(57)【要約】  本発明は、スガマデクス（Ｉ）の調製のためのプロセスを提供する：【化１】2021527141.tif 000035  一態様では、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からスガマデクスを調製するためのプロセスが提供される。別の態様では、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからスガマデクスを調製するための代替プロセスが提供される。別の態様では、スガマデクスの製造に使用することができる８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。そのような態様の１つにおいて、γ−シクロデキストリンおよび臭素化剤から８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを調製するためのプロセスが提供される。別のそのような態様では、とりわけ、γ−シクロデキストリンを、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤、および酸と反応させることを含む、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。
2021527141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スガマデクスの製造方法であって：
【化１】
2021527141.tif 000026
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを溶媒へ溶解し；
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む方法。
【請求項２】
第１の溶液を形成するために使用される溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ピリジン；１，２−ジメトキシエタン；１，１，３，３−テトラメチル尿素；トリエチレングリコール；ジメチルスルホキシド；水；ジエチルカーボネート；メタノール；Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；１−エチル−２−ピロリドン；１−オクチル−２−ピロリドン；または１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
塩基−水溶液における塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、またはそれらの混合物である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基−水溶液における塩基の濃度が６％〜２４％の範囲である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
塩基−水溶液における塩基の濃度が１３％〜１４％の範囲である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基−水溶液が、少なくとも１時間にわたって第１の溶液に添加される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
得られた溶液を２０〜１００℃の温度に加熱し、次いで１時間〜３０時間撹拌する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
スガマデクスが、貧溶媒または貧溶媒と水との混合物の添加によって単離される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スガマデクスの製造方法であって、
【化２】
2021527141.tif 000027
溶媒混合物中に溶解性増強試薬を溶解して、第１の溶液を形成し；
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを第２の溶液に添加して第３の溶液を形成し；
第３の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む方法。
【請求項１１】
溶解性増強試薬が、４−トシル酸ナトリウム、３−トシル酸ナトリウム、２−トシル酸ナトリウム、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、３，５−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶解性増強試薬が４−トシル酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
第１の溶液の溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アニソール、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−アミルアルコール、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、または前記のいずれかの２以上の混合物から選択され、場合により水とさらに混合される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
第３の溶液が２０〜１００℃の温度に加熱される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第３の溶液が少なくとも２時間撹拌される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
スガマデクスが、貧溶媒または貧溶媒と水との混合物での沈殿化によって単離される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
貧溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式の８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン；
【化３】
2021527141.tif 000028
が、
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化４】
2021527141.tif 000029
、有機溶媒、および臭素化剤を含む溶液を形成し；
得られた溶液を加熱し；
反応をクエンチするために十分な量の水を添加し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む方法により調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
γ−シクロデキストリンが、カールフィッシャー滴定値が０．１％未満になるまでＤＭＦとの共沸蒸留によって乾燥されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１−エチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドンまたは１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはこれらの混合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
臭素化剤が、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドまたはブロモメチレンモルホリニウムブロミドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
臭素化剤が、下記構造式を有するＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドである、請求項２１に記載の方法；
【化５】
2021527141.tif 000030
式中、各Ｒ１は、独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【請求項２３】
臭素化剤が、下記構造式を有するブロモメチレンモルホリニウムブロミドである、請求項２１に記載の方法；
【化６】
2021527141.tif 000031
