(57)【要約】  本発明は、薬物担持マイクロ粒子を製造する分野にあり、特に、高い薬物担持量及び再現性のある薬物放出プロファイルを有し、大幅に短縮された期間で提供され得る、ほぼ均一なサイズの薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から遠心分離機の並列な列中に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び特定のサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを前記遠心分離機から受容容器へと移送することと、
を含む、プロセス。
【請求項２】
工程（ｄ）における前記濃縮されたスラリーを前記受容容器から厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに移送することを更に含み、ここで、前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、前記受容容器と直接的に流体連通しており、前記タンジェンシャルフローデプスフローフィルターは、１μｍより大きい孔径を有し、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が透過液として除去される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記急冷容器の出口からの前記液体分散液を、前記遠心分離機の並列な列中の第１の遠心分離機に転送した後に、定められた遠心分離時間後に、前記遠心分離機の並列な列中の１つ以上の追加の遠心分離機に転送する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記急冷容器の出口からの前記液体分散液は、前記遠心分離機の並列な列内で同時に動作する２つ以上の遠心分離機を通過する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記遠心分離機は濾過遠心分離機である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記遠心分離機は沈降式遠心分離機である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記受容容器内の前記濃縮されたスラリーを洗浄相で希釈し、追加の処理のために前記遠心分離機の並列な列に返送する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記抽出相の添加から遠位で工程ｂ）における前記急冷容器に表面処理相を添加することを更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程ｄ）後に表面処理相を前記受容容器に添加することを更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から連続式液体遠心分離機に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び特定のサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを前記遠心分離機から受容容器へと移送することと、
を含む、プロセス。
【請求項１１】
前記連続式液体遠心分離機はソリッドボウル型遠心分離機である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記連続式液体遠心分離機はコニカルプレート型遠心分離機である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｄ）における前記濃縮されたスラリーを前記受容容器中で洗浄することで、液体分散液を得て、該液体分散液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに移送することを更に含み、ここで、前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、前記受容容器と直接的に流体連通しており、前記タンジェンシャルフローデプスフローフィルターは、１μｍより大きい孔径を有し、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が透過液として除去され、保持液は反応器の容器に移送される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記反応器の容器においてフィルターを通して前記保持液を濾過し、前記保持液を、前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと前記反応器の容器との間のループ回路を介して前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに送り戻すことを更に含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記フィルターは５０μｍフィルターである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記受容容器内の前記濃縮されたスラリーを洗浄相で希釈し、追加の処理のために前記連続式液体遠心分離機に返送する、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記抽出相の添加から遠位で工程ｂ）における前記急冷容器に表面処理相を更に含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程ｄ）後に表面処理相を前記受容容器に添加することを更に含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
薬物担持ポリマーマイクロ粒子を連続的に生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンをプラグフロー反応器中に直接供給して、前記プラグフロー反応器に入ったら、前記エマルジョンを溶媒抽出相と混合して液体分散液中のマイクロ粒子を形成し、前記プラグフロー反応器中に滞留している間に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、前記マイクロ粒子が硬化されることと、
ｃ）前記プラグフロー反応器と直接的に流体連通している１μｍより大きい孔径を有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに前記液体分散液を直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が透過液として除去されることと、
ｄ）保持液を保持タンクに移送することと、
を含む、プロセス。
【請求項２０】
（ｅ）前記保持液を、前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと前記保持タンクとの間のループ回路を介して前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに送り戻すことを更に含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記液体分散液を、それが前記プラグフロー反応器内に滞留している間に、前記プラグフロー反応器内の１つ以上の位置で追加の溶媒抽出相と混合する、請求項１９又は２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、３μｍより大きい孔径を有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、５μｍより大きい孔径を有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、６μｍ〜８μｍの間の孔径を有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
工程ｂ）における前記プラグフロー反応器中のマイクロ粒子の液体分散液に表面処理相を添加することを更に含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
工程ｄ）における前記保持タンク中の前記保持液に表面処理相を添加することを更に含む、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
薬物担持ポリマーマイクロ粒子を連続的に生産するプロセスであって、
ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、
ｂ）前記小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、前記プラグフロー反応器に入ったら、前記小滴を溶媒抽出相と混合し、前記プラグフロー反応器中に滞留している間に、前記溶媒の一部が前記溶媒抽出相中に抽出されて、前記小滴が硬化して、マイクロ粒子となることと、
ｃ）前記マイクロ粒子を前記プラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、
ｄ）前記表面処理されたマイクロ粒子を希釈容器中に直接供給することと、
を含む、プロセス。
【請求項２８】
薬物担持ポリマーマイクロ粒子を連続的に生産するプロセスであって、
ａ）少なくとも２つのマイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを同時に混ぜ合わせて小滴を生成することと、
ｂ）前記小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、前記プラグフロー反応器に入ったら、前記小滴を溶媒抽出相と混合し、前記プラグフロー反応器中に滞留している間に、前記溶媒の一部が前記溶媒抽出相中に抽出されて、前記小滴が硬化して、マイクロ粒子となることと、
ｃ）前記マイクロ粒子を前記プラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、
ｄ）前記表面処理されたマイクロ粒子を希釈容器中に直接供給することと、
を含む、プロセス。
【請求項２９】
前記マイクロ流体小滴発生器は、マイクロ混合流路を更に備える、請求項２７又は２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記表面処理されたマイクロ粒子を前記希釈容器からの出口を介して前記希釈容器から連続式液体遠心分離機又は遠心分離機の並列な列に移送することを更に含み、ここで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離される、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
工程（ｂ）における前記小滴を、それらが前記プラグフロー反応器内に滞留している間に、前記プラグフロー反応器内の１つ以上の位置で追加の溶媒抽出相と混合する、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｃ）におけるマイクロ粒子を、それらが前記プラグフロー反応器中に滞留している間に、前記プラグフロー反応器内の１つ以上の位置で追加の表面処理溶液に曝す、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ｃ）におけるマイクロ粒子を、約３０分以下の間、表面処理溶液に曝す、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記プラグフロー反応器は、約０．５インチ以下の直径を有する、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記プラグフロー反応器の１つ以上の部分は、約２℃〜８℃の１つ以上の部分の温度を維持するようにジャケットで覆われている、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記表面処理相はＥｔＯＨ中のＮａＯＨである、請求項８、９、１７、１８、２５及び２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記表面処理相は、０．００７５ＭのＮａＯＨ／エタノールから０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノールの間である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記表面処理相は、約０．７５ＭのＮａＯＨ／ＥｔＯＨである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記薬物はスニチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記薬学的に許容可能な塩はリンゴ酸スニチニブである、請求項３９に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年４月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６６１，５６１号、２０１８年４月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６６１，５６３号及び２０１８年４月２３日付けで出願された米国仮特許出願第６２／６６１，５６６号の利益を主張するものである。これらの出願各々の全体が、引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
本発明は、薬物担持マイクロ粒子を製造する分野にあり、特に、高い薬物担持量及び再現性のある薬物放出プロファイルを有し、大幅に短縮された期間で提供され得る、ほぼ均一なサイズの薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーは、制御された狙い通りの様式で薬物を送達するための確立された経路を提供する。カプセル化された薬物分子の生分解性ポリマーからの実質的な放出はポリマーマトリックスの分解及び侵食によって達成される。持続放出剤形を生産するために使用される１つの方略は、生分解性ポリマーマイクロ粒子又はミクロスフェア内での薬物化合物のカプセル化を含む。これらの薬物をカプセル化しているマイクロ粒子は、他のタイプの製剤よりも制御された放出速度調整経路を提供する可能性を有する。
【０００４】
ポリマーマイクロ粒子内に薬物をカプセル化するために様々なプロセスが知られている。１つのプロセスは、最初にエマルジョンを形成することに基づき、その際、カプセル化されるべき薬物はポリマーと一緒に溶媒に溶解されて分散相を形成する。次いで、その分散相を連続相と呼ばれる第２の溶媒と混合してエマルジョンを形成する。使用される条件に応じて、マイクロ粒子はこの段階で形成する場合もある又は追加の誘導工程の恩恵を受ける場合もある。追加の誘導工程の一例は、第３の抽出溶媒を添加してエマルジョン中の微小滴から溶媒を除去することを含み、その後に、微小滴は硬化してマイクロ粒子となる。形成に際して、マイクロ粒子は一般に溶媒中に懸濁されたままであり、送達に適した最終生成物を得るためには追加の処理工程を使用して分離せねばならない。
【０００５】
溶媒を除去するための初期のアプローチでは、例えば、真空、熱、又は圧縮空気の適用による蒸発が必要とされていた。しかしながら、このアプローチは大規模に実施する場合には時間がかかり実用的ではない。マイクロ粒子の大規模な連続生産のための代替的な溶媒除去プロセスとしては抽出が提案されている。
【０００６】
例えば、Evonik Corporation社に譲渡された特許文献１は、マイクロ粒子を形成するプロセスを記載している。最初に、活性剤及びポリマーを含有する第１の相と連続プロセス媒体との間のエマルジョンを形成する。引き続き、第１の溶媒を抽出する抽出相を添加することでマイクロ粒子を形成する。Alkermes Controlled Therapeutics Inc.社に譲渡された特許文献２は、第１の静的ミキサー中で活性剤、ポリマー及び溶媒を含有する第１の相と第２の相とを混ぜ合わせてエマルジョンを形成することによりエマルジョンを形成することを記載している。引き続き、該エマルジョンは、第２の静的ミキサー中で第１の抽出液体と混ぜ合わせられる。Southern Biosystems, Inc.社に譲渡された特許文献３は、最初に分散相と連続相との混合に際してエマルジョンを形成することを含むプロセスを記載している。該エマルジョンに抽出相を添加するとマイクロ粒子が形成され、引き続き蒸発段階により、マイクロ粒子中に残留している溶媒が実質的に全て除去される。Oakwood Laboratories, L.L.C.社に譲渡された特許文献４は、分散相及び連続相の両方の相を同時にゆっくりと反応器に添加し、激しく混合して高剪断を与えることによる分散相及び連続相のエマルジョンの形成を、形成されたエマルジョンを溶媒除去容器に連続的に輸送しながら行うことを記載している。Oakwood Laboratories LLC社に譲渡された特許文献５は、分散相及び連続相を混合してマイクロ粒子分散液を形成した後に、マイクロ粒子分散液に希釈組成物を添加してマイクロ粒子分散液を形成するプロセスを記載している。
【０００７】
これらの進展にもかかわらず、これらのプロセスは、しばしば（ｉ）低い薬物担持量、（ｉｉ）粒子の不安定性、及び／又は（ｉｉｉ）薬物放出プロファイルの不適切な制御を伴うマイクロ粒子をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８，７０３，８４３号
【特許文献２】米国特許第６，４９５，１６６号
【特許文献３】米国特許第６，４４０，４９３号
【特許文献４】米国特許第５，９４５，１２６号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／０１４３４７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、薬物担持マイクロ粒子の滞留時間を短縮し、高い薬物担持量及び／又は再現性のある放出プロファイルを有するより安定した均一なサイズのマイクロ粒子の生産を可能にするプロセス及びシステム並びにそれにより調製されるマイクロ粒子を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、溶媒の存在下での形成されたマイクロ粒子の滞留時間の大幅な短縮をもたらすマイクロ粒子の生産のためのプロセス及びシステムを提供する。したがって、本発明は、高レベルの薬物担持量及び制御可能な薬物放出プロファイルを有するマイクロ粒子のより一貫したバッチを提供する。
【００１１】
本発明の一態様では、上記プロセスは、形成後のマイクロ粒子の処理において遠心分離機の列又は連続式液体遠心分離機を含むことで、液体分散液から溶媒を適時に迅速に除去することが可能となり、一方で、治療的投与に適した薬物担持マイクロ粒子の生産に必要とされる処理工程数及び時間が削減される。連続プロセスで遠心分離技術を使用することによって、他のマイクロ粒子精製技術と比較して、シングルパスの間により短時間でより多量の上清含有溶媒を除去することができる。
【００１２】
本発明の別の態様では、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（thick wall hollow fiber tangential flow filter）（ＴＷＨＦＴＦＦ）が、プラグフロー反応器と組み合わせて使用される。溶媒除去のための溶媒抽出相への曝露時間の制御をもたらすプラグフロー反応器と厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）等の高排出マクロ濾過装置とを直接的に直列に組み合わせることによって、液体分散液からの溶媒の迅速な除去が適時に実現され、その一方で、治療的投与に適した薬物担持マイクロ粒子の生産に必要とされる処理工程数及び時間が削減される。
【００１３】
本発明のなおも更なる態様では、上記プロセスは、マイクロ流体小滴発生器を遠心分離機、プラグフロー反応器、及び／又は厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）等のマクロ濾過装置と組み合わせて含む。マイクロ流体小滴発生器は、マイクロ粒子形成に通常使用されるプロセスよりも断然少ない溶媒しか発生せず、その効率、その溶媒の迅速な除去及び最小消費、並びに高度に単分散性の粒子を一貫して生産する能力のため、その他の通常使用される方法と比べて有利である。
【００１４】
マイクロ粒子生産技術は、しばしば、多様なサイズ、薬物担持量、及び安定性のマイクロ粒子バッチをもたらす。特性が一貫しないマイクロ粒子を投与すると、薬物放出、生分解性、及び全体的な有効性にばらつきが生ずる。したがって、予測可能で一貫したサイズのマイクロ粒子をもたらさないマイクロ粒子プロセスは、しばしば、追加の溶媒曝露時間、したがって薬物浸出の増加を伴う更なる処理を必要とする。生産プロセスでの薬物浸出の結果としての薬物担持量の低下は、薬物の延長放出及びマイクロ粒子の潜在的な治療効率に悪影響を及ぼす場合がある。したがって、溶媒曝露時間を減らしつつ同時に不所望なサイズのマイクロ粒子が除去されるプロセスは、これらの従来技術のプロセスに対して有利である。実施例４で論じられ、図１Ｍ、図１Ｎ、及び図１Ｏに示されるように、連続式遠心分離は処理の間に小さい不所望なマイクロ粒子を効果的に除去する。本明細書に１つの非限定的な例として示されるように、遠心分離の前に１０μｍ未満の粒子が粒度分布全体の６．８％を構成していた。１０μｍ未満の粒子のパーセントは、１ラウンドだけの遠心分離後に２１％減少した。小さな粒子の割合は後続の遠心分離により更に減少し、３ラウンド後に１０μｍ未満の粒子は粒子全体の２．７％を構成するにすぎなかった。これは遠心分離なしと比較して、１０μｍ未満の粒子のパーセントにおける６０％の減少に相当した（図１Ｍ）。
【００１５】
連続式遠心分離又は並列遠心分離
本発明は、マイクロ粒子の連続的な高スループット処理を可能にする特殊な遠心分離技術を使用することによるマイクロ粒子の生産のためのプロセス及びシステムを提供する。一態様では、本発明により提供されるプロセス及びシステムでは、生成されたマイクロ粒子から連続プロセスで溶媒を除去するために遠心分離機の並列な列が使用される。代替的に、上記プロセスは、ソリッドボウル型遠心分離機又はコニカルプレート型遠心分離機等の連続式液体遠心分離機の使用を提供し、こうして、溶媒廃液及び不所望なサイズのマイクロ粒子の両方の連続的な同時の除去が可能となる。これらの両方の遠心分離システムは、形成されたマイクロ粒子の残留溶媒中での滞留時間を大幅に短縮し、薬物担持マイクロ粒子における浸出の発生を減らすこともできる。
【００１６】
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から遠心分離機の並列な列中に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを、所望であれば更なる処理のために前記遠心分離機から受容容器へと移送することと、
を含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、急冷容器の出口からの液体分散液は、２つ以上の遠心分離機の並列な列内の第１の遠心分離機に転送される。定められた遠心分離時間後に、急冷容器の出口からの液体分散液は、第１の遠心分離機に代えて１つ以上の追加の遠心分離機へと転送される。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーは遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすがれる。幾つかの実施の形態では、第１の遠心分離機内に存在する濃縮されたスラリーは、液体分散液が並列な列内の１つ以上の追加の遠心分離機に転送されている間に任意に洗浄相ですすがれる。別の実施の形態では、急冷容器からの液体分散液は、遠心分離機の並列な列内で同時に作動する２つ以上の遠心分離機を通過する。幾つかの実施の形態では、２つ以上の遠心分離機は交互に作動する。幾つかの実施の形態では、２つ以上の遠心分離機は連続的に配置されている。幾つかの実施の形態では、受容容器内の濃縮されたスラリーは、任意に洗浄相で希釈され、追加の処理のために遠心分離機の並列な列に返送される。幾つかの実施の形態では、急冷容器はプラグフロー反応器である。
【００１７】
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から連続式液体遠心分離機に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを、所望であれば更なる処理のために前記遠心分離機から受容容器へと連続的に移送することと、
を含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、連続式液体遠心分離機はソリッドボウル型遠心分離機である。別の実施の形態では、連続式液体遠心分離機はコニカルプレート型遠心分離機である。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすがれる。幾つかの実施の形態では、受容容器内の濃縮されたスラリーは任意に洗浄相で希釈され、追加の処理のために連続式液体遠心分離機に返送される。幾つかの実施の形態では、急冷容器は反応器フィルターである。幾つかの実施の形態では、急冷容器はプラグフロー反応器である。
【００１８】
上記の実施の形態で規定されるように受容容器に到達したら、マイクロ粒子を、例えば、受容容器から１つ以上の遠心分離機を通じた連続的な再循環によって更に処理して、溶媒及び不所望なサイズのマイクロ粒子を更に除去することができる。幾つかの実施の形態では、受容容器は洗浄相で予め充填されている。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーの移送時に追加の抽出相が同時に受容容器に添加される。幾つかの実施の形態では、受容容器は洗浄相で予め充填されており、濃縮されたスラリーが受容容器に入ると同時に、追加の洗浄相も連続的に添加される。或る特定の実施の形態では、遠心分離機内で濃縮されたスラリーに十分な洗浄相が添加されるので、残りのプロセスの間に、例えば受容容器に入るときに追加の洗浄相は必要とされない。幾つかの実施の形態では、マイクロ粒子の１回以上の追加の洗浄又は１回以上の追加の配合工程を、受容容器内の濃縮されたスラリーに対して実施することができる。
【００１９】
本発明の一態様では、急冷容器内に存在する間にマイクロ粒子の液体分散液に表面処理相を任意に添加することができる。典型的には表面処理を追加することで、意図された用途で使用される場合に、形成されたマイクロ粒子の凝集が促進される。別の態様では、遠心分離機内に存在する場合に、マイクロ粒子の濃縮されたスラリーに表面処理相を任意に添加することができる。本発明の更に別の態様では、受容容器内に存在する場合に、表面処理相をマイクロ粒子の濃縮されたスラリーに任意に添加することができる。
【００２０】
本発明の任意の実施の形態において、様々なタイプの遠心分離機を使用することができる。幾つかの実施の形態では、遠心分離機は濾過遠心分離機である。幾つかの実施の形態では、濾過遠心分離機は、コンベア排出型遠心分離機（conveyer discharge centrifuge）、プッシャー型遠心分離機（pusher centrifuge）、ピーラー型遠心分離機（peeler centrifuge）、反転フィルター型遠心分離機（inverting filter centrifuge）、摺動排出型遠心分離機（sliding discharge centrifuge）、及び有孔ドラムを備えた振子型遠心分離機（pendulum centrifuge）から選択される。別の実施の形態では、遠心分離機は沈降式遠心分離機である。幾つかの実施の形態では、沈降式遠心分離機は、ソリッドドラム（solid drum）を備えた振子型遠心分離機、ソリッドボウル型遠心分離機、コニカルプレート型遠心分離機、円筒型遠心分離機、及びデカンタ型遠心分離機から選択される。幾つかの実施の形態では、遠心分離機は、添加された液体分散液から上清を絶え間なく除去することを可能にするオーバーフロー型遠心分離機である。
【００２１】
遠心分離機の並列な列又は連続式液体遠心分離機のいずれかを使用することにより、抽出相と一緒のマイクロ粒子の滞留時間をより厳密に制御することができる。したがって、遠心分離機により提供される高速の上清除去に続いて、受容容器内での更なる抽出相へのマイクロ粒子の曝露を通じた溶媒の更なる希釈によって、所望のマイクロ粒子の薬物溶出特性を引き出し、維持することができる。上記プロセスは、上清の除去速度が速く、したがって処理時間が短いため、より高いスループットがもたらされることから、形成されたマイクロ粒子は、残留溶媒の存在による及び／又は高度に親水性の薬物の場合には抽出溶媒中での滞留延長による更なる薬物溶出の影響を受けにくい。
【００２２】
厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンをプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、エマルジョンを溶媒抽出相と混合して液体分散液を形成し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が硬化されることと、ｃ）液体分散液をプラグフロー反応器と直接的に直列にあるＴＷＨＦＴＦＦに直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が透過液として除去されることと、ｄ）保持液を保持タンクに移送することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、液体分散液がプラグフロー反応器を通過するときに、追加の抽出相が１つ以上の位置で該反応器中に導入されるため、溶媒の連続抽出が行われる。
【００２３】
本発明の代替的な態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、急冷容器に入ったら、エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、溶媒の一部は抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、ｃ）液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機中に急冷容器からの出口を介して連続供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｄ）濃縮されたスラリーを連続式液体遠心分離機から急冷容器へと連続的に再循環させて、急冷容器に入ったら、濃縮されたスラリーを水ですすぐ又は表面処理相と混合することと、ｅ）マイクロ粒子を液体遠心分離機から受容容器へと連続的に移送して、所望であれば更に処理することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、連続式液体遠心分離機はソリッドボウル型遠心分離機である。別の実施の形態では、連続式液体遠心分離機はコニカルプレート型遠心分離機である。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーを、遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすぐ。幾つかの実施の形態では、受容容器は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）に接続されている。
