(57)【要約】本発明は、薬物送達システムを製造する方法に関する。本方法は、基剤ペーストをスクリーン印刷する工程と、基剤ペーストを硬化する工程と、を含む。さらに、本方法は、第１のペーストをスクリーン印刷する工程と、第１のペーストを硬化する工程と、を含む。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達システムを製造する方法であって、
基剤ペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記基剤ペーストを硬化する工程と、
前記基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記第１のペーストを硬化する工程と、を含み、
前記第１のペーストは、治療有効量の第１の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、方法。
【請求項２】
前記薬物送達システムは、層ごとに製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
形成される前記薬物送達システムの平面層が前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストの両方を含むように、前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストをスクリーン印刷する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物送達システムの前記平面層は、
前記基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストと別個の前記第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成することで製造される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記平面層の形成後、形成された前記平面層上にさらなる平面層を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記基剤ペーストは、スクリーン印刷機でスクリーン印刷され、前記第１のペーストは、異なるスクリーン印刷機を用いてスクリーン印刷される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストは、共通の硬化装置で硬化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストは、体液に可溶である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペースト中に前記第１のペーストが不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペーストが、三次元体として得られ、前記第１のペーストが、前記基剤ペーストにわたって不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度が、前記薬物送達システムにわたって変化するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度が、前記薬物送達システムの中心、端部、または中間領域で最大となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度勾配が、前記薬物送達システムの中心に向かって、または前記薬物送達システムの中心から離れるにつれて増加するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、高濃度領域への滑らかな遷移を有するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが複数の高濃度領域を有するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度の振幅が、５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上、より好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上、より好ましくは３５％以上、より好ましくは４０％以上、より好ましくは４５％以上、より好ましくは５０％以上、より好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくはほぼ１００％となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度の振幅が、ほぼ１００％以下、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下、より好ましくは８０％以下、より好ましくは７５％以下、より好ましくは７０％以下、より好ましくは６５％以下、より好ましくは６０％以下、より好ましくは５５％以下、より好ましくは５０％以下、より好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、より好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムの適用時に前記第１のＡＰＩが所定の放出プロファイルで前記薬物送達システムから放出されるように構成され、前記放出プロファイルが好ましくは一定速度で放出する部分を含むように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムの適用時に前記第１のＡＰＩが２つ以上の投薬量で放出されるよう構成され、前記投薬量のうち一方での前記第１のＡＰＩの放出は、他方の投薬量での前記第１のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記基剤ペーストが、製造される前記薬物送達システムを包み、前記第１のペーストが、製造される前記薬物送達システムの外面に配置されないように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストと別個の第２のペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記第２のペーストを硬化する工程と、をさらに含み、
前記第２のペーストは、治療有効量の第２のＡＰＩを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
形成される前記薬物送達システムの平面層が前記基剤ペースト、前記第１のペースト、および前記第２のペーストを含むように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物送達システムの前記平面層は、
前記基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストと別個の前記第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストと別個の前記第２のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成することで製造される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２のペーストは、体液に可溶である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペースト中に前記第２のペーストが不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムにおける前記第２のＡＰＩの濃度プロファイルと異なるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
製造される前記薬物送達システムの適用時に、前記第１のＡＰＩの放出が前記第２のＡＰＩの放出前に開始され、前記第１のＡＰＩの放出は、前記第２のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
製造される前記薬物送達システムの適用時に、前記第１のＡＰＩの放出プロファイルが、前記第２のＡＰＩの放出プロファイルと異なるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
管状、
スポット状、
楕円形状、
板状、および／または
多角形状である幾何学的形状を有するように、前記第１のペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
製造される前記薬物送達システムは、
錠剤、
カプセル、
ディスク、
フィルム、
インプラント、
皮下インプラント、
パッチ、ペレット、または
顆粒の形態である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１のＡＰＩは、駆虫剤、麻薬および麻薬拮抗剤、抗ヒスタミン剤、アドレナリン作動剤、アドレナリン遮断剤、鎮静催眠剤、ＣＮＳ剤、鎮痛剤、抗パーキンソン病剤、ステロイド、冠血管拡張剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、骨成長促進剤、抗がん剤、ビタミン、抗炎症剤、降圧剤から選択されるいずれかを含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第１のＡＰＩは、プレガバリン、ルラシドン、フェンタニル、リバロキサバン、シルデナフィル／タダラフィル、デサチニブ、ソラフェニブ、バレニクリン、メマンチン、デキスランソプラゾール、スニチニブ、ネビボロール、ゾルミトリプタン、シタグリプチン、ラコサミド、デスベンラファキシン、レナリドミド、レディパスビル／ソフォスブビル、アリピプラゾール、レボドパ、またはオンダンセトロン／グラニセトロンから選択されるいずれかを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法によって製造される薬物送達システム。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法を実行する手段を備える、薬物送達システムを製造するためのシステム。
【請求項３５】
薬物送達システムを製造するためのシステムであって、
基剤ペーストをスクリーン印刷する手段と、
前記基剤ペーストを硬化する手段と、
前記基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する手段と、
前記第１のペーストを硬化する手段と、を備え、
前記第１のペーストは、治療有効量の第１の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達システム、好ましくは、１つ以上の医薬品有効成分の体への制御された投与、さらに好ましくは全身投与のための、薬物送達システムを製造する方法に関する。さらに、本発明は、薬物送達システムを製造するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物または医薬品は一般に、疾患の診断、治療、処置、または予防に使用される。医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、その効果を生み出す薬物の一部である。いくつかの薬物には、さまざまな症状を治療したり、さまざまな方法で作用したりする多様なＡＰＩが含まれる。したがって、薬物によって１つ以上のＡＰＩが送達され得る。薬物の送達、または薬物送達は、所望の（治療）効果を安全に達成するため、必要に応じた、患者の体内への医薬化合物の輸送を指す場合がある。患者の体内への薬物の送達または投与は、さまざまな方法で行われる。投与経路には、静脈内経路（静脈穿刺による血液区画への侵入）および経口経路（患者の口、例えば、口腔粘膜からの侵入、または胃腸管を通過し、胃または腸の粘膜を介して血液区画に到達）が含まれる。また、薬物は、組織への注射（皮下注射、筋肉内注射など）、または局所塗布（例えば、皮膚用クリーム）による吸入により、投与することができる。薬物は、さまざまな剤形で提供することができる。剤形としては、丸剤、錠剤、カプセル、溶液、分散液、乳濁液、インプラントなどが挙げられる。
