(57)【要約】  本発明は、ＥＧＦＲ三重変異阻害剤としてのキナゾリン系化合物およびその応用に関する。具体的に、本発明は、式Ｉに示される化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物およびＥＧＦＲ媒介性疾患の治療、およびＥＧＦＲ媒介性疾患を治療するための薬物の調製における前記化合物の用途。【化１】2021521215.tif 000074
2021521215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉに示される化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021521215.tif 000061
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯＮＨ−であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−４アルキル（ａｌｋｙｌ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）、（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）Ｐ（＝Ｏ）−、ニトロ（ｎｉｔｒｏ）またはアミノ（ａｍｉｎｏ）であり、
Ｒ２は、水素、置換または非置換のフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）、置換または非置換のフェニルＣ１−４アルキル、置換または非置換のフェニルＣ４−７シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、置換または非置換のＣ４−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮまたはＯ含有５または６員複素環からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フェニル、
【化２】
2021521215.tif 000062
からなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ１−６アルコキシ、置換または非置換のピペラジニルＣ１−６アルコキシ（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  Ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）、置換または非置換のピペリジニルＣ１−６アルコキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）、置換または非置換のモルホリニルＣ１−６アルコキシ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ  Ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）からなる群から独立して選択され、またはＲ３、Ｒ４は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を形成し、前記置換は、前記グループの１つまたは複数の水素原子がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルからなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｙ）またはアミノである、前記化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２は、
【化３】
2021521215.tif 000063
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物は一般式ＩＩによって表され、
【化４】
2021521215.tif 000064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙは、請求項１に限定された通りであることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物は一般式ＩＩＩによって表され、
【化５】
2021521215.tif 000065
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１およびＹは、請求項１に記載された通りであり、
Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、
【化６】
2021521215.tif 000066
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルからなる群から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｍ＝１であることを特徴とする
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７の一方は、
【化７】
2021521215.tif 000067
からなる群から選択され、他方は、
【化８】
2021521215.tif 000068
からなる群から選択され、ｎ、Ｒ１１は上記で定義された通りであることを特徴とする
請求項４に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、
【化９】
2021521215.tif 000069
から独立して選択され、
ｎは、１、２または３であることを特徴とする
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物は一般式ＩＶによって表され、
【化１０】
2021521215.tif 000070
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシルからなる群から独立して選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化１１】
2021521215.tif 000071
2021521215.tif 000072
2021521215.tif 000073
からなる群から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＧＦＲ媒介性疾患の治療または予防、またはＥＧＦＲを阻害するための薬物の調製における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途。
【請求項１３】
前記ＥＧＦＲ媒介性疾患は、癌であることを特徴とする。
請求項１２に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学および薬物合成の分野に属し、具体的に、本発明は、ＥＧＦＲ三重変異阻害剤としてのキナゾリン系化合物およびその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
表皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−１またはｃ−ｅｒｂＢ−１としても知られている）は、１１８６アミノ酸から構成される１７０ｋＤａの膜貫通糖タンパク質である。ＥＧＦＲは、細胞外受容体領域、膜貫通領域、細胞内チロシンキナーゼ領域の３つの部分で構成されている。ＥＧＦＲは受容体チロシンキナーゼのｃ−ｅｒｂＢファミリーのメンバーであり、ＨＥＲ２（ｃ−ｅｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ｃ−ｅｒｂＢ−３）、およびＨＥＲ４（ｃ−ｅｒｂＢ−４）とともにｃ−ｅｒｂＢファミリーを形成する。ＥＧＦＲに結合することが確認されているリガンドは、表皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子α（ＴＧＦα）、双方向レギュレーター、ヘパリン結合ＥＧＦ、サイトモジュリンなどである。ヒト組織では、ＥＧＦとＴＧＦαはＥＧＦＲの２つの最も重要なリガンドであると考えられている［２］。リガンドがＥＧＦＲの細胞外結合ドメインに結合すると、ＥｒｂＢファミリーメンバーはホモダイマーまたはヘテロダイマーを形成し、細胞質チロシンキナーゼ領域のタンパク質コンフォメーション変化を引き起こし、ＡＴＰに結合して自己リン酸化し、下流のシグナル分子（Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路；ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ／Ａｋｔ経路）を活性化して、細胞の成長、増殖、細胞運動、血管新生、アポトーシスの阻害および他の多くの生理学的機能を維持するする役割を果たす。
【０００３】
細胞増殖、生存、および代謝の制御におけるＥＧＦＲの重要な役割により、その活性への干渉はシグナル伝達をブロックすることにより、ＥＧＦＲを魅力的な腫瘍標的治療分子標的にし、ＥＧＦＲ薬物を標的とする薬物は既に腫瘍治療のホットスポットにもなっている。現在、ＥＧＦＲの腫瘍分子標的薬物は、その特性に応じて主に２つのカテゴリーに分類される：１つは細胞外受容体領域に直接作用するモノクローナル抗体、もう１つは細胞内ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を妨害する小分子阻害剤である。モノクローナル抗体薬物はＥＧＦＲの膜外リガンド結合ドメインと相互作用するため、ＥＧＦなどの内因性リガンドはＥＧＦＲに結合できず、それによって信号が細胞に入るのを防ぎ、小分子薬物は細胞内チロシンキナーゼ触媒領域に結合して、その触媒活性を阻害し、それによって細胞増殖シグナルを遮断する。
【０００４】
ＥＧＦＲ変異は、主にＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのコード化に関与するエキソン１８〜２１に集中している。エキソン１９の欠失は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ感受性変異の４４％を占めている。エキソン２１の点変異−Ｌ８５８Ｒ変異は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ感受性変異の４１％を占めている。残基７１９はグリシンからセリンに変異し、アラニンまたはシステインは全変異の１０％を占め、エキソン２０の挿入または複製変異は残りの５％を占めている。エキソン１９の欠失とＬ８５８Ｒ点変異は、最も一般的な敏感な変異である。これらの変異はＥＧＦＲキナーゼの活性を高め、それによって下流のシグナル伝達経路を改善する。別の報告によると、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療によって引き起こされた薬剤耐性のある患者の５０％が、エキソン２０にＴ７９０Ｍ点変異を発見した。この変異は、未治療の患者では検出されていないため、治療中に発生したと考えられている。一連の小分子阻害剤は、これらの異なる変異に由来している。
【０００５】
まず、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂなどの第１世代のＥＧＦＲ小分子阻害剤である。これらの阻害剤は主に感受性変異に焦点を当てているが、Ｔ７９０Ｍ耐性変異の発見により、患者は徐々に耐性を発達させる。したがって、第２世代および第３世代のＥＧＦＲ阻害剤が開発され、このようなは阻害剤は主に、分子上のＭｉｃｈａｅｌ受容体をタンパク質のシステイン７９７残基に共有結合させることによって阻害活性を高める。
【０００６】
Ｔ７９０Ｍ変異を有する非小細胞肺癌患者を治療するために第３世代のＥＧＦＲ阻害剤を使用することは有望であるが、薬剤耐性は徐々に現れた。研究の結果、薬剤耐性の発生は主にＣｙｓ７９７残基からＳｅｒ７９７残基への変異によるものであり、これにより第３世代の阻害剤がプロテインキナーゼに共有結合できなくなったことが判明した。
【０００７】
したがって、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ三重変異を克服するための新世代の阻害剤を開発する緊急の必要性がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、ＥＣＦＲ阻害剤として作用することができる新規構造を有する化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の第１の態様は、一般式Ｉに示される化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
【００１０】
【化１】
2021521215.tif 000003
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ−、−ＳＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＳＯＮＨ−であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−４アルキル（ａｌｋｙｌ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｈｉｏ）、（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）Ｐ（＝Ｏ）−、ニトロ（ｎｉｔｒｏ）またはアミノ（ａｍｉｎｏ）であり、
Ｒ２は、水素、置換または非置換のフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）、置換または非置換のフェニルＣ１−４アルキル、置換または非置換のフェニルＣ４−７シクロアルキル、置換または非置換のＣ４−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮまたはＯ含有５または６員複素環からなる群から選択され、前記置換は、前記グループの１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フェニル、
【００１１】
【化２】
2021521215.tif 000004
からなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、水素、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ１−６アルコキシ、置換または非置換のピペラジニルＣ１−６アルコキシ（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  Ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）、置換または非置換のピペリジニルＣ１−６アルコキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）、置換または非置換のモルホリニルＣ１−６アルコキシ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ  Ｃ１−６  ａｌｋｏｘｙ）からなる群から独立して選択され、またはＲ３、Ｒ４は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を形成し、前記置換は、前記グループの１つまたは複数の水素原子がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルからなる群から選択されるグループによって置換されることを指し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノである、前記化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
