(57)【要約】  本発明は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬固形経口剤形であって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、以下に従った溶解プロファイルを示す医薬固形経口剤形に関する：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。本発明はまた、その調製方法、及び過活動膀胱症候群に関連する下部尿路症状の治療における医薬固形経口剤形の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む口腔内崩壊性医薬固形剤形であって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と前記イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、前記剤形が、以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする口腔内崩壊性医薬固形剤形であって：
欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用し、前記剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定した場合、
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、前記ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、前記ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する、
口腔内崩壊性医薬固形剤形。
【請求項２】
前記イオン交換樹脂がメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記イオン交換樹脂がポラクリリンカリウムであることを特徴とする、請求項１〜２に記載の剤形。
【請求項４】
１又は複数の崩壊剤を１〜３５ｗ／ｗ％の量で含むことを特徴とする、請求項１〜３に記載の剤形。
【請求項５】
前記１又は複数の崩壊剤が架橋崩壊剤であることを特徴とする、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
口腔内崩壊錠であることを特徴とする、請求項１〜５に記載の剤形。
【請求項７】
７０Ｎ以下、好ましくは６０Ｎ以下、より好ましくは５０Ｎ以下の硬度を示すことを特徴とする、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
欧州薬局方崩壊装置Ａを使用して、ｐＨ＝７を有するリン酸緩衝液中に剤形を置き、３７℃及び毎分３０サイクルにおいて測定した場合、３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、より詳細には１分以内に崩壊することを特徴とする、請求項１〜７に記載の剤形。
【請求項９】
以下に従った溶解プロファイル、
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、前記ソリフェナシン含有量の５ｗ／ｗ％未満が溶解すること、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、前記ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解すること、
を示すことを特徴とする、請求項１〜８に記載の剤形。
【請求項１０】
以下に従った溶解プロファイル、
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、前記ソリフェナシン含有量の３ｗ／ｗ％未満が溶解すること、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、前記ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解すること、
を示すことを特徴とする、請求項１〜９に記載の剤形。
【請求項１１】
ラクトースをソリフェナシン対ラクトースの重量対重量比１：１〜１：１０で含み、１％未満の摩損度を示すことを特徴とする、請求項１〜１０に記載の剤形。
【請求項１２】
ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、請求項１〜１１に記載の剤形。
【請求項１３】
２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度の条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．５ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、請求項１２〜１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記イオン交換樹脂が、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂との重量対重量比１：２で存在することを特徴とする、請求項１〜１４に記載の剤形。
【請求項１６】
以下の工程、
（ａ）水中でソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とイオン交換樹脂との混合物を調製する工程、
（ｂ）１又は複数の希釈剤、及び任意選択で１又は複数の結合剤、崩壊剤、甘味料、香味料、又は他の賦形剤若しくは担体を混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、工程（ａ）の液体混合物を添加することにより造粒して、湿潤顆粒を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒を、１又は複数の滑沢剤、及び任意選択で１又は複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤、甘味料及び香味料、又は他の賦形剤若しくは担体と混合する工程、
（ｆ）工程（ｅ）で得られた混合物を圧縮して、固形経口剤形を形成する工程、
を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の固形経口剤形の調製方法。
【請求項１７】
乾燥工程（ｄ）が真空条件下で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
過活動膀胱症候群に関連する下部尿路症状の治療に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の固形経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年３月８日出願の欧州特許出願１８３８２１４９．５号明細書及び２０１８年６月２６日出願の欧州特許出願１８３８２４７２．１号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ソリフェナシンの医薬固形経口剤形に関する。より詳細には、本発明は、ヒト対象による嚥下前に口腔（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｖｉｔｙ）内で崩壊する、ソリフェナシンの医薬固形経口剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
ソリフェナシンは構造式（Ｉ）で表され、その化学名は（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル−（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートである。
【化１】
2021526504.tif 000002
【０００４】
ソリフェナシンはムスカリンＭ３受容体に対して優れた選択的拮抗作用を有するため、神経性頻尿、神経因性膀胱、過活動膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱収縮、慢性膀胱炎、及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）に関連する下部尿路症状（ＬＵＴＳ）などの尿路症状の予防及び治療に効果的な治療薬である。その一方で、ソリフェナシンは、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、鼻炎などの特定の呼吸器疾患の治療にも使用することができる。
【０００５】
口腔内崩壊錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）は、嚥下困難に苦しむ患者のための代替剤形として機能する。そのような症状は、高齢者、脳卒中の犠牲者、又は嚥下拒否の精神障害に罹患した患者の間で特に重要である。さらに、口腔内崩壊錠は水を必要としないため、旅行などの患者が簡単に水を手に入れることができない状況で服用することができ、それにより治療のアドヒアランスの改善に貢献する。
【０００６】
しかし、すべての薬物が口腔内崩壊錠の設計に適しているわけではなく、特に、不快な官能的特性を有する薬物、又は口腔からの吸収が限定されるべき薬物は適していない。この点において、ソリフェナシン及びその塩は非常に強い苦味を有し、非常に収斂性であり、それらが口腔から吸収される場合、局所的なしびれを引き起こし得ることが知られている。したがって、ソリフェナシンの口腔内崩壊剤形の設計は、これらすべてのハードルを克服できなければならない。
【０００７】
特許文献１は、コアにソリフェナシン又はジフェンヒドラミンを含む粒子、不溶化剤及び不溶化物質を含む中間層、並びに水の浸透速度を制御するための外層を含む速崩壊錠（口腔内崩壊錠の別名）を開示している。しかしながら、特許文献１に開示されている口腔内崩壊錠は、薬物放出が抑制される時間（遅延時間）の正確な制御を必要とし、同時に、遅延時間が経過すると、薬物は迅速に放出されてしまう（特許文献１、段落［０００６］）。残念ながら、このような要件を工業的に適用することは困難であり、費用効果は高くないと思われる。さらに、該特許に開示されている錠剤は、口腔内のソリフェナシンの溶解を低減するが、その完全な抑制を保証するものではない。
【０００８】
その一方で、ソリフェナシンの医薬組成物の安定性は、先行技術において懸念事項であることが知られている。例えば、特許文献２は、一般的な製薬製造法の下で十分な安定性を有するソリフェナシンの製剤を得ることが困難であることを報告している。この文献は、時間の経過に伴うソリフェナシンの分解の主な原因は、製剤の製造工程中に生成されるアモルファスソリフェナシンであることを明らかにしており、したがって、分解生成物の形成を回避するために、特許文献２は、製剤の湿式造粒中に水分を調整することによってアモルファスソリフェナシンの形成を制限することを提案している（特許文献２、段落［０００９］〜［００１２］）。
【０００９】
ソリフェナシンの主な分解生成物はソリフェナシンＮ−オキシドであることが報告されている（特許文献２、段落［０００８］、及び非特許文献１）。ソリフェナシンＮ−オキシドの構造式は式（ＩＩ）に示され、その化学名は１−オキシド−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートである。
【化２】
2021526504.tif 000003
【００１０】
ソリフェナシンＮ−オキシドは、ソリフェナシンの主な非薬理活性代謝産物として同定されている。Ｋｒａｕｗｉｎｋｅｌらによる複数回投与の非盲検クロスオーバー研究（非特許文献２）では、ソリフェナシンのほぼ５０％が、親化合物（８％〜１３％）又は代謝産物（ソリフェナシンＮ−オキシド：１９〜２９％、その他の代謝産物：９．５％〜１６．９％）のいずれかとして尿中に回収された。その結果、ソリフェナシンＮ−オキシドへの分解は、尿路症状の治療におけるソリフェナシン製品の効力を著しく低下させる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許公開第１７８７６４０Ａ１号公報
【特許文献２】欧州特許公開第１７２８７９１Ａ１号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒａｍｉ  Ｒｅｄｄｙ  Ｂ．Ｖ．、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３巻、Ａｒｔ．ＩＤ  ４１２３５３、７頁