【０００３】
錠剤は医薬剤形である。錠剤は、任意に含まれる適切な賦形剤と、ＡＰＩとを含む医薬品の固体単位剤形である。錠剤は、成形または圧縮によって製造することができる。錠剤の製造時は、通常、適切な量の医薬品有効成分が各錠剤に含まれることが主なガイドラインとなる。このため、全ての成分をよく混合する必要がある。これにより、成分の均質な混合物が得られる。次いで、錠剤を得るために、例えば特定の量の混合物を圧縮する。これにより、ＡＰＩは通常、錠剤全体またはその一部に均質に分散される。
【０００４】
錠剤を適用、例えば経口投与すると、錠剤が溶解し、ＡＰＩが放出される。その後、錠剤は腸粘膜を通過して血液区画に到達し、最終的に作用組織に到達する。一般的に製造される薬物送達システムでは、血液区画内のＡＰＩの濃度は通常、所定期間のみ、ＡＰＩの有効性閾値を超える。この期間中の薬物送達システムから胃腸管へのＡＰＩの放出量は、通常、実際に必要な量よりはるかに多いため、過剰量のＡＰＩが、（ｉ）膜を十分に通過できず、体に回収されて排泄される可能性や、（ｉｉ）血液区画や組織に到達して毒性作用を引き起こす可能性がある。
【０００５】
ＡＰＩの放出プロファイルは、薬物適用のそれぞれの背景、または特定の治療プログラムに応じて、特定のプロファイルを有することが望ましい。例えば、長期間にわたって一定の速度でＡＰＩを放出することが望ましい場合がある。また、ＡＰＩの有効性閾値をわずかに超えた放出速度で、ＡＰＩを緩やかに体に放出することが望ましく、放出速度は時間にほぼ依存しない場合がある。また、ＡＰＩを特定の間隔で、例えば時間をかけて断続的に放出することが望ましい場合がある。さらには、ＡＰＩ固有の放出プロファイルにより、複数のＡＰＩを順次、またはそれぞれの放出速度で同時に放出することが望ましい場合がある。
【０００６】
従来の製造技術の要件と制限によるＡＰＩの均質分布により特徴づけられる一般的な錠剤からのＡＰＩの放出は、主に崩壊する錠剤のサイズ、特に周囲の流体に曝される表面によって決まる。このように、ＡＰＩの放出プロファイルは、例えば最初に多量放出され、時間の経過とともに減少するように、錠剤の形状とサイズによって予め定められ、固定されている。結果、ＡＰＩの血液／組織濃度は、それぞれの有効性閾値以上の所望の濃度期間が得られるように、閾値を大きく超え得る。
【０００７】
このような放出プロファイルは、治療濃度域が狭い（治療線量と毒性線量の差がほとんどない）ＡＰＩには特に不利である。治療指数（ＮＴＩ）の狭いＡＰＩとしては、アミノグリコシド、シクロスポリン、カルバマゼピン、ジゴキシン、ジギトキシン、フレカイニド、リチウム、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン、テオフィリン、ワルファリンなどが挙げられる。
【０００８】
米国特許第３，８５４，４８０号明細書には、長期間にわたって制御された速度で医薬品有効成分を放出するための薬物送達システムが記載されている。この薬物送達システムは、内部に薬物の固体粒子が分布する固体内部マトリックス材料と、体液に透過性かつ不溶性であり、内部マトリックスを覆う外部高分子膜とを含む。外部高分子膜は、内部マトリックス材料からシステムの外部への薬物の流れを、制御された一定の速度で長期間にわたって連続的に計測する。しかしながら、米国特許第３，８５４，４８０号明細書による薬物送達システムでは、複雑な放出プロファイルを使用することができない。また、患者の体への不溶性高分子膜の投与は望ましくない。
【０００９】
米国特許第５，６７４，５３０号明細書は、薬物送達システムに関し、第１の水透過性カプセルの半分が、薬物および浸透剤で充填されている。米国特許出願公開第２０１０／００６８２７１号明細書は、２つの使用可能な半強度の錠剤に分割可能な、錠剤で使用される浸透性送達システムに関する。浸透圧効果による放出は、患者における薬物送達システムの環境に依存し、所望の標的での正確な薬物放出が困難である。したがって、このようなシステムでは制御された正確な薬物放出を達成することは難しい。さらに、このシステムでは、複雑な放出プロファイルを使用することができない。
【００１０】
国際公開第１９９３／００７８６１号は、マイクロカプセルまたはミクロスフェアを含む薬物送達システムに関し、多相ミクロスフェアは、高分子マトリックス内の固定油に含まれる分子化合物を含むことが記載されている。分子化合物は、ミクロスフェアの外に拡散する前に、水油バリアを通過し、高分子マトリックスの高分子バリアを通過する必要がある。これにより、ミクロスフェアの高薬物負荷効率を犠牲にすることなく、分子化合物の一定かつ固定された送達速度を得ることができる。しかしながら、この従来のシステムでは、より複雑な放出プロファイルを使用することができない。
【００１１】
国際公開第１９９９／００８６６２号は、有効成分の２段階放出を促進する経口投与に適した薬物送達システムに関する。この薬物送達システムは、第１の薬物区画、第１の薬物区画を実質的に包む第１のポリマー区画、第１のポリマー区画を包む第２の薬物区画、および第２の薬物区画を包む第２のポリマー区画を含む。第２のポリマー区画は、例えば１つ以上の水不溶性ポリマーからなり、第２の薬物区画からの有効成分の放出を制御する。しかしながら、この従来のシステムでは、より複雑な放出プロファイルを使用することができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，８５４，４８０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６７４，５３０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／００６８２７１号明細書
【特許文献４】国際公開第１９９３／００７８６１号
【特許文献５】国際公開第１９９９／００８６６２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記の課題を解決することを目的とする。すなわち、本発明における課題の１つは、用途に合わせた、治療に合わせた、および／またはＡＰＩ固有の放出プロファイルを用いた、１つ以上の医薬品有効成分の体への制御された投与を可能にする、より効率的な薬物送達システムの製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、複数のＡＰＩが所定の方法で、好ましくは所望のＡＰＩ固有の放出プロファイルで、それぞれ放出されるような、ＡＰＩの体への制御された投与を可能にする薬物送達システムの製造方法を提供することである。本発明の目的は、薬物送達システムを製造するための改善された技術を提供するように定式化することができ、これにより、高度な薬物送達システムを高品質で大量に製造することができる。高度な薬物送達システムは、薬物動態および薬力学を最適化することができる。
【００１４】
以下の説明から当業者に明らかであるこれらの目的および他の目的は、請求項１による薬物送達システムの製造方法、請求項３３による薬物送達システム、および請求項３４および３５による薬物送達システムの製造システムによって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、薬物送達システムを製造する方法に関する。薬物送達システムは、所望の治療効果を安全に達成するために必要に応じて患者の体内での医薬品有効成分（ＡＰＩ）の輸送を可能にする。薬物送達システムは、１つのＡＰＩ、または複数のＡＰＩ、またはビタミンやミネラルなどの他の成分を含み得る。薬物送達システムは、例えば生体侵食性薬物送達システムである。すなわち、薬物送達システムは、患者の体に適用されると侵食、例えば患者の口内で溶解してもよい。本発明により製造される薬物送達システムは、１つ以上のＡＰＩの体への制御された投与に特に適している。体とは、例えば人や動物などの患者の体である。特に、本発明により製造される薬物送達システムは、１つ以上のＡＰＩの体への経口投与に使用され、薬物送達システムは患者の口内で溶解し得る。したがって、本発明により製造される薬物送達システムによれば、特定の治療または適用事例に応じて、ＡＰＩを制御された方法で投与することができる。
【００１６】
本発明の薬物送達システムの製造方法は、基剤ペーストをスクリーン印刷する工程を含む。基剤ペーストは、例えば、水、ポリビニルピロリドン、クエン酸、ヒプロメロース、ステアリン酸塩、ケイ酸、グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、セルロースクロスカラメロース、グリコール、結晶ゼラチン、コラーゲン、ヒドロキシアパタイト、炭化水素、ラクチド、乳酸、シリカ、ポロキサマー、キシリトール、エリスリトール、エタノール、イソプロパノール、トリアセチン、アスパルテーム、重炭酸ナトリウム、および／またはアセトンを含む。基剤ペーストの粘度は、１・１０−２〜１・１０１４ｍＰａ・ｓ、好ましくは１・１０−１〜１・１０８ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１・１００〜１・１０７ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１・１０１〜１・１０６ｍＰａ・ｓの範囲である。基剤ペーストをスクリーン印刷するために、所望の印刷プロファイルに従って基剤ペーストを配置可能な印刷メッシュを使用することができ、これにより、例えば、製造される薬物送達システムの特定の領域のみが基剤ペーストにより形成される。
【００１７】
さらに、本方法は、基剤ペーストを硬化する工程を含む。これにより、基剤ペーストを高硬度に硬化できる。硬化温度と硬化時間は、基剤ペーストの組成に依存する。例えば、基剤ペーストは、３０℃〜１８０℃、好ましくは３５℃〜１５０℃、さらに好ましくは４０℃〜１１０℃、さらに好ましくは４５℃〜９０℃、さらに好ましくは５０℃〜７０℃の温度で硬化させることができる。硬化時間は、好ましくは１０秒〜１時間、好ましくは３０秒〜３０分、好ましくは１分〜１０分である。
【００１８】
さらに、本方法は、（好ましくは硬化した）基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する工程を含む。これにより、基剤ペーストと別個の第１のペーストが得られる。基剤ペーストがスクリーン印刷されていない位置に第１のペーストが配置されるようにスクリーン印刷することで、第１のペーストを基剤ペーストとは別個に、すなわち、好ましくは重ならずに配置することができる。第１のペーストの成分は、古典的な方法で基剤ペーストの成分と混合されて均質な混合物を形成するのではなく、基剤ペーストとは別個のものとして設けられる。したがって、製造される薬物送達システム内では、基剤ペーストと第１のペーストを区別することができる。第１のペーストは、例えば、水、ポリビニルピロリドン、クエン酸、ヒプロメロース、ステアリン酸塩、ケイ酸、グリセロール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、セルロースクロスカラメロース、グリコール、結晶ゼラチン、コラーゲン、ヒドロキシアパタイト、炭化水素、ラクチド、乳酸、シリカ、ポロキサマー、キシリトール、エリスリトール、エタノール、イソプロパノール、トリアセチン、アスパルテーム、重炭酸ナトリウム、および／またはアセトンを含む。第１のペーストの粘度は、１・１０−２〜１・１０１４ｍＰａ・ｓ、好ましくは１・１０−１〜１・１０８ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１・１００〜１・１０７ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１・１０１〜１・１０６ｍＰａ・ｓの範囲である。第１のペーストをスクリーン印刷するために、所望の印刷プロファイルに従って第１のペーストを配置可能な印刷メッシュを使用することができ、これにより、例えば、製造される薬物送達システムの特定の領域のみが第１のペーストにより形成される。
