(57)【要約】  本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタである新規の三環系化合物、その調製プロセス、それを含有する医薬組成物及び薬剤、並びにその、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患及び障害での使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2021527113.tif 000275
（式中：
【化２】
2021527113.tif 000276
は、単結合又は二重結合であり；
Ｚは、
【化３】
2021527113.tif 000277
が単結合である場合、ＯＨであり；又は
【化４】
2021527113.tif 000278
が二重結合である場合、Ｏであり；
各Ｒ１は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びハロからなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、１個以上のＲ６で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ８；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＯＨ；アリール；３〜６員複素環；５〜６員ヘテロアリール；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ７；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（ＣＯ）ＮＨＲ１１；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＯＲ７、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、各Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、若しくはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２でない場合、任意選択的に、１〜３個のＲ９で置換されており；又は２つの隣接するＲ６は、これらが付着する原子と一緒に、５〜７員複素環若しくは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルを形成しており；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、又は１〜３個のＲ９で任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は独立して、ハロ；−ＯＨ；アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ（＝Ｏ）で任意選択的に置換されている３〜６員複素環；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｒ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＣＮ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、前記３〜６員複素環は、任意選択的に、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；及びオキソ（＝Ｏ）で置換されており；
各Ｒ１１は、Ｈ；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている４〜６員複素環；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ハロで任意選択的に置換されている（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；１〜３個のＲ１２で任意選択的に置換されているＣＨ２−アリール；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、１個以上のＲ１３で置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ２；又は１つ以上のＯＨで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＯＨ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；及びＣ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、又は２であり；且つ
ｎは、０、１、又は２である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４はピリジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化５】
2021527113.tif 000279
又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2021527113.tif 000280
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Ａは、５員ヘテロアリールであり、
ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＨの群から選択されるが、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘの少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＨであることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは１又は２であり；及び
Ｒ４は、
【化７】
2021527113.tif 000281
であり；
式中、Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲ６で置換されている、請求項１、３、５、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎは１又は２であり、及び少なくとも１つのＲ１はハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１又は２であり、及び少なくとも１つのＲ１はＦである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺはＯである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ８である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５はＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ３はＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ３は重水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ６は独立して、ハロ及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６はハロである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は：
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
４−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−１’−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
６’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ２）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
２−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）エチルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
Ｎ−（（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアート；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルベンジル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−モルフォリノ−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−８’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロピルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は：
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
４−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ２）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
２−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）エチルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアート；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルベンジル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド：
（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−モルフォリノ−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−８’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロピルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は：
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−１’−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
６’−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療剤を含む医薬の組合せ。
【請求項２６】
特にＫＡＲＳ媒介疾患又は症状を処置又は予防するための、医薬として使用される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
癌の処置又は予防に使用される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物であって、前記方法は、前記対象に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
【請求項２８】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択され、方法は、前記対象に、実施形態１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、大細胞神経内分泌癌、腺扁平上皮癌、及び肉腫様癌から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
遺伝子ＮＦＥ２Ｌ２、ＫＥＡＰ１、ＣＵＬ３、ＡＫＲ１Ｃ３内に遺伝的改変若しくはエピジェネティック改変がある癌、又はＮＲＦ２転写活性若しくはＡＫＲ１Ｃ３遺伝子発現の活性化をもたらす他のあらゆる症状の処置又は予防に使用される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＡＫＲ１Ｃ３過剰発現が、予め定められた値よりも高い癌の処置又は予防に使用される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタとして有用である新規の三環系化合物に関する。本発明はまた、前記化合物の調製プロセス、前記化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の処置に前記化合物を用いる方法、並びにそれらを含有する医薬、並びにそれらの、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患及び障害での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＦＥ２Ｌ２／ＮＲＦ２−ＫＥＡＰ１経路は、癌において強い遺伝学的基礎を有する。ＴＣＧＡの配列決定の努力により、当該経路は、肺扁平上皮細胞癌腫の３４％において改変されていることが報告された（Ｈａｍｍｅｒｍａｎ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ４８９，５１９−５２５（２０１２））。また、ＴＣＧＡ及び他のグループは、頭頸部扁平上皮細胞癌及び肝細胞癌が挙げられる他の固体腫瘍の徴候において、当該経路の突然変異が重要な意義を持つことを報告している。ＮＲＦ２における機能遺伝的改変の獲得、又はＫＥＡＰ１若しくはＣＵＬ３における機能遺伝的改変（ＮＲＦ２の安定化及びその標的遺伝子の発現の上昇の原因となる）の喪失によって、ＮＲＦ２経路の異常な活性化が出現し得る。当該標的遺伝子の無制御転写は、癌細胞、例えば悪性腫瘍に利益を付与し、そして酸化ストレス、化学療法、及び放射線療法から保護する（Ｊａｒａｍｉｌｌｏ  ＭＣ，Ｚｈａｎｇ  ＤＤ．Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｒｆ２−Ｋｅａｐ１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２７，２１７９−２１９１（２０１３））。腫瘍内でのＮＲＦ２活性の悪化は、不十分な予後と関連してきた（Ｓｈｉｂａｔａ  Ｔ，Ｏｈｔａ  Ｔ，Ｔｏｎｇ  ＫＩ，Ｋｏｋｕｂｕ  Ａ，Ｏｄｏｇａｗａ  Ｒ，Ｔｓｕｔａ  Ｋ，Ａｓａｍｕｒａ  Ｈ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｍ，Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ  Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＮＲＦ２  ｉｍｐａｉｒ  ｉｔｓ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｋｅａｐ１−Ｃｕｌ３  Ｅ３  ｌｉｇａｓｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５，１３５６８−１３５７３（２００８））。発明者らの知識の及ぶ限りでは、ＮＲＦ２／ＫＥＡＰ１経路上にある遺伝的改変により癌を選択的に標的化する認可された療法は、現在のところ存在しないため、このことは満たされていない医療ニーズを表している。
【０００３】
アルデヒドケトリダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）は、転写因子ＮＲＦ２の多数の標的遺伝子の１つであり、その発現は、ＮＲＦ２／ＫＥＡＰ１突然変異癌において、上方制御されている（ＭａｃＬｅｏｄ  ＡＫ，Ａｃｏｓｔａ−Ｊｉｍｅｎｅｚ  Ｌ，Ｃｏａｔｅｓ  ＰＪ，ＭｃＭａｈｏｎ  Ｍ，Ｃａｒｅｙ  ＦＡ，Ｈｏｎｄａ  Ｔ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＣＪ  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ  ＣＲ．Ａｌｄｏ−ｋｅｔｏ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｒｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ＮＲＦ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １１５，１５３０−１５３９（２０１６））。ＡＫＲ１Ｃ３（２型３α（１７β）−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼとも命名されている）は、ＮＡＤＰ（Ｈ）依存性ケトステロイドリダクターゼ（アルドケトリダクターゼ（ＡＫＲ）スーパーファミリーのメンバー）であり、ステロイドホルモン代謝及びシグナリング、並びに生体異物の無毒化において役割を果たす。ＡＫＲ１Ｃ３のいくつかの知られている基質は、内因性基質５α−ジヒドロテストステロン、Δ４−アンドロステン−３，１７−ジオン、及びプロゲステロン（Ｐｅｎｎｉｎｇ  ＴＭ，Ｂｕｒｃｚｙｎｓｋｉ  ＭＥ，Ｊｅｚ  ＪＭ，Ｈｕｎｇ  ＣＦ，Ｌｉｎ  ＨＫ，Ｍａ  Ｈ，Ｍｏｏｒｅ  Ｍ，Ｐａｌａｃｋａｌ  Ｎ，Ｒａｔｎａｍ  Ｋ．Ｈｕｍａｎ  ３α−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ（ＡＫＲ１Ｃ１−ＡＫＲ１Ｃ４）ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｄｏ−ｋｅｔｏ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｌｅ  ａｎｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５１，６７−７７（２０００））、並びに合成プロドラッグクンベロン（ｃｏｕｍｂｅｒｏｎｅ）（Ｈａｌｉｍ  Ｍ，Ｙｅｅ  ＤＪ，Ｓａｍｅｓ  Ｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔａｃｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ：Ｃｏｕｍｂｅｒｏｎｅ，ａ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ＡＫＲ１Ｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ，ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ  Ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３０，１４１２３−１４１２８（２００８））、ＰＲ１０４（Ｊａｍｉｅｓｏｎ  ＳＭ，Ｇｕ  Ｙ，Ｍａｎｅｓｈ  ＤＭ，Ｅｌ−Ｈｏｓｓ  Ｊ，Ｊｉｎｇ  Ｄ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ  ＫＬ，Ｇｕｉｓｅ  ＣＰ，Ｆｏｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ  Ａ，Ｐｕｌｌｅｎ  ＳＭ，Ｂｅｎｉｔｏ  Ｊ，Ｓｍａｉｌｌ  ＪＢ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＡＶ，Ｍｕｌａｗ  ＭＡ，Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ  Ｍ，Ｂｏｈｌａｎｄｅｒ  ＳＫ，Ｌｏｃｋ  ＲＢ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＷＲ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｌｄｏ−ｋｅｔｏ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  １Ｃ３  ｐｒｅｄｉｃｔ���  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ＰＲ−１０４Ａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８８，３６−４５（２０１４））、及びＴＨ３４２４／ＯＢＩ３４２４（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  国際公開第２０１６／１４５０９２Ａ１号パンフレット）である。発明者らは、ＮＡＤＰＨの存在下で、ＡＫＲ１Ｃ３によって、リシンｔＲＮＡシンセターゼ（ＫＡＲＳ）インヒビタに変換される三環系ケトン化合物の同定を報告する。リシンｔＲＮＡシンセターゼは、マルチｔＲＮＡシンセターゼ複合体の一部であるタンパク質合成に必須の遍在酵素である。
【０００４】
ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタは、正常な組織と比較して、ＡＫＲ１Ｃ３を過剰発現する腫瘍、例えばＮＲＦ２／ＫＥＡＰ１突然変異癌、及びＡＫＲ１Ｃ３を過剰発現することが報告されている他のタイプの癌（Ｇｕｉｓｅ  ＣＰ，Ａｂｂａｔｔｉｓｔａ  ＭＲ，Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＲＳ，Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＳＤ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  Ｊ，Ｄａｃｈｓ  ＧＵ，Ｆｏｘ  ＳＢ，Ｐｏｌｌｏｃｋ  Ｒ，Ｈａｒｖｅｙ  Ｊ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐ，Ｄｏｎｉａｔｅ  Ｆ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＷＲ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＡＶ．Ｔｈｅ  ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ＰＲ−１０４Ａ  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ａｅｒｏｂｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ａｌｄｏ−ｋｅｔｏ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  １Ｃ３．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，１５７３−１５８４（２０１０））、例えば乳癌（Ｌｅｗｉｓ  ＭＪ，Ｗｉｅｂｅ  ＪＰ，Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ  ＪＧ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｇｅｎｅｓ（ＡＫＲ１Ｃ１，ＡＫＲ１Ｃ２，ＡＫＲ１Ｃ３，ＳＲＤ５Ａ１，ＳＲＤ５Ａ２）ｉｓ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ４，２７（２００４））並びに前立腺癌（Ｆｕｎｇ  ＫＭ，Ｓａｍａｒａ  ＥＮＳ，Ｗｏｎｇ  Ｃ，Ｍｅｔｗａｌｌｉ  Ａ，Ｋｒｌｉｎ  Ｒ，Ｂａｎｅ  Ｂ，Ｌｉｕ  ＣＺ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ３α−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ｔｙｐｅ  ５  １７β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＡＫＲ１Ｃ３）ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｌａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  １３，１６９−１８０（２００６））を選択的に処置する魅力的な戦略を提供する。
【０００５】
ＮＲＦ２／ＫＥＡＰ１改変癌、又はＡＫＲ１Ｃ３発現が高い癌を選択的に標的化することができる認可された療法は、現在のところ存在しない。したがって、選択的ＡＫＲ１Ｃ３リダクターゼ依存性ＫＡＲＳインヒビタを含む、癌患者を処置する新しい、且つ／又は代替の処置を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタが、ＮＲＦ２／ＫＥＡＰ１経路上に遺伝的改変を有する癌を患う患者に、新規の処置及び療法を提供する。本発明は、化合物、その薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、及びそれらの組合せを提供し、当該化合物は、ＮＡＤＰＨの存在下で、ＡＫＲ１Ｃ３によって、リシンｔＲＮＡシンセターゼ（ＫＡＲＳ）インヒビタに変換されるＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタである。リシンｔＲＮＡシンセターゼは、マルチｔＲＮＡシンセターゼ複合体の一部であるタンパク質合成に必須の遍在酵素である。本発明は更に、高いＡＫＲ１Ｃ３発現又はＫＡＲＳ阻害への感応性に関係する疾患及び／又は障害を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタの有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明の種々の実施形態が、本明細書中に記載される。
【０００８】
特定の態様内で、本明細書中で提供されるのは、式（Ｉ）：
【化１】
2021527113.tif 000002
（式中：
【化２】
2021527113.tif 000003
は、単結合又は二重結合であり；
Ｚは、
【化３】
2021527113.tif 000004
が単結合である場合、ＯＨであり；又は
【化４】
2021527113.tif 000005
が二重結合である場合、Ｏであり；
各Ｒ１は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びハロからなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、１個以上のＲ６で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ８；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＯＨ；アリール；３〜６員複素環；５〜６員ヘテロアリール；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ７；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（ＣＯ）ＮＨＲ１１；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＯＲ７、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、各Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、若しくはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２でない場合、任意選択的に、１〜３個のＲ９で置換されており；又は２つの隣接するＲ６は、これらが付着する原子と一緒に、５〜７員複素環若しくは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルを形成しており；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、又は１〜３個のＲ９で任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は独立して、ハロ；−ＯＨ；アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ（＝Ｏ）で任意選択的に置換されている３〜６員複素環；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｒ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＣＮ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、３〜６員複素環は、任意選択的に、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；及びオキソ（＝Ｏ）で置換されており；
各Ｒ１１は、Ｈ；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている４〜６員複素環；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ハロで任意選択的に置換されている（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；１〜３個のＲ１２で任意選択的に置換されているＣＨ２−アリール；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、１個以上のＲ１３で置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ２；又は１つ以上のＯＨで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＯＨ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；及びＣ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、又は２であり；且つ
ｎは、０、１、又は２である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療剤を含む組合せ、特に医薬の組合せを提供する。特定の例において、本発明の化合物は、他の治療剤、例えば他の抗癌剤、抗嘔気剤（又は抗吐剤）、化学療法、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せと組み合わされる。
【００１１】
併用療法での使用が考えられる一般的な化学療法剤として、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））、ブスルファン（マイルラン（登録商標））、ブスルファン注射（ブスルフェクス（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（登録商標））、シスプラチン（プラチノール（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（登録商標）又はネオサール（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（サイトサール−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ドーム（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇａｎ））、塩酸ダウノルビシン（セルビジン（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ダウノキソーム（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））、エトポシド（ベプシド（登録商標））、リン酸フルダラビン（フルダラ（登録商標））、５−フルオロウラシル（アドルシル（登録商標）、エフデックス（登録商標））、フルタミド（ユーレキシン（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（ハイドレア（登録商標））、イダルビシン（イダマイシン（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（カンプトサー（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（アルケラン（登録商標））、６−メルカプトプリン（プリナソール（登録商標））、メトトレキサート（フォレックス（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントに伴うポリフェプロサン２０（ギリアデル（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（チラゾン（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（ヒカンプチン（登録商標））、ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））、及びビノレルビン（ナベルビン（登録商標））が挙げられる。
【００１２】
別の態様において、本発明は、ＫＡＲＳ活性の調節を必要とする対象においてＫＡＲＳ活性を調節する方法であって、対象に、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明はまた、癌の処置又は予防に用いられる式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【００１４】
別の態様において、本発明はまた、遺伝子ＮＦＥ２Ｌ２、ＫＥＡＰ１、ＣＵＬ３、ＡＫＲ１Ｃ３内に遺伝的改変又はエピジェネティック改変がある癌、又はＮＲＦ２転写活性若しくはＡＫＲ１Ｃ３遺伝子発現の活性化をもたらす他のあらゆる症状の処置又は予防に用いられる、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明はまた、ＡＫＲ１Ｃ３過剰発現が、予め定められた値よりも高い癌の処置又は予防に用いられる、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＡＫＲ１Ｃ３の存在下での、化合物４０の、化合物１５２への動態変換を示す図である。
【図２】高ＡＫＲ１Ｃ３発現ヒト肺癌異種移植片ＮＣＩ−Ｈ１９４４における、化合物４０の用量依存性インビボ効力を示す図である。
【図３】ＫＥＡＰ１突然変異且つ中程度ＡＫＲ１Ｃ３発現ヒト肺癌異種移植片ＮＣＩ−Ｈ１９４４及びＮＣＩ−Ｈ４６０における、化合物４０の用量依存性インビボ効力を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2021527113.tif 000006
（式中：
【化６】
2021527113.tif 000007
は、単結合又は二重結合であり；
Ｚは、
【化７】
2021527113.tif 000008
が単結合である場合、ＯＨであり；又は
【化８】
2021527113.tif 000009
が二重結合である場合、Ｏであり；
各Ｒ１は独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びハロからなる群から選択され；
各Ｒ３は独立して、Ｈ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；並びにＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前述のいずれかは、任意選択的に、１個以上のＲ６で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ８；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ６は独立して、ハロ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＯＨ；アリール；３〜６員複素環；５〜６員ヘテロアリール；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ７；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（ＣＯ）ＮＨＲ１１；（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＯＲ７、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；ここで、各Ｒ６は、ハロ、ＯＨ、若しくはＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２でない場合、任意選択的に、１〜３個のＲ９で置換されており；又は２つの隣接するＲ６は、これらが付着する原子と一緒に、５〜７員複素環若しくは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルを形成しており；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、又は１〜３個のＲ９で任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ９は独立して、ハロ；−ＯＨ；アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキニル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ（＝Ｏ）で任意選択的に置換されている３〜６員複素環；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｒ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）ＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ１０；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＣＮ；（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ１０）２；及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル（ＣＯ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は３〜６員複素環からなる群から選択され、ここで、３〜６員複素環は、任意選択的に、１個以上の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；及びオキソ（＝Ｏ）で置換されており；
各Ｒ１１は、Ｈ；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている４〜６員複素環；１〜４個のＲ１２で任意選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；ハロで任意選択的に置換されている（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；１〜３個のＲ１２で任意選択的に置換されているＣＨ２−アリール；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルはそれぞれ、任意選択的に、１個以上のＲ１３で置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨ２；又は１つ以上のＯＨで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１３は独立して、ハロ、ＯＨ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ；及びＣ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、又は２であり；且つ
ｎは、０、１、又は２である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
定義
本明細書を解釈する目的で、特に明記しない限り、以下の定義が適用されることとなり、且つ該当する場合、単数で用いられる用語は複数も含むこととなり、その逆も同じである。本明細書中で、並びに添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈がそうでないと明らかに示さない限り、複数の指示対象を含むことが注目されなければならない。ゆえに、例えば、「化合物」への言及は、１つ以上の化合物への言及を含む；等々である。
【００１９】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、炭素原子及び水素原子から単独でなり、不飽和を含有せず、１〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって他の分子に付着される、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、然るべく解釈されるべきである。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられる。
【００２０】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、炭素原子及び水素原子から単独でなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有し、単結合によって他の分子に付着される、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。用語「（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」は、然るべく解釈されるべきである。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、及びペンタ−１，４−ジエニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、炭素原子及び水素原子から単独でなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって他の分子に付着される、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖基を指す。用語「（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル」は、然るべく解釈されるべきである。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの例として、以下に限定されないが、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−４−イニル、及びペンタ−１，４−ジイニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、先で一般に定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
【００２３】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは、独立して、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。酸素原子は、各々のアルキル基内の任意の炭素原子に結合されてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチル、１−エトキシ−プロピル、及び２−メトキシ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
【００２５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは独立して、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。カルボニル基の炭素原子は、各々のアルキル基内の任意の炭素原子に結合されてよい。
【００２６】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは独立して、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
【００２９】
本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指し、ここで、Ｃ１〜６アルキル基の水素原子の１つが、ＯＨによって置換されている。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、及び５−ヒドロキシ−ペンチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で用いられる用語「アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指し、ここで、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の水素原子の１つが、一級アミノ基によって置換されている。アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、２−アミノ−プロピル、３−アミノ−プロピル、３−アミノ−ペンチル、及び５−アミノ−ペンチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ１−ＮＨ−Ｒａ２の基を指し、式中、Ｒａ１は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲａ２は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。窒素原子は、各々のアルキル基内の任意の炭素原子に結合されてよい。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ」は、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、同じであっても異なってもよい。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２の基を指し、式中、Ｒａ１は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そして各Ｒａ２は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、同じであっても異なってもよい。窒素原子は、任意のアルキル基内の任意の炭素原子に結合されてよい。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基を指す。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「アミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒａの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒａ２の基を指し、式中、Ｒａ１は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲａ２は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの基を指し、式中、各Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、同じであっても異なってもよい。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルＣ１〜６アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２の基を指し、式中、Ｒａ１は、先で定義されるＣ１〜６アルキル基であり、そして各Ｒａ２は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、同じであっても異なってもよい。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル」は、炭素原子及び水素原子から単独でなり、３〜８個の炭素原子を有し、且つ単結合によって、又は先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって他の分子に付着される、安定した単環式飽和炭化水素基を指す。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル、シクロブチル−エチル、シクロペンチル、シクロペンチル−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙ）、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００４２】
