(57)【要約】本発明は、神経障害の治療に有用な化合物を特徴とする。本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に活性な剤との組み合わせで、神経障害の治療または予防に使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2021522253.tif 000656
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２が、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、式Ｉａ：
【化２】
2021522253.tif 000657
の構造を有するヘテロアリールであり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４がそれぞれ、独立して、Ｏ、ＮＲ４、またはＣＲ５であり、
それぞれのＲ４が、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ５が、独立して、Ｈ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つがＯであるならば、隣接原子が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ５が、ＮまたはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つ、２つ、または３つが、ＯまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化３】
2021522253.tif 000658
である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化４】
2021522253.tif 000659
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
【化５】
2021522253.tif 000660
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＮ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＮ、
【化６】
2021522253.tif 000661
であり、
式中、
ｊが、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲ６が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化７】
2021522253.tif 000662
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｊが、０、１、２、または３である、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｊが、２である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＮ、
【化８】
2021522253.tif 000663
である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、
【化９】
2021522253.tif 000664
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化１０】
2021522253.tif 000665
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、
【化１１】
2021522253.tif 000666
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、
【化１２】
2021522253.tif 000667
であり、
式中、
ｋ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｋ２が、０、１、２、３、または４であり、
ｋ３が、０、１、２、または３であり、
Ｗが、ＯまたはＳであり、
ｍが、１または２であり、
それぞれのＲ７が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
それぞれのＲ７が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７がそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＦ３、
【化１３】
2021522253.tif 000668
である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｋ１が、０である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｋ１が、１である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、
【化１４】
2021522253.tif 000669
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｋ１が、２である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、
【化１５】
2021522253.tif 000670
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｋ２が、０である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｋ２が、１である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、
【化１６】
2021522253.tif 000671
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｋ３が、０である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｋ３が、１である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、
【化１７】
2021522253.tif 000672
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、Ｓである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が、
【化１８】
2021522253.tif 000673
2021522253.tif 000674
である、請求項２０〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が、
【化１９】
2021522253.tif 000675
であり、式中、ｍが、１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、
【化２０】
2021522253.tif 000676
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が
【化２１】
2021522253.tif 000677
であり、
式中、
ｋ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ７が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒａが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒｂが、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項４１】
それぞれのＲ７が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
それぞれのＲ７が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＦ３、
【化２２】
2021522253.tif 000678
である、請求項４０または請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｋ１が、０である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｋ１が、１である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、
【化２３】
2021522253.tif 000679
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｋ１が、２である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、
【化２４】
2021522253.tif 000680
2021522253.tif 000681
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒａが、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒｂが、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒｂが、
【化２５】
2021522253.tif 000682
式中、
ｂが、１または２であり、
Ｒｃが、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたチオール、任意選択で置換されたスルホン、または任意選択で置換されたスルホキシドである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｃが、
【化２６】
2021522253.tif 000683
式中、
Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆがそれぞれ、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が、
【化２７】
2021522253.tif 000684
2021522253.tif 000685
である、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、Ｈ、
【化２８】
2021522253.tif 000686
である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化２９】
2021522253.tif 000687
2021522253.tif 000688
である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１が、
【化３０】
2021522253.tif 000689
であり、
式中、
ｃ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｃ２が、０、１、２、３、または４であり、
ｃ３が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｃ４が、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ｃ１が、０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
ｃ２が、０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
ｃ３が、０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
ｃ４が、０である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項５６または請求項５７に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が、
【化３１】
2021522253.tif 000690
2021522253.tif 000691
であり、
式中、
ｄ１が、０、１、２、または３であり、
ｄ２が、０、１、２、または３であり、
ｄ３が、０、１、２、３、または４であり、
ｄ４が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｄ５が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ９が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ｄ１が、０である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ｄ２が、０である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
ｄ３が、０である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
ｄ４が、０である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
ｄ５が、０である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７３】
ｄ３が、１である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ９が、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ９が、ヒドロキシル、
【化３２】
2021522253.tif 000692
である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１０が、Ｈ、
【化３３】
2021522253.tif 000693
である、請求項６７〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１が、
【化３４】
2021522253.tif 000694
であり、
式中、
ｅが、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１１が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
ｅが、０である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
ｅが、１である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１が、
【化３５】
2021522253.tif 000695
である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
ｅが、２である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が、
【化３６】
2021522253.tif 000696
である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１が、
【化３７】
2021522253.tif 000697
であり、
式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ１であり、ＲＮ１が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３がそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ１であり、ＲＣ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｘが、Ｓである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘが、Ｏである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｙ１が、Ｎである、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｙ１が、ＣＲＣ１である、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｙ２が、Ｎである、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｙ２が、ＣＲＣ１である、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｙ３が、Ｎである、請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｙ３が、ＣＲＣ１である、請求項８５〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
ＲＣ１が、Ｈ、
【化３８】
2021522253.tif 000698
である、請求項８５〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１２が、Ｈ、
【化３９】
2021522253.tif 000699
である、請求項８５〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１が、
【化４０】
2021522253.tif 000700
であり、
式中、
ｆ１が、０、１、２、３、または４であり、
ｆ２が、０、１、２、または３であり、
それぞれのＲ１３が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１が、
【化４１】
2021522253.tif 000701
である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
ｆ１が、０である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
ｆ１が、１である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１が、
【化４２】
2021522253.tif 000702
である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
ｆ２が、０である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１が、
【化４３】
2021522253.tif 000703
であり、
式中、
ｇが、０、１、２、３、または４であり、
ＲＮ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ１４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１が、
【化４４】
2021522253.tif 000704
である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｇが、０である、請求項１０２または請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１が、
【化４５】
2021522253.tif 000705
であり、
式中、
ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｗ１及びＷ２がそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ２であり、ＲＣ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＮ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ１５がそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項１０６】
ｉが、０である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｗ１が、Ｎである、請求項１０５または請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｗ１が、ＣＲＣ２である、請求項１０５または請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｗ２が、Ｎである、請求項１０５〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｗ２が、ＣＲＣ２である、請求項１０５〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＲＮ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項１０５〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
ＲＮ３が、
【化４６】
2021522253.tif 000706
である、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化４７】
2021522253.tif 000707
2021522253.tif 000708
である、請求項１〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成する、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンを形成する、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
前記化合物が、式Ｉｂ：
【化４８】
2021522253.tif 000709
の構造を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである、請求項１〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｌ１が、
【化４９】
2021522253.tif 000710
である、請求項１〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｌ１が、
【化５０】
2021522253.tif 000711
である、請求項１〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
式ＩＩ：
【化５１】
2021522253.tif 000712
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ２が、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２１】
Ｒ３が、式ＩＩａ：
【化５２】
2021522253.tif 000713
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＲ１７が、
【化５３】
2021522253.tif 000714
であり、
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２１または請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２１〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
それぞれのＲ１８が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
【化５４】
2021522253.tif 000715
であり、
式中、
ｒが、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１９が、独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１２１〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
ｑが、０、１、２、または３である、請求項１２１〜１２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
ｑが、１である、請求項１２１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｌ２が、不在である、請求項１２１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｌ２が、Ｏである、請求項１２１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｌ２が、
【化５５】
2021522253.tif 000716
であり、式中、ＲＮ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１２１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
ＲＮ４が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｌ２が、
【化５６】
2021522253.tif 000717
である、請求項１２１〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ３が、
【化５７】
2021522253.tif 000718
である、請求項１２１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１７が、
【化５８】
2021522253.tif 000719
である、請求項１２６〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ３が、式ＩＩｂ：
【化５９】
2021522253.tif 000720
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈが、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ３が、
【化６０】
2021522253.tif 000721
であり、
式中、
ｎが、１、２、３、または４であり、
ｓが、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、
【化６１】
2021522253.tif 000722
、またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂがそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ２０が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
それぞれのＲ２０が、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１３６または請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
ｎが、１である、請求項１３５〜１３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
ｎが、２である、請求項１３５〜１３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
ｓが、０である、請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
ｓが、１である、請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
ｓが、２である、請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｚが、Ｏである、請求項１３５〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｚが、ＮＲＮ５である、請求項１３５〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｚが、
【化６２】
2021522253.tif 000723
である、請求項１３５〜１４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂがそれぞれ、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１３５〜１４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ２１ａが、Ｈであり、Ｒ２１ｂが、Ｈである、請求項１４７に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ２０が、
【化６３】
2021522253.tif 000724
であり、
式中、
ｅが、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ２２が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１３５〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
ｅが、０である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
ｅが、１である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ２０が、
【化６４】
2021522253.tif 000725
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
ｅが、２である、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ２０が、
【化６５】
2021522253.tif 000726
である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ３が、
【化６６】
2021522253.tif 000727
である、請求項１３５〜１５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ３が、
【化６７】
2021522253.tif 000728
2021522253.tif 000729
である、請求項１３５〜１５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ３が、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、または式ＩＩｅ：
【化６８】
2021522253.tif 000730
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｓ１が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓ２が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ２３が、
【化６９】
2021522253.tif 000731
であり、
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１５８】
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１５７または請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１５７〜１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
それぞれのＲ１８が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化７０】
2021522253.tif 000732
であり、
式中、
ｒ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１５７〜１６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｌ２が、不在である、請求項１５７〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｌ２が、Ｏである、請求項１５７〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｌ２が、
【化７１】
2021522253.tif 000733
であり、式中、ＲＮ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１５７〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
ＲＮ４が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｌ２が、
【化７２】
2021522253.tif 000734
である、請求項１５７〜１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
ｓ１が、０または１である、請求項１５７〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
ｓ２が、０または１である、請求項１５７〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ３が、
【化７３】
2021522253.tif 000735
である、請求項１５７〜１６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ２３が、
【化７４】
2021522253.tif 000736
である、請求項１５７〜１６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ３が、式ＩＩｆ：
【化７５】
2021522253.tif 000737
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈが、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒｇ及びＲｈが、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレンを形成する、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ３が、
【化７６】
2021522253.tif 000738
であり、
式中、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｔ１が、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔ２が、０、１、２、３、または４であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ２０が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
それぞれのＲ２０が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１７３または請求項１７４に記載の化合物。
【請求項１７６】
ｎが、２である、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
ｎが、３である、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７８】
ｔ１が、０である、請求項１７３〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７９】
ｔ１が、１である、請求項１７３〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
ｔ２が、１である、請求項１７３〜１７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｚ１が、Ｏである、請求項１７３〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｒ３が、
【化７７】
2021522253.tif 000739
である、請求項１７３〜１８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８３】
Ｒ３が、式ＩＩｇまたは式ＩＩｈ：
【化７８】
2021522253.tif 000740
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｕ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｕ２が、０、１、２、３、または４であり、
Ｚ２が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４であり、
Ｒ２４が、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ２３が、
【化７９】
2021522253.tif 000741
であり、
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１８４】
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８５】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１８３または請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｚ２が、ＯまたはＮＲ２４である、請求項１８３〜１８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
ｕ１が、０または１である、請求項１８３〜１８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
ｕ２が、０または１である、請求項１８３〜１８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ３が、
【化８０】
2021522253.tif 000742
である、請求項１８７または請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ２４が、
【化８１】
2021522253.tif 000743
であり、
式中、
ｒ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１８３〜１８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９１】
Ｒ２４が、
【化８２】
2021522253.tif 000744
である、請求項１８３〜１９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｒ３が、式Ｉｉｉ、式ＩＩｊ、または式ＩＩｋ：
【化８３】
2021522253.tif 000745
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｖ１が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｖ２が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ２５が、
【化８４】
2021522253.tif 000746
であり、
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１９３】
それぞれのＬ２が、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１９２に記載の化合物。
【請求項１９４】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１９２または請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
それぞれのＲ１８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１９２〜１９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９６】
それぞれのＲ１８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化８５】
2021522253.tif 000747
であり、
式中、
ｒ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１９２〜１９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９７】
ｖ１が、０または１である、請求項１９２〜１９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９８】
ｖ２が、０または１である、請求項１９２〜１９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｌ２が、不在である、請求項１９２〜１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｌ２が、Ｏである、請求項１９２〜１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｌ２が、
【化８６】
2021522253.tif 000748
であり、式中、ＲＮ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１９２〜１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０２】
ＲＮ４が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項２０１に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｌ２が、
【化８７】
2021522253.tif 000749
である、請求項１９２〜１９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｒ３が、
【化８８】
2021522253.tif 000750
である、請求項１９２〜２０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ２５が、
【化８９】
2021522253.tif 000751
である、請求項１５７〜２０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ３が、式ＩＩｍ：
【化９０】
2021522253.tif 000752
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈが、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒｇ及びＲｈが、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレンを形成する、請求項２０６に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ３が、
【化９１】
2021522253.tif 000753
であり、
式中、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｔ１が、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ２０が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項２０７に記載の化合物。
【請求項２０９】
それぞれのＲ２０が、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
ＲＮ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項２０８または請求項２０９に記載の化合物。
【請求項２１１】
ｎが、２である、請求項２０８〜２１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１２】
ｎが、３である、請求項２０８〜２１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１３】
ｔ１が、０である、請求項２０８〜２１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１４】
ｔ１が、１である、請求項２０８〜２１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１５】
ｔ１が、２である、請求項２０８〜２１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１６】
Ｚ１が、Ｏである、請求項２０８〜２１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１７】
Ｒ２が、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１２０〜２１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１８】
Ｒ２が、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１２０〜２１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１９】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１２０〜２１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０〜２１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０〜２２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである、請求項１２０〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化９２】
2021522253.tif 000754
2021522253.tif 000755
である、請求項１２０〜２２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２４】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１２０〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２５】
Ｒ１が、
【化９３】
2021522253.tif 000756
であり、
式中、
ｃ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｃ２が、０、１、２、３、または４であり、
ｃ３が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｃ４が、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ８が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２２４に記載の化合物。
【請求項２２６】
ｃ１が、０である、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２２７】
ｃ２が、０である、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２２８】
ｃ３が、０である、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２２９】
ｃ４が、０である、請求項２２５に記載の化合物。
【請求項２３０】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項１２０〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３１】
Ｒ１が、
【化９４】
2021522253.tif 000757
であり、
式中、
ｄ１が、０、１、２、または３であり、
ｄ２が、０、１、２、または３であり、
ｄ３が、０、１、２、３、または４であり、
ｄ４が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｄ５が、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ９が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２３０に記載の化合物。
【請求項２３２】
ｄ１が、０である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３３】
ｄ２が、０である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３４】
ｄ３が、０である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３５】
ｄ４が、０である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３６】
ｄ５が、０である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３７】
ｄ３が、１である、請求項２３１に記載の化合物。
【請求項２３８】
Ｒ９が、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２３７に記載の化合物。
【請求項２３９】
Ｒ９が、ヒドロキシル、
【化９５】
2021522253.tif 000758
である、請求項２３８に記載の化合物。
【請求項２４０】
Ｒ１０が、Ｈ、
【化９６】
2021522253.tif 000759
である、請求項２３１〜２３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４１】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１２０〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４２】
Ｒ１が、
【化９７】
2021522253.tif 000760
であり、
式中、
ｅが、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１１が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２４１に記載の化合物。
【請求項２４３】
ｅが、０である、請求項２４２に記載の化合物。
【請求項２４４】
ｅが、１である、請求項２４２に記載の化合物。
【請求項２４５】
Ｒ１が、
【化９８】
2021522253.tif 000761
である、請求項２４４に記載の化合物。
【請求項２４６】
ｅが、２である、請求項２４２に記載の化合物。
【請求項２４７】
Ｒ１が、
【化９９】
2021522253.tif 000762
である、請求項２４６に記載の化合物。
【請求項２４８】
Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１２０〜２２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４９】
Ｒ１が、
【化１００】
2021522253.tif 000763
であり、
式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ１であり、ＲＮ１が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３がそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ１であり、ＲＣ１が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２５０】
Ｘが、Ｓである、請求項２４９に記載の化合物。
【請求項２５１】
Ｘが、Ｏである、請求項２４９に記載の化合物。
【請求項２５２】
Ｙ１が、Ｎである、請求項２４９〜２５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５３】
Ｙ１が、ＣＲＣ１である、請求項２４９〜２５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５４】
Ｙ２が、Ｎである、請求項２４９〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５５】
Ｙ２が、ＣＲＣ１である、請求項２４９〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５６】
Ｙ３が、Ｎである、請求項２４９〜２５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５７】
Ｙ３が、ＣＲＣ１である、請求項２４９〜２５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５８】
ＲＣ１が、Ｈ、
【化１０１】
2021522253.tif 000764
である、請求項２４９〜２５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５９】
Ｒ１２が、Ｈ、
【化１０２】
2021522253.tif 000765
である、請求項２４９〜２５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６０】
Ｒ１が、
【化１０３】
2021522253.tif 000766
であり、
式中、
ｆ１が、０、１、２、３、または４であり、
ｆ２が、０、１、２、または３であり、
それぞれのＲ１３が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２６１】
Ｒ１が、
【化１０４】
2021522253.tif 000767
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２６２】
ｆ１が、０である、請求項２６１に記載の化合物。
【請求項２６３】
ｆ１が、１である、請求項２６１に記載の化合物。
【請求項２６４】
Ｒ１が、
【化１０５】
2021522253.tif 000768
である、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６５】
ｆ２が、０である、請求項２６１に記載の化合物。
【請求項２６６】
Ｒ１が、
【化１０６】
2021522253.tif 000769
であり、
式中、
ｇが、０、１、２、３、または４であり、
ＲＮ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ２６３が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２６７】
Ｒ１が、
【化１０７】
2021522253.tif 000770
である、請求項２６６に記載の化合物。
【請求項２６８】
ｇが、０である、請求項２６６または請求項２６７に記載の化合物。
【請求項２６９】
Ｒ１が、
【化１０８】
2021522253.tif 000771
であり、
式中、
ｉが、０、１、２、または３であり、
Ｗ１及びＷ２がそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ２であり、ＲＣ２が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＮ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ２５９カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ１５がそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２７０】
ｉが、０である、請求項２６９に記載の化合物。
【請求項２７１】
Ｗ１が、Ｎである、請求項２６９または請求項２７０に記載の化合物。
【請求項２７２】
Ｗ１が、ＣＲＣ２である、請求項２６９または請求項２７０に記載の化合物。
【請求項２７３】
Ｗ２が、Ｎである、請求項２６９〜２７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７４】
Ｗ２が、ＣＲＣ２である、請求項２６９〜２７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７５】
ＲＮ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項２６９〜２７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７６】
ＲＮ３が、
【化１０９】
2021522253.tif 000772
である、請求項２７５に記載の化合物。
【請求項２７７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成する、請求項１２０〜２７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンを形成する、請求項２７７に記載の化合物。
【請求項２７９】
前記化合物が、式Ｉｂ：
【化１１０】
2021522253.tif 000773
の構造を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７８に記載の化合物。
【請求項２８０】
Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである、請求項１２０〜２７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８１】
Ｌ１が、
【化１１１】
2021522253.tif 000774
である、請求項１２０〜２８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８２】
Ｌ１が、
【化１１２】
2021522253.tif 000775
である、請求項１２０〜２８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８３】
Ｌ１が、
【化１１３】
2021522253.tif 000776
である、請求項２８２に記載の化合物。
【請求項２８４】
表１中の化合物１〜４６４のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８５】
請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２８６】
神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８７】
タンパク質に関連する細胞の毒性を阻害する方法であって、請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２８５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８８】
前記毒性が、α−シヌクレイン関連毒性である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
前記毒性が、ＡｐｏＥ４関連毒性である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２９０】
前記細胞が、哺乳動物の神経細胞である、請求項２８７〜２８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９１】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９２】
前記ＳＣＤ関連障害が、ＳＣＤ５関連障害である、請求項２９１に記載の方法。
【請求項２９３】
請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８５に記載の医薬組成物の有効量を細胞と接触させることを含む、ＳＣＤ５を阻害する方法。
【請求項２９４】
請求項１〜２８４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８５に記載の医薬組成物の有効量を細胞と接触させることを含む、ＳＣＤ１を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
パーキンソン病（ＰＤ）及びアルツハイマー病（ＡＤ）などの一般的な進行性神経障害に対して奏効する疾患修飾療法を創出できないのは、疾患を引き起こす分子変動についての理解が不十分であることに加えて、安定したモデル系の蓄積が限定されていることが一因となっている。多くの方面で、これらの障害の進行を止めることができる薬剤を見出すための進歩がなされている。しかしながら、全てではないが、これらの疾患の多くに対する現在の治療法によってもたらされる軽減はわずかである。したがって、神経変性疾患の経過に変化を与え得る治療法の開発が求められている。より一般的には、このような疾患に苦しむ人々の生活の質を改善するために、神経変性疾患を治療するためのより良い方法及び組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００２】
一態様では、本開示は、式Ｉ：
【化１】
2021522253.tif 000002
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０００３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式Ｉａ：
【化２】
2021522253.tif 000003
の構造を有するヘテロアリールであり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＮＲ４、またはＣＲ５であり、
それぞれのＲ４は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つがＯであるならば、隣接原子は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｘ５は、ＮまたはＣであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つ、２つ、または３つは、ＯまたはＮである。
【０００４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化３】
2021522253.tif 000004
である。
【０００５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化４】
2021522253.tif 000005
である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化５】
2021522253.tif 000006
である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＮ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＮ、
【化６】
2021522253.tif 000007
であり、
式中、
ｊは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ６は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０００９】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化７】
2021522253.tif 000008
である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ｊは、０、１、２、または３である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、ｊは、２である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＮ、
【化８】
2021522253.tif 000009
である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化９】
2021522253.tif 000010
である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１０】
2021522253.tif 000011
である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１１】
2021522253.tif 000012
である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１２】
2021522253.tif 000013
であり、
式中、
ｋ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｋ２は、０、１、２、３、または４であり、
ｋ３は、０、１、２、または３であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
ｍは、１または２であり、
それぞれのＲ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＦ３、
【化１３】
2021522253.tif 000014
である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ｋ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｋ１は、１である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１４】
2021522253.tif 000015
である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ｋ１は、２である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１５】
2021522253.tif 000016
である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ｋ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｋ２は、１である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１６】
2021522253.tif 000017
である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ｋ３は、０である。いくつかの実施形態では、ｋ３は、１である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１７】
2021522253.tif 000018
である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｓである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１８】
2021522253.tif 000019
2021522253.tif 000020
である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化１９】
2021522253.tif 000021
であり、式中、ｍは、１または２である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２０】
2021522253.tif 000022
である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２１】
2021522253.tif 000023
であり、
式中、
ｋ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒｂは、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ７は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＦ３、
【化２２】
2021522253.tif 000024
である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ｋ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｋ１は、１である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２３】
2021522253.tif 000025
である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ｋ１は、２である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２４】
2021522253.tif 000026
である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒａは、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、任意選択で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、
【化２５】
2021522253.tif 000027
であり、
式中、
ｂは、１または２であり、
Ｒｃは、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたチオール、任意選択で置換されたスルホン、または任意選択で置換されたスルホキシドである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、
【化２６】
2021522253.tif 000028
であり、
式中、
Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆはそれぞれ、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化２７】
2021522253.tif 000029
2021522253.tif 000030
