(57)【要約】本文書は、式（Ｉ）の化合物、【化１】2021515765.tif 000129またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄは、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、生理学的条件下で加水分解を受けて細胞毒性または化学療法化合物を放出し、癌および他の疾患の治療に有用である。【選択図】なし
2021515765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021515765.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
前記抗体部分が、
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択され、
前記脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化２】
2021515765.tif 000110
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2021515765.tif 000111
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各脂肪族部分が、独立して、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキレン、任意に置換されたＣ１−３アルキレン−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキレンから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化４】
2021515765.tif 000112
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
式中、Ｒ１またはＲ２の一方が、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−で置換され、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記抗体部分が、抗体または抗体断片を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記細胞毒性化合物が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤の群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、エステラーゼ、特異的または非特異的ペプチダーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシダーゼ、ヒドロラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、およびトランスアミナーゼからなる群から選択される酵素（例えば、細胞内酵素）によって切断可能である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシド、ヒドロラーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素（例えば、細胞内酵素）によって切断可能である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、酸性ｐＨにおいて非酵素的に切断可能である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、アシル基、Ｏ−メチル−アシル基、メチルアジド基、糖残基、保護されたアセタール、または炭酸エステルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、レダクターゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、Ｏであり、Ｅが、以下の式の基である、請求項９に記載の化合物。
【化５】
2021515765.tif 000113
【請求項１１】
Ｅが、生体チオールによって切断可能であるジチオ基を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅが、グルタチオンによって切断可能である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅが、以下の式のうちのいずれか１つの基であり、
【化６】
2021515765.tif 000114
式中、ＲＥが、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、Ｏであり、Ｅが、以下の式の基である、請求項１３に記載の化合物。
【化７】
2021515765.tif 000115
【請求項１５】
Ｅが、グリコシドヒドロラーゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅが、グルコース、ガラクトース、マンノース、およびグルクロン酸から選択される糖の残基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅが、細胞内エステラーゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅが、アシル基、炭酸エステル、およびＯ−メチル−アシルエステルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｅが、アシル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｅが、アセタール、オルト−エステル、および置換トリフェニルメチルエーテルから選択される基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが、テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、１，５−ジカルボ−メトキシペンタニル、メトキシイソプロピルアセタール、メトキシシクロヘキセニルアセタール、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、およびピクシルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
切断可能な部分Ｅが、式（ＬＥ）の基を使用してＡに結合しており、
【化８】
2021515765.tif 000116
式中、ａが、Ａへの結合点を示し、ｂが、Ｅへの結合点を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、水素である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル環を形成する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｃ３−７シクロアルキル環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記４〜７員の脂肪族複素環式環が、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、リボヌクレオシドのリボース環系を形成する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の式のリボース環系を形成し、
【化９】
2021515765.tif 000117
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−、および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記核酸塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、ならびに他の天然および非天然の核酸塩基からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記核酸塩基が、５−メチルシトシン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、イノシン、７−メチルグアノシン、ヒポキサンチン、およびキサンチンからなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
前記核酸塩基が、蛍光基を含む、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
前記核酸塩基が、ポリマーまたは置換ポリマー（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−で置換されたポリマー）を含む、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の式のリボース環系を形成し、
【化１０】
2021515765.tif 000118
式中、前記ポリマーが、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−で任意に置換される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが、Ｏである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、ＮＲ３である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記４〜７員の脂肪族複素環式環が、以下からなる群から選択され、
【化１１】
2021515765.tif 000119
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、ＮＨである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、および以下の式の基から選択され、
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
ｍが、１〜１０の整数である、請求項２〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記脂肪族部分が、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、および以下の式の基から選択され、
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
ｍが、１〜１０の整数である、請求項１および請求項３〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記脂肪族部分が、式：−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
各Ｌが、独立して、ヘテロシクロアキレンまたはヘテロアリーレンを含む連結基である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
各Ｌが、スクシンイミドまたはトリアゾールを含む連結基である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌが、以下の式のいずれか１つの連結基であり、
【化１２】
2021515765.tif 000120
式中、
【化１３】
2021515765.tif 000121
が、前記ポリマーまたは前記ＣＨ２基への連結基の結合点を示す、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記連結基Ｌが、以下の式の連結基であり、
【化１４】
2021515765.tif 000122
式中、
【化１５】
2021515765.tif 000123
が、前記ポリマーまたは前記ＣＨ２基への連結基の結合点を示す、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記連結基Ｌが、式（Ｌ１）の基を含み、
【化１６】
2021515765.tif 000124
式中、環Ｃが、任意に置換されたＣ８−１６シクロアルキルおよび任意に置換された８〜１６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【化１７】
2021515765.tif 000125
が、前記ポリマーまたは前記ＣＨ２基への連結基の結合点を示す、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記式（Ｌ１）の基が、以下の式のうちのいずれか１つから選択される、請求項５０に記載の化合物。
【化１８】
2021515765.tif 000126
【請求項５２】
ｍが、１〜６の整数である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが、１〜４の整数である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記脂肪族部分が、ポリマーである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５５】
前記ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ポリマーが、ポリエチレングリコールである、請求項２〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記ポリエチレングリコールが、直鎖状である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記ポリエチレングリコールが、分岐状である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
前記脂肪族部分が、ＲＰである、請求項２〜５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
ＲＰが、イソプロピルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ＲＰが、シアノエチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＰが、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択される、請求項５９に記載の化合物。
【化１９】
2021515765.tif 000127
【請求項６４】
Ｚ１が、Ｓであり、ＭＡが、式（ａ）の自壊性基であり、
【化２０】
2021515765.tif 000128
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項６７】
治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月９日に出願された米国特許出願第６２／６４０，７３３号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本文書は、標的抗体に直接的または間接的に結合した細胞毒性または化学療法化合物のコンジュゲートに関し、細胞毒性または化学療法化合物は、コンジュゲートからインビボで放出され得る。このようなコンジュゲートは、本明細書では「放出可能な抗体コンジュゲート」と呼ばれる。本文書は、このような放出可能な抗体コンジュゲートを作製および使用するための方法および材料をさらに含む。
【背景技術】
【０００３】
抗体薬物コンジュゲートまたはＡＤＣは、標的治療（例えば、癌の治療のための）として設計された重要な種類の非常に強力なバイオ医薬品である。例えば、化学療法とは異なり、ＡＤＣは、癌細胞のみを標的にして死滅させ、健康な細胞を節約することを目的としている。ＡＤＣは、生物学的に活性な分子（例えば、細胞毒性（抗癌）ペイロードまたは薬物）に連結された抗体で構成される複雑な分子である。
【発明の概要】
【０００４】
抗体（例えば、モノクローナル抗体または抗体断片）に間接的に（例えば、連結部分、例えば脂肪族ポリマーを介して）結合した細胞毒性または化学療法化合物のコンジュゲートが、本明細書に提供され、細胞毒性または化学療法化合物は、コンジュゲートからインビボで放出され得る。このようなコンジュゲートは、本明細書では「放出可能な抗体コンジュゲート」と呼ばれる。本文書は、このような放出可能な抗体コンジュゲートを作製および使用するための方法および材料をさらに含む。
【０００５】
本明細書で提供される放出可能な抗体コンジュゲートは、リボヌクレオシドの３’ホスホトリエステル基が遊離ビシナル２’ヒドロキシル／アミノ部分の存在下で不安定であり、３’ホスホトリエステル基で２’ヒドロキシル／アミノ基部分の分子内求核攻撃後に分解し得るという発見に基づいている。その後の分解反応は、攻撃している求核試薬およびリン原子の配置によって制御され、リボ構造は、最も反応性が高い種であり、類似体アラビノ配置は、実際には非反応であると考えられる。本明細書で提供されるコンジュゲートは、細胞毒性または化学療法化合物上の以前から存在するリンカーおよび標的抗体の痕跡がほとんどないか全くない、抗体含有コンジュゲートからの細胞毒性または化学療法化合物の放出を有利に提供する。同一物が他の標的親和性化合物に対して真である。このような例の１つを、スキーム１に以下のとおりに示す。
【化１】
2021515765.tif 000003
【０００６】
この例では、トリガー部分であるＥ基の切断により、環状ホスホトリエステル、キノンメチド、二酸化炭素（ＣＯ２）、および細胞毒性または化学療法化合物の形成をもたらすリン原子上の遊離ヒドロキシルの求核攻撃をもたらす。環状ホスホトリエステルは、生理学的ｐＨでさらに加水分解して、５員環の開環および両方の異性体ホスホジエステルの形成をもたらし得る。キノンメチドはまた、生理学的ｐＨでさらに加水分解（例えば、水と反応）して、４−（ヒドロキシメチル）−フェノールを形成し得る。
【０００７】
このようなシステムは、代替の抗体を標的としたコンジュゲートに勝るいくつかの利点を提供する。例えば、このシステムは、変更可能であり、切断は、上で例示したように、トリガー部分「Ｅ」の同一性に基づいて変更することができる。例えば、Ｅは、酵素に不安定な基、酸に不安定な官能基を含み得るか、または還元時に切断可能であり、ジチオール含有官能基であり得る。さらに、Ｅ基は、抗体に直接結合されていないため、任意のＥ部分の基本（非誘導体化）形態が本明細書に記載されるコンジュゲートに付加することができるため、各コンジュゲートに対して各Ｅを大幅に変更する必要性が回避される。加えて、非置換トリガー群の使用は、インビボでの遊離の生物学的に活性な分子のプロドラッグの分解および遊離の動態をよりよく制御する可能性を示す。最後に、本明細書で提供される放出可能な抗体コンジュゲートは、実質的な合成の自由を示す。例えば、上記のスキーム１を見ると、リンカー部分の３’ヒドロキシルへのホスホトリエステルの導入に加えて、２’ヒドロキシルへの選択的に導入されたＥ部分を持つ必要はない。実際、反対の配置は同様に機能し、両方の位置異性体が、単独でまたは組み合わせて、放出可能な抗体コンジュゲートとして適切かつ有用である。
【０００８】
本明細書に記載の化学的方法は、トリガーＥの加水分解および求核試薬Ａの遊離に応答して、薬物を選択的かつ完全に放出させることができるが、この方法では、抗体部分の結合の位置に関してある程度の選択の自由が残される。例えば、以下の構造では、抗体部分は、矢印で示される任意の位置に配置することができる。
【化２】
2021515765.tif 000004
【０００９】
これらの位置の各々には独自の利点があり、それらの実際的な例示が本明細書に示される。
【００１０】
第１の一般的な態様では、本文書は、式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2021515765.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
抗体部分が、
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択され、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化４】
2021515765.tif 000006
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第２の一般的な態様では、本文書は、式（ＩＩ）の化合物、
【化５】
2021515765.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキレン、任意に置換されたＣ１−３アルキレン−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキレンから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化６】
2021515765.tif 000008
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
式中、Ｒ１またはＲ２の１つは、リンカー（Ｌ）を介して直接的または間接的に、抗体、抗体断片、ならびに
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択される抗体部分で置換されており、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第３の一般的な態様では、本文書は、本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１２】
第４の一般的な態様では、本文書は、治療を必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本出願が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本出願で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で知られている他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、およびその他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
【００１４】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ヒトおよび動物に投与されるべきタンパク質薬物を含む、薬物の特性を設計する場合（Ｓ．Ｂ．ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ  ｔｏ  ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１：２４７４−２４９５，２０１６．、Ｍ．Ｃ．Ｍａｎｎｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７：５４４−５７５，２０１０）、ある特定の主要な特性には、以下のうちの１つ以上が含まれる。
１．特定の標的部位に結合する能力
２．有効量で循環に適度に溶解する
３．効果的な標的化および投与を可能にする循環半減期を示す。これは、しばしば、糸球体濾過または肝臓クリアランスの減少による半減期の延長に関連している。
４．それらの有効性を低下させるような方法で、循環において酵素的またはそうでなければ化学的に変更されない。
５．製剤、送達、および循環において物理的に（構造的に）安定している。
６．無効化、ならびに様々な合併症を引き起こし得る、循環で凝集しない。
７．急性または慢性の使用下では免疫原性はない。
【００１６】
上記を達成するための多くのアプローチがあるが、これらのアプローチは、（Ｉ）薬物の化学的変化を伴う方法、または（ＩＩ）薬物の投与方法の変化を伴う方法に分類される傾向がある。タイプＩの方法には、水溶性を高めるためにヒドロキシル基を追加すること、ならびにサイズを大きくする（および糸球体濾過を減らす）だけでなく、溶解性を高めるために親水性ポリマーによる薬物の修飾が含まれ得る。タイプＩＩの方法には、水溶性リポソーム薬物担体などの薬物送達ビヒクルでのドキソルビシンなどの水に溶けにくい薬物を投与すること、または薬物がゆっくりと循環に拡散する高分子ヒドロゲル担体において薬物を皮下送達することを含み得る（ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｍａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｋｕｍａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ  ７５：１−１８，２０１０）。
【００１７】
低分子量薬物またはタンパク質薬物の血清半減期を延長する最も一般的な方法の１つは、ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧなどの親水性ポリマーによるそれらの修飾によるものである。現在、ＦＤＡ／ＥＭＡ承認済みの約１７の「ペグ化」が登録された医薬品がある（例えば、Ａｄａｇｅｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、ＰＥＧｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｓｏｍａｖｅｒｔ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、Ｍｉｒｃｅｒａ（登録商標）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、Ｋｒｙｓｔｅｘｘａ（登録商標）、Ｌｏｎｇｕｅｘ（登録商標）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（登録商標）、Ａｄｙｎｏｖａｔｅ（登録商標）、Ｒｅｂｉｎｙｎ（登録商標）、Ｊｉｖｉ（登録商標）、Ｃａｌａｓｐａｒｇａｓｅ（登録商標）、Ｍｏｖａｎｔｉｋ（登録商標）、Ｏｍｏｎｔｙｓ（登録商標））（ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎら）。ＰＥＧの親水性、生体適合性の性質により、低分子量薬物またはタンパク質に共有結合すると、ＰＥＧが豊富な表面層で効果的にコーティングされ（Ｃ．Ｊ．Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  Ｒａｄｉｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ＰＥＧｙｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，１５：１３０４−１３１３，２００４）、その柔軟性により、分子は依然として標的に結合することができるが、上記の望ましい特性のすべてを潜在的に強化する（Ｃ．Ｊ．Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，ＰＥＧ−ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６１：９２４−９３９，２００６，Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，２００４、ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．）。
【００１８】
ＰＥＧまたは他の親水性ポリマー（本明細書では集合的にペグ化と呼ばれる）での低分子量薬物またはバイオ医薬品の修飾は、抗体薬物コンジュゲートを含む複雑な医薬品の製造に大きな柔軟性を提供する。この理由の１つは、ＰＥＧおよび多くの関連ポリマーが有機溶液および水溶液の両方に可溶であることである。疎水性薬物またはタンパク質の修飾は、有機溶液中で行うことができ、ポリマー修飾薬物は、例えば、標的タンパク質またはリガンドにカップリングするか、または水溶液中でさらに精製することができる。水溶液ベースの精製は、通常、費用がかからず、操作がより安全で、より環境に優しく、複雑なプロセスラインを必要としない。
【００１９】