【非特許文献２】Ｋｒａｕｗｉｎｋｅｌ  Ｗ．Ｊ．Ｊ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｇｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ａｎｄ  ｗｏｍｅｎ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００５年；４３巻、２２７〜２３８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、口腔内での有効成分の部分的な溶解に起因する問題（例えば、味の悪さ、局所のしびれなど）を克服し、同時に、ソリフェナシンの主な分解生成物の形成を防ぐ、既存の費用効果の高い製薬方法によって製造できるソリフェナシンの口腔内崩壊性固形剤形の開発は、未解決の課題として依然として残っている。さらに、創始者の製剤（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）、フィルムコーティング錠）と生物学的に同等であるソリフェナシンの新しい製剤の要件により、新しい口腔内崩壊性固形剤形の開発はさらに困難な作業となっている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、治療有効量のソリフェナシンとイオン交換樹脂ポリマーとがマトリックスを形成するため、剤形が、口腔ｐＨにおいてソリフェナシンの溶解を実質的に妨げる溶解プロファイルを示し、これにより、味の悪さや局所のしびれなどの問題を回避することができるソリフェナシンの新しい固形経口剤形を設計することができた。
【００１５】
さらに、本発明者らはまた、驚くべきことに、本発明の組成物の単回投与（ｕｎｉｑｕｅ  ｄｏｓｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後に示される総薬物曝露が、創始者の製品（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）、フィルムコーティング錠）の単回投与（ｕｎｉｑｕｅ  ｄｏｓｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後に得られる総薬物曝露と生物学的に同等であることを見出した。特に、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の組成物が胃のｐＨにおいて創始者の製品（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標））よりも速い溶解プロファイルを示したとしても、本発明の組成物は参照の製品（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標））と生物学的に同等であることを見出した。そのことは、ソリフェナシンが本発明の組成物から吸収され、薬物作用の部位で利用可能になる速度及び程度が参照サンプルと同じであるため、本発明の組成物が同等のバイオアベイラビリティを有することを意味する。
【００１６】
本発明の剤形は、嚥下前３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、より詳細には１分以内の時間でヒト対象の口腔条件下で崩壊する能力を有し、これにより本発明の剤形は、欧州薬局方によって示された定義（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、７５０頁）に従った口腔内崩壊性剤形と見なされるべきである。さらに、本発明の剤形が崩壊する時間の間、口腔ｐＨでそれらが示す溶解プロファイルのためにソリフェナシンは溶解せず、したがって、苦味、口内乾燥、又はソリフェナシンの局所吸収による局所性しびれなどの不快な感覚は回避される。したがって、本発明の剤形は、嚥下困難（嚥下障害）に苦しむ尿路症状に罹患した患者のための価値ある治療代替物を構成し、それらの患者の治療のアドヒアランスの改善を助けることができる。
【００１７】
本発明の目的のために、崩壊時間は、欧州薬局方崩壊装置Ａを使用して、ｐＨ＝７を有するリン酸緩衝液中に剤形を置き、３７℃及び毎分３０サイクルにおいて測定された。
【００１８】
本発明者らはまた、アモルファスソリフェナシンがソリフェナシン分解生成物の形成の主な原因であることを開示している欧州特許公開第１７２８７９１Ａ１号公報の教示にもかかわらず、ポリマーとソリフェナシンとがマトリックスを形成し、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む剤形の実施形態では、ソリフェナシンＮ−オキシドなどの分解生成物の形成が回避されることを発見した。したがって、本発明はまた、アモルファスソリフェナシンの含有量が高い製剤を安定化し、経時的な分解生成物の形成を防止する新しい方法を提供する。
【００１９】
したがって、本発明の第１の態様は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩を、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に含む医薬固形経口剤形であって、ソリフェナシンとポリマーとがマトリックスを形成し、以下のような溶解プロファイルを示す医薬固形経口剤形に関する：欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用し、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定した場合、剤形が、（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【００２０】
本発明の第２の態様は、以下の工程を含む、本発明の第１の態様で定義された剤形の調製方法に関する：（ａ）水中でソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とポリマーとの混合物を調製する工程、（ｂ）１又は複数の希釈剤、及び任意選択で１又は複数の結合剤、崩壊剤、甘味料、香味料、又は他の賦形剤若しくは担体を混合する工程、（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、工程（ａ）の液体混合物を添加することにより造粒して、湿潤顆粒を得る工程、（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒を得る工程、（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒を、１又は複数の滑沢剤、及び任意選択で１又は複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤、甘味料及び香味料、又は他の賦形剤若しくは担体と混合する工程、（ｆ）工程（ｅ）で得られた混合物を圧縮して、固形経口剤形を形成する工程。
本発明の第３の態様は、本発明の第２の態様で定義された方法によって得られる医薬固形経口剤形であって、以下のような溶解プロファイルを示す医薬固形経口剤形に関する：欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用して、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定した場合、剤形が、（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００２１】
本発明の第４の態様は、切迫性失禁、尿頻度の増加及び尿意切迫感の増加などの過活動膀胱症候群に関連する下部尿路症状の治療に使用するための、本発明の第１又は第３の態様で定義される剤形に関する。
【００２２】
特に、本発明の一態様は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む口腔内崩壊性医薬固形剤形であって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形が、以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする口腔内崩壊性医薬固形剤形に関する：欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用し、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定した場合、（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】乾燥したＡＰＩ−樹脂混合物のＰＸＲＤディフラクトグラムを示す。強度（Ｉ）は任意単位（ａ．ｕ．）で表され、２シータ角（２θ）は度（°）で表される。
【図２】口腔ｐＨにおける、Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）のフィルムコーティング錠（ＦＣＴ）と対比した実施例１で定義された製剤３（Ｆｏｒｍ３）の溶解プロファイルを示している。溶解率（Ｄ％）はｗ／ｗ％で表され、時間（ｔ）は分（ｍｉｎ）で表される。
【図３】胃のｐＨにおける、Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）のフィルムコーティング錠（ＦＣＴ）と対比した実施例１で定義された製剤４（Ｆｏｒｍ４）の溶解プロファイルを示している。溶解率（Ｄ％）はｗ／ｗ％で表され、時間（ｔ）は分（ｍｉｎ）で表される。
【図４】参照製品Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ（Ｒｅｆ−Ｒ、円）及び試験製品（Ｔｅｓｔ−Ｔ、四角）について、実施例８で計算されたソリフェナシンの平均血漿中濃度（ＭＰＣ）対時間（ｔ）曲線を示している。平均血漿中濃度（ＭＰＣ）はｎｇ／ｍＬで表され、時間（ｔ）は時間（ｈ）で表される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される「ソリフェナシン」という用語は、構造式（Ｉ）によって表される分子として定義されるが、それらの薬学的に許容される塩としても定義される。ソリフェナシンの薬学的に許容される塩は、広範な無機酸及び有機酸のいずれかを含む。そのような塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などの鉱酸との酸付加塩、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される「ポリマー」という用語は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の溶解プロファイルを改変する、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と共にマトリックスを形成するのに適した任意の薬学的に許容されるポリマーとして定義される。本明細書で使用されるポリマーという用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの親水性ポリマー、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、及びとりわけ、スルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーを含むイオン交換樹脂などの水不溶性高分子電解質を含む。
【００２６】
本明細書で使用される「イオン交換樹脂」という用語は、それらの可動イオンを周囲の媒体中のイオンと交換することができる任意の薬学的に許容される水不溶性ポリマーとして定義される。本明細書で使用される用語は、とりわけ、スルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー又はメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は部分塩を含む。
【００２７】
本明細書で使用される「カチオン交換樹脂」という用語は、それらの可動カチオンを周囲の媒体中のカチオンと交換することができる任意の薬学的に許容される水不溶性ポリマーとして定義される。本明細書で使用される用語は、とりわけ、スルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー又はメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は部分的なナトリウム塩若しくはカリウム塩を含む。
【００２８】
本明細書で使用される「酸性カチオン交換樹脂」という用語は、それらの可動カチオンを周囲媒体中のカチオンと交換でき、スルホン酸基又はカルボン酸基などの酸性官能基を有する、任意の薬学的に許容される水不溶性ポリマーとして定義される。本明細書で使用される用語は、とりわけ、スルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー又はメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は部分的なナトリウム塩若しくはカリウム塩を含む。
【００２９】
本明細書で使用される「弱酸性カチオン交換樹脂」という用語は、それらの可動カチオンを周囲媒体中のカチオンと交換でき、カルボン酸基などの弱酸性官能基を有する、任意の薬学的に許容される水不溶性ポリマーとして定義される。本明細書で使用される用語は、とりわけ、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのナトリウム塩若しくはカリウム塩又は部分的なナトリウム塩若しくはカリウム塩を含む。
【００３０】
本明細書で使用される「ポラクリリンカリウム」という用語は、メタクリル酸のカルボン酸官能基から弱酸性塩が形成される、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩として定義される。以下、「部分ポラクリリンカリウム」という用語は、とりわけ、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５ＫＭＲ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８などのいくつかの商品名で商品化されている。
