(57)【要約】発明は、対象におけるHBVおよび/またはHBV-HDV感染ならびに関連する状態を治療しかつ/または予防するのに有用な置換三環式化合物を作製する、新規で規模拡大可能な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸：
2021521154.tif 000116
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、以下の工程を含む、方法：
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000117
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物を加水分解する工程。
【請求項２】
Rがtert-ブチルまたはエチルである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
[25]を酸または塩基と接触させることによって[25]を加水分解する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
酸が塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびリン酸のうちの少なくとも1つを含み、かつ
塩基がLiOH、NaOH、およびKOHのうちの少なくとも1つを含む、
請求項3記載の方法。
【請求項５】
酸または塩基を[25]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項3記載の方法。
【請求項６】
[25]の加水分解の生成物を酸または塩基で約5〜約6のpHまで処理して遊離酸[26]を単離する工程、および
少なくとも1つのアルコールを含む溶媒から[26]を再結晶化する工程
をさらに含む、請求項3記載の方法。
【請求項７】
脱水素化試薬を、(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000118
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
脱水素化試薬が2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、p-クロラニル、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、および二酸化マンガンのうちの少なくとも1つを含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
脱水素化試薬を[24]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
脱水素化試薬を[24]と約20℃〜約80℃の温度で接触させる、請求項7記載の方法。
【請求項１１】
脱水素化試薬を[24]と接触させた約10時間〜約30時間後に、反応混合物を酸とさらに接触させる、請求項7記載の方法。
【請求項１２】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン：
2021521154.tif 000119
またはその塩もしくは溶媒和物を、2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸アルキル：
2021521154.tif 000120
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）と接触させる工程
を含むプロセスによって、[24]が調製される、請求項7記載の方法。
【請求項１３】
[22]を[23]と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
[22]を[23]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000121
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって活性化中間体を生成する、工程；および
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程
を含むプロセスによって、[22]が調製される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が、MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
カルボニル源が、ジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、およびホルミル-ピペリジンのうちの少なくとも1つを含む、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約3:2〜約5:1のモル比で接触させる、請求項15記載の方法。
【請求項２０】
活性化中間体をカルボニル源と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、請求項15記載の方法。
【請求項２１】
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、請求項15記載の方法。
【請求項２２】
活性化中間体をカルボニル源と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、請求項15記載の方法。
【請求項２３】
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程が、第2中間体である保護tert-ブチル(S)-(1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン：
2021521154.tif 000122
（式中、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物を形成する、請求項15記載の方法。
【請求項２４】
[21]が、約20℃より高い温度まで温まると自発的に[22]に変換する、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
塩基、カップリング触媒、および(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000123
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物を接触させる工程であって、これによって反応混合物を生成する、工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
[29]を、ジメチルアセトアミドを含む溶液中で塩基およびカップリング触媒と接触させる、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
カップリング触媒がパラジウムを含む、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
カップリング触媒が少なくとも1つのパラジウム配位リガンドをさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
カップリング触媒が臭化パラジウムを含む、請求項25記載の方法。
【請求項３０】
カップリング触媒を[29]と約1:10〜約1:200のモル比で接触させる、請求項25記載の方法。
【請求項３１】
塩基が酢酸ナトリウムである、請求項25記載の方法。
【請求項３２】
塩基を[29]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、請求項25記載の方法。
【請求項３３】
[29]を塩基およびカップリング触媒と約80℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項25記載の方法。
【請求項３４】
[29]、塩基、およびカップリング触媒を、不活性雰囲気下で接触させる、請求項25記載の方法。
【請求項３５】
(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]またはその塩もしくは溶媒和物を、4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エステル[28]またはその塩もしくは溶媒和物：
2021521154.tif 000124
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）と接触させる工程
を含むプロセスによって、[29]が調製される、請求項25記載の方法。
【請求項３６】
[27]を、エタノールおよび酢酸を含む溶媒中で[28]と約3:1のモル比で接触させる、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
[27]を[28]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
酸を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000125
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって[27]の塩を含む反応混合物を形成する、工程
を含むプロセスによって、[27]が調製される、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
反応混合物を塩基と接触させて遊離塩基[27]を生成する工程をさらに含む、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
ハロゲン化剤を、保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000126
（式中、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[20]が調製される、請求項15または請求項38記載の方法。
【請求項４１】
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
ハロゲン化剤が、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、Br2/AcOH、三臭化ピリジニウム/DMF、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、およびN-クロロスクシンイミド(NCS)のうちの少なくとも1つを含む、請求項40記載の方法。
【請求項４３】
ハロゲン化剤を、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを含む溶液中で[11]と接触させる、請求項40記載の方法。
【請求項４４】
ハロゲン化剤を[11]と約20℃〜約40℃の温度で接触させる、請求項40記載の方法。
【請求項４５】
以下の工程：
5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000127
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物と、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを接触させる工程であって、これによって反応性中間体を形成する、工程；
反応性中間体と、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン：
2021521154.tif 000128
と銅塩とを接触させる工程であって、これによってZ=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド：
2021521154.tif 000129
を形成する、工程；
Z=Hである[10]とアミン保護基前駆体とを接触させる工程であって、これによって保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド：
2021521154.tif 000130
（式中、Zはアミン保護基である）を形成する、工程；および
[10]からトシレート(Ts)基を除去して[11]を得る工程
を含むプロセスによって、[11]が作製される、請求項40記載の方法。
【請求項４６】
グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
銅塩がCuI、CuBr、CuBr.Me2S、およびCuCNのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
【請求項４８】
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、請求項45記載の方法。
【請求項４９】
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、請求項45記載の方法。
【請求項５０】
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約1:1.1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５１】
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約0℃〜約50℃の温度で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５２】
反応性中間体と[9]とを約1:0.50〜約1:1のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５３】
反応性中間体と銅塩とを約20:1〜約10:1のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５４】
反応性中間体、[9]、および銅塩を、約20℃〜約50℃の温度で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５５】
Z=Hである[10]をアミン保護基前駆体と約1:1〜約1:4のモル比で接触させる、請求項45記載の方法。
【請求項５６】
[10]中のトシレート基が、[10]をヨウ素およびマグネシウム金属と接触させることによって除去される、請求項45記載の方法。
【請求項５７】
非保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000131
またはその塩もしくは溶媒和物を、アミン保護基前駆体と接触させる工程
を含むプロセスによって、[11]が調製される、請求項40記載の方法。
【請求項５８】
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
以下の工程：
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、5-X-2-メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000132
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物とを接触させる工程であって、これによって第1反応性中間体を形成する、工程；
第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド：
2021521154.tif 000133
（式中、Zはアミン保護基である）とを接触させる工程であって、これによって第2反応性中間体を形成する、工程；
第1反応性中間体と第2反応性中間体とを接触させる工程であって、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン：
2021521154.tif 000134
（式中、Zはアミン保護基である）を形成する、工程；および
[13]を還元試薬と接触させて[14]を得る工程
を含むプロセスによって、[14]が調製される、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬および第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを独立して含む、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
[12]を第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、請求項59記載の方法。
【請求項６３】
還元試薬が、ガリウム塩および水素化シリル、パラジウム源、ならびに白金源のうちの少なくとも1つを含む、請求項59記載の方法。
【請求項６４】
[13]と還元試薬との接触が約20℃〜約100℃の温度で行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６５】
以下の工程：
(a)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン：
2021521154.tif 000135
またはその塩もしくは溶媒和物と、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000136
と、ルイス酸とを、(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000137
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[18]を還元剤と、(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000138
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[19]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程；あるいは
(b)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン：
2021521154.tif 000139
またはその塩もしくは溶媒和物と、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000140
と、ルイス酸とを、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000141
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[16]を還元剤と、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000142
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[17]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程
