(57)【要約】  本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む、組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状を治療する方法において使用するための、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記部分フッ素化アルカンが、１−パーフルオロヘキシルオクタンまたは１−パーフルオロブチル−ペンタンから選択され、好ましくは１−パーフルオロヘキシルオクタンである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
タフルプロストの１眼あたりの目標用量が、約０．２０μｇから０．５５μｇの範囲にある、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
タフルプロストが、前記部分フッ素化アルカンに溶解している、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
タフルプロストの濃度が、０．００２０から０．００５０％ｗ／ｖの範囲にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
可溶化剤をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
可溶化剤濃度が、最大約１．５％ｖ／ｖ、好ましくは最大約１．０％ｖ／ｖである、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
可溶化剤としてエタノールをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
対象の眼に投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
１眼あたりの用量体積が８から１５μｌ、好ましくは約１０から１２μｌで投与される、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
対象の眼に１日１回投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含むキットであって、前記医薬組成物を保持するための容器および前記組成物を投与するためのドロップディスペンサを含む、キット。
【請求項１３】
前記ドロップディスペンサが、前記医薬組成物の単回用量を分注するように適合されている、請求項１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記医薬組成物を保持するための前記容器が、前記組成物の単回用量、または好ましくは多回もしくは複数回用量を保持する、請求項１２または１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状などの、眼に影響を及ぼす疾患および状態の治療に関連する。
【背景技術】
【０００２】
眼圧上昇は、頻繁に起こる眼の障害であり、視神経の損傷と関連していることが多く、その場合の疾患は緑内障となる。視神経の損傷がない場合、その状態は高眼圧症と呼ばれる。通常の眼圧は、一般に１０から２１ｍｍＨｇの範囲にあると定義される。眼圧は主に、眼における房水の生成速度と排液速度のバランスから生じる。さらに、角膜の厚さおよび硬度の影響を受ける。眼圧は、典型的には最大６ｍｍＨｇの振幅で約１５から１６ｍｍＨｇの辺りで変動する。例えば、房水の生成が減少するため、眼圧は一般に夜間は減少する。眼圧はまた、運動、心拍数、呼吸、水分摂取などの様々な生理学的要因および特定の種類の全身薬または局所薬に対しても反応する。
【０００３】
房水は、眼の毛様体によって生成され、そこから後眼房に流れ込む。房水の組成は血漿の組成と非常に似ているが、タンパク質含有量が少ないという点で血漿とは異なる。その主成分は、水（９９％）、電解質（生理学的ｐＨを維持するための無機イオン）、少量のアルブミンおよびβ−グロブリン、アスコルビン酸塩、ブドウ糖、乳酸塩およびアミノ酸である。
【０００４】
房水は、後眼房から虹彩の瞳孔を介して前眼房に分配される。ここから、房水はいわゆる線維柱帯網を通って流れる。線維柱帯網は、線維柱帯細胞によって支持される海綿状の組織領域であり、その主な機能は、シュレム管と呼ばれる一連の管へと房水を排出することである。房水はそこから血液循環へと入る。線維柱帯網からシュレム管への房水の流れは、２つの異なる経路を介して、すなわち、房水静脈を介して強膜上静脈へと直接的に、または集合管を介して強膜内静脈叢によって強膜上静脈へと間接的に発生する。この線維柱帯流出路が、排出される房水の大部分を占めている。さらに、第２の主要な排出路が存在し、それはぶどう膜強膜路である。このぶどう膜強膜路は、比較的眼内圧に依存せず、通常、健常なヒトの房水排出のうち、５から１０％のみを占める。
【０００５】
線維柱帯網およびぶどう膜強膜組織の両方において、様々なプロスタノイド受容体が見付かっている。これは、プロスタノイドが房水生成および／または排出の調節に関与しており、そのことから眼圧に影響を与えていることを示している。線維柱帯網では、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＤＰおよびＴＰ受容体ファミリーをコードする遺伝子が発現するが、ぶどう膜強膜組織では、ＥＰおよびＦＰ受容体ファミリーが優勢である（Ｔｏｒｉｓら、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３、補遺  １、Ｓ１０７〜Ｓ１２０）。
【０００６】
プロスタノイドは、エイコサノイドのサブクラスを表す生理的脂肪酸誘導体である。プロスタノイドは、プロスタグランジン、プロスタミド、トロンボキサンおよびプロスタサイクリンを含み、これらの化合物はすべて、多くの生理的プロセスに関与する媒介因子である。ＰＧＦ２α、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２およびＰＧＩ２などの天然プロスタグランジンは、それぞれの受容体（ＦＰ、ＥＰ、ＤＰ、ＩＰ）に対して特定の親和性を示すが、他のプロスタグランジン受容体に対してもある程度の非選択的な親和性を有する（同前）。プロスタグランジンはまた、マトリックスメタロプロテイナーゼに対しても直接影響を及ぼす。これらは、線維柱帯網で発現する中性プロテイナーゼであり、細胞外マトリックスを分解することによって体液の流出抵抗を制御する役割を果たす。
【０００７】
ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなど、いくつかのプロスタグランジン類似体が、眼圧を低下させる際の局所投与薬として有効であることが分かっている。一部の専門家によれば、ビマトプロストは、プロスタグランジン誘導体ではなくプロスタミドとして理解されている。
【０００８】
ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、そしておそらくビマトプロストも、強力かつ選択的なＰＧＦ２αアゴニストである。それらの正味の効果は眼圧の低下であり、これは主に、ぶどう膜強膜路を介した房水排出の実質的な増加によって引き起こされる。それらはまた、おそらく、線維柱帯流出もある程度増加させる。
【０００９】
プロスタグランジン類似体を含む様々な点眼製剤が開発されており、市販されている。タフルプロストは、防腐製剤として、また単回用量の容器に入った非防腐製剤として入手可能である。タフルプロスト製剤の強度は１５μｇ／ｍＬ（０．００１５％）であり、さらに界面活性剤であるポリソルベート８０を含有する。ビマトプロストもまた、緩衝、等張、防腐水溶液として販売されており、その強度は０．３ｍｇ／ｍＬ（０．０３％）である。市販のウノプロストン製剤の強度は１．５ｍｇ／ｍＬ（０．１５％）である。緩衝剤、防腐剤、等張剤およびポリソルベート８０が含有されている。
【００１０】
しかしながら、眼科用の防腐水性製剤は、特に緑内障治療などの長期使用において、刺激性または過敏反応を引き起こす可能性があるという点で不利である。上述した製剤において最も一般的な防腐剤は、第４級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムだが、これは頻繁に起こる刺激性の中毒反応と関連している。この不利益は、防腐剤を使用しない使い捨て容器によって回避されるが、それらは高価である。単回用量毎に容器が必要になるだけでなく、製剤の過剰充填も必要になる。これは、実際の薬のかなりの部分（ほとんどではないにしても）が容器に残り、廃棄物として処分されることを意味する。実際に眼に投与される点眼薬中の薬物について考慮してみると、涙嚢の容積容量は限られているため、有効であるのはその一部のみであり、投与された液量のかなりの部分はまぶたのまばたきによって排出されてしまう。また、別の部分は鼻涙管を介して全身的に取り込まれるため、薬物の悪影響につながる可能性がある。
【００１１】
