食欲不振などの慢性的なものは、当該試験への参加を妨げなかった。
13. コンジュゲートした、またはコンジュゲートしていないオーリスタチン誘導体/ビンカ結合部位標的ペイロードの投与歴(ビンカアルカロイドによる処置歴は、組み入れ基準1番に合致するため容認した)。
14. エナポタマブベドチン初回投与前14日以内に実施された放射線療法(症状緩和目的の放射線療法は容認した)。
その他のがん/転移
15. 以下を除く、組み入れ基準に含まれる診断以外の悪性腫瘍の既往歴または罹患が明らかな患者。
●1B期以下の子宮頸がん。
●皮膚の非浸潤性基底細胞がんまたは扁平上皮がん。
●非浸潤性表在性膀胱がん。
●現時点のPSA値が0.1 ng/mL未満の前立腺がん。
●BRCA1またはBRCA2陽性卵巣がん患者で確認された乳がん。
●完全奏効(CR)の持続期間が2年を超えるもので、治癒の可能性があるがん。
その他
16. LDHがULNの3倍以上の黒色腫患者。
17. 以下の持続中の重大な制御不良の内科的疾患。
●重篤な非治癒性創傷、皮膚潰瘍(全グレード)または骨折。
18. グレード2以上の末梢性ニューロパチーの存在。
19. 以下の処置を要した臨床的に重要な活動性ウイルス、細菌または真菌感染症。
●初回投与前2週間未満の静注用感染症治療薬による処置、または
●初回投与前1週間未満の経口感染症治療薬による処置。
●臨床症状がみられなかったが投与された感染症予防薬は容認した(例えば抜歯前の抗菌薬の予防投与)。
20. ヒト免疫不全ウイルスの血清陽性が明らかな患者。
21. B型肝炎の既往歴/血清陽性が明らかな患者(ワクチンまたは消失した自然感染による免疫もしくは免疫グロブリン療法による受動免疫を除く)。
●B型肝炎コア抗原(抗HBc)に対する抗体検査陽性、および
●B型肝炎表面抗原(抗HBs)に対する抗体検査陰性。
22. C型肝炎の血清陽性が明らかな患者(免疫グロブリン療法による陽性を除く)
23. 患者の治験への参加または治験結果の評価を干渉しうる物質乱用、内科的、心理的または社会的状態
24. エナポタマブベドチン初回投与前3ヶ月以内の同種臓器移植歴(角膜移植を除く)、自家/同種骨髄移植歴または幹細胞レスキュー実施歴
25. 体重40 kg未満
26. 妊婦または授乳婦
27. 当該試験に参加中の患者には、他の治験への参加を許可しなかった。
NSCLCに関する特記事項
28. 6週間以内の2.5 ml超の肺出血または喀血(原因に対処し、内科的に消失した場合を除く)。
29. 急性肺臓炎の既往歴。
【０２３３】
用量漸増および投与方法
1Q3W
1Q3Wによる用量漸増では、主に7種類の用量(0.3、0.6、1.0、1.5、2.0、2.4および2.8 mg/kg)ならびに4種類の任意の中間用量(1.25、1.8、2.2および2.6 mg/kg)で投与したときのHuMax-AXL-ADCを評価した。その後、2.8 mg/kgまでMTDが判定されなかった場合は、0.4 mg/kgごとの漸増および0.2 mg/kgごとの減量を容認した。
【０２３４】
1Q3Wによる用量漸増では、図7の通りHuMax-AXL-ADCを3週に1回投与した。
【０２３５】
3Q4W
8例以上の患者に投与して用量制限毒性(DLT)を評価したところ、1Q3W群において1.5 mg/kgコホートで安全性が判定され、3Q4W群の開始用量で予想されたAUCは、事前に定めた限界を下回ったため、3Q4W群に対する試験を開始した。
【０２３６】
3Q4Wによる用量漸増は、(0.45)、0.6、0.8、1.0、1.2および1.4 mg/kgの用量で投与したときのHuMax-AXL-ADCを評価した標準3(+3)デザインで実施した。最大20%ずつ増量してより高用量での投与を継続することを容認し、用量が1.4 mg/kgに達しても、重大な安全性に関する問題が認められなかった場合は、1.4 mg/kgを上回る漸増も安全と判断した。予想された開始用量は0.6 mg/kgとされ(0.45 mg/kgの追加も許可した)、その他の注意事項として、独立データモニタリング委員会(DMC)は、用量漸増中のあらゆる段階で中間用量で投与することを推奨した。
【０２３７】
3Q4Wによる用量漸増では、図8の通り3週間にわたって週1回投与した後、1週間の無処置期間を設けた。処置は、疾患進行または容認できない毒性が認められるまで継続した。
【０２３８】
投与頻度の設定根拠
