(57)【要約】本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３機能に拮抗する、抗体を提供する。ＴＧＦβ結合性部分またはＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む抗ＣＤ７３抗体も提供される。本開示は、これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法をさらに提供する。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。
2021515559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２ＷＸ３Ｘ４（配列番号１３）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２は、ＳまたはＹであり；
Ｘ３は、Ｉ又はＭであり；
Ｘ４は、ＮまたはＨである）
を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、Ｘ１ＩＹＰＲＸ２Ｘ３ＤＴＮＹＸ４Ｘ５ＫＦＫＸ６（配列番号１４）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＲまたはＴであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ３は、ＧまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ５は、ＧまたはＱであり；
Ｘ６は、ＤまたはＧである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含み；および／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＸＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘは、ＬまたはＷである）
を含む、単離された抗体。
【請求項２】
ＣＤＲＨ１が、配列番号１および２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
ＣＤＲＨ２が、配列番号３〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の単離された抗体。
【請求項４】
ＣＤＲＬ１が、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５】
ＣＤＲＬ３が、配列番号１１および１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６】
（ａ）ＣＤＲＨ１が、ＳＳＷＩＮ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、ＲＩＹＰＲＸ１ＧＤＴＮＹＸ２ＧＫＦＫＤ（配列番号１５）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；および／または
（ｄ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７】
ＣＤＲＨ２が、配列番号４〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の単離された抗体。
【請求項８】
ＣＤＲＬ１が、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６または７に記載の単離された抗体。
【請求項９】
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３が、配列番号２、４および７；２、５および７；１、３および７；または２、６および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０】
ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号８、１０および１２；９、１０および１２；または８、１０および１１にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１】
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号２、４、７、８、１０および１２；２、５、７、８、１０および１２；１、３、７、８、１０および１１；２、４、７、８、１０および１１；２、４、７、９、１０および１２；２、６、７、８、１０および１２；２、５、７、９、１０および１２；または２、６、７、９、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２】
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号２、４、７、８、１０および１２；または２、５、７、８、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の単離された抗体。
【請求項１３】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲであるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；および／またはＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）もしくはＱＱＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含む、単離された抗体。
【請求項１４】
配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１５】
配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１６】
前記重鎖可変領域が、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の単離された抗体。
【請求項１７】
配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１８】
前記重鎖可変領域が配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項１９】
前記重鎖可変領域が、配列番号２４または２７のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の単離された抗体。
【請求項２０】
配列番号２２に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２１】
配列番号４１または４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２２】
配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２３】
前記軽鎖可変領域が、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２４】
配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
前記軽鎖可変領域が、配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２４に記載の単離された抗体。
【請求項２６】
前記軽鎖可変領域が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の単離された抗体。
【請求項２７】
配列番号３６に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２８】
前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、配列番号２４および３７；２７および３７；１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３７；２６および３７；２８および３７；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２９および３７；３０および３７；２３および３９；または２３および４０にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２９】
前記重鎖可変領域および前記軽鎖可変領域が、配列番号２４および３７；または２７および３７にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の単離された抗体。
【請求項３０】
ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２からなる群から選択される重鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項３１】
前記重鎖定常領域が、ＩｇＧ１である、請求項３０に記載の単離された抗体。
【請求項３２】
ＩｇＧ１のアミノ酸配列が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む、請求項３１に記載の単離された抗体。
【請求項３３】
前記重鎖定常領域が、配列番号５０、４９、４６、４５、５５または５６のアミノ酸配列を含む、請求項３２に記載の単離された抗体。
【請求項３４】
配列番号６３〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項３５】
ヒトＩｇκおよびＩｇλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項３６】
前記軽鎖定常領域が、Ｉｇκである、請求項３５に記載の単離された抗体。
【請求項３７】
前記軽鎖定常領域が、配列番号９３または８９のアミノ酸配列を含む、請求項３６に記載の単離された抗体。
【請求項３８】
配列番号９２および９４〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項３９】
表４の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号７９および９７；８５および９７；７７および９７；８０および９７；８６および９７；６４および９２；７０および９６；または７８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４０】
配列番号１９、２０、および６５〜６８のいずれか１つにおけるＸが、グルタミンである、請求項１５〜３９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４１】
配列番号２１、２３〜３０、６３、６４、６９〜８８のいずれか１つにおけるＸが、グルタミン酸である、請求項１５〜３９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４２】
配列番号１９〜２１、２３〜３０、および６３〜８８のいずれか１つにおけるＸが、ピログルタミン酸である、請求項１５〜３９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４３】
ヒトＣＤ７３の、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体。
【請求項４４】
ヒト化抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４５】
ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４６】
ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、請求項４５に記載の単離された抗体。
【請求項４７】
アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、請求項４５または４６に記載の単離された抗体。
【請求項４８】
ヒトＣＤ７３を発現する細胞に結合すると内在化される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項４９】
ＴＧＦβ結合性部分をさらに含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５０】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、前記重鎖可変領域に連結されている、請求項４９に記載の単離された抗体。
【請求項５１】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖可変領域に連結されている、請求項５０に記載の単離された抗体。
【請求項５２】
前記重鎖定常領域に連結されているＴＧＦβ結合性部分をさらに含む、請求項３０〜４８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５３】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、前記重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、請求項５２に記載の単離された抗体。
【請求項５４】
前記ＴＧＦβ結合性部分のＮ末端残基が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、請求項５２または５３に記載の単離された抗体。
【請求項５５】
前記ペプチドリンカーが、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５１または５４に記載の単離された抗体。
【請求項５６】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβに特異的に結合する、請求項４９〜５５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５７】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む、請求項４９〜５６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５８】
前記ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される、請求項５７に記載の単離された抗体。
【請求項５９】
前記ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ２である、請求項５７または５８に記載の単離された抗体。
【請求項６０】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項４９〜５９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６１】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、請求項４９〜６０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６２】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む、請求項４９〜６１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６３】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる、請求項４９〜６２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６４】
配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１４または１１５を含むポリペプチドを含む、請求項４９〜６３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６５】
配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、請求項４９〜６４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６６】
配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む、請求項４９〜６５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６７】
配列番号１１５のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９７のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む、請求項４９〜６６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項６８】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＴＧＦβ結合性部分を含む、単離された抗体。
【請求項６９】
ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、請求項６８に記載の単離された抗体。
【請求項７０】
ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、請求項６９に記載の単離された抗体。
【請求項７１】
アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、請求項６９または７０に記載の単離された抗体。
【請求項７２】
ＴＧＦβに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、請求項６８〜７１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７３】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβに特異的に結合する、請求項６８〜７２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７４】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む、請求項６８〜７３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７５】
前記ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される、請求項６８〜７４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７６】
前記ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ２である、請求項７４または７５に記載の単離された抗体。
【請求項７７】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項６８〜７６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７８】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、請求項６８〜７７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７９】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む、請求項６８〜７８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８０】
前記ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる、請求項６８〜７９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８１】
ＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８２】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、前記重鎖可変領域に連結されている、請求項８１に記載の単離された抗体。
【請求項８３】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖可変領域に連結されている、請求項８２に記載の単離された抗体。
【請求項８４】
前記重鎖定常領域に連結されているＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む、請求項３０〜４８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８５】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、前記重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、請求項８４に記載の単離された抗体。
【請求項８６】
前記ＶＥＧＦ結合性部分のＮ末端残基が、ペプチドリンカーを介して前記重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、請求項８４または８５に記載の単離された抗体。
【請求項８７】
前記ペプチドリンカーが、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８３または８６に記載の単離された抗体。
【請求項８８】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する、請求項８１〜８７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８９】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む、請求項８１〜８８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９０】
前記ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される、請求項８１〜８９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９１】
前記ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１である、請求項８９または９０に記載の単離された抗体。
【請求項９２】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項８１〜９１のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９３】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、請求項８１〜９２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９４】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列を含む、請求項８１〜９３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９５】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列からなる、請求項８１〜９４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９６】
配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項８１〜９２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９７】
配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、請求項８１〜９６のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９８】
配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドとを含む、請求項８１〜９７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９９】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＶＥＧＦ結合性部分を含む、単離された抗体。
【請求項１００】
ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、請求項９９に記載の単離された抗体。
【請求項１０１】
ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、請求項１００に記載の単離された抗体。
【請求項１０２】
アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、請求項１００に記載の単離された抗体。
【請求項１０３】
ＶＥＧＦに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、請求項９９〜１０２のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０４】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する、請求項９９〜１０３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０５】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む、請求項９９〜１０４のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０６】
前記ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される、請求項９９〜１０５のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０７】
前記ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１である、請求項１０５または１０６に記載の単離された抗体。
【請求項１０８】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、請求項９９〜１０７のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１０９】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、請求項９９〜１０８のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１０】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項９９〜１０９のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１１】
前記ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列からなる、請求項９９〜１１０のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１２】
コンジュゲートした細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１３】
ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であって、前記領域のアミノ酸配列が、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１４】
配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１５】
配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１６】
配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１７】
配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１８】
配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１１９】
配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２０】
配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２１】
配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２２】
配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２３】
配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２４】
配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２５】
配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２６】
配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２７】
配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２８】
配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１２９】
配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記請求項のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１３０】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、前記領域のアミノ酸配列が、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる、単離された抗体。
【請求項１３１】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する、単離された抗体。
【請求項１３２】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、単離された抗体。
【請求項１３３】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１３４】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１３５】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する、単離された抗体。
【請求項１３６】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１３７】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する、単離された抗体。
【請求項１３８】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１３９】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する、単離された抗体。
【請求項１４０】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１４１】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する、単離された抗体。
【請求項１４２】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１４３】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１４４】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、単離された抗体。
【請求項１４５】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、単離された抗体。
【請求項１４６】
ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する前記抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、単離された抗体。
【請求項１４７】
ＣＤ７３結合性部分とＴＧＦβ結合性部分とを含む、化合物または分子。
【請求項１４８】
請求項１〜１４６のいずれか一項に記載の抗体のポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１４９】
ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを含む、請求項１４８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１５０】
請求項１４８または１４９に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１５１】
プラスミドベクターまたはウイルスベクターである、請求項１５０に記載のベクター。
【請求項１５２】
請求項１４８もしくは１４９に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１５０もしくは１５１に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
【請求項１５３】
請求項１４８もしくは１４９に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１５０もしくは１５１に記載のベクターを含む、脂質ナノ粒子。
【請求項１５４】
請求項１〜１４６または１４８〜１５３のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５５】
抗体を産生させる方法であって、前記ポリヌクレオチドを発現させ前記抗体を産生させるのに好適な条件下で、請求項１５２に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法。
【請求項１５６】
対象のがんを処置する方法であって、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１５７】
対象のがん転移を阻害する方法であって、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１５８】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内、頭蓋内、腔内または脳室内投与される、請求項１５６または１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、腫瘍内投与される、請求項１５６または１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
１つまたは複数の追加の治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項１５６〜１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤が、同じスケジュールに従って共投与される（例えば、同じ時間間隔で共投与される）、請求項１５６〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤が、異なるスケジュールに従って共投与される（例えば、異なる時間間隔で共投与される）、請求項１５６〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３；ＣＤ１３５）受容体、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）またはインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、請求項１５６〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ＴＬＲアゴニストまたはアクチベーターが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストおよびＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記ＳＴＩＮＧ受容体アゴニストまたはアクチベーターが、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）およびサイクリック−ジ−ＡＭＰからなる群から選択される、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、プロテインチロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１もしくはＳＨＰ２）、骨髄性細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも称される）；ジアシルグリセロールキナーゼアルファ（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１もしくはＤＧＫ−アルファ）；５’−ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５ＥもしくはＣＤ７３）；トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦＢ１もしくはＴＧＦβ）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ−１もしくはＨＯ１）；血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡもしくはＶＥＧＦ）；ｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２  ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕもしくはＣＤ３４０）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１もしくはＨＥＲ１）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１もしくはＰＡＲＰ）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）；Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８）；ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１もしくはＰＤ−Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１もしくはＰＤ−１）；および／または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、請求項１５６〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記阻害剤が、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記阻害剤が、小有機分子を含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
ＭＣＬ１の前記阻害剤が、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５、ＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ１２１０４７７、ＵＭＩ−７７およびＪＫＹ−５−０３７からなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
ＰＴＰＮ１１またはＳＨＰ２の前記阻害剤が、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８およびＲＭＣ−４６３０からなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１７２】
１つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤が、ヌクレオシドアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、ペメトレキセド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ−６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ−００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ−１１４））、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロルメチン、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、カルムスチン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン））、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１７３】
前記チェックポイント標的剤が、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体およびアゴニスト抗ＯＸ４０抗体からなる群から選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１７４】
前記追加の治療剤が、抗ＰＤ−１抗体であり、必要に応じて、前記抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記追加の治療剤が、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１７６】
前記阻害剤が、エパカドスタット、Ｆ００１２８７、インドキシモドおよびＮＬＧ９１９からなる群から選択される、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記阻害剤が、エパカドスタットである、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記追加の治療剤が、ワクチンである、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１７９】
前記ワクチンが、抗原ペプチドと複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記熱ショックタンパク質が、ｈｓｃ７０であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記熱ショックタンパク質が、ｇｐ９６であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、前記ＨＳＰＰＣが、対象から得られる腫瘍に由来する、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８２】
前記追加の治療剤が、エトポシドまたはドキソルビシンである、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、ＦＯＬＦＯＸレジメン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩレジメンまたはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンと共投与される、請求項１５６〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、免疫療法、免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される、請求項１５６〜１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
前記がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項１５６〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
前記血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
前記がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項１５６〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記がんが、上皮腫瘍（例えば、癌腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、扁平上皮内新生物）、腺腫瘍（例えば、腺癌、腺腫、腺筋腫）、間葉または軟部組織腫瘍（例えば、肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、皮膚線維肉腫、神経線維肉腫、線維性組織球腫、血管肉腫、血管粘液腫、平滑筋腫、軟骨腫、軟骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮型血管内皮腫、スピッツ腫瘍、滑膜肉腫）、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項１５６〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９０】
前記がんが、骨（例えば、アダマンチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫、脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮型血管内皮腫、線維性骨異形成症、骨巨細胞腫、血管腫および関連病変、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、類骨骨腫、骨腫、骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫）；唇および口腔（例えば、歯原性エナメル上皮腫、口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫）；唾液腺（例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍）；食道（例えば、バレット食道、異形成および腺癌）；消化管、例えば、胃（例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌）、腸および平滑筋（例えば、静脈内平滑筋腫症）、結腸（例えば、結腸直腸腺癌）、直腸、肛門など；膵臓（例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞型漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物（ＭＣＮ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物（ＩＯＰＮ）、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌、浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌、粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌癌（ＮＥＣ）、例えば小細胞または大細胞ＮＥＣなど、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、セロトニン産生ＮＥＴ、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、充実性偽乳頭状新生物（ＳＰＮ）、膵芽腫）；胆嚢（例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌）；神経内分泌（例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腺腫）；甲状腺（例えば、退形成（未分化）癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌）；肝臓（例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌の混合型、線維性層板状癌、肝芽腫、肝細胞癌、間葉、ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤立性線維性腫瘍、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、癌肉腫、ラブドイド腫瘍）；腎臓（例えば、ＡＬＫ再構成陽性腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌）；乳房（例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン／明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜（例えば、中皮腫、原発性腹膜がん））；女性生殖器組織、例えば、卵巣（例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍、性索間質性腫瘍）、卵管（例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌、移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍）、子宮（例えば、子宮頸癌、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、上皮内癌（ＥＩＣ）、子宮内膜癌（例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物）、平滑筋腫（例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫（ＥＳＳ）、間葉系腫瘍）、混合型上皮性間葉系腫瘍（例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫（悪性中胚葉性混合肉腫−ＭＭＭＴ））、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍（部分胞状奇胎、完全胞状奇胎、侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍））、外陰部、膣など；男性生殖器組織、例えば、前立腺、精巣（例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫）、陰茎など；膀胱（例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌）；脳（例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫；乏突起神経膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍）；眼（例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫、虹彩過誤腫）；頭頸部（例えば、上咽頭癌、内リンパ嚢腫瘍（ＥＬＳＴ）、類表皮癌、喉頭がん、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）（例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌）など、上皮内癌、いぼ状、紡錘細胞および類基底ＳＣＣ、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫）、頭頸部傍神経節腫（例えば、頸動脈小体、頸静脈鼓室、迷走神経）；胸腺（例えば、胸腺腫）；心臓（例えば、心臓粘液腫）；肺（例えば、小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド（定型または非定型）、癌肉腫、肺芽細胞腫、巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫）；リンパ（例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）関連リンパ増殖性疾患、例えばＢ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫など（例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、インドレントＢ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型；末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性Ｔ細胞リンパ腫；全身性Ｔ細胞リンパ腫）、リンパ管平滑筋腫症など）；中枢神経系（ＣＮＳ）（例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫）など、神経膠芽腫（例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形神経膠芽腫）および大脳神経膠腫症）、乏突起膠細胞系腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫）、上衣腫瘍（例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫（例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト）、退形成性上衣腫）、視神経膠腫、および非神経膠腫（例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫、髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍）、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経鞘腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍（限定ではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む）、１９番染色体トリソミー上衣腫）；神経内分泌組織（例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質（褐色細胞腫）および副腎外傍神経節（（副腎外）傍神経節腫など）；皮膚（例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫、汗腺腫、黒色腫（皮膚黒色腫、粘膜黒色腫を含む）、毛母腫、スピッツ腫瘍）；ならびに軟部組織（例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング腫瘍／原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫／悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫、軟部悪性黒色腫、筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫）からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは前記組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である、請求項１５６〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９１】
前記がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１５６〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９２】
がんの処置における使用のための、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９３】
前記がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項１９２に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９４】
固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項１９２に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９５】
血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項１９２に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９６】
前記がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項１９２〜１９５のいずれか一項に記載の使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９７】
前記がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１９２〜１９５のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項１９８】
がんを処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。
【請求項１９９】
前記がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、請求項１９８に記載の使用。
【請求項２００】
前記固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項１９９に記載の使用。
【請求項２０１】
前記血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、請求項１９９に記載の使用。
【請求項２０２】
前記がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、請求項１９８〜２０１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０３】
前記がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１９８〜２０１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０４】
請求項１５６〜１９１のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【請求項２０５】
請求項１５６〜１９１のいずれか一項に記載の方法における、請求項１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか一項に記載の単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年３月９日に出願した米国仮特許出願第６２／６４０，８５０号の優先権を主張するものであり、その全開示がこれにより参照により本明細に組み込まれる。
電子的に提出する配列表への言及
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：ＡＧＢＷ−１２５ＰＣ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ）に収載している電子的に提出した配列の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１．分野
【０００３】
本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）に特異的に結合する抗体およびそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２．背景
エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、エクト−５’−ＮＴ、５’−ＮＴおよびＮＴ５Ｅとしても公知のＣＤ７３は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）連結細胞表面酵素である。ＣＤ７３の酵素活性は、アデノシンへの細胞外アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の加水分解を触媒する。この活性は、ＡＭＰへの細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解を触媒するＣＤ３９の活性とともに、細胞外空間における主要アデノシン産生系を構成する。アデノシンは、いくつかのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のリガンドであり、免疫回避、血管新生、および腫瘍の運動性に関与する。ＣＤ７３は、多くの組織に広く発現され、後期原発性および転移性腫瘍において上方調節されることが判明している。動物モデルでの研究によって、抗ＣＤ７３抗体を使用するＣＤ７３活性の遮断が、抗腫瘍適応免疫を促進することにより腫瘍成長を抑制し、生存期間を延長することが示されている（Forte  et  al.  (2012)  J  Immunol.  189(5):2226-33）。
【０００５】
トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦβ）は、後期原発性および転移性腫瘍に上昇したレベルで発現される多機能サイトカインであり、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移、および血管新生に関連している。ＴＧＦβは、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）および骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）などの、免疫抑制免疫集団の拡大を促進することも示されている。Wang  et  al.(2017)  Front  Immunol.8:  1934を参照されたい。
腫瘍に対する免疫応答のモジュレーションにおけるヒトＣＤ７３およびＴＧＦβの明らかな役割を考えると、ＣＤ７３活性にまたはＣＤ７３活性とＴＧＦβシグナル伝達の両方に拮抗するように設計された治療剤は、がん処置にかなり有望である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Forte  et  al.  (2012)  J  Immunol.  189(5):2226-33
【非特許文献２】Wang  et  al.(2017)  Front  Immunol.8:  1934
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．概要
本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３機能に拮抗する、例えば、アデノシンへのＡＭＰ変換を促進する酵素活性に拮抗する、抗体を提供する。これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法も、提供される。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。
【０００８】
したがって、一態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２ＷＸ３Ｘ４（配列番号１３）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２は、ＳまたはＹであり；
Ｘ３は、ＩまたはＭであり；
Ｘ４は、ＮまたはＨである）
を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、Ｘ１ＩＹＰＲＸ２Ｘ３ＤＴＮＹＸ４Ｘ５ＫＦＫＸ６（配列番号１４）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＲまたはＴであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ３は、ＧまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ５は、ＧまたはＱであり；
Ｘ６は、ＤまたはＧである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含み；および／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＸＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘは、ＬまたはＷである）
を含む、単離された抗体を提供する。
【０００９】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１は、配列番号１および２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ２は、配列番号３〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ１は、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ３は、配列番号１１および１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１０】
ある特定の実施形態では、
（ａ）ＣＤＲＨ１は、ＳＳＷＩＮ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２は、ＲＩＹＰＲＸ１ＧＤＴＮＹＸ２ＧＫＦＫＤ（配列番号１５）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＬ１は、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；および／または
（ｄ）ＣＤＲＬ３は、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含む。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ２は、配列番号４〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ１は、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１２】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３は、配列番号２、４および７；２、５および７；１、３および７；または２、６および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は、配列番号８、１０および１２；９、１０および１２；または８、１０および１１にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は、配列番号２、４、７、８、１０および１２；２、５、７、８、１０および１２；１、３、７、８、１０および１１；２、４、７、８、１０および１１；２、４、７、９、１０および１２；２、６、７、８、１０および１２；２、５、７、９、１０および１２；または２、６、７、９、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は、配列番号２、４、７、８、１０および１２；または２、５、７、８、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。
【００１３】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲであるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；および／またはＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）もしくはＱＱＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号２４または２７のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号２２に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００１５】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号４１または４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号３６に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１６】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、配列番号２４および３７；２７および３７；１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３７；２６および３７；２８および３７；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２９および３７；３０および３７；２３および３９；または２３および４０にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、配列番号２４および３７；または２７および３７にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。
【００１７】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号２７と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または配列番号３７と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１８】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８５と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または配列番号９７と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００１９】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１１５と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または配列番号９７と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００２０】
ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２からなる群から選択される重鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１である。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ１のアミノ酸配列は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域は、配列番号５０、４９、４６、４５、５５または５６のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６３〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【００２１】
ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇκおよびＩｇλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域は、Ｉｇκである。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域は、配列番号９３または８９のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９２および９４〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００２２】
ある特定の実施形態では、抗体は、表４の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号７９および９７；８５および９７；７７および９７；８０および９７；８６および９７；６４および９２；７０および９６；または７８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む。
【００２３】
配列番号１９、２０、および６５〜６８のいずれか１つを記載するある特定の実施形態では、配列番号１９、２０、および６５〜６８のいずれか１つにおけるＸは、グルタミンである。配列番号２１、２３〜３０、６３、６４、６９〜８８のいずれか１つを記載するある特定の実施形態では、配列番号２１、２３〜３０、６３、６４、６９〜８８のいずれか１つにおけるＸは、グルタミン酸である。配列番号１９〜２１、２３〜３０、および６３〜８８のいずれか１つを記載するある特定の実施形態では、配列番号１９〜２１、２３〜３０、および６３〜８８のいずれか１つにおけるＸは、ピログルタミン酸である。
【００２４】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３の、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体と同じエピトープに結合する、単離された抗体を提供する。
【００２５】
上述の態様のいずれか１つについてのある特定の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３を発現する細胞に結合すると内在化される。
【００２６】
ある特定の実施形態では、単離された抗体は、ＴＧＦβ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、重鎖定常領域に連結されているＴＧＦβ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分のＮ末端残基は、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００２７】
ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ヒトＴＧＦβに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβＲ２である。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる。
【００２８】
ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１４または１１５を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１１５のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９７のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む。
【００２９】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＴＧＦβ結合性部分を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシン変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、ＴＧＦβに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である。
【００３０】
ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ヒトＴＧＦβに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトＴＧＦβ受容体は、ヒトＴＧＦβＲ２である。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる。
【００３１】
ある特定の実施形態では、単離された抗体は、ＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、重鎖定常領域に連結されているＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分のＮ末端残基は、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００３２】
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトＶＥＧＦ受容体は、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトＶＥＧＦ受容体は、ヒトＶＥＧＦＲ１である。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列からなる。
【００３３】
ある特定の実施形態では、単離された抗体は、配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドとを含む。
【００３４】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ＶＥＧＦ結合性部分を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する。ある特定の実施形態では、抗体は、アデノシン一リン酸をアデノシン変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる。ある特定の実施形態では、抗体は、ＶＥＧＦに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である。
【００３５】
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ヒトＶＥＧＦに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトＶＥＧＦ受容体は、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヒトＶＥＧＦ受容体は、ヒトＶＥＧＦＲ１である。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列からなる。
【００３６】
上述の態様のいずれか１つについてのある特定の実施形態では、抗体は、コンジュゲートした細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む。
【００３７】
上述の態様のいずれか１つについてのある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合し、領域のアミノ酸配列は、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる。
【００３８】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する。
【００３９】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００４１】
ある特定の実施形態では、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）。
【００４２】
ある特定の実施形態では、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００４３】
ある特定の実施形態では、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）。
【００４４】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する。
【００４５】
ある特定の実施形態では、配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００４６】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する。
【００４７】
ある特定の実施形態では、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００４８】
ある特定の実施形態では、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）。
【００４９】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する。
【００５０】
ある特定の実施形態では、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００５１】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する。
【００５２】
ある特定の実施形態では、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００５３】
ある特定の実施形態では、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００５４】
ある特定の実施形態では、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）。
【００５５】
ある特定の実施形態では、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減され）、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減されない）。
【００５６】
ある特定の実施形態では、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減され）、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えて低減されない）。
【００５７】
ある特定の実施形態では、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減され）、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減されない）。
【００５８】
ある特定の実施形態では、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減され）、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えて低減されない）。
【００５９】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、領域のアミノ酸配列が、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる、単離された抗体を提供する。
【００６０】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する、単離された抗体を提供する。
【００６１】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、単離された抗体を提供する。
【００６２】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）、単離された抗体を提供する。
【００６３】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００６４】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）、単離された抗体を提供する。
【００６５】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する、単離された抗体を提供する。
【００６６】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００６７】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する、単離された抗体を提供する。
【００６８】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００６９】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減される（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される）、単離された抗体を提供する。
【００７０】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する、単離された抗体を提供する。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００７２】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する、単離された抗体を提供する。
【００７３】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００７４】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００７５】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減される）、単離された抗体を提供する。
【００７６】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減され）、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減されない）、単離された抗体を提供する。
【００７７】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減され）、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えて低減されない）、単離された抗体を提供する。
【００７８】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減され）、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない（例えば、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１または１０分の１以下に低減されない）、単離された抗体を提供する。
【００７９】
別の態様では、本開示は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減され（例えば、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減され）、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の最大結合と比べて実質的に低減されない（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超えて低減されない）、単離された抗体を提供する。
【００８０】
別の態様では、本開示は、ＣＤ７３結合性部分とＴＧＦβ結合性部分とを含む、化合物または分子を提供する。
【００８１】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００８２】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡ含む。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。ある特定の実施形態では、ベクターは、プラスミドベクターまたはウイルスベクターである。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む、組換え宿主細胞を提供する。別の態様では、本開示は、ポリヌクレオチドまたはベクターを含む、脂質ナノ粒子を提供する。別の態様では、本開示は、抗体を産生させる方法であって、ポリヌクレオチドを発現させ抗体を産生させるのに好適な条件下で、宿主細胞を培養するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００８３】
別の態様では、本開示は、対象のがんを処置する方法であって、本明細書で開示される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、対象のがん転移を阻害する方法であって、本明細書で開示される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、静脈内、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内、頭蓋内、腔内または脳室内投与される。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、腫瘍内投与される。
【００８４】
