(57)【要約】  本発明は、Ａ２Ａ受容体拮抗薬として、式（１）で表されるトリアゾロトリアジン誘導体を提供する。【化１】2021535897.tif 000142  式（１）の化合物および当該化合物を含む医薬組成物は、ある種のがんなどＡ２Ａ受容体機能亢進に関する障害の治療のために使用することができる。式（Ｉ）の化合物および当該化合物を調製する方法は、本発明において開示される。
2021535897.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）：
2021535897.tif 000141
式中、
Rが、水素またはメチルであり；
Ar1が、置換基を任意選択で持つフリル、置換基を任意選択で持つフェニル、または置換基を任意選択で持つピリジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲンまたはオキソに置換され；
Ar2が、置換基を任意選択で持つフェニル、置換基を任意選択で持つピリジニル、または置換基を任意選択で持つピリミジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはメトキシに置換され；且つ
Qが、Xに任意選択で置換される5〜6員芳香環、窒素上でYおよびZに任意選択で置換されるアミノカルボニル、窒素上でYおよびZに任意選択で置換されるアミノスルホニル、ニトロ、またはシアノであり；Xが、ハロゲンまたは任意選択で置換されるC1-3アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリールまたはヘテロアリールに置換され；YおよびZが、それぞれ独立して水素または任意選択で置換されるC1-3アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノに置換され；またはYおよびZが、5〜7個の環原子を含む任意選択で置換される環を形成するように連結され；任意の前記任意選択で置換される環が、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルに置換される
の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
【請求項２】
Rが、水素であり；
Ar1が、2-フリルであり；
Ar2が、フェニルまたはピリジニルであり；且つ
Qが、ニトロ、シアノ、またはXに任意選択で置換される5〜6員芳香環であり；Xが、任意選択で置換されるC1-3アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、シアノ、メトキシ、アリールまたはヘテロアリールに置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
【請求項３】
Rが、水素であり；
Ar1が、2-フリルであり；
Ar2が、フェニルであり；且つ
Qが、Xに任意選択で置換されるテトラゾール環であり；Xが、任意選択で置換されるC 1-3アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルにおいて、ハロゲン、シアノまたはメトキシに置換される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
【請求項４】
4-(2-(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ)エチル)-N,N-ジメチルベンズアミド；
N5-(4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(5-(4-(2-(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ)エチル)-フェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトニトリル；
4-(2-(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ)エチル)-ベンゾニトリル；
N5-(4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-(2-メトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-2-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-3-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリジン-4-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(ピリミジン-2-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N5-(4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5- a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2H-チニダゾール-5-イル)フェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(フラン-2-イル)-N-(4-(メチルスルホニル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5-アミン；
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5 ]トリアジン-5,7-ジアミン；
2-(3-フルオロフェニル)-N5-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5 ]トリアジン-5,7-ジアミン；
N5-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチル)-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン；および
2-(フラン-2-イル)-N5-(2-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミンの群から選ばれる、
化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
【請求項６】
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
【請求項７】
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
【請求項８】
請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物あるいは塩、および薬学的に許容されるベクターを含む、
医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、A2A受容体拮抗薬として用いられるトリアゾロトリアジン誘導体に関する。本発明は、さらに、これらの化合物およびその医薬組成物の調製方法に関する。上記化合物およびその医薬組成物は、A2A受容体の異常に高い活性に関連する疾患、例えば、A2A受容体媒介免疫寛容性がんおよび関連細胞の異常増殖の治療または予防に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、各種の生理機能を調節する天然に存在するプリンヌクレオシドである。アデノシンは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーメンバーのプリン受容体に結合することによって、その中にアデノシンA1、A2A、A2BおよびA3受容体（A1R、A2AR、A2BRおよびA3R）を含有可能である。ここで、アデノシンA2A受容体（A2AR）は、1つの刺激様態でアデニル酸シクラーゼと共役することによって、環状アデノシン一リン酸（cAMP）生産を含む古典的な第二伝令のシグナル経路を誘導する（Current Medicinal Chemistry. 2014、21、3918-3935）。A2ARは、中枢神経系と末梢組織におけるアデノシンの多種類の生理的役割を媒介することができる。A2ARは、大脳基底核におけるドーパミンD2受容体との機能的相互作用によって、数十年間に渡って、A2AR拮抗薬をパーキンソン病治療のための医薬品とする検討を促す。A2AR拮抗薬の他の医療使用は、さらに、認知機能強化、神経保護作用および痛み緩和を含む。最近、検討から、A2ARに対する阻害は、さらに、がん治療の有効手段になりうることが判明した（Computational and Structural Biotechnology Journal. 2015、15、265-272）。
【０００３】
検討によると、A2ARは、腫瘍を抗腫瘍T細胞および他の免疫細胞による攻撃から守ることができることを示した（PNAS. 2006、103、No. 35、13132-7）。免疫システムは、組織を自己免疫または病原体への免疫反応から守る、自己免疫寛容に寄与する内因性メカニズム（例えば、胸腺における負の選択）および末梢性メカニズム（例えば、免疫除去、免疫反応の欠如や制御性T細胞の有効活用など）を含む一連の調節メカニズムを備える。これらの保護性メカニズムは、活性化される免疫反応におけるリンパ球で上方制御される各種の抑制受容体を含む。これらの抑制受容体およびその関連するシグナル伝達ネットワークは、「免疫チェックポイント経路」と呼ばれ、このようなネガティブフィードバックメカニズムとして、組織を免疫障害から守るのに重要な役割を果たす。しかし、免疫チェックポイント経路に生成されるネガティブフィードバックループは、余剰な免疫反応の調節において極めて重要であるが、がんによってこのネガティブフィードバックループに稼動に必要な調節を失わせ、また、腫瘍免疫回避に有効な経路を与える。アデノシンシグナル経路は、多数のネガティブフィードバックシグナル経路の1つである。抑制免疫反応によって、自己組織を免疫障害から守ることができる。
【０００４】
細胞外アデノシンは、アデノシン受容体（A1R、A2AR、A2BRおよびA3Rを含む）に結合することによって、シグナル伝達を行うことができる（Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-52）。A2ARおよびA2BRは、多種類の免疫細胞および内皮細胞に発現し、そのため、細胞外アデノシンのA2AR（高親和力）およびA2BR（低親和力）を介して伝達されるアデノシンシグナルが、免疫応答の期間に組織の自己保護に十分に効果的である（Autoimmunity. 2007, 40, 425-32; Handb. Exp. Pharmacol. 2009, 193, 399-441; Cancer Discov. 2014, 4, 879-88）。特に、アデノシンは、A2ARに対してより高い親和力を持ち、また、A2ARが多数の免疫細胞に高く発現するために、免疫反応に対するこのような自己保護がA2Aアデノシン受容体によって達成することが多い（Nature. 2001, 414, 916-20）。
【０００５】
細胞は、正常な生理的条件下で、速やかな細胞取り込みによって細胞外アデノシンの含有量をバランスさせることによって、細胞外アデノシンのレベルが高すぎることを防止することができる（Clin. Invest. 2012, 122, 693-710; Gastroenterology. 2009, 136, 607-18）。しかしながら、腫瘍微小環境において、多量のATPおよびアデノシンは、細胞交互、組織破壊や局所的な低酸素により細胞周辺環境に放出される（Am. J. Physiol. 1993, 265, C577-606; Cancer Res. 1997, 57, 2602-5）。なお、一部の細胞外アデノシンは、細胞がストレスを受けると、細胞内のATP代謝変換により生成されてから直接に放出されても、さらに、エクトヌクレオチダーゼCD39やCD73によって細胞外ATPおよびADPをタンデム的に異化することによって生成される。CD39やCD73 は、腫瘍微小環境において、多種類の細胞、例えば、内皮細胞、間質細胞、腫瘍細胞、および、特にTregs細胞、CD8+T細胞、B細胞、NK細胞、樹状細胞（DC）、骨髄由来抑制性細胞（MDSCs）および腫瘍関連マクロファージ（TAMS）を含む多少の免疫細胞亜集団に高発現する（Cancer Immunol. Res. 2014, 2, 598-605; Cancer Discov. 2014, 4, 879-88; Clin. Cancer Res. 2013, 19, 5626-35; J. Biomed. Biotechnol. 2012, 2012, 485156）。結果として、多量に生成される細胞外アデノシンは、正常に吸収されにくいことによって、細胞外アデノシンのレベルが高すぎてしまう（Am. J. Physiol. 1993, 265, C577-606; Cancer Res. 1997, 57, 2602-5; Am. J. Physiol. 1987, 252, H886-93）。微小透析プローブによる検討から、固形腫瘍における細胞外アデノシンは、レベルが隣接組織よりも、10〜20倍高く、免疫細胞の免疫機能を破壊するのに十分である（Cancer Res. 1997, 57, 2602-5）。
【０００６】
検討から、細胞外アデノシンのレベルの上昇およびA2ARの活性化は、免疫抑制性サイトカイン（TGF-beta and IL-10等）の多量産生（Blood. 2008、111、251-9; Eur. J. Immunol. 2010、40、682-7）、他の免疫チェックポイント経路受容体（例えば、PD-1 and LAG-3）の上方制御（Blood. 2008、111、251-9; J. Immunol. 2007、178、4240-9）、Foxp3のCD4+ T細胞上での発現上昇、それの制御性T細胞（Tregs）への転換度合いの増加、および誘導エフェクターT細胞の免疫不応答化（Blood. 2008、111、251-9）を含む幅広い免疫抑制効果を有する（Cancer Res. 2007、67、5949-56）。Tregsがより高い CD39やCD73発現量を有するので、A2ARにより誘導されるFoxp3発現が上昇することによって、CD4+T細胞をTregsに変化後、多量の細胞外アデノシンを産生する免疫抑制性増幅シグナルループを1つ形成し、免疫反応を速やかに抑制することができる（J. Exp. Med. 2007、204、1257-65）。最後、CD8+エフェクター細胞は、細胞毒性がA2ARシグナル伝達による誘導によって小さくなり、また、免疫不応答化をより多く引き起こしてまう（Blood 2008、111、251-9）。なお、細胞毒性T細胞の抑制機能のほか、増加した細胞外アデノシンが、さらに、マクロファージ、NK細胞、好中球および樹状細胞の活性を含む腫瘍微小環境における一連の免疫機能の活性を下方制御することができる（Blood. 2008、112、1822-31; Immunol Res. 2006、36、91-9; Blood. 2004、103、1391-7; Biochem. Pharmacol. 2000、60、993-9; Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2009 40、251-9）。
