(57)【要約】  本発明は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）などの免疫療法剤、具体的には、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を標的とするものを、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを含むビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物と組み合わせて含む組成物、ならびに癌などの疾患および障害を治療するためのその使用方法を提供する。【化１】2021526517.tif 000072【選択図】図１
2021526517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩と、を含む組成物。
【化１】
2021526517.tif 000054
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２】
2021526517.tif 000055
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物が、式（ＩＩ）の構造によって表される、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2021526517.tif 000056
式中、
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３であり、
ｙがゼロまたは１である、
【請求項３】
前記１つ以上の化合物が、式（ＩＶ）の構造によって表される、請求項２に記載の組成物。
【化４】
2021526517.tif 000057
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
各Ｒａが独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
環Ａがフェニルであり、Ｒ３がＨである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａがフェニルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
環Ａがフェニルであり、
ＲａがＣ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒｂが独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙが１である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記１つ以上の化合物が式（Ｖ）の構造によって表される、請求項４に記載の組成物。
【化５】
2021526517.tif 000058
式中、
Ｒ３は、ＨまたはＲｘである。
【請求項９】
前記１つ以上の化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）、メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下を含む、請求項８に記載の組成物。
【化６】
2021526517.tif 000059
【請求項１１】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体（ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、化学的に連結されたＦａｂ、または二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
対象における、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【化７】
2021526517.tif 000060
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化８】
2021526517.tif 000061
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項１４】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害が、増殖性疾患を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【化９】
2021526517.tif 000062
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2021526517.tif 000063
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項１６】
前記増殖性疾患が、前癌状態または良性増殖性障害である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
対象における抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法の有効性を改善する方法であって、
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【化１１】
2021526517.tif 000064
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2021526517.tif 000065
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項１９】
前記抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法が抗癌療法を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞を含む、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体、化学的に連結されたＦａｂ、または二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の組成物および／または前記第２の組成物が、前記対象に静脈内投与される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の組成物および／または前記第２の組成物が、前記対象に経口投与される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、一緒に投与される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、別個の部位または別個の時間に投与される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）を含む前記組成物が、前記１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む前記組成物の投与の前に、そしてその後再び投与される、請求項１３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
対象の癌細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を減少させる方法であって、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【化１３】
2021526517.tif 000066
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１４】
2021526517.tif 000067
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項２８】
前記組成物が、前記対象に静脈内または経口投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、多発性骨髄腫を含む、請求項１７および１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、白血病を含む、請求項１７および１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、リンパ腫を含む、請求項１７および１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、固形腫瘍を含む、請求項１７および１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物が、式（ＩＩ）の構造によって表される、請求項１３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【化１５】
2021526517.tif 000068
式中、
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３であり、
ｙはゼロまたは１である。
【請求項３５】
前記１つ以上の化合物が、式（ＩＶ）の構造によって表される、請求項３４に記載の方法。
【化１６】
2021526517.tif 000069
【請求項３６】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
各Ｒａが独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
環Ａがフェニルであり、Ｒ３がＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａがフェニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａがフェニルであり、ＲａがＣ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり、各Ｒｂが独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙが１である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ以上の化合物が式（Ｖ）の構造によって表される、請求項３６に記載の方法。
【化１７】
2021526517.tif 000070
式中、Ｒ３は、ＨまたはＲＸである。
【請求項４１】
前記１つ以上の化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）；メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、以下を含む、請求項３６に記載の方法。
【化１８】
2021526517.tif 000071
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）などの免疫療法剤、特にガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を標的とするものを、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグを含む、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物と組み合わせて含む組成物ならびに癌などの疾患および障害を治療するためのその使用方法を提供する。
【０００２】
【化１】
2021526517.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、形質細胞の生存を促進し、骨髄腫細胞の成長と生存に役割を果たす。その発現は発生後期のＢ細胞に限定され、骨髄腫細胞にほぼ普遍的に存在するため、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法などの免疫癌療法の標的となる可能性がある。実際、多発性骨髄腫を治療するために、少なくとも１０のＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔ細胞療法が臨床開発中である。
【０００４】
しかしながら、ＢＣＭＡに対するＣＡＲ−Ｔ細胞療法の有効性は完全には実現されていない可能性がある。ＢＣＭＡおよびその他の細胞表面腫瘍抗原は、ガンマ（γ）セクレターゼなどの酵素によって切断されて細胞膜から脱落するため、ＣＡＲ−Ｔ細胞による腫瘍細胞の識別が困難になる。ガンマセクレターゼは、脂質二重層内のバイトピック型膜タンパク質を切断する無差別プロテアーゼである。ガンマセクレターゼは、癌細胞からＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ−Ｔ細胞療法のＢＣＭＡ標的を切断するだけでなく、可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）を血流へ脱落および放出させ、ＢＣＭＡ指向性（ＢＣＭＡ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＣＡＲ−Ｔ細胞療法のおとりとして機能できる。
【０００５】
反対に、ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）は、腫瘍上のγ−セクレターゼによって通常切断されるＢＣＭＡおよびその他の腫瘍抗原の表面発現を増加させ得る。細胞表面のＢＣＭＡの増加とｓＢＣＭＡの減少は、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ−Ｔ療法の効力を高める可能性がある。ＣＡＲ−Ｔ細胞療法の効力を高めるには、改善されたＣＡＲ−Ｔ細胞の組成物および方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的化免疫療法剤と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩と、を含む組成物を提供する。
【０００７】
【化２】
2021526517.tif 000004
【０００８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０００９】
【化３】
2021526517.tif 000005
【００１０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００１１】
本発明はまた、対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、１つ以上のＢＣＭＡ標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１２】
【化４】
2021526517.tif 000006
【００１３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１４】
【化５】
2021526517.tif 000007
【００１５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００１６】
本発明はまた、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１７】
【化６】
2021526517.tif 000008
【００１８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００１９】
【化７】
2021526517.tif 000009
【００２０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００２１】
本発明はまた、対象における抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法の有効性を改善する方法であって、１つ以上のＢＣＭＡ標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２２】
【化８】
2021526517.tif 000010
【００２３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００２４】
【化９】
2021526517.tif 000011
【００２５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００２６】
本発明はまた、対象の癌細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を減少させる方法であって、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２７】
【化１０】
2021526517.tif 000012
【００２８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００２９】
【化１１】
2021526517.tif 000013
【００３０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
本発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、および利点と共に、操作構成および方法の両方に関して、添付の図面と共に読まれる場合、以下の詳細な説明を参照することによって最良に理解され得る。
【００３２】
【図１】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）とインキュベートした多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞の細胞結合ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、０．５ｎＭ、１ｎＭ、または３ｎＭのＧＳＩ（化合物１、化合物２２、ＬＹ３０３９４７８またはＰＦ３０８４０１４）と２４時間インキュベートし、ＢＣＭＡレベルをフローサイトメトリーで測定した。
【図２Ａ】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞を化合物２２とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭおよび１０ｎＭの化合物２２と２４時間インキュベートし、可溶性レベルＢＣＭＡをＥＬＩＳＡで測定した。
【図２Ｂ】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞をＬＹ３０３９４７８とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、および１０ｎＭのＬＹ３０３９４７８と２４時間インキュベートし、可溶性ＢＣＭＡのレベルをＥＬＩＳＡで測定した。
【図２Ｃ】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞を化合物１とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、および１０ｎＭの化合物１と２４時間インキュベートし、可溶性ＢＣＭＡのレベルをＥＬＩＳＡで測定した。
【図２Ｄ】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞をＰＦ３０８４０１４とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、および１０ｎＭのＰＦ３０８４０１４と２４時間インキュベートし、ＢＣＭＡレベルをＥＬＩＳＡで測定した。
【図３】多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞をγ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）とインキュベートした後の細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡのレベル。Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、および１０ｎＭのＧＳＩ（化合物１、化合物２２、ＬＹ３０３９４７８またはＰＦ３０８４０１４）と２４時間インキュベートし、ＢＣＭＡレベルをＥＬＩＳＡで測定した。
【図４Ａ】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、化合物１で処理した後のリンパ腫細胞株におけるＢＣＭＡのレベル。５つの異なるリンパ腫細胞株（ＳＰ４９（Ｎｏｔｃｈ４  ＧＯＦを伴うＭＣＬ）、Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）、ＲＣ（ダブルヒットＤＬＢＣＬ−ＭＹＣ、ＢＣＬ２）、ＳＵＤＨＬ−４（ＤＬＢＣＬ）、およびＳＵＤＨＬ−６（ＤＬＢＣＬ））からの細胞を０、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、または１００００ｎＭのＧＳＩ化合物１で２４時間処理した（。細胞表面のＢＣＭＡレベルはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）によって観察された。＊はデータポイントが欠落していることを示す。
【図４Ｂ】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、化合物２２で処理した後のリンパ腫細胞株におけるＢＣＭＡのレベル。５つの異なるリンパ腫細胞株（ＳＰ４９（Ｎｏｔｃｈ４  ＧＯＦを伴うＭＣＬ）、Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）、ＲＣ（ダブルヒットＤＬＢＣＬ−ＭＹＣ、ＢＣＬ２）、ＳＵＤＨＬ−４（ＤＬＢＣＬ）、およびＳＵＤＨＬ−６（ＤＬＢＣＬ））からの細胞を０、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、または１００００ｎＭのＧＳＩ、化合物２２で２４時間処理した。細胞表面のＢＣＭＡレベルはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）によって観察された。
【図５Ａ】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）で処理した後のＢ−ＡＬＬ細胞株ＲＳＶ４１１におけるＢＣＭＡのレベル。急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）細胞株ＲＳＶ４１１からの細胞を、さまざまな濃度（０〜１０μＭ）のＧＳＩ（化合物１および化合物２２）で２４時間処理した。細胞表面のＢＣＭＡレベルはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）によって観察された。
