(57)【要約】【課題】疾患の処置のためのＫＤＭ１Ａ阻害剤に関する。【解決手段】本開示は、疾患の処置又は予防のための、ＫＤＭ１Ａの阻害剤として有用であり得る化合物及び方法に関する。急性骨髄性白血病等の疾患の処置のための、ＫＤＭ１Ａの阻害方法、γグロビン遺伝子発現の増加方法、及びヒト又は動物対象における癌細胞の分化を誘導する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2021521266.tif 000387
又はその塩若しくはエステル（式中：
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換され；
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ７基で置換され；
各Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ７は、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々は、水素、アリール、及び低級アルキルから独立して選択され；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって窒素含有ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、これは任意選択的に低級アルキルで置換されている）。
【請求項２】
各Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、及び水素から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、アリールであり、任意選択的に１、２、又は３つのＲ７基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、フェニルであり、任意選択的に１又は２つのＲ７基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ７は、水素及びフッ素から独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７はフッ素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2021521266.tif 000388
又はその塩若しくはエステル（式中：
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換され；
各Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々は、水素、アリール、及び低級アルキルから独立して選択され；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって窒素含有ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、これは任意選択的に低級アルキルで置換されている）。
【請求項９】
各Ｒ４は、メチル及び水素から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、これは任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は：
【化３】
2021521266.tif 000389
から選択され、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ５は、アルキル、オキソ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、及びＳＯ２Ｒ８から独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化４】
2021521266.tif 000390
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化５】
2021521266.tif 000391
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化６】
2021521266.tif 000392
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、窒素含有ヘテロアリールであり、これは任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は：
【化７】
2021521266.tif 000393
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２はＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、及びＮＨＣＯＮＨＲ８から独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ６は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、及びＮＨＣＯＮＨＲ８から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２は、１つのＲ６基で置換されたフェニルであり； 
Ｒ６は、ヘテロアリール及びジメチルスルホンアミドから選択される、
請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、トリアゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択されるヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ５は、アルキル、オキソ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＳＯＲ８、及びＳＯ２Ｒ８から独立して選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１は：
【化８】
2021521266.tif 000394
から選択され、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化９】
2021521266.tif 000395
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１０】
2021521266.tif 000396
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１１】
2021521266.tif 000397
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記構造は：
【化１２】
2021521266.tif 000398
【化１３】
2021521266.tif 000399
【化１４】
2021521266.tif 000400
【化１５】
2021521266.tif 000401
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置における使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＫＤＭ１Ａの阻害により寛解される疾患又は状態の予防又は処置のための医薬の製造における使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置を必要とする患者に投与することを含む、ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置方法。
【請求項４１】
前記疾患は癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌は、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、頭／頸部癌、結腸癌、及び卵巣癌から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患は骨髄性疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記骨髄性疾患は、骨髄線維症、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患は炎症性疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記炎症性疾患は、炎症性腸障害、関節リウマチ、又は全身性エリテマトーデスから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置方法であって：
ａ．  治療的有効量の請求項１に記載の化合物；及び
ｂ．  別の治療剤
の投与を含む、方法。
【請求項４８】
前記疾患は癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患は骨髄性疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患は炎症性疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記他の薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンデスモイラーゼ阻害剤、ヒストンデユビキチナーゼ阻害剤、ヒストンホスファターゼ阻害剤、γグロビンプロモーター内のＤＲ部位に結合したタンパク質複合体の他の成分の発現を阻害するアンチセンスＲＮＡ、Ｋｌｆ１阻害剤、ＫＬＦ１の発現を阻害する薬剤、Ｂｃｌ１１ａ阻害剤、ＢＣＬ１１Ａの発現を阻害する薬剤、細胞周期進行を阻害する薬剤、及び白血病細胞における分化を誘導する薬剤から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物、又はその塩、多型若しくは溶媒和物を、グロビン媒介性疾患の処置を必要とする患者に投与することを含む、グロビン媒介性疾患の処置方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物、又はその塩、多型若しくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５４】
経口投与用に処方されている、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
別の治療剤を更に含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ＫＤＭ１Ａを請求項１に記載の化合物、又はその塩、多型若しくは溶媒和物と接触させることを含む、ＫＤＭ１Ａの阻害方法。
【請求項５７】
治療的有効量の本明細書に開示されるような化合物、又はその塩、多型若しくは溶媒和物、又はその塩を患者に投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、赤血球数の上昇、胎児ヘモグロビンを含む赤血球の赤血球数の上昇、赤血球中の胎児ヘモグロビンの総濃度の上昇、網状赤血球中の胎児ヘモグロビンの総濃度の上昇、骨髄由来赤血球前駆体、例えば前赤芽球におけるγグロビン遺伝子の転写の増加、単位期間にわたって患者が経験する鎌状赤血球クリーゼの数の減少、例えば心臓、脾臓、脳若しくは腎臓における、鎌状化赤血球により引き起こされる組織損傷の停止若しくは予防、インビトロアッセイにおいて患者血液を使用して測定して、相対的低酸素症の生理学的条件下で鎌状化を受ける赤血球の比率の低下、リシン４位におけるヒストン３リシンメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１及びＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の増加、及び／又は、処置される患者由来の細胞を使用してＣｈＩＰによりアッセイして、γグロビンプロモーターの付近の又は前記γグロビンプロモーターにおけるリシン９位におけるヒストン３メチル化（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１又はＨ３Ｋ４ｍｅ２）の量の低下から選択される、方法。
【請求項５８】
少なくとも１つのＫＤＭ１Ａ機能の阻害方法であって、ＫＤＭ１Ａを請求項１に記載の化合物、又はその塩、多型若しくは溶媒和物と接触させるステップを含み、前記阻害は、培養された、又はヒト若しくはマウス若しくはヒトβグロビン遺伝子座若しくはその一部を含むトランスジェニックマウスにおけるインビボでの赤血球又はそれらの前駆体の表現型、癌細胞が増殖し、分化した状態となり、若しくはアポトーシスを受けるように誘導される能力、γグロビン若しくはＨＯＸＡ９等のＫＤＭ１Ａ活性により調節されることが知られている特定の遺伝子の発現、ヒストンメチル化状態の変化、Ｇ９ａ、ｐ５３、ＤＮＭＴ１若しくはＳＵＶ３９Ｈ１等のＫＤＭ１Ａにより脱メチル化されることが知られているタンパク質のメチル化状態の変化、ＫＤＭ１Ａにより調節される遺伝子の発現、又はＣｏＲＥＳＴ、ＮｕＲＤ、ＤＮＭＴ１若しくはＨＤＡＣ等の天然結合パートナーとのＫＤＭ１Ａの結合により測定される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１８年５月１１日出願の米国仮特許出願第６２／６７０，３２３号の優先権による利益を主張するものであり、該出願の開示は、あたかもその全体が本明細書に記載されるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、新しい化合物及び組成物、並びに疾患の処置のための医薬品としてのそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１、ＬＳＤ１、フラビン含有アミンオキシダーゼドメイン含有タンパク質、ＡＯＦ２、ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体タンパク質ＢＨＣ１１０、ＦＡＤ結合タンパク質ＢＲＡＦ３５−ＨＤＡＣ複合体としても既知）の阻害は、それらの適切な生理学的機能を回復させ、又は全体としての組織、臓器若しくは患者の生理学的機能を回復させるのに十分に、細胞内の遺伝子発現を変化させ得る。これは、例えば、いくつかの癌細胞及び遺伝性疾患における場合のように、病理学的にサイレンシングされた１つ又は複数の遺伝子の転写を増強するか、又は病理学的状態に関与する１つ又は複数の遺伝子の転写を低下させることによって達成され得る。従って、ＫＤＭ１Ａの阻害は、疾患、例えば癌、並びに遺伝性疾患、例えばウィルソン病、心筋症、及び異常ヘモグロビン症の処置に有用であろう。
【０００４】
遺伝子発現は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写装置のＤＮＡ鋳型への動員を介して調節される。この大きい多タンパク質複合体がＤＮＡ転写の開始点の付近又は開始点に到達し、遺伝子の全コード領域を通して進行する可能性は、部分的には、プロモーター及びエンハンサーと呼ばれる特定のＤＮＡ配列、転写の開始点付近におけるＤＮＡ配列の改変、ＤＮＡに結合したタンパク質、並びにＤＮＡ鋳型自体のトポロジーにより決定される。タンパク質コード遺伝子のＲＮＡ合成の可能性を高める因子は、転写因子として既知であり、そのいくつかは、全てのタンパク質コード遺伝子の転写に関与し、またいくつかは、個々の遺伝子の転写に特異的である。
【０００５】
転写制御の１つの主要な機構は、転写を活性化又は完了し得るタンパク質への転写調節領域の物理的到達性を制限することからなる；プロモーター又はエンハンサーＤＮＡ配列に結合したタンパク質は、活性化因子がこれらのＤＮＡ配列に結合することを妨げ、転写開始又は活性化された進行するＲＮＡポリメラーゼ複合体の伸長の減少をもたらし得る。同様に、鋳型ＤＮＡが、鋳型上でのＲＮＡポリメラーゼの着実な進行を可能にするのに十分に巻き戻すことを可能にしないトポロジー的制約もまた、転写速度を制限するように機能する。
【０００６】
インビボでのＤＮＡ鋳型を用いたＲＮＡ合成に影響を与える最も重要な一般的因子は、他の因子の中でも、転写のためのＤＮＡ鋳型のトポロジー、及びＲＮＡポリメラーゼ複合体によるその到達性を制御するヒストンタンパク質の修飾である。ヒストンタンパク質の小さいファミリー−Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４−は、組み合わされて、その上にＤＮＡがＤＮＡの長さに沿ってヌクレオソームと呼ばれる規則的な反復構造に空間的且つトポロジー的に組織化される、ヒストンオクタマーと呼ばれる足場を形成する。ヒストン、他のタンパク質、様々なＲＮＡ及びＤＮＡの集合体は、クロマチンと呼ばれる。ＤＮＡ及びヒストンの両方は、転写を増強又は抑圧する効果を伴って、他のタンパク質を誘引及び結合又は撃退するように、化学的に修飾される。
【０００７】
標準型ＤＮＡ塩基の置換に関与しない転写及び複製の調節に影響を与えるＤＮＡ及び関連ＲＮＡ及びタンパク質の修飾は、エピジェネティックと称される。このエピジェネティックの影響は、４つのＤＮＡ塩基自体の可逆的な化学的修飾、又はＤＮＡと関連したクロマチンタンパク質及びＲＮＤへの翻訳後化学変化を含む。これらのエピジェネティックプロセスは、遺伝子の発現の活性化又はサイレンシングにおいて中心的な役割を果たすことができ；加えて、エピジェネティック修飾は、生物の生涯にわたって維持され得、又は細胞内若しくは細胞外のいずれかで内部に由来する特定の生化学的シグナルに応答して動的に修飾され得る。これらのクロマチン変化は、迅速に起こり又は非常に安定であり得、例えば、遺伝子発現のホルモン誘導の間、特定の遺伝子座におけるクロマチン構造は、数秒以内に急激に変化して最大の転写を可能にすることができ、又はクロマチン構造は改変されて遺伝子発現を完全に抑制することができ、このクロマチンの状態は、複数の細胞分裂にわたって、更には経世代的に安定に維持され得る。
【０００８】
５’位のシトシンのメチル化は、通常のＤＮＡ塩基修飾であり、これは次いで、転写抑制に関連する場合が最も多いタンパク質のクラスによって認識される。同様に、ヒストンタンパク質は、化学的に修飾されているが、より多様な化学的付加物を有し、その各々は、単独で又は組み合わせて、近くの遺伝子の転写を増強又は抑制する。これらのヒストン修飾には、中でも、メチル化、アセチル化、スモイル化、リン酸化、ユビキチン化、及びミリストイル化が含まれ、これらは他のクロマチン関連タンパク質によって認識され、これは次いで転写速度及びＤＮＡ複製に影響を与える。遺伝子発現の動的状態及び関連するクロマチン状態は、ヒストン修飾が永続的なものではなく、個体発生、生体期及び環境の変化の影響の特定の時間に、特定の遺伝子産物に対する細胞の必要性に応じて付加及び除去されることを示唆している。実際に、ヒストンの特定の化学的修飾は、各々、特定の部位に作用する酵素のクラスにより行われる。これらのヒストン修飾酵素は、厳密な調節を受けている。これらの酵素は、それらの活性を阻害する化合物によって潜在的に標的化され得、その結果、治療的様式にて遺伝子発現を変化させる。
【０００９】
ヒストンメチル化の状態の変化は、現在、細胞周期及び成長の正常な調節、ＤＮＡ損傷及びストレスに対する応答、並びに分化を含む出生前発達において重要な役割を果たすことが知られている。癌等の病理学的状態は、ヒストン修飾のパターンの変化、及びクロマチン修飾酵素を含むヒストン修飾タンパク質の調節不全に関連している。ヒストン修飾を密接に調節する必要性は、ヒストンメチル化状態と、加齢を含むヒト病的状態との関連により証明されている。
【００１０】
ヒストンメチル化は、３つの塩基性アミノ酸残基−リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）及びヒスチジン（Ｈ）のいずれかで起こり得る。４位（Ｈ３Ｋ４）、９位（Ｈ３Ｋ９）、２７位（Ｈ３Ｋ２７）、３６位（Ｈ３Ｋ３６）及び７９位（Ｈ３Ｋ７９）のリシン上のヒストンＨ３のメチル化は、遺伝子発現に影響を与えるヒストン修飾の中で最もよく研究されている。４位のヒストン３（Ｈ３）上のリシントリメチル化（Ｋｍｅ３）（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）は、一般に、遺伝子発現の活性化に関連するヒストンマークである一方、Ｈ３Ｋ９ｍｅ１又はＨ３Ｋ２７ｍｅ３は、遺伝子転写の抑制に関連する。Ｈ３Ｋ４ｍｅ１は、遺伝子転写のＤＮＡエンハンサーに関連し、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３は、遺伝子プロモーター活性に関連する。同様に、Ｈ３Ｋ４のメチル基の喪失は、遺伝子発現の抑制に関連している。従って、Ｈ３Ｋ４におけるメチル基の付加及び除去は、遺伝子転写スイッチを構成する。リシンは、モノ−、ジ−又はトリメチル基で修飾することができ、各修飾は、その部位でのそれらの特異的メチル化修飾を認識する異なるタンパク質の誘引により、異なる生物学的効果を有することも明らかである。
【００１１】
ヒストンメチル化の状態の調節の重要な側面は、特定の遺伝子座へのメチルトランスフェラーゼ及びデメチラーゼの動員である。転写因子を含むＤＮＡ配列特異的結合タンパク質は、これらのメチル転移酵素と結合するタンパク質複合体の集合体を介して、この動員を担うタンパク質の１つのクラスである。よく研究されている例は、ＴＲＥ  ＤＮＡ配列を認識する転写因子を介して、Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ、ＴＲＸを特定の遺伝子に動員するキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のトリスロラクス（trithrorax）群（ＴｒｘＧ）応答エレメント（ＴＲＥ）である。
【００１２】
ヒストンメチル化マークは、多様なタンパク質群のメチル結合ドメインによって認識される。これらのドメインには、ＰＨＤフィンガー、ＷＤ４０及びアンキリン反復、ＣＷ及びＰＷＷＰドメイン、並びにタンパク質のロイヤルスーパーファミリーが含まれる。これらのタンパク質は、次いで、どの更なる活性がクロマチン部位に動員されるかを決定し、最終的には、ある遺伝子座における転写の状態を決定する。実際、どのメチル認識タンパク質がマークされたヒストンに結合するかによって、同じメチルリシン修飾が転写に反対の効果を及ぼすことがある。Ｈ３Ｋ４ｍｅ２及びＨ３Ｋ４ｍｅ３は、転写活性化に関連しているが、ＰＨＤドメイン含有コリプレッサータンパク質、成長阻害ファミリーメンバー２（ＩＮＧ２）が結合すると、関連するヒストンデアセチラーゼ複合体が安定化されて遺伝子発現を抑制する。このように、メチルリシンヒストン修飾を認識するこれらのエフェクタータンパク質は、転写活性のレベルに有意に影響を与える。
【００１３】
クロマチンの状態を修飾することによって遺伝子発現を選択的に変化させる能力は、有益性を提供し得る遺伝子の発現を誘導又は脱抑制する新規な治療戦略を可能にし、特に、いくつかの癌の場合のように病理学的機構により発現が抑制されているか、又は生理学的機構により抑制されているが、脱抑制は、相補的機能を有するパラロガス遺伝子における変異を表現型的に抑制し得る遺伝子に対して、そのような遺伝子の発現を誘導又は脱抑制する。
【００１４】
ゲノム内の多くの遺伝子は、遺伝子重複の結果として遺伝子ファミリーのメンバーである。これらの遺伝子は、互いにパラログと呼ばれる。遺伝子重複に続いて、２つの遺伝子の発現パターンは、部分的には遺伝子量の影響を制御するために、別個の方法で進化するであろう。遺伝子重複に続いて、自然に起こる変異とそれに続くヌクレオチド配列の選択から生じるランダムな遺伝的浮動が、通常、重複遺伝子の非コード領域、しばしば転写調節領域に最初に観察される。調節配列におけるＤＮＡ変化は、遺伝子発現の任意の又は全ての側面、即ち、発現の大きさ、その発生時期、ホルモン又は代謝シグナルを含む細胞外の刺激による誘導、及び発現が制限される細胞タイプに影響を与え得る。進化的時間の中で重複が最近であり、自然選択によって高度のタンパク質コード配列の類似性が維持されている例では、一方のパラログである遺伝子Ａの遺伝子産物は、同じ細胞内で遺伝子Ａの発現が制限されていない場合、他方のパラログである遺伝子Ｂの病理学的喪失又はサイレンシングを補完することができる。
【００１５】
遺伝子発現のパターンを変化させることは、パラロガス遺伝子の発現の増強がパラログの変異によって引き起こされる表現型を「救済」する遺伝学的状態に対して、極めて大きな治療的利益をもたらす可能性がある。これは、自己遺伝子相補性と呼ばれ得る。ＡＴＰ７Ｂの変異に起因するウィルソン病の場合、近縁の銅輸送体タンパク質であるＡＴＰ７Ａの薬理学的誘導による発現の増強は、別の銅輸送体であるＡＴＰ７Ｂの変異を救済する可能性がある。各銅輸送体タンパク質の基本的な機能は保たれているが、共通の祖先遺伝子の重複に続いて、これら２つの遺伝子の発現は、空間的に分離されており、一方は腸細胞に、他方は肝細胞に限局している。これは、同じ細胞又は組織内で適切に発現される場合に、１つの遺伝子が２つ目の遺伝子の喪失を補完することができる、パラロガス遺伝子の多くの例の１つである。
【００１６】
パラロガス遺伝子ファミリーの注目すべき例は、ヘモグロビンのα及びβサブユニットをコードする、よく研究されているグロビン遺伝子のα及びβファミリーである。遺伝子重複によって各々生じた５つのβ様遺伝子は、第１６染色体上で互いに隣り合って配列され、各遺伝子は、ヒトの胚及び胎児の発生の９ヶ月間を通して時期特異的に転写される。５つのβ様グロビンタンパク質は、高度のタンパク質配列類似性を共有しているため、β様グロビンファミリーの他の４つのサブユニットメンバーのいずれかの発現が適切であれば、成体βグロビン遺伝子を不活性化する遺伝子変異は、臨床的にサイレントになり得る。特定の胚及び胎児β様グロビン遺伝子の各々の発現の活性化及びその後の転写サイレンシングは、部分的には、エピジェネティック機構によって調節されている。エピジェネティックなサイレンシングの薬理学的操作を介した他のβ様遺伝子の１つ以上の転写誘導による、重症型サラセミア又は鎌状赤血球貧血等の疾患の原因となる変異であるβグロビン遺伝子の変異の救済は、臨床的に有益であろう。変異遺伝子又は病理学的にサイレンシングされた遺伝子の機能的に相補的なパラログの薬理学的薬剤による自己活性化は、変異遺伝子を野生型（正常）コピーに置き換え又は修復するよりも、より成功的な治療戦略となり得る。
【００１７】
治療効果に対するヒストン修飾の活性の影響への関心は、エピジェネティック制御下にある特定の遺伝子の発現が、メチル化等のエピジェネティックなマークを変化させることによって変化し得るという観察から導き出される。癌の場合、ヒストンデメチラーゼの過剰発現と同時の特定のヒストンメチル化マークの消失は、癌の再発に関連しており、その予後は、より不良である。これらの研究は、特定の腫瘍抑制遺伝子がメチル化修飾の喪失によってサイレンシングされ、その結果、腫瘍性細胞の生存及び増殖能が増強されることを示唆している。このことから、ヒストンデメチラーゼ活性の阻害は、治療的価値を有するのではないかという命題が導かれた。
【００１８】
ＫＤＭ１Ａ（リシン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）又はＡＯＦ２又はＢＨＣ１１０としても知られる）は、記載される特定のリシンデメチラーゼ活性を有する最初の酵素であり、ヒストン修飾が永久的ではなく可逆的であることを明確に示している。そのデメチラーゼ基質のうち、ＫＤＭ１Ａは、Ｈ３Ｋ４ｍｅｌ又はｍｅ２及びＨ３Ｋ９ｍｅｌ又はｍｅ２の酸化的脱メチル化を触媒するが、基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ３は触媒しないヒストンＨ３リシンデメチラーゼである。この酵素は、ｐ５３及びＧｆｉ１等の非ヒストンタンパク質も脱メチル化する。ＫＤＭ１Ａは、他のモノアミン（ＭＡＯ）及びポリアミンオキシダーゼ阻害剤と同様に、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存的にＨ３Ｋｍｅ基質を脱メチル化するアミンオキシダーゼドメインを含む。実際、ＭＡＯ酵素の非特異的阻害剤は、ＫＤＭ１Ａのデメチラーゼ活性を阻害することができる。
【００１９】
ＫＤＭ１Ａは、ウィルムス腫瘍、小細胞肺、膀胱、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、及び卵巣癌を含む多くのヒト癌において過剰発現し、より頻繁な再発に関連する。ＫＤＭ１Ａは、前立腺癌ではアンドロゲン受容体、乳癌ではエストロゲン受容体、神経芽細胞腫ではＴＬＸ受容体を介した転写調節に必要である。ＫＤＭ１Ａ発現のノックダウンは、癌細胞の増殖を減少させる。ＫＤＭ１Ａは、ＥＲ陰性乳房を含む核ホルモン受容体非依存性の癌細胞でも過剰発現する。ＫＤＭ１Ａの強力で選択的な低分子阻害剤は、ＫＤＭ１Ａ活性が過剰に存在するこれらの癌及び他の癌の処置に有用であるはずである。
【００２０】
クロマチンの構造及び状態はまた、病原性ウイルスが宿主ＤＮＡに挿入し、転写及び複製を受ける能力に影響を与え得る。αヘルペスウイルス単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＳＶ）による感染は、ウイルスコード転写因子を用いて、ＫＤＭ１Ａ及びヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼＳｅｔ１又はＭＬＬファミリーメンバーを含む宿主ＨＣＦ−１共活性化因子複合体を動員することにより、宿主細胞の感染後にクロマチンのリモデリングを達成して、転写抑制マークを有するヒストンを含むヌクレオソームの急速な沈着に対抗する。ＨＳＶ１に感染した細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害は、ＨＳＶ  ＩＥ遺伝子発現を阻害し、溶菌感染を抑制し、ウイルス量を減少させることが実証されている。同様に、ＫＤＭ１Ａを阻害すると、ヒトサイトメガロウイルス及びアデノウイルスに感染した細胞における前初期遺伝子の発現が減少することから、ウイルスの病因におけるＫＤＭ１Ａのより広い役割が示唆される。
【００２１】
ＫＤＭ１Ａ活性が特定の遺伝子の転写に及ぼす影響は、ＤＮＡ結合タンパク質を介した特定の遺伝子プロモーター領域へのＫＤＭ１Ａの動員に依存している。アンドロゲン依存性遺伝子発現の場合、ＫＤＭ１Ａは、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーターのＤＮＡ結合部位を特異的に標的とするアンドロゲンステロイド受容体に関連する。このように、ＫＤＭ１Ａと結合するタンパク質は、染色体上のどこにデメチラーゼ活性が標的となるかを決定する。ＣｏＲＥＳＴ、ＣｔＢＰ、ＮｕＲＤ、ＢＲＡＦ３５複合体、ＤＮＭＴ１、ＭＴＡ１／２、Ｍｉ２β、ＲｂＡｐ４６／４８、ＨＤＡＣ１、２、及び３、ＴＩＦ１β、Ｂｌｉｍｐ−１、ＺＮＦ２１７、及びＺＮＦ１９８を含む多くのタンパク質は、ＫＤＭ１Ａと相互作用することが報告されており、これらのサブセットは、より大きい、場合によっては、互いに排除する複合体を形成する。他の因子の中でもＤＮＭＴ１及びＮｕＲＤも含むことができるＫＤＭ１Ａ／ＣｏＲＥＳＴ複合体は、特定の遺伝子の発現の抑制に特に重要である。
【００２２】
ＫＤＭ１Ａは、部位特異的転写因子を介して遺伝子のプロモーター領域に動員される。そのような因子には、とりわけ、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体α、Ｓｎａｉｌ１、Ｓｌｕｇ、ＨＩＶ  Ｔａｔ、ＺＥＢ１、ＲＢＰ−Ｊ、ＰＩＴ１、ＲＥＳＴ、ＮＲ２Ｃ１、ＮＲ２Ｃ２及びＧｆｉ１ｂのアイソフォームが含まれる。これらの転写因子は、ＫＤＭ１Ａを動員して、細胞型及び特定の転写因子に依存して、遺伝子発現の活性化又は遺伝子発現のサイレンシングに関与することができる。
【００２３】
クロマチンの状態を調節する酵素活性の多くは、アロステリックに影響され、又は補助因子として代謝中間体、メディエーター、又は細胞代謝の最終産物を必要とする。遺伝子発現と代謝の間のこれらの分子間関係は、遺伝子発現を調節する機構と栄養素を含む外部及び内部の細胞環境とを連結するシグナル伝達経路を細胞に提供する。この細胞感知は、歴史的代謝状態及び環境条件のエピジェネティック記憶を構成する遺伝子発現パターンに対する短期及び長期の調整の両方を変化させることができる。例えば、長鎖脂肪酸代謝の産物で、飢餓時又は長時間の労作時に哺乳類にとって主要なエネルギー源となるβヒドロキシ酪酸は、クラスＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害するが、クラス２ｂ  ＨＤＡＣは阻害しない。このように、飢餓及び栄養失調の影響は、エピジェネティックにコードされ、保存され得る。アセチル補酵素Ａ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）及びα−ケトグルタル酸も、ヒストンのメチル化及びアセチル化状態に影響を及ぼす。
【００２４】
フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）は、ＫＤＭ１Ａに必要な補助因子である。ＦＡＤは、ＮＡＤ及びＮＡＤＰと共に、細胞レドックスセンサーとして作用する。ＫＤＭ１Ａは、一時的にＦＡＤをＦＡＤＨに変換し、その後、電子アクセプター（おそらくＯ２及びその他）は、ＦＡＤ及びＨ２Ｏ２を再生することによって触媒サイクルを完了する。従って、細胞レドックス状態は、ＦＡＤＨ及び他の電子受容体を酸化するその能力の両方によって、ＫＤＭ１Ａ活性に影響を及ぼす。一般的な意味では、クロマチン状態、ひいては遺伝子発現は、代謝中間体の様々な濃度によって変化し得、ＫＤＭ１Ａの特定の場合には、その活性は、細胞のエネルギー経済の関数としてその濃度が変動するＦＡＤに完全に依存する。加えて、ＫＤＭ１Ａの阻害は、血清グルコースを低下させ、肝臓グリコーゲンを減少させ、強力なインスリン分泌促進物質であることが示されている。従って、ＫＤＭ１Ａ活性の医薬操作は、メタボリック症候群、脂質異常症、糖尿病、肥満、食欲不振、発育不全、悪液質、リポジストロフィー、及び脂肪性肝炎を含む細胞のエネルギー状態の病理学的異常を表す疾患の処置に有用であることが証明され得る。
【００２５】
ステロイドホルモンであるエストラジオール及びテストステロン及び関連化合物は、正常な発達と、腫瘍細胞の成長がホルモンシグナル伝達に依存する乳癌及び前立腺癌等の病理学的状態との両方において重要な役割を果たす。ステロイドホルモンの生物学的作用は、特定のＤＮＡ結合部位に動員される転写因子として機能する、構造的及び機能的に異なるリガンド結合受容体によって媒介される。リガンドが結合したステロイド受容体は、ホルモン効果の主要な転写調節因子として作用する。全てのステロイド依存性ホルモンの遺伝子発現の転写活性化は、クロマチン構造と補助因子の存在に依存している。エストロゲン受容体は、例えば、補助因子ＳＲＣ１、ＳＲＣ２、ＡＩＢ１、ＰＥＬＰ１、ＣＢＰ、ｐ３００、ＰＣＡＦ、ＣＡＲＭ１、ＰＲＭＴ１及びコリプレッサー、例えばＮＣｏＲ、ＳＭＲＴ及びＭＴＡ１を使用する。ホルモン刺激に対する転写応答は、これらの補助因子及びリプレッサーの相互作用、並びにクロマチンの状態、特に、共調節因子に関連するヒストン修飾酵素によるヒストンの修飾に依存する。エストロゲン及びアンドロゲンホルモン刺激の両方は、局所的なヒストンのアセチル化、リン酸化及びメチル化状態を変化させる標的遺伝子のプロモーターにおけるいくつかのヒストン修飾を誘導する。ホルモン応答性遺伝子の最大転写速度に影響を及ぼすためには、ＫＤＭ１Ａ活性が必要である。従って、ＫＤＭＡ１は、腫瘍細胞のホルモン依存性を鈍化又は除去することにおいて、医薬品の治療標的として有用であることが証明されるはずである。この同じ治療論理は、転写を促進するのに十分にクロマチン状態を変化させるために、その転写活性化が部分的又は完全にＫＤＭ１Ａ活性に依存している他のリガンド依存性転写因子にも当てはまる−これらの例としては、ビタミンＤ、レチノイド及び脂質活性化受容体が挙げられる。
【００２６】
クロマチン状態を変化させるタンパク質、一般には酵素に直接、又は間接的に作用する、遺伝子発現を変化させる効果を有する多数の治療剤が同定されている。それらの作用の正確な機構は、完全には解明されていないが、特定の遺伝子発現の活性化に関与するタンパク質複合体の理解からそれらの機構を推測することができる。これらの薬剤には、ＤＮＭＴ１又はγグロビンプロモーターのようなサイレンシングされた遺伝子のプロモーター部位にて存在し及び活性であることが知られている他のＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害する５’−アザシタジン及び５’−アザ−２’デオキシシチジン（デシタビン）；ボリノスタット及びパノビノスタット又はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の他の阻害剤；ヒドロキシ尿素（ＨＵ）、バルプロ酸及び酪酸ナトリウム及びその類似体（各々がオーファン核受容体の活性を妨害する可能性がある）が含まれる。これらの薬剤の全ては、主に腫瘍性疾患の管理においていくつかの臨床使用を有する。他の病態に対するこれらの薬剤のいくつかの臨床的有用性が示されているが、これらの薬剤は、その中等度の治療効果及び毒性のため、広く採用されていない。
【００２７】
遺伝子プロモーターに結合したタンパク質複合体に常在するいかなる酵素活性も阻害する薬剤の使用は、γグロビン遺伝子発現の抑制を破壊し、ヘモグロビンＦ（ＨｂＦ）としても知られる胎児ヘモグロビンレベルの増加をもたらす可能性がある。このような標的は、特定のタンパク質−タンパク質接触の界面のいずれか、例えば、ＮｕＲＤ複合体及びＫＤＭ１Ａ；例えば、ＮＲ２Ｃ１及びＮＲ２Ｃ２のＤＮＡ結合認識ドメイン；例えば、ＮＲ２Ｃ１及びＮＲ２Ｃ２のリガンド結合ドメイン；リシンデメチラーゼ、例えばＫＤＭ１Ａ等の酵素活性；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、例えば、ＨＤＡＣ１、２、又は３；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、例えば、ＤＮＭＴ１を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
例えば、癌の場合、適切なアポトーシスを含む、細胞若しくは組織の正常な生理学的機能を回復させるのに十分な、又は、病理学的状態を抑制するために１つ以上の遺伝子の発現を十分に誘導することによって、細胞、組織、臓器若しくは生物の病理学的表現型を変化させるのに十分な、細胞及び組織の遺伝子発現を変化させるための組成物及び方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
従って、本発明者らは、ＫＤＭ１Ａ活性に関連した疾患の処置のための新しい化合物、組成物及び方法を本明細書に開示する。
【００３０】
実施形態１：構造式Ｉを有する化合物：
【化１】
2021521266.tif 000002
又はその塩若しくはエステルが本明細書に提供され、式中：
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換され；
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ７基で置換され；
各Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ７は、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９は、水素、アリール、及び低級アルキルから独立して選択され；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって窒素含有ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、これは任意選択的に低級アルキルで置換されている。
【００３１】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＫＤＭ１Ａ阻害活性を有し得、ＫＤＭ１Ａが活性な役割を果たす疾患又は状態の処置又は予防に使用することができる。従って、広い態様において、特定の実施形態は、１つ以上の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物、並びに化合物及び組成物の作製及び使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＫＤＭ１Ａを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、ＫＤＭ１Ａ媒介性障害の処置を必要とする患者におけるそのような処置のための方法であって、治療的有効量の本開示による化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。ＫＤＭ１Ａの阻害により寛解される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００３２】
実施形態２：構造式Ｉａを有する化合物：
【化２】
2021521266.tif 000003
又はその塩若しくはエステルも本明細書に提供され、式中：
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換され；
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ７基で置換され；
各Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ７は、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９は、水素、アリール、及び低級アルキルから独立して選択され；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって窒素含有ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、これは任意選択的に低級アルキルで置換されている。
【００３３】
実施形態３：構造式ＩＩを有する化合物：
【化３】
2021521266.tif 000004
又はその塩若しくはエステルも本明細書に提供され、式中：
Ｒ１は、窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換され；
Ｒ２は、Ｈであり、又はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換され；
各Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、アルコキシ、アルコキシアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ８及びＲ９の各々は、水素、アリール、及び低級アルキルから独立して選択され；又はＲ８及びＲ９は、一緒になって窒素含有ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール環を形成してもよく、これは任意選択的に低級アルキルで置換されている。
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、任意選択的に１又は２つのＲ５基で置換されている。
【００３６】
特定の実施形態では、Ｒ１は
【化４】
2021521266.tif 000005
から選択され、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている。
【００３７】
特定の実施形態では、Ｒ１は
【化５】
2021521266.tif 000006
から選択される。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている。
【００３９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１つのＲ６基で置換されている。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１つのＲ６基で置換されている。
【００４３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００４５】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、及びＮＨＣＯＮＨＲ８から独立して選択される。
【００４６】
特定の実施形態では、各Ｒ６は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、及びＮＨＣＯＮＨＲ８から独立して選択される。
【００４７】
特定の実施形態では、各Ｒ７は、水素及びフッ素から独立して選択される。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒ７は、フッ素である。
【００４９】
以下の実施形態も提供される：
【００５０】
実施形態４：Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択され、そのいずれかは、１、２、又は３つのＲ７基で置換されている、実施形態１の化合物。
【００５１】
実施形態５：Ｒ３は、任意選択的に１、２、又は３つのＲ７基で置換されたフェニルである、実施形態４の化合物。
【００５２】
実施形態６：Ｒ３は、任意選択的に１又は２つのＲ７基で置換されている、実施形態１、４及び５のいずれか１つの化合物。
【００５３】
実施形態７：Ｒ３は、１又は２つのＲ７基で置換されている、実施形態６の化合物。
【００５４】
実施形態８：Ｒ３は、任意選択的に１つのＲ７基で置換されている、実施形態６の化合物。
【００５５】
実施形態９：Ｒ３は、
【化６】
2021521266.tif 000007
から選択される、実施形態６の化合物。
【００５６】
実施形態１０：各Ｒ７は、ＮＨ２、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択される、実施形態１及び４〜９のいずれか１つの化合物。
【００５７】
実施形態１１：各Ｒ７は、シアノ及びハロから独立して選択される、実施形態１０の化合物。
【００５８】
実施形態１２：各Ｒ７は、臭素、塩素、及びフッ素から独立して選択される、実施形態１１の化合物。
【００５９】
実施形態１３：Ｒ７はフッ素である、実施形態１２の化合物。
【００６０】
実施形態１４：Ｒ３は、Ｒ７基で置換されていない、実施形態６の化合物。
【００６１】
実施形態１５：各Ｒ７は、ＮＨ２、シアノ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択される、実施形態３の化合物。
【００６２】
実施形態１６：各Ｒ７は、シアノ及びハロから独立して選択される、実施形態１５の化合物。
【００６３】
実施形態１７：各Ｒ７は、臭素、塩素、及びフッ素から独立して選択される、実施形態１６の化合物。
【００６４】
実施形態１８：Ｒ７はフッ素である、実施形態１７の化合物。
【００６５】
実施形態１９：Ｒ３は
【化７】
2021521266.tif 000008
である、実施形態１７の化合物。
【００６６】
実施形態２０：適切な場合、置換Ｒ７を有するＲ３は、
【化８】
2021521266.tif 000009
である、実施形態１７の化合物。
【００６７】
実施形態２１：Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換されている、実施形態１及び３〜２０のいずれか１つの化合物。
【００６８】
実施形態２２：Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルメチル、ヘテロシクロアルキルメチル、アリールメチル、及びヘテロアリールメチルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換されている、実施形態２１の化合物。
【００６９】
実施形態２３：Ｒ２は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、及びヘテロアリールメチルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換されている、実施形態２２の化合物。
【００７０】