【０００７】
アデノシンシグナル伝達の媒介免疫反応のネガティブフィードバックループにおける重要性に鑑み、腫瘍微小環境において、エフェクターT細胞、Tregs、NK細胞、樹状細胞（DC）、骨髄由来抑制性細胞（MDSCs）および腫瘍関連マクロファージ（TAMS）におけるA2A受容体の医薬品を遮断することによって、アデノシン媒介免疫抑制効果を打ち消すとともに、至るところにT細胞の活性化、増幅や、エフェクター機能を含む免疫反応を増強可能である。マウス中でのB型肝炎および敗血症モデルのインビボ検討から、遺伝子または医薬品でA2AR経路を遮断した場合に、動物の炎症反応や、組織損害がさらに制御不能に陥ることが判明した。これらの検討中で、エフェクターT細胞増殖およびその腫瘍への殺傷能力がともに有意に増強したことが、A2AR遮断薬の効果を証明した。実際に、短期間の薬剤誘発性A2ARによる遮断でも、免疫記憶能力を増強することができ、また、初期の抗原刺激を受けてから数週間後、免疫機能を増強することができる。特に、他の炎症制御メカニズムがA2ARシグナル伝達遮断による組織損傷を効果的に償うことができなく、そのため、A2ARシグナル伝達は、ずいぶん重要な非冗長の免疫反応ネガティブフィードバックシグナル制御メカニズムであることが重んじられた（Computational and Structural Biotechnology Journal. 2015、13、265-272; Cancer Immunol. Immunother. 2012、61、917-26）。そのため、医薬品によるA2ARへの遮断が、がんや、他種類の異常細胞増殖のための有効治療法になると期待される。
【０００８】
本発明は、所望の薬剤学的性質の新規なA2AR拮抗薬を提供することを目的とする。本発明のA2AR拮抗薬は、免疫反応を回復または増強させることによって、がんおよび他種類の細胞異常増殖を有効的に治療および予防することができる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびその複合体などを含む式（1）で表されるトリアゾロトリアジン化合物に関するものであり、
【化１】
2021535897.tif 000003
ここで、
Rが、水素または置換基を任意選択で持つC1-5アルキルであり；任意の置換基を任意選択で持つアルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシに置換され；
Ar1が、ハロゲン、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに任意選択で置換される5〜6員芳香環であり；
Ar2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに任意選択で置換される単環式または二環式芳香環であり；
Qが、Xに任意選択で置換される単環式または二環式芳香環、窒素原子上でYおよびZに任意選択で置換されるアミノカルボニル、窒素原子上でYおよびZに任意選択で置換されるアミノスルホニル、ニトロ、またはシアノである。Xが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、任意選択で置換されるC1-9アルキル、置換基を任意選択で持つC1-9シクロアルキル、置換基を任意選択で持つC1-9アルケニル、置換基を任意選択で持つC1-9シクロアルケニル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つヘテロアリール、置換基を任意選択で持つアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルケニルであり；上記した置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC1-3アルキルポリオキシプロピレンに置換される。YおよびZがそれぞれ独立して、水素、置換基を任意選択で持つC1-9アルキル、置換基を任意選択で持つ単環式または二環式C1-9シクロアルキル、置換基を任意選択で持つC1-9アルケニル、置換基を任意選択で持つ単環式または二環式C1-9シクロアルケニル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つヘテロアリール、置換基を任意選択で持つアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルケニルであり；任意の上記した置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC1-3アルキルポリオキシプロピレンに置換され；または、YおよびZが、置換基を任意選択で持つ3〜10個の環原子を含む環を形成するように連結され；上記置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC1-3アルキルポリオキシプロピレンに置換される。
【００１０】
本発明の一つの実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRは、水素またはメチルである。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるRは、水素である。
本発明の別の実施態様において、式（1）で表されるトリアゾロトリアジン化合物におけるAr1は、置換基を持つイミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり；任意の上記した置換基を持つ基における置換基は、ハロゲン、オキソ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００１１】
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr1は、表（1）における芳香族基から選ばれる。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr1は、2-フリルである。
【表１】
2021535897.tif 000004
【００１２】
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr2は、置換基を任意選択で持つイミダゾリル、トリアゾリル、トラゾリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、アザインダゾリル、プリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、またはプテリジニルであり；上記した置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される。
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr2は、置換基を任意選択で持つフェニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり；任意の上記した置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシに置換される。
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるAr2は、ハロゲンまたはヒドロキシに任意選択で置換されるフェニルまたはピリジニルである。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、式（1）で表される化合物におけるQは、Xに任意選択で置換される単環式または二環式芳香環であり；Xは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、置換基を任意選択で持つC1-9アルキル、置換基を任意選択で持つC1-9シクロアルキル、置換基を任意選択で持つC1-9アルケニル、置換基を任意選択で持つC1-9シクロアルケニル、置換基を任意選択で持つアリール、置換基を任意選択で持つヘテロアリール、置換基を任意選択で持つアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロアラルキル、置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキル、または置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルケニルであり；上記した置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C1-3アルキルポリオキシエチレン、またはC1-3アルキルポリオキシプロピレンに置換される。
【００１４】
本発明の一つの好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるQが、任意選択で置換基Xを持つ5〜6員芳香環である。Xが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、置換基を持つC1-5アルキル、置換基を持つC1-5シクロアルキル、置換基を持つC1-5アルケニル、置換基を持つC1-5シクロアルケニル、置換基を持つアリール、置換基を持つヘテロアリール、置換基を持つアラルキル、置換基を持つヘテロアラルキル、置換基を持つヘテロシクロアルキル、または置換基を持つヘテロシクロアルケニルであり；上記置換基を持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニル、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、C1-3アルキルポリオキシエチレンまたはC1-3アルキルポリオキシプロピレンに置換される。
【００１５】
本発明の一つの最も好ましい実施態様において、式（1）で表される化合物におけるQは、Xに任意選択で置換されるテトラゾール環である。Xは、置換基を任意選択で持つC1-3アルキルまたは置換基を任意選択で持つヘテロシクロアルキルであり；任意の上記した置換基を任意選択で持つ基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールに置換される。
「アルキル」という用語は、所定の炭素原子数を含む直鎖および分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビルを有する。例えば、C4アルキルは、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを有する。「シクロアルキル」という用語は、所定の炭素原子数を含む単環式および二環式飽和脂肪族ヒドロカルビルを有する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖および分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルを有する。好ましくは、1個の炭素-炭素二重結合を含む。
特に断りがない限り、「アリール」という用語は、5〜14個の環原子を含む単環式および二環式芳香環を含有し、好ましくは、6〜10個の環原子を含む。上記アリールは、1つまたは複数の置換基に任意選択で置換されてよい。特に断りがない限り、「アリール」という用語は、さらに、5〜14個の環原子を含む単環式および二環式ヘテロアリール環を含有し、好ましくは、6〜10個の環原子を含む。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3〜14個の環原子を含む飽和単環式および二環式環系を含有し、好ましくは、4〜10個の環原子を含み、ここで、上記原子における1個または1個以上が、例えば窒素、酸素または硫黄の非炭素元素であり、これらのヘテロ原子が単独に、または、別のヘテロ原子と一緒に存在してよい。ヘテロシクロアルキルは、例として、例えばアゼチジニル、ヘキサヒドロアザピリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、およびそのN-酸化物を含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素とヨウ素を含有する。「トリフルオロメチル」という用語は、「-CF3」を意味し、「ヒドロキシ（「hydroxyl」または「hydroxy」）」という用語は、「-OH」を意味する。
【００１６】
本発明における式（1）で表される化合物は、1種類または複数種類の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体形態で存在してよい。本発明における式（1）で表される化合物は、ラセミ体および他形態の混合物を有するこれらのあらゆる形態の異性体を含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、溶媒和物または非溶媒和物形態で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書中で本発明の化合物や、薬学的に許容される溶媒分子、例えば水やエタノール分子を含む化合物複合体を記述するために用いられる。本発明における式（1）で表される化合物は、その溶媒和物または非溶媒和物形態の全てを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、薬学的に許容される塩形態で存在してよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、生理学的または毒性学的に許容されるもの、且つ、適切な場合、その薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩を指す。本発明における式（1）で表される化合物は、その薬学的に許容される塩の全てを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子形態で存在してよい。式（1）で表される化合物を含有するナノ粒子は、医薬品の薬物動態学や生体内分布の性能を向上させるように設計されてよい。例えば、式（1）で表される化合物をリポソームに封入することによって、インビボ分布期間における医薬品の寿命を延ばすことが可能である。ナノ粒子は、腫瘍細胞周辺の多孔質血管で優先的に漏れ出し、また、適切なサイズのものが、さらに、より良い安全性を備える。これは、医薬品の有効投与量の低減に寄与する。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、プロドラッグ形態で存在してよい。「プロドラッグ」という用語は、インビボ代謝過程（例えば、加水分解、還元または酸化）によって、本発明の化合物に変換される化合物を指す。式（1）で表される本発明の化合物は、そのあらゆる形態のプロドラッグを含む。
