(57)【要約】  本発明は、注射可能医薬組成物の製造方法に関し、組成物中に存在する粒子は検出及び分析され、組成物の許容は、化学的及び物理的特性、並びに粒子に関連する毒性及び患者リスクに基づいて判定される。
2021522223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物の製造方法であって、
前記組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、
前記粒子のサイズ、及び前記粒子に含まれる材料を分析することと、
前記１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１９，２００μｍ以下の長さ（Ｌ）、約２，９３９μｍ以下の幅（Ｗ）、及び約９７，２００μｇ以下の質量（Ｍ）を有する場合は、前記注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、
前記１つ以上の粒子は、アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、木炭、ホウケイ酸ガラス、羊毛及び絹、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリスチレン、炭化ケイ素、又はステンレス鋼を含む、方法。
【請求項２】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２５７μｍ以下のＬ、約１３３μｍ以下のＷ、及び約５．４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がアクリルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４２０μｍ以下のＬ、約２２５μｍ以下のＷ、及び約０．００１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がアルミニウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１３１μｍ以下のＬ、約６４μｍ以下のＷ、及び約０．４２μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が脂肪族炭化水素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１７６μｍ以下のＬ、約１１０μｍ以下のＷ、及び約２．９μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が木炭を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約５，０４７μｍ以下のＬ、約２，９３９μｍ以下のＷ、及び約９７，２００μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がホウケイ酸ガラスを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１９，２００μｍ以下のＬ、約５０μｍ以下のＷ、並びに約５０μｇ以下の羊毛及び約５０μｇ以下の絹のＭを有し、前記１つ以上の粒子が天然タンパク質繊維（羊毛及び絹）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２，３８８μｍ以下のＬ、約６７μｍ以下のＷ、及び約１４．７μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリエステルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約２１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリウレタンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約５，１５０μｍ以下のＬ、約３００μｍ以下のＷ、及び約２，３３０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリエーテルエーテルケトンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約７００μｍ以下のＬ、約２５０μｍ以下のＷ、及び約４５．９μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がＰＴＦＥを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１，８９１μｍ以下のＬ、約５９６．８μｍ以下のＷ、及び約１，０１０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がＰＯＭを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約６，１５４μｍ以下のＬ、約２，４５４μｍ以下のＷ、及び約３９，３００μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリスチレンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約４８．７μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が炭化ケイ素を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４５０μｍ以下のＬ、約４００μｍ以下のＷ、及び約７２μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記注射可能医薬組成物は皮下投与に好適である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物の製造方法であって、
前記組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、
前記粒子のサイズ、及び前記粒子に含まれる材料を分析することと、
前記１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有する場合は、前記注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、
前記１つ以上の粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ステンレス鋼、亜鉛、ホウケイ酸ガラス、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はチタンを含む、方法。
【請求項１８】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約３０２μｍ以下のＬ、約１８４μｍ以下のＷ、及び１１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がアクリレートを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び約０．１４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がアルミニウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４７９μｍ以下のＬ、約１２７μｍ以下のＷ、及び約１１．６μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がセルロースを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４４２μｍ以下のＬ、約２３７μｍ以下のＷ、及び約６０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がエポキシ樹脂を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２，０３４μｍ以下のＬ、約１，７９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がホウケイ酸ガラスを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約９０４μｍ以下のＬ、約１０μｍ以下のＷ、約４１２μｍ以下のＨ、並びに約３μｇ以下の鉄、約１９．１μｇ以下のニッケル、及び約６．６μｇ以下のホスフェートのＭを有し、前記１つ以上の粒子がリン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約８１μｍ以下のＬ、約４４μｍ以下のＷ、及び約２１２μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がケラチンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約５１５μｍ以下のＬ、約５０９μｍ以下のＷ、及び約３５７．８μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が水和ケイ酸アルミニウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がマグネシウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約６８１μｍ以下のＬ、約３９０μｍ以下のＷ、及び約３９８μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がケイ酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４７１μｍ以下のＬ、約３３３μｍ以下のＷ、及び約６４．２μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がニトロセルロースを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１，３３１μｍ以下のＬ、約２９３μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリアミドを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約５７０μｍ以下のＬ、約３２１μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリウレタンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約７６４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリエチレンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１２９μｍ以下のＬ、約９３μｍ以下のＷ、及び約２．４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がＰＴＦＥを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記１つ以上の粒子の前記最大の粒子が、約３２２μｍ以下のＬ、及び約１８１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がＰＶＣを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２５４μｍ以下のＬ、約１９０μｍ以下のＷ、及び約７２．９μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１，３３１μｍ以下のＬ、約１７４μｍ以下のＷ、及び約９２６μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がチタンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３６】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約４．３μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が亜鉛を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬組成物は静脈内又は皮下投与に好適である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３８】
ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物の製造方法であって、
前記組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、
前記粒子のサイズ、及び前記粒子に含まれる材料を分析することと、
前記１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３，５００μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１００μｇ以下のＭを有する場合は、前記組成物を許容することと、を含み、
前記１つ以上の粒子は、アルミニウム、炭酸カルシウム、鉄、ポリテトラフルオロカーボン、ポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、シリコーン、又はステンレス鋼を含む、方法。
【請求項３９】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約０．３４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がケイ酸アルミニウムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約２７８μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が炭酸カルシウムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約３，５４７μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１６０μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子が鉄を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つ以上の粒子の前記最大の粒子が、約１３７μｍ以下のＬ、約１０８μｍ以下のＷ、並びに約３．５μｇ以下のポリテトラフルオロカーボン及び約１．８μｇ以下のポリ（エチルアクリレート）のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリテトラフルオロカーボン及びポリ（エチルアクリレート）を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約４８８μｍ以下のＬ、約２６２μｍ以下のＷ、及び約３５．５μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリスチレンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約１２２μｍ以下のＬ、約１０５μｍ以下のＷ、及び約１．７μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリスルホンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約１．１μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がポリ（イソブチレン−ブチル）ゴムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９．４μｍ以下のＷ、及び約１４４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がゴムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約１４４μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がケイ酸塩を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記１つ以上の粒子の前記最大の粒子が、約３１２μｍ以下のＬ、及び約５４．５μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がシリコーンを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記１つ以上の粒子のうち前記最大の粒子が、約９７８μｍ以下のＬ、約１６６μｍ以下のＷ、及び約１２４６．６μｇ以下のＭを有し、前記１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物は皮下投与に好適である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照により本明細書に組み込まれる２０１８年４月２４日出願の米国仮特許出願第６２／６６１，９２９号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、注射可能医薬組成物の製造方法に関する。具体的には、本発明は、注射可能医薬組成物中の粒子を検出及び分析して、組成物が許容可能か否かを判定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
注射可能医薬組成物としては、静脈内、筋肉内、及び皮下投与に好適な溶液が挙げられる。これらの組成物を製造するための製造プロセスは、製造環境、機器、及びパッケージングなどの外因性源並びに／又は組成物の製造に用いられる賦形剤などの内因性源から、組成物に粒子を導入する場合がある。粒子が患者に有し得る潜在的な健康リスク（例えば注射部位の反応）のために、現行の規制上の予想に基づき、製造プロセスに粒子管理戦略が導入されてきた。これらとしては、製造中の粒子の汚染を低減するために粒子管理手法を導入すること、並びに製造プロセスの最後に注射可能医薬組成物中における粒子の存在を検査及び分析することが挙げられる。
【０００４】
粒子管理手法としては、製造機器及び製造環境からの粒子を低減することが挙げられる。注射可能医薬組成物が許容可能な粒子レベルを満たすことを保証するため、この技術分野は、検査及び品質管理戦略を開発及び採用した。一旦注射可能医薬組成物が製造されると、これらは粒子の存在を検査される。この技術分野はまた、許容可能な粒子レベルの基準を採用した。例えば、米国薬局方は、特定条件下で検査された場合に、統計的に正当化される（ｓｔａｔｉｃａｌｌｙ  ｊｕｓｔｉｆｉｅｄ）サンプリング計画で判定して、特定数以下の製剤単位中に粒子が観察され得ることを推奨している。しかしながら、現行の粒子管理及び検査戦略は、粒子に関連する安全性又は毒性情報を考慮に入れていない。粒子が患者の安全性に及ぼす影響を考慮に入れる粒子管理戦略を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、注射可能組成物中で従来検出されてきた粒子の情報（例えば、粒子のサイズ及び材料組成）、並びに対応する患者に対する毒性及び安全性の評価を活用することによる、注射可能医薬組成物の製造方法が提供される。一態様では、本明細書で開示される本発明は、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、本明細書で開示される一定の範囲内のサイズ及び質量を有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含む。一実施形態では、本明細書で開示される本発明は、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１９，２００μｍ以下の長さ（Ｌ）、約２，９３９μｍ以下の幅（Ｗ）、及び約９７，２００μｇ以下の質量（Ｍ）を有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、木炭、ホウケイ酸ガラス、羊毛、絹、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリエーテルエーテル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリスチレン、炭化ケイ素、又はステンレス鋼を含む。材料のそれぞれを含む注射可能エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）組成物中で見出され得る最大の粒子のサイズ及び質量範囲も本明細書で開示される。一実施形態では、注射可能医薬組成物は、皮下投与に好適である。
【０００６】
別の態様では、本明細書で開示される本発明は、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有する場合は、組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ステンレス鋼、亜鉛、ホウケイ酸ガラス、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はチタンを含む。材料のそれぞれを含む注射可能ダルベポエチン組成物中で見出され得る最大の粒子のサイズ及び質量範囲も本明細書で開示される。一実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物は、静脈内又は皮下投与に好適である。
【０００７】
別の態様では、本明細書で開示される本発明は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３，５００μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１００μｇ以下のＭを有する場合は、組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アルミニウム、炭酸カルシウム、鉄、ポリテトラフルオロカーボン、ポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、シリコーン、又はステンレス鋼を含む。材料のそれぞれを含む注射可能ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る最大の粒子のサイズ及び質量範囲も本明細書で開示される。一実施形態では、ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物は、皮下投与に好適である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】エタネルセプトを含む注射可能組成物中における、アクリルを含む粒子を示す。
【図２】エタネルセプトを含む注射可能組成物中における、木炭を含む粒子を示す。
【図３】エタネルセプトを含む注射可能組成物中における、ホウケイ酸ガラスを含む粒子を示す。
【図４】ダルベポエチンを含む注射可能組成物中における、アクリレートを含む粒子を示す。
【図５】ダルベポエチンを含む注射可能組成物中における、アルミニウムを含む粒子を示す。
【図６】ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物中における、炭酸カルシウムを含む粒子を示す。
