(57)【要約】  ＩＬ−２Ｒβリガンド、およびＩＬ−２Ｒｙｃリガンド、ならびにこれらのリガンドを含む化合物が開示される。ＩＬ−２Ｋβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒｙｃリガンドを含むヘテロ二量体および融合タンパク質などのリガンドおよび化合物は、ＩＬ−２受容体アゴニストであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示し、
配列番号８、１６、３３、５９、６７、１６９、１７０、１７１、１８１、１８２、１８９〜１９３、１０３３〜１０３７、５８９、６２１、６９３、７８１、８０８、８１４、８４４、８９４、８９７、および９０２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【表１】
2021535196.tif 000052
【請求項２】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項３】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項４】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号３３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項５】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号５９のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項６】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号６７のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項７】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項８】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１７０のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項９】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１７１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１０】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１１】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１２】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８９〜１９３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１３】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０３３〜１０３７のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１４】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号５８９のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１５】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号６２１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１６】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号６９３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１７】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号７８１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１８】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項１９】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８１４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項２０】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８４４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項２１】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８９４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項２２】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８９７のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項２３】
前記ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号９０２のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【請求項２４】
請求項１に記載の少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドを含む、化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、ペプチド、コンジュゲート、および融合タンパク質から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または請求項２４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示し、
配列番号２００、２０６、９０４〜９０６、２１４、２２７、２３３、９１７、９２０、２３６〜２４０、２５２〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６６、９３４、９３７、９３９、９４３〜９４８、９５４、９６５、９９１、１００７、および１０２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【表２】
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【請求項２９】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２００のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３０】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２０６のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３１】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９０４〜９０６のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３２】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２１４のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３３】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２２７のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３４】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２３３のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３５】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９１７のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３６】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９２０のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３７】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２３６〜２４０のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３８】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２５２〜２５４のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項３９】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９２１〜９２２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４０】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２６５のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４１】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２６６のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４２】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９３４のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４３】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９３７のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４４】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９３９のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４５】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９４３〜９４８のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４６】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９５４のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４７】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４８】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号９９１のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項４９】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号１００７のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項５０】
前記ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号１０２４のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【請求項５１】
請求項２８に記載の少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む、化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、ペプチド、コンジュゲート、および融合タンパク質から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンドおよび／または請求項５１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１８年１２月２８日に出願された米国仮出願第６２／７８５，７５４号、および２０１８年８月６日に出願された米国仮出願第６２／７１５，０９７号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを有する化合物に関する。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む合成ヘテロ二量体および組換え融合タンパク質などの化合物は、ＩＬ−２受容体アゴニストであり得る。
【０００３】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１９年７月３１日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、６２ＡＪ−０００１２０ＰＣ−２９７３２８＿ＳＬ．ｔｘｔという名前であり、３２８，９９７バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００４】
組換えヒトインターロイキン−２（ＩＬ−２）は、診療所で研究された最初の免疫腫瘍剤の１つであり、１９９０年代にいくつかの特に困難ながん、黒色腫、および腎癌に対して使用するためにＦＤＡによって承認された。ＩＬ−２は効果的であり、これらの腫瘍を有する患者の１０％までで持続的な応答をもたらすが、その有用性は、非常に深刻な用量制限毒性によって制限される。加えて、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍応答を誘導するＩＬ−２の有効性は、Ｔ細胞抑制系のＩＬ−２駆動の同時上方調節によって損なわれる。ＩＬ−２療法の毒性を低減し、抗腫瘍活性に対する免疫抑制的制限を回避するための戦略が継続的に模索されてきた。これまで、この強力な生物学的製剤の全身曝露、したがって毒性を制御するために、適度に有効な戦略が開発されてきた。ＩＬ−２の複雑な生物学の解明は、腫瘍毒性と抑制のバランスを改変するための天然ＩＬ−２分子の改変をもたらした。しかしながら、これらのアプローチは、天然ＩＬ−２を鋳型として使用することによって制限され、したがって、親分子の望ましくない構造駆動型バイオ活性の要素を保持する。
【０００５】
ＩＬ−２は、その抗腫瘍特性にとって重要であり、ＮＫおよび細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞に強力な刺激効果を発揮する。しかしながら、抗腫瘍効果は、抗腫瘍免疫応答を効果的に鈍化させるＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）のＩＬ−２指向性刺激によって矛盾的に抑制される。ＩＬ−２のこの二重効果は、免疫恒常性を担う様々な細胞上で発現するＩＬ−２受容体（ＩＬ−２Ｒ）サブユニットの性質によって大きく制御される。ＩＬ−２は、多くの種類の免疫細胞上で差次的かつ条件的に発現する３つの受容体サブユニットの組み合わせによって認識される。ＩＬ−２Ｒβ（β）およびＩＬ−２Ｒγ共通（γｃ）として知られる２つのシグナル伝達サブユニットは、ＩＬ−２に結合することによって正しい方向で並置がもたらされるときにシグナル伝達を開始する。ＩＬ−２は、約１ｎＭの親和性でＩＬ−２Ｒβγｃに結合して、活性三元複合体を形成する。ほとんどの免疫細胞は、様々なレベルで、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する。免疫細胞のサブセット、特にＴｒｅｇ上で発現する、第３の非シグナルＩＬ−２Ｒサブユニット、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５としても知られる）も存在する。ＩＬ−２Ｒαβγｃの複合体は、ＩＬ−２に対して非常に高い親和性（約１０ｐＭ）を有し、したがって、３つ全てのサブユニットを発現する細胞は、ＩＬ−２に対してはるかに感受性が高い。腫瘍に対するＩＬ−２受容体アゴニストの有効性を改善するための一般的で十分に支持されている戦略は、ＩＬ−２Ｒ選択性を操作してＩＬ−２ＲαサブユニットへのＩＬ−２の結合を低減しながら、ＩＬ−２Ｒβγｃの結合およびシグナル伝達を維持して、腫瘍部位におけるＴｒｅｇよりも細胞傷害性エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ細胞）の浸潤および刺激を有利にすることを伴う。
【０００６】
臨床環境におけるＩＬ−２毒性の原因はあまりよく理解されていないが、炎症性サイトカインの過剰な放出を伴うＩＬ−２Ｒβγｃ発現Ｔ細胞の誇張末梢免疫刺激の結果であると考えられる。毒性は、天然サイトカインの短い半減期のために、適切な腫瘍曝露を維持するために必要な高用量のＩＬ−２の頻繁な投与によって誘導される。
【０００７】
有用な免疫腫瘍療法としてのＩＬ−２の制限に対処するための戦略は、免疫調節物質の複雑な生物学を改変するために、変異体、融合タンパク質、または化学修飾ＩＬ−２を利用する。一例は、ＩＬ−２の修飾形態であり、受容体サブユニット結合特異性を改変し、ＩＬ−２の可逆的に不活性なプロドラッグの循環半減期を延長するという二重の目的を果たす６つの大きな切断可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分で装飾される。プロドラッグが全身的に循環するにつれて、ＰＥＧ除去のカスケードは、サイトカインの様々な活性形態および不活性形態の複雑な薬物動態（ＰＫ）プロファイルを付与し、活性ＩＬ−２アゴニズムへの低い持続的な末梢曝露をもたらし、それによって高用量ＩＬ−２のＣｍａｘ駆動の重篤な副作用を回避する。切断される最後の２つのＰＥＧは、ＩＬ−２Ｒα結合部位の近傍に位置し、ＩＬ−２Ｒα結合を妨害するが、ＩＬ−２Ｒβγｃシグナル伝達を可能にし、したがって、抑制性Ｔｒｅｇ活性よりも細胞傷害性Ｔ細胞活性を有利にする。これにより、抗がん治療薬としてのＩＬ−２の以下の２つの主要な欠損に対処する有望な治療分子をもたらす：（ａ）Ｔｒｅｇ上のＩＬ−２Ｒαβγｃの活性化を回避すること、および（ｂ）ＩＬ−２Ｒβγｃ活性化化合物の半減期延長。しかしながら、これらの効果は必然的に絡み合っており、臨床前および臨床開発中に多くの場合必要とされるように、別々に最適化することが困難である。これは、複数の新しい特性を付与するための出発点としての生物活性ＩＬ−２タンパク質の使用を制限する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０００９】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１〜配列番号１９３、配列番号５７８〜配列番号９０３、および配列番号１０２８〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１０】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【００１１】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９４〜配列番号２６７および配列番号９０４〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１２】
本発明によれば、化合物は、本発明によるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または本発明によるＩＬ−２Ｒγｃリガンドのうちの少なくとも１つを含む。
【００１３】
本発明によれば、医薬組成物は、本発明によるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または本発明によるＩＬ−２Ｒγｃリガンド、本発明による化合物、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１４】
本発明によれば、患者においてがんを治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明による医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
本発明によれば、患者において自己免疫疾患を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明による医薬組成物を投与することを含む。
【００１６】
本発明によれば、方法は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃ活性について化合物をスクリーニングする方法、ヒトＩＬ−２受容体を活性化する方法、ＩＬ−２受容体シグナル伝達経路が疾患の病因と関連付けられる患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２受容体の活性化が疾患の治療に有効である患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２受容体の阻害が疾患の治療に有効である患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞が疾患の病因と関連付けられる患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットおよび／またはＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞が疾患の病因と関連付けられる患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２に対するＴｒｅｇ細胞の感受性を低減することが疾患の治療に有効である患者の疾患を治療する方法、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞を撮像する方法、疾患が、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞と関連付けられる、患者における疾患を診断する方法、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞に化合物を標的化する方法、ならびにＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性化合物を送達する方法を含む。
【００１７】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒβサブユニットの結合部位であって、配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０８、および１０２８〜１０４２のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンドの群が、その群内の他のＩＬ−２Ｒβリガンドの各々と競合的に結合部位に結合し、配列番号１０４１のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンドが、ＩＬ−２Ｒβリガンドの群と結合部位への結合について競合せず、ＩＬ−２が、結合部位への結合についてＩＬ−２Ｒβリガンドの群と競合しない、ＩＬ−２Ｒβサブユニットの結合部位である。
【００１８】
本発明によれば、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの結合部位であって、配列番号１９４〜２１０、９０４〜９１３、２１１〜２３３、９１４〜９２０、２３４〜２４５、２４６〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６７、および９３２〜９４０のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群が、その群内の他のＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれと競合的に結合部位に結合し、配列番号９４８のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群と結合部位への結合について競合せず、ＩＬ−２が、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群と結合部位への結合について競合しない、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの結合部位である。
【００１９】
ここで、特定の化合物および方法を参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。むしろ、特許請求の範囲は、全ての代替、修正、および均等物を網羅することが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本明細書に記載の図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２１】
【図１】ウエスタンブロット分析による、本開示によるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストによるＮＫ−９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
【図２Ａ】ウエスタンブロット分析による、本開示によるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストによるＴＦ−１細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
【図２Ｂ】いくつかのトランスフェクトされたＴＦ−１細胞集団を比較するＲＴ−ｑＰＣＲ遺伝子発現プロファイリングを示す。
【図３】ウエスタンブロット分析による、本開示によるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストによる、ＮＫ−９２細胞中のＳＴＡＴ５、ＥＲＫ１／２、およびＡＫＴの活性化を示す。
【図４Ａ】ウエスタンブロット分析による、本開示によるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストによるＮＫ−９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
【図４Ｂ】図４Ａで評価したＩＬ−２ＲβγｃアゴニストによるＮＫ−９２細胞におけるｐＳＴＡＴ５の用量反応曲線を示す。
【図５Ａ−Ｃ】本開示によるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを使用したＮＫ−９２増殖アッセイの結果（図５Ａ）、ｒｈＩＬ−２によるもの（図５Ｂ）、およびオーバーレイ比較（図５Ｃ）を示す。
【図６】ｐＨ６．０およびｐＨ７．５における種々のファージ結合のためのＥＬＩＳＡシグナルを示す。
【図７】ｐＨ６．０およびｐＨ７．５で同様の結合親和性を示した非ｐＨ依存性クローンと比較して、ｐＨ依存性結合を示すファージのＥＬＩＳＡシグナルを示す。
【図８Ａ−Ｂ】ｐＨ６．０およびｐＨ７．５における非ｐＨ非依存性クローン（図８Ａ）およびｐＨ依存性ファージ（図８Ｂ）のファージ結合ＩＣ５０曲線を示す。
【図９Ａ−Ｂ】非ｐＨ非依存性クローン（図９Ａ）およびｐＨ依存性結合を示したスクリーニングからのペプチドについてのＩＬ−２Ｒβ−Ｆｃへのペプチド結合のＩＣ５０曲線を示す（図９Ｂ）。
【図１０】本開示によって提供されるヘテロ二量体ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストによるＮＫ−９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合され、−Ｘ１−Ｘ２−は、単結合を通して共有結合したアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
【００２３】
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される飽和または不飽和の、分枝鎖状または直鎖状の、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エタニル、エテニル、およびエチニル等のエチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル等のプロピル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル等が挙げられる。「アルキル」という用語は、任意の飽和度またはレベルを有する基、すなわち、排他的に炭素−炭素単結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単結合、二重結合、および三重結合の組み合わせを有する基を含むことが特に意図される。特定の飽和レベルが意図される場合、用語アルカニル、アルケニル、およびアルキニルが使用される。ある特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルであり、ある特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
【００２４】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和環状アルキルラジカルを指す。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、ある特定の実施形態では、シクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」自体または別の置換基の一部としては、１つ以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカルを指すか、または１つ以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられ、その環系がハッケル規則に違反する親芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子（複数可）の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどに由来する基を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルであり、ある特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルのある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ３）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００２６】
「アゴニスト」は、その相補的な生物学的に活性な受容体もしくはサブユニット（複数可）に結合し、受容体によって媒介される生物学的応答を引き起こすか、または受容体によって媒介される既存の生物活性を増強するために受容体を活性化する生物学的に活性なリガンドを指す。
【００２７】
「親和性」は、単一の生体分子とそのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。親和性はＩＣ５０として表される。
【００２８】
「アンタゴニスト」は、その相補的受容体またはサブユニット（複数可）に結合し、受容体の生物学的応答を遮断または低減する生物学的に活性なリガンドまたは化合物を指す。
【００２９】
アミノ酸残基は、以下のように略される：アラニンはＡｌａまたはＡであり、アルギニンはＡｒｇはＲであり、アスパラギンはＡｓｎまたはＮであり、アスパラギン酸はＡｓｐまたはＤであり、システインはＣｙｓまたはＣであり、グルタミン酸はＧｌｕまたはＥであり、グルタミンはＧｌｎまたはＱであり、グリシンはＧｌｙまたはＧであり、ヒスチジンはＨｉｓまたはＨであり、イソロイシンはＩｌｅまたはＩであり、ロイシンはＬｅｕまたはＬであり、リジンはＬｙｓまたはＫであり、メチオニンはＭｅｔまたはＭであり、フェニルアラニンはＰｈｅまたはＦであり、プロリンはＰｒｏまたはＰであり、セリンはＳｅｒまたはＳであり、スレオニンはＴｈｒまたはＴであり、トリプトファンはＴｒｐまたはＷであり、チロシンはＴｙｒまたはＹであり、バリンはＶａｌまたはＶである。
【００３０】
「非天然アミノ酸」としては、例えば、β−アミノ酸、ホモ−アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、イミダゾール環に結合したアルキルまたはヘテロ原子部分を有するヒスチジン誘導体、ピリジン含有側鎖を有するアミノ酸、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、ならびにＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。
【００３１】
大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸には、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
【００３２】
小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸には、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）が挙げられる。
【００３３】
塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）が挙げられる。
【００３４】
酸性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）が挙げられる。
【００３５】
極性／中性側鎖を有するアミノ酸には、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
【００３６】
芳香族側鎖を有するアミノ酸としては、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
【００３７】
ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸には、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
【００３８】
「保存的アミノ酸置換」とは、以下の基のそれぞれのアミノ酸が、群内の別のアミノ酸で置換され得ることを意味する：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を含むアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
【００３９】
「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」、および「ポリ（エチレングリコール）」は、任意の非ペプチド性水溶性ポリ（エチレンオキシド）を指す。ＰＥＧは、構造−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含み得、式中、ｎは、例えば、１〜４，０００の整数である。ＰＥＧは、末端酸素が、例えば、合成変換中に置換されたか否かに応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−および／または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−部分などの部分も含むことができる。ＰＥＧは、好適な末端基でキャップ形成することができる。ＰＥＧの反復サブユニットの少なくとも５０％は、構造−ＣＨ２ＣＨ２−を有することができる。ペグは、分枝鎖状、直鎖状、フォーク状、または多官能性等の任意の好適な分子量、構造、および／または幾何学形状を有することができる。
【００４０】
ポリマーの文脈における分子量は、ポリスチレン標準物を使用したゲル透過クロマトグラフィーによって決定される数平均分子量を指す。ポリマーは、例えば、１．２未満、１．１５未満、１．１０未満、１．０５未満、または１．０３未満の、多分散指標（すなわち、ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量が等しくない）を有することができる。
【００４１】
リンカーは、ＩＬ−２Ｒαリガンド、ＩＬ−２Ｒβリガンド、および／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド等の少なくとも１つのＩＬ−２Ｒリガンドに結合する部分を指す。リンカーは、同じＩＬ−２Ｒリガンドまたは異なるＩＬ−２Ｒリガンドであり得る別のＩＬ−２Ｒリガンドに結合することができる。リンカーはまた、所望の生理学的機能を提供する１つ以上の追加の部分に結合することができる。リンカーは、二価または多価であり得る。リンカーは、加水分解的に安定であってもよく、または生理学的に加水分解可能または酵素分解可能な結合を含んでもよい。リンカーは、ＩＬ−２Ｒリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。
【００４２】
「生理学的に切断可能な」または「加水分解可能な」または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。水中で加水分解する結合の傾向は、２つの中心原子を連結する結合の一般的な種類だけでなく、これらの中心原子に結合する置換基にも依存するであろう。好適な加水分解不安定または弱い結合として、非限定的に、カルボキシレートエステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【００４３】
「酵素分解性結合」とは、１つ以上の酵素によって分解または切断され得る結合を意味する。
【００４４】
「加水分解的に安定な」結合または結合は、化学結合が生理学的条件下で任意の顕著な程度で長期間にわたって加水分解を受けないように、水中で実質的に安定している共有結合などの化学結合を指す。加水分解的に安定な結合の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭素−炭素結合（例えば、脂肪族鎖中）、エーテル、アミド、ウレタンなど。一般に、加水分解的に安定な結合は、生理学的条件下で１日当たり約１％〜２％未満の加水分解速度を示す結合である。
【００４５】
「ＩＬ−２Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）で哺乳動物ＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒαサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
【００４６】
「ＩＬ−２Ｒβリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）で哺乳動物ＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒβサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
【００４７】
「ＩＬ−２Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）で哺乳動物ＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
【００４８】
「ヒトＩＬ−２Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）でヒトＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒαサブユニットに結合することができるペプチドを指すことを含む。
【００４９】
「ヒトＩＬ−２Ｒβリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）でヒトＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒβサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
【００５０】
「ヒトＩＬ−２Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）で哺乳動物ＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
【００５１】
「ヒトＩＬ−２Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満の親和性（ＩＣ５０）でヒトＩＬ−２受容体のＩＬ−２Ｒαサブユニットに結合することができるペプチドを指すことを含む。
【００５２】
「ＩＬ−２Ｒβサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン−２受容体サブユニットβ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００６８９．１を指す。
【００５３】
「ＩＬ−２Ｒγｃサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン−２受容体サブユニットγ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１を指す。
【００５４】
「ＩＬ−２Ｒリガンド融合タンパク質」は、哺乳動物ＩＬ−２受容体のリガンドの翻訳リーディングフレームが別のタンパク質、すなわち、ＩＬ−２受容体融合パートナーのオープンリーディングフレームに融合されて、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されるタンパク質を指す。ＩＬ−２Ｒリガンド融合タンパク質は、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはＩＬ−２ＲβリガンドとＩＬ−２Ｒγｃリガンドの両方を含むことができる。ＩＬ−２Ｒリガンド融合タンパク質は、ヒンジ領域に位置するジスルフィド結合によって一緒に連結される、ジスルフィド結合二量体として産生され得る。ＩＬ−２Ｒリガンド融合タンパク質は、ペプチドリンカー、例えば、融合タンパク質を含む２つのタンパク質の間に位置するアミノ酸配列を含み、その結果、リンカーペプチド配列がいずれかのパートナータンパク質に由来しないようにすることができる。ペプチドリンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、コンポーネントタンパク質部分の適切なタンパク質フォールディングおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。ペプチドリンカーは、非構造化可撓性ペプチドまたは剛性構造化ペプチドのカテゴリーに分類することができる。
【００５５】
バイオアイソスターは、アイソスターの最も広範な定義に適合する原子または分子である。バイオイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一原子、基、部分、または全分子が同様の生物学的効果を生じるという概念に基づく。親化合物のバイオアイソスターは、依然としてその適切な標的によって認識および受容され得るが、その機能は、親分子と比較して改変される。バイオアイソステリック置換によって影響を受けるパラメータには、例えば、サイズ、立体構造、誘導および中量体効果、偏光性、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性、または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）が含まれる。医薬品において一般的であるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）は、１つ以上のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（−ＣＯ２Ｈ）を有する親分子の所望の特質を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために好適な代替物または（バイオ）アイソスターに置き換えることができる。
【００５６】
「アイソスター」または「アイソスター置換」は、特定のアミノ酸と同様の生化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。アミノ酸の「アイソスター」または「好適なアイソスター」は、同じクラスの別のアミノ酸であり、アミノ酸は、水のように極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて、以下のクラスに属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電性（水とのエネルギー的に良好な接触）。荷電アミノ酸残基の例としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸（−）、およびグルタミン酸（−）が挙げられる。極性アミノ酸の例としては、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、チロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、およびメチオニンが挙げられる。アミノ酸グリシンは側鎖を有さず、上記クラスの１つに割り当てることが困難である。しかしながら、グリシンはしばしばタンパク質の表面、しばしばループ内に見出され、これらの領域に高い柔軟性を提供し、アイソスターは同様の特徴を有し得る。プロリンは反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントに特定のねじれ角を加えることによって、タンパク質構造に剛性を提供する。アイソスターは、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して１つ以上の修飾側鎖を有する誘導体であり得る。
【００５７】
「環化」とは、ペプチドまたはポリペプチド分子の１つの部分がペプチドまたはポリペプチド分子の別の部分に連結され、例えば、ジスルフィド架橋または他の類似の結合、例えば、ラクタム結合を形成することによって閉鎖環を形成する反応を指す。特定の実施形態では、本明細書に記載のペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、ペプチド単量体または単量体サブユニットに存在する２つのアミノ酸残基間の分子内結合を介して環化される。
【００５８】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
【００５９】
「ペプチド」は、単量体がアミド結合を介して一緒に結合したα−アミノ酸であるポリマーを指す。ペプチドは、例えば、１００アミノ酸未満、５０アミノ酸未満、４０アミノ酸未満、３０アミノ酸未満、または２０アミノ酸未満を含むことができる。ペプチドは、天然に存在するαアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００６０】
天然に存在するアミノ酸のみからなるペプチドに加えて、ペプチド模倣体またはペプチド類似体も提供される。治療上有用なペプチドと構造的に類似したペプチド模倣体を使用して、同等または増強された治療または予防効果をもたらし得る。一般に、ペプチド模倣体は、当該技術分野で既知の方法によって、パラダイムペプチド、例えば、天然に存在する受容体結合ペプチドなどの生物学的または薬理学的活性を有するが、任意選択で−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＳＯ−などの結合によって置き換えられる１つ以上のペプチド結合を有するペプチドと構造的に類似する。
【００６１】
コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の、Ｌ−リジンの代わりにＤ−リジンなどの同じ種類のＤ−アミノ酸での系統的な置換は、より安定したペプチドを生成するために使用され得る。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束ペプチドは、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を付加することによって生成され得る。
【００６２】
合成または天然に存在しないアミノ酸とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでは天然には存在しないが、それでも本開示によって提供されるペプチドリガンドに組み込むことができるアミノ酸を指す。合成アミノ酸の好適な例としては、天然に存在するＬ−α−アミノ酸のＤ−α−アミノ酸、ならびに式Ｈ２ＮＣＨＲ５ＣＯＯＨで表される天然に存在しないＤ−およびＬ−α−アミノ酸が挙げられ、式中、Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル；ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される芳香族核上に１〜３個の置換基を任意に有する６〜１０個の炭素原子の芳香族残基；−アルキレン−Ｙ（式中、アルキレンは１〜７個の炭素原子のアルキレン基であり、Ｙはヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、および３〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニルから選択される）；ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノおよびカルボキシルからなる群から選択される芳香族核上の１〜３個の置換基等の６〜１０個の炭素原子のアリール；３〜７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子の複素環式；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（式中、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、および−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、式中、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択される）；−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（式中、ｎは１または２であり、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり、ただし、Ｒ５は天然に存在するアミノ酸の側鎖を定義しない）から選択される。
【００６３】
他の合成アミノ酸の例としては、アミノ酸が挙げられ、ここで、アミノ基は、ｂ−アラニン、ｇ−アミノ酪酸などのような１つを超える炭素原子によってカルボキシル基から分離される。
【００６４】
好適な合成アミノ酸の例としては、天然に存在するＬ−アミノ酸のＤ−アミノ酸、Ｌ−１−ナフチル−アラニン、Ｌ−２−ナフチルアラニン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−２−アミノイソ酪酸、メチオニンのスルホキシドおよびスルホン誘導体、すなわち、ＨＯＯＣ−（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６（式中、ｎおよびＲ６は上で定義される通りである）、ならびにメチオニンの低級アルコキシ誘導体、すなわち、ＨＯＯＣ−（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６（式中、Ｒ６は上で定義される通りである）が挙げられる。
【００６５】
「ポリペプチド」は、単量体がアミド結合を介して一緒に結合し、１００を超えるアミノ酸を含むα−アミノ酸であるポリマーを指す。
【００６６】
「Ｎ末端」は、カルボキシル酸基を有するカルボキシル末端とは対照的にアミノ基を有する、ＩＬ−２ＲβリガンドまたはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
【００６７】
「Ｃ末端」とは、アミノ基を有するアミノ末端とは対照的に、カルボン酸基を有するＩＬ−２ＲβリガンドまたはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
【００６８】
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦または州政府の規制当局によって承認または承認されたもの、または米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されたものを指す。
【００６９】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、ならびに親化合物内の一級、二級、または三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等によって形成される。ある特定の実施形態では、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせによって置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合するとき、塩が形成される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。化合物が２つ以上のイオン性基を有するある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、酸性塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含む。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、および／または遊離酸に変換することができるであろう。また、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．（Ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００８を参照されたい。
【００７１】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらと共に、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。
【００７２】
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬品の技術分野一般に使用されるものであり、患者に無害であることが知られている、例えば、水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、または水素結合等の非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
【００７３】
「医薬組成物」とは、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒ結合化合物またはその薬学的に許容される塩、および化合物またはその薬学的に許容される塩と共に患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。
【００７４】
「疾患」は、前述のうちのいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
【００７５】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得するリスクの低減を指す（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つが、疾患にさらされ得るか、または疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験または表示しない患者において発症しないようにする）。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、化合物を予防的な様式で服用することによって疾患の症状を低減することを指す。障害の疾患を予防するためまたは予防のための治療薬の適用は、「予防」として知られている。
【００７６】
「プロドラッグ」は、活性治療用化合物を放出するために体内で変換を必要とする治療用化合物の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもそうではないが、親薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。
【００７７】
「プロ成分」は、特定の使用条件下で切断可能な結合（複数可）を介して、治療用化合物、典型的には治療用化合物の官能基に結合した基を指す。薬物とプロ成分との間の結合（複数可）は、酵素的または非酵素的手段によって切断され得る。使用条件下で、例えば、患者への投与後、治療用化合物とプロ成分との間の結合（複数可）が切断されて、親治療用化合物を放出し得る。プロ成分の切断は、例えば加水分解反応を介して自発的に進行してもよく、またはそれは、別の薬剤によって、例えば酵素によって、光によって、酸によって、または物理的もしくは環境パラメータ、例えば、温度、ｐＨ等の変化またはそれらへの曝露によって、触媒または誘導されてもよい。薬剤は、使用条件、例えば、プロドラッグが投与される患者の全身循環に存在する酵素または胃の酸性状態に対して内因性であってもよく、あるいは薬剤が外因性で供給されてもよい。
【００７８】
「実質的に」は、例えば、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超を意味する。
【００７９】
「治療有効量」とは、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、疾患またはその症状を治療するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患の重症度および／または疾患もしくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
【００８０】
「治療有効用量」は、患者の疾患または障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、および患者間で異なり得、患者の状態および送達経路等の因子に依存し得る。治療上有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
【００８１】
疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止または緩和すること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを減少させるかまたは低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで阻害すること、ならびに患者に識別可能であり得る、または識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータまたは徴候を阻害することを指す。特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、または示していないにもかかわらず、疾患または障害にさらされ得るかまたはそうなりやすい患者における疾患またはその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。
【００８２】
「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ細胞」とは、制御性Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、他の免疫細胞の活性を抑制するＴ細胞のクラスであり、細胞マーカー表現型ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ、またはＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋／ＣＤ１２７ｌｏによってフローサイトメトリーを使用して定義される。ＦＯＸＰ３は細胞内タンパク質であり、染色のために細胞固定および透過を必要とするため、細胞表面表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ−は、生きたＴｒｅｇを定義するために使用することができる。Ｔｒｅｇには、ｔＴｒｅｇ（胸腺由来）およびｐＴｒｅｇ（末梢由来、末梢におけるナイーブＴ細胞から分化）等の様々なＴｒｅｇサブクラスも含まれる。全てのＴｒｅｇは、ＩＬ−２Ｒαβγ受容体を発現し、ＩＬ−２を産生せず、増殖のためにＩＬ−２に依存する。当業者であれば、ＴｒｅｇがＩＬ−２Ｒαβγｃバイアスアゴニストによってより強力に活性化されることを認識するであろう。
【００８３】
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」は、マクロファージ、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ＣＤ８リンパ球（ＣＤ８細胞）などの他の免疫細胞を刺激することによって免疫応答を調整して感染と戦うように機能するリンパ球の種類である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞上で見出される、ＭＨＣクラスＩＩ分子上で提示されるペプチドを認識する。
【００８４】
「ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞」は胸腺内で生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。細胞傷害性Ｔ細胞は、典型的には１つのＣＤ８αおよび１つのＣＤ８β鎖を含む二量体共受容体ＣＤ８を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、全ての核化細胞上に見出されるＭＨＣクラス１分子によって提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞相互作用中にＭＨＣクラス１の保存的部分に結合する。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、またはＣＴＬ）は、ウイルスおよび細菌を含む細胞内病原体に対する免疫防御、ならびに腫瘍監視に重要である。
【００８５】
「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞」は、Ｔ細胞およびＢ細胞と同じファミリー内のリンパ球であり、先天性免疫系の細胞として、グループＩ先天性リンパ球（ＩＬＣ）として分類される。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞を死滅させること、ならびにがんの初期兆候の検出および制御を含む、多様な病理学的課題に応答する。
【００８６】
「Ｔ細胞の機能的活性化」は、Ｔ細胞におけるＩＬ−２媒介応答として定義される。Ｔ細胞の機能的活性化のためのアッセイとしては、ｐＳＴＡＴ５の刺激、Ｔｒｅｇ細胞増殖または増殖マーカー（Ｋｉ６７など）、免疫細胞型比の変化、およびＴ細胞エフェクタータンパク質のレベルの刺激が挙げられる。
【００８７】
ここで、化合物、組成物、および方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。むしろ、特許請求の範囲は、全ての代替、修正、および均等物を網羅することが意図されている。
【００８８】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、免疫刺激機能と免疫調節機能の両方を有することによって、免疫応答を調節し、末梢自己耐性を維持する上で重要な役割を果たす。ＩＬ−２は、主に、Ｔ細胞の増殖および生存ならびにエフェクターおよびメモリＴ細胞の生成に不可欠なＴ細胞増殖因子として作用する。ＩＬ−２は、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１を含む構造的に関連するサイトカインのファミリーに属する４つのαヘリックスバンドルサイトカインである。ＩＬ−２は、抗原刺激に応答して活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞によって産生され、ＣＤ８＋Ｔ細胞ならびに活性化樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞等の先天性免疫細胞によって産生され得る。
【００８９】
ＩＬ−２は、種々の形態のＩＬ−２受容体（ＩＬ−２Ｒ）、特に単量体、二量体、および三量体形態に結合する。単量体ＩＬ−２Ｒは、膜関連ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）鎖からなり、これは可溶性形態でも存在するが、シグナル伝達事象を誘導することはできない。三量体ＩＬ−２Ｒは、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ２Ｒβ（ＣＤ１２２）、およびＩＬ−２Ｒγｃからなり、共通のγ鎖（γｃ）またはＣＤ１３２としても知られ、ＩＬ−２サイトカインファミリーの全てのメンバーによって共有される。二量体ＩＬ−２Ｒは、ＩＬ−２ＲγｃおよびＩＬ−２Ｒβサブユニットを含む。単量体ＩＬ−２Ｒとは対照的に、二量体と三量体のＩＬ−２受容体の両方は、ＩＬ−２結合時に下流シグナル伝達カスケードをもたらす。ＩＬ−２は、三量体ＩＬ−２Ｒに対して高い親和性で結合するが、二量体ＩＬ−２Ｒに対して低〜中程度の親和性で結合し、ＩＬ−２に対する細胞の感受性を変化させる。加えて、ＩＬ−２は、ＩＬ−２ＲβとＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方を発現する抗原特異的ナイーブＴ細胞およびＮＫ細胞を含む隣接細胞へのトランス提示のために、活性化樹状細胞の表面上で発現されるＩＬ−２Ｒαに結合することができる。ＩＬ−２のこのトランス提示は、ＩＬ−２を産生するためにプライムナイーブＴ細胞への免疫応答の早期に必要とされる初期高親和性ＩＬ−２シグナル伝達を促進することが示されている。
【００９０】
ＩＬ−２はまずＩＬ２Ｒαによって捕捉され、ＩＬ−２に立体構造変化をもたらし、ＩＬ−２Ｒβに対するその親和性を増加させる。ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒβγｃとの会合は、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃの細胞質尾部におけるシグナル伝達モチーフの二量体化を誘導し、ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３のリン酸化／活性化をもたらし、次いで、ＩＬ−２Ｒβサブユニットの尾部の主要なチロシン残基にキナーゼ活性を発揮する。
【００９１】
下流シグナル伝達は、３つの主要な経路、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）−ＡＫＴ経路、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介して生じる。これらの経路は、最終的に、アダプタータンパク質Ｓｈｃおよび転写因子ＳＴＡＴ５の動員を通じて、ＩＬ−２依存的生物学的作用に寄与する標的遺伝子の転写をもたらす。ＩＬ−２シグナル伝達の標的遺伝子としては、サイクリンＤ  ２、ｂｃｌ−２、ｆａｓＬ、ｃｄ２５（ＩＬ−２Ｒαをコードする）、ｓｏｃｓ１−２、および転写因子ＢＬＩＭＰ１をコードするＩＬ−２サイレンシング遺伝子ｐｒｄｍ１が挙げられる。ＩＬ−２の負の調節因子ＢＬＩＭＰ１の産生は、免疫恒常性に重要なエフェクターＴ細胞とＴｒｅｇ細胞との間のバランスを維持するために不可欠である。
【００９２】
ＩＬ−２は、Ｔ細胞の増殖および分化を刺激することによって、ならびに免疫抑制性Ｔｒｅｇ細胞の集団を維持および拡大することによって、Ｔ細胞活性化において二重の役割を果たす。従来のナイーブＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞は二量体ＩＬ−２Ｒを発現するため、それらの初期増殖を誘導するために高濃度のＩＬ−２を必要とする。活性化されると、これらのＴ細胞は高親和性三量体ＩＬ−２Ｒを発現し、Ｔ細胞のエフェクター（Ｔｅｆｆ）またはメモリ細胞のいずれかへの分化を促進する。この分化は、ＩＬ−２シグナルの強度および持続時間に依存する。
【００９３】
低〜中レベルのＩＬ−２の存在下でのＣＤ８＋Ｔ細胞の一次拡大の間、ＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットは、メモリＴ細胞に分化する。細胞は、再感染時の二次応答のための重要な受容体であるＣＤ２５を下方制御し、ＣＤ１２７（ＩＬ−７Ｒ）およびＣＤ６２（Ｌ−セレクチン）を上方制御することによって、これを行う。急性感染の間、高レベルのＩＬ−２の持続は、ＣＤ２５の急速な上方制御およびＣＤ８＋細胞の細胞傷害性エフェクター細胞への分化をもたらす。上方制御は、死受容体ｆａｓおよびｆａｓＬのＩＬ−２駆動発現を誘導し、病原体クリアランス時に活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）を引き起こす。ＣＤ４＋Ｔ細胞について、ＩＬ−２によるＳＴＡＴ５シグナル伝達の活性化は、各応答について適切な受容体の発現を調節することによって、Ｔｈ１、Ｔｈ２、およびＴｈ１７を含む複数のヘルパーＴ細胞集団へのそれらの分化に影響を与える。
【００９４】
ＩＬ−２の恒常的またはバックグラウンドレベルは、ＦＯＸＰ３およびＣＤ２５の発現を維持することによって、Ｔｒｅｇ細胞の生存および機能に不可欠である。Ｔｒｅｇ細胞は、自然に胸腺内で発生し、自己ペプチドと接触すると活性化される。加えて、Ｔｒｅｇ細胞は、末梢リンパ系器官における抗原と相互作用する際の従来のＣＤ４＋Ｔ細胞の刺激によって生成することができる。Ｔｒｅｇ細胞はＩＬ−２を産生しないため、従来のＴ細胞等のＩＬ−２産生細胞に依存する。加えて、それらのＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）の高い発現により、Ｔｒｅｇは、ＩＬ−２の全身濃度を消費し、制限することができ、免疫バランスの調節を確実にする。ＩＬ−２が存在しない場合、Ｔｒｅｇ細胞の数は減少し、エフェクターＴ細胞の数は増加し、自己免疫および炎症性障害に対する感受性の向上をもたらす。したがって、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化しない低レベルのＩＬ−２でのＴｒｅｇ細胞の独自の活性化は、自己免疫疾患および炎症疾患における有望な治療薬としてのＩＬ−２の発達を可能にした。
【００９５】
免疫系の両アームからのＩＬ−２の産生は、感染の初期、ならびに二次適応応答におけるこのサイトカインの重要性を強調する。さらに、保護免疫と免疫耐性の両方におけるＩＬ−２の二重機能により、ＩＬ−２は、がんおよび自己免疫疾患のために、それぞれ、免疫刺激剤と免疫抑制剤の両方として、一見対照的な療法における潜在的な治療薬であることが可能になる。
【００９６】
本開示は、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を対象とする。ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、選択的ＩＬ−２Ｒアゴニストを含むＩＬ−２Ｒアゴニストであり得る。
【００９７】
本開示によって提供されるＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、末梢生物活性を同時にマスキングする、腫瘍への標的送達、細胞傷害性抗腫瘍細胞を選択的に活性化する、および腫瘍部位でのＩＬ−２受容体活性化を誘導するための戦略に適したペプチドドメインを含む。本開示によって提供されるＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物もまた、自己免疫疾患を治療するために使用することができる。
【００９８】
ＩＬ−２ＲαリガンドおよびＩＬ−２Ｒαリガンドを含む化合物は、参照によりその全体が組み込まれる、２０１９年６月３日に出願された米国仮出願第６２／８５６，３０５号に開示される。
【００９９】
ＩＬ−２Ｒアゴニスト、ならびにＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２受容体の特定の形態を選択的に活性化するように設計され得る。天然サイトカインのアミノ酸配列と無関係のアミノ酸配列を有する小ペプチドＩＬ−２Ｒリガンドは、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに選択的に結合し、活性化して、治療的ＩＬ−２活性をもたらすことができるが、がん療法におけるＩＬ−２ベースの化合物の制限された臨床的成功を有する効果を回避することができる。ＩＬ−２Ｒペプチドリガンドは小さい、すなわち５〜３０アミノ酸であり、免疫原性可能性が非常に低いため、小ペプチドＩＬ−２Ｒリガンドを化合物に組み込んで、治療有効性を増強することができる。例えば、これにより、３つのＩＬ−２Ｒサブユニットの各々に対するＩＬ−２Ｒペプチドリガンドの親和性が、特定の免疫細胞集団の応答性を誘導するように調整され、それによって化学的に標的化された腫瘍部位への柔軟性がもたらされる。
【０１００】
ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのペプチドリガンドは、ペプチド合成によって最適化された、ファージディスプレイライブラリ等の高度に複雑なペプチド多様性ライブラリから同定することができ、単量体、ホモオリゴマー、ヘテロ二量体、または他の化合物に組み立てることができ、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃ結合サブユニットを有能なシグナル伝達構造にするように設計することができる。
【０１０１】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒの小アゴニストは、ＩＬ−２Ｒαサブユニットを発現する細胞と同様の効力でＩＬ−２Ｒαサブユニットを発現しない細胞を活性化することができ、それによってＴｒｅｇ等のＩＬ−２Ｒαを発現する細胞の優先的な活性化を回避する。これらのＩＬ−２Ｒアゴニストは、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストと称される。本開示によって提供される選択的ＩＬ−２Ｒアゴニストは、化学的に合成することができるため、ＩＬ−２Ｒアゴニストは、効力および有効性を最適化し、代謝安定性を改善するために、各受容体サブユニットに対する結合親和性を独立して調整するために、天然および／または非天然アミノ酸を使用して修飾することができる。小アゴニストはまた、そのような修飾を、免疫原性を誘導する可能性が低い状態で行うことも可能にする。また、それらの化学的可塑性のため、ペプチドは、プロテアーゼなどの腫瘍特異的環境トリガー、または低ｐＨに感受性の複合体を使用して可逆的に不活性なプロドラッグを構築するために「ケージ化」され得る。例えば、ペプチドのｐＨ依存的結合特性は、ｐＨ５．０〜ｐＨ８．０の範囲のｐＫａを有する側鎖イオン化可能基を有する非天然アミノ酸の使用によって最適化することができる。タンパク質と同様に、ＰＥＧ等の薬物動態強化部分は、「ケージ」戦略の一部として、または「ケージ」戦略から独立して、ペプチドに付加され得る。最後に、ペプチド上の部位は、腫瘍特異的抗体等の様々な腫瘍標的化部分を結合するために予約することができる。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストのこれらの特徴を、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストに基づく最適な治療候補の設計において利用することができる。
【０１０２】
本開示によって提供される特定の化合物は、ＩＬ−２受容体の特定の形態を選択的に活性化するリガンドを含む。これらのアゴニストは、腫瘍部位におけるＴｒｅｇの免疫抑制活性を誘導することなく、細胞傷害性腫瘍標的細胞集団を刺激することができる。アゴニストの細胞選択性は、抗腫瘍療法のためのＩＬ−２の有効性を増強することができる。
【０１０３】
ＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットに対する結合親和性を有するペプチドは、親和性濃縮プロセスと併せて、例えば、プラスミド上のペプチドまたはファージシステム上のペプチドを使用して、ランダムペプチド多様性生成システムによって同定され得る。ＤＮＡコードされたペプチドライブラリなどの合成ペプチドライブラリ技術も使用することができる。
【０１０４】
そのようなシステムを使用して、ランダムペプチドは、概して、６〜２０アミノ酸等の定義された数のアミノ酸残基長を有するように設計される。ランダムペプチドをコードするオリゴヌクレオチドの収集物を生成するために、コドンモチーフ（ＮＮＫ）ｘ（ここで、ＮがヌクレオチドＡ、Ｃ、Ｇ、またはＴであり（等モル；使用される方法に応じて、他のヌクレオチドを使用することができる）、ＫがＧまたはＴ（等モル）であり、ｘが、ペプチド中のアミノ酸の数、例えば６〜２０に対応する整数である）を、ＮＮＸモチーフ（１２アミノ酸ごとに１、５アミノ酸ごとに２、３アミノ酸ごとに３、および３つのストップコドンのうちの１つのみである）から生じる３２個の可能なコドンのうちのいずれか１つを指定するために使用することができる。したがって、ＮＮＫモチーフは、全てのアミノ酸をコードし、１つの停止コドンのみをコードし、コドンバイアスを低減する。
【０１０５】
採用されるシステムにおいて、ランダムペプチドは、ファージ粒子の表面上、ファージｆｄ誘導体のｐＩＩＩまたはｐＶＩＩＩコートタンパク質（ファージ上のペプチド）のいずれかを含む融合タンパク質の一部として、またはプラスミドに結合したＬａｃＩペプチド融合タンパク質（プラスミド上のペプチド）との融合タンパク質として提示され得る。ペプチドをコードするＤＮＡを含むファージまたはプラスミドは、固定化ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを使用した親和性濃縮プロセスによって同定および単離され得る。「パニング」と称されることがある親和性濃縮プロセスは、ファージまたはプラスミドを固定化された受容体とインキュベートし、受容体に結合するファージまたはプラスミド（付随するＤＮＡと共に）を収集し、収集したファージまたはプラスミド（付随するＬａｃＩ−ペプチド融合タンパク質と共に）をより多く産生する複数ラウンドを含む。パニング中に、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を使用することができる。ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃの操作形態は、ＣＨＯ細胞などの宿主細胞において発現することができる。受容体収集後、受容体は、ＩＬ−２ＲβまたはＩＬ−２Ｒγｃ特異的ファージクローンへの結合について試験することができる。ペプチドは、Ｆｃドメインに融合したＩＬ−２Ｒサブユニットをパニングすることによって同定することもできる。ＩＬ−２受容体、およびその細胞外ドメインは、組換え宿主細胞中で産生され得る。
【０１０６】
親和性濃縮の数ラウンド後、ファージまたはプラスミドおよび付随するペプチドをＥＬＩＳＡによって検査して、ペプチドがＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに特異的に結合するかどうかを判定することができる。アッセイは、結合していないファージを除去した後、ウサギ抗ファージ抗体などの抗体、次いでアルカリホスファターゼ（ＡＰ）コンジュゲートヤギ抗ウサギ抗体で処理することができることを除き、親和性濃縮プロセスについて記載されている方法と同様の方法を使用して行うことができる。各ウェル中のアルカリホスファターゼの量は、標準的な方法によって決定することができる。
【０１０７】
試験ウェルをＩＬ−２受容体なしの対照ウェルと比較することによって、融合タンパク質が受容体に特異的に結合するかどうかを判定することができる。ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合することが見出されるファージプールは、放射性標識一価受容体を使用して、コロニーリフトプローブフォーマットでスクリーニングすることができる。このプローブは、タンパク質キナーゼＡを使用して、可溶性受容体のＣ末端に融合したペプチド配列をリン酸化するために産生することができる。次いで、受容体を、コロニーリフトを使用して高親和性リガンドを同定するために一価プローブとして使用するために、３３Ｐで高特異的活性に標識することができる。
【０１０８】
ＩＬ−２ＲβサブユニットまたはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに特異的に結合することが見出されたペプチドは、次いで遊離ペプチドとして合成され（例えば、ファージなし）、ブロッキングアッセイにおいて試験され得る。ブロッキングアッセイは、受容体結合を検出することができるトレーサー化合物の前に、ＩＬ−２ＲβまたはＩＬ−２Ｒγｃ結合ペプチドまたは参照ペプチドをウェルに添加することができることを除いて、ＥＬＩＳＡと同様の方法で実施することができる。トレーサー化合物の例としては、受容体結合ペプチドを有する特定のファージクローン、受容体に結合することが知られている放射標識もしくはビオチン化ペプチド、またはＩＬ−２の標識バリアントが挙げられる。ＩＬ−２ＲβまたはＩＬ−２Ｒγｃに対するトレーサー結合をブロッキングするペプチドは、本発明の好ましい化合物である。
【０１０９】
多価リガンド−受容体相互作用を可能にするランダムペプチド生成系を使用する場合、固定化受容体の密度は、固定化受容体に結合することができるリガンドの親和性を決定する上で重要な因子であり得る。より高い受容体密度において、例えば、各抗受容体抗体コーティングされたウェルが０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの受容体で処理される場合、より低い受容体密度（例えば、各抗受容体抗体コーティングされたウェルが０．５〜１ｎｇの受容体で処理される）においてよりも多価結合が生じる可能性が高い。多価結合が生じている場合、高密度の固定化受容体を使用してリード化合物を同定し、より低い受容体密度を使用してより高い親和性誘導体化合物を単離しない限り、比較的低い親和性を有するリガンドを単離する可能性がより高いであろう。
【０１１０】
ＩＬ−２Ｒに結合するペプチドを同定するために使用することができるスクリーニング法は、最初に受容体の細胞外ドメインに結合するリードペプチドを同定し、次にリードペプチドに類似する他のペプチドを合成することを含み得る。例えば、ファージシステム上のペプチドを使用して、ランダムなライブラリをスクリーニングして、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合するペプチドを提示するファージを発見することができる。ファージＤＮＡを配列決定して、ファージの表面上に提示されるペプチドの配列を決定することができる。
【０１１１】
例えば、ＩＬ−２Ｒに特異的に結合することができるクローンは、ランダムな線形ライブラリから同定することができる。これらのペプチドの配列は、最初に同定されたペプチドの誘導体を高頻度に含有するように設計された他のペプチドライブラリの構築の基礎として機能することができる。これらのライブラリは、結合ペプチドとはわずかな残基において異なるペプチドの産生に有利になるように合成することができる。このアプローチは、合成において４つのヌクレオシド三リン酸の各々の純粋な調製物を使用するのではなく、４つのヌクレオシド三リン酸の混合物（すなわち、「正しい」ヌクレオチドの５５％、および他の３つのヌクレオチドの各々の１５％がこの目的のための１つの好ましい混合物であり、「正しい」ヌクレオチドの７０％および他の３つのヌクレオチドの各々の１０％がこの目的のための別の好ましい混合物である）を使用して、結合ペプチドコード配列の誘導体を生成することができることを除いて、結合ペプチドコード配列を含むオリゴヌクレオチドの合成を含む。
【０１１２】
コンセンサス配列に基づいて「テーマ上の変異導入」ライブラリを作製し、各末端に５個のＮＮＫコドンを用いて７０：１０：１０：１０の頻度で変位導入することによって、リードペプチドを誘導体化するために様々な戦略を使用することができる（放射性標識一価受容体を用いたプローブ、およびペプチド溶出の有無）。
【０１１３】
「プラスミド上のペプチド」方法は、ペプチドスクリーニングおよび変異導入研究にも使用することができる。このアプローチによれば、ランダムペプチドは、融合遺伝子を担持するプラスミドベクターからの発現を通じて、ＬａｃＩのＣ末端で融合することができる。ＬａｃＩ−ペプチド融合物のそのコードＤＮＡへの結合は、プラスミド上のｌａｃＯ配列を介して生じ、固定化受容体上の親和性精製（パニング）によってスクリーニングすることができる安定なペプチド−ＬａｃＩ−プラスミド複合体を形成する。次いで、このように単離されたプラスミドをエレクトロポレーションによってＥ．ｃｏｌｉに再導入して、追加のラウンドのスクリーニングのために、または個々のクローンの検査のために選択された集団を増幅させることができる。
【０１１４】
加えて、ランダムペプチドスクリーニングおよび変異導入研究は、ディスプレイ価を低下させることができる修飾Ｃ末端Ｌａｃ−Ｉディスプレイシステムを使用して行うことができる。ライブラリをスクリーニングすることができ、結果として生じるＤＮＡ挿入物をプールとしてマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）ベクターにクローニングすることができ、Ｃ末端融合タンパク質としてのそれらの発現を可能にする。次いで、ランダムに選別した個々のＭＢＰ融合クローンからの粗細胞溶解物を、ＥＬＩＳＡフォーマットにおけるＩＬ−２Ｒ結合についてアッセイすることができる。
【０１１５】
ＩＣ５０結合親和性値を評価するために、種々の方法を使用することができる。例えば、競合的結合ＥＬＩＳＡアッセイ、ＩＬ−２トレーサー、ＩＬ−２Ｒβリガンドトレーサー、またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドトレーサーを使用して、ペプチドが、ＩＬ−２受容体の細胞外ドメインへのトレーサーの結合を阻害するかどうかを判定することができる。ＩＣ５０値は、遊離ペプチドを使用して決定することができ、遊離ペプチドは、任意選択でＣ末端アミド化され得るか、またはエステルもしくは他のカルボキシアミドとして調製され得る。ファージによって提示される正確な配列を再現するために、合成ペプチドのＮ末端およびＣ末端アミノ酸の前に、１つまたは２つのグリシン残基があり得る。これらのグリシンは、結合または活性に必要ではないと考えられる。
【０１１６】
一般に、約１００μＭを超えるＩＣ５０を有するペプチドおよびペプチド模倣体は、画像化、標的化、診断、および治療用途に有用であるのに十分な結合親和性（ＩＣ５０）を欠く。画像化、標的化、および診断目的のために、ペプチドおよびペプチド模倣体は、例えば、約１μＭ以下のＩＣ５０を有し得、薬学的目的のために、ペプチドおよびペプチド模倣体は、例えば、１００μＭ未満、または１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し得る。