【図５Ｂ】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）で処理した後のＢ−ＡＬＬ細胞株ＲＥＨにおけるＢＣＭＡのレベル。急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）細胞株ＲＥＨからの細胞を、さまざまな濃度（０〜１０μＭ）のＧＳＩ（化合物１および化合物２２）で２４時間処理した。細胞表面のＢＣＭＡレベルはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）によって観察された。
【図５Ｃ】γ−セクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）で処理した後のＢ−ＡＬＬ細胞株Ｏ１８ＺにおけるＢＣＭＡのレベル。急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）細胞株０１８Ｚからの細胞を、さまざまな濃度（０〜１０μＭ）のＧＳＩ（化合物１および化合物２２）で２４時間処理した。細胞表面のＢＣＭＡレベルはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）によって観察された。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下の詳細な説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの具体的な詳細が記載される。しかしながら、本発明がこれらの具体的な詳細を伴わずに実行されてもよいということが、当業者によって理解されるであろう。他の事例では、本発明を不明瞭にしないように、周知の方法、手順、および構成要素は、詳細に説明されていない。
【００３４】
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤を含む。一実施形態では、ガンマセクレターゼ阻害剤は、ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物を含む。
【００３５】
ビスフルオロアルキル−１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
【００３６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩、を含む組成物を提供する。
【００３７】
【化１２】
2021526517.tif 000014
【００３８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００３９】
【化１３】
2021526517.tif 000015
【００４０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、４ｍｇの用量で処方された本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、静脈内投与用に処方された、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００４３】
【化１４】
2021526517.tif 000016
【００４４】
式中、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、ｙはゼロまたは１である。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物を提供する。
【００４６】
【化１５】
2021526517.tif 000017
【００４７】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２である。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。一実施形態では、ｙは１または２である。別の実施形態では、ｙはゼロまたは１である。別の実施形態では、ｙはゼロである。
【００４９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１）を含む。
【００５０】
【化１６】
2021526517.tif 000018
【００５１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２）を含む。
【００５２】
【化１７】
2021526517.tif 000019
【００５３】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３）を含む。
【００５４】
【化１８】
2021526517.tif 000020
【００５５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４）を含む。
【００５６】
【化１９】
2021526517.tif 000021
【００５７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２Ｈ３）メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５）を含む。
【００５８】
【化２０】
2021526517.tif 000022
【００５９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を含む。
【００６０】
【化２１】
2021526517.tif 000023
【００６１】
一実施形態では、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（６）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｃｌ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（７）、すなわち、Ｙ＝ＯＣＨ３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（８）、すなわちＹ＝ＦおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（９）、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１０）、すなわちＹ＝ＨおよびＺ＝Ｆ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２、３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１１）、すなわちＹ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ、を含む。
【００６２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を含む。
【００６３】
【化２２】
2021526517.tif 000024
【００６４】
一実施形態では、この化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１２）、すなわちＸ＝ＯＣＨ３、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１３）、すなわち、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＯＣＨ３およびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−７−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１４）、すなわちＸ＝Ｈ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝ＯＣＨ３；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−シアノ−９−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１５）、すなわちＸ＝ＯＣＨ３、Ｙ＝ＣＮおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８，９−ジクロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１６）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＣｌおよびＺ＝Ｈ；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−フルオロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１７）、すなわちＸ＝Ｆ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈ；または（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１８）、すなわちＸ＝Ｃｌ、Ｙ＝ＨおよびＺ＝Ｈを含む。
【００６５】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（１９）を含む。
【００６６】
【化２３】
2021526517.tif 000025
【００６７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−８−メトキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２０）を含む。
【００６８】
【化２４】
2021526517.tif 000026
【００６９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２１）を含む。
【００７０】
【化２５】
2021526517.tif 000027
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を提供する。
【００７２】
【化２６】
2021526517.tif 000028
【００７３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００７４】
【化２７】
2021526517.tif 000029
【００７５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００７６】
別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｒ３はＨである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａはフェニルであり、Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり、各Ｒｂは独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙは１である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００７８】
【化２８】
2021526517.tif 000030
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【化２９】
2021526517.tif 000031
【００８０】
式中、Ｒ３は、ＨまたはＲｘである。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）、メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン酸（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、および（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、を含む組成物を提供する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を提供する。
【００８３】
【化３０】
2021526517.tif 000032
【００８４】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００８５】
【化３１】
2021526517.tif 000033
【００８６】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚはゼロ、１、または２であり、
環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲａは、
Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、
Ｒ３がＲｘである場合、Ｒ４はＨであることを条件とし、
Ｒ４がＲｙである場合、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であることを条件とする。
【００８７】
別の実施形態では、上記の構造は、以下の条件の１つ以上を含む：環Ａがフェニルであり、ｚがゼロであり、ｙが１または２である場合、少なくとも１つのＲａはＣ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、または−Ｏ（シクロプロピル）であることを条件とし、Ｒ３が、Ｒｘである場合、Ｒ４はＨであることを条件とし、Ｒ４がＲｙである場合、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であることを条件とする。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、以下の構造によって表される化合物を含む組成物を提供する。
【００８９】
【化３２】
2021526517.tif 000034
【００９０】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の化合物のプロドラッグを含む。
【００９１】
全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，２７３，０１４号は、様々な式（Ｉ）の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を開示している。
【００９２】
【化３３】
2021526517.tif 000035
【００９３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【００９４】
【化３４】
2021526517.tif 000036
【００９５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【００９６】
米国特許第９，２７３，０１４号は、式（２２）の化合物も開示している。
【００９７】
【化３５】
2021526517.tif 000037
【００９８】
この化合物は、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。米国特許第９，２７３，０１４号はまた、本発明の一部と見なされるべき、式（Ｉ）の他の化合物と同様にこの化合物を合成するためのプロセスを開示している。
【００９９】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，６２９，１３６号は、式（ＩＩＩ）の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を開示している。
【０１００】
【化３６】
2021526517.tif 000038
【０１０１】
式中、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１０２】
米国特許第８，６２９，１３６号は、式（１）の化合物も開示している。
【０１０３】
【化３７】
2021526517.tif 000039
【０１０４】
この化合物は、一実施形態では、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３）−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミドを有する。一実施形態では、化合物はＮｏｔｃｈ阻害剤である。米国特許第８，６２９，１３６号は、本発明の一部と見なされるべき、式（Ｉ）の他の化合物と同様にこの化合物を合成するためのプロセスを開示している。
【０１０５】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および／または実施形態のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施形態は、追加の実施形態を説明するために、任意の他の実施形態（複数可）と併せて解釈され得ることが理解される。実施形態の各個々の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意のおよびすべての他の要素と組み合わされることを意味することも理解されるべきである。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の組成物または本発明の方法で使用するための組成物は、１つ以上のキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）を含む。
【０１０７】
キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）
【０１０８】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗原認識ドメイン、共刺激ドメイン、およびＴ細胞活性化ドメインを組み込んだタンパク質である。ＣＡＲを発現するように遺伝子改変されたＴ細胞は、標的抗原を発現する悪性細胞を特異的に認識して排除する。
【０１０９】
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、米国食品医薬品局が承認した第２の遺伝子療法である。しかしながら、腫瘍は局所免疫細胞活性の抑制などを介して免疫系による排除を回避するメカニズムを発達させるため、腫瘍の治療におけるＣＡＲ−Ｔ細胞の有効性は予測できてこなかった。したがって、スタンドアロン治療としてのＣＡＲ−Ｔ細胞は制限される可能性がある。しかしながら、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法を本明細書に記載の組み合わせなどの他の化合物と組み合わせると、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法の有効性が大幅に高まる可能性がある。
【０１１０】
一実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、細胞外腫瘍結合部分、最も一般的にはモノクローナル抗体からの一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）に融合した細胞内Ｔ細胞シグナル伝達ドメインで構成される一種の抗原標的受容体である。ＣＡＲは、ＭＨＣ媒介提示とは関係なく、細胞表面抗原を直接認識し、すべての患者の任意の所与の抗原に特異的な単一の受容体構築物の使用を可能にする。初期のＣＡＲは、抗原認識ドメインをＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３ζ活性化鎖に融合させた。これらの第１世代のＣＡＲは、インビトロでＴ細胞エフェクター機能を誘導したが、インビボでの抗腫瘍効果が乏しいため、大きく制限されていた。後続のＣＡＲの反復には、ＣＤ２８または４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）およびＯＸ４０（ＣＤ１３４）などの様々なＴＮＦ受容体ファミリー分子からの細胞内ドメインを含む、ＣＤ３ζと並行して二次共刺激シグナルが含まれた。さらに、第３世代の受容体には、ＣＤ３ζに加えて、最も一般的にはＣＤ２８および４−１ＢＢからの２つの共刺激シグナルが含まれる。第２および第３世代のＣＡＲは、抗腫瘍効果を劇的に改善し、場合によっては進行癌患者の一部において完全寛解を誘導する。一実施形態では、４−１ＢＢドメインは、より少ない急性毒性およびより耐久性のあるＣＡＲ  Ｔ細胞持続性のために最適化されている。
【０１１１】
一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、その受容体がその抗原に結合すると活性化される、抗原受容体を含む免疫応答性細胞である。
【０１１２】
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞は、第１世代のＣＡＲ−Ｔ細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞は、第２世代のＣＡＲ−Ｔ細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞は、第３世代のＣＡＲ−Ｔ細胞である。別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞は、第４世代のＣＡＲ−Ｔ細胞である。
【０１１３】
一実施形態では、ＣＡＲ修飾Ｔ細胞効力は、増殖性サイトカイン（すなわち、ＩＬ−１２）または共刺激リガンド（すなわち、４−１ＢＢＬ）をコードする遺伝子を含む追加の遺伝子の導入によってさらに増強され得、したがって「アーマード（ａｒｍｏｒｅｄ）」第４世代のＣＡＲ修飾Ｔ細胞を生成する。一実施形態では、「アーマードＣＡＲ−Ｔ細胞」は、抑制性腫瘍微小環境から保護されているＣＡＲ−Ｔ細胞である。別の実施形態では、「アーマード」ＣＡＲ技術は、全身性副作用を最小限に抑えることを目的として、腫瘍微小環境内の免疫応答を増幅するために、可溶性シグナル伝達タンパク質の局所分泌を組み込んでいる。一実施形態では、シグナル伝達タンパク質シグナルは、Ｔ細胞の活性化および動員を刺激することができるＩＬ−１２である。一実施形態では、「アーマード」ＣＡＲ技術は、微小環境および強力な免疫抑制メカニズムが強力な抗腫瘍応答の確立をより困難にする可能性がある固形腫瘍の適応症において特に有用である。
【０１１４】
一実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、アポトーシスの防止、腫瘍微小環境のリモデリング、恒常性増殖の誘導、および方向付けられたＴ細胞ホーミングを促進するケモカイン受容体に関与する分子をコードするように遺伝子改変される。
【０１１５】
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞療法は、サイトカイン導入遺伝子の発現、小分子阻害剤との併用療法、またはモノクローナル抗体を使用して増強される。別の実施形態では、腫瘍細胞をより特異的に標的化するためのデュアルＣＡＲおよびケモカイン受容体の使用を含む、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法を改善することを目的とする他の戦略は、本明細書に開示されるＣＡＲ  Ｔ細胞およびＣＡＲ  Ｔ細胞療法の一部と見なされるべきである。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌細胞対正常細胞に対するＣＡＲ  Ｔ細胞の特異性を高めるために、阻害または増幅シグナルのいずれかをもたらすことができる第２の結合ドメインを含む。例えば、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、１つの標的タンパク質の存在下でトリガーとなるが、２番目のタンパク質が存在する場合は阻害されるように操作され得る。あるいは、最大の活性化に２つの標的タンパク質が必要となるように操作することもできる。これらのアプローチは、正常組織と比較して、腫瘍に対するＣＡＲの特異性を高めることができる。