ある特定の実施形態では、方法は、１つまたは複数の追加の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤は、同じスケジュールに従って共投与される（例えば、同じ時間間隔で共投与される）。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤は、異なるスケジュールに従って共投与される（例えば、異なる時間間隔で共投与される）。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３；ＣＤ１３５）受容体、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）またはインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲアゴニストまたはアクチベーターは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストおよびＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニストまたはアクチベーターは、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）およびサイクリック−ジ−ＡＭＰからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、プロテインチロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１もしくはＳＨＰ２）、骨髄性細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも称される）；ジアシルグリセロールキナーゼアルファ（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１もしくはＤＧＫ−アルファ）；５’−ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５ＥもしくはＣＤ７３）；トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦＢ１もしくはＴＧＦβ）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ−１もしくはＨＯ１）；血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡもしくはＶＥＧＦ）；ｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２  ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕもしくはＣＤ３４０）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１もしくはＨＥＲ１）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１もしくはＰＡＲＰ）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）；Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８）；ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１もしくはＰＤ−Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１もしくはＰＤ−１）；および／または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２��の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、阻害剤は、小有機分子を含む。ある特定の実施形態では、ＭＣＬ１の阻害剤は、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５、ＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ  １２１０４７７、ＵＭＩ−７７およびＪＫＹ−５−０３７からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＰＴＰＮ１１またはＳＨＰ２の阻害剤は、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８およびＲＭＣ−４６３０からなる群から選択される。
【００８５】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、化学療法剤、抗新生物剤、放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤は、ヌクレオシドアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、ペメトレキセド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ−６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ−００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ−１１４））、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロルメチン、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、カルムスチン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン））、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８６】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、チェックポイント標的剤である。ある特定の実施形態では、チェックポイント標的剤は、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体およびアゴニスト抗ＯＸ４０抗体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＰＤ−１抗体であり、必要に応じて、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブまたはニボルマブである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤である。ある特定の実施形態では、阻害剤は、エパカドスタット、Ｆ００１２８７、インドキシモドおよびＮＬＧ９１９からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、エパカドスタットである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ワクチンである。ある特定の実施形態では、ワクチンは、抗原ペプチドと複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）を含む。ある特定の実施形態では、熱ショックタンパク質は、ｈｓｃ７０であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している。ある特定の実施形態では、熱ショックタンパク質は、ｇｐ９６であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、ＨＳＰＰＣは、対象から得られる腫瘍に由来する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、エトポシドまたはドキソルビシンである。
【００８７】
別の態様では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、ＦＯＬＦＯＸレジメン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩレジメンまたはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンと共投与される。別の態様では、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物は、免疫療法、免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される。
【００８８】
別の態様では、本開示は、がんの処置における使用のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物を提供する。
【００８９】
別の態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の調製のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用を提供する。
【００９０】
対象のがんを処置する方法の態様のいずれか１つについてのある特定の実施形態では、本開示は、がんの処置における使用のための単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子もしくは医薬組成物、またはがんを処置するための医薬の調製のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子もしくは医薬組成物の使用を提供し、がんは、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、血液がんである。ある特定の実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、がんは、骨（例えば、アダマンチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫、脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮型血管内皮腫、線維性骨異形成症、骨巨細胞腫、血管腫および関連病変、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、類骨骨腫、骨腫、骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫）；唇および口腔（例えば、歯原性エナメル上皮腫、口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫）；唾液腺（例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍）；食道（例えば、バレット食道、異形成および腺癌）；消化管、例えば、胃（例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌）、腸および平滑筋（例えば、静脈内平滑筋腫症）、結腸（例えば、結腸直腸腺癌）、直腸、肛門など；膵臓（例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞型漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物（ＭＣＮ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物（ＩＯＰＮ）、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌、浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌、粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌癌（ＮＥＣ）、例えば小細胞または大細胞ＮＥＣなど、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、セロトニン産生ＮＥＴ、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、充実性偽乳頭状新生物（ＳＰＮ）、膵芽腫）；胆嚢（例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌）；神経内分泌（例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腺腫）；甲状腺（例えば、退形成（未分化）癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌）；肝臓（例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌の混合型、線維性層板状癌、肝芽腫、肝細胞癌、間葉、ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤立性線維性腫瘍、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、癌肉腫、ラブドイド腫瘍）；腎臓（例えば、ＡＬＫ再構成陽性腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌）；乳房（例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン／明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜（例えば、中皮腫、原発性腹膜がん））；女性生殖器組織、例えば、卵巣（例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍、性索間質性腫瘍）、卵管（例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌、移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍）、子宮（例えば、子宮頸癌、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、上皮内癌（ＥＩＣ）、子宮内膜癌（例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物）、平滑筋腫（例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫（ＥＳＳ）、間葉系腫瘍）、混合型上皮性間葉系腫瘍（例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫（悪性中胚葉性混合肉腫−ＭＭＭＴ））、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍（部分胞状奇胎（hydatiform  mole）、完全胞状奇胎、侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍））、外陰部、膣など；男性生殖器組織、例えば、前立腺、精巣（例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫）、陰茎など；膀胱（例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌）；脳（例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫；乏突起神経膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリン��腫、下垂体腫瘍）；眼（例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫、虹彩過誤腫）；頭頸部（例えば、上咽頭癌、内リンパ嚢腫瘍（ＥＬＳＴ）、類表皮癌、喉頭がん、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）（例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌）など、上皮内癌、いぼ状、紡錘細胞および類基底ＳＣＣ、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫）、頭頸部傍神経節腫（例えば、頸動脈小体、頸静脈鼓室、迷走神経）；胸腺（例えば、胸腺腫）；心臓（例えば、心臓粘液腫）；肺（例えば、小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド（定型または非定型）、癌肉腫、肺芽細胞腫、巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫）；リンパ（例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）関連リンパ増殖性疾患、例えば、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫など（例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、インドレントＢ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型；末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性Ｔ細胞リンパ腫；全身性Ｔ細胞リンパ腫）、リンパ管平滑筋腫症など）；中枢神経系（ＣＮＳ）（例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫）など、神経膠芽腫（例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形神経膠芽腫）および大脳神経膠腫症）、乏突起膠細胞系腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫）、上衣腫瘍（例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫（例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト）、退形成性上衣腫）、視神経膠腫、および非神経膠腫（例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫、髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍）、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経鞘腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍（限定ではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む）、１９番染色体トリソミー上衣腫）；神経内分泌組織（例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質（褐色細胞腫）および副腎外傍神経節（（副腎外）傍神経節腫など）；皮膚（例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫、汗腺腫、黒色腫（皮膚黒色腫、粘膜黒色腫を含む）、毛母腫、スピッツ腫瘍）；ならびに軟部組織（例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性��円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング腫瘍／原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫／悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫、軟部悪性黒色腫、筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫）からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される。
【００９１】
別の態様では、本開示は、がんの処置のための上述の方法のいずれかにおける、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用を提供する。
【００９２】
別の態様では、本開示は、がんの処置のための上述の方法のいずれか１つにおける使用のための、本明細書で開示される単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物を提供する。
【００９３】
本明細書で開示される本発明の追加の実施形態または代替実施形態が、以下に示される。
【００９４】
実施形態１．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、相補性決定領域（ＣＤＲ）であるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２ＷＸ３Ｘ４（配列番号１３）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２は、ＳまたはＹであり；
Ｘ３は、Ｉ又はＭであり；
Ｘ４は、ＮまたはＨである）
を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、Ｘ１ＩＹＰＲＸ２Ｘ３ＤＴＮＹＸ４Ｘ５ＫＦＫＸ６（配列番号１４）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＲまたはＴであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ３は、ＧまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ５は、ＧまたはＱであり；
Ｘ６は、ＤまたはＧである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含み；および／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＸＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘは、ＬまたはＷである）
を含む、抗体。
【００９５】
実施形態２．ＣＤＲＨ１が、配列番号１および２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の抗体。
【００９６】
実施形態３．ＣＤＲＨ２が、配列番号３〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１または２に記載の抗体。
【００９７】
実施形態４．ＣＤＲＬ１が、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【００９８】
実施形態５．ＣＤＲＬ３が、配列番号１１および１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【００９９】
実施形態６．（ａ）ＣＤＲＨ１が、ＳＳＷＩＮ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、ＲＩＹＰＲＸ１ＧＤＴＮＹＸ２ＧＫＦＫＤ（配列番号１５）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；および／または
（ｄ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含む、
前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１００】
実施形態７．ＣＤＲＨ２が、配列番号４〜６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態６に記載の抗体。
【０１０１】
実施形態８．ＣＤＲＬ１が、配列番号８および９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態６または７に記載の抗体。
【０１０２】
実施形態９．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３が、配列番号２、４および７；２、５および７；１、３および７；または２、６および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１０３】
実施形態１０．ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号８、１０および１２；９、１０および１２；または８、１０および１１にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１０４】
実施形態１１．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号２、４、７、８、１０および１２；２、５、７、８、１０および１２；１、３、７、８、１０および１１；２、４、７、８、１０および１１；２、４、７、９、１０および１２；２、６、７、８、１０および１２；２、５、７、９、１０および１２；または２、６、７、９、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１０５】
実施形態１２．ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３が、配列番号２、４、７、８、１０および１２；または２、５、７、８、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、実施形態１１に記載の抗体。
【０１０６】
実施形態１３．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、ＣＤＲであるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域と、相補性決定領域であるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；および／またはＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）もしくはＱＱＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含む、抗体。
【０１０７】
実施形態１４．配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１０８】
実施形態１５．配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１０９】
実施形態１６．重鎖可変領域が、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１５に記載の抗体。
【０１１０】
実施形態１７．配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１１１】
実施形態１８．重鎖可変領域が配列番号２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１７に記載の抗体。
【０１１２】
実施形態１９．重鎖可変領域が、配列番号２４または２７のアミノ酸配列を含む、実施形態１８に記載の抗体。
【０１１３】
実施形態２０．配列番号２２に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１１４】
実施形態２１．配列番号４１または４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１１５】
実施形態２２．配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１１６】
実施形態２３．軽鎖可変領域が、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２に記載の抗体。
【０１１７】
実施形態２４．配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１１８】
実施形態２５．軽鎖可変領域が、配列番号３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２４に記載の抗体。
【０１１９】
実施形態２６．軽鎖可変領域が、配列番号３７のアミノ酸配列を含む、実施形態２５に記載の抗体。
【０１２０】
実施形態２７．配列番号３６に記載のヒト生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１２１】
実施形態２８．重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、配列番号２４および３７；２７および３７；１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３７；２６および３７；２８および３７；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２９および３７；３０および３７；２３および３９；または２３および４０にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１２２】
実施形態２９．重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、配列番号２４および３７；または２７および３７にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む、実施形態２８に記載の抗体。
【０１２３】
実施形態３０．ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２からなる群から選択される重鎖定常領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１２４】
実施形態３１．重鎖定常領域が、ＩｇＧ１である、実施形態３０に記載の抗体。
【０１２５】
実施形態３２．ＩｇＧ１のアミノ酸配列が、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、Ｎ２９７Ａ突然変異を含む、実施形態３１に記載の抗体。
【０１２６】
実施形態３３．重鎖定常領域が、配列番号５０、４９、４６、４５、５５または５６のアミノ酸配列を含む、実施形態３２に記載の抗体。
【０１２７】
実施形態３４．配列番号６３〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１２８】
実施形態３５．ヒトＩｇκおよびＩｇλからなる群から選択される軽鎖定常領域を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１２９】
実施形態３６．軽鎖定常領域が、Ｉｇκである、実施形態３５に記載の抗体。
【０１３０】
実施形態３７．軽鎖定常領域が、配列番号９３または８９のアミノ酸配列を含む、実施形態３６に記載の抗体。
【０１３１】
実施形態３８．配列番号９２および９４〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３２】
実施形態３９．表４の任意の列に記載のアミノ酸配列、好ましくは、配列番号７９および９７；８５および９７；７７および９７；８０および９７；８６および９７；６４および９２；７０および９６；または７８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖および軽鎖を含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３３】
実施形態４０．配列番号１９、２０、および６５〜６８のいずれか１つにおけるＸが、グルタミンである、実施形態１５〜３９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３４】
実施形態４１．配列番号２１、２３〜３０、６３、６４、６９〜８８のいずれか１つにおけるＸが、グルタミン酸である、実施形態１５〜３９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３５】
実施形態４２．配列番号１９〜２１、２３〜３０、および６３〜８８のいずれか１つにおけるＸが、ピログルタミン酸である、実施形態１５〜３９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３６】
実施形態４３．ヒトＣＤ７３の、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体と同じエピトープに結合する、抗体。
【０１３７】
実施形態４４．ヒト化抗体である、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３８】
実施形態４５．ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１３９】
実施形態４６．ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態４５に記載の抗体。
【０１４０】
実施形態４７．アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、実施形態４５または４６に記載の抗体。
【０１４１】
実施形態４８．ヒトＣＤ７３を発現する細胞に結合すると内在化される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０１４２】
実施形態４９．ＴＧＦβ結合性部分をさらに含む、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１４３】
実施形態５０．ＴＧＦβ結合性部分が、重鎖可変領域に連結されている、実施形態４９に記載の抗体。
【０１４４】
実施形態５１．ＴＧＦβ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている、実施形態５０に記載の抗体。
【０１４５】
実施形態５２．重鎖定常領域に連結されているＴＧＦβ結合性部分をさらに含む、実施形態３０〜４８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１４６】
実施形態５３．ＴＧＦβ結合性部分が、重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、実施形態５２に記載の抗体。
【０１４７】
実施形態５４．ＴＧＦβ結合性部分のＮ末端残基が、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、実施形態５２または５３に記載の抗体。
【０１４８】
実施形態５５．ペプチドリンカーが、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態５１または５４に記載の抗体。
【０１４９】
実施形態５６．ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβに結合する、実施形態４９〜５５のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５０】
実施形態５７．ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態４９〜５６のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５１】
実施形態５８．ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される、実施形態５７に記載の抗体。
【０１５２】
実施形態５９．ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ２である、実施形態５７または５８に記載の抗体。
【０１５３】
実施形態６０．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態４９〜５９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５４】
実施形態６１．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、実施形態４９〜６０のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５５】
実施形態６２．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む、実施形態４９〜６１のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５６】
実施形態６３．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる、実施形態４９〜６２のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５７】
実施形態６４．配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１４または１１５を含むポリペプチドを含む、実施形態４９〜６３のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５８】
実施形態６５．配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、実施形態４９〜６４のいずれか１つに記載の抗体。
【０１５９】
実施形態６６．配列番号１１３〜１２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９２または９７のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む、実施形態４９〜６５のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６０】
実施形態６７．配列番号１１５のアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、配列番号９７のアミノ酸配列を各々含む２つのポリペプチドとを含む、実施形態４９〜６６のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６１】
実施形態６８．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、ＴＧＦβ結合性部分を含む、抗体。
【０１６２】
実施形態６９．ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、実施形態６８に記載の抗体。
【０１６３】
実施形態７０．ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態６９に記載の抗体。
【０１６４】
実施形態７１．アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、実施形態６９または７０に記載の抗体。
【０１６５】
実施形態７２．ＴＧＦβに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、実施形態６８〜７１のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６６】
実施形態７３．ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβに結合する、実施形態６８〜７２のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６７】
実施形態７４．ＴＧＦβ結合性部分が、ヒトＴＧＦβ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態６８〜７３のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６８】
実施形態７５．ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２およびＴＧＦβＲ３からなる群から選択される、実施形態６８〜７４のいずれか１つに記載の抗体。
【０１６９】
実施形態７６．ヒトＴＧＦβ受容体が、ヒトＴＧＦβＲ２である、実施形態７４または７５に記載の抗体。
【０１７０】
実施形態７７．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態６８〜７６のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７１】
実施形態７８．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択される配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、実施形態６８〜７７のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７２】
実施形態７９．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１を含む、実施形態６８〜７８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７３】
実施形態８０．ＴＧＦβ結合性部分が、配列番号１０９〜１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１１からなる、実施形態６８〜７９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７４】
実施形態８１．ＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７５】
実施形態８２．ＶＥＧＦ結合性部分が、重鎖可変領域に連結されている、実施形態８１に記載の抗体。
【０１７６】
実施形態８３．ＶＥＧＦ結合性部分が、ペプチドリンカーを介して重鎖可変領域に連結されている、実施形態８２に記載の抗体。
【０１７７】
実施形態８４．重鎖定常領域に連結されているＶＥＧＦ結合性部分をさらに含む、実施形態３０〜４８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１７８】
実施形態８５．ＶＥＧＦ結合性部分が、重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、実施形態８４に記載の抗体。
【０１７９】
実施形態８６．ＶＥＧＦ結合性部分のＮ末端残基が、ペプチドリンカーを介して重鎖定常領域のＣ末端残基に連結されている、実施形態８４または８５に記載の抗体。
【０１８０】
実施形態８７．ペプチドリンカーが、配列番号１０３〜１０８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態８３または８６に記載の抗体。
【０１８１】
実施形態８８．ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦに結合する、実施形態８１〜８７のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８２】
実施形態８９．ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態８１〜８８のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８３】
実施形態９０．ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される、実施形態８１〜８９のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８４】
実施形態９１．ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１である、実施形態８９または９０に記載の抗体。
【０１８５】
実施形態９２．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態８１〜９１のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８６】
実施形態９３．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、実施形態８１〜９２のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８７】
実施形態９４．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列を含む、実施形態８１〜９３のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８８】
実施形態９５．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列からなる、実施形態８１〜９４のいずれか１つに記載の抗体。
【０１８９】
実施形態９６．配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、実施形態８１〜９２のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９０】
実施形態９７．配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドとを含む、実施形態８１〜９６のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９１】
実施形態９８．配列番号１２３〜１２７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドと、配列番号９２、１２８および９７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドとを含む、実施形態８１〜９７のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９２】
実施形態９９．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、ＶＥＧＦ結合性部分を含む、抗体。
【０１９３】
実施形態１００．ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、実施形態９９に記載の抗体。
【０１９４】
実施形態１０１．ヒトＣＤ７３の活性を失活させる、低下させる、または阻害する、実施形態１００に記載の抗体。
【０１９５】
実施形態１０２．アデノシン一リン酸をアデノシンに変換するヒトＣＤ７３の能力を減弱させる、実施形態１００に記載の抗体。
【０１９６】
実施形態１０３．ＶＥＧＦに結合したとき、ヒトＣＤ７３に対して拮抗性である、実施形態９９〜１０２のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９７】
実施形態１０４．ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦに結合する、実施形態９９〜１０３のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９８】
実施形態１０５．ＶＥＧＦ結合性部分が、ヒトＶＥＧＦ受容体の細胞外ドメインを含む、実施形態９９〜１０４のいずれか１つに記載の抗体。
【０１９９】
実施形態１０６．ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３からなる群から選択される、実施形態９９〜１０５のいずれか１つに記載の抗体。
【０２００】
実施形態１０７．ヒトＶＥＧＦ受容体が、ヒトＶＥＧＦＲ１である、実施形態１０５または１０６に記載の抗体。
【０２０１】
実施形態１０８．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む、実施形態９９〜１０７のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０２】
実施形態１０９．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる、実施形態９９〜１０８のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０３】
実施形態１１０．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態９９〜１０９のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０４】
実施形態１１１．ＶＥＧＦ結合性部分が、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列からなる、実施形態９９〜１１０のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０５】
実施形態１１２．コンジュゲートした細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識をさらに含む、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０６】
実施形態１１３．ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であって、領域のアミノ酸配列が、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０７】
実施形態１１４．配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０８】
実施形態１１５．配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２０９】
実施形態１１６．配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１０】
実施形態１１７．配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１１】
実施形態１１８．配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１２】
実施形態１１９．配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１３】
実施形態１２０．配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１４】
実施形態１２１．配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１５】
実施形態１２２．配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１６】
実施形態１２３．配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１７】
実施形態１２４．配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１８】
実施形態１２５．配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２１９】
実施形態１２６．配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２２０】
実施形態１２７．配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２２１】
実施形態１２８．配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記実施形態のいずれか１つに記載の抗体。
【０２２２】
実施形態１２９．配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、前記実施形態のいずれか一項に記載の抗体。
【０２２３】
実施形態１３０．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、ヒトＣＤ７３の領域内に位置するエピトープに結合する抗体であり、領域のアミノ酸配列が、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列からなる、抗体。
【０２２４】
実施形態１３１．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９０および／または９１のアミノ酸配列内の少なくとも１つの残基に結合する、抗体。
【０２２５】
実施形態１３２．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５またはＤ１６８からなる群から選択される、ヒトＣＤ７３の１つまたは複数のアミノ酸残基に結合する、抗体。
【０２２６】
実施形態１３３．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２２７】
実施形態１３４．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２２８】
実施形態１３５．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１５８に結合する、抗体。
【０２２９】
実施形態１３６．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号５９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３０】
実施形態１３７．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｙ１６１に結合する、抗体。
【０２３１】
実施形態１３８．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号６０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３２】
実施形態１３９．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｐ１６５に結合する、抗体。
【０２３３】
実施形態１４０．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３４】
実施形態１４１．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号９９のアミノ酸配列に従って番号付けされた、ヒトＣＤ７３のアミノ酸残基Ｄ１６８に結合する、抗体。
【０２３５】
実施形態１４２．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３６】
実施形態１４３．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３７】
実施形態１４４．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減される、抗体。
【０２３８】
実施形態１４５．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、抗体。
【０２３９】
実施形態１４６．ヒトＣＤ７３に結合する抗体であって、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減され、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性が、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むタンパク質に対する抗体の結合親和性と比べて実質的に低減されない、抗体。
【０２４０】
実施形態１４７．ＣＤ７３結合性部分とＴＧＦβ結合性部分とを含む、化合物または分子。
【０２４１】
実施形態１４８．実施形態１〜１４６のいずれか１つに記載の抗体のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
【０２４２】
実施形態１４９．ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを含む、実施形態１４８に記載のポリヌクレオチド。
【０２４３】
実施形態１５０．実施形態１４８または１４９に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【０２４４】
実施形態１５１．プラスミドベクターまたはウイルスベクターである、実施形態１５０に記載のベクター。
【０２４５】
実施形態１５２．実施形態１４８もしくは１４９に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態１５０もしくは１５１に記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
【０２４６】
実施形態１５３．実施形態１４８もしくは１４９に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態１５０もしくは１５１に記載のベクターを含む、脂質ナノ粒子。
【０２４７】
実施形態１５４．実施形態１〜１４６または１４８〜１５３のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクターまたは脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【０２４８】
実施形態１５５．抗体を産生させる方法であって、ポリヌクレオチドを発現させ抗体を産生させるのに好適な条件下で、実施形態１５２に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法。
【０２４９】
実施形態１５６．対象のがんを処置する方法であって、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法。
【０２５０】
実施形態１５７．対象のがん転移を阻害する方法であって、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法。
【０２５１】
実施形態１５８．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、静脈内、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、膀胱内、頭蓋内、腔内または脳室内投与される、実施形態１５６または１５７に記載の方法。
【０２５２】
実施形態１５９．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、腫瘍内投与される、実施形態１５６または１５７に記載の方法。
【０２５３】
実施形態１６０．対象に１つまたは複数の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１５６〜１５９のいずれか１つに記載の方法。
【０２５４】
実施形態１６１．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤が、同じスケジュールに従って共投与される（例えば、同じ時間間隔で共投与される）、実施形態１５６〜１６０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５５】
実施形態１６２．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物、および１つまたは複数の追加の治療剤が、異なるスケジュールに従って共投与される（例えば、異なる時間間隔で共投与される）、実施形態１５６〜１６０のいずれか１つに記載の方法。
【０２５６】
実施形態１６３．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３；ＣＤ１３５）受容体、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）またはインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体のアクチベーターまたはアゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、実施形態１５６〜１６２のいずれか１つに記載の方法。
【０２５７】
実施形態１６４．ＴＬＲアゴニストまたはアクチベーターが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニストおよびＴＬＲ９アゴニストからなる群から選択される、実施形態１６３に記載の方法。
【０２５８】
実施形態１６５．ＳＴＩＮＧ受容体アゴニストまたはアクチベーターが、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）およびサイクリック−ジ−ＡＭＰからなる群から選択される、実施形態１６３に記載の方法。
【０２５９】
実施形態１６６．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、プロテインチロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１もしくはＳＨＰ２）、骨髄性細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも称される）；ジアシルグリセロールキナーゼアルファ（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１もしくはＤＧＫ−アルファ）；５’−ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５ＥもしくはＣＤ７３）；トランスフォーミング増殖因子ベータ１（ＴＧＦＢ１もしくはＴＧＦβ）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ−１もしくはＨＯ１）；血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡもしくはＶＥＧＦ）；ｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２  ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕもしくはＣＤ３４０）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１もしくはＨＥＲ１）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１もしくはＰＡＲＰ）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）；Ｃ−Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８）；ＣＤ２７４分子（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１もしくはＰＤ−Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１もしくはＰＤ−１）；および／または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）の、阻害剤またはアンタゴニストを含む、１つまたは複数の追加の治療剤と共投与される、実施形態１５６〜１６５のいずれか１つに記載の方法。
【０２６０】
実施形態１６７．阻害剤が、抗原結合性分子、抗体またはその抗原結合性断片を含む、実施形態１６６に記載の方法。
【０２６１】
実施形態１６８．阻害剤が、小有機分子を含む、実施形態１６６に記載の方法。
【０２６２】
実施形態１６９．ＭＣＬ１の阻害剤が、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５、ＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ  １２１０４７７、ＵＭＩ−７７およびＪＫＹ−５−０３７からなる群から選択される、実施形態１６６に記載の方法。
【０２６３】
実施形態１７０．ＰＴＰＮ１１またはＳＨＰ２の阻害剤が、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８およびＲＭＣ−４６３０からなる群から選択される、実施形態１６６に記載の方法。
【０２６４】
実施形態１７１．追加の治療剤が、化学療法剤、抗新生物剤、放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である、実施形態１６０に記載の方法。
【０２６５】
実施形態１７２．１つまたは複数の抗新生物剤または化学療法剤が、ヌクレオシドアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ミリプラチン）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、ペメトレキセド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ−６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ−００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ−１１４））、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロルメチン、ウラムスチンまたはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、カルムスチン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン））、およびこれらの混合物からなる群から選択される、実施形態１６０に記載の方法。
【０２６６】
実施形態１７３．チェックポイント標的剤が、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体およびアゴニスト抗ＯＸ４０抗体からなる群から選択される、実施形態１６０に記載の方法。
【０２６７】
実施形態１７４．追加の治療剤が、抗ＰＤ−１抗体であり、必要に応じて、抗ＰＤ−１抗体が、ペムブロリズマブまたはニボルマブである、実施形態１７３に記載の方法。
【０２６８】
実施形態１７５．追加の治療剤が、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤である、実施形態１６０に記載の方法。
【０２６９】
実施形態１７６．阻害剤が、エパカドスタット、Ｆ００１２８７、インドキシモドおよびＮＬＧ９１９からなる群から選択される、実施形態１７５に記載の方法。
【０２７０】
実施形態１７７．阻害剤が、エパカドスタットである、実施形態１７６に記載の方法。
【０２７１】
実施形態１７８．追加の治療剤が、ワクチンである、実施形態１６０に記載の方法。
【０２７２】
実施形態１７９．ワクチンが、抗原ペプチドと複合体を形成している熱ショックタンパク質を含む、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）を含む、実施形態１７８に記載の方法。
【０２７３】
実施形態１８０．熱ショックタンパク質が、ｈｓｃ７０であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成している、実施形態１７９に記載の方法。
【０２７４】
実施形態１８１．熱ショックタンパク質が、ｇｐ９６であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体を形成しており、ＨＳＰＰＣが、対象から得られる腫瘍に由来する、実施形態１７９に記載の方法。
【０２７５】
実施形態１８２．追加の治療剤が、エトポシドまたはドキソルビシンである、実施形態１６０に記載の方法。
【０２７６】
実施形態１８３．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、ＦＯＬＦＯＸレジメン、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩレジメンまたはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンと共投与される、実施形態１５６〜１８２のいずれか１つに記載の方法。
【０２７７】
実施形態１８４．抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子、または医薬組成物が、免疫療法、免疫賦活療法、細胞療法または遺伝子療法と共投与される、実施形態１５６〜１８３のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態１８５．がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態１５６〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２７９】
実施形態１８６．固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態１８５に記載の方法。
【０２８０】
実施形態１８７．血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１８５に記載の方法。
【０２８１】
実施形態１８８．がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態１５６〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２８２】
実施形態１８９．がんが、上皮腫瘍（例えば、癌腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、扁平上皮内新生物）、腺腫瘍（例えば、腺癌、腺腫、腺筋腫）、間葉または軟部組織腫瘍（例えば、肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、皮膚線維肉腫、神経線維肉腫、線維性組織球腫、血管肉腫、血管粘液腫、平滑筋腫、軟骨腫、軟骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮型血管内皮腫、スピッツ腫瘍、滑膜肉腫）、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態１５６〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２８３】
実施形態１９０．がんが、骨（例えば、アダマンチノーマ、動脈瘤様骨嚢腫、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫、脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮型血管内皮腫、線維性骨異形成症、骨巨細胞腫、血管腫および関連病変、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、類骨骨腫、骨腫、骨膜性軟骨腫、デスモイド腫瘍、ユーイング肉腫）；唇および口腔（例えば、歯原性エナメル上皮腫、口腔白板症、口腔扁平上皮癌、原発性口腔粘膜黒色腫）；唾液腺（例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞癌、唾液腺粘液性類表皮癌、唾液腺ワルチン腫瘍）；食道（例えば、バレット食道、異形成および腺癌）；消化管、例えば、胃（例えば、胃腺癌、原発性胃リンパ腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、転移性沈着物、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌癌、胃原発性扁平上皮癌、胃腺類癌）、腸および平滑筋（例えば、静脈内平滑筋腫症）、結腸（例えば、結腸直腸腺癌）、直腸、肛門など；膵臓（例えば、漿液性新生物、例えば、小嚢胞型または大嚢胞型漿液性嚢胞腺腫、充実性漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）関連漿液性嚢胞性新生物、漿液性嚢胞腺癌など、粘液性嚢胞性新生物（ＭＣＮ）、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵管内オンコサイト型乳頭状新生物（ＩＯＰＮ）、膵管内管状新生物、嚢胞性腺房新生物、例えば腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺癌など、膵臓腺癌、浸潤性膵管腺癌、例えば管状腺癌など、腺扁平上皮癌、粘液癌、髄様癌、肝様癌、印環細胞癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化癌、膵腺房細胞癌、神経内分泌新生物、神経内分泌微小腺腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌癌（ＮＥＣ）、例えば小細胞または大細胞ＮＥＣなど、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、セロトニン産生ＮＥＴ、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、充実性偽乳頭状新生物（ＳＰＮ）、膵芽腫）；胆嚢（例えば、胆嚢および肝外胆管の癌腫、肝内胆管細胞癌）；神経内分泌（例えば、副腎皮質癌、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腺腫）；甲状腺（例えば、退形成（未分化）癌、髄様癌、オンコサイト腫瘍、乳頭癌、腺癌）；肝臓（例えば、腺腫、肝細胞および胆管細胞癌の混合型、線維性層板状癌、肝芽腫、肝細胞癌、間葉、ネスト状間質上皮腫瘍、未分化癌、肝細胞癌、肝内胆管細胞癌、胆管嚢胞腺癌、類上皮型血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤立性線維性腫瘍、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、癌肉腫、ラブドイド腫瘍）；腎臓（例えば、ＡＬＫ再構成陽性腎細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫、粘液性管状および紡錘形細胞癌、腎腫、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、腎膨大細胞腫、腎細胞癌、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞癌、集合管癌）；乳房（例えば、浸潤性乳管癌、例えば限定ではないが腺房細胞癌など、腺様嚢胞癌、アポクリン癌、篩状癌、高グリコーゲン／明細胞、炎症性癌、高脂質癌、髄様癌、化生性癌、微小乳頭癌、粘液性癌、神経内分泌癌、オンコサイト癌、乳頭癌、脂腺癌、分泌性乳癌、管状癌、小葉癌、例えば限定ではないが多形性癌など、印環細胞癌、腹膜（例えば、中皮腫、原発性腹膜がん））；女性生殖器組織、例えば、卵巣（例えば、絨毛癌、上皮腫瘍、胚細胞腫瘍、性索間質性腫瘍）、卵管（例えば、漿液性腺癌、粘液性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌、移行上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ミュラー管腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞腫瘍、絨毛癌、絨毛性腫瘍）、子宮（例えば、子宮頸癌、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、上皮内癌（ＥＩＣ）、子宮内膜癌（例えば、類子宮内膜癌、漿液性癌、明細胞癌、粘液性癌、扁平上皮癌、移行癌、小細胞癌、未分化癌、間葉新生物）、平滑筋腫（例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫（ＥＳＳ）、間葉系腫瘍）、混合型上皮性間葉系腫瘍（例えば、腺線維腫、癌線維腫、腺肉腫、癌肉腫（悪性中胚葉性混合肉腫−ＭＭＭＴ））、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミュラー管混合腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍（部分胞状奇胎、完全胞状奇胎、侵入胞状奇胎、胎盤部腫瘍））、外陰部、膣など；男性生殖器組織、例えば、前立腺、精巣（例えば、胚細胞腫瘍、精母細胞精上皮腫）、陰茎など；膀胱（例えば、扁平上皮癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌）；脳（例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫、例えば、非浸潤性、低悪性度、退形成性神経膠芽腫；乏突起神経膠腫、上衣腫など）、髄膜腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍）；眼（例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼黒色腫、後部ブドウ膜黒色腫、虹彩過誤腫）；頭頸部（例えば、上咽頭癌、内リンパ嚢腫瘍（ＥＬＳＴ）、類表皮癌、喉頭がん、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）（例えば、声門癌、声門上癌、声門下癌、経声門癌）など、上皮内癌、いぼ状、紡錘細胞および類基底ＳＣＣ、未分化癌、喉頭腺癌、腺様嚢胞癌、神経内分泌癌、喉頭肉腫）、頭頸部傍神経節腫（例えば、頸動脈小体、頸静脈鼓室、迷走神経）；胸腺（例えば、胸腺腫）；心臓（例えば、心臓粘液腫）；肺（例えば、小細胞癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、腺癌および大細胞癌など、カルチノイド（定型または非定型）、癌肉腫、肺芽細胞腫、巨細胞癌、紡錘細胞癌、胸膜肺芽腫）；リンパ（例えば、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）関連リンパ増殖性疾患、例えばＢ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫など（例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、インドレントＢ細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型；末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性Ｔ細胞リンパ腫；全身性Ｔ細胞リンパ腫）、リンパ管平滑筋腫症など）；中枢神経系（ＣＮＳ）（例えば、神経膠腫、例えば星細胞系腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、原線維性星細胞腫、肥胖性星細胞腫、原形質性星細胞腫、退形成星細胞腫）など、神経膠芽腫（例えば、巨細胞神経膠芽腫、神経膠肉腫、多形神経膠芽腫）および大脳神経膠腫症）、乏突起膠細胞系腫瘍（例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起神経膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、退形成乏突起星細胞腫）、上衣腫瘍（例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫（例えば、細胞、乳頭状、明細胞、タニサイト）、退形成性上衣腫）、視神経膠腫、および非神経膠腫（例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞および混合神経細胞膠細胞性腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫、髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、胚細胞腫瘍、下垂体腺腫、脳神経および傍脊髄神経腫瘍、星状領域腫瘍）、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経鞘腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍（限定ではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節細胞腫を含む）、１９番染色体トリソミー上衣腫）；神経内分泌組織（例えば、傍神経節系、例えば、副腎髄質（褐色細胞腫）および副腎外傍神経節（（副腎外）傍神経節腫など）；皮膚（例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫、汗腺腫、黒色腫（皮膚黒色腫、粘膜黒色腫を含む）、毛母腫、スピッツ腫瘍）；ならびに軟部組織（例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管線維腫、類血管腫型線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング腫瘍／原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、骨外性粘液様軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊椎肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫／悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液様脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫、軟部悪性黒色腫、筋上皮癌、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周皮細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫性軟部組織肉腫（ＮＲＳＴＳ）、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫）からなる群から選択される組織もしくは臓器におけるまたは組織もしくは臓器から生じる固形腫瘍である、実施形態１５６〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２８４】
実施形態１９１．がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態１５６〜１８４のいずれか１つに記載の方法。
【０２８５】
実施形態１９２．がんの処置における使用のための、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２８６】
実施形態１９３．がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態１９２に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２８７】
実施形態１９４．固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態１９２に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２８８】
実施形態１９５．血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１９２に記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２８９】
実施形態１９６．がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態１９２〜１９５のいずれか１つに記載の使用のための抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２９０】
実施形態１９７．がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態１９２〜１９５のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２９１】
実施形態１９８．がんを処置するための医薬の調製のための、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。
【０２９２】
実施形態１９９．がんが、固形腫瘍、血液がん、および転移性病変からなる群から選択される、実施形態１９８に記載の使用。
【０２９３】
実施形態２００．固形腫瘍が、肉腫、線維芽細胞肉腫、癌腫、および腺癌からなる群から選択される、実施形態１９９に記載の使用。
【０２９４】
実施形態２０１．血液がんが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群から選択される、実施形態１９９に記載の使用。
【０２９５】
実施形態２０２．がんが、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ヘアリー細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、および節外性辺縁帯リンパ腫からなる群から選択される、実施形態１９８〜２０１のいずれか１つに記載の使用。
【０２９６】
実施形態２０３．がんが、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺癌、結腸直腸がん、腎細胞癌、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮膀胱がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、実施形態１９８〜２０１のいずれか１つに記載の使用。
【０２９７】
実施形態２０４．実施形態１５６〜１９１のいずれか１つに記載の方法における使用のための、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物。
【０２９８】
実施形態２０５．実施形態１５６〜１９１のいずれか１つに記載の方法における、実施形態１〜１４６、１４８〜１５１、１５３または１５４のいずれか１つに記載の抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の使用。
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【０２９９】
【図１】図１は、フローサイトメトリーにより測定した、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、ＢＡ０１５、または参照抗体（「ＲＡ００１」））、またはアイソタイプ対照抗体の、マウス、カニクイザル、またはヒトＣＤ７３（図では左から右）を異所的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合を示す一組のグラフである。蛍光強度（ＭＦＩ）の中央値を抗体濃度に対してプロットする。
【０３００】
【図２】図２Ａ〜２Ｂは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、ＢＡ０１５、またはＲＡ００１）もしくはアイソタイプ対照（図２Ａ）、または抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１５もしくはアイソタイプ対照（図２Ｂ）によるＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。Ｊｕｒｋａｔ細胞（図２Ａ）またはＣＨＯ細胞（図２Ｂ）の表面に異所的に発現されたＣＤ７３の活性パーセントを、抗体の非存在下で観察されたレベルに対して、発光レベル（相対光単位（ＲＬＵ）で測定）としてプロットする。
【０３０１】
【図３−１】図３Ａ〜３Ｃは、抗ＣＤ７３抗体の内在化およびＣＤ７３の抗体媒介内在化を示す一組のグラフおよび画像を示す図である。図３Ａは、ＣＤ７３発現細胞を試験抗体（ＢＡ０１５、ＲＡ００１、または二次参照抗体（「ＲＡ００２」））、アイソタイプ対照、または抗体なし、および細胞傷害性モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）とコンジュゲートした二次抗体とインキュベートすることによって、抗体内在化を測定する細胞傷害性アッセイの結果を示す図である。抗体内在化のレベルは、抗体濃度に対するＣＤ７３発現細胞の生存率（いずれもの一次抗体または二次抗体で処理されなかった対照細胞の生存率に標準化される（「ＮＴ」））としてプロットされる。図３Ｂは、融合タンパク質を染色し、抗ＣＤ７３または対照抗体で処理するＨａｌｏＴａｇ（登録商標）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８リガンドと細胞をインキュベートした後、ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）−ＣＤ７３融合タンパク質を発現する細胞を共焦点蛍光顕微鏡により検出する、ＣＤ７３内在化アッセイからの一連の代表的な画像を示す。図３Ｃは、ＦＩＴＣチャンネル内で取得された４つの画像（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８を検出するため）から、６時間にわたる各条件について毎時間、細胞内ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）−ＣＤ７３の定量化を示すグラフである。
【図３−２】同上。
【０３０２】
【図４−１】図４Ａ〜４Ｐは、フローサイトメトリーにより測定した、同位体対照、ＲＡ００１、ＲＡ００２、ＢＡ０１５、およびヒト化抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０の、カニクイザルＣＤ７３を異所的に発現するＣＨＯ細胞への結合を示す一組のグラフである。ＭＦＩ値を抗体濃度に対してプロットし、結合曲線を示す。
【図４−２】同上。
【０３０３】
【図５−１】図５Ａ〜５Ｐは、フローサイトメトリーにより測定した、同位体対照、ＲＡ００１、ＲＡ００２、ＢＡ０１５、およびヒト化抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０の、ヒトＣＤ７３を異所的に発現するＣＨＯ細胞への結合を示す一組のグラフである。「抗体なし」と称される抗体なしの陰性対照を図５Ａにおいて比較のために使用した。ＭＦＩ値を抗体濃度に対してプロットし、結合曲線を示す。
【図５−２】同上。
【０３０４】
【図６−１】図６Ａ〜６Ｐは、同位体対照、ＲＡ００１、ＲＡ００２、ＢＡ０１５、およびヒト化抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０によるＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。Ｊｕｒｋａｔ細胞の表面に異所的に発現されたＣＤ７３の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【図６−２】同上。
【０３０５】
【図７−１】図７Ａ〜７Ｐは、同位体対照、ＲＡ００１、ＲＡ００２、ＢＡ０１５、およびヒト化抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０によるＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。固定化組換えＣＤ７３の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【図７−２】同上。
【０３０６】
【図８−１】図８Ａ〜８Ｍは、ＣＤ７３発現細胞を抗体なし、同位体対照、ＢＡ０１５、またはヒト化抗ＣＤ７３抗体、およびＭＭＡＥとコンジュゲートした二次抗体とインキュベートすることによって、抗体内在化を測定する細胞毒性アッセイの結果を示す一組のグラフである。抗体内在化のレベルは、抗体濃度に対するＣＤ７３発現細胞の生存率（いずれもの一次抗体または二次抗体で処理されなかった対照細胞の生存率に標準化される（「ＮＴ」））としてプロットされる。
【図８−２】同上。
【０３０７】
【図９−１】図９Ａ〜９Ｅは、ＣＤ７３に結合し、ＣＤ７３酵素活性を阻害するための、アイソタイプ対照（アイソタイプ抗体対照およびこのようなアイソタイプ抗体およびＴＧＦβトラップを含む融合タンパク質対照）ではなく、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０１２）または抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３５）の能力を示す一組のグラフである。図９Ａおよび９Ｂは、ＴＧＦβ１の非存在下（図９Ａ）または存在下（図９Ｂ）で、異所的にマウスＣＤ７３を発現するＣＨＯ細胞への、アイソタイプ対照ではなく、ＢＡ０１２またはＢＡ０３５の結合を示す。フローサイトメトリーによって測定した結合のレベルは、絶対ＭＦＩ値（図９Ａ）として、またはＴＧＦβ１の非存在下での各試験条件のＭＦＩ値に対するパーセンテージＭＦＩ値としてプロットされる（図９Ｂ）。図９Ｃ〜９Ｅは、ＴＧＦβ１の非存在下（図９Ｃおよび９Ｄ）または存在下（図９Ｅ）において、アイソタイプ対照ではなく、ＢＡ０１２またはＢＡ０３５によるＣＤ７３酵素活性の阻害を示す。ＣＨＯ細胞の表面に異所的に発現されたＣＤ７３の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【図９−２】同上。
【図９−３】同上。
【０３０８】
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、アイソタイプ対照ではなく、ＢＡ０１２またはＢＡ０３５によるＴＧＦβ誘導シグナル伝達の拮抗を示す一連のグラフである。図１０Ａにおいて、ＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤレポーター細胞におけるルシフェラーゼのＴＧＦβ１誘導発現と相関する相対発光レベルを、抗体の非存在下での発光レベルに対するパーセンテージ値としてプロットする。図１０Ｂにおいて、Ａ５４９−ビメンチン−ＲＦＰ細胞におけるビメンチンのＴＧＦβ１誘導発現と相関する赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）の発現レベルを、抗体またはＴＧＦβ１の非存在下でのバックグラウンド蛍光レベルを引いた絶対蛍光値としてプロットする。
【０３０９】
