(57)【要約】本発明は、ＮｃｋとのＴＣＲの相互作用を調節する化合物、その組成物およびこれらを使用する処置の方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物はＮｃｋとのＴＲＣの相互作用の調節物質に有効であることがここに見出された。このような化合物は、一般式Ｉまたは薬学的に許容され得るその塩を有し、各変数は、本明細書に定義および記載されているとおりである。本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、Ｔ細胞活性化と関連する様々な疾患、障害または症状を処置するのに有用である。このような疾患、障害または症状としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。2021514007.tif 000114
2021514007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６９】
2021514007.tif 000097
または薬学的に許容され得るその塩であって、式中：
Ｒ１は、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＨＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素または電子吸引基であり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；
または同じ窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて０〜１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、前記ヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１−４の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−で、独立して、必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１−４の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で独立して、必要に応じて置き換えられており；
各Ｃｙは、独立して、二価の必要に応じて置換された３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されたフェニレン、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式複素芳香環であり；
ここで、前記化合物は、
【化７０−１】
2021514007.tif 000098
【化７０−２】
2021514007.tif 000099
【化７０−３】
2021514007.tif 000100
【化７０−４】
2021514007.tif 000101
【化７０−５】
2021514007.tif 000102
【化７０−６】
2021514007.tif 000103
から選択される化合物以外である。
【請求項２】
前記化合物の式が、
【化７１】
2021514007.tif 000104
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
Ｒ３がＦである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
Ｌ１が共有結合である、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項５】
化合物が、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃまたはＩＶ−ｄ
【化７２】
2021514007.tif 000105
のいずれかから選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
前記化合物の式が、
【化７３】
2021514007.tif 000106
である、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
前記化合物の式が、
【化７４】
2021514007.tif 000107
である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
前記化合物の式が、
【化７５】
2021514007.tif 000108
である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項９】
前記化合物の式が、
【化７６】
2021514007.tif 000109
である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１０】
前記化合物の式が、
【化７７】
2021514007.tif 000110
である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１１】
前記化合物の式が、
【化７８】
2021514007.tif 000111
である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１２】
前記化合物の式が、
【化７９】
2021514007.tif 000112
である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１３】
前記化合物の式が、
【化８０】
2021514007.tif 000113
である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤、佐剤またはビヒクルとを含む、薬学的に許容され得る組成物。
【請求項１５】
細胞中のタンパク質−タンパク質相互作用を調節する方法であって、前記細胞を請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１６】
前記細胞がＴリンパ球である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
調節される前記タンパク質−タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
調節される前記タンパク質−タンパク質相互作用が、Ｎｃｋおよび少なくとも１つの追加のタンパク質を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
調節される前記タンパク質−タンパク質相互作用が、ＴＣＲおよびＮｃｋを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
生物学的試料中のＴＣＲ−Ｎｃｋ間のタンパク質−タンパク質相互作用を調節する方法であって、前記生物学的試料を請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２１】
患者中のＴＣＲ−Ｎｃｋ間のタンパク質−タンパク質相互作用を調節する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項２３】
疾患、障害または症状の処置を必要とする患者において、疾患、障害または症状を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を前記患者に投与するステップを含み、前記疾患、障害または症状が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、糖尿病からの合併症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、肥満細胞によって媒介されるアレルギー性反応、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、強直性脊椎炎、クローン病、白血病、リンパ腫ならびに白血病およびリンパ腫と関連する血栓塞栓性およびアレルギー性合併症から選択される、方法。
【請求項２４】
前記化合物と組み合わせて追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロメンコアを含有し、ＮｃｋとのＴＣＲの相互作用を遮断することによってリンパ球増殖を阻害する能力を有する化合物のグループに関する。したがって、このような化合物は、このような相互作用が移植片拒絶反応、免疫もしくは自己免疫疾患または増殖などの合併症を引き起こすような疾患、障害または症状を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
喘息、多発性硬化症（ＭＳ）、アレルギー、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病または乾癬などの自己免疫疾患および炎症性疾患は、適応免疫系が特にＴリンパ球を介して身体の自身の抗原を攻撃する多様な疾患群である。Ｔ細胞がすべての免疫機構の中心に存在することが、一般的に認められている。Ｔ細胞は外来抗原および自己抗原の両方を認識して、それらに対する免疫応答を活性化することができる。Ｔ細胞は、細胞質へのシグナル伝達に関与するＴ細胞抗原受容体（ＴＣＲ）を介して抗原を認識する。実際に、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）のハプロタイプがヒト自己免疫疾患に対する最も重要な遺伝学的危険因子であるという事実から、全ての免疫病理的現象の中心にＴ細胞が位置する。
【０００３】
Ｔ細胞は、ＴＣＲを介してＭＨＣに関連する抗原ペプチド（ｐＭＨＣ）を認識し、ｐＭＨＣの化学組成のわずかな相違を異なる定量的および定性的結果に変換することができる。胸腺中での成熟の際に潜在的に自己反応性を有するＴ細胞を抑制することなど、自己ペプチドが搭載されたＭＨＣに対して著しい親和性を持つＴＣＲを有するＴ細胞の活性化を防ぐための様々な制御機構が存在するが、自己免疫疾患を発症し、自己反応性Ｔ細胞が活性化され、拡大して、恒常性制御を上回っている患者においては、これらの機構はいくぶん不十分である。
【０００４】
刺激に際して、ＴＣＲは活性化され、立体構造の変化を受け、立体構造の変化がシグナル伝達および細胞活性化に関与する「ＴＣＲシグナロソーム」を形成する異なるタンパク質の動員をもたらす。この複合体は、ＴＣＲのＣＤ３εサブユニット中に存在するプロリンリッチ配列（ＰＲＳ）モチーフに結合するチロシンキナーゼタンパク質（Ｎｃｋ）の細胞質タンパク質非触媒性領域を含む。その結果、ＴＣＲの立体構造の変化は安定化し、活性化シグナルは効率的に伝達される。
【０００５】
免疫疾患に対する現在の治療法は、免疫寛容誘発／免疫調節アプローチではなく、免疫抑制的な戦略のように見受けられる。アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノレートおよびクラドリビンは細胞増殖抑制性である。他の治療法は、Ｔ細胞の枯渇（アレムツズマブ、抗ＣＤ２５）またはリンパ節中でのＴ細胞の保持（フィンゴリモド）を強制する。または、免疫系の間接的な調節も強力な戦略として用いられている（ＢＧ−１２）。したがって、自己免疫疾患においてＴ細胞を活性化するためにＴＣＲシグナルが中心的役割を有するにもかかわらず、Ｔ細胞の活性化を調節するための近年の努力は、同時刺激シグナル、サイトカイン受容体などを調節することに焦点を当てており、その結果、特異性の欠如および多数の関連する副作用を伴う。
【０００６】
特異的な免疫調節性の治療法を開発するために、多くの異なる研究グループによってＴ細胞活性化におけるＮｃｋの役割を特徴付けることに多くの努力が注力されてきた。全ての組織中でＮｃｋ１を欠き、Ｔ細胞中でのみ条件的にＮｃｋ２を欠くノックアウトマウスにおける研究を通じて、Ｎｃｋは成熟Ｔ細胞の機能において重要な役割を有するとされてきた。これらのモデルにおいては、自己抗原に対する低い結合力を有するＴＣＲを発現する末梢Ｔ細胞の数が急減し、弱い抗原での刺激によるＴ細胞の活性化の全身的悪化が観察された。さらに、骨髄キメラを生成することによってＮｃｋの重要性も示され、強いアゴニストではなく弱いアゴニストによる成熟Ｔ細胞の活性化のためにＰＲＳモチーフ（ＴＣＲ中のＮｃｋ結合部位）が重要であることを示している。同様に、ＰＲＳモチーフの変異は、マウスがインビボで適応免疫応答を活性化する能力を変化させた。さらに、ＮｃｋのＳＨ３．１ドメインに対して高い親和性を有する阻害剤ペプチドは、ＴＣＲシグナロソームの構築を変化させるので、Ｎｃｋの補充はＴＣＲシグナル伝達における重要な初期段階であることが示唆され、免疫系の調節のための標的となる。
【０００７】
文献国際公開第２０１０／０６４７０７号は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ１）によって媒介される望ましくないリンパ球浸潤によって誘導される疾患の予防または処置のための、２Ｈ−クロメンに由来する一連の化合物を記載する。
【０００８】
文献国際公開第２０１２／０４２０７８号も、Ｔ細胞中でのＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害能を有するクロム（ｃｈｒｏｍｅ）誘導体および自己免疫疾患、炎症性疾患または移植片拒絶の処置のためのその使用を記載する。
したがって、Ｔリンパ球中でのＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用を阻害することができ、優れた薬物候補である新規化合物を提供することが望ましい。この化合物は、インビボでの薬理学的試験での優れた活性、経口的に投与される場合の優れた経口吸収を示す他、代謝的に安定で、好ましい薬物動態特性を有するべきである。さらに、この化合物は毒性を有するべきでなく、最小の副作用を示すべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０６４７０７号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０４２０７８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物はＮｃｋとのＴＲＣの相互作用の調節物質に有効であることがここに見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2021514007.tif 000003
または薬学的に許容され得るその塩を有し、各変数は、本明細書に定義および記載されているとおりである。
【００１１】
本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、Ｔ細胞活性化と関連する様々な疾患、障害または症状を処置するのに有用である。このような疾患、障害または症状としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のある実施形態の一般的な説明：
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2021514007.tif 000004
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素または電子吸引基であり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて、０〜１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、このようなヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１−４二価直鎖もしくは分岐飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−で独立して、必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１−４二価直鎖もしくは分岐飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で独立して、必要に応じて置き換えられており；および
Ｃｙは、二価の必要に応じて置換された３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されたフェニレン、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式複素芳香環である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
【化３−１】
2021514007.tif 000005
【化３−２】
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【化３−３】
2021514007.tif 000007
以外である式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、前記化合物が、
【化４−１】
2021514007.tif 000008
【化４−２】
2021514007.tif 000009
【化４−３】
2021514007.tif 000010
以外である式Ｉの化合物を提供する。
化合物および定義：
【００１５】
本発明の化合物には、本明細書中に一般的に記載されている化合物が含まれ、本明細書に開示されているクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。本明細書において使用される場合、別段の記載がなければ以下の定義が適用されるものとする。本発明において、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄにしたがって特定される。さらに、有機化学の一般原理は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９およびＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
本明細書において使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和されておりもしくは１もしくはそれを超える単位の不飽和を含有する直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐の置換されたもしくは置換されていない炭化水素鎖、または完全に飽和されておりもしくは１もしくはそれを超える単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。別段の記載がなければ、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和されておりまたは１もしくはそれを超える単位の不飽和を含有するが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の、アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのこれらの混成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において使用される、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、飽和されたまたは１もしくはそれを超える単位の不飽和を有する、環系の２つの環の間で１またはそれを超える原子を共通して有する炭素環式または複素環式を表す。したがって、本用語には、オルト縮合またはスピロ環式など、任意の許容され得る環縮合が含まれる。本明細書において使用される「複素二環式」という用語は、１またはそれを超えるヘテロ原子が二環の一方または両方の環中に存在することを要求する「二環式」の部分集団である。このようなヘテロ原子は、環接合部に存在してもよく、必要に応じて置換され、窒素（Ｎ−オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化された形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化された形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。いくつかの実施形態において、二環式基は、７〜１２員環および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。本明細書において使用される「架橋された二環式」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、飽和または部分的に不飽和の、少なくとも１つの架橋を有する炭素環式または複素環式を表す。ＩＵＰＡＣによって定義されているとおり、「架橋」は、２つの「橋頭」を接続する複数の原子もしくは１つの原子の非分岐鎖または原子価結合であり、ここで、「橋頭」は、３またはそれを超える骨格原子（水素を除く）に結合されている環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋された二環式基は、７〜１２員環および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋された二環式基は本分野において周知であり、各基が任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において分子の残りに結合されている下記の基が挙げられる。別段の記載がなければ、架橋された二環式基は、脂肪族基に対して記載されている１またはそれを超える置換基で必要に応じて置換されている。これに加えてまたはこれに代えて、架橋された二環式基の任意の置換可能な窒素が必要に応じて置換されている。例示的な二環式環としては、以下のものが挙げられる。
【化５】
2021514007.tif 000011
例示的な架橋された二環としては、以下のものが挙げられる。
【化６】
2021514007.tif 000012
【００１８】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−４直鎖または分岐アルキル基を表す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
「低級ハロアルキル」という用語は、１またはそれを超えるハロゲン原子で置換されているＣ１−４直鎖または分岐アルキル基を表す。
【００２０】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１つまたはそれより多く（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の四級化された形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋を含む）を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される「不飽和」という用語は、ある部分が１またはそれを超える単位の不飽和を有することを意味する。
【００２２】
本明細書において使用される、「二価Ｃ１−４（またはＣ１−６）飽和または不飽和、直鎖または分岐、炭化水素鎖」という用語は、本明細書に定義されているとおりの直鎖または分岐である二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を表す。
【００２３】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を表す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１またはそれを超えるメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基に対して以下に記載されているものが挙げられる。
【００２４】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を表す。置換されたアルケニレン鎖は、１またはそれを超える水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基に対して以下に記載されているものが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
【化７】
2021514007.tif 000013
の二価のシクロプロピル基を表す。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２７】
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５員〜１４員環を有する単環式または二環式環系であって、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３〜７員環を含有する単環式または二環式環系を表す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある実施形態において、「アリール」は、１またはそれを超える置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない芳香族環系を表す。本明細書において使用される場合、芳香環が１またはそれを超える非芳香環に縮合されている基、例えば、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなども、「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
【００２８】
単独でまたはより大きな部分、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６または９個の環原子を有し、環状アレイ中に共有される６、１０または１４のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を表し、窒素または硫黄の任意の酸化された形態および塩基性窒素の任意の四級化された形態を含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」という用語には、複素芳香環が１またはそれを超えるアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合されており、ラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらの用語のいずれもが、必要に応じて置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を表し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２９】
本明細書において使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」および「複素環式環」という用語は互換的に使用され、飽和または部分的不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１またはそれを超える、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を表す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０から３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨまたは（Ｎ−置換されたピロリジニルにおけるような）＋ＮＲであり得る。
【００３０】
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合させることができ、環原子のいずれもが、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１またはそれを超えるアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合されている基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を表し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００３１】
本明細書において使用される「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を表す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書に定義されているとおりのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００３２】
本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換された」という用語は、「必要に応じて」という用語が前置されているか否かを問わず、指定された部分の１またはそれを超える水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の記載がなければ、「必要に応じて置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換基を有し得、任意の所与の構造中の１を超える位置が指定された基から選択される１を超える置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置において同一であり得または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、化合物の作製、検出ならびに、ある実施形態においては、化合物の回収、精製および本明細書に開示されている目的の１またはそれより多くのための使用を可能にするための条件に供された場合に、実質的に変化されない化合物を表す。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ°，−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、以下に定義されているとおりに置換され得、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ，−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、もしくは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環であるか、または上記定義に関わらず、Ｒ°の２つの独立した出現は、以下に定義されているとおりに置換され得る窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を、介在している原子と一緒に形成する。
