(57)【要約】  ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の血糖降下薬（８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）の新しい結晶形Ｆおよびその調製方法を開示する。前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°からなる群から選択される三つまたは三つ以上の２θ値を含み、前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトルは、８０〜１１０℃、１２０〜１３５℃、１６７〜１７２℃および２０３〜２０９℃に吸熱ピークを有し、前記結晶形Ｆは、物理的および化学的性質が安定し、純度が高く、調製方法が簡単し、大規模な工業生産に適合する利点を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶形Ｆであって、
前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°からなる群から選択される三つまたは三つ以上の２θ値を含むことを特徴とする、前記結晶形Ｆ。
【請求項２】
前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°のすべての２θ値を含むことを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項３】
前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１８．１±０．２°、１９．０±０．２°からなる群から選択される六つまたは六つ以上の２θ値を含むことを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項４】
前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１８．１±０．２°および１９．０±０．２°のすべての２θ値を含むことを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項５】
前記結晶形Ｆは、図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項６】
前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトルは、８０〜１１０℃、１２０〜１３５℃、１６７〜１７２℃および２０３〜２０９℃に吸熱ピークを有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項７】
前記結晶形Ｆは、図２に示される示差走査熱量測定スペクトルを有することを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項８】
前記結晶形Ｆは、水和物であり、ここで、水分含量は、０〜５％であることを特徴とする
請求項１に記載の結晶形Ｆ。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶形Ｆの調製方法であって、
前記調製方法は、
（１）８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン原料を混合溶媒に懸濁し、得られたシステムを加熱して完全溶解する段階と、
（２）段階（１）で得られたシステムの温度を−５〜３５℃までに低下させ、保温しながら１〜５時間撹拌する段階と、および
（３）ろ過し、固体を収集し、固体をさらに乾燥して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン結晶形Ｆを得る段階とを含むことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項１０】
前記段階（１）において、前記混合溶媒は、有機溶媒と水との混合溶媒であり、ここで、含水量は、０〜１０％であり、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランであることを特徴とする
請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記段階（２）における冷却速度は、１〜２０℃／分であることを特徴とする
請求項９に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記段階（３）において、乾燥段階は、まず、材料を０〜４０℃で５〜２０時間乾燥し、次に、材料を４５〜６５℃で５〜２０時間さらに乾燥する段階を含むことを特徴とする