別の好ましい例では、Ｒ２は、
【００１３】
【化３】
2021521215.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１４】
別の好ましい例では、前記化合物は一般式ＩＩによって表され、
【００１５】
【化４】
2021521215.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙは、上記限定された通りである。
【００１６】
別の好ましい例では、前記化合物は一般式ＩＩＩによって表され、
【００１７】
【化５】
2021521215.tif 000007
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１およびＹは、請求項１に記載された通りであり、
Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、
【００１８】
【化６】
2021521215.tif 000008
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルからなる群から選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｔは、０、１または２である。
【００１９】
別の好ましい例では、Ｒ６およびＲ７の一方は、
【００２０】
【化７】
2021521215.tif 000009
（好ましくは、
【００２１】
【化８】
2021521215.tif 000010
）からなる群から選択され、
他方は、
【００２２】
【化９】
2021521215.tif 000011
からなる群から選択され、ｎ、Ｒ１１は上記で定義された通りである。
【００２３】
別の好ましい例では、Ｒ１１は、水素、ハロゲン（好ましくは、Ｆである）からなる群から選択される。
【００２４】
別の好ましい例では、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｒ２はフェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、好ましくは、フェニルである。
【００２５】
別の好ましい例では、Ｙが−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である場合、Ｒ２は
【００２６】
【化１０】
2021521215.tif 000012
であり、ｍ＝１であり、Ｒ６およびＲ７の定義は上記の通りである。
【００２７】
別の好ましい例では、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、
【００２８】
【化１１】
2021521215.tif 000013
から独立して選択され、
ｎは、１、２または３である。
【００２９】
別の好ましい例では、前記化合物は一般式ＩＶによって表され、
【００３０】
【化１２】
2021521215.tif 000014
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシルからなる群から独立して選択される。
【００３１】
別の好ましい例では、Ｒ８は、ヒドロキシルまたはフッ素である。
【００３２】
別の好ましい例では、Ｒ９は、水素である。
【００３３】
別の好ましい例では、Ｒ１０は、フッ素である。
【００３４】
別の好ましい例では、前記化合物は、
【００３５】
【化１３】
2021521215.tif 000015
2021521215.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の第２の態様は、医薬組成物であって、前記医薬組成物は、第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、前記医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明の第３の態様は、ＥＧＦＲ媒介性疾患の治療または予防、またはＥＧＦＲを阻害するための薬物の調製における第１の態様に記載の化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【００３８】
別の好ましい例では、前記ＥＧＦＲ媒介性疾患は、癌である。
【００３９】
別の好ましい例では、前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠腫、卵巣癌、頭部扁平細胞癌、子宮頸癌、食道癌、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、結腸癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄癌、固形腫瘍からなる群から選択される。
【００４０】
本発明は、本発明の第１の態様による化合物またはその立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩を必要とする対象に投与するステップを含む治療方法を提供する。
【００４１】
別の好ましい例では、前記必要としている対象は、ＥＧＦＲ媒介性疾患に患っている。
【００４２】
本発明の範囲内で、本発明の上記の技術的特徴および以下（例えば、実施例）に具体的に説明する各技術的特徴を互いに組み合わせて、新規または好ましい技術的解決手段を形成することができることを理解されたい。スペースの制限のため、ここでは繰り返しない。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
広範囲にわたる詳細な研究を通じて、本発明者らは、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有する一類のキナゾリン化合物を予想外に発見した。これに基づいて本発明を完成させた。
【００４４】
用語の定義
本明細書に関係するいくつかのグループは次のように定義される。
【００４５】
本明細書において、「アルキル」は、炭素鎖長が１〜１０個の炭素原子である飽和分岐鎖または直鎖アルキルを指し、好ましいアルキルは、長さが１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子のアルキルを含む。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、１つまたは複数の置換基、例えば、ハロゲンまたはハロアルキルによって置換され得る。例えば、アルキルは、１〜４個のフッ素原子で置換されたアルキルであり得るか、またはアルキルは、フルオロアルキルで置換されたアルキルであり得る。
【００４６】
本明細書において、「アルコキシ」は、アルキルによって置換されたオキシ基を指す。好ましいアルコキシは、長さが１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、より好ましくは、長さが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含むが、これらに限定されない。具体的な実施形態において、アルコキシは、置換アルコキシ、例えば、アルコキシ置換アルコキシであり得る。具体的な実施形態において、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。
【００４７】
本明細書において、「シクロアルキル」は、３〜１０、好ましくは４〜７個の環炭素原子を含む飽和環状アルキルを指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキルは、ハロゲンまたはハロアルキルなどの１つまたは複数の置換基によって置換され得る。例えば、シクロアルキルは、１〜４個のフッ素原子によって置換され得る。好ましい実施形態では、本発明のシクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００４８】
本明細書において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４９】
本明細書において、「アリール基」は、フェニル（ｐｈｅｎｙｌ）、ナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、フェナントリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｙｌ）、アントラセニル（ａｎｔｈｒｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、テトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）などを含む、６から１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を指す。アリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルデヒド、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン置換アルキル（例：トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ））、ハロゲン置換アルコキシ（例ば、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ））、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシ、エトキシホルミル（ｅｔｈｏｘｙ  ｆｏｒｍｙｌ）、Ｎ（ＣＨ３）およびＣ１−４アシルなど、ヘテロシクリル基またはヘテロアリールなどからなる群から選択される１〜５（例えば、１、２、３、４、または５）個の置換基で任意に置換され得る。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル基」は、フリル（ｆｕｒｙｌ）、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピラニル（ｐｙｒａｎｙｌ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）などを含むがこれらに限定されない、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環式基を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書において、「任意選択で置換」とは、修飾置換基を、以下から選択される１〜５（例えば、１、２、３、４、または５）個の置換基で任意に置換できることを意味する：ハロゲン、Ｃ１−４アルデヒド、Ｃ１−６直鎖または分岐鎖アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ハロゲン置換アルキル（例：トリフルオロメチル）、ハロゲン置換アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシ、エトキシホルミル、Ｎ（ＣＨ３）およびＣ１−４アシル。
【００５２】
活性成分
本発明は、一般式Ｉに示されるような新規構造を有する一連のキノリン系化合物を提供し、構造的に特徴付けられている。
【００５３】
本発明の化合物はまた、式Ｉに示される化合物の立体異性体または光学異性体、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【００５４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例は、本発明の化合物および酸によって形成される塩を含むが、これらに限定されない。塩の形成に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸やグルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
特に明記しない限り、本発明に記載の構造式は、すべての異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体（または立体配座異性体）など）を含むことを意図している：例えば、非対称性を含む中心のＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）および（Ｅ）異性体など。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何学的異性体（または立体配座異性体）の混合物は、本発明の範囲に属する。
【００５６】
医薬組成物
本発明の化合物は、優れたＥＧＦＲキナーゼ阻害活性（特に、ＥＧＦＲ三重突然変異阻害活性）を有するので、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、そして、本発明の化合物を主成分として含む医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ関連疾患を予防および／または治療（安定化、緩和または治癒）するために使用することができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分な量の化合物を指す。一般に、医薬組成物は、本発明の化合物１〜２０００ｍｇ／剤、より好ましくは、本発明の化合物１０〜２００ｍｇ／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は１つのカプセルまたは錠剤である。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分な量の化合物を指す。一般に、医薬組成物は、本発明の化合物１〜２０００ｍｇ／剤、より好ましくは、本発明の化合物１０〜２００ｍｇ／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は１つのカプセルまたは錠剤である。
【００５９】
「薬学的に許容される担体」は、一つ又は複数の相溶性固体又は液体充填剤又はゲル物質を意味し、それらは人に使用するのに適して十分な純度と十分に低い毒性を持たなければならない。「相溶性」は、組成物中の各成分が、本発明の化合物及びそれらの間に互いに混合されることがあるが、化合物の薬効を明らかに低下させないことを意味する。薬学的に許容される担体の部分的な例として、セルロース及びその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ナトリウムエチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース・アセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン、マンニトール（Ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）など）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ＜登録商標＞）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、調味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱源のない水などがある。
