(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートまたはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法に関し、本方法は、以下のステップａ）式（Ａ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートを、有機溶媒中で式（Ｂ）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテートと混合すること；ｂ）塩基をステップ（ａ）の結果として得られる混合物と混合すること；およびｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合物を攪拌することを含むことを特徴とする。本方法は、反応媒体の粘性の低減をもたらし、生成物収率および／または生成物純度を向上させて、式（Ｉ）の化合物の獲得を実質的に促進する。【選択図】なし
2021514348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１】
2021514348.tif 000013
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、以下のステップ：
ａ）式（Ａ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化２】
2021514348.tif 000014
を、有機溶媒中で式（Ｂ）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート
【化３】
2021514348.tif 000015
と混合すること；
ｂ）塩基を、ステップ（ａ）からの結果として得られる混合物と混合すること；および
ｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合物を攪拌すること、を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルアルコール、またはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、三級アミン、芳香族アミン、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアミンであることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはそれらの混合物であり、好ましくはトリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、前記混合物を３０℃と１００℃との間からなる温度で加熱するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物を加熱するステップが、３０℃と７０℃との間からなる温度で行われることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｃ）が、ステップ（ｂ）で得られた混合物の温度を１０℃と５０℃との間で増加させるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｃ）の攪拌することが、１時間と１０時間との間で実施されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（ｄ）反応温度を−５℃と１０℃との間の最終温度に減少させることと、（ｅ）続いて、式（Ｉ）の生成物を濾過することとの追加のステップを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の間のモル比が、１：０．５から１：２までであり、好ましくは１：０．９５から１：１．５までであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ａ）の化合物と前記塩基の間のモル比が、１：０．１から１：２．５までであり、好ましくは１：０．２５から１：２．５までであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）において、式（Ａ）および（Ｂ）の各化合物の質量濃度が、溶液ミリリットル当たりの溶質グラムに１００を乗じて表したときに１５％から４０％であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（ＩＩ）のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド
【化４】
2021514348.tif 000016
またはその塩もしくは溶媒和物に変換することの追加のステップを含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化１】
2021514348.tif 000003
であって、Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ］シクロヘキシル］オキサミドとして、またはＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミドとして知られており、エドキサバンとして最も知られている、薬物の合成に有用な中間体生成物を調製するための方法に関する。
【化２】
2021514348.tif 000004