【０１１７】
堅牢かつ定量的なバイオアッセイを使用して、ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト活性を示す化合物の生物活性を特徴付けることができる。アッセイは、ＩＬ−２受容体の活性化を測定し、ＩＬ−２Ｒ活性化の下流機能的結果を測定し、および／または活性化ＩＬ−２受容体の治療的に関連する結果および機能を測定することができる。このアッセイを使用して、ＩＬ−２Ｒ選択的アゴニスト、ならびにＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の治療活性および効力を測定することができ、動物またはヒトにおけるＩＬ−２選択的アゴニストの薬物力学を測定するためにも使用することができる。
【０１１８】
ＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットの活性化は、好適なアッセイを使用して決定することができる。一例は、シグナル伝達タンパク質ＳＴＡＴ５のリン酸化を測定することができるアッセイであり、リン酸化タンパク質（ｐＳＴＡＴ５）に特異的な抗体によって測定されたフローサイトメトリーである。ＳＴＡＴ５のリン酸化は、ＩＬ−２シグナル伝達経路において不可欠なステップである。したがって、細胞中のリン酸化ＳＴＡＴ５（ｐＳＴＡＴ５）の測定は、これらの細胞中のＩＬ−２活性化を反映するものとして認識され、適切な曝露時間および条件を考慮すると、ＩＬ−２処理の他の生物学的結果を予測するであろう。
【０１１９】
機能的活性化を評価するための別のアッセイは、細胞のＩＬ−２刺激増殖を測定するアッセイを使用することである。細胞増殖は、例えば、精製Ｔ細胞集団へのトリチウム化チミジンの組み込みを測定することによって、フローサイトメトリーを使用して細胞の混合集団中の特定のＴ細胞型の細胞数の増加を測定することによって、またはフローサイトメトリーによってカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）などの成体蛍光色素の細胞分裂関連希釈を測定することによって決定することができる。
【０１２０】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２２】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２４】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対する、１００μＭ超、１ｍＭ超、１０ｍＭ超、または１００ｍＭ超の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ＩＬ−２ＲβリガンドのヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）の少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１，０００倍以上である、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０１２８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１〜配列番号１９３、配列番号５７８〜配列番号９０３、および配列番号１０２８〜配列番号１０５０から選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【０１２９】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１〜配列番号１９３、配列番号５７８〜配列番号９０３、および配列番号１０２８〜配列番号１０５０から選択されるアミノ酸配列を含み得、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含み得る。
【０１３０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を有し得、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                            （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                      （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-                  （１ｂ）
式中、Ｘ１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ５が、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され、Ｘ８が、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ１０が、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される。
【０１３１】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０１３２】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０１３３】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５はＡであり得る。
【０１３４】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０１３５】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０１３６】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８はＧであり得る。
【０１３７】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０１３８】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
【０１３９】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０１４０】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０１４１】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ５はＡであることができ、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ８はＧであることができ、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができる。
【０１４２】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み得、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                          （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                      （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-                （１ｂ）
式中、Ｘ１はアミノ酸から選択することができ、Ｘ２はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３はアミノ酸から選択することができ、Ｘ４はアミノ酸から選択することができ、Ｘ５は小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６はアミノ酸から選択することができ、Ｘ７は大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８は小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９は極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０は大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１はアミノ酸から選択することができ、Ｘ１２は大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０１４３】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０１４４】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０１４５】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａであることができ、Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８は、Ｇであることができ、Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、ならびにＸ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０１４６】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０１４７】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０１４８】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され得る。
【０１４９】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され得る。
【０１５０】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得る。
【０１５１】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され得る。
【０１５２】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０１５３】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択され得る。
【０１５４】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択することができ、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択することができ、Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択することができ、Ｘ８は、Ｇであることができ、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択することができ、Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択することができる。
【０１５５】
式（１）〜（１ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択することができ、Ｘ３は、およびアミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａであることができ、Ｘ６は、Ａ、Ｐ、およびＱから選択することができ、Ｘ７は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ８は、Ｇであることができ、Ｘ９は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択することができ、Ｘ１２は、ＩおよびＬから選択することができる。
【０１５６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表１−１】
2021535196.tif 000002
【表１−２】
2021535196.tif 000003
【表１−３】
2021535196.tif 000004
【表１−４】
2021535196.tif 000005
【表１−５】
2021535196.tif 000006
【０１５７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０１５８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０１５９】
配列番号１〜配列番号１６３のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性を示す。
【０１６０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み得、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22−                        （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-                （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-              （２ｂ）
式中、Ｘ１３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択することができ、Ｘ１４は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＱから選択することができ、Ｘ１５は、Ｄ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択することができ、Ｘ１６は、Ｌ、Ｐ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７は、Ｆ、Ｇ、およびＭから選択することができ、Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０は、ＤおよびＷから選択することができ、Ｘ２１は、ＰおよびＹから選択することができ、Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｑ、およびＳから選択することができ、Ｘ２３は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２４は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択することができる。
【０１６１】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６はＶであり得る。
【０１６２】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７はＧであり得る。
【０１６３】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０はＷであり得る。
【０１６４】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１はＰであり得る。
【０１６５】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１４は、ＩおよびＭから選択することができ、Ｘ１５は、Ｄ、Ｌ、およびＮから選択することができ、Ｘ１６は、Ｖであることができ、Ｘ１７は、Ｇであることができ、Ｘ１８は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ１９は、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０は、Ｗであることができ、Ｘ２１は、Ｐであることができ、Ｘ２２は、ＤおよびＳから選択することができ、Ｘ２３は、ＬおよびＱから選択することができ、ならびにＸ２４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができる。
【０１６６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表２】
2021535196.tif 000007
【０１６７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１６４〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０１６８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１６４〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０１６９】
配列番号１６４〜配列番号１８２のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性を示す。
【０１７０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み得、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-                          （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-                      （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-                  （２ｂ）
式中、Ｘ１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１８は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０１７１】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１８は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９は、大きな疎水性側鎖または中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０１７２】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１６は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１８は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ２１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ２２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０１７３】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、ＩおよびＭから選択され得る。
【０１７４】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６はＶであり得る。
【０１７５】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７はＧであり得る。
【０１７６】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１８は、ＤおよびＱから選択され得る。
【０１７７】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０はＷであり得る。
【０１７８】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１はＰであり得る。
【０１７９】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０１８０】
式（２）〜（２ｂ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１４は、ＩおよびＭから選択することができ、Ｘ１５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６は、Ｖであることができ、Ｘ１７は、Ｇであることができ、Ｘ１８は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ１９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０は、Ｗであることができ、Ｘ２１は、Ｐであることができ、Ｘ２２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２３は、アミノ酸から選択することができ、ならびにＸ２４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができる。
【０１８１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み得、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                  （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-              （３ａ）
式中、Ｘ２５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ２８は、Ｇであることができ、Ｘ２９は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択することができ、Ｘ３０は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ３１は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択することができ、Ｘ３２は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ３３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３６は、アミノ酸から選択することができる。
【０１８２】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２５は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ２６は、ＨおよびＱから選択することができ、Ｘ２７は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ２８は、Ｇであることができ、Ｘ２９は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択することができ、Ｘ３０は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ３１は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択することができ、Ｘ３２は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ３３は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択することができ、Ｘ３４は、Ｇ、Ｌ、およびＴから選択することができ、Ｘ３５は、Ｄ、Ｉ、およびＳから選択することができ、Ｘ３６は、ＡおよびＭから選択することができる。
【０１８３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み得、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                        （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-                    （３ａ）
式中、Ｘ２５はアミノ酸から選択することができ、Ｘ２６はアミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２８は小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２９は酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３０はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３１はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３２は極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３３はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３４はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３５はアミノ酸から選択することができ、Ｘ３６はアミノ酸から選択することができる。
【０１８４】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２９は、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３２は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３６は、アミノ酸から選択することができる。
【０１８５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み得、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                    （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-                （３ａ）
式中、Ｘ２５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ２８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ２９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ３０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ３１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ３２は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ３３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３６は、アミノ酸から選択することができる。
【０１８６】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２７は、ＶおよびＩから選択され得る。
【０１８７】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２８はＧであり得る。
【０１８８】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２９は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０１８９】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３０は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され得る。
【０１９０】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３１は、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され得る。
【０１９１】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３２は、ＱおよびＤから選択され得る。
【０１９２】
式（３）〜（３ａ）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２７は、ＶおよびＩから選択することができ、Ｘ２８は、Ｇであることができ、Ｘ２９は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ３０は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択することができ、Ｘ３１は、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択することができ、Ｘ３２は、ＱおよびＤから選択することができ、Ｘ３３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３６は、アミノ酸から選択することができる。
【０１９３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表３】
2021535196.tif 000008
【０１９４】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１８３〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０１９５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１８３〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０１９６】
配列番号１８３〜配列番号１９３のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性を示す。
【０１９７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（１３）のアミノ酸配列（配列番号１０２８）を含み得、
-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212-          （１３）
式中、Ｘ２０１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０９は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０１９８】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０３は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０８は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０９は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２１０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０１９９】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０４は、Ａ、Ｄ、Ｉ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＩから選択することができ、Ｘ２０６は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ２０７は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０９は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＷから選択することができ、Ｘ２１０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ２１２は、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができる。
【０２００】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
【０２０１】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２０２】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０３は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２０３】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０４はＶであり得る。
【０２０４】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０５はＧであり得る。
【０２０５】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０６はＤであり得る。
【０２０６】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０７は、Ｉ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２０７】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０８は、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
【０２０８】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０９はＤであり得る。
【０２０９】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０２１０】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
【０２１１】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１２は、ＬおよびＶから選択され得る。
【０２１２】
式（１３）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０３は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０４は、Ｖであることができ、Ｘ２０５は、Ｇであることができ、Ｘ２０６は、Ｄであることができ、Ｘ２０７は、Ｉ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０８は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０９は、Ｄであることができ、Ｘ２１０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０２１３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１０２９〜配列番号１０４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表４】
2021535196.tif 000009
【０２１４】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１０２８〜配列番号１０４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０２１５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１０２８〜配列番号１０４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０２１６】
ＩＬ−２βリガンドは、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表５】
2021535196.tif 000010
【０２１７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
配列番号１４４〜配列番号１５０のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性を示す。
【０２１８】
ＩＬ−２βリガンドは、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５７８）を含み得、
−Ｘ１９１−Ｘ１９２−Ｘ１９３−Ｘ１９４−Ｘ１９５−Ｃ−Ｘ１９６−Ｘ１９７−Ｘ１９８−Ｘ１９９−Ｘ２００−Ｘ２０１−Ｘ２０２−Ｘ２０３−Ｃ−Ｘ２０４−Ｘ２０５−Ｘ２０６−Ｘ２０７−Ｘ２０８−（１０）
式中、Ｘ１９１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９４は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９５は、酸性側鎖または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９６は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１９９は、極性／中性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２００は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０２は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０４は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０６は、酸性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０２１９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１９７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２２０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２２１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１はＷであり得る。
【０２２２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９２はアミノ酸から選択され得る。
【０２２３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２２４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２２５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得る。
【０２２６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４はＬであり得る。
【０２２７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４はＹであり得る。
【０２２８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５は、ＤおよびＰから選択され得る。
【０２２９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５はＤであり得る。
【０２３０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５はＰであり得る。
【０２３１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６は、ＨおよびＷから選択され得る。
【０２３２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６はＨであり得る。
【０２３３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６はＷであり得る。
【０２３４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９７はＭであり得る。
【０２３５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９８はＡであり得る。
【０２３６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択され得る。
【０２３７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９はＱであり得る。
【０２３８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
【０２３９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択され得る。
【０２４０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２００はＬであり得る。
【０２４１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１はＧであり得る。
【０２４２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０２４３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０２はＥであり得る。
【０２４４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０３はＬであり得る。
【０２４５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２４６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０４はＤであり得る。
【０２４７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０５はＬであり得る。
【０２４８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２４９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０７はアミノ酸から選択され得る。
【０２５０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２５１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、ＤおよびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択することができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄであることができ、Ｘ１９６は、Ｗであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄであることができ、Ｘ１９６は、Ｈであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄであることができ、Ｘ１９６は、Ｒであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｐであることができ、Ｘ１９６は、Ｗであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄであることができ、Ｘ１９６は、Ｗであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１９３は、Ｙであることができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄであることができ、Ｘ１９６は、Ｗであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２５８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ  Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９６は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ２００は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０２５９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ１９８はＡであることができ、Ｘ１９９はＨ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００はＩ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ２０１はＧであることができ、Ｘ２０２はＤ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３はＦ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０４はＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５はＬであることができ、Ｘ２０６はＤ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０７はＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２６０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１はＷであることができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４はＹであることができ、Ｘ１９５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１９７は、ＩおよびＭから選択することができ、Ｘ１９８はＡであることができ、Ｘ１９９は、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２はＥであることができ、Ｘ２０３はＬであることができ、Ｘ２０４はＤであることができ、Ｘ２０５はＬであることができ、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０２６１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができる。Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
【０２６２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２６３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
【０２６４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２６５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２６６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２６７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
【０２６８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９２は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２６９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２７０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９３はＷであり得る。
【０２７１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２７２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得る。
【０２７３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９４はＹであり得る。
【０２７４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得る。
【０２７５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５はＤであり得る。
【０２７６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９５はＰであり得る。
【０２７７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０２７８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得る。
【０２７９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９６はＷであり得る。
【０２８０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０２８１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９７は、ＩおよびＭから選択され得る。
【０２８２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９７はＭであり得る。
【０２８３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９８はＡであり得る。
【０２８４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択され得る。
【０２８５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
【０２８６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９９はＱであり得る。
【０２８７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２００は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０２８８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択され得る。
【０２８９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０１はＧであり得る。
【０２９０】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０２９１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０２はＥであり得る。
【０２９２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０３はＬであり得る。
【０２９３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２９４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０４はＤであり得る。
【０２９５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
【０２９６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０５はＬであり得る。
【０２９７】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０６は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０２９８】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０６はＤであり得る。
【０２９９】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３００】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３０１】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
【０３０２】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３０３】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０３０４】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９５は、ＤおよびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１９７は、ＩおよびＭから選択することができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１はＧであることができ、Ｘ２０２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２０３はＬであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５はＬであることができ、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３０５】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｗであることができ、Ｘ１９４は、Ｙであることができ、Ｘ１９５は、ＤおよびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｗであることができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｑであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｅであることができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、Ｄであることができ、Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３０６】
式（１０）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１９１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１９３は、Ｗであることができ、Ｘ１９４は、Ｙであることができ、Ｘ１９５は、ＤおよびＰから選択することができ、Ｘ１９６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１９７は、Ｍであることができ、Ｘ１９８は、Ａであることができ、Ｘ１９９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ２００は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２０１は、Ｇであることができ、Ｘ２０２は、Ｅであることができ、Ｘ２０３は、Ｌであることができ、Ｘ２０４は、Ｄであることができ、Ｘ２０５は、Ｌであることができ、Ｘ２０６は、Ｄであることができ、Ｘ２０７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２０８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３０７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号５７９〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表６−１】
2021535196.tif 000011
【表６−２】
2021535196.tif 000012
【表６−３】
2021535196.tif 000013
【表６−４】
2021535196.tif 000014
【表６−５】
2021535196.tif 000015
【表６−６】
2021535196.tif 000016
【表６−７】
2021535196.tif 000017
【０３０８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号５７８〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０３０９】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号５７８〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０３１０】
配列番号５７８〜配列番号８０８のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性を示す。
【０３１１】
ＩＬ−２βリガンドは、式（１１）のアミノ酸配列（配列番号８０９）を含み得、
−Ｘ２１１−Ｘ２１２−Ｘ２１３−Ｘ２１４−Ｃ−Ｘ２１５−Ｘ２１６−Ｘ２１７−Ｘ２１８−Ｘ２１９−Ｘ２２０−Ｘ２２１−Ｘ２２２−Ｃ−Ｘ２２３−Ｘ２２４−Ｘ２２５−（１１）
式中、Ｘ２１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１２は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１４は、Ｐであることができ、Ｘ２１５は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１７は、Ａであることができ、Ｘ２１８は、塩基性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２１９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２２０は、Ｇであることができ、Ｘ２２１は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２２２は、Ｌであることができ、Ｘ２２３はＤであることができ、Ｘ２２４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２２５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０３１２】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ２１２は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１４は、Ｐであることができ、Ｘ２１５は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１７は、Ａであることができ、Ｘ２１８は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２２０は、Ｇであることができ、Ｘ２２１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ２２２は、Ｌであることができ、Ｘ２２３は、Ｄであることができ、Ｘ２２４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２２５は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３１３】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１はアミノ酸から選択され得る。
【０３１４】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
【０３１５】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、ＨおよびＲから選択され得る。
【０３１６】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１２は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３１７】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１２はＷであり得る。
【０３１８】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３１９】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１３はＬであり得る。
【０３２０】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１３はＹであり得る。
【０３２１】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１４はＰであり得る。
【０３２２】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１５は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３２３】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１５はＷであり得る。
【０３２４】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３２５】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１６はＭであり得る。
【０３２６】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１７はＡであり得る。
【０３２７】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１８は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０３２８】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１８は、ＫおよびＲから選択され得る。
【０３２９】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１８はＱであり得る。
【０３３０】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３３１】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１９はＬであり得る。
【０３３２】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２０はＧであり得る。
【０３３３】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０３３４】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２１はＥであり得る。
【０３３５】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２２はＬであり得る。
【０３３６】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２３はＤであり得る。
【０３３７】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３３８】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２４はＬであり得る。
【０３３９】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２２５は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０３４０】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ２１２は、Ｗであることができ、Ｘ２１３は、Ｙであることができ、Ｘ２１４は、Ｐであることができ、Ｘ２１５は、Ｗであることができ、Ｘ２１６は、Ｍであることができ、Ｘ２１７は、Ａであることができ、Ｘ２１８は、ＮおよびＱから選択することができ、Ｘ２１９は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２２０は、Ｇであることができ、Ｘ２２１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択することができ、Ｘ２２２は、Ｌであることができ、Ｘ２２３は、Ｄであることができ、Ｘ２２４は、ＬおよびＭから選択することができ、Ｘ２２５は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３４１】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ２１２は、Ｃ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１４は、Ｐであることができ、Ｘ２１５は、ＷおよびＹから選択することができ、Ｘ２１６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ２１７は、Ａであることができ、Ｘ２１８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１９は、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択することができ、Ｘ２２０は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択することができ、Ｘ２２１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２２２は、ＬおよびＭから選択することができ、Ｘ２２３は、Ｄであることができ、Ｘ２２４は、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択することができ、Ｘ２２５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択することができる。
【０３４２】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、ＨおよびＲから選択することができ、Ｘ２１２は、ＦおよびＷから選択することができ、Ｘ２１３は、Ｆ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２１４は、Ｐであることができ、Ｘ２１５は、ＷおよびＹから選択することができ、Ｘ２１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ２１７は、Ａであることができ、Ｘ２１８は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ２１９は、ＬおよびＶから選択することができ、Ｘ２２０は、Ｇであることができ、Ｘ２２１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ２２２は、ＬおよびＭから選択することができ、Ｘ２２３は、Ｄであることができ、Ｘ２２４は、Ｌ、Ｍ、およびＶで選択することができ、Ｘ２２５は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３４３】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１はＨおよびＲから選択することができ、Ｘ２１２はＷであることができ、Ｘ２１３はＹであることができ、Ｘ２１４はＰであることができ、Ｘ２１５はＷであることができ、Ｘ２１６はＭであることができ、Ｘ２１７はＡであることができ、Ｘ２１８はＱであることができ、Ｘ２１９はＬであることができ、Ｘ２２０はＧであることができ、Ｘ２２１はＱであることができ、Ｘ２２２は、Ｌであることができ、Ｘ２２３はＤであることができ、Ｘ２２４はＬであることができ、Ｘ２２５は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０３４４】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１は、ＨおよびＲから選択することができ、Ｘ２１２はＷであることができ、Ｘ２１３はＬであることができ、Ｘ２１４はＰであることができ、Ｘ２１５はＷであることができ、Ｘ２１６はＭであることができ、Ｘ２１７はＡであることができ、Ｘ２１８はＱであることができ、Ｘ２１９はＬであることができ、Ｘ２２０はＧであることができ、Ｘ２２１はＱであることができ、Ｘ２２２はＬであることができ、Ｘ２２３はＤであることができ、Ｘ２２４はＬであることができ、Ｘ２２５はＤおよびＥから選択することができる。
【０３４５】
式（１１）のＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２１１はＨおよびＲから選択することができ、Ｘ２１２はＷであることができ、Ｘ２１３はＹであることができ、Ｘ２１４はＰであることができ、Ｘ２１５はＷであることができ、Ｘ２１６はＭであることができ、Ｘ２１７はＡであることができ、Ｘ２１８はＫおよびＲから選択することができ、Ｘ２１９はＬであることができ、Ｘ２２０はＧであることができ、Ｘ２２１はＱであることができ、Ｘ２２２はＬであることができ、Ｘ２２３はＤであることができ、Ｘ２２４はＬであることができ、Ｘ２２５はＤおよびＥから選択することができる。
【０３４６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号８１０〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
【表７−１】
2021535196.tif 000018
【表７−２】
2021535196.tif 000019
【表７−３】
2021535196.tif 000020
【０３４７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号８０９〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０３４８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号８０９〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０３４９】
配列番号８０９〜配列番号９０３のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、例えば、５〜５０アミノ酸、５〜４０アミノ酸、５〜３０アミノ酸、５〜３０アミノ酸、６〜２５アミノ酸、または７〜２０アミノ酸を含むことができる。
【０３５１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、またはヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットと哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットの両方に対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５２】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、例えば、０．１μＭ〜５０μＭのヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、またはヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットと哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットの両方に対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５４】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５６】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対する、１００μＭ超、１ｍＭ超、１０ｍＭ超、または１００ｍＭ超の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒβリガンドの結合親和性よりも少なくとも１０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも５００倍大きい、または少なくとも１，０００倍大きいヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５８】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３５９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３６０】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３６１】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、例えば、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０３６２】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９４〜配列番号２６７および配列番号９０４〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【０３６３】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９４〜配列番号２６７および配列番号９０４〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができ、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）またはグリシン（Ｇ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン（Ｉ）またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性および極性中性側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン（Ｎ）、またはグルタミン（Ｑ）；フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、チロシン（Ｙ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０３６４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（４）のアミノ酸配列（配列番号１９４）または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１９５）を含み得、
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-                            （４）
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-                （４ａ）
式中、Ｘ５１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｙ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、およびＹから選択することができ、Ｘ５７は、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、およびＱから選択することができ、Ｘ５８は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ６１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択することができ、Ｘ６２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０３６５】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０３６６】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０３６７】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０３６８】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０３６９】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０３７０】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０３７１】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５７はＧであり得る。
【０３７２】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５８は、ＩおよびＶから選択され得る。
【０３７３】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０３７４】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０３７５】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６１はＷであり得る。
【０３７６】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６２は、ＮおよびＱから選択され得る。
【０３７７】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５４は、ＤおよびＮから選択することができ、Ｘ５５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５７は、Ｇであることができ、Ｘ５８は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ６１は、Ｗであることができ、Ｘ６２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０３７８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９６〜配列番号２１０および配列番号９０４〜配列番号９１３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【表８】
2021535196.tif 000021
【０３７９】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９４〜配列番号２１０、および配列番号９０４〜配列番号９１３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０３８０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号１９４〜配列番号２１０、および配列番号９０４〜配列番号９１３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０３８１】
配列番号１９４〜配列番号２１０および配列番号９０４〜配列番号９１３のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０３８２】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（４）のアミノ酸配列（配列番号１９４）または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１９５）を含み得、
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-                    （４）
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-            （４ａ）
式中、Ｘ５１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６２は、アミノ酸から選択することができる。
【０３８３】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、大きな疎水性側鎖および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５２は、ヒドロキシル含有側鎖および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５５は、大きな疎水性側鎖、Ｘ５６は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ５９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０３８４】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ５２は、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ５５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ５７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ５９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ６１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ６２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができる。
【０３８５】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０３８６】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０３８７】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０３８８】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得る。
【０３８９】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５５は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
【０３９０】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０３９１】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５７はＧであり得る。
【０３９２】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５８は、ＩおよびＶから選択され得る。
【０３９３】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０３９４】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０３９５】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６１はＷであり得る。
【０３９６】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ６２は、ＮおよびＱから選択され得る。
【０３９７】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択することができ、Ｘ５５は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５７は、Ｇであることができ、Ｘ５８は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ６１は、Ｗであることができ、ならびにＸ６２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０３９８】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ５７は、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択することができ、Ｘ５８は、Ｉ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ５９は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ６１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択することができ、Ｘ６２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＷから選択することができる。
【０３９９】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ５３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５５は、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５７は、ＧおよびＮから選択することができ、Ｘ５８は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ５９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ６０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ６１は、Ｗであり、Ｘ６２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４００】
式（４）および（４ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ５２は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ５３は、Ｑであることができ、Ｘ５４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ５５は、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択することができ、Ｘ５６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ５７は、Ｇであることができ、Ｘ５８は、Ｖであることができ、Ｘ５９は、Ｌであることができ、Ｘ６０は、Ｌであることができ、Ｘ６１は、Ｗであることができ、ならびにＸ６２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４０１】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（５）（配列番号２１１）または式（５ａ）（配列番号２１２）のアミノ酸配列を含み得、