その一方で、本発明における式（1）で表される化合物は、さらに、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号と異なる原子質量を有する原子に置換される薬学的に許容される同位体変種を含む。このような同位体置換に適した原子は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素を含有する。ある式（1）で表される化合物の同位体変種、例えば、重水素置換される化合物は、より良い代謝安定性を有するため、場合によって、より良い治療効果を持つことがある。このような場合に、当該同位体変種が、より好ましい化合物でありうる。当該技術分野における当業者は、当該技術分野に周知の従来技術を利用して、式（1）で表される化合物の同位体変種を調製することができる。
【００１７】
トリアゾロトリアジン化合物の調製
本発明の別の局面は、A2A受容体拮抗薬としてのトリアゾロトリアジン化合物を調製可能である。本発明のトリアゾロトリアジン化合物は、各種の合成方法による調製が可能である。合成経路（1）における目的化合物を調製する2つの合成経路を例として挙げて説明する。1つ目の方法において、適切な調製方法で中間体（1A）が得られた場合、中間体（1A）上でのメチルスルホニルがアルキルアミノに置換されることによって、トリアゾロトリアジン化合物（1C）が得られる。2つ目の方法において、適切な方法で中間体（1B）が得られた後、中間体（1B）上でのフェノキシがアルキルアミノに置換されることによって、トリアゾロトリアジン化合物（1C）も得られる。
【化２】
2021535897.tif 000005
合成経路（1）に必要な中間体（1A）および（1B）は、各種の合成方法によって調製されることもできる。合成経路（2）において、中間体化合物（1A）の1つの合成経路を示すことを例として挙げて説明する。第1ステップに、中間体（2C）が適切なアリールヒドラジン（2A）をS-メチルイソチオ尿素（2B）と水酸化ナトリウム水溶液で反応させることによって得られる。次のステップに、まず、水媒体中で（2C）を十分に加熱して中間体（2D）を得て、N-シアノシアノジチオイミノカルボネート（2E）と反応後、硫化物中間体（2F）が得られる。その後、中間体（2F）がm-クロロ過安息香酸で酸化されることによって所望の中間体スルホン（1A）が得られる。合成経路（1）で表されるように、メチルスルホニルが適切なアルキルアミンに求核置換されることによって、目的化合物（1C）が得られる（J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1 1995、801-808; Structural Chemistry. 2013、24、1241-1251）。
【化３】
2021535897.tif 000006
【００１８】
合成経路（2）における中間体（2D）は、各種の合成方法によって調製されることもできる。合成経路（3）において、中間体（2D）の3つの合成経路を示すことを例として挙げて説明する。この3つの方法において、メチルエステルまたはエチルエステル（3F）から始まる合成経路は、通常、効率を高めるとともに、より高い反応収率を得ることが重んじられた。
【化４】
2021535897.tif 000007
合成経路（1）における中間体（1B）は、合成経路（4）で表される合成経路を利用して調製されることができる。調製は、まず、シアヌル酸クロライド（4A）を出発原料として、フェノール中で還流させることによって、2,4,6-トリフェノキシ-1,3,5-トリアジン（4B）が得られる。次のステップで、ヒドラジン水和物と反応後、2-ヒドラジン-4,6-ジフェノキシ-1,3,5-トリアジン（4C）が得られ、適切な塩化アシルと反応後、アシルヒドラジン（4D）が得られる。次に、ヒドラジン（4D）を脱水条件下で環化反応させることによって、2-で置換された5,7-ジフェノキシトリアゾロトリアジン（4E）が得られ、最後のステップで、（4E）をメタノールアンモニア中で還流処理を実行することによって、重要中間体（1B）が得られる（J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1 1995、801-808）。経路（1）で表されるように、（1B）を適切なアルキルアミンと反応後、目的化合物（1C）を作製した。
【化５】
2021535897.tif 000008
【００１９】
がん治療
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、高活性アデノシンA2A受容体関連疾患の治療または予防に用いられるアデノシンA2AR拮抗薬である。例えば、本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、パーキンソン病、認知や記憶障害疾患およびアルツハイマー病などの疾患の治療に用いられることが可能である。
その上、本発明のA2AR拮抗薬は、さらに、ヒトや非ヒト哺乳動物を含むあらゆる多細胞脊椎動物であり得る宿主におけるがんおよび関連細胞異常増殖の治療または予防に用いられる。特に、上記宿主がヒトである。
最近に、腫瘍免疫におけるリンパ球の重要性が深刻に認識されている。生体による腫瘍の免疫反応は、腫瘍関連抗原を認識後、このような細胞媒介免疫関連メカニズムが新しく産生された腫瘍細胞を有効的に除去する免疫監視を含む。細胞毒性免疫細胞は、主に、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、肉腫、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣腫、精巣がん、鼻咽頭癌および腎癌に存在するT細胞である。抗体媒介抗がん効果は、通常でも存在するが、基本的に、細胞免疫媒介抗がん効果よりもかなり小さい。
本発明のA2AR拮抗薬は、宿主免疫細胞の抗腫瘍活性を増加するために用いられることができる。上記A2AR拮抗薬は、T細胞の免疫不応答化またはがんに対するT細胞の寛容を低減することができ、癌細胞の免疫クリアランスをより容易にでき、制御性T細胞の増殖を抑制することができ、また、記憶性T細胞の形成に寄与可能である。本発明のA2AR拮抗薬は、宿主自身の免疫反応を強化することができるし、各種の適応免疫治療法への効能を向上させることもできる。
本発明の1つの典型的な実施態様において、細胞異常増殖の治療または予防方法は、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬またはその薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を有効投与量で投与することを含む。
より効果的には、本発明のA2AR拮抗薬が、さらに、その他のがん治療法（例えば、化学治療法、腫瘍ワクチンおよび各種免疫チェックポイント阻害剤）と併用することによって、相乗効果を達成することができる。「併用治療」という用語は、活性薬剤の同時投与を指すが、異なる順序の逐次投与でもありうる。
【００２０】
併用治療法は、1つの実施例として、宿主における細胞異常増殖の治療または予防方法が、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの免疫チェックポイント阻害剤を併用または交互で投与することを含む。ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、CTLA-4阻害剤、BTLA阻害剤、LAG3阻害剤、TIM-3阻害剤、B7-H3阻害剤、B7-H4阻害剤、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤またはVISTA阻害剤などであっでよい。
宿主における細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの細胞ワクチンを併用または交互で投与することを含む。上記細胞ワクチンは、予防されたい腫瘍に適合する細胞に基づくものである。例えば、宿主が前立腺がんを罹患しており、または罹患リスクがある場合に、上記細胞ワクチンが前立腺がん細胞に基づくものになる。このような場合に、通常、上記細胞に対して、所定の放射線を照射したり、他の形態で複製機能を失わせる。細胞が、遺伝子改造されることによってコロニー刺激因子を分泌することもできる。
細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、式（1）で表されるA2AR拮抗薬およびキメラ抗原受容体CAR-T細胞治療法を併用または交互で投与することを含む。
細胞異常増殖の治療または予防方法は、別の実施例として、患者に対して、細胞異常増殖を治療するように、式（1）で表されるA2AR拮抗薬および1つの他の抗がん剤を併用または交互で投与することを含む。このような抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンスラサイクリン誘導体、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬、抗腫瘍抗生物質、キナーゼ阻害剤または抗腫瘍抗原のモノクローナル抗体などであってよい。
本発明のA2AR拮抗薬は、別の実施例として、さらに、2つまたはより多くの他の抗がん法（例えば、化学療法、腫瘍ワクチンおよび免疫チェックポイント阻害剤）と併用されることによって、相乗効果を達成することができる。「併用治療法」という用語は、活性薬剤の同時投与および連続投与を含む。
【００２１】
医薬組成物
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、宿主に投与される場合に、適切な医薬組成物に配合可能である。医薬組成物の具体な組成は、経口、腸管外、静脈内、筋肉内、経鼻、口腔内、局所、経皮または皮下を含む選ばれる投与経路によって決定される。医薬組成物に含まれるトリアゾロトリアジン誘導体は、がんかその他の細胞異常増殖を特徴とする疾患のどちらを治療するために用いられるかにかかわらず、投与量が有効な治療効果を果たすのに十分であっても、同時に宿主に対して重大の毒性副作用をもたらさないべきである。投与は、毎日または数日おきにしてもよく、投与の時間は、数日間、数週間、数ヶ月、ひいては数年続いてもよい。
経口は、本発明のトリアゾロトリアジン誘導体を投与するのに便利な手段である。経口医薬品の成分は、通常、不活性希釈剤または食用担体を含む。医薬品は、ゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮されることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび他の剤形は、微結晶セルロース、トラガントまたはゼラチンのような結合剤；澱粉または乳糖のような補助剤；アルギン酸またはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動化剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバのような矯味剤；湿潤剤または乳化剤；防腐剤；および酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートのようなpH緩衝剤などの成分を含有可能である。医薬組成物は、カプセルに詰め込まられる場合、その中に、さらに、脂肪油のような液体担体を入れ込むことができる。なお、上記医薬品成分は、さらに、各種のその他の材料、例えば、糖衣、シェラックまたは他の腸溶剤を含んでよい。
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、エリクシール、懸濁液、シロップ、ケーキ、またはチューインガムなどの組成で投与されてよい。シロップに、トリアゾロトリアジン誘導体のほか、さらに、スクロースのような甘味剤、防腐剤、着色剤や矯味剤などを含んでよい。腸管外、皮内、皮下または局所で用いられる医薬品溶液または懸濁液は、水、食塩液、リンガー液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、オレイン酸のような脂肪酸およびその誘導体、またはその他の合成溶媒のような無菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸またはリン酸塩のような緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはグルコースのような張度あるいは浸透圧調節剤などを含んでよい。医薬品原液は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチックより構成されるバイアル瓶に充填されてよい。
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、医薬品が体内から速やかに排除されることを防止するために、そのような保護役割を果たす担体に取り込まれてよい。その他の各種の医薬品放出速度を制御可能な方法、例えば植込剤やマイクロカプセル化運搬系の方法を利用してよい。
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、噴霧器、ドライパウダー吸入器、または定量噴霧式吸入器などの投与モードにて投与を実施してよい。このようなモードにて投与される医薬品は、食塩水により溶液が配合され、また、その中に、ベンジルアルコールや他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フルオロカーボンおよび他のよく使われる溶解補助剤または分散剤が加えられてよい。
一般的に、患者からすれば、用いられる治療計画および投与量は、用いられる特定化合物の特性、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排せつ率、患者の病的状況、治療目標や、医者による判断を含む複数種類の要素による。併用治療の場合、活性成分投薬量は、どの医薬品による併用治療かにもよる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の詳細な説明を意図する。
実施例1
【化６】
2021535897.tif 000009
フラン-2-カルボヒドラジド(37.80 g, 300 mmol)、S-メチルイソチオ尿素硫酸塩(41.70 g, 150 mmol)を、NaOH水溶液(2%、1.2 L)に加え、室温で72 h撹拌した。反応完了後、吸引ろ過を行い、ろ過ケーキを氷水で2回洗浄し、そして、次のステップにおける精製にそのまま用いるように乾燥させた（25.25 g, 51.00% 収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 10.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.91 (d, J = 91.9 Hz, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (s, 1H).