【００６０】
本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に限定されるものではなく、代表的な投与方法は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）を含む（ただし、これらに限定されない）。
【００６１】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。それらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような少なくとも一つの通常の不活性賦形剤（又は担体）と混合したり、又は（ａ）フィラー又は増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール及び珪酸、（ｂ）接着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉又はキャッサバ澱粉、アルギン酸、一部の複合珪酸及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば，４級アミン化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば，セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、硫酸ドデシルナトリウム、またはその混合物等の成分と混合する。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形でも緩衝剤を含むことができる。
【００６２】
錠剤、シュガーピル（ｓｕｇａｒ  ｐｉｌｌ）、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、ケーシング（ｃａｓｉｎｇ）と本技術分野で公知の材料などのコーティングとシェル素材を採用することができる。それらは不透明剤を含むことができ、このような組成物中の活性化合物又は化合物の放出は、消化道内のどの部分で延長されて放出されることができる。採用することができる包埋組成分の実例は、重合物質とワックス系物質である。必要な時、活性物質は、前記賦形剤の一つ又は複数とマイクロカプセル形式を形成することができる。
【００６３】
経口投与に使用される液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）などを含む。活性化合物のほかに、液体剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤と、乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド及びオイル、特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、又はそれらの物質の混合物などを含む。
【００６４】
これらの不活性希釈剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、交尾剤及び香料のような補助剤を含むことができる。
【００６５】
活性化合物のほかに、懸濁液は、エトキシ化イソオクタデカンオール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅｓｏｒｂｉｔｏｌ）イソソルビドジニトロレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はそれらの物質の混合物などを含むことができる。
【００６６】
非経口注射のための組成物は、生理学的に許容可能な無菌水溶液、無水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン及び再滅菌の注射溶液に溶解される溶液又は分散液の無菌粉末を含むことができる。適切な水性と非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、単独投与又は他の薬学的に許容可能な化合物と併用投与することができる。
【００６８】
組み合わせて投与される場合、前記医薬組成物はまた、１つまたは複数（２、３、４、またはそれ以上）の他の薬学的に許容される化合物を含む。前記他の薬学的に許容される化合物の１つまたは複数は、本発明の化合物と同時に、別々に、または連続して投与することができる。
【００６９】
薬物組成物を使用するとき、安全な有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物（例えば、人）に適用し、ここで、投与する時、定量（ｄｏｓａｇｅ）は、薬学的に有効な投与量であり、体重が６０ｋｇの人は、通常、日投与量が１〜２０００ｍｇであり、好ましくは、２０〜５００ｍｇである。具体的な定量は、熟練した医師の熟練度内で投与経路、患者の健康状況などの要素を考慮する必要がある。
【００７０】
調製方法
本発明の化合物の調製方法は、当技術分野における従来の方法であり得るか、または本発明の合成経路を採用することができる。
【００７１】
【化１４】
2021521215.tif 000017
ここで、各ステップの反応試薬と条件は次のとおりである。
（ａ）４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−（（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３；１２０℃、５ｈ；
（ｂ）ＨＣＨＯ、ＨＣＯＯＨ、１２０℃、８ｈ；
（ｃ）発煙硝酸、ＤＣＭ、２５℃、一晩通し；
（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｈ２、２５℃、４ｈ；
（ｅ）酢酸ホルムアミジン（ｆｏｒｍａｍｉｄｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、１２０℃、８ｈ；
（ｆ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、８０℃、３ｈ；
（ｇ）ＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、６０℃、５ｈ；
（ｈ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５℃、５ｈ；
（ｉ）ｉ−ＰｒＯＨ、ＨＣｌ、８０℃、８ｈ。
【００７２】
ここで、化合物２ｈの調製方法は以下の通りである。
【００７３】
【化１５】
2021521215.tif 000018
以下、具体的な実施例を結びつけて、本発明を更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するためのものではないことを理解するべきである。下記の実施例では、具体的な条件を明記していない実験方法は、一般的に、通常の条件又は製造業者が提案する条件に従う。特に説明されない限り、百分比と部数（部数）は、重量で計算する。
【００７４】
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記されていない限り、商用チャネルから入手できる。
【実施例】
【００７５】
実施例１：化合物１の合成
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
【００７６】
【化１６】
2021521215.tif 000019
トリオキサレートメチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｏｘａｌａｔｅ）（１ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、無水炭酸カリウム（１.５２ｇ、１０.９８ｍｍｏｌ）を加え、約５０ｍＬのＤＭＦを加え、室温で約１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４−（（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２.７５ｇ、７.４１ｍｍｏｌ）を加え、９５℃に加熱して３時間還流した。ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。飽和塩化ナトリウム／酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ウォーターポンプを回転させてほとんどの溶媒を除去し、ダイヤフラムポンプを７０℃で約２０分間回転させて残留ＤＭＦを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）で分離して、２ｇの４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）を得、収率は８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３.９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），２.７４（ｓ，２Ｈ），１.９５−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），１.４（ｓ，９Ｈ），１.１５（ｍ，２Ｈ）。
【００７７】
４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ４−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
【００７８】
【化１７】
2021521215.tif 000020
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（１ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１２ｍＬのギ酸を加え、室温で約３０分間撹拌して、溶解させた。次に、ホルムアルデヒド溶液（４ｍＬ、４７.４４ｍｍｏｌ、３７％）をゆっくり滴下し、９５℃で還流加熱し、アルゴンで保護し、約６時間反応させた後、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。ダイヤフラムポンプが回転させて溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離して、白色の固体である７３０ｍｇの４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを得、収率は９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ７.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.７０（ｄｄ，Ｊ１＝１１.２Ｈｚ，Ｊ２＝２２.８Ｈｚ，２Ｈ），２.６（ｓ，３Ｈ），１.９７−１.８０（ｍ，１Ｈ），１.８８（ｄ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ，２Ｈ），１.４９−１.４０（ｍ，２Ｈ）。
【００７９】
６−ニトロ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ６−ｎｉｔｒｏ−４−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
【００８０】
【化１８】
2021521215.tif 000021
４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約２０ｍＬのＤＣＭを加えて溶解させた。氷浴冷下で約２ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下し、１５分以内に２４Ｍの発煙硝酸（４００ｕＬ、８.５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で約６時間反応させた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節し、飽和塩化ナトリウム／酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）で分離して、淡黄色油状物である４５０ｍｇの６−ニトロ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを得、収率は７８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ７.６２（ｓ，１Ｈ），７.３１（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.７７（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），１.８６（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.７６−１.７４（ｍ，１Ｈ），１.７２（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ），１.３０−１.２５（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
６−アミノ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ６−ａｍｉｎｏ−４−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成
【００８２】
【化１９】
2021521215.tif 000022
６−ニトロ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（４００ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１００ｍＬのメタノールを加えて、溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％）を加え、水素下で約６時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを確認した。珪藻土でろ過してＰｄ／Ｃを除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、油状液体である約３５０ｍｇの６−アミノ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチルを得、収率は９６％である。次のステップで直接使用された。
【００８３】
６−メトキシ−７−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３，４ジヒドロキナゾリン−４−オン（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｏｎｅ）の合成
【００８４】
【化２０】
2021521215.tif 000023