【請求項２４】
混合物を４０〜８０℃の温度に加熱する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
混合物は、混合物が４時間〜４８時間反応させ、一方で、反応温度を４０〜８０℃に維持されるものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
反応が、水でクエンチされる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
水が、温度を２５℃〜７０℃に維持しながら添加される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
混合物が、１〜２４時間撹拌される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンが、貧溶媒での沈殿化によって単離される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
以下の式の８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン
【化７】
2021527141.tif 000032
が、
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化８】
2021527141.tif 000033
を、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤および酸と反応させ；
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む方法により調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
γ−シクロデキストリンが、カールフィッシャー滴定値が０．１％未満になるまで、ＤＭＦとの共沸蒸留によって乾燥されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
求電子性臭素化剤を有機溶媒と組み合わせ、得られた溶液を、γ−シクロデキストリン、脱酸素剤、酸、および有機溶媒を含む溶液にゆっくりと加える、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
求電子性臭素化剤が、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、ブロモジメチルスルホニウム、臭化物、５，５−ジブロモメルトラム酸、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノンまたはビス（２，４，６−トリメチルピリジン）−ブロモニウムヘキサフルオロホスフェートである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
求電子性臭素化剤が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
脱酸素剤が、
【化９】
2021527141.tif 000034
よりなる群から選択される、任意に置換されていてもよいモノフェニル、ジフェニルおよびトリフェニル化合物であり、ここで、
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ４は、メチル、エチルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ５は、独立して、メチルおよびエチルから選択され；そして、
各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、ｎ−ブチルおよびＯ−フェニルから選択される、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
脱酸素剤が、メチルジフェニルホスフィンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
酸が、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリドン、１−ブチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドン、１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、またはそれらの混合物である、請求項３０に記載の製法。
【請求項３９】
混合物が少なくとも約３０℃に加熱される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
加熱された混合物を４〜４８時間反応させる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
反応が、水および酸の添加によってクエンチされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
水および酸の添加後、混合物が２〜２４時間撹拌される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
温度が２５℃〜７０℃に維持されながら混合物が撹拌される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンが、貧溶媒での沈殿化によって単離される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
混合物が、単離前に室温まで冷却される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製品スガマデクスを製造するための新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
スガマデクスは、以下の構造を有する修飾シクロデキストリンである：
【化１】
2021527141.tif 000003
【０００３】
スガマデクスは２００８年にＥＭＥＡによって承認され、２０１５年にＵＳＦＤＡによって、外科手術を受けた成人における臭化ロクロニウムと臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋ブロッケードの反転について承認された。これは、ブランド名ブリディオン（登録商標）で、静脈内注射用無菌溶液の形態で市販されている。スガマデクスは、その合成方法と共に、２００１年６月７日に公開されたＷＯ２００１／０４０３１６に開示されている。スガマデクスの改良された合成が当該技術分野において依然として必要とされている。本発明は、この要求に取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００１／０４０３１６
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、スガマデクスの製造方法を提供する。一態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
【化２】
2021527141.tif 000004
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを溶媒へ溶解し；
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
【０００６】
別の態様では、以下を含むスガマデクスの製造方法が提供され：
【化３】
2021527141.tif 000005
溶媒混合物中に溶解性増強試薬を溶解して、第１の溶液を形成し；
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを第２の溶液に添加して第３の溶液を形成し；
第３の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、ことを含む。
【０００７】
別の態様では、次式の８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供され：
【化４】
2021527141.tif 000006
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化５】
2021527141.tif 000007