【図７】ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物中における、ポリスチレンを含む粒子を示す。
【図８】ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物中における、鉄を含む粒子を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書では、活性成分を含む注射可能医薬組成物の製造方法が開示され、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が一定の範囲内の寸法及び質量を有する場合は、組成物を許容することと、を含む。本明細書で開示される方法は、注射可能医薬組成物中で従来観察されてきた粒子、そのサイズ、質量、及び組成、並びに患者に対する粒子の毒性評価及び医学的所見から集計されたデータに基づく。粒子が一定の範囲内のサイズ及び質量を有する場合は、患者に対する粒子の潜在的リスクは、低い程度から無視できる程度であるということが判明した。
【００１０】
本明細書で使用するとき、用語「注射可能医薬組成物」は、治療活性成分を含む製剤を指し、これを必要とするヒトなどの患者に注射するのに好適である。特定の実施形態では、注射可能医薬組成物は実質的に無菌の溶液であり、レシピエントに対して過度な毒性又は感染性を有するいかなる薬剤も含まない。注射可能医薬組成物の例としては、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、心臓内、関節内、及び海綿内投与に好適な組成物が挙げられる。
【００１１】
注射可能医薬組成物内に含まれる治療活性成分は、生物活性な物質を指し、疾患の診断、治癒、緩和、治療、若しくは予防、又は患者における生理学的機能の回復、矯正、若しくは修正における効果を有する。治療活性成分としては、小分子化合物、ポリペプチド、抗体、抗原結合フラグメント、化学修飾されたポリペプチド、化学的部分にコンジュゲートされたポリペプチド、及び化学的部分にコンジュゲートされた抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、注射可能医薬組成物に含まれる治療活性成分は、ポリペプチド、化学修飾されたポリペプチド、化学的部分にコンジュゲートされたポリペプチド、抗体、及び抗原結合フラグメントであり、より具体的には、ポリペプチド、化学的部分にコンジュゲートされたポリペプチド、又は抗体である。特定の実施形態では、注射可能医薬組成物に含まれる治療活性成分は、エタネルセプト、エリスロポエチン及びダルベポエチンなどの赤血球産生刺激タンパク質、又はペグフィルグラスチムである。
【００１２】
エタネルセプトは、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結されたヒト７５キロダルトン（ｐ７５）腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）の細胞外リガンド結合部分からなる二量体融合タンパク質である。エタネルセプトのＦｃ成分は、ＩｇＧ１のＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及びヒンジ領域を含むが、ＣＨ１ドメインは含まない。哺乳動物細胞中で発現されると、それは、ＴＮＦ受容体の２つのドメインとホモ二量体複合体を形成する。したがって、それは、抗体及び可溶性ＴＮＦ受容体のいずれとも異なる人工タンパク質であり、それ故、どちらとも異なる劣化経路を辿る。エタネルセプトは、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として市販されており、中等度から重度の活動性関節リウマチ、２歳以上の患者の中等度から重度の活動性多関節性若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、成人における慢性の中等度から重度のプラーク乾癬（ＰｓＯ）、成人の乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、及び活動性強直性脊椎炎（ＡＳ）の治療目的に承認されている。エタネルセプトは、注射の直前に再構成する凍結乾燥製剤の状態で、又は予充填されたシリンジ又はカートリッジ中溶液として市販されている。
【００１３】
ＥＰＯとしても知られるエリスロポエチンは、赤血球の産生を刺激する糖タンパク質タンパク質である。本明細書で用いられるエリスロポエチンとしては、真核宿主細胞中で組み換えＤＮＡ技術により産生される、天然源（例えば尿）から精製されたヒトエリスロポエチン（ｒＨｕＥＰＯ）（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６６７，０１６号明細書）、並びにその生物学的に活性なアナログが挙げられる。好適な真核宿主としては、酵母菌（例えばＳ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））及び哺乳動物（例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ））細胞が挙げられる。採用される宿主に応じて、ＥＰＯ発現生成物は、哺乳動物若しくはその他の真核炭水化物でグリコシル化されてもよく、又はこれは非グリコシル化であってもよい。
【００１４】
ヒトエリスロポエチンは、１６６個のアミノ酸残基を有する。ヒト尿由来のエリスロポエチン及び組み換えエリスロポエチン（哺乳動物細胞中で発現した）の両方が、ヒトエリスロポエチンのアミノ酸配列のアミノ酸１〜１６５を有し、また３個のＮ−結合オリゴ糖鎖及び１個のＯ−結合オリゴ糖鎖を含む。Ｎ−結合グリコシル化は、２４、３８及び８３位に位置するアスパラギン残基で生じ、一方でＯ−結合グリコシル化は、１２６位に位置するセリン残基で生じる。
【００１５】
本発明の実施に有用なＥＰＯアナログとしては、天然由来の又はｒＨｕＥＰＯのいずれかと比較して１つ以上のアミノ酸の追加、置換、及び／又は欠失を有するものが挙げられる。特に有用なアナログとしては、天然由来の又はｒＨｕＥＰＯのいずれかと比較して、グリコシル化のための追加の部位を提供する米国特許第７，２１７，６８９号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）で開示されるものなどの置換アナログが挙げられる。
【００１６】
特定の実施形態では、ＥＰＯアナログは、組み換えＤＮＡ技術によってＣＨＯ細胞中で産生されたダルベポエチンである。ダルベポエチンは、ヒトエリスロポエチンのアミノ酸残基１〜１６５、及び５本のＮ−結合オリゴ糖鎖を含み、近似分子量が３７，０００ダルトンである。ダルベポエチンの２個の追加のＮ−グリコシル化部位は、ヒトエリスロポエチンポリペプチド中のアミノ酸置換により得られる。ダルベポエチンは、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として市販されており、これは、静脈内又は皮下投与用に、無菌無色の防腐剤非含有溶液として配合される。ダルベポエチンは、慢性腎臓病に起因する、又は癌を有する患者における化学療法に起因する貧血の治療目的に承認されている。
【００１７】
ペグフィルグラスチムは、組み換えメチオニルフィルグラスチムとモノメトキシポリエチレングリコールとの共有結合体である。フィルグラスチムは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で組み換えＤＮＡ技術によって産生される、１７５アミノ酸のヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。フィルグラスチムのアミノ酸配列は、ヒトＧ−ＣＳＦの１７４アミノ酸種と同一であり、発現に必要なＮ−末端メチオニンが追加されている。フィルグラスチムは、約１９キロダルトン（ｋＤ）の分子量を有する。
【００１８】
ペグフィルグラスチムは、２０ｋＤのモノメトキシポリエチレングリコール分子をフィルグラスチムのＮ−末端メチオニン残基に共有結合させることによって産生される（例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８２４，７８４号明細書及び同第８，２５８，２６２号明細書に開示されるように）。ペグフィルグラスチムの平均分子量は約３９ｋＤである。ペグフィルグラスチムは、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）として市販されており、これは、皮下投与用に、予充填シリンジ又はオンボディ型注射器中の無菌、透明、無色の防腐剤非含有溶液として配合される。
【００１９】
ペグフィルグラスチムは、骨発熱性好中球減少症の臨床的に有意な発生率を伴う髄抑制抗癌剤を受ける非骨髄性悪性腫瘍を患う患者において発熱性好中球減少症によって現される感染症の発生率を低減すること、及び骨髄抑制用量の放射線に急性的に曝露された患者の生存期間を延長することを目的に承認されている。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「粒子」は、注射可能溶液などの注射可能医薬組成物中に存在する、移動性の溶解されていない物体を指す。一般に、粒子は、その物理的及び化学的特性によって説明することができる。物理的特性としては粒子のサイズ（例えば長さ、幅、高さ）及び質量が挙げられ、化学的特性としては粒子中に含まれる材料が挙げられる。５０μｍ以上のサイズの粒子は、人間の目で見ることができる場合がある。本明細書で開示される方法は、一般に、全てのサイズの粒子、特に目に見える粒子を検出及び分析することに適用可能である。
【００２１】
注射可能医薬組成物中に存在する粒子は、外因性及び内因性源を含む様々な供給源に由来し得る。外因性源としては、製造環境、製造機器、及びパッケージング材料が挙げられる。内因性源としては、注射可能医薬組成物の製造に用いられる賦形剤が挙げられる。加えて、ポリペプチド及び抗体などの治療活性成分は、粒子を凝集して形成することができる。本明細書で開示される方法は、組成物中に含まれる治療活性成分以外の外因性及び／又は内因性源に粒子が由来する注射可能医薬組成物の製造に特に好適であることが理解されよう。
【００２２】
粒子中に含まれ得る外因性及び内因性源由来の非限定的な例示的材料としては、アクリル、アクリレート、アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、脂肪族炭化水素、ホウケイ酸ガラス、炭酸カルシウム、セルロース、木炭、エポキシ樹脂、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、水和ケイ酸アルミニウム、ケラチン、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、天然タンパク質繊維（羊毛及び絹）、ニトロセルロース、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチルアクリレート、ポリエチレン、ポリ（イソブチレン−ブチル）ゴム、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロカーボン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ゴム、ケイ酸塩、炭化ケイ素、シリコーン、ステンレス鋼、チタン、及び亜鉛が挙げられる。粒子は、これらの材料のうちの任意の１つ、又は１つの組み合わせを含み得る。
【００２３】
