(57)【要約】  本出願は、ＢＣＭＡ＊ＣＤ３又はＧＲＲＣ５Ｄ＊ＣＤ３のいずれかの二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体は、特に抗ＣＤ３８抗体による以前の治療後に、難治性癌の治療に使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法。
【請求項２】
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３】
前記ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項４】
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、血液悪性腫瘍である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象において癌を治療する方法であって、治療有効量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を前記対象に投与して、前記癌を治療することを含み、前記対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法。
【請求項２４】
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、前記ＣＤ３結合ドメインが配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、前記ＨＣ１及び前記ＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、形質細胞白血病、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記高リスク多発性骨髄腫を有する前記対象が、
ａ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、
ｂ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｃ）ｄｅｌ１７ｐ、
ｄ）１ｑＡｍｐ、
ｅ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、
ｆ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｇ）ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｈ）ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、前記抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項２３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗ＣＤ３８抗体が、
ａ）配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
ｂ）配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
ｃ）配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
ｄ）配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、ヒトである、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、請求項２３〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
癌を治療する方法及びＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ細胞リダイレクト殺傷は、多くの治療領域において望ましい作用様式である。一般的には、Ｔ細胞リダイレクト分子は、一方の部位が標的細胞上の表面抗原に結合し、他方の部位がＴ細胞表面抗原に結合する、少なくとも２つの抗原結合部位を有するよう操作される。Ｔ細胞表面抗原の中でも、ＴＣＲタンパク質複合体のヒトＣＤ３イプシロンサブユニットは、Ｔ細胞殺傷をリダイレクトするように最も標的化されている。様々な二重特異性抗体形式が、前臨床研究及び臨床研究の両方においてＴ細胞リダイレクトを媒介することが示されている（Ｍａｙ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，８４：１１０５−１２，２０１２、Ｆｒａｎｋｅｌ  Ｓ  Ｒ＆Ｂａｅｕｅｒｌｅ  Ｐ  Ａ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，１７（３）：３８５−９２，２０１３）。
【０００３】
腫瘍は、免疫抑制腫瘍微小環境（tumor microenvironment、ＴＭＥ）を作製することによって免疫認識を回避する。ＴＭＥでは、持続的な抗原及び炎症の条件下で、Ｔ細胞は、消耗されるか、又は機能不全になり、それらのエフェクター機能及び増殖能力を漸進的に失う。治療薬媒介性Ｔ細胞リダイレクト殺傷に関与する利用可能なＴ細胞の損なわれた機能及び数は、治療薬の抗腫瘍有効性を損なう場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、Ｔ細胞リダイレクト殺傷を媒介する治療薬の最適な有効性のために、Ｔ細胞機能性を向上させる必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量の抗ＣＤ３８抗体及びＴ細胞リダイレクト治療薬を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法を提供する。
【０００６】
本開示はまた、対象において腫瘍細胞を殺傷する方法であって、対象に、抗ＣＤ３８抗体、及び腫瘍細胞を殺傷するのに十分な時間にわたって腫瘍細胞上の抗原に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬を投与することを含む、方法も提供する。
【０００７】
本開示は、癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することも含む、方法を提供する。
【０００９】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法も提供する。
【００１０】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【００１１】
本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を治療することを含む、方法も提供する。
【００１２】
本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を治療することを含み、対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法も提供する。
【００１３】
本開示はまた、対象において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、多発性骨髄腫を治療することを含み、対象が、以前の多発性骨髄腫治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【００１４】
本開示はまた、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組成物も提供する。
【００１５】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する治療に有効な量のＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
【００１６】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【００１７】
本開示はまた、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含むＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせも提供する。
【００１８】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、ＣＤ１９に結合する治療に有効な量のＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
【００１９】
本開示はまた、癌を有する対象におけるＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法も提供する。
【００２０】
本開示はまた、配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせも提供する。
【００２１】
本開示はまた、本開示の医薬組成物を含むキットも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）細胞株ＲＰＭＩ８２２６のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢ  ＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。
【図２】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株ＵＭ９のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢ  ＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。
【図３】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株Ｕ２２６のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢ  ＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。
【図４】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株ＭＭ１のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。健康なドナーの末梢血単核球（ＰＢ  ＭＮＣ）をエフェクター細胞として使用した。
【図５】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５（活性化）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ４＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図６】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ１０７ａ（脱顆粒）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ４＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図７】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合によって決定されるＣＤ４＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図８】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５の表面発現の増加（活性化）によって決定されるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図９】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ１０７ａ（脱顆粒）の表面発現の増加によって決定されるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図１０】健康なドナーのＰＢ  ＭＮＣと共にインキュベートしたＲＰＭＩ８２２６細胞の代表的な例（ｎ＝２）では、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の増加によって決定されるＣＤ８＋Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴うことを示す。
【図１１】新たに診断された多発性骨髄腫（newly diagnosed multiple myeloma、ＮＤＭＭ）及びダラツムマブナイーブ再発／難治性ＭＭ（relapsed/refractory MM、ＲＲＭＭ）患者のＭＭ細胞のインビトロダラツムマブ媒介性溶解を示す。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞は、ダラツムマブ媒介性溶解に対して耐性であった＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１
【図１２】新たに診断された多発性骨髄腫患者（ＮＤＭＭ、ｎ＝８）から得た完全自家骨髄（bone marrow、ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。
【図１３】レナリドミド治療に対して難治性である多発性骨髄腫（ＭＭ）患者（ｎ＝１５）から得た完全自家骨髄（ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。
【図１４】レナリドミド及びダラツムマブによる治療に対して難治性であるＭＭ患者（ｎ＝１１）から得た完全自家骨髄（ＢＭ）ＭＮＣにおける、血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。円（上部線）：血漿細胞、正方形（中央線）：Ｔ細胞、三角形（底部線）：ＮＫ細胞。
【図１５】ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（daratumumab refractory RRMM、ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ２５表面発現の増加によって評価される）ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【図１６】ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ１０７ａ表面発現の増加によって評価される）ＣＤ４＋Ｔ細胞の脱顆粒が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【図１７】示される濃度のＪＮＪ−９５７で治療したＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中のＣＤ４＋Ｔ細胞の割合としての二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７ａ＋細胞を示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。二重陽性：ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞。
【図１８】ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ２５表面発現の増加によって評価される）ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【図１９】ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に、ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中の（ＣＤ１０７ａ表面発現の増加によって評価される）ＣＤ８＋Ｔ細胞の脱顆粒が伴うことを示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【図２０】示される濃度のＪＮＪ−９５７で治療したＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ＲＲＭＭ）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ＲＲＭＭダラＲ）患者のＢＭサンプル中のＣＤ８＋Ｔ細胞の割合としての二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７ａ＋細胞を示す。３９３０：アイソタイプ対照、ＢＣ３Ｂ４：ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ二重特異性抗体、７００８：ｎｕｌｌ×ＣＤ３二重特異性抗体。二重陽性：ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ二重陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞。
【図２１】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ対象におけるＭＭ細胞（平均ＭＦＩ±ＳＥＭ）上のＢＣＭＡ発現レベルを示す。示される群間のＰ値を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して算出した。＊Ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。
【図２２】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ対象におけるＭＭ細胞（平均ＭＦＩ±ＳＥＭ）上のＰＤ−Ｌ１発現レベルを示す。示される群間のＰ値を、マン・ホイットニーＵ検定を使用して算出した。＊Ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。
【図２３】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭ  ＭＮＣにおけるＴｒｅｇのベースライン割合を示す。＊＊ｐ＜０．０１、ｎｓ：有意差なし。
【図２４】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭ  ＭＮＣにおける（ＨＬＡ−ＤＲ陽性によって評価される）活性化Ｔ細胞のベースライン割合を示す。＊＊ｐ＜０．０１、ｎｓ：有意差なし。
【図２５】ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭのＢＭ  ＭＮＣにおける様々なＴ細胞サブセットのベースライン割合を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、Ｎｓ：有意差なし。ＴＥＭＲＡ：ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＣＲ７−Ｔ細胞、ＥＭ：エフェクターメモリー、ＣＭ：セントラルメモリー、Ｎ：ナイーブＴ細胞。
【図２６】自家ＢＭ  ＭＮＣによって媒介されるＮＤＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。Ｎｓ：有意差なし。
【図２７】自家ＢＭ  ＭＮＣによって媒介されるダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、Ｎｓ：有意差なし。
【図２８】自家ＢＭ  ＭＮＣによって媒介されるダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者の多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。サンプルを、ベースラインでのＴｒｅｇの頻度について二分（低≦５０パーセンタイル、高＞５０パーセンタイル）した。＊ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意差なし。
【図２９】４８時間のインキュベーション後の、ＮＤＭＭ（ｎ＝９）、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１８）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１３）患者のＢＭサンプルのＭＭ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を示す。データは、平均±ＳＥＭとして示し、Ｐ値を、スチューデントｔ検定を使用して算出した。＊＊Ｐ＜０．０１。
【図３０】再発／難治性多発性骨髄腫患者（ＲＲＭＭ）（ｎ＝８）から得た骨髄（ＢＭ）サンプルのＭＭ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解が、ダラツムマブ治療の開始前（「ダラナイーブ」）の同じ患者のサンプルと比較したときに、ダラツムマブを受けた（「ダラ曝露」）患者のサンプル中で増大したことを示す。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。Ｐ値を、対応のあるｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１。
【図３１】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＴｒｅｇの割合を示す。ｎｓ：有意差なし。
【図３２】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＣＤ４＋細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。
【図３３】ダラツムマブの開始前（ダラ前）及びダラツムマブ難治性疾患の発症時（ダラ曝露）のＲＲＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液中のＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示す。
【図３４】患者由来のＰＢ  ＭＮＣをエフェクター細胞として使用する、ＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解が、ダラツムマブ治療の開始前（「ＰＢＭＮＣダラナイーブ」）の同じ患者のサンプルと比較したときに、ダラツムマブを受けた患者のＰＢ  ＭＮＣ（「ＰＢＭＮＣダラ中」）によって増大したことを示す（ｎ＝５）。データは、平均値±ＳＥＭとして示す。Ｐ値を、対応のあるｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。＊Ｐ＜０．０５。
【図３５】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ−ＭＮＣサンプル中のＴｒｅｇの割合を示す。
【図３６】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ−ＭＮＣサンプル中のＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。
【図３７】ダラツムマブナイーブ（ダラ前）及びダラツムマブ難治性（ダラ中）ＲＲＭＭ患者のＰＢ−ＭＮＣサンプル中のＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を示す。ｎｓ：有意差なし。
【図３８】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ＮＤＭＭ（ｎ＝８）患者のＢＭ単核細胞（ＭＮＣ）を、ＪＮＪ−９５７（０．０３２〜０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ−９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏｂｓ）溶解レベルを、予想（Ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。
【図３９】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１７）患者のＢＭ  ＭＮＣを、ＪＮＪ−９５７（０．０３２〜０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ−９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏｂｓ）溶解レベルを、予想（Ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。
【図４０】ダラツムマブの添加が、ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解を増大したことを示す。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１４）患者のＢＭ  ＭＮＣを、ＪＮＪ−９５７（０．０３２〜０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は１０μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。ＪＮＪ−９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ＪＮＪ−９５７は、図面ではＪＮＪ−７９５７と称される。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。ｎｓ：有意差なし。
【図４１】１１人のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢサンプルをエフェクター細胞として使用する、ラージ細胞株のブリナツモマブ媒介性溶解を示す（１０：１のＥ：Ｔ）、これらは、ダラツムマブ治療の開始前（黒色、底部線）及びダラツムマブ治療中（灰色、上部線）に直接得た。治療の持続時間中央値は、７ヶ月（２〜１４ヶ月の範囲）。これらのＰＢ−ＭＮＣの存在下で、ラージ細胞をブリナツモマブ（０．０１〜μ１０ｇ／ｍＬ）と共に４８時間インキュベートした後に、ブリナツモモアブ（Blinatumomoab）系細胞傷害アッセイを実行した。データは、平均±ＳＥＭを表し、実験は、二連で実行した。示される群間の統計的有意性（Ｐ値）を、非線形回帰分析を使用して算出した。
【図４２】６人の原発性血漿白血病（ｐＰＣＬ）患者から得たＢＭ−ＭＮＣ細胞の血漿、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解の用量応答を示す。溶解の割合は、図に示されるように、様々な抗体濃度（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）で測定した。上部線：血漿細胞、下部線：Ｔ細胞及びＮＫ細胞の重複ライン。ＪＮＪ−９５７は、図面ではＪＮＪ−７９５７と称される。
【図４３】１１人のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢサンプルをエフェクター細胞として使用する、ＭＭ細胞株の抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３抗体媒介性溶解を示す（１０：１のＥ：Ｔ）、これらは、ダラツムマブ治療の開始前（底部線）及びダラツムマブ治療中（上部線）に直接得た。治療の持続時間中央値は、７ヶ月（２〜１４ヶ月の範囲）。これらのＰＢ−ＭＮＣの存在下で、ラージ細胞をブリナツモマブ（０．０１〜１０μｇ／ｍＬ）と共に４８時間インキュベートした後に、ブリナツモマブ系細胞傷害アッセイを実行した。データは、平均±ＳＥＭを表し、実験は、二連で実行した。
【図４４】ダラツムマブの添加が、抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（ＪＮＪ−７５６４）媒介性ＭＭ細胞溶解に対して相加的であったことを示す。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１７）患者のＢＭ  ＭＮＣを、抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（０．００１２８〜０．８μｇ／ｍＬ）単独で、又は０．１μｇ／ｍＬのダラツムマブと組み合わせて、４８時間治療した。抗ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ｎｓ：有意差なし。Ｄａｒａ：ダラツムマブ。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
開示される方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される方法は、本明細書に記載及び／又は図示の特定の方法に限定されないこと、更に、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、請求項に記載の方法に限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によって恰もその全体が本明細書に記載されているものと同様にして組み込まれる。
【００２４】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数を含むものとする。
【００２５】
本明細書及び特許請求の範囲を通して本明細書の諸態様に関する様々な用語が使用される。別途記載のない限り、そのような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。その他の具体的に定義される用語は、本明細書に提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【００２６】
「約」は、数値範囲、カットオフ、又は特定の値を参照して使用するとき、当業者によって決定される特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、これは、その値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの制限事項に部分的に依存する。アッセイ、結果、又は実施形態の文脈において実施例又は明細書のその他の箇所に別途明示的に記載のない限り、「約」は、当該技術分野の実施に従う１つの標準偏差又は５％までの範囲のいずれか大きい方の範囲内であることを意味する。
【００２７】
「抗体」は、広義が意図され、マウス、ヒト、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体、抗原結合断片、二重特異性、三重特異性、四重特異性などの多重特異性抗体、二量体の、四量体の、若しくは多量体の抗体、一本鎖抗体、抗体ドメイン、及び必要とされる特異性の抗原結合部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造を含む、免疫グロブリン分子を含む。「完全長抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された、２本の重鎖（heavy chain、ＨＣ）及び２本の軽鎖（light chain、ＬＣ）、並びにこれらの多量体（例えばＩｇＭ）からなる。各重鎖は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、並びに重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３からなる）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）及び軽鎖定常領域（constant region、ＣＬ）から構成される。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）が散在しており相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼称される超可変領域に更に分類され得る。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲセグメントで構成される。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。どのような脊椎動物種の抗体軽鎖も、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てることができる。
【００２８】
「抗原結合断片」又は「抗原結合ドメイン」とは、抗原に結合する免疫グロブリン分子の一部を意味する。抗原結合断片は合成ポリペプチド、酵素により入手可能なポリペプチド、又は遺伝子組み換えされたポリペプチドであってよく、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨ及びＶＬ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ及びＦｖ断片、１つのＶＨドメイン又は１つのＶＬドメインからなるドメイン抗体（domain antibody、ｄＡｂ）、サメ可変性ＩｇＮＡＲドメイン、ラクダ化ＶＨドメイン、ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４部分などの、抗体のＣＤＲを模倣したアミノ酸残基からなる最小の認識単位、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及び／又はＨＣＤＲ３、並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及び／又はＬＣＤＲ３が挙げられる。ＶＨ及びＶＬドメインは互いに、合成リンカーを介して結合し、様々なタイプの一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ及びＶＬドメインが、個別の一本鎖抗体構築物により発現される場合では、ＶＨ／ＶＬドメインが分子内、又は分子間で対形成し、一価の抗原結合部位、例えば一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディを形成することができ、これらは、例えば国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。
【００２９】
「ＢＣＭＡ」は、ＣＤ２６９又はＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｑ０２２２３）としても知られるヒトＢ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、Ｑ０２２２３の残基１〜５４を包含する。ヒトＢＣＭＡは、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
【００３０】
配列番号２
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ
【００３１】
「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープに特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、Ｍａｃａｃａ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ（カニクイザル、ｃｙｎｏ）又はＰａｎ  ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓなどの、他の種（ホモログ）の同じ抗原に対して交差反応性を有し得るか、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合し得る。
【００３２】
「癌」は、身体における異常細胞の制御されていない成長を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。制御されていない細胞分裂及び成長は、隣接組織を浸潤する悪性腫瘍の形成をもたらし、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分にも転移し得る。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含み得る。
【００３３】
「ＣＤ１２３」は、配列番号５７に示されるアミノ酸配列を有するヒトインターロイキン−３受容体サブユニットアルファ（ＩＲ３ＲＡ）を指す。細胞外ドメイン又はＣＤ１２３は、配列番号５７の残基１９〜３０５に及ぶ。
【００３４】
ＣＤ１２３（配列番号５７）
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫＥＤＰＮＰＰＩＴＮＬＲＭＫＡＫＡＱＱＬＴＷＤＬＮＲＮＶＴＤＩＥＣＶＫＤＡＤＹＳＭＰＡＶＮＮＳＹＣＱＦＧＡＩＳＬＣＥＶＴＮＹＴＶＲＶＡＮＰＰＦＳＴＷＩＬＦＰＥＮＳＧＫＰＷＡＧＡＥＮＬＴＣＷＩＨＤＶＤＦＬＳＣＳＷＡＶＧＰＧＡＰＡＤＶＱＹＤＬＹＬＮＶＡＮＲＲＱＱＹＥＣＬＨＹＫＴＤＡＱＧＴＲＩＧＣＲＦＤＤＩＳＲＬＳＳＧＳＱＳＳＨＩＬＶＲＧＲＳＡＡＦＧＩＰＣＴＤＫＦＶＶＦＳＱＩＥＩＬＴＰＰＮＭＴＡＫＣＮＫＴＨＳＦＭＨＷＫＭＲＳＨＦＮＲＫＦＲＹＥＬＱＩＱＫＲＭＱＰＶＩＴＥＱＶＲＤＲＴＳＦＱＬＬＮＰＧＴＹＴＶＱＩＲＡＲＥＲＶＹＥＦＬＳＡＷＳＴＰＱＲＦＥＣＤＱＥＥＧＡＮＴＲＡＷＲＴＳＬＬＩＡＬＧＴＬＬＡＬＶＣＶＦＶＩＣＲＲＹＬＶＭＱＲＬＦＰＲＩＰＨＭＫＤＰＩＧＤＳＦＱＮＤＫＬＶＶＷＥＡＧＫＡＧＬＥＥＣＬＶＴＥＶＱＶＶＱＫＴ
【００３５】
「ＣＤ１９」は、配列番号５８のアミノ酸配列を有するヒトＢリンパ球抗原ＣＤ１９を指す。ＣＤ１９の細胞外ドメインは、配列番号５８の残基２０〜２９１に及ぶ。
【００３６】
ＣＤ１９（配列番号５８）
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰ
ＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥ
ＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬ
ＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷ
ＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬ
ＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧ
ＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦ
ＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳ
ＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰ
ＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ
【００３７】
「ＣＤ３」は、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部としてＴ細胞上で発現され、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなるヒト抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号３のアミノ酸配列を含む。配列番号２２は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。
【００３８】
配列番号３
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ
【００３９】
配列番号２２
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ
【００４０】
「ＣＤ３３」は、配列番号９７のアミノ酸配列を有する骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３を指す。ＣＤ３３の細胞外ドメインは、配列番号９７の残基１８〜２５９に及ぶ。
【００４１】
ＣＤ３３（配列番号９７）
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
【００４２】
「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ受入番号Ｐ２８９０７）（同義語：ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰ−リボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８は、アミノ酸残基１〜２１が細胞質ドメインを表し、アミノ酸残基２２〜４２が膜貫通ドメインを表し、残基４３〜３００が細胞外ドメインを表す、シングルパスＩＩ型膜貫通タンパク質である。
【００４３】
配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ
【００４４】
「ＣＨ３領域」又は「ＣＨ３ドメイン」は、免疫グロブリンのＣＨ３領域を指す。ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、アミノ酸残基３４１〜４４６に対応する。しかしながら、ＣＨ３領域はまた、本明細書に記載の他の抗体アイソタイプのいずれであってもよい。
【００４５】
「キメラ抗原受容体」又は「ＣＡＲ」は、Ｔ細胞上にリガンド又は抗原特異性を移植する操作されたＴ細胞受容体（例えば、ナイーブＴ細胞セントラルメモリーＴ細胞、エフェクターメモリーＴ細胞、又はこれらの組み合わせ）を指す。ＣＡＲはまた、人工Ｔ細胞受容体、キメラＴ細胞受容体、又はキメラ免疫受容体としても知られている。ＣＡＲは、抗原、膜貫通ドメイン、及び少なくとも１つの細胞内ドメインに結合することができる細胞外ドメインを含む。ＣＡＲ細胞内ドメインは、細胞内の生物学的プロセスの活性化又は阻害を引き起こすシグナルを伝達するドメインとして機能することが知られているポリペプチドを含む。膜貫通ドメインは、細胞膜に及ぶことが知られており、細胞外ドメイン及びシグナル伝達ドメインを結合するように機能し得る任意のペプチド又はポリペプチドを含む。キメラ抗原受容体は、任意で、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間のリンカーとして機能するヒンジドメインを含んでもよい。
【００４６】
「組み合わせ」は、２つ又は３つ以上の治療薬を、混合物の状態で一緒に、単剤として併行的に、又は単剤として任意の順序で逐次、対象に投与することを意味する。
【００４７】
「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、抗原に結合する抗体の領域である。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ１３２：２１１−５０，１９７０）（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−１７，１９８７）、ＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ２７：５５−７７，２００３）、及びＡｂＭ（Ｍａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  Ｊ  Ｂｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２６３：８００−１５，１９９６）などの様々な描写を使用して定義することができる。様々な記述と、可変領域の番号付けとの対応が描写されている（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ２７：５５−７７，２００３；Ｈｏｎｅｇｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ３０９：６５７−７０，２００１；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース；ウェブソース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇを参照されたい）。ＵＣＬ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ＰＬＣによるａｂＹｓｉｓなどの利用可能なプログラムを使用して、ＣＤＲを描写することができる。本明細書で使用する場合、「ＣＤＲ」、「ＨＣＤＲ１」、「ＨＣＤＲ２」、「ＨＣＤＲ３」、「ＬＣＤＲ１」、「ＬＣＤＲ２」、及び「ＬＣＤＲ３」という用語は、本明細書に別途明示的に記載のない限り、上述したＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、又はＡｂＭの方法のいずれかにより定義されるＣＤＲを含む。
【００４８】
「を含む」という用語は、「から本質的になる」という用語及び「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは対照的に、包括的な意味で、すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。
【００４９】
「向上させる」又は「向上した」は、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の向上、又は１つ若しくは２つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ若しくは２つ以上の機能の向上を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「向上した」とは、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の向上、又は統計学的に有意な向上であることができる。
【００５０】
「Ｆｃガンマ受容体」（ＦｃγＲ）は、周知のＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、又はＦｃγＲＩＩＩを指す。活性化ＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩを含む。
【００５１】
「ＧＰＲＣ５Ｄ」は、配列番号９８に示されるアミノ酸配列を有するヒトＧタンパク質結合受容体ファミリーＣグループ５メンバーＤを指す。
【００５２】
ＧＰＲＣ５Ｄ（配列番号９８）
ＭＹＫＤＣＩＥＳＴＧＤＹＦＬＬＣＤＡＥＧＰＷＧＩＩＬＥＳＬＡＩＬＧＩＶＶＴＩＬＬＬＬＡＦＬＦＬＭＲＫＩＱＤＣＳＱＷＮＶＬ
ＰＴＱＬＬＦＬＬＳＶＬＧＬＦＧＬＡＦＡＦＩＩＥＬＮＱＱＴＡＰＶＲＹＦＬＦＧＶＬＦＡＬＣＦＳＣＬＬＡＨＡＳＮＬＶＫＬＶＲＧ
ＣＶＳＦＳＷＴＴＩＬＣＩＡＩＧＣＳＬＬＱＩＩＩＡＴＥＹＶＴＬＩＭＴＲＧＭＭＦＶＮＭＴＰＣＱＬＮＶＤＦＶＶＬＬＶＹＶＬＦＬ
ＭＡＬＴＦＦＶＳＫＡＴＦＣＧＰＣＥＮＷＫＱＨＧＲＬＩＦＩＴＶＬＦＳＩＩＩＷＶＶＷＩＳＭＬＬＲＧＮＰＱＦＱＲＱＰＱＷＤＤＰ
ＶＶＣＩＡＬＶＴＮＡＷＶＦＬＬＬＹＩＶＰＥＬＣＩＬＹＲＳＣＲＱＥＣＰＬＱＧＮＡＣＰＶＴＡＹＱＨＳＦＱＶＥＮＱＥＬＳＲＡＲ
ＤＳＤＧＡＥＥＤＶＡＬＴＳＹＧＴＰＩＱＰＱＴＶＤＰＴＱＥＣＦＩＰＱＡＫＬＳＰＱＱＤＡＧＧＶ
【００５３】
「ヒト抗体」とは、ヒト対象に投与されるときに、最小の免疫応答を有するように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部分を含有する場合、当該定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。そのような系の例示的なものには、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなどの遺伝子導入非ヒト動物を含む。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、体細胞変異の導入、又はフレームワーク若しくはＣＤＲ若しくはそれらの両方への置換の意図的な導入により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときに、アミノ酸の違いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９６：５７−８６に記載されている、ヒトフレームワーク配列分析に由来する、コンセンサスフレームワーク配列、又は例えば、Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３９７：３８５−９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載されている、ファージに表示されるヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた、合成ＨＣＤＲ３を含有してもよい。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
【００５４】
「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。
【００５５】
「単離された」とは、組み換え細胞などの分子が産生されるシステムの他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を意味し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。
【００５６】
「モノクローナル抗体」は、抗体分子の実質的に均質な母集団（すなわち、母集団を構成する個別の抗体が、抗体重鎖からのＣ末端リジンの除去などの可能な周知の変更、あるいはアミノ酸異性化若しくはアミド分解、メチオニン酸化、又はアスパラギン若しくはグルタミンアミド分解などの翻訳後修飾を除いて同一である）から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は典型的には、１つの抗原性エピトープに結合する。二重特異性モノクローナル抗体は、２つの異なる抗原性エピトープに結合する。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性であってよく、又は、二重特異性などの多重特異性であってよく、一価、二価、又は多価であってよい。
【００５７】
「変異」は、参照配列と比較したときのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列における操作又は自然発生変更を指す。変更は、１つ又は２つ以上のアミノ酸又はポリヌクレオチドの置換、挿入、又は欠失であってもよい。
【００５８】
「非固定組み合わせ」は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体の個別の医薬組成物が、個別の実体として、特定の介在時間の制限なしに同時に、併行的に、又は逐次に投与されることを指し、そのような投与は、対象の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供する。
【００５９】
「多重特異性」は、少なくとも２つの異なる抗原に特異的に結合する抗体、又は同じ抗原内の少なくとも２つの異なるエピトープに結合する抗体を指す。多重特異性抗体は、例えば、２つ、３つ、４つ、若しくは５つの異なる抗原、又は同じ抗原内の異なるエピトープに結合し得る。
【００６０】
「医薬組成物」は、有効成分及び薬学的に許容される担体を含む組成物を指す。
【００６１】
「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない有効成分以外の医薬組成物中の成分を指す。
【００６２】
「フィラデルフィア染色体」又は「Ｐｈ」は、は、構成的に活性なチロシンキナーゼ活性を有する癌原性ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子融合をもたらす、染色体９と２２との間の周知の染色体転座を指す。この転座により、染色体２２ｑ１１のＢＣＲ遺伝子の一部分が染色体９ｑ３４のＡＢＬ遺伝子の一部分と融合され、これは、国際ヒト細胞遺伝学命名法（International System for Human Cytogenetic Nomenclature、ＩＳＣＮ）の下、ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）と名付けられている。融合の正確な位置に応じて、得られる融合タンパク質の分子量は、１８５〜２１０ｋＤａの範囲であり得る。「フィラデルフィア染色体」は、（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１）転座により形成される全てのＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質を指す。
【００６３】
「ＰＳＭＡ」は、配列番号９９のアミノ酸配列を有するヒト前立腺特異的膜抗原を指す。細胞外ドメインは、配列番号９９の残基４４〜７５０に及ぶ。
【００６４】
ＰＳＭＡ（配列番号９９）
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
【００６５】
「組み換え」は、異なる供給源のセグメントを接合して、組み換えＤＮＡ、抗体、又はタンパク質を生成するときに、組み換え手段によって調製、発現、作製、又は単離されたＤＮＡ、抗体、及び他のタンパク質を指す。
【００６６】
「低減する」又は「低減した」は、対照分子と比較したときの試験分子の１つ若しくは２つ以上の機能の低減、又は１つ若しくは２つ以上の対照分子と比較したときの試験分子の組み合わせの１つ若しくは２つ以上の機能の低減を指す。測定され得る例示的な機能は、腫瘍細胞殺傷、Ｔ細胞活性化、相対的若しくは絶対的Ｔ細胞数、Ｆｃ媒介性エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及び／若しくはＡＤＣＰ）、又はＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）若しくはＦｃＲｎへの結合である。「低減した」は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、若しくはそれ以上の低減、又は統計学的に有意な向上であり得る。
【００６７】
「ｒＨｕＰｈ２０」は、国際公開第２００４／０７８１４０号に記載の組み換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組み換え体）である配列番号１０５のアミノ酸配列を有する組み換えヒトヒアルロジナーゼを指す。
【００６８】
ｒＨｕＰＨ２０（配列番号１０５）
ＭＧＶＬＫＦＫＨＩＦＦＲＳＦＶＫＳＳＧＶＳＱＩＶＦＴＦＬＬＩＰＣＣＬＴＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳＡＴＭＦＩＶＳＩＬＦＬＩＩＳＳＶＡＳＬ
【００６９】
「難治性」は、外科的介入に対して修正可能ではなく、初期には療法に対して応答しない癌を指す。
【００７０】
「再発性」は、治療に応答するが、その後再発する癌を指す。
【００７１】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」には、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物などの全ての脊椎動物が含まれる。記載されている場合を除き、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用される。
【００７２】
「Ｔ細胞リダイレクト治療薬」は、２つ又は３つ以上の結合領域を含有する分子を指し、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原（腫瘍関連抗原など）に特異的に結合し、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原（ＣＤ３など）に特異的に結合する。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又は組織の根絶をもたらす。
【００７３】
「ＴＭＥＦＦ２」は、ＥＧＦ様及び２つの葉酸スタチン様ドメイン２（別名トモレグリン２）を有するヒト膜貫通タンパク質を指す。完全長ヒトＴＭＥＦＦ２のアミノ酸配列を配列番号１０１に示す。ＴＭＥＦＦ２の細胞外ドメインは、配列番号１０１の残基４０〜３７４に及ぶ。
【００７４】
ＴＭＥＦＦ２（配列番号１０１）
ＭＶＬＷＥＳＰＲＱＣＳＳＷＴＬＣＥＧＦＣＷＬＬＬＬＰＶＭＬＬＩＶＡＲＰＶＫＬＡＡＦＰＴＳＬＳＤＣＱＴＰＴＧＷＮＣＳＧＹＤＤＲＥＮＤＬＦＬＣＤＴＮＴＣＫＦＤＧＥＣＬＲＩＧＤＴＶＴＣＶＣＱＦＫＣＮＮＤＹＶＰＶＣＧＳＮＧＥＳＹＱＮＥＣＹＬＲＱＡＡＣＫＱＱＳＥＩＬＶＶＳＥＧＳＣＡＴＤＡＧＳＧＳＧＤＧＶＨＥＧＳＧＥＴＳＱＫＥＴＳＴＣＤＩＣＱＦＧＡＥＣＤＥＤＡＥＤＶＷＣＶＣＮＩＤＣＳＱＴＮＦＮＰＬＣＡＳＤＧＫＳＹＤＮＡＣＱＩＫＥＡＳＣＱＫＱＥＫＩＥＶＭＳＬＧＲＣＱＤＮＴＴＴＴＴＫＳＥＤＧＨＹＡＲＴＤＹＡＥＮＡＮＫＬＥＥＳＡＲＥＨＨＩＰＣＰＥＨＹＮＧＦＣＭＨＧＫＣＥＨＳＩＮＭＱＥＰＳＣＲＣＤＡＧＹＴＧＱＨＣＥＫＫＤＹＳＶＬＹＶＶＰＧＰＶＲＦＱＹＶＬＩＡＡＶＩＧＴＩＱＩＡＶＩＣＶＶＶＬＣＩＴＲＫＣＰＲＳＮＲＩＨＲＱＫＱＮＴＧＨＹＳＳＤＮＴＴＲＡＳＴＲＬＩ
【００７５】
「治療に有効な量」は、必要な用量及び期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す１つの治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって様々であってよい。有効な１つの治療薬、又は治療薬の組み合わせの例示的な指標としては、例えば、患者の改善された健康が挙げられる。
【００７６】
「治療する」又は「治療」は、治療的処置及び予防的又は防止的手段の両方を指し、この目的は、望ましくない生理学的変化又は障害を予防するか、又は遅延させる（緩和する）ことである。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を要する者には、既に状態若しくは疾患を有している者、及び、状態若しくは疾患を有しやすい者、又は状態若しくは疾患を予防しようとする者が含まれる。
【００７７】
「腫瘍細胞」又は「癌細胞」は、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにおいて、自然発生的な又は導入された表現型の変化を有する癌性、前癌性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生させることもでき、自然発生的に又は発癌物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子が変異する場合もある。形質転換／癌は、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。
【００７８】
本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に別途明示的に記載のない限り、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ  Ｗｅｂリソースに見出すことができる。
【００７９】
ＣＨ３領域における置換は、第１の重鎖の第１のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）／第２の重鎖の第２のＣＨ３ドメインにおける修飾された位置（複数可）として表現される。例えば、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒは、第１のＣＨ３領域におけるＦ４０５Ｌ変異及び第２のＣＨ３領域におけるＫ０９Ｒ変異を指す。Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗは、第１のＣＨ３領域におけるＬ３５１Ｙ、Ｆ４０ＦＡ、及びＹ４０７Ｖ変異、並びに第２のＣＨ３領域におけるＴ３９４Ｗ変異を指す。Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨは、Ｄ３９９がＦ、Ｈ、ＫＲ、又はＱによって置換され得、Ｋ４０９がＡ、Ｇ、Ｒ、又はＨによって置換され得る変異を指す。
【００８０】
本明細書では、表１に示される従来の１文字及び３文字のアミノ酸コードを使用する。
【００８１】
【表１】
2021526136.tif 000002
【００８２】
抗ＣＤ３８抗体とＴ細胞リダイレクト治療薬との組み合わせ及びそれらの使用
本発明は、それらの各々が多発性骨髄腫細胞上での標的係合時に多発性骨髄腫細胞の殺傷を媒介する、治療剤ＪＮＪ−９５７又はＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ３８抗体ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、ＭＭ細胞への結合に対する競合若しくはＭＭ細胞上での作用機序、又は標的の相互的下方制御の点で互いに拮抗せず、したがって併用療法としての使用に好適であるという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による以前の治療が、多くの前治療を受けた再発性／難治性多発性骨髄腫対象から得た多発性骨髄腫細胞のＪＮＪ−９５７媒介性殺傷を増大したという発見に少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、非多発性骨髄腫腫瘍細胞を標的とするＴ細胞リダイレクト治療薬によって多発性骨髄腫細胞以外の腫瘍細胞の殺傷を増大したという発見に少なくとも部分的に基づく。したがって、抗ＣＤ３８抗体とＴ細胞リダイレクト治療薬との組み合わせ、及び／又はＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前の抗ＣＤ３８抗体による対象の前治療は、単剤療法の抗腫瘍有効性を向上させることができる。また、癌が典型的には不均質な疾患であることを考慮すると、癌の一部分は、併用療法が疾患のより深い根絶を補助する、１つの標的対他の標的の十分な発現を排他的に有し得る。
【００８３】
ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有すると共に、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、環状ＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲの形成を触媒する、多機能タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介する（Ｆｕｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４５：２３９０−６，１９９０；Ｔｅｒｈｏｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７７１−８０，１９８１；Ｇｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９８：７０−３，１９９９）。ＣＤ３８はまた、そのＮＡＤグリコヒドロラーゼ活性を介して、制御性Ｔ細胞区画の調節に関与するとされている細胞外ＮＡＤ＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  ｉｎｆｅｃｔ１４：１２８４−９２，２０１２；Ｃｈｉａｒｕｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２：７４１−５２，２０１２）。Ｃａ２＋を介したシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は他の種類の受容体複合体（例えば、ＭＨＣ分子）とのクロストークを介して生じ、このようにして、ＣＤ３８は、いくつかの細胞応答並びにＩｇＧ１のスイッチング及び分泌にも関与している。本明細書では、抗ＣＤ３８抗体ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の抗腫瘍効果を向上させることが特定されている。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）が、ヒト対象における免疫調節活性（すなわち、免疫抑制Ｔｒｅｇ、ＭＤＳＣ、及びＢｒｅｇの数を低減し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の数及びＣＤ８＋対Ｔｒｅｇの比を増加させ、ＣＤ８＋セントラルメモリー細胞の形成を促進し、Ｔ細胞のクローン性を増加させること）を介して、対象においても免疫応答の向上をもたらすことができ、したがってＴ細胞リダイレクト治療薬のＴ細胞係合を促進することができると仮定することができる。
【００８４】
本開示は、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量の抗ＣＤ３８抗体及びＴ細胞リダイレクト治療薬を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法を提供する。
【００８５】
本開示はまた、対象において腫瘍細胞を殺傷する方法であって、対象に、抗ＣＤ３８抗体、及び腫瘍細胞を殺傷するのに十分な時間にわたって腫瘍細胞上の抗原に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬を投与することを含む、方法も提供する。
【００８６】
本開示はまた、癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法も提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の投与前に投与される。
【００８８】
Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、抗ＣＤ３８抗体の投与前、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上前に投与され得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、腫瘍細胞上の抗原に結合する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞上の抗原は、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＣＤ２０、ＣＤ１０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ３７、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ＲＯＲ１、Ｂ７−Ｈ６、Ｂ７−Ｈ３、ＨＭ１．２４、ＳＬＡＭＦ７、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３、ＣＤ１３５）、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン４（chondroitin sulfate proteoglycan 4、ＣＳＰＧ４、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン）、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３、ＩＧＦＲ、ＩＬ３Ｒ、線維芽細胞活性化タンパク質（fibroblast activating protein、ＦＡＰ）、ＣＤＣＰ１、Ｄｅｒｌｉｎ１、テネイシン、ｆｒｉｚｚｌｅｄ１−１０、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／ＦＬＫ１）、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４、ＣＤ３０９）、ＰＤＧＦＲ−アルファ（ＣＤ１４０ａ）、ＰＤＧＦＲ−ベータ（ＣＤ１４０ｂ）、エンドグルカン、ＣＬＥＣ１４、Ｔｅｍ１−８、又はＴｉｅ２である。腫瘍細胞上の更なる例示的な抗原には、Ａ３３、ＣＡＭＰＡＴＨ−１（ＣＤｗ５２）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルボヒドラーゼＩＸ（ＭＮ／ＣＡ  ＩＸ）、ｄｅ２−７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｐＣＡＭ、Ｅｐ−ＣＡＭ、葉酸結合タンパク質、Ｇ２５０、ｃ−Ｋｉｔ（ＣＤ１１７）、ＣＳＦ１Ｒ（ＣＤ１１５）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＧＦＲ、ＩＬ−２受容体、ＩＬ３Ｒ、ＭＣＳＰ（黒色腫関連細胞表面コンドロイチン硫酸プロテオグリカン）、Ｍｕｃ−１、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ｈＫ２、ＴＡＧ−７２、又は腫瘍細胞新生抗原が含まれる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ５２、ＲＯＲ１、ＨＭ１．２４、ＣＤ３８、又はＳＬＡＭＦ７に結合する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）に結合する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３に結合する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。これらの抗原は、ＣＤ３と比較したときに、ＣＤ８＋Ｔ細胞により特異的である（例えば、国際公開第２０１８／１８７２１５号を参照されたい）。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号３３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３、
配列番号３９の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３、
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬ、
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡに結合する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号３１の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、Ｓｅａｔｔｌｅ  ＧｅｎｅｔｉｃｓによるＡＣＴＲ癌療法、ＡＦＭ−２６、ＡＬＬＯ−７１５、ＣＲＩＳＰＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ同種ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる抗ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ療法、Ｈｒａｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｃｈｉｎｅｏ  Ｍｅｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）によるＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ療法、Ｔｒｉｕｍｖｉｒａ  ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｓによるＢＣＭＡ  ＴＡＣ−Ｔ細胞療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｕｎｉｃａｒ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ＢｉｏｍｅｄによるＢＣＭＡ−ＣＡＲ  Ｔ細胞療法、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎによるＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、ＮａｎｔＫｗｅｓｔによるＣＡＲ−ＮＫ細胞療法、ＣＣ−９３６２９、ＣＭＤ−５０５、ＣＴＸ−４４１９、ＣＹＡＤ−２１１、ＨＤＰ−１０１、ＨＰＮ−２１７、Ｐ−ＢＣＭＡ−ＡＬＬＯ１、ＴＮＢ−３８３Ｂ、ｂｂ−２１２１、ＡＵＴＯ−２、ＰｒｅｇｅｎｅによるＢＣＭＡキメラ抗原受容体療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｏｒａｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＢＣＭＡ−ＣＡＲ  Ｔ細胞、ＣＡＲｓｇｅｎ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔ細胞、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  ＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ−Ｔ／ＴＣＲ−Ｔ細胞免疫療法、ＥＴ−１４０、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１、ＲＥＧＮ−５４５８、ＡＭＧ−７０１、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｇｒｏｕｐによる抗ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ｂｂ−２１２１７、ＢＩ−８３６９０９、ＣＣ−９３２６９、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ−０８、ＩＭ−２１、ＪＮＪ−６４００７９５７、ＭＥＤＩ−２２２８、又はＰＦ−０６８６３１３５を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載のＢＣＭＡ結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、Ｅｕｒｅｋａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＧＰＲＣ５Ｄ抗体を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１８／００３７６５１号に記載のＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３３に結合する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号８４のＨＣＤＲ１、配列番号８５のＨＣＤＲ２、配列番号８６のＨＣＤＲ３、配列番号８７のＬＣＤＲ１、配列番号８８のＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号９２のＨＣ１、配列番号９３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  ＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ−Ｔ／ＴＣＲ−Ｔ細胞免疫療法、ＡＭＧ−３３０、ＡＭＶ−５６４、ＪＮＪ−６７５７１２４４、ＩＣＧ−１４４、ＡＭＧ−６７３、ＺｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ３３  ＣＡＲ−Ｔ療法ＩＮＸＮ３００４、ｈｕＣＤ３３−ＢｓＡｂ、ＶＯＲ−３３、ＨＭＢＤ−００４Ａ、ＧＥＭ−３３３、ＴＧＢ−３５５０、又はＣＤ３３．