６−アミノ−４−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１００ｍＬのエチレングリコールモノメチルエーテルを加えて溶解させ、酢酸ホルムアミジン（３５５ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、４０分以内に添加を完了した。１２０℃で約３時間還流し、ＴＬＣで原材料がまだ完全に消費されていないことを確定し、酢酸メチルエーテル（２４０ｍｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を２回に分けて１時間に１回加えた。約５時間反応した後、ＴＬＣ追跡により、少量の原材料が反応していないことを判明した。反応を停止し、回転蒸発により溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、飽和塩化ナトリウム／ジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、淡黄色の固体である１００ｍｇの６−メトキシ−７−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３，４ジヒドロキナゾリン−４−オンを得、収率は３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ７.９８（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），２.９２（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.１３（ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ），１.８５−１.８１（ｍ，１Ｈ），１.７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１.３９−１.３２（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（４−ｃｈｌｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）
【００８６】
【化２１】
2021521215.tif 000024
５ｍＬの塩化チオニルを５０ｍＬのナス型ボトルに加え、約１滴のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、氷浴中で約３０分間撹拌し、淡黄色の固体である１００ｍｇの６−メトキシ−７−（Ｎ−メチル−４−ピペリジニルメトキシ）−３，４ジヒドロキナゾリン−４−オンを前記ナス型ボトルに加え、室温で約１２時間撹拌した。少量のサンプルを取り、プレートにスポットを当て、原材料の反応が終了した後、回転蒸発により溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、飽和塩化ナトリウム／ジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、淡黄色の固体である７５ｍｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリンを得、収率は７５％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ８.８７（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｓ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），１.９０（ｔ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ），１.７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１.３５−１.３２（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【００８８】
【化２２】
2021521215.tif 000025
３−フルオロ−４−ニトロアニリン（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（２ｇ、１２.５５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのナス型ボトルに量り取り、酢酸エチルを加えて溶解させた。ベンゼンスルホニルクロリド（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２ｍＬ、１５.０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２.２ｍＬ、１５.０７ｍｍｏｌ）を滴下した。アルゴンの保護下で、室温で１時間撹拌し、６時間還流した後、ＴＬＣ追跡により、原材料の反応が終了したことを確定した後、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル＝３：１）で分離して、淡黄色の固体である２.７８ｇのＮ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミドを得、収率は８０％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １１.０３（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８９】
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ベンズアミド（Ｎ−（４−ａｍｉｎｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【００９０】
【化２３】
2021521215.tif 000026
Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（５００ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのナス型ボトルに量り取り、メタノールを加えて溶解させた。パラジウム炭素（５０ｍｇ、１０％）を加えた。反応系を真空にし、水素下で室温で３時間撹拌した後、ＴＬＣ追跡により、原材料の反応が終了したことを確定した。珪藻土でろ過してＰｄ／Ｃを除去し、回転蒸発により溶媒を除去し、約４３０ｍｇのＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ベンズアミドを得、収率は９７％である。次のステップで直接使用された。
【００９１】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ））
【００９２】
【化２４】
2021521215.tif 000027
Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を前記ナス型ボトルに加え、約１５ｍＬのイソプロパノールを加えて溶解させ、４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１９６ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を試験管に加え、イソプロパノールを加えて溶解させ、ナス型ボトルに滴下し、室温で１時間反応させると、反応液が少し赤みを帯び、２滴の２Ｎ塩酸を加え、８０℃で約６時間還流すると、白色の沈殿物が生成された。ＴＬＣ追跡により、原材料の反応が終了したことを確定した。吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで固形沈殿物を洗浄した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液ｐＨを９に調節し、飽和塩化ナトリウム／ジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、白色の固体である１８０ｍｇのＮ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）を得、収率は６２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.４９（ｓ，１Ｈ），９.４８（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.５３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６（ｓ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.７９（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），１.８９（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，３Ｈ），１.３７−１.３４（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６５.６９，１５７.３７，１５３.６０，１５３.１０，１４８.９４，１４８.７７，１３８.０４，１３７.９４，１３４.６４，１３１.７５，１２８.４３，１２７.６７，１２１.８１，１２１.６８，１１５.８６，１０８.４５，１０７.６１，１０２.０１，７２.７０，５６.１２，５４.８３，４６.１６，３４.５７，２８.４５.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５１６.２４３３；  ｆｏｕｎｄ，５１６.２４１０.  ＨＰＬＣ  純度：９６.９２  ％、保持時間＝１１.０６  ｍｉｎ.
以下の化合物の合成はすべて、実施例１と同じまたは類似の経路を使用して合成される。
【００９３】
実施例２  Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミド（Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−３−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【００９４】
【化２５】
2021521215.tif 000028
浅黄色の固体、収率４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.３８（ｓ，１Ｈ），９.５８（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.６７−７.５３（ｍ，４Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），２.２１（ｓ，３Ｈ），１.９６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ），１.７８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ），１.３０−１.５８（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０.７４，１５７.４０，１５３.５４，１５３.１０，１４８.９０，１４６.７３，１４２.５０，１２８.６２，１２６.１３，１２４.３９，１１４.６０，１０８.４３，１０７.６２，１０２.０２，７２.５８，５６.１２，５４.６５，４８.５５，４５.８６，４２.０２，３８.３０，３６.２０，３４.３７，２８.２２.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５１６.２４３３；  ｆｏｕｎｄ，５１６.２４１０.  ＨＰＬＣ  純度：９５.３６  ％、保持時間＝１０.７８  ｍｉｎ.
実施例３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【００９５】
【化２６】
2021521215.tif 000029
白色の固体、収率４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.４２（ｓ，１Ｈ），１０.４１（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄｄ，Ｊ１＝１２.４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.３２（ｍ，５Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.６８（ｓ，２Ｈ），２.８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），１.８９（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.７８−１.７６（ｍ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６９.３２，１５７.３６，１５３.５８，１５３.０８，１４８.９２  １４６.７５，１３５.７３，１２９.１０，１２８.３１，１２６.５７，１１４.６７，１０８.４２，１０７.６１，１０６.７５，１０２.００，７２.６７，５６.１１，５４.８１，４８.５６，４６.１１，４３.２６，３４.５４，２８.４２.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５３０.２５６７；  ｆｏｕｎｄ，５３０.２５４３.  ＨＰＬＣ  純度：９５.００  ％、保持時間＝１１.２０  ｍｉｎ.
実施例４  Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−３−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【００９６】
【化２７】
2021521215.tif 000030
白色の固体，収率４３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２９（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｄｄ，Ｊ１＝７.２Ｈｚ，Ｊ２＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），７.４４−７.４５（ｍ，１Ｈ），７.３４−７.２４（ｍ，６Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.６５（ｓ，２Ｈ），２.８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.１７（ｓ，３Ｈ），１.８９（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.７８−１.７６（ｍ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６９.０６，１５７.０３，１５３.６７，１５３.００，１４９.００  １４６.８５，１３５.９０，１２９.００，１２８.２９，１２６.５２，１１８.５５，１１５.９０，１０８.５１，１０７.６０，１０２.００，７２.７１，５６.１０，５４.８３，４６.１６，４３.２６，３４.５６，２６.４４.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５３０.２５６７；  ｆｏｕｎｄ，５３０.２５４３.  ＨＰＬＣ  純度：９７.２２  ％、保持時間＝１１.０５  ｍｉｎ.
