(57)【要約】本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を、それを必要とする対象に投与することによって、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法に関する。本開示は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための、医薬組成物でまたは医薬の製造で使用される、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア性疾患の処置または予防に使用される、式（１）の化合物
【化１１】
2021527049.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
式（１）の前記化合物が、
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防で使用される、請求項６で定義される化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物。
【請求項９】
前記混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）、
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）、
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）、もしくは
（ｄ）  化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項８に記載の使用のための混合物。
【請求項１０】
ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防に使用される、請求項８で定義された化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物であって、各化合物を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む、混合物。
【請求項１１】
ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式（１）
【化１２】
2021527049.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記ミトコンドリア性疾患の処置または予防に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース疾患；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（１）の前記化合物が、以下：
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
または薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物を投与するステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）；または
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩
を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２５％±５％ｗ／ｗの量で、各化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）を含む混合物を投与するステップを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
別の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式（１）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩、および前記別の治療剤が、組合せで提供される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、請求項１１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
式（１）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で、前記対象に投与される、請求項１１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記剤形が、経口剤形である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記経口剤形が固体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬の製造での、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【化１３】
2021527049.tif 000015
【請求項２９】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式（１）の前記化合物が、
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物を含む、請求項３３または３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記混合物が、光学活性である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）、
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）、
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）、もしくは
（ｄ）  化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項３５または３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、２５％±５％ｗ／ｗの量で、各化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を含む、請求項３５から３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で製剤化される、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記剤形が、経口剤形である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記経口剤形が固体である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、請求項４０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月６日に出願された欧州出願番号ＥＰ１８３８２３９７．０への優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ミトコンドリアは、赤血球を除く人体のあらゆる細胞の内部に存在する、極小のサブユニットである。ミトコンドリアの主な役割は、細胞に進入する食物および酸素を細胞に有用なエネルギーに変換することである。ミトコンドリア内膜を通したピルビン酸取込みは、解糖と酸化的リン酸化をバランスし、異化および同化代謝を釣り合わせる能力による細胞のエネルギー代謝の中心的分岐点である（例えば、Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)を参照されたい）。ミトコンドリアのピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）は、細胞質からミトコンドリアへのピルビン酸取込みを促進する内膜輸送体である。ＭＰＣは、ピルビン酸を、ピルビン酸代謝に必要とされかつ代謝経路に極めて重要な、ミトコンドリアマトリクスに輸送する（例えば、McCommis  et  al.,  Biochem.  J.  466:  443-454  (2015)およびMcCommis  et  al.,  Cell  Metab.  22(4):682-694  (2015)参照）。これは、ミトコンドリアの基質利用の中心的制御因子であり、ミトコンドリアのピルビン酸取込みの制限は、脂肪酸の使用およびアミノ酸の範囲を増強して細胞エネルギーおよび生合成を促進し得る（例えば、Divakaruni  et  al.,  J.  Cell  Biol.  216(4):1091-1105  (2017)を参照されたい）。
【０００４】
ＭＰＣは、２種のタンパク質、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２を含有し、これらは、内部ミトコンドリア膜における複合キャリアを形成する。ＭＰＣ１およびＭＰＣ２は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）のミトコンドリア標的の成分であることが特定されている。例えば、Colca  et  al.,  PLOS  ONE  8(5):e61551-e61551  (2013)を参照されたい。
【０００５】
ミトコンドリア性疾患は、そのそれぞれがミトコンドリア機能不全に関わる障害の群である。ミトコンドリア性疾患は、慢性、遺伝性、および多くの場合先天性の障害であり、これは、ミトコンドリアが、身体が適切に機能するのに十分なエネルギーを生成できない場合に起こる。ミトコンドリア性疾患は、出生時に存在し得るが、また、何歳であっても起こり得る。これらの疾患は、脳、神経、筋肉、腎臓、心臓、肝臓、眼、耳および／または膵臓の細胞を冒し得る。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアが機能しない場合に起こるだけでなく、別の疾患または状態に起因することもある。ミトコンドリア性疾患は、原発性および続発性ミトコンドリア性障害を含む障害の異種群を指す（例えば、Niyazov  et  al.,  Mol.  Syndromol.  7:122-137  (2016)参照）。原発性ミトコンドリア性障害は、ＯＸＰＨＯＳ（酸化的リン酸化）タンパク質を直接コードするか、またはそれらがＯＸＰＨＯＳプロセスを動かすために必要な複合体機構の産生に影響を及ぼすことによってＯＸＰＨＯＳ機能を冒すかのいずれかによる、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子の生殖細胞系列変異に起因し得る。これとは対照的に、続発性ミトコンドリア性障害は、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、ＯＸＰＨＯＳが関与しない多くの病理プロセスにおいて起こる。続発性ミトコンドリア性障害はまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。
【０００６】
