(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2021527041.tif 000193  「式中、Ｒ１〜Ｒ６、ｍおよびｎは、本明細書に記載されるとおりである」の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー、ならびに当該化合物を含む組成物および当該化合物を使用する方法に関する。
2021527041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１６５】
2021527041.tif 000176
式中、
Ｒ１は、
【化１６６】
2021527041.tif 000177
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換された又は非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍ＋ｎ≦４であり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化１６７】
2021527041.tif 000178
式中、
Ｒ１は、
【化１６８】
2021527041.tif 000179
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化１６９】
2021527041.tif 000180
式中、
Ｒ１は、
【化１７０】
2021527041.tif 000181
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換された又は非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，４−オキサゼパニルアミノ、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、アミノアゼチジニル、アミノハロピロリジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）ピロリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ハロピロリジニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）−１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）ピロリジニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルまたはピペリジニルアミノである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は、Ｈ、（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−２−カルボニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−モルホリニルエチルアミノ、３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル−３−カルボニル、３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジニル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−３−イルメチルアミノ、３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−４−ピペリジニルアミノ、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル、３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、３−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−ピペリジニル−１−カルボニル、４−フルオロピロリジン−２−イルメトキシ、４−フルオロピロリジン−２−イルメチルアミノ、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ、４−メトキシピロリジン−３−イル（メチル）アミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−３−イルアミノ、アゼチジン−３−イルオキシ、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリン−２−イルメチルアミノ、モルホリン−３−イルメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、ピペラジニル−１−カルボニルまたはピペリジン−４−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化１７１】
2021527041.tif 000182
であり、
ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、
【化１７２】
2021527041.tif 000183
であり、
ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはフルオロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノとＣ１〜６アルキルで２回置換されたアゼチジニル、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルアミノまたは
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニル
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、
【化１７３】
2021527041.tif 000184
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノとＣ１〜６アルキルで２回置換されたアゼチジニル、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルアミノまたは
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである、請求項１、２または３に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、
【化１７４】
2021527041.tif 000185
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパニルである、請求項１２に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、
【化１７５】
2021527041.tif 000186
であり、ここで、Ｒ７はシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イルである、請求項１２または１３に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下から選択される化合物：
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｓ，１０ｂＲ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル；
７−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１  ３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
８−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（４−ピペリジル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（５−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（４ａＲ、７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（モルホリン−３−イルメチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−ピペリジル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチル−５−キノリル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６、１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６、１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−９−フルオロ−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（ピペラジン−１−カルボニル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；そして
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
以下のステップのいずれかを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の調製方法：
ａ）塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
【化１７６】
2021527041.tif 000187
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）との置換反応；
ｂ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
【化１７７】
2021527041.tif 000188
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）とのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応；
ｃ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
【化１７８】
2021527041.tif 000189
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）とのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応；
ｄ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
【化１７９】
2021527041.tif 000190
の化合物とボロン酸試薬との鈴木カップリング反応；
ｅ）触媒の存在下での、式（ＸＶ）
【化１８０】
2021527041.tif 000191
の化合物と有機スズ試薬とのスティルカップリング反応；
ｆ）触媒の存在下での、式（ＸＶ）
【化１８１】
2021527041.tif 000192
の化合物と有機亜鉛試薬との根岸カップリング反応であって、
ここで、ステップａ）における塩基は、ＤＩＰＥＡであり、ステップｂ）およびｃ）における触媒は、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２であり、ステップｂ）およびｃ）における塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３であり、ステップｄ）における触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、ステップｄ）における塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、ステップｅ）における触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、ステップｆ）における触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、１、２、３、または４であり、ｍ＋ｎ≦４であり、Ｒ７は、Ｂｏｃであり、Ｒ８は、ベンジルであり、Ｒ９は、アルキルシリルであり、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１から１４のいずれか一項において定義されているものである。
【請求項１７】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための薬剤の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＴＬＲ７またはＴＬＲ８またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９アンタゴニストのための薬剤の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２５】
請求項１６の方法に従って製造された場合の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２６】
全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための方法であって、請求項１から１５のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療に有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および全身性硬化症（ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１０万人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬で治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性と副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたは可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患および自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。自然宿主防御センサーとして、エンドソームＴＬＲ７、８および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８とＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）と一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸センシングは、広範な自己免疫疾患および自己炎症性疾患の重要なノードと考えられている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６，５０，１）。抗ＲＮＡと抗ＤＮＡ抗体はＳＬＥの診断マーカーとして確立されており、これらの抗体は自己ＲＮＡと自己ＤＮＡの両方をエンドソームに送達することができる。自己ＲＮＡ複合体はＴＬＲ７とＴＬＲ８によって認識され得るが、自己ＤＮＡ複合体はＴＬＲ９活性化を誘発し得る。実際、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者では、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥が明らかになっている。ＴＬＲ７とＴＬＲ９はＳＬＥ組織でアップレギュレートされ、それぞれループス腎炎の慢性と活動性と相関することが報告されている。ＳＬＥ患者のＢ細胞では、ＴＬＲ７の発現は抗ＲＮＰ抗体の産生と相関し、ＴＬＲ９の発現はＩＬ−６と抗ｄｓＤＮＡ抗体のレベルと相関する。一貫して、ループスマウスモデルでは、ＴＬＲ７が抗ＲＮＡ抗体に必要であり、ＴＬＲ９が抗ヌクレオソーム抗体に必要である。一方、マウスでＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８を過剰発現させると、自己免疫および自己炎症が促進される。さらに、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ＮＥＴｏｓｉｓ、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生促進におけるＴＬＲ９の記載された役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導につながる。いずれも自己免疫疾患の病因の主要な誘因としてのｐＤＣおよびＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割や、自己免疫疾患を有する多くの患者でＴＬＲ９を容易に活性化することができる自己ＤＮＡ複合体の広範な存在を考えると、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８経路の阻害に加えて、自己ＤＮＡ介在のＴＬＲ９経路をさらにブロックすることが特別有益であり得る。まとめると、ＴＬＲ７、８および９経路は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患の治療のための新しい治療標的であり、これらすべての経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。このように、自己免疫疾患および自己炎症性疾患の治療のために、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化１】
2021527041.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
【化２】
2021527041.tif 000004
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍ＋ｎ≦４であり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の新規化合物、当該化合物の製造、本発明に従った化合物に基づく薬剤、および当該薬剤の製造、ならびに式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての使用、および全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための使用に関連している。式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、優れたＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９拮抗作用活性を示す。さらに、式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解性、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫプロファイル、ならびに低いＣＹＰ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
定義
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１〜６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルである。
【０００７】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０００８】
「ハロＣ１〜６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１〜６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチル、またはモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピルもしくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。
【０００９】
「オキシ」という用語は、−Ｏ−を意味する。
【００１０】
「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１１】
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニルおよびフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
「ハロアゼチジニル」という用語は、ハロゲンによって１回、２回、または３回置換されたアゼチジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロアゼチジニルおよびフルオロアゼチジニルが挙げられる、これらに限定されない。
【００１３】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１４】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
【００１５】
「シス異性体」および「トランス異性体」という用語は、分子または部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「トランス異性体」としての実施例１６の出発物質（トランス−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジン
【化３】
2021527041.tif 000005
の混合物を指し、同様に、「シス異性体」としての実施例１７の出発物質（シス−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジン、
【化４】
2021527041.tif 000006
の混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法は、本発明の最終化合物にも適用される。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩としては、酸性付加塩と塩基性付加塩の両方が挙げられる。
【００１７】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１９】
「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、物理的特性や生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００２０】
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、主治医または獣医師の判断、ならびにその他の要因によ応じて異なる。
【００２１】
「医薬組成物」という用語は、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される医薬品添加剤とを含む混合物または溶液であって、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物または溶液を意味する。
【００２２】
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関し、
【化５】
2021527041.tif 000007
式中、
Ｒ１は、
【化６】
2021527041.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈ、重水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍ＋ｎ≦４であり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化７】
2021527041.tif 000009
式中、
Ｒ１は、
【化８】
2021527041.tif 000010
であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化９】
2021527041.tif 000011
式中、
Ｒ１は、
【化１０】
2021527041.tif 000012
であり、ここで、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ９は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、ピペラジニル、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノであり、
Ｒ６は、Ｈ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、
（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシで置換された１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ヒドロキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
１，４−オキサゼパニルアミノ、
１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、
Ｃ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換の２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、
３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、
アミノおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のアゼチジニル、
アゼチジニルアミノ、
アゼチジニルオキシ、
Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
ハロピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、
ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
ハロピロリジニルオキシ、
ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、
モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、
Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルで置換されたまたは非置換のピペラジニル、
ピペラジニルカルボニル、
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたまたは非置換のピペリジニル、
ピペリジニルアミノ、または
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、１，４−オキサゼパニルアミノ、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルカルボニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルカルボニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピペリジニルカルボニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、アミノアゼチジニル、アミノハロピロリジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）ピロリジニル、Ｃ１〜６アルコキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、Ｃ１〜６アルコキシピペリジニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、Ｃ１〜６アルキルピペラジニル、ハロアゼチジニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルＣ１〜６アルコキシ、ハロピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、ハロピロリジニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）−１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）ピロリジニル、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、ヒドロキシピロリジニルＣ１〜６アルキルアミノ、モルホリニルＣ１〜６アルキルアミノ、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピペリジニルまたはピペリジニルアミノである。
【００２６】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ、１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−２−カルボニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−モルホリニルエチルアミノ、３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル−３−カルボニル、３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジニル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノアゼチジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−３−イルメチルアミノ、３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−４−ピペリジニルアミノ、３−メチルピペラジン−１−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル、３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、３−ピペリジニルアミノ、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル、４−アミノ−４−メチル−ピペリジニル−１−カルボニル、４−フルオロピロリジン−２−イルメトキシ、４−フルオロピロリジン−２−イルメチルアミノ、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−フルオロピロリジン−３−イルオキシ、４−メトキシピロリジン−３−イル（メチル）アミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−３−イルアミノ、アゼチジン−３−イルオキシ、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル、モルホリン−２−イルメチルアミノ、モルホリン−３−イルメチルアミノ、ピペラジン−１−イル、ピペラジニル−１−カルボニルまたはピペリジン−４−イルである。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、