実施形態２４：Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、及びピラジニルメチルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ６基で置換されている、実施形態２３の化合物。
【００７１】
実施形態２５：Ｒ２は、任意選択的に１又は２つのＲ６基で置換されている、実施形態１〜２４のいずれか１つの化合物。
【００７２】
実施形態２６：Ｒ２は、１又は２つのＲ６基で置換されている、実施形態２５の化合物。
【００７３】
実施形態２７：Ｒ２は、任意選択的に１つのＲ６基で置換されている、実施形態２５の化合物。
【００７４】
実施形態２８：Ｒ２は、１つのＲ６基で置換されている、実施形態２７の化合物。
【００７５】
実施形態２９：各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態１〜２８のいずれか１つの化合物の化合物。
【００７６】
実施形態３０：各Ｒ６は、ハロゲン、アルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態２９の化合物の化合物。
【００７７】
実施形態３１：各Ｒ６は、フルオロ、クロロ、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、シアノ、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＨＲ８、及びＣＯＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態３０の化合物の化合物。
【００７８】
実施形態３２：Ｒ８及びＲ９の各々は、水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択される、実施形態１〜３１のいずれか１つの化合物の化合物。
【００７９】
実施形態３３：Ｒ８及びＲ９の各々は、水素及びメチルから独立して選択される、実施形態３２の化合物の化合物。
【００８０】
実施形態３４：Ｒ２は、Ｒ６基で置換されていない、実施形態２７の化合物。
【００８１】
実施形態３５：適切な場合、置換Ｒ６を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ２は：
【化９】
2021521266.tif 000010
から選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物。
【００８２】
実施形態３６：Ｒ２はＨである、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物。
【００８３】
実施形態３７：Ｒ１は、５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態１〜３６のいずれか１つの化合物。
【００８４】
実施形態３８：Ｒ１は、５〜７員のヘテロアリールであり、これは任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態３７の化合物。
【００８５】
実施形態３９：Ｒ１は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びトリアゾリルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態３８の化合物。
【００８６】
実施形態４０：Ｒ１は、ピリジル、ピリミジニル、及びピラゾリルから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態３９の化合物。
【００８７】
実施形態４１：Ｒ１は、５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、これは任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態３７の化合物。
【００８８】
実施形態４２：Ｒ１は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態４１の化合物。
【００８９】
実施形態４３：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は、
【化１０】
2021521266.tif 000011
から選択され、そのいずれかは、任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態４２の化合物。
【００９０】
実施形態４４：Ｒ１は、
【化１１】
2021521266.tif 000012
であり、これは任意選択的に１、２、又は３つのＲ５基で置換されている、実施形態４３の化合物。
【００９１】
実施形態４５：Ｒ１は、任意選択的に１又は２つのＲ５基で置換されている、実施形態１〜４４のいずれか１つの化合物。
【００９２】
実施形態４６：Ｒ１は、１又は２つのＲ５基で置換されている、実施形態４５の化合物。
【００９３】
実施形態４７：Ｒ１は、任意選択的に１つのＲ５基で置換されている、実施形態４５の化合物。
【００９４】
実施形態４８：各Ｒ５は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、シアノ、ＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、及びＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される、実施形態１〜４７のいずれか１つの化合物。
【００９５】
実施形態４９：各Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、オキソ、シアノ、ＣＯＮＲ８Ｒ９、及びＳＯ２Ｒ８から独立して選択される、実施形態４８の化合物。
【００９６】
実施形態５０：各Ｒ５は、ＣＨ３、オキソ、ＣＯＮＨ２、及びＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される、実施形態４９の化合物。
【００９７】
実施形態５１：Ｒ５は、ＳＯ２ＣＨ３である、実施形態５０の化合物。
【００９８】
実施形態５２：Ｒ１は、Ｒ５基で置換されていない、実施形態４５の化合物。
【００９９】
実施形態５３：Ｒ１は、
【化１２】
2021521266.tif 000013
から選択される、実施形態３８の化合物。
【０１００】
実施形態５４：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１３】
2021521266.tif 000014
から選択される、実施形態４１の化合物。
【０１０１】
実施形態５５：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１４】
2021521266.tif 000015
から選択される、実施形態４１の化合物。
【０１０２】
実施形態５６：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８を更に有するＲ１は：
【化１５】
2021521266.tif 000016
から選択される、実施形態４１の化合物。
【０１０３】
実施形態５７：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１６】
2021521266.tif 000017
から選択される、実施形態４１の化合物。
【０１０４】
実施形態５８：適切な場合、置換Ｒ５を有する、また適切な場合、置換Ｒ８及びＲ９を更に有するＲ１は：
【化１７】
2021521266.tif 000018
から選択される、実施形態４１の化合物。
【０１０５】
実施形態５９：ｍは、１、２、３、及び４から選択される、実施形態１〜５８のいずれか１つの化合物。
【０１０６】
実施形態６０：ｍは、２及び３から選択される、実施形態５９の化合物。
【０１０７】
実施形態６１：ｍは２である、実施形態６０の化合物。
【０１０８】
実施形態６２：ｍは３である、実施形態６０の化合物。
【０１０９】
上記の任意の実施形態が、相互に排他的ではないことを条件として、これらの実施形態の任意の１つ以上と組み合わせられ得る実施形態も提供される。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合、「相互に排他的」である。例えば、２つの基を組み合わせてシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互に排他的である。同様に、１つの基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互に排他的である。
【０１１１】
本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
【０１１２】
本開示はまた、少なくとも１つのＫＤＭ１Ａ機能を阻害する方法であって、ＫＤＭ１Ａを、本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む、方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、ＫＤＭ１Ａの活性、活性ＫＤＭ１Ａにより生成される生化学的出力における変化、ＫＤＭ１Ａの発現、又は天然結合パートナーとのＫＤＭ１Ａの結合が監視され得る。そのような方法は、疾患の処置、生化学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイ等のモードであり得る。
【０１１３】
治療的有効量の本明細書に開示されるような化合物、又はその塩を、ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置を必要とする患者に投与することを含む、ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置方法も本明細書に提供される。
【０１１４】
特定の実施形態では、疾患は癌である。
【０１１５】
特定の実施形態では、癌は、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、頭／頸部癌、結腸癌、及び卵巣癌から選択される。
【０１１６】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置される更なる他の障害又は状態は、単独で、又は標準治療、特に悪性細胞中の腫瘍抑制遺伝子を元通りにすることにより腫瘍成長を標的とする薬剤と組み合わせた、過剰増殖疾患、特に癌の予防又は処置を含む。処置又は予防され得る血液学的及び非血液学的悪性腫瘍には、多発性骨髄腫、急性及び慢性白血病並びに造血性増殖性及び腫瘍性障害（骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（低、中、及び高悪性度）を含む）、並びに脳、頭頸部、乳房、肺（非小細胞肺癌を含む）、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系、膀胱、前立腺及び結腸直腸の固形腫瘍及び悪性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。本化合物及び方法はまた、線維症、例えば放射線療法により生じるものの処置に使用することができる。本化合物及び方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）又はサルコイドーシスを伴うものを含む、腺腫性ポリープを有する対象を処置し、又はその進行を予防するために使用することができる。非癌性増殖性障害には、更に、乾癬、湿疹、及び皮膚炎が含まれる。
【０１１７】
特定の実施形態では、疾患は、骨髄性疾患である。
【０１１８】
特定の実施形態では、骨髄性疾患は、骨髄線維症、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、骨髄性疾患は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、及び慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、及び骨髄線維症（ＭＦ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、原発骨髄線維症（ＰＭＦ）及びＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症から選択される骨髄線維症である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、本態性血小板血症である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、真性多血症である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、慢性骨髄性白血病である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、慢性好中球性白血病である。特定の実施形態では、骨髄性疾患は、慢性好酸球性白血病である。特定の実施形態では、患者は、ヒトである。
【０１２０】
特定の実施形態では、疾患は、炎症性疾患である。
【０１２１】
特定の実施形態では、炎症性疾患は、炎症性腸障害、関節リウマチ、又は全身性エリテマトーデスから選択される。
【０１２２】
医薬として使用するための、本明細書に開示されるような化合物も本明細書に提供される。
【０１２３】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置のための医薬として使用するための、本明細書に開示されるような化合物も本明細書に提供される。
【０１２４】
本明細書に開示されるような化合物の医薬としての使用も提供される。
【０１２５】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置のための医薬としての、本明細書に開示されるような化合物の使用も提供される。
【０１２６】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置のための医薬の製造における使用のための、本明細書に開示されるような化合物も提供される。
【０１２７】
ＫＤＭ１Ａ媒介性疾患の処置のための本明細書に開示されるような化合物の使用も提供される。
【０１２８】
ＫＤＭ１Ａを本明細書に開示されるような化合物、又はその塩と接触させることを含む、ＫＤＭ１Ａの処置方法も本明細書に提供される。
【０１２９】
治療的有効量の本明細書に開示されるような化合物、又はその塩を患者に投与することを含む、患者における効果を達成する方法も本明細書に提供され、ここで効果は、認知機能の強化から選択される。
【０１３０】
治療的有効量の本明細書に開示されるような化合物の投与を含む、対象におけるＫＤＭ１Ａ媒介性機能の調節方法も提供される。
【０１３１】
本明細書に開示されるような化合物を、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【０１３２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【０１３３】
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセル剤から選択される。
【０１３４】
用語
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示されている意味を有する。
【０１３５】
値の範囲が開示される場合、及び表記「ｎ１〜ｎ２」又は「ｎ１とｎ２の間」が使用される場合（ｎ１及びｎ２は数字である）、特に明記しない限り、この表記は、その数字自体と、それらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、整数又は末端値の間で連続し及び末端値を含み得る。例として、炭素は整数単位で提供されるため、範囲「２〜６個の炭素」は、２、３、４、５及び６個の炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及び間にある全てを含むことが意図される範囲「１〜３μＭ（マイクロモル）」と、任意の数の有効数字（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）とを比較されたい。
【０１３６】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を修飾することが意図され、そのような値を許容誤差の範囲内の変数として示す。データのチャート又は表に示される特定の許容誤差、例えば平均値に対する標準偏差が引用されない場合、用語「約」は、引用した値を包含する範囲、及び、有効数字を考慮して、その数字を切り上げ又は切り捨てることにより含まれる範囲を意味すると理解するべきである。
【０１３７】
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は（カルボニルに結合している原子が炭素である）任意の他の部分に結合したカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。
【０１３８】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むであろう。用語「アルケニレン」は、２つ以上の位置で結合した炭素−炭素二重結合系、例えばエテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］を指す。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。特に明記しない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含むことができる。
【０１３９】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、ここで用語アルキルは、下記に定義されている。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１４０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含むであろう。更なる実施形態では、前記アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、任意選択的に、本明細書に定義されるように置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、２つ以上の位置で結合した直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）を指す。特に明記しない限り、用語「アルキル」は、「アルキレン」基を含むことができる。
【０１４１】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノ−又はジアルキル化されて、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等の基を形成することができる。
【０１４２】
用語「アルキリデン」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属する、アルケニル基を指す。
【０１４３】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここで用語アルキルは上記に定義した通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【０１４４】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、且つ２〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。更なる実施形態では、前記アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、２つの位置で結合した炭素−炭素三重結合、例えばエチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。特に明記しない限り、用語「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含むことができる。
【０１４５】
用語「アミド」及び「カルバモイル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、又はその逆の、以下に記載されるようなアミノ基を指す。用語「Ｃ−アミド」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りであり、又は指定された具体的に列挙された「Ｒ」基によって定義される通りである。用語「Ｎ−アミド」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りであり、又は指定された具体的に列挙された「Ｒ」基によって定義される通りである。用語「アシルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０１４６】
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのいずれかは、それ自体が任意選択的に置換されてもよい。加えて、Ｒ及びＲ’は、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは、任意選択的に置換されてもよい。
【０１４７】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１、２又は３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでそのような多環式環系は、互いに縮合している。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【０１４８】
用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１４９】
用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５０】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５１】
用語「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５２】
用語「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基、例えばベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等を指す。
【０１５３】
用語アリールオキシは、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【０１５４】
用語「ベンゾ」及び「ベンズ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、ベンゼンに由来する二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。
【０１５５】
用語「カルバメート」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合されてもよく、本明細書に定義されるように任意選択的に置換されてもよいカルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【０１５６】
用語「Ｏ−カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義される通りである。
【０１５７】
用語「Ｎ−カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義される通りである。
【０１５８】
用語「カルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせにおいては−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１５９】
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は、例えばカルボン酸塩中にあるような対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、本明細書に定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書に定義される通りである。
【０１６０】
用語「シアノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＣＮを指す。
【０１６１】
用語「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、飽和又は部分飽和単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで各環式部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含み、任意選択的にベンゾ縮合環系であってもよく、これは任意選択的に本明細書に定義されるように置換される。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むであろう。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が挙げられる。「二環式」及び「三環式」は、本明細書で使用される場合、両方の縮合環系、例えばデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、及び多環式（多中心）飽和又は部分不飽和タイプを含むことが意図される。異性体の後者のタイプは、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【０１６２】
用語「エステル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、炭素原子において連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１６３】
用語「エーテル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、炭素原子において連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１６４】
用語「ハロ」、又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【０１６５】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１６６】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられている、上記に定義した意味を有するアルキル基を指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が特に包含される。モノハロアルキル基は、一例として、基内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子、又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等が挙げられる。
【０１６７】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、完全飽和又は１〜３度の不飽和を含む、記載された数の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とからなる安定な直鎖又は分岐鎖又はそれらの組み合わせを指し、Ｎ及びＳ原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は、任意選択的に第４級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。２つのまでヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してもよい。
【０１６８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、縮合環の少なくとも１つが芳香族であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指す。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜４つのヘテロ原子を含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として１〜２つのヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５〜７つの原子を含むであろう。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１６９】
用語「ヘテロシクロアルキル」、及び互換的に「複素環」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、各々、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（だが非芳香族の）単環式、二環式、又は三環式複素環式基を指し、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）は、環員として１〜４つのヘテロ原子を含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）は、環員として１〜２つのヘテロ原子を含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）は、各環内に３〜８個の環員を含むであろう。更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）は、各環内に３〜７個の環員を含むであろう。また更なる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル（hetercycloalkyl）は、各環内に５〜６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され；加えて、両方の用語はまた、複素環が、本明細書に定義されるアリール基、又は追加の複素環基に縮合している系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意選択的に置換されていてもよい。
【０１７０】
用語「ヒドラジニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、単結合により連結された２つのアミノ基、即ち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１７１】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０１７２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１７３】
用語「イミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｎ−を指す。
【０１７４】
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１７５】
フレーズ「主鎖中」は、基の結合点から開始して、本明細書に開示される式の任意の１つの化合物までの炭素原子の最も長い連続又は隣接する鎖を指す。
【０１７６】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１７７】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１７８】
フレーズ「原子の線状鎖」は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
【０１７９】
用語「低級」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、特に詳細に定義されない場合、１〜６（６を含む）個の炭素原子を含むことを意味する（即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
【０１８０】
用語「低級アリール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、フェニル又はナフチルを意味し、そのいずれかは、提供されるように任意選択的に置換されていてもよい。
【０１８１】
用語「低級ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、１）５又は６個の環員を含む単環式ヘテロアリール（そのうち１〜４個の前記環員は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい）、又は２）二環式ヘテロアリール（縮合環の各々は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子をその間に含む５又は６個の環員を含む）のいずれかを意味する。
【０１８２】
用語「低級シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、３〜６個の環員を有する単環式シクロアルキル（即ち、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１８３】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、３〜６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、環員のうち１〜４個は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る（即ち、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。
【０１８４】
用語「低級アミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ及びＲ’は、水素及び低級アルキルから独立して選択され、そのいずれかは、任意選択的に置換されてもよい。
【０１８５】
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、ＲＳ−基を指し、ここでＲは、本明細書に定義した通りである。
【０１８６】
用語「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＮＯ２を指す。
【０１８７】
用語「オキシ」又は「オキサ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０１８８】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０１８９】
用語「ペルハロアルコキシ」は、水素原子の全てがハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
【０１９０】
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、水素原子の全てがハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【０１９１】
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン（sulfonic）」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＳＯ３Ｈ基、及びスルホン酸が塩形態で使用されるとき、そのアニオンを指す。
【０１９２】
用語「スルファニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ−を指す。
【０１９３】
用語「スルフィニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１９４】
用語「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１９５】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りである。
【０１９６】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りである。
【０１９７】
用語「チア」及び「チオ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−Ｓ−基、即ち酸素が硫黄で置き換わったエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、即ちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
【０１９８】
用語「チオール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０１９９】
用語「チオカルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独ではチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは、−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０２００】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りである。
【０２０１】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書に定義した通りである。
【０２０２】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０２０３】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指し、ここでＸはハロゲンであり、Ｒは本明細書に定義した通りである。
【０２０４】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基を指し、ここでＸは、ハロゲンである。
【０２０５】
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ−基を指し、ここでＸは、ハロゲンである。
【０２０６】
用語「三置換シリル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は組み合わせて、その３つの自由原子価において、置換アミノの定義の下に本明細書にリストされた基で置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。
【０２０７】
本明細書における任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記載することができる。慣例により、任意のそのような定義の末尾の要素は、親部分に結合したものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親部分に結合したアルキル基を表し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。
【０２０８】
基が「非存在」と定義される場合、前記基が存在しないことを意味する。
【０２０９】
用語「任意選択的に置換された」は、後続の基が、置換され又は非置換であり得ることを意味する。置換されている場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、非限定的に、以下の基から独立して選択される１つ以上の置換基、又は特定の指定された基のセットを、単独で又は組み合わせて含み得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級尿素。構造的に実現可能な場合、２つの置換基は、互いに連結して、０〜３つのヘテロ原子からなる縮合された５−、６−、又は７員の炭素環式又は複素環式環、例えばメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成することができる。任意選択的に置換された基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が置換の量を有さずに引用される場合、置換及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と修飾される場合、置換された形態が特に意図される。加えて、特定の部分に対する、任意選択的な置換基の異なるセットが、必要に応じて定義され得る；この場合、任意選択的な置換は、多くの場合、フレーズ「で任意選択的に置換された」の直前に定義される通りであろう。
【０２１０】
それ自体で番号指定なしで現れる用語Ｒ又は用語Ｒ’は、特に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、そのいずれかは任意選択的に置換され得る。そのようなＲ及びＲ’基は、本明細書に定義されるように、任意選択的に置換されることを理解するべきである。Ｒ基が番号指定を有するか有さないかに関わらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（式中、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））を含む全てのＲ基、全ての置換基、及び全ての用語は、群からの選択という点で、他の全てとは独立していると理解するべきである。式又は一般構造において、任意の変数、置換基、又は用語（例えばアリール、複素環、Ｒ等）が１回を超えて生じる場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義とは独立している。当業者は、特定の基が親分子に結合し得、又は記載されているいずれかの末端の、要素の鎖中の位置を占め得ることを更に認識するであろう。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合し得る。
【０２１１】
本明細書に開示される化合物中に不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」により指定される。本開示は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及び１−異性体、並びにそれらの混合物を含む、全ての立体化学異性体形態を包含することを理解するべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から合成的に調製することができ、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製と、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換と、その後の分離若しくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、又は当技術分野で既知の任意の他の適切な方法により調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されており、又は当技術分野で既知の技術により作製及び分割することができる。加えて、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegen（Ｅ）、及びzusammen（Ｚ）異性体、並びにそれらの適切な混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在し得；全ての互変異性型異性体が、本開示により提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和で、及び薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価なものとして見なされる。
【０２１２】
用語「結合」は、２つの原子、又は、原子が結合によって連結された場合に、より大きいサブ構造の一部と見なされる、２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、特に明記しない限り、単、二重、又は三重であってもよい。分子の図における２つの原子間の破線は、追加の結合がその位置に存在し又は存在し得ないことを示す。
【０２１３】
用語「疾患」は、本明細書で使用される場合、正常な機能を損なうヒト若しくは動物身体又はその部分の１つの異常な状態を反映し、典型的には徴候及び症状を区別することにより明らかとなり、ヒト又は動物の生活の持続時間又は質を低下させる点で、用語「障害」、「症候群」及び「状態」（医学的状態におけるような）と同義であり、且つ互換的に使用されることが意図される。
【０２１４】
用語「骨髄性疾患」は、本明細書で使用される場合、用語、骨髄増殖性腫瘍の下で分類され得る疾患を含むことが意図される。
【０２１５】
用語「骨髄増殖性腫瘍」（ＭＰＮ）は、身体が多すぎる数の白血球又は赤血球、又は血小板を作る場合に生じる血液癌を指し、これは血液細胞の産生を制御するホルモンシグナル伝達経路を活性化する体細胞変異の結果である。それらは、腫瘍性細胞が骨髄細胞から生じる単一の変異クローンから生じることを考えると、「造血幹細胞のクローン性疾患」である（Campregher et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):150-5）。ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ、特定の実施形態では、線維化前／初期及び明白な線維化期の両方を含む）及びＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症（ＰＰＶ−ＭＦ及びＰＥＴ−ＭＦ）を含む骨髄線維症、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、慢性好酸球性白血病、非特定型（ＣＥＬ−ＮＯＳ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、並びに他の分類できないＭＰＮを含む。ＭＰＮ及び関連する骨髄性腫瘍及び急性白血病のより詳細な議論、並びにＰＶ、ＥＴ、ＰＭＦ及び他のＭＰＮの診断基準については、Arber et al. “The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia”, Blood 2016, 127(20):2391-2405を参照されたい。骨髄線維症の診断及び応答基準のより詳細な議論については、Tefferi A et al., “Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report,” Blood, 122(8):1395-98 (2013)を参照されたい。
【０２１６】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療的状態又は障害を処置するために、２つ以上の治療剤を投与することを意味する。そのような投与は、例えば固定比率の活性成分を有する単一のカプセル中での、又は各活性成分について複数の別個のカプセル中でのこれらの治療剤の実質的に同時の共投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、各タイプの治療剤の連続した使用を包含する。いずれの場合でも、この処置レジメンは、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【０２１７】