ペグまたは他の親水性ポリマー（本明細書では集合的にペグ化と呼ばれる）での低分子量薬物またはバイオ医薬品の修飾は、いくつかの課題が伴う。まず、通常は、既に精製された物質に対してペグ化が行われる。例えば、年間売上高が１０億ドルを超える多くのポリマー修飾バイオ医薬品（例えば、ペグイントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ、Ｎｅｕｌａｓｔａ）は、既に証明済みのバイオ医薬品のペグ化された強化血清半減期バージョンである。化学的に明確な製品を得るために、通常、このようなペグバイオ医薬品は、１つのアミノ酸部位（例えば、カルボキシル末端基またはアミノ末端基、リジンアミノ酸残基の遊離アミノ基、またはシステインスルフヒドリル基）で修飾される。得られる反応生成物混合物は、モノペグ化薬物生成物、マルチペグ化実体、未修飾の天然薬物またはタンパク質のそれぞれ３分の１を含み得る。その結果、機能的な薬物生成物の量は、出発物質の３分の１に（モル比で）減少し、反応生成物混合物から精製する必要があり、これは精製、品質管理などに関連するコストを追加しながら収率をさらに低下させる。問題をより困難にするために、モノペグ化薬物生成物の混合物は、異なる「ペグマー」が異なる薬物動態特性を示し得るいわゆるペグマー混合物をもたらす同じ部位でペグ化され得ない。後者は、反応条件が高度に制御され、再現可能である場合に許容される（Ｃ．Ｊ．Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，ＰＥＧ−ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６１：９２４−９３９，２００６）。ペグ化の利点の価値は、多数の承認されたペグ化薬物によって証明されるように、ペグ化に関連する課題は、多くの場合、利点によって経済的または医学的に圧倒されることである。しかしながら、上記のペグ化の課題は、依然として克服されていないため、共有結合でペグ化されたバイオ医薬品を改善するために多くの作業がいまだに存在する（ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｒ．Ｌ．Ｋｗａｎｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ．Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，６：２５９６−２６０１，２０１５）。
【００２０】
放出可能な（可逆的な）ペグ化技術の１つの利点は、機能している場合、ポリマーが薬理活性物質にカップリングされないため、修飾の正確な部位、正確なポリマー分子量に関するポリマー修飾の正確な性質または不均一性などは、薬効および変動性に関してそれほど重要ではなくなる。抗体などの標的化剤にコンジュゲートすることもできるポリマー修飾薬物は、実際にはプロドラッグであり、特に、ポリマーがリンクしている薬物および抗体が承認されているか、または臨床的に十分に特徴付けられている（すなわち、臨床段階試験で）場合、インビボでの挙動がはるかに予測可能になる。
【００２１】
活性部位から物理的に離れた部位でのペグ化は、通常、その標的物に対して薬物またはタンパク質の親和性を約１桁低下させる（Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，２００４，２００６において論じられる）。場合によっては、これは、ＰＥＧ薬物の有効性および承認を妨げないが、別の場合では、特にペグ化が活性部位の近くで発生するか、そうでなければ薬物の標的化または活性を大幅に低下させると考えられ、効果的な長時間作用型の、より忍容性の高い、ＰＥＧ薬物の開発を禁止する。放出可能な連結は、この課題に対する解決策を提供することができる。
【００２２】
ＰＥＧコンジュゲーションは、ポリマーによる薬物またはバイオ医薬品の修飾に対する一般的なアプローチであるが、ポリオキサゾリンを含む多くの他の親水性ポリマー（Ｖｅｅｒａｎ  Ｇｏｗｄａ  Ｋａｄａｊｊｉ  ａｎｄ  Ｇｕｒｕ  Ｖ．Ｂｅｔａｇｅｒｉ，Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３：１９７２−２００９，２０１１）は、同様に有用であることが知られている（例えば、Ｚａｌｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ５３９５６１９Ａ、Ｈａｒｒｉｓ，ＷＯ２０１０／００６２８２  Ａ２）。
【００２３】
パスツールの時代以来、医師らは、身体の特定の部分に非常に活性な薬物を送達することができることを夢見てきた。薬物の効果的な標的化は、ドキソルビシンまたはダウノマイシンなどの抗癌剤など、非常に高用量での投与を必要とする多くの毒性の高い薬物に共通の問題であり、全身的な患者の合併症につながり、多くの患者が特定の薬物を摂取する能力を制限するか、または十分に効果的であるのに十分高い用量でそのような薬物を摂取する能力を制限する。抗体を使用して細胞毒素を癌細胞に送達するという考えは、最初に、１９５８年にＭａｔｈｅらによって研究された（Ｇ．Ｍａｔｈｅ，Ｔ．Ｂ．Ｌｏｃ，Ｊ．Ｂｅｒｎａｒｄ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｍｏｕｓｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  １２１０  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｉａｚｏ−ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ  ａｎｄ  ｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｓ  ｆｒｏｍ  ｈａｍｓｔｅｒｓ  ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｃｈ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｙ  ｈｅｔｅｒｏｇｒａｆｔｓ．Ｃ  Ｒ  Ｈｅｂｄ  Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２４６：１６２６−１６２８，１９５８、Ｋ．Ｔｓｕｃｈｉｋａｍａ，Ｚ．Ａｎ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｉｎｋｅｒ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ＆Ｃｅｌｌ、２０１６年１０月１４日オンラインで公開。ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ１３２３８−０１６−０３２３−０）。これは、研究者がさまざまな薬物を最適な薬物送達の部位を標的とする抗体に結合する可能性に興味を持つようになった１９７０年代に復活した（Ｒ．Ｌｅｖｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５，１１８２−１１８６，１９７５、Ｅ．Ｈｕｒｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇ−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｍｕｒｉｎｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２１，７４７−７５５，１９７８）。Ｈｕｒｗｉｔｚらは、抗体結合に対する効果的な薬物が重要であり、ポリマーがリンカーとして重要な役割を果たし得、そのようなコンジュゲートから放出された場合でもポリマー修飾薬物が依然として有効であり得ることを指摘した。
【００２４】
上記の初期の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）研究は、一部の患者からのみ高度に標的化された抗体を得ることができないために制限された。１９８６年、最初のモノクローナル抗体バイオ医薬品であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３（登録商標）が承認された。ヒトの臓器移植拒絶反応の治療に使用され、２５年以上販売されているのは、マウスＩｇＧ２ａ抗ＣＤ３であった。その成功により、現在承認されている８０を超えるｍＡｂ関連の承認されたバイオ医薬品（下記参照）につながり、ｍＡｂバイオ医薬品のいくつかの主要な機能を示す。第一に、それらは、一部の初期の非ヒトｍＡｂでさえ機能的であり、十分に許容される。第二に、それらは、循環寿命がかなり長く、腎臓およびそれらのＦｃ領域での濾過を妨げるそれらのサイズのため、肝臓を通過する（および肝臓から除去されない）ことができた。この最後点は、ｍＡｂがペグ化の標的として以前に考慮されていなかった理由の１つであり、（約１０個の）非ｍＡｂ薬物へのＦｃ領域の組換え添加も、半減期延長法として成功している理由である（ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎら）。
【００２５】
高度に標的特異的で、良好な耐容性を示すモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、およびｍＡｂ断片（Ｆａｂ）などのｍＡｂ関連物質の出現により、そのような標的化が可能になった。毒性の高い物質であり、全身送達された場合に致命的である対象となる原薬は、癌および他の病原性細胞を死滅させるために少量の指示された用量で使用する必要がある。したがって、それらは、ｍＡｂ標的化機能および結合部位での薬物の制御放出を可能にする方法で抗体に結合される必要がある。これは、直接的な抗体−薬物コンジュゲーションを介して、通常は短い有機リンカー分子を介して、または抗体薬物コンジュゲートが立体的に標的に効果的に結合し、次いで放出することを可能にするポリマーの使用を介して間接的に達成され得る（Ａ．Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１６，３１５−３３７，２０１６）。コンジュゲートにおけるそのような（連結）ポリマーの存在は、抗体薬物コンジュゲートの薬物動態および患者耐性（すなわち、免疫刺激）特性、ならびにそれらの製剤化の容易さ、凝集体形成の減少、酵素またはその他の分解の減少を有利に高めることが期待されている（Ｃ．Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，ＰＥＧ−ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｓｓｕｅｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６１：９２４−９３４，２００６、Ｓ．Ｂ．ｖａｎ  Ｗｉｔｔｅｌｏｏｓｔｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ  ｔｏ  ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１：２４７４−２４９５，２０１６）。
【００２６】
おそらく同等に重要なのは、ＡＤＣの取り込みに対象となる多くの薬物が、抗体（１５０，０００ダルトン）または比較的小さい抗体断片（例えば２５，０００ダルトン）の分子量と比較して低分子量（ＭＷ）であるという事実であり、それにより、ＡＤＣごとに１つを超える（多くの場合、比較的疎水性の）薬物分子に結合することができることが望まれ得、親水性ポリマーリンカーは、複数の共有結合修飾を介して抗体の標的化特性に悪影響を与えることなく、ＡＤＣのそのような強化されたローディング、またはＡＤＣの溶解度を実行する準備ができている手段を提供する。ＡＤＣが親水性ポリマーリンカーを使用して形成される場合、望まれ得る薬物の制御された放出だけではない。抗体が標的に結合し、その薬物ペイロードが放出されたら、ポリマーからの抗体の放出も、その急速な代謝分解を助けるために望まれ得る。
【００２７】
現在までに、４つのＡＤＣが、様々な種類の癌治療に対して認可されている。Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ）は、２００１年に認可された。Ａｄｃｅｎｔｒｉｓ（登録商標）（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｓ／Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ／Ｔａｋｅｄａ）は、２０１１年に認可され、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、２０１３年に認可され、Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈ）は、２０１７年に認可された。Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）は、すでに米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が認可したｍＡｂ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））を標的化剤として使用している。Ａｄｃｅｎｔｒｉｓ（登録商標）は、カテプシン酵素（いくつかの種類がある）によって細胞内で切断されるポリペプチドリンカーを使用して、「スタチン」細胞毒性薬を放出する。Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）の細胞増殖阻害薬（メルタンシン）は、放出されなくても機能させることができる。
【００２８】
現在、医師は、様々な体の部位を特異的に標的としたいと考えている何百もの薬物が存在する。加えて、約８０の米国ＦＤＡ認可のモノクローナル抗体ベースの医薬品があり、後期段階（第ＩＩＩ相）ではおそらく６００の治験が行われ、良好な患者耐性および標的結合が実証されている。（Ｗ．Ｒ．Ｓｔｒｏｈｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ，９：８６−１２０，２０１８）。これらのｍＡｂはすべて、抗体薬物コンジュゲートで使用される可能性のある標的薬剤を表す。
【００２９】
一部のＡＤＣで送達された薬物は放出なしで機能し得るが、切断可能なリンカーに基づくＡＤＣにはいくつかの利点がある。１つは、切断可能な（放出可能な）リンカーを、細胞外または細胞内の条件下で放出されるように調整することができる。後者は、標的細胞の死滅を可能にするが、前者は、近隣の細胞を排除することができ、これも病原性であり得る（上記のＢｅｃｋの総説を参照）。
【００３０】
上記のことを考えると、新規のリンカーおよび結合化学的性質への大きな関心がある。これは、多くの総説（例えば、Ｊ．Ｒ．ＭｃＣｏｍｂｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｎｋｅｒ，ｐａｙｌｏａｄ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７：３３９−３５１，２０１５）および研究刊行物）において証明されている。Ａｘｕｐらは、非天然アミノ酸を使用した部位特異的抗体−薬物コンジュゲートの合成を示した（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１０９（４０）：１６１０１−１６１０６，２０１２）。Ｒ．Ｐ．Ｌｙｏｎらは、自己加水分解マレイミド結合（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．３２（１０）：１０５９−１０６２，２０１４）について示し、Ｓ．Ｋｏｌｏｄｙｃｈらは、新規のアミン−チオール（ａｍｉｎｅ−ｔｏ−ｔｈｉｏｌ）カップリング試薬（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２６（２）：１９７−２００，２０１５）について示した。Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓに譲渡された米国特許第７，７４５，３９４号は、特定のカテプシン感受性「ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ」結合を網羅し、一方、米国特許第５，２０８，０２０号は、例示的なマレイミドリンカーを網羅する。別の例として、米国特許第９，８７２，９２４号は、特定の有機親水性リンカーに関するものであり、ＷＯ２０１７／０３１０３４は、抗体の１つ以上の遊離チオールを共有結合させることができるリンカーを指す。
【００３１】
上記のように、１９７８年に、細胞毒性ペイロードを抗体に効果的に連結することが抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）機能にとって重要であることが認識された（Ｈｕｒｗｉｔｚら）。４０年以上経過した後も、ｍＡｂベースのＡＤＣに不可欠であると依然として認識されている（Ｌ．Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓｔｕｍｐ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐａｙｌｏａｄｓ  ｔｏ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２１：５−１３，２０１０、Ｊｅｓｓｉｃａ  Ｒ．ＭｃＣｏｍｂｓ  ａｎｄ  Ｓｈａｗｎ  Ｃ．Ｏｗｅｎ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｎｋｅｒ，Ｐａｙｌｏａｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１７：３３９−３５１，２０１５、Ｎ．Ｊａｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ＡＤＣ  Ｌｉｎｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２０１５年３月１１日にオンラインで公開，ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ１１０９５−０１５−１６５７−７）。
【００３２】
放出可能な（切断可能な）リンカーは、近年、ＪａｉｎらおよびＭｃＣｏｍｂｓらで総説されている。Ｊａｉｎらは、非切断可能および切断可能な２つのリンカーファミリーがあり、後者は、「ＡＤＣからの細胞毒素の選択的放出、と関連することを示した。３つの一般的に使用される機構がある：１）プロテアーゼ感受性、２）ｐＨ感受性、および３）グルタチオン感受性。」細胞質ゾル（ｐＨ７．４）と比較して、エンドソームおよびリソソーム（癌細胞）コンパートメントのより低いｐＨ（例えばｐＨ５〜６）を利用するｐＨ感度で、グルタチオンの感度は、グルタチオンの比較的高い細胞内濃度を利用する。最近になって、Ｌｙｏｎらは、「親水性リンカーの設計またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖の結合（「ペグ化」）によって得られたより親水性の高いオーリスタチンＡＤＣが有効性を向上させ得る」と述べた（Ｒ．Ｐ．Ｌｙｏｎ，Ｔ．Ｄ．Ｂｏｖｅｅ，Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ．
【００３３】
生物学的に活性な分子の放出可能なポリマー修飾およびポリマー結合ＡＤＣの形成に対するいくつかのアプローチが説明されている。そのような放出可能なコンジュゲートを設計、調製、および使用するための改善された方法が、本明細書で提供される。
【００３４】
例えば、表１は、本明細書で提供される一連のＡＤＣの組み合わせを提供する。
【表１】
2021515765.tif 000009
【００３５】
化合物
式（Ｉ）の化合物、
【化７】
2021515765.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
抗体部分が、
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択され、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍ、ｐ、およびｑが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化８】
2021515765.tif 000011
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される。
【００３６】
また、式（ＩＩ）の化合物、
【化９】
2021515765.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキレン、任意に置換されたＣ１−３アルキレン−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキレンから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化１０】
2021515765.tif 000013
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
式中、Ｒ１またはＲ２の一方が、リンカー（Ｌ）を介して直接的または間接的に、抗体、抗体断片、ならびに
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択される抗体部分で置換されており、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩も、本明細書において提供される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本文書は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１１】
2021515765.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
抗体部分が、
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択され、
各脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
各々のｍおよびｐが、独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
ＲＡが、−ポリマー−、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択されから選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化１２】
2021515765.tif 000015
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本文書は、式（ＩＶ）の化合物、
【化１３】
2021515765.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキレン、任意に置換されたＣ１−３アルキレン−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキレンから選択され、
各Ｌが、独立して、連結基であり、
各々のｍおよびｐが、独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
ＲＡが、−ポリマー−、ならびに
−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−および−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択されから選択され、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化１４】
2021515765.tif 000017
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
式中、Ｒ１またはＲ２の一方が、リンカー（Ｌ）を介して直接的または間接的に、抗体、抗体断片、ならびに
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択される抗体部分で置換されており、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、抗体部分は、抗体または抗体断片または同様に反応性の標的化実体（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｅｎｔｉｔｙ）であるを含む。そのような標的化実体には、例えば、レクチン、細胞表面酵素阻害剤、特定の親和性を有する低分子量ポリペプチド、およびアプタマーが含まれる（例えば、Ｌ．Ｇｏｌｄ，ＳＥＬＥＸ：Ｈｏｗ  ｉｔ  ｈａｐｐｅｎｅｄ，ｗｈｅｒｅ  ｉｔ  ｗｉｌｌ  ｇｏ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｅｖｏｌ  ８１：１４０−１４３，２０１５）。そのような標的化実体はすべて、本明細書に記載されているのと同様の化学条件下および同様の化学反応を使用して反応することに留意すべきである（Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｎ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１３）。いくつかの実施形態では、抗体部分は、本明細書に記載される抗体（例えば、モノクローナル抗体）または抗体断片を含み、抗体または抗体断片は、本明細書に記載される連結基を介して連結される。いくつかの実施形態では、抗体部分は、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（（脂肪族部分）−から選択される。いくつかの実施形態では、２つ以上の抗体部分が存在する。そのような実施形態では、抗体部分は、同じであっても異なっていてもよい。
【００３９】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマー、ＲＰ、および式−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基から選択され、ＲＰは、任意に置換されたＣ１−６アルキレンおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキレンから選択され、ｍは１〜１０の整数である。
【００４０】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマー、ＲＰ、および式ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基から選択され、ＲＰは、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、ｍは１〜１０の整数である。
【００４１】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、式：−ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である。式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｌは、ヘテロシクロアキレンまたはヘテロアリーレンを含む連結基である。例えば、Ｌは、スクシンイミドまたはトリアゾールを含む連結基である。いくつかの実施形態では、Ｌは、以下の式のうちのいずれか１つの連結基であり、
【化１５】
2021515765.tif 000018
式中、
【化１６】
2021515765.tif 000019
は、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。
【００４２】
いくつかの実施形態では、連結基Ｌは、以下の式の連結基であり、
【化１７】
2021515765.tif 000020
式中、
【化１８】
2021515765.tif 000021
は、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。
【００４３】
いくつかの実施形態では、連結基Ｌは、以下の式の連結基であり、
【化１９】
2021515765.tif 000022
式中、
【化２０】
2021515765.tif 000023
は、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示し、ｚは、１〜１０（例えば、４）の整数である。
【００４４】
式（Ｉ）またはまたは式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、抗体部分は、以下の式のうちのいずれか１つである。
【化２１】
2021515765.tif 000024
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｌは、式（Ｌ１）の基を含み、