を含むプロセスによって、[14]が調製される、請求項57記載の方法。
【請求項６６】
還元試薬が水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を含む、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
酸がHClを含む溶液である、請求項65記載の方法。
【請求項６８】
[16]または[18]を還元試薬と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる、請求項65記載の方法。
【請求項６９】
[16]または[18]を還元試薬と約-20℃未満の温度で接触させる、請求項65記載の方法。
【請求項７０】
[15]またはその塩もしくは溶媒和物が、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000143
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物を3-メチルブタン-2-オンおよび塩基と接触させることによって調製される、請求項65記載の方法。
【請求項７１】
塩基がアルコキシドを含む、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒とさらに接触させる、請求項70記載の方法。
【請求項７３】
カップリング触媒がパラジウム錯体およびパラジウム配位リガンドを含む、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
カップリング触媒がPd2(dba)3および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)を含む、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
パラジウム錯体の[4]に対するモル比が約1:10〜約1:200である、請求項73記載の方法。
【請求項７６】
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、約20℃〜約40℃の温度で接触させる、請求項70記載の方法。
【請求項７７】
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒と約60℃〜約100℃の温度で接触させる、請求項72記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2018年4月12日に出願の米国仮特許出願第62/656,605号および2018年7月18日に出願の第62/700,048号に対する、米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、該出願はすべてそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
B型肝炎は世界で最も蔓延している病気の1つである。ほとんどの人は急性症状後に感染から回復するが、約30％のケースで慢性化する。世界中で3億5000万〜4億人が慢性B型肝炎を有し、主に肝細胞癌、肝硬変、および/またはその他の合併症の発症により、年間50万〜100万人の死者が出ていると推定されている。B型肝炎は、ヘパドナウイルス科に属する非細胞障害性の肝向性DNAウイルスであるB型肝炎ウイルス(HBV)によって引き起こされる。
【０００３】
慢性B型肝炎の管理のために現在承認されている薬物の数は限定的であり、アルファ-インターフェロンの2種類の製剤(標準およびペグ化)ならびにHBV DNAポリメラーゼを阻害する5種類のヌクレオシド/ヌクレオチド類似体(ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、およびテノホビル)が含まれる。現在のところ、一次治療の選択肢はエンテカビル、テノホビル、またはペグ-インターフェロンアルファ-2aである。しかしながら、ペグ-インターフェロンアルファ-2aでは、望ましい血清学的事項を達成するのは治療を受けた患者の3分の1に過ぎず、重篤な副作用を伴うことが多い。エンテカビルおよびテノホビルは、HBVの複製を継続的に抑制するためには長期または場合によっては生涯にわたる投与を必要とし、薬剤耐性ウイルスの出現により最終的には役に立たなくなる可能性がある。
【０００４】
D型肝炎ウイルス(HDV)はHBVの存在下でのみ増殖することができる小さな円形のエンベロープ型RNAウイルスである。具体的には、HDVはそれ自体が増殖するためにはHBV表面抗原タンパク質を必要とする。HBVおよびHDV両方の感染は、HBVのみの感染と比較して、より重篤な合併症をもたらす。これらの合併症は、急性感染症においては肝不全を経験する可能性がより高くなること、および慢性感染症においては、肝癌を発症する危険性が高い、肝硬変への急速な進行を含む。B型肝炎との組み合わせで、D型肝炎がすべての肝炎感染症の中で最も致死率が高くなる。HDVの感染経路はHBVのものと同様である。感染は、HBV感染のリスクが高い人、特に注射薬使用者および凝固因子濃縮物の投与を受けている人に主に限定される。
【０００５】
現在、急性または慢性D型肝炎の治療に利用可能な有効な抗ウイルス療法はない。インターフェロン-アルファを12〜18ヶ月間毎週投与することがD型肝炎のための唯一認可された治療である。この療法に対する応答は、約4分の1の患者でのみ6ヶ月間の治療後に血清HDV RNAが検出不可能になり、限定的である。
【０００６】
対象におけるHBVおよび/またはHDV感染を効果的に治療しかつ/または予防するために用いることができる新規な薬剤の同定に多くの研究が捧げられてきた。そのような薬剤は、HBVおよび/またはHDVに感染したかまたは感染するリスクのある多数の患者を治療するために用いることができるように、大規模で容易かつ再現可能に調製されるべきである。よって、それらの抗HBVおよび/または抗HDV抗ウイルス剤(ならびにそれらを調製するのに有用な特定の中間体)のための規模拡大可能な合成経路を特定する必要性がある。本発明はこの必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、部分的には、化合物[I]：
2021521154.tif 000002
(式中、XはCHまたはNである)、またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関する。本発明は、部分的には、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]：
2021521154.tif 000003
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法にさらに関する。本発明は、部分的には、[I]、[26]、またはそれらの任意の塩もしくは溶媒和物を調製する際に有用な中間体となり得る特定の化合物を調製する方法にさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
発明は、特定の局面では、特定の置換三環式化合物の再現性のある調製を可能にする合成経路に関する。特定の態様では、発明に企図される特定の化合物は対象におけるHBVおよび/またはHBV-HDV感染ならびに関連する状態を治療しかつ/または予防するのに有用である。別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物の大規模な(すなわち、何グラムおよび/または何キロもの)合成を可能にする。さらに別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物のエナンチオ特異的合成を可能にする。別の態様では、発明の方法は[I]、[IA]、[IB]、および関連する化合物の高純度(すなわち、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または任意の他のクロマトグラフィー法、IR、UV、NMRなどの分析方法によって決定される≧90％、≧91％、≧92％、≧93％、≧94％、≧95％、≧96％、≧97％、≧97.5％、≧98％、≧98.5％、≧99％、≧99.5％、≧99.75％、≧99.9％、または≧99.5％の純度)での単離を可能にする。
【０００９】
目的の特定の化合物は当初はPCT Patent Application No. WO 2018/085619(PCT Application No. PCT/US2017/059854に対応)に記載され、該出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１０】
合成法
特定の態様では、本発明は化合物[I]：
2021521154.tif 000004
(式中、XはCHまたはNである)、またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。
【００１１】
特定の態様では、化合物は[(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸]、[IA]もしくは[26]：
2021521154.tif 000005
またはその塩もしくは溶媒和物である(X=N)。
【００１２】
特定の態様では、化合物は(S)-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-(3-メトキシプロポキシ)-2-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-カルボン酸[IB]：
2021521154.tif 000006
またはその塩もしくは溶媒和物である(X=CH)。
【００１３】
以下の記載はX=Nである場合の発明の局面を例示しているが、本明細書において記載の手順および工程はX=CHである場合の対応する中間体および最終生成物にも等しく適用可能である。
【００１４】
特定の態様では、本明細書において挙げられるアルキル、シクロアルキル、フェニル、および/またはベンジル基のいずれも独立して置換されていてもよい。
【００１５】
a．(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成：
1つの局面では、発明は、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[25]：
2021521154.tif 000007
(式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物から[26]を調製する方法を提供する。
【００１６】
特定の態様では、[26]はスキーム1：
2021521154.tif 000008
に概要を記載した例示的な合成方法に従って調製することができる。
【００１７】
特定の態様では、発明は、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[25]：
2021521154.tif 000009
(式中、Rは非限定的にはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)、またはその塩もしくは溶媒和物を加水分解するプロセスを含む、[26]を調製する方法を提供する。
【００１８】
特定の態様では、[25]は、その化合物を少なくとも1つの酸または少なくとも1つの塩基と接触させることによって加水分解される。別の態様では、少なくとも1つの酸は塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびリン酸のうちの少なくとも1つを含む。別の態様では、少なくとも1つの塩基はLiOH、NaOH、およびKOHのうちの少なくとも1つを含む。さらに別の態様では、[25]はその化合物を少なくとも1つの酸または少なくとも1つの塩基と約1:1〜約1:3のモル比で接触させることによって加水分解される。
【００１９】
特定の態様では、[25]は、少なくとも1つの溶媒を含む溶液中で加水分解される。別の態様では、溶媒はメタノール、水、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、および2-メチル-テトラヒドロフラン(2-Me THF)のうちの少なくとも1つを含む。
【００２０】
特定の態様では、[26]は、その化合物を有機溶媒中に抽出して有機溶液を形成し、当該有機溶液を水性溶媒で洗浄し、当該溶液のpHを約pH5〜6まで調整し、有機溶媒の少なくとも一部を除去して、少なくとも1つのアルコールを含む溶液中で[26]を再結晶化することによって単離される。別の態様では、[26]は酢酸エチル中に抽出され、エタノール中で再結晶化される。
【００２１】
b．(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[25]の合成：
1つの局面では、発明は、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]：
2021521154.tif 000010
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)から、[25]またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。
【００２２】
特定の態様では、[25]はスキーム2：
2021521154.tif 000011
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００２３】
スキーム2による[25]の合成：
特定の態様では、(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[24]：
2021521154.tif 000012
(式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)、またはその塩もしくは溶媒和物を酸化しかつ/または脱水素化する工程を含むプロセスによって、[25]が調製される。特定の態様では、Rはエチルである。別の態様では、Rはtert-ブチルである。
【００２４】
特定の態様では、[24]を脱水素化試薬と接触させる。別の態様では、脱水素化試薬および[24]を接触させることによって形成される反応混合物を酸とさらに接触させる。
【００２５】
特定の態様では、脱水素化試薬を2-メチルテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つを含む少なくとも1つの溶媒を含む溶液中で[24]と接触させる。
【００２６】
特定の態様では、脱水素化試薬は酸化剤である。別の態様では、脱水素化試薬は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、p-クロラニル、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、および二酸化マンガンのうちの少なくとも1つを含む。
【００２７】
特定の態様では、脱水素化試薬を[24]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる。
【００２８】
特定の態様では、脱水素化試薬を[24]と室温で接触させる。別の態様では、脱水素化試薬を[24]と約20℃〜約80℃の温度で接触させる。
【００２９】
特定の態様では、脱水素化試薬を[24]と接触させた約10時間〜約30時間後に、反応混合物を酸と接触させる。
【００３０】
スキーム2による(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル[24]の合成：
特定の態様では、(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン[22]またはその塩もしくは溶媒和物を、2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸アルキル[23]：
2021521154.tif 000013
(式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルであり得る)とカップリングさせる工程を含むプロセスによって、[24]が調製される。特定の態様では、Rはエチルである。別の態様では、Rはtert-ブチルである。
【００３１】
特定の態様では、[24]は、[22]を[23]と接触させることによって調製される。
【００３２】
特定の態様では、[22]を、水、エタノール、イソプロパノール、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、および水/エタノール混合物(1:20〜20:1の範囲)のうちの少なくとも1つを含む少なくとも1つの溶媒を含む溶液中で[23]と接触させる。別の態様では、[22]を、水100％、エタノール100％、および水50％/エタノール50％からなる群より選択される溶液中で[23]と接触させる。
【００３３】
特定の態様では、[22]を[23]と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる。
【００３４】
特定の態様では、[22]を[23]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる。
【００３５】
スキーム2による(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン[22]の合成：
特定の態様では、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とカルボニル源とを、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]：
2021521154.tif 000014
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物と反応させる工程を含むプロセスによって、[22]が調製される。特定の態様では、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬、カルボニル源、および[20]の反応は、保護tert-ブチル(S)-(1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[21]：
2021521154.tif 000015
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物を形成する。
【００３６】
特定の態様では、[21]は自発的に[22]へと環化する。
【００３７】
特定の態様では、少なくとも1つのグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と接触させることによって活性化中間体を生成する工程、および活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程、を含むプロセスによって、[22]が調製される。
