(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。式中、Ｘ１及びＸ５は、各々、ＣＲ１又はＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々、ＣＲ１、ＣＲ２、又はＮから選択され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも１つはＣＲ２であり、且つただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、本明細書に定義される通りある。式（Ｉ）で示される化合物は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）阻害剤として薬理学的に有効であり、たとえば、癌の治療に有用であると考えられる。2021526537.tif 000166【選択図】なし
2021526537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2021526537.tif 000155
式中、
Ｘ１及びＸ５は、各々、ＣＲ１又はＮから選択され、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々、ＣＲ１、ＣＲ２、又はＮから選択され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも１つはＣＲ２であり、且つただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能であり、
Ｒ１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、
−  Ｒ１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−ＮＲ２ａ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択され、
Ｙ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｙ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｙ２中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ２ａ中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ａ中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
−  Ｒ２ａ中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、又はＣ３〜Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＯ、Ｎ、又はＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳは、任意的に酸化されていてもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ１及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａであり、且つ（ｉｖ）Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ２及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）各Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａから独立して選択され、且つ（ｉｉｉ）各Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、第１のＲ２及び第２のＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルから選択され、
−  Ｒ３及びＲ４中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキルを形成してもよく、
−  Ｒ３及びＲ４により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ３は、各々独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｌ３及びＬ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、−ＮＲ７ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、
−  Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９中のＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
ただし、Ｌ２が窒素原子によりＬ１に結合されているとき、Ｌ１は結合ではなく、
ただし、Ｒ５がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであるとき、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の少なくとも１つは結合ではなく、
ただし、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルでもなく、
ただし、Ｘ３がＮであり且つＸ５及びＸ１の各々がＣＲ１であるとき、Ｒ１はシアノではなく、
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＮであり、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり、且つ−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５が２−ピリジルメチル又は３−ピリジルメチルであるとき、Ｒ２は−Ｏ−ベンジルではなく、
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり且つＸ３がＣＲ１であるとき、Ｒ１はクロロではなく、
ただし、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５−は、
【化２】
2021526537.tif 000156
でもその立体異性体でもなく、且つ
ただし、式Ｉの化合物は、以下の化合物（ｉ）〜（ｘｉ）又はそれらの立体異性体及び／又は塩のいずれでもない：
（ｉ）２−（５−エトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｉ）２−［６−（エチルチオ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｉｉ）２−［５−（エチルチオ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｖ）２−［５−メトキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖ）２−［５−エトキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉ）２−［５−プロポキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉｉ）２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉｉｉ）２−［５−（フェニルメトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｘ）２−［５−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｘ）２−メチル−５−［５−（フェニルメトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｘｉ）２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。
【請求項２】
Ｘ３がＣＲ２であり、任意的にＸ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々がＣＲ１又はＮから選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の１つのみがＮであることが可能であり、又は任意的にＸ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々がＣＲ１である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式（ＩＩ−ａ）：
【化３】
2021526537.tif 000157
の構造を有する、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｌ１が、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ１は結合である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｌ３が、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ３は結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（ＩＶ−ａ）：
【化４】
2021526537.tif 000158
の構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
（ｉ）Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−から選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３ＯＨ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−から選択されるか、又は
（ｉｉｉ）Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択されるか、又は
（ｉｖ）Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化５】
2021526537.tif 000159
の構造を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２が、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択され、任意的にＹ１が結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ−ｃ）又は（ＶＩＩＩ−ｄ）：
【化６】
2021526537.tif 000160
の構造を有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
（ｉ）Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、若しくは非置換フェニルから選択され、とくにＲ２ａが非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるか、又は
（ｉｉ）Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにメチル若しくはエチルである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式（ＸＩＩ−ｃ）又は（ＸＩＩ−ｄ）：
【化７】
2021526537.tif 000161
の構造を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
（ｉ）Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、各々独立して−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、とくにＲ２ｂは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり且つＲ２ｃは−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである）により任意的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＮ若しくはＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成された前記ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ若しくは−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳがいずれも、任意的に酸化されていてもよく、とくにＲ２ｂ及びＲ２ｃが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化８】
2021526537.tif 000162
を形成する、
請求項１〜９及び１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（たとえばメトキシ）、又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、任意的にＲ３及びＲ４が各々水素原子である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、非置換３〜７員シクロアルキルを形成する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
（ｉ）Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、
−  Ｒ１中の各アルキル及びアルケニルが、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよいか、又は
（ｉｉ）Ｒ１が水素原子である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
（ｉ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、或いは
（ｉｉ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
以下の化合物
【化９】
2021526537.tif 000163
【化１０】
2021526537.tif 000164
【化１１】
2021526537.tif 000165
又は上述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が増殖疾患とくに癌の治療に使用するためのものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するためのものであり、任意的に前記癌が、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、肝線維化、肺線維化、腎線維化、心線維化、骨髄線維化、強皮症などの線維性疾患の治療に使用するためのものである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）及びリシルオキシダーゼ様（ＬＯＸＬ）ファミリーメンバー（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４）の阻害剤として有用な化合物と、こうした化合物を含む医薬組成物と、ＬＯＸ及び／又はＬＯＸＬにより媒介される病態たとえば癌の治療に使用するための化合物と、ＥＧＦＲに関連する癌の治療に使用するためのＬＯＸ阻害剤と、に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＯＸ（タンパク質−６−リシン−オキシダーゼ、ＥＣ１．４．３．１３）は、コラーゲンやトロポエラスチンなどのタンパク質中のリシン及びヒドロキシリシンの第１級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒することにより、自発縮合して鎖間及び鎖内クロスリンクを形成するアルデヒドであるペプチジル−［α］−アミノアジピン酸−［δ］−セミアルデヒドを生成する細胞外酵素である（Ｌｕｃｅｒｏ  ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  ２００６）。ＬＯＸは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）中のタンパク質の成熟をレギュレートすることによりＥＣＭの引張り強度及び機能に寄与するので、結合組織のリモデリングに重要な役割を果たす。ＬＯＸによる酸化の基質として、他のタンパク質、たとえば、塩基性線維芽細胞成長因子、ＰＤＧＦＲ−β、及び他のカチオン性タンパク質が報告されている（Ｋａｇａｎ  ａｎｄ  Ｌｉ  ２００３、Ｌｉ，Ｎｕｇｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．２００３、Ｌｕｃｅｒｏ  ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  ２００６、Ｌｕｃｅｒｏ，Ｒａｖｉｄ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。
【０００３】
ＬＯＸは、プロコラーゲンＣ−プロテイナーゼ（骨形態形成タンパク質１−ＢＭＰ−１）及び哺乳動物ｔｏｌｌｏｉｄ様タンパク質（ｍＴＬＬ−１）によるタンパク質分解プロセシングを受けて（Ｕｚｅｌ，Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２００１）１８ｋＤａプロペプチド及び３２ｋＤａ活性ＬＯＸ酵素を生成する（Ｌｕｃｅｒｏ  ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  ２００６）前駆体タンパク質として分泌される。触媒ドメインは、銅及びリシン−チロシルキノン（ＬＴＱ）補因子を含有する。ＬＴＱは、触媒部位のチロシン（Ｔｙｒ３４９）が翻訳後酸化を受けてから同様に触媒部位内のリシン（Ｌｙｓ３１４）に縮合して触媒機序の本質部分である安定な共有結合修飾を形成することにより形成される（Ｌｕｃｅｒｏ  ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  ２００６）（Ｋａｇａｎ  ａｎｄ  Ｌｉ  ２００３）。
【０００４】
ＬＯＸは、すべて保存触媒領域を含有する５つのパラログＬＯＸ、ＬＯＸ様１［ＬＯＸＬ１］、ＬＯＸ様２［ＬＯＸＬ２］、ＬＯＸ様３［ＬＯＸＬ３］、及びＬＯＸ様４［ＬＯＸＬ４］からなるタンパク質ファミリーの一部である。ＬＯＸ酵素は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内のコラーゲン及びエラスチンのクロスリンキングを開始及びレギュレートすることによりＥＣＭの安定性維持にきわめて重要な役割を果たす。これらの酵素の活性は、体内の多くの器官系の結合組織の正常な引張り及び弾性特性を維持する鍵となる。ＬＯＸ発現は加齢の間に減少することから、その活性は発生にとりわけ重要であることが示唆される。
【０００５】
組織リモデリングにおける役割に加えて、ＬＯＸはまた、原発癌及び転移にもきわめて重要な役割を果たす。ＬＯＸは、結腸直腸癌及び肺癌（Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）並びに膠芽細胞腫（Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）の原発腫瘍成長に基本的役割を果たすという研究が示されている。
【０００６】
ＬＯＸの発現は、エストロゲンレセプター陰性疾患の乳癌患者の７０％超、頭頸部癌患者の８０％、原発結腸直腸癌（ＣＲＣ）の３３％、及びＣＲＣ患者の転移組織の４８％（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、並びにアルコール依存症の病歴を有する硬変肝細胞癌（ＨＣＣ）患者（Ｈｕａｎｇ，Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）で上昇する。本明細書でより詳細に考察されるように、ＬＯＸはまた、肺癌、前立腺癌、及び膵癌をはじめとする多くの他の癌でも過剰発現される。
【０００７】
ＬＯＸ発現の上昇はまた、転移及び患者生存減少にも関連する（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｗｉｌｇｕｓ，Ｂｏｒｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【０００８】
ＬＯＸファミリーの他のメンバーは、癌などの増殖疾患に関係するとされている。ＬＯＸＬ２は、細胞外コラーゲン及びエラスチンのクロスリンキングに関与するＬＯＸファミリーの他のメンバーである（Ｖａｄａｓｚ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５）（Ｋｉｍ，Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。保存Ｃ末端領域に加えて、ＬＯＸＬ２タンパク質は、細胞表面レセプター及び接着分子さらにはサイトカインレセプター様ドメインに一般に見いだされるスカベンジャーレセプターシステインリッチ領域を有する。
【０００９】
ＬＯＸＬ２発現は、Ｂａｒｋｅｒらによりレビューされるように乳癌、胃癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、及び喉頭癌（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）、並びに腎細胞癌（Ｈａｓｅ，Ｊｉｎｇｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｈｉｙｏｍａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）でアップレギュレートされることが見いだされている。
【００１０】
結腸直腸癌モデルでＬＯＸ発現を操作してもＬＯＸＬ２レベルは影響を受けなかったので、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は互いに補償し合わないことが研究により示唆された（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。そのため、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は類似した細胞外プロセスに関与するが、それらは識別可能な役割を有すると思われる。
【００１１】
ＬＯＸＬ１は、転移非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で過剰発現されることが見いだされたが、その転移表現型は、ＬＯＸＬ１  ｓｉＲＮＡで阻害することにより低減可能である（Ｌｅｅ，Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【００１２】
ＬＯＸＬ３  ｍＲＮＡは、Ｈｓ５７８Ｔ高浸潤乳癌細胞では発現されたが、低浸潤及び非転移乳癌細胞ＭＣＦ７及びＴ４７Ｄでは発現されなかった（Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。ＭＤＣＫ上皮細胞におけるＬＯＸＬ３の過剰発現は、転移進行の主要な工程である上皮間葉転換（ＥＭＴ）プロセスを誘発する（Ｐｅｉｎａｄｏ，Ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｉｇｌｅｓｉａｓ−ｄｅ  ｌａ  Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。
【００１３】
頭頸部扁平上皮細胞癌におけるＬＯＸＬ４のｍＲＮＡレベルに関する研究では、ＬＯＸＬ４遺伝子の高発現はすべての癌の７１％で検出されたが、健常粘膜サンプルでは９％にすぎなかったことから、ＬＯＸＬ４は、原発及び転移頭頸部癌の選択分子マーカーとして機能しうることが示唆される（Ｓｃｏｌａ  ａｎｄ  Ｇｏｒｏｇｈ  ２０１０）。ＬＯＸＬ４のアップレギュレーションは、浸潤ＨＮＣで実証され、ＬＯＸＬ４発現と局所リンパ節転移及びより高い腫瘍ステージとの間の有意な相関を明らかにした（Ｇｏｅｒｏｅｇｈ，Ｗｅｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．２００７）。ＬＯＸＬ４は、胃癌の転移を促進する（Ｌｉ，Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。ＬＯＸＬ４は、ＬＯＸＬ２と一緒になって乳房同所マウスモデルで転移ニッチ形成に必要とされることが見いだされている（Ｗｏｎｇ，Ｇｉｌｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【００１４】
ＬＯＸ及びＬＯＸＬは、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、骨髄線維症、強皮症などの線維性疾患に関係する。ＬＯＸ及びＬＯＸＬは両方とも、線維性領域、周囲筋線維芽細胞、及び線維性病態患者の血清で高発現される（Ｋａｇａｎ  １９９４）（Ｋｉｍ，Ｐｅｙｒｏｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）（Ｓｉｅｇｅｌ，Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９７８）（Ｊｏｕｒｄａｎ−Ｌｅ  Ｓａｕｘ，Ｇｌｅｙｚａｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９４）（Ｍｕｒａｗａｋｉ，Ｋｕｓａｋａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９１）。
【００１５】
ＬＯＸはまた、心血管疾患にも関係する。本発明の詳細な説明で考察されるように、ＬＯＸ阻害は、高血圧性心疾患、心不全、心肥大、及びアテローム硬化症をはじめとする心血管病態の治療又は予防に有益であることを証明しうる。
【００１６】
ＬＯＸは、アルツハイマー病（ＡＤ）及びオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）の両方の病理発生のアミロイド−β（Ａβ）関連病理学的ホールマーク（たとえば、脳アミロイド血管障害及び老人斑）に関連する（Ｗｉｌｈｅｌｍｕｓ，Ｂｏｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＬＯＸ活性は、アルツハイマー病さらには非アルツハイマー型認知症の海馬サンプルで増加する（Ｇｉｌａｄ，Ｋａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。ＬＯＸは、脳傷害（Ｇｉｌａｄ，Ｋａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１）及び脊髄傷害の部位で増加し、その阻害は、片側脊髄ダイセクションモデルで機能回復の促進をもたらす（Ｇｉｌａｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌａｄ  ２００１）。
【００１７】
ＬＯＸＬは肺疾患に関係する。ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３は、両方ともＰＡＰ組織では発現されるが正常肺組織では発現されないので、おそらく原発肺胞蛋白症（ＰＡＰ）の一因であろう（Ｎｅｕｆｅｌｄ  ａｎｄ  Ｂｒｅｋｈｍａｎ  ２００９）。
【００１８】
ＬＯＸ阻害は、各種眼病態の治療に有益でありうる。ＬＯＸ又はＬＯＸＬ２の阻害は、レーザー誘発脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）後の血管新生及び線維化を予防する。したがって、ＬＯＸ及びＬＯＸＬの阻害剤は、血管新生により特徴付けられる病態、たとえば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症の治療に有用でありうる（Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。
【００１９】
ＬＯＸは、炎症性病態に関係し、限定されるものではないが、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をはじめとする病態の治療に有用でありうる（Ｍａｍｂｅｔｓａｒｉｅｖ，Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【００２０】
ＬＯＸは、ヒト脂肪組織で発現され且つその発現が肥満患者のサンプルで強くアップレギュレートされる主要イソ酵素である。β−アミノプロピオニトリルは、体重増加を低減し、ラットにおいて食事誘発肥満の代謝プロファイルを改善し（Ｍｉａｎａ，Ｇａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、且つ局所脂肪組織炎症を低減する（Ｈａｌｂｅｒｇ，Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【００２１】
ＬＯＸは、子宮内膜症でアップレギュレートされ、且つ子宮内膜病変の確立及び進行に関係しうる（Ｒｕｉｚ，Ｄｕｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）（Ｄｅｎｔｉｌｌｏ，Ｍｅｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。
【００２２】
ある特定のＬＯＸ阻害剤は公知である。こうしたものとしては、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、ハロアミン、１，２−ジアミン、アリル及びプロパルギルアミン、ヒドラジン、セミカルバジド及びチオラクトン、ベンジルアミン、メルカプトピリジン及びピリダジノン化合物が挙げられる（Ｐｉｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  １９６８）（Ｔａｎｇ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８４）（Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ，ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．１９８９）（Ｓａｙｒｅ  ２００７）（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．１９８４）（Ｌｅｖｅｎｅ，Ｓｈａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９２）（Ｌｉｕ，Ｎｅｌｌａｉａｐｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  １９８７）（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２００７）（Ｓｃｈｏｈｅ−Ｌｏｏｐ，Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．２００３）（Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ  ２００６、Ａｓｌａｍ，Ｍｉｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。しかしながら、一般に、これらの化合物は、非選択的であるか、効力が欠如しているか、又は患者に使用するに好適でないかのどれかである。ヒトにおいて臨床試験に進んだ唯一のＬＯＸ阻害剤は、ＢＡＰＮであると考えられる。しかしながら、この化合物は、１９７８年以来、臨床使用されていないと考えられる。より最近のＬＯＸ及びＬＯＸＬ２阻害剤、すなわち、ヒドラジン基及びヒドラジド基を含有するＬＯＸ阻害剤（Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）、ＬＯＸＬ２阻害剤であるハロアリルアミン誘導体（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）、ピリジン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ａ、Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ，２０１６ｂ）、ピリミジン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ  ＆  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，２０１７ａ）、及びクロメノン（Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ  ＆  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，２０１７ｂ）が記載されている。
【００２３】
国際公開第２０１７／１４１０４９Ａ１号パンフレットには、ＬＯＸ阻害剤としてメチルアミン誘導体が開示されている。
【００２４】
国際公開第２００４／１１０９９６Ａ１号パンフレットは、ニューロキニン（ＮＫ）阻害性を呈してニューロキニン媒介病態の治療に有用であるとして開示される化合物に関する。
【００２５】
国際公開第２００７／０２７７３４Ａ２号パンフレットは、１つ以上のケモカインレセプター（ＣＣＲ）のモジュレーターとして有効で炎症性障害及び免疫障害の病態及び疾患の治療に有用であるとして開示される二環式及び架橋窒素ヘテロ環に関する。
【００２６】
国際公開第２０１１／０５０１９８Ａ１号パンフレット及び国際公開第２０１２／１４５５８１Ａ１号パンフレットは、オレキシン活性により媒介される疾患又は病態たとえば不眠症の治療に有用なオレキシンレセプターモジュレーターであるとして開示される二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールに関する。
【００２７】
国際公開第２００９／１３７３０８Ａ１号パンフレットは、α４β２ＮＮＲ活性のモジュレーションが治療上有益である病態又は障害を治療するのに有用であるとして開示されるニューロナルニコチニックレセプター（ＮＮＲ）の選択的リガンドに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、ＬＯＸにより影響及び／又は媒介される疾患、障害、及び／又は病態、たとえば、癌又は線維症の治療に有用な新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明によれば、式（Ｉ）の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される
【化１】
2021526537.tif 000003
式中、
Ｘ１及びＸ５は、各々、ＣＲ１又はＮから選択され、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々、ＣＲ１、ＣＲ２、又はＮから選択され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも１つはＣＲ２であり、且つただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能であり、
Ｒ１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、
Ｒ１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−ＮＲ２ａ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択され、
Ｙ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
Ｙ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
Ｙ２中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ２ａ中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２ａ中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ２ａ中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、又はＣ３〜Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＯ、Ｎ、若しくはＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子（すなわち、−ＮＲ２ｂＲ２ｃの窒素原子に加えて）を任意的に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳは、任意的に酸化されていてもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ１及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａであり、且つ（ｉｖ）Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ２及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）各Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａから独立して選択され、且つ（ｉｉｉ）各Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、第１のＲ２及び第２のＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルから選択され、
Ｒ３及びＲ４中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ３は、各々独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
Ｌ３及びＬ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、−ＮＲ７ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９中のＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
ただし、Ｌ２が窒素原子によりＬ１に結合されているとき、Ｌ１は結合ではなく、
ただし、Ｒ５がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであるとき、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の少なくとも１つは結合ではなく、
ただし、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルでもなく、
ただし、Ｘ３がＮであり且つＸ５及びＸ１の各々がＣＲ１であるとき、Ｒ１はシアノではなく、
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＮであり、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり、且つ−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５が２−ピリジルメチル又は３−ピリジルメチルであるとき、Ｒ２は−Ｏ−ベンジルではなく、且つ
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり且つＸ３がＣＲ１であるとき、Ｒ１はクロロではない。
【００３０】
また、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物も提供される。
【００３１】
また、医薬として使用するための本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は本発明の医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態では、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００３２】
また、対象においてＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態を治療する方法も提供され、本方法は、有効量の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は本発明の医薬組成物は、増殖疾患とくに癌の治療に使用するためのものである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は本発明の医薬組成物は、ＥＧＦＲの過剰発現に関連する癌の治療又は予防に使用するためのものである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は本発明の医薬組成物は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症、骨髄線維症、強皮症などの線維性疾患の治療に使用するためのものである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
定義
とくに明記されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる下記の用語は、以下に定められる下記の意味を有する。
【００３７】
「ｔｒｅａｔｉｎｇ（〜を治療する）」又は「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」への言及は、予防さらには病態の確立された症状の軽減を含むことを認識すべきである。したがって、病状、障害、若しくは病態を「治療する」又はその「治療」とは、（１）病状、障害、若しくは病態に罹患している可能性があるか又はその素因を有する可能性があるが病状、障害、若しくは病態の臨床症状若しくは準臨床症状をまだ経験も提示もしていないヒトにおいて発生する病状、障害、若しくは病態の臨床症状の発症を予防又は遅延すること、（２）病状、障害、若しくは病態を抑制すること、すなわち、疾患の発生若しくはその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状若しくは準臨床症状を停止、低減、又は遅延すること、或いは（３）疾患を軽減又は減衰すること、すなわち、病状、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つの退縮を引き起こすこと、を含む。
【００３８】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、疾患のかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変動するであろう。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、周期表の第１７族のハロゲン原子の１つを意味する。特定的には、この用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。好ましくは、この用語は、フッ素原子又は塩素原子を意味する。
【００４０】
Ｃｍ〜ｎという用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を意味する。Ｃｍ〜ｎは、本明細書ではＣｍ〜Ｃｎともいう。
【００４１】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素鎖、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルを意味する。同様に「Ｃ１〜４アルキル」とは、４個までの炭素原子を含有するかかる基を意味する。アルキレン基とは、２価アルキル基のことであり、同様に直鎖状又は分岐状でありうるとともに、分子の残りの部分への２つの結合点を有する。さらに、アルキレン基は、たとえば、このパラグラフに列挙されるアルキル基の１つに対応しうる。アルキル基及びアルキレン基は、無置換でありうるか又は１個以上の置換基で置換されうる。可能な置換基は以下に記載される。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシでありうる。代替的にアルキル基に対する他の置換基を使用しうる。
【００４２】
「Ｃ１〜６ハロアルキル」たとえば「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は、各々独立して選択される少なくとも１個のハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子で置換された炭化水素鎖を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のいずれの位置にも存在しうる。たとえば、Ｃ１〜６ハロアルキルとは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、たとえば、１−クロロメチル及び２−クロロエチル、トリクロロエチル、たとえば、１，２，２−トリクロロエチル及び２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、たとえば、１−フルオロメチル及び２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、たとえば、１，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを意味しうる。
【００４３】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有し且つ２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する分岐状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在しうる。二重結合は、炭化水素鎖のいずれの可能な位置にあってもよい。たとえば、「Ｃ２〜６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルでありうる。
【００４４】
「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し且つ２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する分岐状又は直鎖状炭化水素鎖を含む。三重結合は、炭化水素鎖のいずれの可能な位置にあってもよい。たとえば、「Ｃ２〜６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルでありうる。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子を含有する飽和単環式又は多環式（たとえば二環式）脂肪族環系を意味する。シクロアルキルという用語は、縮合及び架橋多環系の両方を含む。
【００４６】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を含む。たとえば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、又はビシクロ［１．１．１］ペンタンでありうる。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」という用語は、非芳香族飽和又は部分飽和の単環式又は縮合、架橋、若しくはスピロ二環式のヘテロ環式環系を含む。単環式ヘテロ環は、環中に窒素、酸素、又は硫黄から選択される１〜５（好適には１、２、又は３）個のヘテロ原子を含む約３〜１２（好適には３〜７）個の環原子を含有しうる。二環式ヘテロ環は、環中に７〜１７個の員原子、好適には７〜１２個の員原子を含有しうる。二環式ヘテロ環式環は、縮合、スピロ、又は架橋環系でありうる。ヘテロ環式基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、置換環式エーテルなどの環式エーテルが挙げられる。環位置に少なくとも１個の窒素を含むヘテロ環としては、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。典型的な硫黄含有ヘテロ環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、及びヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他のヘテロ環としては、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有するヘテロ環では、ＳＯ基又はＳＯ２基を含有する酸化硫黄ヘテロ環も含まれる。例としては、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド形及びスルホン形、たとえば、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシド及びチオモルホリニル１，１−ジオキシドが挙げられる。１又は２個のオキソ（＝Ｏ）を有するヘテロシクリル基の好適例、たとえば、２−オキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニル。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリル、たとえば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペラジニルである。当業者であれば分かるであろうが、ヘテロ環は、いずれかの好適な原子を介して、たとえば、炭素原子又は窒素原子を介して他の基に結合しうる。たとえば、「ピペリジノ」又は「モルホリノ」という用語は、環窒素を介して結合されているピペリジン−１−イル環又はモルホリン−４−イル環を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクリルのサブセットであり、たとえば３〜１２個の環原子を含有し少なくとも１個が環中の窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子である飽和単環式又は多環式（たとえば二環式）脂肪族環系を意味する。
【００５０】
「架橋環系」という用語は、２つの環が２個超の原子を共有する環系を含む。たとえば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、及びキヌクリジンが挙げられる。
【００５１】
「スピロ二環式環系」という用語は、２つの環系が１個の共通スピロ炭素原子を共有する環系を含む。すなわち、ヘテロ環式環は、単一の共通スピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式環又はヘテロ環式環に結合されている。スピロ環系の例としては、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロシクリル−Ｃｍ〜ｎアルキル」は、Ｃｍ〜ｎアルキレン基に共有結合されたヘテロシクリル基を含む（両方とも本明細書に定義される）。
【００５３】
全体として置換基に適用されるときの「芳香族」という用語は、環内又は環系内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有する単環又は多環式環系を含み、ここで、共役π系に寄与する原子はすべて、同一平面内にある。
【００５４】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を含む。環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する原子はすべて、同一平面内にある。たとえば、「アリール」は、フェニル及びナフチルでありうる。アリール系は、それ自体が他の基で置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１個以上（たとえば１〜４個、とくに１、２、又は３個）のヘテロ原子が組み込まれた芳香族単環式又は二環式環を含む。環又は環系は、共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、共役π系に寄与する原子はすべて、同一平面内にある。
【００５６】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を含有する単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、たとえば、５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環、たとえば、縮合５及び６員環又は２つの縮合６員環から形成される二環式構造でありうる。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含有しうる。典型的には、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、たとえば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの窒素の場合のように塩基性でありうるか、又はインドール若しくはピロールの窒素の場合のように本質的に非塩基性でありうる。一般的には、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環のいずれのアミノ基置換基をも含めて５個未満であろう。
【００５７】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。環位置に少なくとも１個の窒素を含むヘテロアリール基の例としては、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、シンノリニル、及びプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、部分芳香族二環式又は多環式環系もカバーし、ここで、少なくとも１つの環は芳香環であり、且つ他の環の１つ以上は、非芳香環、飽和環、又は部分飽和環であり、ただし、少なくとも１つの環は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、たとえば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］  ピラジニル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１、４］オキサジニルが挙げられる。
【００５８】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルの基が挙げられる。
【００５９】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられる。
【００６０】
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（たとえば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン、及びピラゾロピリジニルの基が挙げられる。
【００６１】
２つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定例としては、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルの基が挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール−Ｃｍ〜ｎアルキル−」は、Ｃｍ〜ｎアルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を含む（両方とも本明細書に定義される）。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは以上に定義される通りである。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを含む。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、２−メチル−１−ブチルオキシ、３−メチル−１−ブチルオキシ、２−メチル−３−ブチルオキシ、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−１−ペンチルオキシ、３−メチル−１−ペンチルオキシ、４−メチル−１−ペンチルオキシ、２−メチル−２−ペンチルオキシ、３−メチル−２−ペンチルオキシ、４−メチル−２−ペンチルオキシ、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ、２−エチル−１−ブチルオキシ、ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ−カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル−カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００６６】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「ニトリル」（ときには「シアノ」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。
【００７２】
「任意的に置換された」という用語は、置換された基、構造、又は分子と、置換されていないものと、のどちらかを含む。
【００７３】
任意選択的置換基が「１個以上」の基から選択される場合、この定義には、指定基の１つから選択される置換基又は指定基の２つ以上から選択される置換基がすべて含まれることを理解すべきである。
【００７４】
「本発明の化合物」という語句は、本明細書に総称的及び具体的に開示される化合物の両方を意味する。
【００７５】
【化２】
