(57)【要約】本発明はニコチンを含む医薬調製剤に関する。調製剤は吸入送給のために周囲温度でエアロゾル化することができる。本発明は、さらに、ニコチンを対象者に対して吸入により、及びとくに、噴霧器により送給する方法に関する。【選択図】図１
2021526147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１〜８重量％のニコチンと、
少なくとも６５重量％の水と、及び
香味剤、共可溶化剤及び可溶化剤のうち１つ又はそれ以上と
を含む医薬調製剤であって、
前記ニコチンはニコチン及び酸のニコチン塩の形態であり、また
前記医薬調製剤は酸性ｐＨを有するものである、医薬調製剤。
【請求項２】
請求項１記載の医薬調製剤において、前記酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、アルギン酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、安息香酸、ブタン酸、酪酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、塩化白金酸、桂皮酸、クエン酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、ギ酸、フマル酸、没食子酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、イコサン酸、ケト酪酸、乳酸、ラウリン酸、レブリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、２−メチルプロパン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、ミリスチン酸、ノナデシル酸、ノナデカン酸、オクタデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、シュウ酸、２−オキソ酪酸、パルミチン酸、ペクチン酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタデシル酸、ペンタン酸、フタル酸、フェニル酢酸、ピクリン酸、プロパン酸、プロピオル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、キナ酸、ロゾール酸、サリチル酸、タングストケイ酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、尿酸、及びバレリアン酸から選択される、医薬調製剤。
【請求項３】
請求項２記載の医薬調製剤において、前記酸は、乳酸、２−メチルプロパン酸、アセチルサリチル酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、ブタン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、フマル酸、グルコン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、イコサン酸、ケト酪酸、レブリン酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、ミリスチン酸、ノナデカン酸、ノナデシル酸、オクタデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、２−オキソ酪酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタデシル酸、ペンタン酸、プロパン酸、プロピオル酸、キナ酸、ロゾール酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、及び尿酸から選択から選択され、好適には、酸は乳酸である、医薬調製剤。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、少なくとも７５％の水を含む、医薬調製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤は液体調製剤である、医薬調製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤はエアロゾル化した霧滴である、医薬調製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤のｐＨは５．０〜６．５であり、好適には、前記調製剤のｐＨは４．５〜５．９である、医薬調製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、
（ｉ）  前記調製剤は香味剤を含み、随意的には、前記香味剤は、たばこ、ミント又はフルーツ風味の香味剤であり、及び／又は
（ｉｉ）  前記調製剤は、付加的に甘味料を含む、医薬調製剤。
【請求項９】
請求項１〜８のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、
（ｉ）  前記調製剤は共可溶化剤を含み、随意的に、前記共可溶化剤は、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、グリセリン、ポリエチレン・グリコール／ポリプロピレン・グリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジメチル・イソソルビド、エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、及びそれらの組合せから選択され、好適には、前記共可溶化剤は、プロピレン・グリコール、グリセリン、又はそれらの混合物であり、及び／又は
（ｉｉ）  前記調製剤は可溶化剤を含み、随意的に、前記可溶化剤は、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポロクサマー４０７ＴＭ（ポリ（エチレン・グリコール）−ブロック−ポリ（プロピレン・グリコール）  −ブロック−ポリ（エチレン・グリコール）、ポリオキシル（３５）ヒマシ油、ポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテルと混合したポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテル、ポリオキシエチル化された１２−ヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジオレイン酸ＰＥＧ６００エステル、ヘプチルグルコシド、イソステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナツ脂肪酸グリコールエステル、ココナツ脂肪酸モノエタノールアミド、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ２００エステル、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸Ｃ１２〜Ｃ１４アルキルエステル、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸モノイソプロパノールアミド、オレイン酸ＰＥＧ１０００エステル、オレイン酸ＰＥＧ２００エステル、菜種油ジエタノールアミド、トール油脂肪酸ジエタノールアミド、トール油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、トール油ＰＥＧ２００エステル、トール油ＰＥＧ６００エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノパルミテート／ＴｗｅｅｎＴＭ４０）、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０（ＴｗｅｅｎＴＭ８０）、ポリソルベート８５、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタン・モノパルミテート、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ＣｏｓｍａｃｏｌＴＭＮ１１９（Ｃ１２〜Ｃ１３Ｐａｒｅｔｈ  ９）、及びそれらの混合物から選択されるものである、医薬調製剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤は、