【００３８】
特定の態様では、カルボニル源はジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、ホルミル-ピペリジンなどのうちの少なくとも1つを含む。
【００３９】
特定の態様では、Zは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジル(パラ-メトキシベンジルなど)のうちの少なくとも1つを含む保護基である。
【００４０】
特定の態様では、少なくとも1つのグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬は、MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物(約1:1〜1:3の比、例えば、1:2の比)、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む。
【００４１】
特定の態様では、少なくとも1つのグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つを含む少なくとも1つの無水非プロトン性溶媒を含む溶液中で[20]と接触させる。
【００４２】
特定の態様では、少なくとも1つのグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約5:1〜約2:1のモル比で接触させる。別の態様では、活性化中間体をカルボニル源と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる。
【００４３】
特定の態様では、少なくとも1つのグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる。別の態様では、活性化中間体をカルボニル源(ジメチルホルムアミドなど)と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる。
【００４４】
特定の態様では、[21]は、約20℃より高い温度まで温まると自発的に[22]に変換する。
【００４５】
特定の態様では、[25]はスキーム3：
2021521154.tif 000016
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００４６】
スキーム3による[25]の合成：
特定の態様では、ピリジルハライドがピリジノンの6位にカップリングするように(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル[29]：
2021521154.tif 000017
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)、またはその塩もしくは溶媒和物における分子内環形成を促進する工程を含むプロセスによって、[25]が調製される。特定の態様では、Rはtert-ブチルである。特定の態様では、Rはエチルである。さらに別の態様では、Xは臭化物である。
【００４７】
特定の態様では、[29]をカップリング触媒および少なくとも1つの塩基と接触させる工程を含むプロセスによって、[25]が調製される。特定の態様では、カップリング触媒はパラジウム錯体を含む。別の態様では、カップリング触媒はパラジウム錯体と少なくとも1つのパラジウム配位リガンドとを含む。さらに別の態様では、パラジウム錯体は臭化パラジウム(PdBr2)である。さらに別の態様では、カップリング触媒を[29]と約1:10〜約1:200、または約1:20のモル比で接触させる。さらに別の態様では、少なくとも1つの塩基は酢酸塩である。さらに別の態様では、酢酸塩は酢酸ナトリウムである。さらに別の態様では、少なくとも1つの塩基を[29]と約1:1〜約3:1、または約2:1のモル比で接触させる。
【００４８】
特定の態様では、[29]をカップリング触媒および塩基と約60℃〜約100℃の温度で接触させる。別の態様では、反応混合物をカップリング触媒と約95℃の温度で接触させる。
【００４９】
特定の態様では、[29]をカップリング触媒および塩基と溶媒中で接触させる。別の態様では、溶媒はジメチルアセトアミド(DMAc)および/またはトルエンを含む。
【００５０】
特定の態様では、[29]をカップリング触媒および塩基と不活性雰囲気下で接触させる。別の態様では、不活性雰囲気は、窒素およびアルゴンからなる群より選択される少なくとも1つの気体を含む。
【００５１】
スキーム3による(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル[29]の合成
特定の態様では、(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]またはその塩もしくは溶媒和物を、4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エステル[28]またはその塩もしくは溶媒和物：
2021521154.tif 000018
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、式中、Rは非限定的な例ではC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである)と接触させる工程を含むプロセスによって、[29]が調製される。特定の態様では、Rはtert-ブチルである。別の態様では、Rはエチルである。さらに別の態様では、Xは臭化物である。
【００５２】
特定の態様では、反応混合物は溶媒をさらに含む。別の態様では、溶媒はエタノールと酢酸とを約3:1のモル比で含む。
【００５３】
特定の態様では、反応混合物を[28]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる。別の態様では、反応混合物を約80℃まで加熱した後に室温まで冷却させる。
【００５４】
スキーム3による(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]の合成：
特定の態様では、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]：
2021521154.tif 000019
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物から保護基Zを除去する工程を含むプロセスによって、[27]が調製される。特定の態様では、Zは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジル(パラ-メトキシベンジルなど)のうちの少なくとも1つを含む保護基である。
【００５５】
特定の態様では、[20]を少なくとも1つの酸と接触させて反応混合物を形成する。別の態様では、[20]をHCl、HBr、HI、トリフルオロ酢酸(TFA)、または硫酸と接触させる。さらに別の態様では、[20]を酸(HClなど)と約1:1〜約1:3のモル比で接触させる。さらに別の態様では、方法は、反応混合物を反応させた後に反応混合物を少なくとも1つの塩基と接触させる工程をさらに含む。さらに別の態様では、少なくとも1つの塩基は重炭酸ナトリウムである。
【００５６】
c．保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[20]の合成：
1つの局面では、発明は、保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[11]：
2021521154.tif 000020
(式中、Zはアミン保護基である)、またはその塩もしくは溶媒和物から[20]を調製する方法を提供する。
【００５７】
特定の態様では、[20]はスキーム4：
2021521154.tif 000021
に概要を記載した例示的な合成方法に従って調製される。
【００５８】
特定の態様では、ハロゲン化剤を、XがCl、Br、およびIからなる群より選択される[11]と接触させる工程を含むプロセスによって、[20]が調製される。
【００５９】
特定の態様では、Zは、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である。
【００６０】
特定の態様では、ハロゲン化剤はN-ブロモスクシンイミド(NBS)、Br2/AcOH、三臭化ピリジニウム/DMF、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、およびN-クロロスクシンイミド(NCS)のうちの少なくとも1つを含む。
【００６１】
特定の態様では、ハロゲン化剤を、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを含む少なくとも1つの溶媒を含む溶液中で[11]と接触させる。特定の態様では、ハロゲン化剤を[11]と約20℃〜約40℃の温度で接触させる。
【００６２】
特定の態様では、ハロゲン化剤を[11]と約1:1〜約3:2のモル比で接触させる。
【００６３】
d．保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]の合成：
特定の態様では、発明は、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]：
2021521154.tif 000022
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物から、保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]を調製する方法を提供する。
【００６４】
特定の態様では、[11]はスキーム5：
2021521154.tif 000023
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００６５】
スキーム5による、保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]の合成：
特定の態様では、[4]をグリニャール試薬と反応させてハロゲン化マグネシウム中間体を形成し、次いでこれを、求電子性炭素を有する反応物と反応させる工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。あるいは、[4]をアルキルリチウム試薬と反応させて反応性リチウム化中間体を形成し、次いでこれを求電子性炭素を有する反応物と反応させる工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。
【００６６】
特定の態様では、[4]をグリニャール試薬と接触させ、これによって反応性ハロゲン化マグネシウム中間体を形成する。別の態様では、[4]をアルキルリチウム試薬と接触させ、これによって反応性リチウム化中間体を形成する。さらに別の態様では、反応性中間体を、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジンおよび少なくとも1つの銅塩と接触させて、これによってZ=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[10]を形成する。さらに別の態様では、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミドをアミン保護基前駆体と接触させて、これによって保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[10]：
2021521154.tif 000024
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する。さらに別の態様では、トシレート(Ts)基が除去される。
【００６７】
特定の態様では、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬はMeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物(1:1〜1:3の比、例えば、1:2の比)、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む。
【００６８】
特定の態様では、少なくとも1つの銅塩はCuI、CuBr、CuBr.Me2S、およびCuCNのうちの少なくとも1つを含む。
【００６９】
特定の態様では、アミン保護基前駆体はtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む。別の態様では、Zはtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である。
【００７０】
特定の態様では、[4]およびグリニャール/アルキルリチウム試薬を約1:1.1〜約1:2のモル比で接触させる。
【００７１】
特定の態様では、[4]およびグリニャール/アルキルリチウム試薬を約-10℃〜約60℃の温度で接触させる。
【００７２】
特定の態様では、反応性中間体および(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン[9]を約1:0.50〜約1:1のモル比で接触させる。
【００７３】
特定の態様では、反応性中間体および少なくとも1つの銅塩を約20:1〜約10:1のモル比で接触させる。
【００７４】
特定の態様では、反応性中間体、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン、および少なくとも1つの銅塩を約10℃〜約50℃の温度で接触させる。
【００７５】
特定の態様では、Z=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[10]を、アミン保護基前駆体と約1:1〜約1:4のモル比で接触させる。別の態様では、Z=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[10]を、アミン保護基前駆体と約20℃〜約40℃の温度で接触させる。
【００７６】
特定の態様では、スキーム5における工程のいずれも、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、および任意の他の非プロトン性有機溶媒のうちの少なくとも1つを含む少なくとも1つの溶媒を独立して含む溶液中で行うことができる。
【００７７】
特定の態様では、[10]中のトシレート基は、保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[10]をヨウ素およびマグネシウム金属と接触させることによって除去される。
【００７８】
特定の態様では、[11]はスキーム6：
2021521154.tif 000025
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００７９】
スキーム6による、保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]の合成：
特定の態様では、スキーム6の工程(a)において、[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と接触させて、これによって第1反応性中間体を形成する。別の態様では、スキームの工程(a)において、第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬を、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド[12]：
2021521154.tif 000026
(式中、Zはアミン保護基である)と接触させ、これによって第2反応性中間体を形成する。さらに別の態様では、スキームの工程(a)において、第1反応性中間体および第2反応性中間体を接触させ、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン[13]：
2021521154.tif 000027
(式中、Zはアミン保護基である)を形成する。さらに別の態様では、工程(d)において、少なくとも1つの還元試薬を[13]と接触させる。
【００８０】
特定の態様では、第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬はMeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物(1:1〜1:3の比、例えば、1:2の比)、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む。別の態様では、第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬はMeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物(1:1〜1:3の比、例えば、1:2の比)、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む。
【００８１】
特定の態様では、工程(a)におけるサブステップのいずれも、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つを含む非プロトン性無水溶液中で独立して行われる。
【００８２】
特定の態様では、[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる。
【００８３】
特定の態様では、[12]を第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる。
【００８４】
特定の態様では、少なくとも1つの還元試薬は、ガリウム(III)塩および水素化シリル、任意のパラジウム源、または任意の白金源を含む。
【００８５】
特定の態様では、工程(b)は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムのうちの少なくとも1つを含む溶液中で行われる。
【００８６】
特定の態様では、工程(b)は約20℃〜約100℃の温度で行われる。
【００８７】
特定の態様では、工程(b)は(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[14]を生じる。別の態様では、工程(c)においてアミン保護基前駆体を[14]と接触させる。
【００８８】
特定の態様では、アミン保護基前駆体は、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物およびカルボベンジルオキシ(Cbz)無水物からなる群より選択される保護基前駆体である。
【００８９】
特定の態様では、[11]はスキーム7：
2021521154.tif 000028
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００９０】