【化２２】
2021515765.tif 000025
式中、環Ｃが、任意に置換されたＣ８−１６シクロアルキルおよび任意に置換された８〜１６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【化２３】
2021515765.tif 000026
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｃ８−１６シクロアルキルは、任意に１または２個のベンゼン環と縮合しているシクロオクテニルである。これらの実施形態の他の態様では、Ｃ８−１６シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されたシクロオクテニルである。例えば、シクロオクテニルは、１個もしくは２個のフルオロ、または１個もしくは２個のメトキシ基で置換され得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化２４】
2021515765.tif 000027
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化２５】
2021515765.tif 000028
である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化２６】
2021515765.tif 000029
である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化２７】
2021515765.tif 000030
である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化２８】
2021515765.tif 000031
である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化２９】
2021515765.tif 000032
である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３０】
2021515765.tif 000033
である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ｍは、１〜６の整数である。例えば、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｍは、１〜４の整数である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ｐは、１〜６の整数である。例えば、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｐは、１〜４の整数である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ｑは、１〜６の整数である。例えば、ｑは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｑは、１〜４の整数である。
【００５６】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、以下の式のうちのいずれか１つであり、
【化３１】
2021515765.tif 000034
式中、ポリマーは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたポリマーを含む。
【００５７】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、以下の式のうちのいずれか１つであり、
【化３２】
2021515765.tif 000035
式中、ポリマーは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたポリマーを含む。
【００５８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマー（例えば、本明細書に記載のポリマーのうちのいずれか１つ）である。脂肪族部分のポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、またはそれらのコポリマーから選択され得る。いくつかの実施形態では、脂肪族部分のポリマーは、ポリエチレングリコールである。例えば、脂肪族部分は、直鎖状ポリエチレングリコールまたは分岐状ポリエチレングリコールを含む。
【００５９】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ＲＰである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意選択で置換されたＣ１−６アルキレンまたは任意選択で置換されたＣ３−７シクロアルキレンである。例えば、ＲＰは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６シアノアルキレン、およびＣ３−７シクロアルキレンから選択される。脂肪族部分がＲＰである場合、脂肪族部分は、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、アミレン、またはヘキシレン）であり得る。例えば、脂肪族部分は、シアノエチレンであり得る。いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、２−シアノエチレンであり得る。他の実施形態では、脂肪族部分は、Ｃ３−７シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレン）である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、イソプロピレンである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、シアノエチレンである。
【００６０】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ＲＰである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意選択で置換されたＣ１−６アルキルまたは任意選択で置換されたＣ３−７シクロアルキルである。例えば、ＲＰは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される。脂肪族部分がＲＰである場合、脂肪族部分は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、またはヘキシル）であり得る。例えば、脂肪族部分は、シアノエチルであり得る。いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、２−シアノエチルであり得る。他の実施形態では、脂肪族部分は、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、シアノエチルである。
【００６１】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択され、
【化３３】
2021515765.tif 000036
式中、アルキレンは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたアルキレンを含む。いくつかの実施形態では、上記のＲＰ基は、アルキレン部分の代わりにポリマーを含み、ポリマーは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたポリマーを含む。
【００６２】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択され、
【化３４】
2021515765.tif 000037
式中、アルキレンは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたアルキレンを含む。いくつかの実施形態では、上記のＲＰ基は、アルキレン部分の代わりにポリマーを含み、ポリマーは、抗体部分（例えば、抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される抗体部分）で任意に置換されたポリマーを含む。
【００６３】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式の置換されたＣ１−６アルキルであり、
【化３５】
2021515765.tif 000038
式中、ｐは、１〜６の整数である。例えば、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｐは、１〜４の整数である。
【００６４】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化３６】
2021515765.tif 000039
【００６５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化３７】
2021515765.tif 000040
【００６６】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、
【化３８】
2021515765.tif 000041
【００６７】
式（ＩＩ）または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＲＰは、
【化３９】
2021515765.tif 000042
であり、
式中、ｐは、１〜６の整数である。
【００６８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓである。
【００６９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００７０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は存在しない。
【００７１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、単独でまたはＺ１と一緒になって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）中のリン原子に対する求核攻撃時に、ＭＡ（Ｚ３−ＤまたはＺ３−ＲＡ−Ｄと一緒になって）は、上記の抗体部分（式（Ｉ）または式（ＩＩＩ））または脂肪族部分（式（ＩＩ）または式（ＩＶ））のうちのいずれか１つよりも良好な脱離基を作製する。例えば、以下のスキーム２に示すように、リボース単位の２’ヒドロキシル基によるリン原子に対する求核攻撃時に、２−ヒドロキシプロピオネートおよび抗体断片の両方が同等に良好な脱離基を作製し、求核置換反応は非選択的である。
【化４０】
2021515765.tif 000043
【００７２】
対照的に、式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載されるように、−Ｚ１−ＭＡ−断片を含む基は、抗体部分よりも良好な脱離基であり、それによりスキーム２と比較して同様の条件下で、リボース単位の２’ヒドロキシル基によるリン原子に対する求核攻撃時に、抗体部分を含む断片は、依然としてリン原子に共有結合しており、−Ｚ１−ＭＡ−断片を含む基は選択的に切断される。
【００７３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、ジラジカルであり、単独でまたはＺ１と一緒になって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）中のリン原子に対する求核攻撃の際に、ＭＡ（Ｚ３−ＤまたはＺ３−ＲＡ−Ｄと一緒になって）は、抗体部分（式（Ｉ）または式（ＩＩＩ））または脂肪族部分（式（ＩＩ）または式（ＩＶ））よりも良好な脱離基を作製する。いくつかの実施形態では、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄによって表されるＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄ部分の共役酸は、抗体部分または式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物にコンジュゲートされた脂肪族部分の共役酸よりも低いｐＫａ値を有する。いくつかの実施形態では、ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３Ｄ基は、ポリエチレングリコールまたはアルコールよりも低いｐＫａ値を有する。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１は、酸素であり、ＭＡは、芳香族部分を含む（例えば、ＭＡはフェニレンを含む）。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、窒素であり、ＭＡは、芳香族部分を含み（例えば、ＭＡはフェニレンを含み）、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄの化合物の共役塩基は、ＭＡの芳香環へのＺ１の窒素原子上の孤立電子対の非局在化のため、本明細書に記載の抗体部分（式（Ｉ））または脂肪族部分（式（ＩＩ））のいずれかよりも良好な脱離基である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物は、単一の犠牲官能基を含む。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、例えば、Ａｌｏｕａｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｓｐａｃｅｒｓ：ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，７４９２−７５０９において記載される自壊性基のうちのいずれか１つである。他の実施形態では、ＭＡは、例えば、Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ａｌｋｏｘｙ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ｓｅｌｆ−Ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｕｎｉｔ：Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐａｙｌｏａｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１６，５５（２８），７９４８−７９５１において記載される自壊性基のうちのいずれか１つである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化４１】
2021515765.tif 000044
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００７６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断が分解反応のカスケード（例えば、本明細書に記載の加水分解カスケード）を生成し、最終的には
ｉ）Ｚ３が存在する場合の化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の放出、または
ｉｉ）Ｚ３が存在しない場合の化合物ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式ＨＺ３−Ｄの化合物の共役塩基は、式−Ｚ３−Ｄの部分である。いくつかの実施形態では、式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの化合物の共役塩基は、式−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの部分である。
【００７８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在し（例えば、Ｚ３は、ＯまたはＮＨであり）、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断が分解反応のカスケードを生成し、最終的には、化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。
【００７９】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、Ｚ１＝ＭＡ’、ＣＯ２、および化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の形成をもたらし、式中、ＭＡ’は、以下の式の部分を欠いている自壊性基（例えば、式（ａ）〜（ｇ）のうちのいずれかの自壊性基）の断片である。
【化４２】
2021515765.tif 000045
【００８０】
一例では、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、ＭＡ’は、以下の式の断片であり、
【化４３】
2021515765.tif 000046
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００８１】
一例では、ＭＡは、式（ｄ）の自壊性基であり、ＭＡ’は、以下の式の断片であり、
【化４４】
2021515765.tif 000047
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が、ＭＡ’である化合物において、Ｚ１とＭＡ’との間の第２の結合は、Ｚ１と、ＭＡ’基の原子のうちのいずれか１つを接続する。例えば、ＭＡが、式（ａ）の自壊性基である場合、Ｚ１およびＭＡ’との間の第２の結合は、分解反応前に、Ｚ１と、Ｚ１に対して位置βにあった式（ａ）の式の炭素原子を接続する。
【化４５】
2021515765.tif 000048
【００８３】
Ｚ１が、ＭＡ’である化合物の別の例において、ＭＡが式（ｂ−１）の自壊性基である場合、Ｚ１とＭＡ’との間の第２の結合は、Ｚ１と、Ｚ１が結合されているＭＡ’の炭素原子接続し、ＭＡ’の残りの結合は、非局在化されている。
【化４６】
2021515765.tif 000049
【００８４】
上記の実施形態の他の態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、化合物ＨＺ３−Ｄおよび以下の式の化合物の共役塩基の形成をもたらす。
【化４７】
2021515765.tif 000050
【００８５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、分解反応のカスケードを生成し、最終的には、化合物ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、Ｚ１＝ＭＡ’（本明細書に記載されるような）および化合物ＨＯ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｄの共役塩基の形成をもたらす。
【００８６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、ＭＡは、式（ａ）の自壊性基であり、
【化４８】
2021515765.tif 000051
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００８７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、式（ｂ）の自壊性基は、以下の式（ｂ−１）を有し、
【化４９】
2021515765.tif 000052
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００８８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、式（ｂ）の自壊性基は、以下の式（ｂ−２）を有し、
【化５０】
2021515765.tif 000053
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００８９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、式（ｃ）の自壊性基は、以下の式（ｃ−１）を有し、
【化５１】
2021515765.tif 000054
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００９０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、式（ｄ）の自壊性基は、以下の式（ｄ−１）を有し、
【化５２】
2021515765.tif 000055
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００９１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、ＭＡは、式（ｂ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つの自壊性基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、式（ｂ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つの自壊性基である。
【００９２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルであるか、または式（ｂ−２）である。
【００９３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、以下の式（ｈ−１）の自壊性基であり、
【化５３】
2021515765.tif 000056
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００９４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、以下の式（ｉ−１）の自壊性基であり、
【化５４】
2021515765.tif 000057
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００９５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、式（ｈ−１）の自壊性基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、式（ｉ−１）の自壊性基である。
【００９６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、安定したジラジカルである。例えば、安定したジラジカルは、自壊性基ではない（例えば、式（Ａ）中のリン原子に対する求核攻撃時、安定したジラジカルは、Ｚ１−ＭＡ結合またはＭＡ−Ｚ３結合の切断をもたらさない）。いくつかの実施形態では、安定したジラジカルは、Ｐ−Ｚ１結合の切断が、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄの化合物の共役塩基を生成し、これは、安定であり、分解反応を受けないことを特徴とする。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つを有する安定したジラジカルであり、
【化５５】
2021515765.tif 000058
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１およびＺ３は、独立して、ＯまたはＮＨである（例えば、Ｚ１はＯであり、Ｚ３はＮＨである）。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｊ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｊ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、ＮＨである。
【００９８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｍ）を有する安定したジラジカルであり、
【化５６】
2021515765.tif 000059
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１およびＺ３は、独立して、ＯまたはＮＨである（例えば、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、ＮＨである）。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｍ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、Ｏであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。
【００９９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択される（例えば、アミノ基の保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９に記載されるアミノ保護基のうちのいずれか１つから選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、メチル、アミノ、およびアシルアミノから選択される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
【０１００】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、Ｒ７は、Ｈである。
【０１０１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｃ１−６アルキルである。別の例において、Ｒ７およびＲ８は両方とも、メチルである。別の例において、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。
【０１０２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、またはブチルアミノ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アミノまたはアセチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アミノまたはアセチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アセチルアミノであり、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０１０３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のうちのいずれか１つの自壊性基であり、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｋ）または式（ｌ）の安定したジラジカルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたはアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、またはブチルアミノ（ｂｕｔｙｒａｍｉｎｏ））から選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、式（ｋ）の安定したジラジカルは、以下の式（ｋ−１）を有し、
【化５７】
2021515765.tif 000060
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１０５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、化学結合を形成する（すなわち、炭素−炭素二重結合は、Ｒ１が結合している炭素とＲ２が結合している炭素原子との間に形成される）。
【０１０６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、４〜７員の脂肪族複素環式環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピラン）を形成する。
