(57)【要約】  本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体(H3R)インバースアゴニスト、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための処置の新規な方法を提供する。本発明は、本明細書に記載される障害の処置が意図された医薬の製造における前記化合物の使用を更に提供する。
2021526524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法。
【請求項２】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含み、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載のナルコレプシーを処置する方法。
【請求項５】
薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項4に記載のナルコレプシーを処置する方法。
【請求項６】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴うナルコレプシーである、請求項4又は5に記載の処置する方法。
【請求項７】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴わないナルコレプシーである、請求項4又は5に記載の処置する方法。
【請求項８】
ナルコレプシーが医学的状態に起因するナルコレプシーである、請求項4又は5に記載の処置する方法。
【請求項９】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の日中の過度の眠気を処置する方法。
【請求項１０】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の閉塞性睡眠時無呼吸を処置する方法。
【請求項１１】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、日中の過度の眠気が、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症、ダウン症候群、睡眠時周期性四肢運動、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する、請求項9に記載の日中の過度の眠気を処置する方法。
【請求項１２】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の概日リズム睡眠障害を処置する方法。
【請求項１３】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される、請求項12に記載の概日リズム睡眠障害を処置する方法。
【請求項１４】
治療有効量のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に記載のパーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法。
【請求項１５】
認知症が、レビー小体型認知症、血管性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、及びパーキンソン病に起因する認知症、及び/又は前頭側頭型認知症から選択される、請求項1又は14に記載の認知症と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法。
【請求項１６】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項１７】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項16に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項１８】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項16又は17に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項１９】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、ナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、請求項16に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２０】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、ナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、請求項19に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２１】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴うナルコレプシーである、医薬の製造における、請求項19又は20に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２２】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴わないナルコレプシーである、医薬の製造における、請求項19又は20に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２３】
ナルコレプシーが医学的状態に起因するナルコレプシーである、医薬の製造における、請求項19又は20に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２４】
日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、請求項16から18のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２５】
閉塞性睡眠時無呼吸の処置のための医薬の製造における、請求項16から18のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２６】
ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症、ダウン症候群、睡眠時周期性四肢運動、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、請求項24に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２７】
概日リズム睡眠障害の処置のための医薬の製造における、請求項16から18のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２８】
概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される、医薬の製造における、請求項27に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項２９】
パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、請求項16から18のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３０】
認知症が、レビー小体型認知症、老人性認知症、及び血管性認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、及び/又は前頭側頭型認知症から選択される、請求項29に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３１】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、化合物N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用。
【請求項３２】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項31に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３３】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの薬学的に許容される塩が、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、請求項31又は32に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３４】
ナルコレプシーの処置のための、請求項31から33のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３５】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴うナルコレプシーである、請求項34に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３６】
ナルコレプシーがカタプレキシーを伴わないナルコレプシーである、請求項34に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３７】
ナルコレプシーが医学的状態に起因するナルコレプシーである、請求項34に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３８】
日中の過度の眠気の処置のための、請求項31から33のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項３９】
閉塞性睡眠時無呼吸の処置のための、請求項31から33のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４０】
ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症、ダウン症候群、睡眠時周期性四肢運動、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置のための、請求項38に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４１】
概日リズム睡眠障害の処置のための、請求項31から33のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４２】
概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される、請求項41に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４３】
パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための、請求項31から33のいずれか一項に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４４】
認知症が、レビー小体型認知症、血管性認知症、老人性認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、パーキンソン病に起因する認知症、及び/又は前頭側頭型認知症から選択される、請求項43に記載のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用。
【請求項４５】
請求項1から44のいずれか一項に規定のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤又はその組合せを含む医薬組成物。
【請求項４６】
ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における使用のための、請求項45に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
経口、点鼻、局所、経皮、又は非経口経路によって患者に投与される、請求項46に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
1日当たり1〜3回、1週間当たり1〜3回、又は1か月当たり1〜3回患者に投与される、請求項45から47に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体(H3R)インバースアゴニスト、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための処置の新規な方法を提供する。本発明は、本明細書に記載される障害の処置が意図された医薬の製造における前記化合物の使用を更に提供する。
【背景技術】
【０００２】
ナルコレプシーは、睡眠-覚醒周期を調節する能力の低減を伴う慢性神経障害であり、日中の過度の眠気、並びにカタプレキシー(強い情動によって惹起される筋緊張の突然の消失)、覚醒状態からREM睡眠期への直接遷移(DREMs)、睡眠麻痺、及び入眠時幻覚を含む異常な急速眼球運動(REM)睡眠徴候を特徴とする(Lancet 369: 499〜511頁)。ナルコレプシーの一般的な原因は、ヒポクレチン/オレキシン受容体2における変異又はリガンド産生の喪失のいずれかの結果としてのヒポクレチン/オレキシン伝達不良である(Neurobiol Dis 2001;8:525〜34頁)。更にナルコレプシーは、脳脊髄液(CSF)における低い又は検出不能なヒポクレチン/オレキシンAレベルを伴うヒポクレチン/オレキシン産生ニューロンの喪失に関連する1型ナルコレプシー(又はカタプレキシーを伴うナルコレプシー)、CSFにおける正常なレベルのヒポクレチン/オレキシンAに関連する2型ナルコレプシー(又はカタプレキシーを伴わないナルコレプシー)(Nat Sci Sleep. 2015;7:159〜169頁)、及び医学的状態に起因するナルコレプシーに分類される。
【０００３】
ナルコレプシーを有する人々は、昼間のいかなる時も抵抗できない睡眠の発作を経験することがあり、その衝動が非常に強くなると、数秒から数時間続く期間眠ってしまうことがある。ナルコレプシーの睡眠エピソードはいかなる前兆も伴わずに生じる可能性があり、これは患者が運転中、道を歩行中、又は機械を操作中である場合、危険を伴い得る。ナルコレプシーのこれらの症状は、ナルコレプシーの個人の生活の質の著しい低下を引き起こす。日中の過度の眠気、不眠症、睡眠断片化、及び概日リズム障害、並びに睡眠の開始及び維持の障害等の睡眠の障害は、神経変性障害、例えばパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、及び他の形態の認知症、例えばレビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症等を有する患者によく見られる(Psychogeriatrics 2015; 15、65〜74頁、Neurol Sci. 2013; 34: 1291〜1296頁)。
【０００４】
中枢神経系のヒスタミン作動性神経伝達は、後部視床下部における結節乳頭核からのみ生じる。ヒスタミン経路の活性化は覚醒状態を引き起こすが、低下したヒスタミン活性は眠気を生じる。ヒスタミンは、覚醒状態の間は高いレベル、睡眠中はより低いレベルを伴って日周リズムに従う。これは、概日変動による覚醒促進効果を結果としてもたらす、異なる供給源からのいくつかのシグナルの統合の結果である。ヒスタミンはまた、強い覚醒促進効果を有することが公知であるオレキシン/ヒポクレチン経路の調節において不可欠な役割も果たす(CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6: 31〜43頁)。CSFにおけるヒスタミンレベルは、低いヒポクレチン/オレキシンレベルを有する及び有しないナルコレプシー患者では、健常なボランティアと比較して低いことが見出された(Sleep 2009; 32: 175〜80頁)。脳の覚醒促進系はまた、シナプス前に位置し、ヒスタミンの合成及び遊離のフィードバック阻害によってヒスタミン代謝回転を制御するヒスタミン自己受容体であるヒスタミン-3受容体の拮抗作用を介したヒスタミン作動性ニューロンによっても活性化する(Drugs. 2013;73(16):1771〜1781頁)。ヒスタミンH3受容体の拮抗作用は、ヒスタミンH1受容体に関するシナプスヒスタミンシグナル伝達を増強し、覚醒状態を促進する(Neuropharmacology. 2016;106:35〜36頁)。
【０００５】
ヒスタミン-3受容体アンタゴニスト/インバースアゴニストのうちのいくつかは、マウス等の前臨床種における覚醒促進活性を報告している(Biol Pharm Bull 31: 2163〜2181頁、Curr Top Med Chem 8:988〜1002頁)。ヒスタミン-3受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンの活性の増強だけでなく、ノルアドレナリン作動性、コリン作動性、又はドーパミン作動性ニューロン等の他の上行性覚醒経路の活性の増強とも関連する。経験的な証拠は、H3Rアンタゴニスト/インバースアゴニストが日中の過度の眠気障害及びナルコレプシーを含む様々な睡眠障害の処置に対して有望な有用性を有し得ることを示唆している(Neurobiol Dis 1:74〜83頁)。したがって、H3Rインバースアゴニストは、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置に関する潜在的な薬物候補となり得る。
【０００６】
睡眠関連障害に苦しむ個人は、日常生活の中で問題に直面し得る。したがって、生活の質を改善し、睡眠/覚醒周期を正常化するために、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、又はパーキンソン病、多発性硬化症、認知症、若しくは注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための薬物療法を開発する必要性が存在する。本発明のH3Rインバースアゴニストは、治療有効性に必要とされる神経伝達物質を調整することによって覚醒促進効果をもたらした。それゆえ、これはナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための潜在的な処置となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第9079888号
【特許文献２】米国特許第9802896号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Lancet 369: 499〜511頁
【非特許文献２】Neurobiol Dis 2001;8:525〜34頁
【非特許文献３】Nat Sci Sleep. 2015;7:159〜169頁
【非特許文献４】Psychogeriatrics 2015; 15、65〜74頁
【非特許文献５】Neurol Sci. 2013; 34: 1291〜1296頁
【非特許文献６】CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6: 31〜43頁
【非特許文献７】Sleep 2009; 32: 175〜80頁
【非特許文献８】Drugs. 2013;73(16):1771〜1781頁
【非特許文献９】Neuropharmacology. 2016;106:35〜36頁
【非特許文献１０】Biol Pharm Bull 31: 2163〜2181頁
【非特許文献１１】Curr Top Med Chem 8:988〜1002頁
【非特許文献１２】Neurobiol Dis 1:74〜83頁
【非特許文献１３】Timothy WL等、Molecular Pharmacology、55: 1101〜1107頁(1999)
【非特許文献１４】Laitinen JT及びJokinen M、J Neurochem. 71(2): 808〜816頁(1998)
