(57)【要約】  本出願は一般に、標的療法又は疾患予防で使用するために特別に処方された化合物に基づく薬物治療パラダイムの分野に関する。具体的には、この技術は、他の医薬組成物と組み合わせた球状血清タンパク質を伴う高親油性組成物の投与により、疾患状態を治療、安定化、予防、又は遅延するための組成物及び方法を提供する。本発明による製剤は、（ｉ）ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、及び以下の構造を有する化合物の群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物の少なくとも１つである第１の成分を含む。
2021514352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１、第２、及び第３の成分を含む薬物製剤であって、第１の成分が、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、それに関連する誘導体、及び以下の構造を有する化合物を含む群、又はそれらからなる群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物の少なくとも１つを含み：
【化１】
2021514352.tif 000017
式中、ＲがＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎが０、１、又は２であり、Ｘが３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有し、第２の成分が、少なくとも１つの水溶性可溶化剤を含み、第１の成分が、第２の成分に可溶化され、第３の成分が、水溶性ポリマーを含む、上記薬物製剤。
【請求項２】
大環状トリエン免疫抑制化合物が、以下の構造を有し：
【化２】
2021514352.tif 000018
式中、ＲがＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎが０、１、又は２であり、Ｘが３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する、請求項１に記載の薬物製剤。
【請求項３】
大環状トリエン免疫抑制化合物が、以下の構造を有し：
【化３】
2021514352.tif 000019
式中、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＸであるＲが、以下の構造のうちの１つを有する、請求項１又は２に記載の薬物製剤。
【化４】
2021514352.tif 000020
【請求項４】
大環状トリエン免疫抑制化合物が、ラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、及びそれらに関連する誘導体からなる群から選択される一つの化合物である、請求項１に記載の薬物製剤。
【請求項５】
少なくとも１つの水溶性可溶化剤が、エタノール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、及び任意のそれらの組み合わせを含む群か、又はそれらからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の薬物製剤。
【請求項６】
水溶性ポリマーが、約６５〜７０ｋＤの分子量を有する球状血清タンパク質である、請求項１〜５のいずれかに記載の薬物製剤。
【請求項７】
球状血清タンパク質が、配列番号１と少なくとも９０％の相同性を有するヒト血清タンパク質である、請求項５に記載の薬物製剤。
【請求項８】
それを必要とする個体への非経口投与に使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の製剤を含む、注射用水溶液。
【請求項９】
非経口投与用の薬物製剤を製造する方法であって、（ａ）ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、それらに関連する誘導体、及び以下の構造を含む群か、又はそれらからなる群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物の少なくとも１つを含む第１の成分を提供すること：
【化５】
2021514352.tif 000021
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する）；（ｂ）（ａ）の成分を、有効量の水溶性可溶化剤を含む第２の成分に可溶化すること；及び（ｃ）（ｂ）の生成物を、水溶性ポリマーを含む溶液を含む第３の成分に分配すること、を含む、上記方法。
