(57)【要約】  システムは、電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束させるように構成された焦点光学系を含む。本システムはまた、光軸に沿った所定の位置から発する信号放射を検出するように構成された検出器を含む。システムは、検出器によって検出された信号放射に部分的に基づいてＥＭＲビームのパラメータを調整するように構成されたコントローラをさらに含む。システムはまた、光軸に沿って焦点領域と焦点光学系との間で焦点領域から離れた所定の深さに位置する窓を含み、窓は組織表面と接触するように構成される。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
システムであって、
電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って位置する焦点領域に集束させるように構成された焦点光学系と、
前記光軸に沿った所定の位置から発する信号放射を検出するように構成された検出器と、
前記検出器によって検出された前記信号放射に部分的に基づいてＥＭＲビームのパラメータを調整するように構成されたコントローラと、
組織表面と接触するように構成される窓であって、前記光軸に沿って前記焦点領域と前記焦点光学系との間で、前記焦点領域から離隔して所定の深さに位置する窓と、
を含む、システム。
【請求項２】
前記ＥＭＲビームは、前記光軸に沿って前記所定の位置でプラズマを生成するように構成され、前記信号放射は、前記プラズマから発する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記信号放射は、前記ＥＭＲビームと前記窓との間の相互作用から発する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記焦点光学系は、前記検出器によって検出された前記信号放射を画像化するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記組織内の第１領域から組織内の第２領域まで前記焦点領域を走査するように構成されたスキャナをさらに備える請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記ＥＭＲビームは、前記焦点領域に熱電子プラズマを生成するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記窓は、前記ＥＭＲビームを透過するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記焦点光学系は、少なくとも０．３以上の開口数（ＮＡ）で前記ＥＭＲビームを集束するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記ＥＭＲビームのパラメータは、パルスエネルギー、反復速度、パルス持続時間、焦点領域の位置、焦点領域のサイズ、波長、又は電力のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記信号放射は、可視光、赤外線、音響信号、超音波信号、無線信号、又は温度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
方法であって、
窓を使用して、組織表面に接触するステップと、
焦点光学系を使用して、電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束させるステップと、
検出器を使用して、前記光軸に沿った位置から発する信号放射を検出するステップと、
コントローラを使用して、前記検出された信号放射に部分的に基づく前記ＥＭＲビームのパラメータを調整するステップと、
前記組織内の前記焦点領域を前記組織表面から所定の距離に配置するステップと、
を含む、方法。
【請求項１２】
前記ＥＭＲビームを使用して、前記光軸に沿った前記位置にプラズマを生成するステップをさらに含み、
前記信号放射は、前記プラズマから発する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記窓に入射する前記集束するＥＭＲビームを指向させるステップをさらに含み、
前記信号放射は、前記ＥＭＲビームと前記窓との間の相互作用から発する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記焦点光学系を使用して、前記検出器に入射する前記信号放射を画像化するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
スキャナを使用して前記組織内の第１領域から前記組織内の第２領域までの前記焦点領域を走査するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＭＲビームを使用して、前記焦点領域に熱電子プラズマを生成するステップをさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記窓を介して前記ＥＭＲビームを透過するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記焦点光学系は、少なくとも０．３の開口数（ＮＡ）に前記ＥＭＲビームを集束するようにさらに構成される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＥＭＲビームの前記パラメータは、パルスエネルギー、反復速度、パルス持続時間、焦点領域の位置、焦点領域のサイズ、波長、又は電力のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記信号放射は、可視光、赤外線、音響信号、超音波信号、無線信号、又は温度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年６月２２日に出願された「治療装置に対する色素検出（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅ）」と題する米国仮出願第６２／６８８，９４０号、２０１８年６月２２日に出願された「ＥＭＲベースの組織治療のための回折光学（Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｏｐｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ＥＭＲ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と題する米国仮出願第６２／６８８，９１３号、２０１８年６月２２日に出願された「組織治療のための選択的プラズマ生成（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｌａｓｍａ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と題する米国仮出願第６２／６８８，８５５号の利点を主張する。これらの各出願の全体が参照として含まれる。
【背景技術】
【０００２】
肝斑又は褐色斑（妊娠性肝斑）は、顔の黄褐色から濃厚な灰褐色の不規則で境界のはっきりした斑点（ｍａｃｕｌｅｓ）及び斑紋（ｐａｔｃｈｅｓ）を特徴とする一般的な皮膚状態である。斑点は、角質細胞（上皮黒皮症（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｍｅｌａｎｏｓｉｓ））に吸収されるか、真皮（真皮黒皮症（ｄｅｒｍａｌ  ｍｅｌａｎｏｓｉｓ）、メラノファージ（ｍｅｌａｎｏｐｈａｇｅｓ））に沈着するメラニンの過剰生産が原因であると考えられる。肝斑の色素沈着は、妊娠、日光露出、特定の薬物（例えば、経口避妊薬）、ホルモンレベル、及び遺伝的要因などのいくつかの条件によってさらに悪化することがある。この状態は、過剰メラニンの位置に応じて、表皮、真皮、又は混合状態に分類することができる。肝斑の典型的な症状には、主に上頬、鼻、上唇、及び額に見られる、暗くて不規則な形の斑紋又斑点が含まれる。このような斑紋は、時間の経過とともに徐々に症状が現れる。
【０００３】
肝斑は、かなりの当惑や苦痛を引き起こす可能性がある。これは、肌の色の濃い女性にとって特に問題になり、東南アジアの女性の最大３０％、及び多くのラテンアメリカの女性に影響を及ぼす。人口調査では、影響を受けた４人に１人から２０人に１人だけが男性である。米国皮膚科学会によると、米国では約６００万人の女性が肝斑に対処している。世界的に肝斑を罹患している人々の数は、アジア／太平洋地域で１億５７００万人、ラテンアメリカで５８００万人、ヨーロッパで３００万人と推算される。肝斑は、一般に２０〜４０歳の間に現れる。肝斑の治療法は存在しないため、肝斑の治療を受けている米国の患者は、現在、様々な種類の治療を試みている。米国の患者の７９％が局所薬、３７％が口腔治療、そして２５％がレーザを使用している。
【０００４】
皮膚の表皮領域（即ち、組織表面又はその近く）に通常存在する他の色素構造とは異なり真皮（又は深部）肝斑は、多くの場合、下層真皮の一部にメラニンとメラノファージが広範囲に存在することを特徴とする。従って、真皮肝斑の治療（例えば、色素沈着した暗い領域の外観の淡色化）は、皮膚内のより深い位置にあるそのような色素沈着細胞及び構造にアクセスして影響を与えることが非常に困難であるため、特に困難な場合がある。従って、主に上部表皮に影響を与える（多くの場合、肝斑治療の最初の過程）フェイスピール（レーザ又は化学物質）、皮膚切除術、局所剤などのような従来の皮膚若返り治療は、真皮肝斑治療に効果的でないこともある。
【０００５】
さらに、肝斑患者の最大５０％が他の色素沈着過剰の問題も経験している。全ての色素沈着症状の中で、肝斑は最も多くの患者が皮膚科を訪問する可能性が高い疾患である。病因、慢性性、及び再発率に対する不完全な理解を考えると、この障害の管理は依然として困難である。治療後に肝斑が再発することがあり、治療前よりも悪化することがよくある。そして、表皮肝斑の治療に効果があり得る局所治療は、真皮又は混合肝斑を効果的に治療することができない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特定の波長の光又は光エネルギーの適用は、色素沈着細胞（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｃｅｌｌ）によって強く吸収され、それによってそれらに損傷を与え得ることが観察された。しかし、光エネルギーを利用した真皮肝斑の効果的な治療は、いくつかの障害を招く。例えば、真皮の色素沈着細胞は、細胞を破壊又は損傷させるのに適切な波長の十分な光エネルギーを標的にしなければならず、これは色素沈着（ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）の一部を放出又は破壊して色素沈着を低減し得る。しかし、このようなエネルギーは、表皮及び上部真皮などの上にある皮膚組織中の色素（例えば、発色団）によって吸収され得る。このような表面近くの吸収は、皮膚の外側部分の過剰な損傷を招き、より深い真皮へその内部の色素沈着細胞に影響を与えるためのエネルギー伝達が不充分となる。さらに、表皮の基底層に位置するメラニン含有のメラニン細胞に対する中程度の熱的損傷は、メラニン生成の増加（例えば、色素沈着過剰）を誘発する可能性があり、メラニン細胞に対する深刻な熱的損傷は、メラニン生成の減少を誘発する可能性がある（例えば、色素沈着低下）。
【０００７】
色素異常症学会（Ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｃａｄｅｍｙ）（ＰＤＡ）は、治療に対する合意した意見を得るために、様々な種類の肝斑治療の臨床的有効性を評価した。それらの努力は、Ｍ．Ｒｅｎｄｏｎらによる「肝斑の治療」という題名で、２００６年５月に米国皮膚科学会の機関誌に掲載された。Ｒｅｎｄｏｎらは、２０年前の肝斑治療に関する文献を検討して、それらの検討に基づいて決定を下した。Ｒｅｎｄｏｎらは、「肝斑に対する第一選択療法は、主に固定されたトリプルコンビネーションの効果的な局所療法で構成されるべきであるというグループの総意である」と決定した。そして、「肝斑治療にレーザを使用することはめったになく、適用する場合は、皮膚のタイプを考慮しなければならない」と決定した。
【０００８】
肝斑治療に対するＲｅｎｄｏｎらの包括的な報告に対する批判は、２００６年に発表された日付である可能性がある。Ｍ．Ｓａｄｅｇｈｐｏｕｒらの最近の記事が「肝斑治療における進歩」という題名で２０１８年の美容成形の発展に掲載され、現在の肝斑治療のあり方を見直そうと検討している。Ｓａｄｅｇｈｐｏｕｒらは、同様に「局所療法は、広域スペクトルの紫外線遮断剤とハイドロキノン４％のクリーム、トレチノイン、又はトリプルコンビネーションクリームのいずれかを使用した肝斑に対する第一選択療法のゴールドスタンダードのままである」と結論付けている。Ｓａｄｅｇｈｐｏｕｒらは、「これらのメラノソームの破壊は、多くの場合、深刻な炎症を伴い、それがさらにメラニン形成を刺激するためである」として、真皮肝斑の治療は、さらに困難であると指摘した。
【０００９】
従って、肝斑及びその他の色素障害を治療することが難しい治療法について、より効果的で安全な治療に対する満たされていない要求が多い。
【００１０】
治癒を促進するために健康な組織によって分離された皮膚上の小さな個別の治療位置に光エネルギーを適用するアプローチ方式が開発された。治療位置（例えば、表皮層（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｌａｙｅｒ））周辺の健康な組織に対する損傷を回避しながら、望ましい特異性で治療位置（例えば、真皮層（ｄｅｒｍａｌ  ｌａｙｅｒ）に位置）を正確に標的にすることは、困難な場合がある。これは、例えば、レーザビームを治療位置に集束させるための高開口数（ＮＡ）を備えた光学システムを必要とする。高ＮＡの光学システムは、表皮に十分に低い焦点外フルエンスを維持しながら、真皮に十分に高い焦点フルエンス（即ち、エネルギー密度）を伝達する。「真皮肝斑を治療するための方法及び装置」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１９９１３２号は、この技術が研究環境で肝斑を含む皮膚色素沈着の治療に有利であることを示している。
【００１１】
しかし、この技術は、高ＮＡの光学システムによって形成された焦点領域が標的組織内の深さに正確（例えば、約±２５μｍの許容誤差内）に位置する必要がある。例えば、メラニン細胞は、一般に表皮の基底層内の深さ約１００μｍに位置する。深部肝斑の原因となる真皮メラノファージは、表皮の基底層の真下（例えば、５０μｍ下）の上部真皮に存在する可能性がある。従って、数十マイクロメートルの焦点領域の深さの違いは、真皮の色素沈着を効果的に治療することと、メラニン細胞を不注意に損傷し、潜在的に衰弱させる美容結果（例えば、色素沈着）を誘発することとの間の違いになる可能性がある。このような理由の一部として、皮膚の色素沈着を効果的に治療するＥＭＲ基幹システムは、まだ市販されていない。
【００１２】
従って、数十マイクロメートルの公差内（例えば、約±１００μｍ、約±１０μｍ、約±１μｍなど）で焦点領域を所定の深さに確実に位置させるＥＭＲベースの治療システムを開発することが望ましい。また、ＥＭＲベースの治療システムは、例えば、既知の深さを有する参照（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に焦点領域を周期的に配置して較正によって部分的にこの性能を達成することが望ましい場合がある。また、較正中に使用される参照が治療中に使用されることが望ましい場合がある。例えば、参照は、治療領域との強力な接触を確立して治療領域を安定化する境界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を含むことができる。
【００１３】
Ａｎｄｅｒｓｏｎらによって概説されたもののような皮膚色素治療のためのいくつかの開発されたアプローチは、治療の手段として選択的熱電子プラズマ生成を使用することができる。この場合、真皮内の焦点領域でのレーザフルエンスは、熱電子プラズマ閾値（例えば、１０９Ｗ／ｃｍ２）より高いが、光学的破壊閾値（例えば、１０１２Ｗ／ｃｍ２）より低い。これは、真皮内の色素組織（例えば、メラニン）に位置する場合、焦点領域が真皮内の無色素組織又は焦点領域上の色素性表皮組織でプラズマを生成せずに、選択的にプラズマ形成を引き起こす。選択的に形成された熱電子プラズマは、色素と周辺組織を破壊又は損傷させる。この破壊は、最終的に真皮色素を除去する。従って、治療される組織内治療中のプラズマの存在は、いくつかの実施形態における効果的な治療を示し得る。レーザベースの皮膚治療のためのパラメータ選択は、皮膚の類型に依存することが多く、個々の患者によって異なるため、プラズマの存在は、正しい治療パラメータが達成されたことを示すものとして使用できる。従って、このようなフィードバックは、一般にレーザベースの治療では充分に機能しない集団（例えば、より暗い肌タイプの集団）において、肝斑などの状態の治療を成功させるために望ましい。
【００１４】
あるいは、場合によっては、検出されたプラズマの特性は、治療が副作用を有することを示している可能性がある。例えば、いくつかの実施形態では、透過性窓は、皮膚を参照として、治療中に皮膚が動かないようにするために、治療される皮膚上に配置される。レーザビームが窓をエッチングすると、治療が失敗する可能性がある。窓のエッチングは、組織へのレーザのさらなる効率的な伝達を妨げ、窓自体の非常に明るいプラズマ形成と一致することがよくある。エッチングされた窓で治療を継続すれば、窓内の熱蓄積が皮膚の表皮に損傷を与える可能性がある（例えば、火傷や水ぶくれ）。従って、フィードバックを使用して窓内のプラズマ形成を検出し、それが発生したときに治療を停止することが有利である。
【００１５】
前述したことから、治療中のプラズマ形成は、治療にとって有利かつ有害になる可能性があることが理解され得る。従って、プラズマ検出を提供するシステム及び方法は、プラズマの特性を検出し、組織治療に有益なプラズマと組織治療に有害なプラズマをリアルタイムで持続的に区分することができる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、治療装置の観点で治療される組織を画像化して、医師が見ることができるようにこの視野（ｖｉｅｗ）をスクリーンに投影することが望ましい場合がある。一態様では、治療装置の配置は、通常、治療する組織に対する医師の視野を遮る。従って、組織画像化は、患部組織を標的とするための治療装置の正確な配置を容易にすることができる。さらに、多くの色素沈着症状治療の目標が美容（例えば、皮膚外観改善）であるため、画像化中に繰り返し可能な画像化条件下（例えば、照明及び距離）で皮膚画像を持続的に取得することができ、治療結果が確認される。
【００１７】
肝斑などの色素沈着症状に苦しむ人々は、彼らの状態に対するＥＭＲベースの治療が広く利用可能になることを永らく希望してきた。従って、以下でより詳細に論じられるように、標的組織内の焦点領域の繰り返し可能な深さ位置を提供するＥＭＲベースの治療システムが提供される。開示されたシステム及び方法はまた、治療の安全性及び有効性を文書化及び追跡し、治療された組織を画像化してＥＭＲを治療領域に正確に伝達するために、プラズマイベントを検出及び記録することができる。このような機能は、現在の皮膚色素沈着及びその他のＥＭＲ基幹システムで治療することが困難な皮膚状態の広範囲の成功した治療を妨げている多くの技術的問題を解決する。
【００１８】
一実施形態では、システムが提供される。システムには、焦点光学系（ｆｏｃｕｓ  ｏｐｔｉｃ）、検出器、コントローラ、及び窓を含むことができる。焦点光学系は、電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束するように構成してもよい。検出器は、光軸に沿った所定の位置から発する信号放射を検出するように構成してもよい。コントローラは、検出器によって検出された信号放射に部分的に基づいて、ＥＭＲビームのパラメータを調整するように構成してもよい。窓は、焦点領域と光軸に沿った焦点光学系との間で焦点領域から離れた所定の深さに配置してもよい。窓は、組織表面と接触するように構成してもよい。
【００１９】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、光軸に沿った所定の位置でプラズマを生成するように構成してもよい。信号放射は、プラズマから発せられてもよい。
【００２０】
他の実施形態では、信号放射は、ＥＭＲビームと窓との間の相互作用から発することができる。
【００２１】
他の実施形態では、焦点光学系は、検出器によって検出された信号放射を画像化するようにさらに構成してもよい。
【００２２】
他の実施形態では、システムは、組織内の第１領域から組織内の第２領域まで焦点領域を走査するように構成されたスキャナをさらに備えることができる。
【００２３】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、焦点領域に熱電子プラズマを生成するようにさらに構成してもよい。
【００２４】
他の実施形態では、窓はＥＭＲビームを透過するようにさらに構成してもよい。他の実施形態では、焦点光学系は、ＥＭＲビームを少なくとも０．３の開口数（ＮＡ）に集束するようにさらに構成してもよい。
【００２５】
他の実施形態では、ＥＭＲビームのパラメータは、パルスエネルギー、反復速度、パルス持続時間、焦点領域の位置、焦点領域のサイズ、波長、又は電力のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００２６】
他の実施形態では、信号放射は、可視光、赤外線、音響信号、超音波信号、無線信号、又は温度のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００２７】
一実施形態では、方法が提供される。この方法は、窓を使用して、組織表面に接触するステップを含むことができる。この方法はまた、焦点光学系を使用して電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束させるステップを含むことができる。この方法は、検出器を使用して、光軸に沿った位置から発する信号放射を検出するステップをさらに含むことができる。この方法は、コントローラを使用して、検出された信号放射に部分的に基づいてＥＭＲビームのパラメータを調整するステップをさらに含むことができる。この方法はまた、組織内の焦点領域を組織表面から所定の距離に配置するステップを含むことができる。
【００２８】