【非特許文献１５】Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001)
【非特許文献１６】Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【非特許文献１７】Franklin KBJ及びPaxinos G. (2007) The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【非特許文献１８】Gerashchenko D、Kohls MD、Greco M、Waleh NS、Salin-Pascual R、Kilduff TS、Lappi DA、Shiromani PJ. Hypocretin-2-saporin lesions of the lateral hypothalamus produce narcoleptic-like sleep behavior in the rat. J Neurosci. 21(18)、7273〜7283頁(2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、又はパーキンソン病、多発性硬化症、認知症、若しくは注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第1の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、又はパーキンソン病、多発性硬化症、認知症、若しくは注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための処置の方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、カタプレキシーを伴わないナルコレプシー、又は医学的状態に起因するナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、日中の過度の眠気を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉塞性睡眠時無呼吸を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、概日リズム睡眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩であるヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩であるヒスタミン-3受容体インバースアゴニスト、及びその薬学的に許容される添加剤を含む、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における使用のための医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ａ】ラットにおける(R)-α-メチルヒスタミン誘発性口渇(dipsogenia)に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。SUVN-G3031は、(R)-α-メチルヒスタミンの60分前に投与された。
【図１ｂ】ラットにおける(R)-α-メチルヒスタミン誘発性口渇に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。SUVN-G3031は、(R)-α-メチルヒスタミンの120分前に投与された。
【図２】雄WistarラットにおけるSUVN-G3031の覚醒促進効果を示すグラフである。
【図３】雄C57BL6JマウスにおけるSUVN-G3031の覚醒促進効果を示すグラフである。
【図４ａ】オレキシンB破壊雄Wistarラットにおける覚醒に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【図４ｂ】オレキシンB破壊雄Wistarラットにおける睡眠(REM睡眠)に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【図４ｃ】オレキシンB破壊雄Wistarラットにおける(NREM睡眠)に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【図５】オレキシンB破壊雄Wistarラットにおける覚醒からREM睡眠への直接遷移(DREM)に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【図６】雄Wistarラットの前頭前皮質におけるヒスタミン調整に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【図７】雄Wistarラットの前頭前皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリン調整に対するSUVN-G3031の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
別段の記述がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００２０】
本明細書で使用される「インバースアゴニスト」という用語は、内因性形態の受容体又は恒常的活性化形態の受容体に結合して、活性形態の受容体によって開始されるベースライン細胞内応答をアゴニスト若しくはパーシャルアゴニストの非存在下において観察される活性の正常な基礎レベル未満に阻害するか、又は膜へのGTP結合を減少させる化合物を指す。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下では、インバースアゴニストの非存在下におけるベースライン応答と比較して、少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%阻害される。
【００２１】
ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの例は、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
上で特定された化合物の薬学的に許容される塩の例としては、これに限定されないが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「ナルコレプシー」という用語は、昼間の睡眠のエピソードを再発することを特徴とする慢性神経障害を指し、人を不適切な時間に突然眠らせる珍しい長期的な脳障害としても言及される。脳は睡眠及び覚醒パターンを正常に調節することができず、結果として不規則な睡眠の特徴、耐え難い睡眠のエピソード、日中の過度の眠気、睡眠発作、カタプレキシー、睡眠麻痺、並びに夜中の過度の夢及び覚醒をもたらす可能性がある。
【００２４】
本明細書で使用される「カタプレキシー」という用語は、多くの場合笑い及び怒り等の情動に応答した、脱力及び場合により虚脱をもたらす筋制御の可逆的な低下又は一時的な消失を指す。これは、不明瞭言語及び膝折れ(buckling knees)、又はより重度の症例では完全麻痺を生じ得る。カタプレキシーの発作の持続時間は、部分的であれ全身的であれ、数秒〜30分まで変動する。
【００２５】
本明細書で使用される「カタプレキシーを伴うナルコレプシー又はナルコレプシー1型」という用語は、日中の過度の眠気と、以下;覚醒している間の筋緊張の突然の消失、又は低いか若しくは存在しないCSFヒポクレチン-1(オレキシン)レベルのうちの一方又は両方との組合せを指す。これは、不明瞭言語及び膝折れ、又はより重度の症例では完全麻痺を生じ得る。これらの事象は通例、喜び、驚き、笑い、又は怒り等の強い情動によって惹起される。ナルコレプシー1型は、ヒポクレチン(オレキシン)の欠乏によって引き起こされる。低いヒポクレチンを有する患者は、カタプレキシーを呈しない場合であっても、ナルコレプシー1型を有する。
【００２６】
本明細書で使用される「カタプレキシーを伴わないナルコレプシー又はナルコレプシー2型」という用語は、継続的な日中の過度の眠気はあるが、カタプレキシーがないことを指し、症状としては、患者が数時間昼寝をし、起床後は爽快な気分になるが、間もなく再び疲労を感じることが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「医学的状態に起因するナルコレプシー」という用語は、二次性又は症候性ナルコレプシーとしても公知の一群の障害を指す。カタプレキシーのあるナルコレプシーを一般的に引き起こす医学的状態は、腫瘍、サルコイドーシス、視床下部に影響を及ぼす動静脈奇形、視床下部を損なう多発性硬化症プラーク、腫瘍随伴症候群抗Ma2抗体、ニーマン・ピック病C型、又はコフィン・ローリー症候群であり得る。カタプレキシーのないナルコレプシーを一般的に引き起こす医学的状態は、頭部外傷、筋強直性ジストロフィー、プラダー・ウィリー症候群、パーキンソン病、又は多系統萎縮症であり得る。
【００２８】
本明細書で使用される「閉塞性睡眠時無呼吸」という用語は、覚醒している時間にわたって眠気の形態で存続し得る結果を伴う、睡眠中に主に生じる呼吸障害を指す。この次第に十分に認識されてきている疾患は、無呼吸を伴う睡眠中の定期的な上気道の虚脱(定期的な呼吸の停止)、低呼吸(反復する呼吸低下)、又は継続的若しくは持続的な換気低下、並びに日中の過度の眠気、神経認知欠損、及び抑うつを特徴とする。これは、身体のほとんどあらゆる系に影響を及ぼし、特に心血管障害の発生率の増加をもたらす。
【００２９】
本明細書で使用される「交代勤務睡眠障害」という用語は、勤務時間が典型的な睡眠期間と重複する人々に影響を及ぼす不眠症及び過度の眠気を特徴とする概日リズム睡眠障害を指す。
【００３０】
本明細書で使用される「概日リズム睡眠障害」という用語は、睡眠の時期に影響を及ぼしている睡眠障害群を指す。概日リズム睡眠障害を有する人々は、仕事及び学校、並びに社会的要請のために一般的に求められる時間に入眠することができず、覚醒している。不規則睡眠-覚醒型の概日リズム睡眠障害とは、珍しい形態の概日リズム睡眠障害であり、24時間の期間にわたる多回の昼寝、主な夜間睡眠エピソードがないこと、及び1日ごとの不規則性を特徴とする。ジェットラグ型の概日リズム睡眠障害とは、時間帯を越える旅行に起因する、異なる身体周期が互いに及び昼夜周期と一時的に同調していない状態である。交代勤務型の概日リズム睡眠障害とは、概日リズムが身体の自然な睡眠時間中の仕事のために妨げられる状態であり、患者は求められる予定に順応することに対し深刻な困難を有する。