【００１９】
さらに、本方法は、第 １のペーストを硬化する工程を含む。硬化温度と硬化時間は、第１のペーストの組成に依存する。例えば、第１のペーストは、３０℃〜１８０℃、好ましくは３５℃〜１５０℃、さらに好ましくは４０℃〜１１０℃、さらに好ましくは４５℃〜９０℃、さらに好ましくは５０℃〜７０℃の温度で硬化させることができる。硬化時間は、好ましくは１０秒〜１時間、好ましくは３０秒〜３０分、好ましくは１分〜１０分である。第１のペーストは、基剤ペーストと一緒に硬化させることができる。あるいは、スクリーン印刷された基剤ペーストを硬化させた後に、第１のペーストのスクリーン印刷および硬化を行ってもよい。
【００２０】
さらに、本発明によると、第１のペーストは、治療有効量の第１の医薬品有効成分を含む。したがって、第１のペーストは、薬物送達システムにより送達または投与されるＡＰＩを含む。第１のＡＰＩは、第１のペースト内に均質に分布してもよい。当業者であれば、第１のペーストが、第１のペースト内に均質に分布するいくつかのＡＰＩを含み得ることを理解するだろう。また、基剤ペーストは、医薬品有効成分を含んでもよい。
【００２１】
本方法により、第１のＡＰＩの特に望ましい放出が得られるように基剤ペーストおよび第１のペーストが薬物送達システムに設けられた薬物送達システムの製造および向上が可能になる。各スクリーン印刷工程で、基剤ペーストに対する第１のペーストの配置を制御することで、すなわち、適切な印刷プロファイルを選択することで、第１のＡＰＩが薬物送達システムから放出される時間と速度を制御することができる。これにより、所与のＡＰＩの体への制御された投与のための最適なＡＰＩ放出が可能な薬物送達システムを製造することができる。
【００２２】
スクリーン印刷技術の利用により、薬物送達システムを高精度で量産することができる。例えば、ナノサイズの形状の第１のペースト、延いては第１のＡＰＩを印刷できるため、製造される薬物送達システムにおける第１のＡＰＩの配置を精度よく制御することができる。さらに、スクリーン印刷技術により、製造される薬物送達システムにおいて硬化状態で特に好ましい幾何学的形状を有するように第１のペーストを配置することができる。さらに、スクリーン印刷技術の利用により、複数の薬物送達システムを並行して製造することが可能となる。例えば、基剤ペーストをスクリーン印刷する際、例えば１００×１００個の錠剤のアレイを形成するように基剤ペーストを印刷可能なメッシュを用いて印刷機を使用することで、多数の薬物送達システムを同時に製造することができる。同様に、１００×１００個の錠剤のアレイを同時に形成するように第１のペーストを印刷することができる。１００×１００個の錠剤のアレイを同時に硬化することもできる。
【００２３】
スクリーン印刷パターンの解像度は、特にペーストの組成に依存する。薬物送達システムに第１のＡＰＩが精密に配置されるように、解像度は、１０ｄｐｉ〜１００００ｄｐｉ、さらに好ましくは１００ｄｐｉ〜５０００ｄｐｉ、さらに好ましくは２００ｄｐｉ〜２０００ｄｐｉ、さらに好ましくは５００ｄｐｉ〜１０００ｄｐｉの範囲であることが好ましい。したがって、薬物送達システムの基剤ペーストおよび第１のペーストから形成される二次元または三次元構造は、１０ｄｐｉ〜１００００ｄｐｉ、さらに好ましくは１００ｄｐｉ〜５０００ｄｐｉ、さらに好ましくは２００ｄｐｉ〜２０００ｄｐｉ、さらに好ましくは５００ｄｐｉ〜１０００ｄｐｉの範囲の解像度を有し得る。
【００２４】
好ましくは、薬物送達システムは、層ごとに製造される。薬物送達システムを層ごとに製造する場合、一つの層が別の層の上に形成されることで薬物送達システムが構築される。例えば、基剤ペーストおよび第１のペーストをスクリーン印刷および硬化することで薬物送達システムの第１の層を形成し、次いで、第１の層の上にさらなる層を形成してもよい。薬物送達システムは、印刷スクリーンの下に置かれる可動プラットフォームを使用して製造することができる。一つの層が完成するたびに、可動プラットフォームをそれぞれのステップサイズだけ鉛直方向に下げ、その上に次の層を形成してもよい。当業者であれば、（硬化した）基剤ペーストに対する（硬化した）第１のペーストの配置が、隣接する層ごとに異なり得ることを理解するだろう。
【００２５】
好ましい実施形態では、形成される薬物送達システムの平面層が硬化した基剤ペーストおよび硬化した第１のペーストの両方を含むように、基剤ペーストおよび第１のペーストがスクリーン印刷される。したがって、製造される薬物送達システムの平面層は、硬化した基剤ペーストと、基剤ペーストと別個の硬化した第１のペーストを含み得る。これにより、均質な混合物は得られず、（硬化した）ペーストを区別することができる。
【００２６】
より好ましくは、薬物送達システムの平面層は、基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して平面層を部分的に形成し、基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して平面層を部分的に形成することで製造される。好ましくは、平面層を形成することで、ペースト同士が重なり合ってスクリーン印刷されない。このように、基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化することで、平面層の一部を形成することができる。また、第１のペーストをスクリーン印刷および硬化することで、平面層の別の部分、好ましくは平面層の残りの部分を形成することができる。このようにして得られる平面層は、例えば、基剤ペーストのみが配置される領域（例えば、層の外側領域）と、第１のペーストのみが配置される領域（例えば、層の内側領域）を含む。これらのペーストは連続した領域を形成せず、別個の領域、すなわち「島」を形成することができる。
【００２７】
さらに好ましくは、平面層の形成後、形成された平面層上にさらなる平面層が形成される。これにより、異なる配置または印刷プロファイルを選択することができる。これにより、基剤ペーストに対する第１のペーストの所望の三次元配置を得ることができ、製造される薬物送達システムにおける第１のＡＰＩの所望の三次元分布を得ることができる。
【００２８】
好ましくは、基剤ペーストは、スクリーン印刷機を用いてスクリーン印刷され、第１のペーストは、異なるスクリーン印刷機を用いてスクリーン印刷される。これにより、例えば基剤ペーストまたは第１のペーストである単一のペーストを印刷するようそれぞれ構成された複数のスクリーン印刷機をそれぞれの製造ラインに配置することができる。個々の印刷機を製造ラインに挿入したり、製造ラインから取り外したりすることで、本発明による異なる薬物送達システムの設計を製造するように、製造ラインを変更することができる。これにより、モジュール設定による高い柔軟性が得られる。
【００２９】
好ましくは、基剤ペーストおよび第１のペーストは、共通の硬化装置で硬化される。したがって、薬物送達システムを製造するために、製造ラインに必要な硬化装置は１つであることが好ましい。複数の個別のスクリーン印刷機を使用し、それぞれのペーストを硬化させるために造形物を共通の硬化装置に移動してもよい。これにより、コストを削減することができる。
【００３０】
好ましくは、（硬化した）基剤ペーストおよび（硬化した）第１のペーストは、体液に可溶である。体液は、例えば、血液または体組織液を含む。遭遇する体液は投与経路によって異なる。薬物送達システムが経口摂取される場合、外層の組成により、薬物送達システムの溶解が口内で始まるか（唾液への溶解）、薬物送達システムが胃腸管、特に胃（酸性環境）、回腸、空腸などを通過する過程で始まるかが決まる。また、本発明により製造される薬物送達システムは、組織（例えば、皮下、筋肉内）または体腔（例えば、胸膜腔）または脳脊髄液腔に直接配置することもできる。脳室に配置する場合、薬物送達システムが脳脊髄液内で溶解し、放出されたＡＰＩが脳組織に到達し得る。体腔（例えば、胸膜腔、腹膜腔）への配置は、これらの位置に多量のＡＰＩが到達することを意味する。別の可能性としては、吸入時に気道内で溶解することも考えられる。当業者であれば、（硬化した）ペースト、延いては製造される薬物送達システムの溶解特性が、それぞれの治療または適用に応じて、ＡＰＩの適切な放出が得られるように選択され得ることを理解するであろう。これにより、即効型の溶解や遅延型の溶解を選択することができる。
【００３１】
（硬化した）第１のペーストと（硬化した）基剤ペーストは、同様に溶解することができる。好ましくは、基剤ペーストおよび第１のペーストは同じ体液に溶解する。したがって、第１のペーストと基剤ペーストを別々にスクリーン印刷することにより、また、その溶解特性により、製造される薬物送達システムから第１のＡＰＩがいつどのような速度で放出されるかを制御することができる。ＡＰＩの放出は、好ましくは、（硬化した）ペーストの溶解特性および製造される薬物送達システムの形態によってのみ決まる。ＡＰＩを放出するための浸透圧性薬剤などのさらなる放出剤は不要である。
【００３２】
好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、（硬化した）第１のペーストが、（硬化した）基剤ペースト中に不均質に配置されるように、ペーストがスクリーン印刷される。したがって、基剤ペーストおよび別個の第１のペーストは、製造される薬物送達システムにおいて均質な混合物として提供されるのではなく、好ましくは特定の方法で、第１のペーストが基剤ペースト中に不均質に配置されて、別個に設けられる。第１のペーストは、基剤ペーストにおいて、１つ、２つ、最も好ましくは３つの空間または直交方向に沿って、不均質または不連続に配置される。このようにペーストを配置することで、制御された望ましい方法で、製造される薬物送達システムに第１のペーストが配置され、製造される薬物送達システム全体にわたって第１のペースト（第１のＡＰＩ）が均質に分布されなくなる。代わりに、ペーストの特定の配置により不均質性が構成される。基剤ペーストおよび第１のペーストを、好ましくは重ならないように、別々にスクリーン印刷することで、基剤ペーストおよび第１のペーストは別個のペーストとして提供されるため、第１のペーストは、基剤ペーストからなるマトリックス内に不均質に配置することができる。例えば、基剤ペースト中に配置された第１のペーストの量は、製造される薬物送達システム全体にわたって特定の方向に沿って徐々に増加する。
【００３３】
製造される薬物送達システムにおいて、（硬化した）基剤ペーストが、三次元体として得られ、（硬化した）第１のペーストが、基剤ペーストにわたって不均質に配置されるように、ペーストがスクリーン印刷されてもよい。したがって、製造される薬物送達システムの本体が基剤ペーストで構成されてもよく、例えば所定のサイズの薬物送達システムの１つ以上の部分が第１のペーストで構成されてもよい。基剤ペーストおよび第１のペーストは、仮想の二次元または三次元グリッド上に配置されてもよく、グリッドの各ピクセルは、基剤ペーストまたは第１のペーストによって占められてもよい。このように、第１のペーストは、基剤ペーストに不均質に配置されているため、製造される薬物送達システム自体にも不均質に配置される。このような各ピクセルのサイズまたは体積は、１μｍ3〜１ｃｍ3の範囲、好ましくは１０μｍ3〜１００ｍｍ3の範囲、好ましくは１００μｍ3〜１０ｍｍ3の範囲、最も好ましくは約１ｍｍ3である。