請求項９に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の血糖降下薬（８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）の新しい結晶形、および当該新しい結晶形の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（8-[(3R)-3-aminopiperidine-1-yl]-7-(2-butynyl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methylquinazoline-2-yl)methyl]-1H-purine-2,6-dione）は、２型糖尿病の治療のためにドイツのベーリンガーインゲルハイム会社によって開発されたジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤であり、２０１１年５月に米国ＦＤＡによって販売が承認された。他のＤＰＰ−４阻害剤とは異なり、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、主に胆汁と腸とを介して代謝しない形態で排泄され、非腎臓除去経路である主に胆汁で排泄される最初のＤＰＰ−４阻害剤であり、高い活性、選択性、長期的有効性および経口投与の特徴を有し、市場の見通しが良好である。
【０００３】
【化１】
2021535218.tif 000002
特許ＷＯ２００７１２８７２１は、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンのフォーム（Form）Ａ〜Ｅの五つの結晶形を発表し、ここで、フォームＣの水和物結晶形のＸ線粉末回折パターンの２θ値は、６．８５、７．１８、７．５２、７．９６、１３．３０、１３．７５、１４．３８、１８．７５、２２．５９、２３．７６、２６．９３および２７．２２に特徴ピークを有し、テスト誤差は、±０．２°である。特許は、その熱重量分析スペクトルを同時に開示し、約３０〜１００℃で水分を損失し、約１５０℃および１７０℃の付近でさらなる熱効果を有する。
【０００４】
特許ＵＳ２０１３０１２３２８２は、一連の８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶形特徴を開示し、ここで、フォームＸＩＸの結晶形のＸ線粉末回折パターンの２θ値は、１３．６、１４．０、１４．７、２２．３および２６．５に特徴ピークを有し、テスト誤差は、±０．２°である。この特許にもこの結晶形の他の特性データを公開しなかった。
【０００５】
分子構造が同じであるが結晶形が異なる場合、異なるバイオアベイラビリティ、溶解度、溶解速度、化学的および物理的安定性、融点、色、ろ過性、密度および流動性を有する可能性がある。一部のポリモーフィ（polymorphy）は、形状または吸湿性のために製剤を調製することが困難である。Ｘ線粉末回折パターンは、結晶形の同定に必要な方法であるが、唯一の方法ではない。
【０００６】
水と化合物との結合方法が異なるため、水和物の結晶形は、そのＸ線粉末回折パターンが似る可能性があるが、例えば、ＤＳＣ、または赤外線、または核磁気等の同定方法等の他の特性データは異なる。
同じ薬物、異なる結晶形または異なる水和物、および異なる安定性、流動性、吸湿性、圧縮性は、薬物の適用に重要な影響を及ぼし、それによって薬物のバイオアベイラビリティに大きな影響を与える。
【０００７】
８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの幅広い用途を考慮すると、この分野で当該製品の新しい結晶形を早急に開発する必要があり、より適切な製剤の形態を豊富にするか、または開発することに対して、非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、純度が高く、物理的および化学的性質が安定し、再現性が良好し、製造プロセスが簡単で、工業生産に適合する８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの新しい結晶形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶形Ｆを提供し、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°からなる群から選択される三つまたは三つ以上の２θ値を含む。
【００１０】
別の好ましい例において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°のすべての２θ値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°および１９．０±０．２°からなる群から選択される一つ、二つ、三つ、四つまたは五つの２θ値をさらに含む。
【００１１】
別の好ましい例において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１８．１±０．２°および１９．０±０．２°からなる群から選択される六つまたは六つ以上の２θ値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１８．１±０．２°および１９．０±０．２°のすべての２θ値を含む。
【００１２】
別の好ましい例において、前記結晶形Ｆは、図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトル（differential scanning calorimetry spectra）は、８０〜１１０℃、１２０〜１３５℃、１６７〜１７２℃および２０３〜２０９℃に吸熱ピークを有する。
【００１３】