タフロタン（Ｔａｆｌｏｔａｎ）（登録商標）（タフルプロスト）０．００１５％点眼液および関連する名称は、開放隅角緑内障および高眼圧症を有する成人患者において、上昇した眼圧を低下させるために承認されている。タフロタンは、１５μｇ／ｍＬの濃度のタフルプロストの滅菌等張緩衝水溶液である。１滴の水溶液は、およそ０．４５μｇのタフルプロストを含有し、眼に対する局所投与を意図している。成人に推奨される１日用量は、発症している眼に対して１滴の点眼薬（約０．４５μｇのタフルプロストに相当）を投与することであり、夜に投与すると最適な効果が得られる。
【００１２】
欧州特許第２５４７３２３号明細書は、部分フッ素化アルカンに基づく、眼圧上昇の治療のための医薬組成物について記載している。好ましい活性成分としては、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなどの難水溶性プロスタグランジン類似体が挙げられる。この組成物は、眼に対して局所的に投与することができる。
【００１３】
国際公開第２０１８／０３３８５４号パンフレットは、０．０００１から０．００１０％（ｗ／ｖ）の量のタフルプロスト、ポリアクリル酸を含み、防腐剤を実質的に含まない、高眼圧症および緑内障を治療するための眼科用水溶液について記載している。国際公開第２０１８／０３３８５４号パンフレットに記載されている製剤は、現在市販されている製品よりも活性成分の濃度が低く、防腐剤を含まず、粘度が低い。
【００１４】
本発明の目的は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状を予防または治療する方法において有用であり、従来技術の製剤と関連する制限または不利益のうち少なくとも１つを克服する、新規の医薬組成物を提供することにある。特定の態様では、本発明の目的は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の管理において有用な、相当量の難水溶性原薬を組み込む能力を有する眼科用組成物を提供することにある。本発明のさらなる目的は、以下の説明、例、および特許請求項に基づいて明らかとなるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第２５４７３２３号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１８／０３３８５４号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
（非特許文献１）Ｔｏｒｉｓら、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３、補遺  １、Ｓ１０７〜Ｓ１２０
【発明の概要】
【００１７】
第１の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストと、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む、組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の第１の態様に記載の使用のための医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物を保持するための容器および組成物を投与するためのドロップディスペンサを含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】タフルプロストの反復局所眼投与後の眼圧（ＩＯＰ）に関する薬物動態を、タフロタン（登録商標）の投与と比較して調査した、実験動物研究（犬）の２つの試験（下でさらに概説する）の結果を示す図である。
【図２】タフルプロストの反復局所眼投与後の眼圧（ＩＯＰ）に関する薬物動態を、タフロタン（登録商標）の投与と比較して調査した、実験動物研究（犬）の２つの試験（下でさらに概説する）の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第１の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストと、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む、組成物を提供する。
【００２０】
本発明による医薬組成物は、緑内障および／またはそれと関連する症状、例えば以下に記載される症状などの治療または予防にとって有用である。本明細書で理解される緑内障とは、視神経を損傷し、視力の喪失につながる可能性がある眼の状態の用語である。異なる種類の緑内障を分類する際の一次的な区分は、開放隅角緑内障と閉鎖隅角（または閉塞隅角）緑内障である。開角とは、眼内の流体を排出することで内圧を解放するべく、広く開いた状態で虹彩と角膜が交わる場合の角度のことを指す。この角度が狭くなったり閉じたりすると、圧力が高まり、最終的に視神経が損傷して視力が失われる可能性がある。
【００２１】
本発明による医薬組成物はまた、眼圧上昇（ＩＯＰ）および／またはそれと関連する症状、例えば以下に記載される症状などの治療または予防にとっても有用である。本明細書で理解されるＩＯＰは、緑内障の発症の主要な危険因子を構成する。ＩＯＰは視神経の損傷の主な原因であり、眼内の過剰な液圧によって特徴付けられる。これは、排液管の閉塞、虹彩と角膜との間の角度の狭小化または閉鎖など、様々な理由に起因する可能性がある。ＩＯＰの上昇は、緑内障の視野喪失の主要な危険因子である。ＩＯＰのレベルが高いほど、視神経の損傷や視野喪失の可能性が高くなる。
【００２２】
さらに、本発明による医薬組成物は、高眼圧症および／またはそれと関連する症状、例えば以下に記載される症状などの治療または予防にとって有用である。本明細書で理解される高眼圧症という用語は、眼内の液圧の上昇は見られるものの、一般に、視神経の損傷や視野喪失を伴わない状態を意味する。上昇した眼圧は、緑内障の重要な危険因子である。大抵の個人にとって、眼圧の正常範囲は１０ｍｍＨｇから２１ｍｍＨｇの間である。したがって、眼圧が一貫して２１ｍｍＨｇを超えて上昇している大抵の個人は、特に他の危険因子も有する場合、通常、進行中の高眼圧症に起因している可能性のある緑内障による視力喪失を予防するために治療を受ける。高眼圧症は、毛様体を通って眼に入る流体と線維柱帯網を通って眼から出る流体との間の不均衡の結果として考慮され得る。
【００２３】
本発明による使用のための組成物は、実験式Ｃ２５Ｈ３４Ｆ２Ｏ５および４５２．５ｇ／ｍｏｌの分子量（ＣＡＳ番号２０９８６０−８７−７）を有する活性成分タフルプロストを含む。タフルプロストは、無色から黄色の軽く粘性のある液体である。これは、プロスタグランジンＦ２−アルファ類似体であり、より具体的には、房水の流出を増加させることによって眼圧（ＩＯＰ）を低下させると考えられている、プロスタノイド選択的ＦＰ受容体アゴニストである。動物および人間における研究から、作用の主要メカニズムがぶどう膜強膜路の増加であることが示唆されている。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、約０．００２０％から約０．００５０％（ｗ／ｖ）の活性成分タフルプロスト、好ましくは約０．００２５％から約０．００４５％（ｗ／ｖ）の活性化合物タフルプロスト、より好ましくは約０．００３０％から約０．００４０％（ｗ／ｖ）の活性成分タフルプロストを含む。最も好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、約０．００２５％から約０．００３５％（ｗ／ｖ）の活性成分タフルプロストを含む。本発明において、本発明の使用のための医薬組成物は、組成物の総体積に対して約０．００３０％（ｗ／ｖ）の量のタフルプロストを含み得る。
【００２５】
特に明記しない限り、本発明の医薬組成物に関連して本明細書全体を通じて使用される「％（ｗ／ｖ）」という用語は、組成物の成分（例えば、タフルプロストなど）の量を、組成物の総体積に対する重量百分率として示す（「ｗ」は重量を示し、「ｖ」は体積を示す）。例えば、０．００５％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中０．０５ｍｇの成分に関連するとして理解することができ、０．１％（ｗ／ｖ）は、１ｍＬの組成物中１．０ｍｇの成分に対応することになる。特に明記しない限り、「％（ｗ／ｗ）」という用語は、組成物の総重量に対する重量百分率としての組成物の成分の量を指す（「ｗ」は重量を示す）。特に明記しない限り、「％（ｖ／ｖ）」という用語は、組成物の総体積に対する体積百分率としての組成物の成分の量を指す（「ｖ」は体積を示す）。
【００２６】
