(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）を有する新たな二環式ヘテロアリール化合物2021535178.tif 000066  （式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎおよびｍは本明細書に記載される通りである）、化合物を含む組成物、化合物を製造する方法、および化合物を使用する方法を提供する。
2021535178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化５０】
2021535178.tif 000056
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、ｎ＝２または３の場合、Ｒ１が異なっていてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ａｒは、以下から選択される６員ヘテロアリール基である）
【化５１】
2021535178.tif 000057
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである）
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物：
【化５２】
2021535178.tif 000058
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎおよびＡｒは請求項１に定義される通りである）
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物：
【化５３】
2021535178.tif 000059
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎおよびＡｒは請求項１に定義される通りである）
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフッ素または塩素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ｎが２または３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化５４】
2021535178.tif 000060
（式中、
Ｒ２は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化５５】
2021535178.tif 000061
（式中、
Ｒ２は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロゲンであり；
ｍが１または２であり；
ｎが２または３であり；
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化５６】
2021535178.tif 000062
（式中、
Ｒ２は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフッ素または塩素であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２または３であり；
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化５７】
2021535178.tif 000063
（式中、
Ｒ２は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物５
【化５８】
2021535178.tif 000064
をアミン６
【化５９】
2021535178.tif 000065
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎおよびｍは請求項１から１２のいずれか一項に定義される通りである）
と反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成し、所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療的活性物質として使用するための、請求項１から１２および１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１２および１４のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置に使用するための、請求項１から１２および１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための、請求項１から１２および１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１から１２および１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための方法であって、有効量の請求項１から１２および１４のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γセクレターゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロアリール化合物、それらの製造、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症およびダウン症候群などの脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年の認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤはアミロイドの細胞外プラークへの沈着および脳内の細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイドプラークは主に、一連のタンパク質分解切断ステップによるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、その中で最も豊富なのは、６９５、７５１および７７０アミノ酸長タンパク質である。これらは全て、差動スプライシングを通して単一遺伝子から生じる。ＡβペプチドはＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００３】
Ａβペプチドは、βおよびγセクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の連続作用によってＡＰＰから産生される。βセクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側にあるＡＰＰの細胞外ドメインで最初に切断して、ＴＭドメインおよび細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接する位置で切断してＡβペプチドおよび細胞質フラグメントを産生するγセクレターゼの基質である。γセクレターゼによって媒介されるさまざまなタンパク質分解切断は、異なる鎖長のＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ４０およびＡβ４２をもたらす。後者は、神経毒性凝集体を形成する傾向が強いため、より病原性の高いアミロイドペプチドであると見なされている。βセクレターゼは典型的なアスパルチルプロテアーゼである。
【０００４】
γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ１およびＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｐｈａｒｙｎｘ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  １（ＡＰＨ−１）およびプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）の４つの必須サブユニットからなる高分子量複合体である。３．４Ａ分解能でのヒトγセクレターゼの原子構造が公開されている（Ｘ．Ｂａｉ、Ｃ．Ｙａｎ、Ｇ．Ｙａｎｇ、Ｐ．Ｌｕ、Ｄ．Ｍａ、Ｌ．Ｓｕｎ、Ｒ．Ｚｈｏｕ、Ｓ．Ｈ．Ｗ．Ｓｃｈｅｒｅｓ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎａｔｕｒｅ、５２５（２０１５）、２１２〜２１７）。プレセニリンは触媒部位を持っており、ＴＭ内で基質を切断し、それ自体がポリトピック型膜タンパク質である非定型アスパルチルプロテアーゼのグループを表す。γセクレターゼの他の必須成分である、ニカストリン、ならびにａｐｈ１およびｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識および動員を担うと考えられている。γセクレターゼの実証済みの基質はＡＰＰおよびＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γセクレターゼは基質特異性が緩く、ＡＰＰおよびＮｏｔｃｈに関係のない多くのさらなる膜タンパク質がインビトロでγセクレターゼによって切断されることが報告されている。
【０００５】
γセクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に絶対に必要である。これは、遺伝的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の除去と低分子量抑制性化合物の両方によって示されている。ＡＤのアミロイドカスケード仮説によると、Ａβの産生および沈着がこの疾患の最終的な原因である。したがって、γセクレターゼの選択的かつ強力な阻害が、ＡＤの予防および処置に有用である可能性があると考えられている。
【０００６】
処置の代替様式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγセクレターゼ活性の調節である。これは、凝集およびプラーク形成の能力がない、または低下しており、神経毒性がない、または低いＡβ３８、Ａβ３７などのより短いＡβアイソフォームの増加をもたらすだろう。γセクレターゼ活性を調節する化合物には、一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および関連する類似体が含まれる（Ｗｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２〜２１６）。
【０００７】
以下の刊行物などの多数の文書がγセクレターゼ調節に関する現在の知識を説明している：
Ｍｏｒｉｈａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）、１００９〜１２
Ｊａｎｔｚｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２）、２２６〜５４
Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）、１８６４４〜７０
Ｂｅｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（２００４）、４３４１９〜２６
Ｌｌｅｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、１０（２００４）、１０６５〜６
Ｋｕｋａｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、１１（２００５）、５４５〜５０
Ｐｅｒｒｅｔｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８（２００５）、５７０５〜２０
Ｃｌａｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１（２００６）３１２７９〜８９
Ｓｔｏｃｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１６（２００６）２２１９〜２２２３
Ｎａｒｌａｗａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９（２００６）７５８８〜９１
Ｅｂｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８６（２０１１）３７１８１〜８６
Ｏｅｈｌｉｃｈ、Ｇｉｊｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４（２０１１）、６６９〜６９８
Ｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２（２０１３）、３１９７〜３２１６
Ｈａｌｌら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５３（２０１４）１０１〜１４５
Ｂｕｒｓａｖｉｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５９（２０１６）。
【０００８】
したがって、γセクレターゼ活性の調節は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症およびダウン症候群などの脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の処置または予防のための有望な治療的戦略である。
【０００９】
脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患および障害を処置するための新たな化合物、製剤、処置および治療が必要である。したがって、改善された治療特性を有するこのような疾患および障害の処置または予防または改善に有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021535178.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２または３の場合、Ｒ１が異なっていてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ａｒは、以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化２】
2021535178.tif 000004
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである））
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、化合物５
【化３】
2021535178.tif 000005
をアミン６
【化４】
2021535178.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、およびｍは、本明細書で定義される通りである）
と反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成し、所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む方法である。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される方法に従って製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置に使用するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で使用される一般用語の以下の定義は、当の用語が単独で現れるか、他の基と組み合わせて現れるかに関係なく、適用される。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、単一または複数の分岐を有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、アルキル基は一般に、１〜７個の炭素原子を含む（「Ｃ１〜７−アルキル」）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどである。特定の低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４−アルキル」）。
【００２１】
用語「ハロゲンによって置換された低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義されるアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３などを表す。好ましい基はＣＦ３である。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、用語「アルキル」が、前に示される意味を有する、式アルキル−Ｏ−の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００２３】
用語「ハロゲンによって置換された低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義される低級アルコキシ基を表す。
【００２４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、さらに特にフッ素および塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１個のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち１個、２個、３個または４個のハロゲンで置換された前記基の置換を表す。
【００２５】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸の塩である。
【００２７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に遮断する基を表す。保護基は適切な時点で除去できる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。さらに特定の保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基および有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
【００２８】
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【００２９】
以下の略語を、本文中で使用する：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ  ＲＮ＝ケミカルアブストラクツ登録番号、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＣＳ＝ウシ胎児血清、ｈ＝時間、Ｈａｌ＝ハロゲン、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｍｅ２ＳＯ＝ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、
μＬ＝マイクロリットル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮａｔＢｕＯ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、
ｓａｔ．ａｑ．ｓｏｌ．＝飽和水溶液、ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン。
【００３０】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2021535178.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２または３の場合、Ｒ１が異なっていてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ａｒは、以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化６】
2021535178.tif 000008
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである））
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される：
【化７】
2021535178.tif 000009
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎおよびＡｒは上に定義される通りである）。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される：
【化８】
2021535178.tif 000010
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎおよびＡｒは上に定義される通りである）。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１がハロゲンである。
【００３４】
好ましい実施形態では、Ｒ１がフッ素または塩素である。
【００３５】
一実施形態では、ｎが２または３である。
【００３６】
好ましい実施形態では、Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化９】
2021535178.tif 000011
（式中、
Ｒ２は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
さらに好ましい実施形態では、Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化１０】
2021535178.tif 000012
（式中、
Ｒ２は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
さらに好ましい実施形態では、
Ｒ１がハロゲンであり；
ｍが１または２であり；
ｎが２または３であり；
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化１１】
2021535178.tif 000013
（式中、
Ｒ２は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
さらに好ましい実施形態では、
Ｒ１がフッ素または塩素であり；
ｍが１または２であり；
ｎが２または３であり；
Ａｒが以下から選択される６員ヘテロアリール基である
【化１２】
2021535178.tif 000014
（式中、
Ｒ２は、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ３は、水素である）、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、以下から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４２】
より好ましい実施形態では、以下から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン；
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４３】
製造方法
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法も本発明の目的である。
【００４４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下の方法の説明で使用される置換基および指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
【００４５】
式（Ｉ）の出発物質、中間体または化合物の１つが、１つまたは複数の反応ステップの反応条件下で安定でないまたは反応性である１個または複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載される）を、当技術分野で周知の方法を適用して、重要なステップの前に導入することができる。