７５〜８５重量％の水と、
０．１〜８重量％のニコチンと、
０．１〜１５重量％の共可溶化剤と、
０．５〜１．５重量％の甘味料と、
０．０５〜１．５重量％の香味剤と
を含む、医薬調製剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のうちいずれか１項記載の吸入可能な医薬調製剤。
【請求項１２】
対象者にニコチンを送給する方法であって、
０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む、エアロゾル化調製剤を準備するステップと、並びに
吸入により前記エアロゾル化調製剤を投与するステップと
を備える、方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法において、さらに、０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む液体調製剤を準備するステップと、並びに
前記エアロゾル化調製剤を形成するよう前記液体調製剤を霧化するステップと、を備え、随意的に、
前記エアロゾル化調製剤を形成するため、酸素、圧縮空気又は超音波パワーを供給することにより前記液体調製剤を霧状化する、方法。
【請求項１４】
ｅシガレットに使用するカートリッジであって、請求項１〜１２のうちいずれか１項記載の調製剤を含むカートリッジ。
【請求項１５】
請求項１５記載のカートリッジを備えるｅシガレット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン及び多量の水を含む医薬調製剤に関する。調製剤は吸入送給のために周囲温度でエアロゾル化することができる。本発明は、さらに、ニコチンを対象者に対して吸入により、及びとくに、噴霧器により送給する方法に関する。代案的実施形態において、調製剤は、通常の電子シガレットデバイスにより送給することができる。
【背景技術】
【０００２】
喫煙に関連する深刻な健康リスクは文献で十分立証されてきた。アルカロイド性ニコチンを含むたばこを喫煙することは、１年に７百万を超える早死者に関与すると推定されており（世界保健機関）、回避可能な死亡の主要原因の１つとなっている。喫煙は、さらに、狭窄症、肺がん、及び慢性閉塞性肺疾患のような疾患を引き起こすとともに、妊娠中の喫煙は流産、未熟児出産、死産及び低出生体重を招くおそれがあり、乳幼児突然死リスクを少なくとも２５％上昇させることが以下の非特許文献１に報告されている。
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｈｓ．ｕｋ／ｓｍｏｋｅｆｒｅｅ／ｗｈｙ−ｑｕｉｔ／ｓｍｏｋｉｎｇ−ｈｅａｌｔｈ−ｐｒｏｂｌｅｍｓ）
間接喫煙又は受動喫煙は年に８９０，０００人を超える早死者を引き起こし、そのうちの多くは子供である。しかし、主として健康を害するのは、ニコチン自体ではなく、たばこの煙の副生成物である。
【０００３】
ニコチン置換療法（ＮＲＴｓ：Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）は、たばこ喫煙以外によってニコチンを投与するとともに、ユーザーにシガレット喫煙効果を模すようにすることができる。ＮＲＴｓは、禁煙においてプラセボに比べると成功率をもたらす（非特許文献２：Ｓｉｌａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ”，  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４；  （３）：ＣＤ０００１４６参照）。
ＮＲＴｓは、一般的には、経皮貼布、ガム、経口及び経鼻スプレー、吸入器、錠剤及びトローチ剤がある。しかし、ＮＲＴｓには多くの欠点があり、また燃焼シガレット（ＣＣｓ：ｃｏｍｂｕｓｔｉｂｌｅ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ）に比べると、主に劣ったニコチン薬物動態（ＰＫ：ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）プロファイルを呈する。
【０００４】
電子シガレット又はｅシガレットは、手持ちデバイスであり、しばしば普通のＣＣｓに見えるように作成されており、また喫煙者が喫煙行為を模すように使用できる。Ｅシガレットは、一般的にはマウスピース、カートリッジ、アトマイザー、マイクロプロセッサ、及びバッテリーを備える。カートリッジは、植物由来グリセリン及びプロピレン・グリコールのような粘性溶剤内にニコチンを含むｅ液体を収納している。このｅ液体は、ユーザーが吸入する蒸気を形成するようｅシガレット内で高温に加熱する。ｅシガレットの世界的使用は、２００４年に消費者マーケットに導入されてから指数関数的に増加してきており、年間７０億米ドルの世界的販売が推定されている（非特許文献３：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｅｒ  ｏｎ  ＷＨＯ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅ−ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）。しかし、既知のｅシガレットは、しばしばＣＣｓに匹敵するＰＫプロファイルを示さず、またしたがって、多くのユーザーに喫煙しようと駆り立てる気持ちを萎えさせる。
【０００５】
さらに、ＣＣｓ及びｅシガレット双方の喫煙は、吸入のための成分を燃焼又は蒸気化するためにニコチン調製剤の加熱を伴う。この加熱は、結果として健康に悪影響をもたらすことが分かっている望ましくない副生成物を生成する。通常のＣＣｓからのたばこの煙で見つかっている有害化学物質の大部分はｅシガレット蒸気に存在しないが、ｅシガレットは依然として毒性物質及び微量の重金属を生成する（非特許文献４：Ｈａｊｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．  ２０１４  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；  １０９（１１）：  １８０１-１８１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｈｓ．ｕｋ／ｓｍｏｋｅｆｒｅｅ／ｗｈｙ−ｑｕｉｔ／ｓｍｏｋｉｎｇ−ｈｅａｌｔｈ−ｐｒｏｂｌｅｍｓ
【非特許文献２】Ｓｉｌａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ”，  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４；  （３）：ＣＤ０００１４６
【非特許文献３】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｅｒ  ｏｎ  ＷＨＯ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅ−ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ
【非特許文献４】Ｈａｊｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．  ２０１４  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；  １０９（１１）：  １８０１-１８１０