である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、
【化２８】
2021522253.tif 000031
である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化２９】
2021522253.tif 000032
2021522253.tif 000033
である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３０】
2021522253.tif 000034
であり、
式中、
ｃ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｃ２は、０、１、２、３、または４であり、
ｃ３は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｃ４は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ｃ１は、０である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ｃ２は、０である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ｃ３は、０である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ｃ４は、０である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３１】
2021522253.tif 000035
であり、
式中、
ｄ１は、０、１、２、または３であり、
ｄ２は、０、１、２、または３であり、
ｄ３は、０、１、２、３、または４であり、
ｄ４は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｄ５は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ９は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ｄ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｄ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ１は、１である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ｄ２は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ２は、１である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ｄ３は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ３は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ３は、１である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、ｄ４は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ４は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ４は、１である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ｄ５は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ５は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ５は、１である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシル、
【化３２】
2021522253.tif 000036
である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、
【化３３】
2021522253.tif 000037
である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３４】
2021522253.tif 000038
であり、
式中、
ｅは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ｅは、０である。いくつかの実施形態では、ｅは、１である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３５】
2021522253.tif 000039
である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ｅは、２である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３６】
2021522253.tif 000040
である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３７】
2021522253.tif 000041
であり、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ１であり、ＲＮ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ１であり、ＲＣ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＲＣ１である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲＣ１である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＲＣ１である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＲＣ１は、Ｈ、
【化３８】
2021522253.tif 000042
である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、
【化３９】
2021522253.tif 000043
である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
2021522253.tif 000044
であり、
式中、
ｆ１は、０、１、２、３、または４であり、
ｆ２は、０、１、２、または３であり、
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４１】
2021522253.tif 000045
である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ｆ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｆ１は、１である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４２】
2021522253.tif 000046
2021522253.tif 000047
である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ｆ２は、０である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４３】
2021522253.tif 000048
であり、
式中、
ｇは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＮ２は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４４】
2021522253.tif 000049
である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ｇは、０である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４５】
2021522253.tif 000050
2021522253.tif 000051
であり、
式中、
ｉは、０、１、２、または３であり、
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ２であり、ＲＣ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＮ３は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ１５はそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ｉは、０である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲＣ２である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲＣ２である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＲＮ３は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＲＮ３は、
【化４６】
2021522253.tif 000052
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化４７】
2021522253.tif 000053
2021522253.tif 000054
2021522253.tif 000055
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンを形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｂ：
【化４８】
2021522253.tif 000056
の構造を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化４９】
2021522253.tif 000057
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化５０】
2021522253.tif 000058
である。
【０１０８】
一態様では、本開示は、式ＩＩ：
【化５１】
2021522253.tif 000059
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩａ：
【化５２】
2021522253.tif 000060
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
それぞれのＲ１７は、
【化５３】
2021522253.tif 000061
であり、
式中、
それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または
【化５４】
2021522253.tif 000062
であり、
式中、
ｒは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１９は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシル、
【化５５】
2021522253.tif 000063
である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ｒは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化５６】
2021522253.tif 000064
である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化５７】
2021522253.tif 000065
である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化５８】
2021522253.tif 000066
であり、式中、ＲＮ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化５９】
2021522253.tif 000067
である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＲＮ４は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化６０】
2021522253.tif 000068
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、
【化６１】
2021522253.tif 000069
である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩｂ：
【化６２】
2021522253.tif 000070
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンを形成する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化６３】
2021522253.tif 000071
であり、
式中、
ｎは、１、２、３、または４であり、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、
【化６４】
2021522253.tif 000072
またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ２０は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２０は、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ｓは、０である。いくつかの実施形態では、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＮＲＮ５である。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化６５】
2021522253.tif 000073
である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１ａは、Ｈである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１ｂは、Ｈである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１ａは、Ｈであり、Ｒ２１ｂは、Ｈである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、
【化６６】
2021522253.tif 000074
であり、
式中、
ｅは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ２２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ｅは、０である。いくつかの実施形態では、ｅは、１である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、
【化６７】
2021522253.tif 000075
である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｅは、２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、
【化６８】
2021522253.tif 000076
である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化６９】
2021522253.tif 000077
である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化７０】
2021522253.tif 000078
である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、または式ＩＩｅ：
【化７１】
2021522253.tif 000079
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｓ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｓ２は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ２３は、
【化７２】
2021522253.tif 000080
であり、
それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化７３】
2021522253.tif 000081
であり、式中、
ｒ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１９は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシル、
【化７４】
2021522253.tif 000082
である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ｒ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、２である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化７５】
2021522253.tif 000083
である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化７６】
2021522253.tif 000084
である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ｒ２は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｒ２は、１である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化７７】
2021522253.tif 000085
である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化７８】
2021522253.tif 000086
である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化７９】
2021522253.tif 000087
であり、式中、ＲＮ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化８０】
2021522253.tif 000088
である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＲＮ４は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ｓ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｓ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｓ１は、１である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ｓ２は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｓ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｓ２は、１である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８１】
2021522253.tif 000089
である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、
【化８２】
2021522253.tif 000090
2021522253.tif 000091
である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩｆ：
【化８３】
2021522253.tif 000092
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレンを形成する。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８４】
2021522253.tif 000093
であり、
式中、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｔ１は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
ｔ２は、０、１、２、３、または４であり、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ２０は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２０は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシル、
【化８５】
2021522253.tif 000094
である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＮである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ｔ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｔ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｔ１は、１である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ｔ２は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｔ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｔ２は、１である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８６】
2021522253.tif 000095
である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩｇまたは式ＩＩｈ：
【化８７】
2021522253.tif 000096
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｕ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｕ２は、０、１、２、３、または４であり、
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２４であり、
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
それぞれのＲ２３は、
【化８８】
2021522253.tif 000097
であり、
それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｚ２は、ＯまたはＮＲ２４である。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、ＮＲ２４である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ｕ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、１である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ｕ２は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｕ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｕ２は、１である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化８９】
2021522253.tif 000098
である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化９０】
2021522253.tif 000099
であり、
式中、
ｒ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１９は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシル、
【化９１】
2021522253.tif 000100
2021522253.tif 000101
である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、ｒ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｒ１は、２である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化９２】
2021522253.tif 000102
である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化９３】
2021522253.tif 000103
である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ｒ２は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｒ２は、１である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化９４】
2021522253.tif 000104
である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、
【化９５】
2021522253.tif 000105
である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式Ｉｉｉ、式ＩＩｊ、または式ＩＩｋ：
【化９６】
2021522253.tif 000106
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
ｖ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｖ２は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ２５は、
【化９７】
2021522253.tif 000107
であり、
それぞれのＬ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルであり、
それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、独立して、不在、Ｏ、Ｓ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化９８】
2021522253.tif 000108
であり、
式中、
ｒ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｒ２は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ１９は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ１９は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ヒドロキシル、
【化９９】
2021522253.tif 000109
である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ｒは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化１００】
2021522253.tif 000110
である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、
【化１０１】
2021522253.tif 000111
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ｖ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、１である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ｖ２は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｖ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｖ２は、１である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、不在である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｏである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１０２】
2021522253.tif 000112
であり、式中、ＲＮ４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＲＮ４は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
【化１０３】
2021522253.tif 000113
である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１０４】
2021522253.tif 000114
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２５は、
【化１０５】
2021522253.tif 000115
である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式ＩＩｍ：
【化１０６】
2021522253.tif 000116
の構造を有するヘテロシクリルであり、
式中、
Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレンを形成する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリレンを形成する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【化１０７】
2021522253.tif 000117
であり、
式中、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｔ１は、０、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ５であり、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ２０は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、それぞれのＲ２０は、独立して、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、ＲＮ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ｔ１は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｔ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｔ１は、２である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏである。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
【化１０８】
2021522253.tif 000118
である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１０９】
2021522253.tif 000119
であり、
式中、
ｃ１は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｃ２は、０、１、２、３、または４であり、
ｃ３は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｃ４は、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ８は、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ｃ１は、０である。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、ｃ２は、０である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ｃ３は、０である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ｃ４は、０である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１０】
2021522253.tif 000120
であり、
式中、
ｄ１は、０、１、２、または３であり、
ｄ２は、０、１、２、または３であり、
ｄ３は、０、１、２、３、または４であり、
ｄ４は、０、１、２、３、４、または５であり、
ｄ５は、０、１、２、３、または４であり、
それぞれのＲ９は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ｄ１は、０または１である。いくつかの実施形態では、ｄ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ１は、１である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ｄ２は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ２は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ２は、１である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ｄ３は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ３は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ３は、１である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ｄ４は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ４は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ４は、１である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ｄ５は、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄ５は、０である。いくつかの実施形態では、ｄ５は、１である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシル、
【化１１１】
2021522253.tif 000121
である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、
【化１１２】
2021522253.tif 000122
である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１３】
2021522253.tif 000123
であり、
式中、
ｅは、０、１、２、３、４、または５であり、
それぞれのＲ１１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ｅは、０である。いくつかの実施形態では、ｅは、１である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１４】
2021522253.tif 000124
である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ｅは、２である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１５】
2021522253.tif 000125
である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１６】
2021522253.tif 000126
であり、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮ１であり、ＲＮ１は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３はそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ１であり、ＲＣ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＲＣ１である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲＣ１である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＲＣ１である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ＲＣ１は、Ｈ、
【化１１７】
2021522253.tif 000127
である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、
【化１１８】
2021522253.tif 000128
である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１１９】
2021522253.tif 000129
であり、
式中、
ｆ１は、０、１、２、３、または４であり、
ｆ２は、０、１、２、または３であり、
それぞれのＲ１３は、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２０】
2021522253.tif 000130
である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ｆ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｆ１は、１である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２１】
2021522253.tif 000131
である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ｆ２は、０である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２２】
2021522253.tif 000132
であり、
式中、
ｇは、０、１、２、３、または４であり、
ＲＮ２は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２３】
2021522253.tif 000133
である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ｇは、０である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化１２４】
2021522253.tif 000134
であり、
式中、
ｉは、０、１、２、または３であり、
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＣ２であり、ＲＣ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＮ３は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ１５はそれぞれ、独立して、ハロ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ｉは、０である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｗ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲＣ２である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｗ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｗ２は、ＣＲＣ２である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ＲＮ３は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、ＲＮ３は、
【化１２５】
2021522253.tif 000135
である。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、
【化１２６】
2021522253.tif 000136
2021522253.tif 000137
である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、または任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレンを形成する。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｂ：
【化１２７】
2021522253.tif 000138
の構造を有するものであるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンである。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１２８】
2021522253.tif 000139
である。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
【化１２９】
2021522253.tif 000140
である。
【０２７２】
一態様では、本開示は、表１中の化合物１〜４６４のいずれか１つの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【表１−１】
2021522253.tif 000141
【表１−２】
2021522253.tif 000142
【表１−３】
2021522253.tif 000143
【表１−４】
2021522253.tif 000144
【表１−５】
2021522253.tif 000145
【表１−６】
2021522253.tif 000146
【表１−７】
2021522253.tif 000147
【表１−８】
2021522253.tif 000148
【表１−９】
2021522253.tif 000149
【表１−１０】
2021522253.tif 000150
【表１−１１】
2021522253.tif 000151
【表１−１２】
2021522253.tif 000152
【表１−１３】
2021522253.tif 000153
【表１−１４】
2021522253.tif 000154
【表１−１５】
2021522253.tif 000155
【表１−１６】
2021522253.tif 000156
【表１−１７】
2021522253.tif 000157
【表１−１８】
2021522253.tif 000158
【表１−１９】
2021522253.tif 000159
【表１−２０】
2021522253.tif 000160
【表１−２１】
2021522253.tif 000161
【表１−２２】
2021522253.tif 000162
【表１−２３】
2021522253.tif 000163
【表１−２４】
2021522253.tif 000164
【表１−２５】
2021522253.tif 000165
【表１−２６】
2021522253.tif 000166
【表１−２７】
2021522253.tif 000167
【表１−２８】
2021522253.tif 000168
【表１−２９】
2021522253.tif 000169
【表１−３０】
2021522253.tif 000170
【表１−３１】
2021522253.tif 000171
【表１−３２】
2021522253.tif 000172
【表１−３３】
2021522253.tif 000173
【表１−３４】
2021522253.tif 000174
【表１−３５】
2021522253.tif 000175
【表１−３６】
2021522253.tif 000176
【表１−３７】
2021522253.tif 000177
【表１−３８】
2021522253.tif 000178
【表１−３９】
2021522253.tif 000179
【表１−４０】
2021522253.tif 000180
【０２７３】
一態様において、本開示は、前述の化合物のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０２７５】
一態様において、本開示は、神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前述の化合物のうちのいずれかまたはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０２７６】
一態様において、本開示は、タンパク質に関連する細胞の毒性を阻害する方法であって、前述の化合物のうちのいずれかまたはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、毒性は、α−シヌクレイン関連毒性である。いくつかの実施形態において、毒性は、ＡｐｏＥ４関連毒性である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、細胞は、哺乳動物の神経細胞である。
【０２７９】
一態様において、本開示は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前述の化合物のうちのいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０２８０】
非限定的な例示的なＳＣＤ関連障害には、代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧）、がん、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、挫瘡（例えば、尋常性挫瘡））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、及びダウン症候群に関連する認知症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ１関連障害である。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ５関連障害である。
【０２８３】
一態様において、本開示は、ＳＣＤ５を阻害する方法であって、前述の化合物のうちのいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を細胞と接触させることを含む、方法を提供する。
【０２８４】
一態様において、本開示は、ＳＣＤ１を阻害する方法であって、前述の化合物のうちのいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の有効量を細胞と接触させることを含む、方法を提供する。
【０２８５】
化学用語
本明細書で採用される用語は、特定の実施形態を記載することを目的としており、限定を意図するものではないことを理解されたい。
【０２８６】
当業者であれば、本明細書に記載される特定の化合物が、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）及び／または同位体（例えば、１つ以上の原子を当該原子の異なる同位体で置換したもの、例えば、水素を重水素で置換したもの）の形態で存在し得ることを理解するであろう。特に指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、図示される構造は、そのような異性体または同位体の任意の形態を個々または組み合わせで表すものと理解され得る。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、本明細書で図示される１つ以上の化合物は、異なる互変異性体で存在し得る。文脈から明らかなように、明示的に除外されない限り、当該化合物への言及は、そのような互変異性体の全てを包含する。いくつかの実施形態において、互変異性体は、単結合が隣接する二重結合と入れ替わることと、それに伴うプロトンの移動から生じる。特定の実施形態において、互変異性体は、参照形態と同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体であり得る。プロトトロピー互変異性体の部分の例は、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、アミド−イミド酸ペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールである。いくつかの実施形態において、互変異性体は、平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的にロックされ得る。特定の実施形態において、互変異性体は、アセタール相互変換、例えば、以下のスキームに例示される相互変換から生じる。
【化１３０】
2021522253.tif 000181
【０２８８】
当業者であれば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の同位体が、本発明に従って調製及び／または利用され得ることを理解するであろう。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、原子核内の中性子数が異なることから異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。いくつかの実施形態において、同位体置換（例えば、重水素による水素の置換）は、代謝及び／またはキラル中心のラセミ化速度などの分子の物理化学的特性を変更し得る。
【０２８９】
当該技術分野で知られているように、多くの化学実体（特に、多くの有機分子及び／または多くの小分子）は、例えば、アモルファス形態及び／または結晶形態など（例えば、多形、水和物、溶媒和物など）の多種多様な固体形態を取り得る。いくつかの実施形態において、そのような実体は、任意の固体形態を含む、任意の形態で利用することができる。いくつかの実施形態において、そのような実体は、特定の形態、例えば、特定の固体形態で利用することができる。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される及び／または図示される化合物は、塩の形態で提供及び／または利用され得る。
【０２９１】
特定の実施形態において、本明細書で記載される及び／または図示される化合物は、水和物または溶媒和物の形態で提供及び／または利用され得る。
【０２９２】
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本開示は、そのような群または範囲の要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、具体的に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが意図される。更に、化合物が複数の位置を含み、その位置の置換基が群または範囲で開示されている場合、特に指定のない限り、本開示は、各位置に各要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含有する個々の化合物及び化合物の群（例えば、属及び亜属）を網羅することが意図される。
【０２９３】
「任意選択で置換されたＸ」（例えば、任意選択で置換されたアルキル）という形態の文言は、本明細書中、「Ｘ（式中、Ｘは、任意選択で置換される）」（例えば、「アルキル（当該アルキルは、任意選択で置換される」）と同等であることが意図される。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）自体が任意選択であることを意味するものではない。
【０２９４】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子基に結合されている水素または本明細書で定義されるアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１〜６個、１〜１１個、または１〜２１個の炭素を含む。
【０２９５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子）の分枝鎖または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキレンは、二価のアルキル基である。
【０２９６】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素−炭素二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を指す。
【０２９７】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素−炭素三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個、または２個の炭素原子）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を指す。
【０２９８】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ−保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載される他のもの）であり、これらの列挙されるＲＮ１基のそれぞれは、任意選択で置換され得るか、または２つのＲＮ１が結合してアルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、−ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、−Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
【０２９９】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの芳香環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族のモノまたはポリ炭素環式ラジカルを指す。かかる基の例には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ−インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素、例えば、ベンジル及びフェネチル（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ６〜１０アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ６〜１０アリール、またはＣ１〜Ｃ２０アルキルＣ６〜１０アリール）である。いくつかの実施形態において、アキル及びアリールはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。
【０３０１】
「アジド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｎ３基を表す。
【０３０２】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＮ基を表す。
【０３０３】
「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、環が炭素原子によって形成される、非芳香族Ｃ３〜Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の構造を指す。カルボシクリル構造は、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルを含む。
【０３０４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個、好ましくは、３〜６個の炭素原子の飽和非芳香族の一価のモノまたはポリ炭素環式ラジカルを指す。本用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。
【０３０５】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
【０３０６】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書で記載される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルキル−Ｏ−（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。
【０３０７】
「ヘテロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書で記載される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、これは、本明細書で使用される場合、アルケニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。
【０３０８】
「ヘテロアルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキニル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書で記載される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、本明細書で使用される場合、アルキニル−Ｏ−を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
【０３０９】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１つまたは２つの環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
【０３１０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ２０アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、アキル及びヘテロアリールはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。
【０３１１】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３、または４つの環ヘテロ原子を含有し、環が芳香族ではない、少なくとも１つの環を有する、３〜１２個の原子を有する単環または多環式ラジカルを示す。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３−ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７〜３０個の炭素（例えば、７〜１６個または７〜２０個の炭素、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１〜Ｃ２０アルキルＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態において、アキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義される１、２、３、または４個の置換基で更に置換され得る。
【０３１３】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を表す。
【０３１４】
「Ｎ−保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中にアミノ基を望ましくない反応から保護することを意図した基を表す。一般に使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ−保護基には、アシル基、アリーロイル基、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、ならびにキラル補助剤、例えば、保護または非保護のＤ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、及びフェニルアラニン；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチル、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルが含まれる。好ましいＮ−保護基は、ａｌｌｏｃ、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０３１５】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＮＯ２基を表す。
【０３１６】
「チオール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を表す。
【０３１７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、１〜４個の置換基が存在し得る。置換基には、例えば、アリール（例えば、置換及び非置換のフェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換のシクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換のメトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノまたはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基もまた、アルキル（非置換アルキル及びアリールアルキル（例えば、置換及び非置換のベンジル）などの置換アルキル）で置換されていてもよい。
【０３１８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、本開示の化合物のいくつかは、様々な立体異性体の形態で存在し得る。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称的に置換された炭素原子を含有することから、その鏡像が重なり合わない立体異性体のペアである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重なり合わない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、２つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含有し、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表すため、鏡像は関係しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分割方法などのよく知られた１つ以上の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分割することによって、調製することができる。ラセミ混合物から本明細書に記載される化合物のエナンチオマーを分割する適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーを含有する化合物であり、そのような混合物は、光学活性を示さない。すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系に関して、置換基原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側にある原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に向いている）の配置であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」、は、コア分子に対する配置を示す。本開示の化合物のいくつかは、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の回転障害から生じる立体異性体であり、回転に対するその立体ゆがみ障壁は、配座異性体の単離を可能にするほど高いものである。本発明の化合物は、いずれかの異性体に特異的な合成によって個々の異性体として調製してもよいし、または異性体混合物から分割してもよい。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を使用して、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、分別結晶及び遊離塩基の再生を行う）、光学的に活性なアミンを使用して、異性体ペアの各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、分別結晶及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用して、異性体ペアの異性体のそれぞれのエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去を行う）、またはよく知られている各種クロマトグラフ法を使用して、出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。開示される化合物の立体化学が構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示された立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％）である。単一のエナンチオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量の比、またはエナンチオマーの重量とその光学異性体の重量を合わせたものに対する比である。ジアステレオマーの重量による純度は、１つのジアステレオマーの重量の比、または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示される化合物の立体化学が構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示された立体異性体は、他の立体異性体に対して、モル分率で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたエナンチオマーは、モル分率で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって名付けられるまたは図示される場合、その名付けられたまたは図示されたジアステレオマーは、モル分率で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル数の比、またはエナンチオマーのモル数とその光学異性体のモル数を合わせたものに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル数の比、またはジアステレオマーのモル数とその異性体のモル数を合わせたものに対する比である。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって名付けられるかまたは図示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、または１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体よりも多い混合物のいずれかを包含するものと理解されるべきである。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって名付けられるかまたは図示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーペアを含まない多数のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーペアの混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）よりも多いジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーよりも多いジアステレオマーの混合物を包含するものと理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【０３１９】
定義