本明細書で開示される方法は、従来の検査及び調査中に注射可能医薬組成物中で発見された粒子より収集されたデータ及び情報、並びにこのデータ及び情報に基づく、患者に対する粒子の潜在的な安全性リスクの評価に基づいている。具体的には、データ及び情報としては、粒子が観察された生成物を含む、粒子に関する法医学的データ、識別されている最大の粒子の化学的及び物理的特性（例えば、最大の粒子中に含まれる材料、その寸法、及び質量）、並びに任意選択的に、粒子を表す画像が挙げられる。生成物の投与経路、粒子の潜在的供給源、患者集団、毒性アセスメント、及び医学的所見などの評価基準と共に、法医学的データは、粒子の潜在的患者安全性リスクを評価するために用いられる。
【００２４】
粒子の化学的及び物理的特性（例えば、粒子に含まれるサイズ、質量、及び材料）は、当業者に既知の様々な方法を用いて測定及び／又は計算することができる。これらの方法を下記で説明する。毒性アセスメントは、毒性学的な観点から患者の安全性影響を判定し、これは、粒子に含まれる材料、及び粒子の質量に基づく。医学的所見は、毒性アセスメントの成果、生成物の用量、投与経路、無菌保証に対する影響、及び考えられる粒子源を含む要素をアセスメントして、粒子の潜在的な患者安全性影響を判定する。
【００２５】
調査、アセスメント、及び評価に基づいて、特定のパラメータ内の化学的及び物理的特性を有する粒子は、患者に投与したときに、毒性学上の懸念をほとんどもたらさず、また低い程度から無視できる程度の安全性リスクしか引き起こさないことが判明した。したがって、注射可能医薬組成物中におけるこうした粒子の存在は許容可能であると見なされる。本明細書で開示される本発明は、注射可能医薬組成物中で従来見出された粒子に関連する潜在的な患者安全性リスクの知識を活用して、組成物中で粒子が発見された場合に、検査中の注射可能医薬組成物を許容するか否かを判定する。
【００２６】
その結果、本明細書で開示される本発明は、治療活性成分を含む注射可能医薬組成物の製造方法を提供し、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ及び質量を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が一定の範囲内のサイズ（例えば、長さ（Ｌ）、幅（Ｗ）、高さ（Ｈ））及び質量（Ｍ）を有する場合は、組成物を許容することと、を含む。特定の実施形態では、治療活性成分は、エタネルセプト、ダルベポエチン、又はペグフィルグラスチムである。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「長さ（Ｌ）」は、端部から端部まで測定した粒子の最も長い寸法を指す。用語「幅（Ｗ）」は、端部から端部まで測定した粒子の２番目に長い寸法を指す。用語「高さ（Ｈ）」は、端部から端部まで測定した粒子の３番目に長い寸法を指す。質量は、粒子の体積、及び粒子に含まれる材料の密度に基づいて計算される。注射可能組成物中の粒子の存在を検出し、粒子のサイズを測定し、質量を計算するための方法を下記で説明する。
【００２８】
エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物
いくつかの実施形態では、注射可能医薬組成物はエタネルセプトを含む。一実施形態では、エタネルセプト組成物中に見出され得る粒子は、以下のうちのいずれか１つを含む：アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、木炭、ホウケイ酸ガラス、天然タンパク質繊維（羊毛及び絹）、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリスチレン、炭化ケイ素、及びステンレス鋼。一実施形態では、エタネルセプト組成物中で見出される粒子は、アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、ホウケイ酸ガラス、木炭、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、炭化ケイ素、又はステンレス鋼のうちのいずれか１つを含む。一実施形態では、エタネルセプト組成物中で見出される粒子は、アクリル、木炭、又はホウケイ酸ガラスのうちのいずれか１つを含む。
【００２９】
１つ以上の粒子が、注射可能エタネルセプト組成物中で見出され得る。組成物は、１つ以上の粒子の最大の粒子のサイズ（例えば長さ、幅）及び質量が一定の範囲内である限り許容可能である。エタネルセプト組成物中で許容可能であり得る最大の粒子の例示的なサイズ及び質量としては、粒子が約１９，２００μｍ以下のＬ、約２，９３９μｍ以下のＷ、及び約３９，３００μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約６，１５４μｍ以下のＬ、約２，４５４μｍ以下のＷ、及び約３９，３００μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約５，０４７μｍ以下のＬ、約２，９３９μｍ以下のＷ、及び約９７，２００μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７００μｍ以下のＬ、約４００μｍ以下のＷ、及び約７２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２５７μｍ以下のＬ、約１３３μｍ以下のＷ、及び約５．４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１７６μｍ以下のＬ、約１１０μｍ以下のＷ、及び約２．９μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４２０μｍ以下のＬ、約２２５μｍ以下のＷ、及び約０．００１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１３１μｍ以下のＬ、約６４μｍ以下のＷ、及び約０．４２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１９，２００μｍ以下のＬ、約５０μｍ以下のＷ、及び約５０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２，３８８μｍ以下のＬ、約６７μｍ以下のＷ、及び約１４．７μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約２１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約５，１５０μｍ以下のＬ、約３００μｍ以下のＷ、及び約２，３３０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７００μｍ以下のＬ、約２５０μｍ以下のＷ、及び約４５．９μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１，８９１μｍ以下のＬ、約５９６．８μｍ以下のＷ、及び約１，０１０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約４８．７μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４５０μｍ以下のＬ、約４００μｍ以下のＷ、及び約７２μｇ以下のＭを有すること、が挙げられる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される本発明は、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１９，２００μｍ以下のＬ、約２，９３９μｍ以下のＷ、及び約９７，２００μｇ以下のＭを有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、木炭、ホウケイ酸ガラス、天然タンパク質繊維（羊毛及び絹）、ポリエステル（ＰＥＴ）、ポリウレタン、ポリエーテルエーテル、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）、ポリスチレン、炭化ケイ素、又はステンレス鋼を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約７００μｍ以下のＬ、約４００μｍ以下のＷ、及び約７２μｇ以下のＭを有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アクリル、アルミニウム、脂肪族炭化水素、木炭、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、炭化ケイ素、又はステンレス鋼を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約６，１５４μｍ以下のＬ、約２，４５４μｍ以下のＷ、及び約３９，３００μｇ以下のＭを有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、ポリエーテルエーテルケトン、ＰＯＭ、又はポリスチレンを含む。
【００３１】
本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２５７μｍ以下のＬ、約１３３μｍ以下のＷ、及び約５．４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がアクリルを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約５，０４７μｍ以下のＬ、約２，９３９μｍ以下のＷ、及び約９７，２００μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がホウケイ酸ガラスを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１７６μｍ以下のＬ、約１１０μｍ以下のＷ、及び約２．９μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が木炭を含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４２０μｍ以下のＬ、約２２５μｍ以下のＷ、及び約０．００１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がアルミニウムを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１３１μｍ以下のＬ、約６４μｍ以下のＷ、及び約０．４２μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が脂肪族炭化水素を含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１９，２００μｍ以下のＬ、約５０μｍ以下のＷ、並びに約５０μｇ以下の羊毛及び約５０μｇ以下の絹のＭを有し、１つ以上の粒子が天然タンパク質繊維（羊毛及び絹）を含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２，３８８μｍ以下のＬ、約６７μｍ以下のＷ、及び約１４．７μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリエステルを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約２１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリウレタンを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約５，１５０μｍ以下のＬ、約３００μｍ以下のＷ、及び約２，３３０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリエーテルエーテルケトンを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約７００μｍ以下のＬ、約２５０μｍ以下のＷ、及び約４５．９μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がＰＴＦＥを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１，８９１μｍ以��のＬ、約５９６．８μｍ以下のＷ、及び約１，０１０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がＰＯＭを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約６，１５４μｍ以下のＬ、約２，４５４μｍ以下のＷ、及び約３９，３００μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリスチレンを含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３５９μｍ以下のＬ、約３０６μｍ以下のＷ、及び約４８．７μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が炭化ケイ素を含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４５０μｍ以下のＬ、約４００μｍ以下のＷ、及び約７２μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む場合は、エタネルセプトを含む注射可能組成物は許容可能である。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「約」は、所与の値に、所与の値を５％、１０％、１５％、又は２０％上回る且つ下回る範囲を含む変動が存在してもよいことを意味するものとして理解される。