【０１１７】
別の実施形態では、普遍的なサイトカイン殺傷のためにリダイレクトされたＴ細胞（Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｏｒ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｋｉｌｌｉｎｇ）（ＴＲＵＣＫ）を使用することができる。一実施形態では、ＴＲＵＣＫは、ＩＬ−１２などの遺伝子導入産物を産生および放出することによってＣＡＲ−Ｔ細胞をリダイレクトして、ＣＡＲ−Ｔ細胞には見えない腫瘍細胞に対する自然免疫応答を活性化する方法である。別の実施形態では、標的腫瘍細胞を認識し、細胞傷害性顆粒タンパク質（パーフォリン、グランザイムＢ）を分泌することに加えて、連続殺傷を誘導するＣＡＲ  ＯＴ−１細胞である。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、インターフェロンガンマを産生するように操作される。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞機能は、マクロファージおよびＮＫ細胞の同時活性化を通じて改善される。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＣＡＲ  Ｔ細胞は、抗体ベースの外部受容体構造および免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフから構成されるシグナル伝達モジュールをコードするサイトゾルドメインをコードする。
【０１１９】
したがって、本明細書に開示される一実施形態は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、それによって細胞がそれらの細胞傷害性機能を保持する、細胞傷害性免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞）に関する。別の実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞に対して外因性である。別の実施形態では、ＣＡＲは組換え的に発現される。別の実施形態では、ＣＡＲはベクターから発現される。
【０１２０】
一実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞を生成するために利用されるＴ細胞は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞である。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞を生成するために利用されるＴ細胞は、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞である。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞を生成するために利用されるＴ細胞は、エフェクターＴ細胞である。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞を生成するために利用されるＴ細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞を生成するために利用されるＴ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、高い割合の幹細胞メモリＴ細胞（ＴＳＣＭ）を含む。
【０１２１】
一実施形態では、本明細書に開示されるのは、遺伝子改変された免疫細胞を含む組成物である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は、Ｔ細胞である。別の実施形態では、Ｔ細胞はナイーブＴ細胞である。別の実施形態では、Ｔ細胞は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞である。別の実施形態では、Ｔ細胞は、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変された免疫細胞は樹状細胞である。さらに別の実施形態では、遺伝子改変されたＴ細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ細胞）である。別の実施形態では、遺伝子改変されたＴ細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。別の実施形態では、遺伝子改変されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。別の実施形態では、遺伝子改変されたＴ細胞は、遺伝子改変されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞である。
【０１２２】
一実施形態では、免疫細胞は細胞傷害性である。別の実施形態では、遺伝子改変のための細胞傷害性細胞は、対象（自家）またはドナー（同種異系）の骨髄から得ることができる。他の場合では、細胞は幹細胞から得られる。例えば、細胞傷害性細胞は、ヒト胚性幹細胞またはヒト人工多能性Ｔ細胞などのヒト多能性幹細胞に由来することができる。人工多能性幹細胞（ＩＰＳＣ）の場合、そのような多能性Ｔ細胞は、遺伝子改変細胞傷害性細胞が提供される対象の体細胞を使用して得ることができる。一実施形態では、免疫細胞は、静脈穿刺、アフェレーシス法、白血球動員とそれに続くアフェレーシスまたは静脈穿刺、または骨髄穿刺によって細胞を採取することによって、対象またはドナーから得ることができる。
【０１２３】
一実施形態では、インビボでの免疫細胞、例えばＴ細胞は、特定の因子の存在によって生成および増大される。別の実施形態では、インビボでのＴ細胞の生成および維持は、サイトカインによって影響を受ける。別の実施形態では、インビボでのＴヘルパー細胞の生成および維持に影響を与えるサイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＩＬ−２５、ＩＬ−３３、およびＴＧＦβを含む。
【０１２４】
ＣＡＲ  Ｔ細胞は、文献に広く記載されており、例えば、Ｔｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｎｅｗ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｕｒｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｄｏｐｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  １６：３５７−３６６、Ｓｈａｒｐｅ  ａｎｄ  Ｍｏｕｎｔ（２０１５）Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ＆Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ８：３３７−３５０、Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ６：４７−５３、Ｗｉｌｋｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ  ２８５（３３）：２５５３８−２５５４４、およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｔｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９１：４５８９−４５９８を、参照されたい。ＣＡＲ  Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）のカスタム構築および製造サービスを提供し、組換えアデノウイルスワクチンによってコードされる防御免役を誘導することができる、作成済みのＣＡＲ構築物ストックも提供する、Ｃｒｅａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌａｂｓ（ＮＹ  ＵＳＡ）などの商業的供給元から注文可能である。
【０１２５】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞
【０１２６】
一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法は、ＣＡＲ  Ｔ細胞に加えて、またはその代わりに、デザイナーＴ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞を利用する。ＴＣＲは、Ｔ細胞の抗原特異的活性化を媒介するマルチサブユニット膜貫通複合体である。ＴＣＲは２つの異なるポリペプチド鎖で構成されている。ＴＣＲは、例えば腫瘍細胞や癌細胞などの標的細胞上の抗原エピトープを認識することにより、Ｔ細胞に抗原特異性を付与する。腫瘍または癌細胞に存在する抗原と接触した後、Ｔ細胞は増殖して表現型と機能を獲得し、癌または腫瘍細胞を排除できるようにする。
【０１２７】
一実施形態では、ＴＣＲ  Ｔ細胞療法は、目的のタンパク質のエピトープに特異的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をＴ細胞に導入することを含む。別の実施形態では、目的のタンパク質は、腫瘍関連抗原である。別の実施形態では、遺伝子操作されたＴＣＲは、Ｔ細胞活性化ドメインと共に腫瘍細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）によって提示される腫瘍抗原エピトープを認識する。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、それらの細胞内または膜局在化に関係なく、抗原を認識する。別の実施形態では、ＴＣＲは、腫瘍関連抗原を細胞内に発現する腫瘍細胞を認識する。一実施形態では、ＴＣＲは内部抗原を認識する。別の実施形態では、ＴＣＲは血管新生因子を認識する。別の実施形態では、血管新生因子は、新しい血管の形成に関与する分子である。様々な遺伝子改変されたＴ細胞受容体およびそれらの産生方法が当技術分野で知られている。
【０１２８】
一実施形態では、ＴＣＲ  Ｔ細胞療法は、癌または腫瘍の治療、予防、阻害、改善、発生率の低下、または軽減するために使用される。一実施形態では、ＴＣＲ  Ｔ細胞療法は、血液学的（リンパ腫および白血病）および固形腫瘍（難治性黒色腫、肉腫）を伴うものを含む進行性転移性疾患の治療、予防、阻害、改善、発生率の低下、または軽減に使用される。一実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法で使用されるＴＣＲ  Ｔ細胞療法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｄｅｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３  Ａｐｒ；３（４）：３８８−３９８）の表１に列挙された悪性腫瘍を治療する。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＮＹ−ＥＳＯ−１エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＮＹ−ＥＳＯ−１である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＨＰＶ−１６  Ｅ６エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＨＰＶ−１６  Ｅ６である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＨＰＶ−１６  Ｅ７エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＨＰＶ−１６  Ｅ７である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＭＡＧＥ  Ａ３／Ａ６である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＭＡＧＥ  Ａ３エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＭＡＧＥ  Ａ３である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、ＳＳＸ２エピトープに結合するように遺伝子改変されており、ＴＣＲで操作されたＴ細胞は、抗ＳＳＸ２である。別の実施形態では、Ｔ細胞受容体は、本明細書に開示される標的抗原に結合するように遺伝子改変されている。当技術分野で周知のツールを使用して、当業者は、Ｔ細胞受容体は、癌または腫瘍細胞に存在する標的抗原に結合するように遺伝子改変させることができ、ＴＣＲエンジニアＴ細胞が抗腫瘍または抗癌細胞を含むことを理解するであろう。
【０１３０】
一実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象から免疫細胞を得ることと、免疫細胞を遺伝子改変して組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現させることと、を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象から免疫細胞を得ることと、免疫細胞を遺伝子改変して組換えＴＣＲを発現させることと、追加の薬剤と組み合わせることと、を含み、該追加の薬剤は、アポトーシス細胞集団、アポトーシス細胞上清、ＣＴＬＡ−４遮断薬、アルファ−１抗トリプシンもしくはそのフラグメントまたはその類似体、テルリウムベースの化合物、または免疫調節剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０１３１】
ＴＣＲ  Ｔ細胞は、文献に広く記載されており、例えば、Ｓｈａｒｐｅ  ａｎｄ  Ｍｏｕｎｔ（２０１５）上記箇所、Ｅｓｓａｎｄ  Ｍ，Ｌｏｓｋｏｇ  ＡＳＩ（２０１３）Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ（Ｒｅｖｉｅｗ）．Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２７３：１６６−１８１、およびＫｅｒｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３：１−７を参照されたい。
【０１３２】
その他の免疫療法
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を、癌ワクチンと組み合わせて含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および免疫療法剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤と、１つ以上の免疫療法化合物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩と、を含む組成物を提供する。
【０１３５】
【化３８】
2021526517.tif 000040
【０１３６】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１３７】
【化３９】
2021526517.tif 000041
【０１３８】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０１３９】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０１４０】
一実施形態では、ＢＣＭＡ標的化免疫療法は、抗体薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、二重特異性抗体、三重特異性抗体、三機能性抗体、化学的に連結されたＦａｂ、または二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明はまた、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、１つ以上の免疫療法化合物を含む第２の組成物と、ならびに式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第３の組成物と、を含む医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、本明細書に記載の方法を提供する。
【０１４２】
【化４０】
2021526517.tif 000042
【０１４３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０１４４】
【化４１】
2021526517.tif 000043
【０１４５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０１４６】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０１４７】
標的化抗原
【０１４８】
一実施形態では、ＣＡＲまたはＴＣＲは、抗原に向けられた抗体または抗体フラグメントを介して抗原のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。別の実施形態では、抗体フラグメントは一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。
【０１４９】
ＣＡＲ  Ｔ細胞療法の適切な標的抗原は、治療される悪性腫瘍で均一に発現されるべきであり、正常な必須の細胞では発現されるべきではない。Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）はそのような適切な標的抗原である。ＢＣＭＡは腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーである。血液細胞の中で、ＢＣＭＡは一部のＢ細胞、正常な形質細胞、および悪性の形質細胞によってのみ発現され、ＢＣＭＡは造血幹細胞では発現されない。ＢＣＭＡは、多発性骨髄腫（ＭＭ）の多くの症例の悪性形質細胞によって均一に発現され、ＢＣＭＡは正常な必須の非造血性組織によっては発現されない。したがって、一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ標的抗原はＢＣＭＡである。
【０１５０】
本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物と組み合わせて使用できるＢＣＭＡ標的化方法は当技術分野で知られており、ＢＣＭＡ指向性ＣＡＲ−Ｔ、抗体薬物複合体、二重特異性抗体、および三重特異性抗体が含まれる。
【０１５１】
ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ細胞は当技術分野で知られており、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／０９０３２０Ａ１に記載されている。別の実施形態では、ペンシルベニア大学と共同研究でＮｏｖａｒｔｉｓの（一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ  ＢＣＭＡ細胞、別の実施形態では、ＭＴＶ２７３、別の実施形態では、ＭＣＭ９９８）、Ｕｎｉｃａｒ−Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅの（一実施形態では、ＣＤ１９およびＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ−Ｔ細胞）、Ｂｌｕｅｂｉｒｄ＆Ｃｅｌｇｅｎｅの（一実施形態では、Ｂｂ２１２１、別の実施形態では、Ｂｂ２１２１７、別の実施形態では、ＪＣＡＲＨ１２３）、Ｇｉｌｅａｄ／Ｋｉｔｅの（一実施形態では、ＫＩＴＥ−５８５）、Ｐｏｓｅｉｄａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．の（一実施形態では、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１）、ＣＡＲｓｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄの（一実施形態では、ＣＡＲ−ＢＣＭＡ）、Ｃｅｌｇｅｎｅ（Ｊｕｎｏ）の（一実施形態では、ＪＣＡＲＨ１２５）、Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓの、Ａｌｌｏｇｅｎｅ＆Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｌｌｉａｎｃｅの、国立衛生研究所の（一実施形態では、ＣＡＲ−ＢＣＭＡ）、Ａｕｔｏｌｕｓ  Ｌｔｄ．の（一実施形態では、ＡＰＲＩＬ  ＣＡＲ  （ＡＵＴＯ０２））、Ｃｅｌｙａｄの、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔ細胞、またはそれらの組み合わせを、本発明で使用することができる。
【０１５２】
一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は２つ以上の標的を有する。一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は２つの標的を有する。一実施形態では、２つの標的は、ＢＣＭＡおよび膜貫通活性化因子およびＣＡＭＬ相互作用物質（ＴＡＣＩ）を含む。
【０１５３】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法のための抗体薬物複合体は、化学療法薬を含む。一実施形態では、抗体薬物複合体は、Ｂｌｕｅｂｉｒｄ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ（Ｓｕｔｒｏ）（一実施形態では、ＢＣＭＡ  ＡＤＣ）からのものである。
【０１５４】
一実施形態では、抗体薬物複合体中の薬物は、抗有糸分裂剤モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）を含む。一実施形態では、ＭＭＡＦを含む抗体薬物複合体は、ＧＳＫのＧＳＫ２８５７９１６を含む。
【０１５５】