「ＫＤＭ１Ａ阻害剤」は、本明細書では、本明細書に一般に記載されるＫＤＭ１Ａ阻害アッセイで測定して、ＫＤＭ１Ａ活性に関して約１００μＭ以下、典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すのに使用される。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＫＤＭ１Ａ）の活性を最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、ＫＤＭ１Ａに対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＫＤＭ１Ａアッセイで測定して、ＫＤＭ１Ａに関する約１０μＭ以下のＩＣ５０を示すであろう；更なる実施形態では、化合物は、ＫＤＭ１Ａに関する約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示すであろう；また更なる実施形態では、化合物は、ＫＤＭ１Ａに関する約５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示すであろう；また更なる実施形態では、化合物は、ＫＤＭ１Ａに関する約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示すであろう；また更なる実施形態では、化合物は、ＫＤＭ１Ａに関する約２ｎＭ以下のＩＣ５０を示すであろう。
【０２１８】
フレーズ「治療的に有効な」は、疾患若しくは障害の処置、又は臨床エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を修飾することが意図される。
【０２１９】
用語「治療的に許容され得る」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー性応答を有さず患者の組織と接触させて使用するのに適した、合理的な利益／リスク比に見合った、及びそれらの意図される使用に有効な、化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、患者の「処置」の参照は、予防を含むことが意図される。処置はまた、予防的な性質であり得、即ち、処置は疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば病原体による感染症の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を含み得、又は疾患進行の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関連した任意の影響の任意のレベルでの完全な差し押さえ（foreclosure）を意味し得ないが、代わりに、疾患の症状を臨床的に有意な又は検出可能なレベルまで予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後期への疾患の進行を予防することを意味する。
【０２２１】
用語「患者」は、用語「対象」と概ね同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、家畜、例えば雌牛、山羊、羊、豚及び兎、並びに伴侶動物、例えば犬、猫、兎及び馬が挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。
【０２２２】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性となる化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)に記載されるように、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学条件下で化学的変化を容易に受けて化合物を提供する、構造的に改変された形態である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境内で化学的又は生化学的方法により化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置された際、化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、ある状況では、化合物、又は親薬物よりも容易に投与できるため、有用な場合が多い。プロドラッグは、例えば経口投与により生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物と比較して医薬組成物中の溶解度が改善されている場合がある。非常に様々なプロドラッグ誘導体、例えばプロドラッグの加水分解切断又は酸化活性化に依存するものが当技術分野で既知である。プロドラッグの一例は、非限定的に、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されてカルボン酸、活性な実体となる化合物であろう。更なる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０２２３】
塩
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容され得る塩として存在し得る。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態の、上記にリストされた化合物を含む。好適な塩としては、有機及び無機酸の両方と共に形成されるものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容され得るであろう。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩の塩は、問題の化合物の調製及び精製に有用であり得る。塩基付加塩もまた形成され及び薬学的に許容され得る。塩の調製及び選択のより完全な議論については、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)を参照されたい。
【０２２４】
用語「治療的に許容され得る塩」は、本明細書で使用される場合、水溶性若しくは油溶性又は分散性であり、且つ本明細書に定義されるように治療的に許容され得る、本明細書に開示される化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に調製され、又は遊離塩基形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることにより調製され得る。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩を含む。また、本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリル；並びに臭化ベンジル及びフェネチルを用いて第４級化され得る。治療的に許容され得る付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物をアルカリ金属又はアルカリ土類イオンに配位させることによって形成され得る。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩等を意図する。
【０２２５】
塩基付加塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に、カルボキシ基を好適な塩基、例えば金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、又はアンモニア、又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることによって調製され得る。治療的に許容され得る塩のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びに非毒性第４級アミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンを含む。
【０２２６】
製剤
主題の開示の化合物は、未加工化学物質として投与されることが可能であり得るが、医薬製剤として存在することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ以上、又は１つ以上の薬学的に許容され得るその塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容され得るその担体及び任意選択的に１つ以上の他の治療的成分と共に含む医薬製剤が本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され得る」必要がある。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤のいずれも、好適なものとして、及び当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野で既知の任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造することができる。
【０２２７】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（経皮、頬側、舌下及び眼球内を含む）投与に適したものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よくは単位剤形で存在し得、また薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、主題の開示の化合物又は薬学的に許容され得るその塩、エステル、アミド、プロドラッグ若しくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の付属成分を構成する担体と関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又は両方と均一且つ密接に関連させた後、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０２２８】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、各々が所定量の活性成分を含む個別の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として；散剤又は顆粒として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは縣濁剤として；又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンとして存在することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペースト剤として存在することができる。
【０２２９】
経口的に使用できる医薬製剤には、錠剤、ゼラチンから形成されたプッシュフィット（push-fit）カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから形成された軟性の密封カプセル剤が含まれる。錠剤は、任意選択的に１つ以上の付属成分と共に、圧縮又は成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、不活性希釈剤、又は滑沢剤、表面活性剤又は分散剤と混合した自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の活性成分を好適な機械内で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を、好適な機械内で成型することにより作製され得る。錠剤は、任意選択的に被覆され又は割線をつけられてもよく、内部の活性成分の遅延又は制御放出を提供するように処方されてもよい。経口投与用の全製剤は、そのような投与に適した投与量にある必要がある。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を充填剤、例えば乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑沢剤、例えばタルク若しくはステアリン酸マグネシウム、並びに任意選択的に安定剤との混合物で含むことができる。軟性カプセル剤では、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され得る。加えて、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアには、好適なコーディングが提供される。これを目的として、任意選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液が使用され得る。活性化合物用量の特定又はその異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーディングに染料又は色素が添加されてもよい。
【０２３０】
化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の製剤は、保存剤が添加された単位剤形で、例えばアンプル又は多用量容器中に存在してもよい。組成物は、縣濁液、溶液又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルジョン等の形態をとることができ、配合剤（formulatory agent）、例えば懸濁化、安定化及び／又は分散剤を含んでもよい。製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル内に存在してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水又は無菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保管されてもよい。即時注射溶液及び縣濁液は、以前記載した種類の無菌散剤、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０２３１】
非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌縣濁液を含む。好適な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームを含む。水性注射縣濁液は、縣濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含んでもよい。任意選択的に、縣濁液はまた、好適な安定剤、又は高濃度溶液の製剤を可能にするために化合物の溶解度を増加さえる薬剤を含んでもよい。
【０２３２】
前述した製剤に加えて、化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）又は筋内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、好適な高分子若しくは疎水性材料（例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方されてもよい。
【０２３３】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ、トローチ、又はゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、例えばショ糖及びアカシア又はトラガカントで風味付けされた活性成分を含むことができる。
【０２３４】
化合物はまた、例えば従来の坐薬基剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は他のグリセリドを含む直腸組成物、例えば坐薬又は停留浣腸に処方されてもよい。
【０２３５】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、即ち非全身投与によって投与することができる。これには、本明細書に開示される化合物の表皮又は頬腔頬側への外部適用、並びにそのような化合物の耳、眼及び鼻内への滴下注入が含まれ、それにより化合物は有意に血流に入らない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋内投与を指す。
【０２３６】
局所投与に適した製剤は、炎症の部位への皮膚中の浸透に適した液体又は半液体製剤、例えばゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、及び眼、耳又は鼻への投与に適した液滴を含む。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％  ｗ／ｗもの量を含み得る。他の実施形態では、活性成分は、５％  ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％  ｗ／ｗ〜５％  ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、活性成分は、製剤の０．１％〜１％  ｗ／ｗを含み得る。
【０２３７】
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、噴霧器加圧パック又は他の便利なエアロゾル噴霧の送達手段から都合よく送達することができる。加圧パックは、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。あるいは、吸入又は通気による投与の場合、本開示による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と好適な粉末基材、例えば乳糖又は澱粉との粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、又は、そこから粉末がインヘラー若しくは吸入器の補助により投与され得るブリスターパック中の単位剤形で存在し得る。
【０２３８】
好ましい単位投与量製剤は、本明細書にて下記に挙げる有効な用量、又はその適切な割合の活性成分を含むものである。
【０２３９】
特に上記に述べた成分に加えて、上述した製剤は、問題の製剤のタイプに関連して、当技術分野で慣習的な他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解するべきである。
【０２４０】
化合物は、経口的に又は注射を介して１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。成人ヒト用の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示形態は、そのような投与量で又は複数の該投与量で有効な１つ以上の化合物の量を都合よく含み得、例えば単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
【０２４１】
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動するであろう。
【０２４２】
化合物は、様々なモードで、例えば経口的に、局所的に又は注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、処置される正確な障害、及び処置される適応症又は状態の重症度を含む多様な因子に依存するであろう。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて変動し得る。
【０２４３】
組み合わせ及び併用療法
特定の場合、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容され得る塩、エステル、若しくはプロドラッグ）の少なくとも１つを別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例として、本明細書の化合物の１つを受容している患者が経験する副作用の１つが炎症である場合、抗炎症薬を最初の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、単なる例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（即ち、補助剤のみでは最小限の治療的利益のみ有し得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全ての治療的利益が増強される）。２つの化合物、本明細書に記載される化合物の１つと、第２の化合物とは、それら単独では達成できない所望の治療的効果を達成できる可能性さえ存在する。あるいは、単なる例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、これもまた治療的利益を有する別の治療剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増加され得る。単なる例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を含む急性骨髄性白血病又は鎌状赤血球貧血の処置において、患者に鎌状赤血球貧血又は急性骨髄性白血病用の別の治療剤も提供することによって、治療的利益の増大がもたらされ得る。いずれの場合でも、処置されている疾患、障害又は状態に関わらず、患者が経験する全ての利益は、２つの治療剤の単なる相加であり得、又は２つの薬剤は、患者において相乗的治療的効果を有し得る。
【０２４４】
有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単一の組成物若しくは薬理学的製剤、又は同時の２つの異なる組成物若しくは製剤によって達成することができ、ここで一方の組成物は、本開示の化合物を含み、他方は第２の薬剤を含む。あるいは、治療法は、分から月の範囲の間隔を空けて、他の薬剤の処置の前又は後であり得る。患者に対する本開示の化合物の投与は、存在する場合、薬物の毒性を考慮に入れて、医薬品の投与についての一般的なプロトコルに従うであろう。処置周期は、必要に応じて反復されることが予想される。
【０２４５】
可能な併用療法の特定の非限定的な例としては、本発明の特定の化合物と、以下の薬剤及び薬剤のクラスとの使用が挙げられる：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を阻害する薬剤、例えばデシタビン又は５’−アザシタジン；ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンデスモイラーゼ（de-sumoylase）、ヒストンデユビキチナーゼ、又はヒストンホスファターゼの活性を阻害する薬剤、例えばヒドロキシ尿素；γグロビンプロモーター内のＤＲ部位に結合したタンパク質複合体の他の成分の発現を阻害し得るアンチセンスＲＮＡ；Ｋｌｆ１の作用又はＫＬＦ１の発現を阻害する薬剤；Ｂｃｌ１１ａの作用又はＢＣＬ１１Ａの発現を阻害する薬剤；及び細胞周期進行を阻害する薬剤、例えばヒドロキシ尿素、ａｒａ−Ｃ又はダウノルビシン；白血病細胞における分化を誘導する薬剤、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）。
【０２４６】
ＫＤＭ１Ａ（ＬＳＤ１）活性単独の阻害は、いくつかの疾患の処置に十分な治療法であり得る；その他、例えば癌の場合、併用療法は、多くの場合、その治療的効果において相加又は相乗効果であり、所望の完全な臨床的利益を達成するのに必要でさえあり得る。ＫＤＭ１Ａの阻害剤をオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、三酸化ヒ素、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えば５’−アザシチジン若しくは５’−アザ２’−デオキシシチジン、ＮＦκＢシグナル伝達の阻害剤、例えばスリンダク、又は従来の抗悪性腫瘍薬、例えばアントラサイクリン、又はヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシドと組み合わせることを合理化する特定の科学的証拠が存在する。同様に、白血病幹細胞を細胞周期に誘導する薬剤（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、幹細胞因子、トロンボポエチン（ＴＰＯ））、又はサイトカイン（ＴＰＯ、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１））が癌幹細胞のニッチの再構築に役割を果たす寄与的役割を無効にする薬剤は、ＬＳＤ１阻害剤を含む組み合わせの一部として有用であり得る。
【０２４７】
可能な併用療法の特定の非限定的な例としては、本発明の特定の化合物と、抗癌（化学療法）薬との使用が挙げられる。抗癌薬のクラスには：アルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド及び抗アンドロゲン、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにその他が含まれるがこれらに限定されない。
【０２４８】
癌及び腫瘍性疾患における使用のために、ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤は、最適には、抗癌剤の以下の非限定的な例のうちの１つ以上と共に使用され得る：
（１）  カルムスチン、クロラムブシル（LEUKERAN）、シスプラチン（PLATIN）、カルボプラチン（PARAPLATIN）、オキサリプラチン（ELOXATIN）、ストレプトゾシン（ZANOSAR）、ブスルファン（ミレラン）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ALKERAN）、プロカルバジン（MATULAN）、テモゾロミド（TEMODAR）、チオテパ、及びシクロホスファミド（ENDOXAN）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤；
（２）  クラドリビン（LEUSTATIN）、メルカプトプリン（PURINETHOL）、チオグアニン、ペントスタチン（NIPENT）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃ）、ゲムシタビン（GEMZAR）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（XELODA）、ロイコボリン（FUSILEV）、メトトレキサート（RHEUMATREX）、ラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない代謝拮抗薬；
（３）  多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体である、例えばドセタキセル（TAXITERE）及びパクリタキセル（ABRAXANE、TAXOL）；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン（ONCOVIN）、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン（NAVELBINE）を含むがこれらに限定されない有糸分裂阻害剤；
（４）  チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体ペムブロリズマブ（KEYTRUDA）、ニボルマブ（OPDIVO）、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（YERVOY）；並びにＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４−１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ−細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有−３）及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的とするもの；
（５）  カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（CAMPTOSAR）、トポテカン（HYCAMTIN）、テニポシド（VUMON）、及びエトポシド（EPOSIN）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；
（６）  アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、COSMEGEN）、ブレオマイシン（BLENOXANE）ドキソルビシン（ADRIAMYCIN）、ダウノルビシン（CERUBIDINE）、エピルビシン（ELLENCE）、フルダラビン（FLUDARA）、イダルビシン、マイトマイシン（MITOSOL）、ミトキサントロン（NOVANTRONE）、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；
（７）  アミノグルテチミド、アナストロゾール（ARIMIDEX）、レトロゾール（FEMARA）、ボロゾール（RIVIZOR）、エキセメスタン（AROMASIN）を含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤；
（８）  ゲニステイン、スニチニブ（SUTENT）及びベバシズマブ（AVASTIN）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害剤；
（９）  抗ステロイド及び抗アンドロゲン、例えばアミノグルテチミド（CYTADREN）、ビカルタミド（CASODEX）、シプロテロン、フルタミド（EULEXIN）、ニルタミド（NILANDRON）；
（１０）  イマチニブ（GLEEVEC）、エルロチニブ（TARCEVA）、ラパチニンブ（lapatininb）（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（NEXAVAR）、及びアキシチニブ（INLYTA）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤；
（１１）  ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス、テムシロリムス（TORISEL）、及びシロリムス；
（１２）  モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（HERCEPTIN）及びリツキシマブ（RITUXAN）；
（１３）  他の薬剤、例えばアムサクリン；カルメット−ゲラン桿菌（Ｂ−Ｃ−Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ETILAMIDE）；クロロキン（ARALEN）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸；エストラムスチン；フィルグラスチム（NEUPOGEN）；フルドロコルチゾン（FLORINEF）；ゴセレリン（ZOLADEX）；インターフェロン；ロイコボリン；リュープロリド（LUPRON）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、LYSODREN）；ノコダゾール；オクトレオチド（SANDOSTATIN）；ペリホシン；ポルフィマー（特に光線−及び放射線療法と組み合わせて）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；タンパク質同化ステロイド、例えばフルオキシメステロン（ハロTESTIN）；エストロゲン、例えばエストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、及びジエンエストロール；プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）及びメゲストロール；並びにテストステロン。
【０２４９】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、ＫＤＭ１Ａ媒介性障害の処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＫＤＭ１Ａ媒介性障害を処置するための方法であって、対象における前記障害の減少又は予防に有効な量の本明細書に開示される化合物を、当技術分野で既知の前記障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む、方法を提供する。関連する態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示される化合物を、ＫＤＭ１Ａ媒介性障害の処置のための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含む、治療的組成物を提供する。
【０２５０】
本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法によって処置される特定の疾患には、癌、骨髄性疾患、及び炎症性疾患が含まれる。
【０２５１】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置することができる特定の癌には、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、頭／頸部癌、結腸癌、及び卵巣癌が含まれるが含まれる。
【０２５２】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置することができる特定の骨髄性疾患には、骨髄線維症、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる。
【０２５３】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置することができる特定の炎症性疾患には、非限定的に：関節炎（サブタイプ及び関連した状態、例えば関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、及び化膿性関節炎を含む）；骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、並びに他の関連した骨及び関節障害；胃腸状態、例えば逆流性食道炎、下痢症、炎症性腸障害、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性及び慢性炎症；例えばウイルス感染症及び嚢胞性繊維症に関連した肺炎症；皮膚関連の状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎（例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性皮膚炎）、及び蕁麻疹；膵炎、肝炎、そう痒及び尋常性白斑が含まれる。加えて、本発明の化合物は、単独で又は従来の免疫調節剤と組み合わせて、臓器移植患者にも有用である。
【０２５４】
本明細書に開示される化合物は、エピジェネティックな調節因子の操作を介した転写の増大、例えばＫＤＭ１Ａの阻害が、患者に有益である疾患の処置に使用することができる。これは、機能損失型変異、ハプロ不全をもたらす変異、遺伝子材料の欠失及び重複、又はエピジェネティックな調節機構（を含むがこれらに限定されない）が、遺伝子産物の用量を変化させる効果を有する遺伝子の正常な発現パターンを変化させた疾患に適用される。そのような疾患には、例えば、免疫機能に影響するサイトカインの発現が変化している後天性及び遺伝性の両方の疾患、Ｘ連鎖精神遅滞及び認知機能又は運動機能の低下の他の形態、例えばアルツハイマー及びパーキンソン病（後天性又は遺伝性形態のいずれであっても）、脂質障害、例えば高いコレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質又はトリグリセリド、１型及び２型糖尿病の両方、並びにメンデル遺伝病が含まれ得る。
【０２５５】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置され得る他の障害又は状態は、炎症及び炎症性状態を含む。炎症性状態は、非限定的に：関節炎（サブタイプ及び関連した状態、例えば関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、及び化膿性関節炎を含む）；骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、並びに他の関連した骨及び関節障害；胃腸状態、例えば逆流性食道炎、下痢症、炎症性腸障害、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性及び慢性炎症；例えばウイルス感染症及び嚢胞性繊維症に関連した肺炎症；皮膚関連の状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎（例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性皮膚炎）、及び蕁麻疹；膵炎、肝炎、そう痒及び尋常性白斑を含む。加えて、本発明の化合物は、単独で又は従来の免疫調節剤と組み合わせて、臓器移植患者にも有用である。
【０２５６】
自己免疫性障害は、本明細書に開示される化合物を用いた処置によって寛解し得る。自己免疫性障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫性脳脊髄炎、橋本病、突発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても既知）、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【０２５７】
本明細書に開示される化合物はまた、重度の熱傷、敗血症、外傷、創傷、及び出血−又は蘇生誘導による低血圧に関連した臓器及び組織損傷の処置、並びにまた血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、傷害後に発生する膨張、心筋虚血、心血管虚血、及び心停止に後続する虚血を含む虚血等のような疾患において有用である。
【０２５８】
本明細書に開示される化合物はまた、神経系の特定の疾患及び障害の処置に有用である。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である中枢神経系障害には、アルツハイマー病を含む皮質性認知症、卒中を原因とする中枢神経系損傷、大脳虚血（限局性虚血、血栓性卒中及び全体的虚血（例えば、心停止に後続する）の両方を含む虚血、及び外傷が含まれる。ＫＤＭ１Ａ阻害が有用である神経変性障害には、低酸素症、低血糖症、てんかん等の障害における、及び中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（例えば、脊髄及び頭部傷害）の場合の、神経変性又は神経壊死、高圧酸素誘発性痙攣及び毒性、認知症、例えば、初老期認知症、及びＡＩＤＳ関連の認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ病、大脳血管障害に関連した認知障害、過敏症、睡眠障害、統合失調症、鬱病、鬱病又は月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した他の症状、並びに不安が含まれる。
【０２５９】
本明細書に開示される化合物によって有利に処置される更なる他の障害又は状態は、単独で、又は、標準治療、特に、悪性細胞中の腫瘍抑制遺伝子を元通りにすることにより腫瘍成長を標的とする薬剤と組み合わせた、過剰増殖疾患、特に癌の予防又は処置を含む。処置又は予防され得る血液学的及び非血液学的悪性腫瘍には、多発性骨髄腫、急性及び慢性白血病並びに造血性増殖性及び腫瘍性障害（骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫（低、中、及び高悪性度）を含む）、並びに脳、頭頸部、乳房、肺（非小細胞肺癌を含む）、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓系、膀胱、前立腺及び結腸直腸の固形腫瘍及び悪性腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。本化合物及び方法はまた、例えば放射線療法により生じる線維症の処置に使用することができる。本化合物及び方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）又はサルコイドーシスを伴うものを含む、腺腫性ポリープを有する対象を処置し、又はその進行を予防するために使用することができる。非癌性増殖性障害には、更に、乾癬、湿疹、及び皮膚炎が含まれる。
【０２６０】
本化合物はまた、他の従来の抗炎症療法の代わりに、部分的に又は完全に、例えばステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬及びＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と共に、併用療法において使用することができる。本明細書に開示される化合物はまた、抗菌又は抗ウイルス薬と治療的に組み合わされた場合、組織損傷を予防するのに使用することができる。
【０２６１】
本明細書に開示される化合物はまた、メタボリック障害の処置に有用である。ＫＤＭ１Ａは、フラビンアデノシンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補助因子として使用して、細胞のＦＡＤの利用可能性に応じて、脂肪細胞のエネルギー消費遺伝子をエピジェネティックに調節する。加えて、ＫＤＭ１Ａ機能の損失は、エネルギー消費及びミトコンドリア代謝の多数の調節因子を誘導し、ミトコンドリア呼吸の活性化をもたらす。更に、高脂肪食を供給されたマウスからの脂肪組織では、ＫＤＭ１Ａ標的遺伝子の発現が低下している。
【０２６２】
メタボリック症候群（メタボリック症候群Ｘとしても既知）は、以下の症状の少なくとも３つを有することにより特徴付けられる：インスリン抵抗性；腹部脂肪−男性では、これは４０インチ以上のウェスト、女性では３５以上のウェストとして規定される；高い血糖レベル−絶食後、少なくとも１１０ミリグラム／デシリットル（ｍｇ／ｄＬ）；高トリグリセリド−血流中少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ；低ＨＤＬ−４０ｍｇ／ｄＬ未満；プロ血栓状態（例えば、血液中の高いフィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤）；又は１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧。メタボリック症候群と、他の状態、例えば肥満症、高血圧及び高いレベルのＬＤＬコレステロール（これらの全ては、心血管系疾患の危険因子である）との間に関連が見出されている。例えば、メタボリック症候群とアテローム性動脈硬化症との間に、増大した関連性が示されている。メタボリック症候群を有する人々はまた、２型糖尿病、並びに女性ではＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）及び男性では前立腺癌を発症する傾向がより高い。
【０２６３】
上述したように、インスリン抵抗性は、２型糖尿病を含むいくつかの方法で顕在化し得る。２型糖尿病は、インスリン抵抗性に最も明らかに関連する状態である。代償性高インスリン血症は、多くの場合、明白な糖尿病が発症する前の数十年間、正常なブドウ糖レベルの維持を助ける。最終的に、膵臓のβ細胞は、過剰分泌によりインスリン抵抗性を克服することが不可能となる。ブドウ糖レベルが上昇し、糖尿病の診断が下され得る。２型糖尿病を有する患者は、該患者が疾患の進行期となるまで、高インスリン性のままである。上述したように、インスリン抵抗性はまた、高血圧と相関し得る。本態性高血圧を有する患者の半分は、インスリン抵抗性及び高インスリン性であり、血圧はインスリン抵抗性の程度に関連するというエビデンスが存在する。高脂血症もインスリン抵抗性と関連する。２型糖尿病を有する患者の脂質プロファイルは、血清超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリドレベルの増大、並びに時には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルの低下を含む。インスリン抵抗性は、低レベルの高密度リポタンパク質ＨＤＬ）を有する人において見出されている。インスリンレベルはまた、ＶＬＤＬ合成及び血漿トリグリセリドレベルと関連付けられている。
【０２６４】
本明細書に開示される化合物、組成物、及び方法により処置される特定の代謝障害及び症状は、少なくとも部分的にＫＤＭ１Ａにより媒介されるものである。従って、対象におけるインスリン抵抗性の処置のための；対象におけるグリコーゲン蓄積を低減するための；対象におけるＨＤＬ又はＨＤＬｃを上昇させ、ＬＤＬ又はＬＤＬｃを低下させ、ＬＤＬ粒子サイズを小さい高密度から正常ＬＤＬにシフトし、ＶＬＤＬを低下させ、トリグリセリドを低下させ、又はコレステロール吸収を阻害するための；対象におけるインスリン抵抗性を低下させ、ブドウ糖利用を向上させ、又は血圧を低下させるための；対象における内臓脂肪を減少させるための；対象における血清トランスアミナーゼを減少させるための；対象におけるミトコンドリア呼吸を減少させるための；又は疾患の処置のための；方法が本明細書に開示され；全ては、治療量の本明細書に記載される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。更なる実施形態では、処置される疾患は、代謝障害であり得る。更なる実施形態では、代謝障害は：肥満症、糖尿病、特に２型糖尿病、高インスリン血症、ブドウ糖不耐性、メタボリック症候群Ｘ、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び脂肪肝からなる群から選択され得る。他の実施形態では、処置される疾患は：血管疾患を含む心血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管疾患、心不全及び末梢血管疾患からなる群から選択され得る。好ましい実施形態では、上記の方法は、低血糖状態の誘導又は維持をもたらさない。
【０２６５】
ヒト処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤はまた、哺乳動物、齧歯類等を含む伴侶動物、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的処置に有用である。より好ましい動物には、馬、犬、及び猫が含まれる。
【０２６６】
略語のリスト