用語「アリール」は、単環系を有する６〜１０員芳香族炭素環部分（例えばフェニル）又は縮合環系を有する６〜１０員芳香族炭素環部分（例えばナフタレン）を指す。典型的なアリール基がフェニル基である。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル」は、単結合によって、又は先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって他の分子に付着されたフェニル環を指す。フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、フェニル及びベンジルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ−ＮＨ−Ｒｂの基を指し、式中、Ｒａは、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲｂは、先で定義されるフェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル基である。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「フェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルアミノ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒｂの基を指し、式中、Ｒａ１は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒａ２は、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基であり、そしてＲｂは、先で定義されるフェニル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル基である。
【００４６】
本明細書中で用いられるハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００４７】
本明細書中で用いられる用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、先で定義されるように１つ以上のハロ基によって置換された、先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。ハロゲン（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジブロモプロパン−２−イル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、及び１，４，４−トリフルオロブタン−２−イルが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和した、又は部分的に飽和した、芳香族でない環又は環系を指し、環原子の数が指定された単環式の環、縮合環、架橋された環、及びスピロ環が挙げられる。例えば、ヘテロシクリルとして、以下に限定されないが、５〜６員ヘテロシクリル、４〜１０員ヘテロシクリル、４〜１４員ヘテロシクリル、及び５〜１４員ヘテロシクリルが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜７、１〜５、１〜３、又は１〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ここで、Ｎ及びＳは、任意選択的に、種々の酸化状態に酸化され得る。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子に付着され得る。そのようなヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、アゼチジン、オキセタン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４オキサチアン、ヘキサヒドロピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アゼパン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、デカヒドロイソキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、及びオクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロールが挙げられる。
【００４９】
用語「縮合ヘテロシクリル」は、先で定義されるヘテロシクリルを指し、これは、先で定義されるアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール環に縮合されている。そのような縮合ヘテロシクリルの例として、以下に限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、及び５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンが挙げられる。本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル」は、単結合によって、又は先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって他の分子に付着される、先で定義される複素環を指す。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、又はそれらの組合せ）を含有する芳香族部分を指す。複素環式芳香族部分は、単環系又は縮合環系からなってもよい。典型的な単ヘテロアリール環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環であり、そして典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合された２つのヘテロアリール環、又はアリール（例えばフェニル）に縮合されたヘテロアリールからなってもよい。本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル」は、単結合によって、又は先で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって他の分子に付着される、先で定義されるヘテロアリール環を指す。
【００５１】
特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、及びその下位式、例えば、本明細書中で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物、並びにそれらの塩、並びに全ての立体異性体（偏左右異性体及び鏡像異性体が挙げられる）、回転異性体、互変異性体、並びに同位体的に標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに生得的に形成された部分を指す。用語「（本）発明の化合物」は、以下で言及される実施形態のいずれか１つにおいて定義される化合物を指す。
【００５２】
本発明の種々の実施形態が本明細書中に記載され、各実施形態で指定された特徴は、他の指定された特徴と組み合わされて本発明の更なる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
【００５３】
実施形態１において、本発明は、先に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
実施形態２において、本発明は、Ｒ４が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されているフェニルである、実施形態１の化合物を提供する。
【００５５】
実施形態３において、本発明は、Ｒ４が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリールである、実施形態１の化合物を提供する。
【００５６】
実施形態４において、本発明は、Ｒ４がピリジルである、実施形態３の化合物を提供する。
【００５７】
実施形態５において、本発明は、Ｒ４が、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルからなる群から選択される、実施形態３の化合物を提供する。
【００５８】
実施形態６において、本発明は、式（ＩＩ）
【化９】
2021527113.tif 000010
又はその薬学的に許容される塩である、実施形態２の化合物を提供する。
【００５９】
実施形態７において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2021527113.tif 000011
又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、環Ａは、５員ヘテロアリールであり、
ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮＨの群から選択されるが、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘの少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、又はＮＨであることを条件とする、実施形態１の化合物を提供する。
【００６０】
実施形態８において、本発明は、
ｎが１又は２であり；そして
Ｒ４が、
【化１１】
2021527113.tif 000012
であり；
式中、Ｒ４は、任意選択的に、１〜３個のＲ６で置換されている、実施形態１、３、５、又は７のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６１】
実施形態９において、本発明は、ｎが１又は２であり、及び少なくとも１つのＲ１がハロである、実施形態１〜８のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６２】
実施形態１０において、本発明は、ｎが１又は２であり、及び少なくとも１つのＲ１がＦである、実施形態１〜９のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６３】
実施形態１１において、本発明は、ｎが１である、実施形態１〜１０のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６４】
実施形態１２において、本発明は、ＺがＯである、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６５】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれＨである、実施形態１〜１２いずれか１つの化合物を提供する。
【００６６】
実施形態１４において、本発明は、Ｒ５が、Ｈ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＯＲ８である、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６７】
実施形態１５において、本発明は、Ｒ５がＨ又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６８】
実施形態１６において、本発明は、Ｒ５がＨである、実施形態１〜１５のいずれか１つの化合物を提供する。
【００６９】
実施形態１７において、本発明は、各Ｒ３がＨである、実施形態１〜１６のいずれか１つの化合物を提供する。
【００７０】
実施形態１８において、本発明は、各Ｒ３が重水素である、実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物を提供する。
【００７１】
実施形態１９において、本発明は、各Ｒ６が独立して、ハロ及び（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルＮ（Ｒ８）２から選択される、実施形態１〜１８のいずれか１つの化合物を提供する。
【００７２】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ６がハロである、実施形態１〜１９のいずれか１つの化合物を提供する。
【００７３】
実施形態２１において、本発明は、化合物が：
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
４−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−１’−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
６’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ２）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
２−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）エチルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
Ｎ−（（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアート；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルベンジル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−モルフォリノ−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−８’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロピルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１の化合物を提供する。
【００７４】
実施形態２２において、本発明は、化合物が：
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
４−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ２）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
２−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）エチルジヒドロゲンホスファート；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアート；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルベンジル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド：
（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−カルバモイル−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−モルフォリノ−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−８’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロピルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態２の化合物を提供する。
【００７５】
実施形態２３において、本発明は、化合物が：
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−１’−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
６’−フルオロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；及び
６’−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド；
又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態５の化合物を提供する。
【００７６】
実施形態２４において、本発明は、実施形態１〜２３のいずれか１つに従う化合物、及び１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
実施形態２５において、本発明は、実施形態１〜２３のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療剤を含む医薬の組合せを提供する。
【００７８】
実施形態２６において、本発明は、特にＫＡＲＳ媒介疾患又は症状を処置又は予防するための、医薬として使用される、実施形態１〜２３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００７９】
実施形態２７において、本発明は、癌の処置又は予防に使用される、実施形態１〜２３のいずれか１つに従う化合物であって、方法は、対象に、実施形態１〜７のいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物を提供する。
【００８０】
実施形態２８において、本発明は、癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択され、方法は、対象に、実施形態１〜７のいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、実施形態２３に従う化合物を提供する。
【００８１】
実施形態２９において、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、大細胞神経内分泌癌、腺扁平上皮癌、及び肉腫様癌から選択される、実施形態２８に従う化合物を提供する。
【００８２】
実施形態３０において、本発明は、遺伝子ＮＦＥ２Ｌ２、ＫＥＡＰ１、ＣＵＬ３、ＡＫＲ１Ｃ３内に遺伝的改変若しくはエピジェネティック改変がある癌、又はＮＲＦ２転写活性若しくはＡＫＲ１Ｃ３遺伝子発現の活性化をもたらす他のあらゆる症状の処置又は予防に使用される、実施形態１〜２３のいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００８３】
実施形態３１において、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３過剰発現が、予め定められた値よりも高い癌の処置又は予防に使用される、実施形態１〜２３のいずれかに従う化合物を提供する。
【００８４】
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態において、又は立体異性体の混合物、例えば純粋な光学異性体若しくは立体異性体混合物、例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物として存在し得る（不斉炭素原子の数によって決まる）。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）混合物及び光学的に純粋な形態を含む考えられる全ての立体異性体を含むことが意図される。光学的に活性な−（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）−立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、（Ｅ）配置又は（Ｚ）配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置を有するか又はトランス配置を有し得る。また、全ての互変異性の形態が含まれることが意図される。
【００８５】
本明細書中で用いられる用語「１つの塩」又は「複数の塩」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」として、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、且つ典型的には生物学的にもそうでなくても不所望でない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる。
【００８６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
【００８７】
塩が由来し得る無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられる。
【００８８】
塩が由来し得る有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びスルホサリチル酸が挙げられる。
【００８９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成することができる。
【００９０】
塩が由来し得る無機塩基の例として、アンモニウム塩及び周期表のＩ族〜ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来する。特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。
【００９１】
塩が由来し得る有機塩基の例として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【００９２】
別の態様において、本発明は、実施形態１〜５のいずれか１つに従う式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物を、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態で提供する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、又はトロメタミンの塩形態の、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物を提供する。
【００９４】
本明細書中で与えられるあらゆる式は、化合物の非標識形態及び同位体標識された形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されていること以外、本明細書中で与えられる式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例として、水素の同位体が挙げられる。
【００９５】
更に、特定の同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組込みは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長、投薬要件の緩和又は治療指数若しくは忍容性の向上に由来する特定の治療利益を与える場合がある。重水素は、これに関連して、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書中で用いられる用語「同位体濃縮係数」は、同位体存在量と、指定された同位体の自然の存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表される場合、その化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同様に、あらゆる同位体にあてはめることができることが理解されるべきである。
【００９６】
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃを含む上述の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物又は非放射性同位体、例えば２Ｈ及び１３Ｃが存在するものを含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応動態研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、検出若しくは撮像技術、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物又は基質の組織分布アッセイを含む）又は患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ研究又はＳＰＥＣＴ研究に特に所望され得る。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、通常、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いる、当業者に知られている従来の技術により、又は添付の実施例及び調製に記載されるプロセスに類似のプロセスにより調製することができる。
【００９７】
医薬組成物
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリアと一緒の、経口投与又は非経口投与に適した形態における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
【００９８】
本明細書中で用いられる用語「薬学的に許容されるキャリア」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例として、当業者に知られている適切な希釈剤、溶媒、分散系媒体、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及びそれらの組合せが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照されたい）。
【００９９】
本発明の化合物の用語「治療的に有効な量」は、対象の生物学的応答又は医学的応答を誘発する、例えば酵素活性又はタンパク質活性を引き下げ、若しくは阻害し、病徴を改善し、症状を緩和し、疾患の進行を減速若しくは遅延させ、又は疾患を予防することとなる等の、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、用語「治療的に有効な量」は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＫＡＲＳによって媒介され、又は（ｉｉ）ＫＡＲＳ阻害に感応性の、若しくは（ｉｉｉ）ＫＡＲＳの活性（正常又は異常）によって特徴付けられる症状、障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、且つ／若しくは改善する；又は（２）ＫＡＲＳ阻害に感応性の疾患を和らげ、若しくは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。本発明は更に、高いＡＫＲ１Ｃ３発現又はＫＡＲＳ阻害への感応性に関係する疾患及び／又は障害を処置又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタの有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
本明細書中で用いられる用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、サル、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。尚他の一実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１０１】
本明細書中で用いられる用語「阻害」又は「阻害する」は、所定の症状、病徴、障害若しくは疾患の引下げ若しくは抑制又は生物活性若しくは生物学的プロセスのベースライン活性の大きい低下を指す。
【０１０２】
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「処置する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「処置」は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（すなわち疾患の進行若しくはその臨床病徴の少なくとも１つを減速させるか若しくは抑制すること）；又は疾患若しくは障害（患者にとって識別可能でない場合があるものを含む）と関連した少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。
【０１０３】
本明細書中で用いられる用語、あらゆる疾患若しくは障害を「予防する」又はあらゆる疾患若しくは障害の「予防」は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発症若しくは経過を遅延させることを指す。
【０１０４】
本明細書中で用いられる対象は、その対象が生物学的に、医学的に又はそのような処置からクオリティオブライフにおいて利益を得る場合、処置が「必要である」。
【０１０５】
本明細書中で用いられる、本発明に関連して（とりわけ特許請求の範囲に関連して）用いられる用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び類似の用語は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０１０６】
本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。本明細書中で提供されるあらゆる全ての例又は例示的な文言（例えば、「等」）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることのみが意図され、特許請求されない限り、本発明の範囲に対する限定をもたらさない。
【０１０７】
本発明の化合物のあらゆる非対称の原子（例えば、炭素）は、ラセミ体で又は鏡像異性体的に濃縮されて、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）−配置又は（Ｓ）−配置の鏡像異性過剰が少なくとも５０％、鏡像異性過剰が少なくとも６０％、鏡像異性過剰が少なくとも７０％、鏡像異性過剰が少なくとも８０％、鏡像異性過剰が少なくとも９０％、鏡像異性過剰が少なくとも９５％又は鏡像異性過剰が少なくとも９９％である。不飽和二重結合を有する原子において置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）−形態で存在するか又はトランス（Ｅ）−形態で存在し得る。
【０１０８】
したがって、本明細書中で用いられる本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態、例えば実質的に純粋な幾何学的（シス又はトランス）立体異性体、偏左右異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
【０１０９】
立体異性体の生じたあらゆる混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別晶出により、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【０１１０】
最終生成物又は中間体の生じたあらゆるラセミ体は、知られている方法により、例えば光学活性酸又は光学活性塩基により得たそのジアステレオマー塩の分離により、且つ光学活性酸性化合物又は光学活性塩基性化合物を遊離させることにより、鏡像異性体に分割することができる。そのため、塩基性化合物は、特に、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別晶出により、本発明の化合物を鏡像異性体に分割するのに使用され得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【０１１１】
本発明の化合物を合成する方法
式（Ｉ）の化合物の定義に従う本発明の化合物は、以下のスキーム又は実施例に記載される経路によって調製することができる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で特に明記しない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切なあらゆる順序で実行することができる。あらゆる全ての例の使用、又は本明細書中に記載される例示的な文言（例えば「例えば」）は、本発明をより十分に説明することしか意図されておらず、別途特許請求される本発明の範囲への制限を主張しない。
【０１１２】
以下の一般的な方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、先で定義されており、又はスキーム内の表示に限定される。特に明記しない限り、出発物質は、市販されており、又は知られている方法によって調製される。
【０１１３】
一般的な合成スキーム
【化１２】
2021527113.tif 000013
工程（ａ）は、適切な温度、例えば１４０℃での、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ中での、ピロリジンの存在下での置換アニリン及びＮ−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジンの縮合反応を包含する。工程（ｂ）は、室温での、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中の試薬、例えばＴＦＡを用いた、Ｎ保護基、例えばＢｏｃ基及びＰＭＢ基の除去を包含する。工程（ｃ）は、室温での、適切な溶媒、例えばＤＭＦ及びＭｅＣＮ中の試薬、例えばＣＤＩ又はトリホスゲン、並びに塩基、例えばヒューニッヒ塩基を用いた、一級アミンによる尿素の形成を包含する。任意選択的に、工程（ｃ）の後に、Ｒ４基の置換基は更に、還元的アミノ化、アルキル化、スルホニル化、リン酸化、Ｏ−脱保護、エステル加水分解、及びアミド化等の方法によって、新しい置換基に変換されてもよい。
【０１１４】
【化１３】
2021527113.tif 000014
工程（ａ）は、適切な温度、例えば室温での、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中での、スピロ−ピペリジン化合物及び置換イソシアナートの反応を包含する。
【０１１５】
【化１４】
2021527113.tif 000015
工程（ａ）は、適切な試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いた、そして適切な温度、例えば室温での、適切な溶媒、例えばエタノール中での、ケトンを対応するアルコールに還元する反応を包含する。場合によっては、アルコールの鏡像異性体を、キラルカラムを用いたクロマトグラフィによって分離した。
【０１１６】
この実施形態の化合物は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の調製に有用である。
【０１１７】
本発明は、本プロセスのあらゆる変形形態を更に含み、ここで、そのあらゆるステージにおいて入手可能な中間体生成物が出発物質として用いられ、且つ残りの工程が実行されるか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチュで形成されるか、又は反応構成要素がその塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で用いられる。また、本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従い、互いに変換され得る。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容されるキャリア、例えば本明細書中に記載されるものを含む。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経口投与（例えば、注射、点滴、経皮投与又は局所投与による）及び直腸投与のために製剤化され得る。また、局所投与は、吸入又は鼻腔内施用に関し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル、タブレット、ピル、顆粒、粉末又は坐薬を含む）で製造されるか、又は液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液又はエマルジョンを含む）で製造され得る。タブレットは、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つ以上と一緒に含むタブレット又はゼラチンカプセルである。
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また、タブレット用について、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は沸騰性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。
【０１１９】
本発明の使用方法
遊離形態の、又は薬学的に許容される塩の形態の、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物は、例えば次の節において記載されるインビトロ試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えばＩＬ−１７調節特性を示すので、治療に、又は調査化学物質としての、例えばツール化合物としての使用に適応される。
【０１２０】
本発明の化合物は、癌の処置又は予防に有用であり得、当該癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１２１】
ゆえに、更なる態様として、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は先の実施形態のいずれかに従う（すなわち、実施形態１〜９ｅに従う）化合物、或いはそれらの薬学的に許容される塩の、治療での使用を提供する。更なる実施形態において、治療は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから、適切には癌から選択され、特に癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１２２】
ゆえに、更なる態様として、本発明は、治療に用いられる、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜９ｅのいずれか１つに従う）化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。更なる実施形態において、治療は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから、適切には癌から選択され、特に癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって処置される疾患を処置又は予防する方法であって、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与を含む方法を提供する。更なる実施形態において、疾患は、上述のリストから、適切には癌から選択され、特に癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１２４】
ゆえに、更なる態様として、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための使用を提供する。更なる実施形態において、医薬は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって処置され得る疾患の処置又は予防用である。別の実施形態において、疾患は、上述のリストから、適切には癌から選択され、特に癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、黒色腫、胃癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）から選択される。
【０１２５】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分又は約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投薬量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療的に有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の症状、処置されることとなる障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医であれば、障害又は疾患の経過を予防、処置又は阻害するのに必須の活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１２６】
先で引用された投薬量特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離した臓器、組織及びその調製物を有利に用いたインビトロ試験及びインビボ試験を用いて明示可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態においてインビトロで且つ例えば懸濁液として又は水性溶液で経腸的に、非経口的に、有利には静脈内にインビボで施用され得る。インビトロ投薬量は、約１０−３モル〜１０−９モルの濃度に及び得る。治療的に有効なインビボ量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜１００ｍｇ／ｋｇに及び得る。
【０１２７】
本発明の組合せ生成物及び併用療法
「組合せ」は、１単位剤型での固定された組合せ、又は組合せ投与のいずれかを指し、本発明の化合物及び組合せパートナー（例えば、以下で説明される別の薬物、「治療剤」又は「共剤」とも呼ぶ）が、独立して同時に投与されてもよいし、時間間隔内で別個に投与されてもよく、とりわけ当該時間間隔により、組合せパートナーは、協働的な効果、例えば相乗効果を示すことができる。単一の構成要素が、キット内にパックされてもよいし、別個にパックされてもよい。構成要素（例えば粉末又は液体）の一方又は双方が、投与前に所望の用量に再構成されてもよいし、希釈されてもよい。本明細書中で使用される用語「共投与」又は「組合せ投与」等は、選択された組合せパートナーの、それを必要とする単一の対象（例えば患者）への投与を包含することを意味し、そして剤が必ずしも、同じ投与経路によって、又は同時に、投与されるわけではない処置レジメンを含むことが意図される。本明細書中で用いられる用語「医薬の組合せ」は、複数の治療剤を混合し、又は組み合わせることから生じる生成物を意味し、そして治療剤の固定された組合せ、及び治療剤の非固定の組合せの双方を含む。用語「固定された組合せ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せパートナーが双方とも、単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定の組合せ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組合せパートナーが双方とも、患者に、別個の実体として同時に、並行して、又は順次、特定の時間制限なく投与されることを意味し、そのような投与は、２つの化合物の治療的に有効なレベルを、患者の体内で実現する。また、後者は、カクテル療法、例えば３個以上の治療剤の投与に向いている。
【０１２８】
本明細書中で用いられる用語「医薬の組合せ」は、１単位剤型での固定された組合せ、又は非固定の組合せ、又は組合せ投与用のパーツのキットのいずれかを指し、複数の治療剤が、独立して同時に投与されてもよいし、時間間隔内で別個に投与されてもよく、とりわけ当該時間間隔により、組合せパートナーは、協働的な効果、例えば相乗効果を示すことができる。
【０１２９】
用語「併用療法」は、本開示において記載される治療学的な症状又は障害を処置するための、複数の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時での、例えば活性成分の比率が固定された単一のカプセルでの、これらの治療薬の共投与を包含する。これ以外にも、そのような投与は、活性成分毎の複数の、又は別個のコンテナ（例えば、タブレット、カプセル、粉末、及び液体）での共投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与の前に所望の用量に再構成されてもよいし、希釈されてもよい。また、そのような投与は、各タイプの治療剤の、おおよそ同じ時点での、又は異なる時点での連続使用を包含する。いずれにせよ、処置レジメンは、本明細書中に記載される症状又は障害を処置する際に、薬物組合せの有益な効果を提供することとなる。
【０１３０】
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に投与され得るか、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療的に活性であるか又は治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸である。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物若しくは前出の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を、同時に、別々に又は順次的に治療に用いる組み合わせた調製物として含む、生成物を提供する。
【０１３２】
一実施形態において、治療は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状の処置又は予防である。組み合わせた調製物として提供される生成物として、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩及び他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、又は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のいずれか１つ若しくはその薬学的に許容される塩及び別個の形態、例えばキットの形態の、他の治療剤が挙げられる。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物若しくは前出の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物及び別の治療剤を含む医薬の組合せを提供する。任意選択的に、医薬の組合せは、先に述べたように、薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つが式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物若しくは前出の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えばコンテナ、分かれたボトル又は分かれたホイルパケットを含む。そのようなキットの例として、典型的にはタブレット、カプセル等をパッケージングするのに用いられるブリスターパックがある。
【０１３５】
本発明のキットは、様々な投薬間隔において別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに対して漸増させるための例えば経口及び非経口の様々な剤型を投与するために用いられ得る。遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には、投与についての指示を含む。
【０１３６】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ製造業者又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組合せ生成物の、医師へのリリースよりも前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師のガイダンスの下で）；（ｉｉｉ）例えば本発明の化合物及び他の治療剤の順次投与中に患者自身において併用療法とまとめられ得る。
【０１３７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩の、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための使用を提供し、医薬は、別の治療剤との投与用に調製される。また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防する別の治療剤の使用を提供し、医薬は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と投与される。