多くの状態が、自閉症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、糖尿病、およびがんを含む続発性ミトコンドリア障害に繋がる可能性がある。
【０００７】
ロシグリタゾン、チアゾリジンジオンは、生理的濃度でミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）に結合し、ピルビン酸代謝を急激に抑制することが報告されている（例えば、Colca  et  al.,  PLOS  ONE  8(5):e61551-e61551  (2013)参照）。Ｄｉｖａｋａｒｕｎｉらは、チアゾリジンジオンが、ＭＰＣの急性特異的阻害剤であることを記述しており、図３Ｃを参照されたい。Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5424  (2013)を参照されたい。しかし、ピオグリタゾンについて刊行物では述べているが、図３Ｃは、ピオグリタゾンのＭＰＣ阻害に対するいかなる結果も提示していない。
ピオグリタゾンは、２型糖尿病の処置に使用するために販売される薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）に対する強力なアゴニストである。しかしピオグリタゾンは、薬物間相互作用の可能性、心血管系作用、体液貯留、体重増加、および膀胱がんを含む望ましくない副作用を伴っている（例えば、Kus  et  al.,  PLoS  ONE  6(11):  e27126  (2011)参照）。従ってピオグリタゾンの高用量および／または慢性的投与は、高い全身曝露が深刻な副作用をもたらす可能性があるので、望ましくない。
ピオグリタゾンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで多くの代謝産物に変換される「汚い」薬物である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路は、数種の動物種およびヒトで研究されており、代謝産物は、文献に記載されている（例えば、Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)およびMaeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)参照）。少なくとも６種の代謝産物が特定されており、それらをＭ−ＩからＭ−ＶＩと称する。これらの代謝産物の中で、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩ、およびＭ−ＩＶは、いくらかの薬理学的活性を示すが、糖尿病前臨床モデルでのピオグリタゾンほど活性ではない。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、中枢神経系疾患の処置で有効であることが示されている（ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５０４７６号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)
【非特許文献２】McCommis  et  al.,  Biochem.  J.  466:  443-454  (2015)
【非特許文献３】McCommis  et  al.,  Cell  Metab.  22(4):682-694  (2015)
【非特許文献４】Divakaruni  et  al.,  J.  Cell  Biol.  216(4):1091-1105  (2017)
【非特許文献５】Colca  et  al.,  PLOS  ONE  8(5):e61551-e61551  (2013)
【非特許文献６】Niyazov  et  al.,  Mol.  Syndromol.  7:122-137  (2016)
【非特許文献７】Kus  et  al.,  PLoS  ONE  6(11):  e27126  (2011)
【非特許文献８】Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)
【非特許文献９】Maeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ミトコンドリア性疾患に関する新しい処置が、緊急に求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
要旨
本開示は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することによって、患者においてミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法を提供する。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、原発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、続発性ミトコンドリア性障害である。
【００１２】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、原発性ミトコンドリア性障害は、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される。
【００１３】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択されるからなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、続発性ミトコンドリア性障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である。
【００１４】
本発明者らは驚くべきことに、式（１）の化合物およびその塩がＭＰＣを阻害し、それに対してピオグリタゾンはＭＰＣを直接阻害しないことを見出した。
【００１５】
本開示は、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式（１）
【化１】
2021527049.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、式（１）の化合物は、化合物：（２）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；（３）（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；（４）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；または（５）（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；またはこれらの薬学的に許容される塩の１種または複数である。一実施形態では、式（１）の化合物の１モル当たり、水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である。
【００１６】
別の実施形態では、処置または予防の方法は、（２）、（３）、（４）、および（５）、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物を投与することを含み、混合物は、光学活性である。一実施形態では、化合物（２）および（３）が投与される。別の実施形態では、化合物（４）および（５）が投与される。別の実施形態では、化合物（２）および（４）が投与される。別の実施形態では、化合物（３）および（５）が投与される。
【００１７】
本開示の１つの態様では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；アルパース疾患；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である。
【００１８】
本開示の別の態様では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
【００１９】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択されるからなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。
【００２０】
別の実施形態では、続発性ミトコンドリア性障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である。
【００２１】
別の実施形態では、方法は、追加の治療剤を投与することをさらに含む。別の実施形態では、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、錠剤、カプセル剤、丸剤、複数の顆粒剤、経口溶液、または経口懸濁液などの経口剤形として対象に投与される。
【００２２】
本開示のさらなる実施形態および利点は、一部は以下の記載に示され、記載から生じ、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲において指し示すエレメントおよび組合せによって実現および達成される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ＨＥＫ細胞でのＢＲＥＴアッセイを使用した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＰＣ阻害活性モデルにおける、５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンＨＣｌ（ＭＩＮ−１０２）とピオグリタゾンとのＭＰＣ阻害効果の比較を示す折れ線グラフを表す。
【００２４】
【図２Ａ】図２Ａは、Ｈｅｌａ細胞でのＯＣＲに対する、ＭＩＮ−１０２の効果を示す、折れ線グラフである。
【００２５】
【図２Ｂ】図２Ｂは、Ａ５４９細胞でのＯＣＲに対する、ＭＩＮ−１０２の効果を示す折れ線グラフである。
【００２６】
【図３Ａ】図３Ａは、野生型ＭＤＳ  ＭＢ２３１細胞でのＯＣＲに対する、ＭＩＮ−１０２の効果を示す折れ線グラフである。
【００２７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＭＤＳ  ＭＢ２３１ＫＯ細胞でのＯＣＲに対する、ＭＩＮ−１０２の効果を示す折れ線グラフである。
【００２８】
【図４】図４は、ＭＩＮ−１０２で処置した後の、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアジポネクチンレベルの比較を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
一態様では、本開示は、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を対象とする。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患が原発性ミトコンドリア障害である。別の実施形態では、原発性ミトコンドリア性障害は、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