【００４６】
このような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
【００４７】
保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００４８】
出発物質または中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣまたははキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸による結晶化によって、またはキラル吸着剤もしくはキラル溶離液のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質および中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質および中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
【００４９】
当業者は、反応の順序が中間体の反応性および性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
【００５０】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造することができる。個々の反応ステップのための適切な反応条件は、当業者には知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９９年）。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応にも関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。−７８℃〜還流の温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存して、広く変動し得る。しかしながら、記載された中間体および化合物を得るには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質およびそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。
【００５１】
出発物質もしくは中間体が市販されていない場合、またはそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、または実験節で概説されているように、調製することができる。
【００５２】
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が、化合物５
【化１３】
2021535178.tif 000015
をアミン６
【化１４】
2021535178.tif 000016
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、およびｍは、本明細書で定義される通りである）
と反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成し、所望であれば、得られた前記化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む方法によって調製され得る。
【００５３】
一実施形態では、本発明による方法を、触媒、例えばパラジウムの存在下、場合により配位子、例えば、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルの存在下で行うことができる。
【００５４】
さらなる実施形態では、本発明による方法が、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を得るためにキラル分離を実施することをさらに含むことができる。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１、ｎ、ｍおよびＡｒが本明細書に記載される通りである式（Ｉ）の化合物、およびそれらの中間体が、文献手順、ならびに／あるいは例えばそれぞれスキーム１および２に示されるのと同様に調製され得る。
【化１５】
2021535178.tif 000017
【００５６】
スキーム１
式（Ｉ）の化合物の調製は、求電子試薬として２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（ｍが１に等しい場合）または２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（ｍが２に等しい場合）を用いて、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール２をアルキル化して、化合物３を得ることから開始することができる。ｎＢｕＬｉによる位置選択的ハロリチウム化とそれに続く場合により置換されたベンズアルデヒド誘導体の付加により、第一級アルコール４が得られる。第一級アルコール４をｐＴｓＯＨで脱保護した後、高温でｐＴｓＯＨを使用して分子内エーテル化を実施して、中間体５を得ることができる。最後に、パラジウムおよび配位子の存在下でのアミン６とのＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリングによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。分取キラルＨＰＬＣを実施して、エナンチオマーを分離することができる。
【００５７】
中間体６は、例えばスキーム２に示す通りに、および／または文献に記載される方法と同様に、合成することができる。
【化１６】
2021535178.tif 000018
【００５８】
スキーム２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート７（ＣＡＳ  ８４７８６２−２６−４）と一般式Ａｒ−Ｘの複素環式ハロゲン化物のカップリングを、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下、エタノールもしくはＮＭＰなどの溶媒中、熱条件下で、または触媒条件下（例えば、パラジウム（０）もしくは銅（ＩＩ）触媒作用など）での置換反応を使用することによって達成して、中間体８を得ることができる。酸、例えばトリフルオロ酢酸による脱保護によってアミン６が得られる。
【００５９】
複素環式ハロゲン化物は市販されている、または文献で周知であるので、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【００６０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される方法のいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
医薬組成物および投与
本発明の別の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
【００６２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、または懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、または直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内（例えば、注射液の形態）などで非経口的に行うこともできる。投与は、局所的に、例えば経皮投与、または点眼薬もしくは点耳薬の形態で行うこともできる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤などの医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用することができる。
【００６４】
軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体は必要とされない。
【００６５】
溶液およびシロップの製造に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、グルコース、転化糖、植物油等である。
【００６６】
注射液に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００６７】
坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半液体または液体ポリオール等である。
【００６８】
局所眼製剤に適した担体は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で知られている多くの他の担体および賦形剤である。
【００６９】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含むことができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩と、所望であれば、１種または複数の他の治療上価値のある物質を、１種または複数の治療上不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に本発明の目的である。
【００７１】
投与量は、広範囲内で変化することができ、当然、それぞれの具体的なケースで個々の要件に調整されなければならない。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５ｍｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の１日投与量を、好ましくは、例えば同じ量からなることができる１〜３の個々の投与量に分けることが適切であろう。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の医薬を含むことができ、０．１〜２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日当たりの単回投与でも、１週間当たりの単回投与でも、１日当たりの複数回の投与（２〜４回）でも、１週間当たりの複数回の投与でも投与することができる。ただし、これが示されている場合は、本明細書に記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
【００７２】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
錠剤製剤（湿式造粒）
【表１】
2021535178.tif 000019
【００７３】
製造手順：
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
カプセル製剤
【表２】
2021535178.tif 000020
【００７４】
製造手順：
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７５】
適応症
また、本発明の目的は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
上記のように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、γセクレターゼモジュレーターとして有用である。
【００７７】
一態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置に使用するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的および／または予防的処置に使用するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
さらなる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的および／または予防的処置のための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８１】