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-                        （５）
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-                （５ａ）
式中、Ｘ７１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ７７は、Ｇ、Ｔ、Ｑ、およびＥから選択することができ、Ｘ７８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択することができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができＸ８１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択することができる。
【０４０２】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０４０３】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができる。
【０４０４】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７３は、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択され得る。
【０４０５】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７４は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４０６】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０４０７】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０４０８】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７７はＧであり得る。
【０４０９】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０４１０】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
【０４１１】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０４１２】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８１はＷであり得る。
【０４１３】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８２は、ＮおよびＱから選択され得る。
【０４１４】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択することができ、Ｘ７４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７７は、Ｇであることができ、Ｘ７８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ８１は、Ｗであることができ、Ｘ８２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４１５】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（５）（配列番号２１１）または式（５ａ）（配列番号２１２）のアミノ酸配列を含み得、
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-                          （５）
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-                （５ａ）
式中、Ｘ６１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６７は、小さな疎水性側鎖から選択することができ、Ｘ６８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７２は、アミノ酸から選択することができる。
【０４１６】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７２は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７３は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７４は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７６は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７７は、小さな疎水性側鎖から選択することができ、Ｘ７８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択さすることができる。
【０４１７】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ７２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ７３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ７４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ７７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ７８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ７９は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ８０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ８１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ８２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができる。
【０４１８】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０４１９】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができる。
【０４２０】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
【０４２１】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７４は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４２２】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０４２３】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得る。
【０４２４】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７７はＧであり得る。
【０４２５】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
【０４２６】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
【０４２７】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０４２８】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８１はＷであり得る。
【０４２９】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ８２は、ＮおよびＱから選択され得る。
【０４３０】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７４は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択することができ、Ｘ７７は、Ｇであることができ、Ｘ７８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ８１は、Ｗであることができ、Ｘ８２は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４３１】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ７７は、Ｅ、Ｇ、Ｑ、およびＴから選択することができ、Ｘ７８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択することができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ８１は、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、およびＷから選択することができる。
【０４３２】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７７は、Ｇであることができ、Ｘ７８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ８１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択することができ、Ｘ８２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択することができる。
【０４３３】
式（５）および（５ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ７１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ７２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ７３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ７５は、Ｗであることができ、Ｘ７６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ７７は、Ｇであることができ、Ｘ７８は、Ｖであることができ、Ｘ７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択することができ、Ｘ８０は、Ｌであることができ、Ｘ８１は、Ｗであることができ、ならびにＸ８２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択することができる。
【０４３４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２１３〜配列番号２３３および配列番号９１４〜配列番号９２０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【表９】
2021535196.tif 000022
【０４３５】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２１１〜配列番号２３３、および配列番号９１４〜配列番号９２０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０４３６】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２１１〜配列番号２３３、および配列番号９１４〜配列番号９２０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０４３７】
配列番号２１１〜配列番号２３３および配列番号９１４〜配列番号９２０のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０４３８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（６）（配列番号２３４）または式（６ａ）（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含み得、
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-                    （６）
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-            （６ａ）
式中、Ｘ９１は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＬから選択することができ、Ｘ９２は、Ｃ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ９３は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択することができ、Ｘ９４は、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択することができ、Ｘ９５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ９６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｑ、およびＳから選択することができ、Ｘ９７は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択することができ、Ｘ９８は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ９９は、Ｅ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ１００は、Ｗであることができ、Ｘ１０１は、Ｃ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択することができ、Ｘ１０２は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈから選択することができ、Ｘ１０３は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴから選択することができる。
【０４３９】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９１は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４４０】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９２は、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択することができる。
【０４４１】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９３は、ＤおよびＦから選択され得る。
【０４４２】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９４はＳであり得る。
【０４４３】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９５は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４４４】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９６は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４４５】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択することができる。
【０４４６】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９８はＧであり得る。
【０４４７】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９９はＥであり得る。
【０４４８】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１００はＷであり得る。
【０４４９】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０４５０】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０２は、ＤおよびＧから選択され得る。
【０４５１】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０３は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０４５２】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ９１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９２は、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択することができ、Ｘ９３は、ＤおよびＦから選択することができ、Ｘ９４は、Ｓであることができ、Ｘ９５は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択することができ、Ｘ９８は、Ｇであることができ、Ｘ９９は、Ｅであることができ、Ｘ１００は、Ｗであることができ、Ｘ１０１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ１０２は、ＤおよびＧから選択することができ、Ｘ１０３は、ＳおよびＴから選択することができる。
【０４５３】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２３６〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【表１０】
2021535196.tif 000023
【０４５４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２３４〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０４５５】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２３４〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０４５６】
配列番号２３４〜配列番号２４５のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０４５７】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（６）（配列番号２３４）または式（６ａ）（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含み得、
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-                      （６）
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-X102-X103-            （６ａ）
式中、Ｘ９１は、酸性側鎖を含むアミノ酸またはシステインから選択することができ、Ｘ９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９８が、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９９は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１００は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択することができる。
【０４５８】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ９１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９８は、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９９は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１００は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０４５９】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ９１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ９４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ９５は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ９９は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１００は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１０１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１０２は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１０３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択することができる。
【０４６０】
式（６）〜（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ９１は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４６１】
式（６）〜（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９２はアミノ酸から選択され得る。
【０４６２】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９３は、ＤおよびＦから選択され得る。
【０４６３】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９４はＳであり得る。
【０４６４】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９５は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４６５】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９６はアミノ酸から選択され得る。
【０４６６】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択することができる。
【０４６７】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９８はＧであり得る。
【０４６８】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ９９はＥであり得る。
【０４６９】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１００はＷであり得る。
【０４７０】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
【０４７１】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０２は、ＤおよびＧから選択され得る。
【０４７２】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１０３は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０４７３】
式（６）および（６ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ９１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９３は、ＤおよびＦから選択することができ、Ｘ９４は、Ｓであることができ、Ｘ９５は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ９６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ９７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択することができ、Ｘ９８は、Ｇであることができ、Ｘ９９は、Ｅであることができ、Ｘ１００は、Ｗであることができ、Ｘ１０１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ１０２は、ＤおよびＧから選択することができ、Ｘ１０３は、ＳおよびＴから選択することができる。
【０４７４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（７）（配列番号２４６）または式（７ａ）（配列番号２４７）のアミノ酸配列を含み得、
-X114-X115-C-X116-X117-X118-                          （７）
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-              （７ａ）
式中、Ｘ１１１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、およびＱから選択することができ、Ｘ１１２は、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ１１３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１５は、Ｅ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択することができ、Ｘ１１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１１７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１２０は、Ａ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択することができ、Ｘ１２１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択することができる。
【０４７５】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１１は、ＤおよびＱから選択され得る。
【０４７６】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１２は、ＩおよびＬから選択され得る。
【０４７７】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得る。
【０４７８】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１４はＬであり得る。
【０４７９】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５は、ＥおよびＱから選択され得る。
【０４８０】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０４８１】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１７は、ＦおよびＷから選択され得る。
【０４８２】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０４８３】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０４８４】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１２０はＳであり得る。
【０４８５】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１２１は、ＮおよびＱから選択され得る。
【０４８６】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ１１２は、ＩおよびＬから選択することができ、Ｘ１１３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１４は、Ｌであることができ、Ｘ１１５は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１１７は、ＦおよびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ１２０は、Ｓであることができ、Ｘ１２１は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４８７】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１２は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ１１３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１５は、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択することができ、Ｘ１１６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１１７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択することができ、Ｘ１２０は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択することができ、Ｘ１２１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択することができる。
【０４８８】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、ＤおよびＱから選択することができ、Ｘ１１２は、ＩおよびＬから選択することができ、Ｘ１１３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１４は、ＤおよびＳから選択することができ、Ｘ１１５は、Ｌであることができ、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１１７は、ＦおよびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択することができ、Ｘ１２０は、ＬおよびＳから選択することができ、Ｘ１２１は、ＮおよびＱから選択することができる。
【０４８９】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２４８〜配列番号２５４および配列番号９２１〜配列番号９２２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【表１１】
2021535196.tif 000024
【０４９０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２４６〜配列番号２５４、および配列番号９２１〜配列番号９２２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０４９１】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２４６〜配列番号２５４、および配列番号９２１〜配列番号９２２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０４９２】
配列番号２４６〜配列番号２５４、配列番号９２１〜配列番号９２２のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０４９３】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（７）（配列番号２４６）または式（７ａ）（配列番号２４７）のアミノ酸配列を含み得、
-X114-X115-C-X116-X117-X118-                          （７）
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X118-X119-X120-X121-            （７ａ）
式中、Ｘ１１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１２０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１２１は、アミノ酸から選択することができる。
【０４９４】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１２０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１２１は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０４９５】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１１７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１２０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１２１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができる。
【０４９６】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１１はアミノ酸から選択され得る。
【０４９７】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１２は、ＩおよびＬから選択され得る。
【０４９８】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１３はアミノ酸から選択され得る。
【０４９９】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１４は、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択され得る。
【０５００】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１５はＬであり得る。
【０５０１】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０５０２】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１７は、ＦおよびＷから選択され得る。
【０５０３】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０５０４】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
【０５０５】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１２０はアミノ酸から選択され得る。
【０５０６】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１２１は、ＱおよびＮから選択され得る。
【０５０７】
式（７）および（７ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１２は、ＩおよびＬから選択することができ、Ｘ１１３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１４は、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択することができ、Ｘ１１５は、Ｌであることができ、Ｘ１１６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１１７は、ＦおよびＷから選択することができ、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ１２０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１２１は、ＱおよびＮから選択することができる。
【０５０８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２５５〜配列番号２６４および配列番号９２３〜配列番号９３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【表１２】
2021535196.tif 000025
【０５０９】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２５５〜配列番号２６４、および配列番号９２３〜配列番号９３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０５１０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２５５〜配列番号２６４、および配列番号９２３〜配列番号９３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０５１１】
配列番号２５５〜配列番号２６４および配列番号９２３〜配列番号９３０のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０５１２】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（８）のアミノ酸配列（配列番号９３１）を含み得、
-C-X131-X132-X133-X134-X135-X136-X137-X138-X139-X140-X141-X142-C-            （８）
式中、Ｘ１３１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３４は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３５は、塩基性側鎖ならびに酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１３７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３８は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１３９は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１４０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１４１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１４２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０５１３】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１３２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１３３は、Ｆ、Ｉ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１３４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１３５は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１３６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１３７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１３９は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１４０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１４２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０５１４】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１は、ＦおよびＹから選択することができ、Ｘ１３２は、Ｉであることができ、Ｘ１３３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１３４は、Ｙであることができ、Ｘ１３５は、Ｒであることができ、Ｘ１３６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１３７は、Ｇであることができ、Ｘ１３８は、Ｅであることができ、Ｘ１３９は、Ｆであることができ、Ｘ１４０は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４１は、Ｙであることができ、ならびにＸ１４２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０５１５】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３１は、ＦおよびＹから選択され得る。
【０５１６】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３２は、Ｉ、Ｖ、およびＬから選択され得る。
【０５１７】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３２はＩであり得る。
【０５１８】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３３は、Ｍ、Ｌ、Ｙ、およびＩから選択され得る。
【０５１９】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３４は、Ｆ、Ｈ、およびＹから選択され得る。
【０５２０】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３４はＹであり得る。
【０５２１】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３５は、Ｒ、Ｋ、Ｄ、およびＥから選択され得る。
【０５２２】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３５はＲであり得る。
【０５２３】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３６はアミノ酸から選択され得る。
【０５２４】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３７はＧであり得る。
【０５２５】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３８は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０５２６】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３８はＥであり得る。
【０５２７】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３９は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
【０５２８】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１３９はＦであり得る。
【０５２９】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１４０は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０５３０】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１４１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
【０５３１】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１４１はＹであり得る。
【０５３２】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１４２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
【０５３３】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１は、ＦおよびＹから選択することができ、Ｘ１３２は、Ｉであることができ、Ｘ１３３は、Ｍ、Ｌ、Ｙ、およびＩから選択することができ、Ｘ１３４は、Ｙであることができ、Ｘ１３５は、Ｒであることができ、Ｘ１３６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１３７は、Ｇであることができ、Ｘ１３８は、Ｅであることができ、Ｘ１３９は、Ｆであることができ、Ｘ１４０は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ１４１は、Ｙであることができ、Ｘ１４２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０５３４】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３２は、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択することができ、Ｘ１３３は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３４は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３７は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３８は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３９は、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４２は、Ｃ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択することができる。
【０５３５】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１は、ＦおよびＹから選択することができ、Ｘ１３２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ１３３は、Ｉ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３４は、Ｆ、Ｈ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３５は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１３６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３７は、Ｇであることができ、Ｘ１３８は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１３９は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４０は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ１４１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＹから選択することができ、Ｘ１４２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択することができる。
【０５３６】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１はＦであることができ、Ｘ１３２はＩであることができ、Ｘ１３３はＩ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択することができ、Ｘ１３４はＹであることができ、Ｘ１３５はＤ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１３６はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１３７はＧであることができ、Ｘ１３８はＥであることができ、Ｘ１３９はＦであることができ、Ｘ１４０はＳおよびＴから選択することができ、Ｘ１４１はＹであることができ、Ｘ１４２はＩ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択することができる。
【０５３７】
式（８）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１３１はＦであることができ、Ｘ１３２はＩであることができ、Ｘ１３４はＹであることができ、Ｘ１２５はＲであることができ、Ｘ１３７はＧであることができ、Ｘ１３８はＥであることができ、Ｘ１３９はＦであることができ、Ｘ１４１はＹであることができる。
【０５３８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２６５〜配列番号２６７および配列番号９３２〜配列番号９４０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
【表１３】
2021535196.tif 000026
【０５３９】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２６５〜配列番号２６７、および配列番号９３１〜配列番号９４０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０５４０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号２６５〜配列番号２６７、および配列番号９３１〜配列番号９４０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０５４１】
配列番号２６５〜配列番号２６７および配列番号９３１〜配列番号９４０のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０５４２】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（９）のアミノ酸配列（配列番号９４１）または式（９ａ）のアミノ酸配列（配列番号９４２）を含み得、
-X155-X156-X157-X158-X159-                            （９）
-X151-X152-X153-X154-C-X155-X156-X157-X158-X159-C-X160-X161-X162-X163-        （９ａ）
式中、Ｘ１５１は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５３は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５６は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５８は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１５９は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１６０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１６１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６２は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１６３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０５４３】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１５１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１５２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１５３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１５４は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１５５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができ、Ｘ１５６は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１５７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１５８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１５９は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１６０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１６１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｋ、およびＨから選択することができ、Ｘ１６３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択することができる。
【０５４４】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１５１は、Ｋ、Ｍ、Ｎ、およびＫから選択することができ、Ｘ１５２は、Ｍ、Ｌ、およびＹから選択することができ、Ｘ１５３は、Ｎ、Ｙ、およびＬから選択することができ、Ｘ１５４は、Ｋであることができ、Ｘ１５５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｙ、およびＮから選択することができ、Ｘ１５６は、Ｔ、Ｎ、およびＳから選択することができ、Ｘ１５７は、ＰおよびＡから選択することができ、Ｘ１５８は、Ｓ、Ｒ、Ｆ、およびＬから選択することができ、Ｘ１５９は、Ｑ、Ｓ、Ｅ、およびＴから選択することができ、Ｘ１６０は、Ｓ、Ｑ、およびＡから選択することができ、Ｘ１６１は、Ｖ、Ｓ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択することができ、Ｘ１６２は、Ｉ、Ｋ、Ｒ、およびＶから選択することができ、Ｘ１６３は、ＦおよびＬから選択することができる。
【０５４５】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５１は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０５４６】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５２は、ＬおよびＭから選択され得る。
【０５４７】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５２はＬであり得る。
【０５４８】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５３はＮであり得る。
【０５４９】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５４はＫであり得る。
【０５５０】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５５は、ＷおよびＹから選択され得る。
【０５５１】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５６は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０５５２】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５６はＳであり得る。
【０５５３】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５７はＰであり得る。
【０５５４】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５８はＳであり得る。
【０５５５】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５９は、ＳおよびＴから選択され得る。
【０５５６】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１５９はＳであり得る。
【０５５７】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６０はＳであり得る。
【０５５８】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６１は、アミノ酸から選択され得る。
【０５５９】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６２は、Ｉ、Ｖ、Ｒ、およびＫから選択され得る。
【０５６０】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６２は、ＩおよびＶから選択され得る。
【０５６１】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６２は、ＲおよびＫから選択され得る。
【０５６２】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６３は、ＦおよびＬから選択され得る。
【０５６３】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１６３はＬであり得る。
【０５６４】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１５１は、ＳおよびＴから選択することができ、Ｘ１５２は、Ｌであることができ、Ｘ１５３は、Ｎであることができ、Ｘ１５４は、Ｋであることができ、Ｘ１５５は、ＷおよびＹから選択することができ、Ｘ１５６は、Ｓであることができ、Ｘ１５７は、Ｐであることができ、Ｘ１５８は、Ｓであることができ、Ｘ１５９は、Ｓであることができ、Ｘ１６０は、Ｓ、Ｔであることができ、Ｘ１６１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１６２は、Ｉであることができ、Ｘ１６３は、Ｆであることができる。
【０５６５】
式（９）および式（９ａ）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１５２はＬであることができ、Ｘ１５３はＮであることができ、Ｘ１５４はＫであることができ、Ｘ１５６はＳであることができ、Ｘ１５７はＰであることができ、Ｘ１５８はＳであることができ、Ｘ１５９はＳであることができ、Ｘ１６０はＳであることができ、Ｘ１６２はＩであることができ、Ｘ１６３はＦであることができる。
【０５６６】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９４３〜配列番号９４８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【表１４】
2021535196.tif 000027
【０５６７】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９４１〜配列番号９４８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０５６８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９４１〜配列番号９４８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０５６９】
配列番号９４１〜配列番号９４８のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０５７０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、式（１２）のアミノ酸配列（配列番号９４９）を含み得、
−Ｘ１７１−Ｘ１７２−Ｘ１７３−Ｘ１７４−Ｘ１７５−Ｃ−Ｘ１７６−Ｘ１７７−Ｘ１７８−Ｘ１７９−Ｘ１８０−Ｘ１８１−Ｘ１８２−Ｘ１８３−Ｃ−Ｘ１８４−Ｘ１８５−Ｘ１８６−Ｘ１８７−Ｘ１８８−  （１２）
式中、Ｘ１７１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７２は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７５は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７６は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７８は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１７９は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１８０はＧであることができ、Ｘ１８１はＶであることができ、Ｘ１８２はＥであることができ、Ｘ１８３はＬであることができ、Ｘ１８４はＷであることができ、Ｘ１８５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１８６はＥであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０５７１】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ｅであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０５７２】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ１７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７４は、Ａ、Ｉ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７５は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７７は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８０は、ＧおよびＲから選択することができ、Ｘ１８１はＶであることができ、Ｘ１８２は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８３は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択することができ、Ｘ１８４はＷであることができ、Ｘ１８５は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択することができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択することができる。
【０５７３】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７４は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、ＦおよびＷから選択することができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択することができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができる。
【０５７４】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、ＫおよびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｖであることができ、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｑであることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８はＷであることができ、Ｘ１７９、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択することができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択することができる。
【０５７５】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
【０５７６】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０５７７】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５７８】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０５７９】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５８０】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５８１】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７４はＶであり得る。
【０５８２】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５８３】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０５８４】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５８５】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０５８６】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択され得る。
【０５８７】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０５８８】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０５８９】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５９０】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７８はＷであり得る。
【０５９１】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
【０５９２】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
【０５９３】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１８０はＧであり得る。
【０５９４】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１８１はＶであり得る。
【０５９５】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８２はＥであり得る。
【０５９６】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８３はＬであり得る。
【０５９７】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８４はＷであり得る。
【０５９８】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
【０５９９】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８５はＬであり得る。
【０６００】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８６はＥであり得る。
【０６０１】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１８７はアミノ酸から選択され得る。
【０６０２】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０６０３】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗから選択することができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ｅであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０６０４】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｖであることができ、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ｅであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０６０５】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドにおいて、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｖであることができ、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ｅであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０６０６】
式（１２）のＩＬ−２Ｒγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択することができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７４は、Ｖであることができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択することができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１７８は、Ｗであることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択することができ、Ｘ１８０は、Ｇであることができ、Ｘ１８１は、Ｖであることができ、Ｘ１８２は、Ｅであることができ、Ｘ１８３は、Ｌであることができ、Ｘ１８４は、Ｗであることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１８６は、Ｅであることができ、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択することができる。
【０６０７】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９５０〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【表１５−１】
2021535196.tif 000028
【表１５−２】
2021535196.tif 000029
【表１５−３】
2021535196.tif 000030
【０６０８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９４９〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端し得る。
【０６０９】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、配列番号９４９〜配列番号１０２７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む。
【０６１０】
配列番号９４９〜配列番号１０２７のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０６１１】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、例えば、５〜５０アミノ酸、５〜４０アミノ酸、５〜３０アミノ酸、５〜３０アミノ酸、６〜２５アミノ酸、または７〜２０アミノ酸を含むことができる。
【０６１２】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、またはヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットと哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方に対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１３】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、例えば、０．１μＭ〜５０μＭのヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、またはヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットと哺乳動物ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方に対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１５】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲγｃサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１６】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲγｃサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対する、１ｐＭ〜１００μＭ、１０ｐＭ〜１０μＭ、１００ｐＭ〜１μＭ、０．００１μＭ〜１μＭ、または０．０１μＭ〜１μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１７】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対する、１００μＭ超、１ｍＭ超、１０ｍＭ超、または１００ｍＭ超の結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒγｃリガンドの結合親和性（ＩＣ５０）よりも少なくとも１０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも５００倍大きい、または少なくとも１，０００倍大きい、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
【０６１９】
配列番号２６８〜配列番号３７６を有するアミノ酸配列は、本発明によるアミノ酸配列の範囲から除外される。他の点では、配列番号２６８〜配列番号３７６のうちのいずれか１つを包含するアミノ酸配列の属または亜属では、配列番号２６８〜配列番号３７６のアミノ酸配列は、その属または亜属の範囲内に含まれない。
【表１６−１】
2021535196.tif 000031
【表１６−２】
2021535196.tif 000032
【表１６−３】
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【表１６−４】
2021535196.tif 000034
【０６２０】
固形腫瘍は、正常な組織との代謝の差異を示す。固形腫瘍の糖分解代謝へのより大きな依存性は、より酸性の腫瘍微小環境を産生する。例えば、固形腫瘍微小環境は、ほとんどの正常組織のｐＨよりも１ｐＨ〜２ｐＨ低いｐＨを有することができる。このｐＨの差異を利用して、正常末梢組織における活性と比較して固形腫瘍における治療剤の活性を高めることができる。
【０６２１】
適切なｐＨ選択的スクリーニング方法を使用して、より低いｐＨでＩＬ−２に対してより大きな結合親和性を有し、中性ｐＨでより弱い結合親和性を有するペプチドを同定することができる。ＩＬ−２アゴニストおよびアンタゴニストは、同定されたｐＨ選択的ペプチドに基づいて構築することができる。これらのｐＨ選択的アゴニストおよびアンタゴニストは、固形腫瘍を標的とする細胞毒性の増加を反映し、正常組織に対する毒性の低減を反映した強化された治療指標を示すことができる。
【０６２２】
酸性バイアス親和性選択は、固形腫瘍マイクロ環境と同等のｐＨ＜６．５で親和性が増加し、正常組織の親和性に同等の中性ｐＨ＞７．０で親和性が低下した受容体リガンドを同定するために使用されている。これらのペプチドリガンドは、ｐＨ標的化およびｐＨ選択的アンタゴニストおよびアゴニストを構築するための構成要素としての役割を果たすことができる。
【０６２３】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドを含むことができる。
【０６２４】
ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み得、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                            （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                    （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-                    （１ｂ）
式中、Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ６は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ７は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ８は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１１は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ１２は、アミノ酸から選択することができる。
【０６２５】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ２は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ７は、極性中性または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択することができ、Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択することができる。
【０６２６】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ７は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択することができ、Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０６２７】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ３は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａであることができ、Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ７は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ８は、Ｇであることができ、Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択することができ、ならびにＸ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択することができる。
【０６２８】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドでは、Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、ＦおよびＶから選択され得る。
【０６２９】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドでは、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０６３０】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され得る。
【０６３１】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され得る。
【０６３２】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドでは、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得る。
【０６３３】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され得る。
【０６３４】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドでは、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
【０６３５】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドでは、Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択され得る。
【０６３６】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択することができ、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択することができ、Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択することができ、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択することができ、Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択することができ、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択することができ、Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択することができる。
【０６３７】
式（１）〜（１ｂ）のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択することができ、Ｘ２は、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択することができ、Ｘ３は、およびアミノ酸から選択することができ、Ｘ４は、アミノ酸から選択することができ、Ｘ５は、Ａであることができ、Ｘ６は、Ａ、Ｐ、およびＱから選択することができ、Ｘ７は、ＩおよびＶから選択することができ、Ｘ８は、Ｇであることができ、Ｘ９は、ＥおよびＱから選択することができ、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択することができ、Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択することができ、Ｘ１２は、ＩおよびＬから選択することができる。
【０６３８】
ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、配列番号４００〜配列番号５７７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む。
【表１７−１】
2021535196.tif 000035
【表１７−２】
2021535196.tif 000036
【表１７−３】
2021535196.tif 000037
【表１７−４】
2021535196.tif 000038
【表１７−５】
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【表１７−６】
2021535196.tif 000040
【０６３９】
ｐＨ６．０と比較してｐＨ７．５でＩＬ−２Ｒβ受容体に対する結合が１５％を超える減少を示すｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドとしては、配列番号４００、４０２〜４０５、４０７、４０９、４１０、４１１、４１３、４１５、４１６、４１８、４１９、４２０、４２１、４２３、４２５〜４３２、４３６、４３８〜４４０、４４２〜４４６、４４８、４５０、４５２、４５３〜４５６、４５９〜４６１、４６３〜４６８、４７０、４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１〜４８６、４８９、４９１、４９３〜４９６、４９８〜５０７、５１０〜５１９、５２１〜５２４、５２６〜５３１、５３４〜５３７、５４３、５４５〜５４８、５５０、５５１、５５８〜５６４、５６６、５６８〜５７３、および５７５が挙げられ、ｐＨ選択的結合は実施例９〜１２に記載されるように決定される。
【０６４０】