【００３４】
薬物送達システムにおけるＡＰＩの均質分布という共通原則が好ましくは適用されないため、薬物送達システムにおいてＡＰＩを特定の形に配置し、カスタマイズされたＡＰＩの放出プロファイルを有する薬物送達システムを得ることができる。ＡＰＩを含むペーストは、好ましくは血液／組織濃度がＡＰＩの有効性閾値をわずかに超えた状態で、ＡＰＩが安定して放出されるように配置されてもよい。これにより、本発明により製造される好ましい薬物送達システムでは、均質なＡＰＩ分布を有する一般的に製造される薬物送達システムと比較して、必要とされるＡＰＩが効果的により少量となり、より低い副作用で同等の臨床結果を維持することができる。
【００３５】
好ましくは、本発明により製造される薬物送達システムにおけるＡＰＩの不均質分布が標準化して利用され、特定の配置が選択または設定される。これにより、本明細書に説明されるように、有利な放出プロファイルを有する薬物送達システムを提供することができる。ペーストの配置の標準化、決定、または規格化、すなわちＡＰＩの不均質性の標準化、決定、または規格化により、このような薬物送達システムを均一に大量生産することができる。
【００３６】
当業者であれば、基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化することにより、基剤ペースト内で架橋などのプロセスが起こり、これによって最終的に基剤ペースト自体が変化し得ることを理解するだろう。硬化した基剤ペーストから生じる構造は、粘度が大幅に変化している可能性があるが、依然として本質的に基剤ペーストから形成されていると見なされることが理解されるだろう。したがって、製造される薬物送達システムにおいて基剤ペーストを参照する場合、当業者は、この基剤ペーストが硬化された基剤ペーストであり得ることを理解するだろう。同様のことが他のペーストにも適用される。
【００３７】
好ましい実施形態では、製造される薬物送達システムにおいて、第１のＡＰＩの濃度は、薬物送達システムにわたって変化し、さらに好ましくは、基剤ペーストからなる本体にわたって変化するように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、第１のペーストが薬物送達システムの中央部分にのみ設けられるような印刷プロファイルを選択してもよい。したがって、製造される薬物送達システムのある領域は、高濃度の第１のＡＰＩを有すると識別されてもよく、また、ある領域は、低濃度の第１のＡＰＩを有する（または全く有さない）と識別されてもよい。これにより、薬物送達システムの形態または形状、ならびに、基剤ペーストおよび第１のペーストの溶解特性を考慮しながら、最終的にＡＰＩがいつどのように放出されるかを正確に制御することができる。
【００３８】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のＡＰＩの濃度が、薬物送達システムの中心、端部、または中間領域で最大となるように、ペーストがスクリーン印刷される。したがって、例えば、製造される薬物送達システムが錠剤の形態である場合、第１のペーストは、第１のＡＰＩのピーク濃度が錠剤の中心または中心部分にくるように配置またはスクリーン印刷されてもよい。これにより、薬物送達システムの形状にもよるが、錠剤の投与、および、基剤ペーストと第１のペーストの溶解時に、第１のＡＰＩの放出を時間が経つにつれて増加させるか、時間によらずほぼ一定とすることができる。これにより、ＡＰＩの特定の放出が可能となる。
【００３９】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のＡＰＩの濃度勾配が、薬物送達システムの中心に向かって、または中心から離れるにつれて増加するように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、スクリーン印刷される第１のペーストの量が、薬物送達システムの中心に向かって増加するような印刷プロファイルを選択してもよい。例えば、製造される薬物送達システムが球状の錠剤の形態である場合、第１のペースト、延いては第１のＡＰＩは、濃度が錠剤の中心に向かって増加していれば、薬物送達システムの適用時に放出速度がほぼ一定になり得る。スクリーン印刷時の印刷プロファイルを調整し、薬物送達システムにおけるＡＰＩの濃度プロファイルを調整することにより、ＡＰＩの放出プロファイルを適切に制御することができる。
【００４０】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、システムにおける第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、高濃度領域への滑らかな遷移を有するように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、スクリーン印刷される第１のペーストの量が、薬物送達システムの中心に向かって徐々に増加するような印刷プロファイルを選択してもよい。したがって、濃度プロファイルは、低濃度（または濃度ゼロ）の領域と高濃度の領域との間の滑らかな遷移を有してもよい。ここで、滑らかな遷移とは、濃度プロファイルに急激な段差や不連続な段差がないことと定義できる。濃度プロファイルとは、製造される薬物送達システムを斜めに、例えば薬物送達システムの一端からその中心まで通る、あるいは薬物送達システム全体に及ぶ、第１のＡＰＩの濃度のプロファイルを表す。このような滑らかな遷移により、硬化したペーストの溶解時にＡＰＩの放出開始をスムーズに行うことができる。
【００４１】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、薬物送達システムにおける第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、複数の高濃度領域を有するように、ペーストがスクリーン印刷される。これにより、製造される薬物送達システムを用いて、複数の投与量でＡＰＩを経時的に投与することができる。特に、スクリーン印刷時の印刷プロファイルにより、溶解方向（例えば、端から中心に向かう方向）に沿った薬物送達システムにおける第１のＡＰＩの量は、オニオンスキン式に不連続かつ反復的であることが好ましい。このような薬物送達システムの各シェルでは、好ましくは第１のＡＰＩの放出が突然開始されないように、また、放出が徐々に開始および／または終了するように、第１のペーストが不均質に配置される。これにより、第１のＡＰＩの放出量が多い間隔の後に、放出量が少ない、あるいは放出がない間隔が続く、ＡＰＩの放出の波が生じる。さらに、ＡＰＩを複数のフェーズで経時的に投与することができる。これらのフェーズ（特にその開始）は、スクリーン印刷時の印刷プロファイルを選択または調整し、薬物送達システム内の高濃度領域の配置を調整することによって制御することができる。
【００４２】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、システムにおける第１のＡＰＩの濃度の振幅が、５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上、より好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上、より好ましくは３５％以上、より好ましくは４０％以上、より好ましくは４５％以上、より好ましくは５０％以上、より好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくはほぼ１００％となるように、ペーストがスクリーン印刷される。さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、システムにおける第１のＡＰＩの濃度の振幅が、ほぼ１００％以下、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下、より好ましくは８０％以下、より好ましくは７５％以下、より好ましくは７０％以下、より好ましくは６５％以下、より好ましくは６０％以下、より好ましくは５５％以下、より好ましくは５０％以下、より好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、より好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下となるように、ペーストがスクリーン印刷される。濃度の振幅は、スクリーン印刷技術により、基剤ペーストに対して第１のペーストを局所的に配置することによって制御可能に設定することができ、これにより製造される薬物送達システムによって、所望の通りに第１のＡＰＩを投与することが可能となる。尚、第１のＡＰＩの濃度の振幅とは、薬物送達システムにおけるＡＰＩの最大濃度と最小濃度の差として定義できる。ここで、濃度とは、例えば質量濃度であってよい。濃度を測定するためのそれぞれのサンプル体積は、任意の適切な体積であってよく、例えば１μｍ３である。例えば、薬物送達システムのサンプル体積の最高濃度が約８０％で、薬物送達システムのサンプル体積の最低濃度が約１０％の場合、濃度の振幅は７０％である。したがって、例えば、薬物送達システム全体にわたって第１のＡＰＩの濃度は１０％以上であり、薬物送達システムの中央部分で第１のＡＰＩの濃度は８０％まで増加してもよい。
【００４３】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、薬物送達システムの適用時に、第１のＡＰＩが所定の放出プロファイルでシステムから放出されるように構成され、さらに好ましくは、放出プロファイルが、一定速度で放出される部分を含むように、ペーストがスクリーン印刷される。したがって、特定のスクリーン印刷プロファイルにより、第１のペーストは、薬物送達システムの適用時に、（硬化した）基剤ペーストおよび（硬化した）第１のペーストが溶解する際に、好ましい実施形態における一定速度の放出部分を含むＡＰＩの特定の放出プロファイルが得られるように、基剤ペースト内に配置されてもよい。
【００４４】
特に好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のペーストが、薬物送達システムまたは（硬化した）ペーストの溶解時に、薬物送達システムの外表面における第１のＡＰＩの総量が所定の時間ほぼ一定であるように、基剤ペースト中に配置されるように、ペーストがスクリーン印刷される。所定の時間は、好ましくは、１秒〜１８０日の範囲である。例えば、スクリーン印刷される第１のペーストの量が、薬物送達システムの中心部分に向かって増加するように第１のペーストをスクリーン印刷する印刷プロファイルを選択してもよい。当業者であれば、それぞれの用途および薬物送達システムの形態に応じて、長期または短期の放出が適用可能であることを理解するだろう。例えば、薬物送達システムがインプラントの形態で製造される場合、最大１８０日間の長い期間、ＡＰＩを放出してもよい。例えば、薬物送達システムが錠剤の形態で製造される場合、最大１２時間の期間、ＡＰＩを放出してもよい。一定放出の時間は、好ましくは５秒〜２４時間、さらに好ましくは１０秒〜１２時間、さらに好ましくは１分〜６時間、さらに好ましくは１０分〜１時間の範囲である。球状の錠剤の一例では、第１のＡＰＩの濃度勾配が内向きであれば、薬物送達システムが溶解しても、すなわち薬物送達システムの体積や表面が収縮しても、システムの表面上のＡＰＩの量を一定とすることができる。したがって、第１のペーストは、最終的に第１のＡＰＩの濃度が薬物送達システムの表面までの距離に依存するように配置することができる。したがって、スクリーン印刷技術により第１のペーストを基剤ペーストに不均質に配置することにより、第１のＡＰＩの一定放出を設定することができる。