ｔａＮＫを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１２３に結合する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号９４のＨＣＤＲ１、配列番号９５のＨＣＤＲ２、配列番号９６のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号１０２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１２３に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ＴｈｅｒａＶｅｃｔｙｓによる急性骨髄性白血病療法、ＡＰＶＯ−４３７、Ｎａｎｊｉｎｇ  Ｌｅｇｅｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈによる抗ＣＤ１２３  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＡＰＶＯ−４３６、Ｈｅｂｅｉ  Ｓｅｎｌａｎｇ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるＣＤ１２３  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、フロテツズマブ（flotetuzumab）、ＩＭ−２３、ＪＮＪ−６３７０９１７８、Ｍｕｓｔａｎｇ  ＢｉｏによるＭＢ−１０２、ＵＣＡＲＴ−１２３、ＸｍＡｂ−１４０４５、又はＳａｎｏｆｉによるＣＤ３−ＣＤ１２３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、国際公開第２０１６／０３６９３７号に記載のＣＤ１２３結合ドメインのうちのいずれか１つを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９に結合する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号５３のＣＤ１９結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１９結合ドメイン、並びに配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号５３のアミノ酸配列を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、アキシカブタゲンシロロイセル、ブリナツモマブ、チサゲンレクルユーセル−ｔ、ＡＭＧ−５６２、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＧｒｏｕｐによるＡＵＴＯ−１  ＣＡＲ−Ｔ  ＣＤ１９、ＺｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ１９キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、ｉｏｃｅｌｔｅｃｈ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９−ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｍａｒｉｎｏ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるＣＤ１９−ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ  Ｚｈａｏｔａｉ  ＩｎＶｉｖｏによるＣＤ１９−ＣＡＲ−Ｔ２細胞療法、Ｊｕｎｏ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９／４−１ＢＢＬ武装化ＣＡＲ  Ｔ細胞療法、ＣＳＧ−ＣＤ１９、ＤＩ−Ｂ４、ＥＴ−１９０、ＧＣ−００７Ｆ、ＧＣ−０２２、ＨＲＡＩＮ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるヒトＣＤ１９  Ｔ細胞療法、Ｋｉｔｅ  Ｐｈａｒｍａによるヒト化抗ＣＤ１９制御ＣＡＲ（第３世代）、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｃｅｌｌ  ＴｈｅｒａｐｙによるＩＣＡＲ−１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞、ＩＣＴＣＡＲ−００３、Ｍａｒｉｎｏ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるｉＰＤ１  ＣＤ１９  ｅＣＡＲ  Ｔ細胞、ＪＷＣＡＲ０２９、ＰＴＧ−０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ−１９、ＵＷＣ−１９、ＡＵＴＯ−３、ＢｉｎＤ−１９、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｕｎｉｃａｒ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ＢｉｏｍｅｄによるＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  ＢｉｎＤｅＢｉｏによるＣＡＲ−Ｔ／ＴＣＲ−Ｔ細胞免疫療法、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＢｉｏｔｅｃによるＣＤ−１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｕｎｉｃａｒ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ＢｉｏｍｅｄによるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞、Ｔａｋａｒａ  ＢｉｏによるＣＤ１９−ＣＡＲ  Ｔ細胞療法、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｏｒａｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙによるＣＤ１９−ＣＡＲＴ、ＳｉｎｏｂｉｏｗａｙによるＣＤ１９標的化キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌｏｎｇｙａｏ  ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによるＣＤ１９／ＣＤ２０  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡＲ−０１１、ＩＭ−１９、ＪＣＡＲ−０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ−ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ−１５５０、ＰＢＣＡＲ−０１９１、ＰＣＡＲ−０１９、ＰＣＡＲ−１１９、Ｓｅｎｌ−００１、ＴＩ−１００７、ＸｍＡｂ−５８７１、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル（lisocabtagene maraleucel）、ＸｍＡｂ−５５７４、Ｅｄｅｎ  ＢｉｏＣｅｌｌによる第３世代ＣＤ１９−ＣＡＲＴ細胞＋ｍｂＩＬ１５、Ａ−３２９、ＡＬＬＯ−５０１、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｄｏｉｎｇ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏによる抗ＣＤ１９抗ＣＤ２０二重特異性ＣＡＲリダイレクト自家Ｔ細胞、Ａｌｌｉｆｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅによる抗ＣＤ１９  ＣＡＲ  ＮＫ細胞療法、Ｈｒａｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる抗ＣＤ１９／ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＡＴＡ−２４３１、ＡＴＡ−３２１９．ＡＶＡ−００８．ＣｅｌｕｌａｒｉｔｙによるＣＤ１９  ＣＡＲ−Ｔ細胞療法、ＺｉｏｐｈａｒｍによるＣＤ１９キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法第３世代、ＩｎｏｖｉｏによるＣＤ１９  ｄ��ｉＴＥ、ＢｅｌｌｉｃｕｍによるＣＤ１９  ＴＣＲ細胞療法、ＷｉｌｅｘによるＣＤ１９−ＡＴＡＣ、Ｃｈｉｎｅｏ  Ｍｅｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）によるＣＤ１９／２０  ＣＡＲ−Ｔ療法、Ｅｕｒｅｋａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＣＤ１９／ＣＤ２２二重標的療法、Ｈｅｌｉｘ  ＢｉｏＰｈａｒｍａによるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）療法、ＣＭＤ−５０２、ＣＴＸ−１１０、ＣＹＡＤ−０４、ＣＹＡＤ−２２１、ＥＴ−０１９００２、ＦＴ−５９６、ＦＴ−８１９、ＴＣ  Ｂｉｏｐｈａｒｍによるガンマ−デルタＣＡＲ−Ｔ療法、ＩＣＴＣＡＲ−０１４、ｉＤＤ−００２、ＫＩＴＥ−０３７、ＮＩ−２２０１、ＲＢ−１９１６、Ｓｅｎｌ＿００２、ＴＡＣ０１−ＣＤ１９、ＴＣ−１１０、ＴＣ−３１０、ＴＣＢ−００３、又はＴＩ−７００７を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＰＳＭＡに結合する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号５６のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号６２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＴＭＥＦＦ２に結合する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、
配列番号６４のＨＣＤＲ１、配列番号６５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、配列番号６７のＬＣＤＲ１、配列番号６８のＬＣＤＲ２、及び配列番号６９のＬＣＤＲ３を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、ＴＭＥＦＦ２に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号７２のＨＣ１、配列番号７３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２０に結合する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２２に結合する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ２５に結合する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ５２に結合する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＲＯＲ１に結合する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＨＭ１．２４に結合する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＳＬＡＭＦ７に結合する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＣＡＲを含むＴ細胞である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＡＲである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＡＲを発現するＴ細胞である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０１４０】
多重特異性抗体は、任意のアロタイプのものであってもよい。アロタイプは、結合又はＦｃ媒介性エフェクター機能などの多重特異性抗体の特性に影響を与えないことが予想される。治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスク増大及び治療応答の期間短縮に関連している（Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４８：６０２−０８）。宿主において治療用抗体が免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定され得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２１３−２１）。抗体のアロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置のアミノ酸配列の変異に関連する。表２は、選択ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４アロタイプを示す。
【０１４１】
【表２】
2021526136.tif 000003
【０１４２】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む。多重特異性抗体のＦｃγＲへの結合を低減する置換は、多重特異性抗体のＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及び／又はＣＤＣなどのＦｃエフェクター機能を低減する。特定の置換は、配列番号１０３の野生型ＩｇＧ１又は配列番号１０４の野生型ＩｇＧ４と比較して行うことができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆである。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓである。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｔ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（light chain amyloidosis、ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。対象は、高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得るは、以下の細胞遺伝学的異常：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐのうちのいずれか１つ又は２つ以上を有する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する。
【０１８３】
様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用され得る。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりである。
【０１８４】
細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。両方の染色体転座において、癌遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（ＭＭＳＥＴ）（別名、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ−ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ（elotozumab）、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、エロトズマブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、メルファランによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、サリドマイドによる治療に対して再発又は難治性である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、多系列異形成を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、療法関連ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、未分化型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、最未分化型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、分化型ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性単球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性赤血球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性巨核芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、急性好塩基球性白血病である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、線維症を伴う急性汎骨髄症である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、骨髄肉腫である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（fms-related tyrosine kinase 3、ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（nucleophosmin、ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（isocitrate dehydrogenase 1、ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（isocitrate dehydrogenase 2、ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（DNA(cytosine-5)-methyltransferase 3、ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（CCAAT/enhancer binding protein alpha、ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1、Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit、ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（structural maintenance of chromosomes 1A、ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（structural maintenance of chromosomes 3、ＳＭＣ３）における変異である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、８番染色体と２１番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１６番染色体の転座又は逆位である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１５番染色体と１７番染色体との間の転座である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、１１番染色体の変化である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）の変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、染色体構造維持３（ＳＭＣ３）の変異である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１におけるＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ１におけるＲ１３２Ｈの変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ１におけるＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑの変異である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子異常は、ＩＤＨ２におけるＲ１７２の変異である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、又は小児ＡＬＬである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｔ細胞系列ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、成人ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、小児ＡＬＬである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有するか、又はＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐性を有する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、フィラデルフィア染色体を有する。いくつかの実施形態では、ＡＬＬを有する対象は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか、又はそれに対する後天耐性を有する。
【０１９９】
Ｐｈ染色体は、ＡＬＬを有する成人の約２０％及びＡＬＬを有する小児の小さな割合に存在し、予後不良に関連する。再発時には、Ｐｈ＋陽性ＡＬＬを有する患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）レジメンにある場合があり、したがってＴＫＩに対して耐性となる場合がある。したがって、抗ＣＤ３８抗体は、選択的又は部分的に選択的なＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤に対して耐性となった対象に投与され得る。例示的なＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤は、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、又はダヌセルチブである。
【０２００】
Ｂ系列ＡＬＬ患者において特定される他の染色体再編成は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３−ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ−ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６−ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ−ＡＭＬ１）及びｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３−ＩＧＨである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、対象は、ｔ（ｖ；１１ｑ２３）（ＭＬＬ再構成）、ｔ（１；１９）（ｑ２３；ｐ１３．３）；ＴＣＦ３−ＰＢＸ１（Ｅ２Ａ−ＰＢＸ１）、ｔ（１２；２１）（ｐ１３；ｑ２２）；ＥＴＶ６−ＲＵＮＸ１（ＴＥＬ−ＡＭＬ１）又はｔ（５；１４）（ｑ３１；ｑ３２）；ＩＬ３−ＩＧＨ染色体再構成を有するＡＬＬを有する。
【０２０２】
染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又は配列決定を使用して特定することができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、くすぶり型多発性骨髄腫である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＧＵＳである。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＬＣである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＢＬである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＦＬである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＣＬである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬである。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＬＬである。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＭＬである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＨＣＬである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＺＬである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＡＬＴである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、形質細胞白血病である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＣＬである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌、黒色腫、食道癌、胃癌（gastric cancer）、胃癌（stomach cancer）、腎癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、上皮癌、腺癌、又は進行性固形腫瘍である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、前立腺癌である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肝癌である。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、子宮頸癌である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸癌である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌である。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、子宮内膜癌である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膵癌である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、食道癌である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃癌（gastric cancer）である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、胃癌（stomach cancer）である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎癌である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、膀胱癌である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌である。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腎細胞癌である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、尿路上皮癌である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、頭頸部癌である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、神経膠腫である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、神経膠芽腫である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、結腸直腸癌である。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、甲状腺癌である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、上皮癌である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、腺癌である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、再発性、難治性、悪性、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、前立腺癌は、再発性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、難治性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、悪性前立腺癌である。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０２６３】
本発明の方法で使用される他の抗ＣＤ３８抗体は、それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含み、米国特許第７，８２９，６７３号に記載のｍＡｂ００３などの既知の抗体であってもよい。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る；米国特許第７，８２９，６７３号に記載される、それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る；米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）。（ＭＯＲ−２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る）；又はイサツキシマブ；米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号２０及び２１のＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
【０２６４】
配列番号４（ダラツムマブＶＨ）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０２６５】
配列番号５（ダラツムマブＶＬ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０２６６】
配列番号６（ダラツムマブＨＣＤＲ１）
ＳＦＡＭＳ
【０２６７】
配列番号７（ダラツムマブＨＣＤＲ２）
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
【０２６８】
配列番号８（ダラツムマブＨＣＤＲ３）
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ
【０２６９】
配列番号９（ダラツムマブＬＣＤＲ１）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
【０２７０】
配列番号１０（ダラツムマブＬＣＤＲ２）
ＤＡＳＮＲＡＴ
【０２７１】
配列番号１１（ダラツムマブＬＣＤＲ３）
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ
【０２７２】
配列番号１２（ダラツムマブＨＣ）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０２７３】
配列番号１３（ダラツムマブＬＣ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【０２７４】
配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
【０２７５】
配列番号１５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０２７６】
配列番号１６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０２７７】
配列番号１７
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＧＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【０２７８】
配列番号１８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０２７９】
配列番号１９
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ
【０２８０】
配列番号２０
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
【０２８１】
配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
【０２８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、又はＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体であり、
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplant、ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、放射線である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、手術である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、化学療法剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、標的化癌療法である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（polysorbate-20、ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、−ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３００】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３０２】
抗ＣＤ３８抗体とＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体との組み合わせ
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
【０３０３】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、方法も提供する。
【０３０４】
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【０３０５】
ＪＮＪ−９５７などのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体などのＴ細胞リダイレクト治療薬は、多発性骨髄腫細胞などのＢＣＭＡ陽性腫瘍細胞にＴ細胞をリダイレクトし、その後、パーフォリン／グランザイム放出又はＦＡＳＬ／ＦＡＳ経路の活性化、及び最終的にはＢＣＭＡ陽性腫瘍細胞死の死が続く。したがって、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体などのＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性は、動員されたＴ細胞の利用可能性及び活性、並びに腫瘍細胞上でのＢＣＭＡなどの腫瘍関連抗原の可能な調節された発現によって影響され得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、癌は、ＢＣＭＡ発現癌である。
【０３０７】
