(57)【要約】本開示は、チアゾール置換またはジアチアゾール置換アリールおよびヘテロアリール化合物（Ｉ）、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法に関し、本方法は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する障害または疾患の処置を含む。2021521179.tif 000064
2021521179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021521179.tif 000057
式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１の前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２の前記５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＹ１がＮである場合、Ｒ１は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン１−イルではない。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、５員または６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、テトラヒドロフラン−３−イルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、テトラヒドロピラン−４−イルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌが、−Ｏ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｌが、−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙ１が、ＣＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ１が、Ｎである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、５員ヘテロアリール環である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲｅおよびＲｆが、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲｅおよびＲｆが、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、メチル、ＣＦ３、およびＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、以下であり、
2021521179.tif 000058
式中、
Ｇ１が、ＳまたはＮであり；
Ｇ２が、ＣＲ３、Ｓ、またはＮであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；かつ
ＲｅおよびＲｆが、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｇ１が、Ｓであり、かつＧ２が、ＣＲ３である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３が、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｇ１が、Ｎであり、かつＧ２が、Ｓである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｇ１が、Ｓであり、かつＧ２が、Ｎである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
ＲｅおよびＲｆが両方とも、Ｈである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
2021521179.tif 000059
2021521179.tif 000060
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
前記化合物が、
2021521179.tif 000061
からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
2021521179.tif 000062
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
前記化合物が、
2021521179.tif 000063
からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
（ａ）請求項１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記疾患または医学的状態が、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症、または虚血性脳卒中である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または医学的状態が、癌であり、前記癌が、膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記疾患または医学的状態が、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症、または虚血性脳卒中である、請求項３４に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項３６】
前記疾患または医学的状態が、癌であり、前記癌が、膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である、請求項３５に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項３７】
Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
前記疾患または医学的状態が、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症、または虚血性脳卒中である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記疾患または医学的状態が、癌であり、前記癌が、膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
細胞を、有効量の、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその塩および／または請求項３０に記載の少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含む、細胞中のＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を妨げるか、または細胞中のＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を調節し、防止し、遅延させ、反転し、もしくは阻害する方法であって、前記接触がインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１０日に出願された「ＴＨＩＡＺＯＬＥ  ＯＲ  ＴＨＩＡＤＩＡＺＯＬＥ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＡＲＹＬ  ＡＮＤ  ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ  ＯＦ  ＶＰＳ３４」と題する米国仮出願第６２／６５５，７２３号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、チアゾール置換またはジアチアゾール置換アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法に関し、本方法は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する障害または疾患の処置を含む。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｖｐｓ３４（液胞タンパク質選別３４（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｒｔｉｎｇ  ３４））は、脂質キナーゼのＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）ファミリーのクラスＩＩＩメンバーであり、多数の細胞機能の調節に関与する。Ｖｐｓ３４は、全ての真核生物細胞において発現される唯一のＰＩ３キナーゼである。最初は酵母中で同定され、哺乳動物を介して進化的に保存されていることが見出された。ヒトにおいて、ｈＶＰＳ３４は、ＰＩＫ３Ｃ３遺伝子によってコードされる。Ｖｐｓ３４は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化して、プレオートフアゴソーム（ｐｒｅ−ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）またはエンドソームにおいてホスファチジルイノシトール３−リン酸塩（ＰＩ３Ｐ）を形成し、ＦＹＶＥおよびＰＸドメイン含有タンパク質の動員をもたらす（Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１５；１８５１：８８２−８９７（非特許文献1）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  Ｋ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；３１：６７５−７０４（非特許文献2）；Ｂａｃｋｅｒ  Ｊ．Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００８；４１０：１−１７（非特許文献3））。Ｖｐｓ３４は、異なるタンパク質複合体中のタンパク質キナーゼＶｐｓ１５と会合し、膜輸送（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）およびタンパク質選別経路において重要な役割を果たす。他のＰＩ３Ｋとは異なり、Ｖｐｓ３４の基質特異性はホスファチジルイノシトールに限定される。この特性により、それは、アイソフォームに応じてより広範囲にリン酸化することができるクラスＩおよびクラスＩＩ酵素と区別される。Ｖｐｓ３４によって産生されるＰＩ３Ｐは、オートファゴソームおよびファゴソーム成熟、ならびにＮＯＸ２媒介性ＲＯＳ産生に重要であり、それにより、オートファジー、ならびに自然免疫細胞による病原体取り込みおよび殺傷において重要な役割を果たす。
【０００４】
Ｖｐｓ３４の初期機能は、エンドソーム／リソソームにおける膜輸送の調節であり、ここでは、細胞内膜への結合モチーフを含むタンパク質の動員に関与する。Ｖｐｓ３４の阻害により、リソソーム機能障害がもたらされ得、後期エンドソームとリソソームとの間の小胞輸送に影響を及ぼす（Ｐａｓｑｕｉｅｒ  Ｂ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１５；１１：７２５−７２６（非特許文献4））。Ｖｐｓ３４活性は、酵母におけるオートファジーに必要であり、哺乳動物におけるこのプロセスに強く関与している。オートファジーは、細胞成分が二重膜小胞（オートファゴソーム）内に取り込まれて分解されるプロセスであり、酸化損傷に対する応答において重要な役割を果たす。Ｖｐｓ３４とオートファジー遺伝子ベクリン１との相互作用は、オートファゴソーム生物発生、成熟、およびアポトーシスにとって重要である。Ｖｐｓ３４阻害剤によるこの工程の阻害は、オートファジー小胞の形成を防止することができる（Ｃｈｕｄｅ，Ｃ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１８（６）：１２７９−１２８９（非特許文献5））。Ｖｐｓ３４は、アミノ酸センシングにも関与しており、哺乳類細胞培養におけるｍＴＯＲを調節することが示唆されている（Ｇｏｂｅｒｄｈａｎ，Ｄ．Ｃ．Ｉ．；ｅｔ  ａｌ．，（２００９）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．；３７（Ｐｔ  １）：２４８−２５２（非特許文献6））。
【０００５】
ＰＩ３キナーゼの異常な活性は、糖尿病、糖尿病関連心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、癌、神経炎症、および虚血性脳卒中を含む多数のヒト病理学的状態において観察される。潜在的な糖尿病療法として、Ｖｐｓ３４の阻害は、肝臓におけるグルコース産生を低減させ、筋肉におけるグルコース取り込みを刺激することによって、グルコース耐性およびインスリン感受性を増強することができる。インビトロにおいて、Ｖｐｓ３４阻害剤による筋管、肝細胞、および筋芽細胞の処置は、ＡＭＰＫ経路を活性化し（ｐＡＭＰＫＴ１７２およびｐＡＣＣＳ７９のレベルの増加）、それにより、細胞エネルギー恒常性がもたらされた。インビボにおいて、選択的Ｖｐｓ３４拮抗剤によるＨＦＤ供給マウスの処置は、（ＧＴＴおよびＩＴＴによって評価されるように）グルコース耐性およびインスリン感受性の両方の改善を示した。（Ｂｉｌａｎｇｅｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）．Ｖｐｓ３４  ＰＩ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．８（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｏ．：１８０４（非特許文献7））。癌では、Ｖｐｓ３４阻害剤が有用であることが証明され得るが、それは、オートファジーの誘導をもたらすＰＩ３ＫクラスＩおよびＩＩ酵素阻害剤とは異なり、Ｖｐｓ３４の阻害によってオートファジーが排除されるためである。オートファジーは、癌細胞を代謝ストレスから保護することにより、アポトーシスが欠損した癌細胞の生存を延長し得る。オートファジーを阻害し、代謝ストレスに対するアポトーシス耐性細胞を感作することは、腫瘍療法レジメンとしての可能性を有する（Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，（１２），９６１−９６７（非特許文献8）；Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ（８），２３７−２４８（非特許文献9））。Ｖｐｓ３４阻害はまた、虚血再灌流等のストレス状態において細胞を保護し得る。３−メチルアデニン（３ＭＡ）による薬理学的阻害またはドミナントネガティブＶｐｓ３４のトランスジェニック発現のいずれかによる、Ｖｐｓ３４／ホスファチジル−イノシトール−３−リン酸キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ＩＩＩシグナル伝達経路の不活性化により、オートファジーの発症が防止され、Ｈ２Ｏ２毒性からドーパミン作動性神経芽腫細胞（ＳＨ−Ｓｙ５ｙ）が保護された（Ｃａｓｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩ３ｋ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１１���），１，１５２−１６２（非特許文献10））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．ＰＩ３Ｋ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１５；１８５１：８８２−８９７
【非特許文献２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  Ｋ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３；３１：６７５−７０４
【非特許文献３】Ｂａｃｋｅｒ  Ｊ．Ｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００８；４１０：１−１７