【００３３】
異なる材料を含む粒子は、異なる最大許容可能粒子のサイズ及び質量範囲を有し得る。例えば、エタネルセプト組成物中で見出され得る、アクリルを含む最大許容可能粒子は、それぞれ約２５７μｍ、約１３３μｍ、及び約５．４μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよく、一方で、エタネルセプト組成物中で見出され得る、木炭を含む最大許容可能粒子は、それぞれ約１７６μｍ、約１１０μｍ、及び約２．９μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよい。エタネルセプト注射可能組成物中で見出され得る粒子のタイプ、各タイプの最大許容可能粒子のサイズ及び質量、並びに各タイプの最大許容可能粒子の毒性アセスメント及び医学的所見の具体的な例を、下記の実施例１に示す。
【００３４】
本方法のいくつかの実施形態では、エタネルセプトを含む組成物中で識別される１つ以上の粒子のうち異なる粒子は、異なるタイプの材料を含んでもよく、例えば、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子はアクリルを含み、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子は木炭を含み、各タイプの最大の粒子が、そのタイプの粒子に関して本明細書で開示される範囲内のＬ、Ｗ、及びＭを有する、例えば、アクリル粒子のうち最大が約２５７μｍ以下のＬ、約１３３μｍ以下のＷ、及び約５．４μｇ以下のＭを有し、木炭粒子のうち最大が約１７６μｍ以下のＬ、約１１０μｍ以下のＷ、及び約２．９μｇ以下のＭを有する場合は、組成物は許容可能である。
【００３５】
一実施形態では、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物は、皮下投与の直前に再構成される凍結乾燥製剤である。別の実施形態では、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物は、皮下投与用の使い捨てバイアル、又は予充填シリンジ若しくはカートリッジ中の溶液である。別の実施形態では、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物は緩衝剤を含む。別の実施形態では、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物は緩衝剤を含まない製剤である。
【００３６】
ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物
いくつかの実施形態では、注射可能医薬組成物はダルベポエチンを含む。一実施形態では、ダルベポエチン組成物中で見出され得る粒子は、アクリレート、アルミニウム、ホウケイ酸ガラス、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ステンレス鋼、亜鉛、又はチタンのうちのいずれか１つを含む。一実施形態では、ダルベポエチン組成物中で見出され得る粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、ステンレス鋼、又は亜鉛のうちのいずれか１つを含む。一実施形態では、ダルベポエチン組成物中で見出され得る粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ニトロセルロース、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、鉄、又は亜鉛のうちのいずれか１つを含む。一実施形態では、ダルベポエチン組成物中で見出され得る粒子は、アクリレート、アルミニウム、又はセルロースを含む。
【００３７】
１つ以上の粒子が、注射可能ダルベポエチン組成物中で見出され得る。組成物は、１つ以上の粒子の最大の粒子のサイズ（例えば長さ及び幅）及び質量が一定の範囲内である限り許容可能である。ダルベポエチン組成物中で許容可能であり得る最大の粒子の例示的なサイズ及び質量としては、粒子が約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約９０４μｍ以下のＬ、約５０９μｍ以下のＷ、及び約３９８μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約８３６μｍ以下のＬ、約３９０μｍ以下のＷ、及び約６４．２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７７５μｍ以下のＬ、約１８４μｍ以下のＷ、及び約２１２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約３０２μｍ以下のＬ、約１８４μｍ以下のＷ、及び約１１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び約０．１４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７７５μｍ以下のＬ、約４３μｍ以下のＷ、及び約１．７μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４４２μｍ以下のＬ、約２３７μｍ以下のＷ、及び約６０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２，３０４μｍ以下のＬ、約１，７９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約９０４μｍ以下のＬ、約１０μｍ以下のＷ、４１２μｍ以下のＨ、並びに約３μｇ以下の鉄、約１９μｇ以下のニッケル、及び約６．６μｇ以下のホスフェートのＭを有すること、又は粒子が約８１μｍ以下のＬ、約４４μｍ以下のＷ、及び約２１２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約５１５μｍ以下のＬ、約５０９μｍ以下のＷ、及び約３５７．８μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び約０．１４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約６８１μｍ以下のＬ、約３９０μｍ以下のＷ、及び約３９８μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４７１μｍ以下のＬ、約３３３μｍ以下のＷ、及び約６４．２μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１，３３１μｍ以下のＬ、約２９３μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約５７０μｍ以下のＬ、約３２１μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約７６４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１２９μｍ以下のＬ、約９３μｍ以下のＷ、及び約２．４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１，２６５μｍ以下のＬ、約３２２μｍ以下のＷ、及び約１８１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２５４μｍ以下のＬ、約１９０μｍ以下のＷ、及び約７２．９μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１，３３１μｍ以下のＬ、約１７４μｍ以下のＷ、及び約９２６μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約４．３μｇ以下のＭを有することが挙げられる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される本発明は、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ステンレス鋼、亜鉛、ホウケイ酸ガラス、鉄、リン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はチタンを含む。本方法のいくつかの実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９０４μｍ以下のＬ、約５０９μｍ以下のＷ、及び約３９８μｇ以下のＭを有する場合は許容可能であり、１つ以上の粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、ケラチン、水和ケイ酸アルミニウム、マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ニトロセルロース、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ステンレス鋼、亜鉛、鉄、又はリン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料を含む。本方法のいくつかの実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約８３６μｍ以下のＬ、約３９０μｍ以下のＷ、及び約６４．２μｇ以下のＭを有する場合は許容可能であり、１つ以上の粒子は、アクリレート、アルミニウム、セルロース、エポキシ樹脂、マグネシウム、ニトロセルロース、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ステンレス鋼、鉄、又は亜鉛を含む。
【００３９】
