(57)【要約】  本発明は、痛み強度を測定する方法に関し、より詳しくは、痛みテンプレートを提供して痛み強度を測定できる方法を提供する。
2021526046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基準個体の少なくとも２以上の脳領域において、それぞれの痛み強度で測定された指標物質の可用性を、各脳領域別および痛み強度の段階別相関関係を示す痛みテンプレートを生成する段階；および
試験個体の前記少なくとも２以上の脳領域で測定された前記指標物質の可用性を、前記痛みテンプレートに適用して、各痛み強度の段階別指標物質の可用性と類似性分析により、類似性が最も高い痛み強度の段階を選定して、前記試験個体の痛み強度の段階であると決定する段階
を含む、痛み強度を測定する方法。
【請求項２】
前記少なくとも２以上の脳領域は、痛みによって前記指標物質の可用性が変化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも２以上の脳領域は、（１）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の吻側（ｒｏｓｔｒａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）、（２）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の尾側（ｃａｕｄａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）、（３）左側島皮質（Ｉｎｓｕｌａｒ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）、（４）左側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）、（５）右側吻側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｒｏｓｔｒａｌ）、（６）右側尾側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｃａｕｄａｌ）、（７）左側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）、（８）右側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）、（９）右側一次体性感覚皮質の後脚領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｒｅｇｉｏｎ）、（１０）右側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ）、（１１）右側視床下部の後核（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）、および（１２）前中帯状皮質（Ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｍｉｄｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ）からなる群より選択される２種以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記痛みテンプレートは、
少なくとも２以上の脳領域別指標物質の可用性を、各脳領域別指標物質の可用性の平均値で割って標準化させる段階；および前記標準化された数値を回帰分析により痛み強度の段階を細分化する段階により生成され、
前記各脳領域別指標物質の可用性の平均値は、痛みのない対照群から得られた各脳領域別指標物質の可用性の平均値である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記類似性分析は、ピアソン相関関係係数（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、スピアマン相関関係係数（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、ユークリッド距離（Ｅｕｃｌｉｄｅａｎ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、マハラノビス距離（Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、サポートベクター分析、コサイン距離（Ｃｏｓｉｎｅ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、マンハッタン距離（Ｍａｎｈａｔｔａｎ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、ジャッカード係数（Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、および拡張ジャッカード係数（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析からなる群より選択される１種以上の分析方法で行われるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ピアソン相関係数分析は、下記数式２で行われ、前記類似性は、下記数式２で計算されるｒ値が１に近い程度と評価されるものである、請求項５に記載の方法。
【数１】
2021526046.tif 000032
Ｘ：試験個体の脳領域で測定された指標物質の標準化された可用性
Ｙ：痛みテンプレートの任意の１つの痛み段階が有する指標物質の可用性
【数２】
2021526046.tif 000033
：Ｘの標本平均
【数３】
2021526046.tif 000034
：Ｙの標本平均
ｎ：脳領域の個数
【請求項７】
前記指標物質は、代謝性グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記指標物質の可用性は、前記指標物質に特異的な放射線追跡物質を用いて測定するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記放射線追跡物質は、［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記痛みの強度に応じて測定された指標物質の可用性は、少なくとも１０個体以上の基準個体を用いて得られるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記基準個体は、右側後脚に神経病性痛みが誘発されたことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
基準個体に人為的な痛みを誘発し、痛みに対して有意性を有する脳領域と指標物質を選定する段階；
前記痛みが誘発された基準個体の少なくとも２以上の選定された脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；
痛みが誘発されない対照群から、前記痛みが誘発された基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；
前記基準個体の各脳領域別指標物質の可用性の程度を、これに相応する対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度で割って標準化する段階；および
前記標準化された可用性の程度の数値を用いて痛み強度を２以上の段階に区分し、区分された各痛み強度の段階に相応する指標物質の可用性の程度をパターン化した痛みテンプレートを得る段階を含む、痛みテンプレートの生成方法。
【請求項１３】
基準個体に人為的な痛みを誘発し、痛みに対して有意性を有する脳領域と指標物質を選定する段階；
前記痛みが誘発された基準個体の少なくとも２以上の選定された脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；
痛みが誘発されない対照群から、前記痛みが誘発された基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；
前記基準個体の各脳領域別指標物質の可用性の程度を、これに相応する対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度で割って標準化する段階；
前記標準化された可用性の程度の数値を用いて痛み強度を２以上の段階に区分し、区分された各痛み強度の段階に相応する指標物質の可用性の程度をパターン化した痛みテンプレートを得る段階；
前記選定された脳領域と指標物質を用いて、基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する試験個体の脳領域で指標物質の可用性の程度を測定し標準化する段階；
前記試験個体の測定された指標物質の可用性の程度を、前記痛みテンプレートの痛み強度の段階別指標物質の可用性の程度と類似性分析により比較する段階；および
前記比較する段階において、痛みテンプレートで類似性が最も高い指標物質の可用性の程度を有する痛み強度の段階を、前記試験個体の痛み強度の段階に決定する段階を含む、試験個体の痛み強度を測定する方法。
【請求項１４】