【非特許文献４】Ｐａｓｑｕｉｅｒ  Ｂ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ．２０１５；１１：７２５−７２６
【非特許文献５】Ｃｈｕｄｅ，Ｃ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，１８（６）：１２７９−１２８９
【非特許文献６】Ｇｏｂｅｒｄｈａｎ，Ｄ．Ｃ．Ｉ．；ｅｔ  ａｌ．，（２００９）．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．；３７（Ｐｔ  １）：２４８−２５２
【非特許文献７】Ｂｉｌａｎｇｅｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１７）．Ｖｐｓ３４  ＰＩ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍ．８（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｏ．：１８０４
【非特許文献８】Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，（１２），９６１−９６７
【非特許文献９】Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ（８），２３７−２４８
【非特許文献１０】Ｃａｓｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩ３ｋ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（１１７），１，１５２−１６２
【発明の概要】
【０００７】
概要
一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521179.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２の５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；かつ
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＹ１がＮである場合、Ｒ１は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン１−イルではない。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５員または６員ヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラン−３−イルである。他の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員ヘテロアリール環であり、５員ヘテロアリール環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下であり、
2021521179.tif 000004
式中、
Ｇ１は、ＳまたはＮであり；
Ｇ２は、ＣＲ３、Ｓ、またはＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；かつ
ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｇ１はＳである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＣＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＣＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＳである。他の実施形態では、Ｇ１はＳであり、Ｇ２はＮである。前述の実施形態のうちのいくつかでは、ＲｅおよびＲｆは両方とも、Ｈである。前述の実施形態のうちのいくつかでは、ＲｅおよびＲｆの一方はＣ１〜４アルキルであり、他方はＨである。他の実施形態では、ＲｅおよびＲｆは両方ともＣ１〜４アルキルである。
【００１３】
2021521179.tif 000005
2021521179.tif 000006
2021521179.tif 000007
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2021521179.tif 000008
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
2021521179.tif 000009
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2021521179.tif 000010
からからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
【００１８】
他の態様では、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症、または虚血性脳卒中である。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。
【００１９】
いくつかの態様では、式（Ｉ）の任意の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に使用される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症または虚血性脳卒中である。本明細書で提供される使用のいくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。
【００２０】
Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用も提供される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症または虚血性脳卒中である。本明細書で提供される使用のいくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。
【００２１】
さらに別の態様では、細胞を有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、および／または式（Ｉ）の化合物を含む少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含む、細胞中のＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を妨げるか、または細胞中のＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を調節、防止、遅延、反転、もしくは阻害する方法であって、接触がインビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本開示は、チアゾール置換またはジアチアゾール置換アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する障害または疾患の処置を含むそれらの使用方法に関する。
【００２３】
本開示は、記載される特定の実施形態に限定されないと理解されるべきであり、したがって、そのような実施形態は、もちろん変化し得る。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段で指示しない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を排除するように記載され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載に関連する「単に」、「のみ」等の排他的な用語の使用、または「否定的」な限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの開放型の非限定的な意味で使用される。
【００２６】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的表現のうちのいくつかは、「約」という用語を用いることは適格ではない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書で与えられる全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そのような所与の値に対する実験条件および／または測定条件に起因する等価値および近値を含む、当業者に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値との近似値を指すことも意味することが理解される。収率がパーセンテージとして与えられる場合はいつでも、そのような収量は、収量が特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量について与えられる実体の質量を指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なる指示がない限り、質量比を指す。
【００２７】
別段で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料も、本開示の実施または試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
別段の留意する場合を除いて、本実施形態の方法および技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来方法に従って行われ、かつ、本明細書全体を通じて引用されおよび論じられる様々な一般的およびより具体的な参照文献に記載されるようにして行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００２９】
対象化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示される。この命名法は、一般に、市販のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェア、バージョン１４．０を使用して得られている。
【００３０】
明確にするために別々の実施形態の文脈において記載される本開示の特定の特徴はまた、単一の実施形態の組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供され得る。変数によって表される化学基に属する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、そのような組み合わせが安定した化合物である化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する程度まで、それぞれおよび全ての組み合わせが個別かつ明示的に開示されたかのように、本明細書に開示される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションはまた、本開示によって具体的に包含され、化学基のそのようなサブ組み合わせの各々および全てが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。
【００３１】
用語
以下の用語は、別段で指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）、直鎖もしくは分枝鎖一価飽和炭化水素基、またはそれらの組み合わせを指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の基、および当業者および本明細書で提供される教示に照らして、前述の例のいずれか１つと同等とみなされる基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、アルキル基は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００３３】
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部位を有する）、かつ、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）、不飽和直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを指す。アルケニル基は、「シス」もしくは「トランス」配置であってもよく、または「Ｅ」もしくは「Ｚ」配置であってもよい。アルケニルの例には、エテニル（またはビニル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（またはアリル）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、それらの相同体および異性体等の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部位を有する）、かつ、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０は、２〜１０個の炭素原子を意味する）、不飽和直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせを指す。アルキニルの例には、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、それらの相同体および異性体等の基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「ハロアルキル」は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基に置き換えられている上記のアルキル基を指す。そのような基の例には、例えば、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル等のフルオロアルキル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル基に存在する）、または結合点が芳香環の原子を介することを条件として縮合環が芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよい、複数の縮合環を有する環系（そのような芳香環系の例には、ナフチル、アントリル、およびインダニルが含まれる）を有する、６〜１８個の環状炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。この用語には、例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００３７】
「シクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む、単環または多環を有する３〜１０個の環状炭化水素原子の環状炭化水素基を指す。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等が含まれる。そのようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、またはアダマンタニル等の複数の環構造が含まれる。いくつかの場合において、シクロアルキルは、単環式である。いくつかの場合において、シクロアルキルは、３〜６員環である。
【００３８】
「シクロアルケニル」は、単環または多環を有し、かつ、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３〜１０個の環状炭素原子の非芳香族環状炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、１つまたは２つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部位を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり５〜１２個の環原子を有する単環式複素環、縮合二環式複素環、または縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子を有する環構造）を指す。そのようなヘテロアリール基は、結合点が芳香環の原子を介することを条件として、芳香族である環系内に少なくとも１つの環を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（複数可）は、酸化されていてもよく、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。いくつかの場合において、ヘテロアリール基は、５員、６員、８員、９員、または１０員環系である。