【化１１】
2021527041.tif 000013
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンである。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、
【化１２】
2021527041.tif 000014
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはフルオロである。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩でり、式中、Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５がＨである。
【００３０】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）（ｉｉ）もしくは（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノとＣ１〜６アルキルで２回置換されたアゼチジニル、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルアミノまたは
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである。
【００３１】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ）（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパニルである。
【００３２】
本発明の更なる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）〜（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ６は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イルである。
【００３３】
本発明の更なる実施形態は、（ＸＩＩ）（ｉ）〜（ｘｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2021527041.tif 000015
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、
ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、
アミノで置換された１，４−オキサゼパニル、
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、
アミノとＣ１〜６アルキルで２回置換されたアゼチジニル、
Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、
ハロピロリジニルアミノまたは
アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される２つまたは３つの置換基で置換されたピロリジニルである。
【００３４】
本発明の更なる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、
【化１４】
2021527041.tif 000016
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アゼチジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ−１，４−オキサゼパニル、Ｃ１〜６アルコキシピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルアミノまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパニルである。
【００３５】
本発明の更なる実施形態は、（ｘｉｖ）（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、
【化１５】
2021527041.tif 000017
であり、ここで、Ｒ７はシアノであり、Ｒ８は、Ｈまたは重水素であり、Ｒ１０は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル、３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル、４−フルオロピロリジン−３−イルアミノ、４−メトキシピロリジン−３−イルアミノ、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルまたはヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イルである。
【００３６】
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関し、
【化１６】
2021527041.tif 000018
式中、
Ｒ１は、
【化１７】
2021527041.tif 000019
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈまたはピペラジニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルキルアミノ）Ｃ１〜６アルコキシ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノアゼチジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、ピペラジニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルアミノから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｍ＋ｎ≦４であり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ’）式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり、
【化１８】
2021527041.tif 000020
式中、
Ｒ１は、
【化１９】
2021527041.tif 000021
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈまたはピペラジニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルキルアミノ）Ｃ１〜６アルコキシ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノアゼチジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、ピペラジニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルアミノから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉｉ’）式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり、
【化２０】
2021527041.tif 000022
式中、
Ｒ１は、
【化２１】
2021527041.tif 000023
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈまたはピペラジニルであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルキルアミノ）Ｃ１〜６アルコキシ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノアゼチジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、ピペラジニル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６アルキルアミノから独立して選択される置換基で１回または２回置換されたピペリジニルまたはピロリジニルであり、
ただし、Ｒ５とＲ６は同時にＨではない。
【００３９】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ’）（ｉ’）〜（ｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜６アルキルアミノ）Ｃ１〜６アルコキシ、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）ピペラジニル、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、アミノで置換された２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタニル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニル、アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）ピロリジニル、アミノアゼチジニル、アミノピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニルアミノ、アゼチジニルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
【００４０】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ’）（ｉ’）〜（ｉｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルまたはアミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニルである。
【００４１】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ’）（ｉ’）〜（ｉｖ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ６は、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（メトキシピロリジニル）アミノ、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（フルオロピロリジニル）アミノまたはアミノ（メトキシ）ピロリジニルである。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ’）（ｉ’）〜（ｖｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、
【化２２】
2021527041.tif 000024
であり、ここで、Ｒ７は、シアノである。
【００４３】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ’）（ｉ’）〜（ｖｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｈである。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ’）（ｉｉ’）〜（ｉｉｉ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり、式中、
Ｒ１は
【化２３】
2021527041.tif 000025
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、（（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルコキシピロリジニル）アミノ、（ハロピロリジニル）アミノ、ヒドロキシで置換された１，４−ジアゼパニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルまたはアミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）ピロリジニルである。
【００４５】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ’）（ｉ’）〜（ｉｘ’）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであり、式中、
Ｒ１は、
【化２４】
2021527041.tif 000026
であり、ここで、Ｒ７は、シアノであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（メトキシピロリジニル）アミノ、ヒドロキシ−１，４−ジアゼパニル、５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（フルオロピロリジニル）アミノまたはアミノ（メトキシ）ピロリジニルである。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、（ｘｖ）式（Ｉ）または（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が以下から選択されることである：
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｓ，１０ｂＲ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル；
７−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
８−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（４−ピペリジル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（５−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（４ａＲ、７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（モルホリン−３−イルメチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−ピペリジル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチル−５−キノリル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル；
（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６、１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６、１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−９−フルオロ−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（ピペラジン−１−カルボニル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；そして
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
【００４７】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための適切なプロセスは、以下のスキームおよび実施例に提供されている。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ６は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。
スキーム１
【化２５】
2021527041.tif 000027
【００４９】
ここで、Ｘはハロゲンまたは脱離基、例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓであり、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１、２、３または４であり、ｍ＋ｎ≦４であり、Ｒ７とＲ８は保護基であり、例えば、Ｒ７はＢｏｃであり、Ｒ８はベンジルであり、Ｒ９はアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルである。
【００５０】
保護されたアミノ酸（ＩＩ）とシリルアミン（ＩＩＩ）のアミドカップリングは、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡなどのカップリング試薬を使用して達成して、中間体（ＩＶ）を得ることができる。選択的脱保護によりＲ７を除去した後、得られる中間体（Ｖ）のアミド結合をＬＡＨの処理などの還元条件下で還元して、ジアミン（ＶＩ）を得ることができる。典型的な脱水条件下でアルデヒド（ＶＩＩ）とジアミン（ＶＩ）の縮合によって形成されるイミン（ＶＩＩＩ）を、青色光と［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］などのＩｒ系触媒によって触媒される光還元条件下で環化して、三環式ラクタム（ＩＸ）を得ることができる。ＬＡＨなどの還元剤で処理すると、ラクタム（ＩＸ）は、Ｒ３とＲ４の両方が水素原子である式（Ｘ）の化合物に還元することができる。あるいは、ラクタム（ＩＸ）をジメチルチタノセンで処理し、次いで水素化によって還元して、Ｒ３またはＲ４にアルキル基を導入することもできる。式（Ｘ）の化合物は、バックワルド・ハートウィッグアミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング、またはＰｄ触媒Ｃ＝Ｏ挿入などの金属触媒カップリング条件下でさらに官能化するための一般的な中間体として使用することができる。例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、バックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５−８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４−１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１−２０９；およびそこに引用されている参考文献）で、式（ＸＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から生成することができる。典型的な条件下でのＲ８基の選択的脱保護（例えば、炭素上の触媒量のパラジウム上での水素化によるベンジル保護基の除去）後、得られる式（ＸＩＩ）の化合物を、芳香族求核置換条件（例えば、ＤＭＳＯ中のＤＩＥＰＡの存在下でのハロゲン化物（ＸＩＩＩ）との加熱）、またはバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でのハロゲン化物（ＸＩＩＩ）による加熱）に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、保護基、例えば、Ｂｏｃを含んでていてもよく、これは、式（Ｉ）の最終化合物を提供する前に除去される。
スキーム２
【化２６】
2021527041.tif 000028
【００５１】
選択的脱保護によりＲ８を式（Ｘ）から除去した後、得られる式（ＸＩＶ）の化合物をハロゲン化物（ＸＩＩＩ）と反応させ、ＤＩＥＰＡなどの塩基の存在下での芳香族求核置換により式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、次の金属触媒カップリング条件を介して式（ＸＶ）の化合物から得ることができる：Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体および溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下でボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウムを用いた鈴木カップリング；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下での有機スズ試薬を用いたスティルカップリング；またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（０）触媒の存在下での有機亜鉛試薬を用いた根岸カップリング。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は、保護基、例えば、Ｂｏｃを含んでていてもよく、これは、式（Ｉ）の最終化合物を提供する前に除去される。
【００５２】
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。
【００５３】
本発明はまた、以下のステップのいずれかを含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を調製するための方法に関する：
ａ）塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
【化２７】
2021527041.tif 000029
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）との置換反応；
ｂ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）
【化２８】
2021527041.tif 000030
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）とのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応；
ｃ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
【化２９】
2021527041.tif 000031
の化合物とハロゲン化物（ＸＩＩＩ）とのバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応；
ｄ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＶ）
【化３０】
2021527041.tif 000032
の化合物とボロン酸試薬との鈴木カップリング反応；
ｅ）触媒の存在下での、式（ＸＶ）
【化３１】
2021527041.tif 000033
の化合物と有機スズ試薬とのスティルカップリング反応；
ｆ）触媒の存在下での、式（ＸＶ）
【化３２】
2021527041.tif 000034
の化合物と有機亜鉛試薬との根岸カップリング反応であって、
ここで、
ステップａ）において、塩基は、例えば、ＤＩＰＥＡであり得る；
ステップｂ）およびｃ）において、触媒は、例えば、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２であり得、塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３であり得、
ステップｄ）において、触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得、塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３であり得、
ステップｅ）において、触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり得、
ステップｆ）において、触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。
【００５４】
上記の方法に従って、アキラルまたはキラル出発物質を用いて製造される場合の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物もまた、本発明の対象である。
【００５５】
適応症および治療方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を介した経路活性化、ならびにあらゆる種類のサイトカインおよびあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療薬または予防薬として使用することができる。
【００５６】
本発明は、治療または予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療または予防のための方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態は、治療または予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を治療または予防する方法を含み、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
【実施例】
【００５８】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００５９】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６０】
本明細書で使用されている略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＩ  薬物間相互作用
ＤＩＰＥＡ  ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＬＭ  ヒト肝ミクロソーム
ｈｒ  時間
ｈｒｓ  時間
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＹＳＡ  凍結乾燥溶解度アッセイ
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第二世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ  体積比
【００６１】
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、次の機器のいずれかを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ社のＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００６２】
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｎｍ）もしくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中０．１％ＴＦＡ）、またはＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリルおよび水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中０．０７５％ＴＦＡ；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６３】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ  ８０Ｑ  分取りＳＦＣまたはＴｈａｒ  ８０  分取りＳＦＣを使用し、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｎｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶媒システム：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４または２２０ｎｍでの検出を使用して分離した。
【００６４】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱまたはＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を使用して取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりである（実行時間３または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中；Ｂ：アセトニトリル。
【００６５】
マススペクトル（ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００６６】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【００６７】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザーで行った。空気に敏感な試薬を含むすべての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【００６８】
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００６９】
実施例１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３３】
2021527041.tif 000035
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
【化３４】
2021527041.tif 000036
【００７０】
ステップ１：８−ブロモ−５−フルオロ−キノリン（化合物１ｂ）の調製
