(57)【要約】  本明細書には、オートタキシン活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置のための方法および組成物が記載される。本明細書に開示された方法および組成物は、少なくとも１つのオートタキシン阻害剤化合物の使用を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体であって、
【化１】
2021526123.tif 000205
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｗは
【化２】
2021526123.tif 000206
であり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１９−であり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換され；
各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換され；
Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換され；
Ｒ２３とＲ２４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換され；
またはＲ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１２は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換され；
またはＲ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され；
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換され；
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１７は、一体となることでオキソを形成し；
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１８は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０−３であり；
ｍは０−３であり；および
ｐは０−３である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２】
Ｘ１はＮである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３】
Ｘ１はＣＲ１３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１または３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１３は水素である、請求項１、３、または４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６】
Ｘ２はＣＲ１４である、請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１４は水素である、請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１０】
Ｘ３はＣＲ１５である、請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ１５は、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ１５は水素である、請求項１から１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から１６のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項１９】
Ｌは−ＮＲ１９−である、請求項１から１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ１９は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２１】
環Ｂはヘテロアリールである、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２２】
環Ｂは５員ヘテロアリールである、請求項１から２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２３】
環Ｂは、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはオキサジアゾールである、請求項１から２２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２４】
ｍは０または１である、請求項１から２３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２５】
化合物は（Ｉａ）の化合物である、請求項１から２４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【化３】
2021526123.tif 000207
【請求項２６】
環Ｃはアリールである、請求項１から２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項２７】
化合物は（Ｉｂ）の化合物である、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【化４】
2021526123.tif 000208
【請求項２８】
化合物は（Ｉｃ）の化合物である、請求項１から２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【化５】
2021526123.tif 000209
【請求項２９】
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３０】
各Ｒ１７は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３１】
各Ｒ１７は−ＣＮである、請求項１から３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３２】
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３３】
各Ｒ１８は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３４】
各Ｒ１８は独立してハロゲンである、請求項１から３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３５】
ｐは０または１である、請求項１から３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３６】
環Ａはヘテロシクロアルキルである、請求項１から３５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３７】
環Ａは単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３８】
環Ａは二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項３９】
環Ａはスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４０】
環Ａは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、または２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４１】
環Ａはピペリジンまたはピペラジンである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４２】
環Ａは、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、または２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４３】
環Ａは、
【化６】
2021526123.tif 000210
である、請求項１から３６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４４】
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４５】
ｎは０である、請求項１から４３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４６】
ｎは１である、請求項１から４４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４７】
Ｌ１は存在しない、請求項１から４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４８】
Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１から４６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項４９】
Ｌ１はＣ１アルキレンである、請求項１から４６、または４８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５０】
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される、請求項１から４９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５１】
Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される、請求項１から５０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５２】
Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４である、請求項１から５１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５３】
Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５４】
Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルを形成する、請求項１から５３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５５】
Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つの−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１から５４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５６】
ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンである、請求項５３から５５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５７】
ヘテロシクロアルキルはアゼチジンである、請求項５３から５６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５８】
Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項５９】
Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２である、請求項１から５１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６０】
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から５１、または５９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６１】
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１から５１、５９、または６０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【請求項６２】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
【化７】
2021526123.tif 000211
【化８】
2021526123.tif 000212
【化９】
2021526123.tif 000213
【化１０】
2021526123.tif 000214
【化１１】
2021526123.tif 000215
【化１２】
2021526123.tif 000216
【化１３】
2021526123.tif 000217
【化１４】
2021526123.tif 000218
【化１５】
2021526123.tif 000219
【請求項６３】
請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６４】
追加の治療剤をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
追加の治療剤は、繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、または神経系疾患の処置を対象とする、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
オートタキシン阻害剤の製造における、請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、または、請求項６３から６５に記載の医薬組成物の、使用。
【請求項６７】
オートタキシン阻害剤は、繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、または神経系疾患を処置するための薬剤の製造に使用される、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、神経系疾患、および代謝疾患を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６９】
繊維症疾患、自己免疫疾患、および代謝疾患を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７０】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）、強皮症、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７１】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７２】
強皮症を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法であって、該方法は、治療量の請求項１から６２のいずれか１つに記載の化合物、または請求項６３から６５のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年５月２９日出願の米国仮特許出願第６２／６７７，４５９号、および２０１８年９月１３日出願の米国仮特許出願第６２／７３１，００３号の利益を主張するものであり、これら出願の各々は、その全体を引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
技術分野
本明細書には、オートタキシン活性に関連した疾病、疾患、または障害の処置においてオートタキシン阻害剤と医薬組成物と薬物を使用する方法が、記載される。
【背景技術】
【０００３】
エクトヌクレオチド・ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー２、すなわちＥＮＮＰ２としても知られるオートタキシン（ＡＴＸ）は、脂質媒介物質であるリゾホスファチド酸（ＬＰＡ）の形成を触媒する、脂肪細胞で分泌されたリゾホスホリパーゼＤである。オートタキシン発現は、特定の疾病または疾患を抱える個体において増強される。
【発明の概要】
【０００４】
エクトヌクレオチド・ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー２（ＥＮＮＰ２）としても知られるオートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を形成するリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）からコリンを切断する分泌リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）、強力な有糸分裂促進物質、および、癌や、血管発生リンパ球ホーミング（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｈｏｍｉｎｇ）および炎症などの他の多くの生物学的プロセスの病態生理学に関与する運動刺激因子（ｍｏｔｉｌｙ  ｆａｃｔｏｒ）であるＬＰＡは、単一脂肪アシル鎖、グリセロールバックボーン、および遊離リン酸基から成る。６つの既知のＬＰＡ受容体が広域の組織発現を示し、かつ少なくとも６つの別個のＧタンパク質に結合でき、それらは複数の効果系へと供給されるという事実によって、ＬＰＡの極めて多様な細胞作用および生物作用が説明される。
【０００５】
ＡＴＸは、従来の排出経路に沿って処理され、かつ触媒的に活性な糖タンパク質として分泌される。ＡＴＸの主要な脂質基質であるＬＰＣは、肝臓により分泌され、血漿および間質液に多く存在する。
【０００６】
本明細書には、式（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され、
【０００７】
【化１】
2021526123.tif 000002
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｗは
【０００８】
【化２】
2021526123.tif 000003
であり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１９−であり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換され；
各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換され；
Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換され；
Ｒ２３とＲ２４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換され；
またはＲ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１２は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換され；
またはＲ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され；
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換され；
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１７は、一体となることでオキソを形成し；
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１８は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０−３であり；
ｍは０−３であり；および
ｐは０−３である。
【０００９】
また本明細書には、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
【００１０】
【化３】
2021526123.tif 000004
【００１１】
また本明細書には、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
【００１２】
【化４】
2021526123.tif 000005
【００１３】
また本明細書には、式（Ｉｃ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
【００１４】
【化５】
2021526123.tif 000006
【００１５】
また本明細書には、式（Ｉｄ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示される：
【００１６】
【化６】
2021526123.tif 000007
【００１７】
また本明細書には、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が開示される。
【００１８】
また本明細書には、繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、神経系疾患、および代謝疾患を処置する方法が開示され、該方法は、治療量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００１９】
また本明細書には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、強皮症、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法が開示され、該方法は、治療量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２０】
また本明細書には、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法が開示され、該方法は、治療量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２１】
また本明細書には、強皮症を処置する方法が開示され、該方法は、治療量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２２】
また本明細書には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置する方法が開示され、該方法は、治療量の本明細書に開示される化合物、または本明細書に開示される医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２３】
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開公報、特許、および特許出願は、本明細書で特定される具体的な目的のために引用により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。ゆえに、例えば「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲およびその中の特定の実施形態の組み合わせ、および下位の組み合わせが、すべて包含されるように意図されている。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数またはその範囲を指すとき、言及される数またはその範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、数またはその範囲は、いくつかの例において記載される数またはその範囲の１％〜１５％で変動することを意味する。用語「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」または「から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ことを排除するようには意図されていない。
【００２５】
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に特定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
【００２６】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指し、これは完全に飽和されている、または不飽和の場合があり、１〜約１０の炭素原子、または１〜６の炭素原子を有する。飽和炭化水素モノラジカル例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、およびヘプチルやオクチルなどの長いアルキル基が挙げられる。本明細書で現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの数的範囲は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成ることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルキル」の発生も包含する。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。アルキルは、不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指すとき、「アルケニル」または「アルキニル」として知られる。アルケニルは、二重結合に関してシス配置またはトランス配置のいずれかであり、かつ両異性体を含むものと理解されたい。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書で現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」などの数的範囲は、アルケニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成ることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルケニル」の発生も包含する。いくつかの実施形態において、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。アルキニルの例として、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書で現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」などの数的範囲は、アルキニル基が、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成ることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルキニル」の発生も包含する。いくつかの実施形態において、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルキル基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキルはハロゲンで随意に置換される。
【００２７】
「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書で現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの数的範囲は、アルキレンが１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子から成ることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルキレン」の発生も包含する。いくつかの実施形態において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ９アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレン、またはＣ１アルキレンである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルキレン基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルキレンはハロゲンで随意に置換される。
【００２８】
「アルコキシ」は式−ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アルコキシはハロゲンで随意に置換される。
【００２９】
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系の場合があり、これは、縮合した環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合されると、アリールは芳香環原子によって結合する）、または架橋した環系を含むことがある。いくつかの実施形態において、アリールは６員〜１０員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは６員アリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの、炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。本明細書中に別段の指示がない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、アリールはハロゲンで随意に置換される。
【００３０】
「シクロアルキル」は、安定した、部分的または完全に飽和した、単環式または多環式の環状炭素を指し、これは、縮合した環系（アリールまたはヘテロアリール環で縮合されると、シクロアルキルは非芳香環原子によって結合する）または架橋した環系を含むことがある。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３〜１５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８の炭素原子（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、３〜６の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、３〜５の炭素原子（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、または３〜４の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）を有する、シクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３員〜６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは５員〜６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルまたは炭素環式化合物としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和したシクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。本明細書中に別段の指示がない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルはハロゲンで随意に置換される。
【００３１】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
【００３２】
「ハロアルキル」は、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどによって置換される。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜２３の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄から選択された１〜８のヘテロ原子とを含む、安定した３〜２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、２〜１５の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２〜１０の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２〜６の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２〜５の炭素原子（Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２〜４の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有する、ヘテロシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは３員〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５員〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５員〜１１員のスピロヘテロシクロアルキル（ｓｐｉｒｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５員〜９員のスピロヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは５員〜７員のスピロヘテロシクロアルキルである。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、これは、縮合した環系（アリール、またはヘテロアリール環で縮合されると、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子によって結合する）または架橋した環系を含むことがあり、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は随意に酸化される場合があり、窒素原子は随意に四級化される場合がある。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例として、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、および２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」には、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むがこれらに限定されない、炭水化物の環状形態すべても挙げられる。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を指すとき、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。部分的に飽和したヘテロシクロアルキルとして、例えばジヒドロピロリルまたはテトラヒドロピリジンが挙げられる。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはハロゲンで随意に置換される。
【００３４】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子にて分子の残りに結合する。一態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ヘテロアルキルは、１〜６の炭素原子、および炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせで構成され、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子にて分子の残りに結合する。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルはハロゲンで随意に置換される。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択された１〜６のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む、５〜１４員環系のラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系の場合があり、これは縮合した環系（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合されると、ヘテロアリールは芳香環原子によって結合する）、または架橋した環系を含むことがあり；および、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化される場合がある。窒素原子は随意に四級化される場合がある。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員〜１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。例として、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）が挙げられる。本明細書中に別段の指示がない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２で随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、または−ＯＭｅで随意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはハロゲンで随意に置換される。
【００３６】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」、および「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」のほか、そこから派生する用語は、本明細書で使用されるように、１００％または完全な処置、予防、改善、または阻害を必ずしも示唆するものではない。むしろ、当業者により潜在的な利益または治療効果があると認識される、処置、予防、改善、および阻害の様々な程度が存在する。この点で、開示された方法は、哺乳動物における障害に対する処置、予防、改善、または阻害の任意の両のレベルを提供できる。例えば、障害、あるいはその症状や状態は、例えば約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、ＨＴＦ％、または約１０％軽減される場合がある。さらに、本明細書に開示される方法により提供される処置、予防、改善、または阻害は、障害、例えば癌や炎症性疾患の１つ以上の状態または症状の処置、予防、改善、または阻害を含む場合がある。また、本明細書中の目的のために、「処置」、「予防」、「改善」、または「阻害」は、障害、あるいはその症状や状態の発症を遅らせることを包含する。
【００３７】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患または疾病、例えば癌や炎症性疾患の症状のうち１つ以上をある程度和らげるよう投与される、本明細書に開示される化合物の十分な量を指す。いくつかの例において、結果は、疾患の兆候、症状、または原因の減少および／または軽減、または、生物系の任意の他の所望の改変である。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、任意の個別事例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【００３８】
化合物
本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が記載される。
【００３９】
本明細書には、式（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され、
【００４０】
【化７】
2021526123.tif 000008
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｗは
【００４１】
【化８】
2021526123.tif 000009
であり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１９−であり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換され；
各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換され；
Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換され；
Ｒ２３とＲ２４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換され；
またはＲ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１２は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換され；
またはＲ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され；
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換され；
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１７は、一体となることでオキソを形成し；
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１８は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０−３であり；
ｍは０−３であり；および
ｐは０−３である。
【００４２】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮである。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＮ  ＣＨ３である。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２はＮである。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２はＣＲ１４である。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＮである。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ３はＣＲ１５である。
【００４３】
本明細書には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され、
【００４４】
【化９】
2021526123.tif 000010
式中、
Ｗは
【００４５】
【化１０】
2021526123.tif 000011
であり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１９−であり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換され；
各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換され；
Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換され；
Ｒ２３とＲ２４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換され；
またはＲ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１２は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換され；
またはＲ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され；
Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換され；
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１７は、一体となることでオキソを形成し；
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１８は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０−３であり；
ｍは０−３であり；および
ｐは０−３である。
【００４６】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉａ）の化合物である：
【００４７】
【化１１】
2021526123.tif 000012
【００４８】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉｂ）の化合物である：
【００４９】
【化１２】
2021526123.tif 000013
【００５０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉｃ）の化合物である：
【００５１】
【化１３】
2021526123.tif 000014
【００５２】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｉｄ）の化合物である：
【００５３】
【化１４】
2021526123.tif 000015
【００５４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の実施形態において、
環Ａは単環式ヘテロシクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１４は水素または重水素であり；
Ｒ１５は、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素または−ＣＮであり；
Ｒ１８はハロゲンであり；
Ｒ１９は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つの−ＯＲａまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは０または１である。
【００５５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の実施形態において、
環Ａは単環式ヘテロシクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、または重水素であり、
Ｒ１５は、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素または−ＣＮであり；
Ｒ１８はハロゲンであり；
Ｒ１９は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つの−ＯＲａまたはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ｎは０または１である。
【００５６】
また本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体が開示され、
【００５７】
【化１５】
2021526123.tif 000016
式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ１３であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ１４であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ１５であり；
Ｗは
【００５８】
【化１６】
2021526123.tif 000017
であり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１９−であり；
Ｒ１１はＬ１−Ｒ２０であり；
Ｌ１は存在しないか、あるいは、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換され；
各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換され；
Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換され；
Ｒ２３とＲ２４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換され；
またはＲ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１２は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換され；
Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換され；
またはＲ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され；
Ｒ２６は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換され；
各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１７は、一体となることでオキソを形成し；
各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され；
または同じ炭素上の２つのＲ１８は、一体となることでオキソを形成し；
Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
各Ｒ１は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルで随意に置換され；
各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；
またはＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０−３であり；
ｍは０−３であり；および
ｐは０−３である。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩａ）の化合物である：
【００６０】
【化１７】
2021526123.tif 000018
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩｂ）の化合物である：
【００６２】
【化１８】
2021526123.tif 000019
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＩｃ）の化合物である：
【００６４】
【化１９】
2021526123.tif 000020
【００６５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｏ−である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｓ−である。式（Ｉ）または（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ１９−である。
【００６６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはオキサジアゾールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはチアゾールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはピリジンである。
【００６８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。
【００６９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはシクロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンである。
【００７１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃはアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
【００７２】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである。
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００７４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンである。
【００７５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、１、２、または３つのＲ３で随意に置換される、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素、重水素、またはハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は水素または重水素である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００７６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、１、２、または３つのＲ４で随意に置換される、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、またはハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は水素または重水素である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は水素である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素、重水素、またはハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４はハロゲンである。
【００７７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、１、２、または３つのＲ５で随意に置換される、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、またはハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素または重水素である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は水素である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４とＲ１５は、一体となることでシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、シクロアルキルとヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４とＲ１５は、一体となることで、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４とＲ１５は、一体となることで、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８０】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、１、２、または３つのＲ７で随意に置換される水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、１、２、または３つのＲ８で随意に置換される、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１７は−ＣＮである。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは０である。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは１である。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは２である。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは０または１である。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは１または２である。式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは０−２である。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立して、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１８は独立してハロゲンである。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは０または１である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｃ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは１または２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｐは０−２である。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ピリジン、ピリミジン、またはピラジンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはピリジンである。
【００８８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは単環式ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは二環式ヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはスピロ環式ヘテロシクロアルキルである。
【００８９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、または２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンまたはピペラジンである。  式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａはピペラジンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、または２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンである。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９１】
【化２０】
2021526123.tif 000021
である。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９３】
【化２１】
2021526123.tif 000022
である。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９５】
【化２２】
2021526123.tif 000023
である。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９７】
【化２３】
2021526123.tif 000024
である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９８】
【化２４】
2021526123.tif 000025
である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、
【００９９】
【化２５】
2021526123.tif 000026
である。
【０１００】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、１、２、または３つのＲ２で随意に置換される、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立して、重水素またはハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立してハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１２は独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは２である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは３である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０または１である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１または２である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０−２である。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は存在しない。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１はＣ１アルキレンである。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、ヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２である。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換される、水素、−ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施にて、各Ｒ２１は独立して、１、２、または３つのＲ１ａで随意に置換される水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはベンジルである。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；ここで、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは独立して、１、２、または３つのＲ１ｂで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２はヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキルは、１、２、または３つのＲ１ｃで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２３とＲ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つの−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンを形成し；各々、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１、２、または３つのＲ１ｄで随意に置換されるアゼチジンを形成する。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲｃとＲｄは、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ１は独立してハロゲンである。
【０１１５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；ここで、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは独立して、１つ以上のハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立して、ハロゲンである。
【０１１６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄはそれぞれ独立して、ハロゲンである。
【０１１７】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は、１または２つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は１つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は２つのＲ１で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２０は３つのＲ１で随意に置換される。
【０１１８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、１または２つのＲ１ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、１つのＲ１ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、２つのＲ１ａで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ２１は独立して、３つのＲ１ａで随意に置換される。
【０１１９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は、１または２つのＲ１ｂで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は１つのＲ１ｂで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は２つのＲ１ｂで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２２は３つのＲ１ｂで随意に置換される。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は独立して、１または２つのＲ１ｃで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は独立して、１つのＲ１ｃで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は独立して、２つのＲ１ｃで随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は独立して、３つのＲ１ｃで随意に置換される。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１または２つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、１つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、２つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２３とＲ２４は、それらが結合される窒素原子と一体となることで、３つのＲ１ｄで随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は、１または２つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は１つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は２つのＲ２で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は３つのＲ２で随意に置換される。
【０１２３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は、１または２つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は１つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は２つのＲ３で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３は３つのＲ３で随意に置換される。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、１または２つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は１つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は２つのＲ４で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１４は３つのＲ４で随意に置換される。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は、１または２つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は１つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は２つのＲ５で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１５は３つのＲ５で随意に置換される。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は、１または２つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は１つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は２つのＲ７で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉａ）−（Ｉｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１６は３つのＲ７で随意に置換される。
【０１２７】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は、１または２つのＲ７で随意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は１つのＲ７で随意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は２つのＲ７で随意に置換される。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２６は３つのＲ７で随意に置換される。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は、１または２つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は１つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は２つのＲ８で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１７は３つのＲ８で随意に置換される。
【０１２９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８は、１または２つのＲ９で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８は１つのＲ９で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１８は２つのＲ９で随意に置換される。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）−（Ｉｄ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１９は３つのＲ９で随意に置換される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、次のとおりである：
【０１３１】
【表１−１】
2021526123.tif 000027
【０１３２】
【表１−２】
2021526123.tif 000028
【０１３３】
【表１−３】
2021526123.tif 000029
【０１３４】
【表１−４】
2021526123.tif 000030
【０１３５】
【表１−５】
2021526123.tif 000031
【０１３６】
【表１−６】
2021526123.tif 000032
【０１３７】
【表１−７】
2021526123.tif 000033
【０１３８】
【表１−８】
2021526123.tif 000034
【０１３９】
【表１−９】
2021526123.tif 000035
【０１４０】
【表１−１０】
2021526123.tif 000036
【０１４１】
【表１−１１】
2021526123.tif 000037
【０１４２】
【表１−１２】
2021526123.tif 000038
【０１４３】
【表１−１３】
2021526123.tif 000039
【０１４４】
【表１−１４】
2021526123.tif 000040
【０１４５】
【表１−１５】
2021526123.tif 000041
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、次のとおりである：
【０１４７】
【化２６】
2021526123.tif 000042
【０１４８】
【化２７】
2021526123.tif 000043
【０１４９】
【化２８】
2021526123.tif 000044
【０１５０】
【化２９】
2021526123.tif 000045
【０１５１】
【化３０】
2021526123.tif 000046
【０１５２】
【化３１】
2021526123.tif 000047
【０１５３】
いくつかの実施形態において、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、次のとおりである：
【０１５４】
【化３２】
2021526123.tif 000048
【０１５５】
【化３３】
2021526123.tif 000049
【０１５６】
【化３４】
2021526123.tif 000050
【０１５７】
【化３５】
2021526123.tif 000051
【０１５８】
【化３６】
2021526123.tif 000052
【０１５９】
【化３７】
2021526123.tif 000053
【０１６０】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を持つ。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体、同様にそれらの対応する混合物をすべて含む。状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物および方法の付加的な実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から結果として得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離可能な複合体が好ましい。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、分解剤と共に回収される。
【０１６１】
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は同位標識された化合物を含み、これは本明細書で列挙されるものと同一であるが、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を除く。本明細書に記載される化合物、あるいはその溶媒和物、または立体異性体に組み込み可能な同位体の例として、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、およびクロリドの同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物、およびその代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体、調製および検出の容易さにより特に好まれている。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体での置換により、より大きな代謝安定性から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少が生じる。いくつかの実施形態において、同位体標識された化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含むがこれらに限定されない、他の手段によって標識される。
【０１６３】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、それゆえ、多くの無機塩基または有機塩基のいずれか、および無機酸と有機酸に反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な分離および精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。
【０１６５】
薬学的に許容可能な塩の例として、本明細書に記載される化合物を鉱物、有機酸、または無機塩基と反応させることで調製された塩が挙げられ、このような塩として、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、およびキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
【０１６６】
さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調整可能であり、限定されないが、無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびメタリン酸などが挙げられ、および有機酸として、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などが挙げられる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載されるこれらの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの、薬学的に許容可能な金属カチオンの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、三級アミン、または四級アミンと反応する。代表的な塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類の塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン水酸化物、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などが挙げられる。
【０１６８】
塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物は、それらが包含する任意の塩基性窒素含有基の四級化も含むことを留意されたい。いくつかの実施形態において、水溶性、油溶性、または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
【０１６９】
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、医薬組成物として前記溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
【０１７０】
溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、いくつかの実施形態においては、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水であると水和物が形成され、または、溶媒がアルコールであるとアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物を、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態で存在する場合がある。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０１７１】
互変異性体
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内にすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は水素原子の遊走により相互転換可能な化合物であり、単結合および隣接する二重結合の切り換えが付随する。互変異性化が起こり得る結合配置には、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の互変異性型がすべて考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含む様々な要因に依存する。
【０１７２】
薬物動態学と薬理学
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、特定の薬物動態／薬理学パラメーターを示す。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示す。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約５００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約９０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約５００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約９０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約５００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約９０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約５００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約９０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約１０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約５０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約１０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約５０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約１０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約５０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約１０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１〜約５０００ｈ・ｎｇ・ｍＬ−１のＡＵＣを示す。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約１時間〜約２０時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約１時間〜約２０時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約１時間〜約２０時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約１時間〜約２０時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、約２時間〜約５時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ラットに経口投与されると、約２時間〜約５時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、ビーグル犬に経口投与されると、約２時間〜約５時間のＴ１／２を示す。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、カニクイザルに経口投与されると、約２時間〜約５時間のＴ１／２を示す。
【０１７６】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質、および／または化学文献に記載される化合物から出発して、当業者に既知の有機合成技術に従い作成される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，
ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，
ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
【０１７７】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載した論文への言及を提供する、適切な参考文献や論文として、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２が挙げられる。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載した論文への言及を提供する、追加の適切な参考図書と論文として、例えば、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  ��ｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【０１７８】
特定の、および同様の反応物は随意に、全米化学協会のケミカルアブストラクトサービスにより調製された既知の化学物質の指標を通じて識別され、これらは、大半の公共および大学の図書館のほか、オンラインで入手可能である。既知ではあるが、カタログでは販売されていない化学物質は随意に、標準の化学物質供給施設の多く（例えば上記に列挙したもの）が特注の化学合成サービスを提供する、特注の化学物質合成施設により調製される。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製と選択については、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照。
【０１７９】
医薬組成物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、選択された投与経路と、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような標準薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１８０】
したがって、本明細書には、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【０１８１】
ある実施形態において、本明細書に提供される化合物は、例えば合成方法の工程の１つ以上にて作成される未反応の中間体または合成副産物など、他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
【０１８２】
医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切な様式で投与される。適切な投与量、および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプや重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な投与量及び処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、または症状の重症度の低下など、治療利益および／または予防利益（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適投与量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口、局所（頬側と舌下を含む）、直腸、経膣、経皮、非経口、肺内、皮内、鞘内、硬膜外、および鼻腔内の投与のために製剤される。非経口投与として、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下の投与が挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与、または経耳投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈内注射のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション剤、点眼剤、または点鼻剤として製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として製剤される。
【０１８４】
適切な投与量と投与レジメンは、当業者に従来から既知の用量反応域検出技術によって決定される。一般に、本明細書に記載される化合物の適量未満である少量で処置が開始される。その後、このような状況下で最適な効果に到達するまで、投与量を少しずつ増加させる。いくつかの実施形態において、本件方法は、被験体の体重１ｋｇにつき、本発明の化合物の約０．１μｇ〜約５０ｍｇの投与を必要とする。７０ｋｇの患者では、被験体の生理反応に応じて、本明細書に開示される化合物の約１０μｇ〜約２００ｍｇの用量が一般的に多く使用される。
【０１８５】
ほんの一例として、本明細書に記載されるような疾患を処置する方法に使用される、本明細書に記載される化合物の投与量は、１日あたり被験体の体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１ｍｇ、例えば、１日あたり被験体の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、または約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、記載された方法に使用される、本明細書に記載される化合物の投与量は、１日当たり処置中の被験体の体重１ｋｇ当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば、１日当たり約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１０００ｍｇである。
【０１８６】
処置の方法
本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、オートタキシン阻害剤として有用であり、ゆえに、オートタキシン活性が重要な役割を果たすと考えられている疾患または障害の処置に有用である。
【０１８７】
本明細書には、被験体のオートタキシン関連疾患または障害を処置する方法が開示され、該方法は、有効量の本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を被験体に投与する工程を含む。
【０１８８】
オートタキシン関連疾患または障害は、例えば、繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、神経系疾患、代謝異常、疼痛、そう痒症、または肝炎である。
【０１８９】
オートタキシン関連疾患または障害は、例えば繊維症疾患、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、または神経系疾患である。
【０１９０】
癌
ＡＴＸが広く発現されると、最高のｍＲＮＡレベルがリンパ節、脳、腎臓、睾丸、膵臓、肺、および肝臓に検出される。ＡＴＸは様々な一般的なヒト癌において過剰発現した状態で見出されるが、確立された多くの腫瘍細胞株はＡＴＸを様々なレベルで発現する。マクロファージ、線維芽細胞、および内皮細胞を含む間質細胞にも発現は検出される。ＡＴＸは、細胞外に作用し、かつ複数のレベルで転移性カスケードを刺激するため、癌処置の魅力的な標的である。加えて、ＡＴＸは、リンパ球ホーミングの調節により炎症プロセスに関与してきた。ＡＴＸは、腫物進行を促すようオートクリン／パラクリン様式で、すなわち、悪性細胞に侵襲的かつ血管新生の微小環境を提供することにより作用すると考えられている。ＡＴＸ−ＬＰＡ軸と癌との因果関係は、ますます多くの研究によって支持されている。過剰発現されたＡＴＸにより、マウスにおいて腫瘍の攻撃性、転移性、および血管新生が促される。ＡＴＸは、膠芽腫、肺癌、乳癌、腎細胞癌、およびホジキンリンパ腫を含む、様々なヒト癌に過剰発現される。さらに、ＡＴＸは癌患者の間質細胞においてアップレギュレートされる。ＡＴＸによりホジキンリンパ腫細胞のＥＢＶ誘発性の増殖と生存が媒介される一方、ＡＴＸノックダウンによりリンパ腫細胞の増殖と生存率が減少する。乳癌細胞中のＬＰＡ１受容体の誘発可能な過剰発現により腫物の増殖や骨転移が促される一方、ＬＰＡ１ノックダウンにより腫物進行は減少する。ＡＴＸおよびＬＰＡの受容体には、インビトロおよびマウスの両方において、形質転換の可能性がある。ＬＰＡ１受容体の阻害により、乳癌中の転移および転移性休眠が減少する。Ｂ細胞新生物、特に濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を伴う患者の血清ＡＴＸレベルは、健康な被験体よりも高い。ＦＬ患者の血清ＡＴＸは、腫瘍負荷に関連付けられ、かつ患者の臨床経過と並行して変化した。ＦＬ患者の血漿ＬＰＡレベルは、ＡＴＸレベルと十分に相関していた。ＦＬ患者の腫瘍細胞はＡＴＸを発現するので、リンパ腫細胞から分泌されたＡＴＸはおそらく、血清ＡＴＸの増加の根幹をなす。ゆえに、血清ＡＴＸは、ＦＬに対して有望なマーカーである。ＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤ活性も、卵巣癌患者の悪性流出物において大幅に上昇する。さらに、血清ＡＴＸ活性は前立腺癌手術後に減少し、かつ、手術後損傷または栄養状態を反映する場合がある。二重ＡＴＸおよびｐａｎ−ＬＰＡ受容体阻害剤により、乳癌細胞の移動と侵襲が阻害され、乳癌異種移植片モデルの腫瘍退縮が引き起こされる。乳癌上皮におけるＡＴＸまたはＬＰＡ受容体の過剰発現により、高頻度の遅発性乳房細胞腫が引き起こされる。ＬＰＡ２ノックアウトマウスにおいて、化学的に誘導された結腸癌の発生率は減少した。