【非特許文献５】Ｒｉｔｃｈｉｅ  ＧＤ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｕｔｅ  ｎｅｕｒｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｆｒｏｍ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ＨＦＣ  １３４ａ  ｏｒ  ＣＦＣ  １２；  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２２（２）：  ２００１；  ｐｐ．  ２３３−２４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術に関連する欠点のうち１つ又はそれ以上を排除又は軽減するにある。理想的には、ＣＣに類似のＰＫプロファイルを呈するニコチン調製剤を提供することである。送給モードであるとき周囲温度で投与することができる調製剤であれば有利である。周囲温度又はｅシガレット温度のいずれで投与するにせよ、蒸気発生が減少するときには、有害副生成物生成が減少するのも有利になり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の態様によれば、０．１〜８重量％のニコチンと、少なくとも６５重量％の水と、及び香味剤、共可溶化剤及び可溶化剤のうち１つ又はそれ以上とを含む医薬調製剤であって、前記ニコチンはニコチン及び酸のニコチン塩の形態であり、また前記医薬調製剤は酸性ｐＨを有する、医薬調製剤を提供する。前記調製剤は吸入可能な医薬調製剤とすることができる。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、対象者にニコチンを送給する方法であって、０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む、エアロゾル化調製剤を準備するステップと、並びに吸入により前記エアロゾル化調製剤を投与するステップとを備える、方法を提供する。本発明方法は、液体として前記調製剤を準備するステップと、及び吸入のためのエアロゾル化調製剤を形成するよう前記液体調製剤を霧化するステップとを備えることができる。
【００１０】
本発明の様々な他の特徴及び態様は特許請求の範囲で定義される。
【００１１】
本発明の実施形態を添付図面につき単に例として説明し、類似部分には対応の参照符号を付けて提示する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明による調製剤における吸入前及び吸入後の静脈血漿ニコチン濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、０．１〜８重量％のニコチンと、少なくとも６５重量％の水と、並びに香味剤、共可溶化剤及び可溶化剤のうち１つ又はそれ以上とを含む医薬調製剤に関する。ニコチンは、ニコチン及び酸の塩、又はニコチン及び酸の塩類の形態としての調製剤に含まれる。この医薬調製剤は酸性ｐＨを有する。
【００１４】
有利には、この調製剤は多量の水を含む。この結果として、調製剤がエアロゾル化されるときに生成され、またその後に対象者によって吸入される有害副生成物の量が減少する。これに加えて、調製剤における多量の水は、本発明による調製剤のＰＫ曲線がＣＣｓの曲線と相関することを示す改善されたＰＫ挙動をもたらすことが分かる。水の高含有量は、さらに、エアロゾル生成を容易にする。或る実施形態において、調製剤は少なくとも７０重量％の水を含む。他の実施形態において、調製剤は、少なくとも７５重量％の水、又は少なくとも８０重量％の水を含む。
【００１５】
ｅシガレットの一般的な調製剤は、グリセリン及びプロピレン・グリコールのような粘性化学物質を多量（〜＞６０％）に含む。高い温度への加熱は、これら投与成分を揮発させるのに必要であり、結果として有害副生成物を発生する。しかし、本発明の調製剤においては、このような粘性化学物質を少量使用する。とくに、本発明調製剤は、グリセリン及びプロピレン・グリコールのような粘性化学物質を多量には含まない。或る実施形態において、調製剤は、プロピレン・グリコール及びグリセリンをトータルで２０％未満、及び好適には１５％未満含む。
【００１６】
他の既知の調製剤は、呼吸器官への薬剤送給に使用されるヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣｓ）のような成分を含む。しかし、推進剤として比較的広く使用されているにも係わらず、ＨＦＣｓは、成層圏オゾン層に悪影響があることが知られており、またそれらの潜在的神経毒性にまつわる関心も存在する（非特許文献５：Ｒｉｔｃｈｉｅ  ＧＤ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｕｔｅ  ｎｅｕｒｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｆｒｏｍ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｔｏ  ＨＦＣ  １３４ａ  ｏｒ  ＣＦＣ  １２；  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２２（２）：  ２００１；  ｐｐ．  ２３３−２４８）。
【００１７】
有利には、本発明による調製剤における多量の水は、調製剤を吸入のために高温に加熱する必要性を軽減し、結果として有害副生成物を減少することになる。調製剤は、さらに、ＨＦＣｓの使用をこれに関連する欠点とともに回避する。或る実施形態において、本発明の調製剤はヒドロフルオロカーボンを含まない。
【００１８】
本発明によれば、ニコチンは調製剤内に０．１〜８重量％の濃度で含まれる。理想的には、調製剤は、ユーザーの減喫煙又は断喫煙を支援するよう可変量のニコチンを含むことができる。実施形態において、ニコチンは、調製剤内に０．１〜５％のニコチン濃度、又は０．１〜３％のニコチン濃度で含まれる。この範囲内において、０．３〜０．６％、１〜１．２％、１．６〜１．９％、及び２．１〜２．５％が好ましいものであり得る。
【００１９】
ニコチン（３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−ピリジン）は、天然に存在するニコチン、又は合成ニコチンとすることができる。
【００２０】
調製剤において、ニコチンは塩の形態で含まれる。ニコチン塩対遊離塩基ニコチンの低ｐＨはニコチンの刺激効果を軽減し、この結果として、より口当たりがいい調製剤になる。ニコチン塩の単独塩又は複合塩を使用することもできる。ニコチン塩を形成するための適当な酸は、人間にとって少ない毒性又は無毒性を示さなければならない。
【００２１】
多くの適当な酸は水での溶解度が劣るものの、アルカリ性ニコチンと混合されるとき可溶性塩を生ずる。このような可溶性に劣る酸を使用するとき、酸の化学量論量をニコチンと混合して可溶性生成物を形成した後に、水溶性酸を添加してｐＨを調整する。
【００２２】
或る実施形態において、酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、アルギン酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、安息香酸、ブタン酸、酪酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、ギ酸、フマル酸、没食子酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、イコサン酸、ケト酪酸、乳酸、ラウリン酸、レブリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、２−メチルプロパン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸（シトロネル酸）、ミリスチン酸、ノナデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、シュウ酸、２−オキソ酪酸、パルミチン酸、ペクチン酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタン酸、フタル酸、フェニル酢酸、ピクリン酸、プロパン酸、プロピオル酸、ピルビン酸、ロゾール酸、サリチル酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、尿酸、及びバレリアン酸から選択する。