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、抗ＣＤ７３抗体（同位体対照、ＢＡ０１２、およびＲＡ００１−ＩｇＧ２ａ−Ｎ２９７Ａと称するＲＡ００１の可変ドメインおよびマウスＩｇＧ２ａ−Ｎ２９７Ａ定常ドメインを含む参照抗体）による腫瘍成長および転移の阻害を示す一組のグラフである。図１１Ａは、ＣＴ２６腫瘍細胞を皮下移植し、示された抗体で処理された８〜１０匹のマウス／群の平均計算腫瘍体積を示す。図１１Ｂは、ＥＭＴ６腫瘍細胞を静脈内に移植し、ＢＡ０１２またはアイソタイプ対照抗体で処理された各マウスの肺における腫瘍結節の数を示す。
【０３１０】
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示す一組のグラフである。図１２Ａは、ＴＣ１腫瘍細胞を皮下に移植し、示された抗体で処理された５〜７匹のマウス／群の平均計算腫瘍体積を示す。図１２Ｂは、ＥＭＴ６腫瘍細胞を皮下に移植し、示された抗体で処理された８〜１０匹のマウス／群の計算腫瘍体積を示す。
【０３１１】
【図１３】図１３Ａおよび１３Ｂは、フローサイトメトリーにより測定した、ヒト（図１３Ａ）またはカニクイザル（図１３Ｂ）のいずれかのＰＢＭＣから単離されたＣＤ８＋Ｔ細胞に対する抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの結合を示す一組のグラフである。ＭＦＩの中央値を抗体濃度に対してプロットする。
【０３１２】
【図１４−１】図１４Ａ〜１４Ｄは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップによる生化学的アッセイにおける組換えヒトＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。２つの実験の結果を示す。固定化プレート結合ＣＤ７３（図１４Ａおよび１４Ｂ）または可溶性ＣＤ７３（図１４Ｃおよび１４Ｄ）の活性を、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【図１４−２】同上。
【０３１３】
【図１５−１】図１５Ａ〜１５Ｄは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップによる生化学的アッセイにおける組換えカニクイザルＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。２つの実験の結果を示す。固定化プレート結合ＣＤ７３（図１５Ａおよび１５Ｂ）または可溶性ＣＤ７３（図１５Ｃおよび１５Ｄ）の活性を、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【図１５−２】同上。
【０３１４】
【図１６】図１６Ａおよび１６Ｂは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップによるＣＤ７３酵素活性の阻害の程度を示す一組のグラフである。２つの実験（図１６Ａおよび図１６Ｂ）において、Ｊｕｒｋａｔ細胞の表面上に異所的に発現されたＣＤ７３の活性パーセントを、抗体の非存在下のレベルに対する発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【０３１５】
【図１７】図１７Ａ〜１７Ｃは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップによるＨＥＫ２９３  ＳＭＡＤ−ルシフェラーゼレポーターアッセイにおけるＴＧＦβ誘導シグナル伝達の拮抗を示す一連のグラフである。各ＴＧＦβアイソフォームを別々に試験した。ＴＧＦβ誘導ＳＭＡＤシグナル伝達活性（ＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤ−ルシフェラーゼ細胞におけるルシフェラーゼ活性と相関する）を、抗体の非存在下のレベルに対して発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットする。
【０３１６】
【図１８−１】図１８Ａ〜１８Ｉは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップによるＡ５４９−ビメンチン−ＲＦＰレポーター細胞アッセイにおけるＴＧＦβ誘導シグナル伝達の拮抗を示す一連のグラフである。各ＴＧＦβアイソフォームを別々に試験した。３つの実験の結果を示す。２つの実験（図１８Ａ〜１８Ｃおよび１８Ｄ〜１８Ｆ）を室温で行った。１件の試験（図１８Ｇ〜１８Ｉ）を３７℃で行った。ＴＧＦβ誘導性シグナル伝達活性（Ａ５４９−ビメンチン−ＲＦＰ細胞におけるＲＦＰ発現と相関する）を、抗体の非存在下でのレベルに対するＲＦＰのＭＦＩとしてプロットする。
【図１８−２】同上。
【０３１７】
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｄは、抗ＣＤ７３抗体の内在化およびＣＤ７３の抗体媒介内在化を示す一連のグラフである。グラフは、ＣＤ７３発現細胞を、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、または抗体なしとともに、各場合において細胞傷害性剤ＤＭ１とコンジュゲートした二次抗体とともにインキュベートすることにより、抗体内在化を測定する細胞傷害性アッセイの結果を示す。抗体の内在化のレベルは、蛍光強度の喪失（ＲＬＵで測定）によって示される細胞死により測定される。データを、抗体濃度に対するＣＤ７３発現細胞のＲＬＵとしてプロットする。２つの実験から得られたデータを示す。
【０３１８】
【図２０】図２０Ａおよび２０Ｂは、抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０２５）、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）、アイソタイプ対照抗体、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、およびＦｃ−コンピテント抗ＣＤ７３が、各場合において、ＣＤ７３を発現するＣＨＯ細胞の存在下で、ＮＦＡＴ−ルシフェラーゼレポーター構築物を含有し、ＦｃγＲＩＩＡ（Ｈ１３１）（図２０Ａ）またはＪｕｒｋａｔ  ＦｃγＲＩＩＩＡ（Ｖ１５８）（図２０Ｂ）のいずれかを発現するＪｕｒｋａｔ細胞上のＦｃγＲ受容体を活性化する能力を示す一連のグラフである。ＦｃγＲ受容体活性化は、抗体の非存在下のレベルに対して、発光レベル（ＲＬＵで測定）としてプロットされる。
【０３１９】
【図２１】図２１は、ＢＡ０３５による転移の阻害を示すグラフである。グラフは、ＥＭＴ６腫瘍細胞を静脈内に移植し、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５またはアイソタイプ対照抗体で処理された各マウスの肺における腫瘍結節の数を示す。
【０３２０】
【図２２】図２２は、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示すグラフである。グラフは、ＬＬＣ腫瘍細胞を移植し、示された抗体で処理された５〜７匹のマウス／群からの平均計算腫瘍体積を示す。
【０３２１】
【図２３】図２３は、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示すグラフである。グラフは、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２腫瘍細胞を皮下に移植し、示された抗体で処理された８〜１０匹のマウス／群の平均計算腫瘍体積を示す。
【０３２２】
【図２４−１】図２４Ａ〜２４Ｄは、単独でまたは抗ＰＤ−１抗体もしくはドキソルビシンのいずれかと組み合わせて投与された、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示す一組のグラフである。グラフは、ＥＭＴ６腫瘍細胞を皮下移植し、示された抗体で処理された６〜９匹のマウス／群の計算腫瘍体積を示す。図２４Ａは、併用処置を受けなかったマウスからのデータを示す。図２４Ｂは、示された抗体に加えて、抗ＰＤ−１を受けたマウスからのデータを示す。図２４Ｃおよび２４Ｄは、示された抗体に加えて、ドキソルビシンを受けたマウスからのデータを示す。図２４Ｄのグラフは、図２４Ｃのグラフと同じデータを示すが、アイソタイプ対照データが削除され、ｘ軸が異なる処置群からより良好なデータを分離するために再プロットされている点が異なる。
【図２４−２】同上。
【０３２３】
【図２５】図２５は、エトポシドと組み合わせた、またはエトポシド単独による、ＢＡ０１２、ＢＡ０３５、またはアイソタイプ対照による腫瘍成長の阻害を示すグラフである。グラフは、ＣＴ２６腫瘍細胞を皮下移植し、示された抗体で処置された５〜８匹のマウス／群の平均計算腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
【０３２４】
５．詳細な説明
本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３、カニクイザルＣＤ７３またはマウスＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３機能に拮抗する、例えば、アデノシンへのＡＭＰ変換を促進する酵素活性に拮抗する、抗体を提供する。これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびにこれらの抗体を使用して対象を処置する方法も提供される。本明細書で開示される抗体は、腫瘍抗原に対する免疫応答を高めるのに特に有用であり、したがって、対象のがんを処置するのに有用である。本明細書に記載される「単離された抗体」のすべての事例は、単離されているだろうが単離されていなくてもよい抗体と、さらに考えられる。本明細書に記載される「単離されたポリヌクレオチド」のすべての事例は、単離されているだろうが単離されていなくてもよいポリヌクレオチドと、さらに考えられる。本明細書に記載される「抗体」のすべての事例は、単離されているだろうが単離されていなくてもよい抗体と、さらに考えられる。本明細書に記載される「ポリヌクレオチド」のすべての事例は、単離されているだろうが単離されていなくてもよいポリヌクレオチドと、さらに考えられる。
５．１．定義
【０３２５】
本明細書で使用される場合、数値または数値範囲を修飾するために使用されるときの用語「約」および「おおよそ」は、値または範囲より上に５％〜１０％（例えば、上に最大５％〜１０％）および下に５％〜１０％（例えば、下に最大５％〜１０％）の偏差が、記載の値または範囲の意図される意味の範囲内から逸脱していないことを示す。
【０３２６】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ７３」（エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、エクト−５’−ＮＴ、５’−ＮＴ、およびＮＴ５Ｅとしても公知）は、ヒトの場合はＮＴ５Ｅ遺伝子によりコードされるタンパク質を指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＣＤ７３」は、ヒトＮＴ５Ｅ遺伝子（例えば、野生型ヒトＮＴ５Ｅ遺伝子）によりコードされるＣＤ７３タンパク質、またはそのようなタンパク質の細胞外ドメインを指す。例示的な野生型ヒトＣＤ７３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００２５１７．１、ＮＰ＿００１１９１７４２．１、ＡＡＨ６５９３７、およびＥＡＷ４８６３５により提供される。この定義、および本明細書中の他のタンパク質の定義について、遺伝子によりコードされるタンパク質が、例えばシグナルペプチドが除去されている、その成熟形態であり得ることは、当業者には理解されるであろう。未成熟ヒトＣＤ７３タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、配列番号９９、１００、１２９および１３０として提供される。成熟ヒトＣＤ７３タンパク質の例示的なアミノ酸配列は、配列番号９９のアミノ酸残基Ｔｒｐ２７〜Ｇｌｎ５７４、および配列番号１００のアミノ酸残基Ｔｒｐ２７〜Ｇｌｎ５２４として提供される。成熟ヒトＣＤ７３タンパク質の細胞外ドメインの例示的なアミノ酸配列は、配列番号９９のアミノ酸残基Ｔｒｐ２７〜Ｌｙｓ５４７、および配列番号１００のＴｒｐ２７〜Ｌｙｓ４９７として提供される。
【０３２７】
本明細書で使用される場合、用語「トランスフォーミング増殖因子ベータ」および「ＴＧＦβ」は、ヒトの場合はＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２およびＴＧＦＢ３遺伝子によりコードされる、ＴＧＦβファミリータンパク質のいずれかを指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβ１」は、ヒトＴＧＦＢ１遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢ１遺伝子）によりコードされるＴＧＦβ１タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿０００６５１．３により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβ２」は、ヒトＴＧＦＢ２遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢ２遺伝子）によりコードされるＴＧＦβ２タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβ２タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００１１２９０７１．１およびＮＰ＿００３２２９．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβ３」は、ヒトＴＧＦＢ３遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢ３遺伝子）によりコードされるＴＧＦβ３タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００３２３０．１、ＮＰ＿００１３１６８６８．１、およびＮＰ＿００１３１６８６７．１により提供される。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、用語「トランスフォーミング増殖因子ベータ受容体」および「ＴＧＦβ受容体」は、ヒトの場合はＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２およびＴＧＦＢＲ３遺伝子によりコードされるＴＧＦβ受容体ファミリータンパク質のいずれかを指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβＲ１」は、ヒトＴＧＦＢＲ１遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢＲ１遺伝子）によりコードされるＴＧＦβＲ１タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβＲ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００４６０３．１、ＮＰ＿００１１２４３８８．１、およびＮＰ＿００１２９３１３９．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβ２」は、ヒトＴＧＦＢ２遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢ２遺伝子）によりコードされるＴＧＦβ２タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβ２タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００１１２９０７１．１およびＮＰ＿００３２２９．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＴＧＦβ３」は、ヒトＴＧＦＢ３遺伝子（例えば、野生型ヒトＴＧＦＢ３遺伝子）によりコードされるＴＧＦβ３タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＴＧＦβ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００３２３０．１、ＮＰ＿００１３１６８６８．１、およびＮＰ＿００１３１６８６７．１により提供される。
【０３２９】
本明細書で使用される場合、用語「血管内皮増殖因子」および「ＶＥＧＦ」は、ヒトの場合はＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＶＥＧＦＣおよびＶＥＧＦＤ遺伝子によりコードされるＶＥＧＦファミリータンパク質のいずれかを指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦ−Ａ」は、ヒトＶＥＧＦＡ遺伝子（例えば、野生型ヒトＶＥＧＦＡ遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦ−Ａタンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦ−Ａタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００１０２０５３７．２、ＮＰ＿００１０２０５３８．２、ＮＰ＿００１０２０５３９．２、ＮＰ＿００１０２０５４０．２、ＮＰ＿００１０２０５４１．２、ＮＰ＿００１０２８９２８．１、ＮＰ＿００１１６５０９３．１、ＮＰ＿００１１６５０９４．１、ＮＰ＿００１１６５０９５．１、ＮＰ＿００１１６５０９６．１、ＮＰ＿００１１６５０９７．１、ＮＰ＿００１１６５０９８．１、ＮＰ＿００１１６５０９９．１、ＮＰ＿００１１６５１００．１、ＮＰ＿００１１６５１０１．１、ＮＰ＿００１１９１３１３．１、ＮＰ＿００１１９１３１４．１、ＮＰ＿００１２７３９７３．１、ＮＰ＿００１３０３９３９．１、およびＮＰ＿００３３６７．４により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦ−Ｂ」は、ヒトＶＥＧＦＢ遺伝子（例えば、野生型ヒトＶＥＧＦＢ遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦ−Ｂタンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦ−Ｂタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００１２３０６６２．１およびＮＰ＿００３３６８．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦ−Ｃ」は、ヒトＶＥＧＦＣ遺伝子（例えば、野生型ヒトＶＥＧＦＣ遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦ−Ｃタンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦ−Ｃタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００５４２０．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦ−Ｄ」は、ヒトＶＥＧＦＤ遺伝子（例えば、野生型ヒトＶＥＧＦＤ遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦ−Ｄタンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦ−Ｄタンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００４４６０．１により提供される。
【０３３０】
本明細書で使用される場合、用語「血管内皮増殖因子受容体」および「ＶＥＧＦＲ」は、ヒトの場合はＦＬＴ１遺伝子によりコードされるＶＥＧＦ受容体ファミリータンパク質（ＶＥＧＦＲ１としても公知）、ＫＤＲ遺伝子によりコードされるＶＥＧＦ受容体ファミリータンパク質（ＶＥＧＦＲ２としても公知）、およびＦＬＴ４遺伝子によりコードされるＶＥＧＦ受容体ファミリータンパク質（ＶＥＧＦＲ３としても公知）のいずれかを指す。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦＲ１」は、ヒトＦＬＴ１遺伝子（例えば、野生型ＦＬＴ１遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦＲ１タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦＲ１タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００２０１０．２、ＮＰ＿００１１５３３９２．１、ＮＰ＿００１１５３５０２．１、およびＮＰ＿００１１５３５０３．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦＲ２」は、ヒトＫＤＲ遺伝子（例えば、野生型ヒトＫＤＲ遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦＲ２タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦＲ２タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿００２２４４．１により提供される。本明細書で使用される場合、用語「ヒトＶＥＧＦＲ３」は、ヒトＦＬＴ４遺伝子（例えば、野生型ヒトＦＬＴ４遺伝子）によりコードされるＶＥＧＦＲ３タンパク質を指す。例示的な野生型ヒトＶＥＧＦＲ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）受託番号ＮＰ＿８９１５５５．２、ＮＰ＿００２０１１．２、およびＮＰ＿００１３４１９１８．１により提供される。
【０３３１】
本明細書で使用される場合、用語「抗体（単数）」および「抗体（複数）」は、全長抗体、全長抗体の抗原結合性断片、ならびに抗体ＣＤＲ、ＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む分子を含む。抗体の例としては、限定ではないが、モノクローナル抗体、組換えにより産生された抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体（二特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２つの重鎖分子と２つの軽鎖分子とを含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖−抗体重鎖対、細胞内抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、抗体−薬物コンジュゲート、単一ドメイン抗体、一価抗体、一本鎖抗体もしくは一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗抗Ｉｄ抗体を含む）、および前述のもののいずれかの抗原結合性断片、および前述のもののいずれかを含むコンジュゲートまたは融合タンパク質が挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡもしくはＩｇＹ）、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａもしくはＩｇＧ２ｂ）のものであり得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＩｇＧ抗体、またはそのクラス（例えば、ヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ４）またはサブクラスである。特定の実施形態では、抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。別の特定の実施形態では、抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＣＤ７３以外の分子に特異的に結合するリガンド結合性部分（例えば、ＴＧＦβまたはＶＥＧＦに特異的に結合するリガンド結合性部分、例えば、ＴＧＦβ受容体またはＶＥＧＦ受容体の１つまたは複数のエクトドメインを含むリガンド結合性部分）に連結されている、全長抗体（例えば、ＣＤ７３に特異的に結合する全長抗体）またはその抗原結合性断片を含む。
【０３３２】
本明細書で使用される場合、用語「ＶＨ領域」および「ＶＬ領域」は、ＦＲ（フレームワーク領域）１、２、３および４とＣＤＲ（相補性決定領域）１、２および３とを含む、単一抗体重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれ指す（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Kabat  et  al.,  (1991)  Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest  (NIH  Publication  No.  91-3242,  Bethesda)を参照されたい）。
【０３３３】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチド両方の可変領域内に見られる不連続な抗原結合部位を意味する。これらの特定の領域は、Kabat  et  al.,  J.  Biol.Chem.252,  6609-6616  (1977)およびKabat  et  al.,  Sequences  of  protein  of  immunological  interest.(1991)により、Chothia  et  al.,  J.  Mol.Biol.196:901-917  (1987)により、ならびにMacCallum  et  al.,  J.  Mol.Biol.262:732-745  (1996)により記載されており、これらの参考文献のすべては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれており、互いに比較すると、定義は、アミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。ある特定の実施形態では、用語「ＣＤＲ」は、MacCallum  et  al.,  J.  Mol.Biol.262:732-745  (1996)およびMartin  A.  "Protein  Sequence  and  Structure  Analysis  of  Antibody  Variable  Domains,"  in  Antibody  Engineering,  Kontermann  and  Dubel,  eds.,  Chapter  31,  pp.  422-439,  Springer-Verlag,  Berlin  (2001)により定義されたとおりのＣＤＲである。ある特定の実施形態では、用語「ＣＤＲ」は、Kabat  et  al.,  J.  Biol.Chem.252,  6609-6616  (1977)およびKabat  et  al.,  Sequences  of  protein  of  immunological  interest.（1991）により定義されたとおりのＣＤＲである。ある特定の実施形態では、抗体の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲは、異なる規定を使用して定義される。ある特定の実施形態では、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲは、抗体の構造解析を行い、標的分子（例えば、ヒトおよび／またはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープ領域と接触すると予測される可変領域内の残基を同定することによって、定義される。ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３は、重鎖ＣＤＲを意味し、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は、軽鎖ＣＤＲを意味する。
【０３３４】
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク（ＦＲ）アミノ酸残基」は、抗体可変領域のフレームワーク領域内のアミノ酸を指す。用語「フレームワーク領域」または「ＦＲ領域」は、本明細書で使用される場合、可変領域の一部であるが（例えば、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＭａｃＣａｌｌｕｍの定義を使用して）ＣＤＲの一部でない、アミノ酸残基を含む。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、用語「可変領域」および「可変ドメイン」は、同義で使用され、当技術分野において一般的である。可変領域は、抗体間で配列が大幅に異なり、特定の抗体のその特定の抗原に対する結合および特異性に使用される、抗体の一部分、一般に、軽鎖または重鎖の一部分、通常は、成熟重鎖のアミノ末端の約１１０〜１２０アミノ酸または１１０〜１２５アミノ酸および成熟軽鎖の約９０〜１１５アミノ酸を、通常は指す。配列の可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる領域に集中しているが、可変ドメイン内のより高度に保存される領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。いずれかの特定の機序または理論により拘束されることを望まないが、軽鎖および重鎖のＣＤＲは、抗体と抗原の相互作用および特異性に主として関与すると考えられる。ある特定の実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、齧歯動物またはマウスＣＤＲ、およびヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の実施形態では、可変領域は、霊長類（例えば、非ヒト霊長類）可変領域である。ある特定の実施形態では、可変領域は、齧歯動物またはマウスＣＤＲ、および霊長類（例えば、非ヒト霊長類）フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
【０３３６】
用語「ＶＬ」および「ＶＬドメイン」は、抗体の軽鎖可変領域を指すために同義で使用される。
【０３３７】
用語「ＶＨ」および「ＶＨドメイン」は、抗体の重鎖可変領域を指すために同義で使用される。
【０３３８】
本明細書で使用される場合、用語「定常領域」および「定常ドメイン」は、置き換え可能であり、当技術分野において一般的である。定常領域は、抗原への抗体の結合に直接関与しないがＦｃ受容体（例えば、Ｆｃガンマ受容体）との相互作用などの様々なエフェクター機能を示すことができる抗体部分、例えば、軽鎖および／または重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、免疫グロブリン可変ドメインと比べて、より保存されるアミノ酸配列を、一般に有する。
【０３３９】
本明細書で使用される場合、抗体に関して使用されるときの用語「重鎖」は、ＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む、それぞれ抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭクラスを生じさせる、任意の明確に異なるタイプ、例えば、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）を指すことができる。
【０３４０】
本明細書で使用される場合、抗体に関して使用されるときの用語「軽鎖」は、任意の明確に異なるタイプ、例えば、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（κ）またはラムダ（λ）を指すことができる。軽鎖アミノ酸配列は、当技術分野において周知である。特定の実施形態では、軽鎖は、ヒト軽鎖である。
【０３４１】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＵ番号付けシステム」は、Edelman,  G.M.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  USA,  63,  78-85  (1969)およびKabat  et  al,  Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest,  U.S.  Dept.  Health  and  Human  Services,  5th  edition,  1991に記載されているような、抗体の定常領域についてのＥＵ番号付け規定を指し、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
本明細書で使用される場合、用語「結合性部分」は、標的分子または複合体に特異的に結合する能力を有する部分を指す。結合性部分は、小分子、ペプチド、改変ペプチド（例えば、非天然アミノ酸残基を有するペプチド、および／もしくはステープルペプチド）、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｃ含有ポリペプチド、融合抗体、リガンド、アプタマー、核酸、そのバリアント、またはそれらの任意の組合せを含み得る。ある特定の実施形態では、結合性部分は、天然タンパク質またはそのバリアントのドメインを含み、天然タンパク質は、標的分子または複合体にドメインによって結合する。例えば、用語「ＴＧＦβ結合性部分」は、ＴＧＦβファミリーの１つまたは複数のタンパク質（例えば、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２またはＴＧＦβ３）に特異的に結合する部分を指し、ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ受容体（例えば、ＴＧＦβＲ１、ＴＧＦβＲ２またはＴＧＦβＲ３）の細胞外ドメインを含み得る。用語「ＶＥＧＦ結合性部分」は、ＶＥＧＦファミリーの１つまたは複数のタンパク質（例えば、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−ＣまたはＶＥＧＦ−Ｄ）に特異的に結合する部分を指し、ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２またはＶＥＧＦＲ３）の細胞外ドメインを含み得る。
【０３４３】
「結合親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との非共有結合性相互作用の総計の強度を一般に指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１相互作用を表す固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）により表すことができる。親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）および平衡会合定数（ＫＡ）を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知のいくつかの方法で測定することおよび／または表すことができる。ＫＤは、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から算出され、その一方で、ＫＡは、ｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から算出される。ｋｏｎは、例えば抗体の抗原に対する、会合速度定数を指し、ｋｏｆｆは、例えば抗体の抗原に対する、解離速度定数を指す。ｋｏｎおよびｋｏｆｆは、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）またはＫｉｎＥｘＡなどの、当業者に公知の技法により決定することができる。本明細書で使用される場合、「より低い親和性」は、より大きいＫＤを指す。
【０３４４】
本明細書で使用される場合、用語「最大結合」は、表面プラズモン共鳴結合アッセイ（例えば、本明細書のセクション６．５．２で説明される表面プラズモン共鳴結合アッセイ）で抗体（例えば、抗ＣＤ７３抗体）への所与の濃度の抗原（例えば、ＣＤ７３タンパク質）の結合について観察される最大シグナル（レゾナンスユニット（ＲＵ）で表される）を指す。
【０３４５】
結合親和性の文脈において本明細書で使用される場合、被験抗体の第１の抗原に対する結合親和性は、例えば、所与の実験で、または複数の実験からの平均値を使用して、例えば、本明細書で開示される結合親和性アッセイにより評定して、被験抗体の第１の抗原に対する結合親和性が、被験抗体の第２の抗原に対する結合親和性と比べて少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される場合、被験抗体の第２の抗原に対する結合親和性と比べて「実質的に低減される」。最大結合の文脈において本明細書で使用される場合、被験抗体と第１の抗原との結合は、例えば、所与の実験で、または複数の実験からの平均値を使用して、例えば、本明細書で開示される結合アッセイにより評定して、被験抗体と第１の抗原との最大結合が、被験抗体と第２の抗原との最大結合と比べて少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低減される場合、被験抗体と第２の抗原との最大結合と比べて「実質的に低減される」。
【０３４６】
本明細書で使用される場合、用語「特異的に結合する」、「特異的に認識する」、「免疫特異的に結合する」、および「免疫特異的に認識する」は、抗体の文脈では類義語であり、そのような結合が当業者に理解されているような、抗原（例えば、エピトープまたは免疫複合体）に結合する分子を指す。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、他のペプチドまたはポリペプチドに、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）、ＫｉｎＥｘＡ  ３０００装置（Ｓａｐｉｄｙｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｂｏｉｓｅ、ＩＤ）、または当技術分野において公知の他のアッセイにより判定して、一般に、より低い親和性で結合し得る。特定の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、抗原に、分子が別の抗原に非特異的に結合するときのＫＡより少なくとも２ｌｏｇ（例えば、１０の倍数）、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇまたはそれを超えて大きいＫＡで、結合する。本明細書に記載の抗体が、１つより多くの抗原に（例えば、抗体分子の異なる領域によって）特異的に結合することができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、本明細書に記載の抗体は、ＣＤ７３およびＴＧＦβに特異的に結合することができ、またはＣＤ７３およびＶＥＧＦに特異的に結合することができる。
【０３４７】
本明細書で使用される場合、用語「免疫グロブリン鎖」は、抗体ＶＨもしくはＶＬまたはその抗原結合性断片を含む、抗体のポリペプチドを指す。免疫グロブリン鎖は、例えば、ＶＨ、ＶＬ、全長抗体重鎖、全長抗体軽鎖、または前述のもののいずれかの抗原結合性断片を含み得る。
【０３４８】
本明細書で使用される場合、用語「に連結した／されている」は、２つの分子または部分の間の共有結合または非共有結合を指す。第１の分子または部分が第２の分子または部分に連結されているとき、連結は、直接的である必要がなく、代わりに介在分子または部分を介していることもあることは、当業者には理解されるであろう。例えば、全長抗体の重鎖可変領域が、リガンド結合性部分に連結されている場合、リガンド結合性部分は、重鎖可変領域に直接結合するのではなく、全長抗体の定常領域（例えば、重鎖定常領域）に（例えば、ペプチド結合によって）結合することがある。
【０３４９】
別の特定の実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、同様の結合条件下で他のタンパク質と交差反応しない。別の特定の実施形態では、ＣＤ７３に特異的に結合する分子は、他の非ＣＤ７３タンパク質と交差反応しない。特定の実施形態では、別の無関係な抗原より高い親和性でＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）に結合する抗体が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、例えば、ラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴、または結合平衡除外アッセイにより測定して、別の無関係の抗原より２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれを超えて高い親和性でＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）に結合する抗体が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、無関係の非ＣＤ７３タンパク質への、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイにより測定して、ＣＤ７３タンパク質への抗体の結合の１０％、１５％または２０％未満である。
【０３５０】
本明細書で使用される場合、「エピトープ」は、当技術分野における用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局所領域を指す。エピトープは、例えば、ポリペプチドの連続したアミノ酸（直線状のもしくは連続したエピトープ）であることもあり、またはエピトープは、例えば、ポリペプチド（単数）もしくはポリペプチド（複数）の２つもしくはそれより多くの不連続領域から集合することもある（構造的、非直線状、非連続性、もしくは不連続エピトープ）。ある特定の実施形態では、抗体が結合するエピトープを、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶構造解析研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析と組み合わせた水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイに基づくオリゴペプチドスキャニングアッセイ（例えば、ＣＬＩＰＳ（足場上へのペプチドの化学的連結）を使用してペプチドを拘束して非連続性もしくは構造的エピトープをマッピングする）、および／または突然変異誘発マッピング（例えば、部位特異的突然変異誘発マッピング）によって決定することができる。Ｘ線結晶構造解析のために、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して結晶化を果たすことができる（例えば、Giege  R  et  al.,  (1994)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  50(Pt  4):  339-350；McPherson  A  (1990)  Eur  J  Biochem  189:  1-23；Chayen  NE  (1997)  Structure  5:  1269-1274；McPherson  A  (1976)  J  Biol  Chem  251:  6300-6303、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。抗体：抗原結晶を、周知のＸ線回折技法を使用して研究することができ、コンピュータソフトウェア、例えば、Ｘ−ＰＬＯＲ（Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、１９９２年、配給元Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．；例えば、Meth  Enzymol  (1985)  volumes  114  &  115,  eds  Wyckoff  HW  et  al.；ＵＳ２００４／００１４１９４を参照されたい）、およびＢＵＳＴＥＲ（Bricogne  G  (1993)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  49(Pt  1):  37-60；Bricogne  G  (1997)  Meth  Enzymol  276A:  361-423,  ed  Carter  CW；Roversi  P  et  al.,  (2000)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  56(Pt  10):  1316-1323）（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用して、洗練させることができる。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に公知の任意の方法を使用して果たすことができる。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発技法を含む、突然変異誘発技法の説明については、Champe  M  et  al.,  (1995)  J  Biol  Chem  270:  1388-1394およびCunningham  BC  &  Wells  JA  (1989)  Science  244:  1081-1085を参照されたく、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＣＬＩＰＳ（足場上へのペプチドの化学的連結）は、複雑なタンパク質ドメインの機能的模倣物として挙動するように構造的に拘束された立体配置で１つまたは複数のペプチドを提示する技術である。例えば、米国公開第ＵＳ２００８／０１３９４０７Ａ１号および同第ＵＳ２００７／０９９２４０Ａ１号、ならびに米国特許第７，９７２，９９３号を参照されたく、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、抗体のエピトープは、アラニンスキャニング突然変異誘発研究を使用して決定される。特���の実施形態では、抗体のエピトープは、質量分析と組み合わせた水素／重水素交換を使用して決定される。特定の実施形態では、抗体のエピトープは、Ｐｅｐｓｃａｎ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＬＩＰＳエピトープマッピング技術を使用して決定される。特定の実施形態では、抗体のエピトープは、タンパク質突然変異誘発により、例えば、抗原と別の種からのそのオルソログの部分とのスイッチ突然変異体を生じさせること、次いで、スイッチ突然変異体を（例えば、本明細書に記載の、ＦＡＣＳに基づく細胞結合アッセイにより）抗原結合の喪失について試験することにより、決定される。
【０３５１】
本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ７３の領域「内に位置するエピトープ」という用語は、指定領域のアミノ酸残基の１つまたは複数を含むエピトープを指す。ある特定の実施形態では、エピトープは、指定領域内に位置するアミノ酸残基の各々１つを含む。ある特定の実施形態では、エピトープは、指定領域内に位置するアミノ酸残基の各々１つからなる。ある特定の実施形態では、指定領域外のヒトＣＤ７３の１つまたは複数の追加のアミノ酸残基が、指定領域内に位置するエピトープとともに抗体に結合する。
【０３５２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｔ細胞受容体」および「ＴＣＲ」は、同義で使用され、全長ヘテロ二量体αβまたはγδ  ＴＣＲ、全長ＴＣＲの抗原結合性断片、およびＴＣＲ  ＣＤＲまたは可変領域を含む分子を指す。ＴＣＲの例としては、全長ＴＣＲ、全長ＴＣＲの抗原結合性断片、膜貫通領域および細胞質領域を欠く可溶性ＴＣＲ、柔軟性リンカーにより結合されているＴＣＲの可変領域を含有する一本鎖ＴＣＲ、操作されたジスルフィド結合により連結されているＴＣＲ鎖、単一特異性ＴＣＲ、多特異性ＴＣＲ（二特異性ＴＣＲを含む）、ＴＣＲ融合体、ヒトＴＣＲ、ヒト化ＴＣＲ、キメラＴＣＲ、組換えにより産生されたＴＣＲ、および合成ＴＣＲが挙げられるが、これらに限定されない。この用語は、野生型ＴＣＲおよび遺伝子操作されたＴＣＲ（例えば、第１の種のＴＣＲからの第１の部分と第２の種のＴＣＲからの第２の部分とを含むキメラＴＣＲ鎖を含むキメラＴＣＲ）を包含する。
【０３５３】
本明細書で使用される場合、用語「主要組織適合遺伝子複合体」および「ＭＨＣ」は、同義で使用され、ＭＨＣクラスＩ分子および／またはＭＨＣクラスＩＩ分子を指す。
【０３５４】
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド−ＭＨＣ複合体」は、ＭＨＣの当技術分野において承認されているペプチド結合ポケット内にペプチドが結合されているＭＨＣ分子（ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ）を指す。
【０３５５】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書に記載される治療手段または予防手段を指す。「処置」の方法は、疾患もしくは障害または再発性疾患もしくは障害の１つまたは複数の症状を予防する、治癒させる、遅らせる、その重症度を低下させる、または寛解させるために、あるいは対象の生存期間を、そのような処置の非存在下で予想される生存期間を超えて延長するために、疾患もしくは障害に罹患している対象またはそのような疾患もしくは障害にかかりやすい素因を有する対象への抗体の投与を利用する。
【０３５６】
本明細書で使用される場合、対象への治療の投与の文脈での用語「有効量」は、所望の予防または治療効果を達成する治療の量を指す。
【０３５７】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、任意のヒトまたは非ヒト動物を含む。一実施形態では、対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【０３５８】
２つの配列（例えば、アミノ酸配列または核酸配列）間の「同一性パーセント」の決定は、数学的アルゴリズムを使用して果たすことができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの具体的な、非限定的な例は、Karlin  S  &  Altschul  SF  (1993)  PNAS  90:  5873-5877におけるように改良された、Karlin  S  &  Altschul  SF  (1990)  PNAS  87:  2264-2268のアルゴリズムであり、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのようなアルゴリズムは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるAltschul  SF  et  al.,  (1990)  J  Mol  Biol  215:  403のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、例えばスコア＝１００、ワード長＝１２用に設定した、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムパラメーターで行って、本明細書に記載される核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、例えばスコア５０、ワード長＝３用に設定した、ＸＢＬＡＳＴプログラムパラメーターで行って、本明細書に記載されるタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得ることができる。比較のためのギャップ付きアラインメントを達成するために、その全体が参照により本明細書に組み込まれるAltschul  SF  et  al.,  (1997)  Nuc  Acids  Res  25:  3389-3402に記載されているような、ギャップ付きＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ  ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の距離関係を検出する反復検索を行うことができる（同書）。ＢＬＡＳＴ、ギャップ付きＢＬＡＳＴ、およびＰＳＩ  Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴの）デフォルトパラメーターを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ、ncbi.nlm.nih.govで、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）を参照されたい）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の具体的な、非限定的な例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Myers  and  Miller,  1988,  CABIOS  4:11-17のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティー、および４のギャップペナルティーを使用することができる。
【０３５９】
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するまたは許容しない、上記のものに類似した技法を使用して決定することができる。同一性パーセントを算出する際、通常は完全な一致のみが計数される。
【０３６０】
本明細書で使用される場合、用語「脂質ナノ粒子」は、約１０〜約１０００ナノメートルの間の平均直径を有する１つまたは複数の球形ナノ粒子であって、親油性分子を可溶化することができる固体脂質コアマトリックスを含む球形ナノ粒子を指す。ある特定の実施形態では、脂質コアは、界面活性剤（例えば、乳化剤）により安定化され、トリグリセリド（例えば、トリステアリン）、ジグリセリド（例えば、ベヘン酸グリセロール）、モノグリセリド（例えば、モノステアリン酸グリセロール）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、および蝋（例えば、パルミチン酸セチル）のうちの１つまたは複数を、これらの組合せを含めて、含むことができる。脂質ナノ粒子は、例えば、Petrilli  et  al.,  Curr  Pharm  Biotechnol.15:847-55,  2014；ならびに米国特許第６，２１７，９１２号、同第６，８８１，４２１号、同第７，４０２，５７３号、同第７，４０４，９６９号、同第７，５５０，４４１号、同第７，７２７，９６９号、同第８，００３，６２１号、同第８，６９１，７５０号、同第８，８７１，５０９号、同第９，０１７，７２６号、同第９，１７３，８５３号、同第９，２２０，７７９号、同第９，２２７，９１７号および同第９，２７８，１３０号に記載されており、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
５．２  抗ＣＤ７３抗体
【０３６１】
一態様では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３、カニクイザルＣＤ７３またはマウスＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３機能に拮抗する、抗体を提供する。例示的な抗体のアミノ酸配列が本明細書の表１に示される。
【表１−１】
2021515559.tif 000003
【表１−２】
2021515559.tif 000004
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
2021515559.tif 000041
【０３６２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、本明細書の表１に記載のＶＨドメインのＣＤＲのうちの１つ、２つまたは３つすべてを含むＶＨドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＨドメインのＣＤＲＨ１を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＨドメインのＣＤＲＨ２を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＨドメインのＣＤＲＨ３を含む。
【０３６３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、本明細書の表１で開示されたＶＬドメインのＣＤＲのうちの１つ、２つまたは３つすべてを含むＶＬドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＬドメインのＣＤＲＬ１を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＬドメインのＣＤＲＬ２を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、表１に記載のＶＬドメインのＣＤＲＬ３を含む。
【０３６４】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、Kabat  et  al.,  J.  Biol.Chem.252,  6609-6616  (1977)およびKabat  et  al.,  Sequences  of  protein  of  immunological  interest  (1991)に従って決定することができ、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗体の軽鎖ＣＤＲは、Kabatに従って決定され、抗体の重鎖ＣＤＲは、MacCallum（上掲）に従って決定される。ある特定の実施形態では、重鎖ＣＤＲおよび／または軽鎖ＣＤＲは、抗体の構造解析を行い、標的分子（例えば、ヒトおよび／またはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープ領域と接触すると予測される可変領域内の残基を同定することによって、定義される。
【０３６５】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、免疫グロブリン構造ループの位置を参照するＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従って決定することができる（例えば、Chothia  C  &  Lesk  AM,  (1987),  J  Mol  Biol  196:  901-917；Al-Lazikani  B  et  al.,  (1997)  J  Mol  Biol  273:  927-948；Chothia  C  et  al.,  (1992)  J  Mol  Biol  227:  799-817；Tramontano  A  et  al.,  (1990)  J  Mol  Biol  215(1):  175-82；および米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）。通常は、Ｋａｂａｔ番号付け規定を使用する場合、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＨ１ループは、重鎖アミノ酸２６〜３２、３３または３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＨ２ループは、重鎖アミノ酸５２〜５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＨ３ループは、重鎖アミノ酸９５〜１０２に存在し、その一方で、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＬ１ループは、軽鎖アミノ酸２４〜３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＬ２ループは、軽鎖アミノ酸５０〜５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＬ３ループは、軽鎖アミノ酸８９〜９７に存在する。Ｋａｂａｔ番号付け規定を使用して番号付けしたときのＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲＨ１ループの末端は、ループの長さに依存してＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、挿入をＨ３５ＡとＨ３５Ｂに置くためである；３５Ａも３５Ｂも存在しない場合にはループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合にはループは３３で終わり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合にはループは３４で終わる）。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMacCallum  RM  et  al.,  (1996)  J  Mol  Biol  262:  732-745に従って決定することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMartin  A.  "Protein  Sequence  and  Structure  Analysis  of  Antibody  Variable  Domains,"  in  Antibody  Engineering,  Kontermann  and  Dubel,  eds.,  Chapter  31,  pp.  422-439,  Springer-Verlag,  Berlin  (2001)も参照されたい。
【０３６７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、本明細書の表１で開示されたＶＨのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＨ  ＣＤＲを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、本明細書の表１で開示されたＶＬのＣｈｏｔｈｉａ  ＶＬ  ＣＤＲを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、本明細書の表１で開示された抗体のＣｈｏｔｈｉａ  ＶＨ  ＣＤＲおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＶＬ  ＣＤＲを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する抗体は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲとＫａｂａｔ  ＣＤＲが同じアミノ酸配列を有する、１つまたは複数のＣＤＲを含む。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組合せを含む、単離された抗体を提供する。
【０３６８】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、Lefranc  M-P,  (1999)  The  Immunologist  7:  132-136およびLefranc  M-P  et  al.,  (1999)  Nucleic  Acids  Res  27:  209-212に記載されているようなＩＭＧＴ番号付けシステムに従って決定することができ、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＩＭＧＴ番号付けスキームによれば、ＣＤＲＨ１は、２６〜３５位にあり、ＣＤＲＨ２は、５１〜５７位にあり、ＣＤＲＨ３は、９３〜１０２位にあり、ＣＤＲＬ１は、２７〜３２位にあり、ＣＤＲＬ２は、５０〜５２位にあり、ＣＤＲＬ３は、８９〜９７位にある。ＩＭＧＴ固有の番号付けは、Lefranc  M-P  et  al.,  (2009)  Nucleic  Acids  Res  37:  D1006-D1012およびＩＭＧＴデータベースにおけるように定義されることもある。
【０３６９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、例えばLefranc  M-P  (1999)上掲およびLefranc  M-P  et  al.,  (1999)上掲またはLefranc  M-P  et  al.,  (2009)上掲に記載されているようなＩＭＧＴ番号付けシステムにより決定された場合の本明細書の表１で開示された抗体のＣＤＲを含む、抗体を提供する。
【０３７０】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、ＡｂＭ超可変領域を参照するＡｂＭ番号付けスキームに従って決定することができ、ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間の折衷案を意味し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＯｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）により使用されている。特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＡｂＭ番号付けスキームによって決定された場合の本明細書の表１で開示された抗体のＣＤＲを含む、抗体を提供する。
【０３７１】
ある特定の実施形態では、抗体のＣＤＲを、ＡＨｏ番号付けシステムに従って（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Honegger  and  Pluckthun,  A.,  J.  Mol.Biol.309:657-670  (2001)に記載されているように）決定することができる。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＡＨｏ番号付けスキームによって決定された場合の本明細書の表１で開示された抗体のＣＤＲを含む、抗体を提供する。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０に記載のＶＨドメインのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３、３４、３５、３７、３８、３９または４０に記載のＶＬドメインのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体であり、各ＣＤＲが、ＭａｃＣａｌｌｕｍ定義、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＩＭＧＴ番号付けシステム、ＣＤＲのＡｂＭ定義、構造解析、またはこれらの組合せに従って定義され、構造解析によって、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープ領域と接触すると予測される可変領域内の残基が同定される、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＶＨドメインのＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ＶＬドメインのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体であり、ＶＨドメインおよびＶＬドメインが、配列番号１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２４および３７；２５および３７；２６および３７；２７および３７；２８および３７；２９および３７；３０および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２３および３９；または２３および４０に記載のアミノ酸配列をそれぞれ含み、各ＣＤＲが、ＭａｃＣａｌｌｕｍ定義、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＩＭＧＴ番号付けシステム、ＣＤＲのＡｂＭ定義、構造解析、またはこれらの組合せに従って定義され、構造解析によってＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープ領域と接触すると予測される可変領域内の残基が同定される、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、Ｋａｂａｔ定義により定義されたＣＤＲと抗体の構造解析により定義されたＣＤＲの組合せを含む、単離された抗体であって、構造解析によって、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープ領域と接触すると予測される可変領域内の残基が同定される、単離された抗体を提供する。
【０３７３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ（例えば、ＩＭＧＴ固有）、ＡＨｏまたはＣｈｏｔｈｉａ抗体番号付けスキームのうちの１つまたは複数により定義された場合の、本明細書で開示されるＢＡ０２５抗体に存在する６個のＣＤＲを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＢＡ０２５抗体に存在するＣＤＲのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つを含む。ＢＡ０２５抗体のＫａｂａｔ、ＩＭＧＴ固有、ＡｈｏおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲは、本明細書の表１に提供されている。
【０３７４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ（例えば、ＩＭＧＴ固有）、ＡＨｏまたはＣｈｏｔｈｉａ抗体番号付けスキームのうちの１つまたは複数により定義された場合の本明細書で開示されるＢＡ０２０抗体に存在する６個のＣＤＲを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、ＢＡ０２０抗体に存在するＣＤＲのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つを含む。ＢＡ０２０抗体のＫａｂａｔ、ＩＭＧＴ固有、ＡｈｏおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲは、本明細書の表１に提供されている。
【０３７５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、Ｘ１Ｘ２ＷＸ３Ｘ４（配列番号１３）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２は、ＳまたはＹであり；
Ｘ３は、Ｉ又はＭであり；
Ｘ４は、ＮまたはＨである）
を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、Ｘ１ＩＹＰＲＸ２Ｘ３ＤＴＮＹＸ４Ｘ５ＫＦＫＸ６（配列番号１４）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＲまたはＴであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ３は、ＧまたはＳであり；
Ｘ４は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ５は、ＧまたはＱであり；
Ｘ６は、ＤまたはＧである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含み；および／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＸＴ（配列番号１７）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘは、ＬまたはＷである）
を含む、単離された抗体を提供する。
【０３７６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、
（ａ）ＣＤＲＨ１が、ＳＳＷＩＮ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み；
（ｂ）ＣＤＲＨ２が、ＲＩＹＰＲＸ１ＧＤＴＮＹＸ２ＧＫＦＫＤ（配列番号１５）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、Ｎ、ＡまたはＳであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＡまたはＳである）
を含み；
（ｃ）ＣＤＲＨ３が、ＬＬＤＹＳＭＤＹ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み；
（ｄ）ＣＤＲＬ１が、ＲＡＳＱＤＩＳＸ１Ｘ２ＬＮ（配列番号１６）のアミノ酸配列（配列中、
Ｘ１は、ＮまたはＩであり；
Ｘ２は、ＹまたはＳである）
を含み；
（ｅ）ＣＤＲＬ２が、ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含み；および／または
（ｆ）ＣＤＲＬ３が、ＱＱＧＮＴＬＰＬＴ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含む、
単離された抗体を提供する。
【０３７７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１、３および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２、４および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２、５および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２、６および７にそれぞれ記載のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８、１０および１１にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８、１０および１２にそれぞれ記載のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、単離された抗体を提供する。
【０３７８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号１、３、７、８、１０および１１に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、４、７、８、１０および１１に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、４、７、８、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、４、７、９、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、５、７、８、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、６、７、８、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、５、７、９、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３領域を含む重鎖可変領域と、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域を含む軽鎖可変領域とを含み、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３領域が、それぞれ配列番号２、６、７、９、１０および１２に記載のアミノ酸配列を含む、単離された抗体を提供する。
【０３７９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば、少なくとも８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。
【０３８０】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号４１または４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば、少なくとも８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。
【０３８１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４１または４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９〜２１および２３〜３０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば、少なくとも８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３〜３５および３７〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％（例えば、少なくとも８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％）同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。
【０３８２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２４および３７；２５および３７；２６および３７；２７および３７；２８および３７；２９および３７；３０および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２３および３９；または２３および４０に記載のアミノ酸配列をそれぞれ含む、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。
【０３８３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、マウスＩｇＨＶ１Ｓ１２生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、マウスＩｇＨＶ１Ｓ１２生殖系列配列は、配列番号１８に記載されている。フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２から選択される１つまたは複数の領域（例えば、これらの領域のうちの２つ、３つ、４つまたは５つ）は、マウスＩｇＨＶ１Ｓ１２生殖系列配列に由来し得る。一実施形態では、フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２は、すべて、マウスＩｇＨＶ１Ｓ１２生殖系列配列に由来する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
【０３８４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、マウスＩｇＫＶ１０−９６生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、マウスＩｇＫＶ１０−９６生殖系列配列は、配列番号３２に記載されている。フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＬ１およびＣＤＲＬ２から選択される１つまたは複数の領域（例えば、これらの領域のうちの２つ、３つ、４つまたは５つ）は、ＩｇＫＶ１０−９６のマウス生殖系列配列に由来し得る。一実施形態では、フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＬ１およびＣＤＲＬ２は、すべて、ＩｇＫＶ１０−９６のマウス生殖系列配列に由来する。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号１１または１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【０３８５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、マウスＩｇＨＶ１Ｓ１２生殖系列配列（例えば、配列番号１８）に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、マウスＩｇＫＶ１０−９６生殖系列配列（例えば、配列番号３２）に由来するマウス生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１１または１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトＩｇＨＶ５−５１生殖系列配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、ヒトＩｇＨＶ５−５１生殖系列配列は、ヒトＩｇＨＶ５−５１＊０２生殖系列配列（例えば、配列番号２２のアミノ酸配列を含む）である。フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２から選択される１つまたは複数の領域（例えば、これらの領域のうちの２つ、３つ、４つまたは５つ）は、ヒトＩｇＨＶ５−５１生殖系列配列に由来し得る。一実施形態では、フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＨ１およびＣＤＲＨ２は、すべて、ヒトＩｇＨＶ５−５１生殖系列配列に由来する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。
【０３８７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトＩＧＫＶ１−３３生殖系列配列（例えば、配列番号３６のアミノ酸配列を含む、例えば、ＩＧＫＶ１−３３＊０１）に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗体を提供する。フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＬ１およびＣＤＲＬ２から選択される１つまたは複数の領域（例えば、これらの領域のうちの２つ、３つ、４つまたは５つ）は、ＩＧＫＶ１−３３（例えば、配列番号３６のアミノ酸配列を含む、例えば、ＩＧＫＶ１−３３＊０１）からなる群から選択されるヒト生殖系列配列に由来し得る。一実施形態では、フレームワーク１、フレームワーク２、フレームワーク３、ＣＤＲＬ１およびＣＤＲＬ２は、すべて、ヒトＩＧＫＶ１−３３生殖系列配列（例えば、配列番号３６のアミノ酸配列を含む、例えば、ＩＧＫＶ１−３３＊０１）に由来する。ある特定の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【０３８８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトＩｇＨＶ５−５１生殖系列配列（例えば、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、例えば、ヒトＩｇＨＶ５−５１＊０２生殖系列配列）に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、ヒトＩＧＫＶ１−３３生殖系列配列（例えば、配列番号３６のアミノ酸配列を含む、例えば、ＩＧＫＶ１−３３＊０１）に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。
【０３８９】
ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２４および３７；２５および３７；２６および３７；２７および３７；２８および３７；２９および３７；３０および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２３および３９；または２３および４０にそれぞれ記載の重鎖可変領域および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体を含む、本明細書で開示される抗ＣＤ７３抗体のいずれかと、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）への結合について交差競合する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２４および３７にそれぞれ記載の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体とＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）への結合について交差競合する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、配列番号２７および３７にそれぞれ記載の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体とＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）への結合について交差競合する、単離された抗体を提供する。
【０３９０】
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される抗体、例えば、配列番号１９および３３；２０および３４；２１および３５；２３および３７；２４および３７；２５および３７；２６および３７；２７および３７；２８および３７；２９および３７；３０および３７；２３および３８；２４および３８；２５および３８；２６および３８；２７および３８；２８および３８；２３および３９；または２３および４０にそれぞれ記載の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３のエピトープ）の同じまたはオーバーラップするエピトープに結合する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される抗体、例えば、配列番号２４および３７にそれぞれ記載の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３のエピトープ）の同じまたはオーバーラップするエピトープに結合する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される抗体、例えば、配列番号２７および３７にそれぞれ記載の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む抗体と、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３のエピトープ）の同じまたはオーバーラップするエピトープに結合する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体のエピトープを、例えば、ＮＭＲ分光法、表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標））、Ｘ線回折結晶構造解析研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析と組み合わせた水素／重水素交換（例えば、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイに基づくオリゴペプチドスキャニングアッセイ、および／または突然変異誘発マッピング（例えば、部位特異的突然変異誘発マッピング）により、決定することができる。Ｘ線結晶構造解析のために、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して結晶化を果たすことができる（例えば、Giege  R  et  al.,  (1994)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  50(Pt  4):  339-350；McPherson  A  (1990)  Eur  J  Biochem  189:  1-23；Chayen  NE  (1997)  Structure  5:  1269-1274；McPherson  A  (1976)  J  Biol  Chem  251:  6300-6303；これらの参考文献のすべては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）。抗体：抗原結晶を、周知のＸ線回折技法を使用して研究することができ、コンピュータソフトウェア、例えば、Ｘ−ＰＬＯＲ（Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、１９９２年、配給元Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．；例えば、Meth  Enzymol  (1985)  volumes  114  &  115,  eds  Wyckoff  HW  et  al.；米国特許出願第２００４／００１４１９４号を参照されたい）、およびＢＵＳＴＥＲ（Bricogne  G  (1993)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  49(Pt  1):  37-60；Bricogne  G  (1997)  Meth  Enzymol  276A:  361-423,  ed  Carter  CW；Roversi  P  et  al.,  (2000)  Acta  Crystallogr  D  Biol  Crystallogr  56(Pt  10):  1316-1323；これらの参考文献のすべては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）を使用して洗練させることができる。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に公知の任意の方法を使用して果たすことができる。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発技法を含む、突��変異技法の説明については、Champe  M  et  al.,  (1995)上掲およびCunningham  BC  &  Wells  JA  (1989)上掲を参照されたい。特定の実施形態では、抗体のエピトープは、アラニンスキャニング突然変異誘発研究を使用して決定される。加えて、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）の同じまたはオーバーラップするエピトープを認識し、そのようなエピトープに結合する抗体を、イムノアッセイなどの日常的技法を使用して、例えば、標的抗原への別の抗体の結合を遮断するある抗体の能力を明らかにすること、すなわち、競合的結合アッセイにより、同定することができる。競合結合アッセイを使用して、２つの抗体がエピトープに対して同様の結合特異性を有するかどうかを判定することもできる。競合的結合は、試験下の免疫グロブリンがＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）などの共通の抗原への参照抗体の特異的結合を阻害するアッセイで判定することができる。非常に多くのタイプの競合的結合アッセイ、例えば、固相直接または間接的ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接的酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Stahli  C  et  al.,  (1983)  Methods  Enzymol  9:  242-253を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Kirkland  TN  et  al.,  (1986)  J  Immunol  137:  3614-9を参照されたい）；固相直接標識化アッセイ、固相直接標識化サンドイッチアッセイ（Harlow  E  &  Lane  D,  (1988)  Antibodies:  A  Laboratory  Manual,  Cold  Spring  Harbor  Pressを参照されたい）；Ｉ−１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（Morel  GA  et  al.,  (1988)  Mol  Immunol  25(1):  7-15を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Cheung  RC  et  al.,  (1990)  Virology  176:  546-52を参照されたい）；および直接標識化ＲＩＡ（Moldenhauer  G  et  al.,  (1990)  Scand  J  Immunol  32:  77-82を参照されたい）が、公知であり、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。通常は、そのようなアッセイは、これら（未標識の被験免疫グロブリンおよび標識された参照免疫グロブリン）のどちらかを有する固相表面または細胞に結合された、精製抗原（例えばＣＤ７３、例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）の使用を伴う。競合的阻害は、被験免疫グロブリンの存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を判定することにより測定することができる。通常は、被験免疫グロブリンは、過剰に存在する。通常は、競合抗体が過剰に存在する場合、競合抗体は、共通の抗原への参照抗体の特異的結合を少なくとも５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％またはそれを超えて阻害することになる。標識された抗原または標識された抗体のどちらかを使用して、多数の異なる形式で競合結合アッセイを構成することができる。このアッセイの一般的なバージョンでは、抗原は、９６ウェルプレートに固定化される。次いで、放射性標識または酵素標識を使用して、標識された抗体の抗原への結合を遮断する未標識抗体の能力が測定される。さらなる詳細については、例えば、Wagener  C  et  al.,  (1983)  J  Immunol  130:  2308-2315；Wagener  C  et  al.,  (1984)  J  Immunol  Methods  68:  269-274；Kuroki  M  et  al.,  (1990)  Cancer  Res  50:  4872-4879；Kuroki  M  et  al.,  (1992)  Immunol  Invest  21:  523-538；Kuroki  M  et  al.,  (1992)  Hybridoma  11:  391-407およびAntibodies:  A  Laboratory  Manual,  Ed  Harlow  E  &  Lane  D  editors  supra,  pp.  386-389を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）定常領域を、本明細書で開示される抗体において使用することができる。ある特定の実施形態では、Ｉｇ領域は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡもしくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ）である。