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で終端する結合は、その結合が構造に示されていない他の原子に接続され分子又は化学式の残りの部分への化学部分の結合点を表すことを意味する。環式構造の内側で終端し環構造の原子で終端しない結合は、その結合が環構造中の原子のいずれかに価数が許容される範囲内で接続され得ることを意味する。
【００７６】
部分が置換される場合、それは、化学的に可能で且つ原子価数要件との整合性がとれる範囲内で、部分上のいずれの点でも置換されうる。部分は、１個以上の置換基、たとえば、１、２、３、又は４個の置換基により置換されうるとともに、任意的には基上に１又は２個の置換基が存在する。２個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００７７】
置換基は、化学的に可能な位置にのみ存在し、どの置換が化学的に可能であるか及びそうでないかは、当業者であれば過度の労力を伴うことなく（実験的又は理論的のどちらかで）決定可能である。
【００７８】
オルト、メタ、及びパラ置換は、当技術分野で十分に理解された用語である。疑いがないように述べると、「オルト」置換とは、以下の例のフルオロ基などの単純基であるか分子の他の部分であるかにかかわらず、
【化３】
2021526537.tif 000005
で終端する結合により示されるように隣接炭素が置換基を有する置換パターンのことである。
【化４】
2021526537.tif 000006
【００７９】
「メタ」置換とは、２個の置換基が互いに１個の炭素離れた炭素上にある、すなわち、置換炭素間に単一炭素原子を有する、置換パターンのことである。言い換えると、他の置換基の原子から離れた２番目の原子上に置換基が存在する。たとえば、以下の基はメタ置換である。
【化５】
2021526537.tif 000007
【００８０】
「パラ」置換とは、２個の置換基が互いに２個の炭素離れた炭素上にある、すなわち、置換炭素間に２個の炭素原子を有する、置換パターンのことである。言い換えると、他の置換基の原子から離れた３番目の原子上に置換基が存在する。たとえば、以下の基はパラ置換である。
【化６】
2021526537.tif 000008
【００８１】
「アシル」という用語は、ヒドロキシル基の除去により有機酸などから誘導される有機基、たとえば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を有する基を含み、ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルの基から選択されうるとともに、たとえば、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。一実施形態では、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基の例としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブチリルが挙げられる。特定アシル基は、アセチル（Ａｃとしても表される）である。
【００８２】
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通じて、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」及び「ｃｏｎｔａｉｎ（〜を含有する）」という語並びにそれらの変化形は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ（限定されるものではないが〜を含む）」を意味し、他の部分、追加、成分、整数、又は工程を除外することを意図するものではない（除外しない）。本明細書の説明及び特許請求の範囲の全体を通じて、単数形は、文脈上とくに必要とされない限り、複数形を包含する。特定的には、不定冠詞が用いられる場合、本明細書では、文脈上とくに必要とされない限り、単数だけでなく複数も企図するものと理解すべきである。
【００８３】
本発明の特定の態様、実施形態、又は実施例との関連で記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、又は基は、とくに互いに矛盾しない限り、本明細書に記載のいずれの他の態様、実施形態、又は実施例にも適用可能であるものと理解すべきである。本明細書に開示される特徴はすべて（いずれの添付の特許請求の範囲、要約、及び図面も含めて）並びに／又はそのように開示されるいずれの方法若しくはプロセスの工程もすべて、かかる特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて、いずれの組合せでも組み合わせうる。本発明は、いずれの以上の実施形態の詳細にも限定されるものではない。本発明は、本明細書（いずれの添付の特許請求の範囲、要約、及び図面も含めて）に開示される特徴のいずれの新規な１つ若しくはいずれの新規な組合せにも又はそのように開示されるいずれの方法若しくはプロセスの工程のいずれの新規な１つ若しくはいずれの新規な組合せにも拡張される。
【００８４】
本出願との関連で本明細書と同時に又はそれよりも前に申請されて本明細書と共に公衆の閲覧に供されるすべての書類及び文書（かかる書類及び文書の内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）に、読者は関心を払われたい。
【００８５】
本発明の化合物を構成する各種官能基及び置換基は、典型的には、化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満たとえば７００未満又は６５０未満又は６００未満又は５５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、５２５未満たとえば５００以下である。
【００８６】
本発明のいずれの化合物の好適な又は好ましい特徴も、いずれかの他の態様の好適な特徴でもありうる。
【００８７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩を含みうる。これらは、化合物の酸付加塩及び塩基塩でありうる。
【００８８】
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００８９】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が挙げられる。酸及び塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩もまた形成されうる。好適な塩に関するレビューについては、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００９０】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、たとえば、以下の方法：  
（ｉ）本発明の化合物と所望の酸又は塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）本発明の化合物の好適な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去するか又は所望の酸若しくは塩基を用いて好適な環式前駆体たとえばラクトン若しくはラクタムを開環する方法、或いは
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応により又は好適なイオン交換カラムを利用して本発明の化合物のある塩を他の塩に変換する方法、
の１つ以上により調製しうる。
【００９１】
これらの方法は、典型的には溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿析出させて濾過により捕集されうるか又は溶媒の蒸発により回収されうる。得られる塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化の間で変動しうる。
【００９２】
同一の分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序又は空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像のものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、たとえば、それが４つの異なる基に結合されているとき、エナンチオマー対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付け可能であり、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則により記述されるか、又は分子が偏光平面を回転させる方式により、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）若しくは（−）異性体として）表される。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はそれらの混合物のどちらかで存在可能である。等割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が２つ以上のステレオ中心を有する場合、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体のいずれかの組合せが企図される。（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物又は単一ジアステレオ異性体をもたらしうる。本発明の化合物は、単一立体異性体として存在しうるか、又は立体異性体の混合物、たとえば、ラセミ混合物及び他のエナンチオマー混合物並びにジアステレオマー混合物でありうる。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、エナンチオマー過剰率は、以上に開示されるもののいずれかでありうる。化合物が単一立体異性体である場合、化合物は、依然として他のジアステレオ異性体又はエナンチオマーを不純物として含有しうる。そのため、単一立体異性体は、必ずしも１００％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）又はジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するとは限らず、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．を有することもありうる。
【００９３】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有しうるので、かかる化合物は、個別の（Ｒ）若しくは（Ｓ）立体異性体又はそれらの混合物として生成可能である。とくに指定がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定化合物の記載又は命名は、個別のエナンチオマー及びそれらのラセミ混合物などの混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当技術分野で周知であり（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１の第４章の考察を参照されたい）、たとえば、光学活性出発材料からの合成によるもの又はラセミ体の分割によるものがある。本発明の化合物のいくつかは、幾何異性中心（Ｅ及びＺ異性体）を有しうる。本発明は、ＬＯＸ阻害活性を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体並びにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【００９４】
本明細書に記載の化合物及び塩は、同位体標識（又は「放射性標識」）されうる。したがって、１個以上の原子は、典型的には天然に見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる。取り込まれうる放射性核種の例としては、２Ｈ（ジュウテリウムに対して「Ｄ」とも記される）、３Ｈ（トリチウムに対して「Ｔ」とも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆなどが挙げられる。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の特定用途に依存するであろう。たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ競合アッセイでは、３Ｈ又は１４Ｃが有用であることが多い。放射性イメージング用途では、１１Ｃ又は１８Ｆが有用であることが多い。いくつかの実施形態では、放射性核種は３Ｈである。いくつかの実施形態では、放射性核種は１４Ｃである。いくつかの実施形態では、放射性核種は１１Ｃである。また、いくつかの実施形態では、放射性核種は１８Ｆである。
【００９５】
また、本発明のある特定の化合物は、溶媒和形さらには非溶媒和形、たとえば水和形などで存在しうることも理解すべきである。本発明は、ＬＯＸ阻害活性を有するすべてのかかる溶媒和形を包含することを理解すべきである。
【００９６】
また、本発明のある特定の化合物は、多型を呈しうること、且つ本発明は、ＬＯＸ阻害活性を有するすべてのかかる形態を包含することも理解すべきである。
【００９７】
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性形で存在しうるとともに、本発明の化合物への言及は、すべてのかかる形態を含む。疑問を生じないように述べると、化合物がいくつかの互変異性形の１つで存在可能であり、且つただ１つの形態が具体的に記載又は示される場合、それでもなお、すべての他の形態が本発明の化合物に包含される。互変異性形の例としては、ケト形、エノール形、及びエノラート形、たとえば、次の互変異性対：ケト／エノール（以下に例示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、及びニトロ／アシニトロの場合が挙げられる。
【化７】
2021526537.tif 000009
【００９８】
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、部分的には、本発明の化合物の投与後に人体内又は動物体内で形成される１つ以上の代謝物により発揮されうる。
【００９９】
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通じて、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）」及び「ｃｏｎｔａｉｎ（〜を含有する）」という語並びにそれらの変化形は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ（限定されるものではないが〜を含む）」を意味し、他の部分、追加、成分、整数、又は工程を除外することを意図するものではない（除外しない）。本明細書の説明及び請求項の全体を通じて、単数形は、文脈上とくに必要とされない限り、複数形を包含する。特定的には、不定冠詞が用いられる場合、本明細書では、文脈上とくに必要とされない限り、単数だけでなく複数も企図するものと理解すべきである。
【０１００】
本発明の特定の態様、実施形態、又は実施例との関連で記載される特徴、整数、特性、化合物、化学部分、又は基は、とくに互いに矛盾しない限り、本明細書に記載のいずれの他の態様、実施形態、又は実施例にも適用可能であるものと理解すべきである。本明細書に開示される特徴はすべて（いずれの添付の特許請求の範囲、要約、及び図面も含めて）並びに／又はそのように開示されるいずれの方法若しくはプロセスの工程もすべて、かかる特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除いて、いずれの組合せでも組み合わせうる。本発明は、いずれの以上の実施形態の詳細にも限定されるものではない。本発明は、本明細書（いずれの添付の請求項、要約、及び図面も含めて）に開示される特徴のいずれの新規な１つ若しくはいずれの新規な組合せにも又はそのように開示されるいずれの方法若しくはプロセスの工程のいずれの新規な１つ若しくはいずれの新規な組合せにも拡張される。
【０１０１】
本出願との関連で本明細書と同時に又はそれよりも前に申請されて本明細書と共に公衆の閲覧に供されるすべての書類及び文書（かかる書類及び文書の内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）に、読者は関心を払われたい。
【０１０２】
本発明の化合物の調製に関するさらなる情報は、実施例のセクションに提供される。実施例に記載の一般的反応スキーム及び具体的方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１０３】
以上に規定されるプロセスから得られる本発明の化合物は、当技術分野で周知の技術を用いて単離及び精製が可能である。
【０１０４】
本発明の化合物は、単結晶形で若しくは結晶形の混合物で存在しうるか、又はアモルファスでありうる。そのため、医薬使用が意図される本発明の化合物は、結晶又はアモルファス生成物として投与されうる。それらは、たとえば、沈殿、結晶化、フリーズドライ又はスプレードライ又は蒸発乾燥などの方法により固形プラグ、粉末、又はフィルムとして得られうる。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥は、この目的に使用可能である。
【０１０５】
本明細書に規定されるプロセスは、とくに本発明の化合物が異なる塩形の混合物として形成される状況では、本発明の化合物を塩交換に付す工程をさらに含みうる。塩交換は、好適には、本発明の化合物を好適な固形担体又は樹脂上に固定することと、適切な酸で化合物を溶出させて本発明の化合物の単一塩を生成することと、を含む。
【０１０６】
本発明のさらなる態様では、本明細書に規定されるプロセスのいずれか１つにより得られる本発明の化合物が提供される。
【０１０７】
以上の反応スキーム及び本明細書の実施例に記載の中間体のいくつかは、新規である。かかる新規な中間体又はその塩とくにその薬学的に許容可能な塩は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１０８】
化合物
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々が結合であるとき、Ｒ５は水素原子ではない。そのため、式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５は水素原子ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素原子ではない。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々が結合であるとき、Ｒ５はメチルではない。そのため、式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５はメチルではない。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定実施形態では、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５は、
【化８】
2021526537.tif 000010
又はその立体異性体のいずれでもない。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物（ｉ）〜（ｘｉ）又はその塩及び／若しくは立体異性体のいずれでもない
（ｉ）２−（５−エトキシ−３−ピリジニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｉ）２−［６−（エチルチオ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｉｉ）２−［５−（エチルチオ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｖ）２−［５−メトキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖ）２−［５−エトキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉ）２−［５−プロポキシ−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉｉ）２−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｖｉｉｉ）２−［５−（フェニルメトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｉｘ）２−［５−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｘ）２−メチル−５−［５−（フェニルメトキシ）−３−ピリジニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
（ｘｉ）２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ）フェニル］オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ３がＮであるとき、Ｒ１はシアノではない。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のいずれかがＮであるとき、Ｒ１はシアノではない。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ２又はＸ４の１つがＮであり且つＸ２又はＸ４の１つがＣＲ２であるとき、Ｒ２は−Ｏ−ベンジルではない。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のいずれかがＮであるとき、Ｒ２は−Ｏ−ベンジルではない。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であるとき、Ｒ１はクロロではない。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であるとき、Ｒ１はハロゲン原子ではない。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｌ１が結合であり且つＬ２が−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ５は、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールのいずれでもない。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ５は、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールのいずれでもない。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり、且つＲ５が窒素原子によりＬ３に結合されているとき、Ｌ３は結合ではない。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の特定実施形態では、Ｒ５が窒素原子によりＬ３に結合され且つＬ３が結合であるとき、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、又は−ＮＲ７ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−から選択され、特定的にはＬ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化９】
2021526537.tif 000011
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２３】
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１又は２つはＣＲ２である。
【０１２４】
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１つはＣＲ２であり、且つ残りの２個の基はＣＲ１及びＮから選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）の化合物の実施形態では、Ｘ３はＣＲ２である。
【０１２６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化１０】
2021526537.tif 000012
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２７】
式（Ｉ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々は、ＣＲ１又はＮから選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能である。
【０１２８】
式（Ｉ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々は、ＣＲ１である。
【０１２９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）又は式（ＩＩ−ｂ）：
【化１１】
2021526537.tif 000013
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１３０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化１２】
2021526537.tif 000014
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
【化１３】
2021526537.tif 000015
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｘ２及びＸ４の１つはＣＲ２であり、且つＸ２及びＸ４の１つはＣＲ１又はＮである。
【０１３３】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化１４】
2021526537.tif 000016
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３４】
式（Ｉ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々は、ＣＲ１又はＮから選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能である。
【０１３５】
式（Ｉ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々は、ＣＲ１である。そのため、式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｘ２及びＸ４の１つはＣＲ２であり、Ｘ２及びＸ４の１つはＣＲ１であり、且つＸ１、Ｘ３、及びＸ５の各々はＣＲ１である。
【０１３６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）〜（ＩＩ−ｇ）：
【化１５】
2021526537.tif 000017
のいずれか１つに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｅ）：
【化１６】
2021526537.tif 000018
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｈ）：
【化１７】
2021526537.tif 000019
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）〜（Ｉ−ｉ）：
【化１８】
2021526537.tif 000020
【化１９】
2021526537.tif 000021
のいずれか１つに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々は、ＣＲ１である。
【０１４０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）：
【化２０】
2021526537.tif 000022
【化２１】
2021526537.tif 000023
のいずれか１つに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｄ）、又は（ＩＩＩ−ｅ）：
【化２２】
2021526537.tif 000024
のいずれか１つに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１４２】
本明細書に開示される、とくに式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）に示される化合物の実施形態では、Ｒ１は水素原子である。
【０１４３】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、又は（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４４】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、又は（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ１は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ１は結合である。
【０１４５】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、又は（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ３は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ３は結合である。
【０１４６】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、又は（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ１は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、且つＬ３は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択される。
【０１４７】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、又は（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ１は結合であり且つＬ３は結合である。
【０１４８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）又は（ＩＶ−ｂ）：
【化２３】
2021526537.tif 000025
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１４９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化２４】
2021526537.tif 000026
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１５０】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）、又は（ＩＶ−ｂ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ１は水素原子である。
【０１５１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ｃ）：
【化２５】
2021526537.tif 000027
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１５２】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、又は（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、たとえば、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３ＯＨ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨから選択される。
【０１５３】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、又は（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、とくにＬ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択される。
【０１５４】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ｈ）への（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、又は（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１５５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化２６】
2021526537.tif 000028
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１５６】
式（Ｖ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１５７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）：
【化２７】
2021526537.tif 000029
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１５８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｂ）：
【化２８】
2021526537.tif 000030
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１５９】
式（Ｖ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１６０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ｃ）：
【化２９】
2021526537.tif 000031
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１６１】
式（Ｖ−ａ）又は（Ｖ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−に結合されない。
【０１６２】
式（Ｖ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合されない。
【０１６３】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、又は（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
【０１６４】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、又は（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｙ１は結合である。
【０１６５】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、又は（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｒ２ａ、−ＳＯ２−Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
【０１６６】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、又は（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａ又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
【０１６７】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、又は（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ２ａである。
【０１６８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）又は（ＶＩ−ｂ）：
【化３０】
2021526537.tif 000032
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１６９】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−ａ）：
【化３１】
2021526537.tif 000033
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１７０】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）：
【化３２】
2021526537.tif 000034
【化３３】
2021526537.tif 000035
のいずれか１つに示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１７１】
式（ＶＩＩ−ａ）、（ＶＩＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ｃ）、（ＶＩＩ−ｄ）、又は（ＶＩＩ−ｆ）の化合物の実施形態では、Ｒ１は水素原子である。
【０１７２】
式（ＶＩＩ−ａ）の化合物の実施形態では、式（ＶＩＩ−ａ−ａ）：
【化３４】
2021526537.tif 000036
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択される。
【０１７３】
式（ＶＩＩ−ａ）の化合物の実施形態では、式（ＶＩＩ−ａ−ｂ）：
【化３５】
2021526537.tif 000037
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択される。
【０１７４】
式（ＶＩＩ−ａ）の化合物の実施形態では、式（ＶＩＩ−ａ−ｃ）：
【化３６】
2021526537.tif 000038
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択される。
【０１７５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−ａ）又は（ＶＩＩＩ−ｂ）：
【化３７】
2021526537.tif 000039
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１７６】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ａ）又は（ＩＸ−ｂ）：
【化３８】
2021526537.tif 000040
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１７７】
式（ＩＸ−ａ）又は（ＩＸ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１７８】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ｃ）：
【化３９】
2021526537.tif 000041
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１７９】
式（ＩＸ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１８０】
式（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）、又は（ＩＸ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−に結合されない。
【０１８１】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ−ｄ）：
【化４０】
2021526537.tif 000042
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１８２】
式（ＩＸ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合されない。
【０１８３】
本明細書に開示される化合物、とくに式（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、及び（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメトキシで置換されたエチル）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（たとえばピペリジニル）、又は非置換フェニルから選択される。
【０１８４】
本明細書に開示される化合物、とくに式（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、及び（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにメチル又はエチルである。
【０１８５】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメトキシで置換されたエチル）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（たとえばピペリジニル）、又は非置換フェニルから選択される。
【０１８６】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
【０１８７】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ−Ｒ２ａである。
【０１８８】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
【０１８９】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は−ＳＯ２−Ｒ２ａである。
【０１９０】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は、−ＳＯ２−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
【０１９１】
本明細書に開示される、とくに式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、又は（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）のいずれか１つに示される化合物の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃである。
【０１９２】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ａ）又は（Ｘ−ｂ）：
【化４１】
2021526537.tif 000043
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１９３】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ−ａ）：
【化４２】
2021526537.tif 000044
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１９４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ−ａ）又は（ＸＩ−ｂ）：
【化４３】
2021526537.tif 000045
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１９５】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ａ）又は（ＸＩＩ−ｂ）：
【化４４】
2021526537.tif 000046
に示される化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【０１９６】
式（ＸＩＩ−ａ）又は（ＸＩＩ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１９７】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ）：
【化４５】
2021526537.tif 000047
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０１９８】
式（ＸＩＩ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｒ７は、水素原子又はヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）であり、とくにＲ７は、水素原子、メチル、又はヒドロキシエチルから選択される。
【０１９９】
式（ＸＩＩ−ａ）、（ＸＩＩ−ｂ）、又は（ＸＩＩ−ｃ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−に結合されない。
【０２００】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ−ｄ）：
【化４６】
2021526537.tif 000048
に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０２０１】
式（ＸＩＩ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ５は、窒素原子により−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合されない。
【０２０２】
本明細書に開示される化合物、とくに式（Ｘ−ａ）、（Ｘ−ｂ）、（ＸＩ−ａ）、（ＸＩ−ｂ）、及び（ＸＩＩ−ａ）〜（ＸＩＩ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、各々独立して、−ＮＲ７Ｒ８により任意的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、とくにＲ２ｂは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲ２ｃは−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２０３】
代替的に、本明細書に開示される化合物、とくに式（Ｘ−ａ）、（Ｘ−ｂ）、（ＸＩ−ａ）、（ＸＩ−ｂ）、及び（ＸＩＩ−ａ）〜（ＸＩＩ−ｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＮ又はＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意的に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ又は−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個の置換基により任意的に置換されうるとともに、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳは、任意的に酸化されていてもよく、とくにＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化４７】
2021526537.tif 000049
を形成する。
【０２０４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ−ａ）又は式（ＸＩＩＩ−ｂ）：
【化４８】
2021526537.tif 000050
に示される化合物である。
【０２０５】
式（ＸＩＩＩ−ａ）又は（ＸＩＩＩ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘ１及びＸ５の各々は、ＣＲ１又はＮから選択され、ただし、Ｘ１及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能である。
【０２０６】
式（ＸＩＩＩ−ａ）又は（ＸＩＩＩ−ｂ）の化合物の実施形態では、Ｘ１及びＸ５の各々はＣＲ１である。
【０２０７】
式（ＸＩＩＩ−ａ）又は（ＸＩＩＩ−ｂ）の化合物の特定実施形態では、Ｘ１及びＸ５の各々はＣＨであり、且つ各Ｒ１は水素原子である。
【０２０８】
本発明の特定化合物としては、たとえば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｉ）、（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＶ−ａ）〜（ＩＶ−ｃ）、（Ｖ−ａ）〜（Ｖ−ｃ）、（ＶＩ−ａ）、（ＶＩ−ｂ）、（ＶＩＩ−ａ）〜（ＶＩＩ−ｆ）、（ＶＩＩ−ａ−ａ）、（ＶＩＩ−ａ−ｂ）、（ＶＩＩＩ−ａ）、（ＶＩＩＩ−ｂ）、若しくは（ＩＸ−ａ）〜（ＩＸ−ｄ）、（Ｘ−ａ）、（Ｘ−ｂ）、（ＸＩ−ａ）、（ＸＩ−ｂ）、（ＸＩＩ−ａ）〜（ＸＩＩ−ｃ）、（ＸＩＩＩ−ａ）、若しくは（ＸＩＩＩ−ｂ）のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、とくに明記されていない限り、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３の各々は、これ以前に又はこれ以降のパラグラフ（１）〜（７０）のいずれか１つ以上に定義される意味のいずれかを有する。
１．  Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルから選択され、ここで、Ｒ１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はＣ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
２．  Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、又はＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、Ｒ１中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はＣ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
３．  Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、Ｒ１中のアルキル及びアルケニルは、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はＣ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルである）から選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
４．  Ｒ１は、水素原子、フルオロ、シアノ、シアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されたメチル、シアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されたエチル、又はシアノ若しくはカルボキシで任意的に置換されたエテニルである。
５．  Ｒ１は水素原子である。
６．  Ｒ２は、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
４．  Ｙ１は結合である。
５．  Ｒ２は、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＳＯ２Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
６．  Ｒ２は、−ＯＲ２ａ又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される。
７．  Ｒ２は−ＯＲ２ａである。
８．  Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメトキシで置換されたエチル）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（たとえばピペリジニル）、又は非置換フェニルから選択される。
９．  Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにメチル又はエチルである。
１０．  Ｒ２は−Ｏ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメトキシで置換されたエチル）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（たとえばピペリジニル）、又は非置換フェニルから選択される。
１１．  Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
１２．  Ｒ２は−Ｓ−Ｒ２ａである。
１３．  Ｒ２は、−Ｓ−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
１４．  Ｒ２は−ＳＯ２−Ｒ２ａである。
１５．  Ｒ２は、−ＳＯ２−Ｒ２ａであり、且つＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルである。
１６．  Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃである。１７．  Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、且つＲ２ｂ及びＲ２ｃは、各々独立して、−ＮＲ７Ｒ８により任意的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
１８．  Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、且つＲ２ｂは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲ２ｃは−Ｎ（ＣＨ３）２によりアルキル置換されたＣ１〜Ｃ４である。
１９．  Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、且つＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
環中にＮ又はＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意的に含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ又は−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよく、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳは、任意的に酸化されていてもよい。
２０．  Ｒ２は−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、且つＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化４９】
2021526537.tif 000051
を形成する。
２１．  Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（たとえばメトキシ）、又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択される。
２２．  Ｒ３及びＲ４は、同一タイプの置換基である。たとえば、Ｒ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルである。
２３．  Ｒ３及びＲ４の各々は水素原子である。
２４．  Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、非置換３〜７員シクロアルキルを形成する。
２５．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
２６．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
２７．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
２８．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換される。
２９．  Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
３０．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、シアノ又はヒドロキシから独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換される。
３１．  Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、又は−Ｃ（ＣＨ３）３である。
３２．  Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
３３．  Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、及びヘキサジエニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
３４．  Ｒ５は、非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、たとえば非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。
３５．  Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