前記対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度は、少なくとも２以上の対照群で測定された各脳領域別指標物質の可用性の程度の平均値である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記基準個体または前記試験個体は、齧歯類、マウス、ラット、ハムスター、ギニアピッグ、爬虫類、両生類、哺乳類、イヌ科、ネコ科、ウサギ目、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、霊長類、ヒトを除いた哺乳類、ヒトを除いた霊長類、およびヒトからなる群より選択された１種以上である、請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの強度を客観的に測定する方法に関し、より詳しくは、痛みテンプレートを提供して痛みの強度を客観的に測定できる方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
病理的痛みは、自然な生理的な痛みとは異なり、生存に利益がなく、主に神経系の異常によって発生する。神経病性痛みは代表的な病理的痛みであり、神経病性痛みが発生した個体は、一般には無害な外部感覚刺激を有害なものと認識して痛みを感じる。神経病性痛みに関する研究がここ数十年間活発に行われてきたが、今のところ、痛みの強度を客観的に評価するための標準方法が確立されていない。神経損傷後の慢性痛みの症状と痛みの強度は個体により異なるので、これを客観的に評価するための標準評価方法を開発することが難しい。痛みが増幅する程度は個体ごとに異なるが、客観的診断手法が確立されておらず、現在としては患者の痛みの程度を測定するに際して患者本人の主観的陳述に依存するほかない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
神経病性痛みの診断を目標とした従来技術は、主に患者の自己報告（ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔ）およびいくつかの理学的検診手法に依存してきた。神経病性痛みをスクリーニングするために使用される従来のツールとしては、Ｍｉｃｈｉｇａｎ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｃａｌｅ、Ｌｅｅｄｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎｓ、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、“Ｄｏｕｌｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｑｕｅ  ｅｎ  ４  ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ”、ｐａｉｎ  ＤＥＴＥＣＴ、Ｐａｉｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ、Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ  ＭｃＧｉｌｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅなどが存在する。いくつかの差異点が存在するが、前記言及した手法はいずれも被試験者が感覚刺激に対して感じる痛みの自己報告に依存する。
【０００４】
臨床で大部分使用される、神経病性痛みの量的測定を目標とした標準化された手法は、Ｇｅｒｍａｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｎ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｖｅｒｂｕｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｈｍｅｒｚ［ＤＦＮＳ］）によって２００６年に導入された方法である。皮膚に感覚刺激を加えて被試験者が感じる痛みの強度を記録するが、互いに異なる種類の外部刺激を強度を異ならせて使用して、被試験者の痛みの有無を記録する。そのうち、機械的刺激としては、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓと等級別ｐｉｎｐｒｉｃｋ刺激、圧力刺激などが使用される。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓは、互いに異なる太さのｆｉｌａｍｅｎｔを用いて刺激を加えるが、この時、ｆｉｌａｍｅｎｔの太さに応じて互いに異なるｂｅｎｄｉｎｇ  ｆｏｒｃｅが発生して刺激の強さが等級別に分けられる。これは、加えられる刺激の量を精密に調節するのに適した方法である。
【０００５】
従来の方法は、患者のｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔに依存する特性上、患者の偽りの報告を区分しにくい。また、言語的意思疎通が難しい患者、子供や、認知機能の弱い対象者から刺激に対する痛みの程度を記録することができない。言語的疎通をせずに一定等級の外部刺激に対する回避反応などの行動的変化だけを記録する方法を使用するとしても、意識のない患者や運動機能の低下を伴った患者には適用できない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者らは、指標物質の発現パターンを用いた痛みテンプレートと、これを用いて痛みの強度を客観的に測定できる方法を提供しようとする。
【０００７】
本発明の一例は、言語的疎通や行動反応に依存せず、痛みの程度を脳映像により客観的に測定する方法を提供する。
【０００８】
本発明の他の例は、痛みの強度に応じた指標物質の発現パターンを用いて痛みテンプレートを作り、前記痛みテンプレートを用いて対象個体の痛み強度を測定する方法に関する。詳しくは、本発明は、基準個体の脳において痛みの指標物質と痛み強度との相関関係を分析して痛みテンプレートを生成し、試験個体で測定された指標物質の発現パターンを前記痛みテンプレートに適用して試験個体の痛みの強度を測定する方法を提供する。
【０００９】
さらに詳しくは、本発明は、基準個体の少なくとも２以上の脳領域において、それぞれの痛み強度で測定された指標物質の可用性を、各脳領域別および痛み強度の段階別相関関係を示す痛みテンプレートを生成する段階；および
【００１０】
試験個体の前記少なくとも２以上の脳領域で測定された前記指標物質の可用性を、前記痛みテンプレートに適用して、各痛み強度の段階別指標物質の可用性と類似性分析により、類似性が最も高い痛み強度の段階を選定して、前記試験個体の痛み強度を決定する段階を含む、痛み強度を測定する方法に関する。
【００１１】
前記少なくとも２以上の脳領域は、痛みによって前記指標物質の可用性が変化するものであり、（１）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の吻側（ｒｏｓｔｒａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）、（２）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の尾側（ｃａｕｄａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）、（３）左側島皮質（Ｉｎｓｕｌａｒ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）、（４）左側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）、（５）右側吻側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｒｏｓｔｒａｌ）、（６）右側尾側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｃａｕｄａｌ）、（７）左側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）、（８）右側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）、（９）右側一次体性感覚皮質の後脚領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｒｅｇｉｏｎ）、（１０）右側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ）、（１１）右側視床下部の後核（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）、および（１２）前中帯状皮質（Ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｍｉｄｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ）からなる群より選択される２種以上であってもよい。
【００１２】