一実施形態では、抗体薬物複合体中の薬物は、一実施形態では、分裂し静止している腫瘍細胞を殺傷する、真核生物の転写の特異的かつ効果的な阻害剤で、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを特異的に阻害し、膜透過性が低いため、遊離毒素の低い毒性である、アマニチンを含む。一実施形態では、アマニチンを含む抗体薬物複合体は、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧからのＨＤＰ−１０１である。
【０１５６】
一実施形態では、抗体薬物複合体は、マレイミドカプロイルリンカーを介して連結している。一実施形態では、マレイミドカプロイルリンカーを含む抗体薬物複合体は、ＧＳＫのＧＳＫ２８５７９１６を含む。
【０１５７】
一実施形態では、本発明の組成物および方法のためのＢＣＭＡを標的とする二重特異性抗体は、Ｂｌｕｅｂｉｒｄ＆Ｃｅｌｇｅｎｅの二重特異性抗体（一実施形態では、ＣＣ９３５６９）を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｔ細胞二重特異性抗体を含む。別の実施形態では、二重特異性抗体は、三機能性抗体、化学的に連結されたＦａｂ、または二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む。一実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＤ３  Ｔ細胞およびＢＣＭＡを標的とする。一実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＣＣ−９３２６９を含む。別の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、Ａｍｇｅｎ（ＢＩ）のＡＭＧ  ４２０（ＢＩ８３６９０９）を含む。別の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＡｍｇｅｎのＡＭＧ７０１を含む。別の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、ＨａｒｐｏｏｎのＨＰＮ２１７を含む。別の実施形態では、Ｔ細胞エンゲージャーは、３つの結合ドメインを含む単一の柔軟なポリペプチドを含む。
【０１５８】
一実施形態では、ＢＣＭＡを標的とする二重特異性抗体は、ＢＣＭＡおよびＣＤ１６Ａ＋に向けられる。一実施形態では、ＣＤ１６Ａ＋（Ｆｃ受容体ＦｃγＲＩＩＩａ）は、ＮＫ細胞による溶解を誘発することに関係しており、これは、一実施形態では、治療の有効性を改善するのに役立つ。一実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ１６Ａ＋に向けられた二重特異性抗体は、Ａｆｆｉｍｅｄ  Ｎ．Ｖ．のＡＦＭ２６である。
【０１５９】
一実施形態では、ＢＣＭＡを標的とする二重特異性抗体は、２つの異なるＢＣＭＡエピトープに向けられた二重特異性抗体を含む。一実施形態では、２つの主要なＢＣＭＡエピトープを活性化することは、治療の有効性を改善するのに役立つ。一実施形態では、２つの主要なＢＣＭＡエピトープに向けられたＢＣＭＡを標的とする二重特異性抗体は、Ｎａｎｊｊｉｎｇ  Ｌｅｇｅｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．ＬｔｄのＬＣＡＲ−Ｂ３８Ｍを含む。
【０１６０】
一実施形態では、ＢＣＭＡを標的とする二重特異性抗体は、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体を含む。一実施形態では、ＣＤ３は、細胞傷害性Ｔ細胞およびＴヘルパー細胞の両方を活性化し、これは、一実施形態では、治療の有効性を改善する。一実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．のＥＭ８０１を含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体は、ＰｆｉｚｅｒのＰＦ−０６８６３１３５を含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体は、Ｔｅｎｅｏｂｉｏ  ＩｎｃのＴＮＢ−３８１Ｍ、ＴＮＢ−３８３ＭまたはＴＮＢ−３８３Ｂを含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体は、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪＮＪ−６４００７９５７を含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡおよびＣＤ３に向けられた二重特異性抗体は、Ａｍｇｅｎ（ＢＩ）のＡＭＧ  ４２０（ＢＩ８３６９０９）を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、完全なヒトのＶＨドメインを含む。
【０１６１】
別の実施形態では、ＢＣＭＡを標的とする三重特異性抗体は、本発明の組成物および方法において使用され得る。一実施形態では、三重特異性抗体は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＣＤ３およびＢＣＭＡに向けられている。一実施形態では、三重特異性抗体は、ＨａｒｐｏｏｎのＨＰＮ２１７を含む。
【０１６２】
一実施形態では、ＢＣＭＡは、以下に記載のアミノ酸配列またはそのフラグメントを有するヒトＢＣＭＡである。
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ（配列番号１）。
【０１６３】
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のＣＡＲ  Ｔ細胞は、腫瘍抗原を発現する。別の実施形態では、腫瘍抗原は、ガンマセクレターゼによって切断される。一実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、ＢＣＭＡを含む。別の実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を含む。一実施形態では、ＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ−１を含む。一実施形態では、ＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ−２を含む。別の実施形態では、ガンマセクレターゼによって切断される腫瘍抗原は、ＣＤ４４またはＥｒｂＢ４を含む。
【０１６４】
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物および方法のＣＡＲ  Ｔ細胞は、γ−セクレターゼの基質を標的とする。一実施形態では、γ−セクレターゼ基質は、表面抗原分類４３（ＣＤ４３）、ＣＤ４４、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ−１Ｒ）、デルタ１、Ｅ−カドヘリン、エフリンＢ１、エフリンＢ２、ＥｐｈＢ２、ＥｒｂＢ４、成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）、ＨＬＡ−Ａ２、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）、インターフェロンアルファおよびベータ受容体サブユニット２（ＩＦＮａＲ２）、インターロイキン１受容体タイプ２（ＩＬ１Ｒ２）、インスリン受容体（ＩＲ）、Ｉｒｅ１α、Ｊａｇｇｅｄ２、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）、ＬＲＰ１Ｂ、Ｎ−カドヘリン、ネクチン−１α、Ｎｏｔｃｈ１、Ｎｏｔｃｈ２、Ｎｏｔｃｈ３、Ｎｏｔｃｈ４、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１６５】
別の実施形態では、γ−セクレターゼ基質は、アルカデイン−α、アルカデイン−γ、アミロイドベータ前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１）、ＡＰＬＰ２、アポリポタンパク質Ｅ受容体２（ＡｐｏＥＲ２）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ケモカイン（ＣＸＣモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）、ＣＸ３ＣＬ１、ネトリン受容体（ｄｅｌｅｔｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（ＤＣＣ）、Ｌ１、ＬＲＰ２、ＬＲＰ６、ニューロトロフィン受容体様デスドメインタンパク質（ＮＲＡＤＤ）、ｐ７５−ニューロトロフィン受容体（ＮＴＲ）、多発嚢胞腎および肝疾患１（ＰＫＨＤ１）、プロトカドヘリン（Ｐｃｄｈ）α４、Ｐｃｄｈγ−Ｃ３、プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）κ、ＰＴＰμ、ＰＴＰ−白血球共通抗原関連タンパク質（ＬＡＲ）、ソルチリン関連ＶＰＳ１０ドメイン含有受容体１ｂ（ＳｏｒＣＳ１ｂ）、Ａタイプリピートを有するソーティング関連受容体（ＳｏｒＬＡ）、ソルチリン、シンデカン−３、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質１（ＴＹＲＰ１）、ＴＹＲＰ２、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）−１Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）β２、超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１６６】
別の実施形態では、本明細書に開示される組成物のＣＡＲ  Ｔ細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を発現する。一実施形態では、腫瘍関連抗原は、ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）または多形性上皮ムチン（ＰＥＭ）、アルギニンリッチで、初期腫瘍で変異されたもの（Ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｒｉｃｈ，ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  ｔｕｍｏｒｓ）（Ａｒｍｅｔ）、熱ショックタンパク質６０（ＨＳＰ６０）、カルネキシン（ＣＡＮＸ）、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋依存）２、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ（ＭＴＨＦＤ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、マトリックスメタロペプチダーゼ（ＭＭＰ６）、Ｂメラノーマ抗原−１（ＢＡＧＥ−１）、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶの異常転写物（ＧｎＴＶ）、Ｑ５Ｈ９４３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｐｍｅｌ、カリクレイン−４、マンマグロビン−１、ＭＡＲＴ−１、ＧＰＲ１４３−ＯＡ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＴＲＰ１、チロシナーゼ、ＦＧＰ−５、ＮＥＵプロトオンコジーン、Ａｆｔ、ＭＭＰ−２、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、テロメラーゼ関連タンパク質−２、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）、ウロプラキンＩＩまたはプロテイナーゼ３である。
【０１６７】
別の実施形態では、白血病のようにＢ細胞を破壊したい場合、ＣＡＲはＣＤ１９またはＣＤ２０に結合してＢ細胞を標的とする。ＣＤ１９はＢ細胞系統に特異的な表面受容体であり、プロＢ細胞から初期の形質細胞まで幅広い発現を示すため、Ｂ細胞悪性腫瘍の免疫療法の魅力的な標的となる。別の実施形態では、ＣＡＲはＣＤ１１６に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲは、ＲＯＲ１、ＣＤ２２、またはＧＤ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲはＮＹ−ＥＳＯ−１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲは、ＭＡＧＥファミリータンパク質に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲはメソテリン（ＭＳＬＮ）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲはｃ−ｅｒｂＢ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突然変異およびＢＣＲ−ＡＢＬ転座などの腫瘍特異的である突然変異抗原に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲは、ＨＤのＥＢＶ、子宮頸癌のＨＰＶ、およびメルケル癌のポリオーマウイルスなどの腫瘍特異的ウイルス抗原に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、Ｈｅｒ２／ｎｅｕに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する。
【０１６８】
一実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、ＣＤ１９抗原に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ２２抗原に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、アルファ葉酸受容体に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、カルボキシ脱水酵素−ＩＸ（ＣＡＩＸ）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ２０に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ２３に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ２４に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ３０に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ３３に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ３８に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ４４ｖ６に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ４４ｖ７／８に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ１２３に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ１７１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥＧＰ−２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥＧＰ−４０に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥｐｈＡ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥｒｂ−Ｂ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥｒｂ−Ｂ２、３、４に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＥｒｂ−Ｂ３／４に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＦＢＰに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は胎児のアセチルコリン受容体に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＧＤ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＧＤ３に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＨＥＲ２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＨＭＷ−ＭＡＡに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＩＬ−１１Ｒアルファに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＩＬ−１３Ｒアルファ１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＫＤＲに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はカッパ軽鎖に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はルイスＹに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＬ１細胞接着分子（ＣＡＭ）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＭＡＧＥ−Ａ１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はメソテリンに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＭＶ感染細胞に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＭＵＣ１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＭＵＣ１６に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＮＫＧ２Ｄリガンドに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＮＹ−ＥＳＯ−１（アミノ酸１５７〜１６５）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＰＳＣＡに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＰＳＭＡに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＲＯＲ１に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＴＡＧ−７２に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＶＥＧＦ−Ｒ２または他のＶＥＧＦ受容体に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＢ７−Ｈ６に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＡ９に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はαｖβ６インテグリンに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は８Ｈ９に結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＮＣＡＭに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は胎児のアセチルコリン受容体に結合する。
【０１６９】