【０１３８】
また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防する方法に用いられる、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１の化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１に従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又は先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、或いはその薬学的に許容される塩は、別の治療剤との投与用に調製される。また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防する方法に用いられる別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又は先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、或いはその薬学的に許容される塩との投与用に調製される。また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防する方法に用いられる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又は先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、或いはその薬学的に許容される塩を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又は先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、或いはその薬学的に許容される塩は、別の治療剤と投与される。また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置又は予防する方法に用いられる別の治療剤を提供し、他の治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又は先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、或いはその薬学的に許容される塩と投与される。
【０１３９】
また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３によって媒介される疾患又は症状を処置又は予防するための、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、若しくは先の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、患者は、別の治療剤で以前に（例えば２４時間以内に）処置されている。また、本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタによって媒介される疾患又は症状を処置するための別の治療剤の使用を提供し、患者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物若しくは前出の実施形態のいずれか１つに従う（すなわち、実施形態１〜５のいずれか１つに従う）化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）処置されている。
【実施例】
【０１４０】
本発明の例示
本開示は更に、以下の実施例及び合成スキームによって説明されるが、本開示の範囲又は精神を、本明細書中に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきでない。実施例が、特定の実施形態を説明するために記載されていること、そしてそれによって、本開示の範囲への限定が意図されていないことが理解されるべきである。本開示及び／又は添付の特許請求の範囲の精神を逸脱しない範囲で、当業者に示唆し得る種々の他の実施形態、修正、及びその均等物が期待（ｒｅｓｏｒｔ）され得ることが更に理解されるべきである。
【０１４１】
本開示の化合物は、有機合成の技術において知られている方法によって調製され得る。全ての方法において、感応性基又は反応性基用の保護基が、必要な場合、化学の一般的な原理に従って使用されてもよいことが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（２０１４）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）に従って操作される。当該基は、化合物合成の都合の良いステージにて、当業者に容易に明らかである方法を用いて除去される。特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、市販の供給者から受け取ったままで用いた。
【０１４２】
化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを用いて生成した。
【０１４３】
温度は、摂氏で与える。特に明記しない限り、本明細書中で用いられる用語「室温」又は「周囲温度」は、１５℃〜３０℃、例えば２０℃〜３０℃、例えば２０℃〜２５℃の温度を意味する。特に言及されなければ、全ての蒸発は、減圧下で、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実行される。最終生成物、中間生成物、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略語は、当該技術における従来のものである。
【０１４４】
略語
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
ａｐｐ  明らかな
ＡＴＰ  アデノシン５’−三リン酸
ＢＩＮＡＰ  ラセミ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ  ターシャリブチルカルボキシ
ｂｒ  広い
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｂｕ  ブチル
Ｃｂｚ  カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ｄ  ダブレット
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｄ  ダブレットのダブレット
ｄｄｄ  ダブレットのダブレットのダブレット
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＤＱ  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔ  トリプレットのダブレット
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスファート（１−）３−オキシド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィ
ＨＲＭＳ  高解像度質量分析
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ及び質量分析
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＭＳ  質量分析
ｍ  マルチプレット
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍｌ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐ  パラ
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン複合体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｈ  フェニル
ＰＭＢ  パラ−メトキシベンジル
ｐｐｍ  １００万分の１
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｑ  カルテット
ｒａｃ  ラセミ
ＲＢＦ  丸底フラスコ
Ｒｔ  保持時間
ＲＴ  室温
ｓ  シングレット
ｓａｔ．  飽和
ＳＣＸ  強カチオン交換吸着剤カラム
ＳＥＭ  ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィ
ｔ  トリプレット
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ  ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｔＢｕ  ターシャリーブチル
ｔｄ  ダブレットのトリプレット
ｔｄｔ  トリプレットのダブレットのトリプレット
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ  ターシャリー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ  トリメチルシリル
トリス・ＨＣｌ  アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタンヒドロクロリド
【０１４５】
分析詳細
機器類
実施例の特性評価に使用したＬＣＭＳ法
Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器若しくはＷａｔｅｒｓ  ２５  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｑｄａ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣを用いて、ＬＣＭＳデータを記録した。全てのＬＣＭＳデータを得るのに用いた方法を、以下に記載する。
【０１４６】
ＬＣＭＳ法１
カラム  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶離液  Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／分
勾配  １．７分の５％〜９５％Ｂ、０．３分の９５％Ｂ
【０１４７】
ＬＣＭＳ法２
カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ水酸化アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／分
勾配  １．７分の５％〜９５％Ｂ、０．３分の９５％Ｂ
【０１４８】
ＬＣＭＳ法３
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
流量  １．０ｍＬ／分
勾配  １．５分の２％〜９８％Ｂ、０．３分の９８％Ｂ
【０１４９】
ＬＣＭＳ法４
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：水中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ
流量  １．０ｍＬ／分
勾配  １．５分の２％〜９８％Ｂ、０．３分の９８％Ｂ
【０１５０】
ＬＣＭＳ法５
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸
流量  １．０ｍＬ／分
勾配  １．４分の４０％〜９８％Ｂ、０．６５分の９８％Ｂ
【０１５１】
ＬＣＭＳ法６
カラム  ＡｃＱｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：水中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＭｅＣＮ中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ
流量  １．０ｍＬ／分
勾配  １．２分の１％〜３０％Ｂ、０．９５分の３０％〜９８％Ｂ
【０１５２】
ＬＣＭＳ法７
カラム  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶離液  Ａ：０．０５％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／分
勾配  １．７分の４０％〜８５％Ｂ、０．３分の９５％Ｂ
【０１５３】
ＬＣＭＳ法８
カラム  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．０×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ４０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ水酸化アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流量  ２．０ｍＬ／分
勾配  １．２分の１％〜３０％Ｂ、０．６５分の３０％〜９５％Ｂ、０．１５分の９５％Ｂ
【０１５４】
ＬＣＭＳ法９
カラム  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ
カラム温度  ６０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸アンモニウム＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ＋．０４％ギ酸
流量  １．０ｍＬ／分
勾配  １．４分の５％〜９８％Ｂ
【０１５５】
実施例の特性評価に使用したＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、以下の周波数にて作動するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光計で得た：１Ｈ  ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）。スペクトルデータを、フォーマット：化学シフト（多重度、水素の数）で報告する。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）の低磁場にてｐｐｍで特定し、且つ／又は溶媒ピークを基準とし、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては３．３１ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１．９４、Ｄ２Ｏについては４．７９、ＣＤ２Ｃｌ２については５．３２、そしてＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍにて現れる。
【０１５６】
実施例の精製に使用した方法
中間生成物及び最終生成物の精製は、標準的な逆相クロマトグラフィ又は超臨界液体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を介して実行した。順相クロマトグラフィは、適切な溶媒系（例えば、ヘプタン及び酢酸エチル；ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（特に明記しない限り））の勾配で溶出する、パック詰めされたＳｉＯ２カートリッジ（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．のＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム）を用いて実行した。逆相分取ＨＰＬＣは、実験の節において特に明記しない限り、以下に記載する方法を用いて実行した：
（１）塩基性の方法：ＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍカラム、アセトニトリル及び水中５ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ。
（２）ＴＦＡ法：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍカラム、アセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ。
（３）ギ酸法：ＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍカラム；アセトニトリル及び水中０．１％ギ酸。
【０１５７】
先の３つのＨＰＬＣ法は全て、出発アセトニトリル％から最終アセトニトリル％まで勾配を焦束させて（ｆｏｃｕｓｅｄ）走らせる。勾配毎の最初の条件及び最終の条件は、以下の通りである：方法０：２〜１２％アセトニトリル；方法１：７．５〜２０％アセトニトリル；方法２：１０〜３０％アセトニトリル；方法３：１５〜４０％アセトニトリル；方法４：２５〜５０％アセトニトリル；方法５：３５〜６０％アセトニトリル；方法６：４５〜７０％アセトニトリル；方法７：５５〜８０％アセトニトリル；方法８：６５〜９５％アセトニトリル；方法９：５〜９５％アセトニトリル；そして方法１０：１０〜９０％アセトニトリル。
【０１５８】
超臨界液体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を、様々なカラム及び勾配／移動相（実験の節において「カラム名及び移動相」により特定した）を用いて実行した。全て、同じ流量（１分あたり８０ｇ）、マストリガードコレクション、オーブン温度４０℃、背圧１２０バーのパラメータであった。
【０１５９】
キラル分取ＳＦＣを、以下の条件を用いて、アルコール鏡像異性体の分離に用いた。
カラム  ＡＤ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ
カラム温度  ４０℃
溶離液  １０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ入りエタノール
流量  ８０ｍＬ／分
背圧  １２５バー
【０１６０】
中間体の合成
中間体１：（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン
【化１５】
2021527113.tif 000016
５−メチル−２−フルアルデヒド（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン・ＨＣｌ塩（１．８９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（２．２４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）を、ＲＴにて１８時間撹拌した。出発物質が消費されて、２つの新しいピークが１：１の比率で観察された（ＬＣＭＳ：生成物についてのｍ／ｚは観察されなかった）。混合液を、ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、約１：１のＺ／Ｅ異性体のオキシム中間体（１．４９ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２セットのシグナル）δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）．これをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取って、氷浴内のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、２３．８ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に滴加した。混合液を、１８時間にわたってＲＴに温めた。出発物質が消費されて、新しいピークが１：１の比率で観察された（ＬＣＭＳ：生成物についてのｍ／ｚは観察されなかった）。混合液を、２００ｍＬのＤＣＭで希釈して、２ｇの硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり加えることによってクエンチして、１０分間撹拌した。過剰な無水Ｎａ２ＳＯ４を加えて、微量の水を除去した。混合液をＣｅｌｉｔｅで濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗生成物を、精製せずに次の工程に直接用いて、この分子の素性を、次の工程（実施例１）において、その誘導体として確認した。
【０１６１】
中間体２：６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化１６】
2021527113.tif 000017
１−（５−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）エタン−１−オン（中間体３、工程１から得た）（３２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４６７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して、１５時間還流させた。混合液をＥｔＯＡｃと水に分配した後に、組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）により、スピロ環生成物（ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−（４−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキシラート）（３５０ｍｇ）を得、次にこれを、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．１７１ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）中に溶解させて、ＲＴにて１５時間撹拌した。黄色の固体が析出し、濾過すると、表題化合物（２６５ｍｇ、７４％の収率）が白色の粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．３，１４．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ）．
また、ＰＭＢ基及びＢｏｃ基の除去を、中間体３、工程３と類似の方法を用いて、ＨＣｌの代わりにＴＦＡによって行うことができた。
【０１６２】
中間体３：６’−フルオロ−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化１７】
2021527113.tif 000018
工程１：１−（５−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）エタン−１−オンの調製
１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）エタノン（１．５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．７１ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に加えた。反応液を、周囲温度にて３０分間撹拌した。次に、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．１６６ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加して、反応液を８０℃にて１８時間加熱した。反応を水でクエンチして、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物（５０１ｍｇ、１８．７２％の収率）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．
【０１６３】
工程２：１−（５−フルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）フェニル）エタン−１−オンの調製
工程１における生成物（１２５ｇ、４５７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１Ｌ）に、ＭｅＩ（２８６ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５℃にセットした低温コンデンサを備える４Ｌヒートジャケット付きリアクタ内で７５℃にて２４時間撹拌した。リアクタをＲＴに冷却して、追加のＫ２ＣＯ３（１９０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２００ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、７５℃に２４時間加熱した。混合液を水（７Ｌ）中に注いで、ＭＴＢＥで抽出した（３×２Ｌ）。有機抽出液を組み合わせて、５％水性ＬｉＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルプラグに通して、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を収集して、揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物（１２９ｇ、８３％の収率）を約８５％の純度で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６４】
工程３：１−（５−フルオロ−２−（メチルアミノ）フェニル）エタン−１−オンの調製
２Ｌ丸底フラスコ内の工程２における生成物（１２９ｇ、３８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（６１．０ｍｌ、３８２ｍｍｏｌ）の混合液に、ＴＦＡ（１１８ｍＬ、１５２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応器は、５℃にセットした低温コンデンサを備え、反応液を、７０℃にて１８時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留するＴＦＡを、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３を用いてクエンチして、ｐＨを１０にした。更に、反応液を水（２Ｌ）で希釈して、６Ｌ分液漏斗に移した。混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。有機質を組み合わせて、５％水性ＬｉＣｌ（１Ｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。原油を、手詰めしたシリカゲル乾燥ローディングカラム上にロードして、７５０ｇのカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘプタン、２０％〜７０％）によって精製して、表題化合物（５７．３ｇ、８１％の収率）を淡い橙色の油として約９０％の純度で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６８．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１６５】
工程４：６’−フルオロ−１’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの合成。
工程３における生成物（５７．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１３７ｇ、６８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３００ｍＬ）に、ピロリジン（８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、１４０℃にて２４時間加熱した（低温コンデンサを５℃にセットした）。混合液を、２Ｌの水中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機質を組み合わせて、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：６）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．１（Ｍ−ｔＢｕ）．これをＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解させて、ＴＦＡ（１３２ｍＬ、１７１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、ＲＴにて１８時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。次に、残留物をＤＣＭ中に希釈して、残留するＴＦＡを、１０％水性Ｋ２ＣＯ３のゆっくりとした添加によってクエンチして、ｐＨを約１０にした。生成物をＤＣＭで抽出した（２×７５０ｍＬ）。有機質を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルプラグを用いて精製して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２：８）で溶出して、表題化合物（４５ｇ、５０．２％の収率）を茶色の固体として約９５％の純度で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０１６６】
中間体４：４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン
【化１８】
2021527113.tif 000019
工程１：Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの調製
氷浴中の４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．９５２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−無水物（３．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．８３４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、反応液を０℃にて７２時間撹拌した。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過して、ＤＣＭで溶出した。濾液を分液漏斗に移して、ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ３で希薄した。混合液をＤＣＭで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機質を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８５．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０１６７】
工程２：４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの調製
工程１における生成物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させて、トリフルオロ酢酸（５．６３ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて２時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。残留物を、４ｍＬのＤＣＭ中に溶解させて、１０ｍＬのトルエンと共沸させて、過剰なＴＦＡを除去した。結果として生じた油をジオキサン中に溶解させて、４ｍＬのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを滴加しながら撹拌した。生成物を溶液から析出させて、灰色がかった白色の固体が形成された。次に、固体を濾過して、ジオキサンで洗浄した（３×２０ｍＬ）。固体をＭｅＯＨ中に溶解させて、揮発性物質を真空内で除去して、サンプルを高減圧下に２時間置いた。粗生成物を、精製なしで次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６８】
中間体５：１’−エチル−６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン。
【化１９】
2021527113.tif 000020
工程１：１−（２−（エチルアミノ）−５−フルオロフェニル）エタノンの調製
１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）エタノン（１５００ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．７５ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２００ｍＬ）に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４２６９ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１５分間撹拌してから、エチルボロン酸（１８０９ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８時間還流させた。反応混合液をＲＴに冷却して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。原油を、手詰めしたシリカゲル乾燥ローディングカラム上にロードして、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０％〜５０％）によって精製して、表題化合物（３０１ｍｇ、１７％の収率）を黄色の油として＞９５％の純度で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６９】
工程２：１’−エチル−６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、中間体３、工程４の調製と類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７０】
中間体６：５−（アミノメチル）−２−フルオロベンズアミド
【化２０】
2021527113.tif 000021
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−フルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに５−シアノ−２−フルオロベンズアミドを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０１７１】
工程２：５−（アミノメチル）−２−フルオロベンズアミドの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。粗残留物を、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  ＳＰＥ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカラム（製品ナンバー：ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ）に通して（５×５ｇ）、ＴＦＡを除去して、表題化合物（６５５ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７２】
中間体７：（４−フルオロフェニル）メタン−ｄ２−アミン
【化２１】
2021527113.tif 000022
ＮａＢＤ４（３１１ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．５７３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を、室温にて１０分にわたって加えた。次に、４−フルオロベンゾニトリル（７５０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応を、Ｄ２Ｏ（３ｍＬ）の添加によってクエンチしてから、水（２０ｍＬ）を加えて、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性懸濁液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、水で洗浄してから、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して、逆抽出を実行した。有機層を破棄して、酸性水性層をＮａＯＨ  １Ｎ溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した。この最終有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、３５％の収率）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
中間体８：６’−フルオロ−１’−（２−メトキシエチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化２２】
2021527113.tif 000023
工程１：１−（５−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）フェニル）エタノンの調製
マイクロ波バイアルに、１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）エタン−１−オン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６１７ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０８４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１４０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、マイクロ波で１２０℃にて３．５時間加熱した。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１７４】
工程２：６’−フルオロ−１’−（２−メトキシエチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
工程１２における生成物（１１０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０８６ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、マイクロ波で１１０℃にて６時間加熱した。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜３０／７０）によって精製して、Ｂｏｃ保護された６’−フルオロ−１’−（２−メトキシエチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンを得た。次に、Ｂｏｃ中間体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させて、ＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＲＴにて２時間撹拌して、減圧下で濃縮した。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た（５５ｍｇ、２８．２％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．３１  （ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７５】
中間体９：（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン
【化２３】
2021527113.tif 000024
工程１：４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（０．７２ｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３５９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒド（ｂｒｏｍｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｅ）（０．５ｇ、３．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＲＴにて１６時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜４０／６０）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．４３ｇ、６８％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８８．８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物を黄色の液体として得た（０．０７５ｇ、４８％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７７】
工程３：（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）カルバマートを用いて調製した。生成物（灰色がかった白色の固体）を、濾過によってＴＦＡ塩として得た（０．０６５ｇ、８３％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９３．１５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７８】
中間体１０：５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン
【化２４】
2021527113.tif 000025
工程１：５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾニトリルの調製
氷水で冷却した２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．６０１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えてから、ＮａＢＨ４（３．０８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３０分後、混合液をジエチレントリアミン（１．７６０ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）でクエンチして、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させて、水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。有機抽出液を組み合わせて、水に続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（５９６ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ−Ｈ）．
【０１７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物（１．０５ｇ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ−Ｈ）．
【０１８０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジフルオロ−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）カルバマートの調製
スターラーバーを備える電子レンジ内に、工程２における生成物（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．０１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（３．３７ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルをキャップして、１１０℃にて１０時間照射した。冷却後、混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に注いで、飽和アンモニアクロリド（２×２０ｍＬ）に続いて飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６１．０（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０１８１】
工程４：５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程（実施例１７）に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８２】
中間体１１：２−（アミノメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン
【化２５】
2021527113.tif 000026
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。粗残留物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、４９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８４．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０１８３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体１０、工程３と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．０３−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
【０１８４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程（実施例２０）に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９７．２（Ｍ−Ｈ）．
【０１８５】
中間体１２：５−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン
【化２６】
2021527113.tif 000027
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−フルオロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜３５／６５）によって精製して、表題化合物（１８１０ｍｇ、５１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１８６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体１０、工程３と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５０５ｍｇ、６１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１８７】
工程３：５−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。粗生成物を、精製なしで次の工程（実施例２１）に引き継いだ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，０Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１８８】
中間体１３：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロアニリン
【化２７】
2021527113.tif 000028
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジルカルバマートの調製
０℃の２，４−ジフルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＭｅＯＨ溶液（１２０ｍＬ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７８ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．３２１ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、そして次にＮａＢＨ４（２．８８ｇ、７６ｍｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ加えた。結果として生じた反応混合液をＲＴに温めて、更に１５時間撹拌したままにし、その時点で、ジエチレントリアミン（１．１７４ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させて、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８９】