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開ＷＯ２００７／０３２４９８Ａには、薬物エドキサバンの合成における中間体生成物として、光学活性アミンが記載されている。エドキサバンは、凝固因子Ｘａの直接的な阻害剤であり、経口抗凝固剤としてリクシアナ（登録商標）という商品名で販売されている。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートは、エドキサバンの合成における非常に重要な中間体生成物である。技術水準では、式（Ａ・シュウ酸）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートシュウ酸塩からの、および式（Ｂ・ＨＣｌ）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート塩酸塩からの、前述の中間体生成物の合成が記載されている（ＷＯ２００７／０３２４９８Ａ１、ＷＯ２０１０／１０４１０６Ａ１、ＷＯ２０１２／００２５３８Ａ１、およびさらにＷＯ２０１２／０１７９３２Ａ１）。
【化３】
2021514348.tif 000005
【０００４】
上述の文書に記載された方法によれば、式（Ａ・シュウ酸）のシュウ酸塩を、アセトニトリル中、トリエチルアミン（４．６当量）の存在下で、式（Ｂ・ＨＣｌ）の塩酸塩と６０℃で反応させる。しかし、前述の方法は工業レベルでは満足のゆくものではなく、なぜなら、それが反応産物の固化を引き起こして式（Ｉ）の生成物の生成収率を８５％とするだけでなく、大量の塩基、すなわちトリエチルアミンを、トリエチルアミン：アセトニトリルの体積比１：３．３で必要とするためである。
【０００５】
ＷＯ２０１０／１０４０７８Ａ１の特許文書は、トリエチルアミンを用いて、２つの異なるステップでかつより少量で、これらの課題を解決しようと試みている。これらの改良により、式（Ｉ）の化合物の生成収率は９３％にまで増加した。しかし、この方法は、反応ステップ、試薬の添加の順番、ならびにそれらの量の制御を微調整するための一定の入力を要し、反応媒体の粘性の増加の課題、すなわち攪拌を困難なものとしそれゆえに工業スケールでは非常に望ましくない課題を、満足のゆくように解決するものではない。
【０００６】
ＷＯ２０１８／０１１８２３Ａ１の文書には、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物のカンファースルホン酸塩からの式（Ｉ）の中間体の合成が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、反応媒体の粘性の劇的な増加を生じず、それゆえに従来の反応器中で工業スケールにて行うことができる、高純度および高収率での式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の合成のための簡素な方法を提供することは、依然として非常に重要である。
【０００８】
この意味で、発明者らは、上記に記載された課題を解決する式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得るための、本願に記載され、かつ特許請求の範囲に規定される新しい合成方法を開発してきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、反応媒体の粘性を増加させることなく、それゆえに技術水準に記載された方法よりも高い反応収率と高い純度とを有する、式（Ｉ）の生成物の合成のための新しい方法に関する。本発明の要旨は、式（Ａ）および（Ｂ）の試薬をそれらの中性形態で用いることにある。これは驚くべき発見であり、なぜなら、技術水準では、上記試薬の中性形態の使用が式（Ｉ）の化合物の合成に実質的な向上をもたらすことは、いかなる時においても示唆されておらず、殆ど記載されていないためである。
【００１０】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化４】
2021514348.tif 000006
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法に関し、本方法は、以下のステップ：
ａ）式（Ａ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化５】
2021514348.tif 000007
を、有機溶媒中で式（Ｂ）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート
【化６】
2021514348.tif 000008
と混合すること；
ｂ）塩基を、ステップ（ａ）からの結果として得られる混合物と混合すること；および
ｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合物を攪拌すること、
を含むことを特徴とする。
【００１１】
本発明の方法としてまた本願に特定される第１の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を簡素な方式で高収率および／または高純度で得ることを可能にする。式（Ｉ）の化合物は、エドキサバンの合成において、その直接的な前駆体であることから非常に重要である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）である。
