(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2021514962.tif 000597の新規ピラジン誘導体、またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。ここで、置換基は本明細書で定義されているとおりである。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、および疾患、例えば、がんの治療における前記化合物の使用を提供する。
2021514962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021514962.tif 000578
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員の架橋基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７はハロゲンでもヒドロキシでもなく、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０、１および２から選択され、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または、
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環、
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ０−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、３〜６員のシクロアルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和ヘテロ環基、３〜６員のシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、ｑは、０、１または２から選択され、かつ、ｃは、０、１、２および３から選択される。］
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
ＱはＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員の架橋基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０、１および２から選択され、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、ｑは、０、１または２から選択され、かつ、ｃは、０、１および２から選択される、
前記化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは水素およびＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、Ｃ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）である１〜〜３員の架橋基を形成する、請求項６に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ＱがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＱがＣである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、例えばＲ４が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素、アミノまたは、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、例えば、Ｒ５がアミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノ（例えば、アミノ）から選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ａが０または１、例えば０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ｂが０または１、例えば０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ａが１であり、Ｒ６がハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシであり、例えば、ａが１でありＲ６がフッ素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
環Ａが、５員の含窒素複素環（例えば芳香族環または非芳香族環）または６員の芳香族含窒素複素環であり、前記複素環のいずれも、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
環Ａが、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）であり、ここで前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
環Ａが、５員の芳香族含窒素複素環であり、ここで前記複素環は、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
環Ａが、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
下記部分：
【化２】
2021514962.tif 000579
が本明細書の表Ｉまたは表ＩＩから選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
下記部分：
【化３】
2021514962.tif 000580
が、
【化４】
2021514962.tif 000581
例えば、
【化５】
2021514962.tif 000582
から選択されるか、あるいは、
【化６】
2021514962.tif 000583
例えば、
【化７】
2021514962.tif 000584
から選択される、請求項１９に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ８が、−ＣＦ３、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、例えば、Ｒ８が、ハロゲン（例えば、塩素）から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ９が水素である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０がヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）から独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
ｃが０、１または２から選択され、例えばｃが１または２である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
化合物が式（ＸＶＩＩＩａ＊）：
【化８】
2021514962.tif 000585
［式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５は、アミノであり、
Ｒ６またはＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルケン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＯまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよい（例えば、非置換である）、４〜６員の飽和複素環基（例えばモルホリニルまたはアゼチジニル）であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ｃは、０または１であり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）であり、
かつ、下記部分：
【化９】
2021514962.tif 000586
が、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、ＰおよびＱ、特に、
【化１０】
2021514962.tif 000587
例えば、
【化１１】
2021514962.tif 000588
から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＥおよびＧ、特に、
【化１２】
2021514962.tif 000589
例えば、
【化１３】
2021514962.tif 000590
から選択される。］
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
化合物が、
１−［ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタンアミン；
ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−アミン；
１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミン；
ｅｎｄｏ−９−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
｛４−アミノ−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メタノール；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
４−クロロ−５−（３−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；
７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
１−｛１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝メタンアミン；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン；
ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
７−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−５，５−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（８−クロロ−２−メトキシキノリン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
３Ｒ，４Ｓ）−１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝メタノール；
７−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−８−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン；
２−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−３，４−ジクロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−オール；
（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−｛７−［７−クロロ−２−（オキソラン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｘｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｘｏ−８−［７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−３−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−｛７−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール；
ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
ｅｎｄｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
２−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
１−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
ｅｎｄｏ−８−［７−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
２−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
２−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド；
２−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトニトリル；
５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−（７−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−（７−｛４−クロロ−２−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−（７−｛４−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［７−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン；
５−｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
ｒａｃ−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール；
４−クロロ−５−（６−｛３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
７−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
７−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（４−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−メトキシ−２−メチルキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
［６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］メタノール；
（６−｛２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール；
［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−６−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
ｅｎｄｏ−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−６−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
８−クロロ−７−（６−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メトキシキノキサリン；
１−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−４−メチルピペリジン−４−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［７−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
６−［３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（６−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
ｅｎｄｏ−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
７−｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
８−クロロ−７−（６−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（５−クロロ−３−エトキシキノキサリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（５−クロロ−３−エトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−｛３−［５−クロロ−３−（モルホリン−４−イル）キノキサリン−６−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
５−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；および
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［３−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロキノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１または２種以上（例えば、１または２種）のその他の治療剤（例えば、抗がん剤）とを含む組合せ。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項２８に記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項３０】
療法に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＳＨＰ２が媒介する病態または病状の予防または治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
本明細書に記載の病態または病状の予防または治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
がんの予防または治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
本明細書に記載の病態または病状の予防または治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
本明細書に記載の疾患または病状を予防または治療する方法であって、患者に請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、請求項２８に記載の組合せまたは請求項２９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
がんの予防または治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または請求項２９に記載の医薬組成物であって、前記化合物が１または２種以上の他の治療剤（例えば、抗がん剤）または療法と組み合わせて使用される、前記化合物または医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ａ）の化合物：
【化１４】
2021514962.tif 000591
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、
Ｚは、金属残基（例えば、ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛）または脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素）である。］
またはその保護誘導体を、式（Ｂ）の化合物：
【化１５】
2021514962.tif 000592
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｖは、金属またはメタロイド残基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール）または脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護体とカップリングさせ、次いで、前記保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、
（ｂ）式（Ｃ）の化合物：
【化１６】
2021514962.tif 000593
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、
Ｌは、脱離基（例えば、塩化物）である。］
またはその保護誘導体を、式（Ｄ）の化合物：
【化１７】
2021514962.tif 000594
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである。］
またはその保護誘導体とカップリングさせる工程、
（ｃ）式（Ｋ）の化合物：
【化１８】
2021514962.tif 000595
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ａ、ｂおよびｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｐは、アミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
Ｌ３は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、臭素）である。］
またはその保護誘導体を、
（ｉ）金属触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）の存在下で、式ＣＨ３Ｍ（式中、Ｍは金属である。）の有機金属種（例えば、ＣＨ３−Ｚｎ−Ｈａｌ、ここで、Ｈａｌはハロゲンであり、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物である。）と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を得る工程、あるいは
（ｉｉ）光酸化還元触媒（例えば、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６）、金属触媒（例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体）、リガンド（例えば、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル）、塩基（例えば、リン酸二カリウム）、および光源（例えば、青色ＬＥＤ）の存在下で、ボロン酸アルキル（例えば、カリウム（２−トリメチルシリル）−エトキシメチルトリフルオロボレート）と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得る工程
のいずれかの工程、
（ｄ）式（Ｒ）の化合物：
【化１９】
2021514962.tif 000596
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、ヒドラジンまたはヒドラジン保護誘導体を使用して環化する工程、
を含み、
いずれの場合も、引き続き必要に応じて脱保護工程、または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護する工程、または
（ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護誘導体へ相互変換する工程、または
（ｇ）必要により、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程
を含んでもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラジン誘導体、該化合物を含む医薬組成物、および疾患、例えばがんの治療における該化合物の使用に関する。
【０００２】
本願特許出願は、２０１８年３月２日に出願された英国特許出願番号１８０３４３９．７号および２０１８年８月３０日に出願された英国特許出願番号１８１４１３５．８号に関連しており、その全内容は引用により本願発明の一部とされる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｓｒｃホモロジー領域２（ＳＨ２）を含むタンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる遍在的に発現するタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２には、２つのＮ末端タンデムＳＨ２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２、Ｃ−ＳＨ２）、触媒ホスファターゼ（ＰＴＰ）ドメイン、および２つのチロシンリン酸化部位を有するＣ末端テールが含まれる。
【０００４】
ＳＨＰ２は、Ｎ−ＳＨ２とＰＴＰドメインとの間の自己抑制相互作用により、「オープン」アクティブフォームと「クローズド」非アクティブフォームとに切り替える。ビス−チロシンリン酸化ペプチドがＮ−ＳＨ２ドメインに結合し、ＳＨＰ２が「オープン」コンフォメーションをとると、この自然発生の自己抑制が解除され、酵素の活性化と基質認識および触媒作用のためのＰＴＰドメインの露出とが生じる。
【０００５】
ＰＴＰＮ１１変異は、がんを含む一部のヒトの病気に関連する。生殖細胞系列ＰＴＰＮ１１変異は、発達障害、例えば、ヌーナン症候群およびレオパード症候群に関連しているが、体細胞変異は、一部のタイプの血液悪性腫瘍、例えば、ＪＭＭＬで発生し、固形腫瘍ではまれにしか発生しない。
【０００６】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＰＤＧＦＲ）の下流のシグナル伝達に必要であり、多くの細胞プロセス、例えば、増殖因子およびサイトカイン刺激に応じた増殖の制御に正の役割を果たす。以前の研究では、ＳＨＰ２がＲａｓの上流で作用し、ＭＡＰＫ経路の完全で持続的活性化に必要であることが示されている。ＲＴＫの脱制御はしばしば広範囲のがんを引き起こし、これにより、ＳＨＰ２は、ＲＴＫ活性化がんにおける重要な標的となっている。免疫受容体チロシンベース抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）が、ＳＨＰ２のＳＨ２ドメインに結合して負のシグナルを媒介するため、ＳＨＰ２は免疫チェックポイント経路（例えば、ＰＤ−１）を介して免疫応答を調節する役割を果たすことも報告されている。一部のＳＨＰ２阻害剤化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏがん細胞の増殖およびマウス異種移植モデルにおける腫瘍体積の増加に対して阻害効果を示すことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ（２０１６）５３５：１４８−１５２）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＳＨＰ２を選択的に阻害し、抗がん活性を有する新規の一連の化合物を記載する。
【０００８】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021514962.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって１〜３員の架橋基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７はハロゲンでもヒドロキシでもなく、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０、１および２から選択され、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または、
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環、
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここでＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、３〜６員のシクロアルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和ヘテロ環基、３〜６員のシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、ｑは、０、１または２から選択され、かつ、ｃは、０、１、２および３から選択される。］
またはその互変異性体もしくは溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
ＱはＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって１〜３員の架橋基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、ａは０、１および２から選択され、ｂは０、１および２から選択され、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基
から独立して選択され、ｑは、０、１または２から選択され、かつ、ｃは、０、１および２から選択される、
前記化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
第３の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2021514962.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただしＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、前記架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって１〜３員の架橋基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択され、ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７は、ハロゲンでもヒドロキシでもなく、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０、１および２から選択され、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香族環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここでＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、３〜６員のシクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和ヘテロ環基、３〜６員のシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員または６員の不飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、ｑは、０、１、または２から選択される、かつ、ｃは、０、１、２および３から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載の疾患または病状の予防または治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む本明細書に記載の疾患または病状の予防または治療方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および式（Ｉ）の化合物の合成方法が提供される。
【００１２】
定義
本文にて別途指示しない限り、この明細書のすべての項（発明の使用、方法、その態様を含む）で式（Ｉ）に対する言及には、本明細書に定義する、式（Ｉ）およびそのすべての下位式、サブグループ、実施形態および実施例への参照を含む。
【００１３】
「効力」とは、所与の強度の効果を発揮するために要する量として表される薬物活性の指標である。効力の高い薬物は、低濃度でより大きな反応を引き起こす。効力は、親和性および有効性に比例する。親和性とは、薬物が受容体と結合する能力である。有効性とは、分子、細胞、組織、そして系のレベルで、受容体占有と反応を開始させる能力との関係のことである。
【００１４】
「阻害剤」という用語は、ＳＨＰ２により媒介される生物学的反応を遮断したり、弱めたりするリガンドまたは薬物である酵素阻害薬を指す。阻害剤は、酵素の活性部位やアロステリック部位と結合することでその効果を発揮する。あるいは、酵素活性の生物学的調節に通常は関与しない特異な部位に結合し、相互作用し得る。阻害は、直接あるいは間接的に起こり、どのような機序によっても、どのような生理的レベルにおいても媒介され得る。結果として、リガンドまたは薬物による阻害は、さまざまな状況下で機能的に異なる方法で発揮される。阻害活性は、阻害剤・酵素複合体の存在期間に応じて、あるいは阻害剤および酵素の結合の性質に応じて、可逆的あるいは不可逆的である。
【００１５】
本明細書で用いられる「媒介される」という用語は、例えば、本明細書で記述するＳＨＰ２と一緒に使われる（例えば、さまざまな生理的プロセス、疾患、病態、病状、療法、治療または介入にも適用される）場合、この用語が適用されるさまざまな生理的プロセス、疾患、病態、病状、治療および介入が、特定のタンパク質が生物学的な役割を果たすというように、制限的に用いることが意図されている。この用語が疾患、病態または病状に適用される場合、タンパク質が果たす生物学的役割は、直接的または、間接的であり得、疾患、病態または病状（あるいは病因または進展）による症状の発現に必要かつ／または十分なものかもしれない。このように、タンパク質の機能（特に機能異常のレベル、例えば、過剰発現または過小発現）は、必ずしも疾患、病態または病状の根幹となる原因である必要はない。むしろ、媒介される疾患、病態または病状は、問題となるタンパク質が部分的にのみ関与する多因子から成る病因であり、複合的に進展するものであると考えられる。この用語が治療、予防または介入に適用される場合には、タンパク質が果たす役割は、直接的または間接的であり得、治療、予防の実施または介入結果に必要かつ／または十分なものかもしれない。したがって、タンパク質によって媒介される病態や病状は、特定の抗がん薬や治療に対する耐性の発生を含む。
【００１６】
本明細書で、病状、すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる用語「治療」は、一般に治療および療法に関し、ヒトのためまたは動物（例えば獣医学領域での適用）のための如何によらず、そこにおいて望ましい治療効果、例えば、病状の進展の抑制を達成し、これは、進展速度の遅延、進展速度の一旦停止、病状の緩和、治療する症状に関連する、または、それが原因となっている少なくとも１つの症状を軽減または緩和すること、および病状を完治することを含む。例えば、治療は、障害の１つまたは複数の症状の減少、あるいは障害の完全な根絶であり得る。
【００１７】
本明細書で病状、すなわち病態、障害または疾患を治療するという文脈で用いられる「予防」（すなわち予防的手段としての化合物の使用）という用語は、一般に予防または防止に関連し、ヒトのためまたは動物（獣医学領域での適用）のための如何によらず、所望の予防効果、例えば、疾患発症の予防または疾患からの防御が達成されることをいう。予防には、ある障害のすべての症状の期限を定めない完全な阻止、疾患の一つ以上の症状の発現を遅らせることだけ、あるいは疾患を発症させにくくすることが含まれる。
【００１８】
病態または病状、例えば、がんの予防または治療の言及は、その範囲に、例えば、がんの緩和および発生率の低減も含まれる。
【００１９】
発明の組合せは、個別に投与される時の別個の化合物／薬剤の治療効果に比べて治療に有効な効果を示し得る。
【００２０】
「有効である」という用語は、有益な効果、例えば、相加性、相乗効果、副作用の減少、毒性の減少、疾患の進展の遅延、生存期間の延長、感作またはある薬から別の薬への再感作、および奏功率の改善を表す。有効な効果は、患者に投与されるそれぞれの成分あるいはいずれかの成分が低用量であることが望ましく、同じ治療効果を発揮し、あるいは維持しながら、これにより化学療法の毒性を減少させる。この文脈でいう「相乗」効果は、併用により生まれる治療効果が別個の薬剤が個別に示す効果の和よりも大きいことを指す。この文脈でいう「相加」効果は、併用により生まれる治療効果が、いずれかの薬剤が個別に示す治療効果よりも大きいことを指す。本明細書で用いる「奏効率」という用語は、固形腫瘍の場合、ある時点、例えば、１２週での腫瘍サイズの減少を意味する。例えば、５０％奏効率は腫瘍サイズの５０％の減少を意味する。本明細書でいう「臨床奏功」は、５０％以上の奏効率を指す。「部分奏功」は、本明細書では５０％未満の奏効率と定義する。
【００２１】
２種以上の化合物および／または薬剤に適用される「組合せ」という用語は本明細書で用いたように、その中に２種以上の薬剤が結びつけられている材料を定義するよう、意図されている。この文脈において、「組み合わされる」や「組み合わせる」という用語も同様に解釈される。
【００２２】
組合せにおける２種以上の化合物／薬剤の結びつきは、物理的あるいは非物理的のいずれかである。物理的に結びつけられ、組み合わされる化合物／薬剤の例は、
・混合物中に（例えば、同じ単位用量内で）２種以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、単一製剤）、
・２種以上の化合物／薬剤を化学的／物理化学的につなぐ（例えば、架橋、分子凝集または一般的な溶媒部分との結合により）材料を含む組成物、
・２種以上の化合物／薬剤を化学的／物理化学的に一緒にパッケージ化（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、マイクロ粒子／ナノ粒子）およびエマルジョン滴の上あるいは内部に配置）した材料を含む組成物、
・２種以上の化合物／薬剤を一緒にパッケージ化あるいは共存させた（例えば、一連の単位用量に封入した製剤の一部として）医薬キット、医薬パックあるいは患者パック（patient packs）
を含む。
【００２３】
非物理的に結びつけられ、組み合わされる化合物／薬剤の例は、
・少なくとも一つの化合物の偶発的な会合が、２種以上の化合物／薬剤の物理的な結びつきを形成するための説明書とともに、２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を含む材料（例えば、非単一製剤）、
・２種以上の化合物／薬剤による併用療法の説明書とともに、２種以上の化合物／薬剤の少なくとも１種を含む材料（例えば、非単一製剤）、
・２種以上の化合物／薬剤のうちの１種以上が投与された（または、投与されている）患者集団への投与の説明書とともに、２種以上の化合物／薬剤のうちのその他の少なくとも１種を含む材料、
・２種以上の化合物／薬剤のうちの１種以上との組合せで特別に適用される量や形態で、２種以上の化合物／薬剤のうちのその他の少なくとも１種を含む材料
を含む。
【００２４】
本明細書で用いられる「併用療法」という用語は、（上述したように）２種以上の化合物／薬剤の併用を含む治療を定義するよう意図している。したがって、「併用療法」、「併用」および２種以上の化合物／薬剤の「併用での」使用は、本明細書では、同一の全治療計画の一部として投与される２種以上の化合物／薬剤を意味するものとする。そういう事情で、２種以上の化合物／薬剤の個々の化合物の薬量は異なっていてもよい。個々の化合物は同時または別に投与されてもよい。したがって、併用化合物／薬剤は同一製剤として（すなわち、一緒に）あるいは別の製剤として（すなわち、別々に）、連続的（例えば、前か後に）あるいは同時に投与されてもよいことが理解されるだろう。同じ単一製剤は同時に、非単一製剤では別製剤として同時に投与される。併用療法における２種以上の化合物／薬剤の個々の化合物／薬剤の薬量も投与経路に応じて異なっていてもよい。
【００２５】
本明細書で用いられる「医薬キット」という用語は、計量手段（例えば、測定装置）および／または薬物供給手段（例えば、吸入器または注射器）を伴った、必要に応じてすべてを共通の外箱内に収めた、一連の一つ以上の単位用量の医薬組成物と定義する。２種以上の化合物／薬剤の併用を含む医薬品キットでは個々の化合物／薬剤は単一製剤あるいは非単一製剤でよい。単位用量はブリスターパックに収められてもよい。医薬キットには必要に応じて使用説明書がさらに含まれる。
【００２６】
本明細書で用いられる「医薬パック」という用語は、必要に応じてすべてを共通の外箱内に収めた、一連の一つ以上の単位用量の医薬組成物と定義する。２種以上の化合物／薬剤の併用を含む医薬パックでは個々の化合物／薬剤は単一製剤あるいは非単一製剤でよい。単位用量はブリスターパックに収められてもよい。医薬パックには必要に応じて使用説明書がさらに含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「置換されていてもよい」は、ここに定義されている置換基によって置換されているかまたは非置換である基を表す。
【００２８】
本明細書で用いられる接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘおよびｙは整数である）は、所与の基の中の炭素原子数を表す。したがって、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む、などである。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を表す。
【００３１】
化合物中のそれぞれおよびすべての水素（例えば、アルキル基において、またはそこで水素と言及されている場合）は、水素のすべての同位体、特に１Ｈと２Ｈ（重水素）を含む。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「オキソ」は基＝Ｏを表す。
【００３３】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「Ｃ１−４アルキル」は、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００３４】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」は、それぞれ２〜４個または２〜６個の炭素原子、および炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。そのような基の例は、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などのＣ３−４アルケニルまたはＣ３−６アルケニル基である。
【００３５】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」は、それぞれ２〜４個または２〜６個の炭素原子および炭素−炭素の三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。そのような基の例は、エチニルおよび２プロピニル（プロパルギル）基などのＣ３−４アルキニルまたはＣ３−６アルキニル基である。
【００３６】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「Ｃ１−４アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指し、Ｃ１−４アルキルは本明細書で定義したとおりである。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどである。
【００３７】
本明細書で使用される用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【００３８】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数（通常は１つ）の炭素−炭素の二重結合を有する３〜６個の炭素原子の部分飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルである。
【００３９】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」は、１個以上の水素原子（例えば、１、２または３個）がヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるＣ１−４アルキル基を指す。したがって、用語「ヒドロキシＣ１−４アルキル」は、モノヒドロキシＣ１−４アルキルおよびポリヒドロキシＣ１−４アルキルも含む。１、２、３個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換され得るので、ヒドロキシＣ１−４アルキルは、１、２、３個またはそれ以上のヒドロキシ基を有することができる。そのような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどである。
【００４０】
本明細書で基または基の一部として使用される用語「ハロＣ１−４アルキル」は、１個以上の水素原子（例えば、１、２または３個）がハロゲンで置換された、本明細書で定義されるＣ１−４アルキル基を指す。したがって、用語「ハロＣ１−４アルキル」は、モノハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−４アルキルも含む。１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換され得るので、ハロＣ１−４アルキルは１、２、３個またはそれ以上のハロゲンを有することができる。そのような基の例は、フルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどである。
【００４１】
基または基の一部として本明細書で使用される用語「ハロＣ１−４アルコキシ」は、１個以上の水素原子（例えば、１、２または３個）がハロゲンで置換された、本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を指す。したがって、用語「ハロＣ１−４アルコキシ」は、モノハロＣ１−４アルコキシおよびポリハロ１−４アルコキシも含む。１、２、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換され得るので、ハロＣ１−４アルコキシは、１、２、３個またはそれ以上のハロゲンを有することができる。そのような基の例は、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどである。
【００４２】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル基」は、文脈が別途指示しない限り、芳香族環系および非芳香族環系の両方を含むものとする。したがって、例えば、「ヘテロシクリル基」という用語は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および飽和ヘテロシクリル環系を含む。一般的に、文脈が別途指示しない限り、そのような基は単環式であるか二環式（縮合二環式基、スピロ二環式基および架橋二環式基を含む）であり、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。４〜７環員の記載は環に４、５、６または７個の原子を含み、および、４〜６環員の記載は環に４、５または６個の原子を含むことを意味する。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８個の環員、より一般的には３〜７または４〜７、好ましくは５、６または７個の環員、より好ましくは５または６個の環員を含む基が挙げられる。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２個の環員を含むもの、より一般的には、９または１０個の環員を含むものが挙げられる。ヘテロシクリル基は５〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有するヘテロアリール基であり得る。本明細書においてヘテロシクリル基に言及がなされる場合、文脈が別途指示しない限り、ヘテロシクリル環は本明細書に定義される１個以上（例えば１、２、３または４個、特には１または２個）の置換基によって置換されていてもよい、つまり非置換または置換されていることができる。
【００４３】
ヘテロシクリル基は、例えば、５員または６員の単環または５員環と６員環とが縮合、または２個の６員環が縮合、または２個の５員環が縮合した二環式構造を形成し得る。各環は、特には窒素、硫黄および酸素ならびに酸化した形態の窒素または硫黄から選択される５個までのヘテロ原子を含み得る。特に、ヘテロシクリル環は４個までのヘテロ原子、より特別には３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば単一のヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓおよび酸化した形態のＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む。一実施形態において、ヘテロシクリル環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロシクリル環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合の様に基本的に非塩基性であり得る。通常は、いかなるアミノ基の環置換基をも含むヘテロシクリル基に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
【００４４】
ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）を介して結合することができる。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素）上で置換され得る。
【００４５】
５員の芳香族ヘテロシクリル基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
６員の芳香族複素環基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有する複素環基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるならば、１個または複数の環が非芳香族である多環系（例えば、二環式）を含む。このような多環系において、基は芳香環によって、または非芳香環によって結合することができる。
【００４８】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む、単環式および二環式基である。
【００４９】
５員のヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
６員のヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したベンゼン環、
ｂ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリジン環、
ｃ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピリミジン環、
ｄ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピロール環、
ｅ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したピラゾール環、
ｆ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイミダゾール環、
ｇ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したオキサゾール環、
ｈ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソオキサゾール環、
ｉ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチアゾール環、
ｊ）０、１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したイソチアゾール環、
ｋ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したチオフェン環、
ｌ）０、１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したフラン環、
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロヘキシル環、および
ｎ）１、２または３環のヘテロ原子を含む５または６員環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であってよい。
【００５２】
５員環に縮合した別の５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例には、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジンおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例には、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
芳香環および非芳香環を含む多環式ヘテロアリール基の例には、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアゼピンおよびインドリン基が挙げられる。
【００５６】
含窒素ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。含窒素ヘテロアリール環は、Ｎ−結合またはＣ−結合することができる。加えて、各環は、特に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までの他のヘテロ原子を含んでいてよい。特に、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、例えば、１、２または３個、より一般的には２個までの窒素、例えば、単一の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性またはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、環の置換基であるいずれのアミノ基をも含む、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は５未満である。
【００５７】
含窒素ヘテロアリール基の例には、単環式基、例えば、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、ならびに、二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン［６−アミノプリン］、グアニン［２−アミノ−６−ヒドロキシプリン］）、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアゼピニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
芳香環および非芳香環を含む含窒素多環式ヘテロアリール基の例には、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルが挙げられる。
【００５９】
用語「非芳香族」は、文脈が別途指示しない限り、芳香族の特性のない不飽和環系、部分飽和および完全飽和複素環系を含む。用語「不飽和」および「部分飽和」は、環構造が１価より大きい原子価結合を共有する原子を含む、つまり、環が少なくとも１個の多価結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を表す。用語「飽和」は、環原子の間に多価結合がない環を表す。飽和ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル基には、ピラゾリニル、例えば、ピラゾリン−２−イルおよびピラゾリン−３−イルが含まれる。
【００６０】
非芳香族ヘテロシクリル基の例は、３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する基である。このような基は、単環式または二環式であり得、例えば、３〜７個の環員、特に４〜６個の環員を有する。そのような基は特に、通常、窒素、酸素および硫黄ならびにそれらの酸化した形態から選択される、１〜５個または１〜４個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２または３個のヘテロ原子環員）を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中における）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中における）、環状アミン部分（例えば、ピロリジン中における）、環状アミド部分（例えば、ピロリドン中における）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状尿素（例えば、イミダゾリジン−２−オン中における）環状エステル部分（例えば、ブチロラクトン中における）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン中における）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含み得る。
【００６１】
具体例には、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピペリジノニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、アゼチジニル、ピラニル（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、オキサニル（テトラヒドロピラニルとしても知られる）（例えば、オキサン−４−イル）、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル）が挙げられる。一般に、典型的な非芳香族ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル）などの飽和基が挙げられる。
【００６２】
含窒素非芳香族ヘテロシクリル環では、環は少なくとも１個の環窒素原子を含まなければならない。含窒素ヘテロシクリル環は、Ｎ−結合またはＣ−結合することができる。複素環基には、例えば、環状アミン部分（例えば、ピロリジニル中における）、環状アミド（例えば、ピロリジノニル、ピペリジノニル、カプロラクタミル）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジニル  １，１−ジオキシド、［１，２］チアジナニル  １，１−ジオキシドまたは［１，２］チアゼパニル  １，１−ジオキシド）およびそれらの組合せを含むことができる。
【００６３】
含窒素非芳香族ヘテロシクリル基の具体例には、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イルおよびピロリジン−３−イル）、ピロリドニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、ピラゾリン−２−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、およびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジニル）が挙げられる。
【００６４】
ヘテロシクリル基は、多環式縮合環系または架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカンのオキサ−およびアザ類似体（例えば、アダマンタンおよびオキサ−アダマンタン）であり得る。縮合環系と架橋環系の違いの説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ１３１−１３３，１９９２を参照。
【００６５】
環状基または環の定義において、環状基が特定の数のヘテロ原子環員を含むことが、例えば、「０、１または２個の窒素環員を含む５または６員環」のように記載されている場合、これは特定の数の指定されたヘテロ原子環員とは別に、残りの環員が炭素原子であることを意味すると解釈される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の結合によって分子の残りに結合することができる飽和環基を含み得る。環式基が２個以上の結合によって分子の残りに結合した場合、これらの結合（またはこれらの結合の内の２個）は環の同じ原子（通常、炭素原子）または環の異なる原子に対してなされ得る。結合が環の同じ原子に対してなされる場合、２個の基に結合された単一原子（通常、第４級炭素）を有する環式基が生ずる。つまり、式（Ｉ）の化合物が環式基を含む場合、その基はその分子の残りに結合によって接続されるか、または、例えばスピロ化合物のように環式基とその分子の残りが１個の原子を共有し得る。
【００６７】
ヘテロシクリル基は、それぞれ非置換であるか、または１個以上（例えば、１、２または３）の置換基で置換され得る。例えば、ヘテロシクリル基またはカルボシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３または４個の置換基で置換されることができ、特に、非置換であるか、または本明細書で定義される１、２または３個の置換基を有する。環式基が飽和である場合、同じ炭素に２個の置換基が結合し得る（置換基が同一である場合、これはジェミナルまたは「ｇｅｍ」二置換と呼ばれる）。
【００６８】
置換基の組合せは、このような組合せが安定なまたは化学的に可能な化合物（すなわち、少なくとも１週間４０℃以下に保たれた場合に、実質的に変化しないもの）を生じる場合のみ許容される。
【００６９】
本発明の化合物を構成するさまざまな官能基および置換基は特に、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より詳細には、分子量は５２５未満で、例えば、５００以下である。
【００７０】
発明の具体的説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2021514962.tif 000005
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
Ｘ
ＸはＣＨまたはＮである。
【００７２】
したがって、式（Ｉ）の化合物の二環式環は、ピロロピラジンまたはピラゾロピラジン：
【化４】
2021514962.tif 000006
のいずれかである。
【００７３】
一実施形態において、ＸはＣＨであり、化合物はピロロピラジンである。一実施形態において、ＸはＮであり、化合物はピラゾロピラジンである。
【００７４】
特に、ＸはＣＨであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2021514962.tif 000007
［式中、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００７５】
特に、ＸはＮであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物：
【化６】
2021514962.tif 000008
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００７６】
Ｒ１
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ１は水素または−ＣＨ３である。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ１は水素または−ＣＨ２ＯＨである。
【００７９】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【００８１】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。
【００８２】
特に、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨであり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2021514962.tif 000009
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００８３】
特に、ＸはＮであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化８】
2021514962.tif 000010
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃ、およびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００８４】
特に、ＸはＮであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化９】
2021514962.tif 000011
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃ、およびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００８５】
Ｒ２およびＲ３
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される；あるいは
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲン（例えば、水素およびＣ１−４アルキル）から選択される、
のいずれかである。
【００８６】
一実施形態において、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい。特に、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい、ただし、ヒドロキシまたはハロゲンがＮまたはＯ原子に対してα位にある化合物を除き、ヒドロキシ基がアルケン炭素に結合している化合物を除く。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｃ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｃ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、メチレン−ＮＨ−メチレン（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−）およびメチレン−Ｏ−メチレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）から選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい、ただし、ヒドロキシまたはハロゲンがＮまたはＯ原子に対してα位にある化合物を除き、ヒドロキシ基がアルケン炭素に結合している化合物を除く。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、Ｃ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｃ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、メチレン−ＮＨ−メチレン（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−）およびメチレン−Ｏ−メチレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）から選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、Ｃ１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはＣ２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）の架橋基は、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい。一実施形態において、ハロゲン置換基は、架橋基に存在するＯまたはＮに対してα位ではない。
【００８９】
したがって、下記部分
【化１０】
2021514962.tif 000012
は、以下の部分：
【化１１】
2021514962.tif 000013
であり、１〜３員の架橋基は曲線で表される。
【００９０】
架橋基は、１、２または３個の環員を含み得る。したがって、架橋基が結合している２個の炭素原子と、複素環のそれらの２個の炭素原子の間の窒素原子とともに、架橋基は４員環（架橋基が１個の環員を含む場合）、５員環（架橋基が２個の環員を含む場合）または６員環（架橋基が３個の環員を含む場合）の一部を形成する。
【００９１】
一実施形態において、架橋基は、Ｃ１−３アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい。
【００９２】
一実施形態において、架橋基は、Ｃ１−３アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
2021514962.tif 000014
［式中、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【００９３】
一実施形態において、架橋基は、Ｃ２−３アルケニレン、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい。ただし、ヒドロキシ基がアルケン炭素に結合している化合物を除く（すなわち、エノールを除く）。一実施形態において、架橋基は、Ｃ２−３アルケニレン、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される基で置換されていてもよい。
【００９４】
一実施形態において、架橋基は、Ｃ２−３アルケニレン、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００９５】
一実施形態において、架橋基はメチレン−ＮＲｑ−メチレン、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−であり、ここで、架橋基はＣ１−４アルキルから選択される基により置換されていてもよく、Ｒｑは水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
【００９６】
一実施形態において、架橋基は、メチレン−ＮＲｑ−メチレン、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ｃ１−４アルキルから選択される基により置換されていてもよく、Ｒｑは、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
【００９７】
一実施形態において、架橋基は、メチレン−ＮＲｑ−メチレン、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ｒｑは、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
【００９８】
一実施形態において、架橋基は、メチレン−ＮＨ−メチレン、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【００９９】
一実施形態において、架橋基は、メチレン−Ｏ−メチレン、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキルから選択される基により置換されていてもよい。
【０１００】
一実施形態において、架橋基は、メチレン−Ｏ−メチレン、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である。
【０１０１】
架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基、例えば、−ＣＨ３で置換されていてもよく、特にヒドロキシまたはハロゲンがＮまたはＯ原子に対してα位にある化合物を除き、ヒドロキシ基がアルケン炭素に結合している化合物を除く。
【０１０２】
特に、架橋基は置換されていない。
【０１０３】
特に、架橋基は、アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特に、架橋基は非置換アルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０４】
特に、架橋基は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2021514962.tif 000015
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素および−ＣＨ３から独立して選択される。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）一緒になって形成する１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）
のいずれかである。
【０１０９】
Ｑ、Ｒ４およびＲ５
ＱはＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員の架橋基を形成する。
【０１１０】
ＱがＣである実施形態の場合、Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素およびＣ１−４アルキルから独立して選択される、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンから選択される１〜３員の架橋基を形成し、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される、
のいずれかである。
【０１１１】
ＱがＮである実施形態の場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、本明細書で定義される１〜３員の架橋基、すなわちＣ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、メチレン−ＮＲｑ−メチレンおよびメチレン−Ｏ−メチレンを形成し、ここで、架橋基は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される基により置換されていてもよく、Ｒｑは、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される。
【０１１２】
一実施形態において、ＱはＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、かつ、
Ｒ２およびＲ３は、１〜３員の架橋基を形成する。
【０１１３】
一実施形態において、ＱはＣであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物：
【化１４】
2021514962.tif 000016
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
一実施形態において、ＱはＣであり、
（ｉ）Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方がアミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環を形成する、
のいずれかである。
【０１１５】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
【０１１６】
ＱがＣである場合、特に、Ｒ４は、水素または−ＣＨ３、例えば、水素である。
【０１１７】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ５は、水素、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であって、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノから選択される１または２個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）である。
【０１１８】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であって、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）またはアミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨ２）である。
【０１１９】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ５は、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であって、アミノまたはヒドロキシで置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１２０】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ５は、アミノまたはアミノで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１２１】
ＱがＣである場合、特に、Ｒ５はアミノまたは−ＣＨ３である。
【０１２２】
Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない。ＱがＣである一実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方のみが、アミノまたはアミノで置換されたＣ１−４アルキルである、すなわち、Ｒ４およびＲ５の一方は、アミノまたはアミノで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５のもう一方は、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキル以外である。
【０１２３】
ＱがＣである一実施形態では、Ｒ４が、アミノで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であるか、Ｒ５がアミノまたはアミノで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）であるか、のいずれかである。
【０１２４】
ＱがＣである一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノまたはアミノで置換されたＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。
【０１２５】
ＱがＣである場合、特にＲ５はアミノであり、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１５】
2021514962.tif 000017
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃ、およびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、Ｒ５はアミノまたは−ＣＨ３である。
【０１２７】
ＱがＣである場合、特にＲ４は水素であり、Ｒ５はアミノである。
【０１２８】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ５はアミノである。
【０１２９】
ＱがＣであり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素以外である場合、式（Ｉ）の化合物は、複数の立体異性体、例えば、
【化１６】
2021514962.tif 000018
の複数の立体異性体で存在してもよい（簡略化のため、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は省略）。これらの立体異性体のいくつかは、鏡像異性体のペア：
（ａ）および（ｅ）（Ｒ２およびＲ３が異なる場合、それ以外の場合はメソ体）；
（ｂ）および（ｆ）；
（ｃ）および（ｇ）（Ｒ２およびＲ３が異なる場合、それ以外の場合はメソ体）；ならびに、
（ｄ）および（ｈ）
である。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物はラセミ混合物である。特に、式（Ｉ）の化合物は非ラセミである。典型的には、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）は、１つの立体異性体として存在する。特に、式（Ｉ）の化合物の総量の９７％（例えば、９９％）以上（例えば、実質的にすべて）は、単一の立体異性体として存在し得る。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ５はアミノである。
【０１３２】
ＱがＣであり、Ｒ５が水素以外であり、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、架橋基を形成する場合、Ｒ５は架橋基に向けて、または架橋基と反対の向きに配置され得る。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ５は、
【化１７】
2021514962.tif 000019
［式中、
ｄは０、１または２、特にｄは１である。］
架橋基の方を向いている（Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、明確化のため省略）。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ５は、
【化１８】
2021514962.tif 000020
［式中、
ｄは０、１または２であり、特にｄは１である。］
架橋基と反対の方を向いている（Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、明確化のため省略）。
【０１３５】
ＱがＣである一実施形態において、Ｒ５はアミノである。ＱがＣである一実施形態において、Ｒ５はアミノであり、Ｒ４は水素である。
【０１３６】
特に、Ｒ５は架橋基の方を向いており、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2021514962.tif 000021
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
特に、Ｒ５は架橋基の方を向き、ｄは１であり、そして式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩａ）の化合物：
【化２０】
2021514962.tif 000022
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
ＱがＣである場合、一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えば、アゼチジニルまたはピロリジニル、特にアゼチジニルを形成する。
【０１３９】
一実施形態において、ＱはＮであり、Ｒ４は存在せず、Ｒ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１〜３員の架橋基を形成する。
【０１４０】
一実施形態において、ＱはＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素または、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環（例えば、アゼチジン）を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は存在せず、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成する。
【０１４１】
Ｒ６、Ｒ７、ａおよびｂ
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびヒドロキシから独立して選択される。ただし、ＱがＮの場合、Ｒ６またはＲ７は、ハロゲンでもヒドロキシでもない。ａは、０、１および２から選択される。ｂは、０、１および２から選択される。
【０１４２】
ａは０、１または２である。ａが０の場合、ＣＨ２基がＱとＣＨＲ２との間に存在する。ａが１の場合、ＣＨＲ６基がＱとＣＨＲ２との間に存在する。ａが２の場合、Ｃ（Ｒ６）２基がＱとＣＨＲ２との間に存在する。
【０１４３】
一実施形態において、ａは０または１である。特に、ａは０である。別の実施形態において、ａは１である。
【０１４４】
ｂは０、１または２である。ｂが０の場合、ＣＨ２基がＱとＣＨＲ３との間に存在する。ｂが１の場合、ＣＨＲ７基がＱとＣＨＲ３との間に存在する。ｂが２の場合、Ｃ（Ｒ７）２基がＱとＣＨＲ３との間に存在する。
【０１４５】
一実施形態において、ｂは０または１である。特に、ｂは０である。別の実施形態において、ｂは１である。
【０１４６】
一実施形態において、ａは１であり、ｂは０である。別の実施形態において、ａは０であり、ｂは１である。
【０１４７】
一実施形態において、ＱはＣであり、Ｒ７はハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシである。
【０１４８】
特に、ａは０であり、ｂは０であり、すなわち、ＣＨ２基がＱとＣＨＲ２との間に存在し、ＣＨ２基がＱとＣＨＲ３との間に存在し、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物：
【化２１】
2021514962.tif 000023
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびヒドロキシから独立して選択される。ａは０、１および２から選択される。ｂは０および１から選択される。ただし、ＱがＮの場合、ａおよびｂは０である。
【０１５０】
一実施形態では、本Ｒ６およびＲ７がハロゲン（例えば、フッ素）である場合、ａは０、１および２から選択され、ｂは０および１から選択される。ただし、ＱがＮの場合、ａおよびｂは０である。
【０１５１】
一実施形態において、ａは１であり、Ｒ６はハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシである。特に、ａは１であり、Ｒ６はフッ素である。
【０１５２】
一実施形態において、ａは１であり、Ｒ７はハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシである。特に、ｂは１であり、Ｒ６はフッ素である。
【０１５３】
一実施形態において、ａは１であり、ｂは１であり、Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびヒドロキシから独立して選択される。
【０１５４】
ＱがＣであり、Ｒ４および／またはＲ５が水素以外であり、ａおよび／またはｂがゼロ以外である場合、式（Ｉ）の化合物は、複数の立体異性体で存在し得る。
【０１５５】
例えば、Ｒ５が水素以外であり、ａが１で、ｂが０の場合の例（Ｒ２およびＲ３は簡略化のため省略）は、
【化２２】
2021514962.tif 000024
である。
【０１５６】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ａ）である。
【０１５７】
例えば、Ｒ５が水素以外であり、ａが１で、ｂが０の場合の例（Ｒ２およびＲ３は簡略化のため省略）は、
【化２３】
2021514962.tif 000025
である。
【０１５８】
Ｒ２およびＲ３が水素以外である場合、さらなる立体異性体が可能である。特に、以下の立体異性体：
【化２４】
2021514962.tif 000026
が可能であり、例えば、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、本明細書で定義される１〜３員の架橋基、例えば、Ｃ１−３アルキレン、特に、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【０１５９】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）である。
【０１６０】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ５はアミノである。
【０１６１】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する。
【０１６２】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ５はアミノであり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する。
【０１６３】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、例えば、Ｒ６はフッ素である。
【０１６４】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素である。
【０１６５】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｈ）または立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する。
【０１６６】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｅ’）であり、例えば、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ５はアミノである。
【０１６７】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ５はアミノであり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する。
【０１６８】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｅ’）であり、例えば、Ｒ６はフッ素である。
【０１６９】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素である。
【０１７０】
特に、一実施形態において、化合物は立体異性体（ｅ’）であり、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する。
【０１７１】
特に、以下の立体異性体：
【化２５】
2021514962.tif 000027
が可能である。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ５はアミノであり、Ｒ４はハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０１７３】
Ｒ８
Ｒ８は、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＨ３およびハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）から選択される。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ３、塩素およびフッ素から選択される。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ８はハロゲンであり、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
【化２６】
2021514962.tif 000028
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
特に、ハロゲンは塩素である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ８は、メチル、塩素およびフッ素から選択される。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ８は、塩素およびフッ素から選択される。
【０１７８】
特に、Ｒ８はメチルである。
【０１７９】
特に、Ｒ８は塩素である。
【０１８０】
Ｒ９
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＦ３）およびハロゲン（例えば、塩素）から選択される。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３および塩素から選択される。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ９は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、塩素およびフッ素から選択される。
【０１８３】
特に、Ｒ９は水素であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）の化合物：
【化２７】
2021514962.tif 000029
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１８４】
環Ａ、Ｒ１０およびｃ
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）、または
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。
【０１８５】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）または６員の芳香族含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１８６】
一実施形態において、環Ａは、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニルおよびピリジルである。これは、縮合したベンゾ部分とともに、それぞれインダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニルまたはキノリニルを形成する。
【０１８７】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１８８】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）または６員の芳香族含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１８９】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１９０】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環である。
【０１９１】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、ＮまたはＳである１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１９２】
一実施形態において、環Ａは、５員の芳香族含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０１９３】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎである１個の追加のヘテロ原子を含む。
【０１９４】
一実施形態において、環Ａは、５員の芳香族含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎである１個の追加のヘテロ原子を含む。
【０１９５】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｓである１個の追加のヘテロ原子を含む。
【０１９６】
一実施形態において、環Ａは、５員芳香族含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｓである１個の追加のヘテロ原子を含む。
【０１９７】
一実施形態において、環Ａは、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルであり、例えば、環Ａは、チアゾリルまたはピラゾリルである。
【０１９８】
一実施形態において、環Ａは、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２８】
2021514962.tif 000030
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、およびｃは、本明細書で定義したとおりであり、
５−Ｈｅｔは、５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）であり、ここで、上記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
一実施形態において、下記部分：
【化２９】
2021514962.tif 000031
は、以下の表Ｉのオプションから選択される。
【０２００】
【表１】
2021514962.tif 000032
2021514962.tif 000033
2021514962.tif 000034
【０２０１】
一実施形態において、下記部分：
【化３０】
2021514962.tif 000035
は、以下の表Ｉ’のオプションから選択される。
【０２０２】
【表２】
2021514962.tif 000036
2021514962.tif 000037
2021514962.tif 000038
【０２０３】
一実施形態において、下記部分：
【化３１】
2021514962.tif 000039
は、以下の表Ｉ″のオプションから選択される。
【０２０４】
【表３】
2021514962.tif 000040
2021514962.tif 000041
2021514962.tif 000042
【０２０５】
例えば、下記部分：
【化３２】
2021514962.tif 000043
は、表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｏ、ＰおよびＱから選択される。
【０２０６】
特に、下記部分：
【化３３】
2021514962.tif 000044
は、表ＩのオプションＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｏ、ＰおよびＱから選択される。
【０２０７】
特に、下記部分：
【化３４】
2021514962.tif 000045
は、表ＩのオプションＤ、Ｈ、ＰおよびＱから選択される。一実施形態において、上記部分は、ＤおよびＨから選択される。
【０２０８】
特に、下記部分：
【化３５】
2021514962.tif 000046
は、
【化３６】
2021514962.tif 000047
例えば、
【化３７】
2021514962.tif 000048
から選択される。
【０２０９】
特に、下記部分：
【化３８】
2021514962.tif 000049
は、
【化３９】
2021514962.tif 000050
から選択される。
【０２１０】
特に、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）の化合物：
【化４０】
2021514962.tif 000051
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりであり、例えば、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキルである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１１】
特に、式（ＸＩＩａ）の化合物は、式（ＸＩＩｂ）の化合物：
【化４１】
2021514962.tif 000052
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１２】
特に、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｃ）の化合物：
【化４２】
2021514962.tif 000053
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１３】
特に、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｄ）の化合物：
【化４３】
2021514962.tif 000054
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりであり、例えば、１つのＲ１０はＣ１−４アルキルであり、他はハロゲン（例えば塩素）である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１４】
特に、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩｅ）の化合物：
【化４４】
2021514962.tif 000055
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１５】
一実施形態において、環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。
【０２１６】
一実施形態において、環Ａは６員芳香族含窒素複素環であり、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化４５】
2021514962.tif 000056
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂおよびｃは、本明細書で定義したとおりであり、
６−Ｈｅｔは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族含窒素複素環、または
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の非芳香族含窒素複素環
のいずれかである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２１７】
環Ａが６員の含窒素環であるとき、環が芳香族である場合、環はＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。しかしながら、６員の含窒素環が非芳香族である場合、環はＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、すなわち、環は追加のヘテロ原子Ｏを含んではならない。
【０２１８】
一実施形態において、６−Ｈｅｔは、６員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０２１９】
特に、６−Ｈｅｔは、６員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の含窒素複素環である。
【０２２０】
特に、６−Ｈｅｔは、６員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の含窒素複素環である。
【０２２１】
特に、６−Ｈｅｔは、６員の含窒素複素環であり、ここで、上記複素環は、Ｎである１個の追加のヘテロ原子を含有する６員の含窒素複素環である。
【０２２２】
一実施形態において、下記部分：
【化４６】
2021514962.tif 000057
は、以下の表ＩＩのオプションから選択される。
【０２２３】
【表４】
2021514962.tif 000058
2021514962.tif 000059
【０２２４】
特に、下記部分：
【化４７】
2021514962.tif 000060
は、表ＩＩのオプションＤ、ＥおよびＨ、例えばＤから選択される。
【０２２５】
特に、下記部分：
【化４８】
2021514962.tif 000061
は、
【化４９】
2021514962.tif 000062
から選択される。
【０２２６】
特に、下記部分：
【化５０】
2021514962.tif 000063
は、
【化５１】
2021514962.tif 000064
である。
【０２２７】
特に、下記部分：
【化５２】
2021514962.tif 000065
は、表ＩＩのオプションＥおよびＧ、特に、オプションＧから選択される。
【０２２８】
特に、下記部分：
【化５３】
2021514962.tif 000066
は、
【化５４】
2021514962.tif 000067
から選択される。
【０２２９】
特に、下記部分：
【化５５】
2021514962.tif 000068
は、
【化５６】
2021514962.tif 000069
である。
【０２３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）の化合物：
【化５７】
2021514962.tif 000070
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２３１】
一実施形態において、式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物：
【化５８】
2021514962.tif 000071
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２３２】
一実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩｃ）の化合物：
【化５９】
2021514962.tif 000072
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ａおよびｂは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２３３】
一実施形態において、環Ａは、ベンゼン環に隣接する（すなわち、直接結合する）窒素原子を含み、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物：
【化６０】
2021514962.tif 000073
［式中、
Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ａ、ｂ、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２３４】
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、３〜６員のシクロアルキル、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和ヘテロ環基、３〜６員のシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員または６員の不飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基で置換されたＣ１−４アルキル、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、
ｑは、０、１または２から選択され、かつ、
ｃは、０、１、２および３から選択される。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択され、ｑは、０、１または２から選択され、かつ、ｃは、０、１および２から選択される。
【０２３６】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１−４アルキレンＣ１−４アルコキシ（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、−Ｃ１−４アルキレンアミノ（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−４アルキレンスルホンアミド（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員の飽和複素環基から独立して選択される。
【０２３７】
一実施形態において、ｃは２であり；１つのＲ１０は＝Ｏ（オキソ）であり、１つのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、Ｃ１−４アルキルスルホン（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、アミノＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、スルホンアミドＣ０−４アルキレン（例えば、−ＳＯ２ＮＲｘ２または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｘ２、ここで、ＲｘはＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される）、およびＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい４〜６員飽和複素環基から独立して選択される。
【０２３８】
一実施形態において、ｑは０または１である。特に、ｑは１である。特に、ｑは２である。
【０２３９】
一実施形態において、ｃは０または１である。特に、ｃは１である。
【０２４０】
特に、ｃは２である。特に、ｃは０である。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）およびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３）から独立して選択される。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）およびジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）およびＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）（例えば、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３））、ＯまたはＮを含む４〜６員の飽和複素環基（例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、アゼチジニルまたはオキセタニル）、ならびにＯ、ＮおよびＳ（例えば、ＮまたはＯ）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）から選択される置換基で置換されていてもよい５または６員不飽和複素環基（例えば、５員不飽和複素環基）で置換されたＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）から独立して選択される。
【０２４７】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルケン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよい（例えば、非置換である）４〜６員の飽和複素環基（例えばモルホリニルまたはアゼチジニル）である。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）から選択される−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）および−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【０２４９】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、＝Ｏ（オキソ）、およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択され、例えば、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３）、ハロゲンまたはオキソから独立して選択される。
【０２５０】
一実施形態において、Ｒ１０は、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）から独立して選択される。特に、Ｒ１０は、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシおよび−ＣＨ３から独立して選択される。
【０２５１】
特に、ｃは１であり、Ｒ１０は、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシおよび−ＣＨ３から独立して選択される。
【０２５２】
特に、ｃは１であり、Ｒ１０は−ＣＨ３である。
【０２５３】
一実施形態において、ｃは２であり、１つのＲ１０は＝Ｏ（オキソ）であり、１つのＲ１０はＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２）である。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、およびＯを含む４〜６員の飽和複素環基（例えば、テトラヒドロフラン）から独立して選択され、ｃは０、１および２から選択される。
【０２５６】
複素環および置換基Ｒ１０の上記の定義は、環の可能なすべての互変異性体を含むことが理解されるべきである。したがって、例えば、以下の化合物は、以下の互変異性体：
【化６１】
2021514962.tif 000074
で存在することができ、両方が式（Ｉ）の範囲内に含まれる。
【０２５７】
また、例えば、以下の化合物は、以下の互変異性体：
【化６２】
2021514962.tif 000075
で存在することができ、両方が式（Ｉ）の範囲内に含まれる。
【０２５８】
一実施形態において、下記部分：
【化６３】
2021514962.tif 000076
は、
【化６４】
2021514962.tif 000077
2021514962.tif 000078
2021514962.tif 000079
から選択される。
【０２５９】
一実施形態において、下記部分：
【化６５】
2021514962.tif 000080
は、
【化６６】
2021514962.tif 000081
2021514962.tif 000082
から選択される。
【０２６０】
一実施形態において、下記部分：
【化６７】
2021514962.tif 000083
は、
【化６８】
2021514962.tif 000084
から選択される。
【０２６１】
一実施形態において、下記部分：
【化６９】
2021514962.tif 000085
は、
【化７０】
2021514962.tif 000086
2021514962.tif 000087
から選択される。
【０２６２】
一実施形態において、下記部分：
【化７１】
2021514962.tif 000088
は、
【化７２】
2021514962.tif 000089
から選択される。
【０２６３】
一実施形態において、下記部分：
【化７３】
2021514962.tif 000090
は、
【化７４】
2021514962.tif 000091
から選択される。
【０２６４】
一実施形態において、下記部分：
【化７５】
2021514962.tif 000092
は、
【化７６】
2021514962.tif 000093
から選択される。
【０２６５】
一実施形態において、下記部分：
【化７７】
2021514962.tif 000094
は、
【化７８】
2021514962.tif 000095
2021514962.tif 000096
から選択される。
【０２６６】
一実施形態において、下記部分：
【化７９】
2021514962.tif 000097
は、
【化８０】
2021514962.tif 000098
2021514962.tif 000099
から選択される。
【０２６７】
一実施形態において、下記部分：
【化８１】
2021514962.tif 000100
は、
【化８２】
2021514962.tif 000101
から選択される。
【０２６８】
一実施形態において、下記部分：
【化８３】
2021514962.tif 000102
は、
【化８４】
2021514962.tif 000103
から選択される。
【０２６９】
一実施形態において、下記部分：
【化８５】
2021514962.tif 000104
は、
【化８６】
2021514962.tif 000105
から選択される。
【０２７０】
一実施形態において、下記部分：
【化８７】
2021514962.tif 000106
は、
【化８８】
2021514962.tif 000107
から選択される。
【０２７１】
一実施形態において、下記部分：
【化８９】
2021514962.tif 000108
は、
【化９０】
2021514962.tif 000109
から選択される。
【０２７２】
一実施形態において、下記部分：
【化９１】
2021514962.tif 000110
は、
【化９２】
2021514962.tif 000111
から選択される。
【０２７３】
特に、下記部分：
【化９３】
2021514962.tif 000112
は、
【化９４】
2021514962.tif 000113
から選択される。
【０２７４】
一実施形態において、下記部分：
【化９５】
2021514962.tif 000114
は、
【化９６】
2021514962.tif 000115
例えば、
【化９７】
2021514962.tif 000116
から選択され、あるいは、
【化９８】
2021514962.tif 000117
例えば、
【化９９】
2021514962.tif 000118
から選択される。
【０２７５】
別の実施形態において、下記部分：
【化１００】
2021514962.tif 000119
は、
【化１０１】
2021514962.tif 000120
例えば、
【化１０２】
2021514962.tif 000121
から選択され、あるいは、
【化１０３】
2021514962.tif 000122
例えば、
【化１０４】
2021514962.tif 000123
から選択される。
【０２７６】
置換基の組合せ
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物：
【化１０５】
2021514962.tif 000124
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２７７】
一実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化１０６】
2021514962.tif 000125
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２７８】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１０７】
2021514962.tif 000126
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２７９】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ’）の化合物：
【化１０８】
2021514962.tif 000127
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８０】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化１０９】
2021514962.tif 000128
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８１】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ’）の化合物：
【化１１０】
2021514962.tif 000129
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８２】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物：
【化１１１】
2021514962.tif 000130
［式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１０は、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）またはジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）であり、ｃは、０または１であり、ｄは、０、１、または２（例えば、１）であり、
下記部分：
【化１１２】
2021514962.tif 000131
は、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、Ｐ、およびＱ、特に、
【化１１３】
2021514962.tif 000132
例えば、
【化１１４】
2021514962.tif 000133
から選択される、あるいは、
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＤ、ＥおよびＨ、特に、
【化１１５】
2021514962.tif 000134
例えば、
【化１１６】
2021514962.tif 000135
から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８３】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ’）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ’）の化合物：
【化１１７】
2021514962.tif 000136
［式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシであり、
Ｒ１０は、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）またはジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）であり、ｃは、０または１であり、ｄは、０、１または２（例えば、１）であり、
下記部分：
【化１１８】
2021514962.tif 000137
は、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、ＰおよびＱ、特に
【化１１９】
2021514962.tif 000138
例えば、
【化１２０】
2021514962.tif 000139
から選択される、あるいは、
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＤ、ＥおよびＨ、特に
【化１２１】
2021514962.tif 000140
例えば
【化１２２】
2021514962.tif 000141
から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ＊）の化合物：
【化１２３】
2021514962.tif 000142
［式中、
Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８５】
一実施形態において、式（ＸＶ＊）の化合物は、式（ＸＶＩ＊）の化合物：
【化１２４】
2021514962.tif 000143
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８６】
一実施形態において、式（ＸＶＩ＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩ＊）の化合物：
【化１２５】
2021514962.tif 000144
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８７】
一実施形態において、式（ＸＶＩ＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩ’＊）の化合物：
【化１２６】
2021514962.tif 000145
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８８】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩ＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ＊）の化合物：
【化１２７】
2021514962.tif 000146
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２８９】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩ＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ’＊）の化合物
【化１２８】
2021514962.tif 000147
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、ｃおよびＡは、本明細書で定義したとおりであり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）である。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２９０】
一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ’＊）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ’＊）の化合物：
【化１２９】
2021514962.tif 000148
［式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５は、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、オキソ、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルケン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい（例えば、非置換である）４〜６員の飽和複素環基（例えば、モルホリニルまたはアゼチジニル）であり、ｃは、０または１であり、
下記部分：
【化１３０】
2021514962.tif 000149
は、本明細書で定義したとおりである。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２９１】
式（ＸＶＩＩＩａ’＊）の一実施形態において、下記部分：
【化１３１】
2021514962.tif 000150
は、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、Ｐ、およびＱ、特に、
【化１３２】
2021514962.tif 000151
例えば、
【化１３３】
2021514962.tif 000152
から選択される、あるいは、
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＥおよびＧ、特に、
【化１３４】
2021514962.tif 000153
例えば、
【化１３５】
2021514962.tif 000154
から選択される。
【０２９２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１３６】
2021514962.tif 000155
［式中、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素である、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、２〜３員のＣ１−３アルキレン架橋基を形成する、
のいずれかであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、
Ｒ５は、アミノであり、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、Ｑ（Ｑ＝Ｃの場合）と一緒になって、４員の含窒素複素環を形成し、
（ｉ）ａは１であり、ｂは０であり、Ｒ６はハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシである、あるいは
（ｉｉ）ａは０であり、ｂは１であり、Ｒ７はハロゲン（例えば、フッ素）またはヒドロキシである、
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルケン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい（例えば、非置換である）４〜６員の飽和複素環基（例えばモルホリニルまたはアゼチジニル）であり、ｃは、０または１であり、ｄは、０、１または２（例えば、１）であり、
下記部分：
【化１３７】
2021514962.tif 000156
は、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、Ｐ、およびＱ、特に、
【化１３８】
2021514962.tif 000157
から選択される、あるいは、
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＥおよびＧ、特に、
【化１３９】
2021514962.tif 000158
例えば、
【化１４０】
2021514962.tif 000159
から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２９３】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【０２９４】
一実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ＊）の化合物：
【化１４１】
2021514962.tif 000160
［式中、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ５は、アミノであり、
Ｒ６またはＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）であり、
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、Ｃ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ３）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、Ｃ１−４アルコキシル（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルケン（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、またはＯもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい（例えば、非置換である）４〜６員の飽和複素環基（例えばモルホリニルまたはアゼチジニル）であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ｃは、０または１であり、
ｄは、０、１または２（例えば、１）であり、
下記部分：
【化１４２】
2021514962.tif 000161
は、
（ｉ）表ＩのオプションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｏ、ＰおよびＱ、特に、
【化１４３】
2021514962.tif 000162
例えば、
【化１４４】
2021514962.tif 000163
から選択され、あるいは、
（ｉｉ）表ＩＩのオプションＥおよびＧ、特に、
【化１４５】
2021514962.tif 000164
例えば、
【化１４６】
2021514962.tif 000165
から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩である。
【０２９５】
特定のグループの化合物
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１４７】
2021514962.tif 000166
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素、または、
（ｉｉ）一緒になって形成する１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環（例えば、アゼチジン）を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびヒドロキシから独立して選択され、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０および１から選択され、ただし、ＱがＮの場合、ａおよびｂは０であり、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される一個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）、または
（ｉｉ）Ｎである１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素）から選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−４アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい５または６員不飽和複素環基（例えば、５員不飽和複素環基）で置換されたＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）、およびＯを含む４〜６員の飽和複素環基（例えば、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル）から独立して選択され、ｑは、０、１および２から選択され、かつ、ｃは、０、１、２および３から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１４８】
2021514962.tif 000167
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素である、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成する、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜６員の含窒素複素環（例えば、アゼチジン）を形成する
のいずれかであり、
ＱがＮの場合、
Ｒ４は存在せず、Ｒ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびヒドロキシから独立して選択され、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０および１から選択され、ただし、ＱがＮの場合、ａおよびｂは０であり、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される一個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）、または
（ｉｉ）Ｎである１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい６員の芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素）から選択され、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、＝Ｏ（オキソ）、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨ）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）およびＯを含む４〜６員の飽和複素環基（例えば、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル）から独立して選択され、かつ、ｃは、０、１および２から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１４９】
2021514962.tif 000168
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、ただし、ＸがＮの場合、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、
（ｉ）水素である、あるいは、
（ｉｉ）一緒になって、１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成する、
のいずれかであり、
Ｑは、ＣまたはＮであり、
ＱがＣの場合、
（ｉ）Ｒ４は、水素、アミノ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）であり、Ｒ５は、水素、アミノ、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であって、アミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）もしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）であり、ただし、Ｒ４とＲ５の両方が、アミノおよびアミノで置換されたＣ１−４アルキルから選択されてはならない、あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、Ｑと一緒になって、４〜５員の含窒素複素環（例えば、アゼチジニルまたはピロリジニル）を形成する、
のいずれかであり、
ＱがＮの場合：
Ｒ４は存在せず、Ｒ５は水素であり、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、１〜３員のアルキレン架橋基（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−）を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン（例えば、フッ素）およびヒドロキシから独立して選択され、ａは、０、１および２から選択され、ｂは、０および１から選択され、ただし、ＱがＮの場合、ａおよびｂは０であり、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい５員の含窒素複素環（例えば、芳香族環または非芳香環）、または
（ｉｉＮである１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい）６員の芳香族もしくは非芳香族含窒素複素環
のいずれかであり、
Ｒ８はハロゲン（例えば、塩素またはフッ素、例えば、塩素）およびＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ１−４アルキル（例えば−ＣＨ３）から選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）、シアノ、シアノＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、−ＣＨＦ２）、ジＣ１−４アルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、−Ｃ０−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−ｑ）（Ｃ１−６アルキル）ｑ）（例えば、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）または−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３））、ＯまたはＮを含有する４〜６員の飽和複素環基（例えばテトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニルまたはオキセタニル）、ならびに、Ｏ、Ｎ、およびＳ（例えば、ＮまたはＯ）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＣＨ３）から選択される置換基で置換されていてもよい５または６員不飽和複素環基（例えば、５員不飽和複素環基）で置換されたＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１アルキル）から独立して選択され、ｑは、０、１および２から選択され、かつ、ｃは、０、１および２から選択される。］
またはその互変異性体または溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
【０２９８】
一実施形態において、下記部分：
【化１５０】
2021514962.tif 000169
は、
【化１５１】
2021514962.tif 000170
2021514962.tif 000171
から選択される。
【０２９９】
一実施形態において、下記部分：
【化１５２】
2021514962.tif 000172
は、
【化１５３】
2021514962.tif 000173
2021514962.tif 000174
から選択される。
【０３００】
一実施形態において、下記部分：
【化１５４】
2021514962.tif 000175
は、
【化１５５】
2021514962.tif 000176
2021514962.tif 000177
2021514962.tif 000178
から選択される。
【０３０１】
特定の化合物
一実施形態において、本発明は、実施例１〜４８のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０２】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜４６のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０３】
一実施形態において、本発明は、実施例４７または４８のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０４】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜７４のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０５】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜７４のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０６】
一実施形態において、本発明は、実施例４７〜７４のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０７】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜１５０のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０８】
一実施形態において、本発明は、実施例７４〜１５０のうちの１つである式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３０９】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；および
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１０】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；および
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１１】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン；
（６−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［３−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロキノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール；および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１２】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１３】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１４】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１５】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１６】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１７】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１８】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３１９】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
（６−｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル｝−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３２０】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［３−（アゼチジン−１−イル）−５−クロロキノキサリン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３２１】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３２２】
一実施形態において、本発明は、以下の化合物：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［３−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０３２３】
誤解を避けるために、１つの置換基のそれぞれの一般的および具体的な実施形態および実施例は、本明細書で定義される１つ以上、特にすべての他の置換基のそれぞれの一般的および具体的な各実施形態および実施例と組み合わせることができ、すべてのこのような実施形態は、この出願に含まれることが理解されるべきである。
【０３２４】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物、そのサブグループ（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ＊）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ＊）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ＊）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩａ’）、（ＸＶＩＩＩ＊）、（ＸＶＩＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩａ＊）および（ＸＶＩＩＩａ’＊））ならびに任意の実施例への言及には、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体（指定のない限り、幾何異性体および立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および保護形態も含まれ、例えば、以下で議論するようであり；特に、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；より具体的には、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物も含まれる。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、そのサブグループ（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ＊）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ＊）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ＊）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩａ’）、（ＸＶＩＩＩ＊）、（ＸＶＩＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩａ＊）および（ＸＶＩＩＩａ’＊））ならびに任意の実施例への言及は、その塩または互変異性体または溶媒和物も含む。
【０３２５】
塩
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、またはある特定の場合、有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在することができる。このような塩は、全て本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物についての言及は、化合物の塩形態を含む。
【０３２６】
本発明の塩は、従来の化学的方法、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２に記載されている方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、適切な塩基または酸とを、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で、反応させることにより調製することができる。一般に、非水媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが使用される。
【０３２７】
酸付加塩（モノ−またはジ−塩）は、多種多様の、無機および有機両方の酸で形成されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂から選択される酸と形成したモノ−またはジ−塩が挙げられる。
【０３２８】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。１つの特定の塩は、塩酸塩である。
【０３２９】
一実施形態において、化合物はナトリウムまたはメシル酸塩である。
【０３３０】
化合物が、アニオン性である、あるいは、アニオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、好適なカチオンを生成する有機または無機塩基で塩を形成してもよい。好適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）およびその他のカチオン（例えば、Ａｌ３＋またはＺｎ＋）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸（例えば、リシンおよびアルギニン）に由来するものである。一般的な第４級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３３１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法に従ってアルキル化剤と反応させることによって第４級アンモニウム塩を形成してもよい。このような第４級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０３３２】
本発明の化合物は、そこから塩が形成される酸のｐＫａに応じて、モノ−またはジ−塩として存在してもよい。
【０３３３】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には、薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩もまた、そのすぐ後で薬学的に許容可能な塩に変換され得る中間体形態として、調製されてもよい。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、このような薬学的に許容可能でない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
【０３３４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）およびサブグループ、ならびに本明細書に記載されるこれらの実施例の化合物を、１０ｍｇ／ｍＬ超、典型的には１５ｍｇ／ｍＬ超、特に２０ｍｇ／ｍＬ超の濃度で、塩の形態で含有する溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物が提供される。
【０３３５】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含有する式（Ｉ）の化合物についての本明細書での言及はまた、Ｎ−オキシドを含む。
【０３３６】
化合物が、いくつかのアミン官能基を含有する場合、１個以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定例は、第３級アミンのＮ−オキシドまたは含窒素複素環基の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３３７】
Ｎ−オキシドは、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照して、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で対応するアミンを処理することにより形成することができる。より詳細には、Ｎ−オキシドは、アミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手順によって製造することができる。
【０３３８】
本発明の一実施形態において、化合物は、例えばＲ６またはＲ７基の窒素原子からのＮ−オキシド、例えば、ピリジンＮ−オキシドである。
【０３３９】
幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態が存在してもよく、式（Ｉ）の化合物についての言及は、このような形態を全て含む。誤解を避けるために、化合物はいくつかの幾何異性体または互変異性体の形態のうちの１つで存在することができ、１つのみが具体的に説明または図示されている場合、それでもやはり、その他のもの全てが式（Ｉ）に包含される。
【０３４０】
例えば、あるヘテロアリール環は、２つの互変異性体の形態、例えば、以下に示すＡおよびＢ：
【化１５６】
2021514962.tif 000179
で存在し得る。簡略化のために、式は１つの形態を示しているかもしれないが、式は両方の互変異性体形態を包含すると解釈されるべきである。
【０３４１】
互変異性体形態のその他の例としては、例えば、以下の互変異性体ペア：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロにおける様な、例えば、ケト−、エノール−、およびエノレート形態が挙げられる。
【化１５７】
2021514962.tif 000180
【０３４２】
立体異性体
別途記載または指示がない限り、化合物の化学的表記は、全て立体化学的に可能な異性体形態を意味する。
【０３４３】
立体中心は、「破線」または「実線」のくさび形の線を使用して、通常の方法で示される。例えば
【化１５８】
2021514962.tif 000181
【０３４４】
化合物が２つのジアステレオマー／エピマーの混合物として記載されている場合、立体中心の配置は指定されず、直線で表される。
【０３４５】