ＡＣＮ＝ＭｅＣＮ＝ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＰｉｎ＝４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル；Ｂｒ２＝臭素；Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝２，２−ジメチルエチル；℃＝摂氏；ＣＢｚ＝カルボキシベンジル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＣＮ＝重水素化アセトニトリル；ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ＤＤＴＴ＝３−（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン；ＤＩＰＥＡ＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ−ｄ７＝ジメチルホルムアミド−ｄ７；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチルスルホキシド−ｄ６；、ＤＭＴｒ＝ジメトキシトリチル＝（４−メトキシフェニル）２（フェニル）メチル；Ｄ２Ｏ＝重水素化水；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＡ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化；ＥＳ−＝エレクトロスプレー陰イオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；Ｈ＝水素；ＨＣｌ＝塩化水素；ＨＣＯ２ＮＨ４＝ギ酸アンモニウム；Ｈ２Ｏ＝水；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーとしても既知；ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル＝２−プロピル；ＩＰＡ＝ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール＝２−プロパノール；Ｍ＝モル（molar）；ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分析；ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル；ＭＷ＝マイクロ波；Ｎ２＝窒素；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；３１Ｐ−ＮＭＲ＝リン核磁気共鳴；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；ＰＥ＝石油エーテル；Ｐｉｎ＝ピナコール＝２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール；Ｐｉｎ２Ｂ２＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）；Ｐｉｖ＝ピバロイル＝（ＣＨ３）３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取高圧液体クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーとしても既知；ＲＴ＝室温；、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＲｕＰｈｏｓ＝ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｐｙ＝ピリジン；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＡＢ＝重炭酸テトラエチルアンモニウム；ＴｆＯＨ＝トリフルオロメタンスルホン酸；ＴＭＳＣｌ＝���化トリメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；μＬ＝ｕｌ＝マイクロリットル。
【発明を実施するための形態】
【０２６７】
化合物を調製するための一般的合成方法
本開示の実践に以下のスキームを使用することができる。
【０２６８】
【化１８】
2021521266.tif 000019
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。適切に置換されたアミノアセトニトリルを、臭化オキサリルと反応させてピラジノン１０１を構成する。環状アミンによる求核置換は、選択的に一置換されたピラジノン１０２を提供する。官能化ビニルボロネート試薬とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングにより側鎖が組み込まれて、二重置換されたピラジノン１０３を与える。一連の還元及び酸化ステップによりアルデヒド１０４が得られ、これは還元的アミノ化条件下で置換シクロプロピルアミンとカップリングされて１０５を与える。
【０２６９】
【化１９】
2021521266.tif 000020
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＩＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。示されるジブロモピラジノンの環状アミンによる求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート２０２とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。得られた化合物２０３は、水素化、ヒドリド還元、及びDess-Martin酸化からなる３ステップの連続によりアルデヒド２０６に変換される。アルデヒド２０６は、還元的アミノ化条件下で置換シクロプロピルアミンとカップリングされる。最終的に、ＳＥＭ基が酸性条件下で除去される。
【０２７０】
【化２０】
2021521266.tif 000021
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＩＩＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。示されるジブロモピラジノンの環状アミンによる求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート３０２とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。得られた化合物３０３は、水素化及びシリルエーテル脱保護からなる２ステップの連続によりアルデヒド３０５に変換される。所望の生成物への３０５の変換は、スキームＩＩについて記載されるように達成される。
【０２７１】
【化２１】
2021521266.tif 000022
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＩＶに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。スキームＩＩ又はスキームＩＩＩの方法で、又は当技術分野で利用可能な他の方法を用いて調製したアルデヒド２０６を酸と反応させて、ＳＥＭ基を除去する。次いで、得られた材料を還元的アミノ化条件下で置換シクロプロピルアミンとカップリングさせる。
【０２７２】
【化２２】
2021521266.tif 000023
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＶに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。スキームＩＩ又はスキームＩＩＩの方法により、又は当技術分野で利用可能な他の方法を用いて調製されたアルデヒド２０６を、還元的アミノ化条件下でアリルシクロプロピルアミンとカップリングさせる。アミン生成物５０１を酸と反応させてＳＥＭ基を除去し、次いでＣｕ（ＩＩ）の存在下で好適なボロン酸エステルとカップリングさせて５０２を与える。合成は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒によるアリル基の除去により完了する。
【０２７３】
【化２３】
2021521266.tif 000024
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＶＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。示されるジブロモピラジノンの環状アミンによる求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート６０１とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。この段階で、ピラジノン窒素と有機ボロン酸試薬とのＣｕ（ＩＩ）媒介カップリングについては３つの機会が利用可能である：（ａ）アルケンの接触水素化前、即ち、６０２とのカップリング、（ｂ）アルケンの接触水素化後、且つエステルのヒドリド還元前、即ち、６０３とのカップリング、又は（ｃ）アルケンの接触水素化及びエステルのヒドリド還元の両方の後、即ち、６０４とのカップリング。これらの経路は、スキームＩＩの図に示される。３つの経路のいずれの生成物も前進して、アルコール６０５を提供し、これはDess-Martin酸化を介してアルデヒド６０６へ、次いで還元的アミノ化を介して所望のシクロプロピルアミン生成物に転換される。
【０２７４】
【化２４】
2021521266.tif 000025
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＶＩＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。示されるジブロモピラジノンの環状アミンによる求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート７０１とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。この段階で、ピラジノン窒素と有機ボロン酸試薬とのＣｕ（ＩＩ）媒介カップリングについては、２つの機会が利用可能である：（ａ）アルケンの接触水素化前、即ち、７０２とのカップリング、又は（ｂ）アルケンの接触水素化、即ち、７０３とのカップリング。これらの２つの経路は、スキームＶＩＩの図に示される。いずれの場合でも、ＴＢＳエーテル７０４は酸により、又は当技術分野で利用可能な他の技術により脱保護される。得られたアルコール７０５は、スキームＶＩに開示した経路を介して所望のシクロプロピルアミンに変換される。
【０２７５】
【化２５】
2021521266.tif 000026
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＶＩＩＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。Ｂｏｃ保護アミノ官能基を有する示されるジブロモピラジノンの環状アミンによる求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート８０１とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。スキームＩＩと同様に、ピラジノン窒素と有機ボロン酸試薬とのＣｕ（ＩＩ）媒介カップリングについては３つの機会が利用可能であり、スキームＩＩＩの図に示される。得られたアルコール８０５をアルデヒド８０６に変換し、これを次に還元的アミノ化条件に供する。合成は酸によるＢｏｃ保護基の除去により完了する。
【０２７６】
【化２６】
2021521266.tif 000027
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＩＸに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。Ｂｏｃ保護アミノ官能基を有する環状アミンによる、示されるジブロモピラジノンの求核置換は、第１の置換基をもたらす。ビニルボロネート９０１とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングは、側鎖を導入する。スキームＶＩＩのように、ピラジノン窒素と有機ボロン酸試薬とのＣｕ（ＩＩ）媒介カップリングについては２つの機会が利用可能である：（ａ）アルケンの接触水素化前、即ち、９０２とのカップリング、又は（ｂ）アルケンの接触水素化、即ち、９０３とのカップリング。これらの２つの経路は、スキームＩＸの図に示される。いずれの場合でも、ＴＢＳエーテル９０４は酸により、又は当技術分野で利用可能な他の技術により脱保護される。得られたアルコール９０５は、スキームＶＩＩＩに開示した方法を介して所望のシクロプロピルアミンに変換される。
【０２７７】
【化２７】
2021521266.tif 000028
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＸに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。アルデヒド８０６の合成は、スキームＶＩＩＩのように達成され、又は当技術分野で利用可能な他の方法を用いて達成される。アルデヒド８０６を上記に示したアリルアミンにより還元的アミノ化条件に供する。Ｂｏｃ基を酸により選択的に除去してアミン１００２を与え、Ｅ４０５Ｘとして示される求電子種により官能化して１００３を与え得る。最終的に、アリル基を好適なＰｄ（０）触媒の存在下で除去し得る。
【０２７８】
【化２８】
2021521266.tif 000029
本明細書に開示される特定の実施例は、スキームＸＩに示す以下の一般的合成手順を用いて合成することができる。ジブロモ前駆体１０１をモノ保護ジアミン１１０１と反応させて、選択的に置換されたピラジノン１１０２を与える。ボロン酸エステル１１０３とのカップリングにより二置換ピラジノン１１０４を与える。官能基操作を以前のように進行させてアルデヒド１１０７を与え、次いでこれを還元的アミノ化条件下でカップリングして１１０８を与える。
【０２７９】
本開示を以下の実施例により更に示す。
【実施例】
【０２８０】
実施例
クロマトグラフィー手順
以下のクロマトグラフィー手順を用いて、下記に開示される化合物を精製することができる。
【０２８１】
手順Ａ：Sunfire Prep C18 OBDカラム、１０μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ  ２５４／２１０ｎｍ。
【０２８２】
手順Ｂ：（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)）、XBridge C18 OBD Prepカラム、細孔サイズ：１００Å、粒子サイズ：１０μｍ、カラムサイズ：１９ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ、検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。
【０２８３】
手順Ｃ：（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)）、XBridge C18 OBD Prepカラム、細孔サイズ：１００Å、粒子サイズ：１０μｍ、カラムサイズ：１９ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍ  ＮａＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ、検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。
【０２８４】
手順Ｄ：（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)）、XBridge Shield RP18 OBDカラム、細孔サイズ：１３０Å、粒子サイズ１０μｍ、カラムサイズ：１９ｘ２５０ｍｍ、移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。
【０２８５】
手順Ｅ：（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)）、XBridge Shield RP18 OBDカラム、細孔サイズ：１３０Å、粒子サイズ１０μｍ、カラムサイズ：１９ｘ２５０ｍｍ、移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍｍ  ＮａＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。
【０２８６】
手順Ｆ：（2#SHIMADZU (HPLC-01)）：カラム、Xselect CSH OBDカラム、粒子サイズ５μｍ、カラムサイズ：３０ｘ１５０ｍｍ；移動相、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ、流速６０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。
【０２８７】
手順Ｇ：（2#SHIMADZU (HPLC-01)）：カラム：Xselect CSHフルオロフェニルOBDカラム、粒子サイズ５μｍ、カラムサイズ：１９ｘ２５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、検出器２５４／２１０ｎｍ。
【０２８８】
実施例１
【化２９】
2021521266.tif 000030
１−［４−フルオロベンジル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2021521266.tif 000031
２−［（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ］アセトニトリル
２−クロロ−アセトニトリル（６．６ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１０ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３．１ｇ、２３９．７２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＮａＩ（１１９．８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解した。得られた溶液を、５０ｍＬのジオキサン中ＨＣｌで希釈した。形成した固体を濾過により収集し、１０ｇ（６２．３７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０２８９】
【化３１】
2021521266.tif 000032
１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３，５−ジブロモピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（１２ｇ、５９．８１ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化オキサリル（６４．５ｇ、２９９．０４ｍｍｏｌ、５当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を５５℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｘ１００ｍＬのａｑ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１０ｇ（４６．１９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０２９０】
【化３２】
2021521266.tif 000033
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ブロモ−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１−３）
前のステップからのＩＰＡ（５００ｍＬ）中の生成物（１０ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチルピペラジン（３．３１ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＩＥＡ（７．１３ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を、９０℃で一晩撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１０ｇ（９５％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０２９１】
【化３３】
2021521266.tif 000034
エチル（２Ｅ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−（（４−フルオロフェニル）−メチル）ピラジン−２−イル］プロペノエート（中間体１−４）
前のステップからの生成物（６ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、１当量）、エチル（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エノエート（５．３４ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．５２ｇ、４７．２４ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジオキサン（３００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下で９０℃で一晩撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ｇ（４８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０２９２】
【化３４】
2021521266.tif 000035
エチル３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−（（４−フルオロフェニル）メチル）−ピラジン−２−イル］プロパノエート（中間体１−５）
前のステップからの生成物（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）上でＨ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、２．６ｇ（８６％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０２９３】
【化３５】
2021521266.tif 000036
３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）メチル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパン−１−オール（中間体１−６）
撹拌している前のステップからの生成物（１．３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．４６ｇ、６４．６８ｍｍｏｌ、２０当量）を一部ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応を２００ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液を３ｘ１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇ（６０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０２９４】
【化３６】
2021521266.tif 000037
３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（（４−フルオロフェニル）メチル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパナール（中間体１−７）
前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びDess-Martin試薬（８４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した後、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（６７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０２９５】
【化３７】
2021521266.tif 000038
１−［４−フルオロベンジル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）−プロピル］−３−［４メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）
前のステップからの生成物（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−アミン（２０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．４当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応を３０ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー手順Ａ（９分で３０％〜３３％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、８８．２ｍｇ（９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０２９６】
実施例２
【化３８】
2021521266.tif 000039
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］３−［４−メチルピペラジン−１−イル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2021521266.tif 000040
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２−１）
３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−メチルピペラジン（４．３８ｇ、１．１ｅｑ）、及びＤＩＥＡ（１５．４１ｇ、３．０当量）のＩＰＡ（５０ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、冷却及び真空下で濃縮して、１０ｇ（９１％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０２９７】
【化４０】
2021521266.tif 000041
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２−２）
前のステップからの生成物（１０ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％）（２．２１ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（９．１５ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、撹拌しながら３０分間かけて滴加した。得られた溶液を更に室温で４時間撹拌した後、５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１０．５ｇ（５５．０８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０２９８】
【化４１】
2021521266.tif 000042
エチル（２Ｅ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］プロペノエート（中間体２−３）
中間体１−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（５ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製精製して、２．５ｇ（５５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０２９９】
【化４２】
2021521266.tif 000043
エチル３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２−イル］プロパノエート（中間体２−４）
中間体１−５を調製する手順を、中間体２−３（２．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２．２ｇ（９３％）の表題の化合物を固体として得た。
【０３００】
【化４３】
2021521266.tif 000044
３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２−イル］プロパン−１−オール（中間体２−５）
中間体１−６を調製する手順を、中間体２−４（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇ（５２％）の表題の化合物を固体として得た。
【０３０１】
【化４４】
2021521266.tif 000045
３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２−イル］プロパナール（中間体２−６）
中間体１−７を調製する手順を、中間体２−５（１．３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇ（７４％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０２】
【化４５】
2021521266.tif 000046
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２−７）
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、中間体２−６（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、４００ｍｇ（６９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０３】
【化４６】
2021521266.tif 000047
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］３−［４−メチルピペラジン−１−イル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２）
中間体２−７（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のａｑ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した後、クロマトグラフィー手順Ｅ（７分で２８％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ：６．２０分を用いて精製して、４４．１ｍｇ（２０％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｓ，４Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０３０４】
実施例３
【化４７】
2021521266.tif 000048
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2021521266.tif 000049
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−（メチルスルホニル）−ピペラジン（７．８０ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１．２１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１０ｇ（７５％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３０５】
【化４９】
2021521266.tif 000050
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３−２）
中間体２−２を調製する手順を、中間体３−１と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８．２ｇ（５９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３０６】
【化５０】
2021521266.tif 000051
（Ｅ）−５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロペン−１−イル］−３−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３−３）
中間体３−２（８．２ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル［（［２Ｅ］−３−［テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］シラン（７．８５ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．２７ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジオキサン（４５０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３．２ｇ（３３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３０７】
【化５１】
2021521266.tif 000052
５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロピル］−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３−４）
中間体３−３（１．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）上でＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、１．２ｇ（８０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３０８】
【化５２】
2021521266.tif 000053
３−［６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール（中間体３−５）
中間体３−４（１．２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７５０ｍｇ（７８％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３０９】
【化５３】
2021521266.tif 000054
３−［６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、中間体３−５（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と共に使用して、４００ｍｇ（６７％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３１０】
【化５４】
2021521266.tif 000055
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（４−（メチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗反応生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇ（５８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３１１】
【化５５】
2021521266.tif 000056
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｂ（９分で１０．０％〜２９．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、４９．１ｍｇ（２１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０３１２】
実施例４
【化５６】
2021521266.tif 000057
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−モルホリノピラジン２（１Ｈ）オン
【化５７】
2021521266.tif 000058
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びモルホリン（５．１ｇ、５８．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用して、９０℃で２時間の反応時間を用いて、９ｇ（８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３１３】
【化５８】
2021521266.tif 000059
５−ブロモ−３−（モルホリン−４−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４−２）
中間体４−１（９ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（２．４ｇ、１００．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（８．６ｇ、５１．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物を、０〜１０℃で３時間撹拌した。反応をクエンチし、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を５ｘ２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、７ｇ（５２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３１４】
【化５９】
2021521266.tif 000060
（Ｅ）−５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロペン−１−イル］−３−（モルホリン−４−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４−３）
中間体３−３を調製する手順を、中間体４−２（７ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）と共に使用して、９０℃で２時間の反応時間を用いて、３．６ｇ（４２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３１５】
【化６０】
2021521266.tif 000061
５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロピル］−３−（モルホリン−４−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４−４）
中間体３−４を調製する手順を、中間体４−３（３．６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３．２ｇ（８９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３１６】
【化６１】
2021521266.tif 000062
３−［６−（モルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール（中間体４−５）
中間体４−４（１．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＢＡＦ（５ｍＬ、１．２０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（２：１）を使用するシリカゲルカラムで精製して、０．７３ｇ（６８％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３１７】
【化６２】
2021521266.tif 000063
３−［６−（モルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール（中間体４−６）
中間体１−７を調製する手順を、中間体４−５（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．３５ｇ（５０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３１８】
【化６３】
2021521266.tif 000064
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（モルホリン−４−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４−７）
中間体４−６（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１−アミン（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．４０当量）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した後、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３ｘ２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、０．３２ｇ（６７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３１９】
【化６４】
2021521266.tif 000065
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−モルホリノピラジン２（１Ｈ）オン
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｂ（８分で３０．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１１５．４ｍｇ（４９％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６０（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，８Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０３２０】
実施例５
【化６５】
2021521266.tif 000066
３−［アゼチジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−ピラジン２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2021521266.tif 000067
５−ブロモ−３−（アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアゼチジン（２．７５ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１．２１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７．１ｇ（７８．１％）の表題の化合物（compund）を白色固体として得た。
【０３２１】
【化６７】
2021521266.tif 000068
５−ブロモ−３−（アゼチジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−２を調製する手順を、前のステップからの生成物（７．１ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、７．２ｇ（６４．８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３２２】
【化６８】
2021521266.tif 000069
（Ｅ）−５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロペン−１−イル］−３−（アゼチジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（７．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と共に使用して、３．３０ｇ（３６．４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３２３】
【化６９】
2021521266.tif 000070
５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロピル］−３−（アゼチジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．３０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３．１０ｇ（９４％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０３２４】
【化７０】
2021521266.tif 000071
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール
中間体３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１．５ｇ（６６．７６％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３２５】
【化７１】
2021521266.tif 000072
３−［６−（アゼチジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．６ｇ（６０．３５％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３２６】
【化７２】
2021521266.tif 000073
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（アゼチジン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇ（５９．６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３２７】
【化７３】
2021521266.tif 000074
３−［アゼチジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−ピラジン２（１Ｈ）−オン
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ａ（１０％〜５８％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、３９．１ｍｇ（１０．８１％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ）．
【０３２８】
実施例６
【化７４】
2021521266.tif 000075
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペリジン−１−イル］ピラジン２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2021521266.tif 000076
５−ブロモ−３−（ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体６−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１５ｇ、５９．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（７．５ｇ、８８．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用して、１２ｇ（７８．６９％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３２９】
【化７６】
2021521266.tif 000077
５−ブロモ−３−（ピペリジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−２を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．９ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４．２ｇ（７１．６％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３３０】