本出願において、特に文脈から明らかでない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つの」を意味するものと理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味するものと理解され得、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、項目化された構成要素またはステップを、それ自体が提示されているか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに提示されているかにかかわらず、包含するものと理解され得、（ｉｖ）「約」及び「およそ」という用語は、当業者によって理解され得る標準偏差を許容するものと理解され得、（ｖ）範囲が提供される場合、端点も含まれる。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、組成物（例えば、化合物、複合体または本明細書に記載される化合物もしくは複合体を含む調製物）を対象または系に投与することを指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によってなされ得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支滴下注入によるものを含む）、口腔粘膜、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、経直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣及び硝子体であり得る。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意の一員を指す。いくつかの実施形態において、「動物」は、あらゆる発達段階のヒトを指す。いくつかの実施形態において、「動物」は、あらゆる発達段階の非ヒト動物を指す。いくつかの実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び／またはブタ）である。いくつかの実施形態において、動物には、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類及び／または蠕虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物、及び／またはクローンであってもよい。
【０３２２】
本明細書で使用される場合、「およそ」という用語は、及び「約」という用語は、その関連する文脈に応じて、当業者によって理解され得る通常の統計的偏差を包含することがそれぞれ意図される。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、別の指定がない限りまたは文脈から明らかでない限り（例えば、当該数値が取り得る値の１００％を超える場合を除き）、記載された値のいずれかの方向（より大きい方向または小さい方向）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の範囲内に含まれる値の範囲をそれぞれ指す。
【０３２３】
２つの事象または実体が互いに「関連する」とは、当該用語が本明細書で使用される場合、一方の存在、レベル及び／または形態が他方のものと関係する場合である。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド）は、その存在、レベル及び／または形態が特定の疾患、障害、または状態の発生率及び／または感受性と相関する場合（例えば、関連する集団全体にわたって）、その疾患、障害、または状態に関連すると考えられる。
【０３２４】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物のいずれか１つまたは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容される塩の「有効量」は、単独または組み合わせのいずれかで、当該技術分野において知られている通常の許容される方法のいずれかを介して投与される。
【０３２５】
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、対象が同時に２つ以上の治療薬に曝露される状況を指す。いくつかの実施形態において、２つ以上の化合物は、同時投与され得、いくつかの実施形態において、かかる化合物は、逐次投与され得、いくつかの実施形態において、かかる化合物は、重複する投与レジメンで投与される。
【０３２６】
本明細書で使用される場合、「剤形」という用語は、対象に投与するための、活性化合物（例えば、治療薬または診断薬）の物理的に別個の単位を指す。各単位には、所定量の活性剤が含有される。いくつかの実施形態において、かかる量は、関連する集団に投与された場合に、所望の結果または有益な結果と相関すると決定付けられた投与レジメン（すなわち、治療投与レジメン）に従って投与するのに適切な単位投薬量の量（またはその分割総量）である。当業者であれば、特定の対象に投与される治療用組成物または化合物の総量は、１名以上の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を伴い得ることを理解されよう。
【０３２７】
本明細書で使用される場合、「投与レジメン」という用語は、典型的には期間を空けて対象に個別に投与される一連の単位用量（典型的に、１より多い）を指す。いくつかの実施形態において、所与の治療用化合物は、推奨される投与レジメンを有し、１以上の用量を伴い得る。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、そのそれぞれには、互いに同じ長さの期間が空けられ、いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量を含み、個々の用量間には少なくとも２つの異なる期間が空けられる。いくつかの実施形態において、投与レジメン内の用量は全て同じ単位用量の量である。いくつかの実施形態において、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、第１の用量の量の第１の用量と、続いて、第１の用量の量とは異なる第２の用量の量の１つ以上の追加の用量を含む。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、第１の用量の量の第１の用量と、続いて、第１の用量の量と同じ第２の用量の量の１以上の追加の用量を含む。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、関連する集団全体に投与された場合の所望の結果または有益な結果と相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。
【０３２８】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、政府規制機関の承認によって製剤化または販売される、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形の経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、またはシロップ剤）、局所投与用（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または軟膏剤として）、静脈内投与用（例えば、静脈内使用に好適な溶媒系中の粒子状塞栓を含まない無菌溶液として）、または任意の他の薬学的に許容される製剤に製剤化され得る。
【０３２９】
「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、患者に実質的に無毒性及び非炎症性の性質を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）を指す。賦形剤には、例えば、粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤またはコーティング剤、風味料、香料、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁化剤または分散剤、甘味料及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。例えば、本明細書に記載される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩には、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合うものが含まれる。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７  ａｎｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、または遊離塩基性基を好適な有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。
【０３３１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することが可能なように、イオン性基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を伴う酸付加塩であってもよいし、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野においてよく知られている。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される無毒性の酸及び塩基から調製され得る。
【０３３２】
「純粋」という用語は、実質的に純粋であるか、または不必要な成分（例えば、他の化合物及び／または他の細胞可溶化物の他の構成要素）、物質の汚染、混合または不完全性を含まないことを意味する。
【０３３３】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、ならびに無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン、限定するものではないが、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、及びエチルアミンが含まれる。
【０３３４】
本明細書で使用される場合、「ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）関連障害」という用語は、ＳＣＤタンパク質に関連する及び／またはＳＣＤタンパク質によって少なくとも部分的に媒介される、好ましくない生理学的状態、障害、または疾患を指す。いくつかの場合において、ＳＣＤ関連障害は、過剰なＳＣＤのレベル及び／または活性に関連する。ＳＣＤは、パルミトイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡなどの飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位置に二重結合を導入し、これらをパルミトレオイル−ＣｏＡ及びオレオイル−ＣｏＡにそれぞれ変換する。ＳＣＤ遺伝子の１つであるＳＣＤ１は、ヒトの場合、ＳＣＤ１及びＳＣＤ５の２つのアイソフォームがあることが特徴である。ＳＣＤ関連障害は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５に関連し得、及び／または当該タンパク質によって少なくとも部分的に媒介され得る。例示的なＳＣＤ関連障害には、ＳＣＤ関連障害には、代謝障害（例えば、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病）、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、脂質障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び高血圧）、がん、心臓血管疾患、脳血管疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、皮膚障害（例えば、挫瘡（例えば、尋常性挫瘡））、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、多発性硬化症、統合失調症、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、及びダウン症候群に関連する認知症が挙げられるが、これらに限定されない。追加のＳＣＤ関連障害は、本明細書に記載されるか、または当該技術分野において知られている。
【０３３５】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明にかかる組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で投与され得る生体を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類及びヒトなどの哺乳類）が含まれる。対象は、特定の疾患または状態について、治療を求めているか、もしくは必要としているか、治療が必要であるか、治療を受けているか、将来治療を受けるか、または訓練を受けた専門家によるケアを受けているヒトもしくは動物であり得る。
【０３３６】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、治療的処置と予防的または防止的措置の両方を意味し、その目的は、好ましくない生理学的状態、障害、または疾患を防止することもしくは減速（軽減）させること、または有益な臨床結果または所望の臨床結果を得ることである。有益な臨床結果もしくは所望の臨床結果には、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の低減；状態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害、もしくは疾患の発症の遅延もしくは進行の鈍化；検出が可能か不可能かにかかわらず、状態、障害、もしくは疾患状態の改善もしくは寛解（部分的であれ完全であれ）；患者が必ずしも認識可能ではないが、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善；または状態、障害、もしくは疾患の強化もしくは改善が含まれるが、これらに限定されない。治療には、過剰なレベルの副作用なく、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。治療にはまた、治療を受けていない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が長くなることが含まれる。
【０３３７】
「治療レジメン」は、関連する集団全体への投与が所望の治療結果または有益な治療結果と相関する投与レジメンを指す。
【０３３８】
「治療上有効な量」という用語は、治療投与レジメンに従って、疾患、障害、及び／または状態を患っているまたは感受性のある集団に投与された場合、その疾患、障害、及び／または状態を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状の発生率及び／または重症度を減少させ、及び／またはその発症を遅延させるものである。当業者であれば、「治療上有効な量」という用語が、実際には、特定の個体で成功した治療が達成されることを必要としないことを理解するであろう。むしろ、治療上有効な量は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合に、かなりの数の対象において特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であり得る。事実、特定の対象が「治療上有効な量」に対して「不応性」であり得ることが特に理解される。一例を挙げるとすれば、不応性の対象は、バイオアベイラビリティが低く、そのため、臨床効果が得られない場合がある。いくつかの実施形態において、治療上有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態から影響を受けた組織）内または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）中で測定される量への言及であってもよい。当業者であれば、いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、単一用量で製剤化及び／または投与され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化及び／または投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【０３３９】
本発明は、例えば、神経細胞などの細胞におけるα−シヌクレイン毒性を阻害することによって、または神経細胞などの細胞においてＳＣＤ５及び／またはＳＣＤ１を阻害することによって、神経障害を治療するのに有用な化合物を特徴とする。本明細書に記載の化合物の例としては、式Ｉ：
【化１３１】
2021522253.tif 000182
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである）、
あるいは式ＩＩ：
【化１３２】
2021522253.tif 000183
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｈ、もしくは任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが結合している原子と一緒になって結合することで、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリレン、任意選択で置換されたＣ６〜Ｃ１０アリーレン、もしくは任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリーレンを形成し、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルである）
が挙げられる。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、化合物は、表１中の化合物１〜４６４のいずれか１つの構造を有する。
【０３４１】
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の合成または製造のための例示的な方法は、本明細書に記載される。
【０３４２】
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に拘束されるものではないが、本化合物は、細胞内でのタンパク質の凝集、例えば、α−シヌクレインの凝集によって引き起こされる毒性を阻害する能力を介してその望ましい作用を発揮すると考えられる。
【０３４３】
本発明の別の態様は、神経変性疾患などの神経障害を治療及び／または予防することを、それを必要とする対象において行う方法に関する。神経変性疾患の病理学は、罹患患者の脳組織内に封入体が存在することによって特徴付けられ得る。
【０３４４】
特定の実施形態において、本発明の方法によって治療及び／または予防され得る神経障害には、アレキサンダー病、アルパース病ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、カナヴァン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、ＰＤ、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、及びギラン・バレー症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４５】
本明細書に記載される化合物は、ＳＣＤ１及び／またはＳＣＤ５を含むステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤として有用である。ＳＣＤ阻害剤は、ＳＣＤ関連障害を治療及び／または予防する方法に有用であることが当該技術分野において知られている。ＳＣＤ関連障害は、例えば、米国特許第８，１４８，３７８号、ならびに国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／０４７４８１号、第ＷＯ２０１０／１１２５２０号、第ＷＯ２０１０／０４５３７４号、第ＷＯ２０１０／０２８７６１号、第ＷＯ２００９１５０１９６号、及び第ＷＯ２００９／１０６９９１号に記載されている。したがって、本発明の別の態様は、ＳＣＤ関連障害を治療及び／または予防することを、それを必要とする対象において行う方法に関する。
【０３４６】
ＳＣＤ関連障害には、代謝障害（例えば、インスリン抵抗性、真性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病、妊娠糖尿病、及び糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性末梢性ニューロパチー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管障害、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病性動脈硬化症））、高血糖症、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、糖不耐性、耐糖能異常、体重障害（例えば、肥満症（例えば、腹部肥満）、過体重、悪液質、ボディマスインデックス、及び食欲不振症）、脂質障害（例えば、脂質レベルの異常（例えば、脂質レベルの上昇、例えば、血漿中）、脂質異常症（例えば、糖尿病性脂質異常症）、混合型脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症、高ベータリポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症（例えば、家族性高コレステロール血症）、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、肝臓中の脂質蓄積に関連する疾患、家族性組織球細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、脂肪酸不飽和指数（例えば、１８：１／１８：０の比の脂肪酸、または他の脂肪酸）、及び脂質代謝異常症）、血漿リポタンパク質異常障害、膵臓ベータ細胞の再生障害、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血圧、及びマイクロアルブミン血症、レプチン関連疾患、高レプチン血症、食欲障害、必須脂肪酸欠乏症、及び薬物療法に関連する有害な体重増加）が含まれる。
【０３４７】
追加のＳＣＤ関連障害には、固形腫瘍または血液悪性腫瘍（例えば、食道癌、膵癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肝細胞癌、甲状腺癌、胆嚢癌、前立腺癌、白血病（例えば、リンパ腫及び骨髄腫）、ＥＮＴ関連癌、脳癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、皮膚癌、及び前立腺癌）、新生組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発がん、及び肝細胞癌を含む、がんが含まれる。
【０３４８】
更なるＳＣＤ関連障害には、心血管疾患（例えば、心疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂肪血症、脂質異常症、高血圧、マイクロアルブミン血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、心筋梗塞、糖尿病の血管合併症、及び糖尿病性動脈硬化症）、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、肝炎（例えば、性的肝炎）、マイボーム腺炎、嚢胞性線維症、月経前症候群、骨粗鬆症、血栓症、心血管系リスク、体重減少、狭心症、高血圧、虚血、心虚血、再灌流傷害、血管形成再狭窄、不妊症、肝疾患（例えば、脂肪肝、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、及びＣ型肝炎関連脂肪症）、腎臓疾患（例えば、尿細管間質性線維症、腎臓脂質蓄積、糸球体硬化症、及びタンパク尿）、変形性関節症（例えば、膝の変形性関節症）、胃食道疾患、睡眠時無呼吸症、腎性骨ジストロフィーの二次性副甲状腺機能亢進症、末梢血管疾患、脳血管疾患（例えば、脳卒中、虚血性発作及び一過性脳虚血発作（ＴｌＡ）、ならびに虚血性網膜症）、アンドロゲン過剰症、悪性症候群、錐体外路症状、高尿酸血症、凝固性亢進、症候群Ｘ、白内障、多嚢胞性卵巣症候群、呼吸異常、睡眠呼吸障害、下背部痛、痛風、胆石症、ミオパシー、脂質ミオパシー（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ））、自己免疫疾患（例えば、狼瘡、宿主対移植片拒絶反応、及び臓器移植拒絶反応）、喘息、炎症性腸疾患、ネフロパシー、網膜症、赤血球性肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、及び遺伝性ヘモクロマトーシスが含まれる。
【０３４９】
また更なるＳＣＤ関連障害には、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、認知症、統合失調症、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ダウン症候群に関連する認知症、他の神経変性疾患、精神障害、眼疾患、免疫障害、多発性硬化症、ニューロパチー、及びうつ病が含まれる。
【０３５０】
追加のＳＣＤ関連障害には、皮膚障害（例えば、挫瘡（例えば、尋常性挫瘡）、乾癬、多毛症、酒さ、脂漏性皮膚、脂性皮膚（脂漏症と同義）、脂漏性皮膚炎、過剰脂漏症、湿疹、瘢痕ケロイド、皮膚の老化、粘膜からの生成または分泌に関連する疾患、皺、十分な皮膚の張りの欠如、十分な皮膚の保湿の欠如、不十分な皮脂分泌、油毛症、てかりのある皮膚、脂っぽい皮膚、脂っぽい毛髪、及び均衡の取れていない脂質によって引き起こされる他の皮膚状態）が含まれる。
【０３５１】
ＳＣＤ関連障害は、ウイルス性疾患もしくは感染症である疾患もしくは状態、またはそれらに関する疾患もしくは状態も含み得る。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、挫瘡（例えば、尋常性挫瘡）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病（例えば、不十分な血糖管理を有する糖尿病を含むＩＩ型糖尿病）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、がんである。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、肥満症である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、メタボリックシンドローム（例えば、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧、マイクロアルブミン血症、高尿酸血症、及び凝固性亢進）、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、インスリン非依存型真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（例えば、肥満症、過体重、悪液質、及び食欲不振症）、体重減少、ボディマスインデックス、レプチン関連疾患、または皮膚障害（例えば、湿疹、挫瘡、乾癬、及び瘢痕ケロイド）である。いくつかの実施形態において、ＳＣＤ関連障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、肥満症、心血管障害、ＣＮＳ障害、統合失調症、またはアルツハイマー病である。
【０３５３】
配合製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。具体的に、治療薬は、本明細書に記載される任意の神経障害を治療するものまたは予防的に治療するものであり得る。
【０３５４】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、または神経障害もしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、または任意の神経障害を治療、予防、及び／またはそのリスクを軽減する他の種類の治療と組み合わせて、使用することができる。併用治療において、治療用化合物のうちの１つ以上の投薬量は、単独で投与される場合の標準的な投薬量から減少させてもよい。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよいし、またはアイソボログラム解析によって推定されてもよい（例えば、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６５：Ｓ３−Ｓ６、２００５）。この場合、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果をもたらすものであるべきである。
【０３５５】
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に好適な生物学的適合性のある形態で、ヒト対象への投与のための医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤との混合で、本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０３５６】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態、塩、溶媒和物の形態、プロドラッグとして、使用され得る。全ての形態が本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、記載される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じた様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔粘膜、舌下、経鼻、経直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され得、それに応じて医薬組成物が製剤化され得る。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、経直腸、及び局所の投与経路が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。
【０３５７】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤もしくは吸収可能な食用担体とともに経口投与されてもよいし、またはハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセル剤中に封入されてもよいし、または圧縮されて錠剤にされてもよいし、または食事の食物とともに直接取り込まれてもよい。経口治療投与の場合、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、及びカシェ剤の形態で使用され得る。
【０３５８】
本発明の化合物は、非経口的に投与されてもよい。本発明の化合物の液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びその混合物中で、アルコールありまたはなしで、ならびに油中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の発育を阻止するための保存剤を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ  ｅｄ．）及びＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）（１９９９年に出版）に記載されている。
【０３５９】
注射用途に好適な薬学的形態は、注射用無菌溶液または分散液を即時調製するための無菌水溶液または分散液及び無菌粉末を含む。全ての場合において、当該形態は、無菌でなければならず、注射器を介して容易に投与できる程度に流動性である必要がある。
【０３６０】
経鼻投与のための組成物は、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤、及び散剤として簡便に製剤化され得る。エアゾール製剤は、典型的に、生理学的に許容される水性溶媒または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためのカートリッジまたはレフィルの形態を取り得る密封容器中、無菌形態で、単回用量または複数回用量の量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後に捨てることが意図された、単回用量の鼻吸入器または定量弁を備えたエアゾールディスペンサーなどの一体型ディスペンサー装置であってもよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であり得る、噴射剤を含有する。エアゾール剤形はまた、ポンプ型噴霧器の形態を取ることもできる。口腔粘膜または舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤が含まれ、この場合、有効成分は、糖、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される。経直腸投与のための組成物は、簡便には、カカオ脂などの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０３６１】
本発明の化合物は、単独で、または本明細書に示される薬学的に許容される担体と組み合わせて、動物、例えば、ヒトに投与され得、その割合は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学実務によって決定される。
【０３６２】
投薬量
本発明の化合物及び／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、例えば、化合物の薬力学特性；投与方法；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及び併用治療の種類（ある場合）；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの因子に応じて変わり得る。当業者であれば、上記の因子に基づいて、適切な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投薬量で投与され得るが、必要であれば、臨床応答に応じて調整されてもよい。一般に、満足のいく結果は、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日の投薬量でヒトに投与される場合に、得ることができる。用量範囲としては、例えば、１０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜８００ｍｇ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。好ましい用量範囲としては、例えば、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇまたは０．５〜１５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【０３６３】
あるいは、投薬量は、患者の体重を用いて算出することができる。例えば、患者に投与される化合物、またはその医薬組成物の用量は、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的な非限定的な実施形態において、用量は、０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、または５．０ｍｇ／ｋｇ）または５．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【実施例】
【０３６４】
一般スキーム１
【化１３３】
2021522253.tif 000184
様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＴ３Ｐ）の下でベンジルピラゾールアミンＩを酸ＩＩとカップリングとさせることで、所望のアミドＩＩＩを得ることができる。
【０３６５】
一般スキーム２
【化１３４】
2021522253.tif 000185
適切に置換されたハロゲン化ベンジルＩＩまたはハロゲン化アルキルＩＩ（Ｘは、ハロゲン（ＣｌまたはＢｒなど）である）を用いて、有機塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で４−ニトロピラゾールＩをアルキル化することで、ピラゾールＩＩＩを得ることができる。ピラゾールＩＩＩからアミンＩＶへの還元は、鉄を用いて達成される。このアミンを、様々な条件の下で酸Ｖとカップリングさせることで、所望のアミドＶＩを得ることができる。
【０３６６】
一般スキーム３
【化１３５】
2021522253.tif 000186
適切に置換されたベンジルアルコールＩと４−ニトロピラゾールＩＩとの光延反応を行うことで、アルキル化ピラゾールＩＩＩが得られる。ピラゾールＩＩＩからアミンＩＶへの還元は、炭素に担持させた鉄またはパラジウムを用いて達成される。このアミンを、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＴ３Ｐ）の下で酸Ｖとカップリングさせることで、所望のアミドＶＩを得ることができる。
【０３６７】
一般スキーム４
【化１３６】
2021522253.tif 000187
ハロ置換イソオキサゾールエステルＩ（Ｘは、典型的には臭素である）を、適切に置換されたボロン酸エステルＩＩａまたはボロン酸ＩＩｂと金属触媒条件の下で反応させることで、中間体ＩＩＩを得ることができる。様々な条件の下でＩＩＩを加水分解すると酸ＩＶが得られ、この酸ＩＶを、適切に置換されたアミンＶと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、所望のアミドＶＩを得ることができる。
【０３６８】
一般スキーム５
【化１３７】
2021522253.tif 000188
スタンニルイソオキサゾールエステルＩを、適切に置換された芳香族ハロゲン化物ＩＩ（Ｘは、典型的にはＢｒまたはＣｌである）と金属触媒条件の下で反応させることで、中間体ＩＩＩを得ることができる。様々な条件の下でエチルエステルＩＩＩを加水分解するとイソオキサゾール酸ＩＶが得られ、このイソオキサゾール酸ＩＶを、適切に置換されたピラゾールアミンＶａまたはアゼチジンアミンＶｂと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、所望のピラゾールアミドＶＩまたはアゼチジンアミドＶＩＩを得ることができる。
【０３６９】
一般スキーム６
【化１３８】
2021522253.tif 000189
適切に置換された酸Ｉを、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でピラゾールアミンＩＩとカップリングさせることで、中間体アミドＩＩＩを得ることができる。適切に置換されたハロゲン化ベンジルＩＶ（Ｘは、典型的にはＢｒまたはＣｌである）を用いて有機塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下でピラゾールアミドＩＩＩをアルキル化することで、所望のアミドＶ及び二重にアルキル化された副生成物ＶＩが得られる。
【０３７０】
一般スキーム７
【化１３９】
2021522253.tif 000190
塩基性条件（例えば、トリエチルアミン）の下で、ハロオキシムＩからニトリルオキシドがインサイチュで生成し、１，２−ジクロロエテンＩＩと環化付加反応を起こすことで、イソオキサゾールエステル中間体ＩＩＩが得られる。様々な条件（例えば、水酸化リチウム）の下でＩＩＩを加水分解すると酸ＩＶが得られ、この酸ＩＶを、適切に置換されたアミンＶと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、中間体アミドＶＩを得ることができる。適切に選択されたアミンＶＩＩを用いて、塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）の下で熱を加えながら塩化物の置換を行うことでアミドＶＩＩＩが得られる。
【０３７１】
一般スキーム８
【化１４０】
2021522253.tif 000191
塩基性条件（例えば、トリエチルアミン）の下で、ハロオキシムＩからニトリルオキシドがインサイチュで生成し、適切に置換されたアルキニルヘテロ環ＩＩと環化付加を起こすことで、イソオキサゾールエステル中間体ＩＩＩが得られる。様々な条件（例えば、水酸化リチウム）の下でＩＩＩを加水分解すると酸ＩＶが得られ、この酸ＩＶを、適切に置換されたピラゾールアミンＶａまたはアゼチジンＶｂと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、ピラゾールアミドＶＩまたはアゼチジンアミドＶＩＩを得ることができる。
【０３７２】
一般スキーム９
【化１４１】
2021522253.tif 000192
塩基性条件（例えば、トリエチルアミン）の下で、ハロオキシムＩＩからニトリルオキシドがインサイチュで生成し、アルキニル酸Ｉと環化付加を起こすことで、イソオキサゾール酸中間体ＩＩＩが得られる。ＩＩＩのクルチウス転位によって、保護されたアミンＩＶが得られる。様々な酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸）の下でＩＶを脱保護すると中間体アミンＶが得られ、この中間体アミンＶを、塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）の下で熱を加えながらビス−ブロモアルキルＶＩを用いて二重にアルキル化することで、エステルＶＩＩを得ることができる。様々な条件（例えば、水酸化リチウム）の下でＶＩＩを加水分解すると酸ＶＩＩＩが得られ、この酸ＶＩＩＩを、適切に置換されたピラゾールアミンＩＸと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、ピラゾールアミドＸを得ることができる。
【０３７３】
一般スキーム１０
【化１４２】
2021522253.tif 000193
適切に置換されたイソオキサゾール酸Ｉを、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＴ３Ｐ）の下でベンジルアゼチジンＩＩａまたはスピロ環アミンＩＩｂとカップリングさせることで、それぞれ所望のベンジルアゼチジンアミドＩＩＩまたはスピロ環アミドＩＶを得ることができる。
【０３７４】
一般スキーム１１
【化１４３】
2021522253.tif 000194
適切に置換されたビニルフェニルＩを、クロロスルホニルイソシアネートＩＩと反応させることで、適切に置換されたフェニルアゼチジン−２−オンＩＩＩを得ることができる。水素化アルミニウムリチウムを用いてＩＩＩを還元すると２−置換アゼチジンＩＶが得られ、この２−置換アゼチジンＩＶを、適切に置換された酸Ｖと、様々な条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、所望のアミドＶＩを得ることができる。
【０３７５】
一般スキーム１２
【化１４４】
2021522253.tif 000195
適切に置換されたピペリジンＩまたはピペラジンＩを、適切に置換されたイソオキサゾール酸ＩＩと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＴ３Ｐ）の下でカップリングさせることで、所望のアミドＩＩＩを得ることができる。
【０３７６】
一般スキーム１３
【化１４５】
2021522253.tif 000196
適切に置換された芳香族ハロゲン化物Ｉ（Ｘは、典型的には臭素である）を、適切に置換されたボロン酸ＩＩと金属触媒条件の下で反応させることで、中間体ＩＩＩを得ることができる。水素雰囲気下で炭素担持パラジウムを存在させてＩＩＩを水素化することで、ピペリジン中間体ＩＶが得られる。酸性条件（例えば、塩化水素）の下でＩＶを脱保護するとピペリジンＶが得られ、このピペリジンＶを、適切に置換された酸ＶＩと、様々なペプチドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ）の下でカップリングさせることで、所望のアミドＶＩＩを得ることができる。
【０３７７】
実施例１．Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６２）の調製
【化１４６】
2021522253.tif 000197
【０３７８】
ステップ１：Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１４７】
2021522253.tif 000198
５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む混合物に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で２時間攪拌した。反応混合物に対して、０．５の氷冷塩酸水溶液（５０ｍＬ）を滴下して添加した。固体沈殿物をろ過によって収集し、減圧下で乾燥させることで、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ステップ２：Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、及びＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１４８】
2021522253.tif 000199
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．２１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５４７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（０．１７３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌した。ろ過後、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル］；Ｂ％：１５分かけて６０％→８８％）によって精製することで、Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（７６．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２４％）（白色の固体）（１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）、及びＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（４０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１０％）（白色の固体）（１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．９２ − ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ − ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９４．７， ７１．８ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０３８０】
実施例２．Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３８）の調製
【化１４９】
2021522253.tif 000200
【０３８１】
ステップ１：エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１５０】
2021522253.tif 000201
エチル５−トリブチルスタンニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（０．２７２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間攪拌した。混合物を１５℃に冷却した後、氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を３０分かけて０→５０％とするグラジエント））によって精製することで、エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ２：５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１５１】
2021522253.tif 000202
エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水酸化リチウム（２Ｍ、０．７７ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化水素水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を添加することによってｐＨ＝５に調整した。水相を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０３８３】
ステップ３：エチルＮ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１５２】
2021522253.tif 000203
５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（０．４８２ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、５０重量%）、トリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．１１７ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて３０→７０％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１７２ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ − ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例３．Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８）の調製
【化１５３】
2021522253.tif 000204
１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．１２０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した後、この溶液を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍカラム（１０ｍＭ（０．０４％）の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１０分かけて５０％→７５％とするグラジエント））によって直接精製することで、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−（２−ピリジル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０６８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例４．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６）の調製
【化１５４】
2021522253.tif 000205
【０３８６】
ステップ１：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１５５】
2021522253.tif 000206
１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．１２０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍカラム（１０ｍＭ（０．０４％）の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１０分かけて５０％→７５％とするグラジエント））によって直接精製することで、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例５．Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド（７）の調製
【化１５６】
2021522253.tif 000207
【０３８８】
ステップ１：１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化１５７】
2021522253.tif 000208
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水素化ナトリウム（０．７７８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中純度６０％）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した後、０℃に冷却してから臭化ベンジル（２．１０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１５℃に温め、１５時間攪拌した後、氷水（５ｍＬ）を添加することによって反応混合物の反応を停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→３０％とするグラジエント））によって精製することで、１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾール（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ステップ２：１−ベンジルピラゾール−４−アミンの調製
【化１５８】
2021522253.tif 000209
１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾール（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、活性炭担持パラジウム（０．５００ｇ、１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁液に水素を数回パージした。混合物を水素風船の圧力下、１５℃で１６時間攪拌した後、窒素パージを行い、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、１−ベンジルピラゾール−４−アミン（１．１０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、８６％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
ステップ３：Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１５９】
2021522253.tif 000210
１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．１２０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した後、この溶液を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ１８  １５０×２５５ｕｍカラム（１０ｍＭ（０．０４％）の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１０分かけて５０％→７５％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０８７ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例６．５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６）の調製
【化１６０】
2021522253.tif 000211
１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．７００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８１１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて３５％→６５％とするグラジエント）によって精製することで、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０８９２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例７．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（４）の調製
【化１６１】
2021522253.tif 000212
５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９１ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む混合物に対して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０８７ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて３６％→６６％とするグラジエント）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０５５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、３２％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例８．（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８６）の調製
【化１６２】
2021522253.tif 000213
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（１５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む混合物を封管中、５０℃で１８時間加熱した。ろ過後、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％のトリフルオロ酢酸−アセトニトリル］；Ｂ％：１５分かけて６０％→８８％）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．７， ２０．４， ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４７ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例９．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１０）の調製
【化１６３】
2021522253.tif 000214
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０３３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、５−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（３０．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１２３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５ｏで１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止し、水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（４０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２４．７ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ − ８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１０．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１７）の調製
【化１６４】
2021522253.tif 000215
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（４４．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（４０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（６３．３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、７０％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例１１．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１８）の調製
【化１６５】
2021522253.tif 000216
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４８．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（４０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６５．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １０Ｈ）． Ｍ＋Ｈ ＝ ３２５．３；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例１２．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１７８）の調製
【化１６６】
2021522253.tif 000217
【０３９８】
ステップ１：エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１６７】
2021522253.tif 000218
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１１．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を１，１−ジクロロエテン（１００ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（２６．２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を１，１−ジクロロエテン（１５０ｍＬ）中に含む溶液を２時間にわたって滴下して添加した。混合物を２３℃で１８時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１１％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ２：５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１６８】
2021522253.tif 000219
エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．８０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中に含む氷冷溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（１．３４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル／水（１／１、２５０ｍＬ）で希釈した後、０．５Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ＝５に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０４００】
ステップ３：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１６９】
2021522253.tif 000220
５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（４．０１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、４−メチルモルホリン（４．１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎの塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２．３８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、５８％）を白みがかった黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１７０】
2021522253.tif 000221
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む混合物を封管中、６０℃で１８時間攪拌した。ろ過後、ろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％のトリフルオロ酢酸−アセトニトリル］；Ｂ％：１５分かけて６０％→８８％）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ６．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．００ − １．７４ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例１３．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０３）の調製
【化１７１】
2021522253.tif 000222
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジメチルアミン塩酸塩（０．１３０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２１９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（４０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例１４．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１９）の調製
【化１７２】
2021522253.tif 000223
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（４４．１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（４０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１２．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１４％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ − １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１５．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１２４）の調製
【化１７３】
2021522253.tif 000224
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（５４．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２６％）を淡いオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ − ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１６．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１４０）の調製
【化１７４】
2021522253.tif 000225
【０４０６】
ステップ１：２−（メトキシメチル）チアゾールの調製
【化１７５】
2021522253.tif 000226
チアゾール−２−イルメタノール（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。添加後、混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．４９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物の反応を酢酸エチル／水（３０ｍＬ／２０ｍＬ）で停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２５％→４０％として溶出））によって精製することで、２−（メトキシメチル）チアゾール（０．７４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、５７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップ２：２−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルバルデヒドの調製
【化１７６】
2021522253.tif 000227
２−（メトキシメチル）チアゾール（０．７３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．４ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物の反応を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を３０％→４０％として溶出））によって精製することで、２−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．４８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ３：５−エチニル−２−（メトキシメチル）チアゾールの調製
【化１７７】
2021522253.tif 000228