【００３１】
本明細書で使用される「マトリックス」という用語は、ポリマーとソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩との組み合わせとして定義され、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は、とりわけ、静電相互作用、水素結合、及びファンデルワールス力（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌ  ｆｏｒｃｅｓ）などの分子間力によってポリマーに結合される。特に、ポリマーがイオン交換樹脂である場合、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩は、主に静電相互作用によって結合される。より詳細には、ポリマーがカチオン交換樹脂である場合、ソリフェナシンは、主に静電相互作用によってカチオン交換樹脂の負に帯電した官能基に結合される。より詳細には、ポリマーが酸性カチオン交換樹脂である場合、ソリフェナシンは、主に静電相互作用によって、酸性カチオン交換樹脂の負に帯電した酸性官能基に結合される。さらにより詳細には、ポリマーがメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーである場合、ソリフェナシンは、主に静電相互作用により、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの負に帯電したカルボン酸基に結合される。
【００３２】
本明細書で使用される「口腔内崩壊錠」という用語は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、７５０頁）に従って、口に入れると嚥下前に急速に分散することを意図した非コーティング錠剤として定義され、より正確には、口腔内崩壊錠は崩壊試験で３分以内に崩壊する。この定義によれば、口腔内崩壊錠という用語は、とりわけ、口腔内崩壊錠、口内崩壊錠、速崩壊錠、速溶解錠、及びチュアブル錠などの異なる名称の固形経口剤形を含む。
【００３３】
本明細書で使用される「口腔ｐＨ」という用語は、健康なヒト対象の唾液中に見られるｐＨとして定義される。そのようなｐＨは通常、約６．５〜約７．５まで変化する。
【００３４】
本明細書で使用される「胃のｐＨ」という用語は、絶食状態の健康なヒト対象の胃で見られるｐＨとして定義される。そのようなｐＨは、典型的には約１〜約１．６まで変化する。
【００３５】
本明細書で使用される「崩壊する」という用語は、固形剤形が固形状態から完全な崩壊状態に移行する作用として定義される。
【００３６】
本明細書で使用される「完全な崩壊」という用語は、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２６３頁）に従って定義され、不溶性の断片を除いて、試験装置のスクリーン上に残っている、又はディスクを使用する場合その下面に付着している剤形の残留物が柔らかな塊であり、はっきりとした固いコアがない状態として定義される。本明細書で定義されるように、崩壊は、剤形又はその医薬品有効成分の完全な溶解を意味するものではない。
【００３７】
本明細書で使用される「溶解プロファイル」という用語は、本発明の剤形からのソリフェナシンの経時的な溶解を指す。以下、溶解プロファイルは、剤形中のソリフェナシンの初期重量あたりの溶解したソリフェナシンの重量で測定され、重量パーセント（ｗ／ｗ％）で表される。特に明記しない限り、これ以降、溶解プロファイルは、欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用して、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定される。
【００３８】
本明細書で使用される「ポラクリリンカリウム」という用語は、弱酸性塩がメタクリル酸のカルボン酸官能基から形成される、メタクリル酸とジビニルベンゼンとのコポリマーの部分カリウム塩として定義される。ポラクリリンカリウムは、とりわけ、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５ＫＭＲ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８などのいくつかの商品名で商品化されている。
【００３９】
本明細書で使用される「アモルファス含有量」という用語は、アモルファス及び結晶性ソリフェナシン又はその塩の合計に対するアモルファスソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩の比率として定義される。以下、アモルファス含有量は、重量パーセント（ｗ／ｗ％）で示される。
【００４０】
本明細書で使用される「通常の貯蔵条件」という用語は、２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度の条件として定義される。
【００４１】
本明細書で使用される「粒内」という用語は、造粒する前の工程段階で添加される製剤の成分を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「粒外」という用語は、造粒後の工程段階で添加される成分を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「分解生成物」又は「分解不純物」という用語は、例えば、光、温度、大気中の酸素、水蒸気、又は賦形剤及び／又は容器閉鎖システムの影響により、新しい製剤の製造及び／又は貯蔵中にもたらされる原薬の化学変化から生じる不純物として定義される。
【００４４】
医薬品規制調和国際会議（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ｕｓｅ）（ＩＣＨ）は、その新有効成分含有医薬品のうちの製剤の不純物に関するガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）Ｑ３Ｂ（Ｒ２）で、分解生成物の閾値を定めている。ソリフェナシンの分解生成物としてのソリフェナシンＮ−オキシドの場合、安全性確認の必要な閾値（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は剤形中のソリフェナシンの重量あたり０．５重量％のソリフェナシンＮ−オキシドであり、構造決定の必要な閾値（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は０．２％であり、報告の必要な閾値（ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は０．１％である。
【００４５】
以下、本発明の剤形中に存在するソリフェナシンＮ−オキシドの量は、剤形中のソリフェナシンの初期重量当たりのソリフェナシンＮ−オキシドの重量で表され、この量は重量パーセント（ｗ／ｗ％）で示される。
【００４６】
本明細書で使用される「架橋崩壊剤」という用語は、医薬組成物において崩壊剤として使用される架橋ポリマーとして定義される。そのような架橋崩壊剤は、とりわけ、クロスカルメロース、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸塩の群から選択される。
【００４７】
本明細書で使用される「摩損度」という用語は、取り扱い中に錠剤が欠けたり、砕けたり、壊れたりする傾向を指す。摩損度の試験は、欧州薬局方のガイドライン（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２７８〜２７９頁）に従って行われる。１．０％以下の質量の最大損失は、ほとんどの製品で許容できると見なされる。
【００４８】
上記のように、本発明の一態様は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬固形経口剤形であって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形が、以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とし、口腔内崩壊性固形剤形であり、該ポリマーがイオン交換樹脂であることを特徴とする医薬固形経口剤形に関する：欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用し、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定した場合、（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【００４９】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【００５０】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の５ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【００５１】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の３ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
【００５２】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の２％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００５３】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の２０％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の４５％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００５４】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の５％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の４０％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００５５】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の３％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の６％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の２５％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００５６】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の２％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後にソリフェナシン含有量の３％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００５７】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００５８】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の５％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００５９】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の３％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６０】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の２％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６１】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の２０％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の４５％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６２】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の５％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の４０％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６３】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の３％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後に、ソリフェナシン含有量の６％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の２５％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６４】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５において