１００ｍＬの梨型フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、プロパン−１，２，３−トリオール（９６９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を７０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）と合わせて暗褐色の溶液を得て、これを１５０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。水層を真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｂ（２．０ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ：計算値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７１】
ステップ２：５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８−ブロモ−５−フルオロキノリン（化合物１ｂ、４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシアノ亜鉛（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６、８４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｃ（３．０ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ：計算値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，８．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［ベンジル（トリメチルシリルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（化合物１ｅ）の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）メタンアミン（１０．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．６ｇ、１８．４ｍＬ、１０５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｅ（１３．１ｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値３６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７３】
ステップ４：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−プロパンアミド（化合物１ｆ）の調製
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［ベンジル（トリメチルシリルメチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（化合物１ｅ、１３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）とＥＡとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく化合物１ｆ（９．１ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ：計算値２６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７４】
ステップ５：（２Ｒ）−Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１，２−ジアミン（化合物１ｇ）の調製
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−プロパンアミド（化合物１ｆ、９．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．９ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を一晩還流加熱し、次いで室温に冷却し、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０％水溶液）でクエンチした後、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、さらに精製することなく化合物１ｇ（５．７ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ：計算値２５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７５】
ステップ６：（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソインドール−６−オン（化合物１ｉ）の調製
Ｎ２下でＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１，２−ジアミン（化合物１ｇ、３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸メチル（２．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、および４ＡＭＳ（５．０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／ＴＦＥ（４５ｍＬ／５ｍＬ）に再溶解した後、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］ （ＣＡＳ：６７６５２５−７７−２、ＴＣｌ、カタログ：Ｄ４８８７、１０９ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を加えた。青色ＬＥＤ（ｓｙｎＬＥＤ−１６  Ａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、１２Ｗ、波長４６５〜４７０ｎｍ、ＳＹＮＬＥＤ  ｃｏｒｐ社から購入）を露光しながら、反応物を室温で２日間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中２０％〜７０％ＥＡ）により精製して、化合物１ｉ（１．８ｇ、収率４２％）を得た。立体化学はＮＯＥＳＹによって確認された。ＭＳ：計算値３７１および３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７１および３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．３５（ｍ，６Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７６】
ステップ７：（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１ｊ）の調製
（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロフラン［１，２−ｂ］イソインドール−６−オン（化合物１ｉ、１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＢＨ３溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。ＨＣｌ溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を０℃で反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ１０に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｊ（１．５ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ：計算値３５７および３５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３５７および３５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３２〜７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７７】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｋ）の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１ｊ、０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（ＣＡＳ：１４４５０８５−５５−１、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：Ｄ４４９９２３、９４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｋ（４２０ｍｇ、収率８１．１％）を得た。ＭＳ：計算値４６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７８】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｌ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｋ、２４０ｍｇ、５１９μｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１６．６ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の混合物を、水素バルーンにより室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物１ｌ（１８１ｍｇ、収率９４％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７９】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｍ）の調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ、２０．１ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｌ、４２ｍｇ、１１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１ｍ（４１ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８０】
ステップ１１：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｍ、１００ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例１（３３ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８１】
実施例２
５−［（４Ｓ，１０ｂＲ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３５】
2021527041.tif 000037
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（化合物１ｄ）の代わりに（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９６〜３．０６（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８２】
実施例３
５−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル
【化３６】
2021527041.tif 000038
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン酸（化合物１ｄ）の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸を使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３（１９．７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，４．７１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，４．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．６４（ｍ，１１Ｈ）。
【００８３】
実施例４
７−（８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
【化３７】
2021527041.tif 000039
５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ）の代わりに７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリルを使用することにより、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４（１５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，５Ｈ）。
【００８４】
実施例５
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化３８】
2021527041.tif 000040
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化３９】
2021527041.tif 000041
【００８５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロの調製−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５ａ）
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１ｌ、４２．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の溶液に、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（２０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５−６８−０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６；８．７ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物５ａ（１５ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ：計算値５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
ステップ２：４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例５）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物５ａ、１５ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例５（３．３ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ：計算値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３５，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８７】
実施例６
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
【化４０】
2021527041.tif 000042
５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ）の代わりに７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリルを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６（１５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，５Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８８】
実施例７
８−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
【化４１】
2021527041.tif 000043
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルの代わりに８−ブロモキノキサリン−５−カルボニトリルを使用することにより、実施例５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７（３．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２５，１．７１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】
実施例８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−７−ピペラジン−１−イル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４２】
2021527041.tif 000044
５−ブロモ−２−ホルミルベンゾエートの代わりにメチル２−ブロモ−６−ホルミルベンゾエートを使用することにより、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８（１９．６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，９Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８６，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９０】
実施例９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（４−ピペリジル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４３】
2021527041.tif 000045
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化４４】
2021527041.tif 000046
【００９１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（化合物９ａ）の調製
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）、（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１ｊ、１００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＣＭ付加物（２０．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７７．４ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブで１００℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９ａ（８３ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ：計算値４６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物９ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（化合物９ａ、８３ｍｇ、１８０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）の混合物を、水素バルーンにより室温で３０分間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物９ｂ（６２ｍｇ、収率７５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物９ｃ）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ、１９ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物９ｂ、４２ｍｇ、１１３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７３ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９ｃ（４０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９４】
ステップ４：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（４−ピペリジル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例９）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノキノリン−５−イル）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物９ｃ、４０ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例９（１２ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ：計算値４２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例１０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４５】
2021527041.tif 000047
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化４６】
2021527041.tif 000048
【００９６】
ステップ１：（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１０ａ）の調製
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドールの撹拌溶液（化合物１ｊ、９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、室温でカルボノクロリド酸１−クロロエチル（１．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱し、室温に冷却した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、さらに２時間還流加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１０ａ（６６０ｍｇ、収率９８％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２６７および２６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２６７および２６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９７】
ステップ２：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１０ｂ）の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ、２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１０ａ、４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｂ（４５０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ：計算値４１９および４２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１９および４２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノの調製［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０ｃ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１０ｂ、７０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２７８７８８−６６−２、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ０１７６８５、４３．２ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３２．１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（ＣＡＳ：１４４７９６３−７５−８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７６２２２９、１３．３ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中の３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物１０ｃ（２１ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ：計算値５５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９９】
ステップ４：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１０）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−３−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０ｃ、２１ｍｇ、３８μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例１０（８ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
実施例１１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４７】
2021527041.tif 000049
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：３１４７４１−４０−７、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ０２０４７８）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１（２４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０１】
実施例１２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４８】
2021527041.tif 000050
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０３０３７７−２１−９、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ０１８０５６）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１２（８．６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３４〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６〜３．２４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０２】
実施例１３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４９】
2021527041.tif 000051
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１２５１０１０−４５−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７０７８）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１３（８．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例１４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５０】
2021527041.tif 000052
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（ＣＡＳ：４７８６４７−２０−０、ＷｕＸｉ  Ｐｈａｒｍａ、カタログ：ＷＸ１２００５２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１４（７．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．６８，６．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例１５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５１】
2021527041.tif 000053