本明細書において、例えば組成物中のタフルプロストの濃度または単回用量の組成物中に含まれるタフルプロストの量などのパラメータに関連して使用される「約」という用語は、定義された数値そのものだけでなく、当該技術分野において知られる標準的な技術および装置を使用してこれらのパラメータを測定または決定する際に通常観察される変動率内に入る任意の値も含む。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、部分フッ素化アルカンをさらに含む。上記のような活性成分タフルプロストは、下に記載されるような部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解または懸濁することができ、好ましくは溶解される。本明細書全体を通じて同義語として使用される「部分フッ素化アルカン」または「ＳＦＡ」という用語は、非フッ素化炭化水素セグメントに結合した全フッ素化炭化水素セグメントからなる化合物を示す。セグメントは両方とも、分岐状であっても直鎖状であってもよい。しかしながら、好ましくは、セグメントは両方とも、分岐していない直鎖状セグメントである。
【００２８】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、部分フッ素化アルカンまたは２つ以上の異なる部分フッ素化アルカンの混合物を含む。しかしながら、好ましくは、本医薬組成物は、ただ１つの部分フッ素化アルカンを含む。
【００２９】
本発明において、好ましい部分フッ素化アルカンは、一般式（Ｉ）のものである。
ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３  （Ｉ）
ここで、インデックスｎは３から７から選択される整数であり、ｍは４から７から選択される整数である。
【００３０】
下の括弧内に記載され、本明細書においてさらに使用される場合がある特定の部分フッ素化アルカンに関する代替的命名法は、一般式ＦｎＨｍに基づくものであり、ここで、Ｆは直鎖状全フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは直鎖状非フッ素化炭化水素セグメントを意味し、ｎ，ｍはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である。例えば、Ｆ４Ｈ５は、４個の炭素を有する直鎖状全フッ素化セグメントＦ（ｎ＝４）および５個の炭素を有する直鎖状非フッ素化炭化水素セグメント（ｍ＝５）を有する、１−パーフルオロブチル−ペンタンまたはＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（または、式Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ）として表される場合もある）を示すために使用することができる。さらに、Ｆ６Ｈ８は、６個の炭素を有する直鎖状全フッ素化セグメントＦ（ｎ＝６）および８個の炭素を有する直鎖状非フッ素化炭化水素セグメント（ｍ＝８）を有する、１−パーフルオロヘキシル−オクタンまたはＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（または、式Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ）として表される場合もある）を示すために使用することができる。
【００３１】
したがって、本発明の組成物において使用される該部分フッ素化アルカンは、例えばＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ４Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ４Ｈ７）、ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ４Ｈ８）、ＣＦ３（ＣＦ２）４−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ５Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）４−（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ５Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）４−（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ５Ｈ７）、ＣＦ３（ＣＦ２）４−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ５Ｈ８）、ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ６Ｈ５）、ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）５ＣＨ３（Ｆ６Ｈ６）、ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）６ＣＨ３（Ｆ６Ｈ７）およびＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８）から選択され得る。より好ましくは、該部分フッ素化アルカンは、ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５）およびＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８）から選択され得る。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および１−パーフルオロブチル−ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））から選択される、式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンを含む。本発明の特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンは、１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））である。
【００３３】
上記のような液体ＳＦＡは、化学的および生理的に不活性であり、無色かつ安定である。それらの典型的な密度は１．１から１．７ｇ／ｃｍ３の範囲にあり、それらの表面張力は１９ｍＮ／ｍと低い場合がある。ＦｎＨｍタイプのＳＦＡは水に不溶であるが、多少の両親媒性もあり、非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関して親油性が増加する。
【００３４】
本発明者らは、ＳＦＡが、眼科用組成物中のキャリアまたはビヒクルとして特に好適であることを見出した。これは、前臨床試験において示されているように、眼が意外にもＳＦＡに対して十分な耐容性を示すという事実に基づいている。有機または非水性溶媒は、おそらく油性化合物を除き、眼に投与すると典型的には非常に刺激性または極めて有害ですらあるため、このことは非常に驚くべきことである。
【００３５】
「ある１つの（ａ）」部分フッ素化アルカンを含む本発明の医薬組成物は、本明細書において、少なくとも１つの上記の式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンを含むものとして理解されるべきである。しかしながら、任意選択で、組成物は、１つよりも多く、例えば２つ以上の式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンの混合物、すなわち、上記のような部分フッ素化アルカン種のうちのいずれか１つの混合物を含み得る。
【００３６】
なおもさらなる実施形態では、医薬組成物は、上で特定された式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンからなる液体ビヒクルを含み得る。この文脈において、「ある１つの（ａ）」部分フッ素化アルカンという用語は、少なくとも１つの部分フッ素化アルカンとして理解されるべきであるが、１つよりも多くまたは複数の部分フッ素化アルカン化合物の選択肢も含み得る。したがって、一実施形態では、液体ビヒクルは、１つよりも多くの、上で特定された式（Ｉ）の部分フッ素化アルカンからなってもよい。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」という用語および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」という関連用語は、この用語に先行する特色以外の他の特色が存在しないことを意味するものとして理解されるべきである。組成物の文脈において、かかる用語に先行する構成要素または成分以外の任意の他の構成要素または成分が組成物中に存在する場合、それは、本発明の目的に関して技術的利点または妥当性を与えないような痕跡量または残存量でしか存在せず、例えば、これらの用語と併せて使用される「本質的に」または「実質的に」という用語によってさらに理解することができる（例えば、「から本質的になる」）。かかる他の構成要素または成分の上記定義には、精製時に定量的に除去することが不可能であり、本発明の目的に関して技術的利点または妥当性を与えないような痕跡量または残存量でしか存在しない、部分フッ素化アルカンの合成に由来する異性体またはオレフィン不純物が該当することを理解されたい。対照的に、本組成物の文脈における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という関連用語は、この用語に先行する特色以外の他の特色が組成物中に存在し得ることを意味するものとして理解されるべきである。