Ｂ細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen、ＢＣＭＡ）は、Ｂ細胞の形質細胞への分化に関与する細胞膜結合腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーである。ＢＣＭＡの発現は、Ｂ細胞系列に制限され、その系統では、それは、主に胚中心の濾胞内領域内、及び分化した形質細胞及び形質芽球上で発現される。ＢＣＭＡは、ナイーブ及びメモリーＢ細胞上には実質的に存在しない（Ｔａｉ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ７：１１８７−９９，２０１５）。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス、又は非ホジキンリンパ腫である。経験のある医師が、癌診断を行う。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体若しくはレナリドミド、又はこれらの組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するために使用される治療薬などの、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、対象は、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パノノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロトズマブ、又はメルファランによる治療に対して難治又は再発性である。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、対象は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）による治療に対して再発性である。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、抗原結合断片である。例示的な抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、及びＦｖ断片である。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、第１の重鎖（ＨＣ１）の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びに第２の重鎖（ＨＣ２）の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＢＩ８３６９０９、ＰＦ−０６８６３１３５、ＡＭＧ−７０１、又はＣＣ−９３２６９である。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２の重鎖（ＨＣ）及び配列番号１３の軽鎖（ＬＣ）を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）である。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注射によって投与される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０３４６】
多発性骨髄腫などの癌を有する対象に与えられるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか、又はそれを少なくとも部分的に阻止するのに十分（「治療に有効な量」）であり、約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ若しくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、又は約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇの抗体を含む。好適な用量としては、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【０３４７】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の固定単位用量、例えば、５０、１００、２００、５００、若しくは１０００ｍｇが投与される場合もあり、又はこの用量は、患者の表面積に基づいて、例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ２であり得る。通常、多発性骨髄腫などの癌を治療するために１〜８回の間の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）が投与され得るが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、又はそれ以上の用量が与えられる場合がある。
【０３４８】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に繰り返され得る。治療コースを繰り返してもよく、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注入により、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１６週間にわたって投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで４週間毎に投与され得る。
【０３４９】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ヶ月又はそれ以上の期間にわたって週１回などの維持療法によって投与され得る。例えば、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回用量又は分割用量を使用して、若しくはこれらの組み合わせを使用して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量の１日投薬量として、例えば、１日当たり０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで提供されてもよい。
【０３５０】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体はまた、多発性骨髄腫などの癌を発症するリスクを低減し、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が緩解した際の再発リスクを低減するために、予防的に投与されてもよい。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、対象に抗ＣＤ３８抗体を投与した後に対象に投与される。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、抗ＣＤ３８抗体の投与後、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体を投与した対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して耐性及び／又は難治性である。
【０３５２】
本発明はまた、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組成物も提供する。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、配列番号４２のＬＣ２を含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、並びに配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む抗ＣＤ３８抗体を含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非固定組み合わせである。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である。
【０３５６】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗体、酢酸、ヒスチジン、塩化ナトリウム、マンニトール、及び／又はポリソルベート−２０を含む医薬組成物として製剤化され得る。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の賦形剤は、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジン中に製剤化された約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＭのソルビトールを含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０３６８】
本開示はまた、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物を含むキットも提供する。
【０３６９】
再発又は難治性対象におけるＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体による治療
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、エロトズマブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、メルファランによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、サリドマイドによる治療に対して再発又は難治性である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０３９２】
ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体による併用療法
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に対象に投与される。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、対象は、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、癌は、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、又は悪性黒色腫である。
【０４００】
ＧＰＲＣ５Ｄは、これらの腫瘍において発現されることが開示されており、例えば、国際公開第２０１８／１４７２４５号を参照されたい。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、対象は、レナリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、ボルテゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、ポマリドミドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、カルフィルゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、エロトズマブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、イキサゾミブによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、メルファランによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、サリドマイドによる治療に対して再発又は難治性である。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、再発又は難治性多発性骨髄腫である。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｃに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプである。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ３アイソタイプである。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦｃ置換は、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の非対称置換は、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注射によって投与される。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はプレドニゾンからなる群から選択される。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される。
【０４４０】
本開示はまた、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含むＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせも提供する。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含み、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、配列番号４２のＬＣ２を含み、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、非固定組み合わせである。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の賦形剤は、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１０ｍＭのヒスチジンを含む。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約３００ｍＭのソルビトールを含む。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０４５６】
本開示はまた、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組み合わせも提供する。
【０４５７】
再発又は難治性対象におけるＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体による治療
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体を対象に投与して、癌を治療することを含み、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、方法も提供する。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインは、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインは、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けは、ＥＵインデックスに従う。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む。
【０４６２】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌である。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０４７９】
ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体による併用療法
本開示はまた、対象において癌を治療する方法であって、治療に有効な量のＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を対象に投与して、癌を治療することを含む、方法も提供する。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている。
【０４８１】
本開示はまた、癌を有する対象におけるＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性を向上させる方法であって、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、方法も提供する。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、対象は、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である。
【０４８３】
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＬＣ、ＦＬ、ＭＣＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、又はＴ細胞リンパ腫である。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、前立腺癌、食道癌、又は胃癌である。国際公開第２０１９／０５７１２４（Ａ１）号は、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬による治療に適している癌を開示している。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル−ｔ、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ−５５７４、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡＲ−０１１、ＩＭ−１９、ＪＣＡＲ−０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ−ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ−１５５０、ＰＢＣＡＲ−０１９１、ＰＣＡＲ−０１９、ＰＣＡＲ−１１９、Ｓｅｎｌ−００１、ＴＩ−１００７、ＸｍＡｂ−５８７１、ＰＴＧ−０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ−１９、ＣＳＧ−ＣＤ１９、ＤＩ−Ｂ４、ＥＴ−１９０、ＧＣ−００７Ｆ、又はＧＣ−０２２のＣＤ１９結合ドメインを含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル−ｔ、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ−５５７４、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡＲ−０１１、ＩＭ−１９、ＪＣＡＲ−０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ−ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ−１５５０、ＰＢＣＡＲ−０１９１、ＰＣＡＲ−０１９、ＰＣＡＲ−１１９、Ｓｅｎｌ−００１、ＴＩ−１００７、ＸｍＡｂ−５８７１、ＰＴＧ−０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ−１９、ＣＳＧ−ＣＤ１９、ＤＩ−Ｂ４、ＥＴ−１９０、ＧＣ−００７Ｆ、又はＧＣ−０２２を含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、多重特異性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である。
【０４９０】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０４９２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプである。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体は、静脈内注射によって投与される。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体は、皮下注射によって投与される。
【０５００】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬は、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体である。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の抗癌治療は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される。
【０５０４】
本開示はまた、配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を含む、医薬組み合わせも提供する。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、非固定組み合わせである。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上の賦形剤は、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である。
【０５１４】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１０ｍＭのヒスチジンを含む。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約３００ｍＭのソルビトールを含む。
【０５１６】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、医薬組み合わせは、クエン酸一水和物（３．３５ｍｇ）、塩酸リジン（２３．２３ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．６４ｍｇ）、トレハロース二水和物（９５．５ｍｇ）、及び水酸化ナトリウムと共に製剤化して、ｐＨを７．０に調節した３５ｍｃｇのブリナツモマブを含む。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、ブリナツモマブは、３ｍＬの保存剤を含まない注射用滅菌水、ＵＳＰによる再構成物である。
【０５２２】
配列番号５３のブリナツモマブ、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組み合わせを含む、キット。
【０５２３】
Ｔ細胞リダイレクト治療薬
多重特異性抗体
Ｔ細胞リダイレクト治療薬は、二重特異性抗体などの多重特異性分子であってもよい。様々な多重特異性及び／又は二重特異性形式には、本明細書に記載の形式及び組み換えＩｇＧ様二重標的分子（分子の２つの側が各々、少なくとも２つの異なる抗体のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部を含有する）、ＩｇＧ融合分子（完全長ＩｇＧ抗体が、余分のＦａｂ断片又はＦａｂ断片の一部に融合される）、Ｆｃ融合分子（一本鎖Ｆｖ分子又は安定化されたダイアボディが、重鎖定常ドメイン、Ｆｃ領域、又はその一部に融合される）、Ｆａｂ融合分子（異なるＦａｂ断片が１つに融合される）、ＳｃＦｖ及びダイアボディに基づく抗体及び重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）（異なる一本鎖Ｆｖ分子又は異なるダイアボディ又は異なる重鎖抗体（例えば、ドメイン抗体、ナノボディ）が互いに融合されるか、あるいは別のタンパク質若しくは担体分子、又はアーム交換によって生成された多重特異性抗体に融合される）が含まれる。例示的な多重特異性及び／又は二重特異性形式は、二重標的分子を含むは、二重標的（Dual Targeting、ＤＴ）−Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１（Two-in-one）抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びｍＡｂ２（Ｆ−Ｓｔａｒ）、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、及び二重親和性再標的技術（Dual Affinity Retargeting Technology、Ｆｃ−ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、Ｆ（ａｂ）２（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ）、二重活性又はＢｉｓ−Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ−ａｎｄ−Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａｂ−Ｆｖ（ＵＣＢ−Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Bispecific T Cell Engager、ＢＩＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Tandem Diabody、Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体を含む。様々な形式の二重特異性抗体は、例えば、Ｃｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｔｙ（２００９）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｄｅｖ  １２：２７６及びＮｕｎｅｚ−Ｐｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０（５）：５８８−５９４に記載されている。
【０５２４】
本発明の方法で使用される抗体を生成する方法
特定の抗原に結合する本発明の方法で使用される抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリから新たに選択されてもよく、その場合、ファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部分（Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなした抗体可変領域など）を発現するように操作される（Ｋｎａｐｐｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２９６：５７−８６，２０００、Ｋｒｅｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈ  ２５４：６７−８４，２００１、Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１４：３０９−１４，１９９６、Ｓｈｅｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７−６２，１９９８、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２７：３８１，１９９１、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２２２：５８１，１９９１）。Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３９７：３８５−９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載のバクテリオファージｐＩＸコートタンパク質との融合タンパク質として抗体重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージディスプレイライブラリ。抗体ライブラリをＢＣＭＡ、ＣＤ３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＰＳＭＡ、又はＴＭＥＦＦ２細胞外ドメインなどの所望の抗原への結合に関してスクリーニングし、得られた陽性クローンを更に特徴付け、クローンライセートからＦａｂを単離した後、完全長抗体としてクローニングすることができる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージディスプレイ法は、当該技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、米国特許第５，５７１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，５９３，０８１号を参照されたい。
【０５２５】
Ｔ細胞リダイレクト二重特異性抗体は、国際公開第２０１１／１３１７４６号に記載の方法に従って、無細胞環境下、インビトロにおいて、２つの単一特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中にそれぞれに異なる（asymmetrical）変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２つの親単一特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法では、ヘテロ二量体の安定性を促進する特定の置換をＣＨ３ドメインに有するように、２つの単一特異性二価抗体を遺伝子操作する。これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合を異性化させるのに十分な還元条件下において共にインキュベートされ、それにより、Ｆａｂアーム交換により二重特異性抗体が生成される。インキュベート条件は、最適には、非還元条件に戻され得る。使用され得る代表的な還元剤は、２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、Ｌ−システイン、及びβ−メルカプトエタノールであり、好ましくは、２−メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度で、少なくとも２５ｍＭの２−ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５〜８、例えばｐＨ７．０又はｐＨ７．４で、少なくとも９０分間のインキュベートを用いることができる。
【０５２６】
二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る代表的なＣＨ３の変異は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。
【０５２７】
使用され得る追加のＣＨ３変異には、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）、ノブインホール変異（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、静電的マッチ変異（Ｃｈｕｇａｉ、Ａｍｇｅｎ、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ、Ｏｎｃｏｍｅｄ）、鎖交換操作ドメインボディ（ＳＥＥＤボディ）（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、及び他の非対称変異（例えば、Ｚｙｍｅｗｏｒｋｓ）などの技術が含まれる。
【０５２８】
Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）変異（Ｇｅｎｍａｂ）は、例えば、米国特許第９１５０６６３号及び米国特許出願公開第２０１４／０３０３３５６号に開示されており、例えば、Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０５Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３５０Ｉ＿Ｋ３７０Ｔ＿Ｆ４０５Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、Ｋ３７０Ｗ／Ｋ４０９Ｒ、Ｄ３９９ＡＦＧＨＩＬＭＮＲＳＴＶＷＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｔ３６６ＡＤＥＦＧＨＩＬＭＱＶＹ／Ｋ４０９Ｒ、Ｌ３６８ＡＤＥＧＨＮＲＳＴＶＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｄ３９９ＦＨＫＲＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、Ｆ４０５ＩＫＬＳＴＶＷ／Ｋ４０９ＡＧＲＨ、及びＹ４０７ＬＷＱ／Ｋ４０９ＡＧＲＨの変異が含まれる。
【０５２９】
ノブインホール変異は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号に開示されており、小さい側鎖（ホール）を有するアミノ酸が第１のＣＨ３領域に導入され、大きな側鎖（ノブ）を有するアミノ酸が第２のＣＨ３領域に導入され、第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との間に優先的な相互作用をもたらす、ＣＨ３領域の界面上の変異が含まれる。ノブ及びホールを形成する例示的なＣＨ３領域変異は、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖである。
【０５３０】
重鎖ヘテロ二量体形成は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、同第２００９／０１８２１２７号、同第２０１０／０２８６３７号、又は同第２０１１／０１２３５３２号に記載のように、第１のＣＨ３領域上の正に荷電した残基及び第２のＣＨ３領域上の負に荷電した残基を置換することにより、静電相互作用を使用することによって促進され得る。
【０５３１】
重鎖ヘテロ二量体化を促進するために使用され得る他の非対称変異は、米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号又は同第２０１３／０１９５８４９号に記載のＬ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、又はＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗである。
【０５３２】
ＳＥＥＤボディ変異は、米国特許出願公開第２００７／０２８７１７０号に記載のように、選択されたＩｇＧ残基をＩｇＡ残基と置換して、重鎖ヘテロ二量体化を促進することを伴う。
【０５３３】
使用され得る他の例示的な変異は、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１３／１５７９５４号、国際公開第２０１３／０９６２９１号、及び米国特許出願公開第２０１８／０１１８８４９号に記載のＲ４０９Ｄ＿Ｋ３７０Ｅ／Ｄ３９９Ｋ＿Ｅ３５７Ｋ、Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｙ３４９Ｃ＿Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ＿Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｋ／Ｌ３５１Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｅ、Ｌ３５１Ｋ／Ｙ３４９Ｄ、Ｌ３５１Ｋ／Ｌ３６８Ｅ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｋ３９２Ｄ／Ｄ３９９Ｋ、Ｋ３９２Ｄ／Ｅ３５６Ｋ、Ｋ２５３Ｅ＿Ｄ２８２Ｋ＿Ｋ３２２Ｄ／Ｄ２３９Ｋ＿Ｅ２４０Ｋ＿Ｋ２９２Ｄ、Ｋ３９２Ｄ＿Ｋ４０９Ｄ／Ｄ３５６Ｋ＿Ｄ３９９Ｋである。
【０５３４】
Ｔ細胞リダイレクト治療薬として使用され得る追加の二重特異性又は多重特異性構造には、二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ）（国際公開第２００９／１３４７７６号、ＤＶＤは、ＶＨ１−リンカー−ＶＨ２−ＣＨ構造を有する重鎖と、ＶＬ１−リンカー−ＶＬ２−ＣＬ構造を有する軽鎖とを含む完全長抗体であり、リンカーは任意である）、ロイシンジッパー又はコラーゲン二量化ドメインなどの、異なる特異性を有する２つの抗体アームを結合するための様々な二量化ドメインを含む構造（国際公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、米国特許第６，８３３，４４１号）、一緒にコンジュゲートされた２つ又は３つ以上のドメイン抗体（ｄＡｂ）、ダイアボディ、ラクダ科抗体及び操作されたラクダ科抗体などの重鎖のみ抗体、二重標的（ＤＴ）−Ｉｇ（ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、２ｉｎ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、架橋Ｍａｂ（Ｋａｒｍａｎｏｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ｍＡｂ２（Ｆ−Ｓｔａｒ）、及びＣｏｖＸボディ（ＣｏｖＸ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ様二重特異性（ＩｎｎＣｌｏｎｅ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｔｓ２Ａｂ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡＺ）、及びＢｓＡｂ（Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＨＥＲＣＵＬＥＳ（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、及びＴｖＡｂ（Ｒｏｃｈｅ）、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合体（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）、ＳＣＯＲＰＩＯＮ（Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、Ｚｙｍｏｇｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ）、二重親和性再標的技術（Ｆｃ−ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、及び二重（ＳｃＦｖ）２−Ｆａｂ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ−−Ｃｈｉｎａ）、二重活性又はＢｉｓ−Ｆａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｄｏｃｋ−ａｎｄ−Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）（ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ）、二価二重特異性（Ｂｉｏｔｅｃｎｏｌ）、及びＦａｂ−Ｆｖ（ＵＣＢ−Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）が含まれる。ＳｃＦｖ抗体、ダイアボディに基づく抗体、及びドメイン抗体には、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）、タンデムダイアボディ（Ｔａｎｄａｂ）（Ａｆｆｉｍｅｄ）、二重親和性再標的技術（ＤＡＲＴ）（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、一本鎖ダイアボディ（Ａｃａｄｅｍｉｃ）、ＴＣＲ様抗体（ＡＩＴ、ＲｅｃｅｐｔｏｒＬｏｇｉｃｓ）、ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合体（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ）、及びＣＯＭＢＯＤＹ（Ｅｐｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、二重標的ナノボディ（Ａｂｌｙｎｘ）、二重標的重鎖のみドメイン抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０５３５】