【０１９１】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の癌を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。癌の非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫と悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳と脊髄の腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、類腱腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸の間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞性（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、島細胞腫（内分泌膵）、カポジ肉腫、腎癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣の胚細胞性腫瘍、低悪性度卵巣腫瘍、膵癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間体の分化の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺の芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（大腸癌）、甲状腺癌、神経膠芽腫、濾胞性リンパ腫、腎癌、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、膵癌、または黒色腫の処置に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、骨転移の処置に使用される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、喉頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、大腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連障害、菌状息肉腫、または骨髄異形成症候群の処置に使用される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、非小細胞肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、または頭頚部癌の処置に使用される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、または芽細胞腫の処置に使用される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、癌腫は、癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性癌（ｓｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞癌、侵襲性扁平上皮癌、大細胞癌、膵膵島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、疣状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｅｒｏｕｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟部組織癌、気管支腺癌、毛細管癌（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮の転移性癌、粘表皮癌、胆管細胞癌、日光角化症、嚢胞腺腫、および肝腺腫症から成る群から選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、腫瘍は、星状細胞腫瘍、悪性中皮腫、卵巣の胚細胞性腫瘍、テント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外の胚細胞性腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体およびテント上方の原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド、中央の大脳星細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、肝腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、および褐色細胞腫から成る群から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、新生物は、上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、子宮内膜増殖症、限局性結節性過形成、血管内皮腫、リンパ脈管筋腫症、および悪性胸腺腫から成る群から選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、リンパ腫は、神経系リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から成る群から選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、黒色腫は、末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、腺癌結節性黒色腫、および血管腫から成る群から選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、肉腫は、腺腫、腺肉腫、軟骨肉腫、子宮内膜間質肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、および偽肉腫から成る群から選択される。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、神経膠腫は、神経膠腫、脳幹神経膠腫、および視床下部・視経路の神経膠腫から成る群から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、芽細胞腫は、肺芽細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、神経膠芽腫、および血管芽腫（ｈｅｍａｎｇｉｂｌａｓｔｏｍａｓ）から成る群から選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、方法は、オートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体に加えて、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の癌を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の抗癌剤または抗癌療法薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２０５】
炎症
高度のＡＴＸ発現が、リンパ器官の高内皮細静脈（ＨＥＶ）、および慢性炎症の部位にある細静脈において見出される。この発現は、炎症中に内皮壁をわたるＴ細胞輸送の重要な役割を果たす場合がある。酵素的に不活性なＡＴＸの静脈内注射により、おそらく内因性ＡＴＸとの競合が生じて、リンパ系組織のＴ細胞ホーミングが減少した。これらの結果は、ＡＴＸが抗炎症性治療の潜在的な標的であることを示唆している。近年、ＡＴＸに対するモノクローナル抗体を中和する注射をマウスに行うことで、血漿ＬＰＡレベルが０に減少したことが示された。ゆえに、ＡＴＸを標的とすることで血漿ＬＰＡを除去できると思われる。これらの結果から、ＡＴＸが抗炎症性治療の潜在的な標的であることが示唆される。
【０２０６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の炎症性疾患または疾病を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、炎症性疾患または疾病は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性結膜炎、またはアトピー性皮膚炎である。
【０２０７】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の炎症性疾患または疾病を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および抗炎症薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬を含む。
【０２０８】
代謝障害
ＡＴＸ発現は、インスリン抵抗性および耐糖能障害の両方を示す患者の脂肪組織において大幅にアップレギュレートされる。このことから、肥満症関連の２型糖尿病の治療標的としてＡＴＸが役立つ場合があることが示唆される。
【０２０９】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の代謝異常を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書には、代謝異常、および代謝異常に関連する疾病を処置する方法が開示され、該方法は、オートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。本明細書で使用されるように、「代謝異常の」とは被験体の代謝の変化に起因する任意の病状を指す。こうした障害として、グルコース恒常性の変化および／またはインスリン機能不全に起因するものが挙げられる。代謝異常として、限定されないが、メタボリック症候群、高血糖値、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および肥満症が挙げられる。いくつかの実施形態において、代謝異常は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０２１０】
代謝異常は相互に関連し、様々な系にわたって色々な障害をもたらしかねない。中心的な代謝異常に対処することにより、例えば、心臓血管疾患（例えば、虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、高血圧、異常コレステロール値、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が挙げられる）、神経障害（例えば、脳卒中、異常感覚性大腿痛、片頭痛（特発性）、頭蓋内圧亢進、鬱病、および社会的烙印（ｓｏｃｉａｌ  ｓｔｉｇｍａｔｉｓｍ）が挙げられる）、リウマチ性疾患および整形外科的障害（例えば、痛風、移動困難（ｐｏｏｒ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ）、変形性関節症、および腰痛が挙げられる）、皮膚病（例えば、皮膚線条、黒色表皮腫、リンパ浮腫、蜂巣炎が挙げられる）、胃腸障害（例えば、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）および胆石症（胆石）が挙げられる）、呼吸器障害（例えば、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、喘息、および一般的な麻酔中に増大した合併症が挙げられる）、泌尿器疾患および腎障害（例えば、勃起障害、尿失禁、慢性腎不全、および性腺機能低下症が挙げられる）を含む、患者における関連疾病の重症度を低下させることができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、代謝障害を抱える個体への、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤の投与には、血糖値の低下、血漿リゾホスファチジン酸レベルの低下、インスリン感受性の改善、インスリン分泌の増加、耐糖能の改善、および脂肪組織拡張の減少を含むがこれらに限定されない、様々な望ましい結果がある。これらの結果はいずれも、代謝障害の発症を処置し、遅らせ、または予防することができ、ここで、そのような代謝障害としては、限定されないが、メタボリック症候群、高血糖値、インスリン抵抗性、耐糖能障害、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病前症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、および肥満症が挙げられる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、血糖値が高い被験体に、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、オートタキシン阻害剤は基礎代謝障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、代謝障害は血糖値を下げることにより処置される。いくつかの実施形態において、被験体は太り過ぎ、または肥満である。いくつかの実施形態において、被験体は２型糖尿病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性脂肪性肝炎を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体には代謝異常がない。いくつかの実施形態において、オートタキシン阻害剤は、高血糖値を下げることにより代謝障害の発症を遅らせ、または予防する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、オートタキシン阻害剤を投与することによって個体の血漿リゾホスファチジン酸レベルを低下させる工程を含む。いくつかの実施形態において、個体の血漿リゾホスファチジン酸レベルは対照よりも高い。いくつかの実施形態において、対照は、代謝異常がない人である。いくつかの実施形態において、個体の血漿リゾホスファチジン酸レベルの上昇は、代謝障害を進行させるリスクに起因する、またはそれを増加させる。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本明細書には、対照に比べて血漿リゾホスファチジン酸レベルが上昇した被験体に、オートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、インスリン感受性を改善する方法が開示され、該方法は、インスリンに感受性のある個体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書には、インスリン抵抗性を持つ被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、個体のインスリン分泌を改善するためにオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、耐糖能障害を抱える個体の耐糖能を改善するためにオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の脂肪組織拡張を減少させる方法が開示され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書には、太り過ぎまたは肥満である被験体の代謝障害を処置するための方法が開示され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。
【０２１５】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の薬物誘発性高血糖症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、薬物誘発性高血糖症の症状を処置する、予防する、または改善する。いくつかの実施形態において、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、血糖値を下げることにより薬物誘発性高血糖症の症状を処置する、予防する、または改善する。薬物は、高血糖症をもたらしかねないグルコース恒常性に影響を及ぼす場合がある。いくつかの実施形態において、高血糖症は、糖尿病の診断がない状態で生じる。高血糖値は、未処置のままだと医学的な緊急事態を引き起こしかねない。症状としては、限定されないが、疲労、脱力感、果実のような匂いのする呼吸、錯乱、集中力の欠如、皮膚の息切れ、吐き気、嘔吐、皮膚乾燥、および皮膚の潮紅が挙げられる。高血糖症への起因に関連する一般的な薬物カテゴリーとしては、限定されないが、ガチフロキサシンを含むフルオロキノロンなどの抗生物質；プロプラノロール、メトプロロール、またはアテノロールなどのβ遮断薬；ヒドロクロロチアジドなどのチアジド、チアジド様利尿薬、およびチアジド様薬物（メトラゾン）；第２世代抗精神病薬（ＳＧＡ）、または、オランザピンやクロザピンなどの「非定型抗精神病薬」；コルチコステロイド；シクロスポリン、シロリムス、またはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；およびリトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２１６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物のストレス誘発性高血糖を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、ストレス誘発性高血糖の発症を処置する、予防する、または遅らせる。いくつかの実施形態において、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与は、血糖値を下げることにより、ストレス誘発性高血糖の発症を処置する、予防する、または遅らせる。ストレス誘発性の高血糖症（ＳＩＨ）は、急性の疾患または怪我の間に生じる、２００ｍｇ／ｄＬを超える血漿血糖値の一時的な増加である。いくつかの実施形態において、高血糖症は、糖尿病の診断がない状態で生じる。ＳＩＨは、グルコース除去に対する過剰なグルコース産生に起因する。ＳＩＨは、心筋梗塞、脳卒中、および外傷を含むがこれらに限定されない疾患に関連している。ＳＩＨは、死亡率の上昇と、心筋梗塞後の患者のうっ血性心不全と心臓性ショックの発生率の高さに関連している。脳卒中が生じた人ではＳＩＨに関連する死亡率が高く、血糖値がＳＩＨと共に増加するにつれて望ましい神経学的な結果の可能性が低くなる。高血糖症は、肺炎、尿路感染、創傷感染症、および細菌の形態の感染合併症の前兆であることも分かっている。全体として、公表された研究では、ＳＩＨを示す患者では罹患率と死亡率が高いことが一貫して示されている。
【０２１７】
繊維症障害
ＬＰＡ１受容体を欠くマウスは、肺線維症および死亡から著しく保護される。ＬＰＡ１の欠如により、損傷が修復ではなく線維症を引き起こすときに過剰となる２つの反応、線維芽細胞動員および血液漏出の減少が引き起こされる。ゆえに、ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は、損傷に対する異所反応が特発性肺線維症のほか、腎臓の間質性線維症、肝線維症、および皮膚繊維症などの繊維症に起因する疾患の治療標的を表す。
【０２１８】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の線維症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、線維症を抱える組織中で細胞外マトリクスの蓄積、または細胞外マトリクスの蓄積率は、オートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体の投与後に減少する。いくつかの実施形態において、線維症として、腹膜線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼線維症、または皮膚線維症が挙げられる。いくつかの実施形態において、繊維症は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。一例として、方法は、肝線維症を抱える哺乳動物にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの例において、硬変または肝不全の発症は、オートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与後に遅らされ、または予防される。いくつかの例において、肝臓内での繊維形成細胞の蓄積、および／または細胞外マトリクスタンパク質の堆積は、オートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の投与後に減少し、または予防される。一例において、方法は、腎線維症を抱える哺乳動物にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの例において、哺乳動物へのオートタキシン阻害剤の投与は腎不全を予防する。別の例として、方法は、腹膜線維症を抱える哺乳動物にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。さらなる例として、方法は、皮膚線維症を抱える哺乳動物にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。
【０２１９】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の線維症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬として、アンギオテンシン阻害剤、コルヒチン、コルチコステロイド、エンドセリン阻害剤、インターフェロンアルファ、インターロイキン１０、抗酸化剤、肝星細胞（ＨＳＣ）阻害剤、ＡＣＥ阻害薬、ＡＤＡＭ阻害剤、金属酵素、ピルフェニドン、トラニラスト、フルオロフェニドン、抗炎症薬、免疫抑制薬、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２２０】
疼痛
ＬＰＡ１受容体を欠くマウスは、損傷誘発性神経障害性疼痛、および関連する挙動から保護される。ヘテロ接合性Ｅｎｐｐ２（＋／−）マウスは、野生型マウスと比較して５０％のＡＴＸタンパク質を有しており、神経損傷誘発性神経障害性疼痛の約５０％の回復を示す（例えば、Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８を参照）。それゆえ、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）を標的とすることで、神経損傷誘発性神経障害性疼痛を予防する新たな方法が表される。
【０２２１】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の神経障害性疼痛を処置するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２２】
神経障害性疼痛は損傷箇所から神経にまで生じる。組織傷害により引き起こされる直後の疼痛とは対照的に、いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、外傷の数日後または数か月後に進行する。加えて、神経障害性疼痛は頻繁に、永続的または慢性的であり、かつ、自然に生じる、または通常は痛みのない刺激の結果として生じる場合がある。
【０２２３】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の神経障害性疼痛を処置するための方法が記載され、該方法は、神経障害性疼痛を処置するために、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２４】
そう痒症
血清ＡＴＸレベルは、胆汁うっ滞のそう痒症に相関すると報告されている（Ｋｒｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。血清ＡＴＸレベルはまた、アトピー性皮膚炎を抱える患者のそう痒症にも相関すると報告されている（Ｎａｋａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。このことから、ＡＴＸ（およびその下流のＬＰＡシグナル伝達経路）の標的化により、そう痒症の処置に有用な方法が表されることが示唆されている。
【０２２５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物のそう痒症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、そう痒症は、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、類天疱瘡、シェーグレン症候群、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、魚鱗癬、シェーグレン・ラーソン症候群、皮膚糸状菌症、毛包炎、膿痂疹および他の細菌感染症、昆虫刺傷、シラミ症、疥癬、ウイルス感染、皮脂欠乏症、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、薬物反応、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、肥満細胞症（色素性じんま疹）、汗疹、乾癬、瘢痕、蕁麻疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫または菌状息肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚白血病、妊娠性類天疱瘡、多形妊娠疹、または妊娠性痒疹に関連する。１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の胆汁うっ滞性そう痒症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２６】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物のそう痒症を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は外用カプサイシンを含む。
【０２２７】
Ｃ型およびＢ型肝炎／肝細胞癌
血清ＡＴＸ活性および血漿ＬＰＡレベルは、肝臓繊維症と関連して慢性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）において上昇する。ＡＴＸ、およびＡＴＸシグナル伝達経路に関連する遺伝子は、ＨＣＶと同時感染したヒト肝細胞癌（ＨＣＣ）患者にてアップレギュレートされる。近年、腫瘍細胞中のＡＴＸ発現は特異的にＨＣＶに関連付けられ、ＡＴＸはＨＣＶ複製の重要な役割を果たすと報告されている。近年の研究では、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸が、慢性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）および慢性Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の両方のライフ・サイクルに必須の役割を果たすことも報告されている。ゆえに、ＡＴＸ−ＬＰＡは、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎の処置の可能な治療標的でもある。
【０２２８】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の肝炎を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、肝炎はＢ型肝炎またはＣ型肝炎である。１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の肝細胞癌を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に開示されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２２９】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の肝炎を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬として、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫修飾物質、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、キャプシドアセンブリモジュレーター、逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、およびエトラビリン）、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２３０】
神経系疾患
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の神経系疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、神経系疾患は多発性硬化症である。いくつかの例において、神経系疾患は遺伝病によって引き起こされる。いくつかの例において、神経系疾患は、発育性、例えば、二分脊椎症である。いくつかの例において、神経系疾患は変性疾患、例えば、パーキンソン病あるいはアルツハイマー病である。いくつかの例において、神経系疾患は脳卒中に起因する。ＡＴＸ阻害剤での治療に適した神経系疾患、疾患、および障害、あるいは神経系疾患、疾病、および障害の特性として、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動静脈奇形（ＡＶＭ）、脳動脈瘤、脳腫瘍、硬膜動静脈瘻、癲癇、頭痛、記憶障害、パーキンソン病、末梢性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、脊髄腫瘍、および脳卒中が挙げられる。ある例において、オートタキシン活性は、他の神経系疾患の患者と比較して、再発／寛解型多発性硬化症患者のＣＳＦ（脳脊髄液）および血清において増加する。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症、再発性多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、または二次性進行型多発性硬化症である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である。この種のＭＳがあると、神経機能の悪化という明確に定義された発作が生じる。こうした発作には、緩解と呼ばれる部分的または完全な回復期間を伴う。緩解中に、症状は多くの場合に改善し、疾患の明白な悪化も進行もない。ＭＳを抱える人々の約８５％は、最初にＲＲＭＳと診断される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、多発性硬化症は再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）である。ＲＭＳとして、再発−寛解型のＭＳ、進行−再発型のＭＳ、および二次性進行型のＭＳを含む、再発性の特徴を持つＭＳの様々な形態が挙げられる。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である。この形態では、神経学的機能が徐々に悪化していくが、明確な再発あるいは緩解の期間がない。進行率は経時的に変化し、時々安定し、一時的に改善するが、進行は持続する。１０％は、この種のＭＳを抱えると診察される。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、多発性硬化症は二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である。再発−寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）の初期の期間後、多くの人々がＳＰＭＳに移行する。この疾患は着実に悪化し、再発、緩解、または安定することもあれば、それらが生じない場合もある。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の神経系の損傷、例えば脳、脊髄、および／または神経組織への損傷を処置する方法が開示され、該方法は、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本明細書には被験体の神経系に影響を及ぼす癌の処置のための方法が開示され、該方法は、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与を含む。
いくつかの例において、癌は脳腫瘍である。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の損傷誘発性脱髄を処置する方法が開示され、該方法は、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の神経系感染症を処置する方法が開示され、該方法は、被験体へのオートタキシン阻害剤の投与を含む。いくつかの例において、神経系感染として髄膜炎が挙げられる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、神経系疾患、障害、または疾病の兆候、症状、および／または合併症を予防または処置する方法が開示され、該方法はオートタキシン阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書には、被験体の多発性硬化症の兆候、症状、および／または合併症を予防または処置する方法が開示され、該方法は、被験体にオートタキシン阻害剤を投与する工程を含む。多発性硬化症の徴候と症状としては、限定されないが、１つ以上の肢のしびれ感や脱力感、部分的または完全な視覚の喪失、複視、霧視、ピリピリ感、電気ショックの様な感覚、振せん、協調運動障害、不安定歩行、不明瞭発語、疲労、眩暈、および、腸および／または膀胱機能の変化が挙げられる。多発性硬化症合併症の例としては、限定されないが、筋肉強直、筋痙縮、麻痺、もの忘れや気分の動揺などの精神的変化、うつ病、および癲癇が挙げられる。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本明細書には、神経系疾患、障害、または疾病の頻度、重症度、および／または再発の持続期間を減少させる方法が開示され、該方法は、オートタキシン阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、本明細書には、多発性硬化症の頻度、重症度、および／または再発の持続期間を減少させる方法が開示され、該方法はオートタキシン阻害剤の投与を含む。いくつかの例において、オートタキシン阻害剤の投与により、多発性硬化症を抱える患者の１つ以上の症状が減少する、または止まる。いくつかの例において、オートタキシン阻害剤の投与により、多発性硬化症の症状の発症が予防され、または遅らされる。
【０２４２】
オートタキシン阻害剤での処置に適した神経系の疾患、疾病、および障害、または神経系の疾患、疾病、および障害の特性としては、限定されないが、透明中隔欠損、酸リパーゼ疾患、酸性マルターゼ欠失、後天性のてんかん性失語症、急性散在性脳脊髄膜炎、ＡＤＨＤ、アディー瞳孔、アディー症状群、副腎脳白質ジストロフィー、脳梁欠損症、認知不能症、アイカルディ症候群、エイズによる神経学的な合併症、アレキサンダー病、アルパース病、交代性片麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無脳症、動脈瘤、アンジェルマン症候群、血管腫症、酸素欠乏症、抗リン脂質抗体症候群、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、くも膜炎、アーノルド・キアリ症候群、動静脈奇形、アスペルガー症候群、運動失調、脳卒中、バース症候群、バッテン病、ベッカー病のミオトニー、ベーチェット病、ベル麻痺、良性特発性眼瞼痙攣、良性限局性筋萎縮、良性頭蓋内圧亢進、ベルンハルト・ロート症候群、ビンスヴァンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ・サルズバーガー症候群、腕神経叢損傷、ブラッドバリー・エグルストン症候群、脳動脈瘤、脳損傷、ブラウン・セカール症候群、ＣＡＤＡＳＩＬ、カナバン病、カウザルギー、海綿腫、海綿状様血管腫、海綿状奇形、脊髄中心症候群、中枢痛症候群、橋中心髄鞘崩壊症、頭の障害、セラミダーゼ欠失、小脳変性症、小脳低形成、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、大脳萎縮、脳性脚気、大脳の海綿状の奇形、脳性巨人症、脳低酸素、脳性麻痺、脳・眼・顔・骨格症候群、キアリ奇形、舞踏病、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性の起立不耐性、ＩＩ型コケイン症候群、コフィン・ローリー症候群、コルポセファリ、昏睡、複合性局所疼痛症候群、先天性両側顔面神経麻痺、先天性の筋無力症、先天性ミオパチー、先天性の血管海綿状奇形、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クリー脳炎、クロイツフェルト・ヤーコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症、サイトメガロウイルス感染症、ダンディーウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシア症候群、デジェリーヌ・クルンプケ麻痺、認知症、歯状の小脳性運動失調、歯状核赤核委縮症、皮膚筋炎、発育性統合運動障害、デビック病、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、書字障害、えん下障害、統合運動障害、小脳性共同運動障害、ジストニー、球脊髄性筋萎縮症、脳障害、エンプティゼラ症候群、脳炎、脳瘤、脳３叉神経領域血管腫、癲癇、Ｅｒｂ−デュシェンヌおよびデジェリーヌ・クルンプケ麻痺、エルブ麻酔、橋外融解症、ファブリー病、ファール症候群、家族性自律神経不全、家族性血管腫、家族性の特発性基底核石灰化、家族性周期性麻痺、家族性の痙性麻痺、ファーバー病、熱性けいれん、線維筋性形成異常、フィッシャー症候群、フリードライヒ運動失調、および前頭側頭型認知症が挙げられる。
【０２４３】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の多発性硬化症などの神経系障害を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量のオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬を、哺乳動物に投与する工程を含む。第２の治療薬として、限定されないが、血漿交換、物理療法、筋弛緩薬、運動、休息、および、コルチコステロイド、βインターフェロン、グラチマー酢酸塩、ジメチル・フマル酸塩、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、ミトキサントロンの１つ以上の投与；およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２４４】
自己免疫疾患
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の自己免疫性疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。自己免疫疾患の例はとしては、限定されないが、円形脱毛症、狼座、強直性脊椎炎、メニエール病、抗リン脂質抗体症候群、混合結合組織病、自己免疫性のアジソン病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、尋常性天疱瘡、ベーチェット病、悪性貧血、水疱性類天疱瘡、結節性多発関節炎、心筋症、多発性軟骨炎、セリアックスプルー皮膚炎、多腺性症候群、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、リウマチ性多発生筋痛、慢性炎症性脱髄、多発性筋炎および皮膚筋炎、慢性炎症性多発性ニューロパシー、原発性無ガンマグロブリン血症、チャーグ・ストラウス症候群、原発性胆汁性肝硬変、瘢痕性類天疱瘡、乾癬、クレスト症候群、指虚血現象、寒冷凝集素症、ライター症候群、クローン病、リウマチ熱、円盤状狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、本態性混合型クリオグロブリン血症、サルコイドーシス、線維筋痛、強皮症、グレーヴス病、シシェーグレン症候群、ギランバレー、スティッフマン症候群、橋本甲状腺炎、高安動脈炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、特発性血小板減少症紫斑（ＩＴＰ）、潰瘍性大腸炎、ＩｇＡ腎症、ブドウ膜炎、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）、糖尿病（ＩＩ型）、血管炎、扁平苔癬、および尋常性白斑が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患は強皮症である。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患は特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患または障害の処置、リスクの減少、または発症を遅らせるための方法は、免疫抑制薬の投与をさらに含む。免疫抑制薬として、限定されないが、グルココルチコイド、細胞分裂阻害薬、抗体、および、イムノフィリンに作用する薬物が挙げられる。グルココルチコイドの例としては、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、およびアルドステロンが挙げられる。細胞分裂阻害薬の例としては、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、白金化合物などのナイトロジェンマスタード）と代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートなどの葉酸アナログ、アザチオプリンやメルカプトプリンなどのプリンアナログ、フルオロウラシル、タンパク合成阻害薬などのピリミジンアナログ）が挙げられる。記載された方法に使用される薬物の例として、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ミコフェノール酸塩、およびフィンゴリモドが挙げられる。本明細書に記載される方法におけるオートタキシン阻害剤との同時投与に有用な抗体の例としては、抗胸腺細胞グロブリン、１Ｄ０９Ｃ３、アダリムマブ／Ｄ２Ｅ７（Ｈｕｍｉｒａ；Ｔｒｕｄｅｘａ）、アフェリモマブ、アフツズマブ／ＧＡ１０１（ＩＩ型）、アレムツズマブ／キャンパス−１Ｈ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、アポリズマブ／Ｈｕ１Ｄ１０、アセリズマブ、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（シムレクト）、ベクツモマブ（Ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）／ＩＭＭＵ−ＬＬ２、ベリムマブ（ベンリスタ、ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＢＬ２２／ＣＡＴ−３８８８、ブレンツキシマブ／ｃＡＣ１０／ＳＧＮ−３５、ブリアキヌマブ／ＡＢＴ−８７４、カナキヌマブ／ＡＣＺ８８５（イラリス）、セルトリズマブペゴル／ＣＤＰ８７０（シムジア）、クレノリキシマブ、ダセツズマブ／ＳＧＮ−４０、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ）、エクリズマブ／５Ｇ１．１（Ｓｏｌｉｒｉｓ）、エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ、以前は、Ｘａｎｅｌｉｍ）、エプラツズマブ／ｈＬＬ２／ＩＭＭＵ−１０２（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｄｅｃ）、フォントリズマブ、フレソリムマブ／ＧＣ−１００８、ガリキシマブ／ＩＤＥＣ−１１４、ガビリモマブ／ＡＢＸ−ＣＢＬ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ／ＣＮＴＯ１４８（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、ＨＬ２４３４Ｐ（ＩＭＭＵ−１１４）、イブリツモマブ・チウクセタン（ＭＸＤＰＴＡ）／ＩＤＥＣ  Ｙ２Ｂ８（Ｚｅｖａｌｉｎ）、インフリキシマブ／キメラＡ２（ｃＡ２）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、イノリモマブ／ＢＴ５６３、イノツズマブ、ケリキシマブ／ＩＤＥＣ  ＣＥ９．１、レルデリムマブ／ＣＡＴ−１５２、リンツズマブ／ＨｕＭ１９５（Ｚａｍｙｌ）、ＬＭＢ−２、ロルボツズマブ・メルタンシン、ルミリキシマブ／ＩＤＥＣ−１５２、Ｌｙｍ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ）、ＭＤＸ−０６０、メポリズマブ／ＳＢ−２４０５６３、メテリムマブ／ＣＡＴ−１９２、モガムリズマブ／ＫＷ−０７６��／ＡＭＧ−７６１、モキセツモマブシュードトクス／ＣＡＴ−８０１５／ＨＡ２２、ムロモナブ−ＣＤ３（オルソクローンＯＫＴ３）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ、Ａｎｔｅｇｒｅｎ）、ネレリモマブ／ＣＤＰ５７１、オクレリズマブ／ＰＲＯ７０７６９（Ｉ型）、オズリモマブ、オファツムマブ／２Ｆ２／ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ａｒｚｅｒｒａ）（Ｉ型）、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ）、オテリキシズマブ／ＴＲＸ４、パスコリズマブ／ＳＢ２４０６８３、レスリズマブ／ＳＣＨ５５７００（Ｃｉｎｑｕｉｌ）、リツキシマブ／キメラ２Ｂ８（ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８）（リツキサン、ＭａｂＴｈｅｒａ）（Ｉ型）、ルプリズマブ（Ａｎｔｏｖａ）、ＳＡＲ−３４１９、セクキヌマブ／ＡＩＮ−４５７、ＳＧＮ３０、シプリズマブ／ＭＥＤＩ−５０７、テプリズマブ／ＭＧＡ０３１／ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、トシツモマブ（ＩＩ型）、ウステキヌマブ／ＣＮＴＯ１２７５（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ／ＭＮＬ−０００２、ベルツズマブ／ＩＭＭＵ−１０６／ｈＡ２０（Ｉ型）、ビジリズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ）、ザノリムマブ／ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、ゾリモマブアリトクス／Ｈ６５、アバタセプト／ＣＴＬＡ４−Ｉｇ／ＢＭＳ−１８８６６７（Ｏｒｅｎｃｉａ）、ベラタセプト／ＬＥＡ２９Ｙ、アタシセプト／ＢＬｙＳ／ＡＰＲＩＬ−Ｉｇ、エタネルセプト／ＴＮＦＲ−Ｉｇ（Ｅｎｂｒｅｌ）、ペグスネルセプト／ペグ化ＴＮＦＲ−Ｉｇ、アレファセプト（Ａｍｅｖｉｖｅ）、およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ）が挙げられる。免疫抑制性抗体は、補体依存性タンパク質とインターロイキンとを標的とする抗体を含んでいる。
【０２４６】
呼吸器疾患
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の呼吸器疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。呼吸器疾患は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの（例えば、横隔膜および肋間）、および神経などの、呼吸に関連する臓器に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例として、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）ぜん息、非アレルギー性（内因性）ぜん息、重度の急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜間ぜん息、好中球ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、等炭酸ガス性過換気症、小児期に発症するぜん息、成人期に発症するぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、および／または気道炎症並びに嚢胞性線維症及び低酸素症などの疾患が挙げられる、これらに限定されない。
【０２４７】
循環器疾患