、有機溶媒、および臭素化剤を含む溶液を形成し；
得られた溶液を加熱し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離することを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。好ましい態様において、単離の前に、反応をクエンチするために十分な量の水を、得られた溶液に添加する。
【０００８】
別の態様では、次式の８−ｐｅｒ−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの別の調製方法が提供され：
【化６】
2021527141.tif 000008
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化７】
2021527141.tif 000009
を、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤、および酸と反応させ；
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。
【０００９】
本明細書中に提供される実施例は、本発明がより完全に理解され得るように例示目的のためのものである。これらの実施例は、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
略号
ｒ．ｔ．（またはＲ．Ｔ．）：室温
ＤＥＦ：Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−，３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
Ｈ（またはｈ）：時間
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＫＦ：カールフィッシャー滴定
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｙ：ピリジン
ＴＭＵ：１，１，３，３−テトラメチル尿素
ＴＥＧ：トリエチレングリコール
Ｖ：容量は関連する制限試薬の量に基づいて使用される溶媒の量として定義される；すなわち、１Ｖ（または１ｖ）＝制限試薬の各グラムについて１ｍｌの溶媒。
【００１１】
市販されている溶媒および試薬は、入手したまま使用した。市販されていると示されている全ての溶媒および試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡを含む多くの商業的供給者から入手することができる。
【００１２】
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からスガマデクスの調製
一態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
【化８】
2021527141.tif 000010
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを溶媒へ溶解し；
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
【００１３】
好都合には、塩基−水溶液および第１の溶液は、それらが組み合わされる前に別個の反応器（または他の適切な容器もしくは容器）中で調製され得る。適切な反応器、容器または容器は、当業者に周知である。
【００１４】
上記のように、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを溶媒に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成する。第１の溶液を形成するために有用な適切な溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）；Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）；１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）；ピリジン（Ｐｙ）；１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；１，１，３，３−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）；トリエチレングリコール（ＴＥＧ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；水；ジエチルカーボネート；メタノール；Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；１−エチル−２−ピロリドン；１−オクチル−２−ピロリドン；または１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である。好ましい実施形態では、溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【００１５】
一実施形態では、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン、溶媒、および３−メルカプトプロピオン酸を含む第１の溶液の温度は、塩基−水溶液の添加中に制御される。一実施形態では、第１の溶液の温度は１８℃〜３５℃に維持（または調整）される。別のそのような一実施形態では、第１の溶液の温度は、２５℃〜３２℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態において、第１の溶液の温度は、５〜４０℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は、１０℃〜３０℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は、１５℃〜２５℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は約２０℃に維持される。
【００１６】
塩基−水溶液中での使用に適した塩基は、商業的に入手可能であるか、当業者に周知の方法から調整される。非限定的な実施形態では、塩基−水溶液は、適切な塩基と水とを混合して得られうる。塩基−水溶液中での使用に適した塩基は、商業的に入手可能である。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、またはそれらの混合物である。好ましい実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。前述の実施形態の各々の代替において、水中の塩基の濃度は、６％〜２４％の範囲である。前述の実施形態の各々の別の代替において、水中の塩基の濃度は、１０％〜１５％の範囲である。前述の実施形態の各々の代替において、水中の塩基の濃度は、１３％〜１４％の範囲である。
【００１７】
一実施形態において、上記のいずれかの実施形態による塩基−水溶液は、第１の溶液にゆっくりと添加される。１つのそのような実施形態において、上記の実施形態のいずれかによる塩基水溶液は、少なくとも１時間以上にわたって添加される。
【００１８】
上述したいずれかの実施形態による塩基−水溶液を第１の溶液に添加した後、得られた溶液を熱の存在下で撹拌する。一実施形態では、第１の溶液への塩基−水溶液の添加が完了した後、得られた溶液を少なくとも２０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を２０〜１００℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４０〜７０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４０〜６０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４５〜６５℃の温度に加熱する。一実施形態では、溶液は約５０℃の温度に加熱する。一実施形態では、上記段落に記載の実施形態のいずれかに従って温度を維持しながら、溶液を少なくとも１時間（別の実施形態では少なくとも２時間）撹拌する。別の実施形態では、上記段落に記載される実施形態のいずれかに従って温度を維持しながら、溶液を１〜３０時間（別の実施形態では２時間〜３０時間）撹拌する。別の実施形態では、溶液を約５０℃で約１０時間撹拌する。別の実施形態では、溶液を約５０℃で約４時間撹拌する。