【００３４】
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した出現をそれらの介在する原子と一緒に合わせることによって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●；−（ハロＲ●）；−（ＣＨ２）０−２ＯＨ；−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●；−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●；−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●；−（ＣＨ２）０−２ＳＨ；−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●；−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２；−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３；−ＯＳｉＲ●３；−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●；−（Ｃ１−４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が前置されている場合には１もしくはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、以下のもの：＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＮＲ＊２；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊；＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊；＝ＮＲ＊；＝ＮＯＲ＊；−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−；または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−が挙げられ；Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されているとおりに置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の近接した置換可能な炭素に結合されている適切な二価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−が挙げられ、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下に定義されているとおりに置換され得るＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環から選択される。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、−Ｒ●；−（ハロＲ●）；−ＯＨ、−ＯＲ●；−Ｏ（ハロＲ●）；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；−ＮＨ２；−ＮＨＲ●；−ＮＲ●２；または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、置換されていないかまたは「ハロ」が前置されている場合には１もしくはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環である。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†；−ＮＲ†２；−Ｃ（Ｏ）Ｒ†；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２；または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されているとおりに置換され得るＣ１−６脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、もしくは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環であるか、または、上記定義に関わらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子と一緒に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●；−（ハロＲ●）；−ＯＨ、−ＯＲ●；−Ｏ（ハロＲ●）；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；−ＮＨ２；−ＮＨＲ●；−ＮＲ●２；または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、置換されていないかまたは「ハロ」が前置されている場合には１もしくはそれを超えるハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ；−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくはアリール環である。
【００３９】
本明細書において使用される「薬学的に許容され得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範疇内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比に相応している塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、本分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９中に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容され得る、無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とともに、またはイオン交換などの本分野において使用されるその他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４０】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切な場合には、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。
【００４１】
別段の記載がなければ、本明細書に図示されている構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座））形態、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体ならびにＺよびＥ配座異性体も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲に属する。別段の記載がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲に属する。さらに、別段の記載がなければ、本明細書に図示されている構造は、１またはそれを超える同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲に属する。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明にしたがう治療剤として有用である。
【００４２】
本明細書において使用される「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性で、ＴＣＲ−Ｎｃｋに結合し、および／または阻害する化合物として定義される。ある実施形態において、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４３】
本明細書において使用される「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、ＴＣＲおよびＮｃｋを含む試料と前記化合物またはその組成物の不存在下でＴＣＲおよびＮｃｋを含む等価な試料との間でのＴＣＲ活性の測定可能な変化を意味する。
【００４４】
本明細書において使用される「調節する」および「調節している」という用語は、活性に影響を与えること、または活性を変化させることを意味する。調節は、安定化、不安定化、強化および抑制を含む。
【００４５】
本明細書において使用される「タンパク質−タンパク質相互作用」（ＰＰＩ）という用語は、２またはそれを超えるタンパク質分子間での高特異性物理的接触を意味する。当業者であれば、このような相互作用には、短期、一過性の相互作用の他に、安定な相互作用が含まれることを理解するであろう。
例示的な実施形態の説明：
【００４６】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化８】
2021514007.tif 000014
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２であり；
Ｒ３は、水素または電子吸引基であり；
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて、０〜１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、このようなヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１−４二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−で独立して、必要に応じて置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１−４の二価の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で独立して、必要に応じて置き換えられており；および
各Ｃｙは、独立して、二価の必要に応じて置換された３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されたフェニレン、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式複素芳香環である。
【００４７】
上に定義され、本明細書に記載されているとおり、Ｒ１は、Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンまたは−ＣＮである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ、−ＯＲまたは−Ｎ（Ｒ）２である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
【化９】
2021514007.tif 000015
である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１０】
2021514007.tif 000016
である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたは−ＣＯＯＨによって必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ハロゲンによって１〜６回置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＯＯＨによって１回置換されたＣ１−６アルキルである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１１】
2021514007.tif 000017
である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2021514007.tif 000018
である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１３】
2021514007.tif 000019
である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【化１４】
2021514007.tif 000020
である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００６０】
上に定義され、本明細書に記載されているとおり、Ｒ２は、Ｒ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−Ｎ（Ｒ）２であり、窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて、０〜１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、このようなヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）２であり、窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて、ヘテロ原子を有さない５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、このような５〜６員の複素環式環は、Ｃ１−３脂肪族またはハロゲンによって、必要に応じて１〜６回置換されている。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＮＣＨ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化１５】
2021514007.tif 000021
である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化１６】
2021514007.tif 000022
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化１７】
2021514007.tif 000023
である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
【化１８】
2021514007.tif 000024
である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００７４】
上に定義され、本明細書に記載されているとおり、Ｒ３は、水素または電子吸引基である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００７６】
他の実施形態において、Ｒ３は電子吸引基である。電子吸引基は当業者に周知であり、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に詳しく記載されているものが含まれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２または１〜９個のハロゲンで置換されたＣ１−４脂肪族から選択される電子吸引基である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化１９】
2021514007.tif 000025
から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化２０】
2021514007.tif 000026
である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００８４】
上に定義され、本明細書に記載されているように、Ｒは、独立して、水素もしくはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；または同じ窒素上の２つのＲ基は、これらの間に介在する原子と一緒に、これらに結合されている窒素に加えて、０〜１個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の複素環式環を形成し、ここで、このようなヘテロ原子は酸素、窒素もしくは硫黄である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒは、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００８６】
上に定義され、本明細書に記載されているように、Ｌ１は、共有結合またはＣ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃｙ−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合（ｃｏｖｅｎａｎｔ  ｂｏｎｄ）である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−ＲＮＣ（Ｏ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−４の二価の直鎖の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−ＲＮＣ（Ｏ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１−４の二価の分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−ＲＮＣ（Ｏ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化２１】
2021514007.tif 000027
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
【化２２】
2021514007.tif 000028
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【００９６】
上に定義され、本明細書に記載されているように、Ｌ２は、共有結合またはＣ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は共有結合である。
【００９８】
他の実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１〜２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−ＣＨ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で、独立して、必要に応じて置き換えられている。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｆ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＲＮＣ（Ｏ）−で置き換えられている。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−４の二価の直鎖または分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【０１０４】
上に一般的に定義されているように、各−Ｃｙ−は、独立して、二価の必要に応じて置換された３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されたフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式複素芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の二環式もしくは架橋された二環式飽和または部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の二環式もしくは架橋された二環式複素芳香環である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、二価の必要に応じて置換された３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式複素芳香環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の二環式または架橋された二環式飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の二環式または架橋された二環式複素芳香環である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、
【化２３】
2021514007.tif 000029
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、−Ｃｙ−は、以下の表１に図示されているものから選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化２４】
2021514007.tif 000030
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｌ１、Ｌ２および−Ｃｙ−は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化２５】
2021514007.tif 000031
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｌ１、Ｌ２および−Ｃｙ−は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃまたはＩＶ−ｄの化合物：
【化２６】
2021514007.tif 000032
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１、Ｒ、およびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃまたはＶ−ｄの化合物：
【化２７】
2021514007.tif 000033
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１およびＲは、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃおよびＶＩ−ｄのいずれかの化合物：
【化２８】
2021514007.tif 000034
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１およびＲは、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【化２９】
2021514007.tif 000035
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
【化３０】
2021514007.tif 000036
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸの化合物：
【化３１】
2021514007.tif 000037
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ２、Ｒ３およびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物：
【化３２】
2021514007.tif 000038
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩ−ａまたはＸＩ−ｂの化合物：
【化３３】
2021514007.tif 000039
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化３４】
2021514007.tif 000040
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１およびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物：
【化３５】
2021514007.tif 000041
または薬学的に許容され得るその塩を提供し、ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ２は、単独でおよび組み合わせて、上に定義されており、本明細書の実施形態中に記載されている。
【０１２０】
本発明の例示的な化合物は、下表１に記載されている。
【表１−１】
2021514007.tif 000042
【表１−２】
2021514007.tif 000043
【表１−３】
2021514007.tif 000044
【表１−４】
2021514007.tif 000045
【表１−５】
2021514007.tif 000046
【表１−６】
2021514007.tif 000047
【表１−７】
2021514007.tif 000048
【表１−８】
2021514007.tif 000049
【表１−９】
2021514007.tif 000050
【表１−１０】
2021514007.tif 000051
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載されている化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
使用、製剤および投与
薬学的に許容され得る組成物
【０１２２】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその誘導体と、薬学的に許容され得る、担体、佐剤またはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料中においてまたは患者中において、ＴＣＲとＮｃｋとの間の相互作用を測定可能に調節するのに有効であるような量である。ある実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料中においてまたは患者中において、ＴＣＲとＮｃｋとの間の相互作用を測定可能に調節するのに有効であるような量である。ある実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【０１２３】
本明細書において使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２４】
「薬学的に許容され得る、担体、佐剤またはビヒクル」という用語は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない無毒の担体、佐剤またはビヒクルを表す。本発明の組成物中で使用され得る薬学的に許容され得る、担体、佐剤またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、プロタミンサルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などの、飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、直腸、経鼻、頬側、経膣的にまたは埋め込まれた貯蔵槽を介して投与され得る。本明細書において使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、本分野において公知の技術にしたがって製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容され得るビヒクルおよび溶媒に属するのは、水、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒として慣用的に使用される。
【０１２６】
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が注射剤の調製において有用であり、同様に、特にポリオキシエチル化された様式の、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容され得る天然油が有用である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースまたはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤中で一般的に使用される類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび薬学的に許容され得る固体、液体またはその他の剤形の製造において一般的に使用されるその他の乳化剤または生物学的利用可能性増強剤などのその他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤化の目的のために使用され得る。
【０１２７】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合には、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、通例、添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥されたコーンスターチが挙げられる。経口用途のために水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加され得る。
【０１２８】
または、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２９】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に、処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患などの局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合には、局所的にも投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１３０】
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）で、または適切な注腸製剤で達成することができる。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１３１】
局所適用については、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１またはそれを超える担体中に懸濁されたまたは溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。または、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体中に懸濁されたまたは溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に製剤化され得る。適切な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