【００３１】
本明細書で使用される「日中の過度の眠気」という用語は、昼間にわたって非常に眠たさを感じ、集中すること及び覚醒したままでいることに困難を有することを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「夜中の過度の夢及び覚醒」という用語は、眠る時に頻繁に夢を見ること(入眠時幻覚)、又は覚醒する直前若しくは覚醒しつつある間に頻繁に夢を見ること(出眠時幻覚)を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「睡眠発作」という用語は、前兆を伴わずに突然眠ってしまうことを指す。
【００３４】
本明細書で使用される「下肢静止不能症候群(restless leg syndrome)」という用語は、脚を動かしたいという非常に強い衝動を生じさせる神経学的睡眠障害を指す。下肢静止不能症候群は、眠るのに十分快適になることを困難にする。症状は通例、夜の方が悪い。下肢静止不能症候群は、毎晩、より少ない睡眠時間をもたらす。多くの重度の症例の人々は一夜当たり5時間未満の睡眠を取る。より軽度の症例では、睡眠は、より悪い質である場合もあるが、あまり妨げられない。下肢静止不能症候群から蓄積された睡眠喪失は、人を日中の間過度に眠くさせ、易怒性を引き起こし、集中を困難にする可能性がある。これは、職業生活及び私生活に対する大きな影響を有し得る。下肢静止不能症候群を有する人々は、抑うつ又は不安を有する可能性がより高い。
【００３５】
本明細書で使用される「REM行動障害」という用語は、通常ではREM睡眠中に生じる麻痺が不完全であるか又は存在せず、人が鮮明で激しく暴力的な夢を「実行に移す」ことが可能であることを指す。
【００３６】
本明細書で使用される「心的外傷後ストレス障害」という用語は、経験した心的外傷の結果と関連する、壊滅的な睡眠問題を含む一定の行動を指す。PTSDを有する人々によって経験される睡眠-覚醒障害としては、とりわけ、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、悪夢障害、及び特発性過睡眠が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される「自閉症」という用語は、社会技能、反復行動、言語及び非言語コミュニケーションに関する課題、並びに特有の長所及び差異を特徴とする種々の状態である自閉症スペクトラム障害を指す。自閉症の人々は、追加のストレスによって引き起こされる過睡眠を経験する。
【００３８】
本明細書で使用される「ダウン症候群」という用語は、21番染色体の第3のコピーの全部又は一部の存在によって引き起こされる遺伝子障害を指す。ナルコレプシーの発生率は、ダウン症候群では正常な集団よりも高い。
【００３９】
本明細書で使用される「周期性四肢運動」という用語は、患者が睡眠中に四肢を不随意に動かし、運動に関連する症状又は問題を有する睡眠障害を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「クライン・レビン症候群」という用語は、過睡眠の再発エピソード、並びに様々な程度の行動又は認知障害、過食行動、及び性行動亢進を特徴とする珍しい疾患を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「パーキンソン病」という用語は、この疾患に特徴的な運動機能障害及び神経精神障害をもたらす、黒質線条体経路におけるドーパミン作動性ニューロンの変性と関連する神経変性障害を指す。更に、パーキンソン病患者は、運動の開始及び制御の問題に加えて睡眠及び不眠障害を有する。
【００４２】
「睡眠及び不眠障害」としては、睡眠発作を含む日中の過度の眠気、睡眠開始の障害、睡眠の維持、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、睡眠時随伴症、及び概日リズム障害が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用される「認知症」という用語は、人の、毎日の活動を実施する能力を低下させるのに十分なほど重度の、記憶又は他の思考技能の減退を伴う一群の症状を指す。認知症は、アルツハイマー病に起因する認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、混合型認知症、及び/又は老人性認知症に分類される。更に、認知症患者は、睡眠及び不眠障害も有し得る。
【００４４】
本明細書で使用される「多発性硬化症」という用語は、中枢神経系に影響を及ぼす慢性進行性疾患を指し、脳及び脊髄に潜在的に障害を引き起こす疾患である。
【００４５】
本明細書で使用される「注意欠陥多動性障害」という用語は、持続性の不注意、多動性、及び場合によっては衝動性によって特徴付けられる慢性状態を指し、児童期に始まり、多くの場合成人期まで続く。
【００４６】
「治療有効量」という用語は、(i)所望の治療効果をもたらすのに有効であり、(ii)特定の疾患、状態、又は障害を処置し、(iii)特定の疾患、状態、又は障害のうちの1つ又は複数の症状を取り除き、(iv)本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害のうちの1つ又は複数の症状の発症を遅延させる、本発明の化合物/医薬の量として定義される。
【００４７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、活性化合物の塩を指し、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じた適切な有機若しくは無機酸又は酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、二メシル酸塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩及び酒石酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
【００４８】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物を指す。好ましくは「患者」という用語は、哺乳動物を指す。哺乳動物という用語には、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
【００４９】
本明細書で使用される化合物は、化学構造
【化１】
2021526524.tif 000003
を有するN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩(SUVN-G3031とも称される)である。
化合物SUVN-G3031及びその調製は、それぞれ米国特許第9079888号及び米国特許第9802896号に記載されている。
【００５０】
本発明の文脈において、本明細書で使用される「処置」又は「処置すること」という用語は、(a)臨床症状の発生を遅らせるか若しくは停止すること、及び/又は(b)臨床症状の後退を引き起こすことを含む、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「使用のための化合物」という用語は、以下:(1)化合物の使用、(2)化合物の使用の方法、(3)処置における使用、(4)処置/処置することのための医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)有効量の活性化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、処置の/処置する/予防する/軽減する/阻害する方法のうちのいずれか1つ又は複数を包含する。
【００５２】
実施形態:
本発明は、限定されることなく、本明細書に記載される全ての例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、本明細書において以下の実施形態の形態で論じられる。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための処置の方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、又はカタプレキシーを伴わないナルコレプシー、又は医学的状態に起因するナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴うナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、医学的状態に起因するナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、日中の過度の眠気を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉塞性睡眠時無呼吸を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、方法に関する。
【００６５】
好適な実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害のための処置の方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、カタプレキシーを伴わないナルコレプシー、又は医学的状態に起因するナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴うナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、医学的状態に起因するナルコレプシーを処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、日中の過度の眠気を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉塞性睡眠時無呼吸を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のヒスタミン-3受容体インバースアゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症と関連する睡眠及び不眠障害を処置する方法であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、方法に関する。
