(57)【要約】  Ｂｃｌ−２を阻害し、且つ望ましくないｂｃｌ−２活性に関連する疾患（Ｂｃｌ−２関連疾患）を処置するための、式（Ｉ）【化１】2021521138.tif 000908の化合物、癌を含む無調節なアポトーシスの疾患を処置し、且つ自己免疫疾患を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用する方法及びそれを含む医薬組成物が本明細書に開示される。【選択図】なし
2021521138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2021521138.tif 000851
（式中、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、直接結合であり、且つＬ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＳＯ２−であり、ここで、Ｒｇは、水素及びＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ３は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ−又は−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ−であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され；
環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン又はハロゲンで任意選択的に置換される−Ｃ１〜８アルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＣＯＲ１ａ、−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣＯ２Ｒ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ又は−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ１ｄは、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＲＢａ、−ＣＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、−ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換され；
ＲＢａ、ＲＢｂ及びＲＢｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２若しくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
ＲＢｄは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換され；
Ｒ３ａは、出現するごとに独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＣＯＲ３ｂ、−ＳＯ２Ｒ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ３ｂ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ４は、−ＮＯ２であり；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ５は、−Ｌ５−ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ−又は−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ−であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され；
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｂ、−ＳＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｅは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｆ、−ＳＲ５ｆ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、−ＣＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであるか；又は
フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、前記フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記環は、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｉ、−ＳＲ５ｉ、−ＮＲ５ｉＲ５ｊ、−ＣＯＲ５ｉ、−ＳＯ２Ｒ５ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ及びＲ５ｋは、独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、出現するごとに独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、オキソ、−ＯＲｅ又は−ＳＲｅで置換され；
ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、出現するごとに独立して、水素又はＣ１〜６アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ３は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲａ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びｔは、式（Ｉ）と同様に定義され、好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、且つｔは、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲａ−、直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３は、−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、式（Ｉ）と同様に定義される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換される５〜７員窒素含有単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、それぞれハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるテトラゾリル、トリゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、１つ、又は２つ、又は３つの窒素原子を含む８〜１２員二環式ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、それぞれハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるインドリル、ピロロピリジニル又はピラゾロピリジニルであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、インドール−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換される１つ、又は２つ、又は３つ、又は４つ、又は５つの窒素原子を含む１１〜１４員三環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ３は、−Ｏ−であり、且つＲ３は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−であり、ここで、Ｒａは、水素及びＣ１〜６アルキルであり；好ましくは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ）又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ）で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニル環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルであるシクロアルキル環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａは、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘプチレン又は１，４−シクロヘプチレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセニル、より好ましくはシクロヘキサ−３−エニル又はシクロヘキサ−２−エニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、若しくは２つ、若しくは３つ、若しくは４つのヘテロ原子を含む単環式５員若しくは６員ヘテロアリール又は８員〜１２員二環式ヘテロアリール環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａは、
ａ）環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル；
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員縮合ヘテロシクリル；及び
ｄ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員架橋ヘテロシクリル
から選択されるヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａは、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジン；７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；テトラヒドロチエノピリジン（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン）、テトラヒドロピロロピラジン（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、テトラヒドロピロロピラジン（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、ヘキサヒドロインドリジン（例えば、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン）、ジヒドロピロロチアゾール（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール）又はイソインドリンである複素環式であるか；又は環Ａは、環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；好ましくは、環Ａは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルであり；より好ましくは、環Ａは、
【化２】
2021521138.tif 000852
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化３】
2021521138.tif 000853
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４】
2021521138.tif 000854
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化５】
2021521138.tif 000855
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル）、
【化６】
2021521138.tif 000856
（８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、又は
【化７】
2021521138.tif 000857
（２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）であり、式中、＊１は、Ｌ１に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、Ｌ２に結合された位置を指す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａは、
【化８】
2021521138.tif 000858
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化９】
2021521138.tif 000859
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化１０】
2021521138.tif 000860
（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル）、
【化１１】
2021521138.tif 000861
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化１２】
2021521138.tif 000862
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル）、
【化１３】
2021521138.tif 000863
（８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、
【化１４】
2021521138.tif 000864
（２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、
【化１５】
2021521138.tif 000865
からなる群から選択され、式中、＊１は、Ｌ１に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、Ｌ２に結合された位置を指す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａは、
【化１６】
2021521138.tif 000866
であり、式中、＊１は、Ｌ１に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、Ｌ２に結合された位置を指す、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ又は−ＯＲ１ａからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、
Ｒ１ａは、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ１ｄは、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換され；
ＲＢａ及びＲＢｂは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル又はアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
ＲＢｄは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル又はアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｂは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換される単環式４〜９員ヘテロシクリル、５〜２０員スピロヘテロシクリル、５〜２０員縮合ヘテロシクリル又は５〜２０員架橋ヘテロシクリルであるヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記単環式ヘテロシクリルは、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記単環式ヘテロシクリルは、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
環員として１つの窒素原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、Ｃ結合又はＮ結合されている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
環員として１つの窒素原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、飽和である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
前記飽和ヘテロシクリルは、Ｎ結合された飽和ヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記飽和ヘテロシクリルは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記飽和ヘテロシクリルは、Ｃ結合された飽和ヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
前記飽和ヘテロシクリルは、アジリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゾカン−２−イル、アゾカン−３−イル、アゾカン−４−イル又はアゾカン−５−イルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
環員として１つの窒素原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、不飽和である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
環員として１つの窒素原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
環員として１つの窒素原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、ジヒドロピロール、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール及び２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール又はテトラヒドロピリジン基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
前記単環式ヘテロシクリルは、環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４２】
環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む前記単環式４〜９員ヘテロシクリルは、Ｃ結合又はＮ結合されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記単環式ヘテロシクリルは、飽和である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記飽和単環式ヘテロシクリルは、Ｎ結合又はＣ結合されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
環Ｂは、１〜４つの置換基Ｒ１で置換されるピロリジン−１−イルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１は、フェニル基である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
環Ｂは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくは２位においてフェニル基で置換され、且つピロリジニル環において１つ、又は２つ、又は３つの置換基Ｒ１でさらに任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルであり、及び２位における前記フェニル基は、式（Ｉ）で定義されるＲ１ｄで任意選択的に置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ又は−ＯＲ１ａからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルであり、且つＲ１ｄは、ハロゲン又は−ＯＲＢａであり、ここで、ＲＢａは、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１は、ヘテロアリール、好ましくはフラニル、より好ましくはフラン−３−イルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１ｄは、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＯ２、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基ＲＢｄ、好ましくは式（Ｉ）で定義される１つ又は２つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１ｄは、ハロゲン、フェニル又はシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜８シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル）である１〜４つの置換基ＲＢｄでさらに任意選択的に置換される−Ｃ１〜８アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１ｄは、ＲＢｄで任意選択的に置換される、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチルから選択される−Ｃ１〜８アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１ｄは、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜８アルキニル（好ましくはエチニル）又はハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル（好ましくはＣＦ３）である１〜４つの置換基ＲＢｄでさらに任意選択的に置換されるシクロアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１ｄは、ＲＢｄで任意選択的に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択されるＣ３〜８シクロアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１ｄは、プロパ−１−エン−２−イルである−Ｃ２〜８アルケニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１ｄは、エチニルである−Ｃ２〜８アルキニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１ｄとしての−ＯＲＢａの定義において、ＲＢａは、水素、Ｃ１〜８アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される）、Ｃ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル又はシクロヘキシル）、アリール（好ましくはフェニル）であり、ここで、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヘテロシクリル（好ましくは単環式４員〜９員ヘテロシクリル、より好ましくはモルホリノ）、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルコキシル（好ましくはメトキシル）で置換される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１ｄは、フェニルであるアリールである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１ｄは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基、好ましくは環員として１つの酸素原子を含む単環式４〜６員ヘテロシクリル又は環員として１つ若しくは２つの窒素原子を含む単環式６員ヘテロシクリルである複素環である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１ｄは、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル又はフラニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６１】
環Ｂは、ナフチル基で置換される、好ましくは２位においてナフチルで置換されるピロリジン−１−イルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｂは、ヘテロアリール基で置換される、好ましくは２位においてヘテロアリール基で置換されるピロリジン−１−イルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６３】
前記ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５員〜６員ヘテロアリールである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピラゾールである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
前記ヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）で任意選択的に置換される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
環Ｂは、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルで置換される、好ましくは２位において−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルで置換されるピロリジン−１−イルであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルのそれぞれは、非置換であるか、又はフェニル基で置換され、前記フェニル基は、ハロゲン又はＣ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）で任意選択的に置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項６７】
環Ｂは、それぞれ上記のように任意選択的に置換されるフェニル基で任意選択的に置換されるメチル、エテニル又はエチニルで置換されるピロリジン−１−イルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
環Ｂは、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
【化１７】
2021521138.tif 000867
は、
【化１８】
2021521138.tif 000868
【化１９】
2021521138.tif 000869
【化２０】
2021521138.tif 000870
【化２１】
2021521138.tif 000871
【化２２】
2021521138.tif 000872
【化２３】
2021521138.tif 000873
【化２４】
2021521138.tif 000874
【化２５】
2021521138.tif 000875
【化２６】
2021521138.tif 000876
からなる群から選択される、請求項１又は２９に記載の化合物。
【請求項７０】
環Ｂは、２−置換ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、Ｌ２は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；好ましくは、環Ａは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルであり；より好ましくは、環Ａは、
【化２７】
2021521138.tif 000877
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化２８】
2021521138.tif 000878
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化２９】
2021521138.tif 000879
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化３０】
2021521138.tif 000880
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル）、
【化３１】
2021521138.tif 000881
（８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、又は
【化３２】
2021521138.tif 000882
（２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）であり、式中、＊１は、Ｌ１に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、Ｌ２に結合された位置を指す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
環Ｂは、２−（置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル若しくは２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルであり、且つＬ２は、直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
環Ｂは、２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル又は２−（３−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル若しくは２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルであり、且つＬ２は、直接結合であり、ここで、前記ピロリジン−１−イルの２位におけるフェニル基は、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１ｄで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｂは、２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル又は２−（３−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、環Ａは、１，４−シクロへキシレン環又は１，４−シクロヘキサ−３−エニル、若しくは１，４−シクロヘキサ−２−エニル、若しくは１，４−シクロヘキサ−１−エニル、若しくは７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル若しくは２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルであり、且つＬ２は、直接結合であり、ここで、前記ピロリジン−１−イルの２位におけるフェニル基は、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１ｄで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
ｍは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、ｔは、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義される、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｌ５は、直接結合、−（ＣＨ２）１〜４−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａは、水素であり、且つＲｂは、フェニル−Ｓ−で任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７８】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５ｆ、−Ｃ１〜８アルキル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル又はヘテロシクリルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、水素、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ又は−シクロアルキルである１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであるか；又は
前記フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、前記フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記環は、ヘテロアリールで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換される単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は架橋シクロアルキル
【化３３】
2021521138.tif 000883
から選択されるシクロアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つのＲ５ａで任意選択的に置換される、
ａ）環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、酸素、硫黄及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；及び
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜２０員スピロヘテロシクリル
から選択されるヘテロシクリルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
ＣｙＣは、環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜６員ヘテロシクリル基である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｃｙｃは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
ＣｙＣは、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル及びピペリジン−３−イルから選択される、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
ＣｙＣは、環員として、酸素及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロシクリル基である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８６】
ＣｙＣは、ジオキサニル、モルホリノ、モルホリニル又はピペリジニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
ＣｙＣは、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル又はモルホリン−３−イルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８８】
ＣｙＣは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８９】
ＣｙＣは、
【化３４】
2021521138.tif 000884
（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）、又は
【化３５】
2021521138.tif 000885
（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は環員として、窒素、若しくは酸素、若しくは硫黄ヘテロ原子から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基から選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及び単環式４〜９員ヘテロシクリル基のそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ５ａとしてのシクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル；より好ましくはシクロプロピルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル基である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はモルホリニルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又はモルホリン−４−イルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、ヘテロシクリルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素又はシクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは単環式Ｃ３〜８シクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ又は−ＳＯ２Ｒ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ５ａは、−ＣＯＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又は−ＮＲ５ｆＲ５ｇで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、ここで、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである、請求項９０に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、前記フェニル環と一緒に、テトラヒドロピラニルで置換されるインダゾリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｍは、１であり、且つ−Ｌ５−ＣｙＣは、
【化３６】
2021521138.tif 000886
【化３７】
2021521138.tif 000887
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ４ａ、Ａ４ｂ、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ８ａ、Ａ８ｂ、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２２、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、Ａ２７、Ａ２８、Ａ２９、Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２、Ａ３３、Ａ３５、Ａ４６、Ａ４７、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５６、Ａ５７、Ａ６１、Ａ６２、Ａ６３、Ａ６４、Ａ６５、Ａ６７、Ａ６８、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８２、Ａ８３、Ａ８４、Ａ８５、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ１２、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ２１、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２４ａ、Ｃ２４ｂ、Ｃ２６ａ、Ｃ２６ｂ、Ｃ２８、Ｃ３１、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ−４２、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５７、Ｃ６０、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６９、Ｃ８１、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８ａ、Ｃ８８ｂ、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９９、Ｃ１１８、Ｃ１２５、Ｃ１２６、Ｃ１２７、Ｃ１２８、Ｃ１２９、Ｃ１３１、Ｃ１３２、Ｃ１３３、Ｃ１３４、Ｃ１３５、Ｃ１３６、Ｃ１３７、Ｃ１３８、Ｃ１３９、Ｃ１４０、Ｃ１４１、Ｃ１４２、Ｃ１４３、Ｃ１４４、Ｃ１４５、Ｃ１４６、Ｃ１５２、Ｃ１６１、Ｃ１６２、Ｃ１６３、Ｃ１６４、Ｃ１６５、Ｃ１６６、Ｃ１６７、Ｃ１６８、Ｃ１６９、Ｃ１７０、Ｃ１７１、Ｃ１７２、Ｃ１７３、Ｃ１７４、Ｃ１７５、Ｃ１７６、Ｃ１７７、Ｃ１７８、Ｃ１７９、Ｃ１８０、Ｃ１８１、Ｃ１８２、Ｃ１８３、Ｃ１８４、Ｃ１８５、Ｃ１８６、Ｃ１８７、Ｃ−１８９、Ｃ１９０、Ｃ１９１、Ｃ１９２、Ｃ１９３、Ｃ１９４、Ｃ１９５、Ｄ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ２ａ、Ｄ２ｂ、Ｄ２ａ−Ｓ、Ｄ２ｂ−Ｓ、Ｄ２ａ−Ｒ、Ｄ２ｂ−Ｒ、Ｄ３ａ、Ｄ３ｂ、Ｄ４ａ、Ｄ４ｂ、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ１３−１ａ、Ｄ１３−１ｂ、Ｄ１４−１ａ、Ｄ１４−１ｂ、Ｄ６３ａ、Ｄ６３ｂ、Ｄ９６、Ｄ９７ａ、Ｄ９７ｂ、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ５、Ｆ９、Ｆ１１、Ｆ３０、Ｆ３１、Ｆ３２、Ｆ３３、Ｆ３６、Ｇ１、Ｇ１Ｃ、Ｇ２、Ｇ２Ｃ、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ８−Ｓ、Ｇ８−ａ、Ｇ８−ｂ、Ｇ９、Ｇ９−ａ、Ｇ９−ｂ、Ｇ９−Ｓ、Ｇ１０ａ、Ｇ１０ｂ、Ｇ１０ｂ−Ｓ、Ｇ１０ｂ−ａ、Ｇ１０ｂ−ｂ、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１６、Ｇ１８、Ｇ２０、Ｇ２４ｂ、Ｇ２４ｂ−Ｓ、Ｇ２４ｂ−ａ、Ｇ２４ｂ−ｂ、Ｇ２６、Ｇ２７、Ｇ３０、Ｇ３０−Ｓ、Ｇ３０−ａ、Ｇ３０−ｂ、Ｇ３０−Ｒ、Ｇ３１、Ｇ３２、Ｇ３５−Ｓ、Ｇ３５−ａ、Ｇ３５−ｂ、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ６３、Ｇ６４、Ｇ７０、Ｇ７２、Ｇ７３、Ｇ７５−ａ、Ｇ７５−ｂ、Ｇ７５、Ｇ７６、Ｇ７６−Ｓ、Ｇ７７、Ｇ７７−Ｓ、Ｇ８０ａ、Ｇ８０ｂ、Ｇ８１ａ、Ｇ８１ｂ、Ｇ８４、Ｇ８５−Ｓ、Ｇ８５−Ｒ、Ｇ８６、Ｇ８７、Ｇ８８−Ｓ、Ｇ８９−Ｓ、Ｇ９０−Ｓ、Ｇ９０−ａ、Ｇ９０−ｂ、Ｇ９１−Ｒ、Ｇ９２−Ｒ、Ｇ９２−Ｓ、Ｇ９３−Ｒ、Ｇ９３−Ｓ、Ｇ９４−Ｒ、Ｇ９４−Ｓ、Ｇ９５−Ｒ、Ｇ９５−Ｓ、Ｇ９６−Ｒ、Ｇ９６−Ｓ、Ｇ９７−Ｒ、Ｇ９７−Ｓ、Ｇ９８、Ｇ１００ａ、Ｇ１００ｂ、Ｇ１０３、Ｇ１０４、Ｇ１０５、Ｇ１０６、Ｇ１０７−ａ、Ｇ１０７−ｂ、Ｇ４３ａ、Ｇ４３ｂ、Ｇ１０８ａ、Ｇ１０８ｂ、Ｇ１０９、Ｇ１１０ａ、Ｇ１１０ｂ、Ｇ１１０ｂ−ａ、Ｇ１１０ｂ−ｂ、Ｇ１１１、Ｇ１１２、Ｇ１１３、Ｇ１１４、Ｇ１１５、Ｇ１１６、Ｇ１１７、Ｈ３ａ、Ｈ３、Ｉ７、Ｉ８、Ｉ９、Ｉ１０、Ａ３７、Ａ６６、Ａ７２、Ａ７８、Ａ８６、Ａ８７、Ａ６８−Ｓ、Ａ６８−Ｒ、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９３、Ａ９４、Ａ９５、Ａ９６、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０３、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１２、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７ａ、Ａ１１７ｂ、Ａ１１８ａ、Ａ１１８ｂ、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５ａ、Ａ１４５ｂ、Ａ１４５ｃ、Ａ１４５ｄ、Ａ１４６、Ａ１４７ａ、Ａ１４７ｂ、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１９ａ、Ｂ１９ｂ、Ｂ２０ａ、Ｂ２０ｂ、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｄ１０７ａ、Ｄ１０７ｂ、Ｆ２３、Ｆ２２、Ｆ２１、Ｆ２４、Ｆ２５、Ｆ２６、Ｆ２７、Ｆ２８、Ｆ２９、Ｆ３４、Ｆ３５、Ｆ３７、Ｆ３８、Ｆ３９ａ、Ｆ３９ｂ、Ｆ４０、Ｆ４１、Ｆ４２、Ｆ４３、Ｆ４４、Ｆ４５、Ｆ４６、Ｆ４７、Ｆ４８、Ｆ４９、Ｆ５０、Ｆ５１、Ｆ５２、Ｆ５３、Ｆ５４、Ｆ５５、Ｆ５６、Ｆ５７、Ｆ５８、Ｆ５９、Ｆ６０、Ｆ６１、Ｆ６２、Ｆ６３、Ｆ６４、Ｆ６５、Ｆ６６、Ｆ６７、Ｆ６８、Ｆ６９、Ｆ７０、Ｆ７１、Ｆ７２ａ、Ｆ７２ｂ、Ｆ７３、Ｆ７４ａ、Ｆ７４ｂ、Ｆ７５、Ｆ７６、Ｆ７７、Ｆ７８、Ｆ７９、Ｆ８０、Ｆ８１、Ｆ８２、Ｆ８３、Ｆ８４、Ｆ８５、Ｆ８６、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ８９、Ｆ９０、Ｆ９１ａ、Ｆ９１ｂ、Ｆ９２、Ｆ９３、Ｆ９４、Ｆ９５、Ｆ９６、Ｆ９７、Ｆ９８、Ｆ９９、Ｆ１００、Ｆ１０１ａ、Ｆ１０１ｂ、Ｆ１０２、Ｆ１０３、Ｆ１０４、Ｆ１０５、Ｆ１０６、Ｆ１０７、Ｆ１０８、Ｆ１０９、Ｆ１１０、Ｆ１１１、Ｆ１１２、Ｆ１１３、Ｆ１１４、Ｆ１１５、Ｆ１１６、Ｆ１１７、Ｆ１１８、Ｆ１１９、Ｆ１２０、Ｆ１２１、Ｆ１２２、Ｆ１２３、Ｆ１２４ａ、Ｆ１２４ｂ、Ｆ１２５、Ｆ１２６、Ｆ１２７、Ｆ１２８、Ｆ１２９、Ｆ１３０、Ｆ１３１ａ、Ｆ１３１ｂ、Ｆ１３２ａ、Ｆ１３２ｂ、Ｇ９９、Ｇ１０１ａ、Ｇ１０１ｂ、Ｇ１０２、Ｇ１１８、Ｇ１１９、Ｇ１２０、Ｇ１２１、Ｇ１２２、Ｇ１２３、Ｇ１２４、Ｇ１２５、Ｇ１２６、Ｇ１２７、Ｇ１２８、Ｇ１２９、Ｇ１３０、Ｇ１３１、Ｇ１３２ａ、Ｇ１３２ｂ、Ｇ１３３、Ｇ１３４又はＧ１３５から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
無調節なアポトーシスの疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
前記無調節なアポトーシスの疾患は、神経変性疾患、増殖性疾患及び血栓形成促進性疾患である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１〜１０５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０８】
【化３８】
2021521138.tif 000888
から選択される化合物。
【請求項１０９】
式（ＩＩ）
【化３９】
2021521138.tif 000889
（式中、
環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換される、１，４−フェニレンであるフェニル環；又は環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン又はハロゲンで任意選択的に置換される−Ｃ１〜８アルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリル又は環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ若しくはＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルであり、前記環は、Ｎ結合されており；
Ｒ１、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体。
【請求項１１０】
環Ａは、１，４−フェニレンである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
環Ａは、環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；好ましくは、環Ａは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
環Ａは、
【化４０】
2021521138.tif 000890
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４１】
2021521138.tif 000891
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４２】
2021521138.tif 000892
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化４３】
2021521138.tif 000893
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルであり、式中、＊１は、ピロリジニル環に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、フェニル環に結合された位置を指す、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
環Ｂは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくは２位においてフェニル基で置換され、且つ前記ピロリジニル環において１つ、又は２つ、又は３つの置換基Ｒ１でさらに任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルであり、及び２位（すなわちオルト位）における前記フェニル基は、式（Ｉ）で定義されるＲ１ｄで任意選択的に置換される、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１４】
下式（ＩＩＩ）
【化４４】
2021521138.tif 000894
を有する、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１５】
環Ａは、
【化４５】
2021521138.tif 000895
、
【化４６】
2021521138.tif 000896
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４７】
2021521138.tif 000897
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４８】
2021521138.tif 000898
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化４９】
2021521138.tif 000899
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルであり、式中、＊１は、ピロリジニル環に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、フェニル環に結合された位置を指す、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
以下の亜属の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）
【化５０】
2021521138.tif 000900
（式中、変数Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
によって表される、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ２は、水素である、請求項１０９〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１ｄは、式（Ｉ）で定義され、好ましくは、Ｒ１ｄは、環Ｂの２位における前記フェニル基（アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくは前記ピロリジン−１−イル基を含む）において置換されるとき、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＯ２、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基ＲＢｄ、好ましくは式（Ｉ）で定義される１つ又は２つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換され、別の態様において、１つのＲ１ｄは、環Ｂの２位における前記フェニル環の２位にある、請求項１０９〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ１ｄは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル若しくはメトキシメチル又は前記フェニル環の位置における２つのメチル；又はプロペニル；又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル；又はエトキシ若しくはイソプロポキシ；又はアミノ若しくはジメチルアミノである、請求項１１８に記載の化合物。
【請求項１２０】
環Ｂとしての２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル部分は、
【化５１】
2021521138.tif 000901
【化５２】
2021521138.tif 000902
からなる群から選択される、請求項１０９〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
ｍは、１であり；且つＬ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、ｔは、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義される、請求項１０９〜１２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義され、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣであり、より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＨ２）１〜４−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａは、水素であり、且つＲｂは、フェニル−Ｓ−で任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、それにより、前記−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＨ２）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣであり、より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であり、それにより、前記−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−ＣＨ２−ＣｙＣ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣｙＣ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである、請求項１０９〜１２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５ｆ、−Ｃ１〜８アルキル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル又はヘテロシクリルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、水素、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ又は−シクロアルキルである１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであるか；又は
前記フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、前記フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記環は、ヘテロアリールで任意選択的に置換される、請求項１０９〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換される単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は架橋シクロアルキル
【化５３】
2021521138.tif 000903
から選択されるシクロアルキルであり、好ましくは、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つのＲ５ａで任意選択的に置換される、
ａ）環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、酸素、硫黄及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；及び
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜２０員スピロヘテロシクリル
から選択されるヘテロシクリルである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２６】
ＣｙＣは、環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜６員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、Ｃｙｃは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され、さらにより好ましくは、ＣｙＣは、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル及びピペリジン−３−イルから選択される、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
ＣｙＣは、環員として、酸素及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、ＣｙＣは、ジオキサニル、モルホリノ、モルホリニル又はピペリジニル、さらにより好ましくは１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル又はモルホリン−３−イルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は環員として、窒素、若しくは酸素、若しくは硫黄ヘテロ原子から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基から選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及び単環式４〜９員ヘテロシクリル基のそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；好ましくは、Ｒ５ａとしてのシクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル；より好ましくはシクロプロピルであり；好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル基であり；より好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり；さらにより好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又はモルホリン−４−イルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基である、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、ヘテロシクリルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素又はシクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは単環式Ｃ３〜８シクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ又は−ＳＯ２Ｒ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ５ａは、−ＣＯＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又は−ＮＲ５ｆＲ５ｇで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、ここで、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
前記フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、前記フェニル環と一緒に、テトラヒドロピラニルで置換されるインダゾリルを形成する、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３７】
ｍは、１であり、且つＲ５は、
【化５４】
2021521138.tif 000904
【化５５】
2021521138.tif 000905
からなる群から選択される−Ｌ５−ＣｙＣである、請求項１２３〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
ｍは、１であり、且つＲ５は、
【化５６】
2021521138.tif 000906
である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
式（ＩＶ）
【化５７】
2021521138.tif 000907
（式中、変数Ｒ１、Ｒ１ｄ、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
を有する式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１８年４月２９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１８／０８５２１７号明細書及び２０１８年９月２１日に出願されたＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１８／１０７１３４号明細書の利益を主張するものであり、これらの開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
Ｂｃｌ−２を阻害し、且つ望ましくないｂｃｌ−２活性に関連する疾患（Ｂｃｌ−２関連疾患）を処置するための、式（Ｉ）の化合物、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病；並びに増殖性疾患、例えば癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患を含む無調節なアポトーシスの疾患を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用する方法及びそれを含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死又はアポトーシスは、損傷した細胞又は不要な細胞を排除するために多細胞生物において起こり、これは、正常な組織の恒常性のために重要である（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９７２，２６，２３９）。しかしながら、欠陥のあるアポトーシスプロセスは、多様な疾患に関与しているとされている。過度のアポトーシスは、萎縮を引き起こすが、不十分なアポトーシスは、癌などの無制御の細胞増殖をもたらす（Ｃｅｌｌ  ２０１１，１４４，６４６）。アポトーシス細胞死に対する抵抗性は、癌の特徴であり、化学療法抵抗性の一因となる（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４，１０，７８９−７９９）。アポトーシスを制御するいくつかの重要な経路は、癌において一般的に変化される。Ｆａｓ受容体及びカスパーゼのようないくつかの因子がアポトーシスを促進する一方、タンパク質のＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）ファミリーのいくつかのメンバーがアポトーシスを阻害する。アポトーシスの負の調節は、細胞死シグナル伝達経路を阻害して、腫瘍が細胞死を逃れることを促進し、薬物耐性を生じさせる。
【０００４】
外因性経路及び内因性経路を含む２つの異なるアポトーシス経路がある。外因性経路は、細胞表面死受容体への細胞死誘導リガンドの結合に応答して活性化される（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７  １６，２７３−２８４）。Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ−２）遺伝子ファミリー、Ｂｃｌ−２タンパク質と相同のタンパク質の群は、内因性アポトーシス経路を調節する２０を超えるタンパク質をコードする。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は、４つの保存Ｂｃｌ−２相同性（ＢＨ）ドメイン（ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４）の少なくとも１つを含むことによって特徴付けられる（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，８，１２１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０１０，３７，２９９；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０１４，１５，４９）。アポトーシス促進性及び抗アポトーシス分子からなるＢｃｌ−２ファミリータンパク質は、４つのＢＨドメイン内の配列相同性に応じて以下の３つのサブファミリーに分類され得る：（１）抗アポトーシス性のＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＢｃｌ−ｗなどのサブファミリーは、全ての４つのＢＨドメイン内で配列相同性を共有し；（２）アポトーシス促進性のＢａｘ及びＢａｋなどのサブファミリーは、ＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ４内で配列相同性を共有し；（３）アポトーシス促進性のＢｉｋ、Ｂｉｄ及びＨＲＫなどのサブファミリーは、ＢＨ３内のみで配列相同性を共有する。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の独自の特徴の１つは、抗アポトーシスタンパク質とアポトーシス促進性タンパク質との間のヘテロ二量体化であり、これは、それらのパートナーの生物学的活性を阻害するものと考えられる。このヘテロ二量体化は、抗アポトーシスタンパク質からのＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ３から構成される疎水性クレフトへのアポトーシス促進性タンパク質のＢＨ３領域の挿入によって媒介される。ＢＨ１及びＢＨ２に加えて、ＢＨ４ドメインが抗アポトーシス活性に必要とされる。これに対し、ＢＨ３ドメインが重要であり、それ自体でアポトーシス促進活性に十分である。
【０００５】