【００４０】
ヘテロアリールの例には、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドリジン、イソインドール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フタルイミド等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含む、単環または複数の縮合環を有し、かつ、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和な基を指す。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、結合点が非芳香族環を介することを条件として、環のうちの１つ以上はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。特定の実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄原子（複数可）は、酸化されていてもよく、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を提供する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジン等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ヘテロシクロアルキル基は、４、５、または６員環である。いくつかの場合において、ヘテロシクロアルキルは、縮合フェニル環を含む。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４３】
本明細書の開示に加えて、「置換された」という用語は、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）を修飾するために使用される場合、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）の１個以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義されるのと同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味することができる。置換基には、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシ等が含まれるが、これらに限定されない。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、指定された基が非置換であるか、または１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記載するために使用される場合、置換は、系上の任意の価許容（ｖａｌｅｎｃｙ−ａｌｌｏｗｅｄ）位置で生じることを意味する。基または部分が２つ以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じでもまたは異なってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１〜５つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、２つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、３つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、５つの置換基を有する。
【００４４】
本明細書に示される任意の式は、その構造式の化合物、および特定の変形または形態を表すことが意図される。例えば、本明細書で与えられる式は、ラセミ形態、または１つ以上の鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、もしくは幾何異性体、またはそれらの混合物を含むことが意図される。さらに、本明細書で与えられる任意の式はまた、そのような化合物、またはその混合物の水和物、溶媒和物、もしくは多形も指すことが意図される。
【００４５】
本明細書で与えられる任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、または患者の放射性処置において有用である。具体的には、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものであり得る。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ研究は、例えば、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｄ．Ｊ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５，２（２），２２６−２３６、およびそれに引用される参照文献によって記載されるように実施され得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投用量の低減を提供し得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製物に開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００４６】
ｊ＞ｉである「Ｃｉ〜ｊ」という用語は、置換基のクラスに本明細書で適用される場合、ｉおよびｊを含むｉ〜ｊまでの炭素メンバーの数のそれぞれおよび全てのものが独立して実現される本開示の実施形態を指すことを意味する。例えば、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１つの炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ１）、２つの炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ２）、および３つの炭素メンバーを有する実施形態（Ｃ３）を指す。
【００４７】
本明細書において言及される任意の二置換基は、２つ以上の可能性が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、Ａ≠Ｂである二置換基−Ａ−Ｂ−への言及は、本明細書において、第１の置換メンバーに結合したＡおよび第２の置換メンバーに結合したＢでのそのような二置換基を指し、第２の置換メンバーに結合したＡおよび第１の置換メンバーに結合したＢでのそのような二置換基も指す。
【００４８】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、そのような基は、立体的に実施不可能であり、および／または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを当然含まないことを理解されたい。さらに、対象化合物には、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体が含まれる。
【００４９】
本開示はまた、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、好ましくは、上記の化合物の薬学的に許容される塩および本明細書に例示される特定の化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそのような塩を含む医薬組成物、およびそのような塩の使用方法を含む。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、またはその他では対象への投与に対して生物学的に好適である、本明細書に示される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。特定の薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なく、対象の組織との接触に好適なものである。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方の種類の官能基、または各種類のうちの２つ以上を有してもよく、したがって、多くの無機塩基もしくは有機塩基、ならびに無機酸および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５１】
薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
【００５２】
塩基性窒素を含む式（Ｉ）の化合物について、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸、または本明細書で例として与えられる酸等の任意の適合する混合物、およびこの技術における当業者レベルに照らして等価物もしくは許容される置換物とみなされる任意の他の酸およびそれらの混合物で処理することによって調製し得る。
【００５３】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００５４】
「立体異性体」および「複数の立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが含まれる。
【００５５】
「互変異性体」とは、原子の電子結合においてのみ、および／または陽子の位置において異なる分子の代替形態、例えば、エノールケトおよびイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性形態を指す。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【００５６】
「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物、および立体異性体の全ての置換（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、例えば、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことを意図していることを理解されたい。
【００５７】
化合物
化合物およびその塩（薬学的に許容される塩等）は、要約および付随する特許請求の範囲を含む本明細書に詳述される。本明細書に記載の化合物の塩および溶媒和物を含む本明細書に記載の化合物の全ての使用、ならびにそのような化合物の製造方法も提供される。本明細書に記載の任意の化合物は、薬物とも称される。
【００５８】
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521179.tif 000011
式中、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２の５員ヘテロアリールおよび５員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＹ１がＮである場合、Ｒ１は、４，４−ジフルオロ−ピペリジン１−イルではない。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ非置換である。
【００６０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１のＣ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６もしくはＣ１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ非置換である。
【００６１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ６〜Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はナフチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５〜６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、アゼピニル、またはジアゼピニルであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、それぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、および−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラン−３−イルである。他の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラン−４−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換ピペリジンである。いくつかの実施形態では、Ｙ１がＮである場合、Ｒ１は非置換ピペリジンである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮである。
【００６５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、および−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ＮＨＣＨ３、ＮＨ２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＲｅＲｆで置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素またはメチルである。他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキルで置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたはジフルオロエチルで置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルで置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルで置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルおよびＮＲｅＲｆで置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲｅおよびＲｆは両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆで置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲｅおよびＲｆは両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つの窒素環メンバーを含む５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、硫黄原子を含む５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つの窒素環メンバーを含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾキサゾリルからなる群から選択され、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、チアゾールまたはチアジアゾールであり、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、ＣＦ３、およびＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換された１，３−チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、または１，３，４−チアジアゾールであり、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、ＣＦ３、およびＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換された１，３，４−チアジアゾールである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000012