さらなる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８３】
さらなる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群の治療的および／または予防的処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的および／または予防的処置のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【００８５】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【００８６】
１）調製実施例
１．１）一般
分析方法ＨＰＬＣ（方法ＬＣＭＳ＿ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ）
−カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＨＴ、２．１ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ、部品番号９５９７３１−９０２
−溶媒Ａ：水０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
−勾配：
【表３】
2021535178.tif 000021
【００８７】
１．２）中間体の調製
１．２．１）ｍ＝１のタイプ５の中間体
【化１７】
2021535178.tif 000022
【００８８】
中間体５−１：
２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化１８】
2021535178.tif 000023
【００８９】
ステップ１：２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．０ｇ、７．２３ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびＤＩＰＥＡ（６．１８ｇ、８．３５ｍｌ、４７．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０．９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＭｅＣＮ（９０ｍｌ）中懸濁液に添加し、次いで、９０℃で２０時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０／９０〜６０／４０）によって精製して、３，５−ジブロモ−１−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（１２．０８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
ステップ２：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．０４ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、−７８℃で３，５−ジブロモ−１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（１．８０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物温度をＲＴまで徐々に上げ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５．００ｍｌ）を添加してクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０／９０〜５０／５０）によって精製して、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール（４．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９１】
ステップ３：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、当量：０．２０）を、［５−ブロモ−２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール（４．６１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＭｅＯＨ（１４３ｍｌ）中溶液に添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（９５．０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０．０ｍｌ）で洗浄し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、２−［３−ブロモ−５−［ヒドロキシ−（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］エタノール（３．４２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色油として得て、これを精製することなくさらに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９２】
ステップ４：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、粗２−（３−ブロモ−５−（ヒドロキシ（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オール（３．４２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、当量：１．００）のキシレン（１４０ｍｌ）中溶液に添加した。ディーンスターク装置を使用して溶液を１７０℃で１６時間還流して水を除去した。次いで、反応混合物をＲＴまで放冷した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０．０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０／１００〜６０／４０）による精製により、２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．３７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率４２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９３】
中間体５−２：
２−ブロモ−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
【化１９】
2021535178.tif 000024
【００９４】
中間体５−１の調製と同様に；但し、第２のステップで３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、標記生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９５】
１．２．２）ｍ＝２のタイプ５の中間体
【化２０】
2021535178.tif 000025
中間体５−３：
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２１】
2021535178.tif 000026
【００９６】
ステップ１：２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．６０ｇ、４．２５ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびＤＩＰＥＡ（３．２４ｇ、４．３８ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．６９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＭｅＣＮ（５０．０ｍｌ）中懸濁液に添加した。反応物を９０℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０／８０〜６０／４０）によって精製して、３，５−ジブロモ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール（７．５０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色油として得た。
【００９７】
ステップ２：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．０４ｇ、５．９４ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、−７８℃で３，５−ジブロモ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール（３．５０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＴＨＦ（１１０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＴＨＦ（２５．０ｍｌ）中溶液を添加し、撹拌を−７８℃で１時間続け、次いで、温度をＲＴまで徐々に上げた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５．００ｍｌ）を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ  １００ｍｌ）で洗浄した後、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０／８０〜７５／２５）によって精製して、［５−ブロモ−２−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（１．９４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９８】
ステップ３：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６４ｍｇ、８６５μｍｏｌ、当量：０．２０）を、［５−ブロモ−２−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノール（１．９４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、当量：１．００）のＭｅＯＨ（６０．０ｍｌ）中溶液に添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（４０．０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−［３−ブロモ−５−［（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１−オール（１．４８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色粘性油として得て、これを精製することなくさらに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
ステップ４：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７７２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を、粗３−［３−ブロモ−５−［（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−１−オール（１．４８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、当量：１．００）のキシレン（６０．０ｍｌ）中溶液に添加した。ディーンスターク装置を使用して溶液を１７０℃で１７時間還流して水を除去した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０／８０〜８０／２０）によって精製して、２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン（６８５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１００】