実施例５  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（２−（２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【００９７】
【化２８】
2021521215.tif 000031
浅黄色の固体、収率４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２（ｓ，１Ｈ），９.４４（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｔ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.１４−７.１１（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.１７（ｓ，２Ｈ），３.１３−３.０５（ｍ，３Ｈ），２.９０−２.８３（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｓ，１Ｈ），２.８３（ｓ，１Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），１.９８（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ），１.７８（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ），１.３０−１.５８（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０.７４，１５７.４０，１５３.５４，１５３.１０，１４８.９０，１４６.７３，１４２.５０，１２６.１３，１２４.３９，１１４.６０，１０８.４３，１０７.６２，１０６.７１，１０６.４６，１０２.０２，７２.５８，５６.１２，５４.６５，４６.５５，４５.８６，４２.０２，３６.３０，３６.２０，３４.３７，２８.２２.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５７０.２８８０；  ｆｏｕｎｄ，５７０.２８８９.  ＨＰＬＣ  純度：９６.７１  ％、保持時間＝１２.４１  ｍｉｎ.
実施例６  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（Ｅｘａｍｐｌｅ  ６  ２−（２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−２−ｙｌ）−Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏ−３−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【００９８】
【化２９】
2021521215.tif 000032
白色の固体、収率３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.２（ｓ，１Ｈ），９.６７（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.２５−７.２０（ｍ，４Ｈ），７.１２−７.１０（ｍ，２Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.０８−３.０２（ｍ，４Ｈ），２.９０−２.８２（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｓ，１Ｈ），２.８３（ｓ，１Ｈ），２.４２（ｓ，５Ｈ），２.０２−１.８６（ｍ，４Ｈ），１.５２−１.４８（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １７０.４８，１５７.０８，１５３.６２，１５３.０３，１４８.９８，１４６.８０，１４２.５０，１２６.１２，１２４.３７，１１８.５２，１１５.８６，１１５.６７，１０８.５２，１０７.６０，１０２.０５，７２.５８，５６.１１，５４.６０，４５.８０，４１.９５，３８.２８，３６.２８，３４.３１，２６.１５.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３１Ｆ４Ｎ５Ｏ３，５７０.２８８０；  ｆｏｕｎｄ，５７０.２８７９.  ＨＰＬＣ  純度：９５.３３  ％、保持時間＝１２.２０  ｍｉｎ.
実施例７  Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン（Ｎ−（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）
【００９９】
【化３０】
2021521215.tif 000033
白色の固体（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ９.５３（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｓ，１Ｈ），７.４２−７.３８（ｍ，２Ｈ），７.３５−７.３２（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｄ，Ｊ＝１１.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），２.２３−２.１７（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.８１（ｍ，３Ｈ），１.４８−１.３９（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５８.５５，１５４.５８，１５３.２９，１５２.９８，１４８.７７，１４６.８７，１３７.２０，１３２.４７，１２８.３８，１２７.７５，１２７.６４，１２４.３０，１１４.５２，１０８.６８，１０７.７５，１０２.２７，７２.２７，６９.３３，５６.３３，５４.０３，４４.９９，３３.８３，２７.５３.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３，４８５.２５５３；  ｆｏｕｎｄ，４８５.２５５６.  ＨＰＬＣ  純度：９９.６４  ％、保持時間＝１２.５４  ｍｉｎ.
実施例８  ６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−Ｎ−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ａｍｉｎｅ）
【０１００】
【化３１】
2021521215.tif 000034
白色の固体（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ９.５７（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｔ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，２Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.３２（ｓ，２Ｈ），２.１８（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.８８（ｍ，１Ｈ），１.８３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ），１.４８−１.３９（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５７.８２，１５６.８３，１５３.９４，１５３.３８，１５２.４８，１４９.３９，１４７.３４，１３５.７０，１３０.４７，１２４.６４，１２３.５０，１１９.５３，１１８.４５，１０９.２２，１０８.３１，１０２.６１，７２.８４，５６.８１，５４.７２，４５.７０，３４.４２，２９.５０，２８.１８.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ４Ｏ３，４７１.２３９６；  ｆｏｕｎｄ，４７１.２４１２.  ＨＰＬＣ  純度：９７.９３  ％、保持時間＝１２.４１  ｍｉｎ.
実施例９  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−フェニルプロピオンアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）
【０１０１】
【化３２】
2021521215.tif 000035
浅黄色の固体（収率３５  ％）、融点：１９９.６−１９９.８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０.６７（ｓ，１Ｈ），９.５８（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.４２（ｍ，４Ｈ），７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），７.２７−７.２０（ｍ，２Ｈ），４.１７−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.２８（ｄ，Ｊ＝１０.４  Ｈｚ，２Ｈ），２.８５−２.８３（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｓ，３Ｈ），２.０７−１.９８（ｍ，３Ｈ），１.６７−１.６４（ｍ，２Ｈ），１.４５−１.４３（ｄ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７３.０４，１５７.９１，１５５.８６，１５３.７７，１５３.６３，１４９.２９，１４７.１６，１４２.２３，１３８.７４，１２９.００，１２８.８４，１２７.８１，１２７.２０，１１５.１７，１０９.１０，１０８.２９，１０７.２５，１０７.００，１０２.８５，７２.１６，５８.７３，５３.２２，４９.０４，４６.２３，３３.０３，２６.４２，１８.９７.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３，５４４.２７２４；  ｆｏｕｎｄ，５４４.２７０９.  ＨＰＬＣ  純度：９８.５６  ％、保持時間＝１２.０２  ｍｉｎ.
実施例１０  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−フェニルブタンアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎａｍｉｄｅ）
【０１０２】
【化３３】
2021521215.tif 000036
白色の固体（収率３７％）、融点：１９６.０−１９６.２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０.５２（ｓ，１Ｈ），９.４９（ｓ，１Ｈ），８.３０（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄｄ，Ｊ１＝２.０  Ｈｚ，Ｊ２＝１３.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.３８（ｍ，４Ｈ），７.３３（ｔ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｍ，１Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｄ，Ｊ＝１０.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.０３（ｄ，Ｊ＝１１.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.３４−２.２４（ｍ，３Ｈ），１.９１−１.８４（ｍ，３Ｈ），１.５０−１.４５（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｄ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，１Ｈ），０.８８（ｄ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，１Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７２.４８，１５７.８９，１５５.８６，１５３.９３，１５３.５９，１４９.３５，１４７.２１，１４０.０４，１２８.７７，１２８.６８，１２７.３７，１１５.１９，１０８.９９，１０８.１７，１０７.２６，１０７.００，１０２.６３，７２.７０，６０.９８，５６.６５，５４.４３，４５.２７，３４.１４，３１.４７，２７.６５，２１.７０，２０.６８.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ５Ｏ３，５７２.３０３７；  ｆｏｕｎｄ，５７２.３０４７.  ＨＰＬＣ  純度：９７.５１％、保持時間＝１３.００  ｍｉｎ.
実施例１１  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフェニル（Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌ）
【０１０３】
【化３４】
2021521215.tif 000037
白色の固体（収率３０％）、融点：２５７.０−２５７.２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ），９.５０（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝１２.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３４（ｍ，１０Ｈ），７.２９−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），５.２７（ｓ，１Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.０２（ｄ，Ｊ＝１０.８  Ｈｚ，２Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），２.３３−２.２５（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.８４（ｍ，３Ｈ），１.９１−１.８４（ｍ，３Ｈ），１.５０−１.４２（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０.６４，１５７.８６，１５５.８６，１５３.９４，１５３.６０，１４９.３７，１４７.２２，１４０.２６，１２９.０４，１２８.８９，１２７.３８，１１５.３３，１０９.００，１０８.１９，１０７.４１，１０２.６２，７２.６９，５７.７４，５６.６５，５４.４３，４５.２５，３４.１２，２７.８４.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ３６ＦＮ５Ｏ３，６０６.２８８０；  ｆｏｕｎｄ，６０６.２８８８.  ＨＰＬＣ  純度：９８.６１  ％、保持時間＝１３.２５  ｍｉｎ.