であり、式中、Ｇ１は、ＳまたはＮであり；Ｇ２は、ＣＲ３、Ｓ、またはＮであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；かつＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＳである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＨである。他の実施形態では、Ｇ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｇ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＣ１〜６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000013
であり、式中、ＲｅおよびＲｆの一方はＨであり、他方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｆは両方ともＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｆは両方ともＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000014
であり、式中、Ｇ１はＳであり、Ｇ２は、ＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、ＲａおよびＲｂは両方とも、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２は、ＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、ＲａおよびＲｂは両方とも、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000015
であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000016
である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000017
であり、式中、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲｅおよびＲｆは両方ともＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、Ｓであり、かつＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、Ｎであり、かつＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
2021521179.tif 000018
であり、式中、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ１は、ＳまたはＮであり、Ｇ２は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６ハロアルキルであり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００７２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｒ２は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロアリールヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換Ｃ６〜Ｃ１４アリール、置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール、および置換もしくは非置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは、−Ｏ−であり、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１は、ＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ６〜Ｃ１４アリールであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｏ−、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換されたチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロフラニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000019
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000020
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000021
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−ＣＨ２−、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000022
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000023
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000024
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000025
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルまたはナプチルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000026
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000027
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000028
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000029
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＣＨであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000030
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000031
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｏ−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000032
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000033
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｌは−ＣＨ２−であり、Ｙ１はＮであり、Ｒ２は、
2021521179.tif 000034
であり、式中、Ｇ１はＳまたはＮであり、Ｇ２はＣＲ３、Ｓ、またはＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、かつＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルである。
【００９２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１４アリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−であり、
Ｙ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲｅＲｆからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリール環であり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
本明細書で提供されるＲ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、およびＲ３の任意の変形または実施形態は、それぞれの組み合わせが個別にかつ具体的に記載されているかのように、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、およびＲ３の他の全ての変形または実施形態と組み合わせることができる。
【００９４】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される。
（表１）
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【００９５】
式（Ｉ）等の本明細書で与えられる任意の式は、構造式によって示される構造を有する化合物および特定の変形または形態を表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、非対称中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性体またはジアステレオマー体で存在する。一般式の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比率のそれらの混合物は、式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態、および任意の比率のそれらの混合物を表すことを意図する。表１の化合物が特定の立体化学配置で示される場合、化合物の任意の代替立体化学配置、および任意の比率の化合物の立体異性体の混合物も本明細書で提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学配置である立体中心を有する場合、その立体中心が「Ｒ」立体化学配置である化合物の鏡像異性体も本明細書で提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」立体配置である立体中心を有する場合、「Ｓ」立体化学配置の化合物の鏡像異性体も本明細書で提供される。「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書で与えられる任意の式はまた、そのような化合物の水和物、溶媒和物、ならびに非晶質および多形形態のうちのいずれか１つを、そのような形態が明示的に列挙されていなくても指すことが意図される。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩として調製および／または製剤化され得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩を含む。これらの塩は、無機酸または有機酸に由来し得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか、または有機塩基と配位結合するかのいずれかであるときに形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタルニン（ｔｒｉｍｅｔｈａｒｎｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−エチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、リシン、アルギニン、ヒスチジン等のアミノ酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等に由来する塩が含まれる。いくつかの実施形態では、有機非毒性塩基は、Ｌ−アミノ酸、例えば、Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン、トロメタミン、Ｎ−エチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンである。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む。他の適切な薬学的に許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ��  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
【００９７】
塩基性窒素を含む本明細書に記載の化合物について、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、または本明細書で例として与えられる酸等の任意の適合する混合物、およびこの技術における当業者レベルに照らして等価物もしくは許容される置換物とみなされる任意の他の酸およびそれらの混合物で処理することによって調製し得る。
【００９８】
実施形態はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後、加溶媒分解もしくは酵素切断等の化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下で（例えば、生理学的ｐＨになった際、プロドラッグが、式（Ｉ）の化合物に変換される）インビボで化合物を生じさせる、指定の化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に許容され、その他では対象への投与に対して生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００９９】
実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本明細書で提供される方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、本明細書に記載の化合物またはその塩の体内の代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で既知であるかまたは利用可能な日常的な技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ａｎｄ  Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【０１００】
医薬組成物
処置目的のために、本開示による医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、その他では対象への投与に対して生物学的に好適である物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が含まれる。好ましい実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知であるかまたは利用可能になる配合技術を使用して調製され得る。
【０１０１】
滅菌組成物はまた、そのような組成物を管理する国および地域の規制に従った組成物を含む実施形態によって企図される。
【０１０２】
本明細書に記載の医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製について当該技術分野で既知である従来の方法に従って、溶液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、もしくは包接錯体、例えば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして製剤化されるか、または固体担体と一緒に、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、座剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）、糖衣剤、顆粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、もしくはカプセル剤として製剤化され得る。実施形態の医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経鼻、局所、もしくは眼経路、または吸入によって投与され得る。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