前記痛みテンプレートは、少なくとも２以上の脳領域別指標物質の可用性を、各脳領域別指標物質の可用性の平均値で割って標準化させる段階；および前記標準化された数値を回帰分析により少なくとも２００段階の痛み強度段階に細分化する段階により生成され、前記各領域別平均値は、痛みのない対照群から得られた各脳領域別指標物質の可用性の平均値である。
【００１３】
前記類似性分析は、ピアソン相関関係係数（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、スピアマン相関関係係数（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、ユークリッド距離（Ｅｕｃｌｉｄｅａｎ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、マハラノビス距離（Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、サポートベクター分析、コサイン距離（Ｃｏｓｉｎｅ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、マンハッタン距離（Ｍａｎｈａｔｔａｎ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析、ジャッカード係数（Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析、および拡張ジャッカード係数（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析からなる群より選択される１種以上の分析方法で行われるが、これに限定されるものではない。
【００１４】
前記ピアソン相関係数分析は、下記数式２で行われ、前記類似性は、下記数式２で計算されるｒ値が１に近い程度と評価されるものであってもよい。
【数１】
2021526046.tif 000003
【００１５】
Ｘ：試験個体の脳領域で測定された指標物質の標準化された可用性
Ｙ：痛みテンプレートの任意の１つの痛み段階が有する指標物質の可用性
【数２】
2021526046.tif 000004
：Ｘの標本平均
【数３】
2021526046.tif 000005
：Ｙの標本平均
ｎ：脳領域の個数
【００１６】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
【００１７】
本発明は、基準個体の脳において痛みの指標物質と痛み強度との相関関係を分析して痛みテンプレートを生成し、試験個体で測定された指標物質の可用性パターンまたは発現パターンを前記痛みテンプレートに適用して試験個体の痛みの強度を測定する方法を提供する。よって、本発明は、痛みテンプレート生成のために基準個体の脳において痛み指標物質の可用性または発現パターンを分析し、試験個体で指標物質の可用性または発現パターンを測定して痛みテンプレートに適用する。
【００１８】
本明細書において、用語、指標物質の「可用性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」とは、結合物質と結合可能な状態にある指標物質の量を意味し、生体内指標物質の発現量または機能的活性度を包括することができる。例えば、指標物質の可用性は、指標物質の発現程度で測定される。あるいは、指標物質の可用性は、指標物質の活性度で測定されてもよい。
【００１９】
前記痛みの強度に応じた指標物質は、痛み情報処理に関与する特定の脳領域に存在する物質であって、前記指標物質の可用性または発現程度が対象個体の感じる痛みの強度に応じて特異的なパターンを示す物質である。前記指標物質の例は、代謝性グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）が挙げられる。本発明の一例は、脳内に存在する代謝性グルタメート受容体の可用性または発現パターンを用いて痛みの強度を客観的に測定できる方法である。痛み情報処理に関与する特定の脳領域に存在する代謝性グルタメート受容体の可用性または発現程度は、対象者の感じる痛みの強度に応じて特異的なパターンを示す。例えば、本発明において、指標物質は、個体の脳内で増加または減少などの変化を示す物質である。本発明において、指標物質は、例えば、代謝性グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００２０】
代謝性グルタメート受容体５（ｍＧｌｕＲ５）はＧ−タンパク質関連受容体の一種類で、海馬および大脳皮質に多く発現する。神経細胞のシナプス後膜に主に分布して神経可塑性を調節することが知られており、ｍＧｌｕＲ５は、脆弱Ｘ症候群（ｆｒａｇｉｌｅ  Ｘ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、神経病性痛みなどの神経疾患と直接的な関連がある。ｍＧｌｕＲ５に関連する疾患としては、痛みおよび薬物依存症、筋萎縮性側塞硬化症および多発性硬化症などの退行性神経疾患、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、精神分裂症および不安のような精神疾患、うつ病などがある。
【００２１】
前記痛みの強度に応じた指標物質の可用性を測定する方法は、陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）、または単一光子放出断層撮影（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＳＰＥＣＴ）などがある。本発明において、陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）は、体内に存在する特定物質に選択的に結合する物質に放射性同位元素トレーサーを付けて注入した後、探知器により測定された放射能信号をイメージに再構築することによって、体内の一定領域に当該物質がどれくらい存在するかを測定する手法である。
【００２２】
本発明の一例において、痛み強度に応じた指標物質としてｍＧｌｕＲ５を用いる場合、その可用性または発現パターンを測定する方法は、ＰＥＴ、またはＳＰＥＣＴなどを利用すれば良いし、例えば、ＡＢＰ６８８に標識物質を結合し、前記結合された標識物質を追跡することによって、ｍＧｌｕＲ５の可用性または発現パターンを測定することができる。本発明において、追跡物質は、指標物質に特異的に結合して指標物質の量を測定できるようにするもので、例えば、放射性同位元素トレーサー（ｒａｄｉｏ  ｔｒａｃｅｒ）であってもよい。例えば、ｍＧｌｕＲ５に特異的に結合する化学物質であり、放射性同位元素［１１Ｃ］をタギングしてｍＧｌｕＲ５の可用性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を測定できるようにした、［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００２３】
ＡＢＰ６８８は、代謝性グルタメート受容体５（Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ５、ｍＧｌｕＲ５）に選択的に結合する化学物質であり、［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８は、ＡＢＰ６８８に放射性同位元素［１１Ｃ］をタギングした物質である。［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８を放射性同位元素トレーサーとして用いて、陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）スキャン（ｓｃａｎ）することによって、ｍＧｌｕＲ５の水準を測定することができる。具体的には、代謝性グルタメート受容体５に特異的に結合する放射性同位元素トレーサーを対象者に注入した後、ＰＥＴ手法を用いて脳内の代謝性グルタメート受容体５を測定し、個別対象者の発現パターンを分析することによって、痛みの有無と痛みの程度を客観的に精密に測定することができる。
【００２４】
本発明において、痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域は、個体に痛みが加えられることによって指標物質の可用性が増加または減少する脳内の領域を意味する。例えば、本発明において、痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域は、右側後脚に誘発させた神経病性痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域であってもよい。
【００２５】
例えば、本発明において、右側後脚に神経病性痛みを誘発した場合に、痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域は、
（１）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の吻側（ｒｏｓｔｒａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）（略語：Ｃｐｕ＿ｒｏｓｔｒａｌ＿ｌｅｆｔ）、
（２）左側線条体（Ｓｔｒｉａｔｕｍ、ｌｅｆｔ）の尾側（ｃａｕｄａｌ）尾状核−被殻（ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）（略語：Ｃｐｕ＿ｃａｕｄａｌ＿ｌｅｆｔ）、
