(57)【要約】本出願は、全般的に、ある特定の置換ピロリジン化合物、ならびにＨＢＶ複製を阻害する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。本発明の化合物は、７−オキソアセチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドなどの当技術分野における他の置換ピロリジンと比較して動的溶解度が改善された、ある特定の５−オキソアセチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１６３】
2021514966.tif 000175
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化１６４】
2021514966.tif 000176
は、１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６５】
2021514966.tif 000177
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６６】
2021514966.tif 000178
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１６７】
2021514966.tif 000179
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化１６８】
2021514966.tif 000180
の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６９】
2021514966.tif 000181
の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１７０】
2021514966.tif 000182
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１７１】
2021514966.tif 000183
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｖａ）：
【化１７２】
2021514966.tif 000184
の化合物である、請求項１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ｖｂ）：
【化１７３】
2021514966.tif 000185
の化合物である、請求項１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで置換されているＣ３〜５シクロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜２アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅで必要に応じて置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化１７４】
2021514966.tif 000186
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化１７５】
2021514966.tif 000187
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から４員ヘテロシクリルである、請求項１から１０もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタニルである、請求項１から１０、２１もしくは２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタン−３−イルである、請求項１から１０もしくは２１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
請求項１から１０もしくは２１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルである、請求項１から１０もしくは２１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン−３−イルである、請求項１から１０もしくは２１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化１７６】
2021514966.tif 000188
である、請求項１から１０もしくは２１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ４が、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている、４−Ｆ−フェニルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり、該Ｒ４Ｂ基は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４が、
【化１７７】
2021514966.tif 000189
である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ４が、
【化１７８】
2021514966.tif 000190
である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２である、請求項１から３０および３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、
【化１７９】
2021514966.tif 000191
からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、
【化１８０】
2021514966.tif 000192
からなる群から選択される、請求項３７もしくは３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ４が、
【化１８１】
2021514966.tif 000193
である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１、２、および１１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３が、Ｃｌである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項１から１０および２９から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、
【化１８２】
2021514966.tif 000194
である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ１が、
【化１８３】
2021514966.tif 000195
である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化１８４】
2021514966.tif 000196
【化１８５】
2021514966.tif 000197
【化１８６】
2021514966.tif 000198
【化１８７】
2021514966.tif 000199
【化１８８】
2021514966.tif 000200
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化１８９】
2021514966.tif 000201
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化１９０】
2021514966.tif 000202
【化１９１】
2021514966.tif 000203
からなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項５８】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６２】
医学的治療における使用のための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
ヒトのＨＢＶ感染の処置または予防における使用のための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、請求項６３に記載の使用のための化合物。
【請求項６５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項６４に記載の使用のための化合物。
【請求項６６】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項６４または６５に記載の使用のための化合物。
【請求項６７】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６８】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６９】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６３５，２６２号の優先権を主張し、この出願は、すべての目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、肝臓を冒す感染性疾患である。感染の初期症状は、嘔吐、黄疸、嗜眠、暗色尿、および腹痛を含み得る。慢性ＨＢＶ感染は、肝硬変および肝臓がんをもたらす可能性がある。現在利用可能な治療は、ウイルスの複製を阻害し、肝損傷を最小限に抑えることができるが、ＨＢＶ感染を確実に取り除くことができる、現在利用可能な治療はない。
【０００３】
ＨＢＶ感染が依然として蔓延していることに鑑み、ＨＢＶ複製の新しい阻害剤を含めた新しい治療の選択肢が求められている。さらに、予測される低い代謝クリアランスを有しながらＨＢＶ複製を阻害することが可能な化合物に特に関心が高い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な概要
一つの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2021514966.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
を提供し、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化２】
2021514966.tif 000003
は、１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2021514966.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
を提供し、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０００６】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＨＢＶ複製を阻害する方法が提供される。
【０００８】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。
【０００９】
ある特定の実施形態では、医学的治療における使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１２】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明の化合物は、７−オキソアセチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキサミドなどの当技術分野における他の置換ピロリジンと比較して動的溶解度が改善された、ある特定の５−オキソアセチル−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを含む。化合物を、薬学的に許容される賦形剤および１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。化合物および医薬組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するのに有用である。
【００１４】
ＩＩ．定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分への結合点（point  of  attachment）を示すための便宜上のものであり；化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、後に続く基がｕ個からｖ個の炭素原子を有することを示し、但し、ｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
【００１５】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状飽和１価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１から１０個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜１０）アルキル）または１から８個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜８）アルキル）または１から６個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜６）アルキル）または１から４個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有することができる。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【００１６】
「アルコキシ」は、アルキルが上記にて定義された通りの基−Ｏ−アルキルを指す。例えば、Ｃ１〜４アルコキシは、１から４個の炭素を有する−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を持つ、直鎖状または分岐状１価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は２から８個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜８アルキン）または２から６個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜６アルキニル）または２から４個の炭素原子（即ち、Ｃ２〜４アルキニル）を有することができる。アルキニル基の例には、限定するものではないがアセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルであって、アルキルの１個または複数個の水素原子が独立して、同じでも異なっていてもよいハロ置換基により置き換えられたアルキルを指す。例えば、Ｃ１〜４ハロアルキルは、Ｃ１〜４アルキルの水素原子の１個または複数個がハロ置換基により置き換えられているＣ１〜４アルキルである。ハロアルキル基の例には、限定するものではないがフルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用される場合「アリール」は、単一全炭素芳香環系、または炭素環の少なくとも１つが芳香族である縮合全炭素多環系（multiple condensed all carbon ring system）を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基が６から２０個の炭素原子、６から１４個の炭素原子、または６から１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族でありその他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、約９から２０個の炭素原子を有する縮合多環系（multiplecondensed ring systems）（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の１個または複数個（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で、必要に応じて置換されている。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲の員のアリール（a  certain  atom-range  membered  heteroaryl）（例えば、６〜１０員アリール）に言及するとき、原子範囲はアリールの合計環原子に関するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールはフェニルを含み得、１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含み得る。アリール基の非限定的な例には、限定するものではないがフェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」は、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、その原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、単一芳香環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのそのような芳香環を有し、以下にさらに記載される、縮合多環系も含む。このように、「ヘテロアリール」は、約１から６個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子は、環が芳香族であることを前提に、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系には、限定するものではないがピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれる。「ヘテロアリール」は、縮合多環系が形成されるように、上記にて定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合する、縮合多環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。このように、ヘテロアリール（単一芳香環または縮合多環系）は、約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子をヘテロアリール環内に有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１個または複数個（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロまたは架橋結合を介して互いに接続することができる。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続されてもよいことを理解されたい。ヘテロアリールおよびヘテロアリール縮合多環系に関する結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合多環系の任意の適切な原子に存在することができることを理解されたい。ある特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、５から１０員ヘテロアリール）に言及するとき、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールはチアゾリルを含み得、１０員ヘテロアリールはキノリニルを含み得る。例示的なヘテロアリールには、限定するものではないがピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、およびトリアゾリルが含まれる。
【００２２】
「シクロアルキル」は、３から２０個の環状炭素原子（即ち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３から１２個の環状原子、例えば３から１０個の環状原子、または３から８個の環状原子、または３から６個の環状原子、または３から５個の環状原子、または３から４個の環状原子を有する単一飽和または部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語は、縮合飽和および部分不飽和全炭素多環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６から１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）、および多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環状炭素原子を持つ三環式および四環式炭素環）などの、多環式炭素環を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、単一飽和または部分不飽和非芳香環または非芳香族多環系であって、少なくとも１個のヘテロ原子を環内に有するもの（即ち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を指す。他に指定しない限り、ヘテロシクリル基は、３から約２０個の環状原子、例えば３から１２個の環状原子、例えば３から１０個の環状原子、または３から８個の環状原子、または３から６個の環状原子、または３から５個の環状原子、または４から６個の環状原子、または４から５個の環状原子を有する。このように、この用語は、約１から６個の環状炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１から３個の環状ヘテロ原子とを環内に有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。縮合多環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環には、限定するものではないがアゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、４−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される場合「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００２５】
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば本開示の化合物は、実施例の化合物を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物を含む。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果には、限定するものではないが、疾患または状態に関連付けられる症状の緩和、および／または症状の程度の低減、および／または症状の悪化の予防が含まれる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、下記：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生ずる１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減じること）；ｂ）疾患または状態に関連付けられる１つまたは複数の症状の発症を遅くしまたは抑止すること（例えば、疾患または状態を安定化させ、疾患または状態の悪化または進行を遅延させること）；ならびにｃ）疾患または状態を軽減させること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を寛解させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを増大させること、および／または生存期間を延ばすことの、１つまたは複数を含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「遅延させること」は、疾患または状態の発症を先延ばしし、妨げ、遅くし、抑制し、安定化し、かつ／または延期することを意味する疾患または状態の発症を指す。この遅延は、処置がなされる疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な時間の長さにすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患または状態を発症しないという点で、実質的に予防を包含することができる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」または「予防すること」は、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病から保護するレジメンを指す。このように、「予防」は、被験体における疾患の兆候が検出可能になる前の、被験体への療法の施行（例えば、治療物質の投与）（例えば、被験体において検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）の不在下での、被験体への治療物質の投与）に関する。被験体は、疾患または障害の発症または発病に関連付けられることが公知の１つまたは複数のリスク因子を有する個体など、疾患または障害を発症するリスクのある個体であってもよい。このように、ある特定の実施形態では、「ＨＢＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＢＶ感染のない被験体に、抗ＨＢＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＢＶ予防的治療を目的とする被験体は、ＨＢＶウイルスに罹るリスクのある個体であってもよいことが理解される。予防は、１００％の成功率を必要としないことも理解される。ある場合には、予防は、感染の出現の完全な排除ではなく感染のリスクの低減と理解され得る。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、処置がなされる状態を発症するリスクのある個体を指す。「リスクのある」個体には、検出可能な疾患または状態があってもなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置の前に、検出可能な疾患が表されてもそうでなくてもよい。「リスクのある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、かつ当技術分野で公知の、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを示す。これらリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子（複数可）のない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与されるときにそのような疾患の処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を引き出すのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置がなされる被験体の年齢、体重などに応じて様々である。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されるように、有効量は、１つまたは複数の用量であってもよく、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置の終点を実現するのに必要とされ得る。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮されてもよく、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて所望のまたは有益な結果を実現することができまたは実現される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わされた作用（相加または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下させてもよい。
【００３１】
「薬学的に許容される賦形剤」には、限定するものではないが、ヒトまたは飼育動物に使用することが許容されるとして米国食品医薬品局により認可されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「共投与」は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を指し、例えば、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と、１種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と１種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
【００３３】
本明細書に記載されている化合物の、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒト用の医薬用途に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形、および他の材料を指す。
【００３４】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩としてまたは適切な場合には遊離塩基として、調製および／または製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有する化合物の遊離塩基形態の無毒性塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物と無機酸または有機酸とを接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【００３５】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など、適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの、塩基付加塩も含まれる。
【００３６】
本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤによって置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数であるものも提供される。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増大させ得、したがって、哺乳動物に投与したときに、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の半減期を延ばすのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１個または複数個の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００３７】
開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉも含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立てることができる。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に示す実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【００３８】
本明細書に開示される実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態であって、（Ｒ）−もしく（Ｓ）−としてまたはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学の観点から定義され得るものが生じてもよい。本開示は、全てのそのような可能性ある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、他に指定しない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそのキラル形態で表される場合、実施形態は、限定するものではないが特定のジアステレオ異性的にまたは鏡像異性的に富化された形態を包含することが理解される。キラリティーが指定されずに存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオ異性的にもしくは鏡像異性的に富化された形態；またはそのような化合物（複数可）のラセミもしくはスカレミック混合物（scalemic  mixture）を対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比にある立体異性体の混合物である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが、相互に交換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用の結果を指す。本明細書に記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載されている化合物の水和物も提供される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、人体に投与したときに一部の化学的または酵素的経路により親薬物に変換される薬物の誘導体を指す。
【００４３】
ＩＩＩ．化合物
本開示は、ＨＢＶを処置するための化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化４】
2021514966.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１〜３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化５】
2021514966.tif 000006
は、１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化６】
2021514966.tif 000007
が、
【化７】
2021514966.tif 000008
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化８】
2021514966.tif 000009
が、
【化９】
2021514966.tif 000010
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１０】
2021514966.tif 000011
が、
【化１１】
2021514966.tif 000012
であり、そのそれぞれは、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１２】
2021514966.tif 000013
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１３】
2021514966.tif 000014
である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１４】
2021514966.tif 000015
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１５】
2021514966.tif 000016
である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化１６】
2021514966.tif 000017
が、１から６個のＲ２で必要に応じて置換されている
【化１７】
2021514966.tif 000018
である。
【００５０】
一部の実施形態では、部分
【化１８】
2021514966.tif 000019
がピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環である場合、その１個の窒素は、構造
【化１９】
2021514966.tif 000020
で示される窒素を指す。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
【化２０】
2021514966.tif 000021
が、
【化２１】
2021514966.tif 000022
であり、
式中、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれが、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄが、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれが、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄが、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。
【００５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2021514966.tif 000023
の化合物であり得、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００５３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルである。
【００５４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールである。
【００５５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００５６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化２３】