工程２：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物を、灰色がかった白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た（０．５８０ｇ、１００％の収率）。この化合物の構造的な素性を、その誘導体として確認した（実施例２６）。
【０１９０】
中間体１４：１，４−ジオキサン−２−カルバルデヒド
【化２８】
2021527113.tif 000029
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びデス−マーティンペリオジナン（２６１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（２ｍＬ）を、ＲＴにて２０時間撹拌して、シリカのパッドに通した（ＤＣＭに続く、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃによる溶出）。濾液を、真空（７０ｍｍＨｇ）内で加熱なしに濃縮した。粗生成物を、次の工程に直接用いた。生成物の構造的な素性を、次の工程（実施例３１）において、その誘導体として確認した。
【０１９１】
中間体１５：５−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロアニリン
【化２９】
2021527113.tif 000030
工程１：ベンジル（３−アミノ−４−フルオロベンジル）カルバマートの合成
クロロギ酸ベンジル（２．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、５−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン（２．０１ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．００ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に０℃にてゆっくり加えた。混合液をＲＴにて３０分間撹拌して、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２．４０ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９２】
工程２：ベンジル（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）カルバマートの合成
工程１における生成物（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１．３５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（４０ｍＬ）を、ＲＴにて６２時間撹拌した。混合液を濃縮して、ＥｔＯＡｃとａｑ．ＮＨ４Ｃｌに分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を無色の油（２．３３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
工程３：５−（アミノメチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フルオロアニリンの合成
工程２における生成物（２．３３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）のＥｔＯＨ混合液（３０ｍＬ）を、バルーン圧下で、そしてＲＴにて１５分間水素化して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製により、表題化合物を、淡い黄色の油（１．４６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
中間体１６：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２−フルオロアニリン
【化３０】
2021527113.tif 000031
表題化合物を、中間体１５の調製と類似の方法によって、工程２において２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９５】
中間体１７：４−（アミノメチル）−２，５−ジフルオロアニリン
【化３１】
2021527113.tif 000032
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。
【０１９６】
工程２：４−（アミノメチル）−２，５−ジフルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例４９）において、その誘導体として確認した。
【０１９７】
中間体１８：２−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−５−フルオロアニリン
【化３２】
2021527113.tif 000033
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジルカルバマートの調製
マイクロ波バイアルに、中間体１１からの生成物、工程１（１３５ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ブロモエタン（３０６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４９１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をマイクロ波で１１０℃にて１０時間加熱した。次に、混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．０３０ｇ、２０％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．２（Ｍ−Ｈ）．
【０１９８】
工程２：２−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−５−フルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。表題化合物を、遊離塩基として単離した（０．０６２ｇ、６１％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６７．１（Ｍ−Ｈ）．
【０１９９】
中間体１９：（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタンアミン
【化３３】
2021527113.tif 000034
工程１：４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリルの合成
マイクロ波バイアルに、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．４２ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６．０５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．３７ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、マイクロ波で１１０℃にて１０時間加熱した。混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でＣｅｌｉｔｅのベッド上に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を澄明な油として得た（１．２ｇ、８４％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９８．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジルカルバマートの合成
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を澄明な油として得た（１．３５６ｇ、７３．７％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４３．３（Ｍ＋Ｈ（−ｔｅｒｔ−ブチル））；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２０１】
工程３：（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタンアミンの合成
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。混合液を濃縮して、残留物をＳＣＸカラムに通して、ＴＦＡを、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３で除去した。溶媒の除去後、表題化合物を茶色の油として得た（１６６ｍｇ、９９％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２００．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０２】
中間体２０：４−（アミノメチル）−２，３−ジフルオロアニリン
【化３４】
2021527113.tif 000035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２０３】
工程２：４−（アミノメチル）−２，３−ジフルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例５７）において、その誘導体として確認した。
【０２０４】
中間体２１：メチル５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾアート
【化３５】
2021527113.tif 000036
工程１：メチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾアートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を、澄明な、粘性のある油として得た（１．２６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、３９．８％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２０５】
工程２：メチル５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾアートの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０６】
中間体２２：２−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３６】
2021527113.tif 000037
工程１：メチル２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセタートの調製
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）酢酸（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（０．３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合液を、ＲＴにて２時間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣによって監視した。混合液を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物（０．５ｇ、９２％の収率）を黄色の液体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
【０２０７】
工程２：メチル２−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）アセタートの調製
工程１における生成物（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４撹拌溶液（１０ｍＬ）に、ＮＢＳ（０．５１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合液を３時間、還流にて撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／９）によって精製して、表題化合物（２６１ｍｇ、７０％の収率）を無色の液体として得た。
【０２０８】
工程３：メチル２−（５−（アジドメチル）−２−フルオロフェニル）アセタートの調製
工程２における生成物（０．５ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（０．１３６ｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、ＲＴにて２時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。混合液を水で希釈して、エーテルで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。（０．３ｇ、７１％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）．
【０２０９】
工程４：２−（５−（アジドメチル）−２−フルオロフェニル）酢酸の調製
工程３における生成物（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて２時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮した。粗混合液を、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物を、溶液から析出させて、灰色がかった白色の固体が形成された。次に、固体を真空下で濾過した。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。（０．４１ｇ、８９％の収率）。
【０２１０】
工程５：２−（５−（アジドメチル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの調製
工程４における生成物（０．４１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ピリジン（０．３１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）に続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（０．４８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて１６時間撹拌した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝４５／５５）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、８７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１１】
工程６：２−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
工程５における生成物（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ２ガス下の撹拌エタノール溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ  １０％湿潤品（０．０５ｇ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２滴）を加えた。混合液をＲＴにて２時間水素化した。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過して、エタノールで溶出した。濾液を真空内で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、７６％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程（実施例６２）に引き継いだ。
【０２１２】
中間体２３：５−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３７】
2021527113.tif 000038
工程１：５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１０００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、塩化オキサリル（１．０６０ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）に続いて１滴のＤＭＦを加えた。混合液をＲＴにて１．５時間撹拌した。混合液を真空内で濃縮して、結果として生じた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させて、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチルアミン（１６．６５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を０℃にて０．５時間撹拌した。反応混合液を水でクエンチして、粗残留物を真空内で濃縮した。粗残留物を水で希釈して、結果として生じた固体を濾過して、水でリンスして、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
工程２及び工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４と類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０２１４】
中間体２４：４−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロアニリン
【化３８】
2021527113.tif 000039
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２１５】
工程２：４−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例６５）において、その誘導体として確認した。
【０２１６】
中間体２５：（２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタンアミン
【化３９】
2021527113.tif 000040
工程１：２−（２，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
ビスピナコラートジボロン（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、ＫＯＡｃ（１．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で１００℃にて１６時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅベッドで濾過した。濾液を濃縮してから、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５７％の収率）を得た。
【０２１７】
工程２：２，４−ジフルオロ−５−メチルフェノールの調製
工程１における生成物（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に、尿素−過酸化水素付加物（２６６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次に、反応混合液をＲＴにて１２時間撹拌してから濃縮して、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題中間体（７００ｍｇ）を得て、次の反応において粗化合物として直接使った。
【０２１８】
工程３：１，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンゼンの調製
表題化合物を、中間体１９と類似の方法によって、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに工程２における生成物を用いて調製して、表題化合物（３８０ｍｇ、３８％の収率）を得た。
【０２１９】
工程４：１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
工程３における生成物のＣＣｌ４溶液（５ｍＬ）に、ＮＢＳ（２４５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＲＴにて加えた。反応混合液を、ＲＴにて１時間撹拌してから、５０℃に２時間、そして８０℃に１２時間温めた。次に、混合液を濃縮して、ＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１５０ｍｇ、３８％の収率）。
【０２２０】
工程５：１−（アジドメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
工程４における生成物（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（６９ｍｇ）を加えた。反応混合液をＲＴにて１６時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、次の反応工程に直接使った。
【０２２１】
工程６：（２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタンアミンの調製
工程５における生成物（６０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の脱気ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えて、反応混合液を、Ｈ２バルーン下で８時間撹拌した。次に、反応液をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２２】
中間体２６：６’，８’−ジフルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化４０】
2021527113.tif 000041
工程１：１−（３，５−ジフルオロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）エタン−１−オンの調製
１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オン（１２．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＳＯ溶液（１２ｍＬ）に、ｐ−メトキシベンジルアミン（１１．６ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２ｍＬ、８２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＲＴにて１０分間撹拌してから、１５０℃に４時間加熱した。次に、反応混合液を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、水及びブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗油を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％〜１０％）によって精製して、ｎ−ペンタン内で再結晶化させて、表題化合物（１．３ｇ、６％の収率）を黄色の油として得た。
【０２２３】
工程２：６’，８’−ジフルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、中間体２の調製と類似の方法によって調製して、黄色の固体として単離した（０．６９ｇ、５９％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１０（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），２．８２−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｓ），２．６３−２．４９（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６０（４Ｈ，ｍ）．
【０２２４】
中間体２７：３−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2021527113.tif 000042
工程１：３−シアノベンゼンスルホンアミドの調製
３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮＨ３水性２５％溶液（４．９５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて、反応混合液をＲＴにて１６時間撹拌した。次に、反応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．４ｇ、８８％の収率）。
【０２２５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−スルファモイルベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−シアノベンゼンスルホンアミドを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜５５／４５）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．１５ｇ、６５％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８．９（Ｍ−Ｈ）．
【０２２６】
工程３：３−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−スルファモイルベンジル）カルバマートを用いて調製した。生成物を、濾過によって、灰色がかった白色の固体として得た（０．１１ｇ、９０％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２７】
中間体２８：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン
【化４２】
2021527113.tif 000043
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体１８、工程１と類似の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−フルオロベンジル）カルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジルカルバマート（中間体１３、工程１）、及びブロモエタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物（０．３４５ｇ、６３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２８】
工程２：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジルカルバマートを用いて調製した。表題化合物を、ＴＦＡ塩として単離した（０．６５０ｇ、１００％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１７．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
中間体２９：３−（アミノメチル）−６−フルオロ−２−メチルベンズアミド
【化４３】
2021527113.tif 000044
工程１：メチル２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アセタートの調製
２−フルオロ−６−メチル安息香酸（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌濃Ｈ２ＳＯ４溶液（６０ｍＬ）に、ＮＢＳ（２．４１ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、０℃にて３時間ＲＴにて撹拌した。混合液をＲＴにして、１６時間撹拌した。混合液を氷水中に注いで、エーテルで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、７６％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ−２Ｈ）．
【０２３０】
工程２：メチル３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾアートの調製
工程１における生成物（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（１．０８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、ＲＴにて１５分間撹拌してから、ＭｅＩ（１．２１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、ＲＴにて１６時間撹拌した。混合液を氷水中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を組み合わせて、水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物（０．８５ｇ、８５％の収率）を黄色の液体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
【０２３１】
工程３：メチル３−シアノ−６−フルオロ−２−メチルベンゾアートの調製
工程２における生成物（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＡ溶液（１０ｍＬ）に、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（０．４３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３を加えた。混合液をアルゴンでパージして、１４０℃にて１６時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液に、水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、ＩＣＯシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）によって精製して、表題化合物（０．３５ｇ、４４％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２３２】
工程４：３−シアノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸の調製
表題化合物を、中間体２２、工程４と類似の方法によって、中間体２２、工程３ついて得た生成物及び水酸化リチウムの代わりにそれぞれ工程３における生成物（０．３５ｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１４４ｇ、３．６２３ｍｍｏｌ）を用いて調製した。混合液を、真空内で濃縮して、ＥｔＯＡｃ内で抽出した。有機層を破棄して、水性層を３Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＤＣＭで内抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、９０％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７７．９（Ｍ−Ｈ）．
【０２３３】
工程５：３−シアノ−６−フルオロ−２−メチルベンズアミドの調製
表題化合物を、中間体２２、工程５と類似の方法によって、工程４における生成物を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝４５／５５）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７５％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２３４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセタートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに３−シアノ−６−フルオロ−２−メチルベンズアミドを用いて調製した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、５９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２３５】
工程７：３−（アミノメチル）−６−フルオロ−２−メチルベンズアミドの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって、Ｎ−Ｂｏｃ  ４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセタートを用いて調製した。混合液を真空内で濃縮した。得られた固体を濾過して、真空下で乾燥させて、表題化合物（５５ｍｇ、９５％の収率）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３６】
中間体３０：４−（アミノメチル）−３，５−ジフルオロアニリン
【化４４】
2021527113.tif 000045
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２３７】
工程２：４−（アミノメチル）−３，５−ジフルオロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例８０）において、その誘導体として確認した。
【０２３８】
中間体３１：（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化４５】
2021527113.tif 000046
工程１：（Ｅ）−１−（２−（ブタ−２−エン−１−イルアミノ）−５−フルオロフェニル）エタノンの調製
１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）エタノン（２５０ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（５３２ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合液をＲＴにて３０分間撹拌した。次に、（Ｅ）−１−ブロモブタ−２−エン（０．２３７ｍＬ、２．２８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴加して、反応液を８０℃にて４８時間加熱した。反応を水でクエンチして、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜７０／３０）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７９％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５９−５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，３Ｈ）．
【０２３９】
工程２：（Ｅ）−１’（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
工程１における生成物（２８０ｍｇ、１．２８４ｍｍｏｌ）の撹拌ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５５８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．２３１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して、７２時間にわたって還流させた。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜７０／３０）によって精製して、Ｂｏｃ保護された（Ｅ）−１’（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン（３７０ｍｇ）を得た。次に、このＢｏｃ中間体を、ジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎ（１．３９９ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）中に溶解させて、ＲＴにて１５時間撹拌した。所望の化合物のＨＣｌ塩を析出させて、濾過によって黄色の粉末として単離した（２４０ｍｇ、４２％の収率）。この生成物の構造的な素性を、その誘導体として確認した（実施例８５）。
【０２４０】
中間体３２：４−（アミノメチル）−２−クロロアニリン
【化４６】
2021527113.tif 000047
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−クロロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１．１（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２４１】
工程２：４−（アミノメチル）−２−クロロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例８７）において、その誘導体として確認した。
【０２４２】
中間体３３：２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアルデヒド
【化４７】
2021527113.tif 000048
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びデス−マーティンペリオジナン（２８０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（２ｍＬ）を、ＲＴにて３時間撹拌して、シリカのパッドに通した（ＤＣＭに続く、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃによる溶出）。濾液を、ロータリエバポレータ（７０ｍｍＨｇ）によって加熱なしで濃縮した。粗生成物を、次の工程（実施例９０）に直接用いた。
【０２４３】
中間体３４：４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化４８】
2021527113.tif 000049
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２４４】
工程２：４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例１０４）において、その誘導体として確認した。
【０２４５】
中間体３５：４−（アミノメチル）−３−クロロアニリン
【化４９】
2021527113.tif 000050
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−クロロベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２−クロロベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０１．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２４６】
工程２：４−（アミノメチル）−３−クロロアニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例１１１）において、その誘導体として確認した。
【０２４７】
中間体３６：４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）アニリン
【化５０】
2021527113.tif 000051
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ−Ｂｏｃ）．
【０２４８】
工程２：４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９０．１（Ｍ）．
【０２４９】
中間体３７：４−（アミノメチル）−３−メチルアニリン
【化５１】
2021527113.tif 000052
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚは観察されなかった。
【０２５０】
工程２：４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例１１６）において、その誘導体として確認した。
【０２５１】
中間体３８：４−（アミノメチル）−２−メチルアニリン
【化５２】
2021527113.tif 000053
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−メチルベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８１．２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）．
【０２５２】
工程２：４−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。生成物についてのｍ／ｚ（ＬＣＭＳ）は観察されなかった。構造の素性を、次の工程（実施例１１９）において、その誘導体として確認した。
【０２５３】
中間体３９：Ｎ−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化５３】
2021527113.tif 000054
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の氷冷ピリジン溶液（８１６２μｌ）に、メチルスルホニルクロリド（２５６μｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を、ＲＴにて一晩撹拌した。反応液を濃縮して、残留物を、１Ｎ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を淡いピンク色の固体として得た（７０８ｍｇ、９０％の収率）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２１５．０２９２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．０（Ｍ−Ｈ）．
【０２５５】
工程３：Ｎ−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。混合液を、ＳＣＸカラムで、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を用いて濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ、７２．９％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５６】
中間体４０：メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノアート
【化５４】
2021527113.tif 000055
表題化合物を、中間体３３と類似の方法によって、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの代わりにメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアートを用いて調製した。粗生成物を、次の工程（実施例１４０）に直接用いた。
【０２５７】
中間体４１：（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）メタンアミン
【化５５】
2021527113.tif 000056
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンジルカルバマートの調製
表題化合物を、中間体４、工程１と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゾニトリルを用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）．
【０２５８】
工程２：（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）メタンアミンの調製
表題化合物を、中間体４、工程２と類似の方法によって調製した。混合液を、ＳＣＸカラムで、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を用いて濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（９５ｍｇ、７８％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５９】
中間体４２：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５６】
2021527113.tif 000057
工程１：メチル２，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾアートの調製
２，６−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を０℃にてゆっくり加えた。反応混合液を７０℃にて１６時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。次に、残留物を冷水で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化して、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、減圧下で濃縮して、粗生成物を無色の油として得（６００ｍｇ、５５％の収率）、これを次の反応工程に直接使った。
【０２６０】
工程２：メチル３−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロベンゾアートの調製
表題化合物を、中間体２５、工程４と類似の方法によって、１，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンゼンの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−メチルベンゾアートを用いて得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、３６％の収率）を白色の固体として得た。
【０２６１】
工程３：メチル３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロベンゾアートの調製
表題化合物を、中間体２５、工程５と類似の方法によって、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの代わりにメチル３−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロベンゾアートを用いて得た。粗生成物（２５０ｍｇ、９５％の収率）を、次の反応工程に直接使った。
【０２６２】
工程４：３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロ安息香酸の調製