他の実施形態では、方法は、ＥＭＲビームを使用して、光軸に沿った位置でプラズマを生成するステップをさらに含むことができる。信号放射は、プラズマから発することができる。
【００２９】
他の実施形態では、方法は、窓上に入射する集束ＥＭＲビームを指向させるステップをさらに含むことができる。信号放射は、ＥＭＲビームと窓の間の相互作用から発することができる。
【００３０】
他の実施形態では、方法は、焦点光学系を使用して、検出器に入射する信号放射を画像化するステップをさらに含む。
【００３１】
他の実施形態では、方法は、スキャナを使用して、組織内の第１領域から組織内の第２領域への焦点領域を走査するステップをさらに含む。
【００３２】
他の実施形態では、方法は、ＥＭＲビームを使用して、焦点領域に熱電子プラズマを生成するステップをさらに含む。
【００３３】
他の実施形態では、方法は、ＥＭＲビームを、窓を通って伝えるステップをさらに含む。
【００３４】
他の実施形態では、焦点光学系は、ＥＭＲビームを少なくとも０．３の開口数（ＮＡ）に集束するようにさらに構成される。
【００３５】
他の実施形態では、ＥＭＲビームのパラメータは、パルスエネルギー、反復速度、パルス持続時間、焦点領域の位置、焦点領域のサイズ、波長、又は電力のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００３６】
他の実施形態では、信号放射は、可視光、赤外線、音響信号、超音波信号、無線信号、又は温度のうちの少なくとも１つを含む。
【００３７】
一実施形態では、システムが提供される。システムは、焦点光学系、窓、光学検出器、コントローラ、及びステージを含むことができる。焦点光学系は、電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束させるように構成してもよい。窓は、光軸と交差することができ、組織表面と接触するように構成してもよい。光学検出器は、ＥＭＲビームと窓の相互作用から発する信号放射を検出するように構成してもよい。コントローラは、焦点領域の一部が窓の表面と実質的に一致する参照位置を決定するように構成してもよい。ステージは、焦点領域を参照位置から所定の距離に配置された治療位置に変換するように構成してもよい。
【００３８】
他の実施形態では、焦点光学系及びステージは、組織内に治療位置を配置するように構成してもよい。
【００３９】
他の実施形態では、治療位置は、真皮組織内に配置されてもよい。
【００４０】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、焦点領域に熱電子プラズマを生成するように構成してもよい。
【００４１】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、少なくとも１ピコ秒のパルス持続時間を有するパルスを含むことができる。
【００４２】
他の実施形態では、焦点光学系は、検出器に入射する信号放射を画像化するようにさらに構成してもよい。
【００４３】
他の実施形態では、コントローラは、信号放射に基づいて窓の表面に入射するＥＭＲビームの横幅を決定し、横幅が最小値を有するときまで焦点領域を変換させることによって、参照位置を決定するようにさらに構成してもよい。
【００４４】
他の実施形態では、検出器は、信号放射の強度を検出するようにさらに構成してもよく、コントローラは、信号放射の強度が最大値を有するときまで焦点領域を変換させることによって参照位置を決定するようにさらに構成してもよい。
【００４５】
他の実施形態では、焦点光学系は、第２ＥＭＲビームを第２焦点領域に集束するようにさらに構成してもよい。第２ＥＭＲビームは、ＥＭＲビームの波長と同一の波長又はＥＭＲビームの波長と異なる波長のうちの少なくとも１つを有してもよい。第２ＥＭＲビームは、組織に所望の変化をもたらすように構成してもよい。
【００４６】
他の実施形態では、ステージは、焦点光学系、１つ以上の光学素子、及び窓のうちの少なくとも１つを変換することによって焦点領域を変換させるように構成してもよい。
【００４７】
一実施形態では、焦点光学系を使用して、電磁放射（ＥＭＲ）ビームを光軸に沿って配置された焦点領域に集束させるステップを含む方法が提供される。この方法はまた、検出器を使用してＥＭＲビームと光軸を交差する窓の相互作用から発する信号放射を検出するステップを含むことができる。方法は、コントローラを使用して、検出された信号放射に基づいて光軸に沿って参照位置を決定するステップをさらに含むことができる。参照位置では、焦点領域の一部は、窓の表面と実質的に一致し得る。方法は、焦点領域を参照位置から所定の距離に配置された治療位置に変換するステップをさらに含んでもよい。
【００４８】
他の実施形態では、方法は、治療位置が組織内に配置され得るように、窓を使用して組織表面に接触するステップをさらに含むことができる。
【００４９】
他の実施形態では、所定の距離は、真皮組織内の治療位置を特定するように構成してもよい。
【００５０】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、焦点領域に熱電子プラズマを生成するように構成してもよい。
【００５１】
他の実施形態では、ＥＭＲビームは、少なくとも１ピコ秒のパルス持続時間を有するパルスを含むことができる。
【００５２】
他の実施形態では、信号放射を検出するステップは、焦点光学系を使用して検出器に入射する信号放射を画像化するステップをさらに含むことができる。
【００５３】
他の実施形態では、参照位置を決定するステップは、信号放射に基づいて、コントローラを使用して窓の表面に入射するＥＭＲビームの横幅を決定するステップ、及び横幅が最小値を有するときまで光軸に沿って焦点領域を変換させるステップをさらに含むことができる。
【００５４】
他の実施形態では、参照位置を決定するステップは、検出器を使用して信号放射の強度を検出するステップ、及び信号放射の強度が最大値になるときまで焦点領域を変換させるステップを含むことができる。
【００５５】
他の実施形態では、方法は、焦点光学系を使用して第２ＥＭＲビームを第２焦点領域に集束させるステップをさらに含むことができる。第２ＥＭＲビームは、ＥＭＲビームの波長と同一の波長又はＥＭＲビームの波長と異なる波長のうちの少なくとも１つを有することができる。第２ＥＭＲビームは、組織に所望の変化をもたらすように構成してもよい。
【００５６】
他の実施形態では、焦点領域を変換させるステップは、焦点光学系、１つ以上の光学素子、及び窓のうちの少なくとも１つを変換するステップをさらに含むことができる。
【００５７】
一実施形態では、システムが提供され、放射線源、窓、焦点光学系、スキャナ、探知器、及びコントローラを含むことができる。放射線源は、組織に所望の変化をもたらすように構成された治療放射線を生成するように構成してもよい。窓は、組織表面と接触するように構成してもよい。焦点光学系は、焦点領域でプラズマを生成するように構成された焦点領域に治療放射線を集束させるように構成することができる。スキャナは、焦点領域を走査するように構成してもよい。検出器は、プラズマから発する信号放射を検出するように構成してもよい。コントローラは、検出された信号放射に基づいて、プラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定し、決定に基づいて治療放射線の１つ以上のパラメータを制御するように構成してもよい。
【００５８】
他の実施形態では、コントローラは、プラズマの１つ以上の特性を決定するようにさらに構成してもよい。他の実施形態では、プラズマの１つ以上の特性は、プラズマの存在、プラズマの強度、プラズマのスペクトル含有量、及びプラズマの位置のうちの少なくとも１つを含むことができる。他の実施形態では、コントローラは、決定に基づいて治療放射線を終了するようにさらに構成してもよい。
【００５９】
他の実施形態では、治療放射線の１つ以上のパラメータは、パルスあたりのエネルギー、反復速度、焦点領域の位置及び焦点領域のサイズのうちの少なくとも１つを含むことができる。他の実施形態では、組織における所望の変化は、発色団の存在下での選択的熱電子プラズマの生成を含むことができる。他の実施形態では、コントローラは、信号放射の特性を記録するようにさらに構成してもよい。
【００６０】
他の実施形態では、コントローラは、第１位置で第１プラズマから発する第１信号放射の第１の特性を記録し、第１位置に対する座標に第１の特性をマッピングして、第２信号の第２の特性を記録するようにさらに構成してもよい。第２位置で第２プラズマから発する信号放射を生成して、第２の特性を第２位置の座標にマッピングする。
【００６１】
他の実施形態では、コントローラは、信号放射の強度に基づいてプラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定するようにさらに構成することができる。
【００６２】
他の実施形態では、コントローラは、信号放射のスペクトル成分に基づいて、プラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定するようにさらに構成することができる。
【００６３】
一実施形態では、方法が提供される。方法は、放射線源を使用して組織に所望の変化をもたらすように構成された治療放射線を生成するステップを含むことができる。方法はまた、窓を使用して組織表面に接触するステップを含むことができる。方法は、焦点光学系を使用して治療放射線を焦点領域に集束させるステップをさらに含むことができる。方法は、さらに焦点領域をスキャナで走査するステップを含むことができる。方法は、治療放射線を用いて焦点領域でプラズマを生成するステップをさらに含むことができる。方法はまた、検出器を使用してプラズマから発する信号放射を検出するステップを含むことができる。方法は、検出された信号放射に基づいてプラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかをコントローラを使用して決定するステップをさらに含むことができる。方法は、コントローラを使用して、決定に基づいて治療放射線の１つ以上のパラメータを制御するステップをさらに含むことができる。
【００６４】
他の実施形態では、方法は、コントローラを使用して、プラズマの１つ以上の特性を決定するステップをさらに含むことができる。
【００６５】
他の実施形態では、プラズマの１つ以上の特性は、プラズマの存在、プラズマの強度、プラズマのスペクトル含有量、及びプラズマの位置のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００６６】
他の実施形態では、方法は、コントローラを使用して、決定に基づいて治療放射線を終了するステップをさらに含むことができる。
【００６７】
他の実施形態では、治療放射線の１つ以上のパラメータは、パルスあたりのエネルギー、反復速度、焦点領域の位置、及び焦点領域のサイズのうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００６８】
また他の実施形態では、組織の所望する変化は、発色団の存在下で選択的熱電子プラズマが生成されることもあり得る。
【００６９】
他の実施形態では、方法は、コントローラを使用して信号放射の特性を記録することを含むことができる。
【００７０】
他の実施形態では、この方法は、コントローラを使用して、第１位置で第１プラズマから発する第１信号放射の第１の特性を記録するステップ、第１位置に対する座標に第１の特性をマッピングするステップ、データ取得装置を使用して、第２位置で第２プラズマから発する第２信号放射の第２の特性を記録するステップ、及び第２位置の座標にマッピングするステップをさらに含むことができる。他の実施形態では、プラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定するステップは、信号放射の強度に基づいてもよい。
【００７１】
他の実施形態では、プラズマが窓内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定するステップは、信号放射のスペクトル成分に基づいてもよい。
【００７２】
一実施形態では、システムが提供され、放射線源、焦点光学系、検出器、及び治療放射線を含むことができる。放射線源は、画像化放射線で組織を照射するように構成してもよい。焦点光学系は、組織の視野を画像化するように構成してもよい。検出器は、組織の視野画像を検出するように構成してもよい。治療放射線は、焦点光学系を使用して、画像に部分的に基づいて指定された標的治療領域内の焦点領域に集束させるように構成することができる。
【００７３】
システムは、組織の第２領域まで視野を走査するように構成されたスキャナをさらに備えることができる。焦点光学系は、組織の第２領域からの視野の第２画像を画像化するようにさらに構成してもよい。検出器は、第２画像を検出するようにさらに構成してもよい。他の実施形態では、スキャナは、標的治療領域内の焦点領域を走査するようにさらに構成してもよい。
【００７４】
他の実施形態では、システムは、画像及び第２画像をマップに差し込むように構成されたコントローラをさらに含むことができる。マップは、診断、治療計画、及び治療放射線の治療パラメータのうちの少なくとも１つの決定に使用されるように構成することができる。
【００７５】
他の実施形態では、システムは、焦点領域が組織表面から所定の深さに位置するように、組織表面と接触するように構成された窓をさらに含むことができる。他の実施形態では、システムは、画像を記録するように構成されたコントローラをさらに含むことができる。他の実施形態では、システムは、画像に部分的に基づいて治療放射線のパラメータを制御するように構成されたコントローラをさらに含むことができる。
【００７６】
他の実施形態では、治療放射線は、焦点領域に近接した発色団でプラズマを選択的に生成するように構成してもよい。
【００７７】
他の実施形態では、焦点光学系は、顕微鏡画像化、広視野画像化、及び反射型共焦点画像化のうちの少なくとも１つをＳ使用して第１画像を画像化するようにさらに構成してもよい。
【００７８】
他の実施形態では、システムは、画像を表示するように構成されたディスプレイをさらに含んでもよい。
【００７９】
一実施形態では、方法が提供される。方法は、放射線源を使用して、画像化放射線で組織を照射するステップを含むことができる。方法はまた、焦点光学系を使用して組織の視野画像を画像化するステップを含むことができる。方法は、検出器を使用して画像を検出するステップをさらに含むことができる。方法はまた、画像に部分的に基づいて組織の標的治療領域を指定するステップを含むことができる。方法は、焦点光学系を使用して、治療放射線を標的治療領域内の焦点領域に集束させるステップをさらに含むことができる。
【００８０】
他の実施形態では、方法は、スキャナを使用して組織の第２領域に対する視野を走査するステップ、焦点光学系を使用して組織の第２領域で視野の第２画像を画像化するステップ、及び検出器を使用して第２画像を検出するステップをさらに含むことができる。
【００８１】
他の実施形態では、方法は、スキャナを使用して標的治療領域内の焦点領域を走査するステップをさらに含むことができる。
【００８２】
他の実施形態では、方法は、画像と第２画像を一緒にマップに差し込むステップをさらに含むことができる。
【００８３】
他の実施形態では、方法は、診断、治療計画、及び治療放射線の治療パラメータのうちの少なくとも１つをマップから決定するステップをさらに含むことができる。
【００８４】
他の実施形態では、方法は、焦点領域が組織表面から所定の深さに位置するように、窓を使用して組織表面に接触するステップをさらに含むことができる。
【００８５】
他の実施形態では、方法は、コントローラを使用して画像を記録するステップをさらに含むことができる。
【００８６】
他の実施形態では、方法は、コントローラを使用して、画像に部分的に基づいて治療放射線のパラメータを制御するステップをさらに含むことができる。
【００８７】
他の実施形態では、治療放射線は、焦点領域に近接した発色団でプラズマを選択的に生成するように構成してもよい。
【００８８】
他の実施形態では、第１画像を画像化するステップは、顕微鏡画像化、広視野画像化、又は反射型共焦点画像化のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００８９】
他の実施形態では、方法は、ディスプレイを使用して画像を表示するステップをさらに含むことができる。
【００９０】
本開示内容の実施形態は、添付された図面と共に、後の詳細な説明からより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】いくつかの実施形態による、治療システムの例示的な実施形態を示す。
【図２】皮膚の真皮層の色素沈着領域に集束させた電磁放射（ＥＭＲ）ビームの概略図である。
【図３Ａ】メラニンの例示的な吸光度スペクトルのグラフである。
【図３Ｂ】ヘモグロビンの例示的な吸光度スペクトルのグラフである。
【図４】メラニン及び静脈血の吸収係数、及び皮膚における光の散乱係数対波長のプロットを示す。
【図５】いくつかの実施形態による、治療システムの概略図である。
【図６】いくつかの実施形態による、光学システムの概略図である。
【図７】いくつかの実施形態による、顕微鏡アタッチメントを有する光学システムの概略図である。
【図８】いくつかの実施形態による、ファイバカプラアタッチメントを有する光学システムの概略図である。
【図９】いくつかの実施形態による、プラズマ検出方法のフローチャートを示す。
【図１０】いくつかの実施形態による、プラズマ検出システムの概略図を示す。
【図１１Ａ】いくつかの実施形態による、治療光学システムの概略図である。
【図１１Ｂ】メラニンタトゥーを有する皮膚サンプルの部分の組織像を示す。
【図１２】いくつかの実施形態による、メラニンタトゥーで生成されたプラズマからの放射線、及び素肌で生成された非プラズマからの放射線に関連するスペクトルを示す。
【図１３】いくつかの実施形態による、カーボンタトゥーで生成されたプラズマからの放射線、及び素肌で生成された非プラズマからの放射線に関連するスペクトルを示す。
【図１４】いくつかの実施形態による、皮膚サンプル中のプラズマによって生成された放射線のスペクトルを示す。
【図１５】いくつかの実施形態による、サファイア窓を使用して形成されたプラズマからの放射スペクトルを示す。
【図１６Ａ】いくつかの実施形態による、プラズマ検出システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図１６Ｂ】いくつかの実施形態による、プラズマ検出システムの例示的なバージョンの断面図を示す。
【図１６Ｃ】いくつかの実施形態による、プラズマ検出システムの例示的なバージョンの詳細図を示す。
【図１７】いくつかの実施形態による、窓参照のフローチャートを示す。
【図１８Ａ】いくつかの実施形態による、窓参照システムの概略図を示す。
【図１８Ｂ】いくつかの実施形態による、窓参照システムの性能を示す。
【図１９】いくつかの実施形態による、共焦点画像化のための例示的なベンチプロトタイプを示す。
【図２０】いくつかの実施形態による、最大放射線強度測定を示す。
【図２１Ａ】いくつかの実施形態による、着脱可能な窓参照システムが取り付けられていない治療システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図２１Ｂ】いくつかの実施形態による、着脱可能な窓参照システムが取り付けされた治療システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図２１Ｃ】いくつかの実施形態による、着脱可能な窓参照システムが取り付けられた治療システムの例示的なバージョンの断面図を示す。
【図２２Ａ】いくつかの実施形態による、窓参照システムが取り付けられていない治療システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図２２Ｂ】いくつかの実施形態による、窓参照システムが取り付けられた治療システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図２２Ｃ】いくつかの実施形態による、窓参照システムが取り付けられた治療システムの例示的なバージョンの断面図を示す。
【図２３】いくつかの実施形態による、画像化及び放射線ベースの治療方法のフローチャートを示す。
【図２４】いくつかの実施形態による、画像化及び放射線ベースの治療システムの概略図を示す。
【図２５】いくつかの実施形態による、差し込み画像を概略的に示す図である。
【図２６Ａ】いくつかの実施形態による、画像化及び放射線ベースの治療システムの例示的なバージョンの正面図を示す。
【図２６Ｂ】いくつかの実施形態による、画像化及び放射線ベースの治療システムの例示的なバージョンを示す。
【図２７Ａ】いくつかの実施形態による、画像化及び放射線ベースの治療システムの例示的なバージョンを使用して撮影された白黒画像を示す。
【図２７Ｂ】いくつかの実施形態による、例示的なバージョンの画像化及び放射線ベースの治療システムを使用して撮影された多重画像を含む差し込み白黒画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
図面は、必ずしも縮尺の通りではないことに留意されたい。図面は、本明細書で開示された主題の典型的な態様のみを示すことを意図しており、従って、本開示の範囲を制限するものと見なされるべきではない。本明細書に具体的に説明され、添付の図面に示されるシステム、装置、及び方法が非限定的な例示的実施形態である。
【００９３】
本明細書に開示される装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全般的な理解を提供するために、特定の例示的な実施形態がここに説明される。これらの実施形態の１つ以上の例が添付の図面に示されている。当業者は、本明細書で具体的に説明され、添付の図面に示される装置及び方法が非限定的な例示的実施形態であり、本発明の範囲が特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。例示的な一実施形態と関連して図示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。そのような修正及び変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９４】