別の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、ＣＤ１９抗原を標的とし、Ｂ細胞悪性腫瘍、ＡＬＬ、濾胞性リンパ腫、ＣＬＬ、およびリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ２２抗原を標的とし、Ｂ細胞悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、アルファ葉酸受容体または葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）を標的とし、卵巣癌または上皮癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲＴ細胞は、ＣＡＩＸまたはＧ２５０／ＣＡＩＸを標的とし、腎細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＤ２０を標的とし、リンパ腫、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および無痛性Ｂ細胞リンパ腫を有する対象に治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ２３を標的とし、ＣＬＬを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ２４を標的とし、膵臓腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ３０を標的とし、リンパ腫またはホジキンリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ３３を標的とし、ＡＭＬを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ３８を標的とし、非ホジキンリンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ４４ｖ６を標的とし、いくつかの悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ４４ｖ７／８を標的とし、子宮頸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ１２３を標的とし、骨髄性悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＣＥＡを標的とし、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、膵臓腺癌、乳癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＥＧＦＲｖＩＩＩを標的とし、神経膠芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、ＮＳＣＬＣ、上皮癌、神経膠腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＥＧＰ−２を標的とし、複数の悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＥＧＰ−４０を標的とし、結腸直腸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＥｐｈＡ２を標的とし、神経膠芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、Ｅｒｂ−Ｂ２またはＥｒｂＢ３／４を標的とし、乳癌など、前立腺癌、結腸癌、様々な腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、Ｅｒｂ−Ｂ２，３，４を標的とし、乳癌などを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＦＢＰを標的とし、卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、胎児のア���チルコリン受容体を標的とし、横紋筋肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＧＤ２を標的とし、神経芽細胞腫、黒色腫、またはユーイング肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＧＤ３を標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＨＥＲ２を標的とし、髄芽腫、膵臓腺癌、神経膠芽腫、骨肉腫、乳癌、結腸癌、または卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＨＭＷ−ＭＡＡを標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＩＬ−１１Ｒアルファを標的とし、骨肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＩＬ−１３Ｒアルファ１を標的とし、神経膠腫、神経膠芽腫、または髄芽腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＩＬ−１３受容体アルファ２を標的とし、神経膠腫または他の悪性腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＫＤＲを標的とし、腫瘍新生血管系を標的とすることにより、腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はカッパ軽鎖を標的とし、Ｂ細胞悪性腫瘍（Ｂ−ＮＨＬ，ＣＬＬ）を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ルイスＹを標的とし、様々な癌腫または上皮由来腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１−ＣＡＭ）を標的とし、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＭＡＧＥ−Ａ１またはＨＬＡ−Ａ１  ＭＡＧＥ  Ａ１を標的とし、黒色腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、メソテリンを標的とし、中皮腫、卵巣癌、膵臓腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＭＶ感染細胞を標的とし、ＣＭＶを有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＭＵＣ１を標的とし、乳癌もしくは卵巣癌を有する対象または精嚢癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌抗原１２５（ＭＵＣ１６としても知られている）（ＣＡ１２５）を標的とし、上皮性卵巣癌を含む卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＮＫＧ２Ｄリガンドを標的とし、骨髄腫、卵巣、およびその他の腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌／精巣抗原１Ｂ（ＮＹ−ＥＳＯ−１としても知られる）（ＣＴＡＧ１Ｂ）を標的とし、黒色腫および卵巣癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＮＹ−ＥＳＯ−１（１５７−１６５）またはＨＬＡ−Ａ２  ＮＹ−ＥＳＯ−１を標的とし、多発性骨髄腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、癌胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）を標的とし、様々な腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＰＳＣＡを標的とし、前立腺癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＰＳＭＡを標的とし、前立腺癌／腫瘍血管系を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＲＯＲ１を標的とし、Ｂ−ＣＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＴＡＧ−７２を標的とし、腺癌または胃腸癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＶＥＧＦ−Ｒ２または他のＶＥＧＦ受容体を標的とし、腫瘍新生血管系を標的とすることによって腫瘍を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＡ９を標的とし、腎細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ＣＤ１７１を標的とし、腎神経芽細胞腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞はＮＣＡＭを標的とし、神経芽細胞腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、胎児のアセチルコリン受容体を標的とし、横紋筋肉腫を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、グリピカン−３（ＧＰＣ３）を標的とし、肝細胞癌を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、表面抗原分類１３３（プロミニン−１としても知られる）（ＣＤ１３３）を標的とし、神経膠芽腫、胆管癌（ＣＣＡ）を有する対象に対して治療効果を有する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を標的とし、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）を有する対象に対して治療効果を有する。
【０１７０】
別の実施形態では、ＣＡＲは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓａｄｅｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３  Ａｐｒ；３（４）：３８８−３９８）の表１に列挙されている標的抗原の１つに結合する。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、炭水化物または糖脂質構造を発現する。
【０１７１】
一実施形態では、ＣＡＲは血管新生因子に結合し、それによって腫瘍血管系を標的とする。一実施形態では、血管新生因子はＶＥＧＦＲ−２である。別の実施形態では、血管新生因子はＶＥＧＦＲ−１である。別の実施形態では、血管新生因子はエンドグリンである。別の実施形態では、本発明の血管新生因子はアンジオゲニン、アンジオポエチン−１、Ｄｅｌ−１、線維芽細胞増殖因子：酸性（ａＦＧＦ）および塩基性（ｂＦＧＦ）、フォリスタチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／分散因子（ＳＦ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、レプチン、ミッドカイン、胎盤増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）、血小板由来増殖因子−ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、プレイオトロフィン（ＰＴＮ）、プログラニュリン（Ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ）、プロリフェリン、トランスフォーミング増殖因子−アルファ（ＴＧＦ−アルファ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）／血管透過性因子（ＶＰＦ）である。別の実施形態では、血管新生因子は、血管新生タンパク質である。一実施形態では、増殖因子は血管新生タンパク質である。一実施形態では、本発明の組成物および方法で使用するための血管新生タンパク質は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよびニューロピリン１（ＮＲＰ−１）；アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）およびＴｉｅ２；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、ＢＢホモダイマー）およびＰＤＧＦＲ；トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、エンドグリンおよびＴＧＦ−β受容体；単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）；インテグリンαＶβ３、αＶβ５およびα５β１；ＶＥ−カドヘリンおよびＣＤ３１；エフリン；プラスミノーゲン活性化因子；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）およびＣＯＸ−２；ＡＣ１３３；またはＩｄ１／Ｉｄ３である。一実施形態では、本発明の組成物および方法で使用するための血管新生タンパク質は、アンジオポエチンであり、一実施形態では、アンジオポエチン１、アンジオポエチン３、アンジオポエチン４またはアンジオポエチン６である。一実施形態では、エンドグリンはＣＤ１０５、ＥＤＧ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、またはＯＲＷ１としても知られている。一実施形態では、エンドグリンはＴＧＦベータ共受容体である。
【０１７２】
別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、感染性病原体に関連する抗原を発現する。一実施形態では、感染性病原体はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓである。一実施形態では、該Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ関連抗原は、抗原８５Ｂ、リポタンパク質ＩｐｑＨ、ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ推定、特徴のないタンパク質Ｒｖ０４７６／ＭＴＯ４９４１前駆体または特徴のないタンパク質Ｒｖ１３３４／ＭＴ１３７６前駆体、である。
【０１７３】
別の実施形態では、ＣＡＲは抗体に結合する。一実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞は「抗体結合Ｔ細胞受容体」（ＡＣＴＲ）である。この実施形態によれば、ＣＡＲ  Ｔ細胞は、ユニバーサルＣＡＲ  Ｔ細胞である。別の実施形態では、抗体受容体を有するＣＡＲ  Ｔ細胞は、抗体が投与される前、後、または同時に投与され、次いで抗体に結合し、Ｔ細胞を腫瘍または癌に近接させる。別の実施形態では、抗体は腫瘍細胞抗原に対して向けられる。別の実施形態では、抗体は、ＣＤ２０に対して向けられる。別の実施形態では、抗体はリツキシマブである。
【０１７４】
別の実施形態では、抗体は、トラスツズマブ（ハーセプチン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）：ＥＲＢＢ２に対して向けられるヒト化ＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、ベバシズマブ（アバスチン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）：ＶＥＧＦに対して向けられるヒト化ＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、セツキシマブ（アービタックス、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）：ＥＧＦＲに対して向けられるキメラヒトマウスＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、パニツムマブ（ベクティビックス、Ａｍｇｅｎ）：ＥＧＦＲに対して向けられるヒトＩｇＧ２である。別の実施形態では、抗体は、ＣＴＬＡ４に対して向けられるイピリムマブ（ヤーボイ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）：ＩｇＧ１である。
【０１７５】
別の実施形態では、抗体は、アレムツズマブ（キャンパス、Ｇｅｎｚｙｍｅ）：ＣＤ５２に対して向けられるヒト化ＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、オファツムマブ（アーゼラ、Ｇｅｎｍａｂ）：ＣＤ２０に対して向けられるヒトＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ、Ｗｙｅｔｈ）：ＣＤ３３に対して向けられるヒト化ＩｇＧ４である。別の実施形態では、抗体は、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）：ＣＤ３０に対して向けられるキメラＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、９０Ｙ標識イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン、ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）：ＣＤ２０に対して向けられるマウスＩｇＧ１である。別の実施形態では、抗体は、１３１Ｉ標識トシツモマブ（ベキサール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）：ＣＤ２０に対して向けられるマウスＩｇＧ２である。
【０１７６】
別の実施形態では、抗体は、血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）に対して向けられる、ラムシルマブである。別の実施形態では、抗体は、ラムシルマブ（サムライザ注射剤、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、以前はＧＡ１０１として知られている）、ペルツズマブ注射剤（ＰＥＲＪＥＴＡ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、またはデノスマブ（Ｘｇｅｖａ、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．）である。別の実施形態では、抗体はバシリキシマブ（シムレクト、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。別の実施形態では、抗体はダクリズマブ（ゼナパックス；Ｒｏｃｈｅ）である。
【０１７７】
別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞が結合している抗体は、本明細書に記載されているおよび／または当技術分野で知られている、腫瘍または癌抗原またはその一部に向けられている。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞が結合する抗体は、腫瘍関連抗原に向けられる。別の実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞が結合する抗体は、血管新生因子である腫瘍関連抗原またはその一部に向けられる。
【０１７８】
当業者は、遺伝子改変されたＴＣＲが、ＣＡＲが結合する上記の抗原のいずれかを認識するように操作され得ることを理解するであろう。一実施形態では、ＴＣＲ  Ｔ細胞は、ＣＡＲ  Ｔ細胞結合標的として上記の抗原に結合する。別の実施形態では、ＴＣＲは、本明細書に開示される任意の抗原を認識する。別の実施形態では、ＴＣＲが認識する抗原は、腫瘍または癌抗原またはその一部であり、本明細書に記載され、および／または当技術分野で知られている。別の実施形態では、ＴＣＲは腫瘍関連抗原を認識する。別の実施形態では、ＴＣＲは、血管新生因子である腫瘍関連抗原またはその一部を認識する。
【０１７９】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、一実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断を含む免疫チェックポイント遮断を組み込んでいる。一実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断は、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４抗体、またはこれらの組み合わせの投与を含む。
【０１８０】
別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を遮断する分子を産生するように操作される。一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１または抗ＣＴＬＡ−４抗体を分泌するように操作される。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、ＰＤ−１ドミナントネガティブ受容体（ＤＮＲ）またはＰＤ−１：ＣＤ２８キメラスイッチ受容体（ＣＳＲ）を発現するように操作される。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞はＰＤ−１欠損である。別の実施形態では、ＰＤ−１発現は、ＰＤ−１  ｓｈＲＮＡレンチウイルスカセットによって下方制御される。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、ＴＣＲ、ベータ２−ミクログロブリンおよび／またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）のノックアウトで操作される。一実施形態では、内因性ＴＣＲを除去し、続いて天然ＴＣＲ＋細胞を選択的に枯渇させることにより、非ＣＡＲ抗原を標的とする任意の能力を欠く非常に強力な腫瘍特異的ＣＡＲ−Ｔ細胞の生成が可能になる。別の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、ＴＲＡＣ遺伝子プロモーターの下で発現されるように操作され、これは、一実施形態では、均一なレベルのＣＡＲ発現をもたらし、強壮性（ｔｏｎｉｃ）ＣＡＲシグナル伝達を回避し、抗原への単一のまたは繰り返しの曝露後にＣＡＲの効果的な内在化および再発現を確立し、エフェクターＴ細胞の分化と枯渇を遅らせる。
【０１８１】
別の実施形態では、免疫チェックポイント遮断は、上記に記載されたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断について記載された技術のいずれかを使用する、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＴＬＡ−４、ＳＨＰ−１、アデノシン２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、またはそれらの組み合わせの遮断を含む。
【０１８２】
これらのすべては、本発明の実施形態と見なされるべきである。
【０１８３】
併用治療
【０１８４】
癌の治療において、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線療法）の組み合わせがしばしば有利である。追加の薬剤は、一次治療薬と同じまたは異なる作用機序を有し得る。例えば、投与される２つ以上の薬物が異なる方法または細胞周期の異なる段階で作用する場合、および／または２つ以上の薬物が重複しない毒性または副作用を有する場合、および／またはそれぞれ組み合わせた薬剤が患者によって明らかにされた特定の病状を治療するのに実証された効果を有する場合、薬物の組み合わせを使用することができる。
【０１８５】
一実施形態では、癌の治療を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載の組成物を投与し、かつ１つ以上の追加の抗癌剤を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。
【０１８６】