【００４５】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、システムの適用時に、第１のＡＰＩが２つ以上の投薬量で放出されるよう構成され、投薬量のうち一方での第１のＡＰＩの放出は、他方の投薬量での第１のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日（上限値は、例えば薬物送達システムがインプラントの形態で製造される場合に適用される）、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始されるように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、第１のペーストが、薬物送達システムの中心に向かう方向において、複数の離れた位置に配置されるような印刷プロファイルを選択してもよい。これにより、例えば、薬物送達システムが錠剤の形態である場合、錠剤の経口投与時に、投与後すぐに第１のＡＰＩを第１の投与量で放出し、その後、第１のＡＰＩを第２の投与量で放出することができる。これらの投与量は均一であっても、互いに異なっていてもよい。ここで述べられるＡＰＩの放出期間は、例えばＵＳＰガイドライン「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ」に従って、溶出試験によって測定することができる。
【００４６】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、基剤ペーストが、システムを包み、第１のペーストが、システムの外面に配置されないように、ペーストがスクリーン印刷される。したがって、第１のＡＰＩを含む第１のペーストは、少なくとも薬物送達システムの適用前は外部から接触を受けないように配置されてもよい。これにより、第１のＡＰＩが環境から効果的に密閉され、汚染リスクを低減することができる。さらに、例えば錠剤の形態で製造される場合、まず基剤ペーストが（少なくとも部分的に）溶解する必要があるため、経口投与時に第１のペーストの溶解が遅延する。これにより、第１のＡＰＩの遅延投与が可能になる。好ましくは、薬物送達システムは、薬物送達システムの適用後、第１のＡＰＩの放出が、１秒〜１日、より好ましくは１０秒〜１２時間、さらに好ましくは３０秒〜６時間、さらに好ましくは１分〜４時間、さらに好ましくは１０分〜２時間、さらに好ましくは３０分から１時間後に開始するように製造される。
【００４７】
さらに好ましい実施形態では、本方法は、基剤ペーストおよび第１のペーストと別個の第２のペーストをスクリーン印刷する工程と、第２のペーストを硬化する工程と、をさらに含む。第２のペーストは、治療有効量の第２の医薬品有効成分を含む。したがって、本方法により、特定の適用における複数のＡＰＩの制御された投与により特徴づけられた薬物送達システムの製造が可能となる。これらのＡＰＩは、それぞれのペーストの溶解後に相互作用し、体に相乗効果をもたらし得る。第１および第２のＡＰＩは、形状や濃度が互いに異なってもよい。好ましくは、（硬化した）第２のペーストは、体液に可溶である。第１のペーストおよび第１のＡＰＩに関する説明が、ここでも同様に適用され得る。
【００４８】
当業者であれば、基剤ペーストおよび第１のペーストのスクリーン印刷・硬化工程、ならびに、第１のＡＰＩに関する説明が、第２のペーストおよび第２のＡＰＩに同様に適用され得ることを理解するだろう。また、当業者であれば、薬物送達システムが、本方法が、第３のＡＰＩを含む第３のペーストや第４のＡＰＩを含む第４のペーストなどの、さらなる医薬品有効成分を含むさらなるペーストをスクリーン印刷および硬化する工程を有し得ることを理解するだろう。
【００４９】
特に、ペーストは、形成される薬物送達システムの平面層が硬化した基剤ペースト、硬化した第１のペースト、および硬化した第２のペーストを全て含むように、スクリーン印刷される。したがって、製造される薬物送達システムの平面層は、硬化した基剤ペーストと、基剤ペーストと別個の硬化した第１のペーストと、基剤ペーストおよび第１のペーストと別個の硬化した第２のペーストを含み得る。これにより、均質な混合物は得られず、（硬化した）ペーストを区別することができる。
【００５０】
さらに好ましくは、薬物送達システムの平面層は、基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して平面層を部分的に形成し、基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して平面層を部分的に形成し、基剤ペーストおよび第１のペーストと別個の第２のペーストをスクリーン印刷および硬化して平面層を部分的に形成することで製造される。好ましくは、平面層を形成することで、ペースト同士が重なり合ってスクリーン印刷されない。このように、基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化することで、平面層の一部を形成することができる。また、第１のペーストをスクリーン印刷および硬化することで、平面層の別の部分を形成することができる。また、第２のペーストをスクリーン印刷および硬化することで、平面層の別の部分、好ましくは平面層の残りの部分を形成することができる。このようにして得られる平面層は、例えば、基剤ペーストのみが配置される領域（例えば、層の外側領域）と、第１のペーストのみが配置される領域（例えば、層の内側領域）と、第２のペーストのみが配置される領域（例えば、層の中間領域）を含む。これらのペーストは連続した領域を形成せず、別個の領域、すなわち「島」を形成することができる。
【００５１】
好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、（硬化した）基剤ペースト中に（硬化した）第２のペーストが不均質に配置されるように、ペーストがスクリーン印刷される。これにより、基剤ペースト中の第１のペーストおよび第２のペーストの不均質配置を制御することで、薬物送達システムからの第１のＡＰＩおよび第２のＡＰＩの放出を相対的に制御することができる。不均質配置に関しては、上記の説明が同様に適用される。
【００５２】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、薬物送達システムにおける第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、薬物送達システムにおける第２のＡＰＩの濃度プロファイルと異なるように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、スクリーン印刷される第１のペーストの量が薬物送達システムの中心に向かって増加し、スクリーン印刷される第２のペーストの量が薬物送達システムの中心に向かって減少するような印刷プロファイルを選択してもよい。このように、薬物送達システムでは、第１のＡＰＩおよび第２のＡＰＩが異なる投与量で体に放出されるように設計および製造することができる。
【００５３】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、ペーストが薬物送達システムに不連続に配置され、典型的に端側から起こる薬物送達システムの溶解開始時に、第１の活性物質がある期間放出されるように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、オニオンスキン式の配置のように、第１のペーストを含む層が、ＡＰＩを含まない、あるいは、第２のＡＰＩを含む別の層と隣接して配置されてもよい。層の厚さ、組成、および層内のＡＰＩの分布などのパラメーターを変更することにより、ＡＰＩの放出を制御することができる。
【００５４】
さらに好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のペーストおよび第２のペーストが、薬物送達システムの適用時に、第１のＡＰＩの放出が第２のＡＰＩの放出前に開始される配置となるように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、第２のペーストが薬物送達システムの中心側に印刷され、第１のペーストが薬物送達システムの端側に印刷されるような印刷プロファイルを選択してもよい。第１のＡＰＩの放出は、第２のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日（上限値は、例えば薬物送達システムがインプラントとして製造される場合に適用される）、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始される。したがって、好ましくは溶解方向に関して、基剤ペースト中に第１および第２のペーストを不均質または不連続に配置することにより、第１および第２のＡＰＩが放出される時間を相対的に制御することができる。各層内の第１および第２のＡＰＩの空間配置に応じて、２つのＡＰＩの放出を所定の時間間隔で分けてもよく、第２のＡＰＩの放出開始時に第１のＡＰＩの放出を継続させてもよい。これにより、ＡＰＩの相乗効果を得ることができる。通常、ＡＰＩは、適用の形態に応じて、数時間、数日、または数か月以内に体内に放出される。
【００５５】
好ましくは、製造される薬物送達システムにおいて、第１のペーストおよび第２のペーストが、薬物送達システムの適用時に、第１のＡＰＩの放出プロファイルが、第２のＡＰＩの放出プロファイルと異なる配置となるように、ペーストがスクリーン印刷される。例えば、第１のＡＰＩは一定速度で放出され、第２のＡＰＩは断続的に放出されてもよい。これにより、複雑な薬物送達システムを設計することができる。
【００５６】
好ましい実施形態では、製造される薬物送達システムにおける第１のペーストの第１のＡＰＩの総量は、１μｇ〜１００ｇ、好ましくは１０μｇ〜１０ｇ、より好ましくは１００μｇ〜１ｇ、より好ましくは５００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇである。当業者であれば、第１のＡＰＩに関する説明が、薬物送達システムの第２のペーストまたは他のペーストに含まれ得る第２のＡＰＩまたは他のＡＰＩにも適用できることを理解するだろう。
【００５７】
さらに好ましい実施形態では、ペーストのうち１つ以上は、セラミック、金属、ポリマー（好ましくはポリアクリレート）、および／またはミネラルを含む。
【００５８】
また、好ましい実施形態では、ペーストのうち１つ以上は、（硬化した）ペーストの溶解を促進する崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、セルロース（好ましくは微結晶セルロース）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン（加工デンプン）、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、および／またはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
【００５９】
好ましくは、ペーストの１つ以上は、着色料、甘味料、香料、抗菌防腐剤（例えば、ソルビン酸、安息香酸、パラベン、スクロース、塩化ベンザルコニウム）、ＡＰＩの化学的安定性を高めるために使用される化学安定剤（例えば、アスコルビン酸やメタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤）、粒子の沈降を抑えるために使用される粘度調整剤（例えば、高分子材料や粘土などの無機材料）、懸濁液中の増粘剤として使用されるセルロース系材料（例えば、セルロース、セルロースエーテル、アルギン酸）から選択される１つ以上を含む。
【００６０】