用量漸増パートでは、最初の用量漸増群にはHuMax-AXL-ADCの1Q3W投与、2番目の用量漸増群には3Q4W投与を行った。カニクイザルから得られた毒性動態学および毒性学データに基づいて、投与頻度を定めたところ、好中球、血小板および赤血球パラメータの十分な回復もしくは容認可能な安全性プロファイルが示唆された。次の投与サイクルまでに、HuMax-AXL-ADCまたはMMAEの重要な蓄積が生じることは予想されなかった。
【０２３９】
治療薬の調製
投与分のHuMax-AXL-ADCは、実施医療機関の薬剤部が無菌操作で調製した。HuMax-AXL-ADCを、バルク支給用カートンとして実施医療機関/薬剤部に支給した。治験薬のラベルは、実施医療機関の基準および規則に準じて貼付した。
【０２４０】
治験薬(IMP)は、HuMax-AXL-ADC 40 mgを凍結乾燥粉末剤として含有するバイアル中で支給した。当該粉末を注射用水4 mLで溶解し、10 mg/mLの溶液を調製した。
【０２４１】
調製後のHuMax-AXL-ADCは、当該患者に割り付けた用量となるように、輸液バッグに入っている0.9%塩化ナトリウム100 mLで希釈した。
【０２４２】
HuMax-AXL-ADC(凍結乾燥バイアル)は、2℃〜8℃の冷蔵庫内で保管した。
【０２４３】
HuMax-AXL-ADCバイアル調製後24時間以内に、投与を完了することを要件とした。投与の際は、0.2 μmのインラインフィルタの使用を必須とした。無駄な薬剤が残ることがないように、準備した輸液バッグに入っている全量(100 mL)の薬剤を投与することを要件とした。
【０２４４】
治療薬の投与
HuMax-AXL-ADCは、静脈内投与した。各患者に対する用量は、当該患者の体重を最も近いキログラムの数値で四捨五入した数値に基づいて計算した［すなわち、割り付けたコホートの用量(mg/kg)に、体重(kg)を乗じて算出した］。体格指数(BMI)が30 kg/m2超の患者については、治験担当医師がBMIの最大値である30に対応する患者の身長に基づいた体重を使用することを要件とした。
体格指数(BMI)が30 kg/m2を上回る場合の用量は、以下の式を用いて算出した。
用量(mg) = x(mg/kg) * 30(kg/m2) * 身長(m) * 身長(m) [xは、該当する用量を示す］
HuMax-AXL-ADCは30分以上かけて投与し、4時間以内に投与を完了することを要件とした。投与は、輸液ラインを生理食塩水で流して完了とした。
用量漸増パートでは、それぞれの新たな用量での安全性に関する問題を考慮して、各用量コホートの最初の患者と2人目の患者との間に2晩以上の間隔を空けて試験を行った。
【０２４５】
処置期間:
その患者がどの用量漸増群に組み入れられたかに応じて、HuMax AXL ADCを1Q3Wまたは3Q4Wのいずれかのスケジュールで投与した。患者は、疾患進行または容認できない毒性が認められるまで、HuMax-AXL-ADCによる処置を受けた。処置終了後52週間にわたって、追跡調査を行った。当該試験の拡大パートでは、DMCが推奨し、治験依頼者の内部安全性委員会が確認した、1Q3Wまたは3Q4Wのいずれかのスケジュールで判定された最大耐量(MTD)のHuMax AXL ADCが投与された。
【０２４６】
評価基準:
主要評価項目
●用量制限毒性(DLT)
●有害事象(AE): AE、重篤な有害事象(SAE)、注射関連AE、グレード3以上のAEおよび試験中のIMP関連AE。
【０２４７】
副次的評価項目
●安全性評価用臨床検査パラメータ(血液学的および生化学的検査)。
●PKパラメータ［クリアランス、分布容積および濃度時間曲線下面積(AUC0-ClastおよびAUC0-∞)、最高濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、投与前の数値ならびにHuMax-AXL-ADCおよび遊離毒素モノメチルオーリスタチンE(MMAE)の半減期］。
●HuMax-AXL-ADCの免疫原性(抗薬物抗体)。
●卵巣がん患者における腫瘍縮小［コンピュータ断層撮影(CT)像評価に基づく］で測定した抗腫瘍活性およびCA 125の変化量、ならびに去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)患者における前立腺特異抗原(PSA)の変化量。
●客観的奏効率、無増悪生存期間(PFS)、奏効期間(DoR)および全生存期間(OS)。
●腫瘍生検におけるAxl発現。
【０２４８】
奏効性