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１、ＷｕＸｉ  Ｐｈａｒｍａ、カタログ：ＷＸ６０４３５４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１５（７．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．００（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５４〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．６９〜２．８９（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５２】
2021527041.tif 000054
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジン（ＣＡＳ：１２８７３９−９２−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０６９）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１６（５８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例１６Ａおよび１６Ｂ：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５３】
2021527041.tif 000055
実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製：
【化５４】
2021527041.tif 000056
【０１０７】
中間体１６ｃ（１６２ｍｇ）をＳＦＣにより分離して、２つの単一異性体を得た：１６ｃ−ａ（溶出が速い方、６２ｍｇ、収率３８％）ＭＳ：計算値５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５５５（Ｍ＋Ｈ）＋；化合物１６ｃ−ｂ（溶出が遅い方、７６ｍｇ、収率４７％）ＭＳ：計算値５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＯＪ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラムの４０％エタノール（０．２５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２を用いる。
【０１０８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１６ｃ（６２ｍｇ、０．１１２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１６Ａ（４２ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５１，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例１６Ｂを、実施例１６Ａと同様に調製した（５１ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６８、１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６３〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５１、２．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［シス−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５５】
2021527041.tif 000057
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｃｉｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジン（ＣＡＳ：１２８７３９−８９−９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ８０５５）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１７（３６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，８Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１１】
実施例１８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（５−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５６】
2021527041.tif 000058
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）カルバメート（ＣＡＳ：１４２２４９６−６１ー４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＬＧ１１６２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１８（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４２ー３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１２】
実施例１９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５７】
2021527041.tif 000059
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（ＣＡＳ：Ｎｏ，ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ７０２９−１）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１９（７．７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４３〜３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１３】
実施例２０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５８】
2021527041.tif 000060
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（ＣＡＳ：１２２５３６−７７−０、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００６４２４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２０（８．６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５６−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例２１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５９】
2021527041.tif 000061
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン（ＣＡＳ：８７０６３２−８９−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７５７２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２１（８．６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４ー３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
実施例２２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６０】
2021527041.tif 000062
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメートを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２２（３４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６３〜３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例２３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６１】
2021527041.tif 000063
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバメート（ＣＡＳ：１７４７２７−０４−９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２１０７０）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２３（３４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７２，６．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．７８，３．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例２４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６２】
2021527041.tif 000064
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１１１０６３）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２４（１６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４〜４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５１−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１４〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例２５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６３】
2021527041.tif 000065
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（ＣＡＳ：１０８−０１−０、Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：４７１４５３）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２５（９．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
実施例２６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６４】
2021527041.tif 000066
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミン（ＣＡＳ：１０８−００−９、ＴＣＩ、カタログ：Ｄ０７１９）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２６（１９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３３，１１．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例２７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルオキシ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６５】
2021527041.tif 000067
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４１６９９−５５−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ００００１）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２７（１３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５〜５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６〜３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例２８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６６】
2021527041.tif 000068
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１９３２６９−７８−２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ００００２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２８（３０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６．５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例２９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６７】
2021527041.tif 000069
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化６８】
2021527041.tif 000070
【０１２３】
ステップ１：３−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２９ａ）の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の亜鉛（１５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（４４．８ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（２５．９ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を混合物に加え、６０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２５４４５４−５４−１、ＰｈａｒｍａＢｒｏｃ、カタログ：ＰＢ００４３０、６７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１０ｂ、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥＡと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間で分配した水層をＥＡで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物２９ａ（２０２ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ：計算値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
ステップ２：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（アゼチジン−３−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−の調製２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例２９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２９ａ、４２ｍｇ、８５μｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例２９（２３ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値３９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１１．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．４６（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３〜３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
実施例３０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６９】
2021527041.tif 000071
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１７４０２０−３０−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７３７４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３０（４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
実施例３１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７０】
2021527041.tif 000072
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１００９０７５−４３−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７３７６）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３１（４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２２，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１ー３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例３２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７１】
2021527041.tif 000073
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１００９０７５−４８−２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７３７５）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３２（２６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，４．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１３．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例３３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７２】
2021527041.tif 000074
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４４１３９２−２７−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７３７７）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３３（３８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝５．６４，１８．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２９】
実施例３４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７３】
2021527041.tif 000075
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４００５６２−１２−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ３１０９）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３４（４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，１１．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例３５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７４】
2021527041.tif 000076
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔーブチル（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１１１０６５−５Ｇ）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３５（１６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９〜３．８４（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６７〜２．７８（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例３６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７５】
2021527041.tif 000077
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートオキサレート（ＣＡＳ：１０４１０２６−７０−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０３８８３−１Ｇ）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３６（１９．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
実施例３７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７６】
2021527041.tif 000078
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１３３０７６３−９５−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１１９２６−１Ｇ）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３７（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３３】
実施例３８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７７】
2021527041.tif 000079
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ：１２０３５６７−１１−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＬＪ２８３１）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３８（１６．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８〜３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
実施例３９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７８】
2021527041.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにＮ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０１８４４３−０１−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０３０４６）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３９（３０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例４０Ａおよび４０Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７９】
2021527041.tif 000081
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりにｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン（ＣＡＳ：８７０６３２−８９−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７５７２）を使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４０Ａ（３８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。実施例４０Ｂ（４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３６】
実施例４１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８０】
2021527041.tif 000082
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３ａ−メトキシ−１，２，３，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロロ−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４１（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４３（ｍ，９Ｈ），２．９１−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
実施例４２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８１】
2021527041.tif 000083
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４２（４６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６９ー３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例４３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８２】
2021527041.tif 000084
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４３（４５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
実施例４４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（４ａＲ、７ａＲ）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８３】
2021527041.tif 000085
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（４ａＲ，７ａＲ）−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４４（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２ー３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８ー３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３ー３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例４５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８４】
2021527041.tif 000086
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４５（２６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
実施例４５Ａおよび４５Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８５】
2021527041.tif 000087
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりにＮ−［ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４５Ａ（１８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２９９Ｋ）δ（ｐｐｍ）９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。実施例４５Ｂ（１９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
実施例４６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８６】