【化７７】
2021521266.tif 000078
（Ｅ）−５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロペン−１−イル］−３−（ピペリジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（４ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）と共に使用して、９０℃で１２時間の反応時間を用いて、１．２ｇ（２４．３％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３３１】
【化７８】
2021521266.tif 000079
５−［［３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル）オキシ］プロピル］−３−（ピペリジン−１−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１．１ｇ（９１．２８％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３３２】
【化７９】
2021521266.tif 000080
３−［６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール
中間体３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、０．５１ｇ（６０．７８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３３３】
【化８０】
2021521266.tif 000081
３−［６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、２時間の撹拌時間で、前のステップからの生成物（５１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と共に使用して、３００ｍｇ（５９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３３４】
【化８１】
2021521266.tif 000082
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（ピペリジン−１−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、２１０ｍｇ（５１．１０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３３５】
【化８２】
2021521266.tif 000083
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペリジン−１−イル］ピラジン２（１Ｈ）−オン
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｄ（７分で１０％〜５１％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１９．２ｍｇ（９．７７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０３３６】
実施例７
【化８３】
2021521266.tif 000084
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2021521266.tif 000085
５−ブロモ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７−１）
中間体２−１を調製する手順を、９０℃で６時間の反応時間を用いて、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（５．９ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９ｇ（８４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３３７】
【化８５】
2021521266.tif 000086
５−ブロモ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−２を調製する手順を、中間体７−１（９ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３．６ｇ（２７％）の表題の化合物を灰白色油として得た。
【０３３８】
【化８６】
2021521266.tif 000087
エチル（２Ｅ）−３−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］プロペノエート
中間体１−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２．８ｇ（７４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３３９】
【化８７】
2021521266.tif 000088
エチル３−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２．７ｇ（９６％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３４０】
【化８８】
2021521266.tif 000089
３−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．７ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．８ｇ（７４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３４１】
【化８９】
2021521266.tif 000090
３−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．５ｇ（２８％）の表題の化合物（ＳＥＭ基は反応条件下で切断されていた）を白色固体として得た。
【０３４２】
【化９０】
2021521266.tif 000091
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（３ｍＬ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：XBridge PrepフェニルOBD、粒子サイズ：５μｍ、カラムサイズ１９ｘ１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１０分で２５％〜３０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：１１．３分、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製して、５０ｍｇ（１０％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０３４３】
実施例８
【化９１】
2021521266.tif 000092
１−シクロプロピル−３−［１，１−ジオキシドチオモルホリノ］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2021521266.tif 000093
５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−チオモルホリン−１，１−ジオン（６．４３ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１．２１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４．０ｇ（３３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０３４４】
【化９３】
2021521266.tif 000094
５−ブロモ−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８−２）
中間体２−２を調製する手順を、中間体８−１（３．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、２．３５ｇ（５５．０８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３４５】
【化９４】
2021521266.tif 000095
エチル（２Ｅ）−３−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］プロペノエート（中間体８−３）
中間体１−４を調製する手順を、中間体８−２（２．３５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１．８０ｇ（７３．２５％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０３４６】
【化９５】
2021521266.tif 000096
エチル３−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル］−ピラジン−２−イル］プロパノエート（中間体８−４）
中間体１−５を調製する手順を、中間体８−３（１．８０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．８０ｇ（９９％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０３４７】
【化９６】
2021521266.tif 000097
３−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパン−１−オール（中間体８−５）
中間体１−６を調製する手順を、２時間の反応時間で、中間体８−４（１．８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇ（７９．４７％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３４８】
【化９７】
2021521266.tif 000098
３−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル］−ピラジン−２−イル］−プロパナール（中間体８−６）
中間体１−７を調製する手順を、中間体８−５（１．３０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．０ｇ（７７．２９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３４９】
【化９８】
2021521266.tif 000099
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル）−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８−７）
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、中間体８−６（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、９００ｍｇ（６３．３５％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０３５０】
【化９９】
2021521266.tif 000100
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル）−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８−８）
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、中間体８−７（９００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７００ｍｇ（９９．７１％）の表題の化合物を橙色固体として得た。
【０３５１】
【化１００】
2021521266.tif 000101
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（２−プロペン−１−イル）アミノ］プロピル）−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−シクロプロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８−９）
中間体８−８（７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）をシクロプロピルボロン酸（１９６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２７６．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（４６１．５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３当量）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で合わせた。酸素を混合物に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇ（３９．４３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３５２】
【化１０１】
2021521266.tif 000102
１−シクロプロピル−３−［１，１−ジオキシドチオモルホリノ］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン（２８０．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で５０℃で２時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ａ（９分で１０％〜５８％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、５２．１ｍｇ（１８．８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０３５３】
実施例９
【化１０２】
2021521266.tif 000103
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）プロピル）ピラジン２（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2021521266.tif 000104
３−［６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、中間体８−６（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（９６．９７％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０３５４】
【化１０４】
2021521266.tif 000105
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−プロピル）−ピラジン２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（４００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した中間体１−７から実施例１を調製する還元的アミノ化ステップ。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｅ（８分で２８％〜５０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：７．０２分）を用いて精製して、８５．３ｍｇ（１５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０３５５】
実施例１０
【化１０５】
2021521266.tif 000106
１−［６−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
【化１０６】
2021521266.tif 000107
メチル１−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（中間体１０−１）
中間体２−１を調製する手順を、９０℃で１２時間の反応時間を用いて、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチルピペリジン−４−カルボキシレート（８．４ｇ、５８．６７ｍｍｏｌ、１．４９当量）と共に使用して、１０ｇ（８０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３５６】
【化１０７】
2021521266.tif 000108
メチル１−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体４−２を調製する手順を、中間体１０−１（５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、４ｇ（５７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３５７】
【化１０８】
2021521266.tif 000109
メチル１−［６−［（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体３−３を調製する手順を、２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）と共に使用して、１．７ｇ（３５％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３５８】
【化１０９】
2021521266.tif 000110
メチル１−（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．７ｇ（９４％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３５９】
【化１１０】
2021521266.tif 000111
メチル１−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．８ｇ（６０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３６０】
【化１１１】
2021521266.tif 000112
メチル１−（３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．４５ｇ（８２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３６１】
【化１１２】
2021521266.tif 000113
メチル１−［６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．３ｇ（４６％）の表題の化合物を淡黄色油として得、これを更に精製することなく持ち越した。
【０３６２】
【化１１３】
2021521266.tif 000114
１−［６−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を２５℃で２時間撹拌した後、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー手順Ｃ（８．２分で３８．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、８２．６ｍｇ（２８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６９（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０３６３】
実施例１１
【化１１４】
2021521266.tif 000115
１−［４−フルオロフェニル］−３−［ピペリジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１５】
2021521266.tif 000116
エチル（２Ｅ）−３−［６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロペノエート
中間体１−４を調製する手順を、中間体６−１と共に使用して、２ｇ（４７％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３６４】
【化１１６】
2021521266.tif 000117
エチル（２Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−プロペノエート
中間体８−９を調製する手順を、前のステップからの生成物（２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１当量）及び４−フルオロフェニルボロン酸と共に使用して、１ｇ（３７％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３６５】
【化１１７】
2021521266.tif 000118
エチル（２Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−プロパノエート
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１ｇ（９９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３６６】
【化１１８】
2021521266.tif 000119
（２Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、６時間の反応時間で、５００ｍｇ（５６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３６７】
【化１１９】
2021521266.tif 000120
（２Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）に適用して、３００ｍｇ（６０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３６８】
【化１２０】
2021521266.tif 000121
１−［４−フルオロフェニル］−３−［ピペリジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ）プロピル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ａ（１０分で３５％〜４０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：８．１２分）を用いて精製して、６８．９ｍｇ（１１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０４（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０３６９】
実施例１２
【化１２１】
2021521266.tif 000122
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２２】
2021521266.tif 000123
エチル（Ｅ）−３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパ−２−エノエート（中間体１２−１）
中間体１−４を調製する手順を、９０℃で２時間の反応時間で、中間体７−１（３．６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇ（４４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３７０】
【化１２３】
2021521266.tif 000124
エチル（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパ−２−エノエート
中間体８−９を調製する手順を、中間体１２−１（２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．４ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、０．７ｇ（２６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３７１】
【化１２４】
2021521266.tif 000125
エチル３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−ピラジン−２−イル］プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（８５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．７ｇ（８２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３７２】
【化１２５】
2021521266.tif 000126
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−ピラジン−２−イル］プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップの生成物（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．４ｇ（６４％）の表題の化合物を無色油として得た。
【０３７３】
【化１２６】
2021521266.tif 000127
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−ピラジン−２−イル］プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．２８ｇ（５６％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３７４】
【化１２７】
2021521266.tif 000128
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（８．８分で３５．０％〜５２．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、７５．９ｍｇ（１９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０３７５】
実施例１３
【化１２８】
2021521266.tif 000129
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２９】
2021521266.tif 000130
エチル（Ｅ）−３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパ−２−エノエート（中間体１３−１）
中間体１２−１（２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ブロモ−４−メタンスルホニルベンゼン（２．４ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４８０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、０．８０当量）、Ｋ３ＰＯ４（４．３ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣｕＩ（５２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、０．４０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を９０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇ（４３％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３７６】
【化１３０】
2021521266.tif 000131
エチル３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．０ｇ（７７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３７７】
【化１３１】
2021521266.tif 000132
３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップの生成物（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、室温で４時間の反応時間を用いて、０．４ｇ（４４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０３７８】
【化１３２】
2021521266.tif 000133
３−［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１５０ｍｇ（３８％）の表題の化合物を無色油として得た。
【０３７９】
【化１３３】
2021521266.tif 000134
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−（メチル−スルホニル）フェニル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｅ（７分で４２％〜４５％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：６．７分）を用いて精製して、１１．１ｍｇ（６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．１２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，４Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０３８０】
実施例１４
【化１３４】
2021521266.tif 000135
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−２−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2021521266.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、１１８．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２５ｇ（８８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８１】
【化１３６】
2021521266.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−２）
中間体１−４を調製する手順を、中間体１４−１（４ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（２４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８２】
【化１３７】
2021521266.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−６−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソ−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−３）
中間体１３−１を調製する手順を、中間体１４−２（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（２．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（３４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８３】
【化１３８】
2021521266.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−４）
中間体１−５を調製する手順を、中間体１４−３（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．８ｇ（８０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８４】
【化１３９】
2021521266.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−５）
中間体１−６を調製する手順を、中間体１４−４（８００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、５２０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８５】
【化１４０】
2021521266.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−６）
中間体１−７を調製する手順を、中間体１４−５（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３７０ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８６】
【化１４１】
2021521266.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１４−７）
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、中間体１４−６（３７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇ（６４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３８７】
【化１４２】
2021521266.tif 000143
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−２−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（実施例１４）
中間体１４−７（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌した。ｐＨをＮａＨＣＯ３（５ｍＭ）で７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２ｍＬ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（2＃-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10）、カラム：Atlantis HILIC OBD、粒子サイズ：５μＭ、カラムサイズ：１９ｘ１５０ｍｍ、移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％  ＮＨ３）／ＣＨ３ＣＮ、８分で４２．０％〜４４．０％  ＣＨ３ＣＮ、検出器、ＵＶ  ２５４／２１０ｎｍ）により精製して、５６．９ｍｇ（２２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０３８８】
実施例１５
【化１４３】
2021521266.tif 000144
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2021521266.tif 000145
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチルピペラジン（４．７８ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ、１．２１当量）と共に使用して、１０．２ｇ（９５％）の表題の化合物を黄褐色固体として得た。
【０３８９】
【化１４５】
2021521266.tif 000146
エチル（Ｅ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパ−２−エノエート（中間体１５−２）
中間体１−４を調製する手順を、中間体１５−１（５ｇ、１８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２ｇ（３７％）の表題の化合物（compouond）を淡黄色固体として得た。
【０３９０】
【化１４６】
2021521266.tif 000147
エチル（Ｅ）−３−［４−（４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル］フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパ−２−エノエート（中間体１５−３）
中間体１３−１を調製する手順を、９０℃で１６時間の反応時間を用いて、中間体１５−２（２．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド及び４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（２．７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２５ｇ（３８．４％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３９１】
【化１４７】
2021521266.tif 000148
エチル３−［４−（４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル］フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル］プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、中間体１５−３（１．２５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び及びＰｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）と共に使用して、２時間の反応時間で、１．２ｇ（９５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３９２】
【化１４８】
2021521266.tif 000149
４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体１−６を調製する手順を、室温で５時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、６００ｍｇ（５５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３９３】
【化１４９】
2021521266.tif 000150
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−５−（３−オキソプロピル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］ベンゼンスルホンアミド
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３００ｍｇ（７８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０３９４】
【化１５０】
2021521266.tif 000151
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｂ（８分で１０．０％〜２９．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１５．１ｍｇ（４％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７１（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０３９５】
実施例１６
【化１５１】
2021521266.tif 000152
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５２】
2021521266.tif 000153
エチル（Ｅ）−３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパ−２−エノエート
中間体１５−３を調製する手順を、９０℃で６時間の反応時間で、中間体１３−１及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジンと共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．０ｇ（４４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３９６】
【化１５３】
2021521266.tif 000154
エチル３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．８ｇ（９０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０３９７】
【化１５４】
2021521266.tif 000155
３−［４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップの生成物（１．８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．４ｇ（２５％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０３９８】
【化１５５】
2021521266.tif 000156
３−［４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．１２ｇ（３０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０３９９】
【化１５６】
2021521266.tif 000157
１−（４−（ピリミジン−２−イル）−フェニル）−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（４ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｅ（７分で５０％〜５５％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：６．３５分）を用いて精製して、１３．１ｍｇ（８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５９−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，４Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．１１−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０４００】
実施例１７
【化１５７】
2021521266.tif 000158
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５８】
2021521266.tif 000159
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７−１）
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチルピペラジン（９．４９ｇ、９４．９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１６．０ｇ（７４．１％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０４０１】
【化１５９】
2021521266.tif 000160
エチル（Ｅ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパ−２−エノエート（中間体１７−２）
中間体１−４を調製する手順を、中間体１７−１（１６．０ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９．０ｇ（５２．４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４０２】
【化１６０】
2021521266.tif 000161
エチル３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパノエート（中間体１７−３）
中間体１−５を調製する手順を、中間体１７−２（９．０ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、８．９ｇ（９８．２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４０３】
【化１６１】
2021521266.tif 000162
エチル３−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパノエート
中間体１３−１を調製する手順を、中間体１７−３（２．９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．３ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇ（２７．９％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４０４】
【化１６２】
2021521266.tif 000163
３−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、４００ｍｇ（３６．９％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４０５】
【化１６３】
2021521266.tif 000164
３−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１６０ｍｇ（４６。％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４０６】
【化１６４】
2021521266.tif 000165
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロ−プロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｅ（２７％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：１０．１３分）を用いて精製して、４２．８ｍｇ（２１．２５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０４０７】
実施例１８
【化１６５】
2021521266.tif 000166
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６６】
2021521266.tif 000167
エチル３−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパノエート
中間体１３−１を調製する手順を、中間体１７−３（２．２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（２．６３ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇ（２９．８６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４０８】
【化１６７】
2021521266.tif 000168
３−（４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、３００ｍｇ（４１．３７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４０９】
【化１６８】
2021521266.tif 000169
３−（４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１５０ｍｇ（５０．２５％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４１０】
【化１６９】
2021521266.tif 000170
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｄ（２７％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：１０．１３分）を用いて精製して、５１．５ｍｇ（２５．７５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５８−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０４１１】
実施例１９
【化１７０】
2021521266.tif 000171
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７１】
2021521266.tif 000172
５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチルピペラジン（４．７２ｇ、４７．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（８：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１０ｇ（９３％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０４１２】
【化１７２】
2021521266.tif 000173
エチル（Ｅ）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパ−２−エノエート
中間体１−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１０ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、５．６ｇ（５２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４１３】
【化１７３】
2021521266.tif 000174
エチル３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］プロパノエート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（５．６ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、５．５ｇ（９８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４１４】
【化１７４】
2021521266.tif 000175
エチル３−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパノエート
中間体８−９を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１当量）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．０７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（５１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４１５】
【化１７５】
2021521266.tif 000176
３−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、６００ｍｇ（６７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４１６】
【化１７６】
2021521266.tif 000177
３−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３００ｍｇ（５０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４１７】
【化１７７】
2021521266.tif 000178
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｂ（９分で４８％〜７０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、３４ｍｇ（８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４７−７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０４１８】
実施例２０
【化１７８】
2021521266.tif 000179
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチルピペラジン−１−イル］−１−［４−（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７９】
2021521266.tif 000180
５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１−６を調製する手順を中間体１７−３（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１時間の反応時間で、６００ｍｇ（６９．９６％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４１９】
【化１８０】
2021521266.tif 000181
３−（４−（４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
中間体１３−１を調製する手順を、９０℃で一晩の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び３−（４−ブロモフェニル）ピリダジン（８３６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇ（６１．２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４２０】
【化１８１】
2021521266.tif 000182
３−（４−（４−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１５０ｍｇ（５０．３％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４２１】
【化１８２】
2021521266.tif 000183
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−［４−（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｅ（８分で３１％〜６８％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：７．１３分）を用いて精製して、２９．７ｍｇ（１４．８５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０４２２】
実施例２１
【化１８３】
2021521266.tif 000184
１−［６−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−オキソ−４−（４−［ピリミジン−２−イル］フェニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2021521266.tif 000185
メチル１−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（１０ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチルアゼチジン−３−カルボキシレート（６．８ｇ、５９．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用して、９０℃で２時間の反応時間を用いて、８ｇ（６７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２３】
【化１８５】
2021521266.tif 000186
（Ｅ）−メチル１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−エニル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（８ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ｇ（２８．４％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４２４】
【化１８６】
2021521266.tif 000187
（Ｅ）−メチル１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパ−１−エニル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート
中間体１３−１を調製する手順を、前のステップからの生成物（３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（３．１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．３ｇ（５３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４２５】
【化１８７】
2021521266.tif 000188
メチル１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２．１ｇ（８９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４２６】
【化１８８】
2021521266.tif 000189
１−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
前のステップからの生成物（２．１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＮＨ３（４ｇ、５．００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液と合わせた。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、冷却及び真空下で濃縮して、１．５ｇ（７０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４２７】
【化１８９】
2021521266.tif 000190
１−（６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド
前のステップからの生成物（１．５ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ（３ｍＬ、２．００当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液と合わせた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で７に調整した後、残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７６０ｍｇ（６４％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２８】
【化１９０】
2021521266.tif 000191
１−（３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）−アゼチジン−３−カルボキサミド
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（７６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と共に使用して、３６０ｍｇ（４７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４２９】
【化１９１】
2021521266.tif 000192
１−［６−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−オキソ−４−（４−［ピリミジン−２−イル］フェニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボキサミド
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用した。粗生成物（３ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（８分で３８．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、４７．７ｍｇ（１０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．９５−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．６５−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．１９（ｓ，４Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．，８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０４３０】
実施例２２
【化１９２】
2021521266.tif 000193
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９３】
2021521266.tif 000194
５−（Ｅ）−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−ピラジン−２（１Ｈ）オン（中間体２２−１）
中間体３−３を調製する手順を、中間体７−１（４ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（１９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４３１】
【化１９４】
2021521266.tif 000195
５−（Ｅ）［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル］−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２（１Ｈ）オン（中間体２２−２）
中間体１３−１を調製する手順を、９０℃で１６時間の反応時間を用いて、中間体２２−１（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９５０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（７２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４３２】
【化１９５】
2021521266.tif 000196
５−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２２−３）
中間体１−５を調製する手順を、中間体２２−２（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．９ｇ（９０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４３３】
【化１９６】
2021521266.tif 000197
３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパン−１−オール（中間体２２−４）
中間体２２−３（９００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｕ４ＮＦ（７００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．５２ｇ（７５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４３４】
【化１９７】
2021521266.tif 000198
３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３００ｍｇ（５８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４３５】
【化１９８】
2021521266.tif 000199
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロ−プロピル）アミノ］プロピル）−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（２ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（８分で３８．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１１．８ｍｇ（３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．７０−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，４Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２０（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１２−０．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０４３６】
実施例２３
【化１９９】
2021521266.tif 000200
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−［アゼチジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２００】
2021521266.tif 000201
５−ブロモ−３−（アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５．０ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１当量）及びアゼチジン（１．４６ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ、１．３当量）と共に使用して、４．０ｇ（８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４３７】
【化２０１】
2021521266.tif 000202
５−（Ｅ）−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−（アゼチジン−１−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１６時間の反応時間で、前のステップからの生成物（４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．４ｇ（２５．０４％）の表題の化合物を茶色油として得た。
【０４３８】
【化２０２】
2021521266.tif 000203
５−（Ｅ）［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３−（アゼチジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２（１Ｈ）オン
中間体１３−１を調製する手順を、９０℃で１６時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（１．４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇ（５４．３７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４３９】
【化２０３】
2021521266.tif 000204
５−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−（アゼチジン−１−イル）−２（１Ｈ）−オキソ−１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１．０ｇ（９９．５７％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４４０】
【化２０４】
2021521266.tif 000205
３−（６−（アゼチジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
前のステップからの生成物（９００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）及び２Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ（３ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。溶液のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３で８に調整した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（５８．８４％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４４１】
【化２０５】
2021521266.tif 000206
３−（６−（アゼチジン−１−イル）−５（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２００ｍｇ（５２．９％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４４２】
【化２０６】
2021521266.tif 000207
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−［アゼチジン−１−イル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｅ（８．１分で３０．０％〜６５．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、７．９ｍｇ（２．８５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０４４３】
実施例２４
【化２０７】
2021521266.tif 000208
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［ピリミジン−５−イル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２０８】
2021521266.tif 000209
５−（Ｅ）［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル］−１−（ピリミジン−５−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）オン
中間体８−９を調製する手順を、中間体２２−１（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１当量）及び（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１ｇ（４１．１％）の表題の化合物を固体として得た。
【０４４４】
【化２０９】
2021521266.tif 000210
５−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−１−（ピリミジン−５−イル）−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、９００ｍｇ（８９．６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４４５】
【化２１０】
2021521266.tif 000211
３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）−ピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
中間体２２−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（９００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（１０ｍＬ）をFlash-Prep-HPLC（Intel Flash-1：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：１０、４０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５：１０に増加；検出器、２２０ｎｍ）により精製して、４００ｍｇ（５９．８６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４４６】
【化２１１】
2021521266.tif 000212
３−（６−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−５（４Ｈ）−オキソ−４−（ピリミジン−５−イル）−ピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、２００ｍｇ（５０．３１％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４４７】
【化２１２】
2021521266.tif 000213
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［ピリミジン−５−イル］−３−［２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（７分で３８．０％〜５２．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、２４．８ｍｇ（８．７８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．０５５（ｍ，２Ｈ）７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０４４８】
実施例２５
【化２１３】
2021521266.tif 000214
１−［６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２１４】
2021521266.tif 000215
メチル１−［６−［（Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で３時間の反応時間を用いて、中間体１０−１（１０ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４ｇ（３１％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４４９】
【化２１５】
2021521266.tif 000216
メチル１−［６−［（Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体１３−１を調製する手順を、９０℃で１６時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（３．５ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．９ｇ（３４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４５０】
【化２１６】
2021521266.tif 000217
メチル１−（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．７ｇ（８９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４５１】
【化２１７】
2021521266.tif 000218
１−（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
前のステップからの生成物（１．７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＮＨ３（４ｇ、５．００当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液と合わせた。得られた溶液を９０℃で９６時間撹拌した後、冷却及び真空下で濃縮して、１．１ｇ（６６％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４５２】
【化２１８】
2021521266.tif 000219
１−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
前のステップからの生成物（１．１ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＨＣｌ（３ｍＬ、２．００当量）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３（１Ｍ）で７に調整した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（５：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇ（５７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４５３】
【化２１９】
2021521266.tif 000220
１−［３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３００ｍｇ（６０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４５４】
【化２２０】
2021521266.tif 000221
１−［６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−オキソ−４−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物（３ｍＬ）を、クロマトグラフィー手順Ｃ（８分で３８．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、７３．９ｍｇ（１９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．９５−８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６５−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．１２−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０４５５】
実施例２６
【化２２１】
2021521266.tif 000222
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２２】
2021521266.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−３（４Ｈ）−オキソ−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体８−９を調製する手順を、中間体１４−２（２．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．６５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１．６ｇ（５１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４５６】
【化２２３】
2021521266.tif 000224
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体２６−２）
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．５ｇ（９３％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４５７】
【化２２４】
2021521266.tif 000225
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−６を調製する手順を、前のステップの生成物（１．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．１ｇ（８０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４５８】
【化２２５】
2021521266.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−ピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、４００ｍｇ（６６．９８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４５９】
【化２２６】
2021521266.tif 000227
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と共に使用して、３００ｍｇ（５７％）の表題の化合物を黄色油として得、これを更に精製することなく持ち越した。
【０４６０】
【化２２７】
2021521266.tif 000228
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）−プロピル］−３−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（３ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｄ（６．５分で１５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：６．８８分）を用いて精製して、１１３．４ｍｇ（４６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０４６１】
実施例２７
【化２２８】
2021521266.tif 000229
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２９】
2021521266.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体２７−１）
中間体１３−１を調製する手順を、中間体２６−２（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３４ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．７ｇ（３３．９８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４６２】
【化２３０】
2021521266.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（０．７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１時間の反応時間で、４００ｍｇ（６２．２１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４６３】
【化２３１】
2021521266.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３００ｍｇ（７５．３７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４６４】
【化２３２】
2021521266.tif 000233
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］フェニル）−６−（３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロピルアミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２２０ｍｇ（５７％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０４６５】
【化２３３】
2021521266.tif 000234
１−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロ−プロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｅ（２７％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：１０．１３分）を用いて精製して、５２ｍｇ（１８．４４％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）７．６３−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０４６６】
実施例２８
【化２３４】
2021521266.tif 000235
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］−１−［４（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２３５】
2021521266.tif 000236
２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン
４−ブロモフェニルボロン酸（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモピリミジン（５．９２ｇ、３７．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０．４０ｇ、７５．３７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（４５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液をＮ２下で９０℃で一晩撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２．０ｇ（３４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４６７】
【化２３６】
2021521266.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１３−１を調製する手順を、中間体２７−１（１．７９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．６ｇ（２７．８７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４６８】
【化２３７】
2021521266.tif 000238
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−６を調製する手順を、前のステップからの生成物（０．６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１時間の反応時間で、３５０ｍｇ（３９．８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４６９】
【化２３８】
2021521266.tif 000239
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２１０ｍｇ（６０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４７０】
【化２３９】
2021521266.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）プロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と共に使用して、１９０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を白色固体として得、これを更に精製することなく持ち越した。
【０４７１】
【化２４０】
2021521266.tif 000241
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］−１−［４（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｄ（２７％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：８．３分）を用いて精製して、２３．８ｍｇ（１４．９６％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．９５−８．９０（ｍ，２Ｈ），８．６２−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，Ｈ）．
【０４７２】
実施例２９
【化２４１】
2021521266.tif 000242
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］−１−［４（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２４２】
2021521266.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．０６ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５ｇ（７０％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０４７３】
【化２４３】
2021521266.tif 000244
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（５．０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．２０ｇ（４１％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０４７４】
【化２４４】
2021521266.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．２０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２．１ｇ（９５％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０４７５】
【化２４５】
2021521266.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−６を調製する手順を、前のステップの生成物（１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、７００ｍｇ（５２％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４７６】
【化２４６】
2021521266.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１３−１を調製する手順を、前のステップからの生成物（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−（４−ブロモフェニル）ピリダジン（７２３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．４９当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（３９％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４７７】
【化２４７】
2021521266.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−４−［４−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、３５０ｍｇ（８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４７８】
【化２４８】
2021521266.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［４−（ピリダジン−３−イル）フェニル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、３００ｍｇ（６７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４７９】
【化２４９】
2021521266.tif 000250
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］−１−［４（ピリダジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（２ｍＬ）をFlash-Prep-HPLC（IntelFlash-1、カラム：シリカゲル、検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製して、５７．４ｍｇ（１７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ９．２５−９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ）
【０４８０】
実施例３０
【化２５０】
2021521266.tif 000251
４−［５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２（１Ｈ）−オキソピラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
【化２５１】
2021521266.tif 000252