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の循環器疾患を処置または予防するための方法が記載され、該方法は、治療上有効な量の本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を含む。循環器疾患は、心臓、血管、またはその両方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、循環器疾患として、不整脈（心房性、心室性、またはその両方）；アテローム性動脈硬化およびその後遺症、アンギナ；心リズム障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管の動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、腎臓などの器官または組織の虚血に続く再潅流傷害；エンドトキシンショック、外科的ショック、または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮（片頭痛に関連付けられるものを含む）；血管異常、炎症、単一の臓器または組織に限定される機能不全が挙げられる。
【０２４８】
併用療法
ある例において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、患者が受ける利益は、治療的効果も備える第２の治療薬（処置レジメンも含む）と共に本明細書に記載される化合物の１つを投与することにより増大する。
【０２５０】
１つの特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の異なる態様を調節することで、いずれかの治療薬単独の投与よりも全体的に大きな恩恵をもたらす。
【０２５１】
あらゆる場合、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療薬の追加であり、または、患者は相乗効果を受ける。
【０２５２】
ある実施形態において、様々な治療上有効な量の本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物が第２の治療薬と組み合わせて投与されると、医薬組成物の製剤および／または処置レジメンに利用される。併用療法レジメンに使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と同様の手段によって決定される。更に、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含し、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁かつ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態において、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、間に、または後に開始され、かつ、第２の薬剤での処置の間またはその完了後のあらゆる時点まで継続する、処置レジメンを包含している。併用療法レジメンはまた、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体、および併用して使用されている第２の薬剤が、同時または様々な時間に、および／または処置期間中に減少または増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始かつ停止される、定期的処置も含む。
【０２５３】
緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に合わせて修正されることを理解されたい。したがって、いくつかの例において、実際に利用される投薬レジメンは、本明細書で明記される投薬レジメンとは異なり、かつ、いくつかの実施形態においては前記投薬レジメンから逸脱している。
【０２５４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与化合物の用量は、併用される薬物、利用される特定の薬物、処置される疾患または疾病などによって異なる。追加の実施形態において、第２の治療薬と同時投与されると、本明細書に提供される化合物は、第２の治療薬と同時に、または連続して投与される。
【０２５５】
併用療法において、多数の治療薬（うち１つは、本明細書に記載される化合物のうち１つである）は、あらゆる順で、または同時に投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２５６】
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に連続投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症中、または発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後に実用可能となって早急に、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の特定のニーズに合わせて調節される。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１か月〜約５年間投与される。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体は、アジュバントと共に投与される。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療利益しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療利益は増強される）。
【実施例】
【０２５８】
中間体１：２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０２５９】
【化３８】
2021526123.tif 000054
【０２６０】
工程１：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１Ｂ）
【０２６１】
【化３９】
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【０２６２】
４−（Ｂｏｃ−アミノ）ピリジン（１９．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かしたＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１９．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じる溶液を４０℃で１８時間加熱した。混合溶液を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に再び溶解した。次いで、エチルエチル２−ペンチノエート（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、室温の溶液に添加した。１８時間後、溶液混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として表題化合物１Ｂ（１２．０ｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２：エチル５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１Ｃ）
【０２６４】
【化４０】
2021526123.tif 000056
【０２６５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１Ｂ（３．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で取り除くと、茶色の固形物としてトリフルオロ酢酸塩１Ｂ−１が残った。水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分かけて０℃の濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩１Ｂ−１溶液に液滴で添加した。１０分後、濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を１５分かけて５０℃に加熱すると、気体発生は止まった。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除いた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の固形物（１．９ｇ、６４％）として１Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１Ｄ）
【０２６７】
【化４１】
2021526123.tif 000057
【０２６８】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の中の１Ｃ（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、テトラヒドロフランとメタノールを減圧下で蒸発させた。次いで、反応混合物を３Ｎ塩酸により酸性化することでｐＨ４とし、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる白色沈殿物を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として１Ｃ−１（１．６ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．６９−８．７３（ｍ，１Ｈ）８．１５−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６９】
１Ｃ−１（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ）をｔｅｒｔブタノール（２５ｍＬ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、３．１ｍＬ）を注射器で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、２４時間かけて加熱還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物（０．７３ｇ、３６％）として１Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４：５−ブロモ−２−エチル−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（１Ｅ）
【０２７１】
【化４２】
2021526123.tif 000058
【０２７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１Ｄ（０．７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（０．１ｇ、６０％、１．２当量、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＭｅＩ（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に暖めた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、次いで生成物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製生成物（１Ｄ−１）をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２７３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１Ｄ−１とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１Ｅ（０．４ｇ、７６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７４】
工程５：５−ブロモ−２−エチル−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体１）
【０２７５】
【化４３】
2021526123.tif 000059
【０２７６】
アルゴン下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中にある溶液化合物１Ｅ（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（油懸濁液中で６０％、０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分かけて７０℃に加熱し、次いで４０℃に冷ましてから２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１Ｅ−１）（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、水を添加することで混合物をゆっくりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として中間体１（０．２０ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０２７７】
中間体２：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２７８】
【化４４】
2021526123.tif 000060
【０２７９】
工程１：１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−２−オン（２Ｂ）
【０２８０】
無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２Ａ）（２５．５ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素の下、−７８℃で、液滴添加漏斗によって３０分かけてリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中で２Ｍ、１０２．４ｍＬ、２０４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（２Ａ−１）（８．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、２０ｍＬのＴＨＦ中で溶解）を１５分かけて液滴で添加した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水を添加することでクエンチした。混合物を室温に温め、次いで真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、２Ｂ（１４ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程２：１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−２−オン  オキシム（２Ｃ）
【０２８２】
メタノール（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−２−オン（２Ｂ）（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加することで、濃いスラリーを得た。混合物を水酸化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、６時間かけて６０℃に加熱し、冷まして濃縮することで、ペースト状にした。このペーストを１００ｍＬの水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、表題化合物２Ｃとして白色固形物（０．１６ｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
工程３：５−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｄ）
【０２８４】
窒素下で０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）ブタン−２−オン  オキシム（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミン（２Ｃ−１）（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて４−メチルベンゼン−１−スルホニル塩化物（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）により液滴で処理することで溶液を得て、これを周囲温度で９０分間撹拌し、真空内で濃縮した。残留物をトルエン（４０ｍｌ）に溶かし、２時間還流し、次いで塩化鉄（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱し、冷ますことで、黒みがかったスラリーを得た。混合物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、２０分間撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、表題化合物２Ｄ（０．３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程４：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体２）
【０２８６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２Ｄ（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボラート（０．６７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を氷水で冷やしながら添加し、反応混合物を室温に暖め、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、表題化合物６（０．９４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８７】
中間体３：２−（（５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０２８８】
【化４５】
2021526123.tif 000061
【０２８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（３Ｂ）
【０２９０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６２．０ｇ、１．２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶かした３−フルオロピリジン−４−アミン（１１２．０ｇ、１．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で添加した。結果として生じる溶液を室温で６時間撹拌した。混合物溶液を蒸発乾固させ、残留物を石油エーテル（５００ｍＬ）に懸濁させ、２時間撹拌し、濾過し、次いで白色固形物として表題化合物（１５９．０ｇ、７５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３Ｃ）
【０２９２】
【化４６】
2021526123.tif 000062
【０２９３】
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロピリジン−４−イル）カルバメート（３Ｂ）（２１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かしたＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１９．９ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じる溶液を４０℃で１８時間加熱した。混合溶液を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に再び溶解した。次いで、エチルエチル２−ペンチノエート（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、室温の溶液に添加した。１８時間後、溶液混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として表題化合物（３．５ｇ、１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程３：エチル５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３Ｄ）
【０２９５】
【化４７】
2021526123.tif 000063
【０２９６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３Ｃ（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で取り除くと、茶色の固形物としてトリフルオロ酢酸塩３Ｃ−１が残った。
【０２９７】
水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分かけて０℃の濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩３Ｃ−１溶液に液滴で添加した。１０分後、濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を１５分かけて５０℃に加熱すると、気体発生は止まった。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除いた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物３Ｄ（１．３ｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．１／３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（３Ｅ）
【０２９９】
【化４８】
2021526123.tif 000064
【０３００】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の中の３Ｄ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、ＴＨＦとＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。次いで、反応混合物を３Ｎ塩酸により酸性化することでｐＨ４とし、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる白色沈殿物を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として３Ｄ−１（１．０ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．０／２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
３Ｄ−１（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ）をｔｅｒｔブタノール（２５ｍＬ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．８ｍＬ）を注射器で添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、２４時間かけて加熱還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として３Ｅ（１．２ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１／３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
工程５：５−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（３Ｆ）
【０３０３】
【化４９】
2021526123.tif 000065
【０３０４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３Ｅ（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、３Ｅ−１（０．７８ｇ、９０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。アルゴン下のＤＭＦ（１０ｍＬ）における化合物３Ｅ−１（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｅ−１（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間、加熱した。室温に冷ました後、混合物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで３Ｆ（０．７５ｇ、５４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０５】
工程６：５−ブロモ−２−エチル−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン２−（（５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体３）
【０３０６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３Ｆ（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（０．０７７ｇ、６０％、１．２当量、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＭｅＩ（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に暖めた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、次いで生成物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として表題化合物（０．６８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０７】
中間体４：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０３０８】
【化５０】
2021526123.tif 000066
【０３０９】
工程１：２−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オン（４Ａ）
【０３１０】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（２Ａ）（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、窒素の下、−７８℃で、液滴添加漏斗によって３０分かけてＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、７５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（４Ａ−１）（１２．９ｇ、０．１ｍｏｌ、１００ｍＬのＴＨＦ中で溶解）を１５分かけて液滴で添加した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水を添加することでクエンチした。混合物を室温に温め、次いで真空内で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４Ａ（２２．９ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程２：２−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オン  オキシム（４Ｂ）
【０３１２】
メタノール（１５０ｍＬ）中の４Ａ（１２．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０．０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷ました反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として表題化合物４Ｂ（１２．１ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程３：５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４Ｃ）
【０３１４】
窒素下で０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）における４Ｂ（８．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とＮ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６−テトラメチルヘキサン−１，６−ジアミン（６．２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分かけてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（６．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残留物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、２時間還流させた後、反応混合物をＦｅＣｌ２（０．３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間加熱した。冷ました反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物４Ｃ（２．９ｇ、３８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程４：５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４Ｄ）
【０３１６】
窒素下で０℃のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の４Ｃ（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分かけてＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。冷ました反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。有機質層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残った固形物（４Ｄ、２．２ｇ、８０％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程５：５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４Ｅ）
【０３１８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４Ｄ（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＺｎ（０．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）を液滴で添加し、反応混合を還流で２時間撹拌した。冷ました反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３で塩基化され、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物４Ｅ（１．１ｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程６：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体４）
【０３２０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４Ｅ（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１Ｅ−１（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で約３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物である中間体４（１．５ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０３２１】
中間体５：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０３２２】
【化５１】
2021526123.tif 000067
【０３２３】
工程１：５−ブロモ−２−メチル−７−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）
【０３２４】
中間体２から出発し、調製物４Ｄと同様に進めることで、表題化合物５Ａ（８０％の収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：５−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（５Ｂ）
【０３２６】
５Ａから出発し、調製物４Ｅと同様に進めることで、表題化合物５Ｂ（５６％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０３２７】
工程３：２−（（５−ブロモ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体５）
【０３２８】
５Ｂから出発し、調製物４と同様に進めることで、表題化合物である中間体５Ｂ（３３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
中間体６：２−（（５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０３３０】
【化５２】
2021526123.tif 000068
【０３３１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−４−イル）カルバメート（６Ｂ）
【０３３２】
１−ブタノール（３００ｍＬ）中の３−メチルピリジン−４−アミン（６Ａ）（３８．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８４．３ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加した。混合物溶液を室温で８時間撹拌した。次いで、溶液混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として表題化合物６Ｂ（７３．０ｇ、９９％）を得た。
【０３３３】
工程２：エチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６Ｃ）
【０３３４】
【化５３】
2021526123.tif 000069
【０３３５】
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−４−イル）カルバメート（１９．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かしたＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（１９．９ｇ、０．０９ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じる溶液を４０℃で１８時間加熱した。混合溶液を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に再び溶解した。次いで、エチルエチル２−ペンチノエート（１２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、室温の溶液に添加した。１８時間後、溶液混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物６Ｃ（１２．０ｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程３：エチル５−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６Ｄ）
【０３３７】
【化５４】
2021526123.tif 000070
【０３３８】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６Ｃ（３．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で取り除くと、茶色の固形物としてトリフルオロ酢酸塩６Ｃ−１が残った。水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２分かけて０℃の濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩６Ｃ−１溶液に液滴で添加した。１０分後、濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を１５分かけて５０℃に加熱すると、気体発生は止まった。次いで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除いた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物６Ｄ（１．９ｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程４：５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６Ｅ）
【０３４０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の中の６Ｄ（１．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、テトラヒドロフランとメタノールを減圧下で蒸発させた。次いで、反応混合物を３Ｎ塩酸により酸性化することでｐＨ４とし、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる白色沈殿物を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として６Ｅ（１．６ｇ、９１．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程５：５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６Ｆ）
【０３４２】
溶液６Ｅ（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に４０％の硫酸（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、反応溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除くことで、白色固形物として６Ｆ（１．２ｇ、８８．９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
工程６：５−ブロモ−２−メチル−６−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６Ｇ）
【０３４４】
酢酸（２５ｍＬ）中の６Ｆ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（２ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（０．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除くことで、茶色固形物として６Ｇ（１．０ｇ、７４．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
工程７：５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（６Ｈ）
【０３４６】
エタノール（２５ｍＬ）中の６Ｇ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで塩酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷ました反応溶液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空内で取り除くことで、茶色固形物として６Ｈ（１．０ｇ、９４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程８：２−（（５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（６Ｉ）
【０３４８】
６Ｈ（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９６．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１Ｅ−１）（９６．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、表題化合物６Ｉ（１０４．２ｍｇ、３２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程９：２−（（５−ブロモ−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体６）
【０３５０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６Ｉ（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、表題化合物（中間体６）（（０．２８ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体７：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０３５２】
【化５５】
2021526123.tif 000071
【０３５３】
５つの工程をかけて中間体１と同様の様式で１Ａとエチル３−シクロプロピルプロピオネートから中間体７を調整し、これを黄色の発泡体として単離した。
【０３５４】
中間体８：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【０３５５】
【化５６】
2021526123.tif 000072
【０３５６】
工程１：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８Ａ）
【０３５７】
【化５７】
2021526123.tif 000073
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−４−イル）カルバメート（６４．０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶かしたＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（６１．２ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。結果として生じる溶液を４０℃で１８時間加熱した。混合溶液を蒸発乾固させ、ＤＭＦ（８００ｍＬ）に再び溶かした。次いで、３−シクロプロピルプロピオレート（４２．５ｇ、０．３ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８５．０ｇ、０．６ｍｏｌ）を、室温の溶液に添加した。１８時間後、溶液混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として８Ａ（７．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程２：エチル５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８Ｂ）
【０３６０】
【化５８】
2021526123.tif 000074
【０３６１】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の８Ａ（７．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で濃縮することで、茶色固形物として８Ｂ−１を得た。
【０３６２】
水（４５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．１１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２分かけて０℃の濃縮ＨＢｒ（５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩８Ｂ−１溶液に液滴で添加した。１０分後、濃縮ＨＢｒ（１０ｍＬ）中にＣｕＢｒ（４．７３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を１５分かけて８０℃に加熱すると、気体発生は止まった。次いで反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として８Ｂ（５．０ｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
工程３：５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８Ｃ）
【０３６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の８Ｂ（１．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌し、室温に冷まし、減圧下で濃縮することでＭｅＯＨとＴＨＦを取り除き、３Ｎの塩酸で酸性化することでｐＨ４とし、水（３０ｍＬ）で希釈した。結果として生じる白色沈殿物を濾過により集め、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることで、白色固形物として８Ｃ（１．５ｇ、９７．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程４：５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８Ｄ）
【０３６６】
４０％の硫酸（２０ｍＬ）中の８Ｃ（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、白色固形物として８Ｄ（１．４ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
工程５：５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８Ｅ）
【０３６８】
酢酸（２５ｍＬ）中の８Ｄ（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、茶色固形物として８Ｅ（０．７０ｇ）を得た。
【０３６９】
工程６：５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（８Ｆ）
【０３７０】
エタノール（２５ｍＬ）中の８Ｅ（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で亜鉛粉末（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、塩酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮することで、茶色固形物として８Ｆ（０．６２ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程７：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（８Ｇ）
【０３７２】