ｐＨ６．０と比較してｐＨ７．５でＩＬ−２Ｒβ受容体に対する結合が５０％を超える減少を示すｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドとしては、配列番号４００、４０４〜４０５、４０７、４０９、４１０、４１３、４１５、４２０、４２６、４３１、４３２、４３８〜４４０、４４２、４４４〜４４６、４５０、４５２、４５３、４５５、４５９、４６４〜４６７、４７３〜４７５、４７９、４８０、４８２〜４８４、４８６、４８９、４９３、４９６、４９８、５０２、５０４、５１０〜５１４、５１６〜５１９、５２１〜５２３、５２７〜５３０、５３７、５４３、５４５〜５４７、５５０、５５８〜５６４、５７１〜５７３、および５７５が挙げられ、ｐＨ選択的結合は実施例９〜１２に記載されるように決定される。
【０６４１】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ６．０と比較してｐＨ７．５でのＩＬ−２Ｒβ受容体に対する結合の９９％超の減少、ｐＨ６．０と比較してｐＨ７．５でのＩＬ−２Ｒβ受容体に対する結合の９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、または１０％超の減少を示し得、ｐＨ選択的結合は、実施例９〜１２に記載されるように決定される。
【０６４２】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、５〜３０アミノ酸を含むことができる。
【０６４３】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ６．０で、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１ｐＭ〜１００μＭの結合親和性を示すことができる。
【０６４４】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ６．０で、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、０．１μＭ〜５０μＭの結合親和性を示すことができる。
【０６４５】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ６．０で、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１００μＭ未満の結合親和性を示すことができる。
【０６４６】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ｐＨ６．０で、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、１００μＭ未満の結合親和性を示すことができる。
【０６４７】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの各々に対する、１００μＭ未満の結合親和性を示すことができる。
【０６４８】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対する、１００μＭ超の結合親和性を示すことができる。
【０６４９】
ｐＨ選択的ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒβリガンドの結合親和性よりも少なくとも１０倍高い、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性を示すことができる。
【０６５０】
適切なｐＨ選択的スクリーニング方法を使用して、より低いｐＨでＩＬ−２に対してより大きな結合親和性を有し、中性ｐＨでより弱い結合親和性を有するペプチドを同定することができる。ＩＬ−２アゴニストおよびアンタゴニストは、同定されたｐＨ選択的ペプチドに基づいて構築することができる。これらのｐＨ選択的アゴニストおよびアンタゴニストは、固形腫瘍を標的とする細胞毒性の増加を反映し、正常組織に対する毒性の低減を反映した強化された治療指標を示すことができる。
【０６５１】
酸性バイアス親和性選択は、固形腫瘍マイクロ環境と同等のｐＨ＜６．５で親和性が増加し、正常組織の親和性に同等の中性ｐＨ＞７．０で親和性が低下した受容体リガンドを同定するために使用されている。これらのペプチドリガンドは、ｐＨ標的化およびｐＨ選択的アンタゴニストおよびアゴニストを構築するための構成要素としての役割を果たすことができる。
【０６５２】
本開示によって提供される特定のＩＬ−２Ｒβリガンドは、１０μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性、および１００μＭ超のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０６５３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドの特定のファミリーは、ＩＬ−２Ｒβリガンドの特定の他のファミリーと競合的にＩＬ−２Ｒβサブユニットに結合し、ＩＬ−２Ｒβリガンドの他のファミリーと非競合的に結合し、またＩＬ−２と非競合的に結合し、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットへの検出可能な結合がない。
【０６５４】
ＩＬ−２Ｒβサブユニットの特異的結合部位は、配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０８、および１０２８〜１０４３のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンド群の特定のＩＬ−２Ｒβリガンドが、ＩＬ−２Ｒβリガンド群内の他のＩＬ−２Ｒβリガンドの各々と結合部位に競合的に結合し、配列番号１０４４のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンドが、ＩＬ−２Ｒβリガンド群と結合部位に対する結合について競合せず、ＩＬ−２が、ＩＬ−２Ｒβリガンド群と結合部位に対する結合について競合しない結合部位として定義することができる。
【０６５５】
ＩＬ−２Ｒβリガンド群（配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０８、および１０２８〜１０４３）の特定のＩＬ−２Ｒβリガンドは、ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を有し、ＩＬ−２Ｒγｃに対する結合親和性（ＩＣ５０）が検出可能な結合を有しない。
【０６５６】
配列番号２２４のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、結合部位への結合についてＩＬ−２Ｒβリガンドの群と競合しない。
【０６５７】
ＩＬ−２Ｒβリガンド群（配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０８、および１０２８〜１０４３）は、配列番号５８、８３、１４２、１６９、１７０、１０３３、および６６３のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンド群を含み得る。
【０６５８】
ＩＬ−２ＲβリガンドのこのＩＬ−２Ｒ結合部位は、例えば、実施例２０に記載される競合結合アッセイを使用して特徴付けることができる。
【０６５９】
本開示によって提供される特定のＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性、および１００μＭ超のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０６６０】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの特定のファミリーは、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの特定の他のファミリーと競合的にＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合し、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの他のファミリーと非競合的に結合する。
【０６６１】
ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位は、配列番号１９４〜２１０、９０４〜９１３、２１１〜２３３、９１４〜９２０、２３４〜２４５、２４６〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６７、および９３２〜９４０のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群が、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群内の他のＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれと競合的に結合し、配列番号９４８のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群と結合部位に対する結合について競合しない結合部位として定義することができる。
【０６６２】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群の特定のＩＬ−２Ｒγｃリガンド（配列番号１９４〜２１０、９０４〜９１３、２１１〜２３３、９１４〜９２０、２３４〜２４５、２４６〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６７、および９３２〜９４０）は、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を有し、ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する１００μＭ超の結合親和性（ＩＣ５０）を有する。
【０６６３】
配列番号５８のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンドは、結合部位への結合についてＩＬ−２Ｒγｃリガンドの群と競合しない。
【０６６４】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンド群は、配列番号１９８、２０２、２２４、２３６、２４８、および２６６のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンド群を含むことができる。
【０６６５】
これらのＩＬ−２ＲγｃリガンドのこのＩＬ−２Ｒ結合部位は、例えば、実施例２０に記載される競合結合アッセイを使用して特徴付けることができる。
【０６６６】
配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０、または１０２８〜１０４３のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンドを含む本開示によって提供される化合物は、ＩＬ−２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に結合することができ、配列番号１９４〜２１０、９０４〜９１３、２１１〜２３３、９１４〜９２０、２３４〜２４５、２４６〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６７、または９３２〜９４０のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む本開示によって提供される化合物は、ＩＬ−２Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
【０６６７】
本開示によって提供される患者の疾患を治療する方法は、患者に、治療有効量の、配列番号１〜１６３、１６４〜１８２、５７８〜８０、もしくは１０２８〜１０４３のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒβリガンド、および／または配列番号１９４〜２１０、９０４〜９１３、２１１〜２３３、９１４〜９２０、２３４〜２４５、２４６〜２５４、９２１〜９２２、２６５〜２６７、もしくは９３２〜９４０のアミノ酸配列を有するＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を投与することを含むことができる。
【０６６８】
本開示によって提供される患者における疾患の治療方法は、治療有効量のＩＬ−２Ｒβの特異的結合部位および／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位に結合する化合物を患者に投与することを含むことができる。
【０６６９】
本開示によって提供される方法は、ＩＬ−２Ｒβの特異的結合部位および／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位と相互作用するリガンドまたは化合物を提供することによって、ＩＬ−２Ｒの活性を調節する方法を含む。
【０６７０】
本開示によって提供される患者の疾患を診断する方法は、有効量のＩＬ−２Ｒβの特異的結合部位および／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位に結合するリガンドまたは化合物を患者に投与することを含む。
【０６７１】
本開示によって提供されるペプチドは、例えば、標準的な固相技術を使用することによって、当該技術分野で既知である方法によって合成することができる。標準的な方法としては、排他的固相合成、部分的固相合成方法、断片縮合、古典的な溶液合成、さらには組換えＤＮＡ技術が挙げられる。固相では、ペプチドのＣ末端からα−アミノ保護樹脂を使用して合成を開始することができる。好適な出発物質は、例えば、必要なα−アミノ酸をクロロメチル化樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、またはベンズヒドリルアミン樹脂に結合することによって調製することができる。本開示によって提供されるペプチドは、例えば、重炭酸セシウム触媒を用いて、α−アミノ保護アミノ酸をクロロメチル化樹脂にカップリングすることによって調製することができる。初期カップリング後、α−アミノ保護基は、室温で有機溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）溶液を含む試薬の選択によって除去することができる。
【０６７２】
α−アミノ保護基は、ペプチドの段階的合成の技術分野において有用であることが知られているものである。ホルミル、トリフルオロアセチル、およびアセチル等のアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ等の芳香族ウレタン型保護基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシカルボニル等の脂肪族ウレタン保護基、ならびにベンジルおよびトリフェニルメチル等のアルキル型保護基が含まれる。ＢｏｃおよびＦｍｏｃは、好ましい保護基である。側鎖保護基は、カップリング中に無傷のままであり、アミノ末端保護基の脱保護中またはカップリング中に分割されない。側鎖保護基は、最終ペプチドの合成が完了した時点で、標的ペプチドを変化させない反応条件下で除去可能でなければならない。
【０６７３】
Ｔｙｒに好適な側鎖保護基としては、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、Ｃｂｚ、Ｚ−Ｂｒ−Ｃｂｚ、および２，５−ジクロロベンジルが挙げられる。Ａｓｐに好適な側鎖保護基としては、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、メチル、エチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。ＴｈｒおよびＳｅｒに好適な側鎖保護基としては、アセチル、ベンゾイル、トリチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、およびＣｂｚが挙げられる。ＴｈｒおよびＳｅｒの側鎖保護基は、ベンジルである。Ａｒｇに好適な側鎖保護基としては、ニトロ、トシル（Ｔｏｓ）、Ｃｂｚ、アダマンチルオキシカルボニルメシトイルスルホニル（Ｍｔｓ）、またはＢｏｃが挙げられる。Ｌｙｓに好適な側鎖保護基としては、Ｃｂｚ、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−ＣｌＣｂｚ）、２−ブロモベンジルオキシカルボニル（２−ＢｒＣｂｚ）、Ｔｏｓ、またはＢｏｃが挙げられる。
【０６７４】
α−アミノ保護基の除去後、残りの保護アミノ酸は、所望の順序で段階的に結合することができる。過剰な各保護アミノ酸は、一般に、溶液中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の適切なカルボキシル基活性化剤と共に、例えば、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）混合物中で使用される。
【０６７５】
所望のアミノ酸配列が完了した後、所望のペプチドは、ペプチドを樹脂から切断するだけでなく、残存する側鎖保護基を切断するトリフルオロ酢酸またはフッ化水素（ＨＦ）などの試薬で処理することによって樹脂支持体から分離することができる。クロロメチル化樹脂を使用する場合、フッ化水素処理は、遊離ペプチド酸の形成をもたらす。ベンズヒドリルアミン樹脂を使用する場合、フッ化水素処理により遊離ペプチドアミドが直接得られる。代替的に、クロロメチル化樹脂を用いる場合、側鎖保護ペプチドは、所望の側鎖保護アミドを得るためにアンモニアで、または側鎖保護アルキルアミドもしくはジアルキルアミドを得るためにアルキルアミンで、ペプチド樹脂を処理することによって分離することができる。次いで、フッ化水素で処理することによって、側鎖保護を通常の様式で除去して、遊離アミド、アルキルアミド、またはジアルキルアミドを得る。これらの固相ペプチド合成手順は当該技術分野で周知であり、そのような活性を有するペプチドの最小サイズを決定するために使用することができるだけでなく、１つ、２つ、またはそれ以上の残基において好ましいモチーフ（またはそのモチーフの最小サイズ）とは異なるペプチド群を形成する全てのペプチドを作製することもできる。次いで、個々のペプチドをＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合する能力についてスクリーニングすることができる。ペプチド合成方法を使用して、本開示によって提供される全てのペプチド化合物の短縮化類似体および欠失類似体、ならびに短縮化類似体および欠失類似体の組み合わせを合成することもできる。
【０６７６】
これらの手順はまた、本発明の化合物のうちのいずれかの１つ、２つ、またはそれ以上の位置で、２０個の天然に存在する遺伝子コードされたアミノ酸以外のアミノ酸が置換されているペプチドを合成するために使用することもできる。例えば、ナフチルアラニンは、トリプトファンに置換され得、合成を促進する。本発明のペプチドに置換可能な他の合成アミノ酸としては、Ｌ−ヒドロキシプロピル、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニル、Ｌ−ｄ−ヒドロキシリシルおよびＤ−ｄ−メチルアラニル等のｄアミノ酸、Ｌ−ａ−メチルアラニル、ｂアミノ酸、およびイソキノリルが挙げられる。Ｄ−アミノ酸および天然に存在しない合成アミノ酸もまた、本開示によって提供されるペプチドに組み入れることができる。
【０６７７】
２０個の遺伝子コードされたアミノ酸（またはＤアミノ酸）の天然に存在する側鎖は、他の側鎖、例えば、アルキル、低級アルキル、環状４−、５−、６−、〜７員アルキル、アミド、アミド低級アルキル、アミドジ（低級アルキル）、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびそれらの低級エステル誘導体、ならびに４−、５−、６−、〜７員複素環式等の基で置き換えることができる。例えば、プロリン残基の環サイズが５員から４員、６員、または７員に変化するプロリン類似体を用いることができる。環式基は、飽和または不飽和であり得、不飽和の場合、芳香族または非芳香族であり得る。
【０６７８】
環式基は、飽和または不飽和であり得、不飽和の場合、芳香族または非芳香族であり得る。複素環基は、例えば、１つ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子を含有し得る。そのような基の例には、フラザニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル（例えば、モルホリノ）、オキサゾリル、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、ピペリジル（例えば、１−ピペリジル、およびピペリジノ）、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル）、ピロリニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリノ）、ならびにトリアゾリルが含まれる。これらの複素環基は置換されていても非置換でもよい。基が置換されている場合、置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、酸素、または置換もしくは非置換のフェニルであり得る。
【０６７９】
本開示によって提供されるペプチドは、例えば、リン酸化によって、および当該技術分野で既知の他の方法によって修飾され得る。したがって、本開示のペプチドはまた、類似の生物活性を有するペプチド模倣物を調製する基礎としての役割を果たすことができる。
【０６８０】
対応するペプチドと同じまたは類似の所望の生物活性を有するが、加水分解およびタンパク質分解に対する溶解性、安定性、および感受性に関してペプチドよりも有利な活性を有するペプチド模倣物を構築するための様々な技術が利用可能である。以下は、Ｎ末端アミノ基、Ｃ末端カルボキシル基で修飾されたペプチド模倣物の調製方法、および／またはペプチド内のアミド結合のうちの１つ以上を非アミド結合に変更する方法を説明する。２つ以上のそのような修飾は、１つのペプチド模倣構造で結合することができる（例えば、Ｃ末端カルボキシル基での修飾およびペプチド内の２つのアミノ酸間の−ＣＨ２−カルバメート結合の含有）。
【０６８１】
ペプチドは、遊離物として合成することができ、または対応するアミドまたはエステルとして調製することができる。ペプチドのアミノ末端および／またはカルボキシ末端は、修飾することもできる。アミノ末端修飾としては、メチル化（すなわち、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ３）２）、アセチル化、カルボベンゾイル基の付加、またはＲＣＯＯ−によって定義されるカルボキシレート官能基を含有する任意のブロッキング基でアミノ末端をブロッキングすることが挙げられ、式中、Ｒは、ナフチル、アクリジニル、ステロイジル、および同様の基からなる群から選択され得る。カルボキシ末端修飾は、遊離酸をカルボキサミド基で置き換えること、またはカルボキシ末端で環状ラクタムを形成して構造的制約を導入することを含む。アミノ末端修飾には、例えば、アルキル化、アセチル化、カルボベンゾイル基の添加、およびスクシンイミド基の形成も含まれる。
【０６８２】
Ｃ末端カルボキシル基が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ等のエステルで置き換えられるペプチド模倣物の調製において、ペプチド酸の調製に使用される樹脂を用い、側鎖保護ペプチドを塩基およびメタノール等の適切なアルコールで切断する。次いで、フッ化水素で処理することによって、側鎖保護基を通常の様式で除去して、所望のエステルを得ることができる。
【０６８３】
Ｃ末端カルボキシル基がアミド−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４で置換されているペプチド模倣物の調製において、ペプチド合成のための固体支持体としてベンズヒドリルアミン樹脂が使用される。合成が完了すると、ペプチドを支持体から放出するためのフッ化水素処理により、遊離ペプチドアミドが直接得られる（すなわち、Ｃ末端は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）。代替的に、側鎖保護ペプチドを支持体から切断するアンモニアとの反応と組み合わせてペプチド合成中にクロロメチル化樹脂を使用すると、遊離ペプチドアミドが得られ、アルキルアミンまたはジアルキルアミンとの反応により、側鎖保護アルキルアミドまたはジアルキルアミドが得られる（すなわち、Ｃ末端は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ１であり、式中、ＲおよびＲ１は、上記で定義した通りである）。次いで、フッ化水素で処理することによって、側鎖保護を通常の様式で除去して、遊離アミド、アルキルアミド、またはジアルキルアミドを得ることができる。
【０６８４】
Ｃ末端カルボキシル基またはＣ末端エステルは、それぞれ、Ｎ末端アミノ基を有するカルボキシル基またはエステルの−ＯＨまたはエステル（−ＯＲ）の内部置換によって環化を誘導して、環状ペプチドを形成することができる。例えば、合成および切断してペプチド酸を得た後、遊離酸は、溶液中、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）混合物中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の適切なカルボキシル基活性化剤によって活性化エステルに変換される。次いで、環状ペプチドは、Ｎ末端アミンによる活性化エステルの内部置換によって形成することができる。
【０６８５】
ペプチドは、プロテアーゼに対する感受性を低下させるか、またはペプチドの立体配座を制限するために、末端アミノまたはカルボキシル基が存在しないように、ペプチドを環化することができるか、またはペプチドの末端にデスアミノまたはデスカルボキシ残基を組み込むことができる。ペプチドのＣ末端官能基としては、例えば、アミド、アミド低級アルキル、アミドジ（低級アルキル）、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシ、ならびにそれらの低級エステル誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０６８６】
本開示によって提供されるペプチド化合物は、同様の生物活性を有する非ペプチド化合物の構造モデルとしても機能することができる。当業者は、特定のペプチド化合物と同じまたは類似の所望の生物活性を有するが、例えば、加水分解およびタンパク質分解に対する溶解性、安定性、および感受性に関してペプチド化合物よりも好ましい活性を有する化合物を構築するために様々な技術が利用可能であることを認識する。これらの技術は、ペプチド骨格を、ホスホネート、アミデート、カルバメート、スルホンアミド、二次アミン、およびＮ−メチルアミノ酸からなる骨格で置き換えることを含む。
【０６８７】
ペプチジル結合−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のうちの１つ以上を有するペプチド模倣物は、−ＣＨ２−カルバメート結合、ホスホネート結合、−ＣＨ２−スルホンアミド結合、尿素結合、二級アミン（−ＣＨ２ＮＨ−）結合、またはアルキル化ペプチジル結合−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである）としての結合によって置き換えることができ、合成中の適切な時点でアミノ酸試薬に対して適切に保護されたアミノ酸類似体を置き換えることによって、従来のペプチド合成中に調製することができる。
【０６８８】
好適な試薬としては、例えば、アミノ酸のカルボキシル基が、上記結合の１つを形成するのに好適な部分で置き換えられているアミノ酸類似体が挙げられる。例えば、ペプチド中の−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−が−ＣＨ２−カルバメート結合（−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−）に置き換えられ得る場合、好適に保護されたアミノ酸のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基は、まず−ＣＨ２ＯＨ基に還元され、次いで従来の方法によって−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ官能基またはパラニトロカーボネート−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ４−ｐ−ＮＯ２官能基に変換される。そのような官能基のいずれかと、固体支持体上に見出される部分的に作製されたペプチドのＮ末端上の遊離アミンまたはアルキル化アミンとの反応は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−結合の形成をもたらす。同様に、ペプチド中のアミド結合は、ホスホネート結合に置き換えられ得る。
【０６８９】
ペプチド中のアミド結合を−ＣＨ２−スルホンアミド結合に置き換えることは、適切に保護されたアミノ酸のカルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を−ＣＨ２ＯＨ基に還元することによって達成することができ、次いで、ヒドロキシル基を従来の方法によってトシル基等の適切な脱離基に変換する。トシル化誘導体と、例えば、チオ酢酸との反応は、加水分解および酸化塩素化が後に続き、そうでなければ適切に保護されたアミノ酸のカルボキシル基を置き換える−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ官能基を提供する。ペプチド合成におけるこの適切に保護されたアミノ酸類似体の使用は、ペプチド内のアミド結合を置き換え、それによってペプチド模倣物を提供する−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−結合を含むことを提供する。ペプチド内のアミド結合を尿素結合で置き換えることは、同様の方法を使用して達成することができる。
【０６９０】
−ＣＨ２ＮＨ−結合がペプチド内のアミド結合を置き換える二次アミン結合は、例えば、アミド結合のカルボニル結合が従来の方法によってＣＨ２基に還元された適切に保護されたジペプチド類似体を用いることによって調製することができる。例えば、ジグリシンの場合、アミドのアミンへの還元は、脱保護Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨの後にもたらされ、次いで、次のカップリング反応でＮ保護形態で使用される。ジペプチド内のアミド結合のカルボニル基の還元によるそのような類似体の調製は、当該技術分野で既知である。
【０６９１】
適切に保護されたアミノ酸類似体は、対応するアミノ酸と同様の方法で、従来のペプチド合成で使用することができる。例えば、典型的には、約３当量の保護アミノ酸類似体が、この反応に用いられ得る。塩化メチレンまたはＤＭＦ等の不活性有機希釈剤が用いられ、酸が反応副生成物として生成される場合、反応溶媒は典型的には、反応中に生成された酸を除去するために過剰量の三級アミンを含有する。１つの特に好ましい三級アミンは、典型的には約１０倍過剰で用いられるジイソプロピルエチルアミンである。反応は、非ペプチジル結合を有するアミノ酸類似体のペプチド模倣体への組み込みをもたらす。そのような置換は、ペプチド内のアミド結合がゼロから全て非アミド結合に置き換えられているように、所望に応じて繰り返すことができる。
【０６９２】
本開示によって提供されるペプチドは、プロテアーゼに対する感受性を低下させるか、またはペプチドの立体配座を制限するために、末端アミノまたはカルボキシル基が存在しないように、環化することができるか、またはペプチドの末端にデサミンまたはデカルボキシ残基を組み込むことができる。本発明の化合物のＣ末端官能基には、アミド、アミド低級アルキル、アミドジ（低級アルキル）、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシ、ならびにそれらの低級エステル誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０６９３】
本開示によって提供されるペプチドは、システインのチオール基間の分子内ジスルフィド結合を有する環化形態で存在することができる。あるいは、システインのチオール基間の分子間ジスルフィド結合を生成して、二量体（またはより高いオリゴマー）化合物を得ることができる。システイン残基のうちの１つ以上は、ホモシステインで置換されてもよい。硫黄のうちの１つは、硫黄の代わりにＣＨ２基または他のアイソスターによって置き換えられ得る。これらの類似体は、分子内または分子間置換を介して作製され得る。当業者であれば、この置換は、上記に示されるａ−アミノ−ｇ−酪酸誘導体およびホモシステインの他のホモログを使用しても生じ得ることを容易に理解するであろう。
【０６９４】
代替的に、ペプチドのアミノ末端をα置換酢酸でキャップすることができ、α置換基は、α−ハロ酢酸、例えば、α−クロロ酢酸、α−ブロモ酢酸、またはα−ヨード酢酸等の脱離基である。本開示によって提供されるペプチドは、システインまたはホモシステイン残基の硫黄による脱離基の置換を介して環化または二量体化することができる。
【０６９５】
ＩＬ−２Ｒアゴニスト、ならびにＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、例えば、合成ペプチド、ペプチドの別のペプチドもしくはタンパク質へのコンジュゲート、組換え融合タンパク質、または一本鎖ペプチドであり得る。
【０６９６】
ＩＬ−２Ｒアゴニスト化合物は、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンド、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンド、または本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドと本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドの両方を含むことができる。
【０６９７】
ＩＬ−２Ｒアゴニスト化合物は、配列番号１〜１９３、５７８〜９０３、もしくは１０２８〜１０５０のＩＬ−２Ｒβリガンドなどの本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンド、配列番号１９４〜２６７もしくは９０４〜１０２７のＩＬ−２Ｒγｃリガンドなどの本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンド、または本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドと本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドの両方を含むことができる。
【０６９８】
本開示によって提供されるペプチドは、ＩＬ−２ＲβリガンドまたはＩＬ−２Ｒγｃリガンドおよび追加のアミノ酸を含むことができる。
【０６９９】
追加のアミノ酸は、ＩＬ−２ＲβリガンドもしくはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端、ＩＬ−２ＲβリガンドもしくはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端、またはＩＬ−２ＲβリガンドもしくはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端とＮ末端の両方に結合することができる。
【０７００】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むペプチドは、例えば、１０〜５０アミノ酸、１０〜４０アミノ酸、１０〜３０アミノ酸、または１５〜２５アミノ酸を含むことができる。
【０７０１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むペプチドは、例えば、５〜３００アミノ酸、１０〜２００アミノ酸、または１０〜１００アミノ酸を含むことができる。
【０７０２】
ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むペプチドは、それぞれのヒトＩＬ−２サブユニットに対して、それぞれのＩＬ−２Ｒリガンド単独と少なくとも実質的に同じ結合親和性（ＩＣ５０）を有することができる。
【０７０３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、コンジュゲートであり得る。
【０７０４】
コンジュゲートは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンド、１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【０７０５】
コンジュゲートは、２つのＩＬ−２Ｒβリガンドまたは２つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むホモ二量体であり得る。
【０７０６】
コンジュゲートは、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体であり得る。
【０７０７】
コンジュゲートは、タンパク質に共有結合された少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体であり得る。
【０７０８】
コンジュゲートは、リンカーを含み得、リンカーは、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを１つ以上の他のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合するように構成される。リンカーは、共有結合によって、またはイオン結合などの非共有結合によって、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドならびに任意の追加の部分に結合することができる。
【０７０９】
各ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、独立して、Ｃ末端、Ｎ末端、またはＣ末端とＮ末端の両方を介してリンカーに結合することができる。
【０７１０】
例えば、ホモ二量体において、第１のＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端および第２のＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端は、リンカーに結合することができ、第１のＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端および第２のＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができ、または第１のＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端および第２のＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができる。
【０７１１】
例えば、ホモ二量体において、第１のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端および第２のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端は、リンカーに結合することができ、第１のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端および第２のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができ、または第１のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端および第２のＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができる。
【０７１２】
例えば、ヘテロ二量体において、ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端およびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端は、リンカーに結合することができ、ＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端およびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができ、ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端およびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端は、リンカーに結合することができ、またはＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端およびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端は、リンカーに結合することができる。
【０７１３】
ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体化合物は、ＩＬ−２受容体を活性化するように構成することができる。
【０７１４】
ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体化合物は、ＩＬ−２Ｒαリガンドを発現する細胞を活性化することなくＩＬ−２受容体を活性化するように構成することができる。
【０７１５】
例えば、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体化合物とインキュベートした場合、ＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、転写５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化し、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、転写５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化しない。
【０７１６】
ヘテロ二量体は、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、およびリンカーを含み得、リンカーは、ヘテロ二量体がＩＬ−２受容体のアゴニストであるように構成される。
【０７１７】
リンカーは、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＩＬ−２受容体に対する結合を促進する長さを含むことができる。例えば、リンカーは、長さ、例えば、２０Å〜１００Å、３０Å〜８０Å、または４０Å〜６０Åを有することができる。
【０７１８】
リンカーは、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＩＬ−２受容体に対する結合を促進する化学構造を含むことができる。例えば、リンカーは、ペプチド、または炭化水素を含むことができる。
【０７１９】
ペプチドリンカーは、例えば、５〜１００アミノ酸、５〜８０アミノ酸、５〜６０アミノ酸、５〜４０アミノ酸、５〜２０アミノ酸、または５〜１０アミノ酸を含むことができる。ペプチドリンカーは、例えば、２〜１００アミノ酸、２〜８０アミノ酸、２〜６０アミノ酸、２〜４０アミノ酸、２〜２０アミノ酸、５〜１０アミノ酸、または２〜５アミノ酸を含むことができる。
【０７２０】
炭化水素リンカーは、ポリエチレンオキシドであり得る。ポリエチレンオキシドは、ｎが１〜３０の整数である式−（Ｏ−（ＣＨ２）２−）ｎ−（ＣＨ２）２−の構造を有することができる。
【０７２１】
炭化水素リンカーは、ｎが１〜３０の整数である式Ｈ２Ｎ−（Ｏ−（ＣＨ２）２−）ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨの構造を有するポリエチレンオキシドに由来することができる。
【０７２２】
ペプチド二量体化合物は、２つの単量体サブユニットを含むことができ、ペプチド二量体化合物は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む。ペプチド二量体化合物中に存在する単量体サブユニットは、それらのＣ末端もしくはＮ末端のいずれかで、またはリンカー部分等の内部アミノ酸残基を介して連結され得る。両方の単量体サブユニットは、それぞれのＮ末端を介して連結することができ、両方の単量体サブユニットは、それぞれのＣ末端を介して連結することができ、または両方の単量体サブユニットは、内部アミノ酸残基を介して連結することができる。１つの単量体サブユニットは、そのＮ末端、Ｃ末端のいずれかを介して、または内部アミノ酸によって、そのＮ末端、Ｃ末端、または内部アミノ酸のいずれかを介して別の単量体サブユニットに連結され得、連結は、ペプチド二量体化合物の２つの単量体サブユニット上の同じまたは異なるアミノ酸残基を介して生じ得る。ペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、それらのＮ末端およびＣ末端の両方を介して連結することができる。単量体サブユニットの２つのＮ末端を連結することができ、単量体サブユニットの２つのＣ末端を連結することができ、第１の単量体サブユニットのＮ末端をペプチド二量体化合物の第２の単量体サブユニットのＣ末端に連結することができ、第１の単量体サブユニットのＣ末端をペプチド二量体化合物の第２の単量体サブユニットのＮ末端に連結することができる。
【０７２３】
リンカーは、ペプチドまたは非ペプチドを含むことができる。リンカー部分は、任意の好適な構造、長さ、および／またはサイズを含むことができる。リンカー部分は、例えば、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有する、ＤＩＧ、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＩＤＡ−Ｐａｌｍ、ＩＤＡ−Ｂｏｃ、ＩＤＡ−Ａｃ、ＩＤＡ−イソ吉草酸、ＡＤＡトリアジン、トリアジン−Ｂｏｃ、イソフタル酸、１，３−フェニレンジ酢酸、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｐ、１，４−フェニレンジ酢酸、ビフェニルジ酢酸、シクロプロピル酢酸、コハク酸、グルタル酸、ドデカン二酸、好適な脂肪族二塩基酸、好適な芳香族二塩基酸、複素芳香族化合物、および例えば４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールを含むことができる。リンカーが、ＩＤＡ、ＡＤＡ、または遊離アミンを有する任意のリンカーである場合、２−ｍｅ−トリフルオロブチル、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、ラウリル、オレイオイル、ラウリル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フッ素安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、コハク酸、およびグルタル酸、１０〜２０個の炭素単位を有する直鎖脂肪酸、コール酸、および他の胆汁酸等のアシル化有機化合物でアシル化することができる。小ペグ（ＰＥＧ４〜ＰＥＧ１３）、Ｇｌｕ、ＩｓｏＧｌｕ、またはＡｓｐは、アシル化前のスペーサーとして使用することができる。
【０７２４】
リンカーは、Ｃ末端アミノ酸またはＮ末端アミノ酸を含有する２つの硫黄を接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。２つの硫黄含有アミノ酸は、ジハライド、脂肪族鎖、またはＰＥＧを含むリンカーによって接続することができる。リンカーは、各単量体サブユニットのＣ末端にＣ末端アミノ酸を含有する硫黄を連結することによって、２つの単量体サブユニットを連結することができる。リンカーは、各単量体サブユニットのＮ末端にＮ末端アミノ酸を含有する硫黄を連結することによって、２つの単量体サブユニットを連結することができる。リンカーは、１つの単量体サブユニットの硫黄含有Ｃ末端アミノ酸を他方の単量体サブユニットの硫黄含有Ｎ末端アミノ酸に接続することによって、２つの単量体サブユニットを接続することができる。２つの硫黄含有アミノ酸は、ホモ二官能性マレイミド架橋剤、ジハライド、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，２−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン、３，３’−ビス−ブロモメチル−ビフェニル、または２，２’−ビス−ブロモメチル−ビフェニルを含むリンカーによって接続することができる。ハロアセチル架橋剤の例は、ヨードアセチルまたはブロモアセチル基を含有する。これらのホモ二官能性リンカーは、ＰＥＧまたは脂肪族鎖を含むスペーサーを含んでもよい。リンカーは、アミン、エステル、チオエーテル、ジ−チオ、またはエーテル結合を介して２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハロイド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビスマレイミド）であり得る。
【０７２５】
好適なリンカーの例としては、ジグ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、脂肪族基、芳香族基、複素芳香族基、および４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーが挙げられる。好適な二官能性リンカーの例としては、アミン、エステル、チオエーテル、ジ−チオ、またはエーテル結合を介して２つの単量体サブユニットを連結することが可能であり得る、二官能性リンカー（例えば、二酸、ジアミン、ジハロイド、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミン（ＮＨＳ）活性化ジエステル、ビスマレイミド）が挙げられる。
【０７２６】
ペプチド単量体および化合物は、ジスルフィド結合、ラクタム結合、オレフィン結合、トリアゾール結合、セレノエーテル結合またはジセレニド結合を介して環化構造を形成することができる。各ペプチドリガンドの環化構造は、場合によっては、リガンドおよびリガンドを含む化合物の効力および選択性を増加させることができる。
【０７２７】
例えば、ヘテロ二量体は、配列番号１〜１９３、５７８〜９０３、または１０２８〜１０５０のＩＬ−２Ｒβリガンド等の本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンド、配列番号１９４〜２６７および９０４〜１０２７のＩＬ−２Ｒγｃリガンド等の本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびに１０Å〜６０Åの長さを有するポリエチレングリコール系リンカー等のリンカーを含むことができる。
【０７２８】
個々のＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを様々な方法で連結して、ＩＬ−２Ｒアゴニスト活性、アンタゴニスト活性、または他の関連活性について評価することができるヘテロ二量体を産生することができる。アゴニスト活性は、シグナル伝達と適合する近接および配向を誘導するために、ＩＬ−２ＲβとＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方に同時に結合するヘテロ二量体に依存し得る。いくつかの化合物特徴は、例えば、単量体ペプチドのリンカー構造、リンカー長、ペプチドリガンド配向、およびＥＣＤ結合部位特異性等のヘテロ二量体の活性に影響を及ぼし得る。
【０７２９】
ＩＬ−２受容体のシグナル伝達は、誘導されたサブユニット配向の範囲と適合性であり得るため、リンカーは、ＩＬ−２Ｒ結合部位（複数可）の外側での結合を促進することができる。ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、およびＩＬ−２ＲγｃサブユニットとのＩＬ−２の４元複合体の寸法は、最大約５０Åの長さを有するリンカーが、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを連結して、生産的サブユニット整列およびアゴニスト活性を誘導するのに有用であり得ることを示唆する。
【０７３０】
例えば、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ二量体は、ＰＥＧリンカーを介して結合することができる。ペプチドの遠位にあるＰＥＧリンカーの末端に、アルキン官能基が結合し得る。他方のペプチド単量体は、末端アジドで官能化することができる。単量体は、例えば、アジドとアルキンとの間の１，３二極Ｈｕｉｓｇｅｎ環化付加反応を使用して、特定のペプチドリガンドに存在するジスルフィド架橋の維持と適合性のある条件下で、トリアゾール結合を形成するために、クリック化学を利用して結合され得る。アルキン基およびアジド基は、市販のアミノ酸構成単位を使用して各単量体に組み込むことができる。２つのペプチドリガンド間の間隔は、様々な長さのＰＥＧ−リンカーを使用して選択することができる。市販のＦｍｏｃ−ＰＥＧアミノ酸を使用して、１０Å以下〜５０Å以上の総リンカー長を合成することができ、広範囲のヘテロ二量体リンカー長の多様性を提供する。
【０７３１】
誘導された受容体サブユニット配向、ならびに適切な細胞内アラインメントおよびシグナル伝達の可能性は、部分的に、ペプチドリガンドが連結してヘテロ二量体を形成する配向の関数であり得る。好適な誘導サブユニット配向を決定するために、ペプチドリガンドは、好適なリンカーを介して、両方のサブユニット結合リガンドのＣ末端がリンカーを介して結合され、両方のサブユニット結合リガンドのＮ末端がリンカーを介して結合されるように、または１つの結合サブユニットのＮ末端が他の結合サブユニットのＣ末端を介して好適なリンカーを介して４つの可能な配向のうちのいずれかで結合され得る（２つのシナリオが可能）。ヘテロ二量体は、アミノ酸側鎖を介して連結することもできる。ヘテロ二量体は、アミノ酸側鎖を介して連結することもできる。ヘテロ二量体連結配向は、例えば、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかにあるクリック官能基、すなわち、アジドまたはアルキン、およびＰＥＧ−リンカーを有するリガンド単量体を合成することによって操作することができる。
【０７３２】
本開示によって提供されるペプチドは、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含み得る。ペプチドは、例えば、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを構成するアミノ酸を含むことができる５０個未満のアミノ酸を含むことができる。
【０７３３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むペプチドは、例えば、５〜１００アミノ酸、５〜８０アミノ酸、５〜５０アミノ酸、１０〜４０アミノ酸、１０〜３０アミノ酸、または１５〜２５アミノ酸を含むことができる。
【０７３４】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドに加えて、ペプチドは、例えば、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドの立体構造を確立するため、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを他の化合物に結合するための追加のアミノ酸を含むことができる。追加のアミノ酸は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合することができる。
【０７３５】
本開示によって提供されるコンジュゲートは、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む。
【０７３６】
コンジュゲートは、ポリペプチドを含むことができる。
【０７３７】
ポリペプチドは、２つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または２つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドを有する一本鎖ペプチドであり得る。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、アミノ酸リンカーを通して結合することができる。
【０７３８】
アミノ酸リンカーは、例えば、１アミノ酸超、５アミノ酸超、１０アミノ酸超、５０アミノ酸超、または１００アミノ酸超を含むことができる。ペプチドリンカーは、例えば、３アミノ酸〜７５アミノ酸、５アミノ酸〜５０アミノ酸、または１０アミノ酸〜２５アミノ酸の１〜１００アミノ酸を含むことができる。
【０７３９】
例えば、ホモ二量体において、第１のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端ならびに第２のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端がリンカーに結合し得るか、第１のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端ならびに第２のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端がリンカーに結合し得るか、または第１のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端ならびに第２のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端がリンカーに結合し得る。
【０７４０】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むポリペプチドは、例えば、５アミノ酸〜４，０００アミノ酸、５アミノ酸〜３，０００アミノ酸、５アミノ酸〜２，５００アミノ酸、または５アミノ酸〜２，０００アミノ酸を含むことができる。
【０７４１】
ポリペプチドは、合成ペプチドまたは組換えポリペプチドであり得る。
【０７４２】
一本鎖ペプチドは、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを、１つ以上のＩＬ−２Ｒαリガンド、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンド、および／または１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドと組み合わせて有するヘテロマーであり得る。例えば、一本鎖ペプチドは、隣接するリガンドをカップリングするアミノ酸リンカーを有するＩＬ−２Ｒαリガンド、ＩＬ−２Ｒβリガンド、および／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができる。一本鎖ペプチドは、ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。
【０７４３】
ＩＬ−２Ｒαリガンド、ＩＬ−２Ｒβリガンド、および／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、任意の順序で配置され得る。
【０７４４】
隣接するリガンドのそれぞれは、各リガンドのＮ末端を介して、各リガンドのＣ末端を介して、隣接するリガンドのＮ末端およびＣ末端を介して、またはリガンドおよび／またはリンカーの側鎖を介して独立して結合することができる。
【０７４５】
例えば、ヘテロマーにおいて、ＩＬ−２ＲαリガンドのＣ末端をリンカーに結合させることができ、ＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端をリンカーに結合させることができ、ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端をリンカーに結合させることができ、またはＩＬ−２ＲαリガンドのＮ末端をリンカーに結合させることができる。
【０７４６】
個々のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ＩＬ−２Ｒアゴニストおよび／またはＩＬ−２Ｒアンタゴニスト活性について評価され得るホモ二量体またはホモマー、ヘテロマーを産生するために様々な方法で連結され得る。例えば、ＩＬ−２Ｒαリガンドのホモ二量体、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃを有するＩＬ−２Ｒαリガンドのヘテロ二量体は、ＩＬ−２Ｒアンタゴニストとして機能することができる。アゴニスト活性は、シグナル伝達または阻害と適合する近接および配向を誘導するために、ＩＬ−２ＲβとＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方に同時に結合するヘテロマーに依存し得る。いくつかの化合物特徴は、例えば、リンカー構造、リンカー長、ペプチドリガンド配向、単量体ペプチドのＥＣＤ結合部位特異性、およびそれぞれの受容体サブユニットに対する各リガンドの親和性等のホモ二量体またはヘテロマーの活性に影響を及ぼし得る。ＩＬ−２ＲアゴニストおよびＩＬ−２Ｒアンタゴニスト活性は、例えば、ＩＬ−２ＲαリガンドのＩＬ−２Ｒαサブユニットに対する親和性、ＩＬ−２ＲβリガンドのＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する親和性、および／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドのＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する親和性を増加させることに依存し得る。誘導された受容体サブユニット配向、ならびに適切な細胞内アラインメントおよびシグナル伝達の可能性は、部分的に、ペプチドリガンドが連結してヘテロマーを形成する配向の関数であり得る。好適な誘導サブユニット配向を決定するために、隣接するリガンドＩＬ−２Ｒは、好適なリンカーを介して、両方のサブユニット結合リガンドのＣ末端がリンカーを介して結合され、両方のサブユニット結合リガンドのＮ末端がリンカーを介して結合されるように、または１つの結合サブユニットのＮ末端が他の結合サブユニットのＣ末端を介して好適なリンカーを介して４つの可能な配向のうちのいずれかで結合され得る。ホモマーおよびヘテロマーは、アミノ酸側鎖を介して連結することもできる。ヘテロマー連結配向は、例えば、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかにあるクリック官能基、すなわち、アジドまたはアルキン、およびＰＥＧ−リンカーを有するリガンドモノマーを合成することによって操作することができる。
【０７４７】
ポリペプチドは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む合成修飾ポリペプチドであり得る。修飾は、例えば、ポリペプチドの活性またはポリペプチドの薬物動態に影響を及ぼし得る。例としては、ポリエチレングリコール部分またはアルブミン結合部分を組み込むポリペプチドが挙げられる。
【０７４８】
ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはＩＬ−２ＲβリガンドとＩＬ−２Ｒγｃリガンドの両方を含む化合物には、融合タンパク質が含まれる。
【０７４９】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、コンストラクトに所望の機能性を付与する別のタンパク質に融合され得る。例えば、タンパク質は、所望の薬物動態プロファイルを付与することができるか、または特定の抗原を標的とするように設計することができる。
【０７５０】
好適な融合パートナーの例としては、Ｆｃ融合タンパク質、ＩｇＧ融合タンパク質、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）融合タンパク質、他のヒトタンパク質、ならびに変異体、および／またはそれらのバリアント、ならびに親水性生分解性タンパク質ポリマーが挙げられる。融合タンパク質パートナーは、天然に存在するタンパク質、改変された天然に存在するタンパク質、または合成タンパク質であり得る。
【０７５１】
例えば、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、化合物の循環半減期を増加させるタンパク質に融合され得る。治療用タンパク質とＩｇＧまたはＩｇＧ  Ｆｃドメインとの融合は、タンパク質の流体力学的半径を増加させることによって、したがって、腎クリアランスを低減させることによって、および融合タンパク質の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）媒介性リサイクルを通じて、これを達成し、したがって、循環半減期を延長する。他の融合タンパク質は、薬物動態、生体分布、薬物力学、薬理学、細胞毒性、および／または標的化等の特性を修飾するように設計され得る。
【０７５２】
本開示によって提供される融合タンパク質は、１つ以上の融合タンパク質パートナーに連結された、本開示によって提供されるペプチド、または複数のタンデムペプチドを含むことができる。融合タンパク質パートナーは、タンデムペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に結合させることができる。１つ以上の融合タンパク質パートナーは、タンデムペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に結合させることができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１つ以上の融合タンパク質パートナーに連結することができ、各融合タンパク質パートナーは同じであり得るか、または融合タンパク質パートナーのうちのいくつかは、ペプチドに連結された融合タンパク質パートナーのうちの他のものとは異なることができる。
【０７５３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部のアミノ酸配列は、２つのタンパク質配列の直接融合、または介在リンカーペプチドとの融合のいずれかであり得る。リンカーペプチドは、２つのタンパク質部分間のスペーサーとして含まれてもよい。リンカーペプチドは、コンポーネントタンパク質部分の適切なタンパク質フォールディングおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、コンポーネントタンパク質部分の生物活性を増強することができる。融合タンパク質に使用されるペプチドリンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計することができる。ペプチドリンカーは、例えば、ＧＳ、ＧＧＳ、ＧＧＧＳ、ＧＧＧＧＳ、（ＧＧＧＧＧｓ）３、（Ｇｌｙ）８、（Ｇｌｙ）６、（ＥＡＡＡＫ）１−３、Ａ（ＥＡＡＡＫ）４ＡＬＥＡ（ＥＡＡＡＫ）４Ａ、ＰＡＰＡＰ、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ、（Ａｌａ−Ｐｒｏ）ａ（１０−３４ａａ）、ジスルフィド、ＶＳＱＴＳＫＬＴＲ  ＡＥＴＶＦＰＤＶ、ＰＬＧ  ＬＷＡ、およびＧＦＬＧ、ＲＶＱＤＶＩＥＲＦＷＤＦＩＤＱＬＳＧＳＧＳＧＫ、ならびにＶＤＡＤＧＰＬＡＲＬＫＫＡＩＦＳＰＧＳＧＳＧＫ、（ＰＡ）ｎ（ｎは、（ＰＡ）１０等の整数１〜２０である）、ならびに（ＧＳ）ｎ（ｎは、（ＧＳ）１０等の整数１〜２０である）等の配列の繰り返しなどのグリシンおよびセリンに富んだものであり得る。完全に伸長したβ鎖立体構造を有する可撓性リンカーペプチドは、残基当たり約３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のリンカーペプチドは、それぞれ、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大全長を有する。
【０７５４】
リンカーペプチドは、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドとＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットとの係合を促進し、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドとＩＬ−２受容体との結合を促進し、融合タンパク質リサイクルを可能にし、活性部分の循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体配座および配向を得ることを促進することができる。これらの相互作用に影響を及ぼす因子は予測することが困難であるため、リンカーペプチドの要件および適切な長さは、経験的に試験および決定されなければならない。
【０７５５】
ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含み、所望の生物活性および薬学的特徴を有する分子を得るために選択することができる融合タンパク質の設計および構築のための複数の選択肢が存在する。設計選択肢としては、例えば、ＩＬ−２選択的アゴニストの性質、パートナータンパク質部分の選択、融合タンパク質中の融合パートナーの構成、ならびにＩＬ−２Ｒリガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部におけるアミノ酸配列が挙げられる。
【０７５６】
一般に、本開示によって提供される融合タンパク質の調製は、例えば、ポリメラーゼ連鎖増幅反応（ＰＣＲ）、プラスミドＤＮＡの調製、制限酵素によるＤＮＡの切断、オリゴヌクレオチドの調製、ＤＮＡのライゲーション、ｍＲＮＡの単離、ＤＮＡの好適な細胞への導入、宿主の形質転換またはトランスフェクション、および宿主の培養を含む、認識された組換えＤＮＡ技術によって達成され得る。加えて、融合タンパク質は、カオトロピー剤、ならびに周知の電気泳動法、遠心分離法、およびクロマトグラフィー法を使用して単離および精製することができる。
【０７５７】
本開示によって提供される融合タンパク質をコードする遺伝子は、所望の融合物をコードするＤＮＡを得るために使用される基本的なステップとして、制限酵素消化およびライゲーションを含み得る。ＤＮＡ断片の末端は、ライゲーションの前に修飾を必要とし得、これは、突出を充填すること、ヌクレアーゼ（例えば、ＥｘｏＩＩＩ）で断片（複数可）の末端部分を欠失させること、部位特異的変異導入、またはＰＣＲによって新しい塩基対を付加することによって達成し得る。ポリリンカーおよびアダプターが、選択された断片の結合を容易にするために用いられ得る。発現コンストラクトは、大腸菌の制限、ライゲーション、および形質転換のラウンドを用いて段階的に組み立てることができる。発現コンストラクトの構築に好適な多数のクローニングベクターは、当該技術分野で既知である。クローニングベクターの選択は、発現コンストラクトを宿主細胞に導入するために選択される遺伝子導入系によって影響を受ける場合がある。各段階の最後に、結果として生じるコンストラクトを、制限、ＤＮＡ配列、ハイブリダイゼーション、およびＰＣＲ分析によって分析してもよい。
【０７５８】
部位特異的変異導入は、当該技術分野で既知の方法によって、本開示によって提供される融合タンパク質をコードする遺伝子に特定の変異を導入するために使用され得る。任意の好適な部位特異的変異導入手順を本発明で使用することができる。本発明のバリアントを調製するために使用することができる多くの市販キットが存在する。
【０７５９】
本発明に従って種々のプロモーター（転写開始調節領域）を使用してもよい。適切なプロモーターの選択は、提案された発現宿主に依存し得る。異種供給源由来のプロモーターは、それらが選択された宿主において機能する限り使用され得る。
【０７６０】
様々なシグナル配列を使用して、本明細書に記載のタンパク質の発現を促進し得る。シグナル配列は、発現宿主における効率的な分泌および処理のために選択されるか、または設計され、使用され得る。ヒトＩＬ−２コード配列と相同であるシグナル配列が、哺乳動物細胞のために使用され得る。他の好適なシグナル配列／宿主細胞対としては、Ｂ．  ｓｕｂｔｉｌｉｓでの分泌のためのＢ．  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓａｃＢシグナル配列、およびＳａｃｃｈａｒｏｎｔｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  α−接合因子、またはＰ．  ｐａｓｔｒｉｓ分泌のためのＰ．  ｐａｓｔｏｒｉｓ酸ホスファターゼｐｈｏＩシグナル配列が挙げられる。シグナル配列は、シグナルペプチダーゼ切断部位をコードする配列を介してタンパク質コード配列に直接、または短いヌクレオチド架橋を介して連結され得る。
【０７６１】
転写および翻訳を増強するための要素は、真核タンパク質発現系について同定されている。例えば、カリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）プロモーター１０００ｂｐを異種プロモーターの両側に位置付けることは、植物細胞において転写レベルを１０〜４００倍上昇させ得る。発現コンストラクトは、適切な翻訳開始配列も含むべきである。適切な翻訳開始のためのＫｏｚａｋコンセンサス配列を含む発現コンストラクトの改変は、翻訳レベルを１０倍増加させ得る。
【０７６２】
発現カセットは、用いられている宿主と適合性のある適切なベクターに結合される。ベクターは、発現される融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列を収容することができる必要がある。好適な宿主細胞としては、容易に形質転換することができ、培養培地において急速な成長を示す細胞等の真核細胞および原核細胞が挙げられる。好適な宿主細胞の例としては、Ｅ．  ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｌｕｓなどの原核生物、ならびに動物細胞および酵母株、例えば、Ｓ．  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの真核生物が挙げられる。好適な哺乳動物細胞としては、ＨＥＫ、Ｊ５５８、ＮＳＯ、ＳＰ  ２−Ｏ、またはＣＨＯが挙げられる。他の好適な宿主は、例えば、Ｓｆ９などの昆虫細胞を含む。従来の培養条件を用いることができる。次いで、安定した形質転換またはトランスフェクトされた細胞株を選択することができる。インビトロ転写翻訳システムは、発現系としても使用することができる。
【０７６３】
所望の融合タンパク質をコードする核酸は、細胞をトランスフェクションするための標準技術によって宿主細胞に導入され得る。「トランスフェクションすること」または「トランスフェクション」という用語は、リン酸カルシウム共沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、リポフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、ウイルス形質導入および／または組み込みを含む、核酸を宿主細胞に導入するための全ての従来の技術を包含するよう意図されている。
【０７６４】
代替的に、本明細書に記載の融合タンパク質の構築の全てまたは一部に合成遺伝子構築を使用することができる。これは、目的のポリペプチド分子をコードするように設計されたポリヌクレオチド分子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ合成を含み得る。遺伝子合成は、多重マイクロチップに基づく技術、およびオリゴヌクレオチドが合成され、光プログラマブルマイクロ流体チップ上に組み立てられる類似の技術等のいくつかの技術を利用して実行され得る。
【０７６５】
本開示によって提供される融合タンパク質は、収穫された宿主細胞から、または培養培地から単離することができる。標準的なタンパク質精製技術が、目的のタンパク質を培地からまたは採取された細胞から単離するために使用される。例えば、精製技術を使用して、ローラーボトル、スピナーフラスコ、組織培養プレート、バイオリアクター、または発酵機を含む様々なアプローチから、大規模（すなわち、少なくともミリグラム量）で所望の融合タンパク質を発現および精製することができる。
【０７６６】
本開示によって提供される化合物は、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む。化合物は、例えば、１〜１０個のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド、１〜６個のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド、または１〜３個のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の例としては、ペプチドおよびコンジュゲートが挙げられる。コンジュゲートの例としては、ポリペプチド、ポリエチレングリコールなどの巨大分子、融合タンパク質、または抗体などの生物学的分子に結合した１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンド、および／または１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドが挙げられる。
【０７６７】
機能的に、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβγｃアンタゴニスト、ＩＬ−２Ｒαβγｃアンタゴニスト、診断試薬、撮像試薬、標的化合物、細胞毒性化合物、および二重薬理を示す化合物であり得る。
【０７６８】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、例えば、１，０００〜４００，０００Ｄａ、１，０００〜２００，０００Ｄａ、１，０００〜１００，０００Ｄａ、１，０００Ｄａ〜２０，０００Ｄａ、１，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ〜１０，０００Ｄａ、または５，０００Ｄａ〜１０，０００Ｄａの分子量を有することができる。
【０７６９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、治療有効性を増強する化合物に特性を付与する１つ以上の部分に結合することができる。特性の例としては、効力、水溶性、極性、親油性、薬物動態、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存性結合、バイオ活性、薬物動態、細胞活性、代謝、有効性、可逆的不能（ケージ）、選択性、または前述のいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０７７０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、インビボで切断可能な１つ以上の部分を含み得る。部分は、例えば、標的特異的または標的濃縮酵素、またはｐＨによって、標的特異的環境で切断可能であり得る。部分は、可視光もしくは赤外線などの電磁エネルギーに曝露されると、および／または熱エネルギーに曝露されることによって切断可能であり得る。
【０７７１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ポリマー、ペプチド、または抗体を含み得る。
【０７７２】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、腫瘍標的化部分、例えば、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、非ペプチジル腫瘍細胞リガンド、または前述のいずれかの組み合わせを含むことができる。
【０７７３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、免疫細胞標的化部分、例えば、免疫細胞特異的抗体、免疫細胞特異的抗体断片、免疫細胞特異的タンパク質、免疫細胞特異的ペプチド、非ペプチジル免疫細胞リガンド、または前述のいずれかの組み合わせを含むことができる。
【０７７４】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、１つまたは複数のケージ分子を含むことができる。ケージ分子は、実際には、化合物を封入することができ、特定の組織における生物活性を防止する役割を果たすことができ、例えば、末梢組織をＩＬ−２Ｒαβγｃ活性化の毒性から保護する。
【０７７５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、部分を含み得、その部分は、小分子、ペプチド、ポリマー、または抗体を含む。小分子は、非ペプチジル分子であり得る。部分は、薬理学的効果を示すことができる。薬理学的効果は、部分がＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合したとき、および／または部分がＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物から切断された後に現れることができる。
【０７７６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の循環リザーバを維持するように構成された部分を含むことができる。
【０７７７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、腫瘍中のエフェクター免疫細胞のＩＬ−２Ｒ指向性免疫刺激を標的にするように構成された部分を含むことができる。
【０７７８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、Ｔｒｅｇ細胞等の特異的免疫細胞を標的とするように構成された部分を含むことができる。
【０７７９】
部分は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物によって標的とされる細胞に対して毒性のある化合物を含むことができる。毒性部分は、切断可能であるか、または他の方法で、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化され得る。毒性部分は、例えば、可視放射線または紫外線等の電磁放射線に曝露することによって活性化することができる。
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２受容体を活性化することができる。本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２受容体を阻害することができる。本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む特定の化合物は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合し、他の化合物がＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合するのを防止することができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを高度に発現する細胞へのＩＬ−２Ｒアゴニストの効力を低下させるか、またはその結合を妨げることができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、細胞のＩＬ−２に対する感受性を低下させることができる。
【０７８０】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物には、ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストとして作用する化合物が含まれ得る。
【０７８１】
本開示によって提供されるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合にはＩＬ−２Ｒαリガンドを含む一本鎖ペプチドを作製するためにタンデムに連結された合成ペプチドまたは組換えペプチドを含むことができる。リガンドは任意の順序であり得、アミノ酸リンカーによって分離することができる。合成ペプチドは、天然アミノ酸または天然アミノ酸を有するペプチド、および非天然アミノ酸を有する好適な置換を含むことができる。本開示によって提供されるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストおよびＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２ＲγｃリガンドおよびＩＬ−２Ｒβリガンドを含む組換え融合タンパク質であり得、ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合、ＩＬ−２Ｒαリガンド、ならびにＦｃタンパク質、ＩｇＧタンパク質、ヒト血清アルブミンもしくは他の天然もしくは設計されたタンパク質、または親水性の生分解性タンパク質ポリマー等の融合パートナーであり得る。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合、１つ以上のＩＬ−２Ｒαリガンドを含むことができる。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができ、ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合、ＩＬ−２Ｒαリガンドを含むことができ、ＰＥＧまたはアルブミン結合部分などのＩＬ−２Ｒアゴニストの薬物動態を修飾するために選択される１つ以上の部分をさらに含むことができる。
【０７８２】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストは、ＩＬ−２ＲβサブユニットおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ−２受容体を活性化することができる。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストのＩＬ−２ＲβサブユニットおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）は、独立して、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり得る。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストは、ＩＬ−２と競合的または非競合的にＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃに結合することができる。
【０７８３】
ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、およびＩＬ−２Ｒγｃに結合し、ＩＬ−２受容体を活性化することができる。ＩＬ−２ＲαβγｃアゴニストのＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、およびＩＬ−２Ｒγｃに対する結合親和性（ＩＣ５０）は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり得る。ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２と競合的または非競合的に、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃに結合することができる。
【０７８４】
ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含み、ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合、ＩＬ−２Ｒαリガンドを含み、ＩＬ−２ＲβサブユニットおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化するように構成することができ、それによって、アゴニストの用量を制御することによって異なる細胞型の表面上で発現するＩＬ−２Ｒを差次的に活性化する能力を促進する。例えば、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むヘテロ異性体化合物とインキュベートした場合、ＩＬ−２Ｒαβγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は転写５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。ヘテロマーは、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、およびリンカーを含むことができ、リンカーは、ヘテロマーがＩＬ−２受容体のアゴニストであるように構成される。リンカーは、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＩＬ−２受容体に対する結合を促進する長さを含むことができる。例えば、リンカーは、１０Å〜４００Å、１０Å〜３００Å、１０Å〜２００Å、２０Å〜１００Å、３０Å〜８０Å、または４０Å〜６０Åの長さを有することができる。リンカーは、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２ＲγｃリガンドのそれぞれのＩＬ−２受容体サブユニットへの同時結合を促進する化学構造を含むことができる。例えば、リンカーは、ペプチドまたは炭化水素を含むことができる。
【０７８５】
ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２受容体を部分的に活性化することができる。部分的に活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満の活性化レベルを指す。最大活性化（Ｅｍａｘ）は、高濃度ＩＬ−２等の高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅である。部分的ＩＬ−２Ｒアゴニストは、ＩＬ−２Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ−２Ｒの応答レベルの調節に有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ−２Ｒサブユニット、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、およびＩＬ−２Ｒγｃのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ−２Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
【０７８６】
１つ以上のＩＬ−２Ｒαリガンド、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンド、および１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαサブユニットを発現する細胞（Ｔｒｅｇなど）上で増加した結合および効力を示すことができる。
【０７８７】
ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαリガンドならびに修飾ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ＩＬ−２Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ−２Ｒに対する親和性および効力は低いかまたは中程度である。そのようなＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、ＩＬ−２Ｒαを高度に発現する細胞と、低レベルのＩＬ−２Ｒα発現を有する細胞との間で、例えば、ＩＬ−２Ｒαの高発現を有するＴｒｅｇと、低発現レベルのＩＬ−２Ｒαを有するＴｅｆｆ細胞との間で、ＩＬ−２Ｒ活性化についてより大きな差次的感受性を有することができる。
【０７８８】
ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニストの場合、１つ以上のＩＬ−２Ｒαリガンドを含むことができる。複数のＩＬ−２Ｒαリガンド、ＩＬ−２Ｒβリガンド、および／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドの存在は、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、および／またはＩＬ−２Ｒγｃの発現レベルが低い細胞と比較して、ＩＬ−２Ｒα、ＩＬ−２Ｒβ、および／またはＩＬ−２Ｒγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ−２Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。
【０７８９】
ＩＬ−２Ｒアゴニストは、ＩＬ−２受容体の活性化によって媒介されるもの以外の追加の薬理活性を有する部分を含むことができる。薬理活性は、ＩＬ−２Ｒアゴニストと相乗的な治療有効性を有する活性であり得るか、または薬理活性は、ＩＬ−２Ｒアゴニストと相乗的でない治療有効性を有する活性であり得る。例えば、有用な薬理活性を有する部分または分子は、チェックポイント阻害剤を含むことができる。
【０７９０】
本開示によって提供される化合物には、ＩＬ−２ＲβアンタゴニストおよびＩＬ−２Ｒγｃアンタゴニストが含まれる。ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する、またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する、ＩＬ−２および変異体ならびにその修飾形態の結合を阻害し、および／またはＩＬ−２受容体のＩＬ−２活性化を低下させるＩＬ−２ＲβリガンドまたはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物である。
【０７９１】
ＩＬ−２ＲβアンタゴニストおよびＩＬ−２Ｒγｃアンタゴニストは、ＩＬ−２または変異体およびその修飾形態による活性化に対するＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞の感受性を減衰させることができる。
【０７９２】
ＩＬ−２ＲβアンタゴニストおよびＩＬ−２Ｒγｃアンタゴニストは、１つを超えるＩＬ−２Ｒβリガンドまたは１つを超えるＩＬ−２Ｒγｃリガンドを有する化合物を含み得、ＩＬ−２と競合的または非競合的にＩＬ−２受容体に結合し得る。
【０７９３】
ＩＬ−２ＲβアンタゴニストおよびＩＬ−２Ｒγｃアンタゴニストは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβリガンドまたは１つ以上のＩＬ−２Ｒγｃリガンドおよび有用な薬理活性を有する部分を含むことができる。部分は、ＩＬ−２Ｒ阻害と相乗的であるか、またはＩＬ−２Ｒ阻害と相乗的ではない薬理活性を示すことができる。
【０７９４】
ＩＬ−２ＲβアンタゴニストおよびＩＬ−２Ｒγｃアンタゴニストは、組換え融合タンパク質をさらに含むことができる。
【０７９５】
本開示によって提供される化合物には、ＩＬ−２Ｒアンタゴニストが含まれる。
【０７９６】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−２ＲαリガンドおよびＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２ＲαリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができる。
【０７９７】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ−２ＲβまたはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのいずれかに結合し、ＩＬ−２受容体の活性化を阻害する化合物が挙げられる。
【０７９８】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合し、ＩＬ−２受容体の活性化を阻害する化合物が挙げられ、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ＩＬ−２受容体を活性化しないように構成される。そのような化合物は、ＩＬ−２Ｒ活性化に対する高親和性アンタゴニストであり、ＩＬ−２ＲβとＩＬ−２Ｒγｃリガンドの両方の存在は、ＩＬ−２Ｒアンタゴニストの効力を増強する。
【０７９９】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストには、ＩＬ−２Ｒβリガンド、およびＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物が含まれ、これらは、ＩＬ−２受容体の部分的な活性化を示すように構成される。これらの化合物は、部分的なＩＬ−２Ｒアンタゴニストの例である。そのような化合物は、ＩＬ−２Ｒサブユニットの異なる発現レベルを有する細胞間のＩＬ−２Ｒアゴニストに対する細胞の応答のレベルを調節するのに有用である。部分的ＩＬ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニストの使用は、ＩＬ−２Ｒβ、および／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの異なる発現レベルを有する細胞間で、細胞のＩＬ−２Ｒアゴニストに対する応答を調節することができる。
【０８００】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、１つ以上のＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、合成または組換えであり得る、ペプチドまたはポリペプチドであり得るＩＬ−２Ｒリガンドは、任意の順序、任意の配向で結合することができ、リンカーと結合することができる。リンカーは、天然および／または非天然アミノ酸ならびに／または非ペプチジル構造を含むことができる。
【０８０１】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、例えば、ＰＥＧおよびアルブミン結合部分等のＩＬ−２Ｒアンタゴニストの薬物動態に影響を与える部分を含むように化学修飾され得る。
【０８０２】
ＩＬ−２Ｒアンタゴニストは、組換え融合タンパク質をさらに含むことができる。
【０８０３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物には、診断試薬が含まれる。診断剤として、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞を検出および／または測定することができる。化合物を使用して、細胞、細胞集団、または組織のＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃ発現のレベルを決定することができる。化合物を使用して、細胞または細胞集団に対するＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの結合親和性を評価することができる。化合物を使用して、例えば、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃ発現レベルに基づいて、特定の種類の細胞を決定してもよい。
【０８０４】
化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ診断に有用であり得る。
【０８０５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む診断化合物は、検出可能なマーカーを含むことができる。検出可能なマーカーは、切断可能であっても非切断可能であってもよい。
【０８０６】
検出可能なマーカーは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識を含み得る。
【０８０７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む診断化合物を使用して、患者の血液試料などの生体試料中のＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞、ならびに／またはＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞の発現レベルを測定することができる。測定は、例えば、フローサイトメトリーを使用して行うことができる。ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞の数、ならびに／またはＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの発現レベルは、患者の疾患または患者の疾患の薬理学的に有意なパラメータと相関したときに、疾患の治療を知らせるために使用することができる。例えば、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの発現レベルが、特定の疾患に対して治療的に有意な閾値を上回るまたは下回る場合、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を患者に投与して疾患を治療することができる。
【０８０８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、固体支持体に結合することができる。化合物がＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合する能力に基づいて、化合物は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを検出するための試薬として、例えば、生細胞、固定細胞、生体流体、組織ホモジネート、精製、および生体材料中の天然の試薬として使用することができる。加えて、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドを、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウエスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用することができる。加えて、本開示によって提供される化合物は、受容体精製に使用され得るか、または細胞表面上のＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞を精製するために使用され得る。
【０８０９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物も、様々な医学的研究および診断用途の試薬として使用することができる。そのような使用には、例えば、機能アッセイにおける候補ＩＬ−２ＲアゴニストまたはＩＬ−２Ｒアンタゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、ＩＬ−２依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ−２受容体の構造解析での使用、ＩＬ−２シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびにＩＬ−２受容体が関与する他の研究および診断用途が含まれる。
【０８１０】
治療に対する単一の患者の反応を評価し、患者を最適な治療法に認定することは、現代の医療における最大の課題の一つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、疾患の病因と関連する細胞がＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する疾患に対する標的選択性を有することができる。例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために標識されたＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用して、単一のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測することができるため、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの活性に影響を及ぼす治療化合物による治療から利益を受けると予測されない対象を除外することができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の濃度と相関すると、３次元分布マップを提供することができ、次いで、肉眼的用量計算に使用することができる。
【０８１１】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、１つ以上の撮像剤を含むことができる。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞、細胞集団、および組織に化合物を導き、局在させることができる。撮像化合物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識、またはＰＥＴ撮像剤等の１つ以上の撮像剤を含むことができる。
【０８１２】
撮像剤を使用して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞の数、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞の発現レベル、またはＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの特性、例えば、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの、特定のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃおよび／またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物に対する親和性を決定することができる。撮像剤は、例えば、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現するがん細胞を評価するため、またはＴｒｅｇおよび／またはＴｅｆｆ細胞を評価するために使用することができる。
【０８１３】
標識を検出して、患者における化合物の生体内分布を決定するか、または治療有効性の可能性を評価することができる。例えば、高レベルのＩＬ−２Ｒ受容体および／またはＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む治療用化合物の魅力的な標的であり得る。
【０８１４】
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞を評価するために使用することができる。
【０８１５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む撮像剤は、細胞表面、特に細胞表面上で発現するタンパク質に結合することができる部分をさらに含むことができる。タンパク質は、特定の細胞型を示すことができ、細胞表面マーカーと称される。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドと細胞表面マーカーの両方を含む撮像剤を使用して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットと細胞表面マーカーの両方を発現する細胞、細胞集団、ならびに／または組織を評価することができる。評価は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットと細胞表面マーカーの両方を発現する細胞の数、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットと細胞表面マーカーの発現レベル、ならびに／またはＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットおよび／または細胞表面マーカーに対する撮像剤の親和性を決定することを含むことができる。
【０８１６】
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットおよび細胞表面マーカーを発現する細胞を評価するために使用することができる。
【０８１７】
実例として、腫瘍病変のＴ細胞浸潤は、いくつかの腫瘍タイプにおいて既知の予後因子であり、これらの腫瘍タイプのいくつかにおいて治療機構として使用される。例えば、転移性黒色腫において、免疫チェックポイント阻害剤による治療は、患者の約３０〜５０％において臨床的利益を誘導する。腫瘍浸潤性Ｔ細胞は、それらの表面上でＩＬ−２受容体を発現する。したがって、これらのＴ細胞は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびにＰＥＴトレーサーなどの放射標識を含む化合物を用いた分子イメージングによって可視化することができる。
【０８１８】
別の例として、ＩＬ−２は、活性化Ｔリンパ球、特にＣＤ８＋ＣＴＬおよびＣＤ４＋Ｔｈ１リンパ球によって合成および分泌される。Ｔリンパ球活性化は、炎症性変性疾患、移植片拒絶、腫瘍炎症、臓器特異的自己免疫疾患、および脂肪炎症性インスリン耐性等の多くの種類の炎症性疾患において観察される。ＩＬ−２は、活性化Ｔリンパ球の細胞表面上で主に発現する細胞膜ＩＬ−２受容体に高い親和性で結合する。したがって、放射標識ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドによる活性化Ｔリンパ球のＰＥＴ画像診断は、これらの炎症性疾患における免疫細胞浸潤の研究においてｉｎ  ｖｉｖｏで動的アプローチを提供する。
【０８１９】
本開示によって提供される化合物は、標識することができる。標識化合物は、診断に有用であり得る。
【０８２０】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドならびに選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む化合物は、検出可能なマーカーで標識することができる。標識を使用して、患者における化合物の生体分布を決定するか、または治療有効性の可能性を評価することができる。例えば、高レベルのＩＬ−２Ｒ受容体を発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物のための魅力的な標的であり得る。
【０８２１】
したがって、本開示によって提供される化合物には、標識化合物が含まれる。標識化合物は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識アミノ酸、またはポリペプチドへのビオチニル部分の結合であってもよく、上記結合したビオチニル部分は、マークされたアビジン（例えば、蛍光マーカーまたは光学法または比色法によって検出され得る酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出され得る。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が当該技術分野で既知であり、使用され得る。ポリペプチドの標識の例としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ等の放射性同位体、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびランタニドリン等の蛍光標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼ等の酵素標識、ビオチニル基、ロイシンジッパー対配列等の二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ、二次抗体の結合部位、金属リガンド、およびエピトープタグが挙げられる。標識は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサアームによって取り付けることができる。
【０８２２】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、細胞特異的標的化部分または分子を含むことができる。
【０８２３】
細胞特異的標的化部分は、受容体、タンパク質、またはエピトープ等の細胞の表面上の成分に対する親和性を有する部分を含むことができる。部分は、例えば、細胞表面成分に対して親和性を有するリガンドまたは抗体を含むことができる。
【０８２４】
標的化部分は、標的化部分によって標的化される細胞、細胞集団、または組織に、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を誘導し、濃縮することができる。
【０８２５】
標的化部分は、標的化される細胞または細胞集団に対するＩＬ−２ＲアゴニズムまたはＩＬ−２Ｒアンタゴニズムの効力を増強することができる。
【０８２６】
標的化部分は、標的化される細胞と標的化部分によって標的化されていない細胞との間のＩＬ−２ＲアゴニズムまたはＩＬ−２Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
【０８２７】
標的化部分は、標的化成分の高い発現レベルを有する細胞と、標的化成分のより低い発現レベルを有する細胞との間で、ＩＬ−２ＲアゴニズムまたはＩＬ−２Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
【０８２８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、生体活性部分または生体活性分子をさらに含み得る。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用して、生体活性部分または生体活性分子をＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞、細胞集団、または組織に送達することができる。
【０８２９】
生体活性部分または分子は、切断不可能であり得、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物に結合したときに生体活性を発揮することができる。
【０８３０】
生体活性部分または分子は、切断可能であり得る。部分は、ｐＨ、酵素、熱、および／または電磁機構などの任意の好適な機構によって切断可能であり得る。電磁機構は、例えば、化合物を赤外線、可視光、または紫外線放射線に曝露することを含み、生体活性部分は、放射線によって切断されることができる不安定な部分を通じて、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物に結合する。
【０８３１】
生体活性分子は、切断不可能であるが、そうでなければ、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化可能である等、活性化可能であることができる。
【０８３２】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、特定のｐＨでＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットへの強化された結合を有するように選択され得る。例えば、ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、それぞれ、固形腫瘍微小環境のものと同等の低ｐＨで、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対してより高い親和性を有することができる。低ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用して、健常な組織に関連する通常のｐＨ環境における細胞と比較して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する低ｐＨ環境における細胞を優先的に活性化することができる。
【０８３３】
したがって、ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒγｃリガンドなどの選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を、他のｐＨ選択的生物活性部分および分子と共に使用することができる。
【０８３４】
生体活性部分または生体活性分子自体は、特定の細胞集団に対して選択的であり得る。例えば、生体活性部分または生体活性分子は、選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドによって標的とされる細胞において、より大きいまたはより小さい親和性、効力、および／または活性を示すことができる。例えば、生体活性部分または分子は、ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドによって標的化されるとき、低ｐＨ腫瘍微小環境においてより大きな生体活性を示すことができる。この例では、生体活性部分は、ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２ＲγｃリガンドによってＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する低ｐＨ腫瘍微小環境に位置する細胞を対象とする。したがって、ｐＨ選択的生体活性部分の活性は、低ｐＨ腫瘍の微小環境で増強される。
【０８３５】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、細胞傷害性部分または細胞傷害性分子をさらに含み得る。そのような化合物を使用して、Ｔ細胞等のＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性部分または化合物を送達することができる。細胞傷害性部分または分子は、化合物に結合したときに細胞傷害性を発揮することができるか、または切断可能であり得、部分または分子は、化合物から放出されたときに細胞傷害性であり得るか、または細胞傷害性部分は、電磁放射線によって活性化することができる。
【０８３６】
細胞傷害性部分または分子を使用して、標的とされるＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを発現する細胞を枯渇させることができる。
【０８３７】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、１つを超えるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／または１つを超えるＩＬ−２Ｒγｃリガンドを有し得、それにより、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの発現レベルが低い細胞と比較して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを高度に発現する細胞、細胞集団、および組織に対してより高い親和性および／または選択性を示すことができる。
【０８３８】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、細胞表面標的化成分をさらに含むことができる。そのような細胞傷害性化合物は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットならびに表面標的化成分を発現する細胞、細胞集団、ならびに組織に対して強化された有効性を示すことができる。
【０８３９】
好適な細胞傷害性分子の例としては、抗微小管剤、アルキル化剤、およびＤＮＡ小溝結合剤が挙げられる。
【０８４０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＩＬ−２活性と無関係の有用な薬理活性を有する部分をさらに含み得る。
【０８４１】
薬理学的部分は、ＩＬ−２Ｒアゴニスト活性と相乗的に機能し得るか、またはＩＬ−２Ｒアンタゴニスト活性と相乗的に機能し得るか、または薬理学的部分は、ＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの活性と相乗性が示されなくてもよい。
【０８４２】
好適な薬理学的部分の例としては、チェックポイント分子の阻害剤である抗体および抗体断片、アポトーシス促進性分子および抗アポトーシス分子、細胞傷害性分子、ケモカインのアゴニスト、ケモカインのアンタゴニスト、サイトカイン、増殖因子および他の細胞表面受容体、ならびにインテグリン等の細胞表面接着分子のリガンドおよび阻害剤が挙げられる。
【０８４３】
本開示によって提供されるペプチドは、例えば、標準的な固相技術を使用することによって、当該技術分野で既知である方法によって合成することができる。
【０８４４】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むペプチドは、例えば、リン酸化によって、および当該技術分野で既知の他の方法によって修飾することができる。したがって、本開示によって提供されるペプチドは、同様の生物学的活性を有するペプチド模倣物を調製するための基礎としても役立つことができる。
【０８４５】
対応するペプチドと同じまたは類似の所望の生物活性を有するが、加水分解およびタンパク質分解に対する溶解性、安定性、および感受性に関してペプチドよりも有利な活性を有するペプチド模倣物を構築するための様々な技術が利用可能である。
【０８４６】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。ある特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は、注射用製剤である。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与のために製剤化することができる。
【０８４７】
本開示によって提供される医薬組成物は、患者に適切に投与するための組成物を提供するために、治療有効量の選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と、好適量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとを含んでもよい。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。
【０８４８】
選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、静脈内注射によって投与され得る。注射に適した形態としては、滅菌水溶液、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストもしくは化合物の分散液が挙げられる。選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、生理学的緩衝液中に製剤化され得る。投与前に、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チマーソール等の添加を含む、任意の当該技術分野で認識された技術によって滅菌され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、対象に投与する前に濾過によって滅菌され、それによって追加の滅菌剤の必要性を最小限に抑えるか、または排除し得る。選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の注射用量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約５ｍＬ、およびある特定の実施形態では、約１ｍＬ〜約５ｍＬを含み得る。
【０８４９】
医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと共に精製形態で含み、患者に適切な投与のための形態を提供し得る。患者に投与される場合、化合物および薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは無菌である。化合物を静脈内に投与する場合、水は好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、特に注射用溶液のための液体ビヒクルとしても使用され得る。好適な薬学的ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。医薬組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有してもよい。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用してもよい。
【０８５０】
化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、浮遊、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用して従来の方法で製剤化され得、これらは、薬学的に使用され得る調製物への化合物の処理を容易にする。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本開示によって提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、または使用に好適な任意の他の形態の形態をとり得る。好適な薬学的ビヒクルの例は、当該技術分野で説明されている。
【０８５１】
非経口投与のために、選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストおよびＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を溶液または懸濁液に組み込んでもよい。非経口投与は、注射、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内、皮下、または腹腔内注射、または膀胱内投与による投与を指す。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、静脈内に投与することができる。
【０８５２】
溶液または懸濁物はまた、以下のアジュバントのうちの少なくとも１つを含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、アセテート、シトレートまたはホスフェート等の緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧を調整するための薬剤。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックで作製された複数の投与容器に封入され得る。
【０８５３】
治療に対する単一の患者の反応を評価し、患者を最適な治療法に認定することは、現代の医療における最大の課題の一つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、特定のがんに対する標的選択性を有し得る。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射線標識されたＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物を使用して、単一のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測することができるため、治療から利益を受けることが期待されない対象を除外する。放射性標識選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、濃度選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物と相関すると、３次元分布マップを提供することができ、次いで、肉眼的用量計算に使用することができる。
【０８５４】
したがって、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／またはそれらの医薬組成物を治療のためにアッセイおよび使用することは、当業者の能力の範囲内である。
【０８５５】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、および／またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用することができる。がん等の疾患を治療するために使用するために、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または適用され得る。
【０８５６】
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効であろう、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、障害または状態の性質に部分的に依存し、当該技術分野で既知の標準的な臨床技法によって決定することができる。加えて、最適な用量範囲を特定するのに役立つように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを任意に用いてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のいずれかの医薬組成物の量は、とりわけ、治療される対象、対象の重量、苦痛の重症度、投与方法、ならびに処方医師の判断に依存する。
【０８５７】
選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性についてｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイし得る。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定し得る。化合物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることが実証され得る。
【０８５８】
ある特定の実施形態では、治療有効量の選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供する。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指標である。ある特定の実施形態では、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、疾患および障害の治療において特に高い治療指標を示す。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のいずれかの医薬組成物の用量は、最小限の毒性を有する有効用量を含む循環濃度の範囲内である。
【０８５９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物またはその医薬組成物を、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用し得るキットに含めてもよい。キットは、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物、または患者への投与に好適な本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに医薬組成物を患者に投与するための説明書を含み得る。キットは、がんを治療するためのキットであり得る。患者においてがんを治療する際に使用するためのキットは、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、または本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、ならびに患者に化合物を投与するための説明書を含むことができる。
【０８６０】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
【０８６１】
キットと共に供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／または供給されてもよく、またはインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、または電子通信として患者および／または医療提供者に配布されてもよい。
【０８６２】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または転移であり得る。
【０８６３】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはその医薬組成物を含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物は、ＩＬ−２受容体の活性化または阻害によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはその医薬組成物を含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物は、ＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットの活性化または阻害によって治療されることが知られており、ＩＬ−２Ｒαサブユニットの同時活性化が治療有効性を損なう、および／または望ましくない副作用を最小限に抑えるがんを治療するために投与され得る。
【０８６４】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドもしくはその医薬組成物を含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび化合物は、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療するために使用することができる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形性／横紋状腫瘍、基底細胞癌（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱癌、骨癌、脳および脊髄腫瘍、脳幹癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん性腫瘍、頭頸部癌、中枢神経系胚性腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮癌、結節腫、慢性リンパ性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、脱形成小丸細胞腫瘍、管癌、染料癌、内分泌膵臓腫瘍（膵島細胞腫瘍）、子宮内膜癌、腎盂芽細胞腫、食道癌、感覚神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外生殖細胞腫瘍、肝外胆道癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃癌、カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性好中球性腫瘍、膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、リンパ系統造血腫瘍、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、咽頭下癌、視床下部および視覚経路神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、膵細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞刺激細胞、喉頭癌、白血病、口唇および口腔癌、男性乳癌、悪性線維性組織球腫、悪性生殖細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔洞癌、鼻咽頭癌、神経芽芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍、膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、副神経膠腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、末梢色素細胞癌、小脳胚葉細胞腫瘍、小脳腫瘍松葉芽細胞腫および腱上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、原発性転移性扁平上皮頸部癌（潜在的を含む）、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎骨盤および尿管、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌（非黒色腫）、胃癌、腱上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、のど癌、甲状腺癌および甲状腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、視覚経路および視床下部神経膠癌、外陰癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のいずれかの全身性および中枢性転移。
【０８６５】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物を使用して固形腫瘍を治療することができる。
【０８６６】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物を使用して、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療することができ、がんは、原発性成人および幼児の脳および神経膠芽腫（ＧＢＭ）および星状細胞腫を含むＣＮＳ癌、黒色腫を含む皮膚癌、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、および大細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）を含む乳癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む血液癌、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を含む前立腺癌、肝細胞がん（ＨＣＣ）、食道癌および胃癌、ならびに前述のいずれかの任意の全身性および中心転移から選択される。
【０８６７】
本開示によって提供される選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、またはがんの治療に有効であろう前述のいずれかの医薬組成物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に依存し、当該技術分野で既知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、最適な投与範囲を特定するのに役立つように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いてもよい。投与レジメンおよび投与間隔はまた、当業者に既知の方法によって判定され得る。投与される本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の量は、とりわけ、治療される対象、対象の重量、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
【０８６８】
全身投与のために、治療有効量は、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから推定され得る。初期用量はまた、当該技術分野で既知の技法を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。
【０８６９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の用量および適切な投与間隔を選択して、特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、患者の血液中の、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の持続的な治療有効濃度を維持し得る。
【０８７０】
ある特定の実施形態では、本開示によって提供される選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を含む医薬組成物は、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。投薬は、単独でまたは他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の有効な治療に必要な限り継続してもよい。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的または半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、哺乳動物、例えばヒトに、給餌状態または絶食状態で医薬組成物を投与することが含まれる。
【０８７１】
医薬組成物は、単一の剤形または複数の剤形で、または一定期間にわたって連続的もしくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形のそれぞれに含まれる、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の量は、同じであっても、異なっていてもよい。
【０８７２】
投与に好適な１日用量範囲は、体重１ｋｇ当たり、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の約２μｇ〜約２００ｍｇの範囲であり得る。
【０８７３】
投与に好適な１日用量範囲は、体表面１平方メートル（ｍ２）当たり、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の約１μｇ〜約５０ｍｇの範囲であり得る。
【０８７４】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、対象のがんを、例えば、０．００１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の量、または任意の他の適切な１日用量で治療するために投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週〜１００μｇ／ｋｇ体重／週、または任意の他の好適な用量であり得る。
【０８７５】
本開示によって提供される選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を含む医薬組成物は、対象の血液または血漿中に本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度を提供するように、対象のがんを治療するために投与されてもよい。対象の血液中の本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ〜１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ〜５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ〜２５０μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ〜約１００μｇ／Ｌであり得る。対象の血液中に本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも約１０μｇ／Ｌ、または少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。対象の血液中のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度は、例えば、恒常性に対する有害作用を含む許容できない有害作用を引き起こす量未満であり得る。対象の血液中のＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度は、対象における恒常性を回復および／または維持するのに十分な量であり得る。
【０８７６】
選択的ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を含む医薬組成物は、対象の疾患を治療するために投与され、対象の血液中にＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効濃度を、例えば、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、または少なくとも１週間提供することができる。
【０８７７】
投与されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。
【０８７８】
本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、例えば、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物で治療されているがんを治療するために、または、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストもしくは化合物で治療されているがん以外の疾患、障害もしくは状態を治療するために、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストもしくは化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するために、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストもしくは化合物の有効性を増強するために、ならびに／もしくはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストもしくは化合物の活性を調節するために提供され得る。
【０８７９】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、少なくとも１つの他の治療薬と併用され得る。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、対象のがんを治療するための別の化合物と共に患者に投与してもよい。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、異なる選ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物であってもよい。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドならびに少なくとも１つの他の治療薬を含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、付加的に、またはある特定の実施形態では相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルに含まれてもよく、別個の医薬組成物またはビヒクルに含まれてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を投与することに加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害または状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドならびに１つ以上の他の治療剤を含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の投与を含むが、ただし、組み合わせた投与が、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効性を阻害しないか、または有害な組み合わせ効果を生じないことを条件とする。
【０８８０】
ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび／または化合物と同じ医薬組成物の一部であってもよい別の治療薬の投与と同時に投与されてもよい。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび／または化合物は、別の治療薬の投与の前または後に投与され得る。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物と、別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
【０８８１】
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む医薬組成物は、例えば、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、および／または安定性を増強、調節、および／または制御するために、１つ以上の物質と共に投与され得る。例えば、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与することができる。
【０８８２】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物で治療されている同じがんなど、患者におけるがんの治療において既知であるか、または有効であると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８８３】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。
【０８８４】
特定の実施形態では、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、代謝を妨げることが既知であるか、または代謝を妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ミトコンドリア代謝を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、抗代謝産物であることが知られているか、または抗代謝産物であると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＲＮＡ転写を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物は、ＲＮＡ翻訳を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、タンパク質合成を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ合成および複製のための前駆体の合成を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、プリン合成を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ヌクレオシド合成を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、ｍＴＯＲと相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤として既知であるか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的Ｉ���−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、既知であるか、または細胞周期チェックポイントを妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８８５】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ−４阻害剤、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどのＰＤ１阻害剤、ならびにアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどのＰＤ−ＬＩ阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与されてもよい。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物は、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、および／またはＯＣ４０等の免疫調節物質と併せて投与されてもよい。
【０８８６】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、細胞傷害性であることが知られているか、または細胞傷害性であると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、細胞増殖抑制性であることが知られているか、または細胞増殖抑制性であると考えられる薬剤と併用投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことが知られているか、または引き起こすと考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物は、細胞周期停止を引き起こすことが知られているか、または引き起こすと考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、または引き起こすと考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８８７】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、薬物耐性を調節することが知られているか、または調節すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、多剤耐性を低下させることが知られているか、または低下させると考えられる薬剤と併用投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物は、膜タンパク質と相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、原形質膜タンパク質と相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、核膜タンパク質と相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、主要なヴォールトタンパク質（複数可）と相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＭＶＰ（主要なヴォールトタンパク質）遺伝子の生成物と相互作用することが知られているか、または相互作用すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８８８】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節することが知られているか、または調節すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン濃度を調節することが知られているか、または調節すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、細胞内のグルタチオン濃度を低下させることが知られているか、または低下させると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、細胞へのグルタチオン取り込みを低減することが知られているか、または低減すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、グルタチオン合成を低減することが知られているか、または低減すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、または低減すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８８９】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、血管新生を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、血管新生を低減することが知られているか、または低減すると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、血管新生を促進することが知られているか、または促進すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８９０】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ホルモンホメオスタシスを妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。ある特定の実施形態では、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ホルモン合成を妨げることが既知であるか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ホルモン受容体結合を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ホルモンシグナル伝達を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。
【０８９１】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子恒常性を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子合成を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子受容体発現を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子受容体への増殖因子結合を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子受容体に結合する増殖因子を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖因子受容体シグナル伝達を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害することが知られている、または阻害すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＡＬＫ（無形成リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害することが知られているか、または阻害すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を阻害することが知られているか、または阻害すると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０８９２】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（局所接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連癌遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（有糸分裂原活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路としても知られている）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ＲＴＡ（腎管状アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（無形成リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ  ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポルキュピン）阻害剤、５−ＡＲＩ（５α還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ−ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（タンパク質キナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ゼストホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ベット（ブロモドメインおよび末端外ドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（アプレエンチロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤナスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスの予備的組み込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（クラスター領域−アベルソンがん原遺伝子）ダサチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブ等のキナーゼ阻害剤、ニロチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１−α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合阻害剤）、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤ならびにＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（失調��細管拡張症およびＲａｄ３関連タンパク質キナーゼ）阻害剤、または上記のいずれかの組み合わせ
【０８９３】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ−７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤、ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤、ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤、ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤、ブロモピルビン酸、チオテパ等のＤＮＡアルキル化剤、ＪＳＨ−２３等の核転座因子、Ｗｎｔ−Ｃ５９等のＰＯＲＣｎ阻害剤、デュタステリド等の５α還元酵素阻害剤、カルビシン等のトポイソメラーゼ阻害剤、Ｋｏｂｅ００６５等のＲＡＳ阻害剤、ＮＶＰ−２３１等のＣｅｒＫ阻害剤、アップロセルチブ等のＡＫＴ阻害剤、ＧＳＫ−５０３等のＥＺＨ２阻害剤、ＯＴＸ０１５等のＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ＢＩＸ０２１８９等のＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、セルデュラチニブ等のＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤、ＮＬＧ９１９等のＩＤＯ  １阻害剤、ベクスロテン等のレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤、アコチアミドまたはアクチアミドＨＣｌ等のＰＧＰ阻害剤、ＳＣＨ７７２９８４等のＥｒｋ阻害剤、ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤、セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤、アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、パクリタキセルなどのチュビリン安定化促進剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ｔｓｌｓｐｏｒｆｉｎなどのＰＤＴ増感剤、タリキダルなどのｐ−糖タンパク質阻害剤、ＶＥ−８２２などのＡＴＲ阻害剤、ＰＣＩ−２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤、オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィニチブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イルブチニブ等のＢＴＫ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０等のＩＤＯ阻害剤、または上述のいずれかの組み合わせと併せて投与することができる。
【０８９４】
例えば、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかは、別の化学療法剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタキソン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロキサリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンα、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、または前述の任意の組み合わせと併用して投与され得る。ある特定の実施形態では、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストおよび／またはその医薬組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤、フルオロウラシル、フロキサリジン、およびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグナイン、およびペントスタチンなどのプリン類似体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキサルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、およびインターフェロンαなどの天然産物、シス−プラチナ、およびカルボプラチンなどの白金配位複合体、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロ酸塩、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびリュープロリド等のホルモンおよびアンタゴニスト、アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、およびチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤または阻害剤、アポトーシス防止剤、トリプトリド、コルヒチン、ルリコナゾール、放射線療法と組み合わせて使用され得る。
【０８９５】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、またはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物は、ＤＮＡ修復を阻害する化合物、例えば、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ＢＧ）と同時投与されてもよい。
【０８９６】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかを含む医薬組成物は、１つ以上の化学療法剤、例えば、アバレリックス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ｎ−アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、ジマレイン酸アファチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ｌ−アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（血清）、ベリノスタット、ベンダムスチンｈｃｌ、ｏ６−ベンジルグアニン（ｏ６−ｂｇ）、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフル、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エトポシドリン酸、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリフォスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５−アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシ尿素、イバンドロネートナトリウム、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンα、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、レボホリナートカルシウム、ヨ��ベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント、マソプロコール、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロネート二ナトリウム、パノビノスタット、パシレオチド、塩酸パゾパニブ、ペグフィラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、リン酸ルキソリチニブ、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、ソラフェニブトシレート、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストトラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸と組み合わせて投与することができる。
【０８９７】
選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかを含む医薬組成物は、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ−ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ−Ｔ、ＡＤＥ、アドトラスツズマブエムタンシン、ジマレイン酸アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミホスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタジーンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−ｓ−リンゴ酸、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル−ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシタビン−ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン−タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、ＣＥＭ、セミプリマブ−ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル−プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、塩酸コパンリシブ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ−ＡＢＶ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンおよびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキン・ディフチトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ−ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル−局所、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ−ベバシズマブ、フォルフィリ−セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォスタマチニブ二ナトリウム、ＦＵ−ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン−シスプラチン、ゲムシタビン−オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ＨＰＶ二価ワクチン、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ非価ワクチン、ＨＰＶ非価ワクチン、ＨＰＶ非価ワクチン組換え体、ＨＰＶ四価ワクチン、ＨＰＶｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔワクチン組換え体、ヒドロキシ尿素、ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ、イブリツズマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンα−２ｂ組換え体、イオベングアンＩ１３１、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカンリポソーム、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ジトシル酸ラパチニブ、硫酸ラロトレクチニブ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロラチニブ、ルテチウムＬｕ  １７７−ｄｏｔａｔａｔｅ、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、臭化メチルナルトレキソン、ミドスタウリン、マイトマイシンｃ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ−ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトックス−ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、トシレートニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロンおよびネツピタント、パミドロネート二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサフォー、ポラツズマブベドチン−ｐｉｉｑ、ポマリドマイド、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロプラノロール、塩化ラジウム２２３、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ−ｃｗｖｚ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ非価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα−２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ−ＥＰＯＣＨ、リボシクリブ、Ｒ−ＩＣＥ、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼヒト、塩酸ロラフェニブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルカパリブカムシレート、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル−ｔ、ソニチニブ、ソラフェニブトシレート、スタンフォードＶ、リンゴ酸スニチニブ、ＴＡＣ、ｔａｇｒａｘｏｆｕｓｐ−ｅｒｚｓ、タラゾパリブトシレート、タルク、タリモジェンラヘルパレプベック、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルセル、トシリズマブ、塩酸トポテカン、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ−ｏｙｓｋ���トリフルリジンおよび塩酸チピラシル、トリ酢酸ウリジン、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ゾレドロン酸、および上記のいずれかの組み合わせを含む、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【０８９８】
