(57)【要約】  神経芽細胞腫は、主に小児に発症する腫瘍である。低リスク神経芽細胞腫および中程度リスク神経芽細胞腫については極めて高い生存率が記述されているが、まれな症例である外科的に切除可能な病変を除いて現在の標準治療は根治的ではない。タウロリジンは抗感染薬として開発されたが、細胞培養物および現在ではげっ歯類がんモデルにおいて驚くべき腫瘍崩壊活性を有することが見出されている。本発明は、若年哺乳動物における神経芽細胞腫の治療のためのタウロリジンの使用に関する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
若年哺乳動物における神経芽細胞腫を治療するための方法であって、タウロリジンを若年哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
タウロリジンが、個々の患者の応答に基づき、有効期間にわたって、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与量範囲が５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
投与量が、１日１回から１週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
タウロリジンが全身投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
タウロリジンが静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
タウロリジンが筋肉内投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
タウロリジンが、ナノ粒子に含められており、さらに、ナノ粒子が、ナノ粒子が腫瘍部位に達するまでタウロリジンの加水分解を遅らせるように構成されている、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ナノ粒子が、タウロリジンコアと外側コーティングとを含み、外側コーティングが、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前のタウロリジンの露出を防ぐように構成されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
外側コーティングが、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
タウロリジンが、タウロリジンの加水分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
タウロリジンが、タウロリジンの加水分解の早発を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
タウロリジンがヒトに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
タウロリジンが、乳幼児、小児および青年からなる群からの少なくとも１つに投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
タウロリジンが単剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
タウロリジンが、少なくとも１つの腫瘍崩壊剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの腫瘍崩壊剤が、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
タウロリジンが、放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願人
ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．
発明者
Ｂｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ
Ｒｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏ
係属中の先行特許出願の参照
本特許出願は、
（ｉ）「神経芽細胞腫および他のがんの治療のための治療ナノ粒子（ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ  ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ  ＡＮＤ  ＯＴＨＥＲ  ＣＡＮＣＥＲＳ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１４）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１７年１月１１日に出願された、係属中の先行米国特許出願第１５／４０３，８７６号の一部継続であり、この特許出願は、「神経芽細胞腫の治療のためのナノ粒子系（ＮＡＮＯＰＡＲＴＩＣＬＥ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＯＦ  ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１４  ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏによって２０１６年１月１１日に出願された、先行米国仮特許出願第６２／２７７，２４３号の利益を主張するものであり；
（ｉｉ）「若年哺乳動物の身体における神経芽細胞腫を治療するための方法および組成物（ＭＥＴＨＯＤＳ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＮＥＵＲＯＢＬＡＳＴＯＭＡ  ＩＮ  Ａ  ＪＵＶＥＮＩＬＥ  ＭＡＭＭＡＬＩＡＮ  ＢＯＤＹ）」（整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−３２  ＰＲＯＶ）に関してＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．およびＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらによって２０１８年８月２８日に出願された、係属中の先行米国仮特許出願第６２／７２３，５９２号の利益を主張するものである。