３６．  Ｒ５は、非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、たとえば非置換Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。
３７．  Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、又はトリシクロ［３．３．１．１］−デカンであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
３８．  Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、又はトリシクロ［３．３．１．１］デカンから選択される。
３９．  Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルから選択される。
４０．  Ｒ５はシクロヘキシルである。
４１．  Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、又はトリシクロ［３．３．１．１］デカンであり、ヒドロキシにより置換される。
４２．  Ｒ５は、
【化５０】
2021526537.tif 000052
である。
４３．  Ｒ５は、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロシクロアルキル、たとえば、ピロリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、及びピペリジニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
４４．  Ｒ５は、ピロリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、又はピペリジニルから選択され、ハロゲン原子（たとえばフルオロ）、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換される。
４５．  Ｒ５は、
【化５１】
2021526537.tif 000053
から選択される。
４６．  Ｒ５は、
【化５２】
2021526537.tif 000054
から選択され、そしてＬ１は結合であり、Ｌ３は結合であり、且つＬ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
４７．  Ｒ５は、
【化５３】
2021526537.tif 000055
から選択される。
４８．  Ｒ５は、
【化５４】
2021526537.tif 000056
から選択され、そしてＬ１は結合であり、Ｌ３は結合であり、且つＬ２は−Ｃ（Ｏ）−である。
４９．  Ｒ５は、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されたフェニルである。
５０．  Ｒ５は非置換フェニルである。
５１．  Ｒ５は、ハロゲン原子（たとえばフルオロ）、ニトロ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ（たとえばメトキシ）により置換されたフェニルである。
５２．  Ｒ５は、ニトロにより置換されたフェニルである。
５３．  Ｒ５は、
【化５５】
2021526537.tif 000057
である。
５４．  Ｒ５は、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
５５．  Ｒ５は、５員ヘテロアリール、たとえば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
５６．  Ｒ５は、非置換５員ヘテロアリール、たとえば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾルイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルである。
５７．  Ｒ５は、６員ヘテロアリール、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルであり、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換される。
５８．  Ｒ５は、非置換６員ヘテロアリール、たとえば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルである。
５９．  Ｒ５は非置換ピリジルである。
６０．  Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい。
６１．  Ｒ５は、
−  非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−  シアノ若しくはヒドロキシから独立して選択される１若しくは２個の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
−  非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
−  ヒドロキシにより置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
−  非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−  ヒドロキシにより置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−  非置換フェニル、又は
−  ニトロにより置換されたフェニル
から選択される。
６２．  Ｒ５は、
−  非置換メチル、非置換エチル、非置換ｎ−プロピル、非置換ｉｓｏ−プロピル、非置換ｎ−ブチル、非置換ｓｅｃ−ブチル、非置換ｔｅｒｔ−ブチル、
−  シアノ若しくはヒドロキシにより置換されたメチル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたエチル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたｎ−プロピル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたｉｓｏ−プロピル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたｎ−ブチル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたｓｅｃ−ブチル、シアノ及び／若しくはヒドロキシにより置換されたｔｅｒｔ−ブチル、
−  非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、
−  ヒドロキシにより置換されたシクロプロピル、ヒドロキシにより置換されたシクロブチル、ヒドロキシにより置換されたシクロペンチル、ヒドロキシにより置換されたシクロヘキシル、
【化５６】
2021526537.tif 000058
−  非置換フェニル、又は
−  ニトロにより置換されたフェニル、
から選択される。
６３．  Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）３、
【化５７】
2021526537.tif 000059
から選択される。
６４．  Ｌ１は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ１は結合である。
６５．  Ｌ３は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ３は結合である。
６６．  Ｌ１は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、且つＬ３は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択される。
６７．  Ｌ１は結合であり、且つＬ３は結合である。
６８．  Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、たとえば、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３ＯＨ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨから選択される。
６９．  Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、とくにＬ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択される。
７０．  Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ−ａ）に示されるシス配置である。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル若しくはエチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメトキシで置換されたエチル）、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル（たとえばピペリジニル）、又は非置換フェニルから選択され、とくにＲ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、たとえばメチル又はエチルであり、
Ｌ１は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ１は結合であり、
Ｌ３は、結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ３は結合であり、
Ｌ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、とくにＬ２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｃ）若しくは（ＶＩＩＩ−ｄ）
【化５８】
2021526537.tif 000060
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｃ’）若しくは（ＶＩＩＩ−ｄ’）
【化５９】
2021526537.tif 000061
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｄ）
【化６０】
2021526537.tif 000062
とくに式（ＶＩＩＩ−ｄ’）
【化６１】
2021526537.tif 000063
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ２ａ中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ａ中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
−  Ｒ２ａ中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルから選択され、
−  Ｒ３及びＲ４中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキルを形成してもよく、
−  Ｒ３及びＲ４により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｄ）
【化６２】
2021526537.tif 000064
とくに式（ＶＩＩＩ−ｄ’）
【化６３】
2021526537.tif 000065
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルであり、且つ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよい。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ−ｄ）
【化６４】
2021526537.tif 000066
とくに式（ＶＩＩＩ−ｄ’）
【化６５】
2021526537.tif 000067
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であるか、又はＲ３及びＲ４の各々はメチルであり、且つ
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ）若しくは（ＸＩＩ−ｄ）
【化６６】
2021526537.tif 000068
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ｂは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ｃは、−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ’）若しくは（ＸＩＩ−ｄ’）
【化６７】
2021526537.tif 000069
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ｂは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ｃは、−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ）若しくは（ＸＩＩ−ｄ）：
【化６８】
2021526537.tif 000070
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化６９】
2021526537.tif 000071
を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物の実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩ−ｃ’）若しくは（ＸＩＩ−ｄ’）：
【化７０】
2021526537.tif 000072
又はそれらの薬学的に許容可能な塩の構造を有し、式中、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化７１】
2021526537.tif 000073
を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４の各々は水素原子であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ５中のアルキルは、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７は、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２１９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１若しくは表１ａから選択される化合物である。
【０２２０】
【表１】
2021526537.tif 000074
【０２２１】
【表２】
2021526537.tif 000075
【０２２２】
【表３】
2021526537.tif 000076
【０２２３】
【表４】
2021526537.tif 000077
【０２２４】
【表５】
2021526537.tif 000078
【０２２５】
【表６】
2021526537.tif 000079
【０２２６】
【表７】
2021526537.tif 000080
【０２２７】
【表８】
2021526537.tif 000081
【０２２８】
【表９】
2021526537.tif 000082
【０２２９】
【表１０】
2021526537.tif 000083
【０２３０】
【表１１】
2021526537.tif 000084
【０２３１】
【表１２】
2021526537.tif 000085
【０２３２】
【表１３】
2021526537.tif 000086
【０２３３】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
【０２３４】
【表１４】
2021526537.tif 000087
【０２３５】
医薬組成物
他の一態様によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬製剤を提供する。
【０２３６】
好適な医薬製剤の選択及び調製の従来手順は、たとえば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【０２３７】
本発明の組成物は、経口使用（たとえば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード又はソフトカプセル剤、水性又は油性サスペンジョン剤、エマルジョン剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくはサスペンジョン剤として）、吸入投与（たとえば、微細化粉末剤又は液状エアロゾル剤として）、吹送投与（たとえば、微細化粉末剤として）、或いは非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の無菌水性若しくは油性溶液剤として、又は直腸投与用の坐剤として）に好適な形態でありうる。
【０２３８】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を用いて従来手順により得られうる。そのため、経口使用が意図される組成物は、たとえば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、及び／又は保存剤を含有しうる。
【０２３９】
病態の治療に使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物とくにヒトにおいて病態の症状を症状的に軽減したり又は病態の進行を遅らせたりするのに十分な量である。
【０２４０】
単回投与製剤を製造するために１種以上の賦形剤と組み合わされる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動するであろう。たとえば、ヒトへの経口投与が意図される製剤は、一般に、たとえば、全組成物の約５〜約９８重量パーセントの間で変動しうる適切且つ便利な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、たとえば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０２４１】
本発明の化合物の治療目的又は予防目的の投与量は、医薬の周知の原理によれば、病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて当然ながら変動するであろう。
【０２４２】
本発明の化合物を治療目的又は予防目的に使用する場合、それは一般に、上記範囲内の１日用量、たとえば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される１日用量が所要により分割用量で与えられて摂取されるように投与されるであろう。一般的には、非経口経路が利用されるとき、より低用量が投与されるであろう。そのため、たとえば、静脈内又は腹腔内投与では、たとえば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般に使用されるであろう。同様に、吸入投与では、たとえば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が一般に使用されるであろう。好適には、本発明の化合物は、たとえば、錠剤又はカプセル製剤の形態で経口投与される。経口投与される１日用量は、たとえば、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜７５０ｍｇ、又は２５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される全一日用量でありうる。典型的には、ユニット製剤は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２４３】
治療的使用及び用途
他の一態様によれば、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２４４】
本発明のさらなる態様は、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２４５】
また、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
【０２４６】
また、必要とされる対象においてＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態を治療する方法も提供され、本方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
【０２４７】
とくに明記されていない限り、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態の治療への言及は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、又はＬＯＸＬ４のいずれか１つにより媒介される疾患又は医学的病態を包含することが意図される。
【０２４８】
用途に関する以下のセクションでは、ある疾患又は病態の治療に使用するための本発明の化合物又は薬学的に許容可能な塩について言及する。特定使用のための化合物への本明細書での言及は、（ｉ）その疾患又は病態を治療するための医薬の製造における本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、及び（ｉｉ）対象において疾患又は病態を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法、への言及も意図されることを理解すべきである。
【０２４９】
ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態は、本願に列挙される疾患又は医学的病態のいずれかでありうる。
【０２５０】
発明の背景で考察されるように、ＬＯＸファミリーの役割は、癌などの疾患で識別可能な役割を有しうる。したがって、ＬＯＸの選択的阻害は有利でありうる。一実施形態では、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、又はＬＯＸＬ４の選択的阻害に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。他の実施形態では、ＬＯＸファミリーの２つ以上のメンバーを阻害することが有利でありうる。したがって、他の一実施形態では、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、又はＬＯＸＬ４から選択されるＬＯＸファミリーの２つ以上のメンバーの阻害に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２５１】
増殖疾患−ＬＯＸ及び癌
本発明のさらなる態様は、増殖疾患の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。増殖疾患は、悪性又は非悪性でありうる。
【０２５２】
発明の背景で述べたように、ＬＯＸは、原発癌及び転移において重要な役割を果たす。原発腫瘍増殖及び転移におけるＬＯＸのこうした役割を裏付ける証拠は、以下に記載される。
【０２５３】
ＬＯＸは、結腸直腸癌及び肺癌（Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）並びに膠芽細胞腫（Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）の原発腫瘍成長に基本的役割を果たすという研究が示されている。ＰＤＡＣ  ＫＲＡＳｍｕｔ／ｐ５３ｗｔ細胞（低レベルのＬＯＸを内因的に発現する）は、高レベルのヒトＬＯＸを発現するように工学操作された。これらの細胞を用いたネズミアロ移植モデルでは、原発腫瘍増殖は有意に増加する（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。リシルオキシダーゼ活性は、老化安定性に直接影響を与えることにより侵攻性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）のトランスジェニックマウスモデルで原発腫瘍増殖に関与する（Ｗｉｅｌ，Ａｕｇｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０２５４】
ＬＯＸの発現は、エストロゲンレセプター陰性疾患の乳癌患者の７０％超、頭頸部癌患者の８０％、原発結腸直腸癌（ＣＲＣ）の３３％、及びＣＲＣ患者の転移組織の４８％（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、並びにアルコール依存症の病歴を有する硬変ＨＣＣ患者（Ｈｕａｎｇ，Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）で上昇する。ＬＯＸはまた、肺腺癌（Ｗｉｌｇｕｓ，Ｂｏｒｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、ＬＫＢ１突然変異肺癌（Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、侵攻性前立腺腺癌（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００８）、ブドウ膜黒色腫（Ａｂｏｕｒｂｉｈ，Ｄｉ  Ｃｅｓａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、口腔及び中咽頭扁平上皮癌（Ａｌｂｉｎｇｅｒ−Ｈｅｇｙｉ，Ｓｔｏｅｃｋｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、甲状腺癌（Ｂｏｕｆｒａｑｅｃｈ，Ｎｉｌｕｂｏｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、明細胞腎細胞癌（Ｖｉｔａｌｂａ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）、骨髄増殖性新生物とりわけ骨髄線維症（Ｐａｐａｄａｎｔｏｎａｋｉｓ，Ｍａｔｓｕｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２，Ｔａｄｍｏｒ，Ｂｅｊａｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、及び膵癌（Ｓａｎｓｏｍ  ２０１２，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）で過剰発現される。
【０２５５】
リシルオキシダーゼ様アイソフォーム及び癌
ＬＯＸＬ２は、細胞外コラーゲン及びエラスチンのクロスリンキングに関与するＬＯＸファミリーの他のメンバーである（Ｖａｄａｓｚ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５）（Ｋｉｍ，Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。保存Ｃ末端領域に加えて、ＬＯＸＬ２タンパク質は、細胞表面レセプター及び接着分子さらにはサイトカインレセプター様ドメインに一般に見いだされるスカベンジャーレセプターシステインリッチ領域を有する。
【０２５６】
ＬＯＸＬ２発現は、Ｂａｒｋｅｒらによりレビューされるように乳癌、胃癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、及び喉頭癌（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）、並びに腎細胞癌（Ｈａｓｅ，Ｊｉｎｇｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｈｉｙｏｍａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）でアップレギュレートされることが見いだされている。高ＬＯＸＬ２発現は、扁平上皮細胞癌、喉頭癌、食道癌、及び乳癌の患者における予後不良、結腸癌及び乳癌における転移増加、さらには膵癌細胞における薬剤耐性に関連しており、Ｂａｒｋｅｒらによりレビューされている（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。そのほか、ＬＯＸＬ２アップレギュレーションは、非浸潤性乳癌細胞の浸潤性を増加させることが示されている（Ａｋｉｒｉ，Ｓａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。さらに、ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ４は、乳房同所マウスモデルで転移ニッチ形成に必要とされる（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。ＬＯＸＬ２発現は、リンパ節転移、胆管癌の組織学的グレード及び予後不良に関連し、ＬＯＸＬ２のノックダウンは、浸潤及び転移を低減する（Ｘｕ，Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＨＣＣ転移は、ＨＣＣ患者の腫瘍組織及び血清で過剰発現されるＬＯＸＬ２に依拠する（Ｗｏｎｇ，Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０２５７】
ＬＯＸＬ２転写は、ＨＩＦ−１によりレギュレートされ、低酸素症におけるＬＯＸＬ２のアップレギュレーションは、Ｅ−カドヘリンをダウンレギュレートして腫瘍進行、浸潤、及び転移の主要工程である上皮間葉転換（ＥＭＴ）をもたらす（Ｓｃｈｉｅｔｋｅ，Ｗａｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。これは、ＬＯＸＬ２がネズミ扁平上皮腫及び紡錘細胞癌腫でＥＭＴ及び腫瘍進行の両方に関与することが示された他の報告と一致する（Ｆｏｎｇ，Ｄｉｅｔｚｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００７）（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ，Ｓａｌｖａｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ＬＯＸＬ２発現は、ＣＲＣに明確に関連する（Ｏｆｆｅｎｂｅｒｇ，Ｂｒｕｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。ＬＯＸＬ２はまた、Ｓｒｃキナーゼ／焦点接着キナーゼ（Ｓｒｃ／ＦＡＫ）経路活性化にも関連しており、このためＬＯＸＬ２分泌が胃腫瘍細胞浸潤及び転移を誘発する主要経路であると思われる（Ｐｅｎｇ，Ｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０２５８】
基底様乳癌や喉頭扁平上皮細胞癌などのある特定の癌では、ＬＯＸＬ２の核周囲発現は、腫瘍侵攻性及び予後不良のマーカーである（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ，Ｓａｌｖａｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）（Ｐｅｉｎａｄｏ，Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。
【０２５９】
Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎらは、ＬＯＸＬ２抗体治療が乳癌細胞の心内注射からの骨転移を有意に低減すると報告した（Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。加えて、Ｂａｒｋｅｒらは、ＬＯＸＬ２阻害が乳癌細胞の肺、肝臓、及び骨への自然転移に対してきわめて有効であるという前臨床的証拠を提供した（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。したがって、ＬＯＸＬ２はまた、原発癌及び転移癌を治療するための有望な治療標的となる。
【０２６０】
発明の背景で述べたように、ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は、類似の細胞外プロセスに関与するが識別可能な役割を有するのではないかと考えられる。
【０２６１】
ＬＯＸファミリーの他のメンバーＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ３、及びＬＯＸＬ３もまた、癌をはじめとする増殖性病態に関係する（発明の背景を参照されたい）。
【０２６２】
したがって、一実施形態では、癌の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。一実施形態では、癌は非転移である。したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、対象において原発腫瘍の治療に使用するためのものでありうる。
【０２６３】
癌転移におけるＬＯＸの役割
ＬＯＸ発現の上昇は、転移及び患者生存減少にも関連する（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１、Ｗｉｌｇｕｓ，Ｂｏｒｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ＬＯＸ発現の増加は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）陰性腫瘍を有する乳癌患者（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、頭頸部癌患者（Ａｌｂｉｎｇｅｒ−Ｈｅｇｙｉ，Ｓｔｏｅｃｋｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｔｏｕｓｔｒｕｐ，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、胃癌（Ｋａｓａｓｈｉｍａ，Ｙａｓｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、肝細胞癌（Ｚｈｕ，Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、非小細胞肺癌（Ｌｉｕ，Ｐｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）、星状細胞腫（ｄａ  Ｓｉｌｖａ，Ｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、及び喉頭癌（Ｓｅ，２０１７））における疾患グレード、遠隔転移増加、及び全生存率低下に関連する。ＬＯＸ発現は、膵癌における生存不良の決定因子である（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。ＬＯＸの阻害は、同所的成長ヒト乳癌を有するマウスにおいて転移を排除し（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）、ヒト結腸直腸癌モデルにおいて腫瘍血管新生を阻害する（Ｂａｋｅｒ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０２６４】
ＬＯＸに対して生成されその酵素活性を抑制することが示されたポリクローナル抗体は、転移ヒト乳癌の同所モデルにおいてレシピエントマウスの肺及び肝臓への腫瘍細胞の転移の広がりをブロックすることが可能であった（Ｅｒｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。ｓｈＲＮＡを用いたＬＯＸ発現の抑制は、乳癌細胞の転移の広がりをブロックし、且つＬＯＸの非選択的低分子阻害剤ＢＡＰＮは、マウスにおいてこの細胞の転移腫瘍増殖をブロックすることが可能である（Ｅｒｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。さらに、遺伝子的（ｓｈＲＮＡ）、抗体（Ａｂ）、又は不可逆非選択的低分子阻害剤ＢＡＰＮによる腫瘍分泌ＬＯＸの阻害は、同所ヒト乳房腫瘍又は循環ヒト乳癌細胞（Ｂｏｎｄａｒｅｖａ，Ｄｏｗｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｌｅｖｅｎｔａｌ，Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．２００９）、ＣＲＣ（Ｂａｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）、ＨＣＣ（Ｈｕａｎｇ，Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、ＬＫＢ１突然変異肺腺癌（Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、組織非形成性甲状腺癌（Ｂｏｕｆｒａｑｅｃｈ，Ｎｉｌｕｂｏｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、及びマウスのＰＤＡＣ（Ｓａｎｓｏｍ  ２０１２、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）の浸潤及び転移を有意に低減した。原発乳房腫瘍におけるＬＯＸの高発現は、溶骨性病変形成をもたらし、ＬＯＸ活性のサイレンシング又は阻害は、腫瘍主導骨転移を抑止する（Ｃｏｘ，Ｒｕｍｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。ＢＡＰＮ及び新阻害剤ＣＣＴ３６５６２３によるＬＯＸ阻害は、肺に転移する自然乳癌のマウスモデルにおいて転移肺腫瘍負荷を有意に低減する（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
【０２６５】
ＬＯＸファミリーメンバー（とりわけＬＯＸ及びＬＯＸＬ２）は、癌細胞の転移の広がりにクリティカルな役割を果たす（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６、Ｂｏｎｄａｒｅｖａ，Ｄｏｗｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｌｅｖｅｎｔａｌ，Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．２００９、Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。低酸素症（固形腫瘍のサイズが約１ｃｍ３を超えたときに不適正な血液供給に起因して発生する病態）に反応して、癌細胞は、ＬＯＸを生成し循環系に分泌する（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０２６６】
ＬＯＸは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで癌細胞の浸潤をレギュレートする。そのため、高レベルのＬＯＸを発現する癌細胞は、３ＤコラーゲンＩ及びＭａｔｒｉｇｅｌマトリックスを浸潤する能力の増加を示す（Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。さらに、ＬＯＸの実験的過剰発現は、癌細胞の浸潤を増強するが、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ、低分子ヘアピンＲＮＡ［ｓｈＲＮＡ］又は低分子干渉ＲＮＡ［ｓｉＲＮＡ］の両方）又はアンチセンス技術）を用いたＬＯＸの遺伝子的ノックダウンは、癌細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸潤活性を阻害する（Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。同様に、ＬＯＸの非選択的低分子阻害剤βアミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）もまた、いくつかのヒト癌細胞系のｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸潤活性をブロックする（Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．２００２）（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。ＬＯＸは、ＢＡＰＮにより阻害可能なＥＭＴにより媒介される頸癌細胞において低酸素誘導浸潤及び遊走を増強する（Ｙａｎｇ，Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。これらの研究は、癌細胞における浸潤挙動にＬＯＸを関係付ける。
【０２６７】
ＬＯＸのクリティカルな機能の１つは、転移の将来部位でニッチをプレコンディショニングするように遠隔作用することであると思われる。腫瘍細胞転移は、骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）の浸潤を用いて行き先器官で形成されるこうした「前転移ニッチ」により促進される。この「ネスト構築」活性は、ＬＯＸが標的器官のディスクリート部位に沈着したときに開始される（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。骨髄由来細胞動員がニッチコンディショニング及び癌の転移の広がりの本質的過程であることが、研究により示されている（Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。この機序は、癌細胞が最初に原発腫瘍から移行するときの癌細胞の浸潤活性及び転移の最初期段階に対するＬＯＸの重要性を裏付ける。ＢＭＤＣ及びＬＯＸは、ヒト転移組織に共局在化し、ＬＯＸの阻害は、乳癌転移のモデルにおいてＢＭＤＣ動員及び転移を予防可能であることが示されている（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０２６８】
転移の初期段階における役割に加えて、転移疾患の発症後でさえもＬＯＸの阻害がこうした病変の退縮を引き起こすので、新たな転移部位に到達した後の癌細胞の成長維持にＬＯＸが必要であることを示す証拠が存在する（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９）（Ｂｏｎｄａｒｅｖａ，Ｄｏｗｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）ＬＯＸの枯渇は、プラスチック上での腫瘍細胞増殖に影響を及ぼさないが、組換え基底膜（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）マトリックス中での成長を抑制することが示された（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。さらに、ｓｈＲＮＡによりＬＯＸを阻害したとき、癌細胞は、肺に効率的にコロニーを形成せず（Ｅｒｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６）、ＬＯＸ中和抗体でマウスを治療したとき、転移肺腫瘍が退縮するであることが見いだされた（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。注目すべきこととして、ＬＯＸを発現する細胞からの馴化培地を細胞に共注入したとき、肺でのヒト乳癌細胞のコロニー形成が増強されたが、ＢＡＰＮ又はＬＯＸ抗体の存在下でマウスを馴化培地で処置したとき、これはブロックされた（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。これらの所見から、転移成長の維持に腫瘍分泌ＬＯＸが必要であることが実証される。
【０２６９】
ＬＯＸは、インテグリンシグナリングの下流の焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）のリン酸化に不可欠である（Ｅｒｌｅｒ，Ｂｅｎｎｅｗｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００６）。ＦＡＫは、いくつかシグナリング分子と相互作用するチロシンキナーゼであり、細胞生存に重要である（ｖａｎ  Ｎｉｍｗｅｇｅｎ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ  ２００７）。ＬＯＸ媒介コラーゲンクロスリンクは、ＣＲＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、組織の硬直及びＦＡＫ／ＳＲＣシグナリングの活性化の増加をもたらす。高レベルの酵素活性ＬＯＸを発現する細胞は、増加した増殖、浸潤、及び転移の能力を有する。そのため、ＬＯＸは、いくつかのレベルで転移腫瘍成長において細胞依存性及び細胞自律性の両方の役割を有し、おそらく原発部位から離れる移行を増強することにより、局所浸潤する癌細胞の能力を増強し、ＢＭＤＣ及び次いで腫瘍細胞の到達に備えて将来転移部位をコンディショニングし、ニッチのコロニーを形成した後に癌細胞の生存／増殖を支持する。
【０２７０】
腫瘍手術に対する宿主反応は、ＬＯＸにより媒介される機序でさらなる肺転移を促進する可能性がある。ＬＯＸ活性をブロックすると手術後の肺転移のリスクが低減される（Ｃｈｅｎ，２０１７）。
【０２７１】
したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、対象において転移癌の治療に使用するためのものでありうる。
【０２７２】
本発明の他の一実施形態では、提供される本発明の化合物又は薬学的に許容可能な塩は、腫瘍細胞の運動能の阻害剤として使用するためのものでありうる。他の一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、転移腫瘍成長の阻害をもたらす哺乳動物癌細胞の広がり及び浸潤性の阻害剤として使用するためのものでありうる。特定的には、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療に使用するための抗浸潤剤として使用するためのものでありうる。他の一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、癌転移の予防又は阻害に使用するためのものでありうる。
【０２７３】
ＬＯＸファミリー、線維芽細胞、及び間質
癌関連線維芽細胞は、各種成長因子及びサイトカインを介して癌細胞動員線維芽細胞により動員され、癌の成長、生存、局所浸潤、及び転移を促進する筋線維芽細胞マイクロ環境を形成する（Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ，Ｐｏｕｔａｈｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。癌における筋線維芽細胞の持続的存在は、線維形成（癌特異的タイプの線維化）に寄与する。線維形成及び線維化増加は、乳癌、膵癌、結腸直腸癌、胃癌、肝細胞癌などのいくつかの癌の進行に関連している（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。線維形成はまた、間質リッチ腫瘍における免疫療法に対する耐性の内因性機序である（Ｚｈａｏ  ａｎｄ  Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，２０１７）。ＬＯＸ及びＬＯＸファミリーメンバーは、細胞外マトリックスリモデリング及び線維形成に本質的な役割を果たす（Ｌｅｖｅｎｔａｌ，２００９、Ｘｉａｏ，２０１２）。癌細胞又は活性化線維芽細胞のどちらかにより分泌されるリシルオキシダーゼファミリーメンバーの発現は、結腸直腸癌、膵癌、乳癌、喉頭癌、子宮内膜癌、精巣癌、肝細胞癌、腎癌（Ｂａｒｋｅｒらによりレビューされている（Ｂａｒｋｅｒ，Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．２０１２））、胃癌（Ｋａｓａｓｈｉｍａ，Ｙａｓｈｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）などのいくつかの癌の腫瘍ＥＣＭ、腫瘍間質、又は腫瘍関連血管系に関連して、それらの進行及び転移に関与することが見いだされている（Ａｋｉｒｉ，Ｓａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．２００３、Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０、Ｂａｒｋｅｒ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｐｉｃｋｕｐ，Ｌａｋｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＬＯＸＬ４の発現は、角化嚢胞歯原性腫瘍（ＫＣＯＴ）実質組織及び原発ＫＣＯＴ間質線維芽細胞において増強される（Ｊｉａｎｇ，Ｓｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０２７４】
一実施形態では、線維形成の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０２７５】
本明細書で考察されるように、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、癌の治療に使用するためのものでありうる。癌は、非転移性であっても転移性であってもよく、固形腫瘍であっても血液学的（「液状」）癌であってもよく、たとえば、以下から選択される。
（１）癌腫、たとえば、重層扁平上皮に由来する腫瘍（扁平上皮細胞癌）及び器官又は腺に生じる腫瘍（腺癌）など。例としては、次のものが挙げられる。乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌（限定されるものではないが、食道腺癌及び扁平上皮細胞癌を含む）、基底様乳癌、基底細胞癌（皮膚癌の形態）、扁平上皮細胞癌（各種組織）、頭頸部癌（限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌（限定されるものではないが、胃腺癌、胃腸間質腫瘍を含む）、印環細胞癌腫、膀胱癌（移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含む）、気管支原性癌、結腸直腸癌（限定されるものではないが、結腸癌及び直腸癌を含む）、肛門癌、胃癌、肺癌（限定されるものではないが、肺の小細胞癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮細胞癌、大細胞癌、細気管支肺胞癌、及び中皮腫を含む）、神経内分泌腫瘍（限定されるものではないが、胃腸管、乳房、及び他の器官のカルチノイドを含む）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵癌（限定されるものではないが、膵管腺癌、膵腺癌、腺房細胞癌、浸潤性癌を伴う管内乳頭粘液性新生物、浸潤性癌を伴う粘液性嚢胞新生物、島細胞癌及び神経内分泌腫瘍を含む）、乳癌（限定されるものではないが、腺管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、粘液癌を含む）、卵巣癌（限定されるものではないが、漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍及びムチン性嚢胞腺癌、性索間質腫瘍をはじめとする卵巣上皮癌又は表面上皮間質性腫瘍を含む）、肝癌及び胆管癌（限定されるものではないが、肝細胞癌、胆管癌、及び血管腫を含む）、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍（限定されるものではないが、神経膠腫、膠芽細胞腫、及び髄芽腫を含む）、胚細胞腫瘍、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、腎癌（限定されるものではないが、腎細胞癌、明細胞癌、及びウィルムス腫瘍を含む）、髄様癌、腺管上皮内癌又は胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、頸癌、子宮癌（限定されるものではないが、子宮内膜腺癌、子宮の乳頭状漿液性癌、子宮の明細胞癌、子宮肉腫、及び平滑筋肉腫、混合ミュラー腫瘍を含む）、精巣癌、骨形成癌腫、上皮癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、口腔及び中咽頭扁平上皮癌。
（２）肉腫、たとえば、骨肉腫及び骨原性肉腫（骨）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫及び中皮腫（体腔の膜性ライニング）、線維肉腫（繊維状組織）、血管肉腫及び血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫及び星状細胞腫（脳に見いだされる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉性及び混合中胚葉性腫瘍（混合性結合組織タイプ）及び他の軟組織肉腫。
（３）骨髄腫及び多発性骨髄腫。
（４）造血系腫瘍、たとえば、骨髄性及び顆粒球性白血病（ミエロイド性及び顆粒球性白血球系列の悪性病変）、リンパ性、リンパ球性、及びリンパ芽球性白血病（リンフォイド性及びリンパ球性血液細胞系列の悪性病変）、真性赤血球増加症及び赤血症（各種血液細胞産物の悪性病変、ただし、赤血球が優位）、骨髄線維症。
（５）リンパ腫、たとえば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫。
（６）神経系の固形腫瘍、たとえば、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、及びシュワン腫。
（７）黒色腫、ブドウ膜黒色腫、及び網膜芽細胞腫。並びに
（８）混合型、たとえば、腺扁平上皮癌、混合中胚葉性腫瘍、癌肉腫、奇形癌腫など。
【０２７６】
特定実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、膵癌、結腸直腸癌、乳癌、及び肺癌から選択される癌の治療に使用するためのものでありうる。
【０２７７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の本発明は、良性増殖疾患の治療に使用するためのものでありうる。良性疾患は、良性腫瘍、たとえば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、繊維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、化膿性肉芽腫、黒子、子宮類線維腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫、又は下垂体腺腫でありうる。良性病態は、子宮内膜症又は角化嚢胞歯原性腫瘍でありうる。
【０２７８】
線維性疾患
発明の背景で考察されるように、ＬＯＸ及びＬＯＸＬは、線維性疾患に関係する。したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、線維性障害の治療に使用するためのものでありうる。線維性障害は、過剰の線維化、たとえば、組織内又は器官内の過剰線維結合組織、たとえば、修復又は反応プロセスによりトリガーされるもの、たとえば、傷害に反応するもの（たとえば、瘢痕化、治癒）又は単一細胞系（たとえば線維腫）から生じる過剰線維性組織により特徴付けられる障害でありうる。
【０２７９】
ＬＯＸは、腎線維症の病理発生及び症状の軽減を伴うその阻害に関係するとされている（Ｄｉ  Ｄｏｎａｔｏ，Ｇｈｉｇｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９７、Ｈａａｓｅ  ２００９、Ｃｈｅｎ，Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。高尿酸血症は、高血圧症、腎内血管疾患、及び腎傷害をもたらし、腎臓におけるリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）及びフィブロネクチンの発現の増加を伴う（Ｙａｎｇ，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。ＬＯＸ活性の増加は、おそらく局所線維化の増加に起因して腎臓移植後の遅延移植不全に関連する（Ｚｈｉ，２０１７）。
【０２８０】
疾患の病理及び症状の低減におけるＬＯＸ又はＬＯＸＬ２の類似した関与は、肺線維症で実証されている（Ｂａｒｒｙ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｈａａｓｅ  ２００９、Ｃｏｘ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３、Ｃｈｉｅｎ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０２８１】
ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は、肝線維症（Ｋａｇａｎ  １９９４、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  ２０１１）（Ｒｉｃａｒｄ−Ｂｌｕｍ，Ｂｒｅｓｓｏｎ−Ｈａｄｎｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ｖｌａｓｓｅｌａｅｒ  ２０１１）（Ｇｅｏｒｇｅｓ，Ｈｕｉ  ｅｔ  ａｌ．２００７）、肝硬変（肝線維症の最終ステージ）（Ｋａｇａｎ  １９９４）、及びウィルソン病や原発性胆汁性肝硬変などの関連疾患（Ｖａｄａｓｚ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００５）に関与する。ＬＯＸファミリー阻害剤（たとえば、シムツズマブ、ヒト化ＬＯＸＬ２抗体）の治療適応症には、いくつかの線維性病態、すなわち、骨髄線維化（原発骨髄線維化、真性赤血球増加症後又は本態性血小板血症後の骨髄線維化）、特発性肺線維化（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する肝線維化、ＨＩＶ及び／又はＣ型肝炎感染性又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、及びＮＡＳＨに起因する代償性肝硬変が含まれていた。リシルオキシダーゼのレベルは、強皮症及び全身性硬化症の患者において増加する（Ｃｈａｎｏｋｉ，Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）（Ｒｉｍａｒ，Ｒｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０２８２】