一実施形態では、「追加の抗癌剤」という句は、以下のいずれか１つ以上から選択される薬物を指す：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、メタンスルホン酸塩、ブスルファン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼン、またはそれらの組み合わせを含む）；抗血管新生薬（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤およびステロイド（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよびアンタゴニストを含む）；インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）／インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦＲ）システムモジュレーター（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼまたはＳｒｃ／ａｂ１の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含むＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、およびその他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む；微小管破壊剤、例えばエクテイナシジンまたはそれらの類似体および誘導体など；微小管安定剤、例えばタキサン、白金ベースの抗腫瘍薬（プラチン（ｐｌａｔｉｎ））、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチンおよびサトラプラチン、ならびに天然に存在するエポチロンおよびそれらの合成および半合成類似体；微小管結合、不安定化剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；および抗癌剤および細胞傷害性剤として使用される他の薬剤、例えば生物学的応答修飾物質、増殖因子、および免疫変調成分など。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、ラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤（ｍＴＯＲ）と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はシロリムス（ラパマイシン）を含む。別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスを含む。
【０１８８】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン／ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤の二重の哺乳動物標的を含み、これは、一実施形態では、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５（ダクトリシブ）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＸＬ７６５、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１８９】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第２世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８／ＭＬＮ０１２８、ＯＳＩ０２７、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１９０】
別の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、第３世代のｍＴＯＲ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、ＲａｐａＬｉｎｋを含む。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤および化学療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。一実施形態では、化学療法剤はシスプラチンを含む。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、ビスホスホネートと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、癌増殖遮断薬と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は、プロテアソーム阻害剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のインターフェロンと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上のインターロイキンと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は、アルキル化薬と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、アルキル化薬は、プロカルバジン（マチュラン）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルトレタミン（ヘキサレン）、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明は、代謝拮抗剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、代謝拮抗剤は、抗葉酸性化合物（メトトレキサート）、アミノ酸アンタゴニスト（アザセリン）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、プリンアンタゴニストと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、プリンアンタゴニストは、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、チオグアニン（６−ＴＧ）、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ））、ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、ピリミジンアンタゴニストと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジンアンタゴニストは、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、アザシチジン、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明は、植物アルカロイドと組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ピリミジンアンタゴニストは、ビンブラスチン（ベルバン）、ビンクリスチン（オンコビン）、エトポシド（ＶＰ−１６、ＶｅＰｅ−ｓｉｄ）、テニポシド（ブモン）、トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））、イリノテカン（カンプトサール（（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）））、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ））、ドセタキセル（タキソテール）、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供し、一実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩは、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカン（カンプトサール）を含む。別の実施形態では、本発明は、フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン（カンプトサール）、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明は、抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、抗生物質は、アントラサイクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）、ドキシル（Ｄｏｘｉｌ））、ダウノルビシン（ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ））、ダクチノマイシン（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ））、イダルビンシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ））、プリカマイシン（ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））、ミトマイシン（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））、ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ））またはこれらの組み合わせを含む。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、免疫療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、免疫療法剤はモノクローナル抗体を含む。一実施形態では、モノクローナル抗体は一実施形態ではニボルマブを含む抗ＰＤ−１抗体を含む。
【０２０５】
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）））、トラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）））、ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）））、セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、放射性標識抗体を含み、これは、一実施形態では、イブリツモマブ、チウキセタン（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、化学標識抗体（ｃｈｅｍｏｌａｂｅｌｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、一実施形態では備えるブレンツリキシマブ  ベドチン（アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）））、トラスツズマブ  エムタンシン（Ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）（カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、またＴＤＭ−１と呼ばれる）、デニロイキン  ディフティトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ（登録商標）））、またはこれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、モノクローナル抗体は、一実施形態ではブリナツモマブ（ビーリンサイト（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ））を含む二重特異性抗体を含む。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明は、ホルモン剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、ホルモン剤は、タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））、フルタミド（ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ））、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（リュープロリドおよびゴセレリン（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））、アロマターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ））、またはこれらの組み合わせを含む。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明は、アムサクリン、ヒドロキシ尿素（ハイドレア）、アスパラギナーゼ（エルスパー（Ｅｌ−ｓｐａｒ））、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、ミトタン、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子、アミフォスチン、またはこれらの組み合わせ、と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明は、１つ以上の癌幹細胞経路を阻害する薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、そのような薬剤は、ヘッジホッグ、ＷＮＴ、ＢＭＰ、またはこれらの組み合わせの阻害剤を含む。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、以下のいずれか１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：レプラミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イムブルビカ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ザイティガ（Ｚｙｔｉｇａ）、イクスタンジ（Ｘｔａｎｄｉ）、アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）、ガーダシル（Ｇａｄａｓｉｌ）、イブランス（Ｉｂｒａｎｃｅ）、パージェタ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ザイゲバ（Ｘｇｅｖａ）、アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ジャカフィ（Ｊａｋａｆｉ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、ヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ダラザレックス（Ｄａｚａｌｅｘ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）、ガジーバ（Ｇａｚｙｖａ）、ベンクレクスタ（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ）、およびテセントリク（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、以下のいずれか１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を提供する：アベマシクリブ、エパカドスタット、アパルタミド、カルフィルゾミブ、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＧＤＣ−０４４９（ビスモデギブ）、ＯｎｃｏＶｅｘ、ＰＬＸ４０３２（ＲＧ７２０４）、ポナチニブ、ＳＧＮ−３５（ブレンツキシマブベドチン）、ティボザニブ（ＡＶ−９５１）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブ−ＤＭ１）、およびＸＬ１８４（カボザンチニブ）。
【０２１１】
したがって、本発明の組成物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。本明細書における本発明は、癌の治療のための薬剤を調製する際の本発明の組成物の使用をさらに含み、および／またはそれは、組成物が他の抗癌剤または細胞傷害性剤および癌の治療のための治療と組み合わせて使用されるという指示と共に、本発明の組成物のパッケージングを含む。
【０２１２】
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物とＣＡＲ−Ｔ療法との組み合わせを投与することと、ダサチニブ、および任意選択で、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
【０２１３】
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物とＣＡＲ−Ｔ療法との組み合わせを投与することと、パクリタキセル、および任意選択で、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
【０２１４】
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物とＣＡＲ−Ｔ療法との組み合わせを投与することと、タモキシフェン、および任意選択で、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
【０２１５】
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物とＣＡＲ−Ｔ療法との組み合わせを投与することと、糖質コルチコイド、および任意選択で、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。適切な糖質コルチコイドの例は、デキサメタゾンである。
【０２１６】
一実施形態では、癌を治療するための方法が提供され、それを必要とする哺乳動物に式（Ｉ）の化合物とＣＡＲ−Ｔ療法との組み合わせを投与することと、カルボプラチン、および任意選択で、１つ以上の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。
【０２１７】
本発明の化合物は、前述の状態に関連する副作用に対処する際のそれらの特定の有用性のために選択される他の治療薬と処方または同時投与することができる。例えば、本発明の化合物は、悪心、過敏、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐剤ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と共に処方することができる。
【０２１８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグと、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、および抗体）、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される１つ以上の追加の薬剤と、任意の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと、を含む医薬組成物が提供される。
【０２１９】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定される量で使用され得る。本発明の方法において、そのような他の治療薬（複数可）は、本発明の化合物の投与の前、同時、または後に投与され得る。
【０２２０】
医薬組成物
【０２２１】
製剤（化合物Ｉ）
【０２２２】
また、本発明には、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の非毒性の、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称される）と、必要に応じて、他の有効成分と、を含む医薬組成物群が含まれる。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図される治療に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位製剤で投与することができる。例えば、医薬担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶性セルロースとの混合物を含み得る。混合物は、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンなどの追加の成分を含み得る。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤として圧縮することができる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与することができる。
【０２２４】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製される。例えば、医薬組成物は、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む錠剤またはカプセルとして提供され得る。ヒトまたは他の哺乳動物に適した１日量は、患者の状態および他の要因に応じて広範に変化し得るが、日常的な方法を使用して決定することができる。
【０２２５】
本明細書で企図される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能かつ適切な経口製剤（ｏｒａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）を介して経口的に送達することができる。例示的な経口製剤には、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質および軟質カプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。経口投与を目的とする医薬組成物は、経口投与を目的とする医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。薬学的に口当たりの良い製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および保存剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【０２２６】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適した少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。例示的な賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなど；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなど、が含まれるが、これらに限定されない。さらに、錠剤は、コーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味をマスクするか、または消化管での有効成分の崩壊および吸収を遅らせ、それによって有効成分の効果をより長く持続させることができる。例示的な水溶性味マスキング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。例示的な時間遅延材料には、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