【００２３】
或る実施形態において、酸は、乳酸、アセチルサリチル酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、ブタン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、フマル酸、グルコン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、イコサン酸、ケト酪酸、レブリン酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、２−メチルプロパン酸（イソ酪酸）、３，７−ジメチル−６−オクテン酸（シトロネル酸）、ミリスチン酸、ノナデカン酸、ノナデシル酸、オクタデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、２−オキソ酪酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタデシル酸、ペンタン酸、プロパン酸、プロピオル酸、ロゾール酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、及び尿酸から選択する。
【００２４】
或る実施形態において、酸は乳酸である。乳酸は天然由来の有機酸であり、また人体に存在し、本発明医薬調製剤への使用に適合可能にする。
【００２５】
他の実施形態において、酸は２−メチルプロパン酸（イソ酪酸）である。イソ酪酸は、調製剤に対して乳製品／チーズ風味の味覚を付与し、これにより口当たりをよくし、またしたがって、イソ酪酸は、同様の効果を有する酪酸とともに、本発明への使用に特に適する。
【００２６】
他の実施形態において、酸は安息香酸である。
【００２７】
医薬調製剤は酸性ｐＨを有する。有利には、調製剤が酸性ｐＨを有するとき、ニコチンは肺内に容易に吸収され得る。
或る実施形態において、調製剤は４．５〜６．５のｐＨを有する。
或る実施形態において、調製剤は４．５〜５．９のｐＨを有する。
或る実施形態において、調製剤は５．０〜５．８のｐＨを有する。
【００２８】
調製剤のｐＨは、一般的にはニコチン塩を形成するのに使用される酸を過剰に使用することを必要にするよう調整される。溶解性に劣る酸を使用して塩を形成するとき、他方で水溶性の酸をｐＨ調整に使用することができる。
【００２９】
或る実施形態において、調製剤は別個の緩衝剤又はｐＨ調整剤を含まない。
【００３０】
或る実施形態において、調製剤は水を少なくとも７５％を含む。或る実施形態において、調製剤は水を少なくとも７７％を含む。上述したように、多量の水はエアロゾル生成を容易にし、また改善されたＰＫ特性をもたらす。調製剤は、さらに、生成物の息を吐くときに観測可能な蒸気の「雲」がほとんど又は全く生ずることがなく、第三者への受動喫煙の影響を少なくする。
【００３１】
或る実施形態において、調製剤は液体調製剤である。或る実施形態において、調製剤は液体調製剤として提供される。例えば、液体調製剤はカートリッジ内に設けられ、ｅシガレット、噴霧器又は定量吸入器（ＭＤＩ：ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）のようなエアロゾル化若しくは噴霧デバイスとともに使用する。
【００３２】
或る実施形態において、調製剤はエアロゾル化飛沫（霧滴）の形態である。
【００３３】
空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ：Ｍａｓｓ  Ｍｅｄｉａｎ  Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ）とは粒子の５０質量％がそれより大きいかつ粒子の５０質量％がそれより小さい直径を意味する。飛沫のサイズは、気道内における粒子が堆積部位を決定する。或る実施形態において、エアロゾル化飛沫は１〜６μｍのＭＭＡＤを有することができる。或る実施形態において、エアロゾル化飛沫は２〜４μｍのＭＭＡＤを有することができる。ＭＭＡＤがこれらの範囲内であるとき、エアロゾル化飛沫は、喉の背面刺激を回避するほどに十分小さいが、簡単に吐き出されるよりも終末細気管支及び肺胞で定着するほどに十分な大きさであり、肺深部送給を容易にする。有利には、本発明調製剤における多量の水は、このような小さい飛沫形成、またしたがって、肺深部への送給を容易にする。この肺深部送給は、ユーザーの喫煙満足感をもたらすことができる。
【００３４】
或る実施形態において、調製剤は１つ又はそれ以上の香味剤を含む。この香味剤は、天然香味剤又は人工若しくは疑似香味剤とすることができ、また香味剤の組合せを使用することができる。ニコチン含有製品に使用するのに適した香味剤は従来既知である。好適な香味剤の例としては、りんご、バナナ、ベルガモット、チェリー、グレープ、レモン、オレンジ、梨、パイナップル、ラズベリー及びいちごのようなフルーツ風味、バニラのような植物風味、ヘーゼルナッツのようなナッツ風味、シナモン及びクローブのようなスパイス風味、ジンジャー及び甘草のような根茎物風味、メンソール、オイカリプトール及びピネンのようなミント風味、並びにたばこ風味がある。
【００３５】
或る実施形態においては、調整剤は、たばこ、フルーツ又はミント風味の香味料を含む。
【００３６】
或る実施形態において、香味剤は水溶性香味剤である。或る実施形態において、香味剤は、酢酸、２−アセチルピリジン、３−アセチルピリジン、２−アセチル−５−メチルフラン、α−アンジェリカラクトン（５−メチル−３Ｈ−フラン−２−オン）、４，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン−２−オン、２，５−ジメチルピラジン、２，６−ジメチルピラジン、酢酸エチル、２−エチル−３（５又は６）−ジメチルピラジン、エチル−３−ヒドロキシ酪酸塩、５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン、５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、エチルマルトール、２−エチル−３（５）−ジメチルピラジン、２−エチル−３（６）−ジメチルピラジン、フラネオール、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、フランメタンチオールギ酸塩、フルフラール（２−フルアルデヒド）、フルフリルアルコール、フルフリルメルカプタン、２，３−ヘキサンジオン、Ｙ−ヘキサラクトン、ホモ・フラネオール（４−ヒドロキシ−５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン）、４−ヒドロキシブタン酸ラクトン、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−メチル−３−フラノン、イソブチルアルデヒド、リンゴ酸、マルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）、メチオナール（３−メチルスルファニルプロパノール）、酢酸メチル、メチルシクロペンテノロン（３−メチルシクロペンタン−１，２−ジオン）、メチルシクロペンテノロン（水和物）、５−メチルフルフラル、ニコチン酸メチル、４−メチル−５−チアゾールエタノール、ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン、２−オキソ酪酸、４−オキソイソホロン（２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキサン−１，４−ジオン）、プロピオンアルデヒド、ピルブアルデヒド、トリアセチン、２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキサン−１，４−ジオン及び２，４，５−トリメチルチアゾール、２，３，５−トリメチルピラジン、バニリルアルコールから選択する。
【００３７】