【００１９】
次いで、得られた溶液のｐＨを、必要に応じて適切な量の酸または塩基を添加することによって、６〜１３に調整される。一実施形態において、得られる溶液のｐＨは、６．７〜１３に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７〜１３に調整される。一実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７．０〜９．５に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７〜１０に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７．５〜８に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、８．５〜９．５に調整される。適切な酸および塩基は市販されており、当業者に公知である。一実施形態では酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸から選択される（すべての酸はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈで入手可能である）、およびそれらの混合物であり；（必要であれば）塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムメトキシド（すべての塩基はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈで入手可能である）、およびそれらの混合物である。一実施形態では、酸は塩酸水溶液であり、塩基（必要であれば）は水酸化ナトリウムである。
【００２０】
このようにして製造されたスガマデクスは、任意に単離される。一実施形態では、単離は、溶液に貧溶媒を添加してスガマデクスを沈殿させることによって達成される。適切な貧溶媒は商業的に入手可能である。一実施形態では、貧溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランである。好ましい実施形態では、貧溶媒はメタノールである。
【００２１】
好ましくは、貧溶媒はゆっくりと添加される。１つの実施形態において、上記の実施形態のいずれかから選択され得る貧溶媒は、少なくとも２０分間にわたって添加される。
【００２２】
貧溶媒の添加が完了した後、得られた溶液を任意に撹拌してスラリーを形成する。一実施形態では、溶液を少なくとも３０分間撹拌する。別の実施形態では、溶液を３０分〜２４時間撹拌する。好ましい実施形態において、溶液は、貧溶媒の添加後に２時間撹拌される。
【００２３】
形成されたスラリーを濾過し、集めた固体を溶媒または水と溶媒の混合物で洗浄する。適切な溶媒は市販されており、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＮＭＰ、およびこれらの混合物、ならびにこれらの溶媒および水の混合物を含み、これらに限定されない。得られた固体を、例えば真空下で乾燥させて、所望の生成物を得ることができる。
【００２４】
実施例１：８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からのスガマデクスの調製
【化９】
2021527141.tif 000011
【００２５】
１０Ｌ反応器中で、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（４００．０ｇ、１９６．６４ｍｍｏｌ、８８．５ｗｔ％）を、ＮＭＰ(２０００ｍＬ）に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸（２７３．６ｍＬ、３１４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃に冷却した。温度を２０〜２３℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウム−水溶液（１６００ｍＬ、６０８０ｍｍｏｌ、１３．４ｗｔ％）を、１０Ｌ反応器中の溶液に１．５時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。所望の生成物を単離した。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２３１．２ｍＬ、１１４１．４ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを７〜８に調整することによって、単離を達成した。次いで、メタノール（２８００ｍＬ）を１８〜２０℃で２時間かけて添加し、混合物を１８〜２０℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を８：１のメタノール：水(ｖ/ｖ)(２０００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を４４９．２ｇ（８７．７４重量％、単離収率９２％）で得た。得られたスガマデクスを特徴づける分析データは、文献に提供された特徴づけと一致した。Ａｄａｍ、ＪＭ．ら、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１８０６−１８１６。
【００２６】
実施例１Ａ：８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からのスガマデクスの調製
【化１０】
2021527141.tif 000012
【００２７】
３０Ｌ反応器中で、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（１０００．０ｇ、４９３．８ｍｍｏｌ、８８．９ｗｔ％）を、ＮＭＰ(５Ｌ）に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸（７２１ｍＬ、８２９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃に冷却した。温度を１８〜２３℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウム−水溶液（４Ｌ、１６．０６ｍｍｏｌ、１３．８ｗｔ％）を、３０Ｌ反応器中の溶液に４時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。所望の生成物を単離した。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５９７ｍＬ、３．５８１ｍｏｌ）を用いてｐＨを８．５〜９．５に調整することによって、単離を達成した。次いで、メタノール（６Ｌ）を１８〜２０℃で４時間かけて添加し、混合物を１８〜２０℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を８：１のメタノール：水(ｖ/ｖ)(５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を１．０４１ｋｇ（９３．７６重量％、単離収率９１．４％）で得た。
【００２８】
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからのスガマデクスの調製
【００２９】
別の態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
【化１１】
2021527141.tif 000013
該方法は、
溶媒混合物中に溶解性増強試薬を溶解し、第１の溶液を形成し；
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
第２の溶液に８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを添加して第３の溶液を形成し；
３番目の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
【００３０】