腫瘍細胞が生存のために単一の顕性遺伝子に依存する癌遺伝子依存と同様に、腫瘍細胞は、生存するためにＢｃｌ−２に依存するようにもなり得る。Ｂｃｌ−２過剰発現が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、再発性／難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）並びに膵臓癌、前立腺癌、乳癌並びに小細胞及び非小細胞肺癌などの固形腫瘍でよく見られる（Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，９２，１１２２−１１２９；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２００３；１３：１１５−２３；Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８，８，２０７−２２２；Ｃａｎｃｅｒｓ  ２０１１，３，１５２７−１５４９）。無調節なアポトーシスの経路は、神経変性疾患（上方制御されたアポトーシス）、例えばアルツハイマー病；並びに増殖性疾患（下方制御されたアポトーシス）、例えば癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患などの他の重大な疾患の病理にも関与しているとされている。Ｂｃｌ−２又はＢｃｌ−ｘＬのいずれかを標的として、多くの小分子ＢＨ３模倣体は、（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，３，２０−３０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，２６，２１０５−２１１４；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７，１６，２７３−２８４；国際公開第２００２０２４６３６号パンフレット；国際公開第２００５０４９５９３号パンフレット；国際公開第２００６１２７３６４号パンフレット；国際公開第２００６０２３７７８号パンフレット；国際公開第２００７０４０６５０号パンフレット；国際公開第２００８０３０８３６号パンフレット；国際公開第２００９１５２０８２号パンフレット；国際公開第２００９０３６０５１号パンフレット；国際公開第２０１００６５８２４号パンフレット；国際公開第２０１００６５８６５号パンフレット；国際公開第２０１００８３４４１号パンフレット；国際公開第２０１００８３４４２号パンフレット；国際公開第２０１００６７０６７号パンフレット；国際公開第２０１１０２９８４２号パンフレット；国際公開第２０１１０６８５６１号パンフレット；国際公開第２０１１１１９３４５号パンフレット；国際公開第２０１１１４９４９２号パンフレット；国際公開第２０１１１５００１６号パンフレット；国際公開第２０１２０５８３９２号パンフレット；国際公開第２０１２０１７２５１号パンフレット；国際公開第２０１２１６２３６５号パンフレット；国際公開第２０１２１０３０５９号パンフレット；国際公開第２０１３０５３０４５号パンフレット；国際公開第２０１３１８５２０２号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０６０号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５９号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５５号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０５１号パンフレット；国際公開第２０１３０９６０４９；米国特許出願公開第２０１１３１２９６９号明細書；国際公開第２０１４１５８５２８号パンフレット；国際公開第２０１４１１３４１３号パンフレット；国際公開第２０１８０２７０９７号パンフレット；国際公開第２０１８０４１２４８号パンフレット；国際公開第２０１８００９４４４号パンフレット；中国特許出願公開第１０６７４９２３３号明細書；中国特許出願公開第１０６５６５７０６号明細書）において報告されている。Ｂｃｌ−２小分子阻害剤のいくつかが薬剤開発の様々な段階において調べられている：Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス、国際公開第２００９１５５３８６号パンフレット）は、慢性リンパ球性白血病などのリンパ性悪性腫瘍において有望な臨床活性を示した。しかしながら、これらの状況におけるその有効性は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害によって引き起こされる血小板死及びそれに伴う血小板減少症によって制限される（Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１０，１１，１１４９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，２９，９０９；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２，３０，４８８）。新世代のＢＣＬ−２選択的阻害剤ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）が進展され、これは、これらの癌において確固たる活性を示しただけでなく、血小板を損なわなかった（ｓｐａｒｅｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，８，１２９；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１７，１５，２１０）。Ｓ５５７４６（ＢＣＬ２０１としても知られている）、ＡＰＧ−１０１、ＡＰＧ−１２５２は、臨床試験段階で試験されている。現在、ベネトクラクス（以前にはＡＢＴ−１９９）は、１７ｐ欠失を伴う再発性又は難治性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を有する患者の処置のためにＦＤＡによって認可されている唯一のＢｃｌ−２選択的阻害剤である。しかしながら、最近、ＢＣＬ２における新しいＧｌｙ１０１Ｖａｌ突然変異は、患者が１９〜４２か月間にわたってＢｃｌ−２阻害剤ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）で処置された後に確認された（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９，９，３４２−３５３）。この突然変異は、細胞に基づくアッセイにおいてベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）に対するＢｃｌ−２の結合親和性を約１８０倍大幅に低下させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性疾患などの無調節なアポトーシスの疾患の処置のための、Ｂｃｌ−２タンパク質を選択的に阻害する新規な小分子が必要とされている。予想外にも、本出願の発明者らは、本明細書に開示されるいくつかの化合物が、はるかに高い効力及び選択性だけでなく、はるかに低いＣＹＰ２Ｃ９阻害を示すことを見出し、これは、潜在的により良好な有効性及び薬物相互作用（ＤＤＩ）のより低い潜在的リスクを示している。また、本出願の発明者らは、本明細書に開示される化合物がＢｃｌ−２野生型及びＢｃｌ−２Ｇ１０１Ｖ突然変異型の両方に対する阻害活性を示すことを見出し、これは、耐性の懸念のないタイプの新規な潜在的なＢｃｌ−２阻害剤を示唆している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（Ｉ）
【化１】
2021521138.tif 000003
（式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は、それぞれ独立して、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ−又は−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ−であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され；
環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ２ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、−ＣＯＲ２ａ、−ＣＯ２Ｒ２ａ、−ＣＯＮＲ２ａＲ２ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＲ２ａＲ２ｂ、−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、−ＮＲ２ａＣＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＲ２ａＣＯ２Ｒ２ｂ、−ＮＲ２ａＳＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＲ２ａＳＯ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ又は−ＮＲ２ａＳＯ２Ｒ２ｂからなる群から選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
環Ｂは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＣＯＲ１ａ、−ＣＯ２Ｒ１ａ、−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、−ＮＲ１ａＣＯＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＣＯ２Ｒ１ｂ、−ＮＲ１ａＳＯＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ａＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ又は−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ１ｄは、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＲＢａ、−ＣＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−Ｃ（＝ＮＲＢａ）ＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＣＯ２ＲＢｂ、−ＮＲＢａＳＯＮＲＢｂＲＢｃ、−ＮＲＢａＳＯ２ＮＲＢｂＲＢｃ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換され；
ＲＢａ、ＲＢｂ及びＲＢｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ２若しくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
ＲＢｄは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換され；
Ｒ３ａは、出現するごとに独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＣＯＲ３ｂ、−ＳＯ２Ｒ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ３ｂ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ｃ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｃＲ３ｄ、−ＮＲ３ｂＳＯ２Ｒ３ｃ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは、独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−ＣＯＲ４ａ、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ４ａ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ４ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ４ｄで独立して及び任意選択的に置換され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ４ｄは、出現するごとに独立して、水素、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ５は−Ｌ５−ＣｙＣであり、
ここで、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）−、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ−又は−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂ−であり、ここで、ｔ及びｖは、出現するごとに独立して、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され；
ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ５ａは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｂ、−ＳＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｂ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｃＲ５ｄ、−ＮＲ５ｂＳＯ２Ｒ５ｃ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＲ５ｄは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｅは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｆ、−ＳＲ５ｆ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、−ＣＯＲ５ｆ、−ＳＯ２Ｒ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｆＲ５ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｆ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｇ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−Ｎ（Ｒ５ｆ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｇＲ５ｈ、−ＮＲ５ｆＳＯ２Ｒ５ｇ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ及びＲ５ｈは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであるか；又は
フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記環は、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｉ、−ＳＲ５ｉ、−ＮＲ５ｉＲ５ｊ、−ＣＯＲ５ｉ、−ＳＯ２Ｒ５ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ｉＲ５ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ５ｉ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５ｊ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５ｊ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−Ｎ（Ｒ５ｉ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｊＲ５ｋ、−ＮＲ５ｉＳＯ２Ｒ５ｋ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｉ、Ｒ５ｊ及びＲ５ｋは、独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、出現するごとに独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲｅＲｆ、オキソ、−ＯＲｅ又は−ＳＲｅで置換され；
ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体が本明細書に開示される。
【０００８】
一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、出現するごとに独立して、水素又はＣ１〜６アルキル、好ましくは水素又はメチルである。
【０００９】
一実施形態において、Ｌ１は、直接結合又は−（ＣＲａＲｂ）ｔ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びｔは、式（Ｉ）と同様に定義される。ある実施形態において、ｔは、１又は２の数である。好ましい実施形態において、Ｌ１は、直接結合又は−（ＣＲａＲｂ）−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素又はＣ１〜６アルキル、好ましくは水素である。最も好ましい実施形態において、Ｌ１は、直接結合である。
【００１０】
一実施形態において、Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（ＣＲｃ＝ＣＲｄ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−１−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＲａＲｂ）ｖ−１−、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｔ及びｖは、式（Ｉ）と同様に定義される。ある実施形態において、ｔ又はｖは、１〜４の数である。好ましい実施形態において、Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜５−、−（ＣＲａＲｂ）１〜３−（Ｃ≡Ｃ）−、−Ｏ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、出現するごとに独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、−（ＣＲａＲｂ）１〜５−、−（ＣＲａＲｂ）１〜３−（Ｃ≡Ｃ）−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲａからの１つ又は２つの部分で置換される。さらに好ましい実施形態において、Ｌ２は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜５−、−（ＣＲａＲｂ）１〜３−（Ｃ≡Ｃ）−又は−ＮＲａ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、出現するごとに独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、−（ＣＲａＲｂ）１〜５−、−（ＣＲａＲｂ）−（Ｃ≡Ｃ）−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、Ｏ又はＮＲａからの１つ又は２つのヘテロ原子で置換され、ここで、Ｒａは、水素又はＣ１〜６アルキル、好ましくは水素又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｌ２は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、
【化２】
2021521138.tif 000004
であり、式中、＊３は、環Ａに結合された位置を指し、且つ＊＊４は、フェニル環に結合された位置を指す。最も好ましい実施形態において、Ｌ２は、直接結合である。
【００１１】
好ましい実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、両方とも直接結合であるか、又はＬ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、且つＬ２は、直接結合である。
【００１２】
一実施形態において、Ｌ３は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲａ−であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びｔは、式（Ｉ）と同様に定義される。好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり、且つｔは、１又は２である。好ましい実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、直接結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。より好ましくは、Ｌ３は、−Ｏ−である。
【００１３】
一実施形態において、Ｒ３は、式（Ｉ）と同様に定義される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換される５〜７員窒素含有単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、それぞれハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるテトラゾリル、トリゾリル（ｔｒｉｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニルであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ３は、１つ、又は２つ、又は３つの窒素原子を含む８〜１２員二環式ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３は、それぞれハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換されるインドリル、ピロロピリジニル又はピラゾロピリジニルであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、インドール−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イルである。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＮＲ３ｂＲ３ｃから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ３ａで任意選択的に置換される１つ、又は２つ、又は３つ、又は４つ、又は５つの窒素原子を含む１１〜１４員三環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、ピラゾロ［４，３−ｂ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリジン−１（５ｉ）−イルである。
【００１７】
一実施形態において、Ｌ３は、−Ｏ−であり、且つＲ３は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
【００１８】
一実施形態において、Ｌ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−であり、ここで、Ｒａは、水素及びＣ１〜６アルキルであり；好ましくは水素である。好ましい実施形態において、Ｌ４は、＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ２−＊＊であり、ここで、Ｒａは、水素及びＣ１〜６アルキルであり；好ましくは水素であり、ここで、＊は、環Ｃに結合された位置を指し、且つ＊＊は、環Ｄに結合された位置を指す。
【００１９】
一実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ又は−ＳＯ２Ｒ４ａであり、ここで、Ｒ４ａは、式（Ｉ）と同様に定義される。一実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ又は−ＳＯ２Ｒ４ａであり、ここで、Ｒ４ａは、ハロゲンで任意選択的に置換される−Ｃ１〜８アルキル、好ましくは−ＣＦ３である。好ましい実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２である。
【００２０】
一実施形態において、環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ）又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ若しくはＢｒ）で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である。
【００２１】
好ましい実施形態において、環Ａは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニル環である。
【００２２】
好ましい実施形態において、環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキルであるシクロアルキル環である。より好ましい実施形態において、環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルから選択される。特に、環Ａは、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロへキシレン、１，４−シクロへキシレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘプチレン又は１，４−シクロヘプチレンである。
【００２３】
好ましい実施形態において、環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルケニルである。好ましくは、環Ａは、シクロヘキセニルである。より好ましくは、環Ａは、シクロヘキサ−３−エニル又はシクロヘキサ−２−エニルである。
【００２４】
好ましい実施形態において、環Ａは、ヘテロアリールである。好ましくは、環Ａは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、又は２つ、又は３つ、又は４つのヘテロ原子を含む単環式５員又は６員ヘテロアリールである。特に、環Ａは、ピリジン、ピラゾール、チオフェン又はピリミジンである。好ましくは、環Ａは、８員〜１２員二環式ヘテロアリール環である。特に、環Ａは、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）又はピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基である。
【００２５】
好ましい実施形態において、環Ａは、ヘテロシクリルである。好ましくは、環Ａは、
ａ）環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル；
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員縮合ヘテロシクリル；及び
ｄ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員架橋ヘテロシクリル
から選択される。
【００２６】
より好ましい実施形態において、環Ａは、環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルである。特に、環Ａは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。特に、環Ａは、環員として１つの窒素を含む４員／４員又は４員／６員モノスピロヘテロシクリルである。より特定的に、環Ａは、
【化３】
2021521138.tif 000005
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４】
2021521138.tif 000006
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化５】
2021521138.tif 000007
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化６】
2021521138.tif 000008
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル）、
【化７】
2021521138.tif 000009
（８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、
【化８】
2021521138.tif 000010
（２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）である。
【００２７】
特に、環Ａは、ピペリジン、ピロリジン及びアゼチジン；７−アザスピロ［３．５］ノナン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；テトラヒドロチエノピリジン（例えば、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン）、テトラヒドロピロロピラジン（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、テトラヒドロピロロピラジン（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、ヘキサヒドロインドリジン（例えば、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジン）、ジヒドロピロロチアゾール（例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール）又はイソインドリンである複素環式である。
【００２８】
さらに好ましい実施形態において、環Ａは、
【化９】
2021521138.tif 000011
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化１０】
2021521138.tif 000012
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化１１】
2021521138.tif 000013
（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイル）、
【化１２】
2021521138.tif 000014
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化１３】
2021521138.tif 000015
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル）、
【化１４】
2021521138.tif 000016
（８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、
【化１５】
2021521138.tif 000017
（２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル）、
【化１６】
2021521138.tif 000018
からなる群から選択され、式中、＊１は、Ｌ１に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、Ｌ２に結合された位置を指す。
【００２９】
最も好ましい実施形態において、環Ａは、
【化１７】
2021521138.tif 000019
である。
【００３０】
一実施形態において、環Ｂは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ又は−ＯＲ１ａからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、
Ｒ１ａは、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルキルオキシで任意選択的に置換され；
Ｒ１ｄは、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、１〜４つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換され；
ＲＢａ及びＲＢｂは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、シクロアルキル又はアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換され；
ＲＢｄは、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル又はアリールであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル又はアリールのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１〜８アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで任意選択的に置換される。
【００３１】
一実施形態において、環Ｂとしてのシクロアルキルは、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル、好ましくはＲ１で置換されるシクロペンチル又はシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ１は、単環式Ｃ３〜８シクロアルキルであるＲ１ｄで任意選択的に置換されるアリール基（例えば、フェニル）である。
【００３２】
一実施形態において、環Ｂとしてのシクロアルケニルは、単環式Ｃ３〜８シクロアルケニル、好ましくは１つ、又は２つ、又は３つのＲ１で置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであるＲ１ｄで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル（例えば、Ｃ１〜６アルキル、好ましくはメチル）又はアリール基（例えば、フェニル）である。
【００３３】
一実施形態において、環Ｂとしてのヘテロシクリルは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換される単環式４〜９員ヘテロシクリル、５〜２０員スピロヘテロシクリル、５〜２０員縮合ヘテロシクリル又は５〜２０員架橋ヘテロシクリルである。
【００３４】
一実施形態において、単環式ヘテロシクリルは、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである。
【００３５】
一実施形態において、単環式ヘテロシクリルは、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである。好ましい実施形態において、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、Ｃ結合又はＮ結合されている。さらに好ましい実施形態において、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、飽和である。特に、飽和ヘテロシクリルは、限定はされないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル及びアゾカン−１−イル、好ましくはピロリジン−１−イルを含む、Ｎ結合された飽和ヘテロシクリルである。特に、飽和ヘテロシクリルは、限定はされないが、アジリジン−２−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゾカン−２−イル、アゾカン−３−イル、アゾカン−４−イル及びアゾカン−５−イルを含む、Ｃ結合された飽和ヘテロシクリルである。別のさらに好ましい実施形態において、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、不飽和である。さらに一層好ましい実施形態において、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有する。特に、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、ジヒドロピロリル、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル及び２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル又はテトラヒドロピリジニルである。
【００３６】
別の実施形態において、単環式ヘテロシクリルは、環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルである。好ましい実施形態において、環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルは、Ｃ結合又はＮ結合されている。さらに好ましい実施形態において、単環式ヘテロシクリルは、飽和である。さらに一層好ましい実施形態において、飽和単環式ヘテロシクリルは、Ｎ結合されている。別のさらに一層好ましい実施形態において、飽和単環式ヘテロシクリルは、Ｃ結合されている。
【００３７】
好ましい実施形態において、環Ｂは、１〜４つの置換基Ｒ１で置換されるピロリジン−１−イルである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は、フェニル基である。
【００３９】
より好ましい実施形態において、環Ｂは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくは２位においてフェニル基で置換され、且つピロリジニル環において１つ、又は２つ、又は３つの置換基Ｒ１でさらに任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルであり、及び２位における前記フェニル基は、式（Ｉ）で定義されるＲ１ｄで任意選択的に置換される。
【００４０】
この実施形態の一態様において、Ｒ１は、出現するごとに独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−ＣＮ又は−ＯＲ１ａからなる群から選択され；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１〜４つの置換基Ｒ１ｄで任意選択的に置換され、ここで、Ｒ１ａは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルであり、且つＲ１ｄは、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル又は−ＯＲＢａであり、ここで、ＲＢａは、水素又は−Ｃ１〜８アルキルである。別の態様において、Ｒ１は、ヘテロアリール、好ましくはフラニル、より好ましくはフラン−３−イルである。ある実施形態において、Ｒ１は、単環式ヘテロシクリルの２位において置換される。
【００４１】
この実施形態の一態様において、Ｒ１ｄは、環Ｂの２位におけるフェニル基（アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくはピロリジン−１−イル基を含む）において置換されるとき、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＯ２、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基ＲＢｄ、好ましくは式（Ｉ）で定義される１つ又は２つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換される。別の態様において、１つのＲ１ｄは、環Ｂの２位におけるフェニル環の２位にある。
【００４２】
一態様において、Ｒ１ｄとしての−Ｃ１〜８アルキルは、ハロゲン、フェニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜８シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル）、Ｃ１〜６アルキルで任意選択的に置換されるヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル）である１〜４つの置換基ＲＢｄでさらに任意選択的に置換される。特に、Ｒ１ｄは、ＲＢｄで任意選択的に置換される、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチルから選択される−Ｃ１〜８アルキルである。別の態様において、２つのメチル基は、環Ｂの２位におけるフェニル環の２位にある。
【００４３】
一態様において、Ｒ１ｄとしてのシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜８アルキニル（好ましくはエチニル）又はハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキル（好ましくはＣＦ３）である１〜４つの置換基ＲＢｄでさらに任意選択的に置換される。特に、Ｒ１ｄは、ＲＢｄで任意選択的に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択されるＣ３〜８シクロアルキルである。別の態様において、１つのシクロプロピルは、環Ｂの２位におけるフェニル環の２位にある。
【００４４】
一態様において、Ｒ１ｄとしての−Ｃ２〜８アルケニルは、プロパ−１−エン−２−イルである。
【００４５】
一態様において、Ｒ１ｄとしての−Ｃ２〜８アルキニルは、エチニルである。
【００４６】
一態様において、Ｒ１ｄとしての−ＯＲＢａの定義において、ＲＢａは、水素、Ｃ１〜８アルキル（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される）、Ｃ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル又はシクロヘキシル）、アリール（好ましくはフェニル）であり、ここで、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヘテロシクリル（好ましくは単環式４員〜９員ヘテロシクリル、より好ましくはモルホリノ）、ヒドロキシ又は−Ｃ１〜８アルコキシル（好ましくはメトキシル）で置換される。
【００４７】
一態様において、Ｒ１ｄは、フェニルであるアリールである。
【００４８】
一態様において、Ｒ１ｄは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基、好ましくは環員として１つの酸素原子を含む単環式４〜６員ヘテロシクリル又は環員として１つ若しくは２つの窒素原子を含む単環式６員ヘテロシクリルである複素環である。
【００４９】
一態様において、Ｒ１ｄは、ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル又はフラニルである。
【００５０】
一実施形態において、環Ｂは、ナフチル基で置換される、好ましくは２位においてナフチルで置換されるピロリジン−１−イルである。
【００５１】
一実施形態において、環Ｂは、ヘテロアリール基で置換される、好ましくは２位においてヘテロアリール基で置換されるピロリジン−１−イルである。一態様において、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５員〜６員ヘテロアリールである。好ましくは、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、チオフェニル又はピラゾリルである。別の態様において、ヘテロアリールは、ハロゲン又はＣ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）で任意選択的に置換される。
【００５２】
一実施形態において、環Ｂは、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルで置換される、好ましくは２位において−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルで置換されるピロリジン−１−イルであり、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル又は−Ｃ２〜８アルキニルのそれぞれは、非置換であるか、又はフェニル基で置換され、前記フェニル基は、ハロゲン又はＣ３〜８シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）で任意選択的に置換される。好ましい態様において、環Ｂは、それぞれ上記のように任意選択的に置換されるフェニル基で任意選択的に置換されるメチル、エテニル又はエチニルで置換されるピロリジン−１−イルである。
【００５３】
好ましい実施形態において、環Ｂは、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１で任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルである。
【００５４】
好ましい実施形態において、
【化１８】
2021521138.tif 000020
は、
【化１９】
2021521138.tif 000021
【化２０】
2021521138.tif 000022
【化２１】
2021521138.tif 000023
【化２２】
2021521138.tif 000024
【化２３】
2021521138.tif 000025
【化２４】
2021521138.tif 000026
【化２５】
2021521138.tif 000027
【化２６】
2021521138.tif 000028
【化２７】
2021521138.tif 000029
からなる群から選択される。
【００５５】
好ましい一実施形態において、環Ｂは、２−置換ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、Ｌ２は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル、好ましくは環員として１つ又は２つの窒素を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル；より好ましくは環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルであり；最も好ましくは、環Ａは、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル又は２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルである。より好ましい実施形態において、環Ｂは、２−（置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、Ｌ２は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル、好ましくは環員として１つ又は２つの窒素を含む５〜１２員スピロヘテロシクリル；より好ましくは環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルであり；最も好ましくは、環Ａは、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル又は２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルである。さらにより好ましい実施形態において、環Ｂは、２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基又は２−（３−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、Ｌ２は、直接結合であり、環Ａは、１，４−フェニレン環又は７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル若しくは２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルであり、ここで、ピロリジン−１−イルの２位におけるフェニル基は、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１ｄで置換される。代替的な好ましい実施形態において、環Ｂは、２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基又は２−（３−置換フェニル）ピロリジン−１−イル基であり、Ｌ１は、直接結合であり、環Ａは、１，４−シクロへキシレン環又は１，４−シクロヘキサ−３−エニル、若しくは１，４−シクロヘキサ−２−エニル、若しくは１，４−シクロヘキサ−１−エニル、若しくは７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイル若しくは２−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジイルであり、且つＬ２は、直接結合であり、ここで、ピロリジン−１−イルの２位におけるフェニル基は、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基Ｒ１ｄで置換される。一実施形態において、１つの置換基Ｒ１ｄは、ピロリジン−１−イルの２位におけるフェニル基の２位において置換される。
【００５６】
一実施形態において、ｍは、１である。
【００５７】
一実施形態において、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、ｔは、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００５８】
好ましい実施形態において、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義され、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである。より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＨ２）１〜４−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａは、水素であり、且つＲｂは、フェニル−Ｓ−で任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＨ２）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである。より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であり、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−ＣＨ２−ＣｙＣ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣｙＣ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである
【００５９】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５ｆ、−Ｃ１〜８アルキル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル又はヘテロシクリルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、水素、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ又は−シクロアルキルである１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであるか；又は
フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記れる。
【００６０】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換される単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は架橋シクロアルキル
【化２８】
2021521138.tif 000030
から選択されるシクロアルキルであり、好ましくは、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００６１】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つのＲ５ａで任意選択的に置換される、
ａ）環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、酸素、硫黄及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；及び
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜２０員スピロヘテロシクリル
から選択されるヘテロシクリルである。
【００６２】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｃｙｃは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。さらにより好ましくは、ＣｙＣは、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル及びピペリジン−３−イルから選択される。
【００６３】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として、酸素及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、ＣｙＣは、ジオキサニル、モルホリノ、モルホリニル又はピペリジニル、さらにより好ましくは１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル又はモルホリン−３−イルである。
【００６４】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。より好ましくは、ＣｙＣは、
【化２９】
2021521138.tif 000031
（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）、又は
【化３０】
2021521138.tif 000032
（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）である。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は環員として、窒素、若しくは酸素、若しくは硫黄ヘテロ原子から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基から選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及び単環式４〜９員ヘテロシクリル基のそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換される。好ましくは、Ｒ５ａとしてのシクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル；より好ましくはシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はモルホリニルである。さらにより好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又はモルホリン−４−イルである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基である。好ましくは、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、ヘテロシクリルである。より好ましい実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素又はシクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは単環式Ｃ３〜８シクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキルである。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ又は−ＳＯ２Ｒ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＯＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又は−ＮＲ５ｆＲ５ｇで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、ここで、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである。
【００７０】
一実施形態において、フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒に、テトラヒドロピラニルで置換されるインダゾリルを形成する。
【００７１】
好ましい実施形態において、−Ｌ５−ＣｙＣは、
【化３１】
2021521138.tif 000033
【化３２】
2021521138.tif 000034
【化３３】
2021521138.tif 000035
からなる群から選択される。
【００７２】
式（ＩＩ）
【化３４】
2021521138.tif 000036
（式中、
環Ａは、それぞれ１〜４つの置換基Ｒ２で任意選択的に置換される、１，４−フェニレンであるフェニル環；又は環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、出現するごとに独立して、水素、ハロゲン又はハロゲンで任意選択的に置換される−Ｃ１〜８アルキルからなる群から選択され；
環Ｂは、環員として１つの窒素原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリル又は環員として、１つの窒素原子及びＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ若しくはＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む単環式４〜９員ヘテロシクリルであり、前記環は、Ｎ結合されており；
Ｒ１、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体も本明細書に開示される。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、直接結合であり、且つＬ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−であり；
Ｌ３は、−Ｏ−であり、且つＲ３は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルであり；
Ｒ４は、−ＮＯ２である）の化合物に対応する。
【００７４】
ある実施形態において、環Ａは、１，４−フェニレンである。ある実施形態において、環Ａは、環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜１２員スピロヘテロシクリルであり；好ましくは、環Ａは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルであり；より好ましくは、環Ａは、
【化３５】
2021521138.tif 000037
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化３６】
2021521138.tif 000038
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化３７】
2021521138.tif 000039
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化３８】
2021521138.tif 000040
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルであり、式中、＊１は、ピロリジニル環に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、フェニル環に結合された位置を指す。
【００７５】
ある実施形態において、環Ｂは、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくは２位においてフェニル基で置換され、且つピロリジニル環において１つ、又は２つ、又は３つの置換基Ｒ１でさらに任意選択的に置換されるピロリジン−１−イルであり、及び２位（すなわちオルト位）における前記フェニル基は、式（Ｉ）で定義されるＲ１ｄで任意選択的に置換される。
【００７６】
環Ｂは、２位においてフェニル基で置換されるピロリジン−１−イルである場合、２位（すなわちオルト位）における前記フェニル基は、式（Ｉ）で定義されるＲ１ｄで任意選択的に置換され、化合物は、下式（ＩＩＩ）
【化３９】
2021521138.tif 000041
によって表される。
【００７７】
式（ＩＩＩ）についての一実施形態において、環Ａは、
【化４０】
2021521138.tif 000042
、
【化４１】
2021521138.tif 000043
（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４２】
2021521138.tif 000044
（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジイル）、
【化４３】
2021521138.tif 000045
（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル）、
【化４４】
2021521138.tif 000046
（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルであり、式中、＊１は、ピロリジニル環に結合された位置を指し、且つ＊＊２は、フェニル環に結合された位置を指し、それにより、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の亜属の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）
【化４５】
2021521138.tif 000047
（式中、変数Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
によって表され得る。
【００７８】
亜属の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）についてのある実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００７９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）についてのある実施形態において、Ｒ１ｄは、式（Ｉ）で定義される。好ましくは、Ｒ１ｄは、環Ｂの２位におけるフェニル基（アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又はアゾカン−１−イル、好ましくはピロリジン−１−イル基を含む）において置換されるとき、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲＢａ、−ＳＯ２ＲＢａ、−ＣＯＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＯ２、−ＮＲＢａＲＢｂ、−ＮＲＢａＣＯＲＢｂ又は−ＮＲＢａＳＯ２ＲＢｂであり；ここで、前記−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義される１〜４つの置換基ＲＢｄ、好ましくは式（Ｉ）で定義される１つ又は２つの置換基ＲＢｄで任意選択的に置換される。別の態様において、１つのＲ１ｄは、環Ｂの２位におけるフェニル環の２位にある。
【００８０】
亜属の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）についてのある好ましい実施形態において、Ｒ１ｄは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル若しくはメトキシメチル又はフェニル環の位置における２つのメチル；又はプロペニル；又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル；又はエトキシ若しくはイソプロポキシ；又はアミノ若しくはジメチルアミノである。
【００８１】
亜属の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）についてのある好ましい実施形態において、環Ｂとしての２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル部分は、
【化４６】
2021521138.tif 000048
【化４７】
2021521138.tif 000049
からなる群から選択される。
【００８２】
亜属の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）についてのある好ましい実施形態において、ｍは、１であり；且つＬ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）ｔ−又は−ＮＲａ−であり、ここで、ｔは、１〜７の数であり、且つ−（ＣＲａＲｂ）ｔ−中の１つ又は２つのＣＲａＲｂ部分は、非置換であるか、又はＯ及びＮＲａから選択される１つ以上の部分で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８３】
好ましい実施形態において、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、式（Ｉ）と同様に定義され、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＲａＲｂ）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）１〜３−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである。より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−（ＣＨ２）１〜４−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−又は−ＮＨ−であり、ここで、Ｒａは、水素であり、且つＲｂは、フェニル−Ｓ−で任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−（ＣＨ２）１〜４−ＣｙＣ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−ＣｙＣ、−ＮＨ−（ＣＲａＲｂ）−（ＣＨ２）２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである。より好ましくは、Ｌ５は、直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＮＨ−であり、それにより、−Ｌ５−ＣｙＣ部分は、それぞれＣｙＣ、−ＣＨ２−ＣｙＣ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣｙＣ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣｙＣ又は−ＮＨ−ＣｙＣである。
【００８４】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５ｆ、−Ｃ１〜８アルキル、−シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択される１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜８アルキル又はヘテロシクリルであり、前記−Ｃ１〜８アルキルは、水素、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ又は−シクロアルキルである１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換され；
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又は−Ｃ１〜８アルキルであるか；又は
フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒に、ベンゾ環を形成し、前記環は、ヘテロアリールで任意選択的に置換される。
【００８５】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換される単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は架橋シクロアルキル
【化４８】
2021521138.tif 000050
から選択されるシクロアルキルであり、好ましくは、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つの置換基Ｒ５ａで任意選択的に置換されるシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００８６】
一実施形態において、ＣｙＣは、それぞれ１つ又は２つのＲ５ａで任意選択的に置換される、
ａ）環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；
ｂ）環員として、酸素、硫黄及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基；及び
ｃ）環員として、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む５〜２０員スピロヘテロシクリル
から選択されるヘテロシクリルである。
【００８７】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として１つの窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する単環式４〜６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｃｙｃは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される。さらにより好ましくは、ＣｙＣは、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル及びピペリジン−３−イルから選択される。
【００８８】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として、酸素及び窒素から選択される２つのヘテロ原子を含有する単環式６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、ＣｙＣは、ジオキサニル、モルホリノ、モルホリニル又はピペリジニル、さらにより好ましくは１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル又はモルホリン−３−イルである。
【００８９】
好ましい実施形態において、ＣｙＣは、環員として１つ又は２つの窒素又は酸素を含む４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。より好ましくは、ＣｙＣは、
【化４９】
2021521138.tif 000051
（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）、又は
【化５０】
2021521138.tif 000052
（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）である。
【００９０】
好ましい実施形態において、Ｒ５ａは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５ｂ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＣＯＲ５ｂ、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルキニル、単環式Ｃ３〜８シクロアルキル又は環員として、窒素、若しくは酸素、若しくは硫黄ヘテロ原子から選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基から選択され、前記−Ｃ１〜８アルキル及び単環式４〜９員ヘテロシクリル基のそれぞれは、１つ又は２つの置換基Ｒ５ｅで任意選択的に置換される。好ましくは、Ｒ５ａとしてのシクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキル；より好ましくはシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はモルホリニルである。さらにより好ましくは、Ｒ５ａとしてのヘテロシクリルは、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又はモルホリン−４−イルである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、環員として、窒素、又は酸素、又は硫黄ヘテロ原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する単環式４〜９員ヘテロシクリル基である。好ましくは、Ｒ５ｅとしてのヘテロシクリルは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、ヘテロシクリルである。より好ましい実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素であり、且つＲ５ｃは、テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、ここで、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素又はシクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキル、好ましくは単環式Ｃ３〜８シクロアルキルで置換される−Ｃ１〜６アルキルである。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲ５ｂ又は−ＳＯ２Ｒ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ５ａは、−ＣＯＲ５ｂであり、ここで、Ｒ５ｂは、水素又は−ＮＲ５ｆＲ５ｇで任意選択的に置換されるＣ１〜８アルキルであり、ここで、Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜８アルキル、好ましくはメチルである。
