(57)【要約】本開示は、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を、それを必要とする対象に投与することによって、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法に関する。本開示はまた、ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬組成物におけるまたは医薬の製造における使用のための５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
約７：３の（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）の比の前記患者の血漿中の前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの曝露を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
疾患または障害を処置または予防する方法であって、有効量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む剤形を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項４】
前記中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、視神経脊髄炎、ＮＢＩＡ（神経変性および脳鉄蓄積障害）、およびニューロミオパチーからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ-ＡＬＤ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、請求項３から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、請求項３から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
検出可能な量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、投与後に前記対象の中枢神経系（ＣＮＳ）において見出される、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、ある用量の前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の経口投与後、１時間後に少なくとも約１００μｇ・時／ｍＬの曝露で前記対象のＣＮＳにおいて見出され、前記用量が約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項９、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、請求項９、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、請求項９、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項９、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
別の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項９から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン１モル当たりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記剤形が、経口剤形である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記経口剤形が、固体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記経口剤形が、経口溶液剤または経口懸濁液剤である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含み、前記患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、方法。
【請求項２９】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約２００μｇ・時／ｍＬである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５０００〜約６５００ｎｇ／ｍＬである、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５００〜約６０００ｎｇ／ｍＬである、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５７１６ｎｇ／ｍＬである、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも７日後に測定される、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１０日後に測定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１４日後に測定される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする前記患者に投与される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約５〜１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として前記患者に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項２８から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、視神経脊髄炎、ＮＢＩＡ（神経変性および脳鉄蓄積障害）、およびニューロミオパチーからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠乏リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；ならびにグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ならびに慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；ならびに神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
有効量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、前記有効量が、以下：
（ａ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）；
（ｂ）約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）；または
（ｃ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓ、および約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ
を提供し、
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、経口剤形。
【請求項５７】
約１０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項５６に記載の経口剤形。
【請求項５８】
約５０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項５６または５７に記載の経口剤形。
【請求項５９】
前記経口剤形が、固体である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項６０】
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項５９に記載の経口剤形。
【請求項６１】
経口溶液剤または経口懸濁液剤である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項６２】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者から得られた試料中のＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定して、前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーのベースライン濃度を与えるステップ；および
（ａ）１日当たり、所定量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の５日後またはそれよりも後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた前記血漿試料中の前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）（ｃ）で得られた前記血漿試料中の前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの濃度に基づいて、再計算した量（ミリグラム）の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
（ｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約２００％またはそれ未満の増加が、１日当たり、より多い量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み；
（ｉｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約６００％またはそれを超える増加が、１日当たり、より少ない量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み；
（ｉｉｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーのベースライ濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約２００％〜約６００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーが、アディポネクチンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）１日当たり、所定量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）による投与の少なくとも４日後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた前記血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｉｖ）１日当たり、式１：
【数１３】
2021527061.tif 000019
（式中、
ＳＤは、（ｉ）において前記患者に投与された５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり、
ＣＭＴは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｉｉｉ）で決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの前記血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
【請求項６５】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、前記患者に投与するステップを含み；
（ａ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日１回、前記患者に投与し；
（ｂ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日１回、前記患者に投与し；または
（ｃ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日に１回、前記患者に投与する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月６日に出願された欧州出願番号ＥＰ１８３８２４０２．８への優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防における、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容される塩の使用に関する。本開示はまた、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ピオグリタゾンは、２型糖尿病の処置における使用のために市販されている薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）のための強力なアゴニストである。しかし、ピオグリタゾンは、薬物間相互作用の可能性、心臓血管系作用、体液貯留、体重増加および膀胱がんを含む望ましくない副作用と関連する（例えば、Kus  et  al.,  PLoS  ONE  6(11):  e27126  (2011)を参照されたい）。したがって、ピオグリタゾンの高用量および／または慢性投与は、高い全身曝露が深刻な副作用をもたらす可能性があるため、望ましくない。
【０００４】
ピオグリタゾンは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて多くの代謝物質に変換される「ダーティ」薬物である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路は、いくつかの動物種において、およびヒトにおいて研究されており、代謝物質は、文献に記載されている（例えば、Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)およびMaeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)を参照されたい）。Ｍ−Ｉ〜Ｍ−ＶＩと称される少なくとも６つの代謝物質が識別されている。これらの代謝物質のうち、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶは、糖尿病前臨床モデルにおいてある程度の薬理活性を示すが、ピオグリタゾンよりも活性が低い。
【０００５】
ピオグリタゾンの代謝経路において、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（代謝物質Ｍ−ＩＶ）は、ピリジン−２−イル環中の脂肪族メチレン基のヒドロキシル化によって形成され、これはさらに、酸化を受けて５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（代謝物質Ｍ−ＩＩＩ）が形成される。例えば、Ｍａｅｓｈｉｄａら、上掲を参照されたい。これらの化合物の両方が、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト活性を示すと記載されている。
【０００６】
ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１は、中枢神経系疾患または障害の処置における使用のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび薬学的に許容されるその塩を開示している。ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し得ると記載している。国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５８７号は、非アルコール性脂肪肝疾患（「ＮＡＦＬＤ」）、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、ならびに他の疾患および障害の処置のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび薬学的に許容されるその塩を開示している。
【０００７】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、脳および脊髄の任意の部分の疾患である。ＣＮＳ障害には、疾患の進行全体の間に神経系が冒される障害、例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調症、例えば、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、多系統萎縮症および白質ジストロフィー）、脳血管疾患（例えば、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中）、発作およびてんかん、ウイルス性疾患（例えば、髄膜炎、脳炎）、脳腫瘍、ならびに神経炎症疾患が含まれる。ＣＮＳ障害にはまた、障害の発達の最後のステージの間にのみ神経系が冒される障害が含まれる。これらの障害は、稀代謝性疾患、例えば、有機酸血症または脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害を含む。
【０００８】
多種多様な重水素富化２，４−チアゾリジンジオンが、ＵＳ２０１４／０２７５１８０に記載されている。この文献はまた、種々の異なる疾患の処置におけるその予防的使用を開示している。
【０００９】
ミトコンドリアは、赤血球を除く人体のあらゆる細胞の内部に存在する、極小のサブユニットである。ミトコンドリアの主な役割は、細胞に進入する食物および酸素を細胞に有用なエネルギーに変換することである。ミトコンドリア内膜を通したピルビン酸取込みは、解糖と酸化的リン酸化をバランスし、異化および同化代謝を釣り合わせる能力による細胞のエネルギー代謝の中心的分岐点である（例えば、Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)を参照されたい）。ミトコンドリアのピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）は、細胞質からミトコンドリアへのピルビン酸取込みを促進する内膜輸送体である。これは、ミトコンドリアの基質利用の中心的制御因子であり、ミトコンドリアのピルビン酸取込みの制限は、脂肪酸の使用およびアミノ酸の範囲を増強して細胞エネルギーおよび生合成を促進し得る（例えば、Divakaruni  et  al.,  J.  Cell  Biol.  (2017)を参照されたい）。
【００１０】
ＭＰＣは、２種のタンパク質、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２を含有し、これは、ミトコンドリア内膜において複合キャリアを形成する。ＭＰＣは、ピルビン酸をミトコンドリアマトリクスに輸送し、これは、ピルビン酸代謝に必要であり、代謝経路において重要である（例えば、McCommis  et  al.,  Biochem.  J.  466:  443-454  (2015)を参照されたい）。
ミトコンドリア性疾患は、その各々がミトコンドリア機能不全と関連する障害の群である。ミトコンドリア性疾患は、慢性、遺伝性、および多くの場合先天性の障害であり、これは、ミトコンドリアが、身体が適切に機能するのに十分なエネルギーを生成できない場合に起こる。ミトコンドリア性疾患は、出生時に存在し得るが、また、何歳であっても起こり得る。これらの疾患は、脳、神経、筋肉、腎臓、心臓、肝臓、眼、耳および／または膵臓の細胞を冒し得る。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアが機能しない場合に起こるだけでなく、別の疾患または状態に起因することもある。ミトコンドリア性疾患とは、原発性および続発性ミトコンドリア性障害を含む障害の異種群を指す（例えば、Niyazov  et  al.,  Mol.  Syndromol.  7:122-137  (2016)を参照されたい）。原発性ミトコンドリア性障害は、ＯＸＰＨＯＳ（酸化的リン酸化）タンパク質を直接コードするか、またはそれらがＯＸＰＨＯＳプロセスを動かすために必要な複合体機構の産生に影響を及ぼすことによってＯＸＰＨＯＳ機能を冒すかのいずれかによる、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子の生殖細胞系列変異に起因し得る。これとは対照的に、続発性ミトコンドリア性障害は、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、ＯＸＰＨＯＳが関与しない多くの病理プロセスにおいて起こる。続発性ミトコンドリア性障害はまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。多くの状態は、自閉症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、糖尿病およびがんを含む続発性ミトコンドリア機能不全につながり得る。
ロシグリタゾン、チアゾリジンジオンは、生理学的濃度でミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）に結合し、ピルビン酸代謝を急速に抑制すると報告されている（例えば、Colca  et  al.,  PLOS  ONE  8(5):e61551-e61551  (2013)を参照されたい）。Ｄｉｖａｋａｒｕｎｉらは、図３Ｃを参照して、チアゾリジンジオンが、ＭＰＣの急性特異的阻害剤であると記載している。Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5424  (2013)を参照されたい。しかしながら、ピオグリタゾンは、この公開において言及されているものの、図３Ｃは、ピオグリタゾンのＭＰＣ阻害に対して何の結果も提供していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５０４７６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Kus  et  al.,  PLoS  ONE  6(11):  e27126  (2011)
【非特許文献２】Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)
【非特許文献３】Maeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)
