(57)【要約】  活性化転写因子６（ＡＴＦ６）の阻害剤としての化合物が提供される。化合物は、ＡＴＦ６によって媒介される疾患または障害の治療のための治療剤としての使用を見出し得、ウイルス感染症、神経変性疾患、血管疾患、または癌の治療における特定の使用を見出し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物、
【化１】
2021521271.tif 000528
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、Ｎであり、Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、ＣＲｄであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいはＲ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｌは、−ＣＨ２−であるか、または不在であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、前記５員または６員環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換され、
ただし
Ｒ３が、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成するか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも２つが、Ｈ以外であるか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、シアノであるかのいずれかであり、
Ａは、
【化２】
2021521271.tif 000529
であり、
式中、
【化３】
2021521271.tif 000530
は、
【化４】
2021521271.tif 000531
がＥまたはＺ配置のいずれかで結合していることを示し、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換されるか、あるいは非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜４つの基で置換され、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換され、
Ｒｅは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ただしＡが
【化５】
2021521271.tif 000532
であり、Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、２−チオフリル、２−フリル、非置換フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである場合、（ｉ．）〜（ｉｘ．）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｉ．）Ｇ２は、Ｎであり、
（ｉｉ．）ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉｉ．）ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｉｖ．）ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、
（ｖ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、ＣＮであり、
（ｖｉ．）Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｖｉｉ．）ＲｄおよびＲ７のうちの１つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｖｉｉｉ．）Ｒ２およびＲ３は、各々Ｃｌであり、
（ｉｘ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒａは、Ｈまたは２−チオフリルであり、
ただしＡが
【化６】
2021521271.tif 000533
であり、ｎが１である場合、Ｒ１は、Ｈ以外であり、
ただしＡが
【化７】
2021521271.tif 000534
であり、ｎが０であり、Ｌが不在である場合、Ｒａは、Ｈ以外であり、
ただしＡが
【化８】
2021521271.tif 000535
であり、Ｒｅがメチルである場合、Ｒａは、非置換フェニル以外であり、
ただしＡが
【化９】
2021521271.tif 000536
であり、ｎが１であり、Ｌが不在である場合、Ｒ１は、Ｈ以外であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ただしＲｄがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒｄは、Ｈである。）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｈであり、
Ａが、
【化１０】
2021521271.tif 000537
であり、
式中、
【化１１】
2021521271.tif 000538
は、
【化１２】
2021521271.tif 000539
がＥまたはＺ配置のいずれかで結合していることを示し、
Ｒａ、およびＲｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換され、
式（Ｉ）
【化１３】
2021521271.tif 000540
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１が、Ｎであり、Ｇ２が、ＣＲｄである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｇ１が、ＣＲｄであり、Ｇ２が、Ｎである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｄが、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒｄが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが、１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌが、不在である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｌが、−ＣＨ２−である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、Ｈ以外である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つが、Ｈ以外である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも２つが、Ｈ以外である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、ＣＮである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６が、ＣＮである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、ＣＦ３である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つが、ＣＦ３である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ６が、各々ＣＦ３であるか、または
Ｒ４およびＲ５が、各々ＣＦ３であるか、または
Ｒ３およびＲ６が、各々ＣＦ３である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つまたは２つが、Ｃｌである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれＣｌである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、各々Ｈである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａが、
【化１４】
2021521271.tif 000541
であり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ａが、
【化１５】
2021521271.tif 000542
であり、Ｒａが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａが、
【化１６】
2021521271.tif 000543
であり、Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１７】
2021521271.tif 000544
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａが、
【化１８】
2021521271.tif 000545
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化１９】
2021521271.tif 000546
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ａが、
【化２０】
2021521271.tif 000547
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化２１】
2021521271.tif 000548
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ａが、
【化２２】
2021521271.tif 000549
であり、Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ａが、
【化２３】
2021521271.tif 000550
であり、Ｒｂが、６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ａが、
【化２４】
2021521271.tif 000551
であり、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化２５】
2021521271.tif 000552
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ａが、
【化２６】
2021521271.tif 000553
であり、Ｒｂが、
【化２７】
2021521271.tif 000554
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ａが、
【化２８】
2021521271.tif 000555
であり、Ｒｂが、Ｈ、
【化２９】
2021521271.tif 000556
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ａが、
【化３０】
2021521271.tif 000557
であり、Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ａが、
【化３１】
2021521271.tif 000558
であり、Ｒｃが、６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃの前記６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ａが、
【化３２】
2021521271.tif 000559
であり、Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化３３】
2021521271.tif 000560
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ａが、
【化３４】
2021521271.tif 000561
であり、Ｒｃが、
【化３５】
2021521271.tif 000562
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ａが、
【化３６】
2021521271.tif 000563
であり、Ｒｂが、Ｈ、
【化３７】
2021521271.tif 000564
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ａが、
【化３８】
2021521271.tif 000565
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ａが、
【化３９】
2021521271.tif 000566
であり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ａが、
【化４０】
2021521271.tif 000567
であり、Ｒａが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ａが、
【化４１】
2021521271.tif 000568
であり、Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化４２】
2021521271.tif 000569
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ａが、
【化４３】
2021521271.tif 000570
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化４４】
2021521271.tif 000571
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ａが、
【化４５】
2021521271.tif 000572
であり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ａが、
【化４６】
2021521271.tif 000573
であり、Ｒａが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ａが、
【化４７】
2021521271.tif 000574
であり、Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化４８】
2021521271.tif 000575
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ａが、
【化４９】
2021521271.tif 000576
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化５０】
2021521271.tif 000577
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ａが、
【化５１】
2021521271.tif 000578
であり、Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ａが、
【化５２】
2021521271.tif 000579
であり、Ｒｂが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ａが、
【化５３】
2021521271.tif 000580
であり、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化５４】
2021521271.tif 000581
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ａが、
【化５５】
2021521271.tif 000582
であり、Ｒｂが、Ｈ、
【化５６】
2021521271.tif 000583
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ａが、
【化５７】
2021521271.tif 000584
であり、Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ａが、
【化５８】
2021521271.tif 000585
であり、Ｒｂが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ａが、
【化５９】
2021521271.tif 000586
であり、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６０】
2021521271.tif 000587
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ａが、
【化６１】
2021521271.tif 000588
であり、Ｒｂが、Ｈ、
【化６２】
2021521271.tif 000589
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ａが、
【化６３】
2021521271.tif 000590
であり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ａが、
【化６４】
2021521271.tif 000591
であり、Ｒａが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ａが、
【化６５】
2021521271.tif 000592
であり、Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６６】
2021521271.tif 000593
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ａが、
【化６７】
2021521271.tif 000594
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化６８】
2021521271.tif 000595
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ａが、
【化６９】
2021521271.tif 000596
であり、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ａが、
【化７０】
2021521271.tif 000597
であり、Ｒａが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ａが、
【化７１】
2021521271.tif 000598
であり、Ｒａが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化７２】
2021521271.tif 000599
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ａが、
【化７３】
2021521271.tif 000600
であり、Ｒａが、Ｈ、
【化７４】
2021521271.tif 000601
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ａが、
【化７５】
2021521271.tif 000602
であり、Ｒｃが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ａが、
【化７６】
2021521271.tif 000603
であり、Ｒｃが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ａが、
【化７７】
2021521271.tif 000604
であり、Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化７８】
2021521271.tif 000605
からなる群から選択され、その各々が、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ａが、
【化７９】
2021521271.tif 000606
であり、Ｒｃが、Ｈ、
【化８０】
2021521271.tif 000607
からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ａが、
【化８１】
2021521271.tif 000608
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
Ａが、
【化８２】
2021521271.tif 000609
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
Ａが、
【化８３】
2021521271.tif 000610
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
Ｒｅが、該当する場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
Ｒ８が、Ｈである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８４】
以下からなる群から選択される化合物、
【化８４】
2021521271.tif 000611
2021521271.tif 000612
2021521271.tif 000613
2021521271.tif 000614
2021521271.tif 000615
2021521271.tif 000616
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８５】
以下からなる群から選択される化合物、
【化８５】
2021521271.tif 000617
2021521271.tif 000618
2021521271.tif 000619
2021521271.tif 000620
2021521271.tif 000621
2021521271.tif 000622
2021521271.tif 000623
2021521271.tif 000624
2021521271.tif 000625
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８６】
請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項８７】
活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項８８】
ＡＴＦ６の活性化によって特徴付けられる疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項８９】
ＡＴＦ６が、ＡＴＦ６αである、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記疾患または障害が、癌、神経変性疾患、または血管疾患である、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記疾患または障害が、ウイルス感染症、遺伝性小脳性萎縮症および運動失調症、またはアルツハイマー病、２型糖尿病、糖尿病性腎症、心筋萎縮症、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血、虚血性心疾患、もしくは脳虚血である、請求項８７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記疾患または障害が、癌である、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
癌の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項９４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞癌、巨大細胞癌、扁平上皮癌、白血病、皮膚癌、軟組織癌、肝臓癌、胃腸癌、または腺癌である、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記個体における１つ以上の癌細胞が、休眠状態の癌細胞である、請求項９２〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記個体が、前治療を受けている、請求項９２〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記癌が、前記前治療に抵抗性または不応性である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、タキサン、Ｃｏｘ−２阻害剤、白金系抗悪性腫瘍薬、アントラサイクリン、ピリミジン類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤での治療に抵抗性である、請求項９２〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
放射線を投与することをさらに含む、請求項９２〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
第２の抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項９２〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記第２の抗癌剤が、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
血管新生に関連する疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１０４】
第２の抗血管新生剤を投与することをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
変性タンパク質応答または統合的ストレス応答を調節する第２の薬剤を投与することをさらに含む、請求項８７〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記第２の薬剤が、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１経路を阻害する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
代謝障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１０８】
前記代謝障害が、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、膵臓炎、脂質異常症、高脂血症状態、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ブドウ糖不耐症、高血糖症、代謝症候群、急性心筋梗塞、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心臓疾患、腎臓疾患、糖尿病合併症、ニューロパチー、胃不全麻痺、またはインスリン受容体における深刻な不活性化変異に関連する障害である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）タンパク質の阻害剤、副腎皮質コルチコステロイド、およびＩＲＥ１−ＸＢＰ１経路を標的とする療法からなる群から選択される第２の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
個体におけるＡＴＦ６を阻害する方法であって、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項１１１】
細胞におけるＡＴＦ６を阻害する方法であって、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物、あるいは前述の代謝産物を前記細胞に投与または送達することを含む、方法。
【請求項１１２】
ＡＴＦ６によって媒介される障害または疾患の予防および／または治療のための医薬品の製造における、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８６に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６５４，２６３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）の阻害剤として有用であり得る治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、高用量化学療法、自家幹細胞移植、および新規薬剤にかかわらず、主に不治の悪性腫瘍のままである。ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）は、ＭＭを有する患者の奏効率および生存率を向上させた。新たに診断されたＭＭのボルテゾミブおよびデキサメタゾンに対する全体的な患者奏効率は、約６７％である。再発した難治性ＭＭにおいて、奏効率は約４０〜６０％に低減する。したがって、顕著な数のボルテゾミブ抵抗性ＭＭ患者が存在する。ＭＭ細胞は、生理学的変性タンパク質応答（ＵＰＲ）遺伝子の定常発現を必要とする、それらの多量の免疫グロブリン生成のために、ＰＩに対して本質的に感受性である。これは、ＰＩ誘導性小胞体（ＥＲ）ストレスに対するアポトーシス促進性／終末ＵＰＲの誘導についてそれらの閾値を低下させると考えられる。ＵＰＲ誘導の特徴の１つは、ＥＲ分子シャペロンの転写および翻訳の増加である。これらの遺伝子は、ＵＰＲ転写因子ＸＢＰ１およびＡＴＦ６によって誘導される。ＸＢＰ１スプライシングおよびその得られる活性化は、ＰＩ処理されたＭＭ細胞において阻害されることが示されているが、所見は、２つのＸＢＰ１標的遺伝子産物、ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の高い定常発現がＰＩ処理によって低減されないことを示し、ＸＢＰ１依存性ＵＰＲ標的遺伝子ＥＲｄｊ４が通常はＰＩによって誘導されたという観察は、ＵＰＲがＰＩ処理されたＭＭ細胞において機能的なままであることを示す。ＸＢＰ１およびＡＴＦ６の両方がＵＰＲ標的遺伝子のプロモーターにおけるＥＲストレス応答エレメントに結合し得るので、ＡＴＦ６がＰＩ処理されたＭＭ細胞において低減したＸＢＰ１活性を補填し得ることが示されている。これと一貫して、ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の誘導がＸＢＰ１−／−Ｂ細胞においてわずかにのみ損なわれること、およびＧＲＰ９４の発現が、両方ではなく、ＡＴＦ６またはＸＢＰ１のいずれかを必要とすることが示されている。興味深いことに、以前の研究は、ＸＢＰ１がボルテゾミブに対する感受性を予測し、そのレベルがボルテゾミブに対する感受性と比例して相関することを示している。最近Ｈａｒｎｏｓｓ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．は、遺伝子および薬理学的破壊を用いて、インビトロおよびインビボで、ＩＲＥ１ａ−ＸＢＰ１ｓ経路がＭＭ成長において重要な役割を果たすことを実証した。実際に、小分子を用いるＩＲＥ１αキナーゼ活性の阻害は、ＭＭを臨床的に治療するための潜在的に有効かつ安全な療法であることが実証された。
【０００４】
量に加えて、ＰＩ感受性も、ＭＭ細胞内での免疫グロブリン折り畳みの有効性に関与すると考えられる。ＭＭ細胞株におけるＥＲ常在シャペロンＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の高い定常発現は、生理学的ＵＰＲ遺伝子発現が専門的な分泌細胞機能に必要とされるという報告と一貫している。ＥＲシャペロンレベルの上昇は、形質細胞に特徴的であり、それらの発現は、適切な抗体アセンブリおよび分泌に必須である。ＧＲＰ７８は、免疫グロブリン軽鎖とまだ結合していない免疫グロブリン重鎖に安定に結合し、免疫グロブリンアセンブリを補助することが示されている。さらに、ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の両方は、免疫グロブリン軽鎖折り畳みおよびアセンブルされていないサブユニットを分解のため標的化するために重要である。ＧＲＰ７８およびＧＲＰ９４の発現が、ＰＩおよび古典的ＥＲストレス剤で処理されたＭＭ細胞においてわずかにのみ増加するという事実は、それらが既に最大に近いレベルの細胞保護的ＵＰＲタンパク質を発現して、分泌細胞として機能することを示す。よって、これらの細胞は、ＥＲに対する任意の追加のストレス後の終末ＵＰＲの誘導について（非分泌細胞と比較して）より低い閾値を有し得る。したがってより抵抗性の骨髄腫クローンおよび他の非分泌性悪性腫瘍は、ＡＴＦ６シグナル伝達経路のモジュレーターなどのＵＰＲに干渉する薬剤と組み合わせることによって、ボルテゾミブに対して感受性化され得る。
【０００５】
哺乳動物細胞のＥＰにおける誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積は、折り畳み機構を困惑させ、ストレス応答をもたらす。細胞は、ＥＲから核へシグナルを送り、ＥＲにおけるタンパク質折り畳み能力を向上させる膨大な遺伝子発現プログラムを活性化することによって、ＥＲタンパク質負荷を減少させようと試みる。しかしながら、このシステムが失敗し、恒常性を再構築することができない場合、細胞はアポトーシスを起こすことによって死滅する。ＵＰＲは、ＥＲストレスに応答してタンパク質恒常性を維持する、進化的に保存されたシグナル伝達経路である。
【０００６】
ＵＰＲは３つの絡み合ったシグナル伝達経路：（１）ＰＥＲＫ（タンパク質キナーゼＲＮＡ様ＥＲキナーゼ）、（２）ＩＲＥ１（イノシトール要求酵素１α）、および（３）ＡＴＦ６（活性化転写因子６）からなる（ＭｃＫｉｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，２０１７，１２０（５）：７５９−７６１）。ＡＴＦ６経路の活性化は、タンパク質を折り畳むか、または品質管理を媒介する小胞体の能力を増強する、ＢＩＰ（Ｇｒｐ７８）、ＣＨＯＰ、またはＸＢＰ−１などの、遺伝子の上方制御をもたらす。ＡＴＦ６は、ＩＲＥ１と連携して作用し、ＡＴＦ６の標的遺伝子の１つとして、ＸＢＰ１は、ＩＲＥ１の主要な基質である（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００１，１０７（７）：８８１−８９１）。ＰＥＲＫは、タンパク質折り畳み負荷を一時的に低下するために新しいタンパク質の産生を中断することを含む、いくつかの他の役割も行う。
【０００７】
ＡＴＦ６は、ＥＲストレスセンサーおよび転写因子として機能する、ＥＲに局在するＩＩ型膜貫通タンパク質である（Ａｄａｃｈｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｆｕｎｃｔ，２００８，３３（１）：７５−８９、Ｗｕ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖ  Ｃｅｌｌ，２００７，１３（３）：３５１−６４）。需要がＥＲの折り畳み能力を超える場合、ＡＴＦ６は、ＥＲからゴルジ体に輸送され、２つのゴルジ常在プロテアーゼ、ｓｉｔｅ−１およびｓｉｔｅ−２プロテアーゼ（Ｓ１ＰおよびＳ２Ｐ）による連続切断が、ゴルジ膜からそのＮ末端ドメイン（ＡＴＦ６Ｎ）を放出し、核に輸送され、その標的遺伝子の転写を活性化する（Ｙｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，２０００，６（６）：１３５５−６４）。この活性化は、ＥＲストレス応答エレメント（ＥＲＳＥ）と呼ばれるコンセンサス配列へのＡＴＦ６の結合に関与する。ＥＲＳＥのコンセンサス配列は、ＣＣＡＡＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＡＣＧ（配列番号１）である。
【０００８】
ＡＴＦ６活性化転写標的は、ウイルス感染症、癌、神経変性、アルツハイマー病、脳虚血、遺伝性小脳萎縮症および運動失調症、２型糖尿病、および糖尿病性腎障害、ならびに心血管疾患、例えば、心筋萎縮、心不全、虚血性心疾患、およびアテローム性動脈硬化を含む、様々な疾患の発病および発症において役割を果たす（Ｃｈｕ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００７，５６（３）：８５６−６２、Ｖｅｋｉｃｈ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１２，５３（２）：２５９−６７、Ｌｉｕ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，２０１６，３７（２）：４０７−１４）。したがって、ＡＴＦ６媒介性転写の阻害は、ＡＴＦ６の調節が関与するこれらおよび他の疾患のための治療戦略を提供し得る。
【発明の概要】
【０００９】
一態様において、式（Ａ）の化合物、
【化１】
2021521271.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｇ１、およびＧ２は、本明細書で詳述される通りである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021521271.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ１、ｎ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、本明細書で詳述される通りである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で詳述される、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）のそれである。
【００１２】
別の態様において、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって媒介される疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を個体に投与することを含む。方法のさらなる態様において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物を有する。いくつかの実施形態において、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって媒介される疾患または障害は、ウイルス感染症、癌、神経変性疾患、または血管疾患である。特定の実施形態において、疾患または障害は、ウイルス感染症、遺伝性小脳性萎縮症および運動失調症、アルツハイマー病、２型糖尿病、糖尿病性腎症、心筋萎縮症、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血、虚血性心疾患、または脳虚血である。いくつかの実施形態において、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって特徴付けられる疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６は、ＡＴＦ６αである。
【００１３】
別の態様において、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって特徴付けられる疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を個体に投与することを含む。方法のさらなる態様において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物を有する。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６の活性化によって特徴付けられる疾患または障害は、ウイルス感染症、癌、神経変性疾患、または血管疾患である。特定の実施形態において、疾患または障害は、ウイルス感染症、遺伝性小脳性萎縮症および運動失調症、アルツハイマー病、２型糖尿病、糖尿病性腎症、心筋萎縮症、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血、虚血性心疾患、または脳虚血である。いくつかの実施形態において、活性化転写因子６（ＡＴＦ６）によって特徴付けられる疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６は、ＡＴＦ６αである。
【００１４】
別の態様において、癌の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、治療有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。方法のさらなる態様において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞癌、巨大細胞癌、扁平上皮癌、白血病、皮膚癌、軟組織癌、肝臓癌、胃腸癌、または腺癌である。いくつかの実施形態において、個体における１つ以上の癌細胞は、休眠状態の癌細胞である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、個体は、前治療を受けている。いくつかの実施形態において、癌は、前治療に抵抗性または不応性である。いくつかの実施形態において、癌は、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、タキサン、Ｃｏｘ−２阻害剤、白金系抗悪性腫瘍薬、アントラサイクリン、ピリミジン類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤での治療に抵抗性である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、方法は、放射線を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、第２の抗癌剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の抗癌剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする。
【００１８】
別の態様において、血管新生に関連する疾患または障害の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法が提供され、方法は、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を個体に投与することを含む。方法のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、方法は、第２の抗血管新生剤を投与することをさらに含む。
【００１９】
本明細書で開示される方法のいくつかの実施形態において、方法は、変性タンパク質応答または統合的ストレス応答を調節する第２の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１経路を阻害する。
【００２０】
別の態様において、個体におけるＡＴＦ６を阻害する方法であって、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。方法のさらなる態様において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物を有する。
【００２１】
別の態様において、細胞におけるＡＴＦ６を阻害する方法であって、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または化合物を含む薬学的組成物を細胞に送達することを含む、方法が提供される。方法のさらなる態様において、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその塩は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、あるいは化合物を含む薬学的組成物を有する。
【００２２】
（Ａ）本明細書で詳述される化合物、例えば、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物も提供される。本明細書で詳述される化合物またはその塩および任意に使用説明書を含むキットも提供される。ＡＴＦ６の活性化によって特徴付けられる疾患または障害の治療のための医薬品の製造のためにも、本明細書で詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩は提供される。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、癌、神経変性疾患、または血管疾患である。特定の実施形態において、疾患または障害は、ウイルス感染症、遺伝性小脳性萎縮症および運動失調症、アルツハイマー病、２型糖尿病、糖尿病性腎症、心筋萎縮症、心不全、アテローム性動脈硬化症、虚血、虚血性心疾患、または脳虚血である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株における小胞体（ＥＲ）タンパク質恒常性ネットワークからのＡＴＦ６依存性分子機構の調節を示す。
【図２Ａ】３つの例示的な化合物を用いるＥＲタンパク質恒常性ネットワークの調節がＭＭ細胞株の細胞生存にどのように影響するかを示す。
【図２Ｂ】３つの例示的な化合物を用いるＥＲタンパク質恒常性ネットワークの調節がＭＭ細胞株の細胞生存にどのように影響するかを示す。
【図２Ｃ】３つの例示的な化合物を用いるＥＲタンパク質恒常性ネットワークの調節がＭＭ細胞株の細胞生存にどのように影響するかを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
本明細書で使用される場合、別途明示されない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を指す。
【００２５】
本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および説明する）。例えば、「約Ｘ」を参照する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する飽和直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状の一価炭化水素鎖またはこれらの組み合わせを指し、これらを含む（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）、１〜１０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」）、６〜１０個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１０アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、２〜６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキル」）、または１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、および同等のものなどの基が挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−を指し、Ｒは、アルキルであり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。特定のアリール基は、６〜１４個の環状炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）を有するものである。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。
【００２９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１０は、３〜１０個の炭素原子を意味する）飽和環式一価炭化水素構造を指し、かつそれを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、融合、スピロ、もしくは架橋、またはこれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）を有する、３〜６個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）を有する、または３〜４個の環状炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」）を有する環式炭化水素である。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、および同等のものが挙げられる。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が２つ以上のハロゲンで置換される場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって称されてもよく、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを指し、これは同じハロゲンであり得るが必ずしも同じではない；したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置き換えられるアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの位置を取るアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基、または１つ、２つ、もしくは３つのハロ置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを含む。
【００３２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４個の環状炭素原子およびこれらに限定されないが、窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む、少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい単環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有してもよい。特定のヘテロアリール基は１〜１２個の環状炭素原子および、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する５〜１４員環、１〜８個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する５〜１０員環、または１〜５個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員環である。１つの変形例において、特定のヘテロアリール基は、１〜６個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族５、６、または７員環である。別の変形例において、特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されてもよい。一変形例において、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
【００３３】
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」は、単環または複数の縮合環を有し、１〜１４個の環状炭素原子および１〜６個の環状ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄、または酸素、および同類のものを有する飽和または不飽和の非芳香族環基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、融合、架橋、もしくはスピロ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよいが、ヘテロアリール基を除外する。ヘテロシクリル基は、任意に独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換され得る。特定のヘテロシクリル基は、１〜１３個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する３〜１４員環、１〜１１個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する３〜１２員環、１〜９個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜１０員環、１〜７個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜８員環、または１〜５個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する３〜６員環である。一変形例において、ヘテロシクリルは、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２、１〜３、または１〜４個の環状ヘテロ原子を有する単環式３、４、５、６、または７員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、１〜１２個の環状炭素原子および独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。
【００３４】
「薬学的に許容される担体」とは、対象に非毒性である、有効成分以外の、薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、これらに限定されないが、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤を含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の結果は、これらに限定されないが、次のうちのこと、すなわち、疾患に起因する症状を減少させること、疾患に罹患している者の生活の質を向上させること、疾患を治療するために必要とされる他の医薬品の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、および／または個体の生存期間を延長することの一つかそれ以上を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有益または所望の結果は、腫瘍を縮小すること（腫瘍サイズを低減すること）、腫瘍の成長速度を低下させること（例えば、腫瘍成長を抑制すること）、癌細胞の数を低減すること、末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、遅延、もしくはある程度まで減速し、好ましくは停止すること、腫瘍転移を阻害すること（ある程度まで減速し、好ましくは停止すること）、腫瘍成長を阻害すること、腫瘍の発生および／もしくは再発を予防もしくは遅延すること、ならびに／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和することを含む。いくつかの実施形態において、有益または所望の結果は、望ましくない細胞増殖などの再発を予防または遅延することを含む。
【００３６】
本明細書に使用される場合、化合物もしくはその塩または薬学的組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益または所望の結果を得るために十分な量である。予防的使用について、有益または所望の結果は、疾患、その合併症、および疾患の発症中に提示される中間病理学的表現型の生化学的、組織学的、および／または行動症状を含む、疾患のリスクを排除もしくは低減すること、重症度を低下させること、または発症を遅延させることなどの結果を含む。治療的使用について、有益または所望の結果は、疾患に起因する１つ以上の症状を改善、緩和、低下、遅延、もしくは減少させること、疾患に罹患している者の生活の質を向上させること、疾患を治療するために必要とされる他の医薬品の用量を減少させること、標的化などを介して別の医薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、および／または生存期間を延長することを含む。癌または他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍を縮小させるため、および／または腫瘍の成長速度を低下するため（例えば、腫瘍成長を抑制するため）、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延するために十分な量を含む。いくつかの実施形態において、有効量は、発症を遅延するために十分な量である。いくつかの実施形態において、有効量は、再発を予防または遅延するために十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができ、癌の場合、有効量の薬物または組成物は：（ｉ）癌細胞の数を低減、（ｉｉ）腫瘍サイズを低減、（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、遅延、ある程度まで減速、好ましくは停止、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度まで減速、好ましくは停止）、（ｖ）腫瘍成長を阻害、（ｖｉ）腫瘍の再発を予防もしくは遅延、および／または（ｖｉｉ）癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。有効投与量は、１回以上の投与で投与することができる。本開示の目的について、化合物もしくはその塩、または薬学的組成物の有効投与量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するために十分な量である。化合物もしくはその塩、または薬学的組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されてもよく、またはそうでなくてもよいことが意図され、理解されている。よって、「有効投与量」は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮されてもよく、１つ以上の他の薬剤と併せて、所望の結果が達成され得るか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で与えられると考慮されてもよい。