【０３９２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７または５８のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８９または９３のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、単離された抗体を提供する。
【０３９３】
ある特定の実施形態では、抗体の１つまたは複数の機能的特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または抗原依存性細胞傷害を変更するために、１つ、２つまたはそれより多くの突然変異（例えば、アミノ酸置換）が、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域（例えば、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１〜３４０）および／またはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１〜４４７）および／またはヒンジ領域）に導入される。
【０３９４】
ある特定の実施形態では、１つ、２つまたはそれより多くの突然変異（例えば、アミノ酸置換）は、Ｆｃ領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域に、ヒンジ領域内のシステイン残基の数が、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６７７，４２５号に記載されているように変更される（例えば、増加されるまたは減少される）ように、導入される。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域内のシステイン残基の数を、例えば、軽鎖および重鎖の組み立てを助長するように、または抗体の安定性を変更する（例えば、増加させるもしくは減少させる）ように、変更することができる。
【０３９５】
特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗体の半減期を変更する（例えば、減少させるまたは増加させる）ために、１つ、２つまたはそれより多くのアミノ酸突然変異（例えば、置換、挿入または欠失）がＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合性断片（好ましくは、Ｆｃもしくはヒンジ−Ｆｃドメイン断片）に導入される。ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗体の半減期を変更する（例えば、減少させるまたは増加させる）ことになる突然変異の例については、例えば、国際公開番号ＷＯ０２／０６０９１９、ＷＯ９８／２３２８９およびＷＯ９７／３４６３１、ならびに米国特許第５，８６９，０４６号、同第６，１２１，０２２号、同第６，２７７，３７５号および同第６，１６５，７４５号を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗体の半減期を減少させるために、１つ、２つまたはそれより多くの突然変異（例えば、置換、挿入または欠失）がＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合性断片（好ましくは、Ｆｃもしくはヒンジ−Ｆｃドメイン断片）に導入される。他の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗体の半減期を増加させるために、１つ、２つまたはそれより多くの突然変異（例えば、置換、挿入または欠失）がＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合性断片（好ましくは、Ｆｃもしくはヒンジ−Ｆｃドメイン断片）に導入される。特定の実施形態では、抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、第２の定常（ＣＨ２）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１〜３４０）および／または第３の定常（ＣＨ３）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１〜４４７）に、１つまたは複数のアミノ酸突然変異（例えば、置換）を有し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＩｇＧ１の定常領域は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、２５２位にメチオニン（Ｍ）からチロシン（Ｙ）への置換、２５４位にセリン（Ｓ）からトレオニン（Ｔ）への置換、および２５６位にトレオニン（Ｔ）からグルタミン酸（Ｅ）への置換を含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ突然変異体」と呼ばれる、このタイプの突然変異体ＩｇＧは、同じ抗体の野生型バージョンと比較して半減期の４倍増加を提示することが示されている（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Dall'Acqua  WF  et  al.,  (2006)  J  Biol  Chem  281:  23514-24を参照されたい）。ある特定の実施形態では、抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた２５１〜２５７、２８５〜２９０、３０８〜３１４、３８５〜３８９、および４２８〜４３６位にアミノ酸残基の１つ、２つ、３つまたはそれより多くのアミノ酸置換を含む、ＩｇＧ定常ドメインを含む。
【０３９６】
ある特定の実施形態では、エフェクター細胞の表面のＦｃ受容体（例えば、活性化Ｆｃ受容体）に対する抗体の親和性を増大または減少させるために、１つ、２つまたはそれより多くの突然変異（例えば、アミノ酸置換）が、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域（例えば、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１〜３４０）および／またはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１〜４４７）および／またはヒンジ領域）に導入される。Ｆｃ受容体に対する抗体の親和性を減少または増大させる抗体のＦｃ領域の突然変異、およびそのような突然変異をＦｃ受容体またはその断片に導入する技法は、当業者に公知である。Ｆｃ受容体に対する抗体の親和性を変更するために引き起こすことができる、抗体のＦｃ受容体の突然変異の例は、例えば、Smith  P  et  al.,  (2012)  PNAS  109:  6181-6186、米国特許第６，７３７，０５６号、および国際公開番号ＷＯ０２／０６０９１９、ＷＯ９８／２３２８９およびＷＯ９７／３４６３１に記載されており、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９７】
ある特定の実施形態では、抗体は、野生型重鎖定常領域のバリアントである重鎖定常領域を含み、バリアント重鎖定常領域は、野生型重鎖定常領域がＦｃγＲＩＩＢに結合するより高い親和性で、ＦｃγＲＩＩＢに結合する。ある特定の実施形態では、バリアント重鎖定常領域は、バリアントヒト重鎖定常領域、例えば、バリアントヒトＩｇＧ１、バリアントヒトＩｇＧ２、またはバリアントヒトＩｇＧ４重鎖定常領域である。ある特定の実施形態では、バリアントヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、ＥＵ番号付けシステムに従って、次のアミノ酸突然変異のうちの１つまたは複数を含む：Ｇ２３６Ｄ、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２３９Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８ＦおよびＬ３２８Ｅ。ある特定の実施形態では、バリアントヒトＩｇＧ重鎖定常領域は、ＥＵ番号付けシステムに従って、Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ；Ｐ２３８ＤおよびＬ３２８Ｅ；Ｐ２３８Ｄ、ならびにＥ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒからなる群から選択される１つまたは複数の置換；Ｐ２３８Ｄ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１ＧおよびＡ３３０Ｒ；Ｇ２３６ＤおよびＳ２６７Ｅ；Ｓ２３９ＤおよびＳ２６７Ｅ；Ｖ２６２Ｅ、Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆ；ならびにＶ２６４Ｅ、Ｓ２６７ＥおよびＬ３２８Ｆからなる群から選択される、一連のアミノ酸突然変異を含む。ある特定の実施形態では、ＦｃｙＲＩＩＢは、マクロファージ、単球、Ｂ細胞、樹状細胞、内皮細胞、および活性化Ｔ細胞からなる群から選択される細胞上に発現される。
【０３９８】
さらなる実施形態では、抗体のエフェクター機能を変更するために、１つ、２つまたはそれより多くのアミノ酸置換がＩｇＧ定常ドメインＦｃ領域に導入される。例えば、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたアミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２４３、２６７、２９２、２９７、３００、３１８、３２０、３２２、３２８、３３０、３３２および３９６から選択される１つまたは複数のアミノ酸を、抗体が、エフェクターリガンドに対して変更された親和性を有するが親抗体の抗原結合能力を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。親和性が変更されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体、または補体のＣ１成分であり得る。この手法は、米国特許第５，６２４，８２１号および同第５，６４８，２６０号でさらに詳細に説明されており、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、定常領域ドメインの（点突然変異または他の手段による）欠失または不活性化は、循環抗体のＦｃ受容体結合を低減させることができ、それによって腫瘍局在を増加させる。例えば、定常ドメインを欠失または不活性化し、それによって腫瘍局在化を増加させる、突然変異の説明については、米国特許第５，５８５，０９７号および同第８，５９１，８８６号を参照されたく、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域に導入して、Ｆｃ受容体結合を低減させ得る、Ｆｃ領域上の可能性のあるグリコシル化部位を除去することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Shields  RL  et  al.,  (2001)  J  Biol  Chem  276:  6591-604を参照されたい）。様々な実施形態では、本明細書に記載される抗体の定常領域において、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた次の突然変異のうちの１つまたは複数を引き起こすことができる：Ｎ２９７Ａ置換、Ｎ２９７Ｑ置換、Ｌ２３４Ａ置換、Ｌ２３４Ｆ置換、Ｌ２３５Ａ置換、Ｌ２３５Ｆ置換、Ｌ２３５Ｖ置換、Ｌ２３７Ａ置換、Ｓ２３９Ｄ置換、Ｅ２３３Ｐ置換、Ｌ２３４Ｖ置換、Ｌ２３５Ａ置換、Ｃ２３６欠失、Ｐ２３８Ａ置換、Ｓ２３９Ｄ置換、Ｆ２４３Ｌ置換、Ｄ２６５Ａ置換、Ｓ２６７Ｅ置換、Ｌ３２８Ｆ置換、Ｒ２９２Ｐ置換、Ｙ３００Ｌ置換、Ａ３２７Ｑ置換、Ｐ３２９Ａ置換、Ａ３３２Ｌ置換、Ｉ３３２Ｅ置換、またはＰ３９６Ｌ置換。
【０３９９】
ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＤ２６５Ａ、Ｐ３２９Ａおよびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＬ２３５Ａ、Ｌ２３７Ａおよびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆおよびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、必要に応じてＡ３３０Ｌ、およびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＬ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌおよびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆおよびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を、本明細書に記載される抗体の定常領域において引き起こすことができる。
【０４００】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＮ２９７ＱまたはＮ２９７Ａアミノ酸置換を有する、ＩｇＧ１の定常ドメインを含む。一実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＤ２６５Ａ、Ｐ３２９Ａ、およびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を有する、ＩｇＧ１の定常ドメインを含む。別の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を有する、ＩｇＧ１の定常ドメインを含む。別の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｆ、Ｎ２９７Ａ、およびこれらの組合せからなる群から選択される突然変異を有する、ＩｇＧ１の定常ドメインを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体の定常領域内の、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたヒトＩｇＧ１重鎖のＬ２３４、Ｌ２３５およびＤ２６５位に対応する位置におけるアミノ酸残基は、それぞれ、Ｌ、ＬおよびＤではない。この手法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ１４／１０８４８３において詳細に説明されている。特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、ヒトＩｇＧ１重鎖内のＬ２３４、Ｌ２３５およびＤ２６５位に対応するアミノ酸は、それぞれＦ、ＥおよびＡ；またはＡ、ＡおよびＡである。
【０４０１】
ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた本明細書に記載される抗体の定常領域内のアミノ酸残基３２９、３３１および３２２から選択される１つまたは複数のアミノ酸を、抗体がＣ１ｑ結合の変更および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低減もしくは消失を有するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。この手法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１９４，５５１号（Idusogieら）においてさらに詳細に説明されている。ある特定の実施形態では、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた本明細書に記載される抗体のＣＨ２ドメインのＮ末端領域内のアミノ酸位置２３１〜２３８内の１つまたは複数のアミノ酸残基が変更されて、それによって補体を結合する抗体の能力が変更される。この手法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ９４／２９３５１においてさらに説明されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させるように、および／またはＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた次の位置：２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９における１つもしくは複数のアミノ酸を突然変異させること（例えば、アミノ酸置換を導入すること）によりＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を増大させるように、改変される。この手法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号ＷＯ００／４２０７２においてさらに説明されている。
【０４０２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＩｇＧ１の改変された定常ドメインを含み、この改変は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体の能力を増大させる。ある特定の実施形態では、０．１、１または１０μｇ／ｍｌの抗体は、本明細書に記載されるおよび／または当業者に公知の方法により評定して、１、２または３時間以内にＣＤ７３発現細胞の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の細胞死を誘導することができる。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ１の改変された定常ドメインは、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ置換を含む。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ１の改変された定常ドメインは、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＳ２３９Ｄ、Ａ３３０ＬおよびＩ３３２Ｅ置換を含む。ある特定の実施形態では、ＩｇＧ１の改変された定常ドメインは、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＬ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００ＬおよびＰ３９６Ｌ置換を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、エフェクターＴ細胞およびＴｒｅｇの細胞死を誘導することができ、細胞死を遂げるＴｒｅｇのパーセンテージは、細胞死を遂げるエフェクターＴ細胞のパーセンテージより、少なくとも１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍または５倍高い。
【０４０３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＩｇＧ４抗体の定常領域を含み、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた重鎖のアミノ酸残基２２８におけるセリンがプロリンに置換されている。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、単離された抗体を提供する。
【０４０４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される定常領域突然変異または改変のいずれかを、２つの重鎖定常領域を有する本明細書に記載される抗体の一方または両方の重鎖定常領域に導入することができる。
【０４０５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６３〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号６９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号７９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号８８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
【０４０６】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号９２〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９３に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号９８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６３〜８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２〜９８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８４のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、単離された抗体を提供する。
【０４０８】
任意の抗体フォーマットを、本明細書で開示される抗体において使用することができる。ある特定の実施形態では、抗体は、一本鎖抗体または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である。ある特定の実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域と融合しているｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ−Ｆｃ）である。ある特定の実施形態では、抗体は、Ｆａｂ断片である。ある特定の実施形態では、抗体は、Ｆ（ａｂ’）２断片である。
【０４０９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）および第２の抗原に特異的に結合する、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）である。
【０４１０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、第２の抗原に特異的に結合する第２の抗体にコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、第２の抗体に共有結合でコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、第２の抗体に非共有結合でコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、第２の抗体に架橋されている。ある特定の実施形態では、第２の抗原は、腫瘍関連抗原（例えば、腫瘍に過剰発現したポリペプチド、オンコウイルスに由来するポリペプチド、腫瘍に特異的な翻訳後改変を含むポリペプチド、腫瘍において特異的に突然変異したポリペプチド）である。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＥＧＦＲ（例えば、ヒトＥＧＦＲ）であり、必要に応じてこの場合の二次抗体はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、Ｈｅｒ２（例えば、ヒトＨｅｒ２）であり、必要に応じてこの場合の二次抗体はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ２０（例えば、ヒトＣＤ２０）である。
【０４１１】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗体は、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、または検出可能な標識にコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、それと接触している細胞の死滅または破壊を誘導することができる。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、それと接触している細胞の増殖を防止もしくは実質的に低減させることができ、および／またはそれと接触している細胞の活性もしくは機能を阻害する。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、化学療法剤である。ある特定の実施形態では、放射性核種は、同位元素３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１１７Ｌｕ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃおよび１８６Ｒｅからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、検出可能な標識は、蛍光部分またはクリックケミストリーハンドルを含む。
【０４１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、アンタゴニストとして機能する（例えば、ＣＤ７３活性を減少させるまたは阻害する）、単離された抗体を提供する。
【０４１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性を、本明細書に記載されるおよび／または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性と比べて少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％減少させるまたは阻害する、単離された抗体を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性を、本明細書に記載されるおよび／または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性と比べて、約１．２分の１、１．３分の１、１．４分の１、１．５分の１、２分の１、２．５分の１、３分の１、３．５分の１、４分の１、４．５分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、６０分の１、７０分の１、８０分の１、９０分の１、１００分の１以下、もしくはそれ未満に減少させる、または少なくとも約１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくはそれより大きく阻害する、単離された抗体を提供する。ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性の非限定的な例としては、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）シグナル伝達、その結合パートナーおよび／または基質（例えば、ＡＭＰまたはそのアナログもしくはバリアント）へのＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）結合、その基質（例えば、ＡＭＰまたはそのアナログもしくはバリアント）のうちの少なくとも１つの変換に対するＣＤ７３触媒作用、腫瘍成長および転移の助長、ならびに他の公知の機能を挙げることができる（例えば、Gao  et  al.(2014)  BioMed  Res.  Int.  Article  ID  460654を参照されたい）。特定の実施形態では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性の低下は、下記の実施例で説明されるように評定される。
【０４１４】
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）酵素活性（例えば、アデノシンへのＡＭＰの変換を触媒する）を、本明細書に記載される（下記の実施例を参照されたい）および／または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）酵素活性と比べて少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％減少させるまたは阻害する、単離された抗体を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）酵素活性（例えば、アデノシンへのＡＭＰの変換を触媒する）を、本明細書に記載される（下記の実施例を参照されたい）および／または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）酵素活性と比べて、約１．２分の１、１．３分の１、１．４分の１、１．５分の１、２分の１、２．５分の１、３分の１、３．５分の１、４分の１、４．５分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、６０分の１、７０分の１、８０分の１、９０分の１、もしくは１００分の１以下に減少させる、または少なくとも約１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、もしくは１００倍阻害する、単離された抗体を提供する。
【０４１５】
特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、がんの進行（例えば、本明細書で開示されるがん型の微小環境における細胞の増殖および／または転移）を、本明細書に記載される（下記の実施例を参照されたい）または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のがんの進行と比べて少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％軽減する、単離された抗体を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合し、がんの進行（例えば、本明細書で開示されるがん型の微小環境における細胞の増殖および／または転移）を、本明細書に記載される（下記の実施例を参照されたい）または当業者に公知の方法により評定して、いずれの抗体も用いない場合または無関係の抗体（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合しない抗体）を用いた場合のがんの進行と比べて、約１．２分の１、１．３分の１、１．４分の１、１．５分の１、２分の１、２．５分の１、３分の１、３．５分の１、４分の１、４．５分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、６０分の１、７０分の１、８０分の１、９０分の１、または１００分の１以下、もしくはそれ未満に軽減する、単離された抗体を提供する。
５．３  リガンド結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体
【０４１６】
一態様では、本開示は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３、カニクイザルＣＤ７３、またはマウスＣＤ７３）に特異的に結合し、リガンド結合性部分（例えば、ＴＧＦβ結合性部分またはＶＥＧＦ結合性部分）を含む、抗体を提供する。
【０４１７】
リガンド結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、任意の抗ＣＤ７３抗体の免疫グロブリン鎖を含み得る。例示的な抗ＣＤ７３抗体は、本明細書のセクション５．２において開示されている。さらなる例示的な抗ＣＤ７３抗体は、ＷＯ２０１６０５５６０９Ａ１、ＷＯ２０１６０７５０９９Ａ１、ＷＯ２０１６０８１７４８Ａ２、ＷＯ２０１６１３１９５０Ａ１、ＷＯ２０１７０６４０４３Ａ１、ＷＯ２０１７１００６７０Ａ１、ＷＯ２０１７１１８６１３Ａ１、ＷＯ２０１７１５２０８５Ａ１、およびＵＳ９３８８２４９Ｂ２において開示されており、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、セクション５．２で開示されたような抗ＣＤ７３抗体のＶＨおよびＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、セクション５．２で開示されたような抗ＣＤ７３抗体の重鎖および軽鎖を含む。
【０４１８】
リガンド結合性部分は、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸残基を含む、抗ＣＤ７３抗体の免疫グロブリン鎖のいずれの部分に連結されていてもよい。リガンド結合性部分は、免疫グロブリン鎖に直接またはリンカー（例えば、ペプチドリンカー）を介して（共有結合でまたは非共有結合で）連結さていることがある。共有結合性連結は、化学的連結または遺伝子連鎖（すなわち、融合タンパク質を形成するための）であることがある。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、免疫グロブリン鎖のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーなしで（例えば、ペプチド結合によって）免疫グロブリン鎖のＣ末端アミノ酸残基に連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを介して免疫グロブリン鎖のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、一般式（Ｇ４Ｓ）ｎ（式中、ｎは整数である）を有する。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、ペプチド結合によって免疫グロブリン鎖に連結されている。
【０４１９】
ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、抗ＣＤ７３抗体のＶＨに（例えば、共有結合で）連結されている。リガンド結合性部分を、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸残基を含む、ＶＨの任意の部分に（例えば、共有結合で）連結させることができる。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、ＶＨのＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを用いずに（例えば、ペプチド結合によって）ＶＨのＣ末端アミノ酸残基に連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを介してＶＨのＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、ペプチド結合によってＶＨに連結されている。
【０４２０】
ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、抗ＣＤ７３抗体のＶＬに（例えば、共有結合で）連結されている。リガンド結合性部分を、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸残基を含む、ＶＬの任意の部分に（例えば、共有結合で）連結させることができる。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、ＶＬのＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを用いずに（例えば、ペプチド結合によって）ＶＬのＣ末端アミノ酸残基に連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを介してＶＬのＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、ペプチド結合によってＶＬに連結されている。
【０４２１】
ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、抗ＣＤ７３抗体の重鎖定常領域に（例えば、共有結合で）連結されている。リガンド結合性部分は、重鎖定常領域のいずれの部分に（例えば、共有結合で）連結されていてもよい。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、重鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーなしで（例えば、ペプチド結合によって）重鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを介して重鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、ペプチド結合によって重鎖定常領域に連結されている。
【０４２２】
ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、抗ＣＤ７３抗体の軽鎖定常領域に（例えば、共有結合で）連結されている。リガンド結合性部分は、軽鎖定常領域のいずれの部分に（例えば、共有結合で）連結されていてもよい。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、軽鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーなしで（例えば、ペプチド結合によって）軽鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に連結されている。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、リンカーを介して軽鎖定常領域のＣ末端アミノ酸残基に（例えば、共有結合で）連結されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ペプチドリンカーは、ペプチド結合によって軽鎖定常領域に連結されている。
【０４２３】
リガンド結合性部分は、標的分子または複合体に特異的結合する能力を有する任意の部分であり得る。ある特定の実施形態では、リガンド結合性部分は、ペプチドまたはポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、ペプチド結合によって抗ＣＤ７３抗体の免疫グロブリン鎖に連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、ペプチドリンカーを介して抗ＣＤ７３抗体の免疫グロブリン鎖に連結されており、ペプチドまたはポリペプチドは、ペプチド結合によってペプチドリンカーに連結されている。ある特定の実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドのＮ末端アミノ酸残基は、ペプチド結合によって免疫グロブリン鎖のＣ末端アミノ酸残基にまたはペプチドリンカーに連結されている。
【０４２４】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、（ａ）免疫グロブリン鎖と、（ｂ）リガンド結合性部分と、必要に応じて（ｃ）本明細書で開示されるようなペプチドリンカーとを含む、ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、Ｎ末端からＣ末端に向かって免疫グロブリン鎖および結合性部分を含む、ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、Ｎ末端からＣ末端に向かって免疫グロブリン鎖、ペプチドリンカーおよび結合性部分を含む、ポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、（ａ）免疫グロブリン鎖と、（ｂ）リガンド結合性部分と、必要に応じて（ｃ）本明細書で開示されるようなペプチドリンカーとを含む、ポリペプチドからなる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、Ｎ末端からＣ末端に向かって免疫グロブリン鎖および結合性部分を含む、ポリペプチドからなる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、Ｎ末端からＣ末端に向かって免疫グロブリン鎖、ペプチドリンカーおよび結合性部分を含む、ポリペプチドからなる。ある特定の実施形態では、免疫グロブリン鎖は、全長重鎖である。ある特定の実施形態では、免疫グロブリン鎖は、全長軽鎖である。
【０４２５】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＴＧＦβシグナル伝達経路に拮抗することができるおよび／またはＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害することができる、結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＴＧＦβに拮抗することができるおよび／またはＴＧＦβを阻害することができる、結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＴＧＦβ結合性部分を含む。ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβの１つまたは複数のファミリーメンバーまたはアイソフォームに特異的に結合する任意の部分であり得る。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ２（例えば、ヒトＴＧＦβ２）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）、ＴＧＦβ２（例えば、ヒトＴＧＦβ２）およびＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）のうちの少なくとも２つに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）およびＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）、ＴＧＦβ２（例えば、ヒトＴＧＦβ２）およびＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）に特異的に結合する。ＴＧＦβの１つのファミリーメンバーまたはアイソフォームに特異的に結合するＴＧＦβ結合性部分が、同様のまたはより高い親和性でＴＧＦβの１つまたは複数の他のファミリーメンバーまたはアイソフォームに結合し得ることは、当業者には理解されるであろう。例示的なＴＧＦβ結合性部分は、De  Crescenzo  et  al.(2008)  Transforming  Growth  Factor-β  in  Cancer  Therapy,  Volume  II,  Cancer  Drug  Discovery  and  Development,  Humana  Press；Zwaagstra  et  al.(2012)  Mol  Cancer  Ther.11(7):1477-87；Ravi  et  al.  (2018)  Nat.  Commun.  9:741；ＥＰ０９７５７７１Ｂ１、ＵＳ７７８６２６１Ｂ２、ＵＳ８９９３５２４Ｂ２、およびＵＳ２０１５０２２５４８３Ａ１において開示されており、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４２６】
ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）、ＴＧＦβ２（例えば、ヒトＴＧＦβ２）および／もしくはＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）に、または同様のもしくは改善されたＴＧＦβ結合親和性を有するそのバリアントに結合する、タンパク質のドメインを含む。ある特定の実施形態では、ドメインは、ＴＧＦβ受容体（例えば、ヒトＴＧＦβ受容体）の細胞外ドメインである。ある特定の実施形態では、ドメインは、ＴＧＦβ受容体（例えば、ヒトＴＧＦβ受容体）のＴＧＦβ結合性ドメインである。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ受容体は、ＴＧＦβＲ１（例えば、ヒトＴＧＦβＲ１）、ＴＧＦβＲ２（例えば、ヒトＴＧＦβＲ２）およびＴＧＦβＲ３（例えば、ヒトＴＧＦβＲ３）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９、１１０、１１１または１１２に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９、１１０、１１１または１１２に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９、１１０、１１１または１１２に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、配列番号１０９、１１０、１１１または１１２に記載のアミノ酸配列からなる。
【０４２７】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０または１２１に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０または１２１に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０または１２１に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０または１２１に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。
【０４２８】
ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７、９２または１２８に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなるポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドをさらに含む。
【０４２９】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、第１および第２のポリペプチドは、配列番号１１３および９２、１１４および９７、１１５および９７、１１６および９７、１１７および９７、１１８および９７、１１９および９７、１２０および９７、または１２１および９７にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、第１および第２のポリペプチドは、配列番号１１３および９２、１１４および９７、１１５および９７、１１６および９７、１１７および９７、１１８および９７、１１９および９７、１２０および９７、または１２１および９７に記載のアミノ酸配列からそれぞれなる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドのアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、第２のポリペプチドのアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドの２つのコピーと、第２のポリペプチドの２つのコピーとを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドの２つのコピーと、第２のポリペプチドの２つのコピーとからなる。
【０４３０】
ある特定の実施形態では、ＴＧＦβ結合性部分は、ＴＧＦβ１（例えば、ヒトＴＧＦβ１）、ＴＧＦβ２（例えば、ヒトＴＧＦβ２）および／もしくはＴＧＦβ３（例えば、ヒトＴＧＦβ３）にまたはその抗原結合性断片に特異的に結合する抗体を含む。例示的な抗ＴＧＦβ抗体としてはフレソリムマブ（fresolumimab）およびメテリムマブが挙げられ、例示的な抗ＴＧＦβ抗体は、ＵＳ６４９２４９７Ｂ１、ＵＳ７１５１１６９Ｂ２、ＵＳ７７２３４８６Ｂ２に記載されており、これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３１】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＶＥＧＦシグナル伝達経路に拮抗することができるおよび／またはＶＥＧＦシグナル伝達経路を阻害することができる、結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＶＥＧＦに拮抗することができるおよび／またはＶＥＧＦを阻害することができる、結合性部分を含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、ＶＥＧＦ結合性部分を含む。ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦの１つまたは複数のファミリーメンバーまたはアイソフォームに特異的に結合する任意の部分であり得る。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）およびＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）のうちの少なくとも２つに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）およびＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）およびＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）およびＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）のうちの少なくとも３つに特異的に結合する。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）およびＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）に特異的に結合する。ＶＥＧＦの１つのファミリーメンバーまたはアイソフォームに特異的に結合するＶＥＧＦ結合性部分が、同様のまたはより高い親和性でＶＥＧＦの１つまたは複数の他のファミリーメンバーまたはアイソフォームに結合し得ることは、当業者には理解されるであろう。例示的なＶＥＧＦ結合性部分としてはアフリベルセプトが挙げられ、例示的なＶＥＧＦ結合性部分は、Holash  et  al.  (2002)  PNAS  99  (17):  11393-98；ＵＳ７３０６７９９Ｂ２、ＵＳ７６０８２６１Ｂ２、およびＵＳ７５３１１７３Ｂ２において開示されており、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３２】
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）および／もしくはＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）にまたは同様のもしくは改善されたＶＥＧＦ結合親和性を有するそのバリアントに結合する、タンパク質のドメインを含む。ある特定の実施形態では、ドメインは、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒトＶＥＧＦ受容体）の細胞外ドメインである。ある特定の実施形態では、ドメインは、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒトＶＥＧＦ受容体）のＶＥＧＦ結合性ドメインである。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性ドメインは、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒトＶＥＧＦ受容体）の免疫グロブリン様ドメインのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つを含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性ドメインは、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒトＶＥＧＦ受容体）の免疫グロブリン様ドメインのうちの１つもしくは複数、２つもしくはそれより多く、３つもしくはそれより多く、４つもしくはそれより多く、５つもしくはそれより多く、または６つもしくはそれより多くを含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性ドメインは、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ヒトＶＥＧＦ受容体）の免疫グロブリン様ドメインのうちの最大で２つ、３つ、４つ、５つまたは６つを含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ受容体は、ＶＥＧＦＲ１（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ２）およびＶＥＧＦＲ３（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ３）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦＲ１（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ１）の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、配列番号１２２に記載のアミノ酸配列からなる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦＲ２（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ２）の細胞外ドメインを含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦＲ３（例えば、ヒトＶＥＧＦＲ３）の細胞外ドメインを含む。
【０４３３】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、配列番号１２３、１２４、１２５、１２６または１２７に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む。
【０４３４】
ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７、９２または１２８に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載の配列と少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列からなるポリペプチドをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分を含む抗ＣＤ７３抗体は、配列番号９７に記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドをさらに含む。
【０４３５】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、第１および第２のポリペプチドは、配列番号１２３および９２、１２４および１２８、１２５および１２８、１２６および９７、または１２７および９７にそれぞれ記載のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、第１および第２のポリペプチドは、配列番号１２３および９２、１２４および１２８、１２５および１２８、１２６および９７、または１２７および９７に記載のアミノ酸配列からそれぞれなる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドのアミノ酸配列を各々が含む２つのポリペプチドと、第２のポリペプチドのアミノ酸配列を含む２つのポリペプチドとを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドの２つのコピーと、第２のポリペプチドの２つのコピーとを含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、第１のポリペプチドの２つのコピーと、第２のポリペプチドの２つのコピーとからなる。ある特定の実施形態では、ＶＥＧＦ結合性部分は、ＶＥＧＦ−Ａ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ａ）、ＶＥＧＦ−Ｂ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ）、ＶＥＧＦ−Ｃ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｃ）および／もしくはＶＥＧＦ−Ｄ（例えば、ヒトＶＥＧＦ−Ｄ）にまたはその抗原結合性断片に特異的に結合する抗体を含む。例示的な抗ＶＥＧＦ抗体としてはベバシズマブおよびラニビズマブが挙げられ、例示的な抗ＶＥＧＦ抗体は、ＷＯ１９９８０４５３３１Ａ２およびＷＯ１９９８０４５３３２Ａ２に記載されており、これらの参考文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
５．４  医薬組成物
【０４３６】
生理的に許容される担体、賦形剤または安定剤（例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences  (1990)  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  PAを参照されたい）中の所望の純度を有する本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を含む組成物が、本明細書で提供される。許容される担体、賦形剤または安定剤は、利用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニンなど；保存薬（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリンなど；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【０４３７】
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体中の、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えばヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体、および必要に応じて１つまたは複数の追加の予防または治療剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体中の、本明細書に記載される抗体の有効量、および必要に応じて１つまたは複数の追加の予防または治療剤を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、医薬組成物に含まれる唯一の活性成分である。本明細書に記載される医薬組成物は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）活性を減少させるのにまたは阻害するのに有用であり得、がんまたは感染性疾患などの状態を処置するのに有用であり得る。一実施形態では、本発明は、医薬としての使用のための、本発明の抗ＣＤ７３抗体を含む本発明の医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、がんまたは感染性疾患を処置する方法における使用のための、本発明の医薬組成物に関する。
【０４３８】
非経口調製物に使用される薬学的に許容される担体は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化および分散剤、乳化剤、封鎖またはキレート剤、および他の薬学的に許容される物質を含む。水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。静菌または静真菌濃縮物中の抗微生物剤を、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムを含む複数回投与用容器に包装された非経口調製物に添加することができる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体は、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；ならびにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸も含む。
【０４３９】
医薬組成物を、対象への任意の投与経路のために製剤化することができる。投与経路の具体的な例としては、鼻腔内、経口、経肺、経皮、皮内および非経口経路が挙げられる。皮下、筋肉内または静脈内注射を特徴とする非経口投与も、本明細書において企図される。注射剤は、従来の形態で、溶液もしくは懸濁液のどちらかとして、注射前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルジョンとして、調製することができる。注射剤、溶液およびエマルジョンは、１つまたは複数の賦形剤も含有する。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、所望される場合には、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解性増強剤、ならびに他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなども含有することができる。
【０４４０】
抗体の非経口投与のための調製物としては、すぐに注射できる状態の滅菌溶液；皮下注射用錠剤を含む、使用直前に溶媒とすぐに併せることができる状態の滅菌乾燥可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末；すぐに注射できる状態の滅菌懸濁液；使用直前にビヒクルとすぐに併せることができる状態の滅菌乾燥不溶性製品；および滅菌エマルジョンが挙げられる。これらの溶液は、水性であることもあり、または非水性であることもある。
【０４４１】
静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）；ならびに増粘および可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールならびにこれらの混合物を含有する溶液が挙げられる。
【０４４２】
抗体タンパク質を含む局部用混合物は、局所および全身投与について説明されるように調製される。結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、そのような混合物をクリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル錠、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー剤、坐薬、包帯剤、皮膚パッチ、または局所的投与に好適な任意の他の製剤として製剤化することができる。
【０４４３】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を、吸入などによる局所的適用のためにエアロゾルとして製剤化することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載しており、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号を参照されたい）。気道への投与のためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液の形態でまたは通気用の超微粉末として存在し得る。そのような場合、製剤の粒子は、一実施形態では、５０ミクロン未満の、一実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有することになる。
【０４４４】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を、局所または局所的適用のために、例えば、ゲル、クリームおよびローションの形態での皮膚および粘膜、例えば眼内の粘膜への局所的適用のために、および眼への適用のために、または大槽内もしくは髄腔内適用のために、製剤化することができる。局所的投与は、経皮送達のために企図され、眼もしくは粘膜への投与のためにまたは吸入療法のためにも企図される。単独での抗体または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた抗体の点鼻液を、投与することもできる。
【０４４５】
イオン導入用および電気泳動用デバイスを含む、経皮パッチは、当業者に周知であり、経皮パッチを使用して抗体を投与することができる。例えば、そのようなパッチは、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号および同第５，８６０，９５７号において開示されており、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体を含む医薬組成物は、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために復元することができる、凍結乾燥粉末である。それを固体またはゲルとして復元および製剤化することもできる。凍結乾燥粉末は、本明細書に記載される抗体またはその薬学的に許容される誘導体を好適な溶媒に溶解することにより調製される。ある特定の実施形態では、凍結乾燥粉末は、無菌である。溶媒は、粉末のまたは粉末から調製された復元溶液の安定性または他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含有し得る。使用することができる賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、一実施形態では、ほぼ中性ｐＨの、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは当業者に公知の他のそのような緩衝剤も含有し得る。当業者に公知の標準的な条件下での、溶液のその後の滅菌濾過、続いての凍結乾燥によって、所望の製剤が得られる。一実施形態では、結果として生じる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配されることになる。各バイアルは、化合物の単回投薬量または複数回投薬量を含有することになる。凍結乾燥粉末を適切な条件下で、例えば、４℃〜室温で保管することができる。注射用水でのこの凍結乾燥粉末の復元によって、非経口投与での使用のための製剤が得られる。復元のために、凍結乾燥粉末は、滅菌水または他の好適な担体に添加される。正確な量は、選択される化合物に依存する。そのような量は、実験によって決定することができる。
【０４４７】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体および本明細書で提供される他の組成物を、特定の組織、受容体、または処置される対象の体の他の部位に標的化されるように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法が当業者に周知である。すべてのそのような標的化方法は、本明細書で本組成物における使用に企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号および同第５，７０９，８７４号を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、腫瘍に標的化される。
【０４４８】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与に使用される組成物は、無菌であり得る。これは、例えば滅菌濾過膜による、濾過によって容易に果たされる。
５．５  使用方法および使用
【０４４９】
別の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を使用して対象を処置する方法を提供する。ＴＧＦβ、ＶＥＧＦおよび／またはアデノシンに関連したＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）機能および／またはシグナル伝達の低下による恩恵を受けることになる、対象の任意の疾患または障害を、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を使用して処置することができる。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、免疫療法、例えば、チェックポイント標的剤（例えば、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、もしくはアゴニスト抗ＯＸ４０抗体）、ＴＣＲ  Ｔ細胞療法、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法（例えば、ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法）に対して耐性である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、免疫療法、例えば、チェックポイント標的剤（例えば、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、もしくはアゴニスト抗ＯＸ４０抗体）、ＴＣＲ  Ｔ細胞療法、またはＣＡＲ  Ｔ細胞療法での処置後に再発する。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、化学療法（例えば、白金に基づく療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）、チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｒａｆ）阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ＤＮＡ損傷誘導剤（例えば、ゲムシタビン）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）、および／または複数の化学療法の組合せ（例えば、プラチナダブレットまたはＦＯＬＦＯＸレジメン（例えば、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸもしくはｍＦＯＬＦＯＸ６）））に対して耐性である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、化学療法（例えば、白金に基づく療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）、チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｒａｆ）阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ＤＮＡ損傷誘導剤（例えば、ゲムシタビン）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）、および／または複数の化学療法の組合せ（例えば、プラチナダブレットまたはＦＯＬＦＯＸレジメン（例えば、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸもしくはｍＦＯＬＦＯＸ６）））での処置後に再発する。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、抗血管新生療法（例えば、ベバシズマブ）に対して耐性である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、抗血管新生療法（例えば、ベバシズマブ）での処置後に再発する。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、測定可能な疾患である。
【０４５０】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）抗体は、腫瘍に対する免疫系寛容を阻害するのに特に有用であり、したがって、がんに罹患している対象に対して免疫療法として使用することができる。例えば、ある特定の実施形態はでは、本開示は、対象のがんを処置する方法であって、本明細書で開示されるように抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、脂質ナノ粒子または医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０４５１】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物で処置することができるがんとしては、限定ではないが、固形腫瘍、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、および転移性病変が挙げられる。一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、肉腫、線維芽細胞肉腫、ならびに癌腫、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、消化管（例えば、結腸）、肛門、生殖器および泌尿生殖路（例えば、腎、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経または膠細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、黒色腫）および膵臓を侵すものなどの、様々な臓器系の腺癌、ならびに結腸がん、腎がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がん）、小腸がんおよび食道がんなどの悪性腫瘍を含む腺癌が挙げられる。がんは、前期、中間期、後期であることがあり、または転移性がんであることがある。ある特定の実施形態では、がんは、免疫療法、例えば、チェックポイント標的剤（例えば、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、またはアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体）に対して耐性である。ある特定の実施形態では、がんは、免疫療法、例えば、チェックポイント標的剤（例えば、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、もしくはアゴニスト抗ＯＸ４０抗体）での処置後に再発する。
【０４５２】
一実施形態では、がんは、肺がん（例えば、肺腺癌または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／もしくは非扁平上皮組織像を有するＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌））、黒色腫（例えば、進行黒色腫）、腎がん（例えば、腎細胞癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん（例えば、去勢抵抗性前立腺がん）、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうちの１つ、２つまたはすべてを発現しない乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）、卵巣がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、子宮内膜がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、副腎がん、肛門がん、胃食道がん（例えば、食道扁平上皮癌）、中皮腫、上咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、またはリンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）から選択される。特定の実施形態では、がんは、子宮頸がんである。
【０４５３】
一実施形態では、がんは、血液がん、例えば、白血病、リンパ腫または骨髄腫である。一実施形態では、がんは、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、非Ｂ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、またはヘアリー細胞白血病である。一実施形態では、がんは、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、または微小残存病変である。一実施形態では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【０４５４】
別の実施形態では、がんは、癌腫（例えば、進行もしくは転移性癌）、黒色腫または肺癌、例えば非小細胞肺癌から選択される。
【０４５５】
一実施形態では、がんは、肺がん、例えば、肺腺癌、非小細胞肺がん、または小細胞肺がんである。
【０４５６】
一実施形態では、がんは、黒色腫、例えば、進行黒色腫である。一実施形態では、がんは、他の治療が奏効しない、進行または切除不能黒色腫である。他の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異）を有する黒色腫である。さらに他の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物は、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）を用いるまたは用いない抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）での処置後に投与される。
【０４５７】
別の実施形態では、がんは、ウイルス感染症、例えば慢性ウイルス性肝炎を伴うまたは伴わない、肝細胞癌、例えば進行肝細胞癌である。
【０４５８】
別の実施形態では、がんは、前立腺がん、例えば、進行前立腺がんである。
【０４５９】
さらに別の実施形態では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【０４６０】
さらに別の実施形態では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣ、腎明細胞癌（ＣＣＲＣＣ）または乳頭状腎細胞癌）である。
【０４６１】
さらに別の実施形態では、がんは、肺がん、黒色腫、腎がん、乳がん、結腸直腸がん、白血病、またはがんの転移性病変から選択される。
【０４６２】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象の感染性疾患を予防または処置する方法であって、本明細書で開示されるように抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、感染症（例えば、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、または寄生虫感染症）を予防および／または処置する方法が、本明細書で提供される。方法に従って予防および／または処置される感染症は、本明細書で特定される感染性病原体により引き起こされ得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその組成物は、対象に投与される唯一の活性薬剤である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその組成物は、感染性疾患の処置のための抗感染介入（例えば、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬または駆虫薬）と組み合わせて使用される。したがって、一実施形態では、本発明は、感染性疾患を予防および／または処置する方法における使用のための、本発明の抗体および／または医薬組成物に関し、必要に応じて、抗体もしくは医薬組成物は、対象に投与される唯一の活性薬剤であり、または抗体もしくは医薬組成物は、抗感染介入と組み合わせて使用される。
【０４６３】
本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物により処置および／または予防することができる感染性疾患は、細菌、寄生虫、真菌、原虫およびウイルスを含むがこれらに限定されない、感染性病原体により引き起こされる。特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物により処置および／または予防される感染性疾患は、ウイルスにより引き起こされる。本明細書に記載される方法に従って予防および／または処置することができるウイルス性疾患またはウイルス感染症としては、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザ（Ａ型インフルエンザもしくはＢ型インフルエンザ）、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス（huntavirus）、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、天然痘、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）、ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、デング熱、または天然痘などのウイルス性疾患の病原体により引き起こされるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６４】
予防および／または処置することができる細菌感染症としては、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａにより引き起こされる感染症が挙げられる。本明細書に記載される方法に従って予防および／または処置することができる、細菌（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により引き起こされる細菌性疾患は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｒａｃｉｓ（炭疽）、破傷風、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、マイコバクテリア、百日咳（pertissus）、コレラ、ペスト、ジフテリア、クラミジア、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびレジオネラを含むが、これらに限定されない。
【０４６５】
本明細書に記載される方法に従って予防および／または処置することができる、原虫により引き起こされる原虫性疾患または原虫感染症は、リーシュマニア、コクシジウム症、トリパノソーマ、住血吸虫またはマラリアを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法に従って予防および／または処置することができる、寄生虫により引き起こされる寄生虫性疾患または寄生虫感染症は、クラミジアおよびリケッチアを含むが、これらに限定されない。
【０４６６】
本明細書に記載される方法に従って予防および／または処置することができる、真菌性疾患または真菌感染症としては、カンジダ感染症、接合菌症、カンジダ乳腺炎、潜在性トリコスポロン血症を伴う進行性播種性トリコスポロン症、播種性カンジダ症、肺パラコクシジオイデス症、肺アスペルギルス症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ肺炎、クリプトコッカス性髄膜炎、コクシジオイデス性髄膜脳炎および脳脊髄血管炎、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ感染症、フサリウム角膜炎、副鼻腔真菌症、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ心内膜炎、頸骨軟骨形成不全症、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ膣炎、中咽頭カンジダ症、Ｘ連鎖慢性肉芽腫症、足白癬、皮膚カンジダ症、真菌性胎盤炎、播種性トリコスポロン症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、真菌性角膜炎、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ感染症、真菌性腹膜炎、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｇｅｎｉｃｕｌａｔａ感染症、ブドウ球菌性眼内炎、スポロトリクム症、および皮膚糸状菌症により引き起こされるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物は、単剤療法として対象に投与される。
【０４６８】
ある特定の実施形態では、これらの方法は、追加の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、ＤＮＡ損傷誘導剤（例えば、ゲムシタビン）を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、白金に基づく療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、チロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ、Ｒａｆ）阻害剤（例えば、ソラフェニブ）を含む。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、複数の化学療法の組合せ（例えば、プラチナダブレットまたはＦＯＬＦＯＸレジメン（例えば、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸもしくはｍＦＯＬＦＯＸ６））を含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生療法（例えば、ベバシズマブ）を含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗体−薬物コンジュゲートを含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、放射線療法剤を含む。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、免疫原性細胞死（例えば、腫瘍細胞死）を引き起こすことができる。
【０４６９】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、チェックポイント標的剤を含む。ある特定の実施形態では、チェックポイント標的剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ−３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ−３抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アンタゴニスト抗ＣＤ９６抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、およびアゴニスト抗ＯＸ４０抗体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、チェックポイント標的剤は、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ−４抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ１抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ−Ｌ２抗体、およびアンタゴニスト抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択され、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）抗体または医薬組成物は、チェックポイント標的剤と相乗作用する。
【０４７０】
一実施形態では、本発明は、本発明の方法における使用のための、本発明の抗体および／または医薬組成物に関し、方法は、追加の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、（ａ）本発明の抗体および／または医薬組成物ならびに（ｂ）追加の治療剤に関する。一実施形態では、本発明は、がんを処置する方法において使用するための、（ａ）本発明の抗体および／または医薬組成物ならびに（ｂ）追加の治療剤に関する。さらなる実施形態では、本発明は、（ａ）本発明の抗体および／または医薬組成物と（ｂ）追加の治療剤とを含む、医薬組成物、キットまたはキット・オブ・パーツに関する。一実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、放射線療法剤またはチェックポイント標的剤である。
