(57)【要約】  本発明は、式：2021527136.tif 000038の化合物、及び、その薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は、炎症性疾患、線維性疾患及び腫瘍性疾患の処置において有用である。
2021527136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2021527136.tif 000029
又は、その薬学的に許容可能な塩
（式中：
Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は
【化２】
2021527136.tif 000030
からなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン及びベンゾジオキサンからなる群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン又はベンゾジオキサンは、任意選択により、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換され；
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項３】
Ｒ４は
【化３】
2021527136.tif 000031
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項４】
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項５】
Ｒ５は基
【化４】
2021527136.tif 000032
から選択され、式中、Ｗはハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項６】
Ｒ５は、ハロゲンで置換されたフェニルであり、特に、塩素で置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項７】
式（ＩＩａ）の化合物：
【化５】
2021527136.tif 000033
（式中、Ｗはハロゲンであり、特にＷはクロロである）
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２は各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項９】
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特にメチルなどの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項１０】
Ｒ４は、
【化６】
2021527136.tif 000034
である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項１１】
Ｒ４は
【化７】
2021527136.tif 000035
であり；
Ｒ７はエチルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々メチルである、請求項１若しくは請求項７に記載の化合物又はその薬学的塩。
【請求項１２】
前記化合物が
【化８】
2021527136.tif 000036
からなる群から選択されるか、又は、前述の化合物のいずれかの薬学的塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
【化９】
2021527136.tif 000037
又はその薬学的塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物であって、１種以上の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形物をさらに含む薬学組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患、線維性疾患又は腫瘍性疾患の処置又は予防、任意選択により、血液癌などの癌の処置又は予防に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブロモドメイン阻害チエノトリアゾロトリアゼピン化合物の分野、このような化合物を含む薬学組成物、並びに、炎症性、線維性及び腫瘍性疾患の処置又は予防のためのこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロモドメイン−含有タンパク質は、ヒト癌、炎症、線維性疾患、リウマチ性疾患、喘息、冠状動脈及び心血管系疾患、アルツハイマー病、自閉症様症候群、移植片対並びに、多様な自己免疫性状態（Ｋｅｒｔｉｎ  Ｋｌｅｉｎ，“Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｔａｌ  Ｄｉｓｅａｅｓ  Ｏｐｅｎ，２０１８；４（２），ｄｏｉ：１０．１１３６／ｒｍｄｏｐｅｎ−２０１８−０００７４４）における標的として結びつけられている。ブロモドメイン及び余剰末端ドメイン（ＢＥＴ）ファミリーは、アセチル化ヒストンＨ３／Ｈ４と相互するタンパク質であるタンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４及びＢＲＤＴを含む。ＢＥＴタンパク質は、炎症、細胞増殖及び線維症に関連する遺伝子の発現を調節することが知られている。
【０００３】
ＢＥＴ阻害剤はＢＥＴタンパク質に可逆的に結合する化合物であり、これにより、ヒストン及び転写因子におけるＢＥＴタンパク質とアセチル化リシン残渣との間における相互作用を防止する。
【０００４】
本発明者らは、チエノトリアゾロジアゼピンクラスにおける化合物が、ヒト肝細胞におけるＡｐｏＡ１産生を増大させることが可能であることを既に示している；国際公開第９７／０９０４８号パンフレット、国際公開第２０１０／０４９４６６号パンフレット及びＫｅｍｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ２０１３，６：４７−５４。
【０００５】
国際公開第２０１１／１４３６６９  Ａ２号パンフレットは、腫瘍症及び炎症性疾患の処置におけるＢＥＴ阻害剤として用いられるチエノトリアゾロジアゼピン（例えば（＋）ＪＱ１）に関する。
【化１】
2021527136.tif 000003
【０００６】
欧州特許第２  ２３９  ２６４  Ａ１号明細書及び国際公開第２０１４／１５９３９２  Ａ１号パンフレットもまた、ＢＥＴ阻害剤として用いられるチエノトリアゾロジアゼピンに関する。
トリアゾロベンゾジアゼピン及びトリアゾロベンゾトリアゼピンは、アセチル化リシン残渣に対する構造的類似性により、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤として作用することが見出されており（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１１；５４：３８２７−３８３８；Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  ４６８：１０６７−１０７３；Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０  ４６８：１１１９−１１２３，  Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１２  ２０：１８７８−１８８６）、また、抗炎症性及び抗悪性腫瘍剤としての潜在性を有していることが見出されている。この研究では、ブロモドメインタンパク質と上記のジアゼピンとの錯体の結晶学的構造がもたらされ、これにより、より効力の高い化合物の設計に対して合理的なアプローチが可能となった。さらに、このようなアゼピン及び非アゼピンＢＲＤ４阻害剤は、発癌遺伝子ｃ−Ｍｙｃの発現を標的とすることにより骨髄腫細胞の増殖を抑制することが示された（Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１１；１０８：１６６６９−７４；Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １４６，９０４−９１７，２０１１，Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ４７８，５２９−５３９，２０１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０４９４６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１４３６６９  Ａ２号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第２  ２３９  ２６４  Ａ１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／１５９３９２  Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
向上したＢＥＴ阻害剤、特に、ブロモドメイン阻害剤としてより高い効力を有し、従って、特に癌、炎症及び線維性疾患の処置における使用に対してインビボでの有用な治療域を有し得る化合物に対する要求が未だ存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一般式Ｉの化合物
【化２】
2021527136.tif 000004
又は、その薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ１〜Ｒ５は以下に定義されているとおりである）は、効果的で効力の高いブロモドメイン阻害剤（ＢＥＴ阻害剤）であることが見出された。本発明は従って、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の調製方法、及び、式Ｉの化合物を含む薬学組成物を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物はＢＲＤ４阻害剤として有用である。それ故、本発明は、医薬品として用いられる式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