【００３７】
本明細書に使用される場合、「個体」という用語は、ヒトを含む、哺乳動物である。個体は、これらに限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類を含む。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。個体（ヒトなど）は、進行した疾患またはより程度の低い疾患、例えば、低腫瘍負荷を有し得る。いくつかの実施形態において、個体は、増殖性疾患（癌など）の初期段階にある。いくつかの実施形態において、個体は、増殖性疾患（進行した癌など）の進行した段階にある。
【００３８】
本明細書に記載される態様および変形例はまた、態様および変形例「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むことが理解されている。
【００３９】
刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願などの全体の参照は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
化合物
【００４０】
一態様において、式（Ａ）の化合物、
【化３】
2021521271.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、Ｎであり、Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、ＣＲｄであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｌは、−ＣＨ２−であるか、または不在であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、前記５員または６員環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換され、
ただし
Ｒ３が、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成するか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも２つが、Ｈ以外であるか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、シアノであるかのいずれかであり、
Ａは、
【化４】
2021521271.tif 000005
2021521271.tif 000006
であり、
式中、
【化５】
2021521271.tif 000007
は、
【化６】
2021521271.tif 000008
がＥまたはＺ配置のいずれかで結合していることを示し、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールが、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜４つの基で置換され、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換され、
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ただしＡが
【化７】
2021521271.tif 000009
であり、Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、２−チオフリル、２−フリル、非置換フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである場合、（ｉ．）〜（ｉｘ．）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｉ．）Ｇ２は、Ｎであり、
（ｉｉ．）ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉｉ．）ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｉｖ．）ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、
（ｖ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、ＣＮであり、
（ｖｉ．）Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｖｉｉ．）ＲｄおよびＲ７のうちの１つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｖｉｉｉ．）Ｒ２およびＲ３は、各々Ｃｌであり、
（ｉｘ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒａは、Ｈまたは２−チオフリルであり、
ただしＡが
【化８】
2021521271.tif 000010
であり、ｎが１である場合、Ｒ１は、Ｈ以外であり、
ただしＡが
【化９】
2021521271.tif 000011
であり、ｎが０であり、Ｌが不在である場合、Ｒａは、Ｈ以外であり、
ただしＡが
【化１０】
2021521271.tif 000012
であり、Ｒｅがメチルである場合、Ｒａは、非置換フェニル以外であり、
ただしＡが
【化１１】
2021521271.tif 000013
であり、ｎが１であり、Ｌが不在である場合、Ｒ１は、Ｈ以外であり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ただしＲｄがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒｄは、Ｈである。
【００４１】
一変形例において、式（Ａ）の化合物、またはその塩が提供され、式中、Ｒ１を有する炭素は、Ｒ１がＨ以外（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル）である場合、「Ｓ」配置である。別の変形例において、式（Ａ）の化合物、またはその塩が提供され、式中、Ｒ１を有する炭素は、Ｒ１がＨ以外（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル）である場合、「Ｒ」配置である。所与の化合物のラセミまたは非ラセミ混合物、異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物を含む、式（Ａ）の化合物の混合物も含まれる。
【００４２】
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、説明のすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、他の部分のすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得ることを理解されたい。例えば、式（Ａ）のＲ１に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形例、実施形態、または態様は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ａのすべての説明、変形例、実施形態、または態様と組み合わされ得る。同様に、Ｒ１の各説明は、各々およびすべての説明が特異的かつ個別に列挙されたかのように、ＡおよびＧ１およびＧ２の各説明と組み合わされ得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ａは、
【化１２】
2021521271.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物が提供され、式中、Ａは、
【化１３】
2021521271.tif 000015
である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、
【化１４】
2021521271.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、Ｎであり、Ｇ１およびＧ２のうちの１つは、ＣＲｄであり、
Ｒｄは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｌは、−ＣＨ２−であるか、または不在であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、前記５員または６員環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換され、
ただし
Ｒ３が、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員もしくは６員環を形成するか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも２つが、Ｈ以外であるか、または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つが、シアノであるかのいずれかであり、
Ａは、
【化１５】
2021521271.tif 000017
であり、
式中、
【化１６】
2021521271.tif 000018
は、
【化１７】
2021521271.tif 000019
がＥまたはＺ配置のいずれかで結合していることを示し、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲａおよびＲｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換され、
Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換され、
ただしＡが
【化１８】
2021521271.tif 000020
であり、Ｒａが、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、２−チオフリル、２−フリル、非置換フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、または２，４−ジクロロフェニルである場合、（ｉ．）〜（ｉｘ．）のうちの少なくとも１つが適用され、
（ｉ．）Ｇ２は、Ｎであり、
（ｉｉ．）ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉｉ．）ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｉｖ．）ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成し、
（ｖ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、ＣＮであり、
（ｖｉ．）Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
（ｖｉｉ．）ＲｄまたはＲ７の１つは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｖｉｉｉ．）Ｒ２およびＲ３は、各々Ｃｌであり、
（ｉｘ．）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒａは、Ｈまたは２−チオフリルであり、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ただしＲｄがＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒｄは、Ｈである。
【００４５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ａが
【化１９】
2021521271.tif 000021
であり、Ｒａが２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、または３，４−ジメトキシフェニルである場合、（ｉ．）〜（ｉｘ．）のうちの少なくとも１つが適用される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、
【化２０】
2021521271.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、
【化２１】
2021521271.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、
【化２２】
2021521271.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、
【化２３】
2021521271.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒｄ、ｎ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５０】
式（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｌは、不在である。式（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、０である。式（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。式（Ｉｄ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。そのような一実施形態において、Ｒ１を有する炭素は、Ｓ配置である。そのような別の実施形態において、Ｒ１を有する炭素は、Ｒ配置である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｅ）の化合物、
【化２４】
2021521271.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒｄ、ｎ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式（Ｉ）について定義される通りである。式（Ｉｅ）の一実施形態において、Ｌは、不在である。
【００５２】
式（Ｉｅ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、０である。式（Ｉｅ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。式（Ｉｅ）の一実施形態において、Ｌは、不在であり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。そのような一実施形態において、Ｒ１を有する炭素は、Ｓ配置である。そのような別の実施形態において、Ｒ１を有する炭素は、Ｒ配置である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｆ）の化合物、
【化２５】
2021521271.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｇ）の化合物、
【化２６】
2021521271.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｈ）の化合物、
【化２７】
2021521271.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｉ）の化合物、
【化２８】
2021521271.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｊ）の化合物、
【化２９】
2021521271.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉｋ）の化合物、
【化３０】
2021521271.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ｉ）について定義される通りである。
【００５９】
式（Ａ）または（Ｉ）に関して本明細書に詳述される実施形態のいずれかは、該当する場合、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、および（Ｉｋ）に等しく適用される。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の任意の変数の説明は、該当する場合、変数の各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、任意の他の変数の１つ以上の説明と組み合わされ得ることも理解されている。例えば、Ｒ１の各説明は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ａの各説明と組み合わされ得る。同様に、Ｒ１の各説明は、各々およびすべての説明が特異的かつ個別に列挙されたかのように、ＡおよびＧ１およびＧ２の各説明と組み合わされ得る。
【００６０】
式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチルである。式（Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
【００６１】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｊ）のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、５員または６員複素環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【００６２】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、不在である。他の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００６３】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、５員または６員複素環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成し、５員炭素環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換され、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。一変形例において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１を有する炭素が「Ｓ」配置である場合、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する。別の変形例において、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、Ｒ３は、Ｒ１を有する炭素が「Ｒ」配置である場合、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する。
【００６４】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０であり、Ｌは、不在である。
【００６５】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される５員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員複素環を形成し、５員または６員複素環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１〜３つの基で置換される。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成し、５員炭素環は、非置換であるか、またはハロ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルで置換され、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つまたは２つは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。一変形例において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１を有する炭素が「Ｓ」配置である場合、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する。別の変形例において、ｎは、１であり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ３は、Ｒ１を有する炭素が「Ｒ」配置である場合、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する。
【００６６】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、または（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０であり、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【００６７】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＲｄである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＣＨ３である。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＣＲｄであり、Ｇ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＣＨであり、Ｇ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＣＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｇ２は、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、ＣＣＨ３であり、Ｇ２は、Ｎである。
【００６８】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｈ）、または（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員炭素環を形成し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【００６９】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも２つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの２つは、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、各々ＣＦ３であるか、またはＲ４およびＲ５は、各々ＣＦ３であるか、またはＲ３およびＲ６は、各々ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つまたは２つは、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、各々Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである。
【００７０】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、または（Ｉｈ）のいくつかの実施形態において、
【化３１】
2021521271.tif 000033
は、
【化３２】
2021521271.tif 000034
であり、式中、Ｒ２およびＲ６は、各々Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、
【化３３】
2021521271.tif 000035
は、
【化３４】
2021521271.tif 000036
であり、式中、Ｒ２およびＲ６は、各々独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化３５】
2021521271.tif 000037
は、
【化３６】
2021521271.tif 000038
であり、式中、Ｒ２およびＲ６は、各々独立して、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化３７】
2021521271.tif 000039
は、
【化３８】
2021521271.tif 000040
であり、式中、Ｒ２およびＲ３は、各々ハロである。いくつかの実施形態において、
【化３９】
2021521271.tif 000041
は、
【化４０】
2021521271.tif 000042
であり、式中、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、
【化４１】
2021521271.tif 000043
は、
【化４２】
2021521271.tif 000044
である。
【００７１】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、５員または６員ヘテロアリールであり、５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各々独立して、５員または６員ヘテロアリールであり、５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜４つの基で置換される。
【００７２】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化４３】
2021521271.tif 000045
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化４４】
2021521271.tif 000046
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、
【化４５】
2021521271.tif 000047
からなる群から選択される。
【００７３】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化４６】
2021521271.tif 000048
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒｃは、
【化４７】
2021521271.tif 000049
からなる群から選択される。
【００７４】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化４８】
2021521271.tif 000050
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化４９】
2021521271.tif 000051
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５０】
2021521271.tif 000052
であり、Ｒａは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５１】
2021521271.tif 000053
であり、Ｒａは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５２】
2021521271.tif 000054
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５３】
2021521271.tif 000055
であり、Ｒａは、ピリジルであり、ピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５４】
2021521271.tif 000056
であり、Ｒａは、フラニルであり、フラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５５】
2021521271.tif 000057
であり、Ｒａは、チオフェニルであり、チオフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５６】
2021521271.tif 000058
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化５７】
2021521271.tif 000059
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化５８】
2021521271.tif 000060
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化５９】
2021521271.tif 000061
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６０】
2021521271.tif 000062
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化６１】
2021521271.tif 000063
からなる群から選択される。
【００７７】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化６２】
2021521271.tif 000064
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６３】
2021521271.tif 000065
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６４】
2021521271.tif 000066
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの各６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６５】
2021521271.tif 000067
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの各６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６６】
2021521271.tif 000068
であり、Ｒｂは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６７】
2021521271.tif 000069
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６８】
2021521271.tif 000070
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化６９】
2021521271.tif 000071
であり、Ｒｂは、Ｈ、
【化７０】
2021521271.tif 000072
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化７１】
2021521271.tif 000073
であり、Ｒｂは、
【化７２】
2021521271.tif 000074
である。
【００７９】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化７３】
2021521271.tif 000075
であり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化７４】
2021521271.tif 000076
であり、Ｒｃは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｃの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化７５】
2021521271.tif 000077
であり、Ｒｃは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化７６】
2021521271.tif 000078
であり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化７７】
2021521271.tif 000079
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化７８】
2021521271.tif 000080
であり、Ｒｃは、
【化７９】
2021521271.tif 000081
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８０】
2021521271.tif 000082
であり、Ｒｃは、
【化８１】
2021521271.tif 000083
からなる群から選択される。
【００８１】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化８２】
2021521271.tif 000084
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８３】
2021521271.tif 000085
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８４】
2021521271.tif 000086
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８５】
2021521271.tif 000087
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８６】
2021521271.tif 000088
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８７】
2021521271.tif 000089
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化８８】
2021521271.tif 000090
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化８９】
2021521271.tif 000091
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化９０】
2021521271.tif 000092
からなる群から選択される。
【００８４】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化９１】
2021521271.tif 000093
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９２】
2021521271.tif 000094
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９３】
2021521271.tif 000095
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９４】
2021521271.tif 000096
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９５】
2021521271.tif 000097
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９６】
2021521271.tif 000098
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化９７】
2021521271.tif 000099
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化９８】
2021521271.tif 000100
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化９９】
2021521271.tif 000101
からなる群から選択される。
【００８７】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１００】
2021521271.tif 000102
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０１】
2021521271.tif 000103
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０２】
2021521271.tif 000104
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０３】
2021521271.tif 000105
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０４】
2021521271.tif 000106
であり、Ｒｂは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０５】
2021521271.tif 000107
であり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１０６】
2021521271.tif 000108
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０７】
2021521271.tif 000109
であり、Ｒｂは、Ｈ、
【化１０８】
2021521271.tif 000110
からなる群から選択される。
【００９０】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１０９】
2021521271.tif 000111
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１０】
2021521271.tif 000112
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１１】
2021521271.tif 000113
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１２】
2021521271.tif 000114
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１３】
2021521271.tif 000115
であり、Ｒｂは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１４】
2021521271.tif 000116
であり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１１５】
2021521271.tif 000117
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１６】
2021521271.tif 000118
であり、Ｒｂは、Ｈ、
【化１１７】
2021521271.tif 000119
からなる群から選択される。
【００９３】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１８】
2021521271.tif 000120
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１１９】
2021521271.tif 000121
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２０】
2021521271.tif 000122
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２１】
2021521271.tif 000123
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２２】
2021521271.tif 000124
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２３】
2021521271.tif 000125
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１２４】
2021521271.tif 000126
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２５】
2021521271.tif 000127
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化１２６】
2021521271.tif 000128
からなる群から選択される。
【００９６】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２７】
2021521271.tif 000129
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２８】
2021521271.tif 000130
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１２９】
2021521271.tif 000131
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３０】
2021521271.tif 000132
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３１】
2021521271.tif 000133
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３２】
2021521271.tif 000134
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１３３】
2021521271.tif 000135
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３４】
2021521271.tif 000136
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化１３５】
2021521271.tif 000137
からなる群から選択される。
【００９９】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３６】
2021521271.tif 000138
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３７】
2021521271.tif 000139
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３８】
2021521271.tif 000140
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１３９】
2021521271.tif 000141
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４０】
2021521271.tif 000142
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４１】
2021521271.tif 000143
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１４２】
2021521271.tif 000144
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４３】
2021521271.tif 000145
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化１４４】
2021521271.tif 000146
からなる群から選択される。
【０１０２】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４５】
2021521271.tif 000147
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４６】
2021521271.tif 000148
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４７】
2021521271.tif 000149
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４８】
2021521271.tif 000150
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１４９】
2021521271.tif 000151
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５０】
2021521271.tif 000152
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１５１】
2021521271.tif 000153
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５２】
2021521271.tif 000154
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化１５３】
2021521271.tif 000155
からなる群から選択される。
【０１０５】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５４】
2021521271.tif 000156
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５５】
2021521271.tif 000157
であり、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５６】
2021521271.tif 000158
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５７】
2021521271.tif 000159
であり、Ｒａは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５８】
2021521271.tif 000160
であり、Ｒａは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１５９】
2021521271.tif 000161
であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１６０】
2021521271.tif 000162
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６１】
2021521271.tif 000163
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化１６２】
2021521271.tif 000164
からなる群から選択される。
【０１０８】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６３】
2021521271.tif 000165
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６４】
2021521271.tif 000166
であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｂの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６５】
2021521271.tif 000167
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｂの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６６】
2021521271.tif 000168
であり、Ｒｂは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒａの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６７】
2021521271.tif 000169
であり、Ｒｂは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１６８】
2021521271.tif 000170
であり、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１６９】
2021521271.tif 000171
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７０】
2021521271.tif 000172
であり、Ｒｂは、Ｈ、
【化１７１】
2021521271.tif 000173
からなる群から選択される。
【０１１１】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７２】
2021521271.tif 000174
であり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒｃの各Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、６員アリール、または５員もしくは６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７３】
2021521271.tif 000175
であり、Ｒｃは、６員アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒｃの６員アリールおよび５員または６員ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７４】
2021521271.tif 000176
であり、Ｒｃは、各々非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびテトラジニルからなる群から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７５】
2021521271.tif 000177
であり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化１７６】
2021521271.tif 000178
からなる群から選択され、その各々は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１〜４つの基で置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７７】
2021521271.tif 000179
であり、Ｒｃは、
【化１７８】
2021521271.tif 000180
からなる群から選択される。
【０１１４】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１７９】
2021521271.tif 000181
である。
【０１１５】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１８０】
2021521271.tif 000182
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１８１】
2021521271.tif 000183
であり、
【化１８２】
2021521271.tif 000184
は、Ｅ配置で結合している。他の実施形態において、Ａは、
【化１８３】
2021521271.tif 000185
であり、
【化１８４】
2021521271.tif 000186
は、Ｚ配置で結合している。例えば、いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１８５】
2021521271.tif 000187
である。他の実施形態において、Ａは、
【化１８６】
2021521271.tif 000188
である。
【０１１６】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ａは、
【化１８７】
2021521271.tif 000189
である。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１８８】
2021521271.tif 000190
であり、
【化１８９】
2021521271.tif 000191
は、Ｅ配置で結合している。他の実施形態において、Ａは、
【化１９０】
2021521271.tif 000192
であり、
【化１９１】
2021521271.tif 000193
は、Ｚ配置で結合している。例えば、いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１９２】
2021521271.tif 000194
である。他の実施形態において、Ａは、
【化１９３】
2021521271.tif 000195
である。
【０１１７】
Ａの各説明は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、および／またはＲ６の各説明と組み合わされ得ることが理解されている。例えば、一態様において、Ａの各説明は、一態様において、Ｒ２およびＲ６が各々ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が各々水素である変形例と組み合わされ得ることが理解されている。Ａの各説明は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｒ１の各説明とも組み合わされ得る。同様に、Ａの各説明は、各々およびすべての組み合わせが特異的かつ個別に列挙されたかのように、Ｇ１、Ｇ２、およびＲ７の各説明と組み合わされ得ることが理解されている。
【０１１８】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
【０１１９】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲｄは、共にＨである。いくつかの実施形態において、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒｄは、Ｈであり、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、メチルであり、Ｒ７は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒｄは、Ｈであり、Ｒ７は、メチルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１９４】
2021521271.tif 000196
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１９５】
2021521271.tif 000197
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１９６】
2021521271.tif 000198
であり、Ｒａは、
【化１９７】
2021521271.tif 000199
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化１９８】
2021521271.tif 000200
であり、Ｒａは、
【化１９９】
2021521271.tif 000201
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２００】
2021521271.tif 000202
であり、Ｒａは、
【化２０１】
2021521271.tif 000203
であり、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、ハロである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２０２】
2021521271.tif 000204
であり、Ｒａは、
【化２０３】
2021521271.tif 000205
であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｃｌである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２０４】
2021521271.tif 000206
であり、Ｒａは、
【化２０５】
2021521271.tif 000207
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２０６】
2021521271.tif 000208
であり、Ｒａは、
【化２０７】
2021521271.tif 000209
であり、Ｒ６は、ＣＮある。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２０８】
2021521271.tif 000210
であり、Ｒａは、
【化２０９】
2021521271.tif 000211
であり、Ｒ６は、ＣＮであり、Ｒ４は、ハロである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２１０】
2021521271.tif 000212
であり、Ｒａは、
【化２１１】
2021521271.tif 000213
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２１２】
2021521271.tif 000214
であり、Ｒａは、
【化２１３】
2021521271.tif 000215
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２１４】