特定の態様では、[11]はスキーム8：
2021521154.tif 000029
に概要を記載した合成方法に従って調製される。
【００９１】
スキーム7〜8による1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン[15]の合成：
特定の態様では、[4]を3-メチルブタン-2-オンおよび強塩基と接触させて反応混合物を形成する工程を含むプロセスによって、[15]が調製される。別の態様では、反応混合物をカップリング触媒と接触させる。
【００９２】
特定の態様では、強塩基は、非限定的にはtert-ブトキシドなどの、少なくとも1つのアルコキシドである。
【００９３】
特定の態様では、カップリング触媒はパラジウム錯体を含む。別の態様では、カップリング触媒は、パラジウム錯体と、少なくとも1つのパラジウム配位リガンドとを含む。さらに別の態様では、カップリング触媒は、Pd2(dba)3と、非限定的には4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)などの、少なくとも1つのキレートホスフィンリガンドとを含む。さらに別の態様では、パラジウム錯体を反応混合物に約1:10〜約1:200のモル比([4]に対して)で接触させる。
【００９４】
特定の態様では、[4]と3-メチルブタン-2-オンとを約1:1〜約1:4のモル比で接触させる。別の態様では、[4]と強塩基とを約1:2〜約1:5のモル比で接触させる。
【００９５】
特定の態様では、[4]を3-メチルブタン-2-オンおよび強塩基と約20℃〜約40℃の温度で接触させる。別の態様では、反応混合物をカップリング触媒と約60℃〜約100℃の温度で接触させる。
【００９６】
スキーム7〜8による(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16]および(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18]の合成：
特定の態様では、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16]、および(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18]は、類似の方法を通じて[15]から調製される。
【００９７】
特定の態様では、[15]を少なくとも1つのルイス酸ならびに(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよび(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドより選択される1つの2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと接触させる工程を含むプロセスによって、[16]または[18]が調製される。
【００９８】
特定の態様では、少なくとも1つのルイス酸は、Ti(OEt)4、Ti(OiPr)4、TiCl4、TiCl2(OCH(CH3)2)2、およびTiCl(OCH(CH3)2)3のうちの少なくとも1つである。
【００９９】
特定の態様では、[15]、少なくとも1つのルイス酸、および2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを、約60℃〜約100℃の温度で接触させる。
【０１００】
特定の態様では、[15]を少なくとも1つのルイス酸と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる。特定の態様では、[15]を2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと約1:1〜約1:2のモル比で接触させる。
【０１０１】
スキーム7による(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17]の合成：
特定の態様では、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17]は、[16]を少なくとも1つの還元試薬と接触させる工程を含むプロセスによって調製される。
【０１０２】
特定の態様では、少なくとも1つの還元試薬は、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)である。
【０１０３】
特定の態様では、[16]を、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つを含む溶液中で少なくとも1つの還元試薬と接触させる。
【０１０４】
特定の態様では、[16]を少なくとも1つの還元試薬と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる。特定の態様では、[16]を約-20℃未満の温度で少なくとも1つの還元試薬と接触させる。
【０１０５】
スキーム8による(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[19]の合成：
この合成は、[17]への[16]の変換について本明細書の別の箇所で例示されているものと同様の手順を用いて実施できる。
【０１０６】
(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17]または(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[19]からの、保護(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン[11]の合成：
特定の態様では、[17]または[19]を少なくとも1つの酸と接触させ、これによって(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-アミン酸付加塩[14].HYを形成する工程を含むプロセスによって、[11]が調製される。特定の態様では、接触は、ジエチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、およびクロロホルムのうちの少なくとも1つを含む溶液中で行われる。別の態様では、[14].HYは少なくとも1つの塩基と接触させ、これによって[14]を形成する。さらに別の態様では、[14]は、アミン保護基前駆体と接触させる。
【０１０７】
特定の態様では、少なくとも1つの酸は、HCl、HBr、およびHIからなる群より選択される酸ハロゲン化物である。別の態様では、[14].HYは、YがCl、Br、およびIからなる群より選択される酸付加塩である。
【０１０８】
特定の態様では、アミン保護基前駆体は、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物およびカルボベンジルオキシ(Cbz)無水物からなる群より選択される。
【０１０９】
e．5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]の合成：
1つの局面では、本発明は、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]：
2021521154.tif 000030
(式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される)、またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。特定の態様では、XはBrである。
【０１１０】
特定の態様では、[4]はスキーム9〜10：
2021521154.tif 000031
に概要を記載した合成方法に従って調製することができる。
【０１１１】
本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を採用することによって、市販の出発物質、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書において概要を記載した手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連する科学文献からまたは当分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。発明は、本明細書において記載されかつ/または図示される合成スキームのすべてを含むと考えられるべきである。
【０１１２】
典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、特に記載のない限り、他のプロセス条件を用いることもできると理解される。最適な反応条件は、用いられる具体的な反応物または溶媒に応じて異なり得るが、そのような条件は通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。有機合成の当業者であれば、提示された合成工程の性質および順序は、本明細書において記載の化合物の形成を最適化する目的のために変更することができることを認識しているであろう。
【０１１３】
本明細書において記載のプロセスは当技術分野で公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、UV-可視光)、質量分析などの分光学的手段によって、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
【０１１４】
化合物の調製はさまざまな化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)に見出すことができ、その開示全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１５】
本明細書において記載の反応またはプロセスは有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、典型的には、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に反応しない。所与の反応は1つの溶媒または1つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。具体的な反応工程に応じて、具体的な反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０１１６】
塩
本明細書において記載の化合物は酸または塩基と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。「塩」という用語は、発明の方法内で有用な遊離酸または塩基の付加塩を包含する。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的用途において有用性をもたらす範囲内の毒性プロファイルを持つ塩を指す。特定の態様では、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容されない塩はそれでもなお、高い結晶性などの特性を有することがあり、本発明の実施における有用性、例えば、発明の方法内で有用な化合物の合成、精製または配合のプロセスにおいて有用性を有する。
【０１１７】
好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製されてもよい。無機酸の例は、硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸(リン酸水素およびリン酸二水素を含む)を含む。適切な有機酸は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪酸、ヘテロ環式酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸より選択されてもよく、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(またはパモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロホスホン酸およびサッカリン(例を挙げると、サッカリネート、サッカレート)を含む。塩は発明の任意の化合物に対して1モル当量未満の、1モル当量の、または1モル当量を超える酸または塩基を含んでもよい。
【０１１８】
発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アンモニウム塩ならびに、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩などを含む金属塩を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、塩基性アミン、例えば、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(またはN-メチルグルカミン)およびプロカインなどから作製される有機塩も含む。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることによって、対応する化合物から調製し得る。
【０１１９】
定義
本明細書において用いるように、以下の各用語はこのセクションにおいてはその用語から連想される意味を有する。
【０１２０】
特に定義した場合を除いて、本明細書において用いるすべての技術的および科学的用語は、概して、本発明が属する技術分野における当業者によって通常は解釈されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書において用いる命名法ならびに薬学、分離科学、および有機化学における実験手順は当技術分野で周知かつ通常は採用されているものである。本教示が実施可能である限り、工程の順序または特定の行為を実施するための順序は重要ではないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為は同時に実行されてもされなくてもよい。
【０１２１】
本明細書において用いるように、冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」はその冠詞の文法上の目的語の1つまたは複数(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例を挙げると、「元素(an element)」は1つの元素または1つより多い元素を意味する。
【０１２２】
本明細書において用いるように、単独でまたは別の用語と組み合わせて採用された「アルコキシ」という用語は、特に記載のない限り、本明細書の別の箇所で規定するように、指定した数の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(またはイソプロポキシ)ならびにより高級な同族体および異性体などを意味する。具体例は、非限定的にはエトキシおよびメトキシなどの、(C1〜C3)アルコキシである。
【０１２３】
本明細書において用いるように、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に記載のない限り、指定した炭素原子数(すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素原子を意味する)を有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、直鎖、分枝鎖、または環状の置換基を含む。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルを含む。具体的な態様は、非限定的にはエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびシクロプロピルメチルなどの、(C1〜C6)アルキルである。
【０１２４】
本明細書において用いるように、「カルボニル源」とは、脱離基(例えば、フェノキシド、チフェノキシド(thiphenoxide)、アルコキシド、チオアルコキシド、またはアミンアニオンなど)に結合したホルミル基[C(=O)H]を含む試薬を指し、これによってカルボニル源への求核試薬の求核攻撃が、求核剤のホルミル化(カルボニル化)および脱離基の離脱をもたらす。カルボニル源の非限定例は、ジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、およびホルミル-ピペリジンを非限定的に含む。
【０１２５】
本明細書において用いるように、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、特に記載のない限り、指定した炭素原子数(すなわち、C3〜C6は3〜6個の炭素原子からなる環基を含む環式基を指す)を有する環状鎖炭化水素を指し、直鎖、分枝鎖、または環状の置換基を含む。(C3〜C6)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定例は、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルを含む。「シクロアルキル」という用語は二環式炭化水素環も含み、その非限定例は、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルを含む。
【０１２６】
本明細書において用いるように、「ハロゲン化物」という用語は、負電荷を有するハロゲン原子を指す。ハロゲン化物アニオンは、フッ化物(F-)、塩化物(Cl-)、臭化物(Br-)、およびヨウ化物(I-)である。
【０１２７】
本明細書において用いるように、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは他の置換基の一部として、特に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【０１２８】
本明細書において用いるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物(水和物を含む)およびそれらの包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および/または塩基から調製される投与化合物の塩を指す。
【０１２９】
本明細書において用いられるように、「置換された」という用語は、原子または原子団が、別の基に結合した置換基として水素と置き換わったことを意味する。
【０１３０】