2021514966.tif 000024
である。
【００５７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化２４】
2021514966.tif 000025
である。
【００５８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ３が、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３が、Ｃｌである。
【００５９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃが、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸが、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹが、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹが、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａが、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂが、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂが一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１Ｄが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２５】
2021514966.tif 000026
の化合物であり得、
式中、
Ｒ１は１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれが、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄが、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよい。式（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれが、−Ｈである。式（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのそれぞれが、Ｈであり、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｄが、Ｒ２ＥまたはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成する。式（ＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれが、−Ｈであり、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｄが、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂと一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
【００６２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）：
【化２６】
2021514966.tif 000027
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、Ｒ２Ｆ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化２７】
2021514966.tif 000028
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2021514966.tif 000029
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ独立して、−ＨおよびＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ−Ｈである。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化２９】
2021514966.tif 000030
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化３０】
2021514966.tif 000031
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ独立して、−ＨおよびＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それぞれ−Ｈである。
【００６８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化３１】
2021514966.tif 000032
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＲ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００６９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（Ｖ）：
【化３２】
2021514966.tif 000033
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ４は、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（Ｖａ）：
【化３３】
2021514966.tif 000034
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｖ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式（Ｖｂ）：
【化３４】
2021514966.tif 000035
の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｖ）に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
【００７２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆが、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆが、それぞれ独立して、−ＨおよびＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆが、それぞれ−Ｈである。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロプロピルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、３個のＲ１Ｂで置換されているシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているシクロペンチルである。
【００７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである場合、Ｒ１Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、トリアゾリルまたはチアジアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、トリアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｂが、チアジアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、チアジアゾリルである。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜２アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり；ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；ＲＹが、−Ｈである。
【００７７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜２アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｄが、独立して、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３である。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各ＲＸが、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；各ＲＹが、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；ＲＹが、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、ＲＸが、Ｍｅであり；ＲＹが、−Ｈである。
【００７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、チアジアゾリルである。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、トリアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、チアジアゾリルで置換されているシクロプロピルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、トリアゾリルが、Ｍｅで必要に応じて置換されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されているシクロブチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個のチアジアゾリルで置換されているシクロブチルである。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化３５】
2021514966.tif 000036
である。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化３６】
2021514966.tif 000037
である。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化３７】
2021514966.tif 000038
である。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化３８】
2021514966.tif 000039
である。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化３９】
2021514966.tif 000040
である。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４０】
2021514966.tif 000041
である。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４１】
2021514966.tif 000042
である。
【００８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４２】
2021514966.tif 000043
である。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４３】
2021514966.tif 000044
である。
【００９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４４】
2021514966.tif 000045
である。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４５】
2021514966.tif 000046
である。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されているオキシラニルまたはオキセタニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イルまたはオキセタン−４−イルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタン−３−イルである。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；ＲＹが、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである場合、Ｒ１Ｃは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｃが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１Ｃが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルである。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり、ＲＹが、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり、ＲＹが、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルで置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルで置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキシラニルまたはオキセタニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されている、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イルまたはオキセタン−４−イルである。
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン−３−イルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化４６】
2021514966.tif 000047
である。
【００９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、またはＲ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり、ＲＹが、−Ｈである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、あるいはＲ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルである。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で必要に応じて置換されているピリジニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、ピリジニルである場合、ピリジニルは、１から２個のＲ４Ｂ基でそれぞれ置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであり得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルである。
【０１００】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、Ｆである。
【０１０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＣ１〜４アルキルで置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＣＦ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、ＦまたはＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂが、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂ基が、独立して、ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、各Ｒ４Ｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；各Ｒ４Ｂ基が、独立して、ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で必要に応じて置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；各Ｒ４Ｂ基が、独立して、ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１０５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１個のＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、それぞれＦである１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルである。
【０１０６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ｂ基（該Ｒ４Ｂ基のそれぞれが、独立してＦ、ＣｌまたはＣＨＦ２である）で置換されているピリジン−４−イルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、それぞれ独立してＦまたはＣＨＦ２である１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルである。
【０１０７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化４７】
2021514966.tif 000048
である。
【０１０８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化４８】
2021514966.tif 000049
である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化４９】
2021514966.tif 000050
である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化５０】
2021514966.tif 000051
である。
【０１１１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化５１】
2021514966.tif 000052
である。
【０１１２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化５２】
2021514966.tif 000053
である。
【０１１３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化５３】
2021514966.tif 000054
である。
【０１１４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化５４】
2021514966.tif 000055
である。
【０１１５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化５５】
2021514966.tif 000056
である。
【０１１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化５６】
2021514966.tif 000057
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化５７】
2021514966.tif 000058
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ４が、
【化５８】
2021514966.tif 000059
である。
【０１１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、またはＲ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり、各Ｒ４Ｂが、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルであり、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり、各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、あるいはＲ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり、各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。
【０１１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり、ＲＹが、−Ｈであり、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。
【０１１９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、トリアゾリルが、Ｍｅで必要に応じて置換されており、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されているシクロブチルであり、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅで置換されているシクロブチルであり、Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａ基が、Ｆである。
【０１２０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化５９】
2021514966.tif 000060
であり；
Ｒ４が、
【化６０】
2021514966.tif 000061
である。
【０１２１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化６１】
2021514966.tif 000062
であり；
Ｒ４が、
【化６２】
2021514966.tif 000063
である。
【０１２２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物の、一部の実施形態では、Ｒ１が、
【化６３】
2021514966.tif 000064
であり；
Ｒ４が、
【化６４】
2021514966.tif 000065
である。
【０１２３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６５】
2021514966.tif 000066
の化合物であり得、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、またはＲ１は、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＸは、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹは、−Ｈであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ４は、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０１２４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６６】
2021514966.tif 000067
の化合物であり得、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ４は、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基は、独立して、ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１２５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６７】
2021514966.tif 000068
の化合物であり得、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ４は、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり；
各Ｒ４Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基は、独立して、ＦまたはＣＨＦ２である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が、構造：
【化６８】
2021514966.tif 000069
を有し、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩＩ）の化合物が、構造：
【化６９】
2021514966.tif 000070
を有し、
式中、
Ｒ１は、
【化７０】
2021514966.tif 000071
であり；
Ｒ４は、
【化７１】
2021514966.tif 000072
である。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７２】
2021514966.tif 000073
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７３】
2021514966.tif 000074
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキルであり、またはＲ１は、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＸは、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹは、−Ｈであり；
Ｒ４は、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７４】
2021514966.tif 000075
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜５シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルであり；
Ｒ４は、１から３個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基は、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７５】
2021514966.tif 000076
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり；
あるいはＲ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり；
各Ｒ４Ａ基は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基は、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７６】
2021514966.tif 000077
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、
【化７７】
2021514966.tif 000078
であり；
Ｒ４は、
【化７８】
2021514966.tif 000079
である。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化７９】
2021514966.tif 000080
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、
【化８０】
2021514966.tif 000081
であり；
Ｒ４は、
【化８１】
2021514966.tif 000082
である。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物が、構造：
【化８２】
2021514966.tif 000083
を有し、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
【化８３】
2021514966.tif 000084
【化８４】
2021514966.tif 000085
【化８５】
2021514966.tif 000086
【化８６】
2021514966.tif 000087
である。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
【化８７】
2021514966.tif 000088
である。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が、
【化８８】
2021514966.tif 000089
である。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が、
【化８９】
2021514966.tif 000090
【化９０】
2021514966.tif 000091
【化９１】
2021514966.tif 000092
【化９２】
2021514966.tif 000093
である。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が、
【化９３】
2021514966.tif 000094
である。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物が、
【化９４】
2021514966.tif 000095
である。
【０１４１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、
【化９５】
2021514966.tif 000096
である。
【０１４２】
ＩＶ．組成物
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下に、より十分に示す１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０１４４】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣行に従って選択され得る１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製されてもよい。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有していてもよい。水性組成物は、滅菌形態で調製されてもよく、経口投与以外による送達が意図されるときは、一般に等張性であってもよい。全ての組成物は、Roweら、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、６版、American  Pharmacists  Association、２００９年で示されたものなどの賦形剤を、必要に応じて含有していてもよい。賦形剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。
【０１４５】
組成物は、経口投与を含む様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその医薬としての塩）と１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを行うステップを含む。組成物は、活性成分と、液体賦形剤もしくは微粉化された固体賦形剤またはこれらの両方とを、均一にかつ密接に組み合わせることがなされるようにし、次いで必要な場合生成物を成形することによって、調製されてもよい。技法および製剤は一般に、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【０１４６】
経口投与に適した本明細書に記載されている組成物は、活性成分の所定量をそれぞれが含有する、カプセル、カシェ、または錠剤を含むがこれらに限定されない個別の単位（単位剤形）として、提示されてもよい。一実施形態では、医薬組成物が錠剤である。
【０１４７】
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形をとってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが調製されてもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む１種または複数種の賦形剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用が提供されるよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に、用いてもよい。
【０１４８】
剤形を生成するのに不活性成分と組み合わせてもよい活性成分の量は、意図される処置被験体および特定の投与形態に応じて変えてよい。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で使いやすい量の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されたおよそ１から１０００ｍｇの活性材料を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで様々である。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、一変形形態で含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有しない。このように、一態様で本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことが理解される。一態様で本明細書に詳述される方法、キット、製造物品などのいずれかは、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことも理解される。
【０１５０】
Ｖ．方法
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染を処置するための方法であって、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。典型的には、個体は慢性Ｂ型肝炎感染に罹っているが、ＨＢＶに急性感染した人々を処置するための本開示の範囲内にある。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＨＢＶ複製を阻害する方法が提供される。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染に関連付けられるウイルス負荷を低減させるための方法であって、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含み、治療有効量が、個体のＨＢＶウイルス負荷を低減させるのに十分である、方法を提供する。
【０１５３】
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。追加の治療剤（複数可）を、感染した個体（例えば、ヒト）に、本開示の化合物と同時にまたは本開示の化合物を投与する前もしくは後に投与することができる。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染の処置または予防における使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、現在の化合物
【０１５５】
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に、ＨＢＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。さらに、ある特定の実施形態では、ＨＢＶを処置または予防するのに使用される場合、本開示の化合物は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（covalently  closed  circular  DNA）（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬からなる群から選択される１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、またはそれよりも多く）の追加の治療剤と共に投与されてもよい。
【０１５６】
ＶＩ．投与
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも言う）は、処置がなされる状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側（buccal）および舌下を含む）、経皮、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えてもよいことが理解されよう。本明細書に開示される、ある特定の化合物の利点は、経口によって生物学的に利用可能であり、経口的に投薬できることである。
【０１５７】
本開示の化合物は、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれよりも長いなどの所望の期間または持続期間にわたり、効果的な投薬レジメンに従って個体に投与されてもよい。一変形形態では、化合物は、毎日または間欠的なスケジュールで、個体の生涯にわたって投与される。