【非特許文献４】Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)
【非特許文献５】Divakaruni  et  al.,  J.  Cell  Biol.  (2017)
【非特許文献６】McCommis  et  al.,  Biochem.  J.  466:  443-454  (2015)
【非特許文献７】Niyazov  et  al.,  Mol.  Syndromol.  7:122-137  (2016)
【非特許文献８】Colca  et  al.,  PLOS  ONE  8(5):e61551-e61551  (2013)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
要旨
本開示は、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。
【００１４】
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝されることが、以前に記載されている。さらに、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩の投与が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される疾患または障害の処置または予防において使用され得ることが、以前に記載されている。
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容される塩（本明細書において、「化合物（１）」と呼ばれる）が、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝されることを見出した。ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるこの変換は、これまでに記載されていない。しかしながら、反対の変換、すなわち、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンへの代謝は、例えば、Ｍａｅｓｈｉｄａら、上掲によって記載されている。
【００１６】
さらに、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１は、化合物（１）がＢＢＢを通過しないことを記載している。したがって、本発明者らは、化合物（１）および薬学的に許容されるその塩が、ＢＢＢを通過するその代謝物質である５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンによってＣＮＳ障害を処置するために効果的に使用できることを予想外に見出した。
【００１７】
化合物（１）は、１つの不斉中心を有する一方、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、２つの不斉中心を有する。したがって、疾患または障害の処置のための本質的に同じ曝露レベルおよび／または治療有効性を達成するための、それを必要とする患者への、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩ではなく化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投与により、化学、製造および品質管理（ＣＭＣ）の観点から予想外の利益が提示される。
【００１８】
一態様では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、化合物（１）
【化１】
2021527061.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、方法は、約７：３の（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：化合物（１））の比の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの曝露を提供する。本発明者らは、複数漸増用量（ＭＡＤ）研究に基づき、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の投薬時、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）および５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ）間の比が７：３（Ｍ−ＩＶ：Ｍ−ＩＩＩ）であることを見出した。
【００２０】
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【００２２】
本開示のこの態様の一実施形態では、疾患または障害は、ＣＮＳ疾患または障害である。
【００２３】
別の態様では、本開示は、疾患または障害を処置または予防する方法であって、疾患または障害を処置または予防するのに有効な量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、疾患または障害が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される、方法を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本開示は、有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、有効量が、以下：
（ａ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）；
（ｂ）約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）；または
（ｃ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓ、および約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ
を提供し；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、経口剤形を提供する。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の４日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の５日後に測定される。
【００２５】
別の実施形態では、本開示は、有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、有効量が、以下：
（ａ）約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）；
（ｂ）約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）；または
（ｃ）約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓ、および約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ
を提供し；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、経口剤形を提供する。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の４日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の５日後に測定される。
【００２６】
本開示のさらなる実施形態および利点は、一部は以下の記載に示され、記載から生じ、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲において指し示すエレメントおよび組合せによって実現および達成される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの経口投与後の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（四角で示される）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（丸で示される）の血漿レベルを示す。
【００２８】
【図２】図２は、雄性マウスへのＭＩＮ−１０２またはＭ３のいずれかの単回経口用量投与（用量：４．５ｍｇ／ｋｇ）後の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、Ｍ３と標識）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、ＭＩＮ−１０２と標識）の全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージを示す。
【００２９】
【図３】図３は、雄性ラットへのＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＩＩのいずれかの単回経口用量投与（用量：１０ｍｇ／ｋｇ）後の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、Ｍ３と標識）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、ＭＩＮ−１０２と標識）の全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージを示す。
【００３０】
【図４】図４は、ヒト患者への１３５ｍｇおよび２７０ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の毎日の経口投薬後の、定常状態におけるトラフ値（図中、Ｃｍｉｎ  ｎｇ／ｍＬと標識）と定常状態における曲線下面積（図中、ＡＵＣ  ｎｇ・時／ｍＬと標識）との関係を示す折れ線グラフである。
【００３１】
【図５】図５は、ＨＥＫ細胞におけるＢＲＥＴ−アッセイを使用した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＰＣ阻害活性モデルにおけるＭＩＮ−１０２およびピオグリタゾンのＭＰＣ阻害効果の比較を示す。
【００３２】
【図６Ａ】図６Ａは、Ｈｅｌａ細胞におけるＯＣＲに対するＭＩＮ−１０２の効果を示す。
【００３３】
【図６Ｂ】図６Ｂは、Ａ５４９細胞におけるＯＣＲに対するＭＩＮ−１０２の効果を示す。
【００３４】
【図７Ａ】図７Ａは、野生型ＭＤＳ  ＭＢ２３１細胞におけるＯＣＲに対するＭＩＮ−１０２の効果を示す。
【００３５】
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＭＤＳ  ＭＢ２３１  ＫＯ細胞におけるＯＣＲに対するＭＩＮ−１０２の効果を示す。
【００３６】
【図８】図８は、ＭＩＮ−１０２による処置後のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアディポネクチンレベルの比較を示す。
【００３７】
【図９】図９は、雄性イヌへの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたはＭＩＮ−１０２のいずれかの単回経口用量投与（用量：３ｍｇ／ｋｇ）後の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、Ｍ３と標識）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、ＭＩＮ−１０２と標識）の全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージを示す。
【００３８】
【図１０】図１０は、１２０分のインキュベーション後のＭＤＣＫＩＩ細胞培養物における５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、Ｍ−ＩＩＩと標識）から５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（図中、Ｍ−ＩＶと標識）への変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
本開示の方法は、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む。ヒトまたは動物の体内で５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（５−｛４−［２−（５−アセチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、ケトピオグリタゾン、ケトピオグリタゾンまたはＭ−ＩＩＩとも呼ばれる）および薬学的に許容されるその塩が、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ヒドロキシピオグリタゾン、ヒドロキシピオグリタゾンまたはＭ−ＩＶ）に代謝されることが予想外に発見された。
【００４０】
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、矢印で示される通り、チアゾリジン−ジオン環の５位に１つのキラル中心を有する。
【化２】
2021527061.tif 000003
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン」または「化合物（１）」は、すべての可能な立体異性体（以下の化合物（２）および（３）を参照されたい）、および５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのラセミ混合物を含むその混合物を含む。
【００４２】
別の実施形態では、化合物（１）は、（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（２））または薬学的に許容されるその塩である。
【００４３】
別の実施形態では、化合物（１）は、（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（３））または薬学的に許容されるその塩である。
【００４４】
本開示の化合物（１）〜（３）への参照は、化合物（１）〜（３）を、主にその同位体１Ｈの形態である、すなわち、化合物１モル当たりの水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体（重水素）の形態である水素原子を有するものとして示すことを意図する。一実施形態では、化合物１モル当たりの水素原子の総数の０．０１５％以下（これは、重水素の自然存在比である）が、２Ｈ同位体（重水素）の形態である。
【００４５】
一実施形態では、患者は、非等モル量の各化合物（２）および（３）または薬学的に許容されるその塩を含む混合物を投与され得る。別の実施形態では、混合物は、４５％±１０％ｗ／ｗの量の化合物（２）および（３）の各々、または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、混合物は、５０％±５％ｗ／ｗの量の化合物（２）および（３）の各々、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００４６】
別の実施形態では、患者は、各化合物（２）および（３）または薬学的に許容されるその塩を含む混合物であって、鏡像体過剰の化合物（２）または（３）の１種を含む混合物を投与され得る。別の実施形態では、患者は、等モル量の各化合物（２）および（３）または薬学的に許容されるその塩、すなわち、５０％ｗ／ｗの量の各化合物を含む混合物を投与され得る。
【００４７】
化合物（２）または（３）の混合物の別の実施形態では、言及した２種の化合物は、等モル量で存在する。前記混合物はまた、１種の化合物（２）または（３）に関して鏡像異性体的に富化され得る。
【００４８】
本開示の別の態様では、好適な化合物（１）の薬学的に許容される塩には、例えば、本開示の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が含まれ、これは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、キシナホ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、ナパジシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を限定なしに含む酸から調製できる。ある実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸および臭化水素酸の塩を含む。ある実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸の塩を含む。
【００４９】
化合物（１）およびその塩は、当技術分野で公知の任意の好適な方法、例えば、Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)；Tanis  et  al.,  J.  Med.  Chem.  39:5053-5063  (1996)；およびＷＯ９３／２２４４５４Ａ１に記載の方法によって調製できる。５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から市販されている。５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、実施例６に記載の通り、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］−メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから合成できる。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、例えば、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１またはＷＯ２０１８／１１６２８１Ａ１に記載の通り、調製できる。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から市販されている。
【００５０】
本開示の方法および使用
一態様では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、方法は、約７：３の（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：化合物（１））の比の患者の血漿中の前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび化合物（１）の曝露を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００５３】
別の実施形態では、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００５４】
一態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するための濃度制御手法を提供する。この手法は、血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの測定された定常状態曝露、例えば、ＡＵＣｓｓまたはＣｍｉｎ  ｓｓに基づく。この手法を使用して、初期、例えば、最初の５〜１４日間の、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投薬量の計算された調整は、毒性および望ましくない副作用に対する５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの治療有効性をバランスして、経時的に、例えば、数週間、数か月間または数年間にわたって、患者に最大の利益をもたらす。そのような患者を代表するのは、ヒト対象である。
【００５５】
別の態様では、本開示は、患者における処置の全期間の間、患者における化合物（１）曝露を周期的にモニタリングする濃度制御手法を提供する。この手法を使用して、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投薬量の計算された調整は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩による処置の間の任意の時点、例えば、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約４ヶ月後、約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、もしくは約１年後、またはそれよりも後に行われてもよい。
【００５６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｉｖ）１日当たり、再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、（ｉｖ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の再計算された量（ミリグラム）（「新しい量（ｍｇ）」）は、式１：
【数１】
2021527061.tif 000004
（式中、
ＳＤは、（ｉ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）（上記を参照されたい）であり；
ＣＭＴは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｉｉｉ）で決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って計算される。
【００５８】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ａ）による投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｉｖ）１日当たり、式１に従って再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±１０％）−１１０４±１０％である。
【００６０】
別の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±５％）−１１０４±５％である。
【００６１】
別の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１−１１０４である。
【００６２】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである。
【００６３】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００６４】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、約１９０μｇ・時／ｍＬ、または約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００６５】