【００９５】
一実施形態において、フェニル環上の２つの隣接するＲ５は、フェニル環と一緒に、テトラヒドロピラニルで置換されるインダゾリルを形成する。
【００９６】
ある実施形態において、ｍは、１であり、且つＲ５は、
【化５１】
2021521138.tif 000053
【化５２】
2021521138.tif 000054
からなる群から選択される−Ｌ５−ＣｙＣである。
【００９７】
好ましい実施形態において、ｍは、１であり、且つＲ５は、
【化５３】
2021521138.tif 000055
である。
【００９８】
ある実施形態において、亜属の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）中のフェニル環が結合される、ピロリジニル環の２位における炭素原子は、（Ｓ）−配置を有する。
【００９９】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化５４】
2021521138.tif 000056
（式中、変数Ｒ１、Ｒ１ｄ、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）で定義される）
を有する。
【０１００】
ある実施形態において、亜属の式（ＩＶ）中のフェニル環が結合される、ピペラジニル環の２位における炭素原子は、（Ｓ）−配置又は（Ｒ）−配置を有する。
【０１０１】
本出願の発明者らは、亜属の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｅ）を含む式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物が、本明細書に開示される化合物のスピロ又はフェニレン部分及び窒素結合されたヘテロシクリルの位置におけるフェニル基の置換（特に式（ＩＩＩ）について２−（２−置換フェニル）ピロリジン−１−イル部分及び式（ＩＶ）について２−（２−置換フェニル）ピペラジン−１−イル）の最適な組合せにより、より効力が高く且つより選択性が高いことを見出した。
【０１０２】
【化５５】
2021521138.tif 000057
から選択される化合物から選択される中間化合物が本明細書において開示される。
【０１０３】
無調節なアポトーシスの疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体を投与することを含む方法が本明細書に開示される。一実施形態において、無調節なアポトーシスの疾患は、国際公開第２００５０４９５９３号パンフレット及び国際公開第２００５０４９５９４号パンフレットにおいて公開されている、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ性悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌などの癌である。
【０１０４】
一実施形態において、無調節なアポトーシスの疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患である。
【０１０５】
本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【０１０６】
定義
以下の用語は、本明細書を通して以下に示される意味を有する。
【０１０７】
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において使用される際、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」などの単数形の用語は、文脈上特に明記されない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。
【０１０８】
「又は」という用語は、文脈上特に明記されない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、それと同義的に使用される。
【０１０９】
「アルキル」という用語は、１〜１８、例えば１〜１２、さらに例えば１〜１０、よりさらに例えば１〜８つ、又は１〜６つ、又は１〜４つの炭素原子を含む直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。１〜６つの炭素原子を含むアルキル基（すなわちＣ１〜６アルキル）の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル又はｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピル又はイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチル又はｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピル又はイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピル又はｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチル又はｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル及び３，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。アルキル基は、重水素、例えば−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などが任意選択的に富化され得る。
【０１１０】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を指す。
【０１１１】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードなどの１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルの例としては、ハロＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜６アルキル又はハロＣ１〜４アルキル、限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ２、ＣＦ３などが挙げられる。
【０１１２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合及び２〜１８、例えば２〜８つ、さらに例えば２〜６つの炭素原子を含む直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基、例えばＣ２〜６アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル又はビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニル基が挙げられる。
【０１１３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合及び２〜１８、例えば２〜８つ、さらに例えば２〜６つの炭素原子を含む直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基、例えばＣ２〜６アルキニルの例としては、限定はされないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニル基が挙げられる。
【０１１４】
「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合される上に定義されるアルキル基を指す。アルキルオキシ、例えばＣ１〜６アルキルオキシ又はＣ１〜４アルキルオキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシなどが挙げられる。
【０１１５】
「シクロアルキル」という用語は、縮合、架橋又はスピロシクロアルキルを含む単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基を含む飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。
【０１１６】
例えば、シクロアルキル基は、３〜１２、例えば３〜１０、さらに例えば３〜８つ、さらに例えば３〜６つ、３〜５つ又は３〜４つの炭素原子を含み得る。さらに、例えば、シクロアルキル基は、３〜１２、例えば３〜１０、さらに例えば３〜８つ、３〜６つの炭素原子を含む単環式基から選択され得る。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシル基が挙げられる。特に、飽和単環式シクロアルキル基、例えばＣ３〜８シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられる。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む、３〜６つの炭素原子を含む単環式環（Ｃ３〜６シクロアルキルと略記される）である。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される縮合二環式環として又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置される７〜１２の環原子を有するものが挙げられる。二環式シクロアルキル基のさらなる例としては、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されるもの、例えば、
【化５６】
2021521138.tif 000058
（式中、波線は、結合点を示す）
が挙げられる。環は、飽和であるか又は少なくとも１つの二重結合を有し得るが（すなわち部分的に不飽和）、完全に共役しておらず、芳香族でなく、芳香族は、本明細書において定義されている。
【０１１７】
「スピロシクロアルキル」という用語は、炭素原子を含有し、１つの原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される環状構造を指す。「７〜１０員スピロシクロアルキル」という用語は、７〜１０の炭素原子を含有し、１つの原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される環状構造を指す。
【０１１８】
「縮合シクロアルキル」という用語は、炭素原子を含有し、２つの隣接する原子を共有する２つ以上の環によって形成される縮合環を指す。「４〜１０員縮合シクロアルキル」という用語は、４〜１０の環炭素原子を含有し、２つの隣接する原子を共有する２つ以上の環によって形成される縮合環を指す。
【０１１９】
例としては、限定はされないが、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカリン並びにベンゾ３〜８員シクロアルキル、ベンゾＣ４〜６シクロアルケニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラリル（ｔｅｔｒａｌｙｌ）、１，４−ジヒドロナフチルなどが挙げられる。好ましい実施形態は、８〜９員縮合シクリルであり、これは、上記の例の中の８〜９つの環原子を含有する環状構造を指す。
【０１２０】
「架橋シクロアルキル」という用語は、炭素原子を含有し、且つ互いに隣接していない２つの原子を共有する２つの環によって形成される環状構造を指す。「７〜１０員架橋シクロアルキル」という用語は、７〜１２の炭素原子を含有し、互いに隣接していない２つの原子を共有する２つの環によって形成される環状構造を指す。
【０１２１】
「シクロアルケニル」という用語は、単一又は複数の環を有し、少なくとも１つの二重結合及び好ましくは１〜２つの二重結合を有する、３〜１０の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル、好ましくはシクロヘキセニルである。
【０１２２】
「シクロアルキニル」という用語は、単一又は複数の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５〜１０の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【０１２３】
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、以下のものから選択される基を指す：
ａ）５員及び６員炭素環式芳香環、例えばフェニル；
ｂ）二環式環系、例えば７〜１２員二環式環系（ここで、少なくとも１つの環は、炭素環式及び芳香族、例えばナフチル及びインダニルである）；及び
ｃ）三環式環系、例えば１０〜１５員三環式環系（ここで、少なくとも１つの環は、炭素環式及び芳香族、例えばフルオレニルである）。
【０１２４】
「芳香族炭化水素環」及び「アリール」という用語は、本明細書中の開示を通して同義的に使用される。ある実施形態において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、５〜１０の環形成炭素原子を有する（すなわちＣ５〜１０アリール）。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。ある実施形態において、芳香族炭化水素環は、ナフタレン環（ナフト−１−イル又はナフト−２−イル）又はフェニル環である。ある実施形態において、芳香族炭化水素環は、フェニル環である。
【０１２５】
「ヘテロアリール」という用語は、以下のものから選択される基を指す：
ａ）窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１〜４つ又はある実施形態において１〜３つ、ある実施形態において１〜２つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５員、６員又は７員芳香族単環式環；
ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１〜４つ、又はある実施形態において１〜３つ、又は他の実施形態において１つ又は２つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環中に存在する、８員〜１２員二環式環；及び
ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば１〜４つ、又はある実施形態において１〜３つ、又は他の実施形態において１つ又は２つのヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環中に存在する、１１員〜１４員三環式環。
【０１２６】
ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ある実施形態において、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２以下である。ある実施形態において、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子環員を含有する場合、ヘテロ原子は、同じであるか又は異なり得る。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書において使用される際の「Ｃ結合されたヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基がヘテロアリール環のＣ原子からの結合によってコア分子に結合されることを意味する。
【０１２７】
「芳香族複素環」及び「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中の開示を通して同義的に使用される。ある実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子環員を有し、残りの環員が炭素である、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−環形成員を有する。ある実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子環員を含む単環式又は二環式環である。ある実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、５員〜６員ヘテロアリール環であり、これは、単環式であり、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び酸素（Ｏ）から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子環員を有する。ある実施形態において、単環式又は二環式芳香族複素環は、８員〜１０員ヘテロアリール環であり、これは、二環式であり、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子環員を有する。
【０１２８】
ヘテロアリール基又は単環式若しくは二環式芳香族複素環の例としては、限定はされないが、（優先順位１に割り当てられた結合位置から数えて）ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルなど）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル又は１，３，４−チアジアゾリルなど）、テトラゾリル、チエニル（チエン−２−イル、チエン−３−イルなど）、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル又はフラニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルなど）、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル又は１，３，４−トリアゾリルなど）、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルなど）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル（フラザン−２−イル、フラザン−３−イルなど）、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルなど）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イルなど）及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「複素環式」は、同義であり、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、残りの環員が炭素である非芳香族ヘテロシクリル基を指し、これは、単環式、縮合、架橋及びスピロ環を含み、すなわち単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル及び縮合複素環式基を含有する。
【０１３０】
「単環式ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環員が、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子である単環式基を指す。複素環は、飽和であるか又は部分的に飽和であり得る。
【０１３１】
例示的な単環式４〜９員ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、（優先順位１に割り当てられた結合位置から数えて）ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピラゾリジン−２−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、オキシラニル、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゾカン−１−イル、アゾカン−２−イル、アゾカン−３−イル、アゾカン−４−イル、アゾカン−５−イル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル及び１，４−ジアゼパニル、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル又は１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。
【０１３２】
「スピロヘテロシクリル」又は「ヘテロスピロシクリル」という用語は、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、残りの環員が炭素である、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して結合された環を有する５〜２０員多環式ヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリル基の１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含有し得るが、環のいずれも、完全に共役したπ−電子系を有さない。好ましくは、スピロヘテロシクリルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。共通のスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル又はポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル又はジスピロヘテロシクリル、より好ましくは４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルを指す。スピロヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、以下の基：２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピロリジン］（例えば、２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−ピロリジン］−１’−イル）、１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−ピロリジン］（例えば、１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，２’−ピロリジン］−１’−イル）、アザスピロ［２．４］ヘプタン（例えば、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）、アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）、７−アザスピロ［３．５］ノナン（例えば、７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）、２−アザスピロ［３．５］ノナン（例えば、２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）、１，７−ジオキサスピロ［４．５］デカン、２−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナン（例えば、２−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）、７−オキサ−スピロ［３．５］ノニル及び５−オキサ−スピロ［２．４］ヘプチルが挙げられる。
【０１３３】
「縮合複素環式基」という用語は、５〜２０員多環式ヘテロシクリル基を指し、系中の各環は、隣接する原子の対（炭素及び炭素原子又は炭素及び窒素原子）を別の環と共有し、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、残りの環員が炭素である。縮合複素環式基の１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含有し得るが、環のいずれも、完全に共役したπ−電子系を有さない。好ましくは、縮合ヘテロシクリルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルを指す。縮合複素環の代表例としては、限定はされないが、以下の基：オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（例えば、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルが挙げられる。
【０１３４】
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５〜１４員多環式複素環式アルキル基を指し、ここで、系中の２つおきの環は、２つの分離された原子を共有し、環員として、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２ヘテロ原子からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、残りの環員が炭素である。架橋ヘテロシクリル基の１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含有し得るが、環のいずれも、完全に共役したπ−電子系を有さない。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは、６〜１４員、より好ましくは７〜１０員である。員環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式又は多環式架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルを指す。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、以下の基：２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び２−アザビシクロ［３．３．２］デシルが挙げられる。
【０１３５】
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合され得、環構造が親複素環式基に一緒に結合される。
【０１３６】
使用される際の「Ｃ結合されたヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル環の炭素原子からの直接結合によって分子の他の部分に結合されるヘテロシクリル基を指す。
【０１３７】
使用される際の「Ｎ結合されたヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル環の窒素原子からの直接結合によって分子の他の部分に結合されるヘテロシクリル基を指す。
【０１３８】
本明細書に開示される化合物は、不斉中心を含有し得、したがって鏡像異性体として存在し得る。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書に開示される化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。鏡像異性体及びジアステレオマーは、より広いクラスの立体異性体に含まれる。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、それらのラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物のような全てのこのような可能な立体異性体が含まれることが意図される。本明細書に開示される化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体が含まれることが意図される。特に言及されない限り、１つの異性体への言及は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体の組成が特定されていないときには常に、全ての可能な異性体が含まれる。
【０１３９】
本明細書において使用される際の「実質的に純粋な」という用語は、目標とする立体異性体が３５重量％以下、例えば３０重量％以下、さらに例えば２５重量％以下、さらに例えば２０重量％以下の任意の他の立体異性体を含有することを意味する。ある実施形態において、「実質的に純粋な」という用語は、目標とする立体異性体が１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下の任意の他の立体異性体を含有することを意味する。
【０１４０】
本明細書に開示される化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、このような二重結合は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【０１４１】
本明細書に開示される化合物が、二置換されたシクロヘキシル又はシクロブチル基を含む場合、シクロヘキシル又はシクロブチル環上に見られる置換基は、シス及びトランス形態を取り得る。シス形態は、両方の置換基が炭素上の２つの置換基の配置の上側に見られることを意味する一方、トランスは、それらが反対側にあったことを意味するであろう。
【０１４２】
反応生成物を互いに及び／又は出発材料から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均質度になるまで分離及び／又は精製（以下、分離）される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模の分析；擬似移動床法（「ＳＭＢ」）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むいくつもの方法を含み得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１４３】
「ジアステレオマー」は、互いに鏡像でない２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を指す。ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーの物理化学的な相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化など、当業者に周知の方法により、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０１４４】
単一の立体異性体、例えば実質的に純粋な鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割によって得られる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ”．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下で直接の、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離を含む任意の好適な方法によって分離及び単離され得る。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１４５】
「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するために好適である、合理的なリスク・ベネフィット比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで又は別々に遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって若しくは酸性基を好適な塩基と反応させることによって調製され得る。
【０１４６】
さらに、本明細書に開示される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験なしで使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【０１４７】
本明細書において定義されるように、「その薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の塩及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えば鏡像異性体の塩及び／又はジアステレオマーの塩を含む。
【０１４８】
本明細書における「投与」、「投与すること」、「処置すること」及び「処置」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官又は体液に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官又は体液への外因性医薬品、治療薬、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処置は、細胞への試薬の接触並びに流体が細胞と接触する場合、流体への試薬の接触を包含する。「投与」及び「処置」という用語は、試薬、診断薬、結合化合物又は別の細胞による例えば細胞のインビトロ及びエクスビボ処置も意味する。本明細書における「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。
【０１４９】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、疾患又は疾患若しくは障害の臨床症状の少なくとも１つを処置するために対象に投与される場合、疾患、障害又は症状のためのこのような処置に影響を与えるのに十分である化合物などの有効成分の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、処置される対象の年齢及び／又は処置される対象の体重によって変化し得る。いずれかの所与の事例における適切な量は、当業者に明らかであり得るか又は日常的な実験によって決定され得る。ある実施形態において、「治療有効量」は、対象における疾患又は障害を上に定義されるように「処置する」のに有効である、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物並びに／又は少なくとも１つのその立体異性体及び／若しくは少なくとも１つのその薬学的に許容される塩の量である。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害又は病態の有効な処置のための対象物の組合せの総量を指す。
【０１５０】
本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に経口投与、吸入、直腸投与、非経口又は局所投与によって投与され得る。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの通常の固体製剤、水若しくは油懸濁液又はシロップ、液剤、懸濁液などの他の液体製剤などの液体製剤であり得；非経口投与の場合、医薬組成物は、液剤、水溶液、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末などであり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、鼻腔用スプレー又は注射剤、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は、正確な投与量での単一単位投与であり得る。さらに、医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含み得る。
【０１５１】
本明細書に開示される医薬組成物の全ての製剤は、製薬分野における従来の方法によって製造され得る。例えば、有効成分は、１つ以上の賦形剤と混合され、次に所望の製剤を作製することができる。「薬学的に許容される賦形剤」は、所望の医薬製剤に好適な従来の医薬担体、例えば希釈剤、水、様々な有機溶媒などのビヒクル、デンプン、スクロースなどの充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ヘキサデカノールなどの界面活性剤；カオリン及び石鹸粘土などの吸収性担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を指す。さらに、医薬組成物は、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、香料、甘味料及び染料などの他の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１５２】
「疾患」という用語は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は兆候を指し、「障害」又は「病態」という用語と同義であり得る。
【０１５３】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」などの変化形は、それに続く特徴の存在を特定することが意図されるが、１つ以上の他の特徴の存在又は追加を除外しない。本明細書において使用される際、「含む」という用語は、「含有する」、「包含する」又はときに「有する」という用語に置き換えることができる。
【０１５４】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、「Ｃｎ〜ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは、整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６などが挙げられる。
【０１５５】
本明細書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】Ａ４ａの共結晶構造を示す。
【図２】ＡＢＴ−１９９類似体（ＰＤＢコード：４ＭＡＮ）を示す。
【図３】Ｂｃｌ２タンパク質に対する、ＡＢＴ−１９９類似体（ＰＤＢコード：４ＭＡＮ）とのＡ４の結合ポーズの比較を示す。
【図４】ａ．Ｂｃｌ−２とのＦ２２の共結晶構造。ｂ．Ｂｃｌ−２（ＰＤＢコード：４ＭＡＮ）とのＡＢＴ−１９９類似体の共結晶構造。ｃ．Ｆ２２とＡＢＴ−１９９類似体との間の結合ポーズの整列を示す。
【図５】ａ．結晶構造中のＦ２２のシクロプロピルによるＢｃｌ−２の誘導されたサブポケット。ｂ．ＡＢＴ−１９９類似体中のいずれの置換基も、同じ位置（ＰＤＢコード：４ＭＡＮ）において同様のサブポケットを誘導しない。ｃ．Ｆ２２とＡＢＴ−１９９類似体との間のポケット表面の整列を示す。
【図６】ａ．Ｆ２２とＢｃｌ−２タンパク質との間の水架橋。ｂ．このような水架橋がＡＢＴ−１９９類似体とＢｃｌ−２との間で観察することができなかったことを示す。
【図７】ａ．Ｍｅｔ１１５とＦ２２の２−シクロプロピルフェニルとの間の硫黄−π相互作用（４．４１Å）。ｂ．Ｍｅｔ１１５とＡＢＴ−１９９類似体の４−クロロフェニルとの間の同様の相互作用（５．００Å）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５７】
以下の実施例は、単に例示的であることが意図され、決して限定的であると見なされるものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保する努力が払われているが、いくらかの実験誤差及び偏差が説明されるべきである。特に示されない限り、温度は、℃で示される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ又はＴＣＩなどの商業的供給業者から購入され、特に示されない限り、さらに精製せずに使用された。
【０１５８】
特に示されない限り、以下に記載される反応を、窒素若しくはアルゴンの陽圧下において又は無水溶媒中で乾燥管を用いて行い；反応フラスコには、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜が装着され；ガラス製品をオーブン乾燥及び／又は熱乾燥させた。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで動作するＡｇｉｌｅｎｔの機器において記録した。１ＨＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトン又は（ＣＤ３）２ＣＯ及び参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を用いて得られた。ピークの多重性が記録される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、示される場合、ヘルツ（Ｈｚ）で記録される。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０）検出器：ＭＷＤ（１９０〜４００ｎｍ）、質量検出器：６１２０  ＳＱ
移動相：Ａ：０．１％のギ酸を含むアセトニトリル、Ｂ：０．１％のギ酸を含む水
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ
勾配法：流量：１．８ｍＬ／分
【０１６１】
【表１】
2021521138.tif 000059
【０１６２】
分取ＨＰＬＣを、室温並びに２１４ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出で、異なる流量及び注入量でカラム（１５０×２１．２ｍｍの内径、５μｍ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８）において行った。
【０１６３】
以下の実施例において、以下の略語が使用される。
ＡｃＯＨ又はＨＯＡｃ    酢酸
ａｑ．    水溶液
ＢＩＮＡＰ    （２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
ＢＨ３    ボラン
塩水    飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｂｏｃ２Ｏ    炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＮ    １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＨ３ＭｇＢｒ    メチルマグネシウムブロミド
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＣ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＡ    酢酸エチル
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ    エチルアルコール
ｈ又はｈｒ    時間
ＨＡＴＵ    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ    ヘキサン
１Ｈ  ＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
Ｈ２Ｏ２    過酸化水素
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ（ｉ−ＰｒＯＨ）    イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ    酢酸カリウム
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｓＯＨ    メタンスルホン酸
ｍｉｎ    分
ＭＴＢＥ    メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎ−ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＢＨ３ＣＮ    シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム／炭素粉末
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２    酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ    水酸化パラジウム／炭素粉末
ＰＥ    石油エーテル
ｐＨ    −ｌｇ（水素イオン濃度）
分取ＨＰＬＣ    分取高圧液体クロマトグラフィー
分取ＭＰＬＣ    分取中圧液体クロマトグラフィー
分取ＳＦＣ    分取超臨界流体クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ    分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ．又はＲＴ    室温
ｓａｔ．    飽和
ｔ−ＢｕＯＫ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣＦ３    トリメチル（トリフルオロメチル）シラン
【実施例】
【０１６４】
中間体の調製：
中間体１−ａ：メチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート
【化５７】
2021521138.tif 000060
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１１６．５ｇ、０．５ｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（６７ｇ、０．５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）の混合物を９５℃で約１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥＡ（２００ｍＬ）及びＰＥ（４００ｍＬ）から再結晶化させ、ケーキ（６８ｇ）を第１のバッチとして収集した。ろ液を濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ）で溶解させた。溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、１時間にわたって還流状態でＥＡ（２５ｍＬ）及びＰＥ（２５ｍＬ）でスラリー化し、周囲温度に冷却し、ろ過して、生成物（３８ｇ）第２のバッチとして得た。生成物の２つのバッチを組み合わせて、生成物（１０６ｇ、６１．３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４６．９、３４８．９。
【０１６５】
中間体１−ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート
【化５８】
2021521138.tif 000061
ＤＭＦ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（２３８．５ｇ、８６７．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１１６．２ｇ、８６７．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３９．４ｇ、１７３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で約１６時間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、７２４．６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の別のバッチを反応混合物に加え、反応混合物を１００℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、母液を濃縮して、ＤＭＦの約半分の体積を除去した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ）を加え、撹拌し、得られた混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を、１時間にわたって周囲温度で、ＥＡ（２００ｍＬ）及びＰＥ（２００ｍＬ）中でスラリー化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、生成物（１５５ｇ、４６．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３８９．０、３９１．０。
【０１６６】
中間体１−ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
【化５９】
2021521138.tif 000062
１，４−ジオキサン（１．３Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−ブロモベンゾエート（１３０ｇ、３３４．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２７ｇ、５０１．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９８．３ｇ、１００２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、約４時間にわたってＮ２下で、８５℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、母液を濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（ＥＡ／ＤＣＭ＝１／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥＡ（１００ｍＬ）／ＰＥ（１００ｍＬ）から再結晶化させ、乾燥させて、生成物を褐色の粉末（１１４．５ｇ、７８．６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４３７．２、３５５．１
【０１６７】
中間体１−ｄ：メチル２−（（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート
【化６０】
2021521138.tif 000063
工程１：メチル４−フルオロ−２−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロピリジン（２．５ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、メチル４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．４４ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９６ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、次にＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１／１）によって精製して、メチル４−フルオロ−２−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート（１．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９３．５。
【０１６８】
工程２：メチル２−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−２−（（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート（５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で、２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物をろ過し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＭＰＬＣ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜５／１）によって精製して、メチル２−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率：７２．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６３．３。
【０１６９】
工程３：メチル２−（（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（１ｇ、３８．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１ｇ、７６．２８ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、分取ＭＰＬＣ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜５／１）によって精製して、メチル２−（（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−４−フルオロベンゾエート（１６９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８４−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７、７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９７．２．
【０１７０】
中間体２−ａ：２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化６１】
2021521138.tif 000064
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６２】
2021521138.tif 000065
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）の混合物溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、混合物溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％のＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝５／１で溶離する）によって精製して、生成物（１．６ｇ、９８．１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７０．０、２７２．０
【０１７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
2021521138.tif 000066
窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．２３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮し、粗生成物（１．４ｇ）を、精製せずに直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２３２．１。
【０１７２】
工程３：２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化６４】
2021521138.tif 000067
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を濃縮して、生成物（１．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８８．１。
【０１７３】
中間体２−ｂ：２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン
【化６５】
2021521138.tif 000068
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
2021521138.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートと同様の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．３２−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、４．９５−４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２３２．１．
【０１７４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
2021521138.tif 000070
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９８３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーン下で、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮して、ＴＦＡによる次の脱保護工程のためのさらなる精製を伴わずに、所望の生成物を無色油（８０３ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝２．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ，６Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）．．
【０１７５】
工程３：２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン
【化６８】
2021521138.tif 000071
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を無色油（５２２ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９０．１．
【０１７６】
中間体２−ｃ：２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化６９】
2021521138.tif 000072
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７０】
2021521138.tif 000073
２０ｍＬのＤＣＭ中の２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離剤としてＥＡ／ＰＥ（１／１０）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによって精製して、２．２ｇ（７８．６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２５．０、３２７．０。
【０１７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７１】
2021521138.tif 000074
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７９０ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１６時間にわたって１００℃に加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、溶離剤としてＥＡ／ＰＥ（１／１０、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによるさらなる精製により、６００ｍｇ（６８．１％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１−５６］＋２３２．１。
【０１７８】
工程３：２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化７２】
2021521138.tif 000075
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ／１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）とに分けた。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、６２０ｍｇ（７９．２％）の２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８８．０。
【０１７９】
中間体２−ｄ：２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン
【化７３】
2021521138.tif 000076
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化第一銅（１５８．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタノラート（３５８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流させ、一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、生成物（３００ｍｇ、７６．６％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１７８．１。
【０１８０】
中間体２−ｅ：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピロリジン
【化７４】
2021521138.tif 000077
工程１：３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン
【化７５】
2021521138.tif 000078
メカニカルスターラー、滴下漏斗、加熱マントル及び還流冷却器を備えた乾燥した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、６０％の水素化ナトリウム（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬの乾燥トルエンを充填した。撹拌された懸濁液を、還流状態で加熱する一方、１．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のビニルピロリジン−２−オン及び１．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチル２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの混合物をゆっくりと加えた。加熱を１０時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、得られた濃厚スラリーを、２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深く希釈した。層を分離し、水性層を、２５ｍＬのトルエンで再度抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オンを粗生成物として得た。［Ｍ＋１］＋２６８．０。
【０１８１】
工程２：５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化７６】
2021521138.tif 000079
３−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン（１ｇ、粗製）及びＨＣｌ（６Ｍ、１０ｍｌ）の混合物を、１０時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝１０になるまで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した（３００ｍｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９８．０
【０１８２】
工程３：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピロリジン
【化７７】
2021521138.tif 000080
ＭｅＯＨ中の５−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌し、次に過剰なＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣を水中に加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピロリジンを得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した（１００ｍｇ、粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２００．１。
【０１８３】
中間体２−ｆ：２−シクロヘキシルピロリジン
【化７８】
2021521138.tif 000081
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−フェニルピロリジン（３．５ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１．０８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１４ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次に混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１２時間にわたって６５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、生成物（４ｇ、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。生成物（１ｇ、ＴＦＡ塩）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換樹脂によって遊離させ、ろ過し、濃縮して、生成物を得た。生成物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物（６４０ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．５９（ｍ，８Ｈ）、１．４８−１．０６（ｍ，５Ｈ）、１．０６−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
中間体２−ｇ：２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
【化７９】
2021521138.tif 000082
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）カルバメート
【化８０】
2021521138.tif 000083
−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．５６ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）の溶液を加えた。添加後、反応混合物を１５℃に温め、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が良好であったことが示された。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）カルバメート（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、６７．９１％の収率）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１８５】
工程２：４−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オン
【化８１】
2021521138.tif 000084
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）カルバメート（２．８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の混合物溶液に、ＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、４−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オン（３．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、８５．６７％、ＴＦＡ）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．１４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０１８６】
工程３：２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
【化８２】
2021521138.tif 000085
ＥｔＯＨ（７２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の４−アミノ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オン（３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、２ＴＦＡ）の混合物溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６９７．８５ｍｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で溶解させ、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（０．７１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、４８．３３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１６．１／２１７．１．
【０１８７】
中間体２−ｈ：４，４−ジメチル−２−フェニルピロリジン
【化８３】
2021521138.tif 000086
工程１：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化８４】
2021521138.tif 000087
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１５．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（３１．９２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴を用いて、ベンゼン（１４．０４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。それを氷に注ぎ、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ酸（５０ｍＬ）を加え、沈殿物がなくなるまで撹拌した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ及びＰＥでスラリー化して、所望の生成物を白色の固体（２２．５２ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０５．１．
【０１８８】
工程２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド
【化８５】
2021521138.tif 000088
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸（１８．０３ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１４．６２ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．２５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．３ｇ、１３１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを除去した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１／４〜１／１（ｖ／ｖ）で溶離されるシリカゲルにおけるカラムフラッシュによって精製して、所望の生成物を褐色の油（３０．２ｇ、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５６．１。