【００２４】
代替的な態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスは、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、急冷容器に入ったら、エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、溶媒の一部は抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、ｃ）液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機中に急冷容器からの出口を介して連続供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｄ）濃縮されたスラリーを連続式液体遠心分離機から急冷容器へと連続的に再循環させて、急冷容器に入ったら、濃縮されたスラリーを水ですすぐ又は表面処理相と混合することと、ｅ）液体分散液をＴＷＨＦＴＦＦに接続された反応器の容器に直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が透過液として除去されることと、ｅ）保持液を保持タンクに移送することとを含む。
【００２５】
マイクロ流体小滴発生器
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、ｂ）小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、小滴を溶媒抽出相と混合し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、小滴が硬化して、マイクロ粒子が生成されることと、ｃ）マイクロ粒子をプラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、ｄ）マイクロ粒子懸濁液を希釈容器中に直接供給することで、マイクロ粒子を洗浄し、目標充填濃度まで希釈することと、ｅ）希釈されたマイクロ粒子懸濁液を、充填作業用に設計された装置中に移送することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。
【００２６】
本発明の別の態様では、遠心分離機の並列な列又は連続式液体遠心分離機がマイクロ流体小滴発生器と組み合わせて使用される。この実施の形態では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスは、ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、ｂ）小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、小滴を溶媒抽出相と混合し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、小滴が硬化して、マイクロ粒子が生成されることと、ｃ）マイクロ粒子をプラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、ｄ）液体分散液を連続式液体遠心分離機又は遠心分離機の並列な列に接続された反応器の容器へと上記反応器の容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｅ）濃縮されたスラリーを洗浄及び充填作業用に設計された装置中に移送することとを含む。
【００２７】
幾つかの実施の形態では、マイクロ流体小滴発生器は、乱流に基づくマイクロ混合流路を更に備える。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】本明細書に記載される遠心分離技術を利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの概略図を示す図である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態により使用されるべき例示的な連続式液体遠心分離機の概略図を示す図である。
【図１Ｃ】本発明の実施形態により使用されるべき例示的な遠心分離機の概略図を示す図である。
【図１Ｄ】遠心分離技術を利用する本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するためのシステムの概略図を示す図である。
【図１Ｅ】本発明の実施形態による急冷容器として使用することができる例示的なプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図１Ｆ】本発明の実施形態による急冷容器として使用される静的ミキサーを合間に有する一連のプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図１Ｇ】本発明の実施形態によるシステムで使用することができる例示的な遠心分離機の列の概略図を示す図である。
【図１Ｈ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される保持タンクの概略図を示す図である。
【図１Ｉ】本明細書に記載される遠心分離技術を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと組み合わせて利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの概略図を示す図である。
【図１Ｊ】本明細書に記載される遠心分離技術を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと組み合わせて利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの例示的な概略図を示す図である。
【図１Ｋ】本明細書に記載される遠心分離技術を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと組み合わせて利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの例示的な概略図を示す図である。
【図１Ｌ】本明細書に記載される遠心分離技術を利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの例示的な概略図を示す図である。
【図１Ｍ】実施例４に記載される連続式遠心分離の効果を説明する図である。各遠心分離後に、１０μｍ未満の直径を有するマイクロ粒子の体積が減少する。全ての遠心分離の前には、１０μｍ未満の粒子がサイズ分布全体の８．６％を構成していたが、４ラウンドの遠心分離後には、１０μｍより小さい粒子のパーセントに６８％の減少が観察された。ｘ軸はμｍで測定された粒径であり、ｙ軸はパーセントで測定された種々のサイズのマイクロ粒子の差分体積である。
【図１Ｎ】実施例４に記載されるマイクロ粒子懸濁液の上清に対する連続式遠心分離の効果を説明する図である。各ラウンドの遠心分離後に、１０μｍより小さい粒子のパーセンテージを観察した。ｘ軸はμｍで測定された粒径であり、ｙ軸はパーセントで測定された種々のサイズのマイクロ粒子の差分体積である。
【図１Ｏ】実施例４に記載される連続式遠心分離の効果を説明する図である。連続式遠心分離後に、１０μｍ未満の直径を有するマイクロ粒子の体積が減少する。最終生成物中の１０μｍ未満の小さい粒子の量は、遠心分離前の量より６９％低かった。ｘ軸はμｍで測定された粒径であり、ｙ軸はパーセントで測定された種々のサイズのマイクロ粒子の差分体積である。
【図２Ａ】プラグフロー反応器を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと組み合わせて利用することによりマイクロ粒子を生産するプロセスの概略図を示す図である。
【図２Ｂ】プラグフロー反応器を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターと組み合わせて利用する本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するためのシステムの概略図を示す図である。
【図２Ｃ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用されるプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図２Ｄ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される抽出溶媒用の複数の添加箇所を備えるプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図２Ｅ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される静的ミキサーを合間に有する一連のプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図２Ｆ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される保持タンクの概略図を示す図である。
【図３Ａ】マイクロ流体小滴発生器が液体懸濁液中に小滴を形成する、本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するプロセスの概略図を示す図である。
【図３Ｂ】マイクロ流体小滴発生器がＴ字型接合部を有する、本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するためのシステムの概略図を示す図である。
【図３Ｃ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用されるＴ字型接合部を有するマイクロ流体小滴発生器の概略図を示す図である。
【図３Ｄ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される４分岐型のマイクロ流体小滴発生器の概略図を示す図である。
【図３Ｅ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に２つのマイクロ流体小滴発生器が使用されるマイクロ粒子の生産のための概略図を示す図である。
【図３Ｆ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される２つの入口及び２つの保持タンクを備えるプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図３Ｇ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子の生産に使用される３つの入口及び３つの保持タンクを備えるプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図３Ｈ】一連の静的ミキサーを介して直接的に流体連通している一連のプラグフロー反応器の概略図を示す図である。
【図３Ｉ】本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するための２つの容器に取り付けられた希釈容器の概略図を示す図である。
【図３Ｊ】マイクロ流体小滴発生器を遠心分離と組み合わせて利用する、本発明の実施形態によるマイクロ粒子を生産するためのシステムの概略図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書では、連続式で高スループットな方式でマイクロ粒子を生産するためのプロセス及びシステムが提供される。これらのプロセスは、高レベルの薬物担持量及び一貫した制御可能な薬物放出プロファイルを有するマイクロ粒子の一貫したバッチを提供する。本明細書に記載されるプロセス及びシステムを使用することによって、高い薬物担持容量及び／又は所望の薬物放出プロファイルを有するマイクロ粒子を生産することができる。
【００３０】
図１Ａ、図１Ｉ、図２Ａ、及び図３Ａに示されるように、薬物担持マイクロ粒子の生産プロセスが提供される。本発明の一態様では、マイクロ粒子の生産は、遠心分離をプラグフロー反応器（図１Ａ）又はマクロ濾過装置、例えば厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ（図１Ｉ））と組み合わせて使用することを伴う。本発明の代替的な態様では、マイクロ粒子の生産は、タンジェンシャルフローフィルター（ＴＦＦ）をプラグフロー反応器と組み合わせて利用する（図２Ａ）。本発明の代替的な態様では、マイクロ粒子の生産は、マイクロ流体小滴発生器を遠心分離機、プラグフロー反応器、又はマクロ濾過装置、例えば厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）と組み合わせて使用することを伴う（図３Ａ）。
【００３１】
マイクロ粒子は、生分解性又は非生分解性であり得て、１種以上の活性剤を含み得る。マイクロ粒子は、例えば、一般に、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、又は粒子であり得る。とりわけ、マイクロ粒子は、例えば、ミクロスフェア（及びナノスフェア）等の均質なマトリックス又は不均質なコア−シェルマトリックス（例えば、マイクロカプセル及びナノカプセル）を含む様々な内部構造及び組織を有する粒子、多孔質粒子、多層粒子であり得る。マイクロ粒子は、少なくとも約１０ナノメートル（ｎｍ）、５０ｎｍ、又は１００ｎｍから約１００マイクロメートル（μｍ）までの範囲の体積平均サイズを有し得る。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、約４０μｍ以下の直径である体積平均サイズを有する。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約２０μｍから４０μｍの間、１０μｍから３０μｍの間、２０μｍから３０μｍの間、又は２５μｍから３０μｍの間の直径である体積平均サイズを有する。或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約２０μｍ、２５μｍ、２６μｍ、２７μｍ、２８μｍ、２９μｍ、３０μｍ、３５μｍ、又は４０μｍ以下の直径である体積平均サイズを有する。
【００３２】
好ましくは、生産されたマイクロ粒子は、被験体、例えば、ヒト又は動物、例えば哺乳動物に投与されると、マイクロ粒子が時間に伴い徐々に分解して、活性剤を放出するように生分解性である。例えば、マイクロ粒子は、被験体に投与されると、或る期間にわたって、例えば、数日又は数ヶ月の期間にわたって分解し得る。時間間隔は、約１日未満から約６ヶ月以上であり得る。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって薬物を放出する。或る特定の例では、上記ポリマーは、例えば、約１ヶ月〜約２年、又は約３ヶ月〜１年、又は６ヶ月〜１年を含む、最大２年以上のより長い時間間隔で分解し得る。
【００３３】
連続式遠心分離又は並列遠心分離
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から遠心分離機の並列な列中に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを、所望であれば更なる処理のために前記遠心分離機から保持タンクへと移送することと、
を含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、急冷容器の出口からの液体分散液は、２つ以上の遠心分離機の並列な列内の第１の遠心分離機に転送される。定められた遠心分離時間後に、急冷容器の出口からの液体分散液は、第１の遠心分離機に代えて１つ以上の追加の遠心分離機へと転送される。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーは遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすがれる。幾つかの実施の形態では、第１の遠心分離機内に存在する濃縮されたスラリーは、液体分散液が並列な列内の１つ以上の追加の遠心分離機に転送されている間に任意に洗浄相ですすがれる。別の実施の形態では、急冷容器からの液体分散液は、遠心分離機の並列な列内で同時に作動する２つ以上の遠心分離機を通過する。幾つかの実施の形態では、保持タンク内の濃縮されたスラリーは、任意に洗浄相で希釈され、追加の処理のために遠心分離機の並列な列に１回以上、例えば２回、３回又は４回返送される。幾つかの実施の形態では、急冷容器はプラグフロー反応器である。
【００３４】
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、
ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、
ｂ）前記エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、前記急冷容器に入ったら、前記エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、前記溶媒の一部が前記抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、
ｃ）前記液体分散液を前記急冷容器から連続式液体遠心分離機に前記急冷容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む前記液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、前記指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、
ｄ）前記濃縮されたスラリーを、所望であれば更なる処理のために前記遠心分離機から保持タンクへと連続的に移送することと、
を含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施の形態では、連続式液体遠心分離機はソリッドボウル型遠心分離機である。別の実施の形態では、連続式液体遠心分離機はコニカルプレート型遠心分離機である。幾つかの実施の形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすがれる。幾つかの実施の形態では、保持タンク内の濃縮されたスラリーは任意に洗浄相で希釈され、追加の処理のために連続式液体遠心分離機に返送される。幾つかの実施の形態では、急冷容器はプラグフロー反応器である。
【００３５】
本明細書の実施形態の一態様では、急冷容器内に存在する間にマイクロ粒子の液体分散液に表面処理相を任意に添加することができる。典型的には表面処理を追加することで、意図された用途で使用される場合に、形成されたマイクロ粒子の凝集が促進される。別の態様では、遠心分離機内に存在する場合に、マイクロ粒子の濃縮されたスラリーに表面処理相を任意に添加することができる。本発明の更に別の態様では、保持タンク内に存在する場合に、表面処理相をマイクロ粒子の濃縮されたスラリーに任意に添加することができる。
【００３６】
本発明の任意の実施形態において、様々なタイプの遠心分離機を使用することができる。幾つかの実施形態では、遠心分離機は濾過遠心分離機である。幾つかの実施形態では、濾過遠心分離機は、コンベア排出型遠心分離機、プッシャー型遠心分離機、ピーラー型遠心分離機、反転フィルター型遠心分離機、摺動排出型遠心分離機、及び有孔ドラムを備えた振子型遠心分離機から選択される。別の実施形態では、遠心分離機は沈降式遠心分離機である。幾つかの実施形態では、沈降式遠心分離機は、ソリッドドラムを備えた振子型遠心分離機、ソリッドボウル型遠心分離機、コニカルプレート型遠心分離機、円筒型遠心分離機、及びデカンタ型遠心分離機から選択される。幾つかの実施形態では、遠心分離機は、添加された液体分散液から上清を絶え間なく除去することを可能にするオーバーフロー型遠心分離機である。
【００３７】
上記の実施形態で規定されるように保持タンクに到達したら、マイクロ粒子を、例えば、保持タンクから１つ以上の遠心分離機を通した連続的な再循環によって更に処理して、溶媒及び不所望なサイズのマイクロ粒子を更に除去することができる。幾つかの実施形態では、保持タンクは洗浄相で予め充填されている。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーの移送に際して、追加の抽出相が同時に保持タンクに添加される。幾つかの実施形態では、保持タンクは洗浄相で予め充填されており、濃縮されたスラリーが保持タンクに入ると同時に、追加の洗浄相も連続的に添加される。或る特定の実施形態では、遠心分離機内で濃縮されたスラリーに十分な洗浄相が添加されるので、残りのプロセスの間に、例えば、保持タンクに入るときに、追加の洗浄相は必要とされない。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子の１回以上の追加の洗浄又は１回以上の追加の配合工程を、保持タンク内で濃縮されたスラリーに対して実施することができる。
【００３８】
遠心分離機の並列な列又は連続式液体遠心分離機のいずれかを使用することによって、抽出相と一緒のマイクロ粒子の滞留時間をより厳密に制御することができる。したがって、遠心分離機により提供される高速の上清除去に続いて、保持タンク内での更なる抽出相へのマイクロ粒子の曝露を通じた溶媒の更なる希釈によって、所望のマイクロ粒子の薬物溶出特性を引き出し、維持することができる。上記プロセスは、上清の除去速度が速く、したがって処理時間が短いため、より高いスループットをもたらすので、形成されたマイクロ粒子は、残留溶媒の存在による及び／又は高度に親水性の薬物の場合には抽出溶媒中での滞留延長による更なる薬物溶出の影響を受けにくい。
【００３９】
本発明の一態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するためのシステム及び装置であって、ａ）分散相及び連続相を受容して混ぜ合わせてエマルジョンを形成するのに適したミキサーと、ｂ）第１の導管を介してミキサーと直接的に流体連通している急冷容器であって、エマルジョンを受容するための第１の入口、抽出相を受容するための第１の入口の近位にある第２の入口、及び出口を有する、急冷容器と、ｃ）第２の導管によって急冷容器の出口と直接的に流体連通している入口、第１の出口、及び第２の出口を有する連続式液体遠心分離機であって、第１の出口は上清を除去することができ、第２の出口は濃縮されたマイクロ粒子のスラリーを除去することができ、第２の導管は急冷容器に接続された第１の入口及び第１の入口から遠位にある第２の入口を有する、連続式液体遠心分離機と、ｄ）遠心分離機からの濃縮されたマイクロ粒子のスラリーを受容することができる保持タンクであって、第３の導管を介して遠心分離機の第２の出口と直接的に流体連通している第１の入口及び第４の導管を介して第２の導管の第２の入口と直接的に流体連通している第１の出口を有する、保持タンクとを備える、システム及び装置が本明細書で提供される。
【００４０】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している連続式遠心分離機と、ｄ）連続式遠心分離機と直接的に流体連通している保持タンクと、任意にｅ）保持タンクと遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４１】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している連続式遠心分離機と、ｄ）連続式遠心分離機と直接的に流体連通している保持タンクと、任意にｅ）急冷容器と遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４２】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している遠心分離機の並列な列と、ｄ）遠心分離機の並列な列と直接的に流体連通している受容容器と、任意にｅ）受容容器と遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４３】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している連続式遠心分離機と、ｄ）連続式遠心分離機と直接的に流体連通している受容容器と、任意にｅ）急冷容器と連続式遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４４】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するためのシステム及び装置であって、ａ）分散相及び連続相を受容して混ぜ合わせてエマルジョンを形成するのに適したミキサーと、ｂ）第１の導管を介してミキサーと直接的に流体連通している急冷容器であって、エマルジョンを受容するための第１の入口、抽出相を受容するための第１の入口の近位にある第２の入口、及び出口を有する、急冷容器と、ｃ）各遠心分離機が第２の導管によって急冷容器の出口に直接的に流体連通している入口、第１の出口、及び第２の出口を有する２つ以上の遠心分離機の並列な列であって、第１の出口は上清を除去することができ、第２の出口は濃縮されたマイクロ粒子のスラリーを除去することができ、第２の導管は急冷容器に接続された第１の入口及び第１の入口から遠位にある第２の入口を有する、遠心分離機の並列な列と、ｄ）遠心分離機からの濃縮されたマイクロ粒子のスラリーを受容することができる保持タンクであって、第３の導管を介して遠心分離機の第２の出口と直接的に流体連通している第１の入口及び第４の導管を介して第２の導管の第２の入口と直接的に流体連通している第１の出口を有する、保持タンクとを備える、システム及び装置が本明細書で提供される。
【００４５】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している遠心分離機の並列な列と、ｄ）連続式遠心分離機と直接的に流体連通している保持タンクと、任意にｅ）保持タンクと遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４６】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を連続的に生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通している急冷容器と、ｃ）急冷容器と直接的に流体連通している遠心分離機の並列な列と、ｄ）連続式遠心分離機と直接的に流体連通している保持タンクと、任意にｅ）急冷容器と遠心分離機との間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【００４７】
遠心分離とプラグフロー反応器との組み合わせ
図１Ａを参照すると、一実施形態では、マイクロ粒子を生産するプロセス（１０）であって、分散相及び連続相をミキサーに供給してエマルジョンを形成し（２０）、これを引き続き、急冷容器中に移送する（３０）、プロセスが提供される。幾つかの実施形態では、急冷容器はバッチ反応器、フィルター反応器システム、又は撹拌槽である。別の実施形態では、急冷容器は管形反応器である。
【００４８】
本明細書に記載される態様のいずれかの幾つかの実施形態では、急冷容器はプラグフロー反応器である。連続管形反応器又は押し出し流れ反応器とも呼ばれるプラグフロー反応器は、当該技術分野で知られており、円筒形状の連続的な流動系における材料の相互作用をもたらす。プラグフロー反応器を使用することで、管内の全ての流体要素に対して同じ滞留時間が可能となる。比較して言えば、混合及び溶媒除去のための保持容器又は撹拌槽の使用は、異なる滞留時間及び不均一な混合をもたらす。プラグフロー中に完全な半径方向混合が存在すると、反応物の質量勾配は排除され、反応物間の接触が可能となり、しばしば、より短い反応時間及びより制御された条件につながる。さらに、完全な半径方向混合により、反応器の管に沿った固体の均一な分散及び運搬が可能となり、より一貫したマイクロ粒子サイズの形成がもたらされる。プラグフロー反応器を通過するときの液体分散液の縦貫及び連続混合は、連続的な溶媒除去及びマイクロ粒子硬化を更に支援する。プラグフロー反応器を使用することによって、液体分散液中でのマイクロ粒子の滞留時間を厳密に制御することができ、こうしてマイクロ粒子の一貫した生産が可能となる。
【００４９】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、円筒体内に１つ以上の装置、例えば、追加の混合をもたらすミキサーを有する。例えば、StaMixCo社により、管に沿った一連の静的グリッドにより半径方向混合を誘発することによって、プラグフローを可能にする静的ミキサーシステムが開発された。
【００５０】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、連続式振動流バッフル反応器（ＣＯＢＲ）である。一般に、連続式振動流バッフル反応器は、振動流に対して横方向に存在する等間隔のバッフルが取り付けられた管からなる。バッフルが管壁で境界層を途絶する一方で、振動が渦の形成を通じて混合を改善する。管に沿って等間隔に置かれた一連のバッフルを導入することによって、液体が管に沿って押し込まれると、渦が発生し、十分な半径方向混合が可能となる。
【００５１】
幾つかの実施形態では、１つ以上の更なる抽出相が、最初の添加から遠位でプラグフロー反応器中に添加される。追加の抽出相の導入により溶媒抽出が更に支援され得るため、液体分散液がプラグフロー反応器から出て行く前に完全な抽出がもたらされる。
【００５２】