アルゴン下のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８Ｆ−（０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｅ−１（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００°Ｃで一晩中加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として８Ｇ（０．５６ｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程８：２−（（５−ブロモ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（中間体８）
【０３７４】
【化５９】
2021526123.tif 000075
【０３７５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８Ｇ（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（７２ｍｇ、６０％、１．５当量、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＭｅＩ（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に暖めた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、次いで残留物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、黄色固形物として中間体８（０．５７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１）
【０３７７】
【化６０】
2021526123.tif 000076
【０３７８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｂ）
【０３７９】
アルゴン下のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液中間体１（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を連続添加し、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１ｂ（０．７０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄ，４Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０３８０】
工程２：２−（（２−エチル−５−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１ｃ）
【０３８１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１ｂ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１ｃ（０．５５ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３８２】
工程３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１）
【０３８３】
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の１ｃ（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１ｄ）（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物１（０．３２ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例２：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２）
【０３８５】
【化６１】
2021526123.tif 000077
【０３８６】
工程３（実施例１）と同様の様式で１ｃと（Ｓ）−２−クロロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（２ａ）から化合物２を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０３８７】
実施例３：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３）
【０３８８】
【化６２】
2021526123.tif 000078
【０３８９】
工程３（実施例１）と同様の様式で１ｃと（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（３ａ）から化合物３を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．５９−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．１８−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例４：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４）
【０３９１】
【化６３】
2021526123.tif 000079
【０３９２】
工程３（実施例１）と同様の様式で１ｃと２−クロロ−１−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１イル）エタン−１−オン（４ａ）から化合物４を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，５Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０３９３】
実施例５：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物５）
【０３９４】
【化６４】
2021526123.tif 000080
【０３９５】
工程３（実施例１）と同様の様式で１ｃと２−クロロ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ａ）から化合物５を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例６：２−［［２−エチル−５−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６）
【０３９７】
【化６５】
2021526123.tif 000081
【０３９８】
工程１：メチル７−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（６ｂ）
【０３９９】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（６ａ）（９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応物をＣｌａｒｃｅｌ上で濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄し、次いで濾液を真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで（溶出ＥＡ／ＰＥ：１／３〜１／１）、６ｂ（５６ｍｇ、３８％）を得た。
【０４００】
工程２：７−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（６ｃ）
【０４０１】
６ｂ（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：１：１（１０ｍＬ）に溶かし、次いでＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、結果として生じる混合物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化することでｐＨ＝３とした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、この酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、６ｃ（４２ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
工程３：２−［［２−エチル−５−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６）
【０４０３】
１−プロパンホスホン酸の環状無水物（ＴＨＦ中の１．５７Ｍ溶液、０．１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６ｃ（４２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、結果として生じる混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色固形物として副表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例７：２−（（２−エチル−５−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７）
【０４０５】
【化６６】
2021526123.tif 000082
【０４０６】
メチル５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−２−カルボキシレートを使用して、実施例６で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９７（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例８：２−［［２−エチル−５−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８）
【０４０８】
【化６７】
2021526123.tif 000083
【０４０９】
メチル２−アザスピロ［３．３］ヘキサン−６−カルボキシレートを使用して、実施例６で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．７４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例９：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９）
【０４１１】
【化６８】
2021526123.tif 000084
【０４１２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９ｂ）
【０４１３】
大気下でトルエン（１０ｍＬ）中の中間体１（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、９ａ（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、茶色固形物として９ｂ（０．４０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．１３−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１４】
工程２：６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（９ｃ）
【０４１５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９ｂ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮することで粗製生成物（９ｃ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４１６】
工程３：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９）
【０４１７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９ｃ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物９（５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ  １Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例１０：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０）
【０４１９】
【化６９】
2021526123.tif 000085
【０４２０】
実施例９と同様の様式で、９ｃ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から表題化合物を調製した。化合物１０を薄茶色固形物（５０ｍｇ、８５％）として単離し、スペクトルは化合物９と同じであった。
【０４２１】
実施例１１：２−（（２−エチル−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１）
【０４２２】
【化７０】
2021526123.tif 000086
【０４２３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９ｂ）
【０４２４】
実施例９の工程１を参照。
【０４２５】
工程２：６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（９ｃ）
【０４２６】
実施例９の工程２を参照。
【０４２７】
工程３：４−ニトロフェニル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１１ｂ）
【０４２８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９ｃの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニルクロロホルメート（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ×３）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで粗製生成物（１１ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４２９】
工程４：２−（（２−エチル−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１）
【０４３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１ｂの溶液に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（６ｂ）（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として表題化合物１１（３５ｍｇ、４工程にわたり４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１３−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
実施例１２：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２）
【０４３２】
【化７１】
2021526123.tif 000087
【０４３３】
メチルｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを使用して、実施例１１で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０４３４】
実施例１３：２−［［２−エチル−５−［７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１３）
【０４３５】
【化７２】
2021526123.tif 000088
【０４３６】
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを使用して、実施例１１で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．６４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例１４：２−（（２−エチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１４）
【０４３８】
【化７３】
2021526123.tif 000089
【０４３９】
１１ｂ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発し、１−メチルピペラジンを使用して実施例９の調製物と同様に進めることで、淡黄色固形物として化合物１４（２０ｍｇ、４工程にわたり３７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例１５：２−（（２−エチル−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１５）
【０４４１】
【化７４】
2021526123.tif 000090
【０４４２】
中間体１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレートを使用して実施例１１の調製物と同様に進めることで、薄茶色の固形物として表題化合物１５（７０ｍｇ、４工程にわたり５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１−８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１６：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１６）
【０４４４】
【化７５】
2021526123.tif 000091
【０４４５】
中間体１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを使用して実施例１１の調製物と同様に進めることで、淡黄色固形物として表題化合物１６（３５ｍｇ、４工程にわたり２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０４４６】
実施例１７：２−（（２−エチル−５−（８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１７）
【０４４７】
【化７６】
2021526123.tif 000092
【０４４８】
中間体１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを使用して実施例１１の調製物と同様に進めることで、淡黄色固形物として表題化合物１７（３５ｍｇ、４工程にわたり３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３３−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４９】
実施例１８：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１８）
【０４５０】
【化７７】
2021526123.tif 000093
【０４５１】
中間体１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを使用して実施例１１の調製物と同様に進めることで、淡黄色固形物として表題化合物１８（４０ｍｇ、４工程にわたり３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５２】
実施例１９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１９）
【０４５３】
【化７８】
2021526123.tif 000094
【０４５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ａ）
【０４５５】
アルゴン下のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液１Ｄ−１（０．７６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を連続添加し、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１９ａ（０．５８ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−７−ｄ）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｂ）
【０４５７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１９ａ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ＭのＴＨＦ溶液、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において−７８℃で、液滴で添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。ＣＤ３ＯＤ（２ｍＬ）を反応混合物に液滴で添加し、混合物を室温に温め、次いで真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の油として１９ｂ（０．３３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，８Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１６（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程３：２−エチル−Ｎ−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−ｄ−３−アミン（１９ｃ）
【０４５９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２（０．３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１９ｃ（０．１９ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−３−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−７−ｄ）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｄ）
【０４６１】
アルゴン下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液１９ｃ（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＥＡ（０．０８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで混合物を真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１９ｄ（０．１５ｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−７−ｄ）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｅ）
【０４６３】
アルゴン下のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液１９ｄ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１Ｅ−１）（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１９ｅ（０．１１ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程６：２−（（２−エチル−５−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１９ｆ）
【０４６５】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１９ｅ（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１９ｆ（９２ｍｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１９）
【０４６７】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１９ｆ（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１ｄ）（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物１９（６０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．８［Ｍ／２＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例２０：２−（（２−エチル−５−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２０）
【０４６９】
【化７９】
2021526123.tif 000095
【０４７０】
中間体１から出発し、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを使用して実施例１１の調製物と同様に進めることで、黄色固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４３１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例２１：２−（（２−シクロプロピル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２１）
【０４７２】
【化８０】
2021526123.tif 000096
【０４７３】
中間体７を使用して、実施例１に記載されるものとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、白色固形物として化合物２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），２．７３（ｄ，４Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例２２：（Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２２）
【０４７５】
【化８１】
2021526123.tif 000097
【０４７６】
中間体７を使用して、実施例１０に記載されるものとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、白色固形物として化合物２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，４Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．９４−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
実施例２３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２３）
【０４７８】
【化８２】
2021526123.tif 000098
【０４７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３ａ）
【０４８０】
中間体２（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．８４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１ａ）（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１２０℃で１０時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、表題化合物２３ａ（１．５ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３ｂ）
【０４８２】
２２ａ（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（０．１６ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間、水素（バルーン）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４８３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル））アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３ｃ）
【０４８４】
２３ｂ（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９６．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１Ｅ−１）（９６．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、表題化合物２３ｃ（１０４．２ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３ｄ）
【０４８６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２３ｃ（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、表題化合物（２３ｄ）（（０．２８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８７】
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２３ｅ）
【０４８８】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２３ｄ（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２３）
【０４９０】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２３ｅ（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）と１ｄ（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間還流してから濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、化合物２３（０．２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
実施例２４：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物２４）
【０４９２】
【化８３】
2021526123.tif 000099
【０４９３】
工程６（実施例２３ｅ）と同様の様式で２３ｅと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ａ）から化合物２４を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．１７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．５７（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
実施例２５：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２５）
【０４９５】
【化８４】
2021526123.tif 000100
【０４９６】
工程６（実施例２５）と同様の様式で２３ｅと（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（３ａ）から化合物２５を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），３．９３−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例２６：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２６）
【０４９８】
【化８５】
2021526123.tif 000101
【０４９９】
工程６（実施例２３）と同様の様式で２３ｅと（Ｓ）−２−クロロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（２ａ）から化合物２６を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例２７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２７）
【０５０１】
【化８６】
2021526123.tif 000102
【０５０２】
工程６（実施例２３）と同様の様式で２３ｅと２−クロロ−１−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２３ｅイル）エタン−１−オン（４ａ）から化合物２７を調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），４．２０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｔ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例２８：２−（（２−エチル−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２８）
【０５０４】
【化８７】
2021526123.tif 000103
【０５０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ａ）
【０５０６】
中間体２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。９ａ（１５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１１２℃で１０時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物２８ａ（０．０９ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．０５−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ｂ）
【０５０８】
２８ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、次いでラネーニッケル（０．２ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間、水素（バルーン）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル））アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ｃ）
【０５１０】
２８ｂ（１８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。１Ｅ−１（１０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物２８ｃ（１２９ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ｄ）
【０５１２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２８ｃ（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物２８ｄ（４３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．００（ｍ，２Ｈ），６．１７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（２８ｅ）
【０５１４】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２８ｄ（１６０ｍｇ、４  ０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５１５】
工程６：４−ニトロフェニル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２８ｄｆ）
【０５１６】
トリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２８ｅ（６６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除き、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５１７】
工程７：２−（（２−エチル−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２８）
【０５１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２８ｆ（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３３９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と６ｄ（１３３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱してから濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物２８（２１０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．２３−３．９５（ｍ，１０Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．６５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
実施例２９：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２９）
【０５２０】
【化８８】
2021526123.tif 000104
【０５２１】
工程１：２−（（５−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（２９ａ）
【０５２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）酢酸（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）と化合物２８ｅ（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
工程２：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物２９）
【０５２４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２９ａ（１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＡＦ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物２９（９０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
実施例３０：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３０）
【０５２６】
【化８９】
2021526123.tif 000105
【０５２７】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２８ｅ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３０（０．０４５ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５２８】
実施例３１：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（オキセタン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３１）
【０５２９】
【化９０】
2021526123.tif 000106
【０５３０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２８ｅ（７１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３カルボン酸（１７．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物３１（５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｔ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，７Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，３Ｈ），２．９０（ｄ，５Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例３２：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３２）
【０５３２】
【化９１】
2021526123.tif 000107
【０５３３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２８ｆ（８９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱してから濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３２（２８ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８７−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例３３：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３３）
【０５３５】
【化９２】
2021526123.tif 000108
【０５３６】
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸を使用して、実施例３１で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｑ，８Ｈ），２．５０（ｓ，５Ｈ），１．３２（ｔ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
実施例３４：テトラヒドロフラン−３−イル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物３４）
【０５３８】
【化９３】
2021526123.tif 000109
【０５３９】
Ｎ２（ｇ）下で室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−オール（１２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（２１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで２８ｅを添加し、反応物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３４（２８ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．９７−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例３５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（オキセタン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５）
【０５４１】
【化９４】
2021526123.tif 000110
【０５４２】
工程１：エチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３５ｂ）
【０５４３】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のエチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（５．０ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、９ａ（１２．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分けた。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．２７（ｄ，４Ｈ），４．０８（ｄ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
工程２：２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（３５ｃ）
【０５４５】
メタノール（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）の中の３５ｂ（９．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３．４ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、濃縮した。ペーストを５０ｍＬの水で処理し、塩酸で希釈することでＰＨ＝３〜４とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機質層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（オキサゾール−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３５ｄ）
【０５４７】
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の３５ｃ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸銀（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と酢酸（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、１５０Ｗの最大電力で１５分間、１３０℃のマイクロ波照射にさらし、その後、エアジェットにより室温に冷ました。次いで反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３５ｄ（５０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
工程４：２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）オキサゾールトリフルオロアセテート（３５ｅ）
【０５４９】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２３ｄ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（オキセタン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３５）