本方法での使用に適した溶解性増強試薬は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶解性増強試薬は、４−トシル酸ナトリウム、３−トシル酸ナトリウム、２−トシル酸ナトリウム、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、３，５−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムから選択される。好ましい実施形態において、溶解性増強試薬は、４−トシル酸ナトリウムである。
【００３１】
第１の溶液を形成するために有用な適切な溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶媒は、水と有機溶媒との混合物である。別の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。一実施形態では、有機溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、アニソール、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔ−アミルアルコール、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、またはこれらのいずれかの２つ以上の混合物から選択され、任意に、水とさらに混合される。好ましい実施形態では、溶媒は、水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物である。
【００３２】
上記のように、第３の溶液は、熱の存在下で撹拌される。一実施形態では、溶液は、２０〜１００℃の温度に加熱される。別の実施形態では、溶液は、４０〜６０℃の温度に加熱される。一実施形態では、溶液は、約５０℃の温度に加熱される。一実施形態では、温度を前述の温度のいずれかに従って維持しながら、溶液は、少なくとも２時間撹拌される。別の実施形態では、温度を前述の温度のいずれかに従って維持しながら、溶液は、２〜３０時間撹拌される。別の実施形態では、溶液は、約５０℃で約１０時間撹拌される。
【００３３】
貧溶媒を用いた沈殿化によりスガマデクスは単離される。適切な貧溶媒は商業的に入手可能である。一実施形態では、貧溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される。好ましい実施形態では、貧溶媒はメタノールである。好ましくは、貧溶媒はゆっくりと添加される。一実施形態では、貧溶媒は少なくとも２０分間にわたって添加される。別の実施形態において、貧溶媒は、２０分〜２０時間の期間にわたって添加される。別の実施形態では、貧溶媒は約５０分間にわたって添加される。
【００３４】
上述の実施形態のいずれかによる貧溶媒が添加された後、得られた溶液を任意に撹拌してスラリーを形成する。一実施形態では、溶液は、少なくとも３０分間撹拌される。別の実施形態では、溶液は、３０分〜２４時間撹拌される。好ましい実施形態において、溶液は、貧溶媒の添加後、約１６時間撹拌される。
【００３５】
次いで、形成されたスラリーを濾過し、貧溶媒または水と貧溶媒との混合物で洗浄する。このようにして得られた固体を、任意に真空下で乾燥させて、単離されたスガマデクス生成物を得ることができる。一実施形態では、上記実施形態のいずれかによる１容量の貧溶媒を使用して、固体を洗浄する。好ましい実施形態では、上記実施形態のいずれかによる３容量の貧溶媒／水混合物を使用して、スガマデクス固体を洗浄する。
【００３６】
実施例２：８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからのスガマデクスの調製
【化１２】
2021527141.tif 000014
【００３７】
４−トシル酸ナトリウム（１．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、９５重量％）をＴＨＦ(４２．５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解して、第１の溶液を形成した。３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウム（９．０４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６２重量％）を２つの部分で第１の溶液に充填して、第２の溶液を形成した。８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（５．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８５重量％）を第２の溶液に５回に分けて充填し、第３の溶液を形成した。得られた溶液を５０℃に加熱し、撹拌しながら１０時間維持した。所望の生成物を単離した。単離は、１８％ＨＣｌ水溶液または１９％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを７〜１４に調整することによって達成した。ｐＨ調整後、水（５ｍＬ）を加え、水層および有機層を形成した。水層を集めた。次いで、メタノール（１８ｍＬ）を、２３℃で収集した層に添加し、沈殿物を形成した。スラリーを２３℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（１１ｍＬ）を４５分間かけてスラリーにゆっくりと投入した。スラリーを濾過し、固体をメタノールと水の混合物（１５ｍＬ、８：１）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を得た。得られたスガマデクスを特徴づける分析データは、文献に提供された特徴づけと一致した。Ａｄａｍ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１８０６−１８１６。
【００３８】
ガンマシクロデキストリンからの８−パーデオキシ−８−ブロモ−ガンマ−シクロデキストリンの調製
別の態様では、次式の８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供され：
【化１３】
2021527141.tif 000015
該方法は、
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化１４】
2021527141.tif 000016
、有機溶媒、および臭素化剤を含む溶液を形成し；
得られた溶液を加熱し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。好ましい実施形態において、単離前に、得られた溶液に反応をクエンチするために十分な量の水を添加する。
【００３９】
適当なγ−シクロデキストリンは市販されている。典型的な市販のγ−シクロデキストリンは、約１０重量％の水を含む。好ましくは、γ−シクロデキストリンは無水であり、１０，０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。より好ましくは、γ−シクロデキストリンは、１０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。適切には、γ−シクロデキストリンは商業的供給源から得られ得、そして当業者に公知の方法によって所望の程度まで乾燥され得る。このような方法には、適当な有機溶剤（例えば、ＤＭＦ）との共沸蒸留、または高温（例えば、１００℃）での減圧下、Ｐ２Ｏ５上での乾燥が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、γ−シクロデキストリンは、ＫＦ(カールフィッシャー滴定）値が０．１％未満になるまで、ＤＭＦとの共沸蒸留によって乾燥される。
【００４０】
適切な有機溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態において、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドン、または１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはこれらの混合物である。好ましい実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。別の好ましい実施形態では、γ−シクロデキストリンは無水であり、有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。当業者が理解するように、γ−シクロデキストリンおよび溶媒溶液の体積は、必要とされる量に依存して広く変化し得る。典型的に、一実施形態では、体積は５〜２０Ｖの範囲である。別の実施形態では、容積は１２Ｖである。