再び図１Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、プロセス（１０）は、抽出相をエマルジョンと混合すること（４０）を含む。２０で形成されたエマルジョンは、急冷容器に移送され（３０）、そこでさらに抽出相と混合される（４０）。抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するための単一の溶媒を含む。幾つかの実施形態では、抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するための２種以上の共溶媒を含み得る。異なるポリマー非溶媒（すなわち、抽出相）、溶媒とポリマー非溶媒との混合物、及び／又は表面変性／コンジュゲーションのための反応物を抽出プロセスの間に使用することで、種々の抽出速度、マイクロ粒子の形態、表面変性、並びに結晶性薬物及び／又はポリマーの多形を引き起こすことができる。一態様では、抽出相は、水又はポリビニルアルコール溶液を含む。幾つかの実施形態では、抽出相は、主として又は実質的に水を含む。抽出相対エマルジョンの実際の比率は、所望の生成物、ポリマー、薬物、溶媒等に依存し、当業者によって実験的に決定することができる。例えば、抽出相対エマルジョン相の比率は２：１である。これは、プラグフロー反応器に入るときのエマルジョンの流速が約２０００ｍＬ／分である場合に、抽出相について約４０００ｍＬ／分の流速と言い換えられる。本発明で使用される典型的なプラグフロー反応器は、所望の結果を達成する任意のサイズであり得る。幾つかの実施形態では、直径は約０．５インチであり、長さは典型的には、所望の滞留時間に応じて、例えば約０．５メートルから、例えば約３０メートルまでの範囲であり得る。幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器の長さは、約０．５メートル〜約３０メートル、約３メートル〜約２７メートル、約５メートル〜約２５メートル、約１０メートル〜約２０メートル、又は約１５メートル〜約１８メートルである。プラグフロー反応器内での滞留時間は、所望の結果が達成される任意の時間に設定することができる。幾つかの実施形態では、滞留時間は、所望の用途に応じて、約１０秒〜約３０分の範囲であり得る。幾つかの実施形態では、滞留時間は、約１０秒まで、約２０秒まで、約１分まで、約２分まで、約５分まで、約１０分まで、約２０分まで、約２５分まで、又は約３０分までである。幾つかの実施形態では、約０．５メートルの長さを有し、約１０秒〜２０秒から最大約２．５分までの滞留時間を有するプラグフロー反応器中に１種の抽出相のみが導入される。追加の実施形態では、抽出相及び表面処理溶液が、約３０メートルの長さ及び約２５分から３５分の間の滞留時間を有するプラグフロー反応器中に導入される。
【００５３】
再び図１Ａを参照すると、エマルジョンが急冷容器中に供給されるとき（３０）に、抽出相は急冷容器中に導入され、エマルジョン及び抽出相は継続的に混合される（４０）。混合に際して、分散相からの溶媒は抽出相中に抽出され、マイクロ粒子が液体分散液中に形成される。
【００５４】
幾つかの実施形態では、１種以上の更なる溶媒抽出相は、最初の添加から遠位で急冷容器中に添加される。追加の溶媒抽出相の導入により溶媒抽出が更に支援され得るため、液体分散液が急冷容器から出て行く前に完全な抽出がもたらされる。
【００５５】
再び図１Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、プロセス（１０）は、任意に１種以上の表面処理相を抽出相の最初の添加から遠位で急冷容器中に添加すること（４５）を更に含む。
【００５６】
エマルジョンを急冷容器内で抽出相と混合して、マイクロ粒子を含む液体分散液を形成し（４０）、任意に表面処理（４５）した後に、液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機又は遠心分離機の並列な列のいずれかに移送することで、濃縮されたスラリーが形成される（５０）。或る特定の実施形態では、急冷容器及び遠心分離機は直列に配置されており、すなわち、互いに直接的に流体連通している。幾つかの実施形態では、急冷容器及び遠心分離機は、液体分散液が急冷容器を出て遠心分離機に入るのを可能にする導管を通じて直接的に接続されている。この用途に適切な遠心分離機のタイプは、当業者に知られている。遠心分離機の回転速度によって、典型的には、遠心分離機内で分離されるマイクロ粒子のサイズ範囲が決まる。典型的な実施形態では、回転速度は約２０００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍである。
【００５７】
遠心分離技術
幾つかの実施形態では、遠心分離機は濾過遠心分離機である。濾過遠心分離機は、溶媒及び不所望なサイズのマイクロ粒子の除去を可能にする適切な孔径を有するフィルター、例えば、クロス又は金網が取り付けられた有孔の内側ドラムを有する。遠心力が発生すると、液体分散液は、内側からフィルター及び有孔ドラムを通って外側に流れる。次いで、濃縮されたマイクロ粒子のスラリーはフィルターに捕集され、保持タンクに移送される。孔径は、所望の結果が達成されるように選択することができる。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、約１μｍから１００μｍの間である。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、少なくとも約１μｍから８０μｍの間である。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、約１μｍから２５μｍの間である。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、約５μｍから１０μｍの間である。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、約２μｍから５μｍの間である。幾つかの実施形態では、フィルターの孔径は、約６μｍから８μｍの間である。より大きな孔径を取り入れることにより、得られるマイクロ粒子の濃度はより均一になることから、所望のサイズのマイクロ粒子生成物を得るために必要な追加の処理工程の数を減らすことができる。フィルター遠心分離機を使用することにより、液体分散液を遠心分離機に連続的に添加することが可能となる。フィルター遠心分離機の非限定的な例には、コンベア排出型遠心分離機、プッシャー型遠心分離機、ピーラー型遠心分離機、反転フィルター型遠心分離機、摺動排出型遠心分離機、及び有孔ドラムを備えた振子型遠心分離機が含まれる。
【００５８】
別の実施形態では、遠心分離機は沈降式遠心分離機である。沈降式遠心分離機は、無孔の内側ソリッドドラムを有する。遠心力が発生すると、液体分散液内に含まれるマイクロ粒子は内側ソリッドドラムの壁部に堆積する。その後に、上清を除去することで、濃縮されたマイクロ粒子のスラリーが得られる。上清は、マイクロ粒子の沈降が終わってから除去することができる又は回転の間に連続的に除去することができる。沈降式遠心分離機の非限定的な例には、ソリッドドラムを備えた振子型遠心分離機、分離機又は連続式液体遠心分離機、例えばソリッドボウル型遠心分離機若しくはコニカルプレート型遠心分離機、円筒型遠心分離機、及びデカンタ型遠心分離機が含まれる。幾つかの実施形態では、沈降式遠心分離機はオーバーフロー型遠心分離機である。オーバーフロー型遠心分離機は、遠心力をかけている間に上清を排出する液体排出出口を有することから、マイクロ粒子を含む液体分散液を遠心分離機に絶えず添加することができる。オーバーフロー型遠心分離機はまた、液体排出出口に加えて固体排出出口を有し得ることから、濃縮されたスラリーを処理の間に遠心分離機から保持タンクへと連続的に除去することができる。
【００５９】
幾つかの実施形態では、急冷容器の出口からの液体分散液は、２つ以上の遠心分離機の並列な列内の第１の遠心分離機に転送される。定められた遠心分離時間後に、急冷容器の出口からの液体分散液は、第１の遠心分離機に代えて１つ以上の追加の遠心分離機へと転送される。これは、例えば、第１の遠心分離機において遠心分離機バレルが濃縮されたスラリーで飽和されたときに、濃縮されたスラリーとしてのマイクロ粒子の十分な分離を維持するために必要とされる場合がある。幾つかの実施形態では、急冷容器から第１の遠心分離機への導管は、弁、例えば、急冷容器から第１の遠心分離機の代わりに第２の遠心分離機への液体分散液の転送を可能にするＴ字型弁を有する。幾つかの実施形態では、液体分散液は代わりに、同時に動作している２つ以上の並列遠心分離機の間で分割される。これは、急冷容器からの導管を２つ以上の並列遠心分離機の間で幾つかの導管ラインに分割することによって達成することができる。幾つかの実施形態では、第１の遠心分離機内に存在する濃縮されたスラリーは、液体分散液が並列な列内の１つ以上の追加の遠心分離機に転送されている間に任意に洗浄相ですすがれる。洗浄相は、以前に使用された抽出相と同じ組成であり得る又は特定の用途に適切であると考えられる分散相若しくは連続相について記載された組成のような異なる溶媒組成であり得る。幾つかの実施形態では、洗浄相は水である。
【００６０】
図１Ｂは、本発明で使用することができる連続式液体遠心分離機、特にソリッドボウル型遠心分離機の非限定的な例を示す。遠心分離機５０１０は、水平に配置された内側回転ドラム５６００を備える。液体分散液は、遠心分離機入口５１６０を介して遠心分離機５０１０に入り、分散液出口５１１０を出て、回転する内側ドラム５６００の内壁に広げられる。遠心力により、回転する内側ドラム５６００の内表面上にマイクロ粒子の堆積物が溜まる。遠心分離機はまた、上清のための出口５２７０と形成される濃縮されたスラリーのための出口５３００とを有する。より多くの液体分散液が遠心分離機に添加されると、上清は５５１０から出口５２７０中にオーバーフローし、そこで導管５２８０によって廃棄物タンクに送られる。形成された濃縮されたスラリーは、その沈降物が蓄積したら、出口５３００を介して保持タンクにつながる導管５３１０へと除去される。
【００６１】
図１Ｃは、本発明で使用することができる遠心分離機の追加の非限定的な例を示す。遠心分離機５０２１は、垂直に配置された内側回転ドラム５５０１を備える。液体分散液は、遠心分離機入口５１０１を介して遠心分離機５０２１に入り、分散液出口５１１１を出て、回転する内側ドラム５５０１の内壁に広げられる。遠心力により、回転する内側ドラム５５０１の内表面上にマイクロ粒子の堆積物が溜まる。上清の水準が回転する内側ドラム５５０１内で増加すると、上清は出口５２８１中にオーバーフローし、導管５２７１を通じて廃棄物タンク５４８１中へと排出される。回転する内側ドラム５５０１から濃縮されたスラリーを除去するために、遠心分離機入口５１０１を介して洗浄相を添加し、出口５１１１を介して分散させて、マイクロ粒子を再び液体分散液として形作る。次に、入口５１０１を介して遠心分離機中に流れを向けることから、分散液出口５１１１を介して新たに形成された液体分散液を遠心分離機出口５６１１中に除去することで該分散液を保持タンク中に除去することへと、方向弁５１０２を切り替える。このタイプの遠心分離機は、遠心分離機の並列な列において使用するのに適した遠心分離機の一例である。
【００６２】
例示的な遠心分離機は、Pneumatic Scale Angelus社から入手可能なＶｉａｆｕｇｅ（商標）Ｐｉｌｏｔである。
【００６３】
再び図１Ａを参照すると、プロセス（１０）において、マイクロ粒子を含む液体分散液が遠心分離機中に入ると、分散液の一部は上清として除去される。上清を廃棄物に送ることができる、又は或る特定の実施形態では、更なる使用のためにリサイクルすることができる。引き続き、遠心分離機内に残っている濃縮されたスラリーは、保持タンクに移送される（６０）。
【００６４】
再び図１Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、プロセス（１０）は、保持タンクに移送されたときに十分な純度のマイクロ粒子を得るために、濃縮されたスラリーの追加の処理（６５）を必要とする。幾つかの実施形態では、保持タンク中で得られた濃縮されたスラリーを遠心分離機に戻して再循環させることによって、マイクロ粒子を更に精製することができる。更なる処理は、典型的には、濃縮されたスラリーを洗浄相で希釈することを必要とする。幾つかの実施形態では、保持タンクは、洗浄相を有し得る。例えば、遠心分離機を出る濃縮されたスラリーは、予め決められた量の洗浄相を有する保持タンクに移送され得る。代替的に、濃縮されたスラリーの移送後に、洗浄相が保持タンクに添加され得る。さらに、保持タンクは出発量の洗浄相を含んでいてもよく、再循環が行われるときに、追加量の洗浄相が連続的に添加される。スラリー内のマイクロ粒子の追加のすすぎが所望される場合に、典型的には、遠心分離機中での上清除去と同じ流速で洗浄相が添加される。代わりにスラリー内のマイクロ粒子の濃縮が所望される場合に、再循環に際して洗浄相は添加されない。代替的に、スラリー内のマイクロ粒子は代わりにまた、任意に再循環の間に洗浄相に加えて又は洗浄相の代わりに表面処理溶液で処理され得る。
【００６５】
したがって、保持タンクは、洗浄相で希釈された濃縮されたスラリーを保持タンクから遠心分離機へと返送することができるように、急冷容器から遠心分離機への導管と流体連通している出口を備える。マイクロ粒子の生成の完了後に再循環を行うことができる。例えば、マイクロ粒子形成の完了後に、マイクロ粒子を含む濃縮されたスラリーの全てを保持タンクに収集し、洗浄相で希釈し、その後に、遠心分離に戻して再循環させて、更に濃縮及び洗浄する。代替的に、遠心分離機を通じた再循環は、例えば連続プロセスとして連続的に実施され得るため、濃縮されたスラリーが保持タンクに受容されたらすぐに、そのスラリーは洗浄相で希釈され、次いでマイクロ粒子のバッチ処理を継続しながら遠心分離機に戻して再循環される。
【００６６】
本明細書では、本明細書に記載されるマイクロ粒子を生産して処理するためのシステム、システム構成要素、及び装置も提供される。図１Ｄは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム１１０の１つの非限定的な実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図１Ａに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含む。
【００６７】
図１Ｄを参照すると、幾つかの実施形態では、システム１１０は、分散相保持タンク２１０及び連続相保持タンク２２０を備える。分散相保持タンク２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク２２０は、少なくとも１つの出口を有する。分散相保持タンク２１０は、導管２１１を介してミキサー３００と流体連通している。同様に、連続相保持タンク２２０は、導管２２１を介してミキサー３００と流体連通している。導管２１１及び２２１は、ミキサー３００に入る前に相を滅菌するために、それぞれ濾過装置２１２及び２２２を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【００６８】
ミキサー３００は、分散相と連続相とを混合して、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子のいずれかを形成するのに適した任意のミキサーであり得る。幾つかの実施形態では、ミキサー３００はインライン高剪断ミキサーである。ミキサー３００は、分散相及び連続相を受容して、２つの相を混合する。幾つかの実施形態では、ミキサー３００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を急冷容器４００に移送するための少なくとも１つの出口を備える。形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管３１１を介してミキサー３００から急冷容器４００に移送される。急冷容器４００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を受容するための入口４１０及び抽出相を受容するための１つ以上の追加の入口を備える。図１Ｄを参照すると、抽出相保持タンク４１２は、導管４１３を介して抽出相を急冷容器入口４１４に移送する。導管４１３は、例えば上記のように、急冷容器４００に入る前に抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター４１１を更に備え得る。
【００６９】
幾つかの実施形態では、上記システム中で使用される急冷容器４００はプラグフロー反応器４００である。任意に１つ以上の追加のミキサーを備える急冷容器４００としてのプラグフロー反応器の非限定的な実施形態は図１Ｅに示されている。図１Ｅを参照すると、プラグフロー反応器４００は、入口４１０により導管３１１に接続されている。プラグフロー反応器４００は、抽出相保持タンク４１２から抽出相を受容するための導管４１３に接続された追加の入口４１４を有する。プラグフロー反応器４００は、液体分散液を遠心分離機に移送するための出口４３０を更に有する。１つ以上の追加のミキサーをプラグフロー反応器内に配置することで、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を溶媒抽出相と混合することを更に支援することができる。例えば、ミキサー４２１は、入口４１４から遠位に配置されていることから、液体分散液と溶媒抽出相との追加の混合が可能となる。或る特定の実施形態では、追加のミキサーは、ミキサー４２２及びミキサー４２３によって例示されるように、ミキサー４２１から遠位に配置され得る。
【００７０】
プラグフロー反応器は、溶媒抽出相を受容するための追加の入口を備え得る。例えば、図１Ｅに例示されるように、プラグフロー反応器４００中に追加の入口が備えられていてもよい。例えば、追加の溶媒抽出相保持タンク４３５及び４３９は、追加の溶媒抽出相を、最初の溶媒抽出相入口４１４から遠位の２つの異なる位置で、例えばそれぞれ入口４３８及び４５２で導管４３７及び４５０を介して移送することができる。ミキサーの近位にある追加の溶媒抽出相入口を採用することにより、溶媒抽出相を添加すると、溶媒抽出相は、プラグフロー反応器を通過するときに液体分散液と完全混合されて、追加の溶媒除去を行うことができる。追加の溶媒抽出相の添加導管４３７及び４５０は、任意に、例えば上記のように、プラグフロー反応器４００に入る前に溶媒抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター４３６及び４５１をそれぞれ有し得る。
【００７１】
別の実施形態では、プラグフロー反応器は、一連の静的ミキサーを介して直接的に流体連通している一連のプラグフロー反応器を含み得る。例えば、図１Ｆに例示されるように、プラグフロー反応器４００は、代替的に、出口４６１を介して静的ミキサー３０１と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管３１２を介して静的ミキサー３０１から入口４１１を介して第２のプラグフロー反応器４０１に流出することができる。プラグフロー反応器４０１は、出口４６２を介して静的ミキサー３０２と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管３１３を介して静的ミキサー３０２から入口４１２を介して第３のプラグフロー反応器４０２に流出することができる。第３のプラグフローフィルター４０２はまた、遠心分離機５００と直接的に流体連通している出口４３０を有する。
【００７２】
図１Ｄを参照すると、急冷容器４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液を急冷容器４００から遠心分離機５００に移送するための出口４３０を備える。急冷容器は、導管４１８を介して遠心分離機５００と直接的に流体連通している。導管４１８は、急冷容器出口４３０に接続された第１の入口４４１及び第２の入口４１７を備える。導管４１８はまた、遠心分離機入口５１０で遠心分離機５００に接続された出口４１９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、急冷容器４００から移送され、導管４１８を介して遠心分離機５００に入る。遠心分離機は、第２の出口５３０の近位にある第１の出口５２０を備える。遠心分離機中に入ると、上清は出口５２０を通じて除去される。幾つかの実施形態では、上清は、出口５２０を介して廃棄物タンク５４０に移送される。幾つかの実施形態では、遠心分離機は、図１Ｂに示される連続式液体遠心分離機であり、ここで、導管４１８の出口４１９は、連続式液体遠心分離機の入口５１６０と直接的に流体連通しており、濃縮されたスラリーの出口５３１０は、保持タンク６００につながる導管５３１と直接的に流体連通しており、上清出口５２８０は、廃棄物タンク５４０につながる導管５２１と直接的に流体連通している。別の実施形態では、遠心分離機は図１Ｃに示される通りであり、ここで、導管４１８の出口４１９３は遠心分離機の入口５１０１と直接的に流体連通しており、遠心分離機出口５６１１は、保持タンク６００につながる導管５３１と直接的に流体連通している。
【００７３】
別の実施形態では、上記システムは、遠心分離機の並列な列を備える。図１Ｇを参照すると、導管４１８は、急冷容器からの液体分散液のための第１の入口４１６及び第２の入口４１７を有する。導管４１８は、接合部４４４で、それぞれ第１の遠心分離機５００及び第２の遠心分離機５０５に向けられる導管４４５及び４４６へと分岐する。幾つかの実施形態では、接合部４４４は、液体分散液をそれぞれ導管４４５及び４４６を介して第１の遠心分離機又は第２の遠心分離機５０５のいずれかに選択的に向ける弁を有する。液体分散液についての流れ方向を、接合部４４４での弁を調整することによって、第１の遠心分離機５００から第２の遠心分離機５０５に又はその逆に向けることができる。導管４４５は、出口４１９を介して第１の遠心分離機５００の入口５１０に接続され、導管４４６は、出口４４７を介して第２の遠心分離機５０５の入口５１５に接続されている。第１の遠心分離機５００はまた、第１の出口５２０及び第２の出口５３０を有し、第２の遠心分離機５０５は、第１の出口５２５及び第２の出口５３５を有する。上清は、それぞれ出口５２０及び５２５によって、第１の遠心分離機５００及び第２の遠心分離機５０５から除去される。出口５２０及び５２５は、上清を廃棄物タンク５４０に移送する導管５２１へと合流する。出口５３０及び５３５は、それぞれ第１の遠心分離機５００及び第２の遠心分離機５０５から濃縮されたスラリーを除去し、導管５３１へと合流することで、濃縮されたスラリーは保持タンク入口６１０を通じて保持タンクに移送される。
【００７４】
図１Ｄを参照すると、システム１００は、導管５３１を介して遠心分離機５００と流体連通している保持タンク６００を更に備える。マイクロ粒子を含む濃縮されたスラリーは、出口５３０で遠心分離機５００を出て、導管５３１を介して保持タンク入口６１０を通じて保持タンク６００に移送される。保持タンク６００はまた、出口６２０及び任意に１つ以上の入口を備える。図１Ｄに例示されるように、保持タンク６００は、洗浄相を受容するための追加の入口６３０を備える。幾つかの実施形態では、洗浄相は、導管６３１を介して洗浄相保持タンク６３２から保持タンク６００に添加される。導管６３１は、例えば上記のように、保持タンク６００中に入る前に追加の抽出相を滅菌するためのフィルターを更に有し得る。
【００７５】
再び図１Ｄを参照すると、一実施形態では、保持タンク６００は、代替的に、洗浄相及び表面処理相を別々に又は同時に添加することを可能にする２つの入口６３０及び６３４を備え得る。図１Ｈに示されるように、洗浄相は、導管６３１を介して洗浄相保持タンク６３２から保持タンク６００に添加され、表面処理相は、導管６３５を介して表面処理相保持タンク６３６から保持タンク６００に添加される。導管６３１及び６３５は、保持タンク６００中に入る前に相を滅菌するためのフィルター６３３及び６３７をそれぞれ更に有し得る。
【００７６】
再び図１Ｄを参照すると、一実施形態では、保持タンク６００は、導管６２１を介して導管４１８と更に流体連通している。導管６２１は、保持タンク出口６２０を導管４１８の第２の入口４１７に接続している。濃縮されたスラリーが保持タンク６００中に入った後に、洗浄相で希釈されると、導管６２１を介して導管４１８と直接的に流体連通していることにより、液体分散液を上記のように遠心分離機５００に通して再循環させることが可能となる。
【００７７】
連続式遠心分離又は並列遠心分離とＴＷＨＦＴＦＦとの組み合わせ
本発明の１つの態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、急冷容器に入ったら、エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、溶媒の一部は抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、ｃ）液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機中に急冷容器からの出口を介して連続供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｄ）濃縮されたスラリーを連続式液体遠心分離機から急冷容器へと連続的に再循環させて、急冷容器に入ったら、濃縮されたスラリーを水ですすぐ又は表面処理相と混合することと、ｅ）マイクロ粒子を液体遠心分離機から受容容器へと連続的に移送して、所望であれば更に処理することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、連続式液体遠心分離機はソリッドボウル型遠心分離機である。別の実施形態では、連続式液体遠心分離機はコニカルプレート型遠心分離機である。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機中に滞留している間に任意に洗浄相ですすがれる。幾つかの実施形態では、受容容器は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）に接続されている。
【００７８】
連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスは、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンを急冷容器中に直接供給して、急冷容器に入ったら、エマルジョンを抽出相と混合して液体分散液を形成し、その際に、溶媒の一部は抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が形成されることと、ｃ）液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機中に急冷容器からの出口を介して連続供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｄ）濃縮されたスラリーを連続式液体遠心分離機から急冷容器へと連続的に再循環させて、急冷容器に入ったら、濃縮されたスラリーを水ですすぐ又は表面処理相と混合することと、ｅ）液体分散液をＴＷＨＦＴＦＦに接続された反応器の容器に直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が透過液として除去されることと、ｆ）保持液を保持タンクに移送することとを含む。
【００７９】
代替的な実施形態では、工程（ｅ）からの液体分散液は、中空糸フィルター（ＨＦＦ）に接続された反応器の容器に直接供給される。
【００８０】
図１Ｉを参照すると、幾つかの実施形態では、分散相及び連続相をミキサーに供給してエマルジョンを形成し（１０２０）、エマルジョンを急冷容器に移送して（１０３０）、そこで抽出相と更に混合する（１０４０）ことを含む、マイクロ粒子を生産するプロセス（１０１０）が提供される。幾つかの実施形態では、急冷容器はバッチ反応器、フィルター反応器、又は撹拌槽である。混合に際して、分散相からの溶媒は抽出相中に抽出され、マイクロ粒子が液体分散液中に形成される。
【００８１】
エマルジョンを急冷容器内で抽出相と混合して、マイクロ粒子を含む液体分散液を形成（１０４０）した後に、上記プロセスは、液体分散液を急冷容器から連続式液体遠心分離機又は遠心分離機の並列な列のいずれかに移送することで、濃縮されたスラリーが形成されること（１０５０）を含む。或る特定の実施形態では、急冷容器及び遠心分離機は直列に配置されており、すなわち、互いに直接的に流体連通している。幾つかの実施形態では、急冷容器及び遠心分離機は、液体分散液が急冷容器を出て遠心分離機に入るのを可能にする導管を通じて直接的に接続されている。この用途に適切な遠心分離機のタイプは、当業者に知られている。遠心分離機の回転速度により、典型的には、遠心分離機内で分離されるマイクロ粒子のサイズ範囲が決まる。典型的な実施形態では、回転速度は約２０００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍである。
【００８２】
幾つかの実施形態では、遠心分離機は濾過遠心分離機又は沈降式遠心分離機である。幾つかの実施形態では、急冷容器の出口からの液体分散液は、２つ以上の遠心分離機の並列な列内の第１の遠心分離機に転送される。定められた遠心分離時間後に、急冷容器の出口からの液体分散液は、第１の遠心分離機に代えて１つ以上の追加の遠心分離機へと転送される。これは、例えば、第１の遠心分離機において遠心分離機バレルが濃縮されたスラリーで飽和されたときに、濃縮されたスラリーとしてのマイクロ粒子の十分な分離を維持するために必要とされる場合がある。幾つかの実施形態では、急冷容器から第１の遠心分離機への導管は、弁、例えば、急冷容器から第１の遠心分離機の代わりに第２の遠心分離機への液体分散液の転送を可能にするＴ字型弁を有する。幾つかの実施形態では、液体分散液は代わりに、同時に動作している２つ以上の並列遠心分離機の間で分割される。これは、急冷容器からの導管を２つ以上の並列遠心分離機の間で幾つかの導管ラインに分割することによって達成することができる。幾つかの実施形態では、第１の遠心分離機内に存在する濃縮されたスラリーは、液体分散液が並列な列内の１つ以上の追加の遠心分離機に転送されている間に任意に洗浄相ですすがれる。洗浄相は、以前に使用された抽出相と同じ組成であり得る、又は特定の用途に適切であると考えられる分散相若しくは連続相について記載された組成のような異なる溶媒組成であり得る。幾つかの実施形態では、洗浄相は水である。図１Ｂ及び図１Ｃは遠心分離機の非限定的な例を示す。例示的な遠心分離機は、Pneumatic Scale Angelus社から入手可能なＶｉａｆｕｇｅ（商標）Ｐｉｌｏｔである。
【００８３】
再び図１Ｉを参照すると、マイクロ粒子を含む液体分散液が遠心分離機中に入ると、上記プロセスは、分散液の一部を上清として除去することを含む。上清を廃棄物に送ることができる、又は或る特定の実施形態では、更なる使用のためにリサイクルすることができる。その後に、遠心分離機内に残っている濃縮されたスラリーを急冷容器に戻して再循環させ、濃縮されたスラリーをすすぎ、任意に表面処理相と混合する（１５５０）。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、遠心分離機及び急冷容器を通して１回、２回、又は３回再循環される。
【００８４】
再び図１Ｉを参照すると、遠心分離に続いて、上記プロセスは、濃縮されたマイクロ粒子のスラリーを第２の急冷容器に、更に厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに連続的に移送すること（１０７０）を含む。マイクロ粒子を含む液体分散液が厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに入ると、分散液の一部及びフィルターの濾過サイズ未満のマイクロ粒子が透過液として除去される。透過液を廃棄物に送ることができる、又は或る特定の実施形態では、更なる使用のためにリサイクルすることができる。或る特定のサイズ閾値を上回るマイクロ粒子を含む保持液及び残りの液体分散液は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを出て、保持タンクに移送される（１０８０）。保持タンクに受容されたら、保持液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに戻して再循環させることによって、保持液を更に濃縮することができる（１０９０）。代替的な実施形態では、濃縮されたマイクロ粒子のスラリーは、中空糸フィルター（ＨＦＦ）に移送される。
【００８５】