（ｉ）５分後に、ソリフェナシン含有量の２％未満が溶解し、
（ｉｉ）１５分後にソリフェナシン含有量の３％未満が溶解し、
（ｉｉｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び
（ｂ）ｐＨ１．０〜１．６において
（ｉ）３０分後に、ソリフェナシン含有量の８５％超が溶解する。
【００６５】
一実施形態では、本発明のポリマーは、イオン交換樹脂、好ましくはカチオン交換樹脂、より好ましくは酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂である。別の実施形態では、本発明のポリマーは、スルホン化スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー及びメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーから選択される。別の実施形態において、本発明のポリマーは、メタクリル酸のカルボン酸官能基から弱酸性塩が形成される、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩である。特定の実施形態では、ポリマーはポラクリリンカリウムである。
【００６６】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００６７】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００６８】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００６９】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７０】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の５％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７１】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の５％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７２】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は、口腔ｐＨで３分以内、好ましくは２分半（約１５０秒）以内、好ましくは２分以内、より好ましくは１分以内で崩壊する。
【００７３】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は錠剤である。別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、口腔内崩壊錠である。別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、チュアブル錠である。さらに別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、とりわけ、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊顆粒、又は経口薄膜などの口腔内崩壊性固形剤形である。
【００７４】
一実施形態では、本発明の医薬固形経口剤形は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該固形経口剤形は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該剤形は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７５】
一実施形態では、本発明の錠剤は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、イオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該イオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該錠剤は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該錠剤は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７６】
一実施形態では、本発明の錠剤は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、カチオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該カチオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該錠剤は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該錠剤は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７７】
一実施形態では、本発明の錠剤は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂とがマトリックスを形成し、該錠剤は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該錠剤は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７８】
一実施形態では、本発明の錠剤は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩とがマトリックスを形成し、該錠剤は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該錠剤は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
一実施形態では、本発明の錠剤は、治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポラクリリンカリウム、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポラクリリンカリウムとがマトリックスを形成し、該錠剤は、口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内で崩壊し、該錠剤は、以下に従った溶解プロファイルを示す：（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０％未満が溶解する、及び（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０％超が溶解する。
【００７９】
本発明者らはまた、剤形のいくつかの実施形態について、剤形が、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含むことも発見した。さらに、アモルファスソリフェナシンがソリフェナシン分解生成物の形成の主な原因であることを開示している欧州特許出願第１  ７２８  ７９１  Ａ１号明細書の教示にもかかわらず、本発明者らは、ポリマーとソリフェナシンとがマトリックスを形成し、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む剤形の実施形態では、ソリフェナシンＮ−オキシドなどの分解生成物の形成が回避されることを発見した。したがって、本発明はまた、アモルファスソリフェナシンの含有量が高い製剤を安定化し、経時的な分解生成物の形成を防止する新しい方法を提供する。
【００８０】
本発明によるソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩のアモルファス含有量を評価する方法は、一般に、組成物中のソリフェナシン又はその塩の結晶構造を同定する任意の方法であるが、例えば粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び近赤外（ＮＩＲ）分光法が含まれる。特に、他の成分との混合組成物中の、比較的低濃度の薬物の結晶構造を測定するためには、固体ＮＭＲ又はＮＩＲ分光法により結晶構造を測定することが好ましい。ＮＩＲによりコハク酸ソリフェナシンのアモルファス含有量を測定する方法は、欧州特許出願第１７２８７９１Ａ１号明細書、段落［００２９］に記載されている。固体ＮＭＲによりコハク酸ソリフェナシンのアモルファス含有量を測定する方法は、欧州特許出願第１７２８７９１Ａ１号明細書、段落［００３０］に記載されている。記載された方法は、ソリフェナシンの他の薬学的に許容される塩のアモルファス含有量を測定するために、当業者によって容易に適合させることができる。
【００８１】
一実施形態では、本発明の剤形は、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超、好ましくは８０％超、より好ましくは９０％超、さらにより好ましくは９５％超の含有量で含む。特定の実施形態では、本発明の剤形は、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを９９％超の含有量で含む。
【００８２】
興味深いことに、本発明者らは、ソリフェナシンと本発明のポリマーとがマトリックスを形成するとき、アモルファスソリフェナシンの含有量が時間的に安定なままであり、アモルファスソリフェナシンの結晶ソリフェナシンへの変換が回避されることも見出した。
【００８３】
一実施形態では、本発明の剤形は、通常の貯蔵条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超、好ましくは８０％超、より好ましくは９０％超、さらにより好ましくは９５％超の含有量で含む。特定の実施形態では、本発明の剤形は、通常の貯蔵条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを９９％超の含有量で含む。
【００８４】
一実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度において３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びより好ましくは０．１％未満含有する。
【００８５】
別の実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度において６ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びより好ましくは０．１％未満含有する。
【００８６】
別の実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、３０〜４０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度において３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びより好ましくは０．１％未満含有する。
【００８７】
別の実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、３０〜４０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度において６ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びより好ましくは０．１％未満含有する。
【００８８】
別の実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度において３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びより好ましくは０．１％未満含有する。
【００８９】
別の実施形態では、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７％超の含有量で含む本発明の固形経口剤形は、３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度において６ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシンＮ−オキシドを０．５％未満、好ましくは０．２％未満、及びさらに好ましくは０．１％未満含有する。
【００９０】
本発明のソリフェナシンの量は、治療有効量であれば特に限定されない。このような量は、好ましくは１〜２０ｍｇ、より好ましくは１〜５ｍｇ又は５〜１０ｍｇであり、さらにより好ましくは、２．５、５又は１０ｍｇのコハク酸ソリフェナシン又は相当する量の他のその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
以下、剤形中の特定の成分の量に関連するすべてのパーセンテージは、成分の重量と剤形の総重量との比として示され、「剤形中重量％の成分」という用語で表される。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中０．５〜５０重量％のソリフェナシン、好ましくは１〜２５％、より好ましくは１．５〜１０％、さらにより好ましくは２〜５％の量でソリフェナシンを含む。