別の実施形態では、（ｉ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００６６】
別の実施形態では、（ｉ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００６７】
別の実施形態では、（ｉ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００６８】
別の実施形態では、（ｉ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、または約２００ｍｇである。
【００６９】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約２００μｇ・時／ｍＬであり、（ｉ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５０ｍｇである。
【００７０】
別の実施形態では、血漿試料は、（ｉ）による投与の少なくとも７日後に患者から得られる。
【００７１】
別の実施形態では、血漿試料は、（ｉ）による投与の少なくとも１０日後に、患者から得られる。
【００７２】
別の実施形態では、血漿試料は、（ｉ）による投与の少なくとも１４日後に、患者から得られる。
【００７３】
別の実施形態では、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩は、（ｉ）および（ｉｖ）において、患者に経口投与される。
【００７４】
別の実施形態では、（ｉ）および（ｉｖ）において、１日当たり、化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【００７５】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。別の実施形態では、この投薬量は、非ＣＮＳ疾患のために投与される。
【００７６】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約９０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００７７】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約１２０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００７８】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約１５０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００７９】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約１８０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００８０】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約２１０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【００８１】
別の実施形態では、（ｉ）において、１日当たり、約１５０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【００８２】
別の実施形態では、（ｉｖ）において、１日当たり、再計算された量の化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【００８３】
別の実施形態では、（ｉ）および（ｉｖ）において、化合物（１）ＨＣｌは、１ｍＬ当たり約５〜１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される。
【００８４】
別の実施形態では、（ｉ）および（ｉｖ）において、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩、例えば、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、疾患または障害を有する患者に投与される。
【００８５】
別の態様では、本開示は、患者から得られた試料中のバイオマーカー、例えば、ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの血漿および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度に基づいて、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）患者から得られた試料中のバイオマーカーの血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度を決定するステップ；
（ｂ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｃ）（ｂ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿またはＣＳＦ試料を得るステップ；
（ｄ）（ｃ）において得られた血漿またはＣＳＦ試料中のバイオマーカーの血漿またはＣＳＦ濃度を決定するステップ；および
（ｅ）（ｄ）において得られた血漿またはＣＳＦ試料中のバイオマーカー濃度に基づいて再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、バイオマーカーは、血漿中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーである。
【００８８】
別の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーである。
【００８９】
別の実施形態では、ＣＳＦ中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーは、アディポネクチンまたはＦＡＢＰ４であり、アディポネクチンおよび／またはＦＡＢＰ４の濃度は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の結果、増加する。
【００９０】
別の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中炎症性バイオマーカーである。
【００９１】
別の実施形態では、ＣＳＦ中炎症性バイオマーカーは、ＩＰ１０、ＩＬ６、ＩＬ８、またはＭＣＰ−１であり、ＩＰ１０、ＩＬ６、ＩＬ８、および／またはＭＣＰ−１の濃度は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の結果、減少する。
【００９２】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、患者から得られた試料中のアディポネクチンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ａ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中のアディポネクチンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）（ｃ）において得られた血漿試料中のアディポネクチンの濃度に基づいて再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
（ｉ）（ａ）と比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約２００％またはそれ未満の増加が、１日当たり、より多い量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉ）（ａ）と比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約６００％またはそれを超える増加が、１日当たり、より少ない量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉｉ）（ａ）と比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約２００％〜約６００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、ＣＮＳ疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである。
【００９６】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００９７】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１３０μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００９８】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである。
【００９９】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである。
【０１００】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、または約１９０μｇ・時／ｍＬである。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、非ＣＮＳ疾患または障害、例えばＮＡＳＨを処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ａ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり；
（ｂ）ＡＵＣｓｓが、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与した後に測定される、方法を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μ・時／ｍＬである。
【０１０３】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【０１０４】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約１７５μｇ・時／ｍＬである。
【０１０５】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約１５０μ・時／ｍＬである。
【０１０６】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約１２５μｇ・時／ｍＬである。
【０１０７】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約１００μｇ・時／ｍＬである。
【０１０８】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである。
【０１０９】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【０１１０】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約１９０μｇ・時／ｍＬである。
【０１１１】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１２０μｇ・時／ｍＬ〜約２２０μｇ・時／ｍＬである。
【０１１２】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約１９０μｇ・時／ｍＬである。
【０１１３】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ、約４０μｇ・時／ｍＬ、約５０μｇ・時／ｍＬ、約６０μｇ・時／ｍＬ、約７０μｇ・時／ｍＬ、約８０μｇ・時／ｍＬ、約９０μｇ・時／ｍＬ、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、約１９０μｇ・時／ｍＬ、約２００μｇ・時／ｍＬ、約２１０μｇ・時／ｍＬ、または約２２０μｇ・時／ｍＬである。
【０１１４】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約２００μｇ・時／ｍＬである。
【０１１５】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである。
【０１１６】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約３３２９ｎｇ／ｍＬ〜約５７１６ｎｇ／ｍＬである。
【０１１７】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約４０１１ｎｇ／ｍＬ〜約７４２１ｎｇ／ｍＬである。
【０１１８】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約４８６４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【０１１９】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約５０３４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【０１２０】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約５３７５ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【０１２１】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約２３０６ｎｇ／ｍＬ、約２６４７ｎｇ／ｍＬ、約２９８８ｎｇ／ｍＬ、約３３２９ｎｇ／ｍＬ、約３６７０ｎｇ／ｍＬ、約４０１１ｎｇ／ｍＬ、約４３５２ｎｇ／ｍＬ、約４６９３ｎｇ／ｍＬ、約４８６４ｎｇ／ｍＬ、約５０３４ｎｇ／ｍＬ、約５３７５ｎｇ／ｍＬ、約５７１６ｎｇ／ｍＬ、約６５６９ｎｇ／ｍＬ、約７４２１ｎｇ／ｍＬ、約８２７４ｎｇ／ｍＬ、または約９１２６ｎｇ／ｍＬである。
【０１２２】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約４３５２ｎｇ／ｍＬである。
【０１２３】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓは、約５７１６ｎｇ／ｍＬである。
【０１２４】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、非ＣＮＳ疾患もしくは障害または小児における疾患もしくは障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約８０μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約１６２４ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約８０μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約１６２４ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、疾患または障害のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約４０μｇ・時／ｍＬである。
【０１２６】
別の実施形態では、疾患または障害のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬである。
【０１２７】
別の実施形態では、疾患または障害のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約６０μｇ・時／ｍＬである。
【０１２８】
別の実施形態では、疾患または障害のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約７０μｇ・時／ｍＬである。
【０１２９】
別の実施形態では、疾患または障害のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓは、約８０μｇ・時／ｍＬである。
【０１３０】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも７日後に測定される。
【０１３１】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも１０日後に測定される。
【０１３２】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも１４日後に測定される。
【０１３３】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の５日後またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓを決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式４：
【数２】
2021527061.tif 000005
（式中、
用量ｖ１は、（ｄ）において１日当たり、患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の再計算された量であり；
用量ｐｒｅ−ｖ１は、（ａ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量であり；
Ｃｍｉｎｖ１は、最後の投与の２２〜２６時間後に採取された（ｃ）において決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
ＣｍｉｎＴＡＲは、５  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの目標濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり；
（Ａ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の１８時間〜１９．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ａ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７７００−（８８．５×用量ｐｒｅ−ｖ１）      式５Ａ
に従って計算され；
（Ｂ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｂ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７４４０−（１０３．４×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｂ
に従って計算され；
（Ｃ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、５７１６であり；
（Ｄ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｄ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６７４０−（１３８．６×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｄ
に従って計算され；
（Ｅ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２８時間〜３０時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｅ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６５２０−（１４８．０×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｅ
に従って計算される）
に従って決定した通りの、再計算された量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３４】
直前の実施形態と関連する別の実施形態では、本開示は、
（ｉ）（ｄ）において、１日当たり、再計算された量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与した５日後またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉ）式６：
【数３】
2021527061.tif 000006
に従って（ｉ）で得た血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄ（ｎｇ／ｍＬ）を決定するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で決定したＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄに基づいて、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣＣａｌｃｄ（μｇ・時／ｍＬ）を決定するステップであって、
（Ａ）（ｉ）の血漿試料が化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与後１８時間〜１９．９時間の間に得られた場合、ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ａ：
【数４】
2021527061.tif 000007
に従って計算され；
（Ｂ）（ｉ）の血漿試料が化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｂ：
【数５】
2021527061.tif 000008
に従って計算され；
（Ｃ）（ｉ）の血漿試料が化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｃ：
【数６】
2021527061.tif 000009
に従って計算され；
（Ｄ）（ｉ）の血漿試料が化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｄ：
【数７】
2021527061.tif 000010
に従って計算され；
（Ｅ）（ｉ）の血漿試料が化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の最後の投与の２８時間〜３０時間後に得られた場合、ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｅ：
【数８】