【０１５８】
本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整されてもよい。
【０１５９】
化合物は、有効量で個体（例えば、ヒト）に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は毎日１回投与される。
【０１６０】
化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によるなど、任意の有用な経路および手段によって投与することができる。化合物の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．３ｍｇから約３０ｍｇ、または例えば１日当たり約３０ｍｇから約３００ｍｇを含めてもよい。
【０１６１】
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投薬量で（例えば、化合物１ｍｇから１０００ｍｇ）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。治療有効量には、用量当たり約１ｍｇから用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約５０ｍｇから用量当たり約５００ｍｇ、または例えば用量当たり約１００ｍｇから用量当たり約４００ｍｇ、または例えば用量当たり約１５０ｍｇから用量当たり約３５０ｍｇ、または例えば用量当たり約２００ｍｇから用量当たり約３００ｍｇを含めてもよい。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００ｍｇ、または用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、もしくは約５００ｍｇである。単回用量は、毎時、毎日、または毎週投与することができる。例えば単回用量は、１時間、２、３、４、６、８、１２、１６時間ごとに１回、または２４時間ごとに１回投与することができる。単回用量は、１日、２、３、４、５、６日ごとに１回、または７日ごとに１回投与することもできる。単回用量は、１週、２、３週ごとに１回、または４週ごとに１回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回用量は、毎週１回投与することができる。単回用量は、毎月１回投与することもできる。
【０１６２】
本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇである。
【０１６３】
本開示の化合物の投薬量の頻度は、個々の患者の必要性により決定され、例えば１日当たり１回、または１日当たり２回もしくはそれよりも多くすることができる。化合物の投与は、ＨＢＶ感染を処置するために必要な限り継続する。例えば化合物は、ＨＢＶに感染したヒトに、２０日から１８０日の期間にわたり、または例えば２０日から９０日の期間にわたり、または例えば３０日から６０日の期間にわたり投与することができる。
【０１６４】
投与は、間欠的であり得、数日またはそれよりも長い期間中、患者は本開示の化合物の日用量を受け、その後の数日またはそれよりも長い期間中、患者は化合物の日用量を受けない。例えば患者は、１日おきにまたは１週当たり３回、化合物の用量を受けることができる。やはり例として、患者は、ある用量の化合物を１から１４日の期間にわたり毎日受けることができ、その後の７から２１日の期間中、患者はある用量の化合物を受けず、その後に続く期間（例えば、１から１４日）中、患者は再び化合物の日用量を受ける。化合物の投与の後に化合物を投与しない期間を交互にすることは、患者の処置が臨床的に必要とされる場合繰り返すことができる。
【０１６５】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
【０１６６】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、本明細書に記載されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与する場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で投与されてもよい。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共投与される。
【０１７１】
ＶＩＩ．併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のＨＢＶ感染の処置に適した１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を処置するための方法を提供する。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０１７４】
ＨＢＶ併用療法の施行
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、上記の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で施行されてもよい。
【０１７５】
本明細書に開示される化合物と、１種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と１種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
【０１７６】
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含む。本明細書に開示される化合物は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に、投与されてもよい。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ＨＢＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
【０１８０】
ＨＢＶ併用療法
本明細書に記載されている化合物を、化学療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、治療用ワクチン、二特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、遺伝子修飾剤もしくは編集剤（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓなど）、ＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）およびＴＣＲ−Ｔ（操作されたＴ細胞受容体）剤などの細胞療法またはこれらの任意の組合せの１つまたは複数とともに使用してもよく、または組み合わせてもよい。
【０１８１】
上記実施形態では、追加の治療剤が抗ＨＢＶ剤であってもよい。例えば、追加の治療剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶを処置するための他の薬物、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤（epigenetic  modifier）、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、遺伝子修飾剤または編集剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節剤、免疫調節剤、インドールアミン−２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンアルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節剤、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子療法剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えチモシンアルファ−１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短縮合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、または合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶの処置に有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として、製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリック調節剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫調節剤、インドールアミン−２阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０１８４】
ＨＢＶ併用薬
ＨＢＶを処置するための併用薬の例には、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＡＢＸ−２０３、ラミブジン、およびＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ；ＡＢＸ−２０３アデホビル、およびＰＥＧ−ＩＦＮアルファ；ならびにＩＮＯ−１８００（ＩＮＯ−９１１２およびＲＧ７９４４）が含まれる。
【０１８５】
他のＨＢＶ薬
ＨＢＶを処置するための他の薬物の例には、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＬ−０３４、ＣＣＣ−０９７５、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ−５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ−２０５（モリキサン、ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、ＧＳＴ−ＨＧ−１３１、レバミゾール、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、アロフェロン、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ  Ｆｅｎ  Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ  ００１４−０１、ＩＳＡ−２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ−２１０、ＯＢ−ＡＩ−００４、ＰＦ−０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８、ＲＧ−７８３４、ＵＢ−５５１、およびＺＨ−２Ｎ、ならびにＵＳ２０１５０２１０６８２（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６／０１２２３４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１７３１６４、ＷＯ２０１６０２３８７７、ＵＳ２０１５２５２０５７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２８３３５Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２０１８６Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２３７０９０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３３Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３２Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６１７６８９９Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０２４３８Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６０１２４７０Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２２０５８６Ａ（Ｒｏｃｈｅ）およびＵＳ２０１５０３１６８７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が含まれる。
【０１８６】
ＨＢＶワクチン
ＨＢＶワクチンは、予防および治療用ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例には、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ  Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ  Ｓｕｐｅｒ  Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ  Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ、ＨＢＡＩ−２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ  Ｖａｋｓｉｎ  ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ  ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ  ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ  Ｈｅｐ  Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ  Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ  ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ  ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ５種混合ワクチン、ＬＢＶＤ、インファンリクスＨｅＸａ（Infanrix HeXa）およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンが含まれる。
【０１８７】
ＨＢＶ治療用ワクチンの例には、ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ−１５９８、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換えＶＬＰベースの治療用ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０  ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、ＴＧ−１０５０、およびＬｍ  ＨＢＶが含まれる。
【０１８８】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ−１５７、ベシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン（fusolin）、メタカビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＩＰ−１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびＨＳ−１０２３４が含まれる。ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤のさらなる例には、フィロシクロビルが含まれる。
【０１８９】
免疫調節剤
免疫調節剤の例には、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（ヒドロキシクロロキン）、ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５、ＡＩＣ−６４９ならびにＩＲ−１０３が含まれる。免疫調節剤のさらなる例には、ＪＮＪ−４４０、ＡＢ−４５２、ＣＲＶ−４３１、ＪＮＪ−０５３５、ＴＧ−１０５０、ＡＢＩ−Ｈ２１５８、ＧＳ−９６８８、ＲＧ−７８５４、およびＡＢ−５０６が含まれる。
【０１９０】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤
ＴＬＲ調節剤には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、およびＴＬＲ１３の調節剤が含まれる。ＴＬＲ３調節剤の例には、リンタトリモド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、ＧＳ−９６８８およびＮＤ−１．１が含まれる。
【０１９１】
ＴＬＲ７調節剤の例には、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ＲＧ−７８５４ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。ＴＬＲ７調節剤の追加の例には、テルラトリモド（telratolimod）、ＳＰ−０５０９、およびＬＨＣ−１６５が含まれる。
【０１９２】
ＴＬＲ８調節剤の例には、モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号、ＵＳ２０１６０２８９２２９、米国特許出願第１５／６９２１６１号および米国特許出願第１５／６９２０９３号に開示される化合物が含まれる。
【０１９３】
ＴＬＲ９調節剤の例には、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフトリモド（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモド、およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０が含まれる。
【０１９４】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９調節剤のさらなる例には、ＷＯ２０１７０４７７６９（テイカ製薬株式会社）、ＷＯ２０１５０１４８１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１８０４５１５０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＷＯ２０１８０４５１４４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）、ＷＯ２０１５１６２０７５（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０３４９８６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋａｎｓａｓ）、ＷＯ２０１８０９５４２６（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１６０９１６９８（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１６０７５６６１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１６１８０７４３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０８９６９５（Ｄｙｎａｖａｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＷＯ２０１６０５５５５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１６８２７９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１６１０７５３６（Ｍｅｄｓｈｉｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、ＷＯ２０１８０８６５９３（Ｌｉｖｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１７１０６６０７（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１７０６１５３２（大日本住友製薬株式会社）、ＷＯ２０１６０２３５１１（Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１７０７６３４６（Ｃｈｉａ  Ｔａｉ  Ｔｉａｎｑｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１７０４６１１２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０７８１４９（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０４０２３３（３Ｍ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６１４１０９２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１８０４９０８９（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＯ２０１５０５７６５５（エーザイ株式会社）、ＷＯ２０１７００１３０７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８００５５８６（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＯ２０１７０４０２３（３Ｍ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１７１６３２６４（Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｉｎｄｉａ））、ＷＯ２０１８０４６４６０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１８０４７０８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１６１４２２５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１６８２６９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１８０４１６３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０３８８７７（３Ｍ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１５０５７６５９（エーザイ株式会社）、ＷＯ２０１７２０２７０４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０２６６２０（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＯ２０１６０２９０７７（Ｊａｎｕｓ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１８０３１４３（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１６０９６７７８（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７１９０６６９（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、ＵＳ０９８８４８６６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、ＷＯ２０１７２１９９３１（Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｋｅｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１８００２３１９（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１７２１６０���４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７２０２７０３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７１８４７３５（ＩＦＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１７１８４７４６（ＩＦＭ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＷＯ２０１５０８８０４５（武田薬品工業株式会社）、ＷＯ２０１７０３８９０９（武田薬品工業株式会社）、ＷＯ２０１５０９５７８０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋａｎｓａｓ）、およびＷＯ２０１５０２３９５８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋａｎｓａｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０１９５】
インターフェロンアルファ受容体リガンド
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例には、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−１ｂ、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン（recombinant  super  compound  interferon））、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、インターマックスアルファ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ  ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ２ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂ、ＳＦＲ−９２１６およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が含まれる。
【０１９６】
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例には、アストドリマーが含まれる。
【０１９７】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例には、ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、およびＲＥＰ−００６、およびＲＥＰ−９ＡＣ’が含まれる。
【０１９８】
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例には、ＢＭ６０１が含まれる。
【０１９９】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例には、ＡＧＥＮ−２０４１、ＡＧＥＮ−１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ  ｍＡｂ、トレメリムマブ、およびＪＨＬ−１１５５が含まれる。
【０２００】
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例には、ＣＰＩ−４３１−３２、ＥＤＰ−４９４、ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５、ＮＶＰ−０１５、ＮＶＰ−０１８、ＮＶＰ−０１９、ＳＴＧ−１７５、ならびにＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０２０１】
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例には、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂが含まれる。
【０２０２】
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＧＳＫ６−ＬＲｘ、ＧＳＫ−３３８９４０４、ＲＧ−６００４が含まれる。
【０２０３】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉ
ｓｉＲＮＡの例には、ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、およびＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＢ−１４６７が含まれる。
【０２０４】
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例には、ＢＢ−ＨＢ−３３１が含まれる。
【０２０５】
エンドヌクレアーゼ調節剤
エンドヌクレアーゼ調節剤の例には、ＰＧＮ−５１４が含まれる。
【０２０６】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例には、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが含まれる。
【０２０７】
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤の例には、オウゴニンが含まれる。
【０２０８】
ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例には、ＢＳＢＩ−２５およびＣＨＲ−１０１が含まれる。
【０２０９】
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
ＥＹＰ−００１などのファルネソイドＸ受容体アゴニストの例。ファルネソイドＸ受容体アゴニストの追加の例には、ＧＳ−９６７４、ＥＤＰ−３０５、ＭＥＴ−４０９、トロピフェクサー（Tropifexor）、ＡＫＮ−０８３、ＲＤＸ−０２３、ＢＷＤ−１００、ＬＭＢ−７６３、ＩＮＶ−３、ＮＴＸ−０２３−１、ＥＰ−０２４２９７、およびＧＳ−８６７０が含まれる。
【０２１０】
ＨＢＶ抗体
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例には、ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＫＮ−００３、ＩＶ  Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ  ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ  ＢｉｏＭｅｄ）が含まれる。
【０２１１】
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例には、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｇａｎ  Ｄｉ、Ｕｍａｎ  Ｂｉｇ（Ｂ型肝炎高免疫）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ  ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ  Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＲＡＡＳ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）が含まれる。
【０２１２】
ＨＢＣ−３４などの完全ヒトモノクローナル抗体。
【０２１３】
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例には、プロパゲルマニウムが含まれる。
【０２１４】
チモシンアゴニスト
チモシンアゴニストの例には、チマルファシン、組換えチモシンアルファ１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が含まれる。
【０２１５】
サイトカイン
サイトカインの例には、組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、およびセルモロイキンが含まれる。
【０２１６】
核タンパク質調節剤
核タンパク質調節剤は、ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例には、ＡＢ−４２３、ＡＴ−１３０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＪＮＪ−３７９、ＲＧ−７９０７、ＡＢＩ−Ｈ０７３１、ＡＢＩ−Ｈ２１５８およびＤＶＲ−２３が含まれる。核タンパク質調節剤のさらなる例には、ＧＳ−４８８２、ＡＬ−３７７８、ＡＲＢ−１６８７８６、ＡＲＢ−８８０、ＨＥＣ−７２７０２、ＡＢ−５０６、およびＪＮＪ−４４０が含まれる。
【０２１７】
カプシド阻害剤の例には、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が含まれる。カプシド阻害剤の追加の例には、ＷＯ２０１７１９８７４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１７０３３４８８２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１７０３３４８９８（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７２０２７９８（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７２１４３９５（Ｅｎａｎｔａ）、ＷＯ２０１８００１９４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８００１９５２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８００５８８１（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１８００５８８３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１８０１１１００（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０１１１６０（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０１１１６２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０１１１６３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０３６９４１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１８０４３７４７（京都大学）、ＵＳ２０１８００６５９２９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１６１６８６１９（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＷＯ２０１６１９５９８２（Ｔｈｅ  Ｐｅｎｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、ＷＯ２０１７００１６５５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１７０４８９５０（Ａｓｓｅｍｂｌｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１７０４８９５４（Ａｓｓｅｍｂｌｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１７０４８９６２（Ａｓｓｅｍｂｌｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１７０１２１３２８（Ｎｏｖｉｒａ）、およびＵＳ２０１７０１２１３２９（Ｎｏｖｉｒａ）に開示される化合物が含まれる。
【０２１８】
転写阻害剤の例には、ＷＯ２０１７０１３０４６（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０１６９６０（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０１７０４２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０１７０４３（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７０６１４６６（富山化学工業株式会社）、ＷＯ２０１６１７７６５５（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１６１６１２６８（Ｅｎａｎｔａ）、ＷＯ２０１７００１８５３（Ｒｅｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＷＯ２０１７２１１７９１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１７２１６６８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１７２１６６８６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１８０１９２９７（Ｇｉｎｋｇｏ  Ｐｈａｒｍａ）、ＷＯ２０１８０２２２８２（Ｎｅｗａｖｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１８００３００５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ２０１８０４５９１１（Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｐｈａｒｍａ）に開示される化合物が含まれる。