実施例2
【化７】
2021535897.tif 000010
2-(フラン-2-ホルムアミド)グアニジン(23.20 g, 138 mmol)を、DMF (464 mL)に入れて、125℃で一晩撹拌した。室温までに冷却後、溶媒を減圧濃縮によって除去した。残留物にDCM (200 mL)を加えて、室温で30 minスラリー化した。吸引ろ過を行い、DCM (20 mL×2)でろ過ケーキを洗浄して乾燥させることにより、目的生成物が黄色固体（17.37 g, 84.00% 収率）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H).
【００２３】
実施例2A
【化８】
2021535897.tif 000011
氷浴下で、ナトリウムメトキシド(171.4 g, 3172 mol)とアミノグアニジン塩酸塩(175.3 g, 1586 mmol)を、メタノール(1200 mL)に入れて撹拌した。フロ酸メチル(100 g, 793 mmol)を、メタノール(300 mL)に溶解して、上記の反応液に滴下した。反応液を75℃に加熱して一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮乾固させて水（50mL）に溶解した。3Nの塩酸溶液でpHを4に調整して、析出固体をろ過して乾燥後、69.2 gの黄色固体が得られ、収率が58.1%であった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.44 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.03 (s, 2H).
【００２４】
実施例3
【化９】
2021535897.tif 000012
3-(フラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン(13.58 g, 90.46 mmol)を、N-シアノイミノ-ジチオ炭酸S,S-ジメチル(13.23 g, 90.46 mmol)と混合して、180℃に加熱して1.5時間反応した。室温までに冷却後、固体シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（PE：EA=1：1）精製することによって、7.00 gの白色固体が得られ、収率が31.20%であった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
実施例4
【化１０】
2021535897.tif 000013
氷浴下で、2-(フラン-2-イル)-5-(メチルチオ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(8.0 g, 32.2 mmol)を、ジクロロメタン(480 mL)に入れて撹拌した。3-m-クロロ過安息香酸 m-CPBA (26.20 g, 85%, 128.90 mmol)をジクロロメタンに溶解して、上記の反応液に滴下した。室温で22時間撹拌しながら、溶媒を濃縮乾固させた。粗生成物をエタノール(135 mL)に溶解して、室温下で0.5時間撹拌し、ろ過して乾燥させることによって、7.82 gの褐色固体が得られ、収率が86.90%であった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H).
【００２５】
実施例5
【化１１】
2021535897.tif 000014
2-(ピリジン-4-イル)エタミン (100 mg, 0.86 mmol)、2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-7-アミン (230 mg, 0.82 mmol)とトリエチルアミン(250 mg, 2.46 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液を室温で一晩撹拌した。次に、水(30 mL)を入れてクエンチ反応を行い、ジクロロメタンで抽出した(15 mL×3)。有機層を、水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、41.50 mgの白色固体が得られ、収率が15.72%であった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.54 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H).
実施例6
【化１２】
2021535897.tif 000015
4-(シアノメチル)安息香酸メチル(2 g, 11.42 mmol)、NH3/MeOH(7N, 4 mL)とラネーニッケル(0.1 g)をメタノール(20 mL)に希釈し、反応液を水素の雰囲気に入れて55°Cに昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、濃縮およびカラムクロマトグラフィーすることによって、目的化合物が褐色のグリース(1.35 g, 66.0% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H).
【００２６】
実施例7
【化１３】
2021535897.tif 000016
4-(2-アミノエチル)安息香酸メチル(4.5 g, 25 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解して、TEA（7.6 g, 75 mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.0 g, 27 mmol)を加えて、反応液を室温下で一晩撹拌した。一晩後、薄層クロマトグラフィーから、完全な反応を示し、また、反応液を真空濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色固体(5.6 g、収率80%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.54 (dr, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.38-3.40 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
実施例8
【化１４】
2021535897.tif 000017
4-(2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノエチル)安息香酸メチル(5.6 g, 0.20 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)と水(50 mL)に溶解して、水酸化ナトリウム(8.0 g, 2.0 mmol)を加えて、反応液を50℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、薄層クロマトグラフィーから、完全な反応を示し、2Nの塩酸で反応液を中和後、酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合わせて水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により、濃縮、真空乾燥させることによって、目的化合物が白色固体(5.1 g、収率96%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.84 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.88 (t, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
【００２７】
実施例9
【化１５】
2021535897.tif 000018
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸(0.265 g, 1 mmol)、ヘキサフルオロリン酸2-(7-オキソベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（HATU）(0.494 g, 1.3 mmol)およびトリエチルアミン（TEA）(0.202 g, 2 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解して、室温下で30分間撹拌後、2-(ピロリジン-1-イル)エタミン(0.126 g, 1.1 mmol)を加えて、続いて室温下で2時間撹拌し、反応液にジクロロメタン(80 mL)を追加し、水(2×20 mL)で洗浄して、溶媒を無水硫酸ナトリウムによる乾燥により濃縮除去後、カラムを通過することによって、目的化合物が白色固体(0.337 g、収率93.2%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.94 (br, 5H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.36 (s, 9H).
実施例10
【化１６】
2021535897.tif 000019
4-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(0.3 g, 0.83 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解して、塩酸（2 mL、20%）を加えて30℃で17時間撹拌しながら、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００２８】
実施例11
【化１７】
2021535897.tif 000020
実施例5のように反応を行い、表題化合物が、淡黄色固体(収率13.1%)として得られた。LC-MS m/z [M+H]+ : 462;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 40.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.69 (s, 4H).
実施例12
【化１８】
2021535897.tif 000021
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 478;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 18.0, 11.1 Hz, 6H).
【００２９】
実施例13
【化１９】
2021535897.tif 000022
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 491;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (dd, J= 8.3, 6.3 Hz, 5H), 2.57 (s, 4H).
実施例14
【化２０】
2021535897.tif 000023
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 516;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (br, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.52 (d, J= 6.1 Hz, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.20 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.61 (br, 4H).
【００３０】
実施例15
【化２１】
2021535897.tif 000024
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 25.9, 20.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.74 - 1.59 (m, 2H).
実施例16
【化２２】
2021535897.tif 000025
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dt, J= 41.0, 5.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.38 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (m, 4H).
【００３１】
実施例17
【化２３】
2021535897.tif 000026
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 451; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (br, J = 115.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.59 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 48.3, 3.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.34 (m, 6H), 2.89 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.58 (m, 4H).
実施例18
【化２４】
2021535897.tif 000027
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (br, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 26.6, 20.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 10H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【００３２】
実施例19
【化２５】
2021535897.tif 000028
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 26.3, 20.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 4H).
実施例20
【化２６】
2021535897.tif 000029
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (d, J = 125.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (br, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.53 (br, 4H), 3.31 (br, 2H), 2.89 (br, 2H), 2.27 (br, 4H), 2.16 (s, 3H).
【００３３】
実施例21
【化２７】
2021535897.tif 000030
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.31 (t, J = 52.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 2H).
実施例22
【化２８】
2021535897.tif 000031
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ: 8.30 - 8.13 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 26.4, 21.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H).