【図２】式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、中性形態の（すなわち塩ではない）式（Ａ）および（Ｂ）の化合物を出発材料として用いた際に、技術水準に記載される式（Ｉ）の化合物の合成がはるかに簡素であり、かつさらに良好な収率と純度とを提供するという発見にある。技術水準に記載される方法とは異なり、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成は、試薬の添加の順番の綿密な制御を要さず、また攪拌の難しい濃厚な反応混合物を生じることもない。これらの利点は、本明細書に記載された実施例から明らかにされている。
【００１４】
本発明の方法としてまた本願において特定される本発明の第１の態様は、式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化７】
2021514348.tif 000009
またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法に関し、本方法は、以下のステップ：
ａ）式（Ａ）のｔｅｒｔブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
【化８】
2021514348.tif 000010
を、有機溶媒中で式（Ｂ）エチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート
【化９】
2021514348.tif 000011
と混合すること；
ｂ）塩基を、ステップ（ａ）からの結果として得られる混合物と混合すること；および
ｃ）ステップ（ｂ）で得られた混合物を攪拌すること
を含むことを特徴とする。
【００１５】
本願および特許請求の範囲において、用語「ｔＢｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す。
【００１６】
塩という用語は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の共役酸または共役塩基から調製される塩を指し、無機酸または有機酸から誘導することができ、そのような酸としては、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸、シュウ酸、コハク酸が挙げられる。好ましくは、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸または塩酸である。
【００１７】
溶媒和物という用語は、その結晶格子に結晶化溶媒分子を組み込んでいる固体分子化合物を指す。溶媒和物に組み込まれている溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物とよばれる。全ての溶媒和物は、化合物と結晶化溶媒との化学量論的または非化学量論的な割合を伴って形成される。溶媒和物は多形を呈することがあり、すなわち、１種を超える多形体で存在することがある。本発明の具体的な一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アセトニトリル、水、またはアルコールから選択される溶媒の溶媒和物である。
【００１８】
式（Ａ）および（Ｂ）の試薬
本願明細書を通じて、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、試薬（Ａ）および（Ｂ）、または単に（Ａ）および（Ｂ）とよばれることもある。本発明の方法は、技術水準に記載されたものよりも簡素であるという多大な利点があるが、なぜなら、この方法は、試薬の添加の順番がどうであるかを考慮する必要なく、中性形態の式（Ａ）および（Ｂ）の試薬の混合を可能とし、単一ステップで実施することができるためである。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明の方法のステップ（ａ）における式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の間のモル比は、１：０．５〜１：２であり、好ましくは１：０．９５〜１：１．５、さらに好ましくは１：１．０５〜１：１．３５、いっそうさらに好ましくは１：１．０５である。本発明の文脈では、式（Ａ）および（Ｂ）の化合物の間のモル比１：１．０５とは、式（Ａ）の化合物のモル毎に１．０５モルの式（Ｂ）の化合物があることを意味する。
【００２０】
別の具体的な実施形態では、式（Ａ）および（Ｂ）の各化合物の質量濃度は、溶液ミリリットル当たりの溶質グラムに１００を乗じて表したとき、１％〜４０％であり、好ましくは１５％〜４０％である。換言すれば、１％〜４０％の濃度とは、溶媒の各リットルに対し１０グラム〜４００グラムを意味する。この意味で、４Ｌの有機溶媒中の８００グラムの式（Ａ）の化合物は、質量濃度２０％に相当する。
【００２１】
具体的な一実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物のいずれか１つの質量濃度は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、または２０％未満である。好ましくは、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物のいずれか１つの質量濃度は、４０％未満である。
【００２２】
別の具体的な実施形態では、式（Ａ）または（Ｂ）の化合物のいずれか１つの質量濃度は、１０％超、１５％超、２０％超、２５％超、３０％超、または３５％超である。好ましくは，式（Ａ）または（Ｂ）の化合物のいずれか１つの質量濃度は、１５％超である。