本発明はまた、必要としている被験者における炎症性疾患、線維性疾患又は癌、特に血液癌（白血病）などの腫瘍性疾患の処置又は予防に用いられる式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、必要としている被験者における炎症性疾患、線維性疾患又は腫瘍性疾患の処置のための医薬品の製造に用いられる式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、必要としている被験者における炎症性疾患、線維性疾患又は腫瘍性疾患を処置する方法であって、被験者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を投与するステップを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１ａ】図１ａ、１ｂ及び１ｃは、ヒト全血液における、リポ多糖類（ＬＰＳ）−刺激インターロイキン−１β、インターロイキン−６及び腫瘍壊死因子−αに対する「化合物４１」（実施例２）及び基準化合物（＋）ＪＱ１の効果を示す。
【図１ｂ】図１ａ、１ｂ及び１ｃは、ヒト全血液における、リポ多糖類（ＬＰＳ）−刺激インターロイキン−１β、インターロイキン−６及び腫瘍壊死因子−αに対する「化合物４１」（実施例２）及び基準化合物（＋）ＪＱ１の効果を示す。
【図１ｃ】図１ａ、１ｂ及び１ｃは、ヒト全血液における、リポ多糖類（ＬＰＳ）−刺激インターロイキン−１β、インターロイキン−６及び腫瘍壊死因子−αに対する「化合物４１」（実施例２）及び基準化合物（＋）ＪＱ１の効果を示す。
【図２】図２は、ＴＮＦα及びインターフェロン−α（Ｔ／Ｉ）によって刺激されたヒト星状細胞によるケモカインＣＣＬ２の発現に対する、「化合物３８」（「Ｃ４」とも呼ばれる；実施例１）の効果を示す。
【図３】図３ａ及び３ｂは、ＴＧＦβで処理したＬＸ２細胞（肝星株細胞）によるコラーゲン１Ａ１の発現（図３ａ）又はαＡｃｔｉｎ１の発現（図３ｂ）に対する、「化合物４１」（実施例２）、「化合物４２」（実施例３）及び「化合物４３」（実施例４）の効果、並びに、基準化合物（＋）ＪＱ１の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、以下の式（Ｉ）を有する化合物
【化３】
2021527136.tif 000005
又は、その薬学的に許容可能な塩
（式中：
Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び
【化４】
2021527136.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン及びベンゾジオキサンからなる群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン又はベンゾジオキサンは、任意選択により、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換され；
各Ｒ７は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
−Ｙ−Ｚ−は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され；並びに
各ｎは、独立して、０、又は、１、２、３若しくは４などの４以下の自然数である）
を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ５は、
【化５】
2021527136.tif 000007
の群から選択され、式中、Ｗは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ５は、各々が任意選択によりハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されている、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ５は、任意選択によりハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されているアリールである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ５は、任意選択によりハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されているフェニルである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換されているフェニルである。
【００２０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2021527136.tif 000008
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｗはハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素など）であり、特にＷは塩素である。
【００２１】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化７】
2021527136.tif 000009
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｗはハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素など）であり、特にＷは塩素である。
【００２２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【００２５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は
【化８】
2021527136.tif 000010
である。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｎは０である。
【００２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｎは、１、２、３又は４である。
【００２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｎは、１、２又は３である。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｎは１又は２である。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、ｎは１である。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は、
【化９】
2021527136.tif 000011
の群から選択される。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び
【化１０】
2021527136.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、−Ｙ−Ｚ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ｎは１又は２であり、及び、Ｒ７は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は
【化１１】
2021527136.tif 000013
である。
【００３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は
【化１２】
2021527136.tif 000014
である。
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は
【化１３】
2021527136.tif 000015
であり、及び、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は水素である。
【００３８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００４０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル（１−メチルエチル）及びｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）からなる群から選択される。
【００４１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ７はメチル又はエチルである。
【００４３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は
【化１４】
2021527136.tif 000016
であり、並びに、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル（１−メチルエチル）及びｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）からなる群から選択される。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ４は
【化１５】
2021527136.tif 000017
であり、並びに、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル（１−メチルエチル）及びｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）からなる群から選択される。