【００３１】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択されるからなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。別の実施形態では、コラーゲン筋ジストロフィーは、眼咽頭遠位またはエメリ・ドレフュス型である。
【００３２】
別の実施形態では、続発性ミトコンドリア性障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である。
【００３３】
ミトコンドリア性疾患が上述の通りである、ミトコンドリア性疾患の処置または予防で使用される式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩も、開示される。
【００３４】
ミトコンドリア性疾患が上述の通りである、ミトコンドリア性疾患を処置または予防のための医薬の製造における、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用も開示される。
【００３５】
化学名５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ヒドロキシピオグリタゾン、ヒドロキシピオグリタゾン、またはＭ−ＩＶとも呼ばれる）を有する式（１）
【化２】
2021527049.tif 000003
の化合物、および薬学的に許容されるその塩は、まとめて本明細書では「本開示の化合物」（それぞれを、以後、個々に「本開示の化合物」と呼ぶ）と呼ばれるものであるが、これらは、ＭＰＣ阻害剤としての活性を示し、従ってミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法で有用であることを、予期せぬことに発見した。本開示の化合物は、Compan  et  al.  in  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)に記載されるＨＥＫ細胞でのＢＲＥＴアッセイを使用するＭＰＣ阻害活性試験で、約４．１μＭのＩＣ５０値を有するＭＰＣの阻害剤であることが見出された。対照的に、親化合物、ピオグリタゾンは、同じアッセイで試験した場合に、ＭＰＣを阻害せず、１００μＭよりも大きいＩＣ５０値を有することが見出された。本開示の化合物は、前掲のＣｏｍｐａｎらにより記述されるように測定されたＭＰＣ依存的手法で酸素消費を阻害することも見出された。
【００３６】
国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５８７は、本開示の化合物が、ピオグリタゾンよりも低いＰＫ変動性を保有することを開示し、従って本開示の化合物による処置はピオグリタゾンでの処置よりも安全である。より高用量のピオグリタゾンは、有害事象の発生のリスクを増大させる可能性がある。国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５８７は、非アルコール性脂肪性肝疾患（「ＮＡＦＬＤ」）、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、ならびにその他の疾患および障害の処置のための、式（１）の化合物および薬学的に許容されるその塩を開示する。
【００３７】
式（１）の化合物、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、２つのキラル中心を有する。矢印で示される通り、それらのうちの一方は、チアゾリジン−ジオン環の５位の炭素原子であり、もう一方の不斉原子は、ヒドロキシエチル基の１位にある：
【化３】
2021527049.tif 000004
【００３８】
本明細書で使用される場合、「式（１）の化合物」という用語は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、すべての可能性ある立体異性体と、それらのラセミ混合物を含む混合物とを指すのに使用される。
【００３９】
一実施形態では、式（１）の化合物が、以下：
【００４０】
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４】
2021527049.tif 000005
、
【００４１】
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化５】
2021527049.tif 000006
、
【００４２】
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化６】
2021527049.tif 000007
、および
【００４３】
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７】
2021527049.tif 000008
またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００４４】
化合物（２）から（５）は、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１に記載されるように調製され単離されているが、それらの絶対（Ｒ／Ｓ）配置はまだ決定されていない。各鏡像異性体の保持時間は、キラルＨＰＬＣによって測定されてきた。
【００４５】
本開示の化合物（１）〜（５）への参照は、主にその同位体１Ｈの形態である、すなわち、化合物１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体（重水素）の形態である水素原子を有する化合物（１）〜（５）を示すことを意図する。一実施形態では、化合物１モル当たり水素原子の総数の０．０１５％以下（これは、重水素の自然存在比である）が、２Ｈ同位体（重水素）の形態である。
【００４６】
一実施形態では、患者には、各化合物（２）、（３）、（４）、および（５）、または薬学的に許容されるその塩を非等モル量で含む混合物を、投与することができる。別の実施形態では、混合物は、化合物（２）、（３）、（４）、および（５）、または薬学的に許容されるその塩のそれぞれを、２０％±１０％ｗ／ｗの量で含む。別の実施形態では、混合物は、化合物（２）、（３）、（４）、および（５）、または薬学的に許容されるその塩のそれぞれを、２５％±５％ｗ／ｗの量で含む。
【００４７】
別の実施形態では、患者には、各化合物（２）、（３）、（４）、および（５）、または薬学的に許容されるその塩を含む混合物を投与することができ、この混合物は、化合物（２）、（３）、（４）、および（５）の１種または複数を、鏡像異性体過剰率で含む。別の実施形態では、患者には、各化合物（２）、（３）、（４）、および（５）、または薬学的に許容されるその塩を等モル量で含む、すなわち各化合物が２５％ｗ／ｗの量にある混合物を投与することができる。
【００４８】
一実施形態では、患者には、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される２種またはそれよりも多くの化合物の混合物を投与することができ、混合物は、光学活性である。別の実施形態では、混合物は、以下：
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）；ならびに
（ｄ）  化合物（３）および化合物（５）
からなる群から選択される２種またはそれよりも多くの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００４９】
別の実施形態では、患者には、混合物（ｃ）または混合物（ｄ）が投与される。
【００５０】
別の実施形態では、患者には、以下：
（ａ）  活性剤として、化合物（２）および化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）  活性剤として、化合物（４）および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩；
（ｃ）  活性剤として、化合物（２）および化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；ならびに
（ｄ）  活性剤として、化合物（３）および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩
から本質的になる混合物が投与される。
【００５１】
上で言及した混合物（ａ）〜（ｄ）の別の実施形態では、各１種の混合物で言及した２種の化合物は、等モル量で存在する。前記混合物はまた、少量（例えば、１０ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、および０．１ｗｔ．％未満）の式（１）の別の立体異性体を含んでいてもよい。前記混合物はまた、１種または複数の化合物（２）、（３）、（４）および（５）に関して鏡像異性体的に富化され得る。
【００５２】
本開示の別の態様、本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩、例えば本開示の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、キシナホ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、ナパジシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含む下記の酸から調製することができる。ある実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸および臭化水素酸の塩を含む。実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸の塩を含む。
【００５３】
本開示の化合物は、当技術分野で公知の任意の好適な方法、例えば、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１およびＷＯ２０１８／１１６２８１Ａ１に記載の方法によって調製できる。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から市販されている。
【００５４】
本明細書に開示される本発明の対象の様々な実施例および実施形態は、本開示による利益があるので、可能でありかつ当業者には明らかであろう。本開示において、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の例示的な実施形態」、および類似の文言への言及は、それぞれ、それらの実施形態が本発明の対象の非限定的な例であることを意味し、排除されない代替の実施形態がある。
【００５５】
冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書において、１つまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「１つのエレメント」は、１つのエレメントまたは１つよりも多いエレメントを指す。
【００５６】