本発明の実施形態は、このような色素沈着症状（ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の外観を改善するために、肝斑などの皮膚の色素沈着症状の治療に関して以下で詳細に論じる。しかしながら、開示された実施様態は、他の色素沈着及び非色素沈着症状、並びに他の組織及び非組織標的の治療のために制限なく使用されてもよい。色素沈着症状の例は、炎症後の色素沈着（ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、目の周囲の色黒の皮膚、黒目、カフェオレ斑（ｃａｆｅ  ａｕ  ｌａｉｔ  ｐａｔｃｈｅｓ）、ベッカー母斑（Ｂｅｃｋｅｒ’ｓ  ｎｅｖｉ）、太田母斑（Ｎｅｖｕｓ  ｏｆ  Ｏｔａ）、先天性色素細胞性母斑（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、雀卵斑（ｅｐｈｅｌｉｄｅｓ）（小斑点（ｆｒｅｃｋｌｅｓ））、及び黒子（ｌｅｎｔｉｇｏ）を含む組織を含むことができるが、これらに制限されることはない。治療できる色素組織、及び構造の追加例は、ヘモシデリンが豊富な構造、色素胆石、タトゥーを含む組織、及びルテイン、ゼアキサンチン、ロドプシン、カロチノイド、ビリベルジン、ビリルビン、及びヘモグロビンが豊富な構造を含むが、これらに限定されない。非色素性構造、組織及び状態の治療のための標的の例には、毛嚢、毛幹、血管病変、感染状態、皮脂腺、にきびなどを含み得るが、これらに限定されない。
【００９５】
美容目的のための様々な皮膚状態を治療する方法は、本明細書に記載のシステムを使用して実行され得る。このような方法は、医師によって実施され得るが、美容師、及びその他の適切に訓練された要員などの非医師は、医師の監督の有無に関わらず、様々な皮膚状態を治療するために本明細書に記載のシステムを使用できることが理解される。
【００９６】
さらに、本開示では、実施形態の同様の名称の構成要素は、一般に同様の特徴を有し、特定の実施形態内では、それぞれ同様の名前の構成要素の各特徴は、必ずしも完全に記述されているわけではない。また、開示されたシステム、装置、及び方法の説明において、直線又は円形の寸法が使用される限り、そのような寸法は、そのようなシステム、装置、及び方法と組み合わせて使用できる形態の類型を制限すること意図しない。当業者は、そのような直線及び円形の寸法と同等の寸法が任意の幾何学的形態に対して容易に決定され得ることを認識するであろう。システム及び装置、並びにそれらの構成要素のサイズ及び形状は、システム及び装置が使用される構成要素のサイズ及び形、システム及び装置が使用される方法及び手続は、システム及び装置が使用される対象の解剖学的構造に少なくとも依存し得る。
【００９７】
一般に、電磁放射（ＥＭＲ）（例えば、レーザビーム）を組織の治療領域に集束させることができる高開口数（ＮＡ）光学治療システムが記述されている。別に言及されない限り、ＥＭＲ、ＥＭＲビーム、及びレーザビームという用語は、本明細書で相互交換的に使用される。集束レーザビームは、周辺組織を損傷することなく治療領域に光エネルギーを伝達することができる。伝達された光エネルギーは、影響を受けない非標的領域（例えば、上皮層、真皮層の他の部分など）に囲まれた皮膚又は組織の周辺領域又は他の色素沈着標的領域に影響を及ぼすことなく、例えば皮膚の真皮層の治療領域で色素沈着発色団（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）及び／又は標的を破壊することができる。他の実施形態では、伝達された光エネルギーは、タトゥーの除去又は変更、又はヘモグロビン関連の治療を誘発することができる。
【００９８】
光又は光エネルギーで皮膚状態を治療するための例示的な方法及び装置は、「真皮肝斑を治療するための方法及び装置」と題する米国特許出願公開第２０１６／０１９９１３２号、及び「真皮肝斑の選択的治療のための方法および装置」と題する米国仮出願第６２／４３８，８１８号に開示されており、これらの各々は、その全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【００９９】
一般に、組織の色素沈着症状の治療のためのシステム及び対応する方法が提供される。以下でより詳細に論じられるように、開示されるシステム及び方法は、レーザビームなどの電磁放射（ＥＭＲ）を使用して、所定の量のエネルギーを標的組織に伝達する。ＥＭＲは、焦点領域に集束させることができ、焦点領域は標的組織に対して任意の方向に変換又は回転し得る。所定の量の放射線は、色素沈着症状を示す組織の部分を熱的に破壊又は損傷するように構成され得る。このようにして、所定の量のエネルギーは、その外観を改善するための色素沈着症状の治療のために標的組織内の任意の位置に伝達され得る。
【０１００】
図１は、治療システム１０の例示的な一実施形態を示す。図に示すように、治療システム１０は、取付けプラットホーム１２、エミッタ１４、及びコントローラ１６を含む。取付けプラットホーム１２は、１つ以上のマニピュレータ又はアーム２０を含むことができる。アーム２０は、対象２４の標的組織２２に対して様々な治療を実行するためにエミッタ１４に結合し得る。取付けプラットホーム１２及びエミッタ１４の作動は、ユーザによって、手動で又はコントローラ１６を使用して（例えば、ユーザインタフェースを介して）指示されてもよい。特定の実施形態（図示せず）で、エミッタは、ハンドヘルド形状因子を有することができ、取付けプラットホーム１２は、省略されてもよい。
【０１０１】
エミッタ１４とコントローラ１６（及び任意に取付けプラットホーム１２）は、通信リンク２６を介して通信することができ、これは、任意の適切な通信プロトコルによって任意の適切なタイプの信号（例えば、電気、光学、赤外線など）を伝達する任意の適切なタイプの有線及び／又は無線通信リンクであり得る。
【０１０２】
コントローラ１６の実施形態は、エミッタ１４の動作を制御するように構成してもよい。一態様では、コントローラ１６は、ＥＭＲ３０の移動を制御することができる。以下で詳細に説明するように、エミッタ１４は、ＥＭＲ３０の放出のための源３２とＥＭＲ３０の操作のための走査システム３４を含むことができる。例として、走査システム３４は、ＥＭＲ３０を焦点領域に集束させ、この焦点領域を空間内で移動及び／又は回転させるように構成してもよい。コントローラ１６は、通信リンク２６を介して源３２に、波長、電力、反復速度、パルス持続時間、パルスエネルギー、集束特性（例えば、焦点体積、レイリー長など）の１つ以上の選択された特性を有するＥＭＲ３０を放出するように命令するために、信号を源３２に送信することができる。他の態様では、コントローラ１６は、通信リンク２６を介して走査システム３４が１つ以上の変換及び／又は回転動作で標的組織２２に対してＥＭＲ３０の焦点領域を移動するように命令するために、走査システム３４に信号を送信することができる。
【０１０３】
治療システム１０及び方法の実施形態は、真皮層などの皮膚組織内の標的と関連して本明細書で説明される。しかしながら、開示された実施形態は、制限されることなく対象の任意の場所の任意の組織の治療のために使用され得る。非皮膚組織の例には、粘膜組織、生殖器組織、内臓組織、及び胃腸管組織表面領域及び表面下領域を含むことができるが、これらに制限されない。
【０１０４】
図２は、皮膚組織で真皮層の色素沈着領域に集束されたレーザビームの例示的な概略図である。皮膚組織は、皮膚表面１００及び上部表皮層１１０、又は表皮を含み、これらは、例えば、顔面領域において約３０から１２０μｍの厚さであり得る。表皮１１０は、身体の他の部分では、わずかに厚くなることもある。例えば、一般に表皮の厚さは、約３０μｍ（例えば、まぶた）から約１５００μｍ（例えば、手のひら又は足の裏）の範囲であり得る。このような表皮は、皮膚の特定の状態、例えば乾癬により、上記の例よりも薄い又は厚い場合もある。下部真皮層１２０又は真皮は、表皮１１０の下からより深い皮下脂肪層（図示せず）まで延びる。深部又は真皮の肝斑を示す皮膚は、過剰な量のメラニンを含む色素沈着細胞又は領域１３０の集団を含むことができる。電磁放射（ＥＭＲ）１５０（例えば、レーザビーム）は、真皮１２０又は表皮１１０内に位置し得る１つ以上の焦点領域１６０に集束することができる。ＥＭＲ１５０は、メラニンによって吸収される１つ以上の適切な波長で提供されてもよい。ＥＭＲ波長は、以下で説明する１つ以上の基準に基づいて選択されてもよい。
【０１０５】
［治療放射線の特性］
色素沈着症状及び非色素沈着症状などの特定の皮膚状態の治療に望ましい波長の決定は、例えば皮膚に存在する様々な競合する発色団（例えば、発色団、ヘモグロビン、タトゥーのインクなど）の波長依存吸収係数に依存することができる。図３Ａは、メラニンの例示的な吸光度スペクトルのグラフである。メラニンによるＥＭＲの吸収は、約３５０ｎｍの波長でピーク値に到達した後、波長の増加とともに減少することが観察されている。メラニンによるＥＭＲの吸収は、メラニン含有領域１３０の加熱及び／又は破壊を促進するが、非常に高いメラニン吸光度は、表皮１１０における色素による高い吸収をもたらし、ＥＭＲの真皮１２０又は表皮１１０への浸透を低減させることができる。図３Ａに示すように、メラニン吸収は、約５００ｎｍ未満のＥＭＲ波長で相対的に高い。従って、約５００ｎｍ未満の波長は、真皮１２０内に十分に浸透して、その内部の着色領域１３０を加熱及び損傷させたり破壊したりするのに適していない可能性がある。より小さい波長でのそのような増強され吸収は、表皮１１０及び真皮１２０の上部（表層）部分に望まない損傷をもたらす可能性があり、吸収されていないＥＭＲが組織を通過して真皮１２０のより深い部分に入ることは相対的に少ない。
【０１０６】
図３Ｂは、酸素化又は脱酸素化ヘモグロビンの例示的な吸光度スペクトルのグラフである。ヘモグロビンは、皮膚組織の血管に存在し、酸素化（ＨｂＯ２）又は脱酸素化（Ｈｂ）される。ヘモグロビンの各形態は、わずかに異なるＥＭＲ吸収性を示す場合がある。図３Ｂに示すように、Ｈｂ及びＨｂＯ２の両方の例示的な吸収スペクトルは、約６００ｎｍ未満のＥＭＲ波長でＨｂ及びＨｂＯ２の両方の吸収係数が高く、より高い波長では、吸光度が大幅に減少することを示している。ヘモグロビン（Ｈｂ及び／又はＨｂＯ２）によって皮膚組織に向けられたＥＭＲの強い吸収は、ヘモグロビンを含む血管の加熱をもたらし、希望する治療がメラニンの豊富な組織又は構造である場合、これらの血管構造への不要な損傷を引き起こし、メラニンによる吸収に利用できるＥＭＲが少なくなり得る。
【０１０７】
ＥＭＲに適切な波長の選択は、ＥＭＲと相互作用する組織の波長依存散乱プロファイルにも依存することができる。図４は、波長に対するメラニン及び静脈（脱酸素化）血液の吸収係数のプロットを示している。図４は、皮膚における光の散乱係数と波長のプロットも示している。メラニンの吸収は、波長によって単調に減少する。メラニンが色素沈着症状の治療の対象である場合、メラニンの吸収率が高い波長が望ましい。これは、光の波長が短いほど治療の効率が上がることを示唆している。しかし、血液による吸収は、８００ｎｍよりも短い波長で増加するため、意図しない血管の標的化のリスクが増加する。さらに、意図した標的が皮膚表面の下に位置することがあるため、皮膚（例えば、真皮層）による散乱の役割が重要になり得る。散乱は、意図した対象に到達する光の量を減らす。散乱係数は、波長の増加とともに単調に減少する。従って、より短い波長はメラニンによる吸収に有利に働くことができ、より長い波長は散乱が減少するため、より深い浸透に有利に働くことができる。同様に、長い波長は血液による吸収が低いため、血管を保存するのに適している。
【０１０８】
上記の考慮事項を念頭に置いて、波長は、約４００ｎｍから約４０００ｎｍ、より具体的には約５００ｎｍから約２５００ｎｍの範囲であり得、真皮中の特定の構造（例えば、メラニン）を任意に標的化するのに使用され得る。特に、約８００ｎｍ及び約１０６４ｎｍの波長は、このような治療に有用であり得る。８００ｎｍ波長は、この波長のレーザダイオードが安価で容易に利用できるため、魅力的である。しかし、１０６４ｎｍは、この波長での散乱が少ないため、より深い病変を標的とする場合に役立ち得る。１０６４ｎｍの波長は、表皮メラニンが大量にある色黒の皮膚のタイプにも適合し得る。このような個体では、表皮のメラニンによる低波長ＥＭＲ（例えば、約８００ｎｍ）の吸収が高いほど、皮膚への熱的損傷の可能性が高くなる。従って、１０６４ｎｍは、一部個人の特定の治療のための治療放射線のさらに適切な波長であり得る。
【０１０９】
ＥＭＲ生成には、様々なレーザ源を使用することができる。例えば、１０６４ｎｍ  ＥＭＲを提供するネオジム（Ｎｄ）を含むレーザ源は容易に利用可能である。このようなレーザ源は、約１Ｈｚから１００ＫＨｚの範囲の反復速度で、パルスモードで動作することができる。ＱスイッチＮｄレーザ源は、１ナノ秒未満のパルス持続期間を有するレーザパルスを提供し得る。他のＮｄレーザ源は、１ミリより長いパルス持続期間を有するパルスを提供し得る。１０６０ｎｍ波長ＥＭＲを提供する例示的なレーザ源は、米国、コネチカット州のイーストグランビー（Ｅａｓｔ  Ｇｒａｎｂｙ）に所在のＮＵＦＥＲＮ社の２０Ｗ  ＮｕＱファイバレーザである。２０Ｗ  ＮｕＱファイバレーザは、約２０ＫＨｚから約１００ＫＨｚの範囲の反復速度で約１００ｎｓのパルス持続期間を有するパルスを提供する。他のレーザ源は、フランス、レジュリス（Ｌｅｓ  Ｕｌｉｓ）に所在のクァンテル社（Ｑｕａｎｔｅｌ）のＮｄ：ＹＡＧ  Ｑ−ｓｍａｒｔ８５０である。Ｑ−ｓｍａｒｔ８５０は、最大約８５０ｍＪのパルスエネルギーと、約６ｎｓのパルス持続期間を最大約１０Ｈｚの反復速度で有するパルスを提供する。
【０１１０】
本明細書に説明されたシステムは、ＥＭＲを非常に集束性の高いビームに集束させるように構成することができる。例えば、システムは、約０.３から１（例えば、約０.５から約０.９）から選択される開口数（ＮＡ）を有する焦点又は集束レンズ配列を含むことができる。ＥＭＲの対応する大きい集束角は（皮膚内に配置可能）レンズの焦点領域で高いフルエンス及び強度を提供し、焦点領域上の上部組織では低いフルエンスを提供できる。このような焦点幾何構造は、色素沈着した皮膚領域上の上部組織の望ましくない加熱及び熱的損傷を低減するのに役立つ。例示的な光学的配列は、ＥＭＲを放出配列から焦点レンズ配列に向けるように構成されたコリメートレンズ配列をさらに含んでもよい。
【０１１１】
例示的な光学治療システムは、約５００μｍ未満、例えば、約１００μｍ未満、又は約５０μｍ未満、例えば、約１μｍと小さい幅又はスポットサイズを有する焦点領域にＥＭＲを集束するように構成してもよい。例えば、スポットサイズは、約１μｍから約５０μｍ、約５０μｍから約１００μｍ、及び約１００μｍから約５００μｍの範囲を有することができる。焦点領域のスポットサイズは、例えば空気中で決定されてもよい。このようなスポットサイズは、焦点領域でＥＭＲの高いフルエンス又は強度を提供するのに十分に小さく（真皮の色素構造を効果的に照射するために）、適切な治療時間で皮膚組織の大きい領域／ボリュームの照射を容易にするのに十分な大きさに選択されてもよい。
【０１１２】
高ＮＡの光学システムは、光軸に沿って互いに異なる深さに互いに異なるエネルギー密度を提供する。例えば、約０．５のＮＡを有する光学システムは、焦点で約２μｍ直径の焦点領域幅（即ち、ウエスト）に放射線を集束させる。焦点領域は、約１Ｊ／ｃｍ２の焦点でフルエンス（即ち、エネルギー密度）を有する。高いＮＡ（即ち、速い）光学システムにより、焦点外の１０μｍの位置では、放射線のエネルギー密度は０．０３Ｊ／ｃｍ２又は焦点エネルギー密度の３％になる。焦点外の３０μｍの放射線のエネルギー密度は、焦点外のエネルギー密度の０．４％（０．００４Ｊ／ｃｍ２）に過ぎない。光軸に沿ったエネルギー密度のこのような急激な変化により、深さの選択的な組織治療が可能になる。しかし、それはまた、標的組織内の焦点領域の正確な深さ位置決め（例えば、数十マイクロメートル以内）を必要とする。
【０１１３】
例示的な光学的配列は、ＥＭＲの焦点領域を皮膚表面下の深さ、例えば約３０μｍから約２０００μｍの範囲（例えば、約１５０μｍから約５００μｍの間）にある真皮組織内の位置に向けるように構成することもできる。このような例示的な深度範囲は、真皮肝斑又は他の目的の標的を示す皮膚の色素沈着領域の典型的な観察された深度に対応することができる。この焦点深度は、皮膚表面と接触するように構成された装置の下面と焦点領域の位置との間の光軸に沿った距離に対応することができる。さらに、いくつかの実施形態は、表皮内の標的を治療するために構成することができる。例えば、光学的配列は、ＥＭＲの焦点領域を表皮組織内の位置（例えば、皮膚表面下の約５μｍから約２０００μｍ）に向けるよう構成してもよい。さらに他の実施形態は、真皮の深い標的を治療するように構成してもよい。例えば、タトゥーアーティストは、通常、タトゥーガンを調整して皮膚表面の下約１ｍｍから約２ｍｍの深さまで皮膚を貫通する。従って、いくつかの実施形態では、光学的配列は、皮膚表面の下の約０.４ｍｍから２ｍｍの範囲の真皮組織内の場所にＥＭＲの焦点領域を向けるように構成してもよい。
【０１１４】
組織治療のための治療システムは、標的組織内の治療領域を特定できることが望ましい場合がある。（例えば、画像化による：色素、標的組織の真皮層と表皮層との間の境界面、細胞膜など）。ＥＭＲと標的組織との間の相互作用（例えば、組織内のプラズマ生成）を監視／検出することも望ましい場合がある。さらに、検出に基づいて、治療システムは治療プロセスを変更することができる（例えば、標的組織内の焦点領域の強度、サイズ／位置の変更など）。以下、治療システムの様々な実施形態が説明される。
【０１１５】
さらに要約するために、いくつかの例示的な実施形態に対するパラメータ範囲を含む表が下に提示される。
【表１】
2021527524.tif 000003
【０１１６】
ここで焦点領域の深さは組織内の深さであり（例えば、焦点領域の深さ＝０は、組織表面近くにあり得る）、Ｍ２は、ＥＭＲビームの品質を特徴付けるパラメータである。
【０１１７】
［フィードバック検出及びＥＭＲベースの治療］
図５は、治療システム５００の概略図である。治療システム５００は、光学システム５０２、ＥＭＲ検出システム５０４、及びコントローラ５０６を含むことができる。光学システム５０２は、源（例えば、レーザ）によって生成されたＥＭＲ５１０を標的組織５５０の焦点領域５５２に向けるための光学素子（例えば、鏡、ビームスプリッタ、対物レンズのうちの１つ以上）を含むことができる。ＥＭＲ５１０は、標的組織５５０（例えば、皮膚）の真皮及び／又は表皮層を画像化するための画像化放射線を含むことができる。ＥＭＲ５１０はまた、標的組織の領域（例えば、標的組織５５０の領域５２２）を治療するための治療放射線を含むことができる。いくつかの実装形態では、ＥＭＲ５１０は、与えられた期間内に画像化放射線及び治療放射線のうちの１つだけを含むことができる。例えば、ＥＭＲ５１０は、第１期間の治療放射線及び第２期間の画像化放射線を含むことができる。他の実施形態では、ＥＭＲ５１０は、与えられた期間内の画像化及び治療放射線の両方を同時に含むことができる。いくつかの実施形態によれば、画像化放射線は、治療放射線の波長と概ね等しい波長であり、そして、画像化放射線は、治療放射線よりも少ない電力を有する。他の実施形態によれば、画像化放射線は、治療放射線を提供する源以外の画像化放射線源によって提供され、画像化放射線は、治療放射線とは異なる波長を有する。
【０１１８】
ＥＭＲ検出システム５０４（例えば、フォトダイオード、電荷結合素子（ＣＣＤ；ｃｈａｒｇｅｄ−ｃｏｕｐｌｅｄ−ｄｅｖｉｃｅ）、分光計、光子増倍管など）は、ＥＭＲ５１０及び／又は標的組織によって反射されたＥＭＲ５１０の一部との相互作用のために標的組織５５０によって生成される信号放射５１２を検出することができる。例えば、閾値（例えば、治療放射線）以上の強度を有するＥＭＲ５１０は、標的組織にプラズマを生成してもよい。プラズマは、例えばＥＭＲ５１０との相互作用により信号放射５１２を生成することができる。信号放射５１２は、プラズマの特性（例えば、プラズマの存在、プラズマの温度、プラズマのサイズ、プラズマの成分など）を示すことができる。
【０１１９】
いくつかの実装形態では、閾値（例えば、画像化放射線）未満の強度を有するＥＭＲ５１０は、標的組織５５０を著しく乱すことなく（例えば、標的組織５５０を損傷することなく標的組織５５０内にプラズマを生成）、標的組織と相互作用することができる。このような相互作用から生成された信号放射５１２は、標的組織５５０（例えば、ＥＭＲ５１０の焦点領域における標的組織５５０の一部）を画像化するのに使用されてもよい。この信号放射５１２は、標的組織５５０で色素（例えば、標的組織の焦点領域に位置する色素）を検出するために使用されてもよい。いくつかの実施形態によれば、非色素組織（ｎｏｎ−ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ）が画像化される。例えば、画像化放射線（例えば、ＥＭＲ５１０）が異なる屈折率を有する細胞構造を通過するとき、光は信号放射５１２として反射される。
【０１２０】
光学システム５０２及びＥＭＲ検出システム５０４は、コントローラ５０６に通信可能に結合することができる。コントローラ５０６は（例えば、光学システム５０２の動作を制御することによって）治療システム５００の動作パラメータを変更することができる。例えば、コントローラ５０６は、標的組織５５０内のＥＭＲ５１０の焦点領域５５２を移動することができる。以下でより詳細に論じられるように、これは、例えば、焦点領域５５２の位置を変更するために、標的組織５５０に対して光学システム５０２を移動させることによって、及び／又は光学システム５０２内で光学素子を移動させることによって（例えば、光学素子に結合されたアクチュエータを制御することによって）実行されてもよい。コントローラ５０６は、ＥＭＲ検出システム５０４から信号放射５１２の光学的検出を特徴付けるデータを受信することができる。
【０１２１】
コントローラ５０６は、ＥＭＲ５１０の特性を制御してもよい。例えば、コントローラ５０６は、ＥＭＲ５１０の特性（例えば、強度、反復速度、パルスあたりのエネルギー、平均電力など）を変更するようにＥＭＲ５１０の源（例えば、レーザ源）に指示することができる。いくつかの実装形態では、コントローラ５０６は、ＥＭＲの経路で光学素子（例えば、対物レンズ、回折光学素子など）を配置／制御することによって、ＥＭＲ５１０の光学特性（例えば、焦点領域の位置、ビームサイズなど）を変更することができる。例えば、コントローラ５０６は、ＥＭＲ５１０の経路に対物レンズを配置し、及び／又はＥＭＲ５１０の経路に沿って対物レンズを移動させてＥＭＲ５１０の焦点領域のサイズを変更することができる。
【０１２２】
コントローラ５０６は、ＥＭＲ検出システム５０４からの信号放射５１２の検出に基づいて標的組織５５０の様々な特性及び／又はＥＭＲ５１０と標的組織５５０との間の相互作用（例えば、標的組織５５０におけるプラズマ生成）を決定することができる。治療システム５００の一実施形態では、コントローラ５０６は、標的組織５５０における色素の分布、真皮表皮層接合部の組織分布のうちの１つ以上を決定することができる。さらに、コントローラ５０６は、標的組織５５０の上述した特性のうちの１つ以上の検出された分布を示すマップを生成するように構成してもよい。このような分布の決定及び／又は分布マップの生成は、本明細書では画像化ということができる。