【００４５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され、例えば、Ｒ１及びＲ２は各々、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び１−メチルエチル（イソプロピル）からなる群から独立して選択される。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々、メチル及びエチルから独立して選択される。
【００４８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々エチルである。
【００４９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方はエチルであり、並びに、Ｒ１及びＲ２の一方はメチルである。
【００５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々メチルである。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又は１−メチルエチル（イソプロピル）などの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々メチルである。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々メチルであり、並びに、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、イソプロピル（１−メチルエチル）及びｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）からなる群から選択される。
【００５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、
Ｒ４は
【化１６】
2021527136.tif 000018
であり；
Ｒ７は水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、特に水素又は水素、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、特に、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々メチルである。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の実施形態において、
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；並びに
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々メチルである。
【００５８】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１７】
2021527136.tif 000019
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン及びベンゾジオキサンからなる群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ベンゾジオキソラン又はベンゾジオキサンは、任意選択により、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で置換され；並びに
各Ｒ７は独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５９】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１８】
2021527136.tif 000020
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；並びに
Ｗはハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素など）であり、特にＷは塩素である。
【００６０】
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【化１９】
2021527136.tif 000021
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ２は各々、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；並びに
Ｗはハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素など）であり、特にＷは塩素である。
【００６１】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される。
【００６２】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の実施形態において、Ｒ７は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００６３】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され、並びに、Ｒ７は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物の例としては、以下に記載の構造：
【化２０】
2021527136.tif 000022
又はその薬学的塩が挙げられる。
【００６５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は
【化２１】
2021527136.tif 000023
又はその薬学的塩である。
【００６６】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」とは、直鎖及び分岐鎖アルキル基を指す。本明細書において、言及されているアルキル基は無置換である。「（Ｃｍ−Ｃｎ）」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を指す。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。Ｃ１〜６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル（ｔｅｒｔ−ペンチル）、２，２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）、３−メチルブチル（イソペンチル）、ペンタン−２−イル（ｓｅｃ−ペンチル）、ペンタン−３−イル、３−メチルブタン−２−イル又は２−メチルブチルなどである。同様に「Ｃ１〜４アルキル」は、４個以下の炭素原子を含有するこのような基を指す。
【００６７】
本明細書において用いられるところ、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期律表の第１７族であるハロゲンの１種を指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００６８】
本明細書において用いられるところ、「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に定義されているとおりである−Ｏ−アルキルを示す。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含む。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ及び２−メチル−２−プロピルオキシである。
【００６９】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を含む。この環系は環中の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、ここで、共役π系に寄与しているすべての原子が同一の面内にある。例えば、「アリール」はフェニル及びナフチルであり得る。アリール系自体は他の基で置換されていてもよい。
【００７０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上（例えば１〜４個、特に１、２又は３個）のヘテロ原子を含有する芳香族単環式又は二環式環を含む。これらの環又は環系は共役π系中に４ｎ＋２個の電子を有し、ここで、共役π系に寄与しているすべての原子が同一の面内にある。
【００７１】
ヘテロアリール基は、例えば、５又は６員単環式環であることが可能である。この環は、典型的には窒素、硫黄及び酸素から選択される約４個以下のヘテロ原子を含有していてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、通常は２個以下、例えば１個のヘテロ原子を含有することとなる。一実施形態において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合には塩基性であることが可能であり、又は、特に、インドール若しくはピロール窒素の場合には非塩基性であることが可能である。普通、環のいずれかのアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満であろう。
【００７２】
５員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
【００７３】
６員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００７４】
「任意選択により置換される」という用語は、置換された基、構造又は分子のいずれか、及び、置換されていないこれらのものを含む。部分が置換されている場合、これは、化学的に可能であって原子価に対する要件に合致するその部分のいずれかの点で置換され得る。
【００７５】
「＊」を末端とする結合は、その結合が、構造中に示されていない他の原子に結合していることを表す。環式構造の内側に末端となる結合及び環構造の原子を末端としない結合は、この結合が、原子価によって許容される環構造中のいずれの原子に結合していてもよいことを表す。