抗体のＦｃ操作
二重特異性若しくは多重特異性抗体又は抗ＣＤ３８抗体などのＴ細胞リダイレクト治療薬のＦｃ領域は、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の活性化Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する、かつ／又はＣ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、若しくは貪食作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis、ＡＤＣＰ）などのＦｃエフェクター機能を低減する、Ｆｃ領域における少なくとも１つの置換を含み得る。
【０５３６】
Ｆｃの活性化ＦｃγＲへの結合を低減した後、エフェクター機能を低減するように置換され得るＦｃ位置は、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓの置換である。
【０５３７】
ＣＤＣを低減するために使用され得るＦｃ置換は、Ｋ３２２Ａ置換である。
【０５３８】
ＩｇＧ４の安定性を向上させるために、周知のＳ２２８Ｐ置換をＩｇＧ４抗体に更に行うことができる。
【０５３９】
例示的な野生型ＩｇＧ１は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む。
【０５４０】
配列番号１０３：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０５４１】
例示的な野生型ＩｇＧ４は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む。
【０５４２】
配列番号１０４：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
【０５４３】
「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」、又は「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞で発現されるＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）によって、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存して、細胞死を誘導する機序である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。抗体のＡＤＣＣ活性は、抗体が結合するタンパク質を発現する細胞を標的細胞として、及びＮＫ細胞をエフェクター細胞として使用するインビトロアッセイを使用して評価することができる。細胞溶解は、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然の細胞内タンパク質）の放出によって検出することができる。例示的なアッセイでは、標的細胞を、標的細胞１に対してエフェクター細胞４の比で使用する。標的細胞はＢＡＴＤＡで予め標識し、エフェクター細胞及び試験抗体と組み合わせる。サンプルを２時間インキュベートし、上清に放出したＢＡＴＤＡを測定することにより、細胞溶解を測定した。０．６７％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）による最大の細胞傷害に対してデータを正規化し、また任意の抗体の非存在下における標的細胞からのＢＡＴＤＡの自然放出によって最小対照を求める。
【０５４４】
「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）は、例えば、マクロファージ又は樹状細胞などの貪食細胞による取り込みにより、抗体被覆標的細胞を排除する機序を指す。ＡＤＣＰは、単球由来マクロファージをエフェクター細胞として、及び抗体が結合するタンパク質を発現する細胞をＧＦＰ又は別の標識分子を発現するようにも操作された標的細胞として使用することによって評価することができる。例示的なアッセイでは、エフェクター：標的細胞比は、例えば４：１とすることができる。エフェクター細胞は、本発明の抗体を添加し又は添加せずに、標的細胞と共に４時間インキュベートしてよい。インキュベーション後、細胞は、アクターゼを用いて剥離できる。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、貪食作用の割合は、標準的な方法を用いて、ＣＤ１１＋及びＣＤ１４＋マクロファージにおけるＧＦＰ蛍光の割合（％）に基づいて決定され得る。
【０５４５】
「補体依存性細胞傷害」、すなわち「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、そのような補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して標的細胞の細胞死をもたらす、細胞死を誘導するための機序を指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面に対する補体成分の沈着を生じさせ得、白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＣＤＣを容易にする。細胞のＣＤＣは、例えば、Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ−Ｂ（１％のＢＳＡを補給したＲＰＭＩ）にウェル１つにつき１×１０５個の細胞（５０μＬ／ウェル）でプレーティングし、５０μＬの試験抗体を０〜１００μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、反応物を１５分間室温でインキュベートし、１１μＬのプールしたヒト血清をウェルに添加し、反応物を４５分間３７℃でインキュベートすることによって測定することができる。溶解した細胞の割合（％）は、標準法を使用して、ＦＡＣＳアッセイにおけるヨウ化プロピジウム染色細胞の％として検出され得る。
【０５４６】
抗体の、ＦｃγＲ又はＦｃＲｎへの結合は、フローサイトメトリーを用いて、各受容体を発現するように改変された細胞にて評価することができる。例示の結合アッセイでは、９６ウェルプレート中１ウェル当たり２×１０５個の細胞を播種し、ＢＳＡ  Ｓｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）中で４℃で３０分間ブロックした。細胞を、氷上で４℃で１．５時間、試験抗体と共にインキュベートする。ＢＳＡ染色緩衝液で２回洗浄した後、細胞を、Ｒ−ＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と共に４℃で４５分間、インキュベートする。細胞を、染色緩衝液で２回洗浄し、その後、１：２００希釈したＤＲＡＱ７生／死細胞染色試薬（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＵＳＡ）を含有する１５０μＬのＳｔａｉｎ  Ｂｕｆｆｅｒ中に再懸濁する。染色された細胞のＰＥ及びＤＲＡＱ７シグナルを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  ＭＡＣＳＱｕａｎｔフローサイトメーター（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ，ＵＳＡ）によって、それぞれＢ２及びＢ４チャンネルを使用して検出する。生細胞をＤＲＡＱ７除外でゲートし、収集された少なくとも１０，０００生細胞イベントについて、幾何平均蛍光シグナルを決定する。解析にはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を使用する。データを、平均蛍光シグナルに対する抗体濃度の対数としてプロットする。非線形回帰分析を実行する。
【０５４７】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当該技術分野で既知の技術に従って、Ｔ細胞を含む免疫細胞に容易に挿入し、それらによって発現させることができる。ＣＡＲによって、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、その抗原に結合したときに、免疫細胞を活性化して、その抗原を担持する細胞を攻撃及び破壊するようにプログラミングすることができる。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的とし、それらを殺傷することができる。
【０５４８】
ＣＡＲは、典型的には、抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する細胞外ドメイン、任意のリンカー、膜貫通ドメイン、並びに共刺激ドメイン及び／又はシグナル伝達ドメインを含む細胞質ドメインを含む。
【０５４９】
ＣＡＲの細胞外ドメインは、所望の抗原（例えば、前立腺新生抗原）に結合する任意のポリペプチドを含有してもよい。細胞外ドメインは、抗体の一部分又は代替的な足場であるｓｃＦｖを含み得る。ＣＡＲはまた、タンデムに配置され、リンカー配列によって分離され得る２つ又は３つ以上の所望の抗原に結合するように操作されてもよい。例えば、１つ又は２つ以上のドメイン抗体、ｓｃＦｖ、ラマＶＨＨ抗体、又は他のＶＨのみ抗体断片を、リンカーを介してタンデムに構成して、ＣＡＲに二重特異性又は多重特異性を提供してもよい。
【０５５０】
ＣＡＲの膜貫通ドメインは、ＣＤ８の膜貫通ドメイン、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、若しくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤＩ  ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ  ａ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤＩ  Ｉｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤＩ  ｌａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤＩ  ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤＩ  ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、及び／又はＮＫＧ２Ｃに由来し得る。
【０５５１】
ＣＡＲの細胞内共刺激ドメインは、１つ又は２つ以上の共刺激分子の細胞内ドメインに由来し得る。共刺激分子は、抗原への結合時にＴリンパ球の効率的な活性化及び機能に必要な第２のシグナルを提供する、抗原受容体又はＦｃ受容体以外の周知の細胞表面分子である。ＣＡＲに使用され得る例示的な共刺激ドメインは、４−１ＢＢ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ  ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、及びＺＡＰ７０の細胞内ドメインである。
【０５５２】
ＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、例えば、Ｏ’Ｏ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ６６ｄ、又はＣＤ３９のシグナル伝達ドメインに由来し得る。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、エフェクター細胞機能を誘発するために、標的抗原への有効なＣＡＲ結合のメッセージの、免疫エフェクター細胞の内部への形質導入に関与して、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、及び細胞傷害性活性（細胞傷害性因子のＣＡＲ結合標的細胞への放出、又は細胞外ＣＡＲドメインへの抗原結合後に引き出される他の細胞応答を含む）を引き出すＣＡＲポリペプチドの一部を指す。
【０５５３】
細胞外ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置付けられる任意のＣＡＲのリンカーは、約２〜１００アミノ酸長のポリペプチドであり得る。リンカーは、隣接するタンパク質ドメインが互いに対して自由に移動するように、グリシン及びセリンなどの可撓性残基を含み得るか、又はそれで構成され得る。２つの隣接するドメインが互いに立体的に干渉しないことを確実にすることが望ましい場合、より長いリンカーを使用することができる。リンカーは、開裂可能であっても開裂不可能であってもよい。開裂可能なリンカーの例には、２Ａリンカー（例えば、Ｔ２Ａ）、２Ａ様リンカー、又はこれらの機能的等価物及びこれらの組み合わせが含まれる。リンカーはまた、任意の免疫グロブリンのヒンジ領域又はヒンジ領域の一部分に由来し得る。
【０５５４】
使用され得る例示的なＣＡＲは、例えば、本発明の前立腺新生抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８膜貫通ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有するＣＡＲである。他の例示的なＣＡＲは、本発明の前立腺新生抗原に結合する細胞外ドメイン、ＣＤ８又はＣＤ２８膜貫通ドメイン、ＣＤ２８、４１ＢＢ、又はＯＸ４０共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζシグナル伝達ドメインを含有する。
【０５５５】
ＣＡＲは、標準的な分子生物学的技術によって生成される。所望の抗原に結合する細胞外ドメインは、本明細書に記載の技術を使用して生成された抗体又はそれらの抗原結合断片に由来し得る。
【０５５６】
本発明は一般論として記述されてきたが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。
【０５５７】
本発明の更なる実施形態
本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の特定の更なる実施形態を以下に記載する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。
【０５５８】
実施形態１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体
【０５５９】
実施形態２．癌を有する対象におけるＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性の向上に使用するための、抗ＣＤ３８抗体。
【０５６０】
実施形態３．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた、癌を有する患者を治療するための薬物又は医薬組成物を調製するための、抗ＣＤ３８抗体の使用。
【０５６１】
実施形態４．Ｔ細胞リダイレクト治療薬と組み合わせた抗ＣＤ３８抗体の使用であって、それが、それを必要とする患者における癌を有する対象の治療に有用な組み合わせを調製するために機能することを特徴とする、使用。
【０５６２】
実施形態５．抗ＣＤ３８抗体が、Ｔ細胞リダイレクト治療薬の投与前に投与される、実施形態１〜４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６３】
実施形態６．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＢＣＭＡ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ１９、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２、又はＣＤ２０に結合する、実施形態１〜５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６４】
実施形態７．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態１〜６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６５】
実施形態８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号３３の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３、
配列番号３９の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０の軽鎖可変領域（ＶＬ）、
配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３、
配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬ、
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３、又は
配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＶＨ及びＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６６】
実施形態９．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６７】
実施形態１０．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、配列番号３１の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号３２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、実施形態１〜９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６８】
実施形態１１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５６９】
実施形態１２．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１１１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７０】
実施形態１３．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号８４のＨＣＤＲ１、配列番号８５のＨＣＤＲ２、配列番号８６のＨＣＤＲ３、配列番号８７のＬＣＤＲ１、配列番号８８のＬＣＤＲ２、及び配列番号８９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜１２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７１】
実施形態１４．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号９２のＨＣ１、配列番号９３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む、実施形態１〜１３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７２】
実施形態１５．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号９４のＨＣＤＲ１、配列番号９５のＨＣＤＲ２、配列番号９６のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜１４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７３】
実施形態１６．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号１０２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１〜１５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７４】
実施形態１７．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号５３のＣＤ１９結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１９結合ドメイン、並びに配列番号５３のＣＤ３結合ドメインのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号５３のアミノ酸配列を含む、実施形態１〜１６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７５】
実施形態１８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号５４のＨＣＤＲ１、配列番号５５のＨＣＤＲ２、配列番号５６のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号５９のＬＣＤＲ３を含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜１７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７６】
実施形態１９．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号６２のＨＣ１、配列番号６３のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１〜１８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７７】
実施形態２０．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、
配列番号６４のＨＣＤＲ１、配列番号６５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、配列番号６７のＬＣＤＲ１、配列番号６８のＬＣＤＲ２、及び配列番号６９のＬＣＤＲ３を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号７４のＨＣＤＲ１、配列番号７５のＨＣＤＲ２、配列番号７６のＨＣＤＲ３、配列番号７７のＬＣＤＲ１、配列番号７８のＬＣＤＲ２、及び配列番号７９のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメイン、並びに／又は
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１〜１９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７８】
実施形態２１．Ｔ細胞リダイレクト治療が、配列番号７２のＨＣ１、配列番号７３のＬＣ１、配列番号８２のＨＣ２、及び配列番号８３のＬＣ２を含む、実施形態１〜２０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５７９】
実施形態２２．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、又はＣＡＲを含むＴ細胞である、実施形態１〜２１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８０】
実施形態２３．多重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態２２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８１】
実施形態２４．多重特異性抗体が、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態２２又は２３による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８２】
実施形態２５．１つ又は２つ以上のＦｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態２２〜２４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８３】
実施形態２６．多重特異性抗体が、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む、実施形態２５による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８４】
実施形態２７．多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む、実施形態２２〜２６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８５】
実施形態２８．１つ又は２つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、実施形態２７による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８６】
実施形態２９．対象が、新たに診断された癌を有する、実施形態１〜２８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８７】
実施形態３０．対象が、以前の抗癌治療に対して再発又は難治性である、実施形態１〜２９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８８】
実施形態３１．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１〜３０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５８９】
実施形態３２．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、又は粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である、実施形態１〜３１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９０】
実施形態３３．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１〜３２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９１】
実施形態３４．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態１〜３２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９２】
実施形態３５．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１〜３４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９３】
実施形態３６．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、実施形態３５による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９４】
実施形態３７．多発性骨髄腫が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１〜３６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９５】
実施形態３８．固形腫瘍が、前立腺癌、肺癌、肝癌、子宮頸癌（cervical cancer）、結腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、食道癌、胃癌（gastric cancer）、胃癌（stomach cancer）、腎癌、結腸癌、膀胱癌、子宮頸癌（cervical carcinoma）、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部癌、神経膠腫、又は膠芽腫である、実施形態１〜３７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９６】
実施形態３９．前立腺癌が、再発性、難治性、悪性、若しくは去勢抵抗性前立腺癌、又はこれらの任意の組み合わせである、実施形態３８による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９７】
実施形態４０．ＡＭＬが、少なくとも１つの遺伝子異常を伴うＡＭＬ、多系列異形成を伴うＡＭＬ、療法関連ＡＭＬ、未分化ＡＭＬ、最未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、線維症を伴う急性汎骨髄症、又は骨髄肉腫である、実施形態３２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９８】
実施形態４１．少なくとも１つの遺伝子異常が、８番染色体と２１番染色体との間の転座、１６番染色体の転座若しくは逆位、１５番染色体と１７番染色体との間の転座、１１番染色体の変化、又はｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）、ＤＮＡ（シトシン−５）−メチルトランスフェラーゼ３（ＤＮＭＴ３Ａ）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（ＣＥＢＰＡ）、Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子１（Ｕ２ＡＦ１）、ｚｅｓｔｅ２ポリコーム抑制複合体２サブユニットエンハンサー（ＥＺＨ２）、染色体構造維持１Ａ（ＳＭＣ１Ａ）、若しくは染色体構造維持３（ＳＭＣ３）における変異である、実施形態４０による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０５９９】
実施形態４２．少なくとも１つの遺伝子異常が、転座ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、逆位ｉｎｖ（１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）、転座ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＦＬＴ３−ＩＴＤの変異、ＩＤＨ１におけるＲ１３２Ｈ若しくはＲ１００Ｑ／Ｒ１０４Ｖ／Ｆ１０８Ｌ／Ｒ１１９Ｑ／Ｉ１３０Ｖの変異、又はＩＤＨ２におけるＲ１４０Ｑ若しくはＲ１７２の変異である、実施形態４１による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６００】
実施形態４３．ＡＬＬが、Ｂ細胞系列ＡＬＬ、Ｔ細胞系列ＡＬＬ、成人ＡＬＬ、又は小児ＡＬＬである、実施形態３２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０１】
実施形態４４．ＡＬＬを有する対象が、フィラデルフィア染色体を有するか、又はＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか若しくはそれに対する後天耐性を有する、実施形態４３による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０２】
実施形態４５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１〜４４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０３】
実施形態４６．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態１〜４５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０４】
実施形態４７．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１〜４６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０５】
実施形態４８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１〜４７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０６】
実施形態４９．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１〜４４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０７】
実施形態５０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態４９による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０８】
実施形態５１．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体、又はＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態１〜５０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６０９】
実施形態５２．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態１〜５１による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１０】
実施形態５３．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態１〜５２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１１】
実施形態５４．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１〜５３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１２】
実施形態５５．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１〜５４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１３】
実施形態５６．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１〜５５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１４】
実施形態５７．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１〜５３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１５】
実施形態５８．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１６】
実施形態５９．抗ＣＤ３８抗体が、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７〜５８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１７】
実施形態６０．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７〜５９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１８】
実施形態６１．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態５７〜６０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
【０６１９】
実施形態６２．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するための、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２０】
実施形態６３．対象が、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体の投与前に抗ＣＤ３８抗体で治療されている、実施形態６２による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２１】
実施形態６４．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態６２又は６３による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２２】
実施形態６５．ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実施形態６２〜６４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２３】