がんを治療するために、本開示によって提供されるまたはＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト化合物を投与する有効性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物研究を使用して、ならびに臨床試験において評価され得る。
【０８９９】
上記に列挙されるがんの治療における、選択的ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに／または前述のいずれかの医薬組成物の適合性は、当該技術分野に記載される方法によって決定され得る。例えば、腫瘍溶解剤の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは既知である（Ｍｉｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９７７，２０（３），４０９−４１３、Ｓｗｅｅｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９７８，３８（９），２８８６−２８９１、ならびにＷｅｉｓｓ  ａｎｄ  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１９８５，１２（３Ｓｕｐｐｌ  ４），６９−７４を参照されたい）。したがって、上記の疾患または障害を治療するために化合物および／またはその医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力と良好に一致する。
【０９００】
本開示によって提供される化合物は、自己免疫疾患の治療において有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系が自身のタンパク質、細胞、および組織を攻撃するヒト疾患として定義される。自己免疫疾患の包括的なリストとレビューは、Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）に見出させる。
【０９０１】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに前述のうちのいずれかの医薬組成物は、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するために患者に投与され得る。
【０９０２】
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼炎、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、多発性筋痛、リウマチ、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【０９０３】
自己免疫疾患の例としては、アジソン病、アガマグロブリン血症、脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫不全症、自己免疫性脳炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜天疱瘡、大疱瘡性天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発性骨髄炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コカクシー性心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本質的な混合クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャーズ症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレイブス病、グレイン・バレ症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノシュ・ソンレイン紫斑病、ヘルペス妊娠または天疱瘡性妊娠、低アンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫血小板減少性紫斑病、包含性体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、ムーレン潰瘍、ムチャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、視神経炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドローム性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンバーグ症候群、扁平上皮炎、パーソネージターナー症候群、ペンフィグス、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多発性腺症候群、リウマチ性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、純粋な赤血球形成不全、ガングレノサム膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、落ち着きのない脚症候群、腹膜後線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、肉腫症、シュミット症候群、硬化症、硬化性皮膚炎、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化型結合組織疾患、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０９０４】
選択的ＩＬ−２Ｒαβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβリガンドおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤；シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、レフルノマイド、およびミコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤；アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタンルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セキヌキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌスクマブ、およびベドリズマブなどの生物学的製剤；ならびにバシリキシムおよびクリダズマブなどのモノクローナル抗体を含む１つまたは複数の免疫抑制剤と併せて投与されてもよい。
【０９０５】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに前述のいずれかの医薬組成物を患者に投与して、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化に関連する疾患を治療してもよい。
【０９０６】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに前述のいずれかの医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
【０９０７】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、ならびに前述のいずれかの医薬組成物は、対象の炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物と共に患者に投与してもよい。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む異なるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物であり得る。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、またはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドと、少なくとも１つの他の治療薬とを含む化合物は、付加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドならびに１つ以上の他の治療剤を含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の投与を含むが、ただし、併用投与がＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物の治療有効性を阻害しないか、または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
【０９０８】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物と同じ医薬組成物の一部であってもよく、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物とは異なる医薬組成物であってもよい別の治療薬の投与と同時に投与されてもよい。ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物は、別の治療薬の投与の前またはその後に投与され得る。併用療法において、併用療法は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物と、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
【０９０９】
ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含むＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストまたは化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストの化合物またはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃおよび／またはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、安定性などを増強、調節および／または制御するために１つ以上の物質と共に投与され得る。例えば、ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の治療有効性を増強するために、ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のいずれかの医薬組成物を、１つ以上の活性薬剤と同時投与して、ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の、胃腸管から全身循環への吸収または拡散を増大させてもよく、またはＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の、対象の血液中の分解を阻害してもよい。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストまたはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
【０９１０】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に既知であるか、または有効であると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０９１１】
ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む化合物、またはＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストを含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または妨げると考えられる薬剤と併せて投与されてもよい。
【０９１２】
本開示によって提供される化合物は、ＩＬ−２の産生および受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＬ−２の生物学的役割を理解するためのツールとしてｉｎ  ｖｉｔｒｏで有用であり得る。本化合物はまた、ＩＬ−２Ｒに結合し、ＩＬ−２Ｒを活性化する他の化合物の開発において有用である。なぜなら、本化合物は、そのような開発を促進するべき構造と活性との関係に関する有用な情報を提供するからである。
【０９１３】
化合物はまた、新しいＩＬ−２受容体アンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合結合剤として有用である。そのようなアッセイ実施形態では、本発明の化合物は、修飾なしで使用され得るか、または様々な方法で修飾され得る。例えば、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供する部分を共有結合または非共有結合するなどの標識によって行うことができる。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、それらの材料は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉ等の放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ等の酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することができる蛍光標識等の標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に結合する場合、スペーサーまたはリンカーも含んでもよい。
【０９１４】
ＩＬ−２受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるペプチドは、ＩＬ−２受容体を検出するための試薬として、例えば、生体細胞、固定細胞、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用することができる。例えば、そのようなペプチドを標識することによって、それらの表面上にＩＬ−２受容体を有する細胞を同定することができる。加えて、ＩＬ−２受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドを、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウエスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡを使用することができる。加えて、ＩＬ−２受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるペプチドは、受容体精製に、または細胞表面上（または透過細胞内）でＩＬ−２受容体を発現する細胞の精製に使用することができる。
【０９１５】
本開示によって提供される化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用することができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ−２アゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ−２依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ−２受容体の構造解析での使用、（４）ＩＬ−２シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ−２受容体が好ましくは活性化されるか、またはそのような活性化が既知量のＩＬ−２Ｒアゴニストに対して都合よく較正される他の研究および診断用途が挙げられる。
【実施例】
【０９１６】
以下の実施例は、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを有するペプチドの活性を決定するために使用される方法を詳細に説明する。材料と方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明白であろう。実施例では、ＩＬ−２Ｒβサブユニットは、ヒトＩＬ−２Ｒβ（ＣＤ１２２タンパク質、Ｆｃタグ）（２７−２３９）、アクセッション番号ＮＰ＿０００８６９．１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ−Ｈ５２５３で入手した。ＩＬ−２Ｒγｃサブユニット」は、ヒトＩＬ−２Ｒγｃ（ＣＤ１３２タンパク質、Ｆｃタグ）（２３−２５４）、アクセッション番号ＡＡＨ１４９７２を指し、ＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＧ−Ｈ５２５６で入手した。
【０９１７】
実施例１
磁気ビーズ（酸溶出）上のＦｃ−受容体融合に対するファージディスプレイｐＩＩＩライブラリパンニング手順
各ライブラリ試料について、５０μＬのプロテインＧ  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。ストックボトルを再懸濁した後、所望の体積のビーズを滅菌微量遠心チューブに移し、磁石に適用した。
【０９１８】
ビーズを磁石上で除去し、ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄した。
【０９１９】
上清を除去し、１ｍＬのＰＢＳ＋１％のＢＳＡ＋０．０５％のＴｗｅｅｅｎ（登録商標）２０を添加し、２５℃で少なくとも１時間混合してビーズをブロッキングした。
【０９２０】
マグネットにチューブを適用し、ブロッキング溶液を除去した。試験される各ライブラリについて、各ラウンドについて５μｇの目的のＦｃ融合受容体を各ライブラリ試料に添加して、総体積を少なくとも４００μＬにした。試料を２５℃で少なくとも１時間混合した。試料を磁石に適用し、上清を除去した。
【０９２１】
５０μＬのビーズごとに２００μＬのＰＴ緩衝液を添加した。試料を完全に混合し、２００μＬのアリコートを、スクリーニングする各ライブラリについて事前に標識したチューブに移した。さらに５００μＬのＰＴを各チューブに添加し、試料を混合し、次に磁石に適用した。合計７００μＬ／チューブを洗浄に使用した。
【０９２２】
−２０℃の冷凍庫から取り出したライブラリの１ｍＬアリコート。１００μＬ（１０００μＬの１０×ＢＴ緩衝液（５％ＢＳＡ、１×ＰＢＳ中０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）を各チューブに添加し、ボルテックスした。ライブラリ試料を、ビーズを含有する予め標識されたチューブに移した。次いで、試料を、少なくとも２時間、回転子上で４℃でインキュベートした。追加のスクリーニングラウンドについて、各ライブラリからの前のラウンドからの１ｍＬのアリコートの増幅を使用した。ビーズを磁石で回収し、ファージ溶液を除去した。ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液で２回洗浄した。５００μＬのＰＴ緩衝液を添加し、懸濁液をクリーンチューブに移した。ビーズを磁石上で回収し、最終洗浄を除去した。
【０９２３】
４７５μＬのファージ溶出緩衝液を各ウェル（０．２Ｍグリシン−ＨＣＬ、ｐＨ２．２、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）に添加した。試料を回転子上で２５℃で１０分間インキュベートした。ビーズを磁石上で回収し、溶出したファージをクリーンチューブに移した。
【０９２４】
２５μＬの中和緩衝液（２ＭＴｒｉｓ塩基）を４７５μＬの溶出物に加えた。ＴＧ１細胞の増幅の準備ができるまで、中和した試料を４℃で維持した。試料をスクリーニング後、−２０℃で保管した。５０μＬ（全体積の約１０％）を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、ディープシークエンシングに使用するために−２０℃で保管した。
【０９２５】
実施例２
ＴＧ１培養およびライブラリ増幅
ライブラリをビーズに添加した後、新鮮なＴＧ１（またはＯｍｎｉＭａｘ）培養物を約１〜１．５時間増殖させた。２Ｘ−ＹＴ培地（１０ｍＬ）を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに入れた。２００μＬのＴＧ１をＦａｌｃｏｎチューブに一晩加えた。２Ｘ−ＹＴ培地（６００μＬ）をＯＤ６００ブランク用キュベットに入れた。培養物を２５０ｒｐｍおよび３７℃で増殖させ、６０分後に最初のＯＤ測定を行った。ＴＧ１細胞は、使用時にＯＤ６００が０．５〜０．７の対数期でなければならない。
【０９２６】
溶出ファージ（４００μＬ〜４５０μＬ）を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ中の０．５〜０．７のＯＤ６００で１ｍＬのＴＧ１細胞に添加した。ファージおよびＴＧ１細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。滴定および特徴付けのために約５０〜１００μＬを留置した。
【０９２７】
２ＹＴ培地（１０．５ｍＬ）を１２μＬのカルベニシリン（ｃａｒｂ）（１００ｍｇ／ｍＬを作製するために１００μｇ／ｍＬ）および２４μＬの５０％ブドウ糖（０．１％ブドウ糖を作製するために）に添加し、細胞を３７℃で２５０ｒｐｍで１時間振盪させながらインキュベートした。
【０９２８】
次いで、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（５×１０１０ｐｆｕ、２４μＬのストック、２×１０１２ｐｆｕ／ｍＬ）を添加し、旋回して混合した。ファージおよび細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。
【０９２９】
カナマイシンを３ｍｇ／ｍＬに希釈し、２ＹＴ培地／カルベニシリン−１００／０．１％グルコース中のアラビノースを２．４％に希釈し、１００μＬを各増幅に添加した。混合物を３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
【０９３０】
培養物を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、ＪＳＰ−Ｆ５０Ｃ遠心分離器中で８，０００ｇで４℃で１５分間遠心分離して細胞をペレット化した。
【０９３１】
上清を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、０．２体積のＰＥＧ／ＮａＣｌ（体積に０．２５ｍＬを乗じて、１２ｍＬ増幅に対して３ｍＬのペグ／ＮａＣｌとした）を添加し、混合し、氷上で３０分間インキュベートした。
【０９３２】
次いで、細胞を、ＪＳＰ−Ｆ５０Ｃ遠心分離器中で１０，５００ｇで４℃で１５分間遠心分離した。上清を除去し、ファージペレットをピペッティングによって合計１ｍＬのＰＢＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．５％ＢＳＡ）中に再懸濁した。
【０９３３】
試料をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移し、ボルテックスし、１２，０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。上清を清潔なエッペンドルフ管に移し、４℃で保管した。この増幅ファージ試料（２５０〜５００μＬ）を、次のラウンドのスクリーニングに使用した。
【０９３４】
実施例３
個々のコロニーからの培養物の調製
９６ウェルのディープウェルプレートに１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン−５０／０．１％グルコースを充填した。９６個のコロニーを、Ｐ２０チップを使用してウェルに配置した。ポジションをマークするためにチップをウェルに残した。プレート全体が完了した後、マルチチャネルピペットを使用してチップを除去した。プレートは通気性のあるフィルムで覆われていた。
【０９３５】
接種したプレート（複数可）を、培養物が濁るまで、典型的には２５０ｒｐｍで４時間以内に、３７℃でシェーカー内でインキュベートした。
【０９３６】
プレート（複数可）をインキュベーターから取り出し、各ウェルから５０μＬの培養物を、１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン−５０／０．１％グルコースを含有する「アーカイブブロック」として指定された別のディープウェルブロックに取り出した。プレート（複数可）を通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
【０９３７】
一晩インキュベートした後、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージを、２ＹＴブロス／アンピシリン−５０／０．１％グルコース中２×１０１０ｐｆｕ／ｍＬに添加した（ブロック当たり６．０ｍＬを作製する）。希釈したＭ１３Ｋ０７の５０μＬをディープウェルブロック内の各培養ウェルに添加した。ディープウェルブロックを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで３０分間インキュベートした。
【０９３８】
２ＹＴブロス／アンピシリン−５０／０．１％グルコース中で、カナマイシンを０．５ｍｇ／ｍｌに希釈し、アラビノースを０．４％に希釈し（ブロック当たり６．０ｍｌを作製する）、５０μＬを各ウェルに添加した。プレートを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
【０９３９】
「アーカイブブロック」培養物をインキュベーターから取り出し、５０μＬを５０μＬの５０％グリセロールを含有する９６ウェルプレートに移した。プレートをホイルで密封し、−８０℃で保管した。ブロック内の残りの培養物をホイルシールで覆い、４℃で保管した。
【０９４０】
ブロックを遠心分離し、Ｍ１３Ｋ０７を４０００ｒｐｍで１５分間接種した。細菌ペレットを避けながら、ファージ上清８５０μＬを新鮮なディープウェルプレートに移し、ホイルシールで覆い、４℃で保管した。
【０９４１】
実施例４
Ｆｃ−受容体融合物のためのＥＬＩＳＡプロトコール
アッセイされる各ブロックについて、１×９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを５０μＬ／ウェルでＦｃ−受容体融合物（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）でコーティングした。ウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
【０９４２】
Ｆｃ−受容体融合物を各ウェルから除去した。３００μＬのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ、１％  ＢＳＡ）を受容体コーティングプレートの各ウェルに添加した。プレートをフィルムで覆い、３７℃で１時間、または４℃で一晩放置した。
【０９４３】
プレートをＰＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
【０９４４】
５０μＬのＰＢＴを各ウェルに添加した。ブロックからの５０μＬのファージ上清を各ウェルに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
【０９４５】
プレートを冷ＰＴで４回洗浄した。
【０９４６】
各ウェルに、冷ＰＢＴ中に１：５０００で希釈した抗Ｍ１３−ＨＲＰ抗体１００μＬを添加した。ウェルを４℃で１時間インキュベートした。
【０９４７】
次いで、プレートを冷ＰＴで４回洗浄した。
【０９４８】
その後、５０μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１〜１０分間インキュベートした。５０μＬの「停止」溶液を添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
【０９４９】
実施例５
ＩＬ−２Ｒβγｃを二量体化し、ＩＬ−２応答性細胞を活性化するペプチドヘテロ二量体能力の評価
ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃ結合活性を示すリガンドの同定後、ＩＬ−２Ｒアゴニスト活性を示す化合物を同定した。これは、ペプチドがＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットを二量体化し、細胞ベースのアッセイにおいてシグナル伝達する能力を評価することを含んだ。二量体化は、受容体シグナル伝達の活性化において必要であるが十分ではないステップである。細胞ベースのアッセイにおいてアゴニスト活性を評価するために、ＩＬ−２応答性細胞株を、ＩＬ−２シグナル伝達の指標であるＳＴＡＴ５のリン酸化について試験した。次いで、これらの細胞株においてＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト活性を示した化合物を、ＩＬ−２Ｒアゴニズム、およびＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットを発現するが、ＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニット発現が少ないかまたは全くない細胞型の活性化を好む所望の選択性について、一次ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中で試験した。
【０９５０】
二量体化の可能性を、β−Ｇａｌ相補系を使用して評価した。β−Ｇａｌ相補系では、各々それぞれのＩＬ−２受容体サブユニットの細胞内ドメインの一部がβ−Ｇａｌの機能的に相補的な断片に置き換えられ、十分に近接すると触媒活性を取り戻す。これらのコンストラクトを発現する細胞は、ＩＬ−２で処理すると、約２６ｎＭのＩＣ５０でβ−Ｇａｌ活性を生成する（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製品仕様を参照されたい）。全ての合成、潜在的にアゴニストのペプチドを、このアッセイを使用して試験した。
【０９５１】
２つの細胞株におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について候補化合物をスコア化した。（１）ＮＫ−９２細胞、３つ全てのＩＬ−２受容体サブユニットを発現し、ＩＬ−２Ｒβγｃバイアスバリアントならびに野生型ＩＬ−２に応答性であったヒト細胞株；および（２）ＴＦ−１β細胞、ヒト赤白血病株ＴＦ−１に由来し、ＩＬ−２Ｒγｃのみを天然で発現し、ＩＬ−２ＲβのトランスフェクションによってＩＬ−２応答性であるように操作された。ＴＦ−１βを構築し、両方の細胞株におけるＩＬ−２Ｒサブユニット発現レベルをＱＰＣＲおよびＦＡＣＳ分析によって検証した。
【０９５２】
化合物を両方の細胞株において試験した。用量応答アッセイを実施して、試験化合物のＩＣ５０を決定し、試験化合物をＩＬ−２Ｒβγｃ受容体バイアスの指標としてＩＬ−２と比較した。
【０９５３】
トランスフェクションおよびＩＬ−２Ｒβサブユニットの発現によるＴＦ−１細胞へのＩＬ−２応答性の付与は、ペプチドアゴニスト活性がＩＬ−２Ｒβサブユニットの存在に依存することを実証する。化合物活性がサイトカインによる汚染、またはＩＬ−２もしくはＩＬ−１５の産生を誘導するペプチドの間接的な作用によるものではないことを決定するために、ＩＬ−２およびＩＬ−１５に対する中和抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を活性アッセイに含め、ＩＬ−２およびＩＬ−１５の活性を阻害するが、試験ペプチドのアゴニスト活性に影響を及ぼさないことが示された。
【０９５４】
細胞株にＩＬ−２Ｒアゴニスト活性を示す化合物を、ヒト一次免疫細胞、個々のドナーから収集した（Ｌｏｎｚａから市販されている）ＰＢＭＣ上で試験し、場合によっては精製ＣＤ４＋細胞（Ｌｏｎｚａ）上で試験した。正常なドナーからのＰＢＭＣの実質的な部分は、ＩＬ−２に応答した。試験化合物のＩＬ−２アゴニスト活性を評価するために、細胞を化合物またはＩＬ−２に曝露し、ウエスタンブロット解析によってＳＴＡＴ５リン酸化についてスコア化した。ＰＢＭＣのＳＴＡＴ５活性化を示すそれらの化合物を、ＩＬ−２と比較して化合物のサブユニットバイアスを評価するように設計されたフォローオンアッセイに供した。このアッセイは、ＩＬ−２Ｒ活性化の指標としての細胞内ｐＳＴＡＴ５と、ＩＬ−２Ｒαサブユニットである細胞表面ＣＤ２５の両方の検出を可能にするＦＡＣＳベースのプロトコールによってスコア化された、３０分間にわたる試験化合物およびＩＬ−２（１〜１０００ＩＵ）の用量応答を決定することを含んだ。３つのＩＬ−２ＲサブユニットであるＩＬ−２Ｒαβγｃを発現する細胞は、非常に高い親和性（約１０ｐＭ）でＩＬ−２に結合するため、低濃度のＩＬ−２に感受性であるが、ＩＬ−２Ｒβγｃのみを発現する細胞（約１ｎＭの親和性）は、活性化のために非常に高いＩＬ−２レベルへの曝露を必要とする。本開示によって提供される化合物は、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに結合するために選択されたが、ＩＬ−２Ｒαサブユニットには結合しないため、化合物の効力は、細胞上のＩＬ−２Ｒαの発現のレベルと相関しないことが予想され、本開示によって提供される化合物で処理されるか、またはＩＬ−２で処理される細胞の応答プロファイルの比較は、いずれかのバイアスを明らかにするはずである。
【０９５５】
実施例６
同定されたペプチド
各ライブラリがおよそ１０１０個の独立した組換えを含有し、各クローンが独自のペプチド配列を潜在的に示す４つの確率的ライブラリが、個々のヒトＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合についてスクリーニングされている。Ｒβサブユニット細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に対するこれらの４つの初期ライブラリをスクリーニングする際に、９８個の独自のペプチドクローンが同定され、ＩＬ−２Ｒβのリガンドとして確認された。これらのＩＬ−２Ｒβリガンドは、ファミリー１およびファミリー２の少なくとも２つの配列ファミリーにグループ化することができる。
【０９５６】
γｃサブユニットに対する４つの初期ライブラリをスクリーニングする際に、１５個の独自のペプチド配列が同定されており、これは、この限られた数のクローンの第１の分析において、これらが１つを超える別個の配列ファミリーを表し得ることを示唆する。現在の分解能レベルでは、これらのペプチド配列はヒトＩＬ−２と配列類似性を有しないように見える。これまでに回収されたペプチドの大部分は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合について試験されており、試験された全てのペプチドは、それらが（１０〜５０μＭまでの弱い親和性を検出することができるファージＥＬＩＳＡによって）選択されたサブユニットに対してのみ結合することが見出された。
【０９５７】
同定されたペプチドの試料の分析を実施して、ヒトおよびマウスの受容体特異性を決定した。ヒトＩＬ−２受容体上で最初に選択されたが、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドのいずれも対応するヒトサブユニットのみには結合しなかった。
【０９５８】
配列番号３７７〜配列番号３９９を有するペプチドは、合成され、ＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２Ｒγｃ活性について評価されている。配列番号３７７〜配列番号３８５を有するペプチドは、ＩＬ−２Ｒβリガンドを含み、配列番号３８６〜配列番号３９９を有するペプチドは、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む。
【表１８】
2021535196.tif 000041
【０９５９】
実施例７
ＳＴＡＴ５活性化試験のためのＮＫ−９２細胞の調製
ＮＫ−９２細胞を２４ウェルプレートに４×１０５細胞で１ｍＬの飢餓培地（ＳＭ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。飢餓培地は、ＲＰＭＩ１６４０＋２０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＬ−グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１ｍＭのＢＭＥ（ｒｈＩＬ−２サプリメントなし）を含有した。
【０９６０】
処理混合物は、１μｇ／ｍＬの抗ｈＩＬ−２中和抗体（０．２ｍｇ／ｍＬ原液）またはヤギＩｇＧ対照（１ｍｇ／ｍＬ原液）を調製した。
【０９６１】
処理混合物および抗体混合物を、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間細胞に加えた。次いで、各試料を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、１，５００ＲＰＭで５分間スピンダウンした。細胞を１ｍＬ  ＰＢＳ中で洗浄し、再度遠心分離した。
【０９６２】
ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ＃７８４４２）を１：１００希釈でｍＰＥＲ緩衝液に添加した。細胞をペレット化した後、５０μＬのｍＰＥＲ緩衝液を各試料に添加し、繰り返しピペッティングして均質化した。
【０９６３】
溶解物を室温で５分間１４，０００ＲＰＭで遠心分離した。上清をクリーンチューブに移し、−８０℃で冷凍保存した。
【０９６４】
ヒトＩＬ−２抗体（ヤギＩｇＧ）をＲ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓからＮｏ．ＡＦ−２０２−ＮＡで入手し、正常なヤギＩｇＧ対照をＲ＆Ｄ  ＳｙｓｔｅｍｓからＮｏ．ＡＢ−１０８−Ｃで入手し、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｎｏ．９４２０５Ｓ、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｎｏ．４３２２Ｓ、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰをＪａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈからＮｏ．１１１−０３５−１４４で入手した。
【０９６５】
試料の各々についての抗体、処理、およびワーキングストック調製物を表１に提供する。化合物ＡおよびＢは、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストである。
【表１９】
2021535196.tif 000042
【０９６６】
試料をウエスタンブロットに適用し、その結果を図１に示す。図１に示すウエスタンブロットでは、試料番号１〜１０を抗ｐＳＴＡＴ５抗体でプローブし、試料番号１〜１０を抗ＳＴＡＴ５抗体でプローブし、試料番号１１〜２０を抗ｐＳＴＡＴ５抗体でプローブし、試料番号１１〜２０を抗ＳＴＡＴ５抗体でプローブした。処理試薬には、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．９４２０５Ｓ、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．４３２２Ｓ、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｏ．１１１−０３５−１４４が含まれた。
【０９６７】
化合物ＡおよびＢは、（用量応答性様式で）ＳＴＡＴ５リン酸化（ｐＳＴＡＴ５）を誘導した。図１に示すように、最初の２セットの３レーンには２つの試験化合物が含まれ、次の３レーンはＩＬ−２陽性対照である。最終レーン（１０）は、出発細胞集団におけるｐＳＴＡＴ５のバックグラウンドを示さない「飢餓」細胞である。化合物Ａは、配列番号５８および配列番号２２４のヘテロ二量体を指す。化合物Ｂは、配列番号５８および配列番号２３７のヘテロ二量体を指す。
【０９６８】
レーンの最上段には、試験試料がＩＬ−２で汚染された可能性を排除するように設計された対照実験の結果がある。汚染を評価するために、ＩＬ−２中和抗体を全ての試料に添加したことを除いて、上述のレーンと同じ操作を行った。レーン７〜９に示すように、ＩＬ−２対照はこの処理によって抑制されたが、試験化合物レーン（１〜６）はマイナスＡｂレーンとほぼ同じ結果を示し、化合物レーンにおける活性がＩＬ−２の汚染に起因しないことを実証した。加えて、レーン９対照は、ペプチド化合物の希釈剤であるＤＭＳＯ（１％）の高い量を有する。ＤＭＳＯの添加は、ＳＴＡＴ５リン酸化を引き起こさない。
【０９６９】
本開示によって提供されるＩＬ−２ＲβγｃアゴニストＡおよびＢによるＮＫ−９２細胞中のＳＴＡＴ５、ＥＲＫ１／２およびＡＫＴの活性化を図３に示す。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストＡは、配列番号５８および配列番号２２４のヘテロ二量体を指す。ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストＢは、配列番号５８および配列番号２３７のヘテロ二量体を指す。
【０９７０】
ＮＫ−９２細胞におけるＬ−２ＲβγｃアゴニストＡおよびＢのｐＳＴＡＴ５用量応答曲線を図４Ａおよび図４Ｂに示す。
【０９７１】
ＩＬ−２ＲβγｃアゴニストＡおよびＢ、ｒｈＩＬ−２および他のペプチドＣ−Ｇを使用したＮＫ−９２細胞増殖アッセイの結果を図５Ａ〜５Ｃに示す。化合物Ａ〜Ｇは、表２のように定義される。
【表２０】
2021535196.tif 000043
【０９７２】
アッセイを行うために、ＮＫ−９２細胞を９６ウェルプレート中で２０，０００細胞／ウェルで飢餓培地に播種した。１０μＭの最大濃度を有するペプチドおよび６．６７ｎＭの最大濃度を有するｒｈＬ−２を用いて３倍連続希釈で各ウェルに処理を加えた。次いで、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加し、細胞を２５℃で１０分間インキュベートしてから発光読み取りを行った。図５Ａは、ペプチド試料についてのＲＬＵを示し、図５ＢはｒｈＩＬ−２試料について示し、図５Ｃは、図５Ａおよび５Ｂのオーバーレイを示す。
【０９７３】
実施例８
ＳＴＡＴ５活性化試験のためのＴＦ−１βおよびＴＦ−１細胞の調製
ＴＦ−１βおよびＴＦ−１親細胞をカウントした。細胞を収集し、２．５×１０６個の細胞を２００×ｇで５分間ペレット化した。ペレット状細胞を添加物を含まない２５ｍＬ  ＲＰＭＩで洗浄した。
【０９７４】
ＴＦ−１βおよびＴＦ−１親細胞をＴ２５フラスコ中、５ｍＬ飢餓培地（ＳＭ）中、５×１０５細胞で播種し、５％ＣＯ２下、３７℃でフラスコを直立させて一晩インキュベートした。
【０９７５】
ＴＦ−１βおよびＴＦ−１親細胞をカウントし、生存率を決定した。必要に応じて、細胞をＳＭ中５×１０５細胞／ｍＬに希釈し、次いで懸濁液１ｍＬを２４ウェルディッシュの６ウェル／細胞株で添加し、５％ＣＯ２下３７℃でインキュベートした。
【０９７６】
処理（実施例７を参照されたい）を、５％ＣＯ２下、３７℃で３０分間細胞に加えた。処理した細胞を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、１，５００ＲＰＭで５分間スピンダウンした。細胞を１ｍＬのＰＢＳ中で洗浄し、再び遠心分離し、上清を吸引した。処理試薬には、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．９４２０５Ｓ、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．４３２２Ｓ、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｏ．１１１−０３５−１４４が含まれた。
【０９７７】
ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｏ．７８４４２）を１：１００希釈でｍＰＥＲ緩衝液に添加した。細胞をペレット化した後、５０μＬのｍＰＥＲ緩衝液を各試料に添加し、混合物を繰り返しピペッティングして均質化させた。
【０９７８】
溶解物を１４，０００ＲＰＭで２５℃で５分間遠心分離した。上清をクリーンチューブに移し、−８０℃で凍結保存した。
【０９７９】
試料の各々についての抗体、処理、およびワーキングストック調製物を表３に提供する。化合物ＡおよびＢは、本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβγｃアゴニストである。
【表２１】
2021535196.tif 000044
【０９８０】
試料をウエスタンブロットに適用し、その結果を図２Ａに示す。
【０９８１】
ペプチドシミュレーションｐＳＴＡＴ５評価に使用した完全長ＩＬ−２ＲβでトランスフェクトしたいくつかのＴＦ−１β細胞集団（Ｇ４１８濃度を変化させている）を比較したＲＴ−ｑＰＣＲ遺伝子発現プロファイリングを表４および図２Ｂに示す。図２Ｂにおいて、相対発現レベルを、ＧＡＰＤＨ＝１×１０６コピー（ＲＥＬ＝１×１０６×２（Ｃｔｇｒａｐｈ−Ｃｔｔａｒｇｅｔ））に正規化した。
【表２２】
2021535196.tif 000045
【０９８２】
実施例９
ｐＨ選択的スクリーニング
ＩＬ−２Ｒβサブユニットを２つのペプチドライブラリでスクリーニングして、受容体サブユニットに対するｐＨ依存的親和性を示すペプチドを同定した。スクリーニングアプローチは、様々な酸性および中性のｐＨ条件下での結合および溶出のサイクルを利用した。
【０９８３】
実施例１０
ｐＨ依存性のためのファージスクリーニングＥＬＩＳＡプロトコール
２つの標的ｐＨ値におけるファージＥＬＩＳＡを使用して、ファージのＩＬ−２Ｒβ−ＧＰＩに対する結合を決定し、ｐＨ６．０における結合に対するｐＨ７．４における結合の変化パーセントを計算した。いくつかのペプチドの結果を図６に示す。ウェルＧ０３は、ＩＬ−２Ｒβに対するｐＨ依存的結合を示すファージの一例である。
【０９８４】
図７はｐＨ６．０とｐＨ７．４の両方で同様の結合親和性を示した非ｐＨ依存性クローン（陰性クローン）と比較して、ｐＨ依存的結合（１７Ｅ０１、１７Ｇ０３、１８Ａ０８、１７Ｈ０７）を示すファージクローンの例を示す。
【０９８５】
実施例１１
ｐＨ依存的ファージ力価測定のためのＥＬＩＳＡプロトコール
実施例１０に記載のＥＬＩＳＡスクリーニングプロトコールを、以下の違いと共に使用した：（１）全ての９６ウェルＥＬＩＳＡプレートは、ＩＬ−２Ｒβ−ＧＰＩ標的を含有し、（２）ファージ上清の力価測定を、２つの異なるＰＢＴ  ｐＨ緩衝液（ｐＨ６．０およびｐＨ７．４）中で調製した。
【０９８６】
以下の手順を使用して、９６ウェルポリプロピレンプレート中でファージ力価測定を行った。ＰＢＴ  ｐＨ６緩衝液およびｐＨ７．４緩衝液中のファージの３倍希釈を調製した。１００μＬの希釈したファージを標的コーティングしたアッセイプレートに移し、４℃で１時間インキュベートした。
【０９８７】
ｐＨ６．０ウェルを冷ＰＴｐＨ６．０で３回洗浄し、ｐＨ７．４ウェルを冷ＰＴｐＨ７．４で２回洗浄した。
【０９８８】
結合したファージを、抗Ｍ１３−ＨＲＰで検出した。
【０９８９】
ｐＨ６．０およびｐＨ７．４で同様の結合を示したｐＨ非依存性ペプチドの結合曲線を図８Ａに示し、ｐＨ依存性クローンの結合曲線を図８Ｂに示す。
【０９９０】
実施例１２
ビオチン化ペプチドｐＨ依存的結合（ＩＬ−２Ｒβ／Ｆｃ−受容体結合／多価）のためのＥＬＩＳＡプロトコール：
アッセイされる各ペプチドについて、１６個のＥＬＩＳＡプレートウェルを５０μＬ／ウェルでニュートラビジン（ＰＢＳ  ｐＨ７．２中１０μｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティングされたウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
【０９９１】
ニュートラビジンを各ウェルから除去した。３００μ  Ｌのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ  ｐＨ７．２、１％ＢＳＡ）をニュートラビジンコーティングプレートの各ウェルに添加した。全てのプレートを覆い、２５℃で１時間、または４℃で一晩維持した。
【０９９２】
インキュベートしたプレートをＰＴ（１×ＰＢＳ  ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
【０９９３】
ビオチン化ペプチドをＰＢＴ  ｐＨ７．２緩衝液中で１μＭに希釈し、５０ｕＬを適切な１６ウェル（各結合ｐＨについて８）に加えた。プレートを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
【０９９４】
ＰＢＴ  ｐＨ６．０およびｐＨ７．４を使用し、２μｇ／ｍＬから開始して３倍希釈して、ポリプロピレンプレート中で、ＩＬ−２Ｒβ−Ｆｃタンパク質の２回の力価測定を調製した。
【０９９５】
プレートをＰＴ（１×ＰＢＳ  ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
【０９９６】
５０μＬのＩＬ−２Ｒβ−Ｆｃタンパク質希釈物を、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で緩衝したアッセイプレートに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
【０９９７】
インキュベートしたプレートを、対応するｐＨ緩衝液ＰＴ（５０ｍＭのＰＢＳ  ｐＨ６．０、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０または５０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）で３回洗浄した。
【０９９８】
５０μＬの冷ＰＢＴ（ｐＨ６．０）中で１：２５００に希釈したヤギ抗ｈｕＩｇＧ−ＨＲＰを各ウェルに添加した。次いで、プレートを４℃で１時間インキュベートした。
【０９９９】
次いで、プレートを冷ＰＴ  ｐＨ６．０で４回洗浄した。
次いで、５０μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１〜１０分間インキュベートした。５０μＬの「停止」溶液を各ウェルに添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
【１０００】
ＰＨ６．０およびｐＨ７．４でｐＨ非依存性結合を示すペプチドとｐＨ依存性ペプチドとを比較するＩＬ−２Ｒβ−Ｆｃ結合曲線をそれぞれ図９Ａおよび図９Ｂに示す。Ｆｃ結合は多価相互作用であり、したがって一価結合の過剰推定である。
【１００１】
実施例１３
特異的ヘテロ二量体ＩＬ−２Ｒβγｃアゴニスト
配列番号５８を有するＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端を、配列番号２２４を有するＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端と、４つのアミノ酸を含み、標準的なクリック化学法を使用して約３４Åの長さを有するリンカーと連結させることによって、ヘテロ二量体を構築した。
【１００２】
ヘテロ二量体をＮＫ９２細胞と共にインキュベートし、実施例７および８に記載の方法を用いてＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。結果を図１０に示す。
【１００３】
実施例１４
特異的ヘテロ二量体
本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒβリガンドを、標準的なクリック化学法を使用して、３〜６個のアミノ酸を含むリンカーと本開示によって提供されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドに連結させることによって、ヘテロ二量体を構築した。
【１００４】
実施例１５
ＮＫ９２およびＴＦ１−β細胞におけるｐＳＴＡＴ５活性化
ＮＫ９２およびＴＦ−１β細胞におけるＩＬ−２Ｒサブユニットの発現レベルを、ＲＴ−ｑＰＣＲ遺伝子発現プロファイリングを用いて決定した。結果を表５に提示する。
【１００５】
実施例１４のヘテロ二量体を、ＮＫ９２細胞およびＴＦ−１β細胞と共にインキュベートし、実施例７および８に記載の方法を用いてＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。結果を表５に提示する。
【表２３】
2021535196.tif 000046
【１００６】
実施例１５
ＮＫ−９２細胞の増殖
ＮＫ−９２細胞の増殖を、実施例７に記載の手順を使用して決定した。
【１００７】
実施例１４のヘテロ二量体についてのＮＫ−９２細胞増殖のＥＣ５０は、１０−８Ｍ未満であった。
【１００８】
実施例１６
ヒトＴ細胞におけるｐＳＴＡＴ５活性化
実施例１４のヘテロ二量体による安静時ＣＤ８  Ｔ細胞、安静時ＣＤ４  Ｔ細胞、および安静時Ｔｒｅｇ（ＣＤ２５ｈｉ  ＣＤ１２７ｌｏ）細胞のｐＳＴＡＴ５活性化を、実施例１７に記載の方法を使用して決定した。
【１００９】
インキュベーション時間は３０分であり、ｐＳＴＡＴ５をフローサイトメトリーによって測定した。
【１０１０】
実施例１４のヘテロ二量体は、試験した異なるヒトＴ細胞集団において同様の効力を示した。これと比較して、ＩＬ−２は、ＴｒｅｇおよびＣＤ４Ｔ細胞に対する効力バイアスを有する。
【１０１１】
実施例１７
安静時および活性化ヒトＣＤ−８  Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＣＤ８  Ｔ細胞を、ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から市販されているＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞単離キットによってＰＢＭＣプール全体を使用して単離した。
【１０１２】
Ｔｒｅｇ細胞を、ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から市販されているＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ４＋ＣＤ１２７ｌｏｗＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞単離キットによってＰＢＭＣプール全体を使用して単離した。
【１０１３】
安静群について、ｐＳＴＡＴ５アッセイを予め実施し、溶解物をＥＬＩＳＡ測定まで−１８０℃で凍結した。
【１０１４】
活性化群について、細胞をＣＴＳ  ＯｐＴｍｉｚｅｒ（商標）培地中で１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、ＣＤ２８／ＣＤ３活性化のために調製した。
【１０１５】
ＣＤ８細胞について、１μｇ／μＬのａＣＤ２８抗体の溶液を細胞懸濁液に添加し、１μｇ／ｍＬのａＣＤ３抗体で予めコーティングされた６ウェルプレート中に２〜３ｍＬ／ウェルで播種した。
【１０１６】
Ｔｒｅｇ細胞について、１０μｇ／ｍＬのＣＤ２８抗体の溶液を細胞懸濁液に添加し、１０μｇ／ｍＬのＣＤ３抗体で予めコーティングされた６ウェルプレート中に２〜３ｍＬ／ウェルで播種した。
【１０１７】
細胞を３日間インキュベートした。
【１０１８】
インキュベーション後、細胞を新鮮なＣＴＳ（商標）ＯｐＴｍｉｚｅｒ（商標）培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に５×１０３細胞／ｍＬで再懸濁し、６ウェルプレート中に２〜３ｍＬ／ウェルで播種した。再播種した細胞を２日間インキュベートした。
【１０１９】
対照化合物および試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
【１０２０】
細胞を採取し、カウントし、溶解し、ｐＳＴＡＴ５活性化についてアッセイした。
【１０２１】
安静時ＣＤ８  Ｔ細胞については、ＳＴＡＴ５リン酸化のＥＣ５０は１０−８Ｍ未満であった。
【１０２２】
活性化ＣＤ８  Ｔ細胞については、ＳＴＡＴ５リン酸化のＥＣ５０は１０−８Ｍ未満であった。
【１０２３】
実施例１８
安静時および活性化ヒトＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
実施例１７に記載の手順と同じ手順を使用して、ＳＴＡＴ５リン酸化を測定した。
【１０２４】
安静時Ｔｒｅｇ細胞については、ＳＴＡＴ５リン酸化のＥＣ５０は１０−８Ｍ未満であった。
【１０２５】
活性化Ｔｒｅｇ細胞については、ＳＴＡＴ５リン酸化のＥＣ５０は１０−８Ｍ未満であった。
【１０２６】
実施例１９
ＩＬ−２ＲαおよびＩＬ−２Ｒβの結合
ＴＦ−１親細胞およびＴＦ−１β細胞におけるＩＬ−２Ｒサブユニットの発現レベルを、ＲＴ−ｑＰＣＲ遺伝子発現プロファイリングを用いて決定した。結果を表６に提示する。
【１０２７】
ＴＦ−１親細胞およびＴＦ−１β細胞を、実施例１４のヘテロ二量体と共にインキュベートし、ＳＴＡＴ５活性化を濃度の関数として測定した。結果を表６に提示する。
【表２４】
2021535196.tif 000047
【１０２８】
ＴＦ−１親細胞については、ＳＴＡＴ５は活性化されなかった。
【１０２９】
活性化Ｔｒｅｇ細胞については、ＳＴＡＴ５リン酸化のＥＣ５０は１０−８Ｍ未満であった。
【１０３０】
これらの結果は、実施例１４のヘテロ二量体の活性がＩＬ−２Ｒβサブユニットの存在を必要とすることを実証する。また、別個の実験では、実施例１４のヘテロ二量体の活性は、ＩＬ−２およびＩＬ−１５抗体によって遮断されなかったことが判定された。
【１０３１】
実施例２０
競合的結合
競合的結合アッセイを行って、特定のＩＬ−２ＲβおよびＩＬ−２ＲγｃリガンドのＩＬ−２Ｒ結合部位を特徴付けた。
【１０３２】
ＩＬ−２Ｒβリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンを、マイクロタイターウェルに固定化されたＩＬ−２Ｒβの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合させた。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ−２Ｒβ上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドを選択して、ＩＬ−２Ｒβリガンドファミリーからのペプチド、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを表した。評価されるＩＬ−２Ｒβリガンドファミリー配列および特異的なＩＬ−２Ｒβリガンドが、表７に提供される。
【表２５】
2021535196.tif 000048
【１０３３】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、１０μＭ未満のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を有した。
【１０３４】
固定化ＩＬ−２Ｒβ  ＥＣＤに対するファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージＡｂ）で染色し、抗ファージＡｂに対する標識二次抗体で染色し、マイクロタイタープレート光学リーダー中のＯＤを読み取ることによってスコア化することによって検出した。
【１０３５】
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、ＩＬ−２Ｒβサブユニットへの結合についてどの合成ペプチドと競合したか判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したこれらのペプチド対は、ＩＬ−２受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果を表８に提示する。
【表２６】
2021535196.tif 000049
【１０３６】
ＩＬ−２Ｒβリガンドは、ＩＬ−２とＩＬ−２Ｒβサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。
【１０３７】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドの結合を評価するために同様の研究を行った。評価されるＩＬ−２Ｒγｃリガンドファミリー配列および特異的なＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、表９に提供される。
【表２７】
2021535196.tif 000050
【１０３８】
ＩＬ−２Ｒγｃリガンドは、１０μＭ未満のＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を有した。
【１０３９】
結果を表１０に提示する。
【表２８】
2021535196.tif 000051
【１０４０】
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
【１０４１】
態様１．ＩＬ−２Ｒβリガンドであって、ＩＬ−２ＲβリガンドがヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４２】
態様２．ＩＬ−２Ｒβリガンドが５〜３０アミノ酸を含む、態様１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４３】
態様３．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１ｐＭ〜１００μＭの結合親和性を示す、態様１〜２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４４】
態様４．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して０．１μＭ〜５０μＭの結合親和性を示す、態様１〜２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４５】
態様５．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、態様１〜２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４６】
態様６．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、哺乳類ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、態様１〜５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４７】
態様７．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、態様１〜６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４８】
態様８．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対して１００μＭ超の結合親和性を示す、態様１〜７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０４９】
態様９．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒβリガンドの結合親和性よりも少なくとも１０倍高い、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性を示す、態様１〜８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５０】
態様１０．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10−                            （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                    （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-                    （１ｂ）
式中、Ｘ１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ５が、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され、Ｘ８が、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ１０が、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５１】
態様１１．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５２】
態様１２．Ｘ２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１〜１１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５３】
態様１３．Ｘ５がＡである、態様１〜１２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５４】
態様１４．Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１〜１３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５５】
態様１５．Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１〜１４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５６】
態様１６．Ｘ８がＧである、態様１〜１５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５７】
態様１７．Ｘ９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１〜１６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５８】
態様１８．Ｘ１０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択される、態様１〜１７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０５９】
態様１９．Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択される、態様１〜１８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６０】
態様２０．Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１〜１９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６１】
態様２１．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６２】
態様２２．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                          （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                  （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-            （１ｂ）
式中、Ｘ１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６が、アミノ酸から選択され、Ｘ７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６３】
態様２３．Ｘ１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様２２に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６４】
態様２４．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ６が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ９が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２２に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６５】
態様２５．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２２に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６６】
態様２６．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様２５に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６７】
態様２７．Ｘ２が、ＤおよびＥから選択される、態様２５〜２６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６８】
態様２８．Ｘ６が、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択される、態様２５〜２７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０６９】
態様２９．Ｘ７が、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択される、態様２５〜２８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７０】
態様３０．Ｘ９が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択される、態様２５〜２９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７１】
態様３１．Ｘ１０が、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択される、態様２５〜３０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７２】
態様３２．Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択される、態様２５〜３１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７３】
態様３３．Ｘ１２が、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択される、態様２５〜３２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７４】
態様３４．Ｘ１が、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択され、Ｘ２が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ６が、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され、Ｘ７が、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され、Ｘ９が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択される、態様２５に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７５】
態様３５．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択され、Ｘ２が、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択され、Ｘ３が、およびアミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ａ、Ｐ、およびＱから選択され、Ｘ７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、ＥおよびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ１１が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され、Ｘ１２が、ＩおよびＬから選択される、態様２５に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７６】
態様３６．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１〜９のいずれか１項に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７７】
態様３７．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様３６に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７８】
態様３８．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様３６〜３７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０７９】
態様３９．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-                        （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-              （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-              （２ｂ）
式中、Ｘ１３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され、Ｘ１４が、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＱから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され、Ｘ１６が、Ｌ、Ｐ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１７が、Ｆ、Ｇ、およびＭから選択され、Ｘ１８が、Ａ、Ｄ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、ＤおよびＷから選択され、Ｘ２１が、ＰおよびＹから選択され、Ｘ２２が、Ａ、Ｄ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２４が、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８０】
態様４０．Ｘ１６がＶである、態様３９に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８１】
態様４１．Ｘ１７がＧである、態様３９〜４０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８２】
態様４２．Ｘ２０がＷである、態様３９〜４１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８３】
態様４３．Ｘ２１がＰである、態様３９〜４２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８４】
態様４４．Ｘ１３が、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｌ、およびＮから選択され、Ｘ１６が、Ｖであり、Ｘ１７が、Ｇであり、Ｘ１８が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｗであり、Ｘ２１が、Ｐであり、Ｘ２２が、ＤおよびＳから選択され、Ｘ２３が、ＬおよびＱから選択され、Ｘ２４が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様３９に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８５】
態様４５．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８６】
態様４６．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様４５に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８７】
態様４７．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様４５〜４６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８８】
態様４８．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-                        （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-                    （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-              （２ｂ）
式中、Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１８が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０８９】
態様４９．Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１８が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９が、大きな疎水性または中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様４８に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９０】
態様５０．Ｘ１３がアミノ酸から選択され、Ｘ１４が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１６が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１７が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１８が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２１が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様４８に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９１】
態様５１．Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択される、態様５０に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９２】
態様５２．Ｘ１６がＶである、態様５０〜５１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９３】
態様５３．Ｘ１７がＧである、態様５０〜５２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９４】
態様５４．Ｘ１８がＤおよびＱから選択される、態様５０〜５３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９５】
態様５５．Ｘ２０がＷである、態様５０〜５４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９６】
態様５６．Ｘ２１がＰである、態様５０〜５５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９７】
態様５７．Ｘ２３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様５０〜５６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９８】
態様５８．Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、Ｖであり、Ｘ１７が、Ｇであり、Ｘ１８が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｗであり、Ｘ２１が、Ｐであり、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様５０に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１０９９】
態様５９．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                    （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-              （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ２８が、Ｇから選択され、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ３０が、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され、Ｘ３２が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１００】
態様６０．Ｘ２５が、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２６が、ＨおよびＱから選択され、Ｘ２７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ２８が、Ｇであり、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ３０が、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され、Ｘ３２が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ３３が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、Ｘ３４が、Ｇ、Ｌ、およびＴから選択され、Ｘ３５が、Ｄ、Ｉ、およびＳから選択され、Ｘ３６が、ＡおよびＭから選択される、態様５９に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０１】
態様６１．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                          （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-                    （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２９が、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３０が、アミノ酸から選択され、Ｘ３１が、アミノ酸から選択され、Ｘ３２が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０２】
態様６２．Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２９が、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３２が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様６１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０３】
態様６３．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                    （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-                （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ３０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ３１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ３２が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０４】
態様６４．Ｘ２７が、ＶおよびＩから選択される、態様６３に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０５】
態様６５．Ｘ２８がＧである、態様６３〜６４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０６】
態様６７．Ｘ２９が、ＤおよびＥから選択される、態様６３〜６５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０７】