2021527061.tif 000011
に従って計算される、ステップ；
（ｉｖ）ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、１日当たり、（ｉ）におけるのと同じ再計算された量の化合物（１）もしくは薬学的に許容されるその塩を、５日間もしくはそれよりも長く、患者に投与し、必要に応じて（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すステップ；または
（ｖ）（ｉ）において、ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０未満または２４０μｇ・時／ｍＬを超える場合、１日当たり、新しい量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、数日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、数日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与ステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与ステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与ステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与ステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を増加し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を低減し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量を変更せず、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）患者への、１日１回、５日間またはそれよりも長い化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず；
（ｅ）化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１日１回、５日間またはそれよりも長い化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず；
（ｅ）化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１日１回、５日間またはそれよりも長い化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず；
（ｅ）化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１日１回、５日間またはそれよりも長い化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が患者へ投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が低減され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬである場合、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の初期用量が変更されず；
（ｅ）化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップを含み；
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与し；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、患者に投与する、方法を提供する。
【０１５２】
本開示の一部の実施形態では、方法は、患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を、例えば、初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与した後に決定するステップをさらに含む。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日またはそれよりも長い日数の間、患者に投与するステップ；および
（ｂ）（ｉ）式８ａ：
Ｄｒｅｃａｌ＝Ｄｉｎｉｔｉａｌ＊（ＡＵＣＴａｒ／ＡＵＣ＿０ｔ）      式８ａ
（式中、
Ｄｒｅｃａｌは、患者に投与される５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の再計算された用量（ミリグラム）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、患者に投与された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の初期用量（ミリグラム）であり；
ＡＵＣＴａｒは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の目標曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）である）、
（ｉｉ）式８ｂ：
ＡＵＣ＿０ｔ＝（２８．３１＋０．４７２＊ΔＴ）＊Ｃ＋（３４４１０＋２２３４＊ΔＴ）＊Ｄｉｎｉｔｉａｌ／１５０      式８ｂ
（式中、
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、患者に投与された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の初期用量（ミリグラム）であり；
Ｃは、患者における化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、血漿試料は、（ａ）における最後の投与の２４±６時間後に患者から採取され；
ΔＴは、血漿試料が患者から採取された時間と、（ａ）における最後の投与の２４時間後との間の差（時）である）、
に従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露は、５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２５０，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法。
【０１５４】
例えば、ΔＴに関して、血漿試料が、最後の投与の２４．５時間後に採取された場合、ΔＴは０．５時間になる。同様に、血漿試料が、最後の投与の２３時間後に採取された場合、ΔＴは１時間になる。
【０１５５】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０１５６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１３０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１４０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１６０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１７５，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１８０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１９０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、２０  ２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２５０，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０１５９】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１３０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１４０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１６０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１７５，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１８０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１９０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、または２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする患者に投与される。５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、本明細書において、「化合物（１）ＨＣｌ」とも呼ばれる。
【０１６１】
別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、１ｍＬ当たり約５〜１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される。
【０１６２】
定義
ここで開示される本発明の主題の種々の例および実施形態が可能であり、本開示の利益を考慮することで当業者に明らかとなる。本開示では、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の例示的実施形態」、「特定の実施形態」および類似の語句への参照は各々、それらの実施形態が、本発明の主題の非限定例であり、除外されない代替の実施形態が存在することを意味する。
【０１６３】
冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書において、１つまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「１つのエレメント」は、１つのエレメントまたは１つよりも多いエレメントを指す。
【０１６４】
語「含むこと」は、そのオープンエンドの意味と一致するように使用され、つまり、所与の生成物またはプロセスが、必要に応じて、明示的に記載されたものの他に追加の特徴またはエレメントも有し得ることを意味する。実施形態が、言葉「含むこと」を用いて記載される場合は必ず、「からなる」および／または「から本質的になる」に関して記載される、それ以外の点は類似の実施形態もまた本開示の範囲内であることが企図されることが理解される。
【０１６５】
本開示の文脈における用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」は、処置される患者の状況に対する任意の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を意味すると理解される。
【０１６６】
用語「ｂｉｄ投与」または「ＢＩＤ」は、治療剤の１日２回の投与を意味する。
【０１６７】
用語「ＳＡＤ」は、治療剤の単回経口投与を意味する。
【０１６８】
本開示において、用語「式（１）の化合物」、「ケトピオグリタゾン」、「ケトピオグリタゾン（Ｍ−ＩＩＩ）」、「ケトピオグリタゾン」および「５−｛４−［２−（５−アセチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン」の各々は、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを指し、これは、上で示した構造およびその任意の立体異性体を有する。
【０１６９】
本開示において、用語「ヒドロキシピオグリタゾン」、「ヒドロキシピオグリタゾン（Ｍ−ＩＶ）」、「ヒドロキシピオグリタゾン」および「５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン」の各々は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを指し、これは、上で示した構造およびその任意の立体異性体を有する。用語「ＭＩＮ−１０２」とは、ラセミ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩を指す。
【０１７０】
「有効」量または「治療有効量」の薬物または医薬活性剤は、非毒性であるが、薬物または薬剤が所望の効果をもたらすのに十分である量を意味する。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。
【０１７１】
本明細書の文脈における用語「処置」または「処置する」は、疾患または前記疾患に関連する１つもしくは複数の徴候を改善または除去することを意味する。「処置」はまた、疾患の生理学的後遺症を改善または除去することも包含する。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、句「ＰＫ変動性」または「薬物動態変動性」とは、異なる患者への同じ用量の投与後の異なる血漿濃度−時間プロファイルをもたらす、薬物の薬物動態パラメーターの個体間の変動を指す。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態」とは、薬物投与の速度が薬物排出の速度と等しい場合の薬物動態状況を指す。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態におけるＡＵＣ」または「ＡＵＣｓｓ」とは、定常状態における血漿中薬物の全量を指す。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態におけるトラフ値」または「Ｃｍｉｎ  ｓｓ」とは、投薬間隔の間の最小定常状態血漿薬物濃度を指す。
【０１７６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機および有機酸から調製された塩を指す。
【０１７７】
用語「予防」または「予防する」とは、所与の疾患もしくは障害を獲得するもしくは発症するリスクの低減、または疾患もしくは障害の再発の低減もしくは阻害を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体および互いに鏡像ではない、１つよりも多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０１７９】
用語「キラル中心」または「不斉炭素原子」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子を指す。
【０１８０】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性体の」とは、その鏡像に重ねることができない、したがって、光学活性である分子を指し、ここで鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させる。
【０１８１】
用語「ラセミ」とは、鏡像異性体の等部の混合物を指し、この混合物は、光学不活性である。
【０１８２】
用語「絶対配置」とは、キラル分子実体（または群）の原子の空間配置、およびその立体化学的記載、例えばＲまたはＳを指す。
【０１８３】
本明細書において使用される立体化学的用語および慣習は、他に示されない限り、Pure  &  Appl.  Chem  68:2193  (1996)に記載されているものと一致することが意味される。
【０１８４】
用語「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」とは、１つの鏡像異性体が他と比較してどの程度多く存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物について、パーセント鏡像異性体過剰率は、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、ＲおよびＳは、混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度の知識により、パーセント鏡像異性体過剰率は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像異性体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光、キラルカラムクロマトグラフィーまたは旋光分析を含む種々の分析技術を使用して可能である。
【０１８５】
用語「鏡像異性体純粋」または「エナンチオピュア」とは、その分子のすべて（検出の限界以内）が同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【０１８６】
用語「鏡像異性体的に富化された」または「エナンチオ富化された」とは、その鏡像異性体比が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体的に富化された化合物は、鏡像異性体純粋であり得る。
【０１８７】
用語「原発性ミトコンドリア障害」または「ＰＭＤ」とは、電子伝達鎖（ＥＴＣ）タンパク質をコードするミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子中の生殖細胞系列変異、したがって、主細胞エネルギー担体であるアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）の生成に起因して生じ得るミトコンドリア性疾患を指す。
【０１８８】
用語「続発性ミトコンドリア障害」または「ＳＭＤ」とは、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を含まない多くの病理プロセスを伴うミトコンドリア疾患を指す。ＳＭＤはまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。
【０１８９】
疾患および障害
本開示の方法および使用は、種々の疾患または障害を処置するために、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。方法および使用は、患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝されるという発見に基づく。
【０１９０】
一実施形態では、疾患または障害は、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）によって制御される。ＰＰＡＲ−γは、とりわけ、脂肪酸保存およびグルコース代謝を制御し、多数の疾患および障害の病理に関係している。
【０１９１】
別の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される。
【０１９２】
別の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。一実施形態では、中枢神経系障害は、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される。
【０１９３】
別の実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患である。
【０１９４】
別の実施形態では、疾患または障害は、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される。
【０１９５】
別の実施形態では、疾患または障害は、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症、運動ニューロン疾患、視神経脊髄炎、ＮＢＩＡ（神経変性および脳鉄蓄積障害）、およびニューロミオパチーからなる群から選択される。
【０１９６】
別の実施形態では、疾患または障害は、白質ジストロフィーであり、特に、疾患または障害は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）である。
【０１９７】
別の実施形態では、疾患または障害は、変性運動失調症、例えば、フリードライヒ運動失調症である。
【０１９８】
別の実施形態では、疾患または障害は、運動ニューロン疾患である。
【０１９９】
別の実施形態では、疾患または障害は、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される。
【０２００】
別の実施形態では、疾患または障害は、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である。
【０２０１】
別の実施形態では、疾患または障害は、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択されるウイルス性疾患からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【０２０２】
別の実施形態では、疾患または障害は、有機酸血症、脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される稀代謝性疾患である。
【０２０３】
別の実施形態では、疾患または障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０２０４】
別の実施形態では、疾患または障害は、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である。
【０２０５】
別の実施形態では、疾患または障害は、ミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）の阻害によって調節される。ミトコンドリア性疾患は、その各々がミトコンドリア機能不全と関連する障害の群である。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、ＭＰＣ阻害活性を示すことが本発明者らによって見出されており、したがって、これは、ミトコンドリア性疾患の処置に有用である。ミトコンドリア性疾患の処置における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの活性は、例えば、Compan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)；Abou-Samra  et  al.,  Skeletal  Muscle  5:25  (2015)；(McGreevy  et  al.,  Disease  Models  &  Mechanisms  8:195-213  (2015)；Bostick  et  al.,  Circulation  Research  Han.  4/18:121-130  (2008)；Bostick  et  al.,  Molecular  Therapy  17(2):253-261  (2009)；Zanou  et  al.,  J.  Physiol.  593.17:3849-3863  (2010)；およびSignorini  et  al.,  Oxidative  Medicine  and  Cellular  Longevity  Volume  2014,  Article  ID  195935,  10  pages  (2014)に記載されているものなどの適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで実証され得る。