ＬＯＸ阻害剤は、ヒトデュピュイトラン、ケロイド及び瘢痕線維芽細胞においてコラーゲンのリモデリング及びコラーゲン構造の再確立を支援する（Ｐｒｉｙａｎｋａ，２０１６）。
【０２８３】
線維性障害は、以上の３つのパラグラフで考察したもののいずれかでありうる。一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選択される線維性障害の治療に使用するためのものでありうる。
（ｉ）肺に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、嚢胞性線維化に続いて起こる肺線維化、特発性肺線維化、炭鉱労働者の進行性塊状線維化、特発性線維化肺胞炎、慢性線維化間質性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、瀰漫性実質肺疾患（ＤＰＬＤ）、肺気腫、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、若しくは慢性喘息、又は
（ｉｉ）肝臓に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、硬変、及び関連病態、たとえば、慢性ウイルス性Ｂ型又はＣ型肝炎、ウィルソン病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変、若しくは自己免疫性肝炎、又は
（ｉｉｉ）腎臓に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、糖尿病性腎症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維化、糸球体腎炎、たとえば、巣状分節状糸球体硬化、膜性糸球体腎炎、若しくはメサンギウム毛細管性糸球体腎炎、
（ｉｖ）心臓若しくは血管系に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、心内膜心筋線維化、陳旧性心筋梗塞、心房線維化、鬱血性心不全、心筋症、高血圧性心疾患（ＨＨＤ）、高血圧（たとえば肺高血圧）、及び高血圧に伴う線維化、アテローム硬化症、再狭窄（たとえば、冠動脈、頸動脈、及び脳の病変）、及び心虚血イベントに伴う心疾患、又は
（ｖ）縦隔に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、縦隔線維化、又は
（ｖｉ）骨に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、骨髄線維化、たとえば、原発骨髄線維化、真性赤血球増加症後若しくは本態性血小板血症後の骨髄線維化、又は
（ｖｉｉ）後腹膜に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、後腹膜線維化皮膚、又は
（ｖｉｉｉ）皮膚に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、腎原性全身性線維化、ケロイド形成、瘢痕化、全身性硬化、若しくは強皮症、又は
（ｉｘ）ＧＩ管に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、線維性腸障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、若しくはクローン病、又は
（ｘ）結合組織に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、関節線維化、若しくは関節包炎、又は
（ｘｉ）眼に影響を及ぼす線維性病態、たとえば、手術後又は偽落屑症候群緑内障後の眼線維化。
【０２８４】
ＬＯＸファミリー、血管形成、及び血管系透過性
血管形成、すなわち新血管の形成は、腫瘍成長及び進行に不可欠である。
【０２８５】
ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２は、結腸直腸癌（Ｂａｋｅｒ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、卵巣癌、肺癌（Ｚａｆｆｒｙａｒ−Ｅｉｌｏｔ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、黒色腫（Ｏｓａｗａ，Ｏｈｇａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、膠芽細胞腫（Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）などのいくつかの腫瘍モデルにおいて血管形成を促進するキープレーヤーである。ＬＯＸは、腫瘍内皮細胞で過剰発現される（Ｏｓａｗａ，Ｏｈｇａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＬＯＸ腫瘍発現の増加は、ＶＥＧＦ発現の増加に関連する（Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、（Ｂａｋｅｒ，Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０２８６】
そのほか、ＬＯＸＬ２阻害は、卵巣異種移植及び肺アロ移植マウスモデルにおいて血管系の正常化及び腫瘍灌流の増加をもたらした（Ｚａｆｆｒｙａｒ−Ｅｉｌｏｔ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０２８７】
過剰血管形成は、以上で考察される癌のほか、いくつかの疾患に関与する。ＬＯＸは、内皮障壁の硬直をモジュレートすることにより血管透過性を媒介する。肺浮腫や急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの疾患又はエンドトキシン誘発肺傷害に存在するような異常血管透過性は、ＬＯＸ阻害により正常化させることが可能である（Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｍａｍｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｉｎｇｂｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｍｍｏｔｏ  ２０１４）。
【０２８８】
したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、抗血管新生剤として使用するためのものでありうる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、血管正常化に使用するためのものでありうる。
【０２８９】
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、治療に使用するために肺塞栓症、肺気腫、胸水、肺水腫、脳腫脹、複数の滲出液、心嚢液、及び腹水の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９０】
一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、虚血、虚血性脳卒中、虚血性心疾患、脳梗塞、末梢血管疾患、象皮症、リンパ管閉塞の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９１】
一実施形態では、治療は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症の治療である。
【０２９２】
炎症性障害
増悪炎症及び肺障壁機能不全は、罹患率及び死亡率が危険なほど高い病態である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のホールマークである。ＬＯＸ活性の増加は、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）誘発炎症に関連している。ＬＯＸ抑制によるＬＰＳ誘発ＥＣＭクロスリンク及び硬直化の阻害は、ＥＣ炎症性活性化及び肺機能不全を低減した。そのため、ＡＲＤＳを治療するためのＬＯＸ阻害剤は、有用でありうる（Ｍａｍｂｅｔｓａｒｉｅｖ，Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＬＯＸ及びＬＯＸＬ１の低減及びコラーゲンクロスリンキングの低減は、高血圧のアンギオテンシンＩＩ誘発モデルにおいて炎症の減少に関連している（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒｈａｌｅｂ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０２９３】
ある実施形態では、提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、炎症性病態の治療に有用でありうる。炎症性病態は、本明細書に記載のもののいずれかでありうる。たとえば、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、急性炎症（たとえば、急性感染により媒介される）の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９４】
ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、慢性炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患（たとえば、クローン病及び潰瘍性結腸炎）、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎及び脊椎炎から選択される疾患の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９５】
ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、若しくは脊椎炎、糖尿病、又は痛風の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９６】
ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、乾癬、湿疹、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、喘息、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、エンドトキシン誘発肺傷害、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、及び全身性悪液質の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９７】
ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、痛風性関節炎、若しくは脊椎炎、糖尿病、又は痛風の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９８】
ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、エンドトキシン血症、毒素性ショック症候群、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、骨吸収性疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流傷害、移植片対宿主反応、アロ移植拒絶、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、糸球体腎炎、再狭窄、血管炎、又は血栓症の治療に使用するためのものでありうる。
【０２９９】
他の一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、多発性筋炎、全身性狼瘡、又は間質性腎炎の治療に使用するためのものでありうる。
【０３００】
心血管疾患
マウスモデルにおいてＢＡＰＮ治療を用いてＬＯＸによるコラーゲンクロスリンキングを中断すると心筋線維化が低減されるので、コラーゲンレギュレーションひいては加齢性心筋線維化の潜在的治療標的化に有用である（Ｒｏｓｉｎ，Ｓｏｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。ＬＯＸの発現の増加は、心筋線維化及び心機能不全に関連する（Ｚｉｂａｄｉ，Ｖａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｇａｏ，Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｌｏｐｅｚ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。心房細動を有する患者の左心房心筋は、より高レベルのリシルオキシダーゼ及びフィブロネクチン発現さらにはコラーゲンクロスリンキングを発現する。フィブロネクチンのアップレギュレーションは、心線維芽細胞においてＬＯＸにより媒介される（Ａｄａｍ，Ｔｈｅｏｂａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ＬＯＸ阻害剤は、線維性心房リモデリングの予防に有用でありうる。ブロッキング抗体を用いることによるＬＯＸの阻害は、マウスモデルにおいて心線維化及び梗塞拡大を低減した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ，２０１６）。
【０３０１】
リシルオキシダーゼは、実験的肺高血圧において原因的役割を果たし、ＢＡＰＮによる阻害は、症状を低減する（Ｎａｖｅ，Ｍｉｚｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＬＯＸは、高血圧起源の高血圧性心疾患（ＨＨＤ）及び心不全（ＨＦ）の患者においてクロスリンクコラーゲンひいては不溶性コラーゲンの形成並びに後続の左室硬直及び収縮期機能不全を促進する（Ｌｏｐｅｚ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｌｏｐｅｚ，Ｑｕｅｒｅｊｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。ＬＯＸＬ１の役割は、心肥大で示唆されており、ＢＡＰＮ投与は、アンギオテンシンＩＩ誘発心肥大をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する（Ｏｈｍｕｒａ，Ｙａｓｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。ＬＯＸノックダウンは、高脂肪食誘発肥満において心血管線維化を減衰する（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，２０１６）。
【０３０２】
リシルオキシダーゼ阻害は、再発再狭窄を減少又は予防するための治療方法として提案されている（Ｎｕｔｈａｋｋｉ，Ｆｌｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４）（Ｂｒａｓｓｅｌｅｔ，Ｄｕｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２００５）。ＬＯＸ活性の増加は、アテローム硬化症で観測されている（Ｋａｇａｎ，Ｒａｇｈａｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８１）。ＬＯＸは、血栓の増加に関連する他の病理、たとえば、骨髄増殖性新生物、慢性腎疾患、及び動脈狭窄において過剰発現され、血小板凝集を増強する（Ｓｈｉｎｏｂｕ  ｅｔ  ａｌ，２０１６）。
【０３０３】
したがって、ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、心血管疾患、たとえば、このセクションに挙げられた疾患のいずれか１つの治療、たとえば、アテローム硬化、心筋線維化の治療、線維性心房リモデリング、陳旧性心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症、高血圧性心疾患（ＨＨＤ）、高血圧（たとえば肺高血圧）、高血圧に伴う線維化、再狭窄（たとえば、冠動脈、頸動脈及び脳の病変）、及び心虚血イベントに伴う心疾患の予防に使用するためのものでありうる。
【０３０４】
神経学的病態
発明の背景で考察されるように、ＬＯＸは、アルツハイマー病及び他の神経学的病態を含めて神経学的病態に関連する。したがって、一実施形態では、提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸ又はＬＯＸＬにより媒介される神経学的病態の治療に使用するためのものでありうる。神経学的病態は、アルツハイマー病（ＡＤ）及びオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）又は非アルツハイマー型認知症でありうる。
【０３０５】
ＬＯＸは、脳傷害（Ｇｉｌａｄ，Ｋａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００１）及び脊髄傷害の部位で増加し、その阻害は、片側脊髄ダイセクションモデルで機能回復の促進をもたらす（Ｇｉｌａｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌａｄ  ２００１）。したがって、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、神経損傷の治療、たとえば、脊髄傷害後の神経再成長及び／又は回復の促進に使用するためのものでありうる。
【０３０６】
肺疾患
ＬＯＸＬ２及びＬＯＸＬ３は、両方ともＰＡＰ組織では発現されるが正常肺組織では発現されないので、おそらく原発肺胞蛋白症（ＰＡＰ）の一因であろう（Ｎｅｕｆｅｌｄ  ａｎｄ  Ｂｒｅｋｈｍａｎ  ２００９）。過剰リシルオキシダーゼ活性は、気管支肺異形成の病理学的肺特性に関連する（Ｋｕｍａｒａｓａｍｙ，Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、原発肺胞蛋白症（ＰＡＰ）又は気管支肺異形成の治療に使用するためのものでありうる。
【０３０７】
眼疾患
ＬＯＸＬ２レベルの増加は、緑内障手術後の不全に関連しており、ＬＯＸＬ２抗体による治療は、病的血管新生、炎症、及び眼線維化を低減した（Ｐａｒｋ，Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）（Ｖａｎ  Ｂｅｒｇｅｎ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｖａｎ  Ｂｅｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。リシルオキシダーゼタイプの酵素の発現は、線維性損傷と並行して、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）モデルにおいてレーザー誘発脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）後に増加する。ＬＯＸ又はＬＯＸＬ２の阻害は、レーザー誘起ＣＮＶ後の血管新生及び線維化を予防する。したがって、ＬＯＸ及びＬＯＸＬの阻害剤は、血管新生により特徴付けられる病態、たとえば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、及び未熟児網膜症の治療に有用でありうる（Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。ＬＯＸＬ１発現は、偽落屑症候群／緑内障組織において異常線維形成の初期段階に増加する（Ｚｅｎｋｅｌ，Ｋｒｙｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）（Ｓｃｈｌｏｔｚｅｒ−Ｓｃｈｒｅｈａｒｄｔ，Ｐａｓｕｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８）。
【０３０８】
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ＬＯＸ又はＬＯＸＬにより媒介される眼病態、たとえば、以上のパラグラフに列挙される眼病態のいずれかの治療に使用するためのものでありうる。
【０３０９】
他の疾患
ＬＯＸは、ヒト脂肪組織で発現され且つその発現が肥満患者のサンプルで強くアップレギュレートされる主要イソ酵素である。β−アミノプロピオニトリルは、体重増加を低減し、ラットにおいて食事誘発肥満の代謝プロファイルを改善し（Ｍｉａｎａ，Ｇａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）、且つ局所脂肪組織炎症を低減する（Ｈａｌｂｅｒｇ，Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。ある実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、肥満の治療に使用するためのものでありうる。
【０３１０】
ＬＯＸは、細菌感染及び後続の線維性合併症での新たな治療標的として提案されてきている。ＬＯＸは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ）による感染でアップレギュレートされ、ＢＡＰＮによる阻害は、得られる膿瘍形態及び膠原化に影響を及ぼす（Ｂｅｅｒｌａｇｅ，Ｇｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。ＬＯＸはまた、いくつかの寄生虫性疾患に関係する。ＬＯＸ及びＬＯＸＬは、住血吸虫症において肝肉芽腫発生の初期段階でアップレギュレートされ（Ｄｅｃｉｔｒｅ，Ｇｌｅｙｚａｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）、ＢＡＰＮ阻害は、肉芽腫のサイズを低減し、ＰＺＱ単独と比較して抗寄生生物剤ＰＺＱとの組合せで卵負荷を軽減する（Ｇｉｂｏｄａ，Ｚｅｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．１９９２）。
【０３１１】
一実施形態では、化合物は、細菌感染、たとえば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ）による感染の治療に使用するためのものである。本発明の化合物は、感染関連線維化の治療又は予防、たとえば、感染に伴う膿瘍形成の予防又は阻害に使用するためのものでありうる。膿瘍の形成は、細菌の増殖に有利なマイクロ環境を提供可能である。膿瘍形成の阻害は、膿瘍により提供される遮蔽効果を低減又は排除するであろうから、感染部位において抗生物質への細菌の暴露の増強を提供しうるという点で有益でありうる。そのため、抗生物質剤と共に本発明の化合物を含む組合せ治療は、抗細菌効果の増強を提供しうる。本発明の化合物はまた、感染の根絶及び感染部位の治癒の後で組織線維化の予防又は阻害に使用するためのものでありうる。
【０３１２】
一実施形態では、化合物は、寄生生物感染たとえば住血吸虫症の治療に使用するためのものである。
【０３１３】
ＥＧＦＲ媒介病態
表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、成長因子レセプターチロシンキナーゼ、及び／又はそのリガンドのレベルの上昇は、多くの癌型で観測され、腫瘍成長の促進に関与する。ＥＧＦＲ阻害剤は、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、髄膜腫、中皮腫、頸癌表皮癌腫をはじめとするいくつかの癌型を対象としてきた（Ｂｉａｎｃｏらによりレビューされている（Ｂｉａｎｃｏ，Ｇｅｌａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．２００７））。ＥＧＦＲの上昇は、頭頸部癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、及び食道癌の予後不良の強力な指標として作用することが見いだされた（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ．２００１）。ＥＧＦＲ阻害剤はまた、転移前立腺癌（Ｒｅｅ，Ｂｒａｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２００８）、ＥＲＲＦＩ１の突然変異を伴う胆管癌などの胆道癌を治療するために提案された（Ｂｏｒａｄ，Ｃａｒｐｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。
【０３１４】
ＥＧＦＲのキナーゼ活性のブロッケードは、最大治療効能に達しない。ＬＯＸ阻害剤は、表面ＥＧＦＲのレベルを低減するので、これらの化合物は、ＥＧＦＲ活性化の低減に影響を及ぼす可能性があることが示唆される（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
【０３１５】
ＥＧＦＲ阻害は、いくつかの他の疾患の治療、たとえば、肥満の予防及び治療（Ｔｈｒｅａｄｇｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂａｒｒｉｃｋ  ２００７）、アルツハイマー病の治療（Ｍａ  ２０１３）、クラミジア感染症及び関連疾患の治療（Ｔｓａｎｇ  ａｎｄ  Ｆｕｒｄｕｉ  ２０１５）、ウイルス性疾患の治療（Ｊｕｎｇ  ２０１０）、軸索再生の促進（Ｈｅ  ａｎｄ  Ｋｏｐｒｉｖｉｃａ  ２００７）、過角化症、ケラチノサイト過形成、及び／又は魚鱗癬により特徴付けられる遺伝性皮膚障害の治療（Ａｌｅｘａｎｄｒｅｓｃｕ  ２００９）の標的とされてきた。
【０３１６】
表面ＥＧＦＲレベル及びＥＧＦＲシグナリングをモジュレートするＬＯＸ阻害の役割を考慮して、ＬＯＸ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害の標的となりうる疾患の治療に有用でありうる。
【０３１７】
ある実施形態では、ＥＧＦＲを阻害することにより寛解される障害（たとえば疾患）の治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。ＥＧＦＲ媒介病態は、たとえば、このセクション又は本明細書の他の箇所に列挙されるもののいずれかでありうる。本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、ＥＧＦＲを過剰発現する癌の治療に使用するためのものでありうる。ＥＧＦＲを過剰発現する癌は、たとえば、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、及び食道癌、又は胆道癌たとえば胆管癌でありうる。
【０３１８】
ある実施形態では、治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供され、化合物は、肝線維化、肺線維化、腎線維化、心線維化、骨髄線維化、強皮症などの線維性疾患の治療に使用するためのものである。
【０３１９】
一実施形態では、化合物は、ウイルスの感染、たとえば、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ピコルナウイルス、メタニューモウイルス、ハンタウイルス、麻疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、又はサイトメガロウイルスの感染の治療に使用するためのものである。
【０３２０】
一実施形態では、化合物は、クラミジア感染の治療に使用するためのものである。
【０３２１】
一実施形態では、化合物は、遺伝性皮膚障害の治療に使用するためのものであり、たとえば、角化障害は、ダリエー病、ヘイリー・ヘイリー病、紅皮性常染色体劣性葉状魚鱗癬、非紅皮性常染色体劣性葉状魚鱗癬、常染色体優性葉状魚鱗癬、水疱性先天性魚鱗様紅皮症、掌蹠角皮症、変異性紅斑角皮症、疣状表皮母斑、毛孔性紅色粃糠疹、ネザートン症候群、尋常性特発症、尋常性魚鱗癬、連珠毛、毛孔角化症、水疱性魚鱗癬様紅皮症、非水疱性先天性魚鱗癬、シェーグレン・ラルソン症候群、変異性紅斑角皮症、恒久性レンズ形過角化症、変異性模様状紅斑角皮症、フォーヴィンケル断節性角皮症、道化師様魚鱗癬及びテイ症候群の中から選択される。
【０３２２】
ＬＯＸ及びＥＧＦＲ
一態様では、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するためのリシルオキシダーゼ阻害剤に関する。
【０３２３】
他の一態様では、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌を治療又は予防するための医薬の製造におけるリシルオキシダーゼ阻害剤の使用に関する。
【０３２４】
好適には、すべての態様では、癌は、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択されうる。
【０３２５】
好適には、すべての態様では、リシルオキシダーゼ阻害剤は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物でありうる。
【０３２６】
好適には、本発明のすべての態様では、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤は、ＭＡＴＮ２の発現をダウンレギュレートしうる及び／又はＳＭＡＤ２を活性化しうる。好適には、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤は、ＨＴＲＡ１の発現をダウンレギュレートしうる。任意的に、本発明のすべての態様では、本発明のリシル阻害剤は、リシルオキシダーゼの成熟を阻害しうる及び／又はリシルオキシダーゼの触媒活性を阻害しうる。好適には、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂを阻害しないこともありうる。
【０３２７】
さらなる態様では、本発明は、対象において癌を治療又は予防する方法に関し、前記方法は、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌を有する。
【０３２８】
任意的に、本方法は、前記対象の生物学的サンプル中のＥＧＦＲレベルを決定することと、ＥＧＦＲの存在が生物学的サンプルで過剰発現されると決定されたときに、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することと、を含みうる。
【０３２９】
任意的に、本方法は、前記対象の生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２、ｐＳＭＡＤ２、若しくはＨＴＲＡ１のレベル又はそれらの組合せを決定する工程と、
ａ）ＭＡＴＮ２のレベルが参照サンプルを上回るとき、及び／又は
ｂ）ｐＳＭＡＤ２のレベルが参照サンプルを下回るとき、及び／又は
ｃ）ＨＴＲＡ１のレベルが参照サンプルを上回るとき、
本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与する工程と、をさらに含みうる。
【０３３０】
任意的に、前記対象は、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択される癌を有しうる。
【０３３１】
好適には、本発明のすべての態様では、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤は、ＭＡＴＮ２若しくはＨＴＲＡ１の発現をダウンレギュレートしうる及び／又はＳＭＡＤ２を活性化する。任意的に、本発明のすべての態様では、本発明のリシル阻害剤は、リシルオキシダーゼの成熟を阻害しうる及び／又はリシルオキシダーゼの触媒活性を阻害しうる。好適には、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂを阻害しないこともありうる。
【０３３２】
本明細書に開示されるのは、患者集団において癌を治療するために本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤の感受性率（効能率）を増加させる方法であり、前記方法は、ＥＧＦＲ及び／又はＭＡＴＮ２及び／又はＨＴＲＡ１バイオマーカーを過剰発現するサブ集団を選択することを含む。任意的に、前記サブ群はｐＳＭＡＤ２を低発現しうる。
【０３３３】
また、本明細書に開示されるのは、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を有する対象を同定する方法であり、
ａ）対象の生物学的サンプル中のＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルを決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、ＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、ＨＴＲＡ１のレベルの増加又はそれらの組合せは、対象においてリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を示唆する。
【０３３４】
また、本明細書に開示されるのは、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する方法であり、
ａ）対象の生物学的サンプル中のＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルを決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、ＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルの増加は、リシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する。
【０３３５】
任意的に、こうしたすべての方法では、本方法は、対象がリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を有すると同定されたときに、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を投与するさらなる工程を含みうる。
【０３３６】
さらなる態様では、本発明は、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法に関し、
ａ）生物学的サンプル中のＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルを決定することと、
ｂ）ＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
【０３３７】
バイオマーカー
本明細書に開示されるように、臨床試験は、好ましくは対象がＬＯＸ阻害療法を開始する前に、ＬＯＸ阻害療法に対する反応を予測するのに有用である。かかる試験は、患者がＬＯＸ阻害療法に反応する可能性があるかないかを臨床医に通知し、患者が反応しない可能性が予測された場合、臨床医は、代替療法を開始可能である。現在の「試行錯誤」アプローチに依拠するのではなく、早期に適切な療法による治療に的を絞ることにより、これは患者に利益をもたらすであろう。したがって、かかる試験は、より良好に疾患の早期に患者に対するＬＯＸ阻害療法に的を絞ることを可能にし、この際、最大効果を達成可能となり、こうした薬剤がより高い費用効率で使用されるので、これらの薬剤の利用が増える結果となりうる。
【０３３８】
これにより反応者及び非反応者を同定できる可能性があるので、非反応者には代替治療提供しうるとともに、非反応者でない者（したがって、中程度の又は良好な反応者でありうる）にはＬＯＸ阻害療法を提供しうる。したがって、その結果として、ＬＯＸ阻害療法は、より的を絞ってより高い費用効率で使用されうる。
【０３３９】
本明細書に開示されるバイオマーカー及び層別化の態様の目的では、「ＬＯＸ阻害剤」は、ＬＯＸの発現の低減、触媒活性の低減、又は成熟の予防が可能な作用剤である。好適には、ＬＯＸ阻害剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３４０】
いずれの好適なリシルオキシダーゼ源も、ＬＯＸ阻害を決定するために利用しうる。酵素は、検出可能な試薬を生成可能であるか又は好適なアッセイで生物学的に活性である、好適な産物の生成を可能にする、酵母、微生物、及び哺乳動物を含めて、当技術分野で公知のいずれかの供給源から誘導、単離、又は組換え産生が可能である。一実施形態では、リシルオキシダーゼは、ヒト、ウシ、又は他の哺乳動物起源である。たとえば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１３：３３６（１９８５）、Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：４４７８−８３（２００２）を参照されたい。ＬＯＸは、アクセッション番号ＮＰ００２３８（プレタンパク質配列）、アクセッション番号ＮＭ０２３１７（ＤＮＡ配列）から得られうる。リシルオキシダーゼの酸化を触媒するその酵素活性を依然として実質的に保持するリシルオキシダーゼの機能性断片又は誘導体もまた、使用可能である。リシルオキシダーゼ酵素は、ときには、そのプレプロタンパク質、プロタンパク質、タンパク質、又は生物学的活性断片でありうる。
【０３４１】
リシルオキシダーゼの酵素活性は、いずれかの好適な方法により評価可能である。リシルオキシダーゼ活性を評価する模範的方法は、たとえば、Ｔｒａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１３：３３６−３４２（１９８１）、Ｋａｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２Ａ：６３７−４９（１９８２）、Ｐａｌａｍａｋｕｍｂｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３００：２４５−５１（２００２）、Ａｌｂｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：３２３９−４５（１９８７）、Ｋａｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：５９３３−４０（２００１）に記載のものが挙げられる。
【０３４２】
リシルオキシダーゼの酵素活性は、Ｈ２Ｏ２生成、コラーゲンピリジニウム残基アンモニウム生成、アルデヒド産物生成、リシル酸化、又はデオキシピリジノリン（Ｄｐｄ）などの「リシルオキシダーゼ副産物」を検出及び／又は定量することにより評価しうる。また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞浸潤能力、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞接着及び成長、並びにｉｎ  ｖｉｖｏ転移成長を検出し定量しうる。ｉｎ  ｖｉｖｏモデルとしては、限定されるものではないが、好適な同種同系モデル、ヒト腫瘍異種移植モデル、同所モデル、転移モデル、トランスジェニックモデル、及び遺伝子ノックアウトモデルが挙げられる。たとえば、Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｔｕｍｏｒｓ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１）を参照されたい。
【０３４３】
化合物がリシルオキシダーゼの発現又は活性を化合物の不在下で観測されるものと比べて低減するとき、化合物は、リシルオキシダーゼの発現又は生物学的活性の阻害剤である。一実施形態では、化合物が転移の発生を化合物の不在下で観測されるものと比べて低減するとき、化合物は、リシルオキシダーゼの阻害剤であり、さらなる試験で転移腫瘍成長を抑制する。
【０３４４】
腫瘍阻害は、いずれかの便利な測定法を用いて定量可能である。たとえば、転移の発生は、こうした部位で相対広がり（たとえば、関与する器官系の数）及び相対腫瘍負荷を調べることにより評価可能である。転移成長は、必要に応じて微視的又は巨視的解析により確認可能である。腫瘍転移は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又はそれ以上低減可能である。
【０３４５】
リシルオキシダーゼ発現は、プロモーター解析を用いて評価しうる。プロモーター活性解析の便利な系は、利用可能である。典型的には、レポーター遺伝子系は、プロモーター活性がレポーター分子の発現をもたらすようにレポーター分子に装着されたリシルオキシダーゼプロモーターを用いて、プロモーター活性の検出を可能にする。たとえば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ）の第９．６章を参照されたい。
【０３４６】
また、ＬＯＸは、そのｍＲＮＡの分解により阻害されうる。こうした遺伝子レギュレーション形態へのアプローチは、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍＲＮＡ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ，”Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３８，４３７−４４６（１９９７）に記載されている。
【０３４７】
本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤化合物は、本明細書に記載のＬＯＸ阻害療法に使用しうる。
【０３４８】
本明細書に開示されるのは、有利な反応の指標となるバイオマーカーを用いて抗ＬＯＸ阻害療法に対する反応を予測する方法である。
【０３４９】
このセクション全体を通じて、患者及び対象という用語は、本明細書では同義的に用いられ、ＬＯＸ阻害療法に対する反応を決定できる可能性のあることが望ましい個体を意味する。かかる個体は、癌を有しうるか、又は癌の素因を有しうるか、又は癌を発生すると予想されうる。
【０３５０】
本明細書で用いられるバイオマーカーは、プロセス、イベント、又は病態の生物由来のインジケーターである。バイオマーカーは、診断方法、たとえば、臨床スクリーニング、及び予後予測アセスメント、並びに療法結果のモニタリング、特定の療法治療、薬剤スクリーニング、及び発生に最も反応する可能性のある患者の同定に使用可能である。バイオマーカーは、ＬＯＸ阻害療法に対する反応者と非反応者との間で示差的発現を呈する遺伝子でありうる。バイオマーカー遺伝子の発現（転写及び任意的に翻訳）は、遺伝子（本明細書では標的分子という）の発現産物を測定することにより決定しうる。２種以上のバイオマーカーの組合せは、本明細書では、ＬＯＸ阻害療法に反応する可能性に相関するパネル又は遺伝子シグネチャーということがある。
【０３５１】
反応を予測するとは、対象において治療が奏効する可能性を決定することを意味する。予測とは、典型的には、関連治療の開始前に行われるアセスメントを意味するが、特定治療に反応する可能性の予測は、対象が代替治療を受けながら行いうるものと理解される。また、療法に対する反応を予測することは、本発明の範囲内では、ＬＯＸ阻害療法に継続して反応する可能性のアセスメントを行うことを含みうる。したがって、反応の予測は、ＬＯＸ阻害療法の期間にわたり反応する可能性を決定することを含みうる。
【０３５２】
サンプルは、生検サンプルなどの組織サンプル及び体液サンプルを含む群から選択しうる。体液サンプルは血液サンプルでありうる。血液サンプルは末梢血サンプルでありうる。それは全血サンプル又はその細胞抽出物でありうる。一実施形態では、好ましくはサンプルは組織サンプルである。
【０３５３】
標的分子のレベルとは、本明細書では、サンプル中の標的分子の量の尺度を意味する。レベルは、特定バイオマーカー（すなわち、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質）に特異的な発現の指標となる１タイプの標的分子の尺度に基づきうる。レベルは、代替的に、特定バイオマーカー（すなわち、２種以上のＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質）に特異的な発現の指標となる２タイプ以上の標的分子の組合せの尺度に基づきうる。標的分子のレベルは、標的分子の量の直接的尺度（たとえば、濃度（ｍｇ／ｖｏｌサンプル）又はＲＰＫＭ）として表しうる。
【０３５４】
レベルの上昇とは、癌を有していない対象における同一標的分子のレベルと比較して、標的分子のレベル（すなわち量）の増加を意味する。レベルの上昇は、対照と比較して統計的に有意ないずれの増加も含む。癌又はＥＧＦＲの過剰発現を伴う疾患を有していない対象におけるバイオマーカーの発現の指標となる標的分子のレベルは、参照値又はベースライン値を参照しうる。
【０３５５】
遺伝子発現を代表する標的分子のレベルの上昇は、研究下の患者サンプル中に存在する標的分子の量と、対照サンプル中の標的分子の量の指標となる参照値と、を比較することにより評価しうる。
【０３５６】
「同一」レベルの標的分子発現又はバイオマーカー発現への本明細書での言及は、サンプルのバイオマーカー発現が参照値又はベースライン値と同一であることを意味する。「類似」レベルの標的分子発現又はバイオマーカー発現への本明細書での言及は、サンプルのバイオマーカー発現が参照値又はベースライン値と同一ではないが、それらの間の差が統計的に有意でないこと、すなわち、レベルが同程度の量を有することを意味する。
【０３５７】
参照値又はベースライン値を決定するのに好適な対照サンプルは、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う疾患も癌も有していない個体に由来しうる。対照サンプルは、研究中の患者と一致した年齢でありうる。参照値又はベースライン値は、好適な個体から得られうるとともに、多重解析用の一般的参照値として使用されうる。
【０３５８】
ＬＯＸ阻害療法に対する有利な反応は、限定されるものではないが、治療又は予防さらには病態の確立された症状の軽減を含みうる。したがって、病状、障害、又は病態を「治療する」又は「治療」とは、（１）病状、障害、若しくは病態に罹患している可能性があるか又はその素因を有する可能性があるが病状、障害、若しくは病態の臨床症状若しくは準臨床症状をまだ経験も提示もしていないヒトにおいて発生する病状、障害、若しくは病態の臨床症状の発症を予防又は遅延すること、（２）病状、障害、若しくは病態を抑制すること、すなわち、疾患の発生若しくはその再発（維持治療の場合）又は少なくとも１つのその臨床症状若しくは準臨床症状を停止、低減、又は遅延すること、（３）疾患を軽減又は減衰すること、すなわち、病状、障害、若しくは病態、又はその臨床症状若しくは準臨床症状の少なくとも１つの退縮を引き起こすこと、を含む。そのため、ＬＯＸ阻害療法に対する有利な反応は、腫瘍成長の増殖の遅延若しくは低減及び／又は転移の遅延を含む。
【０３５９】
本明細書で用いられる標的分子は、バイオマーカータンパク質及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸からなる群から選択されうる。核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡでありうる。ある実施形態では、核酸はｍＲＮＡである。標的分子への本明細書での言及は、１タイプの生物学的分子（すなわち、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ若しくはタンパク質）又はすべて同一バイオマーカーの発現の指標となる２タイプ以上のかかる生物学的分子の組合せを含みうる。
【０３６０】
結合パートナーは、相補的核酸、アプタマー、レセプター、抗体、又は抗体フラグメントを含む群から選択されうる。特異的結合パートナーとは、標的分子でない分子への非特異的結合から識別できるように少なくとも１種のかかる標的分子に結合可能な結合パートナーを意味する。好適な識別は、たとえば、かかる結合の大きさの識別可能な差に基づきうる。
【０３６１】
各標的分子がＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、ＨＴＲＡ１、及びｐＳＭＡＤ２からなる群から選択される異なるバイオマーカーの発現の指標となる場合、１種以上の標的分子を使用しうる。各々がＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、ＨＴＲＡ１、及びｐＳＭＡＤ２からなる群から選択される異なるバイオマーカーの発現の指標となる、２種以上又は３種以上の標的分子を使用しうる。
【０３６２】
ＥＧＦＲの発現の指標となる標的分子を使用しうる。
【０３６３】
ＭＡＴＮ２の発現の指標となる標的分子を使用しうる。
【０３６４】
各々が異なるバイオマーカーの発現の指標となる２種以上の標的分子又は３種以上のバイオマーカーを使用しうる。たとえば、ここで、バイオマーカーは、ＥＧＦＲとＭＡＴＮ２、ＭＡＴＮ２とｐＳＭＡＤ２、又はＥＧＦＲとｐＳＭＡＤ２である。
【０３６５】
そのため、本開示の方法は、ＬＯＸ阻害療法に反応しない可能性のある又は反応する可能性のある対象を同定する発現シグネチャーを同定する。シグネチャーは、ＭＡＴＮ２のアップレギュレーション、ＥＧＦＲのアップレギュレーション、ホモトリマーＨＴＲＡ１のアップレギュレーション、ｐＳＭＡＤ２のダウンレギュレーション、又はそれらの組合せにより特徴付けられうる。
【０３６６】
本発明に係るＬＯＸ阻害剤に対する感受性（効能）率を増加させる方法又はそれに反応する可能性の増加を同定する方法は、好ましくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われるであろうが、本発明の方法はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏでも行いうることは分かるであろう。
【０３６７】
標的分子のレベルは、標的分子の結合パートナーを用いて研究しうる。結合パートナーは、標的分子に特異的でありうる。標的分子に特異的な結合パートナーは、標的分子でない分子への非特異的結合から識別できるように少なくとも１種のかかる標的分子に結合可能であろう。好適な識別は、たとえば、かかる結合の大きさの識別可能な差に基づきうる。
【０３６８】
タンパク質標的への言及は、遺伝子が発現されるときに生成される転写物の翻訳で生成される前駆体又は変異体を含みうる。したがって、タンパク質が最初の翻訳形とその成熟形との間で修飾を受ける場合、前駆体及び／又は成熟タンパク質は、好適な標的分子として使用されうる。以上のように、タンパク質標的分子を患者サンプル内に保存してその検出を促進できるようにする技術は、当業者に周知である。タンパク質標的は、患者サンプルの細胞内に見いだしうるか、又は細胞から分泌又は放出されうる。
【０３６９】
標的分子がタンパク質である場合、対象から得られるサンプル中のタンパク質のレベルを決定するために、結合パートナーを使用しうる。好適な結合パートナーは、アプタマー、レセプター、及び抗体又は抗体フラグメントからなる群から選択しうる。サンプル中のタンパク質のレベルを決定するのに好適な方法は、当技術分野で入手可能である。たとえば、本発明の方法又はデバイスのある特定の実施形態では、結合パートナーは抗体又は抗体フラグメントであり、且つ標的分子の検出は免疫学的方法を利用する。免疫学的方法は、サンドイッチＥＬＩＳＡなどの変法を含めて酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）でありうるとともに、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）又は免疫学的方法は、ラテラルフローデバイスを利用しうる。他の好適な技術は、ルミネックス若しくはプロテオミックＭＲＭなどのマルチプレックスアッセイ、又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、化学発光を含みうる。
【０３７０】
結合パートナーは、たとえば、フルオロフォア、色素原基質、色素原酵素などのレポーター部分を用いて標識しうる。本発明でレポーター部分を利用することが望まれる場合、レポーター部分は、たとえば、標識抗体を利用して結合パートナーに直接接続しうる。代替的に、レポーター部分は、たとえば、ビオチン／アビジン複合体によりレポーター部分に装着される抗体を間接的に利用して、結合パートナーと相互作用するレポーター分子に装着しうる。
【０３７１】
標的分子が核酸であるとき、結合パートナーは、たとえば、マイクロアレイ又はチップに提供される相補的核酸及びアプタマーでありうる。サンプル中の核酸標的分子のレベルを決定する方法は、当技術分野で入手可能である。遺伝子発現を反映するのに好適な標的分子は、タンパク質を生成するように翻訳可能なＲＮＡ転写物を含みうる。このようなｍＲＮＡは、典型的には、患者サンプル内に見いだされるであろう。とくに、患者サンプルの白血球たとえば好中球のトランスクリプトームは、改善された感受性及び特異性を有して抗ＴＮＦ療法に対する非反応者及び／又は良好な反応者を決定するためのバイオマーカーシグネチャーを提供することが見いだされており、ｍＲＮＡとくにトランスクリプトームの使用は、好ましい実施形態になりうる。標的分子としてのｍＲＮＡの使用は、ｍＲＮＡを検出するためのアッセイ（たとえば定量ｒｔＰＣＲなど）がタンパク質を検出するための方法（たとえばＥＬＩＳＡ）よりも安価である傾向があるという利点を有する。ｍＲＮＡアッセイは、より容易にマルチプレックス化しうるので、高スループット解析が可能であり、核酸は、一般にそのタンパク質カウンターパートよりも大きな安定性を示し、且つ核酸を得て増幅するサンプル処理は、一般にタンパク質よりも単純である。
【０３７２】
ｍＲＮＡを採取、精製、及び所要により増幅しうる技術は、当業者周知である。バイオマーカー発現を決定するために、トランスクリプトーム解析を使用しうる。トランスクリプトーム解析などによりサンプル中のＲＮＡのレベルを決定するのに好適な技術としては、ハイブリダイゼーション技術、たとえば、核酸ライブラリーへの結合の検出によるもの、定量ＰＣＲ、及び高スループットシーケンシング、たとえば、ＳＡＧＥ（遺伝子発現連続解析）やＲＮＡ−ｓｅｑなどのタグベースシーケンシングが挙げられうる。
【０３７３】
以上の例に限定されるものではなく、所要の標的分子の存在又はレベルの上昇を検出しうる適切なアッセイであればいずれも、使用しうる。検出される標的分子の性質及び／又は使用される患者サンプルの性質に基づいて好適なアッセイを決定しうることは、分かるであろう。
【０３７４】
複数のサンプルは、同時に、逐次的に、又は個別に処理しうる。たとえば、高スループット法により複数のサンプルを同時に処理しうる。
【０３７５】
好適には、本明細書に開示される層別化法又はバイオマーカー法を実施するためのキットを提供しうる。かかるキットは、所要の標的分子の存在又はレベルの上昇の存在を検出しうる化合物、たとえば、本発明の１種以上のバイオマーカーに対する抗体を含有しうる。任意的に、キットは、使用説明書一式、少なくともキットを用いて検出されるバイオマーカーに対する参照値又はベースライン値を提供するチャート、及び試薬の１つ以上をさらに含みうる。
【０３７６】
患者サンプル中の標的分子の量又は濃度を決定した後、この情報をＬＯＸ阻害療法に対する予測される反応のアセスメントの基礎として使用しうるとともに、ひいてはその患者に好適な治療コースを提案するために使用しうる。アセスメントは、定性的又は定量的でありうる。
【０３７７】
バイオマーカーのレベルの上昇は、ベースライン値又は参照値のレベルと比較して、少なくとも１０％、１５、２０、３０、４０  ５０、６０、７０、８０、９０、若しくは１００％、又はそれ以上の増加を含みうる。一実施形態では、レベルの上昇は、ベースライン値又は参照値と比べて１倍以上の差、たとえば、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１５、若しくは２０倍の差、又はそれらの間のいずれかの範囲でありうる。一実施形態では、より高いレベルは、ベースラインレベルと比べて１〜１５倍の差、たとえば、ベースラインレベルと比べて１．５〜１２倍の差である。さらなる実施形態では、より高いレベルは、ベースラインレベルと比べて１〜７倍の差である。使用される標的分子に依存して同一バイオマーカーでも上昇レベルが異りうることは分かる。核酸及びタンパク質の標的分子をいずれかの特定バイオマーカーに使用する場合、レベルの上昇は、標的分子ごとに個別に表しうるか、又は標的分子の和又は平均として表しうる。
【０３７８】
本方法は、バイオマーカーの上昇値又はバイオマーカーの和に基づいて定量出力を生成しうる。代替的に、本方法は、反応可能性に基づいて、定性出力、たとえば、あり／なし、上昇、非上昇、反応者／非反応者、ＥＵＬＡＲ基準に基づいて、良好、中程度、低などを提供しうる。２種以上の標的分子のレベルを決定する場合、複合スコアを決定しうる、これは、同一標的分子の参照値の複合スコアと比較しうる。
【０３７９】
本開示の方法又はデバイスは、患者の生理学的測定を研究することを含む。
【０３８０】
本発明によれば、癌を有する対象を治療する方法が提供され、ここで、癌が参照値と比較してＥＧＦＲの過剰発現を伴うことを事前に決定（又は事前に推定）し、本方法は、治療有効量の本発明のＬＯＸ阻害剤を対象に投与することを含む。
【０３８１】
さらなる実施形態では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、ここで、ＭＡＴＮ２の発現の指標となる標的分子が参照値と比較して対象からのサンプルで増加することを事前に決定（又は事前に推定）し、本方法は、治療有効量の本発明のＬＯＸ阻害剤を対象に投与することを含む。
【０３８２】
さらなる実施形態では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、ここで、ホモトリマーＨＴＲＡ１の発現の指標となる標的分子が参照値と比較して対象からのサンプルで増加することを事前に決定（又は事前に推定）し、本方法は、治療有効量の本発明のＬＯＸ阻害剤を対象に投与することを含む。
【０３８３】
さらなる実施形態では、癌を有する対象を治療する方法が提供され、ここで、ｐＳＭＡＤ２の発現の指標となる標的分子が参照値と比較して対象からのサンプルで減少することを事前に決定（又は事前に推定）し、本方法は、治療有効量の本発明のＬＯＸ阻害剤を対象に投与することを含む。
【０３８４】
ＬＯＸ阻害剤は、ＥＧＦＲ膜局在化を破壊し、ＥＧＦＲシグナリングをブロックし、それにより、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌において腫瘍成長を抑制可能である。したがって、ＬＯＸ阻害剤は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌の治療にとくに有用であろう。
【０３８５】