【０１２３】
特定の実施形態では、標的組織５５０。例えば、デカルト座標系では、標的は１つ以上の軸（例えば、ｘ軸、ｙ軸、ｚ軸、又はこれらの組み合わせに沿って）走査されてもよい。代替の実施形態では、他の座標系（例えば、円筒座標、球面座標など）に従って走査を行ってもよい。走査は、画像化ビーム（例えば、閾値未満の強度を有するＥＭＲ５１０）を使用して実行されてもよく、画像化ビームの経路における標的組織５５０の様々な領域に対応する信号放射５１２は、ＥＭＲ検出システム５０４によって検出されてもよい。信号放射５１２の特性（例えば、強度）は、画像化ビームと相互作用する標的組織５５０の部分の色素（例えば、画像化ビームの焦点領域５５２内の色素）に基づいて変化し得る。コントローラ５０６は、信号放射５１２の検出された特性（例えば、強度）を特徴付けるデータを含むことができ、ＥＭＲ検出システム５０４から信号を受信することができる。コントローラ５０６は、受信データを分析（例えば、受信データをデータベース内で検出された信号放射５１２の所定の特性値と比較）して標的組織５５０の色素の存在／特性を決定することができる。
【０１２４】
いくつかの実装形態では、コントローラ５０６は、信号放射５１２に基づいて治療される標的組織５５０の一部（「標的治療領域」）の位置を決定することができる。例えば、標的組織５５０の表面から所定の深さに位置する標的組織５５０内の層（例えば、皮膚組織内の真皮層）を治療することが望ましい場合がある。光学システム５０２は、焦点領域５５２が標的組織５５０の表面に入射するように（例えば、光学システム５０２を標的組織５５０の表面から所望する距離に配置することによって）調整してもよい。これは、例えば、信号放射５１２がＥＭＲ５１０と標的組織５５０の表面との間の相互作用を示す所定の特性を示す時までｚ方向に沿って光学システム５０２を走査することによって実行されてもよい。例えば、界面材料（例えば、光学スラブ、ゲルなど）を標的組織５５０の表面に配置してもよく、焦点領域５５２が標的組織５５０から界面材料に移行するときに、信号放射５１２の特性が変化し得る。これは、組織表面又はその近くにあるＥＭＲ５１０の焦点領域５５２の位置を示すことができる。光学システム５０２がＥＭＲ５１０の焦点領域５５２が標的組織５５０の表面又はその近くにあるように配置されると、光学システム５０２は、焦点領域５５２が標的組織５５０の表面の下の所定の深さにあるように（例えば、ｚ方向に沿って）移動し得る。
【０１２５】
コントローラ５０６は、信号放射５１２の検出された特性を特徴付けるデータを含むＥＭＲ検出システム５０４から受信された信号に基づいて、治療システム５００の動作パラメータを変更することができる。例えば、ＥＭＲ検出システム５０４のいくつかの実施形態は、標的組織５５０における真皮表皮（ＤＥ）接合部（ｄｅｒｍｉｓ−ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ（ＤＥ）ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の深さを検出することができ、コントローラ５０６は、ＤＥ接合の深さに応じて焦点領域５５２の深さを調整することができる。このようにして、ＤＥ接合は、真皮内の焦点領域５５２の深さを決定するための参照として使用することができる。また、ＥＭＲ検出システム５４０のいくつかの実施形態は、（例えば、分光光度計を使用して）皮膚の表皮層に存在するメラニンの割合を定量化し得る。メラニンの割合に基づいて、コントローラ５０６は、指定された担当者（例えば、臨床医）にレーザパラメータの１つ以上の変更を提案することができる。いくつかの実施形態によれば、レーザパラメータの変化は、検出されたメラニンの割合に反比例するパルスあたりのエネルギー変化、メラニンの割合増加に係る焦点角の増加、メラニンの割合に基づく焦点領域５５２の深さ変更のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【０１２６】
いくつかの実装形態では、音響センサ５３０（例えば、音響センサ）は、標的組織５５０に結合されてもよく、音響センサ５３０は、ＥＭＲ５１０と標的組織５５０との間の相互作用特性を検出することができる。例えば、音響センサは、標的組織５５０（例えば、焦点領域５５２で生成されたプラズマ）でプラズマの生成によって生成された圧力波５５２を検出することができる。音響センサ５３０の例には、圧電変換器、容量型変換器、超音波変換器、ファブリペロー干渉計、及び圧電膜が含まれ得る。
【０１２７】
一態様では、圧力波５３２は衝撃波であってもよく、圧力の急激な変化は、その媒体（例えば、空気）を介して音速より速い速度で伝播する。他の態様では、圧力波５３２は、その媒体の音速とほぼ等しい速度で媒体を介して伝播する音響波（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｗａｖｅ）であってもよい。
【０１２８】
光音響画像化は、光音響効果に基づく生体医学画像化の様式である。光音響画像化では、非イオン化レーザパルスは、生体組織に伝達される（無線周波数パルスが使用される場合、この技術は熱音響画像化と呼ばれる）。伝達されたエネルギーの一部は、吸収されて熱に変換され、一時的な熱弾性膨張を起こして広帯域（即ち、ＭＨｚ）超音波を放出する。
【０１２９】
音響センサ５３０からのセンサ測定データは、コントローラ５０６に送信することができる。コントローラ５０６は、信号放射５１２を介した色素検出の検証のために、このデータを使用することができる。いくつかの実施形態によれば、治療は、衝撃波５３２の検出を通じて確認される。圧力波５３２の存在及び／又は強度は、生成されるプラズマ及び実行されるプラズマ媒介治療と相関する。さらに、焦点領域の圧力波５３２が検出されるマッピングによって、治療された組織の包括的なマップが生成され、文書化され得る。
【０１３０】
図６は、光学システム６００の例示的な一実施形態を示す図である。光学システム６００は、ＥＭＲビーム６０２をＥＭＲ源６０５から標的組織６５０に導くことができる。ＥＭＲ源６０５は、レーザ（例えば、４５０ｍＪのパルスエネルギー、６ナノ秒［ｎＳ］のパルス持続時間、及び１０６４ｎｍの波長又は１０６４ｎｍの高調波を有するクァンテル社（Ｑｕａｎｔｅｌ）のＱスマート４５０レーザ）であってもよい。いくつかの実施形態によれば、ＥＭＲビーム６０２は、アダプタ６１０を介して光学システム６００に導入されてもよい。アダプタは、ＥＭＲビーム６０２を生成するＥＭＲ源を関節型アーム、例えば、図１の取付けプラットホーム１２のアーム２０に固定するように構成してもよい。
【０１３１】
いくつかの実施形態によれば、回折光学素子（ＤＯＥ）６２０（例えば、ビームスプリッタ、多焦点光学系など）は、ＥＭＲビーム６０２の経路に配置されてもよい。ＤＯＥ６２０は、ＥＭＲビーム６０２の特性を変更して、第２ＥＭＲビーム６０４を透過することができる。例えば、ＤＯＥ６２０は、互いに異なる焦点領域に集束される多重サブビームを生成することができる。標的組織の治療のための具現及びＤＯＥの使用は、「ＥＭＲベースの組織治療のための回折光学」と題する米国仮出願６２／６５６，６３９でさらに詳しく論じられており、その全体が本明細書に参照として含まれる。ＤＯＥ６２０によって透過した第２ＥＭＲビーム６０４（例えば、ＤＯＥ６２０によって生成された多重サブビーム）は、ビームスプリッタ６４０（例えば、二色性ビームスプリッタ）によって標的組織６５０に向けることができる。二色性ビームスプリッタの例としては、約９５０ｎｍの遮断波長、約４２０ｎｍから約９００ｎｍの間の透過帯域、及び約９９０から約１６００ｎｍの間の反射帯域（Ｔｈｏｒｌａｂｓ  ＰＮ  ＤＭＳＰ９５０Ｒ）を有する短距離の二色性ミラー／ビームスプリッタを含むことができる。第２ＥＭＲビーム６０４は、ビームスプリッタ６４０によって反射され、対物レンズ（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）６６０に向けることができる。対物レンズ６６０は、窓６４５を介して標的組織６５０の焦点領域６５２にＥＭＲビーム６０４を集束させることができる。対物レンズ６６２の例は、直径約２５ミリメートル（ｍｍ）、開口数（ＮＡ）が約０．８３、近赤外線（ＮＩＲ）コーティング、及び約１５ｍｍの有効焦点距離を有するエドモンド・オプティクス社（Ｅｄｍｕｎｄｓ  Ｏｐｔｉｃｓ）のＰＮ６７−２５９非球面レンズである。窓６４５は、標的組織６５０を所定の位置に保持するのに使用されてもよい。
【０１３２】
いくつかの実装形態では、ＥＭＲビーム６０２，６０４は、ＥＭＲビーム６０２，６０４の経路に配置されたビームエクスパンダ（図示せず）によって拡張されてもよい。ビーム拡張は、光学システム６００の望ましいＮＡ値を許容することができる。例えば、Ｑ−ｓｍａｒｔ４５０レーザで生成されたレーザビームは、約６．５ｍｍのビーム直径を有することができ、レーザビームを直径の２倍に拡張できるビームエクスパンダが必要になることもある。拡張されたＥＭＲビーム６０２，６０４は、十分に高いＮＡ（例えば、０．３超過）でＥＭＲビーム６０２，６０４を集束させるために、約１５ｍｍのＥＦＬレンズを使用して集束させることができる。
【０１３３】
光学システム６００は、ＥＭＲビーム６０４の焦点領域６５２が標的組織６５０の表皮の下に位置するように配置されてもよい。これは、例えば、光学システム６００を標的組織６５０に対して移動させることによって、及び／又はＥＭＲ６０４のビームの経路に沿って対物レンズ６６０を移動させることによって実行されてもよい。一実施形態では、光学システム６００において、光学システム６００／光学素子の位置は、コントローラ（例えば、コントローラ５０６）によって移動してもよい。焦点領域６５２を表皮の下（例えば、真皮表皮（ＤＥ）接合部の下）に配置することは、表皮における色素沈着過剰又は色素沈着低下につながり得る表皮の望ましくない熱生成を低減又は実質的に抑制することができる。これはまた、熱及び／又はプラズマ生成のために真皮内の領域を標的にすることを可能にできる。
【０１３４】
第２ＥＭＲビーム６０４と標的組織６５０との間の相互作用は、信号放射６０６の生成につながる可能性がある。上記にて説明したように、信号放射６０６は、標的組織６５０内のプラズマによって生成された放射線（「組織放射線（ｔｉｓｓｕｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」）を含むことができる。組織放射線は、ビームスプリッタ６４０の透過帯域にある波長を有することができる。結果として、組織放射線は、ビームスプリッタ６４０によって大部分が透過され得る。信号放射６０６はまた、第２ＥＭＲビーム６０４の波長と類似の波長を有する放射線（「システム放射線（ｓｙｓｔｅｍ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）」）を含むことができる。システム放射線の波長は、ビームスプリッタ６４０の反射帯域内にあることができる。結果として、システム放射線のごく一部（例えば、１０％）がビームスプリッタ６４０によって透過される。
【０１３５】
ビームスプリッタ６４０によって透過した信号放射６０８は、組織放射線及びシステム放射線（又はその一部）の両方を含むことができる。信号放射６０８の一部は、ＥＭＲ検出器６９０によって捕捉されてもよい。ＥＭＲ検出器６９０は、信号放射６０８（又はその一部）の検出を特徴付けるデータをコントローラ（例えば、コントローラ５０６）に伝達することができる。例えば、コントローラは、検出（例えば、透過した信号放射６０８の強度）に基づいて、源６０５の動作を変更することができる（例えば、源６０５をオフにする）。
【０１３６】
一実施形態では、光学システム６００は、共焦点顕微鏡として使用されてもよい。これは、例えば、開口６８０から上流に第２対物レンズ（図示せず）を配置することによって実行されてもよい。開口は、開口６８０を含む焦点面に集束させることによって、信号放射６０６を再画像化することができる。開口６８０は、信号放射６０８の望ましくない空間周波数をフィルタリング（例えば、遮断）することができる。このような構成は、標的組織６５０の異なる領域（例えば、組織表面６５４に対して異なる深さにある標的組織の領域）と関連する信号放射のフィルタリングを可能にすることができる。画像化開口部６８０と標的組織６５０との間の距離を変更する（例えば、信号放射６０８の経路に沿って画像化開口部６８０を移動させる）ことによって、標的組織の異なる深さが画像化されてもよい。いくつかの実装形態では、コントローラ（例えば、コントローラ５０６）は、命令をアクチュエータに送信することによって、画像化開口部６８０を動かすことができる。コントローラ５０６は、検出データを分析して、標的組織６５０内のプラズマの存在、標的組織内の色素分布などを決定することができる。光学システム６００は、窓６４５の損傷を検出するのに使用されてもよい。窓６４５に対する損傷は、第２ＥＭＲビーム６０４と窓６４５との間の相互作用（例えば、ＥＭＲビームの強度が高い場合、ＥＭＲビーム６０４との長時間の相互作用など）によって引き起こされ得る。窓６４５での損傷の検出は、窓６４５の損傷による信号放射の強度の変化を決定することによって実現されてもよい。これは、例えば、窓６４５に入射する焦点領域６５２を（例えば、窓６４５の表面近くに、窓６４５の表面に、窓６４５の内部に）位置させて信号放射６０６の強度を検出する（例えば、ＥＭＲ検出器６９０として光検出器を使用する）ことによって行うことができる。この強度は、焦点領域６５２が損傷を受けていていない窓６４５の同等の位置にあるとき以前に測定された強度と比較してもよい。このような比較に基づいて、窓６４５の損傷が決定されてもよい。
【０１３７】
図７は、光学システム７００の一実施形態の例示である。光学システム７００は、接眼鏡（ｅｙｅｐｉｅｃｅ）７９０を有する顕微鏡アタッチメント７７０を含むことができる。顕微鏡アタッチメント７７０は、ビームスプリッタ６４０によって透過した信号放射６０８（又はその一部）を捕捉することができる。信号放射６０８は、鏡筒７５０（例えば、エドモンド・オプティクス社のＰＮ４９−６６５  ２５ｍｍ直径×５０ｍｍＥＦＬ  非球面無彩色レンズ）によって再画像化されてもよい。鏡筒７５０は、信号放射６０８を接眼鏡７９０の瞳面（ｐｕｐｉｌ  ｐｌａｎｅ）７２０（例えば、エドモンド・オプティクス社のＰＮ３５−６８９  １０Ｘ  ＤＩＮ接眼鏡）に再び画像化することができる。
【０１３８】
上述したように、信号放射６０８は、組織放射線及びシステム放射線の両方を含むことができる。波長の違いにより、組織放射線の画像とシステム放射線の画像が異なる位置（例えば、異なる平面）で生成される。結果として、接眼鏡７９０がシステム放射線によって生成された画像を捕捉するように配置されている場合、組織放射線に関連する画像を正確に捕捉できないこともある。しかし、接眼鏡７９０は、システム放射線の焦点領域でシステム放射線とは異なる波長を有する信号放射を捕捉するように較正されてもよい。較正の１つの方法は、標的組織６５０の屈折率と類似の屈折率を有する材料をファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）（例えば、アクリル）として使用することである。接眼鏡７９０の較正は、第２ＥＭＲビーム６０４をファントムに集束させて（例えば、対物レンズ６６０によって）、第２ＥＭＲビーム６０４の焦点領域で破壊（例えば、レーザ誘起光学破壊）を誘導することを含み得る。これに続いて、所定の波長を有する第２ＥＭＲ放射線をファントムに（例えば、斜めの角度で）衝突させ、接眼鏡７９０で所定の波長を有するＥＭＲ放射線の強度を測定することができる。接眼鏡７９０の軸方向の位置は、第２ＥＭＲ源から検出された放射線の強度を最大化するように（例えば、ｚ軸に沿って）調整することができる。特定の実施形態では、接眼鏡７９０の代わりにセンサを使用してもよい。センサの例には、ＣＭＯＳ及びＣＣＤイメージャーがある。センサは、センサ面での放射線に応じてデジタル画像を生成する。デジタル画像は、焦点領域６５２の画像を示す。
【０１３９】
図８は、ファイバカプラアタッチメント（ｆｉｂｅｒ  ｃｏｕｐｌｅｒ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）８０２を有する光学システム８００の実施形態の図である。ファイバカプラアタッチメント８０２は、上述したように対物レンズ６６０及びビームスプリッタ６４０からの光を画像化できる鏡筒８１０を含む。鏡筒８１０は、瞳面８１５（例えば、ｘ−ｙ軸に平行でコリメートレンズ（ｃｏｌｌｉｍａｔｉｎｇ  ｌｅｎｓ）８２０を含む平面）で信号放射６０８を集束させることができる。集束された信号放射６０８は、コリメートレンズ８２０を使用して所望のサイズにコリメートすることができ、カップリングレンズ８３０に向けることができる。カップリングレンズ８３０は、ファイバコネクタ８４０に取り付けられたファイバへの結合に望ましいＮＡで信号放射６０８を集束させることができる。繊維は、１つ以上のＥＭＲ検出器（例えば、検出器５０４）に光学的に接続されてもよい。いくつかの実施形態によれば、カプラアタッチメント８０２は、瞳面８１５に位置する画像化開口部８５０をさらに含むことができる。開口は、焦点領域６５２から発せられていない信号放射６０８の部分をフィルタリングすることができる。いくつかの実施形態によれば、検出機器（例えば、フォトダイオード、分光計など）は、光ファイバ又は関連する光学系なしに画像化開口部８５０の直後に配置され得る。鏡筒８１０に対する画像化開口部８５０の較正は、接眼鏡７９０の較正と関連して上述したのと同様のプロセスで達成してもよい。
【０１４０】
フィードバック検出は、ＥＭＲベースの治療と組み合わせて、様々な方法で使用することができる。フィードバック情報に基づくＥＭＲ治療（ＥＭＲ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を実施できるいくつかの方法を説明するために、例示的な応用を以下に説明する。大まかに言えば、以下で説明する例は、フィードバック情報に基づいてＥＭＲ治療が３種に分類され得る。この３種は、１）プラズマを検出し、２）焦点領域の位置を参照し、そして３）組織を画像化する。これらの３種の使用カテゴリは、フィードバック情報に基づくＥＭＲベースの治療のための全体（又は相互に排他的な）アプリケーションのリストを意図するものではない。
【０１４１】
［プラズマフィードバックの例］
いくつかの治療は、治療中のプラズマ形成（例えば、熱電子プラズマ又は光学的破壊）を含む。いくつかの実施形態では、検出されたプラズマの特性は、治療の潜在的な効果を示す。例えば、皮膚色素沈着症状の治療では、焦点領域が皮膚の奥深くに位置するため、治療中に走査される皮膚色素と一致する。焦点領域が皮膚上で走査されると、レーザ源がパルスレーザを照射し、焦点領域と真皮色素が一致する場所に熱電子プラズマが形成される。熱電子プラズマの形成は、１）色素が皮膚内に存在し、２）プラズマ形成の瞬間の色素が焦点領域（例えば、Ｘ−Ｙ座標及び深さ）と併置され、及び３）この位置の色素が治療されている（例えば、色素が破壊されている）ことを示す。
【０１４２】
他の状況において、プラズマ形成は、システムメンテナンスの必要性を示すことができる。例えば、いくつかのシステムは、治療中の組織と接触する窓を含む。この窓は、接触冷却、組織の安定化、組織に対する深さ参照（ｄｅｐｔｈ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）の提供、及び圧力による組織からの血液又はその他の液体の排出など、多くの機能を提供することができる。放射線（例えば、レーザビーム）もまた、下の治療領域を治療するために窓を通過する。場合によっては、放射線が、窓内又は窓の表面で破損を引き起こし、プラズマの生成及び窓のエッチングを招く可能性がある。窓でプラズマが生成された後にもシステムが放射線を照射し続けると、窓に直接接触している組織の燃焼又は熱的損傷が生じることがよくある。
【０１４３】
図９は、いくつかの実施形態による放射線ベースの組織治療中のプラズマ検出方法９００のフローチャートを示す。最初に、組織表面が窓を使用して接触する（９０６）。窓は、組織の外面と接触する。窓は、治療放射線を透過するように構成される。典型的には、窓は、組織表面が窓と接触するように配置して組織の外面を効果的に参照するように基準表面（ｄａｔｕｍ  ｓｕｒｆａｃｅ）を提供する。いくつかの実施形態によれば、窓は、治療中の組織の動きの防止、治療中の組織の接触冷却、圧縮による組織内の血液（又は他の競合する発色団）の排出を含むがこれらに限定されない追加の機能を提供する。
【０１４４】
次に、治療放射線が生成される（９０８）。治療放射線は、典型的には、放射線源によって生成される。治療放射線は、組織で効果をもたらすように構成され、これは、改善かつ所望する外観の変化をもたらし得る。特定の実施形態では、組織効果は、美容的であり得る。他の実施形態では、組織効果は治療的であり得る。いくつかの実施形態によれば、組織効果は、発色団の存在下における選択的熱電子プラズマの生成を含む。治療放射線のパラメータ選択は、実行されている治療と組織の類型及び個々の患者によって異なる。治療放射線の生成９００及び組織で効果（例えば、美容効果）を生成するための関連するパラメータ選択に関する細部事項は、上記にて詳細に説明されている。
【０１４５】
治療放射線は、焦点領域９１０に集束させる。典型的には、治療放射線は、焦点光学系によって集束させる（９１０）。いくつかの実施形態によれば、焦点領域は、約１ｍｍ、約０．１ｍｍ、約０．０１ｍｍ、又は約０．００１ｍｍよりも小さい幅を有する。焦点領域は、第１領域に配置されてもよい。いくつかの実施形態では、第１領域は、特に治療される場所の組織内に位置する。場合によっては、第１領域は、組織の外部、例えば、組織と接触する窓内に意図的に又は意図せずに配置されてもよい。
【０１４６】
焦点領域は、典型的には、走査システム（例えば、スキャナ）によって走査される（９１２）。走査の例には、焦点領域のチップ／チルト、焦点領域の回転、及び焦点領域の変換が含まれる。関連する走査手段のさらなる説明は、全体が本明細書に参照として含まれた、Ｄｒｅｓｓｅｒらの米国特許出願第１６／２１９，８０９号の「電磁放射ビーム走査システム及び方法」に記載されている。いくつかの実施形態によれば、治療放射線はパルス化され、焦点領域が走査されるときに治療放射線がほぼ送達されないように（例えば、第１領域に対して第２領域に移動）する。焦点領域は、連続的に走査され得る。この場合、治療放射線パルスのタイミングと走査パラメータは、第１領域と第２領域の位置を制御する。
【０１４７】