【０１０３】
経口投与用では、実施形態の化合物は、固体形態、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、または溶液剤、乳剤、もしくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、実施形態の化合物は、例えば、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすように製剤化され得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤等の適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分（複数可）を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖類、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等が含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望される場合、錠剤は、胃腸管での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングされ得、または腸溶コーティングでコーティングされ得る。
【０１０４】
経口投与用のカプセル剤には、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤が含まれる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分（複数可）は、固体、半固体、または液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油等の油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【０１０５】
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態であり得、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として凍結乾燥または提供されてもよい。そのような液体組成物は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分留（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、レシチン等の湿潤剤、および所望する場合、香味剤または着色剤を含み得る。
【０１０６】
本発明の組成物は、座剤として直腸投与用に製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口使用では、実施形態の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性へと緩衝化された滅菌水溶液もしくは懸濁液中、または非経口的に許容される油中に提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射デバイス等の一回投与形態、適切な用量が引き出され得るバイアル等の複数回投与形態、または注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態もしくは事前濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混合した薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【０１０７】
経鼻、吸入、または経口投与用では、本発明の医薬組成物は、例えば、好適な担体も含むスプレー製剤を使用して投与され得る。
【０１０８】
局所適用の場合、本実施形態の化合物は、好ましくは、クリーム剤もしくは軟膏剤、または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化される。局所投与用では、本発明の化合物は、ビヒクルに対して薬物が約０．１％〜約１０％の濃度で薬学的担体と混合され得る。実施形態の別の薬剤投与様式は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のために、有益または所望の結果には、既存の疾患、症状、もしくは状態の重症度を低減するかまたはその悪化を抑制すること、症状を緩和し、および／または症状の程度を軽減し、および／または状態に関連する症状の悪化を防止すること、疾患、症状、もしくは状態の発症を阻止すること、疾患、症状、もしくは状態を和らげること、疾患、障害、もしくは症状の退行を引き起こすこと（陰性症状の重症度または頻度の観点から）、または疾患もしくは状態の症状を停止させることが含まれるが、これらに限定されない。有益または所望の結果はまた、疾患または状態の進行経過を遅延し、停止し、または反転することもできる。
【０１１０】
「対象」という用語は、ヒト等、そのような処置を必要とする哺乳類患者を指す。「対象」は、ヒトであり得るか、またはネコ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、ウマ、または他の家畜哺乳動物であり得る。
【０１１１】
Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節因子の治療標的であり得る例示的な状態または疾患には、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、神経炎症、虚血性脳卒中、ならびに限定されないが、膠芽腫、腎細胞癌、および黒色腫を含む癌が含まれる。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。
【０１１２】
一態様では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を特異的に標的とする。いくつかの実施形態では、これらの化合物および医薬組成物は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を防止し、反転し、遅延し、または阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症または虚血性脳卒中の処置または予防に使用される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。いくつかの実施形態では、本開示の方法はＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路に関連する疾患を標的とする。
【０１１３】
実施形態の方法において、Ｖｐｓ３４−ＰＩ３Ｋ調節因子の「有効量」とは、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の成分のリン酸化を変化させ、この経路によって調節される生存遺伝子の発現を変化させ、細胞エネルギーを改善し、形質転換細胞におけるアポトーシスを誘導し、オートファジーを阻害するのに十分な量を意味する。Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節のこれらのマーカーのうちの１つ以上を測定することは、以下に記載されるような日常的な分析方法によって行うことができ、インビトロアッセイを含む様々な設定において有用であり得る。
【０１１４】
実施形態による処置方法において、「有効量」とは、そのような処置を必要とする対象において、概して所望の治療効果をもたらすのに十分な量または用量を意味する。実施形態の化合物の有効量または用量は、日常的要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、状態、および体重、ならびに治療する医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験等の日常的方法によって確認され得る。例示的な用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜２ｍｇ／日の活性剤、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性剤である。総投薬量は、単一または分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
【０１１５】
患者の疾患の改善が起こった際に、用量を予防処置または維持処置のために調整し得る。例えば、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで低減し得る。当然に、症状が適切なレベルまで緩和された場合、処置を中止してもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発の際に、長期的に断続的な処置を必要としてもよい。患者は、長期的に慢性的な処置を必要としてもよい。
【０１１６】
薬物の組み合わせ
本明細書に記載の本発明の化合物は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置において、１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて、医薬組成物または方法に使用し得る。例えば、追加の活性成分は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものであり、疾患に関連する別の標的に対して活性であるもの、例えば、限定されないが、相乗的作用機序を有する抗癌剤、そのような障害の症状を処置する化合物、および抗酸化剤を含む。
【０１１７】
例えば、追加の活性成分は、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に有効であることが既知であるかまた発見されているものであり、限定されないが、ａ）タンパク質ミスフォールディングの異なる作用機序（凝集および／または増殖等）を標的とする化合物、ｂ）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法）、ならびにｃ）相補的作用機序によって神経保護剤として作用する薬物（例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化剤、およびアデノシンＡ２Ａ拮抗剤）等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む。
【０１１８】
例えば、実施形態の組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または医薬品、例えば、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、神経炎症、虚血性脳卒中、ならびに限定されないが、膠芽腫、腎細胞癌、および黒色腫を含む癌の処置または緩和に有用な他の活性剤をさらに含むことができる。この点において、本明細書に記載される一般化合物および特定の化合物の組成物および製剤は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、神経炎症、虚血性脳卒中、ならびに限定されないが、膠芽腫、腎細胞癌、および黒色腫を含む癌の処置方法に有用である。実施形態の医薬組成物は、そのような活性剤のうちの１つ以上をさらに含み得、処置方法は、有効量の、そのような活性剤のうちの１つ以上を投与することをさらに含み得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、抗癌剤、抗糖尿病剤、または心血管薬である。例示的な抗癌剤には、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、クロラムブシル、プロカルバジン、カルムスチン）、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、シタラビン、ゲムシタビン）、抗微小管剤（例えば、メトトレキサート、シタラビン、ゲムシタビン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン）、有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルキシン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、グラジオビアニン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ（ＮＰＩ−００５２）、ＭＬＮ９７０８、ＣＥＰ−１８７７０、ＯＮＸ  ０９１２）、キナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、スーテント、およびレフルノミド）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、スベロイルアニリドヒドロキサミン酸、キダミド、エンチノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、キシノスタット、デプシペプチド、レスミノスタット、ベリノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ギビノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、ＳＨＰ−１４１、テフィノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、スルフォラファン、ピバネックス、バルプロ酸）および抗体（例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレフェセプト、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベズロトキサマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ゴリムマブ、インフレクトラ、イピリムマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オララツマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、セクキヌマブ、ウステキヌマブ）が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗糖尿病剤には、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、およびブホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドまたはグリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリクロピラミド、およびグリキドン）、メグリチニド（例えば、レパグリニドおよびナテグリニド）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボース）、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびトログリタゾン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）作動剤（例えば、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、およびリキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ））、ジペプチドペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、ビルダ��リプチン（Ｇａｌｖｕｓ）、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、サキサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ）、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ）、アログリプチン、セプタグリプチン、テネリグリプチン、およびゲミグリプチン：Ｚｅｍｉｇｌｏ）、選択的ナトリウム−グルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤（血糖降下薬（ｇｌｙｃｏｓｕｒｉｃｓ））（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびエンパグリフロジン）、インスリン（例えば、レギュラーインスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｒ）、インスリンリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ）、インスリンアスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリングルリジン（Ａｐｉｄｒａ）、速効型インスリン亜鉛（Ｓｅｍｉｌｅｎｔｅ）、イソフェンインスリン、中間型インスリン製剤（ｎｅｕｔｒａｌ  