【００７６】
本明細書において用いられるところ、「本発明の化合物」は、上記の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む。これらは、化合物の酸付加物及び塩基性塩を含み得る。これらは、化合物の酸付加物及び塩基性塩であり得る。好適な酸付加塩は、無害の塩を形成する酸から形成される。例としては、アセテート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシレート、クエン酸、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマレート、グルセプト酸塩、グルコネート、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、１，５−ナフタレンジスルホネート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オトチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は、無害の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩といった、酸及び塩基のヘミ塩（Ｈｅｍｉｓａｌｔ）もまた形成され得る。本発明の薬学的に許容可能な塩は、薬学的塩の形成において有用であることが知られているいずれかの酸の付加によって形成されることが好ましい。好適な酸塩は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２００５）に記載されている。塩形成に好ましい酸は、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、以下の方法の１つ以上によって調製され得る：
（ｉ）本発明の化合物と所望の酸又は塩基との反応によるもの；
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体からの酸−若しくは塩基−易動性保護基の除去によるもの、又は、所望の酸若しくは塩基を用いる、例えばラクトン若しくはラクタムといった好適な環式前駆体の開環によるもの；又は
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応、又は、好適なイオン交換カラムによる本発明の化合物の１種の塩の他の塩への変換によるもの。
【００７７】
これらの方法は、典型的には、溶液中において実施される。得られる塩は、析出されて、ろ過によって採集し得るか、又は、溶剤の蒸発によって回収し得る。得られる塩におけるイオン化度は、完全なイオン化から、ほぼイオン化されていないものまで様々であり得る。
【００７８】
この明細書に記載の化合物及び塩は、同位体標識化（又は「放射線標識化」）し得る。従って、１個以上の原子が、自然界において典型的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる。組み込まれ得る放射性核種の例は、２Ｈ（重水素については「Ｄ」とも記載される）、３Ｈ（三重水素については「Ｔ」とも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１３Ｎ、１５Ｎ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、２５Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓ等を含む。用いられる放射性核種は、放射線標識化された誘導体の特定の用途に応じることとなる。例えば、インビトロ競合アッセイについては、３Ｈ又は１４Ｃが度々有用である。放射線撮像用途については、１１Ｃ又は１８Ｆが度々有用である。
【００７９】
同位体標識化された化合物は一般に、既に採用されていた標識化されていない試薬の代わりに適切な同位体標識化された試薬を用いる、当業者に公知である従来の技術、又は、既述のものと同様のプロセスによって調製可能である。
【００８０】
化合物における重水素による水素の選択的な置換は、化合物の新陳代謝、化合物のＰＫ／ＰＤ特性及び／又は化合物の毒性を変性し得る。例えば、重水素化は、半減期を増大させるか、又は、インビボにおける化合物のクリアランスを低減させ得る。重水素化はまた、有害な代謝産物の形成を阻害し、これにより、安全性及び認容性を向上させ得る。本発明は式（Ｉ）の化合物の重水素化誘導体を包含することが理解されるべきである。本明細書において用いられるところ、重水素化誘導体という用語は、特定の位置において少なくとも１個の水素原子が重水素によって置き換えられている本発明の化合物を指す。例えば、Ｃ１〜４−アルキル基中の１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられて、例えばＣＤ３といった重水素化Ｃ１〜４−アルキル基が形成されてもよい。
【００８１】
一定の本発明の化合物は、例えば水和物形態といった、溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本発明は、ＢＥＴ阻害活性を有するすべてのこのような溶媒和形態又はその薬学的に許容可能な塩を包含することが理解されるべきである。
【００８２】
一定の本発明の化合物は多形性を示し得、及び、本発明は、ＢＥＴ阻害活性を有するすべてのこのような形態を包含することもまた理解されるべきである。
【００８３】
本発明の化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、本発明の化合物への参照はすべてのこのような形態を含む。不確かさを回避するために、化合物が数々の互変異性形態の１つで存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載され又は示されている場合において、すべての他のものは、それにもかかわらず本発明の化合物によって包含される。互変異性形態の例としては、例えば以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に例示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール及びニトロ／アシニトロといった、ケト−、エノール−及びエノレート−形態が挙げられる。
【化２２】
2021527136.tif 000024
【００８４】
本発明の化合物のインビボ効果は、本発明の化合物の投与後にヒト又は動物の身体内で形成される１種以上の代謝産物によって部分的に及ぼされ得る。
【００８５】
さらに、式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグもまた、本発明の一態様を形成すると理解されるべきである。従って、本発明の化合物は化合物のプロドラッグ形態を包含し、及び、本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物である、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態学的特性を改変するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が特性変性基が結合可能である好適な基又は置換基を含有している場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、及び、本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００８６】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされる場合、及び、ヒト又は動物の身体内においてそのプロドラッグの開裂によって利用可能とされる場合における本明細書において定義されている本発明の化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式（Ｉ）の化合物、及び、前駆体化合物の新陳代謝によってヒト又は動物の身体内で生成されるこのような化合物をも含み、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に生成された化合物又は代謝的に生成された化合物であり得る。
【００８７】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性及び過度の毒性を伴うことなく、ヒト又は動物の身体への投与に好適であるとする、合理的な医学的判断に基づくものである。
【００８８】
プロドラッグの種々の形態が、例えば以下の書面：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び、Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において記載されてきている。
【００８９】
本明細書において用いられるところ、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患、病状又は状態の処置又は寛解における成功に係るいずれかの指標を指し、寛解；緩解；症状の軽減、又は、患者にとって病状若しくは状態をより許容可能なものとすること；退化又は減退速度を低下させること；退化の最終点を衰弱しにくくすること；患者の物理的又は精神的な幸福さを向上すること、などのいずれかの客観的又は主観的パラメータを含む。「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語及びその語形変化は、病状、状態又は疾患の予防を含む。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、「治療的有効量」は、疾患の処置のために哺乳動物に投与される場合に、このような疾患の処置に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに、処置されるべき哺乳動物の年齢、体重等に応じて様々であろう。