【請求項１０】
ナノ粒子、特に大環状トリエン免疫抑制化合物の球形の均一サイズの規則的なナノ粒子を形成する特定のステップを含まない、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の第１、第２、及び第３の成分を、それらの予め計量及び／又は予め混合された組み合わせで、かつすぐに非経口投与できるように滅菌容器（複数可）中に含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は一般に、標的療法又は疾患予防で使用するために特別に処方された化合物に基づく薬物治療パラダイムの分野に関する。具体的には、この技術は、他の医薬組成物と組み合わせた球状血清タンパク質を伴う高親油性組成物の投与により、疾患状態を治療、安定化、予防、又は遅延するための組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性の低い特性を持つ医薬品有効成分（ＡＰＩ）を有する医薬品製剤は、長年にわたって薬物開発業界の課題となっている。さらに、そのような問題のある製剤を可溶性非経口剤形に開発することは、いくつか例を挙げると、成分溶解度（ｌｏｇＰ）、安定性、毒性、所望の最終濃度、バイオアベイラビリティ、製造コスト、及び貯蔵寿命の期限を含む、考慮に入れなければならない多くの考慮事項の観点から、非常に困難であった。
【０００３】
水溶性有機溶媒、界面活性剤、油脂、及び他の材料を含む、ＡＰＩの水溶性の課題を助けるために、多くの賦形剤が開発されてきた。多くの賦形剤は、ＡＰＩ及び最適な比率と組み合わせて一緒に使用され、これは、多くの試行錯誤の実験から主に生まれる。
【０００４】
ラパマイシン（シロリムス）及び関連誘導体を伴う組成物及び製剤は、溶解性に関する前述の問題の例外ではない。
【０００５】
米国特許第５，６１６，５８８号及び同第５，５１６，７７０号は、溶解性に関するラパマイシンの問題を記載している。具体的には、ラパマイシンは、水に不溶性であり、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールを含む一般的に使用される可溶化剤にわずかにしか溶解しないことが示された。
【０００６】
従来技術におけるいくつかの開示は、ラパマイシンなどの不溶性化合物をナノ粒子と組み合わせることにより、以前に記載された問題を解決することを意図している。米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／００５０３５６（８，９１１，７８６）号は、ラパマイシン又はその誘導体を含むナノ粒子を使用して癌を治療するための方法を教示している。同様に、ジブロックコポリマー、ポリエチレングリコール−ポリ−ｌ−乳酸（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）、生分解性ポリエステルの一価金属塩（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡＣＯＯＮａ）、及び塩化カルシウムを使用して処方されたナノ粒子が報告されてきた（Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎａｎｏｍｅｄ，２０１２：７，２１９７−２２０８）。しかしながら、製剤をナノ粒子なしにするのに対して、ラパマイシンを含むナノ粒子が治療パラダイムで使用されることがこれらの教示の要件である。
【０００７】
ラパマイシンは、非経口製剤に含まれている歴史を有するｍＴＯＲ阻害剤である。国際公開第２００４／０１１０００号は、ラパマイシン４２−エステルを３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸と含有する非経口製剤（ＣＣＩ−７７９として既知）を教示している。しかしながら、非経口製剤としてのＣＣＩ−７７９は、上記の難水溶解性の問題の観点から克服すべき重大な問題を抱えている。これらの問題は、ＣＣＩ−７７９を共溶媒で可溶化し、さらに溶液中の抗酸化剤又はキレート剤、及び非経口的に許容される界面活性剤を伴うことで解決することを意味していた。溶解性の問題を解決するこの非常に複雑な手段により、非経口製剤に非常に多くの元素が追加されることになる。
【０００８】