本明細書では、本明細書に記載されるマイクロ粒子を生産して処理するためのシステム、システム構成要素、及び装置も提供される。図１Ｊは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム１１１０の１つの非限定的な実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図１Ｉに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含む。
【００８６】
図１Ｊを参照すると、幾つかの実施形態では、システム１１１０は、分散相保持タンク１２１０及び連続相保持タンク１２２０を備える。分散相保持タンク１２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク１２２０は、少なくとも１つの出口を有する。分散相保持タンク１２１０は、導管１２１１を介してミキサー１３００と流体連通している。同様に、連続相保持タンク１２２０は、導管１２２１を介してミキサー１３００と流体連通している。導管１２１１及び１２２１は、ミキサー１３００に入る前に相を滅菌するために、それぞれ濾過装置１２１２及び１２２２を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【００８７】
ミキサー１３００は、分散相と連続相とを混合して、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子のいずれかを形成するのに適した任意のミキサーであり得る。幾つかの実施形態では、ミキサー１３００はインライン高剪断ミキサーである。ミキサー１３００は、分散相及び連続相を受容して、２つの相を混合する。幾つかの実施形態では、ミキサー１３００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を急冷容器１４００に移送するための少なくとも１つの出口を備える。形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管１３１１を介してミキサー１３００から急冷容器１４００に移送される。急冷容器１４００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を受容するための入口１４１０及び抽出相を受容するための、入口１４１０から遠位にある１つ以上の入口を備える。図１Ｊを参照すると、抽出相保持タンク１４０１は、導管１４０３を介して抽出相を急冷容器入口１４０７に移送する。導管１４０３は、例えば上記のように、急冷容器１４００に入る前に抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター１４０５を更に備え得る。
【００８８】
急冷容器１４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液を急冷容器１４００から遠心分離機１５００に移送するための出口１４０９を備える。急冷容器は、導管１４１３を介して遠心分離機１５００と直接的に流体連通している。導管１４１３は、第１の入口１５０１及び急冷容器出口１４０９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、急冷容器１４００から移送され、導管１４１３を介して遠心分離機１５００に入る。遠心分離機は、第２の出口１５０５の近位にある第１の出口１５０２を備える。遠心分離機中に入ると、上清は出口１５０２を通じて除去される。幾つかの実施形態では、上清は、出口１５０２を介して廃棄物タンク１５０４に移送される。遠心分離機はまた、導管１４１１を介して濃縮されたスラリーを急冷容器１４００に戻して再循環させるための第３の出口１５１５を備える。導管１４１１は、急冷容器１４００に接続された第１の入口１４１２を備える。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機１５００から導管１４１１を介して急冷容器１４００に再循環され、濃縮されたスラリーは水ですすがれる。幾つかの実施形態では、急冷容器１４００は、濃縮されたスラリーの再循環の前に水を有している。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、水又は更なる抽出相ですすがれる。抽出相保持タンク１４０１は、導管１４０３を介して追加の抽出相を移送する。蠕動ポンプ１４２２を使用することで、導管１４１１を介して懸濁液を急冷容器に向けて返送することが可能となる。
【００８９】
再び図１Ｊを参照すると、液体分散液は再び遠心分離機１５００に移送されて濃縮される。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは再び、導管１４１１を介して急冷容器１４００に再循環され、表面処理相で処理される。表面処理相は、表面処理相保持タンク１６０２を介して添加される。表面処理相保持タンク１６０２は、導管１６０６を介して急冷容器１４００に接続されている。導管１６０６は、表面処理相保持タンク１６０２に接続された出口１６０４と、急冷容器１４００に接続された入口１６０８とを有する。導管１６０６はまた、任意に滅菌フィルター１６０５を有する。表面処理されたマイクロ粒子の液体分散液は、急冷容器１４００から導管１４１３を介して遠心分離機１５００に移送されて、濃縮されたスラリーが形成される。次いで、濃縮されたスラリーは、導管１７０１を介して第２の急冷容器１７０４に移送される。
【００９０】
図１Ｊを参照すると、第２の急冷容器１７０４は、マイクロ粒子を含む液体分散液を第２の急冷容器１７０４から厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０に移送するための出口１７０５を備える。第２の急冷容器１７０４は、導管１７１６を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０と直接的に流体連通している。導管１７１６は、第２の急冷容器１７０４に接続された第１の入口１７１５を備える。導管１７１６は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター入口１７２０で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０に接続された出口１７１９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、第２の急冷容器１７０４から移送され、導管１７１６を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３００に入る。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、第２の出口１７３１の近位にある第１の出口１７０８を備える。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０中に入ると、透過液及び或る特定の閾値を下回るマイクロ粒子は、出口１７０８を通じて透過液として除去される。幾つかの実施形態では、透過液は、導管１７０９を介して廃棄物タンク１７１０に移送される。代替的に、透過液をリサイクルすることができる。
【００９１】
上記のように、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０は、好ましくは、約１μｍから１００μｍの間、より好ましくは約１μｍから約１０μｍの間のフィルター孔径を有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターである。或る特定の実施形態では、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、約４μｍ〜８μｍの孔径を有するフィルターを含む。
【００９２】
システム１１１０は、導管１７１１を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに接続された保持タンク１８００を更に備える。保持液は、第２の出口１７３１で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４３３０を出て、保持タンク入口１７３２を通じて導管１７１１を介して保持タンク１８００に移送される。保持タンク１８００は、出口１７３４と、任意に１つ以上の追加の入口とを備える。図１Ｊに例示されるように、保持タンク１８００は、洗浄相、表面処理相、又は任意の更なる配合工程のための追加の成分を受容するための追加の入口１８３１を備える。幾つかの実施形態では、洗浄相又は表面処理相は、導管１８０１を介して溶媒抽出相保持タンク１８０３から保持タンク１８００に添加される。導管１８０１は、保持タンク１８００に入る前に溶媒抽出相を滅菌するためのフィルター１８０２を更に有し得る。保持タンク１８００は、タンク内に保持されたマイクロ粒子を含む液体分散液を混合するための混合装置を備え得る。
【００９３】
保持タンク１８００は、導管１７２６を介して急冷容器１７０４と更に流体連通している。導管１７２６は、保持タンク出口１７３４を急冷容器１７０４の入口１７０６と接続している。マイクロ粒子を含む液体分散液が保持タンク１８００に入ると、導管１７２６を介した急冷容器１７０４との直接的な流体連通により、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通じて液体分散液を急冷容器１７０４に再循環させることができる。幾つかの実施形態では、急冷容器１７０４は、任意にミクロン底面フィルター（micron bottom filter）１７４６を備え、液体分散液は、或る特定のサイズ閾値を上回る粒子を除去するためにフィルターを通じて篩別される。幾つかの実施形態では、フィルター１７４６は５０μｍフィルターである。蠕動ポンプ１７３６を使用することで、導管１７２６を介して懸濁液を急冷容器に向けて返送することが可能となる。
【００９４】
図１Ｋは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム１１２０の更なる非限定的な実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図１Ｉに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含む。
【００９５】
図１Ｋを参照すると、幾つかの実施形態では、システム１１２０は、分散相保持タンク２２１０及び連続相保持タンク２２２０を備える。分散相保持タンク２２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク２２２０は、少なくとも１つの出口を有する。分散相保持タンク２２１０は、導管２２１１を介してミキサー２３００と流体連通している。同様に、連続相保持タンク２２２０は、導管２２２１を介してミキサー２３００と流体連通している。導管２２１１及び２２２１は、ミキサー２３００に入る前に相を滅菌するために、それぞれ濾過装置２２１２及び２２２２を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【００９６】
ミキサー２３００は、分散相と連続相とを混合して、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子のいずれかを形成するのに適した任意のミキサーであり得る。幾つかの実施形態では、ミキサー２３００はインライン高剪断ミキサーである。ミキサー２３００は、分散相及び連続相を受容して、２つの相を混合する。幾つかの実施形態では、ミキサー２３００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を急冷容器２４００に移送するための少なくとも１つの出口を備える。形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管２３１１を介してミキサー２３００から急冷容器２４００に移送される。急冷容器２４００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を受容するための入口２４１０及び抽出相を受容するための、入口２４１０から遠位にある１つ以上の入口を備える。図１Ｋを参照すると、抽出相保持タンク２４０１は、導管２４０３を介して抽出相を急冷容器入口２４０７に移送する。導管２４０３は、例えば上記のように、急冷容器２４００に入る前に抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター２４０５を更に備え得る。
【００９７】
急冷容器２４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液を急冷容器２４００から遠心分離機２５００に移送するための出口２４０９を備える。急冷容器は、導管２４１０を介して遠心分離機２５００と直接的に流体連通している。導管２４１０は、第１の入口２５０１及び急冷容器出口２４０９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、急冷容器２４００から移送され、導管２４１０を介して遠心分離機２５００に入る。遠心分離機は、第２の出口２５０５の近位にある第１の出口２５０２を備える。遠心分離機中に入ると、上清は出口２５０２を通じて除去される。幾つかの実施形態では、上清は、出口２５０２を介して廃棄物タンク２５０４に移送される。遠心分離機はまた、導管２４１１を介して濃縮されたスラリーを急冷容器２４００に戻して再循環させるための第３の出口２５１５を備える。導管２４１１は、急冷容器２４００に接続された第１の入口２４１２を備える。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機２５００から導管２４１１を介して急冷容器２４００に再循環され、濃縮されたスラリーは水ですすがれる。幾つかの実施形態では、急冷容器２４００は、濃縮されたスラリーの再循環の前に水を有している。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、水ですすがれる。水は保持タンク２４０１を介して添加される。蠕動ポンプ２４２２を使用することで、導管２４１１を介して懸濁液を急冷容器に向けて戻すことが可能となる。
【００９８】
再び図１Ｋを参照すると、液体分散液は、遠心分離機２５００に再循環され、急冷容器２７０４に移送される。第２の急冷容器２７０４は、導管２６０６に接続された入口２６０７を備える。導管２６０６は、表面処理相保持タンク２６０２に接続されている。幾つかの実施形態では、急冷容器２７０４内のマイクロ粒子は表面処理され、次いで、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００に直接移送される。第２の急冷容器２７０４は、導管２７０６を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００と直接的に流体連通している。導管２７０６は、第２の急冷容器２７０４に接続された第１の入口２７１５を備える。導管２７０６は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター入口２７２０で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００に接続された出口２７１９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、第２の急冷容器２７０４から移送され、導管２７０６を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００に入る。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、第２の出口２７３１の近位にある第１の出口２７０８を備える。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００中に入ると、透過液及び或る特定の閾値を下回るマイクロ粒子は、出口２７０８を通じて透過液として除去される。幾つかの実施形態では、透過液は、導管２７０９を介して廃棄物タンク２７１０に移送される。代替的に、透過液をリサイクルすることができる。
【００９９】
システム１１２０は、導管２７１１を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに接続された保持タンク２８００を更に備える。保持液は、第２の出口２７３１で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター２７００を出て、保持タンク入口２７３２を通じて導管２７１１を介して保持タンク２８００に移送される。保持タンク２８００は、出口２７３４と、任意に１つ以上の追加の入口とを備える。図１Ｋに例示されるように、保持タンク２８００は、洗浄相、表面処理相、又は任意の更なる配合工程のための追加の成分を受容するための追加の入口２８３１を備える。幾つかの実施形態では、洗浄相又は表面処理相は、導管２８０１を介して溶媒抽出相保持タンク２８０３から保持タンク２８００に添加される。導管２８０１は、保持タンク２８００に入る前に溶媒抽出相を滅菌するためのフィルター２８０２を更に有し得る。保持タンク２８００は、タンク内に保持されたマイクロ粒子を含む液体分散液を混合するための混合装置を備え得る。
【０１００】
保持タンク２８００は、導管２７２６を介して第２の急冷容器２７０４と更に流体連通している。導管２７２６は、保持タンク出口２７３４を第２の急冷容器２７０４の第２の入口２７１６と接続している。マイクロ粒子を含む液体分散液が保持タンク２８００に入ると、導管２７２６を介した第２の急冷容器２７０４との直接的な流体連通により、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通じて液体分散液を急冷容器に再循環させることができる。幾つかの実施形態では、急冷容器２７０４は、任意にミクロン底面フィルター２７４６を備え、液体分散液は、或る特定のサイズ閾値を上回る粒子を除去するためにフィルターを通じて篩別される。幾つかの実施形態では、フィルター２７４６は５０μｍフィルターである。蠕動ポンプ２７３６を使用することで、導管２７２６を介して懸濁液を急冷容器に向けて返送することが可能となる。
【０１０１】
図１Ｌは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム１１３０の更なる非限定的な実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図１Ｉに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含む。
【０１０２】
図１Ｌを参照すると、幾つかの実施形態では、システム１１３０は、分散相保持タンク３２１０及び連続相保持タンク３２２０を備える。分散相保持タンク３２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク３２２０は、少なくとも１つの出口を有する。分散相保持タンク３２１０は、導管３２１１を介してミキサー３３００と流体連通している。同様に、連続相保持タンク３２２０は、導管３２２１を介してミキサー３３００と流体連通している。導管３２１１及び３２２１は、ミキサー３３００に入る前に相を滅菌するために、それぞれ濾過装置３２１２及び３２２２を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【０１０３】
ミキサー３３００は、分散相と連続相とを混合して、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子のいずれかを形成するのに適した任意のミキサーであり得る。幾つかの実施形態では、ミキサー３３００はインライン高剪断ミキサーである。ミキサー３３００は、分散相及び連続相を受容して、２つの相を混合する。幾つかの実施形態では、ミキサー３３００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を急冷容器３４００に移送するための少なくとも１つの出口を備える。形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管３３１１を介してミキサー３３００から急冷容器３４００に移送される。急冷容器３４００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を受容するための入口３４１０及び抽出相を受容するための、入口３４１０から遠位にある１つ以上の入口を備える。図１Ｌを参照すると、抽出相保持タンク３４０１は、導管３４０３を介して抽出相を急冷容器入口３４０７に移送する。導管３４０３は、例えば上記のように、急冷容器３４００に入る前に抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター３４０５を更に備え得る。
【０１０４】
急冷容器３４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液を急冷容器３４００から遠心分離機３５００に移送するための出口３４０９を備える。急冷容器は、導管３４１０を介して遠心分離機３５００と直接的に流体連通している。導管３４１０は、第１の入口３５０１及び急冷容器出口３４０９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、急冷容器３４００から移送され、導管３４１０を介して遠心分離機３５００に入る。遠心分離機は、第２の出口３５０５の近位にある第１の出口３５０２を備える。遠心分離機中に入ると、上清は出口３５０２を通じて除去される。幾つかの実施形態では、上清は、出口３５０２を介して廃棄物タンク３５０４に移送される。遠心分離機はまた、導管３４１１を介して濃縮されたスラリーを急冷容器３４００に戻して再循環させるための第３の出口３５１５を備える。導管３４１１は、急冷容器３４００に接続された第１の入口３４１２を備える。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、遠心分離機３５００から導管３４１１を介して急冷容器３４００に再循環され、濃縮されたスラリーは水ですすがれる。幾つかの実施形態では、急冷容器３４００は、濃縮されたスラリーの再循環の前に水を有している。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは、水ですすがれる。水は保持タンク３４０１を介して添加される。蠕動ポンプ３４２２を使用することで、導管３４１１を介して懸濁液を急冷容器に向けて返送することが可能となる。
【０１０５】
再び図１Ｌを参照すると、液体分散液は再び遠心分離機３５００に移送されて濃縮される。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーは再び、導管３４１１を介して急冷容器３４００に再循環され、表面処理相で処理される。表面処理相は、表面処理相保持タンク３６０２を介して添加される。表面処理相保持タンク３６０２は、導管３６０６を介して急冷容器３４００に接続されている。導管３６０６は、表面処理相保持タンク３６０２に接続された出口３６０４と、急冷容器３４００に接続された入口３６０８とを有する。導管３６０６はまた、任意に滅菌フィルター３６０５を有する。表面処理されたマイクロ粒子の液体分散液は、急冷容器３４００から導管３４１０を介して遠心分離機３５００に移送されて、濃縮されたスラリーが形成される。次いで、濃縮されたスラリーは、導管３７０１を介して第２の急冷容器３７０４に移送される。
【０１０６】
第２の急冷容器３７０４は、導管３７０６を介して第２の遠心分離機３７００と直接的に流体連通している。導管３７０６は、第２の急冷容器３７０４に接続された第１の入口３７１５を備える。導管３７０６は、遠心分離機入口３７２０で第２の遠心分離機３７００に接続された出口３７１９を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、第２の急冷容器３７０４から移送され、導管３７０６を介して第２の遠心分離機３７００に入る。第２の遠心分離機は、第２の出口３７３１の近位にある第１の出口３７０８を備える。第２の遠心分離機３７００に入ると、透過液及び或る特定の閾値を下回るマイクロ粒子は、出口３７０８を通じて透過液として除去される。幾つかの実施形態では、透過液は、導管３７０９を介して廃棄物タンク３７１０に移送される。代替的に、透過液をリサイクルすることができる。
【０１０７】
システム１１３０は、導管３７１１を介して第２の遠心分離機に接続された保持タンク３８００を更に備える。保持液は、第２の出口３７３１で第２の遠心分離機３７００を出て、保持タンク入口３７３２を通じて導管３７１１を介して保持タンク３８００に移送される。保持タンク３８００は、出口３７３４と、任意に１つ以上の追加の入口とを備える。図１Ｌに例示されるように、保持タンク３８００は、洗浄相、表面処理相、又は任意の更なる配合工程のための追加の成分を受容するための追加の入口３８３１を備える。幾つかの実施形態では、洗浄相又は表面処理相は、導管３８０１を介して溶媒抽出相保持タンク３８０３から保持タンク３８００に添加される。導管３８０１は、保持タンク３８００に入る前に溶媒抽出相を滅菌するためのフィルター３８０２を更に有し得る。保持タンク３８００は、タンク内に保持されたマイクロ粒子を含む液体分散液を混合するための混合装置を備え得る。
【０１０８】
保持タンク３８００は、導管３７２６を介して急冷容器３７０４と更に流体連通している。導管３７２６は、保持タンク出口３７３４を急冷容器３７０４の第２の入口３７１６と接続している。マイクロ粒子を含む液体分散液が保持タンク３８００に入ると、導管３７２６を介した急冷容器３７０４との直接的な流体連通により、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通じて液体分散液を急冷容器に再循環させることができる。幾つかの実施形態では、急冷容器３７０４は、任意にミクロン底面フィルター３７４６を備え、液体分散液は、或る特定のサイズ閾値を上回る粒子を除去するためにフィルターを通じて篩別される。幾つかの実施形態では、フィルター３７４６は５０μｍフィルターである。蠕動ポンプ３７３６を使用することで、導管３７２６を介して懸濁液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに向けて返送することが可能となる。
【０１０９】
厚壁中空糸タンジェンシャルフロー濾過（ＴＷＨＦＴＦＦ）
厚壁中空糸タンジェンシャルフロー濾過（ＴＷＨＦＴＦＦ）は、出発溶液がフィルターの表面に沿って接線方向に通過する濾過技術である。フィルターにまたがる圧力差により、細孔よりも小さい成分がフィルターを通して押し流される。フィルターの細孔よりも大きい成分は透過液として取り出され、これは廃棄されるか、又は更に精製及びリサイクルして後に使用され得る。ＴＷＨＦＴＦＦは、マイクロ粒子を含む液体分散液を含む供給流がフィルター膜面に平行に通過し、透過液が膜を通り抜ける一方で、保持液は膜に沿って通過する濾過プロセスを提供する。標準的な中空糸濾過等のマイクロ粒子形成で使用される従来のタンジェンシャルフロー濾過プロセスとは異なり、ＴＷＨＦＴＦＦを使用すると、マクロ濾過、つまり１μｍより大きい特定の分散液の濾過がもたらされ、溶媒除去と組み合わせて小さなマイクロ粒子の除去のために使用することができるため、或る特定のサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含まない分散液濃縮物が得られる。より大きな孔径及び壁厚の増加のため、ＴＷＨＦＴＦＦは、例えば１μｍ未満、例えば０．０５μｍ〜０．５μｍの孔径を有する薄壁中空糸フィルターを含む従来のタンジェンシャルフローフィルターのようなファウリングを起こす傾向がより大幅に低い。より大きな孔径及びファウリングの低下という側面から、より高いスループットのマイクロ粒子分散がもたらされ、それにより、形成されたマイクロ粒子の溶媒含有媒体中での処理時間及び滞留時間が削減される。さらに、より厚い壁が使用されることにで、不十分なサイズ又は形成のマイクロ粒子等のより多数の不所望な粒状物を、フィルターへの更なる通過を必要とすることなく、ＴＷＨＦＴＦＦを使用して除去することができる。
【０１１０】
本明細書で使用するためのＴＷＨＦＴＦＦは、流入室と流出室との間に存在する平行な中空糸を備える。厚壁中空糸は、流入室を通った流れを受容し、液体分散液を濾過する作用を有する厚壁中空糸の中空糸内部を通って進み、透過液が生成される。引き続き、濾過された保持液は保持タンクに移送され得る。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約１μｍから１００μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、少なくとも約１μｍから８０μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約１μｍから２５μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約５μｍから１０μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約２μｍから５μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約６μｍから８μｍの間である。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの孔径は、約５μｍより大きいが、約１０μｍより小さい。より大きな孔径を取り入れることにより、得られるマイクロ粒子の濃度はより均一になることから、所望のサイズのマイクロ粒子生成物を得るために必要な追加の処理工程の数を減らすことができる。
【０１１２】
ＴＷＨＦＴＦＦの壁厚は、フィルターの深さの側面をもたらし、マイクロ粒子処理で従来使用されている標準的な薄壁中空糸フィルターよりも大幅に高い濾過能力を可能にする。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦは、透過液へと通過することができないが、小さすぎて望ましくない或る特定のサイズの粒子を漉すための蛇行した経路を含む。したがって、蛇行した経路は、より小さな粒子が透過液へと通過することを依然として可能にする沈降区間を提供する。幾つかの実施形態では、蛇行した経路は、多様な幅及び長さであり得る。幾つかの実施形態では、ＴＷＨＦＴＦＦの壁厚は、約０．１５ｃｍから約０．４０ｃｍの間である。幾つかの実施形態では、壁厚は、約０．２６５ｃｍから０．３３ｃｍの間である。幾つかの実施形態では、中空糸の内径又はルーメンは、約１．０ｍｍから約７．０ｍｍの間である。幾つかの実施形態では、中空糸フィルターは、約３．１５ｍｍの内径又はルーメンを有する。
【０１１３】
厚壁中空糸は、当該技術分野で知られている任意の適切な材料から作製することができる。幾つかの実施形態では、この材料は、ポリエチレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２繰返単位の分子構造を有する焼結ポリエチレンであり、ＰＶＤＦでコーティングされていてもよい。
【０１１４】