式（Ｉ）の化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含有し、２つまたはそれ以上の光学異性体の形態で存在することができる場合には、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物についての言及は、これらの全ての光学異性体形態（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を、個々の光学異性体もしくは２つ以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ体およびスカレミック混合物）のいずれかとして含む。
【０３４６】
光学異性体は、光学活性により特徴付けられ、ならびに識別されてもよく（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体のように）、これらはＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇにより展開された命名法「ＲおよびＳ」を使用して、その絶対立体化学を基準にして特徴付けてもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ１０９−１１４，およびまた、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照。
【０３４７】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）を含む多数の技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知である。
【０３４８】
キラルクロマトグラフィーに代えて、光学異性体は、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸とのジアステレオマー塩を形成し、優先晶出によりジアステレオマーを分離して、次いで、塩を解離させて、遊離塩基の別個のエナンチオマーを得ることによって分離することができる。
【０３４９】
さらに、エナンチオマーの分離は、化合物上の鏡像異性的に純粋なキラル補助基と共有結合させて、次いで、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーを使用してジアステレオマーの分離を行うことにより達成することができる。次いで、これに続いて上述の共有結合を開裂させて、適切な鏡像異性的に純粋な生成物を生成する。
【０３５０】
式（Ｉ）の化合物が、２種以上の光学異性体形態として存在する場合、一対のエナンチオマーにおける１種のエナンチオマーは、例えば、生物活性の観点から、もう一種のエナンチオマーに優る利点を示す場合がある。したがって、ある状況では、一対のエナンチオマーのうちの１種のみ、または複数のジアステレオマーのうちの１種のみを治療薬として使用することが望ましい場合がある。
【０３５１】
したがって、本発明は、１以上のキラル中心を有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在する、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）は、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在してもよい。
【０３５２】
二重結合を含む化合物は、上記二重結合についてＥ（反対側）またはＺ（同じ側）の立体化学を有することができる。二価の環式または（部分的に）飽和したラジカル上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置のいずれかを有してもよい。本明細書で使用する場合、用語「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」は、ケミカルアブストラクト命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従うものであり、環部分上の置換基の位置を意味する。
【０３５３】
特に興味があるのは、立体化学的に純粋である、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒとして示される場合、これは、化合物が実質的にＳ異性体を含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして示される場合、これは、化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味する。用語「ｃｉｓ」、「ｔｒａｎｓ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当業者には周知である。
【０３５４】
同位体変形形態
本発明は、全ての薬学的に許容可能な、本発明の同位体標識化合物、すなわち、１個以上の原子が、同一の原子数を有するが、通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３５５】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例は、水素（例えば、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ））、炭素（例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素（例えば、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ）、窒素（例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素（例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リン（例えば、３２Ｐ）および硫黄（例えば、３５Ｓ）の同位体を含む。
【０３５６】
式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものが、薬物および／または基質の組織分布の研究において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、標識化合物と、その他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検出または同定するのに使用可能であるという点で、価値の高い診断特性を有し得る。検出または同定の方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ）などを用いて標識される化合物を使用することができる。放射性同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ（Ｔ））および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）が、それらの取り込みの容易さおよび迅速な検出手段という観点から、この目的において特に有用である。
【０３５７】
重質同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ（Ｄ）））による置換を行うと、代謝安定性がより高くなることに起因する特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投薬量の減少が得られる場合があり、したがって、いくつかの状況では用いられる場合がある。
【０３５８】
特に、本出願における水素についての言及は、水素が明白に定義される、あるいは、水素が、関連原子の（特に炭素の）原子価を満たすために暗に存在している、のいずれかにかかわらず、１Ｈおよび２Ｈをカバーすると解釈されなければならない。
【０３５９】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、標的占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０３６０】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または先に使用した標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して添付の実施例および調製に記載されるものと類似の方法により調製できる。
【０３６１】
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル（例えば、カルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステル）もまた、式（Ｉ）に包含される。エステルの例は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２複素環基またはＣ５−１２アリール基、特に、Ｃ１−６アルキル基である）を含有する化合物である。エステル基の特定例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒ））基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２複素環基またはＣ５−１２アリール基、特に、Ｃ１−６アルキル基である）によって表される。アシルオキシ基の特定例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例は、リン酸から誘導されたものである。
【０３６２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）は、カルボン酸基またはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルをその範囲内に含む。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）は、カルボン酸基またはヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルをその範囲内に含まない。
【０３６３】
溶媒和物と結晶形
また、化合物のいかなる多形形態（polymorphic forms）および溶媒和物（例えば、水和物、アルコラートなど）が、式（Ｉ）に包含される。
【０３６４】
本発明の化合物は、例えば、水（すなわち、水和物）または一般の有機溶媒と共に溶媒和物を形成してもよい。ここで用いられる用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相および分離可能溶媒和物の両方を包含することを意図している。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わされた、本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある間にその生物学的効果を発揮し得る。
【０３６５】
溶媒和物は、医薬品化学で周知である。それらは、物質の調製のためのプロセス（例えば、それらの精製に関して）、物質の貯蔵（例えば、その安定性）および物質の取扱いの容易さにとって重要であり得、多くの場合、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準的かつ長い間使用されている技術を用いて、水和物またはその他の溶媒和物が、所与の化合物を調製するために使用される単離条件または精製条件によって形成されたか否かを判断することができる。このような技術の例として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量計測（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶構造解析（例えば、単結晶Ｘ線結晶構造解析または粉末Ｘ線回折）および固体ＮＭＲ（マジックアングルスピニングＮＭＲ、またはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られているＳＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様に、熟練化学者の標準分析ツールキットの一部である。
【０３６６】
あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む結晶化条件を用いて、意図的に溶媒和物を形成することができる。次いで、本明細書に記載される標準的な方法を使用して、溶媒和物が形成されたかどうか確認することができる。
【０３６７】
さらに、本発明の化合物は、１個以上の多形体または非晶質結晶形を有してもよく、そのようなものとしてこれらが本発明の範囲に含まれることを意図している。
【０３６８】
複合体
式（Ｉ）は、化合物の複合体（例えば、化合物（例えば、シクロデキストリン）との包接複合体もしくは包接化合物、または金属との錯体）をその範囲内にさらに含む。当業者に周知の方法により、包接複合体、包接化合物および金属錯体を形成することができる。
【０３６９】
プロドラッグ
また、式（Ｉ）の化合物の任意のプロドラッグが、式（Ｉ）に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の生物学的に活性な化合物に変換される、任意の化合物を意味する。
【０３７０】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容可能な代謝的に不安定なエステル）である。代謝時に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して、活性薬物を得る。このようなエステルは、例えば、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により、適切な場合には、親化合物中に存在する任意のその他の反応性基を事前に保護した後、必要な場合に脱保護することとともに、形成されてもよい。
【０３７１】
このような代謝的に不安定なエステルの例として、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは、Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１−（４−オキサニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４−オキサニル）カルボニルオキシメチル、および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）。
【０３７２】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を得る、あるいは、化合物のさらなる化学反応で、活性化合物（例えば、抗原−指向性酵素プロドラッグ治療（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子−指向性酵素プロドラッグ治療（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド−指向性酵素プロドラッグ治療（ＬＩＤＥＰＴ）など）を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他のグリコシド結合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。一実施形態において、式（Ｉ）は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含まない。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本セクションにおいて、本出願のその他の全てのセクションにおけるように、文脈がそれ以外であることを示さない限り、式（Ｉ）への言及は、他のすべての下位式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶ＊）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ＊）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ＊）、（ＸＶＩＩ’）、（ＸＶＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ’）、（ＸＶＩＩＩａ）、（ＸＶＩＩＩａ’）、（ＸＶＩＩＩ＊）、（ＸＶＩＩＩ’＊）、（ＸＶＩＩＩａ＊）および（ＸＶＩＩＩａ’＊））ならびに本明細書で定義されたその実施例も含む。
【０３７４】
当業者に周知の合成法に従って、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０３７５】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ａ）の化合物：
【化１５９】
2021514962.tif 000182
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）を表するか、または水素であり、
Ｚは、金属残基（例えば、ハロゲン化亜鉛、例えば、塩化亜鉛）または脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素）である。］
またはその保護誘導体を、式（Ｂ）の化合物：
【化１６０】
2021514962.tif 000183
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｖは、金属またはメタロイド残基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール、ハロゲン化マグネシウムまたはハロゲン化亜鉛、例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコール）または脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護体とカップリングさせ、次いで、前記保護基を除去するのに適した脱保護反応を実施する工程、
（ｂ）式（Ｃ）の化合物：
【化１６１】
2021514962.tif 000184
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）を表すか、または水素であり、
Ｌは、脱離基（例えば、塩化物）である。］
またはその保護誘導体を、式（Ｄ）の化合物：
【化１６２】
2021514962.tif 000185
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである。］
またはその保護誘導体とカップリングさせる工程、
（ｃ）式（Ｋ）の化合物：
【化１６３】
2021514962.tif 000186
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ａ、ｂおよびｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｐは、アミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
Ｌ３は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、臭素）である。］
またはその保護誘導体を、
（ｉ）金属触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）の存在下で、式ＣＨ３Ｍ（式中、Ｍは金属である。）の有機金属種（例えば、ＣＨ３−Ｚｎ−Ｈａｌ、ここで、Ｈａｌはハロゲンであり、例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物である。）と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を得る工程、あるいは
（ｉｉ）光酸化還元触媒（例えば、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６）、金属触媒（例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体）、リガンド（例えば、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル）、塩基（例えば、リン酸二カリウム）、および光源（例えば、青色ＬＥＤ）の存在下で、ボロン酸アルキル（例えば、カリウム（２−トリメチルシリル）−エトキシメチルトリフルオロボレート）と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得る工程
のいずれかの工程、（ｄ）式（Ｒ）の化合物：
【化１６４】
2021514962.tif 000187
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、ヒドラジンまたはヒドラジン保護誘導体を使用して環化する工程、
を含み、
いずれの場合も、引き続き必要に応じて脱保護工程、または
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護する工程、または
（ｆ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、式（Ｉ）のさらなる化合物またはその保護誘導体へ相互変換する工程、または
（ｇ）必要により、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成する工程
を含んでもよい、前記方法を提供する。
【０３７６】
調製方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）
式（Ｂ）の化合物は市販されているか、または、実施例に記載されている方法と同様の方法を使用して調製され、例えば、Ｖがボロネート残基である式（Ｂ）の化合物は、一般手順３のようにワンポット手順で直接使用されるか、または、表２にリストされているボロネートに類似した方法で単離され、一般手順２のように反応に直接使用される（表２）。
【０３７７】
工程（ａ）は、一般に、適切な溶媒、適切な塩基および適切な触媒中で、適切な温度で、式（Ａ）の化合物を式（Ｂ）の化合物と反応させることを含む。適切な塩基の例は、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。適切な触媒の例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）である。適切な溶媒の例は、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランである。
【０３７８】
Ｚが金属残基、例えば、ハロゲン化亜鉛である場合、この工程は、一般に、式（Ａ）の化合物を、Ｖが脱離基、例えば、ハロゲンである式（Ｂ）の化合物と反応させることを含む。一般に、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解した、Ｚが脱離基（例えば、ハロゲン）である式（Ａ）の化合物を、試薬（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液）で、適切な時間（例えば、３５分）処理して、完全にメタレーションを行う。新たに形成された有機マグネシウム種を適切な金属塩（例えば、塩化亜鉛）で処理してトランスメタル化を行い、必要に応じて適切な時間（例えば、１０分）撹拌してから、時間（例えば、４０分）をかけて、適切な温度（例えば、室温）まで温める。得られたヘテロアリール亜鉛試薬は、適切な触媒（例えば、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−メチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ  Ｇ４  パラダサイクル））を使用して、適切な温度（例えば、室温）で、適切な時間（例えば、１８時間）、式（Ｂ）とのクロスカップリング反応に直接使用される。
【０３７９】
式（Ｄ）の化合物またはその保護誘導体は、市販の出発物質から得られる、あるいは、文献の手順から調製される、あるいは、本出願で概説される実施例内に示される方法、または類似の方法を使用して調製される。
【０３８０】
工程（ａ）と類似の方法を使用して、式（Ｃ）の化合物またはその保護誘導体、特に、Ｒ１が水素であり、ＸがＣＨであるものは、式（Ｅ）の化合物：
【化１６５】
2021514962.tif 000188
［式中、
Ｘは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素であり、
Ｌ１およびＬ２は、独立して脱離基（例えば、ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素またはヨウ素）を表す。］
を、式（Ｂ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させることにより得ることができる。
【０３８１】
式（Ｅ）の化合物は、市販の出発物質から得られる、あるいは、文献の手順から調製される、あるいは、本特許で概説される実施例内に示される方法または類似の方法を使用して調製される。
【０３８２】
式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体は、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）を使用して、Ｒ１がＨである式（Ｅ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン）中で、式（Ｄ）の化合物またはその保護された誘導体と、適切な温度（例えば、１５０℃）で反応させることにより得ることができる。
【０３８３】
式（Ａ）の化合物またはその保護された誘導体は、ＸがＣＨまたはその保護された誘導体である式（Ｆ）の化合物：
【化１６６】
2021514962.tif 000189
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｐは、適切なアミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素である。］
から適切な脱離基（例えば、ハロゲン）Ｚを導入し（例えば、適切なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を使用し）、次いで、オプションの保護工程においてアミン保護基Ｐ（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）を導入することによって、得ることができる。
【０３８４】
式（Ａ）の化合物（特にＲ１がメチルまたはＣＨ２ＯＨである）、またはその保護誘導体は、式（Ｘ’）の化合物：
【化１６７】
2021514962.tif 000190
［式中、
Ｒ１は、メチルまたはＣＨ２ＯＨのいずれかであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−テトラヒドロピラン；ＴＨＰまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素であり、
Ｌ１およびＬ２は、独立して脱離基（例えば、ハロゲン化物、例えば、塩素、臭素またはヨウ素）を表す。］
またはその保護誘導体を、式（Ｄ）の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
【０３８５】
式（Ｘ’）の化合物（特にＲ１がＣＨ２ＯＨである）またはその保護された誘導体は、式（Ｙ）の化合物：
【化１６８】
2021514962.tif 000191
［式中、
Ｐは、保護基（例えば、２−テトラヒドロピラン；ＴＨＰまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素であり、
Ｌ１およびＬ２は、独立して脱離基（例えば、ハロゲン化物、例えば塩素、臭素、ヨウ素）を表す。］
またはその保護された誘導体を、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中において、光酸化還元触媒（例えば、２，４，５，６−テトラ（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）イソフタロニトリル）、過酸化物試薬（例えば、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液）、酸（例えば、ＴＦＡ）および光源（例えば、青色ＬＥＤ）の存在下で、メタノールと反応させることにより得ることができる。あるいは、溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたは水）中において、金属塩（例えば、硝酸銀（ＩＩ））、過酸化物試薬（例えば、過硫酸アンモニウム）、酸（例えば、ＴＦＡ）および熱源（３０〜１５０℃）の存在下で過剰のアルコール（例えば、メタノール）と反応を行うことができる。
【０３８６】
あるいは、式（Ｘ’）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｗ’）の化合物：
【化１６９】
2021514962.tif 000192
［式中、
Ｐは、保護基（例えば、２−テトラヒドロピラン；ＴＨＰまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素であり、
Ｌ１は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素）である。］
またはその保護された誘導体を、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド）と反応させて、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素）を導入することにより得ることができる。
【０３８７】
式（Ｗ’）の化合物（特にＲ１がメチルである）またはその保護された誘導体は、式（Ｙ’）の化合物：
【化１７０】
2021514962.tif 000193
［式中、
Ｐは、保護基（例えば、２−テトラヒドロピラン；ＴＨＰまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素を表し、
Ｌ１は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素）である。］
またはその保護された誘導体を、有機金属残基（例えば、有機マグネシウム種、例えば、メチルマグネシウムクロリド）と反応させることにより得ることができる。
【０３８８】
式（Ｙ’）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｚ）の化合物：
【化１７１】
2021514962.tif 000194
［式中、
Ｘは、Ｎであり、
Ｐは、保護基（例えば、２−テトラヒドロピラン；ＴＨＰまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素であり、
Ｌ１は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ素または臭素）である。］
またはその保護された誘導体を、酸化剤（例えば、過酸化物試薬、例えば、トリフルオロ過酢酸）と反応させることにより得ることができる。
【０３８９】
式（Ｆ）の化合物（Ｘ＝ＣＨである）またはその保護された誘導体は、適切な酸（例えば、ＴＦＡ）を使用して、式（Ｇ）の化合物：
【化１７２】
2021514962.tif 000195
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりである。］
またはその保護された誘導体を反応させて、アルコキシビニルエーテルおよびアミンの分子内環化を実施することにより得られる。このような条件下では、１以上の保護基が除去される場合もあり、したがって、環化工程の後に、引き続き、必要に応じて、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて再保護工程を行い、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を得ることができる。
【０３９０】
式（Ｇ）の化合物またはその保護された誘導体は、式（Ｈ）の化合物：
【化１７３】
2021514962.tif 000196
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ａおよびｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｚは、脱離基（例えば、ハロゲン）である。］
またはその保護誘導体を、金属触媒作用（例えば、酢酸パラジウムと、適切な配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、すなわち、Ｓｐｈｏｓ）と、塩基（例えば、リン酸カリウム）とを使用して）によって、アルコキシビニル誘導体（例えば、（Ｅ）−１−エトキシエテン−２−ボロン酸ピナコールエステル）と反応させることにより得ることができる。反応は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルおよび水）または溶媒の組合せ中において、適切な温度（例えば、７０℃）で起こり得る。
【０３９１】
式（Ｈ）の化合物またはその保護誘導体は、適切な溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）中において、適切な塩基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用し、適切な温度（例えば、１２０℃）で、式（Ｊ）の化合物： 
【化１７４】
2021514962.tif 000197
［式中、
Ｚは、脱離基（例えば、ハロゲン）であり、
Ｖは、脱離基（例えば、ハロゲン）である。］
を、式（Ｄ）の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
【０３９２】
式（Ｋ）の化合物またはその保護誘導体は、（ａ）に概説されているような手順を用いて、式（Ｌ）の化合物：
【化１７５】
2021514962.tif 000198
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｐは、アミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは水素を表し、
Ｌ２は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、ヨウ化物）であり、
Ｌ３は、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、臭化物）である。］
またはその保護誘導体を、式（Ｂ）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【０３９３】
式（Ｌ）の化合物、またはその保護誘導体は、（ｂ）に概説されているような手順を用いて、式（Ｍ）の化合物：
【化１７６】
2021514962.tif 000199
［式中、
Ｘは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｐは、適切な保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）またはＮ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）を表し、
Ｌ１は、脱離基（例えば、塩化物）であり、
Ｌ２は、脱離基（例えば、ヨウ化物）であり、
Ｌ３は、脱離基（例えば、臭化物）である。］
を、式（Ｄ）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【０３９４】
式（Ｍ）の化合物またはその保護誘導体は、市販の出発物質から得られる、あるいは、文献の手順から調製される、あるいは、本特許で概説される実施例内に示される方法または類似の方法を使用して調製される。
【０３９５】
あるいは、式（Ｌ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｎ）の化合物：
【化１７７】
2021514962.tif 000200
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｐは、アミン保護基（例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＳＥＭ）または水素である。］
またはその保護誘導体を、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド）と反応させて、脱離基（例えば、ハロゲン、例えば、臭素またはヨウ素）を導入することにより得ることができる。
【０３９６】
式（Ｎ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｏ）の化合物：
【化１７８】
2021514962.tif 000201
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりである。］
またはその保護誘導体を、保護基を導入するための適切な条件下で、脱離基（例えば、ハロゲン）を導入するための適切なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）と反応させることにより得ることができる。
【０３９７】
式（Ｏ）の化合物またはその保護された誘導体（Ｘは窒素である）は、式（Ｐ）の化合物：
【化１７９】
2021514962.tif 000202
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、ａ、ｂは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｌ２は、脱離基（例えば、塩化物）である。］
を、適切なヒドラジン誘導体（例えば、ヒドラジン水和物）と反応させることにより得ることができる。
【０３９８】
式（Ｐ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｑ）の化合物：
【化１８０】
2021514962.tif 000203
［式中、
Ｌ１およびＬ２は、脱離基（例えば、塩化物）である。］
を、式（Ｄ）の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより得ることができる。
【０３９９】
式（Ｑ）の化合物またはその保護誘導体は、市販の出発物質から得られる、あるいは、文献の手順から調製される、あるいは、本特許で概説される実施例内に示される方法、または類似の方法を使用して調製される。
【０４００】
式（Ｒ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｓ）の化合物：
【化１８１】
2021514962.tif 000204
［式中、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｌ１およびＬ２の両方は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、式（Ｄ）の化合物と反応させることにより得ることができる。
【０４０１】
式（Ｓ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｔ）の化合物：
【化１８２】
2021514962.tif 000205
［式中、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりであり、
Ｌ１およびＬ２の両方は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を適切な酸化試薬（例えば、、酸化マンガン（ＩＶ））と反応させることにより得ることができる。
【０４０２】
式（Ｔ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｕ）の化合物：
【化１８３】
2021514962.tif 000206
［式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｌ１およびＬ２の両方は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、式（Ｂ）の化合物（ここで、Ｖは金属またはメタロイド残基（例えば、ハロゲン化マグネシウム）である）と反応させることにより得ることができる。
【０４０３】
式（Ｕ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｖ’）の化合物：
【化１８４】
2021514962.tif 000207
［式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｌ１およびＬ２の両方は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、適切な酸化試薬（例えば、デス−マーチンペルヨージナン）と反応させることにより得ることができる。
【０４０４】
式（Ｖ）の化合物またはその保護誘導体は、式（Ｗ）の化合物：
【化１８５】
2021514962.tif 000208
［式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、
Ｌ１およびＬ２の両方は、適切な脱離基（例えば、ハロゲン）を表す。］
またはその保護誘導体を、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中において、光酸化還元触媒（例えば、２，４，５，６−テトラ（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）イソフタロニトリル）、過酸化物試薬（例えば、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液）、酸（例えば、ＴＦＡ）、および光源（例えば、青色ＬＥＤ）の存在下で、アルコール（例えば、メタノール）と反応させることにより得ることができる。
【０４０５】
式（Ｗ）の化合物またはその保護誘導体は、市販の出発物質から得られる、あるいは、文献の手順から調製される、あるいは、本特許で概説される実施例内に示される方法または類似の方法を使用して調製される。
【０４０６】
式（Ｔ）の化合物またはその保護誘導体はまた、式（Ｚ’）の化合物：
【化１８６】
2021514962.tif 000209
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、ｃは、式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりである。］
またはその保護誘導体を、式（Ｗ）の化合物と反応させることにより得ることができる。この工程は、一般には、式（Ｗ）の化合物を、試薬（例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液）と、完全にメタレーションを行うために適切な時間（例えば、２．５時間）、反応させることを含む。新たに形成された有機マグネシウム種を式（Ｚ’）の化合物で処理し、例えば、室温まで温め、適切な時間（例えば、１８時間）撹拌する。
【０４０７】
式（Ｚ’）の化合物またはその保護誘導体は、本特許で概説される実施例内に示される方法または類似の方法を使用して調製される。
【０４０８】
式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護
工程（ｅ）は、一般に、いずれかの適切な脱保護反応を含み、その条件は、保護基の性質に依存するであろう。保護基ＰがＳＥＭを表す場合、そのような脱保護反応は、一般に、適切な溶媒中における適切な酸の使用を含み、次いで、エチレンジアミンによるＳＥＭ保護基の酸脱保護中に形成されるヒドロキシメチル付加物の除去を含む。例えば、酸は適切にはトリフルオロ酢酸または塩化水素を含み得、溶媒は適切にはジクロロメタン、ＤＭＦまたはメタノールを含み得る。溶媒の混合物、例えば、水およびメタノールの混合物を使用してもよい。２番目の工程は、真空での濃縮と、それに続く粗製物の適切な溶媒（例えば、メタノール）への溶解と、適切な溶媒（例えば、メタノール）中における、適切なスカベンジ試薬（例えば、エチレンジアミン）を使用しての処理を含む。
【０４０９】
保護基がＮ、Ｎ−ジメチルスルファモイル基（ＳＯ２ＮＭｅ２）である場合、より強い酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸を適切な温度で使用することができる。
【０４１０】
脱保護は、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般手順として本明細書に記載されている手順、方法１〜１２に従って実施することができる。
【０４１１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の形成
塩形成は、適切な溶媒に溶解した遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物を化学量論量または過剰の薬学的に許容される有機酸または無機酸で処理し、次いで、得られた塩を、当技術分野で周知の方法、例えば、溶媒の蒸発または結晶化によって単離することにより行うことができる。
【０４１２】
総論
必要に応じて、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で先に述べられた反応の後または前に、当業者に公知の１以上の反応が実施され、適切な順序で実行され、前に定義された必要な置換が達成され、式（Ｉ）の他の化合物が提供される。文献に条件を見つけることができるこのような反応の非限定的な例には、
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、およびフェノールのアルキル化およびアリール化、
ヒドロキシ基上での光延反応、
適切な基上での環化付加反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化／スルホニル基の導入、
けん化／エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換、
カルボキシル基のエステル化またはアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールとの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル基およびヒドロキシルアミン基上でのオキシム形成、
Ｓ−酸化、
Ｎ−酸化、ならびに、
塩化が挙げられる。
【０４１３】
広範囲の周知の官能基相互変換は、前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換することについて当業者に公知であり、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２に記載されている。例えば、可能な金属触媒による官能基化、例えば、有機スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬、窒素求核剤との反応については、‘Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ’［Ｊｉｒｏ  Ｔｓｕｊｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７０−８５０３２−９］およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｖｏｌｕｍｅ  １，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−３１５０６−０］に記載されている。
【０４１４】
保護基
上記に記載された反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防止するために、１個以上の基を保護することが必要な場合がある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に見出すことができる。
【０４１５】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジルエーテル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）エーテル、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルエーテル、もしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護されてもよい。
【０４１６】
アルデヒド基またはケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されてもよく、その中のカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が、例えば、第１級アルコールで処理される。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用する加水分解によって容易に再生される。
【０４１７】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚもしくはＮＨ−Ｚ）；ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）；９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）；６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）；２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）；２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）；アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）；または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護されてもよい。
【０４１８】
例えば、式Ｉの化合物がアミノ基を含む場合、アミノ基は上記で定義された保護基によって保護することができ、１個の好ましい基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、追加の官能基化が導入される。アミノ基のその後の修飾が必要とされない場合、保護基は、一連の反応を通して保持されて、次いで、式（Ｉ）の化合物のＮ−保護された形態を得ることができる。この式（Ｉ）の化合物のＮ−保護された形態は、標準的な方法（例えば、Ｂｏｃ基の場合には酸での処理）により脱保護されて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０４１９】
アミン、例えば、環式アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のためのその他の保護基は、トルエンスルホニル（トシル）基およびメタンスルホニル（メシル）基、ベンジル基（例えば、ｐａｒａ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基）、ならびにテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基を含む。
【０４２０】
カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；ｐａｒａ−メトキシベンジルエステル）として、保護されてもよい。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）（例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３））として保護されてもよい。
【０４２１】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に従って単離および精製することができ、このような方法の例としては、クロマトグラフの技術、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣが挙げられる。化合物を精製する際に特に有用な技術の一つは、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製化合物を検出する手段として質量分析を使用した分取液体クロマトグラフィーである。
【０４２２】
分取ＬＣ−ＭＳは、有機低分子、例えば、本明細書に記載される化合物の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は変更して、粗製物のより良好な分離およびＭＳによる試料検知の向上を提供することができる。分取グラジエントＬＣ法の最適化には、カラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配の変更が必要である。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで、それらを使用して化合物を精製する方法は、当該技術分野において周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）３２２−９に記載されている。分取ＬＣ−ＭＳによる化合物の精製のためのこのような系の例は、以下の本出願の実施例セクションに記載されている（見出し「質量分析精製ＬＣ−ＭＳシステム」の下）。
【０４２３】
式（Ｉ）の化合物、およびこれらの塩を再結晶化する方法は、当業者に周知の方法により実施することができる。例えば、（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）を参照。有機反応から得られる生成物は、反応混合物から直接単離された場合、十分に純粋ではない。化合物（またはその塩）が固体である場合、好適な溶媒からの再結晶化によって精製および／または結晶化してもよい。良好な再結晶化溶媒は、精製されるべき物質を高温において中程度の量で溶解する必要があるが、より低温ではその物質を少量のみ溶解する必要がある。それは低温にて不純物を容易に溶解するか、または全く溶解すべきでない。最後に、溶媒は精製生成物から容易に除去されるべきである。これは通常、溶媒が比較的低い沸点を有することを意味し、当業者であれば、特定の物質のための再結晶化溶媒を知っており、あるいは、その情報が入手可能でない場合はいくつかの溶媒を試験するであろう。精製物質の良好な収率を得るため、全ての不純物質を溶解するための最小限の量の熱い溶媒を用いる。実際には、溶液が飽和しないように、必要よりも３〜５％多い溶媒を用いる。不純化合物が溶媒に不溶性である不純物を含む場合、濾過し、次いで、溶液を結晶化させることで、不純化合物を取り除いてもよい。さらに、不純化合物が化合物由来ではない有色材料を微量で含む場合、少量の脱色剤、例えば、活性炭を熱い溶液に添加し、濾過し、次いで結晶化させることで、取り除いてもよい。通常、結晶化は溶液を冷却する際に自然に生じる。そうでない場合、結晶化は、溶液を室温より低く冷却すること、または、純粋な物質（種結晶）の単結晶を添加することで、誘導してもよい。再結晶化も実施することができ、かつ／あるいは、その収率は、逆溶媒または共溶媒の使用により最適化することができる。この場合、化合物を高温にて好適な溶媒中に溶解し、濾過し、次いで、必要となる化合物が低溶解性を有する追加の溶媒を添加して結晶化を補助する。次いで、典型的には、結晶を、真空濾過を用いて単離し、洗浄し、次いで、例えば、オーブン内またはデシケータで乾燥させる。
【０４２４】
精製方法のその他の例として、昇華が挙げられ、これは、例えば、コールドフィンガーを用いた真空中での加熱工程、および溶融物からの結晶化が挙げられる（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ，２００１）。
【０４２５】
生物学的効果
本発明の化合物は、医薬または療法に有用であることが想定される。本発明の化合物、そのサブグループおよび実施例は、ＳＨＰ２を阻害することが示されている。そのような阻害は、腫瘍細胞増殖の阻害およびがん細胞に対するＴ細胞免疫応答の活性化につながり、これは、本明細書に記載の病態または病状、例えば、以下で議論する疾患および病状、ならびに上記の「発明の背景」セクションに記載の、ＳＨＰ２が役割を果たす疾患および病状の予防および治療に有用であろう。したがって、例えば、本発明の化合物は、がんの発生を軽減または低下させ、ＳＨＰ２が媒介する疾患または病状、例えば、ＭＡＰＫ経路または受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性化がんの上流成分（例えば、ＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳ）における、活性化変異が存在するがんの疾患または病状を予防または治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であろう。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であろう。
【０４２６】
本発明の化合物は、ＳＨＰ２の良好な阻害剤であることが示されている。式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＰ２に結合することができ、ＳＨＰ２に対して効力を示すことができる。本発明の化合物の有効性は、本明細書に記載のアッセイプロトコルおよび当技術分野で既知のその他の方法を用いて、ＳＨＰ２に対して決定されている。より具体的には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、ＳＨＰ２に対して効力を有する。
【０４２７】
本発明の化合物には、０．１μＭ未満、特に０．０１または０．００１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものもある。
【０４２８】
ＳＨＰ２の機能は、主にＲＡＳ−ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化に関与する細胞の生存および増殖における役割、ならびに発がんにおける役割により、多くの疾患に関与している。それらの疾患のＳＨＰ２に対する親和性の結果として、化合物は、細胞蓄積に関連する障害（例えば、がん、自己免疫障害、炎症および再狭窄）、過剰なアポトーシスにより細胞喪失を生じる障害（例えば、脳卒中、心不全、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）、ＡＩＤＳ、虚血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）を含む、さまざまな疾患または病状の治療または予防、あるいは、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）の治療に有用であることが判明可能と予想される。
【０４２９】
したがって、本明細書で定義される本発明の化合物は、その他の病状、例えば、炎症、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自己免疫、炎症、再狭窄、脳卒中、心不全、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋緊張性ジストロフィーおよび筋萎縮性側索硬化症）、ＡＩＤＳ、虚血（例えば、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞）、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病）、およびプログラムされた細胞死の制御の喪失に起因する眼疾患（例えば、網膜変性）の治療にも有用であろうと予想される。
【０４３０】
ＳＨＰ２に対するそれら化合物の活性の結果として、本化合物は、増殖性障害、例えば、がんの治療または予防に有用であると判明するであろうと予想される。
【０４３１】
治療（または抑制）され得るがん（およびそれらの良性対応物）の例には、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌およびその他の癌腫を含む様々なタイプの腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路、乳房、胃腸管（食道、胃（胃の）、小腸、結腸、腸、結腸直腸、肛門を含む）、肝臓（肝細胞がん）、胆嚢および胆道系、外分泌膵臓、腎臓（例えば、腎細胞がん）、肺（例えば、腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支肺胞がんおよび中皮腫）、頭頸部（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔などのがん）、卵巣、卵管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、精巣、子宮頸部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（例えば、甲状腺濾胞がん）、脳、副腎、前立腺、皮膚、および付属器（例えば、黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮癌、角化棘細胞、異形成母斑）の癌腫；血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）および前悪性血液疾患および境界悪性腫瘍、例えば、リンパ系の血液疾患および関連疾患（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ性白血病［ＣＬＬ］、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性神経膠腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫、および移植後のリンパ増殖性疾患）、ならびに骨髄系の血液疾患および関連疾患（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、骨髄増殖性疾患（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性ミエロフィブロシス）、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病）；間葉起源の腫瘍、例えば、軟組織、骨または軟骨の肉腫（骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫、ならびに隆起性皮膚線維肉腫）；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫（例えば、神経膠腫）、神経腫および神経膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍ならびに神経鞘腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺髄様がん）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；生殖細胞および栄養膜腫瘍（例えば、奇形腫、セミノーマ、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛がん）；小児腫瘍および胚芽腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉腫瘍）；または、先天性もしくはそれ以外の患者を悪性腫瘍に罹りやすくする症候群（例えば、色素性乾皮症）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０４３２】
細胞の成長は厳密に制御された機能である。異常な細胞増殖の状態であるがんは、細胞が制御されない方法で増殖する（数が増える）、制御不能に成長する（大きくなる）、かつ／あるいは、アポトーシス（プログラムされた細胞死）、壊死、またはアノイキスによる細胞死の低下を経た場合に発生する。一実施形態において、異常な細胞増殖は、制御不能の細胞増殖、過剰な細胞成長または低下したプログラム細胞死から選択される。特に、異常な細胞増殖の病状または疾患はがんである。
【０４３３】
したがって、異常な細胞増殖（すなわち、制御不能および／または急速な細胞増殖）を含む疾患または病状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法における異常な細胞増殖を含む疾患または病状は、一実施形態においてがんである。
【０４３４】
本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であろう。転移または転移性疾患は、ある臓器または器官から隣接していない別の臓器または器官への疾患の広がりである。本発明の化合物によって治療することができるがんは、原発腫瘍（すなわち、発生元部位のがん細胞）、局所浸潤（局所領域の周囲の正常組織に浸透および浸潤するがん細胞）、および転移性（または二次）腫瘍、すなわち血流（血行性の広がり）を介して、またはリンパ管を介して、または体腔を横切って（体腔を越えて）体内の他の部位および組織に移動した悪性細胞から形成された腫瘍を含む。特に、本発明の化合物は、転移および転移性がんの治療に有用であろう。
【０４３５】
一実施形態において、血液系悪性腫瘍は白血病である。別の実施形態において、血液悪性腫瘍はリンパ腫である。一実施形態において、がんはＡＭＬである。別の実施形態において、がんはＣＬＬである。
【０４３６】
一実施形態において、本発明の化合物は、白血病、例えば、急性または慢性白血病、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の予防または治療に用いるためのものである。一実施形態において、本発明の化合物は、リンパ腫、例えば、急性または慢性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の予防または治療に用いるためのものである。
【０４３７】
一実施形態において、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の予防または治療に用いるためのものである。
【０４３８】
がんは、ＳＨＰ２阻害剤による治療に感受性があるがんであり得る。がんは、ＳＨＰ２を過剰発現するがんであり得る。がんはＳＨＰ２野生型のがんであり得る。がんは変異ＳＨＰ２であるがんであり得る。一実施形態において、がんは、ＳＨＰ２に活性化変異を有する。
【０４３９】
個別のがんには、肝細胞がん、黒色腫、食道がん、腎臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、中皮腫または肺腺がん）、乳がん、膀胱がん、胃腸がん、卵巣がんおよび前立腺がんが含まれる。
【０４４０】
個別のがんには、活性化されたＳＨＰ２（活性化変異、増幅および／またはＳＨＰ２野生型過剰発現）を伴うがん、例えば、肝細胞がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がんおよび神経芽細胞腫が含まれる。
【０４４１】
個別のがんには、変異型のＫＲＡＳを含む、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路に発がん性の変化があるがんが含まれる。
【０４４２】
個別のがんには、ＲＴＫ活性が、疾患を促進する、あるいは、がん療法に対する耐性を促進するがんが含まれる。
【０４４３】
本発明の化合物は、上昇したＲａｓ、ＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫシグナル伝達の存在に関連するかまたは特徴付けられるタイプのがんの治療または予防に特に有用である。
【０４４４】
Ｒａｓ、ＢＲＡＦ、またはＭＥＫシグナル伝達のレベルの上昇は多くのがんで見られ、予後不良と関連している。さらに、活性化Ｒａｓ変異を伴うがんは、ＳＨＰ２阻害剤にも感受性がある可能性がある。Ｒａｓシグナル伝達およびＲａｓ変異のレベルの上昇は、本明細書で概説する手法で同定できる。
【０４４５】
がんのさらなるサブセットは、ＮＲａｓ黒色腫およびＮＲａｓＡＭＬからなる。
【０４４６】
がんの別のサブセットは、ＫＲａｓ肺がん、ＫＲａｓ膵臓がん、およびＫＲａｓ大腸がん（ＣＲＣ）からなる。
【０４４７】
一実施形態において、がんは結腸直腸がん、乳がん、肺がんおよび脳がんである。
【０４４８】
一実施形態において、がんは小児がんである。
【０４４９】
一実施形態において、がんは、乳がん、白血病、肺がん、肝臓がん、胃がん、喉頭がんまたは口腔がんである。
【０４５０】
個別のがんがＳＨＰ２阻害剤に感受性のあるがんであるか否かは、「診断方法」という見出しのセクションに記載されている方法で判断できる。
【０４５１】
さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または病状、特にがんを治療するための医薬品を製造するための化合物の使用を提供する。
【０４５２】
あるがんは特定の薬物による治療に耐性がある。これは腫瘍の種類（最も一般的な上皮性悪性腫瘍は本質的に化学療法耐性であり、前立腺は化学療法や放射線療法の現在利用可能なレジメンに対して比較的耐性がある）によるか、病気の進行または治療の結果として自然発生的に耐性が生じることがある。これに関して、前立腺への言及は、抗アンドロゲン療法、特にアビラテロンまたはエンザルタミドに対する耐性を有する前立腺、または去勢抵抗性前立腺を含む。同様に、多発性骨髄腫への言及は、ボルテゾミブ非感受性多発性骨髄腫または難治性多発性骨髄腫を含み、慢性骨髄性白血病への言及は、イミタニブ非感受性慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病を含む。これに関して、中皮腫への言及には、トポイソメラーゼ毒、アルキル化剤、抗チューブリン、葉酸拮抗薬、白金化合物および放射線療法に対する耐性を有する中皮腫、特にシスプラチン耐性中皮腫が含まれる。黒色腫への言及には、ＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫ阻害剤による治療に耐性がある黒色腫が含まれる。
【０４５３】
これらの化合物はまた、細胞の化学療法に対する感受性を上げることにより、腫瘍増殖の治療、病因の治療、化学療法および放射線療法に対する耐性の治療として、および抗転移剤として有用であろう。
【０４５４】
すべてのタイプの治療的抗がん介入は、必然的に標的腫瘍細胞に課されるストレスを増加させる。ＳＨＰ２の阻害剤は、以下の可能性：（ｉ）悪性細胞に対する抗がん剤および／または治療の感受性を上げる可能性；（ｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性の発生率を軽減または低下させる可能性；（ｉｉｉ）抗がん剤および／または治療に対する耐性を逆転させる可能性；（ｉｖ）抗がん剤および／または治療の活性を増強する可能性；（ｖ）抗がん剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延または防止する可能性を備えた化学療法剤のクラスの代表である。
【０４５５】
一実施形態において、本発明は、ＳＨＰ２に媒介される疾患または病状の治療に用いるための化合物を提供する。さらなる実施形態において、ＳＨＰ２に媒介される疾患または病状は、ＳＨＰ２の過剰発現および／または増加した活性を特徴とするがんである。
【０４５６】
さらなる態様は、本明細書に記載の疾患または病状、特にがんを治療するための医薬品を製造するための化合物の使用を提供する。
【０４５７】
一実施形態において、ＳＨＰ２に媒介される疾患または病状の予防または治療に用いるための化合物が提供される。
【０４５８】
一実施形態において、有効量の少なくとも１種の定義された化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明のさらなる態様では、本明細書で定義される化合物が提供される。
【０４５９】
一実施形態において、少なくとも１種の定義された化合物を含む医薬品を哺乳動物に投与する工程を含む、がんの予防または治療のための方法が提供される。
【０４６０】
診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または病状が、ＳＨＰ２を阻害する化合物による治療に感受性を有するかどうかを判定する。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象（例えば、霊長類）、特にヒトの患者を含む。
【０４６１】
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを分析して、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある病状または疾患、例えば、がんが、ＳＨＰ２レベルのアップレギュレーション、またはＳＨＰ２の下流の生化学的経路のアップレギュレーションを誘発する遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを判定することができる。
【０４６２】
そのような異常の例は、ＳＨＰ２の活性化または感受性増強、ＳＨＰ２発現、受容体またはそのリガンドのアップレギュレーション、受容体またはリガンドの細胞遺伝学的異常または変異体の存在に影響を与える調節経路の喪失または阻害を引き起こす。ＳＨＰ２のアップレギュレーション、特にＳＨＰ２の過剰発現または活性化変異体を含む腫瘍、またはＲａｓアイソフォーム、例えば、ＫＲＡＳの活性化変異を含む腫瘍は、ＳＨＰ２の阻害剤に特に感受性が高いであろう。
【０４６３】
Ｒａｓの変異は、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、尿路がんおよび上気道がんを含むがこれらに限定されない細胞株および原発腫瘍中で検出されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２；７２：２４５７−２４６７）。
【０４６４】
アップレギュレーションという用語は、発現の上昇または過剰発現、例えば、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常、および転写または翻訳後の効果による発現の増加を含む。したがって、患者に診断試験を受けさせて、ＳＨＰ２のアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出してもよい。診断という用語にはスクリーニングが含まれる。マーカーには、遺伝的マーカー、例えば、増幅ＳＨＰ２またはＳＨＰ２の変異の存在を特定するための、あるいはＲａｓ（例えば、ＫＲＡＳ）の変異の存在を特定するためのＤＮＡ組成の測定が含まれる。マーカーという用語は、ＳＨＰ２のアップレギュレーションに特徴的なマーカー、例えば、前述のタンパク質のタンパク質レベル、タンパク質状態およびｍＲＮＡレベルも含む。遺伝子増幅には、２〜７コピーの増加に加えて７コピーより多いことが含まれる。
【０４６５】
ＫＲＡＳ変異を検出するための診断アッセイは、ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２０１２  Ｊｕｌ  １０；１０７（２）：３４５−５１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１２．２５９．Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｊｕｎ  １９，“Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ＫＲＡＳ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．”およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【０４６６】
診断テストおよびスクリーニングは、通常、腫瘍生検サンプル、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の分離および濃縮）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬側塗抹標本、皮膚生検または尿から選択される生体サンプル（すなわち、生体組織または体液）で行われる。
【０４６７】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定および分析の方法は、当業者に周知である。スクリーニング方法には、標準的な方法、例えば、従来のサンガー法によるＤＮＡシーケンス分析もしくは次世代シーケンシング法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）、ナノストリングハイブリダイゼーション近接ＲＮＡ  ｎＣｏｕｎｔｅｒアッセイまたは、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））または対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が含まれるが、これらに限定されない。より新しい次世代シーケンス（ＮＧＳ）テクノロジー、例えば、大規模並列シーケンスにより、全エクソームシーケンスまたは全ゲノムシーケンスが可能である。
【０４６８】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍内のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、ＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することにより評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は、当業者に周知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えばＡｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏに記載の標準的な方法によって実施できる。核酸技術を伴う反応および操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１），３ｒｄ  Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いることができ、または米国特許第４，６６６，８２８号；４，６８３，２０２号；４，８０１，５３１号；５，１９２，６５９号、５，２７２，０５７号、５，８８２，８６４号、および６，２１８，５２９号に記載され、また参照により本明細書に組み込まれた方法論を用いることができる。ｍＲＮＡ発現を評価するためのｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９参照）。