本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３０２μｍ以下のＬ、約１８４μｍ以下のＷ、及び１１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がアクリレートを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び０．１４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がアルミニウムを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４７９μｍ以下のＬ、約１２７μｍ以下のＷ、及び１１．６μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がセルロースを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４４２μｍ以下のＬ、約２３７μｍ以下のＷ、及び約６０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がエポキシ樹脂を含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２，０３４μｍ以下のＬ、約１，７９０μｍ以下のＷ、及び約２１，１９０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がホウケイ酸ガラスを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は、組成物中に見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９０４μｍ以下のＬ、約１０μｍ以下のＷ、約４１２μｍ以下のＨ、並びに約３μｇ以下の鉄、約１９．１μｇ以下のニッケル、及び約６．６μｇ以下のホスフェートのＭを有し、１つ以上の粒子がリン酸塩を含む鉄及びニッケルに富む材料を含む場合は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約８１μｍ以下のＬ、約４４μｍ以下のＷ、及び約２１２μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がケラチンを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約５１５μｍ以下のＬ、約５０９μｍ以下のＷ、及び約３５７．８μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が水和ケイ酸アルミニウムを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び約０．０５μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が鉄を含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がマグネシウムを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約６８１μｍ以下のＬ、約３９０μｍ以下のＷ、及び約３９８μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がケイ酸マグネシウムを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４７１μｍ以下のＬ、約３３３μｍ以下のＷ、及び約６４．２μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がニトロセルロースを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１，３３１μｍ以下のＬ、約２９３μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリアミドを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約５７０μｍ以下のＬ、約３２１μｍ以下のＷ、及び約１３０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリウレタンを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４，５３０μｍ以下のＬ、約８，８９０μｍ以下のＷ、及び約７６４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリエチレンを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１２９μｍ以下のＬ、約９３μｍ以下のＷ、及び約２．４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がＰＴＦＥを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１，２６５μｍ以下のＬ、約３２２μｍ以下のＷ、及び約１８１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がＰＶＣを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２５４μｍ以下のＬ、約１９０μｍ以下のＷ、及び約７２．９μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１，３３１μｍ以下のＬ、約１７４μｍ以下のＷ、及び約９２６μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がチタンを含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約８３６μｍ以下のＬ、約１２０μｍ以下のＷ、及び約４．３μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が亜鉛を含む場合は、ダルベポエチンを含む注射可能組成物は許容可能である。
【００４０】
異なる材料を含む粒子は、異なる最大許容可能粒子のサイズ及び質量範囲を有し得る。例えば、ダルベポエチン組成物中で見出され得る、アクリルを含む最大許容可能粒子は、それぞれ約３０２μｍ、約１８４μｍ、及び約１１μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよく、一方で、ダルベポエチン組成物中で見出され得る、セルロースを含む最大許容可能粒子は、それぞれ約４７９μｍ、約１２７μｍ、及び約１１．６μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよい。ダルベポエチン組成物中で見出され得る粒子のタイプ、各タイプの最大許容可能粒子のサイズ及び質量、並びに各タイプの最大許容可能粒子の毒性アセスメント及び医学的所見の具体的な例を、下記の実施例２に示す。
【００４１】
本方法のいくつかの実施形態では、ダルベポエチンを含む組成物中で識別される１つ以上の粒子のうち異なる粒子は、異なるタイプの材料を含んでもよく、例えば、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子はアクリレートを含み、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子はアルミニウムを含み、各タイプの最大の粒子が、そのタイプの粒子に関して本明細書で開示される範囲内のＬ、Ｗ、及びＭを有する、例えば、アクリレート粒子のうち最大が約３０２μｍ以下のＬ、約１８４μｍ以下のＷ、及び１１μｇ以下のＭを有し、アルミニウム粒子のうち最大が約７４μｍ以下のＬ、約２８μｍ以下のＷ、及び約０．１４μｇ以下のＭを有する場合は、組成物は許容可能である。
【００４２】
一実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物は、皮下投与用溶液である。別の実施形態では、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物は、静脈内投与用溶液である。
【００４３】
ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物
いくつかの実施形態では、注射可能医薬組成物はペグフィルグラスチムを含む。一実施形態では、ペグフィルグラスチム組成物中に見出され得る粒子は、以下のうちのいずれか１つを含む：ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、鉄、ポリテトラフルオロカーボン及びポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、シリコーン、又はステンレス鋼。一実施形態では、ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る粒子は、ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、鉄、ポリテトラフルオロカーボン及びポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、又はシリコーンのうちのいずれか１つを含み得る。一実施形態では、ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る粒子は、アルミニウム、炭酸カルシウム、又はポリスチレン（ｐｏｌｙｓｔｒｅｎｅ）を含む。
【００４４】
１つ以上の粒子が、注射可能ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る。組成物は、１つ以上の粒子の最大の粒子のサイズ（例えば長さ及び幅）及び質量が一定の範囲内である限り許容可能である。ペグフィルグラスチム組成物中で許容可能であり得る最大の粒子の例示的なサイズ及び質量としては、粒子が約３，５４７μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１６０μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約２７８μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４８８μｍ以下のＬ、約２６２μｍ以下のＷ、及び約３５．５μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約１４４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１３７μｍ以下のＬ、約１０８μｍ以下のＷ、及び約３．５μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１３７μｍ以下のＬ、約１０８μｍ以下のＷ、及び約１．８μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約０．３４μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約１．１μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４８８μｍ以下のＬ、約２６２μｍ以下のＷ、及び約３５．５μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約１２２μｍ以下のＬ、約１０５μｍ以下のＷ、及び約１．７μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約４８６μｍ以下のＬ、約３１２μｍ以下のＷ、及び約５４．５μｇ以下のＭを有すること、又は粒子が約９７８μｍ以下のＬ、約１６６μｍ以下のＷ、及び約１，２４６．６μｇ以下のＭを有することが挙げられる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される本発明は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物の製造方法を含み、本方法は、組成物中の１つ以上の粒子の存在を検出することと、粒子のサイズ、及び粒子に含まれる材料を分析することと、１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３，５４７μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１６０μｇ以下のＭを有する場合は、注射可能医薬組成物を許容することと、を含み、１つ以上の粒子は、アルミニウム、炭酸カルシウム、鉄、ポリテトラフルオロカーボン、及びポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、シリコーン、又はステンレス鋼を含む。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９３０μｍ以下のＬ、約３２０μｍ以下のＷ、及び約２８０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が、アルミニウム、炭酸カルシウム、ポリテトラフルオロカーボン、及びポリ（エチルアクリレート）、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ（イソブチレン）−ブチルゴム、ゴム、ケイ酸塩、又はシリコーンを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。