（３）左側島皮質（Ｉｎｓｕｌａｒ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）（略語：Ｉｎｓ＿ｌｅｆｔ）、
（４）左側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ）（略語：Ｓ２＿ｌｅｆｔ）、
（５）右側吻側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｒｏｓｔｒａｌ）（略語：Ｈｉｐｐｏ＿ｒｏｓｔｒａｌ＿ｒｉｇｈｔ）、
（６）右側尾側海馬（Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｃａｕｄａｌ）（略語：Ｈｉｐｐｏ＿ｃａｕｄａｌ＿ｒｉｇｈｔ）、
（７）左側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｌｅｆｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）（略語：Ｓ１＿ｔｒｕｎｋ＿ｌｅｆｔ）、
（８）右側一次体性感覚皮質の体幹領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｔｒｕｎｋ  ｒｅｇｉｏｎ）（略語：Ｓ１＿ｔｒｕｎｋ＿ｒｉｇｈｔ）、
（９）右側一次体性感覚皮質の後脚領域（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ；ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｒｅｇｉｏｎ）（略語：Ｓ１＿ｈｉｎｄｌｉｍｂ＿ｒｉｇｈｔ）、
（１０）右側二次体性感覚皮質（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ、ｒｉｇｈｔ）、（略語：Ｓ２＿ｒｉｇｈｔ）、
（１１）右側視床下部の後核（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ、ｒｉｇｈｔ；ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）（略語：Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ＿ｒｉｇｈｔ）、および
（１２）前中帯状皮質（Ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｍｉｄｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ）（略語：ａＭＣＣ）
からなる群より選択された１種または２種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。あるいは、痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域は、前記（１）〜（１２）からなる群より選択された３種以上、４種以上、５種以上、６種以上、７種以上、８種以上、９種以上、１０種以上、１１種以上、または１２種以上であってもよい。あるいは、痛みによって指標物質の可用性が変化する脳領域は、線条体の尾状核−被殻（ｓｔｒｉａｔｕｍ；ｃａｕｄａｔｅ−ｐｕｔａｍｅｎ）、一次体性感覚皮質（Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ）、二次体性感覚皮質（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ  ｃｏｒｔｅｘ）、および帯状皮質（Ｃｉｎｇｕｌａｔｅ  ｃｏｒｔｅｘ）であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００２６】
本発明による試験個体の痛みの強度を測定する方法は、基準個体の脳において痛みの指標物質と痛み強度との相関関係を分析して痛みテンプレートを生成する段階を含む。
【００２７】
さらに詳しくは、本発明は、基準個体の少なくとも２以上の脳領域において、それぞれの痛み強度で測定された指標物質の可用性を、各脳領域別および痛み強度の段階別相関関係を示す痛みテンプレートを生成する段階；および
【００２８】
試験個体の前記少なくとも２以上の脳領域で測定された前記指標物質の可用性を、前記痛みテンプレートに適用して、各痛み強度の段階別指標物質の可用性と類似性分析により、相関度が最も高い痛み強度の段階を選定して、前記試験個体の痛み強度を決定する段階を含む、痛み強度を測定する方法に関する。
【００２９】
本発明では、病理的痛みによる痛覚過敏の程度を客観的に測定するために、まず、行動反応を利用して脳映像に現れるパターンを見つけた。行動学的手法はｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓに対する回避反応閾値を用いたが、これは患者および動物モデルで幅広く用いられている測定手法である。回避反応閾値に対する脳映像パターンを分析した後には、該当する脳映像パターンを比較基準として確立させることができる。以降は、新しい脳映像を得た時に、この脳映像を比較基準として確立された脳映像パターンと比較することによって、回避反応閾値のような検診をしなくても、当該対象者の痛みの程度がどの程度であるかを測定することができる。
【００３０】
本発明において、個体は、齧歯類、マウス、ラット、ハムスター、ギニアピッグ、爬虫類、両生類、哺乳類、イヌ科、ネコ科、ウサギ目、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、霊長類、ヒトを除いた哺乳類、ヒトを除いた霊長類、およびヒトからなる群より選択された１種以上であってもよい。
【００３１】
本発明において、基準個体は、痛みの強度をすでに知っている個体を意味し、生物学的または統計学的方法などで痛みの強度が確立されて基準として使用できる個体をいう。例えば、フォンフレイフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）方法で回避反応閾値を測定した個体であってもよいが、これに限定されるものではない。例えば、本発明において、基準個体は、右側後脚に神経病性痛みが誘発されたものであってもよい。あるいは、手術的な方法により神経を一方的に損傷させて神経病性痛みを外科的に誘発する手術を施し、１５日経過後、フォンフレイフィラメントで回避反応閾値を測定した個体であってもよい。外科的方法で神経病性痛みを誘発すれば、触覚閾値が減少し、刺激により敏感に反応しうるが、閾値の減少程度は、同一の外科手術および実験環境を処理したにもかかわらず、個体ごとに異なって現れる。この方法により、多様な強度の痛みを有する基準個体を得ることができる。あるいは、言語的意思疎通、理学的検診、行動学的測定などで痛みの強度が確立された個体であってもよいが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明において、痛みテンプレートは、痛みの強度が客観的に確立された個体である基準個体の脳領域のうち痛みと関連のある少なくとも２以上の領域で指標物質の可用性を測定し、これを用いて各痛みの段階ごとに指標物質の脳領域別可用性を示したテンプレートを意味する。
【００３３】
より具体的には、本発明において、痛みテンプレートは、基準個体の少なくとも２以上の脳領域で痛みの強度に応じて測定された指標物質の可用性を、痛みの強度および各脳領域によって示したものを意味する。例えば、本発明において、痛みテンプレートは、基準個体の脳の特定領域内のｍＧｌｕＲ５の可用性を［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８を用いて測定し、これを用いて当該痛みの段階で指標物質の脳の特定領域別可用性が表示されるものであってもよいが、これに限定されるものではない。
【００３４】
本発明において、痛みテンプレートは、少なくとも１０段階以上、２０段階以上、３０段階以上、４０段階以上、５０段階以上、６０段階以上、７０段階以上、８０段階以上、９０段階以上、１００段階以上、１１０段階以上、１２０段階以上、１３０段階以上、１４０段階以上、１５０段階以上、１６０段階以上、１７０段階以上、１８０段階以上、１９０段階以上、または２００段階以上の痛みの程度を区別するものであってもよい。より好ましくは、少なくとも１００段階以上の痛みの程度を区別するものであってもよい。さらに好ましくは、少なくとも２００段階以上の痛みの程度を区別するものであってもよい。
【００３５】
本発明において、痛みテンプレートは、回帰分析により痛みの段階を細分化したものであってもよい。例えば、１０個の基準個体の少なくとも２以上の脳領域で痛みの強度に応じて測定された指標物質の可用性を、回帰分析を行って、２００段階の痛み段階に細分化したものであってもよい。前記回帰分析は最小二乗法などを利用して行われるが、これに限定されるものではない。
【００３６】
本発明による試験個体の痛みの強度を測定する方法は、前記基準個体から得られた痛みテンプレートを用いて、未知の痛み強度を有している試験個体の痛み強度を決定する段階を含むことができる。具体的には、前記試験個体の痛み強度の決定は、試験個体の前記少なくとも２以上の脳領域で測定された前記指標物質の可用性を、前記痛みテンプレートに適用して、各痛み強度の段階別指標物質の可用性と相関係数分析により、相関度が最も高い痛み強度の段階を選定して、前記試験個体の痛み強度の段階であると決定する段階を含む。本発明において、試験個体の痛み強度は、試験個体の脳領域別指標物質の可用性を前記痛みテンプレートと比較する段階により測定される。