メチル３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロベンゾアート（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合液をＲＴにて１６時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、減圧下で濃縮して、粗生成物を得（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、これを次の反応工程に直接使った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１１．８（Ｍ−Ｈ）．
【０２６３】
工程５：３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドの調製
３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ピリジン（０．１５９ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）に続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＨＣＯ３（２３０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応マスを、ＲＴにて１６時間撹拌した。次に、反応混合液をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題生成物（１２０ｍｇ、６３％の収率（白色の固体として））を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２．９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６４】
工程６：３−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドの調製
表題化合物を、中間体２５、工程６と類似の方法によって、１１−（アジドメチル）−２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの代わりに３−（アジドメチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを用いて得た。粗生成物（１２０ｍｇ、６９％の収率）を、黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １８７．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６５】
中間体４３：２−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
【化５７】
2021527113.tif 000058
工程１：２−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールの調製
メチル５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアート（２．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ溶液（１０．７ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次に、反応混合液を、ＲＴにて３時間撹拌してから、０℃に冷却して、ＮＨ４Ｃｌ溶液及びＥｔＯＡｃで処理した。１５分の撹拌後、有機層を分離して、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）によって精製して、所望の生成物（１．５ｇ、６０％の収率）を黄色の液体として得た。
【０２６６】
工程２：２−（５−（アジドメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールの調製
表題化合物を、中間体２５、工程５と類似の方法によって、２−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールを用いて得た。粗生成物（１．１ｇ、５９％の収率）を、次の反応に直接使った。
【０２６７】
工程３：２−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールの調製
表題化合物を、中間体２５、工程６と類似の方法によって、２−（５−（アジドメチル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールを用いて得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製して、表題化合物（０．２７ｇ、２８％の収率）を得た。
【０２６８】
中間体４４：６’−フルオロ−８’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【化５８】
2021527113.tif 000059
工程１：１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オンの調製
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、エトキシビニルトリブチルスズ（２．６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＲＴにて加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で１１０℃にて１５時間撹拌した。次に、反応混合液を、２０％ＨＣｌ溶液と２時間撹拌して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜３０／７０）によって精製して、表題化合物（６００ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【０２６９】
工程２：６’−フルオロ−８’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンの調製
１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オン（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．０７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．４４ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、シールドチューブ内で１２０℃にて４８時間撹拌してから、濃縮して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜３０／７０）によって精製して、Ｂｏｃ保護された６’−フルオロ−８’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン（３８０ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ中間体をジオキサン（４ｍＬ）内に希釈して、ジオキサン中２ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合液をＲＴにて１６時間撹拌して、減圧下で濃縮して、得られた固体をエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（３００ｍｇ、３４％の収率、黄色の固体）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７０】
中間体４５：１−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）エタノール
【化５９】
2021527113.tif 000060
４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（３２０ｍｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅ  ＰＲＯ（商標）でランさせて、５０バーのＨ２圧（１ｍＬ／分）で２０℃にて１時間、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ  ＣａｔＣａｒｔｓ（登録商標）に通した。揮発性物質を真空内で除去した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １７０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ  ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７１】
中間体４６：（Ｒ）−１−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
【化６０】
2021527113.tif 000061
（Ｒ）−３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンゾニトリル（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅ  ＰＲＯ（商標）でランさせて、１バーのＨ２圧、１ｍＬ／分の流量で２０℃にて１時間、Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔｓ（登録商標）に通した。粗混合液を、２×５ｇ  ＳＣＸカラム中に注いだ。カラムを、ＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）でフラッシュした。生成物をカラムから、７Ｎメタン酸アンモニア（ｍｅｔｈａｎｏｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ）溶液を用いて溶出した（２×２０ｍＬ）。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物（１７８ｍｇ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３．３（Ｍ＋Ｈ）．粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。
【０２７２】
中間体４７：（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メタンアミン
【化６１】
2021527113.tif 000062
２−（トリフルオロメチル）フラン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅ  ＰＲＯ（商標）でランさせて、１バーのＨ２圧、１ｍＬ／分の流量で２０℃にて１時間（５０バーのＨ２圧）、Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔｓ（登録商標）に２５℃にて通した。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物（６０ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １６６．１（Ｍ＋Ｈ）．粗生成物を、更なる精製なしで次の工程に引き継いだ。
【０２７３】
中間体４８：（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）メタンアミン
【化６２】
2021527113.tif 000063
工程１：４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
表題化合物を、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０，８３２５〜８３２８を参照することによって調製した。−４０℃に冷却したオーブン乾燥フラスコに、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム（３８４６μｌ、５．００ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。混合液を−４０℃にて３時間撹拌してから、ヨウ素で滴定した。Ｎ２下のオーブン乾燥１０ｍＬバイアルに、３−メトキシアゼチジン（０．２４７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．６６８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）内で撹拌した。２０分後、Ｎ２下−４０℃の別個のオーブン乾燥１０ｍＬバイアルに、トルエン（５ｍＬ）、及び（５−シアノ２−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの０．７Ｍ  ＴＨＦ溶液を、そして撹拌しながらチタンイソプロポキシド（１．４２１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分後、Ｎ−クロロアニリンを−４０℃に冷却して、−４０℃溶液を、シリンジによって加えた。浴温度を、１時間にわたってゆっくりＲＴにした。３時間後に、混合液をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。硬化した（ｃｕｒｅｄ）混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、濾過した。水性層を、ＥｔＯＡｃで更に抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出液を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。精製を、正味のヘキサンから（８５：１５）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの勾配によるシリカゲルクロマトグラフィを用いて実行した。次に、粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、８５／１５）によって精製して、表題化合物（０．７２８ｇ、８５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７４】
工程２及び工程３：（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル）メタンアミンの調製
表題化合物を、中間体４と類似の方法によって、４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて調製して、表題化合物（３３ｍｇ、２工程にわたって２８％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７５】
中間体４９：５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロアニリン
【化６３】
2021527113.tif 000064
工程１：５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾニトリルの調製
Ｎ２ガス下の２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．９４ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液（４０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ１０％湿潤品（０．１１２ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて１６時間水素化した。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過して、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を真空内で濃縮してから、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜５０／５０）によって精製して、表題化合物（１．２１ｇ、７４％の収率）を、真空内での濃縮後に得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦＳ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
【０２７６】
工程２：５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロアニリンの調製
工程１における生成物（１．２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、０℃にて塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）（１．８７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えてから、ＮａＢＨ４（０．８９ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液をＲＴにして、さらに１２時間撹拌した。混合液を、水酸化アンモニウムでｐＨを１３に調整することによってクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、方法０）によって精製して、表題化合物（５６４ｍｇ、４６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５９．０１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）．
【０２７７】
中間体５０：ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメタンアミン
【化６４】
2021527113.tif 000065
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）カルバマートの調製
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌アセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ  １０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．６１ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＲＴにて加えた。混合液をＲＴにて１６時間撹拌した。混合液を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮して、粗表題生成物（４５０ｍｇ、５３％の収率）を得、これを精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
工程２：ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメタンアミンの調製
工程１における粗残留物のＴＦＡ溶液（３ｍＬ）を、ＲＴにて１時間撹拌した。揮発性物質を真空内で除去した後に、粗残留物を、ペンタン（１０ｍＬ）及びジエチルエーテル（１０ｍＬ）と共に摩砕して、真空内で乾燥させて、粗表題生成物（３２２ｍｇ）を得た。粗生成物を、精製なしで次の工程に引き継いだ。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １５０．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７９】
中間体５１：（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【化６５】
2021527113.tif 000066
（５−シアノ２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４８０ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅ  ＰＲＯ（商標）でランさせて、３０バーのＨ２圧、１ｍＬ／分の流量で４０℃にて１時間、Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔｓ（登録商標）に通した。粗混合液を、２×５ｇのＳＣＸカラム中に注いだ。カラムを、ＭｅＯＨでフラッシュした（４×１０ｍＬ）。生成物をカラムから、７Ｎメタン酸アンモニア溶液を用いて溶出した（２×２０ｍＬ）。揮発性物質を真空内で除去して、表題化合物（４８４ｍｇ、９９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ）．
【０２８０】
実施例の合成
実施例１：６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化６６】
2021527113.tif 000067
氷浴中のＤＭＦ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合液中の（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（中間体１）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ヒューニッヒ塩基（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をこの温度にて３０分間撹拌した。別個のフラスコ内で、ＨＣｌ塩としての中間体２（６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．０７９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、ＲＴにて５分間撹拌した。次に、混合液を、先の中間体１及びＣＤＩの低温反応混合液に加えた。混合液を、４０℃にて１８時間加熱した。混合液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液中に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０２８１】
実施例２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化６７】
2021527113.tif 000068
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）に、トリホスゲン（３４．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を−２０℃にて加えて、反応混合液を−２０℃にて１時間撹拌した。続いてこれに、中間体３（１１０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液を−２０℃にて加えて、混合液をＲＴに温めて、一晩撹拌した。反応混合液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（８２．６ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．９（Ｍ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ  １．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，５Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８２】
実施例３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化６８】
2021527113.tif 000069
工程１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体１９及び中間体３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７０％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８３】
工程２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
工程１における生成物（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、ＢＢｒ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１２６７μＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃にて１時間撹拌してから、ｓａｔ．水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）によってクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ、５１％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８４】
実施例４：４−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニルジヒドロゲンホスファート
【化６９】
2021527113.tif 000070
表題化合物を、実施例２８と類似の方法によって、化合物実施例３６の代わりに化合物実施例３９を用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法０）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、１５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０２８５】
実施例５：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７０】
2021527113.tif 000071
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０２８６】
実施例６：１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７１】
2021527113.tif 000072
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体５を用いて調製した。生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  ２１．２×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、５１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体とし得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例７：６’−フルオロ−１’−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７２】
2021527113.tif 000073
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体２の代わりに中間体３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．９１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７６（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０２８８】
実施例８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７３】
2021527113.tif 000074
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、中間体１の代わりに（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタンアミンを用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２９％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，１３．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２８９】
実施例９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７４】
2021527113.tif 000075
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに（４−フルオロフェニル）メタンアミンを用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法６）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、１２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０２９０】
実施例１０：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７５】
2021527113.tif 000076
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（２−メチルフラン−３−イル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０２９１】
実施例１１：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７６】
2021527113.tif 000077
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体６及び中間体２６（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５７ｍｇ、３２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０２９２】
実施例１２：６’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ２）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７７】
2021527113.tif 000078
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体７及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、３１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２９３】
実施例１３：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７８】
2021527113.tif 000079
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体６及び中間体５を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、２６％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９４】
実施例１４：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−メトキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化７９】
2021527113.tif 000080
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体８を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２９５】
実施例１５：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８０】
2021527113.tif 000081
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体９（ＴＦＡ塩）及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＴＬＣプレート上に、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを移動相として用いて精製して、表題化合物（４９ｍｇ、４４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６７（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．２６−４．２５（２Ｈ，ｄ），３．４６−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），１．５９−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０２９６】
実施例１６：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８１】
2021527113.tif 000082
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．４０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．８，４．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２９７】
実施例１７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８２】
2021527113.tif 000083
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体１０を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、１６．２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９８】
工程２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例３、工程２と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、４４．８％の収率）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２１１０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０２９９】
実施例１８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８３】
2021527113.tif 000084
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１０及び中間体５を用いて調製した。粗残留物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５．２４２３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３００】
工程２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例３、工程２と類似の方法によって調製した。次に、生成物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、２７．１％の収率）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１．２２６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０１】
実施例１９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１’−（２−ヒドロキシエチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８４】
2021527113.tif 000085
実施例１４（６５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＣＭ中１Ｍトリブロモボラン（０．２９３ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を０℃にて３０分間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチして、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、５３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０２】
実施例２０：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８５】
2021527113.tif 000086
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体１１を用いて調製した。粗残留物を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、９３％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０３】
実施例２１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８６】
2021527113.tif 000087
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体１２を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）に続く分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、４０％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３０４】
実施例２２：Ｎ−（（５−クロロフラン−２−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８７】
2021527113.tif 000088
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（５−クロロフラン−２−イル）メタンアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，３４７１に従って調製した）を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ、２５％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３０５】
実施例２３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８８】
2021527113.tif 000089
実施例９５（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（４３７μＬ）及びピリジン（４３７μＬ）溶液に、２−プロパンスルホニルクロリド（９．８１μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃にて撹拌した。粗物質を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（７．３ｍｇ、１６％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｈ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０３０６】
実施例２４：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化８９】
2021527113.tif 000090
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体６及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３９％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，Ｊ＝７．３，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０３０７】
実施例２５：１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９０】
2021527113.tif 000091
工程１：１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１２及び中間体５を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１３％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０８】
工程２：１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって、実施例１４の代わりに工程１における生成物を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３ｍｇ、３１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０９】
実施例２６：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９１】
2021527113.tif 000092
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１３及び中間体５を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、５％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１０】
実施例２７：Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９２】
2021527113.tif 000093
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに５−（アミノメチル）−２−フルオロアニリンを用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３１１】
実施例２８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９３】
2021527113.tif 000094
実施例３６（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５４７ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）の氷浴内のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、オキシ塩化リン（０．１２２ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を５分後に氷浴から取り出して、３０分にわたってＲＴに温めた。混合液を、Ｈ２Ｏでゆっくりクエンチして、分液漏斗に移した。水性層を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）で抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出液を組み合わせて、真空内で濃縮した。粗残留物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１）によって精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、６０．５％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０３１２】
実施例２９：Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９４】
2021527113.tif 000095
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ５−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン及び中間体５を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）に続いて分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１９％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１３】
実施例３０：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−スルファモイルベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９５】
2021527113.tif 000096
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０３１４】
実施例３１：Ｎ−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９６】
2021527113.tif 000097
実施例２７（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、中間体１４（粗物質）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（５ｍＬ）を、ＲＴにて１６時間撹拌して、ＤＣＭと水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９ｍｇ、１４％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０３１５】
実施例３２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９７】
2021527113.tif 000098
工程１：２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−イルカルボキサミド）メチル）安息香酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中実施例６１（５．９３ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．６４１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＲＴにて１６時間撹拌した。揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭと共に摩砕して、濾過して、減圧オーブン内で１６時間乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０３１６】
工程２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
工程１における生成物（０．０８０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ無水溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）に続いてＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、ＲＴにて１５分間撹拌して、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノール（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＲＴにて１８時間撹拌した。混合液を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈して、飽和塩化アンモニウム（２×５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ中に溶解させて、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６３ｍｇ、５８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９．２３４１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０３１７】