【００３８】
さらなる実施形態では、上に記載した前述の実施形態のうちのいずれかにおいて定義されるような本医薬組成物は、部分フッ素化アルカン、または任意選択で部分フッ素化アルカンの混合物を、組成物の総体積に対して少なくとも９０％（ｖ／ｖ）、９５％（ｖ／ｖ）、９８％（ｖ／ｖ）、９８．５％（ｖ／ｖ）、９９％（ｖ／ｖ）、９９．５％（ｖ／ｖ）、９９．８％（ｖ／ｖ）、または少なくとも９９．９％（ｖ／ｖ）の量で含み得る。本発明の好ましい実施形態では、本発明の使用のための医薬組成物は、組成物の総体積に対して９８．５％から９９．５％（ｖ／ｖ）の割合で部分フッ素化アルカンを含む。
【００３９】
本発明において、部分フッ素化アルカンは、組成物の総重量に対して約９８から９９．８％（ｗ／ｗ）、好ましくは９８．５から９９．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約９９．０から９９．５％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。好ましくは、本発明の使用のための医薬組成物に含まれる部分フッ素化アルカンは、医薬組成物の総重量に対して最大約９９．４％（ｗ／ｗ）の量で、より好ましくは医薬組成物の総重量に対して約９９．４％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００４０】
さらなる実施形態では、本医薬組成物は、可溶化剤をさらに含み得る。本明細書において使用される「可溶化剤」という用語は、上記のような部分フッ素化アルカンを含む選択された液体ビヒクルにおける活性成分タフルプロストの溶解性を増強または促進する化合物または化合物の組み合わせを示す。好ましい実施形態では、すでに上で述べたように、タフルプロストは、部分フッ素化アルカンおよび任意選択で可溶化剤に完全に溶解される。
【００４１】
本医薬組成物に任意選択で含まれ得る可溶化剤は、好ましくは、医薬組成物の総体積に対して最大３％（ｖ／ｖ）、または好ましくは最大２％（ｖ／ｖ）の量で存在し得る。好ましい実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総体積に対して最大１．５％（ｖ／ｖ）、好ましくは最大１．４％（ｖ／ｖ）、より好ましくは最大１．０％（ｖ／ｖ）の量で存在する。本発明の別の好ましい実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総体積に対して約０．５％から１．５％（ｖ／ｖ）、好ましくは約０．５から１．０％（ｖ／ｖ）の量で存在する。
【００４２】
本医薬組成物に任意選択で含まれ得る可溶化剤は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して最大１％（ｗ／ｗ）、好ましくは最大０．８％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。好ましい実施形態では、可溶化剤は、医薬組成物の総重量に対して０．２から０．７％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．４から０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。本発明において、可溶化剤は、医薬組成物の総重量に対して最大約０．６％（ｗ／ｗ）の量で、好ましくは組成物の総重量に対して約０．６％（ｗ／ｗ）の量で含まれ得る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、可溶化剤は、例えば有機共溶媒ならびに／もしくはグリセリド油、液体ワックスおよび流動パラフィンから選択される油、または高度の生体適合性を示す有機溶媒などの液体賦形剤であり得る。
【００４４】
潜在的に有用な液体賦形剤の例としては、１つ以上のＳＦＡと組み合わせて使用され得る油性賦形剤が挙げられ、トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールおよび脂肪酸のエステル、油性スクロースエステル、または眼が生理的に耐容性を示す任意の他の物質が挙げられる。好ましい実施形態の１つでは、液体ビヒクルは、液体賦形剤の形態の可溶化剤を含む。
【００４５】
本明細書において使用される潜在的に有用な可溶化剤のさらなる例は、有機溶媒である。好ましい有機溶媒としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエタノールが挙げられる。
【００４６】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤としてエタノールを、好ましくは最大１．５％（ｖ／ｖ）の量で、より好ましくは最大１．４％（ｖ／ｖ）の量で、最も好ましくは最大１．０％（ｖ／ｖ）の量で含み得る。好ましい実施形態では、本医薬組成物は、本医薬組成物の体積に対して０．５％から１．５％（ｖ／ｖ）、好ましくは０．５から１．０％（ｖ／ｖ）の量のエタノールを含む。本発明において、本発明の使用のための医薬組成物は、医薬組成物の総体積に対して約１％（ｖ／ｖ）の量のエタノールを含み得る。
【００４７】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、可溶化剤としてエタノールを、好ましくは最大１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは最大０．８％（ｗ／ｗ）の量で含み得る。好ましい実施形態では、本医薬組成物は、本医薬組成物の総重量に対して０．５％から１．５％（ｗ／ｗ）の量、好ましくは０．５から１．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．５から０．７％（ｗ／ｗ）の量のエタノールを含む。好ましい実施形態では、本医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して約０．６％（ｗ／ｗ）の量のエタノールを含む。
【００４８】
本発明による使用のための医薬組成物はまた、例えば、防腐剤、より具体的には防腐剤および／または界面活性剤などのさらなる賦形剤を含んでもよく、含まなくてもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は、防腐剤を実質的に含まない。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、水を実質的に含まない。本明細書で理解されるように、組成物の構成要素に関連する「実質的に含まない」あるいは「本質的に含まない」という用語は、該構成要素が痕跡量以下で存在すること、および痕跡量で存在する場合、構成要素が組成物に対して技術的寄与を何らもたらさないことを指す。
【００５０】
なおもさらなる好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、水および／または防腐剤を実質的に含まない。
【００５１】
特に好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、１−パーフルオロブチル−ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））または１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））、および液体ビヒクルの総体積に対して最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む液体ビヒクルに溶解しているタフルプロストを含む。
【００５２】
本発明において、本発明による使用のための医薬組成物は、タフルプロスト、ならびに医薬組成物の総体積に対してａ）少なくとも９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））およびｂ）最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールを含み得る。好ましくは、本発明による使用のための医薬組成物は、タフルプロスト、ならびに医薬組成物の総体積に対してａ）少なくとも９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））およびｂ）最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールからなる。
【００５３】
さらなる好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、液体ビヒクルの総体積に対して約９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールを含む液体ビヒクルに溶解しているタフルプロストを含む。
【００５４】