2021521271.tif 000216
であり、Ｒａは、チオフェニルであり、Ｒａのチオフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２１５】
2021521271.tif 000217
であり、Ｒａは、チオフェニルであり、Ｒａのチオフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２１６】
2021521271.tif 000218
であり、Ｒａは、
【化２１７】
2021521271.tif 000219
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２１８】
2021521271.tif 000220
であり、Ｒａは、
【化２１９】
2021521271.tif 000221
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２２０】
2021521271.tif 000222
であり、Ｒａは、
【化２２１】
2021521271.tif 000223
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２２２】
2021521271.tif 000224
であり、Ｒａは、
【化２２３】
2021521271.tif 000225
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２２４】
2021521271.tif 000226
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２２５】
2021521271.tif 000227
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２２６】
2021521271.tif 000228
であり、Ｒａは、
【化２２７】
2021521271.tif 000229
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２２８】
2021521271.tif 000230
であり、Ｒａは、
【化２２９】
2021521271.tif 000231
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２３０】
2021521271.tif 000232
であり、Ｒａは、
【化２３１】
2021521271.tif 000233
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２３２】
2021521271.tif 000234
であり、Ｒａは、フェニルであり、Ｒａのフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２３３】
2021521271.tif 000235
であり、Ｒａは、フェニルであり、Ｒａのフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２３４】
2021521271.tif 000236
であり、Ｒａは、
【化２３５】
2021521271.tif 000237
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２３６】
2021521271.tif 000238
であり、Ｒａは、
【化２３７】
2021521271.tif 000239
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２３８】
2021521271.tif 000240
であり、Ｒａは、
【化２３９】
2021521271.tif 000241
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２４０】
2021521271.tif 000242
であり、Ｒａは、
【化２４１】
2021521271.tif 000243
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２４２】
2021521271.tif 000244
であり、Ｒａは、
【化２４３】
2021521271.tif 000245
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２４４】
2021521271.tif 000246
であり、Ｒａは、
【化２４５】
2021521271.tif 000247
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２４６】
2021521271.tif 000248
であり、Ｒａは、
【化２４７】
2021521271.tif 000249
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２４８】
2021521271.tif 000250
であり、Ｒｂは、フェニルであり、Ｒｂのフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２４９】
2021521271.tif 000251
であり、Ｒｂは、フェニルであり、Ｒｂのフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２５０】
2021521271.tif 000252
であり、Ｒｂは、
【化２５１】
2021521271.tif 000253
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２５２】
2021521271.tif 000254
であり、Ｒｂは、
【化２５３】
2021521271.tif 000255
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２５４】
2021521271.tif 000256
であり、Ｒｂは、
【化２５５】
2021521271.tif 000257
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２５６】
2021521271.tif 000258
であり、Ｒｃは、フラニルであり、Ｒｃのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２５７】
2021521271.tif 000259
であり、Ｒｃは、フラニルであり、Ｒｃのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２５８】
2021521271.tif 000260
であり、Ｒｃは、２−フラニルであり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２５９】
2021521271.tif 000261
であり、Ｒｃは、２−フラニルであり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６０】
2021521271.tif 000262
であり、Ｒｃは、２−フラニルであり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６１】
2021521271.tif 000263
であり、Ｒｃは、ピリジルまたはフェニルであり、Ｒｃのピリジルまたはフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６２】
2021521271.tif 000264
であり、Ｒｃは、ピリジルまたはフェニルであり、Ｒｃのピリジルまたはフェニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６３】
2021521271.tif 000265
であり、Ｒｃは、
【化２６４】
2021521271.tif 000266
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２６５】
2021521271.tif 000267
であり、Ｒｃは、
【化２６６】
2021521271.tif 000268
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６７】
2021521271.tif 000269
であり、Ｒｃは、
【化２６８】
2021521271.tif 000270
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２６９】
2021521271.tif 000271
であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２７０】
2021521271.tif 000272
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２７１】
2021521271.tif 000273
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２７２】
2021521271.tif 000274
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７またはＲｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２７３】
2021521271.tif 000275
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２７４】
2021521271.tif 000276
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２７５】
2021521271.tif 000277
であり、Ｒａは、
【化２７６】
2021521271.tif 000278
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２７７】
2021521271.tif 000279
であり、Ｒａは、
【化２７８】
2021521271.tif 000280
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２７９】
2021521271.tif 000281
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２８０】
2021521271.tif 000282
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２８１】
2021521271.tif 000283
であり、Ｒａは、
【化２８２】
2021521271.tif 000284
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２８３】
2021521271.tif 000285
であり、Ｒａは、
【化２８４】
2021521271.tif 000286
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２８５】
2021521271.tif 000287
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２８６】
2021521271.tif 000288
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２８７】
2021521271.tif 000289
であり、Ｒａは、
【化２８８】
2021521271.tif 000290
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２８９】
2021521271.tif 000291
であり、Ｒａは、
【化２９０】
2021521271.tif 000292
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９１】
2021521271.tif 000293
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９２】
2021521271.tif 000294
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２９３】
2021521271.tif 000295
であり、Ｒａは、
【化２９４】
2021521271.tif 000296
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化２９５】
2021521271.tif 000297
であり、Ｒａは、
【化２９６】
2021521271.tif 000298
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９７】
2021521271.tif 000299
であり、Ｒｂは、フラニルであり、Ｒｂのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化２９８】
2021521271.tif 000300
であり、Ｒｂは、フラニルであり、Ｒｂのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化２９９】
2021521271.tif 000301
であり、Ｒｂは、
【化３００】
2021521271.tif 000302
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３０１】
2021521271.tif 000303
であり、Ｒｂは、
【化３０２】
2021521271.tif 000304
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３０３】
2021521271.tif 000305
であり、Ｒｂは、ピリジルであり、Ｒｂのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３０４】
2021521271.tif 000306
であり、Ｒｂは、ピリジルであり、Ｒｂのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３０５】
2021521271.tif 000307
であり、Ｒｂは、
【化３０６】
2021521271.tif 000308
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３０７】
2021521271.tif 000309
であり、Ｒｂは、
【化３０８】
2021521271.tif 000310
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３０９】
2021521271.tif 000311
であり、Ｒｂは、フラニルであり、Ｒｂのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３１０】
2021521271.tif 000312
であり、Ｒｂは、フラニルであり、Ｒｂのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３１１】
2021521271.tif 000313
であり、Ｒｂは、
【化３１２】
2021521271.tif 000314
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３１３】
2021521271.tif 000315
であり、Ｒｂは、
【化３１４】
2021521271.tif 000316
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３１５】
2021521271.tif 000317
であり、Ｒｂは、ピリジルであり、Ｒｂのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３１６】
2021521271.tif 000318
であり、Ｒｂは、ピリジルであり、Ｒｂのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３１７】
2021521271.tif 000319
であり、Ｒｂａは、
【化３１８】
2021521271.tif 000320
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３１９】
2021521271.tif 000321
であり、Ｒｂは、
【化３２０】
2021521271.tif 000322
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３２１】
2021521271.tif 000323
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３２２】
2021521271.tif 000324
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３２３】
2021521271.tif 000325
であり、Ｒａは、
【化３２４】
2021521271.tif 000326
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３２５】
2021521271.tif 000327
であり、Ｒａは、
【化３２６】
2021521271.tif 000328
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３２７】
2021521271.tif 000329
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３２８】
2021521271.tif 000330
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３２９】
2021521271.tif 000331
であり、Ｒａは、
【化３３０】
2021521271.tif 000332
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３３１】
2021521271.tif 000333
であり、Ｒａは、
【化３３２】
2021521271.tif 000334
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３３３】
2021521271.tif 000335
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３３４】
2021521271.tif 000336
であり、Ｒａは、フラニルであり、Ｒａのフラニルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３３５】
2021521271.tif 000337
であり、Ｒａは、
【化３３６】
2021521271.tif 000338
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３３７】
2021521271.tif 000339
であり、Ｒａは、
【化３３８】
2021521271.tif 000340
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３３９】
2021521271.tif 000341
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３４０】
2021521271.tif 000342
であり、Ｒａは、ピリジルであり、Ｒａのピリジルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ａは、
【化３４１】
2021521271.tif 000343
であり、Ｒａは、
【化３４２】
2021521271.tif 000344
であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ６は、ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ａは、
【化３４３】
2021521271.tif 000345
であり、Ｒａは、
【化３４４】
2021521271.tif 000346
であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員炭素環を形成する。
【０１４１】
式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈである。
【０１４２】
特定の変形例において、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物は、以下の構造的特徴のうちの１つ以上を有する。（Ａ）Ａは、
【化３４５】
2021521271.tif 000347
であり、Ｒａは、Ｈ、
【化３４６】
2021521271.tif 000348
からなる群から選択されるか、またはＡは、
【化３４７】
2021521271.tif 000349
であり、Ｒｂは、
【化３４８】
2021521271.tif 000350
であるか、またはＡは、
【化３４９】
2021521271.tif 000351
であり、Ｒｃは、
【化３５０】
2021521271.tif 000352
からなる群から選択されるか、またはＡは、
【化３５１】
2021521271.tif 000353
であり、（Ｂ）
【化３５２】
2021521271.tif 000354
は、
【化３５３】
2021521271.tif 000355
である。
【０１４３】
特定の変形例において、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物は、以下の構造的特徴のうちの１つ以上を有する。（Ａ）Ａは、
【化３５４−１】
2021521271.tif 000356
【化３５４−２】
2021521271.tif 000357
であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、存在する場合、各々独立して、
【化３５５】
2021521271.tif 000358
からなる群から選択され、Ｒｅは、存在する場合、Ｈまたはメチルであり、（Ｂ）
【化３５６】
2021521271.tif 000359
は、
【化３５７】
2021521271.tif 000360
であり、（Ｃ）ｎは、１であり、（Ｄ）Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【０１４４】
特定の変形例において、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、または（Ｉｋ）の化合物は、以下の構造的特徴のうちの１つ以上を有する。（Ａ）Ａは、
【化３５８】
2021521271.tif 000361
であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、存在する場合、各々独立して、
【化３５９】
2021521271.tif 000362
からなる群から選択され、Ｒｅは、存在する場合、Ｈまたはメチルであり、（Ｂ）ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｒ１およびそれらが結合した原子と一緒になって、５員または６員環を形成する。
【０１４５】
本明細書に提供される式のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６０】
2021521271.tif 000363
であり、Ｒａは、２−フリルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃｌではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６１】
2021521271.tif 000364
であり、Ｒａは、メチルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃｌではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６２】
2021521271.tif 000365
であり、Ｒａは、フェニルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃｌではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６３】
2021521271.tif 000366
であり、Ｒａは、２−フリルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈではない。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６４】
2021521271.tif 000367
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２およびＲ６は、各々Ｂｒであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、２−フリルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６５】
2021521271.tif 000368
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２およびＲ６は、各々ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、２−フリルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６６】
2021521271.tif 000369
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、２−フリルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６７】
2021521271.tif 000370
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、ＣＦ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、２−フリルではない。
【０１４７】
本明細書に提供される式のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６８】
2021521271.tif 000371
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｆであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、フェニルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３６９】
2021521271.tif 000372
であり、Ｒａは、フェニルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｆではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７０】
2021521271.tif 000373
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、Ｈではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７１】
2021521271.tif 000374
であり、Ｒａは、Ｈであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３ではない。
【０１４８】
本明細書に提供される式のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７２】
2021521271.tif 000375
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−フリル、メチル、エチル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、または２−チオフリルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７３】
2021521271.tif 000376
であり、Ｒａは、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−フリル、メチル、エチル、４−フルオロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フェニル、または２−チオフリルであり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃｌではない。
【０１４９】
本明細書に提供される式のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７４】
2021521271.tif 000377
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、Ｆであり、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、２，４−ジクロロフェニルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７５】
2021521271.tif 000378
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｆであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒａは、フェニルではない。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７６】
2021521271.tif 000379
であり、Ｒａは、フェニルではなく、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＨであり、ｎは、１であり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｌは、不在であり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｆではない。
【０１５０】
本明細書に提供される式のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７７】
2021521271.tif 000380
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＲｄであり、ｎは、１であり、その場合Ｒ１は、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７８】
2021521271.tif 000381
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＲｄであり、ｎは、０であり、Ｌは、不在であり、その場合Ｒａは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ａは、
【化３７９】
2021521271.tif 000382
であり、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＲｄであり、Ｒｅは、メチルであり、その場合Ｒａは、非置換フェニル以外である。いくつかの実施形態、
【化３８０】
2021521271.tif 000383
において、Ｇ１は、Ｎであり、Ｇ２は、ＣＲｄであり、ｎは、１であり、Ｌは、不在であり、その場合Ｒ１は、Ｈ以外である。
【０１５１】
代表的な化合物を表１に列挙する。
【表１】
2021521271.tif 000384
2021521271.tif 000385
2021521271.tif 000386
2021521271.tif 000387
2021521271.tif 000388
2021521271.tif 000389
2021521271.tif 000390
2021521271.tif 000391
2021521271.tif 000392
2021521271.tif 000393
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2021521271.tif 000395
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2021521271.tif 000398
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2021521271.tif 000400
2021521271.tif 000401
2021521271.tif 000402
2021521271.tif 000403
2021521271.tif 000404
2021521271.tif 000405
2021521271.tif 000406
2021521271.tif 000407
2021521271.tif 000408
2021521271.tif 000409
2021521271.tif 000410
2021521271.tif 000411
2021521271.tif 000412
2021521271.tif 000413
2021521271.tif 000414
2021521271.tif 000415
2021521271.tif 000416
2021521271.tif 000417
【０１５２】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびその使用が、本明細書に提供される。
【０１５３】
本明細書に記載される実施形態および変形例は、該当する場合、本明細書に詳述される任意の式の化合物に適している。
【０１５４】
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
５−アセチル−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４フルオロフェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−５’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供される。該当する場合、幾何異性体（例えば、シス／トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ混合物を含む、任意の比でのその混合物を含む、本明細書に示される化合物のいずれかおよびすべての立体異性体も本明細書に提供される。
【０１５５】
本開示による中間体および最終化合物を含む、本明細書に詳述される化合物の代表的な例は、本明細書に示される。一態様において、該当する場合、単離され、個体に投与され得る中間体化合物を含む、化合物のいずれかは、本明細書に詳述される方法において使用され得ることが理解される。
【０１５６】
本明細書に示される化合物は、塩が示されていなくても塩として存在してもよく、本開示は、当業者によって十分に理解されるように、ここに示される化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。１つ以上の第３級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ−オキシドもまた提供され、記載される。
【０１５７】
互変異性体形態が本明細書に記載の化合物のいずれかについて存在し得る場合、互変異性体形態のうちの１つまたはいくつかのみが明示的に示され得るが、各々およびすべての互変異性体形態が意図される。具体的に示される互変異性形態は、溶液中または本明細書に記載される方法に従って使用されるときの主な形態であってもそうでなくてもよい。
【０１５８】
本開示はまた、記載される化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、立体化学形態のうちのいずれかまたはすべてを含む。本明細書に与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有し、したがって異なるエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で存在し得る。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比でのその混合物は、式の範囲内で考慮される。よって、本明細書に与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、および任意の比でのその混合物を表すことが意図される。表１の化合物が特定の立体化学配置で示される場合、化合物の任意の代替立体化学配置、および任意の比での化合物の立体異性体の混合物も本明細書に提供される。例えば、表１の化合物が、「Ｓ」立体化学配置にある立体中心を有する場合、立体中心が「Ｒ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。同様に、表１の化合物が、「Ｒ」配置にある立体中心を有する場合、「Ｓ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。例えば、本明細書に与えられる任意の式の化合物は、束縛回転を有する結合を含有し、したがって異なる幾何配置で存在し得る。表１の化合物が特定の幾何異性体（例えば、ＥもしくはＺ異性体、またはシスもしくはトランス異性体）として示される場合、化合物の任意の代替幾何配置、および任意の比での化合物の幾何異性体の混合物も本明細書に提供される。例えば、表１の化合物が「Ｚ」異性体として示される場合、化合物の「Ｅ」異性体も本明細書に提供される。同様に、表１の化合物が「Ｅ」異性体として示される場合、化合物の「Ｚ」異性体も本明細書に提供される。「Ｅ」および「Ｚ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供され、混合物は任意の比である。同様に、表１の化合物が「シス」異性体として示される場合、化合物の「トランス」異性体も本明細書に提供され、化合物が「トランス」異性体として示される場合、化合物の「シス」異性体も本明細書に提供される。「シス」および「トランス」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供され、混合物は任意の比である。化合物のすべての形態はまた、化合物の結晶形態または非結晶形態などの本発明によって包含される。本発明の化合物を含む組成物はまた、例えば、その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミまたは非ラセミ混合物などの２つ以上の立体化学形態を含む本発明の化合物の混合物を任意の比率で含む組成物も意図される。
【０１５９】
本発明はまた、同位体標識および／または同位体濃縮形態の本明細書に記載される化合物を意図する。本明細書における化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施形態において、化合物は、１つ以上の原子の画分が同じ元素の同位体によって置き換えられる、本明細書に記載される式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその変形例などの、同位体標識である。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ  １３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質組織分布研究において有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体の組み込みは、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または用量要件の低減に起因するある特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、いくつかの事例において好ましい場合がある。
【０１６０】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の標準的な方法および技法によって、または対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を置き換える付随する実施例に記載されるものと同様の手順によって調製することができる。
【０１６１】
本発明はまた、記載される化合物のいずれかまたはすべての代謝産物を含む。代謝産物は、記載される化合物のいずれかの生体内変化によって生成される任意の化学種、例えば、ヒトへの投与後にインビボで生成されるような、化合物の代謝の中間体および生成物を含み得る。
【０１６２】
本明細書に記載される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を好適な容器に含む製造物品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プリロードシリンジ、Ｉ．Ｖ．バッグ、および同類のものであり得る。
【０１６３】
好ましくは、本明細書に詳述される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化され得る。
【０１６４】
本明細書に記載される１つまたはいくつかの化合物は、活性成分としての化合物（単数または複数）を、当該技術分野で既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬剤の調製に使用することができる。薬剤の治療形態に応じて、担体は様々な形態であり得る。一変形例において、薬剤の製造は、例えば、がんの治療のために、本明細書に開示される方法のうちのいずれかにおける使用のためのものである。
【０１６５】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下、およびより具体的には以下の実施例（以下の実施例に提供されるスキームなど）で一般的に説明されるようないくつかのプロセスによって調製され得る。以下のプロセスの説明では、示される式で使用されるときの記号は、本明細書の式に関して上に記載されるそれらの基を表すものと理解されたい。
【０１６６】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分離または分解するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー、例えば、ラセミ体、および適切なキラル化合物の混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段によって、例えば、結晶化によって分離され得、所望のエナンチオマーが回収される。別の解像度プロセスでは、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、所望である場合、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。
【０１６７】
クロマトグラフィー、再結晶化、および他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、またはそれ以外の場合反応の生成物を精製することが所望される中間体または最終生成物とともに使用され得る。
【０１６８】
本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または多形体も企図される。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、結晶化のプロセス中に形成されることが多い。溶媒が水であるときに水和物を形成するか、または溶媒がアルコールであるときにアルコール酸塩を形成する。多形体には、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶パッキング配置が含まれる。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに／または溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な要因は、単一の結晶形態を支配し得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
【化３８１】
2021521271.tif 000418
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、Ｇ２、およびＡは、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りである。
【０１７０】
スキーム１における調製方法の例示的な実施形態をスキーム１ａに示す。
【化３８２】
2021521271.tif 000419
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、Ｇ２、およびＲａは、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って合成され得る。
【化３８３】
2021521271.tif 000420
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、Ｇ２、およびｎは、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである。
【０１７２】
スキーム２における調製方法の例示的な実施形態をスキーム２ａに示す。
【化３８４】
2021521271.tif 000421
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、Ｇ２、およびｎは、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って合成され得る。
【化３８５】
2021521271.tif 000422
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りである。
【０１７４】
スキーム３における調製方法の例示的な実施形態をスキーム３ａに示す。
【化３８６】
2021521271.tif 000423
Ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って合成され得る。
【化３８７】
2021521271.tif 000424
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、およびＧ２は、式（Ａ）、（Ｉ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形例について定義される通りであり、Ｘは、ハロゲンである。
【０１７６】
特定の例は、以下の実施例セクションに提供される。上記のスキームは、適切な試薬および出発物質の選択によって、本発明の様々な化合物に到達するように修飾され得ることを理解されたい。保護基およびそれらの使用に関する一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【０１７７】
薬学的組成物および製剤
本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの薬学的組成物は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、本明細書に詳述される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。薬学的組成物は、経口、口腔、非経口、鼻腔、局所、または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
【０１７８】
本明細書に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。実質的に純粋な化合物の組成物などの、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
【０１７９】
一変形例において、本明細書の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例において、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例において、本開示は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、薬学的組成物、および化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
【０１８０】
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物またはその塩は、これらに限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤）、溶液、およびエリキシル剤を含む送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化され得る。
【０１８１】
本明細書に記載される１つまたはいくつかの化合物もしくはその塩は、活性成分としての化合物（単数、複数）またはその塩を、上記のようなものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であり得る。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、貴重な治療特性を有する他の物質も含み得る。薬学的製剤は、既知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００）に見出され得る。
【０１８２】
本明細書に記載されるような化合物は、硬質または軟質シェル、乳剤または懸濁液中の、錠剤、コーティング錠剤、およびゲルカプセルなどの一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールなどである。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、または酸化防止剤を含み得る。
【０１８３】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかは、記載される任意の剤形で錠剤中に製剤化され得、例えば、本明細書に記載されるような化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇの錠剤として製剤化され得る。
【０１８４】
本明細書に提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一変形例において、組成物は、化合物またはその塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
【０１８５】
使用方法および使用
本明細書に提供される任意の式の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物などの、本明細書に詳述される化合物および組成物は、本明細書に提供されるような投与および治療の方法において使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためおよび／または品質管理アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などの、インビトロ方法において使用され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６経路を阻害する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６を阻害する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６は、ＡＴＦ６αである。本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、および／またはＡＴＦ６αを阻害するのに有効であると考えられる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αを阻害する方法は、ＡＴＦ６またはＡＴＦ６αを含む細胞に、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を投与または送達することを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、癌細胞などの異常細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、活性化されたＡＴＦ６経路を有する。いくつかの実施形態において、細胞は、ＥＲストレス誘導条件に曝露されている。いくつかのＥＲストレス誘導条件は、グルコース欠乏、異常Ｃａ２＋制御、ウイルス感染、低酸素、およびＥＲストレス誘導分子、例えば、タプシガルギン、イオノマイシン、またはツニカマイシンへの曝露など、当該技術分野で知られている。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αを阻害する方法は、本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物を、腫瘍に投与または送達することを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αの阻害は、ＡＴＦ６および／またはＡＴＦ６α標的遺伝子の発現を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αの阻害は、ＡＴＦ６α標的遺伝子の発現を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６および／またはＡＴＦ６α標的遺伝子の発現は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％阻害される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６および／またはＡＴＦ６α標的遺伝子は、ＥＲストレス応答エレメント（ＥＲＳＥ）を含むプロモーターを含む。いくつかの実施形態において、プロモーターは、ＣＣＡＡＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＡＣＧ（配列番号１）と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性を共有する配列を含む。いくつかの実施形態において、プロモーターは、配列番号１を含む。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６および／またはＡＴＦ６α標的遺伝子は、ＧＲＰ７８、ＨＥＲＰＵＤ１、またはＥＲＯ１Ｂである。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６α標的遺伝子は、ＧＲＰ７８である。ＡＴＦ６および／またはＡＴＦ６α標的遺伝子の発現の阻害は、当該技術分野で知られる方法によって、例えば、ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、もしくはノーザンブロッティングなどの技法を用いる標的遺伝子のｍＲＮＡの検出によって、またはウエスタンブロッティングもしくは質量分析などによる、ポリペプチド遺伝子生成物の検出によって決定することができる。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、化合物、その塩、または組成物は、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αを、約１０μＭ未満、例えば、約５μＭ、２μＭ、１μＭ、９００ｎＭ、８００ｎＭ、７００ｎＭ、または６００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。いくつかの実施形態において、化合物、その塩、または組成物は、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αを、約１０ｎＭ〜５μＭ、例えば、約５０ｎＭ〜２μＭ、１００ｎＭ〜１μＭ、または２０ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０で阻害する。半最大阻害濃度（ＩＣ５０）は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。ＩＣ５０は、所与の生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物を半分阻害するのにどの程度の阻害剤が必要かを示す定量的尺度である。ＩＣ５０をインビトロおよびインビボで判定する方法は、当該技術分野で既知である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその塩および本明細書に記載される組成物は、ＡＴＦ６β活性が阻害されないか、またはより少ない程度阻害される量で投与される。いくつかの実施形態において、ＡＴＦ６αの阻害は、ＡＴＦ６β活性の阻害よりも、少なくともまたは少なくとも約２倍大きく、例えば、少なくともまたは少なくとも約３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、１５倍、３０倍、５０倍、６０倍、７５倍、もしくは１００倍大きい。
【０１９３】