【００７７】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７８】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７９】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８０】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８１】
更に別の実施形態では、本発明は、医学的状態に起因するナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８２】
更に別の実施形態では、本発明は、日中の過度の眠気の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８３】
更に別の実施形態では、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８４】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８５】
更に別の実施形態では、本発明は、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８６】
更に別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における使用のための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８７】
更に別の実施形態では、本発明は、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症と関連する睡眠及び不眠障害の処置における使用のための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８８】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００８９】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９０】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９１】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９２】
更に別の実施形態では、本発明は、医学的状態に起因するナルコレプシーの処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９３】
更に別の実施形態では、本発明は、日中の過度の眠気の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９４】
更に別の実施形態では、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９５】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９６】
更に別の実施形態では、本発明は、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９７】
更に別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９８】
更に別の実施形態では、本発明は、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症と関連する睡眠及び不眠障害の処置における、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の使用に関する。
【００９９】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１００】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０１】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、又はカタプレキシーを伴わないナルコレプシー、又は医学的状態に起因するナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０２】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０３】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０４】
更に別の実施形態では、本発明は、医学的状態に起因するナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０５】
更に別の実施形態では、本発明は、日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０６】
更に別の実施形態では、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０７】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０８】
更に別の実施形態では、本発明は、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１０９】
更に別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１１０】
更に別の実施形態では、本発明は、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である、使用に関する。
【０１１１】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１２】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１３】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、カタプレキシーを伴わないナルコレプシー、又は医学的状態に起因するナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１４】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴うナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１５】
更に別の実施形態では、本発明は、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１６】
更に別の実施形態では、本発明は、医学的状態に起因するナルコレプシーの処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１７】
更に別の実施形態では、本発明は、日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１８】
更に別の実施形態では、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１１９】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、REM行動障害、心的外傷後ストレス障害、自閉症及びダウン症候群、月経関連過眠症、又はクライン・レビン症候群と関連する日中の過度の眠気の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１２０】
更に別の実施形態では、本発明は、不規則睡眠-覚醒型、ジェットラグ型、又は交代勤務型から選択される概日リズム睡眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１２１】
更に別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１２２】
更に別の実施形態では、本発明は、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、アルツハイマー病に起因する認知症、前頭側頭型認知症、及び/又は老人性認知症から選択される認知症の睡眠及び不眠障害の処置のための医薬の製造における、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストの使用であって、ヒスタミン-3受容体インバースアゴニストが、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩である、使用に関する。
【０１２３】
更に別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、日中の過度の眠気、閉塞性睡眠時無呼吸、交代勤務睡眠障害、概日リズム睡眠障害、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症、又は注意欠陥多動性障害と関連する睡眠及び不眠障害の処置のための、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド又はその薬学的に許容される塩と、モダフィニル又はその薬学的に許容される塩との組合せに関する。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、1種又は複数種の薬学的に許容される添加剤を使用して、従来の様式で製剤化することができる。薬学的に許容される添加剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、保存剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。添加剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸若しくは水素添加植物油、アラビアガム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理的塩化ナトリウム溶液、又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、若しくはグリセロール、糖溶液、例えばグルコース溶液若しくはマンニトール溶液等、又は様々な添加剤の混合物から選択される。