【００９３】
本発明のポリマーの量は、ソリフェナシンとポリマーとが上記で詳述した溶解プロファイルを有するマトリックスを形成する限り、特に限定されない。
【００９４】
ソリフェナシンとポリマーとの重量対重量比は、０．５：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、及びより好ましくは１：１．５〜１：３である。最も好ましい実施形態では、この比は１：２である。
【００９５】
別の実施形態では、ソリフェナシン対イオン又はカチオン交換樹脂の重量対重量比は、０．５：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、及びより好ましくは１：１．５〜１：３である。最も好ましい実施形態では、この比は１：２である。
【００９６】
別の実施形態では、ソリフェナシンと酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂との重量対重量比は、０．５：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、及びより好ましくは１：１．５〜１：３である。最も好ましい実施形態では、この比は１：２である。
【００９７】
別の実施形態では、ソリフェナシンとメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩との重量対重量比は、０．５：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、及びより好ましくは１：１．５〜１：３である。最も好ましい実施形態では、この比は１：２である。
【００９８】
別の実施態様において、ソリフェナシンとポラクリリンカリウムとの重量対重量比は、０．５：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、及びより好ましくは１：１．５〜１：３である。最も好ましい実施形態では、この比は１：２である。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１．５重量％〜４０重量％のポリマー、好ましくは３％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％、及びさらにより好ましくは６％〜７％の量でポリマーを含む。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１．５重量％〜４０重量％のイオン又はカチオン交換樹脂、好ましくは３％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％、及びさらにより好ましくは６％〜７％の量でイオン又はカチオン交換樹脂を含む。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１．５重量％〜４０重量％の酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂、好ましくは３％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％、及びさらにより好ましくは６％〜７％の量で酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂を含む。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１．５重量％〜４０重量％のメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩、好ましくは３％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％、及びさらにより好ましくは６％〜７％の量でメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩を含む。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１．５重量％〜４０重量％のポラクリリンカリウム、好ましくは３％〜１５％、より好ましくは５％〜１０％、及びさらにより好ましくは６％〜７％の量でポラクリリンカリウムを含む。
【０１０４】
本発明の固形経口剤形は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、並びに着色剤、香味料及び甘味料などの適切な薬学的に許容される賦形剤及びアジュバントをさらに含み得る。
【０１０５】
本発明の固形経口剤形は、１又は複数の適切な希釈剤を含み得る。経口剤形に適した希釈剤は、例えば、とりわけ、マンニトール、ラクトース、好ましくはラクトース一水和物のような糖、デンプン及びその誘導体、並びにセルロース及びその誘導体、特に微結晶性セルロースである。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の経口剤形は、剤形中１〜８０重量％の希釈剤、好ましくは２０〜７５％、より好ましくは４０〜７０％、及びさらにより好ましくは５０〜６８％の希釈剤を含む。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の経口剤形は、剤形中１〜８０重量％、好ましくは２０〜７５％、より好ましくは４０〜７０％、及びさらにより好ましくは５０〜６８％のマンニトール又はラクトース又はそれらの混合物を含む。
【０１０８】
本発明の固形経口剤形は、１又は複数の適切な結合剤をさらに含み得る。経口剤形に適した結合剤は、例えば、とりわけ、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜及びラクトースなどの糖、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）などの天然及び合成ポリマーである。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の経口剤形は、剤形中０．０５〜３０重量％、好ましくは１〜３０％、より好ましくは２〜３０％の結合剤を含有する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明の経口剤形は、剤形中０．０５〜３０重量％、好ましくは１〜３０％、より好ましくは２〜３０％のヒプロメロース又はラクトース又はそれらの混合物を含有する。
【０１１１】
本発明の固形経口剤形は、１または複数の滑沢剤をさらに含み得る。適切な滑沢剤は、例えば、とりわけ、ステアリン酸及びその誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。
【０１１２】
別の実施形態では、滑沢剤は、剤形中０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜１．８％、より好ましくは０．２〜１．６％の滑沢剤量で固形経口剤形中に存在する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、剤形中０．０１〜２重量％、好ましくは０．１〜１．８％、より好ましくは０．２〜１．６％のステアリン酸マグネシウム量で固形経口剤形中に存在する。
【０１１４】
本発明の固形経口剤形は、１又は複数の崩壊剤をさらに含み得る。崩壊剤の量及び種類は、本発明の固形経口剤形が、嚥下前に口腔ｐＨで３分以内、特に２分半以内、より詳細には２分以内、及びより詳細には１分以内に崩壊される限り、特に限定されない。
【０１１５】
一実施形態では、崩壊剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム、及び架橋崩壊剤から選択することができる。好ましい実施形態において、崩壊剤は、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、架橋ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）又はデンプングリコール酸塩などの架橋崩壊剤から選択される。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１〜３５重量％、好ましくは１０〜３０％、より好ましくは２０〜２８％の崩壊剤量で１又は複数の崩壊剤を含む。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１〜３５重量％、好ましくは１０〜３０％、より好ましくは２０〜２８％の架橋崩壊剤量で１又は複数の架橋崩壊剤を含む。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１〜３５重量％、好ましくは１０〜３０％、及びより好ましくは２０〜２８％のクロスポビドン又はクロスカルメロース又はそれらの混合物量で、１又は複数のクロスポビドン又はクロスカルメロース又はそれらの混合物を含む。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１〜３５重量％、好ましくは１０〜３０％、及びより好ましくは２０〜２８％のクロスカルメロース量で、クロスカルメロースを含む。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明の固形経口剤形は、１〜１０ｍｇのソリフェナシン、ソリフェナシンと樹脂との重量対重量比が１：１〜１：４であるイオン又はカチオン交換樹脂、４０〜７０重量％の希釈剤、１〜３０重量％の結合剤、０．１〜２重量％の滑沢剤、及び１０〜３０重量％の架橋崩壊剤を含む。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明の固形経口剤形は、１〜１０ｍｇのソリフェナシン、ソリフェナシンとポラクリリンカリウムとの重量対重量比が１：１〜１：４であるポラクリリンカリウム、４０〜７０重量％の希釈剤、１〜３０重量％の結合剤、０．１〜２重量％の滑沢剤、及び１０〜３０重量％の架橋崩壊剤を含む。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明の固形経口剤形は、１〜１０ｍｇのソリフェナシン、ソリフェナシンとポラクリリンカリウムとの重量対重量比が１：１〜１：４であるポラクリリンカリウム、４０〜７０重量％の希釈剤、１〜３０重量％の結合剤、０．１〜２重量％の滑沢剤、及び１０〜３０重量％のクロスポビドン又はクロスカルメロース又はそれらの混合物を含む。
【０１２３】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は、１００ｍｇ未満のラクトース、好ましくは８０ｍｇ未満、及びより好ましくは７０ｍｇ未満のラクトースを含む。これに関して、本発明の参照製品であるＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）は、５ｍｇ錠剤に対して１０７．５ｍｇのラクトース一水和物、及び１０ｍｇ錠剤に対して１０２．５ｍｇのラクトース一水和物を含む。錠剤中のラクトースの量を減らすと、これらが壊れたり、欠けたり、砕けたりする傾向が高くなる。しかし、本発明者らは、Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）参照製品と比較して低含有量のラクトースを含むと同時に、許容可能な摩損度の値を維持するソリフェナシンの固形経口剤形をさらに製造することができた。
【０１２４】
ラクトースは、固形経口剤形で最も一般的に使用される賦形剤の１つであり、通常、結合特性を持つ希釈剤として使用されることに留意すべきである。ある程度のラクトース不耐症はヨーロッパ人の約２５％で発生することが報告されているが、医薬品に含まれる少量のラクトースは通常安全であると考えられている。しかし、一部の人は１００〜２００ｍｇの低用量のラクトースで胃腸症状を発症することがある（Ｐａｗａｒ  Ｓ．、Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｄｒｕｇｓ、２００２年；４（６）巻、３７１〜３７９頁）。別の研究（Ｅａｄａｌａ  Ｐ．、Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ“ｈｉｄｄｅｎ”ｌａｃｔｏｓｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００９年、２９巻、６７７〜６８７頁）では、著者は、患者は多くの場合複数の薬を服用しており、したがってラクトースへの累積暴露が発生する可能性があることを強調している。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、ソリフェナシンとラクトースとの重量対重量比が１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：８、より好ましくは１：１〜１：７、さらにより好ましくは１：２〜１：７でラクトースを含む。
【０１２６】