最終製剤に複数の共溶媒及び界面活性剤を添加する必要なしに、ラパマイシンベースの非経口製剤に対する難溶性の側面を改善することが、最新技術において必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、第１、第２、及び第３の成分を含む薬物製剤を提供し、第１の成分は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、それに関連する誘導体、及び以下の構造を有する化合物を含む群、又はそれらからなる群から選択される大環状トリエン免疫抑制化合物の少なくとも１つを含み：
【化１】
2021514352.tif 000003
式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有し、第２の成分は、少なくとも１つの水溶性可溶化剤を含み、第１の成分は、第２の成分に可溶化され、第３の成分は、水溶性ポリマーを含む。さらなる実施形態では、Ｘは、３〜７つの炭素を有する環状炭化水素である。一実施形態では、第１の成分は、上記のような１つのみの大環状トリエン免疫抑制化合物を含む。好ましくは、少なくとも１つの水溶性可溶化剤は、エチルアルコール（ＥｔＯＨ）、プロピレングリコール、１つ以上のポリオキシエチレンソリビタンエステル、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、又はそれらの組み合わせを含む群か、又はそれらからなる群から選択される。一実施形態では、第２の成分は、上記で定義されたような水溶性可溶化剤の１つのメンバーのみからなる。別の実施形態では、第２の成分は、上記で定義されたような水溶性可溶化剤の２つ以上のメンバーを含み、上記で定義されたような水溶性可溶化剤の混合物から構成される。好ましい実施形態では、大環状トリエン免疫抑制化合物は、上記で定義されたような以下の構造を有し：
【化２】
2021514352.tif 000004
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＸであるＲは、以下の構造のうちの１つを有する：
【化３】
2021514352.tif 000005
【００１０】
さらに、製剤は、水溶性ポリマー及び水性溶媒を含有する第３の成分を含み、第１及び第２の成分は、溶液中に分配される。一実施形態では、水溶性ポリマーは、約５０〜２００ｋＤの分子量を有するタンパク質である。一実施形態では、水溶性ポリマーは、好ましくは約５０〜２００ｋＤの分子量を有する水溶性ヒト血清タンパク質又は水溶性血液タンパク質から選択される。一実施形態では、水溶性ポリマーは、約６５〜７０ｋＤの分子量を有するタンパク質、最も好ましくは約６５〜７０ｋＤの分子量を有する球状血清タンパク質である。さらなる実施形態では、水溶性材料は、好ましくはヒト起源の、最大約１６０ｋＤの分子量を有するグロブリン及び／又はフィブリノーゲンなどの血液タンパク質から選択される。また、好ましい実施形態では、第３の成分は、好ましくは生理食塩水に溶解された水溶液として本明細書で提案されるような水溶性ポリマーを含むか、又はそれからなる。
【００１１】
一態様では、本発明は、（ａ）本明細書で提案されるような少なくとも１つの大環状トリエン免疫抑制化合物を含み、かつ好ましくは以下の構造を有する第１の成分を提供すること：
【化４】
2021514352.tif 000006
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する）；（ｂ）（ａ）の成分を、有効量の水溶性可溶化剤を含む第２の成分に可溶化すること；（ｃ）（ｂ）の生成物を、水溶性ポリマーを含む第３の成分に分配すること、を含む、非経口投与のための本明細書で提案されるような薬物製剤を製造する方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｘは、３〜７つの炭素を有する環状炭化水素である。好ましくは、水溶性可溶化剤は、エチルアルコール（ＥｔＯＨ）、プロピレングリコール、１つ以上のポリオキシエチレンソリビタンエステル、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、又はそれらの組み合わせを含む群か、又はそれらからなる群から選択される。さらに好ましくは、水溶性ポリマーは、ヒト血清タンパク質であり、より好ましくはヒト血清アルブミンである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本明細書で提案されるような製剤を含有するＩ．Ｖ．溶液の走査型電子顕微鏡研究の顕微鏡写真を示す図である。本明細書で提案されるような製剤を含有するＩ．Ｖ．溶液を乾燥させて、固体フィルムを生成した。追加の検査を可能にするために、フィルムの機械的研磨を行い、観察された不規則な材料が生じた。