【０１０７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、リボース環系（例えば、アデノシン、グアノシン、５−メチルウリジン、ウリジン、５−メチルシチジン、シチジン、イノシン、キサントシン、およびウィブトシン、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように置換されている）を形成する。いくつかの実施形態では、リボヌクレオシドは、ウリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式のリボース環系を形成し、
【化５８】
2021515765.tif 000061
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）からなる群から選択される。いかなる理論によっても拘束されることなく、本明細書に記載されるリボフラノース類似体と比較した場合、リキソフラノースベースのヌクレオチドは、同様の反応性を有すると考えられている。
【０１０８】
同様に、一例では、５’−ＯＨが３炭素離れていても、リン酸トリエステルへの分子内攻撃に関与し得ると仮定することが可能である。これは、本明細書に記載される典型的な２炭素距離相互作用よりも要求が厳しいが、このリキソ異性体は、３’ＯＨの配向を逆にすることによって反応を促進し得る。したがって、２’−デオキシ、３’−キシロヌクレオシドは、切断可能な単位で使用するための、上記のリボヌクレオチドリボース足場に対して適切な代替物である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、リボヌクレオシドは、ウリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式のリボース環系を形成し、
【化５９】
2021515765.tif 000062
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、本明細書に記載される抗体部分からなる群から選択される。いかなる理論によっても拘束されることなく、本明細書に記載されるリボフラノース類似体と比較した場合、リキソフラノースベースのヌクレオチドは、同様の反応性を有すると考えられている。
【０１１０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、ならびに他の天然および非天然の核酸塩基からなる群から選択される。
【０１１１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、ウラシルである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、およびウラシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、５−メチルシトシン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、イノシン、７−メチルグアノシン、ヒポキサンチン、およびキサンチンからなる群から選択される。
【０１１２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、蛍光基（例えば、伝統的なフルオロフォア）を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、またはウラシルの蛍光類似体である。
【０１１３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式のうちのいずれか１つのリボース環系を形成し、
【化６０】
2021515765.tif 000063
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、アシル基、および保護基（例えば、アシル以外の保護基）、または本明細書に記載される抗体部分からなる群から選択される。
【０１１４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式のうちのいずれか１つのリボース環系を形成し、
【化６１】
2021515765.tif 000064
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）、または本明細書に記載される抗体部分からなる群から選択される。
【０１１５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式のリボース環系を形成し、
【化６２】
2021515765.tif 000065
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示し、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）、および本明細書に記載される抗体部分からなる群から選択される。
【０１１６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、以下の式で例示されるように、蛍光基または抗体部分に接続されたフルオロフォアまたは結合分子への結合点として使用される環外アミノ基を含む核酸塩基を有するリボース環系を形成する。
【化６３】
2021515765.tif 000066
【０１１７】
上記の実施形態のいくつかの態様では、脂肪族部分は、ＲＰである。例えば、ＲＰは、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）である。別の例において、ＲＰは、シアノエチルである。上記の実施形態の他の態様では、脂肪族部分は、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。上記の実施形態の他の態様では、脂肪族部分は、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である。
【０１１８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｗは、保護基である。例えば、Ｗは、ヒドロキシル保護基、例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、トリチルエーテル、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＩＰＳ）、または例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、ヒドロキシル保護基のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、Ｗは、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ギ酸塩、メトキシメチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、４，４’−ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、トリチル、およびピクシルからなる群から選択されるアルコール保護基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｗは、水素である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｗは、アシル基である。
【０１２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｗは、本明細書に記載されるアシル基のうちのいずれか１つである（例えば、Ｗは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリリル、ピバロイル、およびベンゾイルから選択されるアシル基である）。いくつかの実施形態では、Ｗは、ピバロイル、アダマントイルカルボキシレート、またはベンゾイルである。いくつかの実施形態では、ＷおよびＥは、同じである（例えば、ＷおよびＥは、それぞれ、アシル基である）。いくつかの実施形態では、Ｗは、アシル基であり、Ｅは、アシル基以外の切断可能な基である。いくつかの実施形態では、アシル基は、インビボで存在する多数の加水分解酵素（例えば、細胞内加水分解酵素）のうちのいずれか１つの存在下で加水分解可能である。いくつかの実施形態では、Ｗは、本明細書に記載される抗体部分である。例えば、抗体部分は、リンカー（Ｌ）を介して直接的または間接的に、リボース部分に連結されたＯに結合した。いくつかのそのような実施形態では、抗体部分は、抗体、抗体断片、基、腫瘍細胞の表面に存在する受容体に対する親和性を示す基（例えば、シクロペプチド、ビシクロペプチド、アプタマー、またはそれらの組み合わせ）など、ならびに、
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択され、
式中、Ｌ、脂肪族部分、抗体、およびｑは、本明細書に記載されているとおりである。
【０１２２】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方が、リンカー（Ｌ）を介して直接的または間接的に、抗体、抗体断片、腫瘍細胞の表面に存在する受容体に対して親和性を示す基（例えば、シクロペプチド、ビシクロペプチド、アプタマー、またはそれらの組み合わせ）など（例えば、Ｏ．Ｊ．Ｆｉｎｎ，Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  Ｙｅｓｔｅｒｄａｙ，Ｔｏｄａｙ，ａｎｄ  Ｔｏｍｏｒｒｏｗ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．，５：２０１７を参照のこと）、ならびに
抗体−Ｌ−（ＣＨ２）ｑ−および抗体−Ｌ−（脂肪族部分）−から選択される基から選択される抗体部分で置換されており、
式中、抗体部分で置換されているＲ１またはＲ２は、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、抗体部分で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、抗体部分で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１が本明細書に記載される抗体部分で置換されている場合、抗体部分は、ヌクレオシドの５’位を介して連結される。いくつかの実施形態では、Ｒ２が本明細書に記載される抗体部分で置換されている場合、抗体は、ウラシルのＮ３位を介して連結される。いくつかの実施形態では、抗体部分は、本明細書に記載されるようにリンカー（Ｌ）を介してＲ１またはＲ２位に連結される。いくつかの実施形態では、抗体部分は、本明細書に記載されるようにリンカー（Ｌ−（ＣＨ２）ｍ）を介してＲ１またはＲ２位を介して連結される。
【０１２３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＲＮ）である。いくつかの実施形態では、Ａは、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＡがＮ（ＲＮ）である場合、ＲＮおよびＲ１は、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する。これらの実施形態のいくつかの態様では、４〜７員の脂肪族複素環式環は、以下からなる群から選択され、
【化６４】
2021515765.tif 000067
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ＲＮおよびＲ２は、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【０１２７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ａは、Ｏである。
【０１２８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ＮＲ３である。
【０１２９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａが、ＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ１は、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する。これらの実施形態のいくつかの態様では、４〜７員の脂肪族複素環式環は、以下からなる群から選択され、
【化６５】
2021515765.tif 000068
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す。
【０１３０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＡがＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ２は、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【０１３１】
切断可能なＥ基
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、切断時に、遊離のＡＨ基（式中、Ｈは水素である）を遊離する切断可能な部分である。切断可能な部分Ｅは、例えば、
【０１３２】
１）以下の酵素（例えば、細胞内酵素）のうちのいずれか１つによって切断可能なＥ部分、
ａ）エステラーゼ
すべてのエステル、炭酸塩、メチルオキシエステルは、エステラーゼ酵素によって加水分解することができる。酵素反応におけるこれらの官能基の反応性は、異なる電子供与基を含むエステル官能基のカルボン酸成分を選択することによって、または立体的に障害のあるエステルを作製することによって調節することができる。エステルの酸成分およびアルコール成分の両方が立体的に障害を生じ得る。
ｂ）レダクターゼ
アジ化メチル、アジド、３−（２−ニトロフェニル）プロピルカルバメート、［２，２−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）アセチル（ａｃｅｔｙ−ｌ）］オキシ｝メチル（ＤＡＭ）エーテル、２−ニトロフェニル−メチルカルバメート基、および２−オキシメチレンアントラキノンカルバメート（ＭＡＱＣ）は、レダクターゼ酵素によって両方とも切断することができる切断可能な部分Ｅの例である。例えば、レダクターゼによって切断可能な部分Ｅは、メチルアジド基であるか、または部分Ｅは、以下の式のものであり得る。
【化６６】
2021515765.tif 000069
ｃ）グリコシダーゼ
Ａ−Ｅが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の残りとグリコシド結合を形成する糖残基で置換されたヘテロ原子を表す場合、インビボでのグリコシダーゼの作用は、Ｅを切断し、遊離のＡ−Ｈを遊離することができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、特異的または非特異的ペプチダーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシダーゼ、ヒドロラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、およびトランスアミナーゼからなる群から選択される酵素（例えば、細胞内酵素）によって切断可能である。いくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシド、ヒドロラーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素（例えば、細胞内酵素）によって切断可能である。
【０１３４】
例えば、米国公開第２０１８／０３６０９７４号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
２）酸で切断可能な部分
任意の酸で切断可能なアルコール保護基を、切断可能な部分Ｅとして使用することができる。例えば、アセタール、オルト−エステル、およびフェニル置換エーテルを使用することができる。そのような切断可能な部分の例には、ＴＨＦ、ＭＴＨＰ、またはＭＤＭＰなどの保護基、およびメトキシイソプロピルアセタールまたはメトキシシクロヘキセニルアセタールなどのより不安定なアセタールが含まれる。酸性環境で切断されるこのタイプの切断可能な部分Ｅの他の例には、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、およびピクシル基が含まれる。例えば、米国公開第２０１８／０３６０９７４号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
３）グルタチオン
いくつかの実施形態では、Ｅは、生体チオールによって切断可能であるジチオ基を含む。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、部分Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の式のいずれか１つの基であり、
【化６７】
2021515765.tif 000070
式中、ＲＥが、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ベンジルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化６８】
2021515765.tif 000071
【０１３９】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化６９】
2021515765.tif 000072
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化７０】
2021515765.tif 000073
【０１４１】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化７１】
2021515765.tif 000074
【０１４２】
４）非特異的ペプチダーゼ
いくつかの実施形態では、Ｅは、（例えば、ＡがＮＨである場合）Ａ基とのアミド結合を介して接続された短いペプチドを含む。いくつかの実施形態では、このアミド結合は、いくつかの刊行物、例えば、Ｄ．Ｎｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．２０１７，（２８），１８２６−１８３３およびＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．Ｊａｐａｎによって発行された“Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ”で実証されているように、腫瘍細胞内に存在するプロテアーゼによって切断される。アミド結合の酵素的加水分解は、遊離の隣接アミノ基を遊離させることができ、次いで、本明細書に記載されるように、ホスホトリエステル基を攻撃することができる。
【０１４３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、およびグリコシダーゼまたはグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である。
【０１４４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、レダクターゼによって切断可能である。
【０１４５】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、Ｏであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化７２】
2021515765.tif 000075
【０１４６】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化７３】
2021515765.tif 000076
【０１４７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨである。これらの実施形態の他の態様では、Ｅは、以下の式の部分である。
【化７４】
2021515765.tif 000077
【０１４８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨである。これらの実施形態の他の態様では、Ｅは、以下の式の部分である。
【化７５】
2021515765.tif 000078
【０１４９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、Ｏである。これらの実施形態の他の態様では、Ｅは、以下の式の部分である。
【化７６】
2021515765.tif 000079
【０１５０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グリコシダーゼによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｅは、糖（例えば、グルコース、ガラクトース、またはマンノース）の残基である。
【０１５１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、部分Ｅは、以下の式（ＬＥ）の基を使用してＡに結合され、
【化７７】
2021515765.tif 000080
式中、ａがＡへの結合点を示し、ｂがＥへの結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、Ｏである。これらの実施形態の他の態様では、部分Ｅの切断時に、式ＬＥの基は分解反応を経て、ＣＯ２および以下の式の化合物を得、
【化７８】
2021515765.tif 000081
そのため、遊離Ａ−基を遊離し、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物のリン（ｐｏｓｈｏｒｕｓ）原子に対して求核攻撃を受け得る。Ａ−基はまた、求核攻撃の前に基ＡＨを得るためにプロトン化され得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）および（Ｅ−３７）のうちのいずれか１つの切断可能な部分であり、
【化７９】
2021515765.tif 000082
式中、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）および（Ｅ−３７）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアシルから選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されている。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）のうちのいずれか１つの切断可能な部分である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アセチル、ＮＯ２、およびＣＦ３から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換されている。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の式（Ｅ−１３）〜（Ｅ−３６）のうちのいずれか１つの基であり、
【化８０−１】
2021515765.tif 000083
【化８０−２】
2021515765.tif 000084
式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、開裂可能な部分（Ｅ−１）〜（Ｅ−３７）のうちのいずれか１つは、式（ＬＥ）の部分を使用してＡに結合され得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｅは、４〜７員の脂肪族複素環式環である。例えば、４〜７員の脂肪族複素環式環は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択することができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｃである。
【０１５９】
細胞毒性または化学療法化合物
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｄは、本明細書に記載される細胞毒性または化学療法化合物のうちのいずれか１つの残基である。細胞毒性または化学療法化合物は、本明細書に記載される治療用タンパク質または小分子（例えば、低分子量）薬物であり得る。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）における細胞毒性または化学療法化合物の残基は、「Ｄ」または「薬物」として示され得、これらの記号は本明細書で互換的に使用される。
【０１６０】
一例において、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成するためにコンジュゲートされる前に、細胞傷害性または化学療法化合物は、式ＨＺ３Ｄの化合物として記載され得、式中、ＨＺ３−は、細胞毒性または化学療法化合物の反応性アミノ基またはヒドロキシル基を表し（Ｚ３がそれぞれ、窒素または酸素である場合）、Ｄは、細胞毒性または化学療法化合物（例えば、小分子薬物）の残基である。例えば、細胞毒性または化学療法化合物がリシノプリルなどの反応性アミノ基を含む小分子薬物である場合、
【化８１】
2021515765.tif 000085
Ｄは、以下の式を有する細胞毒性または化学療法化合物の残基であり、
【化８２】
2021515765.tif 000086
、Ｚ３は−ＮＨ−である。
【０１６１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、細胞毒性または化学療法化合物がタンパク質である場合、ＨＺ３は、タンパク質骨格内のアミノ酸の側鎖のアミノ基またはヒドロキシル基（例えば、リジン）を表し得、Ｄは、タンパク質骨格の残りの部分を表す。例えば、ＨＺ３−は、リジンのε−アミノ基であり得る。別の例において、ＨＺ３−は、セリン残基の場合のようにＯＨ−基であり得る。
【０１６２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在しない場合、コンジュゲートして式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成する前に、細胞毒性または化学療法化合物が式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの化合物として記載され得る。この例において、式（ａ）〜（ｇ）のうちのいずれか１つの自壊性基ＭＡにおける、以下の式の部分は、
【化８３】
2021515765.tif 000087
薬物がコンジュゲートして式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成した後の薬物の一部を表す。この部分において、ｘは、自壊性基のＭＡ’（本明細書に記載のとおり）への結合点、またはコンジュゲート前の薬物ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＤのＨ−への結合点を表し、ｙは、Ｄへの結合点を表す。
【０１６３】
例えば、Ｄがイブプロフェンなどのカルボキシル基を含む小分子薬物である場合、
【化８４】
2021515765.tif 000088
Ｄは、以下の式を有する生物学的に活性な薬物の残基であり得、
【化８５】
2021515765.tif 000089
、ＨＺ２−（Ｃ＝Ｏ）−はＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−である。