【００４６】
本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約０．３４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がケイ酸アルミニウムを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約２７８μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が炭酸カルシウムを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約３，５４７μｍ以下のＬ、約４３０μｍ以下のＷ、及び約５，１６０μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子が鉄を含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１３７μｍ以下のＬ、約１０８μｍ以下のＷ、並びに約３．５μｇ以下のポリテトラフルオロカーボン及び約１．８μｇ以下のポリ（エチルアクリレート）のＭを有し、１つ以上の粒子がポリテトラフルオロカーボン及びポリ（エチルアクリレート）を含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４８８μｍ以下のＬ、約２６２μｍ以下のＷ、及び約３５．５μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリスチレンを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約１２２μｍ以下のＬ、約１０５μｍ以下のＷ、及び約１．７μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリスルホンを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約１．１μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がポリ（イソブチレン−ブチル）ゴムを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９．４μｍ以下のＷ、及び約１４４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がゴムを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約１４４μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がケイ酸塩を含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約４８６μｍ以下のＬ、約３１２μｍ以下のＷ、及び約５４．５μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がシリコーンを含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可���である。本方法のいくつかの実施形態では、組成物中で見出される１つ以上の粒子のうち最大の粒子が、約９７８μｍ以下のＬ、約１６６μｍ以下のＷ、及び約１２４６．６μｇ以下のＭを有し、１つ以上の粒子がステンレス鋼を含む場合は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物は許容可能である。
【００４７】
異なる材料を含む粒子は、異なる最大許容可能粒子のサイズ及び質量範囲を有し得る。例えば、ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る、炭酸カルシウムを含む最大許容可能粒子は、それぞれ約９３１μｍ、約３１９μｍ、及び約２７８μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよく、一方で、ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る、鉄を含む最大許容可能粒子は、それぞれ約３，５４７μｍ、約４３０μｍ、及び約５，１６０μｇ以下のＬ、Ｗ、及びＭを有してもよい。ペグフィルグラスチム組成物中で見出され得る粒子のタイプ、各タイプの最大許容可能粒子のサイズ及び質量、並びに各タイプの最大許容可能粒子の毒性アセスメント及び医学的所見の具体的な例を、下記の実施例３に示す。一実施形態では、ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物は、皮下投与用溶液ある。
【００４８】
本方法のいくつかの実施形態では、ペグフィルグラスチムを含む組成物中で識別される１つ以上の粒子のうち異なる粒子は、異なるタイプの材料を含んでもよく、例えば、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子はケイ酸アルミニウムを含み、１つ以上の粒子のうちいくつかの粒子は炭酸カルシウムを含み、各タイプの最大の粒子が、そのタイプの粒子に関して本明細書で開示される範囲内のＬ、Ｗ、及びＭを有する、例えば、ケイ酸アルミニウムのうち最大が約２０９μｍ以下のＬ、約７９μｍ以下のＷ、及び約０．３μｇ以下のＭを有し、炭酸カルシウム粒子のうち最大が約９３１μｍ以下のＬ、約３１９μｍ以下のＷ、及び約２７８μｇ以下のＭを有する場合は、組成物は許容可能である。
【００４９】
注射可能医薬組成物は、当該技術分野で既知であり且つ確立された方法によって調製することができる。例えば、注射可能医薬組成物に含まれるポリペプチド又は抗体は、組み換え技術、ペプチド合成、タンパク質の内在源からの単離、又はこれらの組み合わせを含む当該技術分野で既知の技術によって合成することができる。一実施形態では、ポリペプチド又は抗体は、原核（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又は真核（例えばＣＨＯ）細胞内発現を含む組み換え技術によって合成される。続いて、ポリペプチド又は抗体は、宿主細胞タンパク質などの不純物を除去するために、以下のうちの１つ以上を含む様々な精製工程を用いてタンパク質の不均質混合物から精製される：ウイルス不活性化工程、を含む多くのクロマトグラフィ及び濾過工程、親和性クロマトグラフィ、カチオン交換クロマトグラフィ、アニオン交換クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、マルチモーダルクロマトグラフィ、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィ、限外濾過及びダイア濾過、単一パス接線流濾過（ＳＰＴＦＦ）、及び深層濾過。精製されたポリペプチド又は抗体は、最終製剤を作製するための適切な賦形剤を用いて配合され、続いて適切な容器（例えばバイアル、アンプル、シリンジ、又は自己注射器）内に充填され、粒子に関して検査及び分析される。
【００５０】
注射可能医薬組成物中の粒子を検出するための方法
注射可能医薬組成物中の粒子は、手動及び自動化法を含む当該技術分野において既知であり且つ確立された様々な方法によって検出又は識別され得る。一実施形態では、注射可能医薬組成物中の粒子は、注射可能組成物を手動で検査することによって検出又は識別される。手動検査のための条件は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許＜７９０＞号明細書に指定されている。組成物が、温度制御された環境内で保管される場合、これは、検査を開始する前に、組成物を含む容器の外表面が透明になり結露がなくなるまで室温に保たれる。検査前に、適切な拭き取り繊維、例えば乾燥しているか又は７０％のイソプロパノールアルコールを染み込ませたかのいずれかの低微粒子拭き取り繊維を用いて、粉塵及び／又は汚れを容器の外表面から取り除く。特に手動検査においては、注射可能医薬組成物は、２，０００〜３，７５０ルクスの光強度下で検査される。一実施形態では、検査に用いられる光強度は、３，５００〜３，７５０ルクスである。これは、２つの１３Ｗ又は１５Ｗ蛍光灯（例えばＦ１３／Ｔ５又はＦ１５／Ｔ８）を用いることによって達成され得る。検査点で指定された強度範囲内の照明を提供する限り、その他の光源（例えば白熱、ＬＥＤ）が用いられてもよい。続いて試料を、黒色の背景に対して、且つ白色の背景に対して拡大せずに、背景ごとに少なくとも５秒間調べる。検査プロセスの間、試料をゆっくりと反転及び／又は回転させ（気泡が生じるのを避けるために）、各背景に対して粒子の存在に関して観察してもよい。
【００５１】
一実施形態では、注射可能医薬組成物中の粒子は、半自動又は自動的法、例えば医薬組成物中の粒子を識別するための市販の半自動又は自動的システムを用いて検出又は識別される。注射可能医薬組成物中の粒子を検出するために用いられ得る半自動検査システムとしては、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ製半自動検査機が挙げられる。この目的のために用いられ得る自動システムとしては、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ  Ｄｅ−／Ｒｅ−Ｎｅｓｔｅｒ  ＤＥ．ＳＹ．ＲＥ、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ  ＶＩシリーズ、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ  ＭＳシリーズ、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ  ＥＳシリーズ、Ｓｅｉｄｅｎａｄｅｒ  ＣＳシリーズ、及びＳｅｉｄｅｎａｄｅｒ  ＭＳ−Ｓ／ＶＩ−Ｓシリーズの機械が挙げられる。注射可能医薬組成物中の粒子を検出するために用いられ得るその他の計器又は器具としては、ＡＰＳＳ２００粒子計数システムなどの粒子計数システム（例えばＬｉＱｕｉｌａｚ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）、ＰａｒｔｉｃｌｅＳｃｏｐｅ（商標）粒子測定システム（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｌｔｄ．）、及びコールター計数器（例えばＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＭｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３コールター計数器）が挙げられる。