実施例３３：Ｎ−ベンジル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９８】
2021527113.tif 000099
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれベンジルアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０〜２０／８０）によって精製して、表題化合物（７４ｍｇ、３５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．０５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．２３−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），１．６０−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０３１８】
実施例３４：Ｎ−（（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化９９】
2021527113.tif 000100
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．４４（ｍ，４Ｈ）．
【０３１９】
実施例３５：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（オキサゾール−５−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１００】
2021527113.tif 000101
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２０】
実施例３６：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０１】
2021527113.tif 000102
工程１：Ｎ−（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体１５及び中間体３を用いて調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２１】
工程２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
工程１における生成物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に取った。これに、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて２時間撹拌して、水性ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。組み合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．３３ｇ、８６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．７９（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０３２２】
実施例３７：Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０２】
2021527113.tif 000103
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に続くＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、３６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０３２３】
実施例３８：Ｎ−（（４−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０３】
2021527113.tif 000104
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ５−（アミノメチル）フラン−３−カルボキサミド及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２４】
実施例３９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０４】
2021527113.tif 000105
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに４−ヒドロキシベンジルアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０３２５】
実施例４０：６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０５】
2021527113.tif 000106
イソシアン酸４−フルオロベンジル（０．７０９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ塩としての中間体２（１．４２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．１３６ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。混合液をＲＴにて１８時間撹拌した。反応液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機質を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルプラグに通して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５／９５）で溶出した。溶媒を真空内で濃縮して、固体をジエチルエーテルと共に摩砕して、表題化合物（１．１ｇ、６９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０３２６】
実施例４１：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０６】
2021527113.tif 000107
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体６及び中間体３を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）に続く分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６５６ｍｇ、４８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．１８８６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０３２７】
実施例４２：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０７】
2021527113.tif 000108
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体１３を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２８】
実施例４３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０８】
2021527113.tif 000109
実施例１１４（９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＢＢｒ３（０．６ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＲＴにて加えて、反応液をＲＴにて４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して、ＭｅＯＨでクエンチしてから、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：１０．５（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０５（１Ｈ，ｔ），６．９０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．５２（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１０（２Ｈ，ｄ），３．４５−３．３２（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０３２９】
実施例４４：Ｎ−（３−（（２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１０９】
2021527113.tif 000110
化合物実施例１４０を、実施例１４０、工程１に記載する、対応するメチルエステル（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製した。粗カルボン酸生成物（実施例１４０）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に取って、容量が等しい２つのバイアルに分離した。バイアルの１つに、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｍｅピペラジン（１５０μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＲＴにて２時間撹拌して、ＥｔＯＡｃと水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１１ｍｇ、４４％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
【０３３０】
実施例４５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１０】
2021527113.tif 000111
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体１６及び中間体３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（３２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３１】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
水性ＨＣｌ溶液（３Ｍ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、工程１における生成物（３１８ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加えた。混合液をＲＴにて２０分間撹拌して、濃縮して、ＥｔＯＡｃと水性Ｋ２ＣＯ３に分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１０１ｍｇ、３４％の収率（２工程にわたる））。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
【０３３２】
実施例４６：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１１】
2021527113.tif 000112
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれフラン−３−イルメタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０３３３】
実施例４７：Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１２】
2021527113.tif 000113
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、４２％の収率）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．４３（ｍ，４Ｈ）．
【０３３４】
実施例４８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１３】
2021527113.tif 000114
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）に続く分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６５６ｍｇ、４８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．２００２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，４Ｈ）．
【０３３５】
実施例４９：Ｎ−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１４】
2021527113.tif 000115
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体１７を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、５０％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋Ｎａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０３３６】
実施例５０：Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１５】
2021527113.tif 000116
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン及び中間体５を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６ｍｇ、４％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２００４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，３Ｈ）．
【０３３７】
実施例５１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１６】
2021527113.tif 000117
実施例４３（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．２ｍＬ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６０．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０℃に一晩加熱した。反応混合液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）に続くシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（８ｍｇ、６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ  １．８３（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨプロトンは観察されなかった。
【０３３８】
実施例５２：Ｎ−（２−（エチルアミノ）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１７】
2021527113.tif 000118
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体１８を用いて調製した。生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  ２１．２×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）に続く分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法６）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２９−６．２１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，７Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３９】
実施例５３：Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１８】
2021527113.tif 000119
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９．９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４０】
実施例５４：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１１９】
2021527113.tif 000120
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ４−（アミノメチル）フェノール及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４１】
実施例５５：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２０】
2021527113.tif 000121
実施例２７（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ溶液（３００μＬ）に、ピリジン（３．３２μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（３．２４μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃にて２時間加熱した。物質を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８ｍｇ、３９．２％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４２】
実施例５６：Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２１】
2021527113.tif 000122
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体４を用いて調製した。中間体２はＴＦＡ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く、水／アセトニトリル（９５／５ｖ／ｖ）内での再結晶によって精製して、表題化合物（３３１ｍｇ、３５％の収率）を結晶性の黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０３４３】
実施例５７：Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２２】
2021527113.tif 000123
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体２０を用いて調製した。中間体２はＴＦＡ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２５ｍｇ、３７％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３４４】
実施例５８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２３】
2021527113.tif 000124
工程１：メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアートの合成
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体２１及び中間体３を用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３／７）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ、３０％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４５】
工程２：２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）安息香酸の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の工程１における生成物（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨの６Ｎ溶液（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＲＴにて３時間撹拌した。揮発性物質を真空内で濃縮した。粗残留物を、撹拌しながらＨＣｌの３Ｎ水溶液を滴加した。生成物を溶液から析出させて、濾過して、減圧オーブン内で１６時間乾燥させて、表題化合物を得た。（０．３ｇ、２７％の収率）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２１（２Ｈ，ｄ），３．９１−３．８７（２Ｈ，ｄ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５４（２Ｈ，ｄ）．
【０３４６】
工程３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）に続く分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、６６％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．２３６４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０３４７】
実施例５９：６’−フルオロ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２４】
2021527113.tif 000125
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の（２−メチルフラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６５６ｍｇ、４８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．１７２８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，４Ｈ）．
【０３４８】
実施例６０：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２５】
2021527113.tif 000126
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに３−アミノシクロブタノールを用いて調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）を精製して、表題化合物（８８ｍｇ、９８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．２１６６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，４Ｈ）．
【０３４９】
実施例６１：メチル２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）ベンゾアート
【化１２６】
2021527113.tif 000127
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体２１及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、１７．２２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０３５０】
実施例６２：Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２７】
2021527113.tif 000128
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体２２を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、７５％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０３−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．１７（２Ｈ，ｄ），３．９２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５４（２Ｈ，ｍ）．
【０３５１】
実施例６３：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２８】
2021527113.tif 000129
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ２−（アミノメチル）ピリジン−３−オール及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５２】
実施例６４：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１２９】
2021527113.tif 000130
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体２３を用いて調製した。中間体２は遊離塩基であった。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１５％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３５３】
実施例６５：Ｎ−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３０】
2021527113.tif 000131
表題化合物を、中間体１の代わりに中間体２４を用いて、実施例１と類似の方法によって調製した。中間体２はＴＦＡ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２７％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７１（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，４Ｈ）．
【０３５４】
実施例６６：Ｎ−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３１】
2021527113.tif 000132
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ６−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５５】
実施例６７：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３２】
2021527113.tif 000133
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４５４．１５３７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０３５６】
実施例６８：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３３】
2021527113.tif 000134
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０．１３１３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０３５７】
実施例６９：Ｎ−（３−カルバモイルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３４】
2021527113.tif 000135
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ３−（アミノメチル）ベンズアミド及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（５８ｍｇ、２５％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．１８３３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３５８】
実施例７０：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３５】
2021527113.tif 000136
工程１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１９及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、１３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５９】
工程２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例３、工程２と類似の方法によって調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３．１ｍｇ、２３％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ）１．７９−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０３６０】
実施例７１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３６】
2021527113.tif 000137
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体２５及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、精製なしで次の工程に直接使った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６１】
工程２：１’−エチル−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：水／ＡＣＮ中０．０５％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４７−７．４４（１Ｈ，ｍ）７．２５−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８１（１Ｈ，ｔ），６．６４−６．６１（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８−４．３７（２Ｈ，ｄ），４．３１（１Ｈ，ｓ），３．９６−３．９３（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．３９（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｔ），１．８３−１．７４（４Ｈ，ｍ）．
【０３６２】
実施例７２：６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３７】
2021527113.tif 000138
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、３１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３６３】
実施例７３：Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３８】
2021527113.tif 000139
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ５−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン及び中間体２６（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）に続く分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、３４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，４Ｈ）．
【０３６４】
実施例７４：６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（３−スルファモイルベンジル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１３９】
2021527113.tif 000140
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体２７及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／８０）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、６０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．０５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：７．６７−７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｄ），６．９１−６．８９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），３．６３−３．４２（４Ｈ，ｍ），２．６（２Ｈ，ｓ），１．６０−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
【０３６５】
実施例７５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４０】
2021527113.tif 000141
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体２８及び中間体５を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１１ｍｇ、１１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６６】
工程２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−エチル−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４ｍｇ、４１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６７】
実施例７６：Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４１】
2021527113.tif 000142
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ４−（アミノメチル）アニリン及び中間体３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４２ｍｇ、３２％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０３６８】
実施例７７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４２】
2021527113.tif 000143
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１０及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）によって精製して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２１１８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６９】
工程２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例３、工程２と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＡＭＩＮＯ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、４１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．１８７９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．４，４．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３７０】
実施例７８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４３】
2021527113.tif 000144
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１３％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．８，４．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３７１】
実施例７９：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４４】
2021527113.tif 000145
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体２９を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。粗物質を、分取ＴＬＣプレート上に、ＤＣＭ中の移動相７％メタノールを溶離液として用いて精製して、表題化合物（６５ｇｍ、０５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０３−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄ），３．４４−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．５９−１．５５（４Ｈ，ｍ）
【０３７２】
実施例８０：Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４５】
2021527113.tif 000146
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３０を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，４Ｈ）．
【０３７３】
実施例８１：Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４６】
2021527113.tif 000147
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、９７％の収率）を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５００．２５２９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３７４】
実施例８２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４７】
2021527113.tif 000148
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに２−アミノエタノールＨＣｌ塩を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４５ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．２１８２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０３７５】
実施例８３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４８】
2021527113.tif 000149
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）メタノール及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３５．７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．１７８０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３７６】
実施例８４：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１４９】
2021527113.tif 000150
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体１３及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．３６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｑｑ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３７７】
実施例８５：（Ｅ）−１’−（ブタ−２−エン−１−イル）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５０】
2021527113.tif 000151
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体３１を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，５Ｈ）．
【０３７８】
実施例８６：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５１】
2021527113.tif 000152
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＡＭＩＮＯ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、３９％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３７９】
実施例８７：Ｎ−（４−アミノ−３−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５２】
2021527113.tif 000153
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３２を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、１９％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０３８０】
実施例８８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５３】
2021527113.tif 000154
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに３−アミノプロパン−２−オールを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題ラセミ化合物（２０ｍｇ、４４％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，７Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８１】
実施例８９：Ｎ−（４−アミノベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５４】
2021527113.tif 000155
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに４−アミノベンジルアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３２％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０３８２】
実施例９０：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５５】
2021527113.tif 000156
表題化合物を、実施例３１と類似の方法によって、中間体１４の代わりに中間体３３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０３８３】
実施例９１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５６】
2021527113.tif 000157
工程１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体２８を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３０ｍｇ、４３％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３８４】
工程２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例１９と類似の方法によって調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、５２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，７Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３８５】
実施例９２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５７】
2021527113.tif 000158
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体４６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（５２ｍｇ、４１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８６】
実施例９３：Ｎ−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５８】
2021527113.tif 000159
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３９％の収率）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０３８７】
実施例９４：（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１５９】
2021527113.tif 000160
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、７１％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．４  （Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０３８８】
実施例９５：Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６０】
2021527113.tif 000161