２−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．４６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（０．８４ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に取り込み、水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、５−エチニル−２−（メトキシメチル）チアゾール（０．４６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４０９】
ステップ４：５−エチニル−２−（メトキシメチル）チアゾールの調製
【化１７８】
2021522253.tif 000229
５−エチニル−２−（メトキシメチル）チアゾール（０．４１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．２７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を窒素雰囲気下、２５℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した後、９０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液を徐々に滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／水（４０ｍＬ／４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０％→３０％として溶出））によって精製することで、エチル５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２０．７％（２ステップにわたるもの））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ステップ５：５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１７９】
2021522253.tif 000230
エチル５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、揮発性物質を除去した。粗残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝３〜４に調整した。白色の沈殿物を収集し、乾燥させることで、５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ６：（Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１８０】
2021522253.tif 000231
５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２８５、０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む混合物に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／５０ｍＬ）混合物中に分散させ、ろ過してから濃縮することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（メトキシメチル）チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６５．８％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例１７．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１４７）の調製
【化１８１】
2021522253.tif 000232
【０４１３】
ステップ１：３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化１８２】
2021522253.tif 000233
４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２０ｍＬ）中に含む混合物を脱気し、窒素を３回再充填した。次に、シリンジによってエチニルトリメチルシラン（６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を１０％→１５％として溶出））によって精製することで、３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップ２：４−エチニル−３−フルオロピリジンの調製
【化１８３】
2021522253.tif 000234
３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化カリウム（１．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１６ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、４−エチニル−３−フルオロピリジン（０．６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４１５】
ステップ３：エチル５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１８４】
2021522253.tif 000235
４−エチニル−３−フルオロピリジン（０．６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、２５℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２０分間攪拌した後、９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１．０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液を反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０％→３０％として溶出））によって精製することで、エチル５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
ステップ４：５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１８５】
2021522253.tif 000236
エチル５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝３〜４に調整した。白色の沈殿物を収集し、乾燥させることで、５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４１７】
ステップ５：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１８６】
2021522253.tif 000237
５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で徐々に添加した。得られた反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／５０ｍＬ）混合物中に分散させ、ろ過してから濃縮することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、７５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４−８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例１８．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３４）の調製
【化１８７】
2021522253.tif 000238
【０４１９】
ステップ１：３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化１８８】
2021522253.tif 000239
４−ブロモ−３−クロロピリジン（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２０ｍＬ）中に含む混合物を脱気し、窒素を再充填（２回）した。次に、シリンジによってエチニルトリメチルシラン（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機相を統合し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を１０％→１５％として溶出））によって精製することで、３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．４７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ２：３−クロロ−４−エチニルピリジンの調製
【化１８９】
2021522253.tif 000240
３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．２７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化カリウム（０．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１２ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（５０ｍＬで２回）し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、３−クロロ−４−エチニルピリジン（０．７７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、９２％）を暗褐色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４２１】
ステップ３：エチル５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９０】
2021522253.tif 000241
３−クロロ−４−エチニルピリジン（０．６７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を窒素雰囲気下、２５℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を２５℃で２０分間攪拌し、９０℃に加熱した。次に、トリエチルアミン（０．９８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液を滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を３０％→４０％として溶出））によって精製することで、エチル５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１７％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
ステップ４：５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１９１】
2021522253.tif 000242
エチル５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（４７．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝３〜４に調整した。白色の沈殿物を収集し、乾燥させることで、５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４２３】
ステップ５：５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリドの調製
【化１９２】
2021522253.tif 000243
５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、塩化オキサリル（２ｍＬ）を２５℃で滴下して添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴添加した。次に、反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させることで、未精製の５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４２４】
ステップ６：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１９３】
2021522253.tif 000244
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、トリエチルアミン（６８．６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した後、５−（３−クロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（５５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む懸濁液を添加した。添加後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を、超音波発生装置を用いて酢酸エチル／石油エーテル（１ｍＬ／２０ｍＬ（２滴のメタノールを含む））混合物中に分散させ、ろ過した。沈殿物をろ過してから濃縮することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６０．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、７１％（２ステップにわたるもの））を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例１９．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１７０）の調製
【化１９４】
2021522253.tif 000245
【０４２６】
ステップ１：エチル５−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９５】
2021522253.tif 000246
３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（１．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及び４−メチルモルホリン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１）によって精製することで、エチル５−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを黄色の油（１．２９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ステップ２：エチル５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化１９６】
2021522253.tif 000247
エチル５−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、五硫化リン（０．８６１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を６５℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１→３／１）によって精製することで、エチル５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを淡黄色の固体（０．２６３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ３：５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化１９７】
2021522253.tif 000248
エチル５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２６３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。２Ｎの塩酸水溶液を用いて水相をｐＨ＝３に調整した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた沈殿物をろ過してから濃縮することで、５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４２９】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化１９８】
2021522253.tif 000249
５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中０．５Ｍ、１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で徐々に添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物の反応を水（３０ｍＬ）で停止し、水層をジクロロメタンで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール中アンモニア（７Ｎ）＝２５／１）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１０２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
実施例２０．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１５９）の調製
【化１９９】
2021522253.tif 000250
【０４３１】
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の調製
【化２００】
2021522253.tif 000251
プロピオール酸（８．０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（６．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１３．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ２：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０１】
2021522253.tif 000252
３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（２．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、濃縮して乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製することで、エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ３：エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０２】
2021522253.tif 000253
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６２０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ４：エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０３】
2021522253.tif 000254
エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３１０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（１．１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製することで、エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ステップ５：５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２０４】
2021522253.tif 000255
エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１、９ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム／水（９５．８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去することで、５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４３６】
ステップ６：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２０５】
2021522253.tif 000256
５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．４５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例２１．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１５６）の調製
【化２０６】
2021522253.tif 000257
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（４８．２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３５．２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例２２．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１６４）の調製
【化２０７】
2021522253.tif 000258
【０４３９】
ステップ１：エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０８】
2021522253.tif 000259
プロパ−２−イン−１−オール（８．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（７．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１５．０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（６０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（６０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、５３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ステップ２：エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２０９】
2021522253.tif 000260
エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−ヨードキシ安息香酸（２２．１ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、１７時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、８０％）を黄色の油として得た。
【０４４１】
ステップ３：５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２１０】
2021522253.tif 000261
１−（１−イソシアノエチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１．８５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次に、反応混合物を９０℃に１７時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝３に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４４２】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２１１】
2021522253.tif 000262
５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３５２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２５．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例２３．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（５８）の調製
【化２１２】
2021522253.tif 000263
【０４４４】
ステップ１：エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２１３】
2021522253.tif 000264
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．９６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８７９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（４０ｍＬで２回）した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６６０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
ステップ２：５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２１４】
2021522253.tif 000265
エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６６０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４／１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．３４９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４４６】
ステップ３：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２１５】
2021522253.tif 000266
５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４６２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって直接精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．４３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例２４．４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（３１３）の調製
【化２１６】
2021522253.tif 000267
【０４４８】
ステップ１：エチル５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２１７】
2021522253.tif 000268
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．８５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．５２２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２８５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
ステップ２：５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２１８】
2021522253.tif 000269
エチル５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（０．１０７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で混合物を２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝５に調整した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、減圧下で乾燥させることで、５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
ステップ３：（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸の調製
【化２１９】
2021522253.tif 000270
５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１２２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（５４．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：１５分かけて６０％→８８％とするグラジエント）によって精製することで、（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（０．０３６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６７−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例２５．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（６０）の調製
【化２２０】
2021522253.tif 000271
【０４５２】
ステップ１：エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２１】
2021522253.tif 000272
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．９６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む混合物に対して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８７９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（４０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６６０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
ステップ２：５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２２２】
2021522253.tif 000273
エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６６０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．３４９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４５４】
ステップ３：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２２３】
2021522253.tif 000274
５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４３５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４６２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって直接精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．４３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ − ６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ４：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２２４】
2021522253.tif 000275
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３８０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、活性炭担持パラジウム（０．２００ｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）を室温で添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例２６．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６７）の調製
【化２２５】
2021522253.tif 000276
【０４５７】
ステップ１：エチル５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２６】
2021522253.tif 000277
ブタ−３−イン−２−オール（５．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（８．７ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１００ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（１００ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．８６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
ステップ２：エチル５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２７】
2021522253.tif 000278
エチル５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して２−ヨードキシ安息香酸（２２．７ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を８０℃に加熱し、１７時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、８９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ３：エチル５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２２８】
2021522253.tif 000279
二酢酸ヨードベンゼン（２．３５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸（１．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。３０分後、エチル５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液を３０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を８０℃に加熱し、６時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ４：５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２２９】
2021522253.tif 000280
エチル５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４／１、１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム（０．０９０８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層をジクロロメタンで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４６１】
ステップ５：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２３０】
2021522253.tif 000281
５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（０．３１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって直接精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０５１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２７．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０６）の調製
【化２３１】
2021522253.tif 000282
【０４６３】
ステップ１：エチル５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２３２】
2021522253.tif 000283
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．２９５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む混合物に対して、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６７ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬ）した。ろ液を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、エチル５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３８０ｇ、粗生成物）を褐色の油として得た。この油を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップ２：５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２３３】
2021522253.tif 000284
エチル５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．１５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。水層を分離し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２〜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。抽出液を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３８０ｇ、粗生成物）を得た。この粗生成物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップ３：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２３４】
2021522253.tif 000285
５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化オキサリル（０．１８３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗油をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．１６３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２２８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例２８．５−エチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０４）の調製
【化２３５】
2021522253.tif 000286
【０４６７】
ステップ１：５−エチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２３６】
2021522253.tif 000287
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ビニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（０．０３０ｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）をメタノール（５ｍＬ）中に含む混合物を水素雰囲気下（風船）、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−エチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１６７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、５２％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例２９．５−クロロ−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０５）の調製
【化２３７】
2021522253.tif 000288
【０４６９】
ステップ１：エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２３８】
2021522253.tif 000289
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を１，１−ジクロロエテン（１００ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を１，１−ジクロロエテン（１００ｍＬ）中に含む溶液を２時間にわたって添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出（２００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／石油エーテル＝１／２０）によって精製することで、エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６７ｇ、ｍｍｏｌ、１４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ２：５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２３９】
2021522253.tif 000290
エチル５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に含む混合物を０℃に冷却し、水酸化リチウム水和物（０．０９６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。水相を分離し、１Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２〜３に酸性化した後、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。抽出液を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。この固体を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２４０】
2021522253.tif 000291
５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化オキサリル（０．２０７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。この黄色の粗油をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（０．１８５ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２５８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−クロロ−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１１１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例３０．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０１）の調製
【化２４１】
2021522253.tif 000292
【０４７３】
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の調製
【化２４２】
2021522253.tif 000293
プロピオール酸（２３．０ｇ、３２８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中にを含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、室温で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（４０．１ｇ、３９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮して乾固させ、水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）し、有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。未精製の３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１０．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、１６．９％）を黄色の油として得た。この油を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ステップ２：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４３】
2021522253.tif 000294
３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１０．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（６．７３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０．３ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１８．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製することで、エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。
【０４７５】
ステップ３：エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４４】
2021522253.tif 000295
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．７４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ４：エチル５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４５】
2021522253.tif 000296
エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．１８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製することで、エチル５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
ステップ５：５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２４６】
2021522253.tif 000297
エチル５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２６０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（０．１４５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、反応混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８８％）を白色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ステップ６：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２４７】
2021522253.tif 000298
５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（０．２５６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に１時間温めた後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１９３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３５９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾固させた。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０８１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ − ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ − ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例３１．５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８５）の調製
【化２４８】
2021522253.tif 000299
【０４８０】
ステップ１：エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２４９】
2021522253.tif 000300
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む混合物に対して、シクロヘキセニルボロン酸（１．０２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．６３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
ステップ２：５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２５０】
2021522253.tif 000301
エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．４７６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）し、有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．５７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４８２】
ステップ３：５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２５１】
2021522253.tif 000302
５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．４１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２．４１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６０．１， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例３２．５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８３）の調製
【化２５２】
2021522253.tif 000303
【０４８４】
ステップ１：エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２５３】
2021522253.tif 000304
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、シクロヘキセニルボロン酸（１．０２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．６３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した後、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水で洗浄（２０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
ステップ２：５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２５４】
2021522253.tif 000305
エチル５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．４７６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）し、有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．５７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４８６】
ステップ３：５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２５５】
2021522253.tif 000306
５−シクロヘキセニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．４１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４０５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２．４１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６０．１， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７７ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
ステップ４：５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２５６】
2021522253.tif 000307
５−シクロヘキセニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．２４０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、活性炭担持パラジウム（０．１００ｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）を室温で添加した。混合物を水素雰囲気下（風船）で０．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１３９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２４．３， ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３１ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
実施例３３．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０２）の調製
【化２５７】
2021522253.tif 000308
【０４８９】
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の調製
【化２５８】
2021522253.tif 000309
プロピオール酸（２３．０ｇ、３２９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、室温で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱した後、トリエチルアミン（４０．１ｇ、３９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却し、蒸発させて乾固させた。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）し、有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１０．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ、１７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４９０】
ステップ２：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２５９】
2021522253.tif 000310
３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１０．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（６．７３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０．３ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（１８．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した後、冷却し、濃縮して乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製することで、エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ステップ３：エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６０】
2021522253.tif 000311
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．７４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップ４：エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６１】
2021522253.tif 000312
エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２８０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（１．７４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（１．０２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）し、有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製することで、エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ５：５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２６２】
2021522253.tif 000313
エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４：１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（０．８９４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１０分間攪拌した後、蒸発させて乾固させてることで、５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０４９４】
ステップ６：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２６３】
2021522253.tif 000314
５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２１４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．２７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０３１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例３４．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８６）の調製
【化２６４】
2021522253.tif 000315
【０４９６】
ステップ１：エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６５】
2021522253.tif 000316
プロパ−２−イン−１−オール（３．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）中にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱した後、トリエチルアミン（５．９ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（６０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（６０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製することで、エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
ステップ２：エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２６６】
2021522253.tif 000317
エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−ヨードキシ安息香酸（５．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、１７時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４６％）を黄色の油として得た。
【０４９８】
ステップ３：５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２６７】
2021522253.tif 000318
１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（０．６２２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（０．５２７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．５４０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。溶液を９０℃に加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ステップ４：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２６８】
2021522253.tif 000319
５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１４７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．８７７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間攪拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
実施例３５．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８１）の調製
【化２６９】
2021522253.tif 000320
【０５０１】
ステップ１：５−エチニルイソチアゾールの調製
【化２７０】
2021522253.tif 000321
ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に含む混合物を攪拌しながら、この混合物に対して、イソチアゾール−５−カルバルデヒド（１．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液を０℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機相を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、５−エチニルイソチアゾール（０．２５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２３％）を赤褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， １Ｈ）。
【０５０２】
ステップ２：エチル５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２７１】
2021522253.tif 000322
５−エチニルイソチアゾール（０．２５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．３４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を滴下して添加した。添加完了後、混合物を室温で１時間攪拌した後、９０℃に加熱した。トリエチルアミン（０．４６５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で反応停止後に、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することで、エチル５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１６％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
ステップ３：５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２７２】
2021522253.tif 000323
５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５８％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
ステップ４：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２７３】
2021522253.tif 000324
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（イソチアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０３２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ． １１．１１（ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
実施例３６．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸塩（５６）の調製
【化２７４】
2021522253.tif 000325
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド，トリフルオロ酢酸（０．０５０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８−８．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６４．１． ［Ｍ＋Ｈ］＋．：
【０５０６】