プラズマは、治療放射線によって生成される（９１４）。フルエンスが焦点領域内で最大であるため、プラズマは、典型的に焦点領域内又は近くで生成される。いくつかの実施形態によれば、プラズマは、熱電子プラズマ生成によって、任意に色素沈着領域９１４が生成される。代替的に、プラズマは、非選択的によって生成され得る（９１４）。
【０１４８】
次に、プラズマが検出される（９１６）。検出器は、通常、プラズマから発する信号放射を検出する（９１６）。信号放射検出の例には、光学検出、音響検出、レーザ誘起破壊の分光検出（例えば、レーザ誘起ブレークダウン分光法）、プラズマ生成衝撃波（ＰＧＳＷ）検出、プラズマ発光検出、プラズマ（プルーム）遮蔽検出（ｐｌａｓｍａ（ｐｌｕｍｅ）ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）、及びプラズマ写真が含まれる。いくつかの実施形態では、プラズマの特性は、プラズマの検出（９１６）に基づいて決定される。プラズマの特性の例には、プラズマの存在、プラズマの強度、プラズマのスペクトル含有量、及びプラズマの位置が含まれる。いくつかの実施形態によれば、信号放射の特性は、例えば、コントローラによって記録及び保存される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、検出されたプラズマに基づいて、プラズマが窓内に少なくとも部分的に配置されているかが決定される（９１８）。例えば、いくつかの実施形態では、組織ではなく窓にある物質を代表するものと知られているスペクトル成分を含む光学信号放射は、プラズマが部分的に窓内にあることを示すものとして検出され得る。別のバージョンでは、光信号放射の強度は、プラズマが窓内に少なくとも部分的にあることを意味する既知の閾値を超過し得る。
【０１５０】
治療放射線に関連するパラメータは、部分的に検出されたプラズマに基づいて制御される（９２０）（例えば、プラズマが窓内に部分的に位置するかどうかを決定（９１８））。治療放射線に関連するパラメータの例には、パルスあたりのエネルギー、反復速度、焦点領域の位置、又は焦点領域のサイズを含むことができるが、これらに限定されない。これらの治療放射線パラメータは、単独で、又は互いに又は他の治療放射線パラメータと制限なく組み合わせて使用してもよい。例えば、プラズマが部分的に窓内に位置しているという決定は、治療放射線を停止するためのトリガーイベントとして使用され得る。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、例えばコントローラによって位置にマッピングされた特性マトリックスを含むことができるマップが生成される。例えば、マップには、第１位置で第１プラズマから発する第１信号放射の第１の特性である、第１位置の座標にマッピングすることと、第２位置で第２プラズマから発する第２信号放射の第２の特性である、第２位置の座標にマッピングすることとが含まれ得る。例示的なマップは、焦点領域の位置に関連する３つの直交軸、及びプラズマの１つ以上の特性に関連する第４軸を有する４次元マトリックスを含むことができる。いくつかのバージョンでは、マップは、個々の治療効果の指標として使用されてもよい。上述したプラズマ検出方法を実行するのに適したシステムは、以下にて詳細に説明する。
【０１５２】
図１０を参照すると、いくつかの実施形態による、プラズマ検出及び治療システム１０００の概略図が示されている。いくつかの実施形態では、窓１００６は、組織１００８の表面、例えば、組織１００８の外面に接触するように構成される。窓１００６は、ＥＭＲビームを透過するように構成された光学材料として、例えば、ガラス、透明ポリマー（例えば、ポリカーボネート）、石英、サファイア、ダイヤモンド、セレン化亜鉛、又は硫化亜鉛を含む。
【０１５３】
画像化及び治療システム１０００は、焦点光学系１０１０を含む。焦点光学系１０１０（例えば、対物レンズ）は、電磁放射（ＥＭＲ）ビーム１０１１を集束させて、組織１００８内にプラズマ１０１２を生成するように構成される。プラズマは、熱電子発電によって、組織１００８内の発色団で選択的に生成されてもよい。他の実施形態では、プラズマ１０１２は、光学的破壊によって、非選択的に生成される。ＥＭＲビーム１０１１は、放射線源（図示せず）を使用して生成されてもよい。ＥＭＲビーム１０１１は、コリメート光又は非コリメート光、及びコヒーレント光及びインコヒーレント光のいずれかを含んでもよい。
【０１５４】
検出器１０１４は、プラズマ１０１２を検出するように構成される。プラズマ検出器１０１４の例は、フォトダイオード、及び画像センサなどの光センサと、弾性表面波センサ、圧電膜、振動計、及びエタロンなどの音響センサと、分光計、分光光度計、及びプラズマ輝度（又は遮蔽）光学プローブなどのより専門化された検出器とを含む。
【０１５５】
図示の実施形態では、プラズマ検出器は、プラズマ１０１２から発する可視光１０１６（例えば、信号放射）を検出する光検出器（例えば、フォトダイオード）を含む。いくつかの実施形態によれば、鏡筒１０１８は、検出器１０１４に入射する可視光１０１６を指向して集束させるため、焦点光学系１０１０と共に使用される。検出器１０１４は、検出されたプラズマと関連するデータがコントローラ１０１５に入力されるようにコントローラ１０１５と通信する。
【０１５６】
スキャナ１０２２は、ＥＭＲビーム１０１１の焦点領域を走査するように構成される。スキャナは、通常１つ以上の次元で焦点領域を走査する。そして、いくつかの実施形態では、スキャナ１０２２は、３次元全てで焦点領域を走査する。図１０を参照すると、スキャナ１０２２は、組織１００８の第１領域１０２４から第２領域１０２６まで左側から右側に焦点領域を走査することが示されている。
【０１５７】
スキャナ１０２２が焦点領域を走査するとき、第１プラズマが第１領域１０２４で生成され、次に第２プラズマが第２領域１０２６で生成されて、ＥＭＲビーム１０１１がパルス化され得る。第１プラズマ及び第２プラズマは、両方とも検出器１０１４によって検出される。いくつかの実施形態では、第１の検出されたプラズマ及び第２の検出されたプラズマに関連するデータは、コントローラ１０１５に入力される。いくつかの実施形態では、１つ以上のプラズマイベントに関連するデータは、ＥＭＲビーム１０１１及びスキャナ１０２２のうちの少なくとも１つに関連するパラメータを制御するためにコントローラによって使用される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、コントローラ１０１５は、プラズマ１０１２が窓１００８内に少なくとも部分的に位置するかどうかの決定に基づいて、ＥＭＲビーム１０１１を制御するように構成される（例えば、ＥＭＲビーム１０１１を終了する）。いくつかのバージョンでは、コントローラ１０１５は、プラズマ１０１２から発せられる信号放射１０１６の強度に基づいて、プラズマ１０１２が窓１００６内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定する。信号放射１０１６の強度は、光センサ（例えば、フォトダイオード）を使用して検出されてもよい。別のバージョンによれば、コントローラ１０１５は、信号放射１０１６のスペクトル成分に基づいて、プラズマ１０１２が窓１００６内に少なくとも部分的に位置するかどうかを決定する。例えば、いくつかの実施形態によれば、窓１００６は、アルミニウムを含むサファイアを含むことができる。アルミニウムに対応するスペクトルピークは、約３９６ｎｍに集束される。皮膚には、通常アルミニウムは含まれていない。従って、信号放射（レーザパルス［例えば、１０μｓ］の後に正確な時間を取る）が約３９６ｎｍに集束させたスペクトルピークを含む場合、プラズマ１０１２は少なくとも部分的に窓１００６内に位置する可能性がある。いくつかの実施形態によれば、スペクトルフィルタ（例えば、ノッチフィルタ）と光センサは、信号放射のスペクトルコンテンツを検出するのに使用される。他の実施形態によれば、分光計又は分光光度計は、信号放射のスペクトルコンテンツを検出するのに使用される。
【０１５９】
コントローラ１０１５は、プラズマ１０１２の１つ以上の検出された特性を記録するように構成してもよい。いくつかの実施形態では、コントローラ１０１５は、プラズマ１０１２の検出された特性のマトリックス（又はマップ）を記録するように構成される。例えば、コントローラ１０１５は、第１位置１０２４で第１プラズマ１０１２から発する第１信号放射の第１の特性を記録して、第１の特性を第１位置１０２４に対する座標にマッピングし、第２位置１０２６で第２プラズマから発する第２信号放射の第２の特性を記録して、第２の特性を第２位置１０２６の座標にマッピングするように構成してもよい。
【０１６０】
ＥＭＲ治療装置におけるプラズマ検出をさらに説明するために、個々の実施形態が以下に提供される。
【０１６１】
［プラズマフィードバックの例１］
第１プラズマフィードバックの例は、プラズマの存在を示す相対的なプラズマ光強度の変化を定量化するインビトロ研究を説明する。インビトロ研究は、色黒の皮膚のために選択された雌のユカタン豚の皮膚を使用して行われる。約１０６０ｎｍの波長を有する１０ＷのＮＵＦＥＲＮ社のファイバレーザは、インビトロ研究でレーザ源として使用される。
【０１６２】
図１１Ａは、インビトロ研究に使用された治療光学システム１１００の概略図である。治療光学システム１１００は、コリメートされたレーザビーム１１１２を受光するように構成されたビームコンバイナ１１１０を含む。ビームコンバイナ１１１０は、入射するレーザビーム１１１２を反射する反射鏡１１１４を含む。反射鏡１１１４は、所定の波長範囲を有する光を反射するように選択される。現在のインビトロ研究では、レーザビーム１１１２は１０６０ｎｍの波長を有し、反射鏡は１０４７から１０６４ｎｍの波長範囲にわたって９９．５％反射するソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）のＮＢ１−Ｋ１４である。反射されたレーザビーム１１１２は、焦点光学系１１１６によって画像化され、集束される。インビトロ研究で使用される焦点光学系１１１６は、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）のＣ２４０ＴＭＥ−Ｃであり、これは、０．５のＮＡ、及び有効焦点距離が８ｍｍを有する回折限界性能が可能な非球面レンズである。レーザビーム１１１２は、皮膚サンプル１１１８内のウエスト（例えば、焦点体積）に集束される。レーザビーム１１１２のウエストでは、プラズマプルーム（ｐｌａｓｍａ  ｐｌｕｍｅ）１１２０が皮膚サンプル１１１８内に生成される。プラズマプルーム１１２０から生成された放射線１１２４は、焦点光学系１１１６によって画像化され、反射鏡１１１４を透過する。反射鏡１１１４を透過した後、放射線１１２４は、ファイバカプラ１１２２によって光ファイバ（図示せず）の第１端部に画像化される。インビトロ研究で使用されるファイバカプラは、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）のＰＡＦ−ＳＭＡ−７−Ａである。光ファイバの第２端部は、オーシャンオプティクス社（Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ）のＨＲ２０００＋ＥＳである分光計（図示せず）に接続される。インビトロ研究のまた別の実施形態  では、ノッチフィルタ（図示せず）が反射鏡１１１４とファイバカプラ１１２２との間に設けられ、レーザビーム１１１２の波長と同様の波長を有する放射線１１２４の一部が光ファイバに入るのを遮断する。皮膚サンプル１１１８は、モーター駆動ステージ１１３０に装着される。皮膚サンプル１１１８と焦点光学系１１１６との間の作動距離は、皮膚サンプル１１１８内のレーザビーム１１１２のウエストの深さを制御するために保持される。
【０１６３】
インビトロ研究のまた別の実施形態では、メラニンタトゥーを有する皮膚サンプル１１１８は、レーザビーム１１１２のウエストがサンプル１１１８内の約０．２ｍｍの深さに位置するように、モーター駆動ステージ１１３０上に配置される。メラニンタトゥーに使用されているメラニン色素は、イカスミ（例えば、セピアインク）からのものである。メラニンタトゥーは、皮膚サンプルの真皮の約１／４ｍｍから１ｍｍの深さにある。皮膚内タトゥー色素の深さは、皮膚組織学的サンプルによって確認される。
【０１６４】
図１１Ｂは、メラニンタトゥーを有する皮膚サンプル１１１８の組織学的サンプルの走査を示している。皮膚表面１１５０は、組織学の上部に表示される。表皮−真皮接合部（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ−ｄｅｒｍｉｓ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）１１５２は、皮膚の表皮層と真皮層を区分する。真皮に存在するメラニン小球体１１５４は、メラニンタトゥーを構成する。レーザは、２０ＫＨｚ、１００ｎｓのパルス持続時間、及び０．５ｍＪ／パルスで動作する。サンプルは、１００ｍｍ／ｓの速度でレーザ照射中に走査される。分光計は、５０００ｍｓ期間にわたって光を捕捉し、レーザ照射に応じて捕捉をトリガーするように調整される。
【０１６５】
図１２は、メラニンタトゥー及び素肌からの放射線に関連するスペクトルを示している。横軸は、サンプル皮膚１１１８からの放射線の波長を示し、縦軸は、放射線の相対強度を示す。図１２は、メラニンタトゥースペクトル（例えば、約６００ｎｍを中心とする）、及び皮膚１１１８がレーザビーム１１１２で照射されたときに生成される素肌皮膚スペクトル（例えば、約１０６０ｎｍを中心とするスペクトルを有する）を示す。メラニンタトゥースペクトルは、メラニンタトゥー位置でのサンプルの照射中に取られた測定値を示す（例えば、入力レーザビーム１１１２のウエスト／焦点体積がメラニンタトゥーを有する皮膚の部分を照射するとき）。素肌スペクトルは、メラニンタトゥーを含まないサンプル皮膚１１１８の領域の照射中に取られた測定値を示す。メラニンタトゥースペクトルは、可視スペクトル（例えば、４００ｎｍから８００ｎｍの間）の放射線を含む広域スペクトル光の存在を示す。広域スペクトル光は、メラニンタトゥーの照射中のプラズマ形成を示す。素肌スペクトルは、一般に可視スペクトル成分がないか非常に少ない。素肌スペクトルで可視光成分がないのは、一般に素肌の照射中にプラズマが形成されなかったことを示している。
【０１６６】
カーボンタトゥー（例えば、墨汁（Ｉｎｄｉａ  ｉｎｋ））を有するまた他の皮膚サンプル１１１８は、レーザビームの焦点ウエストが皮膚サンプル１１１８の表面から約０．２ｍｍ下に位置するように焦点光学系１１１６の下のモーター駆動ステージ１１３０に配置される。カーボンタトゥーは、皮膚サンプル１１１８の真皮の約１／４ｍｍから１ｍｍの深さに位置する。レーザは、２０ＫＨｚ、１００ｎｓのパルス持続時間、及び０．５ｍＪ／パルスで動作する。サンプルは、１００ｍｍ／ｓの速度でレーザ照射中に走査される。分光計は、５０００ｍｓの期間にわたって光を捕捉し、レーザ照射に応じて捕捉をトリガーするように調整される。
【０１６７】
図１３は、カーボンタトゥー及び素肌からの放射線に関連するスペクトルを示している。横軸は、サンプル皮膚１１１８からの放射線の波長を示し、縦軸は、放射線の相対強度を示す。図１３は、皮膚１１１８がレーザビーム１１１２で照射されたときに生成されるカーボンタトゥースペクトル及び素肌スペクトルを示す。カーボンタトゥースペクトルは、カーボンタトゥーの位置でのサンプルの照射中に取られた測定値を示す（例えば、入力されたレーザビーム１１１２のウエスト／焦点体積がカーボンタトゥーを有する皮膚の部分を照射するとき）。素肌スペクトルは、カーボンタトゥーを含まないサンプル皮膚１１１８の領域の照射中に取られた測定値を示す。カーボンタトゥースペクトルは、可視スペクトル（例えば、４００ｎｍから８００ｎｍの間）の放射線を含む広域スペクトル光の存在を示す。広域スペクトル光は、カーボンタトゥーの照射中のプラズマ形成を示す。素肌スペクトルには、一般に可視スペクトル成分がない。光の不足は、一般に素肌の照射中にプラズマが形成されていないことを示す。
【０１６８】
上記の試験で捕捉された広域スペクトルは、レーザビーム１１１２の反復速度である２０ＫＨｚの速度で、多くの場所でプラズマが生成された結果であることに留意されたい。分光計の積分時間は、１ｍｓ以上に設定される。これは、レーザビーム１１１２の複数のパルスにわたって生成されたプラズマのスペクトル情報の特性化を可能にする。入射レーザパルス（レーザビーム１１１２の）とプラズマとの間の相互作用の後、プラズマは冷却され始め、電子はエネルギーレベルを低下させ、それによって狭いスペクトル帯域にわたって光を放出する。上記の分光計の測定値は、複数のパルスにわたって統合されているため、この例では、これらの狭い帯域は観察されていないことを理解する必要がある。狭いスペクトル帯域が検出された第２の例を以下に説明する。
【０１６９】
［プラズマフィードバックの例２］
第２の例では、皮膚サンプル１１１８のプラズマによって生成された放射線１１２４の狭いスペクトル帯域が試験的に観察される。この検出に使用される光学システムは、図１１Ａに説明されている。光学システムには、光学システムと、オーシャンオプティクス社のスペクトロメーターのモデル番号ＨＲ２０００＋ＥＳとの間の光通信を可能にする光ファイバが含まれている。光学システムは、ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザのレーザビームがシステムに向けられるように関節アームが供えられたＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（クァンテル社のＱ−Ｓｍａｒｔ４５０）と光学的に通信する。
【０１７０】
皮膚サンプル１１１８は、一般にレーザビームの焦点領域に平行するように配置される。焦点領域はまず皮膚サンプル１１１８の表面の真下に配置される。複数のレーザパルスが、各レーザパルスの直後に行われた分光計測定と共に、サンプル皮膚１１１８に向けられる。それぞれのレーザパルスは、皮膚サンプル１１１８でプラズマの生成をもたらす光学的破壊を生成するのに十分なピーク電力を有する。プラズマからの放射線１１２４は、図１１Ａを参照して説明したように、捕捉されて分光計に伝達される。
【０１７１】
図１４は、皮膚サンプル１１１８内のプラズマによって生成された放射線１１２４のスペクトルを示している。各レーザパルスの後にプラズマから捕捉されたスペクトルの結果が平均化された。平均スペクトルは、図１４に示されたチャート１４００に示されている。チャート１４００は、縦軸に沿って任意の単位で相対強度を有し、横軸に沿ってナノメートルで波長を有する。平均スペクトルには、約５８９ｎｍ及び７６６ｎｍのスペクトルピークが含まれる。平均スペクトルには、約４２２ｎｍ、約４５５ｎｍ、約４９３ｎｍ、約５２１ｎｍ、約５５３ｎｍ、約６１４ｎｍ、及び約６４９ｎｍのマイナースペクトルピークも含まれる。
【０１７２】
試験中に、サファイア窓は、レーザビーム１１１２の経路において、皮膚サンプル１１１８と焦点光学系１１１６との間に配置される。レーザビーム１１１２は、サファイア窓を介して皮膚の表面から約０．５ｍｍ下に位置するウエスト／焦点領域に向かう。図１５は、組織と接触しているサファイア窓を使用して形成されたプラズマからの放射線スペクトルを示すチャート１５００を含む。チャート１５００は、縦軸に沿って任意の単位で相対強度を有し横軸に沿ってナノメートルで波長を有する。図１５では、約５８９ｎｍと約７６６ｎｍに主要なピークが存在することがわかる。また、さらに大きなピークが約３９６ｎｍにある。測定後、サファイア窓が内部に形成されているプラズマと一致する方式で損傷している（例えば、エッチングされている）ことが発見された。３９６ｎｍのピークは、サファイア窓が存在する状態で繰り返し発生し、サファイア窓が存在する場合にのみ発生する。そして、サファイア窓は、プラズマ形成によって損傷したように見える。この観察結果は、約３９６ｎｍのこのピークがサファイア窓内のプラズマ形成の指標として使用できることを示している。
【０１７３】
いくつかの実施形態によれば、プラズマの材料成分は、スペクトル分析によって決定され、レーザビームの１つ以上のパラメータは、プラズマの材料成分に基づいて調整される。例えば、いくつかの実施形態によれば、コントローラは、スペクトルデータから、治療されている物質以外の物質がプラズマによって影響を受けていると判断し、レーザパラメータを調整するか、又はレーザ源を非活性化する。第２の例は、プラズマのスペクトル含有量を検出するために分光計を使用するが、いくつかの実施形態は、代替的の方法によってプラズマのスペクトル含有量を決定する。例えば、フォトダイオードが３９６ｎｍの光のみ検出するように、いくつかのバージョンでは、約３９６ｎｍの光のみを通過させる狭帯域フィルタがフォトダイオードの上に配置される。フォトダイオードは、ＥＭＲパルス後の瞬間（例えば、１０μＳ）を収集するようにトリガーされる。また、コントローラは、プラズマがサファイア窓に影響を与える場合にのみ相対的に高い値が発生するため、フォトダイオードが相対的に高い値を検出したときにＥＭＲ源の起動を停止するように構成される。
【０１７４】
［プラズマフィードバックの例３］
第３の例は、ＥＭＲベースの治療用ハンドピース（ＥＭＲ−ｂａｓｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｈａｎｄ  ｐｉｅｃｅ）に組み込まれたプラズマを検出するプラズマ検出システムを示す。
【０１７５】
図１６Ａ〜１６Ｃは、組織治療及びプラズマ検出の第３の例に係る面を示す。組織治療及びプラズマ検出システム１６００は、図１６Ａ〜１６Ｃに示されている。図１６Ａは、システム１６００の正面図を示す。図１６Ｂは、図１６ＡのＢ−Ｂ断面線に沿って見たシステム１６００の断面図を示す。そして図１６Ｃは、図１６ＢのＣ詳細円内で取られた詳細図を示す。
【０１７６】