実施例１２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１０４】
【化３５】
2021521215.tif 000038
４−クロロ−６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１５ｍＬのイソプロパノールを加えて溶解させ、加入Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（４−ａｍｉｎｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）（１２０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加え、２滴の６Ｎ塩酸を加え、８０℃で約６時間還流すると、白色の沈殿物が生成された。ＴＬＣ追跡により、原材料の反応が終了したことを確定した。吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで固形沈殿物を洗浄した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液ｐＨを９に調節し、飽和塩化ナトリウム／ジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、９０ｍｇのＮ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミドを得、収率は４２％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ  １Ｈ），７.６４−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４３（ｍ，７Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.０２−３.８７（ｍ，３Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.８２（ｄ，Ｊ＝１２.０  Ｈｚ，２Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.８１−１.７８（ｍ，３Ｈ），１.３８−１.３５（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ  １６８.３４，１６７.７３，１５７.３３，１５３.６０，１５３.０６，１４８.９５，１４６.７７，１４２.３８，１３５.１８，１３１.７０，１３１.４２，１２９.０９，１２８.５４，１２７.９５，１２３.６４，１２２.９４，１０８.４５，１０７.６３，１０２.０２，７２.６６，５８.５４，５６.１３，５４.７６，４８.３５，４６.０５，３４.５０，２８.３７.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４，６６１.２９３９；  ｆｏｕｎｄ，６６１.２９２９.  ＨＰＬＣ  純度：９５.６４  ％、保持時間＝１２.４２  ｍｉｎ.
実施例１３（２−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（（２−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）
【０１０５】
【化３６】
2021521215.tif 000039
白色の固体（収率４３  ％）、融点：１５０.５−１５０.８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.０９（ｓ，１Ｈ），９.１０−９.０３（ｍ，１Ｈ），８.５７（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.６６−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｔ，Ｊ＝７.２  Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），２.７８（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，２Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），１.９１−１.８９（ｍ，５Ｈ），１.８６（ｓ，３Ｈ），１.７６−１.７４（ｍ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １５５.６１，１５３.６３，１５２.６２，１４９.２７，１４６.７３，１４４.５１，１３２.４３，１３０.９５，１２０.４６，１０９.３８，１０７.９４，１０１.１７，７２.７７，５５.８８，５４.８０，４８.５６，４６.１２，３４.５３，２６.４１，１８.８９，１８.１９.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，４５５.２２１２；  ｆｏｕｎｄ，４５５.２２０７.  ＨＰＬＣ  純度：９７.４９  ％、保持時間＝９.２３  ｍｉｎ.
実施例１４  （２−（（７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）ホスフィンオキシド（（２−（（７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）
【０１０６】
【化３７】
2021521215.tif 000040
白色の固体（収率４５％）、融点：１７０.７−１７２.４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２.３６（ｓ，１Ｈ），９.１１（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝９.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ１＝２.４  Ｈｚ，Ｊ２＝９.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），２.９７（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.３３（ｓ，３Ｈ），２.２０（ｔ，Ｊ＝１０.８  Ｈｚ，２Ｈ），１.８９（ｓ，３Ｈ），１.８８（ｓ，３Ｈ），１.８３（ｄ，Ｊ＝１０.８  Ｈｚ，３Ｈ），１.４８−１.３９（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ  １６２.０５，１５８.６８，１５４.７７，１５１.９３，１４４.１９，１３２.４０，１３１.０４，１２３.７１，１２２.１４，１２１.０２，１２０.９５，１１１８.４８，１０９.９２，１０７.７９，７２.０４，５４.１６，４５.０７，３３.９５，２７.５７，１８.８５，１８.１４.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｐ，４２５.２１０６；  ｆｏｕｎｄ，４２５.２１１０.  ＨＰＬＣ  純度：９８.０２  ％、保持時間＝８.７５  ｍｉｎ.
実施例１５    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）ベンズアミド（Ｎ−（４−（（６，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【０１０７】
【化３８】
2021521215.tif 000041
白色の固体、収率４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ  １Ｈ），７.６４−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４３（ｍ，７Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.０２−３.８７（ｍ，３Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），２.０３（ｔ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ），１.８１−１.７８（ｍ，３Ｈ），１.３８−１.３５（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６５.７０，１５７.４１，１５４.２１，１５３.１３，１４８.８１，１４６.８０，１３４.６５，１３１.７５，１２８.４３，１２７.６７，１１５.８７，１０８.５４，１０７.０１，１０１.９０，５６.０５，５５.７６.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３，５１６.２４０７；  ｆｏｕｎｄ，５１６.２４１０.
実施例１６  Ｎ−（３−（（６，７−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロフェニル）ベンズアミド（Ｎ−（３−（（６，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
【０１０８】
【化３９】
2021521215.tif 000042
白色の固体、収率３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １１.９０（ｓ，１Ｈ），１０.５９（ｓ，１Ｈ），８.８３（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｄｄ，Ｊ１＝２.８Ｈｚ，Ｊ２＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），７.８３−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.６１（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｓ，１Ｈ），７.４０（ｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｓ，３Ｈ），４.００（ｓ，Ｊ＝３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０６.０３，１５７.７３，１５４.８１，１５３.４９，１５２.３６，１４９.３６，１３５.２４，１３２.１１，１２８.８８，１２８.１４，１２０.３９，１０９.１０，１０７.３３，１０２.５７，５６.６０，５６.３０.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ４Ｏ３，４１９.１５０８；  ｆｏｕｎｄ，４１９.１５２４.  
実施例１７  Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−２−（１−  オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（４−（（６，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１０９】
【化４０】
2021521215.tif 000043
白色の固体、収率４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ  １Ｈ），７.６４−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４３（ｍ，７Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：  δ  １６８.３５，１５７.３６，１５４.２２，１５３.０７，１４８.８１，１４６.８１，１４２.３９，１３７.２８，１３５.１７，１３１.７１，１３１.４２，１２９.０９，１２８.５４，１２７.９５，１２３.６５，１２２.９３，１０８.５３，１０７.０１，１０１.９０，５８.５４，５６.０４，５５.７６，４８.５７.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３，５６４.２０１２；  ｆｏｕｎｄ，５６４.２０４５.  ＨＰＬＣ  純度：９６.８６％、保持時間＝１４.１６  ｍｉｎ.  
実施例１８  Ｎ−（４−フルオロ−３−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏ−３−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１０】
【化４１】
2021521215.tif 000044
白色の固体（収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.７７（ｓ，１Ｈ），９.７０（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.５３−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.４７−７.４１（ｍ，４Ｈ），７.２８（ｔ，Ｊ＝１０.０  Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.１２（ｄ，Ｊ＝１１.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），２.０２−１.９５（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.９１（ｍ，４Ｈ），１.５６−１.４９（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.６４，１６８.１９，１５７.７０，１５３.８９，１４９.４５，１４２.８６，１３５.８１，１３５.２８，１３２.１７，１３１.９２，１２９.５３  １２９.０２，１２８.４３，１２４.１２，１２３.４１，１１９.３９，１０９.１５，１０８.１１，１０５.６３，１０３.００，６２.０７，５８.９６，５６.８１，５６.２８，５３.２７，４８.８９，４６.９９.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４，６６１.２９１３；  ｆｏｕｎｄ，６６１.２９４３.  ＨＰＬＣ  純度：９５.８５％、保持時間＝１２.４２  ｍｉｎ.  
実施例１９（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（（Ｓ）−Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１１】
【化４２】
2021521215.tif 000045
白色の固体（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.３７（ｓ，１Ｈ），９.５４（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４４（ｍ，７Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ１＝１.６  Ｈｚ，Ｊ２＝８.８  Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.９３（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），２.１３（ｔ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ）.  １.８２−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.４８−１.３８（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.８６，１６８.２３，１５７.８３，１５５.８７，１５４.０１，１５３.５７，１４９.３９，１４７.２４，１４２.８８，１３５.８６，１３２.２１，１２９.５９，１２９.１９，１２８.４５，１２４.１５，１２３.４４，１１５.４５，１０８.９８，１０８.１２，１０７.５９，１０２.５７，７２.８９，５９.０３，５８.４８，５６.６４，５４.７９，４９.０７，４８.８８，４５.８２，３４.５０，２８.２８.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ６Ｏ４，６６１.２９１２；  ｆｏｕｎｄ，６６１.２９３８.  ＨＰＬＣ  純度：９７.６８％、保持時間＝１２.４８  ｍｉｎ.  