３つの上記特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、全体として治療方法および組成物に関し、より詳細には若年（jevenile）哺乳動物の身体における神経芽細胞腫の治療のための治療方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経芽細胞腫（ＮＢ）は、小児期に最も多く見られる頭蓋外固形がんであり、幼児期に最も多く見られるがんである。米国では年間約６５０例、英国では年間１００例が発症している。神経芽細胞腫例の半数近くが２歳未満の小児で発生する。神経芽細胞腫は、交感神経系（ＳＮＳ）のいずれかの神経堤要素から生じる神経内分泌腫瘍である。神経芽細胞腫は副腎の一方から最も頻繁に発生するが、頸部、胸部、腹部、または骨盤の神経組織でも発生し得る。神経芽細胞腫は神経組織から生じるが、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍ではないことに留意されたい。
【０００４】
神経芽細胞腫は、未分化状態から完全に良性の細胞外観へと自然退縮を示すことが知られている数少ないヒト悪性腫瘍の１つである。
神経芽細胞腫は極度の多様性を示す疾患であり、３つのリスクカテゴリー、すなわち低リスク、中間リスク、および高リスクに層別化される。低リスク神経芽細胞腫は乳児に最も多く見られ、観察のみまたは手術により良好な転帰が一般的であるのに対し、高リスク神経芽細胞腫は、利用可能な最も集中的な集学的療法を用いても治療が成功しにくい。
【０００５】
神経芽細胞腫病変が限局する場合、これは一般的に治癒可能である。しかし、疾患が進行した生後１８カ月以上の小児の長期生存は、積極的な集学的療法、例えば、集中的化学療法、手術、放射線療法、幹細胞移植、分化剤イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｎｔｉｎｏｉｎ）（１３−シス−レチノイン酸とも呼ばれる）、および抗ＧＤ２モノクローナル抗体療法を用いた抗ＧＤ２免疫療法による高頻度の免疫療法にもかかわらず不良である。
【０００６】
生物学的および遺伝学的特性が同定されており、これを古典的な臨床病期分類に加えると、治療強度を計画するために患者をリスク群に割り当てることが可能になった。これらの基準には、患者の年齢、疾患の広がりの程度、顕微鏡像、ならびにＤＮＡ倍数性およびＮ−ｍｙｃがん遺伝子増幅（Ｎ−ｍｙｃはマイクロＲＮＡを制御する）を含む遺伝的特徴が含まれる。これらの基準は、神経芽細胞腫を低リスク、中間リスク、および高リスク疾患に分類するのに使用される。最近の生物学的試験（ＣＯＧ  ＡＮＢＬ００Ｂ１）は、神経芽細胞腫患者２，６８７人を分析し、リスク割り当てのスペクトラムが決定された。神経芽細胞腫例の３７％は低リスクであり、神経芽細胞腫例の１８％は中間リスクであり、神経芽細胞腫例の４５％は高リスクである。神経芽細胞腫の高リスクおよび低リスクタイプは異なる機序に起因し、単に同じ機序の２つの異なる発現程度だけではないいくつかの証拠があることに留意されたい。
【０００７】
これらの異なるリスクカテゴリーに対する療法は、極めて異なる。
低リスク神経芽細胞腫はしばしば、治療を全くしないで観察され得、または手術単独で治癒され得る。
【０００８】
中間リスク神経芽細胞腫は、一般的に手術および化学療法で治療される。
高リスク神経芽細胞腫は、一般的に、集中的化学療法、手術、放射線療法、骨髄／造血幹細胞移植、１３−シス−レチノイン酸（イソトレチノインまたはアキュテイン）を用いた生物製剤ベースの療法、および抗体療法（通常は、サイトカインＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−２サイトカインと共に投与される）により治療される。
【０００９】
現在の治療により、低リスク神経芽細胞腫および中間リスク神経芽細胞腫患者は予後が極めて良好であり、治癒率は低リスク神経芽細胞腫で９０％を超え、中間リスク神経芽細胞腫では７０〜９０％治癒率である。対照的に、過去２０年間にわたる高リスク神経芽細胞腫に対する療法は、わずか約３０％の治癒率をもたらしたにすぎない。抗体療法の追加により、高リスク神経芽細胞腫の生存率は有意に上昇した。２００９年３月、２２６人の高リスク神経芽細胞腫患者による小児がん研究グループ（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＣＯＧ）試験の早期分析は、幹細胞移植の２年後、ｃｈｌ４．１８抗体をＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−２と共に受け取るように無作為化された群の６６％が、抗体を受け取らなかった群のわずか４６％と比べて生存しており、無疾患であることを示した。無作為化は中止され、そのため試験に登録している全ての患者が該抗体療法を受け取ることができた。
【００１０】
組み合わせて使用される化学療法剤は、神経芽細胞腫に対して有効であることが見出されている。誘導および幹細胞移植前処置に一般的に使用される薬剤は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチン）である。いくつかのより新しいレジメンには、誘導におけるトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）が含まれ、再発疾患に対して有効であることが見出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかし、若年哺乳動物の身体における神経芽細胞腫に対して有効な新たな方法および組成物に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、タウロリジンは、若年哺乳動物の身体における神経芽細胞腫を治療するのに使用される。
タウロリジンは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの間の投与量範囲で与えられる。
【００１３】
この投与量は、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回投与される。
タウロリジンは全身的に、好ましくは静脈内（より好ましい）かまたは筋肉内のどちらかに送達される。
【００１４】
本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解が起こる神経芽細胞腫の部位にタウロリジンが達するまでタウロリジンの加水分解が遅延されるように、「遮蔽形態」で全身的に送達される。
【００１５】
タウロリジンは、単剤としてまたは１つもしくは複数の腫瘍崩壊剤（oncolytic agent）および／もしくは放射線療法と組み合わせて送達されてもよい。