【００３７】
詳しくは、試験個体の少なくとも２以上の脳領域で測定された指標物質の可用性を、痛みテンプレートの各痛み強度と比較して、最も相関度が高く判定された痛みの強度を試験個体の痛み強度に決定するものであってもよい。前記指標物質は、痛みテンプレートを生成する段階で用いた基準個体の指標物質と同一であることが好ましい。
【００３８】
具体的には、痛みテンプレートを用いた試験個体の痛み強度を決定する段階は、（ｉ）試験個体の前記少なくとも２以上の脳領域で測定された前記指標物質の可用性を測定し、（ｉｉ）測定された前記指標物質の可用性を前記痛みテンプレートに適用して、各痛み強度の段階別指標物質の可用性と類似性分析を行い、（ｉｉｉ）前記類似性分析の結果から類似性が最も高い痛み強度の段階を選定して、前記試験個体の痛み強度の段階であると決定することを含む。
【００３９】
例えば、試験個体で測定された脳領域別指標物質の可用性と、痛みテンプレートの痛み程度１段階〜２００段階それぞれにおける脳領域別指標物質の可用性を、類似性分析により一致の程度を計算した結果、１００段階の痛みの程度と脳領域別指標物質の可用性が最も多く一致することが明らかになった場合、当該試験個体の痛みの強度を、１〜２００段階のうち１００段階と判定することを意味することができる。
【００４０】
前記類似性分析は、類似度を算出するアルゴリズムにより類似性を計算することができ、例えば、ピアソン相関関係係数（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析を利用して相関関係の程度を計算する方法、スピアマン相関関係係数（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析を利用して相関関係の程度を計算する方法、多次元座標平面上でそれぞれのユークリッド距離（Ｅｕｃｌｉｄｅａｎ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）を用いて類似度を計算する方法、マハラノビス距離（Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）を用いて類似度を計算する方法、サポートベクターを用いて類似度を計算する方法、コサイン距離（Ｃｏｓｉｎｅ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）を用いて類似度を計算する方法、マンハッタン距離（Ｍａｎｈａｔｔａｎ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ）を用いて類似度を計算する方法、ジャッカード係数（Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を用いて類似度を計算する方法、および拡張ジャッカード係数（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｊａｃｃａｒｄ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を用いて類似度を計算する方法からなる群より選択される１種以上の方法で行われるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
例えば、試験個体で測定された脳領域別指標物質の可用性および痛みテンプレートの各痛み段階の指標物質の可用性の一致の程度は、ピアソン相関係数分析手法を利用して計算される。より具体的には、下記数式２で計算される相関係数の値が１と最も近い痛みテンプレートの痛み段階が、試験個体の痛みの強度と判定される。
【００４２】
ピアソン相関分析手法は、２つの変数間の相関関係を求めるために使用される分析手法で、２つの変数ＸとＹに対するピアソン相関係数は、ＸとＹが共に変化する程度を、ＸとＹがそれぞれ変化する程度で割った値である。ピアソン相関係数は、下記数式１で計算される。
【数４】
2021526046.tif 000006
【００４３】
ここで、
【数５】
2021526046.tif 000007
は変数Ｘに対する標本平均を、
【数６】
2021526046.tif 000008
は変数Ｙに対する標本平均を、
【数７】
2021526046.tif 000009
は変数Ｘに対する標準偏差を、
【数８】
2021526046.tif 000010
は変数Ｙに対する標準偏差を示す。前記数式１は、下記のような数式２でまとめられる。
【数９】
2021526046.tif 000011
【００４４】
前記数式１および数式２中、変数Ｘは、試験個体の脳のｎ個の関心領域（ＲＯＩ）で測定した指標物質の可用性を、各領域別平均値で割って標準化したものである。
【００４５】
前記数式１および数式２中、変数Ｙは、痛みテンプレートの痛み段階のうち任意の１段階の指標物質の可用性である。
【００４６】
より具体的には、変数Ｘは、試験個体のｎ個の脳領域で指標物質の可用性をそれぞれ測定した後、これを、多数の対照群個体からすでに得られた各領域別指標物質の可用性の平均値で割って標準化したものである。つまり、変数Ｘは、試験個体のｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性が標準化されたものであり、
【数１０】
2021526046.tif 000012
は、試験個体のｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性が標準化された値の平均値である。言い換えれば、変数Ｘは試験個体のデータであり、例えば、図５Ａにて上段の図に赤い四角形で表示されて変数Ｘの例示を示している。
【００４７】
より具体的には、変数Ｙは、痛みテンプレートの痛みの１段階において、ｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性である。つまり、変数Ｙは、痛みテンプレートにおいて、任意の１つの痛み段階のｎ個の脳領域別指標物質の可用性である。例えば、痛みテンプレートが１〜２００段階の痛み強度に細分化されている場合、このうち、任意の１段階の痛み強度における脳領域別指標物質の可用性を意味する。より具体的には、０〜４ｇの範囲の回避反応閾値、つまり、痛み強度を２００段階に細分化して、１段階あたり０．０２ｇの範囲を有するように痛みテンプレートを生成した場合、変数Ｙは、痛みテンプレートのいずれかの０．０２ｇの範囲でｎ個の脳領域の指標物質の数値を示す。言い換えれば、変数Ｙは、基準個体から作成した痛みテンプレートに含まれている段階のうち任意の１段階から抽出した値であり、例えば、図５Ａにて下段の図に多数の黒い四角形で表示されて変数Ｙの例示を示している。
【００４８】
図５Ａを参照すれば、１つの試験個体のデータ（変数Ｘ）が痛みテンプレートの１段階の値（変数Ｙ）にどの程度の相関係数を有するかを計算する作業を、２００段階それぞれに対して繰り返し計算し、結果を表したことが分かる。
【００４９】
本発明のさらに他の例は、基準個体の少なくとも２以上の脳領域で測定される指標物質の可用性および前記基準個体に誘発された痛み強度の相関関係を示した、痛みテンプレートに関する。
【００５０】
前記痛み強度は、少なくとも１０段階以上、５０段階以上、１００段階以上、または２００段階以上に区別される。
【００５１】
本発明のさらに他の例は、基準個体に人為的な痛みを誘発する段階；前記痛みが誘発された基準個体の少なくとも２以上の脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；および前記基準個体に人為的に誘発された痛みの強度と前記脳領域別指標物質の可用性の程度の相関関係を示す痛みテンプレートを生成する段階を含む、痛みテンプレートの生成方法に関する。
【００５２】
前記痛みテンプレートの生成方法は、前記測定された少なくとも２以上の脳領域別指標物質の可用性の程度を、痛みが誘発されない対照群から得られた各脳領域別指標物質の可用性の程度の平均値で割って標準化する段階；および前記標準化された数値を用いて痛み強度を細分化する段階を追加的に含むことができる。
【００５３】
本発明のさらに他の例は、基準個体に人為的な痛みを誘発し、痛みに対して有意性を有する脳領域と指標物質を選定する段階；前記痛みが誘発された基準個体の少なくとも２以上の選定された脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；痛みが誘発されない対照群から、前記痛みが誘発された基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；前記基準個体の各脳領域別指標物質の可用性の程度を、これに相応する対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度で割って標準化する段階；および前記標準化された可用性の程度の数値を用いて痛み強度を２以上の段階に区分し、区分された各痛み強度の段階に相応する指標物質の可用性の程度をパターン化した痛みテンプレートを得る段階を含む、痛みテンプレートの生成方法に関する。
【００５４】