【００９１】
薬学組成物
本発明はまた、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形物との組み合わせで含む薬学組成物を提供する。このような賦形物としては、これらに限定されないが、充填材、結合剤、潤滑剤、防腐剤、水、緩衝剤及び崩壊剤が挙げられる。組成物は、経口投与（例えば、錠剤、舐剤、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局部的使用（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細粉末又は液体エアロゾルとして）、吸入による投与（例えば微細粉末として）又は、非経口投与に好適な溶液若しくは懸濁液（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは腹腔内投与のための無菌水性若しくは油性溶液、又は、肛門直腸の投与のための座薬として）などの非経口投与のために配合されて固形分又は液体の形態であり得る。
【００９２】
薬学的に許容可能なキャリア及び賦形物は、被験者への投与に好適である本発明の化合物の配合物の生成に用いることが可能である化合物、溶液、物質又は材料である。特に、本発明のキャリア及び賦形物は、一般に安全であり、無毒であると共に他に生物学的に不適当ではなく、且つ、薬理学的に好ましいプロファイルを示し得る薬学組成物の調製に有用なものであり、並びに、獣医学的用途並びにヒト薬学的用途に許容可能であるキャリア及び賦形剤が含まれる。好適な薬学的に許容可能なキャリア及び賦形物は技術分野において周知であり、臨床的状況による根拠で当業者によって決定可能である。好適なキャリア及び賦形物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２００５）に記載されている。
【００９３】
当業者は、非経口投与又は経口投与に用いられる希釈剤は、キャリア及び賦形物といった用語の範囲内に含まれることを理解するであろう。好適なキャリア及び賦形物の例としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ブドウ糖、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）−８０）、ポリ（エチレン）グリコール３００及び４００（ＰＥＧ３００及び４００）、ＰＥＧ化ひまし油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）、ポロクサマー４０７及び１８８、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体（ＨＰＣＤ（（２−ヒドロキシプロピル）−シクロデキストリンを含む）及び（２−ヒドロキシエチル）−シクロデキストリン；例えば、米国特許出願公開第２００６０１９４７１７号明細書を参照のこと）、親水性及び疎水性キャリア、並びに、これらの組み合わせが挙げられる。疎水性キャリアとしては、例えば、脂肪エマルジョン、脂質、ＰＥＧ化リン脂質、ポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポスフィア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ベシクル、粒子及びリポソームが挙げられる。配合物中に含まれる賦形物、キャリア及び希釈剤は、例えば薬物の性質、投与形態及び配合物の適用に係る目的に応じて、異なる目的を有する。一般に用いられる賦形物の例としては、特に限定されないが：安定化剤、可溶化剤、乳化剤、懸濁剤又は粘性剤、不活性希釈剤、充填材、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、潤滑剤、抗菌剤、酸化防止剤、キレート化剤、甘味料、芳香剤、香味剤、着色剤、投与助剤、及び、これらの組み合わせが挙げられる。
【００９４】
組成物は、コーンスターチ又はゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの一般的なキャリア及び賦形物をさらに含有し得る。
【００９５】
薬学的に許容可能な賦形物はまた、組成物を血液と等張性とする浸透圧調節剤を含み；これらは注射可能な配合物において特に望ましい。好適な浸透圧調節剤としては、これらに限定されないが、単糖、二糖、三糖、糖質アルコール及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい薬剤は、スクロース、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール、ラクトース、グリセロール及びソルビトールである。
【００９６】
状態の治療において用いられる本発明の化合物の有効量は、特にヒトといった温血動物における状態の症状を症候的に緩和するため、又は、状態の進行を遅延させるために十分な量である。
【００９７】
１種以上の賦形物と組み合わせて単一の剤形をもたらすための有効成分の量は、必然的に、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて様々であろう。例えば、ヒトへの経口投与に意図される配合物は一般に、組成物合計の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と配合される、例えば、０．５〜１００ｍｇの活性薬剤などの０．１ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤を含有するであろう。
【００９８】
本発明の化合物の治療目的又は予防目的のための投与量の規模は、当然、公知の製剤原則に従い、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに、投与経路に従って様々であろう。
【００９９】
治療目的又は予防的目的のための本発明の化合物の使用においては、本発明の化合物は一般に、例えば、必要に応じて分割した投与量で与えられる、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）から選択される１日投与量範囲内の１日投与量が受けられるよう投与されるであろう。非経口経路が利用される場合、普通、より少ない投与量が投与されるであろう。それ故、例えば静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与については、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与については、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与量が用いられるであろう。本発明の化合物は、例えば錠剤又はカプセル剤形の形態で経口投与され得る。経口投与される１日投与量は、例えば１ｍｇ〜１０００ｍｇ、５ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ又は２５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される合計１日投与量であり得る。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば静脈内投与によって非経口的に投与される。他の特定の実施形態において、本発明の化合物は経口投与される。
【０１００】
合成
一般式（Ｉ）の化合物は、好適に選択された保護基を用いる一連の化学変性によって調製可能である。「保護基」という用語は、以下の特徴を示す化学基を指す：１）特定の官能基と反応して保護が所望される予定された反応に対して安定である保護された基質をもたらすこと；２）保護された基質から選択的に除去されて所望の官能基を得ることが可能であること；及び、３）このような予定された反応において存在するか又は生成される他の官能基と適合性である試薬によって、良好な収率で除去可能であること。好適な保護基の例は、Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ（２００７）Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）において見出すことが可能である。好ましいアミノ保護基としては、これらに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ニトロベンジル、ジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニル等が挙げられる。好ましいヒドロキシル保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ＴＢＤＭＳ、メトキシ又はエトキシメチルエーテル等が挙げられる。好ましいカルボキシル保護基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ベンジル、ＴＢＤＭＳ、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、フェニル及びニトロフェニルエステル、エチル、メチル及びフェニルチオエステル等が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物の調製において用いられるプロセス及び中間体としては、これらに限定されないが、「実施例」において以下に記載されている代表例が挙げられる。これらの中間体自体が本発明の実施形態である。
【０１０２】
治療的使用
本発明はまた、癌などの腫瘍性疾患を患う患者を処置する方法を提供するものであり、この方法は、患者に、治療的有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物（本明細書に開示されている特定の化合物のいずれかを含む）を投与するステップを含む。
【０１０３】