【０４７１】
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体が、本明細書で開示される方法において使用される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発された、ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６としても公知の、ニボルマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．により開発された、ランブロリズマブまたはＭＫ−３４７５としても公知の、ペムブロリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＣｕｒｅＴｅｃｈにより開発された、ＣＴ−０１１としても公知のピディリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発された、ＡＭＰ−５１４としても公知の、ＭＥＤＩ０６８０である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＰＤＲ００１である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＲＥＧＮ２８１０である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｐｆｉｚｅｒにより開発されたＰＦ−０６８０１５９１である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＢｅｉＧｅｎｅにより開発されたＢＧＢ−Ａ３１７である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏおよびＴｅｓａｒｏにより開発されたＴＳＲ−０４２である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｈｅｎｇｒｕｉにより開発されたＳＨＲ−１２１０である。
【０４７２】
本明細書で開示される処置方法において使用することができる抗ＰＤ−１抗体のさらなる非限定的な例は、以下の特許および特許出願において開示されており、これらの参考文献のすべては、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第６，８０８，７１０号、米国特許第７，３３２，５８２号、米国特許第７，４８８，８０２号、米国特許第８，００８，４４９号、米国特許第８，１１４，８４５号、米国特許第８，１６８，７５７号、米国特許第８，３５４，５０９号、米国特許第８，６８６，１１９号、米国特許第８，７３５，５５３号、米国特許第８，７４７，８４７号、米国特許第８，７７９，１０５号、米国特許第８，９２７，６９７号、米国特許第８，９９３，７３１号、米国特許第９，１０２，７２７号、米国特許第９，２０５，１４８号、米国公開第ＵＳ２０１３／０２０２６２３Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１３／０２９１１３６Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１４／００４４７３８Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１４／０３５６３６３Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１６／００７５７８３Ａ１号、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／０３３０９１Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０３６３９４Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４Ａ２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／２０９８０４Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／２０６１０７Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０５８５７３Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０８５８４７Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／２００１１９Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０１５６８５Ａ１、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０２０８５６Ａ１。
【０４７３】
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、本明細書で開示される方法において使用される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにより開発されたアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＣｅｌｇｅｎｅおよびＭｅｄｉｍｍｕｎｅにより開発されたデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｍｅｒｃｋ  ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒにより開発された、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知の、アベルマブである。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発されたＭＤＸ−１１０５である。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＡｍｐｌｉｍｍｕｎｅおよびＧＳＫにより開発されたＡＭＰ−２２４である。
【０４７４】
本明細書で開示される処置方法において使用することができる抗ＰＤ−Ｌ１抗体の非限定的な例は、以下の特許および特許出願において開示されており、これらの参考文献のすべては、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第７，９４３，７４３号、米国特許第８，１６８，１７９号、米国特許第８，２１７，１４９号、米国特許第８，５５２，１５４号、米国特許第８，７７９，１０８号、米国特許第８，９８１，０６３号、米国特許第９，１７５，０８２号、米国公開第ＵＳ２０１０／０２０３０５６Ａ１号、米国公開第ＵＳ２００３／０２３２３２３Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１３／０３２３２４９Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１４／０３４１９１７Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１４／００４４７３８Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１５／０２０３５８０Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１５／０２２５４８３Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１５／０３４６２０８Ａ１号、米国公開第ＵＳ２０１５／０３５５１８４Ａ１号、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１０００７９Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０２２７５８Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０５５８９７Ａ２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０６１６６８Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１０９１２４Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／１９５１６３Ａ１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０００６１９Ａ１、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１６／０３０３５０Ａ１。
【０４７５】
ある特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体が、本明細書で開示される方法において使用される。ある特定の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより開発されたイピリムマブである。
【０４７６】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、ＩＤＯ（インドールアミン−（２，３）−ジオキシゲナーゼ）および／またはＴＤＯ（トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ）などの免疫調節酵素を標的とする化合物と組み合わせて、対象に投与される。したがって、一実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン−（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤などの免疫調節酵素を標的とする化合物である。ある特定の実施形態では、そのような化合物は、エパカドスタット（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ；例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／００５９５８を参照されたい）、Ｆ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、およびＮＬＧ９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）からなる群から選択される。一実施形態では、化合物は、エパカドスタットである。別の実施形態では、化合物は、Ｆ００１２８７である。別の実施形態では、化合物は、インドキシモドである。別の実施形態では、化合物は、ＮＬＧ９１９である。特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３）抗体は、がんを処置するためにＩＤＯ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。がんの処置に使用するための本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤は、錠剤、ピルまたはカプセルなどの、医薬組成物の固体剤形中に存在し、医薬組成物は、ＩＤＯ阻害剤および薬学的に許容される賦形剤を含む。したがって、本明細書に記載される抗体および本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤を、別個の剤形として別々に、逐次的にまたは同時に投与することができる。一実施形態では、抗体は、非経口投与され、ＩＤＯ阻害剤は、経口投与される。特定の実施形態では、阻害剤は、エパカドスタット（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｆ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、インドキシモド（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、およびＮＬＧ９１９（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）からなる群から選択される。エパカドスタットは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００５９５８に記載されている。一実施形態では、阻害剤は、エパカドスタットである。別の実施形態では、阻害剤は、Ｆ００１２８７である。別の実施形態では、阻害剤は、インドキシモドである。別の実施形態では、阻害剤は、ＮＬＧ９１９である。
【０４７７】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、ワクチンと組み合わせて対象に投与される。ワクチンは、例えば、ペプチドワクチン、ＤＮＡワクチン、またはＲＮＡワクチンであり得る。ある特定の実施形態では、ワクチンは、熱ショックタンパク質に基づく腫瘍ワクチン、または熱ショックタンパク質に基づく病原体ワクチンである。特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、熱ショックタンパク質に基づく腫瘍ワクチンと組み合わせて対象に投与される。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、すべての種にわたって遍在的に見えられる、高度に保存されるタンパク質のファミリーである。それらの発現は、熱ショックの結果として、または毒素への曝露、酸化ストレスもしくはグルコース除去を含む、他の形のストレスの結果として、はるかに高レベルに強力に誘導され得る。ＨＳＰ−１１０、−９０、−７０、−６０および−２８という５つのファミリーが、分子量に従って分類されている。ＨＳＰは、マクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）などの、抗原提示細胞（ＡＰＣ）において交差提示経路によって免疫原性ペプチドを送達し、それによってＴ細胞が活性化されることになる。ＨＳＰは、腫瘍特異的免疫を誘導することができる複合体を形成する腫瘍関連抗原ペプチドのシャペロン担体として機能する。瀕死の腫瘍細胞から放出されると、ＨＳＰ抗原複合体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）により取り込まれ、そこで抗原はペプチドへとプロセシングされ、それらのペプチドがＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩ分子に結合し、それによって抗腫瘍ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞が活性化されることになる。腫瘍調製物に由来するＨＳＰ複合体により惹起される免疫は、各対象のがんにより発現される固有の抗原ペプチドレパートリーに特異的に方向付けられる。したがって、一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、例えば、がんを処置する方法において使用するための、（ａ）本発明の抗体および／または医薬組成物ならびに（ｂ）ワクチンに関する。一実施形態では、本発明は、（ａ）本発明の抗体および／または医薬組成物と（ｂ）ワクチンとを含む、医薬組成物、キットまたはキット・オブ・パーツに関する。一実施形態では、ワクチンは、熱ショックタンパク質に基づく腫瘍ワクチンである。一実施形態では、ワクチンは、熱ショックタンパク質に基づく病原体ワクチンである。ある特定の実施形態では、ワクチンは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／１８３４８６に記載されているとおりである。
【０４７８】
熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）は、抗原ペプチドと非共有結合で複合体を形成している熱ショックタンパク質からなる、タンパク質ペプチド複合体である。ＨＳＰＰＣは、自然免疫応答と適応免疫応答の両方を惹起する。特定の実施形態では、抗原ペプチドは、処置されるがんに対する抗原性を提示する。ＨＳＰＰＣは、膜受容体（主にＣＤ９１）を介してＡＰＣにより、またはＴｏｌｌ様受容体への結合により、効率的に捕捉される。ＨＳＰＰＣ内在化の結果として、ＡＰＣが機能的に成熟してケモカインおよびサイトカインを産生することになり、それによってナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球ならびにＴｈ１およびＴｈ−２媒介免疫応答が活性化されることになる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＨＳＰＰＣは、抗原ペプチドと複合体を形成している、ストレスタンパク質のｈｓｐ６０、ｈｓｐ７０またはｈｓｐ９０ファミリーからの１つまたは複数の熱ショックタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、ＨＳＰＰＣは、ｈｓｃ７０、ｈｓｐ７０、ｈｓｐ９０、ｈｓｐ１１０、ｇｒｐ１７０、ｇｐ９６、カルレティキュリン、またはこれらのうちの２つもしくはそれより多くのものの組合せを含む。
【０４７９】
特定の実施形態では、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）は、組換え抗原ペプチドと複合体を形成している、組換え熱ショックタンパク質（例えば、ｈｓｐ７０もしくはｈｓｃ７０）またはそのペプチド結合ドメインを含む。組換え熱ショックタンパク質を、組換えＤＮＡ技術により、例えば、Dworniczak  and  Mirault,  Nucleic  Acids  Res.  15:5181-5197  (1987)ならびにＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ１１１４２および／またはＹ００３７１に記載されているようなヒトｈｓｃ７０配列を使用して、産生することができ、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、Ｈｓｐ７０配列は、Hunt  and  Morimoto  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.  82  (19),  6455-6459  (1985)ならびにＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ０ＤＭＶ８および／またはＭ１１７１７に記載されているとおりであり、これらの参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。抗原ペプチドを、当技術分野において公知の組換えＤＮＡ法により調製することもできる。
【０４８０】
ある特定の実施形態では、抗原ペプチドは、改変アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、改変アミノ酸は、翻訳後改変を含む。ある特定の実施形態では、改変アミノ酸は、翻訳後改変の模倣物を含む。ある特定の実施形態では、改変アミノ酸は、側鎖ヒドロキシルまたはアミンがリン酸化されたＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＨｉｓである。ある特定の実施形態では、改変アミノ酸は、側鎖ヒドロキシルまたはアミンがリン酸化されたＴｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＨｉｓアミノ酸の模倣物である。
【０４８１】
特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、がんを処置するために、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）、例えば熱ショックタンパク質ペプチド複合体−９６（ＨＳＰＰＣ−９６）と組み合わせて対象に投与される。ＨＳＰＰＣ−９６は、抗原ペプチドと複合体を形成している９６ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）、ｇｐ９６を含む。ＨＳＰＰＣ−９６は、対象の腫瘍から製造されるがん免疫療法であり、がんの抗原「指紋」を含有する。ある特定の実施形態では、この指紋は、その特定の対象の特異的がん細胞にしか存在しない固有の抗原を含有し、このワクチンの注射は、特異的がん指紋を有するあらゆる細胞を認識し、攻撃するように、対象の免疫系を刺激することを目的としている。したがって、一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、および／またはがんを処置する方法において使用するための、熱ショックタンパク質ペプチド複合体（ＨＳＰＰＣ）と組み合わせた本発明の抗体および／または医薬組成物に関する。
【０４８２】
ある特定の実施形態では、ＨＳＰＰＣ、例えばＨＳＰＰＣ−９６は、対象の腫瘍組織から産生される。特定の実施形態では、ＨＳＰＰＣ（例えば、ＨＳＰＰＣ−９６）は、処置されるがん型の腫瘍またはその転移から産生される。別の特定の実施形態では、ＨＳＰＰＣ（例えば、ＨＳＰＰＣ−９６）は、処置される対象にとって自己のものである。ある特定の実施形態では、腫瘍組織は、非壊死腫瘍組織である。ある特定の実施形態では、少なくとも１グラム（例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９または少なくとも１０グラム）の非壊死腫瘍組織が、ワクチンレジメンを生じさせるために使用される。ある特定の実施形態では、外科的切除後、非壊死腫瘍組織は、ワクチン調製における使用の前に凍結される。ある特定の実施形態では、ＨＳＰＰＣ、例えばＨＳＰＰＣ−９６は、精製技法により腫瘍組織から単離され、濾過され、注射可能なワクチン用に調製される。ある特定の実施形態では、対象に６〜１２用量のＨＳＰＰＣ、例えばＨＳＰＣＣ−９６が投与される。そのような実施形態では、ＨＳＰＰＣ、例えばＨＳＰＰＣ−９６用量は、最初の４用量については週１回、次いで追加の２〜８用量については隔週で投与され得る。
【０４８３】
本明細書に記載される方法に従って使用することができるＨＳＰＰＣのさらなる例は、以下の特許および特許出願において開示されており、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第６，３９１，３０６号、同第６，３８３，４９２号、同第６，４０３，０９５号、同第６，４１０，０２６号、同第６，４３６，４０４号、同第６，４４７，７８０号、同第６，４４７，７８１号および同第６，６１０，６５９号。ＨＳＰＰＣの例としては、限定ではないが、Ｐｒｏｐｈａｇｅ（商標）、ＡｕｔｏＳｙｎＶａｘ（商標）、およびＰｈｏｓｐｈｏＳｙｎＶａｘ（商標）が挙げられる。
【０４８４】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、アジュバントと組み合わせて対象に投与される。様々なアジュバントを処置状況に依存して使用することができる。適切なアジュバントの非限定的な例としては、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）、モンタナイドＩＳＡ（Ｓｅｐｐｉｃ不完全アジュバント）、Ｒｉｂｉアジュバントシステム（ＲＡＳ）、Ｔｉｔｅｒ  Ｍａｘ、ムラミルペプチド、Ｓｙｎｔｅｘアジュバント製剤（ＳＡＦ）、ミョウバン（水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウム）、アルミニウム塩アジュバント、Ｇｅｒｂｕ（登録商標）アジュバント、ニトロセルロース吸収抗原、カプセル化または封入抗原、３脱Ｏ−アシル化モノホルホリルリピドＡ（３  Ｄ−ＭＰＬ）、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）リガンド、ＳＴＩＮＧアゴニスト、免疫刺激複合体、例えば、サポニン、Ｑｕｉｌ  Ａ、ＱＳ−２１、ＱＳ−７、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸなどが挙げられるが、これらに限定されない。他のアジュバントとしては、ＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび二本鎖ＲＮＡ分子、例えば、ポリ（Ａ）およびポリ（Ｕ）が挙げられる。上記アジュバントの組合せも使用することができる。例えば、米国特許第６，６４５，４９５号、同第７，０２９，６７８号および同第７，８５８，５８９号を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、本明細書で使用されるアジュバントは、ＱＳ−２１  ＳＴＩＭＵＬＯＮである。
【０４８５】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、ＴＣＲを含む追加の治療剤と組み合わせて対象に投与される。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、可溶性ＴＣＲである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＲを発現する細胞である。したがって、一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、および／またはがんを処置する方法において使用するための、ＴＣＲを含む追加の治療剤と組み合わせた本発明の抗体および／または医薬組成物に関する。
【０４８６】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞と組み合わせて対象に投与される。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞である。例示的なＣＡＲ  Ｔ細胞療法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Pettitt  et  al.(2017)  Molecular  Therapy  26(2):342-53において提供されている。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法は、ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）およびＫＹＭＲＩＡＨ（商標））を含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＤ１９＋がん（例えば、ＣＤ１９＋血液悪性腫瘍）に罹患している。ある特定の実施形態では、そのようなＣＤ１９＋がんは、単独でのＣＡＲ  Ｔ細胞療法に対して耐性である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法による奏効率が９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％以下またはそれ未満である腫瘍または臨床的適応症を有する対象が、単独でのまたはＣＡＲ  Ｔ細胞療法と組み合わせた、本明細書で開示される抗体および／または医薬組成物での処置に選択される。ある特定の実施形態では、特定不能のびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ−ｎｏｓ）、原発縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬに罹患している対象は、単独でのまたはＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標））と組み合わせた、本明細書で開示される抗体および／または医薬組成物での処置に選択される。ある特定の実施形態では、前駆Ｂ細胞ＡＬＬに罹患している対象は、単独でのまたはＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（例えば、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標））と組み合わせた、本明細書で開示される抗体および／または医薬組成物での処置に選択される。ある特定の実施形態では、対象は、注入ＣＡＲ  Ｔ細胞療法の適切な拡大を示すにもかかわらず不十分な奏効を示した。
【０４８７】
特定の実施形態では、ＣＤ１９＋がんは、ＣＤ１９＋血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、ＣＤ１９＋血液悪性腫瘍は、非前駆Ｂ細胞ＡＬＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫）である。ある特定の実施形態では、ＣＤ１９＋がんは、以前の処置（例えば、モノクローナル抗ＣＤ２０抗体療法またはアントラサイクリン含有化学療法レジメン）での処置に対して耐性であり、そのような処置後に再発する。ある特定の実施形態では、対象は、ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）またはＫＹＭＲＩＡＨ（商標））の少なくとも１回の注入に対して不十分な奏効を示す。ある特定の実施形態では、対象は、測定可能な疾患に罹患している。
【０４８８】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、ＴＣＲ模倣抗体と組み合わせて対象に投与される。ある特定の実施形態では、ＴＣＲ模倣抗体は、ペプチド−ＭＨＣ複合体に特異的に結合する抗体である。ＴＣＲ模倣抗体の非限定的な例については、例えば、米国特許第９，０７４，０００号ならびに米国公開第ＵＳ２００９／０３０４６７９Ａ１号および同第ＵＳ２０１４／０１３４１９１Ａ１号を参照されたく、これらの参考文献のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００５０６１５４７Ａ２に記載されているような）および／または二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１２１６２０６７Ａ２に記載されているような）と組み合わせて、対象に投与される。ある特定の実施形態では、ＢｉＴＥおよび／またはＤＡＲＴは、腫瘍関連抗原（例えば、腫瘍に過剰発現したポリペプチド、オンコウイルスに由来するポリペプチド、腫瘍に特異的な翻訳後改変を含むポリペプチド、腫瘍において特異的に突然変異したポリペプチド）におよびエフェクター細胞上の分子（例えば、ＣＤ３またはＣＤ１６）に、特異的に結合する。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＥＧＦＲ（例えば、ヒトＥＧＦＲ）であり、必要に応じてこの場合のＢｉＴＥおよび／またはＤＡＲＴは、セツキシマブのＶＨおよびＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、Ｈｅｒ２（例えば、ヒトＨｅｒ２）であり、必要に応じてこの場合のＢｉＴＥおよび／またはＤＡＲＴは、トラスツズマブのＶＨおよびＶＬ配列を含む。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ２０（例えば、ヒトＣＤ２０）である。
【０４９０】
抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体、および追加の治療剤（例えば、化学療法剤、放射線療法剤、チェックポイント標的剤、ＩＤＯ阻害剤、ワクチン、アジュバント、可溶性ＴＣＲ、ＴＣＲを発現する細胞、キメラ抗原受容体を発現する細胞、および／またはＴＣＲ模倣抗体）を、別個の剤形として、別々に、逐次的にまたは同時に投与することができる。一実施形態では、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、非経口投与され、ＩＤＯ阻害剤は、経口投与される。
【０４９１】
本明細書に記載される抗体または医薬組成物を様々な経路により対象に送達することができる。これらは、非経口、鼻腔内、気管内、経口、皮内、局部、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、腫瘍内、結膜、動脈内および皮下経路を含むが、これらに限定されない。経肺投与も、例えば、吸入器またはネブライザー、およびスプレー剤として使用するためにエアロゾル化剤を含有する製剤を使用することにより、利用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体または医薬組成物は、皮下または静脈内送達される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体または医薬組成物は、動脈内送達される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体または医薬組成物は、腫瘍内送達される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体または医薬組成物は、腫瘍流入領域リンパ節に送達される。
【０４９２】
状態の処置および／または予防に有効であろう抗体または組成物の量は、疾患の性質に依存することになり、標準的な臨床技法により決定することができる。
【０４９３】
組成物に利用される正確な用量もまた、投与経路、および感染症のまたはそれにより引き起こされる疾患の重篤性に依存することになるため、そのような用量を実施者の判断および各対象の状況に応じて決定すべきである。例えば、有効用量もまた、投与の手段、標的部位、患者の生理学的状態（年齢、体重および健康状態を含む）、患者がヒトであるのか動物であるのか、投与される他の薬物療法、または処置が予防的であるのか治療的であるのかによって代わり得る。通常は、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物を処置することもできる。処置投薬量は、安全性および有効性を最適化するように最適に用量設定される。
【０４９４】
本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を使用して、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫沈降法またはウエスタンブロット法などのイムノアッセイを含む、当業者に公知の古典的免疫組織学的方法を使用して生体試料中のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質レベルをアッセイすることもできる。好適な抗体アッセイ標識は、当技術分野において公知であり、酵素標識、例えば、グルコースオキシダーゼ；放射性同位元素、例えば、ヨウ素（１２５Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１２１Ｉｎ）およびテクネチウム（９９Ｔｃ）；発光標識、例えば、ルミノール；ならびに蛍光標識、例えば、フルオレセインおよびローダミン、ならびにビオチンを含む。そのような標識を使用して、本明細書に記載される抗体を標識することができる。あるいは、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を認識する二次抗体を標識し、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体と組み合わせて使用してＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質レベルを検出することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、生体試料中のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検出のための本発明の抗体の使用に関する。さらなる実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生体試料中のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質レベルをアッセイおよび／または検出するための、本発明の抗ＣＤ７３抗体の使用であって、必要に応じて、抗ＣＤ７３抗体が放射性核種もしくは検出可能な標識にコンジュゲートされている、および／もしくは本明細書に記載される標識を有する、ならびに／または免疫組織学的方法が使用される、使用に関する。
【０４９５】
ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質の発現レベルについてのアッセイは、第１の生体試料中のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質のレベルを、直接的に（例えば、絶対タンパク質レベルを決定もしくは推定することにより）せよ、相対的に（例えば、第２の生体試料中の疾患関連タンパク質レベルと比較することにより）せよ、定性的にまたは定量的に測定または推定することを含むように意図されている。第１の生体試料中のＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）ポリペプチド発現レベルを測定または推定し、標準ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）タンパク質レベルと比較することができ、標準は、例えば、障害に罹患していない個体から採取された第２の生体試料から得られるか、または障害に罹患していない個体の集団からのレベルを平均することにより決定される。当技術分野において理解されているであろうように、「標準」ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）ポリペプチドレベルが分かれば、それを比較のための標準として繰り返し使用することができる。したがって、さらなる実施形態では、本発明は、生体試料中のＣＤ７３タンパク質レベル、例えばヒトＣＤ７３タンパク質レベルをアッセイおよび／または検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法であって、生体試料中のＣＤ７３タンパク質、例えばヒトＣＤ７３タンパク質のレベルを免疫組織学的方法により定性的にまたは定量的に測定または推定するステップを含む方法に関する。
【０４９６】
本明細書で使用される場合、用語「生体試料」は、対象、細胞系、組織、またはＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）を発現する可能性がある細胞の他の供給源から得られる、任意の生体試料を指す。動物（例えば、ヒトまたはカニクイザル）から組織生検材料および体液を得る方法は、当技術分野において周知である。生体試料は、末梢血単核細胞を含む。
【０４９７】
本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を、当業者には周知かつ標準的であり、本明細書に基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ応用を含む、予後、診断、モニタリングおよびスクリーニング応用に、使用することができる。免疫系の状況および／または免疫応答のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評定および評価のための予後、診断、モニタリングおよびスクリーニングアッセイおよびキットは、免疫系機能不全を有することが分かっているもしくは有する疑いがあるものを含む患者試料を評価するための、または予想されるもしくは所望される免疫系応答、抗原応答もしくはワクチン応答に関しての、予測、診断およびモニタリングに利用することができる。免疫系の状況および／または免疫応答の評定および評価はまた、薬物の臨床試験へ患者の適格性を判定するのに有用であり、または異なる薬剤もしくは抗体に対して特定の化学療法剤、放射線療法剤もしくは抗体（これらの組合せを含む）の投与についての患者の適格性を判定するのに有用である。このタイプの予後および診断モニタリングおよび評定は、乳がんにおけるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体（ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（商標）、Ｄａｋｏ）を利用して既に実施されており、そこではアッセイもＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を使用する抗体療法について患者を評価するために使用されている。ｉｎ  ｖｉｖｏ応用は、方向付けられた、細胞療法、および免疫系モジュレーション、および免疫応答の放射性イメージングを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、診断薬として使用するための本発明の抗ＣＤ７３抗体および／または医薬組成物に関する。一実施形態では、本発明は、免疫系機能不全を有するもしくは有する疑いがある対象を、および／または予想されるもしくは所望される免疫系応答、抗原応答もしくはワクチン応答に関して、予測、診断および／またはモニターする方法において使用するための、本発明の抗ＣＤ７３抗体および／または医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、対象の生体試料中のヒトＣＤ７３タンパク質レベルをｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイおよび／または検出することにより、免疫系機能不全を有するもしくは有する疑いがある対象を、および／または予想されるもしくは所望される免疫系応答、抗原応答もしくはワクチン応答に関して、予測、診断および／またはモニターするための、本発明の抗ＣＤ７３抗体の使用に関する。
【０４９８】
一実施形態では、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を、生検試料の免疫組織化学的検査において使用することができる。一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法である。別の実施形態では、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体を使用して、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）のレベル、またはその膜表面にＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）を含有する細胞のレベルを検出することができ、次いでこれらのレベルをある特定の疾患症状に関連づけることができる。本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、検出可能な標識もしくは機能的標識を有することができ、および／または抗体を放射性核種もしくは検出可能な標識にコンジュゲートさせることができる。蛍光標識が使用される場合、当技術分野において公知の、現在利用可能な顕微鏡法および蛍光活性化セルソーター解析（ＦＡＣＳ）または両方の方法の手順の組合せを利用して、特定の結合メンバーを同定することおよび定量化することができる。本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、蛍光標的を有することができ、または抗体を蛍光標識にコンジュゲートさせることができる。例示的な蛍光標識としては、例えば、反応性プローブおよびコンジュゲートされたプローブ、例えば、アミノクマリン、フルオレセインおよびテキサスレッド、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素、Ｃｙ色素およびＤｙＬｉｇｈｔ色素が挙げられる。抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、放射性標識もしくは放射性核種、例えば、同位元素３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１１７Ｌｕ、１２１Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１９８Ａｕ、２１１Ａｔ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃおよび１８６Ｒｅを有することができ、または抗体をそのような放射性標識もしくは放射性核種にコンジュゲートさせることができる。放射性標識が使用される場合、当技術分野において公知の現在利用可能な計数手順を、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）への抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体の特異的結合を同定および定量化するために利用することができる。標識が酵素である場合には、当技術分野において公知であるような現在利用されている比色分析法、分光光度法、蛍光分光光度法、電流測定法またはガス定量法のいずれかにより、検出を果たすことができる。これは、試料または対照試料と抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）抗体とを、抗体とＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）の間での複合体の形成を可能にする条件下で接触させることにより、達成することができる。抗体とＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）の間で形成されるあらゆる複合体が、試料および対照において検出され、比較される。本明細書に記載される抗体のＣＤ７３（例えば、ヒ��、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）に対する特異的結合を踏まえて、抗体を使用して細胞の表面でのＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）発現を特異的に検出することができる。本明細書に記載される抗体を使用して、免疫親和性精製によってＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスまたはカニクイザルＣＤ７３）を精製することもできる。例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）についての、またはＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）／ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウスもしくはカニクイザルＣＤ７３）リガンド複合体についての、存在の程度を定量分析するための、試験キット、キット、またはキット・オブ・パーツの形態で作製することができるアッセイシステムも、本明細書に含まれる。システム、試験キット、キットまたはキット・オブ・パーツは、標識された成分、例えば、標識された抗体と、１つまたは複数の追加の免疫化学試薬とを含むことができる。
【０４９９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体および医薬組成物を、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子改変剤もしくは編集剤（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼもしくは合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法剤、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ−Ｔ）のうちの１つもしくは複数またはこれらの任意の組合せとともに使用することができ、あるいはそれらと組み合わせることができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。ある特定の実施形態では、本願は、療法、例えば、ＣＤ７３阻害および／またはＴＧＦβシグナル伝達阻害に応答する疾患、障害または状態を処置する方法において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための併用調製物としての、本明細書に記載される化合物と追加の治療薬とを含む生成物を提供する。
【０５００】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体および医薬組成物を、必要に応じて免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１阻害剤）と組み合わせて、ＤＤＲ２阻害剤（例えば、ダサチニブ）とともに使用することまたはＤＤＲ２阻害剤（例えば、ダサチニブ）と組み合わせることができる。
標的
【０５０１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体および医薬組成物を、追加の治療剤の１つもしくは複数とともに使用することまたは追加の治療剤の１つもしくは複数と組み合わせることができる。１つまたは複数の治療剤は、これらに限定されないが、以下のものなどの遺伝子、リガンド、受容体、タンパク質、因子の、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激因子、遮断薬、アクチベーターまたはサプレッサーを含む：エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１遺伝子（ＡＢＬ、例えば、ＡＢＬ１）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（例えば、ＡＣＣ１／２）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ、例えば、ＡＣＫ１）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体（例えば、Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ１アドレナリン受容体、アルファ２アドレナリン受容体、アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、例えば、ＡＬＫ１）、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン（例えば、リガンド−１、リガンド−２）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ１（ＡＫＴ）プロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（例えば、１、２）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ、例えば、ＡＳＫ１）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ  ３関連（ＡＴＲ）セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、オーロラプロテインキナーゼ（例えば、１、２）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（切断点クラスター領域）タンパク質および遺伝子、ベータアドレナリン受容体、ベータ−カテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−１０リガンド、骨形成タンパク質−９リガンドモジュレーター、ブラキウリタンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ、例えば、ＣＡＭＫＩＩ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１、ＣＢ２）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫ、例えば、ＣＫＩ、ＣＫＩＩ���、カスパーゼ（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−９）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８−ＦＡＤＤ様調節因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（例えば、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体（例えば、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ−Ｋｉｔ（チロシン−プロテインキナーゼＫｉｔまたはＣＤ１１７）、クローディン（例えば、６、１８）、表面抗原分類（ＣＤ）、例えば、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原；クラスタリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラスタリン、ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織増殖因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２−９）、シクロオキシゲナーゼ（例えば、１、２）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポーキュパイン（ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）、チトクロムＰ４５０  １１Ｂ２、チトクロムＰ４５０  １７、チトクロムＰ４５０  １７Ａ１、チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４、チトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達−１、サイトカインシグナル伝達−３、細胞質イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４、ＤＤＲ２遺伝子、デルタ様タンパク質リガンド（例えば、３、４）、デオキシリボヌクレアーゼ、ディックコプフ−１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ、例えば、ＤＤＲ１）、ＤＮＡ結合タンパク質（例えば、ＨＵ−ベータ）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（例えば、アルファ）、ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１アルファ２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（例えば、ＥＴ−Ａ、ＥＴ−Ｂ）、ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（例えば、Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４）、エフリンＢ２リガンド、上皮増殖因子、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ−ｂ２（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ−ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ−セレクチン、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（例えば、アルファ、ベータ）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（例えば、１、２）、細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（例えば、Ｘａ、ＶＩＩａ）、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ−２リガンド、ＦＧＦ−５リガンド、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ、例えば、ＦＡＫ２）、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（例えば、アルファ）、葉酸塩、葉酸輸送体１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、対になった塩基性アミノ酸切断酵素（フューリン）、ベータ−グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン−３、ガングリオシドＧＤ２、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ、例えば、３−ベータ）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、増殖因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース調節タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ１）、熱ショックタンパク質（例えば、２７、７０、９０アルファ、ベータ）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞増殖因子、ＨＥＲＶ−Ｈ  ＬＴＲ関連タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ、例えば、１、２、３、６、１０、１１）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ−２アルファ）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（例えば、Ｅ６、Ｅ７）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−１アルファ（ＨＩＦ１α）、刷り��み母性発現転写物（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシン−プロテインキナーゼＨＣＫ、Ｉ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ、例えば、ＩＫＫｂｅ）、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２遺伝子、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−２受容体アルファサブユニット、ＩＬ−２、ＩＬ−３受容体、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、免疫グロブリン（例えば、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍ）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体（例えば、Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、例えば、ＩＤＯ１）、インドールアミンピロール２，３−ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様増殖因子（例えば、１、２）、インテグリンアルファ−４／ベータ−１、インテグリンアルファ−４／ベータ−７、インテグリンアルファ−５／ベータ−１、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−３、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−５、インテグリンアルファ−Ｖ／ベータ−６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロン（例えば、アルファ、アルファ２、ベータ、ガンマ）、黒色腫２に非存在（ＡＩＭ２）のインターフェロン誘導性タンパク質、インターフェロンＩ型受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体アルファ２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン−２、インターロイキン−２９リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２）、
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２）、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ−１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ−ｋｉｔ  Ｈａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−１、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、リステリオリジン、Ｌ−セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ−３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原−３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ新規）チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ（例えば、ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）、リゾホスファチジン酸−１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リシルオキシダーゼホモログ２、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ、例えば、ＬＯＸＬ２）、造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子（Macrophage  migration  inhibitory  fact）、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化プロテインキナーゼ（例えば、ＭＫ２）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役型受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、例えば、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９）、Ｍｃｌ−１分化タンパク質、Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、Ｍｅｌａｎ−Ａ（ＭＡＲＴ−１）黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ  １７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、黒色腫関連抗原（例えば、１、２、３、６）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（６回膜貫通型前立腺上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activate  protein  kinase）（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated  protein  kinase）（ＭＥＫ、例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）、ｍＴＯＲ（ラパマイシン標的タンパク質（セリン／トレオニンキナーゼ））、ｍＴＯＲ複合体（例えば、１、２）、ムチン（例えば、１、５Ａ、１６）、ｍｕｔ  Ｔホモログ（ＭＴＨ、例えば、ＭＴＨ１）、Ｍｙｃ癌原遺伝子タンパク質、骨髄性細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチプロテインキナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ  ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦカッパＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２  Ａ  Ｂ活性化ＮＫ受容体、ノルアドレナリン輸送体、Ｎｏｔｃｈ（例えば、Ｎｏｔｃｈ−２受容体、Ｎｏｔｃｈ−３受容体、Ｎｏｔｃｈ−４受容体）、核赤血球系２関連因子２、核因子（ＮＦ）カッパＢ、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５−オリゴアデニル酸シンテターゼ、Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（例えば、デルタ）、オルニチンデカルボキラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核内ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ−４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４  ＴＮＦＲＳＦ４、またはＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ、例えば、アルファ、デルタ、ガンマ）、Ｐ−糖タンパク質（例えば、１）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ、例えば、アルファ、デルタ、ガンマ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えば、アルファ、ベータ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えば、アルファ、ベータ）、多面的薬物耐性輸送体、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）、Ｐｏｌｏ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、例えば、ＰＡＲＰ１、２および３）、黒色腫において優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、推定転写因子ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ−Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、プロテインＥ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、プロテインキナーゼ（ＰＫ、例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、癌原遺伝子セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＰＩＭ、例えば、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３）、Ｐ−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５−アルファ−レダクターゼ、Ｒａｆプロテインキナーゼ（例えば、１、Ｂ）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（例えば、ガンマ）、レチノイドＸ受容体��Ｒｈｅｂ（脳に豊富なＲａｓホモログ）ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連プロテインキナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（例えば、Ｍ２サブユニット）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｉ、ＩＩ）、Ｒｏｎ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ  Ｎａｎｔａｉｓ）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳ癌原遺伝子１、受容体型チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、ガンマ−セクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、筋小胞体カルシウムＡＴＰａｓｅ、第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質−２、セマフォリン−４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼ（ＴＢＫ、例えば、ＴＢＫ１）、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ、例えば、ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、６回膜貫通型前立腺上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体、ナトリウム・ヨウ素共輸送体、ナトリウム・リン酸共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（例えば、１、２、３、４、５）、ソニックヘッジホグタンパク質、セブンレスの息子（ＳＯＳ）、特異的タンパク質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（例えば、１、２）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体−１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子刺激因子タンパク質、間質細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（低分子ユビキチン様修飾因子）、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン−１、シヌクレインアルファ、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ゼータ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦベータ２リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン（例えば、アルファ１）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連死ドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ、例えば、１〜１３）、トポイソメラーゼ（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスフォーミング増殖因子（���ＧＦ、例えば、ベータ）キナーゼ、トランスフォーミング増殖因子ＴＧＦ−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ−２カルシウムシグナル伝達因子、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、トリプトファン５−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、例えば、アルファ、ベータ）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍サプレッサー候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、腫瘍特異的ネオ抗原、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ）受容体、チロシンプロテインキナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ−１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｖドメイン免疫グロブリンＴ細胞活性化抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦ−２受容体、ＶＥＧＦ−３受容体、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、癌原遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、Ｙｅｓ、Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子、またはこれらの任意の組合せ。
作用機序
【０５０２】
本明細書に記載される抗体および医薬組成物を、追加の治療剤の１つもしくは複数とともに使用することまたは追加の治療剤の１つもしくは複数と組み合わせることができる。治療剤を、それらの作用機序により、例えば以下の群に、カテゴリー分けすることができる：
−  代謝拮抗薬／抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログであるフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ−３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）、およびＴＡＳ−１１８；
−  プリンアナログ、葉酸アンタゴニスト（例えば、プララトレキサート）、および関連阻害剤；
−  抗増殖剤／抗有糸分裂剤、これには天然産物、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）、ならびに微小管撹乱物質、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）が含まれる；
−  ＤＮＡ傷害剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（merchlorethamine）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミド；
−  ＤＮＡ低メチル化剤、例えば、グアデシタビン（ＳＧＩ−１１０）、ＡＳＴＸ７２７；
−  抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）；
−  酵素、例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝させ、それら自体のアスパラギンを合成する能力がない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ；
−  抗血小板剤；
−  Ｂｃｌ−２を標的とするＤＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えば、ＰＮＴ２２５８；
−  潜在ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する薬剤、例えば、パノビノスタットおよびロミデプシン；
−  アスパラギナーゼ刺激剤、例えば、クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）、カラスパルガーゼペゴル；
−  汎Ｔｒｋ、ＲＯＳ１およびＡＬＫ阻害剤、例えば、エヌトレクチニブ、ＴＰＸ−０００５；
−  未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えば、アレクチニブ、セリチニブ；
−  抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよびアナログ（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）およびアナログ、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）；
−  抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗薬、例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）；
−  白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム、およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、およびアミノグルテチミド；
−  ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド）、およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
−  抗凝固薬、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビン阻害剤；
−  線維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレル；
−  抗遊走剤；
−  分泌抑制剤（ブレフェルジン）；
−  免疫抑制薬、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸塩；
−  増殖因子阻害剤、および血管内皮増殖因子阻害剤；
−  線維芽細胞増殖因子阻害剤、例えば、ＦＰＡ１４；
−  抗ＶＥＧＦＲ抗体、例えば、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＧＮＲ−０１１、タニビルマブ；
−  抗ＶＥＧＦ／ＤＤＬ４抗体、例えば、ＡＢＴ−１６５；
−  抗カドヘリン抗体、例えば、ＨＫＴ−２８８；
−  抗ＣＤ７０抗体、例えば、ＡＭＧ−１７２；抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体、例えば、ＡＢＢＶ−０８５、ＡＲＧＸ−１１０；
−  アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体；
−  アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ−ＫＲＡＳ−２．５Ｒｘ、ＥＺＮ−３０４２、ＲＸ−０２０１、ＩＯＮＩＳ−ＡＲ−２．５Ｒｘ、ＢＰ−１００（プレキシゲベルセン）、ＩＯＮＩＳ−ＳＴＡＴ３−２．５Ｒｘ；
−  ＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、例えば、ＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ−９１５０；
−  抗ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＭＥＤＩ３６１７、およびＬＹ３１２７８０４；
−  抗ＡＮＧ−１／ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＡＭＧ−７８０；
−  抗ＭＥＴ／ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＬＹ３１６４５３０；
−  抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＡＢＴ−４１４、ＡＭＧ−５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ−２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ−４１４）、トムゾツキシマブ、ＡＢＴ−８０６、ベクティビックス、モドツキシマブ、ＲＭ−１９２９；
−  抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば、エマクツズマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ−８２０、ＦＰＡ−００８（カビラリズマブ）；
−  抗ＣＤ４０抗体、例えば、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＡＰＸ−００５Ｍ、ＡＢＢＶ−４２８；
−  抗エンドグリン抗体、例えば、ＴＲＣ１０５（カロツキシマブ）；
−  抗ＣＤ４５抗体、例えば、１３１Ｉ−ＢＣ８（ｌｏｍａｂ−Ｂ）；
−  抗ＨＥＲ３抗体、例えば、ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０；
−  抗ＨＥＲ２抗体、例えば、マルゲツキシマブ、ＭＥＤＩ４２７６、ＢＡＴ−８００１；
−  抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１１４；
−  抗ＩＬ−３抗体、例えば、ＪＮＪ−５６０２２４７３；
−  抗ＯＸ４０抗体、例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＲＧ−７８８８、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＢＭＳ−９８６１７８、ＧＢＲ−８３８３、ＡＢＢＶ−３６８；
−  抗ＥｐｈＡ３抗体、例えば、ＫＢ−００４；
−  抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブ、ＩＧＮ−００２；
−  抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体、例えば、ＲＧ７８２８；
−  抗ＣＤ３７抗体、例えば、ＡＧＳ６７Ｅ、オトレルツズマブ（ＴＲＵ−０１６）；
−  抗ＥＮＰＰ３抗体、例えば、ＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ；
−  抗ＦＧＦＲ−３抗体、例えば、ＬＹ３０７６２２６、Ｂ−７０１；
−  抗ＦＧＦＲ−２抗体、例えば、ＧＡＬ−Ｆ２；
−  抗Ｃ５抗体、例えば、ＡＬＸＮ−１２１０；
−  抗ＣＤ２７抗体、例えば、バルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７）；
−  抗ＴＲＯＰ−２抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１３２；
−  抗ＮＫＧ２ａ抗体、例えば、モナリズマブ；
−  抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、ＨＭＢＤ−００２；
−  抗ＰＶＲＩＧ抗体、例えば、ＣＯＭ−７０１；
−  抗ＥｐＣＡＭ抗体、例えば、ＶＢ４−８４５；
−  抗ＢＣＭＡ抗体、例えば、ＧＳＫ−２８５７９１６；
−  抗ＣＥＡ抗体、例えば、ＲＧ−７８１３；
−  抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体、例えば、ＭＧＤ０１５；
−  抗葉酸受容体アルファ抗体、例えば、ＩＭＧＮ８５３；
−  ｅｐｈａ２阻害剤、例えば、ＭＭ−３１０；
−  抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、レラトリマブ（ＯＮＯ−４４８２）、ＬＡＧ−５２５、ＭＫ−４２８０、ＲＥＧＮ−３７６７；
−  ｒａｆキナーゼ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＲＡＦ−２６５；
−  ポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤、例えば、ＭＡＫ６８３；
−  抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ−２Ｒ抗体、例えば、ＲＧ７４６１；
−  抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体、例えば、ＲＧ７３８６；
−  抗フコシル−ＧＭ１抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６０１２；
−  ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、ラリメチニブ；
−  ＰＲＭＴ１阻害剤、例えば、ＭＳ２０３；
−  スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、オパガニブ；
−  ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤、例えば、ＢＣＩ−３３２；
−  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｍｅｒチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＲＸ−２８４３；
−  核赤血球系２関連因子２刺激剤、例えば、オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）；
−  トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤、例えば、ＬＯＸＯ−１９５、ＯＮＯ−７５７９；
−  抗ＩＣＯＳ抗体、例えば、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９；
−  抗ＤＲ５（ＴＲＡＩＬ２）抗体、例えば、ＤＳ−８２７３；
−  抗ＧＤ２抗体、例えば、ＡＰＮ−３０１；
−  抗インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、ＣＪＭ−１１２；
−  抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体、例えば、ＴＸ−２５０；
−  抗ＣＤ３８−Ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅ、例えば、ＴＡＫ５７３；
−  抗ムチン１抗体、例えば、ガチポツズマブ；
−  抗ＦＴＬ３抗体、例えば、フライシン、ＡＳＰ−１２３５；
−  抗ＦＬＴ３／ＣＤ３  ＢｉＴＥ抗体、例えば、ＡＭＧ−４２７；
−  ムチン１阻害剤、例えば、ＧＯ−２０３−２Ｃ；
−  ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、例えば、ＢＩＯ−１１００６；
−  葉酸アンタゴニスト、例えば、アルフォリチキソリン；
−  ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
−  リン酸化Ｐ６８阻害剤、例えば、ＲＸ−５９０２；
−  ＣＤ９５／ＴＮＦモジュレーター、例えば、オフラネルジーンオバデノベック；
−  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＡＢＴＬ−０８１２；
−  汎ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５３９１４；
−  ＰＩＭ／ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＮ−１７０３（ＳＥＬ−２４）；
−  ＩＬ−１２遺伝子刺激因子、例えば、ＥＧＥＮ−００１、タボキノゲンテルセプラスミド；
−  熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、ＴＡＳ−１１６、ＰＥＮ−８６６；
−  ＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト、例えば、ＭＰ−０２５０；
−  ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＴＡＫ−６５９（ミバボチニブ）；
−  ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００２；
−  ＪＡＫ３／ＪＡＫ１／ＴＢＫ１キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−１２９１２；
−  ＦＬＴ３チロシンキナーゼ、例えば、ＦＦ−１０１０１、ＨＭ−４３２３９、ＳＫＩ−Ｇ−８０１；
−  ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、例えば、ＣＤＸ−３０１；
−  ＥＧＦＲ／ＦＬＴ３／ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＫＬＢ−１０２８；
−  ＦＬＴ３／ＭＥＫ１阻害剤、例えば、Ｅ−６２０１；
−  ＩＬ−２４アンタゴニスト、例えば、ＡＤ−ＩＬ２４；
−  ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、例えば、ＲＧＴ−１００；
−  アエロリジン刺激因子、例えば、トプサリシン；
−  Ｐ−糖タンパク質１阻害剤、例えば、ＨＭ−３０１８１Ａ；
−  ＣＳＦ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＲＲＹ−３８２、ＢＬＺ−９４５；
−  ＣＣＲ８阻害剤、例えば、Ｉ−３０９、ＳＢ−６４９７０１、ＨＧ−１０１３、ＲＡＰ−３１０；
−  抗メソテリン抗体、例えば、ＳＥＬ−４０３；
−  チミジンキナーゼ刺激剤、例えば、アグラチマゲンベサデノベック；
−  Ｐｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤、例えばＰＣＭ−０７５；
−  ＴＬＲ−７アゴニスト、例えばＴＭＸ−１０１（イミキモド）；
−  ＮＥＤＤ８阻害剤、例えば、ペボネジスタット（ＭＬＮ−４９２４）、ＴＡＳ−４４６４；多面的経路モジュレーター、例えばアバドミド（ＣＣ−１２２）；
−  ＦｏｘＭ１阻害剤、例えばチオストレプトン；
−  抗ＭＵＣ１抗体、例えばＭａｂ−ＡＲ−２０．５；
−  抗ＣＤ３８抗体、例えば、イサツキシマブ、ＭＯＲ−２０２；
−  ＵＢＡ１阻害剤、例えば、ＴＡＫ−２４３；
−  Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＶＡＬ−２０１；
−  ＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤、例えばＶＤＡ−１１０２；
−  ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００３；
−  Ｅｌｆ４ａ阻害剤、例えば、ロヒニチブ、ｅＦＴ２２６；
−  ＴＰ５３遺伝子刺激因子、例えば、ａｄ−ｐ５３；
−  ＰＤ−Ｌ１／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＧＮＳ−１４８０（ラゼルチニブ）；
−  ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えばＰＦ−０６９３６３０８；
−  レチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）阻害剤、例えば、ＳＹ−１４２５；
−  ＳＩＲＴ３阻害剤、例えば、ＹＣ８−０２；
−  間質細胞由来因子１リガンド阻害剤、例えばオラプテセドペゴル（ＮＯＸ−Ａ１２）；
−  ＩＬ−４受容体モジュレーター、例えば、ＭＤＮＡ−５５；
−  アルギナーゼ−Ｉ刺激剤、例えば、ペグジラルギナーゼ；
−  トポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素誘導因子−１アルファ阻害剤、例えば、ＰＥＧ−ＳＮ３８（フィルテカンペゴル）；
−  低酸素誘導因子−１アルファ阻害剤、例えば、ＰＴ−２９７７、ＰＴ−２３８５；
−  ＣＤ１２２アゴニスト、例えばＮＫＴＲ−２１４；
−  ｐ５３腫瘍抑制タンパク質刺激因子、例えば、ケベトリン；
−  Ｍｄｍ４／Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＡＬＲＮ−６９２４；
−  キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えば、フィラネシブ（ＡＲＲＹ−５２０）；
−  ＣＤ８０−ｆｃ融合タンパク質阻害剤、例えば、ＦＰＴ−１５５；
−  メニンおよび混合系統白血病（ＭＬＬ）阻害剤、例えば、ＫＯ−５３９；
−  肝臓ｘ受容体アゴニスト、例えば、ＲＧＸ−１０４；