態様６８．Ｘ３０が、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択される、態様６３〜６６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０８】
態様６９．Ｘ３１が、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択される、態様６３〜６７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１０９】
態様６９ａ．Ｘ３２が、ＱおよびＤから選択される、態様６３〜６８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１１０】
態様７０．Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、ＶおよびＩから選択され、Ｘ２８が、Ｇから選択され、Ｘ２９が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ３０が、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され、Ｘ３２が、ＱおよびＤから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様６３に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１１１】
態様７１．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１〜９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１１２】
態様７２．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様７１に記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１１３】
態様７３．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様７１〜７２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１１４】
態様７４．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１１５】
態様７５．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが５〜３０アミノ酸を含む、態様７４に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１１６】
態様７６．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、１ｐＭ〜１００μＭの範囲のヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性を示す、態様７４〜７５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１１７】
態様７７．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、０．１μＭ〜５０μＭの範囲のヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対する結合親和性を示す、態様７４〜７５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１１８】
態様７８．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、態様７４〜７５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１１９】
態様７９．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対して１００μＭ未満の結合親和性を示す、態様７４〜７８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２０】
態様８０．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対して結合親和性を示す、態様７４〜７９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２１】
態様８１．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットに対するＩＬ−２ＲγｃリガンドのヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対する結合親和性の少なくとも１０倍である、態様７４〜８０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２２】
態様８２．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（４）のアミノ酸配列（配列番号１９４）、または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１９５）を含み、
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-                    （４）
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-            （４ａ）
式中、Ｘ５１が、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ５２が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ５４が、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＳから選択され、Ｘ５５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、およびＹから選択され、Ｘ５７が、Ｅ、Ｇ、およびＮから選択され、Ｘ５８が、Ｉ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ５９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ６１が、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択され、Ｘ６２が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２３】
態様８３．Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様８２に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２４】
態様８４．Ｘ５２が、ＳおよびＴから選択される、態様８２〜８３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２５】
態様８５．Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択される、態様８２〜８４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２６】
態様８６．Ｘ５４が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択される、態様８２〜８５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２７】
態様８７．Ｘ５５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様８２〜８６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２８】
態様８８．Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択される、態様８２〜８７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１２９】
態様８９．Ｘ５７が、Ｇである、態様８２〜８８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３０】
態様９０．Ｘ５８が、ＩおよびＶから選択される、態様８２〜８９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３１】
態様９１．Ｘ５９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様８２〜９０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３２】
態様９２．Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様８２〜９１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３３】
態様９３．Ｘ６１が、Ｗである、態様８２〜９２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３４】
態様９４．Ｘ６２が、ＮおよびＱから選択される、態様８２〜９３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３５】
態様９５．Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ５２が、ＳおよびＴから選択され、Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ５４が、ＤおよびＮから選択され、Ｘ５５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ５７が、Ｇから選択され、Ｘ５８が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ５９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ６１が、Ｗであり、Ｘ６２が、ＮおよびＱから選択される、態様８２に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３６】
態様９６．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号１９６〜配列番号２１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３７】
態様９７．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号１９６〜配列番号２１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様９６に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１３８】
態様９８．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１９６〜配列番号２１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様９６〜９７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１３９】
態様９９．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（４）のアミノ酸配列（配列番号１９４）、または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１９５）を含み、
-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-                            （４）
-X51-X52-C-X53-X54-X55-X56-X57-X58-X59-X60-C-X61-X62-                  （４ａ）
式中、Ｘ５１が、アミノ酸から選択され、Ｘ５２が、アミノ酸から選択され、Ｘ５３が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５４が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５５が、アミノ酸から選択され、Ｘ５６が、アミノ酸から選択され、Ｘ５７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６２が、アミノ酸から選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４０】
態様１００．Ｘ５１が、大きな疎水性側鎖および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５２が、ヒドロキシル含有側鎖および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５３が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５４が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５６が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ５９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６２が、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様９９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４１】
態様１０１．Ｘ５１が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ５２が、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ５４が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ５５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ５７が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ５８が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ５９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ６１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ６２が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択される、態様９９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４２】
態様１０２．Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１０１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４３】
態様１０３．Ｘ５２が、ＳおよびＴから選択される、態様１０１〜１０２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４４】
態様１０４．Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１０１〜１０３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４５】
態様１０５．Ｘ５４が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択される、態様１０１〜１０４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４６】
態様１０６．Ｘ５５が、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択される、態様１０１〜１０５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４７】
態様１０７．Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択される、態様１０１〜１０６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４８】
態様１０８．Ｘ５７が、Ｇである、態様１０１〜１０７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１４９】
態様１０９．Ｘ５８が、ＩおよびＶから選択される、態様１０１〜１０８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５０】
態様１１０．Ｘ５９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０１〜１０９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５１】
態様１１１．Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様１０１〜１１０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５２】
態様１１２．Ｘ６１が、Ｗである、態様１０１〜１１１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５３】
態様１１３．Ｘ６２が、ＮおよびＱから選択される、態様１０１〜１１２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５４】
態様１１４．Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ５２が、ＳおよびＴから選択され、Ｘ５３が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ５４が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ５５が、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ５６が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ５７が、Ｇから選択され、Ｘ５８が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ５９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ６０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ６１が、Ｗであり、Ｘ６２が、ＮおよびＱから選択される、態様１０１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５５】
態様１１５．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（５）（配列番号２１１）または式（５ａ）（配列番号２１２）のアミノ酸配列を含み、
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-                        （５）
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-              （５ａ）
式中、Ｘ７１が、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７３が、Ｅ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ７４が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ７７が、Ｇから選択され、Ｘ７８が、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ７９が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ８１が、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ８２が、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５６】
態様１１６．Ｘ７１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１１５に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５７】
態様１１７．Ｘ７２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１１５〜１１６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５８】
態様１１８．Ｘ７３が、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択される、態様１１５〜１１７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１５９】
態様１１９．Ｘ７４がＤおよびＥから選択される、態様１１５〜１１８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６０】
態様１２０．Ｘ７５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１１５〜１１９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６１】
態様１２１．Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択される、態様１１５〜１２０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６２】
態様１２２．Ｘ７７が、Ｇである、態様１１５〜１２１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６３】
態様１２３．Ｘ７８が、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１１５〜１２２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６４】
態様１２４．Ｘ７９が、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択される、態様１１５〜１２３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６５】
態様１２５．Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様１１５〜１２４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６６】
態様１２６．Ｘ８１が、Ｗである、態様１１５〜１２５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６７】
態様１２７．Ｘ８２が、ＮおよびＱから選択される、態様１１５〜１２６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６８】
態様１２８．Ｘ７１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ７２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ７３が、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択され、Ｘ７４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ７５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ７７が、Ｇであり、Ｘ７８が、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ７９が、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ８１が、Ｗであり、Ｘ８２が、ＮおよびＱから選択される、態様１１５に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１６９】
態様１２９．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（５）（配列番号２１１）または式（５ａ）（配列番号２１２）のアミノ酸配列を含み、
-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-                          （５）
-X71-X72-C-X73-X74-X75-X76-X77-X78-X79-X80-C-X81-X82-              （５ａ）
式中、Ｘ６１が、アミノ酸から選択され、Ｘ６２が、アミノ酸から選択され、Ｘ６３が、アミノ酸から選択され、Ｘ６４が、アミノ酸から選択され、Ｘ６５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６６が、アミノ酸から選択され、Ｘ６７が、小さな疎水性側鎖から選択され、Ｘ６８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６９が、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７２が、アミノ酸から選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７０】
態様１３０．Ｘ７１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７２が、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７３が、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７４が、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７６が、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７７が、小さな疎水性側鎖から選択され、Ｘ７８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７９が、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８２が、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１２９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７１】
態様１３１．Ｘ７１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ７２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ７３が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ７４が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ７５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ７７が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ７８が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ７９が、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ８１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ８２が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１２９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７２】
態様１３２．Ｘ７１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１３１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７３】
態様１３３．Ｘ７２が、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１３１〜１３２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７４】
態様１３４．Ｘ７３が、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択される、態様１３１〜１３３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７５】
態様１３５．Ｘ７４がＤおよびＥから選択される、態様１３１〜１３４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７６】
態様１３６．Ｘ７５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３１〜１３５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７７】
態様１３７．Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択される、態様１３１〜１３６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７８】
態様１３８．Ｘ７７がＧから選択される、態様１３１〜１３７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１７９】
態様１３９．Ｘ７８が、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１３１〜１３８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８０】
態様１４０．Ｘ７９が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択される、態様１３１〜１３９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８１】
態様１４１．Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様１３１〜１４０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８２】
態様１４２．Ｘ８１が、Ｗである、態様１３１〜１４１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８３】
態様１４３．Ｘ８２が、ＮおよびＱから選択される、態様１３１〜１４２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８４】
態様１４４．Ｘ７１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ７２が、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ７３が、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ７４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ７５が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ７６が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ７７が、Ｇから選択され、Ｘ７８が、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ７９が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ８０が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ８１が、Ｗであり、Ｘ８２が、ＮおよびＱから選択される、態様１３１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８５】
態様１４５．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２１３〜配列番号２３３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８６】
態様１４６．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２１３〜配列番号２３３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様１４５に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８７】
態様１４７．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号２１３〜配列番号２３３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様１４５〜１４６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１１８８】
態様１４８．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（６）（配列番号２３４）または式（６ａ）（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含み、
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-                        （６）
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103-              （６ａ）
式中、Ｘ９１が、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＬから選択され、Ｘ９２が、Ｃ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ９３が、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され、Ｘ９４が、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択され、Ｘ９５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ９６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ９７が、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され、Ｘ９８が、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ９９が、Ｅ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ１００が、Ｗであり、Ｘ１０１が、Ｃ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ１０２が、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈから選択され、Ｘ１０３が、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴから選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１８９】
態様１４９．Ｘ９１が、ＤおよびＥから選択される、態様１４８のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９０】
態様１５０．Ｘ９２が、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１４８〜１４９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９１】
態様１５１．Ｘ９３がＤおよびＦから選択される、態様１４８〜１５０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９２】
態様１５２．Ｘ９４が、Ｓである、態様１４８〜１５１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９３】
態様１５３．Ｘ９５がＤおよびＥから選択される、態様１４８〜１５２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９４】
態様１５４．Ｘ９６がＤおよびＥから選択される、態様１４８〜１５３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９５】
態様１５５．Ｘ９７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択される、態様１４８〜１５４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９６】
態様１５６．Ｘ９８が、Ｇである、態様１４８〜１５５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９７】
態様１５７．Ｘ９９がＥである、態様１４８〜１５６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９８】
態様１５８．Ｘ１００が、Ｗである、態様１４８〜１５７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１１９９】
態様１５９．Ｘ１０１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１４８〜１５８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２００】
態様１６０．Ｘ１０２がＤおよびＧから選択される、態様１４８〜１５９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０１】
態様１６１．Ｘ１０３が、ＳおよびＴから選択される、態様１４８〜１６０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０２】
態様１６２．Ｘ９１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９２が、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ９３が、ＤおよびＦから選択され、Ｘ９４が、Ｓであり、Ｘ９５が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され、Ｘ９８が、Ｇであり、Ｘ９９が、Ｅであり、Ｘ１００が、Ｗであり、Ｘ１０１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ１０２が、ＤおよびＧから選択され、Ｘ１０３が、ＳおよびＴから選択される、態様１４８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０３】
態様１６３．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２３６〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０４】
態様１６４．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２３６〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様１６３に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０５】
態様１６５．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号２３６〜配列番号２４５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様１６３〜１６４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２０６】
態様１６６．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（６）（配列番号２３４）または式（６ａ）（配列番号２３５）のアミノ酸配列を含み、
-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X99-X100-X101-                      （６）
-X91-X92-X93-X94-X95-X96-X97-X98-X9-X100-X101-X102-X103-            （６ａ）
式中、Ｘ９１が、酸性側鎖を含むアミノ酸またはシステインから選択され、Ｘ９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ９３が、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９４が、アミノ酸から選択され、Ｘ９５が、アミノ酸から選択され、Ｘ９６が、アミノ酸から選択され、Ｘ９７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９８が、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９９が、アミノ酸から選択され、Ｘ１００が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０２が、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０３が、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０７】
態様１６７．Ｘ９１が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ９３が、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９４が、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９５が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９６が、アミノ酸から選択され、Ｘ９７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９８が、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９９が、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１００が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０２が、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０３が、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１６６に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０８】
態様１６８．Ｘ９１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ９３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ９４が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ９５が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９６が、アミノ酸から選択され、Ｘ９７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ９９が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１００が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１０１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１０２が、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１０３が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１６６に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２０９】
態様１６９．Ｘ９１が、ＤおよびＥから選択される、態様１６８のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１０】
態様１７０．Ｘ９２がアミノ酸から選択される、態様１６８〜１６９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１１】
態様１７１．Ｘ９３がＤおよびＦから選択される、態様１６８〜１７０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１２】
態様１７２．Ｘ９４が、Ｓである、態様１６８〜１７１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１３】
態様１７３．Ｘ９５がＤおよびＥから選択される、態様１６８〜１７２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１４】
態様１７４．Ｘ９６がアミノ酸から選択される、態様１６８〜１７３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１５】
態様１７５．Ｘ９７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択される、態様１６８〜１７４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１６】
態様１７６．Ｘ９８が、Ｇである、態様１６８〜１７５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１７】
態様１７７．Ｘ９９がＥである、態様１６８〜１７６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１８】
態様１７８．Ｘ１００が、Ｗである、態様１６８〜１７７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２１９】
態様１７９．Ｘ１０１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１６８〜１７８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２０】
態様１８０．Ｘ１０２がＤおよびＧから選択される、態様１６８〜１７９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２１】
態様１８１．Ｘ１０３が、ＳおよびＴから選択される、態様１６８〜１８０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２２】
態様１８２．Ｘ９１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ９３が、ＤおよびＦから選択され、Ｘ９４が、Ｓであり、Ｘ９５が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ９６が、アミノ酸から選択され、Ｘ９７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され、Ｘ９８が、Ｇであり、Ｘ９９が、Ｅであり、Ｘ１００が、Ｗであり、Ｘ１０１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ１０２が、ＤおよびＧから選択され、Ｘ１０３が、ＳおよびＴから選択される、態様１６８に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２３】
態様１８３．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（７）（配列番号２４６）または式（７ａ）（配列番号２４７）のアミノ酸配列を含み、
-X114-X115-C-X116-X117-X118-                          （７）
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-              （７ａ）
式中、Ｘ１１１が、Ｄ、Ｇ、Ｉ、およびＱから選択され、Ｘ１１２が、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ１１３が、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され、Ｘ１１４が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ１１５が、Ｅ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択され、Ｘ１１６が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１１７が、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択され、Ｘ１１８が、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＲから選択され、Ｘ１２０が、Ａ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択され、Ｘ１２１が、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２４】
態様１８４．Ｘ１１１が、ＤおよびＱから選択される、態様１８３に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２５】
態様１８５．Ｘ１１２が、ＩおよびＬから選択される、態様１８３〜１８４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２６】
態様１８６．Ｘ１１３が、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択される、態様１８３〜１８５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２７】
態様１８７．Ｘ１１４がＬである、態様１８３〜１８６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２８】
態様１８８．Ｘ１５が、ＥおよびＱから選択される、態様１８３〜１８７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２２９】
態様１８９．Ｘ１１６がＤおよびＥから選択される、態様１８３〜１８８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３０】
態様１９０．Ｘ１１７が、ＦおよびＷから選択される、態様１８３〜１８９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３１】
態様１９１．Ｘ１１８が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８３〜１９０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３２】
態様１９２．Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様１８３〜１９１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３３】
態様１９３．Ｘ１２０が、Ｓである、態様１８３〜１９２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３４】
態様１９４．Ｘ１２１が、ＮおよびＱから選択される、態様１８３〜１９３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３５】
態様１９５．Ｘ１１１が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ１１２が、ＩおよびＬから選択され、Ｘ１１３が、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され、Ｘ１１４が、Ｌであり、Ｘ１１５が、ＥおよびＱから選択され、Ｘ１１６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１１７が、ＦおよびＷから選択され、Ｘ１１８が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ１２０が、Ｓであり、Ｘ１２１が、ＮおよびＱから選択される、態様１８３に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３６】
態様１９６．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２４８〜配列番号２５４のうちののいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３７】
態様１９７．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２４８〜配列番号２５４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様１９６に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２３８】
態様１９８．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号２４８〜配列番号２５４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様１９６〜１９７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２３９】
態様１９９．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、式（７）（配列番号２４６）または式（７ａ）（配列番号２４７）のアミノ酸配列を含み、
-X114-X115-C-X116-X117-X118-                          （７）
-X111-X112-X113-X114-X115-C-X116-X117-X108-X119-X120-X121-            （７ａ）
式中、Ｘ１１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１２が、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１４が、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１６が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１２０が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２１が、アミノ酸から選択される、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４０】
態様２００．Ｘ１１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１２が、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１４が、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１６が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１２０が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２１が、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１９９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４１】
態様２０１．Ｘ１１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１４が、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１１５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１１６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１１７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１１８が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１２０が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２１が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１９９に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４２】
態様２０２．Ｘ１１１がアミノ酸から選択される、態様２０１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４３】
態様２０３．Ｘ１１２が、ＩおよびＬから選択される、態様２０１〜２０２のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４４】
態様２０４．Ｘ１１３がアミノ酸から選択される、態様２０１〜２０３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４５】
態様２０５．Ｘ１１４が、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択される、態様２０１〜２０４のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４６】
態様２０６．Ｘ１１５がＬである、態様２０１〜２０５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４７】
態様２０７．Ｘ１１６がＤおよびＥから選択される、態様２０１〜２０６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４８】
態様２０８．Ｘ１１７が、ＦおよびＷから選択される、態様２０１〜２０７のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２４９】
態様２０９．Ｘ１１８が、Ｆ、ＷおよびＹから選択される、態様２０１〜２０８のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５０】
態様２１０．Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択される、態様２０１〜２０９のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５１】
態様２１１．Ｘ１２０がアミノ酸から選択される、態様２０１〜２１０のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５２】
態様２１２．Ｘ１２１が、ＱおよびＮから選択される、態様２０１〜２１１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５３】
態様２１３．Ｘ１１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１２が、ＩおよびＬから選択され、Ｘ１１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１１４が、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択され、Ｘ１１５が、Ｌから選択され、Ｘ１１６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１１７が、ＦおよびＷから選択され、Ｘ１１８が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１９が、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され、Ｘ１２０が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２１が、ＱおよびＮから選択される、態様２０１に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５４】
態様２１４．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２５５〜配列番号２６７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７４〜８１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５５】
態様２１５．ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、配列番号２５５〜配列番号２６７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様２１４に記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド。
【１２５６】
態様２１６．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号２５５〜配列番号２６７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様２１４〜２１５のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２５７】
態様２１７．配列番号４００〜配列番号５７７を有するリガンドから選択されるアミノ酸配列を含むｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２５８】
態様２１８．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０と比較して、ｐＨ７．５におけるＩＬ−２Ｒβ受容体への結合において１５％超の減少を示す、態様２１７に記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド
【１２５９】
態様２１９．リガンドが、配列番号４００、４０２〜４０５、４０７、４０９、４１０、４１１、４１３、４１５、４１６、４１８、４１９、４２０、４２１、４２３、４２５〜４３２、４３６、４３８〜４４０、４４２〜４４６、４４８、４５０、４５２、４５３〜４５６、４５９〜４６１、４６３〜４６８、４７０、４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１〜４８６、４８９、４９１、４９３〜４９６、４９８〜５０７、５１０〜５１９、５２１〜５２４、５２６〜５３１、５３４〜５３７、５４３、５４５〜５４８、５５０、５５１、５５８〜５６４、５６６、５６８〜５７３、および５７５を有するリガンドから選択されるアミノ酸配列を含み、ｐＨ選択的結合が、実施例９〜１２に記載されるように決定される、態様５１８に記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６０】
態様２２０．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０と比較して、ｐＨ７．５におけるＩＬ−２Ｒβ受容体への結合において５０％超の減少を示す、態様２１７に記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド
【１２６１】
態様２２１．リガンドが、配列番号４００、４０４〜４０５、４０７、４０９、４１０、４１３、４１５、４２０、４２６、４３１、４３２、４３８〜４４０、４４２、４４４〜４４６、４５０、４５２、４５３、４５５、４５９、４６４〜４６７、４７３〜４７５、４７９、４８０、４８２〜４８４、４８６、４８９、４９３、４９６、４９８、５０２、５０４、５１０〜５１４、５１６〜５１９、５２１〜５２３、５２７〜５３０、５３７、５４３、５４５〜５４７、５５０、５５８〜５６４、５７１〜５７３、および５７５を有するリガンドから選択されるアミノ酸配列を含み、ｐＨ選択的結合が、実施例９〜１２に記載されるように決定される、態様５２０に記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６２】
態様２２２．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４００〜配列番号５７７のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇで終端する、態様２１７〜２２１のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド
【１２６３】
態様２２３．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４００〜配列番号５７７のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列であって、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）またはトレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；ならびにイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルフェニル（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはチロシン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様２１７〜２２２のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６４】
態様２２４．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、５〜３０アミノ酸を含む、態様２１７〜２２３のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド
【１２６５】
態様２２５．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０で１ｐＭ〜１００μＭのヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２４のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６６】
態様２２６．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０で０．１μＭ〜５０μＭのヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２４のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６７】
態様２２７．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０で１００μＭ未満のヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２４のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６８】
態様２２８．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ｐＨ６．０で１００μＭ未満の哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２４のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２６９】
態様２２９．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２８のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２７０】
態様２３０．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、１００μＭ超のヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２２９のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２７１】
態様２３１．ｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒβリガンドの結合親和性（ＩＣ５０）よりも少なくとも１０倍高い、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様２１７〜２３０のいずれか１つに記載のｐＨ選択的ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１２７２】
態様２３２．態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、または態様１〜７３のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、ならびに態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む、化合物。
【１２７３】
態様２３３．化合物が、ペプチド、コンジュゲート、融合タンパク質、および一本鎖ペプチドから選択される、態様２３２に記載の化合物。
【１２７４】
態様２３４．化合物がペプチドである、態様２３３に記載の化合物。
【１２７５】
態様２３５．ペプチドが、５００ダルトン〜１５，０００ダルトンの範囲の分子量を有する、態様２３４に記載の化合物。
【１２７６】
態様２３６．ペプチドが５〜５，０００個のアミノ酸を含む、態様２３４〜２３５のいずれか１つに記載の化合物。
【１２７７】
態様２３７．化合物がコンジュゲートを含む、態様２３３に記載の化合物。
【１２７８】
態様２３８．コンジュゲートが、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドを含む、態様２３７に記載の化合物。
【１２７９】
態様２３９．コンジュゲートが、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒβリガンドと、前記少なくとも２つのＩＬ−２Ｒβリガンドのそれぞれに結合した少なくとも１つのリンカーと、を含む、態様２３７に記載の化合物。
【１２８０】
態様２４０．コンジュゲートが、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む、態様２３７〜２３９のいずれか１つの化合物。
【１２８１】
態様２４１．コンジュゲートが、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドと、前記少なくとも２つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれに結合した少なくとも１つのリンカーと、を含む、態様２３７に記載の化合物。
【１２８２】
態様２４２．コンジュゲートが、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、および少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合した少なくとも１つのリンカーを含む、態様２３７に記載の化合物。
【１２８３】
態様２４３．コンジュゲートが、コンジュゲートの特性を修飾するように構成される少なくとも１つの部分、アミノ酸、またはポリペプチドを含む、態様２３７〜２２８のいずれか１つに記載の化合物。
【１２８４】
態様２４４．特性が、水溶性、極性、親油性、薬物動態プロファイル、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存的結合、およびケージ（可逆的能力喪失）から選択される、態様２４３に記載の化合物。
【１２８５】
態様２４５．少なくとも１つの部分が、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断可能である、態様２４３〜２４４のいずれか１つに記載の化合物。
【１２８６】
態様２４６．少なくとも１つの部分が、不可逆的に切断可能なプロ成分を含む、態様２４３〜２４５のいずれか１つに記載の化合物。
【１２８７】
態様２４７．プロ成分は標的特異的環境において放出可能であるように構成される、態様２４６に記載の化合物。
【１２８８】
態様２４８．標的特異的環境が、酵素、ｐＨ、またはそれらの組み合わせを含む、態様２４７に記載の化合物。
【１２８９】
態様２４９．部分が、ポリマー、ペプチド、抗体、または前述のいずれかの組み合わせを含む、態様２４８に記載の化合物。
【１２９０】
態様２５０．薬物動態部分を含む、態様２４３に記載の化合物。
【１２９１】
態様２５１．薬物動態部分がポリエチレングリコールを含む、態様２５０に記載の化合物。
【１２９２】
態様２５２．腫瘍標的化部分を含む、態様２４３に記載の化合物。
【１２９３】
態様２５３．腫瘍標的化部分が、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、または前述のいずれかの組み合わせを含む、態様２５２に記載の化合物。
【１２９４】
態様２５４．ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、またはそれらの組み合わせに共有結合したリンカーを含む、態様２３２に記載の化合物。
【１２９５】
態様２５５．リンカーが、５〜５０アミノ酸を有するペプチドである、態様２５４に記載の化合物。
【１２９６】
態様２５６．リンカーがポリエチレングリコールを含む、態様２５４に記載の化合物。
【１２９７】
態様２５７．化合物がヘテロ二量体を含み、ヘテロ二量体が、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、およびリンカーを含み、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれが、アミノ末端（Ｎ末端）、カルボキシ末端（Ｃ末端）、およびアミノ酸側鎖を含み、ＩＬ−２Ｒβリガンドが、アミノ末端（Ｎ末端）、カルボキシ末端（Ｃ末端）、アミノ酸側鎖、または前述のいずれかの組み合わせを介してリンカーに結合し、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、アミノ末端（Ｎ末端）、カルボキシ末端（Ｃ末端）、アミノ酸側鎖、または前述のいずれかの組み合わせを介してリンカーに結合する、態様２３２に記載の化合物。
【１２９８】
態様２５８．コンジュゲートがヘテロ二量体を含み、ヘテロ二量体が、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、およびリンカーを含み、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれが、アミノ末端（Ｎ末端）およびカルボキシ末端（Ｃ末端）を含み、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれが、リンカーに共有結合している、態様２３２に記載の化合物。
【１２９９】
態様２５９．ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドのそれぞれが、それぞれのＣ末端を介してリンカーに共有結合している、態様２５８に記載の化合物。
【１３００】
態様２６０．ＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端がリンカーに共有結合している、態様２５８に記載の化合物。
【１３０１】
態様２６１．ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端がリンカーに共有結合している、態様２５８に記載の化合物。
【１３０２】
態様２６２．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、アミノ酸側鎖を介してリンカーに共有結合し、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、アミノ酸側鎖を介してリンカーに共有結合している、態様２５８に記載の化合物。
【１３０３】
態様２６３．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、アミノ酸側鎖を介して、Ｃ末端を介して、またはＮ末端を介してリンカーに共有結合し、ＩＬ−２Ｒγｃリガンドが、アミノ酸側鎖を介して、Ｃ末端を介して、またはＮ末端を介してリンカーに共有結合している、態様２５８に記載の化合物。
【１３０４】
態様２６４．ヘテロ二量体がＩＬ−２受容体を活性化するように構成される、態様２５８に記載の化合物。
【１３０５】
態様２６５．リンカーが、ヘテロ二量体がＩＬ−２受容体を活性化するように構成される、態様２５８に記載の化合物。
【１３０６】
態様２６６．ヘテロ二量体と共にインキュベートするとき、ヒトＩＬ−２Ｒβγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）が、転写５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する、請求項２５８〜２６５のいずれか１項に記載の化合物。
【１３０７】
態様２６７．ヘテロ二量体と共にインキュベートするとき、ヒトＩＬ−２Ｒα［ＣＤ２５］サブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）が、転写５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化しない、請求項２５８〜２６６のいずれか１項に記載の化合物。
【１３０８】
態様２６８．ヘテロ二量体が、ヒトＩＬ−２Ｒβγｃシグナル伝達経路を活性化するように構成される立体配座を含む、請求項２５８〜２６７のいずれか１項に記載の化合物。
【１３０９】
態様２６９．化合物が一本鎖ペプチドを含む、態様２３２に記載の化合物。
【１３１０】
態様２７０．一本鎖ペプチドが、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドを含む、態様２６９に記載の化合物。
【１３１１】
態様２７１．一本鎖ペプチドが、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒβリガンドと、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒβリガンドに結合した少なくとも１つのリンカーと、を含む、態様２６９に記載の化合物。
【１３１２】
態様２７２．一本鎖ペプチドが少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む、態様２６９に記載の化合物。
【１３１３】
態様２７３．一本鎖ペプチドが、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドと、少なくとも２つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合した少なくとも１つのリンカーと、を含む、態様２６９に記載の化合物。
【１３１４】
態様２７４．一本鎖ペプチドが、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、ならびに少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合した少なくとも１つのリンカーを含む、態様２６９に記載の化合物。
【１３１５】
態様２７５．化合物が融合タンパク質である、態様２３２に記載の化合物。
【１３１６】
態様２７６．融合タンパク質が、ＩＬ−２Ｒβリガンド、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、およびペプチドリンカードメインを含み、ペプチドリンカードメインが、ＩＬ−２ＲβリガンドおよびＩＬ−２Ｒγｃリガンドに結合している、態様２７５に記載の化合物。
【１３１７】
態様２７７．各ドメインが、アミノ末端（Ｎ末端）およびカルボキシ末端（Ｃ末端）を有し、融合タンパク質が、Ｃ末端およびヒトＩＬ−２バリアントタンパク質ドメインが、ペプチドリンカードメインのＮ末端へのペプチド結合を通じて融合され、ペプチドリンカードメインのＮ末端が、ＩｇＧ  Ｆｃタンパク質ドメインのＮ末端が、ペプチドリンカードメインのＣ末端へのペプチド結合を通じて融合されるように構成される、態様２７５に記載の化合物。
【１３１８】
態様２７８．態様２７５の融合タンパク質をコードする核酸。
【１３１９】
態様２７９．化合物が標識を含む、態様２３２に記載の化合物。
【１３２０】
態様２８０．標識が、放射性同位体、フルオロフォア、またはそれらの組み合わせから選択される、態様２７９に記載の化合物。
【１３２１】
態様２８１．化合物が、ＩＬ−２Ｒ活性化の毒性に対して末梢組織を保護するためのケージを含む、態様２３２に記載の化合物。
【１３２２】
態様２８２．化合物がプロドラッグを含む、態様２３２に記載の化合物。
【１３２３】
態様２８３．化合物が、プロドラッグの循環リザーバを維持するように構成された部分を含む、態様２８２に記載の化合物。
【１３２４】
態様２８４．化合物が、腫瘍におけるエフェクター免疫細胞のＩＬ−２Ｒ指向性免疫刺激を標的とするように構成される部分を含む、態様２３２に記載の化合物。
【１３２５】
態様２８５．態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、医薬組成物。
【１３２６】
態様２８６．患者においてがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の態様２７０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【１３２７】
態様２８７．患者においてがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
【１３２８】
態様２８８．がんが固形腫瘍を含む、態様２８７に記載の方法。
【１３２９】
態様２８９．患者における自己免疫疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の態様２８５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【１３３０】
態様２９０．患者における自己免疫疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
【１３３１】
態様２９１．ＩＬ−２受容体活性について化合物をスクリーニングする方法であって、細胞を、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることであって、細胞が、ＩＬ−２受容体を発現する接触させることと、細胞を試験化合物と接触させることと、試験化合物の活性を決定することと、を含む、方法。
【１３３２】
態様２９２．ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニット、ヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニット、またはヒトＩＬ−２ＲβサブユニットとヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットの両方を活性化する方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−２受容体を発現する細胞を、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
【１３３３】
態様２９３．患者におけるヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットを活性化する方法であって、有効量の、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
【１３３４】
態様２９４．患者における疾患を治療する方法であって、ＩＬ−２受容体シグナル伝達経路が疾患の病因と関連付けられ、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
【１３３５】
態様２９５．患者において疾患を治療する方法であって、ＩＬ−２受容体の活性化が疾患の治療に有効であり、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、態様１〜７３および２１７〜２３１のいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド、態様７４〜２１６のいずれか１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンド、態様２３２〜２８４のいずれか１つに記載の化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
【１３３６】
態様１Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドであって、１００μＭ未満のヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す、ＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３３７】