ファイバレーザ１６１０は、治療放射線を出力するように構成される。ファイバレーザ１６１０の例は、中国、上海に所在するファイバーレーザーテクノロジー社（Ｆｅｉｂｏ  Ｌａｓｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のファイバ１０６０ｎｍ、４０Ｗ、２０ｋＨｚのファイバレーザである。治療放射線は、光学システムによって焦点光学系１６２０に向かう。焦点光学系の例は、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）の部品番号：Ａ２４０である。焦点光学系１６２０は、窓１６２２を介して組織（図示せず）の焦点領域に治療放射線を集束させるように構成される。光学システムは、焦点光学系１６２０が３次元の全てで走査されるように構成される。これにより、治療放射線の焦点領域が、組織内の３次元の全てで走査される。走査は、それぞれが単一軸を担当する３つの別々のステージによって実現される。Ｘステージ１６２５は、Ｘ軸で焦点光学系を走査する。Ｘステージ１６２５に装着されたＹステージ１６２６は、Ｙ軸で焦点光学系を走査する。そして、Ｙステージ１６２６に装着されたＺステージ１６２７は、Ｚ軸で（例えば、一般に焦点光学系の光軸に沿って）焦点光学系を走査する。代表的なＸステージは、米国、マサチューセッツ州のボックスボロー（Ｂｏｘｂｏｒｏｕｇｈ）に所在するＤｏｖｅｒ  Ｍｏｔｉｏｎ社で製造したＤｏｖｅｒ  ＭＭＸ  ５０で、イスラエルのペタク・チクヴァ（Ｐｅｔａｃｈ−Ｔｉｋｖａ）に所在するＥＬＭＯモーションコントロール社（Ｅｌｍｏ  Ｍｏｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  Ｌｔｄ．）のＥＬＭＯ  ＤＣホイッスルゴールドコントローラ（Ｅｌｍｏ  ＤＣ  ｗｈｉｓｔｌｅ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）で制御される。例示的なＹステージは、米国、マサチューセッツ州のオーバーン（Ａｕｂｕｒｎ）に所在するＰｈｙｓｉｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ社（Ｐｈｙｓｉｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ  Ｌ．Ｐ．）のＥ８７３コントローラで制御されるＱ５４５．１４０ステージである。例示的なＺステージは、米国、ニューヨーク州ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）に所在するニュースケールテクノロージー社（Ｎｅｗ  Ｓｃａｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）のＮｅｗ  Ｓｃａｌｅ  ３Ｍ−ＦＳである。
【０１７７】
プリント回路基板（ＰＣＢ）１６４０は、Ｚステージ１６２７に取り付けられて窓１６２２に対向する。ＰＣＢ１６４０は、複数の電子部品と４つのフォトダイオード１６４２とを含む。例示的なフォトダイオードは、ドイツ、ミュンヘンに所在するオスラム社（ＯＳＲＡＭ  ＧｍｂＨ）のＣｓｒａｍ  ＣＨＩＰＬＥＤの部品番号ＳＦＨ  ２７１１である。また別のフォトダイオードの例は、オーストリア、ウィーンに所在するＲｏｉｔｈｎｅｒ  Ｌａｓｅｒｔｅｃｈｎｉｋ社（Ｒｏｉｔｈｎｅｒ  Ｌａｓｅｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ）の窒化ガリウムベースのセンサ、ＧＵＶＡ−Ｓ１２ＳＤである。二種類の例示的なフォトダイオードは、近赤外線（ＮＩＲ）より紫外線（ＵＶ）及び可視光スペクトルで光をさらに敏感に検出するため、いくつかの実施形態では有利になり得る。このような理由により、これらのフォトダイオードの例では、プラズマからの光を検出するが、反射又は散乱の少ない治療放射線（例えば、１０６０ｎｍのレーザビーム）は、少なく検出する。他の実施形態では、フォトダイオードは、治療波長の検出を防止するために光学コーティング（例えば、干渉ノッチフィルタコーティング）でコーティングされてもよい。さらに、他の実施形態では、フォトダイオードは、治療波長の検出を防止するためにスペクトルフィルタ（例えば、干渉ノッチフィルタ膜）の後ろに配置され得る。
【０１７８】
プラズマからの光は、１つ以上のフォトダイオード１６４２によって小さい電流に変換される。電流は、トランスインピーダンス増幅器によって電圧に変換される。その次に電圧は、１つ以上の増幅器によって増幅され、マイクロコントローラによってサンプリングされる。マイクロコントローラは、アナログ−デジタルコンバータ（ＡＤＣ）及び比較器のうちの１つ以上を使用して電圧をサンプリングする。
【０１７９】
いくつかのバージョンでは、比較器が電圧を閾値と比較し、電圧が閾値を超過するとタイマ（例えば、３２６７８Ｈｚ）をトリガーする。マイクロコントローラは、電圧が定義された期間（例えば、タイマの３ティック（ｔｉｃｋ））の間に閾値以上で保持されると、プラズマを検出する。いくつかの実施形態では、閾値は、組織内治療で発生するプラズマが閾値を超過しないように高く設定されるが、光学窓内ではさらに近くかつ明るいプラズマが可能であろう。この場合、プラズマ検出器は、患者又はシステムに損傷を与える可能性のある周辺組織又は光学窓内のプラズマなどの望まないプラズマを検出するのに使用されてもよい。プラズマが検出されると、信号を別のコントローラー（レーザーコントローラーなど）に送信して、プラズマ検出をログに記録したり、検出に基づいて治療を変更したり（治療放射線を停止したり）することができる。
【０１８０】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＣは、組織内のプラズマ（例えば、治療と一致するプラズマ）を検出するのに使用され得る。ＡＤＣは、１つ以上の光検出器からの電圧に基づいてプラズマ強度を示すデジタル値を割り当てる。場合によっては、デジタル値は、Ｘステージ１６２５、Ｙステージ１６２６、及びＺステージ１６２７のうちの１つ以上に対する現在の位置値と共に記録される。この場合、焦点領域の位置に対するデジタル値のログ化（ｌｏｇｇｉｎｇ）は、マトリックス（例えば、マップ）で形式化されてもよい。マトリックスは、治療の効果又は組織内の発色団の存在を示すために使用されてもよい。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、第１の深さ（例えば、比較的浅い）でのプラズマの存在は、システムへの損傷又は副作用を示すことができ、一方、第２の深さ（例えば、組織内の比較的深い）でのプラズマの存在は、効果的な治療を示すことができる。従って、いくつかの実施形態では、ＥＭＲビームの焦点領域が所望の焦点深度に位置することを確実にすることが重要である。
【０１８２】
［焦点深度参照例］
上述したように、いくつかの実施形態では、組織内の焦点領域の深さは、厳密に制御される必要がある（例えば、±２０μｍ）。例えば、真皮色素の治療は、焦点領域が組織内の真皮色素の深さとほぼ同じ深さに配置されることを必要とする。焦点領域が真皮色素下の深すぎる場合、治療は効果的でない。焦点領域が浅すぎる場合、基底層のメラニン細胞が照射されて、潜在的に有害事象（例えば、色素沈着過剰又は色素沈着低下）を誘発する可能性がある。
【０１８３】
図１７を参照すると、いくつかの実施形態による焦点深度参照方法１７００に対するフローチャート１７００が示されている。最初に、電磁放射（ＥＭＲ）ビームは、光軸に沿って焦点領域に集束される（１７１０）。多くの場合、ＥＭＲビームは、ＥＭＲ源（例えば、レーザ）によって生成される。光学窓は、光軸と交差するように配置される。いくつかのバージョンでは、窓の表面は、実質的に光軸に直交する。ＥＭＲビームは、光学窓の少なくとも１つの表面に衝突して信号放射が生成される。いくつかの実施形態における信号放射は、窓の表面で反射されるＥＭＲビームの反射部分を含む。いくつかの実施形態では、窓は、組織に接触するように構成される。窓の表面は、窓の窓材料と窓の表面に近接する隣接材料（例えば、空気又は組織）との間の光学界面（ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）として光学的に理解され得る。いくつかの例では、窓材料と隣接材料との間の屈折率の差によってＥＭＲビームの反射部分が反射する。いくつかの実施形態によれば、信号放射は、窓でのＥＭＲビームの一部の散乱又は透過によって生成される。
【０１８４】
信号放射が検出される（１７１２）。いくつかの実施形態によれば、信号放射は、画像化システムによって画像化される。場合によっては、信号放射の画像は、画像化システムによってセンサで形成される。センサの例には、光センサと画像センサが含まれる。いくつかのバージョンでは、検出器が画像の幅を検出して測定する。一般に、画像の幅は、窓の表面に入射するＥＭＲビームのビーム幅に比例する。画像化システムの倍率は、通常、窓に入射するＥＭＲビームの幅に対する画像の幅の比例関係を決定する。いくつかの実施形態によれば、検出器は、信号放射の強度を検出及び測定する。
【０１８５】
信号放射に基づいて、参照焦点位置が決定される（１７１４）。例えば、いくつかのバージョンでは、窓の表面に入射するＥＭＲビームのビーム幅が測定され、ビーム幅が測定されると、焦点領域の焦点位置が光軸に沿って移動する。参照位置は、ビーム幅が最小に決定された場所に見つかる。別の例として、いくつかのバージョンでは、焦点領域の焦点位置が光軸に沿って移動するときに、信号放射の強度が検出される。この場合、参照位置は、放射信号強度が最大であることがわかる場所に見つかる。
【０１８６】
参照焦点位置が決定されると、焦点領域は、治療焦点位置に変換される（１７１６）。典型的に、治療焦点位置は、光軸に沿って参照焦点位置から所定の距離離れている。いくつかの実施形態によれば、焦点領域は、光学素子（例えば、対物レンズ）を光軸に沿って移動させることによって変換される。他の実施形態では、焦点領域は、ＥＭＲビームの発散を調整することによって、例えば、光学素子の光電力を調整することによって変換される。最終的に、窓は、標的組織と接触して配置され、結果として、焦点領域が標的組織内に配置される。いくつかの実施形態によれば、標的組織は皮膚であり、焦点領域は皮膚の真皮組織内に配置される。組織内の焦点領域の正確な深さの位置決めは、熱電子プラズマ又は熱破壊を通して、以前は治療できなかった色素沈着症状の治療を可能にする。例えば、ＥＭＲビームは、表皮の有害な照射の危険を冒すことなく、真皮内に位置する焦点領域で真皮色素沈着症状（例えば、真皮肝斑）の選択的な熱電子プラズマ媒介治療を行うことができる。
【０１８７】
図１８Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、第２ＥＭＲビーム１８１６Ｂは、焦点光学系によって、治療位置に位置する第２焦点領域１８１８Ｂに集束するように構成される。この場合、第１ＥＭＲビーム１８１６Ａは、参照用のためだけに構成されてもよく、（例えば、窓１８１０の表面に入射する第１焦点領域１８１８Ａを取り出すため）、及び第２ＥＭＲビーム１８１６Ｂは、組織において所望の効果（例えば、美容効果）を達成するように構成されてもよい。これは、組織効果が非常に高いフルエンス（例えば、１０１２Ｗ／ｃｍ２）を必要とする実施形態で有利になり、参照中に第１ＥＭＲビームが使用された場合、窓１８１０が損傷する可能性がある。いくつかの実施形態によれば、第２ＥＭＲビーム１８１６Ｂは、第１ＥＭＲビーム１８１６Ａとほぼ等しい波長を有する。他の実施形態では、第２ＥＭＲビーム１８１６Ｂは、第１ＥＭＲビーム１８１６Ａの波長とは異なる波長を有する。この場合、治療位置は、２つの互いに異なる波長での焦点光学系の焦点距離の違いに基づく較正を必要とする場合がある。
【０１８８】
ここで、図１８Ａ〜１８ｂを参照すると、いくつかの実施形態による焦点深度参照及び治療システム１８００の概略図が示されている。焦点深度参照システム１８００は、標的組織１８１２と接触するように構成された窓１８１０を含む。光学システム（例えば、対物レンズ又は焦点光学系）は、電磁放射（ＥＭＲ）ビーム１８１６を光軸１８２０に沿って焦点領域１８１８に集束させるように構成される。光軸１８２０は、窓１８１０と交差する。光学検出器１８２２は、信号放射１８２４を検出するように構成される。いくつかの実施形態によれば、信号放射１８２４は、ＥＭＲビーム１８２０と窓１８１０との間の相互作用によって生成される。いくつかのバージョンでは、ＥＭＲビーム１８２０と窓１８１０との間の相互作用は、窓１８１０の表面とＥＭＲビームとの間の相互作用である。ＥＭＲビーム１８２０と窓１８１０との間の相互作用は、通常、反射、透過及び散乱のうちの少なくとも１つである。
【０１８９】
コントローラ１８２６は、光学検出器１８２２からの入力を受け取り、光軸１８２０に沿って焦点領域１８１８の焦点位置を変換するように構成される。光学検出器１８２２からのフィードバックに少なくとも部分的に基づいて、コントローラ１８２６は、焦点領域１８１８の一部が窓１８１０の表面と実質的に一致する参照位置１８２８を決定する。
【０１９０】
信号放射１８２４は、窓１８１０の表面に入射するＥＭＲビーム１８１６の反射から発せられ（部分的に）焦点光学系１８１４を使用して画像センサ１８２２に入射して画像化され得る。いくつかの実施形態によれば、コントローラ１８２６は、信号放射に基づいて窓の表面に入射するＥＭＲビーム１８１６の横幅を決定することによって参照位置を決定し、そして、横幅が最小値になるまで焦点領域を変換する。他の実施形態によれば、信号放射は、窓１８１０の表面でＥＭＲビーム１８１６の反射から発せられ、検出器１８２２は、信号放射の強度を検出するように構成される。この場合、コントローラは、信号放射の強度が最大値になるまで焦点領域を変換することによって、参照位置を決定してもよい。
【０１９１】
最後に、コントローラ１８２６は、焦点領域１８１８を参照位置１８２８から所定の距離１８３０の治療位置に変換する。一般に、参照位置１８２８から遠くに焦点領域１８１８を変換させることは、光軸１８２０に沿って正の方向に（即ち、光学システム１８１４から離れて）実行される。いくつかの実施形態では、治療位置は、組織内に位置するように構成される。例えば、所定の距離は、皮膚の真皮組織内の治療位置を特定するように構成することができる。ステージ１８３２は、焦点領域を変換するために、１つ以上の光学素子（例えば、焦点光学系）を変換するのに使用されてもよい。ＥＭＲビーム１８１６は、典型的には、治療位置に位置する焦点領域で又はその近くで組織内の効果（例えば、美容効果）を実行するように構成される。組織効果の例は、組織１８１２の選択的熱電子プラズマ媒介治療である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、第２ＥＭＲビームは、焦点光学系によって治療位置に位置する第２焦点領域に集束するように構成される。この場合、第１ＥＭＲビームは、参照用のためだけに構成されてもよく、第２ＥＭＲビームは、組織効果を実行するように構成してもよい。これは、組織効果が非常に高いフルエンス（例えば、１０１２Ｗ／ｃｍ２）を必要とし、窓１８１０が参照中に損傷を受ける可能性が高い実施形態において有利である可能性がある。いくつかの実施形態によれば、第２ＥＭＲビームは、第１ＥＭＲビームと同一の波長を有する。他の実施形態では、第２ＥＭＲビームは、第１ＥＭＲビームの波長とは異なる波長を有する。この場合、治療位置は、２つの異なる波長での焦点光学系の焦点距離の違いに基づいて較正する必要がある。いくつかの実施形態では、窓参照及び治療システム１８００を使用して、１つ以上の参照位置１８２８を測定する。
【０１９３】
例えば、いくつかの実施形態によれば、窓参照及び治療システム１８００はまた、走査システムを含む。走査システムは、少なくとも１つの走査軸で焦点領域１８１８及び光軸１８２０を移動させるように構成される。場合によっては、走査軸は、一般に光軸１８２０に垂直であってもよい。
【０１９４】
窓と走査軸との間の平行度測定は、複数の走査位置で複数の参照位置１８２８の測定によって決定されてもよい。例えば、参照システム１８００は、最初に、第１走査位置での第１参照位置を決定するために使用される。次に、走査システムは、光軸１８１８を第１走査位置から走査軸に沿った距離だけ離れた第２走査位置に再配置する。次に、参照システム１８００は、第２参照位置を決定する。第１及び第２参照位置の間の差を走査軸に沿った距離で割ったものは、窓と走査軸との間の非並行性の傾きを示す。ＥＭＲ治療装置における焦点深度の参照をさらに説明するために、個々の実施形態が以下に提供される。
【０１９５】
［焦点深度参照例１］
第１焦点深度参照の例は、以下に説明される。第１焦点深度参照の例は、共焦点顕微鏡のようなフィードバックシステムを使用する。このような構成は、外部組織表面及び窓の表面をだけでなく組織内の表面を参照するのに使用できるため、いくつかの実施形態では有利である。例えば、いくつかの実施形態によれば、焦点領域は、皮膚内の真皮表皮（ＤＥ）接合部に対して参照される。これは、表皮（又は表皮の基底層のメラニン）と真皮との間の屈折率の差によって、いくつかの実施形態で達成可能である。
【０１９６】
図１９は、共焦点画像化及びプラズマ媒介療法のためのベンチプロトタイプ１９００を示している。コリメートされたレーザビーム１９０１は、入口開口１９０２を通ってプロトタイプ１９００に入り、反射鏡１９０４上に投射される。反射鏡１９０４は、レーザビーム１９０１を対物レンズ１９０６に向けて折り曲げる。対物レンズ１９０６は、レーザビーム１９０１を焦点領域１９０７に集束させる。集束レーザビーム１９０１は、サンプルホルダ１９０８に向けられる。サンプルホルダ１９０８は、窓１９１０と、窓１９１０から光学的に下流に位置するサンプルとを含む。図１９に示されたサンプルは、表皮１９１２から光学的に下流に位置する表皮１９１２及び真皮１９１４を含む皮膚である。フォーム１９１６などの適合性材料は、サンプルを窓１９１０に押し付け、窓をサンプルホルダ１９０８の着点に押し付けるのに使用される。サンプルホルダは、Ｘ−Ｙステージ１９１８Ｘ及び１９１８Ｙの上にある。プロトタイプ１９００は、レーザビームを基準としてサンプルを走査する。Ｚステージ１９２０は、対物レンズ１９０６とサンプルホルダ１９０８との間の距離を調整することを可能にする。マイクロメートルのネジゲージにより、Ｚステージ１９２０の動きを厳密に制御することができる。対物レンズ１９０６は、焦点領域１９０７から反射した光１９２２をコリメートする。放射線１９２２は、反射鏡１９０４を介して少なくとも部分的に透過する。いくつかの実施形態によれば、放射線１９２２は、特定の波長範囲を有する放射線１９２２の一部だけが受容されるようにフィルタ１９２３（例えば、ノッチフィルタ）を通過する。放射線１９２２は、鏡筒１９２４によって開口１９２６に集束される。開口１９２６は、焦点１９０７（例えば、５０μｍ未満）で発生する光線だけを受容するように大きさが調整される。最後に、放射線１９２２は、フォトダイオード１９２８に投射される。
【０１９７】
一実施形態では、光学システム１９００は、共焦点顕微鏡として使用される。これは、例えば、第２対物レンズ１９２４を開口１９２６から上流に配置することによって実行されてもよい。開口１９２６は、開口１９２６を含む焦点面に信号放射を集束させることによって信号放射１９２２を再画像化することができる。開口１９２６は、信号放射１９２２の望ましくない空間周波数をフィルタリング（例えば、遮断）することができる。このような構成は、標的組織１９１２及び１９１４の異なる領域（例えば、組織表面に対して異なる深さにある標的組織の領域）と関連する信号放射のフィルタリングを可能にすることができる。画像化開口部１９２６と標的組織１９１２及び１９１４の間の距離を変更（例えば、信号放射１９２２の経路に沿って画像化開口部１９２６を移動）することにより、アクチュエータに命令を送信して標的組織の他の深さを画像化することができる（１９２６）。コントローラ５０６は、検出データを分析し、標的組織１９１２及び１９１４におけるプラズマの存在、標的組織における色素分布などを決定してもよい。
【０１９８】
表面下の所定の深さにレーザビームを集束させるには、表面に対して焦点領域１９０７を正確に配置する必要である。従って、いくつかの実施形態では、サンプルの表面（例えば、対物レンズ１９０６に面するサンプルの表面）に対する対物レンズ１９１６の位置を決定することが有利である。これは、焦点領域１９０７をサンプルの表面で参照することにより実行されてもよい。上記のベンチプロトタイプを使用して、焦点領域が窓１９１０の上面及び下面、並びに豚の皮膚サンプルの上面に対してどこに位置するかを決定するために試験が実行される。
【０１９９】
１０６０ｎｍの波長で動作するＮＵＦＥＲＮ社の３０Ｗのファイバレーザは、直径が約７．５ｍｍであるレーザビーム１９０１を提供するのに使用される。反射鏡１９０４は、レーザビーム１９０１の９０％以上を反射し、１０６０ｎｍの波長で１０％未満しか透過しない二色性鏡である。対物レンズの有効焦点距離は約８ｍｍである。鏡筒１９２４は約３０ｍｍの有効焦点距離で反射光１９２２を集束させる。開口１９２６は、約３０マイクロメートルの幅である。ファイバレーザは、０．１％（１ｍＪ／パルス）の電力レベルと３０ＫＨｚの反復速度で動作する。フォトダイオード１９２８からの信号がオシロスコープに表示される。ファイバレーザがオンになると、Ｚステージ１９２０は、オシロスコープで最大信号を捕捉するまでゆっくりと走査される。
【０２００】
図２０は、最大放射線強度測定を示している。強度は、任意の単位で縦軸に表示され、時間は、横軸に沿って表示される。最大放射強度信号２００２は、焦点領域１９０７が窓１９１０の上面に配置されたときに生成される。Ｚステージ１９２０マイクロメートルは、最大信号２００２が観察される０．４８７ｍｍの相対位置を報告した。０．４５８ｍｍ及び０．５１９ｍｍの相対的なＺステージ位置では、検出可能な信号は観察されない。
【０２０１】
上記の例では、焦点領域の位置は、境界面での反射が最大である窓境界面（ｗｉｎｄｏｗ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）であり、参照された。材料間の屈折率の違いにより、２つの材料（例えば、空気と窓など）の間の境界面で反射が発生する。屈折率の不一致から生じる反射は、フレネル反射として理解されることがある。フレネル反射は、入射角と光の偏光によって変わる。簡単にするために、一般入射角（偏光に依存しない）でのフレネル反射を例として示す。屈折率が異なる材質間の境界で発生する通常のフレネル反射は、一般に次のように動作する。
【数１】
2021527524.tif 000004
【０２０２】
ここで、Ｒは反射率（反射する光の比率）、ｎ１は第１材料の屈折率、ｎ２は第２材料の屈折率である。フレネル反射の良い例は、ダイヤモンドによって提供される。ダイヤモンドは、屈折率が非常に高くなっている（例えば、２．４２）。空気は、単位屈折率を有する（例えば、１．００）。空気とダイヤモンドの境界面での垂直な光のフレネル反射率は、約１７％である。フレネル反射率は、垂直角で最小になる傾向があり、グレージング角で増加する。従って、ダイヤモンドの場合、光のほぼ１／５が少なくとも空気ダイヤモンドの境界面で反射する。その結果ダイヤモンドが光を発する。
【０２０３】
皮膚内では、メラニンは光学波長で周辺組織と異なる屈折率を有する（例えば、１０６４ｎｍでのメラニンの屈折率は約１．７８であり、表皮の屈折率は約１．３５である）。従って、通常のフレネル反射率は、皮膚とメラニンの境界面で約２％である。表皮の下部の基底層には、メラニン細胞が含まれているため、メラニンが非常に豊富である。基底層の真下では、病理学的な場合（特に真皮肝斑）を除いて、真皮には通常メラニンが含まれていない。従って、いくつかの実施形態では、焦点領域は、皮膚の真皮−表皮接合部（例えば、基底層）で参照される。