語「含むこと」は、そのオープンエンドの意味と一致するように使用され、つまり、所与の生成物またはプロセスが、必要に応じて、明示的に記載されたものの他に追加の特徴またはエレメントも有し得ることを意味する。実施形態が、言葉「含むこと」を用いて記載される場合は必ず、「からなる」および／または「から本質的になる」に関して記載される、それ以外の点は類似の実施形態もまた本開示の範囲内であることが企図されることが理解される。
【００５７】
本開示の文脈における用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」は、処置される患者の状況に対する任意の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を意味すると理解される。
【００５８】
「ｂｉｄ投与」または「ＢＩＤ」という用語は、治療剤の１日２回の投与を意味する。
【００５９】
用語「ＳＡＤ」は、治療剤の単回経口投与を意味する。
【００６０】
本開示において、「式（１）の化合物」、「ヒドロキシピオグリタゾン」、「ヒドロキシ  ピオグリタゾン（Ｍ−ＩＶ）」、「ヒドロキシ  ピオグリタゾン」、および「５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン」という用語のそれぞれは、上述の構造を有する５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、およびその任意の立体異性体を指す。「ＭＩＮ−１０２」という用語は、ラセミ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩を指す。
【００６１】
「有効」量または「治療有効量」の薬物または医薬活性剤は、非毒性であるが、薬物または薬剤が所望の効果をもたらすのに十分である量を意味する。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。
【００６２】
本明細書の文脈における用語「処置」または「処置する」は、疾患または前記疾患に関連する１つもしくは複数の徴候を改善または除去することを意味する。「処置」はまた、疾患の生理学的後遺症を改善または除去することも包含する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、句「ＰＫ変動性」または「薬物動態変動性」とは、異なる患者への同じ用量の投与後の異なる血漿濃度−時間プロファイルをもたらす、薬物の薬物動態パラメーターの個体間の変動を指す。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機および有機酸から調製された塩を指す。
【００６５】
用語「予防」または「予防する」とは、所与の疾患もしくは障害を獲得するもしくは発症するリスクの低減、または疾患もしくは障害の再発の低減もしくは阻害を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体および互いに鏡像ではない、１つよりも多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００６７】
用語「キラル中心」または「不斉炭素原子」とは４つの異なる基が結合した炭素原子を指す。
【００６８】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性体の」とは、その鏡像に重ねることができない、従って、光学活性である分子を指し、ここで鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させる。
【００６９】
用語「ラセミ」とは、鏡像異性体の等部の混合物を指し、この混合物は、光学不活性である。
【００７０】
用語「絶対配置」とは、キラル分子実体（または群）の原子の空間配置、およびその立体化学的記載、例えばＲまたはＳを指す。
【００７１】
本明細書において使用される立体化学的用語および慣習は、他に示されない限り、Pure  &  Appl.  Chem  68:2193  (1996)に記載されているものと一致することが意味される。
【００７２】
用語「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」とは、１つの鏡像異性体が他と比較してどの程度多く存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物について、パーセント鏡像異性体過剰率は、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、ＲおよびＳは、混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度の知識により、パーセント鏡像異性体過剰率は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像異性体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光、キラルカラムクロマトグラフィーまたは旋光分析を含む種々の分析技術を使用して可能である。
【００７３】
用語「鏡像異性体純粋」または「エナンチオピュア」とは、その分子のすべて（検出の限界以内）が同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【００７４】
用語「鏡像異性体的に富化された」または「エナンチオ富化された」とは、その鏡像異性体比が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体的に富化された化合物は、鏡像異性体純粋であり得る。
【００７５】
用語「原発性ミトコンドリア障害」または「ＰＭＤ」とは、電子伝達鎖（ＥＴＣ）タンパク質をコードするミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子中の生殖細胞系列変異、従って、主細胞エネルギーキャリアであるアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）の生成に起因して起こり得るミトコンドリア疾患を指す。
【００７６】
用語「続発性ミトコンドリア障害」または「ＳＭＤ」とは、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を含まない多くの病理プロセスを伴うミトコンドリア疾患を指す。ＳＭＤはまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。
【００７７】
処置または予防の方法
立体異性体（２）から（５）を含む、本方法における式（１）の化合物、混合物（ａ）から（ｄ）、および薬学的に許容されるその塩の有用性は、例えばCompan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015);  Abou-Samra  et  al.,  Skeletal  Muscle  5:25  (2015);  (McGreevy  et  al.,  Disease  Models  &  Mechanisms  8:195-213  (2015);  Bostick  et  al.,  Circulation  Research  Han.  4/18:121-130  (2008);  Bostick  et  al.,  Molecular  Therapy  17(2):253-261  (2009);  Zanou  et  al.,  J.  Physiol.  593.17:3849-3863  (2010);およびSignorini  et  al.,  Oxidative  Medicine  and  Cellular  Longevity  Volume  2014,  Article  ID  195935,  10  pages(2014)に記述されるものなど、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで適切に実証することができる。
【００７８】
実施例１に示されるように、ＭＩＮ−１０２のＭＰＣ阻害の可能性は、Compan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)によるＨＥＫ細胞でのＢＲＥＴ−アッセイを使用して研究した。図１の用量応答曲線は、ＭＩＮ−１０２が、ＢＲＥＴ−アッセイで４．１μＭのＩＣ５０値を有し、一方ピオグリタゾンは、１００μＭを超えるＩＣ５０値を有することを示す。従って、ＭＩＮ−１０２はＭＰＣ阻害効果を示し、ピオグリタゾンはＭＰＣを阻害しない。それらのＭＰＣ阻害活性に基づき、本開示の化合物は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防に有用とすることができる。例えば、Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)を参照されたい。
【００７９】
さらに、本開示の化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニストとしての活性を有する。例えば、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１を参照されたい。ＭＰＣ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストとしての本発明の化合物の組み合わされた活性は、本明細書に記述されるミトコンドリア性疾患の処置および／または予防において本開示の化合物を特に有用にすることが予測される。
【００８０】
実施例１は、ＭＩＮ−１０２が、ＭＰＣ依存方式で酸素消費を阻害することも示す。
【００８１】
さらに、国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５８７で論じられるように、ヒトにおけるＭＩＮ−１０２は、ピオグリタゾンよりも曝露の変動性が少なく、従って、ＭＩＮ−１０２などの本開示の化合物による処置では患者のリスクが少ない。
【００８２】
医薬組成物、および医薬としての使用
本開示の化合物を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路により投与することができる。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、腟、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のうちの任意のものが好適であり得る。本開示は、ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。一実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
【００８３】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；優性視神経萎縮（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌス発作（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調、および網膜色素編成（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である。