【００２３】
有機溶媒
反応は、環状エーテル（例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、直鎖状もしくは分岐状のケトン（例えばメチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行うことができる。
【００２４】
好適な一実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、直鎖状もしくは分岐状のＣ１−Ｃ４アルキルアルコール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２５】
塩基
塩基を混合するステップは、単に塩基を式（Ａ）および（Ｂ）の試薬の混合物に添加することによって行うことができる。
【００２６】
反応に用いられる塩基は、三級アミンおよび芳香族アミン、ならびにそれらの混合物から選択することができる。
【００２７】
本発明の方法の文脈では、用語「芳香族アミン」は、４〜９個の炭素原子と１〜２個の窒素原子とを含む１つまたは複数の環を有する芳香族化合物を称するのに用いられる。芳香族アミンの例は、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、ジブチルメチルピリジン、およびジメチルアミノピリジンである。
【００２８】
本発明の方法の文脈では、用語「三級アミン」は、窒素原子が３つの同一のまたは異なるＣ１からＣ４のアルキルラジカルに連結されているアミンを称するのに用いられる。三級アミンの例は、トリメチル−、トリエチル−、トリプロピル−、トリブチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
【００２９】
好適な一実施形態では、塩基は、三級アミン、芳香族アミン、およびそれらの混合物である。
【００３０】
特定の実施形態では、塩基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換された三級アミン、またはそれらの混合物である。好ましくは、反応に用いられる塩基は、非求核性塩基であり、例えばＣ１−Ｃ４アルキルにより置換された三級アミンである。
【００３１】
好適な一実施形態では、用いられる塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはそれらの混合物から選択され、好ましくはトリエチルアミンである。
【００３２】
具体的な一実施形態では、塩基は、ステップ（ａ）の混合物に添加されるが、その場合、ステップ（ａ）の混合物は予め加熱されたものである。好ましくは、本発明の方法では、塩基の添加が反応温度の変化を引き起こさないように、塩基は制御下で添加される。当業者は、塩基を制御下で添加するステップをどのように行うかを知るものとなる。非限定的な一例は、例えば、前述の添加が温度の大きな増加（または減少）を引き起こさないように、反応の温度を測定して塩基の添加の速度を制御することとなる。
【００３３】
特定の一実施形態では、ステップ（ｂ）で添加される塩基の総量は、式（Ａ）の化合物と塩基との間のモル比１：０．１〜１：２．５、好ましくは１：０．２５〜１：２．５に相当する。このことは、本発明の方法の特定の一実施形態では、ステップ（ｂ）で、式（Ａ）の化合物のモル毎に０．２５モルと２．５モルとの間の塩基があることを意味する。好ましくは、式（Ａ）の化合物と塩基との間のモル比は、１：０．５である。別の好適な実施形態では、式（Ａ）の化合物と塩基との間のモル比は、１：０．１〜１：０．５である。
【００３４】
反応媒体および実験条件
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を得る簡素な方式を提供し、この方式においては、技術水準に対する本方法のいくつかの利点は、反応混合物が攪拌の難しいペーストを形成しないという意味で実用的であるという事実にある。
【００３５】
本発明の方法の文脈では、ある化合物を別のものと混合する結果に適用される際の用語「混合物」は、懸濁物として理解されなければならない。そのため、特定の一実施形態では、ステップ（ｂ）は懸濁物をもたらす。特定の一実施形態では、ステップ（ｃ）は懸濁物をもたらす。
【００３６】
本発明の方法の実験条件の結果として、ステップ（ｃ）で得られた混合物は、技術水準の反応媒体よりも粘性が低い。この理由から、本発明の方法は、反応媒体の容易な攪拌を可能にし、それによって、攪拌に関してだけでなく反応粗生成物をワークする点でも方法を簡素化することが可能になり、それゆえに純度および／または収率の増加を引き起こす。本発明まで、技術水準の方法は、濃厚で攪拌の困難な混合物をもたらすものであった。
【００３７】
本願明細書を通じて、温度は摂氏度（℃）で示され、温度の値は実験誤差±２℃を伴うものと理解されなければならない。
【００３８】
本発明の方法の特定の一実施形態では、ステップ（ａ）での式（Ａ）および（Ｂ）の試薬の混合は室温で行われ、前述の温度は１５℃と３０℃との間からなり、好ましくは２０℃と２５℃との間である。あるいは、式（Ａ）および（Ｂ）の試薬を混合した後に、結果として得られる混合物を、３０℃と２００℃との間からなる温度で加熱する。好適な一実施形態では、ステップ（ａ）は、３０℃と１００℃との間、好ましくは３０℃〜７０℃からなる温度で混合物を加熱する、追加のステップを含む。
【００３９】