硬質ゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固体希釈剤と混合することによって調製することができる。
【０２２８】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水溶性担体および、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油媒体と混合することによって調製することができる。
【０２２９】
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤には、例えば、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど；エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、が含まれるがこれらに限定されない。水性懸濁液はまた、例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１つの防腐剤、少なくとも１つの着色剤、少なくとも１つの香料、および／または、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの甘味料、を含むことができる。
【０２３０】
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油中、または、例えば流動パラフィンなどの鉱油中、のいずれかに懸濁することによって調製することができる。油性懸濁液はまた、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。口当たりの良い油性懸濁液を提供するために、上記で既に記載された甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味剤を油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールなどの抗酸化剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの防腐剤をさらに含むことができる。
【０２３１】
分散性粉末および顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤、少なくとも１つの懸濁剤、および／または少なくとも１つの防腐剤と混合することによって調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁剤は、すでに上記したとおりである。例示的な防腐剤には、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、例えば甘味料、香料、および着色剤を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。
【０２３２】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびそれらの混合物によって提供することができるが、これらに限定されない。相は単に乳化剤を含み得るが、それは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含み得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン；脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート；部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤（複数可）と一緒にまたは無しで乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と一緒のワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、単独またはワックスと一緒のジステアリン酸グリセリル、または当技術分野で周知の他の材料が含まれる。
【０２３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ナノ粒子、脂質ナノ粒子、微粒子またはリポソームとして処方することができる。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、任意の薬学的に許容され、適切な注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達され得る。例示的な注射可能な形態には、例えば、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などの許容可能なビヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液；滅菌水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
例えば、組成物は、約０．２〜１５０ｍｇの範囲の量の有効成分を含む静脈内投与のために提供され得る。別の実施形態では、有効成分は、約０．３〜１０ｍｇの範囲で存在する。別の実施形態では、有効成分は、約４〜８．４ｍｇの範囲で存在する。一実施形態では、有効成分は、約４ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約８．４ｍｇの用量で投与される。
【０２３６】
別の実施形態では、有効成分は、約０．３ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約０．６ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約１．２ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、有効成分は、約２．４ｍｇの用量で投与される。
【０２３７】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤で使用するために言及された担体または希釈剤の１つ以上を使用する、または他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野でよくかつ広く知られている。有効成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として注射によって投与され得る。
【０２３８】
無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。
【０２３９】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を溶解することと、２）油相を含む式（Ｉ）を水およびグリセロール混合物と組み合わせることと、３）組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することと、によって調製することができる。
【０２４０】
無菌の水性または油性懸濁液は、当技術分野で既に知られている方法に従って調製することができる。例えば、無菌の水溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールを用いて調製することができ、無菌の油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容可能な溶媒または懸濁媒体、例えば、無菌の固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよび、例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて調製することができる。
【０２４１】
本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩など、医薬品剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓなど、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）界面活性剤（ＢＡＳＦ）など、または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂（ｗｏｏｌ  ｆａｔ）を含むが、これらに限定されない。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【０２４２】
本発明の薬学的に活性な化合物は、従来の薬局の方法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を産生することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供され得、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来のアジュバントを含み得る。錠剤およびピルは、腸溶コーティングでさらに調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０２４３】
本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するために投与される化合物の量および投与レジメンは、年齢、体重、性別、対象の病状、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。したがって、投与レジメンは広範に変化し得るが、標準的な方法を使用して日常的に決定することができる。約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。１日用量は１日１〜４回で投与できる。
【０２４４】
一実施形態では、化合物は週に１回、対象に投与される。別の実施形態では、化合物は２週間に１回、対象に投与される。
【０２４５】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与する場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供され得るような制御放出製剤を含み得る。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの塩、ならびに、任意選択で、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルから選択される、追加の薬剤を含む。本発明の代替組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０２４７】
式（Ｉ）による化合物は、治療される状態に適した任意の手段によって投与することができ、それは、部位特異的治療の必要性または送達される式（Ｉ）化合物の量に依存し得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、または血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含めて非経口的に、投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、静脈内投与される。
【０２４８】
製剤（ＣＡＲ−Ｔ）
【０２４９】
本開示の主題の組成物は、ＢＣＭＡ標的または他を標的としたＣＡＲを発現する免疫応答性細胞および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。投与は、自家または非自家にすることができる。例えば、ＣＡＲおよびそれを含む組成物を発現する免疫応答性細胞は、１人の対象から得られ、同じ対象または異なる適合性のある対象に投与され得る。本開示の主題またはそれらの後代（例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロ由来）の末梢血由来Ｔ細胞は、カテーテル投与、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与、を含む局所注射を介して投与することができる。本開示の主題の医薬組成物（例えば、ＢＣＭＡ標的ＣＡＲを発現する免疫応答性細胞を含む医薬組成物）を投与する場合、それは、単位用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、エマルジョン）で処方することができる。
【０２５０】
ＣＡＲを発現する免疫応答性細胞およびそれを含む本開示の主題の組成物は、無菌液体製剤、例えば、等張水溶液、懸濁液、エマルジョン、分散液、または粘性組成物として都合よく提供され得、これらは、選択されたｐＨに緩衝され得る。液体製剤は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも調製が容易である。さらに、液体組成物は、特に注射による投与がより都合が良い。他方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために、適切な粘度範囲内で処方することができる。液体または粘性組成物は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る担体を含むことができる。
【０２５１】
無菌注射液は、本開示の主題の一般的にＢＣＭＡ標的ＣＡＲを発現する免疫応答性細胞を含む組成物を、必要に応じて、様々な量の他の成分と共に必要な量の適切な溶媒に、組み込むことによって調製することができる。そのような組成物は、適切な担体、希釈剤、または滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの賦形剤と混合されていてもよい。組成物はまた、凍結乾燥することができる。組成物は、投与経路および所望の調製に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤（例えば、メチルセルロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化または粘度増強添加剤、防腐剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含むことができる。参照により本明細書に組み込まれる、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ'Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ"，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５などの標準的なテキストは、過度の実験なしに適切な調製物を調製するために参照することができる。
【０２５２】
抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝剤を含む、組成物の安定性および無菌性を高める様々な添加剤を加えることができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。注射可能な剤形の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。しかしながら、本発明によれば、使用される任意のビヒクル、希釈剤、または添加剤は、本開示の主題の一般的に標的化ＣＡＲを発現する免疫応答性細胞と適合性でなければならない。
【０２５３】
組成物は等張性であり得、すなわち、それらは、血液および涙液と同じ浸透圧を有することができる。本開示の主題の組成物の所望の等張性は、塩化ナトリウム、またはデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機または有機溶質などの他の薬学的に許容される薬剤を使用して達成され得る。塩化ナトリウムは、ナトリウムイオンを含む緩衝液に特に好ましい。
【０２５４】
組成物の粘度は、必要に応じて、薬学的に許容される増粘剤を使用して選択されたレベルに維持することができる。容易かつ経済的に入手可能であり、取り扱いが容易であるため、メチルセルロースを使用することができる。他の適切な増粘剤には、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが含まれる。増粘剤の濃度は、選択した薬剤によって異なる。重要な点は、選択した粘度を達成する量を使用することである。明らかに、適切な担体および他の添加剤の選択は、投与の正確な経路および特定の剤形の性質、例えば、液体剤形（例えば、組成物が溶液、懸濁液、ゲルまたは別の液体形態、例えば徐放性形態または液体充填形態に処方されるかどうか）に依存する。
【０２５５】
当業者は、組成物の成分が化学的に不活性であるように選択されるべきであり、本開示の主題に記載されるように免疫応答性細胞の生存率または効力に影響を及ぼさないことを認識するであろう。このことは、化学的および薬学的原則の当業者には問題を提示しないか、または本開示および本明細書に引用された文献から、標準テキストを参照することによって、または簡単な実験（過度の実験を含まない）によって問題を容易に回避することができる。
【０２５６】
本開示の主題の免疫応答性細胞の治療的使用に関する１つの考慮事項は、最適な効果を達成するために必要な細胞の量である。投与される細胞の量は、治療される対象によって異なる。特定の実施形態では、約１０４〜約１０１０、約１０５〜約１０９、または約１０６〜約１０８の本開示の主題の免疫応答性細胞が、対象に投与される。より効果的な細胞は、さらに少ない数で投与され得る。特定の実施形態では、少なくとも約１×１０８、約２×１０８、約３×１０８、約４×１０８、および約５×１０８の本開示の主題の免疫応答性細胞が、ヒト対象に投与される。有効用量と見なされるものの正確な決定は、特定の対象のサイズ、年齢、性別、体重、および状態を含む、各対象に固有の要因に基づくことができる。投薬量は、本開示および当業者の知識から当業者によって容易に確認することができる。
【０２５７】
当業者は、組成物中の細胞および任意選択の添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決定することができ、本開示の主題の方法で投与される。典型的には、（活性細胞（複数可）および／または薬剤（複数可）に加えて）任意の添加剤は、リン酸緩衝生理食塩水の約０．００１重量％から約５０重量％）溶液の量で存在し、そして有効成分は、マイクログラムからミリグラムのオーダーで、例えば、約０．０００１重量％〜約５重量％、約０．０００１重量％〜約１重量％、約０．０００１重量％〜約０．０５重量％、約０．００１重量％〜約２０重量％、約０．０１重量％〜約１０重量％、または約０．０５重量％〜約５重量％で存在する。動物またはヒトに投与される任意の組成物、および任意の特定の投与方法では、毒性は、適切な動物モデル、例えば、マウスなどのげっ歯類における致死量（ＬＤ）およびＬＤ５０を決定することによって決定されるべきであり、かつ適切な応答を誘発する、組成物（複数可）の投薬量、その中の成分の濃度、および組成物（複数可）を投与するタイミングを決定することによって決定されるべきである。そのような決定は、当業者の知識、本開示、および本明細書に引用された文献から過度の実験を必要としない。さらに、連続投与の時間は、過度の実験なしに確認することができる。
【０２５８】
抗原特異的Ｔ細胞を使用する養子免疫療法の場合、典型的には、約１０６〜約１０１０の範囲（例えば、約１０９）の細胞用量が注入される。免疫応答性細胞を対象に投与し、その後分化させると、１つの特定の抗原（例えば、ＢＣＭＡ）に対して特異的に向けられる免疫応答性細胞が誘導される。Ｔ細胞の「誘導」は、欠失またはアネルギーなどによる抗原特異的Ｔ細胞の不活性化を含み得る。不活化は、自己免疫疾患などの耐性を確立または再確立するのに特に有用である。本開示の主題の免疫応答性細胞は、胸膜投与、静脈内投与、皮下投与、結節内投与、腫瘍内投与、髄腔内投与、胸膜内投与、腹腔内投与、および胸腺への直接投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られる任意の方法によって投与することができる。特定の実施形態では、免疫応答性細胞およびそれを含む組成物は、必要とする対象に静脈内投与される。
【０２５９】
使用方法
【０２６０】
一実施形態では、本発明は、対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
【０２６１】
別の実施形態では、本発明はまた、対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患を治療、抑制または阻害するための方法であって、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６２】
【化４２】
2021526517.tif 000044
【０２６３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２６４】
【化４３】
2021526517.tif 000045
【０２６５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２６６】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０２６７】
一実施形態では、ＢＣＭＡ関連障害は、増殖性疾患を含む。別の実施形態では、ＢＣＭＡ関連障害は、多発性骨髄腫、好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、急性単球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはそれらの組み合わせを含む。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する１つ以上のキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の化合物を含む１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２６９】
【化４４】
2021526517.tif 000046
【０２７０】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３であり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２７１】
別の実施形態では、本発明はまた、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害する方法であって、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７２】
【化４５】
2021526517.tif 000047
【０２７３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２７４】
【化４６】
2021526517.tif 000048
【０２７５】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２７６】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０２７７】