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ５−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、３７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．１７８５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，５．１，４．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０３８９】
実施例９６：６’−フルオロ−４’−オキソ−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６１】
2021527113.tif 000162
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体４７を用いて調製した。中間体２は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（２０．８ｍｇ、１０％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４２６．１４６５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０３９０】
実施例９７：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６２】
2021527113.tif 000163
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３５％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，７Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
【０３９１】
実施例９８：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６３】
2021527113.tif 000164
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに４−（アミノメチル）−３−フルオロアニリンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）よって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２３％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０３９２】
実施例９９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６４】
2021527113.tif 000165
マイクロ波バイアルに、実施例９５（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０２９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５１．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、マイクロ波で１１０℃にて１０時間加熱した。次に、混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題標的化合物（８．９ｍｇ、３０．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄｔｔ，Ｊ＝１３．５，８．６，３．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
【０３９３】
実施例１００：Ｎ−（３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６５】
2021527113.tif 000166
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法で調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１０）によって精製して、表題化合物（７．３ｍｇ、２８％の収率）を、凍結乾燥後に固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３９４】
実施例１０１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６６】
2021527113.tif 000167
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３１ｍｇ、３６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．７，６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３，４．４Ｈｚ，４Ｈ）．
【０３９５】
実施例１０２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６７】
2021527113.tif 000168
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体４８（４４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２０％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０３９６】
実施例１０３：Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈスピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６８】
2021527113.tif 000169
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体２２及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜８５／１５）によって精製して、表題化合物（２７ｍｇ、１２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：７．４９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．０４（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．１２（２Ｈ，ｄ），３．４４−３．３８（５Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｓ），１．６１−１．５３（４Ｈ，ｍ）．
【０３９７】
実施例１０４：Ｎ−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１６９】
2021527113.tif 000170
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３４を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法４）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２３％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．４（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
【０３９８】
実施例１０５：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（オキセタン−３−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７０】
2021527113.tif 000171
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノール）の代わりにオキセタン−３−アミンを用いて調製した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００〜５０／５０）に続く分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、９７％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，７．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，４Ｈ）．
【０３９９】
実施例１０６：Ｎ−（（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７１】
2021527113.tif 000172
表題化合物を、実施例１と類似の方法で、中間体１の代わりに（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０４００】
実施例１０７：６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７２】
2021527113.tif 000173
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに４−アミノメチルイソキサゾールＨＣｌ塩を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）によって精製して、表題化合物（２２ｍｇ、２８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
【０４０１】
実施例１０８：Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７３】
2021527113.tif 000174
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０４０２】
実施例１０９：Ｎ−（３−カルバモイル−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７４】
2021527113.tif 000175
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体４２及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９０／１０）に続く分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｘｄｂ  Ｃ１８  ５μ  ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：水／ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、２０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．０８  −７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．６３（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．４２−４．３７（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．４８（１Ｈ，ｄ），３．４１−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｓ）１．７９−１．５９（４Ｈ，ｍ）．
【０４０３】
実施例１１０：Ｎ−（（２，５ジメチルフラン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７５】
2021527113.tif 000176
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ２０×１５０ｍｍ  ５μＭ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５．６ｍｇ、１０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１，４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４０４】
実施例１１１：Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７６】
2021527113.tif 000177
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３５を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、４１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．３（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，４Ｈ）．
【０４０５】
実施例１１２：Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７７】
2021527113.tif 000178
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３６を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（８ｍｇ、１３％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．３（Ｍ＋３９）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０４０６】
実施例１１３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７８】
2021527113.tif 000179
表題化合物を、実施例４４と類似の方法によって、Ｎ−Ｍｅピペラジンの代わりにモルホリンを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５８４．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
【０４０７】
実施例１１４：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１７９】
2021527113.tif 000180
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＩＯＬ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１５％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．７，４．６Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４０８】
実施例１１５：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８０】
2021527113.tif 000181
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０４０９】
実施例１１６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８１】
2021527113.tif 000182
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３７を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（２８ｍｇ、３８％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．２８（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．４４（ｍ，４Ｈ）．
【０４１０】
実施例１１７：（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８２】
2021527113.tif 000183
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、実施例５８、工程２由来の生成物、及び（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３４％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｔｄ，Ｊ＝５．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｑｄ，Ｊ＝６．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，７Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１１】
実施例１１８：６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８３】
2021527113.tif 000184
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに３−アミノメチルイソキサゾールＨＣｌ塩を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）に続く逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、方法３）によって精製した。濃縮後、生成物をＭｅＯＨ中に取って、カートリッジに通して、ＴＦＡを除去して、表題化合物（４５ｍｇ、５６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０４１２】
実施例１１９：Ｎ−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８４】
2021527113.tif 000185
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに中間体３８を用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ、７％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７２（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０４１３】
実施例１２０：Ｎ−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８５】
2021527113.tif 000186
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに６−（アミノメチル）インドールを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）よって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、３３％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４６（ｍ，４Ｈ）．
【０４１４】
実施例１２１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−メチルオキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８６】
2021527113.tif 000187
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法で調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１０）によって精製して、表題化合物（７．５ｍｇ、２８％の収率）を、凍結乾燥後に固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４１５】
実施例１２２：（Ｅ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）カルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８７】
2021527113.tif 000188
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法で調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１０）によって精製して、表題化合物（１２．１ｍｇ、４８％の収率）を、凍結乾燥後に固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４１６】
実施例１２３：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８８】
2021527113.tif 000189
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（５−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，４Ｈ）．
【０４１７】
実施例１２４：６’−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−５−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１８９】
2021527113.tif 000190
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりにイソキサゾール−５−イルメタンアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（６５ｍｇ、６６％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０４１８】
実施例１２５：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９０】
2021527113.tif 000191
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（６−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４１９】
実施例１２６：Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９１】
2021527113.tif 000192
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（５−（アミノメチル）−２，４−ジフルオロアニリン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体４９及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法４）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１６８９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｔｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．６，４．４Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４２０】
実施例１２７：６’−フルオロ−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９２】
2021527113.tif 000193
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。生成物を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（４８ｍｇ、３９％の収率）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
【０４２１】
実施例１２８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９３】
2021527113.tif 000194
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法で調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法１０）によって精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、１６％の収率）を、凍結乾燥後に固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４２２】
実施例１２９：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９４】
2021527113.tif 000195
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（３−（アミノメチル）フェニル）メタノール及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０４２３】
実施例１３０：Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９５】
2021527113.tif 000196
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）メタンアミンを用いて調製した。中間体２は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、３％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．１７２８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０４２４】
実施例１３１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９６】
2021527113.tif 000197
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体３９及び中間体２を用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（２３．５ｍｇ、２１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０４２５】
実施例１３２：６’，８’−ジフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９７】
2021527113.tif 000198
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）メタノールＨＣｌ塩及び中間体２６（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、４０％の収率）を黄色のふわふわの固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４．１７００（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０４２６】
実施例１３３：Ｎ−（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９８】
2021527113.tif 000199
実施例９５（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（８７４μＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１８．１２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に続いてシクロプロパンスルホニルクロリド（８．９μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＲＴにて撹拌した。３時間後、さらにシクロプロパンスルホニルクロリド（２６．７μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４．３６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩でのＳＭの消費は明らかにならなかったので、次に反応液を濾過して、Ｋ２ＣＯ３を除去して、濃縮して、ＤＣＭ：ピリジン（９００μＬ、１：１のｖ／ｖ比）で再構成した。反応液を５０℃に加熱して、５時間撹拌した。物質を濃縮してゴム状の油にして、ＤＭＳＯ中に再懸濁させて、ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）に続くＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ、２１．２×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。（７．７ｍｇ、１７％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｈ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０４２７】
実施例１３４：６’−フルオロ−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化１９９】
2021527113.tif 000200
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミンヒドロクロリドを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法３）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、３６％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，４Ｈ）．
【０４２８】
実施例１３５：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２００】
2021527113.tif 000201
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体４５及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、４８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ−ＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２９】
実施例１３６：Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０１】
2021527113.tif 000202
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに５−（アミノメチル）ピリジン−２−アミンを用いて調製した。中間体２は遊離塩基であった。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、６２％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０４３０】
実施例１３７：Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０２】
2021527113.tif 000203
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ２−（アミノメチル）−５−フルオロアニリン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＤＥＡＰ  ２０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２９ｍｇ、９％の収率）を、真空内での濃縮後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３１】
実施例１３８：６’−フルオロ−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０３】
2021527113.tif 000204
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれオキサゾール−４−イルメタンアミン及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、４８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．０８−４．０７（２Ｈ，ｄ），３．３９−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｓ），１．５７−１．５０（４Ｈ，ｍ）．
【０４３２】
実施例１３９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０４】
2021527113.tif 000205
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに中間体４３を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μ  Ｃ１８  ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：水／ＡＣＮ中０．０１％水酸化アンモニウム）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１９％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋Ｈ−１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ）δ  ：７．５４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１４−（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．０１（２Ｈ，ｔ），３．０４−２．９１（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．５３（２Ｈ，ｄ），１．６８−１．５３（６Ｈ，ｓ）．
【０４３３】
実施例１４０：３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化２０５】
2021527113.tif 000206
工程１：メチル３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパノアートの合成
化合物実施例２７（１５３ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、中間体４０（粗物質）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合液（５ｍＬ）を、ＲＴにて２４時間撹拌して、ＤＣＭと水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０４３４】
工程２：３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
水性ＫＯＨ（ＫＯＨ  １５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ（２ｍＬ水中に溶解））を、工程１における生成物のメタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。混合液を６０℃にて２時間加熱して、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃと水性１Ｍ  ＨＣｌに分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法５）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（１７ｍｇ、９％の収率（２工程にわたる））として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．
【０４３５】
実施例１４１：Ｎ−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルメチル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０６】
2021527113.tif 000207
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体５０及び中間体２（ＨＣｌ塩）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１２％の収率）を、凍結乾燥後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６  ７．９２−７．８９（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．９４−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），４．６１−４．５９（２Ｈ，ｄ），３．５１−３．３４（４Ｈ，ｍ），１．６１（４Ｈ，ｍ）
【０４３６】
実施例１４２：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−８’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０７】
2021527113.tif 000208
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体６及び中間体４４を用いて調製した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、１０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．９５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ：７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ）．
【０４３７】
実施例１４３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロピルカルバモイル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０８】
2021527113.tif 000209
表題化合物を、実施例３２、工程２と類似の方法によって、（４−（アミノメチル）フェニル）メタノールの代わりにプロピルアミンを用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、４１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４２（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３８】
実施例１４４：Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２０９】
2021527113.tif 000210
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４３９】
実施例１４５：６’−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１０】
2021527113.tif 000211
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミンを用いて調製した。中間体２はＨＣｌ塩であった。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法３）によって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３９％の収率）を、凍結乾燥後に白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０４４０】
実施例１４６：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１１】
2021527113.tif 000212
工程１：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体４１及び中間体２を用いて調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、１８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４４１】
工程２：Ｎ−（３−（ブロモメチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
表題化合物を、実施例７０、工程２と類似の方法によって調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、９９％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０４４２】
工程３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミドの合成
工程２における生成物（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３９７μＬ）に、エタノールアミン（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、ＲＴにて３時間撹拌した。反応をブラインでクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ、４０．８％の収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
【０４４３】
実施例１４７：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（スルファモイルメチル）ベンジル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１２】
2021527113.tif 000213
表題化合物を、実施例２と類似の方法によって、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン及び中間体３の代わりにそれぞれ中間体５１及び中間体２（遊離塩基）を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（８５ｍｇ、３４％の収率）を、真空内での濃縮後に黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０４４４】
実施例１４８：３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸
【化２１３】
2021527113.tif 000214
工程１：エチル３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）プロパノアートの合成
実施例２７（１１０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸エチル（２５０ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合液（３ｍＬ）を、９０℃にて１６時間加熱して、ＲＴに冷却して、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。組み合わせた有機抽出液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留粗生成物を、次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０４４５】
工程２：３−（（２−フルオロ−５−（（６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド）メチル）フェニル）アミノ）プロパン酸の合成
水酸化カリウム（５２０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を、工程１における生成物のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に加えた。混合液をＲＴにて３０分間撹拌して、ＭｅＯＨのほとんどを真空内で除去した。粗反応混合液を、ＥｔＯＡｃと水性０．５Ｍ  ＨＣｌに分配した。組み合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸、方法４）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８ｍｇ、６％の収率（２工程にわたる））。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０４４６】
実施例１４９：（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−１’−メチル−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１４】
2021527113.tif 000215
表題化合物を、実施例１と類似の方法によって、中間体１及び中間体２の代わりにそれぞれ中間体４６及び中間体３を用いて調製した。粗残留物を、分取逆相ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（９４ｍｇ、５８％の収率）を、凍結乾燥後にふわふわの黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０４４７】
実施例１５０：Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１５】
2021527113.tif 000216
表題化合物を、実施例２と類似の方法を用いて、（４−フルオロ−２−メトキシフェニルメタンアミン）及び中間体３の代わりにそれぞれ（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン）及び中間体２６を用いて調製した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸、方法１０）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
【０４４８】
実施例１５１ａ：（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
実施例１５１ｂ：（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１６】
2021527113.tif 000217
表題化合物を、実施例１５２及び実施例１５３と類似の方法によって、実施例４０の代わりに実施例９を用いて調製した。生成物を、分取キラルＳＦＣによって精製して、実施例１５１ａ（４９ｍｇ、２１％の収率、キラルＳＦＣ分離Ｒ．ｔ．＝４．８分におけるピーク２）及び実施例１５１ｂ（５２ｍｇ、２２％の収率、キラルＳＦＣ分離Ｒ．ｔ．＝３．１分におけるピーク１）を白色の固体として得た。
実施例１５１ａ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．３９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５１ｂ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４．３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝３９．７，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝５７．６，１２．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６４．９，１２．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４９】