さらなる好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、液体ビヒクルの総体積に対して９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））および１％（ｖ／ｖ）のエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解しているタフルプロストを含む。
【００５５】
上に概説したように、本発明の使用のための組成物は、好ましくは、タフルプロストが選択された液体ビヒクルに完全に溶解している透明な溶液として提供される。さらに、本発明による使用のための組成物は、好ましくは滅菌形態で提供される。
【００５６】
タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む本発明による使用のための医薬組成物は、対象の眼に対して局所的に投与してもよく、または対象の眼に対して結膜下注射によって投与してもよい。しかしながら、好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、対象の眼に対して局所的に投与される。
【００５７】
本明細書において使用される「局所的に投与する」という用語は、本液体医薬組成物を対象の眼の表面と接触させることを可能にするすべての可能な投与方法を含む。典型的には、本医薬組成物は、対象の眼に対して一滴の形態で、または複数の滴もしくは液滴の形態で投与することができる。滴は、眼の表面に対して、好ましくは、局所投与または点眼にとってアクセス可能な眼の任意の表面領域または組織、例えば角膜または結膜に対して投与することができる。組成物の滴または液滴は、眼の角膜表面などの眼の表面に対して直接、あるいは眼の下まぶたを穏やかに引き下げることによって形成された空間、すなわち嚢またはポケットに対して点眼することができる。
【００５８】
本明細書において使用される「結膜下注射」という用語は、対象の眼の結膜の下への本発明の医薬組成物の任意の形態の注射を意味する。これは、好適な注射器による本医薬組成物の注射を含み得る。結膜下注射という用語はまた、例えば結膜に生成された開口部を通じて結膜の下に挿入される、医療機器または挿入物による注射も含み得る。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「眼に対する投与」または「１眼あたり」という用語は、対象の個別の眼に対する、所与の用量、例えば単回用量の本発明による使用のための医薬組成物の投与を指す。しかしながら、本明細書に記載されるような眼疾患、すなわち、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療は、対象の片方の眼の治療に限定されるものではなく、本発明による使用のための組成物を、該疾患を発症している対象のそれぞれの眼、すなわち両眼に投与することを伴う治療も含むものとして理解されるべきである。
【００６０】
本明細書において使用される「対象」という用語は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状に苦しんでいたり、診断されていたり、または発症する危険に曝されているヒトまたは動物を意味するが、好ましくはヒトを意味する。
【００６１】
本発明において、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量は、約０．２０μｇから０．５５μｇの範囲、好ましくは約０．３０μｇから０．５０μｇの範囲、より好ましくは０．３０μｇから０．４５μｇの範囲にあり得る。好ましい実施形態では、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量は、０．３０から０．４０μｇ、好ましくは０．３０から０．３５μｇ、より好ましくは０．３３μｇの範囲にあり得る。
【００６２】
本発明による使用のための医薬組成物は、小さな液滴（滴）を形成する。本発明の好ましい実施形態では、好適なドロップディスペンサから投与される場合、本明細書において組成物の「１眼あたりの目標用量体積」と呼ばれる、１眼あたりの単回用量で投与される組成物の体積は、約６から２８μｌの範囲にあり、より好ましくは約６から２４μｌの範囲にあり、最も好ましくは約６から１５μｌの範囲にある。本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、約８から１５μｌの範囲、好ましくは約９から１４μｌの範囲、最も好ましくは約１０から１２μｌの範囲にある、組成物の１眼あたりの目標用量体積を有する。本発明の最も好ましい実施形態では、組成物の１眼あたりの目標用量体積は約１１μｌである。これにより、本発明の組成物は、例えば約３０μｌの液滴サイズによって特徴付けられるタフロタン（登録商標）などの水性タフルプロスト組成物とはさらに区別される。
【００６３】
したがって、好ましい実施形態では、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の予防または治療において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む、組成物において、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量は、定義された体積の医薬組成物（以下、「組成物の１眼あたりの目標用量体積」と呼ぶ）で提供される。さらなる好ましい実施形態では、組成物の１眼あたりの目標用量体積（１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量を含む）は、３０μｌ以下、好ましくは２５μｌ未満、より好ましくは１５μｌ未満、最も好ましくは１１μｌである。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、約０．００２５％から０．００３５％（ｗ／ｖ）のタフルプロストと、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルとを含む。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、タフルプロストと、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、組成物は対象の眼に対して投与され、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量は、０．３０から最大０．５０μｇ、好ましくは０．３０から最大０．４５μｇ、より好ましくは０．３０から最大０．３５μｇである。
【００６６】
特に好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、約０．００３０％から約０．００４５％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含み、組成物は、約１１μｌの１眼あたりの単回用量体積で投与される。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、タフルプロストと、部分フッ素化アルカンとして１−パーフルオロヘキシルオクタンを含む液体ビヒクルとを含み、組成物は対象の眼に対して投与され、タフルプロストは、組成物の総体積に対して約０．００３０から約０．００５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００３０から約０．００４５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００２５から約０．００３５％（ｗ／ｖ）の濃度を有する。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、タフルプロスト、１−パーフルオロヘキシルオクタンおよびエタノールを含み、組成物は対象の眼に対して投与され、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量は、約０．２５μｇから約０．４５μｇの範囲、好ましくは約０．２５μｇから約０．３５μｇの範囲、より好ましくは約０．３０μｇから約０．３５μｇの範囲にある。
【００６９】
したがって、好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、１日１回投与される。さらなる好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物の単回用量は、対象の眼に対して単一の１滴として投与される。
【００７０】
驚くべきことに、上記のようなＳＦＡの存在によって、上記のような既知の水性組成物と比較した場合に有利な、単回用量のタフルプロストと組成物の目標用量体積とを有益に組み合わせた本医薬組成物の調製が可能になることが見出された。具体的には、０．４５μｇの１眼あたりの目標用量および３０μｌの１眼あたりの目標用量体積によって特徴付けられる市販の組成物タフロタン（登録商標）を投与することによって達成される眼圧の減少に匹敵する眼圧の減少を達成することが可能である。図１に示されるように、例えば、１眼あたりの目標用量が０．３３μｇである組成物は、タフロタン（登録商標）による眼圧の減少に匹敵する眼圧の減少を示す。さらに、本発明による使用のための医薬組成物の別の利点は、組成物を、タフロタン（登録商標）の目標用量体積と比較して、かなり小さい目標用量体積で投与できることである。