眼用用途については、提供される薬学的に許容され得る組成物は、等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を加えたもしくは加えない等張のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。または、眼用用途については、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤化され得る。
【０１３３】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な防腐剤、生物学的利用可能性を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素および／またはその他の慣用の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１３４】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物とともにまたは食物なしに投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物なしに投与される。その他の実施形態において、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物とともに投与される。
【０１３５】
単一の剤形での組成物を作製するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与の様式に応じて変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の服用量がこれらの組成物を受ける患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
【０１３６】
任意の特定の患者に対する具体的な服用量および処置計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせならびに担当医の判断および処置されている具体的な疾患の重度などの様々な要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存するであろう。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
【０１３７】
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＴＣＲとＮｃｋの間の相互作用の調節を介して、ＴＣＲシグナル伝達およびＴ細胞活性化の調節をするのに一般的に有用である。
【０１３８】
本発明において使用される化合物の活性は、ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の調節物質として、インビトロで、インビボでまたは細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、例えば、Ｔリンパ球の増殖を測定するアッセイ（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｔｓｅ，Ｗ．Ｔ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００３，７５（３）：３８９−９７）、ＴＣＲ刺激後にＴ細胞中で誘導されるアクチン細胞骨格の重合を測定するアッセイ（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｆｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００３，２９２：２２０−３６）およびＴＣＲの刺激によって引き起こされるＴ細胞によるサイトカインの分泌を測定するアッセイ（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｆｉｎｃｏ，Ｄら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０１４，６６（２）：１４３−５５）が挙げられる。インビボアッセイとしては、本分野において周知であり、技術水準の一部である、例えば、遅延型過敏反応などの免疫および自己免疫疾患のための標準的な動物モデル（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｋｕｄｌａｃｚ，Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２００４，４（１）：５１−７）；関節リウマチのためのモデル（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｒ．ら、ＡＰＭＩＳ，１９８９，９７（７）：５７５−８４）；多発性硬化症のモデル（実験的自己免疫性脳脊髄炎）（例えば、その内容が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｒｅｙ，Ｅ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００６，１６８（４）：１１７９−８８；および移植片拒絶のモデル（例えば、移植片拒絶の処置に関連して上記参考文献中に記載されている様々な動物モデル、参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。
【０１３９】
本明細書において使用される「処置」、「処置する」および「処置している」という用語は、本明細書に記載されている疾患もしくは障害または１もしくはそれを超えるこれらの症候を反転させ、緩和させ、その開始を遅延させ、またはその進行を阻止することを表す。いくつかの実施形態において、処置は、１またはそれを超える症候が発症した後に投与され得る。他の実施形態において、処置は、症候の不存在下で投与され得る。例えば、処置は、（例えば、症候の病歴に照らして、および／または遺伝的なもしくはその他の易罹患性要因に照らして）、症候の開始前に、易罹患性の個体に投与され得る。処置は、例えば、症候の再発を予防または遅延するために、症候が消滅した後にも継続され得る。
【０１４０】
提供される化合物は、ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の調節物質であり、したがって、ＴＣＲの活性と関連する１またはそれを超える障害を処置するのに有用である。従って、ある実施形態において、本発明は、ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される障害を処置する方法であって、ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される障害の処置を必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１４１】
本明細書において使用される用語「ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される」障害、疾患および／または症状は、ＴＣＲが役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害な症状を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＣＲが役割を果たすことが知られている１もしくはそれを超える疾患を処置し、またはその重度を軽減することに関する。このようなＴＣＴ−Ｎｃｋによって媒介される障害としては、自己免疫性および炎症性障害；移植と関連する障害；増殖性障害；ならびに神経性障害が挙げられるが、これらに限定されない。（例えば、Ｏ’Ｓｅａ，Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｏｓｃｐｖ．２００４，３（７）：５５５−６４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００４，１０（１５）：１７６７−８４；Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，Ｍ．ら、Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．２００４，５２（２）：６９−８２参照）。
自己免疫性および炎症性障害
【０１４２】
本明細書において使用される「自己免疫性および炎症性障害」は、宿主の系が宿主自身の免疫系によって攻撃されるときに生じる疾患、疾病または症状を表す。自己免疫性相互作用の標的は、細胞レベル（例えば、多発性硬化症におけるミエリン塩基性タンパク質またはグレーブス病における甲状腺刺激ホルモン受容体）から、関節リウマチまたはクローン病における臓器特異的作用まで、全身性エリテマトーデスにおいて見られるような系全体にわたる作用まで、あらゆる範囲に及び得る。自己免疫疾患の原因において推測されてきた事象のいくつかには、サイトカイン過剰発現、例えば、炎症性腸疾患におけるＴＮＦ−α、ＩＬ−２もしくはＩＬ−２受容体、または過小発現（１型糖尿病におけるＩＬ−１０過小発現）、対立遺伝子発現における異常（強直性脊椎炎におけるＨＬＡクラスＩ  Ｂ２７）、アポトーシスタンパク質の変化した発現（自己免疫性リンパ増殖症候群Ｉ型（ＡＬＰＳ１）におけるＦａｓの過小発現）が含まれてきた。自己免疫疾患に関するさらなる情報については、”Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”，１６ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｙ．，２００５；Ｃｈａｐｔｅｒ  ２９５を参照。
【０１４３】
ある実施形態において、自己免疫性または炎症性疾患は、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、全身性脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（メニエール病）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索および神経細胞の神経障害（ｎｅｒｏｐａｔｈｙ）、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡（ｐｅｍｈｉｇｏｉｄ）、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス（Ｃｈａｇａｓａ）病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス、瘢痕性（ｃｉｃａｔｒｉｃａｌ）類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶結性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症（ｈｙｐｏｇａｍｍａｌｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｏｃｌａｓｉｃ）血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病、紅斑性狼瘡、ライム病慢性、ライム神経ボレリア症、顕微鏡的多発血管炎（ｐｏｌｙａｎｇｉｔｉｓ）、混合性結合組織病、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｏｌｄ）、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（溶連菌感染症関連小児自己免疫性神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性症候群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒ���）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、ぶどう膜炎、血管炎、白斑ならびにウェゲナー肉芽腫症（または多発血管炎性肉芽腫症）である。
移植と関連する障害
【０１４４】
いくつかの実施形態において、障害は移植と関連する。いくつかの実施形態において、移植と関連する障害は移植片拒絶である。いくつかの実施形態において、移植と関連する障害は移植片対宿主病である。
増殖性障害
【０１４５】
いくつかの実施形態において、障害は増殖性障害である。いくつかの実施形態において、増殖性障害は癌である。
【０１４６】
本明細書において使用される「癌」という用語を、自律的な増殖能を有する（すなわち、急速に増殖している細胞増殖によって特徴付けられる異常な状態又は状況）細胞を表す。この用語は、病理組織学的な種類又は侵襲性の段階に関わらず、あらゆる種類の癌性増殖又は発癌過程、転移性組織又は悪性に形質転換された細胞、組織又は器官を含むものとする。本明細書において使用される「腫瘍」という用語は、癌性細胞、例えば、癌細胞の塊を表す。「癌腫」という用語は、本分野で認知されており、呼吸器系癌腫、胃腸系癌腫、泌尿生殖系癌腫、精巣癌腫、乳房癌腫、前立腺癌腫、内分泌系癌腫及び黒色腫を含む上皮又は内分泌組織の悪性病変を表す。「腺癌」は、腺組織に由来する癌腫又はその中において腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成している癌腫を表す。「肉腫」という用語は本分野において認知されており、間葉由来の悪性腫瘍を表す。
【０１４７】
癌としては、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば、肉腫および癌腫（例えば、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸（ｃｏｌｏｎ）癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭状腺癌腫、嚢胞腺癌腫、髄様癌、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝細胞腫、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、増殖性障害は血液癌である。いくつかの実施形態において、増殖性障害は白血病である。いくつかの実施形態において、白血病はＴ細胞白血病である。
神経性障害
【０１４９】
いくつかの実施形態において、障害は神経性障害である。いくつかの実施形態において、神経性障害は、バロ病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、デビック視神経脊髄炎、マールブルグ急性多発性硬化症、多発性硬化症、シルダー病または静脈周囲脳脊髄炎である。
許容され得る組成物
【０１５０】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、処置されている感染の重度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴薬によるなど）、頬側に、経口または経鼻スプレーとしてなど、ヒトおよびその他の動物に投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体体重のｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの服用量レベルで、１日１回またはそれを超える回数、経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０１５１】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水またはその他の溶媒などの本分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および香料などの佐剤も含むことができる。
【０１５２】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンでもあり得る。使用し得る許容され得るビヒクルおよび溶媒に属するのは、水、リンゲル溶液、米国薬局方および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁媒として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において使用される。
【０１５３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通したろ過によって、または使用前に無菌水もしくはその他の無菌の注射可能媒体中に溶解もしくは分散することができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０１５４】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが多くの場合、望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、続いて、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶の形態に依存し得る。または、非経口的に投与された化合物形態の遅延された吸収は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する化合物の比率および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度は調節することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１５５】
好ましくは、直腸または膣投与用の組成物は、周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって、直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋などの適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１５６】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１５７】
類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中で、充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、薬学的製剤化の分野において周知の腸溶コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて調製することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有し得、腸管のある部分のみでまたは優先的に、必要に応じて、遅延された様式で、活性成分を放出する組成物の剤形とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質および蝋が含まれる。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中で、充填剤としても使用され得る。
【０１５８】
活性化合物は、上記されているような１またはそれを超える賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、薬学的製剤化の分野において周知の腸溶コーティング、放出制御コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて調製することができる。このような固体剤形においては、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤とともに混合され得る。このような剤形は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤およびその他の錠剤化補助物質も含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含有し得、腸管のある部分のみでまたは優先的に、必要に応じて、遅延された様式で、活性成分を放出する組成物の剤形とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質および蝋が含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌の条件下で、必要に応じて、薬学的に許容され得る担体および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳薬および点眼薬も、本発明の範囲内であるものとして想定される。さらに、本発明は、身体への化合物の徐放性送達を与えるというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。このような剤形は、適切な溶媒中に化合物を溶解または調合することによって作ることができる。皮膚を横切る化合物の流れを増加させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度は、速度調節膜を与えることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散することによって調節することができる。
【０１６０】
本明細書において使用される「生物学的試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙またはその他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
処置の方法
【０１６１】
他の実施形態において、本発明は、ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用によって媒介される障害の処置を必要とする患者において、ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用によって媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性および炎症性障害；移植と関連する障害；増殖性障害；ならびに神経性障害を処置するために使用される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、円形脱毛症を処置するために使用される。（例えば、Ｐｅｔｕｋｈｏｖａ，Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６６（７３０２）：１１３−１７参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、円形脱毛症の処置を必要とする患者において、円形脱毛症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、強直性脊椎炎を処置するために使用される。（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ａ．，Ｃｕｒｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ．２０１５，１５（１）：４８９参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、強直性脊椎炎の処置を必要とする患者において、強直性脊椎炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、喘息を処置するために使用される。（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１２６（６）：１０８１−９１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、喘息の処置を必要とする患者において、喘息を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性肝炎を処置するために使用される。（例えば、Ｍａｎｎｓ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５１（６），２１９３−２１３参照。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、自己免疫性肝炎の処置を必要とする患者において、自己免疫性肝炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）を処置するために使用される。（例えば、Ｓｎｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００３，１５（４）４１７−２１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＰＳの処置を必要とする患者において、ＡＬＰＳを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性心筋炎に使用される。（例えば、Ｃａｆｏｒｉｏ，Ａ．Ｌ．ａｎｄ  Ｉｌｉｃｅｔｏ，Ｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００８，２３（３）：２１９−２６参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、自己免疫性心筋炎の処置を必要とする患者において、自己免疫性心筋炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性精巣炎に使用される。（例えば、Ｓｉｌｖａ，Ｃ．Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．，２０１４，１３（４−５）：４３１−３４参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、自己免疫性精巣炎の処置を必要とする患者において、自己免疫性精巣炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、自己免疫性膵炎に使用される。（例えば、Ｆａｎ，Ｂ．Ｇ．ａｎｄ  Ａｎｄｒｅｎ−Ｓａｎｄｂｅｒｇ，Ａ．，Ｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２００９，１（２）：１４８−５１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、自己免疫性膵炎の処置を必要とする患者において、自己免疫性膵炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、アトピー性皮膚炎を処置するために使用される。（例えば、Ｎｏｇｒａｌｅｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３（６）：１２４４−５２参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、全身性アトピー性皮膚炎の処置を必要とする患者において、全身性アトピー性皮膚炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、ベーチェット病を処置するために使用される。（例えば、Ｄｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉ，Ｈ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１３，論文識別番号２４９１５７デジタルオブジェクト識別子：１０．１１５５／２０１３／２４９１５７参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ベーチェット病の処置を必要とする患者において、ベーチェット病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、キャッスルマン病を処置するために使用される。（例えば、Ａｌ−Ｍａｇｈｒａｂｉ，Ｊら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００５，４８（３）：２３３−３８参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、キャッスルマン病の処置を必要とする患者において、キャッスルマン病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、セリアック病を処置するために使用される。（例えば、Ｍａｚｚａｒｅｌｌａ，Ｇ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２０１５，２１（２４）：７３４９−５６参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、セリアック病の処置を必要とする患者において、セリアック病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、慢性炎症性脱髄性多発神経障害を処置するために使用される。（例えば、Ｎｏｔｔｕｒｎｏ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１９７（２）：１２４−７参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、慢性炎症性脱髄性多発神経障害の処置を必要とする患者において、慢性炎症性脱髄性多発神経障害を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、コーガン症候群を処置するために使用される。（例えば、Ｇｒｅｃｏ，Ａ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖ．２０１３，１２（３）：３９６−４００参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、コーガン症候群の処置を必要とする患者において、コーガン症候群を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、チャーグ・ストラウス症候群を処置するために使用される。