溶液からの均一なナノ粒子は、観察されない。不規則な粒子のサイズは、図の上から下に３．５７８μｍ、８２８．６ｎｍ、３．７００μｍ、及び１．７９２μｍを測定する。対照的に、既知の非経口製剤の場合、球状の均一サイズの規則的なナノ粒子は、ナノスフェアの走査型電子顕微鏡研究の顕微鏡写真として公開されているものなどを形成する必要がある（Ｇｕ．ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｎａｎｏ，２０１３：７（５），４１９４−４２０１）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用される場合、「大環状トリエン免疫抑制化合物」という用語は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、及び本開示に記載されるラパマイシン誘導体を含む。
【００１４】
本発明は、医薬品を伴うＡＰＩとして高親油性の化合物を含む製剤に関連する溶解性の課題に対する解決策を提供する。この分野の最新技術は、ＡＰＩの水溶性を助けるために種々の賦形剤を利用する。そのような使用に対応する既知の賦形剤のリストを以下の表１に示す。
【表１】
2021514352.tif 000007
【００１５】
本発明において、薬物製剤の安定性は、大環状トリエン免疫抑制化合物を含む第１の成分と、水溶性可溶化剤であるか、又はそれを含む第２の成分との組み合わせに依存する。大環状トリエン免疫抑制化合物は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、及びそれらに関連する誘導体からなる群から選択されてもよい。好ましくは、本発明の大環状トリエン免疫抑制化合物は、以下の構造を有するラパマイシン４０−エステル類似体であり：
【化５】
2021514352.tif 000008
式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する。さらなる実施形態では、Ｘは、３〜７つの炭素を有する環状炭化水素である。最も好ましい実施形態では、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは、以下の構造のうちの１つを有する：
【化６】
2021514352.tif 000009
【００１６】
さらなる実施形態では、本明細書で提案されるような製剤の第１の成分は、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムスからなる群の少なくとも１つのメンバーを含み、以下の構造を有する１つの成分をさらに含んでもよく：
【化７】
2021514352.tif 000010
式中、本明細書に記載されるように、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する。それにより、第１の成分は、本明細書に記載されるような大環状トリエン免疫抑制化合物の混合物を含むか、又はそれからなり得る。
【００１７】
第２の成分は、水溶性可溶化剤であり得る。好ましい実施形態では、水溶性可溶化剤は、エチルアルコール（ＥｔＯＨ）、プロピレングリコール、１つ以上のポリオキシエチレンソリビタンエステル、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、又はそれらの組み合わせを含む群か、又はそれらからなる群から選択される。一実施形態では、第２の成分は、上記で定義されたような群の１つのメンバーのみからなり、好ましくはエタノールを含むか、又はそれからなる。別の実施形態では、第２の成分は、上記で定義されたような群の２つ以上のメンバーを含む。一実施形態では、第２の成分は、上記で定義された群の２つ、３つ、４つ、又は５つのメンバーを含む。好ましい実施形態では、第２の成分は、上記で定義されたような群の２つのメンバーを含み、より好ましくは、プロピレングリコールとポリソルベート、好ましくはポリソルべート８０とを、好ましくは５０／５０重量％の混合物で含むか、又はそれらからなる。
【００１８】