【０２１９】
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８、およびＯＲＩ−７１７０、ＲＧＴ−１００が含まれる。
【０２２０】
ＮＯＤ２刺激剤
ＮＯＤ２の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００が含まれる。
【０２２１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、ＡＣＰ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＡＺＤ−８８３５、ブパルリシブ、ＣＤＺ−１７３、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＭＥ−４０１、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１、ＴＡＫ−１１７、ＨＭＰＬ−６８９、テナリシブ（ｔｅｎａｌｉｓｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、およびＣＬＲ−１４０１が含まれる。
【０２２２】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤
ＩＤＯ阻害剤の例には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、インドキシモド、Ｆ−００１２８７、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、ＧＢＶ−１０２８、ＧＢＶ−１０１２、ＮＫＴＲ−２１８、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、およびＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物が含まれる。
【０２２３】
ＰＤ−１阻害剤
ＰＤ−１阻害剤の例には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ−１０８、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、およびｍＤＸ−４００が含まれる。ＰＤ−１阻害剤の追加の例には、セミプリマブ、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＣＡ−１７０、ズルバルマブ、アテゾリズマブ、ＪＳ−００１、カムレリズマブ、シンチリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、ＢＣＤ−１００、ＢＧＢ−Ａ３３３  ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＧＬＳ−０１０（ＷＢＰ−３０５５）、ＣＸ−０７２、ＡＧＥＮ−２０３４、ＧＮＳ−１４８０（上皮増殖因子受容体アンタゴニスト；プログラム細胞死リガンド１阻害剤）、ＣＳ−１００１、Ｍ−７８２４（ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦ−β二官能性融合タンパク質）、ゲノリムズマブ（Genolimzumab）、およびＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。
【０２２４】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例には、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、ＧＸ−Ｐ２、ズルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＣＸ−０７２、およびＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤の追加の例には、ＧＳ−４２２４が含まれる。
【０２２５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤のさらなる例には、ＷＯ２０１７１１２７３０（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７０８７７７７（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７０１７６２４、ＷＯ２０１４１５１６３４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１３１７３２２（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１８１１９２８６（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８１１９２６６（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８１１９２６３（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８１１９２３６（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８１１９２２１（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８１１８８４８（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６１２６６４６０（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１７０８７６７８（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６１４９３５１（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１５０３３２９９（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５１７９６１５（エーザイ株式会社；Ｅｉｓａｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＷＯ２０１７０６６２２７（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６１４２８８６（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１６１４２８５２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１６１４２８３５（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）、ＷＯ２０１６１４２８３３（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１８０８５７５０（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１５０３３３０３（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１７２０５４６４（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１６０１９２３２（３Ｍ  Ｃｏ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＷＯ２０１５１６０６４１（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１７０７９６６９（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１５０３３３０１（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５０３４８２０（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１８０７３７５４（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１６０７７５１８（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６０５７６２４（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１８０４４７８３（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１６１００６０８（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６１００２８５（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１６０３９７４９（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１５０１９２８４（Ｃａｍｂｒｉｄ���ｅ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１６１４２８９４（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５１３４６０５（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１８０５１２５５（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１８０５１２５４（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１７２２２９７６（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７０７００８９（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１８０４４９６３（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１３１４４７０４（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１８０１３７８９（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７１７６６０８（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１８００９５０５（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ）、ＷＯ２０１１１６１６９９（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５１１９９４４（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７１９２９６１（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１７１０６６３４（Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐ）、ＷＯ２０１３１３２３１７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１２１６８９４４（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５０３６９２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、ＷＯ２０１５０４４９００（Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ）、およびＷＯ２０１８０２６９７１（Ａｒｉｓｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に開示される化合物が含まれる。
【０２２６】
組換えチモシンアルファ−１
組換えチモシンアルファ−１の例には、ＮＬ−００４およびＰＥＧ化チモシンアルファ−１が含まれる。
【０２２７】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例には、ＡＢＢＶ−１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＡＲＱ−５３１、ＢＭＳ−９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ−０８５３、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＬ−３１９、ＭＳＣ−２３６４４４７、ＲＤＸ−０２２、Ｘ−０２２、ＡＣ−０５８、ＲＧ−７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ−５３１５、ＴＰ−０１５８、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、Ｍ−２９５１、ＴＡＫ−０２０、ＡＣ−００２５、ならびにＵＳ２０１４０３３００１５（小野薬品工業）、ＵＳ２０１３００７９３２７（小野薬品工業）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（小野薬品工業）に開示される化合物が含まれる。
【０２２８】
ＫＤＭ阻害剤
ＫＤＭ５阻害剤の例には、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示される化合物が含まれる。
【０２２９】
ＫＤＭ１阻害剤の例には、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示される化合物、およびＧＳＫ−２８７９５５２、ＲＧ−６０１６、ＯＲＹ−２００１が含まれる。
【０２３０】
ＳＴＩＮＧアゴニスト
ＳＴＩＮＧアゴニストの例には、ＳＢ−１１２８５、ＡｄＶＣＡ０８４８、およびＳＴＩＮＧＶＡＸが含まれる。ＳＴＩＮＧアゴニストのさらなる例には、ＷＯ２０１８０６５３６０（Ｂｉｏｌｏｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｌａｂｏｒ  ｕｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ−Ｖｅｒｔｒｉｅｂ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＷＯ２０１８００９４６６（Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＷＯ２０１７１８６７１１（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、ＷＯ２０１７１６１３４９（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｅｎｓｏｒ）、ＷＯ２０１７１０６７４０（Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＵＳ２０１７０１５８７２４（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｉｌｉｎｅ）、ＷＯ２０１７０７５４７７（Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＵＳ２０１７００４４２０６（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１４１７９７６０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＷＯ２０１８０９８２０３（Ｊａｎｓｓｎ）、ＷＯ２０１８１１８６６５（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１８１１８６６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１８１００５５８（武田薬品工業株式会社）、ＷＯ２０１８０６７４２３（Ｍｅｒｃｋ）、およびＷＯ２０１８０６０３２３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）に開示される化合物が含まれる。
【０２３１】
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）
ＮＮＲＴＩの例には、ＷＯ２０１８１１８８２６（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１８０８０９０３（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１８１１９０１３（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１７１００１０８（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＷＯ２０１７０２７４３４（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１７００７７０１（Ｍｅｒｃｋ）、およびＷＯ２００８００５５５５（Ｇｉｌｅａｄ）に開示される化合物が含まれる。
【０２３２】
ＨＢＶ複製阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例には、イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８、およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが含まれる。
【０２３３】
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例には、ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１、およびレスミノスタットが含まれる。
【０２３４】
遺伝子療法および細胞療法
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子改変；感染細胞を直接的に死滅させるための遺伝的アプローチ；患者自身の免疫システムのほとんどを置き換えて感染細胞に対する免疫応答を増強する、または患者自身の免疫システムを活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を見つけ、死滅させるように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を修飾して感染症に対する内因性免疫応答性をさらに変更するための遺伝的アプローチを含む、遺伝子療法および細胞療法。
【０２３５】
遺伝子編集剤
ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステム；例えば、標的開裂を介するｃｃｃＤＮＡ排除、およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス性遺伝子の１つまたは複数を変更することからなる群から選択される。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子を変更すること（例えば、ノックアウトすることおよび／またはノックダウンすること）は、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子発現を低減させるまたは排除すること、（２）プレコア、コア、Ｘタンパク質、長い表面タンパク質、中間表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原およびＨＢｓＡｇとしても公知）、ポリメラーゼタンパク質、および／またはＢ型肝炎スプライシングタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌ、および／またはＨＢＳＰに干渉すること、あるいは（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢｓ、Ｐｏｌ、および／またはＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清および／または実質内レベルを低減させるまたは排除することを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐおよび／またはＳＰ遺伝子の１つまたは複数のノックダウンは、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡおよび／または統合ＨＢＶ  ＤＮＡ内の遺伝子を標的とすることによって実施される。
【０２３６】
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、ＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはこれらの組合せである。細胞は、自家または同種異系間のものであり得る。
【０２３７】
ＴＣＲ−Ｔ細胞療法
Ｔ細胞発現ＨＢＶ特異的Ｔ細胞受容体。ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるＨＢＶ誘導ペプチドを標的とするように操作されている。
【０２３８】
Ｔ細胞発現ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲ。
【０２３９】
ＬＴＣＲ−Ｈ２−１などのＨＢＶの処置を対象とするＴＣＲ−Ｔ療法。
ＨＢＶ併用療法
【０２４０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と組み合わされる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が、提供される。
【０２４１】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、後成的発現修飾剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４２】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ−様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４３】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４４】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４５】
ＨＢＶ薬併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、およびＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、ＩＤＯ阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ｉｐｉ４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Lambd）、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治��剤と組み合わされる。
【０２４６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ  Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、およびセルモロイキンからなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１、２、または３種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２５０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２５１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ７調節剤、ＴＬＲ８調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＮＯＤ２の刺激剤  ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、ならびに核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１、２、３、または４種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２５２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１４／０３３００１５号（小野薬品工業株式会社）、米国特許出願公開第２０１３／００７９３２７号（小野薬品工業株式会社）、米国特許出願公開第２０１３／０２１７８８０号（小野薬品工業株式会社）、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されるものなどの化合物、およびＨＢＶを処置するための他の薬物ならびにこれらの組合せと組み合わされる。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と、式Ｉの化合物の任意の投薬量（例えば、化合物１０ｍｇから１０００ｍｇ）で組み合わされてもよい。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、イナルギビル（inarigivir）と組み合わされる。
【０２５５】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ阻害剤、ＴＬＲ８アゴニスト、およびＰＤ−１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＯ阻害剤、ＴＬＲ８アゴニスト、およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９６２０などのＴＬＲ７調節剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９６８８などのＴＬＲ８調節剤と組み合わされる。
【０２５６】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ８調節剤およびＩＤＯ阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９６８８などのＴＬＲ８調節剤およびエパカドスタットなどのＩＤＯ阻害剤と組み合わされる。
【０２５７】
本明細書で挙げられている組合せの、ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８調節剤は、米国特許第９，６７０，２０５号で開示されているＴＬＲ８アゴニストであり、これは、参照により、その全体が、ならびに、開示される化合物（実施例５９、６１、６２、６３、６５、６６、８０および９８の化合物またはその薬学的に許容される塩などであるが、これらに限定されない）ならびにそれを作製および使用する方法に関しては具体的に、本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニストは、
【化９６】
2021514966.tif 000097
【化９７】
2021514966.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、ＴＬＲ８アゴニストは、
【化９８】
2021514966.tif 000099
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０２５８】
本明細書で挙げられている組合せの、ある特定の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ００１、およびＴＳＲ−００１からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、ズルバルマブ、もしくはアベルマブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜１５０；１００〜２００、１００〜２５０；１００〜３００；１００〜３５０；１５０〜２００；１５０〜２５０；１５０〜３００；１５０〜３５０；１５０〜４００；２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２００〜４００；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００、または３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２６１】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０２６２】
ＶＩＩＩ．キット
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。キットは、例えばＨＢＶ感染を処置するのに使用される、取扱説明書をさらに含んでいてもよい。取扱説明書は一般に、書面にした指示であるが、指示を包含する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容される。
【０２６３】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が入っている１つまたは複数のコンテナを含む、医薬キットも提供する。必要に応じて、そのようなコンテナ（複数可）には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形の通知であって、ヒトへの投与に合わせた製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映させたものを添付し得る。各構成成分（複数の構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装し得、または交差反応および貯蔵寿命が許容される場合には、いくつかの構成成分を組み合わせて１つのコンテナに入れることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、またはサブユニット用量にしてもよい。キットは、化合物の複数の単位用量と、取扱説明書とを含んでいてもよく、薬局（例えば、院内薬局および調剤薬局）での貯蔵および使用に十分な量で包装されてもよい。
【０２６４】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位投薬量を、本明細書に記載されている方法で使用するのに適切なパッケージに含む、製造物品も提供される。適切なパッケージは、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに、滅菌および／または密封されてもよい。
【実施例】
【０２６５】
ＩＸ．実施例
実施形態は、主題の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【０２６６】
開示される化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Smith、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、７版、Wiley-Interscience、２０１３年参照）。
【０２６７】
本明細書に記載されている化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製し得る。順および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用し得る。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、２版、L.  R.  SnyderおよびJ.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；ならびにThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl（編）、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照されたい。
【０２６８】
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの最中、考慮される分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。このことは、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、４版、Wiley、New  York、２００６年などの標準的な論文に記載されている、従来の保護基によって実現され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合の良い後続の段階で除去されてもよい。
【０２６９】
次に、実施形態の方法で有用な例示的な化学的実体について、本明細書のそれら一般的な調製に関する例示的な合成スキームと後に続く特定の実施例とを参照しながら記載する。当業者なら、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物が得られるよう適切に保護を行うまたは行わずに反応スキームを通して最終的に望ましい置換基が保持されるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてよく、所望の置換基で適切に置き換えてよい適切な基を用いることが、必要または望ましい場合がある。さらに当業者なら、以下のスキームに示される変換は、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で行ってもよいことを認識する。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは、約０℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。
【０２７０】
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示される化合物ならびにその化合物を調製するのに使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載されている個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の個別のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに進めてもよいことも理解されたい。
【０２７１】
実施例の以下の記述では、特定の実施形態について記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施できるように、十分詳細に記載される。他の実施形態を利用してもよく、論理的および他の変更を、本開示の範囲から逸脱することなく行ってもよい。したがって以下の記述は、本開示の範囲を限定するものではない。
【０２７２】
本発明の方法は、一般に、所望の生成物として特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを提供するが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。エナンチオマーまたはジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物は、この化合物が実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に（disatereomerically）純粋であり得るとしても、その特定の立体中心でいかなる立体化学も示さずに描かれる。
【０２７３】
本開示の化合物の代表的な合成が、以下のスキームに記載され、特定の実施例がその後に続く。
（実施例１）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化９９】
2021514966.tif 000100
【０２７４】
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（６１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０分間撹拌し、この時点でこれを水で希釈し、塩化水素水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
【０２７５】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（８ｍＬ）中の、２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（５０３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素（５０３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（９８５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s,1H), 7.53 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 14.1,12.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 9H).