被験者に、治療的有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物（本明細書に開示されている特定の化合物のいずれかを含む）を投与することによる、被験者における関節リウマチ又は急性呼吸促迫症候群などの炎症性疾患を処置する方法もまた提供されている。
【０１０４】
被験者に、治療的有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物（本明細書に開示されている特定の化合物のいずれかを含む）を投与することによる、被験者における非アルコール性脂肪性肝炎、特発性肺線維症又は末期心不全などの線維性疾患を処置する方法もまた提供されている。
【０１０５】
ａｐｏＡ１産生に係る強力な効果の観点から、本発明の化合物又は組成物で処置され得る被験者はまた、急性冠状動脈症候群、脳卒中若しくは末梢動脈疾患を経験しているか、又は、経験する高いリスクを有する患者を含み得る。
【０１０６】
好ましくは、本明細書に開示の化合物は、上記の薬学組成物の形態で投与される。当業者は、好適な投与量は、特定の化合物、投与経路、処置されるべき状態、及び、患者の代謝状態によって異なるであろうことを理解するであろう。一般的に、１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の１日投与量が有効であろう。効果的な投与レベルは、通例行われており、十分に当業者の能力の範囲内である投与量範囲の研究によって決定することが可能である。投与は、継続的（例えば、静脈ラインを介して）であってもよく、又は、単位投与量を、有効なインビボ濃度を維持するために必要性に応じて、１日１回以上経口投与することが可能である。
【０１０７】
同時投与
本明細書において定義されている本発明に係る処置方法又は状態の処置に用いられる本発明の化合物は、単独の治療として、又は、追加の活性薬剤との複合療法として適用され得る。
【０１０８】
例えば、状態が炎症性疾患である場合、本発明の化合物は、他の抗炎症剤と併用され得る。抗炎症剤の例としては、これらに限定されないが、例えばデキサメタゾン若しくはプレドニゾロンの様なグルココルチコイド受容体アゴニストといったステロイド化合物、又は、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、セレコキシブ、メトトレキセートの様な非ステロイド化合物、又は、アダリムマブ若しくはインフリキシマブの様なＴＮＦ阻害剤、又は、トシリズマブの様なＩＬ６アンタゴニストが挙げられる。
【０１０９】
例えば、状態が線維性疾患である場合、本発明の化合物は、他の抗線維剤と併用され得る。抗線維剤の例としては、これらに限定されないが、ピルフェニドンの様なコラーゲン合成の阻害剤、又は、ニンテダニブの様なチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１１０】
例えば、状態が腫瘍性疾患である場合、本発明の化合物は、他の抗悪性腫瘍剤と併用され得る。抗悪性腫瘍剤の例としては、これらに限定されないが、ドキソルビシンの様なアントラサイクリン化合物、トラメチニブの様なキナーゼ阻害剤、ソニデジブの様なヘッジホッグ経路阻害剤、又は、デュルバルマブの様なプログラム細胞死リガンド１の遮断薬が挙げられる。
【０１１１】
例えば、本発明の化合物は、ダウノルビシン、シタラビデ、白金塩又はブレオマイシンなどの白血球及びリンパ球増殖を阻害することで知られている薬剤と同時投与され得る。
【０１１２】
「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「同時投与され（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」等といった用語は、本明細書において用いられる場合、本発明の化合物及び阻害用薬剤のいずれかの使用を指すことを意味している。併用は、同時に、又は、いずれかの順番で順次に行われ得る。本発明では、化合物は、１種の薬学組成物に組み合わされてもよく、又は、これらは、別々組成物とされて、同一の処置において異なる時点で患者に投与されてもよい。
【０１１３】
以下の実施例は一例として提示されており、本発明を詳細に例示し説明することが意図されている。本発明の範囲は提示されている実施例によっては限定されない。
【実施例】
【０１１４】
略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着測定法
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＣＳ  ウシ胎孔血清
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ  ２−プロパノール
ＬＰＳ  リポ多糖類
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共嗚分析
ＰＥＧ  ポリ（エチレングリコール）
ｓａｔ．  飽和
ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴｓＯＨ  ｐ−トルエンスルホン酸
【０１１５】
実施例１〜４の表題の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １７．１．０．１０５（１９）を用いて命名した。
【０１１６】
実施例１：４−（４−クロロフェニル）−２，３，６，９−テトラメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン（「化合物３８」）
【化２３】
2021527136.tif 000025
３−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−アミン（１）
２−Ｌの三つ首丸底フラスコに、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（６０ｇ、３３４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（６００ｍＬ）、ブタン−２−オン（２６．５ｇ、３６７．５２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、硫黄（１２ｇ、３７４．３ｍｍｏｌの元素硫黄）及びモルホリン（３２．３ｇ、３７０．７５ｍｍｏｌ、１．１１当量）を入れた。溶液を一晩８５℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた溶液を３×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。混合物を２×３００ｍＬのＨ２Ｏ、１×２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは、４５ｇ（１６９．３３ｍｍｏｌ、５１％）の３−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−４，５−ジメチルチオフェン−２−アミン（１）を黄色の固体としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０１１７】
（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（３４）
２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに、クロロホルム／Ｈ２Ｏ＝１／２（６０ｍＬ）、ＣａＣＯ３（７．５ｇ）及びチオホスゲン（３６．５ｍＬ）を入れた。これに続いて、１（１０ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（７０ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら０℃で滴下した。得られた溶液を３時間で０℃撹拌した。次いで、反応を、３０ｍＬの水を添加することにより失活させた。混合物を４×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは、１３ｇ（１１２％）の３４を黄色の油としてもたらし、これを次のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
【０１１８】
１−アミノ−１−メチル−３−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）チオ尿素（３５）
２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに、３４（１３ｇ、最大３７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエタノール（１００ｍＬ）を入れた。これに続いて、メチルヒドラジン（４．８７５ｇ、１０５．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を撹拌しながら０℃で滴下した。得られた溶液を３時間で０℃撹拌した。固形分をろ過により回収し、減圧下においてオーブン中に乾燥させた。これは、４．６ｇ（２つのステップで３５％、１３．０ｍｍｏｌ）の３５を黄色の固体としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【０１１９】
５−（４−クロロフェニル）−３，６，７−トリメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−２（３Ｈ）−チオン（３６）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３５（４．６ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−１−オル（５０ｍＬ）及びＴｓＯＨ（２２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を３時間で１００℃撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形分をろ過により回収した。この固体を、減圧下においてオーブン中に乾燥させた。これは、２．２ｇ（５０％、６．５５ｍｍｏｌ）の３６を茶色の固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０１２０】