本発明の１つの形態では、若年哺乳動物における神経芽細胞腫を治療するための方法であって、タウロリジンを若年哺乳動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１６】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、個々の患者の応答に基づき、有効期間にわたって、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される。
【００１７】
本発明の１つの形態では、投与量は、１日１回から１週間に１回投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは全身投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは静脈内投与される。
【００１８】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは筋肉内投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、ナノ粒子に含められており、ナノ粒子は、ナノ粒子が腫瘍部位に達するまでタウロリジンの加水分解を遅らせるように構成されている。
【００１９】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、ナノ粒子に含められており、ナノ粒子は、タウロリジンコアと外側コーティングとを含み、外側コーティングは、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前のタウロリジンの露出を防ぐように構成されている。
【００２０】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、ナノ粒子に含められており、ナノ粒子は、タウロリジンコアと外側コーティングとを含み、外側コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性ポリマーまたは脂質を含む。
【００２１】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解を遅らせるように構成されているポリマー系を使用して送達される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解の早発を遅らせるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用してタウロリジンが「ペグ化」されるポリマー系を使用して送達される。
【００２２】
本発明の１つの形態では、タウロリジンはヒトに投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、乳幼児（infant）、小児（children）および青年（adolescent）からなる群からの少なくとも１つに投与される。
【００２３】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは単剤として投与される。
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、少なくとも１つの腫瘍崩壊剤と組み合わせて投与される。
【００２４】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、少なくとも１つの腫瘍崩壊剤と組み合わせて投与され、少なくとも１つの腫瘍崩壊剤は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の１つの形態では、タウロリジンは、放射線療法と組み合わせて投与される。
本発明のこれらのおよび他の目的および特徴は、同様の数字が同様の部分を指す添付図面と共に考慮されるべき本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明によって、より完全に開示されまたは明らかにされるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株がタウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことを示すグラフである。
【図２】図２は、インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞（グラフのＢＪ）と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株が、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることを示すグラフである。
【図３】図３は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図４】図４は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図５】図５は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図６】図６は、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンが、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を有することを示すグラフまたは写真である。
【図７】図７は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。
【図８】図８は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合、腫瘍サイズの統計的に有意な減少が達成されたが、全生存率は対照と有意には異ならなかったことを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
タウロリジンは、作用機序および抗菌スペクトルが公開されている周知の抗菌薬である。タウロリジンは循環中で不安定であり、それ故に全身性感染症に対する開発は成功していない。タウロリジンは、腹膜炎のための局所適用、およびカテーテルロック溶液として注入される場合は感染症の予防において効力を示している。
【００２８】
タウロリジンは近年、腫瘍崩壊活性について研究されており、標準的な化学療法と組み合わせてまたは単独で培養細胞株に対して阻害効果を有することが見出された。インビトロ阻害濃度は臨床的に達成可能であるという主張にもかかわらず、唯一公開されているヒト薬物動態試験では、タウロリジン５グラムが２０分間の注入によって静脈内に投与された場合、健康なボランティアにおいて測定可能な濃度のタウロリジンは示されなかった。これは、哺乳動物の身体に全身投与される場合、タウロリジンの迅速な加水分解によるものであると考えられている。