【０１８９】
工程３：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
【化８６】
2021521138.tif 000089
トルエン（１８０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３０．２ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。それを室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１／１０〜１／１（ｖ／ｖ）で溶離されるシリカゲルにおけるカラムフラッシュによって精製して、粗生成物を黄色の油（１０ｇ、３０％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３８８．１。
【０１９０】
工程４：３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
【化８７】
2021521138.tif 000090
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１時間撹拌した。それを室温に冷却し、ＴＦＡを除去した。残渣を、Ａ／ＰＥ＝１／１で溶離されるシリカゲルにおけるカラムフラッシュによって精製して、粗生成物を褐色の油（４．４ｇ、８８％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１８８．１。
【０１９１】
工程５：４，４−ジメチル−２−フェニルピロリジン
【化８８】
2021521138.tif 000091
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＢＨ３−ＴＨＦ（６４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（２．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。それを室温に冷却し、ＨＣｌ酸（６Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次に、それを３０分間還流させた。溶媒を除去し、残渣を、直接次の工程に使用した。
【０１９２】
中間体２−ｉ：１−フェニルピロリジン−２−カルバルデヒド
【化８９】
2021521138.tif 000092
工程１：フェニルプロリン
【化９０】
2021521138.tif 000093
窒素でフラッシュされた密閉管に、Ｌ−プロリン（１１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２４．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で４８時間加熱し、次に室温に冷却した。水を加え、濃ＨＣｌ酸を用いて、ｐＨ値を３未満に調整した。水性相を、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製により、粗生成物が得られ、それを、直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９２．１
【０１９３】
工程２：（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール
【化９１】
2021521138.tif 000094
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフェニルプロリン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、１５．６ｍＬ）を加えた。反応物を１時間還流させた。次に、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィーによって精製して、（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール（１．３ｇ）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９２．１
【０１９４】
工程３：１−フェニルピロリジン−２−カルバルデヒド
【化９２】
2021521138.tif 000095
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール（５３１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１−フェニルピロリジン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１７６．１
【０１９５】
中間体２−ｊ：１−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン
【化９３】
2021521138.tif 000096
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバメート
【化９４】
2021521138.tif 000097
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液ＰｈＢｒ（８ｇ、５０．９５ｍｍｏｌ、５．３７ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２６．５０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１０．３８ｇ、５６．０５ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにより、反応が完了し、主ピークが表題生成物であったことが示された。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバメート（１４ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
【０１９６】
工程２：５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化９５】
2021521138.tif 000098
トルエン（６１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソ−４−フェニルブチル）カルバメート（１２．３ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、８．５６ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。水性層を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ＝１０に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（３．５ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、４９．０３％の収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．４、８．５Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１９７】
工程３：２−メチル−２−フェニルピロリジン
【化９６】
2021521138.tif 000099
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（７．８２ｇ、５５．１０ｍｍｏｌ、６．８０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、３４．４４ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、次に１５℃に温め、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＯＨ溶液によってｐＨ＝１２に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、２−メチル−２−フェニルピロリジン（０．９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、３８．５０％の収率）を赤色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０１９８】
工程４：１−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン
【化９７】
2021521138.tif 000100
トルエン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４．２１ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−フェニルピロリジン（０．６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０．７５ｍｇ、３７２．１１ｕｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６３．４０ｍｇ、７４４．２２ｕｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１．２５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相の除去後、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、ｐＨ＝８に調整し、分離し、濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−フェニルピロリジン（０．４３ｇ、３３．３１％の収率）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．３１−６．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１６．１、３１８．１．
【０１９９】
中間体２−ｋ：１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化９８】
2021521138.tif 000101
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（０．１９５ｇ、６４７．１９ｕｍｏｌ）をＤＣＥ（６ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（３５９．６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７４．３３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で４時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（１１６．５９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１５℃で２４時間続けた。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）に注いだ。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で３回抽出した。組み合わされた有機相抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ）が黄色の液体として得られた。
【０２００】
工程２：１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃でＴＦＡ（２．２４ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）であった。混合物を１５℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、残渣をｐＨ＝１４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。１−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（４７５ｍｇ）が黄色の液体として得られた。
【０２０１】
中間体２−ｌ：１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化９９】
2021521138.tif 000102
工程１：１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
不活性Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（４ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（３．５７ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）及び次に無水トリフルオロ酢酸（４．４６ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液をろ過し、濃縮して、粗製の１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（５．０ｇ）を褐色の油として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．２ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１．５ｇ、５４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、Ｎ２雰囲気で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）によってさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．１ｇ）を黄色の油として得た。
【０２０３】
工程３：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、次に混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物のｐＨを８〜９に調整し、次にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（３．８ｇ）を褐色の油として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２０４】
工程４：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％、１．５ｇ  １８．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７７４ｍｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残渣を、撹拌しながら、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、次に乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（０．８ｇ）を褐色の油として得た。
【０２０５】
工程５：１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（０．８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に残渣を、撹拌しながら、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、次に乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５１（ｄｄ，Ｊ＝０．９８、７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．３４、７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２２、７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔｄ，Ｊ＝１．６０、３．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１４、７．４３、９．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝４．８９、７．８１、１２．５０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４３．１．
【０２０６】
中間体２−ｍ：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン
【化１００】
2021521138.tif 000103
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７７ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ）を黄色の油として得た。
【０２０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を１００℃で加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物に、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）を褐色の油として得た。
【０２０８】
工程３：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン
ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、ＥＡ中４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４／１〜１／１）によって精製して、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン（６２０ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７１−５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７０−２．１４（ｍ，３Ｈ）、０．８９−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０６．１．
【０２０９】
中間体２−ｎ：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピロリジン−２−イル）アニリン
【化１０１】
2021521138.tif 000104
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソブチル）カルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．５ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．７６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、次に２時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（１．８ｇ）を黄色の油として得た。
【０２１０】
工程２：４−アミノ−１−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）ブタン−１−オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（１．７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の４−アミノ−１−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）ブタン−１−オン（１．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２１１】
工程３：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピロリジン−２−イル）アニリン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）ブタン−１−オン（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９３９．７７ｍｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、次に室温で３６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製した。目標ピークの溶液のｐＨを１０に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（ピロリジン−２−イル）アニリン（２９７ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．３、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４、７．４、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝５．０、７．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２２５．２．
【０２１２】
中間体２−ｏ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
【化１０２】
2021521138.tif 000105
工程１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−イミン
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフェニル−ｌ５−ホスファンイミン（１．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び１−（２−シクロプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（８９１．８３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−イミン（１．１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０２１３】
工程２：４−ブロモ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）アニリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−イミン（１．１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でアリルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１４．９４ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＨＮ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ）によって精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）アニリン（１．２０ｇ）を白色の固体として得た。
【０２１４】
工程３：４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−（２−シクロプロピルフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタ−４−エン−２−イル）アニリン（１．２０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１４．６２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（２．５Ｍ、２．９２ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（１．４９ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物中に加えた。添加後、混合物を室温で１．５時間さらに撹拌した。次に、反応混合物を、ＨＮ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜５／１）によって精製して、４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−（２−シクロプロピルフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール（０．６ｇ）を黄色の油として得た。
【０２１５】
工程４：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−（２−シクロプロピルフェニル）−５，５，５−トリフルオロペンタン−１−オール（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４６９．１７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２６５．５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（３０６ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６３（ｔｄ，Ｊ＝２．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１０．０．
【０２１６】
中間体２−ｐ：２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン
【化１０３】
2021521138.tif 000106
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シクロプロピルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン（４．５０ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（９．８４ｍＬ、２．５Ｍ）を加え、１０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、２時間さらに撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２００／１〜５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シクロプロピルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０２１７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）（２−シクロプロピルフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シクロプロピルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（５．７３ｇ、３２．１６ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３２ｇ、１０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ酸（３０ｍＬ，１Ｍ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２００／１〜５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）（２−シクロプロピルフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０２１８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）（２−シクロプロピルフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、５．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（２．５５ｇ、８．７７８ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮ（１９２．０６ｇ、１．１７０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＫＦ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＮａＨＣＯ３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０２１９】
工程４：２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ／ＨＣｌの溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）中に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて、ｐＨを１０に調整し、次に１５分間撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン（３０２．００ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０２．２．
【０２２０】
中間体２−ｑ：２−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン
【化１０４】
2021521138.tif 000107
工程１：２−（アゼチジン−１−イル）ベンズアルデヒド
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（９．０４ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３．４ｇ、２４１．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２０／１）によって精製して、２−（アゼチジン−１−イル）ベンズアルデヒド（９ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２２１】
工程２：１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンイミン
トルエン（４０ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イル）ベンズアルデヒド（４ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニリン（４．２７ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（８５４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（４ｇ）を加えた。混合物を１４０℃で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製の１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンイミン（９ｇ）が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２２】
工程３：Ｎ−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−４−ブロモアニリン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンイミン（９ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、−２０℃でアリルマグネシウムブロミド（１２８．５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１／１）によって精製して、Ｎ−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−４−ブロモアニリン（３ｇ）を黄色の油として得た。
【０２２３】
工程４：４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタン−１−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（１−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−４−ブロモアニリン（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃でＢＨ３  ＴＨＦ（２５ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮａＯＨ（１．０１ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（９．５ｇ、８３．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に混合物を３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝１／１〜０／１）によって精製して、４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタン−１−オール（０．９ｇ）を黄色の油として得た。
【０２２４】
工程５：２−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−４−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタン−１−オール（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９６０ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３２９ｍｇ、２．８８ｕｍｏｌ）を０℃で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、２−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（３８８．６ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．３１（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．１７−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５７．１．
【０２２５】
中間体２ｒ：２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）ピロリジン
【化１０５】
2021521138.tif 000108
工程１：１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン
ＤＡＳＴ（２５ｍＬ）に、１−（２−ブロモフェニル）エタン−１−オン（５ｇ、２５．１２０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次に氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製して、１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（３．５ｇ）を黄色の液体として得た。
【０２２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン（１．５ｇ、６．７８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］ボロン酸（１．４４ｇ、６．８２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．３４ｇ、２０．４４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５２．８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、７０℃で４．５時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート２．２７２９ｇ（粗製）を暗黄色の油として得た。
【０２２７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２．２７２９ｇ、７．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（１．１３６５ｇ、５．００５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ酸（４ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で、室温で５時間撹拌した。ＰｔＯ２をろ過して取り出した後、ろ液を濃縮した。残渣を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、次にＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート１．７４０８ｇ（粗製）を暗黄色の油として得た。
【０２２８】
工程４：２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）ピロリジン
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７４０８ｇ、５．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を少しずつ加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、ＰＨ値を８に調整した後、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、以下の条件での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、２５分で１０％〜６１％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。得られた溶離液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、組み合わされた有機層を濃縮して、（２−［２−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］ピロリジン）（７０３．１ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、７．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．８、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８、７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１２．１．
【０２２９】
中間体２ｓ：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン
【化１０６】
2021521138.tif 000109
工程１：１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン
ジオキサン（４００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（４０ｇ、１４１．３９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．６２ｇ、４２４．１５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６．４４ｇ、４２４．２１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．３５ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、７０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン（２２．０ｇ）を無色油として得た。
【０２３０】
工程２：２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリジン
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン（１２ｇ、６０．８９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６．９０ｇ、７３．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．０４ｇ、６．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝７０／１）によって精製して、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリジン（５．８０ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０２３１】
工程３：２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）ピリジン（２．５ｇ、１２．８２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ酸（濃縮、３．５ｍＬ）及びＰｔＯ２（０．８７５ｇ、３．８４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２（１気圧）雰囲気下で、室温で４時間撹拌した。ＰｔＯ２をろ過して取り出した後、ろ液を濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水及びＣＨ３ＣＮ中０．０５％のＴＦＡ、３０分で０％〜１０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍでの逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇの粗生成物を得て、それを、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭＯＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で２５％のＢから３７％のＢ；２５４及び２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．９２分）での分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン（２８０ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０２３２】
工程４：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン（２．５０ｇ、１２．４３７ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（４．９７５ｇ、２４．８７４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５．６２７ｇ、３１．０９３ｍｍｏｌ）及び活性化４Å分子篩（２．０ｇ）の撹拌された混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．０１１ｇ、３１．０９３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を、Ｏ２雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ  ３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で４３％のＢから４６％のＢ；２５４及び２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．４０分）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン（３１０ｍｇ）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，４Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５７．９．
【０２３３】
中間体２−ｔ：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピロリジン
【化１０７】
2021521138.tif 000110
工程１：メチル３−メチル−４−ニトロブタノエート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−メチルブタ−２−エノエート（２０ｇ、１９９．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＮＯ２（４８．７８ｇ、７９９．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＮ（４．６０ｍｇ、３９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物に、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を加え、１ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製した。メチル３−メチル−４−ニトロブタノエート（２３ｇ、収率：７１．４４％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．２７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３４】
工程２：４−メチルピロリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル３−メチル−４−ニトロブタノエート（２０ｇ、１２４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（７２８．４１ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下で、５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、４−メチルピロリジン−２−オン（１０ｇ）を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２３５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−メチルピロリジン−２−オン（１０ｇ、１００．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．１６ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．２１ｇ、１００．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４．０３ｇ、２０１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、６４．６８％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２３６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−４−オキソブチル）カルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン（３．５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にｎ−ＢｕＬｉ（１．０４ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を、−６８℃で混合物中に滴下して加えた。１０分間撹拌した後、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．９５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を混合物中に加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、−６８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−４−オキソブチル）カルバメート（３．６ｇ、７６．６３％の収率）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、５．５１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１０Ｈ）、１．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９４−１．０３（ｍ，５Ｈ）、０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６１−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
【０２３７】
工程５：４−アミノ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−３−メチルブタン−１−オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−４−オキソブチル）カルバメート（３．５ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次にＴＦＡ（１２．５７ｇ、１１０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物（２．０ｇ）を、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．４４（ｍ，８Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．７１（ｍ，９Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ，９Ｈ）、０．６５−０．７１（ｍ，４Ｈ）．
【０２３８】
工程６：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピロリジン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の４−アミノ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−３−メチルブタン−１−オン（２．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９８３．２３ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を、溶液に少しずつ加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｎ）を用いて反応混合物をｐＨ＝１０に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピロリジン（４２１ｍｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８−１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．８８−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６１−０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０２．１．
【０２３９】
中間体２−ｕ：（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）ピロリジン
【化１０８】
2021521138.tif 000111
工程１：（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン−２−イル）ピロリジン
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン−２−オン（２．５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（２．３６ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（２．４ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃で２時間撹拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、次に１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、混合物をｐＨ＝１０に調整した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜７／１）によって精製して、目標生成物（２．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２４０】
工程２：（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−７−オン
アセトン（２７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（８，１１−ジオキサジスピロ［３．２．４７．２４］トリデカン−２−イル）ピロリジン（２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＮのＨＣｌ酸（２７ｍＬ、２７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。溶媒の除去後、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝９に調整した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−７−オン（１．７ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２４１】
工程３：（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−７−オン（１．６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．１２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の混合物溶液を、−７８℃に冷却した。次に、ＬＤＡ（２．９７ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。混合物を１５℃に温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示される。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜５／１）によって精製して、（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２４２】
工程４：（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）ピロリジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、Ｂ２ＰＩＮ２（１．８４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４２ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物溶液を８５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）によって精製して、（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［３．５］ノナ−６−エン−２−イル）ピロリジン（７００ｍｇ、３３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．７８−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，１３Ｈ）、１．００−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４３４．１．
【０２４３】
中間体２−ｖ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０９】
2021521138.tif 000112
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（１３．３３ｇ、１０７．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、１６１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．５２ｇ、３２２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０２４４】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニリン（４．７４ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å分子篩（５ｇ）及びＴｓＯＨ（４７４．４５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、粗製）が褐色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．９８（ｂｒ，４Ｈ）、３．６０（ｂｒ，４Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０２４５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でアリルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１８．０ｍＬ）を加えた。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、２．４７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，５Ｈ）、３．４８−３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０、１０．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２４６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１８５．０２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。そして、次にＮａＯＨ（１．２３ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（６．２９ｇ、１８５．０２ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物中に加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤４が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，１０Ｈ）、１．５６−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．３８−３．７６（ｍ，５Ｈ）、４．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
【０２４７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７１５．２９ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応剤が完全に消費されたことが示され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが観察された。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４７−１．５４（ｍ，９Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．２７−６．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４８６．１．
【０２４８】
中間体２−ｗ：６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
【化１１０】
2021521138.tif 000113
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、ＨＣｌ酸（１Ｎ、２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６４０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０２５０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ＋ＭｅＢｒ−（５．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、次にＥＡ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１で溶離されるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、収率：５６％）を得た。
【０２５１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｚｎ（トルエン中１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＣｌＣＨ２Ｉ（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、新しいスポットが形成されたこと及び材料が残っていなかったことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（１ｇ、粗製）を黄色の油として得て、それを、直接次の工程に使用した。
【０２５２】
工程５：６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ、４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ条件）によって精製した。目的の溶離剤を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨ＝１０になるまで塩基性化し、次にＥＡ（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、６−（２−シクロプロピルフェニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２９３ｍｇ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４（ｔ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８７−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．５３−０．７６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１４．１．
【０２５３】
中間体２−ｘ：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン
【化１１１】
2021521138.tif 000114
工程１：（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（１０ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１８．５８ｇ、８８．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１３．５ｇ、１３２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜５０／１）によって精製した。（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１３ｇ）が黄色の固体として得られた。
【０２５４】
工程２：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−ビニルフェニル）ピロリジン−１−イル）エテノン
ジオキサン（１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（２．９１ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．１１ｇ、３１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６７ｍｇ、７７６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２で３回パージし、次に５時間にわたって１００℃に加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した（約３０ｍＬ）。残渣を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。水性相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜５０／１）によって精製した。（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−ビニルフェニル）ピロリジン−１−イル）エタノン（３．４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、８１．３４％の収率）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．６１−５．７１（ｍ，１Ｈ）、５．４６−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３３−５．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８２−２．１２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７０．１．
【０２５５】
工程３：（Ｒ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−ビニルフェニル）ピロリジン−１−イル）エタノン（３．４ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯＳＯ４．２Ｈ２Ｏ（１８６ｍｇ、５０５．１ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（１０．８ｇ、５０．５１ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．４ｇ、粗製）が褐色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７２．１。
【０２５６】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．４ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．６７ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ加えた。混合物を１０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、次に有機相を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４４２．３。
【０２５７】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６６２．１３ｍｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ加えた。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＨ（約１０ｍＬ）を除去し、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水性相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４６．３。
【０２５８】
工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３．１３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７０３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８１ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６６ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２で３回パージし、次に１０時間にわたって１０５℃に加熱した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ）がオレンジ色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．０５−７．２４（ｍ，６Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８６（ｍ，２Ｈ）３．２９−３．５３（ｍ，６Ｈ）２．３５−２．５９（ｍ，５Ｈ）１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５１（ｍ，９Ｈ）．
【０２５９】
工程７：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン
ＴＦＡ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費され、所望の化合物が生成されたことが示された。反応溶液を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１ｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４００．２。
【０２６０】