奏効性は、固形がん患者の場合はRECIST基準第1.1版、卵巣がん患者の場合はRECIST基準第1.1版とGynecological Cancer Intergroupが定義するCA 125を併用して評価された(Rustin et al., 2011)。
【０２４９】
（表５）奏効性の定義(RECIST基準第1.1版)
2021521143.tif 000024
【０２５０】
奏効性評価および結果報告
用量漸増パートでは、治験担当医師および治験依頼者が奏効性評価を行った。拡大パートでは、治験担当医師および治験依頼者に加えて、外部の医学専門家グループが奏効性評価を実施した。各患者を、以下の区分のいずれかに分類した。
1) CR、
2) PR、
3) SD、
4) PD、または
5) 評価不能。
【０２５１】
奏効性区分1および2の患者はレスポンダーとみなし、奏効性区分4および5の患者は処置失敗(疾患進行)と判断した。奏効性区分1、2および3の患者は、病勢制御に含まれると判断した。
【０２５２】
個別患者データリストならびに客観的奏効率、最良総合腫瘍縮小効果(主に確定効果に基づいて評価したが、未確定効果に基づくものもある)および病勢制御の概要の記載は必須とした。
【０２５３】
卵巣がん患者については、Gynecological Cancer Intergroupの定義(Rustin et al., 2011)に準ずる、RECIST第1.1版(Eisenhauer et al., 2009)、CA 125、およびこれら2つの応答基準の組み合わせに従った評価および報告を要件とした。
【０２５４】
前立腺がん患者については、RECIST第1.1版(Eisenhauer et al., 2009)および「前立腺がん臨床試験研究グループ3の推奨事項改訂版(Updated Recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3)」に準ずるPSA(Scher et al, 2016)に基づく奏効性の評価および報告を要件とした。
【０２５５】
無増悪生存期間
PFSは、1サイクル目の第1回来院から最初のPDまたは死亡が認められるまでの日数と定義した。死亡は、直近の進行度評価後30日以内に認められた場合のみ当該解析の対象とした。この期間に死亡が認められなかった場合は、直近の進行度評価時点のPFSを精査することを要件とした。PFSは、全ての患者で評価し、生存解析法を用いて図および概要を示した。分布関数は、カプラン・マイヤー法を用いて推定し、「FDA産業向けガイダンス(FDA Guidance for Industry)」の付録3の「表A: 抗がん剤および生物製剤の承認に関する治験評価項目［Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics(2007)］」に準じて、当該期間を精査することを要件とした。
【０２５６】
奏効期間
DoRは、客観的腫瘍縮小効果(CRまたはPR)が最初に記録された時点から最初のPDまたは死亡が確認された日までの日数と定義した。DoRは、PFSと同じ統計手法を用いて解析するものとした。
【０２５７】
全生存期間
全生存期間(OS)は、1サイクル目の第1回来院日から死亡までの日数と定義した。OSは、PFSおよびDoRと同じ統計手法を用いて解析した(ただし、来院しなかったか新たな抗がん剤治療が実施された場合に、精査を行わなかったことを除く)。
【０２５８】
腫瘍縮小
腫瘍縮小(CT像評価に基づく)は、ソース(放射線科医、中央読影施設)ごとに記録および要約した。
【０２５９】
結果:
用量漸増
結果: 第I相試験(1Q3W: n＝32、3Q4W: n＝15)には、NSCLC(n＝8)、黒色腫(n＝9)、卵巣がん(n＝22)、子宮頸がん(n＝3)および子宮内膜がん(n＝5)患者が47名登録された。患者の多くは、女性(87%)、白人(94%)および65歳未満(66%)であった。最大耐量(MTD)は、1Q3W群では2.2 mg/kg、3Q4W群では1.0 mg/kgであった。第II相試験の推奨用量(RP2D)は、1Q3W投与レジメンで2.2 mg/kgであった。エナポタマブベドチンの排出半減期の中央値は、全ての用量/投与計画で0.9〜2.2日であった。登録患者47例に、6件のDLTが認められた(表参照)。最も多くみられた有害作用(患者の40%以上に認められたあらゆるグレード)は、疲労(64%)、悪心(57%)、便秘(57%)、下痢(47%)、嘔吐(45%)および食欲減退(43%)であった。1Q3W群の3例に部分奏効を認めた［NSCLC患者1例(2.2 mg/kg)、卵巣がん患者2例(1.5および2.4 mg/kg)］。