５−（４−クロロフェニル）−３，６，７−トリメチル−２−（メチルチオ）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン（３７）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３６（７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−２−オン（３０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．８８ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びヨードメタン（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間で５０℃撹拌した。次いで、反応を、５０ｍＬの水を添加することにより失活させた。溶液を３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。混合物を３×２００ｍＬのＨ２Ｏ、１×２００ｍＬの塩化ナトリウム（ａｑ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これは、７５０ｍｇ（定量的、２．１４ｍｍｏｌ）の粗３７を黄色の固体としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０１２１】
２，３，６，９−テトラメチル−４−（４−クロロフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３，４］トリアゼピン（３８）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３７（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）、ｐ−ＴＳＡ（３４．４ｍｇ、０．１０当量）及びアセトヒドラジド（１４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を一晩１００℃で撹拌した。次いで、反応を、４ｍＬの水を添加することにより失活させた。溶液を３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によるシリカゲルカラムに供した。これは、１０５．６ｍｇ（１５％）の３８を明るい黄色の固体としてもたらした。ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１２２】
実施例２〜４
【化２４】
2021527136.tif 000026
（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（３４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１（１０ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の９０ｍＬクロロホルム中の溶液、ＣａＣＯ３（７．５ｇ、１．９０当量）、）、水（４０ｍＬ）及びクロロメタンカルボチオイルクロリド（２２ｇ、１９１．３３ｍｍｏｌ、４．７０当量）を入れた。得られた溶液を２時間で０℃撹拌した。混合物を４×１００ｍＬの塩水で洗浄し、次いで、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）によるシリカゲルカラムに供した。これは、８．２ｇ（７１％）の（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノンを茶色の油としてもたらした。
【０１２３】
エチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート（３９）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３４、（４−クロロフェニル）（２−イソチオシアナト−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン、（６ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の溶液、エチル２−ヒドラジニルアセテートヒドロクロリド（３ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。溶液を１時間で９０℃撹拌した。溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈し、得られた混合物を３×３０ｍＬの塩水で洗浄した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）によるシリカゲルカラムに供した。これは、５．２ｇ（６５％）のエチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート（３９）を黄色の固体としてもたらした。
【０１２４】
エチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート（４０）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３９、エチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−スルファニリデン−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート、（５．２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｉ（３．６ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）及びアセトン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈し、混合物を３×４０ｍＬの塩水で洗浄した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）によるシリカゲルカラムに供した。これは、５．４ｇ（１００％）のエチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート（４０）を黄色の固体としてもたらした。
【０１２５】
実施例２：エチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）アセテート（「化合物４１」）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４０、エチル２−［５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゼピン−３−イル］アセテート、（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｉ−プロパノール（１５ｍＬ）中の溶液、ｐ−ＴＳＡ（２６ｍｇ、０．１０当量）及びアセトヒドラジド（２００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を５時間で９０℃撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：２）によるシリカゲルカラムに供した。これは、０．２１ｇ（３４％）のエチル２−［７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，９，１１，１２−ペンタアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−９−イル］アセテート（４１）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（３３、ＥＳＩ）：ＲＴ＝５．２９分間、ｍ／ｚ＝４２９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．
【０１２６】
実施例３：２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）酢酸塩酸塩（「化合物４２」）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４１、エチル２−［７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，９，１１，１２−ペンタアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−９−イル］アセテート（３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び塩化水素（１２Ｎ）（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５時間で５０℃撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これは、２．６ｇ（８５％）の２−［７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，９，１１，１２−ペンタアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−９−イル］酢酸塩酸塩（４２）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（３３、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８７分間、ｍ／ｚ＝４０１．