一態様では、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するための本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に関する。
【０３８６】
他の一態様では、本発明は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌を治療又は予防するための医薬の製造における本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤の使用に関する。
【０３８７】
さらなる態様では、本発明は、対象において癌を治療又は予防する方法に関し、前記方法は、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象は、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌を有するか又はその素因を有する。
【０３８８】
任意的に、本方法は、前記対象の生物学的サンプル中のＥＧＦＲレベルを決定することと、ＥＧＦＲの存在が生物学的サンプルで過剰発現されると決定されたときに、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することと、を含みうる。
【０３８９】
「ＥＧＦＲ過剰発現」とは、同一組織型の非癌性細胞と比較して癌細胞内又は癌細胞上の（好ましくは表面の）ＥＧＦＲ遺伝子のコピーの増加又はＥＰＧＲタンパク質の増加の存在を意味する。そのため、一実施形態では、過剰発現は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により決定したときにＥＧＦＲ遺伝子の少なくとも２倍の増幅として、又は免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイで抗ＥＧＦＲ抗体を用いて陽性染色として、定義されうる。追加的に又は代替的に、過剰発現は、細胞膜の一部を特異的抗体で標識することにより測定しうる。そのため、ＥＧＦＲの過剰発現は、少なくとも１％若しくは少なくとも２％若しくは少なくとも３％の膜染色及び１＋（若しくは２＋若しくは３＋）の強度、又は少なくとも１０％の膜染色として定義されうる。さらに、細胞は、ＥＧＦＲを発現しない又は検出不能レベルのＥＧＦＲを有する細胞、低レベルのＥＧＦＲ（約１０００〜約１００，００レセプター／細胞）を発現する細胞、中レベルのＥＧＦＲ（約１０，０００〜約１００，０００レセプター／細胞）、及び高レベルのＥＧＦＲ（約１×１０６以上のレセプター／細胞）を発現する細胞として分類されうる。したがって、本発明のＬＯＸ阻害剤を用いる治療に対して感受性のある癌は、ＥＧＦＲ遺伝子の２倍以上の増幅、陽性（１＋、２＋、又は３＋）ＩＨＣアッセイ、少なくとも１％又は少なくとも１０％の膜染色、中又は高レベルのＥＧＦＲにより特徴付けられる癌、好ましくは高レベルのＥＧＦＲにより特徴付けられる癌細胞である。好適には、過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイで抗ＥＧＦＲ抗体（好ましくは抗ＨＥＲ１）を用いて決定されうる。
【０３９０】
任意的に、本方法は、前記対象の生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２、ｐＳＭＡＤ２、又はＭＡＴＮ２とｐＳＭＡＤ２との両方を決定する工程と、
ａ）ＭＡＴＮ２のレベルが参照サンプルを上回るとき、
ｂ）ｐＳＭＡＤ２のレベルが参照サンプルを下回るとき、又は
ｃ）ＭＡＴＮ２のレベルが参照サンプルを上回り且つｐＳＭＡＤ２のレベルが参照サンプルを下回るとき、
本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与する工程と、をさらに含みうる。
【０３９１】
好適には、癌は、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択されうる。
【０３９２】
任意的に、本発明のすべての態様では、リシルオキシダーゼ阻害剤は、リシルオキシダーゼの成熟を阻害しうる及び／又はリシルオキシダーゼの触媒活性を阻害しうる。好適には、リシルオキシダーゼ阻害剤は、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂを阻害しないこともありうる。好適には、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂの阻害は、実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏオキシダーゼ−Ａ／−Ｂ活性アッセイを用いて決定しうる。好適には、リシルオキシダーゼ阻害剤は、ＤＡＯ及び／又はｈＥＲＧを阻害しないこともありうる。
【０３９３】
本明細書に開示されるのは、患者集団において癌を治療するために本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤の感受性率（効能率）を増加させる方法であり、前記方法は、ＥＧＦＲを過剰発現する、任意的にＭＡＴＮ２及び／又はＨＴＲＡ１を過剰発現するサブ集団を選択することを含む。任意的に、前記サブ群はまた、ｐＳＭＡＤ２の発現の低減も呈しうる。
【０３９４】
「ＬＯＸ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性」とは、ＬＯＸ阻害療法に関連する有利な効果のより高い予測を意味する。
【０３９５】
さらなる態様では、本発明は、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法に関し、
ａ）生物学的サンプル中ＥＧＦＲ（及び任意的にＭＡＴＮ２又はＨＴＲＡ１）のレベルを決定することと、
ｂ）ＥＧＦＲ（及び任意的に増加したＭＡＴＮ２及び／又はＨＴＲＡ１）のレベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量の本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
【０３９６】
ＭＡＴＮ２
マトリリン２（ＭＡＴＮ２）は、１０個のＥＧＦ様リピートを有する分泌タンパク質である（Ｗａｇｅｎｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｌｉｎｓ−−ａｄａｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５７９，３３２３−３３２９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｆｅｂｓｌｅｔ．２００５．０３．０１８（２００５））。ヒトＭＡＴＮ２のタンパク質配列は、ｕｎｉｐｒｏｔ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ）ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｏ００３３９−１から得られうる。
【０３９７】
組換えヒトＭＡＴＮ２は、細胞の表面のＥＧＦＲのレベルを増加させるので、ＭＡＴＮ２は、ＥＧＦ誘発ＥＧＦＲ活性化を強く増強することが、国際公開第２０１７／１４１０４９Ａ１号パンフレットに示された。理論により拘束されることを望むものではないが、ＭＡＴＮ２結合は、ＥＧＦＲを細胞表面にトラップして活性化のためにそれをＥＧＦに提示すると考えられる。
【０３９８】
驚くべきことに、ＬＯＸ阻害剤は、ＥＧＦＲの内在化の増加をもたらすＭＡＴＮ２の発現をダウンレギュレート可能であることを見いだした。したがって、本発明のＬＯＸ阻害剤は、参照サンプルと比較してＭＡＴＮ２のレベルの上昇を有する癌の治療にとくに有用でありうる。
【０３９９】
好適には、ＭＡＴＮ２のレベルは、市販の抗ヒトＭＡＴＮ２抗体（たとえばＲ＆Ｄ製）を用いて免疫蛍光により決定しうる。たとえば、一次抗ＭＡＴＮ２抗体と共に、続いて蛍光二次抗体（たとえば、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なもの）と共にサンプルをインキュベーションに付して、共焦点イメージングを用いてレベルを決定しうる。ＭＡＴＮ２レベルが増加したかを決定できるように、同一手順を参照サンプルで行う。
【０４００】
そのため、ＭＡＴＮ２（任意的にＥＧＦＲとの組合せで）は、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤による治療に対する癌罹患患者の反応性又は感受性を予測するバイオマーカーとして使用しうる。任意的に、ｐＳＭＡＤ２などの１種以上のさらなるバイオマーカーを使用しうる。
【０４０１】
本明細書に開示されるのは、患者集団において癌を治療するために本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤の感受性率（効能率）を増加させる方法であり、前記方法は、ＭＡＴＮ２の発現の増強を有するサブ集団を選択することを含む。任意的に、前記サブ群はまた、ｐＳＭＡＤ２の発現の低減も呈しうる。
【０４０２】
また、本明細書に開示されるのは、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を有する対象を同定する方法であり、
ａ）対象の生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２のレベルの決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、ＭＡＴＮ２のレベルの増加は、対象においてリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を示唆する。
【０４０３】
また、本明細書に開示されるのは、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する方法であり、
ａ）対象の生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２のレベルの決定すること、
を含み、ここで、参照サンプルと比較して、ＭＡＴＮ２のレベルの増加は、本発明のリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性を有する対象を同定する。
【０４０４】
任意的に、本明細書に開示されるすべての方法では、本方法は、対象がリシルオキシダーゼ阻害剤に対する反応性又は感受性の増加の可能性を有すると同定されたときに、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を投与するさらなる工程を含みうる。
【０４０５】
また、本明細書に開示されるのは、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法であり、
ａ）生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２のレベルを決定することと、
ｂ）ＭＡＴＮ２レベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
【０４０６】
ＳＭＡＤ２
Ｓｍａｄタンパク質は、複数のシグナリング経路を媒介するシグナルトランスジューサー及び転写モジュレーターである。ＳＭＡＤ２は、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）−βのシグナルを媒介することにより、細胞増殖、アポトーシス、分化などの複数の細胞プロセスをレギュレートする。このタンパク質は、レセプター活性化のためのＳｍａｄアンカー（ＳＡＲＡ）タンパク質との相互作用を介してＴＧＦ−βレセプターに動員される。ＴＧＦ−βシグナルに反応して、このタンパク質は、ＴＧＦ−βレセプターによりリン酸化される。ヒトタンパク質配列は、ｕｎｉｐｒｏｔ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ）ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ１５７９６から得られうる。
【０４０７】
ＬＯＸ欠損細胞におけるＳＭＡＤ２の強い活性化及びＴＧＦβ１はＭＡＴＮ２  ｍＲＮＡをダウンレギュレートすることが、国際公開第２０１７／１４１０４９Ａ１号パンフレットで示された。理論により拘束されることを望むものではないが、ＬＯＸ阻害剤は、ＭＡＴＮ２のダウンレギュレーションをもたらすＳＭＡＤ２を活性化しうると考えられる。したがって、ＳＭＡＤ２の活性化（ホスホ−ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）のアップレギュレーションにより測定されうる）は、細胞表面でのＥＧＦＲの低減をもたらすであろう。そのため、ＳＭＡＤ２は、ＬＯＸ阻害剤による治療に対する反応を決定するバイオマーカーとして使用しうる。
【０４０８】
好適には、ｐＳＭＡＤ２のレベルは、抗ｐＳＭＡＤ２抗体（たとえば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから市販されているもの）を用いて決定しうる。
【０４０９】
ＨＴＲＡ１
ＨＴＲＡ１は、成熟ＴＧＦβ１を切断することによりＴＧＦβ１シグナリングをブロックすることが知られる分泌セリンプロテアーゼである。ＨＴＲＡ１のタンパク質配列は、ｕｎｉｐｒｏｔ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ）ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ９２７４３  ｖｅｒｓｉｏｎ  １から得られうる。
【０４１０】
ＬＯＸ枯渇は、細胞外ホモトリマーＨＴＲＡ１のレベルを低減し、この酵素の活性形及びＨＴＲＡ１は、ＳＭＡＤ２活性化を抑制し、ＬＯＸ枯渇細胞においてＭＡＴＮ２発現をレスキューすることが、国際公開第２０１７／１４１０４９Ａ１号パンフレットに示された。理論により拘束されることを望むものではないが、ＨＴＲＡ１の低減は、ＳＭＡＤ２を活性化してＭＡＴＮ２  ｍＲＮＡの発現の低減を引き起こすと考えられる。ＭＡＴＮ２結合は、ＥＧＦＲを細胞表面にトラップして活性化のためにそれをＥＧＦに提示することが、国際公開第２０１７／１４１０４９Ａ１号パンフレットに示され、ＨＴＲＡ１のタンパク質安定性の上昇は、ＬＯＸ阻害剤による治療に反応する可能性の増加を示唆するであろうと考えられる。そのため、ＨＴＲＡ１は、バイオマーカーとして使用しうる。
【０４１１】
したがって、ＬＯＸ阻害剤は、参照サンプルと比較してＨＴＲＡ１のレベルの上昇を有する癌の治療にとくに有用でありうる。
【０４１２】
好適には、ＨＴＲＡ１のレベルは、市販の抗ヒトＨＴＲＡ１抗体（抗ヒトＨＴＲＡ１抗体、Ｒ＆Ｄ）を用いて免疫蛍光により決定しうる。たとえば、一次抗ＨＴＲＡ１抗体と共に、続いて蛍光二次抗体（たとえば、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なもの）と共にサンプルをインキュベーションに付して、共焦点イメージングを用いてレベルを決定しうる。ＨＴＲＡ１レベルが増加したかを決定できるように、同一手順を参照サンプルで行う。
【０４１３】
本明細書に開示されるのは、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法であり、
ａ）生物学的サンプル中のＨＴＲＡ１のレベルを決定することと、
ｂ）ＨＴＲＡ１レベルが参照サンプルと比較して上昇したときに、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を含む治療レジメンを施行することと、
を含む。
【０４１４】
ＩＮ  ＶＩＴＲＯ方法
本発明はまた、細胞においてＥＧＦＲの内在化又はＥＧＦＲ発現の低減を行うｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法を提供し、前記方法は、細胞と本発明のＬＯＸ阻害剤とを接触させる工程を含む。
【０４１５】
他の一態様では、本発明はさらに、細胞と本発明のＬＯＸ阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞においてＭＡＴＮ２発現をダウンレギュレートするｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法を含む。
【０４１６】
さらなる態様では、本発明はまた、細胞と本発明のＬＯＸ阻害剤とを接触させることを含む、細胞におけるｐＳＭＡＤ２のアップレギュレーションを提供する。
【０４１７】
好適には、すべての態様では、細胞は、細胞系、好ましくは哺乳動物細胞系でありうる。
【０４１８】
好適には、細胞は、癌細胞、好ましくはＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌細胞でありうる。
【０４１９】
癌の治療などのための組合せ療法
ＬＯＸ阻害は、他の薬剤の効能の改善又はいくつかの機序を介する薬剤治療に対する耐性への対処に有用な方法でありうる。ｓｉＲＮＡによるＬＯＸの特異的阻害は、喉頭癌Ｈｅｐ−２細胞のアポトーシスを誘発可能であり、且つシスプラチン（Ｄｏｎｇ，Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）などの化学療法薬剤に対する及び放射線（Ｄｏｎｇ，Ｘｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）に対するＨｅｐ−２細胞の感受性を増強可能である。ＬＯＸ発現及び分泌は、電離放射線（ＩＲ）及び低酸素に反応して増加することから、ＬＯＸは、亜致死的照射腫瘍細胞及び腫瘍進行においてＩＲ誘発移行表現型に寄与しうることが示唆され、したがって、ＬＯＸ阻害剤は、低減放射線量を受ける周囲組織において副作用を低減するために放射線療法との組合せで使用可能である（Ｓｈｅｎ，Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＬＯＸ及びＬＯＸＬ２の阻害は、腫瘍環境において血管透過性の改変又は血管系の正常化が可能であるので、薬剤の送達又は有効性の増強が可能であり（Ｉｎｇｂｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｍｍｏｔｏ  ２０１４）（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１２））、たとえば、卵巣異種移植及び肺アロ移植マウスモデルにおいてタキソールなどの化学療法剤による治療の効能の改善が可能である（Ｚａｆｆｒｙａｒ−Ｅｉｌｏｔ，Ｍａｒｓｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。リシルオキシダーゼの薬理学的阻害は、薬剤送達を改善し、抗ＶＥＧＦ耐性腫瘍において薬剤送達及び治療反応に及ぼすＶＥＧＦアブレーションの悪影響を反転させた（Ｒｏｅｈｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。細胞外マトリックスは、化学療法剤に対する耐性に重要な役割を果たすと提案されている。コラーゲン（ＥＣＭのサロゲートとして）中で成長する細胞に対するＬＯＸの阻害は、エルロチニブ、シスプラチン、メトトレキセートなどの化学療法剤に対するコラーゲン依存耐性の増加を反転させることが示されている（Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ  ２０１０）。薬剤の拡散及び効能は、３Ｄ細胞培養（２Ｄ中ではない）においてＥＣＭへのＬＯＸ及びＬＯＸＬの酵素作用により低減し、ドキソルビシン及びパクリタキセルに対する感受性は、ＢＡＰＮによる阻害により回復可能である（Ｓｃｈｕｅｔｚｅ，Ｒｏｅｈｒｉｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。ＬＯＸ阻害は、ゲムシタビンとの相乗効果を示して腫瘍を死滅させ、膵マウスモデルにおいて腫瘍フリー生存を有意に延長させた。これは、間質改変に関連付けられ、腫瘍へのマクロファージ及び好中球の浸透を増加させた。したがって、ＬＯＸを標的とすることにより外科切除可能な疾患のアウトカムを改善可能であった（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍｏｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）。
【０４２０】
本発明の化合物は、単独で使用して治療効果を提供しうる。本発明の化合物はまた、１つ以上の追加の抗腫瘍剤及び／又は放射線療法との組合せで使用しうる。
【０４２１】
かかる化学療法は、以下のカテゴリーの抗癌剤の１つ以上を含みうる。
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物剤及びそれらの組合せ、たとえば、アルキル化剤（たとえば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｐｏｒａｍｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、及びダカルバジン）、抗代謝物（たとえば、ゲムシタビン、及び抗葉酸剤、たとえば、フルオロピリミジン、たとえば、５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビン、及びヒドロキシウレア、及びトリフルラシルを有するトリフルリジン）、抗生物質（たとえば、アントラサイクリン、たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシン）、抗有糸分裂剤（たとえば、ビンカアルカロイド、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン、及びタキソイド、たとえば、タキソール及びタキソテール、及びポロキナーゼ阻害剤、エリブリン）、プロテアソーム阻害剤（たとえば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ）、インターフェロン療法、及びトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エピポドフィロトキシン、たとえば、エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、マイトキサントロン、及びカンプトテシン）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（タキソール（商標））、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（とりわけＩＦＮ−α）、エトポシド、テニポシド、ＤＮＡ−脱メチル化剤（たとえば、アザシチジン又はデシタビン）、及びヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（たとえば、ボリノスタット、ＭＳ−２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、及びプラシノスタットＳＢ９３９、及びベリノスタット、パノビノスタット）、トラベクテジン、
（ｉｉ）細胞静止剤、たとえば、抗エストロゲン剤（たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンとして）、及び５α−レダクターゼの阻害剤、たとえば、フィナステリド、及びナベルビン、ＣＰＴ−ｌｌ、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキシフェン、及びアビラテロン、エンザルタミド、ソマトスタチンのアナログ、たとえば、ランレオチド、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤、たとえば、ダサチニブ、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、及びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤、又はヘパラナーゼに対する抗体）、
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：たとえば、かかる阻害剤は増殖因子抗体及び増殖因子レセプター抗体を含む、たとえば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＨＥＲ２抗体ペルツズマブ、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、表皮成長因子ファミリーの阻害剤（たとえば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、及びロシレチニブ）ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ラパチニブ）、及び共刺激分子に対する抗体、たとえば、ＣＴＬＡ−４、４−ｌＢＢ及びＰＤｌ、又はサイトカインに対する抗体（ＩＬ−Ｉ０、ＴＧＦ−β）、線維芽細胞成長因子レセプターファミリーの低分子阻害剤、たとえば、ポナチニブ、ニンテダニブ、レンバチニブ、ドビチニブ、ルシタニブ、ダヌセルチニブ、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ−１６６８６６、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、ＴＡＳ−１２０、ＡＲＱ  ０８７、ＪＮＪ４２７５６４９３、ＢＬＵ９９３１、ＤＥＢＩＯ  １３４７、ＦＧＦ４０１、ＢＡＹ−１１６３８７７、ＦＩＩＮ−２、Ｈ３Ｂ−６５２７、ＰＲＮ１３７１、ＢＬＵ５５４、Ｓ４９０７６、ＳＵ５４１６、ＦＧＦリガンド結合をブロックする抗体（リガンドトラップ）、たとえば、ＦＰ−１０３９、ＦＧＦＲダイマー化を妨害する抗体、たとえば、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤、細胞アポトーシスのタンパク質レギュレーターのモジュレーター（たとえばＢｃｌ−２阻害剤）、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、たとえば、イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（たとえば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、たとえば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ）、及びＭＥＫを介する細胞シグナリングの阻害剤（たとえば、トラメチニブ、コビメチニブ）、及び／又はＡＫＴキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、たとえば、ポナチニブ、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦレセプター、キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤、又はＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、たとえば、パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、又はＣＣＲ６アンタゴニスト、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、たとえば、エベロリムス、ヤヌスキナーゼファミリー阻害剤、たとえば、ルキソリチニブ、ブルントンチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、イブルチニブ、未分化リンパ腫キナーゼ−ＡＬＫ−、たとえば、セリチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、カボザンチニブ、などのｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグシグナリング経路阻害剤、たとえば、ビスモデギブ、ソニデギブ、及びＲＡＦキナーゼ阻害剤、たとえば、ＢＡＬ３８３３、又は国際公開第２００６０４３０９０号パンフレット、国際公開第２００９０７７７６６号パンフレット、国際公開第２０１１０９２４６９号パンフレット、若しくは国際公開第２０１５０７５４８３号パンフレットに記載の他のＲＡＦ阻害剤、
（ｖ）抗血管新生剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの、［たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））、抗ＶＥＧＦ２抗体ラムシルマブ、組換え融合タンパク質ｚｉｖ−アフリベルセプト］、サリドマイド、ポマリドマイド、レナリドマイド、及びたとえば、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、レゴラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、及びパゾパニブ、及びレンバチニブ、
（ｖｉ）遺伝子療法アプローチ、たとえば、異常遺伝子を置き換えるアプローチなど、たとえば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、腫瘍崩壊ウイルス、たとえば、タリモジーンラハーパレプベック、
（ｖｉｉ）免疫療法アプローチ、たとえば、抗体療法などデノスマブ、オビヌツズマブ、ブリナツモマブ、ジヌツキシマブ、イダルシズマブ、ダラツムマブ、デュルバルマブ、ネシツムマブ、エロツズマブ、オララツマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ  チウキセタン（ゼバリン（登録商標））、及びオファツムマブ、インターフェロン、たとえば、インターフェロンα、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターロイキン、たとえば、ＩＬ−２（アルデスロイキン）、インターロイキン阻害剤、たとえば、ＩＲＡＫ４阻害剤、癌ワクチン、たとえば、予防剤ワクチン及び治療ワクチン、たとえば、ＨＰＶワクチン、たとえば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、シプリューセル−Ｔ（プロベンジ）、ｇｐ１００、樹状細胞ベースワクチン（たとえば、Ａｄ．ｐ５３  ＤＣ）、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター、たとえば、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、及びＣＴＬ４−Ａモジュレーター（たとえば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ）、抗体及びワクチン、他のＩＤＯ阻害剤（たとえば、インドキシモッド）、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（たとえば、ＭＫ−３４７５及びニボルマブ）、抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（たとえば、ＭＥＤＩ−４７３６及びＲＧ−７４４６）、抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体（たとえば、イピリムマブ）、抗体−薬剤コンジュゲート、たとえば、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、
（ｖｉｉｉ）細胞傷害剤、たとえば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（ニペント（商標））、
（ｉｘ）標的療法、たとえば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、たとえば、イデラリシブ、ペリホシン、ＳＭＡＣ（カスパーゼの第２ミトコンドリア由来アクチベーター）ミメティック、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）アンタゴニスト（ＩＡＰアンタゴニスト）としても知られる。これらの作用剤は、ＩＡＰ、たとえば、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、及びｃＩＡＰ２を抑制するように作用し、それにより細胞アポトーシス経路を再構築する。特定ＳＭＡＣミメティックとしては次のものが挙げられる。ビリナパント（ＴＬ３２７１１、ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＥＧ４０７３０（Ａｅｇｅｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＭ−１６４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＢＷ２４２（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ＭＬ１０１（Ｓａｎｆｏｒｄ−Ｂｕｒｎｈａｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＡＴ−４０６（Ａｓｃｅｎｔａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＧＤＣ−０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＥＧ３５１５６（Ａｅｇｅｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、及びＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びユビキチンプロテアソーム系（ＵＰＳ）を標的とする作用剤、たとえば、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）、及びＭＬＮ９７０８）、及びＤＮＡ修復阻害剤、たとえば、オラパリブ、ルカパリブ、抗アポトーシスＢＣＬタンパク質ファミリー阻害剤、たとえば、ベネトクラックス。
（ｘｉｉ）キメラ抗原レセプター、抗癌ワクチン、及びアルギナーゼ阻害剤。
【０４２２】
追加の抗腫瘍剤は、本明細書に列挙された単一作用剤又は１種以上の追加の作用剤でありうる。
【０４２３】
本発明の化合物と一緒に使用しうる特定抗癌剤としては、たとえば、以下のものが挙げられる。
かかる組合せ治療は、治療の個別成分の同時、逐次、又は分割投与を介して達成しうる。かかる組合せ物は、以上に記載の治療有効投与量範囲内の本発明の化合物と、承認投与量範囲内の他の医薬活性剤と、を利用する。
【０４２４】
本明細書で「組合せ」という用語が用いられる場合、これは同時、分割、又は逐次投与を意味することを理解すべきである。本発明の一態様では、「組合せ」は同時投与を意味する。本発明の他の一態様では、「組合せ」は分割投与を意味する。本発明のさらなる態様では、「組合せ」は逐次投与を意味する。投与が逐次又は分割である場合、第２成分の投与の遅延は、組合せの有益な効果を失うようなものであってはならない。
【０４２５】
組合せ治療が使用されるいくつかの実施形態では、本発明の化合物の量及び他の医薬活性剤の量は、組み合わせたときに患者において標的障害を治療するのに治療上有効なものである。これとの関連では、組み合わせたときに、障害の症状若しくは他の有害作用の低減若しくは完全軽減、障害の治癒、障害の進行の反転、完全停止、若しくは減速、又は障害が悪化するリスクの低減を行うのに十分であれば、組合せ量は「治療有効量」である。典型的には、かかる量は、たとえば、本発明の化合物の本明細書に記載の投与量範囲及び他の医薬活性化合物の承認又は他の発表投与範囲から始めて、当業者により決定されうる。
【０４２６】
本発明のさらなる態様によれば、癌のコンジョイント治療に使用するための、以上に定義される本発明の化合物と以上に定義される追加の抗癌剤とが提供される。
【０４２７】
本発明のさらなる態様によれば、癌のコンジョイント治療のための、以上に定義される本発明の化合物と以上に定義される追加の抗癌剤とを含む医薬品が提供される。
【０４２８】
本発明のさらなる態様によれば、以上に定義される追加の抗癌剤と同時に、逐次に、又は分割して、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、癌に罹患しているヒト対象又は動物対象の治療方法が提供される。
【０４２９】
本発明のさらなる態様によれば、癌の治療において、以上に定義される追加の抗癌剤と同時に、逐次に、又は分割して使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０４３０】
本発明の化合物はまた、放射線療法との組合せで使用されうる。好適な放射線療法治療としては、たとえば、Ｘ線療法、陽子線療法、又は電子線療法が挙げられる。放射線療法はまた、放射性核種剤、たとえば、１３１Ｉ、３２Ｐ、９０Ｙ、８９Ｓｒ、１５３Ｓｍ、又は２２３Ｒａの使用を包含しうる。かかる放射性核種療法は周知であり市販されている。
【０４３１】
本発明のさらなる態様によれば、放射線療法と共同して癌の治療に使用するための、以上に定義される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０４３２】
本発明のさらなる態様によれば、放射線療法と同時に、逐次に、又は分割して治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、癌に罹患しているヒト対象又は動物対象の治療方法が提供される。
【０４３３】
合成
以下に記載される合成方法及び出発材料の調製に使用される参照合成方法の説明では、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順の選択を含めて、提案された反応条件はすべて、当業者により選択可能であることを理解すべきである。
【０４３４】
有機合成の技術分野の当業者であれば、分子の各種部分に存在する官能基は、利用される試薬及び反応条件に適合可能でなければならないものと理解される。
【０４３５】
必要な出発材料は、有機化学の標準的手順により得られうる。かかる出発材料の調製については、以下の代表的プロセス形態との関連で及び添付の実施例内に記載されている。代替的に、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技能範囲内の例示に類似した手順により得られうる。
【０４３６】
以下に定義されるプロセスでの本発明の化合物の合成時又はある特定の出発材料の合成時、望ましくない反応を防止するためにある特定の置換基を保護することが望ましいことは、分かるであろう。熟練化学者であれば、かかる保護がいつ必要であるか、かかる保護基をどのように所定の位置に配置して後で除去するかは分かるであろう。
【０４３７】
保護基の例については、主題に関する多くの一般文献の１つ、たとえば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去の必要に応じて、文献に記載の又は熟練化学者に公知のいずれかの便利な方法により除去しうる。かかる方法は、分子中の他の箇所の基の撹乱を最小限に抑えて保護基の除去を行うように選択される。
【０４３８】
そのため、反応剤が、たとえば、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に挙げられる反応のいくつかでは、基を保護することが望ましいこともある。
【０４３９】
例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に好適な保護基は、たとえば、アシル基、たとえば、アルカノイル基、たとえば、アセチル又はトリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、たとえばベンゾイルである。以上の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。そのため、たとえば、アシル基、たとえば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基、又はアロイル基は、たとえば、好適な塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解により除去されうる。代替的に、アシル基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば、好適な酸、たとえば、塩酸、硫酸、若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸で処理することにより除去されうるとともに、アリールメトキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、パラジウム担持カーボンなどの触媒を用いた水素化により、又はＢＦ３．ＯＥｔ２などルイス酸で処理することにより、除去されうる。第１級アミノ基に対する好適な代替保護基は、たとえば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、たとえば、ジメチルアミノプロピルアミンで処理することにより、又はヒドラジンで処理することにより除去されうる。
【０４４０】
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、たとえば、アシル基、たとえば、アルカノイル基、たとえば、アセチル、アロイル基、たとえば、ベンゾイル、又はアリールメチル基、たとえば、ベンジルである。以上の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動するであろう。そのため、たとえば、アシル基、たとえば、アルカノイル又はアロイル基は、たとえば、好適な塩基、たとえば、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又はアンモニアを用いて加水分解により除去されうる。代替的に、ベンジル基などのアリールメチル基は、たとえば、パラジウム担持カーボンなどの触媒を用いて水素化により除去されうる。
【０４４１】
カルボキシ基に対する好適な保護基は、たとえば、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することにより除去されうる、たとえば、エステル化基、たとえば、メチル又はエチル基、たとえば、酸、たとえば、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより除去されうるｔ−ブチル基、又はたとえば、パラジウム担持カーボンなどの触媒を用いて水素化により除去されうる、たとえば、ベンジル基である。
【０４４２】
樹脂もまた、保護基として使用されうる。
【０４４３】
略号：
以下の略号が使用される。
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣｌ：  塩化ジュウテリウム
ＨＰＬＣ：  高性能液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ：  分
ｈ：  時間
ｒｔ：  室温
ＲＰＭ：  回転／分
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＦＥ：  ２，２，２−トリフルオロエタノール
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｍｅ：  メチル
Ｅｔ：  エチル
Ｂｕ：  ブチル
ｔＢｕ：  ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｃ：  アセチル
Ｂｎ：  ベンジル
ＮａＯｔＢｕ：  ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  エチルアセテート
ＡｃＯＨ：  酢酸
ＸＰｈｏｓ：  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＢｕＯＨ：  ブタノール
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル
ＥｔＮＣＯ：  エチルイソシアネート
ＣＤＣｌ３：  ジュウテリウム化クロロホルム
（ＣＤ３）２ＳＯ：  ジュウテリウム化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
ＨＲＭＳ：  高分解能質量分析
【０４４４】
一般的手順ＧＰ１
【化７２】
2021526537.tif 000088
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌをカルバメートＧＰ１＿１（ニート又はＤＣＭ中）に添加し、混合物をｒｔで１〜４ｈ撹拌した。減圧下で溶媒を除去して（代替的に、混合物を３０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、続いてデカンテーションにより溶媒を除去可能である）アミン塩酸塩ＧＰ１＿２を与えた。これは、所要によりその遊離塩基形でさらに精製可能である。
【０４４５】
一般的手順ＧＰ２
【化７３】
2021526537.tif 000089
０℃のＤＣＭ中のＥｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡとアミン又はアミン塩酸塩ＧＰ２＿１との混合物にトリホスゲンを添加し、反応混合物を０．５〜１ｈ撹拌した。次いで、ＨＮＲ２を添加し、混合物をさらに１〜１６ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。所要により、クロマトグラフィーにより粗製物をさらに精製してウレアＧＰ２＿２を与えることが可能である。
【０４４６】
一般的手順ＧＰ３
【化７４】
2021526537.tif 000090
方法Ａ  −  ＤＭＦ中のアミン又はアミン塩酸塩ＧＰ３＿１とＥｔ３Ｎ又はＫ２ＣＯ３との混合物にアルキルブロミドＢｒＣＨ２Ｒ’（たとえば４−ブロモブタンニトリル）を添加し、反応混合物を１〜１６ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相をＨ２Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去してニトリルＧＰ３＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。
【０４４７】
方法Ｂ  −  ＭｅＣＮ中のアミン又はアミン塩酸塩ＧＰ３＿１とＥｔ３Ｎとの混合物にアルキルブロミドＢｒＣＨ２Ｒ’（たとえば４−ブロモブタンニトリル）を添加し、反応混合物を７５℃で１〜１６ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機相をＨ２Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去してニトリルＧＰ３＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。
【０４４８】
一般的手順ＧＰ４
【化７５】
2021526537.tif 000091
ＤＣＭ中のアミン又はアミン塩酸塩ＧＰ４＿１とＥｔ３Ｎとの混合物にイソシアネートＲＮＣＯを添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。所要により、クロマトグラフィーにより粗製物をさらに精製してウレアＧＰ４＿２を与えることが可能である。
【０４４９】
一般的手順ＧＰ５
【化７６】
2021526537.tif 000092
ｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５）中のアリールブロミドＧＰ５＿１と、Ｒ２ＮＨと、Ｐｄ（ＯＡｃ）２と、ＸＰｈｏｓと、ＮａＯｔＢｕとの混合物をアルゴンで脱ガスし、１１０℃で１６ｈ撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去した。所要により、クロマトグラフィーにより粗製物をさらに精製してアニリンＧＰ５＿２を与えることが可能である。
【０４５０】
一般的手順ＧＰ６
【化７７】
2021526537.tif 000093
アミンＧＰ６＿１と、４−ブロモ−１−ヨードベンゼンと、ＣｕＩと、Ｌ−プロリンと、Ｋ２ＣＯ３と、ＤＭＳＯとの混合物を９０℃で１６ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。所要により、カラムクロマトグラフィーにより粗製物をさらに精製してアニリンＧＰ６＿２を与えることが可能である。
【０４５１】
一般的手順ＧＰ７
【化７８】
2021526537.tif 000094
アニリンＧＰ７＿１と、無水物ＧＰ７＿２と、ＤＭＳＯ（又はＡｃＯＨ）との混合物を１２０℃で約２０ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空濃縮してマレイミドＧＰ７＿３を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。代替的に、エタノール中のアニリンＧＰ７＿１と無水物ＧＰ７＿２との混合物を還流下で４ｈ撹拌した。ｒｔに冷却し真空濃縮した後、エタノールからの再結晶によりマレイミドＧＰ７＿３を与えた。
【０４５２】
一般的手順ＧＰ８
【化７９】
2021526537.tif 000095
ＤＣＭ中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンＧＰ８＿２マレイミドと、ＧＰ８＿１と、ＴＦＡとの混合物をｒｔで約２０ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空濃縮してマレイミドＧＰ８＿３を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。
【０４５３】
一般的手順ＧＰ９
【化８０】
2021526537.tif 000096
方法Ａ  −  ０℃のマレイミドＧＰ９＿１とテトラヒドロフランとの溶液に水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を滴下した。反応系をｒｔで約２０ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、少量の水を注意深く添加し、続いて少量の１０％水性水酸化ナトリウム及び水を添加した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を脱水し、そして真空濃縮してアニリンＧＰ９＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製が可能である。
【０４５４】
方法Ｂ  −  ０℃のマレイミドＧＰ９＿１とテトラヒドロフランとの溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応系を６０℃で約２０ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エタノールを注意深く添加した。混合物を６０℃で１ｈ撹拌し、真空濃縮してアニリンＧＰ９＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製が可能である。
【０４５５】
一般的手順ＧＰ１０
【化８１】
2021526537.tif 000097
方法Ａ  −  ２，２，２−トリフルオロエタノール中のＮ−ベンジルピロリジンＧＰ１０＿１と、パラジウムブラック（又はＰｄ（ＯＨ）２又はＰｄ／Ｃ）と、シクロヘキサジエン（５ｅｑｕｉｖ．まで）との混合物を７０〜８０℃で撹拌した。３０分後、追加分のシクロヘキサジエン（５ｅｑｕｉｖ．まで）を添加した。反応系をさらに１〜３ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮してアミンＧＰ１０＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。
【０４５６】
方法Ｂ  −  メタノール中のＮ−ベンジルピロリジンＧＰ１０＿１と、パラジウムブラック（又はＰｄ（ＯＨ）２又はＰｄ／Ｃ）と、アンモニウムホルメート（１０ｅｑｕｉｖ．まで）との混合物を６０℃で３〜１６ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮してアミンＧＰ１０＿２を与えた。これは、所要によりクロマトグラフィーによりさらに精製可能である。
【０４５７】
分析方法
ＨＰＬＣグレード溶媒でプレパックシリカゲルカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ又はＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ＋フラッシュ精製システムによりフラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【０４５８】
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣ及びマルチモードＥＳＩ源を有する６２１０飛行時間質量分析計に結合されたダイオードアレイ検出器、又はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ及びマルチモードＥＳＩ／ＡＰＣＩ源を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｇ２  ＱＴｏＦ、ＳＱＤ、又はＱＤａ質量分析計に結合されたダイオードアレイ検出器により、化学化合物の液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）及び高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）分析を実施した。
【０４５９】
内部ジュウテリウムロックを用いてＢｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ分光計により、１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【実施例】
【０４６０】
実施例１：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８２】
2021526537.tif 000098
一般的手順ＧＰ５を用いて、１１０℃で１６ｈにわたり、ｔｅｒｔブチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ｐ−フェネチジン（３．５７ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６５ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（１．０ｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（２．７２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びトルエン／ｔＢｕＯＨ（４：１、１１８ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを調製した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→３０％）により薄褐色ガムを与えた（７．０ｇ、８９％）。これは、冷トルエンから沈殿させることによりさらに精製可能である。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ  ２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ  ２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５４．４９，１５０．５２，１４２．６７，１１５．９５，１１２．９９，７９．３６，６４．２８，５３．０１，５０．７７及び５０．４０，４２．２９及び４１．３７，２８．５０，１５．０４．Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３３３．２１５９、実測値３３３．２１７３．
【０４６１】
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２を用いて、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、１，４−ジオキサン（１５１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）トリエチルアミン（２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（１６５μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ５→１０％）により白色固体を与えた（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．８７，１５０．６１，１４２．４８，１１５．９３，１１３．０４，６４．２７，６３．４７，５３．０１，５０．５５，４３．６０，４２．０２，１５．０４．Ｃ１７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３２０．１９６９、実測値３２０．２０４９．
【０４６２】
実施例２：  ｃｉｓ−４−（５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化８３】
2021526537.tif 000099
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３を用いて、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、７５μＬ）、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモブチロニトリル（９μＬ、０．０９ｍｍｏＬ）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。さらなる精製を行うことなく無色油を与えた（３ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２８−２．９７（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３００．２０７０、実測値３００．１９７９．
【０４６３】
実施例３：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ−カルボキサミド
【化８４】
2021526537.tif 000100