実施例３７．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６９）の調製
【化２７５】
2021522253.tif 000326
【０５０７】
ステップ１：５−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾールの調製
【化２７６】
2021522253.tif 000327
５−ブロモチアゾール（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．８ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（４７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３０ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することで、５−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール（３．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、７２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ステップ２：５−エチニルチアゾールの調製
【化２７７】
2021522253.tif 000328
５−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．２４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に含む混合物を室温で１時間攪拌した。混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、混合物を酢酸エチルで抽出（１５０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、５−エチニルチアゾール（１．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、６３％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）。
【０５０９】
ステップ３：エチル５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２７８】
2021522253.tif 000329
エチル５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例３５に記載の手順と同じ手順を使用して達成し、これよって、エチル５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．８００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ステップ４：５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２７９】
2021522253.tif 000330
５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２８０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８０％）を灰黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップ５：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２８０】
2021522253.tif 000331
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（チアゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０５８１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ），９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
実施例３８．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（９０）及び５−アセチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（９１）の調製
【化２８１】
2021522253.tif 000332
【０５１３】
ステップ１：５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２８２】
2021522253.tif 000333
５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施し、これによって、５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３００ｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップ２：５−アセチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２８３】
2021522253.tif 000334
５−アセチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施し、これによって、５−アセチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３７０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．９， ２０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップ３：（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２８４】
2021522253.tif 000335
５−アセチル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３４２ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．６ｍＬ）中に含む混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶化させることで、（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．２９０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ステップ４：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化２８５】
2021522253.tif 000336
（Ｚ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．２４０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（０．１９６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２５９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む混合物を封管中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例３９．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１５）の調製
【化２８６】
2021522253.tif 000337
【０５１８】
ステップ１：１−エチニルシクロブタノールの調製
【化２８７】
2021522253.tif 000338
シクロブタノン（１．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、エチニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、４０ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を０℃でさらに２時間攪拌した後、反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機相を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−エチニルシクロブタノール（１．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、７３％）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０５１９】
ステップ２：エチル５−（１−ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２８８】
2021522253.tif 000339
化合物エチル５−（１−ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例３５に記載の手順と同じ手順に従って実施し、これによって、エチル５−（１−ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．０ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
ステップ３：５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化２８９】
2021522253.tif 000340
水素化ナトリウム（０．２０８ｇ、石油エーテル中６０％、５．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、エチル５−（１−ヒドロキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で滴下して添加した。添加後、混合物をさらに１時間攪拌した後、ヨードメタン（０．６７３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌し、反応混合物の反応を水（２０ｍＬ）で停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機相を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相とした）によって精製することで、５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
ステップ４：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化２９０】
2021522253.tif 000341
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−メトキシシクロブチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（７２．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、６５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ． １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例４０．Ｎ−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３０）の調製
【化２９１】
2021522253.tif 000342
【０５２３】
ステップ１：１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化２９２】
2021522253.tif 000343
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（０．８６４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−ベンゼン（０．１０９ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、無色の残渣を得た。粗生成物１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．１９６ｇ、８８４ｍｍｏｌ）を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
ステップ２：１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化２９３】
2021522253.tif 000344
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．１９６ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化アンモニウム（１５５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．２４７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノール（２ｍＬ）を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、残渣を褐色の油として得た。この粗生成物１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１６９ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
ステップ３：Ｎ−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２９４】
2021522253.tif 000345
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５４ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１１７ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２９２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて４０％→６０％）によって精製することで、Ｎ−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ６．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
実施例４１．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１０８）の調製
【化２９５】
2021522253.tif 000346
【０５２７】
ステップ１：３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化２９６】
2021522253.tif 000347
化合物３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの合成は、実施例３７に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物３−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、９４％）を赤褐色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
ステップ２：２−エチニル−３−フルオロピリジンの調製
【化２９７】
2021522253.tif 000348
化合物２−エチニル−３−フルオロピリジンの合成は、実施例３７に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物２−エチニル−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、６４％）を暗褐色の油として得た。
【０５２９】
ステップ３：エチル５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化２９８】
2021522253.tif 000349
化合物エチル５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート合成は、実施例３５に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３９％）を黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
ステップ４：５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化２９９】
2021522253.tif 000350
５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．４００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、７６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ステップ５：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３００】
2021522253.tif 000351
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１５１ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ． １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例４２．Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３９）の調製
【化３０１】
2021522253.tif 000352
【０５３３】
ステップ１：２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒドの調製
【化３０２】
2021522253.tif 000353
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（１１ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−ヨードキシ安息香酸（２５．３ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃に加熱し、１７時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒド（２．８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２６％）を無色の油として得た。同じバッチを３つ（各バッチは、２．８ｇの出発物質から得た）を調製し、統合することで、総量８．４ｇの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒドを得た。
【０５３４】
ステップ２：５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンの調製
【化３０３】
2021522253.tif 000354
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−カルバルデヒド（６．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）及びエチルエーテル（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステル（１６．２ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、石油エーテルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、未精製の５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（４．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
ステップ３：エチル５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３０４】
2021522253.tif 000355
５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（４．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（８．６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製することで、エチル５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
ステップ４：エチル５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３０５】
2021522253.tif 000356
エチル５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物のｐＨを固体の重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、エチル５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．９４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
ステップ５：エチル５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３０６】
2021522253.tif 000357
エチル５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、シアノメチレントリブチルホスホラン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
ステップ６：５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化３０７】
2021522253.tif 000358
エチル５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１、１２ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物の反応を氷水で停止した後、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて反応混合物をｐＨ＝３に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ステップ７：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３０８】
2021522253.tif 000359
５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキセタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（５７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
実施例４３．Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミド（１９３）の調製
【化３０９】
2021522253.tif 000360
【０５４１】
ステップ１：１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３１０】
2021522253.tif 000361
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（９１８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を添加することによって反応混合物の反応を停止した後、この混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４０ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→３０％とするグラジエント））によって精製することで、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、９９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
ステップ２：１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３１１】
2021522253.tif 000362
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．９０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）及び水（８．２ｍＬ）中に含む溶液に対して、鉄（１．９１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。このフィルターパッドを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで２回）した。ろ液を濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、８５％）を赤色の粗固体として得た。この粗物質を、追加精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．４２ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ − ６．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
ステップ３：Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３１２】
2021522253.tif 000363
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５７．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミド（６０．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、６０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８１ − １．５６ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
実施例４４．５−エチニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１５４）の調製
【化３１３】
2021522253.tif 000364
【０５４５】
ステップ１：カリウム５−エチニルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３１４】
2021522253.tif 000365
エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に含む氷冷溶液に対して、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃に温め、２時間攪拌した。水（４ｍＬ）を混合物に添加し、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させることで、カリウム５−エチニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．０ｇ、粗生成物）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０５４６】
ステップ２：５−エチニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３１５】
2021522253.tif 000366
カリウム５−エチニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（４．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２．６９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む氷冷溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、塩酸（０．５Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製することで、５−エチニル−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、９％）を白黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例４５．Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１２５）の調製
【化３１６】
2021522253.tif 000367
【０５４８】
ステップ１：（２−メトキシフェニル）メタノールの調製
【化３１７】
2021522253.tif 000368
２−メトキシベンズアルデヒド（１．５５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）中に含む冷却溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム（０．８５４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で滴下して添加した。冷却浴中で反応混合物をさらに１時間攪拌した後、冷却浴から取り出した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて有意深くｐＨ＝３に調整した。冷却浴中で混合物をさらに３０分間攪拌した。この酸性混合物を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝６〜７に中和し、１時間攪拌した。有機溶液を濃縮し、残った水層を酢酸エチルで抽出（２５ｍＬで５回）した。有機溶液を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→２５％として溶出））によって精製することで、（２−メトキシフェニル）メタノール（１．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、７３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．３６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０５４９】
ステップ２：１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンの調製
【化３１８】
2021522253.tif 000369
（２−メトキシフェニル）メタノール（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を塩化メチレン（１６ｍＬ）中に含む溶液に対して、クロロトリメチルシラン（０．９３９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。冷却浴中で反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、冷却浴から取り出し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、未精製の１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（１．３６ｇ、粗生成物）をオレンジ色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０５５０】
ステップ３：１−（２−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの調製
【化３１９】
2021522253.tif 000370
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した無水炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１３ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、未精製の１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（１．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度０→２５％））によって精製することで、１−（２−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０５５１】
ステップ４：１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３２０】
2021522253.tif 000371
１−（２−メトキシベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、鉄（１．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、７０％）を赤色の粗油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．３５ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０５５２】
ステップ５：Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３２１】
2021522253.tif 000372
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０７５，０．３９６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０８８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１９０ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（２ｍＬで２回）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度０→４０％））によって精製することで、Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２９．８ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ、２０％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
実施例４６．Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−チアゾール−５−イル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３７）の調製
【化３２２】
2021522253.tif 000373
【０５５４】
ステップ１：エチル５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３２３】
2021522253.tif 000374
エチル５−トリブチルスタンニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（０．７６３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。混合物を１５℃に冷却した後、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→５／１）によって精製することで、エチル５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
ステップ２：５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化３２４】
2021522253.tif 000375
エチル５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水酸化リチウム（２Ｍ、０．２６８ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、塩化水素溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を用いてｐＨ＝５に調整した。水相を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機相を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、未精製の５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに使用した。
【０５５６】
ステップ３：Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−チアゾール−５−イル−イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３２５】
2021522253.tif 000376
５−チアゾール−５−イルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（０．２２７ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ、５０重量%）、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）、及び１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．０４４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて２４→５４％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−５−チアゾール−５−イル−イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０２４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例４７．５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１４）の調製
【化３２６】
2021522253.tif 000377
【０５５８】
ステップ１：４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【化３２７】
2021522253.tif 000378
４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、濃硫酸（３０ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。次に、混合物を冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨを３〜５に調整した。水相をジクロロメタンで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を白色の固体（２．０ｇ、粗生成物、３６％）として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０５５９】
ステップ２：（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化３２８】
2021522253.tif 000379
４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ボラン−テトラヒドロフラン（３１ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した後、１Ｎの塩化水素水溶液で反応混合物の反応を停止した。粗混合物を９０℃に加熱し、１時間攪拌した。固体をろ過し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ値を８〜１０に調整した。水相をジクロロメタンで抽出（１００ｍＬで２回）し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．８７ｇ、４７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
ステップ３：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３２９】
2021522253.tif 000380
（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．７２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を２０℃で２０分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した後、反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→２／１）によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７００ｇ、２．６ｍｍｏｌ、６４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
ステップ４：１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３３０】
2021522253.tif 000381
３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（１０重量％、０．０３０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物に水素をパージし、反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２２８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、８５％）を赤色の油として得た（この油を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ステップ５：エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３３１】
2021522253.tif 000382
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む混合物を、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（３．９７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を９０℃に加熱してから、トリエチルアミン（４．０２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液を混合物に徐々に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製することで、エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２．０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、６４％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
ステップ６：５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化３３２】
2021522253.tif 000383
エチル５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（０．０８９４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含む水（４ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。次に、反応混合物を１０℃で２０分間攪拌してから、１Ｎの塩化水素水溶液を添加してｐＨを２〜３に調整した。揮発性物質を減圧下で除去することで、未精製の５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２８０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、６４％）を黄色の固体として得た（この固体を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ステップ７：５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３３３】
2021522253.tif 000384
５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（２ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌してから溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２２８ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２０ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。反応混合物をさらに０．５時間攪拌した後、分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０６３０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２−８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
実施例４８．Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミド（１９４）の調製
【化３３４】
2021522253.tif 000385
【０５６６】
ステップ１：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３３５】
2021522253.tif 000386
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８７０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．２ｍＬ）中に含む溶液に対して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（７０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
ステップ２：１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３３６】
2021522253.tif 000387
３−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２６ｍＬ）及び水（６．６ｍＬ）中に含む溶液に対して、鉄（１．４７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、９４％）を赤色の粗固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５６８】
ステップ３：Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３３７】
2021522253.tif 000388
１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７２．４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボキサミド（５５．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、４７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ − ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
実施例４９．５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１９７）の調製
【化３３８】
2021522253.tif 000389
【０５７０】
ステップ１：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３３９】
2021522253.tif 000390
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８７０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．２ｍＬ）中に含む溶液に対して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（７０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
ステップ２：１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３４０】
2021522253.tif 000391
３−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２６ｍＬ）及び水（６．６ｍＬ）中に含む溶液に対して、鉄（１．４７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、９４％）を赤色の粗固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５７２】
ステップ３：５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３４１】
2021522253.tif 000392
５−（ピリジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９９．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（９１．５μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（０→８０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、５−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（５３．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８５ − ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， ８．０， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
実施例５０．５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１９８）の調製
【化３４２】
2021522253.tif 000393
【０５７４】
ステップ１：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３４３】
2021522253.tif 000394
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８７０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．２ｍＬ）中に含む溶液に対して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（７０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップ２：１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３４４】
2021522253.tif 000395
３−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２６．０ｍＬ）及び水（６．６１ｍＬ）中に含む溶液に対して、鉄（１．４７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、９４％）を赤色の粗固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５７６】
ステップ３：５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３４５】
2021522253.tif 000396
５−（フラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６７．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（９７．１μＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（０→８０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（４８．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例５１．５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１９９）の調製
【化３４６】
2021522253.tif 000397
【０５７８】
ステップ１：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３４７】
2021522253.tif 000398
［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８７０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．２ｍＬ）中に含む溶液に対して、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２４ｇ（７０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップ２：１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３４８】
2021522253.tif 000399
３−［（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．４１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２６．０ｍＬ）及び水（６．６１ｍＬ）中に含む７０℃の熱溶液に対して、鉄（１．４７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、フィルター上のケーキを酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、９４％）を赤色の粗固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５８０】
ステップ３：５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３４９】
2021522253.tif 000400
５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（０．０５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５１．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８１．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（７４．６μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（０→８０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（４８．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
実施例５２．５−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２００）の調製
【化３５０】
2021522253.tif 000401
【０５８２】
ステップ１：（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化３５１】
2021522253.tif 000402
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ｎ−ブチルリチウム（４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を−７８℃で反応混合物に連続的に添加し、反応混合物を２５℃に温め、１時間攪拌した。完了後、塩化アンモニウム水溶液を添加して反応混合物の反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出（８０ｍＬで３回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１→１／１）によって精製することで、（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．２３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ステップ２：エチル（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネートの調製
【化３５２】
2021522253.tif 000403
エチル（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．２３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化メタンスルホニル（１．５９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
ステップ３：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３５３】
2021522253.tif 000404
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチル（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（未精製のテトラヒドロフラン溶液、６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して混合物を希釈した後、混合物を水で洗浄（５０ｍＬで２回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．８７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップ４：１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３５４】
2021522253.tif 000405
３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、活性炭担持１０％パラジウム（０．１７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下（風船）、２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮することで、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを赤色の油（３８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ステップ５：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３５５】
2021522253.tif 000406
１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、５−アセチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中０．５Ｍ、５．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で徐々に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。完了後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール中アンモニア（７Ｎ）＝４０／１）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ６：（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３５６】
2021522253.tif 000407
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１８０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２８３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１１０℃で１時間攪拌した後、冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルに分散（１０ｍＬで２回）させ、減圧下で乾燥させることで、（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１７０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、８３％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ステップ７：５−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３５７】
2021522253.tif 000408
（Ｅ）−５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ホルムアミドアセテート（６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中に含む混合物を封管中、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム（アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）にロードした）によって精製することで、５−（ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｄ， Ｊ ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ１ ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
実施例５３．５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８２）の調製
【化３５８】
2021522253.tif 000409
【０５９０】
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の調製
【化３５９】
2021522253.tif 000410
プロピオール酸（８．０ｇ、１１４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（６．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１３．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて乾固させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（３．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
ステップ２：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３６０】
2021522253.tif 000411
３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（２．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（４．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、濃縮して乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製することで、エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップ３：エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３６１】
2021522253.tif 000412
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１７０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
ステップ４：エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３６２】
2021522253.tif 000413
エチル５−アミノイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（０．６３０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）によって精製することで、エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ステップ５：５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化３６３】
2021522253.tif 000414
エチル５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１、９ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間攪拌した後、蒸発させて乾固させることで、５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
ステップ６：５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３６４】
2021522253.tif 000415
５−（ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（０．４４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１７時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例５４．５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１６６）の調製
【化３６５】
2021522253.tif 000416
【０５９７】
ステップ１：４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【化３６６】
2021522253.tif 000417
４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中に含む混合物に対して、濃硫酸（１５ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した後、冷却し、テトラヒドロフランで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５．２ｇ、粗生成物）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０５９８】
ステップ２：（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールの調製
【化３６７】
2021522253.tif 000418
４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、ボラン−テトラヒドロフラン溶液（８２ｍＬ、１Ｍ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌してから、３Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。混合物を６０℃に加熱し、１時間攪拌した。この二相混合物を分離し、有機層を濃縮することで、未精製の（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３．３ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０５９９】
ステップ３：３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化３６８】
2021522253.tif 000419