本明細書において用いるように、「置換アルキル」または「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、-OH、アルコキシ、テトラヒドロ-2-H-ピラニル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、1-メチル-イミダゾール-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、-C(=O)N((C1〜C6)アルキル)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C6アルキル)、-SO2N(C1〜C6アルキル)2、-C(=NH)NH2、および-NO2からなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されたか、特定の態様ではハロゲン、-OH、アルコキシ、-NH2、トリフルオロメチル、-N(CH3)2、および-C(=O)OHより独立して選択されるか、特定の態様ではハロゲン、アルコキシおよび-OHより独立して選択される1または2個の置換基を含む、本明細書の別の箇所で規定されたアルキルまたはシクロアルキルを指す。置換アルキルの例は、2,2-ジフルオロプロピル、2-カルボキシシクロペンチルおよび3-クロロプロピルを非限定的に含む。
【０１３１】
ベンジル基およびアリール基については、これらの基の環に適用される「置換された」という用語は任意の度合いの置換、つまりそのような置換が許容される場合には一、二、三、四、または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的にアクセス可能な位置であってもよい。特定の態様では、置換基の数は1〜4個の間で異なる。別の態様では、置換基の数は1〜3個の間で異なる。さらに別の態様では、置換基の数は1〜2個の間で異なる。さらに別の態様では、置換基は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書において用いるように、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖または環状であってもよい。
【０１３２】
用語またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称に現れる際には、その名称は本明細書において提供されるそれらの限定を含むと解釈されたい。例えば、置換基の名称に、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが現れる際には(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)、その名称は、それぞれ「アルキル」および「アリール」について本明細書の別の箇所で与えられる限定を含むと解釈されたい。
【０１３３】
特定の態様では、化合物の置換基はグループまたは範囲で開示される。記載がそのようなグループおよび範囲のメンバーのあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを特に意図している。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、およびC5〜C6アルキルを個別に開示することを特に意図している。
【０１３４】
範囲：本開示全体にわたって、発明の様々な局面が範囲の形式で表されることがある。範囲の形式での記載は単に利便性および簡潔性のためであると理解すべきであり、発明の範囲に対する不変の限定として解釈すべきではない。したがって、範囲の記載は、可能な部分範囲や、その範囲内の個々の数値をすべて具体的に開示していると考えられるべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲や、その範囲内の個々のおよび部分的な数字、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示していると考えられるべきである。これは範囲の広さにかかわらず適用される。
【０１３５】
本明細書では以下の非限定的な略称が用いられる：AcOH、酢酸；Boc、tert-ブチルオキシカルボニル；CPME、シクロペンチルメチルエーテル；Dba、ジベンジリデンアセトン；DCM、ジクロロメタン；DMACまたはDMAc、ジメチルアセトアミド；DMAP、4-ジメチルアミノピリジン；DMF、ジメチルホルムアミド；EtOAc、酢酸エチル；EtOH、エタノール；Et3N、トリメチルアミン；HBV、B型肝炎ウイルス；HDV、D型肝炎ウイルス；HPLC、高速液体クロマトグラフィー；LC-MS、液体クロマトグラフィー・質量分析；MTBE、メチルtert-ブチルエーテル；THF、テトラヒドロフラン；2-MeTHF、2-メチルテトラヒドロフラン；RBF、丸底フラスコ；UPLC、超高速高分離液体クロマトグラフィー；キサントホス、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
【０１３６】
当業者であれば、本明細書において記載の具体的な手順、態様、クレーム、および実施例に対する多くの均等物を認識しているか、または通常の実験のみを用いて確認できるであろう。そのような均等物は本発明の範囲内であり、本明細書に添付するクレームに包含されるとみなされる。例えば、反応時間、反応の規模/体積、ならびに実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、周囲条件、例を挙げると窒素雰囲気、および還元/酸化剤を非限定的に含む反応条件を当技術分野で認識されている代替案と変更することおよび単なる通常の実験を用いることは本願の範囲内であると理解されるべきである。
【０１３７】
本明細書において値および範囲が提供されている場合には、範囲の形式での記載は単に利便性および簡潔性のためであると理解すべきであり、発明の範囲に対する不変の限定として解釈すべきではない。したがって、これらの値および範囲に包含されるすべての値および範囲が本発明の範囲内に包含されることを意味している。また、これらの範囲内に入るすべての値や、値の範囲の上限または下限も本願によって企図される。範囲の記載は、可能なより狭い範囲や、その範囲内の個々の数値、適切な場合は範囲内の数値の部分整数をすべて具体的に開示していると解釈すべきである。例えば、1〜6などの範囲の記載は1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などのより狭い範囲や、その範囲内の個々の数字、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6を具体的に開示していると解釈すべきである。これは範囲の広さにかかわらず適用される。
【０１３８】
以下の実施例は本発明の局面をさらに説明する。しかしながら、それらは本明細書において記載の本発明の教示または開示を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例を参照して発明を説明する。これらの実施例は例示のみを目的として提供され、発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書において提供される教示の結果として明らかになるすべての変形を包含する。
【０１４０】
特定のプロトコルでは、「体積(Vol)」または「体積(volume)」または「体積(volumes)」という用語/単位は、用いられる溶媒体積の相対的な量を示すために用いられ、いかなる様式でも発明の範囲を限定しないことを留意すべきである。
【０１４１】
実施例1：スキーム9〜10による5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]の合成
2021521154.tif 000032
【０１４２】
工程1：X=Brである5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール[2]の合成
2021521154.tif 000033
水(1.2体積)中の、X=Brである[1](1wt、1mol eq.)の撹拌溶液に、NaOH(0.468wt、2mol eq.)を室温で少しずつ加えた。しばらくしてから、11〜13wt％のNaOCl水溶液(4.276体積、1.0mol eq.)を反応混合物に室温で滴下し、得られた反応混合物を同じ温度で24時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、LC-MSで分析した。得られた反応混合物を水(2体積)で希釈し、次いで、冷却した反応粗混合物をAcOH(約1.4体積)で徐々に酸性化して固形物を生成し、これをろ過して収集した。固形物ケーキを水で2回洗浄して(2×0.25体積)、1.12wtの粗固体生成物を得た。純粋な生成物を単離するために、粗固形物をMeOH:H2O溶媒混合物[60:40](3.0体積)中で再結晶化させて、所望のX=Brである5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-オール[2](薄黄色の固形物)を生成した。
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【０１４３】
工程2：X=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3]の合成
2021521154.tif 000035
DMF(5体積)中の、X=Brである[2](1wt、1mol eq.)の撹拌溶液に、Cs2CO3(2.34wt、1.5mol eq.)を室温で少しずつ加え、次いで反応混合物を10分間撹拌し続けた。次いで、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(0.65wt、1.2mol eq.)を反応混合物に室温で滴下し、同じ温度で16時間撹拌した。反応をTLCによりモニタリングした。反応の完了後、得られた反応混合物を水(3.2体積)で希釈し、撹拌を30分間続けて固形物を生成し、これをろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物のX=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3]をオフホワイト色の固形物として得た。
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【０１４４】
工程3：X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]の合成
2021521154.tif 000037
手順I：X=Brである化合物[3](1.0wt、1mol eq.)を、メタノール中の(7.68体積、10mol eq.)の25w/v％ナトリウムメトキシドの溶液に不活性雰囲気下にて室温で加えた。得られた反応混合物を還流条件まで加熱し2時間維持した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応の完了後、反応を水(4.0体積)で停止させた。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して反応粗生成物を得、これをEtOAc(3×10体積)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲル[60〜120メッシュ]カラムクロマトグラフィー[溶離液としてヘキサン中1〜2％EtOAc]で精製して、目的生成物のX=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]が薄黄色の液状物として得られ、これは長時間放置すると固化した。
2021521154.tif 000038
【０１４５】
手順II：トルエン(55L、5.5体積)中の、X=Brである[3](10kg、1.0eq.)の撹拌溶液に、MeOH溶液(25L、3.25eq)中の25％ナトリウムメトキシドを25〜30℃で加えた。添加後、反応混合物を68〜73℃で16〜20時間撹拌した。反応をLC-MSでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を30〜35℃まで冷却し、反応産物を35〜40℃でゆっくりと水(10L)に注ぎ、30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(10L)で抽出した。トルエンを減圧下にて＜60℃で蒸発させて粗残渣を得、これを酢酸エチル(5L)と共蒸留してトルエンをすべて除去した。さらに、残渣を酢酸エチル(20L)で希釈し40〜45℃まで冷却し、木炭(1kg)を加え40〜45℃で1時間撹拌した。反応産物をCELITE(登録商標)ベッドに通してろ過し、酢酸エチル(5L)で洗浄した。有機層を減圧下にて＜45℃で蒸発させた。溶媒の痕跡がなくなるまで反応産物を乾燥させた(GC/1H NMRでモニタリングした)。得られた化合物をさらに10〜20℃で4〜8時間トレイに保持してフレーク型の固形物を得た。フレークを粉砕し、4〜5時間風乾して、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](7.3kg、75.0％)を白色の結晶性固形物として得た。
【０１４６】
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【０１４７】
工程1：X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[5]の合成
2021521154.tif 000040
DMF(400mL)中の、X=Brである5-ブロモピリジン-3-オール[1](40g、230mmol)の溶液に、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(30.8mL、276mmol)、Cs2CO3(112g、345mmol)、およびKI(3.8g 23mmol)を加えた。反応混合物を次いで100℃まで6.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(400mL)で希釈した。有機層を水(3×250mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[5](39.9g、収率71％)を茶色の油状物として得た。
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【０１４８】
工程2：X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン1-オキシド[6]の合成
2021521154.tif 000042
CH2Cl2(400mL)中の、X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[5](39.9g、162.1mmol)の溶液に、濃度が50〜55％であり、3-クロロ安息香酸が約10％であり、残部が水である、3-クロロペルオキシ安息香酸(101.7g、324.2mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分けた。次いで有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮してX=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン1-オキシド[6](41.9g、収率99％)を黄色の油状物として得、これは放置すると固化した。
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【０１４９】
あるいは、[6]への[5]の酸化は過酸化水素/酢酸を用いて実施することができる。
【０１５０】
工程3：X=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4]の合成
2021521154.tif 000044
X=Brである3-ブロモ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン1-オキシド[6](38g、145mmol)にPOCl3(270mL、2.90mol)を加えた。次いて反応混合物を室温で16時間撹拌した。過剰のPOCl3は減圧下にて60℃で除去した。残りの残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈した後、温度を約10℃に維持しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)で停止させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、X=Brである5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3](36.6g)を粗製の橙色の固形物として得た。残渣を熱イソプロパノール(70mL)から再結晶化して、5-ブロモ-2-クロロ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[3](22.2g、55％[MH]- = 281.9を得た。
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【０１５１】
実施例2：(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン[9]の合成
2021521154.tif 000046
【０１５２】
工程1：(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[8]の合成
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0℃まで冷却したジクロロメタン(3L)中のD-バリノール[7](150g、1.454mol)の撹拌溶液に、塩化トシル(277g、1.454mol)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。トリエチルアミン(365mL、2.617mol)を0℃で反応混合物に滴下した。完全に添加した後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を水(5L)の添加によって停止させた。層を分離し、水層をさらにジクロロメタン(2×2.5L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[8](390g、定量的と推定)を薄黄色の固形物として得た。[MH]+ = 258.1
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【０１５３】
工程2：(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン[9]の合成
2021521154.tif 000049