一般的手順ＧＰ７を用いて、１２０℃で１６ｈにわたり、ＤＭＳＯ（１１．７ｍＬ）中のｐ−フェネチジン（２．５５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジメチルマレイン酸無水物（５．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）から、１−（４−エトキシフェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。クロマトグラフィー（トルエン）により精製して、鮮黄色結晶固体として１−（４−エトキシフェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを与えた（４．９５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７１．２０，１５８．１３，１３７．２８，１２７．２８，１２４．４８，１１４．８２，６３．６５，１４．７７，８．８５．Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値２４６．１１２５、実測値２４６．１１２７．
【０４６４】
一般的手順ＧＰ８及びＧＰ９を用いて、ｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（４．０８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、１−（４−エトキシフェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、３６．６ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２３ｍＬ）、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）から、２−ベンジル−５−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを調製した。無色油を得、これをただちに後続の変換に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５１．００，１４３．９６，１３９．５４，１２８．４５，１２８．１５，１２６．７４，１１５．６９，１１４．７３，６７．９８，６４．２０，６３．５７，５９．７６，４９．５５，２１．５６，１５．０６．Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３５１．２４３１、実測値３５１．２３７２．
【０４６５】
一般的手順ＧＰ１０を用いて、７０℃で６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％担持カーボン、４７０ｍｇ）、粗製２−ベンジル−５−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１２．２ｍｍｏｌ）、アンモニウムホルメート（７．６９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、及びメタノール（４００ｍＬ）から、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを調製した。粗製物をエチルアセテート（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に再溶解させた。水性層のｐＨをＮａＯＨで１３に調整した。層を分離し、ＴＬＣにより水性層に残存する生成物が存在しなくなるまで水性層をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて（３ａＲ，６ａＳ）−２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール）を白色固体として与えた（３．１７ｇ、３工程にわたり１００％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５１．１１，１４２．０３，１１５．８４，１１３．５１，６４．１８，５９．４６，５５．３７，５０．２２，１８．９０，１５．０１．
【０４６６】
一般的手順ＧＰ２を用いて、ｒｔで１６ｈにわたり、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．３４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（３．４８ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５３ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→２０％）により精製して無色油を与えた（９６３ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９．３，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．９１，１５０．３０，１４２．１６，１１６．０９，１１２．０４，６４．３９，６３．６９，５８．７５，５６．３２，４９．６２，４３．６６，１８．９２，１５．０５．Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３４８．２２８２、実測値３４８．２２７６．
【０４６７】
実施例４：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８５】
2021526537.tif 000101
一般的手順ＧＰ２を用いて、ｒｔで１６ｈにわたり、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７５μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジン（６０３μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ５→３０％）により精製して無色油を与えた（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．３，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．７，２Ｈ），３．４２−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １７６．０１，１５６．９３，１５０．４４，１４２．６６，１１５．９０，１１２．９９，６４．２５，５３．０７，５０．２９，４７．２９，４２．００，３９．２６，３５．９４，３０．８９，２６．４７，１７．９０，１５．０４．Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値４０１．２５４７、実測値４０１．５２４３．
【０４６８】
実施例５：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８６】
2021526537.tif 000102
一般的手順ＧＰ２を用いて、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（２０３μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１５％）により精製して無色油を与えた（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１７％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．７９，１５０．６４，１４２．５０，１１５．９４，１１３．０６，６８．２４，６４．２６，５３．０１，５０．５６，４８．３５，４２．０３，２０．８０，１５．０３．Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３３４．２１２５、実測値３３４．２１１５．
【０４６９】
実施例６：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８７】
2021526537.tif 000103
一般的手順ＧＰ２を用いて、２−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−アダマントール（４３２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１５％）により精製して無色油を与えた（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１２％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５５．７３，１５０．５６，１４２．５７，１１５．９４，１１２．９７，６９．３６，６４．２６，５３．８１，５２．９９，５０．１５，５０．０１，４４．１７，４２．０６，４１．２６，３５．０３，３０．７５，１５．０３．Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値４２６．２７５１、実測値４２６．２７３６．
【０４７０】
実施例７：  ｃｉｓ−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８８】
2021526537.tif 000104
一般的手順ＧＰ７に従って、１２０℃で２３ｈにわたり、マレイン酸無水物（２．６０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（９ｍＬ）から、１−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを合成した。淡黄色固体を得、これはさらなる精製を必要としなかった（３．６５ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４７．０，５０．３，１１６．１，１２３．２，１２８．５，１３５．１，１４７．４，１７０．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３０７．０７４２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｓ理論値３０７．０７４７．
【０４７１】
一般的手順ＧＰ８に従って、ｒｔで１７ｈにわたり、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２．２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）、１−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．９６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（４９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）から、５−ベンジル−２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンを合成した。粗残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を濾過して灰白色粉末として純物質を与えた（２．２７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．５０（４Ｈ，ａ−ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．８Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．００−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（７Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４４．６７，４６．９６，５０．２９，５６．４５，５７．８８，１１６．０２，１２４．１６，１２７．４７，１２８．１３，１２８．６０，１２８．７７，１３８．８２，１４７．６７，１７９．４３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４４０．１６２８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ４Ｓ理論値４４０．１６３９．
【０４７２】
一般的手順ＧＰ９に従って、８０℃で２２ｈにわたり、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５２．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（２．２６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７０ｍＬ）から、４−（４−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを合成した。クロマトグラフィー（メタノール／エチルアセテート０→２０％）により粗残渣を精製し、白色粉末を与えた（１．４４ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．０Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．０Ｈｚ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｔ，５．２Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ），３．５３−３．５５（６Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４１．５９，４９．２６，５０．６２，５５．２６，５９．３３，６０．４８，１１５．２４，１１９．０２，１２７．２２，１２８．６２，１２８．８２，１３９．６５，１４０．５５，１４４．１０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４１２．２０４５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓ理論値４１２．２０５９．
【０４７３】
一般的手順ＧＰ１０及びＧＰ４に従って、ｉ）７５℃で１ｈにわたり、パラジウムブラック（１００ｍｇ）、４−（４−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、４−シクロヘキサジエン（２．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（４０ｍＬ）、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｅｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（８７．１μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（メタノール／エチルアセテート０→１０％）により粗製物を精製し、所望の化合物を与えた（７６１ｍｇ、２工程にわたり８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０４−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．１Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．５，７．２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．０Ｈｚ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：１５．７６，３５．４８，４２．０２，５０．０８，５０．２３，５１．２７，５２．５６，１１２．８８，１２０．２８，１３９．７９，１４３．６７，１５６．７９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３９３．１９４０［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値３９３．１９６０．
【０４７４】
実施例８：  ｃｉｓ−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−Ｎ−エチル−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化８９】
2021526537.tif 000105
一般的手順ＧＰ７に従って、１２０℃で１７ｈにわたり、２，３−ジメチルマレイン酸無水物（３．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（６ｍＬ）から、１−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール２，５−ジオンを合成した。粗残渣をＤＣＭ及びジエチルエーテルから再結晶し、黄色粉末を与えた（３．５９ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：２．０４（６Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：８．９３，４７．７８，５０．４５，１１６．７１，１２４．９３，１２７．３６，１３７．４７，１４６．５２，１７１．１２．  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３３６．１０４６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ理論値３３６．１０５３．
【０４７５】
一般的手順ＧＰ８に従って、ｒｔで２０ｈにわたり、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２．０ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）、１−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（４６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）から、５−ベンジル２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンを合成した。粗製物をＤＣＭ及びジエチルエーテルから再結晶し、淡黄色固体を与えた（２．６０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：１．２３（６Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１５．４０，４６．４８，４９．８５，５１．４３，５７．２４，６４．３９，１１５．５０，１２３．６０，１２６．９９，１２７．７３，１２８．０２，１２８．２８，１３８．２１，１４７．２７，１８１．２８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４６８．１９４８［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓ理論値４６８．１９５２；
【０４７６】
一般的手順ＧＰ９に従って、８０℃で１６ｈにわたり、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、４５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−２−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（２．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（６０ｍＬ）から、４−（４−（５−ベンジル−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを合成した。粗製物をＤＣＭ及びジエチルエーテルから再結晶し、白色固体を与えた（１．３７ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：１．０６（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０−７．３１（５Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：２１．１９，４８．７５，４８．９５，５０．１，５８．９７，６２．６９，６７．５３，１１４．４５，１１８．５１，１２６．６６，１２８．１２，１２８．１６，１３９．１７，１３９．９１，１４３．６０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４４０．２３６６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ理論値４４０．２３６６．
【０４７７】
一般的手順ＧＰ１０及びＧＰ４に従って、ｉ）７５℃で１ｈにわたり、パラジウムブラック（１０ｍｇ）、４−（４−（５−ベンジル−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ、５ｍＬ）、ｉｉ）ｒｔで２ｈにわたり、トリエチルアミン（３１６μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（１８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（メタノール／エチルアセテート０→３０％）により粗残渣を精製し、白色結晶固体を与えた（１０ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．５，７．１Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１６．２１，１９．０９，３５．０５，４９．３２，４９．６６，５０．７４，５６．５２，５８．８０，１１２．４１，１１９．６７，１３９．５９，１４３．２６，１５７．０１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４２１．２２６７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値４２１．２２６８．
【０４７８】
実施例９：  ｃｉｓ−Ｎ−シクロヘキシル５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９０】
2021526537.tif 000106
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで２０ｈにわたり、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアネート（３１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）を併用して粗製４−（４−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニルチオモルホリン１，１−ジオキシド（約０．２５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して所望の化合物を与えた（９４ｍｇ、２工程にわたり８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：１．０３−１．０７（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（２Ｈ  ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．７Ｈｚ），３．１２−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（６Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：２５．５８，２５．８３，３３．７１，４１．６６，４９．２７，４９．５３，５０．７０，５０．８９，５３．３２，１１３．４９，１１９．４４，１３９．９８，１４３．３９，１５６．３９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４４７．２４１６［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値４４７．２４２４．
【０４７９】
実施例１０：  ｃｉｓ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９１】
2021526537.tif 000107
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで２０ｈにわたり、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）を併用して粗製４−（４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．３５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して所望の化合物を与えた（８４ｍｇ、２工程にわたり８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：１．２５（９Ｈ，ｓ），２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．５Ｈｚ），３．１３−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ），３．４８−３．５３（６Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：２９．７０，４１．７０，４９．５４，５０．２９，５０．７１，５０．９２，５３．３３，１１３．４７，１１９．４５，１３９．９７，１４３．４０，１５６．６２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４２１．２２７０［Ｍ＋Ｈ＋］、ＨＣ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ理論値４２１．２２６８．
【０４８０】
実施例１１：  ｃｉｓ−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９２】
2021526537.tif 000108
一般的手順ＧＰ２を用いて、４−（４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（約０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びエタノールアミン（１８１μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１５％）により精製して所望の化合物を与えた（３１ｍｇ、２工程にわたり６３％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：４１．６９，４３．１６，４９．５２，５０．７０，５０．８４，５３．２８，６１．２８，１１３．４８，１１９．４４，１３９．９８，１４３．３７，１５７．２３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４０９．１８９５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｓ理論値４０９．１９０４．
【０４８１】
実施例１２：  ｃｉｓ−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（モルホリノ）メタノン
【化９３】
2021526537.tif 000109
一般的手順ＧＰ２を用いて、は、粗製４−（４（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１８１μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１５％）により精製して所望の化合物を与えた（３７ｍｇ、２工程にわたり７０％）。１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４１．７４，４６．８６，４７．２９，４９．５０，５０．６８，５２．９０，６６．３６，１１３．６３，１１９．３９，１４０．０２，１４３．４１，１６２．１７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値４３５．２０７２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓ理論値４３５．２０７５．
【０４８２】
実施例１３：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−エチル−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９４】
2021526537.tif 000110
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで２０ｈにわたり、トリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（１１０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（７．０ｍＬ）を併用して２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して所望の化合物を与えた（４５８ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（６Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，７．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１４．９，１５．７，１８．７，３４．６，４８．９，５６．１，５８．６，６３．４，１１２．０，１１５．６，１４２．４，１４９．５，１５６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３５４．２１４１［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３ＮａＯ２理論値３５４．２１５２．
【０４８３】
実施例１４：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９５】
2021526537.tif 000111
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで１６ｈにわたり、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（２４０μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（７．０ｍＬ）を併用して粗製２−（４−エトキシフェニル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（約３．００ｍｍｏｌ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して灰白色固体として所望の化合物を与えた（７１５ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．５Ｈｚ），３．３２−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１４．８，１５．８，３４．６，４１．２，５０．４，５３．２，６３．３，１１３．１，１１５．４，１４２．６，１４９．９，１５６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３２６．１８３１［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３ＮａＯ２理論値３２６．１８３９．
【０４８４】
実施例１５：  ｃｉｓ−Ｎ−エチル５−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９６】
2021526537.tif 000112
一般的手順ＧＰ７を用いて、１２０℃で１９ｈにわたり、４−メトキシアニリン（９．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、マレイン酸無水物（１４．３ｇ、１４６．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２７ｍＬ）から、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを調製した。黄色固体を得て、さらなる精製を行うことなく使用した（１５．８ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：３．７８（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：５５．４，１１４．１，１２４．１，１２８．３，１３４．６，１５８．６，１７０．２．
【０４８５】
一般的手順ＧＰ８を用いて、ｒｔ℃で１７ｈにわたり、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３．０ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈピロール２，５−ジオン（８．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）から、５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンを調製した。クロマトグラフィー（エチルアセテート／シクロヘキサン０→１００％）により粗製物を精製して淡黄色固体（１０．５ｇ、７９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．３９−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４４．２，５５．４，５６．０，５７．４，１１４．２，１２５．１，１２７．０，１２８．０，１２８．１，１２８．３，１３８．３，１５８．９，１７８．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３５９．１３５３［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２ＮａＯ６理論値３５９．１３６６．
【０４８６】
一般的手順ＧＰ９を用いて、ｒｔで２１ｈにわたり、テトラヒドロフランとジクロロメタン（３００ｍＬ）との２：１混合物中の水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１０．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）から、２−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／シクロヘキサン）により粗製物を精製して淡褐色固体を与えた（１０．６ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．２Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ），２．７８−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．２Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４１．２，５５．１，５５．２，５８．８，６０．０，１１４．４，１１４．９，１２６．７，１２８．１，１２８．３，１３９．２，１４３．５，１５１．３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３０９．１９５５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ理論値３０９．１９６１．
【０４８７】
一般的手順ＧＰ１０を用いて、８５℃で１ｈにわたり、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ、２５ｍＬ）中のパラジウムブラック（１００ｍｇ）、２−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、及び１，４−シクロヘキサジエン（３．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ×２）から、２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを調製した。灰白色固体を得てさらなる精製に供した（８６０ｍｇ、定量的）。
【０４８８】
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで１６ｈにわたり、は、粗製２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（約１．０８  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（８６μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して灰白色固体として所望の化合物を与えた（１９７ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．７Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：１５．８，３４．６，４１．２，５０．４，５３．２，５５．３，１１３．１，１１４．６，１４２．７，１５０．７，１５６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値２９０．１８６１［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ２理論値２９０．１８６３．
【０４８９】
実施例１６：  ｃｉｓ−Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９７】
2021526537.tif 000113
一般的手順ＧＰ４を用いて、ｒｔで１６ｈにわたり、粗製２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（約１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルイソシアネート（１４０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１５％）により精製して灰白色固体として所望の化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：１．０１−１．２６（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，９．５Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．６Ｈｚ），３．２２−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１１．０Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：２５．１，２５．４，３３．３，４１．２，４８．８，５０．５，５３．２，５５．３，１１３．１，１１４．６，１４２．７，１５０．７，１５５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３４４．２３３５［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２理論値３４４．２３３３．
【０４９０】
実施例１７：  ｃｉｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化９８】
2021526537.tif 000114
一般的手順ＧＰ２を用いて、ｒｔで１ｈにわたり、粗製２−（４−メトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（約１．０８  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）により精製して灰白色固体として所望の化合物を与えた（２０２ｍｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，５００ＭＨｚ）：２．９４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．９Ｈｚ），３．３２−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．１Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，１２５ＭＨｚ）：４１．３，４２．７，５０．５，５３．１，５５．３，６０．８，１１３．１，１１４．６，１４２．７，１５０．７，１５６．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値３０６．１８０７［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３理論値３０６．１８１２．
【０４９１】
実施例１８：４−ニトロフェニル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化９９】
2021526537.tif 000115
一般的手順ＧＰ４に従って、ｒｔで４８ｈにわたり、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−（４−エトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール塩酸塩（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（９８０μＬ、７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→４５％）により粗製物を精製して所望の化合物を与えた（４００ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３０−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，７．２，６．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４９２】
実施例１９：  ｃｉｓ−Ｎ−エチル−５−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１００】
2021526537.tif 000116
一般的手順ＧＰ６に従って、９０℃で１６ｈにわたり、４−ブロモ−１−ヨードベンゼン（１．３９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２．１ｍｇ、１０％）、Ｌ−プロリン（８６．８ｍｇ、２０％）、Ｋ２ＣＯ３（６７．７ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１９ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→２５％）、白色固体（７５３ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９３】
一般的手順ＧＰ５に従って、１００℃で１６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．０ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（６５．２ｍｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（１５７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン（２９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５、１３．６ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→６０％）、白色固体（３９７ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．４４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｂｒ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６８−２．９２（ｍ，１４Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０４９４】
一般的手順ＧＰ１に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（４．２ｍＬ）及びＤＣＭ（４．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３９２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｅｔ３Ｎ（５９０μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（８７．１μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（６．３ｍＬ）から、５−（４−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ０→６０％）、ベージュ色固体（２１０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．４４−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｂｒ，４Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７−２．９６（ｍ，１６Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９５】
５−（４−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）と、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（２．９ｍＬ）との混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ）を注意深く添加した。さらに０．５ｈ撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈した（１０ｍＬ）。溶液を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ０→１００％）により粗製物を精製してベージュ色固体として標記化合物を与えた（１３９ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５８．４６，１４５．６０，１３９．００，１２２．７０，１１７．２８，７０．５９，６６．０６，５８．２１，５６．１０，５１．７６，４２．７２，３７．２９，３５．１３，１５．４４．Ｃ１９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３４５．２２９０、観測値３４５．２２７２．
【０４９６】
実施例２０：  ｃｉｓ−５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０１】
2021526537.tif 000117
一般的手順ＧＰ５に従って、１００℃で１６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．０ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（３２．６ｍｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（７８．７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（１２０μＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５、６．８ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→６０％）、褐色油（１９７ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．５２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９７】
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ４に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｅｔ３Ｎ（４４１μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（２１．７μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→８０％）、褐色固体（４９ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，９Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５８．７７，１４９．１１，１３０．７９，１２３．２１，１１４．９７，５６．８７，５５．３７，５３．８３，５１．７９，４６．６８，４３．５９，４２．９８，３７．１０，２１．９７，１５．７２．Ｃ２１Ｈ３６Ｎ５Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３７４．２９２０、観測値３７４．２９１６．
【０４９８】
実施例２１：  ｃｉｓ−４−（５−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１０２】
2021526537.tif 000118
一般的手順ＧＰ１０に従って、７０℃で３ｈにわたり、２−ベンジル−５−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０６ｍｇ、２０％）、シクロヘキサジエン（２．７０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロエタノール（１４．３ｍＬ）から、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを合成した。粗製物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２Ｎ  ＮＨ３０→３５％）により精製して桃色固体として与えた（５３６ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
一般的手順ＧＰ３に従って、ｒｔで１６ｈにわたり、ＤＭＦ（１０．２ｍＬ）中の４−ブロモブタンニトリル（２４３μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）、２−（４−エトキシフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３４１μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー精製（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→５０％）により明褐色油を与えた（３３０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  １５２．０７，１４４．９０，１２０．７１，１１６．１４，１１５．６２，６８．７４，６４．３２，６４．２５，５４．１７，５０．１１，２５．１９，２１．７０，１５．３２，１４．９１．Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３２８．２３８３、観測値３２８．２３９０．
【０５００】
実施例２２：  ｃｉｓ−Ｎ−エチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０３】
2021526537.tif 000119
一般的手順ＧＰ６に従って、９０℃で１６ｈにわたり、４−ブロモ−１−ヨードベンゼン（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．１６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３５ｍｇ、１０％）、Ｌ−プロリン（８１．３ｍｇ、１０％）、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２３．６ｍＬ）から、１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→１０％）、白色固体（６１９ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９／３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
一般的手順ＧＰ５に従って、１００℃で１６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．７ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（１８４ｍｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（４４４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９８１ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（１．２３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５、１９．３ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ０→１００％、次いで、ＴＨＦ１００％中２０％Ｅｔ３Ｎ）、黄色固体（８３９ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ４に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｅｔ３Ｎ（３７１μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（４５．７μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ０→８０％）、白色固体（１２５ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，１０Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５８．５９，１４８．２６，１３３．０８，１２２．８０，１１５．２７，５６．０６，５４．２４，５１．７６，４４．４４，４２．８４，３７．１５，３５．９８，１５．５３．Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４２２．２２２０、観測値４２２．２２０３．
【０５０３】
実施例２３：  ｃｉｓ−４−（５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１０４】
2021526537.tif 000120
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）９０℃で１６ｈにわたり、Ｋ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（１３２μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→８０％）、白色固体（５５ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４３．６７，１４２．３５，１２０．６５，１１８．３３，１１４．５８，５９．９５，５４．９２，５３．１４，４９．９０，４５．５４，４１．０５，３３．７５，２３．９０，１４．１９．Ｃ２１Ｈ３２Ｎ５Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４１８．２２７１、観測値４１８．２２５４．
【０５０４】
実施例２４：  ｃｉｓ−４−（５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１０５】
2021526537.tif 000121
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）９０℃で１６ｈにわたり、Ｋ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（７４２μＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→６０％）、無色油（９５ｍｇ、５２％）。２種の主要回転異性体の混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ）．２種の主要回転異性体の混合物の１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５０．２４，１４９．２８，１３１．８１，１３１．４５，１２５．９１，１２２．９２，１２２．８２，１２２．７２，１１９．７５，１１６．５１，１１６．３９，６０．４３，５９．８０，５６．６５，５６．５７，５５．１９，５５．１６，５４．８５，５３．６９，５３．３４，４６．４０，４６．２６，４３．４１，４１．７６，４１．６５，２２．９５，２２．７５，２１．７９，１４．９２，１４．８９．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ５（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３７０．２９６５、観測値３７０．２９６０．
【０５０５】
実施例２５：  ｃｉｓ−５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０６】
2021526537.tif 000122