個体における疾患を治療する方法であって、有効量の、これらに限定されないが、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の化合物、またはその任意の実施形態もしくは変形例もしくは態様（集合的に、式（Ｉ）の化合物または本化合物または本明細書に詳述もしくは記載される化合物）を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の実施形態、変形例、もしくは態様、あるいはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６経路によって媒介される疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６経路の活性化によって媒介される疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６の活性化によって媒介される疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６αの活性化によって媒介される疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６経路の活性化によって特徴付けられる疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６の活性化によって特徴付けられる疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６αの活性化によって特徴付けられる疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６標的遺伝子の増加した発現によって特徴付けられる疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体においてＡＴＦ６α標的遺伝子の増加した発現によって特徴付けられる疾患を治療する方法であって、有効量の、式（Ａ）、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、増加した発現は、非罹患組織または細胞との比較におけるものである。
【０１９６】
本化合物またはその塩は、様々な疾患および障害、例えば、ＡＴＦ６活性化された転写標的が疾患の発病または発症において役割を果たす疾患を治療するために有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施形態において、本化合物および組成物は、ウイルス感染症、癌、神経変性疾患、または血管疾患、例えば、心血管疾患を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、疾患は、ウイルス感染症、遺伝性小脳萎縮症および運動失調症、またはアルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、疾患は、２型糖尿病または糖尿病性腎障害である。いくつかの実施形態において、疾患は、心筋萎縮、心不全、アテローム性動脈硬化、または虚血、例えば、虚血性心疾患または脳虚血である。
【０１９７】
ＵＰＲのＡＴＦ６分枝がウイルス感染症の中心であることは実証されている。例えば、ＡＴＦ６は、ウエストナイルウイルス感染症中に細胞生存を維持し、免疫応答を調節するために重要である（Ａｍｂｒｏｓｅ  Ｒ  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１３  ｖｏｌ．８７  ｎｏ．４  ２２０６−２２１４）。また、アフリカ豚熱ウイルスは、早期アポトーシスを防止し、ウイルス複製を確保するように、ＡＴＦ６分枝を活性化する（Ｇａｌｉｎｄｏ  Ｉ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ２０１２  Ｊｕｌ  ５；３：ｅ３４１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ．２０１２．８１）。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、ウイルス感染症を治療または予防する方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、アフリカ豚熱ウイルス、デングウイルス、エンテロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ダニ媒介性脳炎、またはウエストナイルウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、感染細胞においてＡＴＦ６を活性化するウイルスによって引き起こされる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、肺癌、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞癌、巨細胞癌、扁平上皮癌、白血病、皮膚癌、軟組織癌、肝臓癌、胃腸癌、または腺癌などの、がんを治療する方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、化合物、塩、または組成物は、転移性腎臓癌、慢性リンパ球性白血病、膵臓腺癌、または非小細胞肺癌を治療する方法において使用され得る。
【０１９９】
ＡＴＦ６α転写標的は、癌細胞において高レベルで発現している。例えば、細胞内ＧＲＰ７８レベルと腫瘍サイズとの間に相関が存在する（Ｃａｉ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９３，１５４（２）：２２９−３７）。さらに、ＧＲＰ７８／ＢｉＰ発現が、癌細胞において実験的に抑制され、次いでマウスに注射された場合、細胞は、細胞毒性Ｔ−細胞（ＣＴＬ）応答および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する増加した感受性のために、腫瘍を形成することができなかった（Ｊａｍｏｒａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９６，９３（１５）：７６９０−７６９４、Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９３，５３（２４）：６００１−６００５）。
【０２００】
細胞的に休眠している癌細胞は、増殖性マーカーを欠き、静止状態で存在する。細胞的休眠性を経験することが知られる細胞は、播種性腫瘍細胞（ＤＴＣ）および循環内に位置する腫瘍細胞（循環性腫瘍細胞（ＣＴＣ）と呼ばれる）を含む（Ｈｅｎｓｅｌ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２０１３，１０（１）：４１−５１）。孤立性ＤＴＣによって引き起こされる最小残存疾患は、好ましくない患者予後と関連する十分に認識される事象である。通常は増殖マーカー（例えば、Ｋｉ６７）について負に染色する、ＤＴＣは、原発性腫瘍の治療の最大数十年後に発症し得る腫瘍再発の源であり得る（Ｍｅｎｇ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００４，１０（２４）：８１５２−８１６２）。ＡＴＦ６αは、休眠癌細胞のためのＡＴＦ６α−Ｒｈｅｂ−ｍＴＯＲ経路を通した伝達生存シグナルであることが報告されている（Ｓｃｈｅｗｅ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００８，１０５（３０）：１０５１９−１０５２４）。ＡＴＦ６αシグナル伝達は、ＥＲおよび低糖ストレスに対する保護にとって重要であり、ＡＴＦ６αとｍＴＯＲシグナル伝達との間の相互作用は、ドキソルビシンに対する、およびｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンに対する休眠癌細胞の抵抗性を与えると考えられ、潜在性薬物抵抗性メカニズムを明らかにする（Ｓｃｈｅｗｅ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００８，１０５（３０）：１０５１９−１０５２４）。
【０２０１】
加えて、多癌研究は、転移対原発性病変におけるより高いＡＴＦ６発現を示し、それらの原発性腫瘍におけるＡＴＦ６αの増加した発現を有する結腸癌患者は、再発のより高い可能性を有した（Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００１，９８（２６）：１５１４９−１５１５４）。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、個体における癌を治療する方法において使用され得、個体における１つ以上の癌細胞は、休眠癌細胞である。いくつかの実施形態において、休眠癌細胞のうちの１つ以上は、播種性腫瘍細胞または循環性腫瘍細胞である。いくつかの実施形態において、休眠癌細胞のうちの１つ以上は、播種性腫瘍細胞である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、個体における癌を治療する方法において使用され得、個体は、前治療を受けている。いくつかの実施形態において、癌は、前治療に抵抗性または不応性である。いくつかの実施形態において、癌は、前治療で進行している。実施形態において、癌は、再発性癌である。いくつかの実施形態において、前治療は、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗悪性腫瘍薬（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤での治療であった。いくつかの実施形態において、癌は、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗悪性腫瘍薬（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤での治療に抵抗性である。いくつかの実施形態において、癌は、ドキソルビシンおよび／またはラパマイシンでの治療に抵抗性である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、化合物、塩、または組成物の投与は、個体における腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性を低減する。いくつかの実施形態において、化合物、塩、または組成物は、腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性を低減することを必要とする個体においてそれを行う方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍成長は、遅くなるか、または停止される。いくつかの実施形態において、腫瘍成長は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズが低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍転移は、予防されるか、または遅くなる。いくつかの実施形態において、腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性は、化合物、塩、または組成物の投与前の個体における腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性と比較される。いくつかの実施形態において、腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性は、同様の個体または個体群における腫瘍成長、腫瘍増殖、または腫瘍発生性と比較される。腫瘍成長、腫瘍増殖、および腫瘍発生性を測定する方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、個体の反復イメージングによる。
【０２０５】
本化合物またはその塩はまた、血管新生の阻害に有効であると考えられる。ＡＴＦ６およびＰＥＲＫの活性化は、ＡＫＴの完全活性に必要な、Ｓｅｒ４７３上のＡＫＴのｍＴＯＲＣ２媒介性リン酸化を正に制御することによって内皮細胞（ＥＣ）に対する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の生存効果に寄与する。ＰＬＣγ、ＡＴＦ６、またはｅＩＦ２ａの減少は、マウスマトリゲルプラグ、標準的な血管新生アッセイにおいて、ＶＥＧＦ誘導性血管新生をインビボで劇的に阻害した（Ｋａｒａｌｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，２０１４，５４：５５９−５７２）。したがって、本化合物またはその塩は、血管新生に関連する様々な疾患および障害を治療するために有効であると考えられる。
【０２０６】
血管新生は、固形腫瘍および転移、アテローム性動脈硬化、後水晶体線維増殖、血管腫、慢性炎症、眼球内血管新生疾患、例えば、増殖性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植された角膜組織および他の組織の免疫拒絶、リウマチ性関節炎、ならびに乾癬を含む、様々な疾患障害の病因に関与している。したがって、いくつかの実施形態において、本化合物および組成物は、癌、例えば、任意の本明細書に記載される癌、望ましくないか、または異常な肥大、関節炎、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、乾癬、乾癬プラーク、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化性プラーク、未熟児網膜症を含む糖尿病性および他の増殖性網膜症、後水晶体線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、角膜移植片拒絶、網膜／脈絡膜血管新生、角の血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜および他の組織移植、慢性炎症、肺炎症、急性肺損傷／ＡＲＤＳ、敗血症、原発性肺高血圧症、悪性肺滲出液、脳浮腫（例えば、急性脳卒中／閉鎖性頭部損傷／外傷と関連）、滑膜炎、ＲＡにおけるパンヌス形成、骨化性筋炎、異所的骨形成、変形性関節症（ＯＡ）、難治性腹水、多嚢胞性卵巣疾患、子宮内膜症、サードスペース体液疾患（膵炎、コンパートメント症候群、ｂｕｍｓ、腸疾患）、子宮筋腫、早期分娩、ＩＢＤ（クローン病および潰瘍性大腸炎）などの慢性炎症、腎臓同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群、望ましくないか、または異常な組織塊成長（非癌）、血友病性関節、肥厚性瘢痕、毛髪成長の阻害、オスラー−ウェーバー症候群、化膿性肉芽腫、後水晶体線維増殖症、強皮症、トラコーマ、血管接着、滑膜炎、皮膚炎、子癇前症、腹水、心膜滲出液（心膜炎と関連するものなど）、および胸膜滲出液を治療する方法において使用される。
【０２０７】
微生物性腸内毒素症と関連した腸障壁防御における破損は、炎症性腸疾患、１型糖尿病、アルツハイマー病、および癌を含む、いくつかの障害への主要な要因として出現している。特に、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者において、腫瘍組織におけるＡＴＦ６の高発現レベルは、増加した腫瘍サイズおよび低減した無病生存率と関連付けられた。一方、改変微生物叢は、ＣＲＣと関連付けられている。これらのデータは、ＵＰＲの活性化、微生物叢、および結腸腫瘍発生の間のつながりを示す。ＡＴＦ６を介したＵＰＲ活性化と微生物叢依存性結腸腫瘍発生との間の新規関係が実証されている。杯細胞喪失および上皮腺窩への細菌浸潤は、腫瘍形成前に発生し、ｎＡＴＦ６ＩＥＣマウスの抗生物質治療は、腫瘍負荷を有意に減少させた。ＡＴＦ６活性化の誘導性マウスモデルにおいて、２６週で１００％腫瘍発生率があった。活性化ＡＴＦ６誘導の４日後、増加した細胞増殖とともに結腸上皮に対して細菌の近くに顕著な増加があり、これらの変更がＡＴＦ６活性化の下流の早期事象であることを示した。一部の研究者らは、腫瘍発生の開始前である、５週齢での１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子アンプリコン配列決定によって評価されるように、減少した微生物多様性を伴う微生物性腸内毒素症が、ｎＡＴＦ６ＩＥＣマウスの盲腸内容物に存在したことを見出した。このディスバイオティック微生物叢は、ｎＡＴＦ６ＩＥＣマウスへの対照微生物叢の移動と比較して、無菌ｎＡＴＦ６ＩＥＣマウスへの移動後に腫瘍形成を向上させた。これらのデータは、上皮における微生物性腸内毒素症およびその後のＳＴＡＴ３シグナル伝達が、このモデルにおいて腫瘍発生に有意に寄与することを示す。
【０２０８】
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、ＡＴＦ６の阻害を通してＣＲＣを予防または治療するための方法において使用され得、杯細胞喪失および腸内毒素症を予防する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、ＣＲＣ患者のサブセットにおける腫瘍進行をアンタゴナイズするようにＡＴＦ６シグナル伝達を遮断し、腸内毒素症を逆行するための方法において使用され得る。
【０２０９】
ＥＲタンパク質恒常性および機能にはっきりと影響を及ぼすＵＰＲシグナル伝達アームの能力は、これらの経路の選択的活性化が、病因学的に多様なヒト疾患と関連するＥＲタンパク質恒常性における病理学的不均衡を軽減する顕著な潜在性を有することを示す。特に、ＡＴＦ６シグナル伝達アームの活性化は、ＥＲタンパク質恒常性および機能における疾患関連不均衡を改善するために有用であることが示されている。化学遺伝子アプローチを用いるＡＴＦ６転写因子のストレス非依存性活性化は、ＥＲタンパク質恒常性経路の保護リモデリングを誘導し、内因性プロテオームの分泌に大きな影響を及ぼすことなく、トランスチレチンおよび免疫グロブリン軽鎖などの不安定化されたアミロイド疾患関連タンパク質の分泌および細胞外凝集を選択的に低減する（Ｓｈｏｕｌｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｃｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４、Ｐｌａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。したがって、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、タンパク質の誤った折り畳みおよび凝集疾患の細胞および動物モデルにおいてＥＲタンパク質恒常性の病理学的不均衡を補正するための方法において使用され得る。
【０２１０】
本発明の一態様は、細胞におけるＡＴＦ６の過剰発現が、そうでなければタンパク質の望ましくない蓄積がその細胞において起こる場合に発生するという細胞死を予防するという予期せぬ発見に基づく。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、パーキンと相互作用し、細胞内で適切に廃棄されない分子の異常蓄積と関連するパーキンソン病（ＰＤ）などの状態を治療するための方法において使用され得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、細胞死を予防するための方法において使用され得る。例えば、ヒトを含む、哺乳動物における黒質ニューロンの死を予防することを含む、神経細胞死を予防することが、本発明内で企図される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、タンパク質の異常沈殿および／または凝集と関連する神経変性疾患を治療するための方法において使用され得る。例えば、アルツハイマー病を有する患者の脳は、神経原線維変化（ＮＦＴ）、老人斑、およびアミロイドベータの脳血管性沈着物を示し、プリオン病を有する患者の脳は、プリオンタンパク質を含む斑を示し、ハンチントン病を有する患者の脳は、ハンチンチン沈殿物を示し、優性遺伝性脊髄小脳失調症を有する患者は、対応するアタキシンタンパク質沈殿物を示し、多系統萎縮症を有する患者は、アルファ−シヌクレイン沈着物を示し、進行性核上性麻痺を有する患者は、タウ沈殿物を示し、家族性筋萎縮性側索硬化症を有する患者は、ＳＯＤ１沈殿物を示す（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｇ．，Ｊ．Ａｎａｔ．４：６０９−６１６（２０００））。これらの様々な疾患は、共通の病理学的メカニズムを共有するので、それらは、タンパク質の異常凝集および／または沈殿をもたらす経路を共有する可能性がある（Ｈａｒｄｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｇｗｉｎｎ−Ｈａｒｄｙ，Ｋ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２（５３９１  ）：１０７５−１０７９（１９９８））。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、単独療法として、または他の姑息的である薬剤（例えば、治療される障害の症状を緩和する薬剤）、および／もしくは障害の原因を標的とする薬剤との併用療法としてのいずれかの方法において使用され得る。例えば、ＡＴＦ６の発現を増加させる組成物の対象への投与は、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはパーキンソン病などの神経変性疾患の治療において有用な任意の他の組成物の投与とともに実施され得る。
【０２１４】
心臓における活性ＡＴＦ６転写因子の過剰発現はまた、抗酸化遺伝子、カタラーゼのＡＴＦ６依存性制御を含むメカニズムを通して、虚血性心疾患のマウスモデルにおいて心機能を改善することが示されている（Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。同様に、肝臓における活性ＡＴＦ６転写因子の過剰発現は、肥満マウスにおいてインスリン感受性を改善する（Ｏｚｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。これらの結果は、ＡＴＦ６活性化が、様々な疾患に関与するＥＲタンパク質恒常性欠損を改善する無比の治療機会を提供することを示す。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、特に心臓における内因性適応性ＡＴＦ６遺伝子プログラムを活性化することによって、Ｉ／Ｒ損傷からの心筋回復を向上させるための方法において使用され得る。
【０２１６】
ＡＴＦ６α経路はまた、ストレス誘導脂質蓄積において役割を果たす。ｐ５０ＡＴＦ６は、ＳＲＥＢＰ−２の核形態と相互作用し、それによって脂質合成遺伝子のＳＲＥＢＰ−２制御転写ならびに培養された肝細胞および腎臓細胞における脂質蓄積をアンタゴナイズする。また、Ａｔｆ６α欠損マウスは、ＥＲストレスの薬理学的誘導への応答において野生型マウスよりもかなり長く、肝機能障害および脂肪症を示した。これは、ＣＨＯＰの慢性発現およびＣ／ＥＢＰαの持続抑制、ならびに／またはタンパク質シャペロン、輸送、およびＥＲＡＤ機能をコードする遺伝子のＡＴＦ６α媒介性誘導の失敗によって説明することができた。喫食時、ＨＦＤ、Ａｔｆ６α−／−マウスは、ＳＲＥＢＰ−１ｃの増加した発現と関連して肝脂肪症および耐糖能異常を発症した。一方、ゼブラフィッシュにおけるＡＴＦ６の機能的に活性な核断片の過剰発現は、脂肪肝を引き起こし、肝臓脂肪症を予防するためにＡＴＦ６αの微調整が重要であり得ることを示す。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、肥満、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、膵臓炎、脂質異常症、高脂血症状態、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ブドウ糖不耐症、高血糖症、代謝症候群、急性心筋梗塞、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心臓疾患、腎臓疾患、糖尿病合併症、ニューロパチー、胃不全麻痺、インスリン受容体における深刻な不活性化変異に関連する障害、および他の代謝障害などの、代謝性障害を治療する方法において使用され得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される組成物は、虚血性心疾患または虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）からの心筋回復を治療する方法において使用され得る。
【０２１９】
本開示に従って、いくつかの実施形態において、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、個体は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、またはげっ歯類である。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のうちのいずれかを有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書に開示される疾患または障害のいずれかを発症するリスクである。
【０２２０】
薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物の使用もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬剤の製造は、本明細書に記載される障害または疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬品の製造は、ＡＴＦ６経路、ＡＴＦ６、またはＡＴＦ６αによって媒介される障害または疾患の予防および／または治療のためのものである。
【０２２１】
併用療法
本明細書に提供されるように、本明細書に記載される化合物またはその塩、および本明細書に記載される組成物は、本明細書に開示される疾患および障害のうちのいずれかを治療するために薬剤とともに投与され得る。いくつかの実施形態において、薬剤は、変性タンパク質応答または統合的ストレス応答を調節する。いくつかの実施形態において、薬剤は、抗血管新生剤である。いくつかの実施形態において、薬剤は、抗癌剤である。いくつかの実施形態において、薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）薬剤は、逐次投与、併用投与、または同時投与される。ある特定の実施形態において、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）薬剤は、約１５分以下、例えば、約１０、５、または１分以下のいずれかの時間分離で投与される。ある特定の実施形態において、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）薬剤は、約１５分以上、例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、もしくはそれ以上のいずれかの時間分離で投与される。（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物のいずれかと、（ｂ）薬剤とが最初に投与され得る。ある特定の実施形態において、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）薬剤は、同時に投与される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、薬剤は、変性タンパク質応答または統合的ストレス応答を調節する。いくつかの実施形態において、薬剤は、変性タンパク質応答または統合的ストレス応答を阻害する。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＰＥＲＫ経路を調節する。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＰＥＲＫ経路を阻害する。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＰＥＲＫを阻害する。ＡＴＦ６は、ＩＲＥ１と連携して作用することが知られ、ＡＴＦ６の標的遺伝子の１つとして、ＸＢＰ１は、ＩＲＥ１の主要な基質であり（Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００１，１０７（７）：８８１−８９１）、例えば、ＡＴＦ６およびＩＲＥ１シグナル伝達は、ＥＲストレスを受ける黒色腫細胞の生存にとって重要であり、ＩＲＥ１阻害剤と組み合わせたＡＴＦ６阻害剤の使用における潜在的な利益を示す（Ｔａｙ，Ｋ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１４，２６（２）：２８７−２９４）。したがって、いくつかの実施形態において、薬剤は、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１経路を調節する。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１経路を阻害する。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＩＲＥ１またはＸＢＰ１を阻害する。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、薬剤は、抗血管新生剤である。本化合物またはその塩は、血管新生の阻害ならびに血管新生に関連する疾患および障害を治療するために有効であると考えられる。したがって、血管新生を阻害する方法であって、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）抗血管新生剤を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。血管新生に関連する疾患または障害、例えば、本明細書に開示される血管新生に関連する任意の疾患または障害を治療する方法であって、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）抗血管新生剤を個体に投与することを含む、方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、抗血管新生剤は、ベバシズマブまたはラニビズマブである。
【０２２５】
腫瘍微小環境における免疫調節のメディエーターとしての血管新生の役割が最近注目されている。さらに、新しい証拠は、免疫療法が腫瘍における免疫介在性血管障害をもたらし得ることを示し、腫瘍血管系が腫瘍に向けた免疫応答と癌そのものとの間の重要な接点であり得ることを示す。多くの癌のための有効な免疫療法戦略としての免疫チェックポイント阻害の導入は、この接点のより良好な理解をもたらした。血管新生、ＶＥＧＦシグナル伝達、および免疫系の間の複雑な関係の初期研究は、免疫チェックポイント遮断と血管新生阻害との組み合わせが潜在性を有し、免疫療法を向上させる努力が腫瘍学の将来に広範に影響を及ぼすであろうこと示す。ＶＥＧＦシグナル伝達に対するＡＴＦ６の効果は、免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせとしてのＡＴＦ６阻害剤の使用の考えを強化する（Ｏｔｔ，Ｐ．Ａ．，Ｆ．Ｓ．Ｈｏｄｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｉ．Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ａｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｍａ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ，Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ．Ｆｒｏｎｔ  Ｏｎｃｏｌ，２０１５．５：ｐ．２０２）。
【０２２６】
したがって、いくつかの実施形態において、薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする。いくつかの実施形態において、薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＣＲ４、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＩＤＯ、およびＡ２ＡＲを標的とする。いくつかの実施形態において、薬剤は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【０２２７】
（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）免疫チェックポイントタンパク質を標的とする薬剤を個体に投与することを含む、個体における免疫応答を増強する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、個体は、がんを有する。いくつかの実施形態において、増強された免疫応答は、腫瘍または癌細胞を対象とする。
【０２２８】
（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）免疫チェックポイントタンパク質を標的とする薬剤を個体に投与することを含む、癌の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法もまた本明細書に提供され、個体の免疫応答は増加される。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、薬剤は、抗癌剤である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗新生物薬（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、または変性タンパク質応答もしくは統合的ストレス応答を調節する薬剤（例えば、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１阻害剤またはＰＥＲＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、またはゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物は、がんを有する個体に投与され、１つ以上の抗癌治療に対する感受性を増加させる。
【０２３１】
治療抵抗性は、癌を有する患者についての転帰の改善に対する主要な障壁である。放射線は、ＥＲストレスおよびその下流シグナル伝達を誘導することができ、照射に続発するＲＯＳバランスの変化に関連していると考えられる。以前に、ＡＴＦ６のノックダウンは、放射線誘導細胞死を向上させるために十分であった（Ｄａｄｅｙ，Ｄ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（２）：２０８０−２０９２）。これは、放射線療法の有効性を向上させるための潜在的な治療標的としてＡＴＦ６を示す。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物は、がんを有する個体に投与され、放射線に対する感受性を増加させる。いくつかの実施形態において、癌の治療を必要とする個体においてそれを治療する方法であって、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）放射線を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、有効量の本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物は、がんを有する個体に投与され、１つ以上の抗癌剤に対する感受性を増加させる。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、タキサン（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、白金系抗新生物薬（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシルまたはゲムシタビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、または変性タンパク質応答もしくは統合的ストレス応答を調節する薬剤（例えば、ＩＲＥ１／ＸＢＰ１阻害剤またはＰＥＲＫ阻害剤）である。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、またはゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫腫瘍学に使用される薬剤である。
【０２３４】
個体における代謝性および／または線維性疾患を治療する方法であって、（ａ）本明細書に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される薬学的組成物、および（ｂ）薬剤を個体に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬剤は、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、およびイキサゾミブである。いくつかの実施形態において、薬剤は、モノクローナル抗体、例えば、ダラツムマブおよびエロツズマブである。いくつかの実施形態において、薬剤は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）タンパク質の阻害剤、例えば、パノビノスタット、ロミデプシン、およびボリノスタットである。いくつかの実施形態において、薬剤は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えば、タリドミド、レナリドミド、およびポマリドミドである。いくつかの実施形態において、薬剤は、副腎皮質コルチステロイド、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態において、薬剤は、ＩＲＥ１−ＸＢＰ１を標的とする療法である。
【０２３５】
投与および投与の方法
個体（ヒトなど）に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与の方法、および治療されているがんの種類および段階などの特定の疾患とともに変化し得る。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、治療有効量である。
【０２３６】
化合物の有効量は、一態様において、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度および経過、対象の健康状態、状態、ならびに体重を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験などの日常的な方法によって確認され得る。例示的な用量は、毎日約０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲である。
【０２３７】
本明細書に提供される方法のうちのいずれかは、一態様において、有効量の本明細書に提供される化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を個体に投与することを含み得る。
【０２３８】
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または持続時間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上の有効投与レジメンに従って、個体に投与されてもよく、これは、いくつかの変形例において、個体の寿命の持続時間であり得る。一変形例において、化合物は、毎日スケジュールまたは間欠スケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたって個体に連続的に（例えば、少なくとも毎日１回）投与することができる。投与頻度はまた、毎日１回未満、例えば、１週間に約１回の投与であり得る。投与頻度は、毎日１回超、例えば、毎日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬日」を含む間欠であり得る（例えば、毎日１回の投与を７日間、続いて７日間の投与なしの１４日単位が、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月以上などの任意の期間繰り返される）。投与頻度のうちのいずれかは、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを、本明細書に記載される用量のうちのいずれかとともに用いることができる。
【０２３９】
本明細書に提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、および経皮を含む、様々な経路を介して個体に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、経口投与される。本明細書に提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる、低用量で頻繁に、または化合物を単独で用いるか、もしくは１つ以上の追加の薬物と組み合わせた維持療法の一部として投与することができる。メトロノミック療法または維持療法は、サイクルにおいて本明細書に提供される化合物の投与を含むことができる。メトロノミック療法または維持療法は、本明細書に提供される化合物の腫瘍内投与を含むことができる。
【０２４０】
本明細書に記載される疾患の治療、予防、ならびに／またはその発症および／もしくは進行の遅延、ならびに本明細書に記載される他の方法における使用のための本明細書に記載される組成物（薬学的組成物を含む）も本明細書に提供される。特定の実施形態において、組成物は、単位剤形で存在する薬学的製剤を含む。
【０２４１】
製品およびキット
本開示は、本開示の化合物またはその塩、組成物、および本明細書に記載される単位投与量を好適なパッケージングに含む製品をさらに提供する。ある特定の実施形態において、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用されるためのものである。好適なパッケージングは、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージング、および同類のものを含む。製品は、さらに滅菌および／または密封されてもよい。
【０２４２】
本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物または本明細書に記載される化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかを用いてもよい。一変形例において、キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上に使用されてもよく、したがって、癌などの本明細書に記載される疾患の治療のための説明書を含み得る。
【０２４３】
キットは概して、好適なパッケージングを含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含んでもよい。各構成要素（１つ超の構成要素がある場合）は、別個の容器にパッケージすることができるか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性および保存期間が許容される１つの容器に組み合わせることができる。
【０２４４】
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上のうちのいずれかなどの、長期期間にわたって個体の有効な治療を提供するために本明細書に詳述される疾患（例えば、高血圧）に有用な、十分な投与量の本明細書に開示される化合物および／または第２の薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、化合物の複数の単位用量、および使用のための説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における保管および使用に十分な量でパッケージされ得る。
【０２４５】
キットは、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）もまた、本発明の方法の構成要素（複数可）の使用に関連して許容されるが、任意に、一組の説明書、概して書かれた説明書を含んでもよい。キットに含まれる説明書は、概して、構成成分およびそれらの個体への投与に関する情報を含む。
【０２４６】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解することができ、これらは例示として提供され、限定することを意味するものではない。
【実施例】
【０２４７】
合成実施例
以下の例は、本開示を限定するためではなく、例示するために提供される。当業者であれば、以下の合成反応およびスキームが、式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、もしくは（Ｉｋ）の他の化合物、またはその塩にアクセスするために、好適な出発材料および試薬の選択によって改変され得ることを認識するであろう。化合物は、上述される一般的な方法を用いて調製される。
【０２４８】
以下の略語は、実施例全体を通して使用される：ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＡＴＵ（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスファン）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。
【０２４９】
実施例Ｓ１．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１）の合成
【化３８８】
2021521271.tif 000425
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、臭化エチルマグネシウム（４１２ｍｇ（３ｍｌ）、３．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ室温で添加し、反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを得た。（無色の液体として１１０ｇｍ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．１３−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
ステップ２：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（１９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（１４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．８当量）の滴下後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として２００ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ３：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（４６ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物を、Ｈ２ガスで２時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として２００ｍｇ、１００％）まで濃縮した。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として１０ｍｇ、６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｐ、Ｊ＝１５．２、８．１Ｈｚ、５Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．９Ｈｚ、０Ｈ）、２．１２（ｄｐ、Ｊ＝１３．６、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
実施例Ｓ２．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２）の合成
【化３８９】
2021521271.tif 000426
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．７３ｇ、０．００６モル、１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に取り込んだ。この反応混合物を氷水によって０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、０．００９モル、１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、０．００６モル、１ｅｑ）を滴下した。上記反応混合物を１時間撹拌した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した）。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の生成物を得る。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇｍ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０重量％）を添加し、反応混合物を水素ガスによって２時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して褐色の粘性液体を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ３：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｇｍ）をエタノールに溶解した。それに２０ｍｌのエタノール（１５ｍｌ）中ＨＣｌを０℃で添加し、室温で３０分間撹拌下に保持し、得られた懸濁液を濾過した。得られた残渣をエーテルで粉砕して、生成物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ４：５−アセチル−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。５−アセチルイソキサゾール−３−カルボン酸（５００．０ｍｇ、１ｅｑ、３．２２ミリモル）を５ｍｌのＤＭＦに取り込んだ。それに、ＨＡＴＵ（１．２２ｇｍ．、１ｅｑ、３．２２ミリモル）を添加した。それに、ＤＩＰＥＡ（８３２．２５ｍｇ、２ｅｑ、６．４５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌下に保持した。それに、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１．１１２ｇｍ．、１ｅｑ、３．２２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。得られた粗製物を、ＩＰＡで粉砕することによって精製した。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ５：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、１ｅｑ、０．４４７ミリモル）をＴＨＦに０℃で取り込んだ。それにジエチルエーテル中３Ｍ臭化メチルマグネシウム（７０．９９ｍｇ、４ｅｑ、１．７８９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し続けた。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで回収した。得られた残渣を精製のためのプレップに送った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例Ｓ３．５−アセチル−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３）の合成
【化３９０】
2021521271.tif 000427
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．７３ｇ、０．００６モル、１ｅｑ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に取り込んだ。この反応混合物を氷水によって０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、０．００９モル、１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、０．００６モル、１ｅｑ）を滴下した。上記反応混合物を１時間撹拌した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した）。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の生成物を得る。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇｍ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０重量％）を添加し、反応混合物を水素ガスによって２時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して褐色の粘性液体を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ステップ３：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｇｍ）をエタノールに溶解した。それに２０ｍｌのエタノール（１５ｍｌ）中ＨＣｌを０℃で添加し、室温で３０分間撹拌下に保持し、得られた懸濁液を濾過した。得られた残渣をエーテルで粉砕して、生成物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ４：５−アセチル−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。５−アセチルイソキサゾール−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、１ｅｑ、１．２９ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦに取り込んだ。それに、ＨＡＴＵ（４９１．４ｍｇ、１ｅｑ、１．２９ミリモル）を添加した。それに、ＤＩＰＥＡ（３３２．８ｍｇ、２ｅｑ、および２．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌下に保持した。それに、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（４４５．１ｍｇ、１ｅｑ、１．２９ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。得られた粗製物を、ＩＰＡで粉砕することによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例Ｓ４．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドギ酸塩（化合物４ギ酸塩）の合成
【化３９１】
2021521271.tif 000428
ステップ１：（Ｚ）−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドの合成。３−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇｍ、１ｅｑ、０．０２４モル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解した。それに、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．５ｅｑ、２．６０ｇｍ、および０．０３７モル）を添加した。それに、ＴＥＡ（３．５ｅｑ、１２．０８ｍｌ、および０．０８６モル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間保持した。反応混合物を乾固するまで蒸発させることによってワークアップを行った。次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを添加し、得られた懸濁液を濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体（Ｚ）−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（２．５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ２：３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルの合成。（Ｚ）−３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（２．０ｇｍ．、１ｅｑ、０．０１２９モル）を１５ｍｌのＴＨＦに取り込んだ。それに、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（３．５ｇｍ．、２ｅｑ、０．０２５９モル）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間室温で撹拌し続けた。その後、反応物を３０時間７０℃で撹拌し続けた。水でクエンチすることによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル（２．１ｇ）の黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ３：３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（５）の合成。３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸エチル（１ｅｑ、１ｇｍ、０．００４モル）を５ｍｌのメタノールに取り込んだ。それにＮａＯＨ（１ｅｑ、１６９ｍｇ、および０．００４モル）を添加し、室温で２時間保持した。ＭｅＯＨを蒸発させることによって反応ワークアップを行った。得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕して、生成物を３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（６００ｍｇ）の白色の結晶固体として得た。