【０２６０】
結論: 処置歴のある固形腫瘍患者に対するエナポタマブベドチン単剤投与時のRP2Dは、2.2 mg/kg 1Q3Wであった。エナポタマブベドチンでは、予備的抗腫瘍活性の増強が認められた。
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【０２６１】
NSCLC患者、対象の例:
対象401
この71歳の白人女性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年4月11日に英国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０２６２】
当該患者は、2016年8月5日にIIIA期の非小細胞肺腺がん(ALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０２６３】
がん処置歴には、2016年8〜9月に実施されたシスプラチン＋ビノレルビン投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果は進行(PD)であった。当該患者は、2016年10〜11月にシスプラチン＋ペメトレキセド投与を受け、最良効果は部分奏効(PR)であったが、毒性が認められたため処置は中止された。2017年6〜8月にエルロチニブが投与され、最良効果はPDであった。GEN1021試験登録前に受けた最後の処置は、2018年9月〜2018年1月に実施されたペムブロリズマブ投与であり、最良効果は安定(SD)であった。ペムブロリズマブによる処置は、疾患進行のため中止された。
【０２６４】
既往歴には、小児期のポリオおよび硬膜下血腫が含まれ、いずれも登録時点に消失していることが確認された。これに加えて、末梢性ニューロパチー、咳嗽および右側白内障を有しており、登録時点にいずれも持続が認められた。当該患者は非喫煙者であり、登録時点のECOGは1であった。
【０２６５】
C1D1(2018年4月20日)に、エナポタマブベドチンの初回投与を実施した。
【０２６６】
処置下で発現した事象は、尿路感染(G2、「関連なし」)、クレアチニンキナーゼ増加(G1〜G2間で変動、「関連があるかもしれない」)、筋痙攣(G1、「関連があるかもしれない」)、咳嗽増悪(G2、「関連なし」)ならびにALT増加およびAST増加(いずれもG1、「関連なし」)などであった。これらのうち、治験薬投与が変更された事象はなかった。また、発声障害および左脚脱力が出現し、いずれの事象もG1および「関連があるかもしれない」と報告され、これらの事象のため、治験薬の投与が中断された。
【０２６７】
スクリーニング時に、肺の2箇所に標的病変(TL)が確認され、左下葉に認められた病変の最長径は11 mm、右上葉に認められたもう1つの病変の最長径は15 mmであった。スクリーニング時の径の和は、26 mmであった。また、肺の1箇所に非標的病変(NTL)が確認された(部位は未特定)。
【０２６８】
C2D15(2018年5月25日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は10 mm、右上葉のTLは12 mmであったため、径の和は22 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の15%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、SDであった。
【０２６９】
C4D15(2018年7月6日)に、ベースライン後の2回目のスキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は8 mm、右上葉のTLは9 mmであったため、径の和は17 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の34.6%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０２７０】