【０１６４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、細胞毒性または化学療法化合物は、オリゴペプチド、ペプチド模倣物質、ポリペプチド、タンパク質、またはオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、細胞毒性または化学療法化合物は、抗体、ホルモン、膜貫通タンパク質、成長因子、酵素、または構造タンパク質などの治療用タンパク質である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、タンパク質治療薬は、例えば、Ｂ．Ｌｅａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００８，７，２１−３９（その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において記載されるタンパク質治療薬のうちのいずれか１つである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、治療抗体は、癌の治療に有用である。いくつかの実施形態では、癌の治療に有用な治療抗体は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズペゴル、アルツモマブペンテート、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプロマブペンデチド、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ダセツズマブ、デムシズマブ、デツモマブ、ドロジツマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エプラツズマブ、エタラシズマブ、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、ギレンツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、イムガツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トツムマブ、またはザルツムマブである。
【０１６７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、細胞毒性または化学療法化合物は、小分子薬物である。小分子薬物は、低分子量の化合物（典型的には、約２０００ダルトン以下）である。いくつかの実施形態では、薬物分子の分子量は、約２００〜約２０００、約２００〜約１８００、約２００〜約１６００、約２００〜約１４００、約２００〜約１２００、約２００〜約１０００、約２００〜約８００、約２００〜約６００ダルトン、約３００〜約２０００、約３００〜約１８００、約３００〜約１６００、約３００〜約１４００、約３００〜約１２００、約３００〜約１０００、約３００〜約８００、および／または約３００〜約６００ダルトンの範囲内である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、小分子薬物は、アミノ基（例えば、Ｚ３がＮＨである場合）またはカルボキシル基（例えば、Ｚ３が存在しない場合）を含む。
【０１６９】
適切な化学療法剤の例には、アバレリクス、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロネート、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちのいずれかが含まれる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、１つを超える細胞毒性剤（例えば、２つの細胞毒性剤、３つの細胞毒性剤、４つの細胞毒性剤など）は、単一の切断可能なリンカーに結合される。いくつかの実施形態では、１つを超える細胞毒性剤（例えば、２つの細胞毒性剤、３つの細胞毒性剤、４つの細胞毒性剤、５つの細胞毒性剤など）は、単一の抗体部分に結合される。
【０１７１】
標的化抗体
本明細書に記載される標的化抗体または抗体断片は、酵素または表面受容体（例えば、モノクローナル抗体療法において標的化される酵素または表面受容体）を標的とする任意の抗体または抗体断片であり得る。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、特定の抗原に結合するタンパク質を指す。「抗体」には、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、ヒト化抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、およびＦａｂ発現ライブラリーを含む免疫グロブリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫原（抗原）によって動物において誘発される糖タンパク質を指す。抗体は、免疫原、またはより具体的には免疫原に含まれる１つ以上のエピトープに対する特異性を示す。天然抗体は、少なくとも２つの軽ポリペプチド鎖および少なくとも２つの重ポリペプチド鎖を含む。重ポリペプチド鎖および軽ポリペプチド鎖のそれぞれは、ポリペプチド鎖のアミノ末端部分に、可変領域（すなわち、それぞれ、ＶＨおよびＶＬ）を含み、これは抗原と相互作用する結合ドメインを含む。重ポリペプチド鎖および軽ポリペプチド鎖のそれぞれは、ポリペプチド鎖の定常領域（一般にカルボキシ末端部分）も含み、これは宿主組織または免疫系の様々な細胞、一部の食細胞および古典的な補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）に影響を及ぼす要因への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。軽鎖の定常領域は「ＣＬ領域」と呼ばれ、重鎖の定常領域は「ＣＨ領域」と呼ばれる。重鎖の定常領域は、ＣＨ１領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域を含む。ＣＨ１領域とＣＨ２領域の間の重鎖の一部は、ヒンジ領域（すなわち、「Ｈ領域」）と呼ばれる。抗体の細胞表面形態の重鎖の定常領域は、膜カルボキシ末端のスペーサー膜貫通領域（Ｍ１）および細胞質領域（Ｍ２）をさらに含む。抗体の分泌型は、一般に、Ｍ１およびＭ２領域を欠いている。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、「抗原」という用語は、少なくとも１つの抗体によって認識される任意の分子または分子群を指す。定義によれば、抗原は、少なくとも１つのエピトープ（すなわち、抗体によって認識することができる特定の生化学単位）を含まなければならない。「免疫原」という用語は、抗体の産生を誘導する任意の分子、化合物、または凝集体を指す。定義によれば、免疫原は、少なくとも１つのエピトープを含まなければならない。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、標的化抗体は、２０−（７４）−（７４）（ミラツズマブ；ベルツズマブ）、３Ｆ８、７４−（２０）−（２０）（ミラツズマブ；ベルツズマブ）、８Ｈ９、Ａ３３、ＡＢ−１６Ｂ５、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アビツズマブ、ＡＢＰ  ４９４（セツキシマブバイオシミラー）、アブリルマブ、ＡＢＴ−７００、ＡＢＴ−８０６、アクトクスマブ、アダリムマブ、ＡＤＣ−１０１３、アデカツムマブ、アフェリモマブ、ＡＦＭ１３、アフツズマブ、ＡＧＥＮ１８８４、アレムツズマブ、アリロクマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、ＡＭＧ  ２２８、アニフロマブ、アンルキンズマブ、ＡＰＮ３１１、アポリズマブ、ＡＰＸ００５Ｍ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチヌマブ、アトリズマブ（トシリズマブとも呼ばれる）、アトロリムマブ、アベルマブ、Ｂ−７０１、バピネズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクトママブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ（ＣＢＴ１２４）、ＢＥＶＺ９２（ベバシズマブバイオシミラー）、ベズロトクスマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＨＱ８８０、ＢＩ−５０５、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ＢＩＷ−８９６２、ブリナツモマブ、ブロゾズマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９８６０１２、ＢＭＳ−９８６０１６、ＢＭＳ−９８６１７８、ＢＮＣ１０１、ボコシズマブ、ＢｒｅｖａＲｅｘ、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンティクツズマブ、カナキヌマブ、カルルマブ、カロツキシマブ（ＴＲＣ１０５）、カツマキソマブ、ＣＣ−９０００２、セデリズマブ、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）、セツキシマブ、ＣＧＥＮ−１５００１Ｔ、ＣＧＥＮ−１５０２２、ＣＧＥＮ−１５０２９（ＰＶＲＩＧ）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＧＥＮ−１５０５２、ＣＧＥＮ−１５０９２、シクスツムマブ、クラウディキシマブ（ＩＭＡＢ２６２）、クラザキズマブ、クラザキズマブ（ＡＬＤ５１８）、クレノリキシマブ、ＣＭ−２４、コドリツズマブ、コナツムマブ、コンシズマブ、ｃＲ６２６１、クレネズマブ、ＤＡ−３１１１（トラスツズマブバイオシミラー）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、ダラツムマブエンハンゼ（ダラツムマブ）、デクトレクマブ、デムシズマブ、デノスマブ、デツモマブ、ＤＩ−Ｂ４、ジヌツキシマブ（Ｃｈ  １４．１８）、ディリダブマブ、ＤＫＮ−０１、ドロジツマブ、ＤＳ−１１２３、ＤＳ−８８９５、デュリゴツマブ、デュピルマブ、デュルバリュマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エルゲムタマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナバツズマブ、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファラリモマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキシヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、ＦＰＡ１４４、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ（ＰａｎｋｏＭａｂ−ＧＥＸ（登録商標））、ガビリモマブ、ゲリリムズマブ、ゲボキズマブ、ジレンツキシマブ、ＧＮＲ−００６、ＧＮＲ−０１１、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ＧＳＫ３１７４９９８、ＧＳＫ３３５９６０９、グセルクマブ、Ｈｕ１４．１８Ｋ３２２Ａ  ＭＡｂ、ｈｕ３Ｓ１９３、Ｈｕ８Ｆ４、ＨｕＬ２Ｇ７、ＨｕＭａｂ−５Ｂ１、イバリズマブ、イクルクマブ、イダルシズマブ、ＩＧＮ５２３、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、ＩＭＣ−ＣＳ４、ＩＭＣ−Ｄ１１、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、ＩＭＭＵ−１１４、ＩｍｍｕＴｕｎｅ  ＩＭＰ７０１アンタゴニスト抗体、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、インクラクマブ、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、イネビリズマブ（ＭＥＤＩ−５５１）、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテツムマブ、ＩＰＨ４１０２、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスティラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ＪＮＪ−５６０２２４７３、ＪＮＪ−６１６１０５８８、ケリキシマブ、ＫＴＮ３３７９、ラベツズマブ、ＬＡＧ５２５、ＬＡＧ５２５、ランブロリズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、ロイコツキシマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ（ｌｕｍｒｅｔｕｚｕｍａｂ）、ＬＹ３１６４５３０、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリマブ、ＭＢ３１１、ＭＣＳ−１１０、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ−０６３９、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ−３６１７、ＭＥＤＩ−５６５、ＭＥＤＩ６４６９、メポリズマブ、メテリムマブ、ＭＧＢ４５３、ＭＧＤ００７、ＭＧＤ００９、ＭＧＤ０１１、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、ＭＫ−４１６６、ＭＭ−１１１、モガムリズマブ、ＭＯＲ２０２、ＭＯＲ２０８、ＭＯＲＡｂ−０６６、モロリムマブ、モタビズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナミルマブ、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ＮＩＺ９８５、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、ＯＭＰ−１３１Ｒ１０、ＯＭＰ−３０５Ｂ８３、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＡＴ−ＳＣ１、ＰＡＴ−ＳＭ６、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペクセリズマブ、ＰＦ−０６６７１００８、ＰＦ−０６８０１５９１、ピジリズマブ、ピ��ツモマブ、プラクルマブ、ポネズマブ、ＰＲ０１３１９２１、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ  １４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、ＲＥＧＮ１４００、レスリズマブ、ＲＧ７３５６、ＲＧ７３８６、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ  ＴＣＢ）、ＲＧ７８７６、ＲＧ７８８８、リロツムマブ、リヌクマブ、リツキシマブ、ＲＯ７００９７８９、ロバツムマブ、ロレドマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、ＳＣＴ２００、ＳＣＴ４００、ＳＥＡ−ＣＤ４０、セキキヌマブ、セリバントマブ、セトキサキシマブ、セバシズマブ（ＡＰＸ００３、ＳＩＭ−ＢＤ０８０１）、セビルマブ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スビズマブ、ＳＹＭ００４（フツキシマブおよびモドツキシマブ）、ＴＡＢ０８、タバルマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タニビルマブ、タレキツマブ、ＴＢ−４０３、テフィバズマブ、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、ＴＧ−１１０１、チシリムマブ、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ−６５０、トシリズマブ、トラリズマブ、トサトクスマブ（ｔｏｓａｔｏｘｕｍａｂ）、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、ＴＲＢＳ０２、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ＴＲＰＨ  ０１１、ＴＲＸ５１８、ＴＳＲ−０４２、ＴＴＩ−２００．７、ツビルマブ、Ｕ３−１５６５、Ｕ３−１７８４、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）、バンチクツマブ（ｖａｎｔｉｃｔｕｍａｂ）、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ＹＹＢ−１０１、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、およびジラリムマブからなる群から選択され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、標的化抗体は、ＡＢＢＶ−０８５、ＡＢＢＶ−２２１、ＡＢＢＶ−８３８、ＡｂＧｎ−１０７、ＡＤＣＴ−３０１、ＡＤＣＴ−４０２、ＡＧＳ１５Ｅ、ＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ、ＡＧＳ６２Ｐ１、ＡＧＳ６７Ｅ、ＡＭＧ  １７２、ＡＭＧ  ２２４、ＡＭＧ  ５９５、アネツマブラブタンシン、ＡＲＸ７８８、ＡＳＧ−１５ＭＥ、ＡＶＥ９６３３、ＢＡＹ１１２９９８０（ルパルツマブアマドチン）、ＢＡＹ１１８７９８２（アプルツマブイクサドチン）、ＢＩＩＢ０１５、ビバツズマブメルタンシン、ＢＭＳ−９３６５６１、ＢＭＳ−９８６１４８、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、ＣＢＲ９６−ドキソルビシン免疫コンジュゲート、ＣＤＸ−０１４、ＣＭＢ−４０１、ＣＭＤ−１９３、コルツキシマブラブタンシン、コタラ（ヨウ素Ｉ−１３１デルロツキシマブビオチン）、デニンツズマブマフォドチン、デパツキシズマブマフォドチン、デルロツキシマブビオチン、ＤＭＯＴ４０３９Ａ、ドルリモマブアリトックス、ＤＳ−８２０１ａ、ＤＳＴＡ４６３７Ｓ、エンフォルツマブベドチン、ＦＧＦＲ２抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガミシン、グレンバツムマブベドチン、ＧＳＫ２８５７９１６、ＨＫＴ２８８、ＨｕＭａｘ−ＡＸＬ−ＡＤＣ、ＩＭＧＮ３８８、ＩＭＧＮ６３２、ＩＭＧＮ７７９、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、ラベツズマブゴビテカン、ラプリツキシマブエムタンシン、リファツズマブベドチン、ＬＯＰ  ６２８、ロルボツズマブメルタンシン、ＬＹ３０７６２２６、ＭＥＤＩ４２７６、ＭＥＤＩ５４７、ミラツズマブドキソルビシン、ミラツズマブ−ＳＮ−３８、ミルベツキシマブソラブタンシン、ＭＬＮ２７０４、ＭＭ−３０２、モキセツモマブパスドトックス、ナコロマブタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン（ＩＭＧＮ５２９）、ＯＸ００２（ＭＥＮ１３０９）、ＰＣＡ０６２、ＰＦ−０６２６３５０７、ＰＦ−０６６４７０２０、ＰＦ−０６６４７２６３、ＰＦ−０６６５０８０８、ＰＦ−０６６６４１７８、ピナツズマブベドチン、ポラツズマブベドチン、ＰＳＭＡ  ＡＤＣ、ＲＣ４８−ＡＤＣ、ＲＧ７６３６、ＲＧ７８４１、ＲＧ７８８２、ＲＧ７９８６、ＲＭ−１９２９、ロバルピツズマブテシリン、サシツズマブゴビテカン、ＳＡＲ４０８７０１、ＳＡＲ４２８９２６、ＳＡＲ５６６６５８、ＳＣ−００２、ＳＣ−００３、ＳＧＮ−ＣＤ１２３Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ｂ、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ３５２Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ−ＬＩＶ１Ａ、シルクマブベドチン、ＳＹＤ９８５、テリソツズマブベドチン、チソツマブベドチン、トラスツズマブデュオカルマジン、トラスツズマブエムタンシン、Ｕ３−１４０２、バダスツキシマブタリリン、バンドルツズマブベドチン、ボルセツズマブマフォドチン、およびＸＭＴ−１５２２からなる群から選択されるＡＤＣの抗体部分から選択され得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、標的化抗体は、アクチマブ−Ａ（アクチニウムＡｃ−２２５リンツズマブ）、アラシズマブ、アラシズマブペゴル、ペンテト酸アルツモマブ、アナツモマブマフェナトックス、ＡＰＮ３０１、アルシツモマブ、ＡＴＬ１０１、ベシレソマブ、ベータルチン、ＢＩ  ８３６８８０、ビシロマブ、Ｃ２−２ｂ−２ｂ、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、ＣＤＸ−１４０１、セルトリズマブペゴル、シタツズマブボガトクス、クリバツズマブテトラキセタン、ダピロリズマブペゴル、ダルロイキン（Ｄａｒｌｅｕｋｉｎ）、エンリモマブペゴル、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブテトラキセタン、ファノレソマブ、ＦＦ−２１１０１、フィブロムン、ＦＳ１０２、イブリツモマブチウキセタン、ＩＧＮ００２、イゴボマブ、イムシロマブ、イパフリセプト、Ｌ１９ＩＬ２／Ｌ１９ＴＮＦ、ランパリズマブ、Ｌ−ＤＯＳ４７、リロトマブサテトラキセタン、ＬＫＺ１４５、ルリズマブペゴル、ＭＭ−１５１、ナプツモマブエスタフェナトックス、ノフェツモマブメルペンタン、オポルツズマブモナトックス、プロキシニウム、ラドレツマブ、ラニビズマブ、ＲＦＭ−２０３、ＲＧ７８１３、ＳＡＴ  ０１２、サツモマブペンデチド、スレソマブ、Ｓｙｍ０１５、タカツズマブテトラキセタン、タプリツモマブパプトックス、テロイキン（Ｔｅｌｅｕｋｉｎ）、テリモマブアリトックス、トリウム２２７−エプラツズマブコンジュゲート、トシツモマブ−Ｉ１３１、ツコツズマブセルモロイキン、ＶＢ６−８４５、ボツムマブ、ゾリモマブアリトックスからなる群から選択される分子の抗体部分から選択され得る。
【０１７７】
当該技術分野において既知の様々な手順は、ポリクローナル抗体の産生のために使用することができる。抗体の産生のために、ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギなどを含むが、これらに限定されない、様々な宿主動物を所望のエピトープに対応するペプチドを注射することによって免疫され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、免疫原性担体（例えば、ジフテリアトキソイド、ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］、またはキーホールリンペットヘモシアニン［ＫＬＨ］）に結合している。様々なアジュバントは、宿主種に応じて免疫応答を高めるために使用することができ、フロイント（完全および不完全）、鉱物ゲル（水酸化アルミニウムなど）、表面活性物質（リゾレシチンなど）、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびにＢＣＧ（Ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）およびＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍなどの潜在的に有用なヒトアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
モノクローナル抗体の調製のために、培養中の連続細胞株による抗体分子の産生を提供する任意の技術が使用され得る。（例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。これらには、Ｋｏｈｌｅｒ氏およびＭｉｌｓｔｅｉｎ氏（Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−４９７［１９７５］）によって最初に開発されたハイブリドーマ技術、ならびにトリオーマ技術であるヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，４：７２［１９８３］を参照のこと）、およびヒトモノクローナル抗体を製造するためのＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６［１９８５］）が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、組換えキメラモノクローナル抗体およびキメラモノクローナル抗体融合タンパク質を含む適切なモノクローナル抗体は、本明細書に記載されるように調製される。
【０１７９】
一本鎖抗体の産生について記載された技術（米国特許第４，９４６，７７８号；参照により本明細書に組み入れられる）は、必要に応じて特定の一本鎖抗体を産生するために適合させることができる。いくつかの実施形態では、Ｆａｂ発現ライブラリーの構築方法を使用して（Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５−１２８１［１９８９］）、所望の特異性を有するモノクローナルＦａｂ断片の迅速かつ容易な同定を可能にする。
【０１８０】
抗体分子のイディオタイプ（抗原結合領域）を含む抗体断片は、公知の技術によって生成することができる。例えば、そのような断片には、抗体分子のペプシン消化によって生成することができるＦ（ａｂ’）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂ’断片、ならびにパパインおよび還元剤で抗体分子を処理することによって生成することができるＦａｂ断片が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
ポリマー
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマーであり得る。本明細書に記載されるように、ポリマーは、分岐状または直鎖状であり得る。例えば、ポリマーは、２〜１００の末端（例えば、２〜８０、２〜７５、２〜６０、２〜５０、２〜４０、２〜３５、２〜２５、２〜１０、２〜５、４〜２０、５〜２５、１０〜５０、２５〜７５、３〜６、５〜１５の末端）を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、２〜５、４〜６、５〜６、または３〜６の末端を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、直鎖状であり、したがって２つの末端を有する。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ポリマーの一方の末端は、本明細書で提供される式のうちのいずれか１つの構造に共有結合される。
【０１８２】
ポリマーは、例えば、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、またはそれらのコポリマーであり得る。ポリアルキレングリコールは、直鎖状または分岐状の高分子ポリエーテルポリオールを含む。このようなポリアルキレングリコールには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのカタログ「生物医学的用途のためのポリエチレングリコールおよび誘導体」（２００１）などの商業的供給業者カタログに記載されている。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、そのような高分子ポリエーテルポリオールは、約０．１ｋＤａ〜約１００ｋＤａの平均分子量を有する。例えば、そのような高分子ポリエーテルポリオールには、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ以上が含まれるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用されるポリマーは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、１，０００Ｄａ、９００Ｄａ、８００Ｄａ、７００Ｄａ、６００Ｄａ、および５００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、直鎖状または分岐状ポリ（エチレングリコール）である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は、直鎖状ポリマーである。直鎖状ＰＥＧは、一方の末端でアルキル化（例えば、メチル化またはエチル化）することができるが、それらは、非誘導体化ヒドロキシル形態の遊離末端を使用して、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つのコンジュゲートに組み込むことができる。直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用される直鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、および１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は、分岐状ポリマーである。例えば、分岐状ＰＥＧは、ＰＥＧが合成された方法に応じて、Ｖ字型またはＴ字型であり得る。分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用される分岐鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、および１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（直鎖状または分岐状）は、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）は、以下の構造式を有する。