【００２９】
インビトロでの（インビボではなく）健康なリンパ球と比べて、白血病細胞株は、タウロリジンの作用に対してより感受性であるらしいことが見出されている。図１参照のこと。
【００３０】
インビトロでの（インビボではなく）健康な線維芽細胞と比べた場合、神経芽細胞腫細胞株は、タウロリジンによる生存率の低下に対してより感受性であることも見出されている。図２参照のこと。
【００３１】
さらに、ＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに皮下移植された神経芽細胞腫細胞株由来の測定可能な腫瘍を有するＣＢ５７  ＳＣＩＤマウスに与えられたタウロリジンは、インビボで（インビトロではなく）ＩＭＲ５腫瘍における効力、およびＳＫ−Ｎ−ＡＳ腫瘍における測定可能な効力を示した。図３〜６参照のこと。
【００３２】
腫瘍サイズの統計的に有意な減少は、同様に神経芽細胞腫に由来する異なる細胞株（ＳＫ−Ｎ−ＡＳ）を有するマウスを治療するためにタウロリジンが投与された場合に達成されるが、該腫瘍を移植されたマウスの全生存率は、対照と統計的には異ならなかった。図７および８参照のこと。
【００３３】
現在、タウロリジンは、若年哺乳動物の身体における神経芽細胞腫を治療するのに使用され得ることが発見されている。
タウロリジンは、５ｍｇ／ｋｇ〜２８０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの間の投与量範囲で与えられる。
【００３４】
有効投与量は、以下の式：
ヒト等価用量＝マウスｍｇ／ｋｇ用量×１成人／１２マウス×２５小児ＢＳＡ比／３７成人ＢＳＡ比＝小児用量ｍｇ／ｋｇ
（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ０７８９３２．ｐｄｆ）
を使用して、有効マウス用量からヒト等価投与量を算出して算出された。
【００３５】
投与量は、個々の患者の応答に基づき有効な期間にわたって、１日１回から１週間に１回投与される。
タウロリジンは、全身的に、好ましくは静脈内（より好ましい）かまたは筋肉内のどちらかに送達される。本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解が起こる神経芽細胞腫の部位にタウロリジンが達するまでタウロリジンの加水分解が遅延されるように、「遮蔽形態」で全身的に送達される。
【００３６】
より具体的には、本発明の１つの好ましい形態では、タウロリジンはナノ粒子の形態で送達され、ナノ粒子は、タウロリジンコアと、ナノ粒子が腫瘍部位に到着する前のタウロリジンの早すぎる露出を防ぐように構成されている外側コーティングとを含む。外側コーティングは、腫瘍部位でタウロリジンを加水分解のために放出するように、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子が挿入部位から腫瘍部位へ移動するにつれて分解する吸収性（absorbable）ポリマーまたは脂質を含む。限定するものではないが例として、コーティングは、ｌ−ラクチド、グリコリド、ｅ−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、およびトリメチレンカーボネートから構築されるポリマーに由来するコポリマーおよび多量体の組み合わせから作成することができる。コーティングはまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコールと結合されてもよく、グリコールは直鎖構造または分岐構造のどちらかであってもよい。
【００３７】
所望であれば、ナノ粒子は、賦形剤（例えば、ナノ粒子内のタウロリジンの加水分解安定性を高める緩衝液）を含んでもよい。
さらに、所望であれば、ナノ粒子は、神経芽細胞腫の治療のためにタウロリジンの効力を改善するために、ナノ粒子の標的を神経芽細胞腫の部位に向けるように構成されているコーティングをさらに含むことができる。本発明の１つの好ましい形態では、コーティングは、ナノ粒子の送達標的を特定の組織に向けるように構成されている結合分子を含む。限定するものではないが例として、ナノ粒子のコーティングは、ナノ粒子を神経組織（例えば、神経芽細胞腫腫瘍）に結合させるための、Ｎ型カルシウムチャネルに対するモノクローナル抗体（例えば、抗Ｎ型カルシウムチャネル細胞外表面Ｆａｂ断片）を含む。
【００３８】
本発明の別の形態では、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解を遅らせるおよび／またはタウロリジンの放出特性を最適化するように構成されているポリマー系を使用して送達されてもよい。限定するものではないが例として、タウロリジンは、タウロリジンの加水分解の早発を遅らせるおよび／またはタウロリジンの放出特性を最適化するために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を使用して「ペグ化」されてもよい。
【００３９】
タウロリジンは、単剤としてまたは１つもしくは複数の腫瘍崩壊剤および／もしくは放射線療法と組み合わせて送達されてもよい。神経芽細胞腫を治療するために若年哺乳動物に送達するタウロリジンと組み合わせることができる腫瘍崩壊剤の例は、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）である。
【００４０】
変更
本発明は、特定の例示的な好ましい実施形態に関して記載されてきたが、本発明がそのように限定されないこと、ならびに本発明の範囲内において、上記で論じられた好ましい実施形態への多くの追加、削除および変更がなされ得ることが、当業者には容易に理解され、認識されるであろう。
【図１】
2021535173.tif 000003
【図２】
2021535173.tif 000004
【図３】
2021535173.tif 000005
【図４】
2021535173.tif 000006
【図５】
2021535173.tif 000007
【図６】
2021535173.tif 000008
【図７】
2021535173.tif 000009
【図８】
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【国際調査報告】
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