有機溶媒が、その沸点温度のために、ステップ（ａ）で得られた混合物を３０℃と２００℃との間からなる範囲内の温度で加熱することができない場合に、次いで当業者は、反応温度を溶媒の沸点温度とすることになるか、あるいは、反応圧力を増加させる必要が生じることになることを理解されたい。この２つのシナリオは、本発明の方法によって想定されている。
【００４０】
好適な一実施形態では、ステップ（ｃ）は、ステップ（ｂ）で得られた混合物の温度を１０℃と５０℃との間で増加させるステップをさらに含む。このことは、化合物（Ａ）および（Ｂ）を含む混合物に塩基を添加した後に、反応温度を、前述の好適な実施形態において、以前の温度に対して１０℃と５０℃との間で増加させることを意味する。別の好適な実施形態では、ステップ（ａ）にて３０℃と７０℃との間の温度で加熱された式（Ａ）および（Ｂ）の化合物を含む有機溶媒に、ステップ（ｂ）で塩基を添加し、ステップ（ｃ）で、攪拌下で反応させるために温度を１０℃〜５０℃さらに増加させる。
【００４１】
当業者は、前述のステップ（ａ）が攪拌によって行われても行われなくてもよいことを理解されたい。当該技術分野では、例外的な状況を除いて、ステップ（ａ）などのステップは攪拌下で行われる。そのため、特定の一実施形態では、ステップ（ａ）は攪拌下で行われる。別の特定の実施形態では、本発明の方法は、ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の間、攪拌下で行われる方法である。
【００４２】
低粘度の反応媒体が本発明の方法において達成されることから、攪拌は特殊な手法を何ら必要とせず、それゆえ攪拌は、磁気攪拌、超音波支援攪拌、オービタルシェーカー、ボルテックス、パドルミキサー、または当該技術分野に公知の他の手段によって、但し反応混合物が均一となるようにそれらの手段が前述の混合物の攪拌を可能にするという条件において、達成されうる。
【００４３】
特定の一実施形態では、本発明の方法のステップ（ｃ）の攪拌するステップは、少なくとも１時間かかる。別の特定の実施形態では、前述の攪拌するステップは、少なくとも３時間かかる。さらに別のある特定の実施形態では、攪拌するステップは、１時間と１０時間との間で行われる。反応時間は、温度ならびに試薬（Ａ）および（Ｂ）の量に依存するものとなるが、当業者は、本願の実施例に実証されるように、本願の結果として、式（Ｉ）の生成物の収率を例えばＨＰＬＣクロマトグラフィーから計算できることを知り、反応を停止させるのに最も良い時間を難なく決定するものとなる。好ましくは、反応は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、または少なくとも３時間の時間間隔にわたって行われる。好適な一実施形態では、本発明の方法のステップ（ｃ）の攪拌するステップは、１時間と１０時間との間、さらに好ましくは３時間と８時間との間で行われる。
【００４４】
任意選択的な追加のステップ
特許請求の範囲に規定されるステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート化合物を調製するために十分である。しかし、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の単離を可能にする任意選択的な追加のステップも想定している。
【００４５】
そのため、特定の一実施形態では、本発明の方法は、（ｄ）反応温度を−５℃と１０℃との間の最終温度に減少させることと、（ｅ）続いて、式（Ｉ）の化合物を濾過することとの追加のステップを含む。
【００４６】
任意選択的に、ステップ（ｄ）は、温度を−５℃と１０℃との間の最終温度に低下させるステップの前に、反応温度を１５℃と３０℃との間の温度に減少させ、水を有機溶媒に添加する、最初のステップをさらに含む。前述の任意選択的なステップの好適な一実施形態では、水：溶媒の割合（ｖ／ｖ）０．２：１〜ら２：１で水を添加する。さらに好ましくは、水：溶媒の割合は０．５：１〜０．８：１（ｖ／ｖ）である。
【００４７】
式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート
式（Ｉ）の化合物は、その直接的な前駆体であることから、式（ＩＩ）の化合物であるエドキサバンの合成において非常に有意義な前駆体である。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を得る、非常に簡素かつ簡単であってそれゆえにコスト効率の良い方式を提供し、この方式は、技術水準の課題、例えば媒体の粘性の増加（以降の攪拌の難しさを伴う）などを回避する。
【００４８】
本発明の方法に従って直接的に取得可能な式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の調製時に、すなわち本発明の方法のステップ（ｃ）の後に単離することなく、直接的に使用することができる。
【００４９】
そのため、特定の一実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を式（ＩＩ）のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド
【化１０】
2021514348.tif 000012
またはその塩もしくは溶媒和物に変換する、追加のステップを含む。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を得るために必要な本質的要素は、技術水準の状況、ならびに本願の実施例３に見出すことができる。
【実施例】
【００５１】