工程８：（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（３７４．９９ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費され、所望の化合物が生成されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ｌｕｎａ  Ｃ１８  ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％のＴＡＦ）−ＡＣＮ］）によって精製した。精製された溶液を濃縮した。水性相を、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次にＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−１−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン（４４０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．０１−７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３４−３．１４（ｍ，１２Ｈ）、２．０６（ｓ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１４．２．
【０２６１】
中間体２−ｙ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2021521138.tif 000115
工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、粗製）が無色油として得られた。
【０２６２】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−トシルヒドラゾノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．３３ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＬｉ（２．９８ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７０．５ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回パージし、次に３時間にわたって１００℃に加熱した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した（約２０ｍＬ）。残渣を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜１０／１）によって精製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、５３．０８％の収率）が赤色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．２９−６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．４１（ｍ，４Ｈ）、１．８３−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３９．２．
【０２６３】
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％湿潤）を加えた。混合物を、Ｈ２で３回ページし、次に１５ＰｓｉのＨ２下で、２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費され、所望の化合物が形成されたことが示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、粗製）が褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ：７．０７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．３４−５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−４．２４（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．５６−２．２１（ｍ，６Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ，９Ｈ）、１．０５−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６４】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３８．５ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって５０℃に加熱した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。水性相をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７６ｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４５．２。
【０２６５】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．７２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３８７ｍｇ、８１２ｕｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、Ｎ２で３回パージし、次に５時間にわたって１００℃に加熱した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次に分離した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜５０／１）によって精製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．００−７．２４（ｍ，６Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）４．８０−４．９２（ｍ，１Ｈ）４．０２−４．２７（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．８３（ｍ，４Ｈ）２．３６−２．５１（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４９８．９．
【０２６６】
中間体２−ｚ：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン
【化１１３】
2021521138.tif 000116
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメタンイミン（１．６７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６１．４ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔ−ｐｈｏｓ（１．０６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２保護下で、１０５℃で３６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ−１］−４２７．２。
【０２６７】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、６１３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、０．５ＮのＨＣｌ酸１０ｍＬを加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、混合物をＰＨ約８に調整し、次にＥＡ（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜１／１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：６．９１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７０−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６０−５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８３−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．１６−１．５４（ｍ，９Ｈ）．
【０２６８】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１１．１４ｇ、１３７．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ３ＣＮ（５．９５ｇ、１１４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：６．９３−７．１５（ｍ，４Ｈ）、５．１２−５．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）．
【０２６９】
工程４：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．９０ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。混合物を水に注ぎ、次にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を用いて、ｐＨ約１０に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン（３．２４８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１６（ｍ，２Ｈ）４．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ，Ｊ＝９．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｂｒ，６Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，１Ｈ）、１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９１．３．
【０２７０】
中間体２−ｚ１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン
【化１１４】
2021521138.tif 000117
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｄ６−ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４５７．４ｍｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）及びＣＤ３Ｉ（２．２１ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８８０ｍｇ）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．００−７．２２（ｍ，４Ｈ）、５．２０−５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９７．４．
【０２７１】
工程２：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、９２７．６８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（メチル−ｄ３）−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３、７．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９７．３．
【０２７２】
中間体２−ｚ２：２−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
【化１１５】
2021521138.tif 000118
工程１：（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール
２０℃でＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（１．５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（０．８ｇ、粗製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．８１（ｍ，３Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２１７．９．
【０２７３】
工程２：１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（７００．９．ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（８６２．９３ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を−６５℃で滴下して加えた。混合物を−６５℃で０．５時間撹拌した。そして、次にＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール（８００．０ｍｇ、３．６８）を、−６５℃で滴下して加えた。混合物を−６５℃で１時間さらに撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物に、ＴＥＡ（２．８９ｇ、２９．４５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間にわたって２０℃に温めた。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド（１．２ｇ、粗製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１２．１０（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−７．０３（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）、１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．５９−０．６７（ｍ，１Ｈ）．
【０２７４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−カルバルデヒド（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートオキサレート（８０３．４６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物中に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．０７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．９５−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７０−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．５２−０．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９８．１．
【０２７５】
工程４：２−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、２−（（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（３２６ｍｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ，４Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．８０−３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，１Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．５１−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９８．２．
【０２７６】
中間体２−ｚ３：（Ｓ）−４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン
【化１１６】
2021521138.tif 000119
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下で、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＺｎ（４．６４ｇ、７０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でｔｅｒｔ−ブチル４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＣＣｌ３ＣＯＣｌ（６．４５ｇ、３５．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、０℃でＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。次に、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×５）で抽出し、組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜２０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．０５−４．２１（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．２７（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｂｒ，２Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．１６−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
【０２７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下で、ＨＯＡｃ（３．７３ｇ、６２．０７ｍｍｏｌ）中のＺｎ（１．２２ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃でＤｉｏｘ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。３３％のＮａＯＨ水溶液を用いて、混合物をｐＨ約９に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。乾燥させ、濃縮した後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．１４（ｓ，２Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ）２．６４−２．８３（ｍ，４Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）１．３５−１．３６（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｓ，８Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝１２．３、４．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２７８】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソシクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（５６９．２３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３３１．８６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＭＰＬＣによって精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２５．３。
【０２７９】
工程４：（Ｓ）−４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨ約９に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｓ）−４−（３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）シクロブチル）ピペリジン（６４３ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．４０−１．０３（ｍ，４Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２５．３．
【０２８０】
中間体２−ｚ４：４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）−１−メチルピペリジン
【化１１７】
2021521138.tif 000120
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（６．１７ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１５ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３０６．１。
【０２８１】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（４３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３０ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（２．４２ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（１３３．９３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（２．１５ｇ）の混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、粗製）を得て、それを、直接次の工程に使用した。
【０２８２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−ブロモフェニル）イミノ）メチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（４９．６３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０〜１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＨＮ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５０２．２。
【０２８３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）ブタ−３−エン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（６５．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。そして、次にＨ２Ｏ２（６．５８ｍＬ、６５．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．６３ｇ、６５．８１ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下して加え、０〜１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５２０．３。
【０２８４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシブチル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３４ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（１．０１ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５０２．２。
【０２８５】
工程６：４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加え、１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン（１．８ｇ、ＴＦＡ塩、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０２．２。
【０２８６】
工程７：４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）−１−メチルピペリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．０１ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４９６．７４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜１／１０）によって精製して、４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）−１−メチルピペリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７９−６．８５（１Ｈ、ｍ）６．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）４．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）４．６０（１Ｈ、ｓ）３．６３−３．７０（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．８７（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．１０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１５．１．
【０２８７】
中間体２−ｚ５：（Ｓ）−２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【化１１８】
2021521138.tif 000121
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチレン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．７２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．８６ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２保護下で、２５℃で２０分間撹拌した。次に、トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨＮ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＭＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチレン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６８．３。
【０２８８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ＡＣＮ（３６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシメチレン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＭＰＬＣによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３９０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２８９】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（１８４．８１ｍｇ、９８６．８３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１１８．５２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１８．３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＭＰＬＣによって精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５９．６６％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２５．３。
【０２９０】
工程４：（Ｓ）−２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ約９に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。（Ｓ）−２−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１８０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．８、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６６−０．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２５．３．
【０２９１】
中間体２−ｚ６：１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１１９】
2021521138.tif 000122
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピルフェニル）イミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でブタ−３−エン−１−イルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１５９ｍＬ、７９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨＮ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＭＰＬＣによって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３７１．３。
【０２９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−エン−１−イル）−４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、３３．７４ｍＬ、３３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、混合物に、ＮａＯＨ（２．５Ｍ、６．７５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１１．４８ｇ、１０１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＭＰＬＣによって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．８６（ｍ，５Ｈ）、０．６７−０．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０２９３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（５２０．８７ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピルフェニル）アミノ）−４−（４−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２９４．８２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、ＨＮ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＭＰＬＣによって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（０．７ｇ）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３７１．４。
【０２９４】
工程４：１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート（０．７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を用いて、ｐＨ約９に調整した。次に、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１−（２−シクロプロピルフェニル）−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４５２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｔ，Ｊ＝４．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．７５−０．６６（ｍ，１Ｈ）、０．６１−０．５４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７１．４．
【０２９５】
中間体２−ｚ７：５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【化１２０】
2021521138.tif 000123
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（５．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（８．５２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．４３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物である。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨ約１０に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１５／１）によって精製した後、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン（３．５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９、１０．０３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，８Ｈ）、０．９３−１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．７０−０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．５８−０．６５（ｍ，１Ｈ）．
【０２９６】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン（３．５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３．５５ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．９２ｇ、３２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、５７．６４％の収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５１．３。
【０２９７】
工程３：５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて、ｐＨ約１０に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×５）で抽出し、組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮した。５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１７０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２３１．３．
【０２９８】
中間体２−ｚ８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2021521138.tif 000124
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１．５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５．８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ｎ２保護下で１００℃に加熱し、５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２５．２。
【０２９９】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２ｇ）の混合物を、１２時間にわたってＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２０℃で撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２７．３。
【０３００】
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．８ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、残った水溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３１．３。
【０３０１】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下で１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１５／１）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．２２−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．１２（２Ｈ、ｍ）、６．２３−６．３１（２Ｈ、ｍ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、３．６５−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４７（１Ｈ、ｍ）、２．９５−３．０７（１Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、２．４１−２．５５（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９３（３Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４８７．８．
【０３０２】
中間体２−ｚ９：１−（アゼチジン−３−イル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化１２２】
2021521138.tif 000125
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（６３２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を、撹拌しながら反応混合物に加えた。有機相を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１ｇの粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４３．０。
【０３０３】
工程２：１−（アゼチジン−３−イル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、７００ｍｇの１−（アゼチジン−３−イル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４３．０。
【０３０４】
中間体２−ｚ１０：６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（メトキシメチレン）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で２０分間撹拌した。次に、トルエン（２０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６．２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（メトキシメチレン）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５．８１（ｓ，１Ｈ）、３．８６−４．００（ｓ，４Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０３０５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（３６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（メトキシメチレン）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、次に混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ８〜９に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．９ｇ）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、２．９８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０３０６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（０．６８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（４３６ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にさらに２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次にＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９７．３。
【０３０７】
工程４：６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ８〜９に調整し、次にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮して、６−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．９５（ｍ，５Ｈ）、０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．５４−０．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９７．３．
【０３０８】
中間体２−ｚ１１：３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１２３】
2021521138.tif 000126
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次に、ＴｏｓＣｌ（３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、２０℃で１２時間さらに撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５８．２。
【０３０９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２８６．４。
【０３１０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
０℃でトルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シクロプロピルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（トルエン中１Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＣｌＣＨ２Ｉ（５．５６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３００．２。
【０３１１】
工程４：３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ＥＡ中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３−（２−シクロプロピルフェニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔｄ，Ｊ＝６．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．７７−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．６０−０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．７３（ｍ，２Ｈ）、０．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．３７−０．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２００．２．
【０３１２】
中間体２−ｚ１２：１−（２−シクロプロピルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
【化１２４】
2021521138.tif 000127
工程１：３−（２−シクロプロピルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼン（８．５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。次に、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。次に、混合物を０℃で１時間撹拌した。１−ブロモ−２−シクロプロピルベンゼンから形成された溶液を、−７８℃でテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンから形成された溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンが消費されたことが示された。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を混合物に加えた後、次に０℃で６ＮのＨＣｌ酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間さらに撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を混合物に加えて、ｐＨを８〜９に調整した。次に、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わされた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、３−（２−シクロプロピルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（２．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．５２−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４２．３．
【０３１３】
工程２：１−（２−シクロプロピルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（２−シクロプロピルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（４．２ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ、１０当量、ＤＭＳ中１０Ｍ）を０℃で滴下して加えた。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。０℃で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応混合物に注意深く加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ約９に調整した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、目標の生成物（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１１−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．８７−０．９９（ｍ，３Ｈ）、０．６１−０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２２８．５．
【０３１４】
中間体２−ｚ１３：２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン
【化１２５】
2021521138.tif 000128
工程１：２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（１０．５ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４３ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ、６０％）を１０℃で少しずつ加えた。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。次に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．１４ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜０／１）によって精製し、２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．４８ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１０．１。
【０３１５】
工程２：２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．４ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルが示された。反応混合物を、約２０ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注いで、ｐＨ約８に調整した。水性相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｇ、粗製）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２８９．３。
【０３１６】
工程３：２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（８．３２ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ、ＤＭＳ中１０Ｎ）を２０℃で滴下して加えた。混合物を７０℃に加熱し、１０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、２時間にわたって還流によってＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、２０ｍＬ）によって脱錯体化した。ＬＣ／ＭＳにより、所望の化合物が生成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １０ｕ  ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）−ＡＣＮ］）によって精製した。２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．４ｇ、ＴＦＡ塩）が得られた。この塩をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（５６０．９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、溶液中に一度に加え、次に２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、２−（（５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３８５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４６−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．３３（ｍ，６Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．５６−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７５．１．
【０３１７】
中間体２−ｚ１４：（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【化１２６】
2021521138.tif 000129
工程１：（Ｓ）−２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＮａ（１．３５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＢｒ（４７５．８１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したこと及び所望の質量シグナルを有するピークが示された。混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨ約１１に調整し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。（Ｓ）−２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン（０．７ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１９２．３。
【０３１８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５６８．７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４２８．１３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を混合物中に加え、２０℃で１２時間さらに撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、混合物をｐＨ約１１に調整し、次にＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．６ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１５．４。
【０３１９】
工程３：（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．６５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、１つの新しいスポットが形成されたことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ８〜９に調整し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（Ｓ）−２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（３６０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１５．３．
【０３２０】
中間体２−ｚ１５：２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【化１２７】
2021521138.tif 000130
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−トシルヒドラゾノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１０．００ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（９．３４ｇ、５０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−トシルヒドラゾノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（８．０ｇ、粗製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．３９（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
【０３２１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−トシルヒドラゾノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（８．０ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸（８．９５ｇ、５８．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．１９ｇ、５８．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３．０ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３２．３。
【０３２２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（９．０７ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を２０℃で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．３ｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１８．４。
【０３２３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシフェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下でＴｆ２Ｏ（１．７３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製して、ｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．８４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５０．２。
【０３２４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたこと及び１つの新しいスポットが形成されたことが示された。混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１８．５。
【０３２５】
工程６：２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．３９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、反応混合物をｐＨ約１０に調整し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。２−（２’−シクロプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（３４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６８−２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．４５−１．６４（ｍ，５Ｈ）、０．７２−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６１−０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１８．１．
【０３２６】
中間体２−ｚ１６：４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド
【化１２８】
2021521138.tif 000131
工程１：メチル４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン（１．５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（１．１４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．８７ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０９ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１／１）によって精製して、メチル４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（１．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３６．５。
【０３２７】
工程２：（４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４６ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノール（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３０８．３。
【０３２８】
工程３：４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）メタノール（１．５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（４．１４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４−（（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド（１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０３２９】
中間体２−ｚ１７ａ及び中間体２−ｚ１７ｂ：（Ｓ又はＲ）−２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン；（Ｒ又はＳ）−２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
【化１２９】
2021521138.tif 000132
工程１：１−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロピルベンゼン
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードベンゼン（７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、Ｎ２保護下で、７０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣにより、反応が完了したこと及び新しいスポットが形成されたことが示された。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ）によって精製して、１−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロピルベンゼン（３ｇ、粗製）を得て、それを、直接次の工程に使用した。
【０３３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロピルベンゼン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下して加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．６４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、−７０℃で混合物中に滴下して加えた。混合物を−７０℃で２時間さらに撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９２−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０３３１】
工程３：４−アミノ−１−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ブタン−１−オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、４−アミノ−１−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２３７．９。
【０３３２】
工程４：２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を６５℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をそれに加えた。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約１０に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／０〜１０／１）によって精製して、ラセミ体２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンを得た。
【０３３３】
ラセミ体生成物を、ＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ３５０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０＊５０ｍｍ内径１０ｕ；移動相：ＡについてＣＯ２及びＢについてＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ％＝２０％；流量：２００ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システムの背圧：１００バール）によって精製して、２つの異性体を得た：より速い異性体（７１５ｍｇ、保持時間：２．４分）は、（Ｓ又はＲ）−２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンであり；より遅い異性体（７３７ｍｇ、保持時間：２．７分）は、（Ｒ又はＳ）−２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンである。
【０３３４】
中間体３−ａ：３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３０】
2021521138.tif 000133
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３６．３ｇ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２０．９ｇ、０．１８２ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応物をゆっくりと室温に温め、約１６時間撹拌した。ＥＡ（１．５Ｌ）を反応に加え、混合物を、飽和ＮａＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（４９．１ｇ、９５．０％の収率）を黄色の固体として得た。
【０３３５】
中間体３−ｂ：４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１３１】
2021521138.tif 000134
ｉ−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１５５．９７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、２０℃で化合物（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（４８９．８９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、水によって洗浄した。化合物４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５８ｍｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３４．０．
【０３３６】
中間体３−ｃ：３−ニトロ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2021521138.tif 000135
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート
【化１３３】
2021521138.tif 000136
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．１６２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６８７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、塩水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０（ｖ／ｖ）の溶離剤を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーカラムによって精製して、生成物（８００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５７．１。
【０３３７】
工程２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩
【化１３４】
2021521138.tif 000137
ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液４ＮのＨＣｌ（ｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得た。
【０３３８】
工程３：３−ニトロ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2021521138.tif 000138