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル］−６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソピラジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、中間体１４−６（７６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロプロパン−１−アミン（５６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．８ｇ（７９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４８１】
【化２５２】
2021521266.tif 000253
４−［５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−プロピル）−２（１Ｈ）−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−ピラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５６０ｍｇ（８２％）の表題の化合物を茶色油として得た。
【０４８２】
【化２５３】
2021521266.tif 000254
４−［５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］（プロパ−２−エン−１−イル）アミノ］プロピル）−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２（１Ｈ）−オキソピラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
前のステップからの化合物（５６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（２８６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌し、３ｘ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．５ｇ（７９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４８３】
【化２５４】
2021521266.tif 000255
４−［５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２（１Ｈ）−オキソピラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
前のステップからの生成物（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及び１，３−ジメチル−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン（３４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をＮ２下で５０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、最初にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、次いでクロマトグラフィー手順Ｅ（２８％〜８０％  ＣＨ３ＣＮ、Ｒｔ：７．７５分）で精製して、１８２ｍｇ（３９％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９６−７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−６．８４（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，１１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．１０−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０４８４】
実施例３１
【化２５５】
2021521266.tif 000256
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］ピラジン２（１Ｈ）−オン
【化２５６】
2021521266.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体２−２を調製する手順を、中間体１４−１（１０ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［２−（クロロメトキシ）−エチル］トリメチルシラン（６．８ｇ、４０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１０．５ｇ（７７％）の表題の化合物を灰白色油として得た。
【０４８５】
【化２５７】
2021521266.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（１Ｅ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇ（３２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４８６】
【化２５８】
2021521266.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．０ｇ（６６％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４８７】
【化２５９】
2021521266.tif 000260
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−ヒドロキシプロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体２２−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．６ｇ（７５％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０４８８】
【化２６０】
2021521266.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３（４Ｈ）−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、０．３ｇ（５０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０４８９】
【化２６１】
2021521266.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３（４Ｈ）−オキソ−４−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と共に使用して、０．２ｇ（５２％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。生成物を更に精製することなく持ち越した。
【０４９０】
【化２６２】
2021521266.tif 000263
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［ピペラジン−１−イル］ピラジン２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｂ（８分で３０．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１１４．６ｍｇ（４５％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０４９１】
実施例３２
【化２６３】
2021521266.tif 000264
３−［１，１−ジオキシドチオモルホリノ］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６４】
2021521266.tif 000265
５−（３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］プロピル）−３−（１，１−ジオキソチオモルホリン４イル）−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、中間体８−６（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−アミン（１０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１４０ｍｇ（７０．４６％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０４９２】
【化２６５】
2021521266.tif 000266
３−［１，１−ジオキシドチオモルホリノ］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−７から実施例２を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物（５ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（８分で２０．０％〜５０．０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、６１ｍｇ（２８％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０４９３】
実施例３３
【化２６６】
2021521266.tif 000267
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−（ピリジン−４−イル）−１−［４（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６７】
2021521266.tif 000268
５−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３−１）
３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）、（ピリジン−４−イル）ボロン酸（１０．７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．１１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３２．７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）のジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４ｇ（２０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４９４】
【化２６８】
2021521266.tif 000269
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３−２）
中間体３−３を調製する手順を、中間体３３−１（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇ（２８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４９５】
【化２６９】
2021521266.tif 000270
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３−３）
中間体１３−１を調製する手順を、中間体３３−２（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン（１．２３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．２００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇ（３７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４９６】
【化２７０】
2021521266.tif 000271
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３−４）
中間体３３−３（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５９．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．４９当量）上でＨ２雰囲気下で６０分間、室温で撹拌した。生成物を濾過し、濾液を濃縮して、４００ｍｇ（７０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４９７】
【化２７１】
2021521266.tif 000272
５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３３−５）
中間体３３−４（４００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２Ｎ、４ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液を室温で６０分間撹拌した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を３ｘ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２１０ｍｇ（８８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０４９８】
【化２７２】
2021521266.tif 000273
３−（５−オキソ−６−（ピリジン−４−イル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、中間体３３−５（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（３４６．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１４０ｍｇ（６７％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０４９９】
【化２７３】
2021521266.tif 000274
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−（ピリジン−４−イル）−１−［４（ピリミジン−２−イル）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（９９．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．８当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｅ（７分で４２％〜４５％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、４９．２ｍｇ（２５．９８％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．９２−８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７５−８．６４（ｍ，５Ｈ），８．７７−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．６８（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．１６−０．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０５００】
実施例３４
【化２７４】
2021521266.tif 000275
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７５】
2021521266.tif 000276
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３４−１）
３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３２．７ｇ、２３６．６０ｍｍｏｌ、３．００３当量）、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（１４．６ｇ、１１７．８３ｍｍｏｌ、１．４９６当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、０．１０１当量）のジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した後、濃縮して、８ｇ（４０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５０１】
【化２７６】
2021521266.tif 000277
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３４−２）
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（４．５ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３．８ｇ（６１．９９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５０２】
【化２７７】
2021521266.tif 000278
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（３．８ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモ−４−メタンスルホニルベンゼン（３．９ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（２．１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＥＤＡ（１．９ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ３ＰＯ４（７．０ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した後、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。第２のバッチを同じ反応及び精製状態に供して、総収量８００ｍｇ（７．３％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５０３】
【化２７８】
2021521266.tif 000279
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、６００ｍｇ（７９．６％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５０４】
【化２７９】
2021521266.tif 000280
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇ（６４．７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５０５】
【化２８０】
2021521266.tif 000281
３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−オキソ−６−（ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（３９４．４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇ（６７．４５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５０６】
【化２８１】
2021521266.tif 000282
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−（メチル−スルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１１８．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｆ（７分で１８％〜２８％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、２０．９ｍｇ（７．７％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：９．６７（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０５０７】
実施例３５
【化２８２】
2021521266.tif 000283
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化２８３】
2021521266.tif 000284
（Ｅ）−４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体１３−１を調製する手順を、中間体３４−２（２．６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）及び４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド（３．０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５５０ｍｇ（１０．１３％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５０８】
【化２８４】
2021521266.tif 000285
４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（５５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、４２０ｍｇ（７６．０７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５０９】
【化２８５】
2021521266.tif 000286
４−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、１８０ｍｇ（５５％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５１０】
【化２８６】
2021521266.tif 000287
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（２２０．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１２０ｍｇ（６７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５１１】
【化２８７】
2021521266.tif 000288
４−（５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−２−オキソ−３−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（５２．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ａ（１５％〜４５％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１３．３ｍｇ（５．５７％）の表題の化合物を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：９．６７（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０５１２】
実施例３６
【化２８８】
2021521266.tif 000289
１−［４−フルオロフェニル］−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８９】
2021521266.tif 000290
５−ブロモ−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（４．８ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、１当量）、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．４ｇ（３４．８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１３】
【化２９０】
2021521266.tif 000291
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（２．４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１当量）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、２当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．４ｇ（４６．３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１４】
【化２９１】
2021521266.tif 000292
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１ｇ（６４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１５】
【化２９２】
2021521266.tif 000293
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、９００ｍｇ（９０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１６】
【化２９３】
2021521266.tif 000294
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮して、４００ｍｇ（６３．２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１７】
【化２９４】
2021521266.tif 000295
３−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、４時間の反応時間で、前のステップからの生成物（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（４１０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２５０ｍｇ（７１．８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１８】
【化２９５】
2021521266.tif 000296
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、１６時間の反応時間で、前のステップからの生成物（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１０４．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇ（６１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５１９】
【化２９６】
2021521266.tif 000297
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）、ＴｆＯＨ（１ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物にある、前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）をクロマトグラフィー手順Ｆ（７分で２５％〜３５％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１８．６ｍｇ（９．４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．４７（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，１Ｈ）．
【０５２０】
実施例３７
【化２９７】
2021521266.tif 000298
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９８】
2021521266.tif 000299
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３７−１）
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で３時間の反応時間で、中間体３−１（１０ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（２２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５２１】
【化２９９】
2021521266.tif 000300
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体８−９を調製する手順を、前のステップからの生成物及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．６ｇ（５８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５２２】
【化３００】
2021521266.tif 000301
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．６ｇ、１．０当量）と共に使用して、１ｇ（６０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５２３】
【化３０１】
2021521266.tif 000302
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、１．０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３９０ｍｇの表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５２４】
【化３０２】
2021521266.tif 000303
３−（４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（５８９．０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３４０ｍｇ（８９．９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５２５】
【化３０３】
2021521266.tif 000304
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−プロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２２６．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．８当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｃ（１６．５分で４０％〜５６％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、６７．１ｍｇ（１４．９％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１４−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０５２６】
実施例３８
【化３０４】
2021521266.tif 000305
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０５】
2021521266.tif 000306
５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
チオモルホリン−１，１−ジオキシド（２．８ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、３，５−ジブロモ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＩＰＡ（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（５．４ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。形成した固体を１００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を濾過により収集して、４ｇ（７０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５２７】
【化３０６】
2021521266.tif 000307
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（１，１−ジオキシド−チオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ｇ（６１％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５２８】
【化３０７】
2021521266.tif 000308
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、２．５ｇ（８３％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５２９】
【化３０８】
2021521266.tif 000309
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２２−４を調製する手順を、２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（２．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（３：１）を使用するＣ１８逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、１．２ｇ（６１．９％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５３０】
【化３０９】
2021521266.tif 000310
３−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−４−（４−フルオロベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（７７２．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（６７％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５３１】
【化３１０】
2021521266.tif 000311
３−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１８４．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｅ（４４％〜７４％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、６９．３ｍｇ（１２．９％）の表題の化合物を灰白色半固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１２−５．００（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０５３２】
実施例３９
【化３１１】
2021521266.tif 000312
１−（４−フルオロベンジル）−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１２】
2021521266.tif 000313
５−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５ｇ、１３．８  １ｍｍｏｌ、１当量）及び１−メタンスルホニルピペラジン（３．４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４．８ｇ（７８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５３３】
【化３１３】
2021521266.tif 000314
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で４時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４．８ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３ｇ（４９．７８％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５３４】
【化３１４】
2021521266.tif 000315
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（メチル−スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）と共に使用して、２ｇ（６３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５３５】
【化３１５】
2021521266.tif 000316
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と共に使用して、３６０ｍｇ（２３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５３６】
【化３１６】
2021521266.tif 000317
３−（４−（４−フルオロベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇ（８３．７３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０５３７】
【化３１７】
2021521266.tif 000318
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−プロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１−アミン（１２８．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィーＰｒｏｃｅｄｕｇｅ  Ｇ（８分で２５％  Ｂから３７％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１３５．７ｍｇ（３５．５％）の表題の化合物を茶色油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０５３８】
実施例４０
【化３１８】
2021521266.tif 000319
１−［４−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３１９】
2021521266.tif 000320
１−（６−ブロモ−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１−（４−フルオロベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピペリジン−４−カルボキサミド（１．９４ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）と共に使用して、９０℃で３時間の反応時間を用いて、５ｇ（８８％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０５３９】
【化３２０】
2021521266.tif 000321
（Ｅ）−１−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチル［（［２Ｅ］−３−［テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］シラン（４．７３ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１．３０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．２ｇ（２４％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５４０】
【化３２１】
2021521266.tif 000322
１−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２ｇ（８０％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５４１】
【化３２２】
2021521266.tif 000323
１−（４−（４−フルオロベンジル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体３３−５を調製する手順を、２５℃で２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇ（７０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５４２】
【化３２３】
2021521266.tif 000324
１−（４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３１０ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５４３】
【化３２４】
2021521266.tif 000325
１−（４−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
中間体１−７から実施例１を調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び（１Ｒ、２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１−アミン（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物（４ｍＬ）をクロマトグラフィー手順Ｆ（７分で２２％〜３２％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、４０ｍｇ（２２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０５４４】
実施例４１
【化３２５】
2021521266.tif 000326
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２６】
2021521266.tif 000327
５−ブロモ−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、１当量）及び１−メチルピペラジン−２−オン（１０．８ｇ、９４．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用して、９０℃で６時間の反応時間を用いて、１８ｇ（８０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５４５】
【化３２７】
2021521266.tif 000328
５−ブロモ−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（１２ｇ、４１．８０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（５．０ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１０．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応をクエンチし、５ｘ５００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた混合物を濃縮して、６ｇ（３４％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５４６】
【化３２８】
2021521266.tif 000329
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（６ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６ｇ（８２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５４７】
【化３２９】
2021521266.tif 000330
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）と共に使用して、５．５ｇ（９１％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５４８】
【化３３０】
2021521266.tif 000331
５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２２−４を調製する手順を、６時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（５．５ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるHP-Flashにより精製して、４ｇ（６３％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５４９】
【化３３１】
2021521266.tif 000332
３−（６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８００ｍｇ（８０．０３％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５５０】
【化３３２】
2021521266.tif 000333
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（５５１．８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．８当量）と共に使用した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：１）を用いるＴＬＣにより精製して、３５０ｍｇ（３２．６２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５５１】
【化３３３】
2021521266.tif 000334
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