実施形態６６．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態６２〜６５のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２４】
実施形態６７．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態６２〜６６のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２５】
実施形態６８．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態６２〜６７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２６】
実施形態６９．癌が、ＢＣＭＡ発現癌である、実施形態６２〜６８のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２７】
実施形態７０．癌が、血液悪性腫瘍である、実施形態６２〜６９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２８】
実施形態７１．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態６２〜７０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６２９】
実施形態７２．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、実施形態６２〜７１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３０】
実施形態７３．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、骨髄腫、ＤＬＢＬＣ、ＣＬＬ、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態６２〜７２のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３１】
実施形態７４．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態７３による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３２】
実施形態７５．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態７４による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３３】
実施形態７６．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態７４による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３４】
実施形態７７．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、実施形態７６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３５】
実施形態７８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態６２〜７７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３６】
実施形態７９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態６２〜７８のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３７】
実施形態８０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態６２〜７９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３８】
実施形態８１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態６２〜８０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６３９】
実施形態８２．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態６２〜７７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４０】
実施形態８３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態８２による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４１】
実施形態８４．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態６２〜８３のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４２】
実施形態８５．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及び抗ＣＤ３８抗体が、静脈内注射によって投与される、実施形態６２〜８４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４３】
実施形態８６．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態６２〜８４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４４】
実施形態８７．対象が、ヒトである、実施形態６２〜８６のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４５】
実施形態８８．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態６２〜８７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４６】
実施形態８９．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態８８による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４７】
実施形態９０．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態８８〜８９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４８】
実施形態９１．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態６２〜９０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６４９】
実施形態９２．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態６２〜９０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５０】
実施形態９３．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５１】
実施形態９４．抗ＣＤ３８抗体が、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物おいて投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２〜９３のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５２】
実施形態９５．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２〜９４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５３】
実施形態９６．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態９２〜９５のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５４】
実施形態９７．癌を有する対象の治療に使用するためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体であって、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５５】
実施形態９８．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号２３のＨＣＤＲ１、配列番号２４のＨＣＤＲ２、配列番号２５のＨＣＤＲ３、配列番号２６のＬＣＤＲ１、配列番号２７のＬＣＤＲ２、及び配列番号２８のＬＣＤＲ３を含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態９７による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５６】
実施形態９９．ＢＣＭＡ結合ドメインが、配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実施形態９７又は９８による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５７】
実施形態１００．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態９７〜９９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５８】
実施形態１０１．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態１００による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６５９】
実施形態１０２．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態９７〜１０１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６０】
実施形態１０３．癌が、血液悪性腫瘍である、実施形態９７〜１０２のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６１】
実施形態１０４．血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、実施形態１０３による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６２】
実施形態１０５．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１０４による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６３】
実施形態１０６．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、実施形態１０５による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６４】
実施形態１０７．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、実施形態９７〜１０６のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６５】
実施形態１０８．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発性である、実施形態９７〜１０７のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６６】
実施形態１０９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態９７〜１０８のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６７】
実施形態１１０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態９７〜１０９のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６８】
実施形態１１１．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態９７〜１１０のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６６９】
実施形態１１２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態９７〜１１１のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７０】
実施形態１１３．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態９７〜１０８のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７１】
実施形態１１４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１１３による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７２】
実施形態１１５．対象が、ヒトである、実施形態９７〜１１４のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７３】
実施形態１１６．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態９７〜１１５のいずれか１つによる使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７４】
実施形態１１７．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態１１６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７５】
実施形態１１８．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、若しくはデキサメタゾン、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１１６による使用のためのＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０６７６】
実施形態１１９．配列番号２９のＶＨ及び配列番号３０のＶＬを含むＢＣＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインを含むＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組成物。
【０６７７】
実施形態１２０．ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号３１のＨＣ１、配列番号３２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１１９の医薬組成物。
【０６７８】
実施形態１２１．非固定組み合わせである、実施形態１１９又は１２０の医薬組成物。
【０６７９】
実施形態１２２．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態１２１の医薬組成物。
【０６８０】
実施形態１２３．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態１２１の医薬組成物。
【０６８１】
実施形態１２４．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態１２３の医薬組成物。
【０６８２】
実施形態１２５．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態１２４の医薬組成物。
【０６８３】
実施形態１２６．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである、実施形態１２５の医薬組成物。
【０６８４】
実施形態１２７．医薬組成物が、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、実施形態１２６の医薬組成物。
【０６８５】
実施形態１２８．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１２７の医薬組成物。
【０６８６】
実施形態１２９．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態１２７又は１２８の医薬組成物。
【０６８７】
実施形態１３０．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む、実施形態１２７〜１２９のいずれか１つの医薬組成物。
【０６８８】
実施形態１３１．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態１２７〜１３０のいずれか１つの医薬組成物。
【０６８９】
実施形態１３２．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態１２７〜１３１のいずれか１つの医薬組成物。
【０６９０】
実施形態１３３．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態１２７〜１３２のいずれか１つの医薬組成物。
【０６９１】
実施形態１３４．実施形態１１９〜１３３のいずれか１つの医薬組成物を含む、キット。
【０６９２】
実施形態１３５．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するための、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９３】
実施形態１３６．抗ＣＤ３８抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に対象に投与される、実施形態１３５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９４】
実施形態１３７．対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、実施形態１３５又は１３６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９５】
実施形態１３８．癌が、ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌である、実施形態１３５〜１３７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９６】
実施形態１３９．ＧＰＲＣ５Ｄ発現癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１３５〜１３８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９７】
実施形態１４０．血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である、実施形態１３９による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９８】
実施形態１４１．固形腫瘍が、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌、又は悪性黒色腫である、実施形態１３９による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０６９９】
実施形態１４２．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発又は難治性である、実施形態１３５〜１４１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７００】
実施形態１４３．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、実施形態１３５〜１４２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０１】
実施形態１４４．多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、実施形態１４０〜１４３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０２】
実施形態１４５．多発性骨髄腫が、再発又は難治性多発性骨髄腫である、実施形態１４０〜１４３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０３】
実施形態１４６．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１４０〜１４５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０４】
実施形態１４７．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、実施形態１４６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０５】
実施形態１４８．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３ε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態１３５〜１４７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０６】
実施形態１４９．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１３５〜１４８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０７】
実施形態１５０．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実施形態１３５〜１４９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０８】
実施形態１５１．ＧＰＲＣ５Ｃに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である、実施形態１３５〜１５０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７０９】
実施形態１５２．多重特異性抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、実施形態１５１による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１０】
実施形態１５３．多重特異性抗体が、多重特異性抗体のＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低減する１つ又は２つ以上のＦｃ置換を含む、実施形態１５１〜１５２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１１】
実施形態１５４．１つ又は２つ以上のＦｃ置換が、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＦ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ、全てのＩｇアイソタイプ上のＮ２９７Ａ、ＩｇＧ２上のＶ２３４Ａ／Ｇ２３７Ａ、ＩｇＧ１上のＫ２１４Ｔ／Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ａ３２７Ｇ／Ｐ３３１Ａ／Ｄ３６５Ｅ／Ｌ３５８Ｍ、ＩｇＧ２上のＨ２６８Ｑ／Ｖ３０９Ｌ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ１上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｄ２６５Ａ、ＩｇＧ１上のＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ／Ｈ２６８Ａ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、ＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓ、及びＩｇＧ４上のＳ２２８Ｐ／Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６欠失／Ｇ２３７Ａ／Ｐ２３８Ｓからなる群から選択され、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態１５１〜１５３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１２】
実施形態１５５．多重特異性抗体が、Ｓ２２８Ｐ置換を更に含む、実施形態１５４による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１３】
実施形態１５６．多重特異性抗体が、第１のＣＨ３ドメイン若しくは第２のＣＨ３ドメインに、又は第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＣＨ３ドメインの両方に、１つ又は２つ以上の非対称置換を含む、実施形態１５１〜１５５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１４】
実施形態１５７．１つ又は２つ以上の非対称置換が、Ｆ４５０Ｌ／Ｋ４０９Ｒ、野生型／Ｆ４０９Ｌ＿Ｒ４０９Ｋ、Ｔ３６６Ｙ／Ｆ４０５Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｆ４０５Ｗ、Ｆ４０５Ｗ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３９４Ｗ／Ｙ４０７Ｔ、Ｔ３９４Ｓ／Ｙ４０７Ａ、Ｔ３６６Ｗ／Ｔ３９４Ｓ、Ｆ４０５Ｗ／Ｔ３９４Ｓ及びＴ３６６Ｗ／Ｔ３６６Ｓ＿Ｌ３６８Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３９４Ｗ、Ｔ３６６Ｉ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｍ＿Ｔ３９４Ｗ／Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｌ３５１Ｙ＿Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ｖ＿Ｋ４０９Ｆ、Ｙ４０７Ａ／Ｔ３６６Ａ＿Ｋ４０９Ｆ、並びにＴ３５０Ｖ＿Ｌ３５１Ｙ＿Ｆ４０５Ａ＿Ｙ４０７Ｖ／Ｔ３５０Ｖ＿Ｔ３６６Ｌ＿Ｋ３９２Ｌ＿Ｔ３９４Ｗからなる群から選択される、実施形態１５６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１５】
実施形態１５８．多重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１５１〜１５７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１６】
実施形態１５９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１３５〜１５８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１７】
実施形態１６０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態１３５〜１５９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１８】
実施形態１６１．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１３５〜１６０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７１９】
実施形態１６２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１３５〜１６１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２０】
実施形態１６３．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１３５〜１５８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２１】
実施形態１６４．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１６３による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２２】
実施形態１６５．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１３５〜１６４のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２３】
実施形態１６６．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体が、静脈内注射によって投与される、実施形態１３５〜１６５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２４】
実施形態１６７．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態１３５〜１６５のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２５】
実施形態１６８．対象が、ヒトである、実施形態１３５〜１６７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２６】
実施形態１６９．ＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態１３５〜１６８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２７】
実施形態１７０．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態１３５〜１７０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２８】
実施形態１７１．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態１７０による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７２９】
実施形態１７２．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、又はプレドニゾンからなる群から選択される、実施形態１７０による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３０】
実施形態１７３．抗ＣＤ３８抗体が、約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１３５〜１７２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３１】
実施形態１７４．抗ＣＤ３８抗体が、約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１３５〜１７２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３２】
実施形態１７５．抗ＣＤ３８抗体が、約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３３】
実施形態１７６．抗ＣＤ３８抗体が、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４又は１７５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３４】
実施形態１７７．抗ＣＤ３８抗体が、
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４〜１７６のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３５】
実施形態１７８．抗ＣＤ３８抗体が、
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、医薬組成物において投与されるか、又は投与のために提供される、実施形態１７４〜１７７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄに結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７３６】
実施形態１７９．癌を有する対象の治療に使用するためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体であって、対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して再発又は難治性である、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７３７】
実施形態１８０．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含む、実施形態１７９による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７３８】
実施形態１８１．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含む、実施形態１７９又は１８０による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７３９】
実施形態１８２．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＩｇＧ４アイソタイプであり、ＨＣ１の４０５位にフェニルアラニン及び４０９位にアルギニン、並びにＨＣ２の４０５位にロイシン及び４０９位にリジンを含み、残基の番号付けが、ＥＵインデックスに従う、実施形態１７９〜１８１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４０】
実施形態１８３．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、ＨＣ１及びＨＣ２の両方の２２８位にプロリン、２３４位にアラニン、及び２３５位にアラニンを更に含む、実施形態１８２による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４１】
実施形態１８４．ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含む、実施形態１７９〜１８３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４２】
実施形態１８５．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態１７９〜１８４のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４３】
実施形態１８６．癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、結腸癌、食道癌、膀胱癌、又は子宮頸癌である、実施形態１８５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４４】
実施形態１８７．多発性骨髄腫が、高リスク多発性骨髄腫である、実施形態１８６による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４５】
実施形態１８８．高リスク多発性骨髄腫を有する対象が、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）；
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｄｅｌ１７ｐ；
１ｑＡｍｐ；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）；
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、
ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又は
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ又は２つ以上の染色体異常を有する、実施形態１８７による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４６】
実施形態１８９．対象が、抗ＣＤ３８抗体、レナリドミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して難治又は再発性である、実施形態１７９〜１８８のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４７】