代案として、香味剤は、天然矯味エ精油のような芳香油とすることができる。このようなオイルとしては、限定しないが、アジョワン油、アンジェリ根油、アニス油、アサフェティダ、ペルー産バルサム、メボウキ油、ベイ油（ゲッケイジュ）、ベルガモット油、ブラックペッパー、ブチュ（ｂｕｃｈｕ）油、大麻花精油、カラモンジン油、キャラウェイ種油、カルダモン種油、にんじん種油、シダー油、カモミール油、シナモン油、シトロン油、シトロネラ油、クラリー・セージ油、ヤシ油、丁子油、コーヒー油、コリアンダー油、コストマリー油、カスタス根油、クランベリー種油、クベバ油、クミン種油、シプリオル（ｃｙｐｒｉｏｌ）油、カレーリーフ油、ジラ油、オオグルマ油、ユーカリ油、ウイキョウ種油、コロハ油、ガランガル油、ニンニク油、ゼラニウム油、ジンジャー油、アキノキリンソウ油、グレープフルーツ油、ヘリクリサム油、ヒッコリーナッツ油、セイヨウワサビ油、ヒソップ、ジュニパーベリー油、ラベンダー油、イソツツジ、レモン油、レモングラス、ライム、リモネン、リナロール、マンダリン、マージョラム、メリッサ油（レモン・バーム）、ハッカ油、マウンテンセイボリー、ミルラ油、ギンバイカ、橙花油、ナツメグ油、オレンジ油、オレガノ油、オリス油、パロサント、パセリ油、ペパーミント油、プチグレン油、松の実油、ラベンサラ（ｒａｖｅｎｓａｒａ）、ローマ・カモミール、バラ油、ローズヒップ油、ローズマリー油、セージ油、スター・アニス、ササフラス油、マツブサ油、スペアミント油、スパイクナード、トウヒ油、スター・アニス油、タンジェリン、タンジー、タラゴン油、タイム油、ターメリック、バレリアン、ウィンターグリーン、ノコギリソウ油、及びガジュツ油がある。
【００３８】
しかし、香味剤は特別には限定されることがなく、他の適当な香味剤も当業者には知られている。或る実施形態において、調製剤は１つ又はそれ以上の共可溶化剤を含む。適当な共可溶化剤としては、限定しないが、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレン・グリコール（ＰＰＧ）共重合体（コポリマー）、ポリビニルピロリドン、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジメチル・イソソルビド、エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、及びそれらの組合せがある。或る実施形態において、共可溶化剤は、プロピレン・グリコール、グリセリン、又はプロピレン・グリコール及びグリセリン、の混合物である。
【００３９】
或る実施形態において、調製剤は１つ又はそれ以上の可溶化剤を含む。適当な可溶化剤としては、限定しないが、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポロクサマー４０７ＴＭ（ポリ（エチレン・グリコール）−ブロック−ポリ（プロピレン・グリコール）−ブロック−ポリ（エチレン・グリコール）、ポリオキシル（３５）ヒマシ油、ポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテルと混合したポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＥＧ（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテル、ポリオキシエチル化された１２−ヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジオレイン酸ＰＥＧ６００エステル、ヘプチルグルコシド、イソステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナツ脂肪酸グリコールエステル、ココナツ脂肪酸モノエタノールアミド、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ２００エステル、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸Ｃ１２〜Ｃ１４アルキルエステル、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸モノイソプロパノールアミド、オレイン酸ＰＥＧ１０００エステル、オレイン酸ＰＥＧ２００エステル、菜種油ジエタノールアミド、トール油脂肪酸ジエタノールアミド、トール油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、トール油ＰＥＧ２００エステル、トール油ＰＥＧ６００エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノパルミテート／ＴｗｅｅｎＴＭ４０）、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０（ＴｗｅｅｎＴＭ８０）、ポリソルベート８５、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタン・モノパルミテート、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ＣｏｓｍａｃｏｌＴＭＮ１１９（Ｃ１２〜Ｃ１３Ｐａｒｅｔｈ  ９）、及びそれらの混合物がある。
【００４０】
他の実施形態において、適当な可溶化剤としては、限定しないが、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポロクサマー４０７ＴＭ（ポリ（エチレン・グリコール）−ブロック−ポリ（プロピレン・グリコール）−ブロック−ポリ（エチレン・グリコール）、ポリオキシル（３５）ヒマシ油、ポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテルと混合したポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＥＧ（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテル、ポリオキシエチル化された１２−ヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジオレイン酸ＰＥＧ６００エステル、ヘプチルグルコシド、イソステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナツ脂肪酸グリコールエステル、ココナツ脂肪酸モノエタノールアミド、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ２００エステル、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸Ｃ１２〜Ｃ１４アルキルエステル、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸モノイソプロパノールアミド、オレイン酸ＰＥＧ１０００エステル、オレイン酸ＰＥＧ２００エステル、菜種油ジエタノールアミド、トール油脂肪酸ジエタノールアミド、トール油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、トール油ＰＥＧ２００エステル、トール油ＰＥＧ６００エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノパルミテート／ＴｗｅｅｎＴＭ４０）、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８５、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタン・モノパルミテート、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ＣｏｓｍａｃｏｌＴＭＮ１１９（Ｃ１２〜Ｃ１３Ｐａｒｅｔｈ  ９）、及びそれらの混合物がある。
【００４１】
或る実施形態において、可溶化剤はＰＥＧ（４０）水素化ヒマシ油である。
【００４２】