前のステップからの生成物（３２０ｍｇ、６０３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。ｐＨをＮａ２ＣＯ３で７に調整した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｂ（７分で１５％  Ｂから４３％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、８５ｍｇ（１０．５％）の表題の化合物を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０５５２】
実施例４２
【化３３４】
2021521266.tif 000335
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−メトキシベンジル］−３−［３−オキソピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３５】
2021521266.tif 000336
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、９０℃で３時間の反応時間を用いて、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（６ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピペラジン−２−オン（１．６ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と共に使用して、６．０ｇ（８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５５３】
【化３３６】
2021521266.tif 000337
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４．３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．７ｇ（２４％）の表題の化合物を橙色固体として得た。
【０５５４】
【化３３７】
2021521266.tif 000338
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、１．３ｇ（８０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５５５】
【化３３８】
2021521266.tif 000339
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇ（７０％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５５６】
【化３３９】
2021521266.tif 000340
３−（４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２２０ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５５７】
【化３４０】
2021521266.tif 000341
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１−７から実施例１を調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ、２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｃ（７分で４５％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、１６．４ｍｇ（２２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．２８−７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−６．８４（ｍ，７Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．００（ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１４−０．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０５５８】
実施例４３
【化３４１】
2021521266.tif 000342
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−３−（４−［メチルスルホニル］ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
【化３４２】
2021521266.tif 000343
（Ｅ）−４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体８−９を調製する手順を、中間体３７−１（９ｇ、２１．００ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−シアノフェニル）ボロン酸（３．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１．２ｇ、１０．７９％）を暗茶色半固体として得た。
【０５５９】
【化３４３】
2021521266.tif 000344
４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（９００ｍｇ、１．０当量）と共に使用して、６００ｍｇの表題の化合物を黄色油として得た。
【０５６０】
【化３４４】
2021521266.tif 000345
４−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３３０ｍｇの表題の化合物を黄色油として得た。
【０５６１】
【化３４５】
2021521266.tif 000346
４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−５−（３−オキソプロピル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（３９６．２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．３００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇ（７７．０４％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５６２】
【化３４６】
2021521266.tif 000347
４−（５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（１２５．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｅ（８分で４４％〜７４％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、７８．５ｍｇ（２５．７５％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：８．０２−７．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１５−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０５６３】
実施例４４
【化３４７】
2021521266.tif 000348
４−［５−（３−［（［１Ｒ，２Ｓ］−２−［４−フルオロフェニル］シクロプロピル）アミノ］プロピル）−２−オキソ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
【化３４８】
2021521266.tif 000349
５−ブロモ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２−１を調製する手順を、９０℃で２時間の反応時間を用いて、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．７８ｍｍｏｌ、１当量）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１１．７ｇ、１１８．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用して、１８ｇ（８３．９７％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０５６４】
【化３４９】
2021521266.tif 000350
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で２時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（８ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．５ｇ（２３．４％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５６５】
【化３５０】
2021521266.tif 000351
（Ｅ）−４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体８−９を調製する手順を、室温で６時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（２．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−シアノフェニル）ボロン酸（１．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．０ｇ（３７．２６％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５６６】
【化３５１】
2021521266.tif 000352
４−（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（１ｇ、１当量）と共に使用して、８００ｍｇ（７９％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５６７】
【化３５２】
2021521266.tif 000353
４−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体２２−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（８００ｍｇ）と共に使用した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるHP-Flashにより精製して、５４０ｍｇ（５３％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５６８】
【化３５３】
2021521266.tif 000354
４−（２−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（４７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（８４８．６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２８０ｍｇ（５９．９２％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５６９】
【化３５４】
2021521266.tif 000355
４−（５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−２−オキソ−３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２１８．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．８当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｃ（７分で４３％〜６０％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、４３．９ｍｇ（１１．２５％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．９４−７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，４Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０５７０】
実施例４５
【化３５５】
2021521266.tif 000356
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５６】
2021521266.tif 000357
２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）アセトニトリル塩酸塩
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（６０ｇ、４３７．３７ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロアセトニトリル（３９．６ｇ、５２４．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＩ（６．５７ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（７８．６ｇ、５６８．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し；フィルターケーキをＣＨ３ＣＮ（３ｘ３５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｎ、３００ｍＬ）を溶液に加えた。沈殿した固体を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ７０ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物（５１ｇ、６６．１７％）を灰色固体として得た。
【０５７１】
【化３５７】
2021521266.tif 000358
３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
トルエン（２００ｍＬ）を収容する５００ｍＬの丸底フラスコに、シュウ酸ジブロミド（１５０ｇ、６９３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を３０分かけて室温で滴加した。得られた混合物をこの温度で更に１５分間撹拌した。撹拌溶液に前のステップからの生成物（４９．２ｇ、２３１．３３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で一部ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。混合物を室温に冷却させた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ４（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた混合物を濾過し；フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（９ｇ、１０．４０％）を暗黄色油として得た。
【０５７２】
【化３５８】
2021521266.tif 000359
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１−３を調製する手順を、前のステップからの生成物（６．９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ、１当量）及び１−メタンスルホニルピペラジン（３．６ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用して、９０℃で２時間の反応時間を用いて、表題の化合物（６．６ｇ、粗）を黄色固体として得た。
【０５７３】
【化３５９】
2021521266.tif 000360
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（４．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３．９ｇ、７２．２３％）を黄色油として得た。
【０５７４】
【化３６０】
2021521266.tif 000361
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１当量）と共に使用して、表題の化合物（３．３ｇ、９３．９４％）を黄色油として得た。
【０５７５】
【化３６１】
2021521266.tif 000362
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２２−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物をＭＰＬＣにより以下の条件で精製して（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１００ｍＬ／分；勾配：５０分で０  Ｂ〜１００％  Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：３１．２６分）、表題の化合物（１．１ｇ、４２．０６％）を黄色油として得た。
【０５７６】
【化３６２】
2021521266.tif 000363
３−（４−（４−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びDess-Martin試薬（５８３．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（３８０ｍｇ、７６％）を灰白色固体として得た。
【０５７７】
【化３６３】
2021521266.tif 000364
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１を中間体１−７から調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）シクロプロパン−１−アミン（２４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．８６１当量）と共に使用した。粗生成物（３８０ｍｇ）をクロマトグラフィー手順Ｃ（１０分で４４％〜５４％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、表題の化合物（６９．６ｍｇ、１３．９８％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．３０（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−６．８８（ｍ，７Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０５７８】
実施例４６
【化３６４】
2021521266.tif 000365
１−ベンジル−５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［３−オキソピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６５】
2021521266.tif 000366
２−（ベンジルアミノ）アセトニトリル塩酸塩
ベンジルアミン（４０ｇ、２９１．５８ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロアセトニトリル（２６．４ｇ、３４９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＩ（４．３７ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ２ＣＯ３（５２．４ｇ、３７９．０６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより監視した。この混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し；フィルターケーキをＣＨ３ＣＮ（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）を溶液に加えた。形成した固体を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ７０ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物（３４ｇ、６６．１７％）を灰色固体として得た。
【０５７９】
【化３６６】
2021521266.tif 000367
１−ベンジル−３，５−ジブロモピラジン−２（１Ｈ）−オン
トルエン（２００ｍＬ）を収容する５００ｍＬ丸底フラスコに、シュウ酸ジブロミド（１００ｇ、４６２．４０ｍｏｌ、３．０当量）を３０分間かけて室温で滴加した。得られた混合物をこの温度で更に１５分間攪拌した。撹拌溶液に、前のステップからの生成物（３２．８ｇ、１５４．２２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で一部ずつ加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた混合物を濾過し；フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（６ｇ、１０％）を暗黄色油として得た。
【０５８０】
【化３６７】
2021521266.tif 000368
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−６−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体４−１を調製する手順を、前のステップからの生成物（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４．３６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用して、３．５ｇ（８８％）の表題の化合物を淡黄色固体として得た。
【０５８１】
【化３６８】
2021521266.tif 000369
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（４−ベンジル−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（３．５ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチル［（［２Ｅ］−３−［テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］シラン（３．３ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、１．３０当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．３ｇ（２４％）の表題の化合物を橙色油として得た。
【０５８２】
【化３６９】
2021521266.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用して、２ｇ（８０％）の表題の化合物を淡黄色油として得た。
【０５８３】
【化３７０】
2021521266.tif 000371
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
中間体２２−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．１ｇ（７０％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５８４】
【化３７１】
2021521266.tif 000372
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−３−オキソ−６−（３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（８００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４００ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５８５】
【化３７２】
2021521266.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−３−オキソ−６−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−プロピル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
中間体１−７から実施例１を調製する還元的アミノ化ステップを、前のステップからの生成物（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−シクロプロパン−１−アミン（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）と共に使用した。粗生成物をＥｔＯＡｃを用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、３１０ｍｇ（２２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
【０５８６】
【化３７３】
2021521266.tif 000374
１−ベンジル−５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４−７から実施例１４を調製する脱保護ステップを、前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｆ（２２％〜３２％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、３５．６ｍｇ（２２％）の表題の化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．３２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２９−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０（ｔ，Ｊ＝  ７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０５８７】
実施例４７
【化３７４】
2021521266.tif 000375
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−１−［４−メトキシフェニル］−３−［４（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７５】
2021521266.tif 000376
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−１を調製する手順を、３，５−ジブロモ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１当量），１−メタンスルホニルピペラジン（１５．６ｇ、９４．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用して、表題の化合物（１６ｇ、６０％）を暗黄色固体として得た。
【０５８８】
【化３７６】
2021521266.tif 000377
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）−ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−３を調製する手順を、９０℃で１時間の反応時間を用いて、前のステップからの生成物（８ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（４．２６ｇ、４１．９％）を黄色油として得た。
【０５８９】
【化３７７】
2021521266.tif 000378
（Ｅ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体８−９を調製する手順を、前のステップからの生成物（３．５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１当量）及び（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）と共に使用した。粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（２．１ｇ、４８％）を黄色固体として得た。
【０５９０】
【化３７８】
2021521266.tif 000379
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３−４を調製する手順を、前のステップからの生成物（２．１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）と共に使用して、表題の化合物（１．９ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。
【０５９１】
【化３７９】
2021521266.tif 000380
５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３３−５を調製する手順を、前のステップからの生成物（１．９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）と共に使用して、１．０６ｇ（７１％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
【０５９２】
【化３８０】
2021521266.tif 000381
３−（４−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）プロパナール
中間体１−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と共に使用した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３８０ｍｇ（７６％）の表題の化合物を黄色油として得た。
【０５９３】
【化３８１】
2021521266.tif 000382
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４−７を調製する手順を、前のステップからの生成物（３８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（２０４．９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５００当量）と共に使用した。粗生成物をクロマトグラフィー手順Ｃ（８分で４９％  Ｂ）を用いて精製して、６６．７ｍｇ（１３．３％）の表題の化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．３６−７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−６．９１（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１４−０．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０５９４】
実施例４８
【化３８２】
2021521266.tif 000383
５−［３−（［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ）プロピル］−３−［３−オキソピペラジン−１−イル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８３】
2021521266.tif 000384
５−（３−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）プロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２、４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）、及びＴｆＯＨ（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、クロマトグラフィー手順Ｃ（７分で２５％〜３５％  ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製して、７８．５ｍｇ（３３％）の表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ｐｐｍ：７．０９−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０５９５】
ＫＤＭ１Ａ阻害剤としての実施例１〜３２の化合物の活性は、以下のアッセイに示される。未だ作製及び／又は試験されていない、上記にリストした他の化合物も、このアッセイで活性を有すると予想される。
【０５９６】
生物学的活性アッセイ
上記の実施例の活性を、以下のアッセイに示し得る。未だ作製及び／又は試験されていない可能性がある上記にリストした化合物は、これらのアッセイで活性を有すると予想される。
【０５９７】
ＫＤＭ１Ａの阻害のアッセイは、インビトロ、培養細胞、及び動物において決定することができる。メチル化リシンの脱メチル化の結果を検出するための多様な分光光度法、即ち、第４のリシン残基にモノメチルを含有するヒストンＨ３基質のＮ末端を表す少なくとも１８アミノ酸のペプチド断片に対するＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酸化活性の生成物を検出する方法がある。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ反応の１つの生成物である過酸化水素は、西洋ワサビペルオキシダーゼ及びジヒドロキシフェノキサジン（ＡＤＨＰ）と反応して、蛍光化合物レゾルフィンを生成する（励起＝５３０〜５６０ｎｍ：発光＝５９０ｎｍ）。ＫＤＭ１Ａデメチラーゼ酵素活性は、内因性又は組換え遺伝子からＫＤＭ１Ａを発現する哺乳動物細胞又は組織から得られ、全細胞抽出物から精製又はアッセイされ得る。これらの方法を用いて、開示された化合物が酵素活性の５０％を阻害することができる濃度（ＩＣ５０）を決定することができる。一態様では、開示された化合物は、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、又は１０ｎＭ未満の濃度でＫＤＭ１Ａ酵素活性の５０％の阻害を示す。
【０５９８】
ＫＤＭ１Ａの他のタンパク質との関連は、当業者に公知の多様なインビトロ及びインビボの両方の方法によって決定することができる。例えば、関連タンパク質を有するＫＤＭ１Ａの破壊は、電気移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）において決定され得る。種々の態様において、開示される化合物によるＫＤＭ１ＡとＣｏＲｅｓｔとの物理的関連の破壊は、ＥＭＳＡを使用して観察され得る。別の例では、関連タンパク質を有するＫＤＭ１Ａの破壊は、免疫沈降、続いて、共沈したタンパク質の質量分析による分離、又はゲット電気泳動（get electrophoresis）によって決定することができる。別の例では、ＣｏＲｅｓｔに関連したＫＤＭ１Ａの破壊は、ＫＤＭ１ＡとＣｏＲｅｓｔの両方の存在を必要とする基質であるＫ４又はＫ９メチル化ヒストンＨ３を含むヌクレオソーム基質に作用するＫＤＭ１Ａの能力によって決定することができる。開示された化合物は、ヌクレオソーム基質を使用してＫＤＭ１ＡとのＣｏＲｅｓｔの関連の阻害をアッセイするために使用され得；このような化合物は、ヒストンＨ３Ｋ４メチル化ペプチド基質の使用によって決定されるように、ＫＤＭ１Ａ酵素活性を阻害し得ない。
【０５９９】
ＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞ベースのアッセイで決定することができる。例えば、ＫＤＭ１Ａは必須酵素であり、ＫＤＭ１Ａの長期阻害は、細胞死をもたらし、それにより細胞成長阻害、細胞成長の停止又は細胞死をアッセイすることができる。別の態様では、アンドロゲン及びエストロゲンによって誘導される遺伝子は、ＫＤＭ１Ａ活性を必要とし；ＫＤＭ１Ａの開示された化合物による阻害は、アンドロゲン又はエストロゲンで処理された細胞における遺伝子発現の誘導を消失させるであろう。これらの効果は、例えば、アンドロゲン及びエストロゲン依存性遺伝子についての遺伝子発現の大きさを測定するためにｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを使用して測定することができる。ＫＤＭ１Ａ活性は、特定の遺伝子の転写の抑制に必要である。開示された化合物によるＫＤＭ１Ａの阻害は、細胞におけるこのような遺伝子の発現を抑制解除し得る。これらの遺伝子には、Ｍｅｉｓ１、ＶＥＧ−Ａ、ＡＩＭ１、ＨＭＯＸ１、ＶＩＭ、ＳＫＡＰ１、ＢＭＰ、ＥＯＭＥＳ、ＦＯＸＡ２、ＨＮＦ４、ＳＯＸ１７、ＧＨ、ＰＳＡ、ｐＳ２、ＧＲＥＢ１、ＧＲ−１ｂ、ＰＲＬ、ＴＳＨＢ、ＳＹＮ１、ＨＢＧ、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ及びＳＣＮ３Ａが含まれ、これらの発現は、開示された化合物による細胞の処理前、及び処理後の様々な時間で、ｍＲＮＡの定量的ＰＣＲを用いてアッセイすることができる。別の態様では、ＫＤＭ１Ａは、白血病性幹細胞ポテンシャルの調節因子であり、ＭＬＬ−ＡＦ９による骨髄性細胞の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への発癌性形質転換に必要である。培養下で増殖させたＭＬＬ−ＡＦ９形質転換細胞におけるＫＤＭ１Ａの阻害は、分化の停止を克服して、単球細胞抗原であるＣＤ１１ｂ表面抗原を発現するより成熟した細胞をもたらす。従って、ＫＤＭ１Ａの阻害は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を用いてＣＤ１１ｂ抗原を新たに発現する細胞の割合を定量化する、培養下で増殖させたＴＨＰ−１等のＡＭＬ細胞株を用いてアッセイすることができる。各々がマクロファージ／単球系統に沿ったより成熟した細胞に特徴的であるＣＤ１４又はＣＤ８６を表示する細胞を計数するためにＦＡＣＳを使用する同様のアッセイも用いることができる。このアッセイには、ＭＶ４；１１又はＭＯＬＭ−１３細胞のような急性骨髄性白血病患者に由来する他の細胞株を使用することができる。マクロファージ／単球系統に沿った分化の他のマーカー（例えば、ＣＤ１４及びＣＤ８６）は、ＦＡＣＳによって同様にアッセイされ得る。ＭＰＬＭ−１３又はＭＶ４；１１のような他のＡＭＬ細胞株は、アネキシンＶ染色及びＦＡＣＳ計数によって、上述した特定の遺伝子又は分化マーカーのいずれかの誘導、及び細胞増殖又はアポトーシスについてアッセイされ得る。
【０６００】
ＫＤＭ１Ａに対する開示された化合物の選択性は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ＩＬ４Ｉ１、ＫＤＭ１Ｂ、又はＳＭＯＸ等の他のＦＡＤ依存性アミノキシダーゼに対する開示された化合物のＩＣ５０をアッセイすることによって決定することができる。そのようなものとして、開示された化合物は、ＭＡＯ−Ａ又はＭＡＯ−Ｂより５０倍、又は１００倍、又は２５０倍、又は５００倍少ないＩＣ５０でＫＤＭ１Ａを阻害するであろう。
【０６０１】
追加のデメチラーゼアッセイ
ヒストンデメチラーゼアッセイは、本質的にShi, Y et al. Cell 199, 941-953(2004)に記載されているように行うことができる。手短には、バルクヒストン、ヒストンペプチド又はヌクレオソームを、ヒストンデメチラーゼ活性（ＨＤＭ）アッセイ緩衝液１（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、０．５％  ＢＳＡ、及び５％グリセロール）中で精製ヒト組換えＫＤＭ１Ａと共に３７℃で３０分〜４時間インキュベートする。典型的な反応は、２０マイクログラムの精製バルクヒストン又は３マイクログラムの修飾ヒストンペプチドのいずれかを基質として使用する１００マイクロリットルで行う。１〜２０マイクログラムの範囲の異なる量のＫＤＭ１Ａが、選択された基質に依存して、必要に応じて、ＦＡＤ又はＣｏＲＥＳＴのような他の補助因子と共に、反応において使用される。反応混合物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びヒストンメチル特異的抗体を使用するウェスタンブロッティングによって、又はメチル基の除去及びホルムアルデヒドへの変換を試験するためのホルムアルデヒド形成アッセイによって、又はペプチド基質の場合には、脱メチル化ヒストンペプチドを同定するための質量分析によって分析する。
【０６０２】
バルクヒストン（例えば、４ｍｇ）を、ヒストンデメチラーゼ（ＨＤＭ）アッセイ緩衝液Ａ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、５％グリセロール、０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリド及び１ｍＭジチオトレイトール）中、３７  ８Ｃで１２〜１６時間、１０ｍｌの最終容量で、示された量の組換えタンパク質又は複合体と共にインキュベートする。ヌクレオソーム（０．３ｍｇ）又はモノヌクレオソーム（０．３ｍｇ）については、０．１％  ＮＰ４０を含有するＨＤＭ緩衝液Ａを使用することができる。次いで、反応混合物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウェスタンブロッティングによって分析することができる。ヒストンＨ３中のモノ−又はジメチルＫ４及びヒストンＨ３のアセチル−Ｋ９／Ｋ１４に対する抗体を使用して、各々、メチル化及びアセチル化の程度を検出する。次いで、ウェスタンブロットを、デンシトメトリーによって、又は発光の強度によって定量化する。
【０６０３】
あるいは、ヒストンメチル化基質に結合したビオチンと、ビオチン化基質を固定するためにプレートに付着したビーズ又はＳＡ上のストレプトアビジン（ＳＡ）を用いて、メチル化ヒストン基質を９６ウェルプレートの底部（又はプレート内に置かれたビーズ）に繋ぐ、標準的な蛍光発生（flurogenic）アッセイを用いることができる。ヒストンデメチラーゼ緩衝液Ａ中でのＫＤＭ１Ａ酵素のインキュベーション後、脱メチル化ヒストン基質を、蛍光（fluor）又は検出できる他のいくつかの薬剤にコンジュゲートされた脱メチル化Ｈ３Ｋ４基質に特異的な抗体を使用して検出することができる。そのアッセイ方法の変法は、ヒストンのメチル化バージョンに指向される抗体を使用し、ここで基質の量は、酵素とのインキュベーションの前後に定量化される。さらに別のバージョンの同様のアッセイは、検出の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）システムを使用し、ここで、メチル化バージョンを認識する抗体は、フルオロフォア（ドナー）が付着されている実体、例えばビーズ、又は大きい担体分子にコンジュゲートされ又は別様に連結され、フルオロフォア（アクセプター）が基質に連結された実体に結合される。
【０６０４】
あるいは、ＫＤＭ１Ａ反応中のＨ２Ｏ２の生成を蛍光測定的に検出することができる。この系では、基質、補助因子及び酵素に曝露した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）の蛍光発生基質としてＡＤＨＰ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）を使用して、ＨＤＭアッセイ緩衝液中でＨ２Ｏ２の生成を検出する。ＡＤＨＰ（Amplex Red試薬としても知られている）は、ＨＲＰのための最も安定で感受性のある蛍光発生基質である。蛍光生成物は、レゾルフィンである。感受性は、１０−１５Ｍもの少ない標的タンパク質であり得る。シグナルは、蛍光マイクロプレートリーダーを使用して、各々５３０〜５６０ｎｍ及び５９０ｎｍの励起波長及び発光波長で読み取る。
【０６０５】
加えて、ＫＤＭ１Ａ反応は、ＫＤＭ１Ａの活性に影響を及ぼし得る他の因子を含み得る。このような因子には、例えば、ＫＤＭ１Ａ又はＫＤＭ１Ａ含有複合体に関連することが知られているタンパク質として、ＣｏＲＥＳＴ、ＮｕＲＤ複合体、ＤＮＭＴ１、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３が含まれ得る。鋳型に対する特異性、基質、Ｋｍ、Ｋｃａｔ、又はＦＡＤ濃度に対する感受性を含む、ＫＤＭ１Ａ活性のあらゆる側面に影響を与える相互作用を分析することができる。例えば、ＫＤＭＩＡとＣｏＲＥＳＴとの間のインビトロ相互作用アッセイは、組換えＫＤＭ１Ａ（例えば、１０ｍｇ）とＣｏＲＥＳＴ（例えば、５ｍｇ）とを加え、混合し、４〜８℃で１時間インキュベートし、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．９）、５００ｍＭ  ＫＣｌ、１０％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトール、０．１％  Nonidet P40及び０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフロリドを含む緩衝液中でSuperdex 200ゲル濾過カラムによって分画し、次いで銀染色によって分析して行うことができる。
【０６０６】
モノヌクレオソームをＫＤＭ１Ａ及びＣｏＲＥＳＴと共免疫沈降させるために、ヌクレオソーム（１．５ｍｇ）を小球菌ヌクレアーゼで消化し、０．１％  ＮＰ４０を含むＨＤＭ緩衝液Ａ中で、組換えＫＤＭ１Ａ（例えば、１ｍｇ）、ＣｏＲＥＳＴ（例えば、５００ｎｇ）、又は両方のタンパク質と共に４〜８℃で１時間インキュベートすることができる。親和性樹脂に付着したＫＤＭ１Ａ又はＣｏＲＥＳＴに指向される抗体を添加し、０．１％  ＮＰ４０を含むＨＤＭ緩衝液Ａで十分に洗浄した後、結合したタンパク質を洗浄緩衝液で溶出する。ＫＤＭ１Ａ活性は、溶出液中でアッセイすることができ、又はＫＤＭ１Ａの濃度は、定量的ウェスタンブロッティングによって決定することができる。
【０６０７】
化合物を、１００μＭで開始する２連の３倍連続希釈を用いて、１０用量ＩＣ５０モード蛍光カップリング酵素アッセイで試験した。１０μＭヒストンＨ３（１−２１）Ｋ４ｍｅ２ペプチド基質に対するＬＳＤ１のデメチラーゼ活性の結果としてのＦＡＤ依存性Ｈ２Ｏ２の生成を、ＨＲＰ及びAmplex Redとカップリングしてレゾルフィンを得ることによって測定した（蛍光は、EnVision, Perkin Elmer上でＥｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍで測定）。結果を以下の表１に示す。
【０６０８】
【表１】
2021521266.tif 000385
【０６０９】
【表２】
2021521266.tif 000386
【０６１０】
本明細書に引用される米国又は外国の全ての参考文献、特許又は出願は、あたかもそれらの全体が本明細書に書かれているように、参照により本明細書に組み込まれる。いずれかの矛盾が生じた場合は、本明細書に文字通り開示される内容が優先する。
【０６１１】
前述の記載から、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な用法及び状態に適合するように本開示の様々な変更及び修正を行うことができる。
【国際調査報告】
2021521266.tif 000402
2021521266.tif 000403
2021521266.tif 000404