【０２７６】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（０．９４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で３．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加して沈殿を開始した。得られた沈殿物をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s,1H), 9.57 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 − 3.50 (m, 2H), 3.31(dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０２７７】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（４０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロアニリン（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２４時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通過させ、分取ｈｐｌｃ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートの合成：
【化１００】
2021514966.tif 000101
【０２７８】
（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−Ｌ−プロリン（３０．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブタ−２−イノエート（２２．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１５０ｍＬ、１．６ｍｏｌ）中、１２０℃で１８時間撹拌した。大部分の無水酢酸を減圧下で除去し、粗製の反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、所望の付加環化位置異性体（regioismer）、７−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレートが主生成物として単離された。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.32 − 4.16 (m, 4H), 3.10 − 2.97 (m, 2H), 2.57 (s,3H), 2.43 (dq, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz,3H).
【０２７９】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−エチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレート（１１．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、６０℃で１８時間撹拌し、反応物体積を減圧下で半分に濃縮した。次に、この混合物を、０℃まで冷却し、希塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を、濾過して収集し、水、エタノール、およびジエチルエーテルで順次摩砕して、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 − 2.28 (m, 2H),1.45 (s, 9H).
【０２８０】
ジクロロメタン（３４０ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（１０．６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（１５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、および１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミド（１０．２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。追加の３．３ｇの１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミドおよび１３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを２時間後に添加し、この後に反応混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水性相をジクロロメタンに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール：ジクロロメタン）により、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 13.1, 6.7Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.66 − 2.52 (m, 2H), 2.46 (s,3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 − 2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
【０２８１】
１：１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：メタノール（３４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（１５．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（６１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次に、５％の重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルに３回抽出し、合わせた有機物質を、５％の塩化リチウム水溶液、次にブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％のジクロロメタン：ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.37 −4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 − 2.45 (m,2H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の合成：
【化１０１】
2021514966.tif 000102
【０２８２】
メタノール（８ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（９９０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、１４時間撹拌し、希塩化水素水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、１：１の水：ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２８３】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．９５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ホルモヒドラジド（１．２６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．６９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で６０時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、有機相を、１Ｍの塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）シクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０２８４】
ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（２−ホルミルヒドラジン−１−カルボニル）シクロブチル）カルバメート（１．８７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２．６５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８５℃まで２時間加熱し、この時点でこれを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１：１の飽和炭酸ナトリウム溶液：水、次にブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）カルバメートを得た。
【０２８５】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）カルバメート（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s,1H), 3.65 − 3.41 (m, 4H).
（実施例２）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（２）
【化１０２】
2021514966.tif 000103
【０２８６】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−シアノ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（３）
【化１０３】
2021514966.tif 000104
【０２８７】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４）
【化１０４】
2021514966.tif 000105
【０２８８】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンビス（塩化水素）を使用して合成した。
３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンビス（塩化水素）の合成：
【化１０５】
2021514966.tif 000106
【０２８９】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−ホルミルシクロブチル）カルバメート（１．６６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、続いてジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この時点でこれをセライトのパッドに通し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.06 (t, J= 11.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（７３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）メチルアジド（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（６１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４５分間撹拌し、この時点でこれを室温まで冷却し、セライトのパッドに通し、５％の塩化リチウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J= 28.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.13 (s, 9H).
【０２９１】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメート（１．１１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４０分間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルと水との間で分配し、水性相を、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H).
【０２９２】
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメート（８９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（８ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンビス（塩化水素）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s,3H), 8.34 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.48 − 3.33 (m, 2H), 3.25 (td, J =15.6, 14.5, 4.2 Hz, 2H).
（実施例５）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５）
【化１０６】
2021514966.tif 000107
【０２９３】
生成物を、実施例４と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−シアノ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例６）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（６）
【化１０７】
2021514966.tif 000108
【０２９４】
生成物を、実施例４と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例７）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（７）
（実施例９）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（９）
（実施例１０）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１０）
【化１０８】
2021514966.tif 000109
【化１０９】
2021514966.tif 000110
【０２９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例１７）（２９．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌し、この時点で反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、分取ｈｐｌｃ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（７）および５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例１０）（最初に溶離する）のピーク混合物ならびに５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例９）（２番目に溶離する）の純粋なピークを得た。化合物７および１０を、超臨界液体クロマトグラフィー（３０％のメタノール：ＣＯ２  ＩＣ−５ｕｍ−４．６×１００ｍｍカラム）により互いにさらに分離し、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例１０）が主生成物として最初に溶離し、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例７）が副生成物として２番目に溶離した。
（実施例８）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（８）
【化１１０】
2021514966.tif 000111
【０２９６】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例１１）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１１）
【化１１１】
2021514966.tif 000112
【０２９７】
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例１２）（２８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０分間撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、シリンジフィルターを通過させ、分取ｈｐｌｃ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、生成物を得た。
（実施例１２）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−オキソ−２−（（１−（１−（（トリメチルシリル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１２）
【化１１２】
2021514966.tif 000113
【０２９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（実施例１３）（５５．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）メチルアジド（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（２６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４０分間撹拌し、この時点でこれを室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を、５％の塩化リチウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７％のメタノール：ジクロロメタン）により精製して、生成物を得た。
（実施例１３）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１３）
【化１１３】
2021514966.tif 000114
【０２９９】
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（７６３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３００】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）中の、５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（６２４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（１．５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１．１０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩化水素水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、およびブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、メチル２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得た。
【０３０１】
メタノール（１６ｍＬ）中のメチル２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（７５１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎの水酸化リチウム水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、この時点でこれを水で希釈し、塩化水素水溶液で酸性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
【０３０２】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の、２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（８５．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロピルアミン塩化水素（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、および（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（（１−エチニルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１３）を得た。
（実施例１４）
（１ａＳ，６ｂＲ）−４−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−カルボキサミド（１４）
【化１１４】
2021514966.tif 000115
【０３０３】
生成物を、実施例３４と同様の手法で、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシ（オキソ）−λ５−メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を使用し、且つ３，４−ジフルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例１５）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１５）
【化１１５】
2021514966.tif 000116
【０３０４】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素を使用し、且つ３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−シアノ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの合成：
【化１１６】
2021514966.tif 000117
【０３０５】
ベンジル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（６９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を固体として、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−アミニウムクロリド（４８５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。１９時間後、水（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液（７０ｍＬ×２回）および水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。デス−マーチンペルヨージナン（１．７８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。４時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２回）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた不均一混合物を０℃で撹拌した。ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（６２９μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。５分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。１５時間後、該反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得た。
【０３０６】
アジドトリメチルシラン（３４４μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中のベンジル（１−エチニル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（４９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１７．６ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）を添加した。有機層を、ブラインおよび水の混合物（１：１、１００ｍＬ）ならびに水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０から４０％の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメートを得た。
【０３０７】
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）カルバメート（３０７ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（１０％ｗｔ／ｗｔ、２４８ｍｇ、２３．３μｍｏｌ）の不均一混合物を、周囲温度で１気圧の水素ガス下におき、激しく撹拌した。１．５時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ、０．５ｍＬ）を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を１分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドを得た。
（実施例１６）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１６）
【化１１７】
2021514966.tif 000118
【０３０８】
生成物を、実施例１５と同様の手法で、３−シアノ−４−フルオロアニリンの代わりに３−クロロ−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例１７）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１７）
【化１１８】
2021514966.tif 000119
【０３０９】
生成物を、実施例１５と同様の手法で、３−シアノ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例１８）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１８）
【化１１９】
2021514966.tif 000120
【０３１０】
生成物を、実施例１５と同様の手法で、３−シアノ−４−フルオロアニリンの代わりに３，４，５−トリフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例１９）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１２０】
2021514966.tif 000121
【０３１１】
火炎乾燥マイクロ波バイアルに、１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（２５０ｍｇ  １．６５ｍｍｏｌ）を投入し、次に、窒素でパージし、無水ＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。次に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で撹拌し、添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、次に５０℃まで終夜加熱する。次に、反応混合物を再び冷却し、ＴＨＦで希釈する。反応物を、水、１５％の水酸化ナトリウム水溶液および水で３０分間にわたってクエンチする。この溶液を３０分間撹拌し、白色沈殿物を濾過する。フィルターケーキをエチルエーテル（１５０ｍＬ×３回）で洗浄し、有機濾液を合わせ、ＡＣＮを使用して濾液を濃縮して、水と共沸させた。次いで、粗製の生成物材料を次の反応に使用した。
【０３１２】
２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（４０ｍｇ  ０．０７２ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（２０ｍｇ  ０．０８６ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、次に、ＮＭＭ（０．０５ｍＬ  ４４ｍｇ  ０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。（１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（４０ｍｇ  ０．２８７ｍｍｏｌ）を０．２５ｍＬのＤＭＦに溶解し、反応混合物に添加した。これを、ＬＣＭＳによりさらなる反応がなくなるまで、室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌ（×３回）、ＮａＨＣＯ３（×３回）およびブライン（×１回）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。次に、粗製の材料を、分取ＨＰＬＣで精製して、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（１５ｍｇ  ２８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４＋Ｈの計算値：４６８．１５４１、実測値：Ｍ＋Ｈ  ４６８．１８。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 − 7.18 (m, 1H), 4.31 − 4.19 (m, 2H), 3.73(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.02 − 2.75 (m,5H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
（実施例２０）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１２１】
2021514966.tif 000122
【０３１３】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。ＮａＯＨ（０．０４８ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ約３に酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃを使用して抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を単離した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５＋Ｈの計算値：２９４．１３３６、実測値：Ｍ＋Ｈ  ２９４．１。
【０３１４】
ステップ２
２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（１３２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブタン−１−アミニウム４−メチルベンゼンスルホネート（１６６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４０ｍｇ  ０．６３３ｍｍｏｌ）を、蓋付きの５ｍＬのマイクロ波バイアルに投入し、密封した。次に、ＮＭＰ（１．５ｍｌ）を添加した。次に、ＮＭＭ（０．２ｍＬ  １．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。６／４／１／Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＴＬＣは、完全変換を示した。反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを回収し、粗製のまま先に進めた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５＋Ｈの計算値：４４０．１９９２、実測値：Ｍ＋Ｈ  ４４０．２
【０３１５】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（２７４ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃まで冷却した。次に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＴＬＣ  １／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃは、出発材料を示さなかった。反応混合物を濃縮して、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５＋Ｎａの計算値：４０６．１１８５、実測値：Ｍ＋Ｈ  ４０６．２１。
【０３１６】
ステップ４
ＥｔＯＡｃ（１４０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）中の、５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−４−アミニウムクロリド（２１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸無水物溶液（７４．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）５０ｗｔ％を、マイクロ波バイアルに投入し、１ｍＬのＤＭＦに溶解した。次に、０．２ｍＬのＮＭＭを添加し、反応物を１００℃で５時間撹拌した。出発材料はＬＣＭＳによって検出されなかった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（×２回）およびＮａＨＣＯ３（×２回）およびブライン（×１回）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ４＋Ｎａの計算値：５２８．１６６５、実測値：Ｍ＋Ｈ  ５２８．１１。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J =7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.4, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00(td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65 − 2.57 (m, 2H), 2.55(s, 3H).