【０２６５】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドギ酸塩の合成。３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸ナトリウム（１００ｍｇ、１ｅｑ、０．４３４ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に取り込み、それに０℃の塩化オキサリル（１６４．３ｍｇ、３ｅｑ、１．３０ミリモル）を添加した。それにＤＭＦを滴下した。１５分後、反応混合物を室温で１時間撹拌し続けた。反応混合物を乾固するまで真空下に置いて、３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニルクロリドを得た。別の面ＤＣＭ（２ｍｌ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４７．７ｍｇ、１．１ｅｑ、０．４７８ミリモル）を得た。それにＴＥＡ（６ｅｑ、０．３６ｍｌ、および２．６０４ミリモル）を室温で３０分間撹拌下に保持した。この反応混合物を３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニル塩化物に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによって反応ワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。得られた粗製物を精製に送った。生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミドギ酸塩（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、０Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，０Ｈ）、０．８４（ｑ、Ｊ＝１０．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．０７（ｓ、０Ｈ）、−０．０７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例Ｓ５．（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物５および６）の合成
【化３９２】
2021521271.tif 000429
ステップ１：１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１ｇｍ、０．００３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１６ｇｍ、０．００５ｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（無色の液体として１ｇｍ、１００％（粗製物））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６７】
ステップ２：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（５１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（３１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、続いて１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として５５０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ３：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（７５ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して１−｛１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として４５０ｍｇ、１００％（粗製物））を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として７０ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ５：（Ｓ）および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーＡ（１８ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（２０ｍｇ）としてシングルエナンチオマーを得た。（エナンチオマーＡ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．９９（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（エナンチオマーＢ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７１】
実施例Ｓ６．（Ｓ）−および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物７および８）の合成
【化３９３】
2021521271.tif 000430
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（１ｇｍ、０．００３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１６ｇｍ、０．００５ｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（無色の液体として１ｇｍ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７２】
ステップ２：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（５１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＡＤ（３１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）の滴下後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として５５０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ３：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（７５ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として４５０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として１５０ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ５：（Ｓ）および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（ｍｇ）のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーＡ（４５ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（４０ｍｇ）としてシングルエナンチオマーを得た。ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。（エナンチオマーＡ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（エナンチオマーＢ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７６】
実施例Ｓ７．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９）の合成
【化３９４】
2021521271.tif 000431
ステップ１：１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１ｇｍ、０．００３ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１６ｇｍ、０．００５ｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（無色の液体として１ｇｍ、１００％（粗製物））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７７】
ステップ２：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（５１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（３１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、続いて１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として５５０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ３：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（７５ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して１−｛１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として４５０ｍｇ、１００％（粗製物））を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（４６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として７０ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例Ｓ８．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０）の合成
【化３９５】
2021521271.tif 000432
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（４０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（２５０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−（ピリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸気で濃縮して粗製生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製する（１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）  ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．７０Ｈｚ、２Ｈ）  ８．０２−８．１２（ｍ、１Ｈ）  ８．３２（ｓ、１Ｈ）  ８．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．７８（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、２Ｈ）  １１．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例Ｓ９．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１）の合成
【化３９６】
2021521271.tif 000433
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（４０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（２５０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸気で濃縮して粗製生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製する（５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５０（ｓ、３Ｈ）  ７．５７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７９（ｓ、１Ｈ）  ７．９９−８．１１（ｍ、２Ｈ）  ８．３３（ｓ、１Ｈ）  ８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １１．１５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例Ｓ１０．Ｎ−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２）の合成
【化３９７】
2021521271.tif 000434
ステップ１：１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（無色の液体として１００ｍｇ、１００％（粗製物））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、続いて１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として７５ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ステップ３：１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（２０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して１−｛１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ４：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（黄色の固体として３．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ステップ５：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として７００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ステップ６：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ７：Ｎ−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、凍結乾燥剤で凍結乾燥させた。得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（白色の固体として７ｍｇ、３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例Ｓ１１．Ｎ−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１３）の合成
【化３９８】
2021521271.tif 000435
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（４０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（２５０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ステップ３：Ｎ−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（８ｍＬ）中５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０６４６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２４２ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸気で濃縮して粗製生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製する（１５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ、９Ｈ）  ５．６５（ｓ、２Ｈ）  ６．６４（ｓ、１Ｈ）  ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７５（ｓ、１Ｈ）  ７．９９−８．１７（ｍ、２Ｈ）  ８．２９（ｓ、１Ｈ）  １０．９７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例Ｓ１２．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１４）の合成
【化３９９】
2021521271.tif 000436
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（４０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（２５０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−チオフェン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−（チオフェン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．０．５１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した。次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５８ｍｇ、０．０．５１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸気で濃縮して粗製生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製する（７ｍｇ白色の固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．７８（ｓ、１Ｈ）  ７．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．９０（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、２Ｈ）  ８．０４−８．１４（ｍ、２Ｈ）  ８．３２（ｓ、１Ｈ）  １１．１１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例Ｓ１３．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド（化合物１５）の合成
【化４００】
2021521271.tif 000437
ＤＭＦ（７ｍＬ）中Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン−３−イルボロン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５当量）、水（１．５ｍＬ）、およびテトラキス（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、粗製物を得た。粗製生成物をプレップ精製によって精製して固体Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，３’−ビピリジン］−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、２５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ），８．６８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ），７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）。
【０３００】
実施例Ｓ１４．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１６）の合成
【化４０１】
2021521271.tif 000438
ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間室温で撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として３６ｍｇ、１５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ），５．６７（ｓ、２Ｈ）。
【０３０１】
実施例Ｓ１５．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１７）の合成
【化４０２】
2021521271.tif 000439
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．３６８ｇ、０．００３ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に。この反応混合物を氷水によって０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．６７４ｇ、０．００４ｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ、１当量）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１．１ｇ、１００％粗製物）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１００ｍｇ、１０％重量／重量）を添加し、反応混合物を水素ガスによって２時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して褐色の粘性液体として１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（４６０ｍｇ、１００％粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ３：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（フラン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（黄色の固体として３．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ４：５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中４−（フラン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として７００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
ステップ５：５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ６：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（１１５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製する（白色の固体として１００ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１７−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例Ｓ１６．Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１８）の合成
【化４０３】
2021521271.tif 000440
ステップ１：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（１）（１ｇｍ、０．００７モル、および１ｅｑ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５６ｇｍ、０．００４９モル、および０．６６ｅｑ）を６ｍｌのＴＨＦに取り込んだ。それにトリフェニルホスフィン（２．０３５ｇｍ．、０．００７モル、および１．０４１ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し続けた。それに、３ｍｌのＴＨＦに希釈したＤＩＡＤ（１．５６９ｇｍ．、０．００７モル、１．０４１ｅｑ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し続けた。その後、反応物を１５分間１４０℃でマイクロ波に保持した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、カラムして生成物を黄色の油１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）として得た。ＬＣＭＳ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ２：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素ガスでパージし、次いでＰｄ／Ｃ１０重量％の１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール）を添加し、再度窒素でさらに５分間パージし、次いで得られた反応混合物を水素ガスで１時間パージした。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製生成物１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、それは次のステップに直接使用する。ＬＣＭＳ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１ｅｑ、１．１１７ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに取り込んだ。それに、ＨＡＴＵ（４２４．５ｍｇ、１．１１７ミリモル、および１ｅｑ）を添加した。それに、ＤＩＰＥＡ（０．２８８ｍｇ．２ｅｑ、および２．２３４ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌下に保持した。それに、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２２２．３、１ｅｑ、１．１１７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。粗製物をＩＰＡ：ヘキサン（１：９）で粉砕し、一晩撹拌し続け、濾過した。残渣を生成物Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、５．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例Ｓ１７．Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１９）の合成
【化４０４】
2021521271.tif 000441
ステップ１：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１ｇｍ、０．００７モル、および１ｅｑ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５６ｇｍ、０．００４９モル、および０．６ｅｑ）を６ｍｌのＴＨＦに取り込んだ。それにトリフェニルホスフィン（２．０３５ｇｍ．、０．００７モル、および１．０４１ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し続けた。それに、３ｍｌのＴＨＦに希釈したＤＩＡＤ（１．５６ｇｍ．、０．００７モル、１．０４１ｅｑ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し続けた。その後、反応物を１５分間１４０℃でマイクロ波に保持した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、カラムして生成物を黄色の油１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールとして得た。
【０３１１】
ステップ２：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素ガスをパージし、次いでＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ  １０重量％の１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール）を添加し、再度窒素でさらに５分間パージし、得られた反応混合物を水素ガスで１時間パージした。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製生成物１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、それは次のステップに直接使用する。ＬＣＭＳ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、１ｅｑ、０．５０２ミリモル）を５ｍｌのＤＭＦに取り込んだ。それにＨＡＴＵ（１９０．９ｍｇ、０．５０２ミリモル、および１ｅｑ）を添加した。それにＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、２ｅｑ、および１．００５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌下に保持した。それに１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）（８９．９ｍｇ、１ｅｑ、０．５０２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。粗製物をＩＰＡ：ヘキサン（１：９）で粉砕し、一晩撹拌し続け、濾過した。残渣を生成物Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ），２．６１（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．１、８．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例Ｓ１８．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４フルオロフェニル）ニコチンアミド（化合物２０）の合成
【化４０５】
2021521271.tif 000442
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１００ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモニコチンアミドの合成。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中５−ブロモニコチン酸（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（褐色の固体として４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４フルオロフェニル）ニコチンアミドの合成。ジオキサン（０５ｍＬ）中Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、（４フルオロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ．０．０５ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を（５ｍＬ）イソプロピルアルコール中で粉砕し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド（２０ｍｇ、褐色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．６７（ｓ、２Ｈ）  ７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４０（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、２Ｈ）  ７．７６（ｓ、１Ｈ）  ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、５．２６Ｈｚ、２Ｈ）  ８．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ８．３４（ｓ、１Ｈ）  ８．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  １０．８１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例Ｓ１９．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルニコチンアミド（化合物２１）の合成
【化４０６】
2021521271.tif 000443
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇｍ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇｍ、１６．２８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として４．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１００ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ３：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモニコチンアミドの合成。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中５−ブロモニコチン酸（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（褐色の固体として４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルニコチンアミドの合成。ジオキサン（０５ｍＬ）中Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、フェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ．０．０５ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で一晩加熱した。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を（５ｍＬ）イソプロピルアルコール中で粉砕し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルニコチンアミドを得た。（２０ｍｇ、褐色の固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）  ７．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．５６（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７６（ｓ、１Ｈ）  ７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）  ８．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．３４（ｓ、１Ｈ）  ８．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １０．８１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例Ｓ２０．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２２）の合成
【化４０７】
2021521271.tif 000444
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７３ｇｍ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として２．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１００ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ステップ３：４−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチル−５−メチルフラン（１．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（０．３８６ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（２．３５ｍｌ、１６．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（黄色の固体として１．０ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ステップ４：５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中４−（５−メチルフラン−２−イル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として６００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ステップ５：５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−メチルフラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として１８０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ステップ６：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−メチルフラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、凍結乾燥剤で凍結乾燥させた。得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（５−メチルフラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（白色の固体として５５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２２−１．２３（ｍ、１Ｈ）  ２．４０（ｓ、３Ｈ）  ５．６６（ｓ、２Ｈ）  ６．４０（ｄ、Ｊ＝３．０７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）  ７．１７（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７７（ｓ、１Ｈ）  ８．０５−８．１１（ｍ、１Ｈ）  ８．３１（ｓ、１Ｈ）  １１．１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例Ｓ２１．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２３）の合成
【化４０８】
2021521271.tif 000445
ＤＭＦ（１ｍＬ）中イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（３６５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２７３ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として４０ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）。
【０３２８】
実施例Ｓ２２．Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２４）の合成
【化４０９】
2021521271.tif 000446
ステップ１：１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。５ｍｌのＤＭＦ中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１７７ｇｍ．、１ｅｑ、０．０１０４モル）を取得した。それに、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇｍ．、０．０１５モル、１．５ｅｑ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌下に保持する。それに、２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（２．５ｇｍ、０．０１０４モル、１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌下に保持し、水を添加することによって反応のワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）（１ｇｍ．、０．００３モル、１ｅｑ）をメタノールに取り込んだ。それに亜鉛（９６２ｍｇ、０．０１４モル４ｅｑ）を添加した。それにヒドラジン一水和物（６ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間還流した。反応を監視した。反応混合物をセライトベッドに通すことによってワークアップを行った。得られた有機層を水で洗浄して、残ったヒドラジン水和物を抽出した。次いで層を減圧下で濃縮して、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ステップ３：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．８ｇｍ）をメタノールに溶解した。それに５ｍｌのエーテル中ＨＣｌを添加し、一晩撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過した。得られた残渣をエーテル洗浄で乾燥させた。得られた生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、１ｅｑ、０．５５８ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦに取り込んだ。それにＨＡＴＵ（２１２．８ｍｇ、０．５５８ミリモル、および１ｅｑ）を添加した。それにＤＩＰＥＡ（１４４．１３ｍｇ、２ｅｑ、および１．１１７ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌下に保持した。それに１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン．ＨＣｌ（１８６．３ｍｇ、１．２ｅｑ、０．６７０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。水を添加することによってワークアップを行い、酢酸エチルで回収した。得られた粗製物をＰＲＥＰによって精製した。得られた生成物は、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．００（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ），５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、０Ｈ）、３．９７（ｓ、０Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ、０Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例Ｓ２３．Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２５）の合成
【化４１０】
2021521271.tif 000447
ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製生成物をプレップ精製によって精製して、固体Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として３０ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３３】
実施例Ｓ２４．Ｎ−（１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２６）の合成
【化４１１】
2021521271.tif 000448
ステップ１：４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２１３ｇ、１．８９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に。この反応混合物を氷水によって０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．８９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下した。上記反応混合物を１時間撹拌した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した）。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の生成物を得る。ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
ステップ２：４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中４−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０重量％）を添加し、反応混合物を水素ガスによって２時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して褐色の粘性液体を得た。ＬＣＭＳ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップ３：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（黄色の固体として３．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
ステップ４：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として７００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップ５：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ステップ６：Ｎ−（１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで４−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＥＡを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を得て、それを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製する。（１０ｍｇ白色の固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．５７（ｓ、２Ｈ）  ６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．１７（ｓ、１Ｈ）  ７．２９（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、２Ｈ）  ７．７３（ｓ、１Ｈ）  ７．８８（ｓ、１Ｈ）  ８．０１（ｓ、１Ｈ）  ８．１６（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．３１（ｓ、１Ｈ）  １１．０９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例Ｓ２５．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２７）の合成
【化４１２】
2021521271.tif 000449
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７３ｇｍ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（白色の固体として２．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１００ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．８００ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ３：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（黄色の固体として３．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップ４：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として７００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ５：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ステップ６：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．０．３７２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０８１ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．２１（ｓ、２Ｈ）  ７．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．０６（ｓ、１Ｈ）  ８．０２（ｓ、１Ｈ）  ８．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １１．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例Ｓ２６．Ｎ−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２８）の合成
【化４１３】
2021521271.tif 000450
ステップ１：１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に。この反応混合物を氷水によって０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。上記反応混合物を１時間撹拌した（反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した）。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の生成物を得る。ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ２：１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（２０ｍＬ）中１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０重量％）を添加し、反応混合物を水素ガスによって２時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して褐色の粘性液体を得た。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ステップ３：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（黄色の固体として３．６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ４：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。得られた粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップで使用した（黄色の固体として７００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ステップ５：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ステップ６：Ｎ−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、３０分間撹拌し、次いで１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、それをイソプロピルアルコールを使用する層化によって精製する（白色の固体として１２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．５６（ｓ、２Ｈ）  ７．１６（ｓ、１Ｈ）  ７．２９（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７２（ｓ、２Ｈ）  ７．９５（ｓ、２Ｈ）  ８．０１（ｓ、１Ｈ）  ８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．３３（ｓ、１Ｈ）  １１．０６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例Ｓ２７．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２９および３０）の合成
【化４１４】
2021521271.tif 000451
ステップ１：２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成ＴＨＦ中１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（３．３ｇ、０．０８ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１１．２ｍｌ、０．０８ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（３ｇ、黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ２：５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で４８時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製した。ＬＣＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ３：５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ステップ４：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク１）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク２）の合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２４ｇ、０．００９ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇｍ、０．００９ｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク１）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク２）の混合物を得た。得られた粗製物をプレップにおいて分離のために送った。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