前記対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度は、少なくとも２以上の対照群で測定された各脳領域別指標物質の可用性の程度の平均値であってもよい。
【００５５】
本発明のさらに他の例は、試験個体の少なくとも２以上の脳領域で測定された指標物質の可用性を痛みテンプレートの各痛みの段階と比較する段階を含む、試験個体の痛み強度を測定する方法に関する。
【００５６】
本発明のさらに他の例は、基準個体に人為的な痛みを誘発し、痛みに対して有意性を有する脳領域と指標物質を選定する段階；前記痛みが誘発された基準個体の少なくとも２以上の選定された脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；痛みが誘発されない対照群から、前記痛みが誘発された基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する脳領域で指標物質の可用性の程度を測定する段階；前記基準個体の各脳領域別指標物質の可用性の程度を、これに相応する対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度で割って標準化する段階；前記標準化された可用性の程度の数値を用いて痛み強度を２以上の段階に区分し、区分された各痛み強度の段階に相応する指標物質の可用性の程度をパターン化した痛みテンプレートを得る段階；前記選定された脳領域と指標物質を用いて、基準個体において指標物質の可用性の程度を測定した脳領域にそれぞれ相応する試験個体の脳領域で指標物質の可用性の程度を測定し標準化する段階；前記試験個体の測定された指標物質の可用性の程度を、前記痛みテンプレートの痛み強度の段階別指標物質の可用性の程度と類似性分析により比較する段階；および前記比較する段階において、痛みテンプレートで類似性が最も高い指標物質の可用性の程度を有する痛み強度の段階を、前記試験個体の痛み強度の段階に決定する段階を含む、試験個体の痛み強度を測定する方法に関する。
【００５７】
前記対照群の各脳領域別指標物質の可用性の程度は、少なくとも２以上の対照群で測定された各脳領域別指標物質の可用性の程度の平均値であってもよい。
【００５８】
前記比較する段階は、類似性分析により比較するものであってもよい。
【００５９】
前記試験個体の痛み強度を測定する方法は、前記比較する段階において、類似性が最も高い痛みテンプレートの痛み強度の段階を、前記試験個体の痛み強度の段階に決定する段階を追加的に含むことができる。
【発明の効果】
【００６０】
本発明の一例により比較基準となる痛みテンプレートを生成すれば、未知の痛み強度を有する試験個体の痛み診断のためには、試験個体で指標物質の発現パターンだけを測定することで十分であり、痛みの程度を決定するに際して、試験個体との言語的意思疎通や理学的検診、行動学的測定を必要とせず、試験個体に外部刺激を加えてわざわざ痛みを誘発させる必要も無くなる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１Ａ】図１Ａは、ネズミ１０３匹にＳＮＬ手術を施し、１５日経過した時点でｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔを用いて回避反応閾値を測定した分布を示したものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、神経病性痛みの誘発に成功したネズミの中から選別された１０匹の回避反応閾値の分布を示したものである。
【図２Ａ】図２Ａ〜図２Ｄは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図２Ｂ】図２Ａ〜図２Ｄは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図２Ｃ】図２Ａ〜図２Ｄは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図２Ｄ】図２Ａ〜図２Ｄは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ｅ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図３Ｆ】図３Ａ〜図３Ｆは、脳領域中の痛みに関与する有意性を示す領域のうち回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域を示したものである。
【図４Ａ】図４Ａは、ＳＮＬ個体の脳領域別ｍＧｌｕＲ５の数値を示したものである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、Ｓｈａｍ手術群の個体の脳領域別ｍＧｌｕＲ５の数値を示したものである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、ＳＮＬ個体の脳領域別ｍＧｌｕＲ５の数値を領域別平均値で割って標準化したものを示したものである。
【図４Ｄ】図４Ｄは、Ｓｈａｍ手術群の個体の脳領域別ｍＧｌｕＲ５の数値を領域別平均値で割って標準化したものを示したものである。
【図４Ｅ】図４Ｅは、痛み群の脳内ｍＧｌｕＲ５のパターンを痛みの程度に応じて示す痛みテンプレートを示したものである。
【図５Ａ】図５Ａは、ＳＮＬ１の脳内ｍＧｌｕＲ５の情報を痛みテンプレートと比較する作業を示したものである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、痛み群の各実験動物のパターンが痛みテンプレートに対して有する相関係数が計算される過程を示したものである。
【図６Ａ】図６Ａは、ＳＮＬ個体のｍＧｌｕＲ５の数値のパターンと痛みテンプレートのパターンのｒ−ｖａｌｕｅを示したものである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＳＮＬ個体のｍＧｌｕＲ５の数値のパターンと痛みテンプレートのパターンのｐ−ｖａｌｕｅを示したものである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、相関係数が高い程度により当該実験動物の本来の回避反応閾値を逆推定したものを示したものである。
【図６Ｄ】図６Ｄは、Ｓｈａｍ個体のｍＧｌｕＲ５の数値のパターンと痛みテンプレートのパターンのｒ−ｖａｌｕｅを示したものである。
【図６Ｅ】図６Ｅは、Ｓｈａｍ個体のｍＧｌｕＲ５の数値のパターンと痛みテンプレートのパターンのｐ−ｖａｌｕｅを示したものである。
【図６Ｆ】図６Ｆは、ｒ−ｖａｌｕｅに応じた感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）および特異性（ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
以下、本発明を下記の実施例によりさらに詳しく説明する。しかし、これらの実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６３】
実施例１：痛みモデルの作製による基準個体の準備
神経病性痛みを持った患者あるいは実験動物（以下、「対象者」と称する）の痛みの程度を測定するために、フォンフレイフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）刺激に対する回避反応閾値を測定した。脊髄神経結紮（Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ、以下、「ＳＮＬ」と称する）手術で神経病性痛みを誘発させた対象者は個体により多様な程度の痛みを持つようになる。
【００６４】
８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ソウル、Ｓａｍｔａｋｏ）をイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）麻酔下、右側Ｌ５脊椎神経結紮（ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ、ＳＮＬ）を行い、対照群はｓｈａｍ手術を施した。
【００６５】
ＳＮＬ手術群は右側Ｌ５脊髄神経を分離し、５−０シルクを用いて硬く結紮して神経病性痛みを誘導した。対照群であるｓｈａｍｅ群の場合、Ｌ５脊髄神経は分離したものの、結紮はしなかった。
【００６６】
手術直前および手術後１、５、９、１５日目に手術を施した右側後脚の閾値（Ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ）をフォンフレイフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）を用いて測定した。手術後に異常な運動神経障害が発生した動物は分析から除外した。
【００６７】
図１Ａは、ネズミ１０３匹にＳＮＬ手術を施し、１５日経過した時点でｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔを用いて回避反応閾値を測定した分布を示したものである。ネズミの回避反応閾値（図１Ａのｙ軸）が小さいほど、より小さな刺激にも敏感に反応することを意味し、回避反応閾値が手術前に比べて半分以下に低下した場合、神経病性痛みの誘発に成功したと判断した。神経病性痛みの誘発に成功したネズミの中から１０匹を選別し、選別されたネズミを図１Ａに赤色で表示した。選別されたネズミの回避反応閾値を図１Ｂに示しており、これらネズミをＰＥＴ  ｓｃａｎした。図１Ｂは、神経病性痛みの誘発に成功したネズミの中から選別された１０匹の回避反応閾値の分布を示したものである。