【０４６９】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要な工程：（１）分析する組織を固定する工程；（２）標的核酸のアクセス可能性を高め、非特異的結合を減らすためにサンプルをプレハイブリダイゼーション処理する工程；（３）生物学的構造または組織中の核酸に対して核酸混合物をハイブリダイゼーションする工程；（４）ハイブリダイゼーション後の洗浄により、ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を除去する工程；および（５）ハイブリダイズした核酸断片を検出する工程を含む。このようなアプリケーションで使用されるプローブは、通常、例えば、放射性同位元素または蛍光レポーターで標識されている。あるプローブは、厳格な条件下での標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチドから約１０００以上のヌクレオチドまで十分に長い。ＦＩＳＨを実行するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩｎｃおよびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；Ｍａｒｃｈ  ２００４，ｐｐｓ．０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０４７０】
遺伝子発現プロファイリングの方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ  ｅｔ  ａｌ．,（２００３），ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ，３：３）に記載されている。簡単に言えば、プロトコルは以下のとおりである。ポリアデニル化ｍＲＮＡからの第１鎖ｃＤＮＡ合成のプライミングに（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、ランダムヘキサマープライマーを用いて第２鎖ｃＤＮＡ合成を行って、トータルＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成する。二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写のテンプレートとして使用する。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）によって記載されたプロトコルに従って、ｃＲＮＡを化学的に断片化し、次いで、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｒｒａｙｓ上の遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブに一晩ハイブリダイズする。あるいは、ＤＮＡマイクロアレイの一種である一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、集団内の多型を検出できる。
【０４７１】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定のタンパク質検出のための当技術分野で周知であるその他の方法（例えば、キャピラリー電気泳動）によってアッセイすることができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者は、このような周知の技術のすべてが、ＳＨＰ２のアップレギュレーションの検出、ＳＨＰ２またはＳＨＰ２バリアントまたは変異体の検出、または本事例におけるＳＨＰ２の負の調節因子の喪失の検出に使用できることを認識する。
【０４７２】
タンパク質、例えば、ＳＨＰ２の異常なレベルは、標準的なタンパク質アッセイ、例えば、本明細書に記載されているアッセイを用いて測定することができる。上昇したレベルまたは過剰発現は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌなどからのアッセイでタンパク質レベルを測定することにより、組織サンプル、例えば、腫瘍サンプルにおいても検出できる。目的のタンパク質はサンプルの溶解物から免疫沈降され、そのレベルが測定される。アッセイ方法には、マーカーの使用も含まれる。
【０４７３】
言い換えると、ＳＨＰ２の過剰発現または変異型ＳＨＰ２は、腫瘍生検により測定できる。
【０４７４】
遺伝子コピーの変化を評価する方法には、細胞遺伝学的研究室で一般的に使用されている手法、例えば、ＭＬＰＡ（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｂｅ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、異常なコピー数を検出するマルチプレックスＰＣＲ法、または遺伝子の増幅、獲得および欠失を検出できるその他のＰＣＲ手法が含まれる。
【０４７５】
Ｅｘ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌアッセイは、ＳＨＰ２阻害剤暴露の反応を評価するために、必要に応じ、例えば、がん患者の循環白血病細胞の測定にも利用できる。
【０４７６】
したがって、これらの技術のすべてを用いて、本発明の化合物による治療に特に適した腫瘍を特定することもできる。
【０４７７】
したがって、本発明のさらなる態様には、スクリーニングを受け、ＳＨＰ２阻害剤による治療に感受性を有する疾患または病状にある、またはそうなるリスクがあると判定された患者における病態または病状の治療または予防のための医薬品の製造のための本発明による化合物の使用が含まれる。
【０４７８】
本発明の別の態様は、ＳＨＰ２の増幅を保有する亜集団から選択される患者におけるがんの予防または治療において用いるための本発明の化合物を含む。
【０４７９】
本発明の別の態様は、ＳＨＰ２ネガティブレギュレーターの欠損を有する患者におけるがんの予防または治療に用いるための本発明の化合物を含む。
【０４８０】
本発明の別の態様は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路のＲＴＫによる活性化を保有する亜集団から選択される患者におけるがんの予防または治療に用いるための本発明の化合物を含む。
【０４８１】
血管の正規化のＭＲＩ測定（MRI determination of vessel normalization）（例えば、ＭＲＩグラディエントエコー、スピンエコー、コントラスト強調（contrast enhancement）を用いて、血液量、相対血管サイズ、および血管透過性を測定）を循環バイオマーカーと組合せて用いることにより、本発明の化合物による治療に適した患者を特定するために用いることもできる。
【０４８２】
したがって、本発明のさらなる態様は、ＳＨＰ２によって媒介される病態または病状の診断および治療のための方法であり、その方法は、（ｉ）患者をスクリーニングして、患者が罹患しているまたは罹患している可能性がある疾患または病状がＳＨＰ２阻害剤による治療に感受性を有するかを決定すること、（ｉｉ）患者がその疾患または病状にこのような感受性を有していることが示された後、本明細書で定義される式（Ｉ）およびそのサブグループまたは実施例の化合物を患者に投与することを含む。
【０４８３】
本発明の化合物の利点
式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物よりも多くの利点を有する。本発明の化合物は、以下の態様：
（ｉ）優れた効力；
（ｉｉ）優れたｉｎ  ｖｉｖｏ有効性；
（ｉｉｉ）優れたＰＫ；
（ｉｖ）優れた代謝安定性；
（ｖ）優れた経口バイオアベイラビリティ；
（ｖｉ）優れた生理化学的特性；および／または
（ｖｉｉ）優れた安全性プロファイルまたは治療指数（ＴＩ）
の１つ以上においてその利点があるであろう。
【０４８４】
優れた効力およびｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＰ２に対する親和性を増大させ、特に、ＳＨＰ２拮抗剤に感受性があることが知られている細胞株に対する細胞効力を増大させた。
【０４８５】
向上したターゲットエンゲージメント（target engagement）は、医薬品の投与量を減少させ、ＳＨＰ２活性と毒性作用との良好な分離（「治療ウィンドウ（therapeutic window）」）を可能にさせる、医薬品化合物において非常に望ましい特性がある。
【０４８６】
式（Ｉ）の化合物は、細胞効力を改善し、かつ／あるいは、ＳＨＰ２細胞株に対する選択性を改善した。ＳＨＰ２に対する効力の増強の結果、本発明の化合物は、がん細胞株およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性が増大したであろう。
【０４８７】
優れたＰＫおよび代謝安定性
式（Ｉ）の化合物は、有利なＡＤＭＥＴ特性、例えば、より良好な代謝安定性（例えば、マウス肝臓ミクロソームで測定される）、より良好なＰ４５０プロファイル、短い半減期および／または有益なクリアランス（例えば、低いまたは高いクリアランス）を有するであろう。式（Ｉ）の多くの化合物が改善されたＰＫプロファイルを有することも見出された。
【０４８８】
これらの特徴は、体循環でより多くの薬物が利用可能であり、適切な作用部位に到達してその治療効果を発揮するという利点を付与することができる。腫瘍内で薬理作用を発揮するように薬物濃度を上げると、有効性が向上する可能性があり、それにより投与量を減らすことができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、必要な投与量が少なくて済み、より迅速に処方および投与できるであろう。
【０４８９】
これにより、ＳＨＰ２活性と毒性作用との適切な分離（「治療ウィンドウ」）がもたらされる。式（Ｉ）の多くの化合物は、（より良好なＳＨＰ２効力および／またはＰＫのために）有効性に必要なＣｍａｘを低下させる。
【０４９０】
優れた経口バイオアベイラビリティ
本発明の化合物は、経口曝露（経口曝露またはＡＵＣ）に適した生理化学的特性を有する可能性がある。特に、式（Ｉ）の化合物は、改善された経口バイオアベイラビリティまたは改善された経口吸収の再現性（reproducibility of oral absorption）を示し得る。経口バイオアベイラビリティは、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で投与した場合の化合物の血漿中の曝露に対する、経口経路で投与した場合の化合物の血漿中の曝露の比率（Ｆ）として定義でき、パーセントで表記される。
【０４９１】
経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）が１０％、２０％または３０％を超える、特に４０％を超える化合物は、非経口投与よりむしろ、または同様に経口投与できるという点で特に有利である。
【０４９２】
優れた生理化学的特性
式（Ｉ）の化合物は、有利な物理化学的特性、特に酸性条件下での化学的安定性および低下した脂溶性を有するであろう。
【０４９３】
脂溶性は、分配係数（ｌｏｇＰ）または分布係数（ｌｏｇＤ）を用いて測定できる。分配係数は、平衡状態にある２つの非混和性相（ｎ−オクタノールおよび水）間の非イオン化化合物の濃度の比であり、一方で、分布係数は、２つの相のそれぞれにおける、すべての形態の化合物の濃度の合計（イオン化プラス非イオン化）の比である。高い脂溶性は、不十分な薬物の特性、例えば、水溶性の低下、薬物動態特性の低下（経口バイオアベイラビリティの低下）、望ましくない薬物代謝および非特異性に関連する。最適な脂溶性を備えた化合物は、医薬品開発において成功する可能性が高くなる。しかしながら、低下したｌｏｇＰ（または計算されたｌｏｇＰ、ｃｌｏｇＰ）は、関与するターゲットの脂溶性により、タンパク質間相互作用（ＰＰＩ）を阻害するための許容レベルの効力を維持しながら達成するのが困難な場合がある。
【０４９４】
優れた安全性プロファイルまたは治療指数（ＴＩ）
１９９０年代後半、米国のＦＤＡによって承認された多くの医薬品は、心臓の機能不全による死亡に関与していることが判明したため、米国での販売を中止せざるを得なかった。その後、これらの薬物の副作用は、心臓細胞のｈＥＲＧチャネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発症であることがわかった。ｈＥＲＧチャネルは、最初のメンバーが突然変異体ショウジョウバエ（ミバエ）で１９８０年代後半に同定されたカリウムイオンチャネルのファミリーの１つである（Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．ａｎｄ  Ｊａｎ，Ｙ．Ｎ．（１９９０）．Ａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，３４５（６２７７）：６７２、参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ．，Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．（１９９５）、Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：ＨＥＲＧ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｋｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．Ｃｅｌｌ，８１：２９９−３０７，およびＴｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｃ．，Ｗａｒｍｋｅ，Ｊ．Ｗ．，Ｇａｎｅｔｚｋｙ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．（１９９５）．ＨＥＲＧ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｗａｒｄ  Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｆａｍｉｌｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：９２−９５．に記載されている。したがって、ｈＥＲＧ遮断活性の除去は、新薬の開発において依然として重要な検討事項である。
【０４９５】
ｈＥＲＧ活性が低下している化合物、および／または活性とｈＥＲＧ活性とが良好に分離されている化合物は、「治療ウィンドウ」または「治療指数」が大きくなる。ｈＥＲＧ活性を測定する１つの方法は、パッチクランプ電気生理学的方法である。機能的なｈＥＲＧ活性を測定する別の方法にはｈＥＲＧ結合アッセイが含まれ、ｈＥＲＧ結合アッセイは、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現する細胞から分離された市販の膜またはｈＥＲＧチャネルを発現する市販の細胞株を使用できる。
【０４９６】
化合物はまた、心臓安全性指標（ＣＳＩ：Cardiac Safety Index）［ＣＳＩ＝ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／Ｃｍａｘ（ｕｎｂｏｕｎｄ）］を改善することができる（Ｓｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１；Ｒｅｄｆｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２００３）。これは、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０の増加または有効性に必要なＣｍａｘの低下（効力および／またはＰＫの向上による）に起因する可能性がある。特定の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＣＶの利点を示す可能性がある。
【０４９７】
特定の化合物は、ｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を低下させた。化合物は、ｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値が、細胞増殖アッセイに対する化合物のＩＣ５０値の３０倍を超える、または４０倍を超える、または５０倍を超えることが可能である。
【０４９８】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、通常、医薬組成物（例えば、製剤）として提供される。
【０４９９】
したがって、本発明はさらに、上で定義した医薬組成物、および少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物（および本明細書で定義したそのサブグループ）を、１種または２種以上の薬学的に許容される賦形剤およびオプションで、本明細書に記載のその他の治療薬または予防薬とともに含む（例えば、混合して）医薬組成物の製造方法を提供する。
【０５００】
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、香味剤、甘味料、矯味剤、安定剤、または医薬組成物で従来から使用されているその他の賦形剤から選択することができる。様々なタイプの医薬組成物のための賦形剤の例は、以下により詳細に記載する。
【０５０１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して用いるのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形に関する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」でなければならない。
【０５０２】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照。
【０５０３】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、眼への投与、耳への投与、直腸投与、膣内投与、または経皮投与に適したいかなる形態をもとり得る。医薬組成物が非経口投与を目的とする場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用、または注射、点滴もしくはその他の送達手段による標的臓器もしくは組織への直接送達用に製剤化できる。送達は、ボーラス注射、短期点滴または長期点滴により実施でき、受動的送達によるか、または適切な注入ポンプまたはシリンジドライバーの利用により実施することができる。
【０５０４】
非経口投与に適用される医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、共溶媒、界面活性剤、有機溶剤混合物、シクロデキストリン錯体剤、乳化剤（例えば、エマルジョン製剤を形成、安定化させるため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、ポリマー・ゲル類を形成するためのゲル化ポリマー、凍結乾燥保護剤および、薬剤の組合せ、特に可溶性の活性成分を安定化し、治療する受容者の血液と等張にするような薬剤の組合せを含有することができる水溶性および非水溶性の滅菌注射溶液を含む。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性および非水溶性の滅菌懸濁液の剤型もとることができ、懸濁剤と増粘剤を含有することができる（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ，Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ  ２１（２）２００４，ｐ２０１−２３０）。
【０５０５】
製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプル、バイアルおよび充填済みシリンジで提供でき、使用直前に滅菌された液体担体、例えば注射用蒸留水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で貯蔵することもできる。一実施形態において、製剤は、適切な希釈剤を用い、後で再構成するための、ボトル内の医薬有効成分として提供される。
【０５０６】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥することにより調製することができる。凍結乾燥は、組成物をフリーズドライする手順を指す。したがって、本明細書では、フリーズドライおよび凍結乾燥を同義語として用いる。
【０５０７】
即時調整用の注射溶液および懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０５０８】
非経口注射用の本発明の医薬組成物はまた、使用直前に無菌の注射可能な溶液または懸濁液に再構成するための滅菌された散剤、ならびに薬学的に許容される滅菌された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液も含有することができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤または溶媒の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物、植物油（例えば、ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油またはオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。適切な流動性は、例えば、増粘物質（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０５０９】
本発明の組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有することによって確保することができる。等張性、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを調整する薬剤を含有することもできる。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含有することにより、注射可能な剤型の持続的な吸収をもたらすことができる。
【０５１０】
本発明の典型的な一実施形態において、医薬組成物は、例えば、注射または点滴による静脈内投与に適した剤型である。静脈内投与の場合、溶液をそのまま投与するか、点滴バッグ（薬学的に許容される賦形剤、例えば、０．９％生理食塩水または５％ブドウ糖を含有する）に注入してから投与することができる。
【０５１１】
別の典型的な実施形態において、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した剤型である。
【０５１２】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル（ハードまたはソフトシェル）、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ、溶液、散剤、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエハまたはパッチ（例えば、口腔パッチ）が含まれる。
【０５１３】
したがって、錠剤組成物は、活性化合物の単位服用量を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトールおよび／あるいは、非糖由来の希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体（例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびスターチ類（例えば、コーンスターチ））と共に含有することができる。錠剤は、標準成分、例えば、結合剤および造粒剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋共重合体（例えば、架橋カルボキシメチルセルロース））、潤滑剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸塩緩衝液）および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有することができる。このような賦形剤はよく知られているので、ここで詳述する必要はない。
【０５１４】
錠剤は、胃液との接触時に薬物を放出するように（即放性錠剤）、または長期間にわたって制御された方法で放出するように（徐放性錠剤）または消化管の特定の領域で放出するように設計することができる。
【０５１５】
カプセル製剤は、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンの種類のものが可能であり、固体、半固体、または液体の状態で活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたは合成または植物由来の同等物から形成することができる。
【０５１６】
固形剤（例えば、錠剤、カプセルなど）は、コーティングされている、または非コーティングであることができる。コーティングは、保護膜（例えば、ポリマー、ワックスまたはニス）として、または薬の放出を制御する機構として、または美的もしくは識別目的としてのいずれかの役割を果たすことができる。コーティング剤（例えば、ユードラジッドＴＭ型ポリマー）は、消化管内の所望の位置で活性物質を放出するように設計することができる。したがって、コーティング剤を、消化管内の特定のｐＨ条件で分解するように選択することができ、それによって、化合物を胃または、回腸、十二指腸、空腸または大腸で選択的に放出する。
【０５１７】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、薬剤は、放出制御剤、例えば、制御された方法によって消化管で化合物を放出するのに適している放出遅延剤からなる固体マトリックス中に存在させることができる。あるいは、薬剤はポリマーコーティング、例えば、消化管内の様々な酸性度またはアルカリ度の条件下において選択的に化合物を放出するのに適する可能性のあるポリメタクリレート・ポリマーコーティング中に存在させることができる。あるいは、マトリックス材または放出遅延コーティング剤は、剤形が消化管を通過する時に実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。別の方法として、コーティングは消化管の微生物の作用で崩壊するように設計することができる。さらに別の方法として、活性化合物は、化合物を放出する浸透圧性制御を達成する送達系中に製剤化することができる。浸透圧性放出およびその他の遅延型放出または徐放性製剤（例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤）は、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０５１８】
式（Ｉ）の化合物は、担体と共に製剤化でき、ナノ粒子の形態での投与ができ、ナノ粒子の増加した表面積はそれらの吸収を補助する。さらに、ナノ粒子は直接細胞へ浸透する可能性をもたらす。ナノ粒子によるドラッグデリバリーシステムは、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒａｍ  Ｂ  Ｇｕｐｔａ  ａｎｄ  Ｕｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＩＳＢＮ９７８１５７４４４８５７３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １３ｔｈ  Ｍａｒｃｈ  ２００６に記載されている。ドラッグデリバリーのためのナノ粒子はまたＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，９１（１−２），１６７−１７２、およびＳｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．Ａｕｇｕｓｔ  １，（２００６）５，１９０９にも記載されている。
【０５１９】
医薬組成物は、一般的に約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組合せを含む。一般的に、組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、約１％〜約９５％、一般的に約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明に記載の医薬組成物は、例えば、単位服用量の形態、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、プレフィルドシリンジ（pre-filled syringes）、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態が可能である。
【０５２０】
薬学的に許容される賦形剤は、製剤の所望の物理的形態に従って選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、固体希釈剤（例えば、充填剤または増量剤）および液体希釈剤（溶剤および共溶剤））、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、フローエイド、放出制御剤（例えば、放出を遅緩または遅延させるポリマーまたはワックス）、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、保存剤、香味剤、矯味剤、等張化剤およびコーティング剤から選択可能である。
【０５２１】
当業者は、製剤に用いる成分に適する量を選択するための専門知識を有するだろう。例えば、錠剤およびカプセル剤は通常、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％のフローエイドおよび／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤または増量剤（投薬量に応じて）を含有する。それらはまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含有することが可能である。徐放錠は加えて、０〜９９％（ｗ／ｗ）のポリマー（投薬量に応じて）を含有することになる。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは、通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延型）ポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
【０５２２】
非経口製剤は通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用蒸留水（ＷＦＩ）（投与量および凍結乾燥か否かに応じて）を含有する。筋肉内デポ製剤（formulations for intramuscular depots）はまた、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含有することが可能である。
【０５２３】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分と固体担体とを混合し、所望により、得られた混合物を造粒し、錠剤、糖衣錠の中心またはカプセル剤に適当な賦形剤を加えた後に、所望により、または、必要に応じて、混合物を加工することによって得ることができる。活性成分を一定量で放散または放出させることができるポリマーまたはワックス状マトリックス中に、医薬組成物を入れ込むことも可能である。
【０５２４】
本発明の化合物は固体分散体として製剤化することができる。固体分散体は、２種以上の固体の均一で超微細な分散相である。１種の固体分散体である固溶体（分子分散系）は、製薬技術における使用が周知であり（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６０，１２８１−１３００（１９７１）を参照）、水溶性の低い薬の溶解速度を増加させ、バイオアベイラビリティを増加させるのに有用である。
【０５２５】
本発明はまた、本明細書に記載される固溶体を含む固形剤も提供する。固形剤は、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠、および分散錠または発泡錠を含む。既存の賦形剤は、固溶体と混合し所望の剤形を提供することができる。例えば、カプセル剤は、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤を混合した固溶体を含有することができる。加えて、カプセル剤は、増量剤、例えば、ラクトースまたは微結晶性セルロースを含有することができる。錠剤は、少なくとも１種の崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、増量剤および流動促進剤を混合した固溶体を含有することができる。チュアブル錠は、増量剤、潤滑剤および必要に応じて添加する甘味剤（例えば、人工甘味料）および適切な香味剤を混合した固溶体を含有することができる。固溶体は、薬剤と適切なポリマーの溶液とを不活性な担体、例えば、糖ビーズ（ノンパレイユ（non-pareils））の表面上へ噴霧することによって形成することができる。これらのビーズは、次いで、カプセル剤に充填するか、または錠剤に詰め込むことができる。
【０５２６】
医薬製剤は、単一パッケージ（通常、ブリスター包装）に一連の全治療を含む「患者パック」として患者に提示することができる。患者パックは、薬剤師が患者への調剤の供給をバルク供給から分割するという従来の処方より、患者が患者パックに含まれる添付文書にいつでもアクセスできるという点で有利であり、これは通常の患者用処方で見逃されていることである。添付文書を同封することで、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。
【０５２７】
局所使用および鼻への送達のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル類、液滴および挿入物（inserts）（例えば、眼内挿入物）を含む。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
【０５２８】
直腸投与または腟内投与のための製剤の例は、膣座薬および坐薬を含み、例えば、活性化合物を含む成形された成形可能またはワックス状物質から形成することができる。直腸内投与のために活性化合物の溶液を使用することができる。
【０５２９】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入器またはエアゾール分注器を用いる標準の形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与においては、粉末製剤は、通常は、不活性の固形粉末状の希釈剤と合わせた活性化合物を含む。
【０５３０】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に、単位剤形で提示され、したがって、通常は、生物学的活性の所望のレベルを提供するために十分な化合物を含有する。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含有することができる。この範囲内での、化合物の個別の小範囲は、０．１ミリグラム〜２グラム（より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）の有効成分、または１マイクログラム〜２０ミリグラムの有効成分（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０５３１】
経口組成物においては、例えば、単位剤型は、活性化合物を１ミリグラム〜２グラム、より通常には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例えば１００ミリグラム〜１グラムを含有できる。
【０５３２】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量で、それを必要とする患者（例えばヒトまたは動物の患者）に投与される。
【０５３３】
治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）およびサブグループの化合物は、ＳＨＰ２により媒介される様々な病態または病状の予防または治療に有用と思われる。そのような病態と病状の例を、上に提示する。
【０５３４】
本化合物は、通常、そのような投与が必要な対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、一般的にヒトに投与される。
【０５３５】
本化合物は、概して、治療または予防に有用で、一般に無毒である量で投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生死に関わる疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与することの便益がいかなる毒作用または副作用がもたらす不利益に勝る場合には、毒性度と関連する量の化合物を投与することが望ましいと考えられる場合がある。
【０５３６】
本化合物は、有益な治療効果を維持するために、長期間にわたる投与が可能で、または短期間に限定した投与も可能である。あるいは、本化合物は、連続法、または間欠投与法（例えばパルス投与法）による投与が可能である。
【０５３７】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日用量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラムの範囲であろう。本発明の化合物は、ボーラス投与または持続点滴によって投与することもできる。
【０５３８】
投与する化合物の量および使用する組成物のタイプは、治療される疾患または生理学的状態の性質に見合ったものであり、医師の裁量に委ねられる。
【０５３９】
本発明の化合物を単剤として用いること、あるいは本発明の化合物と、異なる機序を通して作用し細胞増殖を制御する別の薬剤とを併用し、がんの進行における２つの特性を治療することは有益である可能性がある。併用実験は、例えば、Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔ  １９８４；２２：２７−５５に記載されているように行うことができる。
【０５４０】
本明細書で定義される化合物は、単独の治療薬としてまたは１種以上のその他の化合物（または療法）との併用療法で特定の病態、例えば先に定義されたように腫瘍性疾患、例えば、がんの治療のために投与することができる。上記の病状の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より詳しくは、その他の抗がん剤またはがん療法におけるアジュバント（療法における補助剤）との組合せでがん療法に有利に使用できる。
【０５４１】
式（Ｉ）の化合物を１種、２種、３種、４種またはそれ以上のその他の治療薬（一般的に１種または２種、より一般的には１種）と併用療法で投与する場合は、化合物は同時に、または、逐次的に投与することができる。後者の場合、２種以上の化合物は、ある期間内に、そして確実に有利な効果または相乗効果を達成するのに十分な量および方法で投与される。
【０５４２】
典型的な投与の方法および順序、ならびに併用する各成分のそれぞれの投与量および投与方法は、投与されるその他の特定の薬剤および本発明の化合物、投与経路、治療する特定の腫瘍および治療を受ける特定の宿主に依存していることが認識されている。
【０５４３】
併用で投与される場合、本発明に記載の化合物と１種以上のその他の抗がん剤との重量比は、当業者によって決定できる。当業者にとって周知であるように、前記割合、正確な投与量および投与回数は、本発明に記載の特定の化合物および使用されるその他の抗がん剤、治療する時の特定の病状、治療する病状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時期および特定の患者の全身的な健康状態、投与形態ならびにその個人が服用しているかも知れないその他の薬物に依存する。さらにまた、１日の有効量は、治療を受けている対象者の反応に依存し、かつ／あるいは、本発明の化合物を処方している医師の評価に依存して、減量または増量されてもよい。
【０５４４】
本発明の化合物は、非化学療法的治療（例えば、放射線療法、レーザー光化学療法、遺伝子療法）、手術および食事療法と併せて投与できる。放射線療法は、根治、緩和、補助療法、術前補助療法、または予防の目的で行われる。
【０５４５】
別の化学療法剤との併用療法における使用において、式（Ｉ）の化合物および１種、２種、３種、４種またはそれ以上のその他の治療剤は、例えば、２種、３種、４種またはそれ以上の治療薬を含有する剤型にまとめて、すなわち、すべての成分を含む単一の医薬組成物に製剤することができる。別の方法では、別個の治療薬を別々に製剤化し、必要に応じてそれらの使用説明書とともに、キットの形態で併せて提供することができる。
【０５４６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書で定義される化合物と別の治療薬との組合せを提供する。
【０５４７】
別の実施形態において、本発明は、本明細書で定義される化合物を、薬学的に許容される担体および上記で定義される１種または２種以上の治療薬と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０５４８】
一実施形態において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体およびオプションで１種または２種以上の治療薬と一緒に含む。
【０５４９】
別の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬組成物の製造における本発明による組合せの使用に関する。
【０５５０】
さらなる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または２種以上の抗がん剤を含有する、がんを患っている患者の治療における同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての製品に関する。
【実施例】
【０５５１】
合成法
以下の一般手順と同様におよび／または類似の方法により、以下に示される化合物を調製した。
【０５５２】
以下の合成手順は、使用する方法の説明のために提供する。所与の調製物または工程について、使用される前駆体は、与えられた説明の工程に従って合成された個々のバッチから必ずしも得られなくてもよい。
【０５５３】
化合物が２つのジアステレオマー／エピマーの混合物として記述されている場合、立体中心の配置は指定されておらず、直線で表される。
【０５５４】
当業者によって理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成した化合物は、溶媒和物、例えば、水和物として存在し得、かつ／あるいは、残留溶媒または少量の不純物を含み得る。塩形態として単離された化合物は、化学量論的な整数、すなわちモノ塩もしくはジ−塩、または化学量論的中間体（intermediate stoichiometry）であり得る。
【０５５５】
以下の化合物のいくつかは、例えば、精製方法で使用される酸に応じて、塩として単離される。一部の化合物は遊離塩基として単離される。
【０５５６】
単一の立体中心を含む化合物は、通常、合成シーケンスの最終段階で（または、それまでに）分取キラルＨＰＬＣ（一般的な方法で説明）を使用して単一の異性体として単離される。これらの場合、立体化学はＩＵＰＡＣに従って「破線」または「実線」の楔形ラインを使用して指定される。特に明記しない限り、立体中心の直線は、化合物が両方の異性体の混合物として存在することを示す。
【０５５７】
２番目の立体中心を含む化合物は、通常、分取アキラルおよび／またはキラルＨＰＬＣによって単一の異性体として単離される。
【０５５８】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）によって特徴付けられる。立体中心は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇによって開発された命名法に従って「ＲまたはＳ」として割り当てることもできる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ１０９−１１４、およびＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照。
【０５５９】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体でのクロマトグラフィー）を含む多くの技術によって分離することができ、そのような技術は当業者に周知である。
【０５６０】
キラルクロマトグラフィーの代替として、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸と、ジアステレオマー塩を形成し、優先析出によりジアステレオマー塩を分離し、塩を解離して遊離塩基の別個の鏡像異性体を生成することによって、塩基性化合物の光学異性体を分離できる。同様に、酸性化合物の光学異性体は、キラルアミン、例えば、ブルシン、シンコニジン、キニーネとのジアステレオマー塩を形成することによって分離できる。
【０５６１】
さらに、鏡像異性体分離は、化合物に鏡像異性的に純粋なキラル補助基を共有結合させ、その後、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーを使用してジアステレオマー分離を行うことによって達成できる。その後、前述の共有結合を切断し、適切な鏡像異性的に純粋な生成物が作られる。例としては、酸性化合物のメントールエステルの生成がある。
【０５６２】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体形態として存在する場合、一対の鏡像異性体のうちの１種の鏡像異性体は、例えば生物活性に関して、もう１種の鏡像異性体よりも有利な場合がある。したがって、特定の状況では、一対の鏡像異性体のうちの１種のみ、または複数のジアステレオマーのうちの１種のみを治療剤として使用することが望ましい。
【０５６３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）として存在する１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。一般的な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）は、単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）として存在する。
【０５６４】
二重結合を含む化合物は、その二重結合にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学をとることができる。二価の環状または（部分的に）飽和したラジカル上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかをとることができる。本明細書で使用される場合のシスおよびトランスという用語は、ケミカルアブストラクトの命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，３５（９），２８４９−２８６７）に従い、環部分の置換基の位置を指す。
【０５６５】
特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物が例えばＲとして特定される場合、これは、化合物がＳ異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に周知である。
【０５６６】
ｅｘｏおよびｅｎｄｏという用語は、ＰＡＣ、１９９６、６８、２１９３、立体化学の基本用語（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９６）に記載されている、架橋ビシクロアルカン、例えば、置換トロパンの立体化学を指す。置換基（例えば、アミノ基）が最も大きい番号の架橋に向けられている配置はｅｘｏ、番号が最も大きい架橋から離れた方向を向いている配置は、ｅｎｄｏと記述される。同じ炭素原子に２つの置換基がある場合、用語ｅｘｏおよびｅｎｄｏは、優先度の高い置換基に関連する。下の図は、アミノトロパンが本特許で定義されている方法を示す。
【０５６７】
【化１８７】
2021514962.tif 000210
【０５６８】
例
ここで、以下の実施例に記載される特定の実施形態を参照することにより、本発明を説明するが、これに限定するものではない。化合物は、例えば、自動命名パッケージ（例えば、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ））およびＩＵＰＡＣルールを使用して命名するか、または化学品サプライヤーによって命名された名前である。実施例では、次の省略形が使用される。
【０５６９】
【表５】
2021514962.tif 000211
2021514962.tif 000212
【０５７０】
合成法
すべての出発物質および溶媒は、市販の供給源から入手し、あるいは、文献引用に従って調製し入手した。特に明記しない限り、すべての反応液を撹拌した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで規定通りに乾燥させた。水素化は、Ｐａｒｒ水素化装置、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈキューブフローリアクターで、指定された条件下または水素のバルーン下で行った。マイクロ波反応は、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒおよびＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ波リアクター内で可変出力マイクロ波照射を使用して一定温度に加熱して実施された。順相カラムクロマトグラフィーは、プレパックシリカ（２３０−４００メッシュ、４０−６３μｍ）カートリッジを使用して、自動化フラッシュクロマトグラフィーシステム、例えば、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦシステムで規定通りに行った。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製する反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液を直接ＳＣＸにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、所望の物質を、溶媒（例えば、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で洗浄することにより溶出した。ＮＨ２イオン交換シリカゲル精製は、Ｓｔｒａｔａ  ＮＨ２（５５μｍ、７０Å）カラムに直接ロードして、溶媒（例えば、メタノール）で溶出することによって実施した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰシリカゲルカラムはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）から購入した。逆相精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）から購入したＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８シリカゲルカラムを使用して行った。
【０５７１】
ＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ、ＪＥＯＬ製）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．製）、または５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩＨＤ  ＮＭＲ分光計で測定した。クロロホルム−ｄ、ジメチルスルホキシド−ｄ６または内部標準のテトラメチルシランのいずれか中央ピークを基準として使用した。帰属されたプロトンの数が分子内のプロトンの理論的な数より少ないＮＭＲデータの場合、見かけ上欠落しているシグナルは、溶媒および／または水のピークによって不明瞭になっていると想定される。さらに、プロトン性ＮＭＲ溶媒でスペクトルを測定した場合、ＮＨおよび／またはＯＨプロトンと溶媒との交換が発生するため、通常、このようなシグナルは観測されない。
【０５７２】
分析および分取ＬＣ−ＭＳシステム
分析用ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
以下の実施例において、化合物は、以下に示されるシステムおよび操作条件を使用し、質量分析によって特徴付けられた。様々な同位体の原子が存在し、単一の質量が示された場合、その化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量（つまり、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。
【０５７３】
島津ネクセラ
ＨＰＬＣシステム：島津ＳＩＬ−３０ＡＣオートサンプラ／２×島津ＬＣ−３０ＡＤポンプ
質量分析検出器：島津ＬＣＭＳ−２０２０シングル四重極ＭＳ
２番目の検出器：島津ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器
【０５７４】
ＭＳ操作条件
Ｑａｒｒａｙ  ＤＣ電圧：ＥＳ  Ｐｏｓで２０Ｖ（ＥＳ  Ｎｅｇで−２０Ｖ）
乾燥ガス流量：２０．０Ｌ／分
ＤＬ温度：３００℃
ヒートブロック温度：３５０℃
噴霧ガス流量：１．５Ｌ／分
スキャン範囲：１００〜７５０ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーの正負の切替え
【０５７５】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ−６１３０  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ
質量分析検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０シングル四重極
２番目の検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ  ダイオードアレイ検出器
ＭＳ操作条件
キャピラリー電圧：３０００Ｖ
フラグメンター／ゲイン：７０
ゲイン：１
乾燥ガス流量：１３．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザ圧力：４０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１５０〜１０００ａｍｕ
シースガス温度：３６０℃
シースガス流量：１０．０Ｌ／分
ノズル電圧：３００（＋ｖｅモード）／１７５０（−ｖｅモード）
イオン化モード：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｊｅｔ  Ｓｔｒｅａｍ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙの正負の切替え
【０５７６】
ＬＣＭＳスペクトルは、ウォーターズ社製のＳＱＤを用いて以下の２つの条件で選択的に測定し、［Ｍ＋Ｈ］＋値を示した。
ＭＳ検出：ＥＳＩポジティブ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流量：０．５ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１μＬ
方法
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ  ＢＥＨ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
勾配：
時間（分）    水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
０            ９５／５
０．１        ９５／５
２．１        ５／９５
３．０        停止
【０５７７】
分取ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
分取ＬＣ−ＭＳは、有機小分子、例えば、本明細書に記載される化合物の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗製物の分離を改善し、ＭＳによるサンプルの検出を改善するために変更できる。分取グラジエントＬＣ法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献：Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）３２２−９に記載されている。
【０５７８】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのいくつかのシステムが以下で説明されるが、当業者であれば、説明されるこれらに対する代替的なシステムおよび方法が用いられ得ることを理解するであろう。本明細書で提供される情報から、あるいは、代替的なクロマトグラフィーシステムを用いることから、当業者は本明細書に記載される化合物を、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し得る。
【０５７９】
質量分析精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、有機小分子、例えば、本明細書に記載される化合物の精製に使用される標準的かつ効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗製物の分離を改善し、ＭＳによるサンプルの検出を改善するために変更できる。分取グラジエントＬＣ法の最適化には、さまざまなカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野で周知である。このような方法は、以下の文献：Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２），１５９−６４、およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）３２２−９に記載されている。
【０５８０】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するための１つのそのようなシステムを以下に記載するが、当業者であれば、説明されるこれらに対する代替的なシステムおよび方法が用いられ得ることを理解するであろう。特に、ここで説明する逆相法の代わりに、順相分取ＬＣベースの方法が使用できる。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、小分子の精製に非常に効果的であり、溶離液が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているため、逆相ＬＣおよび揮発性酸性修飾剤を利用している。上記の分析方法で概説されているその他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代替緩衝移動相、塩基性修飾剤などを利用して、代替的に化合物の精製に使用できる。
【０５８１】
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣ−ＭＳ分取システム
ハードウェア：
オートサンプラ：Ｇ２２６０Ａ  Ｐｒｅｐ  ＡＬＳ
ポンプ：分取流勾配用  ２×Ｇ１３６１Ａ  Ｐｒｅｐ  Ｐｕｍｐ、分取流調整用  Ｇ１３１１Ｃ  Ｑｕａｔ  Ｐｕｍｐ  ＶＬおよびメイクアップポンプ流用（for make-up pump flow）  Ｇ１３１０Ｂ  Ｉｓｏ  Ｐｕｍｐ  
ＵＶ検出器：Ｇ１３６５Ｃ  １２６０  ＭＷＤ
ＭＳ検出器：Ｇ６１２０Ｂ四重極ＬＣ−ＭＳ
フラクションコレクター：２×Ｇ１３６４Ｂ  １２６０  ＦＣ−ＰＳ
Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター
【０５８２】
ソフトウェア：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＯｐｅｎＬａｂ  Ｃ０１．０６
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳの操作条件：
キャピラリー電圧：３０００Ｖ
フラグメンター／ゲイン：７０／１
乾燥ガス流量：１２．０Ｌ／分
乾燥ガス温度：２７５℃
ネブライザ圧力：４０ｐｓｉｇ
気化器温度：２００℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ
【０５８３】
カラム：
１．Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｍ  ＯＢＤ  １００×１９ｍｍ
重炭酸アンモニウムベース法に一般的に使用
２．Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｍ  １００×１９ｍｍ
ＴＦＡベース法に一般的に使用
３．Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５ｍ  ＯＢＤ  １００×１９ｍｍ
中性ｐＨ酢酸アンモニウムベース法に一般的に使用
４．Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  ＲＰ−Ａｍｉｄｅ  ５ｍ  １００×２１．２ｍｍ
ギ酸ベース法に一般的に使用
５．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰ  ４ｍ  １００×２１．２ｍｍ
ギ酸ベース法に一般的に使用
【０５８４】
溶離液：
溶剤Ａ：水
溶剤Ｂ：アセトニトリル
溶剤Ｃ：利用可能な修飾剤の選択：
２．５％トリフルオロ酢酸水溶液
２．５％ギ酸水溶液
２５０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液ｐＨ９．４
２５０ｍＭ酢酸アンモニウム
【０５８５】
溶剤組成：
９０：１０  メタノール：水＋０．２％ギ酸（すべての種類のクロマトグラフィー用）
【０５８６】
方法：
分析トレースに従い、最も適切な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的手順は、化合物の構造に最も適したタイプのクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を使用して分析ＬＣ−ＭＳを実行することであった。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同じタイプの適切な分取方法を選択した。低ｐＨおよび高ｐＨの両方のクロマトグラフィー法の一般的な流出条件は以下のとおりであった。
流量：２５ｍＬ／分
勾配：一般に、すべての勾配は、最初の０．４分のステップが９５％Ａ＋５％Ｂ（追加の修飾剤Ｃを含む）、次いで、分析トレースに従って、良好な分離を実現するために６．６分の勾配を選択した（例えば、初期保持化合物の場合は５％〜５０％Ｂ、中間保持化合物の場合は３５％〜８０％Ｂなど）。
洗浄：勾配の最後に１．６分の洗浄工程を実施
メイクアップ流量（Make Up flow rate）：０．８ｍＬ／分
【０５８７】
溶媒：
すべての化合物は通常、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５８８】
提供された情報から、当業者は本明細書に記載されている化合物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製することが可能であった。
【０５８９】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択用のＣＦＯ（ｃｏｌｕｍｎ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｅｒ）
メイクアップポンプとしてのＲＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｒ）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計
【０５９０】
ソフトウェア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ  ４．１
Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳの稼働条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
増倍管：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーネガティブ
【０５９１】
あるいは、以下の条件で逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーを行った。
カラム：資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＱ、３０×５０ｍｍ、５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流量：４０ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
注入量：１．０ｍＬ
基本的な勾配法：水／アセトニトリル０％〜５０％（８分）
【０５９２】
アキラル分取クロマトグラフィー
記載されている化合物の例は、Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．Ｒ．，Ｄｏｌａｎ  Ｊ．Ｗ．，Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｅｌｕｔｉｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｅａｒ−Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｍｏｄｅｌ，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７に記載されている推奨事項に従って開発された方法を使用して、示されたＨＰＬＣ精製を実施した。
【０５９３】
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰ）を使用した分取は、鏡像異性体混合物の分割に適用する現実的な手法である。同様に、ジアステレオマーとアキラル分子との分離にも適用できる。ＣＳＰでの分取キラル分離を最適化し、次いでそれらを使用して化合物を精製する方法は、当技術分野でよく知られている。このような方法は、Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．，Ｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｐ．Ｗ．；Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｗｉｌｅｙ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９８に記載されている。
【０５９４】
調製１：７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化１８８】
2021514962.tif 000213
【０５９５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を、窒素下、氷浴で冷却撹拌された３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）混合物に徐々に加えた。混合物を一晩おいて、周囲温度まで温めた。水（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（１００ｍＬ）、次いで石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥して、標題化合物（２７．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄ）。
【０５９６】
調製２：３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化１８９】
2021514962.tif 000214
【０５９７】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（７．８８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、室温で３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．３６ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。沈殿が生じるまで水を加えた。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブンで２４時間乾燥させて、標題化合物（９．０６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
【０５９８】
調製３：３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化１９０】
2021514962.tif 000215
【０５９９】
３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９．０６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％／鉱油、１．７０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を０〜４℃（氷浴）で１時間かけて少しずつ加えた。反応物を１１℃に温め、次いで、０〜４℃（氷浴）に冷却した。温度を７℃未満に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．０７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、深紅／オレンジ色の溶液を１時間撹拌し、２時間で室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。
【０６００】
調製４：７−ブロモ−３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化１９１】
2021514962.tif 000216
【０６０１】
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの使用以外は、３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンに類似の方法で調製して標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、５．６０（２Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、０．９２−０．７７（２Ｈ、ｍ）、−０．０８−−０．１０（９Ｈ、ｍ）。
【０６０２】
調製５：３−クロロ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド
【化１９２】
2021514962.tif 000217
【０６０３】
３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８９．６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％／鉱油、０．９３２ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）を０〜４℃（氷浴）で１時間かけて少しずつ加えた。塩化ジメチルスルファモイル（２．５ｍＬ、２３．３１ｍＬ）を滴下し、溶液を１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（３．１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、２．９７（６Ｈ、ｓ）。
【０６０４】
調製６：８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
【化１９３】
2021514962.tif 000218
【０６０５】
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（４．２８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７．０ｍＬ）溶液に、３．０ｍｏｌ／Ｌ塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２９．４ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ−ドライアイス浴下で、添加し、反応物をこの温度で３０分間、次いで室温で２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を０℃で加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、勾配溶離、２０〜５０％、ＣＨ２Ｃｌ２：石油エーテル）で精製して、標題化合物（４．５０ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２。
【０６０６】
調製７：Ｎ−｛ｅｎｄｏ−８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝アセトアミド
【化１９４】
2021514962.tif 000219
【０６０７】
８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（４．２８ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６ｍＬ）溶液に、０℃で濃硫酸（１８ｍＬ）を１５分かけて滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷（約２００ｇ）に注ぎ、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（約１００ｍＬ）で塩基性化（約ｐＨ１０）した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄して、標題化合物（２．４５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０６０８】
調製８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛ｅｎｄｏ−８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝カルバメート
【化１９５】
2021514962.tif 000220
【０６０９】
Ｎ−｛ｅｎｄｏ−８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝アセトアミドに６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８０ｍＬ）を加え、混合物を１４０℃で１１日間撹拌した。反応混合物を０℃で４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（３．０５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
【０６１０】
調製９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛ｅｎｄｏ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝カルバメート
【化１９６】
2021514962.tif 000221
【０６１１】
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０重量％Ｐｄ、６３７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛ｅｎｄｏ−８−ベンジル−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝カルバメート（３．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を大気圧、室温下で２４時間水素化に供した。反応物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（１．８６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０６１２】
調製１０：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化１９７】
2021514962.tif 000222
【０６１３】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９７．９３ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（４．９４ｍＬ、４５．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．０８ｇ、６１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に分配し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（３回、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。５ＭのＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化した後、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１．８３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４１−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２３（１Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｓ）、３．８５（１Ｈ、ｄ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、３．０５−２．８２（１Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｓ）、１．８７−１．７９（１Ｈ、ｍ）、１．７２（１Ｈ、ｄ）、１．６５−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。