或る実施形態において、調製剤は１つ又はそれ以上の甘味料を含む。適当な甘味料としては、アセスルファム及びアセスルファムＫのようなオキサチアジノン甘味料；アリタームＴＭ、アスパルテーム及びアスパルテーム誘導体及びアスパルテームに類似のジ及びトリペプチド、例えば、ネオテームのようなジペプチド誘導体；シクラミン酸ナトリウム（ナトリウム−Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩）及びシクラミン酸カルシウムのようなスルファミン酸塩；エリトリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、イソマルトース及びタガトースのような糖アルコール；キシロース、グリシルリジン及びステビアのような天然に存在する甘味料；ｄ−プシコース及びｄ−アロースのような希少糖；サッカリン、スクラロース、グルコン酸；及びそれらの混合物がある。
【００４３】
或る実施形態において、調製剤は吸入可能調製剤である。
【００４４】
「吸入可能調製剤」は、その調製剤が対象者による吸入に適した飛沫形態にあることを意味する。例えば、飛沫のＭＭＡＤは、１２μｍ以下、又は１０μｍ以下であり得る。或る実施形態において、ＭＭＡＤは、１〜６μｍの間、又は２〜４μｍの間である。吸入可能調製剤は、上述したように、例えば、噴霧器において液体調製剤をエアロゾル化することによって得ることができる。
【００４５】
さらに、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤のような成分を調製剤に含ませることができる。このような付加的要素含有は当業者の裁量の範囲内である。
【００４６】
或る実施形態において、医薬調製剤は、７５〜８５重量％の水、０．１〜８重量％のニコチン、０．１〜１５重量％の共可溶化剤、０．５〜１．５重量％の甘味料、０．０５〜１．５重量％の香味剤、及び１〜５重量％の酸を含む。或る実施形態において、ニコチンは０．１〜５％含む。或る実施形態において、酸は１〜２％含む。
【００４７】
或る実施形態において、医薬調製剤は、７５〜８５重量％の水、０．１〜８重量％のニコチン、０．１〜１５重量％の共可溶化剤、０．５〜１．５重量％の甘味料、０．０５〜１．５重量％の香味剤を含む。好適には、医薬調製剤は８０重量％より多い（＞８０重量％）水を含む。
【００４８】
本発明の一態様によれば、対象者にニコチンを送給する方法を提供し、この方法は、０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む、エアロゾル化調製剤を準備するステップと、吸入により前記エアロゾル化調製剤を投与するステップとを備える。調製剤は先に詳述した調製剤とすることができる。
【００４９】
本発明方法は、さらに、液体形態の調製剤を準備するステップと、エアロゾル化調製剤を形成するよう前記液体調製剤を霧化又はエアロゾル化するステップとを備える。例えば、調製剤は、噴霧器での使用のために液体としてカートリッジ又は類似物に供給することができる。したがって、本発明の態様において、液体調製剤を含むカートリッジ、及び液体調製剤を含むｅシガレット若しくは噴霧デバイス又は液体調製剤含有カートリッジを提供する。
【００５０】
液体調製剤は、エアロゾル化調製剤を形成するため、酸素、圧縮空気又は超音波パワーを供給することにより霧状化することができる。或る実施形態において、噴霧器は、機械的噴霧器、ジェット噴霧器、振動メッシュ噴霧器のようなメッシュ噴霧器、又は圧電若しくはＰＺＴ噴霧器のような超音波噴霧器である。或る実施形態において、噴霧器はメッシュ噴霧器である。
【実施例】
【００５１】
手法：
粘性はキャノンペンスケ（Ｃａｎｎｏｎ−Ｐｅｎｓｋｅ）粘度計を用いて測定した。この粘度計は、先ず脱イオン水で、次に純エタノールにより洗浄し、この純エタノールはデバイスを空気流で乾燥する前に排除し去ることができる。この粘度計に検査液体を充填し、この充填は、Ｕ字状装置の幅広開口付きチューブ内に注入し、最終的に大きな球状リザーバを半分充填させることによって行う。粘度計はサーモスタット付き浴内に配置し、また温度を平衡化させる。粘度計は注意深く水平化し、ピペットフィラーによって狭小チューブの毛細管を経由させて液体を抜き出し、最終的にレベルが第１の固定推移マークの上方にくるようにする。ピペットフィラーを注意深く取り外し、また液体レベルを第１固定推移マークまで流下させ、このポイントでストップウオッチを作動させる。レベルが第２の下方推移マークまで流下するまでに要する時間を記録する。この手順を追加の４回繰り返し、平均時間を計算する。
【００５２】
ｍｍ２／ｓで測定される動粘性率νは、平均時間に粘性係数を乗算することによって計算し、この粘性係数は各個別の粘度計に供給される。
【００５３】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例につき説明する。
【００５４】
実施例１：調製剤の準備
０．３％（：重量比）のニコチン含有調製剤を以下に述べるように準備した。使用されるすべての非ニコチン成分は食品等級の品質とした。
【００５５】
５％ｗ／ｗスクラロースの貯蔵溶液を、５．０ｇのスクラロースを９５．０ｇの水に添加することによって準備した。この混合物を透明な溶液になるまで激しく撹拌した。
【００５６】
０．０２５ｇの５−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン及び０．０５ｇのシス３−ヘキセン−１−オールの混合物を含む香味錯体を５ｇ溶液にするのに十分なプロピレン・グリコールに溶解させた。
【００５７】
０．０２５ｇのＬ−メントールを１．０ｇのＫｏｌｌｉｐｈｏｒＴＭＲＨ−４０に添加し、この混合物を透明になるまで撹拌した。これを２．５０ｇの５％スクラロース溶液とともに香味錯体に添加した。
【００５８】
これとは別に、０．３０ｇのニコチンを計量してビーカー内に入れ、９０．６７ｇの水に溶解させた。０．１ｇのマンニトール、これに続いて０．１ｇのＮ−シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウムを溶液内で溶解させた。この調製剤のｐＨはｐＨ計（Ｊｅｎｗａｙ  ３５１０）を用いて測定した。０．１６６ｇの乳酸を添加してニコチンを含む塩（１：１の比）を形成した。次に過剰な乳酸を滴下添加し、最終的に溶液のｐＨを５．５にした。
【００５９】
このニコチン溶液を香味溶液に添加し、この混合物を均質状態になるまで撹拌した。残りの０．８５ｇの水を添加した。
【００６０】
同様にして、０．６％、１．２％、１．８％、２．４％、及び５％のニコチンを含む溶液を準備した。
調製剤の組成は以下の表１に示す。
【００６１】
【表１】
2021526147.tif 000003
【００６２】
実施例２：
実施例１と同一の手法により以下の成分を含む調製剤を準備した。
【００６３】
【表２】
2021526147.tif 000004
【００６４】
この調製剤のｐＨは５であった。
次に、この調製剤の粘性は以下のようにして測定した。すなわち、
赤褐色液体であるこの生成物の粘性を、ＰＳＬレオテック社によって供給されているキャノンペンスケ粘度計を用いて評価し、またその相対濃度は２５ｍｌ相対濃度ボトルを用いて決定した。
【００６５】
この調製剤は、１．８６６ｍ２／ｓ×１０−６ｃＳの動粘性率を有することが分かった。その相対濃度は１．０４８ｇ／ｍｌであった。したがって、その動的粘度は１．９５６ｃＰであった。
【００６６】
薬物動態学的研究：
１．２％、１．８％及び２．４％のニコチンを含むニコチン調製剤は、上述したように準備し、ユーザーに許容可能でありそうな幾つかの用量を包含する濃度を選択した。
【００６７】
製造されたシガレットを昨年まで毎日喫煙若しくは吸い込みをしてきており、また一般的に起床して１時間以内に１本目のシガレットを喫煙してきた１８〜５５歳の４人の健康な志望者（男性及び女性）が研究用に適格とされた。
【００６８】
すべての対象者は、計画された投与時間に先立つ１２時間は喫煙を差し控えるよう要請された。吸入器のニコチン又は任意な他の成分に対して過敏であることが既知又は疑われる経歴を有する参加者は排除された。さらに、慢性の及び／又は重度の肺疾患が確認されている病歴を有する参加者も排除され、肺疾患としては、ぜんそく、慢性の閉塞性肺疾患、心筋梗塞若しくは脳血管障害、心臓若しくは腎臓の他の臨床的重篤条件又は研究データの解釈にリスク又は干渉をきたすおそれのある任意な併存疾患の病歴を含む。授乳していた女性は研究から除外された。