−  ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ＡＭ−００１０；
−  ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ−２阻害剤、例えば、バルリチニブ；
−  ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、ボロラニブ；
−  ＩＲＡＫ４阻害剤、例えば、ＣＡ−４９４８；
−  抗ＴＬＲ−２抗体、例えば、ＯＰＮ−３０５；
−  カルモジュリンモジュレーター、例えば、ＣＢＰ−５０１；
−  グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、レラコリラント（ＣＯＲＴ−１２５１３４）；
−  第２のミトコンドリア由来カスパーゼアクチベーター（ＳＭＡＣ）タンパク質阻害剤、例えば、ＢＩ−８９１０６５；
−  ラクトフェリンモジュレーター、例えば、ＬＴＸ−３１５；
−  Ｋｉｔチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ受容体アルファアンタゴニスト、例えば、ＤＣＣ−２６１８；
−  ＫＩＴ阻害剤、例えば、ＰＬＸ−９４８６；
−  エクスポーチン１阻害剤、例えば、エルタネクソル；
−  ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤、例えば、テセバチニブ；
−  抗ＣＤ３３抗体、例えば、ＩＭＧＮ−７７９；
−  抗ＫＭＡ抗体、例えば、ＭＤＸ−１０９７；
−  抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ−３３２１３６７、ＭＢＧ−４５３；
−  抗ＣＤ５５抗体、例えば、ＰＡＴ−ＳＣ１；
−  抗ＰＳＭＡ抗体、例えば、ＡＴＬ−１０１；
−  抗ＣＤ１００抗体、例えば、ＶＸ−１５；
−  抗ＥＰＨＡ３抗体、例えば、フィバツズマブ；
−  抗Ｅｒｂｂ抗体、例えば、ＣＤＸ−３３７９、ＨＬＸ−０２、セリバンツマブ；
−  抗ＡＰＲＩＬ抗体、例えば、ＢＩＯＮ−１３０１；
−  抗Ｔｉｇｉｔ抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６２０７、ＲＧ−６０５８；
−  ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、例えば、ＳＴＮＭ−０１；
−  ＲＡＳ阻害剤、例えば、ＮＥＯ−１００；
−  ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、例えば、ＯＰＳ−２０１；
−  ＣＥＢＰＡ遺伝子刺激剤、例えば、ＭＴＬ−５０１；
−  ＤＫＫ３遺伝子モジュレーター、例えば、ＭＴＧ−２０１；
−  ｐ７０ｓ６ｋ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２３６３３１８Ａ；
−  メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、例えば、Ｍ８８９１、ＡＰＬ−１２０２；
−  アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５阻害剤、例えば、ＧＳＫ−３３２６５９５；
−  抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７７、ＳＣＨ−９００４７５、ランブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）、ピディリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７（チスレリズマブ）、ＧＬＳ−０１０（ＷＢＰ−３０５５）、ＡＫ−１０３（ＨＸ−００８）、ＣＳ−１００３、ＨＬＸ−１０、ＭＧＡ−０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＲＥＧＮ−２８１０（セミプリマブ）、ＪＳ−００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＬＺＭ−００９、ＢＣＤ−１００、ＬＹ−３３０００５４、ＳＨＲ−１２０１、ＳＨＲ−１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ−０２１、ＡＢＢＶ−１８１、ＡＫ−１０５、ＰＤ１−ＰＩＫ、ＢＡＴ−１３０６、ならびに抗プログラム死−リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）、アベルマブ、ＣＫ−３０１、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ−０６８０、ＣＸ−０７２、ＣＢＴ−５０２、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）、ＴＳＲ−０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ−２３１１、ＪＴＸ−４０１４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＳ−１００１（ＷＢＰ−３１５５、ＫＮ−０３５、ＩＢＩ−３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ−２０、ＫＬ−Ａ１６７、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＳＴＩ−Ａ１０１５（ＩＭＣ−００１）、ＢＣＤ−１３５、ＦＡＺ−０５３、およびＭＤＸ１１０５−０１；
−  ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、例えば、ＣＡ−１７０；
−  ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、ＧＳ−４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＧＳ−４２２４；
−  抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβ抗体、例えば、Ｍ−７８２４；
−  抗トランスフェリン抗体、例えば、ＣＸ−２０２９；
−  抗ＩＬ−８（インターロイキン−８）抗体、例えば、ＨｕＭａｘ−Ｉｎｆｌａｍ；
−  ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症）阻害剤、例えば、ＡＺＤ０１５６；
−  ＣＨＫ１阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ）、ＳＲＡ７３７、ＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２）；
−  ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、ＢＬ−８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサフォル（ＴＧ−００５４）、Ｘ４Ｐ−００２、Ｘ４Ｐ−００１−ＩＯ；
−  ＥＸＨ２阻害剤、例えば、ＧＳＫ２８１６１２６；ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０）；
−  ＫＤＭ１阻害剤、例えば、ＯＲＹ−１００１、ＩＭＧ−７２８９、ＩＮＣＢ−５９８７２、ＧＳＫ−２８７９５５２；
−  ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９；
−  ＧＭ−ＣＳＦ抗体、例えば、レンジルマブ；
−  ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネジセルチブ）、ＶＸ−９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ−０１）；
−  プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＸＳ−１９６、ソトラスタウリン；
−  選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、例えば、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、エラケストラント（ＲＡＤ−１９０１）およびＡＺＤ９４９６；
−  選択的エストロゲン受容体共有結合型アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡ）、例えば、Ｈ３Ｂ−６５４５；
−  選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、例えば、ＧＴＸ−０２４、ダロルタミド；
−  トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）キナーゼアンタゴニスト、例えば、ガルニセルチブ；
−  抗トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）抗体、例えば、ＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３、ＸＯＭＡ０８９；
−  二特異性抗体、例えば、ＭＭ−１４１（ＩＧＦ−１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ−１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ−６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ−３４３（ＣＤ−１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ−６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ−２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ−９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、バヌシズマブ（vancizumab）（アンジオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ−０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ−１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ−１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ−１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ−１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ−０８１９、ＪＮＪ−７５６４（ＣＤ３／ｈｅｍｅ）、ＡＭＧ−７５７（ＤＬＬ３−ＣＤ３）、ＭＧＤ−０１３（ＰＤ−１／ＬＡＧ−３）、ＦＳ−１１８（ＬＡＧ−３／ＰＤ−Ｌ１）、ＭＧＤ−０１９（ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４）、ＫＮ−０４６（ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４）、ＭＥＤＩ−５７５２（ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１）、ＲＯ−７１２１６６１（ＰＤ−１／ＴＩＭ−３）、ＸｍＡｂ−２０７１７（ＰＤ−１／ＣＴＬＡ−４）、ＡＫ−１０４（ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１）、ＡＭＧ−３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ−４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ−８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ−６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ−００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、およびＭＧＤ−００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）；
−  突然変異型選択的ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＰＦ−０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ−００１０、ＢＩ−１４８２６９４；
−  抗ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質）抗体、例えば、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ−１５４、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−１２４８、ＧＷＮ−３２３；
−  抗デルタ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体、例えば、ロバルピツズマブテシリン；
−  抗クラスタリン抗体、例えば、ＡＢ−１６Ｂ５；
−  抗エフリン−Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体、例えば、ＰＦ−０６６４７２６３；
−  抗ＲＡＮＫＬ抗体、例えば、デノスマブ；
−  抗メソテリン抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６１４８、抗ＭＳＬＮ−ＭＭＡＥ；
−  抗ナトリウム・リン酸共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体、例えば、リファスツズマブ；
−  抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、例えば、ＡＢＢＶ−３９９；
−  アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰＩ−４４４、ＡＺＤ−４６３５、プレラデナント、ＰＢＦ−５０９；
−  アルファ−ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤、例えば、ＣＰＩ−６１３；
−  ＸＰＯ１阻害剤、例えば、セリネクソール（ＫＰＴ−３３０）；
−  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤、例えば、エナシデニブ（ＡＧ−２２１）；
−  ＩＤＨ１阻害剤、例えば、ＡＧ−１２０、およびＡＧ−８８１（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）、ＩＤＨ−３０５、ＢＡＹ−１４３６０３２；
−  インターロイキン−３受容体（ＩＬ−３Ｒ）モジュレーター、例えば、ＳＬ−４０１；
−  アルギニンデイミナーゼ刺激剤、例えば、ペグアルギミナーゼ（ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０）；
−  抗体−薬物コンジュゲート、例えば、ＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ、グアニリルシクラーゼＣ）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、カドサイラ（Kadcycla））、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ｈＣＤ７４−ＤＯＸ）、ブレンツキシマブベドチン、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ポラツズマブベドチン、ＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ３４１９、サシツズマブゴビテカン（isactuzumab  govitecan）、エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＡＳＧ−１５ＭＥ、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブデルクステカン）、２２５Ａｃ−リンツズマブ、Ｕ３−１４０２、１７７Ｌｕ−テトラキセタン−テツロマブ（tetraxetan-tetuloma）、チソツマブベドチン、アネツマブラブタンシン、ＣＸ−２００９、ＳＡＲ−５６６６５８、Ｗ−０１０１、ポラツズマブベドチン、ＡＢＢＶ−０８５；
−  クローディン−１８阻害剤、例えば、クローディキシマブ；
−  β−カテニン阻害剤、例えば、ＣＷＰ−２９１；
−  抗ＣＤ７３抗体、例えば、ＭＥＤＩ−９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ−００６、ＩＰＨ−５３、ＢＭＳ−９８６１７９、ＮＺＶ−９３０；
−  ＣＤ７３阻害剤、例えば、ＡＢ−６８０、ＰＳＢ−１２３７９、ＰＳＢ−１２４４１、ＰＳＢ−１２４２５、ＣＢ−７０８；
−  ＣＤ３９／ＣＤ７３阻害剤、例えば、ＰＢＦ−１６６２；
−  ケモカイン受容体２（ＣＣＲ）阻害剤、例えば、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＣＸ−８７２、ＢＭＳ−８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）；
−  チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＯＮＸ−０８０１；
−  ＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤、例えば、ロルラチニブ；
−  タンキラーゼ阻害剤、例えば、Ｇ００７−ＬＫ；
−  Ｍｄｍ２  ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＣＭＧ−０９７、ＨＤＭ−２０１；
−  ｃ−ＰＩＭ阻害剤、例えば、ＰＩＭ４４７；
−  ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＰＬＸ８３９４；
−  スフィンゴシンキナーゼ−２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）；
−  細胞周期阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＭＥＫ１／２）、およびサパシタビン；
−  ＡＫＴ阻害剤、例えば、ＭＫ−２２０６、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＡＺＤ５３６３、およびＡＲＱ−０９２、カピバセルチブ、トリシリビン；
−  抗ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４）阻害剤、例えば、トレメリムマブ、ＢＭＳ−９８６２１８；
−  ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ＡＭＧ−３３７、サボリチニブ、チバンチニブ（ＡＲＱ−１９７）、カプマチニブ、およびテポチニブ、ＡＢＴ−７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ−２０８、ＪＮＪ−３８８７７６１８（ＯＭＯ−１）、メレスチニブ、ＨＱＰ−８３６１；
−  ｃ−Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−８１７３７８、ＴＡＳ−１１５；
−  ｃ−Ｍｅｔ／ＲＯＮ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７７７６０７；
−  ｃ−Ｍｅｔ／ＶＥＧＦ２／ＡＸＬ／ＲＯＮ／Ｍｅｒ／ＦＬＴ３阻害剤、例えば、ＣＴ−０５３（ニンゲチニブ）；
−  ｃ−Ｋｉｔ／ＶＥＧＦＲ２／ＰＤＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ３／ＦＬＴ１／ＦＬＴ３阻害剤、例えば、ＳＨＲ−１０２０（ファミチニブＬ−リンゴ酸塩）；
−  ＢＲＡＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−２８３；
−  ｂｃｒ／ａｂｌ阻害剤、例えば、レバスチニブ、アスシミニブ；
−  ＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤、例えば、ｅＦＴ−５０８；
−  ｍＴＯＲ阻害剤／チトクロムＰ４５０  ３Ａ４刺激剤、例えば、ＴＹＭＥ−８８；
−  リジン特異的デメチラーゼ−１（ＬＳＤ１）阻害剤、例えば、ＣＣ−９００１１；
−  汎ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＴＡＫ−５８０；
−  Ｒａｆ／ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＲＧ７３０４；
−  ＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴおよびＦＬＴ３阻害剤、例えば、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）；
−  キナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ；
−  Ｅセレクチンアンタゴニスト、例えば、ＧＭＩ−１２７１；
−  分化誘導剤、例えば、トレチノイン；
−  上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）；
−  トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ−６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ−００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ−１１４）；
−  コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン；
−  増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
−  ヌクレオシドアナログ、例えば、ＤＦＰ−１０９１７；
−  Ａｘｌ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−３２４（ベムセンチニブ）、ＳＬＣ−０２１１；
−  ＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ−０１０、ＡＺＤ−５１５３、ＡＢＴ−７６７、ＢＭＳ−９８６１５８、ＣＣ−９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ）、ＮＨＷＤ−８７０、ＯＤＭ−２０７、ＧＳＫ−２８２０１５１、ＧＳＫ−１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ−１１０１、ＲＧ−６１４６、ＣＣ−９００１０、ミベブレシブ、ＢＩ−８９４９９９、ＰＬＸ−２８５３、ＰＬＸ−５１１０７、ＣＰＩ−０６１０、ＧＳ−５８２９；
−  ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ−７６７、ＢＧＢ−２９０；
−  プロテアソーム阻害剤、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ；
−  グルタミナーゼ阻害剤、例えば、ＣＢ−８３９；
−  ワクチン、例えば、ペプチドワクチンＴＧ−０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ−３０１、ＧＡＬＥ−３０２、ネリペピムト−ｓ、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ−７８８８、ＴＰＩＶ−２００、ＰＶＸ−４１０、ＶＸＬ−１００、ＤＰＸ−Ｅ７、ＩＳＡ−１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ−２１０１、ガリンペピムト−Ｓ、ＳＶＮ５３−６７／Ｍ５７−ＫＬＨ、ＩＭＵ−１３１；細菌ベクターワクチン、例えば、ＣＲＳ−２０７／ＧＶＡＸ、アクサリモジーンフィロリスバック（ＡＤＸＳ１１−００１）；アデノウイルスベクターワクチン、例えば、ナドファラゲンフィラデノベク；自己Ｇｐ９６ワクチン；樹状細胞ワクチン、例えば、ＣＶａｃｔｍ、スタプルデンセル−Ｔ、エルトラプルデンセル−Ｔ、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ロカプルデンセル−Ｔ（ＡＧＳ−００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃｔｍ、スタプルデンセル−Ｔ、エルトラプルデンセル−Ｔ、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ＡＤＸＳ３１−１４２；腫瘍溶解性ワクチン、例えば、タリモジーンラハーパレプベック、ペキサスチモジンデバシレプベク、ＧＬ−ＯＮＣ１、ＭＧ１−ＭＡ３、パルボウイルスＨ−１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノツシレブ、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ−００２（ＴＧ−１０４２）；治療用ワクチン、例えば、ＣＶＡＣ−３０１、ＣＭＰ−００１、ＰＦ−０６７５３５１２、ＶＢＩ−１９０１、ＴＧ−４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘ（商標）；腫瘍細胞ワクチン、例えば、Ｖｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ−１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ−Ｌワクチン；生弱毒化、組換え、血清型１ポリオウイルスワクチン、例えば、ＰＶＳ−ＲＩＰＯ；アダグロキサドシモレニン；ＭＥＤＩ−０４５７；腫瘍由来、高オートファゴソーム含有がんワクチンであるＤＰＶ−００１；ＲＮＡワクチン、例えば、ＣＶ−９２０９、ＬＶ−３０５；ＤＮＡワクチン、例えば、ＭＥＤＩ−０４５７、ＭＶＩ−８１６、ＩＮＯ−５４０１；ｐ５３を発現する改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン、例えば、ＭＶＡ−ｐ５３；ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ；ＢｒｉａＶａｘ（商標）；ＧＩ−６３０１；ＧＩ−６２０７；ＧＩ−４０００；
−  抗ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）抗体、例えば、デムシズマブ；
−  ＳＴＡＴ−３阻害剤、例えば、ナパブカシン（ＢＢＩ−６０８）；
−  ＡＴＰａｓｅ  ｐ９７阻害剤、例えば、ＣＢ−５０８３；
−  スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤、例えば、Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、旧名ＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０、およびイトラコナゾール；
−  インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ  ＩＦＮアルファ−２ｂ）、マルチフェロン（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ  １ｂ、ロフェロン−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンアルファ−２ａバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ  ２Ａ）、インターフェロンアルファ−２ｂバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｋａｗｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ペグ化インターフェロンアルファ−１ｂ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂバイオ後続品（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンアルファ−１ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−２ａ、組換えヒトインターフェロンアルファ−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮアルファ２ｂコンジュゲート、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ−１０１）、およびインターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ−１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）；
−  インターフェロンガンマリガンドモジュレーター、例えば、インターフェロンガンマ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ  １００）；
−  ＩＬ−６受容体モジュレーター、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ、ＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）；
−  テロメラーゼモジュレーター、例えば、テルトモチド（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−６３９３５９３７）；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２、ＲＸ−３１１７、ＲＲｘ−００１、およびアザシチジン；
−  ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えば、ピクサントロンおよびソブゾキサン；
−  Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、例えば、ＡＢＴ−２６３、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７、およびＡＴ−１０１；
−  Ｎｏｔｃｈ阻害剤、例えば、ＬＹ３０３９４７８（クレニガセスタット）、タレクスツマブ（抗Ｎｏｔｃｈ２／３）、ＢＭＳ−９０６０２４；
−  抗ミオスタチン阻害剤、例えば、ランドグロズマブ；
−  ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えば、ＰＥＧＰＨ−２０；
−  Ｗｎｔ経路阻害剤、例えば、ＳＭ−０４７５５、ＰＲＩ−７２４、ＷＮＴ−９７４；
−  ガンマ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＰＦ−０３０８４０１４、ＭＫ−０７５２、ＲＯ−４９２９０９７；
−  Ｇｒｂ−２（増殖因子受容体結合タンパク質−２）阻害剤、例えば、ＢＰ１００１；
−  ＴＲＡＩＬ経路誘導化合物、例えば、ＯＮＣ２０１、ＡＢＢＶ−６２１；
−  接着斑キナーゼ阻害剤、例えば、ＶＳ−４７１８、デファクチニブ、ＧＳＫ２２５６０９８；
−  ヘッジホッグ阻害剤、例えば、サリデギブ、ソニデギブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブおよびビスモデギブ；
−  オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）、およびＡＺＤ−２８１１、ＡＭＧ−９００、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６；
−  ＨＳＰＢ１モジュレーター（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）、例えば、ブリブジン、アパトルセン；
−  ＡＴＲ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ−８０３、ＶＸ−９７０（ベルゾセルチブ）およびＶＸ−９７０；
−  ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、サパニセルチブおよびビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ＭＥ−３４４；
−  ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、オミパリシブ、ＲＧ６１１４；
−  Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、ＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ５４２２；
−  マウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）癌遺伝子阻害剤、例えば、ＤＳ−３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ−２３２、ＨＤＭ２０１、およびイダサヌトリン（ＲＧ７３８８）；
−  ＣＤ１３７アゴニスト、例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）；
−  ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１；
−  ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ＦＧＦ−４０１、ＩＮＣＢ−０５４８２８、ＢＡＹ−１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５、Ｄｅｂｉｏ−１３４７；
−  脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
−  抗ＫＩＲモノクローナル抗体、例えば、リリルマブ（ＩＰＨ−２１０２）、ＩＰＨ−４１０２；
−  抗原ＣＤ１９阻害剤、例えば、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ−５５１、ＡＦＭ−１１、イネビリズマブ；
−  ＣＤ４４結合剤、例えば、Ａ６；
−  プロテインホスファターゼ（protein  phosphatease）２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤、例えば、ＬＢ−１００；
−  ＣＹＰ１７阻害剤、例えば、セビテロネル（ＶＴ−４６４）、ＡＳＮ−００１、ＯＤＭ−２０４、ＣＦＧ９２０、アビラテロン酢酸エステル；
−  ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＩＲＸ４２０４；
−  ヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト、例えば、タラデギブ、パチデギブ；
−  補体Ｃ３モジュレーター、例えば、Ｉｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ；
−  ＩＬ−１５アゴニスト、例えば、ＡＬＴ−８０３、ＮＫＴＲ−２５５、およびｈｅｔＩＬ−１５；
−  ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー）阻害剤、例えば、タゼメトスタット、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ−２８１６１２６；
−  腫瘍溶解性ウイルス、例えば、ペラレオレプ、ＣＧ−００７０、ＭＶ−ＮＩＳ療法、ＨＳＶ−１７１６、ＤＳ−１６４７、ＶＣＮ−０１、ＯＮＣＯＳ−１０２、ＴＢＩ−１４０１、タサデノツレブ（ＤＮＸ−２４０１）、ボシマジンアミレトロレプベク、ＲＰ−１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ−７０３、ＯＢＰ−３０１；
−  ＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、ピノメトスタット（ＥＰＺ−５６７６）；
−  毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター；
−  ＤＮＡプラスミド、例えば、ＢＣ−８１９；
−  ＰＬＫ  １、２および３のＰＬＫ阻害剤、例えば、ボラセルチブ（ＰＬＫ１）；
−  ＷＥＥ１阻害剤、例えば、ＡＺＤ−１７７５（アダボセルチブ）；
−  Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８、ＫＤ０２５；
−  ＥＲＫ阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０９９４、ＬＹ３２１４９９６、ＭＫ−８３５３；
−  ＩＡＰ阻害剤、例えば、ＡＳＴＸ６６０、ｄｅｂｉｏ−１１４３、ビリナパント、ＡＰＧ−１３８７、ＬＣＬ−１６１；
−  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルルビネクテジン（ＰＭ−１１８３）、ＣＸ−５４６１；
−  チューブリン阻害剤、例えば、ＰＭ−１８４、ＢＡＬ−１０１５５３（リサバンブリン）、およびＯＸＩ−４５０３、フルオラパシン（ＡＣ−０００１）、プリナブリン；
−  Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬ４）アゴニスト、例えば、Ｇ１００、ＧＳＫ１７９５０９１、およびＰＥＰＡ−１０；
−  伸長因子１アルファ２阻害剤、例えば、プリチデプシン；
−  ＣＤ９５阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１０１、ＡＰＯ−０１０、アスネルセプト；
−  ＷＴ１阻害剤、例えば、ＤＳＰ−７８８８；
−  スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤、例えば、Ｈ３Ｂ−８８００；
−  ＰＤＧＦＲアルファ／ＫＩＴ突然変異体特異的阻害剤、例えば、ＢＬＵ−２８５；
−  レチノイドＺ受容体ガンマ（ＲＯＲγ）アゴニスト、例えば、ＬＹＣ−５５７１６；
−  骨髄性細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子の阻害剤、例えば、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５、ＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ−１２１０４７７、ＵＭＩ−７７、ＪＫＹ−５−０３７；ならびにＷＯ２０１６０３３４８６、ＷＯ２０１７１４７４１０およびＷＯ２０１８１８３４１８に記載されているものを含むテトラヒドロナフタレン誘導体；
−  タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１またはＳＨＰ２）の阻害剤、例えば、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８、ＲＭＣ−４６３０；ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＷＯ−２０１８１７２９８４およびＷＯ−２０１７２１１３０３に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
−  造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤；造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤の例としては、ＷＯ−２０１８１８３９５６、ＷＯ−２０１８１８３９６４、ＷＯ−２０１８１６７１４７、ＷＯ−２０１８１８３９６４、ＷＯ−２０１６２０５９４２、ＷＯ−２０１８０４９２１４、ＷＯ−２０１８０４９２００、ＷＯ−２０１８０４９１９１、ＷＯ−２０１８１０２３６６、ＷＯ−２０１８０４９１５２およびＷＯ−２０１６０９０３００に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
−  アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤；ＡＳＫ阻害剤は、ＡＳＫ１阻害剤を含む；ＡＳＫ１阻害剤の例としては、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
−  ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤：ＢＴＫ阻害剤の例としては、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ−３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ−２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ−４０５９）、ＰＲＮ−１００８、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、ＴＡＫ−０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ−５３１、ＳＨＲ−１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ−１２、ＴＡＳ−５３１５が挙げられるが、これらに限定されない；
−  表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤：ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７  ｍＡｂｓ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７  ｍＡｂｓ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８、およびＴＴＩ−６２１が挙げられるが、これらに限定されない；
−  サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ  １、２、３、４、６、７および９の阻害剤、例えば、アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ−７５１９、ジナシクリブ、イブランス、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソール、ＵＣＮ−０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ−７００１、ＳＹ−１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブ、およびＴＧ−０２を含む；
−  ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤：ＤＤＲ阻害剤は、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤を含む；ＤＤＲ阻害剤の例としては、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（武田薬品工業株式会社）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（中外製薬株式会社）、およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない；
−  インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤：ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９に基づくワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２、ＢＭＳ−９８６２０５、およびｓｈＩＤＯ−ＳＴ、ＥＯＳ−２００２７１、ＫＨＫ−２４５５、ＬＹ−３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない；
−  ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤：ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３を阻害する；ＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧名タソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、およびＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない；
−  リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤：ＬＯＸＬ阻害剤は、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤を含む；ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない；ＬＯＸＬ２阻害剤の例としてはＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない；
−  マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤：ＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１〜１０の阻害剤を含む；ＭＭＰ９阻害剤の例としては、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ  ３２−３５５５）、ＧＳ−５７４５（アンデカリキシマブ）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
−  マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＭＥＫ阻害剤は、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ユプロセルチブ＋トラメチニブ、ＰＤ−０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ−９０００３、レファメチニブを含む；
−  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎ＰＩ３Ｋの阻害剤を含む；ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００７７、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、ＲＰ６５３０、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブ）、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない；
−  チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）：ＴＫＩは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ならびに線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の受容体を標的とし得る；ＴＫＩの例としては、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ、ファミチニブＬ−リンゴ酸塩（ＭＡＣ−４）、チボザニブ（tivoanib）、ＴＨ−４０００、およびＭＥＤＩ−５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない；ＴＫＩは、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）も標的とし得る；ＳＹＫ阻害剤の例としては、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルデュラチニブ（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ、ホスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（Ｒ４０６）、ならびにＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよびＵＳ２０１５／０１７５６１６に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター
【０５０３】
一実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲモジュレーターである。ＴＬＲモジュレーターは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーターを含み得る。
【０５０４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体または抗原結合性断片は、ＴＬＲアゴニストと組み合わせられる。ＴＬＲアゴニストの例としては、限定ではないが、ベサトリモド（ＧＳ−９６２０）、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ−０５０９、ＡＬ−０３４、Ｇ−１００、コビトリモド、ＡＳＴ−００８、モトリモド、ＧＳＫ−１７９５０９１、ＧＳＫ−２２４５０３５、ＶＴＸ−１４６３、ＧＳ−９６８８、ＬＨＣ−１６５、ＢＤＢ−００１、ＲＧ−７８５４、テルラトリモドが挙げられる。追加の例としては、米国特許第８，３６７，６７０号に記載されている化合物、および米国特許出願公開第２０１６／０２８９２２９号に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明の抗体を、ベサトリモドなどのＴＬＲ７アゴニストと組み合わせることができる。別の実施形態では、本発明の抗体をＴＬＲ８アゴニストと組み合わせることができる。
【０５０５】
ＴＬＲ３モジュレーターの例としては、リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、およびＮＤ−１．１が挙げられる。ＴＬＲ７モジュレーターの例としては、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。ＴＬＲ８モジュレーターの例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられる。ＴＬＲ９モジュレーターの例としては、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフィトリモド（leftolimod）（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモド、およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０が挙げられる。
【０５０６】
ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ−９６８８、ＶＴＸ−１４６３、およびＶＴＸ−７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０７】
ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ−００８、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ−１６０１、およびＰＵＬ−０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤
【０５０８】
すなわち、化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン（methylamelamines）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホルホルアミド、トリエチレンチオホルホルアミド、およびトリメチロールメラミン（trimemylolomelamine）など；アセトゲニン類、特に、ブラタシンおよびブラタシノン；カンプトテシン、例えば合成アナログトポテカンなど；ブリオスタチン、カリスタチン；ＣＣ−１０６５、例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログなど；クリプトフィシン、特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン；デュオカルマイシン、例えば、合成アナログＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩなど；エリュテロビン；５−アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン（foremustine）、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗体（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１）、ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡなど、ビスホスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（carninomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトン；副腎皮質ホルモン合成阻害薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタン；葉酸補充薬（folic  acid  replinishers）、例えばフォリン酸（frolinic  acid）；放射線療法剤、例えばラジウム−２２３；トリコテセン、特に、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ（verracurin  A）、ロリジンＡ、およびアングイジン；タキソイドまたはタキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ−０１４、テセタキセル；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、ＮＣ−６００４ナノプラチン；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン（2,2',2''-tricUorotriemylamine）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（thiopeta）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（vancristine）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（xeoloda）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＮＵＣ−１０３１；ＦＯＬＦＯＸ（５−フウルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）レジメン（例えば、ＦＯＬＦＯＸ−４、ＦＯＬＦＯＸ−６、改良ＦＯＬＦＯＸ−６（ｍＦＯＬＦＯＸ−６）、ＦＯＬＦＯＸ−７）、ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）；ならびに上記のもののいずれかについての薬学的に許容され���塩、酸または誘導体。
抗ホルモン剤
【０５０９】
抗エストロゲン剤およびＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【０５１０】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロール酢酸エステル（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【０５１１】
抗アンドロゲン剤の例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ−２０１、ＡＰＣ−１００、ＯＤＭ−２０４が挙げられる。
【０５１２】
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例としては、オナプリストンが挙げられる。
抗血管新生剤
【０５１３】
抗血管新生剤としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテイナーゼ阻害物質１、組織メタロプロテイナーゼ阻害物質２、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製されたもの）、硫酸化多糖・ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、基質代謝のモジュレーター（プロリンアナログ、例えば、１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリンを含む）、フマル酸α，α’−ジピリジル，ベータ−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、ニワトリメタロプロテイナーゼ−３阻害剤（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、ベータ−１−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ−９４、Ｓ１００Ａ９阻害剤、例えばタスキニモドが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生増殖因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。
抗線維化剤
【０５１４】
抗線維化剤は、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物；ならびにリシルオキシダーゼの阻害剤とコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用とに関するＵＳ４９６５２８８、および様々な病的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関するＵＳ４９９７８５４に開示されている化合物を、これらに限定されないが、含み、これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−またはブロモ−アルキルアミンなどの化合物に関するＵＳ４９４３５９３；ＵＳ５０２１４５６；ＵＳ５０５９７１４；ＵＳ５１２０７６４；ＵＳ５１８２２９７；２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関するＵＳ５２５２６０８；およびＵＳ２００４−０２４８８７１に記載されており、これらの参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５１５】
例示的な抗線維化剤としては、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、さらに特に、カルボニルとの結合後に共鳴により安定化された生成物を生じさせるもの、例えば、次の第一級アミン：エミレンマミン（emylenemamine）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体；アミノニトリル、例えば、ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミン；不飽和または飽和ハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、およびｐ−ハロベンジルアミン；ならびにセレノホモシステインラクトンも挙げられる。
【０５１６】
他の抗線維化剤は、細胞に浸透するまたは浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤が含まれる。例としては、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミン、ならびにそのアナログ、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（sulphurate）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（sulphanate）、および４−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物が挙げられる。
免疫療法剤
【０５１７】
免疫療法剤は、患者を処置するのに好適な治療用抗体を含むが、そのような治療用抗体に限定されない。治療用抗体の一部の例としては、アバゴボマブ、ＡＢＰ−９８０、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６、およびＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ−８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、および３Ｆ８が、挙げられる。
【０５１８】
例示的な治療用抗体を、さらに、インジウム−１１１、イットリウム−９０もしくはヨウ素−１３１などの放射性同位元素粒子で標識することができ、またはそのような放射性同位元素粒子と組み合わせることができる。
がん遺伝子療法および細胞療法
【０５１９】
がん遺伝子療法および細胞療法には、突然変異または変化された遺伝子を置換するためにがん細胞への正常遺伝子の挿入；突然変異された遺伝子をサイレントするための遺伝子改変；がん細胞を直接死滅させるための遺伝学的アプローチが含まれ；がん細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するために、またはがん細胞を死滅させるために患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化するために、またはがん細胞を見つけて死滅させるために設計された免疫細胞の注入；がんに対する内因性免疫応答性をさらに変化させるために細胞活性を改変するための遺伝学的アプローチが含まれる。
遺伝子エディター
【０５２０】
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法およびＴＣＲ−Ｔ細胞療法
【０５２１】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ＣＡＲが腫瘍抗原結合ドメインを含む集団。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。ＴＣＲ−Ｔ細胞は、腫瘍細胞の表面に存在する腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作される。細胞は、自家または同種であり得る。
【０５２２】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
【０５２３】
一部の実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、または一次シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインの両方を含む。
【０５２４】
一部の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通のＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、およびＤＡＰ１２からなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
【０５２５】
一部の実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−Ｉ）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１  １ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１  １ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１  １ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１  １ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質の機能ドメインを含む。
【０５２６】
一部実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１  １ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒｕ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１  １ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１  １ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１  １ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１  １ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、およびＮＫＧ２Ｃからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。
【０５２７】
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、腫瘍抗原と結合する。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１またはＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮細胞増殖因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−８）ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｉｐ（１−４）ｂＤＧＩｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ  Ａｇ）または（ＧａＩＮＡｃｕ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；Ｆｍｓ様、チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２（ＩＬ−１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシンまたはＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ−ベータ）；ステージ特異的胚性抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体アルファ；受容体チロシン−タンパク質キナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロテアーゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）；炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、ベータタイプ、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；ブレークポイントクラスター領域（ＢＣＲ）およびＡｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルス腫瘍遺伝子ホモログ１（Ａｂ１）（ｂｃｒ−ａｂ１）からなる腫瘍遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺の６つの膜貫通上皮抗原Ｉ（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；染色体Ｘオープンリーディング���レーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳ  ＩＥ２）；ＴＣＲガンマ変更リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫がん精巣抗原−１（ＭＡＤＣＴ−１）；黒色腫がん精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３、（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１またはガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座ブレークポイント；アポトーシスの黒色腫阻害剤（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；対合したボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性がん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロームＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ  ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたは刷り込み部位のレギュレーターの兄弟）、Ｔ細胞３によって認識される扁平上皮癌抗原（ＳＡＲＴ３）；対合したボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ  Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘブレークポイント２（ＳＳＸ２）；高度な糖化最終産物の受容体（ＲＡＧＥ−Ｉ）；腎ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０−２突然変異（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）を含むＥＧＦ様モジュール；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。
【０５２８】
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＢＭＣＡ、ＣＡ−１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ−ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ−１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＨＥＲ１−ＨＥＲ２の組み合わせ、ＨＥＲ２−ＨＥＲ３組み合わせ、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＷ−ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−１１Ｒアルファ、ＩＬ−１３Ｒ−アルファ２、ＩＬ−２、ＩＬ−２２Ｒ−アルファ、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１−ＣＡＭ、Ｌ１−細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＭＡＧＥ  Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ−１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ−３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ−Ｉ、Ｇタンパク質共役受容体、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子生成物、抗葉酸受容体、ｃ−Ｍｅｔ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ１）、エフリンＢ２、上皮性腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児性アセチルコリンｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、カッパ鎖、カッパ軽鎖、ｋｄｒ、ラムダ鎖、リビン、メラノーマ関連抗原、メソセリン、マウス２分２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、突然変異ｐ５３、突然変異ｒａｓ、壊死抗原、がん胎児性抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２−ミクロギブイン、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。
【０５２９】
細胞療法の非限定的な例は、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、（ＢＰＸ−５０１）ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ  米国特許第９，０８９，５２０号、国際公開第ＷＯ２０１６／１００２３６号、ＡＵ−１０５、ＡＣＴＲ−０８７、活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＭＧ−４１０１、ＡＵ−１０１、ＢＰＸ−６０１、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞、Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ＰＮＫ−００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ−１５０４、ＥＴ−１５０１、ＥＴ−１５０２、ＥＴ−１９０、ＣＤ１９−ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ−１０５０処置骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ−９２細胞、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス導入ｈｕＣＡＲＴ−ｍｅｓｏ細胞、ＣＡＲＴ−２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９−２８ｚ／４−１ＢＢＬ  ＣＡＲ  Ｔ細胞、自己４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ  Ｔ細胞、ＣＣＲ５−ＳＢＣ−７２８−ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４−１ＢＢＺ、ＣＨ−２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ−ＮＹ−ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２、ＩＭＡ−１０１、ＩＭＡ−２０１、ＣＡＲＭＡ−０５０８、ＴＴ−１８、ＣＭＤ−５０１、ＣＭＤ−５０３、ＣＭＤ−５０４、ＣＭＤ−５０２、ＣＭＤ−６０１、ＣＭＤ−６０２、ＣＳＧ−００５である。
【０５３０】
ある特定の実施形態では、細胞療法は、アルファ−フェトプロテイン、例えば、ＥＴ−１４０２、およびＡＦＰ−ＴＣＲ；炭疽毒素受容体１、例えば、抗ＴＥＭ８  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法；Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、例えば、ｂｂ−２１２１、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、ＫＩＴＥ−５８５、ＭＣＭ−９９８、ＬＣＡＲ−Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＳＥＡ−ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１、およびＡＵＴＯ−２（ＡＰＲＩＬ−ＣＡＲ）；抗ＣＬＬ−１抗体、例えば、ＫＩＴＥ−７９６；抗ＰＤ−Ｌ１−ＣＡＲタンク細胞療法、例えば、ＫＤ−０４５；Ｂ７ホモログ６、例えば、ＣＡＲ−ＮＫｐ３０およびＣＡＲ−Ｂ７Ｈ６；Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、例えば、ＴＢＩ−１５０１、ＣＴＬ−１１９  ｈｕＣＡＲＴ−１９  Ｔ細胞、ＪＣＡＲ−０１５  米国特許第７，４４６，１９０号、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０１７、（国際公開第ＷＯ２０１６／１９６３８８号、国際公開第ＷＯ２０１６／０３３５７０号、国際公開第ＷＯ２０１５／１５７３８６号）、ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ  Ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（ＫＴＥ−Ｃ１９）、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、ＵＣＡＲＴ−１９、ＥＢＶ−ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクルユーセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第ＷＯ２０１２／０７９０００号、国際公開第ＷＯ２０１７／０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３ゼータ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４−１ＢＢＬ外装ＣＡＲ  Ｔ細胞療法、Ｃ−ＣＡＲ−０１１、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ−２８−ゼータＴ細胞、ＰＣＡＲ−０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ−０１、およびＩＭ１９  ＣＡＲ−Ｔ；Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、例えば、ＡＣＴＲ７０７＋リツキシマブ；Ｂリンパ球抗原ＣＤ２２、例えば、ＪＣＡＲ−０１８（国際公開第ＷＯ２０１６／０９０１９０号参照）；ＮＹ−ＥＳＯ−１、例えば、ＧＳＫ−３３７７７９４およびＴＢＩ−１３０１；炭酸脱水酵素、例えば、ＤＣ−Ａｄ−ＧＭＣＡＩＸ；カスパーゼ９自殺遺伝子、例えば、ＣａｓｐａＣＩＤｅ  ＤＬＩおよびＢＰＸ−５０１；ＣＣＲ５、例えば、ＳＢ−７２８；ＣＤｗ１２３、例えば、ＭＢ−１０２およびＵＣＡＲＴ−１２３；ＣＤ２０ｍ、例えば、ＣＢＭ−Ｃ２０．１；ＣＤ２２、例えば、ＵＣＡＲＴ−２２；ＣＤ４、例えば、ＩＣＧ−１２２；ＣＤ３０、例えば、ＣＡＲＴ３０（ＣＢＭ−Ｃ３０．１；ＣＤ３３、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ３３；ＣＤ３８、例えば、Ｔ−００７、ＵＣＡＲＴ−３８；ＣＤ４０リガンド、例えば、ＢＰＸ−２０１；ＣＥＡＣＡＭタンパク質５モジュレーター、例えば、ＭＧ７−ＣＡＲＴ；クラウジン６、例えば、ＣＳＧ−００２；ＥＢＶ、例えば、ＣＭＤ−００３；ＭＵＣ１６、例えば、自己４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ  Ｔ細胞；エンドヌクレアーゼ、例えば、ＰＧＮ−５１４およびＰＧＮ−２０１；エプスタイン・バーウイルス特異的Ｔリンパ球、例えば、ＴＴ−１０；ガングリオシド（ＧＤ２）、例えば、４ＳＣＡＲ−ＧＤ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ−ＰＳＭＡ−ＴＧＦβ��ＤＮ、Ｐ−ＰＳＭＡ−１０１；ヘモグロビン、例えば、ＰＧＮ−２３６；肝細胞増殖因子受容体、例えば、抗ｃＭｅｔ  ＲＮＡ  ＣＡＲ  Ｔ；ヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質、例えば、ＫＩＴＥ−４３９；免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＩ、例えば、ＡＣＴＲ０８７；ＩＬ−１２、例えば、ＤＣ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２；ＩＬ−１２アゴニスト／ムチン１６、例えば、ＪＣＡＲ−０２０；ＩＬ−１３アルファ２、例えば、ＭＢ−１０１；Ｋ−Ｒａｓ  ＧＴＰａｓｅ、例えば、抗ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ  ｍＴＣＲ細胞療法；神経細胞接着分子Ｌ１  Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）、例えば、ＪＣＡＲ−０２３；潜伏膜タンパク質１／潜伏膜タンパク質２、例えば、Ａｄ５ｆ３５−ＬＭＰｄ１−２で形質導入された自己樹状細胞；黒色腫関連抗原１０、例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１０Ｃ７９６Ｔ  ＭＡＧＥ−Ａ１０  ＴＣＲ；黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６）、例えば、ＫＩＴＥ−７１８；メソセリン、例えば、ＣＳＧ−ＭＥＳＯ、ＴＣ−２１０；ＮＫＧ２Ｄ、例えば、ＮＫＲ−２；Ｎｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体、例えば、ＪＣＡＲ−０２４；ＰＲＡＭＥ、例えば、ＢＰＸ−７０１；ｇｐ１００抗原、例えば、ＩＭＣｇｐ１００；ウィルムス腫瘍タンパク質、例えば、ＪＴＣＲ−０１６およびＷＴ１−ＣＴＬを標的とする薬剤を含む。
がんの種類
【０５３１】
一部の実施形態では、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態では、がんは微小残存病変（ＭＲＤ）である。さらなる実施形態では、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、および難治性ｉＮＨＬから選択される。ある特定の実施形態では、がんは無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。一部の実施形態では、がんは難治性ｉＮＨＬである。一実施形態では、がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。他の実施形態では、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０５３２】
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍であり、膵臓がん；膀胱がん；大腸がん；乳がん、例えば、転移性乳がん；前立腺がん、例えば、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がん；腎臓がんまたは腎がん、例えば、転移性腎細胞癌；肝細胞がん；肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌；卵巣がん、例えば、進行性上皮がんまたは原発性腹膜がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；頭頸部がん、例えば、頭頸部の扁平上皮癌；黒色腫；神経内分泌がん、例えば、転移性神経内分泌腫瘍；脳腫瘍、例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形性膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫；骨がん；ならびに軟部肉腫、肝癌腫、直腸がん、陰茎癌腫、陰門がん、甲状腺がん、唾液腺癌、子宮内膜または子宮癌腫、肝細胞がん、肝細胞がん、肝臓がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がんまたは胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、例えば、胃腸がん、腹膜のがん、肺の扁平上皮癌、胃食道がん、胆道がん、胆嚢がん、結腸直腸／虫垂がん、扁平上皮細胞がん（例、上皮扁平上皮細胞がん）からなる群から選択される。
【０５３３】
提供される治療方法のいずれも、様々な病期のがんを治療するために使用され得る。一例として、がんの病期は、限定されないが、初期、進行（ａｄｖａｎｃｅｄ）、局所進行、寛解、難治性、寛解後の再発および進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）を含む。
対象
【０５３４】
提供される治療方法のいずれも、がんと診断されたかまたはがんを有する疑いがある対象（例えば、ヒト）を治療するために使用され得る。本明細書で使用される場合、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
【０５３５】
一部の実施形態では、対象は、がんまたは過剰増殖性疾患に関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんに関連する１つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。一部の実施形態では、対象は、がんの初期段階にある。他の実施形態では、対象は、がんの進行段階にある。
【０５３６】
特定の場合には、対象は、診断されているかまたは診断されていない、がんまたは過剰増殖性疾患を発症する危険性を有するかまたは遺伝的もしくはその他の素因（例えば、危険因子）を有するヒトであり得る。本明細書で使用される場合、「危険性を有する」対象は、がんを発症する危険性がある対象である。対象は、検出可能な疾患を有している場合があるかまたは有していない場合があり、本明細書に記載される治療方法の前に検出可能な疾患を示している場合があるかまたは示していない場合がある。危険性のある対象は、本明細書に記載される、がんの発生と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子を有する１つまたは複数の対象は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体よりもがんを発症する可能性が高い。これらの危険因子には、例えば、年齢、性別、人種、食事、病歴、前駆疾患の存在、遺伝的（ｇｅｎｅｔｉｃ）（例えば、遺伝的（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ））考慮事項、および環境曝露が含まれる。一部の実施形態では、がんの危険性を有する対象は、例えば、疾患を経験した近親者を有する対象、およびその危険性が遺伝的または生化学的マーカーの分析によって決定される対象を含む。
【０５３７】
さらに、対象は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはそれらの組み合わせなどの１つまたは複数の標準的な療法を受けているヒトであり得る。したがって、１つまたは複数のキナーゼ阻害剤を、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはそれらの組み合わせの投与の前、投与中、または投与後に投与することができる。
【０５３８】
ある特定の実施形態では、対象は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。一部の実施形態では、対象は、少なくとも２回、少なくとも３回、または少なくとも４回の化学療法処置（標準的化学療法または実験的化学療法を含む）に不応性である。
リンパ腫または白血病の併用療法
【０５３９】
いくつかの化学療法剤は、リンパ腫または白血病の治療に適している。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬ＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベータアレチン、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン、キャンパス−１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、ＣＣ−５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトックス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７  ＡＡＧ）、ハイパーＣＶＡＤ（過分割照射されるシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、およびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イキサベピロン、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、Ｏｍｒ−ＩｇＧ−ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化リポソーム化ドキソルビシン塩酸塩、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブおよびＩＣＥ）、Ｒ  ＭＣＰ（リツキシマブおよびＭＣＰ）、Ｒ−ロスコビチン（セリシク��ブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、二酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）が含まれる。
【０５４０】
１つの修飾されたアプローチは放射性免疫療法であり、モノクローナル抗体は、インジウム−１１１、イットリウム−９０、およびヨウ素−１３１などの放射性同位元素粒子と組み合わされる。併用療法の例としては、限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、およびＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０５４１】
上記の療法は、幹細胞移植または処置に補足または併用することができる。治療手段には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを用いた骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処理された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
非ホジキンリンパ腫の併用療法
【０５４２】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞由来のリンパ腫の処置には、モノクローナル抗体の使用、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射線免疫療法、およびそれらの組み合わせ、特に、抗体療法と化学療法の統合が含まれる。
【０５４３】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置のための非コンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４が挙げられる。