（例えば、Ｇｕｉｄａ，Ｇ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８  １２８（１）：９４−１０２参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、チャーグ・ストラウス症候群の処置を必要とする患者において、チャーグ・ストラウス症候群を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、クローン病を処置するために使用される。（例えば、Ｒｏｃｈｅ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８５，７５（２）：５２２−５３０；Ｍａｒｋｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓｅｇａｌ，Ａ．Ｗ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００８，２１４（２）：２６０−６６；Ｃｏｂｒｉｎ，Ｇ．Ｍ．およびＡｂｒｅｕ，Ｍ．Ｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，２０６（１）：２７７−９５参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病の処置を必要とする患者において、クローン病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、エヴァンス症候群を処置するために使用される。（例えば、Ｔｅａｃｈｅｒｙ，Ｄ．Ｔ．ら、Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０５（６）：２４４３−４８参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、エヴァンス症候群の処置を必要とする患者において、エヴァンス症候群を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、封入体筋炎を処置するために使用される。（例えば、Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，２９（１９）：６１３２−４１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、封入体筋炎の処置を必要とする患者において、封入体筋炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、炎症性腸疾患を処置するために使用される。（例えば、Ｚｅｎｅｗｉｃｚ，Ｌ．Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００９，１５（５）：１９９−２０７参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、川崎病を処置するために使用される。（例えば、Ｏｎｏｕｃｈｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００８，４０：３５−４２参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、川崎病の処置を必要とする患者において、川崎病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、ライム病（慢性）を処置するために使用される。（例えば、Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．ａｎｄ  Ｇｉｒｓｃｈｉｃｋ，Ｈ．Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００４，１０（７）：５９８−６１４；Ｒａｖｅｃｈｅ，Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００５，４３（２）：８５０−５６参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ライム病（慢性）の処置を必要とする患者において、ライム病（慢性）を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、多発性硬化症を処置するために使用される。（例えば、Ｂａｂｂｅ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０００，１９２（３）：３９３−４０４；Ｄａｉ，Ｋ．Ｚ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ．２００１，２（５）：２６３−８参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、重症筋無力症を処置するために使用される。（例えば、Ｍｅｒｉｇｇｉｏｌｉ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｄ．Ｂ．Ｓ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，８（５）：４７５−９０参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、重症筋無力症の処置を必要とする患者において、重症筋無力症を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、乾癬を処置するために使用される。（例えば、Ｃａｉ，Ｙ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，９（４）：３０２−０９参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、乾癬性関節炎を処置するために使用される。（例えば、Ｃｈｏｙ，Ｅ．，Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．Ｅｘｐ．，２００７，９（６）：４３７−４１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬性関節炎の処置を必要とする患者において、乾癬性関節炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、関節リウマチを処置するために使用される。（例えば、Ｃｏｐｅ，Ａ．Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００７，２５（５）：Ｓ４−１１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、関節リウマチの処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、全身性エリテマトーデスを処置するために使用される。（例えば、Ｃｒｉｓｐｉｎ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１（１２）：８７６１−６６；Ｌｉｎｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００９，２０６（３）：５６１−７６参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの処置を必要とする患者において、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、Ｉ型糖尿病を処置するために使用される。（例えば、Ｒｏｅｐ，Ｂ．Ｏ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４６（３）：３０５−２１参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、Ｉ型糖尿病の処置を必要とする患者において、Ｉ型糖尿病を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、潰瘍性大腸炎を処置するために使用される。（例えば、Ｋａｐｐｅｌｅｒ，Ａ．ａｎｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｃ．，Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，２０００，１５（１）：１６７−７２参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、潰瘍性大腸炎の処置を必要とする患者において、潰瘍性大腸炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、ぶどう膜炎を処置するために使用される。（例えば、Ｈｏｒａｉ，Ｒ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１５，４３（２）：３４３−５３参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ぶどう膜炎の処置を必要とする患者において、ぶどう膜炎を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、白斑を処置するために使用される。（例えば、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｗｉｊｎｇａａｒｄ，Ｒ．ら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，８０（８）：１２９９−３０９参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、白斑の処置を必要とする患者において、白斑を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、移植片の拒絶を処置するために使用される。（例えば、Ｉｓｓａ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，６（１）：１５５−６９参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、移植片の拒絶の処置を必要とする患者において、移植片の拒絶を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）を処置するために使用される。（例えば、Ｍｏｒｇａｎ，Ｍ．Ｄ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２０１１，６３（７）：２１２７−３７参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）の処置を必要とする患者において、多発血管炎性肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、血液癌を処置するために使用される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、血液癌の処置を必要とする患者において、血液癌を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、移植片拒絶を処置するために使用される。（例えば、Ｉｓｓａ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，６（１）：１５５−６９参照）。いくつかの実施形態において、ＴＣＲ−Ｎｃｋを調節する方法は、移植片対宿主病を処置するために使用される。（例えば、Ｗ．Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，７：３４０−５２参照）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、移植と関連する障害の処置を必要とする患者において、移植と関連する障害を処置する方法であって、前記患者に、提供される化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与する工程を含む、方法を提供する。
組み合わせ
【０１９７】
本発明の化合物は、単独でまたは１もしくはそれを超える他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせまたは本発明の化合物と１もしくはそれを超える他の治療化合物の投与がずらされている、すなわち互いに独立に与えられる、または固定された組み合わせおよび１もしくはそれを超える他の治療化合物の組み合わせた投与の形態を取る。本明細書において使用される、特定の疾患または症状を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または症状にとって適切」として知られている。
【０１９８】
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に、多剤投薬計画の一環として投与され得る。または、薬剤は、単一の組成物中に本発明の化合物と一緒に混合され、単一投薬形態の一環であり得る。多剤投薬計画の一環として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられ得る。
【０１９９】
本明細書において使用される用語「組み合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「組み合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」および関連する用語は、本発明にしたがう治療剤の同時または連続投与を表す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位投薬形態で同時にもしくは連続して、または単一の単位投薬形態で一緒に、別の治療剤とともに投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物と、追加の治療剤と、薬学的に許容され得る、担体、佐剤またはビヒクルとを含む単一の単位投薬形態を提供する。
【０２００】
単一の投薬形態を作製するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物と追加の治療剤の両方の（上記のとおり、追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および具体的な投与の様式に応じて変動するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の服用量を投与できるように製剤化されるべきである。
【０２０１】
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単独療法において必要とされるより少ないであろう。このような組成物においては、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の服用量を投与することができる。
【０２０２】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、本明細書に開示されている組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と１またはそれを超える追加の治療剤とを含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳しく記載されている。ある実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間前に投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間後に投与され得る。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状の処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物および１またはそれを超える追加の治療剤を投与することによって、ＴＣＲ−Ｎｃｋによって媒介される疾患、障害または症状を処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物剤であり得、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）（登録商標））およびセレコキシブ、コルヒチン（コルクリス（Ｃｏｌｃｒｙｓ）（登録商標））、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ウロリック（Ｕｌｏｒｉｃ）（登録商標））、スルファサラジン（アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））、抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（登録商標））およびクロロキン（アラレン（Ａｒａｌｅｎ）（登録商標））、メトトレキサート（リューマトレクス（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）（登録商標））、金塩、例えば、金チオグルコース（ソルガナール（Ｓｏｌｇａｎａｌ）（登録商標））、金チオマレート（ミオクリシン（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）（登録商標））およびオーラノフィン（リドーラ（Ｒｉｄａｕｒａ）（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（デペン（Ｄｅｐｅｎ）（登録商標））またはキュプリミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（Ｉｍｕｒａｎ）（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））、シクロスポリン（サンドイミューン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）（登録商標））、レフルノミド（アラバ（Ａｒａｖａ）（登録商標））、「抗ＴＮＦ」剤、例えば、エタネルセプト（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標））、ゴリムマブ（シンポニー（Ｓｉｍｐｏｎｉ）（登録商標））、セルトリズマブペゴール（シムジア（Ｃｉｍｚｉａ）（登録商標））およびアダリムマブ（ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えば、アナキンラ（キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標））およびリロナセプト（アルカリスト（Ａｒｃａｌｙｓｔ）（登録商標））、カナキヌマブ（イラリス（Ｉｌａｒｉｓ）（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えば、トファシチニブ、抗体、例えば、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えば、アバタセプト（オレンシア（Ｏｒｅｎｃｉａ）（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えば、トシリズマブ（アクテムラ（Ａｃｔｅｍｒａ）（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（シンビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ）（登録商標）またはヒアルガン（Ｈｙａｌｇａｎ）（登録商標））、モノクローナル抗体、例えば、タネズマブ、抗凝固剤、例えば、ヘパリン（カルシンパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはリクアエミン（Ｌｉｑｕａｅｍｉｎ）（登録商標））およびワルファリン（クマジン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）（登録商標））、止痢薬、例えば、ジフェノキシラート（ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）（登録商標））およびロペラミド（イモジウム（Ｉｍｏｄｉｕｍ）（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン、アロセトロン（ロトロネックス（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ）（登録商標））、ルビプロストン（アミティーザ（Ａｍｉｔｉｚａ）（登録商標））、緩下剤、例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ミララックス（ＭｉｒａＬａｘ）（登録商標））、ダルコラックス（Ｄｕｌｃｏｌａｘ）（登録商標）、コレクトール（Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ）（登録商標）およびセノコット（Ｓｅｎｏｋｏｔ）（登録商標）、抗コリン薬または鎮痙薬、例えば、ジサイクロミン（ベンチル（Ｂｅｎｔｙｌ）（登録商標））、シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）（登録商標）、β２アゴニスト、例えば、アルブテロール（ベントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）（登録商標）ＨＦＡ、プロベンチル（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ゾペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ）（登録商標））、メタプロテレノール（アルーペント（Ａｌｕｐｅｎｔ）（登録商標））、酢酸ピルブテロール（マックスエア（Ｍａｘａｉｒ）（登録商標））、硫酸テルブタリン（ブレスエア（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ）（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）（セレベント（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）（登録商標））およびホルモテロール（フォラジル（Ｆｏｒａｄｉｌ）（登録商標））、抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物（アトロベント（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（Ｓｐｉｒｉｖａ）（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート（ベクロベント（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ）（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）およびバンセリル（Ｖａｎｃｅｒｉｌ）（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（アズマコート）（Ａｚｍａｃｏｒｔ）（登録商標））、モメタゾン（アズマネックス（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ）（登録商標））、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）（パルミコート（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ）（登録商標））およびフルニソリド（エアロビッド（Ａｅｒｏｂｉｄ）（登録商標））、アフビアール（Ａｆｖｉａｒ）（登録商標）、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ）（登録商標）、デュレラ（Ｄｕｌｅｒａ）（登録商標）、クロモリンナトリウム（インタール（Ｉｎｔａｌ）（登録商標））、メチルキサンチン、例えば、テオフィリン（テオ・デュール（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ）（登録商標）、テオルエア（Ｔｈｅｏｌａｉｒ）（登録商標）、スロ・ビッド（Ｓｌｏ−ｂｉｄ）（登録商標）、ユニフィル（Ｕｎｉｐｈｙｌ）（登録商標）、テオ−２４（Ｔｈｅｏ−２４）（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えば、オマリズマブ（ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）（登録商標））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン（レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）（登録商標））、アバカビル（ザイアジェン（Ｚｉａｇｅｎ）（登録商標））、アバカビル��ラミブジン（エプジコム（Ｅｐｚｉｃｏｍ）（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（トリジビル（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ）（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（Ｖｉｄｅｘ）（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（Ｅｍｔｒｉｖａ）（登録商標））、ラミブジン（エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ）（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ）（登録商標））、スタブジン（ゼリット（Ｚｅｒｉｔ）（登録商標））およびザルシタビン（ハイビッド（Ｈｉｖｉｄ）（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、デラビルジン（レスクリプター（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）（登録商標））、エファビレンツ（サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ）（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）（登録商標））およびエトラビリン（インテレンス（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ）（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、テノホビル（ビリアード（Ｖｉｒｅａｄ）（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル（アジェネラーゼ（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（Ｒｅｙａｔａｚ）（登録商標））、ダルナビル（プリジスタ（Ｐｒｅｚｉｓｔａ）（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（Ｌｅｘｉｖａ）（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（カレトラ（Ｋａｌｅｔｒａ）（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）（登録商標））、リトナビル（ノービア（Ｎｏｒｖｉｒ）（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ）（登録商標）またはインビラーゼ（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）（登録商標））およびチプラナビル（アプティバス（Ａｐｔｉｖｕｓ）（登録商標））、侵入阻害剤、例えば、エンフビルチド（フゼオン（Ｆｕｚｅｏｎ）（登録商標））およびマラビロク（シーエルセントリ（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ）（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル（アイセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ）（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロダウノルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））およびレナリドミド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（登録商標））、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０２０５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）（登録商標））およびセレコキシブ、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、スルファサラジン（アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標））、抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（登録商標））およびクロロキン（アラレン（Ａｒａｌｅｎ）（登録商標））、メトトレキサート（リューマトレクス（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）（登録商標））、金塩、例えば、金チオグルコース（ソルガナール（Ｓｏｌｇａｎａｌ）（登録商標））、金チオマレート（ミオクリシン（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）（登録商標））およびオーラノフィン（リドーラ（Ｒｉｄａｕｒａ）（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（デペン（Ｄｅｐｅｎ）（登録商標）またはキュプリミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（Ｉｍｕｒａｎ）（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標））、クロラムブシル（リューケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））、シクロスポリン（サンドイミューン