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１ｈにわたり、トリホスゲン（７３．８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１９μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）、次いでｒｔ℃で１６ｈにわたり、エタノールアミン（９０．１μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ０→６０％で２０％のＥｔ３Ｎ）、褐色固体（２３ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，７Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５９．２１，１４９．０９，１３０．４０，１２２．９９，１１４．６０，６２．２２，５６．７１，５５．２３，５３．５５，５１．５４，４６．５４，４４．２６，４３．４６，４２．８８，２１．８５．Ｃ２１Ｈ３６Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３９０．２８６４、観測値３９０．２８５０．
【０５０６】
実施例２６：  ｃｉｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０７】
2021526537.tif 000123
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１ｈにわたり、トリホスゲン（５２．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６３μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）、次いでｒｔ℃で１６ｈにわたり、エタノールアミン（８０．４μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（プロパン−２−オール／ＤＣＭ０→４５％）、白色固体（４２ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１０Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５９．１９，１４８．１３，１３３．１９，１２２．８１，１２２．８１，１２２．７１，１１５．３６，６２．２１，５６．０５，５４．３１，５１．７６，４４．５３，４４．４４，４２．８７，３５．９７．Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４３８．２１７０、観測値４３８．２１５４．
【０５０７】
実施例２７：  ｃｉｓ−Ｎ−エチル−３ａ，６ａ−ジメチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１０８】
2021526537.tif 000124
一般的手順ＧＰ５に従って、１００℃で６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７．３ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（１２１ｍｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（２９２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（４９９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５、１２．７ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル３ａ，６ａ−ジメチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→６０）、橙色固体（７０２ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０８】
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ４に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３ａ，６ａ−ジメチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｅｔ３Ｎ（３５０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（４０．０μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２．８ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→５０％）、白色固体（１８２ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｃ２２Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４５０．２５３３、観測値４５０．２５０３．
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化１０９】
2021526537.tif 000125
一般的手順ＧＰ７に従って、１００℃で１６ｈにわたり、４−ブロモアニリン（１．３７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフラン−２，５−ジオン（１．０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）から、１−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを合成した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→５０％）により粗製物を精製して白色固体を与えた（１．７４ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０／２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１０】
一般的手順ＧＰ８に従って、ｒｔで２０ｈにわたり、ＤＣＭ（２１１ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（３９．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．９０ｍＬ、３０％）、及び１−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジメチル１Ｈピロール−２，５−ジオン（３５．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）から、５−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ））−ジオンを合成した。粗製物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから再結晶して白色結晶固体を与えた（３８．５ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，７Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１１】
一般的手順ＧＰ９に従って、９０℃で１６ｈにわたり、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ、１９４ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（２０．０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１９４ｍＬ）から、２−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→２５％）により粗製物を精製して、無色シロップ剤を与えた（１３．８ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３４−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．５１−６．４４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５／３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１２】
ＭｅＣＮ（１１９ｍＬ）中の２−ベンジル−５−（４−ブロモフェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１３．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（４．６２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１ｈ撹拌した。ｒｔに冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（１１９ｍＬ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１４．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（９．８２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。シクロヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、懸濁液を１０分間撹拌した。混合物を濾過し、固形分をシクロヘキサンで何回も洗浄した。濾液を採取し、減圧下で溶媒を除去した。粗製物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン０→２０％）により精製してｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）−３ａ６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として与えた（１４．１ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．１２（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９／３４１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋．
【０５１３】
実施例２８：  ｃｉｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，６ａ−ジメチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１１０】
2021526537.tif 000126
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３ａ，６ａ−ジメチル−５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１５ｍｉｎにわたり、トリホスゲン（４９．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３７μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２．８ｍＬ）、次いで、ｒｔで１６ｈにわたり、エタノールアミン（１０１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→１００％）、薄黄色固体（１０３ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，８Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５９．４０，１４９．８０，１３０．７６，１２２．９７，１１３．３５，６２．３１，５８．９３，５７．５７，５６．５４，５０．７２，４４．５３，４４．４６，３６．１４，１８．７１．Ｃ２２Ｈ３６Ｎ５Ｏ４Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４６６．２４８３、観測値４６６．２４５０．
【０５１４】
実施例２９：  ｃｉｓ−４−（３ａ，６ａ−ジメチル−５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１１１】
2021526537.tif 000127
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ））中のｔｅｒｔ−ブチル３ａ，６ａ−ジメチル５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｋ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（１６６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．８ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＤＣＭ中２０％Ｅｔ３Ｎ０→６０％）、白色固体（１００ｍｇ、５４％）。回転異性体の混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．７１（ｍ，１２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．回転異性体の混合物の１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  １５０．１２，１４９．９７，１３２．２５，１３２．０８，１２２．９１，１２２．８２，１１９．７８，１１５．６１，１１５．１８，６５．８９，６５．５０，６０．９７，６０．４２，５６．３６，５６．２０，５５．９６，５４．７８，５１．３１，５０．９１，４４．３３，３６．０３，２２．８０，１９．５４，１９．５１，１４．９１．Ｃ２３Ｈ３６Ｎ５Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４４６．２８６４、観測値４４６．２５６６．
【０５１５】
実施例３０：  ｃｉｓ−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１１２】
2021526537.tif 000128
一般的手順ＧＰ５に従って、１００℃で６ｈにわたり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７．３ｍｇ、５％）、ＸＰｈｏｓ（１２１ｍｇ、１０％）、ＮａＯｔＢｕ（２９２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ブロモフェニル）、−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（４１１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ））及びｔＢｕＯＨ／トルエン（１：５、１２．７ｍＬ）から、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを合成した。クロマトグラフィー（ＴＨＦ／シクロヘキサン０→６０）、黄色フォーム（６６８ｍｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．４４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１６】
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１５ｍｉｎにわたり、トリホスゲン（５２．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）、次いでｒｔで１６ｈにわたり、エタノールアミン（１０７μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％のＥｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→８０％）、薄黄色フォーム（５５ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，８Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４３７．２２１７、観測値４３７．２１７７．
【０５１７】
実施例３１：  ｃｉｓ−４−（３ａ，６ａ−ジメチル−５−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１１３】
2021526537.tif 000129
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｋ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（１７７μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（２０％Ｅｔ３Ｎ  ＴＨＦ／ＤＣＭ中０→４０％）、薄黄色固体（１０５ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、内部標準としてＤＣＭを有するＤＣｌ／メタノールｄ４）δ  ７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，７Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値４１７．２３１９、観測値４１７．２３０２．
【０５１８】
実施例３２：  ｃｉｓ−４−（５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【化１１４】
2021526537.tif 000130
一般的手順ＧＰ３に従って、６０℃で３ｈにわたり、４−ブロモブタンニトリル（５２．０μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）、４−（４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４．４ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー精製（ＴＨＦ／ＤＣＭ０→１００％）により白色固体を与えた（１１６ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，アセトン）δ  １４５．３１，１４１．５６，１３８．２９，１２０．０１，１１５．６４，６０．９５，５５．９２，５４．０３，５１．６７，５０．３３，４２．５１，２５．２９，１４．９７．Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値３８９．２００６、観測値３８９．１９８７．
【０５１９】
実施例３３：  ｃｉｓ−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化１１５】
2021526537.tif 000131
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２を用いて、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（２．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−３ａ，６ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び４Ｍ  ＨＣｌ、次いで、ｉｉ）ｒｔで１５ｍｉｎにわたり、トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０３μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）、次いでｒｔで２日間にわたり、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（１９５．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→５％）、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ４０→１００％＋０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して白色固体を与えた（２６．６ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１０Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．Ｃ２３Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値５１１．２０４９、実測値５１１．２０１５．
【０５２０】
実施例３４：  ｃｉｓ−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）（５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化１１６】
2021526537.tif 000132
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２を用いて、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−エトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８７．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．３１ｍＬ）、次いでｉｉ）ｒｔで１６ｈにわたり、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３８．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（１４１．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）から、標記化合物を調製した。クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０→１０％）、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ１０→１００％＋０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して白色固体を与えた（２７．６ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．４７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，６Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）に対するＨＲＭＳ計算値３９４．１８０１、実測値３９４．１７５９．
【０５２１】
実施例３５：  ｃｉｓ−２−（４−エトキシフェニル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
【化１１７】
2021526537.tif 000133
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）７５℃で２４ｈにわたり、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）から、標記化合物を合成した。粗製物をクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、５０〜１００％エチルアセテート／シクロヘキサン、次いで、０〜１５％ＭｅＯＨ／エチルアセテート）により精製して灰白色固体として与えた（５２ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），２．９８−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），１．７８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ  １５１．２，１４３．８，１１５．６，１１５．１，６４．１，６１．３，５５．３，５５．０，５４．８，５４．５，４１．７，２３．４，１５．０；ＬＣＭＳｍ／ｚ３３０．２５３８実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏに対する計算値３３０．２５４０．
【０５２２】
実施例３６：  ｃｉｓ−１−（２−（５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン
【化１１８】
2021526537.tif 000134
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ３に従って、ｉ）ｒｔで１ｈにわたり、ジオキサン（１．１２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ、ｉｉ）７０℃で７２ｈにわたり、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルスクシンイミド（２２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４．５ｍＬ）から、標記化合物を合成した。クロマトグラフィー（塩基性アルミナ、２０〜１００％、エチルアセテート／シクロヘキサン、次いで、シリカ、７５〜１００％（９．５：０．５エチルアセテート：トリエチルアミン）／シクロヘキサン、次いで、０〜１０％メタノール／（９．５：０．５エチルアセテート：トリエチルアミン）により粗製物を精製して灰白色固体を与えた（１８０ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８．２１１７実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ３に対する計算値３５８．２１２５．
【０５２３】
実施例３７：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（モルホリノ）メタノン
【化１１９】
2021526537.tif 000135
一般的手順ＧＰ１及びＧＰ２を用いて、ｉ）ｒｔで４ｈにわたり、ｔｅｒｔブチル−５−（４−エトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、７ｍＬ）、次いでｉｉ）−２０℃で１ｈにわたり、次いでｒｔで１６ｈにわたり、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７９μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、モルホリン（３３６μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（６ｍＬ）から、標記化合物を調製した。再結晶（アセトニトリル）により無色固体としてｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル（モルホリノ）メタノンを与えた（１９８ｍｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ＋，１００）．
【０５２４】
実施例３８：  ｃｉｓ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ２Ｈチオピラン−４−イル）−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１２０】
2021526537.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．３ｍＬ、９．０．ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１０７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加して４８時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、これを塩基性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８０〜１００％エチルアセテート／石油エーテル、次いで、０〜３０％メタノール／エチルアセテートを用いて溶出させ、白色固体として標記化合物を与えた（２５ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９６（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９，３．２Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），３．１２−３．００（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ４０８．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値４０８．１９５２．
【０５２５】
実施例３９：  ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１２１】
2021526537.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、４−アミノテトラヒドロピラン（０．０７８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加して７２時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、それを０〜３０％エチルアセテート／石油エーテルで洗浄して灰白色固体として標記化合物を与えた（９１ｍｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．００−３．９１（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ），３．５０−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４，３．７Ｈｚ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６０．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ３Ｏ３に対する計算値３６０．２２８２．
【０５２６】
実施例４０：  （４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【化１２２】
2021526537.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加して７２時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、これを塩基性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、灰白色固体として標記化合物を与えた（１０２ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，７．６Ｈｚ），３．４６−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ），３．０１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２ＭＨｚ）δ  −９７．２  ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ３８０．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｆ２に対する計算値３８０．２１４４．
【０５２７】
実施例４１：  （ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１２３】
2021526537.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（１２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加して７２時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、これを塩基性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５〜２０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、灰白色固体として標記化合物を与えた（１２２ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，７．３Ｈｚ），３．２９−３．２２（ｍ，８Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ４２３．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値４２３．２０６１．
【０５２８】
実施例４２：  １−（ｃｉｓ−５−（４−エトキシフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化１２４】
2021526537.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、４−カルボニトリルピペリジン（０．０８４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌを添加して７２時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、これを塩基性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、白色固体として標記化合物を与えた（９５ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，７．６Ｈｚ），３．５３−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ），３．２２−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ３６９．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６９．２２８５．
【０５２９】
実施例４３：  ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノエチル）−５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド
【化１２５】
2021526537.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−エトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温窒素下で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥させた。次いで、フラスコを窒素でパージし、残渣を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、次いで、トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを窒素下室温で１時間撹拌した後、３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加して７２時間連続撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水性相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃厚して粗生成物を与え、これを塩基性アルミナ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させ、白色固体として標記化合物を与えた（８６ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，７．６Ｈｚ），３．４９−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ），１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳｍ／ｚ３４３．１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ２に対する計算値３４３．２１２９．
【０５３０】
生物学：材料及び方法
嚢胞アッセイにおけるＬＯＸ活性（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２０１７）。
細胞培養及びトランスフェクション
細胞系は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から購入した。マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）汚染に関して細胞を評価したところ、陰性であることが分かった。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリンストレプトマイシン溶液（Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ）が補足されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）：Ｆ１２培地でＭＤＣＫ細胞系を培養した。５％ＣＯ２を有する加湿インキュベータ中３７℃で細胞をインキュベートした。リポフェクタミン３０００又はレンチウイルスを用いてＧＦＰ構築物をＭＤＣＫ細胞にトランスフェクトし、５ｍｇ／ｍｌでＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞を選択した。細胞培養試薬は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。
【０５３１】
ＭＤＣＫ嚢胞を生成するために、１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭに２％Ｍａｔｒｉｇｅｌを補足したＭａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）上で細胞を培養した。後続試験の前に嚢胞を１０日間形成させた。
【０５３２】
ＬＯＸ発現構築物のクローニング
マウスＬＯＸ  ｃＤＮＡは、ＯｒｉＧｅｎｅから購入した。
次いで、次のプライマーＧＡＧＡＧＡＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＴＴＴＣＧＣＣＴＧＧＧ（フォワードプライマー）及びＴＣＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＡＴＡＣＧＧＴＧＡＡＡＴＴＧＴＧＣＡＧＣＣ（リバースプライマー）を用いて、全長ＬＯＸ  ｃＤＮＡをｐＥＧＦＰ−Ｎ１（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）又はバイオセンサーベクターｐｒｏＧＦＰ２−Ｎ１（Ｈａｎｓｏｎ、２００４年）にＰＣＲクローニングした。ｐＥＧＦＰ−Ｎ１又はｐｒｏＧＦＰ２−Ｎ１への挿入のために、それに応じてＮｈｅＩ及びＸｈｏＩ制限部位をフォワードプライマー及びリバースプライマーに追加した。テンプレートとしてＬＯＸ−ＧＦＰを用いて、作製プロトコルに従って、ＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ部位指向突然変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により、突然変異ＬＯＸ構築物を作製した。ＬＯＸ突然変異構築物のｒｏＧＦＰ２形態を作製するために、ＮｈｅＩ及びＸｈｏＩを用いて、ＬＯＸ突然変異ｃＤＮＡをｐＥＧＦＰ−Ｎ１からｐｒｏＧＦＰ２−Ｎ１に移入した。
【０５３３】
共焦点イメージング及びイメージング解析
Ｌｅｉｃａ  ＴＣＳ  ＳＰ８  Ｘ共焦点システムによる生存ＭＤＣＫ嚢胞の顕微鏡写真を用いて、バイオセンサーのイメージングを行った。酸化型バイオセンサーは４０５ｎｍレーザーで励起され、一方、還元型バイオセンサーは４８８ｎｍレーザーで励起される。バイオセンサーの発光は、逐次スキャンを用いて５００ｎｍ〜５３０ｎｍ範囲で記録した。既報のプロトコル｛Ｋａｒｄａｓｈ，  ２０１１  ＃３７６｝に従って比画像を作成した。既報のプロトコルはＹＦＰ／ＣＦＰ比画像を作成するが、我々はそれを用いて酸化型／還元型（ｒｏＧＦＰ２比）比画像を作成した。ＬＯＸ阻害を示すために、ＭＤＣＫ嚢胞の基底表面でのｒｏＧＦＰ２比を使用した。ＬＯＸ阻害剤は、イメージングの３０ｍｉｎ前に添加した。
【０５３４】
ＬＯＸ阻害剤により処置された嚢胞におけるＬＯＸの阻害は、対照（ＤＭＳＯ媒体処置）嚢胞と比較して表２に示される。明確さを期して、ＤＭＳＯ処置嚢胞でのリードアウトは、０％阻害（阻害なし）を表し、１ｍＭ  ＢＡＰＮでのリードアウトは、１００％阻害（完全阻害）として用いられる。
【０５３５】
【表１５】
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【０５３６】
ＬＯＸ阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏアセスメント
動物手順
動物が関与する手順はすべて、動物（科学的処置）法（Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ）１９８６年の下で国内ホームオフィス規制（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）に従って及び国立癌研究所委員会（Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のガイドラインに従って、癌研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及び英国マンチェスター癌研究所（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＵＫ  Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の動物福祉倫理審査機関（Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏｄｙ）により承認された。腫瘍サイズは、腫瘍の長さ、幅、及び深さのキャリパー測定により決定し、体積は、体積＝０．５２３６×長さ×幅×深さ（ｍｍ）として計算した。動物実験を実施するための我々のライセンスに従って、窮迫、過剰体重損失（＞２０％）、又は病気の徴候を示した場合、動物を実験から除外した。
【０５３７】
ＬＯＸ阻害剤の経口耐容性
５．２５％Ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水（ｖ：ｖ）中又は水中５％ＤＭＳＯ中の治療計画用量（２００ｍｇ／ｋｇ／日）の試験化合物の懸濁液を、６週齢の２つのＣＤ１、ＮＣＲ、又はＢａｌｂ／ｃ雌マウスに、０．２ｍｌ／２０ｇ体重で連続４日間にわたり金属胃管投与により１日１回ｐｏ投与した。
【０５３８】
最終投与後１５日間までマウスを観察し、その体重を４日に１回測定した。７２時間超にわたり＞２０％の体重減少がなければ、化合物は耐容性であると考えられる。
【０５３９】
ｉｎ  ｖｉｖｏで試験された本発明の化合物は、試験用量で良好な耐容性を示し、耐容性試験及びさらに長い療法試験で＜５％の体重損失を呈するか又は体重増加を示す。
【０５４０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍モデル試験
ＰＤＡＣアロ移植：２×１０６ＰＤＡＣ  ＫＰＣ  ＴＲＰ５３  Ｒ１７２Ｈ（ｐ５３ｍｕｔ）細胞を、６週齢のＣＤ１ｎｕ／ｎｕ雌マウスの右側腹部に、１００μｌ懸濁液／動物で皮下接種した。他の例では、２〜８×１０６ＰＤＡＣ  ＫＰｆｌＣ（ＬＯＸ  Ｈ１クローン）細胞を、５〜６週齢のＣＤ１ｎｕ／ｎｕ雌マウスの右側腹部に、１００μｌ懸濁液／動物で皮下接種した（ｐ５３ｗｔ、ＬＯＸｏ／ｅ）。これらの細胞系の起源及び発生については、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１５に報告されている。いくつかの例では、金属胃管投与による経口投与は、細胞接種の２時間後又は細胞接種の１日後に開始され、５．２５％ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水又は５％ＤＭＳＯ／水に溶解された化合物を用いて２〜４週間にわたり０．２ｍＬ／２０ｇ体重／動物で１日１回行われる。他の例では、約１００ｍｍ３のメジアンサイズを有する腫瘍体積の層別化割付けの後、７〜８匹のマウスからなる群を治療に帰属した。金属胃管投与による経口投与は、１０日目に開始し、５．２５％ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水又は５％ＤＭＳＯ／水に溶解された化合物を用いて２週間にわたり０．２ｍＬ／２０ｇ体重／動物で１日１回行った。対照動物には、類似投与量の媒体（５．２５％ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水又は５％ＤＭＳＯ／水）を摂取した。キャリパーを用いて腫瘍及び重量を１週間に２回測定する。試験終了時、動物を屠殺し、サンプルの取得、固定、又は液体窒素でスナップ凍結を行う。凍結サンプルは、解析されるまで摂氏−８０度に維持し、固定サンプルは、所望のマーカーに応じて染色した。
【０５４１】
ＳＷ６２０異種移植：５×１０６ＳＷ６２０細胞をＮＣｒマウスの右側腹部に１００μｌ懸濁液／動物で皮下接種した。約１００ｍｍ３のメジアンサイズを有する腫瘍体積の層別化割付けの後、７〜８匹のマウスからなる群を治療に帰属した。投与は、約１０〜１３日目に開始し、２週間にわたり０．２ｍＬ／２０ｇ体重／動物で１日１回行った。投与は、５．２５％ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水又は５％ＤＭＳＯ／水に溶解された化合物を用いて金属胃管投与により０．２ｍｌ／２０ｇ体重で経口施行した。対照動物には、類似投与量の媒体（５．２５％ｔｗｅｅｎ２０／生理食塩水又は５％ＤＭＳＯ／水）を摂取した。キャリパーを用いて腫瘍及び重量を１週間に２回測定する。試験終了時、動物を屠殺し、サンプルの取得、固定、又は液体窒素でスナップ凍結を行う。凍結サンプルは、解析されるまで摂氏−８０度に維持し、固定サンプルは、所望のマーカーに応じて染色する。
【０５４２】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから得た６週齢のＮｃｒヌード雌マウスの第３上側乳頭脂肪パッドに、１００μｌ  ＰＢ（５０：５０Ｍａｔｒｉｇｅｌ）中の４×１０＾６  ＭＤＡ−ＭＢ−２３１  Ｌｕｃを注入した。細胞接種の約１０日後に腫瘍が平均で８０ｍｍ３に達したとき、８匹からなる４つの群に動物を割り付ける。次いで、連続２８日間までにわたり０．２ｍｌ／２０ｇ体重で経口胃管投与によりＬＯＸ阻害剤治療を１日１回施行する。キャリパーを用いて腫瘍及び重量を１週間に２回測定し、１５０ｍｇ／ｋｇのルシフェリンの腹腔内又は皮下投与を週１回行って、ＩＶＩＳ２００イメージング機械を用いた生物発光による非侵襲的方法により、動物のイメージングを行うことができる。試験終了時、動物を屠殺し、サンプルの取得、固定、又は液体窒素でスナップ凍結を行う。凍結サンプルは、解析されるまで摂氏−８０度に維持し、固定サンプルは、所望のマーカーに応じて染色した。
【０５４３】
トランスジェニックマウス乳癌モデルのＬＯＸ阻害剤治療
ＭＭＴＶ−ＰｙＭＴ（Ｇｕｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９２）（ＦＶＢ）雌マウスを生後７０日から非統計的方法によりＬＯＸ阻害剤治療群にランダム化した。このとき、動物は、検出可能な腫瘍を有していなかった。経口胃管投与により媒体中のＬＯＸ阻害剤を１日１回用いて、又は経口胃管投与により媒体（水中５％ＤＭＳＯ／２．５％Ｔｗｅｅｎ２０）を１日１回用いて、マウスを処置した。腫瘍サイズは、腫瘍の長さ、幅、及び深さのキャリパー測定により非盲検で決定し、体積は、０．５２３６×長さ×幅×深さ（ｍｍ）として計算した。すべての実験では、原発腫瘍が健康悪化の倫理的な限界又は徴候に達したとき、マウスを安楽死させ、乳房腫瘍及び肺を採取した。
【０５４４】
治療効能アセスメントのために、化合物処置と媒体対照処置との平均腫瘍体積比（Ｔ／Ｃ）を計算する。媒体処置対照群と比較される化合物処置群の腫瘍体積の低減は、Ｔ／Ｃ＜１となる。膵癌モデル、結腸直腸癌モデル、及び乳癌モデルでＴ／Ｃにより測定したときの本発明に記載のＬＯＸ阻害剤の効能は、表３に示されており、提示されたすべてのデータで有意である（ｐ＜０．０５）。
【０５４５】
肺転移定量のために、すべてのマウス組織サンプルを１０％ホルマリン（Ｓｉｇｍａ）で固定し、パラフィンで包埋した。サンプルを切片化し、ヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。Ｌｅｉｃａ  ＳＣＮ４００スライドスキャナーを用いてサンプルのイメージングを行った。ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅのＰｅｎツールを用いて肺転移を手動選択した。肺転移数をカウントし、ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅを用いて面積を測定した。調査員を実験群に対して盲検化した。化合物処置と媒体対照処置との間の平均転移表面比（Ｔ／Ｃ）を計算する。化合物処置と媒体対照処置との間の平均転移数比（Ｔ／Ｃ）もまた計算する。媒体処置対照群と比較される化合物処置群の転移面積及び／又は転移数の低減は、Ｔ／Ｃ＜１となる。肺に転移する乳癌モデルでＴ／Ｃにより測定したときの本発明に記載のＬＯＸ阻害剤の抗転移効能は、表３に示されており、提示されたすべてのデータで有意である（ｐ＜０．０５）。
【０５４６】
【表１６】
2021526537.tif 000143
【０５４７】
参考文献
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Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ，（２０１６）“Ｍａｔｒｉｘ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ａｒｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０９，（１），６７−７８．
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Ｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“ＬＯＸＬ２  Ｓｔａｔｕｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｔａｇｅ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｃＲＣＣ．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（１２）：１８０７−１８１７．
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Ｈｙｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）．“Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒａｚｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”ＷＯ２００９／１５５３８８Ａ１．
Ｉｎｇｂｅｒ，Ｄ．Ｅ．ａｎｄ  Ａ．Ｍａｍｍｏｔｏ（２０１４）．“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ（ＬＯＸ）−ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”．ＷＯ２０１４１５２１２２Ａ２
Ｊｉａｎｇ，Ｗ．−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＬＯＸＬ４  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｃ  ｏｄｏｎｔｏｇｅｎｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ  ｂｙ  ＲＮＡ−Ｓｅｑ  ａｎａｌｙｓｉｓ．”Ｉｎ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ  ６（１）：３１−３８．
Ｊｏｕｒｄａｎ−Ｌｅ  Ｓａｕｘ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｃＤＮＡ  ｏｆ  ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｌｉｖｅｒ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９（２）：５８７−５９２．
Ｊｕｎｇ，Ｂ．（２０１０）．“Ｕｓｅ  ｏｆ  ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”．ＷＯ２０１００２６０２９Ａ１
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．（１９９４）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｐａｔｈｏｌ  Ｒｅｓ  Ｐｒａｃｔ  １９０（９−１０）：９１０−９１９．
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗ．Ｌｉ（２００３）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎｓｉｄｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｓｉｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８８（４）：６６０−６７２．
Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８１）．“Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ａｏｒｔｉｃ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｂｂｉｔ．”Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １（４）：２８７−２９１．
Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．“Ｃａｎｃｅｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  Ｄｒｉｖｅ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｂｏｔｈ  Ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０（１１）：１４０３−１４１８．
Ｋａｓａｓｈｉｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２（ＬＯＸＬ２）ｆｒｏｍ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．”Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５４（２）：４３８−４４６．
Ｋａｓａｓｈｉｍａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎＨｙｐｏｘｉａ．”Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ：１−１２．
Ｋｉｍ，Ｙ．−Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“ＴｈｅＨｕｍａｎ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａｎ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｔｏｗａｒｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｄ  ｅｌａｓｔｉｎ．”Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐ．３８（１）：１４５−１４９．
Ｋｉｍ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）．“Ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｇｅｎｅ（ＬＯＸＬ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７２（２）：１８１−１８８．
Ｋｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｖａｓｉｏｎ．”Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２（１５）：４４７８−４４８３．
Ｋｕｍａｒａｓａｍｙ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ａｌｖｅｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄＨｕｍａｎ  ｌｕｎｇｓ．”Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８０（１２）：１２３９−１２５２．