【０５４４】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置に使用される実験的抗体剤の例としては、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが挙げられる。
【０５４５】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準レジメンの例としては、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、およびＲ  ＭＣＰが挙げられる。
【０５４６】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射線免疫療法の例としては、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
マントル細胞リンパ腫の併用療法
【０５４７】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療処置には、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、およびＦＣＭなどの併用化学療法がある。また、これらのレジメンには、モノクローナル抗体であるリツキシマブを補足して、併用療法としてＲ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成することができる。上述の療法のいずれも、ＭＣＬを治療するために幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせることができる。
【０５４８】
ＭＣＬを治療する別のアプローチは免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。別のものは、個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づくＧＴＯＰ−９９などのがんワクチンを使用する。
【０５４９】
ＭＣＬを治療する修飾されたアプローチは放射免疫療法であり、モノクローナル抗体は、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射性同位元素粒子と組み合わされる。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）がＣＨＯＰによる逐次処置に使用される。
【０５５０】
ＭＣＬを治療する他のアプローチには、高用量化学療法と併用した自家幹細胞移植、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ−３４１）などのプロテアソーム阻害薬の投与、またはサリドマイドなどの抗血管新生剤の投与、特にリツキシマブとの併用が含まれる。
【０５５１】
別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、オブリメルセンなどの、化学療法に対するがん細胞感受性を増加させる薬物を投与することである。
【０５５２】
さらなる処置アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、これは、細胞増殖の阻害および細胞死さえも導き得る。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ−１１２６、ＰＱＲ−３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ−２１２６４５８、およびテムシロリムスと、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、または他の化学療法剤との併用である。
【０５５３】
ＭＣＬに対する他の最近の療法が開示されている。このような例としては、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ−ロスコビチン（セリシシリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ死受容体ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、およびゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）が挙げられる。
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症併用療法
【０５５４】
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）の治療に使用される治療剤には、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬ＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自己ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベータアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、キャンパス−１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、酢酸カスポファンギン、ＣＣ−５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニレキンジフチトキシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イホスファミド、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、ヨウ素−１３１トシツモマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モノクローナル抗体ＣＤ１９（例えば、チサゲンレクレウセル−Ｔ、ＣＡＲＴ−１９、ＣＴＬ−０１９）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化リポソーム化ドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリフォシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０５５５】
ＷＭを治療するために使用される治療手段の例としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支援を伴う骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処理された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の併用療法
【０５５６】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療するために使用される治療剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのために列挙された薬剤の大部分、ならびにＩＣＥおよびＲ  ＩＣＥなどのそれらの任意の組み合わせが含まれる。
慢性リンパ性白血病の併用療法
【０５５７】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療するために使用される治療剤の例としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭ用に列挙された薬剤の大部分、ならびに以下：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ、およびＦＲの一般的な併用レジメンを含む併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
骨髄線維症併用療法
【０５５８】
骨髄線維症阻害剤は、限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブおよびビスモデギブである。
【０５５９】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定されないが、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
【０５６０】
チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ギルテリチニブ、ラドチニブ、およびカボザンチニブである。
過剰増殖性障害の併用療法
【０５６１】
ゲムシタビン、ナブ−パクリタキセル、およびゲムシタビン／ナブ−パクリタキセルは、過剰増殖性障害を治療するためにＣＤ７３阻害薬および／またはＴＧＦβ阻害薬とともに使用され得る。
膀胱がんの併用療法
【０５６２】
膀胱がんを治療するために使用される治療剤には、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、イドスファミド、インターフェロンアルファ−２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ナブ−パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
乳がんの併用療法
【０５６３】
乳がんを治療するために使用される治療剤には、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソーム化ドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
トリプルネガティブ乳がん併用療法
【０５６４】
トリプルネガティブ乳がんの治療に使用される治療剤には、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセル、およびこれらの組み合わせが含まれる。
大腸がんの併用療法
【０５６５】
大腸がんの治療に使用される治療剤には、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ジブ−アフリベルセプト、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
去勢抵抗性前立腺がんの併用療法
【０５６６】
去勢抵抗性前立腺がんを治療するために使用される治療剤には、アビラテロン、キャバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプルイセル−Ｔ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
食道および食道胃接合部がんの併用療法
【０５６７】
食道および食道胃接合部がんの治療に使用される治療剤には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
胃がん併用療法
【０５６８】
胃がんを治療するために使用される治療剤には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
頭頸部がんの併用療法
【０５６９】
頭頸部がんの治療に使用される治療剤には、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
肝胆道がんの併用療法
【０５７０】
肝胆道がんの治療に使用される治療剤には、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５−フルオロウルシル、ゲメシタビン、オキサリプラチン、ソラフェニブ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
肝細胞癌の併用療法
【０５７１】
肝細胞癌の治療に使用される治療剤には、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブ、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
非小細胞肺がんの併用療法
【０５７２】
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療するために使用される治療剤には、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペメトリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
小細胞肺がんの併用療法
【０５７３】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を治療するために使用される治療剤には、ベンダムスチム、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
黒色腫の併用療法
【０５７４】
黒色腫がんを治療するために使用される治療剤には、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビエンチニブ、ダブラフェニブ、ダクラバジン、ＩＬ−２、イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ピリムマブ、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
卵巣がんの併用療法
【０５７５】
卵巣がんを治療するために使用される治療剤には、５−フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシバビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソーム化ドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
膵がんの併用療法
【０５７６】
膵がんの治療に使用される治療剤には、５−フルオロウルシル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
腎細胞癌の併用療法
【０５７７】
腎細胞癌の治療に使用される治療剤には、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバニチニブ、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。
５．６  ポリヌクレオチド、ベクター、および抗ＣＤ７３抗体を生成する方法
【０５７８】
別の態様では、本明細書では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体をコードするヌクレオチド配列またはその断片（例えば、軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域）を含むポリヌクレオチド、およびベクター、例えば、宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉおよび哺乳動物細胞）における組換え発現のためのこのようなポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。本明細書では、本明細書に提供される抗体のいずれかのポリペプチド（例えば、重鎖および／または軽鎖）をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびにこのようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、例えば、宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターが提供される。
【０５７９】
本明細書で使用される場合、「単離された」ポリヌクレオチドまたは核酸分子は、核酸分子の天然供給源（例えば、マウスまたはヒト）に存在する他の核酸分子から分離されたものである。さらに、ｃＤＮＡ分子などの「単離された」核酸分子は、組換え技術によって生成される場合、他の細胞材料、もしくは培養培地を実質的に含まず、または化学的に合成される場合、化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まないことが可能である。例えば、用語「実質的に含まない」には、約１５％、１０％、５％、２％、１％、０．５％または０．１％未満（特に約１０％未満）の他の材料、例えば、細胞材料、培養培地、他の核酸分子、化学的前駆体および／または他の化学物質を有するポリヌクレオチドまたは核酸分子の調製物が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体をコードする核酸分子（複数可）が単離または精製される。
【０５８０】
特定の態様では、本明細書では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）ポリペプチドに特異的に結合し、本明細書に記載されるアミノ酸配列を含む抗体、ならびにＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）ポリペプチドに（例えば、用量依存的に）結合するためにこのような抗体と競合し、またはこのような抗体と同じエピトープに結合する抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。
【０５８１】
ある特定の態様では、本明細書では、本明細書に記載される抗体のポリペプチド（例えば、軽鎖または重鎖）をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドが提供される。ポリヌクレオチドは、本明細書に記載される抗体のＶＬ  ＦＲおよびＣＤＲを含む軽鎖をコードするヌクレオチド配列（例えば、表１参照）、または本明細書に記載される抗体のＶＨ  ＦＲおよびＣＤＲを含む重鎖をコードするヌクレオチド配列（例えば、表１参照）を含むことができる。
【０５８２】
また、本明細書では、例えば、コドン／ＲＮＡ最適化、異種シグナル配列との置換、およびｍＲＮＡ不安定性エレメントの排除により最適化された抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードするポリヌクレオチドが提供される。ｍＲＮＡ中のコドン変化を導入し、および／または阻害領域を排除することによって、組換え発現のための抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその断片（例えば、リガンド結合部分に必要に応じて連結された軽鎖、重鎖、ＶＨドメイン、またはＶＬドメイン）をコードする最適化された核酸を作製する方法は、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号；同第６，１７４，６６６号；同第６，２９１，６６４号；同第６，４１４，１３２号；および同第６，７９４，４９８号に記載される最適化方法を適用することによって行うことができ、したがって、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＲＮＡ内の潜在的スプライス部位および不安定エレメント（例えば、Ａ／ＴまたはＡ／Ｕリッチエレメント）は、組換え発現のためのＲＮＡの安定性を増加させるために、核酸配列によりコードされるアミノ酸を変化させることなく突然変異させることができる。変化は、遺伝暗号の縮重を利用し、例えば、同一のアミノ酸に対する代替のコドンを使用する。ある特定の実施形態では、保存的突然変異、例えば、元のアミノ酸と類似の化学構造ならびに特性および／または機能を有する類似のアミノ酸をコードするために、１つまたは複数のコドンを変化することが望ましい場合がある。このような方法は、最適化されていないポリヌクレオチドによりコードされた抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体の発現と比較して、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、もしくは１００倍またはそれを超えて、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその断片の発現を増加させることができる。
【０５８３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードする最適化されたポリヌクレオチド配列、またはその断片（例えば、ＶＬドメインおよび／またはＶＨドメイン）は、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードする最適化されていないポリヌクレオチド配列のアンチセンス（例えば、相補的）ポリヌクレオチド、またはその断片（例えば、ＶＬドメインおよび／またはＶＨドメイン）とハイブリダイズすることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードする最適化されたヌクレオチド配列または断片は、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその断片をコードする最適化されていないポリヌクレオチド配列のアンチセンスポリヌクレオチドに対して、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードする最適化されたヌクレオチド配列またはその断片は、高ストリンジェンシー、中間または低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその断片をコードする最適化されていないヌクレオチド配列のアンチセンスポリヌクレオチドにハイブリダイズする。ハイブリダイゼーション条件に関する情報は、例えば、米国特許出願第２００５／００４８５４９号（例えば、段落７２〜７３）に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５８４】
ポリヌクレオチドは、当該技術分野において公知である任意の方法によって得られ、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を決定することができる。本明細書に記載される抗体、例えば、表１に記載される抗体をコードするヌクレオチド配列、およびこれらの抗体の修飾バージョンは、当該技術分野において周知である方法を使用して決定することができ、すなわち、特定のアミノ酸をコードすることが公知であるヌクレオチドコドンは、抗体をコードする核酸を生成するように組み立てられる。抗体をコードするこのようなポリヌクレオチドは、化学的に合成されたオリゴヌクレオチド（例えば、Kutmeier  G  et  al.,  (1994),  BioTechniques  17:  242-6に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）から組み立てることができ、簡単に言えば、抗体をコードする配列の一部を含有する重複オリゴヌクレオチドの合成、それらのオリゴヌクレオチドのアニーリングおよび連結、次に、ＰＣＲによる連結されたオリゴヌクレオチドの増幅を伴う。
【０５８５】
あるいは、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチドは、当該技術分野にいて周知である方法（例えば、ＰＣＲおよび他の分子クローニング方法）を使用して、適切な供給源（例えば、ハイブリドーマ）から核酸から生成することができる。例えば、公知の配列の３’および５’末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するＰＣＲ増幅は、目的の抗体を生成するハイブリドーマ細胞から得られたゲノムＤＮＡを使用して行うことができる。このようなＰＣＲ増幅方法を使用して、抗体の軽鎖および／または重鎖をコードする配列を含む核酸を得ることができる。このようなＰＣＲ増幅方法を使用して、抗体の可変軽鎖領域および／または可変重鎖領域をコードする配列を含む核酸を得ることができる。増幅された核酸は、宿主細胞における発現のために、およびさらなるクローニングのために、例えば、キメラおよびヒト化抗体を作製するために、ベクターにクローニングすることができる。
【０５８６】
特定の抗体をコードする核酸を含有するクローンを利用することはできないが、抗体分子の配列が公知である場合、免疫グロブリンをコードする核酸は、化学的に合成するか、または配列の３’および５’末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するＰＣＲ増幅によって、または特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローニングして、例えば、抗体をコードするｃＤＮＡライブラリーからｃＤＮＡクローンを同定することによって、適切な供給源（例えば、本明細書に記載される抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞など、抗体を発現する任意の組織または細胞から単離された、核酸、好ましくはポリＡ＋ＲＮＡから作製された抗体ｃＤＮＡライブラリーまたはｃＤＮＡライブラリー）から得ることができる。次に、ＰＣＲによって作製された増幅核酸は、当該技術分野において周知である任意の方法を使用して、複製可能なクローニングベクターにクローニングされ得る。
【０５８７】
本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順（例えば、抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）を使用して容易に単離および配列決定することができる。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの供給源として作用することができる。一旦単離されると、ＤＮＡを発現ベクターに入れることができ、次に、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＣＨＯ  ＧＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｌｏｎｚａ）由来のＣＨＯ細胞）、または他には免疫グロブリンタンパク質を生成しない骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクトして、組換え宿主細胞中に抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体の合成を得ることができる。
【０５８８】
全抗体を作製するために、ＶＨまたはＶＬヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するフランキング配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、ｓｃＦｖクローン中のＶＨまたはＶＬ配列を増幅することができる。当業者に公知であるクローニング技術を利用して、ＰＣＲ増幅ＶＨドメインを、重鎖定常領域、例えば、ヒトガンマ１またはヒトガンマ４定常領域を発現するベクターにクローニングすることができ、ＰＣＲ増幅ＶＬドメインを、軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパまたはラムダ定常領域を発現するベクターにクローニングすることができる。ある特定の実施形態では、ＶＨまたはＶＬドメインを発現するためのベクターは、ＥＦ−１αプロモーター、分泌シグナル、可変領域のクローニング部位、定常ドメイン、およびネオマイシンなどの選択マーカーを含む。ＶＨおよびＶＬドメインはまた、必要な定常領域を発現する１つのベクターにクローニングすることができる。次に、重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞系に同時トランスフェクトして、当業者に公知である技術を使用して、完全長抗体、例えば、ＩｇＧを発現する安定なまたは一過性の細胞系を作製する。
【０５８９】
ＤＮＡはまた、例えば、マウス配列の代わりにヒト重鎖および軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部もしくは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合することによって修飾することができる。
【０５９０】
また、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチドに、高ストリンジェンシー、中間またはより低ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドが提供される。具体的な実施形態では、本明細書に記載されるポリヌクレオチドは、高ストリンジェンシー、中間または低ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で、本明細書に提供されるＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズする。
【０５９１】
ハイブリダイゼーション条件は当該技術分野において記載されており、当業者に公知である。例えば、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションは、約４５℃で６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でのフィルター結合ＤＮＡへのハイブリダイゼーション、続く約５０〜６５℃で０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ中で１回またはそれより多い回数の洗浄を伴うことができる；高ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションは、約４５℃で６×ＳＳＣ中でのフィルター結合核酸へのハイブリダイゼーション、続く、約６８℃で０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳ中で１回またはそれより多くの回数の洗浄を伴うことができる。他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でのハイブリダイゼーションは、当業者に公知であり、例えば、Ausubel  FM  et  al.,  eds.,  (1989)  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  Vol.  I,  Green  Publishing  Associates,  Inc.  and  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  New  York  at  pages  6.3.1-6.3.6  and  2.10.3に記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５９２】
ある特定の態様では、本明細書では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体を（例えば、組換え的に）発現する細胞（例えば、宿主細胞）、ならびに関連するポリヌクレオチドおよび発現ベクターが提供される。本明細書では、宿主細胞、好ましくは哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）における組換え発現のための抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体または断片をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。また、本明細書では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体（例えば、ヒト抗体またはヒト化抗体）を組換え発現するためのこのようなベクターを含む宿主細胞が提供される。特定の態様では、本明細書では、宿主細胞からこのような抗体を発現させることを含む、本明細書に記載される抗体を生成する方法が提供される。
【０５９３】
ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する本明細書に記載される抗体（例えば、全長抗体、抗体の重鎖および／もしくは軽鎖、または本明細書に記載されるリガンド結合部分を必要に応じて含む一本鎖抗体）の組換え発現は、一般的に、抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築を伴う。本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチド、抗体のポリペプチド（例えば、重鎖および／または軽鎖）、またはその断片（例えば、重鎖および／または軽鎖可変領域）が得られたならば、抗体の生成のためのベクターは、当該技術分野において周知である技術を使用して組換えＤＮＡ技術によって生成され得る。したがって、ヌクレオチド配列をコードする抗体または抗体断片（例えば、軽鎖または重鎖）を含むポリヌクレオチドを発現することによってタンパク質を調製する方法が本明細書に記載される。当業者に周知である方法を使用して、抗体または抗体断片（例えば、軽鎖または重鎖）コード配列および適切な転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびｉｎ  ｖｉｖｏ遺伝子組換えが含まれる。また、プロモーターに作動可能に連結された、本明細書に記載される抗体をコードするヌクレオチド配列、抗体のポリペプチド（例えば、重鎖または軽鎖）、抗体またはその断片の重鎖もしくは軽鎖可変領域、または重鎖もしくは軽鎖ＣＤＲを含む複製可能なベクターが提供される。このようなベクターは、例えば、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むことができ（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第８６／０５８０７号および国際公開第８９／０１０３６号、並びに米国特許第５，１２２，４６４号参照）、および抗体の可変領域は、ポリペプチド全体（例えば、重鎖全体または軽鎖全体）、または重鎖全体と軽鎖全体の両方の発現のために、このようなベクターにクローニングされ得る。
【０５９４】
発現ベクターは、慣用の技術によって細胞（例えば、宿主細胞）に移すことができ、次に、得られた細胞は、慣用の技術によって培養して、本明細書に記載される抗体またはその断片を生成することができる。したがって、本明細書では、本明細書に記載される抗体もしくはその断片、またはその重鎖もしくは軽鎖、またはその断片、あるいは本明細書に記載される一本鎖抗体をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを含有する宿主細胞が提供され、宿主細胞においてこのような配列の発現のためのプロモーターに作動可能に連結される。ある特定の実施形態では、二重鎖抗体の発現のために、以下に詳述するように、重鎖と軽鎖の両方を個別にコードするベクターを、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞において同時に発現させることができる。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載される抗体の重鎖と軽鎖の両方をコードするポリヌクレオチド、またはそれらの断片を含むベクターを含有する。具体的な実施形態では、宿主細胞は、２つの異なるベクター、本明細書に記載される抗体の重鎖または重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、またはそれらの断片を含む第１のベクター、ならびに本明細書に記載される抗体の軽鎖または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、またはそれらの断片を含む第２のベクターを含有する。他の実施形態では、第１の宿主細胞は、本明細書に記載される抗体の重鎖または重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチド、またはその断片を含む第１のベクターを含み、第２の宿主細胞は、本明細書に記載される抗体の軽鎖または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターを含む。具体的な実施形態では、第２の細胞の軽鎖／軽鎖可変領域と結合した第１の細胞によって発現され、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体を形成する重鎖／重鎖可変領域。ある特定の実施形態では、本明細書では、このような第１の宿主細胞およびこのような第２の宿主細胞を含む宿主細胞の集団が提供される。
【０５９５】
特定の実施形態では、本明細書では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体の軽鎖／軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む第１のベクター、および本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体の重鎖／重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターを含むベクターの集団が提供される。
【０５９６】
種々の宿主−発現ベクター系を利用して、本明細書に記載される抗体を発現することができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８０７，７１５号を参照されたい）。このような宿主−発現系は、目的のコード配列を生成し、次に精製することができるビヒクルを表すが、また、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクションされた場合、本明細書に記載される抗体分子をｉｎ  ｓｉｔｕで発現することができる細胞を表すことができる。これらには、限定されないが、微生物、例えば、抗体コード配列を含有する、例えば、組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；抗体コード配列を含有する、例えば、組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  Ｐｉｃｈｉａ）；抗体コード配列を含有する、例えば、組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染された昆虫細胞系；抗体コード配列を含有する、例えば、組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）で感染された、または、例えば、組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ  ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉなどの緑藻類）；または、例えば、哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）もしくは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含有する組換え発現構築物を有する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ１またはＣＯＳ）、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＭＤＣＫ、ＨＥＫ−２９３、ＮＳ０、ＰＥＲ．Ｃ６、ＶＥＲＯ、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ、ＨｅＬａ、およびＮＩＨ  ３Ｔ３、ＨＥＫ−２９３Ｔ、ＨｅｐＧ２、ＳＰ２１０、Ｒ１．１、Ｂ−Ｗ、Ｌ−Ｍ、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＹＢ／２０およびＢＭＴ１０細胞）が含まれる。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体を発現するための細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、例えば、ＣＨＯ  ＧＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｌｏｎｚａ）由来のＣＨＯ細胞である。ある特定の実施形態では、ＣＨＯ細胞によって生成される抗体のポリペプチド（例えば、重鎖および／または軽鎖）は、ピログルタミン酸によって置換されたＮ末端グルタミンまたはグルタミン酸残基を有し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体を発現するための細胞は、ヒト細胞、例えば、ヒト細胞系である。具体的な実施形態では、哺乳動物発現ベクターは、ｐＯｐｔｉＶＥＣ（商標）またはｐｃＤＮＡ３．３である。特定の実施形態では、特に組換え抗体全体の発現のために、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉなどの細菌細胞、または真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）が、組換え抗体の発現のために使用される。例えば、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと���もに、抗体の有効な発現系である（Foecking  MK  &  Hofstetter  H  (1986)  Gene  45:  101-5；およびCockett  MI  et  al.,  (1990)  Biotechnology  8(7):  662-7、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ＣＨＯ細胞またはＮＳ０細胞によって生成される。具体的な実施形態では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーターまたは組織特異的プロモーターによって調節される。
【０５９７】
細菌系においては、発現される抗体について意図された用途に応じて、いくつかの発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、大量のこのような抗体を生成する場合、抗体の医薬組成物を作製するために、容易に精製される高レベルの融合タンパク質生成物の発現を指向するベクターが望ましい場合がある。このようなベクターには、限定されないが、融合タンパク質が生成されるように、抗体コード配列をｌａｃ  Ｚコード領域を有するフレーム内でベクターに個別に連結することができるＥ．Ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ruether  U  &  Mueller-Hill  B  (1983)  EMBO  J  2:  1791-1794）；ｐＩＮベクター（Inouye  S  &  Inouye  M  (1985)  Nuc  Acids  Res  13:  3101-3109；Van  Heeke  G  &  Schuster  SM  (1989)  J  Biol  Chem  24:  5503-5509）などが含まれ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ｐＧＥＸベクターはまた、外来ポリペプチドを、グルタチオン５−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として発現させるために使用することができる。一般的に、このような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズへの吸着および結合、続いて遊離グルタチオンの存在下での溶出によって、溶解細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、クローン化された標的遺伝子生成物がＧＳＴ部分から放出され得るように、トロンビンまたは第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計される。
【０５９８】
昆虫系では、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）を、外来遺伝子を発現するベクターとして使用することができる。このウイルスはＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個々にクローニングされ得、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれ得る。
【０５９９】
哺乳動物宿主細胞において、いくつかのウイルスベースの発現系を利用することができる。アデノウイルスを発現ベクターとして使用する場合、目的の抗体コード配列を、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーターおよび三部分リーダー配列に連結することができる。次に、このキメラ遺伝子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ組換えによってアデノウイルスゲノムに挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅ１またはＥ３）への挿入は、生存可能であり、感染宿主において抗体を発現することができる組換えウイルスをもたらす（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Logan  J  &  Shenk  T  (1984)  PNAS  81(12):  3655-9を参照されたい）。また、挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳には、特異的な開始シグナルが必要とされ得る。これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接配列が含まれる。さらに、開始コドンは、挿入物全体の翻訳を確実にするために、所望のコード配列のリーディングフレームと同調していなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然と合成の両方の種々の起源であり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによって増大させることができる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Bitter  G  et  al.,  (1987)  Methods  Enzymol.  153:516-544を参照されたい）。
【０６００】
さらに、挿入された配列の発現を調節するか、または所望の特定の様式で遺伝子生成物を修飾および処理する宿主細胞株を選択することができる。タンパク質生成物のこのような修飾（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子生成物の翻訳後プロセシングおよび修飾に対して特徴的であり、特異的な機構を有する。発現された外来タンパク質の正しい修飾およびプロセシングを確実にするために、適切な細胞系または宿主系を選択することができる。この目的のために、一次転写物の適切なプロセシング、遺伝子生成物のグリコシル化、およびリン酸化のための細胞機構を有する真核宿主細胞を使用することができる。このような哺乳動物宿主細胞には、限定されないが、ＣＨＯ、ＶＥＲＯ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＭＤＣＫ、ＨＥＫ−２９３、ＮＩＨ  ３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄ、ＮＳ０（いずれもの免疫グロブリン鎖を内因的に生成しないマウス骨髄腫細胞系）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ、ＣＯＳ（例えば、ＣＯＳ１またはＣＯＳ）、ＰＥＲ．Ｃ６、ＶＥＲＯ、ＨｓＳ７８Ｂｓｔ、ＨＥＫ−２９３Ｔ、ＨｅｐＧ２、ＳＰ２１０、Ｒ１．１、Ｂ−Ｗ、Ｌ−Ｍ、ＢＳＣ１、ＢＳＣ４０、ＹＢ／２０、ＢＭＴ１０およびＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体は、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞において生成される。
【０６０１】
具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体は、フコース含有量が減少しているか、またはフコース含有量がない。このような抗体は、当業者に公知である技術を使用して生成することができる。例えば、抗体は、フコシル化能力が不十分であるかまたは欠如している細胞において発現され得る。具体的な例では、α１，６−フコシルトランスフェラーゼの両方の対立遺伝子のノックアウトを有する細胞系を使用して、フコース含有量が減少した抗体を生成することができる。Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）システム（Ｌｏｎｚａ）は、フコース含有量が減した抗体を生成するために使用することができるこのようなシステムの一例である。
【０６０２】
組換えタンパク質の長期間の高収率生成のために、安定な発現細胞を作製することができる。例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体を安定に発現する細胞系を操作することができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される細胞は、本明細書に記載される抗体を形成するために会合する軽鎖／軽鎖可変領域および重鎖／重鎖可変領域を安定して発現し、必要に応じて、軽鎖／軽鎖可変領域および重鎖／重鎖可変領域のうちの少なくとも１つは、リガンド結合部分に連結される。
【０６０３】
ある特定の態様では、ウイルス複製起点を含有する発現ベクターを使用するよりもむしろ、宿主細胞を、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）および選択マーカーによって制御されるＤＮＡで形質転換することができる。外来ＤＮＡ／ポリヌクレオチドの導入後、操作された細胞を濃縮培地中で１〜２日間増殖させ、次に選択培地に切り替えることができる。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する抵抗性を付与し、細胞がプラスミドをそれらの染色体に安定に組み込み、増殖して巣を形成し、順に、クローニングされ、細胞系に拡大され得る。この方法は、有利には、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体またはその断片を発現する細胞系を操作するために使用することができる。このような操作された細胞系は、抗体分子と直接的または間接的に相互作用する組成物のスクリーニングおよび評価において特に有用であり得る。
【０６０４】
いくつかの選択システムを使用することができ、限定されないが、ｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−またはａｐｒｔ−細胞における、それぞれ、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wigler  M  et  al.,  (1977)  Cell  11(1):  223-32）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Szybalska  EH  &  Szybalski  W  (1962)  PNAS  48(12):  2026-2034）およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Lowy  I  et  al.,  (1980)  Cell  22(3):  817-23）遺伝子が含まれ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。また、代謝拮抗剤耐性は、以下の遺伝子の選択の基礎として使用することができる：メトトレキサートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Wigler  M  et  al.,  (1980)  PNAS  77(6):  3567-70；O'Hare  K  et  al.,  (1981)  PNAS  78:  1527-31）；ミコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ（Mulligan  RC  &  Berg  P  (1981)  PNAS  78(4):  2072-6）；アミノグリコシドＧ−４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（Wu  GY  &  Wu  CH  (1991)  Biotherapy  3:  87-95；Tolstoshev  P  (1993)  Ann  Rev  Pharmacol  Toxicol  32:  573-596；Mulligan  RC  (1993)  Science  260:  926-932；およびMorgan  RA  &  Anderson  WF  (1993)  Ann  Rev  Biochem  62:  191-217；Nabel  GJ  &  Felgner  PL  (1993)  Trends  Biotechnol  11(5):  211-5）；およびハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Santerre  RF  et  al.,  (1984)  Gene  30(1-3):  147-56）。これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。組換えＤＮＡ技術の技術分野において一般的に公知である方法は、所望の組換えクローンを選択するために日常的に適用することができ、このような方法は、例えば、Ausubel  FM  et  al.,  (eds.),  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  John  Wiley  &  Sons,  NY  (1993)；Kriegler  M,  Gene  Transfer  and  Expression,  A  Laboratory  Manual,  Stockton  Press,  NY  (1990)；およびChapters  12  and  13,  Dracopoli  NC  et  al.,  (eds.),  Current  Protocols  in  Human  Genetics,  John  Wiley  &  Sons,  NY  (1994)；Colbere-Garapin  F  et  al.,  (1981)  J  Mol  Biol  150:  1-14に記載されており、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６０５】
抗体の発現レベルは、ベクター増幅（概説については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Bebbington  CR  &  Hentschel  CCG,  The  use  of  vectors  based  on  gene  amplification  for  the  expression  of  cloned  genes  in  mammalian  cells  in  DNA  cloning,  Vol.  3  (Academic  Press,  New  York,  1987)を参照されたい）によって増加させることができる。抗体を発現するベクター系のマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養中に存在する阻害剤のレベルの増加は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅された領域は抗体遺伝子と関連するため、抗体の生成はまた増加する（Crouse  GF  et  al.,  (1983)  Mol  Cell  Biol  3:  257-66、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０６０６】
宿主細胞は、本明細書中に記載される２つまたはそれより多くの発現ベクター、重鎖由来ポリペプチドをコードする第１のベクター、および軽鎖由来ポリペプチドをコードする第２のベクターで同時トランスフェクトされ得る。２つのベクターは、重鎖および軽鎖由来ポリペプチドの等しい発現を可能にする同一の選択マーカーを含有することができる。宿主細胞は、異なる量の２つまたはそれより多くの発現ベクターで同時トランスフェクトされ得る。例えば、宿主細胞は、第１の発現ベクターおよび第２の発現ベクターの以下の比率：約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１２、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０、１：４５、または１：５０のいずれか１つでトランスフェクトされ得る。
【０６０７】
あるいは、重鎖と軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、発現することができる単一のベクターを使用することができる。このような状況では、軽鎖は、過剰の毒性不含重鎖を避けるために重鎖の前に置かれるべきである（Proudfoot  NJ  (1986)  Nature  322:  562-565；およびKohler  G  (1980)  PNAS  77:  2197-2199、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含み得る。発現ベクターは、モノシストロン性または多シストロン性であり得る。多シストロン性核酸構築物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれを超える遺伝子／ヌクレオチド配列、または２〜５、５〜１０、または１０〜２０個の範囲の遺伝子／ヌクレオチド配列をコードすることができる。例えば、二シストロン性核酸構築物は、以下の順番で、プロモーター、第１の遺伝子（例えば、本明細書に記載されるようなリガンド結合部分に必要に応じて連結された抗体の重鎖）、および第２の遺伝子（例えば、本明細書に記載されるようなリガンド結合部分に必要に応じて連結された抗体の軽鎖）を含むことができる。このような発現ベクターでは、両方の遺伝子の転写は、プロモーターによって駆動することができ、一方、第１の遺伝子からのｍＲＮＡの翻訳は、キャップ依存性スキャニング機構によって行うことができ、第２の遺伝子からのｍＲＮＡの翻訳は、キャップ非依存性機構、例えば、ＩＲＥＳによって行うことができる。
【０６０８】
一旦、本明細書に記載される抗体が組換え発現によって生成されると、それは、免疫グロブリン分子の精製のための当該技術分野において公知である任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特にプロテインＡ後の特異的抗原に対するアフィニティー、およびサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、分別溶解度、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準技術によって精製することができる。さらに、本明細書に記載される抗体は、本明細書に記載される異種ポリペプチド配列、または精製を容易にするために当該技術分野に公知である異種ポリペプチド配列に融合することができる。
【０６０９】
具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体は、単離または精製される。一般的に、単離された抗体は、単離された抗体とは異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体である。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体の調製物は、細胞材料および／または化学的前駆体を実質的に含まない。「細胞材料を実質的に含まない」という用語は、抗体が、それが単離または組換え的に生成される細胞の細胞成分から分離される抗体の調製物を含む。したがって、細胞材料を実質的に含まない抗体は、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、１％、０．５％または０．１％（乾燥重量で）未満の異種タンパク質（本明細書では「夾雑タンパク質」とも呼ばれる）および／または抗体のバリアント、例えば、抗体の異なる翻訳後修飾形態または抗体の他の異なるバージョン（例えば、抗体断片）を有する抗体の調製物を含む。抗体が組換え的に生成される場合、それはまた、一般的に、培養培地を実質的に含まない。すなわち、培養培地は、タンパク質調製物の体積の約２０％、１０％、２％、１％、０．５％または０．１％未満を表す。抗体が化学合成によって生成される場合、それは、一般的に、化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。すなわち、それは、タンパク質の合成に関与する化学的前駆体または他の化学物質から分離される。したがって、このような抗体の調製物は、目的の抗体以外の化学的前駆体または化合物の約３０％、２０％、１０％、または５％（乾燥重量で）未満である。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体は、単離または精製される。
【０６１０】
ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する抗体またはその断片は、抗体の合成のための当該技術分野において公知である任意の方法、例えば、化学合成または組換え発現技術によって生成することができる。本明細書に記載される方法は、特に断らない限り、分子生物学、微生物学、遺伝学的分析、組換えＤＮＡ、有機化学、生化学、ＰＣＲ、オリゴヌクレオチド合成および修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに当業者の関連分野における従来技術を採用する。これらの技術は、例えば、本明細書に引用された参考文献に記載され、文献で十分に説明される。例えば、以下の全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Maniatis  T  et  al.,  (1982)  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press；Sambrook  J  et  al.,  (1989),  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,  Second  Edition,  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press；Sambrook  J  et  al.,  (2001)  Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual,  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press,  Cold  Spring  Harbor,  NY；Ausubel  FM  et  al.,  Current  Protocols  in  Molecular  Biology,  John  Wiley  &  Sons  (1987  and  annual  updates)；Current  Protocols  in  Immunology,  John  Wiley  &  Sons  (1987  and  annual  updates)  Gait  (ed.)  (1984)  Oligonucleotide  Synthesis:  A  Practical  Approach,  IRL  Press；Eckstein  (ed.)  (1991)  Oligonucleotides  and  Analogues:  A  Practical  Approach,  IRL  Press；Birren  B  et  al.,  (eds.)  (1999)  Genome  Analysis:  A  Laboratory  Manual,  Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Pressを参照されたい。
【０６１１】
具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体は、例えば、合成、ＤＮＡ配列の遺伝子操作を介した作製を伴う任意の手段によって調製、発現、作製または単離された抗体（例えば、組換え抗体）である。ある特定の実施形態では、このような抗体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで動物または哺乳動物（例えば、ヒト）の抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在しない配列（例えば、ＤＮＡ配列またはアミノ酸配列）を含む。
【０６１２】
一態様では、本明細書では、本明細書に記載される細胞または宿主細胞を培養することを含む、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する抗体を作製する方法が提供される。一実施形態では、方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。ある特定の態様では、本明細書では、本明細書に記載される細胞または宿主細胞（例えば、本明細書に記載される抗体をコードするポリヌクレオチドを含む細胞または宿主細胞）を使用して抗体を発現（例えば、組換え的に発現）することを含む、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する抗体を作製する方法が提供される。特定の実施形態では、細胞は、単離された細胞である。特定の実施形態では、外因性ポリヌクレオチドは、細胞に導入されている。特定の実施形態では、方法は、細胞または宿主細胞から得られた抗体を精製するステップをさらに含む。
【０６１３】
ポリクローナル抗体を生成する方法は、当該技術分野において公知である（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Chapter  11  in:  Short  Protocols  in  Molecular  Biology,  (2002)  5th  Ed.,  Ausubel  FM  et  al.,  eds.,  John  Wiley  and  Sons,  New  Yorkを参照されたい）。
【０６１４】
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え体、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含む、当該技術分野において公知である広範な技術を使用して調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当該技術分野において公知であり、例えば、Harlow  E  &  Lane  D,  Antibodies:  A  Laboratory  Manual,  (Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press,  2nd  ed.  1988)；Hammerling  GJ  et  al.,  in:  Monoclonal  Antibodies  and  T-Cell  Hybridomas  563  681  (Elsevier,  N.Y.,  1981)（これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に教示される技術を含むハイブリドーマ技術を使用して生成することができる。本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術を介して生成される抗体に限定されない。例えば、モノクローナル抗体は、本明細書に記載される抗体のポリペプチドまたはその断片、例えば、このような抗体の軽鎖および／または重鎖を外因的に発現する宿主細胞から組換え的に生成され得る。
【０６１５】
具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」は、単一細胞（例えば、ハイブリドーマまたは組換え抗体を生成する宿主細胞）によって生成された抗体であり、抗体は、例えば、当該技術分野においてまたは本明細書に提供される実施例において公知であるＥＬＩＳＡまたは他の抗原結合もしくは競合結合アッセイによって決定されるように、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合する。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体であり得る。ある特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、一価抗体または多価（例えば、二価）抗体である。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、単一特異性または多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）である。本明細書に記載されるモノクローナル抗体は、例えば、Kohler  G  &  Milstein  C  (1975)  Nature  256:  495に記載されているようなハイブリドーマ方法によって作製することができ、これは、その全体が参照により本明細書中に組み込まれるか、または、例えば、本明細書に記載されるような技術を使用して、ファージライブラリーから単離することができる。クローナル細胞系およびそれによって発現されるモノクローナル抗体の調製のための他の方法は、当該技術分野において周知である（例えば、前掲のChapter  11  in:  Short  Protocols  in  Molecular  Biology,  (2002)  5th  Ed.,  Ausubel  FM  et  al.を参照されたい）。
【０６１６】
本明細書で使用される場合、抗体は、抗体が少なくとも２つ（例えば、２つまたはそれより多く）の一価結合ドメインを含み、各一価結合ドメインが抗原上のエピトープに結合することができる場合に、多価（例えば、二価）に抗原に結合する。各一価結合ドメインは、抗原上の同一または異なるエピトープに結合することができる。
【０６１７】
ハイブリドーマ技術を使用して特異的抗体を生成およびスクリーニングする方法は、日常的であり、当該技術分野において周知である。例えば、ハイブリドーマ方法において、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えばヒツジ、ヤギ、ウサギ、ラット、ハムスターまたはマカクザルを免疫化して、免疫化に使用されるタンパク質（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３））に特異的に結合する抗体を生成するかまたは生成することができるリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球はｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫化され得る。次に、リンパ球は、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Goding  JW  (Ed),  Monoclonal  Antibodies:  Principles  and  Practice,  pp.  59-103  (Academic  Press,  1986)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、ＲＩＭＭＳ（反復免疫化複数部位）技術を使用して、動物を免疫化することができる（Kilpatrick  KE  et  al.,  (1997)  Hybridoma  16:381-9、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０６１８】
ある特定の実施形態では、マウス（またはラット、サル、ロバ、ブタ、ヒツジ、ハムスター、またはイヌなどの他の動物）は、抗原（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３））で免疫化され得、免疫応答が検出されると、例えば、抗原に特異的な抗体がマウス血清中に検出されると、マウス脾臓が回収され、脾細胞が単離される。次に、脾細胞を、周知の技術によって、任意の好適な骨髄腫細胞、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ（登録商標））（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手可能な細胞系ＳＰ２０由来の細胞に融合させて、ハイブリドーマを形成する。ハイブリドーマを選択し、限界希釈法によってクローニングする。ある特定の実施形態では、免疫化されたマウスのリンパ節を回収し、ＮＳ０骨髄腫細胞と融合させる。
【０６１９】
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の親骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１つまたは複数の物質を含有する適切な培養培地に播種され、増殖される。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている場合、ハイブリドーマの培養培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
【０６２０】
具体的な実施形態は、効率的に融合し、選択された抗体生成細胞による抗体の安定した高レベル生成を支持し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性である骨髄腫細胞を使用する。これらの骨髄腫細胞系の中には、ＮＳ０細胞系などのマウス骨髄腫株、または米国カリフォルニア州サンディエゴのＳａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒから入手可能なＭＯＰＣ−２１およびＭＰＣ−１１マウス腫瘍由来のもの、ならびに米国メリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手可能なＳＰ−２またはＸ６３−Ａｇ８．６５３細胞がある。ヒト骨髄腫およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞系はまた、ヒトモノクローナル抗体（Kozbor  D  (1984)  J  Immunol  133:  3001-5；Brodeur  et  al.,  Monoclonal  Antibody  Production  Techniques  and  Applications,  pp.  51-63  (Marcel  Dekker,  Inc.,  New  York,  1987）の生成について記載されており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２１】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培養培地を、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に対するモノクローナル抗体の生成についてアッセイする。ハイブリドーマ細胞によって生成されるモノクローナル抗体の結合特異性は、当該技術分野において公知である方法、例えば、免疫沈降法、またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸収アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイによって決定される。
【０６２２】
所望の特異性、親和性、および／または活性の抗体を生成するハイブリドーマ細胞を同定した後、クローンを限界希釈法によってサブクローニングし、標準的方法（Goding  JW  (Ed),  Monoclonal  Antibodies:  Principles  and  Practice、前掲）によって増殖させることができる。この目的に適した培地としては、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ  １６４０培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてｉｎ  ｖｉｖｏで増殖され得る。
【０６２３】
サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、例えば、プロテインＡ−セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製法によって、培養培地、腹水液、または血清から適切に分離される。
【０６２４】
本明細書に記載される抗体は、例えば、特異的ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）を認識し、当業者に公知である任意の技術によって生成することができる抗体断片を含む。例えば、本明細書に記載されるＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、パパイン（Ｆａｂ断片を生成するため）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）２断片を生成するため）などの酵素を使用して、免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断によって生成することができる。Ｆａｂ断片は、抗体の２つの同一アームのうちの１つに対応し、重鎖のＶＨおよびＣＨ１ドメインと対合した完全な軽鎖を含有する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド結合によって連結された抗体分子の２つの抗原結合アームを含有する。
【０６２５】
さらに、本明細書に記載される抗体はまた、当該技術分野において公知である種々のファージディスプレイ方法を使用して生成することができる。ファージディスプレイ方法では、機能的抗体ドメインが、それらをコードするポリヌクレオチド配列を有するファージ粒子の表面上に提示される。特に、ＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列は、動物ｃＤＮＡライブラリー（例えば、罹患組織のヒトまたはマウスｃＤＮＡライブラリー）から増幅される。ＶＨおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡは、ＰＣＲによりｓｃＦｖリンカーとともに組み換えられ、ファージミドベクターにクローニングされる。ベクターはＥ．ｃｏｌｉでエレクトロポレートされ、Ｅ．ｃｏｌｉはヘルパーファージに感染される。これらの方法で使用されるファージは、典型的には、ｆｄおよびＭ１３を含むフィラメント状ファージであり、ＶＨおよびＶＬドメインは、通常、ファージ遺伝子ＩＩＩまたは遺伝子ＶＩＩＩのいずれかに組換え的に融合される。特定の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、例えば、標識された抗原、あるいは固体表面もしくはビーズに結合または捕捉された抗原を使用して、抗原で選択または同定することができる。本明細書に記載される抗体を作製するために使用することができるファージディスプレイ方法の例としては、Brinkman  U  et  al.,  (1995)  J  Immunol  Methods  182:  41-50；Ames  RS  et  al.,  (1995)  J  Immunol  Methods  184:  177-186；Kettleborough  CA  et  al.,  (1994)  Eur  J  Immunol  24:  952-958；Persic  L  et  al.,  (1997)  Gene  187:  9-18；Burton  DR  &  Barbas  CF  (1994)  Advan  Immunol  57:  191-280；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ９１／００１１３４号；国際公開第ＷＯ９０／０２８０９号、同第ＷＯ９１／１０７３７号、同第ＷＯ９２／０１０４７号、同第ＷＯ９２／１８６１９号、同第ＷＯ９３／１１２３６号、同第ＷＯ９５／１５９８２号、同第ＷＯ９５／２０４０１号、および同第ＷＯ９７／１３８４４号；ならびに米国特許第５，６９８，４２６号、同第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５８０，７１７号、同第５，４２７，９０８号、同第５，７５０，７５３号、同第５，８２１，０４７号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５１６，６３７号、同第５，７８０，２２５号、同第５，６５８，７２７号、同第５，７３３，７４３号および同第５，９６９，１０８号に開示されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２６】
さらに、本明細書に記載される抗体はまた、当該技術分野において公知であるように、単独でまたはファージディスプレイ技術と組み合わせて、特異的な免疫化方法を使用して生成することができる。例えば、ＤＮＡ免疫化は、ワクチン接種のための効率的な戦略として最近報告されている。Bolhassani  and  Yazdi  (2009)  Avicenna  J  Med  Biotechnol.  1:71-88,  Liu  et  al.  (2016)  Emerg  Microbes  Infect.  5:e33,およびvan  der  Woning  et  al.  (2016)  MAbs.  8:1126-1135を参照されたい。これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。目的のタンパク質をコードするＤＮＡを使用して動物を免疫化することは、タンパク質自体を用いた従来の動物免疫化と同様の方法を使用して行うことができ、同様の初期免疫化および追加免疫段階を含むことができる。ＤＮＡ免疫化後、ハイブリドーマ細胞を調製することができる。あるいは、またはさらに、核酸分子（例えば、ＲＮＡ）を免疫化動物の組織（例えば、脾臓）から単離して、抗体のパンニングおよびスクリーニングのためのファージディスプレイライブラリーを作製することができる。
【０６２７】
上記の参考文献に記載されているように、ファージ選択後、ファージ由来の抗体コード領域を単離し、ヒト抗体を含む全抗体、または任意の他の所望の抗原結合断片を生成するために使用することができ、任意の所望の宿主、例えば、以下に記載されるように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌に発現させることができる。Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体断片を組換え的に生成する技術はまた、国際公開第ＷＯ９２／２２３２４号；Mullinax  RL  et  al.,  (1992)  BioTechniques  12(6):  864-9；Sawai  H  et  al.,  (1995)  Am  J  Reprod  Immunol  34:  26-34；およびBetter  M  et  al.,  (1988)  Science  240:  1041-1043に開示されるものなどの当該技術分野において公知である方法を使用して採用することができ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２８】
ある特定の実施形態では、全抗体を生成するために、ＶＨまたはＶＬヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するためのフランキング配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、鋳型、例えば、ｓｃＦｖクローンからＶＨまたはＶＬ配列を増幅することができる。当業者に公知であるクローニング技術を利用して、ＰＣＲ増幅ＶＨドメインを、ＶＨ定常領域を発現するベクターにクローニングすることができ、ＰＣＲ増幅ＶＬドメインを、ＶＬ定常領域、例えば、ヒトカッパまたはラムダ定常領域を発現するベクターにクローニングすることができる。ＶＨおよびＶＬドメインはまた、必要な定常領域を発現する１つのベクターにクローニングすることができる。次に、重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞系に同時トランスフェクトして、当業者に公知である技術を使用して、完全長抗体、例えば、ＩｇＧを発現する安定なまたは一過性の細胞系を作製する。
【０６２９】
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリン分子に由来する分子である。例えば、キメラ抗体は、ヒト抗体の定常領域に融合されたマウスまたはラットのモノクローナル抗体の可変領域を含有することができる。キメラ抗体を生成する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Morrison  SL  (1985)  Science  229:  1202-7；Oi  VT  &  Morrison  SL  (1986)  BioTechniques  4:  214-221；Gillies  SD  et  al.,  (1989)  J  Immunol  Methods  125:  191-202；および米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、同第４，８１６，３９７号、および同第６，３３１，４１５号を参照されたい。これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３０】
ヒト化抗体は、所定の抗原に結合することができ、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク領域、および非ヒト免疫グロブリン（例えば、マウス免疫グロブリン）のアミノ酸配列を実質的に有するＣＤＲを含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部を含む。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域を含み得る。ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリン、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、当該技術分野において公知である種々の技術を使用して生成することができ、限定されないが、ＣＤＲ移植（欧州特許第２３９４００号；国際公開第ＷＯ９１／０９９６７号；ならびに米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号、および同第５，５８５，０８９号）、ベニアリングまたはリサーフェシング（欧州特許第５９２１０６号および欧州特許第５１９５９６号；Padlan  EA  (1991)  Mol  Immunol  28(4/5):  489-498；Studnicka  GM  et  al.,  (1994)  Prot  Engineering  7(6):  805-814；およびRoguska  MA  et  al.,  (1994)  PNAS  91:  969-973）、チェーンシャフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、および、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、米国特許第５，７６６，８８６号、国際公開第ＷＯ９３／１７１０５号；Tan  P  et  al.,  (2002)  J  Immunol  169:  1119-25；Caldas  C  et  al.,  (2000)  Protein  Eng.  13(5):  353-60；Morea  V  et  al.,  (2000)  Methods  20(3):  267-79；Baca  M  et  al.,  (1997)  J  Biol  Chem  272(16):  10678-84；Roguska  MA  et  al.,  (1996)  Protein  Eng  9(10):  895  904；Couto  JR  et  al.,  (1995)  Cancer  Res.  55  (23  Supp):  5973s-5977s；Couto  JR  et  al.,  (1995)  Cancer  Res  55(8):  1717-22；Sandhu  JS  (1994)  Gene  150(2):  409-10およびPedersen  JT  et  al.,  (1994)  J  Mol  Biol  235(3):  959-73に開示される技術が挙げられ、これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／００４２６６４Ａ１号（２００５年２月２４日）もまた参照されたい。
【０６３１】
多特異性（例えば、二重特異性抗体）を作製する方法は記載され、例えば、以下の全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９５１，９１７号、同第７，１８３，０７６号、同第８，２２７，５７７号、同第５，８３７，２４２号、同第５，９８９，８３０号、同第５，８６９，６２０号、同第６，１３２，９９２号および同第８，５８６，７１３号を参照されたい。
【０６３２】
単一ドメイン抗体、例えば、軽鎖を欠く抗体は、当該技術分野において周知である方法によって生成することができる。以下の全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Riechmann  L  &  Muyldermans  S  (1999)  J  Immunol  231:  25-38；Nuttall  SD  et  al.,  (2000)  Curr  Pharm  Biotechnol  1(3):  253-263；Muyldermans  S,  (2001)  J  Biotechnol  74(4):  277-302；米国特許第６，００５，０７９号；ならびに国際公開第ＷＯ９４／０４６７８号、同第ＷＯ９４／２５５９１号および同第ＷＯ０１／４４３０１号を参照されたい。
【０６３３】
さらに、順番に、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原に特異的に結合する抗体を利用して、当業者に周知である技術を使用して、抗原を「模倣する」抗イディオタイプ抗体を生成することができる。例えば、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Greenspan  NS  &  Bona  CA  (1989)  FASEB  J  7(5):  437-444；およびNissinoff  A  (1991)  J  Immunol  147(8):  2429-2438を参照されたい。