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−アミン二塩酸塩（２０６ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５４０．４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ過して、生成物（３００ｍｇ、９３．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４７−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０３３９】
中間体３−ｄ：４−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2021521138.tif 000139
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（６４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。そして、いくらかの固体が生じた。混合物をろ過した。固体（５５０ｍｇ）を黄色の固体として収集した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２８．８。
【０３４０】
中間体３−ｅ：３−ニトロ−４−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2021521138.tif 000140
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（５５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６８８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ＝１／１（ｖ／ｖ）の溶離剤を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーカラムによって精製して、生成物（６００ｍｇ、８０．７％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、３．５２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．７３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２８．
【０３４１】
中間体３−ｆ：３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2021521138.tif 000141
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート
【化１３９】
2021521138.tif 000142
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。反応残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、生成物（１ｇ、７８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．２４（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．１３（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５７．１．
【０３４２】
工程：２：１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１４０】
2021521138.tif 000143
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（１．４ｇ、９３．４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，３Ｈ）、４．８２−４．６３（ｍ，４Ｈ）、４．４３−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．０４−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１５７．２．
【０３４３】
工程：３：３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2021521138.tif 000144
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（７８４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４７１．６ｍｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ過して、生成物（５００ｍｇ、６８．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５７．０
【０３４４】
中間体３−ｇ：４−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2021521138.tif 000145
工程１：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）メタンアミン
【化１４３】
2021521138.tif 000146
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（５００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６９４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それを、直接次の工程に使用した。
【０３４５】
工程２：４−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2021521138.tif 000147
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オキセタン−３−イル）メタンアミン（１．０５４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をろ過して、生成物（１．２ｇ、５９．３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．１３（ｓ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１８．１
【０３４６】
中間体３−ｈ：４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2021521138.tif 000148
工程１：エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化１４６】
2021521138.tif 000149
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のエチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．５７５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．５８ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）で溶解させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／４０）によって精製して、生成物（２．３２ｇ、６９．８％）を得た。
【０３４７】
工程２：（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタノール
【化１４７】
2021521138.tif 000150
ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中のエチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（２．３２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（３６９ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２）によって精製して、生成物（１．５ｇ、７５．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４５．１
【０３４８】
工程３：４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４８】
2021521138.tif 000151
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタノール（５８７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５７６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、混合物に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次にＨＣｌ酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝５〜６に調整し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４４５．１。
【０３４９】
中間体３−ｉ：４−（（４−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2021521138.tif 000152
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５０】
2021521138.tif 000153
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、０℃で一度にＮａＨ（７２６．６１ｍｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、６０％の純度）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を混合物に加え、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中での再結晶化によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、５９．４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４８−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、９Ｈ）．
【０３５０】
工程２：４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2021521138.tif 000154
ＥＡ中のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、１５℃で一度にＨＣｌ酸（４Ｍ、７８．００ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固体として得た。それを、直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０３５１】
工程３：４−（（４−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2021521138.tif 000155
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）及びジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６９８．４０ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、０℃で一度にＮａＢＨ３ＣＮ（５０９．８１ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液に注ぎ、水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭに溶解させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）からの再結晶化によって精製して、４−（（４−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．６６６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、６１．０５％の収率、９６．１９％の純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０４．１．
【０３５２】
中間体３−ｊ：３−ニトロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
2021521138.tif 000156
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
【化１５４】
2021521138.tif 000157
５５〜６０℃でＩＰＡ（９０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７３５．０９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５〜６５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドが完全に消費されたこと及び１つの新しいスポットが形成されたことが示された。濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４．３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、８９．３３％の収率）が黄色の固体として得られた。生成物を、直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．１６−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝３．４、７．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０３５３】
工程２：４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2021521138.tif 000158
ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（２．５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたこと及び１つの新しいスポットが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、粗製）が黄色の油として得られ、それを、直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）．
【０３５４】
工程３：３−ニトロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2021521138.tif 000159
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６００．００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オン（４１０．０５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５７．５８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドが完全に消費されたこと及び所望のｍ／ｚを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄した。３−ニトロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、７８．７６％の収率）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３７３．１．
【０３５５】
中間体３−ｋ：４−（（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2021521138.tif 000160
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Å分子篩（０．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．３３ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（２．７６ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、３．１８ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５９５．９７ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、４−（（モルホリン−２−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドが完全に消費されたこと及び所望のｍ／ｚを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１からＥＡ）によって精製し、４−（（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、２５．８２％の収率）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３５７．１．
【０３５６】
中間体３−ｌ：３−ニトロ−４−（（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１５８】
2021521138.tif 000161
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【化１５９】
2021521138.tif 000162
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１．０１ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（０．２ｍｌ）であった。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、生成物（１．２ｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７１．１。
【０３５７】
工程：２：（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１６０】
2021521138.tif 000163
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ  ４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、生成物を得た。粗生成物を、直接次の工程に使用した。
【０３５８】
工程：３：３−ニトロ−４−（（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１６１】
2021521138.tif 000164
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．７７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０２６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して、生成物（９００ｍｇ、４１．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３７１．１
【０３５９】
中間体３−ｍ：（Ｒ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2021521138.tif 000165
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン（４５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７０９．５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、沈殿物を石油で洗浄して、生成物（５４０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１８．０。
【０３６０】
中間体３−ｎ：４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2021521138.tif 000166
４−フルオロ−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４６９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１７６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒の除去後、得られた残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で溶解させ、塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を白色の固体（７４７ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０３．１。
【０３６１】
中間体３−ｏ：４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2021521138.tif 000167
工程１：１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中のオキサン−４−オン（１００ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトニトリル（７０ｇ、０．９３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この後、４０分間にわたって２５℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブタノール（１Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１２０ｇ、１．０７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。２００ｍＬの水で希釈し、４０ｍＬの１０％の塩化水素でクエンチした後、得られた混合物をその体積の３分の１になるまで濃縮し、次に３×４００ｍＬのエーテルで抽出した。組み合わされた有機層を５００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、８４．５ｇ（粗製）の１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリルを黄色の油として得た。
【０３６２】
工程２：２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
１Ｌのジクロロメタン中の１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル（１６９ｇ、１．２２ｍｏｌ）の溶液に、７０％のＨＦ／Ｐｙ（１４８ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３を用いてＰＨ約７に調整した。水性相を３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、次に８５０ｍＬの１％の塩化水素及び１×１０００ｍＬの塩水で洗浄した。次に、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、１３９ｇ（粗製）の２−（４−フルオロオキサン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを淡黄色の油として得た。
【０３６３】
工程３：（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
ｉ−プロパノール／Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ／２００ｍＬ）中の２−（４−フルオロオキサン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（１０９ｇ、６８５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３９．１ｇ、１０２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次に２２０ｍＬのアセトンの添加によってクエンチし、さらに１時間撹拌した。固体をろ過して取り出し、２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／１）によって精製して、４７．８ｇ（４−フルオロオキサン−４−イル）メタノールを淡黄色の油として得た。
【０３６４】
工程４：（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメタンスルホネート
５００ｍＬのジクロロメタン中の（４−フルオロオキサン−４−イル）メタノール（５７．８ｇ、４３１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６５．５ｇ、６４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（７３．２ｇ、６４７．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。５００ｍＬの水でクエンチした後、得られた混合物を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、１０５．８ｇ（粗製）の（４−フルオロオキサン−４−イル）メチルメタンスルホネートを黄色の油として得た。
【０３６５】
工程５：２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
１ＬのＤＭＦ中の（４−フルオロオキサン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１０５．８ｇ、４９９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イド（１３８．５ｇ、７４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を３Ｌの水に注ぎ、次にろ過した。ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、９８ｇ（粗製）の２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイトの固体として得た。
【０３６６】
工程６：（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン
１ＬのＥｔＯＨ中の２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（９８ｇ、３７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１１１．８ｇ、２．２４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次に１ＬのＤＣＭで希釈した。ろ過によって固体を除去した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、３０．２ｇの（４−フルオロオキサン−４−イル）メタンアミンを淡黄色の油として得た。
【０３６７】
工程７：４−（（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
５００ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中の（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３０ｇ、２２５．６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（４１．４ｇ、１８８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２．０ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、沈殿物が形成された。ろ過後、ろ過ケーキを、３×１００ｍＬの水によって洗浄し、次に赤外光の下で乾燥させて、６０．９ｇの４−［［（４−フルオロオキサン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ニトロベンゼン−１−スルホンアミドを黄色の固体として得た。
【０３６８】
中間体３−ｐ：４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
2021521138.tif 000168
工程１：８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
乾燥トルエン（２Ｌ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（３４４．０ｍｌ、１．０３２ｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）の撹拌溶液に、３５０ｍｌの乾燥トルエン中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（７０．０ｇ、０．４４９ｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を５〜１０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７０．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
【０３６９】
工程２：４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−オン
０．０５ＮのＨＣｌの撹拌溶液（１８００ｍＬ）に、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１４０．０ｇ、０．８１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和するまでＮａＣｌ固体を加え、次にＥｔＯＡｃ（５×７００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（１０５．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０３７０】
工程３：（Ｓ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール
ＣＨ３ＮＯ２（６００．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン−１−オン（１０５．０ｇ、０．８２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７．２１６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＥＡ／ＰＥ＝１／４で溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール（９６．０ｇ）を黄色の油として得た。
【０３７１】
工程４：（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサン−１−オール
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の（Ｓ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−オール（９６．０ｇ、０．５６１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、クラブトリー触媒（６．８ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２（３０気圧）雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、濃縮して、（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１００．０ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０３７２】
工程５：（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール
ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（ニトロメチル）シクロヘキサン−１−オール（１２０．０ｇ、０．６９４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（３０気圧）雰囲気下で、８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、濃縮して、（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（９５．０ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：２．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．５０（ｓ，２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．１６−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
【０３７３】
工程６：４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ（１Ｌ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１００．０ｇ、０．６９９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０７．６ｇ、０．４８９ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４１．２ｇ、１．３８９ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８００．０ｍＬ）中のスラリーによって３回精製して、４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４４．６ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４３．９．
【０３７４】
中間体３−ｑ１：（４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
【化１６６】
2021521138.tif 000169
中間体３−ｑ２：４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
2021521138.tif 000170
工程１：エチル４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（１２．５３ｇ、８８．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（８．９２ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２／１）によって精製した。エチル４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（８．１２ｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、９Ｈ）．
【０３７５】
工程２：（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（８．１０ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（１．９７ｇ、５１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（６．２ｇ、粗製）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７６】
工程３：（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタノール（６．２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．６４ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（５．９１ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（８．５２ｇ、粗製）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７７】
工程４：（（４−（アジドメチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）トリメチルシラン
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（８．５１ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＮａＮ３（７．９４ｇ、１２２．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。組み合わされた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それを、直接次の工程に使用した。
【０３７８】
工程５：（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタンアミン
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の（（４−（アジドメチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）トリメチルシラン（７．２１ｇ、理論収量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を加え、混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタンアミン（４．６７ｇ、粗製）が黄色の油として得られた。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３７９】
工程６：４−（（（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及び（４−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）メタンアミン（４．５９ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９４ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝５／１（３０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。ろ過ケーキを、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製した。４−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体３−ｑ１、保持時間：２．５分）（１．０４ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ−１］−３９６．０；４−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体３−ｑ２、保持時間：２．６分）（８４２ｍｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ：８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ−１］−３９６．０．
【０３８０】
中間体３−ｒ：４−（（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
2021521138.tif 000171
工程１：エチル３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロフラン（１０ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）及びエチル２−ジアゾアセテート（３２．５６ｇ、２８５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ（ＡｃＯ）２（６３．０６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＭＰＬＣによって精製し、エチル３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１０．０ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．０８−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３−１．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０３８１】
工程２：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１０ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２．４３ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノール（７．０ｇ、粗製）が得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８２】
工程３：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノール（７．０ｇ、６１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２１．０８ｇ、１８３．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４．８２ｇ、２４５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜３０／１）によって精製した。３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメタンスルホネート（３．５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０３８３】
工程４：６−（アジドメチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチルメタンスルホネート（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（６７６．３７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、直接次の工程に使用した。
【０３８４】
工程５：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタンアミン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（アジドメチル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．４ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応剤が完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物をろ過し、直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋１１４．０。
【０３８５】
工程６：４−（（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタンアミン（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドが完全に消費されたこと及び所望の質量シグナルを有する１つの主ピークが示された。反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながらＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物をろ過し、ケーキをＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。４−（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメチル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７５８ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５９（ｂｒ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３１４．０．
【０３８６】
実施例Ａ１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１６９】
2021521138.tif 000172
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルピロリジン
【化１７０】
2021521138.tif 000173
トルエン（２５ｍｌ）中の２−フェニルピロリジン（５８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．１３２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＫ−ＯｔＢｕ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、５分間にわたって混合物に通してバブリングし、次に９０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水及び塩水で順に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次にろ過し、濃縮し、溶離剤として５％〜２０％のＥＡ／ＰＥを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルピロリジン（７５０ｍｇ、６２％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３０２．０、３０４．１。
【０３８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化１７１】
2021521138.tif 000174
窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルピロリジン（５２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（９８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、撹拌しながら９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水及び塩水で順に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次にろ過し、濃縮し、溶離剤として１０％〜５０％のＥＡ／ＰＥを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（５３０ｍｇ、５７．４％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５３２．３。
【０３８８】
工程３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化１７２】
2021521138.tif 000175
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（５３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、５％のメタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（４００ｍｇ、８４．２％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４７６．２。
【０３８９】
工程４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７３】
2021521138.tif 000176
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．１４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７７３．３
【０３９０】
実施例Ａ２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７４】
2021521138.tif 000177
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（４−クロロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０７．１
【０３９１】
実施例Ａ３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７５】
2021521138.tif 000178
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（３−クロロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０７．１
【０３９２】
実施例Ａ４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７６】
2021521138.tif 000179
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−クロロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４８−６．２７（ｍ，３Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０７．１．
【０３９３】
実施例Ａ４ａ：（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
実施例Ａ４ｂ：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７７】
2021521138.tif 000180
２つの鏡像異性体Ａ４ａ（より速い異性体）及びＡ４ｂ（より遅い異性体）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。キラル分離条件が以下に示される。より速い鏡像異性体は、１．１分の保持時間で溶離されて、２５２ｍｇの生成物を生じた。より遅い鏡像異性体は、１．８分の保持時間で溶離されて、２３８ｍｇの生成物を生じた。速い鏡像異性体の絶対配置が、Ａ４ａとのＢｃｌ２の共結晶化によってＳであることが確認された。「タンパク質精製及びＡ４ａとのＢｃｌ２の共結晶化」の項を参照されたい。
【０３９４】
【表２】
2021521138.tif 000181
【０３９５】
実施例Ａ５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−３’−クロロ−４’−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７８】
2021521138.tif 000182
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−クロロフェニル）ピロリジン及び４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３２（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．１１（ｍ，５Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．１．
【０３９６】
実施例Ａ６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１７９】
2021521138.tif 000183
工程１：１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルピロリジン
【化１８０】
2021521138.tif 000184
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２−フェニルピロリジン（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌しながら、密閉管中で１５０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。次に、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルピロリジン（１８０ｍｇ、４．９％）を褐色の油として得た。
【０３９７】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の次の手順に従い、１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３２（ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９−１．１９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．１．
【０３９８】
実施例Ａ７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８１】
2021521138.tif 000185
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．５６−６．３１（ｍ，３Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．０５−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．１．
【０３９９】
実施例Ａ８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８２】
2021521138.tif 000186
実施例Ａ１におけるものと同様の次の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，７Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，４Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．７２−０．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１３．１．
【０４００】
実施例Ａ８ａ及び実施例Ａ８ｂ：（Ｒ又はＳ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド又は（Ｓ又はＲ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８３】
2021521138.tif 000187
２つの鏡像異性体Ａ８ａ（より速い異性体）及びＡ８ｂ（より遅い異性体）をキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。キラル分離条件が以下に示される。より速い鏡像異性体は、３．９分の保持時間で溶離されて、２３１ｍｇの生成物を生じた。より遅い鏡像異性体は、４．７分の保持時間で溶離されて、２１９ｍｇの生成物を生じた。
【０４０１】
【表３】
2021521138.tif 000188
【０４０２】
実施例Ａ９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８４】
2021521138.tif 000189
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．１．
【０４０３】
実施例Ａ１０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８５】
2021521138.tif 000190
２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジンを、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンの同様の手順によって調製した。次に、実施例Ａ１におけるものと同様の次の手順に従い、２−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９−１．１７（ｍ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１３．１．
【０４０４】
実施例Ａ１１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（ｏ−トリル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８６】
2021521138.tif 000191
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（ｏ−トリル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７８７．１．
【０４０５】
実施例Ａ１２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８７】
2021521138.tif 000192
実施例Ａ１におけるものと同様の次の手順に従い、２−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５−６．３７（ｍ，３Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．３８（ｍ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１５．２．
【０４０６】
実施例Ａ１３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８８】
2021521138.tif 000193
実施例Ａ１におけるものと同様の次の手順に従い、２−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．３５−７．１３（ｍ，７Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４９．１．
【０４０７】
実施例Ａ１４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１８９】
2021521138.tif 000194
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４５−６．３５（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１３．２．
【０４０８】
実施例Ａ１５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルアゼパン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９０】
2021521138.tif 000195
実施例におけるものと同様の次の手順に従い、２−フェニルアゼパン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６８−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．５８−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，４Ｈ）．１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０１．２．
【０４０９】
実施例Ａ１６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルピペリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９１】
2021521138.tif 000196
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−フェニルピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２１（ｂｒ，１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ，２Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ，５Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７８７．１．
【０４１０】
実施例Ａ１７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９２】
2021521138.tif 000197
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．５０−６．３３（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．１．
【０４１１】
実施例Ａ１８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９３】
2021521138.tif 000198
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．４０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ，６Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．７１（ｓ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０３．１
【０４１２】
実施例Ａ１９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９４】
2021521138.tif 000199
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（４−メトキシフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０３．２
【０４１３】
実施例Ａ２０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９５】
2021521138.tif 000200
工程１：２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸
【化１９６】
2021521138.tif 000201
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１５．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（３１．９２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴を用いてベンゼン（１４．０４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。それを室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ酸（５０ｍＬ）を加え、沈殿物がなくなるまで撹拌した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ及びＰＥでスラリー化して、所望の生成物を白色の固体（２２．５２ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０５．１．
【０４１４】
工程２：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニルブタ−３−エナミド
【化１９７】
2021521138.tif 000202
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（１．８０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを除去した後、残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１／５で溶離されるシリカゲルにおけるカラムフラッシュによって精製して、粗生成物を褐色の油（１．８８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３６０．０。
【０４１５】
工程３：１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン
【化１９８】
2021521138.tif 000203
トルエン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニルブタ−３−エナミド（１．８８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流させた。それを室温に冷却し、トルエンを除去した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１／１７で溶離されるシリカゲル上でのフラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を黄色の油（１．２４ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４２．０．
【０４１６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化１９９】
2021521138.tif 000204
ジオキサン（２０ｍＬ）及び飽和ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）溶液中の１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、一晩、Ｎ２下で、９５℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、所望の生成物を白色の固体（１５０ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７２．２．
【０４１７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化２００】
2021521138.tif 000205
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気のバルーン下で、室温で撹拌した。それをろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物を白色の固体（１３４ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．３３−７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７４．２．
【０４１８】
工程６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２０１】
2021521138.tif 000206
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物を白色の固体（１２５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５１８．１。
【０４１９】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３，３−ジメチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例Ａ２０における所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３５（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．１１−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，１Ｈ）、１．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１５．１．
【０４２０】
実施例Ａ２１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−オキソ−４−フェニルアゼチジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２０２】
2021521138.tif 000207
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オン
【化２０３】
2021521138.tif 000208
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−フェニルアゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（２．０５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）、４Å分子篩（３００ｍｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（６１７．０７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｏ２で３回パージし、次に混合物を、Ｏ２雰囲気下で、４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝６０：１〜１０：１）によって精製した。１−（４−ブロモフェニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８００ｍｇ、７５．５９％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４３−７．２９（ｍ，７Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．７、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３０２．０．