C6D15(2018年8月17日)に、ベースライン後の3回目のスキャンが実施された。この時点の左下葉に認められたTLの径は5 mm、右上葉のTLは6 mmであったため、径の和は11 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の57.6%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０２７１】
対象403
この63歳の白人女性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年5月4日に英国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０２７２】
当該患者は、2017年1月19日にIV期の非小細胞肺腺がん(EGFR遺伝子変異およびALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０２７３】
がん処置歴には、2017年2〜3月に実施されたカルボプラチン＋ペメトレキセド投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果はPDであった。2017年4月に放射線療法による処置が実施され、最良効果はPRであった。GEN1021試験登録前の最後の処置は、2017年6〜9月に実施されたペムブロリズマブ投与であり、最良効果はPDであった。
【０２７４】
既往歴には、子宮頸部上皮内腫瘍、浮動性めまい、軽度の頭痛および便秘が含まれたが、いずれも登録時点に消失していることが確認された。高血圧、頸部変形性関節症、胆石、体位性低血圧、疲労、咳嗽、間欠性左側胸痛、不安、関節痛、食欲不振および皮膚乾燥が認められ、これらの内科的病態は登録時点に持続が確認された。
【０２７５】
当該患者には喫煙歴(47年)があり、2017年1月に禁煙していた。登録時点のECOGは1であった。
【０２７６】
C1D1(2018年5月15日)に、エナポタマブベドチンの初回投与を実施した。
【０２７７】
処置下で発現した事象は、2回出現した悪心(いずれもG1、「関連があるかもしれない」)、皮膚および皮下組織障害(G1、「関連なし」)、便秘(G2、「関連あり」)、2回出現した食欲不振(G1、初回エピソードは「関連なし」、2回目は「関連があるかもしれない」)、胃食道逆流(G1、「関連なし」)、脱毛症(G1、「関連あり」)およびAST増加(G1、「関連があるかもしれない」)などであった。これらのうち、治験薬の投与が変更された事象はなかった。
【０２７８】
スクリーニング時に、TLが4箇所確認された。左側腋窩リンパ節に径24 mmの腫瘤、右肺下葉に径15 mmの病変、右肺下葉に径13 mmの病変および右側腸骨に径36 mmの病変が認められた。スクリーニング時点の径の和は88 mmであった。これらに加えて、NTLが右肺中葉および左側鎖骨上窩リンパ節のそれぞれ1箇所に確認された(計2箇所)。
【０２７９】
C2D15(2018年6月19日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は14 mm、右肺下葉病変の径は12 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右側腸骨病変の径は36 mmであった。C2D15の径の和は71 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の19.3%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、SDであった。
【０２８０】
C4D15(2018年7月31日)に、ベースライン後の2回目のスキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は10 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右肺下葉病変の径は6 mm、右側腸骨病変の径は32 mmであった。C2D15の径の和は57 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の35.2%の減少に相当する結果であった。2箇所のNTLのうちの1箇所の存在が確認されたが、もう1箇所は認められず(SD)、新規病変は検出されなかった。現時点までeCRFで全奏効率評価の結果は報告されていない。
【０２８１】