【０１２５】
更に別の態様では、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、貼付剤、埋込剤、フィルム剤、液剤、半固形剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態で製剤化することができる。そのような医薬組成物及びそれを調製するための方法は、当技術分野で周知である。
【０１２６】
更に別の態様では、本発明の医薬組成物は、1〜90質量%、5〜75質量%、及び10〜60質量%の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容される塩の量は約0.1mg〜約500mg、若しくは約5mg〜約400mg、若しくは約5mg〜約250mg、若しくは約7mg〜約150mg、又は1mg〜500mgのより広い範囲内にある任意の範囲に及び得る。
【実施例】
【０１２７】
下記の実施例は例示としてのみ提供され、したがって本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
略語:
ANOVA:分散分析
AP:前後
aCSF:人工脳脊髄液
CaCl2.2H2O:塩化カルシウム二水和物
DREM:覚醒のREM睡眠への直接遷移
DV:背腹
DTT:ジチオスレイトール
EC50:半数効果濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EMG:筋電図
EEG:脳波
GTP:グアノシン三リン酸
HCl:塩酸
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
h:時間
Hz:ヘルツ
IC50:半数阻害濃度
Kg:キログラム
Ki:阻害定数
KCl:塩化カリウム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー-質量分析/質量分析
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
ML:内外
mM:ミリモル
nmol/L:1リットル当たりのナノモル
NaCl:塩化ナトリウム
ng:ナノグラム
nM:ナノモル
p.o.:経口投与
RAMH:(R)-α-メチルヒスタミン
s.c.:皮下
S.E.M.:平均の標準誤差
μL:マイクロリットル
μM:マイクロモル
θ:シータ
【０１２８】
(実施例1)
ヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値の決定:
ヒスタミン-3膜を、ヒトヒスタミン-3受容体又はラットヒスタミン-3受容体を発現する組換えCHO-k1細胞から調製した。放射性リガンド(R)-α-メチルヒスタミン[環-1,2-3H]を、American Radiolabeled chemicals社(ARC)(カタログ番号ART 1342)から購入した。最終リガンド濃度は3nMであり、非特異的決定基はメチルヒスタミン(100μM)及びヒスタミン-3膜(60μg/ウェル)であった。メチルヒスタミンを陽性対照として使用した。反応を、結合緩衝液である5mM MgCl2を含有する50mMトリス-HCl(pH7.4)緩衝液中、25℃で60分間実行した。インキュベーションを急速濾過によって停止し、続いて0.5%ポリエチレンイミンを用いてプレコーティングした96ウェル採取プレート(Millipore社、カタログ番号MSFCNXB50)を使用して、結合混合物の洗浄を4回行った。プレートを乾燥させ、濾紙上に回収された結合放射能を、MicroBetaTriLuxを使用するシンチレーション計数によって決定した。非特異的結合量を各データ点から差し引いた。非標識化合物の存在下における放射性リガンド結合量を総結合量のパーセントとして表し、化合物の対数濃度に対してプロットした。Ki値を、GraphPad Prism 4データ分析ソフトウェアパッケージ及び曲線適合プログラム(GraphPad Software, Inc.社、San Diego、CA)を使用して決定した。これらの試験されたアッセイ条件下において、参照化合物であるメチルヒスタミンに関して得られたヒト及びラットヒスタミン-3受容体におけるKi値は、それぞれ3.45nM及び2.62nMである。
【０１２９】
【表１】
2021526524.tif 000004
【０１３０】
参考文献:
1. Timothy WL等、Molecular Pharmacology、55: 1101〜1107頁(1999)
【０１３１】
(実施例2)
ヒトヒスタミン-3受容体におけるIC50値の決定:
化合物を、以下の手順に従ってEurofins Cerep Panlabsにおいて試験した。
【０１３２】
材料及び方法:
受容体供給源:CHO-K1細胞において発現したヒト組換え
放射性リガンド:[35S]-GTPγS
ビヒクル:1%DMSO
参照アゴニスト:R(-)-α-メチルヒスタミン
アゴニスト濃度:30nM
陽性対照:チオペラミド
インキュベーション条件:反応を、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTAを含有する20mM HEPES(pH7.4)中、30℃で30分間実行した。インキュベーション後、シンチレーションを、発光計測装置を使用して測定し、対照値と比較して、試験化合物とクローニングしたヒスタミン-3結合部位との任意の相互作用を確認した。
【０１３３】
結果:
化合物SUVN-G3031は、インバースアゴニストの機能的性質を呈した。IC50値を下の表にまとめる。
【０１３４】
【表２】
2021526524.tif 000005
【０１３５】
参考文献:
1. Laitinen JT及びJokinen M、J Neurochem. 71(2): 808〜816頁(1998)
【０１３６】
(実施例3)
口渇アッセイ
本実験は3日間からなった。動物をホームケージに個別に収容した。24hの水消費量を2日間記録した。ラットを、2日間の水消費量の平均に従って無作為化した。実験の当日、ラットを、ビヒクル及びSUVN-G3031を用いて経口的に処置し、1h後、動物を、ビヒクル又はR-α-メチルヒスタミン(RAMH)のいずれかを2.5mg/kg用いてs.c.処置した。水消費量を、ビヒクル又はR-α-メチルヒスタミンの処置の60min及び120min後に、各瓶を0.1g単位の概数で秤量することによって、動物ごとに記録した。
【０１３７】
統計分析:データを、graph pad prismソフトウェアパッケージを使用することにより、一元配置ANOVAとそれに続くダネットの事後検定とによって比較及び評価した。
【０１３８】
結果:SUVN-G3031は、ラットにおける(R)-α-メチルヒスタミン誘発性口渇を60min(図1a)及び120min(図1b)時点で防止し、これはSUVN-G3031がヒスタミン-3受容体を(in-vivoにおいて)遮断することを示す。
【０１３９】
(実施例4)
テレメトリー脳波(EEG)記録を使用した雄Wistarラットにおける睡眠及び覚醒プロファイルに対するSUVN-G3031の効果
ラットを、イソフルラン(Baxter India Private Limited社、導入は酸素中4%、維持は2%)を用いて麻酔し、定位固定フレーム(Stoelting社、Illinois、USA)に固定して外科的処置を実施した。切開を行い、ブレグマを露出させ、そこからの座標を取得した。テレメトリー送信器(モデルF40-EET、DSI社、St. Paul、MN、USA)をラットの腹膜腔内に留置し、リード線を皮下で頭部まで通した。一対の電極を、EEGの記録のためにAP+2.0mm、ML±2.2mmの座標(Paxinos及びWatson、2004)においてステンレス鋼螺子(CMA Microdialysis社、Stockholm、Sweden)を使用して、前頭皮質領域の硬膜外に留置し、電極を、歯科用アクリルセメント(DENTALON(登録商標)プラス)を用いて頭蓋骨に固定した。第2の組のリードワイヤーを頸項部筋に埋め込み、筋電図(EMG)を記録した。切開部を、非吸収性縫合糸を使用して閉じた。最低2週間の術後回復の後、動物をハンドリング手順に馴化させ、実験の第1日の前に模擬投薬を3日間行った。
【０１４０】
研究の当日、磁石を使用して送信器のスイッチを入れ、動物をホームケージと一緒になった受信器の方へ移動させた。記録を、照明をつけた3h後にPonemah(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して開始した。2hの基底記録の後、動物を、与薬間に1週間のウォッシュアウト期間を設けたクロスオーバー設計において、ビヒクル又はSUVN-G3031を用いて処置した。記録を、処置後6h継続した。EEG及びEMGを主要シグナルとして収集し、500Hzにてサンプリングした。他方、温度及び活動を250Hzにてサンプリングした。データを、NeuroScoreソフトウェア(バージョン3.0)を使用するオフライン分析のために保管した。
【０１４１】
統計分析:EEGデータを、Neuroscoreを使用する標準的な自動睡眠スコア化プロトコルを用いてスコア化した。げっ歯類EEG及びEMGデータを、10秒間のエポックを使用したEEG周波数及び振幅特性並びにEMG活動の視覚分析に従って、3つの睡眠/覚醒状態:覚醒、REM(急速眼球運動/逆説睡眠)、又はNREM(非急速眼球運動/徐波睡眠)のうちの1つに手動で分類した。覚醒時活動は、中等度〜高レベルのEMG活動を伴う、低周波数帯において低いパワーを有する比較的低い振幅のEEG活動として定義された。NREMは、最小のEMG活動を伴う、0.5〜4Hzの低周波数帯においてより大きいパワーを有する全体的に高い振幅のEEG活動として定義された。REM睡眠は、EMG活動が存在しない(か又は散発的にのみ存在する)θ(6〜9Hz)範囲に集中した中等度で一定の振幅のEEG活動を特徴とした。REM睡眠は、常にNREM睡眠によって先行された。REMは、EMG活動が存在しないか又は最小限存在する、1より大きくなるべきシータパワーとデルタパワーとの比を特徴とし得る。