【００４１】
適切な臭素化剤としては、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドが挙げられるが、これらに限定されず、これらは商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法から調製され得る。例えば、Ｇｉｌｅｓ、ＰＲ．およびＭａｒｓｏｎ、ＣＭ（２００１）を参照のこと。ジメチルブロモメチレンアミニウムブロミド。有機合成用試薬のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（Ｅｄ．）．ｄｏｉ：１０．１００２／０４７０８４２８９Ｘ．ｒｄ３１７ｍ（Ｌｉｎｋ）。例示的なＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドとしては、以下の構造式のものを含み：
【００４２】
【化１５】
2021527141.tif 000017
ここで、それぞれのＲ１は、独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、それぞれのＲ１は独立して、メチル（市販）、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。一実施形態では、それぞれのＲ１は独立して、メチル、エチルまたはｎ−ブチルである。適切な臭素化剤はまた、以下の構造を有するブロモメチレンモルホリニウムブロミド（あるいはＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−モルホリニウムブロミドと呼ばれる）を含むが、これらに限定されない：
【００４３】
【化１６】
2021527141.tif 000018
例えば、Ｃｈｍｕｒｓｋｉ、Ｋ．；Ｄｅｆａｙｅ、Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，７３６５−７３６８を参照のこと。
【００４４】
したがって、一実施形態では、臭素化剤は、次式のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミド：
【化１７】
2021527141.tif 000019
式中、各々のＲ１は、独立して、メチル、エチル、またはｎ−ブチルであり、および、以下の式のブロモメチレンモルホリニウムブロミド（あるいはＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−モルホリニウムブロミドと呼ばれる）から選択される：
【化１８】
2021527141.tif 000020
【００４５】
好ましい実施形態では、臭素化剤は、次式のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドであり：
【化１９】
2021527141.tif 000021
式中、各々のＲ１はメチルである。そのような実施形態では、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドが、本明細書ではＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムブロミドと呼ばれる。
【００４６】
当業者が理解するように、使用される臭素化剤の量は、臭素化されるγ−シクロデキストリンの量に比例して変化する。例えば、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して１２〜２４当量の範囲である。好ましい実施形態では、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの量は、γ−シクロデキストリンの量に対して２０当量である。
【００４７】
γ−シクロデキストリン、有機溶媒およびＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドを含む溶液は、任意の添加順序によって形成することができる。したがって、一実施形態では、γ−シクロデキストリンは、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの添加前に有機溶媒に添加される。別の実施形態において、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドは、γ−シクロデキストリンの添加前に有機溶媒に添加される。好ましい実施形態では、無水γ−シクロデキストリンを有機溶媒に添加し、固体Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドを溶液に少しずつ添加する。
【００４８】
次いで、得られた混合物を、γ−シクロデキストリンの第一級ヒドロキシル基の各々を臭素で置換するのに十分な温度および時間で加熱する。臭素化のための最小および最適な時間および温度は、当業者に公知の方法（例えば、ＨＰＬＣによる）によって、記載されたプロセスによって生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量を、温度範囲のそれぞれの選択された時点で測定し、次いで、許容可能な（または所望の）量および変換速度を生じる時間および反応温度の組み合わせを選択することによって評価され得る。必要な時間は、一般に温度に反比例する。一実施形態では、混合物を４０〜８０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、混合物を７０℃の温度に加熱する。一実施形態では、反応時間は４時間〜４８時間であり、反応温度は４０〜８０℃に維持される。別の実施形態では、反応時間は６時間であり、温度は７０℃である。
【００４９】
加熱された混合物を、上記の実施形態のいずれかに従って適切な温度および時間で反応させた後、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの単離の前に、得られた混合物を水と混合することによって反応をクエンチする。水の量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して１０〜５００当量（ある実施形態において、１０〜３００当量）の範囲である。一実施形態では、温度を２５℃〜７０℃の間に維持しながら、水を添加する。別の実施形態では、温度は５０℃に維持される。次いで、水溶液を添加すると、混合物は、選択された温度で１〜２４時間（別の実施形態では２〜２４時間）撹拌される。１つの非限定的な実施形態において、混合物は、約５０℃で約２時間撹拌される。次いで、この混合物を、単離の前に、任意に室温まで冷却させる。
【００５０】
次いで、このようにして生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する。単離は、貧溶媒の添加により溶液から８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させ、続いて、任意に濾過および乾燥することにより達成される。
【００５１】
適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。貧溶媒の適切な非限定的な量は、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量に基づいて３体積〜２０体積の範囲であり得る。一実施形態では、溶液は、貧溶媒が添加されるにつれて撹拌される。好ましい実施形態では、貧溶媒は水である。
【００５２】