好ましくは、製剤は、第１及び第２の成分が分配される第３の成分からさらに構成され、第３の成分は、水溶性ポリマーを含む。一実施形態では、水溶性ポリマーは、約５０〜２００ｋＤの分子量を有するタンパク質である。一実施形態では、水溶性ポリマーは、好ましくは約５０〜２００ｋＤの分子量を有する水溶性ヒト血清タンパク質又は水溶性血液タンパク質から選択される。一実施形態では、水溶性ポリマーは、約６５〜７０ｋＤの分子量を有するタンパク質、最も好ましくは約６５〜７０ｋＤの分子量を有する球状血清タンパク質である。さらなる実施形態では、水溶性材料は、好ましくはヒト起源の、最大約１６０ｋＤの分子量を有するグロブリン及び／又はフィブリノーゲンなどの血液タンパク質から選択される。しかしながら、最も好ましい実施形態では、水溶性ポリマーは、以下の配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するヒト血清タンパク質である：
【化８】
2021514352.tif 000011
【００１９】
最も好ましい実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒト血清アルブミンである。
【００２０】
第３の成分の一部としての水溶性ポリマーは、好ましくは、水溶液として製剤中に提供される。一実施形態では、溶液は、水、好ましくは滅菌水に基づく。好ましい実施形態では、第３の成分は、本明細書で提案されるような生理食塩水中の水溶性ポリマーの溶液として製剤に提供される。生理食塩水は、ＮａＣｌの０．９％（重量／体積）水溶液として当業者に既知であり、通常４．５〜７．０のｐＨを示す。
【００２１】
一実施形態では、本明細書で提案される製剤は、０．０１〜５重量％の第１の成分、５〜２０重量％の第２の成分、及び７０〜９５重量％の第３の成分を含むか、又はそれらからなる。第３の成分は、好ましくは生理食塩水中の、水溶性ポリマーの５〜４０％（重量／体積）水溶液として提供されることが好ましくなり得る。また、製剤にさらなる成分が添加されない場合、上記の数値は、合計で１００重量％になる。
【００２２】
さらに、本発明は、（ａ）本明細書で提案されるような大環状トリエン免疫抑制化合物の少なくとも１つを含み、かつ好ましくは以下の構造を有する第１の成分を提供すること：
【化９】
2021514352.tif 000012
（式中、ＲはＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｎは０、１、又は２であり、Ｘは３〜９つの炭素を有する環状炭化水素であり、所望により１つ以上の不飽和結合を含有する）；（ｂ）（ａ）の成分を、有効量の水溶性可溶化剤を含む第２の成分に可溶化すること；及び（ｃ）（ｂ）の生成物を、水溶性ポリマーを含む第３の成分に分配すること、を含む、非経口投与のための本明細書で提案されるような薬物製剤を製造する方法を提供する。
【００２３】
上記のような方法により有利に、ナノ粒子、特に大環状トリエン免疫抑制化合物の球状の均一サイズの規則的なナノ粒子を含有しない非経口投与用の製剤を提供することができる。通常、非経口製剤は、活性剤及び担体としてのポリマーを含有するナノ粒子を含む。そのようなナノ粒子の形成は、本明細書で提案されるような製剤及び方法には必要とされない。製剤及び方法は、ナノ粒子、特に大環状トリエン免疫抑制化合物及びポリマー又は任意の他の担体の球状の均一サイズの規則的なナノ粒子の構成成分（製剤）又はそれを形成するステップ（方法）を含まない。注射用溶液のためのそのようなナノ粒子の形成は、面倒で費用がかかる。ナノ粒子の形成を節約することは、本明細書に提示されるような方法を費用効率的及び労働効率的にする。
【００２４】
本明細書で提案されるような製剤の好ましい実施形態では、水溶性可溶化剤は、エチルアルコール（ＥｔＯＨ）、プロピレングリコール、１つ以上のポリオキシエチレンソリビタンエステル、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、又はそれらの組み合わせを含む群か、又はそれらからなる群から選択され、水溶性ポリマーは、ヒト血清タンパク質である。
【００２５】
本明細書に記載されるような本発明のさらなる態様は、それを必要とする個体への非経口投与での使用のために本明細書で提案されるような製剤を含む注射用水溶液を対象とする。
【００２６】
本明細書に記載されるような本発明のさらなる態様は、本明細書で提案される第１、第２、及び第３の成分を、それらの予め計量及び／又は予め混合された組み合わせで、かつすぐに非経口投与できるようにする滅菌容器中に含有するキットを対象とする。
【実施例】
【００２７】
処方例：
本発明の大環状トリエン免疫抑制化合物は、２つ以上の実施形態を有し、表２からの以下の種の少なくとも１つを含むと記載され得る：
【表２】
2021514352.tif 000013
【００２８】
ＣＲＣ−０１５は、属を包含することを意味する用語であり、表１からの以下の各種を指すために使用される：ＣＲＣ−０１５ａ、ＣＲＣ−０１５ｂ、ＣＲＣ−０１５ｃ、ＣＲＣ−０１５ｄ、ＣＲＣ−０１５ｅ、ＣＲＣ−０１５ｆ、ＣＲＣ−０１５ｇ、及びＣＲＣ−０１５ｈ。