【００８４】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位、およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。
【００８５】
別の実施形態では、続発性ミトコンドリア性障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である。
【００８６】
一実施形態では、本開示の化合物は、経口投与することができる。医薬組成物の経口形態は、固体または液体であり得る。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤または液剤が含まれる。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒剤から選択される固体形態であってもよい。ある実施形態では、経口形態は錠剤である。別の実施形態では、経口形態は、経口溶液または懸濁液である。これらは、患者が、例えば、疾患の結果として、または高齢者および小児使用の場合に、嚥下困難である場合、有利である。舌下配合物もまた有利である。
【００８７】
「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。従って、活性剤の用量は、状態の性質および程度、患者の年齢および状態、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。典型的な１日投薬量は、０．１〜２００ｍｇ、例えば、２０〜２００ｍｇであり、例えば、成人の場合、１０〜１００ｍｇが、さらなる投薬なしに単回用量として、または複数用量で、例えば、１日に１〜３回投与される。本明細書に記述される本記述の化合物は、８０〜６００ｍｇの成人向けの１日用量が投与されてもよい。一実施形態では、成人向けの１日用量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、成人向けの１日用量は、約１５０ｍｇ〜約１８０ｍｇである。小児および１０代向けのより低い１日用量、例えば０．１ｍｇ〜２００ｍｇまたは１０ｍｇ〜１００ｍｇを使用することができる。
【００８８】
医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の賦形剤を含有してもよく、従来の方法によって調製されてもよい。具体的な化合物または化合物の混合物は、特定の送達経路のために選択できる。一部の化合物または化合物の混合物はまた、ミトコンドリア性疾患を処置するためのそれらの使用に基づいて好適であり得る。
【００８９】
経口剤形は、従来の薬学調剤技術に従って、少なくとも１種の賦形剤との密接混合物中、本開示の１つまたは複数の化合物を合わせることによって、調製できる。賦形剤は、投与のために望ましい組成物の形態に応じて多種多様な形態であり得る。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット錠）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤および崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
それらの投与の容易さに起因して、錠剤、カプレット剤、およびカプセル剤（例えば、硬質ゼラチン、ＨＰＭＣまたはデンプンカプセル）は、固体経口単位剤形の実施形態を表し、この場合、固体医薬賦形剤が使用される。望ましい場合、錠剤またはカプレット剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングできる。これらの剤形は、調剤方法のうちの任意のものによって調製できる。一般に、医薬組成物および剤形は、本開示の１つまたはそれより多くの化合物を、液体担体、微粉化固体担体またはその両方と均一および密接に混合し、次いで必要な場合、生成物を所望の配合物に形成することによって調製される。
【００９１】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製できる。圧縮錠剤は、必要に応じて、１種または複数の賦形剤と混合された自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の１種または複数の本開示の化合物を好適な機械において圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製できる。
【００９２】
医薬組成物は、１種または複数の他の治療剤をさらに含み得る。組合せ処置は、同時に、連続的に、もしくは別々に、同じもしくは異なる経路によって、または手術もしくは介入手順の前、間および後に、投与されてもよい。
【００９３】
本開示の化合物は、患者が、抗炎症および鎮痛剤、抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、レボドパ）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン薬、他の抗パーキンソン病薬（例えば、アマンタジン）、抗ＮＭＤＡ受容体（例えば、メマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト（例えば、リルゾール）、抗酸化剤、免疫調節剤（例えば、フィンゴリモド、抗ＣＤ５２、ＣＤ２５およびＣＤ２０モノクローナル抗体、インターフェロン−β−１ａ、ナタリズマブ、ラキニモド、フマル酸ジメチル）、化学療法剤、酵素置換治療剤、基質還元治療剤、コルチコステロイド、抗増殖剤（例えば、メトトレキサート）、抗けいれん薬、抗凝血薬、降圧剤および神経保護薬から選択される１種または複数の別の治療剤も組み合わせて投与される場合、本開示に従って使用できる。本開示の化合物はまた、患者が、遺伝子治療、骨髄移植、深部脳刺激または放射線療法を受けている場合、使用されてもよい。
【００９４】
１種または複数の治療剤には、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド）、グリニジン（メグリチニドとして公知）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、オマリグリプチン）、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびインスリン（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン配合物；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用した遺伝子操作によって合成したヒトインスリン配合物；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリン断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）および経口インスリン配合物が含まれる。
【００９５】
本開示の特定の実施形態
本開示は、それを必要とする患者の疾患または障害を処置する使用および方法に関する、下記の特定の実施形態も提供する。
【００９６】
実施形態１．  ミトコンドリア性疾患の処置または予防に使用される、式（１）の化合物
【化８】
2021527049.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩。
【００９７】
実施形態２．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、実施形態１に記載の使用のための化合物。
【００９８】
実施形態３．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態２に記載の使用のための化合物。
【００９９】
実施形態４．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、実施形態１に記載の使用のための化合物。
【０１００】
実施形態５．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、実施形態４に記載の使用のための化合物。
【０１０１】
実施形態６．  式（１）の前記化合物が、
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、実施形態１から５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０１０２】
実施形態７．  式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、実施形態１から６のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０１０３】
実施形態８．  ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防で使用される、実施形態６で定義される化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物。
【０１０４】
実施形態９．  混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）、
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）、
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）、もしくは
（ｄ）  化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態８に記載の使用のための混合物。
【０１０５】
実施形態１０．  ミトコンドリア性疾患または機能不全の処置または予防に使用される、実施形態８の化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物であって、各化合物を２５％±５％ｗ／ｗの量で含む、混合物。
【０１０６】
実施形態１１．  ミトコンドリア性疾患を処置する、または予防する方法であって、式（１）
【化９】
2021527049.tif 000010
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、前記ミトコンドリア性疾患の処置または予防に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１０７】
実施形態１２．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース疾患；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇を伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア障害である、実施形態１１に記載の方法。
【０１０８】