【０１４２】
SUVN-G3031の投薬後最初の4時間について、覚醒した状態で過ごした累積時間を算出し、ANOVA及びダネットの多重比較検定を使用してビヒクル処置に対して比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値で考慮した。各試験群は、6〜12匹のラットからなった。
【０１４３】
結果:SUVN-G3031(10及び30mg/kg、p.o.)を用いた処置は、覚醒期間中に過ごした時間をビヒクルと比較して有意に増加させ(図2)、SUVN-G3031が日中の過度の眠気の処置に有益な効果を有し得ることを示した。
【０１４４】
参考文献:
1. Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001)。
2. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York
【０１４５】
(実施例5)
テレメトリーEEG記録を使用した雄C57BL/6Jマウスにおける睡眠及び覚醒プロファイルに対するSUVN-G3031の効果
マウスを、イソフルラン(Baxter India Private Limited社、導入は酸素中4%、維持は2%)を用いて麻酔し、定位固定フレーム(Stoelting社、Illinois、USA)に固定して外科的処置を実施した。切開を行い、ブレグマを露出させ、そこからの座標を取得した。テレメトリー送信器(モデルF20-EET、DSI社、St. Paul、MN、USA)をラットの腹膜腔内に留置し、リード線を皮下で頭部まで通した。一対の可撓性バネ電極を、EEGの記録のためにAP+1.0mm、ML±2.0mmの座標(Franklin及びPaxinos、2007)の前頭皮質領域の硬膜外に留置し、電極を、歯科用アクリルセメント(DENTALON(登録商標)プラス)を用いて頭蓋骨に固定した。第2の組のリードワイヤーを頸項部筋に埋め込み、EMGを記録した。切開部を、非吸収性縫合糸を使用して閉じた。最低2週間の術後回復の後、動物をハンドリング手順に馴化させ、実験の第1日の前に模擬投薬を3日間行った。
【０１４６】
研究の当日、磁石を使用して送信器のスイッチを入れ、動物をホームケージと一緒になった受信器の方へ移動させた。記録を、照明をつけた3h後にPonemah(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して開始した。2hの基底記録の後、動物を、与薬間に1週間のウォッシュアウト期間を設けたクロスオーバー設計において、ビヒクル又はSUVN-G3031を用いて処置した。記録を、処置後6h継続した。EEG及びEMGを主要シグナルとして収集し、500Hzにてサンプリングした。他方、温度及び活動を250Hzにてサンプリングした。データを、NeuroScoreソフトウェア(バージョン3.0)を使用するオフライン分析のために保管した。
【０１４７】
統計分析:EEGデータを、Neuroscoreを使用する標準的な自動睡眠スコア化プロトコルを用いてスコア化した。げっ歯類EEG及びEMGデータを、10秒間のエポックを使用したEEG周波数及び振幅特性並びにEMG活動の視覚分析に従って、3つの睡眠/覚醒状態:覚醒、REM(急速眼球運動/逆説睡眠)、又はNREM(非急速眼球運動/徐波睡眠)のうちの1つに手動で分類した。覚醒時活動は、中等度〜高レベルのEMG活動を伴う、低周波数帯において低いパワーを有する比較的低い振幅のEEG活動として定義された。NREMは、最小のEMG活動を伴う、0.5〜4Hzの低周波数帯においてより大きいパワーを有する全体的に高い振幅のEEG活動として定義された。REM睡眠は、EMG活動が存在しない(か又は散発的にのみ存在する)θ(6〜9Hz)範囲に集中した中等度で一定の振幅のEEG活動を特徴とした。REM睡眠は、常にNREM睡眠によって先行された。REMは、EMG活動が存在しないか又は最小限存在する、1より大きくなるべきシータパワーとデルタパワーとの比を特徴とし得る。
【０１４８】
SUVN-G3031の投薬後最初の4時間について、覚醒した状態で過ごした累積時間を算出し、ANOVA及びダネットの多重比較検定を使用してビヒクル処置に対して比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値で考慮した。各試験群は、5匹のマウスからなった。
【０１４９】
結果:SUVN-G3031(10及び30mg/kg、p.o.)を用いた処置は、ビヒクルと比較して覚醒期間中に過ごした時間の有意な増加をもたらし(図3)、SUVN-G3031が日中の過度の眠気の処置に有益な効果を有し得ることを示した。
【０１５０】
参考文献:
1. Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001)。
2. Franklin KBJ及びPaxinos G. (2007) The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York。
【０１５１】
(実施例6)
テレメトリーEEG記録を使用したオレキシンB-サポリン破壊雄Wistarラットにおける睡眠及び覚醒プロファイルに対するSUVN-G3031の効果
ラットを、4%イソフルラン(Baxter India Private Limited社)を用いて麻酔し、外科的処置の期間全体にわたって2%イソフルランにて維持した。イソフルラン麻酔下において、ラットを定位固定装置に設置し、490ngのオレキシンB-サポリンコンジュゲート(Advanced Targeting System社、San Diego、CA、USA)又は生理食塩水を含有する0.5μLの両側マイクロインジェクションを外側視床下部(座標:AP:-3.5mm、ML:±1.5mm、DV:-8.7mm)3に投与した。マイクロインジェクションは、ガラス製マイクロピペット(20μmのチップ)を使用して実施した。鎮痛薬及び抗生物質処置をこの手順の最後に投与した。
【０１５２】
オレキシンB-サポリンの注射後、テレメトリー送信器(モデルF40-EET、DSI社、St. Paul、MN、USA)をラットの腹膜腔内に留置し、リード線を皮下で頭部まで通した。一対の電極を、EEGの記録のためにAP+2.0mm、ML±2.2mmの座標(Paxinos及びWatson、2004)3においてステンレス鋼螺子(CMA Microdialysis社、Stockholm、Sweden)を使用して、前頭皮質領域の硬膜外に留置し、電極を、歯科用アクリルセメント(DENTALON(登録商標)プラス)を用いて頭蓋骨に固定した。第2の組のリードワイヤーを頸項部筋に埋め込み、EMGを記録した。切開部を、非吸収性縫合糸を使用して閉じた。約3週間の術後回復後、動物をハンドリング手順に馴化させ、実験の第1日の前に模擬投薬を3日間行った。
【０１５３】
研究の当日、磁石を使用して送信器のスイッチを入れ、動物をホームケージと一緒になった受信器の方へ移動させた。記録を、照明を消す1h前にPonemah(バージョン5.2)ソフトウェアを使用して開始した。45minの基底記録の後、動物を、与薬間に1週間のウォッシュアウト期間を設けたクロスオーバー設計において、ビヒクル又はSUVN-G3031を用いて処置した。記録を、処置後8h継続した。EEG及びEMGを主要シグナルとして収集し、500Hzにてサンプリングした。他方、温度及び活動を250Hzにてサンプリングした。データを、NeuroScoreソフトウェア(バージョン3.0)を使用するオフライン分析のために保管した。
【０１５４】
統計分析:EEGデータを、Neuroscoreを使用する標準的な自動睡眠スコア化プロトコルを用いてスコア化した。げっ歯類EEG及びEMGデータを、10秒間のエポックを使用したEEG周波数及び振幅特性並びにEMG活動の視覚分析に従って、3つの睡眠/覚醒状態:覚醒、REM(急速眼球運動/逆説睡眠)、又はNREM(非急速眼球運動/徐波睡眠)のうちの1つに手動で分類した。覚醒時活動は、中等度〜高レベルのEMG活動を伴う、低周波数帯において低いパワーを有する比較的低い振幅のEEG活動として定義された。NREMは、最小のEMG活動を伴う、0.5〜4Hzの低周波数帯においてより大きいパワーを有する全体的に高い振幅のEEG活動として定義された。REM睡眠は、EMG活動が存在しない(か又は散発的にのみ存在する)θ(6〜9Hz)範囲に集中した中等度で一定の振幅のEEG活動を特徴とした。REM睡眠は、常にNREM睡眠によって先行された。REMは、EMG活動が存在しないか又は最小限存在する、1より大きくなるべきシータパワーとデルタパワーとの比を特徴とし得る。
【０１５５】
SUVN-G3031の投薬後最初の4時間について、覚醒、REM、及びNREM段階で過ごした累積時間を算出し、ANOVA及びダネットの多重比較検定を使用してビヒクル処置に対して比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値で考慮した。
【０１５６】
結果:ナルコレプシーの動物モデルにおいて、SUVN-G3031は、ビヒクルと比較して覚醒期間の有意な増加をもたらした(図4a)。処置は、オレキシンB-サポリン破壊ラットにおいてREM睡眠の有意な減少をもたらした(図4b)。NREM睡眠に関して観察された効果は存在しなかった(図4c)。加えて、処置は、カタプレキシー(覚醒のREMへの直接遷移)のエピソードの証拠の減少をもたらした(図5)。これらの結果は、カタプレキシーを有する及び有しないナルコレプシー等の障害の処置におけるSUVN-G3031の有用性を支持する。
【０１５７】
参考文献:
1. Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001).