例示的なＴＷＨＦＴＦＦは、国際公開第２０１７／１８０５７３号に記載されており、Spectrum Labs社を通じて入手することができる。
【０１１５】
代替的な実施形態では、本明細書に記載されるプロセス全体を通して、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターの代わりに、異なるタイプのフィルターを利用することができる。例えば、或る特定の代替的な実施形態では、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターの代わりにタンジェンシャルフローフィルター（ＴＦＦ）を使用することができる。或る特定の代替的な実施形態では、タンジェンシャルフローフィルターは、タンジェンシャルフローデプスフィルター（ＴＦＤＦ）である。或る特定の代替的な実施形態では、タンジェンシャルフローフィルターは中空糸フィルターである。或る特定の代替的な実施形態では、タンジェンシャルフローフィルターは使い捨てのタンジェンシャルフローフィルターである。幾つかの代替的な実施形態では、ＴＦＦはスクリーンチャネル構成で配置される。幾つかの代替的な実施形態では、ＴＦＦはサスペンデッドスクリーンチャネル（suspended screen channel）構成で配置される。幾つかの代替的な実施形態では、ＴＦＦはオープンチャネル構成で配置される。
【０１１６】
プラグフロー反応器とＴＷＨＦＴＦＦとの組み合わせ
プラグフロー反応器とＴＷＨＦＴＦＦとを直列で使用すると、マイクロ粒子の処理時間が大幅に短縮される一方で、組み合わせることにより溶媒抽出についての能力が増加するため、マイクロ粒子からの薬物担持量の溶出は減少する。
【０１１７】
プラグフロー反応器を出る前に溶媒除去を増やすことができるプラグフロー反応器と、溶媒除去、マイクロ粒子濾過及び濃縮のためのハイスループットＴＷＨＦＴＦＦとを直列で組み合わせることにより、形成されたマイクロ粒子の処理時間を大幅に短縮することができ、薬物担持量の損失を劇的に減らすことができる。
【０１１８】
本発明の代替的な態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）ミキサー中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを含むエマルジョンを連続的に形成することと、ｂ）エマルジョンをプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、エマルジョンを溶媒抽出相と混合して液体分散液を形成し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、マイクロ粒子が硬化されることと、ｃ）液体分散液をプラグフロー反応器と直接的に直列にあるＴＷＨＦＴＦＦに直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が透過液として除去されることと、ｄ）保持液を保持タンクに移送することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、液体分散液がプラグフロー反応器を通過するときに、追加の抽出相が１つ以上の位置で該反応器中に導入されるため、溶媒の連続抽出が行われる。
【０１１９】
代替的な実施形態では、工程（ｃ）の液体分散液は、中空糸フィルター（ＨＦＦ）中に直接供給される。
【０１２０】
図２Ａを参照すると、薬物担持マイクロ粒子を生産するための連続プロセス（４０１０）は、一般に、分散相と連続相とをミキサー中で混ぜ合わせてエマルジョンを形成すること（４０２０）を含む。分散相は一般に、活性剤、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む。分散相及び連続相を別々の保持容器中で得た後に、任意の適切な混合装置、例えば、連続撹拌槽型反応器、バッチミキサー、静的ミキサー、又は高剪断インラインミキサーを使用して混ぜ合わせてエマルジョンを形成することができる。分散相と連続相とを混合するのに適したミキサーは当該技術分野で知られている。幾つかの実施形態では、分散相及び連続相は別々の保持容器中で得られ、高剪断インラインミキサー中にポンプ圧送される。ミキサーに入る前に、連続相及び分散相を、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターを使用することによって、滅菌されたフィルターに通過させることができる。
【０１２１】
凝固速度、活性剤担持量、分散相からの溶媒除去の効率、及び最終生成物の多孔性に影響を及ぼし得る分散相対連続相の比率は、分散相及び連続相のミキサー中への流速の制御によって、有利にかつ容易に制御される。連続相対分散相の実際の比率は、所望の生成物、ポリマー、薬物、溶媒等に依存し、当業者によって実験的に決定することができる。例えば、連続相対分散相の比率は、典型的には、約５：１〜約２００：１の範囲である。幾つかの実施形態では、連続相対分散相の比率は、約５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、５０：１、６０：１、７０：１、８０：１、９０：１、１００：１、１２０：１、１４０：１、１６０：１、１８０：１、又は２００：１である。これは、連続相の流速を２０００ｍＬ／分で固定して、約４００ｍＬ／分〜約１０ｍＬ／分の分散相のための流速と言い換えられる。別の実施形態では、連続相と分散相とを合わせた流速は、約２０００ｍＬ／分〜約３０００ｍＬ／分である。連続相の流速を高めると、それに応じて分散相の流速が変化することとなる。
【０１２２】
再び図２Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、プロセス（４０１０）は、分散相及び連続相をミキサーに連続的に供給してエマルジョンを形成し（４０２０）、これをプラグフロー反応器に連続的に移送すること（４０３０）を含む。連続管形反応器又は押し出し流れ反応器とも呼ばれるプラグフロー反応器は、当該技術分野で知られており、円筒形状の連続的な流動系における材料の相互作用をもたらす。プラグフロー反応器を使用することで、管内の全ての流体要素に対して同じ滞留時間が可能となる。比較して言えば、混合又は溶媒除去のための保持容器又は撹拌槽の使用は、異なる滞留時間及び不均一な混合をもたらす。プラグフロー中に完全な半径方向混合が存在すると、反応物の質量勾配は排除され、反応物間の即時の接触が可能となり、しばしば、より短い反応時間及びより制御された条件につながる。さらに、完全な半径方向混合により、反応器の管に沿った固体の均一な分散及び運搬が可能となり、より一様なマイクロ粒子サイズの形成がもたらされる。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、円筒体内に１つ以上の装置、例えば、追加の混合をもたらすミキサーを有する。例えば、StaMixCo社により、管に沿った一連の静的グリッドにより半径方向混合を誘発することによって、プラグフローを可能にする静的ミキサーシステムが開発された。別の実施形態では、プラグフロー反応器は、追加のインライン静的ミキサーを介して互いに直接的に流体連通している一連のプラグフロー反応器のうちの１つである。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、ミキサーはインラインミキサーであり得る。高剪断インラインミキサーは、インペラー型の装置、連続相及び分散相を次第に小さくなる流路に押し通すことで激しい乱流を引き起こす流量制限装置、本開示に照らして当業者に明らかである高周波超音波チップ又は同様の装置であり得る。非静的ミキサーの利点は、これが装置中への相の流速とは無関係に混合強度を制御することができることである。適切な混合強度を与えることにより、抽出相溶媒に曝す前にマイクロ粒子を迅速に形成することができる。インペラーを少なくとも約３０００ｒｐｍ以上、例えば３０００ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍで動作させることによって適切な乳化強度を得ることができる。インペラーとエマルサースクリーン（emulsor screen）又はステーターとの間の隙間を調整することにより、剪断力の大きさ、したがって混合強度を高めることもできる。本プロセスに適応可能な市販の装置には、Silverson社製のインラインミキサー、Ｒｏｓｓミキサー等が含まれる。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、連続式振動流バッフル反応器（ＣＯＢＲ）である。一般に、連続式振動流バッフル反応器は、振動流に対して横方向に存在する等間隔のバッフルが取り付けられた管からなる。バッフルが管壁で境界層を途絶する一方で、振動が渦の形成を通じて混合を改善する。管に沿って等間隔に置かれた一連のバッフルを導入することによって、液体が管に沿って押し込まれると、渦が発生し、十分な半径方向混合が可能となる。
【０１２６】
再び図２Ａを参照すると、プロセス（４０１０）は、４０２０で形成されたエマルジョンをプラグフロー反応器中に連続的に移送すること（４０３０）を更に含み、ここで、該エマルジョンは、溶媒抽出相と更に混合される（４０４０）。溶媒抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するための単一の溶媒を含む。幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するための２種以上の共溶媒を含み得る。異なるポリマー非溶媒（すなわち、抽出相）、溶媒とポリマー非溶媒との混合物、及び／又は表面変性／コンジュゲーションのための反応物を抽出プロセスの間に使用することで、種々の抽出速度、マイクロ粒子の形態、表面変性、並びに結晶性薬物及び／又はポリマーの多形を引き起こすことができる。一態様では、溶媒抽出相は、水又はポリビニルアルコール溶液を含む。幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、主として又は実質的に水を含む。抽出相対エマルジョンの実際の比率は、所望の生成物、ポリマー、薬物、溶媒等に依存し、当業者によって実験的に決定することができる。例えば、抽出相対エマルジョン相の比率は２：１である。これは、プラグフロー反応器に入るときのエマルジョンの流速が約２０００ｍＬ／分である場合に、抽出相について約４０００ｍＬ／分の流速と言い換えられる。本発明で使用される典型的なプラグフロー反応器は、直径０．５インチであり、所望の滞留時間に応じて、長さは０．５メートル〜３０メートルの範囲であり得る。幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器の長さは、約０．５メートル〜約３０メートル、約３メートル〜約２７メートル、約５メートル〜約２５メートル、約１０メートル〜約２０メートル、又は約１５メートル〜約１８メートルである。プラグフロー反応器内の滞留時間は、所望の用途に応じて、約１０秒〜約３０分の範囲であり得る。幾つかの実施形態では、滞留時間は、約１０秒、約２０秒、約１分、約２分、約５分、約１０分、約２０分、約２５分、又は約３０分である。幾つかの実施形態では、約０．５メートルの長さを有し、約１０秒〜２０秒から最大約２．５分までの滞留時間を有するプラグフロー反応器中に１種の溶媒抽出相のみが導入される。追加の実施形態では、約３０メートルの長さ及び２５分から３５分の間の滞留時間を有するプラグフロー反応器中に溶媒抽出相及び表面処理溶液が導入される。
【０１２７】
再び図２Ａを参照すると、エマルジョンがプラグフロー反応器中に供給されるときに（４０３０）、溶媒抽出相がプラグフロー反応器に導入され、エマルジョン及び溶媒抽出相が継続的に混合される（４０４０）。溶媒抽出相が混合されると、分散相からの溶媒は溶媒抽出相中に抽出され、マイクロ粒子が液体分散液中に形成される。プラグフロー反応器を通過するときの液体分散液の縦貫及び連続混合は、連続的な溶媒除去及びマイクロ粒子硬化を更に支援する。プラグフロー反応器を使用することによって、液体分散液中でのマイクロ粒子の滞留時間を厳密に制御することができ、こうしてマイクロ粒子の一貫した生産が可能となる。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、１種以上の更なる溶媒抽出相は、最初の添加から遠位でプラグフロー反応器中に添加される。追加の溶媒抽出相の導入により溶媒抽出が更に支援され得るため、液体分散液がプラグフロー反応器から出て行く前に完全な抽出がもたらされる。
【０１２９】
再び図２Ａを参照すると、１種以上の表面処理相が、任意に、溶媒抽出相から遠位でプラグフロー反応器中に添加される（４０４５）。典型的にはこの表面処理相を添加することで、意図された用途で使用される場合に、形成されたマイクロ粒子の凝集が促進される。
【０１３０】
マイクロ粒子を含む液体分散液がプラグフロー反応器を通り過ぎた後に、液体分散液はプラグフロー反応器を出て、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに直接供給される（４０５０）。或る特定の実施形態では、プラグフロー反応器及び厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは直列に配置されており、すなわち、互いに直接的に流体連通している。幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器及び厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、液体分散液がプラグフロー反応器を出て、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに入るのを可能にする導管を通じて直接的に接続されている。
【０１３１】
再び図２Ａを参照すると、マイクロ粒子を含む液体分散液が厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに入ると、分散液の一部及びフィルターの濾過サイズ未満のマイクロ粒子が透過液として除去される。透過液を廃棄物に送ることができる、又は或る特定の実施形態では、更なる使用のためにリサイクルすることができる。或る特定のサイズ閾値を上回るマイクロ粒子を含む保持液及び残りの液体分散液は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを出て、保持タンクに移送される（４０６０）。ＴＷＨＦＴＦＦを通じた透過液除去のための流速は、所望の生成物、ポリマー、薬物、溶媒、フィルター孔径等に依存し、当業者によって実験的に決定することができる。例えば、透過液除去のための流速は、約２０００ｍＬ／分〜約５０００ｍＬ／分の範囲であり得る。透過液除去のための流速は、通常、保持タンク中への保持液の適切な流れに必要なプラグフロー反応器を出る流速よりも小さい。
【０１３２】
保持タンクに受容されたら、保持液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに戻して再循環させることによって、保持液を更に濃縮することができる（４０７０）。したがって、保持タンクは、保持液を保持タンクから厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通じて返送することができるように、プラグフロー反応器から厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターへの導管と流体連通している出口を備える。連続的に生産されたマイクロ粒子の完成後に再循環を行うことができる。例えば、マイクロ粒子の形成が完了した後に、全ての保持液を保持タンクに収集した後に、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに戻して再循環させて、更に濃縮及び洗浄する。代替的に、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通した再循環は、例えば連続プロセスとして連続的に実施することができるため、保持液が保持タンクに受容されたらすぐに、その保持液は、マイクロ粒子のバッチ処理を継続しながら厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに戻して再循環される。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、保持タンクに到達すると、保持液に追加の溶媒は添加されない。幾つかの実施形態では、保持タンクは洗浄相を有し得る。例えば、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを出る保持液は、予め決められた量の洗浄相を有する保持タンクに移送され得る。代替的に、保持液が入ると、洗浄相が保持タンクに添加され得る。さらに、保持タンクは出発量の洗浄相を含んでいてもよく、再循環が行われるときに、追加量の洗浄相が連続的に添加される。保持液内のマイクロ粒子の追加の洗浄が所望される場合に、典型的には、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターを通じた再循環の間に透過液除去と同じ流速で洗浄相が添加される。保持液内のマイクロ粒子の濃縮が代わりに所望される場合に、再循環に際して洗浄相は添加されない。洗浄相は、以前に使用された溶媒抽出相と同じ組成であり得る、又は特定の用途に適切であると考えられる分散相若しくは連続相について記載された組成のような異なる溶媒組成であり得る。幾つかの実施形態では、洗浄相は水である。代替的に、保持液は代わりにまた、任意に再循環の間に追加の溶媒抽出相に加えて又は追加の溶媒抽出相の代わりに表面処理溶液で処理され得る。
【０１３４】
本発明の更に別の態様では、保持タンク内に存在する場合に、マイクロ粒子を含む保持液に表面処理相を任意に添加することができる。
【０１３５】
マイクロ粒子の溶媒除去及び濃縮の完了後に、例えば洗浄及び再濃縮又は追加の配合工程によって、マイクロ粒子を更に処理することができる。
【０１３６】
本明細書に記載されるマイクロ粒子を生産して処理するためのシステム、システム構成要素、及び装置も本明細書で提供される。図２Ｂは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム４１００の一実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図２Ｂに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含み、例えば、幾つかの実施形態では、上記システムは、プラグフロー反応器と約１μｍより大きい孔径を有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターとを直列で備える。
【０１３７】
したがって、マイクロ粒子を生産して処理するためのシステム及び装置であって、ａ）分散相及び連続相を受容して混ぜ合わせてエマルジョンを形成するのに適したミキサーと、ｂ）第１の導管を介してミキサーと直接的に流体連通しているプラグフロー反応器であって、エマルジョンを受容するための第１の入口、抽出相溶媒を受容するための第１の入口の近位にある第２の入口、及び出口を備え、エマルジョン及び溶媒抽出相を混合して液体分散液中のマイクロ粒子を生成することができる１つ以上のミキサーを備える、プラグフロー反応器と、ｃ）入口、プラグフロー反応器の近位にある第１の出口、プラグフロー反応器の遠位にある第２の出口を有するタンジェンシャルフローデプスフィルターであって、第２の導管を介してプラグフロー反応器の出口と直接的に流体連通しており、液体分散液を受容することができ、第１の出口は透過液を除去することができ、第２の導管はプラグフロー反応器に接続された第１の入口及び第１の入口から遠位にある第２の入口を有する、タンジェンシャルフローデプスフィルターと、ｄ）タンジェンシャルフローデプスフィルターからの保持液を受容することができる保持タンクであって、第３の導管を介してタンジェンシャルフローデプスフィルターの第２の出口と直接的に流体連通している第１の入口及び第４の導管を介して第２の導管の第２の入口と直接的に流体連通している第１の出口を有する、保持タンクとを備える、システム及び装置が本明細書で提供される。
【０１３８】
本発明の別の態様では、マイクロ粒子を生産して処理するための装置であって、ａ）ミキサーと、ｂ）ミキサーと直接的に流体連通しているプラグフロー反応器と、ｃ）プラグフロー反応器と直接的に流体連通しているＴＷＨＦＴＦＦと、ｄ）ＴＷＨＦＴＦＦと直接的に流体連通している保持タンクと、任意にｅ）保持タンクとＴＷＨＦＴＦＦとの間の再循環ループとを備える、装置が本明細書で提供される。
【０１３９】
図２Ｂを参照すると、幾つかの実施形態では、システム４１００は、分散相保持タンク４２１０及び連続相保持タンク４２２０を備える。分散相保持タンク４２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク４２２０は、少なくとも１つの出口を備える。分散相保持タンクは、導管４２１１を介してミキサー４３００と流体連通している。同様に、連続相保持タンクは、導管４２２１を介してミキサー４３００と流体連通している。導管４２１１及び４２２１は、ミキサー４３００に入る前に相を滅菌するために、それぞれ濾過装置４２１２及び４２２２を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置４２１２及び４２２２は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【０１４０】
ミキサー４３００は、分散相と連続相とを混合して、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子のいずれかを形成するのに適した任意のミキサーであり得る。幾つかの実施形態では、ミキサー４３００はインライン高剪断ミキサーである。ミキサー４３００は、分散相及び連続相を受容して、２つの相を混合する。幾つかの実施形態では、ミキサー４３００は、形成されたエマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子をプラグフロー反応器４４００に移送するための少なくとも１つの出口を備える。形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管４３１１を介してミキサー４３００からプラグフロー反応器４４００に移送される。プラグフロー反応器４４００は、形成されたエマルジョンを受容するための入口４４１０と、抽出相溶媒を受容するための入口４４１０の遠位にある１つ以上の入口とを備える。図２Ｂを参照すると、溶媒抽出相保持タンク４２３０は、導管４２３１を介して溶媒抽出相をプラグフロー反応器入口４４２０に移送する。導管４２３１は、プラグフロー反応器４４００に入る前に溶媒抽出相を濾過するために、例えば上記のように、適切な滅菌フィルター４２３２を更に備え得る。
【０１４１】
使用されるプラグフロー反応器のタイプに応じて、プラグフロー反応器４４００は、１つ以上の任意のミキサーを備え得る。１つ以上の追加のミキサーを備えるプラグフロー反応器４４００の一実施形態は、図２Ｃに例示されている。図２Ｃを参照すると、１つ以上の追加のミキサーをプラグフロー反応器内に配置することで、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を溶媒抽出相と混合することを更に支援することができる。例えば、ミキサー４４２１は、入口４４２０から遠位に配置されていることから、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子と溶媒抽出相との追加の混合が可能となる。或る特定の実施形態では、追加のミキサーは、例えば、ミキサー４４２２及び４４２３によって例示されるように、ミキサー４４２１から遠位に配置され得る。
【０１４２】
プラグフロー反応器は、溶媒抽出相を受容するための追加の入口を備え得る。例えば、図２Ｄに例示されるように、プラグフロー反応器４４００中に入口４４２０から遠位にある追加の入口が備えられていてもよい。例えば、追加の溶媒抽出相保持タンク４２３５及び４２３８は、追加の溶媒抽出相を、最初の溶媒抽出相入口４４２０から遠位の２つの異なる位置で、例えばそれぞれ入口４４４０及び４４５０で導管４２３７及び４２４０を介して移送することができる。ミキサーの近位にある追加の溶媒抽出相入口を採用することにより、溶媒抽出相を添加すると、溶媒抽出相は、プラグフロー反応器を通過するときに液体分散液と完全混合されて、追加の溶媒除去を行うことができる。追加の溶媒抽出相の添加導管４２３７及び４２４０は、任意に、例えば上記のように、プラグフロー反応器４４００に入る前に溶媒抽出相を濾過するのに適した滅菌フィルター４２３６及び４２３９をそれぞれ有し得る。
【０１４３】
別の実施形態では、プラグフロー反応器は、一連の静的ミキサーを介して直接的に流体連通している一連のプラグフロー反応器を含み得る。例えば、図２Ｅに例示されるように、プラグフロー反応器４４００は、代替的に、出口４４６１を介して静的ミキサー４３０１と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管４３１２を介して静的ミキサー４３０１から入口４４１１を介して第２のプラグフロー反応器４４０１に流出することができる。プラグフロー反応器４４０１は、出口４４６２を介して静的ミキサー４３０２と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管４３１３を介して静的ミキサー４３０２から入口４４１２を介して第３のプラグフロー反応器４４０２に流出することができる。第３のプラグフローフィルター４４０２はまた、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００と直接的に流体連通している出口４４６０を有する。
【０１４４】
図２Ｂを参照すると、プラグフロー反応器４４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液をプラグフロー反応器４４００から厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００に移送するための出口４４６０を備える。プラグフロー反応器４４００は、導管４４６１を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００と直接的に流体連通している。導管４４６１は、プラグフロー反応器出口４４６０に接続された第１の入口４４６２と第２の入口４４６３とを備える。導管４４６１は、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター入口４５１０で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００に接続された出口４４６４を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、プラグフロー反応器４４００から移送され、導管４４６１を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００に入る。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、第２の出口４５３０の近位にある第１の出口４５２０を備える。厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００に入ると、透過液及び或る特定の閾値を下回るマイクロ粒子は、出口４５２０を通じて透過液として除去される。幾つかの実施形態では、透過液は、導管４５２１を介して廃棄物タンク４５４０に移送される。代替的に、透過液をリサイクルすることができる。
【０１４５】
上記のように、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００は、好ましくは、約１μｍから１００μｍの間、より好ましくは約１μｍから約１０μｍの間のフィルター孔径を有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターである。或る特定の実施形態では、厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターは、約４μｍ〜８μｍの孔径を有するフィルターを含む。
【０１４６】
システム４１００は、導管４５３１を介して厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに接続された保持タンク４６００を更に備える。保持液は、第２の出口４５３０で厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター４５００を出て、保持タンク入口４６１０を通じて導管４５３１を介して保持タンク４６００に移送される。保持タンク４６００は、出口４６２０と、任意に１つ以上の追加の入口とを備える。図２Ｂに例示されるように、保持タンク４６００は、洗浄相、表面処理相、又は任意の更なる配合工程のための追加の成分を受容するための追加の入口４６３０を備える。幾つかの実施形態では、洗浄相又は表面処理相は、導管４６１１を介して溶媒抽出相保持タンク４６１０から保持タンク６００に添加される。導管４６１１は、保持タンク４６００に入る前に溶媒抽出相を滅菌するためのフィルター４６１２を更に有し得る。保持タンク４６００は、タンク内に保持されたマイクロ粒子を含む液体分散液を混合するための混合装置を備え得る。
【０１４７】
別の実施形態では、保持タンク４６００は、代替的に、洗浄相及び表面処理相を別々に又は同時に添加することを可能にする２つの追加の入口４６３０及び４６３４を備え得る。図２Ｆに示されるように、溶媒抽出相は、導管４６３１を介して溶媒抽出相保持タンク４６３２から保持タンク４６００に添加され、表面処理相は、導管４６３５を介して表面処理相保持タンク４６３６から保持タンク４６００に添加される。導管４６３１及び４６３５は、保持タンク４６００に入る前に相を滅菌するためのフィルター４６３３及び４６３７をそれぞれ更に有し得る。代替的に、入口４６３０及び４６３４のいずれかを使用して、任意の更なる配合工程に必要な追加の成分を追加することができる。
【０１４８】
保持タンク４６００は、導管４６２１を介して導管４４６１と更に流体連通している。導管４６２１は、保持タンク出口４６２０を導管４４６１の第２の入口４４６３と接続している。マイクロ粒子を含む液体分散液が保持タンク４６００に入ると、導管４６２１を介した導管４４６３との直接的な流体連通により、液体分散液を上記のように厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに通して再循環させることが可能となる。蠕動ポンプ４６２２を使用することで、導管４６２１を介して懸濁液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに向けて返送することが可能となる。
【０１４９】
マイクロ流体小滴発生器とプラグフロー反応器との組み合わせ