【００３４】
実施例23
【化２９】
2021535897.tif 000032
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (dt, J= 40.3, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
実施例24
【化３０】
2021535897.tif 000033
実施例5のように反応を行い、表題化合物が白色固体(0.0231 g、収率12.8%)として得られた。LC-MS m/z [M+H]+: 362; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 8.32 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【００３５】
実施例25
【化３１】
2021535897.tif 000034
6-ブロモイソキノリン(0.5 g, 2.4 mmol)、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.723 g, 2.88 mmol)、炭酸セシウム(2.346 g, 7.2 mmol)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(0.088 g, 0.12 mmol)を、トルエン(12 mL)と水(4 mL)の混合溶媒に加えて、窒素の保護の下で80℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、水(30 mL)を入れて、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水(20 mL)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により濃縮し、カラムを通過することによって、目的化合物が淡黄色固体(0.43 g、収率65.8%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
実施例26
【化３２】
2021535897.tif 000035
(2-(イソキノリン-6-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 0.918 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解して、塩化水素（4 mL、4Nを1,4-ジオキサンに溶解する）を添加後、室温下で1.5時間撹拌しながら、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００３６】
実施例27
【化３３】
2021535897.tif 000036
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.0212 g、収率収率8.8%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (s, 1H), 8.37 (br, 3H), 7.92 (dd, J= 27.4, 19.5 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 35.7, 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 44.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.10 (s, 2H).
実施例28
【化３４】
2021535897.tif 000037
表題化合物は、実施例27の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.06 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【００３７】
実施例29
【化３５】
2021535897.tif 000038
3-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.5 g, 2.1 mmol)、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.58 g, 2.3 mmol)、炭酸セシウム(2.05 g, 6.3 mmol)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(0.077 g, 0.105 mmol)を、トルエン(12 mL)と水(4 mL)の混合溶媒に加えて、窒素の保護の下で80℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、水(30 mL)を加えて、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水(20 mL)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により濃縮し、カラムを通過することによって、目的化合物が淡黄色固体(0.416 g、収率65.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (dt, J = 10.4, 5.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
【００３８】
実施例30
【化３６】
2021535897.tif 000039
4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(0.31 g, 1.02 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解して、塩化水素（4 mL、4Nを1,4-ジオキサンに溶解する）を添加後、室温下で1時間撹拌しながら、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた。
実施例31
【化３７】
2021535897.tif 000040
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.1076 g、収率収率37.4%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 25.9, 20.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 7.3 Hz, 2H).
【００３９】
実施例32
【化３８】
2021535897.tif 000041
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(41.1 mg、収率収率10%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H).
実施例33
【化３９】
2021535897.tif 000042
4-(2-(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ)エチルメチル)安息香酸(200 mg, 0.52 mmol)とNaOH(210 mg, 5.2 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と水(2 mL)の混合溶媒に溶解して、40℃で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、反応液を10% HClで中和して、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル:メタノール=50:1]によって、目的化合物が白色固体(32 mg, 16.7% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.75 (dr, 1H), 8.09-8.21 (m, 2H), 7.89 (dr, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.38 (dr, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.52 (dr, 2H), 2.93 (dr, 2H).
【００４０】
実施例34
【化４０】
2021535897.tif 000043
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LCMS [M+1]+: 393.23; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03-8.24 (m, 2H), 7.86 (s, 1H),7.49-7.58 (m, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (dr, 1H), 3.52 (dr, 2H), 2.89-2.95 (m, 8H).
実施例35
【化４１】
2021535897.tif 000044
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 8.03-8.24 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.32 -7.33 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.77 (d, 3H).
【００４１】
実施例36
【化４２】
2021535897.tif 000045
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.03-8.14 (m, 2H), 7.83 (d, 4H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.33 (dr, 1H), 7.23 (dr, 1H), 7.05 (dr, 1H), 6.67 (dr, 1H), 3.52 (dr, 2H), 2.91 (dr, 2H).
実施例37
【化４３】
2021535897.tif 000046
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 4H), 3.24 (dr, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 1.40-1.59 (m, 6H).
【００４２】
実施例38
【化４４】
2021535897.tif 000047
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.41 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 2H).
実施例39
【化４５】
2021535897.tif 000048
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.02-4.15 (m, 1H), 3.38-3.65 (m, 4H), 2.86-3.07 (m, 3H), 1.45-1.87 (m, 4H).
【００４３】
実施例40
【化４６】
2021535897.tif 000049
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 3.64-3.79 (m, 2H), 3.38-3.65 (m, 4H), 3.46-3.60 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 2H).
【００４４】
実施例41
【化４７】
2021535897.tif 000050
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H), 3.37-3.90 (m, 6H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.67 (dr, 2H).
実施例42
【化４８】
2021535897.tif 000051
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.68 (dr, 0.4H), 3.79 (dr, 0.6H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.77 dr, 3H), 1.07 (m, 6H).
【００４５】
実施例43
【化４９】
2021535897.tif 000052
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LCMS [M+1]+: 437.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.48-3.52 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
実施例44
【化５０】
2021535897.tif 000053
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.09-8.21 (m, 2H), 7.96 (d, 2H),7.87 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 1H), 742 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).
【００４６】
実施例45
【化５１】
2021535897.tif 000054
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LCMS [M+1]+: 482.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 8.09-8.21 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.51-7.69 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.23 (dr, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.61-4.77 (m, 2H), 3.64-3.92 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 4H).
実施例46
【化５２】
2021535897.tif 000055
2-(4-ブロモフェニル)エタミン塩酸塩(10.0 g, 49.9 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)と水(15 mL)の混合溶媒に溶解して、氷浴中で0℃になると、順次にNa2CO3 (15.9 g, 150 mmol)とCbzCl(10.2 g, 59.9 mmol)を加えて、室温で2h撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：ヘキサン=1：2]によって、目的化合物が白色固体(16.7 g, 100%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H), 7.29-7.36 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 2.69 (t, 2H).
【００４７】
実施例47
【化５３】
2021535897.tif 000056
4-ブロモフェネチルカルバミン酸ベンジル(13.7 g, 41.1 mmol)をDMF(40 mL)溶媒に溶解して、順次にZn(CN)2 (4.93 g, 41.2 mmol)とPd(PPh3)4(4.75 g, 4.11 mmol)を加えた。反応混合液を100℃に昇温して、窒素の保護の下で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、ろ過をして、ろ過ケーキを酢酸エチルとn-ヘキサン混合溶媒[100 mL、酢酸エチル：n-ヘキサン=1：6]で半時間スラリー化し、ろ過をして固体に乾燥させることによって、目的化合物が白色固体(8.9 g, 77.6%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.28-7.41 (m, 8H), 4.99 (s, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.81 (t, 2H).
実施例48
【化５４】
2021535897.tif 000057
窒素の保護の下で、TMSN3(9.35 g, 81.2 mmol)とTBAF(一水和物形態、2.65 g, 10.1 mmol)を、4-シアノフェネチルカルバミン酸ベンジル(5.0 g, 20.3 mmol)に加えた。反応液を90℃に昇温して窒素の保護の下で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示した。反応液を減圧濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離によって、目的化合物が白色固体(5.0 g, 76% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 2H), 7.29-7.44 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.81 (t, 2H).
【００４８】
実施例49
【化５５】
2021535897.tif 000058
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(1.97 g, 6.09 mmol)を無水THF(40 mL)溶媒に溶解して、氷浴中で0℃になると、2.5N(トリメチルシリル)ジアゾメタンのn-ヘキサン溶液(10 mL)をゆっくり滴加後、0℃で1時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示した。反応液に水を入れてクエンチを行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：ヘキサン=1：2]によって、4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(1.37 g, 67%)と4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(400 mg, 19%)が得られた。
4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.96 (d, 2H), 7.30-7.39 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.80 (t, 2H).
4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.84 (t, 2H).
実施例50
【化５６】
2021535897.tif 000059
4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(1.37 g, 0.27 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加え、水素ガスを真空置換後、40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、白色固体の粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００４９】
実施例51
【化５７】
2021535897.tif 000060
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(109.4 mg, 38% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H),4.41 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.89-2.96(m, 2H).
実施例52
【化５８】
2021535897.tif 000061
4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(400 mg, 1.18 mmol)をメタノール(10 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加え、水素ガスを３回真空置換後、40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を減圧濃縮することによって、白色固体の粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００５０】
実施例53
【化５９】
2021535897.tif 000062
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(82.7 mg, 24% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.12-8.21 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H),4.15 (s, 3H), 3.55-3.56 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H).
実施例54
【化６０】
2021535897.tif 000063
5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(10 g, 44.43 mmol)を無水THF(150 mL)溶媒に溶解して、氷浴中で0℃になると、2.5N(トリメチルシリル)ジアゾメタンのn-ヘキサン溶液(50 mL)をゆっくり滴加し、0℃で1時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：5]によって、目的化合物が白色固体(6.24 g, 59%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.28 (s, 3H).
【００５１】
実施例55
【化６１】
2021535897.tif 000064
5-(4-ブロモフェニル)-2-メチル-2H-テトラゾール(6.24 g, 26.1 mmol)をトルエン(40 mL)と水(10 mL)の混合溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(17 g, 52.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.9 g, 2.61 mmol)とカリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(7.21 g, 28.7 mmol)を加えた。次に、窒素の保護の下で、80℃で一晩反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=2：5]によって、目的化合物が白色固体(6.3 g, 79.7%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.96 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例56
【化６２】
2021535897.tif 000065
4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(6.22 g, 20.5 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン(4 mL)溶液を加えた。室温で一晩撹拌しながら反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、余剰HClと1,4-ジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた(5.1g, 90%)(実施例51参照）。
【００５２】
実施例57
【化６３】
2021535897.tif 000066
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(300 mg, 0.93 mmol)をアセトニトリル(15 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(630 mg, 1.93 mmol)とヨードエタン(800 mg, 5.12 mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：3]によって、目的化合物が白色固体(230 mg, 70.5%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 4.73-4.77 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.57 (t, 3H).