【００６９】
参加者は、有効処置を受ける前日にプラセボ製剤を使用して吸入デバイスで慣れさせた。プラセボ製剤は、ニコチンを含まない点を除いて有効製剤と同一であるものとした。
【００７０】
使用したニコチン吸入デバイスは、ＭｉｃｒｏＢａｓｅＴＭポケットＡｉｒＮｅｂミニポータブル噴霧器（型番Ｎｏ．  ＭＢＰＮＮ００２）であった。このデバイスは、ユーザーが吸入できる小さい送給マウスピースを有する携帯可能小型コンプレッサを含む。平均噴霧量は＞０．２５ｍｌ／分であり、ＭＭＡＤ４μｍから吸い込むことができる。ニコチンは各吸入で送給され、したがって、ニコチンのレベルは、３分±３０秒の時間スパンにわたる個人の吸入深さ及び「パフ（吹かし）」回数に依存する。
【００７１】
デバイスに上述した調製剤を充填した。参加者達は毎回シガレットと同様に吸入した。すべての参加者には、おおよそ３分にわたり２０±５秒毎の１回の同一吸入率（すなわち、合計約８回の吸入）で吸入するよう指示した。吸入プロトコルは、たいていのユーザーのＣＣプロトコルと同等の吸入を含むべきである。
【００７２】
比較対称（コントロール）例として、静脈血サンプルを投与５分前に収集した。この後、血漿ニコチン濃度測定のために、投与後（すなわち、吸入のスタートから）２、４、６、８、１０、１５及び２０分（±２分）後にサンプルを収集し、この測定は、線形性及び精度に関して有効であるタンデム質量分析法による液体クロマトグラフィによって行った。
【００７３】
この研究結果を図１に示す。間隔は、サンプル採取にあたりヒューマン変動（すなわち、針等を挿入する時間）に起因して僅かに変化する（すなわち、±２分）。
【００７４】
ＣＣ吸入後静脈血漿ニコチン濃度を「●」で示す。ＣＣプロファイルは、最初の８分にわたり血漿ニコチンレベルの急激な上昇を示し、約２０分して平坦域に達した。本発明ニコチン調製剤は、とくに、１．８及び２．４％のニコチンを含む調製剤に関して同様のプロファイルを示した。
【００７５】
このデータは、ニコチンが本発明調製剤吸入後急激に体循環系統内に進入し、またＣＣｓに類似した薬物動態学的プロファイルを示すことを示唆する。このことは、調製剤吸入後の高度な満足感を表明するユーザーに対する査問応答によって裏付けられた。
【００７６】
ユーザーは、さらに、本発明調製剤を吐き出すときに蒸気雲がないことを視覚的に観測した。
【００７７】
劣化研究：
プロピレン・グリコール及びグリセリンのような粘性キャリヤを含む普通のｅシガレット液体は、蒸気化中に微量レベルの様々な毒素を発生することが疑われている。タイヤラー（Ｔａｙｙａｒａｈ）氏らは、一連の市販ｅシガレット液体の蒸気化中に発生する総カルボニルを測定した（Ｒｅｇ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７０  （２０１４）：  ７０４−７１０参照）。ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アクロレイン、プロピオンアルデヒド、クロトンアルデヒド、メチルエチルケトン及びブチルアルデヒドを含むカルボニルは、一般的に９９回のパフ（吹かし）あたり０．０５ｍｇ未満〜０．０９ｍｇ未満の範囲内における値で存在することが分かっており、このことは、曝露が通常のシガレットよりも一層制限されるが低レベルの毒素が依然として存在することを示す。
【００７８】
本発明調製剤の劣化を決定するため、以下の組成を準備し、また検査した。
【００７９】
【表３】
2021526147.tif 000005
【００８０】
この調製剤のｐＨは５．５であった。
表３の調製剤は既知の毒性化合物に関して分析したもので、この参考サンプルの結果を以下に示す。このとき、調製剤は、１）  通常加熱ｅシガレットデバイス（２６０℃〜２８０℃まで加熱）、及び２）  加熱することなく、すなわち、周囲温度で蒸気が発生する携帯型噴霧器（マイクロベース・テクノロジー社からのＰｏｃｋｅｔ  Ａｉｒ（登録商標））を使用して蒸気化した。結果として生ずる調製剤蒸気に存在する揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）は、２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（ＤＮＰＨ）を含む適当な固体支持体に溜まる単一の１００ｍｌパフを評価検定することによって分析したが、この固体支持体は、ＵＶ、ＲＩ及びＰＤＡ検出器を用いて、ＨＰＬＣ−ＤＡＤによって溶出及び分析した。
【００８１】
ＨＰＬＣ−ＤＡＤ条件は以下のとおりであった。すなわち、
カラム：Ｃ１８アトランティス
温度：３５°Ｃ
分析時間：１０分
注入量：２０μｌ
検出：ＰＤＡ、ＵＶ及びＲＩ
溶出：５０：５０のアセトニトリル：０．１％トリエチルアミンを含む水
この研究結果を以下の表４に示す。
【００８２】
【表４】
2021526147.tif 000006
【００８３】
結果は、送給モードに無関係に、調製剤蒸気には通常ｅシガレット毒素が検出可能なレベルで存在しなかったことを示し、本発明調製剤は周囲温度及び通常ｅシガレット温度の双方で有害な副生成物形成の減少を示した。
【００８４】
本明細書（任意な特許請求の範囲請求項、要約書及び図面を含む）に記載のすべての特徴、及び／又は任意な方法又はプロセスにおける記載したすべてのステップは、任意な組合せで組み合わせることができ、ただし、このような特徴及び／又はステップの少なくとも幾つかが相互に排他的である組合せを除く。本明細書（任意な特許請求の範囲請求項、要約書及び図面を含む）に記載の各特徴は、そうでないと明記しない限り、同一、等価又は類似目的に供される他の特徴と交換することができる。したがって、そうでないと明記しない限り、記載された各特徴は、等価的又は類似の特徴における総括シリーズのうちの単なる一例に過ぎない。本発明は、上述の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（任意な特許請求の範囲請求項、要約書及び図面を含む）に記載の特徴のうち任意の新規な１つ、若しくは任意の新規な組合せ、記載した任意な方法若しくはプロセスにおけるすべてのステップのうち、任意の新規な１つ、若しくは任意の新規な組合せに範囲が及ぶものである。
【図１】
2021526147.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月28日(2020.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１〜８重量％のニコチンと、
少なくとも６５重量％の水と、及び
香味剤、共可溶化剤及び可溶化剤のうち１つ又はそれ以上と
を含む液体の医薬調製剤であって、
前記調製剤は共可溶化剤及び／又は可溶化剤を含み、
前記ニコチンはニコチン及び酸のニコチン塩の形態であり、
前記医薬調製剤は４．５〜５．９のｐＨを有するものであり、また
前記液体の医薬調製剤は、吸入可能な調製剤を形成するようエアロゾル化可能である、医薬調製剤。
【請求項２】
請求項１記載の医薬調製剤において、前記酸は、酢酸、アセチルサリチル酸、アルギン酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、安息香酸、ブタン酸、酪酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、塩化白金酸、桂皮酸、クエン酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、ギ酸、フマル酸、没食子酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、イコサン酸、ケト酪酸、乳酸、ラウリン酸、レブリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、２−メチル酪酸、３−メチル酪酸、２−メチルプロパン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、ミリスチン酸、ノナデシル酸、ノナデカン酸、オクタデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、シュウ酸、２−オキソ酪酸、パルミチン酸、ペクチン酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタデシル酸、ペンタン酸、フタル酸、フェニル酢酸、ピクリン酸、プロパン酸、プロピオル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、キナ酸、ロゾール酸、サリチル酸、タングストケイ酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、尿酸、及びバレリアン酸から選択される、医薬調製剤。