ｐｒｏｔａｍｉｎｅ  Ｈａｇｅｄｏｒｎ）（ＮＰＨ）（Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ  Ｎ）、インスリン亜鉛（Ｌｅｎｔｅ）、持続型インスリン亜鉛インスリン（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）、インスリングラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）、およびインスリンデテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ））、アミリノミメティックス（ａｍｙｌｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（例えば、プラムリンチド）、胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、およびドーパミン作動剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な心血管薬には、抗凝固剤（例えば、リバロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ）、ダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ）、アピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ）、ヘパリン（様々）、およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ））、抗血小板剤および二重抗血小板療法（ＤＡＰＴ）（例えば、アスピリン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、ジピリダモール、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ）、およびチカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ））、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ））、アンジオテンシン−２受容体拮抗剤（例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、およびバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ））、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）（例えば、サキュビトリル／バルサルタン（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ））、β−アンドレナリン作動性遮断剤（例えば、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、およびソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ））、併用αおよびβ遮断薬（例えば、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）、およびラベタロール塩酸塩（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ））、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アンロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、およびベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ））、コレステロール降下薬（例えば、スタチン：アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、ニコチン酸：ロバスタチン（Ａｄｖｉｃｏｒ）、およびコレステロール吸収阻害剤：エゼチミベ／シンバスタチン（Ｖｙｔｏｒｉｎ））、ジギトキシン（例えば、ｌａｎｏｘｉｎ）、利尿剤（例えば、アミロライド（Ｍｉｄａｍｏｒ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）（ブメックス（Ｂｕｍｅｘ））、クロロチアジド（Ｄｉｕｒｉｌ）、クロルタリドン（Ｈｙｇｒｏｔｏｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ヒドロクロロチアジド（Ｅｓｉｄｒｉｘ、Ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）、インダパミド（Ｌｏｚｏｌ）、およびスピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ））、ならびに血管拡張剤（例えば、二硝酸イソソルビド（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、ネシリチド（Ｎａｔｒｅｃｏｒ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、硝酸塩、およびミノキシジル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
特定の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質（例えば、抗菌性または静菌性ペプチドまたはタンパク質）、例えば、グラム陽性または陰性細菌に対して有効な抗生物質、流体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えば、コラーゲン様ドメインもしくはフィブリノーゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメイン等を含むペプチドまたはタンパク質、およびそれらの組み合わせであり得る。追加の活性剤には、そのような組成物において有用なものが含まれ、方法には、ドーパミン療法薬物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知力改善薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチン等）、アデノシン２Ａ受容体拮抗剤、β−セクレターゼ阻害剤、またはγセクレターゼ阻害剤が含まれる。特定の実施形態では、本実施形態の少なくとも１つの化合物は、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、イコペジル（Ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロロ−［４，５−ｆ−］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンマレイン酸塩）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７；３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマル酸塩）、メトリフォネート（Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）（Ｔ−５８８；（−）−Ｒ−α−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタナミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−α−アミノ−５−（ホスホノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ／Ｅｘｉｂａ）、および１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、タレンフルルビル（Ｆｌｕｒｉｚａｎ）、トラミプロサート（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、クリオキノール、ＰＢＴ−２（８−ヒドロキシキノリン誘導体）、１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピル−イジン、ヒューペルジン（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、ポサチレリン、リュープロレリンまたはその誘導体、イスプロニクリン、（３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ＳＧＳ−７４２）、Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジニル））−４−ペンテン−２−アミン（イスプロニクリン）、１−デカナミニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オクチル−、内側塩（ｚｔ−１）、サリ���ル酸塩、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムサリチル酸塩、ジフルニサル、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリシル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセトメタシン、ブロムフェナク、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、およびミノザック（Ｍｉｎｏｚａｃ）（２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン二塩酸塩水和物）からなる群から選択される１つ以上の薬物と、医薬組成物または処置方法において組み合わせ得る。そのような組み合わせは、本発明の化合物の有効性を増加させ、他の疾患症状を改善し、１つ以上の副作用を減少させ、または必要な用量を減少させるように機能し得る。追加の活性成分は、実施形態の化合物とは別個の医薬組成物中に投与されてもよく、または単一の医薬組成物中の実施形態の化合物と共に含まれてもよい。追加の活性成分は、式（Ｉ）の化合物の投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得る。
【０１２１】
使用方法
本明細書の化合物および医薬組成物は、個体における疾患または状態を処置または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｖｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用が提供される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、細胞を、有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩と接触させること、および／または（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含む、細胞におけるＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を妨げるか、または細胞におけるＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路を調節、防止、遅延、反転、もしくは阻害する方法であって、接触がインビトロ、エクスビボ、もしくはインビボである、方法が提供される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、神経炎症、虚血性脳卒中、ならびに膠芽腫、腎細胞癌、および黒色腫を含むがこれらに限定されない癌から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病関連心血管疾患、癌、神経炎症、または虚血性脳卒中から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は癌であり、癌は膠芽腫、腎細胞癌、または黒色腫である。
【０１２６】
キット
本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含む製造物品およびキットも提供される。製品は、ラベルを有する容器を含み得る。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の疾患または医学的状態を予防、処置、または抑制するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロでのいずれかの使用の指示を示してもよい。
【０１２７】
一態様では、本明細書に記載の化合物または組成物および使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、処置を必要とする個体におけるＶｐｓ３４／ＰＩ３Ｋ  ＩＩＩシグナル伝達経路の調節に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための説明書を含み得る。キットは、さらに、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグ等の、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または機器を含み得る。キットは、滅菌包装を含み得る。
【０１２８】
一般合成方法
本開示の化合物は、以下に一般的に記載される、より具体的には後述の実施例（以下の実施例に提供されるスキーム等）に記載される多くのプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの記載では、示される式で使用されるときの記号は、本明細書の式に関連して上述したそれらの基を表すと理解されるべきである。
【０１２９】
化合物の特定の鏡像異性体を得ることが所望される場合、これは、鏡像異性体を分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、鏡像異性体の対応する混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物の反応によって産生され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化によって分離され、所望の鏡像異性体が回収され得る。別の分解能プロセスにおいて、ラセミ体は、キラル高性能液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、所望する場合、特定の鏡像異性体は、記載されるプロセスのうちの１つにおける適切なキラル中間体を使用することによって得られ得る。
【０１３０】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順は、化合物の特定の異性体を得るかまたはその他では反応生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物と共に使用され得る。
【０１３１】