【０６１４】
調製１１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化１９８】
2021514962.tif 000223
【０６１５】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４１９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．１３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を氷酢酸／エタノール（１：３、６．２７ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下１ｂａｒで２時間撹拌した。ＧＦ／Ａガラスマイクロファイバーフィルターを使用して混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をクロロホルム／ＩＰＡ（９：１）（５．０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５．０ｍＬ）に分配した。水相をクロロホルム／ＩＰＡ（９：１）（３回）で抽出し、合わせた有機物を相分離器に通して真空で濃縮し、標題化合物（３０５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４６−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、ｓ）、３．００−２．８１（１Ｈ、ｍ）、１．７９（２Ｈ、ｄ）、１．６４−１．４３（５Ｈ、ｍ）、１．４３−１．３４（９Ｈ、ｍ）。
【０６１６】
調製１２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化１９９】
2021514962.tif 000224
【０６１７】
ＤＣＭ／ＴＨＦ（８：１、６．２５ｍＬ）に溶解したｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．６５３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．２１３ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（４８７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３７（５Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．５６（１Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、４．１３（１Ｈ、ｓ）、４．０１−３．７３（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．４９（６Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。
【０６１８】
調製１３：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２００】
2021514962.tif 000225
【０６１９】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４８７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１５ｍＬ）溶液に室温で、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２．１５ｍＬ）溶液を加え、１．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物（４０４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４９−７．２８（５Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、４．３８−４．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１７−３．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．０３（２Ｈ、ｄｄ）。
【０６２０】
一般手順１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２０１】
2021514962.tif 000226
【０６２１】
３０ｍＬのマイクロ波チューブに、３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．９０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｅｎｄｏ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（３．２０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（６．０ｍＬ）を入れた。容器を脱気し、Ｎ２（３回）を充填した。ジ−イソプロピルエチルアミン（２．４７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブは蓋をして密封し、砂浴中で３日間１５０℃に加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、ブライン／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３回）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２．５９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．２。
【０６２２】
以下の表１の化合物は、一般手順１に記載のものと類似の手順を使用して、適切な置換保護ピロロピラジンから出発し、アミンを変化させて、調製した（以下に示す重要な変法を使って、上記のように合成した）。
【０６２３】
【表６】
2021514962.tif 000227
2021514962.tif 000228
2021514962.tif 000229
2021514962.tif 000230
2021514962.tif 000231
【０６２４】
調製１４：６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオン
【化２０２】
2021514962.tif 000232
【０６２５】
４−ブロモ−２，３−ジクロロアニリン（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）およびエチルキサンテートカリウム（１５．０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物を、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）水溶液および水（４００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（１．１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）。
【０６２６】
調製１５：６−ブロモ−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール
【化２０３】
2021514962.tif 000233
【０６２７】
丸底フラスコに、６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−チオン（１．１３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１２．４ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２００ｍＬ）を室温で入れて、１２０℃で２時間（メカニカルスターラーで）撹拌した。鉄粉（２４．８ｇ、４４３．０ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。追加の鉄粉（１２．４ｇ、２２１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃからの再結晶化、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）により精製して、標題化合物（２．７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８。
【０６２８】
調製１６：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２０４】
2021514962.tif 000234
【０６２９】
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン（２５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびジ−イソ−プロピルエチルアミン（４８．５ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、１．５時間にわたって無水酢酸（１１．０５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温め、２４時間撹拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ、２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２３．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０６３０】
調製１７：６−ブロモ−７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化２０５】
2021514962.tif 000235
【０６３１】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のキシレン（９．８６ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．５３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃に１８時間加熱した。炭酸セシウム（４．１１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、反応液を水（５００ｍＬ）および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．９７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（２Ｈ、ｄ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０６３２】
調製１８：７−ブロモ−８−クロロ−２−メトキシキノリン
【化２０６】
2021514962.tif 000236
【０６３３】
７−ブロモ−８−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％／鉱油、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．３８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（４１４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３
【０６３４】
調製１９：７−ブロモ−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−アミン
【化２０７】
2021514962.tif 000237
【０６３５】
７−ブロモ−８−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３溶液を１時間加熱還流した。冷却後、ほとんどのＰＯＣｌ３を蒸発させ、氷およびＮＨ４ＯＨを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、７−ブロモ−２，８−ジクロロキノリン（０．７９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。７−ブロモ−２，８−ジクロロキノリン（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（４０％水溶液、１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を密封したチューブ内で３時間加熱した。冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２回、１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０６３６】
調製２０：６−ブロモ−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化２０８】
2021514962.tif 000238
【０６３７】
二硫化炭素（０．１１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン溶液（水中４０重量％、０．２９ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（２０２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）懸濁液に加え、反応液をＮ２下で６時間、１１０℃に加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（３６２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
【０６３８】
調製２１：６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
【化２０９】
2021514962.tif 000239
【０６３９】
６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（３．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２．０１ｍＬ、３９．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩加熱還流した。反応液を放冷して得られた濃い白色の沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブンで一晩乾燥させて、標題化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０６４０】
調製２２：６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
【化２１０】
2021514962.tif 000240
【０６４１】
６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３８８ｍＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、白色の固体として標題化合物（０．３６１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０６４２】
調製２３：２−エチルヘキシル  ３−［（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエート
【化２１１】
2021514962.tif 000241
【０６４３】
４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリン（４．８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２−エチルヘキシル  ３−スルファニルプロパノエート（３．６１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［５−（ジフェニルホスファニル）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４−イル］ジフェニルホスファン（８３６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を合わせ、脱気し、窒素（２回）で充填し、１００℃に２時間加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（５．９５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２。
【０６４４】
調製２４：６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２１２】
2021514962.tif 000242
【０６４５】
２−エチルヘキシル  ３−［（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液で２時間、撹拌処理した。酢酸（２．２４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回、２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（２９４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０６４６】
調製２５：６−ブロモ−７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化２１３】
2021514962.tif 000243
【０６４７】
６−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌおよび炭酸カリウム（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２９７μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ、３回）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（４４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、３．５８（２Ｈ、ｔ）、０．８８−０．８４（２Ｈ、ｍ）、−０．０４−−０．０８（９Ｈ、ｍ）。
【０６４８】
調製２６：６−ブロモ−７−クロロ−２−（オキソラン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
【化２１４】
2021514962.tif 000244
【０６４９】
２−エチルヘキシル  ３−［（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド（０．２６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温に温め、１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、分離された水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体アミドを得た。この残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）に再溶解し、ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０重量％、１．４ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応液を６０℃に４時間加熱した。０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで、ＮＨ２イオン交換シリカゲルを通して濾過して、標題化合物（２７１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【０６５０】
調製２７：６−ブロモ−７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール
【化２１５】
2021514962.tif 000245
【０６５１】
２−エチルヘキシル  ３−［（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファニル］プロパノアート（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド（０．３２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応液を室温に温め、１時間撹拌した。反応液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、分離された水性層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、オレンジ色の油として中間体アミドを得た。この残留物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に再溶解し、ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０重量％、２．８ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、ＴＦＡ（５．５ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応液を６０℃に２時間加熱した。０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＮＨ２イオン交換シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、アセトン／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（５６７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
【０６５２】
調製２８：２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロフェノール
【化２１６】
2021514962.tif 000246
【０６５３】
鉄粉（２．４３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェノール（１．１０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、懸濁液を９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬまで）ですすぎ、濾液を水（３回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（９５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２
【０６５４】
調製２９：５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１７】
2021514962.tif 000247
【０６５５】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロフェノール（９５０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に加え、反応液を加熱して２時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（３回）、水およびブラインで順次洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２４６
【０６５６】
調製３０：５−ブロモ−４−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化２１８】
2021514962.tif 000248
【０６５７】
２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）懸濁液に加え、反応物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（７５２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８
【０６５８】
調製３１：５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２１９】
2021514962.tif 000249
【０６５９】
亜硝酸ナトリウム（５８．６ｇ、０．８５ｍｏｌ）の水（９８ｍＬ）溶液を、氷浴冷却した４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン（１５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の酢酸（３Ｌ）溶液に機械的撹拌を行いながら加え、混合物を周囲温度に１時間おいた。ほとんどの溶媒を蒸発させ、残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、水（２５０ｍＬ、４回）、石油エーテル（２５０ｍＬ、４回）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．６１（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ）。
【０６６０】
固体のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２５８ｇ、１．７４ｍｏｌ）を、氷浴で冷却した５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３６７ｇ、１．５９ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル（１．９Ｌ）で希釈し、１０分間おいた後に濾過し、石油エーテル（４００ｍＬ、２回）で洗浄した。フィルターケーキを飽和炭酸水素ナトリウム（１．５Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と混合し、相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物（２３６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、４．２０（３Ｈ、ｓ）。
【０６６１】
調製３２：５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール
【化２２０】
2021514962.tif 000250
【０６６２】
ヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１２．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１８６ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１２５ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。赤／茶色の残留物をエタノール（１２５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中の活性炭（１２．５ｇ）で処理した。周囲温度で撹拌した後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（９．８８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、４．４９（２Ｈ、ｑ）、１．５２（３Ｈ、ｔ）。
【０６６３】
調製３３：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２２１】
2021514962.tif 000251
【０６６４】
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で１４．５時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．９１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０。
【０６６５】
調製３４：（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸
【化２２２】
2021514962.tif 000252
【０６６６】
５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール（９．１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）およびトルエン（１３６ｍＬ）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（１０ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７．３ｍＬの、４３．２ｍｍｏｌ）を５０分間かけて加えた。反応液を周囲温度に温めた後、２Ｍ塩酸（６５ｍＬ）でクエンチし、一晩撹拌した。混合物を濾過し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空で乾燥させて、標題化合物（１．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、４．５２−４．３８（２Ｈ、ｍ）、１．５２（３Ｈ、ｔ）。
【０６６７】
調製３５：５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２２３】
2021514962.tif 000253
【０６６８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（５５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．６ｍＬ）溶液に室温で加えた。１８時間撹拌した後、水を加えて沈殿させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ／石油エーテルに取り、濾過し、石油エーテルで洗浄した。真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
【０６６９】
調製３６：６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド
【化２２４】
2021514962.tif 000254
【０６７０】
２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を６６時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を真空濾過し、水および石油エーテルで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（４３８ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３。
【０６７１】
調製３７：６−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ−２−メチルキノリン
【化２２５】
2021514962.tif 000255
【０６７２】
６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５８２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、メトキシアセトン（３０８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびエタノール性ＫＯＨのエタノール溶液（１０％、ｗ／ｖ、０．７０ｍＬ）を２０分間、室温で撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５。
【０６７３】
調製３８：５−ブロモ−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール
【化２２６】
2021514962.tif 000256
【０６７４】
５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．６７ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４３．３９ｍＬ）中で混合し、６０℃に加熱した。３０分間撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０５ｍＬ、２．２９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、室温に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（６３１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、４．５８−４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．１３−３．９８（２Ｈ、ｍ）、０．８５（９Ｈ、ｓ）、−０．０９（６Ｈ、ｓ）。
【０６７５】
調製３９：５−ブロモ−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−３，４−ジクロロ−２Ｈ−インダゾール
【化２２７】
2021514962.tif 000257
【０６７６】
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールの調製と同様の手順を使用して、５−ブロモ−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾールから調製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３。
【０６７７】
調製４０：５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
【化２２８】
2021514962.tif 000258
【０６７８】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、７．３８ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０分間撹拌した。温度を０℃（氷浴）に上げ、２５分間撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液（３回）で洗浄し、相分離器を通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（８６５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６３（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、４．４３（３Ｈ、ｓ）。
【０６７９】
調製４１：（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール
【化２２９】
2021514962.tif 000259
【０６８０】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（０．７０７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１、１３ｍＬ）に０℃で懸濁させ、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．１０８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに１０分間撹拌した。氷を加えて反応をクエンチした。残留物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（５４３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、５．４４（１Ｈ、ｔ）、５．０５（２Ｈ、ｄ）、４．１９（３Ｈ、ｓ）。
【０６８１】
調製４２：５−ブロモ−３−｛［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２３０】
2021514962.tif 000260
【０６８２】
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．３７７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（０．６５３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１７８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９６ｍＬ）氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（７８３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０６８３】
調製４３：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２３１】
2021514962.tif 000261
【０６８４】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．２５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０４ｇ、６１．５０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０３ｍＬ）にスラリー化し、９５〜１００℃に１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をトルエンに溶解し、沈殿が生じるまで石油エーテルを加えた。懸濁液を真空吸引下で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（１１．８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【０６８５】
以下の表２の化合物は、適切な置換ハロゲン化アリールから開始して、調製４３で説明した手順と類似の手順を使用して調製した（示した重要な変法を使って、上記のように合成した）。
【０６８６】
【表７】
2021514962.tif 000262
2021514962.tif 000263
【０６８７】
一般手順２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２３２】
2021514962.tif 000264
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．５００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．２５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、水（２．７８ｍＬ）／１，２−ジメトキシエタン（４．１７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を９５〜１００℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２６１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８。
【０６８９】
以下に示す表３の化合物は、対応するハロゲン化アリールおよびボロネートまたはボロン酸を使用して、一般手順２と類似の方法で調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。
【０６９０】
【表８】
2021514962.tif 000265
2021514962.tif 000266
2021514962.tif 000267
2021514962.tif 000268
2021514962.tif 000269
2021514962.tif 000270
2021514962.tif 000271
【０６９１】
一般手順３（ワンポット鈴木反応）：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２３３】
2021514962.tif 000272
【０６９２】
６−ブロモ−７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのマイクロ波チューブに混合して密閉し、脱気し、窒素（２回）を充填した。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加え、チューブに再充填（２回）した後、９０℃に２時間加熱した。冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（７１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を追加した。反応液を再密閉し、窒素（２回）で再充填し、７０℃で２時間加熱した。冷却後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（４１２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５。
【０６９３】
以下に示す表４の化合物は、対応するハロゲン化アリールを使用し、示された重要な変法を使って、一般手順３と類似の方法で調製した。
【０６９４】
【表９】
2021514962.tif 000273
2021514962.tif 000274
2021514962.tif 000275
【０６９５】
調製４４：１−［ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］メタンアミン
【化２３４】
2021514962.tif 000276
【０６９６】
ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．１５１ｍＬ）を室温で１０分かけて添加した。３０分間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮して、標題化合物を得た。これを次のステップで直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
【０６９７】
調製４５：ｔｅｒｔ−ブチル  ７−［７−（７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−１、７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボキシレート
【化２３５】
2021514962.tif 000277
【０６９８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）の撹拌混合物を、１８時間加熱還流した。反応液をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製物を少量のＭｅＯＨおよびエーテルからの再結晶により精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５０８。
【０６９９】
調製４６：４−クロロ−５−（３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２３６】
2021514962.tif 000278
【０７００】
３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１ｅｑ）および４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１ｅｑ）を使用して、一般的な鈴木手順２で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８
【０７０１】
調製４７：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２３７】
2021514962.tif 000279
【０７０２】
４−クロロ−５−（３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．１８８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（０．１５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’、４’、６’−トリス（プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスファン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５０７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．２１ｍＬ）溶液を、窒素下で５分間脱気した。反応液を１１０℃に１８時間加熱した。反応液をＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０。
【０７０３】
以下の表５の化合物は、対応するハロゲン化アリールおよびアミンを使用し、調製４７のｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの合成と類似の方法で調製した。
【０７０４】
【表１０】
2021514962.tif 000280
【０７０５】
調製４８：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２３８】
2021514962.tif 000281
【０７０６】
トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を、ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１．５時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。エチレンジアミン（１．０ｍＬ）を反応物に加え、２時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、水を残留物に加えた。水相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、酢酸エチル／石油エーテル４０〜６０℃）で精製して、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０。
【０７０７】
調製４９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２３９】
2021514962.tif 000282
【０７０８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．５ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）（乾燥トルエンで２回共沸乾燥）の撹拌したＴＨＦ（６．６８ｍＬ）溶液へ、０℃で塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．４１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。黄橙色の溶液を０℃で３５分間撹拌した。塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３．６７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１０分間撹拌した後、４０分間室温に温めた。５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール（０．２１７ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（０．０３３１ｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）の固体混合物を加え、容器を脱気し、Ｎ２（４回）を充填し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／３０％ブライン溶液／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。次いで、相を分離し、有機相を３０％ブライン溶液（２回）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜４０％アセトン／石油エーテル）で精製して、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０７０９】
調製５０：５−ブロモ−６−クロロ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−アミン
【化２４０】
2021514962.tif 000283
【０７１０】
３，５−ジブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（５．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１６５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２のバブリングで２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、エチニルトリメチルシラン（２．５２ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を徐々に３時間かけて１５℃に上昇させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（４．７７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４。
【０７１１】
調製５１：２−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化２４１】
2021514962.tif 000284
【０７１２】
５−ブロモ−６−クロロ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−アミン（５．２９ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（２．３４ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加え、反応混合物をさらに１０分間、０℃で撹拌した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液でクエンチした。さらに水を加えて沈殿を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、真空オーブンで一晩乾燥させて、標題生成物（３．０３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２。
【０７１３】
調製５２：２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化２４２】
2021514962.tif 000285
【０７１４】
２−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．４９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．６０７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。沈殿が生じるまで水を加えた。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブンで２４時間乾燥させて、標題化合物（３．３９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋＝３５７。
【０７１５】
調製５３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［１−（２−ブロモ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート
【化２４３】
2021514962.tif 000286
【０７１６】
２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１３４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を０〜４℃（氷浴）で５分かけて少しずつ加えた。反応液を室温で３０分間温め、次いで、０〜４℃（氷浴）に冷却した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５９６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、深紅／オレンジ色の溶液を１時間撹拌してから、室温に温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応液をジエチルエーテルで希釈した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、相分離器を通過させることにより乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．９９ｇ）を得た。これは次のステップで直接使用した。
【０７１７】
２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル］カルバメート（０．１１２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間マイクロ波で７０℃に加熱した。冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１。
【０７１８】
調製５４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛１−［２−ブロモ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート
【化２４４】
2021514962.tif 000287
【０７１９】
一般手順２に従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛［１−（２−ブロモ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル］メチル｝カルバメート（０．１４８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から出発し、標題化合物（０．０５６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
【０７２０】
調製５５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート
【化２４５】
2021514962.tif 000288
【０７２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛１−［２−ブロモ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝メチル）カルバメート（０．０５６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．０２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ）（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）／ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解した。塩化メチル亜鉛のＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．１１７ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４。
【０７２２】
調製５６：２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド
【化２４６】
2021514962.tif 000289
【０７２３】
２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２４７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、その時点までにすべての水素発生が停止した。反応液を、０℃まで冷却し、ジメチルスルファモイルクロリド（０．６６２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に温め、１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２．１１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
【０７２４】
調製５７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［２−ブロモ−５−（ジメチルスルファモイル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２４７】
2021514962.tif 000290
【０７２５】
２−ブロモ−３−クロロ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド（０．８４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．８２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．７１６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩、６０℃に加熱した。冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜７０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．９０８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５。
【０７２６】
調製５８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［２−ブロモ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２４８】
2021514962.tif 000291
【０７２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［２−ブロモ−５−（ジメチルスルファモイル）−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．９０８ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的な鈴木手順２で調製し、標題化合物（０．５３６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５。
【０７２８】
調製５９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２４９】
2021514962.tif 000292
【０７２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［２−ブロモ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．２０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．０７４ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）および（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ）（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。塩化メチル亜鉛のＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．３４４ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応物をジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９。
【０７３０】
調製６０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５０】
2021514962.tif 000293
【０７３１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート、すなわち調製５７、５８、５９と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９。
【０７３２】
調製６１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛１−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート
【化２５１】
2021514962.tif 000294
【０７３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート、すなわち調製５７、５８および５９と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７。
【０７３４】
調製６２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（６−クロロ−５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５２】
2021514962.tif 000295
【０７３５】
３，５−ジクロロピラジン−２−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．１４ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（２．５５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩おいて室温まで温め、次いでジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、標題化合物（３．９４ｇ）を得て、それ以上精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
【０７３６】
調製６３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５３】
2021514962.tif 000296
【０７３７】
ヒドラジン水和物（２．６１ｍＬ、５３．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（６−クロロ−５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３イル］カルバメート（３．９４３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を一晩、１００℃に加熱した。冷却後、沈殿が生じるまで水を加えた。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、標題化合物（３．４０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０７３８】
調製６４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５４】
2021514962.tif 000297
【０７３９】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．９２７ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３．９９８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿が生じるまで水を加えた。固体を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で、４０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（４．１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
【０７４０】
調製６５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５５】
2021514962.tif 000298
【０７４１】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．５８６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１．６４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９。
【０７４２】
調製６６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（５−ブロモ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（５−ブロモ−３−ヨード−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５６】
2021514962.tif 000299
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−｛５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．６４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２２９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０〜４℃（氷浴）で５分かけて少しずつ加えた。反応液を室温に３０分間温め、次いで、０〜４℃（氷浴）に冷却した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５８２ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、深紅／オレンジ色の溶液を１時間撹拌してから、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応液をジエチルエーテルで希釈した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、相分離器を通過させることにより乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。ＭＳ：使用したＭＳ条件では分子イオンは見られなかった。
【０７４４】
調製６７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［５−ブロモ−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５７】
2021514962.tif 000300
【０７４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−（５−ブロモ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．１９８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順２に従って調製し、標題化合物（０．１９７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１９。
【０７４６】
調製６８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５８】
2021514962.tif 000301
【０７４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［５−ブロモ−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．１９７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０．０７１ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）および（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ）（０．０１０ｇ、０．０１３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。塩化メチル亜鉛のＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．３４２ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、次のステップで直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４。
【０７４８】
調製６９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２５９】
2021514962.tif 000302
【０７４９】
磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［２−ブロモ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）］−５−（ジメチルスルファモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２）（ｂｐｙ）］（ＰＦ６）（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ジグリム（１．１ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、カリウム（２−トリメチルシリル）−エトキシメチルトリフルオロボレート（４５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＨＰＯ４（４５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４，４−ジｔｅｒｔ−ブチル  ビピリジン（１．７ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを脱気し、窒素ガス（３回）で再充填し、次いでバイアルに窒素スパージした１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）および窒素散布ＮＭＰ（０．６ｍＬ）を加えた。次いで、バイアルに青色のＬＥＤケッセルランプ（３４Ｗ）を一晩照射した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物に４％ＬｉＣｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％石油エーテル／アセトン）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８。
【０７５０】
調製７０：５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化２６０】
2021514962.tif 000303
【０７５１】
６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．０８４ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（４８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。目標生成物を含む画分を収集し、真空で濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６、２４８。
【０７５２】
調製７１：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
【化２６１】
2021514962.tif 000304
【０７５３】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（３９．８ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）混合物を脱気し、窒素でパージし、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜７０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４、２９６。
【０７５４】
調製７２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２６２】
2021514962.tif 000305
【０７５５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２９．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）の懸濁液に、リン酸カリウム（３５．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６．８１ｍｇ、０．００８３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９、６４１。
【０７５６】
調製７３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート
【化２６３】
2021514962.tif 000306
【０７５７】
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．８５ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４８７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５、３４７。
【０７５８】
調製７４：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート
【化２６４】
2021514962.tif 000307
【０７５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（９０．７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）混合物を脱気し、窒素でパージして１００℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（４２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３、３９５。
【０７６０】
調製７５：２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸
【化２６５】
2021514962.tif 000308
【０７６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセテート（４２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４．００ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（３２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７、３３９。
【０７６２】
調製７６：２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２６６】
2021514962.tif 000309
【０７６３】
２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４１４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４、６−トリオキシド（ＴＨＦ中１．６Ｍ、０．５６ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５９４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、８０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０、３５２。
【０７６４】
調製７７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（ｅｎｄｏ−８−（７−｛４−クロロ−２−［（メチルカルバモイル）メチル］−２−Ｈ−インダゾール−５−イル｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２６７】
2021514962.tif 000310
【０７６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８３４ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）懸濁液に、リン酸カリウム（３５．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６．８１ｍｇ、０．００８３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５、６９７。