実施形態１３．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態１２に記載の方法。
【０１０９】
実施形態１４．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、実施形態１１に記載の方法。
【０１１０】
実施形態１５．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、実施形態１４に記載の方法。
【０１１１】
実施形態１６．  式（１）の前記化合物が、以下：
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］−フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
または薬学的に許容されるそれらの塩
からなる群から選択される、実施形態１１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
実施形態１７．  化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物を投与するステップを含む、実施形態１６に記載の方法。
【０１１３】
実施形態１８．  混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）；
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）；
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）；または
（ｄ）化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩
を含む、実施形態１７に記載の方法。
【０１１４】
実施形態１９．  ２５％±５％ｗ／ｗの量で、各化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）を含む混合物を投与するステップを含む、実施形態１７に記載の方法。
【０１１５】
実施形態２０．  別の治療剤を投与するステップをさらに含む、実施形態１１から１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１６】
実施形態２１．  式（１）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩、および前記別の治療剤が、組合せで提供される、実施形態２０に記載の方法。
【０１１７】
実施形態２２．  式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、実施形態１１から２１のいずれか１つに記載の方法。
【０１１８】
実施形態２３．  式（１）の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で、前記対象に投与される、実施形態１１から２２のいずれか１つに記載の方法。
【０１１９】
実施形態２４．  剤形が、経口剤形である、実施形態２３に記載の方法。
【０１２０】
実施形態２５．  経口剤形が固体である、実施形態２４に記載の方法。
【０１２１】
実施形態２６．  経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、実施形態２５に記載の方法。
【０１２２】
実施形態２７．  経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、実施形態２４に記載の方法。
【０１２３】
実施形態２８．  ミトコンドリア性疾患の処置または予防のための医薬の製造での、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【化１０】
2021527049.tif 000011
【０１２４】
実施形態２９．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、実施形態２８に記載の使用。
【０１２５】
実施形態３０．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態２９に記載の使用。
【０１２６】
実施形態３１．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；グリコーゲン貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ型筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチー、および薬物誘発性抹消神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、実施形態２８に記載の使用。
【０１２７】
実施形態３２．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）またはベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）である、実施形態３１に記載の使用。
【０１２８】
実施形態３３．  式（１）の前記化合物が、
化合物（２）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（３）：  （Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
化合物（４）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、または
化合物（５）：  （Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、
または薬学的に許容されるそれらの塩である、実施形態２８から３２のいずれか１つに記載の使用。
【０１２９】
実施形態３４．  式（１）の前記化合物の１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体の形態である、実施形態２８から３３のいずれか１つに記載の使用。
【０１３０】
実施形態３５．  医薬が、化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物の２種またはそれよりも多くの混合物を含む、実施形態３３または３４に記載の使用。
【０１３１】
実施形態３６．  混合物が、光学活性である、実施形態３５に記載の使用。
【０１３２】
実施形態３７．  混合物が、
（ａ）  化合物（２）および化合物（３）、
（ｂ）  化合物（４）および化合物（５）、
（ｃ）  化合物（２）および化合物（４）、もしくは
（ｄ）  化合物（３）および化合物（５）、
または薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態３５または３６に記載の使用。
【０１３３】
実施形態３８．  医薬が、２５％±５％ｗ／ｗの量で、各化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）、および化合物（５）、または薬学的に許容されるそれらの塩の混合物を含む、実施形態３５または３６に記載の使用。
【０１３４】
実施形態３９．  医薬が、経口、口内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼内、直腸、膣、吸入、頬側、舌下、または鼻腔内剤形で製剤化される、実施形態２８から３８のいずれか１つに記載の使用。
【０１３５】
実施形態４０．  剤形が、経口剤形である、実施形態３９に記載の使用。
【０１３６】
実施形態４１．  経口剤形が固体である、実施形態４０に記載の使用。
【０１３７】
実施形態４２．  経口固体剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または複数の顆粒剤である、実施形態４１に記載の使用。
【０１３８】
実施形態４３．  経口剤形が、経口溶液または経口懸濁液である、実施形態４０に記載の使用。
【実施例】
【０１３９】
本明細書に記載の処置または予防の方法および使用を、ここで、以下の実施例を参照してさらに詳述する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、本明細書に記載の実施形態は、これらの実施例に限定されるとは何ら解釈されない。むしろ、実施形態は、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意のおよびすべての変形例を包含すると解釈されるべきである。
【０１４０】
（実施例１）
ＭＩＮ−１０２のミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）阻害活性の評価
ＢＲＥＴ−アッセイ
ＭＰＣの活性、すなわち、ＭＰＣ阻害活性（ＩＣ５０）をリアルタイムでモニタリングするために、ＢＲＥＴアッセイを使用して、Compan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)に記載されている通り、適切なキメラタンパク質をＨＥＫ細胞にトランスフェクトした。
【０１４１】
ＭＰＣは、２つのサブユニット、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２で構成されるヘテロ二量体である。ＭＰＣ１およびＭＰＣ２は、相互作用して活性キャリアを形成する。アッセイにおいて、ＭＰＣ２を、Ｒｌｕｃ８（ドナー）に縮合し、ＭＰＣ１をＶｅｎｕｓ（アクセプター）に縮合した。これらのキメラタンパク質は、ＨＥＫ細胞において安定に発現された。培養培地へのセレンテラジンの添加後、ＢＲＥＴ活性を測定した。セレンテラジンは、細胞に進入し、ルシフェラーゼＲｌｕｃ８と接触し、発光し、ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍ未満であるという条件で、アクセプターによる蛍光発光が活性化さる。ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍを超える場合、ＢＲＥＴ活性は測定されない。ＢＲＥＴ活性のレベルは、ＭＰＣの構造変化を反映し、キャリアが閉構造である場合には高く、キャリアが休止している場合には低く、ＭＰＣがピルビン酸を輸送している場合にはその中間である。この場合、ＢＲＥＴ活性は、キャリアが休止している場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最大距離）と、閉じている場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最短距離）との平均値である。
【０１４２】
１ｎＭ〜１００μＭの、各試験化合物の幅広い濃度範囲を使用した。試験化合物であるＭＩＮ−１０２およびピオグリタゾンの用量応答曲線を、図１に示す。
【０１４３】
各試験化合物について測定したＢＲＥＴ活性を、ＨＥＫ細胞を、ＰＢＳ中（休止状態）、および休止状態と閉鎖状態（ＵＫ５０９９により得た最大閉鎖）との間の中間値に対応するＰＢＳ＋ピルビン酸中でインキュベートした場合に得られたＢＲＥＴ活性と比較した。以下の表１は、試験化合物であるＭＩＮ−１０２、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＵＫ５０９９について、上記のＢＲＥＴアッセイにおいて得られたＩＣ５０値を示す。