実施例１５１ａのキラリティを、ＫＡＲＳとの共結晶構造によって判定した。
【０４５０】
実施例１５２：（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド及び
実施例１５３：（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１７】
2021527113.tif 000218
実施例４０（８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を室温にて少しずつ加えた。反応混合液をＲＴにて一晩撹拌してから水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させて、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、（Ｒ）アルコール及び（Ｓ）アルコールのラセミ混合物を白色の固体として得た。次に、ラセミ混合物を、キラルＳＦＣによって分離して、実施例１５２（１７．５ｍｇ、２１％の収率、キラルＳＦＣ分離Ｒ．ｔ．＝３．６２分におけるピーク２）及び実施例１５３（８．５ｍｇ、１０％の収率、キラルＳＦＣ分離Ｒ．ｔ．＝２．４０分におけるピーク１）を白色の固体として得た。実施例１５２：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．２（Ｍ＋Ｈ−１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，５Ｈ）．実施例１５３：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０．２（Ｍ＋Ｈ−１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．４，５．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．３６（ｍ，５Ｈ）．
【０４５１】
実施例１５２のキラリティを、ＫＡＲＳとの共結晶構造によって判定した。
【０４５２】
実施例１５４ａ：（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
実施例１５４ｂ：（Ｓ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１８】
2021527113.tif 000219
表題化合物を、実施例１５２及び実施例１５３と類似の方法によって、実施例４０の代わりに実施例４３を用いて調製した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製した。次に、ラセミ混合物を、キラルＳＦＣによって分離して、実施例１５４ａ（６９ｍｇ、１９％の収率、キラルＳＦＣ分離におけるピーク２）及び実施例１５４ｂ（７０ｍｇ、１９％の収率、キラルＳＦＣ分離におけるピーク１）を白色の固体として得た。
実施例１５４ａ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．６６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０７（１Ｈ，ｔ），６．９９−６．９６（１Ｈ，ｄｄ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｔ），６．６０−６．５３（３Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．４４（５Ｈ，ｍ）．
実施例１５４ｂ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １０．６６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０７（１Ｈ，ｔ），６．９９−６．９６（１Ｈ，ｄｄ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｔ），６．６０−６．５３（３Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），５．２２−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．３４（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４４（５Ｈ，ｍ）．
【０４５３】
実施例１５５：（Ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２１９】
2021527113.tif 000220
表題化合物を、実施例１５２と類似の方法によって、実施例４０の代わりに実施例４１を用いて調製した。生成物を、分取キラルＳＦＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、９８％の収率、キラルＳＦＣ精製におけるピーク２）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０４５４】
実施例１５６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２０】
2021527113.tif 000221
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例１７を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（５ｍｇ、７９％の収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２１６２（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４５５】
実施例１５７：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’，８’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２１】
2021527113.tif 000222
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例１１を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（１２ｍｇ、９０％の収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．２５２５（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５１（ｍ，５Ｈ）．
【０４５６】
実施例１５８：Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２２】
2021527113.tif 000223
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例９５を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、ラセミ表題化合物（６ｍｇ、５７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５．２（Ｍ＋Ｈ−１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝３５．０，１６．２，５．８Ｈｚ，５Ｈ）．
【０４５７】
実施例１５９：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２３】
2021527113.tif 000224
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例８３を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、ラセミ表題化合物（６．２ｍｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．４（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ）．
【０４５８】
実施例１６０：Ｎ−（３−カルバモイル−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２４】
2021527113.tif 000225
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例２４を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（１９．１ｍｇ、９３％の収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．２５２５（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．３，１３．６，６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４５９】
実施例１６１：Ｎ−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２５】
2021527113.tif 000226
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例６２を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（３０．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．６９（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．６０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３０−３．９３（２Ｈ，ｄ），３．８９−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｓ），３．１９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．４２（３Ｈ，ｍ）．
【０４６０】
実施例１６２：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２６】
2021527113.tif 000227
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例６０を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（２ｍｇ、３．９６μｍｏｌ、２５％の収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２２２４（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４６（ｍ，５Ｈ）．
【０４６１】
実施例１６３：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ（ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｊ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２７】
2021527113.tif 000228
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例３を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（３．８ｍｇ、５４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．３（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．０９−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｔｄ，Ｊ＝４６．６，１２．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．４１（ｍ，３Ｈ）．
【０４６２】
実施例１６４：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２８】
2021527113.tif 000229
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例１３１を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法２）によって精製して、ラセミ表題化合物（３．３ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０４６３】
実施例１６５：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２２９】
2021527113.tif 000230
実施例３６（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＲＴにて少しずつ加えた。反応混合液をＲＴにて一晩撹拌して、減圧下で濃縮してから、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、表題化合物（９ｍｇ、６３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ＋Ｈ−１８）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝３９．８，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝５８．４，１２．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６４】
実施例１６６：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンジル）−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２３０】
2021527113.tif 000231
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例２０を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法５）によって精製して、ラセミ表題化合物（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、６３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．１３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０４６５】
実施例１６７：Ｎ−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−１’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２３１】
2021527113.tif 000232
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例１４９を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（９ｍｇ、８５％の収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．１５４８（Ｍ＋Ｈ−Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，１Ｈ）．
【０４６６】
実施例１６８：６’−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２３２】
2021527113.tif 000233
表題化合物を、実施例１６５と類似の方法によって、実施例３６の代わりに実施例１１４を用いて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（塩基性、方法４）によって精製して、ラセミ表題化合物（５ｍｇ、４７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，３Ｈ）．
【０４６７】
実施例１６９：（Ｒ）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２３３】
2021527113.tif 000234
表題化合物を、実施例１５２と類似の方法によって、実施例４０の代わりに実施例５９を用いて調製した。生成物を、分取キラルＳＦＣによって精製して、表題化合物（５７．８ｍｇ、２４．５％の収率、キラルＳＦＣ分離Ｒ．ｔ．＝３．８３分におけるピーク２）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２．５（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１２．５，５．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４６８】
実施例１７０ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
実施例１７０ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）−６’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キノリン］−１−カルボキサミド
【化２３４】
2021527113.tif 000235
表題化合物を、実施例１５２及び実施例１５３と類似の方法によって、実施例４０の代わりに実施例５６を用いて調製した。生成物を、キラルＳＦＣによって精製して、実施例１７０ａ（５ｍｇ、２０％の収率、キラルＳＦＣ分離におけるピーク２）及び実施例１７０ｂ（５ｍｇ、２０％の収率、キラルＳＦＣ分離におけるピーク１）を白色の固体として得た。
実施例１７０ａ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．２４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．３１（ｍ，５Ｈ）．
実施例１７０ｂ：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０４６９】
バイオアッセイ及びデータ
本発明に従う化合物の活性を、以下のインビトロ方法によって評価することができる。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、例えば次の節において記載される試験において示される、有益な薬理学的特性を示す。したがって、ＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタに関連した療法について示す。
【０４７０】
Ｈ４６０（ＡＫＲ１Ｃ３発現が高いＮＲＦ２経路突然変異細胞株）及びＨａｒａ（ＡＫＲ１Ｃ３発現が低いＮＲＦ２経路野生型細胞株）において化合物活性を評価する細胞増殖アッセイ。
細胞株Ａ５４９及びＨ４６０は、ＮＲＦ２経路突然変異体であり、そして特異的に、ＫＥＡＰ１内に遺伝的改変を含有する（Ａ５４９：Ｇ３３３Ｃ、Ｈ４６０：Ｄ２３６Ｈ）（Ｓｉｎｇｈ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２００６  ＰＬｏＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３（１０）ｅ４２０）。これらの細胞株において、ＮＲＦ２経路は構成的に活性であり、そしてこれらの細胞は、高いレベルのＮＲＦ２タンパク質及びＮＲＦ２経路標的遺伝子ＡＫＲ１Ｃ３を発現する。Ｈａｒａ細胞は、ＮＲＦ２経路において、知られているいかなる遺伝的改変も有しておらず、野生型として分類される。これは、ＡＫＲ１Ｃ３発現が低い。Ｈ４６０細胞株及びＨａｒａ細胞株のインビトロ増殖を、化合物処理に追従して監視して、Ｈ４６０株の増殖を特異的に阻害する化合物を同定した。
【０４７１】
インビトロ細胞増殖アッセイ
１日目に、Ｈ４６０について８００細胞／ウェル又は４０μＬの２×１０４細胞／培地（１０％胎仔ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０）ｍＬ、そしてＨａｒａについて２０００細胞／ウェル又は４０Ｌμの５×１０４細胞／培地ｍＬを、３８４ウェル組織培養プレート中に播種した。２日目に、化合物を１：５に段階希釈して、８点の用量応答曲線を作成し、そして細胞に加えた（最終最大濃度は１０μＭ）。ＤＭＳＯ（１％）対照及びＭＧ１３２（３０μＭ）対照を、ポジティブ及びネガティブ対照用に、各プレート上のカラム２３及びカラム２４内にそれぞれ加える。３７℃／５％ＣＯ２にて３日間のインキュベーションの後に、３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えて、プレートを、プレートシェーカー上で１０分間インキュベートした。発光の量を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて判定した。ＤＭＳＯ対照及びＭＧ１３２対照で処理した細胞のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光値を用いて、Ｈｅｌｉｏｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅスイートを用いてデータを標準化して、化合物のパーセンテージ活性及びＡＣ５０を算出した。
【０４７２】
【表１】
2021527113.tif 000236
【０４７３】
【表２】
2021527113.tif 000237
【０４７４】
【表３】
2021527113.tif 000238
【０４７５】
【表４】
2021527113.tif 000239
【０４７６】
【表５】
2021527113.tif 000240
【０４７７】
【表６】
2021527113.tif 000241
【０４７８】
【表７】
2021527113.tif 000242
【０４７９】
【表８】
2021527113.tif 000243
【０４８０】
【表９】
2021527113.tif 000244
【０４８１】
【表１０】
2021527113.tif 000245
【０４８２】
【表１１】
2021527113.tif 000246
【０４８３】
【表１２】
2021527113.tif 000247
【０４８４】
【表１３】
2021527113.tif 000248
【０４８５】
【表１４】
2021527113.tif 000249
【０４８６】
【表１５】
2021527113.tif 000250
【０４８７】
【表１６】
2021527113.tif 000251
【０４８８】
【表１７】
2021527113.tif 000252
【０４８９】
【表１８】
2021527113.tif 000253
【０４９０】
【表１９】
2021527113.tif 000254
【０４９１】
【表２０】
2021527113.tif 000255
【０４９２】
【表２１】
2021527113.tif 000256
【０４９３】
【表２２】
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【０４９４】
【表２３】
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【０４９５】
【表２４】
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【０４９６】
【表２５】
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【０４９７】
【表２６】
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【０４９８】
【表２７】
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【０４９９】
【表２８】
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【０５００】
【表２９】
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【０５０１】
【表３０】
2021527113.tif 000265
【０５０２】
【表３１】
2021527113.tif 000266
【０５０３】
【表３２】
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【０５０４】
【表３３】
2021527113.tif 000268
【０５０５】
【表３４】
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【０５０６】
５７のＮＲＦ２経路突然変異株及び野生型肺癌細胞株の増殖パネルにおいて化合物活性を評価するための細胞増殖アッセイ。
ＮＲＦ２経路突然変異株及び野生型肺癌細胞株の増殖パネルをランさせて、ＡＫＲ１Ｃ３  ｍＲＮＡ発現のレベルが様々な細胞株の全体にわたって、化合物の選択性プロファイルをさらに実証した。ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ及びＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏの双方を、最終のアッセイリードアウトとして一緒に多重化（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）した。ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅは、生細胞の還元力を利用して、その増殖を定量的に測定する、細胞浸透性のレサズリンベースの溶液である。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏは、代謝活性のある細胞の指標である、存在するＡＴＰの量を測定する。
【０５０７】
増殖肺癌細胞株の増殖アッセイの概略、分析、及びプロファイリングの結果
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、カタログ＃７８１０８０）中に、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＷｅｌｌＭａｔｅのマイクロプレートディスペンサ及びＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  ＷｅｌｌＭａｔｅの小ボアディスポーザブルチューブカートリッジ（カタログ＃２０１−３０００２）を用いて、ウェルあたり３０μｌの増殖培地（１０％胎仔ウシ血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０）内に播種した（倍加時間に応じて１０００〜２０００細胞／ウェル）。細胞プレーティングの後に、アッセイプレートを、３７℃／５％ＣＯ２の組織培養インキュベータ中に一晩置いた。その翌日、細胞株毎に１枚のアッセイプレートを、０日目のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ及びＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅのリードアウトに用いた。３μｌのＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ＃Ａ１３２６２）を各ウェルに加えて、次にアッセイプレートを３７℃／５％ＣＯ２にて３０分間インキュベートしてから、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０５マルチモードプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で蛍光をリードアウトした。ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅのリードアウトの後に、１８μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｇ７５７２）を各ウェルに加えて、プレートを室温にて１０分間インキュベートしてから、ＥｎＶｉｓｉｏｎで発光をリードアウトした。次に、化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティック液体ハンドラを用いて、残りのアッセイプレートに加えた（各細胞株を三反復ランさせた）。化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ  Ｅｃｈｏ認可３８４ウェルＬＤＶマイクロプレート（Ｃａｔ＃  ＬＰ−０２００−ＧＮＦ１０）に整列させた。化合物を、１：３．１６に段階希釈して、８点の用量応答を生成した（最終最大濃度は１μＭ）。ＤＭＳＯ（０．３％）を中性対照（ＮＣ）として用いて、ＭＧ１３２（３０μＭ）を活性対照（ＡＣ）として用いた。９０ｎｌの化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティック液体ハンドラを用いて、３０μｌの細胞に加えた（最終ＤＭＳＯアッセイ濃度は０．３％）。化合物の添加後、アッセイプレートを、テーブルトップ遠心分離機で５００ｒｐｍにて１分間スピンダウンしてから、３７℃／５％ＣＯ２の組織培養インキュベータ中に７２時間置いた。７２時間のインキュベーションの後に、全てのアッセイプレートを、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ及びＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを用いて、０日目のリードアウトについて先で記載したのと同じ条件を用いてリードアウトした。各細胞株の増殖倍（ｆｏｌｄ  ｇｒｏｗｔｈ）を追跡する方法として、０日目のリードアウト（非処理細胞）を用いて、各アッセイプレート上の７２時間ＤＭＳＯ処理サンプルと比較した。ＮＣ１対照ベースの標準化を、ＤＭＳＯ中性対照（ＮＣ）及びＭＧ１３２活性対照（ＡＣ）を組み込む、Ｈｅｌｉｏｓにおけるデータ分析に用いて、用量応答曲線を生成した。次にこれを用いて、化合物及び細胞株毎にＡｂｓｏｌｕｔｅ  Ｑｕａｌｉｆｉｅｄ  ＡＣ５０スコア（ｃａｌｌ）を算出した。
【０５０８】
ＮＣ１標準化算出モデル：ＮＣ１：ｘｎ＝±１００（ｘ−ＮＣ）／（ＡＣ−ＮＣ）
＋／−は、阻害型のパラメータ設定によって設定され、ＮＣ及びＡＣは、対応するＮＣとＡＣのウェル値についての平均（平均又はメジアン）である。化合物３６及び化合物４０についてのＱｕａｌｉｆｉｅｄ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ＡＣ５０値を、以下の表中に記載しており、そしてＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ及びＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏの双方のアッセイリードアウトにおける平均活性として表す。
【０５０９】
【表３５】
2021527113.tif 000270
【０５１０】
【表３６】
2021527113.tif 000271
【０５１１】
ＫＡＲＳ酵素活性の阻害を測定するＫＡＲＳ  ＡＭＰ  Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ  ＦＰアッセイ
リシン−ｔＲＮＡシンセターゼ（ＫＡＲＳ）は、ＡＴＰ、Ｌ−リシン、及びｔＲＮＡ（Ｌｙｓ）の、ＡＭＰ、ジホスファート、及びＬ−リジル−ｔＲＮＡ（Ｌｙｓ）を形成する反応を触媒する酵素である。
【０５１２】
Ｔｒａｎｓｃｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ／ＧＭＰ（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、米国）は、ｔＲＮＡのアミノアシル化の生成物の１つであるＡＭＰの検出に基づく遠赤競合蛍光偏光（ＦＰ）免疫アッセイである。このアッセイにおいて、蛍光標識ＡＭＰ（ＡＭＰ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３）を、特異的抗体によって認識することができるトレーサとして用いる。ＡＭＰの不在下で、トレーサ分子は全て抗体に結合して、偏光が大きくなる。酵素反応によって生じたＡＭＰ生成物は、抗体への結合についてトレーサと競合して、偏光が低下することとなる。したがって、酵素活性は、ＦＰ値に反比例する。
【０５１３】
アッセイプロトコル
ヒトＫＡＲＳタンパク質（残基７０〜５８４）を発現させて、文献（Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｓｙｌ−ｔＲＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｇｕｏ，Ｍ．，Ｉｇｎａｔｏｖ，Ｍ．，Ｍｕｓｉｅｒ−Ｆｏｒｓｙｔｈ，Ｋ．，Ｓｃｈｉｍｍｅｌ，Ｐ．，Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｌ．（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕｓａ  １０５：２３３１−２３３６）に記載されるものと類似のプロトコルを用いて精製した。
【０５１４】
ＫＡＲＳ酵素アッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３８４ウェルプレート（平底、黒色の非処理プレート）のウェルあたり１０μＬの最終容量で実行した。最終アッセイ濃度は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｎＭヒトＫＡＲＳ、２０μＭ  ＡＴＰ、５０μＭ  Ｌ−リシン、１μＭ  ｔＲＮＡ、及び８ｍＭ  ＭｇＣｌ２であった。化合物を、マスタープレートにおいて、ＤＭＳＯ中に１：３に段階希釈して、１０濃度点の用量応答を生成した（最大濃度は１０ｍＭ）。化合物マスタープレートから５０ｎＬを、３８４ブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７３）の各ウェル内にスポットし、そして５μＬの、アッセイバッファ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中に希釈した１００ｎＭ  ＫＡＲＳを含有する酵素混合液を加えた。反応を、アッセイバッファ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中に希釈した、４０μＭ  ＡＴＰ（最終２０μＭ  ＡＴＰ）、１００μＭ  Ｌ−リシン（最終５０μＭ）、２μＭ  ｔＲＮＡ（最終１μＭ）、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ２（最終８ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を含有する５μＬの基質混合液を加えることによって始めた。混合液を混合して、ＲＴにて２時間インキュベートしてから、反応を終わらせた。
【０５１５】
Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）終止検出バッファを調製し（脱イオン水中、１×終止バッファ［最終：０．５×］、２ｎＭトレーサ［最終：１ｎＭ］、及び５μｇ／ｍｌ抗ＡＭＰ抗体［最終：２．５μｇ／ｍｌ］）、そして１０μＬの終止検出ミックスを反応ウェルに加えて、しばらくの間混合して、１０００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離した。プレートを、以下の設定：励起波長：６３５ｎｍ；放射波長：６８０ｎｍのＩｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ１０００を用いてＲＴにて３０〜６０分間インキュベートした後に、リードした。ＤＭＳＯ対照のＦＰ値を用いて、Ｈｅｌｉｏｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅスイートを用いてデータを標準化して、化合物のＩＣ５０を算出した。
【０５１６】
【表３７】
2021527113.tif 000272
【０５１７】
精製したヒトＡＫＲ１Ｃ３酵素によるＡＫＲ１Ｃ３依存性ＫＡＲＳインヒビタの変換
アルド−ケトリダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ５型（１７β−ＨＳＤ５）又はプロスタグランジンＦシンターゼ（ＰＧＦＳ）とも呼ばれ、アルド−ケトリダクターゼ（ＡＫＲ）スーパーファミリーのメンバーである。この酵素は、ＮＡＤＰ（Ｈ）−依存性３−、１７−、及び２０−ケトステロイドリダクターゼとして作用し、そしてステロイドホルモン代謝、及び多環式芳香族炭化水素が挙げられる生体異物の代謝において、中心的な役割を果たす。化合物４０の、化合物１５２への変換の動態を、精製したヒトＡＫＲ１Ｃ３酵素及びＬＣ−ＭＳをリードアウトとして用いて測定した。図１は、動態変換を示す。
【０５１８】
ヒトＡＫＲ１Ｃ３タンパク質の精製
全長ヒトＡＫＲ１Ｃ３  ＤＮＡ配列を、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって合成して、Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ（ＰＩＰＥ）クローニングを用いて、ｐＳｐｅｅｄ−ＥＴベクター中にクローニングした（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００９；４９８：９１−１０３）。Ｎ末端にＨｉｓタグが付いたタンパク質を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株ＢＬ２１−ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）−ＲＩＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ２３０２４５）内でのプラスミドの発現によって得た。単一コロニーを、５０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有する２５ｍｌのＬｙｓｏｇｅｎｙ  Ｂｒｏｔｈの培養で、振盪させながら３０℃にて一晩増殖させた。この培養体を、５０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有するＴｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ中に移して、ＯＤが０．６〜１になるまで振盪させながら３７℃にて増殖させた。次に、培養体を、１８℃のインキュベータ内に４５分間置いて、１ｍＭ  ＩＰＴＧ（Ｃｙｎｏ用）又は０．２％アラビノース（ヒト用）で誘導して、１８℃にて一晩増殖させた。
【０５１９】
細菌培養体を、遠心分離（７０００ｒｐｍ、１０分間）によってペレット化した。ペレットをハンマーで破砕して、２０ｍＭイミダゾール及びプロテアーゼインヒビタタブレット（Ｒｏｃｈｅ０５０５６４８９００１）の入った、Ｑｉａｇｅｎのプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ  ３７９００）に従って調製した４０ｍｌのＱ−プロテオームバッファ中に再懸濁させた。溶解液を、３０分間回転させながら４℃にてインキュベートしてから、２４，０００ｇにて３０分間スピンダウンした。上清を、０．４５μｍフィルタで濾過して、ＡｋｔａＸｐｒｅｓｓクロマトグラフィシステムを用いて１ｍｌ  ＨｉｓＴｒａｐカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  １７−５３１９−０１）上にロードして、以下のバッファで溶出した：
洗浄液Ｉ（５０ｍＭトリス、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール）
洗浄液ＩＩ（５０ｍＭトリス、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール）
溶出バッファ（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭイミダゾール、１０％グリセロール）
【０５２０】
ピーク画分をプールして、溶出バッファ（５０ｍＭトリス、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール）でプレ平衡化した１６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ゲル濾過カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ２８９８９３３５）上にロードした。溶出画分を収集して、正確なサイズタンパク質を含有するピーク画分をプールして、Ａｍｉｃｏｎ  １０ｋカットオフ濃縮デバイス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＦＣ９０１０２４）を用いて＞１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に濃縮した。
【０５２１】
酵素動態アッセイプロトコル
ヒトＡＫＲ１Ｃ３タンパク質を、文献（Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａｌｄｏ−ｋｅｔｏ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  １Ｃ３．Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｊ．Ｕ．，Ｙｏｓａａｔｍａｄｊａ，Ｙ．，Ｔｅａｇｕｅ，Ｒ．Ｍ．，Ｃｈａｉ，Ｍ．Ｚ．，Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ａ．Ｐ．，Ｓｑｕｉｒｅ，Ｃ．Ｊ．（２０１２）Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ７：ｅ４３９６５−ｅ４３９６５）に記載されるものと類似のプロトコルを用いて発現させて、精製した。
【０５２２】
反応を、ＮＡＤＰＨ（５０μＭ）を含有するｐＨ７．４バッファ（１０ｍＭホスファート、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ）中で３７℃にて行った。基質化合物４０を、１％最終ＤＭＳＯ濃度により、所望の濃度にした。ＡＫＲ１Ｃ３濃度は、０．２５μＭ（反応について、１００、５０、及び２５μＭ基質を含有）又は０．５μＭ（反応について、１２．５、６．２５、及び３．１２μＭ基質を含有）であった。所望の時点にて、反応をＡＣＮ：ＭｅＯＨ（３：１）でクエンチして、生成物及び基質の双方の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって判定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、反応速度を分析してミハエリス−メンテン式にフィットさせ、そして動態定数を算出した。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳプロトコル
サンプルを、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ６５００  Ｑ−Ｔｒａｐ機器での質量分析によって分析した。アキラルクロマトグラフィ分離を、ＡＣＥ  Ｃ１８−ＡＲカラム（３０×２．１ｍｍ、３μｍ）での、２．５分にわたる勾配ＨＰＬＣ（ＣＴＣ  ＰＡＬ／Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０）によって、水及びアセトニトリルのそれぞれ移動相Ａ及び移動相Ｂ（双方とも０．１％ギ酸を含有）を用いて、０．７ｍＬ／分の流量にて達成した。グリブリドを内部標準として用いた。
【０５２４】
キラルクロマトグラフィ分離を、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＧＰカラム（１５０×４ｍｍ、５μｍ）での、７分にわたるアイソクラティックＨＰＬＣ（島津）によって、９０％の９０：１０  １０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する移動相（０．１％ギ酸を含有し、水酸化アンモニウム：アセトニトリル及び１０％メタノールでｐＨ７に調整）を用いて、０．６ｍＬ／分の流量にて達成した。カルバマゼピンを内部標準として用いた。
【０５２５】
実施例１
ＫＥＡＰ１突然変異ＡＫＲ１Ｃ３発現ヒト肺癌異種移植片ＮＣＩ−Ｈ１９４４における、化合物４０の用量依存性薬物動態的且つ薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）変化
化合物４０のＰＫ／ＰＤ関係を、皮下ＮＣＩ−Ｈ１９４４（ＫＥＡＰ１突然変異、ＡＫＲ１Ｃ３発現）細胞株由来肺癌異種移植片が確立されたヌードマウスにおいて評価した（図２）。化合物４０の単回の経口投与の後に、血液及び腫瘍を収集して、血液及び腫瘍における化合物４０のレベルのＰＫプロファイルを探究した。また、ＫＡＲＳを阻害するプロドラッグ化合物４０の活性代謝物質、化合物１５２を、腫瘍及び血液中で測定した。ＰＫデータを、ＤＤＩＴ３及びＥＧＲ１  ｍＲＮＡ誘導の腫瘍ＰＤマーカーリードアウト（ＫＡＲＳ阻害の下流の転写リードアウト）と比較した。ＤＤＩＴ３の誘導の期間、及びとりわけＥＧＲ１  ｍＲＮＡレベルは、用量の漸増と共に増大し、これは、プロドラッグ化合物４０のＰＫの期間、及び活性インヒビタ化合物１５２の腫瘍レベルに関係した。ＰＤマーカーは、服用後２４時間、用量依存的とはいえ上昇したままであったので、１日１回の投薬を、このモデルにおいて、抗腫瘍効力について評価した。
【０５２６】
実施例２
高ＡＫＲ１Ｃ３発現ヒト肺癌異種移植片ＮＣＩ−Ｈ１９４４における、化合物４０の用量依存性インビボ効力
化合物４０の抗癌効力を、高レベルのＡＫＲ１Ｃ３を発現するマウスにおけるＮＣＩ−Ｈ１９４４ヒト肺癌異種移植片モデルにおいて評価した。ＮＣＩ−Ｈ１９４４腫瘍を、腫瘍細胞の皮下注射によって、ヌード雌マウスにおいて確立した。腫瘍がおおよそ２００ｍｍ３に達したときに、腫瘍容積に従ってマウスを１６日目に処理群（群あたりｎ＝８）にランダム化した。試験剤を、表１及び図３に示す用量レベル、経路、及びスケジュールにて投与した。
【０５２７】
全ての用量レベルにて効力の利益があり、化合物４０の１日１回の７５ｍｇ／ｋｇを超える経口（ｑｄ、ｐｏ）投薬の用量レベルにて、深部腫瘍退縮（ｄｅｅｐ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）があった。腫瘍の停滞（ｓｔａｓｉｓ）が、７５ｍｇ／ｋｇのｑｄ用量レベルにて観察され、％ΔＴ／ΔＣ（ΔＴ／ΔＣ＝処理した腫瘍容積の変化／対照腫瘍容積の変化）は４．９％であった。
【０５２８】
【表３８】
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【０５２９】
実施例３
ＫＥＡＰ１突然変異且つ中程度ＡＫＲ１Ｃ３発現ヒト肺癌異種移植片ＮＣＩ−Ｈ４６０における、化合物４０の用量依存性インビボ効力
化合物４０の抗癌効力を、中程度のレベルのＡＫＲ１Ｃ３を発現するマウスにおけるＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺癌異種移植片モデルにおいて評価した。ＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍を、腫瘍細胞の皮下注射によって、ヌード雌マウスにおいて確立した。腫瘍がおおよそ２００ｍｍ３に達したときに、腫瘍容積に従ってマウスを８日目に処理群（群あたりｎ＝７）にランダム化した。試験剤を、表２及び図３に示す用量レベル、経路、及びスケジュールにて投与した。
【０５３０】
用量依存性効力が観察された。腫瘍の停滞が、３００ｍｇ／ｋｇ  ｑｄにて見られ、１５０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄにて効力の若干の低下があった。効力の明らかな低下が、７５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ処理であった。
【０５３１】
【表３９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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