【０２０６】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
【０２０７】
別の実施形態では、疾患または障害は、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される。
【０２０８】
別の実施形態では、疾患または障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、コラーゲンＶＩ筋ジストロフィーは、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型から選択される。
【０２０９】
別の実施形態では、疾患または障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）およびベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア障害である。
【０２１０】
医薬組成物および医薬としての使用
化合物（１）または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路によって投与できる。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、腟、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のうちの任意のものが好適であり得る。
【０２１１】
本開示はまた、それを必要とする患者において疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０２１２】
一実施形態では、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、経口投与され得る。医薬組成物の経口形態は、固体または液体であり得る。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤または液剤が含まれる。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒剤から選択される固体形態であってもよい。ある実施形態では、経口形態は錠剤である。別の実施形態では、経口形態は、経口溶液または懸濁液である。これらは、患者が、例えば、疾患の結果として、または高齢者および小児使用の場合に、嚥下困難である場合、有利である。舌下配合物もまた有利である。
【０２１３】
「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。従って、活性剤の用量は、状態の性質および程度、患者の年齢および状態、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。成人向けの化合物（１）または薬学的に許容される塩の典型的な１日用量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、成人向け１日用量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態では、成人向け１日用量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。小児および十代向けのより低い１日用量は、例えば、１０ｍｇ〜１００ｍｇで使用できる。
【０２１４】
医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の賦形剤を含有してもよく、従来の方法によって調製されてもよい。具体的な化合物または化合物の混合物は、特定の送達経路のために選択できる。
【０２１５】
経口剤形は、従来の薬学調剤技術に従って、少なくとも１種の賦形剤との密接混合物中、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を合わせることによって、調製できる。賦形剤は、投与のために望ましい組成物の形態に応じて多種多様な形態であり得る。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット錠）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤および崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
それらの投与の容易さに起因して、錠剤、カプレット剤、およびカプセル剤（例えば、硬質ゼラチン、ＨＰＭＣまたはデンプンカプセル）は、固体経口単位剤形の実施形態を表し、この場合、固体医薬賦形剤が使用される。望ましい場合、錠剤またはカプレット剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングできる。これらの剤形は、調剤方法のうちの任意のものによって調製できる。一般に、医薬組成物および剤形は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、液体担体、微粉化固体担体またはその両方と均一および密接に混合し、次いで必要な場合、生成物を所望の配合物に形成することによって調製される。
【０２１７】
例えば、錠剤は、圧縮または成型によって調製できる。圧縮錠剤は、必要に応じて、１種または複数の賦形剤と混合された自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を好適な機械において圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製できる。
【０２１８】
医薬組成物は、１種または複数の他の治療剤をさらに含み得る。組合せ処置は、同時に、連続的に、もしくは別々に、同じもしくは異なる経路によって、または手術もしくは介入手順の前、間および後に、投与されてもよい。
【０２１９】
一実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌを水性懸濁液として含む医薬組成物を提供する。
【０２２０】
別の実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌ、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および水を含む医薬組成物を提供する。
【０２２１】
別の実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌ、コロイド状結晶セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む医薬組成物を提供する。
【０２２２】
化合物（１）ＨＣｌを含む本開示の医薬組成物はまた、必要に応じて、甘味剤、例えば、ソルビトール粉末、サッカリンナトリウム、保存剤、例えば、安息香酸ナトリウム、香味料、ｐＨ調節剤、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物を含み得る。
【０２２３】
化合物（１）または薬学的に許容されるその塩は、患者が、抗炎症および鎮痛剤、抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、レボドパ）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン薬、他の抗パーキンソン病薬（例えば、アマンタジン）、抗ＮＭＤＡ受容体（例えば、メマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト（例えば、リルゾール）、抗酸化剤、免疫調節剤（例えば、フィンゴリモド、抗ＣＤ５２、ＣＤ２５およびＣＤ２０モノクローナル抗体、インターフェロン−β−１ａ、ナタリズマブ、ラキニモド、フマル酸ジメチル）、化学療法剤、酵素置換治療剤、基質還元治療剤、コルチコステロイド、抗増殖剤（例えば、メトトレキサート）、抗けいれん薬、抗凝血薬、降圧剤および神経保護薬から選択される１種または複数の別の治療剤も組み合わせて投与される場合、本開示に従って使用できる。本開示の化合物はまた、患者が、遺伝子治療、骨髄移植、深部脳刺激または放射線療法を受けている場合、使用されてもよい。
【０２２４】
１種または複数の治療剤には、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド）、グリニジン（メグリチニドとして公知）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、オマリグリプチン）、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびインスリン（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン配合物；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用した遺伝子操作によって合成したヒトインスリン配合物；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリン断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）および経口インスリン配合物が含まれる。
【０２２５】
本開示の特定の実施形態
本開示はまた、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法に関する以下の特定の実施形態を提供する。
【０２２６】
実施形態１．  治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者へ投与するステップを含む、方法。
【０２２７】
実施形態２．  約７：３の（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：化合物（１）の比の前記患者の血漿中の前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび化合物（１）の曝露を提供する、実施形態１に記載の方法。
【０２２８】
実施形態３．  疾患または障害を処置または予防する方法であって、有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む剤形を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記疾患または障害が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される、方法。
【０２２９】
実施形態４．  中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
【０２３０】
実施形態５．  神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。
【０２３１】
実施形態６．  白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ-ＡＬＤ）である、実施形態５に記載の方法。
【０２３２】
実施形態７．  変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、実施形態５に記載の方法。
【０２３３】
実施形態８．  運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、実施形態５に記載の方法。
【０２３４】
実施形態９．  中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、実施形態４に記載の方法。
【０２３５】
実施形態１０．  中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、実施形態４に記載の方法。
【０２３６】
実施形態１１．  稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、実施形態４に記載の方法。
【０２３７】
実施形態１２．  前記化合物（１）または薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３から１１のいずれか１つに記載の方法。
【０２３８】
実施形態１３．  前記化合物（１）または薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、実施形態３から１２のいずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
実施形態１４．  検出可能な量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、投与後に前記対象の中枢神経系（ＣＮＳ）において見出される、実施形態９から１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４０】
実施形態１５．  前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、ある用量の前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の経口投与後、１時間後に少なくとも約１００μｇ・時／ｍＬの曝露で前記対象のＣＮＳにおいて見出され、前記用量が約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである、実施形態１４に記載の方法。
【０２４１】
実施形態１６．  疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態９、１２または１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施形態１７．  疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、実施形態９、１２または１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施形態１８．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、実施形態９、１２または１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
実施形態１９．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【０２４５】
実施形態２０．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、実施形態９、１２または１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２４６】
実施形態２１．  別の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態９から２０のいずれか１つに記載の方法。
【０２４７】
実施形態２２．  前記化合物（１）１モル当たりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０２４８】
実施形態２３．  前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で投与される、実施形態１から２２のいずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
実施形態２４．  剤形が、経口剤形である、実施形態２３に記載の方法。
【０２５０】
実施形態２５．  経口剤形が、固体である、実施形態２４に記載の方法。
【０２５１】
実施形態２６．  経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、実施形態２５に記載の方法。
【０２５２】
実施形態２７．  経口剤形が、経口溶液剤または経口懸濁液剤である、実施形態２４に記載の方法。
【０２５３】
実施形態２８．  治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；  
（ｉｖ）１日当たり、以下のように式１：
【数９】
2021527061.tif 000012
（式中、
ＳＤは、（ｉ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ＊時）／ｍＬ×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｉｉｉ）で決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定された通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ
を含む方法。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±１０％）−１１０４±１０％である。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±５％）−１１０４±５％である。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１）−１１０４である。
【０２５４】
実施形態２９．  治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；
（ｉｖ）１日当たり、式１：
【数１０】
2021527061.tif 000013
（式中、
ＳＤは、（ｉ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ＊時）／ｍＬ×Ａ）＋Ｂであり、ここで、ＡおよびＢは、ヒトへの化合物（１）の経口投与時、ＣｍｉｎおよびＡＵＣの線形回帰から決定され；
ＰＣは、（ｉｉｉ）で決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法。
【０２５５】
実施形態３０．  血漿試料が、（ｉ）による投与の少なくとも７日後に、患者から得られる、実施形態２８または２９に記載の方法。
【０２５６】
実施形態３１．  血漿試料が、（ｉ）による投与のすくなくとも１０日後に患者から得られる、実施形態３０の方法。
【０２５７】
実施形態３２．  血漿試料が、（ｉ）による投与のすくなくとも１４日後に患者から得られる、実施形態３１の方法。
【０２５８】
実施形態３３．  化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、（ｉ）および（ｉｖ）において、患者に経口投与される、実施形態２９〜３２のいずれかの方法。
【０２５９】
実施形態３４．  （ｉ）および（ｉｖ）において、１日当たり、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、患者に投与される、実施形態２９〜３３のいずれか１つの方法。
【０２６０】
実施形態３５．  （ｉ）において１日当たり、約１０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が患者に投与される、実施形態３４の方法。
【０２６１】
実施形態３６．  （ｉ）において１日当たり、約５０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が患者に投与される、実施形態３５の方法。
【０２６２】
実施形態３７．  （ｉｖ）において、１日当たり、再計算された量の５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が患者に投与される、実施形態２９の方法。
【０２６３】
実施形態３８．  （ｉ）および（ｉｖ）において、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約５〜１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として患者に投与される、実施形態２９〜３３のいずれか１つの方法。
【０２６４】
実施形態３９．  患者が、疾患または障害を有する、実施形態２９〜３８のいずれか１つの方法。
【０２６５】
実施形態４０．  それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含み、前記患者において５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、方法。
【０２６６】
実施形態４１．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである、実施形態４０に記載の方法。
【０２６７】
実施形態４２．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである、実施形態４１に記載の方法。
【０２６８】
実施形態４３．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである、実施形態４２に記載の方法。
【０２６９】
実施形態４４．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約２００μｇ・時／ｍＬである、請求項４３に記載の方法。
【０２７０】
実施形態４５．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである、実施形態４０から４４のいずれか１つに記載の方法。
【０２７１】
実施形態４６．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５０００〜約６５００ｎｇ／ｍＬである、実施形態４０から４５のいずれか１つに記載の方法。
【０２７２】
実施形態４７．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５００〜約６０００ｎｇ／ｍＬである、実施形態４０から４６のいずれか１つに記載の方法。
【０２７３】
実施形態４８．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５７１６ｎｇ／ｍＬである、実施形態４０から４７のいずれか１つに記載の方法。
【０２７４】