実施形態１９０．対象が、抗ＣＤ３８抗体による治療に対して再発又は難治性である、実施形態１７９〜１８９のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４８】
実施形態１９１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態１７９〜１９０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７４９】
実施形態１９２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態１７９〜１９１のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５０】
実施形態１９３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１７９〜１９２のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５１】
実施形態１９４．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態１７９〜１９３のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５２】
実施形態１９５．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態１７９〜１９０のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５３】
実施形態１９６．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態１９５による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５４】
実施形態１９７．対象が、ヒトである、実施形態１７９〜１９６のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５５】
実施形態１９８．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態１７９〜１９７のいずれか１つによる使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５６】
実施形態１９９．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態１９８による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５７】
実施形態２００．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、プレドニゾン、リツキシマブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、サラカチニブ、トザセルチブ、若しくはダヌセルチブ、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、デシタビン、クラドリビン、フルダラビン、トポテカン、エトポシド６−チオグアニン、コルチコステロイド、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザシチジン、三酸化ヒ素、及び全トランス型レチノイン酸、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態１９８による使用のためのＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体。
【０７５８】
実施形態２０１．配列番号４３のＨＣＤＲ１、配列番号４４のＨＣＤＲ２、配列番号４５のＨＣＤＲ３、配列番号４６のＬＣＤＲ１、配列番号４７のＬＣＤＲ２、及び配列番号４８のＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３３のＨＣＤＲ１、配列番号３４のＨＣＤＲ２、配列番号３５のＨＣＤＲ３、配列番号３６のＬＣＤＲ１、配列番号３７のＬＣＤＲ２、及び配列番号３８のＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインを含むＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体と、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体とを含む、医薬組み合わせ。
【０７５９】
実施形態２０２．ＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメインが、配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含み、ＣＤ３結合ドメインが、配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態２０１の医薬組み合わせ。
【０７６０】
実施形態２０３．ＧＰＲＣ５Ｃ×ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５１のＨＣ１、配列番号５２のＬＣ１、配列番号４１のＨＣ２、及び配列番号４２のＬＣ２を含み、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態２０１又は２０２の医薬組み合わせ。
【０７６１】
実施形態２０４．非固定組み合わせである、実施形態２０１〜２０３のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７６２】
実施形態２０５．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態２０４の医薬組み合わせ。
【０７６３】
実施形態２０６．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態２０４の医薬組み合わせ。
【０７６４】
実施形態２０７．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態２０６の医薬組成物。
【０７６５】
実施形態２０８．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態２０７の医薬組み合わせ。
【０７６６】
実施形態２０９．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである、実施形態２０８の医薬組み合わせ。
【０７６７】
実施形態２１０．医薬組成物が、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、実施形態２０９の医薬組み合わせ。
【０７６８】
実施形態２１１．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態２０９又は２１０の医薬組み合わせ。
【０７６９】
実施形態２１２．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態２０９〜２１１のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７７０】
実施形態２１３．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む、実施形態２０９〜２１２のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７７１】
実施形態２１４．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態２０９〜２１３のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７７２】
実施形態２１５．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２０９〜２１４のいずれか１つのいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７７３】
実施形態２１６．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２０９〜２１５のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０７７４】
実施形態２１７．実施形態２０１〜２１５のいずれか１つの医薬組み合わせを含む、キット。
【０７７５】
実施形態２１８．抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた、癌を有する対象の治療に使用するための、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬。
【０７７６】
実施形態２１９．癌を有する対象におけるＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の有効性の向上に使用するための、抗ＣＤ３８抗体であって、対象が、ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬の投与前に、抗ＣＤ３８抗体で治療されている、抗ＣＤ３８抗体。
【０７７７】
実施形態２２０．対象が、以前の抗癌治療薬による治療に対して難治又は再発性である、実施形態２１８又は２１９による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７７８】
実施形態２２１．癌が、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である、実施形態２１８〜２２１のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７７９】
実施形態２２２．血液悪性腫瘍が、リンパ腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＬＣ、ＦＬ、ＭＣＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ＡＭＬ、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、又はＴ細胞リンパ腫である、実施形態２２１による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８０】
実施形態２２３．固形腫瘍が、肺癌、肝癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、黒色腫、神経膠芽腫、前立腺癌、食道癌、又は胃癌である、実施形態２２１による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８１】
実施形態２２４．Ｔ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ３イプシロン（ＣＤ３εε）、ＣＤ８、ＫＩ２Ｌ４、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｆ、ＢＴＮＬ３、ＣＤ１８６、ＢＴＮＬ８、ＰＤ−１、ＣＤ１９５、又はＮＫＧ２Ｃに結合する、実施形態２１８〜２２３のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８２】
実施形態２２５．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル−ｔ、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ−５５７４、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡＲ−０１１、ＩＭ−１９、ＪＣＡＲ−０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ−ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ−１５５０、ＰＢＣＡＲ−０１９１、ＰＣＡＲ−０１９、ＰＣＡＲ−１１９、Ｓｅｎｌ−００１、ＴＩ−１００７、ＸｍＡｂ−５８７１、ＰＴＧ−０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ−１９、ＣＳＧ−ＣＤ１９、ＤＩ−Ｂ４、ＥＴ−１９０、ＧＣ−００７Ｆ、又はＧＣ−０２２のＣＤ１９結合ドメインを含む、実施形態２１８〜２２４のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８３】
実施形態２２６．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ブリナツモマブ、アキシカブタゲンシロロイセル、チサゲンレクルユーセル−ｔ、イネビリズマブ、リソカブタゲンマラルユーセル、ＸｍＡｂ−５５７４、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＩＣＴＣＡＲ−０１１、ＩＭ−１９、ＪＣＡＲ−０１４、ロンカスツキシマブテシリン、ＭＢ−ＣＡＲＴ２０１９．１、ＯＸＳ−１５５０、ＰＢＣＡＲ−０１９１、ＰＣＡＲ−０１９、ＰＣＡＲ−１１９、Ｓｅｎｌ−００１、ＴＩ−１００７、ＸｍＡｂ−５８７１、ＰＴＧ−０１、ＰＺ０１、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ａ、Ｓｅｎｌ＿１９０４Ｂ、ＵＣＡＲＴ−１９、ＣＳＧ−ＣＤ１９、ＤＩ−Ｂ４、ＥＴ−１９０、ＧＣ−００７Ｆ、又はＧＣ−０２２を含む、実施形態２１８〜２２５のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８４】
実施形態２２７．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、多重特異性抗体、ＣＡＲ、又はＣＡＲを発現するＴ細胞である、実施形態２１８〜２２６のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８５】
実施形態２２８．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む、実施形態２１８〜２２７のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８６】
実施形態２２９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態２１８〜２２８のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８７】
実施形態２３０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態２１８〜２２９のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８８】
実施形態２３１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態２１８〜２３０のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７８９】
実施形態２３２．抗ＣＤ３８抗体が、
配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ、
配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ、
配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ、又は
配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態２１８〜２２７のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９０】
実施形態２３３．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、実施形態２３２による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９１】
実施形態２３４．抗ＣＤ３８抗体が、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態２１８〜２３３のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９２】
実施形態２３５．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体が、静脈内注射によって投与される、実施形態２１８〜２３４のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９３】
実施形態２３６．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、静脈内注射によって投与され、抗ＣＤ３８抗体が、皮下注射によって投与される、実施形態２１８〜２３４のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９４】
実施形態２３７．対象が、ヒトである、実施形態２１８〜２３６のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９５】
実施形態２３８．ＣＤ１９に結合するＴ細胞リダイレクト治療薬が、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体である、実施形態２１８〜２３７のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９６】
実施形態２３９．対象に１つ又は２つ以上の抗癌治療を施すことを更に含む、実施形態２１８〜２３８のいずれか１つによる使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９７】
実施形態２４０．１つ又は２つ以上の抗癌治療が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、放射線、手術、化学療法剤、免疫調節剤、及び標的化癌療法からなる群から選択される、実施形態２３８による使用のためのＴ細胞リダイレクト治療薬又は抗ＣＤ３８抗体。
【０７９８】
実施形態２４１．配列番号５３のブリナツモマブを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体、配列番号６のＨＣＤＲ１、配列番号７のＨＣＤＲ２、配列番号８のＨＣＤＲ３、配列番号９のＬＣＤＲ１、配列番号１０のＬＣＤＲ２、及び配列番号１１のＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を含む、医薬組み合わせ。
【０７９９】
実施形態２４２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態２４１の医薬組み合わせ。
【０８００】
実施形態２４３．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のＨＣ及び配列番号１３のＬＣを含む、実施形態２４１又は２４２の医薬組み合わせ。
【０８０１】
実施形態２４４．非固定組み合わせである、実施形態２４１〜２４３のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０２】
実施形態２４５．約２５ｍＭの酢酸、約６０ｍＭの塩化ナトリウム、約１４０マンニトール、及び約０．０４％ｗ／ｖのポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）中の約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を含み、ｐＨ約５．５である、実施形態２４１〜２４４のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０３】
実施形態２４６．約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体及び約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態２４１〜２４３のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０４】
実施形態２４７．約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体及び約２，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０を含む、実施形態２４６の医薬組み合わせ。
【０８０５】
実施形態２４８．１つ又は２つ以上の賦形剤を更に含む、実施形態２４６又は２５７の医薬組み合わせ。
【０８０６】
実施形態２４９．１つ又は２つ以上の賦形剤が、ヒスチジン、メチオニン、ソルビトール、若しくはポリソルベート−２０（ＰＳ−２０）、又はこれらの任意の組み合わせである、実施形態２４６〜２４８のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０７】
実施形態２５０．医薬組み合わせが、
約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約５ｍＭ〜約１５ｍＭのヒスチジンと、
約１００ｍＭ〜約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．０４％ｗ／ｖのＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．５〜５．６である、実施形態２４６〜２４９のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０８】
実施形態２５１．約１０ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態２４６〜２５０のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８０９】
実施形態２５２．約３００ｍＭのソルビトールを含む、実施形態２４６〜２５１のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８１０】
実施形態２５３．約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０を含む、実施形態２４６〜２５２のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８１１】
実施形態２５４．約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンを含む、実施形態２４６〜２５３のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８１２】
実施形態２５５．
約１，８００ｍｇの抗ＣＤ３８抗体と、
約３０，０００ＵのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２４６〜２５４のいずれか１つの医薬組み合わせ。
【０８１３】
実施形態２５６．
約１２０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体と、
約２，０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０と、
約１０ｍＭのヒスチジンと、
約３００ｍＭのソルビトールと、
約０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ−２０と、
約１ｍｇ／ｍＬのメチオニンとを含み、ｐＨ約５．６である、実施形態２４６〜２５５のいずれか１つの医薬組成物。
【０８１４】
実施形態２５７．実施形態２４１〜２５６のいずれか１つの医薬組成物を含む、キット。
【実施例】
【０８１５】
本明細書に開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
【０８１６】
一般的な材料及び方法
抗体及び試薬
抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ−９５７（国際公開第２０１７／０３１１０４（Ａ１）号に記載）及びダラツムマブは、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製であった。全てＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＮＴＯ７００８（ＣＤ３×ｎｕｌｌ）、ＢＣ３Ｂ４（ＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ）、及び３９３０（ＩｇＧアイソタイプ対照）を対照抗体として使用した。ＪＮＪ−９５７は、別名ＪＮＪ−７９５７である。
【０８１７】
ＪＮＪ−９５７は、ＢＣＭＡ結合アームＢＣＭＢ６９及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含み、それらのアミノ酸配列をそれぞれ、表３及び表４に示す。
【０８１８】
【表３】
2021526136.tif 000004
【０８１９】
【表４】
2021526136.tif 000005
【０８２０】
骨髄及び末梢血単核細胞
健康なドナー及びＭＭ患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、並びにＭＭ患者ＢＭ吸引液の骨髄単核細胞（ＢＭ−ＭＮＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配遠心分離によって単離した。
【０８２１】
細胞株及び培養
ルシフェラーゼ（luciferase、ＬＵＣ）を形質導入した多発性骨髄腫細胞株ＵＭ９、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、及びＭＭ１．Ｓ、並びに非形質導入多発性骨髄腫細胞株ＮＣＩ−Ｈ９２９及びＲＰＭＩ８２２６を、１０％のウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ、Ｌｏｎｚａ）及び抗生物質（１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、共にＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補給したＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。
【０８２２】
ＭＭ患者の骨髄及び血液サンプルのフローサイトメトリー分析
ＢＭ局在ＭＭ細胞を特定し、１．０×１０６細胞／ｍＬを、ＨｕＭａｘ−００３（ＣＤ３８）ＦＩＴＣ（この抗体は、ダラツムマブによって結合されるエピトープとは異なるエピトープに結合する、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＤ１３８  ＰＥ、ＣＤ５６  ＰＣ７、ＣＤ４５  Ｋｒｏｍｅ  Ｏｒａｎｇｅ（全てＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）ＡＰＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２７４（ＰＤ−Ｌ１）ＢＶ４２１、及びＣＤ１９  ＡＰＣ−Ｈ７（共にＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。ＢＭ又はＰＢ免疫細胞サブセットを特定し、１．０×１０６細胞／ｍＬを、ＣＤ４５  Ｋｒｏｍｅ  Ｏｒａｎｇｅ、ＣＤ５６  ＰＣ７（共にＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＣＤ１４  ＡＰＣ−Ｈ７、ＣＤ１９  ＡＰＣ−Ｈ７、ＣＤ３  Ｖ４５０、ＣＤ４  ＡＰＣ−Ｈ７又はＰＥ、ＣＤ８  ＦＩＴＣ、ＣＤ４５−ＲＡ  ＡＰＣ、ＣＤ１２７  ＰＥ．Ｃｙ７、ＣＤ６２Ｌ  ＰＥ、ＣＤ２７４（ＰＤ−１）ＢＶ４２１、ＣＤ１６  ＡＰＣ、ＨＬＡ−ＤＲ  ＡＰＣ−Ｈ７（全てＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、及びＣＤ２５  ＰＥ（Ｄａｋｏ）で染色することによって、細胞表面マーカー発現レベルについて分析した。全てのＢＭサンプルを、サンプルを収集した時点から２４時間以内に分析した。
【０８２３】
フローサイトメトリーは、７レーザーＬＳＲＦＯＲＴＥＳＳＡ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して実行した。蛍光標識ビーズ（ＣＳ＆Ｔビーズ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を毎日使用して、フローサイトメーターの性能を監視し、光路及び流量を検証した。この手順は、制御された標準化結果を可能にし、フローサイトメーター内の長期のドリフト及び偶発的な変化の決定を可能にする。結果に影響を及ぼし得る変化は、観察されなかった。補償ビーズを使用して、スペクトル重複を決定し、補償は、Ｄｉｖａソフトウェアを使用して自動的に算出した。ＦＡＣＳ  Ｄｉｖａソフトウェアを使用して、フローサイトメトリーデータを分析した。
【０８２４】
ＢＭ−ＭＮＣにおけるフローサイトメトリーに基づくエクスビボ溶解分析
腫瘍細胞を含有するＭＭ患者に由来するＢＭ−ＭＮＣだけでなく、自家エフェクター細胞もまた、溶解アッセイにおいて使用した。インキュベーション時のサンプル生存は、７−ＡＡＤ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して評価した場合、９８％超であった。溶解アッセイのために、ＢＭ−ＭＮＣを、９６ウェルＵ底プレートにおいて、対照抗体又はＪＮＪ−９５７（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）及び／若しくはダラツムマブ（１０μｇ／ｍＬ）を有するＲＰＭＩ＋１０％のウシ胎児血清中で４８時間インキュベートした。ＢＭ−ＭＮＣ中の原発性ＣＤ１３８＋ＭＭ細胞の生存を、以前に記載されたように（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１１；９６（２）：２８４−２９０、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｒ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ＣａｎｃｅｒＪ．２０１１；１（１０）：ｅ４１、Ｎｉｊｈｏｆ  ＩＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２０１５；２９（１０）：２０３９−２０４９、Ｎｉｊｈｏｆ  ＩＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１６；１２８（７）：９５９−９７０．）、フローサイトメトリーによって決定した。両方のアッセイにおいて、生存ＭＭ細胞を、Ｆｌｏｗ−Ｃｏｕｎｔ  Ｆｌｕｏｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）及びＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ  Ｆｉｘａｂｌｅ  Ｄｅａｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔａｉｎ  Ｎｅａｒ−ＩＲ蛍光反応性染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の存在下での、ＣＤ１３８＋細胞の単一プラットフォームフローサイトメトリー分析によって計数して、生存可能なＭＭ細胞の絶対数を決定した。その後、ＪＮＪ−９５７によって誘導された溶解の割合を、以下の式：溶解ＭＭ細胞％＝１−（ＪＮＪ−９５７の存在下での生存ＣＤ１３８＋細胞の絶対数／未処理のウェルにおける生存ＣＤ１３８＋細胞の絶対数）×１００％を使用して算出した。
【０８２５】
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のＪＮＪ−９５７誘導活性化及び脱顆粒をそれぞれ、ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ細胞表面発現のフローサイトメトリー検出によって分析した。
【０８２６】
ＰＢ  ＭＮＣをエフェクター細胞として用いたＭＭ細胞株におけるフローサイトメトリーに基づく溶解アッセイ。
ＢＣＭＡ陽性ＭＭ細胞株を、９６ウェルＵ底プレートにおいて、対照抗体又はＪＮＪ−９５７（０．００２５６〜４．０μｇ／ｍＬ）の存在下、９：１のエフェクター対標的比で、健康なドナー又はＭＭ患者のＰＢ  ＭＮＣと共に４８時間共培養した。ＭＭ細胞の生存を、上記のフローサイトメトリーによって決定した。
【０８２７】
ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を使用する生物発光イメージング（bioluminescence imaging、ＢＬＩ）に基づく溶解アッセイ
ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株を、新たに診断されたＭＭ患者（ｎ＝１２）から得たプールしたＢＭ間質細胞（BM stromal cell、ＢＭＳＣ）の存在下又は非存在下、１６時間培養してから、９：１のエフェクター対標的比で、エフェクター細胞（健康なドナーから新たに単離したＰＢＭＣ）と共にインキュベートし、９６ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において、ＪＮＪ−９５７（０．００２５６〜４．０μｇ／ｍＬ）又は対照抗体を４８時間連続希釈した。その後、基質のルシフェリン（１５０μｇ／ｍＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した１０分後に、ＬＵＣ＋−ＭＭ細胞の生存をＢＬＩによって決定した。ＭＭ細胞の溶解を、以下の式：溶解％＝１−（エフェクター細胞及びＪＮＪ−９５７の存在下での平均ＢＬＩシグナル／エフェクター細胞及び未処理の抗体の存在下での平均ＢＬＩシグナル）×１００％を使用して決定した。
【０８２８】
ＪＮＪ−９５７の有効性に対するダラツムマブ単剤療法によるＰＢ  ＭＮＣのインビボ前治療の効果を評価するために、ＬＵＣを形質導入したＭＭ細胞株４もまた、ダラツムマブ単剤療法の開始前及びダラツムマブ単剤療法に対する最良応答時点でＭＭ患者から得たＰＢ  ＭＮＣと共に共培養した（９：１のエフェクター対標的比）。ＢＬＩアッセイは、前述のように実行した。
【０８２９】
細胞遺伝学的分析
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）及び単一ヌクレオチド多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）アレイによって、細胞遺伝学的異常を、精製ＭＭ細胞において評価した。高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐｌ（１ｑ）、ｔ（４；１４）、又はｔ（１４；１６）の存在によって定義された２。
【０８３０】
可溶性ＢＣＭＡアッセイ
ＭＳＤ  ＧＯＬＤ（商標）９６ウェルＳｍａｌｌ  Ｓｐｏｔ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ＳＥＣＴＯＲプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業者の推奨するプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中の可溶性ＢＣＭＡ（soluble BCMA、ｓＢＣＭＡ）を測定した。
【０８３１】
グランザイムＢアッセイ
ＭＳＤ  Ｒ−ＰｌｅｘグランザイムＢアッセイプレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のグランザイムＢを測定した。
【０８３２】
多重サイトカインアッセイ
Ｖ−Ｐｌｅｘ炎症促進性パネル１ヒトキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞培養上清中のサイトカイン［インターフェロン−ガンマ（interferon-gamma、ＩＦＮ−γ）、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、及び腫瘍壊死因子−アルファ（tumor necrosis factor-alpha、ＴＮＦ−α）］を分析した。
【０８３３】
統計データ
データが正常な分布に従わない場合、変数間の比較は、両側（対応のある）スチューデントｔ検定、又はマン・ホイットニーＵ検定、又はウィルコクソンマッチドペア符号順位検定を使用して実行した。変数間の相関は、スピアマンの順位相関係数を使用して行った。０．０５未満のｐ値を有意と見なした。ＪＮＪ−９５７及びダラツムマブのコンビナトリアル治療の場合、予想される溶解値を算出して、前述のように以下の式：（ＪＮＪ−９５７による溶解％＋ダラツムマブによる溶解％）−（ＪＮＪ−９５７による溶解％×ダラツムマブによる溶解％）を使用して、ＪＮＪ−９５７とダラツムマブとの間には相加効果のみが存在するというｎｕｌｌ仮説を試験した２０、２３、２４。観察値が予想値よりも有意に高い（Ｐ＜０．０５）場合、「相加効果」のｎｕｌｌ仮説は却下された。
【０８３４】
実施例１  ＢＣＭＡ＋多発性骨髄腫細胞株の抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３抗体ＪＮＪ−９５７媒介性溶解に、Ｔ細胞活性化及び脱顆粒が伴う
健康なドナー（ＨＤ）の末梢血単核球をエフェクター細胞として使用して、ＪＮＪ−９５７の濃度範囲（０．００１２８〜４．０μｇ／ｍＬ）にわたって、ＲＰＭＩ８２２６（図１）、ＵＭ９（図２）、Ｕ２２６（図３）、及びＭＭ１．Ｓ（図４）の媒介性溶解に対するＪＮＪ−９５７の効果を評価した。ＪＮＪ−９５７媒介性溶解は、用量依存的な様式で全ての試験した細胞株の溶解を媒介し、図１、図２、図３、及び図４に見られるように、細胞株に応じて、約０．１μｇ／ｍｌの抗体濃度でほぼ１００％の最大有効性を達成した。