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）（登録商標））、レフルノミド（アラバ（Ａｒａｖａ）（登録商標））、「抗ＴＮＦ」剤、例えば、エタネルセプト（エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標））、ゴリムマブ（シンポニー（Ｓｉｍｐｏｎｉ）（登録商標））、セルトリズマブペゴール（シムジア（Ｃｉｍｚｉａ）（登録商標））およびアダリムマブ（ヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えば、アナキンラ（キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標））およびリロナセプト（アルカリスト（Ａｒｃａｌｙｓｔ）（登録商標））、抗体、例えば、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えば、アバタセプト（オレンシア（Ｏｒｅｎｃｉａ）（登録商標））ならびに「抗ＩＬ−６」剤、例えば、トシリズマブ（アクテムラ（Ａｃｔｅｍｒａ）（登録商標））から選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、関節リウマチの処置を必要としている患者に投与するステップを含む、関節リウマチを処置する方法を提供する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）（登録商標））およびセレコキシブ、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（シンビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ）（登録商標）またはヒアルガン（Ｈｙａｌｇａｎ）（登録商標））およびモノクローナル抗体、例えば、タネズマブから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、変形性関節症の処置を必要とする患者に投与するステップを含む、変形性関節症を処置する方法を提供する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）（登録商標））およびセレコキシブ、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン（（プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（登録商標））およびクロロキン（アラレン（Ａｒａｌｅｎ）（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標））、メトトレキサート（リューマトレクス（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（イムラン（Ｉｍｕｒａｎ）（登録商標））ならびに、抗凝固剤、例えば、ヘパリン（カルシンパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ）（登録商標）またはリクアエミン（Ｌｉｑｕａｅｍｉｎ）（登録商標））およびワルファリン（クマジン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）（登録商標））から選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、全身性エリテマトーデスを処置することを必要とする患者に投与するステップを含む、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、メサラミン（アサコール（Ａｓａｃｏｌ）（登録商標））スルファサラジン（アザルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）（登録商標）、止痢薬、例えば、ジフェノキシラート（ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）（登録商標））およびロペラミド（イモジウム（Ｉｍｏｄｉｕｍ）（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン、アロセトロン（ロトロネックス（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ）（登録商標））、ルビプロストン（アミティーザ（Ａｍｉｔｉｚａ）（登録商標））、緩下剤、例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ミララックス（ＭｉｒａＬａｘ）（登録商標））、ダルコラックス（Ｄｕｌｃｏｌａｘ）（登録商標）、コレクトール（Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ）（登録商標）およびセノコット（Ｓｅｎｏｋｏｔ）（登録商標）、抗コリン薬または鎮痙薬、例えば、ジシクロミン（ベンチル（Ｂｅｎｔｙｌ）（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイドおよび抗生物質、例えば、フラジール（Ｆｌａｇｙｌ）またはシプロフロキサシンから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患の処置を必要とする患者に投与するステップを含む、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患を処置する方法を提供する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、シングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）（登録商標）、β２アゴニスト、例えば、アルブテロール（ベントリン（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ）（登録商標）ＨＦＡ、プロベンチル（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ゾペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ）（登録商標））、メタプロテレノール（アルーペント（Ａｌｕｐｅｎｔ）（登録商標））、酢酸ピルブテロール（マックスエア（Ｍａｘａｉｒ）（登録商標））、硫酸テルブタリン（ブレスエア（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ）（登録商標））、サルメテロールキシナホ酸塩（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）（セレベント（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）（登録商標））およびホルモテロール（フォラジル（Ｆｏｒａｄｉｌ）（登録商標））、抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物（アトロベント（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（Ｓｐｉｒｉｖａ）（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオネート（ベクロベント（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ）（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）およびバンセリル（Ｖａｎｃｅｒｉｌ）（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（アズマコート）（Ａｚｍａｃｏｒｔ）（登録商標））、モメタゾン（アズマネックス（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ）（登録商標））、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）（パルミコート（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ）（登録商標））、フルニソリド（エアロビッド（Ａｅｒｏｂｉｄ）（登録商標））、アフビアール（Ａｆｖｉａｒ）（登録商標）、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ）（登録商標）およびデュレラ（Ｄｕｌｅｒａ）（登録商標）およびクロモリンナトリウム（インタール（Ｉｎｔａｌ）（登録商標））、メチルキサンチン、例えば、テオフィリン（テオ・デュール（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ）（登録商標）、テオルエア（Ｔｈｅｏｌａｉｒ）（登録商標）、スロ・ビッド（Ｓｌｏ−ｂｉｄ）（登録商標）、ユニフィル（Ｕｎｉｐｈｙｌ）（登録商標）、テオ−２４（Ｔｈｅｏ−２４）（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えば、オマリズマブ（ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）（登録商標））から選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、喘息の処置を必要とする患者に投与するステップを含む、喘息を処置する方法を提供する。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物と、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロダウノルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））、プレドニゾン、ヘジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびこれらの組み合わせから選択される１またはそれを超える追加の治療剤とを、血液悪性腫瘍の処置を必要とする患者に投与するステップを含む血液悪性腫瘍を処置する方法を提供する。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置しまたはその重度を軽減する方法であって、疾患を処置しまたはその重度を軽減することを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、前記疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された臓器または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても知られる）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のフケ、イエダニまたはゴキブリの傘部（ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、結腸炎（ｃｏｌｉｔｉｓ）、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜症、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても知られる）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性（ｎｏｄａｌ）辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症、乳癌、前立腺癌または肥満細胞の癌（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨癌、結腸直腸癌、膵臓癌、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）を含むがこれらに限定されない骨および関節の疾患、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨癌、骨転移、血栓塞栓性障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、一過性虚血、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日光皮膚炎、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症性応答（急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害など）およびグレーブス病から選択される方法を提供する。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置しまたはその重度を軽減する方法であって、疾患を処置しまたはその重度を軽減することを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、前記疾患が、癌、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する症状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死と関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫症状、心血管障害および中枢神経系障害から選択される、方法を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置しまたはその重度を軽減する方法であって、疾患を処置しまたはその重度を軽減することを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与するステップを含み、前記疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌障害、神経性障害または移植と関連する障害である、方法を提供する。
【０２１４】
本発明の化合物は、抗増殖性化合物との組み合わせで有利にするためにも使用され得る。このような抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾因子；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液の悪性病変の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから得られる１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｌ）（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから得られるＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘから得られるペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えば、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａから得られるＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから得られるＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒから得られるＰＤ１８１４６１およびロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば、それぞれ、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、ステロイド、特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、および、とりわけ、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。ホルメスタンは、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭの商品名で市販されている。ファドロゾールは、アフェマ（Ａｆｅｍａ）ＴＭの商品名で市販されている。アナストロゾールは、アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）ＴＭの商品名で市販されている。レトロゾールは、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）ＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭの商品名で市販されている。アミノグルテチミドは、オリ��テン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭの商品名で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳腺腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０２１５】
本明細書において使用される「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体のレベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）ＴＭの商品名で市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）ＴＭの商品名で市販されている。フルベストラントは、フェソロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭの商品名で投与することができる。
【０２１６】
本明細書において使用される「抗アンドロゲン剤」という用語は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、ビカルタミド（カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）ＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。本明細書において使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）ＴＭの商品名で投与することができる。
【０２１７】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびその類縁体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商標で販売されている形態で、投与することができる。トポテカンは、ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。
【０２１８】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（カエリクス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭの商品名で市販されている。テニポシドは、ＶＭ２６−ブリストルドキソルビシンの商品名で販売されており、アクリブラスチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。エピルビシンは、ファルモルビシン（Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。イダルビシンは、ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭの商品名で市販されている。ミトキサントロンは、ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎ）の商品名で市販されている。
【０２１９】
「微小管活性因子」という用語は、微小管不安定化化合物、微小管不安定化化合物およびマイクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチンまたはビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンまたはビンクリスチンサルフェート、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、タキソール（Ｔａｘｏｌ）ＴＭの商品名で市販されている。ドセタキセルは、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）ＴＭの商品名で市販されている。ビンブラスチンサルフェートは、ビンブラスチン  Ｒ．ＰＴＭの商品名で市販されている。ビンクリスチンサルフェートは、ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。
【０２２０】
本明細書において使用される「アルキル化剤」という用語には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはギリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））が含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭの商品名で市販されている。イホスファミドは、ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭの商品名で市販されている。
【０２２１】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
【０２２２】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬」という用語には、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートならびに葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドが含まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）ＴＭの商品名で市販されている。ゲムシタビンは、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）ＴＭの商品名で市販されている。
【０２２３】
本明細書において使用される「プラチン化合物」という用語には、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、例えばカルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商標で市販されている形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、例えばエロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商標で市販されている形態で、投与することができる。
【０２２４】
本明細書において使用される「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物；またはさらなる抗血管新生化合物」という用語には、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその増殖因子を標的とする抗体；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物であって、ＰＤＧＦＲファミリーの一員である化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓから得られる、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ，ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、および／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物としては、イマチニブメシレート（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチロホスチン、例えば、チロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が挙げられる；ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体として、ＥＧＦＲ１ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体；トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）ＴＭ）、セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であり；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とし、もしくはＨＧＦに結合する抗体；ｎ）ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含むがこれらに限定されない１またはそれを超えるＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ｏ）ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含むがこれらに限定されないＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ならびに；ならびにｑ）シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的とし、減少させまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書において使用される「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含むがこれらに限定されないホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリー中の１またはそれを超える酵素に対して阻害的活性を有する化合物が含まれるが、これに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本明細書において使用される「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語には、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびその類縁体）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびその類縁体；国際公開第２００８／１１８８０２号参照）、ナビトクラクス（およびその類縁体、米国特許第７３９０７９９号参照）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラクス（およびその類縁体、国際公開第２００４／１０６３２８号参照）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズ化合物（ミシガン大学）およびベネトクラクスを含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は小分子治療薬である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤はペプチド模倣薬である。
【０２２７】
本明細書において使用される「ＢＴＫ阻害剤」という用語には、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含むがこれらに限定されない、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害的活性を有する化合物が含まれるが、これに限定されない。
【０２２８】
本明細書において使用される「ＳＹＫ阻害剤」という用語には、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エクセルエアー（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７およびホスタマチニブを含むがこれらに限定されない、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害的活性を有する化合物が含まれるが、これに限定されない。
【０２２９】
ＢＴＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせられるこのような化合物によって処置可能な症状のさらなる例は、国際公開第２００８／０３９２１８号および国際公開第２０１１／０９０７６０号に見出すことができ、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
ＳＹＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせられるこのような化合物によって処置可能な症状のさらなる例は、国際公開第２００３／０６３７９４号、国際公開第２００５／００７６２３号および国際公開第２００６／０７８８４６号に見出すことができ、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせられるこのような化合物によって処置可能な症状のさらなる例は、国際公開第２００４／０１９９７３号、国際公開第２００４／０８９９２５号、国際公開第２００７／０１６１７６号、米国特許第８１３８３４７号、国際公開第２００２／０８８１１２号、国際公開第２００７／０８４７８６号、国際公開第２００７／１２９１６１号、国際公開第２００６／１２２８０６号、国際公開第２００５／１１３５５４号および国際公開第２００７／０４４７２９号に見出すことができ、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
ＪＡＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせられるこのような化合物によって処置可能な症状のさらなる例は、国際公開第２００９／１１４５１２号、国際公開第２００８／１０９９４３号、国際公開第２００７／０５３４５２号、国際公開第２０００／１４２２４６号および国際公開第２００７／０７０５１４号に見出すことができ、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