（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１０．４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．０４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を２０℃で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
ステップ４：１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３６９】
2021522253.tif 000420
３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（０．２４８ｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（風船）、２０℃で０．５時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．１ｇ、粗生成物）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
ステップ５：５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３７０】
2021522253.tif 000421
５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム（アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相とした）によって精製することで、５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ３７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
実施例５５．５−フェニル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１６０）の調製
【化３７１】
2021522253.tif 000422
【０６０３】
ステップ１：１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３７２】
2021522253.tif 000423
３−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（９０ｍｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（風船）、２０℃で０．５時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５０ｍｇ、粗生成物）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
ステップ２：５−フェニル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３７３】
2021522253.tif 000424
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１１７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１５０ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（粗試料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム（アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相とした）にロードした）によって精製することで、５−フェニル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６５．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
実施例５６．５−イソプロピル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１６１）の調製
【化３７４】
2021522253.tif 000425
【０６０６】
ステップ１：エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化３７５】
2021522253.tif 000426
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４６１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（９６８ｍｇ、４．５６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、パラジウムテトラホスフェート（２５７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。有機層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを黄色の油（３５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、８５％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ステップ２：５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化３７６】
2021522253.tif 000427
エチル５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（８１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）を０℃で添加した。残渣を０℃で１５分間攪拌した。１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝３〜５に調整した。揮発性物質を減圧下で除去することで、５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を黄色の固体（０．２４０ｇ、粗生成物）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ステップ３：５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３７７】
2021522253.tif 000428
５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（７６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に含む溶液に滴下して添加した。反応混合物を０．５時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって直接精製することで、５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、５９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
ステップ４：５−イソプロピル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３７８】
2021522253.tif 000429
５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持１０％パラジウム（３３ｍｇ、１０％）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（風船）、２０℃で２５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（粗試料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム（アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相とした）にロードした）によって精製することで、５−イソプロピル−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（５１．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、４６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例５７．Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１７）の調製
【化３７９】
2021522253.tif 000430
【０６１１】
ステップ１：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−ニトロ−ピラゾール及び１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化３８０】
2021522253.tif 000431
５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）によって精製することで、１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−ニトロ−ピラゾール（１．６ｇ、粗生成物）及び１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール（０．８ｇ、粗生成物）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
ステップ２：１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−アミン及び１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−４−アミンの調製
【化３８１】
2021522253.tif 000432
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−４−ニトロ−ピラゾール（０．８００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール（０．４００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．７８１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．４８９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（０．５ｇ、粗生成物）及び１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−４−アミン（１ｇ、粗生成物）の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ステップ３：Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド及びＮ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３８２】
2021522253.tif 000433
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−アミン（０．１０７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−４−アミン（０．２１４ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、８３８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４３８ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１８℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチルで抽出（５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）によって精製した後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ；移動相：［水（０．０４％アンモニア）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて３５％→８５％）によって精製することで、Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１７７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、４９％）が褐色の固体として最初に得られ（１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋）、次いで、Ｎ−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ、１１％）が白色の固体として得られた（１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６１４】
実施例５８．Ｎ−［１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３６）の調製
【化３８３】
2021522253.tif 000434
【０６１５】
ステップ１：１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化３８４】
2021522253.tif 000435
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（０．８６４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３５８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．３８０ｇ、粗生成物）を赤色の固体として得た。この固体を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍｚ： ２９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ステップ２：１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化３８５】
2021522253.tif 000436
１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．３８０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３６７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２３０ｍＬｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した。反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で４時間温めた後、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．３００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８８％）を赤色の残渣として得た。この残渣を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
ステップ３：Ｎ−［１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３８６】
2021522253.tif 000437
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３８ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、及び１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．２３９ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１０分かけて５０％→７０％）によって精製することで、Ｎ−［１−［［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０８３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ − ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例５９．Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２８）の調製
【化３８７】
2021522253.tif 000438
【０６１９】
ステップ１：１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化３８８】
2021522253.tif 000439
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（０．３９５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．４０７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４２（ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
ステップ２：１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化３８９】
2021522253.tif 000440
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．４０７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．４４４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．２７８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．２７９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７８％）を暗褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ −７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ − ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
ステップ３：Ｎ−［１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３９０】
2021522253.tif 000441
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１０１ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２０３ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１８℃で２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて３７→６７％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−［１−［（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
実施例６０．５−（２−フリル）−Ｎ−［１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０）の調製
【化３９１】
2021522253.tif 000442
【０６２３】
ステップ１：４−ニトロ−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾールの調製
【化３９２】
2021522253.tif 000443
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４０４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２０℃で１２時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、有機層を統合し、減圧下で濃縮することで、４−ニトロ−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６２４】
ステップ２：１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化３９３】
2021522253.tif 000444
４−ニトロ−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、鉄粉（０．５１５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２９ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出（２０ｍＬで３回）し、有機層を統合し、減圧下で濃縮することで、１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．３ｇ、粗生成物）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６２５】
ステップ３：５−（２−フリル）−Ｎ−［１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３９４】
2021522253.tif 000445
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．５０２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２８６ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、及び１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１３３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間攪拌した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ×５ｕｍ（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４０→６０％とするグラジエント））によって精製することで、５−（２−フリル）−Ｎ−［１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
実施例６１．５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１４）の調製
【化３９５】
2021522253.tif 000446
【０６２７】
ステップ１：４−ニトロ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾールの調製
【化３９６】
2021522253.tif 000447
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４０３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、１８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、４−ニトロ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール（０．７４８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、９２％）を黄色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ７．５４ − ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
ステップ２：１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化３９７】
2021522253.tif 000448
４−ニトロ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール（０．３７４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．３８５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２４１ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した後、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（５ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１９２ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、５６％）を黄色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６７ − ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ），７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップ３：５−（２−フリル）−Ｎ−［１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３９８】
2021522253.tif 000449
１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１０８ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２０３ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む混合物に窒素をパージ（３回）した。反応混合物を窒素雰囲気下、１８℃で１時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍカラム（０．０４％の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４５→９５％とするグラジエント））によって精製することで、５−（２−フリル）−Ｎ−［１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０８８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例６２．Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８）の調製
【化３９９】
2021522253.tif 000450
【０６３１】
ステップ１：１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４００】
2021522253.tif 000451
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−ベンゼン（３１７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を用いて反応混合物を分配した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．５８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。この油を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ステップ２：１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化４０１】
2021522253.tif 000452
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．５８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化アンモニウム（４６３ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．７４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．３９０ｇ、粗生成物）を赤色の油として得た。この油を、追加精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
ステップ３：Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４０２】
2021522253.tif 000453
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１０６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて３０→６５％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０７７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
実施例６３．Ｎ−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１９）の調製
【化４０３】
2021522253.tif 000454
【０６３５】
ステップ１：１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４０４】
2021522253.tif 000455
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（０．３１９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．５８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６３６】
ステップ２：１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化４０５】
2021522253.tif 000456
水（５ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中に１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．５８６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、塩化アンモニウム（０．４６３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．７４０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．４００ｇ、粗生成物）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６３７】
ステップ３：Ｎ−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４０６】
2021522253.tif 000457
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて３５→６５％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−［１−［（２−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．１ Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
実施例６４．Ｎ−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２２）の調製
【化４０７】
2021522253.tif 000458
【０６３９】
ステップ１：１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４０８】
2021522253.tif 000459
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−クロロ−ベンゼン（０．３４７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２０℃で１６時間攪拌した後、水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．７００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、粗生成物）を黄色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）。
【０６４０】
ステップ２：１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンを得るための調製
【化４０９】
2021522253.tif 000460
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．３５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、鉄粉（０．４１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した後、ろ過し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．３００ｇ、粗生成物）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ステップ３：Ｎ−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４１０】
2021522253.tif 000461
１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１１５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７６ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２００ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及び５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて４０％→７５％とするグラジエント）によって精製することで、Ｎ−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０４５０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
実施例６５．Ｎ−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２３）の調製
【化４１１】
2021522253.tif 000462
【０６４３】
ステップ１：１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４１２】
2021522253.tif 000463
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、炭酸セシウム（２．５９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（０．３３６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２０℃で１６時間攪拌した後、水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．７００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６４４】
ステップ２：１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミンの調製
【化４１３】
2021522253.tif 000464
１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ニトロ−ピラゾール（０．７００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、鉄粉（０．４１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２５７ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した後、ろ過し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．２７０ｇ、粗生成物）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６４５】
ステップ３：−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４１４】
2021522253.tif 000465
１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−アミン（０．１５０ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（３５９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２６１ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及び５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２３ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４０→７０％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−［１−［（２−クロロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０６６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
実施例６６．５−（２−フリル）−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３４）
【化４１５】
2021522253.tif 000466
【０６４７】
ステップ１：４−ニトロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾールの調製
【化４１６】
2021522253.tif 000467
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−ブタン（０．２３２ｇ、０．９７３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、炭酸カリウム（０．１３４ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した後、この溶液を１５℃で２０時間攪拌した。反応混合物の反応を氷水（２ｍＬ）で停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（３ｍＬで３回）し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して粗残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→２５％とするグラジエント））によって精製することで、４−ニトロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール（０．１５０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、７６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
ステップ２：１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−アミンの調製
【化４１７】
2021522253.tif 000468
４−ニトロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール（０．１３０ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、活性炭担持パラジウム（０．０２０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液に水素をパージ（３回）した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１５℃で４時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−アミン（０．１００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、８０％）をピンク色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
ステップ３：５−（２−フリル）−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４１８】
2021522253.tif 000469
１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−アミン（０．０９０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９２ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９４ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μｍカラム（０．０４％の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１２分かけて２０％→７０％とするグラジエント））によって精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−ＡＱ  １００×３０  ５ｕｍカラム（０．２２５％のギ酸水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて３８％→６８％とするグラジエント））によって精製することで、５−（２−フリル）−Ｎ−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピラゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
実施例６７：Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２６）の調製
【化４１９】
2021522253.tif 000470
【０６５１】
ステップ１：１−（シクロヘキシルメチル）−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４２０】
2021522253.tif 000471
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロヘキサン（０．５６４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、０．４４４ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、炭酸カリウム（０．４４０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した後、この溶液を１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（３ｍＬで３回）し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  シリカ１０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→２５％とするグラジエント））によって精製することで、１−（シクロヘキシルメチル）−４−ニトロ−ピラゾール（４２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ − １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
ステップ２：１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−アミンの調製
【化４２１】
2021522253.tif 000472
１−（シクロヘキシルメチル）−４−ニトロ−ピラゾール（０．２００ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（０．０２０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液に水素をパージ（３回）した。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１５℃で４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−アミン（０．１６０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ、８４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６５３】
ステップ３：Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４２２】
2021522253.tif 000473
１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−アミン（０．０９０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した後、この溶液を１５℃で３時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μｍカラム（０．０４％の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４０％→９０％とするグラジエント））によって直接精製することで、Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］−５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０５５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、３２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔｔｄ， Ｊ ＝ ３．８， ７．４， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ − １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３０ − １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ − ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
実施例６８．Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３）の調製
【化４２３】
2021522253.tif 000474
【０６５５】
ステップ１：Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４２４】
2021522253.tif 000475
５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５４ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む混合物に対して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１９９ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  １００×３０  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：１２分かけて４０％→６５％とするグラジエント）によって精製することで、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．０９６３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、３３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
実施例６９．５−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１７１）の調製
【化４２５】
2021522253.tif 000476
【０６５７】
ステップ１：エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４２６】
2021522253.tif 000477
プロパ−２−イン−１−オール（８．４ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（７．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１５．０ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（６０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（６０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．３５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、３９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
ステップ２：エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４２７】
2021522253.tif 000478
エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−ヨードキシ安息香酸（５．９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（７８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、７１％）を黄色の油として得た。
【０６５９】
ステップ３：５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４２８】
2021522253.tif 000479
１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（０．４６０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（０．３９１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌してから、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．４００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３３％）を白色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６６０】
ステップ４：５−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４２９】
2021522253.tif 000480
５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（０．１８２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５−（オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３５．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
実施例７０．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０１）の調製
【化４３０】
2021522253.tif 000481
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２５７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリエチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、２３℃で徐々に添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌してから、エチル５−（３−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を混合物に添加した。得られた反応混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。室温に冷却後、混合物の反応を、１Ｎの塩酸水溶液（２５ｍＬ）を用いて停止し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．５Ｎの塩酸水溶液で洗浄（２５ｍＬで２回）し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ；移動相：［水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］；Ｂ％：１５分かけて６０％→８８％）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
実施例７１．（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８９）の調製
【化４３１】
2021522253.tif 000482
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（０．１３６ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（０．０６８ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）によって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１９．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ），４．０９ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２− ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９− ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
実施例７２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート  （１８５）の調製
【化４３２】
2021522253.tif 000483
【０６６４】
ステップ１：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化４３３】
2021522253.tif 000484
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．３ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２５６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（０．２０５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化４３４】
2021522253.tif 000485
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物６０℃に加熱し、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５１．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
実施例７３．（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１８８）の調製
【化４３５】
2021522253.tif 000486
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−クロロイソオキサゾール−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム。アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした）によって精製することで、（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２１．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１７％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ − ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２− ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８− ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
実施例７４．１−ベンジル−Ｎ−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（４９）の調製
【化４３６】
2021522253.tif 000487
【０６６８】
ステップ１：３−（２−フリル）−３−オキソ−プロパンニトリルの調製
【化４３７】
2021522253.tif 000488
アセトニトリル（７．５１ｍＬ、１４２３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（８．５６ｇ、２１４ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、エチルフラン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を２０℃で滴下して添加した。反応混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、気泡が発生しなくなるまで混合物に水（４０ｍＬ）を添加した後、４Ｍの塩化水素水溶液を用いて混合物をｐＨ＝７に中和した。水層を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→３０％とするグラジエント））によって精製することで、３−（２−フリル）−３−オキソ−プロパンニトリル（７．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）。
【０６６９】
ステップ２：５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−アミンの調製
【化４３８】
2021522253.tif 000489
３−（２−フリル）−３−オキソ−プロパンニトリル（４．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化アンモニア（２．２６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、濃塩化水素（４ｍＬ）をこの溶液に添加し、この混合物を９０℃で２時間加熱した。１Ｍの水酸化リチウム水和物を用いて混合物をｐＨ＝８に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出（２０ｍＬで４回）した。有機層をブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて４０→５５％とするグラジエント））によって精製することで、５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−アミン（１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、２１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ７．７５ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０６７０】
ステップ３．メチル１−ベンジルピラゾール−４−カルボキシレートの調製
【化４３９】
2021522253.tif 000490
メチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．１０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．５５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．５３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（１５ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を１５分かけて０→３０％とするグラジエント））によって精製することで、メチル１−ベンジルピラゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ）， ７．３１−７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１６（ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０６７１】
ステップ４．メチル１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸の調製
【化４４０】
2021522253.tif 000491
メチル１−ベンジルピラゾール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（２Ｍ、４．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。２Ｍの塩化水素水溶液を用いて反応混合物をｐＨ＝３に調整し、水相を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（０．６００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、６４％）を白色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６７２】
ステップ５：１−ベンジル−Ｎ−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
【化４４１】
2021522253.tif 000492
１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸（０．２４２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した後、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴添加した。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液に徐々に添加した。次に、反応混合物を１５℃で５時間攪拌してからろ過し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて４０→６０％とするグラジエント））によって精製することで、１−ベンジル−Ｎ−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、３０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
実施例７５．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボキサミド（１５８）の調製
【化４４２】
2021522253.tif 000493
【０６７４】
ステップ１：３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸の調製
【化４４３】
2021522253.tif 000494
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を、プロピオール酸（３．９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下で徐々に添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（６．７６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を混合物に徐々に添加した。次に、溶液を９０℃で１２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。１Ｎの塩酸水溶液を用いて水層をｐＨ＝３〜５に調整した後、ジクロロメタンで抽出（５０ｍＬで２回）した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（４．５ｇ、粗生成物）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： １８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６７５】
ステップ２：エチル５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４４４】
2021522253.tif 000495
ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に３−（エトキシカルボニル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（０．６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に対して、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３０分間攪拌してから、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．５６１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、エチル５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
ステップ３：エチル５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４４５】
2021522253.tif 000496
エチル５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、メチルマグネシウムブロミド（１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物の反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で停止し、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、エチル５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（７２．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの調製
【化４４６】
2021522253.tif 000497
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、メチルスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２２．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
ステップ５：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの調製
【化４４７】
2021522253.tif 000498
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（８ｍｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下（風船）、２０Ｃで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することでＮ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１４．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１−３．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ３１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