別の好ましい例において、示差走査熱量測定法２のテスト条件下で、前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトルは、１４４．６±０．５℃（好ましくは、１４４．６±０．２℃）の範囲内に発熱ピークを有さない。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｆは、図２に示されるような示差走査熱量測定スペクトルを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｆは、図８に示されるような示差走査熱量測定スペクトルを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｆは、水和物であり、ここで、水分含量は、０〜５％であり、好ましくは、水分含量は、１．０％〜２．０％である。
【００１４】
本発明の第２の態様は、前記結晶形Ｆの調製方法を提供し、前記調製方法は、
（１）８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン原料を混合溶媒に懸濁し、得られたシステムを加熱して完全溶解する段階と、
（２）段階（１）で得られたシステムの温度を−５〜３５℃までに低下させ、保温しながら１〜５時間撹拌する段階と、および
（３）ろ過し、固体を収集し、固体をさらに乾燥して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン結晶形Ｆを得る段階とを含む。
【００１５】
別の好ましい例において、前記段階（１）において、前記混合溶媒は、有機溶媒と水との混合溶媒であり、ここで、含水量は、０〜１０％であり、好ましくは、０．３〜５％であり、より好ましくは、０．５〜３％であり、前記有機溶媒は、メタノール（methanol）、エタノール（ethanol）、イソプロパノール（isopropanol）、アセトニトリル（acetonitrile）またはテトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）である。
別の好ましい例において、段階（１）で得られたシステムの温度を前記段階（２）で低下させる場合、冷却速度は、１〜２０℃／分であり、好ましくは、２〜１５℃／分である。
【００１６】
別の好ましい例において、段階（１）で得られたシステムの温度を前記段階（２）で低下させる操作は、段階（１）で得られたシステムを１〜２０℃／分の冷却速度で完全溶解温度から＜３５℃までに冷却し、撹拌した後、−５〜５℃までにさらに冷却し、保温しながら１〜５時間撹拌する段階を含む。
別の好ましい例において、前記段階（３）において、材料を乾燥する段階は、まず、材料を０〜４０℃で５〜２０時間乾燥し、次に、材料を４５〜６５℃で５〜２０時間さらに乾燥する段階を含む。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、５０〜６０℃までに加熱する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの新しい結晶形Ｆを提供し、当該結晶形の化合物は、純度が高く、結晶形が安定し、再現性が良好し、大規模な工業生産に適合する利点を有する。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】結晶形ＦのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図２】結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトル（ＤＳＣ）を示す。
【図３】結晶形Ｆの熱重量分析データ（ＴＧＡ）を示す。
【図４】結晶形ＣのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図５】結晶形Ｃの示差走査熱量測定スペクトル（ＤＳＣ）を示す。
【図６】結晶形ＸＩＸの示差走査熱量測定スペクトル（ＤＳＣ）を示す。
【図７】実施例１〜３における中間体である固体ＧのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図８】実施例４における結晶形Ｃおよび結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトル（ＤＳＣ）を示す。  ここで、図２、５および６は、示差走査熱量測定法１によって検出され、図８は、示差走査熱量測定法２によって検出される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
綿密な研究を通じて、本発明は、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの新しい結晶形を得、当該結晶形は、純度が高く、結晶形が安定し、再現性が良好し、大規模な工業生産に適合する利点を有する。
【００２０】
本発明の結晶形Ｆ
本発明の結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°および１８．１±０．２°からなる群から選択される三つまたは三つ以上の２θ値を含む。
好ましくは、前記結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、６．８±０．２°、８．０±０．２°、１０．１±０．２°、１２．８±０．２°、１４．６±０．２°、１５．０±０．２°、１６．８±０．２°、１７．５±０．２°、１８．１±０．２°および１９．０±０．２°からなる群から選択される六つまたは六つ以上の２θ値を含む。
好ましくは、結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、表１に示される２θ値および相対強度を有する。
【表１】