態様２Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが５〜３０アミノ酸を含む、態様１Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３３８】
態様３Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１ｐＭ〜１００μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３３９】
態様４Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して０．１μＭ〜５０μＭの結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４０】
態様５Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４１】
態様６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、哺乳動物ＩＬ−２Ｒβサブユニットに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４２】
態様７Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２ＲβサブユニットおよびヒトＩＬ−２Ｒγｃサブユニットのそれぞれに対して１００μＭ未満の結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４３】
態様８Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに対して１００μＭ超の結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４４】
態様９Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、ヒトＩＬ−２Ｒαサブユニットに対するＩＬ−２Ｒβリガンドの結合親和性（ＩＣ５０）よりも少なくとも１０倍高い、ヒトＩＬ−２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す、態様１Ａ〜７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４５】
態様１０Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                            （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                  （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-                  （１ｂ）
式中、Ｘ１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ５が、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され、Ｘ８が、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ１０が、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４６】
態様１１Ａ．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４７】
態様１２Ａ．Ｘ２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１０Ａ〜１１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４８】
態様１３Ａ．Ｘ５がＡである、態様１０Ａ〜１２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３４９】
態様１４Ａ．Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１０Ａ〜１３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５０】
態様１５Ａ．Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１０Ａ〜１４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５１】
態様１６Ａ．Ｘ８がＧである、態様１０Ａ〜１５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５２】
態様１７Ａ．Ｘ９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１０Ａ〜１６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５３】
態様１８Ａ．Ｘ１０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択される、態様１０Ａ〜１７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５４】
態様１９Ａ．Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択される、態様１０Ａ〜１８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５５】
態様２０Ａ．Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０Ａ〜１９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５６】
態様２１Ａ．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ２が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１０Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５７】
態様２２Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、または式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）を含み、
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-                        （１）
-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-                    （１ａ）
-X1-X2-C-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-C-X11-X12-              （１ｂ）
式中、Ｘ１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６が、アミノ酸から選択され、Ｘ７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５８】
態様２３Ａ．Ｘ１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ６が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ９が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１１が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様２２Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３５９】
態様２４Ａ．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ６が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ９が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２２Ａ〜２３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６０】
態様２５Ａ．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２が、アミノ酸から選択され、Ｘ３が、アミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２２Ａ〜２３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６１】
態様２６Ａ．Ｘ１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様２５Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６２】
態様２７Ａ．Ｘ２が、ＤおよびＥから選択される、態様２５Ａ〜２６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６３】
態様２８Ａ．Ｘ６が、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択される、態様２５Ａ〜２７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６４】
態様２９Ａ．Ｘ７が、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択される、態様２５Ａ〜２８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６５】
態様３０Ａ．Ｘ９が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択される、態様２５Ａ〜２９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６６】
態様３１Ａ．Ｘ１０が、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択される、態様２５Ａ〜３０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６７】
態様３２Ａ．Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択される、態様２５Ａ〜３１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６８】
態様３３Ａ．Ｘ１２が、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択される、態様２５Ａ〜３２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３６９】
態様３４Ａ．Ｘ１が、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択され、Ｘ２が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ６が、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され、Ｘ７が、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され、Ｘ９が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され、Ｘ１１が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ１２が、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択される、態様２５Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７０】
態様３５Ａ．Ｘ１が、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択され、Ｘ２が、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択され、Ｘ３が、およびアミノ酸から選択され、Ｘ４が、アミノ酸から選択され、Ｘ５が、Ａであり、Ｘ６が、Ａ、Ｐ、およびＱから選択され、Ｘ７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ８が、Ｇであり、Ｘ９が、ＥおよびＱから選択され、Ｘ１０が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ１１が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され、Ｘ１２が、ＩおよびＬから選択される、態様２５Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７１】
態様３６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様２２Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７２】
態様３７Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様３６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７３】
態様３８Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号４〜配列番号１６３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様３６Ａ〜３７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７４】
態様３９Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-                          （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-                （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-                （２ｂ）
式中、Ｘ１３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され、Ｘ１４が、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＱから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され、Ｘ１６が、Ｌ、Ｐ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ１７が、Ｆ、Ｇ、およびＭから選択され、Ｘ１８が、Ａ、Ｄ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、ＤおよびＷから選択され、Ｘ２１が、ＰおよびＹから選択され、Ｘ２２が、Ａ、Ｄ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ２３が、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２４が、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７５】
態様４０Ａ．Ｘ１６がＶである、態様３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７６】
態様４１Ａ．Ｘ１７がＧである、態様３９Ａ〜４０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７７】
態様４２Ａ．Ｘ２０がＷである、態様３９Ａ〜４１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７８】
態様４３Ａ．Ｘ２１がＰである、態様３９Ａ〜４２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３７９】
態様４４Ａ．Ｘ１３が、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｌ、およびＮから選択され、Ｘ１６が、Ｖであり、Ｘ１７が、Ｇであり、Ｘ１８が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｗであり、Ｘ２１が、Ｐであり、Ｘ２２が、ＤおよびＳから選択され、Ｘ２３が、ＬおよびＱから選択され、Ｘ２４が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８０】
態様４５Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８１】
態様４６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様４５Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８２】
態様４７Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１６７〜配列番号１８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様４５Ａ〜４６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８３】
態様４８Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６４）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、または式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）を含み、
-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-                      （２）
-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-                  （２ａ）
-X13-X14-C-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-C-X23-X24-                （２ｂ）
式中、Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１８が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８４】
態様４９Ａ．Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１８が、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９が、大きな疎水性または中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様４８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８５】
態様５０Ａ．Ｘ１３がアミノ酸から選択され、Ｘ１４が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１５が、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１６が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ１７が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１８が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され、Ｘ１９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２１が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様４８Ａ〜４９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８６】
態様５１Ａ．Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択される、態様５０Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８７】
態様５２Ａ．Ｘ１６がＶである、態様５０Ａ〜５１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８８】
態様５３Ａ．Ｘ１７がＧである、態様５０Ａ〜５２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３８９】
態様５４Ａ．Ｘ１８がＤおよびＱから選択される、態様５０Ａ〜５３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９０】
態様５５Ａ．Ｘ２０がＷである、態様５０Ａ〜５４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９１】
態様５６Ａ．Ｘ２１がＰである、態様５０Ａ〜５５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９２】
態様５７Ａ．Ｘ２３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様５０Ａ〜５６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９３】
態様５８Ａ．Ｘ１３が、アミノ酸から選択され、Ｘ１４が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１５が、アミノ酸から選択され、Ｘ１６が、Ｖであり、Ｘ１７が、Ｇであり、Ｘ１８が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ１９が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０が、Ｗであり、Ｘ２１が、Ｐであり、Ｘ２２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２３が、アミノ酸から選択され、Ｘ２４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様５０Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９４】
態様５９Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                    （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-              （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ２８が、Ｇから選択され、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ３０が、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され、Ｘ３２が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９５】
態様６０Ａ．Ｘ２５が、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２６が、ＨおよびＱから選択され、Ｘ２７が、ＩおよびＶから選択され、Ｘ２８が、Ｇであり、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され、Ｘ３０が、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され、Ｘ３２が、ＤおよびＱから選択され、Ｘ３３が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、Ｘ３４が、Ｇ、Ｌ、およびＴから選択され、Ｘ３５が、Ｄ、Ｉ、およびＳから選択され、Ｘ３６が、ＡおよびＭから選択される、態様５９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９６】
態様６１Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                        （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-                  （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２９が、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３０が、アミノ酸から選択され、Ｘ３１が、アミノ酸から選択され、Ｘ３２が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９７】
態様６２Ａ．Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２９が、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３２が、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様６１Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９８】
態様６３Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８３）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８４）を含み、
-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-                （３）
-X25-C-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-X34-X35-C-X36-            （３ａ）
式中、Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ３０が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ３１が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ３２が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１３９９】
態様６４Ａ．Ｘ２７が、ＶおよびＩから選択される、態様６３Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４００】
態様６５Ａ．Ｘ２８がＧである、態様６３Ａ〜６４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０１】
態様６６Ａ．Ｘ２９が、ＤおよびＥから選択される、態様６３Ａ〜６５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０２】
態様６７Ａ．Ｘ３０が、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択される、態様６３Ａ〜６６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０３】
態様６８Ａ．Ｘ３１が、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択される、態様６３Ａ〜６７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０４】
態様６９Ａ．Ｘ３２が、ＱおよびＤから選択される、態様６３Ａ〜６８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０５】
態様７０Ａ．Ｘ２５が、アミノ酸から選択され、Ｘ２６が、アミノ酸から選択され、Ｘ２７が、ＶおよびＩから選択され、Ｘ２８が、Ｇから選択され、Ｘ２９が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ３０が、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され、Ｘ３１が、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され、Ｘ３２が、ＱおよびＤから選択され、Ｘ３３が、アミノ酸から選択され、Ｘ３４が、アミノ酸から選択され、Ｘ３５が、アミノ酸から選択され、Ｘ３６が、アミノ酸から選択される、態様６３Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４０６】
態様７１Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様６３Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０７】
態様７２Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様７１Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０８】
態様７３Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１８５〜配列番号１９３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様７１Ａ〜７２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４０９】
態様７４Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１３）のアミノ酸配列（配列番号１０２８）を含み、
-X201-X202-X203-X204-X205-X206-X207-X208-X209-X210-X211-X212-        （１３）
式中、Ｘ２０１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０３が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０６が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０９が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１０が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つのＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１０】
態様７５Ａ．Ｘ２０１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０３が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０４が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２０５が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２０８が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０９が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２１０が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択される、態様７４Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４１１】
態様７６Ａ．Ｘ２０１が、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され、Ｘ２０２が、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０４が、Ａ、Ｄ、Ｉ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ２０５が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＩから選択され、Ｘ２０６が、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２０７が、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ２０９が、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＷから選択され、Ｘ２１０が、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２１１が、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ２１２が、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様７４Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４１２】
態様７７Ａ．Ｘ２０１が、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択される、態様７６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１３】
態様７８Ａ．Ｘ２０２が、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様７６Ａ〜７７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１４】
態様７９Ａ．Ｘ２０３がＤおよびＥから選択される、態様７６Ａ〜７８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１５】
態様８０Ａ．Ｘ２０４がＶである、態様７６Ａ〜７９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１６】
態様８１Ａ．Ｘ２０５がＧである、態様７６Ａ〜８０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１７】
態様８２Ａ．Ｘ２０６がＤである、態様７６Ａ〜８１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４１８】
態様８３Ａ．Ｘ２０７がＩ、Ｗ、およびＹから選択される、態様７６Ａ〜８２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４１９】
態様８４Ａ．Ｘ２０８が、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択される、態様７６Ａ〜８３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２０】
態様８５Ａ．Ｘ２０９がＤである、態様７６Ａ〜８４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２１】
態様８６Ａ．Ｘ２１０が、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様７６Ａ〜８５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２２】
態様８７Ａ．Ｘ２１１が、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択される、態様７６Ａ〜８６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２３】
態様８８Ａ．Ｘ２１２がＬおよびＶから選択される、態様７６Ａ〜８７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４２４】
態様８９Ａ．Ｘ２０１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０２が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０３が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０４が、Ｖであり、Ｘ２０５が、Ｇであり、Ｘ２０６が、Ｄであり、Ｘ２０７が、Ｉ、Ｙ、およびＷから選択され、Ｘ２０８が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０９が、Ｄであり、Ｘ２１０が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１２が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択される、態様７６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２５】
態様９０Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０２８〜配列番号１０４２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様７６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２６】
態様９１Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０２８〜配列番号１０４２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様９０Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２７】
態様９２Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０２８〜配列番号１０４２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様９０Ａ〜９１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２８】
態様９３Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４２９】
態様９４Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様９３Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３０】
態様９５Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１０４４〜配列番号１０５０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様９３Ａ〜９４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３１】
態様９６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５７８）を含み、
−Ｘ１９１−Ｘ１９２−Ｘ１９３−Ｘ１９４−Ｘ１９５−Ｃ−Ｘ１９６−Ｘ１９７−Ｘ１９８−Ｘ１９９−Ｘ２００−Ｘ２０１−Ｘ２０２−Ｘ２０３−Ｃ−Ｘ２０４−Ｘ２０５−Ｘ２０６−Ｘ２０７−Ｘ２０８−  （１０）
式中、Ｘ１９１が、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３が、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９４が、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９５が、酸性側鎖または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９６が、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖から選択され、Ｘ１９７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ１９９が、極性／中性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２００が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０２が、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０３が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０４が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０６が、酸性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３２】
態様９７Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ１９５が、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１９６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ１９７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０１が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２０３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０６が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３３】
態様９８Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様９７Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３４】
態様９９Ａ．Ｘ１９１がＷである、態様９７Ａ〜９８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３５】
態様１００Ａ．Ｘ１９２がアミノ酸から選択される、態様９７Ａ〜９９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３６】
態様１０１Ａ．Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様９７Ａ〜１００Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３７】
態様１０２Ａ．Ｘ１９３が、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択される、態様９７Ａ〜１００Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３８】
態様１０３Ａ．Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択される、態様９７Ａ〜１０２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４３９】
態様１０４Ａ．Ｘ１９４がＬである、態様９７Ａ〜１０２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４０】
態様１０５Ａ．Ｘ１９４がＹである、態様９７Ａ〜１０２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４１】
態様１０６Ａ．Ｘ１９５が、ＤおよびＰから選択される、態様９７Ａ〜１０５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４２】
態様１０７Ａ．Ｘ１９５がＤである、態様９７Ａ〜１０５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４３】
態様１０８Ａ．Ｘ１９５がＰである、態様９７Ａ〜１０５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４４】
態様１０９Ａ．Ｘ１９６が、ＨおよびＷから選択される、態様９７Ａ〜１０８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４５】
態様１１０Ａ．Ｘ１９６がＨである、態様９７Ａ〜１０８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４６】
態様１１１Ａ．Ｘ１９６がＷである、態様９７Ａ〜１０８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４７】
態様１１２Ａ．Ｘ１９７がＭである、態様９７Ａ〜１１１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４８】
態様１１３Ａ．Ｘ１９８がＡである、態様９７Ａ〜１１２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４４９】
態様１１４Ａ．Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択される、態様９７ＡＡ〜１１３のいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５０】
態様１１５Ａ．Ｘ１９９がＱである、態様９７Ａ〜１１３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５１】
態様１１６Ａ．Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択される、態様９７Ａ〜１１３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５２】
態様１１７Ａ．Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択される、態様９７Ａ〜１１６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１４５３】
態様１１８Ａ．Ｘ２００がＬである、態様９７Ａ〜１１６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５４】
態様１１９Ａ．Ｘ２０１がＧである、態様９７Ａ〜１１８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５５】
態様１２０Ａ．Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様９７Ａ〜１１９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５６】
態様１２１Ａ．Ｘ２０２がＥである、態様９７Ａ〜１１９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５７】
態様１２２Ａ．Ｘ２０３がＬである、態様９７Ａ〜１２１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５８】
態様１２３Ａ．Ｘ２０４がＤおよびＥから選択される、態様９７Ａ〜１２２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４５９】
態様１２４Ａ．Ｘ２０４がＤである、態様９７Ａ〜１２２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６０】
態様１２５Ａ．Ｘ２０５がＬである、態様９７Ａ〜１２４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６１】
態様１２６Ａ．Ｘ２０６がＤおよびＥから選択される、態様９７Ａ〜１２５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６２】
態様１２７Ａ．Ｘ２０７がアミノ酸から選択される、態様９７Ａ〜１２６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６３】
態様１２８Ａ．Ｘ２０８がＤおよびＥから選択される、態様９７Ａ〜１２７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６４】
態様１２９Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５が、ＤおよびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択され、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９７Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６５】
態様１３０Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＤであり、Ｘ１９６がＷであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６６】
態様１３１Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＤであり、Ｘ１９６がＨであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６７】
態様１３２Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＤであり、Ｘ１９６がＲであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６８】
態様１３３Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＰであり、Ｘ１９６がＷであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４６９】
態様１３４Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＤであり、Ｘ１９６がＷであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７０】
態様１３５Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、アミノ酸から選択され、Ｘ１９３がＹであり、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５がＤであり、Ｘ１９６がＷであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、アミノ酸から選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７１】
態様１３６Ａ．Ｘ１９１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９５が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９６が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され、Ｘ２００が、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ２０１が、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ２０５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様９６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７２】
態様１３７Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９５が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ１９８が、Ａから選択され、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＷから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７３】
態様１３８Ａ．Ｘ１９１がＷであり、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４がＹであり、Ｘ１９５が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され、Ｘ１９７が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２がＥであり、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４がＤであり、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７４】
態様１３９Ａ．Ｘ１９１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９５が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３は、Ｌであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され、Ｘ２０６が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３６Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７５】
態様１４０Ａ．Ｘ１９１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７６】
態様１４１Ａ．Ｘ１９１が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１３９Ａ〜１４０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７７】
態様１４２Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７８】
態様１４３Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４７９】
態様１４４Ａ．Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８０】
態様１４５Ａ．Ｘ１９２が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１３９Ａ〜１４３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８１】
態様１４６Ａ．Ｘ１９２が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８２】
態様１４７Ａ．Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８３】
態様１４８Ａ．Ｘ１９３がＷである、態様１３９Ａ〜１４６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８４】
態様１４９Ａ．Ｘ１９４が、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８５】
態様１５０Ａ．Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１４８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８６】
態様１５１Ａ．Ｘ１９４がＹである、態様１３９Ａ〜１４８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８７】
態様１５２Ａ．Ｘ１９５が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択される、態様１３９Ａ〜１５１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８８】
態様１５３Ａ．Ｘ１９５がＤである、態様１３９Ａ〜１５１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４８９】
態様１５４Ａ．Ｘ１９５がＰである、態様１３９Ａ〜１５１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９０】
態様１５５Ａ．Ｘ１９６が、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１５４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９１】
態様１５６Ａ．Ｘ１９６が、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択される、態様１３９Ａ〜１５４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９２】
態様１５７Ａ．Ｘ１９６がＷである、態様１３９Ａ〜１５４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９３】
態様１５８Ａ．Ｘ１９７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択される、態様１３９Ａ〜１５７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９４】
態様１５９Ａ．Ｘ１９７が、ＩおよびＭから選択される、態様１３９Ａ〜１５７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９５】
態様１６０Ａ．Ｘ１９７がＭである、態様１３９Ａ〜１５７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９６】
態様１６１Ａ．Ｘ１９８がＡである、態様１３９Ａ〜１６０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９７】
態様１６２Ａ．Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択される、態様１３９Ａ〜１６１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９８】
態様１６３Ａ．Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択される、態様１３９Ａ〜１６１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１４９９】
態様１６４Ａ．Ｘ１９９がＱである、態様１３９Ａ〜１６１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５００】
態様１６５Ａ．Ｘ２００がＩ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１３９Ａ〜１６４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０１】
態様１６６Ａ．Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択される、態様１３９Ａ〜１６４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド
【１５０２】
態様１６７Ａ．Ｘ２０１がＧである、態様１３９Ａ〜１６６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０３】
態様１６８Ａ．Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様１３９Ａ〜１６７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０４】
態様１６９Ａ．Ｘ２０２がＥである、態様１３９Ａ〜１６７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０５】
態様１７０Ａ．Ｘ２０３がＬである、態様１３９Ａ〜１６９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０６】
態様１７１Ａ．Ｘ２０４がＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａ〜１７０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０７】
態様１７２Ａ．Ｘ２０４がＤである、態様１３９Ａ〜１７０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０８】
態様１７３Ａ．Ｘ２０５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１３９Ａ〜１７１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５０９】
態様１７４Ａ．Ｘ２０５がＬである、態様１３９Ａ〜１７１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１０】
態様１７５Ａ．Ｘ２０６がＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａ〜１７４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１１】
態様１７６Ａ．Ｘ２０６がＤである、態様１３９Ａ〜１７４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１２】
態様１７７Ａ．Ｘ２０６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１７４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１３】
態様１７８Ａ．Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１７７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１４】
態様１７９Ａ．Ｘ２０７が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１３９Ａ〜１７７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１５】
態様１８０Ａ．Ｘ２０７が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１３９Ａ〜１７７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１６】
態様１８１Ａ．Ｘ２０８がＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａ〜１８０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１７】
態様１８２Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９４が、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され、Ｘ１９５が、ＤおよびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され、Ｘ１９７が、ＩおよびＭから選択され、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１８】
態様１８３Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３がＷであり、Ｘ１９４がＹであり、Ｘ１９５が、ＤおよびＰから選択され、Ｘ１９６がＷであり、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９がＱであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２がＥであり、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４が、ＤおよびＥから選択され、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６がＤであり、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５１９】
態様１８４Ａ．Ｘ１９１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ１９３が、Ｗであり、Ｘ１９４がＹであり、Ｘ１９５が、ＤおよびＰから選択され、Ｘ１９６が、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され、Ｘ１９７がＭであり、Ｘ１９８がＡであり、Ｘ１９９が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ２００が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２０１がＧであり、Ｘ２０２がＥであり、Ｘ２０３がＬであり、Ｘ２０４がＤであり、Ｘ２０５がＬであり、Ｘ２０６がＤであり、Ｘ２０７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２０８が、ＤおよびＥから選択される、態様１３９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２０】
態様１８５Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号５７９〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様９７Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２１】
態様１８６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号５７９〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様１８５Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２２】
態様１８７Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号５７９〜配列番号８０８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様１８５Ａ〜１８６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２３】
態様１８８Ａ．ＩＬ−２βリガンドが、式（１１）のアミノ酸配列（配列番号８０９）を含み、
−Ｘ２１１−Ｘ２１２−Ｘ２１３−Ｘ２１４−Ｃ−Ｘ２１５−Ｘ２１６−Ｘ２１７−Ｘ２１８−Ｘ２１９−Ｘ２２０−Ｘ２２１−Ｘ２２２−Ｃ−Ｘ２２３−Ｘ２２４−Ｘ２２５−  （１１）
式中、Ｘ２１１が、アミノ酸から選択され、Ｘ２１２が、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１３が、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５が、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、塩基性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２１９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１が、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、Ｘ２２５が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１Ａ〜９Ａのいずれか１つのＩＬ−２βリガンド。
【１５２４】
態様１８９Ａ．Ｘ２１１がアミノ酸から選択され、Ｘ２１２が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１３が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様１８８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２５】
態様１９０Ａ．Ｘ２１１がアミノ酸から選択される、態様１８９Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２６】
態様１９１Ａ．Ｘ２１１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択される、態様１８９Ａ〜１９０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２７】
態様１９２Ａ．Ｘ２１１が、ＨおよびＲから選択される、態様１８９Ａ〜１９０Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２８】
態様１９３Ａ．Ｘ２１２が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜１９２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５２９】
態様１９４Ａ．Ｘ２１２がＷである、態様１８９Ａ〜１９２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３０】
態様１９５Ａ．Ｘ２１３が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜１９４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３１】
態様１９６Ａ．Ｘ２１３がＬである、態様１８９Ａ〜１９４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３２】
態様１９７Ａ．Ｘ２１３がＹである、態様１８９Ａ〜１９４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３３】
態様１９８Ａ．Ｘ２１４がＰである、態様１８９Ａ〜１９７Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３４】
態様１９９Ａ．Ｘ２１５が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜１９８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３５】
態様２００Ａ．Ｘ２１５がＷである、態様１８９Ａ〜１９８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３６】
態様２０１Ａ．Ｘ２１６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜２００Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３７】
態様２０２Ａ．Ｘ２１６がＭである、態様１８９Ａ〜２００Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３８】
態様２０３Ａ．Ｘ２１７がＡである、態様１８９Ａ〜２０２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５３９】
態様２０４Ａ．Ｘ２１８が、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜２０３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４０】
態様２０５Ａ．Ｘ２１８がＫおよびＲから選択される、態様１８９Ａ〜２０３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４１】
態様２０６Ａ．Ｘ２１８がＱである、態様１８９Ａ〜２０３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４２】
態様２０７Ａ．Ｘ２１９が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜２０６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４３】
態様２０８Ａ．Ｘ２１９がＬである、態様１８９Ａ〜２０６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４４】
態様２０９Ａ．Ｘ２２０がＧである、態様１８９Ａ〜２０８Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４５】
態様２１０Ａ．Ｘ２２１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜２０９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４６】
態様２１１Ａ．Ｘ２２１がＥである、態様１８９Ａ〜２０９Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４７】
態様２１２Ａ．Ｘ２２２がＬである、態様１８９Ａ〜２１１Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４８】
態様２１３Ａ．Ｘ２２３がＤである、態様１８９Ａ〜２１２Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５４９】
態様２１４Ａ．Ｘ２２４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１８９Ａ〜２１３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５０】
態様２１５Ａ．Ｘ２２４がＬである、態様１８９Ａ〜２１３Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５１】
態様２１６Ａ．Ｘ２２５がＤおよびＥから選択される、態様１８９Ａ〜２１５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５２】
態様２１７Ａ．Ｘ２１１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、Ｘ２１２がＷであり、Ｘ２１３がＹであり、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５がＷであり、Ｘ２１６がＭであり、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、ＮおよびＱから選択され、Ｘ２１９が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１が、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４が、ＬおよびＭから選択され、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様１８８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５３】
態様２１８Ａ．Ｘ２１１が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ２１２が、Ｃ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１３が、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５が、ＷおよびＹから選択され、Ｘ２１６が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され、Ｘ２１９が、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ２２０が、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され、Ｘ２２１が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２２２が、ＬおよびＭから選択され、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４が、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され、Ｘ２２５が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択される、態様１８８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５４】
態様２１９Ａ．Ｘ２１１が、ＨおよびＲから選択され、Ｘ２１２が、ＦおよびＷから選択され、Ｘ２１３が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され、Ｘ２１４が、Ｐであり、Ｘ２１５が、ＷおよびＹから選択され、Ｘ２１６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され、Ｘ２１９が、ＬおよびＶから選択され、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、Ｘ２２２が、ＬおよびＭから選択され、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４が、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様２１８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５５】
態様２２０Ａ．Ｘ２１１が、ＨおよびＲから選択され、Ｘ２１２がＷであり、Ｘ２１３がＹであり、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５がＷであり、Ｘ２１６がＭであり、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８がＱであり、Ｘ２１９がＬであり、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１がＱであり、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４がＬであり、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様２１８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５６】
態様２２１Ａ．Ｘ２１１が、ＨおよびＲから選択され、Ｘ２１２がＷであり、Ｘ２１３がＬであり、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５がＷであり、Ｘ２１６がＭであり、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８がＱであり、Ｘ２１９がＬであり、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１がＱであり、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４がＬであり、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様２１８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５７】
態様２２２Ａ．Ｘ２１１が、ＨおよびＲから選択され、Ｘ２１２がＷであり、Ｘ２１３がＹであり、Ｘ２１４がＰであり、Ｘ２１５がＷであり、Ｘ２１６がＭであり、Ｘ２１７がＡであり、Ｘ２１８が、ＫおよびＲから選択され、Ｘ２１９がＬであり、Ｘ２２０がＧであり、Ｘ２２１がＱであり、Ｘ２２２がＬであり、Ｘ２２３がＤであり、Ｘ２２４がＬであり、Ｘ２２５が、ＤおよびＥから選択される、態様２１８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５８】
態様２２３Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８１０〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１８８Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５５９】
態様２２４Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８１０〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端とＣ末端の両方上のアミノ酸−Ｇ−Ｇ−で終端する、態様２２３Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５６０】
態様２２５Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号８１０〜配列番号９０３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、各アミノ酸が、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つ以上を含む、態様２２３Ａ〜２２４Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５６１】
態様２２６Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号１〜配列番号１９３、配列番号５７８〜配列番号９０３、および配列番号１０２８〜配列番号１０４３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１Ａに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５６２】
態様２２７Ａ．ＩＬ−２Ｒβリガンドが、配列番号２６８および配列番号３７４のアミノ酸配列を含まない、態様１Ａ〜２２６Ａのいずれか１つに記載のＩＬ−２Ｒβリガンド。
【１５６３】
態様２２８Ａ．態様１Ａ〜２２７Ａのいずれか１つの少なくとも１つのＩＬ−２Ｒβリガンドを含む、化合物。
【１５６４】
態様２２９Ａ．化合物が、配列番号１９４〜配列番号２６７および配列番号９０４〜配列番号１０２７のいずれか１つの少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドをさらに含む、態様２２８Ａに記載の化合物。
【１５６５】
態様２３０Ａ．化合物が、少なくとも１つのＩＬ−２Ｒγｃリガンドを含む、態様２２８Ａ〜２２９Ａのいずれか１つの化合物。
【１５６６】
態様２３１Ａ．化合物が、ＩＬ−２Ｒγｃリガンド、リンカー、およびＩＬ−２Ｒβリガンドを含む、態様２２８Ａ〜２３０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５６７】
態様２３２Ａ．リンカーがペプチドリンカーを含む、態様２３１Ａに記載の化合物。
【１５６８】
態様２３３Ａ．ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端がリンカーに結合する、態様２３１Ａに記載の化合物。
【１５６９】
態様２３４Ａ．ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲβリガンドのＣ末端がリンカーに結合する、態様２３１Ａに記載の化合物。
【１５７０】
態様２３５Ａ．ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＣ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端がリンカーに結合する、態様２３１Ａに記載の化合物。
【１５７１】
態様２３６Ａ．ＩＬ−２ＲγｃリガンドのＮ末端がリンカーに共有結合し、ＩＬ−２ＲβリガンドのＮ末端がリンカーに結合する、態様２３１Ａに記載の化合物。
【１５７２】
態様２３７Ａ．化合物が、ペプチド、コンジュゲート、融合タンパク質、および一本鎖ペプチドから選択される、態様２２８Ａ〜２３６Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５７３】
態様２３８Ａ．化合物が、コンジュゲートの特性を修飾するように構成される少なくとも１つの部分を含む、態様２２８Ａ〜２３７Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５７４】
態様２３９Ａ．特性が、水溶性、極性、親油性、薬物動態プロファイル、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存的結合、バイオ活性、薬物力学、細胞活性、代謝、有効性、ケージ（可逆的不能）、および前述のいずれかの組み合わせから選択される、態様２３８Ａに記載の化合物。
【１５７５】
態様２４０Ａ．少なくとも１つの部分が、小分子、ポリマー、ペプチド、または抗体を含む、態様２３８Ａ〜２３９Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５７６】
態様２４１Ａ．薬物動態部分を含む、態様２２８Ａ〜２４０Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５７７】
態様２４２Ａ．薬物動態部分がポリエチレングリコールを含む、態様２４１Ａに記載の化合物。
【１５７８】
態様２４３Ａ．腫瘍標的化部分を含む、態様２２８Ａ〜２４２Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５７９】
態様２４４Ａ．腫瘍標的化部分が、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、または腫瘍特異的ペプチドを含む、態様２４３Ａに記載の化合物。
【１５８０】
態様２４５Ａ．免疫細胞標的化部分を含む、態様２２８Ａ〜２４４Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５８１】
態様２４６Ａ．化合物がＩＬ−２Ｒアゴニストである、態様２２８Ａ〜２４５Ａのいずれか１つに記載の化合物。
【１５８２】
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