実施形態４９．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも７日後に測定される、実施形態４０から４８のいずれか１つに記載の方法。
【０２７５】
実施形態５０．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１０日後に測定される、実施形態４９に記載の方法。
【０２７６】
実施形態５１．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１４日後に測定される、実施形態５０に記載の方法。
【０２７７】
実施形態５２．  ５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする前記患者に投与される、実施形態４０から５１のいずれか１つに記載の方法。
【０２７８】
実施形態５３．  前記５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約５〜１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として前記患者に投与される、実施形態５２に記載の方法。
【０２７９】
実施形態５４．  疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、実施形態３９から５３のいずれか１つに記載の方法。
【０２８０】
実施形態５５．  中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、実施形態５４に記載の方法。
【０２８１】
実施形態５６．  神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、実施形態５５に記載の方法。
【０２８２】
実施形態５７．  白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）である、実施形態５６に記載の方法。
【０２８３】
実施形態５８．  変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、実施形態５６に記載の方法。
【０２８４】
実施形態５９．  運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
【０２８５】
実施形態６０．  中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、実施形態５５に記載の方法。
【０２８６】
実施形態６１．  中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、実施形態５５に記載の方法。
【０２８７】
実施形態６２．  稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、実施形態５５に記載の方法。
【０２８８】
実施形態６３．  疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態５４に記載の方法。
【０２８９】
実施形態６４．  疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、実施形態５４に記載の方法。
【０２９０】
実施形態６５．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠乏リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；ならびにグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、実施形態５４に記載の方法。
【０２９１】
実施形態６６．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ならびに慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態６５に記載の方法。
【０２９２】
実施形態６７．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；ならびに神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア障害である、実施形態５４に記載の方法。
【０２９３】
実施形態６８．  有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、前記有効量が、以下：
（ａ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）；
（ｂ）約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）；または
（ｃ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓ、および約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ
を提供し、
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、経口剤形。
【０２９４】
実施形態６９．  約１０〜約５００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態６８に記載の経口剤形。
【０２９５】
実施形態７０．  約５０〜約５００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態６８または６９に記載の経口剤形。
【０２９６】
実施形態７１．  経口剤形が、固体である、実施形態６８から７０のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０２９７】
実施形態７２．  経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、実施形態７１に記載の経口剤形。
【０２９８】
実施形態７３．  経口溶液剤または経口懸濁液剤である、実施形態６８から７０のいずれか１つに記載の経口剤形。
【０２９９】
本開示はまた、疾患または障害の処置における使用のための、または治療有効量のこの薬物および／もしくは５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを患者に投与するための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩に関する以下の特定の「使用実施形態」を提供する。
【０３００】
使用実施形態１．  治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの患者への投与における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０１】
使用実施形態２．  患者の血漿における前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよび化合物（１）の曝露が、約７：３の（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン：化合物（１））の比である、使用実施形態１における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０２】
使用実施形態３．  疾患または障害が、中枢神経系障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、炎症性呼吸器疾患、ならびにミトコンドリア性疾患からなる群から選択される、対象において疾患または障害の処置または予防における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０３】
使用実施形態４．  中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、使用実施形態３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０４】
使用実施形態５．  神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、使用実施形態４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０５】
使用実施形態６．白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ-ＡＬＤ）である、使用実施形態５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０６】
使用実施形態７．  変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、使用実施形態５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０７】
使用実施形態８．  運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、使用実施形態５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０８】
使用実施形態９．  中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、使用実施形態４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３０９】
使用実施形態１０．  中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、使用実施形態４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１０】
使用実施形態１１．  稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、使用実施形態４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１１】
使用実施形態１２．  前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、使用実施形態３〜１１のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１２】
使用実施形態１３．  前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１日用量で投与される、使用実施形態３〜１２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１３】
使用実施形態１４．  検出可能な量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、投与後に対象の中枢神経系（ＣＮＳ）において見出される、使用実施形態９〜１３のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１４】
使用実施形態１５．  ある用量の前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが、前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の経口投与後、１時間後に少なくとも約１００μｇ・時／ｍＬの曝露で対象のＣＮＳにおいて見出され、前記用量が約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである、使用実施形態１４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１５】
使用実施形態１６．  疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、使用実施形態９、１２または１３のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１６】
使用実施形態１７．  疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、使用実施形態９、１２または１３のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１７】
使用実施形態１８．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、使用実施形態９、１２または１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１８】
使用実施形態１９．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、使用実施形態１８の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３１９】
使用実施形態２０．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、使用実施形態９、１２または１３のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２０】
使用実施形態２１．  別の治療剤を投与するステップをさらに含む、使用実施形態９〜２０のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２１】
使用実施形態２２．  前記化合物（１）１モル当たりの水素原子の総数の１％以下が、２Ｈ同位体の形態である、使用実施形態１〜２１のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２２】
使用実施形態２３．  前記化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、対象に、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で投与される、使用実施形態１〜２２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２３】
使用実施形態２４．  剤形が、経口剤形である、使用実施形態２３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２４】
使用実施形態２５．  経口剤形が、固体である、使用実施形態２４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２５】
使用実施形態２６．  経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、使用実施形態２５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２６】
使用実施形態２７．  経口剤形が、経口溶液剤または経口懸濁液剤である、使用実施形態２４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２７】
使用実施形態２８．  治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者への投与における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、方法が、
（ｉ）１日当たり、所定量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；  
（ｉｖ）１日当たり、式１：
【数１１】
2021527061.tif 000014
（式中、
ＳＤは、（ｉ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ＊時）／ｍＬ×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｉｉｉ）で決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップを含む、使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±１０％）−１１０４±１０％である。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±５％）−１１０４±５％である。一部の実施形態では、式１中、ＣＭＴまたはＣｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１）−１１０４である。
【０３２８】
使用実施形態２９．  血漿試料が、（ｉ）による投与の少なくとも７日後に患者から得られる、使用実施形態２８の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３２９】
使用実施形態３０．  血漿試料が、（ｉ）による投与の少なくとも１０日後に患者から得られる、使用実施形態２９の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３０】
使用実施形態３１．  血漿試料が、（ｉ）による投与の少なくとも１４日後に患者から得られる、使用実施形態３０の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３１】
使用実施形態３２．  化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、（ｉ）および（ｉｖ）において、患者に経口投与される、使用実施形態２８〜３１のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３２】
使用実施形態３３．  （ｉ）および（ｉｖ）において、１日当たり、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、患者に投与される、使用実施形態２８〜３２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３３】
使用実施形態３４．  （ｉ）において、１日当たり、約１０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、患者に投与され、目標ＡＵＣが約２００μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態３３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３４】
使用実施形態３５．  （ｉ）において、１日当たり、約５０〜約５００ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、患者に投与され、目標ＡＵＣが約２００μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態３４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３５】
使用実施形態３６．  （ｉｖ）において、１日当たり、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、患者に投与される、使用実施形態２８または３３〜３５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３６】
使用実施形態３７．  （ｉ）および（ｉｖ）において、５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として患者に投与される、使用実施形態２８〜３２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３７】
使用実施形態３８．  患者が、疾患または障害を有する、使用実施形態の２８〜３７のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３８】
使用実施形態３９．  前記患者において化合物（１）が５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンに代謝され、
（ａ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｂ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｃ）前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、患者における疾患または障害の処置または予防における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３３９】
使用実施形態４０．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態３９の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４０】
使用実施形態４１．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態４０の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４１】
使用実施形態４２．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態４１の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４２】
使用実施形態４３．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約２００μｇ・時／ｍＬである、使用実施形態４２の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４３】
使用実施形態４４．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである、使用実施形態３９〜４３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４４】
使用実施形態４５．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５０００〜約６５００ｎｇ／ｍＬである、使用実施形態３９〜４４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４５】
使用実施形態４６．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５００〜約６０００ｎｇ／ｍＬである、使用実施形態３９〜４５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４６】