好ましくは、ペーストの１つ以上は、充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、セルロース）、湿式結合剤（例えば、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール）、乾式結合剤（例えば、セルロース、ポリエチレングリコール、メチルセルロース）、滑剤（例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク）から選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【００６１】
好ましくは、第１のペーストは、幾何学的形状を有するようにスクリーン印刷される。この形状は、好ましくは、管状（中空円筒状）、スポット状（局所的な集合、塊状）、楕円形状（例えば、開円または楕円状）、板状、および／または多角形状（例えば、四角形状）である。これにより、第１のペーストは、第１のＡＰＩの所望の放出を可能とする形状を有し得る。システムの他のペーストに配置された他のＡＰＩに関しても同様である。特定の幾何学的形状において、ＡＰＩの濃度は変化してもよい。
【００６２】
好ましい実施形態では、製造される薬物送達システムは、錠剤、カプセル、ディスク、フィルム、インプラント、皮下インプラント、パッチ、ペレット、または顆粒の形態である。これにより、さまざまな形態で本発明により製造される薬物送達システムを提供することができ、これにより、特定の治療用途に応じたＡＰＩの所望の投与および所望の放出が可能になる。
【００６３】
好ましくは、製造される薬物送達システムが、構造化された表面を有するように、ペーストはスクリーン印刷される。例えば、製造される薬物送達システムの表面上に凸部や凹部が形成される印刷プロファイルを選択してもよい。これにより、薬物送達システムの表面を拡張することができ、その結果、それぞれのＡＰＩの放出量を上げることができる。
【００６４】
本発明により製造される薬物送達システムでは、ＡＰＩは特定のＡＰＩに限定されないことが理解されるだろう。一般に、基剤ペースト内で不均質に配置される各ペーストに設けられる任意の適切なＡＰＩを使用することができる。例えば、ＡＰＩは、抗感染剤、抗炎症剤、心臓作用剤、神経遮断剤、または栄養剤であってもよい。当業者であれば、ＡＰＩはこれらに限定されないことを理解するだろう。さらに、本発明により製造される薬物送達システムは、添加剤などのさらなる成分または物質を含み得る。
【００６５】
好ましい実施形態では、第１のＡＰＩは、駆虫剤、麻薬および麻薬拮抗剤、抗ヒスタミン剤、アドレナリン作動剤、アドレナリン遮断剤、鎮静催眠剤、ＣＮＳ剤、鎮痛剤、抗パーキンソン病剤、ステロイド、冠血管拡張剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、骨成長促進剤、抗がん剤、ビタミン、抗炎症剤、降圧剤から選択されるいずれかを含む。また、好ましい実施形態では、第１のＡＰＩは、プレガバリン、ルラシドン、フェンタニル、リバロキサバン、シルデナフィル／タダラフィル、デサチニブ、ソラフェニブ、バレニクリン、メマンチン、デキスランソプラゾール、スニチニブ、ネビボロール、ゾルミトリプタン、シタグリプチン、ラコサミド、デスベンラファキシン、レナリドミド、レディパスビル／ソフォスブビル、アリピプラゾール、レボドパ、またはオンダンセトロン／グラニセトロンを含む。当業者であれば、これらに限定されないことを理解するだろう。
【００６６】
本発明は、さらに、上述の方法で製造される薬物送達システムに関する。
【００６７】
さらに、本発明は、薬物送達システムを製造するためのシステムに関する。本システム（または製造システム）は、上述の方法で薬物送達システムを製造する手段を備える。本発明の薬物送達システムを製造するための製造システムは、例えば、基剤ペーストをスクリーン印刷する手段と、基剤ペーストを硬化する手段と、ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する手段と、第１のペーストを硬化する手段と、を備える。また、第１のペーストは、治療的有効量の第１のＡＰＩを含む。当業者であれば、本発明の趣旨の範囲内で、製造システムが、例えば、治療上有効量の第２のＡＰＩを含む第２のペーストをスクリーン印刷する手段をさらに含み得ることを理解するだろう。
【００６８】
以下、図面を参照して本発明の例示的な実施形態を説明する。同一の特徴には同じ参照符号が付されている。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムの一部を示す図である。
【図２】本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムを示す図である。
【図３】本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムを示す図である。
【図４】本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムを示す図である。
【図５】本発明により製造される薬物送達システムの設計およびその濃度プロファイルを示す図である。
【図６】本発明により製造される薬物送達システムのいくつかのＡＰＩ放出プロファイルを示す図である。
【図７】本発明により製造される薬物送達システムのさらなる設計を示す図である。
【図８】本発明により製造される薬物送達システムのさらなる設計を示す図である。
【図９】本発明により製造される薬物送達システムのさらなる設計を示す図である。
【図１０】本発明により製造される構造化された薬物送達システムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
図１は、本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムの一部を示す。図に示されるように、本発明におけるペースト、例えば基剤ペーストのスクリーン印刷を可能にするスクリーン１０が設けられる。スクリーン１０は、各印刷プロファイルに従って所望のパターンをスクリーン印刷するため、特定の部分をマスクするためのマスク１１を備える。さらに、スクリーン１０は、スクリーン上、特にマスク１１上に印刷される材料またはペースト１２を敷くためのブレード１３を備える。
【００７１】
図１のａ）に示されるように、可動プラットフォーム２０がスクリーン１０の下に設けられる。プラットフォーム２０上には本発明により層ごとに製造された造形物４０が既に存在する。
【００７２】
図１のｂ）に示されるように、ブレード１３は、ペースト１２のさらなる層が造形物４０上にスクリーン印刷されるように、スクリーン１０に沿ってペースト１２を敷くことができる。マスク１１がいくつかの部分を覆っているため、ペースト１２は、造形物４０上の特定の位置にのみ印刷される。これにより、製造される薬物送達システムにおけるペースト１２の配置を正確に制御することができる。
【００７３】
その後、図１のｃ）に示されるように、スクリーン１０が上昇し、スクリーン印刷されたペーストの追加層を含む造形体４０を備えたプラットフォーム２０が水平に移動して、造形体４０が乾燥機３０の下に配置される。この乾燥機３０により、スクリーン印刷された層が硬化される。これにより、印刷されたペーストを硬化することができる。
【００７４】
その後、プラットフォーム２０を別の印刷部の別のスクリーンに移動させ、さらに別のペーストのスクリーン印刷および硬化により、層の別の部分を完成させることができる。
【００７５】
層の完成後、図１のｄ）に示されるように、プラットフォームは、図示された印刷機およびスクリーン１０に戻され、ペースト１２が造形体４０上に印刷される。プラットフォーム２０の高さは、前回形成された層の厚さに対応する量だけ下げられ、スクリーン１０がその下側印刷位置に移動し、硬化した層の上にさらなる層が設けられる。
【００７６】
図２〜４は、本発明による薬物送達システムを製造するための製造システムの異なる設計構想を示している。図２では、２つのスクリーン印刷機１０ａ、１０ｂが、間に乾燥機３０を挟んで配置されている。印刷機１０ａにより、本発明による基剤ペーストを印刷し、これを乾燥機３０で硬化させ、印刷機１０ｂにより、基剤ペーストで覆われていない部分に第１のペーストを印刷することができる。その後、造形物を第１の印刷機１０ａに戻して新しい層の形成を開始する前に、第１のペーストを乾燥機３０で硬化させてもよい。印刷機１０ａ、１０ｂのメッシュまたは印刷プロファイルを変更することにより、製造される薬物送達システムのペーストの三次元レイアウトを変更することができる。
【００７７】
図３の構想によれば、単一の乾燥機３０に加えて５つの印刷機１０が配置される。それぞれの印刷機により異なるペーストをスクリーン印刷して、単一の連続層を形成し、これを単一の乾燥機３０により一工程で硬化させることができる。次いで、その上に新しい層を形成することができる。
【００７８】
図４の設計によれば、複数の印刷機１０と、複数の乾燥機３０が一緒に配置される。これにより、３つの連続する印刷機１０により完全な第１の平面層を印刷し、乾燥機３０により硬化した後、印刷および硬化した層と異なる平面層をその上に印刷することができる。当業者によって理解されるように、この手順は、さらに別の印刷機および乾燥機を用いて繰り返されてもよい。
【００７９】
図５は、本発明により製造される薬物送達システムの設計を示す。これにより、薬物送達システムにわたって延在する、薬物送達システムの平面層が示される。ここで、ＡＰＩを含むペーストと基剤ペーストは、各「ピクセル」がＡＰＩペーストまたは基剤ペーストのいずれかによって定義されるグリッド構造に配置される。図に示されるように、これらの２つのペーストは、薬物送達システムの中心部分で「ＡＰＩピクセル」の密度が高くなるように配置される。これは、図５に示されるＡＰＩ濃度プロファイルからも明らかである。このプロファイルでは、システムの中心でＡＰＩ濃度が高くピークとなり、システムの端側ではＡＰＩ濃度が低くなる。端側の低ＡＰＩ濃度から中心の高ＡＰＩ濃度への遷移は、急な段差がなく、滑らかである。このような薬物送達システムにより、２つのペーストが溶解した際の薬物送達システムの放出プロファイルを、所望の方法で調整または構成することができる。
【００８０】
図６は、ＡＰＩが均質に分布した一般的な薬物送達システムの放出プロファイル（図３のグラフ（１））と、本発明により製造される薬物送達システムの２つの放出プロファイル（図３のグラフ（１）、（２）、（３））を示す。それぞれの薬物送達システムの設計はグラフの横に示される。薬物送達システムは、丸い形状であり、例えば経口投与により溶解する錠剤である。それぞれのグラフは、それぞれの薬物送達システムのＡＰＩの放出を経時的に示している。
【００８１】
図６のグラフ（１）に関して、薬物送達システムは、ＡＰＩが薬物送達システム全体に均質に分布するよう設計されている。一般的な従来の薬物送達システムの特徴であるこの均質性は、対応する製造工程に由来する。従来の薬物送達システムが分解すると、ＡＰＩが放出される。均質なシステムの溶解特性と薬物送達システムの形状により、特定の固定された放出プロファイルが得られる。図６のグラフ（１）からわかるように、ＡＰＩの放出は時間とともに徐々に増加し、最大値に達した後、徐々に減少する。
【００８２】
本発明によるＡＰＩの不均質配置により、異なる放出プロファイルを得ることができる。図６のグラフ（２）に関する設計は、ＡＰＩが薬物送達システムの端側に配置されており、図６のグラフ（１）に関する設計とは異なる。したがって、ＡＰＩが薬物送達システム内に不均質に、ここでは薬物送達システムの端側において高濃度で配置されているため、薬物送達システム内でのＡＰＩの均質分布の原則が適用されない。ＡＰＩの濃度は、薬物送達システムの中心に向かって滑らかに減少する。図６のグラフ（２）に関する薬物送達システムを適用すると、ＡＰＩがまず多量に放出され、その後徐々に減少していく。当業者には理解されるように、このような初期の多量ＡＰＩ放出は、特定の適用にとって有益となる。