2021527041.tif 000088
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０３３７１８−８９−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０９２０６）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４６（３５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４３】
実施例４７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８７】
2021527041.tif 000089
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０３３７１８−９１−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０９２０４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４７（３１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４４】
実施例４８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８８】
2021527041.tif 000090
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２０９７０６１−０４−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＢＤ００７６５４６４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４８（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
実施例４９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８９】
2021527041.tif 000091
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２１３３８８−７２−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０９２０５）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４９（５８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
実施例５０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９０】
2021527041.tif 000092
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０２３３０１−７３−６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＵ１２１７８）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５０（５．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例５１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９１】
2021527041.tif 000093
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１６３２７１−０８−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０２９０９）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５１（４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．７９−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例５２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９２】
2021527041.tif 000094
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］モルホリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１３６０３６４−２１−１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＣＳ１４０６２４４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５２（１８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．１３（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例５３Ａおよび５３Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９３】
2021527041.tif 000095
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりに６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９５６３１７−４０−１、ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣ、カタログ：ＷＸ６０４３５４）を使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５３Ａ（１９．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。実施例５３Ｂ（２３．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例５４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９４】
2021527041.tif 000096
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（１，４−オキサゼパン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１７８２９１６−９０−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９５７３４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５４（８．１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例５４Ａおよび５４Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９５】
2021527041.tif 000097
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりにＮ−（１，４−オキサゼパン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１７８２９１６−９０−８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９５７３４）を使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５４Ａ（２９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。実施例５４Ｂ（３６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７３−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例５５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９６】
2021527041.tif 000098
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９６９１８）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５５（４２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４９〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例５５Ａおよび５５Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９７】
2021527041.tif 000099
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりに６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９６９１８）を使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５５Ａ（２６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４９〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。実施例５５Ｂ（２３．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
実施例５６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９８】
2021527041.tif 000100
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１７０３９０−５４−１、ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣＨ、カタログ：ＷＸ６０１０４５）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５６（４９．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．１５（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
実施例５６Ａおよび５６Ｂ
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリルおよび５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化９９】
2021527041.tif 000101
ｔｒａｎｓ−３−（ｂｏｃ−アミノ）−４−メトキシピロリジンの代わりに６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１７０３９０−５４−１、ＷＵＸＩ  ＡＰＰＴＥＣ、カタログ：ＷＸ６０１０４５）を使用することにより、実施例１６Ａおよび１６Ｂの調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５６Ａ（２４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．１５（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。実施例５６Ｂ（２８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２９８Ｋ）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
実施例５７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（モルホリン−３−イルメチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１００】
2021527041.tif 000102
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（アミノエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：４７５１０６−１８−４、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２８８１７）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５７（１７．５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５７】
実施例５８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０１】
2021527041.tif 000103
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：８７５５５１−５９−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２１３２３）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５８（２８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例５９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０２】
2021527041.tif 000104
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１８６２０２−５７−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２１３２２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５９（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
実施例６０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０３】
2021527041.tif 000105
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４８２６０−９５−１、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２６０８０７）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６０（７０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４２〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０３〜３．２２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
実施例６１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０４】
2021527041.tif 000106
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１４８２６０−９４−０、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２８５５６２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６１（６１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例６２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０５】
2021527041.tif 000107
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１００１６３５−０１−３、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２６０８０６）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６２（５８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例６３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０６】
2021527041.tif 000108
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１０７】
2021527041.tif 000109
【０１６３】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３ｂ）の調製
酢酸（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３ａ、２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（６４．２ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６３ｂ（９８ｍｇ、収率４２．９％）を得た。ＭＳ：計算値６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６４】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３ｃ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−９−ブロモ−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３ｂ、９８ｍｇ、１５５μｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３８．８ｍｇ、３０９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、３０９μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物６３ｃ（５３ｍｇ、収率６０．３％）を得た。ＭＳ：計算値５６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６５】
ステップ３：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］アミノ］−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロの調製−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例６３）の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４，９−ジメチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３ｃ、５３ｍｇ、９３．２μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６３（３２ｍｇ、収率５８．９％）を得た。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６６】
実施例６４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０８】
2021527041.tif 000110
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９６０３１６−１６−９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸＡ７０１４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６４（２５ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
実施例６５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］アミノ］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１０９】
2021527041.tif 000111
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１８８１１１−７９−７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ０３２９）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６５（２７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例６６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−ピペリジル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１０】
2021527041.tif 000112
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１７１１２５−９２−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＮ２０１２０８１３）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６６（２８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
実施例６７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（２−モルホリノエチルアミノ）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１１】
2021527041.tif 000113
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２−モルホリンエタノールアミン（ＣＡＳ：２０３８−０３−１、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ８９７６７）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６７（２９ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】
実施例６８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１２】
2021527041.tif 000114
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−オール（ＣＡＳ：５４０７８７−７５−５、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ４５３１３）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６８（１３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例６９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１３】
2021527041.tif 000115
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（アミノメチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０８３１８１−２３−０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ２０１２００８１）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６９（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．４６（ｍ，５Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例７０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１４】
2021527041.tif 000116
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２ＳＲ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１０３３２４５−１２−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０５３２５）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７０（２８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９〜５．５８（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例７１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１５】
2021527041.tif 000117
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７１（３８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．４７（ｍ，１Ｈ），４．９２〜５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
実施例７２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１６】
2021527041.tif 000118
ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７２（８．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例７３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］オキシ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１７】
2021527041.tif 000119
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリドン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１１７４０２０−５１−９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０８１９２）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７３（１８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７６】
実施例７４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１１８】
2021527041.tif 000120
（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：３１７３５６−２７−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０５３２４）を使用することにより、実施例１０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７４（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
実施例７５
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチル−５−キノリル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン
【化１１９】
2021527041.tif 000121
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１２０】
2021527041.tif 000122
【０１７８】
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔーブチル（化合物７５ａ）の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１ｊ、６４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１５２ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７５ａ（７１０ｍｇ、収率８２．５％）を得た。ＭＳ：計算値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７９】
ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ａ、７１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素バルーンにより室温で５時間水素化した。触媒を濾別した後、濾液を真空中で濃縮して、化合物７５ｂ（４９０ｍｇ、収率８４．９％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値３９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８０】