使用実施形態４７．  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５７１６ｎｇ／ｍＬである、使用実施形態３９〜４６の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４７】
使用実施形態４８．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも７日後に測定される、使用実施形態３９〜４７のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４８】
使用実施形態４９．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１０日後に測定される、使用実施形態４８の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３４９】
使用実施形態５０．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１４日後に測定される、使用実施形態４９の使用のための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５０】
使用実施形態５１．  ５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする患者に投与される、使用実施形態３９〜５０のいずれか１つの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５１】
使用実施形態５２．  ５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として患者に投与される、使用実施形態５１の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５２】
使用実施形態５３．  疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、使用実施形態３８〜５２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５３】
使用実施形態５４．中枢神経系障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、外傷性脳損傷、および稀な代謝疾患からなる群から選択される、使用実施形態５３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５４】
使用実施形態５５．  神経変性疾患が、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、変性運動失調症、多系統萎縮症および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、使用実施形態５４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。  
【０３５５】
使用実施形態５６．  白質ジストロフィーが、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）である、使用実施形態５５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５６】
使用実施形態５７．  変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、使用実施形態５５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５７】
使用実施形態５８．  運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、使用実施形態５５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５８】
使用実施形態５９．  中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、使用実施形態５４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３５９】
使用実施形態６０．  中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、使用実施形態５４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６０】
使用実施形態６１．  稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、使用実施形態５４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６１】
使用実施形態６２．  疾患または障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、使用実施形態５３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６２】
使用実施形態６３．疾患または障害が、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、または炎症性呼吸器疾患である、使用実施形態５３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６３】
使用実施形態６４．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠乏リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；ならびにグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、使用実施形態５３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６４】
使用実施形態６５．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；ならびに慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、使用実施形態６４の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６５】
使用実施形態６６．ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；ならびに神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア障害である、使用実施形態５３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０３６６】
使用実施形態６７．  有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、前記有効量が、以下：
（ａ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）；
（ｂ）約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）；または
（ｃ）約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓ、および約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの、前記患者由来の血漿中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ
を提供し、
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｃ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、経口剤形。
【０３６７】
使用実施形態６８．  約１０〜約５００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む、使用実施形態６７の経口剤形。
【０３６８】
使用実施形態６９．  約５０〜約５００ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を含む、使用実施形態６７または６８の経口剤形。
【０３６９】
使用実施形態７０．  経口剤形が固体である、使用実施形態６７〜６９のいずれか１つの経口剤形。
【０３７０】
使用実施形態７１．  経口固体剤形が錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、使用実施形態７０の経口剤形。
【０３７１】
使用実施形態７２．  経口固体剤形が経口溶液剤または経口懸濁液剤である、使用実施形態６７〜６９のいずれか１つの経口剤形。
【実施例】
【０３７２】
本明細書に記載の処置または予防の方法および使用を、ここで、以下の実施例を参照してさらに詳述する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、本明細書に記載の実施形態は、これらの実施例に限定されるとは何ら解釈されない。むしろ、実施形態は、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意のおよびすべての変形例を包含すると解釈されるべきである。
【０３７３】
（実施例１）
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）への代謝
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）の血漿薬物動態を、Ｍ−ＩＩＩの単回経口（５０ｍｇ／ｋｇ）用量投与後、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて決定した。
【０３７４】
９匹の動物に、水（０．５％ｗ／ｖ）中０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および９９．９％  ＮａＣＭＣ中Ｍ−ＩＩＩの懸濁製剤を５０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した。投与した投薬体積は、１０ｍＬ／ｋｇであった。血液試料を、投薬前、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間の時点で抗凝血剤としてＫ２ＥＤＴＡ溶液を含有する標識したマイクロ遠心管中、各時点において３匹のマウスの組から収集した。血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生体分析まで−７０±１０℃未満で保存した。すべての試料を、アセトニトリルを使用してタンパク質沈殿によって分析のために処理し、目的に適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（Ｍ−ＩＩＩについてＬＬＯＱ＝２．４６ｎｇ／ｍＬおよびＭ−ＩＶについて２．４９ｎｇ／ｍＬ）で分析した。薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して計算した。
【０３７５】
雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスへのＭ−ＩＩＩの単回経口用量投与（用量：５０ｍｇ／ｋｇ）後のＭ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶの平均血漿濃度−時間プロファイルを図１に示す。図１に見られる通り、経口投与後、Ｍ−ＩＩＩはＭ−ＩＶに代謝される。曝露（ＡＵＣ）に関して、Ｍ−ＩＶは、約７５％の総曝露を示し、Ｍ−ＩＩＩは、約２５％の総曝露を示す。
【０３７６】
（実施例２）
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）の血漿薬物動態を、Ｍ−ＩＩＩまたはＭＩＮ−１０２（５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩）のいずれかの単回経口（４．５ｍｇ／ｋｇ）用量後、雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて決定した。
【０３７７】
動物に、水（０．５％ｗ／ｖ）中０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および９９．９％  ＮａＣＭＣ中Ｍ−ＩＩＩまたはＭＩＮ−１０２のいずれかの懸濁製剤を４．５ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した。血液試料を、投薬前、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間の時点で抗凝血剤としてＫ２ＥＤＴＡ溶液を含有する標識したマイクロ遠心管中、各時点において３匹のマウスの組から収集した。血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生体分析まで−７０±１０℃未満で保存した。すべての試料を、アセトニトリルを使用してタンパク質沈殿によって分析のために処理し、目的に適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（Ｍ−ＩＩＩについてＬＬＯＱ＝２．４６ｎｇ／ｍＬおよびＭ−ＩＶについて２．４９ｎｇ／ｍＬ）で分析した。薬物動態パラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３）の非コンパートメント分析ツールを使用して計算した。
【０３７８】
雄性マウスへのＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＩＩのいずれかの単回経口用量投与（用量：４．５ｍｇ／ｋｇ）後のＭ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶの全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージを図２に示す。図２に見られる通り、経口投与後、Ｍ−ＩＩＩはＭ−ＩＶに代謝され、Ｍ−ＩＶはＭ−ＩＩＩに代謝される。曝露（ＡＵＣ）に関して、ＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＩＩのいずれかの投与後、Ｍ−ＩＶは、約６２および７５％の総曝露を示し、Ｍ−ＩＩＩは、約３８％および２７％の総曝露を示す。
【０３７９】
（実施例３）
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ；Ｍ３）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ；Ｍ４）の血漿薬物動態を、Ｍ−ＩＩＩまたはＭＩＮ−１０２の単回経口（１０ｍｇ／ｋｇ）用量投与後、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙにおいて決定した。
【０３８０】
６匹の動物に、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および９９．９％  ＣＭＣ（ＲＯ水中０．５％ｗ／ｖ溶液）中Ｍ−ＩＩＩまたはＭＩＮ−１０２のいずれかの懸濁製剤を１０ｍｇ／ｋｇで経口投薬した。
【０３８１】
投与した投薬体積は、１０ｍＬ／ｋｇであった。血液試料（およそ６０μＬ）を、０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間（ＩＶ）、ならびに投薬前、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２および２４時間の時点で３匹のラットの後眼窩叢から収集した。試料を、抗凝血剤としてＫ２ＥＤＴＡ溶液（２０％  Ｋ２ＥＤＴＡ溶液）を含有する標識したマイクロチューブに収集した。血漿を、４±２℃、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって血液から直ちに回収し、生体分析まで−７０℃未満で保存した。
【０３８２】
ラット血漿試料中Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶの濃度を、目的に適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３）の非コンパートメント分析モジュールを使用して、薬物動態パラメーターを評価した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、観察値であった。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）は、線形台形法によって計算した。
【０３８３】
雄性ラットへのＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＩＩのいずれかの単回経口用量投与（用量：１０ｍｇ／ｋｇ）後のＭ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶの全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージを図３に示す。図３に見られる通り、経口投与後、Ｍ−ＩＩＩはＭ−ＩＶに代謝され、Ｍ−ＩＶはＭ−ＩＩＩに代謝される。曝露（ＡＵＣ）に関して、ＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＩＩのいずれかの投与後、Ｍ−ＩＶは、約５８％および４８％の総曝露を示し、Ｍ−ＩＩＩは、約４２％および５３％の総曝露を示す。
【０３８４】
（実施例４）
ヒト対象における１３５ｍｇおよび２７０ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の複数漸増用量（ＭＡＤ）研究からのデータにより、経時的なクリアランスの変化が存在しなかったことを確認した。１３５ｍｇの場合、平均ＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓ（％ＣＶ）（１３５μｇ・時／ｍＬ）（２０）およびＣｍａｘｓｓ（％ＣＶ）（９４８８ｎｇ／ｍｌ）（１７）を、８日目に定常状態において決定し、２７０ｍｇの場合、平均ＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓ（％ＣＶ）（２９９μｇ・時／ｍＬ）（２１）およびＣｍａｘｓｓ（％ＣＶ）（１７２００ｎｇ／ｍｌ）（１８）を、８日目に定常状態において決定した。
【０３８５】
ＭＡＤ研究からの８日目のデータは、図４に示される通り、Ｃｍｉｎ  ｓｓおよびＡＵＣｓｓが相関したことを示した。最良適合の線を記載する式は、効果を発揮するための目標ＡＵＣｓｓ（２００μｇ・時／ｍＬ）と関連するＣｍｉｎ  ｓｓが、５７１６ｎｇ／ｍＬであることを示す。
【０３８６】
ヒトにおけるすべての漸増用量研究を通して、用量の増加は、ＡＵＣの増加と線形に関連する。クリアランスにおける対象間の変動のために、２００μｇ・時／ｍＬの目標ＡＵＣｓｓを大幅には超えない開始用量を選択する必要がある。
【０３８７】
ＭＡＤ研究からのＰＫデータを使用して、対象において毒性または有害事象を最も引き起こさないと考えられる開始用量を生成した。１０２〜２３２μｇ・時／ｍＬの間隔で、１６７μｇ・時／ｍＬ  ＳＤ  ３３の幾何平均ＡＵＣｔａｕを９５％信頼度でもたらすため、用量１５０ｍｇを選択した。この用量では、およそ７５％の患者が２００μｇ・時／ｍＬ未満であり、２４０μｇ・時／ｍＬを超える患者はいないと考えられる。
【０３８８】
２週間の投薬後、Ｃｍｉｎ  ｓｓ  ＰＫ試料を、各患者から収集し、この結果を、式２：
【数１２】
2021527061.tif 000015
（式中、ＰＣは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
を使用し、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の用量を調整するために使用する。
【０３８９】
投薬懸濁液は、１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩であり、したがって、新しい用量は、ほぼ０．１ｍＬに丸められる。
【０３９０】
（実施例５）
ヒトへの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの用量計算
【０３９１】
７０ｋｇのヒトへの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容される塩の好適な用量は、実施例１に記載の代謝研究から外挿した。マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの投与後、ＡＵＣｉｎｆは３３７μｇ・時／ｍＬであった。
【０３９２】
用量曝露は線形であると推測できる。マウスにおける５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の最小有効曝露は、１３０μｇ・時／ｍＬであり、これは、マウスへの５０ｍｇ／ｋｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の投与に対応する。マウスにおいてこの曝露を達成する用量は、１９ｍｇ／ｋｇである。
【０３９３】
ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、１９ｍｇ／ｋｇ×０．０８＝１．５２ｍｇ／体重ｋｇの通り計算できる。体重７０ｋｇのヒトの場合、用量は１００ｍｇになる。
【０３９４】
（実施例６）
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化３】
2021527061.tif 000016
出発化合物５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）は、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１に記載の通り調製できる。
【０３９５】
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ）は、以下の通り、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ）から調製できる。
【０３９６】
ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）（６４１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中化合物Ｍ−ＩＶ（５５４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって決定される通り、出発材料の消費後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を、ｒｏｔａｖａｐｏｒで最小体積に濃縮し、濃縮物を水（３０  ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いてブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、所望の化合物Ｍ−ＩＩＩを白色固体として得た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲ分光計で記録した。
【０３９８】
化合物のＬＣ−ＭＳ分析を、以下の方法により行った：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３．５μｍ、ＳＢ−Ｃ８（４．６×７５ｍｍ）；波長：２１０／２５４ｎｍ；流れ：１ｍＬ／分；実行時間：７分；時間＆移動相−勾配（時間（分）／Ｂ）：０／５、３．５／９０、５／９０、５．５／５、７／５［Ｂ：アセトニトリル；Ａ：ギ酸（水中０．１％）］；ＭＡＳＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ−ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ−ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ−ＡＰＣＩ−ＥＳＩ。
収率：３４９ｍｇ（６３％）。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．１；ｔＲ＝４．０２分；
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.00  (s,  1H),  9.06  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.22  (dd,    J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.85  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.88-4.84  (m,  1H),  4.36  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.31  (m,  1H,  H-O-Dからのピークとマージ),  3.26  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.07-3.01  (m,  1H),  2.60  (s,  3H).
【０３９９】
（実施例７）
ＭＩＮ−１０２のミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）阻害活性の評価
ＢＲＥＴ−アッセイ
ＭＰＣの活性、すなわち、ＭＰＣ阻害活性（ＩＣ５０）をリアルタイムでモニタリングするために、ＢＲＥＴアッセイを使用して、Compan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)に記載されている通り、適切なキメラタンパク質をＨＥＫ細胞にトランスフェクトした。
【０４００】
ＭＰＣは、２つのサブユニット、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２で構成されるヘテロ二量体である。ＭＰＣ１およびＭＰＣ２は、相互作用して活性キャリアを形成する。アッセイにおいて、ＭＰＣ２を、Ｒｌｕｃ８（ドナー）に縮合し、ＭＰＣ１をＶｅｎｕｓ（アクセプター）に縮合した。これらのキメラタンパク質は、ＨＥＫ細胞において安定に発現された。培養培地へのセレンテラジンの添加後、ＢＲＥＴ活性を測定した。セレンテラジンは、細胞に進入し、ルシフェラーゼＲｌｕｃ８と接触し、発光し、ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍ未満であるという条件で、アクセプターによる蛍光発光が活性化さる。ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍを超える場合、ＢＲＥＴ活性は測定されない。ＢＲＥＴ活性のレベルは、ＭＰＣの構造変化を反映し、キャリアが閉構造である場合には高く、キャリアが休止している場合には低く、ＭＰＣがピルビン酸を輸送している場合にはその中間である。この場合、ＢＲＥＴ活性は、キャリアが休止している場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最大距離）と、閉じている場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最短距離）との平均値である。
【０４０１】
１ｎＭ〜１００μＭの、試験化合物の各々の幅広い濃度範囲を使用した。試験化合物であるＭＩＮ−１０２およびピオグリタゾンの用量応答曲線を、図５に示す。
【０４０２】
各試験化合物について測定したＢＲＥＴ活性を、ＨＥＫ細胞を、ＰＢＳ中（休止状態）、および休止状態と閉鎖状態（ＵＫ５０９９により得た最大閉鎖）との間の中間値に対応するＰＢＳ＋ピルビン酸中でインキュベートした場合に得られたＢＲＥＴ活性と比較した。以下の表１は、試験化合物であるＭＩＮ−１２０２、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＵＫ５０９９について、上記のＢＲＥＴアッセイにおいて得られたＩＣ５０値を示す。
【表１】
2021527061.tif 000017
【０４０３】
ＭＩＮ−１０２は、ＢＲＥＴアッセイにおいてＭＰＣ活性を阻害し、ＩＣ５０値は４．１μＭであった。ＭＩＮ−１０２の活性は、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低い。従って、ＭＩＮ−１０２は、４．１μＭのＩＣ５０を有するＭＰＣ阻害剤であり、一方ピオグリタゾンは、１００μＭを超えるＩＣ５０値を有するＭＰＣを阻害しない。
【０４０４】
ミトコンドリア呼吸
ＭＩＮ−１０２が、ピルビン酸媒介性ミトコンドリア呼吸に対する何らかの効果を有するかを決定するために、細胞外フラックスアナライザーＳｅａｈｏｒｓｅを、Ｃｏｍｐａｎらに記載の通りに使用した。Ｓｅａｈｏｒｓｅ実験を、以下の細胞系：ＨｅＬａ（子宮頸がん細胞）、Ａ５４９（肺がん細胞）、野生型ＭＤＡ  ＭＢ  ２３１およびＭＰＣ２を欠失させＭＰＣを不活性化させたＭＤＡ  ＭＢ  ２３１（ＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ）で実施した。ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞は、上皮乳がん細胞である。細胞を、３７℃で１時間、化合物の上昇濃度でインキュベートした後、酸素消費速度（ＯＣＲ）を測定した。Ｓｅａｈｏｒｓｅアナライザーにより、１μＭ  ＣＣＣＰによる脱分極時に測定される基底および最大呼吸の測定が可能になる。結果を図４および図５に示す。
【０４０５】
ｎ＝３の代表的な実験におけるＨｅＬａ細胞（図４Ａ）およびＡ５４９細胞（図４Ｂ）におけるＭＩＮ−１０２の、酸素消費速度（ＯＣＲ）に対する効果。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。両方の細胞系におけるＩＣ５０は、およそ５μＭであった。
【０４０６】
図５は、ＭＩＮ−１０２の野生型ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞（図５Ａ）およびＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ細胞（図５Ｂ）に対する効果を示している。ＫＯ細胞は、ＭＰＣ２遺伝子を欠失されており、従って、ＭＰＣ活性を示さない。上部パネルは、野生型（ＷＴ）またはＫＯ細胞系のいずれかの代表的実験を示す。下部パネルは、３つの異なる実験における最大ＯＣＲの平均値を示す。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の試験化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。
【０４０７】
結論
ＭＩＮ−１０２は、４．１μＭのＩＣ５０値でＭＰＣ活性を阻害し、ＭＰＣ依存方式で酸素消費を阻害する。実際、ＭＩＮ−１０２は、ＭＰＣの活性が遺伝的に欠失されている場合は酸素消費を阻害せず、ＭＩＮ−１０２がＭＰＣの特異的阻害剤であることを裏付けている。ＭＰＣに対するＭＩＮ−１０２の阻害活性は、ＭＰＣの強力な化合物阻害剤であるＵＫ５０９９の活性（ＩＣ５０＝１７ｎＭ）と比較して低く、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低いが、同じ範囲内である。ＭＩＮ−１０２は、ピオグリタゾンよりもはるかにより強力である。
【０４０８】
この結果に基づき、ＭＩＮ−１０２は、エネルギー要件が修正された疾患について、ピオグリタゾンよりもずっと良好な処置を提供すると結論することができる。
【０４０９】
（実施例８）
ＭＩＮ−１０２による血漿中アディポネクチンレベルの大幅な増大
ミトコンドリアの機能は、脂肪細胞中でのアディポネクチン合成と関連しており、脂肪組織中でのミトコンドリア機能不全は、肥満における血漿アディポネクチンレベルの低下を説明し得る。ミトコンドリア機能不全は、ＥＲストレス、ＪＮＫおよびＡＴＦ３が関与する一連のメカニズムを活性化して、アディポネクチン合成を減少する。Eun  Hee  Koh  et  al.,  Diabetes  56(12):2973-2981  (2007)を参照されたい。さらに、肝アディポネクチン受容体は、ＮＡＳＨ患者において縮小し、野生型動物と比較してアディポネクチンノックアウトマウスはより頻繁に肝線維症を発症し、一方、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現により、野生型マウスにおいて肝損傷が改善される（例えば、Kamada  et  al.,  Gastroenterology  125:1796-1807  (2003)を参照されたい）。
【０４１０】
アディポネクチンに対するＭＩＮ−１０２の効果の評価を、ＰＰＡＲガンマ結合の測定によりＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ野生型ラットにおいて実施した。ラットを、５４ｍｇ／Ｋｇ／日で上昇用量のＭＩＮ−１０２により７日間処置した。最後のＭＩＮ−１０２投与の１時間後に血漿を得た。アディポネクチンレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。結果は、ｎ＝８の平均±平均の標準誤差として表した。データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、続いてＤｕｎｎ事後検定によって、ビヒクル群に対して分析した（＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１）。
【０４１１】
図８に示される通り、ＭＩＮ−１０２処置により、アディポネクチンのレベルが大幅に増加した。したがって、これらのデータに基づき、ＭＩＮ−１０２処置によりアディポネクチンのレベルが大幅に増加したことから、ＭＩＮ−１０２はまた、ミトコンドリア性疾患を患う患者において観察されるアディポネクチンの欠乏を正し得ると結論づけることができる。
【０４１２】
（実施例９）
メチオニンコリン欠乏食餌マウスにおけるＭＩＮ−１０２の効果
ＭＩＮ−１０２の予防効果を、７週間メチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食ＮＡＳＨマウスモデルにおいて評価した（Ｖｅｒｄｅｌｈｏ  Ｍａｃｈａｄｏら）。順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたはＭＩＮ−１０２により７週間、ＢＩＤ経口処置した。
【０４１３】
ＭＩＮ−１０２を、経管栄養により経口で６２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投薬した。
【０４１４】
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスが、ＭＣＤ食を給餌される場合、マウスは、血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルの増大を伴って、急速に脂肪肝、炎症および線維症を発症する。
【０４１５】
材料および方法
順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたはＭＩＮ−１０２（１２５ｍｇ／Ｋｇ／日）により７週間、ＢＩＤ経口処置した。体重を、実験フェーズの終了まで、週に３回測定した。
【０４１６】
食餌／処置の７週目に、マウスを秤量し、朝の午前０８：００頃に処置し、次いで、午後１：００頃に採血（最大体積／ＥＤＴＡ）した。次いで、血漿を直ちに単離し、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴのアッセイまで−８０℃で保存した。血漿体積残余は、最終の追加分析のために−８０℃で保存した。
【０４１７】
血液採取後、マウスを、イソフルラン麻酔下で頚椎脱臼により屠殺させ、滅菌塩水により失血させた。
【０４１８】
以下の表１に記載の基準を使用して、ＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）をＫｌｅｉｎｅｒら（Hepatology.  41(6):1313-1321  (2005)）から適合させた。
【表２】
2021527061.tif 000018
【０４１９】
脂肪肉芽腫、好酸球体、メガミトコンドリアおよび色素沈着マクロファージなどの、ヒト臨床例で記載され、Ｋｌｅｉｎｅｒらによって公開されたＮＡＳスコアリングシステムにおいて元々報告されるいくつかの他の病理組織学的観察は、この動物研究では観察されなかった。従って、上記のスコアリングシステムにおいてそれらは含まないことを選択した。個々のマウスＮＡＳ総スコアは、各動物について、（１）肝細胞脂肪症、（２）肝臓炎、（３）小葉線維症、および（４）肝細胞風船化のスコアを合計することによって計算した。
【０４２０】
結果
予測されたように、ＭＣＤ食下のマウスは、実質的な体重減少を示した。しかしながら、ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスは、１４日目〜５０日目にそれほど重度ではない体重減少を示し、３０日目〜５０日目の間に有意差をもたらした。
【０４２１】
また、予測されたように、ＭＣＤ食は、処置の終了時、非常に高いＡＬＴおよびＡＳＴ血漿レベル（それぞれ４８０Ｕ／Ｌおよび４５５Ｕ／Ｌの平均値）をもたらした。ＭＩＮ−１０２での処置は実質的に、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴレベルの両方において、それぞれ７８％および５５％低減した（いずれもｐ＜０．０１対ビヒクル）。
【０４２２】
ＭＩＮ−１０２により処置されたマウスは、肝臓コレステロールレベルの変化を示さなかったが、９２％の肝臓トリグリセリドレベルの劇的な低減を示した（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。
【０４２３】
脂肪肝、炎症、線維症、および肝細胞風船化についてＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）のために組織学分析を実施した（オイルレッドＯ、Ｈ＆Ｅおよびシリウスレッド染色）。
【０４２４】
平均ＮＡＳ群スコアは、ビヒクルおよびＭＩＮ−１０２においてそれぞれ３．４０±０．３および０．４４±０１であった（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。ＮＡＳスコアの強い低減は、鈍い脂肪肝スコア（ｐ＜０．００１対ビヒクル）と関連し、これは、ビヒクルと比較して極度に低いオイルレッドｏ染色％（ｐ＜０．００１）および炎症の全消失によって確認された。
【０４２５】
まとめると、本研究は、ＭＩＮ−１０２により処置されたＭＣＤマウスにおける脂肪肝および炎症の著しい低減を実証する。
【０４２６】
（実施例１０）
イヌにおける５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩまたはＭ３）の血漿薬物動態
５−［［４−［２−［５−アセチルピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＩＩ；Ｍ３）および５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｍ−ＩＶ；Ｍ４）の血漿薬物動態を、Ｍ３またはＭＩＮ−１０２のいずれかの単回経口（３ｍｇ／ｋｇ）用量投与後、雄性ビーグル犬において決定した。
【０４２７】
６匹の動物に、０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および９９．９％  ＣＭＣ（ＲＯ水中水性カルボキシメチルセルロース０．５％ｗ／ｖ溶液）中Ｍ−ＩＩＩまたはＭＩＮ−１０２のいずれかの懸濁製剤を３ｍｇ／ｋｇで経口投薬した。血液試料（０．５ｍｌ）を、投薬前、０．５、１、２、４、６および２４時間の時点でイヌの伏在または頭部または頸部血管から収集した。試料を、抗凝血剤としてＫ２ＥＤＴＡ溶液（２０％  Ｋ２ＥＤＴＡ溶液）を含有する標識したマイクロチューブに収集した。血漿を、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって血液から直ちに回収し、生体分析まで−７０℃未満で保存した。
【０４２８】
イヌ血漿試料中Ｍ３およびＭ−ＩＶの濃度を、目的に適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３）の非コンパートメント分析モジュールを使用して、薬物動態パラメーターを評価した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、５９観察値であった。濃度時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）は、線形台形法によって計算した。
【０４２９】
雄性イヌへのＭ３またはＭＩＮ−１０２のいずれかの単回経口用量投与（用量：３ｍｇ／ｋｇ）後のＭ３およびＭ−ＩＶの全身曝露（ＡＵＣ）のパーセンテージをそれぞれ図９に示す。図９に見られる通り、経口投与後、Ｍ３はＭ−ＩＶ（図中、ＭＩＮ−１０２と標識）に代謝され、ＭＩＮ−１０２はＭ３に代謝される。曝露（ＡＵＣ）に関して、ＭＩＮ−１０２またはＭ３のいずれかの投与後、Ｍ−ＩＶ（図中、ＭＩＮ−１０２と標識）は、約９２％および８４％の総曝露を示し、Ｍ３は、約８％および１６％の総曝露を示す。
【０４３０】
（実施例１１）
ＭＤＣＫＩＩ単層アッセイの例
試験システム
単層アッセイは、親およびＭＤＲ１トランスフェクトＭＤＣＫＩＩ細胞単層を使用して実施した。ＭＤＣＫＩＩおよびＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞を、細胞培養フラスコ中空気：ＣＯ２  ９５：５の雰囲気下、３７±１℃で、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加した４．５ｇ／Ｌグルコース（ＤＭＥＭ）を含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した後、２４トランスウェルインサートに播種した。トランスフェクトおよび親ＭＤＣＫＩＩ細胞を、頂端側で１ウェル当たり４００μＬ培地を含むインサートで、および基底側で全２４ウェルについて単一ウェルレシーバートレイ中２５ｍＬで、９６時間培養した。培地を、実験の２４時間前に交換した。各ウェルの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定して、実験前の単層のコンフルエンシーを確認した。浸透インキュベーションを、ハンク緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）中、３７±１℃で実施した。ルシファーイエロー（ＬＹ）の頂端から基底への浸透度を、低浸透度対照として評価し、アンチピリンを高浸透度化合物として評価した。ＬＹはまた、Ｍ−ＩＩＩの単層完全性に対する影響を評価するために、Ｍ−ＩＩＩ（最高試験濃度、１００μＭ）の存在下でインキュベートした。ＬＹ試料を、以下の励起４８５ｎｍ、発光５２０ｎｍの波長で蛍光を測定することによって分析した一方、アンチピリン試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０４３１】
別の追跡として、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１基質実験を、１０μＭ  Ｍ−ＩＩＩで繰り返した。Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶの量は、インキュベーション時間の終了時点で決定した。さらに、アッセイの終了時点で、細胞を含むフィルターインサートを取り出し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）に浸漬した。
【０４３２】
結果
上の試験の結果は、図１０に示されており、これは、細胞系ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１およびＭＤＣＫＩＩ−Ｍｏｃｋの両方におけるＭ−ＩＩＩの１２０分の投与後のＭ−ＩＩＩの浸透度を示す。Ｍ−ＩＩＩの回収率は、Ｍ−ＩＩＩ（ＭＩＮ−１０２またはＭ−ＩＶの主代謝物質）のＭ−ＩＶへの予想外の変換に起因して、低かった（３０〜６０％）。両方の化合物のパーセンテージはいずれも、総回収率（１００％±２０％）に達した。
【０４３３】
ここで、本開示は完全に記載され、本開示が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響することなく、条件、製法および他のパラメーターの広い等価な範囲内で実施できることが当業者によって理解される。
【０４３４】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書で開示される本発明の実施から当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、単なる例示であると考えられ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０４３５】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、すべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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