【０２０４】
［焦点深度参照例２］
第２焦点深度参照の例では、画像化（例えば、共焦点）開口の代わりにカメラセンサを使用する。図２１Ａ〜２１Ｃは、いくつかの実施形態による例を示している。図２１Ａは、放射線（例えば、レーザ）を標的組織に向けて集束させるように構成された治療システム２１００を示す。放射線ビームは、光ファイバ２１１０によって提供され、コリメータ（ｃｏｌｌｉｍａｔｏｒ）２１１２によってコリメートされる。放射線ビームは、光学システムによってシステム２１００を介して集束され、指向される。集束された放射線ビームは、最終的に、システム２１００の下部にある窓２１１４の外に向けられる。窓２１１４は、集束された放射線ビームの焦点領域が標的組織内に位置するように、治療組織と接触するように構成される。システム２１００はまた、ポート２１１６を含む。ポートは、焦点領域の近くから出る放射線の少なくとも一部が外部に向けられるようにする。従って、ポート２１１６は、焦点領域の近くからの信号放射が「ピックオフ」されて検出されることを可能にする。信号放射の１つの用途は、部分反射する境界面（例えば、窓２１１４の表面）に対応する参照焦点位置を決定するための焦点深度の参照である。
【０２０５】
図２１Ｂ〜２１Ｃは、ポート２１１６に取り付けられた着脱可能な参照システム２１２０を有するシステム２１００を示す。システム２１００の例示的な使用によれば、着脱可能な参照システム２１２０は、治療の前に設置され、既知の参照（例えば、組織表面又は窓の表面）に対して焦点領域を確実に位置付けるために使用され得る。図２１Ｃを参照すると、信号放射２１２９は、一般に光軸２１３０に沿って伝播する。ビームスプリッタ２１３２は、信号放射２１２９の少なくとも一部が窓の参照システム２１２０に向かって透過するようにする。いくつかの実施形態によれば、ビームスプリッタは、コリメータ２１１２から出力されるコリメートされた放射線ビーム２１３４を実質的に反射する。信号放射は、撮像レンズ（ｉｍａｇｉｎｇ  ｌｅｎｓ）２１３６（例えば、エドモンド・オプティクス社の（Ｅｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ）ＰＮ：３３−０２０）によってカメラセンサ２１３８（Ｍｉｇｈｔｅｘ社のＰＮ：ＳＣＥ−Ｂ０１３−Ｕ）に画像化される。システムの制度と有用性を実証するために、第２焦点深度参照の例示的システムで行われた測定値を以下に示す。
【０２０６】
測定値は、光軸に沿った対物レンズの位置を示し、その結果、対応する焦点領域が窓の表面と併置される。焦点領域と窓の表面の配列は、測定を行う参加者によって決定された。参加者は、信号放射の画像が最小サイズになるようにする対物レンズの位置決めを担当した。測定は、２人の参加者が行った。第１の参加者は、１から３までの番号の全ての測定を行い、第２の参加者は、４から６までの番号の全ての測定を行った。測定は、窓の表面の４隅全て、左上（ＴＬ）、右上（ＴＲ）、左下（ＢＬ）、右下（ＢＲ）で行われた。以下の表は、測定結果を要約したのである。
【０２０７】
例示的なＥＭＲベースの治療及び窓参照システム
【表２】
2021527524.tif 000005
【０２０８】
測定結果は、画像の最小サイズが異なる参加者によって主観的に決定された場合でも、例示的な窓参照システムの再現性を示している。このような測定は、ヒト参加者からの判断を使用して部分的に行われたが、いくつかの実施形態では、画像サイズを決定して焦点領域の位置を自動的に制御するために、コントローラが使用される。また、結果から推論できるように、１つ以上の走査軸に対する窓の表面の平行性は、窓参照システムによって実行された測定値から算出されてもよい。例えば、小さな角度の近似を想定した次の式に従って、走査軸と窓の表面との間の角度を近似できる。
【数２】
2021527524.tif 000006
【０２０９】
ここで、αは、走査軸と窓の表面との間の角度（ラジアン）である。Ｚｒｅｆ，１は、マイクロメートル単位の第１位置（例えば、窓の表面の第１隅）で測定された深さである。Ｚｒｅｆ，２は、第２位置（例えば、窓の表面の第２隅）で測定された深さ（マイクロメートル）である。ｄ１−２は、マイクロメートル単位で第１位置と第２位置との間の光軸に一般に垂直な１つ以上の走査軸に沿った距離である。図１８Ａ〜１８Ｃのフィードバック及び治療システム２１００は、光路（例えば、ビームスプリッタ１８３２）からの「ピックオフ」を必要とする。いくつかの実施形態によれば、「ピックオフ」は存在しない。
【０２１０】
［焦点深度参照例３］
図２２Ａ〜２２Ｃは、いくつかの実施形態による、別の例示的な焦点深度参照及び治療システム２２００を示す。図２２Ａは、放射線（例えば、レーザ）を標的組織に向けて集束させるように構成された治療システム２２００を示す。放射線ビームは、光ファイバ２２１０によって提供され、コリメータ２２１２によってコリメートされる。放射線ビームは、光学システムによってシステム２２００を介して集束及び指向される。集束された放射線ビームは、最終的にシステム２２００の下部にある窓２２１４の外に向けられる。窓２２１４は、焦点放射線ビームの焦点領域が標的組織内に位置するように、治療組織に接触するように構成される。本システム２２００は、光学システムにポート又は「ピックオフ」を含まない。
【０２１１】
図２２Ｂ〜２２Ｃは、着脱可能な参照システム２２２０が取り付けられたシステム２２００を示す。システム２２００の例示的な使用によれば、着脱可能な参照システム２２２０は、治療の前に設置され、既知の参照（例えば、窓の表面）に対して焦点領域を確実に位置付けるために使用され得る。着脱可能な参照システム２２２０は、コリメータ２２１２の外径に取り付けられる。これにより、参照システム２２２０の光軸２２２２が名目上治療システムの光軸２２２４と平行になるようにする。参照放射線（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）は、参照放射線源２２２６（例えば、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）のダイオードレーザＰＮ：ＬＰＳ−１０６４−ＡＰＣ−ＳＰ、及びコリメートレンズ［例えば、エドモンド・オプティクス社の（Ｅｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ）ＰＮ  ３３−０２０］）によって生成される。参照放射線は、ビームスプリッタ２２３２（例えば、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）の５０−５０ビームスプリッタＰＮ：ＢＳＷ４Ｒ−１０６４）によって部分的に反射され、参照システムの光軸２２２２に沿って指向される。参照放射線は、参照対物レンズ２２３３（例えば、ソーラボ社（Ｔｈｏｒｌａｂｓ）ＰＮ：Ｃ２４０ＴＭＥ−１０６４）によって集束される。
【０２１２】
いくつかのバージョンでは、参照対物レンズ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）２２３３は、治療対物レンズ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）２２３４の処方とほぼ等しい処方を有する。参照対物レンズ２２３３は、参照ステージ２２３５内にあり、これは、光軸２２２２に沿って参照対物レンズ２２３３を変換する。参照対物レンズ２２３３は、光軸２２２２に沿って参照焦点領域に参照放射線をもたらす。従って参照ステージ２２３５は、参照焦点領域及び参照対物レンズ２２３３を変換する。参照焦点領域が窓２２１５の表面近くにある場合、参照放射線の一部は、窓２２１５によって反射する。反射した参照放射線の一部は、参照対物レンズ２２３３によってコリメートされ、ビームスプリッタ２２３２を透過し、撮像レンズ２２３６によってカメラセンサ２２３８で画像化される。同様に、コリメータ２２１２からの透過放射線は、治療対物レンズ２２３４によって集束され、窓２２１５を透過し、透過した放射線の一部は、参照対物レンズ２２３３によってコリメートされ、ビームスプリッタ２２３２を透過し、及び撮像レンズ（ｉｍａｇｉｎｉｎｇ  ｌｅｎｓ）２２３６によってカメラセンサ２２３８上で画像化される。
【０２１３】
システム２２００の例示的な実施形態によれば、使用中、参照焦点領域は、参照ステージ２２３５を変換することによって窓２２１５の外面と一致する参照位置にくる。カメラ２２３８によって捕捉された参照画像は、参照焦点領域が窓２２１５の外面と一致する位置を決定するのに使用される。参照画像サイズは、参照焦点領域が窓２２１５と一致する最小値を有する。この時点で、参照対物レンズ２２３３は、一般に窓２２１５の外面と一致する焦点面を有する。次に、治療放射線源がオンになり、透過放射線が生成される。場合によっては、治療放射線源は、治療中の通常よりも低い電力（例えば、１０％）で動作する。
【０２１４】
透過放射線は、治療対物レンズ２２３４によって集束され、窓２２１５を通って透過する。透過放射線の一部は、参照対物レンズ２２３３によってコリメートされ、ビームスプリッタ２２３２を透過し、撮像レンズ２２３６によってカメラセンサ２２３８上に画像化される。参照対物レンズ２２３３の焦点面（ｆｏｃａｌ  ｐｌａｎｅ）（例えば、窓の外面）で透過放射線ビームの幅を示す透過画像がカメラセンサ２２３８によって検出される。治療ステージ２２４０は、光軸２２２４に沿って治療対物レンズ２２３４を変換させる。透過画像は、透過焦点領域の位置が参照対物レンズ２２３３の焦点面と一致する最小サイズを有する。参照システムの光軸２２２２と治療システム２２２４の光軸は、名目上整列しているが、いくつかのバージョンでは２つの軸が互いにわずかに離れていることが有利である。いくつかの実施形態では、変換ステージ２２４２を使用して、参照システム光軸２２２２を変位させる。透過焦点領域が窓の外面と一致するように配置されると、治療ステージをゼロ化して参照システムを除去して治療を行うことができる。
【０２１５】
上述したフィードバック情報に基づくＥＭＲベースの治療（例えば、治療中の有害で有利なプラズマイベントの検出及び焦点領域の正確な配置）の使用例は、一般に安全で効果的な治療を提供することに関係している。フィードバックに基づくＥＭＲベースの治療の追加の使用は、診断決定を助ける、又は肯定的な治療結果を立証するために、組織画像を捕捉及び文書化などの追加の目的に関連する場合がある。
【０２１６】
［組織画像化の例］
組織画像フィードバックを介して情報を得たＥＭＲベースの治療は、皮膚及び美容治療に対する広範囲な用途と利点を有する。例えば、いくつかの実施形態によれば、組織画像化は、ユーザがＥＭＲベースの治療中の治療部位を正確に標的化することを可能にする。組織画像化の別の例示的な使用は、時間的な治療結果の文書を提供することにある（例えば、治療前の画像及び治療後の画像）。さらに他の実施形態によれば、組織画像は、治療前の状態に対する診断、又は治療計画を確認したり治療中の終了点を確認したりするのに使用される。多くの例示的なＥＭＲベース皮膚治療目標は、美容である（例えば、皮膚の外観に関する）。これらの場合、治療を受けている皮膚の画像は、治療の利害関係者（患者及び医師）に最も重要なフィードバックを提供する。
【０２１７】
図２３は、本発明の実施形態による画像化及び放射線ベースの治療方法２３００に対するフローチャートを示す。方法２３００は、画像化放射線で組織を照射することによって始まる（２３０６）。典型的に、組織の照明は、照明源を使用して部分的に達成される。照明は、次のような様々な方法で実行され得る。画像化放射線が画像化システムに対して実質的に軸上に提供される明視野照明、及び画像化放射線が画像化システムに対して実質的に軸外に提供される暗視野照明。いくつかの実施形態では、画像化放射線は実質的に単色である。他の実施形態では、画像化放射線は、実質的に広帯域である（例えば、白色光）。
【０２１８】
次に、組織の視野画像が画像化される（２３１０）。画像化は、焦点光学系（例えば、対物レンズ）を使用して少なくとも部分的に実行される。場合によっては、視野は焦点光学系に関連する焦点領域の視野である。いくつかの実施形態において、画像の画像化（２３１０）は、焦点光学系と共に１つ以上の追加の光学系を使用することを含む。例えば、焦点光学系は、視野から光を著しくコリメートすることができ、鏡筒を使用してコリメート光から画像を形成してもよい。画像は、画像の平面に形成されてもよい。
【０２１９】
次に、画像が検出される（２３１２）。通常、検出器は、画像を検出するために使用される。検出の例には、光検出、共焦点光検出、干渉検出、及び分光検出がある。検出器は、画像の平面で画像を検出してもよい。画像は、画像センサによって検出されてもよい。画像センサの例には、半導体電荷結合素子（ＣＣＤ）、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）の能動画素センサ、及びＮ型金属酸化物半導体（ＮＭＯＳ）がある。画像センサは、通常、検出された画像を２次元（２Ｄ）マトリックス（例えば、ビットマップ）で出力する。
【０２２０】
次に、画像が表示される（２３１４）。通常、画像は電子表示装置によって表示される。ディスプレイの例には、電界発光(ＥＬ)ディスプレイ、液晶（ＬＣ）ディスプレイ、発光ダイオード（ＬＥＤ）バックライト液晶（ＬＣ）ディスプレイ、発光ダイオード（ＬＥＤ）ディスプレイ（例えば、有機ＬＥＤ（ＯＬＥＤ）ディスプレイ、及びアクティブマトリックス有機ＬＥＤ（ＡＭＯＬＥＤ）ディスプレイ）、プラズマディスプレイ、及び量子ドットディスプレイが含まれる。表示された画像は、指定されたユーザ（例えば、臨床医）などによって見られる。場合によっては、画像は、例えばコントローラ２４１９によって記録及び保存される。いくつかの実施形態によれば、表示された画像は、治療を必要とする組織の領域を標的とするために使用される。
【０２２１】
次に、組織内で標的治療領域が指定される（２３１６）。いくつかの実施形態では、標的治療領域は、部分的な画像に基づいて指定される。例えば、標的治療領域は、画像に表示されるように、組織の一部における明らかに過剰な色素（例えば、真皮メラニン）に基づいて指定され得る（２３１６）。場合によっては、表示された画像を見ている臨床医が標的治療領域を指定する。あるいは、いくつかの実施形態では、コントローラは、画像に基づいて標的治療領域を自動的に指定する。標的治療領域は、通常、画像内に少なくとも部分的に存在する。
【０２２２】
最後に、治療放射線を治療領域内の焦点領域に集束させる（２３１８）。典型的には、治療放射線は、焦点光学系を使用して集束され、組織内で効果を行うように構成される（例えば、発色団で熱電子プラズマを選択的に生成し、美容効果を達成）。いくつかの実施形態では、治療放射線に影響を与えるパラメータは、部分的に画像に基づいて制御される。治療放射線治療による影響を与えるパラメータは、上記にて詳細に説明されている。いくつかの実施形態では、焦点領域は、標的治療領域内で走査される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、視野は、組織の第１領域から第２領域まで走査される。走査の例には、視野のチップ／チルト、視野の回転、及び視野の変換が含まれる。関連する走査手段のさらなる説明は、全体が本明細書に参照として含まれた、Ｄｒｅｓｓｅｒらの米国特許出願第１６／２１９，８０９号の「電磁放射ビーム走査システム及び方法」に記載されている。いくつかの実施形態では、第１領域に位置する視野は、第２領域に位置する視野と重なる。この場合、組織の一部が第１領域と第２領域の両方に存在する。いくつかの他の実施形態では、第１領域に位置する視野は、第２領域に位置する視野と重ならない。いくつかの実施形態では、視野の走査は、視野の位置に関連するフィードバックを用いて達成される。例えば、場合によっては、２つのリニアステージで焦点光学系を動かすことによって視野が走査される。各リニアステージにあるエンコーダからのフィードバックは、第１領域及び／又は第２領域に位置するときの視野の位置を推測するのに使用されてもよい。
【０２２４】
第２領域からの視野の第２画像が画像化され得る。通常、第２画像の画像化は、第１画像の画像化と同じ方式で実行され（２３１０）、視野の位置のみが２つのステップ間で異なる。画像化は、焦点光学系を使用して少なくとも部分的に実行される。場合によっては、視野は、焦点光学系に関する焦点領域の視野である。第２画像が検出される場合がある。通常、第２画像の検出は、第１画像の検出と同じ方式で実行され（２３１２）、唯一の違いは、第１画像の代わりに第２画像が検出されることである。
【０２２５】
場合によっては、第１画像と第２画像は共に、差し込み画像（又はマップ）が差し込まれる。差し込み画像には、追加領域に位置する視野で撮影された追加の画像が含まれてもよい。差し込み画像は、組織の治療前の画像又は組織の治療後の画像を文書化するのに使用されてもよい。第１画像、第２画像、及び差し込み画像のいずれかは、治療の前に撮影され、例えば、医療従事者による診断の決定をサポートするために使用されてもよい。同様に、第１画像、第２画像、及び差し込み画像のいずれかは、治療の効果を立証するために、又は治療の終了を示唆できる治療中の終了時点を探すために、治療中又は終了後に撮影してもよい。
【０２２６】
図２４を参照すると、いくつかの実施形態による組織画像化及び治療システム２４００についての概略図が示されている。画像化及び治療システム２４００は、焦点光学系２４１０を含む。焦点光学系２４１０（例えば、対物レンズ）は、組織２４１３の視野２４１２を画像化するように構成される。検出器２４１４は、焦点光学系２４１０によって少なくとも部分的に形成された画像２４１６を検出するように構成される。検出器２４１４は、ディスプレイ２４１７と通信する。ディスプレイは、指定されたユーザ（例えば、臨床医）に画像を表示するように構成される。いくつかの実施形態によれば、鏡筒２４１８は、画像２４１６を形成するために焦点光学系２４１０と共に使用される。検出器２４１４は、検出器から検出された画像に関連するデータがコントローラ２４１９に入力されるように、コントローラ２４１９と通信する。焦点光学系２４１０は、画像化だけでなく治療放射線２４２０の伝達のために使用される。スキャナ２４２２は、視野２４１２を走査するように構成される。スキャナは、通常１つ以上の次元で視野を走査する。いくつかの実施形態では、スキャナ２４２２は、３次元の全てで視野を走査する。図２４を参照すると、スキャナ２４２２は、組織２４１３の第１領域２４２４から第２領域２４２６まで視野２４１２を走査することが示されている。
【０２２７】
スキャナ２４２２が視野２４１２を走査するとき、焦点光学系２４１０は、第１領域２４２４で第１画像を画像化し、第２領域２４２６で第２画像を画像化する。第１画像及び第２画像は、両方とも検出器２４１４によって検出される。そして、第１検出画像及び第２検出画像に関連するデータがコントローラ２４１９に入力される。いくつかの実施形態では、複数の画像に関連付けられたデータは、コントローラ２４１９によって一緒に差し込まれ（スティッチされ）、差し込み画像（又はマップ）を生成する。差し込み画像及び／又は１つ以上の画像は、後に見ることができるようにコントローラによって記録及び保存されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の画像からのデータを使用して治療領域を決定する。いくつかの実施形態によれば、治療領域の決定は、コントローラによって自動的に行われる。他の実施形態では、治療領域の決定は、１つ以上の画像を見た後、指定されたユーザによって手動で行われる。
【０２２８】
治療放射線２４２０は、焦点光学系２４１０によって焦点領域に集束される。そして焦点領域は、治療領域に向けられている。いくつかの実施形態によれば、スキャナ２４２２は、治療領域内の焦点領域を走査するように構成される。システム２４００のいくつかの実施形態は、組織２４１３の表面と接触して配置される窓２４３０を含む。窓２４３０は、様々な目的に使用され、１つは、組織の外面をデータ化することにある。従って窓２４３０は、焦点領域が組織２４１３の表面から所定の深さだけ組織２４１３内に確実に配置されることを可能にする。
【０２２９】
図２５は、いくつかの実施形態による、差し込み画像（又はマップ）２５００を概略的に示す。差し込み画像２５００は、複数（例えば、９つ）の個々の画像２５１０を含む。走査経路２５２０は、組織を横断する視野がたどった経路を示す。示されている走査経路には、ラスターパターンが含まれているが、他のパターン（例えば、螺旋形）も可能である。個々の画像２５１０は、走査経路に沿って位置する地点で撮影される。差し込み画像２５００は、様々な方式で個々の画像から形成され得る。例えば、視野の位置が個々の画像に対して推定可能である場合（例えば、スキャナフィードバックを介して）、デッドレコニング計算（ｄｅａｄ−ｒｅｃｋｏｎｉｎｇ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ）によって差し込み画像２５００を構築してもよい。あるいは、差し込み画像２５００は、差し込み（スティッチング）のためのマシンビジョンアルゴリズムを使用して構築され得る。画像化スティッチングソフトウェアの第１の例は、ハグインパノラマ（Ｈｕｇｉｎ−Ｐａｎｏｒａｍａ）フォトスティッチャである。ハグイン（Ｈｕｇｉｎ）は、ｈｔｔｐ：／／ｈｕｇｉｎ．Ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔでホスティングされているオープンソースプロジェクトである。第２の例のイメージスティッチングソフトウェアは、アドビフォトショップ（Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）（登録商標）内のフォトマージ（Ｐｈｏｔｏｍｅｒｇｅ）ツールである。特定個々の実施形態は、ＥＭＲ治療装置における組織画像化をさらに説明するために以下に提供される。
【０２３０】
［組織画像化の例１］
図２６Ａ〜２６Ｂは、例示的な組織画像化及び治療システム２６００の概略図を示す。図２６Ａは、システム２６００の正面図を示す。図２６Ｂは、図２６ＡのＢ−Ｂ断面線に沿って見たシステム２６００の横断図を示す。
【０２３１】