テトラヒドロフラン(3L)中の水酸化カリウム(128g、2.273mol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(1L)中の(R)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド[8](195g、0.758mol)の溶液を加え、続いて塩化トシル(159g、0.834mol)を少しずつ加えた。次いで、反応混合物を還流下にて3時間撹拌し、室温まで冷却し、水(4L)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×2L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、353gの粗製の薄橙色の固形物を得た。残渣を熱イソプロピルアルコール(2.3L)に溶解した。溶液を放置して2時間かけて室温まで冷却した。得られた固形物を次いでろ過により収集し、冷イソプロピルアルコール(400mL)で洗浄し、減圧下にて乾燥させて、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン[9](204g、2工程で59％)を白色の固形物として得た。
2021521154.tif 000050
【０１５４】
実施例3：スキーム5〜8による(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]の合成
2021521154.tif 000051
【０１５５】
スキーム15による(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]の合成：
2021521154.tif 000052
工程1：THF(200mL)中の、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](20.0g、72.43mmol)の撹拌溶液に、i-PrMgCl.LiCl(67.0mL、1.2eq、THF中1.3M)を加えた。内容物を33℃で8時間撹拌した。反応混合物を30℃まで冷却した。9(13.0g、54.32mmol)およびCuI(1.38g、7.24mmol)を次いで窒素雰囲気下にて順に加えた。あるいは、9およびCuIを溶液またはスラリーの一部として加えることができる。混合物を、約10時間でUPLCによって決定されるように、完了するまで30℃で撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却し、Boc無水物(Boc2O)(23.71、108.64mmol)を充填し、約2時間でUPLCによって決定されるように、完了するまで25℃で撹拌した。トルエン(100mL)を加え、内部温度を25℃未満に維持しながら10％NH4Cl(200mL)を加えることによって反応を停止させた。内容物を30分間撹拌し、次いで層を分離させた。次いで有機層を10％NH4Cl(100mL)に続いて水(100mL)で洗浄した。有機層をセライトのパッドに通してろ過した。減圧下で、有機層を、Z=Bocである[10]の約2〜3体積の溶液まで濃縮し、さらに精製することなく次の工程で用いた。あるいは、CuBr.Me2SまたはCuCNをCuIの代わりに触媒として用いることができる。
【０１５６】
2021521154.tif 000053
工程2：工程1からの、Z=Bocである[10]とMeOH(80mL)との溶液に、トルエン(120mL)を加えた。ヨウ素(92mg、362.48mmol)に続いてMgの切削片(1.76g、72.43mmol)を混合物に加えた。マグネシウムの切削片が溶解するまで内容物を40℃に加熱し、次いで追加のMgの切削片(3.5g、144.86mmol)を加えた。UPLCによって反応が完了したと見なされるまで、内容物を40℃で加熱した(＞95％変換、5〜6時間)。反応が完了しない場合はMgを加えることができる。反応混合物を20℃まで冷却し、激しく撹拌しながら50％クエン酸水溶液(300mL)を含む別のフラスコにゆっくりと移した。pHを5〜6に調整するために追加の50％クエン酸水溶液を加えてもよい。あるいは、クエン酸の代わりに10％NH4Cl/CELITE(登録商標)混合物を用いて反応を停止させることができる。内容物を30分間撹拌し、ろ過して固形物を除去した。層を分離し、水層をEtOAc(100mL)で逆抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、減圧下で2体積まで濃縮した。n-ヘプタン(100mL)を加え、2体積まで濃縮した。混合物を室温まで冷却すると、スラリーが形成された。次いでスラリーを0℃まで冷却し、4時間熟成させた。次いでスラリーをろ過し、n-ヘプタン(40mL)でフラスコにすすぎ入れた。湿ったケーキを真空下にて40℃で乾燥させて、Z=Bocである生成物[11]をオフホワイト色の固形物として得た(11.1g、収率55.5％)。
2021521154.tif 000054
【０１５７】
2021521154.tif 000055
スキーム16による(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]の合成：
【０１５８】
Z=BocであるN-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル[13]
2021521154.tif 000056
工程1：THF(80mL)中の、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](20.70g、74.95mmol)の溶液を含む第1フラスコに、i-PrMgCl.LiCl(66.53mL、12.56g、86.49mmol)を10分間かけて加え、混合物を8時間撹拌した。第2フラスコにおいて、THF(60mL)中のZ=BocであるN-[(1R)-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2-メチルプロピル]カルバミン酸tert-ブチル[12](15.01g、57.66mmol)の溶液に、i-PrMgCl(28.83mL、5.93g、57.66mmol)を間欠的に外側から冷却しながら60分間かけて加え、混合物を15分間撹拌した。第2フラスコ中の溶液を第1フラスコ中の溶液に移し、混合物を20℃で18時間撹拌した。LCMSはいくつかの出発物質が残存する＞80％の所望の生成物を示した。反応混合物を0℃まで冷却し、3N HCl(約50mL)をゆっくりと加え、混合物が約pH4〜5に達するまで内部温度を＜3℃に維持した。次いで30mLの水および60mLのn-ヘプタンを加えた。混合物を、約20分間にわたって撹拌しながら、周囲温度まで温めた。次いで水層および有機層を分離した。有機層を80mLの水で洗浄した。次いで、所望の材料が溶液から析出するまで、有機層を蒸発させて体積を減少させた。次いで40mLのヘプタン、120mLのMTBEを加え、50℃で加熱することによって材料を再溶解した。溶液を40℃まで冷却し、ゆっくりと蒸発させ、次いで撹拌棒で撹拌しながら氷浴で冷却した。次いで生成物を溶液から結晶化させた。生成物をろ過し、n-ヘプタン100mLで洗浄し、乾燥させて、Z=Bocである生成物[13]を白色の固形物(17.2g、73.5％)として得た。
2021521154.tif 000057
【０１５９】
Z=Bocである(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]
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工程2：Z=Bocである(R)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[13](800mg、2.02mmol)およびGa(OTf)3(1033mg、2.02mmol)をDCE(10ml)に溶解し、続いてクロロジメチルシラン(576mg、6mmol)を加えた。反応物を密封し、80℃で6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加える(pH=8〜9まで)ことによって反応を停止させた。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[14]を得、これをそのまま工程3で用いた。
【０１６０】
工程3：粗製の[14](工程2からの粗生成物)、Boc2O(654mg、3mmol)およびEt3N(303mg、3mmol)、DMAP(25mg)をDCM(10mL)に溶解した。反応物を室温で一晩撹拌した。水(5mL)の添加によって反応を停止させた。反応物を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5％MeOH/DCM)を介して精製して、Z=Bocである(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11](195mg、2工程で25％)を得た。
【０１６１】
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スキーム17〜18による(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]の合成：
【０１６２】
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン[15]
2021521154.tif 000060
オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、真空吸引口および窒素注入口ならびに凝縮器を備えた1Lジャケット付き反応器に室温で2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)(680mL)、X=Brである5-ブロモ-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン[4](68.0g；246mmol)、および3-メチルブタン-2-オン(80.2mL；750mmol)、続いてナトリウムtert-ブトキシド(78.2g；814mmol)を充填した。ナトリウムtert-ブトキシドは室温では完全に溶解しなかった。室温で真空吸引と窒素注入とを交互に行って反応混合物を3回脱気した(真空吸引時に発泡が観察された)。室温でキサントホス(3.06g；5.29mmol)、続いてPd2(dba)3(2.24g；2.45mmol)を反応に加えた。反応物を2時間、窒素下にて80℃まで加熱した(加熱すると色の変化が観察された)。反応をLCMSでモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、脱イオン水(350mL)をゆっくりと加えると、発熱が観察され、反応物を冷却して温度を20〜30℃間に維持した。反応物を15分間撹拌し、撹拌を停止し、相を分けた(厚いラグ層が観察された)。水層を2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)(350mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、活性炭で処理し、シリカゲルおよびセライトのプラグを通してろ過して固形物を除去した。ろ液を真空下にて30〜40℃で濃縮し、[15]の暗褐色の油状物(67.4g；収率97.3％の粗生成物)を得た。
【０１６３】
(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16]
2021521154.tif 000061
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン[15](1.00g、3.55mmol)および(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.65g、5.33mmol)を100mlの密閉管中で無水THF(20mL)に溶解した。テトラエトキシチタン(2.03g、8.89mmol)を加え、容器を窒素ガスでフラッシングし、次いで密閉して80℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に加え、得られた溶液をCELITE(登録商標)に通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中5〜50％のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(S)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16](1.07g、78.3％)を黄色の油状物として得た。MS測定値 (ESI+) [(M+H)+]: 385.4
【０１６４】
(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17]
2021521154.tif 000062
(S)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[16](200.00mg、0.52mmol)を3mlの無水THFに溶解し、混合物を窒素雰囲気下にて-78℃まで冷却した。DIBAL-H(1560.31μL、1.56mmol)(THF中の1.0M溶液)を3分間かけて滴下し、得られた溶液を-78℃で3時間撹拌した。続いて、ブライン溶液(3ml)の添加によって反応を-78℃で停止させた。溶液を室温まで温めた後、溶液をさらに10mlの水で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いでろ過し濃縮した。ヘキサン中15〜100％のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(S)-N-[(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17](143.00mg、71.1％)を透明な油状物として得、これは放置すると固化した。
2021521154.tif 000063
【０１６５】
(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-アミン塩酸塩[14.HCl]
2021521154.tif 000064
(S)-N-[(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[17](2.04g、5.28mmol)を30mlの無水DCMに溶解し、塩化水素溶液(5277.45μL、0.77g、21.11mmol)(ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗固形物を30mlのEtOAcに懸濁し、得られたスラリーをろ過し、2×20mlのEtOAcで洗浄し、次いで乾燥させて、(2S)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-アミン塩酸塩[14].HCl(1.60g、95.1％)を白色の固形物として得た。
2021521154.tif 000065
【０１６６】
(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18]
2021521154.tif 000066
1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-オン[15](1.00g、3.55mmol)および(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.65g、5.33mmol)を100mlの密閉管中で無水THF(20mL)に溶解した。テトラエトキシチタン(2.03g、8.89mmol)を加え、容器を窒素ガスでフラッシングし、次いで密閉して18時間80℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水に加え、得られた溶液をCELITE(登録商標)に通してろ過した。ろ液をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中5〜50％のEtOAc勾配で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、(R)-N-{1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン-2-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[18](0.93g、68.3％)を黄色の油状物として得た。MS測定値 (ESI+) [(M+H)+]: 385.4
【０１６７】
(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[19]
2021521154.tif 000067
[19]への[18]の変換は、[17]への[16]の変換について概説したのと同じ基本手順を用いて実施されるが、L-セレクトリドを用いる。
【０１６８】
(S)-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[11]の合成
2021521154.tif 000068
この変換は本明細書の別の箇所で記載の手順により達成することができる。
【０１６９】
実施例4：スキーム2および4による(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成
2021521154.tif 000069
【０１７０】
X=Br、Z=Bocである(S)-(1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[20]の合成
2021521154.tif 000070
工程1：フラスコに、Z=Bocである[11](5.67g、14.8mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(NBS)(2.9g、16.2mmol)を充填した。次いでジクロロメタン(180mL)を混合物に加え、UPLCによって決定されるように、反応の完了まで混合物を25℃で撹拌した(2〜3時間)。反応混合物を9.3％NaHCO3水溶液で2回洗浄した(それぞれ40mL)。有機層を水(40mL)で洗浄した。有機層を約2体積まで濃縮し、次いでシクロペンチルメチルエーテル(CPME)(60mL)を充填した。混合物を減圧下にて約5体積まで濃縮して、スラリーを形成した。スラリーを20℃で1時間撹拌し、ろ過した。フラスコをCPME(2×15mL)ですすいだ。固形物を真空乾燥して、X=Br、Z=Bocである生成物[20](5.5g、収率91％)を白色の固形物として得た。あるいは、適切な条件下でBr2/AcOHまたは三臭化ピリジニウム/DMFを用いて、[11]の臭素化による[20]の生成を行うことができる。
2021521154.tif 000071
【０１７１】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン[22]の合成
2021521154.tif 000072