【０５５１】
ＰＨ＝７〜８になるまで３５ｅ（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中のトリメチルアミンに添加し、結果として生じる混合物を、中間体５（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に添加し、試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を取り除くことで茶色の残留物を得て、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、化合物３５（５０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
実施例３６：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３６）
【０５５３】
【化９５】
2021526123.tif 000111
【０５５４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３６ａ）
【０５５５】
中間体２（９４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトルエン（４０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１１２℃で２０時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３６ａ（６３０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３６ｂ）
【０５５７】
３６ａ（６３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次いでラネーニッケル（６００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間、水素（バルーン）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル））アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３６ｃ）
【０５５９】
３６ｂ（５８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。１Ｅ−１（３６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３６ｃ（４８５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．０３−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３６ｄ）
【０５６１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３６ｃ（４８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（３５１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３６ｄ（３９０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６２】
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート（３６ｅ）
【０５６３】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３６ｄ（３９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５６４】
工程６：４−ニトロフェニル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３６ｄｆ）
【０５６５】
トリエチルアミン（６５６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において室温で、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３６ｅ（３２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除き、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
工程７：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３６）
【０５６７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３６ｆ（４３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−オール塩酸塩（２１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱してから濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３６（２１０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例３７：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３７）
【０５６９】
【化９６】
2021526123.tif 000112
【０５７０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３７ａ）
【０５７１】
中間体２（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とトルエン（３０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３７ａ（０．２４ｇ、２０％）を得た。
【０５７２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３７ｂ）
【０５７３】
３７ａ（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次いでラネーＮｉ（０．２ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間、水素（バルーン）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５７４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３７ｃ）
【０５７５】
３７ｂ（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトルエン（５ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン、そして（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で溶出することで、表題化合物３７ｃ（９５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３７ｄ）
【０５７７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３７ｃ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５７８】
工程５：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（３７ｅ）
【０５７９】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３７ｄ（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８０】
工程６：４−ニトロフェニル８−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（３７ｆ）
【０５８１】
トリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において室温で、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３７ｅ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除き、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５８２】
工程７：２−（（２−エチル−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３７）
【０５８３】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３７ｆ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−オール塩酸塩（２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を３０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３７（２６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｔ，３Ｈ），１．７３（ｓ，４Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８４】
実施例３８：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３８）
【０５８５】
【化９７】
2021526123.tif 000113
【０５８６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２８ｅ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物３８（５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，３Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例３９：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物３９）
【０５８８】
【化９８】
2021526123.tif 000114
【０５８９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２８ｅ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物３９（３７ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
実施例４０：（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４０）
【０５９１】
【化９９】
2021526123.tif 000115
【０５９２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２８ｅ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物４０（３２ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，１８．９，１２．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例４１：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４１）
【０５９４】
【化１００】
2021526123.tif 000116
【０５９５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を使用して、実施例３１で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６２．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１２．２，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例４２：４−ニトロフェニル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物４２）
【０５９７】
【化１０１】
2021526123.tif 000117
【０５９８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２８ｆ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とモルホリン（３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱してから濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を３０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物４２（２４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），４．０５（ｓ，４Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
実施例４３：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４３）
【０６００】
【化１０２】
2021526123.tif 000118
【０６０１】
実施例３１と同様の様式で、化合物４３を３６ｅとテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，３Ｈ），３．５９（ｓ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，３Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例４４：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４４）
【０６０３】
【化１０３】
2021526123.tif 000119
【０６０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（４４ａ）
【０６０５】
実施例１の工程１と同様の様式で中間体５から４４ａを調製し、黄色の発泡体として単離した。
【０６０６】
工程２：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（４４ｂ）
【０６０７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４４ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を連続添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。黄色の油として得た残留物（６５ｍｇ、９７．０％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６０８】
工程３：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４４）
【０６０９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４４ｂ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物４４（１３ｍｇ、１６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｄ，５Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｄ，４Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｄ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，３Ｈ），１．６１（ｄ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例４５：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４５）
【０６１１】
【化１０４】
2021526123.tif 000120
【０６１２】
実施例３１と同様の様式で、化合物４５を４４ｂと（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例４６：（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４６）
【０６１４】
【化１０５】
2021526123.tif 000121
【０６１５】
実施例３１と同様の様式で、化合物４６を４４ｂと（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．５２（ｍ，１３Ｈ），２．８７（ｓ，５Ｈ），２．３４−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６００．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１６】
実施例４７：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４７）
【０６１７】
【化１０６】
2021526123.tif 000122
【０６１８】
実施例３１と同様の様式で、化合物４７を４４ｂと１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
実施例４９：（Ｒ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物４９）
【０６２０】
【化１０７】
2021526123.tif 000123
【０６２１】
３６ｅから出発し、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用して実施例３１の調製物と同様に進めることで、淡黄色固形物として表題化合物に４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，３Ｈ），３．５７（ｄ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６００．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６２２】
実施例５０：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５０）
【０６２３】
【化１０８】
2021526123.tif 000124
【０６２４】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５０ａ）（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００°Ｃで一晩中加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物５０（８０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
実施例５１：（Ｓ）−２−（（２−エチル−７−メチル−５−（２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５１）
【０６２６】
【化１０９】
2021526123.tif 000125
【０６２７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）と３６ｅ（３２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物５１（１２０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
実施例５２：２−（（２−エチル−５−（２−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５２）
【０６２９】
【化１１０】
2021526123.tif 000126
【０６３０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３６ｅ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）酢酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮することで、粗製生成物を得た。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗製生成物の溶液にＴＢＡＦ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を連続添加し、室温で５時間撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として表題化合物５２（５０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
実施例５３：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５３）
【０６３２】
【化１１１】
2021526123.tif 000127
【０６３３】
実施例３１と同様の様式で、化合物５３を４４ｂと２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，５Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，２３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例５４：２−（（２−エチル−５−（２−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５４）
【０６３５】
【化１１２】
2021526123.tif 000128
【０６３６】
実施例３１と同様の様式で、化合物５４を４４ｂと１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，１８．９，１２．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
実施例５５：２−（（５−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５５）
【０６３８】
【化１１３】
2021526123.tif 000129
【０６３９】
化合物５５を、３６ｅと３−クロロプロパン−１，２−ジオールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
実施例５６：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（オキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５６）
【０６４１】
【化１１４】
2021526123.tif 000130
【０６４２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）と２８ｅ（２４９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物５６（１５０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），３．９１−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
実施例５７：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（６−（オキサゾール−５−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５７）
【０６４４】
【化１１５】
2021526123.tif 000131
【０６４５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のオキサゾール−５−カルボン酸（６９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）と２８ｅ（２４９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、表題化合物５７（１５０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
実施例５９：２−（（２−エチル−５−（６−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物５９と化合物７４）
【０６４７】
【化１１６】
2021526123.tif 000132
【０６４８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで混合物に２８ｅ（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製することで（キラルＡＤカラム  ｎヘキサン／エタノール＝８０／２０  ５０分）、化合物５９と７４を得た。化合物５９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物７４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
実施例６０：２−（（５−（６−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６０）
【０６５０】
【化１１７】
2021526123.tif 000133
【０６５１】
工程１：２−（（５−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（６０ａ）
【０６５２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２８ｅ（２４９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）とメチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物を精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
工程２：２−（（５−（６−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６０）
【０６５４】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の６０ａ（３１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物６０（１２１ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
実施例６１：２−（（２−エチル−５−（６−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６１）
【０６５６】
【化１１８】
2021526123.tif 000134
【０６５７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２８ｅ（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物６１（０．１０ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄｄ，５Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６５８】
実施例６２：（Ｓ）−２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６２）
【０６５９】
【化１１９】
2021526123.tif 000135
【０６６０】
メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例３０で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物６２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．０３（ｍ，９Ｈ），３．５６（ｄ，３Ｈ），２．８７（ｄｄ，５Ｈ），１．５２−１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
実施例６３：（Ｒ）−２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６３）
【０６６２】
【化１２０】
2021526123.tif 000136
【０６６３】
メチル（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例３０で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物６３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．１５（ｍ，５Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
実施例６４：（３Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（化合物６４）
【０６６５】
【化１２１】
2021526123.tif 000137
【０６６６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（６４ａ）
【０６６７】
大気下でトルエン（１０ｍＬ）中の中間体５（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメート（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、茶色固形物として６４ａ（０．４０ｇ、８０％）を得た。
【０６６８】
工程２：２−（（２−エチル−６−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（６４ｂ）
【０６６９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６４ａ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮することで粗製生成物（６４ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６７０】
工程３：（３Ｓ）−Ｎ−（３−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（化合物６４）
【０６７１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６４ｂ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物６４（５０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
実施例６６：２−（（２−エチル−５−（６−（フラン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６６）
【０６７３】
【化１２２】
2021526123.tif 000138
【０６７４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフラン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）と化合物１３（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物６６（２０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
実施例６７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６７）
【０６７６】
【化１２３】
2021526123.tif 000139
【０６７７】
ｔｅｒｔ−ブチル５，５−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを使用して、実施例４８で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物６７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２００−８．１０７（ｍ，２Ｈ），７．２１５−７．１１４（ｍ，２Ｈ），５．９６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１６（ｓ，２Ｈ），４．１８５（ｓ，２Ｈ），４．１１７−４．０１１（ｍ，４Ｈ），３．５７３（ｓ，３Ｈ），２．７９３−２．６４３（ｍ，５Ｈ），２．４６２（ｓ，１Ｈ），２．１０２（ｓ，６Ｈ），１．３１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
実施例６８：（Ｓ）−２−（（５−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６８）
【０６７９】
【化１２４】
2021526123.tif 000140
【０６８０】
化合物６８を、ＳＦＣにより化合物５５（実施例５５）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
実施例６９：（Ｒ）−２−（（５−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物６９）
【０６８２】
【化１２５】
2021526123.tif 000141
【０６８３】
化合物６９を、ＳＦＣにより化合物５５（実施例５５）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，５Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
実施例７０：２−（（２−エチル−５−（６−（イソキサゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７０）
【０６８５】
【化１２６】
2021526123.tif 000142
【０６８６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２８ｅ（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物７０（１６ｍｇ、９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例７１：２−（（２−エチル−５−（６−（フラン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７１）
【０６８８】
【化１２７】
2021526123.tif 000143
【０６８９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２８ｅ（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物７１（１１０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例７２：（Ｒ）−２−（（５−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７２）
【０６９１】
【化１２８】
2021526123.tif 000144
【０６９２】
工程１：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（７２ａ）
【０６９３】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体５（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を連続添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として７２ａ（０．１０ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
工程２：（Ｒ）−２−（（５−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７２）
【０６９５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７２ａ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオール（０．０９７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間還流してから濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として化合物７２（０．０３５ｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６９６】
実施例７３：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物７３）
【０６９７】
【化１２９】
2021526123.tif 000145
【０６９８】
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使用して、実施例３１で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、白色固形物として化合物７３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０６−８．１１２（ｍ，２Ｈ），７．２１５−７．１１４（ｍ，２Ｈ），５．９７１（ｓ，１Ｈ），５．８３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６８（ｓ，２Ｈ），４．１１２−３．９２３（ｍ，７Ｈ），３．７３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７３（ｓ，３Ｈ），３．４０１（ｓ，１Ｈ），２．８０９−２．６８４（ｍ，５Ｈ），２．４１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１７−１．９７３（ｍ，１Ｈ），１．３６８−１．２３１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
実施例７５と実施例７６：
【０７００】
【化１３０】
2021526123.tif 000146
【０７０１】
実施例７５と実施例７６を、（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラム上でＳＦＣにより）実施例６０から分離した。分離条件は以下のとおりである：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｈ）
【０７０２】
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ、１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２ではＡ、エタノールではＢ（０．０５％のＤＥＡ）；勾配：Ｂ  ５−４０％；流速：２．５ｍｌ／分；背圧：１００バール；カラム温度：３５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０７０３】
ピーク１は化合物７５（４．７２分）であった。絶対配置は確認されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
ピーク２は化合物７６（４．９４分）であった。絶対配置は確認されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例７７：２−（（２−シクロプロピル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７７）
【０７０６】
【化１３１】
2021526123.tif 000147
【０７０７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（７７ａ）
【０７０８】
アルゴン下でトルエン（１０ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、９ａ（３５９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９８ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、反応物をセライト上で濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄し、次いで濾液を真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにーより精製することで、７８ａ（５００ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
工程２：２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（７７ｂ）
【０７１０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７７ａ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
工程３：２−（（２−シクロプロピル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７７）
【０７１２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７７ｂ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物７７（３５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１１−０．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
実施例７８：（Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物７８）
【０７１４】
【化１３２】
2021526123.tif 000148
【０７１５】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使用して、工程３（実施例７７）で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、白色固形物として化合物７８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｔ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
実施例７９：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物７９）
【０７１７】
【化１３３】
2021526123.tif 000149
【０７１８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７９ｂ）
【０７１９】
アルゴン下でトルエン（１５ｍＬ）中の中間体４（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として７９ｂ（０．７０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６４１−７．５６７（ｍ，２Ｈ），７．４６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５５−７．０７５（ｍ，２Ｈ），６．８６０（ｐ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６６（ｓ，２Ｈ），３．５５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２１７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４３９（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６５（ｓ，７Ｈ），０．７４８−０．６５２（ｍ，２Ｈ），０．６７１−０．５７５（ｍ，２Ｈ）。
【０７２０】
工程２：２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（７９ｃ）
【０７２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７９ｂ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、７９ｃ（０．５５ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７２２】
工程３：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物７９）
【０７２３】
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の７９ｃ（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトアミド（７９ｄ）（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として化合物７９（０．３３ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．３７２（ｓ，０Ｈ），８．３６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，５Ｈ），７．０９０（ｓ，１Ｈ），３．８９６（ｓ，９Ｈ），３．６８１（ｓ，１Ｈ），３．１８１（ｓ，１Ｈ），２．５７５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０Ｈ），２．４４７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５７（ｓ，１Ｈ），１．１６０（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
実施例８０：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（化合物８０）
【０７２５】
【化１３４】
2021526123.tif 000150
【０７２６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（８０ｂ）
【０７２７】
実施例４８の工程３を参照。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３６−７．５６３（ｍ，２Ｈ），７．４５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５５−７．０７５（ｍ，２Ｈ），６．６７４（ｐ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６８（ｓ，２Ｈ），３．３９７−３．２８３（ｍ，４Ｈ），３．１１９（ｓ，１Ｈ），２．６６５−２．５７６（ｍ，４Ｈ），２．５５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３９（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４２０（ｓ，６Ｈ），０．６９６−０．５４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