さらなる抗血管新生化合物としては、その活性に対して別の機序を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係な化合物、例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０２３６】
細胞分化過程を誘導する化合物としては、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
本明細書において使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換された２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
本明細書において使用される「ビスホスホネート」という用語には、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。エチドロン酸は、ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）ＴＭの商品名で市販されている。クロドロン酸は、ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭの商品名で市販されている。チルドロン酸は、スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭの商品名で市販されている。パミドロン酸は、アレディア（Ａｒｅｄｉａ）ＴＭの商品名で市販されている。アレンドロン酸は、フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ）ＴＭの商品名で市販されている。イバンドロン酸は、ボンドラナット（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭの商品名で市販されている。リセドロン酸は、アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ）ＴＭの商品名で市販されている。ゾレドロン酸は、ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）ＴＭの商品名で市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０２３９】
本明細書において使用される「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリンサルフェートの分解を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を表す。この用語には、ＰＩ−８８が含まれるが、これに限定されない。本明細書において使用される「生物学的応答修飾因子」という用語は、リンホカインまたはインターフェロンを表す。
【０２４０】
本明細書において使用される、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなど、「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）ＴＭ）などの「ファルネシル転移酵素阻害剤」を表す。本明細書において使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を表す。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０２４１】
本明細書において使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を表す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物としては、ベンガミドまたはその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４２】
本明細書において使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物を表す。プロテアソームの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
本明細書において使用される「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語には、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生体利用可能な類縁体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
本明細書において使用される「血液の悪性病変の処置において使用される化合物」という用語には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフランシル（ｆｕｒａｎｓｙｌ）シトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４５】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、ＦＬｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０２４６】
本明細書において使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、ユビキチン・プロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させまたは阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体：その他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２４７】
本明細書において使用される「抗増殖性抗体」という用語には、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）ＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体によって、完全な状態のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な状態の抗体から形成される多重特異性抗体および所望の生物活性を呈する限度で抗体断片を意味する。
【０２４８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療とともに、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療とともに組み合わせることができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシル転移酵素阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用なその他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
【０２４９】
他の抗白血病性化合物としては、例えば、ピリミジン類縁体であり、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるＡｒａ−Ｃが挙げられる。ヒポキサンチンのプリン類縁体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素として知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容され得るその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容され得るその塩、特に、乳酸塩を含むがこれらに限定されない米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物が挙げられる。本明細書において使用されるソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とし、処置しまたは阻害する化合物を表す。腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを表す。本明細書の上記および下記において参照される「電離放射線」という用語は、電磁波（Ｘ線およびγ線など）または粒子（αおよびβ粒子など）のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において与えられるが、これに限定されず、本分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”，Ｄｅｖｉｔａら、Ｅｄｓ．，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）参照。
【０２５０】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤も含まれる。本明細書において使用される「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０など、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを表す。「リボヌクレオチド還元酵素阻害剤」という用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）に対するａｒａ−Ｃとの組み合わせ）および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類縁体を表す。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特に、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０２５１】
とりわけ、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは薬学的に許容され得るその塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンサクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなど、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクジェン（Ｍａｃｕｇｏｎ）など；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）も含まれる。
【０２５２】
本明細書において使用される光線力学的治療は、癌を処置または予防するための光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を表す。光線力学的治療の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた処置が挙げられる。
【０２５３】
本明細書において使用される血管新生抑制ステロイドは、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール（ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどを表す。
【０２５４】
コルチコステロイドを含有する留置剤は、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を表す。
【０２５５】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；または種々雑多な化合物もしくはその他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的な情報集「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実際の版からまたはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得され得る。
【０２５７】
本発明の化合物は、公知の治療的過程、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせてもよい。ある実施形態において、提供される化合物は、特に放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために、放射線増感剤として使用される。
【０２５８】
本発明の化合物またはその薬学的組成物は、埋め込み可能な医療器具、例えば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆するための組成物中にも取り込まれ得る。血管ステントは、例えば、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステントまたはその他の埋め込み可能な装置を使用する患者は、凝固形成または血小板活性化のリスクを有する。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容され得る組成物で装置を予め被覆することによって予防または軽減され得る。本発明の化合物で被覆された埋め込み可能な装置は、本発明の別の実施形態である。
例示
【０２５９】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。別段の記載がなければ、本明細書中以下に記載されている実施例の化合物の１またはそれを超える互変異性形態は、インサイチューで調製され得、および／または単離され得る。本明細書中以下に記載されている実施例の化合物の全ての互変異性形態が開示されていると考えられるべきである。温度は、摂氏度で表されている。別段の記載がなければ、全ての蒸発は、減圧下で、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略号は、本分野において慣用されているものである。
【０２６０】
一般的な方法は本発明のある化合物の合成を記しているが、本明細書に記載されているように、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法を全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用できることが理解できるであろう。
【０２６１】
本明細書に記載されているある種の化合物は、従来の米国特許、例えば、米国特許第８，６１４，２３１号、同第９，１２０，７６４号、同第１０，１３１，６４７号および同第１０，１０６，５１８号に記載されている合成方法を用いても調製することができ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実験の部において使用される一般的な略号のリスト
４Ａ  ＭＳ：４Å分子ふるい
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｎｈｙｄ：無水物
ａｑ：水性
ＢＨ３−ＴＨＦ：ボランテトラヒドロフラン錯体
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
Ｃｂｚ−ＯＳＵ：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
キラル−ＨＰＬＣ：キラル高速液体クロマトグラフィー
ＣＭＢＰ：（シアノメチレン）トリブチルホスホラン
Ｃｏｎｃ．：濃
ＣｕＣＮ：シアン化銅
ｄ：日
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム（ｕｒａｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＣｌ：塩酸
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ：２−｛ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ｝−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル，ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル濃度
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＯ：酸化マグネシウム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル濃度
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
℃：セルシウス度
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３：トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
Ｒｅｌ：相対
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓａｔ：飽和
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＧＣ：シリカゲルクロマトグラフィー
ＳＴＡＢ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＢ：臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔＢｕＯＮａ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＢＡＣ：塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ｐＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
本化合物を提供する一般的な方法
【０２６２】
提供される化合物の代表的な非限定的例の調製が以下に記載されている。
【０２６３】
本発明の化合物は、類似の化合物に対する当業者に公知の合成および／もしくは半合成法によって、ならびに本明細書の実施例に詳しく記載されている方法によって、一般的に調製または単離され得る。
【０２６４】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）または転換条件が図示されている場合には、当業者は、他の保護基、脱離基および転換条件も適切であり、想定されることを理解するであろう。このような基および転換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００１，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９，およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳しく記載されている、これらの各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６５】
本明細書において使用される「脱離基」（ＬＧ）という語句には、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６６】
本明細書において使用される「酸素保護基」という語句には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は本分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳しく記載されているものが含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルなどの、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル（ｂｅｎｙｌ）安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよびその他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジルならびに２−および４−ピコリルが挙げられる。
【０２６７】
アミノ保護基は本分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳しく記載されているものが含まれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【０２６８】
本発明の化合物の合成に使用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって製造することができる。（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  ４ｔｈ  Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２１）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されているとおりに、当業者に公知の有機合成法によって製造することができる。
【０２６９】
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの本発明の化合物中に存在する様々な官能基は、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分的酸化、部分的還元、ハロゲン化、脱水、部分的水和および水和を含むがこれらに限定されない、本分野において周知の技術によって相互に変換することができることを理解するであろう。（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１参照）。このような相互変換は、先述されている技術の１またはそれより多くを必要とし得、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下に記載されている。
【実施例】
【０２７０】
合成スキーム１：
【化３６】
2021514007.tif 000052
［実施例１］Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
【化３７】
2021514007.tif 000053
工程１：３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）プロパン酸の合成：
４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（化合物１；２０ｇ、１１２．３５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中のクロロプロパン酸（２４．４９ｇ、２２４．７ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって、１００℃で滴下して添加した。１００℃で４時間、反応を撹拌した。完了したら直ちに、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ２〜３に酸性化した。沈殿した得られた固体をろ過によって集めて、４ｇの粗製化合物２を得、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
工程２：６−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン（化合物３）の合成：
【０２７１】
０℃でＴＦＡ（４．５６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）中の化合物２（４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、トリフル酸（２．１４ｍＬ）を１０分にわたって滴下して添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）による粗生成物の精製によって、化合物３（２．８ｇ）が得られた。
工程３：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０２７２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−ブロモベンゼン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、−７８℃で１０分にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃で３０分間、反応を撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に化合物３（４．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃で１０分にわたって、滴下して反応に添加した。ＴＬＣによってモニターして出発材料が消費されるまで、反応温度を−５０℃まで徐々に上昇させ、撹拌した。４時間後に、反応温度を−３０℃にした。完了したら直ちに、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物を得、一切の精製または分析なしに次の工程で直接使用した。この粗生成物に、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、９５℃で６時間にわたって反応を還流し、次いで、ＮａＯＨ（１％、２０ｍＬ）で内容物を洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による粗生成物の精製によって、化合物４（０．５２５ｇ）が得られた。
工程５：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの合成：
【０２７３】
丸底フラスコ中のＰＯＣｌ３（７７０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（３６８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、内容物を４０℃に４５分間加熱した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４（５２０ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ反応フラスコに滴下して添加し、内容物を６０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ約８）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による粗生成物の精製によって、化合物５（０．４５５ｇ）が得られた。
工程６：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の合成：
【０２７４】
ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物５（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、室温で、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（３５９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（９３２ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（２ｍＬ）を添加した。次いで、２０分間、反応を撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、内容物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、反応ｐＨを２〜３に調整した。得られた固体生成物が沈殿し、ろ過によって単離され、乾燥させて化合物６（０．４６３ｇ）を得た。
工程７：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド（Ｉ−１０）の合成：
【０２７５】
室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、化合物６（４６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジアミン（１３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３８ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に３分間、放射線（μ波）を照射した。完了したら直ちに、内容物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって、Ｉ−１０（３１ｍｇ）が得られた。
［実施例２］１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン
【化３８】
2021514007.tif 000054
工程１：３−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０２７６】
メタノール（２ｍＬ）中の化合物５（３ｇ、１当量）の混合物に、室温で、トルエン（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５当量）を滴下して添加した。室温で２時間、反応を撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、２．７ｇの所望の生成物を得た。一切の精製または分析なしに、この材料を次の工程で直接使用した。粗製化合物（２．７ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、塩化チオニル（１．７８ｇ、１．４当量）を０℃で滴下して添加し、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、２．４ｇの粗製化合物７を得た。一切の精製または分析なしに、この材料を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（Ｉ−１１）の合成：
【０２７７】
ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）中の、化合物７（０．２ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、３当量）およびピロリジン（０．０５ｇ、１．２当量）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２２ｍｇのＩ−１１が得られた。