実施例２０（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（（Ｒ）−Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１２】
【化４３】
2021521215.tif 000046
白色の固体（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.９６（ｓ，１Ｈ），９.７３（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.７９−７.７８（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.６４−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｔ，Ｊ＝１４  Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｓ，１Ｈ），７.４７−７.４３（ｍ，５Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ１＝１.６  Ｈｚ，Ｊ２＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），６.２８（ｓ，１Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.７４（ｔ，Ｊ＝９.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ），１.９６−１.９２（ｍ，３Ｈ），１.８６−１.８０（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.９２，１６８.１９，１５８.１４，１５４.０６，１４９.４９，１４２.８７，１３５.７１，１３２.２０，１３１.９３，１２９.５５，１２９.０９，１２８.９９，１２４.４５，１２３.４２，１１５.４５，１０８.１２，１０７.５９，１０２.５７，７２.９０，６０.４２，５９.０５，５８.４８，５６.９８，５３.１４，４９.９４，４３.０５，３３.００，２６.３１.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ６Ｏ４，６６１.２９２５；  ｆｏｕｎｄ，６６１.２９３５.  
実施例２１  ２−シクロヘキシル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド（２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１３】
【化４４】
2021521215.tif 000047
白色の固体（収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.７８（ｓ，１Ｈ），９.５１（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝６.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.６７−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.５３−７.４１（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），４.８７（ｄ，Ｊ＝１８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.８３（ｓ，１Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝１８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.９１（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），２.１１（ｔ，Ｊ＝１０.８  Ｈｚ，３Ｈ），１.８３−１.７６（ｍ，４Ｈ），１.６２−１.６４（ｍ，３Ｈ），１.４８−１.３７（ｍ，３Ｈ），１.２６−１.２２（ｍ，５Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６９.２９，１６８.３２，１５８.２３，１５７.８３，１５５.７９，１５４.００，１５３.５６，１４９.３８，１４７.２３，１４２.７９，１３７.６８，１３７.５７，１２９.０８，１２８.３６，１２４.０４，１２３.４３，１２２.４３，１２２.３１，１１５.８５，１０８.９６，１０８.１１，１０７.７２，１０７.４７，１０２.５４，７２.９１，６０.２４，５６.６３，５４.８４，４７.７０，４５.９０，３７.５４，３４.５５，２９.６７，２９.５８，２８.３５，２６.２７，２５.５６，２５.４１.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４３ＦＮ６Ｏ４，６６７.３４１２；  ｆｏｕｎｄ，６６７.３４０６.  ＨＰＬＣ  純度：９６.７５％、保持時間＝１３.０９  ｍｉｎ.  
実施例２２  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１４】
【化４５】
2021521215.tif 000048
白色の固体（収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.９５（ｓ，１Ｈ），９.６３（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝４.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.６５−７.５９（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.２６（ｍ，３Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝５.６  Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.３１（ｄ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｔ，Ｊ＝９.６  Ｈｚ，２Ｈ），２.６４（ｓ，３Ｈ），１.９６−１.９２（ｍ，３Ｈ），１.６６−１.５８（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.２５，１６３.９６，１６１.５２，１５７.８１，１５５.８４，１５４.００，１５３.５７，１４９.３９，１４７.２４，１４２.９２，１３２.２８，１３１.７９，１２９.１６，１２８.４８，１２５.１８，１２４.１８，１２３.４７，１０８.９８，１０８.１２，１０２.５８，７４.３５，７２.８７，６０.４７，５８.４８，５６.６４，５４.７６，４８.９２，４５.７７，３４.５４，２８.２５.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ４，６７９.２８３７；  ｆｏｕｎｄ，６７９.２８４５.  ＨＰＬＣ  純度：９７.５１％、保持時間＝１２.７２  ｍｉｎ.
実施例２３  Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メトキシ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミド（Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（７−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１５】
【化４６】
2021521215.tif 000049
（（４−（（２−フルオロ−４−（２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセチルアミノ）フェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ））メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（（４−（（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−７−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（６００ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１２ｍＬのギ酸を加え、室温で約３０分間撹拌して溶解させた。その後、ホルムアルデヒド溶液（４ｍＬ、４７.４４ｍｍｏｌ，３７％）をゆっくり滴下し、９５℃で還流加熱し、アルゴンで保護し、約６時間反応させた後、ＴＬＣスポットプレートで反応が完了したことを確認した。ダイヤフラムポンプが回転させて溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、白色の固体である１２０ｍｇのＮ−（３−フルオロ−４−（（７−メトキシ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミドを得、収率は２２％である。白色の固体（収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.８７（ｓ，１Ｈ），９.５９（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝３.２  Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４３（ｍ，７Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｓ，１Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），４.２４（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０４−４.０３（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.０１−２.９０（ｍ，２Ｈ），２.６９（ｓ，３Ｈ），２.１６−２.０８（ｍ，１Ｈ），２.０３−１.９６（ｍ，３Ｈ），１.６７−１.６４（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.８７，１６８.２３，１５８.３６，１５７.８８，１５５.９２，１５４.７９，１５３.６０，１４８.５２，１４７.２２，１４２.８８，１３５.６５，１３２.２１，１３１.９１，１２９.５９，１２９.２９，１２９.０５，１２８.４６，１２４.１５，１２３.４３，１１５.４８，１０９.０１，１０７.５９，１０７.３４，１０３.２９，７３.０９，５９.０５，５６.３３，５４.０３，４９.０６，４４.５７，３３.９４，２７.５２.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ６Ｏ４，６６１.２９０８；  ｆｏｕｎｄ，６６１.２９３２.  ＨＰＬＣ  純度：９５.９５％、保持時間＝１２.３２  ｍｉｎ.
実施例２４（３−フルオロ−４−（（７−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミド（（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（７−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−（（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）  −２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１６】
【化４７】
2021521215.tif 000050
３−フルオロ−４−（（６−ヒドロキシル−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（３００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、エタノールを加えて溶解させ、エトキシドナトリウム（１００ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を加え、パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）（５０ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（１４０ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）、２〜３滴の濃ＨＣｌを加え、３時間還流させた後、ＴＬＣスポットプレートで反応が完了したことを確認した。ウォーターポンプを回転させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、１２０ｍｇのＮ−（３−フルオロ−４−（（７−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）イル）−２−フェニルアセトアミドを得、収率は３３％である。白色の固体（収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.７８（ｓ，１Ｈ），９.４９（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），７.７８−７.７２（ｍ，２Ｈ），７.６３−７.５６（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝７.６  Ｈｚ，２Ｈ），７.４８−７.４３（ｍ，５Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），４.２３（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，２Ｈ），２.８９（ｓ，２Ｈ），２.７３（ｓ，２Ｈ），２.６７−２.５８（ｍ，４Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.７５，１６８.１９，１５８.６６，１５３.０８，１４７.８１，１４６.３５，１４２.８８，１３５.７７，１３２.１８，１３１.９３，１２９.５５，１２９.０３，１２８.４４，１２４.１３，１２３.４３，１１４.７７，１１１.４６，１０７.５６，１０７.３１，１０７.０８，５９.９８，５６.５２，５４.４８，５１.６７，４８.８７，４５.９０，４５.７０，４３.１４.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３７Ｈ３６ＦＮ７Ｏ４，６６２.２８８３；  ｆｏｕｎｄ，６６２.２８８５.  ＨＰＬＣ  純度：９８.８１％、保持時間＝１２.００  ｍｉｎ.