工程２：２−（４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（化合物８０）
【０７２９】
実施例４８の工程２を参照。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３０２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８６（ｓ，２Ｈ），３．６０８（ｓ，３Ｈ），３．４５７（ｓ，４Ｈ），３．３２０（ｓ，４Ｈ），２．９３５（ｓ，１５Ｈ），２．６２８（ｓ，３Ｈ），１．８７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９７（ｓ，２Ｈ），１．０８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０９３−０．９４４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
実施例８２：（Ｒ）−２−（（２−シクロプロピル−５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８２）
【０７３１】
【化１３５】
2021526123.tif 000151
【０７３２】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７９ｂ（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオール（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩中還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として化合物８２（２０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
実施例８３：（Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−５−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８３）
【０７３４】
【化１３６】
2021526123.tif 000152
【０７３５】
化合物８２と同様の様式で化合物８３を中間体７９ｂと（Ｓ）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールから調製し、赤茶色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
実施例８４：２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（６−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８４）
【０７３７】
【化１３７】
2021526123.tif 000153
【０７３８】
１−メチルアゼチジン−３−カルボン酸を使用して、工程３（実施例７７）で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、黄色固形物として化合物８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｔ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０７３９】
実施例８５：２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（６−（１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８５）
【０７４０】
【化１３８】
2021526123.tif 000154
【０７４１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７７ｂ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピロリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物８５（５０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），２．３７−２．６２（ｍ，１１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．２４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
実施例８６：（Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（２−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８６）
【０７４３】
【化１３９】
2021526123.tif 000155
【０７４４】
化合物９と同様の様式で、化合物８６を中間体４から調製し、黄褐色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例８７：２−［［２−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８７）
【０７４６】
【化１４０】
2021526123.tif 000156
【０７４７】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＸａｎｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物８７（６２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例８８：２−［［５−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−シクロプロピル−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物８８）
【０７４９】
【化１４１】
2021526123.tif 000157
【０７５０】
実施例８７と同様の様式で、化合物８８を中間体４と３−アゼチジンカルボニトリル塩酸塩（８８ａ）から調製し、黄色の発泡体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．１５−０．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例９０：２−（（２−シクロプロピル−５−（６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９０）
【０７５２】
【化１４２】
2021526123.tif 000158
【０７５３】
４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を使用して、工程３（実施例７７）で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、白色固形物として化合物９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｑ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例９１：２−（（５−（６−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−シクロプロピル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９１）
【０７５５】
【化１４３】
2021526123.tif 000159
【０７５６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７７ｂ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として化合物９１（５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２００−８．１０７（ｍ，２Ｈ），７．２１５−７．１０７（ｍ，２Ｈ），６．４０７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２５−４．０８７（ｍ，４Ｈ），３．８３５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８７（ｓ，３Ｈ），３．４０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２３−３．１７４（ｍ，２Ｈ），２．８０４−２．６８５（ｍ，５Ｈ），２．４２９（ｓ，１Ｈ），２．１７７−２．０５９（ｍ，２Ｈ），１．３２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例９２：２−（（２−エチル−５−（６−（イソキサゾール−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９２）
【０７５８】
【化１４４】
2021526123.tif 000160
【０７５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７９ｂ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）（ＤＢＵ）（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物９２（６ｍｇ、５．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，２Ｈ），１．１５−０．９２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例９３：２−（（２−シクロプロピル−５−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９３）
【０７６１】
【化１４５】
2021526123.tif 000161
【０７６２】
窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−ピペリジル）アゼチジン−３−オール（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いでＸ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物９３（２５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
実施例９４：２−（（２−シクロプロピル−７−メチル−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９４）
【０７６４】
【化１４６】
2021526123.tif 000162
【０７６５】
窒素下でトルエン（１０ｍＬ）中の中間体４（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いでＸ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製することで、表題化合物９４（２５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
実施例９５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９５）
【０７６７】
【化１４７】
2021526123.tif 000163
【０７６８】
工程１：２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール（９５ｂ）
【０７６９】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の９５ａ（１．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にアセト酢酸エチル（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として９５ｂ（０．９０ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
工程２：５−クロロ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９５ｃ）
【０７７１】
９５ｂ（０．８０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を、１時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物（９５ｃ）（１．５０ｇ）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７７２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｄ）
【０７７３】
９５ｃ（１．５０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、次いでＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を液滴で溶液に添加し、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（１．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を５分後に室温で反応混合物に添加して、４時間かけて７０℃に暖めた。室温に冷ました後、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、茶色発泡体として９５ｄ（０．７５ｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｅ）
【０７７５】
ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の９５ｄ（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、冷却した（ｃｏｌｅｄ）ＮａＮＯ２水溶液（０．１５ｇを４ｍＬの水に溶解、２．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、１時間撹拌した。５ｍＬの水を反応混合物に添加し、濾過し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケークを真空内で乾燥することで、暗い緑色の固形物として粗製生成物９５ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｆ）
【０７７７】
９５ｅとラネーＮｉ（５０ｍｇ）を室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加し、混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として９５ｆ（０．４９ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｇ）
【０７７９】
【化１４８】
2021526123.tif 000164
【０７８０】
中間体３と化合物１の合成に従い、化合物９５を９５ｆから調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
工程７：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９５）
【０７８２】
【化１４９】
2021526123.tif 000165
【０７８３】
中間体３と化合物１の合成に従い、化合物９５を９５ｆから調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
実施例９６：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９６）
【０７８５】
【化１５０】
2021526123.tif 000166
【０７８６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６ａ）
【０７８７】
アルゴン下でトルエン（１５ｍＬ）中の中間体６（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として９６ａ（０．７０ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
工程２：
【０７８９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９６ａ（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、９６ｂ（０．５５ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７９０】
工程３：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９６）
【０７９１】
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の９６ｂ（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物９６（０．３２ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，４Ｈ），３．３１（ｄ，４Ｈ），２．９６（ｓ，８Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
実施例９７：（Ｓ）−２−（（２−エチル−６−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９７）
【０７９３】
【化１５１】
2021526123.tif 000167
【０７９４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（９７ａ）
【０７９５】
大気下でトルエン（１０ｍＬ）中の中間体１（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルカルバメート（９ａ）（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製することで、茶色固形物として９７ａ（０．４０ｇ、８０％）を得た。
【０７９６】
工程２：２−（（２−エチル−６−メチル−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（９７ｂ）
【０７９７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の９７ａ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮することで粗製生成物（９７ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７９８】
工程３：（Ｓ）−２−（（２−エチル−６−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９７）
【０７９９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９７ｂ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｃ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物９７（５０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），３．７６−４．１２（ｄ，８Ｈ），３．４６−３．５（ｓ，４Ｈ），３．０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｓ，３Ｈ）．１．２７−１．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
実施例９８：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９８）
【０８０１】
【化１５２】
2021526123.tif 000168
【０８０２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９７ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１００ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物９８（５０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
実施例９９：２−（（５−（６−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９９）
【０８０４】
【化１５３】
2021526123.tif 000169
【０８０５】
工程１：２−（（５−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（９９ｂ）
【０８０６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９７ｂ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に９９ａ（１１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を連続添加し、反応混合物を還流で４時間撹拌し、混合物を真空内で濃縮することで粗製生成物（９９ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
工程２：２−（（５−（６−（２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物９９）
【０８０８】
ジオキサン（５ｍＬ）中の９９ｂ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として表題化合物９９（３０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０９】
実施例１００：２−（（２−シクロプロピル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１００）
【０８１０】
【化１５４】
2021526123.tif 000170
【０８１１】
３工程にわたり化合物１の合成に従い、化合物１００を中間体８から調製し、白色固形物（１０％の収率）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
実施例１０１：２−［［２−エチル−６−フルオロ−５−［４−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０１）
【０８１３】
【化１５５】
2021526123.tif 000171
【０８１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］−２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１０１ａ）
【０８１５】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体３（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、次いでＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１０℃で１時間、加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１０１ａ（０．３４ｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
工程２：２−［［２−エチル−５−［エチル−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ］−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１０１ｂ）
【０８１７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０１ａ（０．３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１０１ｂ（０．２４ｇ、８６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
工程３：２−［［２−エチル−６−フルオロ−５−［４−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０１）
【０８１９】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１０１ｂ（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１ｄ）（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物１０１（７０ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２０】
実施例１０２：２−［［２−エチル−６−フルオロ−５−［２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０２）
【０８２１】
【化１５６】
2021526123.tif 000172
【０８２２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−［３−［［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−メチル−アミノ］−２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０２ａ）
【０８２３】
アルゴン下で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体３（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートオキシレート（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）、次いでＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１０℃で１時間、加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１０２ａ（０．４１ｇ、６８％）を得た。
【０８２４】
工程２：２−［［５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−エチル−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１０２ｂ）
【０８２５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０２ａ（０．４１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を水とＤＣＭとに分けた。水層をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、１０２ｂ（０．３２ｇ、９４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
工程３：２−［［２−エチル−６−フルオロ−５−［２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボニル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０２）
【０８２７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１０２ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物１０２（３２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
実施例１０３：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０３）
【０８２９】
【化１５７】
2021526123.tif 000173
【０８３０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−７−ｄ）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０３ａ）
【０８３１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１０１ａ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において−７８℃で、液滴で添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。ＣＤ３ＯＤ（２ｍＬ）を反応混合物に液滴で添加し、混合物を１０分かけて５０℃に温め、次いで真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色の発泡体として１０３ａ（７５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３２】
工程２：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０３）
【０８３３】
化合物１の調製と同様の様式で、化合物１０３を１０３ａから調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
実施例１０４：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０４）
【０８３５】
【化１５８】
2021526123.tif 000174
【０８３６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−７−ｄ）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０３ａ）
【０８３７】
化合物１０３ａの調製と同様の様式で、化合物１０４ａを１０２ａから調製し、黄色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），４．０２（ｓ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３８】
工程２：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−７−ｄ）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０４）
【０８３９】
化合物９の調製と同様の様式で、化合物１０４を１０４ａから調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
実施例１０５：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０５）
【０８４１】
【化１５９】
2021526123.tif 000175
【０８４２】
工程１：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（１０５ａ）
【０８４３】
１０２ａから出発し、調製物９ｃと同様に進めることで、表題化合物１０５ａを得た。
【０８４４】
工程２：４−ニトロフェニル６−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１０５ｂ）
【０８４５】
１０５ａから出発し、調製物１１ｂと同様に進めることで、表題化合物１０５ｂを得た。
【０８４６】
工程３：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０５）
【０８４７】
１０５ｂから出発し、１−メチルピペラジンを使用して化合物１１の調製と同様に進めることで、表題化合物１０５を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
実施例１０６：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０６）
【０８４９】
【化１６０】
2021526123.tif 000176
【０８５０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで混合物に１０２ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、淡黄色固形物として表題化合物１０６（４０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
実施例１０７：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０７）
【０８５２】
【化１６１】
2021526123.tif 000177
【０８５３】
化合物１１の調製と同様の様式で、化合物１０７を１０２ａから調製し、白色固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５４】
実施例１０８：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０８）
【０８５５】
【化１６２】
2021526123.tif 000178
【０８５６】
モルホリンを使用して、実施例１１に記載されるものとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物１０８を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
実施例１０９：（Ｒ）−２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１０９）
【０８５８】
【化１６３】
2021526123.tif 000179
【０８５９】
化合物１の調製と同様の様式で、化合物１０９を１０１ｂと（Ｒ）−２−クロロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（３ａ）から調製し、白色固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
実施例１１０：２−（（２−エチル−６−フルオロ５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１０）
【０８６１】
【化１６４】
2021526123.tif 000180
【０８６２】
化合物１１の調製と同様の様式で、化合物１１０を中間体３から調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
実施例１１１：２−（（２−エチル−６−フルオロ−５−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１１）
【０８６４】
【化１６５】
2021526123.tif 000181
【０８６５】
化合物１１の調製と同様の様式で、化合物１１１を中間体３から調製し、白色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
実施例１１２：２−［［２−エチル−６−フルオロ−５−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１２）
【０８６７】
【化１６６】
2021526123.tif 000182
【０８６８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで混合物に１０２ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物１１２（３２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，５Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
実施例１１３：２−（（２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１３）
【０８７０】
【化１６７】
2021526123.tif 000183
【０８７１】
化合物１の調製と同様の様式で、化合物１１３を中間体４から調製し、黄色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７２】
実施例１１４：（Ｓ）−２−（（２−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１４）
【０８７３】
【化１６８】
2021526123.tif 000184
【０８７４】
化合物９の調製と同様の様式で、化合物１１４を中間体４から調製し、茶色固形物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
実施例１１５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１５）
【０８７６】
【化１６９】
2021526123.tif 000185
【０８７７】
工程１：５−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１５ｂ）
【０８７８】
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１１５ａ（５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で２Ｍ、１６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を、窒素下において０℃で、液滴添加漏斗により３０分かけて液滴で添加した。次いでヨードエタンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加することでクエンチシ、酢酸エチルで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、１１５ｂ（３．４３ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
工程２：５−ブロモ−２−エチル−３−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１５ｃ）
【０８８０】
硫酸（１６ｍＬ）中の１１５ｂ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸（４ｍＬ）を０℃で連続添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１５ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−３−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｄ）
【０８８２】
１１５ｃ（２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６７６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．４４ｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．６ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１ａ）（２．７５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を１２０℃で１０時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１１５ｄ（１．３９ｇ、５０％）を得た。
【０８８３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｄ）
【０８８４】
１１５ｄ（１．３９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル（０．１６ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間、水素（バルーン）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８８５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｆ）
【０８８６】
１１５ｅ（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋付きの試験管に添加した。試験管を脱気し、アルゴンを埋め戻した。２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１Ｅ−１）（９６．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）を、室温で注射器により連続添加した。テフロン（登録商標）加工のキャップで試験管に封をし、反応混合物を９５℃で２．５時間加熱した。室温に冷ました後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を回転蒸発装置の補助により取り除くことで、茶色の残留物を得て、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１１５ｆ（１．１ｇ、４０％）を得た。
【０８８７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｇ）
【０８８８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１５ｆ（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．５７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１１５ｇ（１ｇ、９０％）を得た。
【０８８９】
工程７：２−（（２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（１１５ｈ）
【０８９０】
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の１１５ｇ（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌して濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８９１】
工程８：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１５）
【０８９２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１１５ｈ（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１ｄ）（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間還流してから濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を５０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１１５（０．７ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｓ，５Ｈ），１．６２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
実施例１１６：２−（（２−エチル−５−（６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１６）
【０８９４】
【化１７０】
2021526123.tif 000186
【０８９５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）、および１１６ａ（１１６ａは、５工程にわたり１１５ｈの調製と同様の様式で１１５ｃと９ａから調製される）（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物１１６（１２０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
実施例１１７：２−（（２−エチル−５−（６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１７）
【０８９７】
【化１７１】
2021526123.tif 000187
【０８９８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１１６ａ（０．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２９．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水（１０ｍＬ×２）とブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色固形物として表題化合物１１７（７０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，５Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
実施例１１８：２−（（２−エチル−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１８）
【０９００】
【化１７２】
2021526123.tif 000188
【０９０１】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を使用して、実施例１１７で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物１１８（０．０３６ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，２Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
実施例１１９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１１９）
【０９０３】
【化１７３】
2021526123.tif 000189
【０９０４】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルニコチンアルデヒド（１１９ｂ）
【０９０５】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（０．８６ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下において−７８℃で連続添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｂ（２０．０ｇ、６０．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
工程２：５−ブロモ−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１９ｃ）
【０９０７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１９ｂ（９０ｍｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（３ｍＬ）を連続添加した。反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｃ（７０ｍｇ、８６．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
工程３：５−ブロモ−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１９ｄ）