【００６８】
実施例２：指標物質の測定
基準個体である痛みモデルの脳内代謝性グルタメート受容体５（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ５、以下、「ｍＧｌｕＲ５」）を測定した。これを測定するために、ｍＧｌｕＲ５に特異的に結合する化学物質のＡＢＰ６８８に放射性同位元素［１１Ｃ］を付けた追跡物質である［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８を使用した。Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｏｄｅｌを用いてＰＥＴ  ｉｍａｇｅの信号をｎｏｎ−ｄｉｓｐｌａｃｅａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ情報に変換することができ、この情報は各座標空間におけるｍＧｌｕＲ５の可用性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を示す。具体的には、痛みモデルをイソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）で麻酔し、尾静脈に［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８（５．０５−１６．１５ＭＢｑ／１００ｇ）を注入した。脳映像は６０分間ｌｉｓｔ−ｍｏｄｅでｍｉｃｒｏ−ＰＥＴ／ＣＴスキャナ（ｅＸｐｌｏｒｅ  ＶＩＳＴＡ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて得た。［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８のｍＧｌｕＲ５結合能（ｎｏｎ−ｄｉｓｐｌａｃｅａｂｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ、ＢＰＮＤ）は、小脳を基準領域（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｒｅｇｉｏｎ）とする単純化された比較組織モデル（ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｏｄｅｌ）を用いて計算した。すべての［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８  ＢＰＮＤイメージを平均して脳ｍＧｌｕＲ５の標準イメージを作った後、すべてのＢＰＮＤイメージを脳ｍＧｌｕＲ５の標準イメージに空間的に正規化した。３Ｄ画素を０．２＊０．２＊０．２ｍｍで再サンプリングし、０．８ｍｍの半幅（ｆｕｌｌ−ｗｉｄｔｈ  ａｔ  ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍｕｍ）のガウシアンフィルタで平滑化させた。イメージはＳＰＭ８、ＭａｒｓＢａＲ  ｔｏｏｌ  ｂｏｘおよびＴｕｒｋｕ  ＰＥＴ  Ｃｅｎｔｒｅのｉｍｇｓｒｔｍプログラムを用いて処理した。
【００６９】
実施例３：痛みテンプレートの生成
３−１：痛みに関与する脳領域の探索
実施例１および２で測定した痛みの程度に対する実験データに基づき、［１１Ｃ］ＡＢＰ６８８−ＰＥＴで得られた脳内ｍＧｌｕＲ５の可用性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）情報について回帰分析を行った。
【００７０】
具体的には、脳におけるｍＧｌｕＲ５の水準と回避反応閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）との間の相関性を探索するために、ＳＮＬグループ動物のデータを用いて３Ｄ画素（Ｖｏｘｅｌ）回帰分析を使用した。回帰分析により、回避反応閾値と統計的に有意な（ｐ−値＜０．００５）相関性を有するｖｏｘｅｌが２０個以上集まっているクラスターをスクリーニングした。クラスターの解剖学的位置に基づき、半径０．５ｍｍの大きさの球体形状の領域をそれぞれ関心領域（Ｒｅｇｉｏｎ−Ｏｆ−Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＲＯＩ）に設定し、ＭａｒｓＢａＲ  ｔｏｏｌｂｏｘを用いて、各ＲＯＩからＢＰＮＤを抽出した。
【００７１】
その結果、痛みに関与するいくつかの脳領域で有意な相関関係が見られた。有意性を示す脳領域を視角化のためにＭＲＩイメージ上に重ねて図２Ａ〜図２Ｄおよび図３Ａ〜図３Ｆに示した。
【００７２】
図２Ａ〜図２Ｄは、回避反応閾値に対してｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域であり、図３Ａ〜図３Ｆは、回避反応閾値に対してｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎを示す領域である。それぞれの脳領域の図の下のグラフにおいて、当該領域ＲＯＩ（Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）におけるｍＧｌｕＲ５の数値をｘ軸に、回避反応閾値（実験動物個体の痛みの程度を示す）をｙ軸に示した。
【００７３】
３−２：痛みテンプレートの決定
各座標において同一な大きさの領域を定め、ｍＧｌｕＲ５の数値を抽出して図４に個体別に示した。図４にて、ＳＮＬ１〜ＳＮＬ１０は各実験動物の識別番号であり、ＳＮＬ１は高い回避反応閾値を有しており、ＳＮＬ１０は低い回避反応閾値を有している。つまり、ＳＮＬ１は痛み群１０匹の中では相対的に最も鈍感であるので痛みの程度が弱いと見られ、ＳＮＬ１０は最も敏感であるので痛みの程度が最も激しいと見られる。
【００７４】
ｙ軸はＳＮＬ１〜ＳＮＬ１０の各実験動物個体を表し、ｘ軸には前記分析で統計的に有意に回避反応閾値と相関関係があった脳領域を表した。各領域におけるｍＧｌｕＲ５の数値は、脳領域別に分布がそれぞれ異なった（図４Ａ）。よって、個体の各領域のｍＧｌｕＲ５の数値を領域別平均値で割ることによって標準化させて図４Ｃに示した。領域別平均値は、痛みのない対照群（Ｓｈａｍ手術群）から得られたデータに基づいて算出した。それぞれの脳領域における標準化を終えたｍＧｌｕＲ５の数値を、回避反応閾値に対して回帰分析した。
【００７５】
より具体的には、ｎ個の基準個体から得られたｎ個の回避反応閾値を独立変数ｘとし、いずれか１つの関心領域（ＲＯＩ）から抽出して標準化を終えたｎ個のｍＧｌｕＲ５の数値を従属変数ｙとすれば、次の形式の数式［数３］で当該関心領域のｍＧｌｕＲ５の数値を示すことができる。
【数１１】
2021526046.tif 000013
【００７６】
前記［数３］中、
【数１２】
2021526046.tif 000014
はｙ切片であり、
【数１３】
2021526046.tif 000015
は回帰係数（一次式の傾き）であり、
【数１４】
2021526046.tif 000016
は誤差である。回帰分析により
【数１５】
2021526046.tif 000017
の関係式を求め、これにより、当該関心領域におけるｍＧｌｕＲ５の数値を予測した。
【００７７】
まず、下記のような最小二乗法を用いた回帰分析を実施して、回帰係数
【数１６】
2021526046.tif 000018
を推定した。
【数１７】
2021526046.tif 000019
【００７８】
ここで、
【数１８】
2021526046.tif 000020
は独立変数ｘ（回避反応閾値）の平均値を、
【数１９】
2021526046.tif 000021
は従属変数ｙ（１つの関心領域から抽出して標準化を終えたｍＧｌｕＲ５の数値）の平均値を示す。
【００７９】
前記結果に基づき、ｙ切片
【数２０】
2021526046.tif 000022
を推定した。
【数２１】
2021526046.tif 000023
【００８０】
このように得られた
【数２２】
2021526046.tif 000024
の関係式により当該関心領域が有するｍＧｌｕＲ５の数値を推定して１つの列に表示した。
【００８１】
前記のような回帰分析をそれぞれの関心領域で個別的に実施した後、各領域で得られた推定数値を個別の列に示した（図４Ｅ）。
【００８２】
図４Ｅに示したように、前記のような回帰分析により回避反応閾値０〜４ｇの範囲の痛みの段階を２００段階に分けて、回帰分析により得られた各ＲＯＩにおけるｍＧｌｕＲ５の可用性をそれぞれの列にある２００個の行に表示した。このように、回帰されたｍＧｌｕＲ５テンプレートの行は、相応する回避反応閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を有する仮想のＳＮＬ個体の理想的なｍＧｌｕＲ５パターンを示す。こうすることで、当該回避反応閾値（痛みの程度）を有する仮想の対象者が持っているはずの脳内ｍＧｌｕＲ５のパターンを推定することができる（図４Ｅ）。つまり、図４Ｅに示している図は図４Ｃに基づいて算出されたもので、痛み群の脳内ｍＧｌｕＲ５のパターンを痛みの程度に応じて示しており、以降、神経病性痛みの有無と痛みの程度を知るための比較基準となる。