【００７１】
一例として、好ましい実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、１眼あたりの単回用量（組成物の目標用量体積）で投与される組成物の比較的小さい体積、例えば約８μｌから１５μｌ、好ましくは約１０μｌから約１２μｌ、より好ましくは約１１μｌなどによって特徴付けられる。
【００７２】
さらに、滴径が著しく大きい水性組成物の投与と関連する１つの厄介な問題は、一般に、眼の表面に対して局所的に投与される水性組成物の量のうちごく一部のみしか実際にそこに留まらないということである。多くの場合、体積が比較的大きい水性組成物の一部は、眼の表面からすぐに漏れ出し、拭き取られてしまうことが多い。したがって、治療上有効な量のタフルプロストが実際に眼に到達することを確実にするために、過剰な組成物が必要となることが多い。
【００７３】
このことに基づいて、本発明の使用のための医薬組成物は、液滴サイズおよびそれと関連する目標用量体積の有意な低減を可能にし、したがって、上で概説したように、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療において使用するために投与されるタフルプロストの１日総用量の有意な低減を可能にする。
【００７４】
本発明の使用のための医薬組成物は、好ましくは界面活性剤を含まない。
【００７５】
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による、すなわち、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の予防または治療において使用するための医薬組成物を含むキットを提供する。ここで、組成物は、タフルプロストと、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルとを含み、キットは、医薬組成物を保持するための容器および組成物を投与するためのドロップディスペンサを含む。
【００７６】
本発明の第１の態様による使用のための医薬組成物と関連して上で詳細に説明したすべての実施形態が、本発明のこの第２の態様によるキットに含まれ得ることが理解されるべきである。
【００７７】
本明細書で理解されるように、ドロップディスペンサは、医薬組成物を保持するための容器に取り付けられ、固定され、または接続され得るディスペンサまたはアプリケーター手段であり得る。好ましくは、ドロップディスペンサは、本発明の第１の態様による医薬組成物の一滴の形態で、単回用量を分注するように適合されている。より好ましくは、ドロップディスペンサは、約８μｌから約１５μｌの体積、好ましくは約１０μｌから約１２μｌの体積の単回用量を分注するように適合されており、またはさらにより好ましくは、約１１μｌの体積の単回用量を分注するように適合されている。
【００７８】
本明細書で理解される医薬組成物を保持するための容器は、好ましくは単回用量を保持し得る容積のものであるが、より好ましくは、組成物の多回または複数回用量を保持し得る容積のものである。
【００７９】
容器および／またはドロップディスペンサは、好ましくは、熱可塑性材料またはポリマーから製造され得る。一実施形態では、容器および／またはドロップディスペンサは、ポリエチレンおよびポリプロピレンから選択される熱可塑性材料から製造される。
【００８０】
特定の一実施形態では、ドロップディスペンサは、好ましくは低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレン材料から製造され、より好ましくは高密度ポリエチレンから製造される。別の実施形態では、容器は、ポリプロピレンまたはポリエチレン材料から製造され、より好ましくはポリプロピレンから製造される。
【００８１】
好ましくは、容器は、本発明による使用のための医薬組成物で少なくとも部分的に満たされる容積または内部空間を有する。さらなる実施形態では、容器の総容積に対する容器内の医薬組成物の体積の比は、０．４から０．７の間である。本明細書で理解される容器の総容積は、容器の内部寸法によって形成される総内容積を指す。容器内の医薬組成物の体積は、充填容積、すなわち、容器内に保持されている医薬組成物の体積を指す。例えば、総容積が３．０ｍｌの容器を含むキットでは、体積２．０ｍｌの本発明による医薬組成物を容器が保持することが好ましい。ここで、容器の総容積に対する容器内の医薬組成物の体積の比は約０．７となる。
【００８２】
これらの実施形態に従って提供されるようなキットは、本発明の第１の態様による医薬組成物の貯蔵および分注可能性（すなわち、分注における容易さおよび一貫性）を改善し得る。
【００８３】
第３の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状を有する対象、好ましくはヒトの眼に、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む組成物を投与することを含む、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状を治療または予防する方法であって、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療において治療上有効である、方法に関する。
【００８４】
第４の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状を予防または治療する方法において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含み、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療または予防において治療上有効である、組成物を提供する。
【００８５】
第５の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療のためにヒトに投与されるタフルプロストの１日総量を低減する方法であって、該ヒトの眼に、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む、好ましくは、部分フッ素化アルカンに０．００３０％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解しているタフルプロストを含む組成物を１日１回投与することを含み、１日総用量あたりのタフルプロストの量を最大２７％低減し、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量が、１眼あたり一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む水溶液を毎日投与するのと少なくとも同程度に治療上有効である、方法に関する。
【００８６】
本発明のこの第５の態様による方法の好ましい実施形態では、該組成物の一滴は約１１μｌの滴体積を有し、該０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液の一滴は約３０μｌの滴体積を有する。
【００８７】
本発明のこの第５の態様による方法のさらなる好ましい実施形態では、タフルプロストへの全身曝露は、一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液を毎日投与するのと比較して低減される。
【００８８】
本発明のこの第５の態様による方法のなおもさらなる好ましい実施形態では、一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液を毎日投与するのと比較して、１つ以上の有害作用が低減される。本明細書において使用される「有害作用」という用語は、一般的な意味によれば、薬に起因する望ましくない悪影響のことを意味し、この特定の場合においては、タフルプロストの局所眼投与に起因する望ましくない悪影響、例えばかすみ目、灼熱感および刺痛、視力減退、充血眼、眼痛、頭痛、咳、眼またはまぶたの腫れなどを意味する。
【００８９】
第６の態様では、本発明は、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療のためにヒトに投与されるタフルプロストの１日総量を低減する方法であって、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状を有するヒトの眼に、Ｆ６Ｈ８に溶解しているタフルプロストを含む組成物を一滴、１日１回投与することを含み、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量が、約０．３０μｇから約０．３５μｇであり、該方法が、１日総用量あたりのタフルプロストの量を、最大約３４％低減し、該方法が、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状の治療において、１眼あたり一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む水溶液を毎日投与するのと少なくとも同程度に治療上有効である、方法を提供する。