【０７６６】
調製７８：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパノエート
【化２６８】
2021514962.tif 000311
【０７６７】
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモプロパノエート（１．４４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（５９９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９、３６１。
【０７６８】
調製７９：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］プロパノエート
【化２６９】
2021514962.tif 000312
【０７６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパノエート（５９９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１０９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３２７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）混合液を、脱気し、窒素でパージして１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５５３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７。
【０７７０】
調製８０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパノエート
【化２７０】
2021514962.tif 000313
【０７７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−［４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル］プロパノエート（８１．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）／水（０．１０ｍＬ）懸濁液にリン酸カリウム（７０．８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１３．６ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５２、７５４。
【０７７２】
調製８１：３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパンノエート
【化２７１】
2021514962.tif 000314
【０７７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパノエート（５０．０ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５００ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、メタノール（１．００ｍＬ）に溶解した残留物に、エチレンジアミン（０．２００ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、形成された固体を濾過し、メタノールで２回洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６、４６８。
【０７７４】
調製８２：５−ブロモ−３，４−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール
【化２７２】
2021514962.tif 000315
【０７７５】
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．０７９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）混合液を、室温で１時間撹拌して、６０℃で１８時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．５３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）。
【０７７６】
調製８３：５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化２７３】
2021514962.tif 000316
【０７７７】
４−ブロモ−３−クロロ−２，６−ジメチルアニリン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびトルエン（６１ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。分離した有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をトルエン／ヘプタンに懸濁させた。沈殿物を収集し、減圧下５０℃で乾燥させ、５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−６−クロロ−７−メチル１Ｈ−インダゾールの混合物（３．４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５。
【０７７８】
調製８４：５−ブロモ−４−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール
【化２７４】
2021514962.tif 000317
【０７７９】
５−ブロモ−４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．５７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
【０７８０】
調製８５：３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２７５】
2021514962.tif 000318
【０７８１】
２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および硫酸（１５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で５時間撹拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（６．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．３７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ）。
【０７８２】
調製８６：３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒド  Ｏ−メチルオキシム
【化２７６】
2021514962.tif 000319
【０７８３】
３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（７．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。
【０７８４】
調製８７：５−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【化２７７】
2021514962.tif 000320
【０７８５】
３−ブロモ−２−クロロ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒド  Ｏ−メチルオキシム（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（２５ｍＬ）の混合物を、還流下で３０時間撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンに懸濁した。沈殿物を収集し、減圧下５０℃で乾燥させて、標題化合物（４．４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。
【０７８６】
調製８８：５−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化２７８】
2021514962.tif 000321
【０７８７】
５−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．７６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
【０７８８】
調製８９：４−クロロ−２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２７９】
2021514962.tif 000322
【０７８９】
５−ブロモ−４−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾールを使用する以外は、調製４３と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
【０７９０】
調製９０：４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化２８０】
2021514962.tif 000323
【０７９１】
５−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールを使用する以外は、調製４３と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。
【０７９２】
調製９１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２，７−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２８１】
2021514962.tif 000324
【０７９３】
４−クロロ−２，７−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを使用する以外は、一般手順２と同様に調製して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０７９４】
調製９２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２８２】
2021514962.tif 000325
【０７９５】
４−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを使用する以外は、一般手順２と同様に調製して標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６。
【０７９６】
調製９３：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８３】
2021514962.tif 000326
【０７９７】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３４．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を１０％炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。
【０７９８】
調製９４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８４】
2021514962.tif 000327
【０７９９】
上記の粗混合物を、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（８００ｍＬ、１：３）中で再結晶させて、標題化合物（１１．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０８００】
調製９５：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８５】
2021514962.tif 000328
【０８０１】
上記の結晶化からの濾液を減圧下で濃縮して残留物（約１４ｇ）を得、次いで、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（１１．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｔ、１Ｈ）、４．４８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、２．９６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０８０２】
調製９６：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８６】
2021514962.tif 000329
【０８０３】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１８．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（ＪＭタイプ３９、水分５７．３％）（４．０ｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を、酢酸／エタノール（１：３、２００ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下、１ｂａｒで２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウムスラリー（１００ｍＬ中１０ｇ）で処理し、次いで、クロロホルム／ＩＰＡ（９：１、１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（１３．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０８０４】
調製９７：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８７】
2021514962.tif 000330
【０８０５】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を使用して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートと同様に調製して、標題化合物（８．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３７（ｄｔ、２Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄｄｄ、１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、９Ｈ）。
【０８０６】
調製９８：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８８】
2021514962.tif 000331
【０８０７】
クロロギ酸ベンジル（１０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１３．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＴＨＦ／ＤＣＭ（３７５ｍＬ、１：４）溶液に加え、室温で一晩撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。精製した油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で再度精製して、標題化合物（１９．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０８０８】
調製９９：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化２８９】
2021514962.tif 000332
【０８０９】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８．２５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を使用して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートと同様に調製して、標題化合物（１０．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４６−７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．１１−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ、１Ｈ））、１．９９−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０８１０】
調製１００：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化２９０】
2021514962.tif 000333
【０８１１】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１４．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に、３．０Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（１３０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（６．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０８１２】
調製１０１：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２９１】
2021514962.tif 000334
【０８１３】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１０．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、３．０Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（１００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、標題化合物（８．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８−９．２２（ｍ、１Ｈ）、９．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ））、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｄｔ、１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８６（ｍ、４Ｈ））、１．８６−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０８１４】
調製１０２：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（速い溶出異性体）
【化２９２】
2021514962.tif 000335
【０８１５】
ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（５．８２ｇ）を、メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ  Ａ１カラム、（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；４０℃、流量５０ｍＬ／分、ＢＰＲ１００  ＢａｒＧ、２１０ｎｍで検出、注入量２００μＬ（３０ｍｇ）、３５：６５  ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３））で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、より速く溶出するエナンチオマーとして標題化合物（２．５８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０８１６】
調製１０３：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（遅い溶出異性体）
【化２９３】
2021514962.tif 000336
【０８１７】
調製１０２に記載された同一のクロマトグラフィー実験から、標題化合物を遅く溶出する異性体（２．９９ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０８１８】
調製１０４：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２９４】
2021514962.tif 000337
【０８１９】
速い溶出異性体ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３．８ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３．０Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、これをアセトニトリル（５０ｍＬ）中で再結晶させた白色固体を得て、標題化合物（２．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．９５−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｑ、１Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、１Ｈ）。
【０８２０】
調製１０５：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化２９５】
2021514962.tif 000338
【０８２１】
遅い溶出異性体ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３．８ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３．０Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、これをアセトニトリル（５０ｍＬ）で再結晶し白色の固体を得て、標題化合物（３．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．９５−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｑ、１Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、１Ｈ）。
【０８２２】
調製１０６：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（速い溶出異性体）
【化２９６】
2021514962.tif 000339
【０８２３】
ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（８．８ｇ）をメタノール（５０ｍｇ  ｍＬ−１）に溶解し、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ  Ｃ２（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、４０℃、流量５０ｍＬ／分、ＢＰＲ１００  ＢａｒＧ、２１０ｎｍで検出、注入量５００μＬ（２５ｍｇ）、３５：６５  ＥｔＯＨ：ＣＯ２（０．２％ｖ／ｖ  ＮＨ３））で精製した。純粋な画分を合わせて蒸発させ、より速く溶出するエナンチオマーとして標題化合物（４．０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８−７．５７（ｍ、２）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、１Ｈ）、３．９９−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．５９（ｍ、６Ｈ）。（部分塩酸塩として単離された化合物）
【０８２４】
調製１０７：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（遅い溶出異性体）
【化２９７】
2021514962.tif 000340
【０８２５】
調製１０６に記載された同一のクロマトグラフィー実験から、標題化合物を遅く溶出する異性体（４．０１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４７−７．２８（ｍ、６Ｈ）、５．９７−４．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｔ、１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ））、３．５９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５０（ｍ、３Ｈ）。（部分塩酸塩として単離された化合物）
【０８２６】
調製１０８：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート、塩酸塩
【化２９８】
2021514962.tif 000341
【０８２７】
ベンジル  （（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（より速く溶出するエナンチオマー）（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の部分ＨＣｌ塩を最少量のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化した後、３Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を一晩スラリー化し、濾過により収集して、標題化合物（４．１９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３−８．１０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．１８−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．７３（ｍ、６Ｈ）。［α］２０Ｄ＝１５．４７°（ｃ１．００、ＭｅＯＨ）。
【０８２８】
調製１０９：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート、塩酸塩
【化２９９】
2021514962.tif 000342
【０８２９】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（遅い溶出異性体）（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を、最小量のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリー化し、３Ｍ塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を一晩スラリー化し、濾過により収集して、標題化合物（４．２３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３−８．１０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．１８−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝４７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．７３（ｍ、６Ｈ）。［α］２０Ｄ＝−１１．８８°（ｃ  １．０５、ＭｅＯＨ）。
【０８３０】
調製１１０：６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
【化３００】
2021514962.tif 000343
【０８３１】
ヨウ化メチル（０．１３２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７９９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、反応物をＮ２下、室温で１．５時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、次いで真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（４７０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０８３２】
調製１１１：６−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
【化３０１】
2021514962.tif 000344
【０８３３】
６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを使用すること以外は、６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンと同様の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６。
【０８３４】
調製１１２：６−ブロモ−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
【化３０２】
2021514962.tif 000345
【０８３５】
２−エチルヘキシル  ３−［（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（１３９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４９５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインの順で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体アミドを得た。この残留物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に再溶解し、ＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中２０重量％、１．４ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。０℃に冷却後、ＴＦＡ（２．７ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応液を６０℃に２時間加熱した。０℃まで冷却した後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１，４−ジオキサン／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１：１）混合物中の残留物に、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（４８２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、１００℃で１時間加熱した。冷却後、反応液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
【０８３６】
調製１１３：５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
【化３０３】
2021514962.tif 000346
【０８３７】
５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．６８５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０５ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．３０ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝２８１。
【０８３８】
調製１１４：５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ジフルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
【化３０４】
2021514962.tif 000347
【０８３９】
５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、０．０５５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を均一になるまで撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２４３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．３９２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、０．９５−０．８５（２Ｈ、ｍ）、−０．０１−−０．１６（９Ｈ、ｍ）。
【０８４０】
調製１１５：５−クロロ−２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
【化３０５】
2021514962.tif 000348
【０８４１】
６−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを使用すること以外は、調製４３と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５。
【０８４２】
調製１１６：３−クロロ−７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド
【化３０６】
2021514962.tif 000349
【０８４３】
３−クロロ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド（５．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（７０％純度、７．２２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９８ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ）、水（４８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（７２ｍＬ）を７０℃で使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。
【０８４４】
調製１１７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３０７】
2021514962.tif 000350
【０８４５】
５−クロロ−２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０。
【０８４６】
調製１１８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３０８】
2021514962.tif 000351
【０８４７】
６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを使用すること以外は、一般手順３と同様に調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６。
【０８４８】
調製１１９：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［７−クロロ−２−（ジメチルカルバモイル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３０９】
2021514962.tif 000352
【０８４９】
６−ブロモ−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミドを使用すること以外は、一般手順３と同様に調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２。
【０８５０】
調製１２０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３１０】
2021514962.tif 000353
【０８５１】
５−ブロモ−４−クロロ−３，３−ジフルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンを使用すること以外は、一般手順３と同様に調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５。
【０８５２】
調製１２１：（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール
【化３１１】
2021514962.tif 000354
【０８５３】
１２本の反応チューブのそれぞれに、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジン（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，４，５，６−テトラ（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）イソフタロニトリル（４ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル溶液（無臭ミネラルスピリット中５０重量％、０．７５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および脱気したＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（９：１、５ｍＬ）を入れた。各バイアルを短時間Ｎ２フラッシュして、密封し、青色ＬＥＤ照明（ケッセルランプ、３４Ｗ）下で１８時間撹拌した。１２本のチューブの内容物を合わせ、ほとんどの溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、分離された水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
【０８５４】
調製１２２：３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルバルデヒド
【化３１２】
2021514962.tif 000355
【０８５５】
（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール（０．３２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．６ｍＬ）撹拌混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（１．０５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０８５６】
調製１２３：（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール
【化３１３】
2021514962.tif 000356
【０８５７】
３０℃の、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液（１．３Ｍ／ＴＨＦ、２．５８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４８ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、トルエンから３回共沸乾燥させた）のＴＨＦ（４．４８ｍＬ）溶液を３０℃で１０分間かけて滴下した。混合物をこの温度で２５分間撹拌した後、０℃に冷却し、３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルバルデヒド（０．３１９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦから３回共沸乾燥させた）のＴＨＦ（４．４８ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。３０％ブライン溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜３５％、アセトン／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．３２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
【０８５８】
調製１２４：４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化３１４】
2021514962.tif 000357
【０８５９】
（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール（０．３２ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（８．９５ｍＬ）溶液に室温で酸化マンガン（ＩＶ）（１．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を一晩撹拌してから濾過し、ＤＣＭ（３回）で洗浄し、濃縮して、標題化合物（０．２３１ｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
【０８６０】
調製１２５：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３１５】
2021514962.tif 000358
【０８６１】
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．２１６ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌したＮＭＰ（０．６０７ｍＬ）溶液に、０℃で、ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．２２９ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の  ＮＭＰ（０．６０７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌してから室温に戻して２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／３０％ブライン溶液／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、相を分離し、有機相を３０％ブライン溶液／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２３〜５０％、アセトン／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７。
【０８６２】
調製１２６：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３１６】
2021514962.tif 000359
【０８６３】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．１８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（６．０３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１３２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を３０％ブライン溶液およびＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）で希釈し、相を分離し、水相をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）（２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、６０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．０９７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
【０８６４】
調製１２７：２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化３１７】
2021514962.tif 000360
【０８６５】
ＤＭＦ（１０．８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）および水（３．６ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３．３２ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、ガリウム（１．５ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）およびアルミニウム（０．５８０ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．６４ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃で６４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機相を単離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液および水（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．０６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
【０８６６】
調製１２８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−（７−｛４−クロロ−２−［（ジメチルカルバモイル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３１８】
2021514962.tif 000361
【０８６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （（ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（４７３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルに入れ、それを密封し、次いで脱気し、窒素（３回）で再充填した。ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却してから、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．３３６ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した。塩化亜鉛（ＩＩ）溶液（ＴＨＦ中１．９Ｍ、０．９１４ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１０分間、次いで、室温で４５分間撹拌した。２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３０．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを脱気し、窒素（３回）で再充填して室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）水溶液で希釈した。有機相を単離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１６４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９。
【０８６８】
調製１２９：１−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３１９】
2021514962.tif 000362
【０８６９】
５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール（６．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（３．８２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）混合物を、室温で１時間、次いで６０℃で１１時間撹拌した後、室温に冷却し、週末の間放置した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（３００ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（９８７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｓ）、１．１１（６Ｈ、ｓ）。
【０８７０】
調製１３０：１−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化３２０】
2021514962.tif 000363
【０８７１】
１−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（９７７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、調製４３と同様に調製した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（７６７ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
【０８７２】
調製１３１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３２１】
2021514962.tif 000364
【０８７３】
１−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（７５３ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで３回精製し（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、５．５７（２Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｔ）、３．４３（１Ｈ、ｓ）、２．２０−２．０７（４Ｈ、ｍ）、２．０３−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．７６（２Ｈ、ｄ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）、１．１４（６Ｈ、ｓ）、０．９５−０．８２（２Ｈ、ｍ）、−０．０８（９Ｈ、ｓ）。
【０８７４】
調製１３２：３，４−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３２２】
2021514962.tif 000365
【０８７５】
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール（２．４５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．９５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
【０８７６】
調製１３３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（３，４−ジクロロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３２３】
2021514962.tif 000366
【０８７７】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２８７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２７４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８。
【０８７８】
調製１３４：２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセトニトリル
【化３２４】
2021514962.tif 000367
【０８７９】
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（４．５１ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（１００ｍＬ、３回）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、シリカ（約１６ｇ）で濃縮し、組成物をドライロードした。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（２．３８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０。
【０８８０】
調製１３５：２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセトニトリル
【化３２５】
2021514962.tif 000368
【０８８１】
２−（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセトニトリル（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．３１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【０８８２】
調製１３６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（シアノメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３２６】
2021514962.tif 000369
【０８８３】
２−（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）アセトニトリル（１．０５９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物を、シリカ（約８ｇ）を使ってドライロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（２８６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３。
【０８８４】
調製１３７：５−ブロモ−４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化３２７】
2021514962.tif 000370
【０８８５】
（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（１．２１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、二塩化硫黄（０．４８１ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に２時間加熱して、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を加えた。６０℃でさらに１時間加熱後、反応液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、４．２２（３Ｈ、ｓ）。
【０８８６】
調製１３８：２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトニトリル
【化３２８】
2021514962.tif 000371
【０８８７】
５−ブロモ−４−クロロ−３−（クロロメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０５４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．１９３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（９５７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．２１（３Ｈ、ｓ）。
【０８８８】
調製１３９：２−［４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトニトリル
【化３２９】
2021514962.tif 000372
【０８８９】
２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトニトリル（８４７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（５４９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２１（２Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、１．１６（１２Ｈ、ｓ）。
【０８９０】
調製１４０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−３−（シアノメチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３３０】
2021514962.tif 000373
【０８９１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトニトリル（４３４ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜９０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７。
【０８９２】
調製１４１：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
【化３３１】
2021514962.tif 000374
【０８９３】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１．４５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１．６９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
【０８９４】
調製１４２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−３−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３３２】
2021514962.tif 000375
【０８９５】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６。
【０８９６】
調製１４３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化３３３】
2021514962.tif 000376
【０８９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−３−ホルミル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（４１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ））のＩＰＡ（３．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物を、室温で週末の間撹拌した。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾過により収集した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜９０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物を得て、出発物質を回収した。回収した出発物質を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で１８時間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過で収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜７０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製した。前のバッチと組み合わせて、標題化合物（２６５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１。
【０８９８】
調製１４４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−３−シアノ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化３３４】
2021514962.tif 000377
【０８９９】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（２６５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１４．１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。さらに酢酸銅（ＩＩ）（１０ｍｇ）を加え、反応液を８０℃でさらに２時間撹拌した後、室温に冷却して一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配して、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３。
【０９００】
調製１４５：５−ブロモ−４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール
【化３３５】
2021514962.tif 000378
【０９０１】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール（２．３０５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．６ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで、１００％（０．０７％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭで追い出し）で精製して、標題化合物（１．６６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０９０２】
調製１４６：４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化３３６】
2021514962.tif 000379
【０９０３】
５−ブロモ−４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール（１．６６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を使用して、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（７６３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【０９０４】
調製１４７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化３３７】
2021514962.tif 000380
【０９０５】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（４２６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（４１３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８。
【０９０６】
調製１４８：５−（（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化３３８】
2021514962.tif 000381
【０９０７】
５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を使用して、調製１４５と同じアルキル化手順で調製し、標題化合物（３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７。
【０９０８】
調製１４９：５−（（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化３３９】
2021514962.tif 000382
【０９０９】
５−（（５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を使用して、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソヘキサン）によって精製して、３ｇのオレンジ色の油を得た。この油をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ、次いで、１０ｍＬ）水溶液で抽出した。水層をＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５。
【０９１０】
調製１５０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化３４０】
2021514962.tif 000383
【０９１１】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の、５−（（４−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（６６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１５〜７５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（４６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
【０９１２】
調製１５１：５−ブロモ−４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール
【化３４１】
2021514962.tif 000384
【０９１３】
３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．９５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を使用して、調製１４５と同じアルキル化手順で調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（２．４６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０９１４】
調製１５２：４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化３４２】
2021514962.tif 000385
【０９１５】
５−ブロモ−４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を使用して、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（２．７１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、６．２５（１Ｈ、ｄ）、５．５９（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、１．３１（１２Ｈ、ｓ）。
【０９１６】
調製１５３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化３４３】
2021514962.tif 000386
【０９１７】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（４３５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用する以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（２０５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１８。
【０９１８】
調製１５４：６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルイソキノリン−２−イウムヨウ化物
【化３４４】
2021514962.tif 000387
【０９１９】
６−ブロモ−５−クロロイソキノリン（５．３ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１．４２９ｍＬ、２２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空で乾燥させた。濾液をさらに６時間撹拌した。ヨードメタン（１ｍＬ）を添加し、週末にかけて反応液を撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄し、前のバッチと合わせて真空で乾燥させて、標題化合物（４．９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１０（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｄｄ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｄｄｄ）、８．３８（１Ｈ、ｄｄ）、４．４８（３Ｈ、ｓ）。
【０９２０】
調製１５５：６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化３４５】
2021514962.tif 000388
【０９２１】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で６−ブロモ−５−クロロ−２−メチルイソキノリン−２−イウムヨウ化物（４．７ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）およびエオシンＹ（０．４２３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気下で撹拌し、４００Ｗランプで１０時間照射した。過剰のＤＭＦを減圧下で除去した後、水（４００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（７４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
【０９２２】
調製１５６：５−クロロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン
【化３４６】
2021514962.tif 000389
【０９２３】
６−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１．０１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を使用して、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（５０１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１８（１Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、１．３４（１２Ｈ、ｓ）。
【０９２４】
調製１５７：ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバメート
【化３４７】
2021514962.tif 000390
【０９２５】
１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中で５−クロロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５７５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（７４１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、一般手順２と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで０〜８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（５０９ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７。
【０９２６】
調製１５８：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロ安息香酸メチル
【化３４８】
2021514962.tif 000391
【０９２７】
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．３４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（０．０２３ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−クロロ−２−メチル安息香酸メチル（０．２５ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を２．５時間、加熱還流し、次いで、シリカで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１５％、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．３０８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、５．１９（２Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）。
【０９２８】
調製１５９：５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化３４９】
2021514962.tif 000392
【０９２９】
４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロ安息香酸メチル（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、１．９６ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、懸濁液を５０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、濃縮して、標題化合物（０．２２０ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋、２６０。
【０９３０】
調製１６０：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化３５０】
2021514962.tif 000393
【０９３１】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１３０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．３１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）混合物を、Ｎ２気流下で脱気した。次いで、１００℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。超音波処理後、混合物を濾過し、シリカで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１〜４％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（１．０２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、１．４１（１２Ｈ、ｓ）。
【０９３２】
調製１６１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（７−（４−クロロ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル））−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバメート
【化３５１】
2021514962.tif 000394