【化８６】
2021515765.tif 000090
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜１，０００、１〜８００、１〜３００、または１〜１００の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、５００、６００、および１０００から選択される。
【０１９０】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の塩は、アミノ官能基などの化合物の酸性基と塩基性基、またはカルボキシル官能基などの化合物の塩基性基および酸性基との間に形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸、ならびに関連する無機および有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、とりわけ、マレイン酸などの有機酸と形成されるものが挙げられる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン、などが挙げられる。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、実質的に単離される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本文書は、本明細書に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって調製される、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９５】
抗体部分の同様の追加またはポリマー主鎖および／もしくは脂肪族部分の置換は、ＷＯ２０１２／０８０８３６およびＷＯ２０１３／１８６６３２に開示されているものなどの他のホスホトリエステル化合物に対して行うことができ、これらは両方とも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体部分は、抗体または抗体断片の代わりに他の基を含み得る。例えば、ヌクレオチドまたはポリヌクレオチド（アパタマー＊）、ビシクロペプチド、ホルモン、または特定の細胞表面受容体に結合するその他の物質。例えば、ＷＯ２０１７／１９１４６０、ＵＳ２０１８／０２００３７８、Ｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｅｎｇ  Ｃ  Ｍａｔｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ａｐｐｌ．２０１７  Ｊａｎ  １；７０（Ｐｔ  １）：５０５−５１１、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．２０１７  Ｏｃｔ  １１；１１７（１９）：１２１３３−１２１６４、Ｐｕｓｕｌｕｒｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．２０１９  Ｊａｎ  ２８；５８（５）：１４３７−１４４１、およびＧｒｅｇ  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０１３を参照のこと。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、レポーター基をさらに含み得る。例えば、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６４，Ｉｓｓｕｅ  ３  Ｍａｒｃｈ  ２０１８  Ｐａｇｅｓ  ８３５−８５９およびＭａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｅｎｇ  Ｃ  Ｍａｔｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ａｐｐｌ．２０１７  Ｊａｎ  １；７０（Ｐｔ  １）：５０５−５１１を参照のこと。いくつかの実施形態では、アプタマー標的化薬剤（例えば、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２８９，８７０６，２０１４）に加えて、非天然のものを含むヌクレオシドまたはヌクレオチド物質がトレーサー機能を提供することができる。
【０１９８】
作製方法
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
本文書の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための例示的な合成方法を、以下に記載する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載されるように調製され得る。
【化８７】
2021515765.tif 000091
式中、Ｕはウラシルである。
【０２００】
スキーム３に示す細胞毒性薬のドキソルビシンは、現在の方法論の原理を実証するために、多数の既存の細胞毒性薬から選択されている。特に、最大値が４８０ｎｍのドキシルビシンの特徴的な吸光度により、ＡＤＣ合成の異なる段階での薬物の明確な追跡、およびジチオール還元剤の添加による薬物の放出が可能になる。しかしながら、モデル薬物として、ドキソルビシンは、いくつかの欠点がある。それは、遊離反応性カルボニル基を含み、アミノオキシおよびヒドラジドが結合したリンカーが、カルボニル化抗体への共有結合に使用されるのを防ぐ。したがって、スキーム３は、ＮＨＳ活性化薬物部分を抗体の表面上に存在する１つ以上のアミノ基と反応させることによって抗体への共有結合が作成された例を説明する。例えば、実施例１を参照のこと。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記載されるように調製され得る。例えば、実施例２を参照のこと。
【化８８】
2021515765.tif 000092
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に記載されるように調製され得る。例えば、実施例３を参照のこと。
【化８９】
2021515765.tif 000093
【０２０３】
マレイミド基の組み込みは、官能基の範囲を拡大することに加えて、特定の他の戦略的および合成的な利点を有する。マレイミド基は、ＮＨＳと比較して加水分解的に安定しているため、ベンジルヒドロキシルの活性化および細胞毒性剤成分の反応の前にコンジュゲートに組み込むことができる。また、細胞毒性薬を含むアミノ基の添加を、より強い塩基の存在下で行うことができる。マレイミド基の代わりに使用され得る他の官能基が多数存在することに留意すべきである。例えば、アジド、アルキンアルデヒド、アミノキシ、およびヒドラゾ基、ならびにこれらの官能基をアミノ基に導入するのに有用な適切な試薬は、文献に記載されている。スキーム５は、スキーム４よりも長いＰＥＧの適用について説明する。いくつかの実施形態では、リンカーの長さの増加は、試薬と抗体との反応性を改善し得、それは、試薬の水溶性を改善し得る。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に記載されるように調製され得る。例えば、実施例４を参照のこと。
【化９０】
2021515765.tif 000094
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が抗体または抗体断片で置換されている式（ＩＩ）の化合物は、スキーム７に記載されるように調製され得る。例えば、実施例５を参照のこと。
【化９１】
2021515765.tif 000095
【０２０６】
スキーム７に示されるように、４１の化合物へのドキソルビシンまたは任意の種類のアミノ基含有細胞毒性薬の結合は、本明細書に十分に記載されている。さらに、アルキン修飾タンパク質と相互作用し、抗体を含む多くのタイプのタンパク質と共有結合を形成するアジド基を含む方法を説明する多くの実施例が文献にある。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２が抗体または抗体断片で置換されている式（ＩＩ）の化合物は、スキーム８に記載されるように調製され得る。例えば、実施例６を参照のこと。
【化９２】
2021515765.tif 000096
【０２０８】
この作業の過程中、ヌクレオシド塩基で副反応が発生するリスクなしに、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートでベンジルヒドロキシルを活性化することができるため、ウリジンのＮ−３位の保護が有益であることが発見された。したがって、任意の反応基、例えば、抗体に結合することができる基が、この位置に導入され得る。この戦略により、ヌクレオチドに結合している反応基の数を４つに増やすことができる。いくつかの実施形態では、これらの位置の１つは、ＡＤＣ分子の細胞への挿入を追跡するために、ＡＤＣ分子に加えてフルオロフォア分子（または任意の他のタイプの標識）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ホスホトリエステル単位からの大きな官能基（例えば、ＡＤＣ分子）をより小さな脂肪族単位で置き換えると、ペイロード切断の観察された速度論および特異性が変化する。
【０２０９】
化合物４７の反応性は、本明細書に記載される方法に従うことができる。具体的には、ｐ−ニトロフェニルカーボネートとアミンの反応。さらに、カルボニル化抗体を含む、カルボニル化タンパク質とのアミノキシ基の反応性は、文献に十分に記載されている。
【０２１０】
出発物質、中間体、および生成物の適切な合成方法は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）、Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）のような参考文献を含む文献を参照することにより特定され得る。
【０２１１】
本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護基の化学は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）に見出され得る。ヌクレオシドおよびヌクレオチドに関連する化学および保護基の戦略は、Ｐｉｅｔ  Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎによって編集されたＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ−Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．２００５）およびＳｕｄｈｉｒ  Ａｇｒａｗａｌによって編集されたＰｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．１９９４）にも見出され得る。適切な出発物質および中間体は、様々な商業的供給源から容易に入手可能である。
【０２１２】
本文書の化合物の使用方法
癌の治療方法
いくつかの実施形態では、本文書は、哺乳動物（例えば、そのような治療を必要とするヒト）の疾患、障害、または状態を治療するための方法を提供し、これには、哺乳動物に、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む薬学的組成物を投与するステップが含まれる。
【０２１３】
例えば、本文書の化合物は、対象への本明細書に記載される細胞毒性または化学療法化合物の投与によって有益に治療される疾患または状態の治療に有用である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、癌である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌、尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、および精巣癌からなる群から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、癌は、肉腫、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、肺癌、気管支原性肺癌扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸癌、食道の癌、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃の癌、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓の癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、小腸の癌、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸または結腸の癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫、尿生殖器癌、腎臓の癌、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病、膀胱の癌、尿道の癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、前立腺の癌、精巣の癌、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、アデノマトイド腫瘍、脂肪腫、肝臓癌、肝細胞腫肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨癌、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫巨細胞腫、神経系癌、頭蓋骨の癌、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜の癌髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳の癌、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄の癌、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫、婦人科系癌、子宮の癌、子宮内膜癌、子宮頸部の癌、子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成、卵巣の癌、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰の癌、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ、腟の癌、腎明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫、卵管の癌、血液癌、血液の癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、皮膚癌、悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、副腎癌、および神経芽細胞腫から選択される群より選択される。
【０２１７】
薬学的組成物および製剤
本文書はまた、有効量の、本明細書に開示されている式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物も提供する。担体（複数可）は、製剤の他の材料成分と適合し、薬学的に許容可能な担体の場合、薬剤中で使用される量ではそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」。
【０２１８】
本文書の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
組成物または剤形は、本明細書に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含んでもよく、残りは、適切な薬学的に許容される賦形剤から構成される。企図される組成物は、本明細書に提供される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の０．００１％〜１００％、一実施形態では、０．１〜９５％、別の実施形態では、７５〜８５％、さらなる実施形態では、２０〜８０％含んでもよく、残りは、本明細書で記載される任意の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組み合わせから構成され得る。
【０２２０】
投与経路および剤形
本文書の薬学的組成物には、任意の許容される投与経路に適したものが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるコンジュゲートは、非経口投与によって投与される。
【０２２１】
本明細書に記載される組成物および製剤は、便宜上、単位剤形で提供することができ、薬学の分野でよく知られた任意の方法で調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）を参照のこと。そのような調製方法は、投与される分子と会合させて、１つ以上の補助的な材料成分を構成する担体などの材料成分をもたらすステップを含む。
【０２２２】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る、水性および非水無菌の注射溶液または注入溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌の懸濁液が含まれる。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中で提供することができ、無菌液体担体、例えば注射用水、生理食塩水または５％デキストロース溶液を、使用直前に添加することのみが必要とされるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。注射溶液は、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、当技術分野で知られている技術に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化され得る。無菌注射可能調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌、固定油が、従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油であるため、とりわけ、それらのポリオキシエチル化バージョンで、有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含み得る。
【０２２３】
投与量およびレジメン
本文書の薬学的組成物において、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物は、有効量（例えば、治療有効量）で存在する。
【０２２４】
有効な用量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、被験体の性別、年齢、および全体的な健康状態、賦形剤使用、他の治療的処置との共使用の可能性、例えば他の作用物質の使用および治療する医師の判断によって変動し得る。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の範囲とすることができる。
【０２２６】
前述の投与量は、毎日（例えば、単回用量としてまたは２回以上に分けた用量として、例えば、１日１回、１日２回、１日３回）または毎日ではなく（例えば、一日おき、２日ごと、３日ごと、週１回、週２回、２週間に１回、１カ月に１回）投与することができる。
【０２２７】
キット
本文書はまた、例えば、本明細書で言及された障害、疾患、および病状の治療において有用な医薬品キットを含み、これは、治療的有効量の、本明細書に提供される化合物を含む薬学的組成物を含む１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、所望であれば、１つ以上の、様々な従来の医薬品キット構成要素、例えば、例として１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の器、などをさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとしての、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書もまた、キット内に含めることができる。
【０２２８】
定義
「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）および分岐鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に１２個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ１−１２；分岐鎖ではＣ３−１２）。例えば、Ｃ１−１２という用語は、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基を含む。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価アルキル連結基を示す。アルキレン基の例としては、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１，−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレン部分は、２〜６、２〜４、２〜３、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含む。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を示す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。「Ｃｎ−ｍアルケニレン」という用語は、二価アルケニル連結基を指す。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０２３２】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノおよびＮ−イソプロピルアミノ）、Ｎ−ブチルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は、それぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０２３４】
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、式ＳＨの基を指す。
【０２３５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０２３６】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０２３７】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。
【０２３８】
ｎが整数である「ｎ員」という用語は、典型的には環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））によって任意に置換することができる。シクロアルキルの定義には、非芳香族環状炭化水素に縮合された（すなわち、これと共通した結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合され得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環形成原子を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１２員の単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、シクロオクチル、シクロオクテニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはシクロオクテニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、１または２個のベンゼン環と縮合されたシクロオクテニル環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜８員または３〜７員の単環式シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−８またはＣ３−７シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、８〜１２員の二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、８〜１６員の二環式または三環式シクロアルキル（例えば、Ｃ８−１６シクロアルキル）である。
【０２４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分中の任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。５員のヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な５員ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。６員のヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール連結基を指す。
【０２４１】
「芳香族」という用語は、芳香族特性を有する（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子を有し、ｎは整数である）１つ以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【０２４２】
「脂肪族」という用語は、炭素原子およびヘテロ原子が開鎖を形成し、芳香族特性を有する多価不飽和環を含まない有機化合物（ポリマーを含む）を指す。脂肪族化合物は、線状または環状、飽和または不飽和、直鎖または分岐状であり得る。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、複数の繰り返しサブユニットを含む巨大分子を指す。
【０２４４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。「アリーレン」という用語は、二価のアリール連結基を指す。
【０２４５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」または「脂肪族複素環式環」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式複素環を指す。単環式４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基が、ヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド基（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）で任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族環状炭化水素に縮合された（すなわち、これと共通した結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、１つ以上の酸化された環員を有する単環式４〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、１つ以上の酸化された環員を有する単環式または二環式４〜１０員（以下４〜１０と表記）のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、８〜１２員のヘテロシクロアルキル（例えば、二環式ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、８〜１６員のヘテロシクロアルキル（例えば、二環式または三環式ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、８〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキルは、８〜１２員の縮合ヘテロシクロアルキルアリール基または８〜１２員の縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、９〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、９〜１０員の二環式ヘテロシクロアルキルは、９〜１０員の縮合ヘテロシクロアルキルアリール基または９〜１０員の縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のヘテロシクロアルキル連結基を指す。