本明細書で提供される化合物の溶媒和物またはその薬学的に許容される塩も企図される。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒のいずれかを含み、しばしば結晶化プロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコレート（ａｌｃｏｈｏｌａｔｅ）は、溶媒がアルコールである場合に形成される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに従って合成され得る。
スキームＡ
2021521179.tif 000039
Ｒ１、Ｒ２、およびＹ１は、本明細書に詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形について定義される通りであり、Ｘはハロゲンである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＢに従って合成され得る。
スキームＢ
2021521179.tif 000040
Ｒ１、Ｒ２、およびＹ１は、本明細書に詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形について定義される通りであり、Ｘはハロゲンである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＣに従って合成され得る。
スキームＣ
2021521179.tif 000041
Ｒ１、Ｙ１、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書に詳述される式（Ｉ）またはその任意の変形について定義される通りであり、Ｘはハロゲンである。
【０１３５】
化学合成
本開示の方法に有用な例示的な化学物質を、後に続く特定の実施例を参照することによって記載する。当業者は、本明細書の様々な化合物を得るために、出発物質が好適に選択されてもよく、その結果、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために、必要に応じて保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して担持されることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ、所望される置換基に必要に応じて置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるかまたは望ましいものであり得る。さらに、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基と適合する任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。一般的なスキームに示される各反応は、好ましくは、使用される有機溶媒の約０℃〜還流温度で行われる。
【実施例】
【０１３６】
以下の実施例は、本開示を例示するために提供されるが、これを限定するものではない。当業者は、式（Ｉ）の他の化合物にアクセスするために、以下の合成反応およびスキームを好適な出発物質および試薬の選択によって修飾し得ることを認識するであろう。化合物は、上述の一般的方法を使用して調製される。
【０１３７】
以下の略語は、実施例全体を通して使用される：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＴＴ（１，４−ジチオスレイトール）、ＥＧＴＡ（エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸）、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）、およびキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
【０１３８】
実施例１：（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン
スキーム１：
2021521179.tif 000042
工程１：フェニルメタンチオール（１９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．０４ｇ、０．１８ｍｏｌ、鉱油中の純度６０％）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、１，３，５−トリブロモベンゼン（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温（ｒｔ）でさらに２時間撹拌した。溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、ベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファン（５０．１ｇ、収率８８％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３７９．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｂｒ２Ｓ。
【０１３９】
工程２：Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｇ）を、窒素保護下、トルエン（４００ｍＬ）中のベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファン（５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２０．１６ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＤＢＵ（１９．２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）、およびモルホリン（１２．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を９５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（２１．３ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３６４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯＳ。
【０１４０】
工程３：無水ＡｌＣｌ３（６０．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（３３ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。混合物を氷水（５００ｍＬ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、粗３−ブロモ−５−モルホリノベンゼンチオール（２１．６ｇ、収率８７％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２７６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯＳ。
【０１４１】
工程４：ＤＥＡＤ（９．８８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（１４．９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この溶液を０℃〜室温で０．５時間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃でさらに０．５時間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−モルホリノ−ベンゼンチオール（１５．５６ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間さらに撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）フェニル）モルホリン（１１．６ｇ、収率５９％）を淡黄色油として得た。化合物を、ＬＣ−ＭＳのみで確認した：３４４．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ２ＳＢｒＮ。
【０１４２】
工程５：ｍＣＰＢＡ（２３．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ）フェニル）モルホリン（１１．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３４．２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ×３）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−フェニル］モルホリン（５．０ｇ、収率３９％）を無色油状物として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３７６．５３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４ＳＢｒ。
【０１４３】
工程６：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−フェニル］モルホリン（６８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、調製用）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６８９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３８１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、４−［３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン（４００ｍｇ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４４】
工程７：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−［３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン（４６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール−２−アミン（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）および分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（２１ｍｇ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。
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【０１４５】
実施例２：（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン
実施例２をスキーム１の実施例１に記載したのと同様に合成したが、工程７において５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（７１ｍｇ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。
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【０１４６】
実施例３：５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩
スキーム２：
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工程１：水（１００ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（１４．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（９．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。水を真空中で除去した。残渣をメタノール（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、ジクロロメタンと共に２回共蒸発させて、粗ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１１ｇ、定量的収率）を白色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：１４１．３６（Ｍ−Ｎａ）−、Ｃ６Ｈ５ＮａＯ２Ｓ。
【０１４７】
工程２：炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、４ÅＭＳ（０．５ｇ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．２２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−モルホリノフェニルボロン酸（２．５６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応物を酸素バルーンの存在下で４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物（１．０３ｇ、黄色固体）を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、２０ｍＬ×２）の組み合わせでさらに粉砕し、４−（３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（０．４ｇ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３８１．６９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮＯ３Ｓ。
【０１４８】
工程３：ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｋｇのＣＯ存在下で８０℃で一晩加熱した。メタノールを真空中で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、メチルエステル（０．６１ｇ、収率６４％）を得た。ＴＨＦ／水（３ｍＬ／３ｍＬ）中のメチルエステル（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、５％ＫＨＳＯ４で水相をｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）安息香酸（０．４ｇ、収率６９％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３４８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５Ｓ。
【０１４９】
工程４：３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）安息香酸（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に溶解し、ヒドラジンカルボチオアミド（１９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、内部温度を６０℃未満に維持しながら水（４０ｍＬ）に添加した。混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウムでｐＨ８〜９に中和した。得られた沈殿物を回収し、石油エーテル／酢酸エチル（１／２、２０ｍＬ×２）の組み合わせで洗浄した。ケーキを分取ＨＰＬＣによって再精製して、５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、収率１０％）を得た。
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【０１５０】
実施例４：５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン
スキーム３：