【００８３】
図６のグラフ（３）に関する設計では、ＡＰＩは薬物送達システムの中心部分に蓄積されている。したがって、ＡＰＩ濃度はシステムの中心で最大となり、濃度勾配はシステムの端から中心に向かう。図６のグラフ（３）からわかるように、放出は長時間にわたって徐々に増加し、一般的な設計と比べて、最大放出速度が遅延する。一般的な設計と比較すると、ＡＰＩの放出は、長期間にわたってより一定となると考えられる。このような放出プロファイルは、当業者によって理解されるように、特定の用途にとって有益である。
【００８４】
図７は、本発明により製造される薬物送達システムの９つの設計例を示している。図に示されるように、これらの設計は全て、それぞれの薬物送達システム（ＤＤＳ）の本体を形成するマトリックスとしての基剤ペーストを含み、この基剤ペースト中に、さらなるペーストが配置される。これらのペーストは、ペーストＡ、ペーストＢ、ペーストＣ、およびペーストＤとして表され、それぞれが治療有効量の別個の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み得る。したがって、ペーストＡ〜Ｄはいずれも、本発明における第１のペーストと見なすことができる。基剤ペーストとペーストＡ〜Ｄは体液に可溶である。
【００８５】
図７のＤＤＳ（ａ）の設計は、丸い形状を有する。ＤＤＳ（ａ）は、錠剤やディスクなどの形態であってもよく、例えば１５ｍｍの直径Ｄを有する。ＤＤＳ（ａ）の基剤ペースト内には、第１のＡＰＩを含む第１のペーストＡ、第２のＡＰＩを含む第２のペーストＢ、および第３のＡＰＩを含む第３のペーストＣが配置される。図に示されるように、各ＡＰＩは薬物送達システムにわたって均質には分布せず、ペーストＡ、Ｂ、Ｃが薬物送達システム内の特定の位置に置かれることで、基剤ペースト内に不均質に配置される。ペーストＡ、Ｂ、Ｃは、六角形状断面を有する多角形状である。
【００８６】
ＤＤＳ（ａ）の適用および溶解時、システムの端側から溶解が始まるため、まず基剤ペーストが溶解する。所定時間後、ペーストＣ、ペーストＢが溶解し始め、これによってそれぞれのＡＰＩが放出される。その後、ペーストＡが最後に溶解し始め、これによって第１のＡＰＩが放出される。このように、薬物送達システムにおけるペーストの特定の配置により、薬物送達システムの適用後、異なるＡＰＩが異なる投薬量で異なる段階で放出される。また、ＤＤＳ（ａ）内の異なるペーストの特定の配置により、各ＡＰＩは、個別のＡＰＩ固有の放出プロファイルで薬物送達システムの適用から所定時間後に放出される。
【００８７】
図７のＤＤＳ（ｂ）の設計は、例えば高さ２．５ｍｍ、直径１５ｍｍの錠剤として形成される。本発明によれば、それぞれＡＰＩを含む２つのペーストＢおよびＣが、基剤ペースト内に不均質に配置される。薬物送達システムの適用時、放出増フェーズ間の滑らかな遷移を特徴とする、ペーストＢおよびＣに含まれるＡＰＩの特定の放出プロファイルが得られる。
【００８８】
図７のＤＤＳ（ｃ）の設計は、ＤＤＳ（ａ）の設計と類似しているが、基剤ペーストに加えて、それぞれＡＰＩを含む２つのペーストＢおよびＣのみを含む。薬物送達システムの適用時、放出増フェーズ間の滑らかな遷移を特徴とする、ペーストＢおよびＣに含まれるＡＰＩの特定の放出プロファイルが得られる。
【００８９】
図７のＤＤＳ（ｄ）の設計では、ＡＰＩを有する２つのペーストが管状に形成される。また、これらのペーストは、積層状に形成されてもよい。
【００９０】
図７のＤＤＳ（ｅ）は、ＡＰＩを含むペーストが基剤ペースト内にスポット状に配置されるよう設計される。薬物送達システムの適用時、放出増フェーズ間の滑らかな遷移を特徴とする、ペーストＢおよびＣに含まれるＡＰＩの特定の放出プロファイルが得られる。
【００９１】
図７のＤＤＳ（ｆ）は、例えば高さ２５ｍｍの設計を有しており、ＡＰＩを含む１つのペーストのみが、管状に基剤ペースト中に不均質に配置される。また、このペーストは板状に配置されてもよい。
【００９２】
図７のＤＤＳ（ｇ）はＤＤＳ（ｅ）と類似しているが、ＡＰＩを含むペーストはよりランダムに配置される。システムの適用時、放出増フェーズ間の滑らかな遷移を特徴とする、ペーストＢおよびＣに含まれるＡＰＩの特定の放出プロファイルが得られる。
【００９３】
図７のＤＤＳ（ｈ）は、ＡＰＩを含むペーストが、基剤ペースト内に円形状に配置された設計を有する。薬物送達システムの適用時、基剤ペーストと第１のペーストが交互に溶解し、第１のＡＰＩが断続的に、例えば周期的に放出される。第１のＡＰＩが完全に放出された後、第２のペーストが溶解し始め、第２のＡＰＩが放出される。図に示されるように、ペーストＡの円は同心ではなく、厚さも均一ではない。この不均質配置により、放出増フェーズ間の滑らかな遷移を特徴とする、特定の放出プロファイルが得られる。
【００９４】
図７のＤＤＳ（ｉ）は、ＡＰＩを含むペーストが、基剤ペーストに配置された添加剤のマトリックス内に特定のパターンで配置された設計を有する。
【００９５】
図８は、本発明により製造される薬物送達システムのさらなる設計例を示す。システムの全体的な形状は、直径５〜２５ｍｍ、好ましくは２０ｍｍまたは１５ｍｍ、厚さ０．５〜１５ｍｍ、好ましくは２ｍｍまたは６ｍｍの丸いディスク形状である。錠剤の切欠きは、錠剤内のペーストの配置を可視化するためのものである。
【００９６】
図８のＤＤＳ（ｊ）の設計では、第１のＡＰＩを含む第１のペーストが錠剤の中心部分に配置され、基剤ペーストで囲まれており、錠剤全体が被膜でコーティングされている。被膜は、親水性被膜であってもよく、あるいは、例えば腸溶性であってもよい。錠剤内のＡＰＩの濃度は、錠剤の中心で最大である。ＡＰＩの濃度プロファイルは、錠剤の端から錠剤の中心に向かって滑らかな遷移を有するように構成される。
【００９７】
図８のＤＤＳ（ｋ）の設計では、第１のＡＰＩを含む第１のペーストと、第２のＡＰＩを含む第２のペーストが基剤ペースト内に配置されており、被膜も設けられている。第２のペーストは、球状に配置され、第２のＡＰＩの濃度は球の表面で最大であり、球の中心に向かって滑らかに減少する。第２のペーストからなる球体の内部には、第１のペーストが配置される。これにより、錠剤の適用およびペーストの溶解時に、第２のＡＰＩが第１のＡＰＩの前に放出され、遷移中に両方のＡＰＩが放出される。
【００９８】
図８のＤＤＳ（ｌ）の設計は、２つの異なるＡＰＩを有しており、第２のＡＰＩは錠剤の中心部分に位置し、第１のＡＰＩは第２のＡＰＩの周りに位置する。これらのＡＰＩの界面領域では、両方のＡＰＩが配置されるようにＡＰＩが重複して存在する。これにより、滑らかなクロスオーバーが得られる。さらに、システム内に延在する層、例えば疎水性層が設けられる。
【００９９】
図８のＤＤＳ（ｍ）の設計には、被膜が含まれない。ＡＰＩは、ＡＰＩ濃度が異なる領域が形成されるように、錠剤内に不均質に配置される。
【０１００】
図９は、本発明の薬物送達システムのさらなる設計例を示す。このシステムは球状であり、疎水性被膜を有する。被膜は、１μｍ〜５００μｍのサイズの親水性細孔を含む。薬物送達システム内には、基剤ペーストと３つの異なる医薬品有効成分、ＡＰＩ  Ａ、ＡＰＩ  Ｂ、ＡＰＩ  Ｃが設けられている。ＡＰＩ  Ｃは、薬物送達システムの中心部分に位置し、辺縁パターンを有する。他の２つのＡＰＩ  ＡおよびＢはＡＰＩ  Ｃを囲んでいる。ＡＰＩ  Ｂは、ＡＰＩが均質に分布した中空の球体として設けられる。また、ＡＰＩ  Ａは、ＡＰＩ  Ｃを囲んで不均質に分布している。そのため、ＡＰＩ  Ａの濃度は、図示された薬物送達システムの端部に向かって減少する。
【０１０１】
図１０は、本発明の薬物送達システムの断面を示している。図示されるように、薬物送達システムの表面は構造化されており、一方の側面に６つの凸部とその間に凹部が形成されている。このように表面を増やすことにより、薬物送達システムの溶解、すなわちＡＰＩの放出を強化することができる。当業者であれば、薬物送達システムの表面全体、またはその一部分もしくは複数部分のみが構造化され得ることを理解するだろう。
【０１０２】
このように、当業者であれば、本発明により製造される薬物送達システムにより、ＡＰＩの所望の放出を達成するために、薬物送達システム内の１つ以上のＡＰＩの特定の不均質分布を調整することを理解するだろう。また、当業者であれば、ＡＰＩの即時放出または遅延放出を得ることができることを理解するだろう。さらに、特定の単一のＡＰＩを、例えば断続的に、長期間にわたって異なる投薬量で放出することが可能であり、これにより、段階的にＡＰＩを放出することができる。
【０１０３】
さらに、単一の新しい薬物送達システムを用いることで、異なるＡＰＩを異なる段階で放出することができる。例えば、第２のＡＰＩの放出前に第１のＡＰＩが放出されるように薬物送達システムを設計することができる。２つまたはそれ以上のＡＰＩを組み合わせた薬物送達システムの例としては、プロトンポンプ阻害剤や抗ヒスタミンなどの胃保護剤と、イブプロフェンやジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症物質との組み合わせが挙げられる。別の例としては、鎮吐薬（オンダンセトロン、ドンペリドンなど）と鎮痛薬、特に中枢神経系の構造に作用するもの（トラマドール塩酸塩など）の組み合わせが挙げられる。別の例としては、カルビドパとレボドパの組み合わせ、すなわち、医薬活性成分の分解を防ぐ薬剤の組み合わせが挙げられる。当業者であれば、これらの２つのＡＰＩの放出が特定の相乗効果をもたらし得ることを理解するだろう。さらに、制御された放出は、例えば、薬物送達システムを午後１０時に投与し、好ましくは６時間後にステロイドを放出する、コルチゾン療法のような生理学的模倣を意味し得る。ステロイドは午前４時に投与することが望ましいので、前日の夜に服用し、夜間の所望の時間にＡＰＩが放出されるように設計された本発明の薬物送達システムを用いて、ステロイドを投与することができる。同様に、本発明の薬物送達システムによれば、例えば、長期間（例えば数日）にわたって段階的に抗生物質の適切な投与を確保することができる。これにより、処方された投与ルーチンを無視する患者の悪影響を軽減することができる。
【０１０４】
さらに、当業者であれば、スクリーン印刷技術の使用により、複雑な薬物送達システムを高品質で大量に製造できることを理解するだろう。これにより、薬物送達システムを大量生産することができる。
【０１０５】
薬物送達システムにおける１つ以上のＡＰＩの不均質配置の概念から生じる設計例は多様である。当業者であれば、上記の例を組み合わせて、特定の用途または治療に最適化された放出プロファイルを有するさらに複雑な設計を得ることができることを理解するだろう。
【図１】
2021515678.tif 000003
【図２】
2021515678.tif 000004
【図３】
2021515678.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2021515678.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達システムを製造する方法であって、
基剤ペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記基剤ペーストを硬化する工程と、
前記基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記第１のペーストを硬化する工程と、を含み、
前記第１のペーストは、治療有効量の第１の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストは、体液に可溶であり、
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペースト中に前記第１のペーストが不均質に配置されるように、前記ペーストがスクリーン印刷され、