2021535218.tif 000003
【００２１】
好ましくは、前記結晶形Ｆは、図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
好ましくは、前記結晶形Ｆの示差走査熱量測定スペクトルは、８０〜１１０℃、１２０〜１３５℃、１６７〜１７２℃および２０３〜２０９℃に吸熱ピークを有する。
好ましくは、前記結晶形Ｆは、図２に示されるような示差走査熱量測定スペクトルを有する。
【００２２】
調製方法
本発明は、結晶形Ｆの調製方法を提供し、前記調製方法は、
（１）８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン原料を混合溶媒に懸濁し、得られたシステムを加熱して完全溶解する段階と、
（２）段階（１）で得られたシステムの温度を−５〜３５℃までに低下させ、保温しながら１〜５時間撹拌する段階と、および
（３）ろ過し、固体を収集し、固体をさらに乾燥して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン結晶形Ｆを得る段階とを含む。
【００２３】
前記段階（１）において、前記混合溶媒は、有機溶媒と水との混合溶媒であり、ここで、含水量は、０〜１０％であり、好ましくは、０〜５％であり、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランである。
段階（１）で得られたシステムの温度を前記段階（２）で低下させる操作は、段階（１）で得られたシステムを１〜２０℃／分の冷却速度で完全溶解温度から＜３５℃までに冷却し、撹拌した後、−５〜５℃までにさらに冷却し、保温しながら１〜５時間撹拌する段階を含む。
前記段階（３）において、材料を乾燥する段階は、まず、材料を０〜４０℃で５〜２０時間乾燥し、次に、材料を４５〜６５℃で５〜２０時間さらに乾燥する段階を含む。
前記段階（１）において、５０〜６０℃までに加熱する。
【００２４】
当業者は、前記調製方法で調製された結晶形Ｆを種結晶（seed crystal）として使用して、以下の段階によって結晶形Ｆを調製することができる。
（１）８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン原料を混合溶媒に懸濁し、得られたシステムを加熱して完全溶解する段階と、
（２）段階（１）で得られたシステムの温度を−５〜３５℃までに低下させ、保温しながら１〜５時間撹拌する段階と、および
（３）ろ過し、固体を収集し、固体をさらに乾燥して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン結晶形Ｆを得る段階。
【００２５】
前記段階（１）において、前記混合溶媒は、有機溶媒と水との混合溶媒であり、ここで、含水量は、０〜１０％であり、好ましくは、０〜５％であり、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランである。
段階（１）で得られたシステムの温度を前記段階（２）で低下させる操作は、段階（１）で得られたシステムを１〜２０℃／分の冷却速度で完全溶解温度から３５℃以下までに冷却した後、結晶形Ｆの種結晶を加え、結晶化後、温度を０〜１０℃までにさらに冷却し、保温しながら１〜５時間撹拌する。
前記段階（３）において、材料を乾燥する段階は、まず、材料を０〜４０℃で５〜２０時間乾燥し、次に、材料を４５〜６５℃で５〜２０時間さらに乾燥する段階を含む。
前記段階（１）において、５０〜６０℃までに加熱する。
【００２６】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
【００２７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
Ｘ線粉末回折機器：Brucker D8 advance Ｘ線粉末回折計、Ｘ線粉末回折のパラメーターは次のとおりである。銅ターゲット（α＝１．５４０６００A）、室温条件下でスキャンする。
電圧：４０kV
電流：４０mA
スキャンモード：連続
スキャン範囲：２．０〜３５．０度
ステップサイズ（step size）：０．０２０°
ステップあたりの測定時間：１２．６秒
【００２８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法１：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）機器：ＴＡ  Ｑ２０００型。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析方法１のパラメーターは、次のとおりである。
サンプルトレイ：Ｔ−Ｚｅｒｏアルミニウムトレイ、
検出手順：
（１）温度範囲：２５〜２５０℃
（２）スキャン速度：１０℃／分
（３）シールドガス：窒素、５０ｍｌ／分
【００２９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法２：
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）機器：ＴＡ  Ｑ２０００型、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析方法２のパラメーターは、次のとおりである。
サンプルトレイ：Ｔ−Ｚｅｒｏ  密閉アルミニウムトレイ、
検出手順：
（１）温度範囲：２５〜２５０℃