ステップ５：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク１）の合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク１）（１５０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで６時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク１）を得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ステップ６：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク２）の合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（ピーク２）（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで６時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク２）を得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ステップ７：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７７５ｍｍｏｌ、２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク１）（８５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をヘキサンでの粉砕によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．１１（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ステップ８：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３０）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（１３５．７ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ピーク２）（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をＩＰＡでの粉砕によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１２（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例Ｓ２８．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３１）の合成
【化４１５】
2021521271.tif 000452
ステップ１：５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中（Ｚ）−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２．０ｇｍ、０．０１３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０１ｇｍ、０．０１４ｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてトリブチル（エチニル）スタンナン（４．０１ｇｍ、０．０１３ｍｏｌ、１当量）を室温で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１０％酢酸エチル）によってさらに精製して、５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（褐色の液体として２．１ｇｍ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
ステップ２：５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。トルエン（２ｍｌ）中５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−ブロモ−３−クロロピリジン（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、５分間窒素を用いて脱気した。テトラキス（１６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１５％酢酸エチル）によってさらに精製して、５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（灰色がかった白色の固体として２００ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ステップ３：５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（６６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として２００ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として８ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例Ｓ２９．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３２）の合成
【化４１６】
2021521271.tif 000453
ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として２０ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例Ｓ３０．Ｎ−（１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３３）の合成
【化４１７】
2021521271.tif 000454
ステップ１：（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メタノールの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．２６９ｇｍ、１．８５ｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ室温で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（無色の液体として３５０ｇｍ、１００％粗製物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．１４−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．５８−０．４９（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０３６５】
ステップ２：１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（３２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（２４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、（２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１１１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．８当量）の滴下後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として１３０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、０．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、０．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０３６６】
ステップ３：１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（４９ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として１２０ｍｇ、５８％）まで濃縮した。ＬＣＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ステップ４：Ｎ−（１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．２当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として６５ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｑｄ、Ｊ＝９．０、８．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２８．２、１８．９、９．１、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．３５（ｄｑ、Ｊ＝１０．４、５．４、４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例Ｓ３１．（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３４および３５）の合成
【化４１８】
2021521271.tif 000455
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として９５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ステップ２：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーＡ（１２ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（１１ｍｇ）としてシングルエナンチオマーを得た。（エナンチオマーＡ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（エナンチオマーＢ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７０】
実施例Ｓ３２．（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物３６および３７）の合成
【化４１９】
2021521271.tif 000456
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１００．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（１０１．８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（９４．７３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０３７１】
ステップ２：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ）のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーＡ（１２ｍｇ）およびエナンチオマーＢ（１５ｍｇ）としてシングルエナンチオマーを得た。（エナンチオマーＡ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）。（エナンチオマーＢ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７２】
実施例Ｓ３４．（Ｒ）および（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（化合物７６および７７）の合成
【化４２０】
2021521271.tif 000457
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（１８５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７３】
ステップ２：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミドのエナンチオマー（９０ｍｇ、溶出時間：３．６９分および４．７８分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５１ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、化合物４０（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（２２ｍｇ）および化合物４１（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得る。（化合物７６）ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物７７）ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７４】
実施例Ｓ３５．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物７８）の合成
【化４２１】
2021521271.tif 000458
ステップ１：２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの合成。乾燥トルエン（３０ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２２７．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波下２０分間１５０℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣはＳＭの完全消費を示した。混合物を真空濃縮して、粗製生成物２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１５０ｍｇ、粗製物）を提供し、それをさらなる精製なしに前進させた。ＬＣＭＳ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ステップ２：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。乾燥トルエン（３０ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、８時間８０℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣはＳＭの完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ），７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７６】
実施例Ｓ３６．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）の合成
【化４２２】
2021521271.tif 000459
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（３６０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ２：２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの合成。−７０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１ｇ、０．００６ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．０ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物を−５０℃まで撹拌し、１時間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（Ｂｕ３ＳｎＣｌ）（２．２ｇｍ、０．００６９ｍｏｌ  １．１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に０℃で滴下した。得られたオレンジ色の混合物を０℃まで２時間かけて撹拌させた。混合物を飽和ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。組み合わされた有機物を乾燥させ、濃縮して、粗製生成物２−（トリブチルスタンニル）ピリジン粗製物を黄色の液体（１．２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。乾燥トルエン（２ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、反応の完了後、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（白色の固体として２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ），１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７９】
実施例Ｓ３７．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物８０）の合成
【化４２３】
2021521271.tif 000460
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（１ｇ、０．００３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１６ｇ、０．００５ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（無色の液体として、１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８０】
ステップ２：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（５１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＡＤ（３１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ３：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム（７５ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３８．２８ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７２ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（白色の固体として、１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。ジオキサン、Ｈ２Ｏ中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２−（フラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌溶液に、触媒（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を無水条件下で添加した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８４】
実施例Ｓ３８．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミド（化合物８１）の合成
【化４２４】
2021521271.tif 000461
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ブロモピコリンアミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−４−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、３６０ｍｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ステップ２：２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの合成。乾燥トルエン（３０ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２２７．０ｍｇ、０．６ｐｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波下で２０分間１５０Ｃで撹拌し、その時間後、ＴＬＣはＳＭの完全消費を示した。混合物を真空濃縮して、粗製生成物２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（３６０ｍｇ、７２％粗製物）を提供し、それをさらなる精製なしに前進させた。
【０３８６】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−カルボキサミドの合成。乾燥トルエン（３０ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ブロモピコリンアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、８時間８０Ｃで撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、３Ｈ），７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８７】
実施例Ｓ３９．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボキサミド（化合物８２）の合成
【化４２５】
2021521271.tif 000462
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモピコリンアミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−ブロモピコリン酸（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡＣ／ヘキサン）によってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモピコリンアミドを得た。（灰色がかった白色の固体として、２５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ステップ２：２−（トリブチルスタンニル）ピリジンの合成。乾燥トルエン（２ｍＬ）中２−ブロモピリジン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（３４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波下で２０分間１５０℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２３０ｍｇ、粗製物）を提供し、それをさらなる精製なしに前進させた。ＬＣＭＳ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボキサミドの合成。乾燥トルエン（５ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ブロモピコリンアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（１４３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、一晩８０℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｔＯＡｃ／ヘキサン）および逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８４（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ），１．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９０】
実施例Ｓ４０．（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド（化合物８３）の合成
【化４２６】
2021521271.tif 000463
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−ピリジン−２−イル）アクリルアミドを遊離塩基（灰色がかった白色の固体として３５ｍｇ、１１％）として得た。ＬＣＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９１】
実施例Ｓ４１．（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（化合物８４）の合成
【化４２７】
2021521271.tif 000464
ステップ１：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸エチルの合成。０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中トリフェニルホスフィンエチルエステルＷｉｔｔｉｇ塩（５０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌溶液に、フルフラールアルデヒド（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣを通して監視した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させて粗製残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸エチルを液体（３００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ２：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸の合成。０℃のＴＨＦ：水（１：１）（１０ｍｌ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸塩（３８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣを通して監視した。反応の完了後、反応混合物を１０％ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製残渣を得て、それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸を白色の固体（３３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ、３当量）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳを通して監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドを白色の固体（１００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０３９４】
実施例Ｓ４２．（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（化合物８５および８６）の合成
【化４２８】
2021521271.tif 000465
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ、３当量）および１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳを通して監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドを白色の固体（１００ｍｇ）として得た。エナンチオマー（溶出時間：４．４７分および４．６８分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードエタノール（０．１％ＴＦＡ）、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：１２％での無勾配プログラムは、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（１０ｍｇ）および（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．３３（ｓ、１Ｈ）  ８．１２（ｓ、１Ｈ）  ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０４（ｓ、１Ｈ）  ７．８０（ｓ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５６（ｓ、１Ｈ）  ７．３１（ｄ、Ｊ＝１５．３５Ｈｚ、１Ｈ）  ６．８３（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）  ６．６１（ｄ、Ｊ＝３．０７Ｈｚ、１Ｈ）  ６．５０（ｄ、Ｊ＝１５．３５Ｈｚ、１Ｈ）  ５．９０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）  １．８５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９５】
実施例Ｓ４３．（Ｅ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（化合物８７）の合成
【化４２９】
2021521271.tif 000466
ステップ３：（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ、３当量）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳを通して監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドを白色の固体（４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０３９６】
実施例Ｓ４４．（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物８８および８９）の合成
【化４３０】
2021521271.tif 000467
ステップ１：１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンの合成。０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中１−（２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２ｇ、０．０１４モル、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０５ｇｍ、０．０２９モル、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（４．１７ｇ、２ｅｑ、０．０２９モル）を添加した。反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を遊離塩基（１．２ｇｍ）として得た。ＬＣＭＳ：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ステップ２：４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成。ＴＨＦ中１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１５９．８４ｇ、３．９９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（９７２．３６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（０．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
ステップ３：５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２４時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ４：５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物を遊離塩基（０．１ｇｍ）として得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（１０６．６ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９８．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、ヘキサンでの粉砕によって精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。エナンチオマー（溶出時間：２．３分および３．４分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードエタノール（０．１％ＴＦＡ）、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２５％での無勾配プログラムは、（Ｒ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１４ｍｇ）および（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１３ｍｇ）を得た。（化合物８８）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物８９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０１】
実施例Ｓ４５．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９０）の合成
【化４３１】
2021521271.tif 000468
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８６９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）１−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、０．０６８ミリモル、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．２ｅｑ、０．００１モル）およびＬ−プロリン（０．３１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．４当量）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールオール（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム（１０％重量／重量、５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで６時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ステップ３：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。エタノール中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５００ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、得られた残渣をエーテルで粉砕して、生成物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（１１２．１ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１１０．４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を真空下で濾過し、乾燥させ、ヘキサンでの粉砕で粉砕して、表題化合物を遊離塩基（４５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０４０５】
実施例Ｓ４６．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９１）の合成
【化４３２】
2021521271.tif 000469
ステップ１：１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンの合成。０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中１−（２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２ｇ、０．０１４モル、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０５ｇｍ、０．０２９モル、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（４．１７ｇ、２ｅｑ、０．０２９モル）を添加した。反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を遊離塩基（１．２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
ステップ２：４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成。ＴＨＦ中１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、少しずつ６０％水素化ナトリウム（１５９．８４ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（９７２．３６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（０．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップ３：５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中４−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２４時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを粗製化合物としての遊離塩基（０．５ｇ粗製物）として得た。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ４：５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を遊離塩基（０．５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ステップ５：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（１１２．７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で添加処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。固体をヘキサンでの粉砕によって精製して、表題化合物を遊離塩基（６５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），７．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０４１０】
実施例Ｓ４７．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９２および９３）の合成
【化４３３】
2021521271.tif 000470
ステップ１：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、少しずつＮａＨ（６０％、３．６３ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１２．２８ｍｌ、９０．８１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（３．６ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ２：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ酪酸エチルエステル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で２時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。粗製生成物を任意の精製なしに（７００ｍｇ）次のステップで黄色の固体として使用した。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップ３：５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−フラン−２−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（２２５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ステップ４：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（化合物５８）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（化合物５９）の合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．４８ｇ、０．０１ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７１ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（４ｇｍ、０．０１ｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ）および１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップ５：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（化合物５８）の合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量、５０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで６時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５ｇ粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ステップ６：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（化合物５８）の合成。エタノール中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５００ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、表題化合物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ステップ７：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（化合物５９）の合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量、１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２ガスで６時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｇ粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
ステップ８：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（化合物５９）の合成。エタノール中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５００ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、表題化合物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９６）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（４９．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（１０７．７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、固体をヘキサンでの粉砕によって精製して、表題化合物を遊離塩基（３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４１８】
ステップ１０：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９７）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（４９．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（１０７．７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、固体をイソプロピルアルコールでの粉砕によって精製して、表題化合物を遊離塩基（２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０４１９】
実施例Ｓ４８．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９４）の合成
【化４３４】
2021521271.tif 000471
ステップ１：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８６９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、０．０６８ミリモル、１ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、続いてＣｕＩ（０．０２６ｇ、０．２ｅｑ、０．００１モル）を添加し、Ｌ−プロリン（０．３１７ｇ、０．４ｅｑ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間１００℃で撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ２：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールオール（５００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量、５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素で６時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５ｇ粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
ステップ３：１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。エタノール中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５００ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、表題化合物１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１２．８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（２１６．２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１９２．７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。粗製材料をヘキサン（１５ｍｇ）での粉砕によって精製した。ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０４２３】
実施例Ｓ４９．（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（化合物９５）の合成
【化４３５】
2021521271.tif 000472
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７６．０８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（２８０．４ｍｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、得られた粗製材料を、ＥｔＯＡｃヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を遊離塩基（３７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０４２４】
実施例Ｓ５０．（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミド（化合物９６）の合成
【化４３６】
2021521271.tif 000473
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（フラン−２−イル）アクリルアミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２７６．０８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（２８０．４ｍｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、得られた粗製材料をＥｔＯＡｃヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を遊離塩基（２１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
実施例Ｓ５１．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９７）、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９８）、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９９）、および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１００）の合成
【化４３７】
2021521271.tif 000474
ステップ１：２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成ＴＨＦ中１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、０．０４ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、少しずつＮａＨ（６０％、３．３ｇ、０．０８ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（１１．２ｍｌ、０．０８ｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（３ｇ、黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
ステップ２：５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１．６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５２８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の懸濁液を、８５℃で４８時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）によって精製して、５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ステップ３：５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として、２２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ４：１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４ｇ、０．００８ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．５７２ｇ、０．００８ｍｏｌ、１当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを無色の液体（４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２９】
ステップ５：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよび１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（４．２８ｇ、０．０１６モル、１．１当量）およびＤＩＡＤ（３．３３ｇｍ、０．０１６モル、１．１当量）の撹拌溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．９６ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物に１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇｍ）および１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
ステップ６：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで６時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．９ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
ステップ７：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量、４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素で６時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．３ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ８：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。エタノール中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８００ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、表題化合物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ９：１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。エタノール中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５０ｍｇ）に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌下に保持した。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、表題化合物１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．３ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ１０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９９）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１００）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（２０７．６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９６．３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、固体を粉砕して表題化合物を得た。エナンチオマー（溶出時間：４．０７分および４．７分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２５％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ステップ１１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９７）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物９８）の合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＩＰＥＡ（２０７．６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１９６．３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た。エナンチオマー（溶出時間：４．５７分および５．２７分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：１７％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（化合物９９）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｑ、Ｊ＝１５．０、８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（化合物１００）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−７．９８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（化合物９７）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１４−７．９９（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ），１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（化合物９８）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１４−７．９９（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ），１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３６】