前記基剤成分が三次元体として得られ、前記第１の成分が前記基剤成分にわたって三次元に沿って不均質に配置されるように、前記ペーストがスクリーン印刷され、
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度が前記薬物送達システムにわたって変化するように、前記ペーストがスクリーン印刷され、
前記基剤成分および前記第１の成分が、三次元グリッド状に配置されるように、前記ペーストがスクリーン印刷され、前記基剤成分および前記第１の成分は、前記グリッドのピクセルを形成する方法。
【請求項２】
前記薬物送達システムは、層ごとに製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
形成される前記薬物送達システムの平面層が前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストの両方を含むように、前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストをスクリーン印刷する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物送達システムの前記平面層は、
前記基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストと別個の前記第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成することで製造される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記平面層の形成後、形成された前記平面層上にさらなる平面層を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記基剤ペーストは、スクリーン印刷機でスクリーン印刷され、前記第１のペーストは、異なるスクリーン印刷機を用いてスクリーン印刷される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストは、共通の硬化装置で硬化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度が、前記薬物送達システムの中心、端部、または中間領域で最大となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度勾配が、前記薬物送達システムの中心に向かって、または前記薬物送達システムの中心から離れるにつれて増加するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、高濃度領域への滑らかな遷移を有するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが複数の高濃度領域を有するように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度の振幅が、５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上、より好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上、より好ましくは３５％以上、より好ましくは４０％以上、より好ましくは４５％以上、より好ましくは５０％以上、より好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上、より好ましくは６５％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは７５％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくはほぼ１００％となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度の振幅が、ほぼ１００％以下、好ましくは９５％以下、より好ましくは９０％以下、より好ましくは８５％以下、より好ましくは８０％以下、より好ましくは７５％以下、より好ましくは７０％以下、より好ましくは６５％以下、より好ましくは６０％以下、より好ましくは５５％以下、より好ましくは５０％以下、より好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、より好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下となるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムの適用時に前記第１のＡＰＩが所定の放出プロファイルで前記薬物送達システムから放出されるように構成され、前記放出プロファイルが好ましくは一定速度で放出する部分を含むように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムの適用時に前記第１のＡＰＩが２つ以上の投薬量で放出されるよう構成され、前記投薬量のうち一方での前記第１のＡＰＩの放出は、他方の投薬量での前記第１のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記基剤ペーストが、製造される前記薬物送達システムを包み、前記第１のペーストが、製造される前記薬物送達システムの外面に配置されないように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストと別個の第２のペーストをスクリーン印刷する工程と、
前記第２のペーストを硬化する工程と、をさらに含み、
前記第２のペーストは、治療有効量の第２のＡＰＩを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
形成される前記薬物送達システムの平面層が前記基剤ペースト、前記第１のペースト、および前記第２のペーストを含むように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物送達システムの前記平面層は、
前記基剤ペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストと別個の前記第１のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成し、
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストと別個の前記第２のペーストをスクリーン印刷および硬化して前記平面層を部分的に形成することで製造される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第２のペーストは、体液に可溶である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペースト中に前記第２のペーストが不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
製造される前記薬物送達システムにおいて、前記薬物送達システムにおける前記第１のＡＰＩの濃度プロファイルが、前記薬物送達システムにおける前記第２のＡＰＩの濃度プロファイルと異なるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
製造される前記薬物送達システムの適用時に、前記第１のＡＰＩの放出が前記第２のＡＰＩの放出前に開始され、前記第１のＡＰＩの放出は、前記第２のＡＰＩの放出の、好ましくは１秒〜１０日、より好ましくは２秒〜１日、より好ましくは５秒〜１２時間、より好ましくは１０秒〜６時間、より好ましくは２０秒〜２時間、より好ましくは１分〜１時間、最も好ましくは１０分〜３０分前に開始されるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
製造される前記薬物送達システムの適用時に、前記第１のＡＰＩの放出プロファイルが、前記第２のＡＰＩの放出プロファイルと異なるように、前記ペーストをスクリーン印刷する、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
管状、
スポット状、
楕円形状、
板状、および／または
多角形状である幾何学的形状を有するように、前記第１のペーストをスクリーン印刷する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
製造される前記薬物送達システムは、
錠剤、
カプセル、
ディスク、
フィルム、
インプラント、
皮下インプラント、
パッチ、ペレット、または
顆粒の形態である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１のＡＰＩは、駆虫剤、麻薬および麻薬拮抗剤、抗ヒスタミン剤、アドレナリン作動剤、アドレナリン遮断剤、鎮静催眠剤、ＣＮＳ剤、鎮痛剤、抗パーキンソン病剤、ステロイド、冠血管拡張剤、抗凝固剤、抗高コレステロール血症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、骨成長促進剤、抗がん剤、ビタミン、抗炎症剤、降圧剤から選択されるいずれかを含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１のＡＰＩは、プレガバリン、ルラシドン、フェンタニル、リバロキサバン、シルデナフィル／タダラフィル、デサチニブ、ソラフェニブ、バレニクリン、メマンチン、デキスランソプラゾール、スニチニブ、ネビボロール、ゾルミトリプタン、シタグリプチン、ラコサミド、デスベンラファキシン、レナリドミド、レディパスビル／ソフォスブビル、アリピプラゾール、レボドパ、またはオンダンセトロン／グラニセトロンから選択されるいずれかを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法によって製造される薬物送達システム。
【請求項３０】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法を実行する手段を備える、薬物送達システムを製造するためのシステム。
【請求項３１】
薬物送達システムを製造するためのシステムであって、
基剤ペーストをスクリーン印刷する手段と、
前記基剤ペーストを硬化する手段と、
前記基剤ペーストと別個の第１のペーストをスクリーン印刷する手段と、
前記第１のペーストを硬化する手段と、を備え、
前記第１のペーストは、治療有効量の第１の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含み、
前記基剤ペーストおよび前記第１のペーストは、体液に可溶であり、
前記スクリーン印刷する手段は、製造される前記薬物送達システムにおいて、前記基剤ペースト中に前記第１のペーストが不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷するよう構成され、
前記スクリーン印刷する手段は、前記基剤成分が三次元体として得られ、前記第１の成分が前記基剤成分にわたって三次元に沿って不均質に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷するよう構成され、
前記スクリーン印刷する手段は、製造される前記薬物送達システムにおいて、前記第１のＡＰＩの濃度が前記薬物送達システムにわたって変化するように、前記ペーストをスクリーン印刷するよう構成され、
前記スクリーン印刷する手段は、前記基剤成分および前記第１の成分が、三次元グリッド状に配置されるように、前記ペーストをスクリーン印刷するよう構成され、前記基剤成分および前記第１の成分は、前記グリッドのピクセルを形成するシステム。
【国際調査報告】
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