システム２６００は、ファイバレーザ２６１０を含む。ファイバレーザ２６１０は、治療放射線を出力するように構成される。ファイバレーザの例は、中国、上海に所在するファイバーレーザーテクノロジー社に所在するファイバ１０６０ｎｍ、４０Ｗ、２０Ｋｈｚのファイバレーザである。治療放射線は、光学システムによって窓２６２２を介して組織内（図示せず）の焦点領域に治療放射線を集束させる焦点光学系２６２０に向けられる。光学システムは、焦点光学系２６２０が３次元の全てで走査されるように構成される。これにより、治療放射線の焦点領域が、組織内の３次元の全てで走査される。走査は、それぞれが単一軸を担当する３つの別々のステージによって実現される。Ｘステージ２６２５は、Ｘ軸で焦点光学系を走査する。Ｘステージ２６２５に装着されたＹステージ２６２６は、Ｙ軸で焦点光学系を走査する。そして、Ｙステージ２６２６に装着されたＺステージは、Ｚ軸で（例えば、一般に焦点光学系の光軸に沿って）焦点光学系を走査する。代表的なＸステージは、米国、マサチューセッツ州のボックスボロー（Ｂｏｘｂｏｒｏｕｇｈ）に所在するＤｏｖｅｒ  Ｍｏｔｉｏｎ社で製造したＤｏｖｅｒＭＭＸ  ５０で、イスラエルのペタク・チクヴァ（Ｐｅｔａｃｈ−Ｔｉｋｖａ）に所在するＥＬＭＯモーションコントロール社（Ｅｌｍｏ  Ｍｏｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  Ｌｔｄ．）のＥＬＭＯ  ＤＣホイッスルゴールドコントローラ（Ｅｌｍｏ  ＤＣ  ｗｈｉｓｔｌｅ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）で制御される。例示的なＹステージは、米国、マサチューセッツ州のオーバーン（Ａｕｂｕｒｎ）に所在するＰｈｙｓｉｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ社（Ｐｈｙｓｉｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ  Ｌ．Ｐ．）のＥ８７３コントローラで制御されるＱ５４５．１４０ステージである。例示的なＺステージは、米国、ニューヨーク州ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）に所在するニュースケールテクノロージー社（Ｎｅｗ  Ｓｃａｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）のＮｅｗ  Ｓｃａｌｅ  ３Ｍ−ＦＳである。
【０２３２】
光学システムは、治療放射線を反射して他の放射線（例えば、可視光）を通過させるように構成されたビームスプリッタ２６３０を含む。従って、組織からの画像化放射線（例えば、可視光）は、ビームスプリッタ２６３０を介して焦点光学系２６２０によって画像化される。ビームスプリッタ２６３０のダウンビームには、レンズアセンブリ２６３２が配置される。レンズアセンブリの例は、米国、ニューヨーク州コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に所在するコーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）のバリオプティック（ＶａｒｉｏＯｐｔｉｃ）オートフォーカスレンズモジュールの部品番号：Ｃ−Ｃ−３９ＮＯ−２５０である。画像化放射線は、レンズアセンブリによってさらに画像化され、最終的にカメラ２６３４、特にカメラ内の画像センサによって検出される。カメラの例は、カナダ、オンタリオ州のピクセリンク社（ＰｉｘｅｌＬｉｎｋ）で生産したＰＬ−Ｄ７５５である。ＰＬ−Ｄ７５５には、グローバルシャッターを備えたソニー（ＳＯＮＹ）のＩＭＸ２５０  ＣＭＯＳ画像センサがある。非常に小さな領域を顕微鏡で画像化するために、表示された画像化システムには、組織の照明を必要とする。
【０２３３】
フレーム２６４０は、全体にわたって複数の穴２６４２を備えることが示されている。穴２６４２内には、複数の光ファイバ束（図示せず）が配置されている。例示的な照明方式では、直径０．０６インチのステンレス鋼管内に収容された１２個の光ファイバ束がフレーム２６４０の周りに位置する穴２６４２に配置される。光ファイバ束は、遠位端で単一の束に集束される。単一の束は、光源と光通信に配置される。例示的な光源は、米国、コネチカット州のポムフレット（Ｐｏｍｆｒｅｔ）に所在するファイバオプティクステクノロジ社（Ｆｉｂｅｒｏｐｔｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）のデイライトホワイト６５００Ｋ３８Ｗライトエンジン部品番号ＦＴＩＩＩ２４０１５である。穴２６４２は、窓２６２２に向かって角度が付けられており、従って光ファイバ束からの光は、束が存在するときに組織に向けられる。焦点光学系の光軸に相対的な角度で光を当てることを暗視野照明と呼ばれることがある。いくつかの実施形態では、暗視野照明は、窓の表面からの鏡面反射が焦点光学系によって（グレアとして）画像化されないために有利である。他の実施形態では、照明は、一般に光軸と同軸に提供される。この照明技術は、明視野照明と呼ばれることがある。明視野照明は、焦点光学系の視野内でより大きな照明密度を提供するため、いくつかの実施形態で有利である。実用性を立証するために、例示的な画像化システムで撮影された画像を説明する。
【０２３４】
図２７Ａは、図２６Ａ及びｂに示された例示的なシステム２６００によって撮影された画像２７１０を示す。この画像２７１０は、１９５１年に空軍の目標物を撮影したものである。この画像２７１０のような１８個の画像が撮影された（９つずつ２行）。１８個の画像は、図２７Ｂに示された差し込み画像２７２０に共に差し込まれた。差し込み（スティッチング）は、アドビフォトショップ（Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）のフォトマージ（Ｐｈｏｔｏｍｅｒｇｅ）ツールを使用して自動的に実行された。差し込み画像２７２０を検討すると、グループ７の要素６が分解可能であることが分かる。グループ７の要素６のライン幅は、約２．２μｍである。従って顕微鏡画像化は、図２６Ａ及びｂに示された例示的なシステム２６００を使用し、実用的である。
【０２３５】
［追加実施形態］
いくつかの実施形態では、入力レーザビームの反復速度は、標的組織／標的物質内のプラズマの崩壊速度よりも速いことがある。これは、連続的な（例えば、一時的に連続的、空間的に連続的など）プラズマの生成を可能にすることができる。レーザビームの反復速度を変更することにより、治療領域／標的領域（例えば、プラズマが生成される領域）の領域を制御することができる。
【０２３６】
追加の実施形態は、ＥＭＲベースの治療と組み合わせて使用される代替の画像化技術を含む。このような代替画像化技術には、電子顕微鏡画像化、広視野画像化、反射型共焦点画像化、光コヒーレンストモグラフィ画像化、光コヒーレンスエラストグラフィ画像化、コヒーレント反ストークスラマン分光画像化、二光子画像化、光第二高調波画像化、位相共役画像化、光音響画像化、赤外分光画像化、及びハイパースペクトル画像化が含まれる。
【０２３７】
当業者は、上記の実施形態に基づく本発明のさらなる特徴及び利点を理解するであろう。従って、本発明は、添付の請求の範囲によって示される場合を除いて、特に図示及び説明されたものに制限されない。本明細書で引用されている全ての刊行物及び参考文献は、その全体が本明細書に明示的に参考として含まれる。
【０２３８】
本明細書に記載の主題は、デジタル電子回路、又はコンピュータソフトウェア、ファームウェア、又はハードウェアで実現することができ、ここには、本明細書に開示された構造的手段及びそれらの構造的均等物、又はこれらの組み合わせが含まれる。本明細書に記載の主題は、データ処理装置によって実行されるか、データ処理装置（例えば、プログラミング可能なプロセッサ、コンピュータ又は様々なコンピュータ）の動作を制御するために情報キャリア（例えば、機械可読記憶装置）に有形的によって実現されるか、又は伝播された信号によって実現された１つ以上のコンピュータプログラムなど、１つ以上のコンピュータプログラム製品で実現され得る。コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、又はコードともいう）は、コンパイル済み又は解釈済みの言語を含む任意の形式のプログラミング言語で作成されることができ、独立実行型プログラム又はコンピューティング環境で使用するのに適したモジュール、構成要素、サブルーチン、又はその他の装置を含む任意の形式で配布され得る。コンピュータプログラムが必ずしもファイルに該当するわけではない。プログラムは、他のプログラムやデータを保持するファイルの一部、該当プログラム専用の単一ファイル又は複数の調整ファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラム、又はコードの一部を格納するファイル）に格納されてもよい。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ又は１つのサイトの複数のコンピュータで実行されるように配布されたり、複数のサイトに分散して通信ネットワークで相互接続されたりしてもよい。
【０２３９】
本明細書に記載の主題の方法のステップを含み、この明細書に記載のプロセス及びロジックフローは、１つ以上のコンピュータプログラムを実行することによって、入力データ及び出力の生成に対して動作することにより、本明細書に記載の主題の機能を実行する１つ以上のプログラム可能なプロセッサによって実行され得る。プロセス及びロジックフローは、次のように行うこともできる。本明細書に説明された主題の装置は、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）のような特殊な目的の論理回路として実装され得る。
【０２４０】
コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサには、例えば、汎用及び特殊目的のマイクロプロセッサの両方、及び任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つ以上のプロセッサを含む。一般にプロセッサは、読み出し専用メモリ又はランダムアクセスメモリ、あるいはその両方から命令とデータを受信する。コンピュータの必須要素は、命令を実行するためのプロセッサと、命令及びデータを格納するための１つ以上のメモリデバイスである。一般に、コンピュータはまた、データを格納するための１つ以上の大容量記憶装置、例えば、磁気、光磁気ディスク、又は光ディスクからデータを受信するか、データを送信するか、又は両方を含んで動作可能に結合される。コンピュータプログラムの命令及びデータを具体化するのに適した情報媒体には、例えば、半導体記憶装置（例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、及びフラッシュメモリデバイス）、不揮発性メモリ磁気ディスク（例えば、内部ハードディスク又はリムーバブルディスク）、光磁気ディスク、及び光学ディスク（例えば、ＣＤ及びＤＶＤディスク）を含む全ての形態の不揮発メモリの形態を含む。プロセッサとメモリは、特殊な目的の論理回路によって補完又は組み込まれ得る。
【０２４１】
ユーザとの相互作用を提供するために、本明細書に記載の主題は、例えば、ユーザに情報を表示するためのＣＲＴ（陰極線管）又はＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ、ユーザが入力を提供できるキーボード及びポインティングデバイス（例えば、マウス又はトラックボール）、コンピュータのディスプレイ装置を有するコンピュータ上で実現し得る。他の種類の装置を使用してユーザとの相互作用を提供することもできる。例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、任意の形態の感覚フィードバック（例えば、視覚的フィードバック、聴覚的フィードバック、又は触覚的フィードバック）であり、ユーザからの入力は、音響、音声又は触覚入力を含む任意の形態で受信されてもよい。
【０２４２】
本明細書に記載の技術は、１つ以上のモジュールを使用して実現されてもよい。本明細書で使用される場合、「モジュール」という用語は、コンピューティングソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、及び／又はこれらの様々な組み合せを意味する。しかし、少なくとも、モジュールは、ハードウェア、ファームウェアに実装されていない、又は非一時的なプロセッサで読み取り可能記な記録可能な記憶媒体に記録されていないソフトウェアと解釈されるべきではない（即ち、モジュール自体はソフトウェアではない）。実際に、「モジュール」は、プロセッサ又はコンピュータの一部など、少なくとも一部の物理的な非一時的なハードウェアを常に含むと解釈される。２つの異なるモジュールが同じ物理的ハードウェアを共有することができる（例えば、２つの異なるモジュールが同じプロセッサ及びネットワークインタフェースを使用することができる）。本明細書に記載のモジュールは、様々なアプリケーションをサポートするために、結合、統合、分離、及び／又は複製されてもよい。また、特定のモジュールで実行されることによって、本明細書に記載の機能は、１つ以上の他のモジュールで及び／又は特定モジュールで実行される機能の代わりに、又はそれに加えて１つ以上の他の装置によって実行されてもよい。また、モジュールは、様々な装置及び／又は他の構成要素にわたってローカル又はリモートで実現し得る。また、モジュールを１つの装置から移動して他の装置に追加したり、両方の装置に含めたりすることができる。
【０２４３】
本明細書に記載の主題は、バックエンドコンポーネント（例えば、データサーバ）、ミドルウェアコンポーネント（例えば、アプリケーションサーバ）、又は、フロントエンドコンポーネント（例えば、ユーザが本明細書に記載の主題の実装と相互作用することができるグラフィクユーザインタフェース又はウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ）、又はそのようなバックエンド、ミドルウェア、及びフロントエンドコンポーネントの組み合わせを含むコンピューティングシステムで実現され得る。システムの構成要素は、デジタルデータ通信の全ての形態又は媒体、例えば、通信ネットワークによって相互接続されてもよい。通信ネットワークの例には、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）と広域ネットワーク（「ＷＡＮ」）（例えば、インターネット）が含まれる。
【０２４４】
本明細書の明細書及び請求の範囲の全体にかけて使用される近似言語は、関連する基本機能の変更をもたらすことなく許容可能に変化し得る任意の定量的表現を修正するために適用され得る。「概略」、「実質的に」、又は「約」は、特に明示されていない、又は文脈から明らかでない限り、（そのような数字が許容可能な値の１００％を超過する場合は除く）、いずれの方向であっても、１％の範囲内、又はいくつかの実施形態では５％範囲内、又は一実施形態では１０％範囲内の数を含むことができる。従って、「約」、「概略」、又は「実質的に」などの１つ又は複数の用語によって変更された値は、指定された正確な値に制限されるべきではない。少なくともいくつかの例では、近似言語は、値を測定するための機器の精度に該当し得る。明細書及び請求の範囲の全体にかけて、範囲の制限は、組み合せ及び／又は相互交換することができ、そのような範囲は識別され、文脈又は言語で別段の指示がない限り、そこに含まれる全ての下位範囲が含まれる。
【０２４５】
明細書及び請求の範囲で本明細書に使用されたような冠詞「１つ（ａ及びａｎ）」は、反対に明確に示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。グループの１つ以上の構成の間に「又は」を含む請求項又は説明は、グループ構成のうちの１つ以上又は全ての構成が、存在して使用されている場合に、満たされているとみなされ、又は反対の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、特定の製品又はプロセスに関連している。本開示は、グループの正確に１つの構成が、所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示はまた、１つ以上または全てのグループ構成が所与の製品又はプロセスに存在するか、使用されるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。さらに、特に指示されない限り、又は矛盾又は不一致が生じることが当業者に明白でない限り、開示された実施形態は、羅列された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、説明用語などが同一の基本請求項（又は、その他の全ての請求項）に依存する異なる請求項で導入される全ての変形、組み合せ及び順列を提供することを理解しなければならない。本明細書に説明された全ての実施形態は、適切な場合、開示された実施形態の全ての異なる態様に適用可能であることが企図される。また、任意の実施形態又は態様が適切な場合はいつでも、１つ以上の異なるこのような実施形態又は態様と自由に組み合せわせることができることも企図される。要素がリストとして提示される場合（例えば、マーカッシュ群（Ｍａｒｋｕｓｈ  ｇｒｏｕｐ）又は類似の形式）、要素の各サブグループも開示され、任意の要素がグループから除去される可能性があることを理解されたい。一般に、開示された実施形態又は開示された実施形態の態様が、特定の要素、特徴などを含むと言及される場合、本開示の特定の実施形態又は本開示の態様は、そのような要素、特徴などで構成されるか、又は本質的にそれらから構成される。簡略化のために、このような実施形態は、全ての場合において、本明細書でそれほど多くの言葉で具体的に説明されていない。特定の除外が明細書に記載されているかに関係なく、本開示の任意の実施形態又は態様を請求の範囲から明示的に除外できることも理解されたい。例えば、任意の１つ以上の活性剤、添加剤、成分、任意の薬剤、有機体の種類、障害、対象、又はこれらの組み合せは、除外することができる。
【０２４６】
ここに提供される範囲の場合、本開示の実施形態は、エンドポイントが含まれる実施形態、両方のエンドポイントが全て除外された実施形態、及び１つのエンドポイントが含まれ、他方のエンドポイントが除外される実施形態を含む。特に明記されない限り、両方のエンドポイントが全て含まれていると想定する必要がある。さらに、別に表示されるか、当業者の文脈及び理解から特に明らかでない限り、範囲として表された値は、文脈にて特に明示しない限り、範囲の下限単位の１０分の１まで本開示の他の実施形態で言及された範囲内の任意の特定値又は下位範囲を仮定できることを理解しなければならない。一連の数値が本明細書に記載されている場合、本開示は、一連の任意の２つの値によって定義される任意の中間値又は範囲に類似して関連する最も低い値が最小値と見なされ、最も大きい値が最大値とみなされ得る実施形態を含む。本明細書に使用された数値は、百分率で表される値が含まれる。
【０２４７】
反対に明確に表示されない限り、１つ以上の実行を含む本明細書で請求された任意の方法において、方法の行為の順序は、必ずしも方法の行為が引用される順序に制限されることはないが、本開示は、順序がそのように制限される実施形態を含み得ることを理解しなければならない。特別な指示がない、又は文脈から明らかでない限り、本明細書に記載された任意の製品又は組成物は、「分離した」ものと見なされ得ることもまた理解しなければならない。
【０２４８】
本明細書に使用される場合、「含む又は備える」という用語は、開示された実施形態に必須であるが、必須であるかに関わらず、不特定の要素を含み得る組成物、方法、及びこれらのそれぞれの成分と関連して使用される。
【０２４９】
本明細書で使用される場合、「本質的に構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本発明の実施形態の基本的、及び新規又は機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を可能にする。
【０２５０】
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、及びそれぞれの構成要素を指し、これらは、実施形態のその説明で引用されていない任意の要素を除く。
【０２５１】
いくつかの変形が上で詳細に説明されているが、他の修正又は追加が可能である。
【０２５２】
上記の説明及び請求の範囲において、「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ）「又は」１つ以上の（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｏｆ）」などの句は、要素又は特徴の接続詞のリストが後に続く場合がある。「及び／又は」という用語はまた、２つ以上の要素又は特徴のリストに現れることがある。それが使用される文脈によって暗示的又は明示的に矛盾しない限り、そのような句は、羅列した要素又は特徴のいずれかを個別に、又は引用された要素、又は特徴のいずれかを他の引用された要素又は特徴と組み合わせて意味することを意図する。例えば、「ＡとＢの少なくとも１つ以上」という文で、「ＡとＢのうちの１つ以上」及び「Ａ及び／又はＢ」は、各々「Ａのみ、Ｂのみ、又は、ＡとＢを共に」を意味することを意図する。同様の解釈は、３つ以上の項目を含むリストにも適用される。例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、及び「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」という文は、各々「Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢを共に、ＡとＣを共に、ＢとＣを共に、又は、ＡとＢとＣを共に」を意味することを意図する。さらに、上記及び請求の範囲で「に基づく」という用語の使用は、引用されていない特徴又は要素も許容されるように、「少なくとも部分的に基づく」を意味することを意図する。
【０２５３】
本明細書に説明された主題は、所望する構成に応じて、システム、装置、方法、及び／又は物品に具体化され得る。上述の説明に記載されている実装は、本明細書に記載されている主題と一致する全ての実装を示すわけではない。代わりに、これらは、説明された主題に関連する態様と一致するいくつかの例に過ぎない。いくつかの変形が上で詳細に説明されているが、他の修正又は追加が可能である。特に、本明細書に説明されたものなどに加えて、さらなる特徴及び／又は変形が提供されてもよい。例えば、上記の実装は、開示された特徴の様々な組み合せ及び下位組み合せ、及び／又は上記にて開示された様々なさらなる特徴の組み合せ及び下位組み合せに関するものであってもよい。また、添付の図に示された及び／又は本明細書に記載のロジックフローは、望ましい結果を達成するために、示される特定の順序又は逐次的な順序を必ずしも必要としない。他の実装は、特許請求の範囲内に存在し得る。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【国際調査報告】
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