実施例Ｓ５２．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０１および１０２）の合成
【化４３８】
2021521271.tif 000475
ステップ１：５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。室温のエーテル（８０ｍＬ）中２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチル（２００ｍｇ、１．２１ミリモル、１ｅｑ）および２−エチニルピリミジン（２５２．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、エーテル（２０ｍＬ）中ＴＥＡ（０．３３７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を６０分かけて滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を黄色の油まで濃縮し、それをヘキサン中酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを白色の固体（０．０７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
ステップ２：５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化リチウム（１０．９５ｍｇ、０．０．３２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。得られた粗製物をエーテルで粉砕して、表題生成物を５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５２．２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７９．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（８１．０４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（７５．１８ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、固体をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。エナンチオマー（溶出時間：８．８分および１５．１５分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサンおよびＨＰＬＣグレードエタノール、総流量：１８ｍｌ／分、エタノールパーセンテージ：４０％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１０１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１０２）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３９】
実施例Ｓ５３．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０３）の合成
【化４３９】
2021521271.tif 000476
ステップ１：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中１Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（４．１５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。反応物を３０分間同じ温度で撹拌した後、ヨウ化メチル（１４．７５ｍｇ、０．１０３ミリモル、１ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを逆相精製によって精製して、表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．９２（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ），６．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０４４０】
実施例Ｓ５４．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１０４および１０５）の合成
【化４４０】
2021521271.tif 000477
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（８００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（１５８７ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１３７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌下に保持した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（８００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ステップ２：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド。乾燥トルエン（５ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（２８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、一晩８０℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗製生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４２】
ステップ３：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドのエナンチオマー（１５０ｍｇ、溶出時間：５．５分および７．４７分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２２％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（４３ｍｇ）を得る。（化合物１０４）  ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１０５）  ＬＣＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４３】
実施例Ｓ５５．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１０６および１０７）の合成
【化４４１】
2021521271.tif 000478
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（５５７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（４８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡＣ／ヘキサン）によってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（２００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ステップ２：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。乾燥トルエン（５ｍＬ）中Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、一晩８０Ｃで撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４５】
ステップ３：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（９０ｍｇ、溶出時間：６．２８分および９．５４分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２２％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１２ｍｇ）および（Ｓ）−（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１１ｍｇ）を得た。（化合物１０６）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１０７）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例Ｓ５６．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１０８および１０９）の合成
【化４４２】
2021521271.tif 000479
【０４４６】
ステップ１：１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（０．５ｇｍ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１３３ｇｍ、３．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（無色の液体として０．５ｇｍ、１００％）を得た。
【０４４７】
ステップ２：１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（６４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＡＤ（４８０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、続いて４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１７．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（褐色の液体として、４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ステップ３：１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム（４５．７ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージする。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（褐色の液体として０．４ｇｍ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
ステップ４：１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。２．５Ｍエタノール．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４ｇｍ）の撹拌溶液に。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、反応混合物をジエチルエーテルで粉砕して、白色の生成物（０．４ｇｍ  ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−ピリジン−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。（灰色がかった白色の固体として、１４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、０Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５１】
Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（１００ｍｇ、溶出時間：６．２８分および９．２８分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１０８）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、０Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１０９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５２】
実施例Ｓ５７．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１０および１１１）の合成
【化４４３】
2021521271.tif 000480
ステップ１：１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．１３３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールを無色の液体（０．５ｇｍ）として得た。
【０４５３】
ステップ２：１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（６４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＤＩＡＤ（４８４．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１７．２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）の滴下後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを褐色の液体（３４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ステップ３：１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇｍ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム［Ｐｄ／Ｃ］（１０％重量／重量、７５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素ガスで２時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを褐色の液体（０．３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−ピリジン−イル−イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを遊離塩基（１２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５６】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナチオマー分離。Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（１００ｍｇ、溶出時間：５．８５分および７．６５分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２５％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１１０）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１１１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５７】
実施例Ｓ５８．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物１１２）の合成
【化４４４】
2021521271.tif 000481
ステップ１：４−エチル２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成。０℃のトルエン（２０ｍｌ）中６０％水素化ナトリウム（１．４８ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１当量）を反応混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（９．０４ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）によって精製して２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルを黄色の固体（６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ステップ２：１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ、１当量）およびメチルヒドラジン（０．２０８ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８５℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物を、溶媒系（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを薄黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ３：リチウム１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥して、１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸のリチウム塩を灰色がかった白色の固体（１８０ｍｇ粗製物）として得た。ＬＣＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝５．２、４．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６１】
実施例Ｓ５９．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１１３）の合成
【化４４５】
2021521271.tif 000482
ステップ１：２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成０℃のトルエン（２０ｍｌ）中水素化ナトリウム（６０％、１．４８ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（９．０４ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルを黄色の固体（６ｇ粗製物）として得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
ステップ２：１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ、１当量）およびメチルヒドラジン（０．２０８ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８５℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物を、溶媒系（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（灰色がかった白色の固体として、３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
ステップ３：リチウム−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（１９１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸のリチウム塩を薄黄色の固体（２５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（白色の固体として、３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、１Ｈ），５．９２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６５】
実施例Ｓ６０．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１４）の合成
【化４４６】
2021521271.tif 000483
ステップ１：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（２１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）。
【０４６６】
実施例Ｓ６１．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１５）の合成
【化４４７】
2021521271.tif 000484
ステップ１：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（４５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
実施例Ｓ６２．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１６および１１７）の合成
【化４４８】
2021521271.tif 000485
ステップ１：４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％、１３３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（８１１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに５時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、黄色の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルを黄色の固体（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップ２：５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、８５℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。粗製生成物を、溶媒系（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を灰色がかった白色の固体（３００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップ３：５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸を白色の固体（２５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（３ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．１３当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として１５０ｍｇ、３０％）の純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ），１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの（Ｒ）および（Ｓ）の合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（１２０ｍｇ）（溶出時間：３．７８分および４．８６分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、ピーク−１（Ｒ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ）およびピーク−２Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの（Ｓ）−（４０ｍｇ）を得た。（化合物１１６）  ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ），１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）。（化合物１１７）  ＬＣＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ），１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０４７１】
実施例Ｓ６３．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１１８）の合成
【化４４９】
2021521271.tif 000486
ステップ１：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３９６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（２５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップ２：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド。乾燥トルエン（５ｍＬ）中Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を、一晩１００℃で撹拌し、その時間後、ＴＬＣは出発材料の完全消費を示した。混合物をＨ２Ｏ（ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して生成物を提供し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）。
【０４７３】
実施例Ｓ６４．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１１９および１２０）の合成
【化４５０】
2021521271.tif 000487
ステップ１：２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成０℃のトルエン（２０ｍｌ）中水素化ナトリウム（６０％、１．４８ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（５．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ、１当量）を反応混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（９．０４ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）によって精製して２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチルを黄色の固体（４．２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ステップ２：５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（０．３３９ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８５℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物を、溶媒系（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（灰色がかった白色の固体として６５０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ステップ３：５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウムの合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（１４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を蒸留水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウムを白色の固体（５１０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸リチウム（２００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（４２３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３６７ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを灰色がかった白色の固体（１２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝２１．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｑ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７７】
ステップ５：（Ｒ）および（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（１１０ｍｇ、溶出時間：４．８６分および３．３分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）としてピーク−１および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３６ｍｇ）としてピーク−２を得た。（化合物１１９）  ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝２１．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｑ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１２０）  ＬＣＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝２１．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｑ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７８】
実施例Ｓ６５．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物１２１および１２２）の合成
【化４５１】
2021521271.tif 000488
ステップ１：２−アジドピリジンの合成。ＥｔＯＨ中２−ブロモピリジン（５００ｍｇ、３．１８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、アジ化ナトリウム（２２７．７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、アスコルビン酸ナトリウム（３１５．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、ＴＭＥＤＡ（０．１９５ｍｌ、１．２２７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）の撹拌溶液に：Ｈ２ＯにＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、１０分間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＮＭＲによって確認した。反応の完了後、反応混合物を乾燥させてエタノールを蒸発させ、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−アジドピリジンを緑色の固体（２００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
ステップ２：１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。ＴＨＦ中２−アジドピリジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、プロピオン酸エチル（２，６−ルチジン（１７．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液に：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）にＣｕＩ（３１．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏ、当量）をＮ２下で添加した。反応混合物を、１００℃で３時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡＣ／ヘキサン）によってさらに精製して、純粋な生成物１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を緑色の固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
ステップ３：１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成。ＴＨＦ中１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）にＬｉＯＨ（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を次いで室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を濃縮してＨ２Ｏを蒸発させ、ＨＣｌで酸性化し、濾過し、真空下で乾燥させて、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を灰色がかった白色の固体（４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４２．６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを灰色の固体（４５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８２】
ステップ５：ＲおよびＳ−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのエナンチオマー（４０ｍｇ、溶出時間：１２．６分および１９．７分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５１ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：１８％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ）としてピーク１および（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ）としてピーク２を得た。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１２５）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１２６）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ），７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８３】
実施例Ｓ６６．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジ−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１２３および１２４）の合成
【化４５２】
2021521271.tif 000489
ピコリン酸エチルの合成。エタノール（３０ｍｌ）中ピコリン酸（２ｇ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２日１００℃で還流した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。溶媒を蒸発させ、粗製反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３で中和した。抽出をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で行った。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物ピコリン酸エチル透明な油（１．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８４】
ピコリノヒドラジドの合成。エタノール（２０ｍＬ）中ピコリン酸エチル（１．８ｇｍ、０．０１１９モル、１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．７１５ｇ、０．０１４３モル、１．２当量）を添加した。反応混合物を３時間還流した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。溶媒を蒸発させて生成物を得て、それをヘキサンで粉砕してピコリノヒドラジドを白色の固体（１．５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０４８５】
２−オキソ−２−（２−ピコリノイルヒドラジニル）酢酸エチルの合成。０℃のＤＣＭ中ピコリノヒドラジド（１．５ｇ、０．０１０９モル、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３２ｇｍ、０．０１３１モル、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。反応混合物に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１．５ｇｍ、０．０１０９モル、１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応を氷水（３０ｍＬ）によってクエンチした。生成物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、それをヘキサンで粉砕して、表題化合物を遊離塩基（２．２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８６】
５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルの合成。ジオキサン（４ｍｌ）中２−オキソ−２−（２−ピコリノイルヒドラジニル）酢酸エチル（１００ｍｇ、１ｅｑ、および０．４２１ミリモル）の撹拌溶液に、ローソン試薬（４２６．１６ｍｇ、２．５ｅｑ、および１．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌し続けた。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を水性ＮａＨＣｏＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル薄黄色の固体（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝１．７１、７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ、３Ｈ）。
【０４８７】
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６８．７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（６１．０５６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、４当量）で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾別し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題生成物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドのエナチオマー分離物。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドのエナンチオマー（溶出時間：５．４７分および６．７５分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）−ＯＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：１８％での無勾配プログラムは、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（８ｍｇ）としてピーク−１、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（６ｍｇ）としてピーク−２を得た。（化合物１２３）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１２４）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８９】
実施例Ｓ６７．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物１２５および１２６）の合成
【化４５３】
2021521271.tif 000490
ステップ１：２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの合成。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中２−ブロモピリジン（５００ｍｇ、３．１８４７ｍｏｌ、１ｅｑ）、オキサゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、３．１８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｅｑ、２．５９ｇｍ、７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、窒素で５分間パージした。Ｐ（ｏ−トリル）３（１９３．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を反応混合物に添加し、それを８０℃まで２時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いる（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）ことによって精製して、２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップ２：２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化リチウム（５４．７９ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。得られた粗製物をエーテルで粉砕した。得られた沈殿物は、我々の生成物（２２０ｍｇ）２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．２ｇｍ）であった。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００．５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２０３．６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１８８．９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）での粉砕によって精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドを得た。エナンチオマー（溶出時間：８．８分および１１．５分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＡＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサンおよびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：１８ｍｌ／分、イソプロパノールパーセンテージ：１５％での無勾配プログラムは、（Ｒ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（７ｍｇ）および（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１２５）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．１２（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１２６）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．１４（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９２】
実施例Ｓ６８．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物１２７および１２８）の合成
【化４５４】
2021521271.tif 000491
ステップ１：２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチルの合成。２−ブロモピリジン（４５０ｍｇ、０．００５ｍｏｌ、１ｅｑ）、オキサゾール−５−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８２ｇｍ、８．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の撹拌懸濁液を、窒素で５分間パージした。Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（１２．８７ｍｇ、０．０５７．ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１２．８７３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を反応混合物に添加し、それを８０℃まで２時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ上でクロマトグラフし、５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ２：２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化リチウム（４３．８３ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。得られた粗製物を、エーテルで粉砕して、２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボン酸を得た。（５２ｍｇ）。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００．５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（２０３．６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１８８．９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別し、得られた粗製材料をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミドを得た。エナンチオマー（溶出時間：７．０分および８．８分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＡＤＨ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサンおよびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：１８ｍｌ／分、イソプロパノールパーセンテージ：１５％での無勾配プログラムは、（８ｍｇ）．（Ｒ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド６ｍｇ（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド）を得た。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１２７）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．１１（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．２６、７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６−５．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１２８）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．１３（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．２６、７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８−５．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９５】
実施例Ｓ６９．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１２９）の合成
【化４５５】
2021521271.tif 000492
ステップ１：５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。室温のエーテル（８０ｍＬ）中２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチル（２００ｍｇ、１．２１ミリモル、１ｅｑ）および２−エチニルピリミジン（２５２．１ｍｇ、１．２１ミリモル、１ｅｑ）の撹拌混合物に、エーテル（２０ｍＬ）中トリエチルアミン（０．３３７ｍＬ、２．４２ミリモル、２ｅｑ）の溶液を６０分かけて滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を黄色の油まで濃縮し、それをヘキサン中酢酸エチルの混合物を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを白色の固体（４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ステップ２：５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化リチウム（７．６３１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥した。凍結乾燥後、得られた粗製物をエーテルで粉砕して、５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（０．０３ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（５９．８４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（６０．７８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５４．１８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に滴下した。反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）での粉砕によって精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）。
【０４９８】
実施例Ｓ７０．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１３０）の合成
【化４５６】
2021521271.tif 000493
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４２．９６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（４３．８１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３８．９８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、それをイソプロピルアルコールおよびヘキサンを用いることによってさらに粉砕して、Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（１０ｍｇ白色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １１．６５（ｓ、１Ｈ）  １０．３７（ｓ、１Ｈ）  ８．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．２０（ｓ、１Ｈ）  ８．１４（ｓ、１Ｈ）  ８．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．６８（ｓ、１Ｈ）  ６．９８−７．１６（ｍ、３Ｈ）  ５．６４（ｓ、２Ｈ）
【０４９９】
実施例Ｓ７１．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１３１および１３２）の合成
【化４５７】
2021521271.tif 000494
ステップ１：２，４−ジオキソ−４−（ピラジン−２−イル）ブタン酸エチルの合成。０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中６０％水素化ナトリウム（０．５９０ｇ、０．５９０ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、１−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１当量）を反応混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌し、続いてシュウ酸ジエチル（２．９９ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下し、反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応混合物を氷水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、黄色の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、２，４−ジオキソ−４−（ピラジン−２−イル）ブタン酸エチル（黄色の固体として３ｇ、粗製物）を得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
ステップ２：５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸エチル（２．０ｇ、０．００９ｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２１ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、８５℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルを得た。粗製生成物を、溶媒系（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（灰色がかった白色の固体として、３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