【００９０】
本発明の第１の態様による使用のための医薬組成物と関連して上で詳細に説明したすべての実施形態が、本発明の第３から第６の態様による方法に適用され得ることが理解されるべきである。
図面の詳細な説明
【００９１】
図１は、下でさらに概説されるように、試験動物の右眼（ＯＤ）に投与したＦ６Ｈ８中０．００３０％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む組成物と、同じ試験動物の左眼（ＯＳ）に投与したタフロタン（登録商標）との直接比較の結果を示している。グラフは、時間の経過に伴う平均眼圧（ＩＯＰ）の変化をｍｍＨｇ単位で示している。
図２は、下でさらに概説されるように、試験動物の右眼（ＯＤ）に投与したＦ６Ｈ８中０．００３０％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む組成物と、同じ試験動物の左眼（ＯＳ）に投与したタフロタン（登録商標）との直接比較の結果を示している。グラフは、時間の経過に伴う、ｍｍＨｇ単位の眼圧（ＩＯＰ）のベースラインからの平均変化率を示している。
【００９２】
以下の番号付き項目のリストは、本発明に含まれる実施形態である。
１．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症および／またはそれらと関連する症状を治療する方法において使用するための、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む医薬組成物。
２．前記部分フッ素化アルカンが、１−パーフルオロヘキシルオクタンまたは１−パーフルオロブチルペンタンから選択され、好ましくは１−パーフルオロヘキシルオクタンである、項目１に記載の使用のための医薬組成物。
３．タフルプロストの１眼あたりの目標用量が約０．２０μｇから０．５５μｇの範囲、好ましくは約０．３０μｇから０．５０μｇの範囲、より好ましくは０．３０μｇから０．４５μｇの範囲にある、項目１または２に記載の使用のための医薬組成物。
４．タフルプロストの濃度が、０．００２から０．００５％ｗ／ｖの範囲にある、項目１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
５．タフルプロストが、前記部分フッ素化アルカンに溶解している、項目１から４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
６．可溶化剤をさらに含む、項目１から５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
７．前記可溶化剤が、約０．２から約１．５％ｖ／ｖ、好ましくは約０．５から１．４％ｖ／ｖ、より好ましくは約０．５から１％ｖ／ｖの濃度で存在する、項目６に記載の使用のための医薬組成物。
８．対象の眼に投与される、項目１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
９．１眼あたりの用量体積が８から１５μｌ、好ましくは約１０から１２μｌで投与される、項目８に記載の使用のための医薬組成物。
１０．対象の眼に１日１回投与される、項目１から９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１１．１眼あたりの用量体積が１１μｌで投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１２．対象の眼に対して局所投与または結膜下注射によって投与される、項目１から１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１３．水および／または防腐剤および／または界面活性剤を実質的に含まず、好ましくは水および／または防腐剤および界面活性剤を含まず、より好ましくは水および防腐剤および界面活性剤を含まない、項目１から１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１４．約０．００３０から０．００４５％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１５．ａ）前記組成物の総重量に対して少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の１−パーフルオロブチル−ペンタン（ＣＦ３（ＣＦ２）３−（ＣＨ２）４ＣＨ３（Ｆ４Ｈ５））および／または１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））およびｂ）可溶化剤、好ましくはエタノールを含む液体ビヒクルに溶解しているタフルプロストを含む、項目１から１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１６．ａ）前記組成物の総重量に対して少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタン（ＣＦ３（ＣＦ２）５−（ＣＨ２）７ＣＨ３（Ｆ６Ｈ８））およびｂ）可溶化剤、好ましくはエタノールから本質的になる液体ビヒクルに溶解しているタフルプロストから本質的になる、項目１から１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１７．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の予防または治療方法において使用するための医薬組成物であって、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む、組成物。
１８．１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量が、約０．２０から約０．５５μｇの範囲、好ましくは約０．２５から０．３５μｇの範囲、より好ましくは約０．３０から０．３５μｇの範囲にある、項目１７に記載の使用のための組成物。
１９．１眼あたりの目標用量体積が、約８から約１５μｌ、好ましくは約１０から１２μｌである、項目１７または１８に記載の使用のための組成物。
２０．可溶化剤、好ましくはエタノールをさらに含む、項目１７から１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
２１．前記可溶化剤が、前記組成物の総体積に対して最大で１．５％（ｖ／ｖ）、好ましくは前記組成物の総体積に対して最大で１．０％（ｖ／ｖ）の量で含まれる、項目２０に記載の使用のための組成物。
２２．前記部分フッ素化アルカンが、１−パーフルオロヘキシル−オクタンおよび１−パーフルオロブチル−ペンタンから選択され、好ましくは１−パーフルオロヘキシル−オクタンである、項目１７から２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
２３．１日１回投与される、項目１７から２２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
２４．水および／または防腐剤および／または界面活性剤を実質的に含まず、好ましくは水および／または防腐剤および界面活性剤を含まず、より好ましくは水および防腐剤および界面活性剤を含まない、項目１７から２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
２５．項目１から２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含むキットであって、前記医薬組成物を保持するための容器および前記組成物を投与するためのドロップディスペンサを含む、キット。
２６．前記医薬組成物を保持するための前記容器および前記ドロップディスペンサが、１滴あたり約８から１５μｌの体積の前記組成物、好ましくは１滴あたり１０から１２μｌの体積の前記組成物、より好ましくは１滴あたり１１μｌの体積の前記組成物を投与するように適合されている、項目２５に記載のキット。
２７．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状を有する対象の眼に、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む組成物を投与することを含む、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状を治療する方法であって、前記タフルプロストが、好ましくは前記部分フッ素化アルカンに溶解しており、前記方法が、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の治療において治療上有効である、方法。