【表１】
2021527049.tif 000012
【０１４４】
ＭＩＮ−１０２は、ＢＲＥＴアッセイにおいてＭＰＣ活性を阻害し、ＩＣ５０値は４．１μＭであった。ＭＩＮ−１０２の活性は、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低い。従って、ＭＩＮ−１０２は、４．１μＭのＩＣ５０を有するＭＰＣ阻害剤であり、一方ピオグリタゾンは、１００μＭを超えるＩＣ５０値を有するＭＰＣを阻害しない。
【０１４５】
ミトコンドリア呼吸
ＭＩＮ−１０２が、ピルビン酸媒介性ミトコンドリア呼吸に対する何らかの効果を有するかを決定するために、細胞外フラックスアナライザーＳｅａｈｏｒｓｅを、Ｃｏｍｐａｎらに記載の通りに使用した。Ｓｅａｈｏｒｓｅ実験を、以下の細胞系：ＨｅＬａ（子宮頸がん細胞）、Ａ５４９（肺がん細胞）、野生型ＭＤＡ  ＭＢ  ２３１およびＭＰＣ２を欠失させＭＰＣを不活性化させたＭＤＡ  ＭＢ  ２３１（ＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ）で実施した。ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞は、上皮乳がん細胞である。細胞を、３７℃で１時間、化合物の上昇濃度でインキュベートした後、酸素消費速度（ＯＣＲ）を測定した。Ｓｅａｈｏｒｓｅアナライザーにより、１μＭ  ＣＣＣＰによる脱分極時に測定される基底および最大呼吸の測定が可能になる。結果を図２および図３に示す。
【０１４６】
ｎ＝３の代表的な実験におけるＨｅＬａ細胞（図２Ａ）およびＡ５４９細胞（図２Ｂ）におけるＭＩＮ−１０２の、酸素消費速度（ＯＣＲ）に対する効果。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。両方の細胞系におけるＩＣ５０は、およそ５μＭであった。
【０１４７】
図３は、ＭＩＮ−１０２の野生型ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞（図３Ａ）およびＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ細胞（図３Ｂ）に対する効果を示している。ＫＯ細胞は、ＭＰＣ２遺伝子を欠失されており、従って、ＭＰＣ活性を示さない。上部パネルは、野生型（ＷＴ）またはＫＯ細胞系のいずれかの代表的実験を示す。下部パネルは、３つの異なる実験における最大ＯＣＲの平均値を示す。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の試験化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。
【０１４８】
結論
ＭＩＮ−１０２は、４．１μＭのＩＣ５０値でＭＰＣ活性を阻害し、ＭＰＣ依存方式で酸素消費を阻害する。実際、ＭＩＮ−１０２は、ＭＰＣの活性が遺伝的に欠失されている場合は酸素消費を阻害せず、ＭＩＮ−１０２がＭＰＣの特異的阻害剤であることを裏付けている。ＭＰＣに対するＭＩＮ−１０２の阻害活性は、ＭＰＣの強力な化合物阻害剤であるＵＫ５０９９の活性（ＩＣ５０＝１７ｎＭ）と比較して低く、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低いが、同じ範囲内である。本開示の化合物、例えばＭＩＮ−１０２は、ピオグリタゾンよりもはるかにより強力である。
【０１４９】
この結果に基づき、本開示の化合物、例えばＭＩＮ−１０２は、エネルギー要件が修正された疾患について、ピオグリタゾンよりもずっと良好な処置を提供すると結論することができる。
【０１５０】
（実施例２）
ＭＩＮ−１０２による血漿中アディポネクチンレベルの大幅な増大
ミトコンドリアの機能は、脂肪細胞中でのアディポネクチン合成と関連しており、脂肪組織中でのミトコンドリア機能不全は、肥満における血漿アディポネクチンレベルの低下を説明し得る。ミトコンドリア機能不全は、ＥＲストレス、ＪＮＫおよびＡＴＦ３が関与する一連のメカニズムを活性化して、アディポネクチン合成を減少する。Eun  Hee  Koh  et  al.,  Diabetes  56(12):2973-2981  (2007)を参照されたい。さらに、肝アディポネクチン受容体は、ＮＡＳＨ患者において縮小し、野生型動物と比較してアディポネクチンノックアウトマウスはより頻繁に肝線維症を発症し、一方、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現により、野生型マウスにおいて肝損傷が改善される（例えば、Kamada  et  al.,  Gastroenterology  125:1796-1807  (2003)を参照されたい）。
【０１５１】
アディポネクチンに対する本開示の化合物の効果の評価を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて実施した。ラットを、５４ｍｇ／Ｋｇ／日で反復用量のＭＩＮ−１０２により７日間処置した。最後のＭＩＮ−１０２投与の１時間後に血漿を得た。アディポネクチンレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。結果は、ｎ＝８の平均±平均の標準誤差として表した。データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、続いてＤｕｎｎ事後検定によって、ビヒクル群に対して分析した（＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１）。
【０１５２】
図４に示されるように、ＭＩＮ−１０２処置は、アジポネクチンのレベルを有意に増大させた。従って、これらのデータに基づけば、ＭＩＮ−１０２処置はアジポネクチンのレベルを有意に増大させるので、ＭＩＮ−１０２は、ＬＨＯＮ患者の場合などのミトコンドリア性疾患に苦しむ患者で観察されるアジポネクチンの欠損を正すこともできると、結論付けることができる。Abou-Samra  et  al.,  Skeletal  Muscle  5:25  (2015)を参照されたい。
【０１５３】
（実施例３）
デュシェンヌのｉｎ  ｖｉｖｏモデル
本開示の化合物は、下記の通り、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置におけるその効力に関して試験することができる。
【０１５４】
ジストロフィン欠損マウス：  ｍｄｘマウスは、ＤＭＤの天然に存在する動物モデルであり、１９８０年代初期に、上昇した血清中クレアチンキナーゼ（ＣＫ）およびミオパチーの組織学的証拠に起因して、Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎマウスのコロニーで発見された（McGreevy  et  al.,  Disease  Models  &  Mechanisms  8:195-213  (2015)）。ｍｄｘマウスにおける突然変異は、全長ジストロフィン発現を中止するエクソン２３におけるナンセンス点突然変異（Ｃ−ｔｏ−Ｔ変換）である。
【０１５５】
３から６週の間、ｍｄｘ筋は、驚くほどの壊死を受ける。その後、骨格筋の大部分は、堅牢な再生によって比較的安定した段階に入る。ｍｄｘ四肢筋は、しばしばこの段階中に肥大するようになる。筋消耗、側湾症、および心不全など、重度のジストロフィー表現型は、マウスが１５カ月またはそれよりも大きくなるまで生じない（Bostick  et  al.,  Circulation  Research  Han.  4/18:121-130  (2008);  Bostick  et  al.,  Molecular  Therapy  17(2):253-261  (2009)）。
【０１５６】
この試験では、Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ  ｍｄｘマウスを、ビヒクルまたは本開示の化合物、例えば５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（ＭＩＮ−１０２）で処置する。これらの動物は、標準的な実験室の飼料の下で維持され、固定された明暗サイクルと共に一定温度で収容される。実験の終わりに、マウスを頚椎脱臼により屠殺する。血液試料を保存する。複数対の前脛骨（ＴＡ）筋または鼠径部脂肪体を秤量し、液体窒素中で凍結し、後続の分析のために−８０℃で貯蔵する。筋損傷の評価を扱ういくつかの実験では、追加の筋肉を試料採取することができる。
【０１５７】
全般的な力または耐性のｉｎ  ｖｉｖｏ研究：  マウスを、３つの主な試験に供する：
【０１５８】
ワイヤ試験：  動物を、軟弱地盤の上方４５ｃｍで、その前肢により太さ１．５ｍｍ、長さ６０ｃｍの金属ワイヤから吊り下げる。マウスがその握りを完全に離しかつ落下するまでの時間（秒）を記録する。セッション当たり３回の試験を行い、試験と試験との間に３０秒の回復期間を設ける。試験当たりの最長時間を、１８０秒に設定する。各マウス毎に、３つの試験のスコアを平均する（Zanou  et  al.,  J.  Physiol.  593.17:3849-3863  (2010)）。
【０１５９】
グリップ試験：  グリップ強度試験は、前肢のまたは前肢および後肢を組み合わせた筋肉の、筋強度を測定する。四肢強度を、センサーに接続されたグリッド（Ｐａｎｌａｂ−Ｂｉｏｓｅｂ、Ｖｉｔｒｏｌｌｅｓ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して記録する。マウスをグリッドの最上部に静かに置き、その前足（前肢試験）または前および後足（組合せ試験）の両方がグリッドを握ることができるようにする。次いでマウスを、その握りが離れてグリッドの完全長の下に至るまで着実に引き戻す。各試験を、２０分の間隔で３回繰り返す。結果を、体重に関連して、記録された２つの最も高い力の値の平均として提示する。
【０１６０】
血漿中の筋損傷マーカーの定量：  血漿クレアチンキナーゼ（ＣＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性は、損傷筋がＣＫおよびＬＤＨを高レベルで血流中に放出するので、骨格筋損傷を評価するために定量することができる。キットは、比色法に基づく（Ｇｅｎｔａｕｒ、Ｋａｍｐｅｎｈｏｕｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）。ＣＫおよびＬＤＨ活性は、ＩＵ／Ｌとして表される。
【０１６１】
（実施例４）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのミトコンドリアの呼吸の分析
ｉＰＳＣ由来のニューロン、またはＬＨＯＮ、ＫＳＳ、ＭＥＬＡＳ、Ｐｅａｒｓｏｎ、ＬｅｉｇｈおよびＭＩＬＳを含むミトコンドリアＤＮＡ疾患からの線維芽細胞などの関連ある細胞に対する、本開示の化合物の影響は、酸素消費に関して試験することができる。
【０１６２】