Ｌｅｅ，Ｇ．−Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ−１  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｌｕｎｇ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｗｈｅｎ  ｌａｃｔａｔｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｒｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ．”Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２（５）：８３１−８３８．
Ｌｅｖｅｎｅ，Ｃ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｉｃｋ  ｅｍｂｒｙｏ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｂｙ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｌａｔｈｙｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｙｒｉｄｏｘａｌ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ７３（５）：６１３−６２４．
Ｌｅｖｅｎｔａｌ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．“Ｍａｔｒｉｘ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｆｏｒｃｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．”Ｃｅｌｌ  １３９（５）：８９１−９０６．
Ｌｉ，Ｒ．−ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ４（ＬＯＸＬ４）ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｖｉａ  ＦＡＫ／Ｓｒｃ  ｐａｔｈｗａｙ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １４１（２）：２６９−２８１．
Ｌｉ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｏｘｉｄｉｚｅｓ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｉｔｓ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８８（１）：１５２−１６４．
Ｌｉｕ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．“Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｂｙＨｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｅｌｅｎｉｕｍ  ａｎｄ  ｏｘｙｇｅｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒＨｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２（５１）：３２３７０−３２３７７．
Ｌｉｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ＭＭＰ２／ＭＭＰ９  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｖａｌｕｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ７（９）：６０４０−６０４７．
Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂａｓｉｃ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ．”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９９（１，Ｐｔ．２）：Ｈ１−Ｈ９．
Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ？”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．９９（１）：１１１−１２０．
Ｌｏｐｅｚ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．“Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｂｕｔ  Ｎｏｔ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｍｏｕｎｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ  ｉｎＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｔａｇｅ  ＣＨｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｙｓｙｌ  Ｏｘｉｄａｓｅ．”Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ６０（３）：６７７−６８３．
Ｌｕｃｅｒｏ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＨ．Ｍ．Ｋａｇａｎ（２００６）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ：ａｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ：ＣＭＬＳ  ６３（１９−２０）：２３０４−２３１６．
Ｌｕｃｅｒｏ，Ｈ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｏｘｉｄｉｚｅｓ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８３（３５）：２４１０３−２４１１７．
Ｍａ，Ｗ．（２０１３）．“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”．ＷＯ２０１３１１１０１３Ａ２
Ｍａｋｉ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｇｅｎｅ  Ｌｏｘ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｅｒｉｎａｔａｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０６（１９）：２５０３−２５０９．
Ｍａｍｂｅｔｓａｒｉｅｖ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＧＥＦ−Ｈ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ  ＬＰＳ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（４）：ｅ９２６７０／９２６７１−ｅ９２６７０／９２６１２，９２６１２  ｐｐ．
Ｍａｍｍｏｔｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｏｅｄｅｍａ  ｂｙ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ．”Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４：１７５９．
Ｍａｍｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｍａｔｒｉｘ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．”Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １８３（４）：１２９３−１３０５．
Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓｍｉｔｈ（２０１１）．“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＬＯＸＬ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ”．ＷＯ  ２０１１０２２６７０  
Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）．“Ａｎｔｉ−ＬＯＸＬ２  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｓｉＲＮＡ，ｓｈＲＮＡ，ｒｉｂｏｚｙｍｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｌｅｘ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔ  ｃａｎｃｅｒ”．ＷＯ２０１２１３９０４５Ａ１
Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．Ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（β−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）ｒｅｄｕｃｅｓ  ｌｅｐｔｉｎ  ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，９２，９６−１０４
Ｍｉａｎａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  β−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．”Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌｓ  Ｍｅｃｈ．８（６）：５４３−５５１．
Ｍｉｌｌａｎｅｓ−Ｒｏｍｅｒｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｎａｉｌ１／ＬＯＸＬ２  ｄｕｒｉｎｇ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ５２（５）：７４６−７５７．
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｂ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＬＯＸ／ｈｙｐｏｘｉａ  ａｘｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｍａｎｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｔｈａｔ  ｍａｋｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅａｄｌｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＯＸ  ａｂｒｏｇａｔｅｓ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．”ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７（８）：１０６３−１０７６．
Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２（ＬＯＸＬ２），ａ  ｎｅｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｏｌａｒｉｔｙ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．”ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ３（９）：５２８−５４４．
Ｍｕｒａｗａｋｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）．“Ｓｅｒｕｍ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｙｌＨｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ａｎｄ  ｌａｍｉｎｉｎ．”Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４（６）：１１６７−１１７３．
Ｎａｖｅ，Ａ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｌｙｓｙｌ  Ｏｘｉｄａｓｅｓ  Ｐｌａｙ  ａ  Ｃａｕｓａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＡｒｔｅｒｉａｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．”Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．，Ｔｈｒｏｍｂ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．３４（７）：１４４６−１４５８．
Ｎｅｕｆｅｌｄ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｂｒｅｋｈｍａｎ（２００９）．“Ｕｓｅ  ｏｆ  ｓｈＲＮＡ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＬＯＸＬ２  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｓ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ”．ＷＯ２００９０１０９７４Ａ２
Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｒ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．“ＥＧＦＲ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ３７，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ４：９−１５．
Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｔｕｍｏｕｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ−２９ｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ＬＯＸＬ２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ５８９（１６）：２１３６−２１４５．
Ｎｕｔｈａｋｋｉ，Ｖ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ．”Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ４０（１）：１２３−１２９．
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Ｒｏｍｅｒｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“４，５，６，７−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１−Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−Ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−３−ａｍｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ＣＢＰ  ａｎｄ／ｏｒ  ＥＰ３００  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”ＷＯ２０１６／０８６２００Ａ１
Ｒｏｓｉｎ，Ｎ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣｏｌｌａｇｅｎＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｃａｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１８５（３）：６３１−６４２．
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６ａ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”．ＷＯ２０１６１４４７０２
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２０１６ｂ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ．”ＷＯ２０１６１４４７０３
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．（２０１７ａ）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”ＷＯ２０１７００３８６２
Ｒｏｗｂｏｔｔｏｍ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．（２０１７ｂ）．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ．”ＷＯ２０１７０１５２２１
Ｒｕｉｚ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．“Ｓｉｎｇｌｅ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ３  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ．”Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ９６（２）：５１２−５１５．
Ｓａｎｓｏｍ，Ｏ．（２０１２）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｕｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．ＥＡＣＲ−ＩＡＣＲ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ：Ｔｕｍｏｕｒ  Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ．
Ｓａｙｒｅ，Ｌ．Ｍ．（２００７）．“Ａｍｉｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ”．ＷＯ２００７００５７３７Ａ２
Ｓｃｈｉｅｔｋｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｔｈｅ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ＬＯＸ  ａｎｄ  ＬＯＸＬ２  ａｒｅ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ａｎｄ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｏ  ｒｅｐｒｅｓｓ  Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎ  ｉｎＨｙｐｏｘｉａ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙＨＩＦ−１．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８５（９）：６６５８−６６６９．
Ｓｃｈｌｏｔｚｅｒ−Ｓｃｈｒｅｈａｒｄｔ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ｇｅｎｏｔｙｐｅ−ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  １  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｅｕｄｏｅｘｆｏｌｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ／ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １７３（６）：１７２４−１７３５．
Ｓｃｈｏｈｅ−Ｌｏｏｐ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−ｐｈｅｎｙｌ−３（２Ｈ）−ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ”．ＤＥ１０２１６１４４Ａ１
Ｓｃｈｕｅｔｚｅ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｙｓｙｌ  Ｏｘｉｄａｓｅｓ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ３Ｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ．”Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．５：１７５７６．
Ｓｃｈｗｅｉｇｈａｕｓｅｒ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ  ｏｒ  Ｒｅｐｕｌｓｉｏｎ？  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｆｏｒｃｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｚｏｂｅｎｚｅｎｅ  Ｓｗｉｔｃｈｅｓ．”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ  ｅｄ  ５４（４５）：１３４３６−１３４３９．
Ｓｃｏｌａ，Ｎ．ａｎｄ  Ｔ．Ｇｏｒｏｇｈ（２０１０）．“ＬＯＸＬ４  ａｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃＨｅａｄ／ｎｅｃｋ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３０（１１）：４５６７−４５７１．
Ｓｅ，ＬＹ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｙｓｙｌ  Ｏｘｉｄａｓｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｄｉｓｔａｎｔ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｏｆ  Ｌａｒｙｎｇｅａｌ  Ｃａｎｃｅｒ”．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−−ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｕｒｇｅｒｙ；１５６（３），４８９−４９７
Ｓｈｅｎ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．”ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  １４：５３２／５３１−５３２／５１０．
Ｓｈｉｎｏｂｕ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ”．Ｂｌｏｏｄ；１２７（１１），１４９３−１５０１
Ｓｉｅｇｅｌ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（１９７８）．“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．”Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ７５（６）：２９４５−２９４９．
Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．ａｎｄ  Ａ．Ｋ．Ｈｏｌｚｅｒ（２０１０）．“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｅｎｚｙｍｅ”．ＷＯ２０１００８０７６９Ａ２
Ｓｍｉｔｈ，Ｖ．ａｎｄ  Ｐ．Ｖａｎ  Ｖｌａｓｓｅｌａｅｒ（２０１１）．“Ｔｕｍｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  ２  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ”．ＷＯ２０１１０２２７１０Ａ１
Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｄａｍａｇｅ”．ＷＯ２０１００９１２７９Ａ１
Ｓｔａｌｍａｎｓ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｇ  ｏｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ”．ＵＳ２０１１００７６２８５Ａ１
Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆＨｙｐｏｘｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  Ｇｌｅａｓｏｎ  ｓｃｏｒｅ．”Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０（６）：１５６１−１５６７．
Ｔａｄｍｏｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“Ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ−ｏｘｉｄａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ８８（５）：３５５−３５８．
Ｔａｎｇ，Ｈ  ｅｔ  ａｌ．“Ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｄｒｉｖｅｓ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｔｒａｐｐｉｎｇ  ＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ．”Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．８：１４９０９
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Ｚｅｎｋｅｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）．“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ−ｌｉｋｅ  １（ＬＯＸＬ１）ａｎｄ  ｅｌａｓｔｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｂｙ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｓｅｕｄｏｅｘｆｏｌｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．”Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５２（１１）：８４８８−８４９５．
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Ｚｈｉ，Ｃ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｇｒａｆｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ６−１２ｍｏｎｔｈｓ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ”Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １０２（２），２８２−２８７
Ｚｈｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｌｙｓｙｌ  Ｏｘｉｄａｓｅ  Ｉｓ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｏｆ  Ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｉｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．”Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：１−１３．
Ｚｉｂａｄｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．”Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １０（３）：１９０−１９８．
【０５４８】
刊行物、特許出願、及び特許を含めて、本明細書で引用される参照文献はすべて、あたかも各参照文献が個別的且つ具体的に示されて参照により組み込まれたのと同程度まで及びその全体が本明細書に明記されたのと同程度まで、その全体が本願をもって参照により組み込まれる（法律により許容される最大範囲まで）。
【０５４９】
見出し及び副見出しはすべて、便宜上本明細書で用いられるにすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０５５０】
本明細書に提供されるあらゆる実施例又は模範的表現（たとえば、「ｓｕｃｈ  ａｓ（〜などの／たとえば〜）」）の使用は、単に本発明をより良く理解できるように意図されたものであり、とくにパラグラフ化されていない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の表現は、いずれの非パラグラフ化要素も本発明の実施に不可欠であることを示唆すると解釈すべきでない。
【０５５１】
本明細書への特許文書の引用及び組込みは、便宜上行われるにすぎず、かかる特許文書の妥当性、特許性、及び／又は強制執行性の見解をなんら反映するものではない。
【０５５２】
本発明は、準拠法により許容される限り、本明細書に添付のパラグラフに列挙された主題のすべての変更形態及び均等物を含む。
【０５５３】
本開示は、項目１〜５６に開示される実施形態に関する。
１．  式（Ｉ）の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【化１２６】
2021526537.tif 000144
式中、
Ｘ１及びＸ５は、各々、ＣＲ１又はＮから選択され、
Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、各々、ＣＲ１、ＣＲ２、又はＮから選択され、ただし、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の少なくとも１つはＣＲ２であり、且つただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の１つのみは、Ｎであることが可能であり、
Ｒ１は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、又は−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、
−  Ｒ１中のアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、又は−ＮＲ２ａ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択され、
Ｙ１は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｙ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｙ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｙ２中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ２ａ中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ａ中のフェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、且つ
−  Ｒ２ａ中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、又はＣ３〜Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃ中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＯ、Ｎ、又はＳから選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、若しくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳは、任意的に酸化されていてもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ１及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａであり、且つ（ｉｖ）Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
任意的に、（ｉ）ＣＲ２及びＣＲ２が近接し、（ｉｉ）各Ｒ２が−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｏ−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａから独立して選択され、且つ（ｉｉｉ）各Ｒ２ａがＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、第１のＲ２及び第２のＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、環中にＯ又はＳから選択される２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルから選択され、
−  Ｒ３及びＲ４中のアルキル若しくはアルコキシは、ハロゲン原子、シアノ、若しくはヒドロキシから独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、３〜７員シクロアルキルを形成してもよく、
−  Ｒ３及びＲ４により形成される前記シクロアルキルは、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、若しくは３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ３は、各々独立して、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ４アルキニレンから選択され、ここで、
−  Ｌ３及びＬ１中のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１又は２個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｏ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−、−ＮＲ７ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクリル又はヘテロアリールは、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＯＲ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
Ｒ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、
−  Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９中のＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
ただし、Ｌ２が窒素原子によりＬ１に結合されているとき、Ｌ１は結合ではなく、
ただし、Ｒ５がＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、３〜１２員ヘテロシクリル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールであるとき、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の少なくとも１つは結合ではなく、
ただし、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５は、ベンジルでも、ベンジルオキシカルボニルでも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルでもなく、
ただし、Ｘ３がＮであり且つＸ５及びＸ１の各々がＣＲ１であるとき、Ｒ１はシアノではなく、
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＮであり、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり、且つ−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−Ｒ５が２−ピリジルメチル又は３−ピリジルメチルであるとき、Ｒ２は−Ｏ−ベンジルではなく、
ただし、Ｘ２又はＸ４の１つがＣＲ２であり且つＸ３がＣＲ１であるとき、Ｒ１はクロロではない。
【０５５４】
２．  式（Ｉ−ａ）：
【化１２７】
2021526537.tif 000145
の構造を有する、項目１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５５５】
３．  Ｘ３がＣＲ２である、項目１又は項目２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５５６】
４．  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々が、ＣＲ１又はＮから選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の１つのみが、Ｎであることが可能である、項目３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５５７】
５．  Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５の各々がＣＲ１である、項目４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５５８】
６．  式（ＩＩ−ａ）：
【化１２８】
2021526537.tif 000146
の構造を有する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０５５９】
７．  Ｌ１が結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ１が結合である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６０】
８．  Ｌ３が結合又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレンから選択され、とくにＬ３が結合である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６１】
９．  式（ＩＶ−ａ）：
【化１２９】
2021526537.tif 000147
の構造を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０５６２】
１０．  Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＮＲ８−から選択され、とくにＬ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ３ＯＨ）−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−から選択される、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６３】
１１．  Ｌ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択され、とくにＬ２が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−から選択される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６４】
１２．  式（Ｖ）：
【化１３０】
2021526537.tif 000148
の構造を有する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６５】
１３．  Ｒ２が、−Ｏ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−Ｓ−Ｙ１−Ｒ２ａ、−ＳＯ２−Ｙ１−Ｒ２ａ、又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃから選択される、項目１〜１２いずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６６】
１４．  Ｙ１が結合である、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６７】
１５．  式（ＶＩＩＩ−ｃ）：
【化１３１】
2021526537.tif 000149
の構造を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６８】
１６．  式（ＶＩＩＩ−ｄ）：
【化１３２】
2021526537.tif 000150
の構造を有する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５６９】
１７．  Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換３〜６員単環式ヘテロシクロアルキル、又は非置換フェニルから選択され、とくにＲ２ａが非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７０】
１８．  Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、とくにメチル又はエチルである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７１】
１９．  式（ＸＩＩ−ｃ）：
【化１３３】
2021526537.tif 000151
の構造を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７２】
２０．  式（ＸＩＩ−ｄ）：
【化１３４】
2021526537.tif 000152
の構造を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７３】
２１．  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、各々独立して、−ＮＲ７Ｒ８により任意的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、とくにＲ２ｂが非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、且つＲ２ｃが、−Ｎ（ＣＨ３）２によりアルキル置換されたＣ１〜Ｃ４である、項目１〜１４、１９、又は２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７４】
２２．  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、環中にＮ又はＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意的に含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成された前記ヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ又は−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃにより形成される前記ヘテロシクロアルキルの環中のＳがいずれも、任意的に酸化されていてもよく、
とくにＲ２ｂ及びＲ２ｃが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化１３５】
2021526537.tif 000153
を形成する、項目１〜１４又は１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７５】
２３．  Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（たとえばメトキシ）、又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル）から選択され、とくにＲ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択される、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７６】
２４．  Ｒ３及びＲ４が各々水素原子である、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７７】
２５．  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、非置換３〜７員シクロアルキルを形成する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７８】
２６．  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ２〜Ｃ６アルケニルから選択され、ここで、
−  Ｒ１中の各アルキル及びアルケニルが、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又はＣ（Ｏ）ＯＲ６から選択される１個の置換基により任意的に置換されていてもよく、Ｒ６がＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５７９】
２７．  Ｒ１が水素原子である、項目１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８０】
２８．  Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキル、アルケニル、又はアルキニルがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｒ６、−ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、ニトロ、Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１、２、又は３個の置換基により任意的に置換されていてもよい、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８１】
２９．  Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよい、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８２】
３０．  Ｒ２ａが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１５又は項目１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８３】
３１．  Ｒ２ｂが、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２ｃが、−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、且つ
Ｒ７が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１９又は項目２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８４】
３２．  Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、
【化１３６】
2021526537.tif 000154
を形成し、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素原子又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（たとえばメチル）から選択され、
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は５若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、
−  Ｒ５中のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールがいずれも、環中にＮ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
−  Ｒ５中のアルキルがいずれも、シアノ又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
−  Ｒ５中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールがいずれも、オキソ、ニトロ、又はヒドロキシにより任意的に置換されていてもよく、
Ｒ７が、存在するとき、ヒドロキシにより任意的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１９又は項目２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【０５８５】
３３．  化合物が、表１若しくは表１ａの化合物のいずれか又はいずれかの以上の化合物の薬学的に許容可能な塩から選択される、項目１に記載の化合物。
【０５８６】
３４．  医薬として使用するための、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５８７】
３５．  化合物が、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態の治療に使用するためのものである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５８８】
３６．  化合物が、ＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態を治療するための医薬の製造に使用するためのものである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５８９】
３７．  必要とされる対象においてＬＯＸにより媒介される疾患又は医学的病態を治療する方法であって、有効量の項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法。
【０５９０】
３８．  化合物が増殖疾患の治療に使用するためのものである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５９１】
３９．  増殖疾患が癌である、項目３８に記載の化合物。
【０５９２】
４０．  ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌の治療又は予防に使用するための、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５９３】
４１．  癌が、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌、卵巣癌、頸癌、膀胱癌、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択される、項目４０に記載の使用のための化合物。
【０５９４】
４２．  化合物が、リシルオキシダーゼ阻害剤であり、ｐＳＭＡＤ２のアップレギュレーションにより測定したとき、ＭＡＴＮ２の発現及び／又はＳＭＡＤ２の活性化をダウンレギュレートする、項目４０又は項目４１に記載の使用のための化合物。
【０５９５】
４３．  化合物が、リシル阻害剤であり、且つリシルオキシダーゼの成熟を阻害する、項目４０又は項目４１に記載の使用のための化合物。
【０５９６】
４４．  化合物が、リシル阻害剤であり、且つリシルオキシダーゼの触媒活性を阻害する、項目４０又は項目４１に記載の使用のための化合物。
【０５９７】
４５．  化合物が、ＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂを阻害しないリシルオキシダーゼ阻害剤である、項目４０又は項目４１に記載の使用のための化合物。
【０５９８】
４６．  化合物が、線維性疾患、たとえば、肝線維化、肺線維化、腎線維化、心線維化、骨髄線維化、又は強皮症の治療に使用するためのものである、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【０５９９】
４７．  対象において癌を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のリシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することを含み、前記対象が、ＥＧＦＲの過剰発現を伴う癌を有し、リシルオキシダーゼ阻害剤が、項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物である、方法。
【０６００】
４８．  前記方法が、前記対象の生物学的サンプル中のＥＧＦＲレベルを決定することと、ＥＧＦＲの存在が生物学的サンプルで過剰発現されると決定されたときに、リシルオキシダーゼ阻害剤を前記対象に投与することと、を含む、項目４７に記載の方法。
【０６０１】
４９．  前記方法が、前記対象の生物学的サンプル中のＭＡＴＮ２、ｐＳＭＡＤ２、又はＨＴＲＡ１のレベルの１つ以上を決定する工程と、以下：
ａ）ＭＡＴＮ２のレベルが参照サンプルを上回る、
ｂ）ｐＳＭＡＤ２のレベルが参照サンプルを下回る、又は
ｃ）ＨＴＲＡ１のレベルが参照サンプルを上回り且つｐＳＭＡＤ２のレベルが参照サンプルを下回る、
の１つ以上に反応する前記対象にリシルオキシダーゼ阻害剤を投与する工程と、をさらに含む、項目４７又は項目４８に記載の方法。
【０６０２】
５０．  前記対象が、ＮＳＣＬＣ、膵癌、扁平上皮細胞癌腫、皮膚癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎癌、乳癌、頭頸部癌、神経膠腫、中皮腫、表皮癌卵巣で、頸、膀胱、食道癌、及び胆道癌たとえば胆管癌からなる群から選択される癌を有する、項目４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【０６０３】
５１．  リシルオキシダーゼ阻害剤が、ＭＡＴＮ２の発現のダウンレギュレーション及び／又はｐＳＭＡＤ２のアップレギュレーションを行う、項目４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【０６０４】
５２．  リシル阻害剤が、リシルオキシダーゼの成熟、リシルオキシダーゼの触媒活性、又は成熟と触媒活性との両方を阻害する、項目４７〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【０６０５】
５３．  リシルオキシダーゼ阻害剤がＭＡＯ−Ａ及び／又はＭＡＯ−Ｂを阻害しない、項目４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【０６０６】
５４．  ａ）生物学的サンプル中のＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルを決定することと、
ｂ）ＥＧＦＲ、ＭＡＴＮ２、及びＨＴＲＡ１の１つ以上のレベルが参照サンプルをと比較して上昇したき、治療有効量の項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を含む治療レジメンを施行することと、
を含む、癌を有する対象に対する治療レジメンを決定する方法。
【０６０７】
５５．  ＨＴＲＡ１がホモトリマーＨＴＲＡ１である、項目５４に記載の方法。
【０６０８】
５６．  項目１〜３３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【０６０９】
５７．  追加の治療活性成分をさらに含む、項目５６に記載の医薬組成物。
【配列表】
2021526537000001.app
【国際調査報告】
2021526537.tif 000167
2021526537.tif 000168
2021526537.tif 000169
2021526537.tif 000170
2021526537.tif 000171
2021526537.tif 000172