【０４２１】
次に、実施例Ａ２０におけるものと同様の次の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−４−フェニルアゼチジン−２−オン及びｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３３（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２２−５．１９（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋：７７３．１
【０４２２】
実施例Ａ２２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２０４】
2021521138.tif 000209
工程１：２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン
【化２０５】
2021521138.tif 000210
トルエン（５０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（５４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（９２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフタレン（３７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（６７３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製して、生成物（５８２ｍｇ、７５．３％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５８．０．
【０４２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化２０６】
2021521138.tif 000211
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液中の２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン（５１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（９５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、粗生成物（１２６ｍｇ、１１．８６％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５３２．１。
【０４２４】
【化２０７】
2021521138.tif 000212
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートを用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３７（ｂｒ，１Ｈ）、１１．７３（ｂｒ，１Ｈ）、８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．３７（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７７３．１．
【０４２５】
実施例Ａ２３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２０８】
2021521138.tif 000213
工程１：１−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン
【化２０９】
2021521138.tif 000214
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（５４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（７７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次に残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１〜１／１）によって精製して、粗生成物（１．２ｇ）、を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７２．１。
【０４２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化２１０】
2021521138.tif 000215
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液中の１−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）ピロリジン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、粗生成物（５１２ｍｇ、２１．３５％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５４６．２。
【０４２７】
【化２１１】
2021521138.tif 000216
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートを用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３９（ｂｒ，１Ｈ）、１１．７１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７８７．２．
【０４２８】
実施例Ａ２４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−エチルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１２】
2021521138.tif 000217
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−エチルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８６−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０１．２．
【０４２９】
実施例Ａ２５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロペンチルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１３】
2021521138.tif 000218
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロペンチルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，８Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．２．
【０４３０】
実施例Ａ２６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１４】
2021521138.tif 000219
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−フルオロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７９１．１．
【０４３１】
実施例Ａ２７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−メチル−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１５】
2021521138.tif 000220
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−メチル−２−フェニルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８６−８．５２５（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４７−７．４６６（ｍ，９Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．４１６−６．３５３（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９０−３．７９４（ｍ，２Ｈ）、３．６５７−３．５１６（ｍ，２Ｈ）、３．３１２−３．１９１（ｍ，４Ｈ）、２．１８０−２．１１８（ｍ，１Ｈ）、２．００８−１．７８２（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６３８−１．５４７（ｍ，２Ｈ）、１．２６５−１．２０１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７８７．１
【０４３２】
実施例Ａ２８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１６】
2021521138.tif 000221
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、３−フェニルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）Ｍ＋１］＋７７３．１
【０４３３】
実施例Ａ２９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１７】
2021521138.tif 000222
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，３Ｈ）、８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．０６−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋７７４．２．
【０４３４】
実施例Ａ３０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１８】
2021521138.tif 000223
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−シクロヘキシルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５７−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ，７Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．０２−０．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７７９．２．
【０４３５】
実施例Ａ３１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（１−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２１９】
2021521138.tif 000224
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン
【化２２０】
2021521138.tif 000225
トルエン（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（４５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルベンゼン（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフタレン（２４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（４４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製して、生成物（５１６ｍｇ、８１．２６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．７６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２５８．０．
【０４３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
【化２２１】
2021521138.tif 000226
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液中の２−（４−ブロモフェニル）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（７６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、９０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、生成物（６２３ｍｇ、７３．３０％）を灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５４６．１。
【０４３７】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（ｏ−トリル）ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートを用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、１１．７１（ｂｒ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７８７．１．
【０４３８】
実施例Ａ３２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２２】
2021521138.tif 000227
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２５．１．
【０４３９】
実施例Ａ３３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−３’−フルオロ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２３】
2021521138.tif 000228
実施例Ａ５におけるものと同様の手順に従い、２−フェニルピロリジン及び４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２４（ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７９１．１．
【０４４０】
実施例Ａ３５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロブチルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２４】
2021521138.tif 000229
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロブチルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６）δｐｐｍ：１０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．２８−７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０６−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２６．８．
【０４４１】
実施例Ａ３７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２５】
2021521138.tif 000230
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．３１（ｍ，３Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５４．８．
【０４４２】
実施例Ａ４６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（４，４−ジメチル−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２６】
2021521138.tif 000231
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４，４−ジメチル−２−フェニルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２８（ｍ，８Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．３９−６．４２（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，４Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０１．１．
【０４４３】
実施例Ａ４７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルアゼチジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２７】
2021521138.tif 000232
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−フェニルアゼチジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７５８．８。
【０４４４】
実施例Ａ５４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２８】
2021521138.tif 000233
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１０−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．０８（ｍ，９Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．５４−６．３２（ｍ，３Ｈ）、３．８７−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４０．７．
【０４４５】
実施例Ａ５５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−エチル−２−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２２９】
2021521138.tif 000234
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−２−フェニルピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．１１（ｍ，９Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４１−６．３３（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１−１．１９（ｍ，２Ｈ）．０．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８００．７．
【０４４６】
実施例Ａ５６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３０】
2021521138.tif 000235
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−３−フェニルピペラジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．０５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０２．２．
【０４４７】
実施例Ａ５７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３１】
2021521138.tif 000236
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）ピペリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２４（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６−０．８２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２８．８．
【０４４８】
実施例Ａ６１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３２】
2021521138.tif 000237
工程１：４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸
ＡｌＣｌ３（２６．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、約０℃でブロモベンゼン（９７ｇ）中のジヒドロフラン−２，５−ジオン（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物中に加え、反応温度を、１時間にわたって約０℃に維持し、次に室温にさせ、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）を、ＰＨ約１になるまでゆっくりと加えた。混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ろ過し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、粗生成物を褐色の固体１４．５ｇとして得た。
【０４４９】
工程２：メチル４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート
ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（１４．５ｇ、５６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色の油として得た。（１５．０ｇ）。
【０４５０】
工程３：メチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート
ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）中のメチル４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノエート（１５ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２ｇ、１３２．８４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１１．４ｇ、１３８．３８ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を、約１時間にわたって還流状態で加熱した。周囲温度に冷却し、濃縮して、ＣＨ３ＯＨを除去した。得られた混合物を、ＥＡ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とに分けた。水性層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、生成物を黄色の油として得た。（１１．２ｇ、７１．０％）。［Ｍ＋１］＋２８５．９、２８７．９。
【０４５１】
工程４：５−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブタノエート（１１．２ｇ、３９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（粉末、５．２ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、約１６時間にわたってＮ２下で、８０℃の油浴中で撹拌した。周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、ＰＥ（１００ｍＬ）でスラリー化して、生成物を白色の固体として得た。（６．５ｇ、６９．４％）。［Ｍ＋１］＋２４０．０、２４１．９。
【０４５２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１．２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１ＮのＫ２ＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、混合物を、約１８時間にわたってＮ２下で、８０℃の油浴中で撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、粗生成物を褐色の固体として得た。（２．４ｇ）。［Ｍ＋１］＋４６９．８。
【０４５３】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモフェニル）ボロン酸（６４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９２０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３時間にわたって空気中で、室温で撹拌した。（２−ブロモフェニル）ボロン酸（６４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって空気中で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ろ過し、有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、生成物を褐色の固体として得た。（１．０ｇ、５０．２％）。［Ｍ＋１］＋６２３．８。
【０４５４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−ブロモフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（３１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１７２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２０時間にわたってＮ２下で、８０℃の油浴中で撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって精製して、粗生成物を得て、それを、分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、生成物を褐色の固体として得た。（２９０ｍｇ、９８．９％）。［Ｍ＋１］＋５８５．８
【０４５５】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレートを用いて、所望の化合物を合成した。［Ｍ＋１］＋８２６．７。
【０４５６】
実施例Ａ６２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３３】
2021521138.tif 000238
工程１：１−シクロプロピル−２−ニトロベンゼン
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（３．７ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４．７ｇ、５４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１６時間にわたってＮ２下で、９０℃で撹拌した。周囲温度に冷却し、有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、生成物を黄色の油として得た。（２．６ｇ、８６．７％）。
【０４５７】
工程２：２−シクロプロピルアニリン
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−２−ニトロベンゼン（２．６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｍＬ）及びＺｎ（粉末、５．１ｇ、７９．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ろ過を形成し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を褐色の油として得た。（１．６ｇ、７５．４％）。［Ｍ＋１］＋１３４．２。
【０４５８】
工程３：４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソブタンアミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（３．７ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロピルアニリン（１．６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．６ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で１７時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：２）によって精製して、粗生成物を得て、それを、ＥＡ／ＰＥ＝１／３（５０ｍＬ、７０℃から室温）から結晶化して、生成物をオフホワイトの固体として得た。（１．９ｇ、３５．８％）。［Ｍ＋１］＋３７１．８、３７３．８。
【０４５９】
工程４：４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミド
ＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−４−オキソブタンアミド（１．９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５８３ｍｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）とに分けた。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、生成物をピンク色の油として得た。（１．８ｇ、９４．７％）。［Ｍ＋１］＋３７３．８、３７５．８。
【０４６０】
工程５：５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシブタンアミド（１．８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃でＴｏｓＣｌ（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−４０℃で約４０分間撹拌し、次にｔ−ＢｕＯＫ（１．０８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ゆっくりと室温に温め、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、生成物をピンク色の油として得た。（０．９ｇ、５２．５％）。［Ｍ＋１］＋３５５．８、３５７．８。
【０４６１】
工程６：５  ２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン（９００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／ＴＨＦ（０．９Ｍ、１０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を、３時間にわたってＮ２下で、６０℃で撹拌した。室温に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）によってクエンチし、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（１００〜２００メッシュ、溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製して、生成物を黄色の油として得た。（７５０ｍｇ、８６．８％）。［Ｍ＋１］＋３４１．８、３４３．８。
【０４６２】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（４−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンを用いて、所望の化合物を合成した。［Ｍ＋１］＋８１２．８。
【０４６３】
実施例Ａ６３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（１−（２−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３４】
2021521138.tif 000239
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、粗生成物を得て、それを、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色の固体として得た。（１０ｍｇ、８．３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．２３（ｍ，１０Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．１０−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．１３−１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１７．７．
【０４６４】
実施例Ａ６４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３５】
2021521138.tif 000240
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピロリジンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４２−６．３６（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２８．８．
【０４６５】
実施例Ａ６５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３６】
2021521138.tif 000241
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．４７−６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８１５．８．
【０４６６】
実施例Ａ６６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３７】
2021521138.tif 000242
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．３５（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８１（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２７．８．
【０４６７】
実施例Ａ６７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３８】
2021521138.tif 000243
Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６１−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，１Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６５．７．
【０４６８】
実施例Ａ６８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２３９】
2021521138.tif 000244
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，７Ｈ）、２．７９−２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６７．７．
【０４６９】
実施例Ａ６８−Ｒ：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４０】
2021521138.tif 000245
工程１：（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン（１０ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．６９９ｇ、６６．３３ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃で（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（１０．２１６ｇ、４８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）で溶解させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機相を濃縮して、生成物（１４ｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３２１．８。
【０４７０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トルエン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．１８９ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４８ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１．５３ｇ、５４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフカラム（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１〜１０／１）によって精製して、生成物（３．６６ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ−５５］＋３６８．８。
【０４７１】
工程３：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．６６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡの除去後、残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）で溶解させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＤＣＭ溶液を濃縮して、粗生成物（２．６６ｇ）を褐色の油として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４７２】
工程４：（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（２．６６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（３７％、３．９９ｇ  ４９．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２．０５８ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥＡ（２００ｍｌ）で溶解させ、塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ＥＡ溶液を濃縮して、粗生成物（２．５ｇ）を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３８．９。
【０４７３】
工程５：（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（２．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．１ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏを添加））によって精製して、生成物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４３．０。
【０４７４】
工程６：（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．１６５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５７．５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（７５７．６ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、生成物（５０８ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９６．８。
【０４７５】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５０８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ベンゾエート（７２５．３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（９３．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２４８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２保護下で、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次に塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）によって精製して、生成物（３６７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋６２６．９。
【０４７６】
工程８：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒及びＴＦＡの除去後、粗生成物が黄色の固体として得られ、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７０．９。
【０４７７】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド及び（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸を用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６９−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．１２−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４０−６．９４（ｍ，８Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）．，６．５３−６．２３（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．４５（ｍ，６Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ，６Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ）．１．３２−１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６８．５．
【０４７８】
実施例Ａ６８−Ｓ：（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４１】
2021521138.tif 000246
（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、（Ｓ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンに置き換えることにより、実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従って所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，６Ｈ）、３．０８−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）．［Ｍ＋１］＋８６８．８．
【０４７９】
実施例Ａ６９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−３’−フルオロ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４２】
2021521138.tif 000247
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２５（ｓ，１Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０７−０．８９（ｍ，３Ｈ）、０．７８−０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．６８−０．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８３０．８．
【０４８０】
実施例Ａ７０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−２’−フルオロ−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４３】
2021521138.tif 000248
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２４（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６８−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−６．９９（ｍ，６Ｈ）、６．８６−６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．２２−６．０６（ｍ，２Ｈ）、５．２４−５．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．８１−０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８３０．８．
【０４８１】
実施例Ａ７１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４４】
2021521138.tif 000249
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８０．７。
【０４８２】
実施例Ａ７２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４５】
2021521138.tif 000250
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジンから所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８０．７。
【０４８３】
実施例Ａ７３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４６】
2021521138.tif 000251
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６）δｐｐｍ：１０．９０−１０．１７（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２３−６．３０（ｍ，１０Ｈ）、５．５２−５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１６−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．５４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．５３−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．６７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８３０．７．
【０４８４】
実施例Ａ７４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（４−クロロ−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４７】
2021521138.tif 000252
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４−クロロ−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．３４（ｍ，３Ｈ）、５．２６−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４６．７．
【０４８５】
実施例Ａ７５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４８】
2021521138.tif 000253
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メトキシピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｂｒ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１４−６．９６（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４２−６．３５（ｍ，３Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，６Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４２．８．
【０４８６】
実施例Ａ７６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２４９】
2021521138.tif 000254
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−３−メチルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４４−６．３１（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６６Ｈ）、４．７９（ｓ，０．３３Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．６４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２６．８．
【０４８７】
実施例Ａ７７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５０】
2021521138.tif 000255
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−３，３−ジメチルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３７−６．３５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７０−０．６８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４０．８．
【０４８８】
実施例Ａ７８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（１−（２−シクロプロピルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５１】
2021521138.tif 000256
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（２−シクロプロピルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，６Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．０８−０．９０（ｍ，３Ｈ）、０．９０−０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５２．８．
【０４８９】
実施例Ａ７９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５２】
2021521138.tif 000257
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−シクロプロピルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７３６．８。
【０４９０】
実施例Ａ８０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−エチルシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５３】
2021521138.tif 000258
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−エチルシクロヘキシル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０６．８。
【０４９１】
実施例Ａ８１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５４】
2021521138.tif 000259
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルベンジル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２６．８。
【０４９２】
実施例Ａ８２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５５】
2021521138.tif 000260
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４−シクロプロピル−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、６．４２−６．３９（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１３．８．
【０４９３】
実施例Ａ８３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５６】
2021521138.tif 000261
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−シクロプロピル−５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８０２．８
【０４９４】
実施例Ａ８４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５７】
2021521138.tif 000262
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（３−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４６．８
【０４９５】
実施例Ａ８５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５８】
2021521138.tif 000263
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピル−５−メチルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７９−６．６３（ｍ，３Ｈ）、６．４０−６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．１６−５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｓ，１Ｈ）、０．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８２６．８．
【０４９６】
実施例Ａ８６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２５９】
2021521138.tif 000264
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８１４．７。
【０４９７】
実施例Ａ８７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（１−フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６０】
2021521138.tif 000265
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−フェニルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｂｒ，１Ｈ）、１１．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．１７−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１２．８．
【０４９８】
実施例Ａ８８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−３’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６１】
2021521138.tif 000266
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（３−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３０（ｓ，１Ｈ）、１１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，５Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、２．０４−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．７５（ｍ，４Ｈ）、０．４７−０．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８１２．８．
【０４９９】
実施例Ａ８９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−フェノキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６２】
2021521138.tif 000267
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−フェノキシフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８６４．７。
【０５００】
実施例Ａ９０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６３】
2021521138.tif 000268
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５６．７．
【０５０１】
実施例Ａ９１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６４】
2021521138.tif 000269
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピロリジンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５６１−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１８−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．５５−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．４７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１６．８．
【０５０２】
実施例Ａ９２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−フェニルシクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６５】
2021521138.tif 000270
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−フェニルシクロペンチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを用いて、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋７７２．８。
【０５０３】
実施例Ａ９３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチル（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６６】
2021521138.tif 000271
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、イミノ（メチル）（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）−ｌ６−スルファノン（１３８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＥＡ＝１／１、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物（９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０８−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｓ，５Ｈ）、７．１６−６．９５（ｍ，５Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．４５−６．３１（ｍ，３Ｈ）、５．２８−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１０−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１０．８．
【０５０４】
実施例Ａ９４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（シクロプロピルメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６７】
2021521138.tif 000272
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−（シクロプロピルメチル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，８．５６−８．６１、２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２６．８
【０５０５】
実施例Ａ９５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−２’−クロロ−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６８】
2021521138.tif 000273
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３０（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−６．９３（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ，５Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１２−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４６．７
【０５０６】
実施例Ａ９６：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２６９】
2021521138.tif 000274
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９０．８。
【０５０７】
実施例Ａ９７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ）−２−（２−（２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７０】
2021521138.tif 000275
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）シクロプロパン−１−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５９−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１７−６．７６（ｍ，５Ｈ）、６．４９−６．２０（ｍ，３Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６２−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．１２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．２６（ｍ，７Ｈ）、２．１２−１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５５．８
【０５０８】
実施例Ａ９８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３’−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２７１】
2021521138.tif 000276
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３７−６．３５（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，１Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．４３（ｓ，１０Ｈ）、１．２７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９５５．８．
【０５０９】
実施例Ａ９９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−（ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７２】
2021521138.tif 000277
ＴＦＡ／ＤＣＭ中でのＡ９８のＢｏｃ脱保護によって所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３８−６．３６（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ，５Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．０−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５６．２．
【０５１０】
実施例Ａ１００：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７３】
2021521138.tif 000278
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．３ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフカラム（溶離剤：ＥＡ／ＣＨ３ＯＨ＝５０／１〜１０／１）によって精製して、生成物（４ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３４３．０。
【０５１１】
工程２：（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濃縮して、生成物（２ｇ）を褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４３．０．残渣をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５１２】
工程３：（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）を加えた。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジンを無色油として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：δ  ７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１７５−１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２４５．０．
【０５１３】
工程４：（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−メチルピペリジン
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン２ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、表題生成物（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９８．６、４００．６。