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，２，４］トリアゼピン−６−イル）アセテート（「化合物４３」）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４２、２−［７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，９，１１，１２−ペンタアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−９−イル］酢酸塩酸塩、（２．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．３ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）中の溶液を入れた。得られた溶液を１０時間で５０℃撹拌した。混合物を冷却し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）によるシリカゲルカラムに供した。粗生成物を、以下の条件による分取−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水＋５０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１０．０％ＣＨ３ＣＮ、２分間で２８．０％まで上げ、１０分間で４６．０％まで上げ、１分間で１００．０％まで上げ、１分間で１０．０％まで下げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、０．８ｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，９，１１，１２−ペンタアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎ）−９−イル］アセテート（４３）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（３３、ＥＳＩ）：ＲＴ＝７．６０分間、ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０１２８】
実施例５：ブロモドメイン４阻害
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを、Ｐｈｉｌｐｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔ．２０１１；７：２８９９−２９０８に記載されているとおり行った。リガンドの１２点１：２段階希釈を調製して、０〜２５０μＭの最終アッセイ濃度範囲とした。ＹＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫ（ビオチン）ペプチドをアッセイにおいて用いた。すべての実験において用いた緩衝剤条件は、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＣＨＡＰＳを補足したものであった。（＋）ＪＱ−１を基準化合物として用いた。
【０１２９】
【表１】
2021527136.tif 000027
【０１３０】
表１中のデータは、基準（＋）ＪＱ−１化合物と比した、本明細書に開示されているチエノトリアゾロトリアゼピンによるＢＲＤ４阻害の同様又は向上した効力を示す。
【０１３１】
実施例６：白血病及び多発性骨髄腫株細胞の増殖の阻害
「化合物３８」（実施例１）を１００％ＤＭＳＯ中で希釈して、３００μＭの濃度の１０００倍濃縮ストック溶液を精製した。半対数希釈を１００％ＤＭＳＯで実施した。細胞を、１０％ＦＣＳ及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中において培養した。アッセイのために、細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおける１５０μＬ培地に播種し、３７℃で一晩インキュベートし、その後化合物を添加した。「化合物３８」を、最終アッセイ濃度まで１６倍に濃縮した培地中における予備希釈物として調製した。細胞を播種した１日後、１０μＬの予備希釈した化合物を細胞に加えた（１：１６希釈）。０．１％ＤＭＳＯと、スタウロスポリン（１．０Ｅ−０５Ｍ）とによる細胞の処置をそれぞれ、高対照（１００％バイアビリティ）及び低対照（０％バイアビリティ）とした。
【０１３２】
「化合物３８」の細胞バイアビリティに対する影響の計測を以下のとおり行った：２．５００細胞／ウェルを、９６−ウェル−プレートの内側のウェルにおいて１５０μＬ完全培地に播種した。細胞を播種した１日後、テスト化合物を培地に加えて最終濃度とし、３７℃、培地に依存する空気中に５％  ＣＯ２で７２時間インキュベートした。その後、１５μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で３〜５時間インキュベーションした後に、蛍光光度計を用いて、５９０ｎｍでの蛍光を計測した。
【０１３３】
それぞれ１００％及び０％と設定した、高対照（０、１％ＤＭＳＯ）及び低対照（１Ｅ−０５Ｍスタウロスポリン）と比した細胞バイアビリティ割合に生データを変換した。ＩＣ５０計算を、０％細胞増殖を下方制約条件又は制約条件無し（例示のとおり）として用い、及び、１００％細胞増殖を上方制約条件として用いる可変スロープシグモイド型応答フィッティングモデルにより、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて実施した。
【０１３４】
「化合物３８」を基準化合物（＋）ＪＱ１と比較した。表２に示されている結果は、基準化合物よりもいくらか効力は劣るものの、２種の異なる急性骨髄腫及び３種の異なる多発性骨髄腫株細胞において「化合物３８」による細胞増殖の明らかな阻害を示す。
【０１３５】
【表２】
2021527136.tif 000028
【０１３６】
実施例７：抗炎症効果
１０ｎｇ／ｍｌリポ多糖類（ＬＰＳ）の存在下における３７℃で２４時間のインキュベーションの最中に、ＢＥＴ阻害剤を（１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液から）ヒト全血液（ヘパリンによる抗凝固化）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％未満であった。０．０１％ＤＭＳＯ単独におけるＬＰＳ不在下でのサイトカイン産生は検出レベル未満であった。
【０１３７】
炎症性サイトカインインターロイキン１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン６（ＩＬ６）及びＴＮＦ−αの産生を、それぞれ６〜６０ｎＭのＩＣ５０で、「化合物４１」（実施例２）により阻害した。意外なことに、図１に示すとおり、「化合物４１」による６００ｎＭでの濃度阻害は８０％を超えていたが、一方で、化合物（＋）−ＪＱ１による阻害はわずかに約３０％であった。
【０１３８】
実施例８：培養ヒト星状細胞によるケモカインＣＣｌ２の産生
以下におけるＣＣＬ２  ｍＲＮＡ含有量：対照星状細胞、１０μｇ／ｍｌ腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）及び１０μｇ／ｍｌインターフェロンα（ＩＦＮα）（Ｔ／Ｉ）でインキュベートした星状細胞、２５０ｎＭの「化合物３８」（図２においては「Ｃ４」と称した）で処理した星状細胞、及び、Ｔ／Ｉによる刺激の前に１時間「化合物３８」（Ｃ４）で前処理された星状細胞。２４時間のインキュベーション期間。星状細胞の培養及びＣＣＬ２  ｍＲＮＡの定量化に関する詳細は、Ｍｉｚｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２０１４）１２８：６９１−７０３に提供されている。図２は、ＣＣＬ２発現が、ＴＮＦａ／インターフェロンの添加によって強く刺激されることを示す。図２に示されているとおり、２５０ｎＭの「化合物３８」を一緒に添加したところ、ＴＮＦα／インターフェロンの不在下及び存在下の両方で、ＣＣＬ２産生が８０％低減された。
【０１３９】
実施例９：抗線維効果
ＬＸ２細胞の培養方法、並びに、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１Ａ１及びαＡｃｔｉｎ１  ｍＲＮＡ含有量の測定値が、Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１５，１１２：１５７１３−１５７１８に記載されている。
【０１４０】
図３に示されているとおり、ＴＧＦβを伴うＬＸ２細胞（肝星株細胞）のインキュベーションは、ｃｏｌｌａｇｅｎ１Ａ１及びα−Ａｃｔｉｎ１及びα−Ａｃｔｉｎ２の産生を強く刺激する。この条件において、ｃｏｌｌａｇｅｎ１Ａ１及びαＡｃｔｉｎ１産生は、５００ｎＭ「化合物４１」及び（＋）ＪＱ１によって同程度に低減されたが、一方で「化合物４２」及び「化合物４３」では低減された阻害が見られた。
【０１４１】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は単なる例示を目的としたものであり、これらの観点から種々の修正又は変更は当業者に示唆されることとなり、添付の特許請求の範囲に包含されるものであることが理解される。
【０１４２】
特にこれらに限定されないが、本明細書において参照されている、公報、特許、特許出願、書籍、説明書、記事、論文、抄録及びポスター、並びに、他の資料を含むすべての書面は、その全体が参照により本明細書において明白に援用されている。
【図１ａ】
2021527136.tif 000039
【図１ｂ】
2021527136.tif 000040
【図１ｃ】
2021527136.tif 000041
【図２】
2021527136.tif 000042
【図３】
2021527136.tif 000043
【国際調査報告】
2021527136.tif 000044
2021527136.tif 000045
2021527136.tif 000046