【０８３５】
ＢＭＳＣは、ダラツムマブ及びＭＭ反応性Ｔ細胞を含む様々な抗ＭＭ剤に対してＭＭ細胞を保護することが以前に示されている。したがって、ＪＮＪ−９５７の有効性に対するＢＭＳＣ−ＭＭ細胞相互作用の潜在的影響を評価した。ＭＭ細胞株ＲＰＭＩ−８２２６、ＵＭ９、及びＵ２６６に対するＪＮＪ−９５７の活性は、ＢＭＳＣの存在によって影響を受けなかった（データ示さず）。ＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解は、低濃度ではＭＭ１．Ｓ細胞においてＢＭＳＣによって適度に阻害された（Ｐ＜０．０００１）が、この効果は、ＪＮＪ−７９５７用量の増加によって完全に抑止された。
【０８３６】
Ｔ細胞活性化をＲＰＭＩ８２２６細胞株において評価した。ＪＮＪ−９５７による治療は、それぞれＣＤ２５及びＣＤ１０７ａの細胞表面発現の増加によって、又は二重陽性ＣＤ２５及びＣＤ１０７ａ細胞の割合によって証明されるように、用量依存的な様式でＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の活性化及び脱顆粒をもたらした。図５は、ＣＤ２５＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図６は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図７は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図８は、ＣＤ２５＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図９は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図１０は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。
【０８３７】
実施例２  ダラツムマブは、Ｔ細胞リダイレクト抗体の有効性を改善した
患者
ＢＣＭＡ発現レベル、免疫細胞サブセットの組成、及びＪＮＪ−９５７のエクスビボ有効性を、１１人の新たに診断されたＭＭ患者、２１人のダラツムマブナイーブ再発／難治性ＭＭ患者、及び１７人のダラツムマブ難治性再発／難治性ＭＭ患者（ダラツムマブ再発／難治性患者は、全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid、ＡＴＲＡ）と組み合わせたダラツムマブの第１相及び第２相試験に登録した；臨床試験識別子ＮＣＴ０２７５１２５５）、並びに原発性形質細胞白血病（ｐＰＣＬ；ｎ＝６）から得た５５ＢＭ吸引液中で評価した。ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブ治療中の進行性疾患の時点で、ＤＡＲＡ／ＡＴＲＡ試験で治療した８人の患者から逐次ＢＭサンプルを得た。同じ研究で、我々は、ダラツムマブ単剤療法の開始直前、及びダラツムマブで達成された最大応答の時点で、１０人の患者から逐次末梢血サンプルを得た。
【０８３８】
ＤＡＲＡ／ＡＴＲＡ試験（ＮＣＴ０２７５１２５５）では、患者は、全身治療が必要なＭＭを有し、２回又は３回以上の以前の治療から再発しているか、又はそれらに対して難治性であった。患者は、１８歳又は１９歳以上であり、３ヶ月又は４ヶ月以上の寿命、２又は１以下の活動指標、及び測定可能な疾患を有した。
【０８３９】
第１相試験中、推奨される用量及びスケジュール（毎週１６ｍｇ／ｋｇを８週間、その後、２週間毎を１６週間、及び４週間毎をＰＤまで）に従ってダラツムマブを与えた。研究場所の倫理委員会又は機関審査委員会がプロトコルを承認し、これは、Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ、及びＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの原理に従って行った。全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
【０８４０】
第１相及び第２相試験ＮＣＴ０２７５１２５５に登録した患者のベースライン特徴を、表５及び表６に示す。ＲＲＭＭ患者は、以前に平均５（範囲１〜９）回の治療を受け、ＲＲＭＭダラＲ患者は、以前に平均６（範囲３〜１２）回の治療を受けていた。表７は、第１相及び第２相試験に登録した患者のベースライン特徴の更新された要約を示す。
【０８４１】
【表５】
2021526136.tif 000006
【０８４２】
【表６】
2021526136.tif 000007
【０８４３】
【表７】
2021526136.tif 000008
＊高リスク疾患は、ｄｅｌ（１７ｐ）、ｄｅｌ（１ｐ）、ａｍｐｌ（１ｑ）、ｔ（４；１４）、又はｔ（１４；１６）の存在によって定義された。
＊＊難治性疾患は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準に従って、療法中の進行性疾患、応答なし（ＰＲ未満）、又は治療停止後６０日以内の進行性疾患として定義される。
＃ＢＭ吸引液は、ダラツムマブ単剤療法中の進行性疾患の発症時に直ちに得た（ｎ＝１５）が、２つのＢＭサンプルはそれぞれ、３及び５回の他の治療後、ダラツムマブ単剤療法中の進行の発症から２２及び４８ヶ月後に得た。
§更に、１９人の患者のうち１人は、レナリドミド不耐性である。
†更に、１７人の患者のうち４人は、ボルテゾミブ不耐性である。
‡更に、１６人の患者のうち３人は、ボルテゾミブ不耐性である。
略語：ＭＭ、多発性骨髄腫、ＮＤＭＭ、新たに診断されたＭＭ、ＲＲＭＭ、再発／難治性ＭＭ、ダラ：ダラツムマブ、ｐＰＣＬ、原発性形質細胞白血病、ｎ、数、ＩｇＧ、免疫グロブリンＧ、ＩｇＡ、免疫グロブリンＡ、ＦＬＣ、遊離軽鎖、ｄｅｌ、欠失、ａｍｐ、増幅、ｔ、転座、ＰＩ、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ、免疫調節剤、
【０８４４】
結果
ダラツムマブは、新たに診断された（ＮＤＭＭ）患者及び再発／難治性ダラツムマブナイーブ患者のＭＭ細胞の効率的な溶解を媒介したが、ＲＲＭＭダラツムマブ難治性患者の細胞は、溶解に対して耐性であった（図１１）。
【０８４５】
新たに診断された（ＮＤ）ＭＭ患者サンプル（ｎ＝８）では、ＪＮＪ−９５７  ４．０μｇ／ｍＬによるＭＭ細胞の平均溶解は、７９％であった（範囲：６６〜９２％、図１２）。同様ではあるが、より大きな変動を有するＭＭ溶解が、レナリドミド（ＬＥＮ）難治性患者サンプル（ｎ＝１５、４．０μｇ／ｍＬでの平均溶解：６９％、範囲：２４〜９８％、図１３）において達成され、これらの患者はまた、ボルテゾミブ（７３％）、ポマリドミド（８２％）、及びカルフィルゾミブ（９％）難治性であった。ＪＮＪ−９５７はまた、ダラツムマブ（ＤＡＲＡ）難治性であるＭＭ患者のサンプル（ｎ＝１１、４．０μｇ／ｍＬでの平均溶解：８３％、範囲：５２〜９９％、図１４）においても有効であった。ＮＫ及びＴ細胞頻度は、試験したサンプルのいずれにおいても影響を受けなかった。
【０８４６】
ＣＤ３×ｎｕｌｌ及びＢＣＭＡ×ｎｕｌｌ対照抗体は、ＪＮＪ−９５７と比較したときに、異なる患者サンプルにおいて有意により低い活性を示し、これは、ＭＭ細胞とエフェクターＴ細胞との架橋の必要性、並びにＢＣＭＡブロックの直接的な効果の非存在を示した。
【０８４７】
原発性ＭＭ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解は、ＣＤ２５活性化抗原の発現によって評価した場合、活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の割合の用量依存的な増加に関連した。ＪＮＪ−９５７治療はまた、ＣＤ１０７ａの細胞表面発現によって決定した場合、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の脱顆粒をもたらした。ＮＤＭＭ患者と、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者と、ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者との間には、Ｔ細胞活性化及び脱顆粒の程度に差はなかった。図１５は、ＣＤ２５＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図１６は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図１７は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ４  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図１８は、ＣＤ２５＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図１９は、ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。図２０は、二重陽性ＣＤ２５＋ＣＤ１０７＋ＣＤ８  Ｔ細胞の割合のＪＮＪ−９５７媒介性増加を示す。
【０８４８】
ダラツムマブナイーブ患者及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者のＪＮＪ−９５７で治療したＢＭ−ＭＮＣの上清中のグランザイムＢのレベル及び様々なサイトカインもまた評価した。ＪＮＪ−９５７媒介Ｔ細胞活性化は、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、及びＴＮＦ−αのレベルの用量依存的な増加をもたらした（データ示さず）。
【０８４９】
ＭＭ細胞殺傷の媒介におけるＪＮＪ−９５７の有効性は、腫瘍特徴（ＢＣＭＡ又はＰＤ−Ｌ１発現、標準的な又は高リスクの細胞遺伝学的異常の存在）にも、全てのＢＭサンプルにわたるエフェクター：標的比、Ｔ細胞系の組成、又はＴ細胞上のＰＤ−１／ＨＬＡ−ＤＲ発現などの患者の特徴にも関連しなかった。しかしながら、患者分類を個別に分析した場合、ＢＣＭＡ（図２１）及びＰＤ−Ｌ１（図２２）の発現レベルは、ダラツムマブ曝露に関わらず、ＮＤＭＭ患者と比較して、ＲＲＭＭ患者において有意により高かった。患者数は少なかったが、ＪＮＪ−９５７の活性は、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者において、ＰＤ−Ｌ１発現レベルと逆相関した（Ｐ＝０．０４５）。
【０８５０】
ＢＭ吸引液ＮＤＭＭ、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ、及びダラツムマブＲＲＭＭサンプル中の免疫細胞の組成を評価して、３つの患者サブグループから得たサンプルにおけるＪＮＪ−９５７の差動効果についての理解を得た。組み合わせた患者の群では、高いＴ細胞頻度（Ｐ＝０．０３４）及び高いＥ：Ｔ比（Ｐ＝０．０２９）が、ＭＭ細胞のＪＮＪ−７９５７媒介性溶解の向上に関連した。他の免疫パラメータ（Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、ＰＤ−１＋Ｔ細胞、ＨＬＡ−ＤＲ＋Ｔ細胞、又はナイーブＴ細胞の数）は、ＪＮＪ−７９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に影響を及ぼさなかった。
【０８５１】
サブグループ分析では、ＲＲＭＭ患者は、ＮＤＭＭ患者と比較したときに、Ｔｒｅｇ（図２３）及び活性化Ｔ細胞（ＨＬＡ−ＤＲの発現によって定義される）（図２４）の有意により高い頻度、並びにナイーブＴ細胞のより低い頻度を有した。加えて、ダラツムマブ難治性患者サンプルは、ダラツムマブナイーブサンプルよりも有意に多くのＴＥＭＲＡ  Ｔ細胞を含有した（図２５）。しかしながら、活性化、ナイーブ、セントラルメモリー（ＣＭ）、エフェクターメモリー（ＥＭ）、又はＴＥＭＲＡ  Ｔ細胞の頻度は、このサブグループ分析では、ＪＮＪ−７９５７に対する応答には関連しなかった。Ｔｒｅｇの高いベースライン割合は、ＲＲＭＭ患者サンプルにおけるＪＮＪ−９５７媒介性ＭＭ細胞溶解に対する負の影響を示し、これは、最適な投薬によって克服された。Ｔｒｅｇのベースライン割合によって二分した、自家エフェクター細胞によって媒介されたＮＤＭＭ（図２６）、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（図２７）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（図２８）患者サンプルのＪＮＪ−５９７媒介性の溶解を評価した。５０パーセンタイルを使用して、サンプルをＴｒｅｇ含有量の点で「低」又は「高」として分類した。ＮＤＭＭ：低：≦７．３４％、高：＞７．３４％。ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ：低≦１５．５７％、高＞１５．５７％。ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ：低≦１１．２４％、高＞１１．２４％。より高いＴｒｅｇ濃度は、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭサンプルにおけるＭＭ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を弱めた。Ｔｒｅｇ効果は、より高いＪＮＪ−９５７濃度で抑止された。
【０８５２】
ＰＤ−１＋Ｔ細胞の割合及びＥ：Ｔ比は、３つの患者群において同様であった。ＮＤＭＭ患者においてのみ、低頻度のＴ細胞（Ｐ＝０．０１０）及び高頻度のＰＤ−１＋Ｔ細胞（Ｐ＝０．０４８）が、ＭＭ細胞のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を損なった（データ示さず）。
【０８５３】
ＪＮＪ−９５７の有効性に対するダラツムマブ治療の効果を、４８時間のインキュベーション後の、ＮＤＭＭ（ｎ＝９）、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ（ｎ＝１８）、及びダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ（ｎ＝１３）患者のＢＭサンプルにおけるＪＮＪ−９５７媒介性溶解を評価することによって評価した。比較的低濃度のＪＮＪ−９５７（０．００６４〜０．０３２μｇ／ｍＬ）では、ダラツムマブナイーブＲＲＭＭ患者及びＮＤＭＭ患者の両方と比較して、ダラツムマブ曝露患者において腫瘍細胞溶解が有意に良好であった。図２９は、患者集団における溶解の割合を示す。データは、平均±ＳＥＭとして示し、Ｐ値を、スチューデントｔ検定を使用して算出する。
【０８５４】
腫瘍低減の改善は、ＤＡＲＡの最近発見された免疫刺激効果によって補助することができるため、ＭＭ患者の逐次ＢＭ吸引液を、ＤＡＲＡ治療の前後に分析した（ｎ＝５）。ここで、我々は、ＤＡＲＡ開始前のサンプルと比較して、ＤＡＲＡ中の疾患進行後に得たサンプルにおいて、ＢＣＭＡ発現は同等であるが、ＪＮＪ−９５７によるＭＭ細胞溶解は改善することを観察した（４．０μｇ／ｍＬでの平均溶解：９３対７４％、図３０）。これらのＢＭ吸引液では、Ｔｒｅｇ（図３１）及びＣＤ４＋細胞（図３２）の割合は、わずかに減少したが、ＣＤ８＋細胞の割合（図３３）は、ダラツムマブ曝露患者サンプルに対して、ダラツムマブナイーブ患者サンプルにおいて増加した。この研究では、患者のダラツムマブ単剤療法治療の持続時間中央値が３ヶ月（１〜７ヶ月）である患者からサンプルを得た。８人のＲＲＭＭ患者のサンプルによる追跡調査では、ＣＤ３８＋のＴｒｅｇ及びＢｒｅｇの割合は、ダラツムマブナイーブ患者サンプルに対して、ダラ難治性患者サンプルにおいて有意に低減した（データ図示せず）。
【０８５５】
ＲＰＭＩ８２２６多発性骨髄腫細胞株のＪＮＪ−９５７媒介性溶解を、ダラツムマブ治療前及び治療中のＲＲＭＭ患者の逐次ＰＢ  ＭＮＣサンプルをエフェクター細胞として使用して試験した。ダラ曝露ＰＢ  ＭＮＣは、１１ヶ月のダラツムマブ治療の持続時間中央値（範囲７〜１４ヶ月）で、良好な応答（部分応答、非常に良好な部分応答、又は完全応答のいずれか）を有する患者からダラツムマブ治療中に得た。図３４は、ＲＰＭＩ８２２６のＪＮＪ−９５７媒介性溶解が、ダラ曝露患者のＰＢ  ＭＮＣを使用して向上したことを示す。ＰＢ−ＭＮＣサンプルでは、Ｔｒｅｇ（図３５）及びＣＤ４＋細胞の割合（図３６）は、わずかに減少したが、ＣＤ８＋細胞の割合（図３７）は、ダラツムマブ曝露患者サンプルに対して、ダラツムマブナイーブ患者サンプルにおいて増加した。この研究では、患者のダラツムマブ治療の持続時間中央値が３ヶ月（１〜７ヶ月）である患者からサンプルを得た。
【０８５６】
ＪＮＪ−９５７とダラツムマブとの組み合わせもまた、ＮＤＭＭ又はＲＲＭＭダラナイーブ患者から得たＭＭ細胞を殺傷する有効性について試験した。図３８は、ＪＮＪ−９５７（０．０３２〜０．８μｇ／ｍＬ）単独、又はダラツムマブ１０μｇ／ｍＬとの組み合わせで４８時間治療した、新たに診断されたＭＭ（ＮＤＭＭ）（ｎ＝８）患者のＢＭ  ＭＮＣの溶解の割合を示す。ＪＮＪ−９５７及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（ｏｂｓ）溶解レベルを、予想（ｅｘｐ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出する。図３９は、ＲＲＮＮダラナイーブ患者におけるＢＭ  ＭＮＣの溶解率の割合を示す。図４０は、ＲＲＭＭダラツムマブ難治性患者におけるＢＭ  ＭＮＣの溶解の割合を示す。
【０８５７】
したがって、この研究は、ＪＮＪ−９５７が、新たに診断されたＭＭ患者サンプル、及び多くの前治療を受けたＭＭ患者サンプルにおいて有効であることを実証した。高い割合又は制御性Ｔ細胞は、低投薬量のＪＮＪ−９５７の有効性に悪影響を及ぼすが、この悪影響は、ＪＮＪ−９５７の用量増加によって克服された。インビボでのダラツムマブ前治療は、ＭＭ細胞に対するＪＮＪ−９５７の有効性を向上させた。
【０８５８】
エクスビボでのＪＮＪ−９５７とダラツムマブとの組み合わせは、相加的な有効性を示し、更に、インビボでのダラツムマブによる前治療は、ＢＣＭＡ×ＣＤ３のエクスビボ有効性を増大した。
【０８５９】
実施例３  ダラツムマブ治療は、ブリナツモマブのエクスビボ有効性を向上させた
ダラツムマブ治療が他のＴ細胞リダイレクト療法にも有益であるかどうかを評価するために、１１人のＭＭ患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露ＰＢ−ＭＮＣを使用して、ＣＤ１９＋Ｒａｊｉ細胞を、急性リンパ性白血病の治療のためのＦＤＡ承認ＣＤ１９×ＣＤ３  ＢｉＴＥであるブリナツモマブで治療した。ＪＮＪ−９５７による観察と同様に、ブリナツモマブの活性は、ダラツムマブナイーブＰＢ−ＭＮＣと比較したときに、ダラツムマブ曝露ＰＢ−ＭＮＣとの共インキュベーションによって有意に向上した（Ｐ＜０．０００１、図４１）。ブリナツモマブは、配列番号５３のアミノ酸配列を含む。
【０８６０】
配列番号５３
ＤＩＱＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮＷＹＱＱＩＰＧＱＰＰＫＬ
ＬＩＹＤＡＳＮＬＶＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＫＶＤＡＡＴＹＨＣＱＱＳＴＥＤＰＷ
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ＨＨＨＨ
【０８６１】
実施例４  ＪＮＪ−９５７は、原発性ｐＰＣＬ細胞を効果的に殺傷する
ＪＮＪ−９５７のエクスビボ活性を、侵襲性の臨床的挙動を特徴とする新たに診断されたｐＰＣＬを有する６人の患者のＢＭサンプルにおいて評価した。これらのｐＰＣＬサンプル中のＪＮＪ−９５７媒介性腫瘍細胞溶解は、ＮＤＭＭ及びダラツムマブナイーブＲＲＭＭサンプルで観察された溶解と同様であったが、ダラツムマブ難治性ＲＲＭＭ患者サンプルで観察されたものよりも低かった（Ｐ＝０．００１４）（図４２）。ｐＰＣＬサンプルにおけるＥ：Ｔ比中央値は、約８倍より低かったが、ＣＤ４＋（Ｐ＝０．００４０）及びＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｐ＜０．０００１）の両方の活性化の程度、並びにＣＤ８＋Ｔ細胞の脱顆粒の程度（Ｐ＝０．０１４１）は、ＮＤＭＭと比較したときに、ｐＰＣＬにおいて優れていた。ＣＤ４＋Ｔ細胞の脱顆粒は、ＮＤＭＭで観察されたものと同様であった。
【０８６２】
ＢＭ−ＭＮＣを６人のｐＰＣＬ患者から得、ＪＮＪ−９５７（０．００６４〜４．０μｇ／ｍＬ）又は対照抗体３９３０、ＢＣ３Ｂ４、及び７００８（４．０μｇ／ｍＬ）と共に４８時間インキュベートした後、生存ＣＤ１３８＋腫瘍細胞、並びにＴ細胞及びＮＫ細胞を、フローサイトメトリー分析を使用して計数した。データを、細胞±ＳＥＭの平均溶解％として表現した。全ての実験は、二連で実行した。
【０８６３】
実施例５  ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体とダラツムマブとの組み合わせ
ダラツムマブ治療が他のＴ細胞リダイレクト療法にも有益であるかを更に評価するために、１１人のＭＭ患者の対をなしたダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ曝露ＰＢ−ＭＮＣ（サンプルは上記の実施例に記載のものと同じ患者から得た）を使用して、ＲＰＭＩ  ＭＭ細胞を、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体で治療した。対照として、ＣＤ３又はＧＰＲＣ５Ｄ結合ＶＨ／ＶＬドメインのいずれかを、無関係の抗原（ｇｐ１２０）に結合するｎｕｌｌドメインで置換した抗体を使用した（対照ｍＡｂ３９３０ｎｕｌｌ×ｎｕｌｌ、対照ｍＡｂ７００８：Ｎｕｌｌ×ＣＤ３、対照ｍＡｂ  ＧＰＲＣ５Ｄ×ｎｕｌｌ）。抗体を、０．０００６４〜４．０μｇ／ｍｌの濃度にわたって試験した。ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、同様の効力で、ダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ難治性サンプルの両方においてＭＭ細胞溶解を媒介した（図４３）。
【０８６４】
ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体とダラツムマブとの組み合わせもまた、ＮＤＭＭ又はＲＲＭＭダラナイーブ患者から得たＭＭ細胞を殺傷する有効性について試験した。図４４は、ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体（０．０１２８〜０．８μｇ／ｍＬ）単独、又はダラツムマブ０．１μｇ／ｍＬとの組み合わせによって４８時間媒介された原発性ＭＭ細胞のＢＭ  ＭＮＣの溶解の割合を示す。ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体及びダラツムマブによるＭＭ細胞の観察（Ｏ）溶解レベルを、予想（Ｅ）溶解レベルと比較し、これらは、方法に示される相加効果によってコンビナトリアル効果が達成されると仮定して算出した。黒色バーは、群平均値±ＳＥＭを示す。Ｐ値を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して算出した。ダラツムマブとの共インキュベーションは、相加的な様式でＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体によるＭＭ細胞溶解を向上させた。
【０８６５】
ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄ結合アームＧＣ５Ｂ５９６及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含む。ＧＣ５Ｂ５９６のアミノ酸配列を、表８に示す。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。
【０８６６】
これらの実験で使用されるＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、国際公開第２０１８／００３７６５１（Ａ１）号に記載されており、以下の配列：
それぞれ配列番号４３、４４、４５、４４６、４７、及び４８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号４９のＶＨ及び配列番号５０のＶＬを含むＧＰＲＣ５Ｄ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号５１の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号５２の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。
【０８６７】
ＧＰＲＣ５Ｄ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０８６８】
ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。
【０８６９】
ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。
【０８７０】
【表８】
2021526136.tif 000009
【０８７１】
実施例６  Ｔ細胞リダイレクト療法と抗ＣＤ３８抗体との組み合わせ
追加のＴ細胞リダイレクト療法と抗ＣＤ３８抗体とを組み合わせる効果を、実施例１〜５に記載されるものと同様に評価する。これらの組み合わせを、Ｔ細胞リダイレクト療法によって標的とされる腫瘍細胞（すなわち、Ｔ細胞リダイレクト療法によって結合される抗原を発現する腫瘍細胞）の殺傷を媒介するそれらの相加又は相乗効果について試験する。Ｔ細胞リダイレクト療法の有効性に対する抗ＣＤ３８抗体の前治療の効果を、本明細書の実施例に記載のように評価する。
【０８７２】
抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて試験されるＴ細胞リダイレクト療法には、ＰＳＭＡ×ＣＤ３、ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３、ＣＤ１２３×ＣＤ３、及びＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体が含まれる。
【０８７３】
例示的なＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＰＳＭＡ結合ドメインＰＳＭＢ１２７及びＣＤ３結合ドメインＣＤ３Ｂ２１９を含むＰＳ３Ｂ２７である。表９は、ＰＳ３Ｂ２７のアミノ酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。
【０８７４】
これらの実験に使用される例示的なＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、以下の配列：
それぞれ配列番号５４、５５、５６、９、１０、及び５９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号６０のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＰＳＭＡ結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号６２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号６３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。
【０８７５】
抗ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０８７６】
ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。
【０８７７】
ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。
【０８７８】
【表９】
2021526136.tif 000010
【０８７９】
例示的なＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＴＭＥＦＦ２結合アームＴＭＥＢ７６２及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ３７６を含むＴＭＣＢ１５０である。表１０は、ＴＭＥＢ７６２のアミノ酸配列を示す。表１１は、ＣＤ３Ｂ３７６のアミノ酸配列を示す。
【０８８０】
これらの実験に使用される代表的なＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＴＭＣＢ１５０であり、以下の配列：
それぞれ配列番号６４、６５、６６、６７、６８、及び６９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号７４、７５、７６、７７、７８、及び７９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号７０のＶＨ及び配列番号７１のＶＬを含むＴＭＥＦＦ２結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号７２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号７３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号８２の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号８３の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。
【０８８１】
抗ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０８８２】
ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。
【０８８３】
ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。
【０８８４】
【表１０】
2021526136.tif 000011
【０８８５】
【表１１】
2021526136.tif 000012
【０８８６】
例示的なＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ３３結合アームＣ３３Ｂ９０４及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ３７６を含むＣ３ＣＢ１８９である。表１２は、Ｃ３３Ｂ９０４のアミノ酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ３７６のアミノ酸配列を、表１１に示す。
【０８８７】
これらの実験で使用される代表的なＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｃ３ＣＢ１８９であり、以下の配列：
それぞれ配列番号８４、８５、８６、８７、８８、及び８９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３３結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号７４、７５、７６、７７、７８、及び７９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号９０のＶＨ及び配列番号９１のＶＬを含むＣＤ３３結合ドメイン、並びに配列番号８０のＶＨ及び配列番号８１のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号９２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号９３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号８２の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号８３の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。
【０８８８】
抗ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０８８９】
ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。
【０８９０】
ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。
【０８９１】
【表１２】
2021526136.tif 000013
【０８９２】
例示的なＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１２３結合アームＩ３ＲＢ２１８及びＣＤ３結合アームＣＤ３Ｂ２１９を含む８７４７である。８７４７は、国際公開第２０１６／０３６９３７（Ａ１）号に記載されている。表１３は、Ｉ３ＲＢ２１８のアミノ酸配列を示す。ＣＤ３Ｂ２１９のアミノ酸配列を、表４に示す。
【０８９３】
これらの実験に使用される代表的なＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、８７４７であり、以下の配列：
それぞれ配列番号９４、９５、９６、９、１０、及び５９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びにそれぞれ配列番号３３、３４、３５、３６、３７、及び３８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号１００のＶＨ及び配列番号６１のＶＬを含むＣＤ１２３結合ドメイン、並びに配列番号３９のＶＨ及び配列番号４０のＶＬを含むＣＤ３結合ドメインと、
配列番号１０２の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号６３の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号４１の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号４２の第２の軽鎖（ＬＣ２）とを含む。
【０８９４】
抗ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【０８９５】
ＨＣ１は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ置換を含む。
【０８９６】
ＨＣ２は、Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｆ４０５Ｌ、及びＲ４０９Ｋ置換を含む。
【０８９７】
【表１３】
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【０８９８】
Ｔ細胞リダイレクト治療薬による腫瘍殺傷の有効性に対する抗ＣＤ３８抗体による前治療の効果を評価するために、腫瘍細胞を、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＰＳＭＡ、ＴＭＥＦＦ２などのＴ細胞リダイレクト治療薬が結合する抗原を発現する腫瘍を有する対象から単離するか、又は確立された腫瘍細胞株を使用する。腫瘍細胞殺傷を、腫瘍細胞を、実施例に記載の抗ＣＤ３８抗体曝露又は抗ＣＤ３８抗体ナイーブ対象から得たＰＢ−ＭＮＣと共に共インキュベートすることによってエクスビボで評価し、腫瘍細胞の溶解の割合を、各群において評価する。別個の実施例で、Ｔ細胞リダイレクト治療薬及び抗ＣＤ３８抗体を、標的及びエフェクター細胞と一緒に、又は個別にインキュベートし、組み合わせ対個別の治療法によって媒介される腫瘍細胞殺傷を評価する。
【０８９９】
ＡＭＬ腫瘍などのＣＤ１２３陽性腫瘍細胞、又はＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、若しくはＭＯＬＭ１３などの細胞株を標的細胞として使用して、ＣＤ１２３×ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。
【０９００】
ＡＭＬ腫瘍などのＣＤ３３陽性腫瘍細胞、又はＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａ、ＨＬ６０、若しくはＭＯＬＭ１３などの細胞株を標的細胞として使用して、ＣＤ３３×ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。
【０９０１】
ＬｎＣＰ細胞などのＴＭＥＦＦ２陽性腫瘍細胞を標的細胞として使用して、ＴＭＥＦＦ２×ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。
【０９０２】
ＬｎＣＰ細胞などのＴＭＥＦＦ２陽性腫瘍細胞を標的細胞として使用して、ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体媒介性腫瘍細胞殺傷に対する抗ＣＤ３８抗体の効果を評価する。
【０９０３】
抗ＣＤ３８抗体を受けた対象、又は抗ＣＤ３８抗体治療に対してナイーブである対象から単離したＰＢＭＣ又はＢＭ−ＭＮＣを、エフェクター細胞として使用する。
【０９０４】
当業者であれば、本発明の好ましい実施形態に対して、多数の変更及び修正を加えることができ、そのような変更及び修正を、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨及び範囲に含まれる、そのような等価的な変形の全てを網羅することが意図されている。
【０９０５】
本明細書に引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文において本明細書に参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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