【００８３】
この比較基準を以下に「痛みテンプレート」と呼ぶこととする。痛みのない対照群のデータは図４Ｂおよび図４Ｄに示した。対照群では、痛み群に現れているパターンが見られなかった。
【００８４】
実施例４：痛みテンプレートを用いた痛みの客観的測定
４−１：痛みテンプレートの検証
痛みテンプレートを用いると、脳内ｍＧｌｕＲ５の情報が与えられた時に、この情報が痛みテンプレートにおいてどの部分と一致するかを比較することによって、痛みの有無と痛みの程度を判断することができる。例えば、痛み群内における１番の実験動物（ＳＮＬ１）の脳内ｍＧｌｕＲ５の情報を痛みテンプレートと比較する作業を図５Ａに示した。
【００８５】
痛みテンプレートは、１〜１０番の実験動物の実際の情報に基づいて推定されたものであるので、ＳＮＬ１のパターンは痛みテンプレートの上段の行のパターンとよく一致するはずである。ＳＮＬ１のパターンと痛みテンプレートの各行に対してもどの程度の相関関係を示すかを比較した。ＳＮＬ１は３．８６ｇの回避反応閾値を有していた。Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔを計算して、相関係数が高いほど赤色で表示する手順を図５Ａに示した。赤い四角形で表示した行がＳＮＬ１のｍＧｌｕＲ５のパターンであり、この行を下段に表示した痛みテンプレートの各行と１つ１つ比較した。各行に対する相関係数を下段の左側に色表示した。
【００８６】
このような作業を各実験動物（ＳＮＬ１〜ＳＮＬ１０）に対して繰り返し、それぞれの実験動物がどの程度に痛みテンプレートの各行と一致するかをグラフで示すことができる。各実験動物のパターンが痛みテンプレートに対して有する相関係数が計算される過程を図５Ｂに図示した。
【００８７】
４−２：痛みテンプレートを用いた痛みの客観的測定
実施例４−１のような過程により、各個体の標準化されたｍＧｌｕＲ５の数値のパターンが基準個体のパターン（痛みテンプレート）とどれくらい類似しているかを計算することができる。これを計算できる多様な手法が存在するが、ここでは、ピアソン相関係数（Ｐｅａｒｓｏｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）分析手法により類似性を計算した。
【００８８】
ピアソン相関分析手法は、２つの変数間の相関関係を求めるために使用される分析手法で、２つの変数ＸとＹに対するピアソン相関係数は、ＸとＹが共に変化する程度を、ＸとＹがそれぞれ変化する程度で割った値である。標本相関係数を計算する方法は以下の通りである。
【数２３】
2021526046.tif 000025
【００８９】
ここで、
【数２４】
2021526046.tif 000026
は変数Ｘに対する標本平均を、
【数２５】
2021526046.tif 000027
は変数Ｙに対する標本平均を、
【数２６】
2021526046.tif 000028
は変数Ｘに対する標準偏差を、
【数２７】
2021526046.tif 000029
は変数Ｙに対する標準偏差を示す。前記数式は下記のようにまとめられる。
【数２８】
2021526046.tif 000030
【００９０】
前記数式１および数式２中、変数Ｘは、試験個体の脳のｎ個の関心領域（ＲＯＩ）で測定した指標物質の可用性を、各領域別平均値で割って標準化したものである。より具体的には、変数Ｘは、試験個体のｎ個の脳領域で指標物質の可用性をそれぞれ測定した後、これを多数の対照群個体からすでに得られた各領域別指標物質の可用性の平均値で割って標準化したものである。つまり、変数Ｘは、試験個体のｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性が標準化されたものであり、
【数２９】
2021526046.tif 000031
は、試験個体のｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性が標準化された値の平均値である。言い換えれば、変数Ｘは、試験個体のデータであり、例えば、図５Ａにて赤い四角形で表示されて変数Ｘの例示を示している。
【００９１】
前記数式１および数式２中、変数Ｙは、痛みテンプレートの痛み段階のうち任意の１段階の指標物質の可用性である。より具体的には、変数Ｙは、痛みテンプレートの痛みの１段階において、ｎ個の脳領域で測定された指標物質の可用性である。つまり、変数Ｙは、痛みテンプレートにおいて、任意の１つの痛み段階のｎ個の脳領域別指標物質の可用性である。例えば、痛みテンプレートが１〜２００段階の痛み強度に細分化されている場合、このうち任意の１段階の痛み強度における脳領域別指標物質の可用性を意味する。より具体的には、０〜４ｇの範囲の回避反応閾値、つまり、痛み強度を２００段階に細分化して、１段階あたり０．０２ｇの範囲を有するように痛みテンプレートを生成した場合、変数Ｙは、痛みテンプレートのいずれかの０．０２ｇの範囲でｎ個の脳領域の指標物質の数値を示す。言い換えれば、変数Ｙは、基準個体から作成した痛みテンプレートに含まれている段階のうち任意の１段階から抽出した値であり、例えば、図５Ａにて黒い四角形で表示されて変数Ｙの例示を示している。
【００９２】
ここでは、実際観測した任意の個体（試験個体）のデータを変数Ｘに、痛みテンプレートにある２００個の行のうち１つの行のデータを変数Ｙに指定するとする。これら２つの変数の相関係数を比較することによって、任意の個体においてｎ個のＲＯＩから抽出した脳内ｍＧｌｕＲ５の可用性のパターンを当該痛みテンプレートの１行のパターンと比較することができる。ピアソン相関係数ｒ値は−１から１の間の値を有するが、相関係数ｒが１に近いほど、２つの変数はより強い量の相関関係を有するといえる（つまり、類似性が高い）。痛みテンプレートの２００個の行に対してこの分析を繰り返すことによって、任意の個体が有するｍＧｌｕＲ５の発現パターンが痛みテンプレートのうちどの行と最も類似性が高いかを計算することができる。図５Ａを参照すれば、１つの試験個体のデータ（変数Ｘ）が痛みテンプレートの１段階の値（変数Ｙ）にどの程度の相関係数を有するかを計算する作業を、２００段階それぞれに対して繰り返し計算し、結果を表したことが分かる。ここでは、回避反応閾値０〜４ｇの範囲を２００行で割った痛みテンプレートを作って使用したので、痛みテンプレートの１行は０．０２ｇの範囲を有する。任意の個体が痛みテンプレート２００行それぞれに対して有するｒ値を１つの列に示し、１つの列における上位２５％のｒ値の範囲を取って、１ｇの範囲内で回避反応閾値を推定した。
【００９３】
相関係数分析によりＳＮＬ群１０個体のパターンをそれぞれ痛みテンプレートの２００行に比較した時、すべての個体は痛みテンプレートに存在する一定の行のパターンとよく一致するかを確認し、これは相関係数のｒ値とｐ値でよく確認された（図６Ａおよび図６Ｂ）。また、相関係数が高い程度により、当該実験動物の本来の回避反応閾値の逆推定に成功することができた（図６Ｃ）。
【００９４】
４−３：対照群との比較
この手法が痛み群だけを区分するのに成功したかを確認するために、今度は痛みのない対照群（Ｓｈａｍ  ｇｒｏｕｐ）の脳内ｍＧｌｕＲ５のパターンを痛みテンプレートのパターンと比較した。
【００９５】
その結果、対照群のパターンは、痛み群とは異なり、痛みテンプレートとよく一致しなかった。相関係数のｒ値は全般的に低かった。相関係数のｐ値も統計的有意性を担保することができなかった（図６Ｄ、図６Ｅ、図６Ｆ）。一致する程度の基準を相関係数により区分することによって、痛みの有無を予測することができた（図６Ｆ）。
【図１Ａ】
2021526046.tif 000035
【図１Ｂ】
2021526046.tif 000036
【図２Ａ】
2021526046.tif 000037
【図２Ｂ】
2021526046.tif 000038
【図２Ｃ】
2021526046.tif 000039
【図２Ｄ】
2021526046.tif 000040
【図３Ａ】
2021526046.tif 000041
【図３Ｂ】
2021526046.tif 000042
【図３Ｃ】
2021526046.tif 000043
【図３Ｄ】
2021526046.tif 000044
【図３Ｅ】
2021526046.tif 000045
【図３Ｆ】
2021526046.tif 000046
【図４Ａ】
2021526046.tif 000047
【図４Ｂ】
2021526046.tif 000048
【図４Ｃ】
2021526046.tif 000049
【図４Ｄ】
2021526046.tif 000050
【図４Ｅ】
2021526046.tif 000051
【図５Ａ】
2021526046.tif 000052
【図５Ｂ】
2021526046.tif 000053
【図６Ａ】
2021526046.tif 000054
【図６Ｂ】
2021526046.tif 000055
【図６Ｃ】
2021526046.tif 000056
【図６Ｄ】
2021526046.tif 000057
【図６Ｅ】
2021526046.tif 000058
【図６Ｆ】
2021526046.tif 000059
【国際調査報告】
2021526046.tif 000060
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