実施例７６：Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−３−（２−フリル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（１１）の調製
【化４４８】
2021522253.tif 000499
【０６８０】
ステップ１：１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾールの調製
【化４４９】
2021522253.tif 000500
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水素化ナトリウム（０．７７８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中純度６０重量％）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、臭化ベンジル（３．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１５℃に温め、１５時間攪拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、水で洗浄（１０ｍＬで２回）した後、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→３０％とするグラジエント））によって精製することで、１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾール（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８１】
ステップ２：１−ベンジルピラゾール−４−アミンの調製
【化４５０】
2021522253.tif 000501
１−ベンジル−４−ニトロ−ピラゾール（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、活性炭担持パラジウム（Ｐｄ含有率１０重量％、０．５００ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を蒸発させ、水素を数回パージした。混合物を水素雰囲気下、１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することで、１−ベンジルピラゾール−４−アミン（１．１０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、８６％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６８２】
ステップ３：Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−３−（２−フリル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの調製
【化４５１】
2021522253.tif 000502
１−ベンジルピラゾール−４−アミン（０．１２０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）及び３−（フラン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で３時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕｍカラム（１０ｍＭ（０．０４％）の水酸化アンモニウム中のアセトニトリル濃度を１０分かけて５０→７５％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）−３−（２−フリル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
実施例７７．（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２４３）の調製
【化４５２】
2021522253.tif 000503
【０６８４】
ステップ１：５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化４５３】
2021522253.tif 000504
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．２７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（１．０６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６８５】
ステップ２：２−エチニル−５−フルオロピリジンの調製
【化４５４】
2021522253.tif 000505
５−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．０２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で５時間攪拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、２−エチニル−５−フルオロピリジン（１．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、８０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
ステップ３：エチル５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４５５】
2021522253.tif 000506
２−エチニル−５−フルオロピリジン（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（２．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を１時間攪拌してから、トリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１０％）を灰色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
ステップ４：５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４５６】
2021522253.tif 000507
エチル５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１．７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、２Ｍの水溶液）をエタノール（１．７ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮することで、未精製の５−（５−フルオロピリジン−２−−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、７３％）灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０６８８】
ステップ５：（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４５７】
2021522253.tif 000508
５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（０．１０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）及びピリジン（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で希釈した後、３−フェニルアゼチジン（０．１２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を統合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（０．０３３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、２１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
実施例７８．（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２５５）の調製
【化４５８】
2021522253.tif 000509
【０６９０】
ステップ１：エチル５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４５９】
2021522253.tif 000510
３−ブロモ−６−メトキシピリダジン（５８．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５．９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ触媒（１７．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、粉砕３Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、及びエチル５−（トリブチルスタンニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（０．１２２ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。バイアルを密封し、パージ処理してアルゴン雰囲気下に置いた後、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をバイアルに添加した。反応混合物８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（トリエチルアミンを２％含むヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→３０％として溶出））によって精製することで、エチル５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体（４６．９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０６９１】
ステップ２：５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４６０】
2021522253.tif 000511
エチル５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（６６．５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をエタノール／ＴＨＦ／水（１：４：８、３．２５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（５５．８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、反応混合物の反応を１Ｎの塩化水素水溶液（１．５ｍＬ）で停止した。反応混合物の体積を水で２倍にし、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残った水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機溶液を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製の５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を淡黄色の固体（５３．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、９０％）として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
ステップ３：（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４６１】
2021522253.tif 000512
５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５８．４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１／５、１．２ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（２８．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。この粗油をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→５０％として溶出））によって精製することで、（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンを白色の固体（１２．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ９．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ − ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例７９．（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（２５９）の調製
【化４６２】
2021522253.tif 000513
【０６９４】
ステップ１：エチル５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４６３】
2021522253.tif 000514
２−ブロモピラジン（５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ触媒（１９．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２ｍＬ）を反応バイアルに入れた。バイアルを密封し、パージ処理してアルゴン雰囲気下に置き、エチル５−（トリブチルスタンニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→４０％として溶出））によって精製することで、エチル５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０３５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０６９５】
ステップ２：５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４６４】
2021522253.tif 000515
エチル５−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（３５．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をエタノール（０．０５０ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（３４．１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、水（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、反応混合物の反応を１Ｍの塩化水素水溶液（０．９０ｍＬ）で停止した。揮発性物質を減圧下ですべて除去し、残った水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で５回抽出し、有機溶液を統合し、減圧下で濃縮することで、５−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（２６．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、８４％）を黄色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
ステップ３：（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化４６５】
2021522253.tif 000516
５−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５０．２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（１／５、１．２ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（２４．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２ｍＬ）で洗浄し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（２ｍＬで２回）し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→５０％として溶出））によって精製することで、（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンを灰白色の固体（９．０ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
実施例８０．（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（２５７）の調製
【化４６６】
2021522253.tif 000517
【０６９８】
ステップ１：１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オンの調製
【化４６７】
2021522253.tif 000518
５−アセチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（１／５、１．２ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（６５．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→５０％として溶出））によって精製することで、１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オン（２０ｍｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ − ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
ステップ２：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４６８】
2021522253.tif 000519
１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オン（０．０２６ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ジメトキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に含む溶液を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ、粗生成物）をオレンジ色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
ステップ３：（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化４６９】
2021522253.tif 000520
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３０．５ｍｇ、０．０９５２ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（３０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣を熱ヘプタン／酢酸エチル（１／１、２〜３ｍＬ）に懸濁し、室温で２４時間静置した。黄色の結晶をろ過することで、（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
実施例８１．（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（２５８）の調製
【化４７０】
2021522253.tif 000521
【０７０２】
ステップ１：１−［３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オンの調製
【化４７１】
2021522253.tif 000522
５−アセチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、３−ベンジルアゼチジン塩酸塩（０．１４１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８４ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む懸濁液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２４ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→５０％として溶出））によって精製することで、１−［３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オン（３６．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
ステップ２：（Ｅ）−１−（３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの調製
【化４７２】
2021522253.tif 000523
１−［３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタン−１−オン（０．０３２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ジメトキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に含む溶液を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の（Ｅ）−１−（３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ）を赤色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０７０４】
ステップ３：（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化４７３】
2021522253.tif 000524
（Ｅ）−１−（３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２９ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（２６．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に含む混合物を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（ヘキサン中の酢酸エチル濃度を０％→５０％として溶出））によって精製することで、（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（１５ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ、５５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
実施例８２．Ｎ−メチル−４−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミド（２３１）の調製
【化４７４】
2021522253.tif 000525
Ｎ−メチル−４−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミドの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物Ｎ−メチル−４−（３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンズアミド（２５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例８３．５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（２３６）の調製
【化４７５】
2021522253.tif 000526
【０７０７】
ステップ１：エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４７６】
2021522253.tif 000527
エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７７／１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
ステップ２：５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４７７】
2021522253.tif 000528
５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
ステップ３：（５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４７８】
2021522253.tif 000529
（５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノンの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（６０．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．５３−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
実施例８４．（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２３５）の調製
【化４７９】
2021522253.tif 000530
【０７１１】
ステップ１：６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールの調製
【化４８０】
2021522253.tif 000531
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６．４８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．３９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に２時間温めてからヨードメタン（１８．６８ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３．４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、４９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
ステップ２：エチル５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４８１】
2021522253.tif 000532
６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（０．６００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチル５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１９９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、エチル５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
ステップ３：エチル５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４８２】
2021522253.tif 000533
５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．５７０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（０．４４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、２Ｎの塩化水素を用いて水層をｐＨ＝３〜４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから濃縮することで、５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
ステップ４：５（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４８３】
2021522253.tif 000534
５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．２２９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（２６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に含む溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出（５０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、５（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ − ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
実施例８５．（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２３２）
【化４８４】
2021522253.tif 000535
【０７１６】
ステップ１：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４８５】
2021522253.tif 000536
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６．４８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．３９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に２時間加熱した後、ヨードメタン（１８．６８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、４６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
ステップ２：エチル５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４８６】
2021522253.tif 000537
エチル５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例８４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６８０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を生成物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
ステップ３：５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４８７】
2021522253.tif 000538
５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例８４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．３００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
ステップ４：エチル（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４８８】
2021522253.tif 000539
エチル（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの合成は、実施例８４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
実施例８６．（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（２３３）の調製
【化４８９】
2021522253.tif 000540
５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（２ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、３−フェニルアゼチジン塩酸塩（０．１３７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。反応混合物をさらに０．５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンを白色の固体（７２．８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例８７．３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（２３４）の調製
【化４９０】
2021522253.tif 000541
（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（２９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５−８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．９９ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例８８．（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（２２９）の調製
【化４９１】
2021522253.tif 000542
（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（３−フェニルアゼチジン−１−イル）（５−（ピリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．８２−８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−４．００ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
実施例８９．（５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２４１）の調製
【化４９２】
2021522253.tif 000543
【０７２４】
ステップ１：５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化４９３】
2021522253.tif 000544
２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．１４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５０ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、３７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２５】
ステップ２：５−クロロ−２−エチニルピリジンの調製
【化４９４】
2021522253.tif 000545
５−クロロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．３８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で５時間攪拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、５−クロロ−２−エチニルピリジン（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、８２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
ステップ３：エチル５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化４９５】
2021522253.tif 000546
エチル５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２１％）を灰色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
ステップ４：５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化４９６】
2021522253.tif 000547
エチル５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水溶液（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）をエタノール（２．３ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮することで、１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、７８％）灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
ステップ５：（５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化４９７】
2021522253.tif 000548
３−フェニルアゼチジン塩酸塩（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に含む混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を統合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、（５−（５−クロロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、９％）灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
実施例９０．（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２４２）の調製
【化４９８】
2021522253.tif 000549
【０７３０】
ステップ１：５−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの調製
【化４９９】
2021522253.tif 000550
５−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンの合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、３０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
ステップ２：２−エチニル−５−メトキシピリジンの調製
【化５００】
2021522253.tif 000551
２−エチニル−５−メトキシピリジンの合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物２−エチニル−５−メトキシピリジン（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、７７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３２】
ステップ３：エチル５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５０１】
2021522253.tif 000552
エチル５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２２％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
ステップ４：５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５０２】
2021522253.tif 000553
５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（０．２００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、６８％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
ステップ５：（（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化５０３】
2021522253.tif 000554
（（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの合成は、実施例８９に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（５−（５−メトキシピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（３２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、８％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
実施例９１．（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（２３９）の調製
【化５０４】
2021522253.tif 000555
【０７３６】
ステップ１：５−エチニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
【化５０５】
2021522253.tif 000556
（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル）トリメチルシラン（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（１２．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（８０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（６０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、５−エチニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（５．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、８８％）を黄色の油として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０７３７】
ステップ２：エチル５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５０６】
2021522253.tif 000557
５−エチニルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（５．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（５．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（１２．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって反応混合物に滴下して添加した。この温度で反応混合物を１７時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（６０ｍＬで２回）し、ブラインで洗浄（６０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製することで、エチル５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（３．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３８】
ステップ３：５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５０７】
2021522253.tif 000558
エチル５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４／１、２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化ナトリウム（８０．６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いてｐＨ＝２に調整した。水層を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮することで、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０７３９】
ステップ４：（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化５０８】
2021522253.tif 000559
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（０．１２９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、蒸発させて乾固させた。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン（９２．１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１８１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン（３３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．６０ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ − ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
実施例９２．（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（２−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２０４）の調製
【化５０９】
2021522253.tif 000560
【０７４１】
ステップ１：４−フェニルアゼチジン−２−オンの調製
【化５１０】
2021522253.tif 000561
３−アミノ−３−フェニル−プロパン酸（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−クロロ−１−メチル−ピリジン−１−イウムヨージド（３．４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／２）によって精製することで、４−フェニルアゼチジン−２−オン（０．９００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４７ − ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ５．３， １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）
【０７４２】
ステップ２：２−フェニルアゼチジンの調製
【化５１１】
2021522253.tif 000562
水素化アルミニウムリチウム（０．３６１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に含む溶液に対して、４−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）で停止した。次に、混合物をろ過した。ケーキをジクロロメタン／メタノール＝１０／１、１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。化合物２−フェニルアゼチジン（１９０ｍｇ、粗生成物）及び化合物３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（１９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４６％）の混合物を無色の油として得た。
【０７４３】
ステップ３：（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（２−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化５１２】
2021522253.tif 000563
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．２３１ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３７６ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（０．１５０ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて３７→６７％とするグラジエント））によって直接精製することで、（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（２−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３１−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４−７．２７ （ｍ， ２．６ｖＨ）， ７．１６ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ １Ｈ）， ６．５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２， ２Ｈ）， ５．８６−５．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３−５．５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．２８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
実施例９３．［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノン（２２０）の調製
【化５１３】
2021522253.tif 000564
【０７４５】
ステップ１：４−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オンの調製
【化５１４】
2021522253.tif 000565
Ｎ−（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（１．１６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、１−フルオロ−３−ビニルベンゼン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。次に、混合物を３０℃で１６時間攪拌した。硫酸ナトリウム（０．４ｇ）及び炭酸ナトリウム（１．６ｇ）を水（１５ｍＬ）中に含む溶液に反応混合物を注ぎ入れた後、１５℃で３０分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラム（ＩＳＣＯ、シリカ２０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて３０→６０％とするグラジエント））によって精製することで、４−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（０．３００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２２％）を淡黄色の固体として得た。
【０７４６】
ステップ２：２−（３−フルオロフェニル）アゼチジンの調製
【化５１５】
2021522253.tif 000566
水素化アルミニウムリチウム（０．２０７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、４−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−２−オン（０．３００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。次に、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物の反応を水、１０％の水酸化ナトリウム、及び水（１：２：１、総体積０．４ｍＬ）で連続的に停止した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水してからろ過した。ろ液を減圧下で濃縮することで、２−（２−フルオロフェニル）アゼチジン（０．０７０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、２５％）を無色の油として得た。
【０７４７】
ステップ３：［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノンの調製
【化５１６】
2021522253.tif 000567
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１７６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び２−（３−フルオロフェニル）アゼチジン（０．０７０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を１５℃で１時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ：（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて３５→６０％とするグラジエント））によって直接精製することで、［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノン（４９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、３１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ − ７．３０ （ｍ， １．８Ｈ）， ７．２６ − ６．９５ （ｍ， ４．２Ｈ）， ６．９５ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ − ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ９．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．８ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ４．８１ − ４．６４ （ｍ， １．４Ｈ）， ４．４４ − ４．２９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．０３ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例９４．［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノン（２２３）の調製
【化５１７】
2021522253.tif 000568
［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノンの合成は、実施例９３の手順に従って実施した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］メタノン（３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．８Ｈｚ， １）， ４．８４ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
実施例９５．５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（２６５）の調製
【化５１８】
2021522253.tif 000569
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペラジン（４２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む混合物を攪拌しながら、この混合物に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０  ５μｍカラム；移動相：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４５→６５％とするグラジエント）によって精製することで、（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（６４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
実施例９６．（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２１２）の調製
【化５１９】
2021522253.tif 000570
（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの合成は、実施例９５の手順に従って実施した。化合物（３−フェニルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（５１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、４０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例９７．［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２１７）の調製
【化５２０】
2021522253.tif 000571
【０７５２】
ステップ１：［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノンの調製
【化５２１】
2021522253.tif 000572
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルアゼチジン塩酸塩（８７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（０．４０９ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％）及びトリエチルアミン（０．１３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物の反応を水（５ｍＬ）で停止し、ジクロロメタンで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ×５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて６０→８０％とするグラジエント））によって精製することで、［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
実施例９８．［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（２０７）の調製
【化５２２】
2021522253.tif 000573
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（３０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び３−フェニルアゼチジン塩酸塩（１４６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて３５→７０％とするグラジエント））によって精製することで、［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）メタノン（０．０８６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３７％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
実施例９９．３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（２５２）の調製
【化５２３】
2021522253.tif 000574
３−フェニルアゼチジン塩酸塩（５０．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１１３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（３−フェニルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（３４．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、４０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．４５ − ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
実施例１００．３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（２５３）の調製
【化５２４】
2021522253.tif 000575
３−ベンジルアゼチジン塩酸塩（５４．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１ｍＬ）で停止した。水層を酢酸エチルで抽出（５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（６０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間溶出））によって精製することで、３−（３−ベンジルアゼチジン−１−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾオキサゾール（３３．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、３７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．３６ − ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
実施例１０１．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）メタノン（２１６）の調製
【化５２５】
2021522253.tif 000576
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）メタノンの合成は、実施例９５に記載の手順に従って実施した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）メタノン（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５７】
実施例１０２．３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２１１）の調製
【化５２６】
2021522253.tif 000577
３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの合成は、実施例９５に記載の手順に従って実施した。化合物（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（７７ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、４６％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
実施例１０３．（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］メタノン（２０５）の調製
【化５２７】
2021522253.tif 000578
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び３−ベンジルアゼチジン塩酸塩（０．１１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて３５→７５％とするグラジエント））によって直接精製することで、（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）−［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］メタノン（０．０６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５９】
実施例１０４．［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メタノン（２０６）の調製
【化５２８】
2021522253.tif 000579
５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び３−フェノキシアゼチジン塩酸塩（１３７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５ｕＭカラム（１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて３５→６５％とするグラジエント））によって精製することで、［５−（２−フリル）イソオキサゾール−３−イル］−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）メタノン（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ − ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
実施例１０５．６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２２６）及び［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メタノン（ＹＵＭＡＸ−３０１５）及び（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２２５）の調製
【化５２９】
2021522253.tif 000580
【０７６１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【化５３０】
2021522253.tif 000581
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、臭化フェニルマグネシウム（３Ｍ、０．７４６ｍＬ）窒素雰囲気下、０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加することによって反応混合物の反応を停止し、この混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮することで、未精製のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８５％）を白色の固体として得た。この物質を次のステップにおいて直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３４．１ ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０７６２】
ステップ２：６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール及び６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エンの調製
【化５３１】
2021522253.tif 000582
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に含む溶液に対して、トリフルオロ酢酸（６．１５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。次に、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０  １０μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を２０分かけて１２→４０％とするグラジエント））によって直接精製することで、（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（０．１２０ｇ、粗生成物）（白色の固体（この物質を次のステップにおいて直接使用した）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．４８ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エン（０．２００ｇ、粗生成物） （白色の固体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ − ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ − ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０７６３】