（２）シールドガス：窒素、５０ｍｌ／分
（３）加熱速率：１０℃／分
【００３０】
熱重量分析データ（ＴＧＡ）：
熱重量分析（ＴＧＡ）機器：ＴＡＴＧＡ５５型。熱重量分析（ＴＧＡ）方法のパラメーターは、次のとおりである。
温度範囲：２５〜３００℃
スキャン速度：１０℃／分
シールドガス：窒素、６０ｍｌ／分
【００３１】
実施例１
２０ｇのフォームＡの８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（調製方法は、特許ＵＳ２００７２５９９００Ａ１の実施例１と同じ）８０ｍｌの９５％メタノールに懸濁し、５０〜５５℃までに加熱し、システムを完全溶解し、１５℃／分の冷却速度で反応系の温度を室温までに低下させ、温度を約−５〜５℃までにさらに冷却し、固体を徐々に沈殿させ、保温しながら１〜２時間撹拌し、ろ過して固体Ｇを得、室温で５時間乾燥させ、６０℃の熱風オーブンで８時間さらに乾燥させて、１９．５ｇの固体を得、収率は、９７．５％である。
得られた固体のＸ線粉末回折パターンは、図１に示されるようであり、示差走査熱量測定スペクトルは、図２に示され、熱重量分析スペクトルは、図３に示されるようであり、即ち、結晶形Ｆである。
さらに、中間物質である固体Ｇは、湿潤生成物であり、そのＸ線粉末回折パターンは、図７に示されるようである。
【００３２】
実施例２
２０ｇのアモルファス（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）の８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（調製方法は、特許ＣＮ１０４４１８８５７Ａの実施例１と同じ）を１００ｍｌの９８％エタノールに懸濁し、５２〜５８℃までに加熱し、システムを完全溶解し、１０℃／分の冷却速度で反応系の温度を約０〜１０℃までに低下させ、０．５ｇの結晶形Ｆの種結晶を加え、０〜１０℃の温度を維持しながら１〜２時間撹拌し、ろ過して固体Ｇを得、室温下で１０時間乾燥し、６０℃の熱風オーブンで１２時間時間さらに乾燥させて、１８．９ｇの固体を得、収率は、９４．５％である。
得られた固体のＸ線粉末回折パターンは、図１に示されるようであり、示差走査熱量測定スペクトルは、図２に示されるようであり、熱重量分析スペクトルは、図３に示されるようであり、即ち、結晶形Ｆである。
【００３３】
実施例３
２０ｇの８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンＸＸＩＩ形（調製方法は、特許ＵＳ２０１３０１２３２８２Ａの実施例２９と同じ）を１００ｍｌのメタノールに懸濁し、５２〜５８℃までに加熱し、システムを完全溶解し、２℃／分の冷却速度で反応系の温度を約１０〜２０℃までに低下させ、１０〜２０℃の温度を維持しながら１〜２時間撹拌し、ろ過して固体Ｇを得、３５℃の熱風オーブンで５時間乾燥し、６０℃の熱風オーブンで１２時間さらに乾燥して、１８．９ｇの固体を得、収率は、９４．５％である。
得られた固体のＸ線粉末回折パターンは、図１に示されるようであり、示差走査熱量測定スペクトルは、図２に示されるようであり、熱重量分析スペクトルは、図３に示されるようであり、即ち、結晶形Ｆである。
【００３４】
比較例１
特許ＵＳ２００７２５９９００Ａ１の実施例３の方法を参照して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶形Ｃを調製し、そのＸＲＤスペクトルは、図４に示されるようであり、ＤＳＣスペクトルは、図５に示されるようである。
【００３５】
比較例２
特許ＵＳ２０１３０１２３２８２Ａ１の実施例２６の方法を参照して、８−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶形ＸＩＸを調製する。そのＸＲＤスペクトルは、ＵＳ２０１３０１２３２８２Ａの図２２と同じであり、ＤＳＣスペクトルは、図６に示されるようである。
【００３６】
実施例４
実施例１または実施例２または実施例３で調製された結晶形Ｆおよび比較例１で得られた結晶形Ｃを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）方法２に従ってテストし、得られたＤＳＣスペクトルは、図８に示されるようである。図８から、本発明の結晶形Ｆは、１４４．６±０．５℃に発熱ピークを有さないことが分かる。
【００３７】
実施例５
本発明の結晶形Ｆと結晶形Ｃおよび結晶形ＸＩＸとの比較は次のとおりである。
（１）影響因子実験
結晶形Ｆ、結晶形Ｃおよび結晶形ＸＩＸを、それぞれ高温、高湿および日照条件下に置き、それらの結晶形の安定性を比較する。（結晶形ＸＩＸは、影響因子を試験しないが、当該結晶形は、高温条件下で１時間で変化する）
【００３８】
【表２】
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＊：結晶形ＸＩＸを６０℃の高温に１時間置くと、結晶形の変化が検出され、高湿および日照に置かない。
【００３９】
（２）サンプルの純度安定性試験（観察温度：６０℃）
【表３】
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【００４０】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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