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−２−（８−メチルキノリン−５−イル）−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ｃ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−８−メチルキノリン（ＣＡＳ：７４３１６−５５−５、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２３９３８３、３４．１ｍｇ、１５４μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ｂ、６０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１１．９ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７５ｃ（３９ｍｇ、収率４７．７％）を得た。ＭＳ：計算値５３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８１】
ステップ４：（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチル−５−キノリル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン（実施例７５）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（（（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−２−（８−メチルキノリン−５−イル）−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ｃ、３９ｍｇ、７３．４μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７５（１０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ：計算値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３〜３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
実施例７６
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−（８−メチルキノキサリン−５−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン
【化１２１】
2021527041.tif 000123
５−ブロモ−８−メチルキノリンの代わりに５−ブロモ−８−メチルキノキサリン（ＣＡＳ：１３６０５９９−４３−４、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ００７７１２０１）を使用することにより、実施例７５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７６（１１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８４−８．９８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８３】
実施例７７
（４Ｒ，１０ｂＳ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−２−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−５−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン
【化１２２】
2021527041.tif 000124
５−ブロモ−８−メチルキノリンの代わりに５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）キノキサリンを使用することにより、実施例７５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７７（２１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．８６−９．０４（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
実施例７８
７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル
【化１２３】
2021527041.tif 000125
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１２４】
2021527041.tif 000126
【０１８５】
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（４−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−アミノ］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８ａ）の調製
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボニトリル（２７．４ｍｇ、１５４μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７５ｂ、６０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９．３ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を加えた得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物７８ａ（２９ｍｇ、収率３４．４％）を得た。ＭＳ：計算値５４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８６】
ステップ２：７−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボニトリル（実施例７８）の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（４−シアノ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］アミノ］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７８ａ、２０ｍｇ、３６．５μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７８（１１ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ：計算値４４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
実施例７９
（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−クロロ−５−キノリル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−アミン
【化１２５】
2021527041.tif 000127
５−ブロモ−８−メチルキノリンの代わりに５−ブロモ−８−クロロキノリン（ＣＡＳ：９２７８００−４１−７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ３８２６３）を使用することにより、実施例７５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例７９（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８〜８．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２〜５．４４（ｍ，１Ｈ），４．９４〜５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
実施例８０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチルアミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２６】
2021527041.tif 000128
表題化合物は、実施例６８の調製と同様に調製した。実施例８０（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９７−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．７３−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１〜３．７６（ｍ，９Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
実施例８１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−７−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２７】
2021527041.tif 000129
表題化合物は、実施例３０の調製と同様に調製した。実施例８１（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例８２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６、１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１２８】
2021527041.tif 000130
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１２９】
2021527041.tif 000131
【０１９１】
ステップ１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（化合物８２ｂ）の調製
濃Ｈ２ＳＯ４中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸（化合物８２ａ、５０．０ｇ、３２４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５８．０ｇ、３２５．８８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで少量ずつ加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を２．５Ｌの氷水に注いだ。固体を濾過により回収した。回収された固体を空気中で、次いで真空中で乾燥させて、化合物８２ｂ（６７ｇ、収率８８．６％）を得た。ＭＳ：計算値２３１、２３３［（Ｍ−Ｈ）−］、測定値２３１、２３３［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１９２】
ステップ２：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（化合物８２ｃ）の調製
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（化合物８２ｂ、３５．０ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（７３．５ｇ、２２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２２．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を４０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（８００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物８２ｃ（３５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２４７、２４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２４７、２４９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９３】
ステップ３：５−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−４−フルオロ−安息香酸メチル（化合物８２ｄ）の調製
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチル（化合物８２ｃ、３５．０ｇ、粗製）の溶液に、過酸化ベンゾイル（３．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（７７．０ｇ，４３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＣｌ４で洗浄した。続いて、濾液を水性ＮａＨＣＯ３／水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１、２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物８２ｄ（５１ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：計算値４０５、４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３２５、３２７［（Ｍ−Ｂｒ）＋］。
【０１９４】
ステップ４：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ホルミル−安息香酸メチル（化合物８２ｅ）の調製
２−プロパノール（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−４−フルオロ−安息香酸メチル（化合物８２ｄ、１０．０ｇ、粗製）の懸濁液に、脱イオン水（２０ｍＬ）中の硝酸銀（９．２ｇ、５４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、光の不在下でＮ２の保護下に室温にて約３０分にわたって加えた。得られた混合物を、光の不在下で室温にてさらに３時間撹拌した。反応物を５ｍＬのブラインでクエンチし、得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で再溶解し、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物８２ｅ（２．５ｇ、合計３ステップで収率３１．９％）を得た。ＭＳ：計算値２６１、２６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２６１，２６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９５】
ステップ５：（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソインドール−６−オン（化合物８２ｇ）の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１，２−ジアミン（化合物１ｇ、１．０ｇ、２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ホルミル−安息香酸メチル（化合物８２ｅ、２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ））、および４Ａ  ＭＳ（４．５ｇ）の混合物をＮ２下で室温にて一晩撹拌した。混合物を、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して中間化合物８２ｆを得て、残留物をＭｅＣＮ／ＴＦＥ（１８ｍＬ／２ｍＬ）に再溶解した後、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］（ＣＡＳ：６７６５２５−７７−２、ＴＣｌ、カタログ：Ｄ４８８７、１２０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加えた。青色ＬＥＤ（ｓｙｎＬＥＤ−１６  Ａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、１２Ｗ、波長４６５〜４７０ｎｍ、ＳＹＮＬＥＤ  ｃｏｒｐ社から購入）を露光しながら、反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中２０％〜８０％ＥＡ）により精製して、化合物８２ｇ（０．９ｇ、収率２８．５％）を得た。立体化学はＮＯＥＳＹによって確認された。ＭＳ：計算値３８９および３９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３８９，３９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１９６】
ステップ６：（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物８２ｈ）の調製
（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピラジノ［１，２−ｂ］イソインドール−６−オン（化合物８２ｇ、０．９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＢＨ３溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間撹拌しながら８０℃で加熱した。ＨＣｌ溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）を０℃で反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）でｐＨ１０に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物８２ｈ（０．５ｇ、収率５７．６％）を得た。ＭＳ：計算値３７５，３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３７５，３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９７】
ステップ７：（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物８２ｉ）の調製
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−ベンジル−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物８２ｇ、０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、室温でカルボノクロリド酸１−クロロエチル（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱し、室温に冷却した後、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をさらに２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、溶液を水ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物８２ｉ（２９０ｍｇ、収率７７．６％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２８５、２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２８５，２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９８】
ステップ８：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物８２ｊ）の調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−フルオロキノリン−８−カルボニトリル（化合物１ｃ、１８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物８２ｉ、２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（３８１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物８２ｊ（１５０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ：計算値４３７および４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３７および４３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９９】
ステップ９：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８２ｋ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物８２ｊ、６０．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０．０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（ＣＡＳ：１４４７９６３−７５−８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７６２２２９、２４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物８２ｋ（５０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ：計算値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２００】
ステップ１０：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例８２）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８２ｋ、５０．０ｍｇ、８７μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８２（５．９ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ：計算値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例８３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３０】
2021527041.tif 000132
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリドン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリドン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例８２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８３（８．１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例８４
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−９−フルオロ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３１】
2021527041.tif 000133
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリドン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例８２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８４（１０．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ６）δｐｐｍ９．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例８５
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−９−フルオロ−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３２】
2021527041.tif 000134
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリドン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例８２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８５（１０．４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２〜５．３８（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．６４−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例８６
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（ピペラジン−１−カルボニル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３３】
2021527041.tif 000135
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１３４】
2021527041.tif 000136
【０２０５】
ステップ１：（２，４，６−トリクロロフェニル）（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−カルボキシレート（化合物８６ａ）の調製
ＰｈＣＦ３（６．０ｍＬ）中の５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物１０ｂ、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ギ酸（２，４，６−トリクロロフェニル）（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ  およびトリエチルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、Ｎ２下で６０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物８６ａ（４８０ｍｇ、収率７０．０％）を得た。ＭＳ計算値５６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；測定値５６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０６】
ステップ２：ブチル４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８６ｂ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２，４，６−トリクロロフェニル）（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−カルボキシレート（化合物８６ａ、１２０．０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、４０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物８６ｂ（８０ｍｇ、収率６４．０％）を得た。ＭＳ計算値５５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；測定値５５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０７】
ステップ３：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（ピペラジン−１−カルボニル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例８６）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８６ｂ、８０．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８６（３４．５ｍｇ、収率５１．０％）を得た。ＭＳ：計算値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０８】
実施例８７
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３５】
2021527041.tif 000137
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例８６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８７（４６．１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０９】
実施例８８
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３６】
2021527041.tif 000138
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例８６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８８（５６．１ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
実施例８９
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化１３７】
2021527041.tif 000139
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用することにより、実施例８６の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８９（３４．３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１１】