工程2：乾いた丸底フラスコに、X=Br、Z=Bocである[20](2.50g、5.42mmol)を加え、続いて窒素ガス下にて無水THF(65mL)を加えた。内容物を加熱(40〜50℃)して透明な溶液を得た。溶液を-40℃(内部)まで冷却した。次いで、内部温度を-35℃未満に維持しながら、n-ヘキサン中のn-BuLiの1.6M溶液(7.45mL、11.92mmol、1.6M溶液)を発熱反応のため注意して加えた。混合物を-40℃で30分間撹拌し、次いで、内部温度を-35℃未満に維持しながら、THF(15mL)中のDMF(0.50mL、0.48g、6.50mmol)の溶液を加えた。混合物を-40℃の温度で30分間撹拌した。LCMSはZ=Bocである[21]の形成を示した。混合物を25℃まで温め、18時間撹拌した。LCMSは[22]の形成を示した。次いでEtOAc(2.5mL)を加え、混合物を約10mLまで蒸発させた。追加のEtOAc(25mL)を加え、混合物を1N HCl水溶液(3×15mL)で洗浄した。合わせた水層を、撹拌しながらゆっくりとNaHCO3固形物をpH7〜8まで加えることによって中和した。水相をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、[22]を透明な黄色の油状物として得た(830mg、収率52.0％)。あるいは、[22]への[20]の変換は、非限定的にはn-BuLi/i-PrMgClの混合物などの、他のアルキルリチウムおよび/またはグリニャール試薬を用いて実施できる。
2021521154.tif 000073
【０１７２】
R=Etである(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エチル[25]の合成
2021521154.tif 000074
工程3：[22](52.40g、125.45mmol)を無水エタノール(850mL、16体積)に溶解した。2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸エチル[23](70.78g、380.11mmol)を加え、混合物を80℃で36時間加熱した。反応物は暗褐色になる。反応が完了したと見なした。溶媒を約0.5〜1体積まで蒸発させ、2-MeTHFを加え、溶媒を2回交換した(2×100mL)。2-Me THF溶液を次の工程に進めた。[24]混合物の純度は約35％と推定された。あるいは、[24]への[22]の変換は、無水エタノールの代わりに水または50％エタノール水溶液を用いて実施することができる。
【０１７３】
工程4：2-MeTHF中のR=Etである[24]の溶液を追加の2-MeTHF(400mL、8体積)で希釈した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(31.7g、139.6mmol)を加え、混合物を周囲温度(約22〜25℃)で20時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(3×200mL)で洗浄した。酸性の水性洗浄液をNaHCO3でpH7〜8まで塩基性化し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。EtOAc層を10％亜硫酸水素ナトリウム(200mL)および飽和Na2CO3(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて体積を最小化した。残渣をMTBEでトリチュレーションして、R=Etである生成物[25]を薄茶色の固形物(18.25g、24.5％)として得た。
2021521154.tif 000075
あるいは、R=Etである[25]への[24]の変換は、p-クロラニル、NBS、および空気を用いて実施することができる。
【０１７４】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成
2021521154.tif 000076
工程5：R=Etである[25](15.40g、35.77mmol)を500mLのRBFに加えた。MeOH(70mL、4.5体積)を加え、混合物を撹拌して透明な溶液を得た。H2O(23mL、1.5体積)中のLiOH・H2O(3.00g、71.54mmol)の溶液を、温度を25〜30℃に保ちながら1時間かけてゆっくりとメタノール溶液に加えた。添加が完了した後、反応混合物をさらに2時間撹拌し、LCMSによりこの時点で反応が完了したと見なした。メタノールを蒸発させた。H2O(70mL)および酢酸エチル(175mL)を加えた。撹拌しながら4N HClを加えpHを約5〜6に調整した。酢酸エチル層を分離し、水層を追加の50mLの酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層をプールし、H2O(75mL)で洗浄し、約2〜3体積まで蒸発させた。無水エタノール(70mL)を加え、混合物を蒸発させて約2〜3体積まで溶媒交換した。エタノール(70mL)を再度加え、約2〜3体積まで蒸発させた。エタノール(70mL)を再度加え、5〜6体積まで蒸発させ、250mLのジャケット付き反応器に移した。懸濁液を80℃で約60分間加熱して、透明な溶液を得た。溶液を12時間かけて15℃まで傾斜的に冷却した。懸濁液を15℃で4時間、次いで0℃で1時間撹拌した。懸濁液をろ過し、約20mLの冷エタノールで洗浄した。固形物を真空オーブン中40℃で20時間乾燥させて、ベージュ色の結晶性固形物として80％の[26]を12.5g得た(純度＞99％、キラル純度＞99％)を得た。
2021521154.tif 000077
【０１７５】
実施例5：スキーム3による(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成
2021521154.tif 000078
【０１７６】
X=Br、Z=Bocである(S)-(1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル[20]の合成
X=Br、Z=Bocである[20]は本明細書の別の箇所で記載のように[11]から合成することができる。
【０１７７】
X=Brである(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]の合成
2021521154.tif 000079
DCM(60mL)中の、X=Br、Z=Bocである[20]の懸濁液に、ジオキサン(2.0eq、6mL)中の4N HClを加え、懸濁液を室温で24時間撹拌した。LCMSは約85％の生成物および15％のSMを示した。さらに1.5mLの4N HClを加え、系を室温で20時間撹拌した。LCMSは99％の生成物を示した。25mLの飽和NaHCO3溶液を加えて、X=Brである遊離塩基[27]を生成した。DCM層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、n-ヘプタン(20mL)に溶媒交換により蒸発させた。溶液を蒸発乾固して、X=Brである[27]を無色の油状物として得た(4.2g、収率97.5％)。
2021521154.tif 000080
【０１７８】
R=tBuである(S)-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル[29]の合成
2021521154.tif 000081
EtOH/AcOH 3:1(v/v、40mL)中の、X=Brである[27]とR=tBuである4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸tert-ブチル[28]との溶液を、凝縮器を備えた200mLのRBF中80℃で3時間、次いで室温で18時間加熱した。LCMSは比較的清浄な所望の生成物を示した。溶媒を蒸発させ、次いで20mLのEtOHと1回共沸させた。MTBE(50mL)を加え、混合物をNaHCO3溶液(2×30mL)および水(30mL)で洗浄し、蒸発させて赤褐色の残渣を得た。残渣をCPME/n-ヘプタン(100mL、3:1v/v)に取り込み、70℃まで加熱して透明な溶液を作製し、45℃までゆっくりと冷却し(3時間保持した)、次いでゆっくりと20℃まで冷却し一晩撹拌した。次いで溶液を氷浴で冷却し、ろ過した。湿ったフィルターケーキをCPME/n-ヘプタン(30mL、3:1v/v)で洗浄した。材料を35℃のオーブン中で真空下にて18時間乾燥させ、R=tBuである生成物[29]を黄橙色の固形物として得た(3.7g、収率60.3％)。
2021521154.tif 000082
【０１７９】
R=tBuである(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸tert-ブチル[25]の合成
2021521154.tif 000083
ジメチルアセトアミド(DMAc)中の、X=Br、R=tBuである[29](500mg、0.93mmol)の溶液の、脱気および窒素パージを2回行った。酢酸ナトリウム(152mg、1.82mmol)および臭化パラジウム(13.0mg、0.05mmol)を加え、脱気し、窒素パージした。反応混合物を95℃で36時間加熱して、LCMSにより＞95％の変換を得た。反応混合物を20℃まで冷却させ、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、蒸発乾固させて、R=tBuである[25]を赤色の油状の粗残渣として得、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
2021521154.tif 000084
【０１８０】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成
2021521154.tif 000085
塩化メチレン(7.0mL)中のR=tBuである[25](650mg、1.2mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を加え、混合物を20℃で20時間撹拌した。LCMSは＞98％の生成物を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(15mL)に取り込んだ。pH5〜6に達するまでNaHCO3水溶液を加え、次いで分離した。酢酸エチル層を水(5mL)で洗浄し、蒸発させ、溶媒をエタノール(2×2mL)に交換した。生成物をエタノールから結晶化させて[26](100mg、21％)を得た。
【０１８１】
実施例6：スキーム3による(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]の合成
2021521154.tif 000086
【０１８２】
X=Br、R=Etである(S)-1-(1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル[29]
EtOH/AcOH 7:3(160mL)中の、X=Brである[27](16.0g、44.3mmol)とR=Etである4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エチル[28](9.01g、53.5mmol)との溶液を、凝縮器を備えた200mLのRBF中80℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。LCMSは清浄な所望の生成物を示した。反応混合物を蒸発させ、25mLのEtOHと2回共沸させた。残渣を酢酸エチル(120mL)に溶解し、混合物をNaHCO3溶液(2×40mL)および水(40mL)で洗浄し、蒸発させた。溶媒をMTBE(300mL)に交換し、70℃まで加熱して透明な溶液を作製し、45℃までゆっくりと冷却し(3時間保持した)、次いでゆっくりと20℃まで冷却し一晩撹拌した。系を氷浴中で冷却し、ろ過した。ろ液をMTBEで洗浄し、35℃のオーブン中で真空下にて18時間乾燥させ、X=Br、R=Etである生成物[29]を薄橙色の固形物として得た(15.0g、収率62.3％)。
2021521154.tif 000087
【０１８３】
R=Etである(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エチル[25]
DMAc中のR=Etである[29](500mg、0.93mmol)の溶液の脱気および窒素パージを2回行った。炭酸カリウム(149mg、1.08mmol)、酢酸パラジウム(5.0mg、0.02mmol)、トリフェニルホスフィン(triphenyl phospine)(25mg、0.1mmol)、およびピバル酸(30mg、0.29mmol)を加え、系を脱気し、窒素パージした。反応混合物を65℃で40時間加熱して、LCMSにより＞95％の変換を得た。水(0.5mL)およびN-アセチルシステイン(100mg)を加え、系を65℃でさらに2時間加熱した。反応混合物を20℃まで冷却し、CELITE(登録商標)でろ過し、トルエンで洗浄した。ろ液を10％NaCl溶液(50mL)で希釈し、トルエン3×8mLで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をMTBEでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥させて、R=Etである[25]を薄橙色の固形物として得た(0.3g、69％)。
【０１８４】
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸[26]
R=Etである[25]は、本明細書の別の箇所で記載されているように、塩基(非限定的にはLiOHなど)および酸(これは得られたカルボン酸塩をカルボン酸に変換する)との連続処理を通じて[26]へと加水分解できる。
【０１８５】
明細書において引用したあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示はそれら全体が参照により本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示したが、本発明の他の態様および変形例が発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者によって為され得ることが明らかである。添付のクレームはすべてのそのような態様および均等な変形例を含むと解釈されることを意図している。
【０１８６】
番号付けした態様：
以下の番号付けした態様を提供するが、それらの付番は重要度を示しているとは解釈されない。
態様1は、以下を提供する：
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸：
2021521154.tif 000088
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、以下の工程を含む、方法：
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000089
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物を加水分解する工程。
態様2は、以下を提供する：
Rがtert-ブチルまたはエチルである、態様1の方法。
態様3は、以下を提供する：
[25]を酸または塩基と接触させることによって[25]を加水分解する、態様1〜2のいずれかの方法。
態様4は、以下を提供する：
酸が塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、およびリン酸のうちの少なくとも1つを含み、かつ
塩基がLiOH、NaOH、およびKOHのうちの少なくとも1つを含む、
態様3の方法。
態様5は、以下を提供する：
酸または塩基を[25]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様3〜4のいずれかの方法。
態様6は、以下を提供する：
[25]の加水分解の生成物を酸または塩基で約5〜約6のpHまで処理して遊離酸[26]を単離する工程、および
少なくとも1つのアルコールを含む溶媒から[26]を再結晶化する工程
をさらに含む、態様1〜5のいずれかの方法。
態様7は、以下を提供する：
脱水素化試薬を、(6S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-10-オキソ-5,10,11,11a-テトラヒドロ-6H-ピリド[1,2-h][1,7]ナフチリジン-9-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000090
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、態様1〜6のいずれかの方法。
態様8は、以下を提供する：
脱水素化試薬が2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、p-クロラニル、N-ブロモスクシンイミド、ヨウ素、および二酸化マンガンのうちの少なくとも1つを含む、態様7の方法。
態様9は、以下を提供する：
脱水素化試薬を[24]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様7〜8のいずれかの方法。
態様10は、以下を提供する：
脱水素化試薬を[24]と約20℃〜約80℃の温度で接触させる、態様7〜9のいずれかの方法。
態様11は、以下を提供する：
脱水素化試薬を[24]と接触させた約10時間〜約30時間後に、反応混合物を酸とさらに接触させる、態様7〜10のいずれかの方法。
態様12は、以下を提供する：
(S)-6-イソプロピル-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)-5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン：
2021521154.tif 000091
またはその塩もしくは溶媒和物を、2-(エトキシメチリデン)-3-オキソブタン酸アルキル：
2021521154.tif 000092
（式中、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）と接触させる工程
を含むプロセスによって、[24]が調製される、態様7〜11のいずれかの方法。
態様13は、以下を提供する：
[22]を[23]と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、態様12の方法。
態様14は、以下を提供する：
[22]を[23]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、態様12〜13のいずれかの方法。
態様15は、以下を提供する：
以下の工程：
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000093
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって活性化中間体を生成する、工程；および
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程
のうちの少なくとも１つを含むプロセスによって、[22]が調製される、態様12〜14のいずれかの方法。
態様16は、以下を提供する：