代替的な実施形態では、マイクロ流体小滴発生器を利用してマイクロ粒子が形成される。マイクロ流体小滴発生器は、マイクロ粒子形成に通常使用されるプロセスよりも格段に少ない溶媒を発生する。マイクロ流体小滴発生器はマイクロ流体力学に基づいており、典型的には、２０００ｍＬ／分ほどの高さの連続相流速で作動する高剪断インラインミキサーと比較して、約１０ｍＬ／分の流速で連続相及び分散相をポンプ圧送する。最小量の溶媒しか要求されないことは、プロセスにおいて後にほとんど溶媒を除去する必要がなく、工程数が減り、マイクロ粒子からほとんど溶媒を抽出する必要がなく、プロセスの間の薬物の損失が減ることを意味する。
【０１５０】
さらに、マイクロ流体小滴発生器を使用することにより、一定の形態、サイズ、及び薬物分布を有する高度に単分散性のマイクロ粒子が生成され、濾過の必要性が排除される。したがって、本発明は、高レベルの薬物担持量及び制御可能な薬物放出プロファイルを有するマイクロ粒子の一貫したバッチを提供する。
【０１５１】
代替的な実施形態では、マイクロ流体小滴発生器は、マイクロ混合流路を更に含む。マイクロ流体小滴発生器の典型的な流路からの流れは、典型的には極めて層流であり、高粘性の溶媒液体が使用される場合のように、マイクロ粒子生成につながる所望のエマルジョンを生成するのに十分な混合を単独でもたらし得ない。さらに、単純なマイクロ流体小滴発生器は非常に均一な小滴サイズをもたらす一方で、それらは或る特定の用途で望まれ得るスループットを欠いている。マイクロ混合流路を有する典型的なマイクロ流体小滴発生器では、初期のより大きな小滴（すなわち、スラグ）は、２つの溶媒流路が交わった際の層流溶媒混合から生成される。この初期の小滴は、マイクロ混合流路内での乱流の生成により更に小さな小滴に分解される。これはしばしば、純粋に層流混合に基づくマイクロ流体小滴発生器と比較して、より低い粒子サイズ単分散性につながるが、典型的なマクロ混合プロセスから得られる粒度分布よりも依然として大幅に優れていることが頻繁にある。
【０１５２】
マイクロ混合流路内の乱流は、様々なプロセスを使用して生成させることができる。幾つかの態様では、受動混合技術を介して乱流が生成されて、拡散が高められる。受動混合を促進するマイクロ混合流路は、典型的には、２つの溶媒間の接触時間又は接触面積の増加を可能にする物理的配置を有する。受動的マイクロミキサーの代表的な例には、層状化を使用するミキサー（例えば、くさび形の入口又は９０°の回転）、ジグザグな流路を使用するミキサー（例えば、楕円形のバリア）、３Ｄの曲がりくねった構造を使用するミキサー（例えば、折れ曲がった構造、クリーピング構造（creeping structures）、あぐら状構造（stacked shin structures）、複数の分割流、伸長流及び再結合流又は不均衡な駆動力）、埋め込まれたバリアを使用するミキサー（例えば、ＳＭＸバリア又は多方向渦）、ねじれた流路を使用するミキサー（例えば、分割及び再結合流路）、又は表面化学を使用するミキサー（例えば、障害物形状又はＴ字型／Ｙ字型ミキサー）が含まれる。他の態様では、能動混合技術を介して乱流が生成される。能動混合は、典型的には、拡散を促進するために外力を加えることを必要とする。マイクロ混合流路で使用することができる能動混合技術の代表的な例には、音響技術又は超音波技術（例えば、音響的に駆動される側壁にトラップされたマイクロバブル又は表面弾性波によって誘導される音響ストリーミング）、誘電泳動技術（例えば、リンクド・ツイステッド・マップ（Linked Twisted Map）に基づくカオス的移流）、動電学的時間パルス技術（例えば、カオス電場又は周期的電気浸透流）、電気流体力学的力技術、熱作動技術、磁気流体力学的流技術及び動電学的不安定性技術が含まれる。マイクロ流体混合プロセスは、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすLeeら著の"Microfluidic Mixing: a Review" International Journal of Molecular Sciences, 2011, 12(5):3263-87に更に記載されている。
【０１５３】
本発明の一態様では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスであって、ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、ｂ）小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、小滴を溶媒抽出相と混合し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、小滴が硬化して、マイクロ粒子が生成されることと、ｃ）マイクロ粒子をプラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、ｄ）マイクロ粒子懸濁液を希釈容器中に直接供給することで、マイクロ粒子を洗浄し、目標充填濃度まで希釈することと、ｅ）希釈されたマイクロ粒子懸濁液を、充填作業用に設計された装置中に移送することとを含む、プロセスが本明細書で提供される。
【０１５４】
代替的な実施形態では、プラグフロー反応器は、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）又はバッチ容器と置き換えられる。更なる実施形態では、ＣＳＴＲは、約２℃〜８℃の温度を維持するようにジャケットで覆われている。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、液体分散液がプラグフロー反応器を通過するときに、１つ以上の位置でプラグフロー反応器中に導入される。幾つかの実施形態では、表面処理溶液は、液体分散液がプラグフロー反応器を通過するときに１つ以上の位置で導入される。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、１つ以上のマイクロ流体小滴発生器を利用し、同時に小滴を生成して、該小滴はプラグフロー反応器に直接供給される。代替的な実施形態では、小滴は、導管を介してプラグフロー反応器に接続されている保持容器中に直接供給される。
【０１５７】
マイクロ流体小滴発生器を使用することにより、高度に単分散性の小滴が一貫して形成されることで、濾過工程の必要性が排除され、同じ形状及びサイズのマイクロ粒子のバッチが得られる。
【０１５８】
プラグフロー型反応器を使用することにより、溶媒抽出相と一緒のマイクロ粒子の初期滞留時間を厳密に制御することができる。マイクロ流体小滴発生器により提供されるマイクロ粒子形成プロセスに続いて、幾つかの実施形態では、プラグフロー除去における更なる抽出溶媒相へのマイクロ粒子の曝露を通じた溶媒の更なる希釈によって、所望のマイクロ粒子の薬物溶出特性を引き出し、維持することができる。
【０１５９】
本発明の一態様では、マイクロ粒子を生産して処理するためのシステム及び装置であって、ａ）分散相及び連続相を受容して混ぜ合わせて小滴を形成するのに適した１つ以上のマイクロ流体小滴発生器と、ｂ）第１の導管を介してマイクロ流体小滴発生器と直接的に流体連通しているプラグフロー反応器であって、（ｉ）小滴を受容するための第１の入口、（ｉｉ）抽出相溶媒を受容するための第１の入口の近位にある第２の入口、（ｉｉｉ）表面処理溶液を受容するための第２の入口の近位にある第３の入口、（ｉｖ）表面処理プロセスを急冷及び洗浄するための水を受容するための第３の入口の近位にある第４の入口、並びに（ｖ）出口を備え、小滴及び溶媒抽出相を混合して液体分散液中のマイクロ粒子を生成することができる１つ以上のミキサーを備える、プラグフロー反応器と、ｃ）プラグフロー反応器から導管を介して液体分散液中のマイクロ粒子を受容することができる希釈容器であって、希釈相を受容するための入口及び希釈されたマイクロ粒子を充填作業用に設計された装置に移送するための出口を有する、希釈容器とを備える、システム及び装置が本明細書で提供される。
【０１６０】
本発明の一態様では、マイクロ粒子を生産して処理するための装置であって、ａ）１つ以上のマイクロ流体小滴発生器と、ｂ）プラグフロー反応器と、ｃ）希釈容器とを備える、装置が本明細書で提供される。
【０１６１】
本発明の代替的な態様では、マイクロ粒子を生産して処理するための装置であって、ａ）１つ以上のマイクロ流体小滴発生器と、ｂ）連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）と、ｃ）希釈容器とを備える、装置が本明細書で提供される。
【０１６２】
図３Ａに示されるように、薬物担持マイクロ粒子の大規模生産のためのプロセス（５００１）が提供される。薬物担持マイクロ粒子を生産するための連続プロセス（５００１）は、一般に、分散相と連続相とをマイクロ流体小滴発生器中で混ぜ合わせて液体懸濁液中の小滴を形成すること（５００２）を含む。マイクロ流体小滴発生器は、少なくとも１つの分散相供給流路及び少なくとも１つの連続相供給流路を有し、これらの流路はマイクロ流路で交差する。この交差地点で微小滴が形成される。マイクロ流体小滴発生器は、高度に単分散性の小滴の生成を可能にする。分散相及び連続相の流速、圧力及び速度を操作することで、様々なサイズの小滴を作製することができる。幾つかの実施形態では、１つ以上のマイクロ流体小滴発生器が、同時に液体懸濁液中の小滴を生成し、液体懸濁液中の小滴は、プラグフロー反応器に接続されている導管で合流する。
【０１６３】
分散相及び連続相を別々の保持容器中で得た後に、マイクロ流体小滴発生器、例えばDolomite社のＴｅｌｏｓ（商標）ハイスループット小滴システム、Micronit社によって開発された収束流小滴発生器若しくはＴ字型小滴発生器又はElveflow社製のマイクロ流体小滴発生器を使用して混ぜ合わせてマイクロ粒子を形成することができる。分散相と連続相とを混合するのに適したマイクロ流体小滴発生器は当該技術分野で知られている。マイクロ流体小滴発生器に入る前に、連続相及び分散相を、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターを使用することによって、滅菌されたフィルターに通過させることができる。
【０１６４】
凝固速度、活性剤担持量、分散相からの溶媒除去の効率、及び最終生成物の多孔性に影響を及ぼし得る分散相対連続相の比率は、分散相及び連続相のマイクロ流体小滴発生器中への流速及び圧力の制御によって有利にかつ容易に制御される。連続相対分散相の実際の比率は、所望の生成物、ポリマー、薬物、溶媒等に依存し、当業者によって実験的に決定することができる。例えば、分散相及び連続相の流速は、典型的には、約１．０ｍＬ／分〜約２０．０μＬ／分の範囲である。幾つかの実施形態では、分散相の流速は、約０．５ｍＬ／分〜約２．０ｍＬ／分、約１．０ｍＬ／分〜約１．７５ｍＬ／分、又は約１．２５ｍＬ／分〜約１．５ｍＬ／分である。幾つかの実施形態では、連続相は、約４．０ｍＬ／分〜約２０ｍＬ／分、約６ｍＬ／分〜約１８ｍＬ／分、約８ｍＬ／分〜約１６ｍＬ／分、又は約１０ｍＬ／分〜約１４ｍＬ／分である。幾つかの実施形態では、連続相は約２：１の比率で添加される。幾つかの実施形態では、連続相は約１．０ｍＬ／分の流速で添加され、分散相は約０．５ｍＬ／分の流速で添加される。幾つかの実施形態では、連続相は約１ｍＬ／分の流速で添加され、分散相は約２ｍＬ／分の流速で添加される。
【０１６５】
再び図３Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、分散相及び連続相をマイクロ流体小滴発生器に連続的に供給することで、液体懸濁液中の小滴が形成され（５００２）、該小滴はプラグフロー反応器に連続的に移送される（５００３）。連続管形反応器又は押し出し流れ反応器とも呼ばれるプラグフロー反応器は当該技術分野で知られており、円筒形状の連続的な流動系における材料の相互作用をもたらす。プラグフロー反応器を使用することで、管内の全ての流体要素に対して同じ滞留時間が可能となる。プラグフロー反応器の滞留時間は、少なくとも粒子の硬化に十分である。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子の滞留時間は、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、又は約６０分である。プラグフロー中に完全な半径方向混合が存在すると、反応物の質量勾配は排除され、反応物間の即時の接触が可能となり、しばしば、より短い反応時間及びより制御された条件がもたらされる。さらに、完全な半径方向混合により、反応器の管に沿った固体の均一な分散及び運搬が可能となり、より一様なマイクロ粒子サイズの形成がもたらされる。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、プラグフロー直径は、約０．５インチ以下である。幾つかの実施形態では、プラグフロー直径は、約０．２５インチ以下である。幾つかの実施形態では、プラグフロー長さは、約３０メートル未満、２０メートル未満、１５メートル未満、１０メートル未満、５メートル未満、又は約１メートル未満である。幾つかの実施形態では、プラグフロー長さは、約１０００ｍｍ未満、７５０ｍｍ未満、約５００ｍｍ未満、２５０ｍｍ未満、又は１００ｍｍ未満である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、円筒体内に１つ以上の装置、例えば、追加の混合をもたらすミキサーを有する。例えば、StaMixCo社により、プラグフローが管に沿った一連の静的グリッドにより半径方向混合を誘発することを可能にする静的ミキサーシステムが開発された。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、連続式振動流バッフル反応器（ＣＯＢＲ）である。一般に、連続式振動流バッフル反応器は、振動流に対して横方向に存在する等間隔のバッフルが取り付けられた管からなる。バッフルが管壁で境界層を途絶する一方で、振動が渦の形成を通じて混合を改善する。管に沿って等間隔に置かれた一連のバッフルを導入することによって、液体が管に沿って押し込まれると、渦が発生し、十分な半径方向混合が可能となる。
【０１６９】
代替的な実施形態では、プラグフロー反応器の代わりに連続撹拌槽型反応器又はバッチ反応器を使用して、溶媒抽出及び／又は表面処理が実施される。
【０１７０】
再び図３Ａを参照すると、５００２で形成された液体懸濁液中のマイクロ粒子は、プラグフロー反応器中に連続的に移送され（５００３）、そこで該マイクロ粒子は溶媒抽出相及び表面処理溶液と混合される（５００４）。幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、約１分間〜１０分間、２分間〜８分間、又は３分間〜５分間、溶媒抽出相に曝される。幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するため単一の溶媒を含む。幾つかの実施形態では、幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、分散相を配合するために使用される１種以上の溶媒を抽出するための２種以上の共溶媒を含み得る。異なるポリマー非溶媒（すなわち、抽出相）、溶媒とポリマー非溶媒との混合物、及び／又は表面変性／コンジュゲーションのための反応物を抽出プロセスの間に使用することで、種々の抽出速度、マイクロ粒子の形態、表面変性、並びに結晶性薬物及び／又はポリマーの多形を引き起こすことができる。一態様では、溶媒抽出相は、水又はポリビニルアルコール溶液を含む。幾つかの実施形態では、溶媒抽出相は、主として又は実質的に水を含む。
【０１７１】
溶媒抽出相が混合されると、分散相からの溶媒は溶媒抽出相中に抽出され、マイクロ粒子が液体分散液中に形成される。プラグフロー反応器を通過するときの液体分散液の縦貫及び連続混合は、連続的な溶媒除去及びマイクロ粒子硬化を更に支援する。プラグフロー反応器を使用することによって、液体分散液中でのマイクロ粒子の滞留時間を厳密に制御することができ、こうしてマイクロ粒子の一貫した生産が可能となる。
【０１７２】
幾つかの実施形態では、１種以上の更なる溶媒抽出相は、最初の添加から遠位でプラグフロー反応器中に添加される。追加の溶媒抽出相の導入により溶媒抽出が更に支援され得るため、液体分散液がプラグフロー反応器から出て行く前に完全な抽出がもたらされる。
【０１７３】
プラグフロー反応器を使用することによって、溶媒抽出相中のマイクロ粒子の滞留時間を厳密に制御することができ、こうしてマイクロ粒子の一貫した生産が可能となる。
【０１７４】
エマルジョンをプラグフロー反応器中に供給するときに（５００３）、溶媒抽出相がプラグフロー反応器に導入され（５００４）、小滴は最初に溶媒抽出相と混合され、混合に際して、小滴はマイクロ粒子へと凝固する。次いで、得られたマイクロ粒子は表面処理溶液に曝される。混合に際して、マイクロ粒子は表面処理される。
【０１７５】
マイクロ粒子を含む液体分散液がプラグフロー反応器を通り過ぎた後に、液体分散液はプラグフロー反応器を出て、急冷容器及び希釈容器中に直接供給される（５００５）。
【０１７６】
マイクロ流体小滴発生器とプラグフロー反応器とを直列で組み合わせることにより、非常に効果的であり濾過工程の必要性を排除する一貫した形態及びＡＰＩ分布を有する高度に単分散性のマイクロ粒子が生成される。
【０１７７】
再び図３Ａを参照すると、マイクロ粒子を含有する液体分散液が希釈容器に入ったら、マイクロ粒子の懸濁液を目標充填濃度に希釈し、保持タンクに移送する（５００６）。
【０１７８】
マイクロ粒子の溶媒除去及び濃縮の完了後に、例えば洗浄及び再濃縮によって、マイクロ粒子を更に処理することができる。
【０１７９】
本明細書では、本明細書に記載されるマイクロ粒子を生産して処理するためのシステム及び装置も提供される。図３Ｂは、本明細書に記載されるプロセスによりマイクロ粒子を生産するためのシステム５１００の一実施形態を表す。幾つかの実施形態では、上記システムは、図３Ｂに記載されるシステム要素のうちの１つ以上を含み、例えば、幾つかの実施形態では、上記システムは、Ｔ字型接合部を有するマイクロ流体小滴発生器とプラグフロー反応器とを直列に備える。
【０１８０】
図３Ｂを参照すると、幾つかの実施形態では、システム５１００は、分散相保持タンク５２１０及び連続相保持タンク５２２０を備える。分散相保持タンク５２１０は、少なくとも１つの出口を備え、１種以上の活性剤、活性剤用の１種以上の溶媒、１種以上のポリマー、及びポリマー用の１種以上の溶媒を混合して分散相を形成することができる。同様に、連続相保持タンク５２２０は、少なくとも１つの出口を備える。分散相保持タンク５２１０は、導管５２１１を介してマイクロ流体小滴発生器５２００と流体連通している。同様に、連続相保持タンク５２２０は、導管５２１２を介してマイクロ流体小滴発生器５２００と流体連通している。導管５２１１及び５２１２は、マイクロ流体小滴発生器５２００に入る前に相を滅菌するために、濾過装置（それぞれ５２２２及び５２３３）を更に備え得る。幾つかの実施形態では、濾過装置は、相の滅菌に使用するのに適した任意のフィルター、例えばＰＶＤＦカプセルフィルターである。
【０１８１】
マイクロ流体小滴発生器５２００は、分散相と連続相とを混合して液体分散液中の小滴を形成するのに適した任意のマイクロ流体小滴発生器であり得る。幾つかの実施形態では、マイクロ流体小滴発生器５２００は、図３Ｃに示されるように、分散相供給流路５２１４及び連続相供給流路５２１５を備えたＴ字型接合マイクロ流路５２３０を有する。この実施形態では、分散相供給ポート５２１３は、分散相供給ポート５２１３とマイクロ流路５２３０とが交差するように配置されている。
【０１８２】
幾つかの実施形態では、マイクロ流体小滴発生器は、図３Ｄに示されるように、２つの分散相供給流路（５２１６及び５２１７）及び連続相供給流路５２１８を備えた４分岐型のマイクロ流路５２４０を有する。この実施形態では、分散相供給ポート５２１９及び５２４１は、分散相供給ポート５２１９及び５２４１とマイクロ流路５２４０とが交差するように配置されている。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、１つ以上のマイクロ流体小滴発生器又はマイクロ流体小滴発生器の列は、図３Ｅに示されるように、導管５３１１を介してプラグフロー反応器に接続されている。この実施形態では、連続相保持タンク５２２０及び分散相保持タンク５２１０は、導管５２１１及び５２１２を介してマイクロ流体小滴発生器５２００と連通している。第２のマイクロ流体小滴発生器５２０１もまた、導管５２６１を介して連続相保持タンク５２６０に接続され、導管５２５１を介して分散相保持タンク５２５０に接続されている。導管５２５１及び５２６１は、マイクロ流体小滴発生器５２０１に入る前に相を滅菌するために、濾過装置（それぞれ５２５２及び５２６２）を更に備え得る。小滴は、マイクロ流路５２３０を介してマイクロ流体小滴発生器５２００中で生成され、小滴は、マイクロ流路５２３１を介してマイクロ流体小滴発生器５２０１中で生成される。マイクロ流路５２３０は導管５２３５に接続され、マイクロ流路５２３１は導管５２３６に接続されている。導管５２３５及び５２３６は地点５２３７で合流し、合流部５２３７は導管５３１１に接続されている。
【０１８４】
再び図３Ｂを参照すると、形成されたエマルジョン又は液体分散液中に含まれるマイクロ粒子は、導管５３１１を介してマイクロ流体小滴発生器５２００からプラグフロー反応器５４００に移送される。プラグフロー反応器５４００は、液体分散液中に形成された小滴又はマイクロ粒子を受容するための入口５４１０と、溶媒抽出相を受容するための入口５４１０の遠位にある１つ以上の入口とを備える。図３Ｆを参照すると、溶媒抽出相保持タンク５４２５は、導管５４２６を介して溶媒抽出相をプラグフロー反応器入口５４２０に移送する。導管５４２６は、プラグフロー反応器５４００に入る前に溶媒抽出相を濾過するために、例えば上記のように、適切な滅菌フィルター５４３０を更に備え得る。プラグフロー反応器はまた、表面処理溶液を受容するための入口５４２０の下流に追加の入口５４４０を備える。表面処理相保持タンク５４７０は、導管５４４１を介して表面処理溶液をプラグフロー反応器入口５４２０に移送する。導管５４４１は、プラグフロー反応器５４００に入る前に溶媒抽出相を濾過するために、例えば上記のように、適切な滅菌フィルター５４７１を更に備え得る。幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、冷却液がプラグフロー反応器の周りを循環することを可能にする入口及び出口を有するプラグフロー反応器の周りに巻かれたジャケット部分を有する。これにより、或る温度、例えば２℃〜８℃の温度を維持することが可能となる。幾つかの実施形態では、プラグフロー反応器は、一定の温度を維持するために直線部又は屈曲部のいずれかがジャケットで覆われているNiTech社のＤ１５  ＬＩＴＥ又はＳＴＡＮＤＡＲＤである。
【０１８５】
使用されるプラグフロー反応器のタイプに応じて、プラグフロー反応器５４００は、１つ以上の任意のミキサーを備え得る。１つ以上の追加のミキサーを備えるプラグフロー反応器５４００の一実施形態は、図３Ｆに例示されている。図３Ｆを参照すると、１つ以上の追加のミキサーをプラグフロー反応器内に配置することで、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子を表面処理溶液と混合することを更に支援することができる。例えば、ミキサー５４２１は、入口５４２０から遠位に配置されていることから、エマルジョン又は液体分散液中のマイクロ粒子と溶媒抽出相との追加の混合が可能となる。或る特定の実施形態では、追加のミキサーは、例えば、ミキサー５４２２及び５４２３によって例示されるように、ミキサー５４２１から遠位に配置され得る。
【０１８６】
プラグフロー反応器は、表面処理溶液を受容するための追加の入口を備え得る。例えば、図３Ｇに例示されるように、プラグフロー反応器５４００中に入口５４４０から近位にある追加の入口が備えられていてもよい。例えば、表面処理相保持タンク５４８０は、追加の表面処理溶液を初期溶媒抽出相入口５４４０から近位にある１つ以上の位置で、例えば入口５４５０で導管５４５１を介して移送することができる。表面処理溶液を添加するための追加の位置を利用することができる。
【０１８７】
別の実施形態では、プラグフロー反応器は、一連の静的ミキサーを介して直接的に流体連通している一連のプラグフロー反応器を備え得る。例えば、図３Ｈに例示されるように、プラグフロー反応器５４０１は、出口５４３５を介して静的ミキサー５４０３と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管５４０４を介して静的ミキサー５４０３から入口５４１１を介して第２のプラグフロー反応器５４０６に流出することができる。第２のプラグフロー反応器５４０６は、出口５４３６を介して第２の静的ミキサー５４０５と直接的に流体連通していてもよい。形成されたマイクロ粒子分散液は、導管５４０７を介して静的ミキサー５４０５から入口５４１２を介して第３のプラグフロー反応器５４０８に流出することができる。第３のプラグフローフィルター５４０８は、導管５４１３を介して希釈容器５５００と直接的に流体連通していてもよい。
【０１８８】
代替的な実施形態では、マイクロ粒子は、マイクロ流体小滴発生器から連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）又はバッチ容器に直接的に移送される。
【０１８９】
図３Ｂを参照すると、プラグフロー反応器５４００は、マイクロ粒子を含む液体分散液をプラグフロー反応器５４００から希釈容器３５００に移送するための出口５４６０を備える。プラグフロー反応器５４００は、導管５４６１を介して希釈容器５５００と直接的に流体連通している。導管５４６１は、プラグフロー反応器出口５４６０に接続された第１の入口５４６２を備える。処理の間に、マイクロ粒子を含む液体分散液は、プラグフロー反応器５４００から移送され、導管５４６１を介して希釈容器５５００に入る。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、希釈容器５５００は、追加の表面処理溶液及び／又は希釈相を受容するための追加の入口５５３０及び５５５０を備える。例えば、図３Ｉに例示されるように、追加の表面処理溶液が、導管５５１１を介して表面処理相保持タンク５５２０から希釈容器５５００に添加される。導管５５１１は、希釈容器５５００に入る前に溶媒抽出相を滅菌するためのフィルター５５１２を更に備え得る。図３Ｉに更に例示されるように、追加の希釈相が、導管５５６２を介して希釈相保持タンク５５６０から保持タンク５５００に添加される。導管５５６２は、希釈容器５５００に入る前に希釈相を滅菌するためのフィルター５５６１を更に備え得る。
【０１９１】
希釈容器５５００は、タンク内に保持されたマイクロ粒子を含む液体分散液を混合するための混合装置を備え得る。希釈容器５５００は、適切な充填濃度に希釈されたマイクロ粒子懸濁液を希釈容器から充填操作用に設計された装置に移送するための出口５５４０を更に備える。
【０１９２】
マイクロ流体小滴発生器と遠心分離機との組み合わせ
本発明の別の態様では、遠心分離機の並列な列又は連続式液体遠心分離機がマイクロ流体小滴発生器と組み合わせて使用される。この実施形態では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスは、ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、ｂ）小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、小滴を溶媒抽出相と混合し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、小滴が硬化して、マイクロ粒子が生成されることと、ｃ）マイクロ粒子をプラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、ｄ）液体分散液を連続式液体遠心分離機又は遠心分離機の並列な列に接続された反応器の容器へと上記反応器の容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｅ）濃縮されたスラリーを洗浄及び充填作業用に設計された装置中に移送することとを含む。
【０１９３】
図３Ｊを参照すると、希釈容器５５００は、導管５８０３を介して遠心分離機５８００に直接接続されており、マイクロ粒子は、遠心分離を介して更に処理される。マイクロ粒子を含む液体分散液は、希釈容器５５５０から導管５８０３を介して遠心分離機５８００に移送される。導管５８０３は、希釈容器５５００に接続された出口５５４０と、遠心分離機５８００に接続された出口５８０２とを備える。遠心分離機は、第２の出口５８０７の近位にある第１の出口５８０４を備える。遠心分離機中に入ると、上清は出口５８０４を通じて除去される。幾つかの実施形態では、上清は、出口５８０４を通じて廃棄物タンク５８０６に移送される。遠心分離機５８００は、導管５８１３を介して希釈容器５５００と更に流体連通している。遠心分離に際して、導管５８１３を介した希釈容器５５００との直接的な流体連通により、液体分散液を希釈容器及び遠心分離機に通して再循環させることが可能となる。蠕動ポンプ５８１４を使用することで、導管５８１３を介して懸濁液を希釈容器に向けて返送することが可能となる。
【０１９４】
次いで、濃縮されたスラリーは、導管５８０８を介して保持タンク５８１１に移送され、更に処理される。
【０１９５】
本発明の代替的な態様では、厚壁中空糸タンジェンシャルフロー濾過（ＴＷＨＦＴＦＦ）が、マイクロ流体小滴発生器と組み合わせて使用される。この実施形態では、連続プロセスで薬物担持マイクロ粒子を生産するプロセスは、ａ）マイクロ流体小滴発生器中で薬物、ポリマー及び少なくとも１種の溶媒を含む分散相と連続相とを連続的に混ぜ合わせて小滴を生成することと、ｂ）小滴をプラグフロー反応器中に直接供給して、プラグフロー反応器に入ったら、小滴を溶媒抽出相と混合し、プラグフロー反応器中に滞留している間に、溶媒の一部が抽出相中に抽出されて、小滴が硬化して、マイクロ粒子が生成されることと、ｃ）マイクロ粒子をプラグフロー反応器中で表面処理溶液に曝して、表面処理されたマイクロ粒子を生成することと、ｄ）液体分散液を厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター（ＴＷＨＦＴＦＦ）に接続された反応器の容器へと上記反応器の容器からの出口を介して直接供給することで、溶媒及び指定されたサイズ閾値を下回るマイクロ粒子を含む液体分散液の一部が溶媒廃液と一緒に除去され、指定されたサイズ閾値を上回る残りのマイクロ粒子が濃縮されたスラリーとして分離されることと、ｅ）濃縮されたスラリーを洗浄及び充填作業用に設計された装置中に移送することとを含む。
【０１９６】
代替的なプロセスでは、工程（ｄ）の液体分散液は、中空糸フィルター（ＨＦＦ）に接続された反応器の容器中に供給される。
【０１９７】
送達されるべき治療的活性剤
本明細書に開示されるプロセスにより調製されるマイクロ粒子は、被験体、典型的にはヒト又は動物、例えば哺乳動物における任意の選択された疾患又は障害を治療するために使用することができる有効量の治療的活性剤を含み得る。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、活性剤は眼の疾患又は障害の治療のために有用である。
【０１９８】