実施例９０
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１３８】
2021527041.tif 000140
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１３９】
2021527041.tif 000141
【０２１２】
ステップ１：Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシ−プロパンアミド（化合物９０ｂ）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロアニリン（５０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル（４５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３９４ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）中のＮａＨＭＤＳを０℃で滴加した。混合物をその温度で１０分間撹拌し、次いでそれを１５℃に温め、１８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、約３００ｍＬに濃縮した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、化合物９０ｂ（１００ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ：計算値３０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３０６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１３】
ステップ２：８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物９０ｃ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメトキシ−プロパンアミド（化合物９０ｂ、１００ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を濃硫酸（３００ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を２０００ｍＬの氷水にゆっくりと注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物を濾過し、ウェットケーキを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコールおよび３００ｍＬのＰＥで洗浄した。固体を真空中で吸引することにより乾燥させて、化合物９０ｃ（５０ｇ、収率８６．５％）を得た。ＭＳ：計算値２４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１４】
ステップ３：５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｄ）の調製
ＤＭＦ中の８−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物９０ｃ、５０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８２０ｍｇ、４１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４２８ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を１２０°Ｃで５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、化合物９０ｄ（２９ｇ、収率７４．５％）を得た。ＭＳ：計算値１８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１５】
ステップ４：（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物９０ｅ）の調製
ＤＣＭ中の５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｄ、１７ｇ、９０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（３９ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製して、化合物９０ｅ（２３．０ｇ、８０％収率）を得た。ＭＳ：計算値３２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３２１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１６】
ステップ５：２−ジュウテリオ−５−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｆ）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）および重水（１００ｍＬ）中の（８−シアノ−５−フルオロ−２−キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物９０ｅ、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６ｇ）を加えた。混合物を、重水素雰囲気下で４０℃にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムにより精製して、化合物９０ｆ（１１ｇ、収率８７．８％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値１７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１７】
ステップ６：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｇ）の調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ−［２，１−ａ］イソインドール（化合物１０ａ、６６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ジュウテリオ−５−フルオロ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｆ、３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９０ｇ（８１０ｍｇ、収率９５．３％）を得た。ＭＳ：計算値４２０、４２２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２０、４２２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１８】
ステップ２：２−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９０ｈ）の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ−［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（化合物９０ｇ、１００ｍｇ、２３８μｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（４５．７ｍｇ、４７６μｍｏｌ）、ル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５．２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９．４ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９０ｈ（８０ｍｇ、収率５９．２％）を得た。ＭＳ：計算値５６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１９】
ステップ３：５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］−ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル（実施例９０）の調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（８−シアノ−２−ジュウテリオ−５−キノリル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９０ｈ、８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例９０（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２０】
実施例９１
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１４０】
2021527041.tif 000142
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９１（２１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８〜４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．０５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
実施例９２
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（３−アミノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１４１】
2021527041.tif 000143
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９２（２１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−４．０６（ｍ，６Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
実施例９３
５−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−２−ジュウテリオ−キノリン−８−カルボニトリル
【化１４２】
2021527041.tif 000144
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９０の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９３（２１．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例９４
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４３】
2021527041.tif 000145
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１４４】
2021527041.tif 000146
【０２２４】
ステップ１：アミノ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（化合物９４ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の（１Ｅ）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタンイミド酸エチル（化合物９４ａ、２００ｇ、７００ｍｍｏｌ）の溶液に、過塩素酸（１１０ｍＬ）を３０分で滴加し、０℃で１時間撹拌した。１０００ｍＬの氷水を加え、混合物を濾過した。フィルターケーキを１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで３０分間撹拌した。有機層を濃縮して（温度を２５℃未満に保つ）、粗生成物を得た。粗生成物を再結晶化して（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物９４ｂ（１１０ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ：計算値２１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２１６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２５】
ステップ２：２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−１−イウム−１−アミン２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（化合物９４ｃ）の調製
ＤＣＭ（１８００ｍＬ）中のアミノ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（化合物９４ｂ、１１０ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで再結晶化して、化合物９４ｃ（９０ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：計算値１９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２６】
ステップ３：７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（化合物９４ｄ）の調製
ＤＭＦ（１３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−１−イウム−１−アミン、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（化合物９４ｃ、９０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（２８ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液を１０°Ｃで１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムにより精製して、化合物９４ｄ（１１ｇ、収率１６．７％）を得た。ＭＳ：計算値２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２７】
ステップ４：７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物９４ｅ）の調製
酢酸（４８ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（化合物９４ｄ、８．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（３６ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化して、ｐＨ＝８にし、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物９４ｅ（５ｇ、収率８６．９％）を得て、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：計算値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２８】
ステップ５：４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物９４ｆ）の調製
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物９４ｅ、１０００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ａｒで３回パージし、次いで混合物をＡｒ雰囲気下で１２０°Ｃにて１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、化合物９４ｆ（６００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値１６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２９】
ステップ６：４−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロピラジノ−［２，１−ａ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物９４ｇ）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物９４ｆ、７５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１０ａ、１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９４ｇ（８７０ｍｇ、収率４５．８％）を得た。ＭＳ：計算値４０８、４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４０８、４１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３０】
ステップ７：（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９４ｈ）の調製
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラ−アヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２（１Ｈ）−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物９４ｇ、４０ｍｇ、９８μｍｏｌ）の溶液に、（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．４ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．８ｍｇ、２９４μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７．８ｍｇ、９．８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物９４ｈ（２２ｍｇ、４１．３％の収率）を得た。ＭＳ：計算値５４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３１】
ステップ３：４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例９４）の調製
ＤＣＭ（１０）中の（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−４−イル）−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル）−４−メタ−オキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９４ｈ、２２ｍｇ、４０．５μｍｏｌ）ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例９４（１２ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７８〜３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３２】
実施例９５
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４５】
2021527041.tif 000147
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９５（１８ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
実施例９６
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４６】
2021527041.tif 000148
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９６（５．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３４】
実施例９７
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４７】
2021527041.tif 000149
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９７（６．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３５】
実施例９８
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］アミノ］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４８】
2021527041.tif 000150
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９８（１７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２，２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３６】
実施例９９
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１４９】
2021527041.tif 000151
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例９９（１７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．０２．−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例１００
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５０】
2021527041.tif 000152
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１００（９．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１７（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】
実施例１０１
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（６Ｒ）−６−アミノ−１，４−オキサゼパン−４−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５１】
2021527041.tif 000153
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０１（１０．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
実施例１０２
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５２】
2021527041.tif 000154
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０２（２０．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４０】
実施例１０３
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５３】
2021527041.tif 000155
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：１６７８８８−１５−５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＸ３１１３）を使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０３（２０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例１０４
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５４】
2021527041.tif 000156
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシピロリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：９０７５４４−１８−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７４２８）を使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０４（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４１〜２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例１０５
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５５】
2021527041.tif 000157
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにシュウ酸ビス（Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピロリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９７９６３−１）を使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０５（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
実施例１０６
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピペリジル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５６】
2021527041.tif 000158
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２２２７１９７−４７−７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ５２８８−１）を使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０６（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１０７
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−４−メチル−８−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５７】
2021527041.tif 000159
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０７（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５２〜３．６４（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
実施例１０８
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５８】
2021527041.tif 000160
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０８（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４６】
実施例１０９
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１５９】
2021527041.tif 000161
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０９（２７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８１〜３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
実施例１１０
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１６０】
2021527041.tif 000162
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１０（４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１〜６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．１２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
実施例１１１
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１６１】
2021527041.tif 000163
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例９４の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１１（４２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６〜４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例１１２
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１６２】