得られた生成物の純度は、可変波長検出器とカラム用のサーモスタット制御オーブンとを備え付けたウォーターズのＡｌｌｉａｎｃｅ機器にて、高性能液体クロマトグラフィーによって分析した。クロマトグラムを得るための実験条件は：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ×１．７μｍ
移動相Ａ：水中５ｍＭ  ＨＣＯ２ＮＨ４
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
１μＬ注入体積
検出波長：２９０／２１０ｎｍ
試料溶媒：アセトニトリル／水（５０：５０）
濃度：１ｍｇ／ｍＬ
ｔ（分間）：
０：９５％相Ａ
０．５：９５％相Ａ
９：１０％相Ａ
１０：１０％相Ａ
１１：９５％相Ａ
１２：９５％相Ａ
【００５２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート化合物は、欧州特許出願公開公報第１４０５８５２Ａ１号文書の参考例１４４および先行例に記載されるように得ることができる。
【００５３】
エチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート化合物は、欧州特許出願公開公報第１４０５８５２Ａ１号の参考例２４３に記載されるように得ることができる。
【００５４】
５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩は、欧州特許出願公開公報第１６８３８００Ａ号文書に記載されるものなどの他の方法によって得ることができる。
【００５５】
実施例１．式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
８００ｇ（２．８０モル)のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（式（Ａ））および６７３ｇ（２．９４モル、１．０５モル当量）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（式（Ｂ））を、４Ｌのアセトニトリルに混合した。結果として得られた混合物を約５０℃の温度に加熱し、標示の温度で維持し、２６９ｍＬ（１９５ｇ、１．４モル、０．５モル当量）のトリエチルアミンをゆっくり添加した。結果として得られた混合物を約６０℃の温度で加熱し、標示の温度にて攪拌下で８時間保った。
【００５６】
次いで、反応産物を０℃と５℃との間の温度で冷却し、濾過した。結果として得られた固体を、各８００ｍＬの水で３回洗浄し、続いて乾燥した。それによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートに相当する１２１０ｇ（収率９２．２％）の白色固体を得た。生成物の純度をＨＰＬＣ（ｔ保持＝５．７３分）によって分析し、９９．３５％の値を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 9.72 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.80-8.02 (1H, s ブロード), 7.67 (1H, dd), 6.47 (0.4H, s ブロード), 4.85 (0.6H, s ブロード), 4.22 (1H, m), 3.96 (1S, m), 3.05 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.64 (1H, s ブロード), 1.64-2.10 (5H, m), 1.25-1.60, (11H, s).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ(ppm): 173.86, 158.61, 157.80, 148.15, 147.06, 137.96, 127.82, 114.43, 80.48, 50.88, 50.35, 48.84, 48.28, 37.06, 35.67, 33.99, 33.25, 32.69, 28.23, 27.03, 25.62.
【００５７】
実施例２．式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
８０ｇ（２．８０モル）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（式（Ａ））および６７．３ｇ（０．２９４モル、１．０５モル当量）のエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（式（Ｂ））を、４００ｍＬのアセトニトリルに混合した。結果として得られた混合物を約５０℃の温度に加熱し、標示の温度で維持しながら、２７ｍＬ（１９．５ｇ、１．４モル、０．５モル当量）のトリエチルアミンをゆっくり添加した。結果として得られた混合物を約６０℃の温度で加熱し、標示の温度にて攪拌下で７時間保った。
【００５８】
次いで、反応産物を２０℃と２５℃との間の温度で冷却し、３２０ｍＬの水を添加した。反応産物を０℃と５℃との間の温度で冷却し、濾過した。結果として得られた固体を、各８０ｍＬの水で３回洗浄し、続いて乾燥した。それによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートに相当する１２２．０ｇ（収率９３．０％）の白色固体を得た。生成物の純度をＨＰＬＣによって分析し、９８．９６％の値を得た。
【００５９】
実施例３．式（ＩＩ）のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミドの合成