［実施例３］４−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）モルホリン
【化３９】
2021514007.tif 000055
４−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）モルホリン（Ｉ−１６）の合成：
【０２７８】
ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）中の、化合物７（０．４ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３当量）およびモルホリン（０．１３ｇ、１．２当量）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２０ｍｇのＩ−１６が得られた。
［実施例４］Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）エタナミン
【化４０】
2021514007.tif 000056
Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）エタナミン（１７）の合成：
【０２７９】
ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）中の、化合物７（０．４ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３当量）およびエチルアミン・ＨＣｌ（０．１２ｇ、１．２当量）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２２ｍｇの１７が得られた。
合成スキーム２：
【化４１】
2021514007.tif 000057
［実施例５］１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン
【化４２】
2021514007.tif 000058
工程１：３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロパン酸の合成：
【０２８０】
０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物８（５．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、１０分にわたって、３−ブロモ−プロピオン酸（７．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、温度を室温にゆっくり上昇させた。完了したら直ちに、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で反応混合物を抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって２．９ｇの粗製化合物９を得、一切の精製または分析なしに次の工程で直接使用した。
工程２：６−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オンの合成：
【０２８１】
０℃でＴＦＡ（２．３８ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）中の化合物９（２．９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、トリフル酸（１．６４ｍＬ）を１０分にわたって滴下して添加した。この温度で２４時間、反応を撹拌した。完了したら直ちに、内容物を冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）による粗生成物の精製によって、化合物１０（１５ｇ）が得られた。
工程３：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０２８２】
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−ブロモベンゼン（１．２ｇ、６．９４ｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、１０分にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、６．９４ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応温度を−５０℃までゆっくり上昇させ、次いで、１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に化合物１０（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃で１０分にわたって、反応に滴下して添加し、反応混合物を室温まで加温し、次いで、２時間撹拌した。完了したら直ちに、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって２ｇの粗生成物を得、一切の精製または分析なしに次の工程で直接使用した。この粗生成物に、Ｈ２ＳＯ４水溶液（１５ｍＬ、２０％）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、１０５℃で２時間、混合物を還流した。次いで、内容物をＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１％）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９８：２）による粗生成物の精製によって、化合物１１（１．８ｇ）が得られた。
工程４：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの合成：
【０２８３】
ＤＭＦ（１．１８ｍＬ、１５．３ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．１４ｍＬ、１２．２ｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１１（１．８ｇ、６．１２ｍｏｌ）を、０℃で、十分に撹拌された反応混合物に添加した。反応混合物を４５℃で７時間還流した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、２ｇの未精製の１２を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９８：２）によって精製して、化合物１２（０．６ｇ）を得た。
工程５：（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタノールの合成：
【０２８４】
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物１２（０．３ｇ、０．９ｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、室温で１時間、反応を撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発の後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；８５：１５）による精製によって、化合物１３（０．３ｇ）を得た。
工程６：３−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０２８５】
トルエン（６ｍＬ）および塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．２ｍｏｌ）中に化合物１３（０．３ｇ）を溶解し、０℃で滴下して添加した。次いで、室温で１時間、反応混合物を撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら直ちに、混合物を氷冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって未精製の１４（０．３ｇ）を得、一切の精製または分析なしに次の工程で直接使用した。
工程７：１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン（Ｉ−１７）の合成：
【０２８６】
化合物１４（０．３ｇ、０．８７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６２ｍｏｌ）およびピロリジン（９３ｍｇ、１．３１ｍｏｌ）の混合物を、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）中において室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；８５：１５）による粗生成物の精製によって、Ｉ−１７（２８ｍｇ）が得られた。
［実施例６］（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化４３】
2021514007.tif 000059
工程１：４−フェニル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の合成：
【０２８７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（１．０８ｇ、９．６２ｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．８８ｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．３４ｇ、２．８８ｍｏｌ）中の化合物１２（０．３ｇ、０．９６ｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、室温で、水（０．９ｍＬ）を滴下して添加し、続いて、１．５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、混合物のｐＨを２〜３に調整した。得られた固体生成物が沈殿し、ろ過によって単離され、乾燥させて化合物１５（０．２ｇ）を得た。
工程２：（４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−２６）の合成：
【０２８８】
化合物１５（０．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７ｇ、０．８８ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペルジン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｉｐｅｒｚｉｎｅ）（８９ｍｇ、０．８８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中において室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、混合物を氷上に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９６：４）による粗生成物の精製によって、Ｉ−２６（２２ｍｇ）が得られた。
合成スキーム３：
【化４４】
2021514007.tif 000060
［実施例７］３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリル
【化４５】
2021514007.tif 000061
工程１：４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オールの合成：
【０２８９】
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン２７（１０ｇ、１当量）の溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（１１．４ｇ、１．３当量）を滴下して添加し、続いて、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）による粗生成物の精製によって、４．７ｇのＭ−１が得られた。
工程２：３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリル（Ｉ−３２）の合成：
【０２９０】
アクリロニトリル（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｍ−１（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、トルエン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって１５０ｍｇの未精製Ｉ−３２を得、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
［実施例８］３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸
【化４６】
2021514007.tif 000062
３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸（Ｉ−３３）の合成：
【０２９１】
濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）中の化合物Ｉ−３２（１５０ｍｇ）の化合物の混合物を１００℃で１時間環流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた固体沈殿物をろ過によって集めた。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｉ−３３（１００ｍｇ）が得られた。
合成スキーム４：
【化４７】
2021514007.tif 000063
［実施例９］６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化４８】
2021514007.tif 000064
工程１：３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンニトリルの合成：
【０２９２】
アクリロニトリル（１２０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（化合物１７；１２ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４４．４ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、トルエン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって７．２ｇの粗製化合物１８を得、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
工程２：６−フルオロクロマン−４−オンの合成：
【０２９３】
０℃でＴＦＡ（１９．８９ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）中の化合物１８（７．２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、トリフル酸（５．７８ｍＬ）を１０分にわたって滴下して添加した。２４時間、反応を撹拌した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５）による粗生成物の精製によって、化合物１９（４．６ｇ）が得られた。
工程３：４−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０２９４】
−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−フルオロ−ブロモベンゼン（７．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、１０分にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（２６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間、反応を撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に化合物１９（４．６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃で１０分にわたって、反応に滴下して添加し、次いで、反応温度を−５０℃に徐々に上昇させた。反応をＴＬＣによってモニターし、出発材料が消費された後（４時間）、反応温度を−３０℃に上昇させ、完了後直ちに、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって粗生成物を得、一切の精製または分析なしに次の工程で直接使用した。この粗生成物に、Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ、２０％）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加し、９５℃で６時間、反応を還流した。次いで、混合物をＮａＯＨ（２０ｍＬ、１％）水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による粗生成物の精製によって、化合物２０（３．９ｇ）が得られた。
工程４：６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの合成：
【０２９５】
丸底フラスコ中のＰＯＣｌ３（４．９０ｇ、３１．９２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．９２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、混合物を４５分間、４０℃に加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２０（３．９ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ反応フラスコに滴下して添加し、混合物を６０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約８）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）による粗生成物の精製によって、化合物２１（１．５ｇ）が得られた。
工程５：６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の合成：
【０２９６】
室温で、ｔ−ＢｕＯＨ（５２ｍＬ）中の化合物２１（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（２．６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（６．７２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、水（２．６ｍＬ）を添加し、続いて、２０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、ｐＨを２〜３に調整した。得られた固体生成物沈殿をろ過によって単離し、乾燥させて化合物２２（１．４６３ｇ）を得た。
工程６：（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−５８）の合成：
【０２９７】
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、化合物２２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に３分間、放射線（μ波）を照射した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２５ｍｇのＩ−５８が得られた。
［実施例１０］１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン
【化４９】
2021514007.tif 000065
１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン（Ｉ−６２）の合成：
【０２９８】
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、化合物２２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に３分間、放射線（μ波）を照射した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２８ｍｇのＩ−６２が得られた。
［実施例１１］Ｎ１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化５０】
2021514007.tif 000066
Ｎ１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｉ−６０）の合成：
【０２９９】
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、化合物２２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ジアミン（１４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、ＨＯＢｔ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に３分間、放射線（μ波）を照射した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２２ｍｇのＩ−６０が得られた。
［実施例１２］１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン
【化５１】
2021514007.tif 000067
工程１：３−（クロロメチル）−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメンの合成：
【０３００】
トルエン（２０ｍＬ）中の、化合物２２（１．５ｇ、１当量）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、１当量）の十分に撹拌された混合物に、室温で、メタノール（１０ｍＬ）を滴下して添加した。室温で２時間、反応を撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって０．６ｇの所望の生成物を得た。一切の精製または分析なしに、この材料を次の工程で直接使用した。トルエン（６ｍＬ）および塩化チオニル（０．３４４ｇ、１．４当量）中に粗製化合物（０．６ｇ）を溶解し、０℃で滴下して添加した。次いで、室温で２時間、反応を加温し、撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発によって、１．５ｇの粗製化合物２３を得た。一切の精製または分析なしに、この材料を次の工程で直接使用した。
工程２：１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（Ｉ−５９）の合成：
【０３０１】
ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）中の、化合物２３（０．３ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３当量）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１３４ｇ、１．３当量）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＴＬＣ精製による粗生成物の精製によって、２５ｍｇのＩ−５９が得られた。
［実施例１３］１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン
【化５２】
2021514007.tif 000068
１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン（Ｉ−６３）の合成：
【０３０２】
ジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）中の、化合物２３（０．３ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３当量）、ピロリジン（０．０９ｇ、１．２当量）の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、２８ｍｇのＩ−６３が得られた。
［実施例１４］Ｎ１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化５３】
2021514007.tif 000069
Ｎ１−（（６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｉ−６１）の合成：
【０３０３】
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、化合物２３（０．２５ｇ、１当量）およびエチルアミン・ＨＣｌ（０．０８ｇ、１．２当量）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．５当量）を添加し、室温で０．５時間、混合物を撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＴＬＣ精製による粗生成物の精製によって、１５ｍｇのＩ−６１が得られた。
合成スキーム５：
【化５４】
2021514007.tif 000070
［実施例１５］４−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−２−メチルブタン−２−オール
【化５５】
2021514007.tif 000071
工程１：４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オールの合成
【０３０４】
−２０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の３−ブロモプロパン酸エチル（化合物２４；２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、臭化メチルマグネシウム（１１．０４ｍＬ、３３．１４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。完了したら直ちに、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での蒸発によって２．１ｇの粗製化合物２５を得、さらなる精製なしに次の工程で直接使用した。
工程２：４−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−２−メチルブタン−２−オール（Ｉ−３５）の合成：
【０３０５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物Ｍ１（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、化合物２５（０．２４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４．４ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、Ｉ−３５（２０ｍｇ）が得られた。
合成スキーム６：
【化５６】
2021514007.tif 000072
［実施例１６］（４−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化５７】
2021514007.tif 000073
Ｉ−４２
工程１：４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの合成：
【０３０６】
０℃で、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（化合物２６；５ｇ、１当量）の十分に撹拌された溶液に、ＢＢｒ３（２．１７ｇ、１．３当量）を滴下して添加した。次いで、反応を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了したら直ちに、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）による粗生成物の精製によって、１．６ｇの化合物２７が得られた。
工程２：４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の合成：
【０３０７】
室温で、ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物２７（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（１．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（６．２５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した後、水（１．６ｍＬ）を添加した。室温で２０分間、反応を撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら直ちに、反応混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、ｐＨを２〜３に調整した。得られた固体生成物沈殿をろ過によって単離し、乾燥させて化合物２８（６７０ｍｇ）を得た。
工程３：（４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの合成：
【０３０８】
室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、化合物２８（６７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ピロリデン（２４０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６７３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液混合物に、ＨＯＢｔ（３５８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物に３分間、放射線（μ波）を照射した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物の精製によって、化合物２９（２００ｍｇ）が得られた。