【００５２】
粒子の特性決定
統計的サンプリングからの粒子が注射可能組成物中で識別され、その存在が確認されたら、続いてこれは、当該技術分野で確立され、且つ周知される方法を用いて、その物理的及び化学的特性を判定するために特性決定される。粒子の物理的特性（例えばＬ、Ｗ、及びＨ）は、高倍率顕微鏡及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）などの顕微鏡ツールを用いて特性決定され得る。具体的には、粒子は、清浄なプローブを用いて注射可能組成物から除去若しくは単離されるか、又はフィルタ上で濾過され、続いて、適切なソフトウェアパッケージを有するコンピュータに接続された高倍率顕微鏡又はＳＥＭを用いて光学的に閲覧される。顕微鏡を用いて粒子の画像を取り、ソフトウェアパッケージを用いて粒子の寸法を測定する。典型的には、粒子の端部から端部までが最も長い寸法が長さとして割り当てられ、粒子の端部から端部までが２番目に長い寸法が幅として割り当てられ、粒子の端部から端部までが３番目に長い寸法が高さとして割り当てられる。粒子の画像と共に寸法の測定値が報告される。
【００５３】
粒子の化学的特性（例えば粒子に含まれる材料）は、典型的には、粒子に含まれる材料を反映する特性スペクトルを提供する様々な分光分析法を用いて特性決定される。続いて、この特性スペクトルを、既知の材料のスペクトルのライブラリと比較して、粒子に含まれる材料の正体を判定する。粒子の化学的特性を特性決定するために用いられ得る非限定的な分光分析法としては、ＳＥＭ、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）、ラマン撮像、及びレーザー誘起破壊分光法（ＬＩＢＳ）が挙げられる。粒子に含まれる材料を比較及び識別するための既知の材料の標準スペクトルライブラリ及びアルゴリズムソフトウェアは、当該技術分野で容易に入手可能である（例えば、分光学機械の製造者又はサードパーティーのソフトウェア供給者により提供される）。
【００５４】
実例として、注射可能医薬組成物中で見出された粒子の化学的組成を識別するために、ＦＴＩＲなどの分光法を用いて粒子を分析して、粒子に含まれる材料を反映する特性スペクトルを生成する。続いて、この特性スペクトルを、既知の材料のスペクトルのＦＴＩＲライブラリと比較すると、セルロースのスペクトルと一致することが判明する。この一致に基づき、粒子はセルロースを含むものとして識別される。
【００５５】
粒子の質量の計算
粒子の質量を、粒子の物理的及び化学的特性に基づいて計算する。具体的には、粒子の質量は、粒子の体積、及び粒子に含まれる材料の密度に基づいて計算される。粒子の体積は、粒子の寸法に基づいて計算される。粒子は、典型的には形状が不規則的であるため、粒子の体積を計算する際は最悪の場合の幾何学的形状モデルを仮定する。具体的には、粒子が繊維形態を有するものとして識別された場合、最悪の場合の幾何学的形状モデルとして直円柱が仮定される。粒子の体積は、以下の式を用いて計算し：体積（Ｖ）＝（３．１４１６）×（ｄ／２）２×ｈ、式中、「ｈ」は粒子の長さ（Ｌ）と等しく、「ｄ」は粒子の幅（Ｗ）と等しく、「Ｖ」は立方マイクロメートル（μｍ３）単位で表される。
【００５６】
粒子が非繊維形態を有するものとして識別された場合（例えば、残渣、平板又は立方晶系粒子）、最悪の場合の幾何学的形状モデルとして立方形又は長方形の角柱が仮定される。粒子の体積は、以下の式を用いて計算し：体積（Ｖ）＝長さ（Ｌ）×幅（Ｗ）×高さ（Ｈ）、式中、Ｈに関する情報が入手できない場合は、高さはＷと等しく、「Ｖ」は立方マイクロメートル（μｍ３）単位で表される。
【００５７】
粒子が円錐体として識別される場合は、粒子の体積は以下の式を用いて計算し：体積（Ｖ）＝（３．１４１６）×（ｒ）２×ｈ／３、式中、「ｒ」は粒子の幅の半分と等しく、「ｈ」は粒子の長さと等しく、「Ｖ」は立方マイクロメートル（μｍ３）単位で表される。
【００５８】
立方マイクロメートルは、粒子の質量を計算するため立方センチメートルに変換してもよい：１×１０−１２ｃｍ３＝１μｍ３。
【００５９】
様々な材料の密度値が当該技術分野で知られており、科学的出典から見出され得る。材料の密度値を提供する出典としては、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｂｒａｎｄｒｕｐ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１９９９）、ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ（例えば、Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２００５（ｈｂｃｐｏｎｌｉｎｅで入手可能））、及びｔｈｅ  Ｈａｚａｒｄｏｕｓ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＨＳＤＢ）（Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅより）が挙げられる。本明細書で開示される注射可能医薬組成物で見出され得る例示的な材料の密度値を、下記の表１に列挙する。
【００６０】
【表１】
2021522223.tif 000003
【００６１】
粒子の質量は、以下の式を用いて計算し：質量（Ｍ）＝Ｖ×Ｄ、式中、「Ｖ」は粒子の体積であり、「Ｄ」は粒子に含まれる材料の密度である。粒子が単一の材料を含むものとして識別された場合、粒子は、識別された材料の１００％を構成するものと見なされ、その材料の密度は、質量を計算するために用いられる。粒子が複数の材料を含むものとして識別された場合、粒子は、識別された材料のそれぞれの１００％を構成するものと見なされ、材料のそれぞれの密度は、質量を計算するために用いられる。粒子が、単一の材料の複数の断片として識別された場合、質量は、各断片の質量の合計であり、各断片の質量は、その断片の体積及び材料の密度を用いて計算される。
【００６２】
本明細書で開示される方法は、注射可能医薬組成物中の１つ以上の粒子の存在を検査又は検出し、寸法及び粒子に含まれる材料を分析し、粒子の質量を計算し、且つ１つ以上の粒子のうちの最大のサイズ及び質量が本明細書で開示される範囲内である場合は組成物を許容するために用いることができる。
【００６３】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６４】
実施例１．エタネルセプトを含む注射可能組成物中で従来検出された粒子の集計
下記の表２は、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物の視覚的検査中に検出された最大の粒子、その物理的及び化学的特性（例えばサイズ、材料組成、質量）、並びにその粒子の毒性学的アセスメント及び医学的所見を列挙する。表に示す通り、粒子のそれぞれは、患者に投与したときに、毒性学上の懸念をほとんどもたらさず、また低い程度から無視できる程度の安全性リスクしか引き起こさないことが結論付けられた。１つ以上の粒子を含むエタネルセプト組成物は、各タイプの１つ以上の粒子の最大のサイズ及び質量が、表２に示す最大の粒子に対応するもののおおよそのサイズ及び質量以下である限り、許容可能であると見なされる。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
【表３】
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【００６７】
実施例２．ダルベポエチンを含む注射可能組成物中で従来検出された粒子の集計
下記の表３は、ダルベポエチンを含む注射可能医薬組成物の視覚的検査中に検出された最大の粒子、その物理的及び化学的特性（例えばサイズ、材料組成、質量）、並びにその粒子の毒性学的アセスメント及び医学的所見を列挙する。表に示す通り、粒子のそれぞれは、患者に投与したときに、毒性学上の懸念をほとんどもたらさず、また低い程度から無視できる程度の安全性リスクしか引き起こさないことが結論付けられた。１つ以上の粒子を含むダルベポエチン組成物は、各タイプの１つ以上の粒子の最大のサイズ及び質量が、表３の最大の粒子に対応するもののおおよそのサイズ及び質量以下である限り、許容可能であると見なされる。
【００６８】
【表４】
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【００６９】
【表５】
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【００７０】
【表６】
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【００７１】
実施例３．ペグフィルグラスチムを含む注射可能組成物中で従来検出された粒子の集計
下記の表４は、ペグフィルグラスチムを含む注射可能医薬組成物の視覚的検査中に検出された最大の粒子、その物理的及び化学的特性（例えばサイズ、材料組成、質量）、並びにその粒子の毒性学的アセスメント及び医学的所見を列挙する。表に示す通り、粒子のそれぞれは、患者に投与したときに、毒性学上の懸念をほとんどもたらさず、また低い程度から無視できる程度の安全性リスクしか引き起こさないことが結論付けられた。１つ以上の粒子を含むペグフィルグラスチム組成物は、各タイプの１つ以上の粒子の最大のサイズ及び質量が、表４の最大の粒子に対応するもののおおよそのサイズ及び質量以下である限り、許容可能であると見なされる。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
【表８】
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【００７４】
実施例４．エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物中で検出された粒子の識別及び特性決定
本明細書で開示される手動検査法を用いて、シリンジ中のエタネルセプトを含む注射可能組成物中の粒子を識別した。シリンジ中の粒子の物理的及び化学的特性を調査及び分析した。粒子を撮像、測定し、アクリルであると識別した。粒子の寸法は以下の通りであることが判明した：ａ）．長さ（Ｌ）＝２００μｍ、及びｂ）．幅（Ｗ）＝１００μｍ。粒子の体積を計算するため、粒子は長方形角柱（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ  ｐｒｉｓｍ）の最悪の場合の幾何学的形状を有するものと仮定した。粒子の高さに関する情報が入手できなかったため、第三次元はその幅に等しい（高さ（Ｈ）＝１００μｍ）と見なした。
【００７５】
したがって、粒子の体積は、以下の式を用いて計算し：体積（Ｖ）＝Ｌ×Ｗ×Ｈ、これは、２００μｍ×１００μｍ×１００μｍ＝２×１０６μｍ３＝２×１０−６ｃｍ３であった。アクリルの密度（ｄ）は１．２ｇ／ｃｍ３であるため、粒子の質量を次のように計算した：質量（Ｍ）＝Ｖ×ｄ＝２×１０−６ｃｍ３×１．２ｇ／ｃｍ３＝２．４μｇ。
【００７６】
上記の表２は、エタネルセプトを含む注射可能医薬組成物中で見出されたアクリル粒子の場合、最大の粒子のサイズはＬ：２５７μｍ及びＷ：１３３μｍであり、計算された質量は５．４μｇであったことを示す。加えて、最大の粒子は、毒性学上の懸念ではなく、また、患者に対するリスクは非常に低いと見なされた。この場合で識別された粒子のサイズ及び質量は、最大のアクリル粒子のものよりも小さいため、全体的な患者のリスクは低いと見なされる。その結果、シリンジ中のエタネルセプト組成物は許容可能であると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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