本発明者らは、Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）（参照製品）と比較して低含有量のラクトースを含むと同時に、摩損度の許容値、すなわち１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２％未満（欧州薬局方６．０、２７８〜２７９頁に開示されているような摩損度試験を使用して測定）を維持する剤形を製造することができた。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、ソリフェナシンとラクトースとの重量対重量比が１：１〜１：１０でラクトースを含み、該固形経口剤形は、摩損度１％未満を示し、好ましくは１：１〜１：８及び摩損度１％未満、より好ましくは１：１〜１：７及び摩損度１％未満、さらにより好ましくは１：２〜１：７及び摩損度１％未満を示す。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は、７０Ｎ以下、好ましくは６０Ｎ以下、さらにより好ましくは５０Ｎ以下の硬度を示す。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は、口腔ｐＨで３分以内、好ましくは２分半以内（約１５０秒）、好ましくは２分以内、より好ましくは１分以内で崩壊し、７０Ｎ以下、好ましくは６０Ｎ以下、さらにより好ましくは５０Ｎ以下の硬度を示す。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形中１〜３５重量％の崩壊剤、好ましくは１０〜３０％、より好ましくは２０〜２８％の量の上記で定義した１又は複数の崩壊剤を含み、７０Ｎ以下、好ましくは６０Ｎ以下、さらにより好ましくは５０Ｎ以下の硬度を示す。
【０１３１】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形は、口腔ｐＨで３分以内、好ましくは２分半以内（約１５０秒）、好ましくは２分以内、より好ましくは１分以内で崩壊し、７０Ｎ以下、好ましくは６０Ｎ以下、さらにより好ましくは５０Ｎ以下の硬度を示し、及び剤形中１〜３５重量％の崩壊剤、好ましくは１０〜３０％、より好ましくは２０〜２８％の量の上記で定義した１又は複数の崩壊剤を含む。
【０１３２】
一実施形態では、経口単回投与後、本発明の組成物は、１０〜２０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは１２〜１９ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは１４〜１６ｎｇ／ｍＬの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す。「Ｃｍａｘ」という用語は、本発明の組成物の経口単回投与後の血中のソリフェナシンの最大濃度を指す。
【０１３３】
一実施形態では、経口単回投与後、本発明の組成物は、２〜２４時間、好ましくは３〜１１時間、より好ましくは６〜８時間の最大血漿中濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を示し、さらにより好ましくはＴｍａｘは７時間である。「Ｔｍａｘ」という用語は、本発明の組成物の経口単回投与後にＣｍａｘに到達するまでの時間単位の時間を指す。
【０１３４】
一実施形態では、経口単回投与後、本発明の組成物は、時間０から時間ｔ時間までの時間／血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）が７００〜１８００ｎｇ・時／ｍＬ、好ましくは９００〜１５００ｎｇ・時／ｍＬ、より好ましくは１１００〜１３５０ｎｇ・時／ｍＬ、さらにより好ましくは１１５０〜１２９０ｎｇ・時／ｍＬを示す。
【０１３５】
一実施形態では、経口単回投与後、本発明の組成物は、時間０から無限大までの時間／血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）が７００〜１９００ｎｇ・時／ｍＬ、好ましくは１０００〜１６００ｎｇ・時／ｍＬ、より好ましくは１１４０〜１４５０ｎｇ・時／ｍＬ、さらにより好ましくは１２００〜１３６０ｎｇ・時／ｍＬを示す。
【０１３６】
「ＡＵＣ」という用語は、本発明の組成物の経口単回投与後の時間／血漿中濃度の曲線下面積を指す。ＡＵＣ０−∞は、時間０から無限大までの血漿中濃度対時間の曲線下面積を示し、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの血漿中濃度対時間の曲線下面積を示す。
【０１３７】
一実施形態では、経口単回投与後、本発明の組成物は、４４〜９１時間、好ましくは５５〜８０時間、より好ましくは６０〜７３時間、さらにより好ましくは６３〜６９の半減期（Ｔ１／２）を示す。「半減期（Ｔ１／２）」という用語は、ソリフェナシンがその薬理活性の半分を失うのにかかる時間を指す。
【０１３８】
したがって、本発明者らは、本発明の固形経口剤形が、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の「生物学的同等性の調査に関するガイドライン」（ＥＭＡ  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８Ｒｅｖ．１／Ｃｏｒｒ＊＊）に記載の、ソリフェナシンのバイオアベイラビリティについての薬物動態パラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、及びＴ１／２）が、参照の製品のソリフェナシのそれと同等のものを示すことを発見した。それにより、本発明の固形経口剤形は、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のガイドラインに従って、Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）の単回投与と生物学的に同等であると見なすことができる。
【０１３９】
一実施形態では、本発明の固形経口剤形の調製方法は、以下の工程を含む：
（ａ）水中でソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とポリマーとの混合物を調製する工程、
（ｂ）１又は複数の希釈剤、及び任意選択で１又は複数の結合剤、崩壊剤、甘味料、香味料、又は他の賦形剤若しくは担体を混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、工程（ａ）の液体混合物を添加することにより造粒して、湿潤顆粒を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒を、１又は複数の滑沢剤、及び任意選択で１又は複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤、甘味料及び香味料、又は他の賦形剤若しくは担体と混合する工程、
（ｆ）工程（ｅ）で得られた混合物を圧縮して、固形経口剤形を形成する工程。
【０１４０】
本発明の固形経口剤形について上に開示されたすべての実施形態は、調製方法にも当てはまる。
【０１４１】
好ましい実施形態では、工程（ａ）のポリマーは、イオン交換樹脂、好ましくはカチオン交換樹脂、より好ましくは酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂である。別の実施形態では、工程（ａ）のポリマーは、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、好ましくはメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩、より好ましくはポラクリリンカリウムである。
【０１４２】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）及び（ｅ）の１又は複数の崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプングリコール酸塩又はそれらの混合物から選択される架橋崩壊剤である。
【０１４３】
本発明の方法の乾燥工程（ｄ）は、湿式造粒法で顆粒を乾燥させるための最新技術において公知の任意の方法によって実施することができる。乾燥温度及び乾燥方法の継続時間は、有効成分の性質と、満足できる錠剤の製造を成功させるために必要な水分レベルとに依存する。一般的に、棚又はトレイ乾燥機と流動床乾燥機をこの目的に使用することができる。一実施形態では、本発明の方法の乾燥工程（ｄ）は、真空条件下で、好ましくは５０〜７０℃、より好ましくは５５〜６５℃で行われる。一般に、「真空条件」という用語は、０．５ｍｂａｒ〜３ｍｂａｒの圧力を指し、好ましくは１〜２ｍｂａｒを含む。
【０１４４】
上記で定義された方法により得られる医薬固形経口剤形もまた、本発明の一部である。本発明の目的のために、表現「得られる」、「得られた」及び同等の表現は交換可能に使用され、いずれの場合でも、表現「得られる」は表現「得られた」を包含する。本発明の方法の工程（ａ）〜（ｆ）について上記で開示されたすべての実施形態は、この方法により得られる固形経口剤形にも当てはまる。
【０１４５】
一実施形態では、上記で定義された医薬固形経口剤形は、湿式造粒医薬固形経口剤形である。湿式造粒法では、粉末粒子は結合剤と呼ばれる液相を使用して凝集される。上記で定義された本発明の医薬固形経口剤形を調製するための湿式造粒法において、凝集工程は、造粒混合物（結合剤）として工程（ａ）で得られたソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とポリマーとの水中混合物の使用により行われる。それは、本発明の方法が、工程（ａ）で得られたソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とポリマーとの混合物を乾燥させる工程を含まないことを意味する。
【０１４６】
説明及び特許請求の範囲を通して、「含む」という単語及びその単語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分又は工程を除外することを意図するものではない。さらに、「含む」という言葉は、「からなる」という場合も包含する。本発明の追加の目的、利点及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により習得することができる。以下の実施例及び図面は例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲の中で括弧内に配置された参照符号は、特許請求の範囲の明瞭度を高めるための試みであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本発明は、本明細書に記載された特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：錠剤の製造方法
コハク酸ソリフェナシンを撹拌しながら水に溶解する。医薬品有効成分（ＡＰＩ）全体が溶解し、透明な溶液が得られたら、樹脂を加え、得られたＡＰＩ−樹脂の混合物を２時間撹拌する。造粒方法は、造粒溶媒としてＡＰＩ−樹脂を使用して、ＴＲＩ−ＣＨＯＰ  ＭＧＲ−５（Ｌｌｅａｌ  Ｓ．Ａ．、Ｓｐａｉｎ）で実行した。次に、得られた顆粒を１ｍｍを通して篩い分けした。得られた粉末を秤量し、必要量の粒外賦形剤を再計算するために収率を得る。滑沢剤を除くすべての粒外賦形剤をあらかじめ０．６３０ｍｍを通して篩い分けし、２０ｒｐｍで１０分間混合する。ステアリルフマル酸ナトリウムを、前に０．６３０ｍｍを通して篩い分けした最終工程で加え、２０ｒｐｍで５分間混合する。次に、１０ｍｍパンチを使用して最終混合物を圧縮する。
【０１４８】
表１の剤形は、前の段落で説明した製造方法に従って得た。
【０１４９】
【表１】
2021526504.tif 000004
【０１５０】
実施例２：ソリフェナシン−樹脂複合体のＰＸＲＤ特性評価。
コハク酸ソリフェナシンを水に溶解した。コハク酸ソリフェナシン全体が溶解したら、樹脂を加え、得られたＡＰＩ樹脂の混合物を少なくとも２時間撹拌する。ＡＰＩ−樹脂混合物は、噴霧乾燥又は実験室用ストーブで乾燥させた。最後に、ＡＰＩ−樹脂の乾燥混合物を粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により分析した。
【０１５１】
図１のハロＰＸＲＤパターンは、本発明の剤形のソリフェナシンがアモルファス形態で存在することを示している。
【０１５２】
粉末状のサンプルを、ＰＭＭＡサンプルホルダーのくぼみに配置し、スライドガラスで平らに平滑化した。過度の圧力を避けるために特別な注意を払った。サンプルを、一次モノクロメータ（λ＝１．５４０６６Ａ）及びシンチレーション検出器でＣｕ放射を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計で測定した。使用した測定条件を表２に示す。
【０１５３】
【表２】
2021526504.tif 000005
【０１５４】
実施例３：本発明の製剤の安定性
実施例１で得られた製剤を分析して、温度及び相対湿度（ＲＨ）が制御された条件下で一定時間貯蔵した後に存在するソリフェナシンＮ−オキシドの量を定量化した。結果を表３に示す。
【０１５５】
【表３】
2021526504.tif 000006
【０１５６】
すべての場合において、ソリフェナシンＮ−オキシドの含有量は、ＩＣＨが新有効成分含有医薬品のうちの製剤の不純物に関するガイドラインＱ３Ｂ（Ｒ２）で分解生成物について確立している安全性確認の必要な閾値（０．５％）をはるかに下回っていた。
【０１５７】
実施例４：口腔ｐＨにおける本発明の製剤の溶解プロファイル。