【０２４６】
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。
【０２４７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。
【０２４８】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、１）疾患を阻止する；例えば、疾患、病状、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、病状、もしくは障害を阻止する（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる発症を停止させる）、ならびに／あるいは２）疾患を寛解させる；例えば、疾患、病状、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、病状、もしくは障害を寛解させる（すなわち、病態および／または総体症状を逆転させる）ことを指す。
【０２４９】
「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、化学選択性を得るために、または１つ以上のその後の化学反応において分解を低減させるために、官能基を可逆的に化学的に修飾する部分を指す。適切な保護基は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０２５０】
本明細書で使用される、「脱離基」という用語は、化学反応において、結合電子とともに安定な種として置き換えられる分子または分子断片（例えば、アニオン）を指す。脱離基の例としては、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、メシレートまたはトシレート基が挙げられる。一般的なアニオン性脱離基としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などのハロゲン化物も挙げられる。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、「リボース環系」という用語は、例えば、下記一般構造を有する、任意で置換されたリボフラノース、アラビノフラノース、キシロフラノース、またはリキソフラノース環系を指す。
【化９３】
2021515765.tif 000097
【０２５２】
いくつかの実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたリボヌクレオシドの一部を含む。
【化９４】
2021515765.tif 000098
【０２５３】
他の実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたリキソヌクレオシドの一部を含む。
【化９５】
2021515765.tif 000099
【０２５４】
本明細書で使用される場合、「自壊的」という用語は、化合物またはコンジュゲートの２つの基間で安定な結合形成を提供するが、活性化（例えば、求核攻撃）で不安定になり、部分または残基の迅速な切断および２つの基の分離につながる、部分または残基を指す。自壊性基の化学は、例えば、Ａｌｏｕａｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｓｐａｃｅｒｓ：ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，７４９２−７５０９；およびＫｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ａｌｋｏｘｙ  ｃａｒｂａｍａｔｅ  ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｕｎｉｔ：Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｙｌｏａｄｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１６，５５，７９４８−７９５１において記載されている。
【０２５５】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、指定された原子、通常、炭素、酸素、または窒素原子上の１つ以上の水素が指定された置換基で置き換えられ得る基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基など）を指し、但し、指定された原子の標準原子価を超えないこと、置換により安定な化合物が得られることを条件とする。置換基が、ケトまたはオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２つの水素が置き換えられる。１つ以上の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、置換された５〜１４員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｎ３、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択することができ、式中、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、置換された５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、およびアセチルから選択される。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、ＳＨである。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、アジド（Ｎ３）である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下の式の基である。
【化９６】
2021515765.tif 000100
【０２５９】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下の式のマレイミドである。
【化９７】
2021515765.tif 000101
【０２６０】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、シクロオクチンであり、例えば、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）、ジフルオロベンゾシクロオクチン（ＤＩＦＢＯ）、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾシクロオクチン（ＤＩＢＯ）、二フッ素化シクロオクチン（ＤＩＦＯ）、一フッ素化シクロオクチン（ＭＯＦＯ）、ジメトキシアザシクロオクチン（ＤＩＭＡＣ）、またはアリールなしの（ａｒｙｌ−ｌｅｓｓ）オクチン（ＡＬＯ）であり、その各々が、１、２、３、４、または５つの、本明細書で記載される任意の置換基で任意に置換される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下からなる群から選択されるシクロオクチンである。
【化９８】
2021515765.tif 000102
【０２６２】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意味する。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象を含む。
【０２６３】
本明細書で使用される場合、抗体という用語は、抗体、または抗体由来分子もしくは関連分子、例えば、抗体断片、二重特異性抗体もしくは三重特異性抗体、単鎖抗体、ナノボディなどを指す。医薬品を標的化抗体剤に結合するために本明細書で使用される化学的アプローチは、他のタンパク質標的剤（例えば、特定の細胞表面受容体に結合するレクチン、アプタマー、または非抗体タンパク質）、またはタンパク質（本明細書に提供される参考文献を参照のこと）と同様の反応基を含むリガンドとともに容易に使用することができる。
【実施例】
【０２６４】
実施例１
【化９９】
2021515765.tif 000103
【０２６５】
化合物１
（±）−トランス−５−ベンジルオキシ−１，２−ジチアン−４−オール（Ｕｒａｔａ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣＬ  ２７，２０１７，３１３５−３１３８）（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９５ｍＬ）に溶解し、続いて乾燥ピリジン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。
【０２６６】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をジチアノールの溶液に滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ中の混合物を、１）水、２）飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、３）０．５Ｍクエン酸、および４）ブラインで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、真空下に保持しながら固化した。この物質は、実質的に純粋な生成物である４−ニトロフェニル−［（±）−トランス−５−ベンジルオキシ−１，２−ジチアン−４−イル］カーボネート１であった。
【０２６７】
化合物２
４−ニトロフェニル−［（±）−トランス−５−ベンジルオキシ−１，２−ジチアン−４−イル］カーボネート１（２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、注射器で乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアミノ−ウリジン（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を、室温（ＲＴ）で一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させ、トルエンを用いて共蒸発させ、残渣を、メタノールメタノール／ジクロロメタン勾配（２−４−７％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲル６０Ａを通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題生成物２を得た。収率（２ｇ、７３％）。
【０２６８】
化合物３
化合物２（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した塩化ピバロイル（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと滴加し、混合物を、０℃で５〜１０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を、メタノールで反応停止させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮した溶液を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。次いで、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜３％ＭｅＯＨ）を用いたシリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、表題生成物３を得た。収率（１．７ｇ、７５％）。
【０２６９】
化合物４
ホスホリル−トリス−トリアゾリドのアセトニトリル溶液（０．２Ｍ）（文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，１９８０，２９３５−２９３６の手順に従って若干の変更を加えて取得）（１１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）に、乾燥４−（ＤＭＴｒ−メチルオキシ）フェノール（Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，３６６９−３６７２）（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、室温で６０分間撹拌し、続いて化合物３（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応の２番目のステップは、１５時間進行し、反応混合物を、１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（ｐＨが７．５〜８．０になるまで調整）を添加して反応停止した。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、ピリジン（０．２％）を含有するＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２〜１５％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲル６０Ａ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、トリエチルアンモニウム塩の形態の白色発泡物質としてホスホジエステル４を得た。収率（１．７ｇ、７０％）。
【０２７０】
化合物５
ホスホジエステル４（０．６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＦｍｏｃＮＨＰＥＧＯＨ＊（平均分子量約７００Ｄａ、０．７４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３×５ｍＬ）を用いた共蒸発によって乾燥させ、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。メシチレンスルホニルクロリド（０．４４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、滴加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、水の添加によって反応停止させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用し、０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液ｐＨ７．０／アセトニトリル勾配システムを使用して分離した。純粋な生成物５の収率：０．４ｇ（４５％）。
＊このＦＭＯＣ保護アミノ−ＰＥＧ−リンカーを、ＭＭＴｒ−アミノエトキシ）エチル］トシレートおよびＰＥＧ４００のモノナトリウム塩から調製して、ＭＭＴｒＮＨ−ＰＥＧＯＨを生成した。この生成物を、脱トリチル化して、アミノ基を、ＦＭＯＣ基によって保護した。（Ｌａｚａｒｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４，１９９７，４５５−４６１およびＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８の変更した手順）。
【０２７１】
化合物６
精製された化合物５（２００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸（ＡｃＯＨ）（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、メタノール／ジクロロメタン勾配（０〜６％）を用いたシリカゲル６０Ａ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題生成物６を得た。収率（１３８ｍｇ、８５％）。
【０２７２】
化合物７
ヒドロキシ化合物６（１００ｍｇ、６８μｍｏｌ）を、トルエン（２×１０ｍＬ）を用いた共蒸発によって乾燥させ、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トルエン（５ｍＬ）中の１．４Ｍホスゲンを添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、次いですべての揮発性物質を、蒸発させた。残渣を、乾燥トルエンを用いて３回共蒸発させて、粗クロロホルメートを得た。
【０２７３】
この粗クロロホルメートを、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１０当量）および乾燥ピリジン（０．２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発性物質を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で３回粉砕し、残渣を、真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップ（表題生成物７）で使用した。
【０２７４】
化合物８
磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬの丸底（ＲＢ）ガラスフラスコに、
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）、ドキソルビシンＨＣｌ塩（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応フラスコを、アルミホイルで包み、反応混合物を、窒素下、室温で３０分間撹拌した。
【０２７５】
ＤＭＦおよび過剰のＤＩＰＥＡを、ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で蒸発させ、残渣を、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮＨＳ−炭酸塩７の溶液（１０４ｍｇ、乾燥ＤＭＦ中０．０６４ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）を添加した。反応フラスコを、アルミホイルで包み、反応を、窒素下に保ち、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、６／２／２、ｖ／ｖ／ｖ）によりモニタリングした。室温で２〜３時間後、溶媒を、３０〜３５℃の高真空下で除去した。
粗生成物の精製は、０．１ＭトリエチルアンモニウムアセテートｐＨ７．０／アセトニトリルを使用してＲＰ  ＨＰＬＣで行い、明確なＵＶ生成物ピーク８を収集し、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させて、２４ｍｇ（３０％）の赤みがかった物質を得た。
【０２７６】
化合物９
化合物８（２０ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、続いて乾燥トリエチルアミン（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、暗所で、室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を、ｒｏｔａｖａｐで除去し、残渣を、化合物８の調製プロセスで述べた中性溶離液を用いたＲＰ  ＨＰＬＣ精製に供し、トルエンを用いた共蒸発後、乾燥した赤みがかった固体として生成物９を得た。１４ｍｇ（７５％）。
【０２７７】
化合物１０
化合物９（１０ｍｇ、５．３μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を、アジピン酸ビス（ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（９ｍｇ、２６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５μＬ、２６μｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液に１分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を、窒素下、暗所で、室温で撹拌し、進行を、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、６／２／２、ｖ／ｖ／ｖ）によりモニタリングした。２時間後、揮発性物質を、ｒｏｔａｖａｐで、３０〜３５℃の高真空下で除去した。残渣を、ジエチルエーテルで３回粉砕し、不溶性物質を、真空下で乾燥させて、粗生成物１０を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２７８】
化合物１１
ヒト血清ＩｇＧ（１０ｍｇ、６７ｎｍｏｌ）を、ＨＥＰＥＳ緩衝液、０．１Ｍ、ｐＨ７．４（２ｍＬ（３４ｕＭ））に溶解した。この溶液に、ドキソルビシン−モノ−ＮＨＳエステル９（ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の０．６７μｍｏｌ、１．５ｍｇ、１０当量。ＤＭＦの合計濃度は９％であった）の溶液を添加した。混合物を、時々振とうしながら６時間室温に保った。混合物を、蒸発乾固させ、抗体を含むＡＤＣ生成物１１を、ＳＥＣクロマトグラフィーにより未反応試薬から分離した。
【０２７９】
実施例２
【化１００】
2021515765.tif 000104
【０２８０】
化合物１３
ＭｃＭｉｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，１，１９８６，１８３（１．９１ｇ、８ｍｍｏｌ）に従って調製および蒸留した４−ホルミルフェニルホスホロジクロリデートを、乾燥した５０ｍＬのファルコンチューブ内の乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解し、次いで乾燥した１，２，４−トリアゾール（１．２２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加して、混合物を、室温で１時間撹拌した。懸濁液を、迅速に濾過し、ビス−トリアゾリド１３の透明なややオレンジ色の０．２Ｍ溶液を丸底フラスコに収集した。
【０２８１】
化合物１４
Ｎ−ＦＭＯＣ［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カーバメート１２は、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン（１．５ｍｏｌ当量）およびＦＭＯＣ−Ｃｌ（１．０ｍｏｌ当量）、ｐＨ２までの酸性化、ジクロロメタンによる生成物の抽出、少量のトルエンからの純粋な物質の蒸発および結晶化、から都合よく調製した。乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の１２（１．６１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス−トリアゾリド１３（３７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を、１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム（５ｍＬ）で反応停止し、混合物を、ジクロロメタンと１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウムとの間で分配した。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させ、生成物１４を、メタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル６０Ａ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収率２．１５ｇ（８５％）。
【０２８２】
化合物１５
ホスホジエステル１４（２．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（０．９４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルイミダゾール（２．１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）を用いた共蒸発によって乾燥させ、次いで乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。メシチレン−スルホニルクロリド（２．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。反応溶液を、室温で３時間撹拌した。反応を、水で反応停止させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。
【０２８３】
有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させ、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。室温でこの磁気的に撹拌された溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。広範なガスの発生は３０秒後に止まり、６０秒後に混合物を、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を、収集し、蒸発させ、アセトニトリルを用いて共蒸発させた。残渣物質を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、低圧で残りのＴＥＡＡを除去した後、表題生成物１５を得た。１４から計算した１５の総収率（１．２７ｇ、６１％）。
【０２８４】
化合物１６
化合物１５（１．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて乾燥ピリジン（０．６９ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、１５の溶液に滴加し、得られた混合物を、３０分間撹拌した。混合物を、１）水、２）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、および３）ブラインで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させ、真空下で乾燥させた。この物質は、実質的に純粋な生成物１６であった。
【０２８５】
化合物１７
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底（ＲＢ）ガラスフラスコに、
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）、ドキソルビシンＨＣｌ塩（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応フラスコを、暗所に保ち、反応混合物を、窒素下、室温で３０分間撹拌した。
【０２８６】
ＤＭＦおよび過剰のＤＩＰＥＡを、ロータリーエバポレーター上で蒸発させ、残渣を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、４−ニトロフェニルカーボネート１６（６３ｍｇ、乾燥ＤＭＦ中０．０７８ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ）の溶液を添加した。反応フラスコを、暗所に保ち、反応を、窒素下に保ち、酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液システムを使用してＲＰ−ＨＰＬＣによりモニタリングした。室温で一晩反応させた後、溶媒を、３０〜３５℃の高真空下で除去した。