C6D15(2018年9月11日)に、ベースライン後の3回目のスキャンが実施された。この時点の左側腋窩リンパ節腫瘤の径は10 mm、右肺下葉病変の径は9 mm、右肺下葉病変の径は7 mm、右側腸骨病変の径は30 mmであった。C2D15時点の径の和は56 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の36.4%の減少に相当する結果であった。現時点までeCRFで2箇所のNTLの状態は報告されておらず、新規病変も検出されなかった。全TL評価はPR、NTL全体の状態は「評価不能」と報告されたが、この時点の全奏効率評価の結果はまだ報告されていない。
【０２８２】
図9に、病変のスナップショットを示す。
【０２８３】
対象406
この64歳の白人男性患者は、GEN1021試験に登録され、2018年6月11日に米国の実施医療機関で同意説明文書に署名した。
【０２８４】
当該患者は、2016年12月20日にIV期の非小細胞肺腺がん(EGFR遺伝子変異およびALK遺伝子再構成陰性)と診断された。
【０２８５】
がん処置歴には、2016年12月〜2017年2月に実施されたカルボプラチン＋ペメトレキセド投与が含まれ、処置中の進行を認め、最良効果はPDであった。2017年3〜5月にデュルバルマブ＋IPH-2201(抗NKG2A)による処置が実施され、最良効果はPDであった。その後の2017年5〜9月に、ドセタキセル＋ラムシルマブによる処置が実施され、最良効果はPDであった。2017年10月〜2018年1月に、ゲムシタビンによる処置が実施された。最良効果は明らかになっていないが、PDのため処置が中止された。2018年3月に、緩和的放射線療法が実施された(処置の奏効性は報告されていない)。
【０２８６】
既往歴は、高血圧、高脂血症、疲労、食欲および体重変化、息切れ、うつ病ならびに背部痛などであった。登録時点に全ての病態の持続が認められた。
【０２８７】
当該患者には喫煙歴(32年)があり、2004年1月に禁煙していた。登録時点のECOGは1であった。
【０２８８】
C1D1(2018年6月20日)に、エナポタマブベドチンの初回投与が実施された。
【０２８９】
処置下で発現した事象は、2回出現した背部痛(G2およびG3、いずれも「関連なし」)、好中球減少症(G3、「関連があるかもしれない」)、疲労(G2、「関連なし」)、低血圧(G3、「関連なし」)、低ナトリウム血症(G3、「関連なし」)、そう痒症(G1、「関連があるかもしれない」)、皮膚乾燥(G1、「関連があるかもしれない」)、ニューロパチー(G1、「関連なし」)、食欲不振(G2、「関連なし」)、不眠症(G1、「関連なし」)および体重減少(G2、「関連があるかもしれない」)などであった。G3の背部痛のため、投与が中断されたが、他に投与が変更された事象はなかった。
【０２９０】
スクリーニング時に、肺の2箇所にTLが確認され、右肺に認められた病変の径は18 mm、左肺に認められたもう1つの病変の径は14 mmであった。スクリーニング時点の径の和は32 mmであった。また、NTLが1箇所認められたため、両側の肺に病変があることが確認された。
【０２９１】
C2D15(2018年8月8日)に、ベースライン後の初回スキャンが実施された。この時点の右肺病変の径は8 mm、左肺病変の直径は9 mmであった。C2D15時点の径の和は17 mmであった。スクリーニング時と比較して、これは径の和の46.8%の減少に相当する結果であった。NTLの存在は認められたが(SD)、新規病変は検出されなかった。RECIST第1.1版に基づく全奏効率評価の結果は、PRであった。
【０２９２】
参考文献
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2021521143.tif 000027
【図１】
2021521143.tif 000028
【図２】
2021521143.tif 000029
【図３】
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【図４】
2021521143.tif 000031
【図５】
2021521143.tif 000032
【図６】
2021521143.tif 000033
【図７】
2021521143.tif 000034
【図８】
2021521143.tif 000035
【図９】
2021521143.tif 000036
【配列表】
2021521143000001.app
【国際調査報告】
2021521143.tif 000037
2021521143.tif 000038