中間体５−４：
２−ブロモ−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２２】
2021535178.tif 000027
中間体５−３の調製と同様に、但し、第２のステップで２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０／３３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０１】
中間体５−５：
２−ブロモ−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２３】
2021535178.tif 000028
中間体５−３の調製と同様に、但し、第２のステップで２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０２】
中間体５−６：
２−ブロモ−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２４】
2021535178.tif 000029
中間体５−３の調製と同様に、但し、第２のステップで３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０３】
中間体５−７：
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン
【化２５】
2021535178.tif 000030
中間体５−３の調製と同様に、但し、第２のステップで２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒドを使用して、標記化合物を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０４】
１．２．３）タイプ６の中間体
中間体６−１：（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６】
2021535178.tif 000031
【０１０５】
ステップ１：密封管内で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（８９４ｍｇ、１．２３ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメートを黄色固体（４９６ｍｇ、収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（２６０ｍｇ、８１７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中淡黄色溶液に、ＴＦＡ（９３１ｍｇ、６２９μｌ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。粗物質をイオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３  ２Ｍ）で遊離）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１（１９５ｍｇ、８０４μｍｏｌ、収率９８．５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
中間体６−２：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７】
2021535178.tif 000032
【０１０８】
ステップ１：中間体６−１（ステップ１）の調製と同様に、密封管内、１４０℃で、溶媒としてＮＭＰを使用して、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｇ、３．０９ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシピリジン（１．１２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（１．４２ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
ステップ２：中間体６−１（ステップ２）の調製と同様に、ＴＦＡ（７．３８ｇ、５．０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（１．４２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−２（０．８９ｇ、８９％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
中間体６−３：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８】
2021535178.tif 000033
【０１１１】
ステップ１：中間体６−１（ステップ１）の調製と同様に、密封管内、９０℃で、溶媒としてＥｔＯＨを使用して、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロピリダジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（１．７１ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
ステップ２：密封管中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（９６３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％、１．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（３６２ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１３】
ステップ３：中間体６−１（ステップ２）の調製と同様に、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメート（０．９３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３（２２５ｍｇ、９６％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
中間体６−４：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９】
2021535178.tif 000034
中間体６−１および６−２と同様の方法で、標記化合物６−４を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバメートおよび５−クロロ−３−メチル−ピリダジンから出発して白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１５】
１．３）一般的手順１：Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応
密封管内で、中間体５（１ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、１．１当量の中間体６を添加した。反応混合物を脱気し、ＮａＯｔＢｕ（１．５当量）をＲＴで添加し、撹拌を１５分間続けた後、ｔＢｕ−Ｘｐｈｏｓ（０．０６当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで（通常２〜８時間）６０〜８０℃で加熱し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を行い、式１の所望の生成物を得た。
【０１１６】
実施例１および実施例２
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３０】
2021535178.tif 000035
２−ブロモ−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−４と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１１７】
実施例３および実施例４
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３１】
2021535178.tif 000036
２−ブロモ−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−５と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］および３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１１８】
実施例５および実施例６
（９Ｒ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３２】
2021535178.tif 000037
２−ブロモ−９−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−４と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１１９】
実施例７および実施例９
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３３】
2021535178.tif 000038
２−ブロモ−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−６と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１５３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２０】
実施例８および実施例１０
（９Ｒ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３４】
2021535178.tif 000039
２−ブロモ−９−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−５と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１９．７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１８．３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２１】
実施例１１および実施例１２
（９Ｒ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３５】
2021535178.tif 000040
２−ブロモ−９−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−６と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１７．３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１８．９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２２】
実施例１３および実施例１４
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３６】
2021535178.tif 000041
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−７と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１２．２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１６．９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２３】