実施例58
【化６４】
2021535897.tif 000067
4-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(230 mg, 0.65 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加え、水素ガスを真空置換後、40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、粗生成物が白色固体(120 mg, 86%)として得られ、そのまま次のステップにおける合成反応に用いられた。
【００５３】
実施例59
【化６５】
2021535897.tif 000068
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(104 mg, 50%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H),4.42-4.47 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.93-2.96(m, 2H), 1.57 (t, 3H).
実施例60
【化６６】
2021535897.tif 000069
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(300 mg, 0.93 mmol)をアセトニトリル（15mL）溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(630 mg, 1.93 mmol)と2-ヨードプロパン(473 mg, 2.98 mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：3]によって、目的化合物が白色固体(253 mg, 74.6%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 2H), 7.30-7.39 (m, 8H), 5.16-5.19 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.63 (dd, 6H).
【００５４】
実施例61
【化６７】
2021535897.tif 000070
4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(253 mg, 0.69 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加えて、水素ガスを真空置換し、40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、粗生成物が白色固体(143 mg, 90%)として得られ、そのまま次のステップにおける合成反応に用いられた。
実施例62
【化６８】
2021535897.tif 000071
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(132.7 mg, 56% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H), 5.15-5.18 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.89-2.96(m, 2H), 1.61 (d, 6H).
【００５５】
実施例63
【化６９】
2021535897.tif 000072
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(300 mg, 1.03 mmol)をアセトニトリル(15 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(674 mg, 2.07 mmol)と1-ブロモ-2-メトキシエタン(288 mg, 2.07 mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：2]によって、黄色油状の目的化合物(248 mg, 63%)が得られた。
実施例64
【化７０】
2021535897.tif 000073
4-(2-(2-メトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(248 mg, 0.65 mmol)をメタノール（10 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加えて、水素ガスを真空置換し、50℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、粗生成物が黄色グリース(150 mg, 94%)として得られ、次のステップにおける反応にそのまま用いられた。
【００５６】
実施例65
【化７１】
2021535897.tif 000074
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(91.7 mg, 36% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.73 (dr, 1H), 4.95 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.59-3.61(m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 2H).
実施例66
【化７２】
2021535897.tif 000075
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(232 mg, 0.72 mmol)をアセトニトリル（15mL）溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(700 mg, 3.58 mmol)と1-ブロモプロパン(441 mg, 3.58 mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌した。TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：4]によって、目的化合物が白色固体（200 mg, 76.6%）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, 8H), 5.00 (s, 2H), 4.69 (t, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
【００５７】
実施例67
【化７３】
2021535897.tif 000076
4-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(200 mg, 0.54 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%)を加えて、水素ガスを真空置換し、40℃で2時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、粗生成物が白色固体(100 mg, 80%)として得られ、そのまま次のステップにおける合成反応に用いられた。
実施例68
【化７４】
2021535897.tif 000077
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(95.4 mg, 66.7%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (dr, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 1.96-2.00 (m, 2H), 0.899 (t, 3H).
【００５８】
実施例69
【化７５】
2021535897.tif 000078
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(285 mg, 0.98 mmol)をDMF（15mL）溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(645 mg, 1.98 mmol)と2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩(321 mg, 1.97 mmol)を加えて、続いて100℃で2時間撹拌した。TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：4]によって、黄色液状の目的化合物(81 mg, 22.3%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.99 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.01-6.06 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.35 (s, 9H).
実施例70
【化７６】
2021535897.tif 000079
4-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(81 mg, 0.22 mmol)を1,4-ジオキサン(4 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/ジオキサン(4 mL)溶液を加えて、室温で一晩撹拌しながら反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、HClとジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００５９】
実施例71
【化７７】
2021535897.tif 000080
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(24.9 mg, 25% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.18-8.47 (m, 2H), 8.03 (dr, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.04 (dr, 2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 2.95-2.96 (m, 2H).
実施例72
【化７８】
2021535897.tif 000081
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸（265 mg, 1mmol）、HATU（418 mg, 1.1mmol）とDIPEA（387 mg, 3mmol）をDCM（10mL）に溶解して、室温下で0.5時間撹拌した。次に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン（193 mg, 1mmol）を加えて、室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が黄色固体(250 mg, 68.1% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 69.0, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 29.2 Hz, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
【００６０】
実施例73
【化７９】
2021535897.tif 000082
4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（250 mg, 0.68mmol）をジオキサン（8mL）に溶解して、4N HCl のジオキサン溶液（3mL）を加えた。室温下で2時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られ、次のステップにおける反応にそのまま用いられた。
実施例74
【化８０】
2021535897.tif 000083
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体(88.7 mg, 28.0% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 - 8.01 (m, 3H), 7.90 - 7.49 (m, 5H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS(m/z): 468.2[M+H]+
実施例75
【化８１】
2021535897.tif 000084
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体(150 mg, 39.1% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 27.8, 18.4 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.8, 6.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【００６１】
実施例76
【化８２】
2021535897.tif 000085
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体(27.3 mg, 7.1% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (d, J = 120.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
実施例77
【化８３】
2021535897.tif 000086
0℃下で、撹拌されている5-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン（452 mg, 2mmol）のTHF（5mL）溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシランのヘキサン溶液（2M、5mL、10mmol）を入れて、次に、反応混合物を室温下で3時間撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を水（30mL）でクエンチしながら酢酸エチル(10mL×3）で抽出した。組み合わせた有機層を水と食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムによる乾燥および真空濃縮を経て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー法で精製することによって、目的化合物が白色固体(180mg,28.5 % 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H).
【００６２】
実施例78
【化８４】
2021535897.tif 000087
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン（180 mg, 0.75mmol）、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル（207 mg, 0.83 mmol）、炭酸セシウム（733 mg, 2.25mmol）およびPd（dppf）Cl 2（15mg）を、メタノール（6mL）と水（2mL）の混合溶媒に入れて、80℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過して、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体(150 mg, 65.8%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
実施例79
【化８５】
2021535897.tif 000088
4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(150 mg, 0.49 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解して、4N HClのジオキサン溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００６３】
実施例80
【化８６】
2021535897.tif 000089
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体(39.0 mg, 19.7% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 77.9 Hz, 3H), 7.99 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (t, J = 23.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
実施例81
【化８７】
2021535897.tif 000090
0℃下で、撹拌されている3-(4-ブロモフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール（448 mg, 2mmol）のTHF（5mL）溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン（5mL、10mmol）を入れた。室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が黄色のグリース(100 mg, 21.2 % 収率)として得られた.
【００６４】
実施例82
【化８８】
2021535897.tif 000091
3-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール（100 mg, 0.42mmol）、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル（116 mg, 、0.40mmol）、炭酸セシウム（410 mg, 1.26mmol）およびPd（dppf）Cl2（15mg）を、トルエン（3mL）と水（1mL）に加えて、80℃で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することによって、目的化合物が白色固体(61 mg, 47.3 % 収率)として得られた。
実施例83
【化８９】
2021535897.tif 000092
撹拌されている4-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル（61 mg, 0.2mmol）のジオキサン（4mL）溶液に、4N HClのジオキサン溶液（ 2mL）を加えた。室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００６５】
実施例84
【化９０】
2021535897.tif 000093
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体(23.3 mg, 29.0% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (d, J = 135.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 26.5, 21.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
実施例85
【化９１】
2021535897.tif 000094
0℃下で、CH3ONa（31.49 g, 583mmol）とヒドラジンカルボキシミドアミド（64.5 g, 583mmol）のMeOH（450mL）溶液に、メチルピリジンギ酸メチル（40 g, 292mmol）のMeOH（120mL）溶液をゆっくり加えて、75℃下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。次に、150mL H2Oを入れて、36％塩酸でpHをpH=5に調整した。固体が多量析出し、ろ過されることによって、目的化合物が白色固体(21g, 55.3% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 - 8.48 (m, 1H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.41 (ddd, J= 7.2, 4.8, 1.4 Hz, 1H).
【００６６】
実施例86
【化９２】
2021535897.tif 000095
5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン（5.0 g, 31mmol）とシアノカルビミドジチオ酸ジメチル（4.5 g, 31mmol）の混合物を180℃で1 h撹拌した。TLCから、反応完了を示した。カラムクロマトグラフィー法で精製することによって、表題化合物が白色固体(4.0 g, 50.0% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
実施例87
【化９３】
2021535897.tif 000096
0℃下で、撹拌されている5-(メチルチオ)-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン（4.0 g, 15.4mmol）のDCM（240mL）溶液に、m-CPBA（12.5 g, 61.6mmol）のDCM（120mL）溶液を加えた。室温下で一晩撹拌した。TLCから、反応完了を示し、また、反応混合物を真空濃縮することによって、粗生成物が得られた。次に、EtOH（80mL）を入れると共に混合物を室温下で1時間撹拌した。ろ過によって、目的化合物が白色固体(4.36g, 92.2%収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, J = 57.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); LC-MS(m/z): 308.1[M+H]+
【００６７】
実施例88
【化９４】
2021535897.tif 000097
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(120 mg, 27.9% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.59 - 8.12 (m, 3H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 28.5, 22.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (q, J = 9.3 Hz, 3H), 4.42 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LC-MS(m/z): 431.2[M+H]+
実施例89
【化９５】
2021535897.tif 000098
2-(4-ブロモフェニル)ピリミジン(470 mg, 2.00 mol)、カリウムtert-ブチル n-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(552 mg, 2.20 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（Pd(dppf)Cl2）(146 mg, 0.20 mmol)と炭酸セシウム (1300 mg, 4.00 mmol)を、トルエン(7.5 mL)と水（2.5 ml）に加えた。80℃で加熱しながら15時間撹拌すると、酢酸エチルで希釈して(100 mL)、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物が白色固体（0.55 g、収率92.0%）として得られた。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.37 (s, 9H).