実施例１または２に記載された方法のいずれか１つに従って得られた１０００ｇ（２．１４モル）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート（式（Ｉ））を、１２．５Ｌのアセトニトリルに混合した。結果として得られた混合物の温度を、以降の２７８ｍＬ（４１１．４ｇ、４．２８モル、２モル当量）のメタンスルホン酸の添加の間、２０℃と２５℃との間で維持した。結果として得られた混合物を約６０℃の温度で加熱し、標示の温度にて攪拌下で３時間保った。
【００６０】
次いで、反応混合物を０℃と５℃との間の温度で冷却し、５℃未満の温度を維持して、６２５ｍＬ（４５３．７ｇ、４．４９モル、２．１０モル当量）のトリエチルアミンをゆっくり添加した。産物の反応温度を２０℃と２５℃の間に保つように制御し、次いで、２０℃と２５℃との間の温度を保ちながら、５２７ｇ（２．２４モル、１．０５モル当量）の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、３０．４ｇのＯｘｉｍａＰｕｒｅ（登録商標）（シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル）（０．２１４モル、０．１モル当量）、および３８４ｍＬ（３１３ｇ、２．４８モル、１．１６モル当量）のジイソプロピルカルボジイミドを添加した。反応混合物を前述の温度範囲で５時間、攪拌下で保った。
【００６１】
次いで、２０℃と２５℃との間の温度を保って２Ｌのトリエチルアミンを添加し、続いて、５Ｌの水を同じ温度範囲で添加した。結果として得られた混合物を約３℃の温度で冷却し、濾過した。結果として得られた固体を各１Ｌの水で３回洗浄し、続いて乾燥した。それによって、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−（（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミドに相当する１１２９．０ｇ（収率９６．４％）の白色固体を得た。生成物の純度をＨＰＬＣによって分析し、９８．１９％の値を得た。
【００６２】
比較例１．欧州特許出願公開公報第１９２５６１１Ａ１号（ＷＯ２００７／０３２４９８Ａ１）の参考例１に開示された方法による式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
５ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートシュウ酸塩（Ａ・シュウ酸）を、２７ｍＬのアセトニトリルに懸濁した。得られた混合物を約６０℃の温度で加熱し、得られた混合物に８．５ｍＬのトリエチルアミンをゆっくり添加して、続いて４．２ｇのエチル２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテート塩酸塩（Ｂ・ＨＣｌ）を添加した。結果として得られた混合物を攪拌下、約６０℃の温度で６時間、次いで２０℃と２５℃との間の温度で１６時間保った。
【００６３】
次いで、３０ｍＬの水を添加した。結果として得られた混合物を約１０℃の温度で冷却し、攪拌下で１時間３０分、前述の温度で保ち、最終的に濾過した。結果として得られた固体を２０ｍＬの水で洗浄し、続いて乾燥した。それによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートに相当する５．４ｇ（収率８７．１％）の白色固体を得た。生成物の純度をＨＰＬＣによって分析し、９８．２９％の値を得た。
【００６４】
比較例２．欧州特許第２４０７４５７Ｂ１号（ＷＯ２０１０／１０４０７８Ａ１）の実施例１に開示された方法による式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
１６．９６ｇの２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセテートエチル塩酸塩（Ｂ・ＨＣｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリルに懸濁した。得られた混合物に６．３５ｇのトリエチルアミンをゆっくり添加して、続いて、約１０℃の温度を維持して、２０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートシュウ酸塩（Ａ・シュウ酸）を添加した。結果として得られた混合物を約６０℃の温度に加熱し、２１．８ｇのトリエチルアミンをゆっくり添加した。結果として得られた混合物を約７０℃の温度で加熱し、標示の温度にて攪拌下で７時間保った。
【００６５】
次いで、反応産物を約２５℃の温度で冷却し、１８０ｍＬの水を添加した。結果として得られた混合物を約１０℃の温度で冷却し、濾過した。結果として得られた固体を１００ｍＬの水で洗浄し、続いて乾燥した。それによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）アミノ）−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバメートに相当する２２．７ｇ（収率９１．１％）の白色固体を得た。生成物の純度をＨＰＬＣによって分析し、９８．５０％の値を得た。
【図１】
2021514348.tif 000017
【図２】
2021514348.tif 000018
【国際調査報告】
2021514348.tif 000019
2021514348.tif 000020
2021514348.tif 000021