【００２９】
Ｉ．ＣＲＣ−０１５の処方：
標的化合物ＣＲＣ−０１５を、水溶性可溶化剤及びヒト血清タンパク質とともに特定の方法で処方する。この製剤は、ナノ粒子の必要性を回避する。得られた製剤は、ラパマイシンを検査する以前の研究と比較した場合、優れたＰＫ結果を提供する単純な非経口剤形を提供する。
【００３０】
この例示的な製剤では、ＣＲＣ−０１５をＥｔＯＨに溶解し、以下のようにさらに調製する：２５ｍｇ／ｍｌのＣＲＣ−０１５／ＥｔＯＨ溶液を、生理食塩水中の配列番号１を含有する２０％溶液（重量／体積）に直接分配した後、容易撹拌して投薬溶液を調製する。
【００３１】
以下の例は、配列番号１の２．６７ｍｇのＣＲＣ−０１５／ｍｌの最終的に処方された薬物濃度を利用した。濃度は、所望の投薬スキーム、投与経路などに従って最適化され得ることが理解される。
【００３２】
ＩＩ．ＣＲＣ−０１５製剤を使用した薬物動態研究
例Ｉからの製剤を中心にＰＫ研究を実施した。具体的には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与し、ベースラインを確立するために投薬前に血液サンプルを収集し、次いで、最大２４時間の設定間隔で投薬後に血液サンプルを収集した。薬物の生体分析測定をＬＣＭＳによって実施した。
【００３３】
従来技術で報告された結果（ＡＵＣｉｎｆ）は、血漿からのものであるが、今回の結果は、血漿及び全血の両方からのものである。これは、以前の研究と直接比較できるようにするために行った。時間に対する曲線下の薬物面積（（ＡＵＣｉｎｆ）、総薬物曝露量）をそれに応じて計算した。
【００３４】
配列番号１を用いて、かつナノ粒子を用いないＣＲＣ−０１５の結果を表３に記載する。
【表３】
2021514352.tif 000014
【００３５】
ＩＩＩ．ナノ粒子製剤との比較研究
シロリムス（ラパマイシン）を使用し、例Ｉで前述したそれらのステップに従って処方した。具体的には、シロリムスを配列番号１とともに、ナノ粒子を用いずに組み合わせ、従来技術で示された研究、すなわち、配列番号１を用いたが、ナノ粒子も用いて製剤化されたシロリムスに対して試験した。結果を表４に記載する。
【表４】
2021514352.tif 000015
【００３６】
今回の研究と従来技術に記載されている研究との間のＡＵＣｉｎｆの結果の２０％の違いは、ナノ粒子の影響、又は実験室間のばらつきによるものである可能性がある。しかしながら、明らかなことは、従来技術のシロリムスナノ粒子の使用と比較した場合、表３からのＣＲＣ−０１５の結果（ナノ粒子を用いない）が３倍を超えるＡＵＣをもたらすという驚くべき発見である。この予想外の結果は、非常に重要であり、シロリムス又は低用量の同様のＡＵＣと比較した場合、より高いＡＵＣ／単位用量でのＣＲＣ−０１５による薬物投薬に変換される。
【００３７】
この開示の非経口製剤材料を、追加の代替の水溶性可溶化剤を使用してさらに評価した。
【００３８】
静脈内濃縮（Ｉ．Ｖ．濃縮）溶液を、５ｇのプロピレングリコール（ＵＳＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ４３４７）を５ｇのポリソルベート８０（ＮＦ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＰＵ１３）と混合して調製した。次に、ＣＲＣ−０１５  ５０ｍｇを２ｍＬのメスフラスコに量り取り、５０／５０プロピレングリコール、ポリソルベート８０溶液をフラスコマークに添加した。フラスコを繰り返し反転させることにより薬物を溶解させて、２５ｍｇ／ｍＬのＣＲＣ−０１５のＩ．Ｖ．濃縮液を得た。
【００３９】
Ｉ．Ｖ．注射液は、１．８ｇのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ａ９７３１）を計量し、溶解するまで２５ｍＬビーカー内に含有される約７．５ｍＬの滅菌０．９％生理食塩水（Ｔｅｋｎｏｖａ  Ｓ５８１２）の上面に重ねて調製した。この溶液を滅菌生理食塩水で最終容量９ｍＬに定量的に調整して、２０重量％／体積％のＨＳＡ溶液を得た。２０％のＨＳＡ溶液を、０．２０ｕｍの滅菌フィルター（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ  ０９−７１９Ｃ）を使用してフィルター滅菌し、使用するまで３℃で保存した。Ｉ．Ｖ．薬物注射液の最終調製のために、無菌１００ｕＬガラスシリンジを使用して生理食塩水−ＨＳＡにＩ．Ｖ．濃縮液を添加し、続いてボルテックスして約０．４〜０．５ｍｇ／ｍＬのＩ．Ｖ．注射液を得た。走査型電子顕微鏡による、これらのＩ．Ｖ．注射溶液及び様々なより高い又はより低い薬物濃度の溶液の検査により、溶液にはいかなるナノ粒子材料もないことが判明した。前述のようにラットを用いて実施したこれらの材料の薬物動態学的研究は、以下のような結果をもたらした。