【００６８】
実施例90
【化９６】
2021535897.tif 000099
4-(ピリミジン-2-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(550 mg, 1.84 mol)を1,4-ジオキサン (3 mL)に溶解して、4M HClの1,4-ジオキサン溶液(2 mL)を加えて、35℃下で3時間撹拌しながら反応液を濃縮乾固させることによって、白色固体が得られ、次に、そのまま次のステップの反応を行った。
実施例91
【化９７】
2021535897.tif 000100
2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)エタミン(366 mg, 1.84 mmol)と2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] [1,3,5]トリアジン-7-アミン(412 mg, 0.1.47 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解して、トリエチルアミンを加えてPH=8に調整した。反応液を室温で15時間撹拌後、固体をろ過して乾燥させることによって、生成物が黄色固体（390 mg、収率66.5%）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, 2H),8.05-8.49 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (q, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.95 (t, 2H); LCMS m/z [M+H] +: 400.2
【００６９】
実施例92
【化９８】
2021535897.tif 000101
目的化合物は、実施例4の表題化合物合成方法に類似して調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 3.38 (s, 3H).
実施例93
【化９９】
2021535897.tif 000102
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.132 g、収率収率43.7%)として得られた。LC-MS m/z [M+H]+ : 414;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 - 8.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.59 - 7.42 (m, 6H), 4.42 (s, 3H), 3.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【００７０】
実施例94
【化１００】
2021535897.tif 000103
2-(4-ブロモフェニル)ピリジン(0.6 g, 2.56 mmol)、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.708 g, 2.82 mmol)、炭酸セシウム(2.5 g, 7.68mmo)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.095 g, 0.13 mmol)を、トルエン(12 mL)と水(4 mL))の混合溶媒に加えて、窒素の保護の下で80℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、水(30 mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水(20 mL)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により、溶媒を濃縮除去してカラムを通過することによって、目的化合物が白色固体(0.65 g、収率85.1%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.32 (ddd, J= 8.3, 4.8, 2.4 Hz, 3H), 6.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
実施例95
【化１０１】
2021535897.tif 000104
4-(ピリジン-2-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(0.31 g, 1.04 mmol)をメタノール(1 mL)に溶解して、HCl（4 mL、4NHCl/1,4-ジオキサン溶液）を加えて、室温下で2時間撹拌後、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、精製を経ずに次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００７１】
実施例96
【化１０２】
2021535897.tif 000105
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.1471 g、収率44.4%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (dd, J = 4.7, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (br, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 26.4, 20.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.3, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
実施例97
【化１０３】
2021535897.tif 000106
3-(4-ブロモフェニル)ピリジン(0.6 g, 2.56 mmol)、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.708 g, 2.82 mmol)、炭酸セシウム(2.5 g, 7.68mmo)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.095 g, 0.13 mmol)を、トルエン (12 mL)と水(4 mL))の混合溶媒に加えて、窒素の保護の下で80℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、水(30 mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水(20 mL)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによる乾燥により、溶媒を濃縮除去し、残留物にカラムを通過させることによって、目的化合物が淡黄色のグリース(0.201 g、収率26.3%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
【００７２】
実施例98
【化１０４】
2021535897.tif 000107
4-(ピリジン-3-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(0.201 g, 0.673 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解して、HCl（4 mL、4N HCl/1,4-ジオキサン溶液）を加えて、室温下で2時間撹拌後、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、精製を経ずに次のステップにおける反応にそのまま用いた。
実施例99
【化１０５】
2021535897.tif 000108
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.0342 g、収率4.2%)として得られた。LC-MS m/z [M+H]+ : 399; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.96 - 8.83 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (br, 2H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 26.5, 20.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 3.3, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【００７３】
実施例100
【化１０６】
2021535897.tif 000109
4-(4-ブロモフェニル)ピリジン(0.6 g, 2.56 mmol)、カリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.708 g, 2.82 mmol)、炭酸セシウム(2.5 g, 7.68mmo)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.095 g, 0.13 mmol)を、トルエン (12 mL)と水(4 mL))の混合溶媒に加えて、窒素の保護の下で80℃に昇温して一晩撹拌した。一晩後、反応液を珪藻土を通してろ過し、母液を採取して、水(30 mL)を加えて、酢酸エチル(30 mL×2)で抽出し、有機相を組み合わせて、順次に水(20 mL)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、カラムを通過することによって、目的化合物が淡黄色固体(0.19 g、収率24.9%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.79 - 7.62 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
実施例101
【化１０７】
2021535897.tif 000110
4-(ピリジン-3-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(0.19 g, 0.637 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解して、HCl（4 mL、4Nの1,4-ジオキサン溶液）を加えて、室温下で2時間撹拌後、余剰溶媒を濃縮除去して真空乾燥させることにより、粗生成物を得て、精製を経ずに次のステップにおける反応にそのまま用いた。
【００７４】
実施例102
【化１０８】
2021535897.tif 000111
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(0.0727 g、収率30.2%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.32 (br, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 26.4, 20.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.94 (t, J= 7.3 Hz, 2H).
実施例103
【化１０９】
2021535897.tif 000112
5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(1.0 g, 4.44 mmol)をアセトニトリル(30 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(2.9 g, 8.88 mmol)と1-(ブロモメチル)ベンゼン(1.14 g, 6.66 mmol)を加えた。70℃で3時間撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：6]によって、目的化合物が白色固体（1.4 g, 100%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.98 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38-7.42 (m, 5H), 6.00 (s, 2H).
【００７５】
実施例104
【化１１０】
2021535897.tif 000113
2-ベンジル-5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(700 mg, 2.22 mmol)をトルエン(20 mL)と水(7 mL)に溶解して、順次にCs2CO3(1.4 g, 4.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.22 mmol)とカリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(613 mg, 2.44 mmol)を加えた。窒素の保護の下で80℃で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：4]によって、目的化合物が白色固体(515 mg, 61%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.96 (d, 2H), 7.31-7.41 (m, 7H), 7.53-7.62 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例105
【化１１１】
2021535897.tif 000114
4-(2-ベンジル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(381 mg, 1.00 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン溶液(3 mL)を加えた。室温で1時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、余剰HClとジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００７６】
実施例106
【化１１２】
2021535897.tif 000115
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(102.1 mg, 24%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.16-8.46 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 7H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (dr, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 2.94 (t, 2H).
実施例107
【化１１３】
2021535897.tif 000116
5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(1.0 g, 4.44 mmol)をアセトニトリル(35 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(5.9 g, 18.1 mmol)と4-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(1.0 g, 6.1 mmol)を加えた。70℃で3時間撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル]によって、目的化合物が白色固体(800 mg, 57%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.60 (dd, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.12 (s, 2H).
【００７７】
実施例108
【化１１４】
2021535897.tif 000117
4-((5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ピリジン(800 mg, 2.53 mmol)をトルエン(20 mL)と水(7 mL)に溶解して、順次にCs2CO3(1.65 g, 5.07 mmol)、Pd(dppf)Cl2(186 mg, 0.25 mmol)とカリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(700 mg, 2.79 mmol)を加えた。窒素の保護の下で80℃で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：4]によって、白色固形の目的化合物(637 mg, 66%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.60 (dd, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例109
【化１１５】
2021535897.tif 000118
4-(2-(ピリジン-4-イルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(300 mg, 0.80 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン溶液(3 mL)を加えた。室温で1.5時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、HClとジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００７８】
実施例110
【化１１６】
2021535897.tif 000119
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(205.6 mg, 59.7%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, 2H), 8.11-8.45 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (dr, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 2.94 (t, 2H).
実施例111
【化１１７】
2021535897.tif 000120
5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(1.0 g, 4.44 mmol)をアセトニトリル(30 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(4.3 g, 13.2 mmol)と3-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(1.46 g, 5.7 mmol)を加えた。70℃で2時間撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン = 1：3]によって、目的化合物が白色固体(393 mg, 24%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 6.09 (s, 1H).
【００７９】
実施例112
【化１１８】
2021535897.tif 000121
3-((5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)メチル)ピリジン(393 mg, 1.24 mmol)をトルエン(15 mL)と水(5 mL)に溶解して、順次にCs2CO3(808 g, 2.48 mmol)、Pd(dppf)Cl2(91 mg, 0.12 mmol)とカリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(345 mg, 1.37 mmol)を加えた。窒素の保護の下で80℃で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：4]によって、目的化合物が黄色のグリース(280 mg, 59%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.84 (dt, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例113
【化１１９】
2021535897.tif 000122
4-(2-(ピリジン-3-イルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(280 mg, 0.73 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン溶液(3 mL)を加えた。室温で1.5時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、HClとジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００８０】
実施例114
【化１２０】
2021535897.tif 000123
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(111.6 mg, 36%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.11-8.45 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (dr, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 2.94 (t, 2H).
実施例115
【化１２１】
2021535897.tif 000124
5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール(1.0 g, 4.44 mmol)をアセトニトリル(30 mL)溶媒に溶解して、順次に炭酸セシウム(2.9 g, 8.92 mmol)と2-ブロモアセトニトリル(700 mg, 5.83 mmol)を加えた。60℃で3時間撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：5]によって、目的化合物が白色固体(600 mg, 51.2%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.08 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 6.35 (s, 2H).