【０２８７】
粗生成物の精製は、０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウムｐＨ７．０／アセトニトリルを使用してＲＰ−ＨＰＬＣで行い、明確なＵＶ（４８５ｎｍ）生成物ピークを収集し、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させて、２４ｍｇの赤みがかった物質を得た。
【０２８８】
得られたドキソルビシン−コンジュゲート（２０ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、乾燥トリエチルアミン（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、暗所で、室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、上記の中性溶離液を用いたＲＰ−ＨＰＬＣ精製に供し、トルエンを用いた共蒸発後、乾燥した赤みがかった固体としてアミノ生成物１７を得た。収率１４ｍｇ。
【０２８９】
化合物１８
５ｍＬのＲＢガラスフラスコ内に、化合物１７（１０ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、８０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、暗所で、窒素下、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、アジピン酸ビス（ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（１７ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、５０μｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の溶液に数分間にわたって滴加した。反応混合物を、暗所で、室温で撹拌し、進行を、ＴＦＡ緩衝液システム（Ａ：５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣによりモニタリングした。４時間後、揮発性物質を、ロータリーエバポレーターで、３０〜３５℃の高真空下で除去した。残渣を、ジエチルエーテルで３回粉砕し、不溶性物質を、真空下で乾燥させて、粗生成物１８を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２９０】
化合物１９
ヒト血清ＩｇＧ（１０ｍｇ、６７ｎｍｏｌ）を、ＨＥＰＥＳ緩衝液、０．１Ｍ、ｐＨ７．４（２ｍＬ（３４μＭ））に溶解した。この溶液に、ドキソルビシン−モノ−ＮＨＳエステル１８（ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の０．６７μｍｏｌ、１０当量。ＤＭＦの合計濃度は９％であった）の溶液を添加した。混合物を、時々振とうしながら６時間室温に保った。混合物を、蒸発乾固させ、ＡＤＣコンジュゲート１９を、Ｚｏｒｂａｘ  ＧＦ−２５０  ＨＰＬＣ−カラムでのＳＥＣクロマトグラフィーによって単離した。
【０２９１】
化学構造および機能性は、純粋な高分子コンジュゲートを１０％酢酸（１４時間）で処理し、酸を除去し、ｐＨ７．４まで残渣物質を中和して、遊離ドキソルビシンを定量的に形成することによって証明された。
【０２９２】
実施例３
【化１０１】
2021515765.tif 000105
【０２９３】
化合物２０
短いトリエチレングリコールアナログの代わりにＦＭＯＣ−ＮＨ−ＰＥＧ５００を使用し、酸に不安定なトリガーおよびＰＥＧの取り込みの順序を変更することを除いて、ホスホトリエステル２０を、実施例２において化合物１５について記載されたものと同様な様式で得た。前述のように、ベンズアルデヒドホスホトリエステルを、水素化ホウ素によりベンズアルコールに還元し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの後に最終化合物２０を得た。収率４９％（３ステップ）。
【０２９４】
化合物２１
乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した化合物２０（１．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）で、室温で２日間処理した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示し、すべての揮発性物質が蒸発した。残渣物質を、最小容量のＤＣＭに溶解し、続いて石油エーテル（４０ｍＬ）を添加すると、２１が油の状態で沈殿し、遊離したジベンゾフルベンが分離した。生成物を、遠心分離および真空乾燥によって単離した。収率０．８７ｇ（９２％）。
【０２９５】
化合物２２
市販のＮ−スクシンアミド６−マレイミドヘキサノエート（０．４１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した化合物２１（０．７５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、それを、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発により乾燥させ、生成物２２を、短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に単離した。収率０．５９ｇ、６３％。
【０２９６】
化合物２３
ホスホトリエステル２２（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載される方法論に従って、炭酸ニトロフェニル２３に変換した。生成物は、実際に定量的な収率で油の形態で得られた。
【０２９７】
化合物２４
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩酸ドキソルビシン（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミンの添加により脱プロトン化し、蒸発乾固させた。残渣を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解し、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解した活性エステル２３（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて乾燥トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１４時間撹拌し、蒸発させ、水／ピリジン（１：９ｖ／ｖ）の添加によって反応停止した。６０分後、すべての揮発性物質を蒸発させ、反応混合物をアセトニトリル／水（７：３）に溶解し、ＴＥＡＡ／ＭｅＣＮ勾配を使用した分取ＲＰ  ＨＰＬＣによって生成物２４を単離し、４８５ｎｍの吸光度で深紅の生成物を得、出発ドキソルビシンから明らかに分離した。収率（ＨＰＬＣに基づく）約７０％。
【０２９８】
化合物２５
マレイミド誘導体２４は、本質的には、Ｂ．Ａ．Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，２８，３７１−３８１の文献の手順に従ってヒトＩｇＧにコンジュゲートして、化合物２５を調製した。反応混合物を、ＰＤ  １０脱塩カラムを使用して脱塩し、Ｚｏｒｂａｘ  ＧＦ−２５０ゲル濾過ＨＰＬＣカラムによって分析した。単離された物質のサンプルを、１０％酢酸で、室温で１６時間処理し、混合物を、ＳｐｅｅｄＶａｃ真空濃縮器で濃縮した。残りの液体を、過剰のＴＲＩＳ緩衝液を添加してｐＨ７．４にし、６０分後、この混合物を、同じＺｏｒｂａｘカラムで再分析して、すべての４８５ｎｍの吸収材料が低分子量成分に限定されていることを確認した。逆相ＨＰＬＣ分析は、この成分が実際に出発ドキソルビシンであることを証明した。
【０２９９】
実施例４
【化１０２】
2021515765.tif 000106
【０３００】
化合物２６
Ｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｃ置換２’−アミノウリジンは、重炭酸ナトリウム１Ｍ中の２’−アミノウリジンの激しく撹拌された溶液に、乾燥ＴＨＦに溶解したＮ−ＦＭＯＣアミノアシルクロリド（１．３モル当量）（各添加前に新たに調製）の溶液相逐次添加により調製した。各中間体を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＦＭＯＣ基を、ジイソプロピル−エチルアミンでの処理時に除去した。ＦＭＯＣの最終的な除去に続いて、炭酸水素ナトリウム１Ｍ中の無水酢酸によるアセチル化が行われ、分取ＲＰカラムクロマトグラフィー後に純粋な２’−Ｎ−置換ウリジン誘導体２６が得られ、総収率は３７％であった。
【０３０１】
化合物２７
実施例１と同じ手順を使用した化合物２６（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のピバロイル化により、収率７７％で化合物２７（１．９ｇ）を得た。
【０３０２】
化合物２８
４−ホルミルフェニルホスホロビストリアゾリド１３（実施例２）の０．２Ｍアセトニトリル溶液（実施例２）（１８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＲＢフラスコに添加し、撹拌しながら、化合物２７のピリジン溶液（１．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ／６ｍＬのピリジン）を滴加した。次いで反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム（１ｍＬ）で反応停止し、混合物を、ジクロロメタンと１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウムとの間で分配された。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させ、生成物２８を、メタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル６０Ａ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収率１．８ｇ（７３％）。
【０３０３】
化合物２９
ホスホジエステル２８（１．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＦＭＯＣ−ＮＨ−ＰＥＧ５００ＯＨ（３．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルイミダゾール（１．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２×５０ｍＬ）を用いた共蒸発によって乾燥させ、次いで乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら、メシチレンスルホニルクロリド（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。反応溶液を、室温で３時間撹拌した。反応を、水で反応停止し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、濃縮物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。次いで、残渣を、エタノール／ジクロロメタン勾配（０〜２％エタノール）を用いてシリカゲル６０Ａを通してフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題生成物２９を得た。収率（２．４ｇ、７０％）。
【０３０４】
化合物３０
ホスホトリエステル２９（２．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。固体ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に添加した。ガスの発生が止まった後（１５〜３０秒）、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、蒸発させ、残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、エタノール／ジクロロメタン勾配（０〜４％エタノール）を用いたシリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、表題生成物３０を得た。収率（２ｇ、９０％）。
【０３０５】
化合物３１
ヒドロキシルブロック３０（１．９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２×５０ｍＬ）を用いた共蒸発によって乾燥させ、乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トルエン（２０ｍＬ）中の１．４Ｍホスゲンを添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、続いてすべての揮発性物質を蒸発させた。残渣を、乾燥トルエンを用いて３回共蒸発させて、粗クロロホルメートを得た。
【０３０６】
この粗クロロホルメートを、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．７５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、５当量）および乾燥ピリジン（５．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ、５０当量）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。すべての揮発性物質を蒸発させ、生成物の残渣を、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で３回粉砕し、残渣を、真空下で乾燥させて、粗生成物３１を提供し、そのまま次のステップで使用した。
【０３０７】
化合物３２
磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底（ＲＢ）ガラスフラスコに、
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）、ドキソルビシンＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、５当量）を順次添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。
【０３０８】
ＤＭＦおよび過剰のＤＩＰＥＡを、ロータリーエバポレーター上での蒸発により除去し、残渣を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ＮＨＳ−炭酸塩３１（２１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量、乾燥ＤＭＦ中、２ｍＬ）の溶液を添加した。室温で一晩反応させた後、溶媒を、３０〜３５℃の高真空下で除去した。
粗生成物の精製は、０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウムｐＨ７．０／アセトニトリルを用いたＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行い、明確なＵＶ（４８５ｎｍ）生成物ピーク３２を収集し、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させて、４５ｍｇ（２６％）の赤みがかった物質を得た。
【０３０９】
化合物３３
化合物３２（３０ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、続いて乾燥トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、暗所で室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、中性溶離液でＲＰ  ＨＰＬＣ精製に供し、化合物８を単離して、トルエンを用いた共蒸発後、乾燥した赤みがかった固体として生成物３３を得た。収率１９ｍｇ（７０％）。
【０３１０】
化合物３４
５ｍＬのＲＢガラスフラスコ内に、化合物３３の酢酸塩（１０ｍｇ、５．５μｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、４４μｍｏｌ）を添加した。混合物を、暗所で、室温で３０分間撹拌した。この溶液を、アジピン酸ビス（ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（９ｍｇ、３０μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、４４μｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）の溶液に数分間にわたって滴加した。反応混合物を、暗所で、室温で撹拌し、進行を、ＴＦＡ緩衝液システム（Ａ：５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣによりモニタリングした。４時間後、揮発性物質を、ロータリーエバポレーターで、３０〜３５℃の高真空下で除去した。残渣を、ジエチルエーテルで３回粉砕し、不溶性物質を、真空下で乾燥させて、粗生成物３４を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３１１】
化合物３５
ヒト血清ＩｇＧ（１０ｍｇ、６７ｎｍｏｌ）を、ＨＥＰＥＳ緩衝液、０．１Ｍ、ｐＨ７．４（２ｍＬ（３４μＭ））に溶解した。この溶液に、ドキソルビシン−モノ−ＮＨＳエステル３４（ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１３７ｍｇ、０．６７μｍｏｌ、１０当量。（ＤＭＦ総濃度は９％であった）の溶液を添加した。混合物を、時々振とうしながら６時間室温に保った。混合物を、蒸発乾固させ、ＡＤＣコンジュゲート３５を、Ｚｏｒｂａｘ  ＧＦ−２５０  ＨＰＬＣ−カラムでのＳＥＣクロマトグラフィーによって単離した。
【０３１２】
化学構造および機能性は、純粋な高分子コンジュゲートを１０％酢酸（１４時間）で処理し、酸を除去し、ｐＨ７．４まで残渣物質を中和して、遊離ドキソルビシンを定量的に形成することによって証明された。
【０３１３】
実施例５
【化１０３】
2021515765.tif 000107
【０３１４】
化合物３６
ウリジン（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、トルエン（２００ｍＬ）の添加後に蒸発させた。この水を含まない物質を、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）および乾燥メタノール（８ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．２６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で６０分間撹拌し、ＴＬＣ分析は、ウリジン出発物質の完全な消失およびわずかに高いＲｆを有する物質の形成を示した。すべての揮発性物質を、蒸発させ、残油を、乾燥ピリジンを用いて６０℃で共蒸発させた。最終油を、乾燥ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（７．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、メタノールの添加によって反応停止した。次いで、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分配させた。有機抽出物を、合わせ、蒸発させた。残渣を、トルエンを用いた共蒸発によって乾燥させ、結晶化したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、５’，３’−テトライソプロピルジシルオキシルＮ３−メチルウリジンを、大きなシリカゲルカラムで短時間精製した。収集した物質を、トルエンを用いた共蒸発によって乾燥させ、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、続いて２，３−ジヒドロフラン（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）およびベンゼンスルホン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して酸を中和し、続いてジクロロメタンで抽出して、蒸発させた。残渣物質を、メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、固体フッ化アンモニウム（６ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。高Ｒｆ物質が完全に消失し、化合物３６が形成されるまで、懸濁液を１６時間磁気撹拌した。混合物を、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発によって乾燥させ、ジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾過した物質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。３６を含む蒸発画分が、発泡体の形態で生成された（４．２ｇ、総収率６３％）。
【０３１５】
化合物３７
２’−Ｏ−ｔｈｆ−Ｎ３−メチル−ウリジン３６（３．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）は、Ｔ．Ｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１９８０，３０６−３１０に記載された方法を使用して、修正Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応でその５’−アジド誘導体３７に変換された。化合物３７を、油として得た（２．２９ｇ、７１％）。
【０３１６】
化合物３８
乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中のヌクレオシド３７（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ビス−トリアゾリド１３（ＭｅＣＮ中０．２Ｍ）（４０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応させた。過剰のトリアゾリドを、１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウムの添加によって加水分解し、１０分後、生成物を、ジクロロメタンに抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、無色の油として３８のトリエチルアンモニウム塩を得た。収率２．２５ｇ、８２％。
【０３１７】
化合物３９
ホスホジエステル３８（２．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールをヒドロキシル成分として使用したことを除いて、実施例２において先に説明したように、標準的なＥｆｉｍｏｖ反応によってホスホトリエステル３９に変換した。例えば、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＯＨなどの他のアルコールを使用して、改善された水溶性を示すホスホトリエステルを調製し得る。
【０３１８】
生成物３９を、短いシリカゲルクロマトグラフィーの後に単離した。収率１．２０ｇ、６６％。
【０３１９】
化合物４０
メタノール（１５ｍＬ）に溶解したアルデヒドホスホトリエステル３９（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら固体の水素化ホウ素ナトリウム（２当量）の添加によって、ベンジルアルコール生成物４０に還元した。激しい反応は、３０秒後に減衰し、混合物を、重炭酸塩溶液とジクロロメタンとの間で分配され、アジド基の還元の兆候のないＴＬＣ純粋な物質を得た。量的収率。
【０３２０】
化合物４１
実施例２に記載される標準化された手順に従って、化合物４０（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のヒドロキシル基を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって活性化した。後処理後、生成物４１は、本質的に純粋であった。それを蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させ、低圧下で乾燥させた。
【０３２１】
実施例６
【化１０４】
2021515765.tif 000108
【０３２２】
化合物４４
２’−Ｏ−ｔｈｆ−ホスホトリエステル４４の合成。
【０３２３】
この合成は、ウリジンのよく知られた誘導体である２’−Ｏ−ｔｈｆウリジン３６から開始した。これは、酸触媒反応で１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキシウリジンおよび２，３−ジヒドロフランから得られ、フッ化アンモニウムによるジシロキシ保護が除去された。クロマトグラフィーで精製された物質を、ピリジン中の塩化ピバロイル（実施例１）によって５’−Ｏ位で保護し、精製後、生成物４２を得た。このヌクレオシドのビス−トリアゾリド１３によるリン酸化により、ホスホジエステル４３を得、これをイソプロピルジホスホトリエステル４４に変換した。
【０３２４】
化合物４５
化合物４４（０．６２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−ＦＭＯＣアミノキシＰＥＧ  １５００（３．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３×５０ｍＬ）を用いた繰り返し共蒸発によって乾燥させ、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。続いて、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、室温で１８時間ゆっくりと撹拌した。この反応混合物を、分析用Ｃ１８−ＨＰＬＣカラムで分析し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣカラムで溶離用に酢酸トリエチルアンモニウムｐＨ７．０／アセトニトリルの勾配を使用して精製した。単離された純粋な物質４５を、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させ、高真空ポンプで一晩乾燥させた。収率１．５４ｇ、６７％。
【０３２５】
化合物４６
実施例２のように固体の水素化ホウ素ナトリウムを添加することによって、メタノール（１０ｍＬ）中のアルデヒドホスホトリエステル４５（０．８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を還元した。１分後、混合物を、重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配させた。有機相を、蒸発させ、トルエンを用いて共蒸発させ、分析用ＨＰＬＣで分析した。４６の収率は、定量的であると仮定された。
【０３２６】
化合物４７
４６のベンジル性ヒドロキシルの活性化は、標準的な手順（実施例２）に従って４６（０．２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して実行された。単離された物質のＨＰＬＣ分析は、化合物４６の試薬４７への完全な変換を示した。物質を、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発によって乾燥させた。
【０３２７】
他の実施形態
本出願についてその詳細な説明とともに記載してきたが、前述の記載は例示であり、本出願の範囲を制限しないことが意図され、本出願の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2021515765.tif 000130
2021515765.tif 000131