2. Gerashchenko D、Kohls MD、Greco M、Waleh NS、Salin-Pascual R、Kilduff TS、Lappi DA、Shiromani PJ. Hypocretin-2-saporin lesions of the lateral hypothalamus produce narcoleptic-like sleep behavior in the rat. J Neurosci. 21(18)、7273〜7283頁(2001)。
3. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York。
【０１５８】
(実施例7)
雄Wistarラットの前頭前皮質におけるヒスタミン調整の評価
雄Wistarラット(240〜300g体重)に、定位固定により、微小透析ガイドカニューレをイソフルラン麻酔下で前頭前皮質(PFC、AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-1.0mm)に留置した。座標はラット脳の地図(Paxinos及びWatson 2004)に従って取得し、基準点はブレグマ及び頭蓋骨の頂点から取得した。ラットを、プレキシガラス製丸底ボウルにおいて飼料及び水を自由摂取させて4日間個別に回復させた。
【０１５９】
4日間の術後回復後、雄Wistarラットを、動物の無制限運動を可能にする平衡レバーアームにつないだ両石英ライン2チャネル液体シーベル(dual quartz lined two-channel liquid swivel)(Instech社、UK)に接続した。研究開始の16時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(4mmの透析膜)を、ガイドカニューレを介してPFCに挿入した。研究の当日、プローブに人工脳脊髄液(aCSF、NaCl 147mmol、KCl 2.7mmol、MgCl2 1.0mmol、CaCl2.2H2O 1.3mmol)を1.5μL/minの流量で灌流し、2hの安定化期間を維持した。5つの基底試料を20min間隔で収集した後にSUVN-G3031又はビヒクルの処置を行った。透析液試料を、更に4hの期間収集した。透析液は、分析前、-50℃未満で保管した。
【０１６０】
ヒスタミンの定量:透析液中のヒスタミン濃度を、蛍光検出器に連結したHPLCを用いる、o-フタルアルデヒドによるポストカラム誘導体化を使用して定量し、分析を33〜640fmol/20μLの較正範囲において実行した。
【０１６１】
統計分析:ヒスタミンに関する全ての微小透析データを、100%を5つの与薬前の値の平均として定義した平均透析液基底濃度からのパーセント変化としてプロットした。ヒスタミンレベルのパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)とそれに続くボンフェローニの事後検定とを使用してビヒクルと比較した。ヒスタミンレベルのパーセント変化に関する曲線下面積(AUC)値を算出し、平均AUC値間の統計的有意性を、一元配置ANOVAとそれに続くダネットの検定とを使用して、ビヒクル処置に対して比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値で考慮した。誤ったプローブ配置を、動物からのデータを棄却する基準とみなした。
【０１６２】
結果:SUVN-G3031(0.3〜10mg/kg、p.o.)を用いた処置は、皮質ヒスタミンレベルの有意な増加をもたらした。処置の全体的効果を評価するために算出された平均曲線下面積値(AUC)は、SUVN-G3031の0.3、1、及び10mg/kg、p.o.において、ビヒクル処置群と比較して統計的に有意であった(図6)。
【０１６３】
参考文献:
1. Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001)。
2. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York。
【０１６４】
(実施例8)
雄Wistarラットの前頭前皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリン調整の評価
雄Wistarラット(240〜300g体重)に、定位固定により、微小透析ガイドカニューレをイソフルラン麻酔下で前頭前皮質(PFC、AP:+3.2mm、ML:-0.5mm、DV:-1.0mm)に留置した。座標はラット脳の地図(Paxinos及びWatson 2004)に従って取得し、基準点はブレグマ及び頭蓋骨の頂点から取得した。ラットを、プレキシガラス製丸底ボウルにおいて飼料及び水を自由摂取させて4日間個別に回復させた。
【０１６５】
4日間の術後回復後、雄Wistarラットを、動物の無制限運動を可能にする平衡レバーアームにつないだ両石英ライン2チャネル液体シーベル(Instech社、UK)に接続した。研究開始の16時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(4mmの透析膜)を、ガイドカニューレを介してPFCに挿入した。研究の当日、プローブに人工脳脊髄液(aCSF、NaCl 150mmoL/L、MgCl2 0.9mmoL/L、KCl 3mmoL/L、及びCaCl2.2H2O 1.7mmoL/L、pH6.2)を1.5μL/minの流量で灌流し、2hの安定化期間を維持した。4つの基底試料を30min間隔で収集した後にSUVN-G3031又はビヒクルの処置を行った。透析液試料を、更に4hの期間収集した。透析液は、分析前、-50℃未満で保管した。
【０１６６】
ドーパミン及びノルエピネフリンの定量:透析液中のモノアミンを、塩化ダンシルにより誘導体化し、3つの分析物全てに関して0.07〜15nmol/Lの較正範囲においてLC-MS/MSに基づく方法を使用して定量した。
【０１６７】
統計分析:ドーパミン及びノルエピネフリンに関する全ての微小透析データを、100%を4つの与薬前の値の平均として定義した平均透析液基底濃度からのパーセント変化としてプロットした。神経伝達物質レベルのパーセント変化を、二元配置分散分析(時間及び処置)とそれに続くボンフェローニの事後検定とを使用してビヒクルと比較した。神経伝達物質レベルのパーセント変化に関する曲線下面積(AUC)値を算出し、平均AUC値間の統計的有意性を、一元配置ANOVAとそれに続くダネットの検定とを使用して、ビヒクル処置に対して比較した。統計的有意性は、0.05未満のp値で考慮した。誤ったプローブ配置を、動物からのデータを棄却する基準とみなした。
【０１６８】
結果:SUVN-G3031(3〜30mg/kg、p.o.)を用いた処置は、雄Wistarラットにおけるドーパミン及びノルエピネフリンの皮質レベルの有意な増加をもたらした(図7)。これらの結果は、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、並びにカタプレキシーを伴う及び伴わないナルコレプシーと関連する日中の過度の眠気の処置におけるSUVN-G3031の使用を更に支持する。
【０１６９】
参考文献:
1. Drutel G.、Peitsaro N、Karlstedt K、Wieland K、Smit MJ、Timmerman H等、Mol. Pharmacol 59、1〜8頁(2001)。
2. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press、New York.
【図１ａ】
2021526524.tif 000006
【図１ｂ】
2021526524.tif 000007
【図２】
2021526524.tif 000008
【図３】
2021526524.tif 000009
【図４ａ】
2021526524.tif 000010
【図４ｂ】
2021526524.tif 000011
【図４ｃ】
2021526524.tif 000012
【図５】
2021526524.tif 000013
【図６】
2021526524.tif 000014
【図７】
2021526524.tif 000015
【国際調査報告】
2021526524.tif 000016
2021526524.tif 000017
2021526524.tif 000018