【０５１４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−メチルピペリジン（２ｇ、５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ベンゾエート（２．１８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（３６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素保護下で、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次にＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した後、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（２ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋６２９．０
【０５１５】
工程６：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート（２ｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５７３．０。
【０５１６】
次に、実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸及び３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドを用いて、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１５−１．７９（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６９．８．
【０５１７】
実施例Ａ１０１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ）−２−（２−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７４】
2021521138.tif 000279
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−４−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−２−オン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７２−８．４４（Ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２４−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．４３−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．４４（ｍ，９Ｈ）、０．９１−０．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８３．８．
【０５１８】
実施例Ａ１０２：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７５】
2021521138.tif 000280
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６１（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６４−８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．１３（ｍ，８Ｈ）、７．１３−６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．４６−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．０９−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９５１．８．
【０５１９】
実施例Ａ１０３：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７６】
2021521138.tif 000281
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．３２−９．０５（ｍ，１Ｈ）、８．４６−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．４５−６．２０（ｍ，３Ｈ）、５．１０−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，５Ｈ）、３．１７−２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．１８−１．６５（ｍ，９Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９９．９．
【０５２０】
実施例Ａ１０４：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７７】
2021521138.tif 000282
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５７（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，３Ｈ）、６．４１−６．２８（ｍ，３Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．０１（ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．７８−１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋９４０．８．
【０５２１】
実施例Ａ１０５：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７８】
2021521138.tif 000283
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．１２−６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．４６−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１０−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．３３（ｍ，６Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．１６−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８８−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．６６（ｍ，１０Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．２３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９５４．９．
【０５２２】
実施例Ａ１０６：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２７９】
2021521138.tif 000284
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−メチル（３−オキソ−３−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）カルバメート及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して合成された、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（４−（２−（１−（３’−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバメートのＴＦＡ／ＤＣＭ中でのＢｏｃ−脱保護によって所望の化合物Ａ１０６を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．７２−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５９−１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋９４０．９．
【０５２３】
実施例Ａ１０７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−シクロプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８０】
2021521138.tif 000285
実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従い、１−シクロプロピル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２２−６．９５（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３６−６．３４（ｍ，３Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、０．８５−０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８９３．９．
【０５２４】
実施例Ａ１０８：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８１】
2021521138.tif 000286
実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ，７Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３９−６．２７（ｍ，３Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，６Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９４３．８．
【０５２５】
実施例Ａ１０９：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８２】
2021521138.tif 000287
実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６７−８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１０−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．２９（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋１］＋８９５．８．
【０５２６】
実施例Ａ１１０：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８３】
2021521138.tif 000288
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−（４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．８（ｍ，１Ｈ）、６．３８−６．３６（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，２Ｈ）、１．６９−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．００（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋９２５．８．
【０５２７】
実施例Ａ１１１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８４】
2021521138.tif 000289
実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従い、１−（メチルスルホニル）−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７０−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０８−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．８８−４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９３１．７．
【０５２８】
実施例Ａ１１２：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８５】
2021521138.tif 000290
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２２−６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ，７Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８８３．９．
【０５２９】
実施例Ａ１１３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８６】
2021521138.tif 000291
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１０−１．７７（ｍ，１１Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８８５．８．
【０５３０】
実施例Ａ１１４：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８７】
2021521138.tif 000292
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）ベンジル）ピペラジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：δ  １１．５６（ｓ，１Ｈ）、９．９１−９．１７（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．１２−２．５８（ｍ，６Ｈ）、１．９７−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８４．８．
【０５３１】
実施例Ａ１１５：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（４−カルバモイルシクロヘキシル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８８】
2021521138.tif 000293
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，０．５Ｈ）、１１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，０．５Ｈ）、８．６８−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．１１（ｍ，９Ｈ）、７．０７−６．７９（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．４１−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．０４−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７７４（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．８０−１．３７（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９７．８．
【０５３２】
実施例Ａ１１６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−（ピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２８９】
2021521138.tif 000294
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１２．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４１−６．２９（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８４９．８。
【０５３３】
実施例Ａ１１７ａ及び実施例Ａ１１７ｂ：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９０】
2021521138.tif 000295
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。粗生成物を分離し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの異性体を得た。ＨＰＬＣのより速いピークとしての異性体（保持時間：６．２８分）が、実施例Ａ１１７ａとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．３８−６．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，５Ｈ）、２．０１−１．６９（ｍ，１０Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，５Ｈ）、０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６９．９；ＨＰＬＣのより遅いピークとしての異性体（保持時間：６．４２分）が、実施例Ａ１１７ｂとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．３８−６．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ，１０Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２３（ｍ，５Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６９．９．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８６９．９．
【０５３４】
実施例Ａ１１８ａ及び実施例Ａ１１８ｂ：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９１】
2021521138.tif 000296
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−アミンから出発して、所望の化合物を合成した。分取ＨＰＬＣによる分離後、２つの生成物が得られた。実施例Ａ１１８ａとしてのより速いピーク、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．７１（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．４２−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ，７Ｈ）、７．０３−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，５Ｈ）、２．９５−２．４９（ｍ，９Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．２６（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９８．９．実施例Ａ１１８ｂとしてのより遅いピーク、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ，１Ｈ）、８．４１−８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．１５（ｍ，７Ｈ）、７．０３−６．８４（ｍ，５Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，５Ｈ）、２．９０−２．５２（ｍ，９Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．１８（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９８．９．
【０５３５】
実施例Ａ１１９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９２】
2021521138.tif 000297
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、８−メチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １１．６２（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５３−８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０７−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．２２（ｍ，７Ｈ）、７．１７−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４９−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．２２−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．７１（ｍ，５Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．１８−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．９１−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１３−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９６．９．
【０５３６】
実施例Ａ１２０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４’−（２−（２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９３】
2021521138.tif 000298
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して合成された、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（３’−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートのＴＦＡ／ＤＣＭ中でのＢｏｃ−脱保護によって所望の化合物Ａ１２０を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４１−６．３５（ｍ，２Ｈ）、６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．１８−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５６．８．
【０５３７】
実施例Ａ１２１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９４】
2021521138.tif 000299
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４５−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１５−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．７７（ｍ，８Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８７０．８．
【０５３８】
実施例Ａ１２２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−モルホリノフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９５】
2021521138.tif 000300
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）モルホリン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，７Ｈ）、７．００（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４３−６．３７（ｍ，３Ｈ）、５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，８Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８５７．８．
【０５３９】
実施例Ａ１２３：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９６】
2021521138.tif 000301
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．３７−６．３５（ｍ，３Ｈ）、５．０５−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．７３  −１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋９０４．７．
【０５４０】
実施例Ａ１２４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９７】
2021521138.tif 000302
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．４４−６．３１（ｍ，３Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８７１．８．
【０５４１】
実施例Ａ１２５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９８】
2021521138.tif 000303
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４８−６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，６Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９８．８．
【０５４２】
実施例Ａ１２６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化２９９】
2021521138.tif 000304
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．３７−１１．９７（ｍ，０．４Ｈ）、１１．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．３９−９．７９（ｍ，０．６Ｈ）、８．６１−８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．１７（ｍ，４Ｈ）、７．１４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４３−６．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１０−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，５Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．７８−１．４１（ｍ，５Ｈ）、０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５５．９．
【０５４３】
実施例Ａ１２７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３００】
2021521138.tif 000305
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ）エタン−１−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．７１（ｍ，５Ｈ）、６．４０−６．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，５Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５９．８．
【０５４４】
実施例Ａ１２８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０１】
2021521138.tif 000306
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．４９−６．３３（ｍ，３Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，１Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，１Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８１６．８．
【０５４５】
実施例Ａ１２９：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０２】
2021521138.tif 000307
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．１０−６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．４９−６．２６（ｍ，３Ｈ）、５．２５−５．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．１５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２９．８．
【０５４６】
実施例Ａ１３０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０３】
2021521138.tif 000308
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）エタン−１−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５４（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．０７（ｍ，７Ｈ）、７．０３−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，６Ｈ）、２．０７−１．２６（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４３．９．
【０５４７】
実施例Ａ１３１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０４】
2021521138.tif 000309
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）プロパン−１−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．４１−６．２８（ｍ，３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．８６−２．６２（ｍ，９Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７１（ｓ，１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８５７．９．
【０５４８】
実施例Ａ１３２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０５】
2021521138.tif 000310
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−３−（２−（ピロリジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ，１Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．０３−６．８４（ｍ，５Ｈ）、６．４１−６．２８（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．００（ｍ，６Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．５２（ｍ，８Ｈ）、２．１７−２．７２（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８７１．９．
【０５４９】
実施例Ａ１３３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ）−２−（２−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０６】
2021521138.tif 000311
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４４−６．２３（ｍ，３Ｈ）、５．１８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８８４．９．
【０５５０】
実施例Ａ１３４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（メチル（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０７】
2021521138.tif 000312
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．３７（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．４２−６．２６（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，５Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｓ，４Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８９８．８．
【０５５１】
実施例Ａ１３５：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０８】
2021521138.tif 000313
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−２−（ピロリジン−２−イル）アニリン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．４５（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１５−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．４２−６．２８（ｍ，３Ｈ）、５．１１−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１７−２．９３（ｍ，５Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．７４（ｍ，７Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９８．８．
【０５５２】
実施例Ａ１３６：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３０９】
2021521138.tif 000314
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−７−メチル−２−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０１−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．１３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．６８−６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．３６（ｍ，３Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１２−２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．７０（ｍ，７Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．０８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９１０．９．
【０５５３】
実施例Ａ１３７：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１０】
2021521138.tif 000315
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタンアミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４７−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．１４（ｍ，７Ｈ）、６．９６−６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．４７−６．２４（ｍ，３Ｈ）、５．０５−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．６５（ｍ，９Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８９９．０．
【０５５４】
実施例Ａ１３８：（Ｒ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１１】
2021521138.tif 000316
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．１０（ｍ，７Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．４１−６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５２．８．
【０５５５】
実施例Ａ１３９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１２】
2021521138.tif 000317
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、１−メチル−４−（５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５６（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５６−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．０４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．９７−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．３７（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．１５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ，５Ｈ）、３．０１−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４２−１．７３（ｍ，９Ｈ）、１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５９．９．
【０５５６】
実施例Ａ１４０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（５−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１３】
2021521138.tif 000318
実施例Ａ６８−Ｒにおけるものと同様の手順に従い、４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．１０（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．２６（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８５−４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，５Ｈ）、３．１８−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋９０１．９．
【０５５７】
実施例Ａ１４１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（イソキノリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１４】
2021521138.tif 000319
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、８−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５８−８．５２（ｍ，３Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．３６−６．３４（ｍ，３Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ，Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８２３．８．
【０５５８】
実施例Ａ１４２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１５】
2021521138.tif 000320
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−メチル−７−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４５−６．２５（ｍ，３Ｈ）、５．１５−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．７７（ｍ，８Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８７０．８．
【０５５９】
実施例Ａ１４３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１６】
2021521138.tif 000321
実施例Ａ１００におけるものと同様の手順に従い、２−メチル−８−（ピロリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．５３−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．０４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．７１（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．２２（ｍ，３Ｈ）、４．８７−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．１３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４１．８．
【０５６０】
実施例Ａ１４４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１７】
2021521138.tif 000322
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−（２−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．８７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，４Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ，４Ｈ）、０．６１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８５４．８．
【０５６１】
実施例Ａ１４５ａ及び実施例Ａ１４５ｂ：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ，４Ｓ）又は（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；及び３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｓ，４Ｒ）又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３１８】
2021521138.tif 000323
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中の２−シクロプロピルベンズアルデヒド（１２６．９５ｇ、８６８．３９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１０．８９ｇ、１．７４ｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３９６．９１ｇ、１．７４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２００／１〜５０／１）によって精製した。（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０．１３ｇ）が黄色の固体として得られた。
【０５６２】
工程２：Ｎ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（１．５０Ｌ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロプロピルベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０ｇ、７６１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃〜０℃でアリルマグネシウムブロミド（２．２８Ｌ、２．２８ｍｏｌ、１Ｍ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、次にＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。Ｎ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１３０．１２ｇ）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５９−０．８４（ｍ，２Ｈ）０．８９−１．０８（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０３、８．４５Ｈｚ、１Ｈ）２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．１１−５．２６（ｍ，３Ｈ）５．７０−５．８６（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０５６３】
工程３：Ｎ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＮ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）ブタ−３−エン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（３０ｇ、１０２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（７１．０５ｇ、４１１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜２／１）によって精製した。Ｎ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（２４．７５ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５５−０．８６（ｍ，２Ｈ）０．８８−１．０９（ｍ，２Ｈ）１．２５（ｓ，２Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ、６Ｈ）１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．９４−３．１２（ｍ，１Ｈ）４．６６−５．１５（ｍ，１Ｈ）５．３７−５．５４（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０５６４】
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮ−（１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−（オキシラン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（２４．７５ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．７３ｇ、２２９．５６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１２．７０ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。混合物を室温に冷却し、次に氷／水に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２００／１〜２／１）によって精製した。１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（２０．６３ｇ）が黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５０−０．８４（ｍ，２Ｈ）０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ、９Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．１７、５．８４Ｈｚ、１Ｈ）３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７、６．３９Ｈｚ、１Ｈ）４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ、１Ｈ）４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６、６．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．４６−４．６１（ｍ，１Ｈ）５．８５−６．１２（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．１１−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）．
【０５６５】
工程５：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン
ＤＡＳＴ（２３．４７ｇ、１４５．６２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（１５．７０ｇ、４８．５４ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜２／１）によって精製した。１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン（１０．２１ｇ）が黄色の固体として得られた。
【０５６６】
工程６：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン
ＴＦＡ（８０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン（１０．２１ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濃縮して、ＴＦＡを減圧下で除去した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、残渣をＰｈ約１０に調整し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン（５．２３ｇ）が黄色の油として得られた。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５９−０．８１（ｍ，２Ｈ）０．８９−１．０３（ｍ，２Ｈ）１．６６−２．１３（ｍ，４Ｈ）２．５０−２．７４（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．６１（ｍ，２Ｈ）４．６１−５．１２（ｍ，１Ｈ）５．２０−５．４５（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）．
【０５６７】
工程７：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン
トルエン（２０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（６．６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９６８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１２ｇ、７８０ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応剤が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、より速い異性体を１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−トランス−フルオロピロリジンとして得て、次により遅い異性体を１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−シス−フルオロピロリジンとして得た。
【０５６８】
次に、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−トランス−フルオロピロリジンを、ＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ３５０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、２５０×５０ｍｍ内径１０ｕ；移動相：ＡについてＣＯ２及びＢについてＭｅＯＨ；勾配：Ｂ％＝３０％；流量：２００ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システムの背圧：１００バール）によって分離して、２つの異性体を得た。
【０５６９】
出発材料としてＳＦＣ中のより速い異性体（保持時間：１．０分）を用いて、実施例Ａ１４５ａとしての３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ，４Ｓ）又は（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、実施例Ａ１と同様の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．．７０−８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３９−６．９７（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．３１（ｍ，３Ｈ）、５．５６−５．２８（ｍ，２Ｈ）、４．１５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．１１−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８３０．７．
【０５７０】
出発材料としてＳＦＣ中のより遅い異性体（保持時間：１．４分）を用いて、実施例Ａ１４５ｂとしての３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｓ，４Ｒ）又は（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、実施例Ａ１と同様の手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８３０．７。
【０５７１】
実施例Ａ１４５ｃ及び実施例Ａ１４５ｄ：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ，４Ｒ）又は（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；及び３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｓ，４Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；
【化３１９】
2021521138.tif 000324
１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−シス−フルオロピロリジンを、ＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ３５０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５０×５０ｍｍ内径１０ｕ；移動相：ＡについてＣＯ２及びＢについてＭｅＯＨ；勾配：Ｂ％＝３５％；流量：２００ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システムの背圧：１００バール）によって分離して、２つの異性体を得た。
【０５７２】
出発材料としてＳＦＣ中のより速い異性体（保持時間：１．６分）を用いて、実施例Ａ１４５ｃとしての３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｒ，４Ｒ）又は（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、実施例Ａ１と同様の手順に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．４１−６．３８（ｍ，３Ｈ）５．５５（ｓ，０．５Ｈ）、５．４１（ｓ，０．５Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）、１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，１Ｈ）、０．７２−０．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８３０．８．
【０５７３】
出発材料としてＳＦＣ中のより遅い異性体（保持時間：１．８分）を用いて、実施例Ａ１４５ｄとしての３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（（２Ｓ，４Ｓ）又は（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを、実施例Ａ１と同様の手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８３０．８。
【０５７４】
実施例Ａ１４６：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２０】
2021521138.tif 000325
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フルオロ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２８．７．
【０５７５】
実施例Ａ１４７ａ及び実施例Ａ１４７ｂ：（Ｒ又はＳ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド；及び（Ｓ又はＲ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２１】
2021521138.tif 000326
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オール（６．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．６９ｇ、２０．１ｕｍｏｌ）及びＤＭＰ（１７．１ｇ、４０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次にＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１：１）によって精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン（５ｇ、７７．５％の収率）を白色の固体として得た。
【０５７６】
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−３−オン（５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＡＳＴ（７．５２ｇｍｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜５／１）によって精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（４ｇ）を黄色の固体として得た。
【０５７７】
工程３：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（３．５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨを約１１に調整し、水性相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（１．８ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
【０５７８】
工程４：１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン
トルエン（２０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（７．６ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０２ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．１２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８２０ｍｇ、８９５ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜２０／１）によって精製した。粗生成物を分離し、分取ＳＦＣ（機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、２５０×２５ｍｍ内径、１０ｕ；移動相：ＡについてＣＯ２及びＢについてＥｔＯＨ；勾配：Ｂ＝３０％；流量：６５ｇ／分；背圧：１００バール；カラム温度：４０℃）によって精製して、（Ｒ又はＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（３６０ｍｇ）をより速い異性体（保持時間：２．９分）として及び（Ｓ又はＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（３３０ｍｇ）をより遅い異性体（保持時間：３．１分）として得た。
【０５７９】
出発材料としてＳＦＣ中のより速い異性体（保持時間：２．９分）（Ｒ又はＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジンを用いて、実施例Ａ１４７ａとしての（Ｒ又はＳ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２１（ｓ，１Ｈ）、１１．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ，３Ｈ）、５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｓ，１Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，１Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８４８．７．出発材料としてＳＦＣ中のより遅い異性体（保持時間：３．１分）（Ｓ又はＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジンを用いて、実施例Ａ１４７ｂとしての（Ｓ又はＲ）−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８４８．７．
【０５８０】
実施例Ａ１４８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（４−シクロプロピル−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２２】
2021521138.tif 000327
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４−シクロプロピル−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５９−８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４１−６．３０（ｍ，３Ｈ）、５．１７−５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，２Ｈ）、０．７６（ｓ，２Ｈ）、０．４５−０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．１７−０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８５２．８．
【０５８１】
実施例Ａ１４９：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２３】
2021521138.tif 000328
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−フェニルピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋８８８．８。
【０５８２】
実施例Ａ１５０：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２４】
2021521138.tif 000329
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−メチレンピロリジン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ，１Ｈ）、８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１０−６．９０（ｍ，６Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，５Ｈ）、２．０９−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２４．８．
【０５８３】
実施例Ａ１５１：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２５】
2021521138.tif 000330
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、５−（２−シクロプロピルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから出発して、所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１１．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４４−６．２３（ｍ，３Ｈ）、５．１８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．１２（ｍ，５Ｈ）、３．１０−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８５５．８．
【０５８４】
実施例Ａ１５２：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２６】
2021521138.tif 000331
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ピペリジンから所望の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８２７．８。
【０５８５】
実施例Ａ１５３：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−オキソモルホリノ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２７】
2021521138.tif 000332
実施例Ａ１におけるものと同様の手順に従い、４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）モルホリン−３−オンから所望の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．４１（ｓ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，４Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．４０−０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋８４２．８．
【０５８６】
実施例Ａ１５４：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３−（２−シクロプロピルフェニル）モルホリノ）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化３２８】
2021521138.tif 000333
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４’−（３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−オキソモルホリノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−シクロプロピルフェニル）モルホリン−３−オン（３００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４２２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