開示されたプロセスにより作製されたマイクロ粒子で治療することができる眼障害の非限定的な例には、限定されるものではないが、緑内障、眼圧（ＩＯＰ）の増加に関連する障害若しくは異常、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により媒介される障害、視神経を再生／修復するような神経保護を必要とする障害、アレルギー性結膜炎、前部ブドウ膜炎、白内障、ドライ型又はウェット型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮若しくは糖尿病網膜症、又は炎症性障害若しくは自己免疫性障害が含まれる。
【０１９９】
これらのマイクロ粒子の眼への投与方法の非限定的な例には、硝子体内注射、実質内注射、前房内注射、テノン嚢下注射、網膜下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、脈絡膜上注射、脈絡膜注射、脈絡膜下注射、結膜注射、結膜下注射、強膜上注射、後強膜近傍注射、角膜周囲注射及び涙管注射、又は粘液、ムチン若しくは粘膜バリアを通じた投与が含まれる。
【０２００】
代替的な実施形態では、マイクロ粒子は、全身送達、局所送達、非経口送達、皮下的送達、頬側送達、又は舌下送達され得る。
【０２０１】
一実施形態では、マイクロ粒子は、腫瘍、癌、自己免疫疾患又は炎症性疾患を含む異常な細胞増殖の治療に使用することができる。
【０２０２】
活性剤は、薬学的に許容可能な塩の形で提供され得る。「薬学的に許容可能な塩」は、治療活性化合物がその無機塩又は有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾されることで形成される。塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態の化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
【０２０３】
一実施形態では、活性剤はプロドラッグの形である。プロドラッグの例は、Graybug Vision Inc.社に譲渡された米国特許出願公開第２０１８−００３６４１６号の米国出願及び国際公開第２０１８／１７５９２２号のＰＣＴ出願に開示されており、これらは引用することにより具体的に本明細書の一部をなす。例えば、本明細書に記載される活性剤は、例えば、加水分解可能でｉｎ  ｖｉｖｏで活性β遮断薬のチモロール、メチプラノロール、レボブノロール、カルテオロール、又はベタキソロールを形成するプロドラッグを含み得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、加水分解可能でｉｎ  ｖｉｖｏでブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、又はメタゾラミドを形成するプロドラッグを含み得る。
【０２０４】
一実施形態では、本発明のマイクロ粒子は、活性剤、例えばβ−アドレナリン拮抗薬、プロスタグランジン類縁体、アドレナリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、副交感神経興奮薬、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ治療薬又は二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）阻害剤を含み得る。別の実施形態では、本発明のマイクロ粒子は、糖尿病網膜症の治療のための活性剤を含み得る。
【０２０５】
ループ利尿薬の例としては、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、エタクリン酸、エトゾリン、及びオゾリノンが挙げられる。
【０２０６】
β−アドレナリン拮抗薬の例としては、チモロール（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（商標））、レボブノロール（Ｂｅｔａｇａｎ（商標））、カルテオロール（Ｏｃｕｐｒｅｓｓ（商標））、ベタキソロール（Ｂｅｔｏｐｔｉｃ）及びメチプラノロール（ＯｐｔｉＰｒａｎｏｌｏｌ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
プロスタグランジン類縁体の例としては、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（商標））、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ（商標））、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ（商標））及びタフルプロスト（Ｚｉｏｐｔａｎ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
アドレナリン作動薬の例としては、ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（商標））、エピネフリン、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ（商標））及びアプラクロニジン（Ｌｏｐｉｄｉｎｅ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
炭酸脱水酵素阻害剤の例としては、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標））、ブリンゾラミド（Ａｚｏｐｔ（商標））、アセタゾラミド（Ｄｉａｍｏｘ（商標））及びメタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
チロシンキナーゼ阻害剤の例として、チボザニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ及びポナチニブが挙げられる。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、チボザニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、及びバタラニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、及びダサチニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ニロチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、及びベムラフェニブから選択される。一実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ボスチニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、ビスモデギブ、及びポナチニブから選択される。
【０２１１】
副交感神経興奮薬の一例としては、ピロカルピンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２１２】
ＤＬＫ阻害剤としては、クリゾチニブ、ＫＷ−２４４９及びトザセルチブ（Tozasertib）が挙げられるが、これらに限定されない。下記構造を参照されたい。
【０２１３】
糖尿病網膜症の治療に使用される薬物としては、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））が挙げられるが、これに限定されない。
【０２１４】
一実施形態では、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ治療剤はスニチニブである。
【０２１５】
一実施形態では、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ治療薬は、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））である。
【０２１６】
一実施形態では、活性剤はＳｙｋ阻害剤であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ  ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ピセアタンノール（３−ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、コンパウンド��（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）である。
【０２１７】
一実施形態では、治療剤はＭＥＫ阻害剤である。本発明で使用されるＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫｌ  １２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ  １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ  １９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＧＤＣ−０６２３、ＢＩ−８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ  ０２１８９、ＢＩＸ  ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８及び下記の付加的なＭＥＫ阻害剤が挙げられる。
【０２１８】
一実施形態では、治療剤はＲａｆ阻害剤である。本発明で使用されるＲａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）、ソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ  ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ（Encorafenib））が挙げられる。
【０２１９】
或る特定の態様では、治療剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法薬、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
【０２２０】
一実施形態では、化学療法剤は限定されるものではないが、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択される。
【０２２１】
付加的な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロマイド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フ��リン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオール又は２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１（パルボシクリブ）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）を挙げることができる。
【０２２３】
本発明の一態様では、好ましくはカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ（rapalog）、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ  ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミドＡＲＡＶＡ（商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ（Enlimomab）、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンからなる群から選択される免疫抑制剤を使用する。
【０２２４】
生分解性ポリマー
マイクロ粒子は１つ以上の生分解性ポリマー又はコポリマーを含み得る。ポリマーは、許容することができない有害作用なしに患者に投与することができるという点で生体適合性であるものとする。生分解性ポリマーは当業者に既知であり、広範な文献及び特許の主題である。生分解性ポリマー又はポリマーの組合せは、疎水性及び親水性の性質の適切な組合せ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期及び分解動態、送達される治療剤との相溶性、注射部位での適切な挙動等を含むマイクロ粒子の標的特徴をもたらすように選択することができる。
【０２２５】
例えば、様々な比率の疎水性、親水性及び生分解性の特徴を有する複数のポリマーからマイクロ粒子を製造することによって、標的用途のためにマイクロ粒子の特性を設計することができることが当業者には理解されるものとする。一例としては、９０パーセントのＰＬＧＡ及び１０パーセントのＰＥＧを用いて製造したマイクロ粒子は、９５パーセントのＰＬＧＡ及び５パーセントのＰＥＧを用いて製造したマイクロ粒子よりも親水性が高い。さらに、より生分解性の低いポリマーをより高含量で用いて製造したマイクロ粒子は概して、よりゆっくりと分解する。この柔軟性により、本発明のマイクロ粒子を所望のレベルの溶解性、医薬品の放出速度及び分解速度に合わせることが可能となる。
【０２２６】
マイクロ粒子の生産に有用なポリマーは、例えば、米国特許第４，８１８，５４２号、同第４，７６７，６２８号、同第３，７７３，９１９号、同第３，７５５，５５８号、及び同第５，４０７，６０９号に記載されているように、当該技術分野で一般に知られている。これらの文献は、引用することにより本明細書の一部をなす。分散相中のポリマー濃度は、約５％〜約４０％であり、更により好ましくは、約８％〜約３０％である。ポリマーの非限定的な例には、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリホスフェート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレンアルキレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンサクシネート、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリケタール、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、多糖類、又はポリビニルピロリドンが含まれる。他の非生分解性であるが耐久性のあるポリマーには、限定されるものではないが、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等が含まれる。同様に、他の適切な非生分解性ポリマーには、限定されるものではないが、シリコーン及びポリウレタンが含まれる。
【０２２７】
特定の実施形態では、ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、又はポリ（ヒドロキシブタレート）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含むコポリマー、ポリエチレングリコール及びポリオルトエステルのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレート、又はポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンサクシネート、ポリ（マレイン酸）を含むコポリマー、並びにそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ又はブレンドであり得る。
【０２２８】
有用な生体適合性ポリマーは、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、ジオキサノン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、又はそれらの組み合わせの１つ以上の残基を含むポリマーである。また更なる態様では、有用な生体適合性ポリマーは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、又はそれらの組み合わせの１つ以上の残基を含むポリマーである。生分解性ポリマーはまた、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む親水性又は水溶性のポリマーの１つ以上のブロックと組み合わせて、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、又はそれらの組み合わせを含む１つ以上の別の生体適合性又は生分解性のポリマーのブロックを有し得る。
【０２２９】
特定の態様では、生分解性ポリマーは、１つ以上のラクチド残基を含み得る。そのために、上記ポリマーは、限定されるものではないが、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド、又はそれらの混合物を含む、全てのラセミ形及び立体特異的な形態のラクチドを含む任意のラクチド残基を含み得る。ラクチドを含む有用なポリマーには、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）及びポリ（ＤＬ−ラクチド）並びにポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ若しくはブレンドが含まれる。ラクチド／グリコリドポリマーは、ラクチドモノマー及びグリコリドモノマーの開環による溶融重合によって好適に作製することができる。さらに、ラセミ体のＤＬ−ラクチドポリマー、Ｌ−ラクチドポリマー、及びＤ−ラクチドポリマーは市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬポリマーよりも結晶性が高く、吸収が遅い。グリコリド及びＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチドを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチド及びＤＬ−ラクチドのコポリマーが市販されている。ラクチド又はグリコリドのホモポリマーも市販されている。幾つかの実施形態では、上記ポリマーはポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である。
【０２３０】
生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）又はポリ（グリコリド）である場合に、ポリマー中のラクチド及びグリコリドの量は多様であってもよく、例えば、生分解性ポリマーはポリ（ラクチド）、９５：５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）又は５０：５０ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり得る（ここで、比率はモル比である）。
【０２３１】
上記ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であり得る。一態様では、上記ポリマーは、ポリ（ラクチド−カプロラクトン）であり得て、これは、様々な態様では、９５：５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、又は５０：５０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であり得る（ここで、比率はモル比である）。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約９０パーセントの疎水性ポリマー及び約１０パーセント以下の親水性ポリマーを含む。疎水性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリＤ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）等のポリエステル；ポリカプロラクトン；ポリセバシン酸無水物、ポリ（マレイン酸無水物）等のポリ無水物；並びにそれらのコポリマーが挙げられる。親水性ポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びポリ（エチレングリコール）アミン等のポリ（アルキレングリコール）；多糖；ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）；ポリピロリドン；ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）；ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ポリ（アクリル酸）；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；又はそれらのコポリマーが挙げられる。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約８５パーセントの疎水性ポリマー及び多くとも１５パーセントの親水性ポリマーを含む。
【０２３４】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は、少なくとも約８０パーセントの疎水性ポリマー及び多くとも２０パーセントの親水性ポリマーを含む。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡを含む。幾つかの実施形態では、ＰＬＡは酸でキャップされる。幾つかの実施形態では、ＰＬＡはエステルでキャップされる。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。
【０２３７】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ及びＰＶＡを含む。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧを含む。
【０２３９】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ、ＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ及びＰＶＡを含む。
【０２４０】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡを含む。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ及びＰＥＧのコポリマーを含む。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＥＧのコポリマーを含む。
【０２４３】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ、並びにそれらの組合せを含む。
【０２４４】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＡ及びＰＬＡ−ＰＥＧを含む。
【０２４５】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＶＡを含む。
【０２４６】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子はＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＶＡ、又はそれらの組合せを含む。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、マイクロ粒子は生体適合性ポリマーＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＶＡ又はそれらの組合せを含む。
【０２４８】
限定されるものではないが、それらのコポリマー、それらの混合物、又はそれらのブレンドを含む上述の生分解性ポリマーの任意の組み合わせを使用することができることが理解される。同様に、生分解性ポリマーの残基が開示される場合に、開示された残基を含む任意の適切なポリマー、コポリマー、混合物、又はブレンドもまた開示されているとみなされることが理解される。そのために、複数の残基が個別に（すなわち、別の残基と組み合わせではなく）開示されている場合に、個別の残基の任意の組み合わせを使用することができることが理解される。
【０２４９】
本発明によるマイクロ粒子の生産に有用な市販のポリマーの非限定的な例には、Ｒ  ２０２Ｈ、ＲＧ  ５０２、ＲＧ  ５０２Ｈ、ＲＧ  ５０３、ＲＧ  ５０３Ｈ、ＲＧ  ７５２、ＲＧ  ７５２Ｈ、ＲＧ  ７５６等の名称のBoeringer Inglehiem社製の適切なポリマーが含まれる。Ｒ２０２Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、又はＲＧ５０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５２Ｈ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０２Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０４、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０４Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０５、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ０５Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ２０、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬ  ２０Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＧ  ２０、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ  ５００４、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ  ５００２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ  ７５０２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ  ５００４Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ  ＰＤＬＧ  ５００２Ａ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５５Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ７５２５  ＤＬＧ  ４Ａ  ７５：２５  ｐｏｌｙ、又はそれらの任意の組み合わせを含むＬＨ−ＲＨマイクロ粒子。
【０２５０】
好ましいポリマーを選択する際の１つの考慮すべき事項は、ポリマーの親水性／疎水性である。ポリマーと活性剤との両方が疎水性又は親水性であり得る。可能であれば、親水性活性剤と共に使用するために親水性ポリマーを選択し、そして疎水性活性剤と共に使用するために疎水性ポリマーを選択することが望ましい。
【０２５１】
連続相溶媒及び分散相溶媒
活性剤用の溶媒は、活性剤の性質に応じて変化する。活性剤を溶解するために分散相中で使用することができる典型的な溶媒には、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジエチルエーテル及びメチルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、酢酸、又はそれらの混合物が含まれる。さらに、ポリマー中の活性剤の溶解性及びカプセル化を改善する手助けのために氷酢酸、乳酸、又は脂肪酸又はアクリル酸等の酸を上記プロセスで使用することができる。所与の系に適した溶媒の選択は、本開示を考慮して当業者の技能の範囲内である。
【０２５２】
連続相は、ポリマーが実質的に不溶性である任意の液体を含み得る。適切な液体には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール（例えば、１−プロパノール、２−プロパノール）、ブタノール（例えば、１−ブタノール、２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、及び高級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジブチルエーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタンを含む単純な炭化水素、並びに高級炭化水素が含まれ得る。所望であれば、液体の混合物を使用することができる。
【０２５３】
連続相は、任意に１種以上の表面活性剤、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール（例えば、１−プロパノール、２−プロパノール）、ブタノール（例えば、１−ブタノール、２−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）、イソプロピルアルコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０を含む水であり得る。アルコール等の表面活性剤は、小滴を受容する第２の液体の表面張力を低下させ、小滴が第２の液体に衝突したときの小滴の変形を軽減するため、非球形の小滴が形成される可能性を減らす。これは、小滴からの溶媒の抽出が迅速である場合に特に重要である。連続相が水及び１種以上の表面活性剤である場合に、連続相は、１％（容量／容量）〜９５％（容量／容量）、任意に１％（容量／容量）〜３０％（容量／容量）、任意に１％（容量／容量）〜２５％（容量／容量）、更に任意に５％（容量／容量）〜２０％（容量／容量）、更により任意に１０％（容量／容量）〜２０％（容量／容量）の表面活性剤含有量を有し得る。表面活性剤の容量％は、連続相の容量に対して計算される。
【０２５４】
しばしば、連続相は、乳化プロセスを改変する又はそれを引き起こす界面活性剤、安定剤、塩、又はその他の添加剤も含む。典型的な界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、スパン、ポリソルベート８０、ｔｗｅｅｎ８０、プルロニック（登録商標）等が含まれる。特定の安定剤には、タルク、ＰＶＡ、及びコロイド状水酸化マグネシウムが含まれる。増粘剤には、ポリアクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等が含まれる。緩衝塩は薬物安定剤として使用することができ、活性剤の連続相への移行を防ぐ手助けのために一般的な塩でさえ使用することができる。連続相の塩飽和に関連する１つの問題は、ＰＶＡ及びその他の安定剤が連続相から固体として沈殿する傾向があり得ることである。そのような場合に、粒子状安定剤が使用され得る。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の適切な塩、及び他の添加剤は、本開示を考慮して当業者には明らかであろう。