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工程１：ジオキサン／ＤＭＳＯ（５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の酢酸カリウム（８２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および４−（３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、調製用、スキーム２を参照のこと）の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、４−（３−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（２５０ｍｇ、収率７０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４２９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＢＮＯ５Ｓ。
【０１５１】
工程２：ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の４−（３−（フェニルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、４−（３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（２０３ｍｇ、収率９１％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４６６．１７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２。
【０１５２】
工程３：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（８９ｍｇ、収率５４％）を得た。
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【０１５３】
実施例５：５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
スキーム４：
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工程１：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．４４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。反応物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製し、２，６−ジクロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（０．７８ｇ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物を、ＬＣ−ＭＳのみで確認した：２５６．１６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＳ。
【０１５４】
工程２：ｍＣＰＢＡ（１．８４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（０．６８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）によって精製して、２，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン（０．６９ｇ、収率９０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２８７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ。
【０１５５】
工程３：ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン（０．６９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）によって精製して、４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７００ｍｇ、収率８６％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３３９．７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ。
【０１５６】
工程４：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール−２−アミン（１５６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（５５７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および無水ＬｉＣｌ（３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で保護した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素保護下で９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０：１）および分取ＴＬＣによって精製して、５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（実施例５）（２９ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。
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【０１５７】
実施例６：５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン
５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（５ｍｇ、収率２％）を、実施例５（スキーム４、工程４）と同じ手順に従って、４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２０３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（１４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から得た。
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【０１５８】
実施例７：４−メチル−５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
４−メチル−５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（３１ｍｇ、収率７％）を、実施例５（スキーム４、工程４）と同じ手順に従って、４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−アミン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から得た。
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【０１５９】
実施例８：５−（６−モルホリノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
スキーム５：
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工程１：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、フェノール（２０７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、２，６−ジクロロ−４−フェノキシピリジン（２１０ｍｇ、収率４０％）を得た。化合物を、ＬＣ−ＭＳのみで確認した：２３９．８６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ。
【０１６０】
工程２：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−フェノキシピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２１８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下で１４０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、４−（６−クロロ−４−フェノキシピリジン−２−イル）モルホリン（１８０ｍｇ、収率７４％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２９０．７５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２。
【０１６１】
工程３：５−（６−モルホリノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、収率１０％）を、実施例５と同じ手順（スキーム４、工程４）に従って、４−（６−クロロ−４−フェノキシピリジン−２−イル）モルホリン（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、調製用）および５−ブロモチアゾール−２−アミン（１５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から得た。
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【０１６２】
生物学的アッセイ
アッセイ実施例１：ＶＰＳ３４プロトコル
ＰＩ３ＫＣ３（ｈＶＰＳ３４）キナーゼ反応は、ＡＴＰを利用し、副産物としてＡＤＰを産生する。ＡＤＰ産生は、ＡＤＰ−Ｇｌｏ発光検出によって定量化される。ＰＩ３ＫＣ３（ｈＶＰＳ３４）キナーゼアッセイは、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ  ．（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）によって行われた。
【０１６３】
これは３工程反応であった：最初に、脂質基質とのキナーゼ反応をＡＴＰの存在下で行った。次いで、反応をクエンチし、残りのＡＴＰをＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬で枯渇させた。最後に、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、これをルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して測定した。発光を、ＡＤＰ標準曲線に基づいてμＭのＡＤＰ産生に変換した。標準曲線およびＩＣ５０値を得るための非線形回帰を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して行った。
【０１６４】
基質（ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）：ホスファチジルセリン（ＰＳ））を新たに調製した反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３μＭ  オルトバナデート、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％  ＣＨＡＰＳ、１％  ＤＭＳＯ）に添加した。ＰＩ３ＫＣ３（ｈＶＰＳ３４）キナーゼを、穏やかに混合しながら基質溶液中に送達した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリッター範囲）によって、化合物を１００％  ＤＭＳＯ中でキナーゼ反応混合物に送達した。反応物を室温で２０分間インキュベートした。ＡＴＰを反応混合物に送達して反応を開始した。混合物を３０℃で６０分間インキュベートした後、反応をＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＤＰ  Ｇｌｏキナーゼアッセイキット＃Ｖ９１０２）でクエンチし、室温で４０分間インキュベートした。検出混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＤＰ  Ｇｌｏキナーゼアッセイキット＃Ｖ９１０２）を添加し、反応物を３０分間インキュベートした。発光を測定した。
【０１６５】
ＰＩ３ＫＣ３（ｈＶＰＳ３４）キナーゼに対する化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
（表２）
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【０１６６】
アッセイ実施例２：ＰＩ３Ｋαプロトコル
ＰＩ３Ｋαの阻害−ＰＩ３Ｋα活性の尺度としてのＡＴＰからＡＤＰへの変換の定量化。活性ＰＩ３Ｋα（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、ＰＩ３Ｋα阻害剤の存在下または非存在下で、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼとの使用のために特に最適化された基質であるＰＩＰ２：ＰＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および超高純度ＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と反応させた。ＰＩ３ＫαによるＡＴＰのＡＤＰへの変換を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ活性アッセイによって発光シグナルとして測定した。公開されているＰＩ３Ｋａ阻害剤ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ＢＹＬ７１９、およびＧＤＣ０１９８、ならびにＤＭＳＯビヒクル対照を使用して、アッセイを検証した。
【０１６７】
ＤＭＳＯ中の１２点での１：３連続希釈を用い、ＤＭＳＯ対照を１２番目の点として、化合物を１００倍の最終濃度で調製した。次いで、化合物をＨＥＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３％ＣＨＡＰＳ）中で希釈した後に、ＰＩ３Ｋαに添加した。（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５、６ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ、８ｍＭ  ＤＴＴ）中で０．２４ｎｇ／μＬ（１．１ｎＭ）に希釈した活性ＰＩ３Ｋαを、反応開始前に化合物と共に０時間および３時間インキュベートした。２５μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳおよび６０μＭ  ＡＴＰをストック溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３％  ＣＨＡＰＳ）から希釈し、ＰＩ３Ｋα反応を開始した。反応時間は３０分であった。ＡＴＰからＡＤＰへの変換は、ＤＴＸ８８０プレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）での発光数で測定された。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物のＩＣ５０を報告した。分析方法は、非線形回帰での４パラメーターカーブフィッティングであり、検証されるＰＩ３Ｋａ阻害剤参照対照へのボトムフィッティングを行い、トップフィッティングなし（フローティングトップ（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｔｏｐ））とした。
【０１６８】
ＰＩ３Ｋαに対する化合物のＩＣ５０値を表３に示す。
（表３）
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【国際調査報告】
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