実施例１で得られた製剤３、及び市販のフィルムコーティング錠（ＦＣＴ）であるＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）の溶解プロファイルを、口腔ｐＨで測定した。結果を表４及び図２に示す。
【０１５８】
【表４】
2021526504.tif 000007
【０１５９】
【表５】
2021526504.tif 000008
【０１６０】
溶解プロファイルは、本発明の剤形が口腔ｐＨにおいてソリフェナシンの放出が非常に低く、同じ条件下のＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）よりはるかに低いことを示している。
【０１６１】
実施例５：胃のｐＨにおける本発明の製剤の溶解プロファイル。
実施例１で得られた製剤４、及び市販のフィルムコーティング錠（ＦＣＴ）であるＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）の溶解プロファイルを胃のｐＨで測定した。結果を表６及び図３に示す。
【０１６２】
【表６】
2021526504.tif 000009
【０１６３】
【表７】
2021526504.tif 000010
【０１６４】
実施例６：崩壊及び嗜好性試験
本発明の製剤を、苦味、口渇、及びしびれなどの嗜好性に影響を与える様々なパラメーターを評価するために、１０人のテイスターのパネルによって評価した。
【０１６５】
崩壊時間を、欧州薬局方の試験Ａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２６３頁）、ｐＨ＝７、３７℃、３０サイクル／分に従って測定した。
【０１６６】
欧州薬局方による口腔内崩壊錠の定義に従って、これらは嚥下前に３分以内で口の中で崩壊しなければならない。
【０１６７】
【表８】
2021526504.tif 000011
【０１６８】
実施例７：低含有量のラクトースを含む錠剤の摩損度試験及び崩壊試験。
実施例１に記載の方法に従って、錠剤あたり１００ｍｇよりも低いラクトースの含有量を有する表９に記載の製剤５及び６、並びに表１に記載の製剤７及び８を得た。表９の製剤を、欧州薬局方のガイドライン（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２７８〜２７９頁）に従って摩損度試験に供した。結果を表１０に示す。
【０１６９】
表９に記載の製剤５及び６、並びに表１に記載の製剤７及び８は、欧州薬局方の試験Ａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２６３頁）、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、３７℃、３０サイクル／分に従って、崩壊時間について試験した。
【０１７０】
【表９】
2021526504.tif 000012
【０１７１】
【表１０】
2021526504.tif 000013
【０１７２】
表１０に示すように、製剤５、６及び８のすべての錠剤は、欧州薬局方のガイドラインに従って、１％未満の摩損度を有するという要件を満たしていた。
【０１７３】
実施例８：バイオアベイラビリティ試験
本発明の固形経口剤形のバイオアベイラビリティを研究した。
【０１７４】
Ａ．方法論
本研究は、スクリーニング期間が期間ＩのＩＭＰ投与前２８日間である空腹状態の健康な成人ヒト被験者における、本発明のコハク酸ソリフェナシン１０ｍｇの口腔内崩壊錠、及びＡｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．のフィルムコーティング錠であるＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇの、非盲験、バランス化、無作為化、２投与法、２投与順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）、２期のクロスオーバー、バイオアベイラビリティであった。各研究期間中に、中止／離脱した被験者の欠落サンプルを除いて、投与前の血液サンプル１つを含む３０の血液サンプルを各被験者から収集し、試験製品及び参照製品の薬物動態プロファイルを分析した。
【０１７５】
Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．４（Ｃｅｒｔａｒａ  Ｌ．Ｐ．）を使用した非コンパートメントモデルにより、ソリフェナシンについて血漿中濃度対時間のプロファイルから薬物動態パラメーターを計算した。ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）のＰＲＯＣ  ＧＬＭを使用して、２つの製剤の薬物動態パラメーターの統計的比較を行い、試験製剤と参照製剤間のバイオアベイラビリティを評価した。
【０１７６】
Ｂ．被験者数（計画及び分析済み）：
【表１１】
2021526504.tif 000014
【０１７７】
Ｃ．診断及び組み入れの主な基準：
研究手順を理解し、順守できる、書面によるインフォームドコンセントを提出した、肥満度指数（ＢＭＩ）１８．５〜３０．０ｋｇ／ｍ２（両方を含む）を有する１８歳〜４５歳（両方を含む）の非喫煙、健康状態正常の成人ヒトボランティアを、研究に参加させた。スクリーニング、病歴、臨床検査、検査室での評価、１２誘導心電図及び胸部Ｘ線（後方−前方像）の記録中に、重要な疾患や臨床的に重要な異常所見はなかった。
【０１７８】
Ｄ．サンプル
バイオアベイラビリティ試験で使用されるサンプルは次のとおりである。
ａ）試験サンプル：実施例１の表１の製剤８。
ｂ）参照試験：Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ、フィルムコーティング錠。
【０１７９】
Ｅ．試験方法
試験サンプル：
少なくとも１０時間の終夜の絶食後、投与直前に口を濡らすための周囲温度の２０±０２ｍＬの飲料水と共に、試験製品を座位の被験者に単回経口投与（１０ｍｇ）した。ＩＭＰ投与は、無作為化スケジュールに従って、非盲験条件下により行った。被験者は、錠剤を口に含み、丸飲みをせず、完全に崩壊するまで錠剤を噛み砕いたり、かじったり、壊したりしないように求められた。
【０１８０】
参照サンプル：
少なくとも１０時間の終夜の絶食後、周囲温度の２４０±０２ｍＬの飲料水と共に、参照製品を座位の被験者に単回経口投与（１０ｍｇ）した。ＩＭＰ投与は、無作為化スケジュールに従って、非盲験条件下により行った。錠剤を噛んだり砕いたりせずに丸飲みした。
【０１８１】
サンプリング：
初回及び投与後の各時点で採血した。
【０１８２】
血液サンプルは、被験者の前腕静脈に留置された内在静脈内カニューレ（ベンフロン）を介して採取した。投与後２４時間で血液サンプルを採取した後、カニューレを取り外した。投与後２４時間の血液サンプルを、新しい静脈穿刺を通して採取した。各期間の外来サンプルのための血液サンプルを、新しい静脈穿刺を使用して収集した。採血直後に、採血管（バキュテナー）を数回穏やかに反転させて、チューブの内容物（すなわち、抗凝固剤）を確実に混合した。予防のために、バキュテナーは遠心分離されるまで氷冷水浴に保持されたラックに直立させた。
【０１８３】
血液サンプルを１０℃未満において３０００ｒｃｆで５分間遠心分離して、血漿を分離した。予防のため、血液サンプルは遠心分離前及び分離中は氷冷水浴に保持した。分離された血漿を、２つのアリコートで事前にラベル付けされたポリプロピレンチューブに移した（最初のアリコートに約０．４ｍＬ、２番目のアリコートが残りの容量）。
【０１８４】
すべてのサンプルは、−６５±１０℃の温度で冷凍庫に立てて貯蔵し、バイオ分析部門に移送するまで暫定貯蔵した。
【０１８５】
Ｆ．薬物動態の結果
試験製品−Ｔ及び参照製品−Ｒに対するソリフェナシンの薬物動態学的パラメーターを、以下の表にまとめた：
【０１８６】
【表１２】
2021526504.tif 000015
【０１８７】
ソリフェナシンの試験製品−Ｔ及び参照製品−Ｒの相対的バイオアベイラビリティ分析（すなわち、幾何最小二乗平均、比率、９０％信頼区間、被験者内ＣＶ及び検出力）を次の表にまとめる。
【０１８８】
【表１３】
2021526504.tif 000016
【０１８９】
表１３の結果は、本発明の固形経口剤形（試験製品−Ｔ）がＶｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）１０ｍｇ（参照製品−Ｒ）と比較した場合、プロトコルで設定された基準に基づいて、空腹条件下のソリフェナシンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔに関するバイオアベイラビリティ基準を満たしていることを示している。次に、本発明の固形経口剤形は、参照製品（Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標））と生物学的同等である。
【０１９０】
図４は、本発明の固形経口剤形対参照製品Ｖｅｓｉｃａｒｅ（登録商標）の平均血漿中濃度−時間曲線を示す。図４は、本発明の組成物の口腔及び胃のｐＨでの溶解プロファイルが参照製品と比較して大きく異なる（図２及び３）という事実にもかかわらず、本発明の剤形が参照製品と比較して非常に類似したバイオアベイラビリティプロファイルを示すことを強調している。
【０１９１】
引用リスト
欧州薬局方６．０、７５０頁
欧州薬局方６．０、２６３頁
欧州薬局方６．０、２７８〜２７９頁
新有効成分含有医薬品のうちの製剤の不純物に関するガイドラインＱ３Ｂ（Ｒ２）
欧州特許公開第１７８７６４０Ａ１号公報
欧州特許公開第１７２８７９１Ａ１号公報
Ｒａｍｉ  Ｒｅｄｄｙ  Ｂ．Ｖ．、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、２０１３巻、Ａｒｔ．ＩＤ４１２３５３、７頁
Ｋｒａｕｗｉｎｋｅｌ  Ｗ．Ｊ．Ｊ．、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｇｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ａｎｄ  ｗｏｍｅｎ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、２００５年；４３巻、２２７〜２３８頁
Ｐａｗａｒ  Ｓ．、Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年；４（６）巻、３７１〜３７９頁
Ｅａｄａｌａ  Ｐ．、Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ  “ｈｉｄｄｅｎ”  ｌａｃｔｏｓｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００９年、２９巻、６７７〜６８７頁
【０１９２】
完全性の理由から、本発明の様々な態様は、以下の番号付けされた条項で示される。
【０１９３】
第１項  治療有効量のソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩、ポリマー、及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬固形経口剤形であって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとがマトリックスを形成し、該剤形が、以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする医薬固形経口剤形：
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の１０ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する、
（溶解プロファイルは、欧州薬局方装置ＩＩ（パドル）を使用して、剤形を適切なｐＨ条件下で９００ｍＬ中に置き、３７℃及び毎分５０回転の撹拌において決定される）。
第２項  医薬固形経口剤形は、錠剤、好ましくは口腔内崩壊錠であることを特徴とする、第１項に記載の剤形。
第３項  前記ポリマーがイオン交換樹脂であることを特徴とする、第１項〜第２項に記載の剤形。
第４項  前記ポリマーがカチオン交換樹脂であることを特徴とする、第１項〜第３項に記載の剤形。
第５項  前記ポリマーが酸性又は弱酸性のカチオン交換樹脂であることを特徴とする、第１項〜第４項に記載の剤形。
第６項  前記ポリマーがメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーであることを特徴とする、第１項〜第５項に記載の剤形。
第７項  前記ポリマーが、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーの部分カリウム塩であることを特徴とする、第１項〜第６項に記載の剤形。
第８項  前記ポリマーがポラクリリンカリウムであることを特徴とする、第１項〜第７項に記載の剤形。
第９項  前記ポラクリリンカリウムがＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５ＫＭＲであることを特徴とする、第８項に記載の剤形。
第１０項  以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする、第１項〜第９項に記載の剤形：