【請求項３】
請求項２記載の医薬調製剤において、前記酸は、乳酸、２−メチルプロパン酸、アセチルサリチル酸、２−アミノエタンスルホン酸（タウリン）、アミノメチルホスホン酸、アラキジン酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、バルビツール酸、ベンジル酸、ブタン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、デカン酸、ドデカン酸、エナント酸、エタン酸、葉酸、フマル酸、グルコン酸、グルタル酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、イコサン酸、ケト酪酸、レブリン酸、マレイン酸、マロン酸、マルガリン酸、メタン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、ミリスチン酸、ノナデカン酸、ノナデシル酸、オクタデカン酸、オクタン酸、オレイン酸、２−オキソ酪酸、ペラルゴン酸、ペンタデカン酸、ペンタデシル酸、ペンタン酸、プロパン酸、プロピオル酸、キナ酸、ロゾール酸、ソルビン酸、ステアリン酸、コハク酸、テトラデカン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリデカン酸、トリデシル酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ウンデカン酸、ウンデシル酸、及び尿酸から選択から選択され、好適には、酸は乳酸である、医薬調製剤。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、少なくとも７５％の水を含む、医薬調製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤はエアロゾル化した霧滴である、医薬調製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、
（ｉ）  前記調製剤は香味剤を含み、随意的には、前記香味剤は、たばこ、ミント又はフルーツ風味の香味剤であり、及び／又は
（ｉｉ）  前記調製剤は、付加的に甘味料を含む、医薬調製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、
前記調製剤は共可溶化剤を含み、前記共可溶化剤は、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、グリセリン、ポリエチレン・グリコール／ポリプロピレン・グリコール共重合体、ポリビニルピロリドン、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ペンタンジオール、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、ジメチル・イソソルビド、エタノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、及びそれらの組合せから選択され、好適には、前記共可溶化剤は、プロピレン・グリコール、グリセリン、又はそれらの混合物である、医薬調製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、
前記調製剤は可溶化剤を含み、前記可溶化剤は、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポロクサマー４０７ＴＭ（ポリ（エチレン・グリコール）−ブロック−ポリ（プロピレン・グリコール）  −ブロック−ポリ（エチレン・グリコール）、ポリオキシル（３５）ヒマシ油、ポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテルと混合したポリオキシル（４０）ヒマシ油、ＰＰＧ−１−ＰＥＧ  ９  ラウリル・グリコール・エーテル、ポリオキシエチル化された１２−ヒドロキシステアリン酸、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ジオレイン酸ＰＥＧ６００エステル、ヘプチルグルコシド、イソステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ココナツ脂肪酸ジエタノールアミド、ココナツ脂肪酸グリコールエステル、ココナツ脂肪酸モノエタノールアミド、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ２００エステル、ココナツ脂肪酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸ＰＥＧ６００エステル、オレイン酸Ｃ１２〜Ｃ１４アルキルエステル、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸モノイソプロパノールアミド、オレイン酸ＰＥＧ１０００エステル、オレイン酸ＰＥＧ２００エステル、菜種油ジエタノールアミド、トール油脂肪酸ジエタノールアミド、トール油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、トール油ＰＥＧ２００エステル、トール油ＰＥＧ６００エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノパルミテート／ＴｗｅｅｎＴＭ４０）、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０（ＴｗｅｅｎＴＭ８０）、ポリソルベート８５、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタン・モノパルミテート、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ＣｏｓｍａｃｏｌＴＭＮ１１９（Ｃ１２〜Ｃ１３Ｐａｒｅｔｈ  ９）、及びそれらの混合物から選択されるものである、医薬調製剤。
【請求項９】
請求項１〜８のうちいずれか１項記載の医薬調製剤において、前記調製剤は、
７５〜８５重量％の水と、
０．１〜８重量％のニコチンと、
０．１〜１５重量％の共可溶化剤と、
０．５〜１．５重量％の甘味料と、
０．０５〜１．５重量％の香味剤と
を含む、医薬調製剤。
【請求項１０】
対象者にニコチンを送給する方法であって、
０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む、エアロゾル化調製剤を準備するステップと、並びに
吸入により前記エアロゾル化調製剤を投与するステップと
を備える、方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法において、さらに、０．１〜８重量％のニコチン及び少なくとも６５重量％の水を含む液体調製剤を準備するステップと、並びに
前記エアロゾル化調製剤を形成するよう前記液体調製剤を霧化するステップと、を備え、随意的に、
前記エアロゾル化調製剤を形成するため、酸素、圧縮空気又は超音波パワーを供給することにより前記液体調製剤を霧状化する、方法。
【請求項１２】
ｅシガレットに使用するカートリッジであって、請求項１〜１０のうちいずれか１項記載の調製剤を含むカートリッジ。
【請求項１３】
請求項１２記載のカートリッジを備えるｅシガレット。
【国際調査報告】
2021526147.tif 000008
2021526147.tif 000009