2021527041.tif 000164
表題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化１６３】
2021527041.tif 000165
【０２５０】
ステップ１：７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物１１２ａ）の調製
ＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）および水（７０．０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（化合物９４ｄ、５．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調整した後、灰色の固体が沈殿し、これを濾過により回収して、化合物１１２ａ（４．０ｇ、収率８５．６％）を得た。ＭＳ：計算値２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５１】
ステップ２：７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１１２ｂ）の調製
ＤＣＥ（６０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物１１２ａ、４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液にセレクトフルオル（１０．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗化合物１１２ｂ（２．８ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：計算値２３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５２】
ステップ３：３，４−ジフルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１１２ｃ）の調製
ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１１２ｂ、２．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１２０℃にて１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１２ｃ（８１０．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値１８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７、８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
ステップ４：４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１１２ｄ）の調製
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１１２ｃ、２００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソインドール（化合物１０ａ、３５１．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８００．０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０°Ｃで１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物１１２ｄ（２２４．４ｍｇ、収率４９．２％）を得た。ＭＳ：計算値４２６および４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４２６および４２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５４】
ステップ５：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１２ｅ）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−ブロモ−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（化合物１１２ｄ、５０．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２０．０ｍｇ、２０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１５．０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ａｒで３回パージし、次いで混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃にて１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、化合物１１２ｅ（４０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ：計算値５６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５５】
ステップ６：４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；２，２，２−トリフルオロ酢酸（実施例１１２）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−２−（７−シアノ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−８−イル］−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１２ｅ、４０．０ｍｇ、７０μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例１１２（５．５ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ：計算値４６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２．１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例１１３
４−［（４Ｒ，１０ｂＳ）−８−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］−４−メチル−３，４，６，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１６４】
2021527041.tif 000166
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することにより、実施例１１２の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１３（７０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４１〜３．５５（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜３．０７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例１１４
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおける式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
【０２５８】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することを通してＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｉｄ）などのリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションをおこなうと、ＴＬＲ７アンタゴニストによってレポーターの発現は低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出培地であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を６４０ｎｍの波長で使用して測定した。
【０２５９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化胎児ウシ血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ｄＭＥＭ）の９６ウェルプレートに１７０μＬの容量で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃のもとで２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２６０】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ８細胞を刺激することを通してＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションをおこなうと、ＴＬＲ８アンタゴニストによってレポーターの発現は低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出培地であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を６４０ｎｍの波長で使用して測定した。
【０２６１】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化胎児ウシ血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ｄＭＥＭ）の９６ウェルプレートに１７０μＬの容量で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃のもとで２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２６２】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ９細胞を刺激することを通してＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションをおこなうと、ＴＬＲ９アンタゴニストによってレポーターの発現は低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出培地であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を６４０ｎｍの波長で使用して測定した。
【０２６３】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化胎児ウシ血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ改変イーグル培地（ｄＭＥＭ）の９６ウェルプレートに１７０μＬの容量で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃のもとで２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ−ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポーターアッセイを改良した。
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）＜０．１μＭを有する。さらに、ほとんどの化合物は、０．３μＭ未満のＴＬＲ９阻害活性も有している。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
【０２６５】
【表１】
2021527041.tif 000167
2021527041.tif 000168
2021527041.tif 000169
【０２６６】
実施例１１３
ヒトミクロソーム安定性
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、米国コーニング社）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７°Ｃにて１０分間試験化合物とプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生システムを加えて反応を開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼおよび６ｍＭのイソクエン酸を１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に含んでいた。３７℃で０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間の後、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて反応を終了させた。沈殿および遠心分離に続いて、１００ｕＬの上清を取り出し、３００ｕＬの水を加える。サンプルに残っている化合物の量は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。０分および３０分でＮＡＤＰＨ再生システムなしの対照も調製し、分析した。結果は、低（＜７．０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、中（７．０〜１６．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、および高（１６．２−２３．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）に分類した。これらの結果を表２にまとめた。
【０２６７】
【表２】
2021527041.tif 000170
2021527041.tif 000171
【０２６８】
実施例１１４
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの心毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を示す化合物を同定する高感度測定である。ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルはヒトでクローン化し、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株で安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンで刺激してｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの急速遅延外向き整流カリウム電流）を流した。細胞が数分間安定した後、ＩＫｈＥＲＧの振幅と動態を０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数で記録した。その後、試験化合物を、濃度を高めながら調製物に加えた。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行った。通常、これは３〜１０分以内に達成され、その時点で次の最高濃度を適用した。ＩＫｈＥＲＧの振幅と反応速度は、薬物の各濃度で記録し、これらを対照値（１００％とした）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ  ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｌ，Ｄａｖｉｓ  ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ  ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ  Ｓ，Ｓｉｅｇｌ  ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ  Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ  Ｒ，Ｃａｍｍ  ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ  ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２−４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０：４６３−４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ  Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ  Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｆｏｒ  ＱＴ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６−２６）。ｈＥＲＧの結果を表３に示している。
【０２６９】
【表３】
2021527041.tif 000172
【０２７０】
実施例１１５
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ３Ｔ３光毒性アッセイ
光毒性は、特定の化学物質を皮膚に最初の曝露し、その後に光に曝露した後に誘発される毒性反応、または化学物質を全身に投与した後の皮膚に照射にすることで同様に誘発される毒性反応として定義されている。本研究で使用したアッセイは、Ｂａｌｂ／ｃ  ３Ｔ３マウス線維芽細胞を用いた簡便なｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを使用して、化学物質の光毒性の可能性を検出するように設計されている。この試験の原理は、非毒性用量のＵＶＡ光に曝露した場合とそうでない場合の化学物質の細胞毒性を比較することがである。細胞毒性は、治療の１日後に生体色素であるニュートラルレッドの取り込みによって測定される、細胞の増殖率の用量依存性の低下として表される。
【０２７１】
方法
試験項目のストック溶液の調製と投与量
細胞の曝露を開始する直前に、少量の物質を秤量し、ＤＭＳＯに新たに配合した。このストック溶液またはＤＭＳＯによる適切な希釈液を細胞懸濁液に加えて、必要な最終濃度を得た。すべての溶液は、一般的にエッペンドルフキャップで調製し、使用後に廃棄した。
【０２７２】
参照物質
クロルプロマジン（ＨＣＬ）（Ｓｉｇｍａ、バッチ／ロット番号：１２０Ｍ１３２８Ｖ）、試験濃度：３００μｇ／ｍＬ、溶媒：ＰＢＳ／３％ＤＭＳＯ
【０２７３】
ＵＶ吸収スペクトルの測定
吸収スペクトルそのもの、またはＵＶ−ＡもしくはＵＶ−Ｂ前照射との吸収スペクトルを、Ｌａｍｂｄａ−２  分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて２４０ｎｍから４００ｎｍの間で記録した。
【表４】
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【０２７４】
光毒性の測定
本研究では、ＩＮＶＩＴＴＯＸプロトコル番号７８（ＥＲＧＡＴＴ／ＦＲＡＭＥ  ｄａｔａ  ｂａｎｋ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．ＩＮＶＩＴＴＯＸ  ＰＲＯＴＯＣＯＬ  Ｎｏ  ７８．３Ｔ３  ＮＲＵ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ．Ｍａｒｃｈ  １９９４）に従って改良されたＢｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄおよびＰｕｅｒｎｅｒ（Ｂｏｒｅｎｆｒｅｕｎｄ，Ｅ，Ｐｕｅｒｎｅｒ  ＪＡ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｙ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｒｅｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔ．１９８５；２４：１１９−１２４）のニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを用いて、試験項目の光毒性の可能性を調べた。このアッセイは、培養マウス線維芽細胞のリソソームへのニュートラルレッド色素の能動的取り込みに基づいている。リソソーム膜は多くの光毒性化合物の作用部位であることが知られているため、このアッセイは光毒性損傷の可能性の基準を提供することができる。
【０２７５】
細胞培養の調製
マウス線維芽細胞クローンＡ３１（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１６３−継代番号１０８）を、ｓＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇｍｌストレプトアビジンを補充した、ダルベッコの最小必須培地）を含む１７５ｃｍ２の組織培養グレードフラスコ中で６％ＣＯ２の加湿雰囲気において３７℃で培養した。細胞がコンフルエンスに近づく前に、トリプシン処理によってフラスコから取り出した。アッセイで使用する前に、細胞を１００μｌの容量のｓＤＭＥＭ中で１×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、２４時間付着させた。
【０２７６】
試験項目への曝露
マウス線維芽細胞とのインキュベーションのために、試験項目をＰＢＳ／３％ＤＭＳＯで希釈した（詳細な濃度は結果を参照）。
【０２７７】
培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ  Ｒｅｆ  ２１８８５−０２５）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ  Ｒｅｆ  １０２７０−１０６）、１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  Ｒｅｆ  １５１４０−１２２））をウェルから取り出し、マウス線維芽細胞をＰＢＳで洗浄した。その後、試験項目を含む１００μＬのＰＢＳ／３％ＤＭＳＯを加え、標的細胞を６％ＣＯ２で３７℃にて１時間インキュベートした。
【０２７８】
ＵＶ曝露
各試験項目について、マイクロタイタープレートを表４に従って調製した。「ＵＶＡプレート」は、約５Ｊ／ｃｍ２  ＵＶＡ光に曝露し、「ダークプレート」は暗所に保管し、細胞毒性対照として機能した。塩酸クロルプロマジンを含むプレートは、陽性対照として機能した。ＵＶフラックスは、ＵＶメーター（Ｄｒ．ＧｒｏｅｂｅｌＲＭ２１）で測定した。
【０２７９】
ＵＶ照射後、試験項目をウェルから取り出し（ＰＢＳによる１回の洗浄ステップ）、ｓＤＭＥＭと交換した。次いで、標的細胞を６％ＣＯ２中で３７℃にて一晩インキュベートした。
【０２８０】
【表５】
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【０２８１】
９６ウェルマイクロタイタープレートは次のとおり調製した。
【０２８２】
各プレートには、標準細胞生存率曲線の計算のために、ニュートラルレッド溶液（０％標準−Ｓ１）でインキュベートされていないか、またはニュートラルレッド（１００％標準−Ｓ２）で染色された細胞と溶媒を含むウェルを含んでいたが、試験項目は含めていなかった。Ｕ０１〜Ｕ０８でラベル付けされたウェルには、異なるテスト項目の濃度が含まれていた。
【０２８３】
ニュートラルレッドの取り込み
すぐに使用可能なニュートラルレッド（ＮＲ）染色液は、次のように新たに調製した。
【０２８４】
・  ０．４％のストック水溶液を遮光し、使用前に濾過してＮＲ結晶を除去した。
【０２８５】
・  次いで、１：４０希釈のストック溶液をｓＤＭＥＭで調製し、細胞に加えた。
【０２８６】
インキュベーション後、アッセイするウェルにニュートラルレッドを含む１００μＬのｓＤＭＥＭを入れた。標的細胞をＮＲと共にに６％ＣＯ２中で３７℃にて３時間インキュベートした。
【０２８７】
ニュートラルレッドの取り込みの測定
混入しなかったニュートラルレッドを標的細胞から除去し、少なくとも１００μＬのＰＢＳでウェルを洗浄した。次いで、１５０μＬのニュートラルレッド脱着溶液（１％氷酢酸、ａｑｕａ  ｂｉｄｅｓｔ中５０％エタノール）を加えて、混入した色素を定量的に抽出した。ニュートラルレッドが細胞から抽出されて均一な溶液を形成するまで、マイクロタイタープレートシェーカー上でプレートを少なくとも１０分間激しく振とうした後、得られる着色溶液の吸収を、５４０ｎｍでＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＰＬＵＳマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
【０２８８】
細胞生存率の計算
細胞生存率は、ＳＯＦＴｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェアパッケージ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて計算した。まず、次の式に基づいて、プログラムの線形曲線フィットオプションを用いて２点標準曲線（０％および１００％の生存率）を計算した。
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ×Ｘ）
（Ａ＝線のｙ切片；Ｂ＝線の傾き；
０％の細胞生存率＝溶媒を含むが、試験項目とニュートラルレッドを含まない細胞。
１００％の細胞生存率＝溶媒とニュートラルレッドを含むが、試験項目を含まない細胞）
【０２８９】
これにより、試験化学物質の濃度を高めながらインキュベートした細胞の生存率を計算した。クロルプロマジン（ＨＣｌ）は、実験の陽性対照ルとして機能した。
【０２９０】
ＩＣ５０値の計算
すべての計算は、ＳＯＦＴｍａｘ  Ｐｒｏ分析ソフトウェアパッケージを使用して行った。
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ−詳細については、以下を参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｂｌ．ｅｄｕ／ｊｂｐｃ／ｆｉｌｅｓ／２０１４／０５／ＳｏｆｔＭａｘ＿Ｐｒｏ＿Ｕｓｅｒ＿Ｇｕｉｄｅ．ｐｄｆ）
【０２９１】
光毒性の識別係数の計算
光毒性の可能性を評価するために、ＵＶ曝露を行った場合とそうでない場合のＩＣ５０値を比較した。
係数＝ＩＣ５０（−ＵＶ）／ＩＣ５０（＋ＵＶ）
【０２９２】
光毒性試験化学物質と非光毒性試験化学物質とを区別するために、５を超えるカットオフ係数を適用した（Ｌｉｅｂｓｃｈ  Ｍ，Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ  Ｈ，Ｂａｌｌｓ  Ｍ，Ｂｒａｎｄ  Ｍ，Ｄｏｅｒｉｎｇ  Ｂ，Ｄｕｐｕｉｓ  Ｊ，Ｈｏｌｚｈｕｅｔｅｒ  ＨＧ，Ｋｌｅｃａｋ  Ｇ，Ｌ．Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ  Ｈ，Ｌｏｖｅｌｌ  Ｗ，Ｍａｕｒｅｒ  Ｔ，Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ  Ｆ，Ｍｏｏｒｅ  Ｌ，Ｐａｐｅ  Ｗ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ  Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ  ＪＭ，Ｄｅ  Ｓｉｌｖａ  Ｏ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ  Ｗ，Ｗｉｌｌｓｈａｗ  Ａ．Ｆｉｒｓｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＣ／ＣＯＬＩＰＡ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｉｎ：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｋｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；Ｖｏｌ．１０．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，−Ｅｄｓ．Ｒｏｕｇｉｅｒ  Ａ，Ｍａｉｂａｃｈ  ＨＩ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＡＭ；Ｍａｒｙ  Ａｎｎ  Ｌｉｅｂｅｒｔ  Ｐｕｂｌ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ  １９９４，ｐｐ．２４３−２５１）。
【０２９３】
試験した最高濃度であってもマウス線維芽細胞に対して細胞毒性はないが、ＵＶ曝露後に細胞生存率の用量依存性の強い低下を示す試験項目も光毒性と見なされる（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ  Ｈ，Ｂａｌｌｓ  Ｍ，Ｄｕｐｕｉｓ  Ｊ，Ｐａｐｅ  ＷＪＷ，Ｐｅｃｈｏｖｉｔｃｈ  Ｇ，Ｓｉｌｖａ  ＤｅＯ，Ｈｏｌｚｈｕｅｔｔｅｒ，ＨＧ，Ｃｌｏｔｈｉｅｒ  Ｒ，Ｄｅｓｏｌｌｅ  Ｐ，Ｇｅｒｂｅｒｉｃｋ  Ｆ，Ｌｉｅｂｓｃｈ  Ｍ，Ｌｏｗｅｌｌ  ＷＷ，Ｍａｕｒｅｒ  Ｔ，Ｐｆａｎｎｅｎｂｅｃｋｅｒ  Ｕ，Ｐｏｔｔｈａｓｔ  ＪＭ，Ｃｓａｔｏ  Ｍ，Ｓｌａｄｏｗｓｋｉ  Ｄ，Ｓｔｅｉｌｉｎｇ  Ｗ，Ｂｒａｎｔｏｍ  Ｐ．Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＥＵ／ＣＯＬＩＰＡ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ（ｂｌｉｎｄ  ｔｒｉａｌ）Ｐａｒｔ  １：Ｔｈｅ  ３Ｔ３  ＮＲＵ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １９９８，１２：３０５−３２７）。
【０２９４】
試験結果を以下に示すが、本発明の化合物は非常に良好な光毒性プロファイルを示した。
【０２９５】
【表６】
2021527041.tif 000175
【国際調査報告】
2021527041.tif 000194
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