ステップ３：（６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化５３２】
2021522253.tif 000583
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール（６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物を含む酢酸エチル（０．３０３ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止した後、この混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて３０→７０％とするグラジエント））によって精製することで、（６−ヒドロキシ−６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．３８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
ステップ４：（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化５３３】
2021522253.tif 000584
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０６２ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エントリフルオロ酢酸（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１００ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（０．５０４ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を１５℃で１５時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止した後、この混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて６５→９０％とするグラジエント））によって精製することで、（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ − ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ − ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
実施例１０６．（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２２７）の調製
【化５３４】
2021522253.tif 000585
【０７６６】
ステップ１：６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタンの調製
【化５３５】
2021522253.tif 000586
６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−エン（５４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（５０ｍｇ、Ｐｄ含有率１０重量％）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過してから減圧下で濃縮することで、６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．５２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０７６７】
ステップ２：（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの調製
【化５３６】
2021522253.tif 000587
（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの合成は、実施例１０５の調製について記載した手順に従って実施した。化合物（６−フェニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７７ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
実施例１０７．４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン（３１８）の調製
【化５３７】
2021522253.tif 000588
５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（２ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、４−フェニルピペリジン（１６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。反応混合物を０．５時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノンを白色の固体（０．１０４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６５−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１０８．（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸（３１５）の調製
【化５３８】
2021522253.tif 000589
【０７７０】
ステップ１：エチル５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５３９】
2021522253.tif 000590
エチル５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物エチル５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３６０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
ステップ２：５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５４０】
2021522253.tif 000591
５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
ステップ３：（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩の調製
【化５４１】
2021522253.tif 000592
（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（４−フェニルピペリジン−１−イル）（５−（ピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６−８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９−８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６８−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
実施例１０９．４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３１６）の調製
【化５４２】
2021522253.tif 000593
【０７７４】
ステップ１：エチル５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５４３】
2021522253.tif 000594
エチル５−ブロモイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２０１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（５８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲気下で８０℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、６７％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
ステップ２：５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５４４】
2021522253.tif 000595
５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
ステップ３：４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【化５４５】
2021522253.tif 000596
４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５（ｓ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
実施例１１０．２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３２６）の調製
【化５４６】
2021522253.tif 000597
【０７７８】
ステップ１：エチル５−（２−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５４７】
2021522253.tif 000598
２−ヨードベンゾニトリル（０．６００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、エチル５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．６９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１８４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に含む混合物を窒素雰囲気下、９０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製することで、エチル５−（２−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．１９１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
ステップ２：５−（２−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸）の調製
【化５４８】
2021522253.tif 000599
５−（２−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物５−（２−シアノフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
ステップ３：２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【化５４９】
2021522253.tif 000600
２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（０．０１９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．１４−８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
実施例１１１．５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（３１４）の調製
【化５５０】
2021522253.tif 000601
（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノンの合成は、実施例２４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（６７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
実施例１１２．３−フルオロ−４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３２５）の調製
【化５５１】
2021522253.tif 000602
【０７８３】
ステップ１：３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルの調製
【化５５２】
2021522253.tif 000603
４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、エチニルトリメチルシラン（２．１７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次に、混合物を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した後、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
ステップ２：４−エチニル−３−フルオロベンゾニトリルの調製
【化５５３】
2021522253.tif 000604
３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に含む溶液に対して、フッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラヒドロフラン（２７ｍＬ、１Ｍ）を２０℃で添加した。溶液混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した後、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、４−エチニル−３−フルオロベンゾニトリルを黄色の固体（０．８８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、４４％）として得た。
【０７８５】
ステップ３：エチル５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５５４】
2021522253.tif 000605
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．３６６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液に対して、４−エチニル−３−フルオロベンゾニトリル（０．８８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、２０℃で徐々に添加した。溶液混合物を９０℃に加熱した後、トリエチルアミン（０．７３７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を溶液混合物に徐々に添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製することで、エチル５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートを黄色の油（０．３６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
ステップ４：５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５５５】
2021522253.tif 000606
エチル５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水の１／１混合物（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で０．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝３〜５に調整した。次に、水を除去することで、５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸を白色の固体（０．１３０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、７３％）として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
ステップ５：３−フルオロ−４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
【化５５６】
2021522253.tif 000607
５−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、塩化オキサリル（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、４−フェニルピペリジン（０．１０８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む混合物に滴下して添加した。次に、混合物をさらに０．５時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、３−フルオロ−４−（３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルを淡黄色の固体（０．１２８ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ８．１６−８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
実施例１１３．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（４−フェニル−１−ピペリジル）メタノン（２７５）の調製
【化５５７】
2021522253.tif 000608
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及び４−フェニルピペリジン（０．０５５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μｍ（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４７→７７％とするグラジエント））によって直接精製することで、［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（４−フェニル−１−ピペリジル）メタノン（６４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ （ｂｒ． ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
実施例１１４．５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］メタノン（２８９）の調製
【化５５８】
2021522253.tif 000609
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（０．１５５ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びプロピルホスホン酸無水物（０．５０５ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加した。混合物を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止し、この混合物をジクロロメタンで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ×５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて６０→９０％とするグラジエント））によって精製することで、（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］メタノン（０．１３５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、６４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．７５ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
実施例１１５．［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］メタノン（３０２）の調製
【化５５９】
2021522253.tif 000610
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］メタノンの合成は、実施例１１４に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］メタノン（０．０７２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．７２ − ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ． ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
実施例１１６．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］メタノン（３０８）の調製
【化５６０】
2021522253.tif 000611
【０７９２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６１】
2021522253.tif 000612
１−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ならびに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を連続的に封管に添加した。次に、混合物を窒素で３０秒間脱気し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→５％とするグラジエント））によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．８６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．３ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０７９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６２】
2021522253.tif 000613
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（Ｐｄ含有率１０重量％、０．０５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、懸濁液に水素をパージ（３回）した。次に、混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１５℃で４０時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて５１→７１％とするグラジエント））によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、７％）が白色の固体として最初に得られ（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．９ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋）、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、２５％）が白色の固体として得られた。
【０７９４】
ステップ３：４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジンの調製
【化５６３】
2021522253.tif 000614
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０４４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌してから濃縮することで、４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン（０．０５０ｇ、粗生成物、トリフルオロ酢酸塩）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０７９５】
ステップ４：［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］メタノンの調製
【化５６４】
2021522253.tif 000615
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、及び４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて４６→６６％とするグラジエント））によって直接精製することで、［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］メタノン（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３７ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
実施例１１７．４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（３１０）の調製
【化５６５】
2021522253.tif 000616
【０７９７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６６】
2021522253.tif 000617
１−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３１８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ならびに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を封管に連続的に添加した。次に、混合物を窒素で３０秒間脱気し、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ２０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を２０分かけて０→５％とするグラジエント））によって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．８６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７１％）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５６．３ ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０７９８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート、及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５６７】
2021522253.tif 000618
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭素担持パラジウム（０．０５ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、Ｐｄ含有率１０重量％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、懸濁液に水素をパージ（３回）した。反応混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、１５℃で１６時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（０．２８０ｇ、粗生成物、１：１）を黄色のガムとして得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０７９９】
ステップ３：４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン及び４−（３−フルオロフェニル）ピペリジンの調製
【化５６８】
2021522253.tif 000619
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む混合物に対して、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。次に、混合物を２０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することで、４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン（トリフルオロ酢酸）及び４−（３−フルオロフェニル）ピペリジンの混合物（総量３００ｍｇ、粗生成物、トリフルオロ酢酸、１：１）を黄色のガムとして得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０８００】
ステップ４：［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］メタノンの調製
【化５６９】
2021522253.tif 000620
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン及び４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（０．２５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩、混合物、１：１）］を添加した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２８９ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間攪拌し、分取ＨＰＬＣ：（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて４６→７０％とするグラジエント））によって直接精製することで、［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（４９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２０％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８８ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
実施例１１８．Ｎ−メチル−２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミド（３０１）の調製
【化５７０】
2021522253.tif 000621
【０８０２】
ステップ１：２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製
【化５７１】
2021522253.tif 000622
２−ブロモ安息香酸（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ、２５ｍＬ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、プロピルホスホン酸無水物（９．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）及びトリエチルアミン（３．０２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物の反応を水（８０ｍＬ）で停止し、ジクロロメタンで抽出（８０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。未精製の２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．２０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、５６％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０８０３】
ステップ２：エチル５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５７２】
2021522253.tif 000623
エチル５−トリブチルスタンニルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．３５８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む溶液を脱気した後、窒素雰囲気下で１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→１／１）によって精製することで、エチル５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、２４％）を暗褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ − ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
ステップ３：５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５７３】
2021522253.tif 000624
エチル５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）に溶解した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出（３ｍＬで４回）し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水相をｐＨ＝３に調整した。水相をジクロロメタンで抽出（３ｍＬで４回）した。有機相を統合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。化合物５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、９９％）を黄色の油として得た。この物質を次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０５】
ステップ４：Ｎ−メチル−２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミドの調製
【化５７４】
2021522253.tif 000625
５−［２−（メチルカルバモイル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び４−フェニルピペリジン（２６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、トリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（１２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて２５→６０％とするグラジエント））によって精製することで、Ｎ−メチル−２−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミド（４６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、７３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
実施例１１９．Ｎ−メチル−４−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミド（３０４）の調製
【化５７５】
2021522253.tif 000626
Ｎ−メチル−４−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミドの合成は、実施例９７に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物Ｎ−メチル−４−［３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９７ − ７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．９， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
実施例１２０．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］メタノン（３０９）の調製
【化５７６】
2021522253.tif 000627
【０８０８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５７７】
2021522253.tif 000628
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮することで、４−（３−フルオロフェニル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．２４０ｇ、粗生成物）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １７９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０９】
ステップ２：［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−ピペリジル］メタノンの調製
【化５７８】
2021522253.tif 000629
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０６５ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及び４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン（０．０５０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ：（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１１分かけて４１→７６％とするグラジエント））によって直接精製することで、［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］メタノン（０．０７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ − ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例１２１．［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（３０７）の調製
【化５７９】
2021522253.tif 000630
［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンは、実施例１２０の調製について記載した合成手順に従って合成した。化合物［４−（３−フルオロフェニル）−１−ピペリジル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（６６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、６４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８５ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ − ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．４， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
実施例１２２．４−｛１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（２９１）の調製
【化５８０】
2021522253.tif 000631
４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１２時間攪拌した後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ（酢酸エチル０→１００％））によって精製することで、４−｛１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（０．０９６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６０％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ − ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， ０Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
実施例１２３．１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン（２９２）の調製
【化５８１】
2021522253.tif 000632
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩、（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１２時間攪拌した後、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ４ｇ（酢酸エチル０→１００％））によって精製することで、１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−オキサゾール−２−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン（０．０２ｇ、０．ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ０Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｔｄ， Ｊ＝ １２．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
実施例１２４．４−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボニル］−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（２８０）の調製
【化５８２】
2021522253.tif 000633
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０７８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、及び１−フェニルピペラジン−２−オン（０．０３３ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。次に、混合物を３０℃で１時間攪拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  １５０×２５  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて２５→５５％とするグラジエント））によって精製することで、４−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボニル］−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例１２５．１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボニル］−４−メチル−４−フェニルピペリジン（２９０）の調製
【化５８３】
2021522253.tif 000634
４−メチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１２時間攪拌し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ、０→１００％酢酸エチル）によって直接精製することで、１−［５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボニル］−４−メチル−４−フェニルピペリジン（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４２ − ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ０Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
実施例１２６．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メタノン（３０６）の調製
【化５８４】
2021522253.tif 000635
［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メタノンの合成は、実施例１２０に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］メタノン（０．０９５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、５７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４２ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８７ − ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
実施例１２７．４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（３０５）の調製
【化５８５】
2021522253.tif 000636
４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの合成は、実施例１２０に記載の手順と同じ手順を使用して実施した。化合物４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（０．０８４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９８ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９５ − ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
実施例１２８．［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（４−フェノキシ−１−ピペリジル）メタノン（２９８）の調製
【化５８６】
2021522253.tif 000637
［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（４−フェノキシ−１−ピペリジル）メタノンは、実施例９５の調製について記載した合成手順に従って合成した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−（４−フェノキシ−１−ピペリジル）メタノン（０．０５９ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、３５％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ − ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ − ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ７．２， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ８．５， １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
実施例１２９．（４−フェノキシ−１−ピペリジル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２８８）の調製
【化５８７】
2021522253.tif 000638
（４−フェノキシ−１−ピペリジル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノンの合成は、実施例９５に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物（４−フェノキシ−１−ピペリジル）−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（０．１００ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、５４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８８ − ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ − ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例１３０．（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（２７１）の調製
【化５８８】
2021522253.tif 000639
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１２時間攪拌し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（酢酸エチル０→１００％））によって精製することで、（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２６８ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．５４ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６１ − ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３４ − ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）． ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２０】
実施例１３１．（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン（２９７）の調製
【化５８９】
2021522253.tif 000640
（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（０．２５ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．３２７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸セシウム（０．８３２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（０．０５３ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を３分間パージし、反応混合物を封管中、１１５℃で１５時間攪拌した。混合物の反応を水（１０ｍＬ）で停止し、混合物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１０ｇ（石油エーテル中の酢酸エチル濃度を１５分かけて８→１０％とするグラジエント））によって精製した後、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  ＯＤＳ−ＡＱ  １００×３０  ５μｍカラム（０．０５％の塩酸水溶液中のアセトニトリル濃度を１２分かけて４５→８５％とするグラジエント））によって精製することで、（４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）メタノン塩酸塩（０．１７２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８９ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ − ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２１】
実施例１３２．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン（２９９）の調製
【化５９０】
2021522253.tif 000641
［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］メタノンの合成は、実施例１３１に記載の手順と同じ手順に従って実施した。化合物［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル］−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン（０．０６５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３９ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ − ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．０， １０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
実施例１３３．５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（２６６）の調製
【化５９１】
2021522253.tif 000642
５−フェニルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３０１ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペラジン（０．１２９ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０  ５μｍカラム（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液中のアセトニトリル濃度を１０分かけて５３→８３％とするグラジエント））によって直接精製することで、（（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（０．１９８ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．９， １５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ − ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例１３４．（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（２−メチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（２７０）の調製
【化５９２】
2021522253.tif 000643
３−メチル−１−フェニルピペラジン（０．０５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１５７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液を攪拌しながら、この溶液に対して、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で１２時間攪拌し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカ１２ｇ（酢酸エチル０→１００％））によって精製することで、（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−３−イル）（２−メチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（０．１０５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、９５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．５５ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３９２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２４】
実施例１３５．Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１４９）の調製
【化５９３】
2021522253.tif 000644
【０８２５】
ステップ１：エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５９４】
2021522253.tif 000645
プロパ−２−イン−１−オール（３．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液に対して、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で４０分間にわたって滴下して添加した。添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、トリエチルアミン（６．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含む溶液を１時間にわたって滴下して添加した。この温度で反応混合物を１７時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄（２０ｍＬで３回）し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
ステップ２：エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの調製
【化５９５】
2021522253.tif 000646
エチル５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に含む溶液に対して、２−ヨードキシ安息香酸（６．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１７時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）によって精製することで、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、８０％）を黄色の油として得た。
【０８２７】
ステップ３：５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸の調製
【化５９６】
2021522253.tif 000647
１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（０．４６０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に含む溶液に対して、炭酸カリウム（０．３９１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した後、エチル５−ホルミルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．４００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液を用いて水層をｐＨ＝３に調整した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機層を統合し、ブラインで洗浄（１０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過してから減圧下で濃縮した。未精製の５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１６０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３８％）を白色の固体として得た。この物質を、追加精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
【０８２８】
ステップ４：Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製
【化５９７】
2021522253.tif 000648
５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中に含む溶液に対して、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．８７８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１７時間攪拌した。粗試料を最少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃ１８  ２１×２５０ｍｍ  １０μｍカラム；アセトニトリル／０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液）によって精製することで、Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（オキサゾール−５−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（２０．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．６， １８．３， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
実施例１３６．本発明の化合物を特徴付けるデータ
上記の方法と同様の方法によって下記の化合物を合成した。
【０８３０】
化合物１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
化合物２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
化合物９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９８ − ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １．５Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １．５Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３３】
化合物１０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３４】
化合物１２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６９ − ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
化合物１３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
化合物１５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３７】
化合物１６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
化合物２１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
化合物２４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４０】
化合物２５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
化合物２７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
化合物２９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
化合物３１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｄｔ， Ｊ＝１．８， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｔｔ， Ｊ＝３．８， ７．５， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４４】
化合物３２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， ０．１Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ０．９Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ０．７５Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ０．２５Ｈ）， ７．４６ − ７．２５ （ｍ， ５．４Ｈ）， ７．２４ − ７．０４ （ｍ， ３．６Ｈ）， ６．８５ − ６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２ − ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ − ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４５】
化合物３３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ＝ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
化合物３５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ９Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
化合物３９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４８】
化合物４０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
化合物４１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ − １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ − ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０ − ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
化合物４２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
化合物４３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５２】
化合物４４： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
化合物４５：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１３（ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５４】
化合物４６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
化合物４７： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
化合物４８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
化合物５０：１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．５８ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
化合物５１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
化合物５２： ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
化合物５３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］