【０９３３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．４２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．５９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．０６９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の（１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）混合物を、Ｎ２気流下で脱気した。次いで、７０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器を通過させ、シリカで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．３３９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２５−８．１９（２Ｈ、ｍ）、７．８６−７．８４（２Ｈ、ｍ）、５．６３（２Ｈ、ｓ）、４．９４−４．８２（２Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．９７−３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｔ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、３．２３−３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．１０−３．０５（２Ｈ、ｍ）、１．９９−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、０．９７（２Ｈ、ｔ）、−０．０２（９Ｈ、ｓ）。
【０９３４】
調製１６２：６−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化３５２】
2021514962.tif 000395
【０９３５】
０℃の、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（５ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．２ｍＬ、６４８ｍｍｏｌ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０重量％、１．１２３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に３０分間温め、次いでヨードメタン（１．４８６ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液、水（１００ｍＬ）、および１Ｍ  ＬｉＣｌ（１００ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濃縮した。残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（７４６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５。
【０９３６】
調製１６３：７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
【化３５３】
2021514962.tif 000396
【０９３７】
６−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４４４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を使用して、調製４３と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（２６８ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【０９３８】
調製１６４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（７−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバメート
【化３５４】
2021514962.tif 000397
【０９３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（６３．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合物を、Ｎ２気流下で脱気した。反応液を５０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、セライトで濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで、０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物（１７６ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【０９４０】
調製１６５：３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化３５５】
2021514962.tif 000398
【０９４１】
３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液を、氷塩浴下で冷却しながら撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２８．３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液を５〜１０分間かけて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。５％ＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えて混合物を２Ｌの分液漏斗に移した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ層をさらに５％ＬｉＣｌ水溶液（１００ｍＬ、３回）で洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ、２回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、５％ＬｉＣｌ（５０ｍＬ）水溶液および飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、暗色の油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物を（３１．８ｇ）得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。
【０９４２】
調製１６６：５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−アミン
【化３５６】
2021514962.tif 000399
【０９４３】
３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２０．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１３．６ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）、［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（２．６７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）懸濁液を脱気し、Ｎ２を再充填（３回）した後、１００℃で３時間加熱した。冷却後、２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１５．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
【０９４４】
調製１６７：３−フルオロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化３５７】
2021514962.tif 000400
【０９４５】
５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−アミン（２．２８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＨＢＦ４（１１．４ｍＬ）／ＴＨＦ（１１．４ｍＬ）４８％水溶液の撹拌した混合物に、０℃でＮａＮＯ２（水２．３ｍＬ中０．６５５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下した。１０分後、冷混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に加えた。相を分離し、ＥｔＯＡｃ層を濃縮した。粗製物を１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテルに溶解し、相分離器を通過させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜３５％、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル）で精製して、標題化合物（１．１６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８。
【０９４６】
調製１６８：３−フルオロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化３５８】
2021514962.tif 000401
【０９４７】
３−フルオロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．２８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（８．６ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（１．５１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および氷水の混合物に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、水（３回）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させて、標題化合物（１．８８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０９４８】
調製１６９：３−フルオロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化３５９】
2021514962.tif 000402
【０９４９】
３−フルオロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．４３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）／ＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液に溶解し、１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られた固体を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．８４８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４。
【０９５０】
調製１７０：３−フルオロ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−スルホンアミド
【化３６０】
2021514962.tif 000403
【０９５１】
３−フルオロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．８４８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．１７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に再冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル塩化物（０．４５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．７２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０９５２】
調製１７１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（分離されていない混合物）
【化３６１】
2021514962.tif 000404
【０９５３】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を、ＮａＯｔＢｕ（２０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に滴下し、室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液でクエンチし、次いで飽和ブライン（８００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、淡黄色の油として粗生成物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、アセトン／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物の１：１混合物（３２．２ｇ）を得た。異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．６９−４．２８（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３１（ｍ、１１Ｈ）；異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０５（ｄｄ、Ｊ＝４７．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．２５（ｍ、１１Ｈ）。
【０９５４】
調製１７２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３６２】
2021514962.tif 000405
【０９５５】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（調製１７１の方法を使用して調製した１：１混合物、４９．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２４ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）および酢酸（１２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１００ｇ、１１９０ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）溶液を加え、次いで混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ、３回）で抽出した。次いで、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２４．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄｔ、１Ｈ）、４．１６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０９５６】
調製１７３：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３６３】
2021514962.tif 000406
【０９５７】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２７．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ＪＭタイプ３９、水分５７．３％）（６ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）を、酢酸／エタノール（１：３、２６０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下、１ｂａｒで１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で処理し、次いで、クロロホルム／ＩＰＡ（９：１、２００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（１９．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５３（ｄｔ、１Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ、１Ｈ））、１．９７−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、９Ｈ）。
【０９５８】
調製１７４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３６４】
2021514962.tif 000407
【０９５９】
クロロギ酸ベンジル（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１９．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）の氷浴冷ＤＣＭ（１５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で１８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、アセトン／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２８．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４１−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２３−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０９６０】
調製１７５：ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩
【化３６５】
2021514962.tif 000408
【０９６１】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２８．４ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＣｌ（３Ｍ／シクロペンチルメチルエーテル、２００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌した混合物に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）を滴下して希釈した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間激しく撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）、次いでイソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（２１．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０８−９．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．２１−５．００（ｍ、３Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０９６２】
調製１７６：ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（速い溶出異性体）
【化３６６】
2021514962.tif 000409
【０９６３】
ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（２１．９ｇ）を、メタノール（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ  Ａ１（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）、４０℃、流量５０ｍＬ／分、ＢＰＲ１２５  ＢａｒＧ、２１０ｎｍで検出、注入量１０００μＬ（５０ｍｇ）、５０：５０  ＭｅＯＨ：ＣＯ２（０．７％ｖ／ｖ  ＤＥＡ））で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させた。次いで、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）、イソヘキサン（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴下した。アセトニトリル（１５ｍＬ）中で再結晶化により固体を得て、標題化合物（８．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８２−９．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−６．８６（ｍ、６Ｈ）、５．２５−４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０９６４】
調製１７７：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（遅い溶出異性体）
【化３６７】
2021514962.tif 000410
【０９６５】
調製１７６に記載された同一のクロマトグラフィー実験から、標題化合物を遅い溶出異性体として得た。次いで、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理して、粘着性のある懸濁液を得た。懸濁液をイソヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、１８時間撹拌し、濾過により収集して、標題化合物（７．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８２−９．２９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−６．８６（ｍ、６Ｈ）、５．２５−４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０９６６】
以下の表６の化合物は、適切な置換ハロゲン化アリール（示された調製により記載されたように合成された）から出発し、調製４３に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。
【０９６７】
【表１１】
2021514962.tif 000411
【０９６８】
調製１７８：６−クロロ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化３６８】
2021514962.tif 000412
【０９６９】
水素化ナトリウム（６０％／鉱油、３．１４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に０℃で５分かけて添加した。０℃で４５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１５．２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）水溶液でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（２４．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
【０９７０】
調製１７９：（６−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）メタノール
【化３６９】
2021514962.tif 000413
【０９７１】
６−クロロ−３−ヨード−１−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１１．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９１ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２を１５分間吹き込み、次いで硝酸銀（１．７８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を７０℃に加熱し、過硫酸アンモニウム（１５．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の水（３３ｍＬ）溶液を４５分かけて滴下した。混合物を７０℃でさらに２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜４０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（５．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．８３（２Ｈ、ｓ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、３．７６−３．６６（２Ｈ、ｍ）、１．０２−０．８８（２Ｈ、ｍ）、−０．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０９７２】
調製１８０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３７０】
2021514962.tif 000414
【０９７３】
ステップ１：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１．３２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．４２−７．２５（５Ｈ、ｍ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．８８−４．６０（２Ｈ、ｍ）、４．５９−４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．０１−３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｓ）、２．１３−２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．９９−１．６８（５Ｈ、ｍ）。
【０９７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．１３ｇ）を加え、混合物を６時間水素化した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９８（１Ｈ、ｄ）、４．８９−４．２１（３Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｄ）、２．１９−１．５３（６Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）。
【０９７５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．０４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．７３３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７５（１Ｈ、ｄ）、４．３４（１Ｈ、ｄ）、３．７２−３．５２（１Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｓ）、２．１４（１Ｈ、ｓ）、１．６９（２Ｈ、ｄ）、１．６０−１．２５（１３Ｈ、ｍ）。
【０９７６】
調製１８１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化３７１】
2021514962.tif 000415
【０９７７】
標題化合物は、ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートをベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの代わりに使用して、調製１８０と同様の方法を使用して調製し、標題化合物、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０２（１Ｈ、ｓ）、４．９６−４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．１１−３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｑ）、３．２７（１Ｈ、ｄ）、２．３５（１Ｈ、ｓ）、２．１８−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９７−１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．８３−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）を得た。
【０９７８】
以下の表７の化合物は、置換され、保護された適切なピロロピラジンまたはピラゾロピラジンから出発し、アミンを変化させて、一般手順１に記載のものと類似の手順を使用して調製した。尚、手順からの重要な変更を示した。
【０９７９】
【表１２】
2021514962.tif 000416
2021514962.tif 000417
2021514962.tif 000418
【０９８０】
調製１８２：３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸
【化３７２】
2021514962.tif 000419
【０９８１】
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ／ＴＨＦ、２００ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１．５時間撹拌した。反応液を−２０℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１２５ｍＬ、５４４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に温めた後、反応液を１．５時間撹拌した。酢酸（１２３ｍＬ、２．１ｍｏｌ）、水（３００ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。５Ｍ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を０℃で加え、有機層を３Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を室温で６Ｍ  ＨＣｌ（約４００ｍＬ、ｐＨ４）で酸性化し、同じ温度で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、希ＨＣｌ（ｐＨ３）および水で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（１９．８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６、２４８。
【０９８２】
調製１８３：３−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードアニリン
【化３７３】
2021514962.tif 000420
【０９８３】
亜ジチオン酸ナトリウム（８．６５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を、２−クロロ−３−ブロモ−６−ヨードニトロベンゼン（３．００ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）氷浴冷却溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、標題化合物（１．７６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、４．７３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）。
【０９８４】
調製１８４：２−エチルヘキシル  ３−［（２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエート
【化３７４】
2021514962.tif 000421
【０９８５】
３−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードアニリンを使用すること以外は、調製２３と同様に調製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１９（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｄｄ）、３．００（２Ｈ、ｔ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、１．６５−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４４−１．２５（９Ｈ、ｍ）、０．９８−０．８５（６Ｈ、ｍ）。
【０９８６】
調製１８５：５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化３７５】
2021514962.tif 000422
【０９８７】
２−エチルヘキシル  ３−［（２−アミノ−４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルファニル］プロパノエートを使用すること以外は、調製２４と同様に調製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１−８．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）。
【０９８８】
調製１８６：５−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化３７６】
2021514962.tif 000423
【０９８９】
ヨウ化メチル（０．１２８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（２９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３日間撹拌してから、ＥｔＯＡｃと水に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（２０８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｄ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）。
【０９９０】
調製１８７：４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリンおよび６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン
【化３７７】
2021514962.tif 000424
【０９９１】
３−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２５．５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６００ｍＬ）溶液を、４５分間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を氷冷水（２Ｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、氷冷水（２００ｍＬ、２回）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させ、異性体の混合物（４−ブロモ／６−ブロモ、９：１の比率）として標題化合物（３６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５６（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、６．４０（２Ｈ、ｓ）。
【０９９２】
調製１８８：２−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチルおよび２−［（６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチル
【化３７８】
2021514962.tif 000425
【０９９３】
４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリンおよび６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリンを９：１の比率（３０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１３３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）ならびにＫ２ＣＯ３（２６．４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において３０時間１４０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を１０分かけて加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜３０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製した。精製した混合物を沸騰ＩＰＡ（７０ｍＬ）から再結晶させた。固体を濾過し、シクロヘキサン（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させて、標題化合物（４ｇ）を異性体の混合物（４−ブロモ／６−ブロモ、９：１の比率）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
【０９９４】
調製１８９：７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オンおよび８−ブロモ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン
【化３７９】
2021514962.tif 000426
【０９９５】
２−［（４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチルおよび２−［（６−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］酢酸エチルを９：１の比率（３．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、鉄（３．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５５５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）混合物を、３０分間還流した。ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を加え、３０分間加熱を続けた。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、異性体の混合物（７−ブロモ／８−ブロモ、９：１の比率）として標題化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。
【０９９６】
調製１９０：７−ブロモ−８−クロロキノキサリン−２−オール
【化３８０】
2021514962.tif 000427
【０９９７】
７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オンおよび８−ブロモ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オンを９：１の比率（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で５０重量％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）水溶液／３重量％Ｈ２Ｏ２（３２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）水溶液に懸濁した。反応混合物を３時間還流した。混合物を室温に冷却し、生成物を沈殿させた。ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水（５ｍＬ、２回）で洗浄した。固体をアセトニトリル（２０ｍＬ、２回）と共沸させて、標題化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
【０９９８】
調製１９１：７−ブロモ−８−クロロ−２−メトキシキノキサリン
【化３８１】
2021514962.tif 000428
【０９９９】
７−ブロモ−８−クロロキノキサリン−２−オール（２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）懸濁液を、ヨードメタン（０．７４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過により収集した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（１．８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
【１０００】
調製１９２：７−ブロモ−２，８−ジクロロキノキサリン
【化３８２】
2021514962.tif 000429
【１００１】
７−ブロモ−８−クロロキノキサリン−２−オール（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２３ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（４．８５ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に滴下することによりクエンチし、室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ、３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）。
【１００２】
調製１９３：７−ブロモ−８−クロロ−２−フルオロキノキサリン
【化３８３】
2021514962.tif 000430
【１００３】
７−ブロモ−２，８−ジクロロキノキサリン（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１９ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ）（１０．８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１５％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（０．８５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：−７１．２２。
【１００４】
調製１９４：７−ブロモ−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン
【化３８４】
2021514962.tif 000431
【１００５】
７−ブロモ−８−クロロ−２−フルオロキノキサリン（０．８５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ）（３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通過させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（０．８４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【１００６】
調製１９５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−ホルミル−３−メチルピラジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化３８５】
2021514962.tif 000432
【１００７】
３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボアルデヒド（０．４９７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（０．６８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．４９４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
【１００８】
調製１９６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛５−メチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化３８６】
2021514962.tif 000433
【１００９】
ヒドラジン水和物（５０−６０％、１．３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロ−５−ホルミル−３−メチルピラジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（０．４９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を一晩１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜６０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．２１２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
【１０１０】
調製１９７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化３８７】
2021514962.tif 000434
【１０１１】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル］カルバメート（０．２１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。さらにＮ−ヨードスクシンイミド（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（０．２５ｇ）を得た、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７。
【１０１２】
調製１９８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−［３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化３８８】
2021514962.tif 000435
【１０１３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１４ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝ピペリジン−４−イル］カルバメート（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応液を室温に温め、一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、相分離器を通過させることにより乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、標題化合物（０．１８３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１。
【１０１４】
調製１９９：６−クロロ−３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化３８９】
2021514962.tif 000436
【１０１５】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．７６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸（０．６１４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応液を室温に温め、一晩撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を、相分離器を通過させることにより乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（１Ｈ、ｓ）、５．９２（１Ｈ、ｄｄ）、３．９４（１Ｈ、ｄ）、３．８０−３．６７（１Ｈ、ｍ）、２．４５−２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．１５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５９（１Ｈ、ｓ）、１．５４−１．４１（１Ｈ、ｍ）。
【１０１６】
調製２００：［６−クロロ−３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル］メタノール
【化３９０】
2021514962.tif 000437
【１０１７】
６−クロロ−３−ヨード−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．１９１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ベンゼン−１，３−ジカルボニトリル（０．００４ｇ、０．００５２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに秤量した。２０分間窒素を通気することにより脱酸素化されたメタノール（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、次いで過酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ミネラルスピリット中５０重量％、０．７５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でパージし、クリンプキャップで密閉し、青色ＬＥＤライトで一晩照射した。反応液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を相分離器に通すことにより乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、標題化合物（０．０８２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【１０１８】
調製２０１：４−クロロ−２−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化３９１】
2021514962.tif 000438
【１０１９】
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（１．３Ｍ／ＴＨＦ）（５．９３ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応液を４時間撹拌した。アセトン−氷浴を使用して−１０℃に冷却した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で３０分間撹拌を続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＩＰＡに懸濁し、蒸発させ、最小量のＩＰＡ（３ｍＬ）中に再懸濁して０℃に冷却した。撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を滴下し、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、最初に最小量の８：１  Ｈ２Ｏ：ＩＰＡ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、石油エーテル（３回）で洗浄した。固体を真空で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
【１０２０】
以下に示す表８の化合物は、対応するハロゲン化アリールおよびボロネートまたはボロン酸を使用して、一般手順２と類似の方法で調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。
【１０２１】
【表１３】
2021514962.tif 000439
2021514962.tif 000440
2021514962.tif 000441
2021514962.tif 000442
2021514962.tif 000443
【１０２２】
以下に示す表９の化合物は、対応するハロゲン化アリールを使用して、一般手順３と類似の方法で調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。
【１０２３】
【表１４】
2021514962.tif 000444
【１０２４】
調製２０２：５−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化３９２】
2021514962.tif 000445
【１０２５】
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応液に加え、得られた沈殿物を濾過した。粗固体をシリカゲルにドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．９７２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
【１０２６】
式（Ｉ）の化合物調製の一般手順
以下の手順は、以下の表１０および表１１〜１７に記載されている実施例１〜４４および実施例４５〜１５０の調製で使用される一般的な方法を例示したものである。
【１０２７】
方法１：ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化３９３】
2021514962.tif 000446
【１０２８】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（２６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、混合物を１．０時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解して、エチレンジアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応液を１８時間撹拌し、形成された固体を濾過し、メタノールで２回洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（０．０９ｇ）を得た。
【１０２９】
方法２：ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化３９４】
2021514962.tif 000447
【１０３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを、水（０．１ｍＬ）を含むＴＦＡ（２ｍＬ）に注意深く溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）を反応混合物に注意深く加え、次いで、マイクロ波で９０℃に２時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酸を除去した。有機層を相分離カートリッジに通すことにより乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＫＰ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、ＥｔＯＡｃ／メタノール）によって精製して、標題化合物（０．０２ｇ）を得た。
【１０３１】
方法３：７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
【化３９５】
2021514962.tif 000448
【１０３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．０８９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２．６ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（０．０９１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて０℃で加えた。反応混合物に０℃で２，６−ルチジン（０．０８９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０９１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に０℃で２，６−ルチジン（０．０８９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０９１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、濾過した。固体をＫＰ−ＮＨカラム（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１：０〜４：１）により精製し、そしてＤＣＭでトリチュレートして、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
【１０３３】
方法４：ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化３９６】
2021514962.tif 000449
【１０３４】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．６６ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．２１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。室温で５分間撹拌した後、ｒａｃ−ベンジル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液をＮ２下、室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＫＰ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％、メタノール／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
【１０３５】
方法５：５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール、メタンスルホン酸塩
【化３９７】
2021514962.tif 000450
【１０３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、３．８９ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。エチレンジアミン（１．０ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。１時間撹拌した後、水を滴下し、形成された固体を濾過し、水および少量のメタノールで洗浄した。固体を真空オーブンで１８時間乾燥させた。固体（８３ｍｇ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、０．２０ｍＬ）溶液を室温で加えた。１時間撹拌した後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１Ｍ、０．３ｍＬ）溶液を加えた。３０分間撹拌した後、反応液を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（２回）で洗浄し、真空で濃縮した。残留物をＴＨＦでスラリー化し、濾過した。固体を真空オーブンで乾燥させて、５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（１６ｍｇ）を得た。固体をメタノール（０．３７ｍＬ）でスラリー化し、メタンスルホン酸のメタノール（１Ｍ、３７μＬ）溶液を加え、５分間撹拌し、真空で濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
【１０３７】
方法６：（６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メタノール、塩酸塩
【化３９８】
2021514962.tif 000451
【１０３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−｛７−［７−クロロ−２−（メトキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応液を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応液をトルエン（３回）と共沸させて、すべてのＴＦＡを除去した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解してエチレンジアミン（１ｍＬ）を０℃で滴下し、反応液を３時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解し、ＢＢｒ３溶液（１Ｍ／ＤＣＭ、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を２時間かけて０℃で滴下および少しずつ添加し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、次いで蒸発させた。残留物を、逆相Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜９５％、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製した。生成物画分を過剰の２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で処理し、蒸発させて、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
【１０３９】
方法７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化３９９】
2021514962.tif 000452
【１０４０】
ＴＦＡ／トリフルオロメタンスルホン酸（１：１、１．０６ｍＬ）中のベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ジメチルスルファモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を９０〜１００℃に１時間加熱した。反応液を室温に冷却して氷に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、濾過して、真空で濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜９５％、（０．１％、ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）／（０．１％、ＴＦＡ／水））により精製して、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【１０４１】
方法８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４００】
2021514962.tif 000453
【１０４２】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．０９７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（０．７７６ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、急速に撹拌された飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水およびＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）の混合物に注意深く加えて相を分離し、水相をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）（２回）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗製物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテルの１：１混合物でトリチュレートし、次いでＥｔＯＨに溶解し、次いで過剰のＨＣｌ（２Ｍ）のＥｔ２Ｏ溶液を加え、混合物を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩（０．０６８１ｇ）として得た。
【１０４３】
方法９：ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４０１】
2021514962.tif 000454
【１０４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３８．０ｍｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．００ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（０．５００ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）に溶解して、エチレンジアミン（０．２００ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、形成された固体を濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
【１０４５】
方法１０：｛６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール（実施例８０）
【化４０２】
2021514962.tif 000455
【１０４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．１８４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２８ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２８ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で１．５時間撹拌した。水溶液が塩基性ｐＨに達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加えた。水相をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層および有機層の両方を、形成された粘性物質から分離した。粘性物質をＩＰＡに溶解し、アンモニア水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。その溶液を１０分間撹拌し、沈殿が形成されるまで濃縮した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中４０℃で乾燥させて、標題化合物（０．０９５ｇ）を得た。
【１０４７】
方法１１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【化４０３】
2021514962.tif 000456
【１０４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（０．０６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン、３ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物（０．０３７ｇ）を得た。
【１０４９】
方法１２：｛６−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル｝メタノール
【化４０４】
2021514962.tif 000457
【１０５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．４ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）／水（０．２４ｍＬ）溶液に、室温でメタンスルホン酸（０．７２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間急速撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）の急速撹拌した混合物に注意深く加えた。相を分離し、水相をさらにＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）（２回）で抽出した。このＣＨＣｌ３／ＩＰＡ溶液を５ｍＬのアンモニア水溶液と一緒に１．５時間撹拌し、次いで、３０％のブライン溶液を加えた。相を分離し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、エバポレーター（減圧なし）上で、５３℃で３０分間回転させた後、冷却した溶媒をピペットで除去した。このプロセス（１回）を繰り返した。固体をｎ−ＰｒＯＨ（１５ｖｏｌ）に懸濁し、１００℃で１時間加熱した後、冷却し、固体生成物を濾過により収集し、ｎ−ＰｒＯＨ（１０ｖｏｌ）で洗浄した。固体を真空下５０℃で乾燥させて、標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。
【１０５１】
実施例１〜４４
式（Ｉ）の化合物の調製についての一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法に従うことにより、表１０に示される化合物を、対応するＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＣＢｚ、Ｎ−ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＥＭまたは２−オキサニル保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物は、さらに精製することなく、遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１０５２】
【表１５】
2021514962.tif 000458
2021514962.tif 000459
2021514962.tif 000460
2021514962.tif 000461
2021514962.tif 000462
2021514962.tif 000463
2021514962.tif 000464
2021514962.tif 000465
2021514962.tif 000466
2021514962.tif 000467
2021514962.tif 000468
2021514962.tif 000469
2021514962.tif 000470
2021514962.tif 000471
2021514962.tif 000472
【１０５３】
実施例４５
ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４０５】
2021514962.tif 000473
【１０５４】
５−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液に、室温で１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．８３ｍＬ、８．６４０１ｍｍｏｌ）を加えた。週末にわたって同じ温度で撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色の固体として標題化合物（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９、２９１、２９３。
【１０５５】
４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、酢酸カリウム（０．３０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（０．６８ｇ）を淡褐色油として得た。得られた物質は純粋ではなかったが、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７、３３９。
【１０５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化４０６】
2021514962.tif 000474
【１０５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（６８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で８時間撹拌した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗製物を得た。次いで、粗製物をＳＡＮＰ  Ｉｓｏｌｕｔｅ−Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２  ５５ｇ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で再精製した。画分の濃縮により、標題化合物（５３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９３％）を淡黄色のアモルファスとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２、６８４。
【１０５８】
ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４０７】
2021514962.tif 000475
【１０５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（５３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解した。次いで、エチレンジアミン（０．４ｍＬ）を室温で混合物に加えた。８０℃で２時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  Ｃ１８ＡＱ、０〜５０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ）で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いで、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃに懸濁した。沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンですすぎ、真空中６０℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、４５４  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、４．５９（２Ｈ、ｔ）、４．５０−４．４８（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．８２（２Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．１５−３．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３８−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．９６−１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．４０（２Ｈ、ｄ）。
【１０６０】
実施例４６
ｅｎｄｏ−８−｛７−［４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４０８】
2021514962.tif 000476
【１０６１】
５−ブロモ−４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液に、３−ヨードオキセタン（０．７４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色固体として標題化合物（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７、２８９、２９１。
【１０６２】
４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液に、酢酸カリウム（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色の固体として標題化合物（０．３６ｇ）を得た。得られた物質は純粋ではなかったが、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５、３３７。
【１０６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート
【化４０９】
2021514962.tif 000477
【１０６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で８時間撹拌した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  ５０ｇ、勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、淡黄色アモルファスとして標題化合物（３８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８０、６８２。