【０９０９】
アルゴン下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１９ｃ（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（４．２４ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で連続添加し、次いでヨードエタン（１．３６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として１１９ｄ（０．５０ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
工程４：５−ブロモ−２−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１１９ｅ）
【０９１１】
硫酸（１６ｍＬ）中の１１９ｄ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸（４ｍＬ）を０℃で連続添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｄｆ）
【０９１３】
アルゴン下でトルエン（１５ｍＬ）中の１１９ｅ（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｆ（０．４０ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１９ｇ）
【０９１５】
Ｈ２下でＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中の１１９ｆ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニッケル（０．４０ｇ）を連続添加した。反応混合物を３０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×２０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１９ｈ）
【０９１７】
アルゴン下でトルエン（５ｍＬ）中の１１９ｇ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｅ−１（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｈ（２０ｍｇ、２８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１９ｉ）
【０９１９】
アルゴン下でＴＨＦ（４ｍＬ）中の１１９ｈ（０．４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で連続添加し、次いでヨードエタン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１１９ｉ（０．２２ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
工程９：２−（（２−エチル−６−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリルＴＦＡ塩（１１９ｊ）
【０９２１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１１９ｉ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物を精製することなく次の反応に使用した。
【０９２２】
工程１０：３−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（化合物１１９）
【０９２３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１１９ｊ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１ｄ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流してから濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。次いで、濾液を２０ｍＬの水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物１１９（０．１５ｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，３Ｈ），４．７３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，４Ｈ），２．８０−２．５９（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２４】
実施例１２０：２−（（２−エチル−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２０）
【０９２５】
【化１７４】
2021526123.tif 000190
【０９２６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−エチル−６−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（１２０ａ）
【０９２７】
アルゴン下でトルエン（２０ｍＬ）中の１１９ｅ（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、９ａ（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、１２０ａを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｂ）
【０９２９】
Ｈ２下でＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の中の１２０ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニッケル（０．４０ｇ）を連続添加した。反応混合物を３０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、メタノール（２×２０ｍＬ）で希釈した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｃ）
【０９３１】
アルゴン下でトルエン（５ｍＬ）中の１２０ｂ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｅ−１（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＪｏｈｎＰｈｏｓ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１２０ｃ（２０ｍｇ、２８．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｄ）
【０９３３】
アルゴン下でＴＨＦ（４ｍＬ）中の１２０ｃ（０．４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で連続添加し、次いでヨードエタン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で３時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１２０ｄ（０．２２ｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
工程５：２−（（２−エチル−６−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１２０ｅ）
【０９３５】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１２０ｄ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。黄色の油としての残留物を、精製することなく次の反応に使用した。
【０９３６】
工程６：３−（（２−エチル−６−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（化合物１２０）
【０９３７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１２０ｅ（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機質層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として表題化合物１２０（３４ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｔ，４Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
実施例１２１：（Ｓ）−２−（（２−エチル−６−メチル−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２１）
【０９３９】
【化１７５】
2021526123.tif 000191
【０９４０】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使用して、実施例１２０で言及されるのとほぼ同様の方法により表題化合物を調製することで、淡黄色固形物として化合物１２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｔ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
実施例１２２：２−（（２−エチル−６−メチル−５−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２２）
【０９４２】
【化１７６】
2021526123.tif 000192
【０９４３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）と１２０ｅ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発物をすべて取り除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物１２２（３０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔｄ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
実施例１２５：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２５）
【０９４５】
【化１７７】
2021526123.tif 000193
【０９４６】
工程１：５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾール（１２５ｂ）
【０９４７】
トルエン（１Ｌ）中の１２５ａ（７８．２ｇ、０．３９ｍｏｌ）と酢酸カリウム（３３．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（４４．４ｇ、０．４３ｍｏｌ）を６時間かけて０℃で添加した。次いで、混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）とブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、白色固形物として表題化合物１２５ｂ（６０．２ｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４８】
工程２：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール（１２５ｃ）
【０９４９】
硫酸（５０ｍＬ）中の１２５ｂ（７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸カリウムを１時間かけて０℃で添加した。次いで、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）とブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、茶色固形物として表題化合物１２５Ｃ（６ｇ、７６．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５０】
工程３：５−ブロモ−２−エチル−７−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（１２５ｄ）
【０９５１】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１２５ｃ（８０ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１３．６ｇ、０．５７ｍｏｌ）を氷水で冷却しながら添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（１１８ｇ、０．７６ｍｏｌ）を混合物に添加し、さらに２時間間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機質層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物１２５ｄ（７３．６ｇ、７３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エチル−７−メチル−３−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｅ）
【０９５３】
アルゴン下でトルエン（７０ｍＬ）中の１２５ｄ（７．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（５．９７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、次いでＸＰｈｏｓ（２．３５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１２５ｅ（１．９０ｇ、２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｆ）
【０９５５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液１２５ｅ（１．９０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気において室温で２時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮することで、黄色固形物として１２５ｆ（１．７０ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｇ）
【０９５７】
アルゴン下でトルエン（１２ｍＬ）中の１２５ｆ（１．２０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｅ−１（１．５９ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、次いでＸＰｈｏｓ（０．４８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を連続添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１２５ｇ（０．６８ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０９５８】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−２−エチル−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｈ）
【０９５９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１２５ｇ（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（９３ｍｇ、６０％、２．０当量、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＭｅＩ（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温に暖めた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、次いで生成物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として１２５ｈ（０．６５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０９６０】
工程８：２−（（２−エチル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（１２５ｉ）
【０９６１】
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２５ｈ（０．６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、黄色固形物として１２５ｉ（０．５３ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，８Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６２】
工程９：２−（（２−エチル−５−（４−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−７−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル（化合物１２５）
【０９６３】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１２５ｉ（０．５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン（１Ｄ）（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機質層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機質層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、黄色固形物として化合物１２５（０．１０ｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
実施例Ａ１：生物学的インビトロアッセイ
オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する血漿ホスホジエステラーゼであることから、ＬＰＡ形成を使用してオートタキシン阻害剤の効力を評価する。プールされたヒト血漿における化合物の効力をエクスビボで評価した。
【０９６５】
様々な濃度の化合物を２時間かけて血漿によりインキュベートし、ＬＰＡ１８：２と２０：４の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。研究対象の血漿中のＬＰＡ１８：２または２０：４の濃度を判定するために、ＬＰＡ１８：２または２０：４の１０Ｘ較正標準を、ブチルアルコール中での系列希釈により調製した：２００００、１００００、５０００、２０００、１０００、５００、２００、１００、５０、２０、および１０ｎｇ／ｍＬ。３μＬの較正標準溶液を１．５ｍＬの微量遠心管中の２７．０μＬの血漿に添加することで、１Ｘの較正標準を生成した。３０．０μＬの標準血漿または研究血漿を、１．５ｍＬの微量遠心管に添加した。２００μＬのブチルアルコール（内部統制のために２５．０ｎｇ／ｍＬのＬＰＡ１７：０を含有）を、研究血漿または較正標準を含有する１．５ｍＬの微量遠心管それぞれに添加した。１分間ボルテックスを行い、１０分間１００００ｒｐｍで遠心分離した後、１８０μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、血漿中のＬＰＡ１８：２の濃度を、標準と共にＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して定量化した。簡単に述べると、８μＬの溶液を、移動相Ａ［水中の２０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ（０．１％のＦＡ）］および相Ｂ［水中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ／ＡＣＮ中の０．２％のＦＡ＝５：９５］を伴うＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳを分析するために注入した。ＬＰＡ１８：２に対する質量分析計パラメーターの最適化を、ＬＰＡ１８：２に関してｍ／ｚ  ４３３．２（［Ｍ−Ｈ］−）、ＬＰＡ２０：４に関して４５７．２において脱プロトン化分子により実行し、ＬＰＡ１８：２とＬＰＡ２０：４両方に関するｍ／ｚ  １５２．８での豊富なプロダクトイオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）陰性エレクトロスプレーイオン化モードで量的データを獲得した。
【０９６６】
ＬＰＡ形成の阻害速度を、処置した血漿および未処置の血漿におけるＬＰＡレベルを比較することで判定した。化合物の対応する濃度に対してデータをプロットし、非線形回帰フィッティングを介してＩＣ５０を算出した。
【０９６７】
以下の表は、ＬＰＡ形成の阻害における試験化合物のＩＣ５０（ｎＭ）を列挙している：
【０９６８】
【表２−１】
2021526123.tif 000194
【０９６９】
【表２−２】
2021526123.tif 000195
【０９７０】
【表２−３】
2021526123.tif 000196
【０９７１】
実施例Ａ２：薬物動態学と薬理学の研究
ＳＤラット、ビーグル犬、およびカニクイザルにおける、単回経口投与後の試験化合物の薬物動態および薬動力学を研究した。ＳＤラット（２００−２５０ｇ）をＢｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入し、オスのビーグル犬（６〜９ｋｇ）をＢｅｉｊｉｎｇ  Ｍａｓｈａｌｌから購入した。オスのカニクイザル（３〜５ｋｇ）を、Ｓｕｚｈｏｕ  Ｘｉｓｈａｎ  Ｚｈｏｎｇｋｅ  Ｄｒｕｇｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入した。到着後、動物を７日間、周囲温度、相対湿度３４〜６８％、および１２時間毎の明暗周期を保たれる個々のケージに順応させた。投与の直前、水を自由に飲めることを除き、ラットを一晩絶食させた。経口胃管栄養により０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）中の１０ｍＬ／ｋｇの製剤化化合物を動物に与え、投与の４時間後に餌を与えた。指定の時点（投与前、投与の０．５、１、３、６、９、１２、２４時間後）に動物を手で押さえ、採血した。約１２０μＬの血液を、眼窩静脈叢を介してＫ２ＥＤＴＡ管へと集めた。血液サンプルを４℃で１０分間、５０００ｒｐｍで遠心分離し、血漿サンプルを得た。
【０９７２】
血漿サンプル中の化合物濃度を判定するために、化合物の１０Ｘの較正標準を、ＤＭＳＯの系列希釈により調製した：２００００、１００００、５０００、２０００、１０００、５００、２００、１００、５０、２０、および１０ｎｇ／ｍＬ。３μＬの較正標準溶液を１．５ｍＬの微量遠心管中の２７．０μＬの血漿に添加することで、１Ｘの較正標準を生成した。３０．０μＬの標準血漿または研究血漿を、１．５ｍＬの微量遠心管の中で２００μＬのアセトニトリル（内部統制のために５ｎｇ／ｍＬのベラパミルを含有）と混合した。１分間ボルテックスを行い、１０分間１００００ｒｐｍで遠心分離した後、１８０μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、血漿中の化合物濃度を、標準と共にＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して定量化した。簡単に述べると、１μＬの溶液を、移動相Ａ［５ｍＭのＮＨ４Ａｃ（０．１％のＦＡ）］および位相Ｂ［メタノール（０．１％のＦＡ）］を伴うＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。化合物に対する質量分析計パラメーターの最適化を、１０μＬ／分の流れでイオン源において直接、水／メタノール（１／１、ｖ／ｖ）中の１μｇ／ｍＬで希釈された標準を注入することにより、実行した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）陽性ＡＰＣＩモードで量的データを獲得した。
【０９７３】
オートタキシンは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する分泌ホスホジエステラーゼであることから、ＬＰＡ１８：２形成を使用してオートタキシン阻害剤の効能を評価する。それゆえ、薬物投与に応じたＬＰＡ１８：２の形成を各時点で分析することで、試験化合物の薬動力学を評価した。研究対象の血漿中のＬＰＡ１８：２の濃度を判定するために、ＬＰＡ１８：２の１０Ｘ較正標準を、ブチルアルコール中での系列希釈により調製した：２００００、１００００、５０００、２０００、１０００、５００、２００、１００、５０、２０、および１０ｎｇ／ｍＬ。３μＬの較正標準溶液を１．５ｍＬの微量遠心管中の２７．０μＬの血漿に添加することで、１Ｘの較正標準を生成した。３０．０μＬの標準血漿または研究血漿を、１．５ｍＬの微量遠心管に添加した。２００μＬのブチルアルコール（内部統制のために２５．０ｎｇ／ｍＬのＬＰＡ１７：０を含有）を、研究血漿または較正標準を含有する１．５ｍＬの微量遠心管それぞれに添加した。１分間ボルテックスを行い、１０分間１００００ｒｐｍで遠心分離した後、１８０μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、血漿中のＬＰＡ１８：２の濃度を、標準と共にＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して定量化した。簡単に述べると、８μＬの溶液を、移動相Ａ［水中の２０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ（０．１％のＦＡ）］および相Ｂ［水中の５ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ／ＡＣＮ中の０．２％のＦＡ＝５：９５］を伴うＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳを分析するために注入した。ＬＰＡ１８：２に対する質量分析計パラメーターの最適化を、１０μＬ／分の流れでイオン源において直接、ブチルアルコール中の１μｇ／ｍＬで希釈された標準を注入することにより、実行した。ＬＰＡ１８：２に関するｍ／ｚ４３３．２（［Ｍ−Ｈ］−）での脱プロトン化分子イオン、およびＬＰＡ１８：２に関するｍ／ｚ１５２．８の豊富なプロダクトイオンを得た。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）陰性エレクトロスプレ−イオン化モードで量的データを獲得した。
【０９７４】
化合物の対応する濃度に対してＬＰＡ１８：２阻害のパーセンテージをプロットし、非線形回帰フィッティングを介してＩＣ５０を算出した。
【０９７５】
以下の表１は、ＳＤラットにおける試験化合物の薬物動態および薬力学のパラメーターを列挙している。
【０９７６】
【表３】
2021526123.tif 000197
【０９７７】
以下の表２は、ビーグル犬における試験化合物の薬物動態および薬力学のパラメーターを列挙している。
【０９７８】
【表４】
2021526123.tif 000198
【０９７９】
以下の表３は、カニクイザルにおける試験化合物の薬物動態および薬力学のパラメーターを列挙している。
【０９８０】
【表５】
2021526123.tif 000199
【０９８１】
実施例Ａ３：ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ阻害。
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して、ＣＹＰ阻害について試験化合物を評価した。試験化合物を１：３で系列希釈し、５０μＭで出発することで、７つの異なる濃度を生成した。ＨＬＭを用いた希釈試験化合物のインキュベーション後、フェナセチン（１０μＭ）、アモジアキン（２μＭ）、ジクロフェナク（５μＭ）、ｓ−メフェニトイン（３０μＭ）、デキストロメトルファン（５μＭ）、およびミダゾラム（２μＭ）で構成される基質カクテルを添加して、ＣＹＰ  １Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４に対する残りのＣＹＰ活性を確認した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して既知のＣＹＰ基質の代謝産物個々のピーク面積を検出することにより、ＣＹＰ活性を測定した、試験化合物の各最終濃度におけるＣＹＰの阻害のパーセンテージを算出し、そこから、ＩＣ５０を適合させ、阻害の可能性を表した。
【０９８２】
【表６】
2021526123.tif 000200
【０９８３】
実施例Ａ４：ヒト、ラット、マウス、イヌ、およびサルの肝臓ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性（半減時間）
ヒト、ラット、マウス、イヌ、およびカニクイザルの肝臓ミクロソームにおける代謝安定性を調べた。化合物（１μＭ）を、５つの種の各々から得た希釈肝臓ミクロソームと混合し、ＨＰＬＣ  ＭＳ／ＭＳの分析用に０、５、１０、２０、３０、および６０分にて小さなアリコートを得た。固有クリアランスと半減期を算出した。
【０９８４】
【表７】
2021526123.tif 000201
【０９８５】
実施例Ａ５：ヒト肝細胞における試験化合物の代謝安定性（半減時間）
凍結保存したヒト肝細胞における代謝安定性を調べた。化合物（１μＭ）を５０万／ｍＬにおいてヒト肝細胞と混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に０、１５、３０、６０、および９０分にて小さなアリコートを得た。固有クリアランスと半減時間を算出した。
【０９８６】
【表８】
2021526123.tif 000202
【０９８７】
実施例Ａ６：特発性肺線維症を抱える被験体の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の効果と安全性を評価するための、無作為化、二重盲検、平衡群、プラセボ対照の多施設研究
この研究の主な目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が一般的に肺機能やＩＰＦ疾患に対してどのように作用するのかを確かめることである。この研究により、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がどのくらい許容されるのかも調べる。
・研究タイプ：介入性（臨床試験）
・割り当て：無作為化
・介在モデル：平行な割付
・遮蔽：４重（参加者、医療提供者、調査者、結果の評価者）
・主目的：処置
【０９８８】
【表９】
2021526123.tif 000203
【０９８９】
評価項目
主要評価項目：
ｍＬにおける強制肺活量（ＦＶＣ）の低下率。［時間枠：ベースラインから５２週目まで］
【０９９０】
ＦＶＣの低下率により評価されるような、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を抱える被験体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の効果を、プラセボと比較して評価する。
【０９９１】
副次的評価項目：
予測された強制肺活量（％ＦＶＣ）または総死亡率の割合における≧１０％の絶対的低下の最初の発生の複合エンドポイントとして定義された、疾患進行。［時間枠：５２週目］
【０９９２】
ＦＶＣまたは総死亡率の低下として定義された疾患進行に対する、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を抱える被験体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の影響を、プラセボと比較して評価する。
【０９９３】
呼吸器疾患による最初の入院から、研究終了までの時間［時間枠：スクリーニングから研究完了まで、最低５２週間］
【０９９４】
研究終了までの呼吸器疾患による入院に対する、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を抱える被験体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の影響を、プラセボと比較して評価する。Ｓｔ．  Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒ（ＳＧＲＱ）合計スコアにおける、ベースラインからの変化。［時間枠：５２週目］
【０９９５】
生活の質における変化（ＳＧＲＱ合計スコアにより測定）に対する、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を抱える被験体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の影響を、プラセボと比較して評価する。ＳＧＲＱは、３つのドメイン（症状、活動、影響）に分かれた５０項目のアンケートである。すべてのドメインスコアおよび合計スコアが０〜１００に及ぶようにスコアを重み付けする。スコアが高くなるほど、健康関連の生活の質は低くなる。
適格基準
・研究資格のある年齢：４０歳以上（成人、高齢者）
・研究資格のある性別：男女両方
・健康なボランティアの受け入れ：無し
【０９９６】
基準
包含基準：
・インフォームドコンセント書類（ＩＣＦ）への署名日付で４０歳以上の男女。
・診断時点で米国胸部学会（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）／日本呼吸器学会（ＪＲＳ）／ラテンアメリカ胸部学会（ＡＬＡＴ）の適用可能なガイドラインに従い、スクリーニング訪問前５年以内にＩＰＦと診断されている。
・スクリーニング前１２か月以内に、および、ＨＲＣＴのみ（肺生検（ＬＢ）が利用不能な場合）、またはＨＲＣＴとＬＢの両方（どちらの状況でも異なる基準を適用する）に基づいた中央判定によるＩＰＦ診断の最小要件に従い、胸部の高分解能ＣＴ（ＨＲＣＴ）を受けたことがある。スクリーニングの１２か月より前に評価可能なＨＲＣＴが利用不能な場合、過去のＨＲＣＴと同じ要件に従い、スクリーニング時にＨＲＣＴを行うことで適格性を判断することができる。
・スクリーニング前に少なくとも２か月間、およびスクリーニング中に安定した投与量のピルフェニドンまたはニンテダニブのいずれかとして、あるいはピルフェニドンまたはニンテダニブのどちらでもない（任意の理由による）と定義される、ＩＰＦの処置に対する業界治療基準を受けた被験体。安定した投与量を、前記２か月間にわたり被験体が許容する最高投与量として定義する。
・繊維症の変化の範囲が、直近のＨＲＣＴスキャン時の気腫の範囲より大きい（調査者が判定）。
・スクリーニング期間中に以下の基準すべてを満たしている：ＦＶＣが正常予測値の４５％以上、１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）／ＦＶＣが０．７以上、Ｈｂに対して補正された一酸化炭素（ＤＬＣＯ）の肺拡散能力が正常予測値の３０％以上。
・調査者の見解において、評価した最小平均余命が、非ＩＰＦ関連疾患では少なくとも３０か月。
・子供を持つ予定のある男性および女性の被験体は、治験薬（ＩＭＰ）の１回目の投与時点（男性が対象）またはＩＣＦの署名時点（女性が対象）から、研究中、および、ＩＭＰの最終投与の９０日目（男性）または３０日目（女性）まで、高度に有効な避妊／予防薬曝露手段の使用に同意すること。
・１回目のスクリーニング訪問時に６分の歩行検査（６ＭＷＴ）中に少なくとも１５０メートル歩くことができる；ただし、６ＭＷＴの実行への禁忌がない、または、試験中に被験体を転倒のリスクにさらす条件がない（調査者の判断）。杖の使用は認められるが、乳母車の使用はどの条件でも認められていない。２回目の訪問時に、酸素滴定試験のために、安静時酸素飽和度（ＳｐＯ２）は、最大６ＬのＯ２／分で８８％以上であるのが好ましい。歩行中、ＳｐＯ２は、６ＬのＯ２／分では８３％以上、または、０、２、４ＬのＯ２／分では８８％以上であるのが好ましい。
【０９９７】
除外基準：
・過去５年以内に悪性病変を患ったことがある（子宮頚部の上皮内癌、再発の所見なしに処置されている皮膚基底細胞癌、積極的監視または経過観察により医学的に管理されている前立腺癌、完全に切除された場合の皮膚の有棘細胞癌、および非浸潤性乳がんを除く）。
・スクリーニング前６か月以内、および／またはスクリーニング期間中に急性ＩＰＦが悪化。急性ＩＰＦの悪化の定義は、以下のとおりである：以前に、または同時にＩＰＦが診断されている；急性悪化、または呼吸困難の進行が、典型的に１か月未満持続；コンピューター断層撮影画像に、新たな両側性スリガラス様陰影、および／または、通常型間質性肺炎パターンに一致するバックグラウンドパターンに重ねたコンソリデーション、および心不全または体液過剰により完全には説明されない劣化がある。
・スクリーニング前４週間以内、および／またはスクリーニング期間中に、抗生物質を必要とする下気道感染症がある。
・既知の原疾患（例えば、サルコイドーシスおよびアミロイドーシス）、曝露（例えば、放射線、シリカ、アスベスト、および石炭末）、または薬物（例えば塩酸アミオダロン）に関連する、間質性肺疾患がある。
・重度の肺高血圧症と診断されている（調査者の判断）。
・スクリーニング前６か月以内、またはスクリーニング期間中に、不安定な心血管疾患や肺疾患（ＩＰＦを除く）などの疾患を抱えている（例えば急性冠動脈疾患、心不全、脳卒中）。
・スクリーニング前３か月以内、またはスクリーニング中に胃穿孔を受けたことがある、および／または、スクリーニング前３か月以内、またはスクリーニング中に大きな手術を受けたことがある、または、研究期間中に大きな手術を予定している。
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および／または上限値（ＵＬＮ）の１．５倍以上の総ビリルビン、および／またはＵＬＮの３倍以上のγグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）として定義される、スクリーニング時に中程度から重度の肝臓機能障害（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのＢまたはＣ）および／または異常肝機能検査（ＬＦＴ）がある。異常なＬＦＴに対して再試験は１回可能である。
・推定クレアチニンクリアランスとして定義された異常腎機能が、３０ｍＬ／分未満のＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ計算（ＣＣｒ）に従い算出されている。再試験は１回可能である。
・スクリーニング前４週間以内、およびスクリーニング期間中に以下の治療薬のいずれかを使用、または、研究中にそれらの使用予定がある：１０ｍｇ／日以上の安定投与量における、ワルファリン、イマチニブ、アンブリセンタン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、ボセンタン、メトトレキサート、シルデナフィル（時折の使用を除く）、プレドニゾン。
【０９９８】
実施例Ａ７：強皮症を抱える被験体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の効果、安全性、耐容性を評価するための、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の多施設研究
研究の主目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、強皮症の影響を受けた皮膚や他の領域の処置を（治療標準と共に）補助するかどうかを確かめることである。
研究設計
・研究タイプ：介入性（臨床試験）
・割り当て：無作為化
・介在モデル：平行な割付
・遮蔽：４重（参加者、医療提供者、調査者、結果の評価者）
・主な目的：処置
【０９９９】
【表１０】
2021526123.tif 000204
【１０００】
評価項目
主要評価項目：
２４週間にわたる、改変ロドナン皮膚厚スコア（ｍＲＳＳ）におけるベースラインからの変化［時間枠：スクリーニング時から２４週目まで］
【１００１】
全身性硬化症を抱える被験体の処置に対する、２４週間にわたりｍＲＳＳにより評価されるような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の効果を、プラセボと比較して評価する。１７の部位のｍＲＳＳを使用する。各身体部位を、０（未関与）〜３（重度の肥厚）の尺度で皮膚の厚みに対して評価し、最高スコアは５１である。
【１００２】
副次的評価項目：
ＣＴＣＡＥバージョン５．０により評価されるような、２４週間にわたる有害事象（ＡＥ）を抱える参加者の数。［時間枠：スクリーニング時から２４週目まで］
【１００３】
強皮症を抱える被験体の処置における、２４週間にわたる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の安全性および耐容性を、プラセボと比較して評価する。
適格基準
・研究資格のある年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
・研究資格のある性別：男女両方
・健康なボランティアの受け入れ：無し
【１００４】
基準
包含基準：
・あらゆるスクリーニング評価の前に、プロトコル要件に遵守し、かつ、医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）／治験審査委員会（ＩＲＢ）が承認するようなインフォームドコンセント書類（ＩＣＦ）に署名することができ、かつその意思がある。
・びまん皮膚硬化型（ＬｅＲｏｙ基準に従う）であり、かつレイノー現象以外の第１の全身性硬化症の徴候が現れてから５年以下の全身性硬化症に関する、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）／ＥＵＬＡＲ２０１３の診断基準を満たす、同意時点で１８歳以上の男性および女性の被験体。
・スクリーニング時点でｍＲＳＳが１０より上。
・以下により定義されるような進行中の疾患がスクリーニング時点で存在する：スクリーニング前６か月以内に行ったｍＲＳＳ評価に対して、スクリーニング時点で測定したｍＲＳＳにより評価されるような皮膚肥厚の悪化（２以上のｍＲＳＳ点）、医師の記録により文書化されるようなスクリーニング前６か月以内の皮膚浸潤の新たな領域、スクリーニング前２年以内でのレイノー現象以外の症状や徴候を伴う新たな全身性硬化症の発生、または（動きが活発な手指屈筋または伸筋、手首屈筋または伸筋、肘頭粘膜嚢、肩、膝、足首前部または後部において触診される）１以上の腱摩擦音。
・被験体は、プロトコルに記載されるような前治療と併用療法に対する制約を遵守することができ、かつその意思がなければならない。
・出産予定のある女性被験体は、スクリーニング時点で血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・出産予定のある女性被験体、またはその女性被験体をパートナーに持つ男性被験体は、治験薬（ＩＭＰ）の１回目の投与前、臨床研究中、および、男性被験体ではＩＭＰを最後に投与してから少なくとも９０日間、そして女性被験体ではＩＭＰを最後に投与してから少なくとも３０日間、プロトコルにおいて記載される避妊方法を遵守する意思がなければならない。
・スクリーニング時点で肥満度指数（ＢＭＩ）が１８−３５ｋｇ／ｍ２。
・病歴、身体検査、バイタルサイン、１２誘導心電図、および空腹時臨床検査室安全性試験の結果に基づき、調査者により健康であると判断されている。臨床検査室安全性試験結果は基準範囲内になければならず、または、基準範囲外にある試験結果は、調査者の見解において非臨床的に有意であると考慮される必要がある。
【１００５】
除外基準：
・入院が必要なアナフィラキシーなど、ＩＭＰ成分に対する既知の過敏症、または、調査者により判断されるような任意の薬物に対する有意なアレルギー反応がある。
・授乳中の女性、または、妊娠または授乳予定の被験体。
・免疫抑制性疾病（例えば、先天性や後天性のヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］感染症）の病歴がある、または現在それを患っている。
・Ｂ型肝炎（表面抗原）またはＣ型肝炎（抗体）に対して血清が陽性である、または、何らかの原因による肝炎を患ったことがある。Ａ型肝炎では、スクリーニング前１２週間以内に感染症の病歴がある。ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２（抗体）に対して血清が陽性である。
・過去５年以内に悪性病変を患った履歴がある（子宮頚部の上皮内癌、再発の所見なしに処置されている皮膚基底細胞癌、積極的監視または経過観察により医学的に管理されている前立腺癌、および完全に切除された場合の皮膚の有棘細胞癌を除く）。
・調律または伝導、４５０ｍｓ未満のＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）を使用して心拍数に対し補正されたＱＴ間隔、または既知の遺伝性ＱＴ延長症候群のスクリーニング時点で、臨床的に有意な異常がＥＣＧにて検出されている。
・ベースライン訪問前６か月以内に、不安定な心血管疾患や肺疾患などの疾患（全身性硬化症関連の疾患を除く）がある（例えば冠動脈性心疾患、心不全、脳卒中）。
・ベースライン訪問前６か月以内に予測値の４５％以下である強制肺活量（ＦＶＣ）を伴う、重篤な肺疾患がある。
・結核を含む、慢性または進行中の活発な感染症がある（ベースライン訪問前の４週間内に、入院または全身療法が必要となる）。
・スクリーニング時点の異常肝機能検査（ＬＦＴ）が、上限値（ＵＬＮ）の２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ビリルビン、および／またはアルカリホスファターゼとして定義される。再試験は１回可能である。
【１００６】
実施例Ｂ：医薬組成物
実施例Ｂ１：非経口組成物
注射による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物の水溶性の塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶かし、次いで０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合させる。注入による投与に適した投与ユニットの形態に混合物を組み込む。
【１００７】
実施例Ｂ２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。経口投与に適した、例えばハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに混合物を組み込む。
【１００８】
実施例Ｂ３：舌下（ハードロゼンジ）組成物
ハードロゼンジなどの頬側送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物１００ｍｇを、粉糖４２０ｍｇ、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、およびミント抽出物０．４２ｍＬと混合する。混合物をやさしく混ぜ合わせ、型にそそぐことで、頬側投与に適した錠剤を形成する。
【１００９】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、単に説明を目的とするものであり、いくつかの実施形態においては、様々な修正や変更が、本開示の範囲、および添付の請求項の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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