【００８１】
実施例116
【化１２２】
2021535897.tif 000125
2-(5-(4-ブロモフェニル)-2H-テトラゾール-2-イル)アセトニトリル(600 mg, 2.27 mmol)をトルエン(20 mL)と水(6 mL)溶媒に溶解して、順次にCs2CO3(1.5 g, 4.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(166 mg, 0.22 mmol)とカリウムN-[2-(トリフルオロボラニル)エチル]カルバミン酸tert-ブチル(627 mg, 2.50 mmol)を加えた。窒素の保護の下で80℃で一晩撹拌すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、飽和食塩水で洗浄し、有機層を採取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過、減圧濃縮することによって、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー分離[酢酸エチル：n-ヘキサン=1：4]によって、目的化合物が白色固体(220 mg, 29%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.00 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
実施例117
【化１２３】
2021535897.tif 000126
4-(2-(シアノメチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸tert-ブチル(220 mg, 0.67 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)溶媒に溶解して、4N HCl/1,4-ジオキサン(3 mL)を加えた。室温で1.5時間反応すると、TLC検出から、反応完了を示し、また、HClとジオキサンを減圧濃縮によって除去することによって、粗生成物を得て、次のステップにおける合成反応にそのまま用いた。
【００８２】
実施例118
【化１２４】
2021535897.tif 000127
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(15.5 mg, 10%)として得られた。LCMS [M+1]+: 429.2  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.17-8.24 (m, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.68 (dr, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 2.96 (t, 2H). 
実施例119
【化１２５】
2021535897.tif 000128
4-シアノフェネチルカルバミン酸ベンジル(550 mg, 1.96 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C (10%,50 mg)を加えて、水素ガスを真空置換後、40℃で一晩反応した。TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって、粗生成物が黄色のグリースとして得られ、そのまま次のステップにおける合成反応に用いられた。
【００８３】
実施例120
【化１２６】
2021535897.tif 000129
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(54 mg, 12.2%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.04-8.45 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.45-7.59 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.68 (dr, 1H), 3.50-3.54 (m, 2H), 2.96 (t, 2H).
実施例121
【化１２７】
2021535897.tif 000130
表題化合物は、実施例4の調製方法に類似して合成された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 9.41 (s,1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.43 (dt, 1H), 3.38 (s, 3H).
【００８４】
実施例122
【化１２８】
2021535897.tif 000131
2-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)エタミン (203 mg, 1.00 mmol)と2-(3-フルオロフェニル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミンをアセトニトリル(5 mL)に溶解して、トリエチルアミンを入れて反応液のをpH8に調整後、室温下で15時間撹拌して、ろ過し、ろ過ケーキを採取して、メタノールで洗浄して乾燥させることにより、目的化合物が白色固体(226 mg、収率52.4%)として得られた. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.49 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.35 (dt, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
実施例123
【化１２９】
2021535897.tif 000132
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-8.51 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (q, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.56 (q, 2H), 3.02 (t, 2H).
【００８５】
実施例124
【化１３０】
2021535897.tif 000133
4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェネチルカルバミン酸ベンジル(100 mg, 0.30 mmol)をメタノール(20 mL)溶媒に溶解して、Pd/C(10%,20 mg)を加えて、水素ガスを真空置換後、50℃で3時間反応した。TLC検出から、反応完了を示し、また、珪藻土でろ過してろ液を減圧濃縮することによって、目的化合物が白色固体(60 mg,100%)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (d, 2H), 7.74 (dr, 2H),7.26 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.86 (t, 2H).
実施例125
【化１３１】
2021535897.tif 000134
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(18.7 mg, 12%)として得られた。LCMS [M+1]+: 390.2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.60 (dr, 1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H).
【００８６】
実施例126
【化１３２】
2021535897.tif 000135
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(64.8 mg、収率20.12%)として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 29.5, 24.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
実施例127
【化１３３】
2021535897.tif 000136
実施例5のように反応を行って、表題化合物が白色固体(135 mg, 38.4% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50-8.05 (d,2H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.46(m, 2H), 7.06(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.81 (t, 2H).
【００８７】
実施例128
【化１３４】
2021535897.tif 000137
実施例42のように反応を行って、沈殿した固体をろ過して、アセトニトリルと水で洗浄して乾燥させることによって、目的化合物が黄色固体(135 mg, 41.8% 収率)として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.50-8.05 (d,2H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.06(d, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.03 (t, 2H).
実施例129
【化１３５】
2021535897.tif 000138
実施例5のように反応を行って、生成物が白色固体（361 mg、収率74.4%）として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.51 (s, 1H), δ: 8.04-8.40 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (q, 1H), 7.47-7.54 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.02 (t, 2H).
前述の例は、本発明をより良く釈明するためのものであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。実際に、本発明は、さらに、前述の例全ての置換、補正および等価の態様を含む。本発明が、これらの例の範囲に限定されないことは理解しべきである。
【００８８】
A2A受容体拮抗薬の生物活性
本発明のトリアゾロトリアジン誘導体は、拮抗活性がcAMP産生量を測る機能テストで測定される。該方法は、A2AR発現HEK293細胞（hADORA2A-HEK293）におけるNECA刺激cAMP産生およびA2A受容体拮抗薬によるその阻害効果を含む。すべての細胞は、ともに5％CO2且つ37°Cの条件で培養を行う完全培地が採用される。細胞をパンクレアチンで消化後、200gで5分間遠心分離して細胞を採取した。また、新鮮な完全培地で、細胞を再懸濁後、トリパンブルー色素排除法によって細胞生存率をカウントしたところ、細胞生存率が95%より大きい場合だけ、その次のcAMP産生計測試験を行うことができる。細胞を、HEPES（5 mM）、BSA安定剤（0.1％）および20Rolipram（10μM）を含有するHank's緩衝液で希釈後、384ウエルの白色不透明プレート（〜500細胞/ウエル、10μl/ウエル）に加えて、室温下で適切な濃度（11つの濃度）の試験化合物と20分間飼育した。その後、A2A受容体作動薬NECA（最終濃度= EC80、該数値がやや早めに行った同一試験で測定された）をサンプルに添加して、再び37°C下で30分間飼育した。最後、Eu-cAMPトレーサーとUlight-anti-cAMPを加えて、665 nmにおけるTR-FRETと615 nmにおける蛍光放射の比率を計測することによって、cAMPの産生量を特定する。下式により阻害率（％）を算出し、log換算後の濃度-阻害（％）カーブからIC50値を算出する。
【数１】
2021535897.tif 000139
本発明の代表的トリアゾロトリアジン誘導体の拮抗活性が表（2）で表される。
【表２】
2021535897.tif 000140
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月26日(2021.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2021535897.tif 000143
式中、
Ｒが、水素またはメチルであり；
Ａｒ１が、置換基を任意選択で持つフリル、置換基を任意選択で持つフェニル、または置換基を任意選択で持つピリジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲンまたはオキソに置換され；
Ａｒ２が、置換基を任意選択で持つフェニル、置換基を任意選択で持つピリジニル、または置換基を任意選択で持つピリミジニルであり；任意の置換基を任意選択で持つ芳香環が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはメトキシに置換され；且つ
Ｑが、Ｘに任意選択で置換される５〜６員芳香環、窒素上でＹおよびＺに任意選択で置換されるアミノカルボニル、窒素上でＹおよびＺに任意選択で置換されるアミノスルホニル、ニトロ、またはシアノであり；Ｘが、ハロゲンまたは任意選択で置換されるＣ１−３アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリールまたはヘテロアリールに置換され；ＹおよびＺが、それぞれ独立して水素または任意選択で置換されるＣ１−３アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノに置換され；またはＹおよびＺが、５〜７個の環原子を含む任意選択で置換される環を形成するように連結され；任意の前記任意選択で置換される環が、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルに置換される
の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩。
【請求項２】
Ｒが、水素であり；
Ａｒ１が、２−フリルであり；
Ａｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり；且つ
Ｑが、ニトロ、シアノ、またはＸに任意選択で置換される５〜６員芳香環であり；Ｘが、任意選択で置換されるＣ１−３アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルが、ハロゲン、シアノ、メトキシ、アリールまたはヘテロアリールに置換される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩。
【請求項３】
Ｒが、水素であり；
Ａｒ１が、２−フリルであり；
Ａｒ２が、フェニルであり；且つ
Ｑが、Ｘに任意選択で置換されるテトラゾール環であり；Ｘが、任意選択で置換されるＣ１−３アルキルであり；任意の前記任意選択で置換されるアルキルにおいて、ハロゲン、シアノまたはメトキシに置換される、
請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩。
【請求項４】
４−（２−（７−アミノ−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］  ［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ５−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（５−（４−（２−（７−アミノ−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ）エチル）−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトニトリル；
４−（２−（７−アミノ−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ）エチル）−ベンゾニトリル；
Ｎ５−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（４−（ピリジン−２−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（４−（ピリジン−３−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（４−（ピリミジン−２−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２Ｈ−チニダゾール−５−イル）フェネチル）−２−（フラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−アミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ５−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ５−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミン；および
２−（フラン−２−イル）−Ｎ５−（２−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−５，７−ジアミンの群から選ばれる、
化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される溶媒和物若しくは塩を含む、医薬組成物。
【請求項６】
Ａ２Ａ受容体の活性を阻害するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高活性アデノシンＡ２Ａ受容体に関連する疾患を治療または予防するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患が、パーキンソン病、認知若しくは記憶障害疾患またはルツハイマー病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がんまたは異常細胞増殖を治療または予防するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月9日(2021.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
実施例13
【化１９】
2021535897.tif 000144
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 491;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 5H), 2.57 (s, 4H).
実施例14
【化２０】
2021535897.tif 000145
表題化合物は、実施例11の合成方法に類似して調製された。LC-MS m/z [M+H]+ : 516;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (br, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.20 (q, J= 10.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 (br, 4H).
【国際調査報告】
2021535897.tif 000146
2021535897.tif 000147