実施例１５および実施例１６
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３７】
2021535178.tif 000042
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−３と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−４との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１０２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および８２．９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２４】
実施例１７および実施例１８
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３８】
2021535178.tif 000043
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−７と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンと６−４との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２５】
実施例１９および実施例２０
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化３９】
2021535178.tif 000044
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−３と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２６】
実施例２１および実施例２２
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４０】
2021535178.tif 000045
２−ブロモ−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−２と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２７】
実施例２３および実施例２４
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４１】
2021535178.tif 000046
２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン５−１と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体２１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２８】
実施例２５および実施例２６
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４２】
2021535178.tif 000047
２−ブロモ−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−２と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］および９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１２９】
実施例２７および実施例２８
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４３】
2021535178.tif 000048
２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン５−１と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−３との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３０】
実施例２９および実施例３０
（８Ｒ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４４】
2021535178.tif 000049
２−ブロモ−８−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−２と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−２との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および１４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３１】
実施例３１および実施例３２
（８Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
および
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化４５】
2021535178.tif 000050
２−ブロモ−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン５−１と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−２との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体１９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および２１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３２】
実施例３３および実施例３４
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化４６】
2021535178.tif 000051
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−３と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および３３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３３】
実施例３５および実施例３６
（９Ｒ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化４７】
2021535178.tif 000052
２−ブロモ−９−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−３と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン  ６−２との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３４】
実施例３７および実施例３８
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化４８】
2021535178.tif 000053
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−７と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−２との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体２８．３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３５】
実施例３９および実施例４０
（９Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
および
（９Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
【化４９】
2021535178.tif 000054
２−ブロモ−９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン５−７と（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン６−１との間の、一般的手順１を使用したＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング、引き続いて逆相キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、標記生成物をそれぞれ白色固体５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］および４１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【０１３６】
２）生物学的実施例
２．１）アッセイ手順：細胞γセクレターゼアッセイ
スウェーデン二重変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ＦＣＳ、０．２ｍｇ／ＬハイグロマイシンＢを含むＩＭＤＭに９６ウェルプレート中３０，０００個細胞／ウェル／１００μＬで蒔き、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１３７】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、５０μＬを１．５倍濃縮液として添加して最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間実施する。最終用量は典型的には、半対数ステップで４μＭから０．００１３μＭの範囲であり、８点の用量反応曲線が得られる。
【０１３８】
ビヒクル単独および参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
【０１３９】
３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーション後、上清を、ＡｌｐｈａＬｉｓａアッセイキット（ヒトアミロイドベータ１−４２キット：カタログ番号ＡＬ２０３Ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって、分泌されたＡβ４２の定量に供した。２０μＬの細胞培養上清をアッセイプレートに移した。次いで、ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体の混合物１０μＬを添加し、アッセイプレートを静かに振盪しながらＲＴで３時間インキュベートした。２０μＬのドナービーズをさらに添加した後、アッセイプレートをＲＴで３０分間インキュベートし、直射光に曝露することなく絶えず振盪した。次いで、６８０  ｎｍの励起および５７０  ｎｍの発光で組み込まれたプログラムを使用して、Ｐａｒａｄｉｇｍ  ＡｌｐｈａＬｉｓａ  Ｒｅａｄｅｒでアッセイプレートを読み取った。
【０１４０】
次いで、測定されたシグナルを使用して、ＸＬｆｉｔ  ５．３ソフトウェア（ＩＤＢＳ社製）を使用した非線形回帰適合分析により、Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を計算した。
【０１４１】
２．２）結果
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害についての全ての化合物のデータを示している：
【表４】
2021535178.tif 000055
【国際調査報告】
2021535178.tif 000067
2021535178.tif 000068