【０６３４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗体と同じＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）のエピトープに結合する本明細書に記載の抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のいずれか１つがＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に結合することを競合的に（例えば、用量依存的に）遮断する本明細書に記載される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において公知である任意の方法を使用して生成することができる。例えば、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用することができる。特に、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、無作為に、または相同組換えによってマウス胚性幹細胞に導入することができる。あるいは、ヒト可変領域、定常領域、および多様性領域を、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えて、マウス胚性幹細胞に導入することができる。マウスの重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同組換えによってヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入とは別個にまたは同時に、非機能性にすることができる。特に、ＪＨ領域のホモ接合性欠失は、内因性抗体生成を妨げる。改変された胚性幹細胞を拡大させ、胚盤胞に微量注入してキメラマウスを作製する。次に、キメラマウスを繁殖させて、ヒト抗体を発現するホモ接合子孫を生成する。トランスジェニックマウスは、選択された抗原、例えば、抗原（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３））の全部または一部で正常な様式で免疫化される。抗原に対して指向されるモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して免疫化されたトランスジェニックマウスから得ることができる。トランスジェニックマウスによって保持されたヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞分化の間に再編成され、その後、クラススイッチおよび体細胞突然変異を受ける。したがって、このような技術を使用して、治療的に有用なＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ抗体を生成することが可能である。ヒト抗体を生成するためのこの技術の概要については、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Lonberg  N  &  Huszar  D  (1995)  Int  Rev  Immunol  13:65-93を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を作製するためのこの技術およびこのような抗体を生成するためのプロトコールの詳細な検討については、例えば、以下の全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ９８／２４８９３号、同第ＷＯ９６／３４０９６号および同第ＷＯ９６／３３７３５号；ならびに米国特許第５，４１３，９２３号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６６１，０１６号、同第５，５４５，８０６号、同第５，８１４，３１８号および同第５，９３９，５９８号を参照されたい。ヒト抗体を生成することができるマウスの例には、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；米国特許第６，０７５，１８１号および同第６，１５０，１８��号）、ＨｕＡｂ−Ｍｏｕｓｅ（商標）（Ｍｅｄｅｒｅｘ，Ｉｎｃ．／Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍ；米国特許第５，５４５，８０６号および同第５，５６９，８２５号）、Ｔｒａｎｓ  Ｃｈｒｏｍｏ  Ｍｏｕｓｅ（商標）（Ｋｉｒｉｎ）およびＫＭ  Ｍｏｕｓｅ（商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｋｉｒｉｎ）が含まれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３５】
ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）に特異的に結合するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用して、上記のファージディスプレイ方法を含む当該技術分野において公知である種々の方法によって作製することができる。また、例えば、米国特許第４，４４４，８８７号、同第４，７１６，１１１号、および同第５，８８５，７９３号；ならびに国際公開第ＷＯ９８／４６６４５号、同第ＷＯ９８／５０４３３号、同第ＷＯ９８／２４８９３号、同第ＷＯ９８／１６６５４号、同第ＷＯ９６／３４０９６号、同第ＷＯ９６／３３７３５号、および同第ＷＯ９１／１０７４１号を参照されたい。これらの全てはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３６】
ある特定の実施形態では、ヒト抗体は、マウス−ヒトハイブリドーマを使用して生成され得る。例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）で形質転換されたヒト末梢血リンパ球をマウス骨髄腫細胞と融合させて、ヒトモノクローナル抗体を分泌するマウス−ヒトハイブリドーマを作製することができ、これらのマウス−ヒトハイブリドーマをスクリーニングして、標的抗原（例えば、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３））に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体を分泌するものを決定することができる。このような方法は公知であり、当該技術分野において記載されており、例えば、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Shinmoto  H  et  al.,  (2004)  Cytotechnology  46:  19-23；Naganawa  Y  et  al.,  (2005)  Human  Antibodies  14:  27-31を参照されたい。
【０６３７】
５．７  キット
また、本明細書に記載される１つまたは複数の抗体、またはその医薬組成物もしくはコンジュゲートを含むキットが提供される。具体的な実施形態では、本明細書では、本明細書に記載される１つまたは複数の医薬組成物の成分、例えば本明細書で提供される１つまたは複数の抗体を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物、および本明細書に記載されるものなどの任意の予防または治療剤を含有する。ある特定の実施形態では、キットは、例えば、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）および／またはホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）などのＴ細胞マイトジェン、または抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体などのＴＣＲ複合体刺激抗体を含有することができる。必要に応じて、このような容器（複数可）と関連付けることができるのは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定される様式の通知であって、ヒト投与用に製造、使用または販売の機関による承認を反映する通知である。
【０６３８】
また、上記の方法で使用することができるキットが提供される。一実施形態では、キットは、１つまたは複数の容器に、本明細書に記載される抗体、好ましくは精製された抗体を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、実質的に単離されたＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原を対照として含有する。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されるキットは、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原と反応しない対照抗体をさらに含む。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されるキットは、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原への抗体の結合を検出するための１つまたは複数のエレメントを含有する（例えば、抗体は、蛍光化合物、酵素基質、放射性化合物または発光化合物などの検出可能な基質にコンジュゲートすることができ、または第１の抗体を認識する第２の抗体は、検出可能な基質にコンジュゲートすることができる）。特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、組換え的に生成された、または化学的に合成されたＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原を含むことができる。キットに提供されるＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原は、また、固体支持体に付着させることができる。より具体的な実施形態では、上記キットの検出手段は、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原が結合された固体支持体を含む。このようなキットはまた、非結合レポーター標識された抗ヒト抗体または抗マウス／ラット抗体を含むことができる。この実施形態では、ＣＤ７３（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）抗原に対する抗体の結合は、上記レポーター標識抗体の結合によって検出することができる。一実施形態では、本発明は、生物学的試料中のＣＤ７３抗原（例えば、ヒト、マウス、またはカニクイザルＣＤ７３）をｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイおよび／または検出するための本発明のキットの使用に関する。
【実施例】
【０６３９】
６．実施例
本節の実施例（すなわち、６節）は、限定としてではなく、例示として提供される。
６．１  （実施例１）
抗ＣＤ７３抗体の特徴付け
【０６４０】
この実施例は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３、カニクイザルＣＤ７３、またはマウスＣＤ７３）に結合する抗体の生成および特徴付けを記載する。特に、この実施例は、ヒトＣＤ７３に特異的に結合し、ヒトＣＤ７３の酵素活性を阻害し、結合時にヒトＣＤ７３の内在化を媒介するマウスおよびキメラ抗体を記載する。
６．１．１  抗ＣＤ７３抗体の生成
【０６４１】
抗ＣＤ７３抗体は、組換えヒトＣＤ７３タンパク質またはヒトＣＤ７３をコードするＤＮＡのいずれかでマウスを免疫化し、免疫化されたマウスの脾臓Ｂ細胞由来の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする核酸配列（例えば、ＲＮＡまたは相補的ＤＮＡ配列）を増幅し、これらの配列をベクターに組み立てて独自のファージディスプレイライブラリーを形成し、ヒトＣＤ７３（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＡＨ６５９３７、配列番号１２９、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ）に対する結合親和性を有する抗体を生成するファージクローンを選択することによって同定された。ＢＡ０１０、ＢＡ０１１、およびＢＡ０１２と命名された３つの選択された抗体をさらに特徴付けた。ＢＡ０１０、ＢＡ０１１、およびＢＡ０１２の重鎖可変領域および軽鎖可変領域アミノ酸配列は、それぞれ配列番号１９と３３；２０と３４；および２１と３５に記載される。定常領域をこれらの可変領域に融合させて、本明細書に記載される抗体を形成した。例えば、マウス抗体ＢＡ０１２は、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされたＩｇκ軽鎖（配列番号９２）、およびＮ２９７Ａ置換を有するＩｇＧ２ａ重鎖（配列番号６４）を含む。
【０６４２】
キメラ抗体は、ＢＡ０１０、ＢＡ０１１、およびＢＡ０１２の重鎖および軽鎖の可変領域を、それぞれ、ＥＵ番号付けシステムに従って番号付けされた、Ｎ２９７Ａ置換を有するヒトＩｇＧ１重鎖の定常領域、およびヒトＩｇκ軽鎖の定常領域に移植することによって生成された。ＢＡ０１０、ＢＡ０１１、およびＢＡ０１２に由来する得られたキメラ抗体は、重鎖および軽鎖について、配列番号６５と９４、６７と９５、および７０と９６にそれぞれ記載されるＢＡ０１３、ＢＡ０１４、およびＢＡ０１５と称される。同様に、ＢＡ０１２の重鎖および軽鎖の可変領域を種々のヒト定常領域に移植することによって、他のキメラ抗体を生成した。例えば、配列番号７１（重鎖）および９６（軽鎖）に示されるＢＡ０１６は、ヒトＩｇＧ２定常ドメインを含む。配列番号７３（重鎖）および９６（軽鎖）に示されるＢＡ０１７は、ヒトＩｇＧ１−Ａ３３０Ｓ−Ｐ３３１Ｓ／ＩｇＧ２ハイブリッド定常ドメインを含む。配列番号７５（重鎖）および９６（軽鎖）に示されるＢＡ０１８は、ヒトＩｇＧ１−Ｎ２９７Ａ／ＩｇＧ２ハイブリッド定常ドメインを含む。
６．１．２  組換えＣＤ７３に対する抗ＣＤ７３抗体の結合
【０６４３】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して組換えＣＤ７３に対するＢＡ０１３、ＢＡ０１４、およびＢＡ０１５の親和性を測定した。具体的には、泳動緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０５％界面活性剤Ｐ２０）中で希釈した２μｇ／ｍｌの抗体を、Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｃｈｉｐ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ、カタログ番号２９−１２７５−５６）上に流速１０μｌ／分で１５秒注入して捕捉し、約８０の共鳴ユニット（ＲＵ）に到達させた。約０．１４〜３３ｎＭの濃度の泳動緩衝液中で希釈した６×Ｈｉｓ−タグ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ；Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、９０１９２−Ｃ０８Ｈ；およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、４４８８ＥＮ）と融合された組換えヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３タンパク質を、５分間の会合相および２０分間の解離相で３０μｌ／分の流速にてチップ表面上に流した。センサーチップは、１０ｍＭグリシン、ｐＨ１．５の３０秒注入でサイクル間に再生された。センサーグラムを評価し、ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ  ３．１ソフトウェアのグローバルデータ解析オプションを使用して簡単なＬａｎｇｍｕｉｒ  １：１相互作用モデルに適合させた。データの質は、偏差および曲線フィッティングを目視検査し、Ｒｍａｘ、Ｃｈｉ２およびＴｃのパラメーターを評価することによって検証した。結合キネティクス（Ｋａ、ＫｄおよびＫＤ）をセンサーグラム解析から決定し、表７および８に示す。参照抗体１（「ＲＡ００１」）および参照抗体２（「ＲＡ００２」）と命名された２つの参照抗ＣＤ７３抗体を比較のために使用した。
【表７】
2021515559.tif 000042
【表８】
2021515559.tif 000043
６．１．３  ＣＤ７３発現細胞に対する抗ＣＤ７３抗体の結合
【０６４４】
抗ＣＤ７３抗体ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、およびＢＡ０１５の膜結合性ＣＤ７３に対する親和性は、完全長ヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３を異所的に発現する細胞へのそれらの結合を評価することによって決定された。簡単に述べると、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、ＣＭＶプロモーターの制御下でマウス、カニクイザル、またはヒトＣＤ７３コード配列を含むレンチウイルスベクターで形質導入され、安定なＣＨＯ−ＣＤ７３細胞を抗生物質選択により作製した。陽性対照抗体を使用したフローサイトメトリーにより、ＣＤ７３の発現を検証した。安定なＣＨＯ−ＣＤ７３細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地中、３７℃および５％ＣＯ２の懸濁培養物中で増殖させた。結合分析のために、安定なＣＨＯ−ＣＤ７３細胞は、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．２）中で希釈された０．００５〜１０μｇ／ｍｌの試験またはアイソタイプ対照抗体の８点用量滴定とともに４℃で３０分間インキュベートされた。Ｉｇλ軽鎖を有するＲＡ００１を比較のために使用した。細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で２回洗浄し、ＦＩＴＣコンジュゲートしたマウス抗ヒトカッパ検出抗体（ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、およびＢＡ０１５；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＨＰ６０６２、ＦＡＣＳ緩衝液中で１：１００希釈）またはＦＩＴＣコンジュゲートしたヤギ抗ヒトラムダ検出抗体（参照抗体１；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、６４４１３９、ＦＡＣＳ緩衝液中で１：１００希釈）で３０分間、４℃でインキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＡＣＳデータを、ＦＡＣＳ  ＤＩＶＡおよびＷＥＨＩ  Ｗｅａｓｅｌソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０６４５】
図１に示されるように、ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、ＢＡ０１５、およびＲＡ００１は、各々、マウス、カニクイザル、およびヒトＣＤ７３への用量依存的結合を示した。
６．１．４  抗ＣＤ７３抗体によるＣＤ７３酵素活性の阻害
【０６４６】
ＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力は、ヒトＣＤ７３を異所的に発現する生細胞上で評価された。簡単に述べると、Ｊｕｒｋａｔ細胞またはＣＨＯ細胞を、ＥＦ１ａプロモーターの制御下でヒトＣＤ７３コード配列を含むレンチウイルスベクターで形質導入した。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ  ＡＲＩＡ  Ｆｕｓｉｏｎ）により安定な細胞系を作製し、陽性対照抗ＣＤ７３抗体ＲＡ００１を使用したフローサイトメトリーによりＣＤ７３の発現を検証した。細胞は、１０％熱不活化ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地中、３７℃および５％ＣＯ２で懸濁培養中で増殖させた。酵素活性解析のために、ＣＨＯまたはＪｕｒｋａｔ細胞を、ウェルあたり５×１０４細胞の密度で平底組織培養プレートに播種した。０．００５〜１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体またはアイソタイプ対照抗体の８点用量滴定を細胞に加えて、５０μｌ／ウェルの最終容量に達した。１時間インキュベートした後、２５μｌの３００μＭアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を各ウェルに添加し、ＣＤ７３によるＡＭＰの加水分解を３７℃、５％ＣＯ２で２０分間可能にした。次に、細胞をペレット化し、約７５μｌの上清を、白色平底組織培養プレート中の２５μｌの１２μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と混合した。直後に１００μｌの再構成されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。
【０６４７】
ＡＭＰは、ルシフェラーゼ反応を阻害し、ＣＤ７３によるＡＭＰの加水分解は阻害を緩和するため、発光レベルは、各試料のＣＤ７３活性と相関する。したがって、図２Ａに示されるように、ＢＡ０１３、ＢＡ０１４、ＢＡ０１５、およびＲＡ００１は、各々、Ｊｕｒｋａｔ細胞上で発現されるＣＤ７３の酵素活性を阻害した。図２Ａにおける抗ＣＤ７３抗体の曲線下面積（ＡＵＣ）の計算値を表９に示す。ＣＤ７３発現ＣＨＯ細胞を使用して、ＢＡ０１５による同様の阻害が観察された（図２Ｂ）。
【表９】
2021515559.tif 000044
６．１．５  ＣＤ７３結合時の抗ＣＤ７３抗体の内在化
【０６４８】
抗ＣＤ７３抗体の細胞への内在化を細胞毒性アッセイを使用して分析し、ＣＤ７３の抗体媒介内在化を生細胞イメージング方法を使用して評価した。
【０６４９】
細胞毒性アッセイは、抗体−薬物コンジュゲートαＨＦｃ−ＮＣ−ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体、非切断性リンカー、Ｍｏｒａｄｅｃ  ＬＬＣを使用する）を採用し、内在化時に細胞毒性ペイロードＭＭＡＥを細胞質内に輸送することができた。簡単に述べると、６．１．４節に記載されているように、ヒトＣＤ７３を異所的に発現するＪｕｒｋａｔ細胞系を、ウェルあたり２×１０４の密度で白色平底組織培養プレートに播種した。抗体と同じ濃度のαＨＦｃ−ＮＣ−ＭＭＡＥとともに、抗ＣＤ７３抗体またはアイソタイプ対照抗体の０．００５〜１０μｇ／ｍｌの８点用量滴定を細胞に加えて、１００μｌ／ウェルの最終容量に達した。３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした後、９０μｌの再構成されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞生存率を表す発光を記録した。
【０６５０】
図３Ａに示されるように、αＨＦｃ−ＮＣ−ＭＭＡＥとともに、ＢＡ０１５、ＲＡ００１、またはＲＡ００２とのインキュベーションは、用量依存的にＣＤ７３発現Ｊｕｒｋａｔ細胞の細胞死を引き起こした。図３Ａにおける抗ＣＤ７３抗体について計算されたＡＵＣ値を表１０に示す。この結果は、ＢＡ０１５、ＲＡ００１、およびＲＡ００２がＣＤ７３結合時に内在化されることを示唆した。
【表１０】
2021515559.tif 000045
【０６５１】
生細胞の共焦点蛍光顕微鏡によるイメージングは、ＣＤ７３の内在化を明らかにした。具体的には、６．１．４節に記載されるのと同様の方法により作製されたＨａｌｏＴａｇ（登録商標）−ＣＤ７３融合タンパク質を異所的に発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、最初に、細胞体を標識するために、１μＭのＣｅｌｌＴｒａｃｅ遠赤色細胞増殖色素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともに３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次に、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、膜不透過性ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８リガンド（Ｐｒｏｍｅｇａ、１μＭ）で１５分間、３７℃および５％ＣＯ２で染色して、細胞表面上のＨａｌｏＴａｇ（登録商標）−ＣＤ７３融合タンパク質を標識した。標識された細胞を、３８４ウェル顕微鏡プレートでウェルあたり１５，０００細胞の密度で新鮮な培養培地中に再懸濁し、１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体またはアイソタイプ対照抗体とともにインキュベートした。３７℃および５％ＣＯ２でＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓマイクロ共焦点ハイコンテント顕微鏡（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してライブ画像を収集し、Ｃｙ５チャネル（ＣｅｌｌＴｒａｃｅ遠赤色細胞増殖色素）およびＦＩＴＣチャネル（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８）で１時間ごとに６時間にわたって画像を取得した。全部で各時間点の各条件について、４枚の画像（４０×倍率）を取得し、平均６４８個の細胞（±８７個の細胞、標準偏差）の分析を行った。ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ分析ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、内在化されたＣＤ７３の量を定量化するための画像分析を行った。
【０６５２】
図３Ｂ（代表的な画像）および図３Ｃ（イメージングデータの定量化）に示されるように、ＢＡ０１５およびＲＡ００１は、各々、細胞質中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（商標）４８８の蛍光によって示した場合、迅速なＣＤ７３の内在化を促進した。
６．２  （実施例２）
ヒト化抗ＣＤ７３抗体の作製および特徴付け
【０６５３】
この実施例は、ＣＤ７３（例えば、ヒトＣＤ７３、カニクイザルＣＤ７３、およびマウスＣＤ７３）に特異的に結合するヒト化抗体の作製および特徴付けを記載する。
６．２．１  ヒト化抗ＣＤ７３抗体の作製
【０６５４】
ＢＡ０１２のヒト化バリアントは、ＢＡ０１２の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列をヒト抗体フレームワーク領域に移植することによって作製された。例示的なヒト化バリアントＢＡ０１９は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。バリアントは、重鎖可変領域（ＶＨ）中のアミノ酸置換Ｇ２４Ａ／Ｒ９８Ｓ、および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）中のＦ７１Ｙをヒトフレームワーク領域に組み込んだ。さらに、バリアントは、ＣＤＲにアミノ酸置換、例えば、ＣＤＲＨ２にはＮ５５Ｓ／Ｎ６１ＳまたはＮ５５Ａ／Ｎ６１Ａ、およびＣＤＲＬ１にはＮ３１Ｉ／Ｙ３２Ｓを組み込んだ。ヒト化抗体ＢＡ０１９〜ＢＡ０３４の配列は、表１〜４に開示される。特に、ＢＡ０２０と称するヒト化抗ＣＤ７３抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ＢＡ０２５と称する別のヒト化抗ＣＤ７３抗体は、配列番号８５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
６．２．２  組換えＣＤ７３へのヒト化およびキメラ抗ＣＤ７３抗体の結合
【０６５５】
ヒトまたはカニクイザルＣＤ７３に対するいくつかのヒト化抗ＣＤ７３抗体（ＢＡ０１９〜ＢＡ０２２およびＢＡ０２４〜ＢＡ０３０）の親和性は、６．１．２節に記載される方法を使用してＳＰＲにより決定された。対照としてＢＡ０１２、ＲＡ００１およびＲＡ００２を使用した。結合曲線から決定された結合キネティクス（Ｋａ、ＫｄおよびＫＤ）を表１１に示す。
【表１１】
2021515559.tif 000046
同様に、キメラ（マウス可変ドメイン＋ヒト定常ドメイン）抗体ＢＡ０１６およびＢＡ０１８の結合キネティクスを表１２に示す。具体的には、ＲＡ００１およびＲＡ００２に対する異なるＦｃバリアント、ならびにマウス抗体ＢＡ０１２を比較のために使用した。
【表１２−１】
2021515559.tif 000047
【表１２−２】
2021515559.tif 000048
６．２．３  ヒト化抗ＣＤ７３抗体のＣＤ７３発現細胞への結合
【０６５６】
膜結合ＣＤ７３に対するヒト化抗ＣＤ７３抗体の親和性を決定した。具体的には、完全長ヒトまたはカニクイザルのＣＤ７３を異所的に発現するＣＨＯ細胞を作製し、実施例６．１．３に記載される方法を使用して、細胞への抗体の結合を検討した。ＢＡ０１５、ＲＡ００１、およびＲＡ００２についてもまた比較検討した。
【０６５７】
図４Ａ〜４Ｐおよび図５Ａ〜５Ｐに示されるように、試験されたヒト化抗体、ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０、ならびにキメラ抗体ＢＡ０１５および２つの参照抗体の各々は、アイソタイプ対照ではなく、カニクイザルＣＤ７３（図４Ａ〜４Ｐ）およびヒトＣＤ７３（図５Ａ〜５Ｐ）への用量依存的結合を示した。図４Ｂ〜４Ｐおよび図５Ｂ〜５Ｐにおける抗ＣＤ７３抗体の計算されたＡＵＣ値をそれぞれ表１３および表１４に示す。
【表１３】
2021515559.tif 000049
【表１４】
2021515559.tif 000050
６．２．４  抗ＣＤ７３抗体によるＣＤ７３酵素活性の阻害
【０６５８】
ヒト化抗ＣＤ７３抗体のＣＤ７３の酵素活性を阻害する能力を、実施例６．１．４に記載されたものと同じ方法を使用して評価した。ＢＡ０１５、ＲＡ００１、およびＲＡ００２についてもまた比較検討した。
【０６５９】
図６Ａ〜６Ｐに示されるように、アイソタイプ対照ではなく、試験されたヒト化抗体、ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０、ならびにキメラ抗体ＢＡ０１５および２つの参照抗体の各々は、Ｊｕｒｋａｔ細胞上に発現されたＣＤ７３の酵素活性を阻害した。図６Ｂ〜６Ｐにおける抗ＣＤ７３抗体の計算されたＡＵＣ値を表１５に示す。
【表１５−１】
2021515559.tif 000051
【表１５−２】
2021515559.tif 000052
【０６６０】
さらに、ＣＤ７３酵素活性を阻害するヒト化抗体の能力を、生化学的アッセイを使用して評価した。具体的には、６×Ｈｉｓ−タグ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ）と融合した組換えヒトＣＤ７３を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中で終夜、４℃にて白色ニッケル被覆９６ウェルプレートにおいて架橋した。ウェルを２回穏やかに洗浄し、抗ＣＤ７３抗体またはアイソタイプ対照抗体の０．００５〜１０μｇ／ｍｌの８点用量滴定を５０μｌ／ウェルの最終体積で添加した。試料を１時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μｌの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。ＢＡ０１５、ＲＡ００１、およびＲＡ００２についても比較検討した。
【０６６１】
上述の細胞ベースアッセイと同様に、この生化学的アッセイでは、ＡＭＰがルシフェラーゼ反応を阻害し、ＣＤ７３によるＡＭＰの加水分解が阻害を軽減するため、発光レベルは各試料中のＣＤ７３活性と相関する。したがって、図７Ａ〜７Ｐに示されるように、アイソタイプ対照ではなく、試験されたヒト化抗体、ＢＡ０１９〜ＢＡ０３０、ならびにキメラ抗体ＢＡ０１５および２つの参照抗ＣＤ７３抗体の各々は、組換えＣＤ７３の酵素活性を阻害した。図７Ｂ〜７Ｐにおける抗ＣＤ７３抗体の計算されたＡＵＣ値を表１６に示す。
【表１６】
2021515559.tif 000053
６．２．５  ＣＤ７３内在化を媒介する抗ＣＤ７３抗体
【０６６２】
ヒト化抗ＣＤ７３抗体の細胞への内在化は、６．１．５節に記載されるように、細胞毒性アッセイを使用して分析された。
【０６６３】
図８Ａ〜８Ｍに示されるように、αＨＦｃ−ＮＣ−ＭＭＡＥとともに、ＢＡ０１９〜ＢＡ０２７およびＢＡ０３０の各々とのインキュベーションは、用量依存的にＣＤ７３発現Ｊｕｒｋａｔ細胞の細胞死を引き起こした。この結果は、ＣＤ７３結合に対するこれらの抗ＣＤ７３抗体の用量依存性内在化を示唆した。
６．３  （実施例３）
抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質の生成および特徴付け
【０６６４】
この実施例は、ＣＤ７３結合部分およびＴＧＦβ結合部分（「ＴＧＦβトラップ」）を含む抗体の生成および特徴付けを記載する。これらの抗体はまた、本実施例および実施例４において、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質とも呼ばれる。
６．３．１  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質の生成
【０６６５】
例示的な抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体の重鎖、ペプチドリンカー、およびＴＧＦβＲ２の細胞外ドメインを含む第１のポリペプチド；ならびに抗ＣＤ７３抗体の軽鎖を含む第２のポリペプチドを含む。例示的なペプチドリンカー、「ＴＧＦβトラップ」部分、および抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質の配列を表６に開示する。
【０６６６】
特に、ＢＡ０３５と称する抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ＢＡ０３６と称する別の抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ＢＡ０３７と称する第３の例示的な抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。この実施例および実施例４では、ＢＡ０３５およびＢＡ０３７を検討した。以下の実験では、比較のために２つの追加抗体を使用した：（ｉ）ＢＡ０３５の抗ＣＤ７３部分と同じ配列を有する抗ＣＤ７３抗体であるＢＡ０１２を使用して、ＢＡ０３５のＣＤ７３結合部分の活性を表した；ならびに（ｉｉ）ペプチドリンカーおよびＴＧＦβＲ２の細胞外ドメインを含むアイソタイプ対照抗体であるアイソタイプ−ＴＧＦβトラップを使用して、ＢＡ０３５およびＢＡ０３７のＴＧＦβ結合部分の活性を表した。ペプチドリンカーまたはＴＧＦβＲ２の細胞外ドメインを伴わないアイソタイプ対照抗体を使用して、ベースラインを表した。ＢＡ０３５および対応するアイソタイプ対照は、重鎖定常領域にＮ２９７Ａ置換を有するマウスＩｇＧ２ａフォーマットであった。ＢＡ０３７および対応する対照は、Ｎ２９７Ａ突然変異を有するヒトＩｇＧ１フォーマットのヒト化抗体であった。
６．３．２  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質のＣＤ７３への結合
【０６６７】
組換えＣＤ７３に対するＢＡ０３７の結合親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により決定した。チップに固定化されたマウス抗ヒトＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ヒト抗体捕捉キット、ＢＲ１００８３９）を使用して、ＢＡ０３７（ヒト抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質）、ＢＡ０２５（ＢＡ０３７の抗ＣＤ７３部分と同じ配列を有する抗ＣＤ７３抗体）、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップをＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、シリーズセンサーチップＣＭ５、２９−１４９６−０３）上に捕捉した。具体的には、泳動緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０５％界面活性剤Ｐ２０）中で希釈された抗体を流速１０μｌ／分の３０秒注入を使用して捕捉し、キネティクス分析に最適な捕捉レベル（ＢＡ０２５については約５５ＲＵ、ならびにＢＡ０３７およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップについては約６０ＲＵ）に到達させた。最適捕捉レベルに到達する抗体の濃度を各実験について別々に決定した。組換えヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３タンパク質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、それぞれ５７９５ＥＮ；Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、９０１９２−Ｃ０８Ｈ；およびＳｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、５０２３１−Ｍ０８Ｈ）を約０．０９８〜１００ｎＭの濃度で泳動緩衝液に希釈し、３分間の結合相および２０分間の解離相を有する１００μｌ／分の流速でチップ表面に適用した。センサーチップは、３Ｍ  ＭｇＣｌ２を２回３０秒注入するサイクルの間に再生された。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェアｖ３．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １：１結合モデルを使用してキネティクスパラメーターを決定した。分析は、抗体の各Ｆａｂアームが１つの二量体ＣＤ７３分子と相互作用すると仮定した。データの質は、偏差および曲線フィッティングを目視検査し、Ｕ値、Ｒｍａｘ、Ｃｈｉ２、およびＴｃのパラメーターを評価することによって検証した。結合キネティクス（Ｋａ、ＫｄおよびＫＤ）をセンサーグラム分析から決定し、表１７に示す。値は、３つの実験の幾何平均である。ＢＡ０３７またはＢＡ０２５のいずれかに対するマウスＣＤ７３の測定可能な結合は観察されなかった。ＣＤ７３のアイソタイプ−ＴＧＦβトラップへの測定可能な結合は観察されなかった。
【表１７】
2021515559.tif 000054
６．３．３  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質のＴＧＦβへの結合
【０６６８】
組換えＴＧＦβに対するＢＡ０３７の結合親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用した表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により決定した。チップに固定化されたマウス抗ヒトＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ヒト抗体捕捉キット、ＢＲ１００８３９）を使用して、ＢＡ０３７、ＢＡ０２５、またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップをＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、シリーズセンサーチップＣｈｉｐ  ＣＭ５、２９−１４９６−０３）上に捕捉した。具体的には、泳動緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．０５％界面活性剤Ｐ２０）中で希釈された抗体を流速１０μｌ／分の３０秒注入を使用して捕捉し、キネティクス分析に最適な捕捉レベル（ＢＡ０２５については約１１０ＲＵ、ならびにＢＡ０３７およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップについては約１２０ＲＵ）に到達させた。最適捕捉レベルに到達する抗体の濃度を各実験について別々に決定した。組換えヒトＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、またはＴＧＦβ３タンパク質（それぞれ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ＡＦ−１００−２１Ｃ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、１００−３５Ｂ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ＡＦ−１００−３６Ｅ）をこの実施例で使用した。各ＴＧＦβを０．０３１２〜３２ｎＭの濃度で泳動緩衝液に希釈し、３分間の結合相および２０分間の解離相を有する１００μｌ／分の流速でチップ表面上に流した。センサーチップは、３Ｍ  ＭｇＣｌ２を２回３０秒注入するサイクルの間に再生された。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェアｖ３．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １：１結合モデルを使用してキネティクスパラメーターを決定した。データの質は、偏差および曲線フィッティングを目視検査し、Ｕ値、Ｒｍａｘ、Ｃｈｉ２、およびＴｃのパラメーターを評価することによって検証した。結合キネティクス（Ｋａ、ＫｄおよびＫＤ）をセンサーグラム分析から決定し、表１８に示す。値は、３つの実験の幾何平均である。
【表１８】
2021515559.tif 000055
６．３．４  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質のＣＤ７３発現細胞への結合
【０６６９】
膜結合ＣＤ７３に対するＢＡ０３５の親和性を評価した。具体的には、ＣＭＶプロモーターの制御下で完全長マウスＣＤ７３コード配列を含むレンチウイルスベクターでＣＨＯ細胞を形質導入し、抗生物質選択により安定なＣＨＯ−ｍｕＣＤ７３細胞を作製した。陽性対照抗体を使用したフローサイトメトリーにより、マウスＣＤ７３の発現を検証した。安定なＣＨＯ−ｍｕＣＤ７３細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で１０％熱不活化ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ培地の懸濁培養物中で増殖させた。結合分析のために、安定なＣＨＯ−ｍｕＣＤ７３細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈したＢＡ０３５、ＢＡ０１２、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００５〜１０μｇ／ｍｌの８点用量滴定を用いて、４℃で３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で２回洗浄し、ＦＩＴＣをコンジュゲートしたマウス抗ヒトカッパ検出抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＨＰ６０６２、ＦＡＣＳ緩衝液中で１：１００に希釈）とともに３０分間、４℃でインキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＡＣＳデータを、ＦＡＣＳ  ＤＩＶＡおよびＷＥＨＩ  Ｗｅａｓｅｌソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０６７０】
図９Ａに示されるように、ＢＡ０３５は、ＣＤ７３に結合するその能力を保持し、ＴＧＦβトラップとの融合が、抗ＣＤ７３抗体のＣＤ７３結合能力を阻害しないことを示唆した。
【０６７１】
ＣＤ７３に対するＢＡ０３５の結合親和性をＴＧＦβの存在下でさらに評価した。具体的には、組換えヒトＴＧＦβ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）の０．００２〜４０μｇ／ｍｌの１０点用量滴定を、１０μｇ／ｍｌのＢＡ０３５、ＢＡ０１２、またはアイソタイプ対照抗体と一緒に安定なＣＨＯ−ｍｕＣＤ７３細胞に添加した。３７℃および５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で２回洗浄し、ＦＩＴＣをコンジュゲートしたマウス抗ヒトカッパ検出抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＨＰ６０６２、ＦＡＣＳ緩衝液中で１：１００希釈）とともに３０分間、４℃でインキュベートした。次いで細胞を２回洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＡＣＳデータをＦＡＣＳ  ＤＩＶＡおよびＷＥＨＩ  Ｗｅａｓｅｌソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０６７２】
図９Ｂに示されるように、ＢＡ０３５は、ＴＧＦβ１の存在下でＣＤ７３に結合するそのその能力を保持した。
【０６７３】
別の実験では、初代ヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ８＋Ｔ細胞由来の膜結合ＣＤ７３に対するＢＡ０３７の親和性を分析した（マウス細胞については、陽性対照抗体を使用したフローサイトメトリーによりマウスＣＤ７３の発現を検証した）。具体的には、凍結保存されたＰＢＭＣおよび脾細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地中で解凍した。結合分析のために、ＰＢＭＣまたは脾細胞は、アッセイ緩衝液（ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、１：１００  Ｔｒｕｓｔａｉｎ  ＦｃＸ（商標））で希釈した、各々ＰＥにコンジュゲートされたＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００４〜６６６ｎＭの１２点用量滴定を使用して、４℃で３０分間インキュベートした。細胞をＺｏｍｂｉｅ  ＮＩＲ（商標）、蛍光標識抗ＣＤ３、および蛍光標識抗ＣＤ８で染色して、生存ＣＤ８＋Ｔ細胞を同定した。次に、細胞を２回洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＡＣＳデータをＷＥＡＳＥＬソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１３Ａおよび１３Ｂは、この実験から得られたヒトおよびカニクイザルＴ細胞結合データを示す。
【０６７４】
図１３Ａおよび１３Ｂに示されるように、ＢＡ０３７は、ヒトおよびカニクイザルＣＤ８＋Ｔ細胞への用量依存的結合を示し、これはＢＡ０２５（ＢＡ０３７の抗ＣＤ７３成分）で観察されたものとほぼ同様であった。ヒトおよびカニクイザルＣＤ８＋Ｔ細胞へのＢＡ０３７結合曲線は互いに同等であり、平均細胞ＥＣ５０値がそれぞれ２．５７および９．６７ｎＭであった。対照的に、アイソタイプ対照抗体（ＴＧＦβＲＩＩトラップ融合の有無にかかわらず）では結合は観察されなかった。ＢＡ０３７のマウスＣＤ８＋Ｔ細胞への結合は認められなかった（データを示さず）。
６．３．５  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質によるＣＤ７３酵素活性の阻害
【０６７５】
ＣＤ７３酵素活性を阻害するＢＡ０３５の能力を、生化学的アッセイを使用して評価した。具体的には、６×Ｈｉｓ−タグ（それぞれ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ；Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、９０１９２−Ｃ０８Ｈ；またはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、４４８８ＥＮ）と融合した、０．３μｇ／ｍｌの組換えヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３タンパク質を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０）中で、ＢＡ０３５、ＢＡ０１２、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００５〜１０μｇ／ｍｌの８点用量滴定と混合し、白色組織培養処理プレート中で５０μｌ／ウェルの最終体積に到達させた。試料を３０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μｌの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０６７６】
図９Ｃおよび９Ｄに示されるように、ＢＡ０３５は、ＣＤ７３活性を阻害するその能力を保持し、ＴＧＦβトラップとの融合は、抗ＣＤ７３抗体のＣＤ７３阻害機能を阻害しないことを示唆した。
【０６７７】
ＢＡ０３５のＣＤ７３活性を阻害するその能力をＴＧＦβの存在下でさらに評価した。具体的には、４０μｇ／ｍｌの組換えヒトＴＧＦβ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を、０．３μｇ／ｍｌの組換えマウスＣＤ７３タンパク質、およびＢＡ０３５、ＢＡ０１２、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００９〜６．６μｇ／ｍｌの８点用量滴定と混合して、最終体積５０μｌ（最終ＴＧＦβ１濃度は２０μｇ／ｍｌである）に到達させた。試料を３０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μｌの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０６７８】
図９Ｅに示されるように、ＢＡ０３５は、ＴＧＦβ１の存在下でＣＤ７３活性を阻害するその能力を保持した。
【０６７９】
別の実験では、プレート結合ＣＤ７３酵素活性を阻害するＢＡ０３７の能力もまた評価した。具体的には、６×Ｈｉｓ−タグ（それぞれＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ；Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、９０１９２−Ｃ０８Ｈ；またはＳｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、５０２３１−Ｍ０８Ｈ）を融合した、５０μＬの３００ｎｇ／ｍｌ組換えヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３タンパク質を、Ｎｉ被覆白色平底９６ウェルプレートの各ウェル中で２時間、３７℃でインキュベートした。２回洗浄後、５０μＬ／ウェルのＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体を各ウェルに添加した。ヒトおよびカニクイザルＣＤ７３について、アッセイ緩衝液中の０．００１〜２０ｎＭの抗体の１０点濃度曲線を使用した。マウスＣＤ７３について、アッセイ緩衝液中の０．０１〜２０ｎＭの抗体の８点濃度曲線を使用した。試料を６０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μＬの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０６８０】
可溶性ＣＤ７３酵素活性を阻害するＢＡ０３７の能力を、生化学的アッセイを使用して評価した。具体的には、６×Ｈｉｓ−タグ（それぞれ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、５７９５ＥＮ；Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、９０１９２−Ｃ０８Ｈ；またはＳｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、５０２３１−Ｍ０８Ｈ）と融合した、０．３μｇ／ｍｌの組換えヒト、カニクイザル、またはマウスＣＤ７３タンパク質を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で、ＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００５〜１００ｎＭの１１点用量滴定と混合し、白色組織培養処理プレート中での５０μｌ／ウェル最終容量に到達させた。試料を６０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μｌの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０６８１】
細胞発現のＣＤ７３酵素活性を阻害するＢＡ０３７の能力もまた評価した。この実験では、ヒトＣＤ７３を発現するＪｕｒｋａｔ細胞（またはＣＤ７３を発現しない対照細胞）を使用した。１×１０６細胞／ｍＬの濃度の細胞を、５０μＬ／ウェルの体積の平底透明９６ウェル細胞培養プレートに播種した。次に、５０μＬ／ウェルのＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体を、アッセイ緩衝液中の０．００１〜２０ｎＭの抗体の１０点濃度曲線で各ウェルに添加した。試料を６０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートし、５０μＬの２００μＭ  ＡＭＰおよび６μＭ  ＡＴＰを各ウェルに添加した。２０分間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０６８２】
図１４Ａ、１４Ｂ、１５Ａおよび１５Ｂに示されるように、ＢＡ０３７は、ヒトとカニクイザルの組換えＣＤ７３の両方の酵素活性を、平板結合形式で用量依存的に阻害を実証し、平均ＩＣ５０値はそれぞれ０．５１８ｎＭおよび０．７０７ｎＭであった。ＢＡ０２５は、種間でＣＤ７３酵素活性を同様に阻害したが、アイソタイプ対照抗体およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は阻害しなかったことから、ＢＡ０３７による阻害は、完全に分子の抗ＣＤ７３部分によるものであることが確認された。予想されたように、ＢＡ０３７は、マウスＣＤ７３に対するその低い親和性のために、マウス組換えＣＤ７３の酵素活性を遮断しなかった（データを示さず）。対照的に、抗マウスＣＤ７３抗体（クローンＴＹ／１１．８）は、組換えマウスＣＤ７３活性を用量依存的に阻害した（データを示さず）。
【０６８３】
図１４Ｃ、１４Ｄ、１５Ｃおよび１５Ｄに示されるように、ＢＡ０３７は、可溶性形態のヒトとカニクイザル組換えＣＤ７３の両方の酵素活性の用量依存的阻害を実証し、平均ＩＣ５０値は、それぞれ０．９９ｎＭおよび０．６２３ｎＭであった。
【０６８４】
図１６Ａおよび１６Ｂに示されるように、ＢＡ０３７はまた、ヒトＣＤ７３を過剰発現するように操作されたＪｕｒｋａｔ細胞によって生成されたヒトＣＤ７３の酵素活性を阻害し、平均ＩＣ５０値は０．２３５ｎＭであった。
６．３．６  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質によるＴＧＦβシグナル伝達および間葉抗原発現の中和
【０６８５】
異所的に発現されたレポーター系および内因性レポーター系を使用して、ＢＡ０３５がＴＧＦβ誘導シグナル伝達を障害する能力を評価した。
【０６８６】
異所的に発現されたレポーターは、市販のＨＥＫ２９３細胞系（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）におけるＳＭＡＤ結合エレメント（ＳＢＥ）の制御下にあるルシフェラーゼコード配列を含むベクターであった。簡単に述べると、ＨＥＫ２９３細胞をベクターでトランスフェクトし、それによってＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤレポーター細胞を作製した。ＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤレポーター細胞を３．５×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃および５％ＣＯ２で白色平底組織培養プレートで１００μｌの増殖培地（１０％ＦＢＳを補充したＭＥＭ培地）中で終夜培養した。増殖培地をアッセイ培地（０．５％ＦＢＳを補充したＭＥＭ培地）に置き換え、細胞を４．５時間、３７℃および５％ＣＯ２で培養した。ＢＡ０３５、ＢＡ０１２、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００９〜２０μｇ／ｍｌの８点用量滴定を、２０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＴＧＦβ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）とともに細胞に添加し、細胞を終夜、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。ＴＧＦβ誘導ルシフェラーゼ活性を検出するために、１００μｌの再構成Ｂｉｏ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を記録した。
【０６８７】
図１０Ａに示されるように、ＢＡ０３５とアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの両方は、ＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤレポーター細胞におけるＴＧＦβ誘導ルシフェラーゼ発現の用量依存的阻害を示したが、ＢＡ０１２は示さなかった。
【０６８８】
別の実験では、ＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．０００３〜２０ｎＭの１１点用量滴定をＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３アイソフォームに対して別々に行った。そうでなければ、上記と同じプロトコールを使用した。図１７Ａ〜１７Ｃに示されるように、ＢＡ０３７とアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの両方は、ＨＥＫ２９３−ＳＭＡＤレポーター細胞において、β１およびβ３アイソフォームに対するＴＧＦβ誘導ルシフェラーゼ発現の用量依存的阻害を示したが（ＢＡ０２５は用量依存的阻害を示さなかった）、β２アイソフォームに対する阻害は示さなかった。
【０６８９】
腫瘍細胞系の上皮から間葉への転換（ＥＭＴ）におけるこれらの分子の効果を決定するために、肺癌Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５ＥＭＴ（商標））のゲノム中のビメンチン遺伝子の内因性オープンリーディングフレームの３’末端に赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）コード配列を挿入した。このＡ５４９−ビメンチン−ＲＦＰ細胞レポーターシステムは、ビメンチンタンパク質のＣ末端に融合したＲＦＰからの蛍光を測定することによって、ＥＭＴのマーカーであるビメンチンのＴＧＦβ誘導発現を検出することを可能にした。簡単に述べると、Ａ５４９−ビメンチン−ＲＦＰ細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で１０％熱不活化ＦＢＳを補充したＦ−１２Ｋ培地の懸濁培養物中で増殖させ、２．５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβ１の存在下または非存在下で、１０μｇ／ｍｌのＢＡ０３５、ＢＡ０１２、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体とともに４８時間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）中で２回洗浄し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して分析した。ＦＡＣＳデータをＦＡＣＳ  ＤＩＶＡおよびＷＥＨＩ  Ｗｅａｓｅｌソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０６９０】
図１０Ｂに示すように、ＢＡ０３５およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップは、ビメンチン発現レベルのＴＧＦβ１誘導アップレギュレーションを阻害したが、ＢＡ０１２またはアイソタイプコントロールは阻害しなかった。
【０６９１】
別の実験セットでは、ＢＡ０３７、ＢＡ０２５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはアイソタイプ対照抗体の０．００２８〜１６５ｎＭの１１点用量滴定をＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３アイソフォームに対して別々に行った。Ａ５４９−ビメンチン−ＲＦＰ細胞を上記のように増殖させ、調製した。ＴＧＦβを室温で２０分間（図１８Ａ〜１８Ｆ）、または３７℃で３０分間（図１８Ｇ〜１８Ｉ）、抗体とプレインキュベートした。次に、抗体およびＴＧＦβを細胞に添加し、３７℃で２４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩ（商標）フローサイトメーターを使用してフローサイトメトリーにより分析した。ＦＡＣＳデータをＦＡＣＳ  ＤＩＶＡソフトウェアを使用して分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。図１８Ａ〜１８Ｉに示されるように、ＢＡ０３７およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップは、ビメンチン発現レベルのＴＧＦβ１およびＴＧＦβ３誘導アップレギュレーションを阻害したが、ＢＡ０２５またはアイソタイプ対照は阻害しなかった。
６．３．７  ＣＤ７３結合による抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質の内在化
【０６９２】
抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ、ＢＡ０３７、または対照抗体のＣＤ７３を発現する細胞への内在化を、細胞毒性アッセイを使用して分析した。細胞毒性アッセイは、内在化により細胞傷害性ペイロードＤＭ１を細胞質内に輸送し得る、抗体−薬物コンジュゲートαＨＦｃ−ＮＣ−ＤＭ１（非切断性リンカーを有する、メイタンシノイドＤＭ１（ＤＭ１）にコンジュゲートされた抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体、Ｍｏｒａｄｅｃ  ＬＬＣ）を使用した。簡単に述べると、６．１．４節に記載されるように、ヒトＣＤ７３を異所的に発現するＪｕｒｋａｔ細胞系を、ウェルあたり１×１０４の密度で白色平底組織培養プレートに播種した。抗体と同じ濃度のαＨＦｃ−ＮＣ−ＤＭ１とともに、抗ＣＤ７３抗体またはアイソタイプ対照抗体の０．０３〜２０ｎＭの７点用量滴定を細胞に加えて、１００μｌ／ウェルの最終体積に到達させた。７２時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、１００μｌの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。５分後、細胞生存率を表す発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して記録した。
【０６９３】
図１９Ａおよび１９Ｂに示されるように、αＨＦｃ−ＮＣ−ＤＭ１とともに、ＢＡ０２５またはＢＡ０３７とのインキュベーションは、用量依存的にＣＤ７３発現Ｊｕｒｋａｔ細胞の細胞死を引き起こした。図１９Ｃおよび１９Ｄに示されるように、αＨＦｃ−ＮＣ−ＤＭ１を含まない対照実験は、細胞死をもたらさなかった。この結果は、ＢＡ０３７におけるＴＧＦβサイトカイントラップ部分の存在は、そのＣＤ７３媒介内在化に影響を及ぼさないことを示した。
６．３．８  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質はＦｃγＲを活性化しない
【０６９４】
抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質（ＢＡ０３７）または対照抗体による高親和性アロタイプＦｃγＲＩＩＡ（Ｈ１３１）またはＦｃγＲＩＩＩＡ（Ｖ１５８）の活性化を、ＮＦＡＴプロモーターにより駆動される下流ルシフェラーゼ２（ｌｕｃ２）レポーター遺伝子とともにＦｃγＲＩＩＡ（Ｈ１３１）またはＦｃγＲＩＩＩＡ（Ｖ１５８）のいずれかを発現するように操作されたＪｕｒｋａｔレポーター細胞系を使用して、ＣＤ７３を発現する細胞の存在下で測定した。簡単に述べると、ＣＤ７３を発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ＣＤ７３、２．４×１０６細胞／ｍＬ）の２５μＬを、９６ウェル平底白色アッセイプレートのウェルに分注し、ウェルあたり６．０×１０４細胞を得た。ＢＡ０３７、ＢＡ０２５、Ｆｃコンピテント抗ＣＤ７３、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップまたはアイソタイプ対照抗体の１０点用量滴定（０．０００５〜１０ｎＭ）を細胞に添加した。次に、２５μＬのＪｕｒｋａｔ  ＦｃγＲＩＩＡ（Ｈ１３１）またはＪｕｒｋａｔ  ＦｃγＲＩＩＩＡ（Ｖ１５８）レポーター細胞懸濁液（６×１０６細胞／ｍＬ、結果として１．５×１０５細胞／ウェル）をウェルに添加した。２０時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした後、７５μＬの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、５分後にＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞生存率を表す発光を記録した。
【０６９５】
これらの実験において、ＢＡ０３７およびＢＡ０２５は、ターゲットエンゲージメントにおける高親和性ＦｃγＲＩＩＡ（Ｈ１３１）またはＦｃγＲＩＩＩＡ（Ｖ１５８）シグナル伝達の顕著な活性化を示さなかった（図２０Ａおよび２０Ｂ、黒丸および黒四角）。対照的に、Ｆｃコンピテント抗ＣＤ７３抗体（ヒトＩｇＧ１λ）は、頑強なレポーター遺伝子活性化を誘導した（図２０Ａおよび２０Ｂ、黒菱形）。これらの知見は、関連するＦｃ媒介エフェクター細胞活性を欠くＢＡ０３７と一致する。
６．４  実施例４：抗ＣＤ７３抗体のｉｎ  ｖｉｖｏ活性
【０６９６】
この実施例は、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質を含む抗ＣＤ７３抗体の、腫瘍成長および転移の種々のモデルにおける抗腫瘍活性を記載する。
６．４．１  抗ＣＤ７３抗体は腫瘍成長および転移を障害する
【０６９７】
抗ＣＤ７３抗体の抗腫瘍機能を結腸がんおよび腫瘍転移の動物モデルで試験した。
【０６９８】
結腸がんモデルでは、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、０日目に５×１０４個のＣＴ２６腫瘍細胞を皮下注射し、５日目、９日目、および１４日目に、２００μｇのＢＡ０１２、ＲＡ００１の可変ドメインを含む抗体、およびＮ２９７Ａ突然変異（ＲＡ００１−ＩｇＧ２ａ−Ｎ２０７Ａと称する）を含むマウスＩｇＧ２ａ定常ドメイン、またはアイソタイプ対照抗体を腹腔内に処理した。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍成長を隔週でモニターした。腫瘍体積は、体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算した。
【０６９９】
図１１Ａに示されるように、ＢＡ０１２は、ＲＡ００１のキメラバリアントよりも強力に腫瘍成長を阻害した。
【０７００】
腫瘍転移モデルでは、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに、高レベルの内因性ＣＤ７３を発現する２×１０４個のＥＭＴ６乳癌細胞を０日目に静脈内注射した。２００μｇのＢＡ０１２またはアイソタイプ対照抗体を、同日（０日目）および３日目に腹腔内投与した。１４日目にマウスを安楽死させ、肺の転移結節は、ＰＢＳ中の組織を洗浄し、４％Ｉｎｄｉａインクを使用して構築物について染色し、Ｆｅｋｅｔｅ溶液（エタノール、ホルムアルデヒドおよび酢酸の水溶液）を使用して室温で固定することによって評価された。白色転移結節を手動でカウントし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０７０１】
図１１Ｂに示されるように、ＢＡ０１２は、アイソタイプ対照と比較して、ＥＭＴ６腫瘍細胞の肺への浸潤を阻害した。これは、抗ＣＤ７３抗体が腫瘍転移を阻害することを示唆した。
【０７０２】
並列実験において、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに２×１０４個のＥＭＴ６乳癌細胞を０日目に静脈内注射した。４００μｇのＢＡ０１２、４００μｇのアイソタイプ対照抗体または４９２μｇ（ＢＡ０１２およびアイソタイプ対照に対して等モル）のＢＡ０３５を、同日（０日目）および３日目に腹腔内投与した。１４日目にマウスを安楽死させ、肺の転移結節は、ＰＢＳ中の組織を洗浄し、４％Ｉｎｄｉａインクを使用して対比のために染色し、Ｆｅｋｅｔｅ溶液（エタノール、ホルムアルデヒドおよび酢酸の水溶液）を使用して室温で固定することによって評価された。白色転移結節を手動でカウントし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。
【０７０３】
図２１に示されるように、ＢＡ０３５は、ＢＡ０１２およびアイソタイプ対照と比較して、ＥＭＴ６腫瘍細胞の肺への浸潤を阻害した。これは、抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質が腫瘍転移を阻害し得ることを実証した。
【０７０４】
６．４．２  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は、腫瘍阻害においてＣＤ７３拮抗作用とＴＧＦβ中和との相乗作用を示す
【０７０５】
抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質の機能を腫瘍成長の２つの動物モデルで試験した。
【０７０６】
最初のモデルでは、６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、０日目に２×１０５個のＨＰＶ１６−Ｅ６／７＋  ｃ−Ｈａ−ｒａｓ＋  ＴＣ１マウス肺がん細胞を皮下注射した。腫瘍を有するマウスを５日目に無作為に割り付け、５日目、８日目、および１１日目に、２００μｇのＢＡ０１２もしくはアイソタイプ対照抗体、または２４６μｇのＢＡ０３５もしくはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップを腹腔内に処理した。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍成長を隔週でモニターした。腫瘍体積は、体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算し、データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０７０７】
図１２Ａに示されるように、ＢＡ０３５は、ＢＡ０１２またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップのみではなく、腫瘍成長を阻害した。
【０７０８】
ＬＬＣ  Ｌｅｗｉｓ肺がんの第２のモデルでは、野生型雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに０．５×１０６個のＬＬＣ腫瘍細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６４２）を移植した。腫瘍が７５〜１００ｍｍ３に達した時点で投与を開始し、これは４日目に生じた。マウスは、４日目、７日目、および１１日目に、２００μｇのアイソタイプ対照抗体、２４６μｇのＢＡ０３５、２００μｇのＢＡ０１２、または２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップを投与された。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍成長を隔週でモニターした。腫瘍体積は、体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算し、データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０７０９】
図２２に示されるように、ＢＡ０３５は、ＢＡ０１２またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより効果的であった。
【０７１０】
第３のモデルでは、ＴＧＦβ阻害に感受性があることが公知であるＤｅｔｒｏｉｔ５６２マウス異種移植モデルを採用した（Koopman  et  al.,  Cancer  Res.  68,  561-569  (2008)を参照のこと）。具体的には、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２腫瘍細胞を６〜８週齢の雌ヌード（Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウス（１×１０６細胞／マウス）に皮下投与した。腫瘍を有するマウス（ｎ＝８〜１０匹のマウス／群）に、２４６μｇのＢＡ０３５、２００μｇのＢＡ０１２、２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、２００μｇのＢＡ０１２と２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの組み合わせ、または２００μｇのアイソタイプ対照を、腫瘍移植後８、１１、および１５日に腹腔内（ｉ．ｐ．）処理した。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍成長を隔週でモニターした。腫瘍体積は、体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算し、データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０７１１】
図２３に示されるように、ＴＧＦβトラップ部分を含む全ての処理は、このモデルにおいて有効であった。
【０７１２】
４番目のモデルでは、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに４×１０５個のＥＭＴ６腫瘍細胞を０日目に皮下注射した。腫瘍を有するマウスを無作為に割り付け、５日目、８日目、および１１日目に、２４６μｇのＢＡ０３５、２００μｇのＢＡ０１２、２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、２００μｇのＢＡ０１２および２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの組み合わせ、または２００μｇのアイソタイプ対照抗体を腹腔内に処理した。デジタルキャリパーを使用して、腫瘍成長を隔週でモニターした。腫瘍体積は、体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算し、データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてプロットした。
【０７１３】
図１２Ｂに示されるように、アイソタイプ対照抗体を除き、各々の抗体処理は腫瘍成長を阻害した。ＢＡ０３５は、ＢＡ０１２とアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの組み合わせと比較してより強い抗腫瘍活性を示し、２つの活性が単一の複合体で提供される場合、ＣＤ７３拮抗作用とＴＧＦβ中和の間の相乗作用を示した。
６．４．３  抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質は他のがん処置と効果的に組み合わさる
【０７１４】
抗ＣＤ７３−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質が他のがん処置の効力を増強する能力を、腫瘍成長の２つの動物モデルで試験した。
【０７１５】
上述のＥＭＴ６モデルを使用して、マウス群をＢＡ０１２、アイソタイプ対照、ＢＡ０３５、アイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、またはＢＡ０１２＋アイソタイプ−ＴＧＦβトラップで処理した。抗体を７、１０、１４および１７日目に投薬した。次に、マウスをドキソルビシンまたは抗ＰＤ−１抗体のいずれかで処理した。対照群は、併用処置を受けなかった。ドキソルビシンは、４００μｇ／注射で７日目および１４日目に静脈内投与された。抗ＰＤ−１抗体（クローンＲＭＰ１−１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）は、他の抗体と同じ時間点で、注射あたり２００μｇで投与された。
【０７１６】
図２４Ａ〜２４Ｄに示されるように、全ての処理は、アイソタイプ対照と比較して、腫瘍成長を阻害する幾分の効果を示した。注目すべきことに、ＢＡ０３５と抗ＰＤ−１抗体との組み合わせは、図２４Ｂに示されるように、ＢＡ０１２またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップのいずれかとの抗ＰＤ−１抗体の組み合わせよりも、腫瘍成長の阻害においてより効果的であった。同様に、図２４Ｃおよび２４Ｄに示されるように、ＢＡ０３５とドキソルビシンとの組み合わせは、ＢＡ０１２またはアイソタイプ−ＴＧＦβトラップのいずれかとドキソルビシンとの組み合わせよりも、腫瘍成長の阻害においてより効果的であった。
【０７１７】
大腸がんモデルにおいて、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃＪマウスに５×１０４個のＣＴ２６腫瘍細胞を０日目に皮下注射した。腫瘍の平均サイズが７５〜１００ｍｍ３に到達したら、マウスは、ＣＴ２６細胞の注射後１３、１７および２０日目に、２００μｇのＢＡ０１２、２００μｇのアイソタイプ対照抗体、２４６μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップ、２４６μｇのＢＡ０３５、または２００μｇのＢＡ０１２＋２００μｇのアイソタイプ−ＴＧＦβトラップを腹腔内に処理した。マウスはまた、１２日目および１９日目に８００μｇのエトポシドを腹腔内に注射された。腫瘍成長をデジタルキャリパーを使用して週に２回モニターした。腫瘍体積は体積＝身長×幅×幅×０．５２の式を使用して計算した。腫瘍が１０００ｍｍ３に到達したら、マウスを安楽死させた。
【０７１８】
図２５に示されるように、ＢＡ０３５とエトポシドの組み合わせは、エトポシド単独、エトポシドとＢＡ０１２の組み合わせ、またはエトポシドとアイソタイプ対照のいずれかとの組み合わせよりも、腫瘍成長の阻害においてより効果的であった。融合タンパク質ＢＡ０３５はまた、エトポシドと組み合わせたＢＡ０１２およびアイソタイプ−ＴＧＦβトラップの組み合わせよりもエトポシドとの組み合わせにおいてより効果的であった。
６．５  （実施例５）
エピトープマッピング
【０７１９】
この実施例は、ＢＡ０３７によって結合されたＣＤ７３の部分を説明する。
６．５．１  ＨＤＸによるエピトープマッピング
【０７２０】
ヒトＣＤ７３とＢＡ０３７（ＢＡ０３７−Ｆａｂ）のＦａｂ断片との相互作用をＨＤＸ質量分析により研究した。これらのデータを使用して、ヒトＣＤ７３上のＢＡ０３７−Ｆａｂに結合されたエピトープ領域を同定した。ＣＤ７３とＢＡ０３７−Ｆａｂとの相互作用を以下の方法を使用して評価した。
抗ヒトＣＤ７３  ＦａｂとのＣＤ７３相互作用
【０７２１】
２０μＬの組換えヒトＣＤ７３（８μｇ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号５７９５−ＥＮ）または２０μＬの組換えヒトＣＤ７３およびＢＡ０３７−Ｆａｂ混合物（８μｇ：２４μｇ）を、１１０μＬの酸化重水素標識緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＤ７．４）とともに、２０℃で０秒、１０秒、６０秒、６００秒、または３６００秒間インキュベートした。１３０μＬの４Ｍグアニジン塩酸塩、０．８５ＭのＴＣＥＰ緩衝液（最終ｐＨ２．５）を添加し、混合物を３分間、２０℃でインキュベートすることにより、水素／重水素交換をクエンチした。続いて、クエンチした試料を、以下に記載するように、カラムペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ消化およびＬＣ−ＭＳ分析に供した。質量スペクトルは、ＭＳのみのモードで記録した。
ペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ消化およびＬＣ−ＭＳ
【０７２２】
各ＣＤ７３またはＣＤ７３：ＢＡ０３７−Ｆａｂ混合物を、自家充填ペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ（ｗ／ｗ、１：１）カラムを使用してオンカラムペプシン／プロテアーゼＸＩＩＩ消化に供し、得られたペプチドを、Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ（商標）ハイブリッド四重極−オービトラップ質量分析器（Ｔｈｅｒｍｏ）に結合したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣで構成されるＵＰＬＣ−ＭＳシステムを使用して分析した。ペプチドを、溶媒Ａ（水中０．２％ギ酸）中の２〜３０％溶媒Ｂ（アセトニトリル中０．２％ギ酸）からの１６．５分の勾配で５０ｍｍ×１ｍｍ  Ｃ８カラム上で分離した。ペプチド同定は、Ｍａｓｃｏｔを用いてヒトＣＤ７３配列に対してＭＳ／ＭＳデータを検索することにより行われた。前駆体イオンおよび生成物イオンの質量公差は、それぞれ７ｐｐｍおよび０．０２Ｄａであった。
ＨＤＸデータ分析
【０７２３】
Ｈ／Ｄ交換ＭＳデータの分析のためにＨＤＸ  ＷｏｒｋＢｅｎｃｈソフトウェアを使用して、生ＭＳデータを処理した。重水素化ペプチドとその天然型（ｔ０）の平均質量差を使用して重水素レベルを計算した。重水素取り込みの計算のために、所定のペプチドの質量スペクトルを抽出イオンクロマトグラムピークにわたって組み合わせ、加重平均ｍ／ｚを計算した。天然ペプチドの質量（０分）から加重平均質量までの質量増加は、重水素取り込みのレベルに対応する。
抗ヒトＣＤ７３  Ｆａｂのエピトープ結合
【０７２４】
エピトープに寄与する残基は、ＢＡ０３７−ＦａｂがＣＤ７３に結合した場合の重水素交換からの保護によって同定された。この段落の残基は全て、配列番号９９に従って番号付けされる。残基１４４〜１７０（ＩＫＡＫＧＰＬＡＳＱＩＳＧＬＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶ、配列番号９０）からなる１つの領域は、ヒトＣＤ７３がＢＡ０３７−Ｆａｂに結合した場合、強い重水素保護を経験した。したがって、この領域は、ＣＤ７３上のＢＡ０３７のエピトープまたはその一部に対応する。残基１９５〜２１３（ＤＥＩＴＡＬＱＰＥＶＤＫＬＫＴＬＮＶＮ、配列番号９１）からなる別の領域はまた、ヒトＣＤ７３がＢＡ０３７−Ｆａｂに結合した場合、強力な重水素保護を経験した。したがって、この領域はまた、ＣＤ７３上のＢＡ０３７のエピトープまたはその一部にも対応する。両方の領域（配列番号１２９の残基１４４〜１７０および１９５〜２１３）はまた、集合的に、ＣＤ７３上のＢＡ０３７のエピトープまたはその一部とみなすことができる。
６．５．２  ＣＤ７３の突然変異によるエピトープマッピング
【０７２５】
ＢＡ０３７およびＲＡ００１のヒトおよびマウスＣＤ７３への結合は、表１９および表２０に記載されているように、一連のＣＤ７３突然変異体を使用してさらに研究された。ＣＤ７３残基は、ヒトとマウスＣＤ７３配列との間の差に基づいて、またはヒトＣＤ７３結晶構造（ＰＤＢ参照番号４Ｈ２Ｆ）の考察に基づいて、突然変異誘発のために選択された。
【０７２６】
組換えＣＤ７３タンパク質に対するＢＡ０３７および参照抗ＣＤ７３抗体ＲＡ００１の親和性を、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００システム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用してＳＰＲにより決定した。チップに固定化されたマウス抗ヒトＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ヒト抗体捕捉キット、ＢＲ１００８３９）を使用して、ＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、シリーズセンサーチップＣＭ５、２９−１４９６−０３）上にＢＡ０３７、ＲＡ００１またはアイソタイプ対照−ＴＧＦβトラップ融合タンパク質を捕捉した。具体的には、泳動緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．０５％界面活性剤Ｐ２０）中で希釈された抗体を、流速１０μｌ／分を使用して捕捉し、キネティクス分析に最適な捕捉レベルに到達させた。最適捕捉レベルに到達する抗体の濃度を１．５μｇ／ｍｌに固定した。この実施例で使用した組換えＣＤ７３を自家生成した。ヒト野生型ＣＤ７３への結合は、内部ＣＤ７３および市販の組換えＣＤ７３（Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌカタログ番号１０９０４−Ｈ０８Ｈ）について類似していた（データ示さず）。ＣＤ７３を連続的に希釈し、各突然変異体を、２分間の結合相および１０分間の解離相を有する５０μｌ／分の流速でチップ表面上に流した。センサーチップは、３Ｍ  ＭｇＣｌ２を１回９０秒注入するサイクルの間に再生された。ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）Ｔ２００評価ソフトウェアｖ３．０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して、Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １：１結合モデルを使用してキネティクスパラメーターを決定した。
【０７２７】
ＢＡ０３７およびＲＡ００１の最大結合におけるＣＤ７３突然変異の効果を表１９に示す。最大結合は６０ｎＭで測定した。Ｙ１６１Ａは、４重のヒトからマウスへの突然変異（Ｙ１５８Ｆ、Ｙ１６１Ｓ、Ｐ１６５Ｓ、Ｄ１６８Ｇ）と同様に、ＢＡ０３７結合の部分的喪失を示した。同じ４つの残基をアラニン（Ｙ１５８Ａ、Ｙ１６１Ａ、Ｐ１６５Ａ、Ｄ１６８Ａ）に突然変異させた場合、さらなるＢＡ０３７結合が喪失した。対照的に、ＲＡ００１は、試験したすべてのＣＤ７３突然変異体と同程度のレベルで結合した。
【０７２８】
従来の観察と一致して、ＢＡ０３７の野生型マウスＣＤ７３への有意な結合は観察されなかった。しかしながら、マウスＣＤ７３における残基１６３、１６７、および１７０の、対応するヒト残基への突然変異（すなわち、マウスからヒトへの突然変異Ｓ１６３Ｙ、Ｓ１６７Ｐ、Ｇ１７０Ｄ）は、ＢＡ０３７結合の回復（表１９に示される）、または結合親和性の部分的回復（表２０に示される）をもたらした。さらに、マウスＣＤ７３における残基１０９、１１１、１５４、１６０、１６３、１６７、１７０、２００、２９８および２９９の、対応するヒト残基への突然変異（すなわち、マウスからヒトへの突然変異Ｉ１０９Ａ、Ｇ１１１Ｒ、Ｈ１５４Ｓ、Ｆ１６０Ｙ、Ｓ１６３Ｙ、Ｓ１６７Ｐ、Ｇ１７０Ｄ、Ｓ２００Ｔ、Ｄ２９８Ｅ、Ｋ２９９Ｒ）は、結合（表１９に示される）と結合親和性（表２０に示される）の両方の回復をもたらした。ＲＡ００１は、ヒトＣＤ７３と同程度のレベルでマウスＣＤ７３に結合した。
【表１９−１】
2021515559.tif 000056
【表１９−２】
2021515559.tif 000057
【０７２９】
ＢＡ０３７およびＲＡ００１結合のＫＡ（結合親和性）に対する前述のＣＤ７３突然変異の効果を表２０に示す。本試験では、野生型ヒトＣＤ７３に対するＢＡ０３７およびＲＡ００１の結合のＫＡ値を、それぞれ７．３５×１０９Ｍ−１および３．２１×１０９Ｍ−１と決定した。
【表２０−１】
2021515559.tif 000058
【表２０−２】
2021515559.tif 000059
【０７３０】
表１９および２０に示されるように、Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５、および／またはＤ１６８のうちの１つまたは複数の残基の突然変異は、ＢＡ０３７のヒトＣＤ７３に対する最大結合および親和性を低下させた。ＢＡ０３７は、残基Ｔ１９８、Ｓ２６９またはＫ２７４の単一の突然変異に対して感受性を示さなかった。ＲＡ００１の結合は、試験したいずれもの突然変異に影響されなかった。これらの結果は、ＢＡ０３７が、残基Ｙ１５８、Ｙ１６１、Ｐ１６５、および／またはＤ１６８を含むエピトープ（または複数のエピトープ）を介してヒトＣＤ７３に結合することを示す。これらの結果はまた、ＢＡ０３７のエピトープが参照抗体ＲＡ００１のエピトープと異なることを示す。
＊    ＊    ＊
【０７３１】
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際に、上述のものに加えて、本発明の種々の変更は、上述の説明および付随する図面から当業者に明らかになる。このような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【０７３２】
本明細書に引用された全ての参考文献（例えば、刊行物または特許または特許出願）は、個々の参考文献（例えば、刊行物または特許または特許出願）が、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれることが具体的におよび個別に示されているかのように同じ範囲でそれらの全体およびすべての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０７３３】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2021515559.tif 000060
【図２】
2021515559.tif 000061
【図３−１】
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【図３−２】
2021515559.tif 000063
【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
2021515559.tif 000067
【図６−１】
2021515559.tif 000068
【図６−２】
2021515559.tif 000069
【図７−１】
2021515559.tif 000070
【図７−２】
2021515559.tif 000071
【図８−１】
2021515559.tif 000072
【図８−２】
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【図９−１】
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【図９−２】
2021515559.tif 000075
【図９−３】
2021515559.tif 000076
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
2021515559.tif 000082
【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
2021515559.tif 000093
【図２４−１】
2021515559.tif 000094
【図２４−２】
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【図２５】
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【配列表】
2021515559000001.app
【国際調査報告】
2021515559.tif 000097
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2021515559.tif 000099
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