【０２５５】
幾つかの実施形態では、連続相は５０％〜１００％の水を含む。水性連続相は安定剤を含み得る。好ましい安定剤は、約０．１％〜約５．０％の量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。連続相１４での使用に適した他の安定剤は、本開示を考慮して当業者には明らかであろう。
【０２５６】
表面処理
表面処理を適用することで、医療的使用に際して形成されたマイクロ粒子の凝集を促進することができ、例えば、硝子体内注射に際して眼の硝子体にインプラント様デポー剤を形成することができる。表面処理されたマイクロ粒子の例は、Graybug Vision, Inc.社に譲渡された米国特許出願公開第２０１７−０１３５９６０号の出願及び米国特許出願公開第２０１８−０３２６０７８号の出願に開示されており、これらは引用することにより具体的に本明細書の一部をなす。
【０２５７】
表面処理により、表面上のポリマーのＴｇ（ガラス転移温度）の低下によって、３７℃付近の温度で粒子同士の融合が引き起こされる。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、表面処理溶液は、表面上のポリマーの加水分解を誘発し、分子量を低下させるため、ポリマーのＴｇを硝子体の温度よりも低い温度に低下させる（Qutachi et al. Acta Biomater. 2014, 10:5090-5098）。マイクロ粒子の表面に限定されるＴｇの低下により、マイクロ粒子は隣接する粒子と架橋して、硝子体内注射時に凝集体を形成することが可能となる。硝子体内注射後に、マイクロ粒子は分解する。例えば、ＰＬＧＡは約５０℃のＴｇを有するため、約３５℃の硝子体温度では、形成されたマイクロ粒子は固体のままであり、展性のある構造物には移行しないはずである。しかしながら、表面処理により、表面上のポリマーのＴｇが低下することで、マイクロ粒子は硝子体の温度で凝集することができる。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、表面処理には、その他で上記されるように、マイクロ粒子を水性塩基、例えば水酸化ナトリウム及び溶媒（例えば、アルコール、例えばエタノール若しくはメタノール、又は有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ若しくは酢酸エチル）で処理することが含まれる。より一般的には、水酸化物塩基、例えば水酸化カリウムが使用される。有機塩基を使用することもできる。他の実施形態では、上記のような表面処理は、水性酸、例えば塩酸中で行われる。幾つかの実施形態では、表面処理には、マイクロ粒子をリン酸緩衝生理食塩水及びエタノールで処理することが含まれる。幾つかの実施形態では、表面処理は有機溶媒を用いて行うことができる。幾つかの実施形態では、表面処理はエタノールを用いて行うことができる。他の様々な実施形態では、表面処理は、メタノール、酢酸エチル及びエタノールから選択される溶媒中で行われる。非限定的な例は、水性有機塩基を含むエタノール、エタノール及び水性無機塩基、エタノール及び水酸化ナトリウム、エタノール及び水酸化カリウム、エタノール中の酸性水溶液、エタノール中の水性塩酸、並びにエタノール中の水性塩化カリウムである。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、表面処理は、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃又は１８℃以下の温度で、約５℃〜約１８℃、約５℃〜約１６℃、約５℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃、又は約１℃〜約５℃、約５℃〜約２０℃、約１℃〜約１０℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約１℃〜約８℃、又は約１℃〜約５℃の低下させた温度で行われる。これらの条件のそれぞれの各組み合わせは、各組み合わせが別々に列挙されているかのように、独立して開示されているものとみなされる。マイクロ粒子の表面処理を可能にするために必要な温度の維持を補助するために、プラグフロー反応器は、任意にジャケットで覆われていてもよい。
【０２６０】
当然ながら、表面処理のｐＨは、処理が塩基性条件、中性条件、又は酸性条件で行われるかに基づいて変動することとなる。処理を塩基中で行う場合に、ｐＨは、約８、９、１０、１１、１２、１３又は１４以下を含めて、約７．５〜約１４の範囲であり得る。処理を酸中で行う場合に、ｐＨは、１、２、３、４、５又は６以上を含めて、約６．５〜約１の範囲であり得る。中性条件下で行う場合に、ｐＨは典型的には、約６．４又は６．５〜約７．４又は７．５の範囲であり得る。表面処理は、所望の目的を達成する任意のｐＨで実施することができる。ｐＨの非限定的な例は、約６から約８の間、６．５から約７．５の間、約１から約４の間、約４から約６の間、及び６から約８の間である。幾つかの実施形態では、表面処理は、約８から約１０の間のｐＨで行うことができる。幾つかの実施形態では、表面処理は、約１０．０から約１３．０の間のｐＨで行うことができる。幾つかの実施形態では、表面処理は、約１２から約１４の間のｐＨで行うことができる。
【０２６１】
重要な側面は、処理は、塩基性条件、中性条件又は酸性条件で行われるかどうかにかかわらず、粒子に細孔、穴、又は流路を形成するような重大な損傷を与えない穏やかな処理をもたらす時間、温度、ｐＨ作用物質及び溶媒の組み合わせの選択を含むことである。これらの条件のそれぞれの各組み合わせは、各組み合わせが別々に列挙されているかのように、独立して開示されているものとみなされる。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、表面処理は、約１℃〜約１０℃、約１℃〜約１５℃、約５℃〜約１５℃、又は約０℃〜約５℃の低下させた温度で、ｐＨ＝６．６〜７．４又は７．５の水溶液及びエタノールでマイクロ粒子を処理することを含む。幾つかの実施形態では、表面処理は、約０℃〜約１０℃、約５℃〜約８℃、又は約０℃〜約５℃の低下させた温度で、ｐＨ＝６．６〜７．４又は７．５の水溶液及び有機溶媒でマイクロ粒子を処理することを含む。幾つかの実施形態では、表面処理は、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃、又は約０℃〜約５℃の低下させた温度で、ｐＨ＝１〜６．６の水溶液及びエタノールでマイクロ粒子を処理することを含む。幾つかの実施形態では、表面処理は、約０℃〜約１８℃、約０℃〜約１６℃、約０℃〜約１５℃、約０℃〜約１０℃、約０℃〜約８℃、又は約０℃〜約５℃の低下させた温度で、有機溶媒でマイクロ粒子を処理することを含む。処理温度の低下（室温未満、典型的には１８℃未満）は、粒子が「穏やかに」表面処理されることを保証するのに役立つ。
【０２６３】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．００７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、容量：容量）で表面処理される。
【０２６４】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜２．５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、容量：容量）で表面処理される。
【０２６５】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．００７５ＭのＨＣｌ／エタノール〜０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール（３０：７０、容量：容量）で表面処理される。
【０２６６】
或る特定の実施形態では、マイクロ粒子は、約０．７５ＭのＮａＯＨ／エタノール〜２．５ＭのＨＣｌ／エタノール（３０：７０、容量：容量）で表面処理される。
【実施例】
【０２６７】
実施例１．プラグフロー反応器及びＴＷＨＦＴＦＦを使用するリスペリドン含有マイクロ粒子の合成
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）／モノメトキシポリエチレングリコール−ＰＬＧＡ（ｍＰＥＧ）（９９：１混合物）の１８０ｍｇ／ｍＬの溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリスペリドンの５０．１ｍｇ／ｍＬの溶液と分散相タンク中で均質な溶液が得られるまで混合することによって分散相を調製する。０．２５％のＰＶＡ及び水から連続相タンク中で連続相を調製する。分散相及び連続相を、それらのそれぞれの導管を通じてインラインミキサー中へと供給する。分散相を疎水性ＰＴＦＥフィルターに通過させ、導管を介して２０ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。連続相を親水性ＰＶＤＦフィルター（０．２０μｍ）に通過させ、導管を介して２０００ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。４０００ｒｐｍで回転するインラインミキサー内のインペラーにより分散相及び連続相の十分な混合がもたらされ、エマルジョンが得られる。エマルジョンはインラインミキサーを出て、プラグフロー反応器（直径０．５インチ×長さ７メートル）に２０２０ｍＬ／分の流速で入る。エマルジョンが入ったら、プラグフロー反応器に沿ってミキサー入口の約５ｃｍ遠位にある溶媒抽出相入口で、滅菌水を４０４０ｍＬ／分の流速でプラグフロー反応器に添加する。エマルジョンは、プラグフロー反応器を２０秒の滞留時間にわたって通り抜け、その間にマイクロ粒子が形成される。得られた懸濁液は、プラグフロー反応器を出て、膜孔径８μｍを有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルター中に入る。透過液は、フィルターを通じて３０００ｍＬ／分の流速で廃溶媒タンク中へと除去される。保持液は、２０６０ｍＬ／分の流速でフィルターを出て保持タンクに入ることで、リスペリドン含有マイクロ粒子の濾過された溶液が得られる。
【０２６８】
実施例２．連続式遠心分離を使用するリスペリドン含有マイクロ粒子の合成
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）／モノメトキシポリエチレングリコール−ＰＬＧＡ（ｍＰＥＧ）（９９：１混合物）の１８０ｍｇ／ｍＬの溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリスペリドンの５０．１ｍｇ／ｍＬの溶液と分散相タンク中で均質な溶液が得られるまで混合することによって分散相を調製する。０．２５％のＰＶＡ及び水から連続相タンク中で連続相を調製する。分散相及び連続相を、それらのそれぞれの導管を通じてインラインミキサー中へと供給する。分散相を疎水性ＰＴＦＥフィルターに通過させ、導管を介して２０ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。連続相を親水性ＰＶＤＦフィルター（０．２０μｍ）に通過させ、導管を介して２０００ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。４０００ｒｐｍで回転するインラインミキサー内のインペラーにより分散相及び連続相の十分な混合がもたらされ、エマルジョンが得られる。エマルジョンはインラインミキサーを出て、プラグフロー反応器（直径０．５インチ×長さ７メートル）に２０２０ｍＬ／分の流速で入る。エマルジョンが入ったら、プラグフロー反応器に沿ってミキサー入口の約５ｃｍ遠位にある溶媒抽出相入口で、滅菌水を４０４０ｍＬ／分の流速でプラグフロー反応器に添加する。エマルジョンは、プラグフロー反応器を２０秒の滞留時間にわたって通り抜け、その間にマイクロ粒子が形成される。得られた懸濁液はプラグフロー反応器を出て、２０００ｒｐｍで回転するインライン連続式遠心分離機に入る。上清は、６０００ｍＬ／分の流速で廃溶媒タンク中へと除去される。濃縮されたスラリーはフィルターを出て受容タンクに入り、リスペリドン含有マイクロ粒子の精製されたスラリーが得られる。
【０２６９】
実施例３．小さな粒子を除去するための分離プロセスとしての連続式遠心分離
小さな粒子に除去するだけでなく、粒子を洗浄して濃縮するために、分離プロセスとして連続式遠心分離を表面処理粒子（ＳＴＰ）の生成に組み込んだ。このプロセスにより、遠心分離によって大きな粒子から小さな粒子が連続的に分離され、サイクルの終わりに保持されたより大きい粒子が排出される。連続式遠心分離は、Pneumatic Scale Angelus社製のＵｎｉＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔ分離システムを用いて実施した。図１Ｍ及び図１Ｎは、遠心分離機１、遠心分離機２、遠心分離機３、及び遠心分離機４に関連している。
【０２７０】
遠心分離機１は、２００ｇスケールのバッチについて約２時間にわたり均質化工程と同時に行われる：分散相（ＤＰ）と連続相（ＣＰ）とがホモジェナイザー中で混合されたら、ホモジェナイザーから出てくる得られた液体がガラス容器中に流れ込んだ。容器の容量は、配合時間中にホモジェナイザーの間に処理された総液体容量よりもはるかに少ないため、ＣＰ／ＤＰが或る特定の流速でガラス容器に入ったら、遠心分離機は液体を同じ流速で容器の外にポンプ圧送し始めた。より多くの液体がポンプ導入されるように、遠心分離機は上清を回転除去し続けた。遠心分離機ボウルには少ない容量の濃縮された粒子（約１Ｌ〜２Ｌ）が保持されていたが、より小さな粒子を含む多量の液体（数百リットル）が上清として除去されたため、遠心分離機前の試料から遠心分離機１の試料までにサイズ縮小がもたらされた（図１Ｍ）。（遠心分離機１の試料は、遠心分離機１プロセス後に保持された試料である）。
【０２７１】
遠心分離機２は、適切なサイズの粒子が事前に遠心分離ボウル内に高濃度で保持されていた場合に、均質化工程後の最初の洗浄サイクルに関与する遠心分離機プロセスである。遠心分離機からの濃縮された粒子を、ポンプ圧送によりガラス容器中に戻し、容器が保持することができる適切な容量（つまり、１０Ｌ）まで希釈する。次に、懸濁液を再び遠心分離機にポンプ圧送し、１Ｌ〜２Ｌにまで濃縮減量する。このプロセスで、小さな粒子を含む約８Ｌ〜９Ｌの洗浄液が除去されたことで、図１Ｍに示されるように遠心分離機１から遠心分離機２までに１０μｍ未満の範囲のサイズ縮小がもたらされた。
【０２７２】
遠心分離機３及び４は、遠心分離機２と同様の２つの追加の洗浄サイクルである。
【０２７３】
連続式遠心分離により小さな粒子が効率的に除去された。例えば、いずれかの遠心分離の前に、１０μｍ未満の粒子が粒度分布全体の６．８％を構成していた（図２Ｉ）。１０μｍ未満の粒子のパーセントは、１ラウンドだけの遠心分離後に２１％減少した。小さな粒子の割合は、後続の遠心分離により更に減少し、３ラウンド後に１０μｍ未満の粒子は粒子全体の２．７％を構成するにすぎなかった。これは遠心分離なしと比較して、１０μｍ未満の粒子のパーセントの６０％の減少に相当した。
【０２７４】
遠心分離の各ラウンドによって除去された上清の粒子サイズ（図２Ｊ）は、各遠心分離ラウンドでの小さな粒子の除去の有効性を示した。
【０２７５】
生産の間に、表面処理後に粒子を連続式遠心分離システム（遠心分離機２〜４と同様の３回の洗浄サイクル）で再び洗浄することで、小さな粒子の割合を更に減らすことができる。図２Ｋに見られるように、最終生成物中の１０μｍ未満の小さい粒子の量は均質化直後かつ全ての遠心分離前の量より６９％低かった。これは、遠心分離前の１１．６μｍから最終生成物での１５．３０μｍへのｄ１０サイズのシフトにも反映される。
【０２７６】
この工程の後に、篩別工程もある（示していない）。篩別工程では、遠心分離機が５０μｍフィルターを通して希釈された懸濁液を引き込み、粒子懸濁液を遠心分離ボウル中で再び濃縮して、５０μｍを超える粒状物が除去される。
【０２７７】
実施例４．マイクロ流体小滴発生器及びプラグフロー反応器を使用するリスペリドン含有マイクロ粒子の生産
ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）及びモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）（９９％ＰＬＧＡ、１％ｍＰＥＧ）をＤＣＭ中に溶解させた混合物を混ぜ合わせて、１８０ｍｇ／ｍＬの溶液を得ることによって、ポリマー溶液を調製する。この溶液を、撹拌プレート上で撹拌子を用いて周囲温度でポリマーが溶解されるまで混合する。リリスペリドンをＤＭＳＯ中に溶解させることによって、リスペリドン溶液を調製する。この溶液を、撹拌プレート上で撹拌子を用いて周囲温度でリスペリドンが完全に溶解されるまで混合する。ポリマー溶液をリスペリドン溶液と混ぜ合わせ、撹拌プレート上で混合して均質な溶液を得ることによって、分散相を調製する。分散相を中間滅菌容器（分散相保持容器）中へと滅菌濾過した後に、インラインミキサー中へとポンプ圧送する。分散相の濾過のために疎水性ＰＴＦＥフィルターが使用される。連続相溶液は、水中の０．００２５ｇ／ｇのポリビニルアルコール（０．２５％ＰＶＡ）及び１×ＰＢＳ緩衝液からなる。ＰＶＡ粉末を周囲温度の注射用水（ＷＦＩ）中に混合しながら分散させ、少なくとも８０℃に加熱することによって、連続相を生成する。ＰＶＡを、８０℃〜９０℃で１時間混合することにより溶解させる。次に、その溶液を周囲温度に冷却する。清澄化工程では、溶液をフィルターに通して再循環させて、全ての未溶解のＰＶＡを除去する。典型的には、親水性ＰＶＤＦカプセルフィルターが使用される。ＣＰを、ミクロスフェアの配合に使用されたインラインミキサー中へと直接的に滅菌濾過する。典型的には、親水性ＰＶＤＦカプセルフィルターが使用される。
【０２７８】
ＣＰ及びＤＰをDololmite社のＴｅｌｏｓ（商標）ハイスループット小滴システム等の収束流マイクロ流体小滴発生装置中へと混ぜ合わせることによって、マイクロ粒子を形成する。マイクロ粒子は高度に単分散性であり、後続の濾過を必要としない。しかしながら、直ちに濾過可能であり、凝固を助けるほどまだ十分にマイクロ粒子は固体ではなく、小滴発生器中で生成されたマイクロ粒子懸濁液はプラグフロー反応器を通じて貫流され、そこで、溶媒抽出相及び表面処理溶液をプラグフロー反応器に沿って連続的に添加することで、溶媒の抽出及び表面処理がそれぞれ行われる。小滴発生器及びプラグフロー反応器中で生成されたマイクロ粒子懸濁液は、希釈容器中に受容される。滅菌濾過された周囲ＷＦＩを希釈容器に添加し、その懸濁液を目標充填濃度まで希釈する。
【０２７９】
実施例５．連続式遠心分離及びＴＷＨＦＴＦＦを使用するリスペリドン含有マイクロ粒子の生産
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）／モノメトキシポリエチレングリコール−ＰＬＧＡ（ｍＰＥＧ）（９９：１混合物）の１８０ｍｇ／ｍＬの溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のリスペリドンの５０．１ｍｇ／ｍＬの溶液と分散相タンク中で均質な溶液が得られるまで混合することによって分散相を調製する。０．２５％のＰＶＡ及び水から連続相タンク中で連続相を調製する。分散相及び連続相を、それらのそれぞれの導管を通じてインラインミキサー中へと供給する。分散相を疎水性ＰＴＦＥフィルターに通過させ、導管を介して２０ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。連続相を親水性ＰＶＤＦフィルター（０．２０μｍ）に通過させ、導管を介して２０００ｍＬ／分の速度でインラインミキサー中へと供給する。４０００ｒｐｍで回転するインラインミキサー内のインペラーにより分散相及び連続相の十分な混合がもたらされ、エマルジョンが得られる。エマルジョンはインラインミキサーを出て、急冷容器に２０２０ｍＬ／分の流速で入る。エマルジョンが入ったら、プラグフロー反応器に沿ってミキサー入口の約５ｃｍ遠位にある溶媒抽出相入口で、滅菌水を４０４０ｍＬ／分の流速でプラグフロー反応器に添加することで、マイクロ粒子を含有する液体分散液が得られる。次に、液体分散液を遠心分離機に移送して、濃縮されたスラリーを形成する。次いで、濃縮されたスラリーを急冷容器に再循環させる。幾つかの実施形態では、再循環の前に急冷容器を水で満たす。代替的な実施形態では、濃縮されたスラリーが急冷容器に再び入り、同時に水を急冷容器に添加する。次に、得られた液体分散液を遠心分離機に再び移送して、もう一度濃縮されたスラリーを形成する。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーを急冷容器に再循環して、もう１回洗浄する。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーを急冷容器に再循環して、もう２回洗浄する。幾つかの実施形態では、濃縮されたスラリーを水で１回、２回又は３回洗浄した後に、急冷容器内の液体分散液に表面処理相を添加することによって更に表面処理する。表面処理後に、液体分散液を遠心分離し、得られた濃縮されたスラリーを第２の急冷容器に移送し、それを８μｍの膜孔径を有する厚壁中空糸タンジェンシャルフローフィルターに直接移送する。フィルターを通じて透過液を廃溶媒タンク中へと除去する。保持液はフィルターを出て保持タンクに入ることで、リスペリドン含有マイクロ粒子の濾過された溶液が得られる。
【０２８０】
実施例６．本発明のマイクロ粒子プロセスの非限定的な例
ＶｉａＦｕｇｅ遠心分離機を、充填モードで１０００±１０ｒｐｍで開始し、満杯になるまで約３ＬＰＭの水でプライミングする。また、インラインＣＰフィルター、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎインラインアセンブリ（in-line assembly）及び急冷容器１に至る全ての配管を２ＬＰＭにて連続相（ＣＰ）でプライミングする。急冷容器１を３ＬＰＭにてＣＰで１０±１Ｌまで充填し、２００±５ｒｐｍで反時計回り（ＣＣＷ）に設定されているため、液体は汲み上げられる。急冷容器の液位が１０±１Ｌに達したら、ＶｉａＦｕｇｅの設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高める。ＦＲ−１を３ＬＰＭにてＣＰで充填し続けながら、急冷容器１の内容物を３ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎの設定速度を３６００±１０ｒｐｍに高め、ＣＰ流れが安定し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎの出口ラインに気泡がなくなったら、分散相（ＤＰ）ポンプラインを１２．５ｍＬ／分で開始する。ＣＰを３ＬＰＭでポンプ圧送し、ＤＰを１２．５ｍＬ／分でポンプ圧送し、このプロセスはＤＰボトルが空になるまで続けて、ＤＰポンプを停止させる。急冷容器１へのＣＰ／ＤＰ入口配管から粒子がなくなったら、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジェナイザーを０ｒｐｍに下げ、ＣＰポンプを停止させる。急冷容器１が空になったら、ＶｉａＦｕｇｅ入口ポンプを停止させることによって急冷容器１からの出口の流れを止める。次に、ＶｉａＦｕｇｅを停止させる。急冷容器１、急冷容器２、及びＶｉａＦｕｇｅを、５℃に設定されたチラーに接続する。急冷容器１の底部バルブを開き、急冷容器１からの残留液体を廃棄物容器に排出する。底部バルブを閉じる。急冷容器１を５±１Ｌの容量まで３ＬＰＭにて水で充填し、急冷容器１のミキサー速度を１５０±５ｒｐｍに設定する。保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて水で充填した後に停止させる。全ての追加の保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで再び開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて水で充填した後に停止させる。全ての追加の保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで再び排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで再び開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて水で充填する。ＶｉａＦｕｇｅ設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高め、急冷容器１が空になるまで急冷容器１の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送して、ＶｉａＦｕｇｅを停止させる。
【０２８１】
急冷容器１を、再び８．５±１Ｌの容量まで３ＬＰＭにて水で充填する。保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、Ｖｉａｆｕｇｅを満杯になるまで３ＬＰＭにて水で充填する。ＶｉａＦｕｇｅ設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高め、急冷容器１が空になるまで急冷容器の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送して、ＶｉａＦｕｇｅを停止させる。このプロセスを３回繰り返す。
【０２８２】
急冷容器１の底部バルブを開き、全ての液体が急冷容器１から除去されるまで、急冷容器１の液体を１ＬＰＭ以下で急冷容器１の底部バルブからポンプ圧送する。急冷容器から全ての液体が除去されたら、廃棄物ポンプを停止させて、急冷容器の底部バルブを閉じる。チラーの設定値を５℃に設定し、急冷容器のミキサー速度を１５０±５ｒｐｍに設定する。急冷容器１の水入力接続部を、常温水ドラムから冷水ドラムに切り替える。ＰｕｒｅＷｅｌｄ（商標）ＸＬポンプの配管の上流端を、８℃の温度以下のＳＴ溶液を有する７Ｌ容のジャケットで覆われたガラス容器の浸漬管ポートに接続する。ポンプの配管の下流端を急冷容器１のＣＰ／ＤＰ／ＳＴ入口浸漬管に接続する。７Ｌ容のジャケットで覆われた容器から５ＬのＳＴ溶液を急冷容器に３ＬＰＭでポンプ圧送する。３０±０．５分の表面処理後に、急冷容器１を、１０±１Ｌの容量まで３ＬＰＭにて冷水で充填する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、Ｖｉａｆｕｇｅを満杯になるまで３ＬＰＭにて冷水で充填する。ＶｉａＦｕｇｅ設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高め、急冷容器１が空になるまで急冷容器の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送して、ＶｉａＦｕｇｅを停止させる。
【０２８３】
急冷容器１の底部バルブを開き、全ての液体が急冷容器１から除去されるまで、急冷容器の廃液を１ＬＰＭ以下で底部バルブからポンプ圧送する。急冷容器１から全ての液体が除去されたら、廃棄物ポンプを停止させて、急冷容器の底部バルブを閉じる。急冷容器１を５±１Ｌの容量まで３ＬＰＭにて冷水で充填し、ミキサー速度を１５０±５ｒｐｍに設定する。保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて冷水で充填して停止させる。この再循環プロセスを４回繰り返す。
【０２８４】
急冷容器１を８．５±１Ｌの容量まで３ＬＰＭにて冷水で充填する。保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて冷水で充填する。ＶｉａＦｕｇｅの設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高める。急冷容器１中の容量が約２Ｌに減るまで、急冷容器１の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送する。急冷容器１中の容量が約２Ｌになったら、ＶｉａＦｕｇｅをプロセスモードで動作させ、ＶｉａＦｕｇｅのポンプを２ＬＰＭで動作させ続けながら、冷水を２ＬＰＭで急冷容器１に添加して、懸濁液を希釈し、できる限り多くの粒子を急冷容器１から収集する。水を最低５分間添加する。ＶｉａＦｕｇｅをプロセスモードにて２０００±１０ｒｐｍで動作させ、急冷容器１が空になるまで急冷容器１の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送して、ＶｉａＦｕｇｅを停止させる。
【０２８５】
ＶｉａＦｕｇｅのボールバルブの方向を急冷容器１から急冷容器２に切り替え、冷水ボールバルブの方向を急冷容器１から急冷容器２に切り替える。急冷容器２の底部バルブを開いた状態で、全ての空気がフィルターの下にパージされるまで、急冷容器２を３ＬＰＭにて冷水で充填する。底部バルブを閉じ、急冷容器２を５±１Ｌの容量まで充填する。急冷容器２のミキサー速度を２００±５ｒｐｍに設定する。保持されたマイクロ粒子をＶｉａＦｕｇｅから急冷容器１へと１ＬＰＭで排出する。ＶｉａＦｕｇｅを充填モードにて１０００±１０ｒｐｍで開始し、満杯になるまで３ＬＰＭにて冷水で充填して停止させる。この再循環プロセスを３回繰り返す。ＶｉａＦｕｇｅの設定を充填モードからプロセスモードに切り替えて、ＶｉａＦｕｇｅを２０００±１０ｒｐｍに高める。急冷容器２の内容物を急冷容器２の５０ミクロンの底部フィルターを介して２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送する。ＶｉａＦｕｇｅをプロセスモードで動作させ、ＶｉａＦｕｇｅのポンプを２ＬＰＭで動作させ続けながら、冷水を２ＬＰＭで急冷容器に添加して、急冷容器２において懸濁液を連続的に希釈する。冷水を最低１０分間添加する。ＶｉａＦｕｇｅをプロセスモードで２０００±１０ｒｐｍで動作させ、急冷容器２の容量が約２Ｌに減るまで、急冷容器２の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送する。ＶｉａＦｕｇｅのポンプを停止する。急冷容器２を、１０±１Ｌの容量まで４ＬＰＭにて冷水で充填する。急冷容器２が空になるまで急冷容器２の内容物を２ＬＰＭでＶｉａＦｕｇｅにポンプ圧送し、ＶｉａＦｕｇｅをプロセスモードで２０００±１０ｒｐｍにて継続する。ＶｉａＦｕｇｅを停止させ、濃縮されたスラリーを保持タンクに移送して、更に処理する。
【０２８６】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【図１Ｍ】
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【図１Ｎ】
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【図１Ｏ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図３Ｊ】
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【国際調査報告】
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