【表５】
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【００４０】
前述の例で証明されているように、ラットのＰＫ研究は、ヒトＰＫの期待値に外挿されることが多いという前提と合わせて、ＣＲＣ−０１５製剤研究の所見は、ヒトのｍＴＯＲ治療ユーティリティに関するそのような非経口製剤の価値を直接示唆している。例えば、そのような独自の製剤は、患者の応答、投薬計画、薬物間相互作用、毒性、ならびに全体的な患者のケア及び成果を含む、治療パラダイムの多くのパラメータを改善し得る。薬物ナノ粒子を排除する機能は、ナノ粒子の統合に対応するためにさらに複雑な製造ステップを除去することで薬物製造プロセスを大幅に簡素化するばかりでなく、ナノ粒子製剤に必要な特殊な機器及び独自の化学薬品の必要性をなくすため、特に重要である。例えば、ナノ粒子を伴う製剤を調製するときのクロロホルムの潜在的な使用は、今や製造プロセスで化合物として除去でき、これは、この親油性クラスの化合物内の安定性に対するクロロホルムの悪影響に関する既知の課題の観点から有利である。また、様々なヒトの毒性に関する考慮事項があり得る様々な材料及び合成ポリマーの使用も低減又は除去される。
【００４１】
本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（複数可）、限定（複数可）がない状態で好適に実施することができる。したがって、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」などの用語は、拡張的に読むものとし、限定されるものではない。加えて、本明細書において用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定するものではなく、そのような用語及び表現の使用には、図示及び説明されている将来の任意の等価物又は任意のそれらの一部を除外する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されてきたが、本明細書に開示された本発明の修正及び変形は、当業者によって再利用でき、そのような修正及び変形は、本明細書に開示される本発明の範囲内であるとみなされる。本明細書では、本発明を広く一般的に説明してきた。一般的な開示の範囲内にあるより狭い種及び亜属の分類のそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これには、各発明の一般的な説明が含まれるが、条件付き又は否定的な限定により、削除された材料がそこに具体的に存在したかどうかに関係なく、属から任意の主題を除去する。
【００４２】
加えて、発明の特徴又は態様がマーカッシュグループに関して説明される場合、当業者は、本発明がそれにより、マーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても説明されることを認識するであろう。また、上記の説明が、例示的であり限定的ではないことを意図していることも理解されたい。上記の説明を検討すると、当業者には多くの実施形態が明らかになるであろう。その結果、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに、添付の特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、そのような特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。特許公開を含むすべての記事及び参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
上記の教示に照らして、説明された例及び実施形態の多数の修正及び変形が可能であることは、当業者には明らかであろう。開示される例及び実施形態は、本明細書に開示される特徴の一部又はすべてを含み得る。その結果、本発明の真の範囲内に入る可能性があるようなすべてのそのような修正及び代替の実施形態を網羅することが意図される。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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