（実施例２１）
（１ａＲ，６ｂＳ）−４−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−カルボキサミド（２１）
【化１２２】
2021514966.tif 000123
【０３１７】
生成物を、実施例３４と同様の手法で、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシ（オキソ）−λ５−メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を使用して合成した。
（実施例２２）
（１ａＲ，６ｂＳ）−４−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−カルボキサミド（２２）
【化１２３】
2021514966.tif 000124
【０３１８】
生成物を、実施例２１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩の合成：
【化１２４】
2021514966.tif 000125
【０３１９】
メタノール（８ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（９９０ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、１４時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、１：１の水：ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中の１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（２．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３．７５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、２０時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）カルバメート（１．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解し、９０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと２回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.86  (s,  3H),  8.44  (s,  1H),  3.27  (dd,  J  =  13.3,  7.5  Hz,  2H),  3.05  (q,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.69  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H)。
（実施例２３）
（１ａＳ，６ａＳ）−３−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミド（２３）
【化１２５】
2021514966.tif 000126
【０３２２】
生成物を、実施例３４と同様の手法で、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシ（オキソ）−λ５−メチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの代わりに（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を使用して合成した。
（実施例２４）
（１ａＳ，６ａＳ）−３−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミド（２４）
【化１２６】
2021514966.tif 000127
【０３２３】
生成物を、実施例２３と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミニウムクロリドの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
（実施例２５）
（１ａＳ，６ｂＲ）−４−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−カルボキサミド（２５）
【化１２７】
2021514966.tif 000128
【０３２４】
生成物を、実施例１４と同様の手法で、４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例２６）
（１ａＳ，６ｂＲ）−４−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１，１ａ，２，６ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ピロリジン−６−カルボキサミド（２６）
【化１２８】
2021514966.tif 000129
【０３２５】
生成物を、実施例２５と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
（実施例２７）
５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１２９】
2021514966.tif 000130
【０３２６】
メチル２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを、実施例１に記載されている通り、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３９５．１１、実測値：３９５．４２。
【０３２７】
２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を、実施例１に記載されている通りに調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３８１．１０、実測値：３８１．３６。
【０３２８】
生成物を、実施例１に記載されている通り、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.88 (s,1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.50 - 1.28 (m,4H).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ３の計算値：４８７．１６、実測値：４８７．５４。
１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の合成：
【化１３０】
2021514966.tif 000131
【０３２９】
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロプロピル）カルバメート（２００．０ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を、アジドトリメチルシラン（５０８．６ｍｇ、４．４１４ｍｍｏｌ、４当量）を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のヨウ化銅（２１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の存在下で処理し、１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、分取ＨＰＬＣによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ１７Ｎ４Ｏ２の計算値：２２５．１；実測値：２２５．１。
【０３３０】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）カルバメート（２４３．２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、１１０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ９Ｎ４の計算値：１２５．１；実測値：１２５．１。
（実施例２８）
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１３１】
2021514966.tif 000132
【０３３１】
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに投入し、１ｍＬのＤＭＦに溶解した。次に、０．２ｍＬのＮＭＭを添加し、反応物を１００℃で５時間撹拌した。出発材料はＬＣＭＳによって検出されなかった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（×２回）およびＮａＨＣＯ３（×２回）およびブライン（×１回）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４＋Ｎａの計算値：５２４．１５１６、実測値：Ｍ＋Ｈ  ５２４．１。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 5.7, 2.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 − 7.79 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 − 3.23 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J =14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s,3H).
（実施例２９）
５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（２９）
【化１３２】
2021514966.tif 000133
【０３３２】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミンを使用して合成した。
（実施例３０）
５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（３０）
【化１３３】
2021514966.tif 000134
【０３３３】
生成物を、実施例２９と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３１）
５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（３１）
【化１３４】
2021514966.tif 000135
【０３３４】
生成物を、実施例２９と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例３２）
５−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（３２）
【化１３５】
2021514966.tif 000136
【０３３５】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用し、且つ３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して合成した。
１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの合成：
【化１３６】
2021514966.tif 000137
【０３３６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（５．０９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（７．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌しておき、この時点で反応物体積を減圧下で３分の２に濃縮した。次に、この溶液を、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
【０３３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（９．６１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９．５２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２０．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで加温し、３時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、０．２５Ｍの塩化水素水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、有機相における生成物の沈殿をもたらした。この沈殿物を濾過して収集し、ベンジル（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３３８】
エタノール（２０ｍＬ）中のベンジル（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバメート（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（５１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１気圧の水素下に置き、２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを得て、これは更に精製することなく進めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s,1H), 7.15 (s, 1H), 3.06 − 2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.44 − 2.27 (m, 2H).
（実施例３３）
（１ａＲ，６ａＲ）−３−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３７】
2021514966.tif 000138
【０３３９】
化合物は、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン二塩酸塩の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホネートを使用したことを除いて、実施例３４と同様の手法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.85 - 7.74(m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (dd,J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 18.2 Hz, 1H),2.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.04(m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +:507.13
（実施例３４）
（１ａＲ，６ａＲ）−３−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミド
【化１３８】
2021514966.tif 000139
【０３４０】
ステップ１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（６．４ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で１０時間撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。次に、水性物を取り、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、順相クロマトグラフィー０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンにより精製して、３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートを得た。
【０３４１】
ステップ２
３−ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（１３．７ｇｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解した。これにＴＦＡ（２６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を添加した。これを周囲温度で１時間撹拌しておいた。次に、反応物を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）と２回共蒸発させて、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得て、これを、粗製のままで次のステップに使用した。
【０３４２】
ステップ３
ベンジル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートをＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、それにＤＩＰＥＡ（５３ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴中で０℃まで冷却した。次に、メチルオキサリルクロリド（４．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下添加した。反応物を１時間撹拌した。次に、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、有機物質を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮して油状物とした。油状物を、順相クロマトグラフィー０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンにより精製し、これを濃縮して油状物とした。次に、この材料を、エタノール（２５０ｍＬ）中の１０ｗｔ％のパラジウム炭素（約５０％の水、１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１気圧の水素下で２時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３４３】
ステップ４
トルエン（６０ｍＬ）中の、塩化オキサリル（１６．４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）およびトルエン中の１％のＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（３７．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をトルエン（１００ｍＬ）と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で３０分間乾燥させ、粗製のメチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（クロロカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソアセテートを得た。
【０３４４】
上述の粗製のメチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（クロロカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−オキソアセテートをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１２．７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−オキソペンタ−３−イノエート（１０．８ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９８
【０３４５】
ステップ５
メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（７．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、（１：１）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、これを０℃まで冷却し、１ＮのＬｉＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、完了するまでこの反応物を３０分間撹拌し、反応物を濃縮し、トルエンと共に２回蒸発させて、２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．００
【０３４６】
ステップ６
２−（（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、これに、ＴＢＡＩ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５．０〜６．０Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで３８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次に、約４０ｍＬの体積に濃縮し、０℃まで冷却し、材料を濾過して、（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０７
【０３４７】
ステップ７
（１ａＲ，６ａＲ）−３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボン酸（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で２回および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、順相クロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７０％）により精製して、５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）３−メチル（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３，５−ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３４８】
ステップ８
５−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）３−メチル（１ａＲ，６ａＲ）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３，５−ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．４５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、密封したバイアル内のジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次に、これを１００℃で３２時間加熱し、次いで、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、順相クロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜８０％）により精製して、メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.41- 7.27 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H),3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.08 (dt, J = 8.5, 5.8Hz, 1H), 0.21 (td, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +:347.14
【０３４９】
ステップ９
メチル（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、（１：１）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、これに、１ＮのＬｉＯＨ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１１時間加熱した。次に、反応物を１ＮのＨＣｌ（２．６ｍＬ）で中和し、濃縮して、（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５０】
ステップ１０
（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−カルボン酸（２５８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、これに、１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミド（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌し、次に濾過して、（１ａＲ，６ａＲ）−３−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミドを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３５１】
ステップ１１
（１ａＲ，６ａＲ）−３−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油状物とした。次に、油状物を、順相クロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７０％）により精製して、メチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−イル）−２−オキソアセテートを得た。
【０３５２】
ステップ１２
メチル２−（（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−イル）−２−オキソアセテート（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、（１：１）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、これに、１ＮのＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。これを周囲温度で３０分間撹拌した。これに、１ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して、２−（（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．０９
【０３５３】
ステップ１３
２−（（１ａＲ，６ａＲ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン二塩酸塩（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１ａＲ，６ａＲ）−３−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１，１ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｂ］ピロリジン−５−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.84 - 7.72(m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.11 (s,1H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +: 517.17
（実施例３５）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１３９】
2021514966.tif 000140
【０３５４】
生成物を、実施例１６に記載されている通り、３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 6.8, 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64(dddd, J = 8.5, 4.2, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J =9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.2, 11.5Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 14.7, 6.6 Hz,2H), 2.77 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.54 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算値：５１１．１３、実測値：５１１．１。
（実施例３６）
５−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４０】
2021514966.tif 000141
【０３５５】
ステップ１
メタノール（０．７ｍＬ）中の（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）オキセタン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（６９．７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎの塩酸（０．３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）をフラスコ側面を下方に添加しながら、０℃で撹拌した。約３分後、混合物を加熱することなく濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、次に、再び濃縮し、真空中で終夜乾燥させて、粗製の（４−（３−アミノオキセタン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート塩酸塩を得た。
【０３５６】
ステップ２
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の、２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、上述の（４−（３−アミノオキセタン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート塩酸塩（０．１９ｍｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を添加しながら、周囲温度で撹拌した。室温で３０分後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２回）、ＮａＨＣＯ３水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜７０％のアセトニトリル（acetonitrle）（０．１％ＴＦＡ）で溶離して精製して、（４−（３−（２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）オキセタン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレートを得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m,2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J =6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J =7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ -136.19 (ddd, J = 21.9, 12.2, 7.7 Hz), -141.81 - -144.80 (m).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ６  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：５８５．２３、実測値：５８５．２７。
【０３５７】
ステップ３
メタノール（２ｍＬ）中の（４−（３−（２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）オキセタン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバレート（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加しながら室温で撹拌した。３０分後、この混合物を１Ｎの塩酸（約０．０８ｍＬ）で酸性化し、得られた混合物を濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ、Ａｘｉａ；０．１％のＴＦＡを伴う１０％のアセトニトリル水溶液〜６０％のアセトニトリル水溶液、３０分間にわたる勾配）、続いてトリフルオロ酢酸修飾剤を伴わない追加の分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、５−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.26(m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J =7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -139.21 (ddd, J = 21.5, 13.2, 8.8 Hz), -146.32 - -146.83 (m).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：４７１．１６、実測値：４７１．２２。
（実施例３７）
５−（２−（（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４１】
2021514966.tif 000142
【０３５８】
ステップ１
メチル７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを、実施例４０、ステップ４と同様の手法で、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.30 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H),2.68 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 8.0, 6.8 Hz, 2H).   19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.59 (d, J = 55.4 Hz,2F), -125.61 - -125.98 (m, 1F). ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６７．１３、実測値：３６７．１６。
【０３５９】
ステップ２
７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を、実施例４０、ステップ５と同様の手法で、メチル７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを使用して合成した。
【０３６０】
ステップ３
５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを、実施例４０、ステップ６と同様の手法で、７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を使用して合成した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６２．１５、実測値：４６２．２７。
【０３６１】
ステップ４
メチル２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを、実施例４０、ステップ７と同様の手法で、５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).   19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９５．１２、実測値：３９５．２０。
【０３６２】
ステップ５
２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を、実施例４０、ステップ８と同様の手法で、メチル２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを使用して合成した。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８１．１１、実測値：３８１．０６。
【０３６３】
ステップ６
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（２１）を、実施例４０、ステップ９と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン二塩酸塩を使用し、且つ２−（７−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).   19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ５Ｎ６Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：５３７．１７、実測値：５３７．１３。
（実施例３８）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−（２−（（３−（メチルカルバモイル）オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（３８）
【化１４２】
2021514966.tif 000143
【０３６４】
生成物を、実施例１３と同様の手法で、エチニルシクロプロピルアミン塩化水素の代わりに３−アミノ−Ｎ−メチルオキセタン−３−カルボキサミドを使用して合成した。
３−アミノ−Ｎ−メチルオキセタン−３−カルボキサミドの合成：
【化１４３】
2021514966.tif 000144
【０３６５】
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の３−アミノオキセタン−３−カルボン酸（４．９９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９．２１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で２４時間撹拌しておき、この時点で反応物体積を減圧下で３分の２に濃縮した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン−３−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
【０３６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキセタン−３−カルボン酸（９．２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１２．９ｇ、１９１．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（２５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２１．４ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、この時点で大部分のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残りの材料をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール：ジクロロメタン）により精製して、ベンジル（３−（メチルカルバモイル）オキセタン−３−イル）カルバメートを得た。
【０３６７】
エタノール（８０ｍＬ）中のベンジル（３−（メチルカルバモイル）オキセタン−３−イル）カルバメート（４．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（１．９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１気圧の水素下に置き、３時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−Ｎ−メチルオキセタン−３−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s,1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (d,J = 4.7 Hz, 3H).