工程４：（４−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｉ−４２）の合成：
【０３０９】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物２９（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、化合物２５（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、Ｉ−４２（２５ｍｇ）が得られた。
合成スキーム７：
【化５８】
2021514007.tif 000074
［実施例１７］３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸
【化５９】
2021514007.tif 000075
工程１：３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリルの合成：
【０３１０】
アクリロニトリル（５ｍＬ）中の（４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物２９；０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５０：５０）による粗生成物の精製によって、化合物３０（０．１ｇ）が得られた。
工程２：３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸（Ｉ−４０）の合成：
【０３１１】
濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中の化合物２９（０．１ｇ）の混合物を１００℃で１時間環流した。完了したら直ちに、混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた固体沈殿物をろ過によって集めた。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、Ｉ−４０（２５ｍｇ）が得られた。
合成スキーム８：
【化６０】
2021514007.tif 000076
［実施例１８］１−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）ピペリジン
【化６１】
2021514007.tif 000077
工程１：１−（（６−（２−ブロモエトキシ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジンの合成：
【０３１２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、化合物Ｍ１（２．４５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（０．９３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物にＮａ２ＣＯ３（４．７８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６５℃で２４時間還流した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４０：６０）による粗生成物の精製によって、化合物３１（０．５ｇ）が得られた。
工程２：１−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）ピペリジン（Ｉ−３９）の合成：
【０３１３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、化合物３１（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１６ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃で２４時間環流した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＴＬＣによる粗生成物の精製によって、化合物Ｉ−３９（１８ｍｇ）が得られた。
合成スキーム９：
【化６２】
2021514007.tif 000078
［実施例１９］５−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール
【化６３】
2021514007.tif 000079
５−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｉ−３４）の合成：
【０３１４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｉ−３２（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された混合物に、触媒量のＣｕＩを添加した。１２０℃で５時間、反応を加熱した。完了したら直ちに、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製によって、化合物Ｉ−３４（１５ｍｇ）が得られた。
合成スキーム１０：
【化６４】
2021514007.tif 000080
［実施例２０］３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミド
【化６５】
2021514007.tif 000081
３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミド（Ｉ−３６）の合成：
【０３１５】
エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、Ｉ−３２（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ  １．５８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８４ｍｇ  ０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。エタノールを完全に除去するために、減圧下で反応混合物を蒸発させた。ろ過によって生成物を集め、風乾してＩ−３６（１００ｍｇ）を得た。
［実施例２１］３−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン
【化６６】
2021514007.tif 000082
３−（２−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（Ｉ−３７）の合成：
【０３１６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｉ−３６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を４時間環流した。溶媒を除去し、分取ＴＬＣによって残留物を精製して化合物Ｉ−３７（２０ｍｇ）を得た。
［実施例２２］ミクロソーム安定性アッセイ
【０３１７】
本分野において周知の方法にしたがって、マウス、ラットおよびヒト細胞株を使用して、ミクロソーム安定性アッセイを行った。本発明の選択された化合物に対して、ミクロソーム安定性結果が表２に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」の表示を有する化合物は３０分より大きい（＞３０）半減期を与え、「Ｂ」の表示を有する化合物は１０〜３０分の半減期を与え、「Ｃ」の表示を有する化合物は１０分未満（＜１０）の半減期を与える。「Ｎ／Ａ」は、アッセイされなかったことを示す。
【表２−１】
2021514007.tif 000083
【表２−２】
2021514007.tif 000084
【表２−３】
2021514007.tif 000085
［実施例２３］競合的結合
【０３１８】
確立された方法を使用し、干渉光検出法（ＩＯＤＭ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ）に基づくバイオセンサーの光学的読み出しによって、ＴＣＲサブユニットＣＤ３εのプロリンリッチ配列とのＮｃｋ  ＳＨ３ドメインの相互作用の阻害を測定した（国際公開第２０１０／０２６２６９号；国際公開第２０１４／０２０１５９号；Ｌａｇｕｎａ，Ｍ．ら、Ｓｅｎｓｏｒｓ，２０１５，１５（８）：１９８１９−２９；およびＨｏｌｇａｄｏ，Ｍ．ら、Ｓｅｎｓｏｒｓ，２０１４，１４（２）：３６７５−８９）。
【０３１９】
簡潔に記載すると、Ｆａｂｒｙ−Ｐｅｒｏｔ干渉計に基づくＢｉｏｐｈｏｔｏｎｉｃ  Ｃｅｌｌ（ＢＩＣＥＬＬ）を光量子変換器として使用した。公知の方法（例えば、Ｌａｇｕｎａ，Ｍ．Ｆ．ら、Ｓｅｎｓｏｒｓ，２０１４，１４（４）：６６９５−６７００）にしたがって、シクロペンタノン中で、ＳＵ８を用いてＢＩＣＥＬＬを組み立てた。次いで、９５％硫酸で１０秒間、硬化された薄膜を処理した。次いで、３７℃で２０分にわたって、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）中の検知表面上にストレプトアビジンを固定化した後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の５％スキンミルク（ｓｋｉｎ  ｍｉｌｋ）で表面をブロッキングした。検知表面を生物官能化するために、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中のビオチン化されたＣＤ３εペプチド（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：００１）をストレプトアビジンで被覆された薄膜とともにインキュベートした（３７℃で２０分）。
【０３２０】
阻害剤の親和性反応を判定するために、競合的結合アッセイを行った。Ｎｃｋ  ＳＨ３ドメインと阻害剤間の１：１の比を用いて、スクリーニングを行った。フーリエ変換可視−赤外（ＦＴ−ＶＩＳ−ＩＲ）分光計によって、バイオセンサーの光学的読み出しを行った。本発明の選択された化合物に対して、競合的結合の結果が表３に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」の表示を有する化合物は、３０パーセント未満または３０パーセントに等しい（≦３０％）増加した相対的光強度（ΔＩＲＯＰ（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｐｏｗｅｒ））を与え、「Ｂ」の表示を有する化合物は、３０パーセント〜５０パーセント（＞３０％〜≦５０％）のΔＩＲＯＰを与え、「Ｃ」の表示を有する化合物は、５０パーセント〜７０パーセント（＞５０％〜≦７０％）のΔＩＲＯＰを与え、「Ｄ」の表示を有する化合物は、７０％より大きい（＞７０％）ΔＩＲＯＰを与える。
【表３】
2021514007.tif 000086
合成スキーム１１：
【化６７】
2021514007.tif 000087
［実施例２４］３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸
【化６８】
2021514007.tif 000088
工程１：３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンニトリルの合成：
【０３２１】
４−メトキシフェノール（１２５ｇ、１．０ｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１９８ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を反応器中に取り、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（４１７ｇ、３．０ｍｏｌ）を添加した後、ｔ−ブタノール（９０ｍＬ）を添加した。塊を８０〜８５℃に２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、無機物を除去するためにろ過した。氷水（３００ｍＬ）で透明なろ液をクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で水層を抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンニトリル（１６０ｇ、９０％）を得た。
工程２：６−メトキシクロマン−４−オンの合成：
【０３２２】
３−（４−メトキシフェノキシ）プロパンニトリル（１６０ｇ、０．９０ｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７７ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を反応容器に添加し、０℃に冷却した。２０〜３０分の期間にわたり、滴下漏斗を通じて、トリフルオロメタンスルホン酸（１２０ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後に、２５〜３０℃で２２〜２４時間、反応を撹拌した。次いで、水（４８０ｍＬ）で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、６−メトキシ−４−クロマノンの茶色のゴム状の塊を得た。６−メトキシ−４−クロマノンのゴム状の塊にジイソプロピルエーテル（８００ｍＬ）を添加し、５〜１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで、淡黄色の固体を分離するために、バッカー（ｂｕｃｋｅｒ）漏斗を用いて反応混合物をろ過した。真空下、２５〜３０℃で化合物を乾燥させて、６−メトキシクロマン−４−オン（１２０ｇ、７５％）を生成した。
工程３：４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメンの合成：
【０３２３】
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１５３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．１２５Ｌ）を反応容器に入れ、−７８℃〜−７０℃に冷却した。１５〜２０分の期間にわたり、滴下漏斗を通じて、ヘキサン中のＢｕ−Ｌｉ（１．６Ｍ；１．０Ｌ）を、−７８℃〜−７０℃で滴下しながら反応に添加した。１５〜２０分の期間にわたり、滴下漏斗を通じて、ＴＨＦ（１．１２５Ｌ）中に溶解された６−メトキシクロマン−４−オン（２２５ｇ、１．２６ｍｏｌ）を−７８℃〜−７０℃で反応に滴下して添加し、同じ温度で反応を２時間撹拌した。反応の完了後、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を、−７８℃〜−７０℃で反応に添加し、反応混合物を徐々に室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（１．１２５Ｌ）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸留して除去して、４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシクロマン−４−オールのゴム状の塊を得た。未精製アルコールを１，４−ジオキサン中に溶解し、２０％Ｈ２ＳＯ４溶液（１．１２５Ｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、１時間維持した。反応の完了後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１．１２５Ｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を完全に蒸留して除去して、未精製の４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメンの茶色のゴム状の塊を得た。４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメンの未精製の塊にメタノール（５００ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過して、純粋な４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１６０ｇ、４９％）を得た。
工程４：４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの合成：
【０３２４】
反応器にＤＭＦ（７５ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、ＰＯＣｌ３（７３ｍＬ）をゆっくり添加し、３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１００ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、０〜１０℃で、滴下して添加した。反応を室温まで加温し、次いで、７時間４５℃に加熱した。完了したら直ちに、反応を２０〜２５℃に冷却し、次いで、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、次いで、有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸留して完全に除去し、粗生成物として黄色の固体を得た。ジイソプロピルエーテル中に生成物を再結晶して、純粋な４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（７７ｇ、６９％）を得た。
工程５：（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタノールの合成：
【０３２５】
２５〜３０℃で、トルエン（４００ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（１００ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。反応を５〜１０℃に冷却し、５〜１０℃で、少しずつ、１０分の期間にわたって、反応塊中に水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加の完了後、反応を室温に加温し、１時間の期間にわたって撹拌した。この時間の後、混合物に２００ｍＬの水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタノール（９０ｇ、９０％）を得た。
工程６：３−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメンの合成：
【０３２６】
５〜１０℃で、トルエン（２００ｍＬ）中の（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタノール（９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（３３ｍＬ）を添加し、次いで、５〜１０℃で１時間撹拌した。反応を水（２５００ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、薄茶色のゴム状の塊として、３−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン（８３ｇ、８８％）を得た。
工程７：１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジンの合成：
【０３２７】
ジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン（１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（３３ｍＬ）を添加し、この混合物を５〜１０℃に冷却した。無水炭酸カリウム（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を５〜１０℃で添加し、次いで、反応を５５〜６０℃に１時間加熱した。この時間の後、反応塊を２５〜３０℃に冷却し、ろ過した。透明なろ液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジンの薄茶色のゴム状の塊（１００ｇ、８９％）を得た。
工程８：１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン塩酸塩の合成：
【０３２８】
５〜１０℃で、滴下する様式で、１時間の期間にわたって、ジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）中の１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン（１００ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエーテル（２５０ｍＬ）中のＨＣｌを添加した後、５〜１０℃で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下、４０〜４５℃で乾燥させて、１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン塩酸塩（１００ｇ、９１％）を得た。
工程９：４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オールの合成：
【０３２９】
０〜１０℃で、無水ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の１−（（４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル）ピロリジン塩酸塩（１００ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、無溶媒のＢＢｒ３（１００ｇ、３８ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を添加し、添加の完了後、混合物を室温で１６時間撹拌した。容器を傾けてＤＣＭ層を移して、ゴム状の生成物塊を分離した。生成物をメタノールでクエンチし、水で希釈して、生成物を沈殿させた。沈殿した固体をろ過し、吸引乾燥させて、４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（７５ｇ、８６％）を得た。
工程１０：３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリルの合成：
【０３３０】
アクリロニトリル（２５０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−オール（２５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）および炭酸カリウム（２５．５ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０〜８５℃まで２４時間加熱した。この時間の後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄茶色のゴム状の塊を得、カラムクロマトグラフィーによってこれをさらに精製して、薄茶色の固体として３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリル（１１ｇ、４７％）を得た。
工程１１：３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパン酸塩酸塩の合成：
【０３３１】
３−（（４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ）プロパンニトリル（１００ｇ、２６ｍｏｌ）に濃ＨＣｌ（１．０Ｌ）を添加し、反応を９５〜１００℃に４時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、３時間撹拌した。沈殿した固体をろ過して、吸引乾燥して、ＨＰＬＣ純度９２〜９５％ａ／ａで、未精製のＩ−３３（６０ｇ）を得た。
［実施例２５］ジャーカット細胞中でのＣＤ３によって媒介されるＺＡＰ７０のリン酸化
【０３３２】
Ｔｏｔａｌ  ＺＡＰ−７０  ＨＴＲＦキットを用いて、細胞をベースとした均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによって、ジャーカット細胞中でのＺＡＰ７０のＣＤ３によって媒介されるリン酸化の阻害を測定した。ＨＴＲＦアッセイにおいて使用された材料は、以下の表４に要約されている。
【表４】
2021514007.tif 000089
【０３３３】
簡潔に記載すると、ジャーカット細胞（約１．３×１０６細胞／ｍＬ）を実験の当日に採集した。細胞をＰＢＳで洗浄し、Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ＦＢＳを加えた）中に再懸濁して、計数した。
【０３３４】
１０μＬの細胞を９０μＬの培地／ＰＢＳでまず希釈する（１：１０）ことによって、細胞の計数を行った。次いで、２０μＬのトリパンブルー溶液（１：１）に２０μＬの希釈された細胞懸濁液を添加し、エアロゾルの形成を避けるために注意深く混合した。次いで、カバーガラス下の領域が十分に満たされるまで、血球計算盤上に細胞培養混合物を搭載し、計数の前に少なくとも１０分間、懸濁液を血球計算盤中に静置した。生細胞（透明）と死細胞（青）を４隅１ｍｍ矩形中で計数し、いずれかの隅の矩形の一番上の線（ｔｏｐｅ  ｌｉｎｅ）または垂直の境界線に触れた細胞を含むが、いずれかの隅の矩形の一番下の線または右垂直の境界線に触れた細胞は含まない。
【０３３５】
生細胞の数／ｍＬを計算するために：
細胞／ｍＬ＝全ての４つの矩形中の細胞×１０×２×１０４／４
１０４＝１ｍＬへの体積変換係数；
１０＝細胞懸濁液の希釈係数；２＝トリパンブルーでの希釈係数
総細胞数＝細胞／ｍＬ×細胞懸濁液の総体積（ｍＬ）
％細胞生存率＝（計数された生細胞の数／計数された細胞の総数（生＋死））×１００
【０３３６】
３８４低容量白色平底プレート中、４μＬ／ウェルの総体積（４０Ｋ細胞／ウェル）で、アッセイ培地中にジャーカット細胞を播種した。次いで、３７℃／５％ＣＯ２で３０分間、細胞をインキュベートした。次いで、それぞれ、４μＬの総体積で、試験化合物（３×）および参照化合物（３×）で、２つ組にて、細胞を処理した。化合物希釈スキームが以下の表５に例示されている。
【表５】
2021514007.tif 000090
【０３３７】
次いで、３７℃／５％ＣＯ２に維持された恒温槽に、プレートを２分間移した。インキュベーションに続いて、２０μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３抗体（１ｍｇ／ｍＬ原液）で細胞を刺激し、総ウェル容量を４μＬ／ウェルにするために、アッセイ培地を使用した。次いで、３７℃／５％ＣＯ２に維持された恒温槽に、プレートを２．５分間移した。インキュベーションに続いて、キット中に提供された４μＬの溶解緩衝液（４×）を各ウェルに添加した。次いで、穏やかに振盪しながら、室温で１分間、プレートをインキュベートした。インキュベーションに続いて、４μＬの検出ミックスを各ウェルに添加し、プレート密封機でプレートを密封し、一晩室温で暗所に放置した。
【０３３８】
Ｅｕ３＋クリプテートに対してＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーを設定し、２つの異なる波長（６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）で蛍光発光を読み取った。
励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０ｎｍ
発光フィルター：６６５ｎｍ
第２発光フィルター：ユーロピウム６１５ｎｍ
測定高（ｍｍ）：６．５
励起光（％）：１００
遅延（μ秒）：５０
ウィンドウ時間（μ秒）：４００
フラッシュ間時間（μ秒）：２０００
フラッシュの数：１００
第二の検出器に対するフラッシュの数：１００
【０３３９】
データは、２つの波長からの（ｆｏｒｍ）シグナルによって表される：
【数１】
2021514007.tif 000091
【０３４０】
シグナルの比は、それぞれの各ウェルに対して計算される：
【数２】
2021514007.tif 000092
【０３４１】
データは、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてプロットした。非処置対処置群間の有意性は、グラフ中の全てのカラムを比較する片側ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定によって評価した。
【０３４２】
本発明の選択された化合物に対して、ＺＡＰ７０  ＩＣ５０の結果が表６に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」の表示を有する化合物は、１ナノモラー未満（＜１ｎｍ）のＩＣ５０を与える。「Ｂ」の表示を有する化合物は、１ナノモラー〜１０ナノモラー未満（１ｎｍ≦ｘ＜１０ｎｍ）のＩＣ５０を与える。「Ｃ」の表示を有する化合物は、１０〜５０ナノモラー未満（１０ｎｍ≦ｘ＜５０ｎｍ）のＩＣ５０を与える。「Ｄ」の表示を有する化合物は、５０ナノモラーを超えるまたはそれを超える（＞５０ｎｍ）のＩＣ５０を与える。「ＮＤ」は、決定されなかったことを示す。
【０３４３】
本発明の選択された化合物に対して、ＺＡＰ７０パーセント最大阻害の結果が表７に示されている。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」の表示を有する化合物は、５０パーセントを超える（＞５０％）パーセント最大阻害を与える。「Ｂ」の表示を有する化合物は、５０パーセント〜４０パーセント超（５０％＞ｘ＞４０％）のパーセント最大阻害を与える。「Ｃ」の表示を有する化合物は、４０パーセント〜３０パーセント超（４０％＞ｘ＞３０％）のパーセント最大阻害を与える。「Ｄ」の表示を有する化合物は、３０パーセントまたはそれ未満（≦３０％）のパーセント最大阻害を与える。
【表６−１】
2021514007.tif 000093
【表６−２】
2021514007.tif 000094
【表７−１】
2021514007.tif 000095
【表７−２】
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【国際調査報告】
2021514007.tif 000115
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