実施例２５（３−フルオロ−４−（（７−メトキシ−６−（３−−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（（７−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１７】
【化４８】
2021521215.tif 000051
白色の固体（収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.８７（ｓ，１Ｈ），９.５５（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.４  Ｈｚ，２Ｈ），７.６４−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４４（ｍ，７Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｓ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１８.０  Ｈｚ，１Ｈ），４.１７（ｔ，Ｊ＝６.４  Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１８.０  Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.７９−３.７４（ｍ，４Ｈ），２.４７−２.４４（ｍ，２Ｈ），２.４２−２.４１（ｍ，４Ｈ），２.０２−１.９７（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.３２，１６８.０３，１５７.１６，１５６.９７，１５４.６２，１５２.７１，１４８.４２，１４２.３６，１３６.４６，１３４.６８，１３１.４５，１３１.３９，１２８.７０，１２８.６７，１２８.３７，１２７.５９，１２７.２７，１２３.０６，１２２.７６，１１４.９６，１０８.５８，１０７.３１，１０７.０６，１０６.８６，１０１.５９，６６.８６，６６.９８，５９.２５，５５.３６，５４.８３，５３.１２，４８.２４，２５.４８.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮ６Ｏ５，６７７.２９０８；  ｆｏｕｎｄ，６７７.２９１２.  ＨＰＬＣ  純度：９５.９１％、保持時間＝１２.２５  ｍｉｎ.
実施例２６（４−（（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（（４−（（６，７−ｂｉｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１８】
【化４９】
2021521215.tif 000052
白色の固体（収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，２Ｈ），７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.４４（ｍ，７Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ１＝１.６  Ｈｚ，Ｊ２＝８.８  Ｈｚ，３Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１８.４  Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｍ，４Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１８.４  Ｈｚ，１Ｈ），３.７９−３.７４（ｍ，４Ｈ），３.３７（ｓ，３Ｈ），３.３６（ｓ，３Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.８６，１６８.２４，１５７.８２，１５５.８３，１５４.０２，１５３.６３，１４８.４４，１４７.１８，１４２.８８，１３５.６４，１３２.２２，１３１.９０，１２９.００，１２９.０５，１２８.４６，１２４.１６，１２３.４４，１１５.４３，１０９.０４，１０８.４５，１０３.５８，７０.５２，６８.６３，６８.４３，５９.０３，５８.８４，５８.８０，４８.８７.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ６，６５２.２５２７；  ｆｏｕｎｄ，６４２.２５６７.  ＨＰＬＣ  純度：９７.７７％、保持時間＝１４.３６  ｍｉｎ.
実施例２７（４−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（（４−（（２−ａｍｉｎｏ−６，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｅ−２−ｙｌ）−２−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１１９】
【化５０】
2021521215.tif 000053
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−アミン（４−ｃｈｌｏｒｏ−６，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−２−ａｍｉｎｅ）（１００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに量り取り、約１５ｍＬのイソプロパノールを加えて溶解させ、Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（１９０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、２滴の６Ｎ塩酸を加え、８０℃で約６時間還流すると、白色の沈殿物が生成された。ＴＬＣ追跡により、原材料の反応が終了したことを確定した。吸引ろ過し、少量のイソプロパノールで固形沈殿物を洗浄した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液ｐＨを９に調節し、飽和塩化ナトリウム／ジクロロメタンで数回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、９０ｍｇの（４−（（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロフェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−２−フェニルアセトアミドを得、収率は３７％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  １０.６６（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｔ，Ｊ＝８.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.０  Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝１２.８  Ｈｚ，１Ｈ），７.６２−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.２７−７.２５（ｍ，３Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.９７（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｓ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８.７０，１６８.２０，１６２.０５，１５５.２４，１４６.５８，１４２.８８，１３５.７２，１３２.１９，１３１.９３，１２９.５５，１２９.０５，１２８.４５，１２４.１５，１２３.４１，１１５.４７，１０７.３４，１０７.０９，１０４.７４，１０３.８８，１０７.０８，５９.０３，５６.５３，５６.２２，４８.９１.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４，５７９.２１３４；  ｆｏｕｎｄ，５７９.２１５５.  ＨＰＬＣ  純度：９８.１２％、保持時間＝１４.７１  ｍｉｎ.
実施例２８  ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド（２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−（（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−（１−ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）
【０１２０】
【化５１】
2021521215.tif 000054
白色の固体（収率３８％）、融点：２０２.２−２０２.４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０.８５（ｓ，１Ｈ），９.５３（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），７.７９−７.７３  ｍ，２Ｈ），７.６６−７.２９（ｍ，９Ｈ），７.１８（ｓ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１７.６  Ｈｚ，１Ｈ），４.０１（ｄ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｄ，Ｊ＝１０.４  Ｈｚ，２Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），２.１９（ｔ，Ｊ＝１１.２  Ｈｚ，２Ｈ），１.８５−１.７５（ｍ，３Ｈ），１.４８−１.３６（ｍ，２Ｈ）.  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６８.００，１６７.４０，１５７.８２，１５５.９２，１５４.０１，１５３.５７，１４９.４０，１４７.２５，１４２.８２，１３２.３８，１３１.６３，１２９.１４，１２８.５３，１２４.２３，１２３.５３，１１５.７３，１０８.９９，１０８.１５，１０２.５９，７２.８４，５６.６５，５６.６８，５３.３５，４８.７７，４５.６４，３４.３８，２８.１４.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４，６９７.２７５０；  ｆｏｕｎｄ，６７９.２７５９.  ＨＰＬＣ  純度：９５.３６  ％、保持時間＝１０.７８  ｍｉｎ.  
生物学的評価方法：
チロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ（ＷＴ）
ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ（ＬＲ／ＴＭ）
ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ（ＬＲ／ＴＭ／ＣＳ）
ＥＬＩＳＡキナーゼ活性検出
酵素結合免疫吸着アッセイ（酵素結合免疫吸着アッセイ、ＥＬＩＳＡ）を使用して、基質をリン酸化するキナーゼの能力を検出し、キナーゼ活性に対する化合物の阻害効果を計算した。キナーゼはＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入）を使用した。
【０１２１】
ＥＬＩＳＡの主なステップは次のとおりである。酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１をカリウムイオンフリーＰＢＳで２.５μｇ／ウェルに希釈し、使用するために、３７℃で１２〜１６時間反応させて、ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。反応バッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７.４、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０.２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ（最終濃度５μＭ）の溶液を各ウェルに追加し、化合物または溶媒コントロールを追加してから、キナーゼを追加して反応を開始し、シェーカーで３７℃で１時間反応させた。プレートをＴ−ＰＢＳで３回洗浄し、１００μＬの抗体ＰＹ９９（５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むＴ−ＰＢＳ、１：５００に希釈）を添加し、シェーカー内で３７℃で０.５時間反応させた。プレートをＴ−ＰＢＳで洗浄した後、１００μＬのホースラディッシュペルオキシダーゼ標識（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｌａｂｅｌｅｄ）ヤギ抗マウスＩｇＧ（５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むＴ−ＰＢＳ、１：２０００に希釈）を加え、３７℃で０.５時間振とうした。プレートを再度洗浄した後、０.０３％Ｈ２Ｏ２、２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ（０.１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ  ５.４クエン酸緩衝液）を含む現像液を１００μＬ／ウェルで添加し、暗所で２５℃で１〜１０分間反応させた。５０μＬ／ウェルの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を停止し、波長４９０ｎｍの波長調整可能なマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。ＩＣ５０値は抑制曲線から得られる。
【０１２２】
酵素活性試験の結果は以下の表のとおりである：
【０１２３】
【化５２】
2021521215.tif 000055
【０１２４】
【表１】
2021521215.tif 000056
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ａキナーゼ活性試験は、ＥＬＩＳＡベースのＥＧＦＲ−ＴＫ試験を使用して実施した。データは、少なくとも２つの独立した測定値の平均であり、平均値±ＳＤ（標準偏差）として表された。ｂ二重変異体（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）。ｃ三重変異体（ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ）。
【０１２５】
本発明に記載されるすべての文献は、参考として、各文書が参照として個別に引用されるように、本発明に引用される。また、本発明の当業者は、本発明の様々な変更又は修正を行うことができ、それらの均等物も添付された特許請求の範囲によって、限定された範囲内にある。
【国際調査報告】
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