一実施形態では、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを含む溶液の温度は、第１の温度範囲に維持されて（または冷却されて）、任意に、貧溶媒が添加され、いくらかの量の沈殿をもたらし、次いで、追加の貧溶媒が添加されるにつれて、任意に第２の温度範囲にさらに冷却されて、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンのさらなる沈殿をもたらす。別の実施形態では、貧溶媒は、第２の温度範囲に冷却するために、少なくとも３０分間にわたって添加される。一実施形態では、第１の温度範囲は２０℃〜７０℃である。別の実施形態では、第１の温度範囲は３０℃〜７０℃である。別の実施形態では、第１の温度は４０℃である。一実施形態では、第２の温度範囲は、０℃〜４０℃である。別の実施形態では、第２の温度は室温である。別の実施形態では、温度が第２の温度範囲に冷却されるにつれて、上記の実施形態の他のいずれかによる追加の貧溶媒が添加される。一実施形態では、溶液は、濾過および乾燥の前にエージングされる。第２の温度へのさらなる冷却が使用される場合、溶液は任意に、さらなる冷却の前にエージングさせる。それぞれが追加の実施形態を含む各場合において、溶液を少なくとも１時間エージングさせる。別の実施形態では、溶液が１時間〜２４時間エージングさせる。好ましい実施形態では、水を４０℃で添加し、次いで室温に冷却し、少なくとも１時間エージングする。
【００５３】
沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを任意に濾過し、任意に１回、２回、またはそれ以上貧溶媒で洗浄する。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、沈殿物を水で洗浄する。次いで、濾過された沈殿物はさらなる使用の前に、任意に真空下で乾燥される。当業者に理解されるように、乾燥に必要な時間の長さは、温度に反比例する。乾燥温度の非限定的な例は、２０℃〜６０℃（又は２５℃〜５０℃）の範囲であり、乾燥時間の非限定的な例は、約１時間〜５日以上の範囲であり得る。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガマデクスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。
【００５４】
実施例３：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
固体のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムブロミド（３５．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、無水γ−シクロデキストリン（１０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ(１２０ｍＬ）の溶液に１０℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を７０℃に６時間加熱した。次いで、溶液を５０℃に冷却し、水（１２．５ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を４０℃に冷却し、水（８０ｍＬ）をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも１時間エージングさせ、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下５０℃で乾燥させて、所望の生成物（１３．８５ｇ）を得た。得られた８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。
【００５５】
実施例３Ａ：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
固体のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムブロミド（３．１８ｋｇ、１４．６５ｍｏｌ）を、無水γ−シクロデキストリン（１ｋｇ、０．７７ｍｏｌ）およびＤＭＦ(１６Ｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を７０℃に６時間加熱した。次いで、溶液を４０℃に冷却し、水（１．４Ｌ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃で４時間撹拌した。水（１２Ｌ）をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも１時間エージングさせ、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水（４Ｌ）で３回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下室温で乾燥させて、所望の生成物（１．４４ｋｇ）を得た。得られた８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。
【００５６】
ガンマ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−ガンマ−シクロデキストリンの調製
別の態様では、次式の８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの別の調製方法が提供され：
【化２０】
2021527141.tif 000022
該方法は、
以下の式のγ−シクロデキストリン
【化２１】
2021527141.tif 000023
を、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤および酸と反応させ；
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む。
【００５７】
好ましい実施形態では、求電子性臭素化剤を有機溶媒と組み合わせ、得られた溶液を、γ−シクロデキストリン、脱酸素剤、酸および有機溶媒を含む溶液にゆっくりと添加する。次に、得られた溶液を、γ−シクロデキストリンの第一級ヒドロキシル基を臭素で完全に臭素化するのに十分な時間、少なくとも３０℃の温度で加熱する。
【００５８】
適切なγ−シクロデキストリンは市販されている。典型的な市販のγ−シクロデキストリンは、約１０重量％の水を含む。好ましくは、本方法で使用されるγ−シクロデキストリンは無水であり、１０，０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。より好ましくは、γ−シクロデキストリンは、１０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。
【００５９】
好適な求電子性臭素化剤は市販されている。一実施形態では、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、５，５−ジブロモメルトラム酸、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン又はビス（２，４，６−トリメチルピリジン）−ブロモニウムヘキサフルオロホスフェートである。好ましい実施形態において、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【００６０】
使用される求電子性臭素化剤、脱酸素剤、酸および溶媒の量は、臭素化されるγ−シクロデキストリンの量に比例して変化する。求電子性臭素化剤の量は、上記に列挙したものいずれかから選択することができ、典型的には、γ−シクロデキストリンの６〜１６当量の範囲である。一実施形態では、求電子性臭素化剤の量は１０当量である。別の実施形態では、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであり、その量は６〜１６当量である。別の実施形態において、求電子性臭素化剤は、１０．５当量の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【００６１】
適切な脱酸素剤は、商業的に入手可能である。一実施形態では、脱酸素剤は、
【化２２】
2021527141.tif 000024
よりなる群から選択される、任意に置換されていてもよいモノフェニル、ジフェニルおよびトリフェニル化合物であり、ここで、
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ４は、メチル、エチルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ５は、独立して、メチルおよびエチルから選択され；そして、