【１０６５】
ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【化４１０】
2021514962.tif 000478
【１０６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （ｅｎｄｏ−８−（７−（４−クロロ−２−（オキセタン−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を混合物に室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６ｍＬ）を混合物に室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  Ｃ１８ＡＱ、０〜５０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ）で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いでＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃに懸濁した。沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンですすぎ、真空中６０℃で乾燥させて、黄色の固体として標題化合物（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０、４５２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１１．６７（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、５．９４−５．８７（１Ｈ、ｍ）、５．０６−４．９７（４Ｈ、ｍ）、４．５０−４．４８（２Ｈ、ｂｒ  ｍ）、３．１３−３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．３９−２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．９８−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．７６−１．５６（２Ｈ、ｂｒ  ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｄ）。
【１０６７】
実施例４７
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、二塩酸塩
【１０６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４１１】
2021514962.tif 000479
【１０６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−（７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（０．５００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン（１５７ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（３３．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物をＮ２気流下で脱気した。反応液を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（１９３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５。
【１０７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４１２】
2021514962.tif 000480
【１０７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１７７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．８ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応物をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．８ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５０℃で１時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ）（０．８ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を追加して５０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を４５℃に冷却し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ、２回）で洗浄した。水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の１：１混合物（７０ｍｇ）を得た。反応混合物をさらに精製することなく次へ進めた。
【１０７２】
６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、二塩酸塩
【化４１３】
2021514962.tif 000481
【１０７３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［７−（５−クロロ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］  カルバメート（１：１混合物、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。３０分後、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、１ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応物をＳＣＸイオン交換カラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．７Ｍ）で溶出した。得られた物質をＮａＯＨ（２Ｍ、０．０５ｍＬ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）溶液中で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸイオン交換カラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．７Ｍ）で溶出して、減圧下で濃縮した。得られた物質をＭｅＣＮ（５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により収集した。残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に入れ、ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン、１ｍＬ）を加えてから、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９８（１Ｈ、ｄ）、８．２６−８．２０（２Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、７．９９（２Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、４．６７−４．５８（２Ｈ、ｍ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、３．２４−３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．４６−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｄｄ）。
【１０７４】
実施例４７の化合物も、塩酸塩、すなわち６−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−５−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイソキノリン−１−オン、塩酸塩として本明細書に開示される。
【１０７５】
実施例４８
ｅｎｄｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン、塩酸塩
【１０７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｎｄｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４１４】
2021514962.tif 000482
【１０７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｅｎｄｏ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートを用いること以外は、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［ｅｘｏ−８−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート、と類似の手順を用いて調製した。
【１０７８】
実施例４８は、脱保護方法１を使用して、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般手順に従って得られた。
【１０７９】
【表１６】
2021514962.tif 000483
【１０８０】
実施例４９〜５７
式（Ｉ）の化合物の調製の一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法に従うことにより、表１２に示される化合物を、対応するＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−ＳＯ２ＮＭｅ２、２−オキサニルまたはＳＥＭの保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、遊離塩基として、またはさらに精製することなく適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。 
【１０８１】
【表１７】
2021514962.tif 000484
2021514962.tif 000485
2021514962.tif 000486
2021514962.tif 000487
【１０８２】
実施例５８
３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化４１５】
2021514962.tif 000488
【１０８３】
３−（５−｛３−［ｅｎｄｏ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）プロパン酸（１０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０２９９ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１．６Ｍ／ＴＨＦ、０．０２７０ｍＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（２．０Ｍ／ＴＨＦ、０．２１０ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応溶液を真空濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  Ｃ１８ＡＱ、０〜５０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ）で精製した。得られた画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、次いでＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１．３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
【１０８４】
実施例５９〜７４
式（Ｉ）の化合物の調製の一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法に従うことにより、表１３に示される化合物を、対応するＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−ＳＯ２ＮＭｅ２、２−オキサニルまたはＳＥＭ保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１０８５】
【表１８】
2021514962.tif 000489
2021514962.tif 000490
2021514962.tif 000491
2021514962.tif 000492
2021514962.tif 000493
2021514962.tif 000494
【１０８６】
実施例７５〜８９
式（Ｉ）の化合物の調製のための一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと類似および／または類似の方法に従うことにより、表１４に示される化合物を、対応するＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＣＢｚ、Ｎ−ＳＯ２ＮＭｅ２、２オキサニルまたはＳＥＭ保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１０８７】
【表１９】
2021514962.tif 000495
2021514962.tif 000496
2021514962.tif 000497
2021514962.tif 000498
2021514962.tif 000499
2021514962.tif 000500
【１０８８】
実施例９０
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
【１０８９】
３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化４１６】
2021514962.tif 000501
【１０９０】
イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（１．３Ｍ／ＴＨＦ）（５．５０ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、トルエンから共沸乾燥３回）／乾燥ＴＨＦ（８．７８ｍＬ）溶液へ０℃で滴下し、３時間撹拌した。ＤＭＦ（１．１１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温め、１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた固体（０．８３ｇ）を石油エーテル（５０ｍＬ、２回）でトリチュレートし、ＴＨＦ（２０ｍＬ、３回）で共沸乾燥させて、標題化合物（０．７１ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９／２３１。
【１０９１】
ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール
【化４１７】
2021514962.tif 000502
【１０９２】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体の溶液（１Ｍ／ＴＨＦ／トルエン、３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジン（０．４２１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．０２ｍＬ）溶液へ−７８℃で滴下し、深紅の混合物を２．５時間撹拌した。３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（０．７１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を一度に加え、反応液を室温まで温めて３０分間撹拌した。反応液を室温で一晩撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１／３９３／３９５。
【１０９３】
３，４−ジクロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【化４１８】
2021514962.tif 000503
【１０９４】
二酸化マンガン（１．４６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール（３３０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．２３ｍＬ）溶液へ加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．２８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９／３９１。
【１０９５】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４１９】
2021514962.tif 000504
【１０９６】
水酸化カリウム（４３ｇ、７６６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３００ｍＬ）氷浴冷却溶液へ、内部温度を０〜３℃に維持しながらＮ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン（３８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を２５分かけて滴下した。混合物を２０分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート（８３ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、次いで、イソヘキサン（５００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６１重量％のヨードベンゼンを含む標題化合物（８５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８９（１Ｈ、ｄ）、３．９６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、２．１８−１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．５１（３Ｈ、ｍ）、１．３９（１０Ｈ、ｍ）。
【１０９７】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４２０】
2021514962.tif 000505
【１０９８】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％／鉱油、５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）氷浴冷却懸濁液に滴下し、０℃で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（１７．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、次いで、イソヘキサン（５００ｍＬ、３回）で抽出した。有機相をシリカゲル（１ｋｇ）にロードし、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（４７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４００。
【１０９９】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４２１】
2021514962.tif 000506
【１１００】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）／水（３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。一晩かけて生成物が結晶化し、黄色の油をデカントで取り除き、標題化合物（３１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、９０℃／３６３Ｋ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３８−７．２５（５Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ、ｄ）、４．６０（１Ｈ、ｄ）、４．３８−４．２９（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｄ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄｔ）、２．２７（１Ｈ、ｄｄ）、２．０３−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．５６−１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）。
【１１０１】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４２２】
2021514962.tif 000507
【１１０２】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）氷浴冷却溶液に加え、室温に温め、２日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｇ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜５０％、アセトン／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（３０．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、９０℃／３６３Ｋ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２−７．２０（１０Ｈ、ｍ）、４．５８−４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．１１−３．９８（２Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｄ）、３．６３（１Ｈ、ｔ）、３．５５（１Ｈ、ｄ）、３．１６（１Ｈ、ｔ）、２．２４（２Ｈ、ｔｄ）、２．１３（１Ｈ、ｓ）、１．９１−１．５８（４Ｈ、ｍ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）。
【１１０３】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化４２３】
2021514962.tif 000508
【１１０４】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（ベンジルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）／シクロヘキセン（５０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで７５℃で一晩加熱した。ギ酸アンモニウム（１０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、加熱を１時間続けた。混合物を濾過し、次いで濃縮した。残留物をギ酸アンモニウム（１０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）／ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中で６５℃に１時間加熱した。ギ酸アンモニウム（１０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をさらに４回、５時間かけて加えた。混合物を冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をＭＣＩ  Ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐカラム（１００ｇ）にロードした。生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０〜５０％）で溶出して、標題化合物（２．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、９０℃／３６３Ｋ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０３−３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ）、３．２６（１Ｈ、ｔ）、２．３２（１Ｈ、ｄｄｄ）、２．０８（１Ｈ、ｄｄｄ）、１．９８−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｔｄｄｄ）、１．６６−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．１４（１Ｈ、ｓ）。２つの交換可能なプロトンは観測されなかった。
【１１０５】
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
【化４２４】
2021514962.tif 000509
【１１０６】
ＨＣｌ（３Ｍ／シクロペンチルメチルエーテル、６５７μＬ、１．９７０ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９９μＬ）溶液にゆっくり加え、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール二塩酸塩を得た。この化合物を、３，４−ジクロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７μＬ、１．１２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．３３ｍＬ）溶液へ０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ、３回）および水（５ｍＬ、３回）で順次洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、（０．７％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５／４９７／４９９。
【１１０７】
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
【化４２５】
2021514962.tif 000510
【１１０８】
ヒドラジン一水和物（６．６８μＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−８−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（２０．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．８２９ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１０％、（０．７％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３／４７５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、４．４６−４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ）、４．２０（３Ｈ、ｓ）、４．０５（１Ｈ、ｄｄ）、３．３５−３．３２（１Ｈ、ｍ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．４７−２．３５（２Ｈ、ｍ２Ｈ）、２．１３−１．９５（３Ｈ、ｍ）、１．９０−１．８５（１Ｈ、ｍ）。
【１１０９】
実施例９１−９６
４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化４２６】
2021514962.tif 000511
【１１１０】
３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドと同様に調製して、標題化合物を得た。
【１１１１】
ｒａｃ−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノール
【化４２７】
2021514962.tif 000512
【１１１２】
ｒａｃ−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−イル）メタノールと同様に調製して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１、３７３。
【１１１３】
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール
【化４２８】
2021514962.tif 000513
【１１１４】
３，４−ジクロロ−５−（３，５−ジクロロ−６−メチルピラジン−２−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾールと同様に調製して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９、３７１。
【１１１５】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４２９】
2021514962.tif 000514
【１１１６】
調製１２５：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製し、標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１、６１３。
【１１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【化４３０】
2021514962.tif 000515
【１１１８】
室温で２時間撹拌したことを除いて、調製１２５：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製した。次いで、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を８０℃で２時間さらに撹拌し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５、５４７
【１１１９】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４３１】
2021514962.tif 000516
【１１２０】
室温で３日間撹拌したことを除いて、調製１２５：ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１、６３３。
【１１２１】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４３２】
2021514962.tif 000517
【１１２２】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０５９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。粗混合物を１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ＨＣｌ溶液（４Ｍ／ジオキサン、１．０ｍＬ）を室温で加えた。その溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９、６１１。
【１１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−３、９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシラート
【化４３３】
2021514962.tif 000518
【１１２４】
混合物を８０℃で８時間撹拌したことを除いて、ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製した。次いで混合物を４日間室温で撹拌し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３。
【１１２５】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４３４】
2021514962.tif 000519
【１１２６】
混合物を９０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮したことを除いて、ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９、５９１。
【１１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２、７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
【化４３５】
2021514962.tif 000520
【１１２８】
ベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［６−クロロ−５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−３−メチルピラジン−２−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートおよびベンジル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートと同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３、５２５。
【１１２９】
６−クロロ−１Ｈ−４λ５−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−４−オン
【化４３６】
2021514962.tif 000521
【１１３０】
６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１７．４ｇ）のアセトニトリル（１７４ｍＬ）懸濁液に、過酸化水素尿素（２２．２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（３１．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過により収集し、真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（１０．４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１、１７３。
【１１３１】
６−クロロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−４λ５−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−４−オン
【化４３７】
2021514962.tif 000522
【１１３２】
６−クロロ−１Ｈ−４λ５−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−４−オン（１０．４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜３０％、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製し、標題化合物（１２．９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５、２５７。
【１１３３】
６−クロロ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化４３８】
2021514962.tif 000523
【１１３４】
６−クロロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−４λ５−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−４−オン（１２．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２６０ｍＬ）溶液に、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ／ＴＨＦ、５０．５ｍＬ）を０℃で加えた。同じ温度で１０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水でクエンチし、分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜４０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（５．２０ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３、２５５。
【１１３５】
６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化４３９】
2021514962.tif 000524
【１１３６】
６−クロロ−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（５．２０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン、２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。物質をヘキサンに懸濁し、濾過により収集し、真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物（３．２６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９、１７１。
【１１３７】
６−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化４４０】
2021514962.tif 000525
【１１３８】
６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（３．２６ｇ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．７０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を５０℃で８時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層を、水（２回）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製物をヘキサン−ＣＨＣｌ３に懸濁し、濾過により収集し、真空下６０℃で乾燥して、標題化合物（５．３５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５、２９７。
【１１３９】
６−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン
【化４４１】
2021514962.tif 000526
【１１４０】
６−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（４．９０ｇ）のＴＨＦ（９８ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．５５ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３１７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で週末を通して撹拌した。混合物を真空で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、粗製物をヘキサンに懸濁し、濾過により収集し、真空下６０℃で乾燥させ、標題化合物（３．６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、３８１。
【１１４１】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４４２】
2021514962.tif 000527
【１１４２】
６−クロロ−３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（３８７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（４．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７。
【１１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（５−クロロ−３−メトキシキノキサリン−６−イル）−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４４３】
2021514962.tif 000528
【１１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−２−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（４９．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．０６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．０７５ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却して、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３、６５５。
【１１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−｛３−［５−クロロ−３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４４４】
2021514962.tif 000529
【１１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［３−ヨード−５−メチル−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（７５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−アミン（５１．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．０６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６、６６８。
【１１４７】
実施例９１〜９６
式（Ｉ）の化合物の調製のための一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法に従うことにより、表１５に示される化合物を、対応するＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＣＢｚ、Ｎ−ＳＯ２ＮＭｅ２、２オキサニルまたはＳＥＭ保護誘導体から調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１１４８】
【表２０】
2021514962.tif 000530
2021514962.tif 000531
2021514962.tif 000532
【１１４９】
実施例９７〜１２３
５−ブロモ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール
【化４４５】
2021514962.tif 000533
【１１５０】
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（６．２３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。追加のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）水溶液で洗浄し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をルースシリカゲル（loose silica gel）で濃縮した。ケイ酸塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（３．１７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３／２４５。
【１１５１】
５−ブロモ−３−クロロ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール
【化４４６】
2021514962.tif 000534
【１１５２】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１０℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌したが、変換は見られなかった。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を加え、撹拌を３時間続け、次いで、水（９０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（５ｇ）でクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、３０分間静置し、次いで濾過して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９／２８１。
【１１５３】
５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール
【化４４７】
2021514962.tif 000535
【１１５４】
Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷却（−１０℃）溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌してから、−７８℃に冷却した。この溶液に、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃に１０分間温め、次いで、−７８℃に再冷却した。ヨードメタン（０．６６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、１５〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９／２６１／２６３。
【１１５５】
５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール
【化４４８】
2021514962.tif 000536
【１１５６】
調製３５：５−ブロモ−３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールと類似の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。
【１１５７】
５−ブロモ−２，４−ジメチル−２Ｈ−インダゾール
【化４４９】
2021514962.tif 000537
【１１５８】
調製３３：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールと類似の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【１１５９】
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−インダゾール
【化４５０】
2021514962.tif 000538
【１１６０】
５−ブロモ−３−クロロ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾールの調製と類似の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
【１１６１】
３−クロロ−２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化４５１】
2021514962.tif 000539
【１１６２】
調製４３：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールと類似の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
【１１６３】
５−ブロモ−４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化４５２】
2021514962.tif 000540
【１１６４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２Ｈ−インダゾール（７．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（３．０５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。次いで、得られた混合物を一晩１６時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、５：１）で希釈し、次いで水（４００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ、３回）で洗浄し、相分離器を通過させることにより乾燥させ、ルースシリカゲルで濃縮した。ケイ酸塩をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標題化合物（２．１７ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【１１６５】
４−クロロ−２−（プロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【化４５３】
2021514962.tif 000541
【１１６６】
調製４３：４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールと類似の方法で調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
【１１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４５４】
2021514962.tif 000542
【１１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートおよび４−フルオロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを使用し、６０℃２時間の加熱し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％、アセトン／石油エーテル）により精製したことを除いて、一般手順２と同様に調製し、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１。
【１１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［３−（３−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート
【化４５５】
2021514962.tif 000543
【１１７０】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加え、反応液を室温で１時間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌を３０分間続けた。再度、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌をさらに１時間続けた。Ｈ２Ｏを加え、得られた沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄した。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５〜３０％、アセトン／石油エーテル）で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４９。
【１１７１】
２−ブロモ−３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【化４５６】
2021514962.tif 000544
【１１７２】
２−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１１１ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（０．７６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。同じ温度で、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（３．３９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を氷浴中でゆっくりと室温に温めた後、一晩撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液を用いて注意深くクエンチし、ＤＣＭ（７０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。油性残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩化リチウム（１００ｍＬ）水溶液、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（３．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１９（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、５．６０（２Ｈ、ｓ）、３．６１−３．４９（２Ｈ、ｍ）、０．９１−０．８０（２Ｈ、ｍ）、−０．０９（９Ｈ、ｓ）。
【１１７３】
メチル  ３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化４５７】
2021514962.tif 000545
【１１７４】
２−ブロモ−３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．４０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液へ、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を圧力ボンベに移し、窒素で３回パージした後、一酸化炭素雰囲気（５ｂａｒ）下に置き、８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
【１１７５】
メチル  ３−クロロ−７−ヨード−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化４５８】
2021514962.tif 000546
【１１７６】
メチル  ３−クロロ−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．８０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．３ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を５０℃でさらに５時間加熱し、室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（５ｇ／１５０ｍＬ）水溶液および１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）水溶液の混合物に滴下してクエンチした。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ、２回）で洗浄し、相分離器を通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
【１１７７】
メチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート
【化４５９】
2021514962.tif 000547
【１１７８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートを使用し、１２０℃で５時間加熱して、ステップ１を、一般手順１に記載の方法と同様の方法で実施した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６
【１１７９】
ステップ２：（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸を使用して、一般手順２に記載の方法と同様の方法を使用して、標題化合物を調製した。ただしＫ２ＣＯ３および１，２−ジメトキシエタンそれぞれの代わりに、Ｋ３ＰＯ４および１，４−ジオキサンを５０℃で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４８。
【１１８０】
ステップ３：メチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２．６７ｍＬ）溶液へ、水素化アルミニウムリチウム溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ）（０．６６８ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１０分間撹拌した。１０％のロッシェル塩溶液、次いで、ＥｔＯＡｃを添加することにより反応をクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２５ｇ）から、１５％〜５０％アセトン／石油エーテルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［７−（３，４−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−５−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フルオロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０。
【１１８１】
実施例９７〜１２３
式（Ｉ）の化合物の調製のための一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法により、表１６に示される化合物を調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物を、さらに精製することなく遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１１８２】
【表２１】
2021514962.tif 000548
2021514962.tif 000549
2021514962.tif 000550
2021514962.tif 000551
2021514962.tif 000552
2021514962.tif 000553
2021514962.tif 000554
2021514962.tif 000555
2021514962.tif 000556
【１１８３】
実施例１２４〜１５０
５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
【化４６０】
2021514962.tif 000557
【１１８４】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの調製（調製４０）と類似の方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６６（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、４．８４（２Ｈ、ｑ）、１．４７（３Ｈ、ｔ）。
【１１８５】
４−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化４６１】
2021514962.tif 000558
【１１８６】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４３ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２．６０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）混合懸濁液に加え、反応液を５０℃で一晩撹拌した。冷却後、ほとんどの溶媒を蒸発させ、残りの水性懸濁液にさらにＨ２Ｏを加えた。固体沈殿物を吸引下で収集し、フィルター上で、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで真空乾燥して、淡黄色固体として中間体オキシム（２．５２ｇ）を得た。この物質のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（７５３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物（２．３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、４．６８（２Ｈ、ｑ）、１．５８（３Ｈ、ｔ）。
【１１８７】
４−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化４６２】
2021514962.tif 000559
【１１８８】
４−ブロモ−５−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルの調製と類似の方法を使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０。
【１１８９】
４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【化４６３】
2021514962.tif 000560
【１１９０】
４−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの調製と類似の方法を使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
【１１９１】
７−ブロモ−８−クロロ−２−エトキシキノキサリン
【化４６４】
2021514962.tif 000561
【１１９２】
７−ブロモ−２，８−ジクロロキノキサリン（６５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）懸濁液を３時間加熱還流した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４＋疎水性フリット）させ、濃縮して、標題化合物（５９８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、４．５７（２Ｈ、ｑ）、１．４５（３Ｈ、ｔ）。
【１１９３】
７−ブロモ−８−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）キノキサリン
【化４６５】
2021514962.tif 000562
【１１９４】
７−ブロモ−８−クロロ−２−エトキシキノキサリンの調製と類似の方法を使用して調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【１１９５】
２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−８−クロロキノキサリン
【化４６６】
2021514962.tif 000563
【１１９６】
７−ブロモ−２，８−ジクロロキノキサリン（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アゼチジン（０．４９ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物はすぐに黄色になった。室温で８０時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４＋疎水性フリット）させ、濃縮して、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．６４（１Ｈ、ｄ）、４．２８（４Ｈ、ｔ）、２．４９−２．４１（２Ｈ、ｍ）。
【１１９７】
実施例１２４〜１５０
式（Ｉ）の化合物の調製の一般手順（例えば、方法１〜１２）について記載されたものと同様および／または類似の方法に従い、表１７に示される化合物を調製した。尚、手順からの重要な変法を示した。標題化合物をさらに精製することなく、遊離塩基として、または適切な塩として直接単離する、あるいは、例えば、質量分析分取ＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、結晶化またはトリチュレーションを使用して精製し、適切な塩に変換した。
【１１９８】
【表２２】
2021514962.tif 000564
2021514962.tif 000565
2021514962.tif 000566
2021514962.tif 000567
2021514962.tif 000568
2021514962.tif 000569
2021514962.tif 000570
2021514962.tif 000571
2021514962.tif 000572
【１１９９】
生物学的アッセイ
ＳＨＰ２生化学アッセイ
代用基質であるリン酸６，８−ジフルオロメチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）の蛍光生成物である６，８−ジフルオロメチルウンベリフェロン（ＤｉＦＭＵ）への変換を測定することにより、ＳＨＰ２活性をモニターした。
【１２００】
リン酸６，８−ジフルオロメチルウンベリフェリル（ＤｉＦＭＵＰ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｄ６５６７）を添加する前に、ＳＨＰ２をテスト化合物および活性化ペプチドｐＩＲＳ１（Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ−（ＰＥＧ）８−ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）と３０分間プレインキュベートした。アッセイ終濃度は、１０ｐＭ  ＳＨＰ２、０．２５μＭ  ｐＩＲＳ１ペプチド、５０μＭ  ＤｉＦＭＵＰ、２５ｍＭ  ビス−トリスプロパン、ｐＨ７．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰおよび５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯであった。次いで、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒリーダーで励起３６０ｎｍ／発光４５０ｎｍで蛍光をモニタリングすることにより、反応速度を３０分間測定した。４パラメーターロジスティック曲線フィットを使用して、正規化された用量反応プロットからＩＣ５０値を計算した。
【１２０１】
細胞性ｐＥＲＫ阻害アッセイ
ＨＣＣ８２７細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＵＳＡ）を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地中で１ｘ１０５細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートした。化合物を、最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで無血清培地に希釈して、０．１％ＤＭＳＯの終濃度にした後に、化合物を細胞にトリプリケートで添加した。空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気内において３７℃で０．５時間、プレートをインキュベートした。
【１２０２】
化合物処理後、培地を除去し、各ウェルに５０μＬの溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＵＳＡ）を加えて細胞を溶解した。次いで、プレートを振とうしながら室温で２５分間インキュベートした。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸化Ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＵＳＡ）を使用し、キットの説明書に従って、ｐＥＲＫのレベルを溶解物中で測定した。手短に言うと、９６ウェルＥＬＩＳＡプレート内で、５０μＬの細胞溶解液を５０μＬのＥＬＩＳＡサンプルの希釈液に添加し、４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、ウェルあたり１００μＬの検出抗体を加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、ウェルあたり１００μＬのＨＲＰ結合二次抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートした。最終洗浄後、ＴＭＢ基質をウェルあたり１００μＬ加え、プレートを３７℃でインキュベートして発色させた。ウェルあたり１００μＬの停止液を加えることで発色を停止した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｕｃｋｆｉｅｌｄ、ＵＫ）で４５０ｎｍにて、プレートを読み取った。
【１２０３】
ブランクウェル（細胞無添加）からの平均シグナルを、各サンプルウェルのシグナルから差し引いた。次いで、ＤＭＳＯ処理したサンプルをコントロールとして使用して、ｐＥＲＫのレベルを「コントロールのパーセント」として表現した。用量反応曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン６（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＵＳＡ）を使用して作成し、４パラメーターロジスティック曲線フィットを使用してフィットさせた。
【１２０４】
結果
【表２３】
2021514962.tif 000573
2021514962.tif 000574
2021514962.tif 000575
2021514962.tif 000576
2021514962.tif 000577
【１２０５】
複数のデータポイントが取得された場合、上の表は、これらのデータポイントの平均（例えば、幾何平均または算術平均）を示している。
【１２０６】
もちろん、本発明は上記の実施形態の詳細に限定されるものではなく、これらは例として記述されるのみであることを理解すべきである。
【１２０７】
医薬製剤の実施例
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、適切な量の式（Ｉ）の化合物（例えば、５０〜２５０ｍｇ）を適切な希釈剤、崩壊剤、圧縮剤および／または流動促進剤と混合することにより調製される。１つの錠剤として、５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、希釈剤として１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）、および潤滑剤として３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含み、既知の方法で圧縮して錠剤を形成することができる。圧縮錠剤は、フィルムコーティングされていてもよい。
【１２０８】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を同量のラクトースおよび充填剤と混合し、得られた混合物を標準の硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。適切な崩壊剤および／または流動促進剤を、必要に応じて適切な量で含めることができる。
【１２０９】
（ｉｉｉ）注射製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を、活性化合物の濃度が１．５重量％になるように１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し調製することができる。次いで、溶液を等張にし、濾過または最終滅菌によって滅菌し、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、密封する。
【１２１０】
（ｉｖ）注射製剤ＩＩ
注射用非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を滅菌濾過するか、または最終滅菌することにより調製される。密閉可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルまたはプレフィルドシリンジに充填する。
【１２１１】
（ｖ）注射製剤ＩＩＩ
注射または点滴による静脈内送達のための製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を２０ｍｇ／ｍＬで水に溶解し、次いで等張に調整することにより調製することができる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブで滅菌する、あるいは、アンプルまたはバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填し、濾過滅菌して密封する。
【１２１２】
（ｖｉ）注射製剤ＩＶ
注射または点滴による静脈内送達のための製剤は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を２０ｍｇ／ｍＬで、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）を含む水に溶解することにより調製できる。次いで、バイアル、アンプル、またはプレフィルドシリンジを密封して、オートクレーブで滅菌する、あるいは、濾過滅菌して密封する。
【１２１３】
（ｖｉｉ）皮下または筋肉内注射製剤
皮下または筋肉内投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物を医薬グレードのコーン油と混合して５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度にすることにより調製される。組成物は滅菌され、適切な容器に充填される。
【１２１４】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤Ｉ
製剤化された式（Ｉ）の化合物の一定分量を５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を（−４５℃）でワンステップの凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を−１０℃に上げてから−４５℃に下げて凍結し、次いで、＋２５℃で約３４００分間、一次乾燥し、次いで、温度を５０℃まで上げる場合はステップを増やして二次乾燥を行う。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定される。
【１２１５】
（ｉｘ）凍結乾燥製剤ＩＩ
製剤化された式（Ｉ）の化合物または本明細書で定義されるその塩の一定分量を５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を（−４５℃）でワンステップの凍結プロトコルを使用して凍結する。アニーリングのために温度を−１０℃に上げてから−４５℃に下げて凍結し、次いで、＋２５℃で約３４００分間、一次乾燥し、次いで、温度を５０℃まで上げる場合はステップを増やして二次乾燥を行う。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定される。
【１２１６】
（ｘ）ｉ．ｖ．投与に使用するための凍結乾燥製剤ＩＩＩ
緩衝水溶液は、式Ｉの化合物を緩衝液に溶解することにより調製される。緩衝溶液は、濾過により粒子状物質を除去され、容器（例えば、タイプ１ガラスバイアル）に充填され、次いで部分的に密封される（例えば、フルオロテックストッパーによって）。化合物および製剤が十分に安定である場合は、製剤を１２１℃で適切な時間オートクレーブ滅菌する。製剤がオートクレーブに対して安定でない場合は、適切なフィルターを使用して滅菌し、滅菌条件下で滅菌バイアルに充填できる。溶液は、適切なサイクルで凍結乾燥される。凍結乾燥サイクルが完了すると、バイアルは大気圧まで窒素で再充填され、栓がされて固定される（例えば、アルミニウムクリンプで）。静脈内投与の場合、凍結乾燥固体は、薬学的に許容される希釈剤、例えば、０．９％生理食塩水または５％デキストロースで再構成できる。溶液はそのまま投与する、あるいは、さらに希釈して点滴バッグ（薬学的に許容される希釈剤、例えば、０．９％生理食塩水または５％デキストロースを含む）に入れて投与することができる。
【１２１７】
（ｘｉｉ）ボトルに入った粉末
経口投与用の組成物は、ボトルまたはバイアルに式（Ｉ）の化合物を充填することにより調製される。次いで、組成物は、適切な希釈剤、例えば、水、フルーツジュース、またはＯｒａＳｗｅｅｔもしくはＳｙｒｓｐｅｎｄなどの市販の溶媒で再構成される。再構成された溶液は、投与のために投薬カップまたは経口注射器に注入されてもよい。
【国際調査報告】
2021514962.tif 000598
2021514962.tif 000599