（実施例３９）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４４】
2021514966.tif 000145
【０３６８】
生成物を、実施例１、ステップ９と同様の手法で、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミン二塩酸塩を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 12.8, 7.5, 2.6 Hz,1H), 7.28 (dddd, J = 9.0, 4.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz,1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49(p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -77.32 (d, J = 15.1 Hz), -90.19 - -90.89 (m, 1F), -90.98 - -91.69 (m, 1F),-139.21 (ddd, J = 21.6, 13.2, 8.5 Hz, 1F), -146.56 (ddd, J = 14.9, 10.9, 7.3Hz, 1F).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ６Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：５０５．１６、実測値：５０５．１９。
（実施例４０）
５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４５】
2021514966.tif 000146
【０３６９】
ステップ１
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中のメチル７−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１０．４１２６ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎの水酸化リチウム（５６ｍＬ）を添加しながら、０℃で撹拌した。０℃で４５分間撹拌した後、この反応混合物をエチルエーテル（２００ｍＬ×１回）で洗浄し、１Ｎの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ５  （Ｍ＋Ｈ）の計算値＝２５２．０９、実測値：２５１．９７。
【０３７０】
ステップ２
酢酸エチル（１２ｍＬ）中の２−（５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−イル）−２−オキソ酢酸（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、デカン中の５．０〜６．０Ｍのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．２７ｍＬ、１．３５０〜１．６２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８０℃浴で１６時間撹拌した。反応混合物中の固体を、酢酸エチル（約４０ｍＬ）の添加および加熱により溶解し、得られた溶液を水（約５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎの塩酸で酸性化し、２画分を分離した。水性画分を酢酸エチル（約３０ｍＬ）で抽出した後、２つの有機画分を水（１〜２滴の１Ｎの塩酸を伴う）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製の５−（メトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値＝２２４．０９、実測値：２２４．０３。
【０３７１】
ステップ３
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の上述の粗製の酸および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加しながら、０℃浴で撹拌した。０℃で１時間後、この反応混合物を酢酸エチル（約４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（約３０ｍＬ×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇカラム）によりヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製して、７−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）５−メチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H),2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ５Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４２．１２、実測値：３４１．７７。
【０３７２】
ステップ４
７−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）５−メチル６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（０．２ｍＬ  ２．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）を、フラスコ内で混合し、７０℃浴で２４時間撹拌した。この反応混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇカラム）によりヘキサン中の０〜８５％の酢酸エチルで溶離して２回精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ、Ａｘｉａ；０．１％のＴＦＡを伴う１０％のアセトニトリル水溶液〜７０％のアセトニトリル水溶液、３０分間にわたる勾配）により更に精製した。主ＵＶピーク含有画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、いくらかの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより中和し、生成物を酢酸エチル（×２回）で抽出した。有機画分を水（×１回）で洗浄し、合わせ、濃縮した後、残渣を真空中で週末にかけて乾燥させて、メチル７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H),3.86 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H).    19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -136.09 - -136.53 (m), -143.53- -143.94 (m).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．１２、実測値：３３５．１０。
【０３７３】
ステップ５
メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＬｉＯＨ（２．２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｎの塩酸（約２．３ｍＬ）の添加により酸性化し、濃縮して有機溶媒を除去し、水（４０〜５０ｍＬ）で希釈し、残留水性懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得た。
【０３７４】
ステップ６
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、上述の粗製の酸、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および１−（シアノメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェン−１−イウムブロミド（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。この反応混合物を約１７時間撹拌し、水（３０Ｌ）およびいくらかの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。残りの固体を濾過し、収集した固体を水、次にジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を収集し、真空中で１時間乾燥させて、５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H).     19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -138.09 - -138.58 (m), -146.15 --146.66 (m).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：４３０．１４、実測値：４３０．１６。
【０３７５】
ステップ７
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の、５−（２−シアノ−２−（テトラヒドロ−１ｌ４−チオフェン−１−イリデン）アセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ、一過硫酸塩化合物（２ＫＨＳＯ５−ＫＨＳＯ４−Ｋ２ＳＯ４、７２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で撹拌した。１５分後、追加の溶媒、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。２２時間後、この反応混合物を、酢酸エチル（約１５ｍＬ）、ジクロロメタン（約３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。２層を分離した後、有機画分を、５ＬｉＣｌ溶液（×１回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分をジクロロメタン（約２０ｍＬ×１回）で抽出した後、２つの有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇカラム）によりヘキサン中の０〜７０％の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.66 (ddd, J = 12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 7.5Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -135.74- -136.19 (m), -142.87 - -143.19 (m).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６３．１２、実測値：３６３．１５。
【０３７６】
ステップ８
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＮのＬｉＯＨ（１．０ｍＬ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。周囲温度で３０分後、この反応混合物を濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、水で希釈し、酸性化し、生成物を酢酸エチル（×２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗製の２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４９．１０、実測値：３４９．１１。
【０３７７】
ステップ９
ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の、粗製の２−（７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で３０分後、メタノール（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（×２回）、ＮａＨＣＯ３水溶液（×２回）、およびブライン（×１回）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（×１回）で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、ＡＸＩ／；２５０×２１．２ｍｍ）により水（０．１％のＴＦＡ）中の１０〜８０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡ）で溶離して精製し、凍結乾燥して、５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s,1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H),3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.34(m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -77.34 (s, 3F), -139.21 (ddd, J = 21.3, 12.9, 8.6 Hz, 1F), -146.26 - -147.01(m, 1F).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）の計算値：４５５．１６、実測値：４５５．１３。
（実施例４１）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４６】
2021514966.tif 000147
【０３７８】
生成物を、実施例２７に記載されている通り、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミン二塩酸の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.79 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.75- 8.82 (m, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J =7.5 Hz, 2H), 3.01 − 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (quin, J= 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ４Ｏ４の計算値：５２７．１６、実測値：５２７．１。
（実施例４２）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１４７】
2021514966.tif 000148
【０３７９】
生成物を、実施例１に記載されている通り、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ 8.99 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.26 (br s,2H), 3.37 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (brs,2H), 2.48 (s, 3H).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ４Ｏ４の計算値：５１３．１５、実測値：５１３．１。
（実施例４３）
５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４３）
【化１４８】
2021514966.tif 000149
【０３８０】
生成物を、実施例２９と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４４）
５−（２−（（１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４４）
【化１４９】
2021514966.tif 000150
【０３８１】
生成物を、実施例３２と同様の手法で、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４５）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド
【化１５０】
2021514966.tif 000151
【０３８２】
生成物を、実施例７に記載されている通り、３，３−ジフルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミンの代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.32 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 − 7.12 (m,2H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (td, J =14.5, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.00 (quin, J = 7.5Hz, 2H), 1.89 (s, 3H).ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値：４７７．１７、実測値：４７７．１。
（実施例４６）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（メチルカルバモイル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４６）
【化１５１】
2021514966.tif 000152
【０３８３】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブタン−１−アミン塩化水素の代わりに１−アミノ−３，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド塩酸塩を使用し、且つ３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３，４−ジフルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例４７）
（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４７）
【化１５２】
2021514966.tif 000153
【０３８４】
ステップ１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルアミン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に再度溶解し、塩化トリメチルシリル（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。次に、この混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の、２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の予混合溶液に添加し、次いで、室温で６０分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のエタノール：ジクロロメタン）および分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−２−（２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸を得た。
【０３８５】
ステップ２
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−（２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセトアミド）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、５％の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３８６】
ステップ３
ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で４５分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３８７】
ステップ４
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボン酸（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通過させ、分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、（Ｒ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４７）を得た。
（実施例４８）
（Ｓ）−５−（２−（（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４８）
【化１５３】
2021514966.tif 000154
【０３８８】
生成物を、実施例４７と同様の手法で、（Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
（実施例４９）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（４９）
【化１５４】
2021514966.tif 000155
【０３８９】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例５０）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５０）
【化１５５】
2021514966.tif 000156
【０３９０】
生成物を、実施例１と同様の手法で、３，４，５−トリフルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（メトキシメチル）アニリンを使用して合成した。
（実施例５１）
５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メトキシメチル）フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５１）
【化１５６】
2021514966.tif 000157
【０３９１】
生成物を、実施例１５と同様の手法で、３−シアノ−４−フルオロアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（メトキシメチル）アニリンを使用して合成した。
（実施例５２）
５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５２）
【化１５７】
2021514966.tif 000158
【化１５８】
2021514966.tif 000159
【０３９２】
ステップ１
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の塩化アルミニウム（５５７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、メチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（３９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリクロロアセチル（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌し、この時点でこれをジクロロメタンと氷水との間で分配した。水性相をジクロロメタンに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、メチル６−クロロ−７−（２，２，２−トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.48 − 4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
【０３９３】
ステップ２
メチル６−クロロ−７−（２，２，２−トリクロロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボキシレート（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の混合物に溶解し、次に、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジメチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.41 − 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 − 3.07 (m, 2H), 2.55 −2.44 (m, 2H).
【０３９４】
ステップ３
ジメチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５，７−ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）で処理した。この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３９５】
ステップ４
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６−クロロ−７−（メトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、メチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ6.61 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 − 2.98 (m,2H), 2.49 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
【０３９６】
ステップ５
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロアニリン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.46 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 12.5, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 − 7.04 (m,2H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 − 3.16 (m, 2H), 2.53(tt, J = 8.0, 6.9 Hz, 2H).