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様15の方法。
態様17は、以下を提供する：
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬が、MeLi、n-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、態様15〜16のいずれかの方法。
態様18は、以下を提供する：
カルボニル源が、ジメチルホルムアミド、ホルミル-モルホリン、およびホルミル-ピペリジンのうちの少なくとも1つを含む、態様15〜17のいずれかの方法。
態様19は、以下を提供する：
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約3:2〜約5:1のモル比で接触させる、態様15〜18のいずれかの方法。
態様20は、以下を提供する：
活性化中間体をカルボニル源と約1:1〜約1:5のモル比で接触させる、態様15〜19のいずれかの方法。
態様21は、以下を提供する：
グリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬を[20]と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、態様15〜20のいずれかの方法。
態様22は、以下を提供する：
活性化中間体をカルボニル源と約-80℃〜約0℃の温度で接触させる、態様15〜21のいずれかの方法。
態様23は、以下を提供する：
活性化中間体をカルボニル源と接触させる工程が、第2中間体である保護tert-ブチル(S)-(1-(2-ホルミル-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)アミン：
2021521154.tif 000094
（式中、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物を形成する、態様15〜22のいずれかの方法。
態様24は、以下を提供する：
[21]が、約20℃より高い温度まで温まると自発的に[22]に変換する、態様23の方法。
態様25は、以下を提供する：
塩基、カップリング触媒、および(S)-1-(1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エステル：
2021521154.tif 000095
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）、またはその塩もしくは溶媒和物を接触させる工程であって、これによって反応混合物を生成する、工程
を含むプロセスによって、[25]が調製される、態様15〜24のいずれかの方法。
態様26は、以下を提供する：
[29]を、ジメチルアセトアミドを含む溶液中で塩基およびカップリング触媒と接触させる、態様25の方法。
態様27は、以下を提供する：
カップリング触媒がパラジウムを含む、態様25〜26のいずれかの方法。
態様28は、以下を提供する：
カップリング触媒が少なくとも1つのパラジウム配位リガンドをさらに含む、態様25〜27のいずれかの方法。
態様29は、以下を提供する：
カップリング触媒が臭化パラジウムを含む、態様25〜28のいずれかの方法。
態様30は、以下を提供する：
カップリング触媒を[29]と約1:10〜約1:200のモル比で接触させる、態様25〜29のいずれかの方法。
態様31は、以下を提供する：
塩基が酢酸ナトリウムである、態様25〜30のいずれかの方法。
態様32は、以下を提供する：
塩基を[29]と約1:1〜約3:1のモル比で接触させる、態様25〜31のいずれかの方法。
態様33は、以下を提供する：
[29]を塩基およびカップリング触媒と約80℃〜約100℃の温度で接触させる、態様25〜32のいずれかの方法。
態様34は、以下を提供する：
[29]、塩基、およびカップリング触媒を、不活性雰囲気下で接触させる、態様25〜33のいずれかの方法。
態様35は、以下を提供する：
(S)-1-(2-ブロモ-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン[27]またはその塩もしくは溶媒和物を、4-オキソ-4H-ピラン-3-カルボン酸エステル[28]またはその塩もしくは溶媒和物：
2021521154.tif 000096
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、RはC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはベンジルである）と接触させる工程
を含むプロセスによって、[29]が調製される、態様25〜34のいずれかの方法。
態様36は、以下を提供する：
[27]を、エタノールおよび酢酸を含む溶媒中で[28]と約3:1のモル比で接触させる、態様35の方法。
態様37は、以下を提供する：
[27]を[28]と約20℃〜約100℃の温度で接触させる、態様35〜36のいずれかの方法。
態様38は、以下を提供する：
酸を、保護(S)-1-(2-X-6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000097
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択され、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程であって、これによって[27]の塩を含む反応混合物を形成する、工程
を含むプロセスによって、[27]が調製される、態様35〜37のいずれかの方法。
態様39は、以下を提供する：
反応混合物を塩基と接触させて遊離塩基[27]を生成する工程をさらに含む、態様38の方法。
態様40は、以下を提供する：
ハロゲン化剤を、保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000098
（式中、Zはアミン保護基である）、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させる工程
を含むプロセスによって、[20]が調製される、態様15〜39のいずれかの方法。
態様41は、以下を提供する：
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様40の方法。
態様42は、以下を提供する：
ハロゲン化剤が、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、Br2/AcOH、三臭化ピリジニウム/DMF、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、およびN-クロロスクシンイミド(NCS)のうちの少なくとも1つを含む、態様40〜41のいずれかの方法。
態様43は、以下を提供する：
ハロゲン化剤を、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、およびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを含む溶液中で[11]と接触させる、態様40〜42のいずれかの方法。
態様44は、以下を提供する：
ハロゲン化剤を[11]と約20℃〜約40℃の温度で接触させる、態様40〜43のいずれかの方法。
態様45は、以下を提供する：
以下の工程：
5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000099
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物と、グリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを接触させる工程であって、これによって反応性中間体を形成する、工程；
反応性中間体と、(R)-2-イソプロピル-1-トシルアジリジン：
2021521154.tif 000100
と銅塩とを接触させる工程であって、これによってZ=Hである(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド：
2021521154.tif 000101
を形成する、工程；
Z=Hである[10]とアミン保護基前駆体とを接触させる工程であって、これによって保護(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド：
2021521154.tif 000102
（式中、Zはアミン保護基である）を形成する、工程；および
[10]からトシレート(Ts)基を除去して[11]を得る工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[11]が作製される、態様40〜44のいずれかの方法。
態様46は、以下を提供する：
グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを含む、態様45の方法。
態様47は、以下を提供する：
銅塩がCuI、CuBr、CuBr.Me2S、およびCuCNのうちの少なくとも1つを含む、態様45〜46のいずれかの方法。
態様48は、以下を提供する：
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、態様45〜47のいずれかの方法。
態様49は、以下を提供する：
Zが、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、および置換されていてもよいベンジルのうちの少なくとも1つを含む保護基である、態様45〜48のいずれかの方法。
態様50は、以下を提供する：
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約1:1.1〜約1:2のモル比で接触させる、態様45〜49のいずれかの方法。
態様51は、以下を提供する：
[4]とグリニャールまたはアルキルリチウム試薬とを約0℃〜約50℃の温度で接触させる、態様45〜50のいずれかの方法。
態様52は、以下を提供する：
反応性中間体と[9]とを約1:0.50〜約1:1のモル比で接触させる、態様45〜51のいずれかの方法。
態様53は、以下を提供する：
反応性中間体と銅塩とを約20:1〜約10:1のモル比で接触させる、態様45〜52のいずれかの方法。
態様54は、以下を提供する：
反応性中間体、[9]、および銅塩を、約20℃〜約50℃の温度で接触させる、態様45〜53のいずれかの方法。
態様55は、以下を提供する：
Z=Hである[10]をアミン保護基前駆体と約1:1〜約1:4のモル比で接触させる、態様45〜54のいずれかの方法。
態様56は、以下を提供する：
[10]中のトシレート基が、[10]をヨウ素およびマグネシウム金属と接触させることによって除去される、態様45〜55のいずれかの方法。
態様57は、以下を提供する：
非保護(S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-アミン：
2021521154.tif 000103
またはその塩もしくは溶媒和物を、アミン保護基前駆体と接触させる工程
を含むプロセスによって、[11]が調製される、態様45〜56のいずれかの方法。
態様58は、以下を提供する：
アミン保護基前駆体がtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)無水物、カルボベンジルオキシ(Cbz)無水物、および置換されていてもよい塩化ベンジルのうちの少なくとも1つを含む、態様57の方法。
態様59は、以下を提供する：
以下の工程：
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、5-X-2-メトキ
シ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000104
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物とを接触させる工程であって、これによって第1反応性中間体を形成する、工程；
第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と、保護(R)-2-アミノ-N-メトキシ-N,3-ジメチルブタンアミド：
2021521154.tif 000105
（式中、Zはアミン保護基である）とを接触させる工程であって、これによって第2反応性中間体を形成する、工程；
第1反応性中間体と第2反応性中間体とを接触させる工程であって、これによって保護N-[(2R)-1-[6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミン：
2021521154.tif 000106
（式中、Zはアミン保護基である）を形成する、工程；および
[13]を還元試薬と接触させて[14]を得る工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[14]が調製される、態様57〜58のいずれかの方法。
態様60は、以下を提供する：
第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬および第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬が、MeLi、t-BuLi、i-PrMgCl、i-PrMgCl.LiCl、i-PrMgClとn-ブチルリチウムとの混合物、MeMgCl、MeMgBr、および塩化シクロヘキシルマグネシウム塩化リチウムのうちの少なくとも1つを独立して含む、態様59の方法。
態様61は、以下を提供する：
[4]を第1グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、態様59〜60のいずれかの方法。
態様62は、以下を提供する：
[12]を第2グリニャールまたはアルキルリチウム試薬と約1:1〜約1:2のモル比で接触させる、態様59〜61のいずれかの方法。
態様63は、以下を提供する：
還元試薬が、ガリウム塩および水素化シリル、パラジウム源、ならびに白金源のうちの少なくとも1つを含む、態様59〜62のいずれかの方法。
態様64は、以下を提供する：
[13]と還元試薬との接触が約20℃〜約100℃の温度で行われる、態様59〜63のいずれかの方法。
態様65は、以下を提供する：
以下の工程：
(a)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン：
2021521154.tif 000107
またはその塩もしくは溶媒和物と、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000108
と、ルイス酸とを、(R)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000109
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[18]を還元剤と、(R)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000110
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[19]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程；あるいは
(b)
1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オン：
2021521154.tif 000111
またはその塩もしくは溶媒和物と、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000112
と、ルイス酸とを、(S)-N-(1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000113
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[16]を還元剤と、(S)-N-((S)-1-(6-メトキシ-5-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：
2021521154.tif 000114
の形成を可能にする条件下で接触させる工程；
[17]を酸と接触させて、[14]またはその塩もしくは溶媒和物を形成する工程
のうちの少なくとも1つを含むプロセスによって、[14]が調製される、態様57〜58のいずれかの方法。
態様66は、以下を提供する：
還元試薬が水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を含む、態様65の方法。
態様67は、以下を提供する：
酸がHClを含む溶液である、態様65〜66のいずれかの方法。
態様68は、以下を提供する：
[16]または[18]を還元試薬と約1:2〜約1:4のモル比で接触させる、態様65〜67のいずれかの方法。
態様69は、以下を提供する：
[16]または[18]を還元試薬と約-20℃未満の温度で接触させる、態様65〜68のいずれかの方法。
態様70は、以下を提供する：
[15]またはその塩もしくは溶媒和物が、5-X-2-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ピリジン：
2021521154.tif 000115
（式中、XはCl、Br、およびIからなる群より選択される）、またはその塩もしくは溶媒和物を3-メチルブタン-2-オンおよび塩基と接触させることによって調製される、態様65〜69のいずれかの方法。
態様71は、以下を提供する：
塩基がアルコキシドを含む、態様70の方法。
態様72は、以下を提供する：
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒とさらに接触させる、態様70〜71のいずれかの方法。
態様73は、以下を提供する：
カップリング触媒がパラジウム錯体およびパラジウム配位リガンドを含む、態様70〜72のいずれかの方法。
態様74は、以下を提供する：
カップリング触媒がPd2(dba)3および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)を含む、態様70〜73のいずれかの方法。
態様75は、以下を提供する：
パラジウム錯体の[4]に対するモル比が約1:10〜約1:200である、態様70〜74のいずれかの方法。
態様76は、以下を提供する：
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、約20℃〜約40℃の温度で接触させる、態様70〜75のいずれかの方法。
態様77は、以下を提供する：
[4]またはその塩もしくは溶媒和物、3-メチルブタン-2-オン、および塩基を、カップリング触媒と約60℃〜約100℃の温度で接触させる、態様70〜76のいずれかの方法。
【国際調査報告】
2021521154.tif 000144