ステップ３：５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム（１１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（白色の固体として、２５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に。混合物を３０分間撹拌させ、続いてＤＩＰＥＡ（３２４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２８１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（灰色がかった白色の固体として、２５０ｍｇ）の純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ），５．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの（Ｒ）および（Ｓ）の合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（２２０ｍｇ、溶出時間：５．６分および６．８分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの（Ｒ）−（４０ｍｇ）およびＮ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの（Ｓ）−（４０ｍｇ）を得た。（化合物１３１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ），５．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１３２）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ），５．９４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
実施例Ｓ７２．（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１３３および１３４）の合成
【化４５８】
2021521271.tif 000495
ステップ１：ピコリン酸メチルの合成。０℃のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中ピコリン酸（６．０ｇｍ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８．８ｇｍ、０．０７３ｍｏｌ）（５．３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１２時間還流し、その時間後、それを真空濃縮した。得られた材料をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、純粋な生成物ピコリン酸メチル６．１ｇｍを透明な液体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ＝８．７２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５０５】
ステップ２：ピコリノヒドラジドの合成。ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中ピコリン酸メチル（６ｇ、０．０４３ｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（４．３ｇ、０．０８ｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を、９０℃で一晩撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび蒸留水に溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物をジエチルエーテルで洗浄して、ピコリノヒドラジド（灰色がかった白色の固体として、５．２ｇｍ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ＝９．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０５０６】
ステップ３：２−オキソ−２−（２−ピコリノイルヒドラジニル）酢酸エチルの合成。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ピコリノヒドラジド（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．２ｇｍ、０．０２ｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、続いて２−クロロ−６−オキソ酢酸エチル（２．９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテルで洗浄して、２．２ｇｍの２−オキソ−２−（２−ピコリノイルヒドラジニル）酢酸エチル（２．２ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
ステップ４：５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルの合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中２−オキソ−２−（２−ピコリノイルヒドラジニル）酢酸エチル（２．０ｇ、０．００８ｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１．２８ｇｍ、０．０１２ｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いてｐ−トシルクロリド（２．４１ｇｍ、０．０１２ｍｏｌ、１．５当量）を１０分の期間をかけて添加し、一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１．４ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ステップ５：５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸リチウムの合成。ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加し、一晩室温で撹拌した。反応の完了後、反応を減圧下で濃縮して、粗製リチウム塩生成物１００ｍｇの５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸リチウム（０．２ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ステップ６：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中キノリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（２０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＴＥＡ（３２８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３．２当量）の溶液に。混合物を５分間撹拌させ、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中１−｛１［２，４ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌下に保持した。生成物形成をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、再度水（３０ｍＬＸ４）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な２Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（白色の固体として、６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ステップ７：（Ｒ）および（Ｓ）Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドの合成。（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドのエナンチオマー（８０ｍｇ、溶出時間：４．７７分および５．７７分）を、キラルＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＢ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。分析グレード液体二酸化炭素およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：５６ｇ／分、共溶媒パーセンテージ：２０％での無勾配プログラムは、ピーク−１（Ｒ）−（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（２０ｍｇ）およびピーク−２（Ｓ）−（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（２０ｍｇ）を得た。（化合物１３３）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１３４）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例Ｓ７３．Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１３５）の合成
【化４５９】
2021521271.tif 000496
ステップ１：４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中２−メチルマロン酸ジエチル（２ｇ、０．０１１ｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６５ｇ、０．０１３ｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を加熱して１２時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、反応混合物を反応混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、得られた残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）で粉砕して、化合物４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（収率１．２ｇｍ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０５１２】
ステップ２：４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（１ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１ｅｑ）およびオキシ臭化リン（８．３９ｇ、０．０２９２ｍｏｌ、５ｅｑ）の混合物に、ＴＥＡ（１．１８１ｇｍ、０．０１１６ｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下した。得られた反応物を８０℃まで加熱し、この温度で１２時間撹拌させた。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬｘ５）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（８１０ｍｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１３】
ステップ３：４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成。無水トルエン（１０ｍｌ）中５−ブロモ−４−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（８３４ｍｇ、２．５５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、室温の窒素雰囲気下、窒素を１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７３．８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を添加し、次いで反応溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップ４：４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、水酸化リチウム（４．０８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液を凍結乾燥した。得られた粗製物をエーテルで粉砕して、４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（０．０３ｇｍ）を得た。ＬＣＭＳ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップ５：Ｎ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０．１４ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＤＩＰＥＡ（３７．７５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３０．１４ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料を、ＤＣＭ：ヘキサン（２：８）ｍｌでの粉砕によってＮ−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）を精製した。ＬＣＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．１４、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０５１６】
実施例Ｓ７４．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１３６）の合成
【化４６０】
2021521271.tif 000497
ステップ１：ピラジン−２−カルボン酸エチルの合成。エタノール（３０ｍｌ）中ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を滴下し、２日間１００℃で還流した。反応をＮＭＲによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭ（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物ピラジン−２−カルボン酸エチル（４９６ｍｇ、褐色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６−９．２６（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１７】
ステップ２：ピラジン−２−カルボヒドラジドの合成。エタノール（２０ｍｌ）中ピラジン−２−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１ｅｑ、０．９８６ミリモル）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（６５．１３ｍｇ、１．２ｅｑ、および１．１８４ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間還流した。反応をＮＭＲによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して沈殿物を得て、それをヘキサンで粉砕して、ピラジン−２−カルボヒドラジド（３４０ｍｇ、褐色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９−８．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０５１８】
ステップ３：２−オキソ−２−（２−（ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）酢酸エチルの合成。ピラジン−２−カルボヒドラジド（４００ｍｇ、１ｅｑ、２．８９ミリモル）をＤＣＭに０℃で取り込んだ。ＴＥＡ（３５１．３ｍｇ、１．２ｅｑ、３．６６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（３９７ｍｇ、１ｅｑ、２．８９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し続けた。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応を氷によってクエンチした。抽出をＤＣＭ（２＊１００ｍｌ）で行った。得られたＤＣＭ層を濃縮して粗製物を得て、それをヘキサンで粉砕して、所望の生成物（２．２ｇｍ  薄黄色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．９１−１０．９８（ｍ、１Ｈ）、９．０８−９．２６（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５−８．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１９】
ステップ４：５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルの合成。ジオキサン（４ｍｌ）中２−オキソ−２−（２−（ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）酢酸エチル（１００ｍｇ、１ｅｑ、および０．４２１ミリモル）の撹拌溶液に、ローソン試薬（４２６．１６ｍｇ、２．５ｅｑ、および１．０５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応をＬＣＭＳによって監視した。飽和重炭酸溶液（３０ｍｌ）でクエンチすることによって、ワークアップを行った。抽出をジエチルエーテル（７５ｍｌｘ３）によって行い、得られた有機層を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、薄黄色）を得て、ＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５６ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９０−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２０】
ステップ５：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（１ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６８．０６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物にトリメチルアルミニウム（３０．２５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾別し、得られた濾過物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を真空下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、得られた粗製生成物をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）ｍｌで粉砕して、所望の生成物（３ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．６７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２１】
実施例Ｓ７５．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１３７）の合成
【化４６１】
2021521271.tif 000498
ステップ１：１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９７ｍｇ、０．００３ｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（無色の液体として、４６８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２２】
ステップ２：１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＰＰｈ３（５０３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（３８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳで確認した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬＸ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な生成物１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２３】
ステップ３：１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。窒素下のメタノール（１０ｍＬ）中１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム（４０ｍｇ、１０％重量／重量）を添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージした。生成物形成を、ＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９（ｄ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２４】
ステップ４：Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン（１ｍＬ）中１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５８．０５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をトリメチルアルミニウム（４９．１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３当量）で滴下処理した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を反応の溶液で滴下処理し、混合物を２４時間撹拌下に保持した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾別し、得られた濾過物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を真空下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、得られた粗製生成物をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、Ｎ−（１−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（６ｍｇ、灰色がかった白色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５３（ｍ、４Ｈ）、５．８４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２５】
実施例Ｓ７６．Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１３８）の合成
【化４６２】
2021521271.tif 000499
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（１ｍＬ）中５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）、トルエン（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７１．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（４９．１４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を減圧下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、得られた粗製生成物をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、所望の生成物（８ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２６】
実施例Ｓ７７．（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物１３９および１４０）の合成
【化４６３】
2021521271.tif 000500
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中ピコリン酸（５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５４．４７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＩＰＥＡ（１５７．６２ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１４５．９３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドを得た。エナンチオマー（溶出時間：１０．２分および１９．２分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：１８ｍｌ／分、イソプロパノールパーセンテージ：１０％での無勾配プログラムは、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド（６ｍｇ白色の固体）および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド（１０ｍｇ白色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１３９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９９（ｓ、１Ｈ）  ８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２６（ｓ、１Ｈ）  ８．００−８．１３（ｍ、４Ｈ）  ７．８６（ｓ、１Ｈ）  ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５８−７．６８（ｍ、１Ｈ）  ５．９１（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）  １．８７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１４０）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９８（ｓ、１Ｈ）  ８．７１（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ８．２６（ｓ、１Ｈ）  ７．９９−８．１２（ｍ、４Ｈ）  ７．８６（ｓ、１Ｈ）  ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）  ５．９１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）  １．８７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２７】
実施例Ｓ７８．（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１４１および１４２）の合成
【化４６４】
2021521271.tif 000501
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５３．２１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＩＰＥＡ（１５６．３４ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ、および３当量）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１４４．７５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。エナンチオマー（溶出時間：２０．１分および２７．３分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：１８ｍｌ／分、イソプロパノールパーセンテージ：１０％での無勾配プログラムは、（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ白色の固体）および（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ白色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。（化合物１４１）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）  ９．２５（ｓ、１Ｈ）  ８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７９（ｓ、１Ｈ）  ８．２７（ｓ、１Ｈ）  ８．０３−８．１１（ｍ、２Ｈ）  ７．８５（ｓ、１Ｈ）  ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）  ５．９２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）  １．８７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。（化合物１４２）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．１４（ｓ、１Ｈ）  ９．２５（ｓ、１Ｈ）  ８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７９（ｓ、１Ｈ）  ８．２７（ｓ、１Ｈ）  ８．００−８．１３（ｍ、２Ｈ）  ７．８５（ｓ、１Ｈ）  ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）  ５．９２（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）  １．８７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２８】
実施例Ｓ７９．Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１４３）の合成
【化４６５】
2021521271.tif 000502
ステップ１：Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（２ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７．６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物にＤＩＰＥＡ（９２．５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４７．６０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。粗製材料をＤＣＭ：ヘキサン（２：８）での粉砕によって精製して、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｔ、Ｊ＝１５．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．４、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２９】
実施例Ｓ８０．Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１４４）の合成
【化４６６】
2021521271.tif 000503
ステップ１：フラン−２−カルボン酸エチルの合成。エタノール（３０ｍｌ）中フラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を滴下し、２日間１００℃で還流した。反応をＮＭＲによって監視した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ピラジン−２−カルボン酸エチル（４２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３０】
ステップ２：フラン−２−カルボヒドラジドの合成。エタノール（２０ｍＬ）中フラン−２−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１ｅｑ、２．８５ミリモル）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１７１．４ｍｇ、１．２ｅｑ、３．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間還流した。反応をＮＭＲによって監視した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、それをヘキサンを用いることによって粉砕して、フラン−２−カルボヒドラジド（３１０ｍｇ、褐色の固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．４７、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０５３１】
ステップ３：５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルの合成。０度の温度のＤＣＭ中フラン−２−カルボヒドラジド（２００ｍｇ、１ｅｑ、２１．５８７ミリモル）およびＴＥＡ（１９２．３８ｍｇ、１．２ｅｑ、１．９０４ミリモル）の撹拌溶液に、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（２６０．９ｍｇ、１ｅｑ、１．９０４ミリモル）を滴下した。反応混合物を０度の温度で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、それをヘキサンで粉砕して所望の生成物を得た。ジオキサン（４ｍｌ）中２−（２−（フラン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１ｅｑ、および１．３２７ミリモル）の撹拌溶液に、ローソン試薬（１．６ｇｍ、３ｅｑ、および３．９８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応をＬＣＭＳによって監視した。飽和重炭酸溶液（３０ｍｌ）でクエンチすることによってワークアップを行い、ジエチルエーテル（７６ｍｌＸ３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗製生成物を得て、ＤＣＭヘキサン（２：８）で粉砕して、５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（２６０ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．７１、３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（２ｍＬ）中５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４４．０２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、トリメチルアルミニウム（５１０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾別し、濾過物を酢酸エチル（５０ｍｌＸ２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して粗製生成物を得て、それをＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、所望の生成物（１５ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３３】
実施例Ｓ８１．Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１４５）の合成
【化４６７】
2021521271.tif 000504
ステップ１：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成室温のトルエン（２ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）および１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５０．８４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、トリメチルアルミニウム（３０．３７ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾別し、濾過物を酢酸エチル（５０ｍｌＸ２）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得て、それをコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して粗製生成物を得て、それをＤＣＭ：ヘキサン（２：８）で粉砕して、所望の生成物（３ｍｇ、薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０５３４】
実施例Ｓ８２．Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１４６）の合成
【化４６８】
2021521271.tif 000505
ステップ１：１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）の合成。トリフェニルホスフィン（４．４４ｇｍ、０．０１６８モル、１．５当量）およびＤＩＡＤ（３．４２ｇｍ、０．０１６８モル、１．５当量）の撹拌溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）に（２，６−ジクロロフェニル）メタノール（２ｇｍ、０．０１１２モル、１当量）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２７ｇｍ、０．０１１２モル、１当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で２回抽出した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて、粗製材料を得て、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いることによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ９．０４（ｓ、１Ｈ）  ８．２３（ｓ、１Ｈ）  ７．４９−７．６０（ｍ、２Ｈ）  ７．３４−７．４９（ｍ、１Ｈ）  ５．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０５３５】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）の合成。１５ｍＬのエタノール−水（１：１）中１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）（１ｇｍ、０．００３モル、１ｅｑ）の撹拌溶液に、鉄（１．０３ｇｍ、０．０１８５モル、５当量）および塩化アンモニウム（０．９８ｇｍ、０．０１８５モル、５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２４時間還流した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。得られた濾過物をＤＣＭおよび水で２回抽出した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）を得た。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
ステップ３：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５）の合成。エタノール中１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）（１ｇｍ）の撹拌溶液に、エタノール（３Ｍ）中５ｍｌのＨＣｌを添加し、一晩撹拌下に保持した。得られた反応混合物を濃縮して、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５）を得た。ＬＣＭＳ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ９．９８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）  ７．９８（ｓ、１Ｈ）  ７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）  ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）  ５．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０５３７】
ステップ４：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（３４．３５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６８．３２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物にＤＩＰＥＡ（９３．９５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。得られた粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４ｍｇ白色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １１．０４（ｓ、１Ｈ）  ８．７６（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９８−８．１２（ｍ、３Ｈ）  ７．６４（ｓ、１Ｈ）  ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）  ７．３９−７．４９（ｍ、３Ｈ）  ５．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０５３８】
実施例Ｓ８３．Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（化合物１４７）の合成
【化４６９】
2021521271.tif 000506
ステップ１：１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）の合成。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（４．４４ｇｍ、０．０１６８モル、１．５当量）およびＤＩＡＤ（３．４２ｇｍ、０．０１６８モル、１．５当量）の撹拌溶液に、（２，６−ジクロロフェニル）メタノール（２ｇｍ、０．０１１２モル、１当量）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２７ｇｍ、０．０１１２モル、１当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で２回抽出した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて、粗製材料を得て、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いることによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ９．０４（ｓ、１Ｈ）  ８．２３（ｓ、１Ｈ）  ７．４９−７．６０（ｍ、２Ｈ）  ７．３４−７．４９（ｍ、１Ｈ）  ５．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０５３９】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）の合成。１５ｍＬのエタノール−水（１：１）中１−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）（１ｇｍ、０．００３モル、１ｅｑ）の撹拌溶液に、鉄（１．０３ｇｍ、０．０１８５モル、５当量）および塩化アンモニウム（０．９８ｇｍ、０．０１８５モル、５当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２４時間還流した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。得られた濾過物をＤＣＭおよび水で２回抽出した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）を得た。ＬＣＭＳ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ステップ３：１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５）の合成。エタノール中１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４）（１ｇｍ）の撹拌溶液に、エタノール（３Ｍ）中５ｍｌのＨＣｌを添加し、一晩撹拌下に保持した。得られた反応混合物を濃縮して、所望の生成物１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ９．９８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）  ７．９８（ｓ、１Ｈ）  ７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）  ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）  ５．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０５４１】
ステップ４：２−ブロモ−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（９１３．１４ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（９２９．９６ｍｇ、７．２０９ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６６８．２６ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾別した。粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、それをアセトンおよびヘキサンでさらに粉砕して、純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
ステップ５：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成。室温の３ｍＬの１，４−ジオキサン中２−ブロモ−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１当量）、２−（フラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４．９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（９７．９４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、２当量）、およびキサントホス（１３．３５ｍｇ、０．０２３１、０．１当量）の撹拌溶液に、３０分間窒素でパージした。パージ後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１８．８４ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、１１０℃で２０時間加熱させた。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で２回抽出した。有機層を収集し、減圧下で蒸発させて粗製生成物を得て、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いることによって精製して、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １０．７２（ｓ、１Ｈ）  ８．５０（ｓ、１Ｈ）  ７．９２−８．０２（ｍ、２Ｈ）  ７．５１−７．６２（ｍ、３Ｈ）  ７．４１−７．４８（ｍ、１Ｈ）  ７．２４（ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）  ６．７２−６．７８（ｍ、１Ｈ）  ５．５５（ｓ、２Ｈ）。
【０５４３】
実施例Ｓ８４．Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（化合物１４８）の合成
【化４７０】
2021521271.tif 000507
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成。トルエン（１０ｍＬ）中（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５４．０１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）および５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（０．１７ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を収集し、減圧下で蒸発させて、粗製材料を得て、それをコンビフラッシュクロマトグラフィーを用いることによって精製して、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（８ｍｇ薄黄色の固体）を得た。ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．０８（ｓ、２Ｈ）  ７．７０（ｓ、１Ｈ）  ７．５１−７．６２（ｍ、２Ｈ）  ７．２７−７．５１（ｍ、３Ｈ）  ６．８２（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）  ５．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０５４４】
実施例Ｓ８５．（Ｒ）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（化合物１４９および１５０）の合成
【化４７１】
2021521271.tif 000508
ステップ１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成。メタノール（５ｍＬ）中２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２２８ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。生成物形成を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬＸ３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（５００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、５．２０−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８９、８．５６、１５．９０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔｄ、Ｊ＝７．７０、１５．９０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５４５】
ステップ２：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）の合成。０℃のＴＨＦ（６ｍｌ）中２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１）（３００ｍｇ、２．２３８モル、および１ｅｑ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２）（２５２．９ｍｇ、２．２３８モル、および１ｅｑ）、およびトリフェニルホスフィン（５３８．６６ｍｇ、２．６６６モル、および１．２ｅｑ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）に希釈したＤＩＡＤ（２６６．４４ｇｍ、２．６６６モル、１．２ｅｑ）の溶液を滴下した。反応混合物をマイクロ波において１５分間１４０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ｍｇ）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．９３−６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０５４６】
ステップ３：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）（３５０ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素ガスでパージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加し、再度窒素でさらに５分間パージし、次いで得られた反応混合物を水素ガスで１時間パージした。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を、セライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製生成物１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３１０ｍｇ）を得て、それを次のステップに直接使用する。ＬＣＭＳ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
ステップ４：１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の合成。エタノールに溶解した１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５０ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃のエタノール（１５ｍｌ）中２０ｍｌのＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過物を真空下で蒸発させて粗製物を得て、それをエーテルで粉砕して、生成物１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ステップ５：Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６）の合成。室温の５ｍｌのＤＭＦ中５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１ｅｑ、１．１１１ミリモル）、ＨＡＴＵ（４２３．３３ｍｇ、１．１１１ミリモル、および１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（４３０ｍｇ、３ｅｑ、および３．３３ミリモル）の撹拌溶液に、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（３９３．３３ｍｇ、１ｅｑ、１．１１１ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得て、それをＩＰＡ：ヘキサン（１：９）で粉砕して、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
ステップ６：（Ｒ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドの合成。Ｎ−（１−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドのエナンチオマー（溶出時間：１６．４分および１９．７分）を、キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）−ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって分離した。ＨＰＬＣグレードｎ−ヘキサン（０．２％ＤＥＡ）およびＨＰＬＣグレードイソプロパノール、総流量：１８ｍｌ／分、イソプロパノールパーセンテージ：３０％での無勾配プログラムは、（（ＲＮ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）（Ｓ）Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１５ｍｇ）を得る。（化合物１４９）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