各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、ｎ−ブチルおよびＯ−フェニルから選択される。一実施形態では、脱酸素剤は、メチルジフェニルホスフィンである。
【００６２】
使用される脱酸素剤の量は上記に列挙したものいずれかから選択することができ、典型的には１２〜３２当量（γ−シクロデキストリンの）の範囲である。一実施形態では、脱酸素剤の量は２０当量である。別の実施形態では、脱酸素剤は、１２〜３２当量の範囲の量のメチルジフェニルホスフィンである。別の実施形態では、脱酸素剤は２０当量のメチルジフェニルホスフィンである。
【００６３】
適切な有機溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリドン、１−ブチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドン、１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、または前記の任意の混合物である。好ましい実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００６４】
求電子性臭素化剤、脱酸素剤、酸および有機溶媒を上記のように組み合わせた後、混合物を、γ−シクロデキストリンの第一級ＯＨ基の各々を臭素化するのに十分な時間、反応させる。臭素化のための最小および最適な時間および温度は、当業者に公知の方法（例えば、ＨＰＬＣによる）によって、記載されたプロセスによって生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量を温度の範囲のそれぞれの選択された時点で測定し、次いで、許容可能な（または所望の）量および変換速度を生じる時間および反応温度の組み合わせを選択することによって評価され得る。必要な時間は、一般に温度に反比例する。最小限、混合物を少なくとも約３０℃に加熱する。一実施形態では、混合物を３０〜８０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、混合物を５０〜７０℃の温度に加熱する。一実施形態では、反応時間は４〜４８時間であり、反応温度は、３０℃〜８０℃に維持される。別の実施形態では、反応時間は４〜１２時間であり、温度は５０〜７０℃である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、求電子性臭素化試薬、脱酸素剤および溶媒の特定の組み合わせが使用される場合、酸を使用することが有利であり得る。このような実施形態では、適切な酸には有機酸および無機酸が含まれる。このような酸の非限定的な例は市販されており、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸を含む。好ましい実施形態では、酸はメタンスルホン酸である。使用されるこのような酸の量は上記の酸のいずれかから選択され得、典型的にはγ−シクロデキストリンの０．１モル％（０．００１当量）〜１０当量の範囲である。一実施形態では酸は上記に列挙したものいずれかから選択され、使用される酸の量は２モル％（０．０２当量）である。一実施形態では、酸はメタンスルホン酸であり、使用量は２モル％である。
【００６６】
上記の実施形態のいずれかに従って加熱された混合物を適切な温度および時間で反応させた後、得られた混合物を、水および酸を含む溶液と混合することによって反応をクエンチさせる。必要に応じて、水および酸を含む溶液の添加に続いて、追加の水を添加する。適切な酸は商業的に入手可能である。このような酸の非限定的な例としては、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸を含む。一実施形態では、酸は臭化水素酸水溶液（例えば、４８％臭化水素酸水溶液）である。このような酸水溶液の量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して６〜２０当量、好ましくは１０当量の範囲である。一実施形態では、水−酸溶液は、温度が２５℃〜７０℃に維持されている間に添加される。別の実施形態では、温度を６０℃に上昇させる。次いで、水−酸溶液を添加すると、混合物は、選択された温度で２〜２４時間撹拌される。１つの非限定的な実施形態において、混合物は、約６０℃で約６時間撹拌される。次いで、この混合物を、単離の前に任意に室温まで冷却させる。
【００６７】
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの単離は、沈殿化によって達成することができる。沈殿化は、貧溶媒のゆっくりとした添加によって達成され得る。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。一実施形態では、貧溶媒は、１：９（ｖ：ｖ）のメタノール：水混合物である。得られたスラリーを、任意に少なくとも１時間、２４時間までエージングさせる。このように沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、場合により貧溶媒で１回または２回洗浄される。一態様において、貧溶媒は、水とメタノールとの溶液を含む。
【００６８】
沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、場合によりろ過され、場合により貧溶媒で１回、２回以上洗浄される。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルとの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、沈殿物を、メタノール：水、次いでメタノールで洗浄する。次いで、濾過された沈殿物は、さらなる使用の前に、任意に真空下で乾燥される。当業者に理解されるように、乾燥に必要な時間の長さは、温度に反比例する。乾燥温度の非限定的な例は、２０℃〜６０℃（又は２０℃〜５０℃）の範囲であり、乾燥時間の非限定的な例は、約１時間〜５日以上の範囲であり得る。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガマデクスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。
【００６９】
実施例４：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
【化２３】
2021527141.tif 000025
【００７０】
ＤＭＦ（２３．４ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２４．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の無水γ−シクロデキストリン（１０．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、メチルジフェニルホスフィン（２９．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を５５℃で９時間加熱した。
【００７１】
次に、混合物を６０℃に加熱した。水中の４８％臭化水素酸（９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ、１．５容量）を連続的に添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。生成物を、１／９（ｖ／ｖ）メタノール／水混合物（２２８ｍＬ）のゆっくりとした添加によって沈殿させた。スラリーを少なくとも１時間エージングさせ、沈殿を濾過し、次いで水：メタノール１／１（ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）で２回、メタノール（３０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、固体を真空下５０℃で乾燥させて、所望の生成物（１４．８ｇ）を得た。得られた８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。
【国際調査報告】
2021527141.tif 000036