２８．１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量が、約０．２０から約０．５５μｇ、好ましくは約０．３０から約０．５０μｇ、より好ましくは約０．３０から約０．４５μｇである、項目２７に記載の方法。
２９．前記組成物が、約０．００２０から０．００５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００３０から０．００４５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００３０から約０．００４０％（ｗ／ｖ）の濃度でタフルプロストを含む、項目２７または２８に記載の方法。
３０．前記組成物の１眼あたりの目標用量体積が、約１０から約１２μｌ、好ましくは約１１μｌである、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．前記組成物が、可溶化剤、好ましくは可溶化剤としてエタノールをさらに含む、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．前記可溶化剤が、前記組成物の総体積に対して最大で１．５％（ｖ／ｖ）の量、好ましくは前記組成物の総体積に対して最大で１％（ｖ／ｖ）の量で含まれる、項目３１に記載の方法。
３３．１眼あたりの単回用量で投与される前記タフルプロストが、約０．３０から０．３５μｇ、好ましくは０．３３μｇである、項目２７から３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．前記部分フッ素化アルカンが、１−パーフルオロヘキシル−オクタンおよび１−パーフルオロブチル−ペンタンから選択され、好ましくは１−パーフルオロヘキシル−オクタンである、項目２７から３３のいずれか一項に記載の方法。
３５．前記組成物が、１日１回投与される、項目２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．前記医薬組成物が、約９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタンおよび約１％（ｖ／ｖ）のエタノールの溶液に溶解しているタフルプロストを含む、項目２７から３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．前記医薬組成物が、約９９％（ｖ／ｖ）の１−パーフルオロヘキシル−オクタンおよび最大で１％（ｖ／ｖ）のエタノールの溶液に溶解しているタフルプロストからなる、項目２７から３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．前記組成物の１眼あたりの目標用量体積が、１１μｌである、項目２７から３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の治療のためにヒトに投与されるタフルプロストの１日総量を低減する方法であって、前記ヒトの眼に、タフルプロストおよび部分フッ素化アルカンを含む組成物を１日１回投与することを含み、１眼あたりの単回用量で投与されるタフルプロストの量が、約０．３０から０．４０μｇであり、前記方法が、１日総用量あたりのタフルプロストの量を、最大約３４％低減し、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の治療において、１眼あたり一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液を毎日投与するのと少なくとも同程度に治療上有効である、方法。
４０．前記組成物の前記一滴が、約１１μｌの滴体積を有し、前記０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液の前記一滴が、約３０μｌの滴体積を有する、項目３９に記載の、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の治療のためにヒトに投与されるタフルプロストの１日総量を低減する方法。
４１．タフルプロストへの全身曝露が、一滴の０．００１５％（ｗ／ｖ）タフルプロスト水溶液を毎日投与するのと比較して低減される、項目３９または４０に記載の、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症またはそれらと関連する症状の治療のためにヒトに投与されるタフルプロストの１日総量を低減する方法。
４２．前記容器および前記ドロップディスペンサが、前記医薬組成物の単回用量または多回用量を投与するように適合されている、項目２５または２６に記載のキット。
４３．前記ドロップディスペンサが、前記医薬組成物の単回用量を投与するように適合されている、項目４２に記載のキット。
４４．前記容器が、前記医薬組成物の多回用量を保持するように適合されている、項目４２または４３に記載のキット。
【００９３】
以下の実施例は、本発明を例証する働きをもつが、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
以下に説明する研究は、正常圧の犬における１−パーフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）中のタフルプロストの反復局所眼投与後の、タフルプロストの薬物動態を査定（眼圧、ＩＯＰ）するためおよび房水中のタフルプロストの薬物動態を評価するために行った。犬は、プロスタグランジン類似体の眼内分布および薬物動態を評価するのに好適な種であり、このモデルは、定量的な薬物動態データを提供することもできる。
【００９５】
研究のセットアップ：
動物は、全体的な健康状態、体重、眼科検査の結果、ＩＯＰ負荷への反応、および以下の基準に基づいて、研究への参加について選択した。
−健康で正常な眼球表面；
−研究前の少なくとも１ヶ月間、眼球に対する侵襲的手技が行われていないこと；特に、一般的に角膜または前眼部に関与する手技；
−少なくとも１ヶ月間、局所または全身的コルチコステロイド治療が行われていないこと；
−臨床試験に用いられる典型的なウォッシュアウト期間（少なくとも１週間）に見合った、以前の局所眼科試験薬からのウォッシュアウト
【００９６】
研究デザイン：
研究は、下の表１にまとめられた計画に従って実施した。局所眼用量（それぞれ、１１または３０μｌ）を、マイクロピペットを介して角膜の中央または上部に対して投与し、眼の表面全体に広げさせた。投与後、自然に眼を閉じさせた。眼を擦らせないように、各動物をおよそ１分間拘束した。
【００９７】
表１：
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ｄ  日
ＩＯＰ  眼圧
ＯＤ  右眼
ＯＳ  左眼
ＱＤ  １日１回
【００９８】
実施例１の試験で使用された１％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有するＦ６Ｈ８中に０．００３０％（ｗ／ｖ）のタフルプロストを含む組成物の調製について、本明細書に記載する。０．０３０ｍｇのタフルプロスト（ＣＡＳ番号：２０９８６０−８７−７、Ｙｏｎｓｕｎｇ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．製）を、１．３２２１ｇのＦ６Ｈ８と混合された０．００７９１ｇのエタノール（９９．９％）に溶解して、タフルプロスト濃度が０．００３０％（ｗ／ｖ）の溶液を得る。
【００９９】
眼圧は、１、２、３、６および７日目の投与から０（投与直前）、２、４および６時間後、および８日目の投与から−１、０（投与直前）、１、２、４、６、２４および４８時間後に、すべての動物について測定した。ＴｏｎｏＶｅｔを使用して１眼あたり３回の読み取りを行った。
【０１００】
研究分析：
図１および２に示すように、エタノール１％（ｖ／ｖ）およびＦ６Ｈ８中３０μｇ／ｍｌのタフルプロストとタフロタン（登録商標）との直接比較において、タフルプロストのＦ６Ｈ８溶液（目標用量レベルは０．３３μｇ／眼であり、目標用量体積は１１μｌ／眼である）の投与は、タフロタン（登録商標）（目標用量レベルは０．４５μｇ／眼であり、目標用量体積は３０μｌ／眼である）を点眼することによって達成されたＩＯＰの減少に匹敵するＩＯＰの減少を示している。実験データは、本発明による組成物を使用することにより、より少ない目標用量の活性成分を使用した場合でも、ゴールドスタンダードのタフロタン（登録商標）のそれに匹敵するＩＯＰの減少を達成することが可能であることを示している。本発明による医薬組成物を使用することによって、例えば、眼に点眼されるタフルプロストの量を最大約２７％低減することが可能である。さらに、より少ない目標用量を、例えば１１μｌの体積で、すなわち、３０μｌよりもかなり小さい体積で投与することができるため、排出されるかまたは全身的に取り込まれる組成物の量を低減することができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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