ミトコンドリアの呼吸の能力の分析は、製造業者の使用説明書に従い、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｔｏ  Ｓｔｒｅｓｓ試験キット（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を備えたフラックス分析器（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦｅ２４  細胞外フラックス分析器；Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して行う。基礎呼吸およびＡＴＰ生成は、製造業者の使用説明書に従って、ミトコンドリア呼吸機能を評価するのに計算される。測定後、細胞を収集し細胞数を計数し、プロットされた各値を、使用した細胞の数に対して正規化する。
【０１６３】
（実施例５）
線維芽細胞におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
線維芽細胞は、急速に増殖し、操作するのが容易であり、かつ１回の抽出しか必要とせず、これらはミトコンドリア機能のどのパラメーターがＭＩＮ−１０２などの本開示の化合物での処置により回復するかについての最初のシナリオを得るための良い要素であるので、第一線で患者のｅｘ  ｖｉｖｏ細胞変化を研究するのに好ましい細胞モデルである。レット症候群、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）、常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）、例えばＯＰＡ−１突然変異疾患、およびＮＤＵＦＳ１欠損症を含む複合体Ｉ欠損症（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ）欠損）に苦しむ患者からの線維芽細胞を、以下の研究で使用することができる：
【０１６４】
１．  ミトコンドリア機能および動態タンパク質の分析：
タンパク質の２つの群について研究することができる：一方は、ＰＰＡＲガンマの転写制御下で記述されてきたタンパク質であり、他方は、ミトフシン、ダイナミン、ＡＴＰシンターゼ、およびＩＦ１など、ミトコンドリア機能および動態を示すタンパク質である。この分析は、ＭＩＮ−１０２などの本開示の化合物に曝露する前および後での線維芽細胞培養物のウェスタンブロットによって行うことができる。
【０１６５】
２．  細胞エネルギー状態の研究：
下記のパラメーターは、線維芽細胞でのミトコンドリア呼吸能力を分析するために研究することができる：
【０１６６】
細胞ＡＴＰ濃度（商用のキット  ＡＴＰバイオルミネッセンスアッセイキットＣＬＳ  ＩＩ、Ｒｏｃｈｅ）、ならびに実時間プレート呼吸計測アッセイ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  ＸＦ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ａｇｉｌｅｎｔ）による酸素消費量およびＣＯ２放出量の測定
【０１６７】
これらのパラメーターは、ＭＩＮ−１０２などの試験化合物に曝露する前および後の、ミトコンドリアエネルギー活性の全体像を提供することができる。
【０１６８】
３．  培養物中の細胞における反応性酸素種（ＲＯＳ）の存在の研究：
文献（例えば、Signorini  et  al.,  Oxidative  Medicine  and  Cellular  Longevity  Volume  2014,  Article  ID  195935,  10  pages  (2014)参照）に基づけば、ＲＯＳの存在はミドコンドリア機能不全に関連付けられ、レット症候群のモデルで測定される。ＲＯＳの濃度に対する本開示の化合物の影響は、蛍光顕微鏡法またはフローサイトメトリーによって分析されることになる、ＭｉｔｏＳＯＸ、Ｈ２ＤＣＦＤＡ、およびＪＭ１などの特定のプローブの使用によって、測定することができる。ＲＯＳの存在下、細胞内抗酸化システムは、ウェスタンブロットによって分析されることになり、ＭｎＳＯＤ、ＧＰＸ、およびＧＳＨタンパク質の発現を評価する。
【０１６９】
４．  ネットワークおよびミトコンドリア超微細構造の視覚化：
ミトコンドリアネットワークの状態に対する、本開示の化合物の影響は、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ蛍光プローブによるインキュベーション、ならびに電子顕微鏡によりミトコンドリア超微細構造を視覚化することによるミトコンドリアクレストの長さ、構成、および密度の分析を用いて分析することができる。
【０１７０】
（実施例６）
リンパ芽球（lymphoplast）におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
フリードライヒ運動失調症およびハンチントン病などの原発性および続発性ミトコンドリア性障害からのリンパ芽球は、ＭＩＮ−１０２などの本開示の化合物での処置による、ミトコンドリア機能不全の潜在的な復帰を観察するために研究することができる。リンパ芽球細胞培養物は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）による患者試料由来の末梢血試料からの細胞の不死化によって確立されたものであり、研究のために急速に増殖し永続的な培養物として働く。
【０１７１】
ミトコンドリア障害は、ＯＸＰＨＯＳを通して強制的にＡＴＰを発生させるグルコースフリーガラクトース培地中のＡＴＰレベルを測定することによって、試験することができる。この研究からの結果は、グルコースフリー培地で得られたものと比較することができる。さらに、複合体Ｉにより推進されるＡＴＰ合成の程度は、リンパ芽球培養物による著しい減少としてモニタリングすることができる。
【０１７２】
（実施例７）
メチオニンコリン欠乏食餌マウスにおけるＭＩＮ−１０２の効果
ＭＩＮ−１０２の予防効果を、７週間メチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食ＮＡＳＨマウスモデルにおいて評価した（Ｖｅｒｄｅｌｈｏ  Ｍａｃｈａｄｏら）。順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたはＭＩＮ−１０２により７週間、ＢＩＤ経口処置した。
【０１７３】
ＭＩＮ−１０２を、経管栄養により経口で６２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投薬した。
【０１７４】
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスが、ＭＣＤ食を給餌される場合、マウスは、血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルの増大を伴って、急速に脂肪肝、炎症および線維症を発症する。
【０１７５】
材料および方法
順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたはＭＩＮ−１０２（１２５ｍｇ／Ｋｇ／日）により７週間、ＢＩＤ経口処置した。体重を、実験フェーズの終了まで、週に３回測定した。
【０１７６】
食餌／処置の７週目に、マウスを秤量し、朝の午前０８：００頃に処置し、次いで、午後１：００頃に採血（最大体積／ＥＤＴＡ）した。次いで、血漿を直ちに単離し、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴのアッセイまで−８０℃で保存した。血漿体積残余は、最終の追加分析のために−８０℃で保存した。
【０１７７】
血液採取後、マウスを、イソフルラン麻酔下で頚椎脱臼により屠殺させ、滅菌塩水により失血させた。
【０１７８】
結果
予測されたように、ＭＣＤ食下のマウスは、実質的な体重減少を示した。ＭＩＮ−１０２で処置されたマウスは、１４日目〜５０日目にそれほど重度ではない体重減少を示し、３０日目〜５０日目の間に有意差をもたらした。
【０１７９】
また、予測されたように、ＭＣＤ食は、処置の終了時、非常に高いＡＬＴおよびＡＳＴ血漿レベル（それぞれ４８０Ｕ／Ｌおよび４５５Ｕ／Ｌの平均値）をもたらした。ＭＩＮ−１０２での処置は実質的に、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴレベルの両方において、それぞれ７８％および５５％低減した（いずれもｐ＜０．０１対ビヒクル）。
【０１８０】
また、ＭＩＮ−１０２により処置されたマウスは、肝臓コレステロールレベルの変化を示さなかったが、９２％の肝臓トリグリセリドレベルの劇的な低減を示した（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。
【０１８１】
脂肪肝、炎症、線維症、および肝細胞風船化についてＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）のために組織学分析を実施した（オイルレッドＯ、Ｈ＆Ｅおよびシリウスレッド染色）。
【０１８２】
平均ＮＡＳ群スコアは、ビヒクルおよびＭＩＮ−１０２においてそれぞれ３．４０±０．３および０．４４±０１であった（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。ＮＡＳスコアの強い低減は、鈍い脂肪肝スコア（ｐ＜０．００１対ビヒクル）と関連し、これは、ビヒクルと比較して極度に低いオイルレッドｏ染色％（ｐ＜０．００１）および炎症の全消失によって確認された。
【０１８３】
まとめると、本研究は、ＭＩＮ−１０２により処置されたＭＣＤマウスにおける脂肪肝および炎症の著しい低減を実証する。
【０１８４】
ここで、本開示は完全に記載され、本開示が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響することなく、条件、製法および他のパラメーターの広い等価な範囲内で実施できることが当業者によって理解される。
【０１８５】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書で開示される本発明の実施から当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、単なる例示であると考えられ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０１８６】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、すべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2021527049.tif 000016
【図２Ａ】
2021527049.tif 000017
【図２Ｂ】
2021527049.tif 000018
【図３Ａ】
2021527049.tif 000019
【図３Ｂ】
2021527049.tif 000020
【図４】
2021527049.tif 000021
【国際調査報告】
2021527049.tif 000022
2021527049.tif 000023