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の５ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
第１１項  以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする、第１項〜第１０項に記載の剤形：
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の３ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
第１２項  以下に従った溶解プロファイルを示すことを特徴とする、第１項〜第１１項に記載の剤形：
（ｉ）ｐＨ６．５〜７．５において５分後に、ソリフェナシン含有量の２ｗ／ｗ％未満が溶解する、及び
（ｉｉ）ｐＨ１．０〜１．６において３０分後に、ソリフェナシン含有量の８０ｗ／ｗ％超が溶解する。
第１３項  崩壊時間を、欧州薬局方の試験Ａ、剤形を適切なｐＨ条件下に置き、３７℃、３０サイクル／分によって決定した場合、ｐＨ６．５〜７．５において３分以内に崩壊することを特徴とする、第１項〜第１２項に記載の剤形。
第１４項  ｐＨ６．５〜７．５において２分以内に崩壊することを特徴とする、第１３項に記載の剤形。
第１５項  ｐＨ６．５〜７．５において１分以内に崩壊することを特徴とする、第１３項〜第１４項に記載の剤形。
第１６項  ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１項〜第１５項に記載の剤形。
第１７項  ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを８０ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１項〜第１５項に記載の剤形。
第１８項  ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを９０ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１項〜第１５項に記載の剤形。
第１９項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度の条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを７７ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１６項に記載の剤形。
第２０項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度の条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを８０ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１７項に記載の剤形。
第２１項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度の条件下で３ヶ月の貯蔵後に、ソリフェナシン又は他のその薬学的に許容される塩のアモルファスを９０ｗ／ｗ％超の含有量で含むことを特徴とする、第１８項に記載の剤形。
第２２項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．５ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第２３項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．２ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第２４項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．１ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第２５項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．５％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第２６項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．２％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第２７項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における３ヶ月の貯蔵後に、０．１％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第２８項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．５ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第２９項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．２ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第３０項  ２０〜３０℃の温度及び５５〜６５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．１ｗ／ｗ％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第２１項に記載の剤形。
第３１項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．５％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第３２項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．２％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第３３項  ３０〜４０℃の温度及び６５〜７５％の相対湿度における６ヶ月の貯蔵後に、０．１％未満のソリフェナシンＮ−オキシドを含有することを特徴とする、第１６項〜第１８項に記載の剤形。
第３４項  前記ポリマーが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとの重量対重量比０．５：１〜１：１０で存在することを特徴とする、第１項〜第３３項に記載の剤形。
第３５項  前記ポリマーが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとの重量対重量比１：１〜１：４で存在することを特徴とする、第１項〜第３３項に記載の剤形。
第３６項  前記ポリマーが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と該ポリマーとの重量対重量比１：１．５〜１：３で存在することを特徴とする、第１項〜第３３項に記載の剤形。
第３７項  前記ポリマーが、ソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩と前記ポリマーとの重量対重量比１：２で存在することを特徴とする、第１項〜第３３項に記載の剤形。
第３８項  前記ポリマーがイオン交換樹脂であることを特徴とする、第３４項〜第３７項に記載の剤形。
第３９項  前記ポリマーがカチオン交換樹脂であることを特徴とする、第３４項〜第３８項に記載の剤形。
第４０項  前記ポリマーが酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂であることを特徴とする、第３４項〜第３９項に記載の剤形。
第４１項  前記ポリマーがメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーであることを特徴とする、第３４項〜第４０項に記載の剤形。
第４２項  前記ポリマーが、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのカリウム塩又は部分カリウム塩であることを特徴とする、第３４項〜第４１項に記載の剤形。
第４３項  前記ポリマーがポラクリリンカリウムであることを特徴とする、第３４項〜第４２項に記載の剤形。
第４４項  前記ポリマーがＰｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１１５ＫＭＲであることを特徴とする、第３４項〜第４３項に記載の剤形。
第４５項  前記薬学的に許容される賦形剤が、ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、デンプングリコール酸塩又はそれらの混合物から選択される粒外及び粒内崩壊剤を含むことを特徴とする、第１項〜第４４項に記載の剤形。
第４６項  粒外及び粒内崩壊剤の総量が、剤形中１〜３５重量％の崩壊剤量で存在することを特徴とする、第４５項に記載の剤形。
第４７項  粒外及び粒内崩壊剤の総量が、剤形中１０〜３０重量％の崩壊剤量で存在することを特徴とする、第４５項〜第４６項に記載の剤形。
第４８項  粒外及び粒内崩壊剤の総量が、剤形中２０〜２８重量％の崩壊剤量で存在することを特徴とする、第４５項〜第４７項に記載の剤形。
第４９項  前記崩壊剤が、粒内崩壊剤対粒外崩壊剤の重量対重量比１４：１〜１：１４で存在することを特徴とする、第４５項〜第４８項に記載の剤形。
第５０項  前記崩壊剤が、粒内崩壊剤対粒外崩壊剤の重量対重量比１３：２〜２：１３で存在することを特徴とする、第４９項に記載の剤形。
第５１項  前記崩壊剤が、粒内崩壊剤対粒外崩壊剤の重量対重量比１３：２〜２：１３で存在することを特徴とする、第４９項〜第５０項に記載の剤形。
第５２項  前記崩壊剤が、粒内崩壊剤対粒外崩壊剤の重量対重量比２：１〜１：４で存在することを特徴とする、第４９項〜第５１項に記載の剤形。
第５３項  以下の工程を含む、第１項〜第５２項のいずれかに記載の固形経口剤形の調製方法：
（ａ）水中でソリフェナシン又はその薬学的に許容される塩とポリマーとの混合物を調製する工程、
（ｂ）１又は複数の希釈剤、及び任意選択で１又は複数の結合剤、崩壊剤、甘味料、香味料、又は他の賦形剤若しくは担体を混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を、工程（ａ）の液体混合物を添加することにより造粒して、湿潤顆粒を得る工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒を得る工程、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた乾燥顆粒を、１又は複数の滑沢剤、及び任意選択で１又は複数の希釈剤、結合剤、崩壊剤、甘味料及び香味料、又は他の賦形剤若しくは担体と混合する工程、
（ｆ）工程（ｅ）で得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する工程。
第５４項工程（ａ）のポリマーがイオン交換樹脂であることを特徴とする、第５３項に記載の方法。
第５５項  工程（ａ）のポリマーがカチオン交換樹脂であることを特徴とする、第５３項〜第５４項に記載の方法。
第５６項  工程（ａ）のポリマーが酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂であることを特徴とする、第５３項〜第５５項に記載の方法。
第５７項  工程（ａ）のポリマーが酸性又は弱酸性カチオン交換樹脂であることを特徴とする、第５３項〜第５６項に記載の方法。
第５８項  工程（ａ）のポリマーがメタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーであることを特徴とする、第５３項〜第５７項に記載の方法。
第５９項  工程（ａ）のポリマーが、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマーのカリウム塩又は部分カリウム塩であることを特徴とする、第５３項〜第５８項に記載の方法。
第６０項  工程（ａ）のポリマーがポラクリリンカリウムであることを特徴とする、５３項〜５９項に記載の方法。
第６１項  工程（ｂ）及び（ｅ）の１又は複数の崩壊剤が、ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、デンプングリコール酸塩、又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、第５３項〜第６０項に記載の方法。
第６２項  第５３項〜第６１項のいずれかに記載の方法によって入手可能な、第１項〜第５２項のいずれかに記載の固形経口剤形。
第６３項  過活動膀胱症候群に関連する下部尿路症状の治療に使用するための、第１項〜第５２項及び第６２項のいずれかに記載の固形経口剤形。
第６４項  過活動膀胱症候群に関連する下部尿路症状が切迫性尿失禁、尿頻度の増加及び尿意切迫感の増加からなる群から選択されることを特徴とする、第６３項に記載の使用のための固形経口剤形。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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