【０３９７】
ステップ６
酢酸エチル（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（６−クロロ−７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３９８】
ステップ７
メタノール（１ｍＬ）中のメチル２−（６−クロロ−７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソアセテート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化リチウム溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（６−クロロ−７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
【０３９９】
ステップ８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、２−（６−クロロ−７−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル）−２−オキソ酢酸（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、この時点で反応混合物にシリンジフィルターを通過させ、分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜１００％のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡバッファ）により精製して、５−（２−（（１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５２）を得た。
（実施例５３）
５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５３）
【化１５９】
2021514966.tif 000160
【０４００】
生成物を、実施例５２と同様の手法で、１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素酸塩の代わりに１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロパン−１−アミンビス（塩化水素）を使用して合成した。
（実施例５４）
６−クロロ−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５４）
【化１６０】
2021514966.tif 000161
【０４０１】
生成物を、実施例５２と同様の手法で、１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−アミン臭化水素酸塩の代わりに３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブタン−１−アミンビス（塩化水素）を使用して合成した。
（実施例５５）
６−クロロ−５−（２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５５）
【化１６１】
2021514966.tif 000162
【０４０２】
生成物を、実施例５４と同様の手法で、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
（実施例５６）
５−（２−（（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−クロロ−Ｎ−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−カルボキサミド（５６）
【化１６２】
2021514966.tif 000163
【０４０３】
生成物を、実施例５３と同様の手法で、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリンを使用して合成した。
【表１−１】
2021514966.tif 000164
【表１−２】
2021514966.tif 000165
【表１−３】
2021514966.tif 000166
【表１−４】
2021514966.tif 000167
【表１−５】
2021514966.tif 000168
【表１−６】
2021514966.tif 000169
【表１−７】
2021514966.tif 000170
【０４０４】
（実施例５７）
ＨＢＶ  ＤＮＡ定量アッセイ
ＨＢＶウイルス付着受容体であるナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）を過発現するＨｅｐＧ２細胞系を、Ｔ１７５フラスコ内で、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＤ）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を補充した、ピルビン酸ナトリウムを含まないＤＭＥＭ増殖培地であるダルベッコ改変イーグル培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）で、コンフルエントになるまで増殖させた。細胞にＨＢＶ  ＡＤ３８ウイルス粒子（Ｔｅｘｃｅｌｌ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＵＳＡ）を細胞１個当たり４０００ゲノム当量で感染させた。ウイルス感染を４日間起こさせた後、感染細胞を、トリプシン処理によってフラスコから収集し、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）で２回洗浄し、０．２５Ｅ６個の細胞／ｍｌの密度で、２％のＦＢＳおよび１％のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中に再懸濁させた。感染細胞を、最終体積８０μｌの本開示の連続希釈化合物またはＤＭＳＯ（０．５％）を含有するウェル１つ当たり２０，０００個の細胞の密度で、３８４ウェルのコラーゲン被覆プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ）に播いた。アッセイプレートを５日の期間にわたりインキュベートし、試験化合物の抗ウイルス活性を、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（商標）２．０核酸定量キット（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して、培養上清中のＨＢＶ  ＤＮＡの存在を検出することによってアッセイした。
【０４０５】
培養上清を収集し、プロテイナーゼＫを含有する溶解バッファ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で処理した。上清をＨＢＶウイルスＤＮＡ特異的プローブ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）と共に５５℃で３０分間インキュベートした。その後、０．２ＭのＮａＯＨを添加し室温で３０分間置いてＤＮＡを変性させ、次いで、中和バッファ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を添加した。次いで、得られた溶解および中和した上清を、捕捉オリゴヌクレオチドで被覆されたＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（商標）２．０  ３８４ウェルプレートに添加し、５５℃で一晩インキュベートした。ＨＢＶ特異的プローブセットは、Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒオリゴヌクレオチド（ＣＥ）およびブロッキングプローブからなる。一晩インキュベートした後、ウェルを、Ｐｒｅ−Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ、およびアルカリホスファターゼにコンジュゲートされた標識プローブと共に順次、１時間インキュベートし、これらのインキュベーションの間には洗浄ステップを設けた。最終洗浄ステップの後、アルカリホスファターゼ基質（Ｌｕｍｉｎｏｌ  ＡＰＳ５）を添加し、得られた発光シグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で読み取った。ＥＣ５０値を、用量応答曲線を４パラメーター方程式に当てはめることによって計算した。全てのＥＣ５０値は、最低４回の測定の幾何平均値を表す。本開示の、ある特定の化合物に関するＥＣ５０値を、以下の表に報告する。
【表２−１】
2021514966.tif 000171
【表２−２】
2021514966.tif 000172
（実施例５８）
動的溶解度
【０４０６】
１０ｍＭの試験化合物のＤＭＳＯストック溶液を、９６ウェル「ＤＭＳＯストック希釈プレート」中に連続希釈する。次に、ＤＭＳＯストック希釈プレートから「試料プレート」へ２μＬをピペットで移し、１９８Ｌのアッセイ培地で希釈して、０．２から１００μＭの範囲の最終濃度の試験化合物を生成する。「試料プレート」を、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ溶解度スキャナーに対して実行する。
ヒトおよび前臨床種の両方において適正な経口バイオアベイラビリティを実現するためには、一般に、有意な水溶解度が必要とされる。化合物が非常に低い溶解度を示す場合、固体結晶製剤からの吸収は、多くの場合、低い。
【表３−１】
2021514966.tif 000173
【表３−２】
2021514966.tif 000174
【０４０７】
本明細書において参照された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、本明細書と相反しない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４０８】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために、例証および実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、ある特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個々に組み込まれるかのように、ある程度まで、参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合は、本出願を優先するものとする。
【手続補正書】
【提出日】令和2年10月23日(2020.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１６３】
2021514966.tif 000204
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化１６４】
2021514966.tif 000205
は、１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６５】
2021514966.tif 000206
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６６】
2021514966.tif 000207
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１６７】
2021514966.tif 000208
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化１６８】
2021514966.tif 000209
の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６９】
2021514966.tif 000210
の化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１７０】
2021514966.tif 000211
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１７１】
2021514966.tif 000212
の化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｖａ）：
【化１７２】
2021514966.tif 000213
の化合物である、請求項１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ｖｂ）：
【化１７３】
2021514966.tif 000214
の化合物である、請求項１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで置換されているＣ３〜５シクロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜２アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅで必要に応じて置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化１７４】
2021514966.tif 000215
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化１７５】
2021514966.tif 000216
である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から４員ヘテロシクリルである、請求項１から１０もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタニルである、請求項１から１０、２１もしくは２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタン−３−イルである、請求項１から１０もしくは２１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
請求項１から１０もしくは２１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルである、請求項１から１０もしくは２１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン−３−イルである、請求項１から１０もしくは２１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、
【化１７６】
2021514966.tif 000217
である、請求項１から１０もしくは２１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ４が、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている、４−Ｆ−フェニルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり、該Ｒ４Ｂ基は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４が、
【化１７７】
2021514966.tif 000218
である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ４が、
【化１７８】
2021514966.tif 000219
である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２である、請求項１から３０および３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ４が、
【化１７９】
2021514966.tif 000220
からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、
【化１８０】
2021514966.tif 000221
からなる群から選択される、請求項３７もしくは３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ４が、
【化１８１】
2021514966.tif 000222
である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１、２、および１１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３が、Ｃｌである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項１から１０および２９から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ１が、
【化１８２】
2021514966.tif 000223
である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ１が、
【化１８３】
2021514966.tif 000224
である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化１８４】
2021514966.tif 000225
【化１８５】
2021514966.tif 000226
【化１８６】
2021514966.tif 000227
【化１８７】
2021514966.tif 000228
【化１８８】
2021514966.tif 000229
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化１８９】
2021514966.tif 000230
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化１９０】
2021514966.tif 000231
【化１９１】
2021514966.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ＨＢＶ感染を処置または予防するための組成物であって、請求項１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項５８】
前記組成物が、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項５８または５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項５８または５９に記載の組成物。
【請求項６２】
医学的治療における使用のための組成物であって、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６３】
ヒトのＨＢＶ感染の処置または予防における使用のための組成物であって、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項６４】
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、請求項６３に記載の使用のための組成物。
【請求項６５】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、請求項６４に記載の使用のための組成物。
【請求項６６】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、請求項６４または６５に記載の使用のための組成物。
【請求項６７】
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項６４から６６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６８】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６９】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式
【化１６３】
2021514966.tif 000233
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｃが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式複素環を形成し；
部分
【化１６４】
2021514966.tif 000234
は、１から６個のＲ２基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または１個の窒素を有する５〜７員二環式複素環であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６５】
2021514966.tif 000235
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ａは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ａが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されているＣ６〜１０アリール、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１２員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１から３個の−ＯＨもしくは−ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、Ｃ３〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、もしくは１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり；
またはＲＸおよびＲＹは、一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し；
各ＲＺは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から８員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒｂは、−ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；あるいは
ＲａおよびＲｂは一緒になって、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている３から８員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ、およびＲ２Ｆのそれぞれは、独立して、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ１〜３アルキルであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで必要に応じて置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで必要に応じて置換されているピリジニルであり；
各Ｒ１Ｄ、各Ｒ４Ａ、および各Ｒ４Ｂは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化１６６】
2021514966.tif 000236
の化合物であり、
式中、
Ｒ１は、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルであり；
各Ｒ１Ｂは、独立して、ハロゲン、１個の−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり、但し、１個以下のＲ１Ｂが、１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄは、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキルであり；
各ＲＸは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲＹは、独立して、−Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２ＥおよびＲ２Ｆのそれぞれは、−Ｈであり、あるいはＲ２ＣまたはＲ２Ｄは、Ｒ２ＡもしくはＲ２Ｂと、またはＲ２ＥもしくはＲ２Ｆと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、１から５個のＲ４Ａで置換されているフェニル、または１から４個のＲ４Ｂで置換されているピリジニルであり；
各Ｒ４Ａは、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
各Ｒ４Ｂは、独立して、ハロゲン、またはＣ１〜４ハロアルキルである、
項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１６７】
2021514966.tif 000237
の化合物である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）：
【化１６８】
2021514966.tif 000238
の化合物である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６９】
2021514966.tif 000239
の化合物である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１７０】
2021514966.tif 000240
の化合物である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１７１】
2021514966.tif 000241
の化合物である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
前記化合物が、式（Ｖａ）：
【化１７２】
2021514966.tif 000242
の化合物である、項目１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
前記化合物が、式（Ｖｂ）：
【化１７３】
2021514966.tif 000243
の化合物である、項目１から３もしくは８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ１が、１から４個のＲ１Ｂで置換されているＣ３〜５シクロアルキルである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｂで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
各Ｒ１Ｂが、独立して、ハロゲン、−ＯＨで必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＲ１Ｄで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
各Ｒ１Ｄが、独立して、−Ｓｉ（Ｃ１〜２アルキル）３で必要に応じて置換されているＣ１〜３アルキルであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
各Ｒ１Ｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
２個のＲ１Ｂが、必要に応じてＦであり、１個のＲ１Ｂが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ１が、−Ｃ≡ＣＨ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅまたは−ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）３で必要に応じて置換されている、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ１が、２個のフルオロおよび１個の−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Ｍｅで必要に応じて置換されている、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ１が、
【化１７４】
2021514966.tif 000244
である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ１が、
【化１７５】
2021514966.tif 000245
である、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する３から６員単環式ヘテロシクリルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで必要に応じて置換されている、Ｏである１個のヘテロ原子を有する３から４員ヘテロシクリルである、項目１から１０もしくは２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタニルである、項目１から１０、２１もしくは２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ１が、１個のＲ１Ｃで置換されているオキセタン−３−イルである、項目１から１０もしくは２１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹ、または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＸが、Ｃ１〜２アルキルであり；
ＲＹが、−Ｈである、
項目１から１０もしくは２１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
各Ｒ１Ｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルである、項目１から１０もしくは２１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン−３−イルである、項目１から１０もしくは２１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ１が、
【化１７６】
2021514966.tif 000246
である、項目１から１０もしくは２１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ４が、１から３個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されているフェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で必要に応じて置換されているピリジニルである、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニル、または１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルである、項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｒ４が、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨＦ２である１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている、４−Ｆ−フェニルである、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ｂ基で置換されているピリジン−４−イルであり、該Ｒ４Ｂ基は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
Ｒ４が、
【化１７７】
2021514966.tif 000247
である、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Ｒ４が、
【化１７８】
2021514966.tif 000248
である、項目１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
各Ｒ４Ａ基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２であり；
各Ｒ４Ｂ基が、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨＦ２である、
項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３７）
Ｒ４が、１から２個のＲ４Ａ基で必要に応じて置換されている４−Ｆ−フェニルであり、各Ｒ４Ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨＦ２である、項目１から３０および３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
Ｒ４が、
【化１７９】
2021514966.tif 000249
からなる群から選択される、項目３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
Ｒ４が、
【化１８０】
2021514966.tif 000250
からなる群から選択される、項目３７もしくは３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
Ｒ４が、
【化１８１】
2021514966.tif 000251
である、項目３７から３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
Ｒ３が、ハロゲンである、項目１、２、および１１から４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
Ｒ３が、Ｃｌである、項目４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４３）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、項目１から１０および２９から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４４）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＸＲＹである、項目４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、Ｃ１〜２ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
Ｒ１が、１から３個のＲ１Ａで必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ１Ａが、独立して、ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｒ１が、
【化１８２】
2021514966.tif 000252
である、項目４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
Ｒ１が、
【化１８３】
2021514966.tif 000253
である、項目４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
【化１８４】
2021514966.tif 000254
【化１８５】
2021514966.tif 000255
【化１８６】
2021514966.tif 000256
【化１８７】
2021514966.tif 000257
【化１８８】
2021514966.tif 000258
である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
【化１８９】
2021514966.tif 000259
である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５１）
前記化合物が、
【化１９０】
2021514966.tif 000260
【化１９１】
2021514966.tif 000261
からなる群から選択される、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５２）
項目１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目５３）
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目５３または５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目５３または５４に記載の医薬組成物。
（項目５７）
ＨＢＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の項目１から５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目５８）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６１）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目５８または５９に記載の方法。
（項目６２）
医学的治療における使用のための、項目１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６３）
ヒトのＨＢＶ感染の処置または予防における使用のための、項目１から５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６４）
１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、項目６３に記載の使用のための化合物。
（項目６５）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される、項目６４に記載の使用のための化合物。
（項目６６）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、およびラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、項目６４または６５に記載の使用のための化合物。
（項目６７）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目６４から６６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
（項目６８）
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目６９）
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、項目１から５１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2021514966.tif 000262
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