一実施形態では、本発明は、対象における抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法の有効性を改善するための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
【０２７８】
別の実施形態では、本発明はまた、対象における抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法の有効性を改善する方法であって、１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２７９】
【化４７】
2021526517.tif 000049
【０２８０】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２８１】
【化４８】
2021526517.tif 000050
【０２８２】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２８３】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０２８４】
一実施形態では、抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法は、抗癌療法を含む。
【０２８５】
一実施形態では、本発明は、対象の癌細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を減少させるための記載された化合物または組成物の使用を提供する。
【０２８６】
別の実施形態では、本発明はまた、対象の癌細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を減少させる方法であって、式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む組成物を、該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２８７】
【化４９】
2021526517.tif 000051
【０２８８】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２８９】
【化５０】
2021526517.tif 000052
【０２９０】
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、ゼロ、１、または２である。
【０２９１】
別の実施形態では、ｚは１または２である。
【０２９２】
別の実施形態では、本発明はまた、対象の細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を減少させる方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物を含む組成物を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、細胞は、形質細胞（ＰＣ）分化に関与する後期メモリＢ細胞またはＰＣを含む。別の実施形態では、細胞は多発性骨髄腫細胞を含む。
【０２９３】
一実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物の治療的に許容可能な量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物の治療有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物の相乗的有効量の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、対象における増殖性疾患を治療、抑制または阻害するために、本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物の相乗的に治療有効量の使用を提供する。
【０２９４】
一実施形態では、増殖性疾患は、デスモイド腫瘍を含む。
【０２９５】
一実施形態では、増殖性疾患は、前癌状態または良性増殖性障害を含む。
【０２９６】
一実施形態では、本明細書で交換可能に使用される「前癌性」またはあるいは「前悪性」という用語は、癌のリスクの増加に関連する疾患、症候群または他の状態を指す。本発明の文脈における前癌状態には、乳房石灰化、膣上皮内新生物、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化異常症、鉄欠乏性嚥下困難、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、光線性角化症、日光弾性線維症、子宮頸部異形成、白板症および紅板症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
一実施形態では、本明細書で使用される「良性過剰増殖性障害」という用語は、細胞の異常な成長および分化、ならびに細胞増殖に起因する有機組織の量の増加が存在する状態を指す。良性過剰増殖性障害は、調節因子に対する応答の欠如または不適切な応答あるいは機能不全の調節因子に起因する可能性がある。良性の過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬および良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。
【０２９８】
別の実施形態では、増殖性疾患は癌を含む。
【０２９９】
一実施形態では、癌は固形腫瘍を含む。別の実施形態では、癌は、血液学的悪性腫瘍を含む。
【０３００】
一実施形態では、本明細書に記載の対象は癌を有する。一実施形態では、本発明の文脈における「癌」という用語は、固形または非固形腫瘍の形態であるかどうかにかかわらず、すべてのタイプの新生物を含み、悪性および前悪性状態の両方ならびにそれらの転移を含む。
【０３０１】
一実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。別の実施形態では、癌は混合型である。
【０３０２】
一実施形態では、混合型癌は、いくつかのタイプの細胞を含む。型構成要素は、１つのカテゴリ内にある場合と、異なるカテゴリからのものである場合がある。いくつかの例は、腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫、奇形腫である。
【０３０３】
別の実施形態では、癌はノッチ（Ｎｏｔｃｈ）活性化に依存している。別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存しない。
【０３０４】
別の実施形態では、癌腫は腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）を含む。別の実施形態では、癌腫は胃食道接合部癌を含む。
【０３０５】
一実施形態では、癌腫は腺癌である。別の実施形態では、癌腫は扁平上皮癌である。
【０３０６】
一実施形態では、肉腫は、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜状の内層（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｌｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｂｏｄｙ  ｃａｖｉｔｉｅｓ））、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星状細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、および間葉性または混合性中胚葉腫瘍（混合性結合組織型）を含む。
【０３０７】
一実施形態では、癌は骨髄腫を含み、これは、一実施形態では、骨髄の形質細胞に由来する癌である。形質細胞は、血液中に見られるタンパク質のいくつかを産生する。一実施形態では、癌は多発性骨髄腫を含む。
【０３０８】
別の実施形態では、癌は白血病（「非固形腫瘍」または「血液癌」）を含み、これは、一実施形態では、骨髄（血球産生部位）の癌である。一実施形態では、白血病は、骨髄性または顆粒球性白血病（骨髄性および顆粒球性白血球系列の悪性腫瘍）；リンパ性、リンパ球性、またはリンパ芽球性白血病（リンパ性およびリンパ球性血球系列の悪性腫瘍）；および真性多血症または赤血病（様々な血球産物の悪性腫瘍であるが、赤血球が優勢である）を含む。
【０３０９】
別の実施形態では、癌は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は、Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＴＬＬ）を含む。別の実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む。
【０３１０】
別の実施形態では、癌はリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は節外性リンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫はホジキンリンパ腫を含む。別の実施形態では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫を含む。一実施形態では、リンパ腫は、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫を含む。
【０３１１】
別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存している。別の実施形態では、癌はノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、癌はノッチ活性化に依存しない。
【０３１２】
一実施形態では、本明細書に記載の癌は、遺伝子変更を活性化するノッチを含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化変更を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ活性化遺伝子突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ突然変異を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の癌は、ノッチ変更突然変異を含む。
【０３１３】
一実施形態では、ノッチ活性化遺伝子変更は、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異を含む。
【０３１４】
一実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ノッチ活性の機能獲得（ＧＯＦ）を誘導する。
【０３１５】
別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ミスセンス突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、ナンセンス突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、挿入突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、欠失突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、重複突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、フレームシフト突然変異を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、反復拡張を含む。別の実施形態では、１つ以上のノッチ関連遺伝子の突然変異は、融合を含む。
【０３１６】
一実施形態では、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患は、活性化ノッチシグネチャを有する１つ以上の細胞を含む。一実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、１つ以上のノッチ関連遺伝子の発現の上方制御を含む。別の実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、１つ以上のノッチ関連遺伝子の発現の下方制御を含む。別の実施形態では、活性化ノッチシグネチャは、いくつかのノッチ関連遺伝子の発現の上方制御およびいくつかのノッチ関連遺伝子の発現の下方制御を含む。
【０３１７】
別の実施形態では、癌は、星状細胞腫、膀胱癌、乳癌、胆管癌（ＣＣＡ）、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌腫、上皮癌、上皮卵巣癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、神経膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、卵巣癌、膵臓腺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、横紋筋肉腫、精巣小胞癌、および甲状腺癌を含む。
【０３１８】
一実施形態では、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
【０３１９】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、および混合型腫瘍の上記のカテゴリを含む。特に、癌という用語には、リンパ増殖性疾患、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、骨癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、中枢神経系癌、脳癌、末梢神経系癌、皮膚癌、腎臓癌、および上記すべての転移を含む。より具体的には、本明細書で使用される場合、この用語は、肝細胞癌、血腫、肝芽細胞腫、横紋筋肉腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞腫（ｇａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠芽腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、ラブドテリオ肉腫（ｒｈａｂｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、浸潤性乳管癌、乳頭状腺癌、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌（高分化型、中分化型、低分化型または未分化型）、腎細胞癌、副腎腫、副腎腺癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、小細胞、非小細胞および大細胞肺癌を含む肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、結腸癌、直腸癌、急性骨髄性白血病、急性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マスト細胞白血病、多発性骨髄腫、骨髄性リンパ腫（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含むすべてのタイプの白血病およびリンパ腫を含む血液悪性腫瘍を指すことができる。
【０３２０】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物のいずれかの投与は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を、組成物で治療されていない固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖と比較して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％減少させる。併用治療の場合、記載された組み合わせのいずれかの投与は、異なる癌治療を介して、組成物のいずれか１つで治療された対象、または治療されていない対象と比較して、固形腫瘍または血液悪性腫瘍の細胞の増殖を減少させる。別の実施形態では、本発明は、新生物を有する対象の生存を増加または延長する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の病理学的増殖およびその後の他の組織または器官への移動または浸潤を特徴とする疾患を指す。新生物の増殖は、通常、制御されておらず、進行性であり、正常細胞の増殖を誘発しない、またはその増殖の停止を引き起こすであろう条件下で起こる。新生物は、膀胱、結腸、骨、脳、乳房、軟骨、グリア、食道、ファロピウス管、胆嚢、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、神経組織、卵巣、胸膜、膵臓、前立腺、骨格筋、皮膚、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、気管、尿生殖路、尿管、尿道、子宮、および膣からなる群から選択される器官、またはそれらの組織または細胞型を含むがこれらに限定されない、様々な細胞型、組織、または器官に影響を及ぼし得る。新生物には、肉腫、癌腫、または形質細胞腫（形質細胞の悪性腫瘍）などの癌が含まれる。
【０３２１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のガンマセクレターゼ阻害剤および本明細書に記載のＣＡＲ−Ｔ細胞の組み合わせを対象に投与することを含む、Ｂ細胞状態または障害を有する対象を治療する方法、または対象のＢ細胞からのＢＣＭＡ脱落を防止する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、病原性Ｂ細胞を治療する方法を提供する。
【０３２２】
一実施形態では、本明細書に記載の対象は、放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、または光線力学療法で治療されているか、または以前に治療されたことがある。
【０３２３】
定義
【０３２４】
本明細書で特に明記しない限り、単数形で行われる言及は複数形も含み得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つ以上を指す場合がある。
【０３２５】
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる特許、特許出願、および／または特許出願の刊行物に記載される定義よりも優先される。
【０３２６】
以下に列挙されているのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として（特定の場合に制限されている場合を除いて）明細書全体で使用される用語に適用される。
【０３２７】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。一実施形態では、組成物は局所的に適用される。別の実施形態では、組成物は全身的に適用される。投与は、細胞または組織培養物、あるいは生物、例えばヒトに達成することができる。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、１つ以上の化合物または組成物を、非経口的、経腸的、または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の例示的な例には、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。経腸投与の例示的な例には、経口、吸入、鼻腔内、舌下、および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。局所投与の実例には、経皮投与および膣投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬剤または組成物は、非経口的に、任意選択で、対象への静脈内投与または経口投与によって投与される。
【０３２９】
一実施形態では、本発明の組成物は、薬学的に許容される組成物を含む。一実施形態では、「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書で採用される。
【０３３０】
一実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量で投与される。一実施形態では、「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、または請求された化合物の組み合わせの量、またはＮＯＴＣＨ受容体に対する阻害剤として作用するのに有効であるか、ガンマセクレターゼを阻害するのに有効であるか、または癌などの増殖性疾患を治療または予防するのに有効である他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図する。一実施形態では、本発明の組成物の「治療有効量」は、組成物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な組成物の量である。
【０３３１】
本明細書で使用される場合、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療をカバーし、以下を含む：（ａ）特に、そのような哺乳動物が病状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、哺乳動物において病状が発生するのを防止すること、（ｂ）病状を阻害する、すなわちその発症を阻止すること、および／または（ｃ）病状を緩和する、すなわち、病状の退行を引き起こすこと。
【０３３２】
一実施形態では、「治療すること」は治療上の処置および予防的または防止的手段の療法を指し、その目的は、上述の標的とする病的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、治療することは、疾患、障害、もしくは状態と関連する症状、またはその組み合わせに直接影響を与える、またはそれを治癒する、抑制する、阻害する、予防する、その重症度を低減する、その発症を遅らせる、それを低減することを含み得る。したがって、一実施形態では、「治療すること」は、とりわけ、進行を遅らせること、寛解を促進すること、寛解を誘導すること、寛解を増強させること、回復を加速させること、代替療法の有効性を高めるもしくはそれに対する耐性を減少させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「予防すること」は、とりわけ、症状の発症を遅らせること、疾患への再発を予防すること、再発エピソードの数もしくは頻度を減少させること、症候性エピソード間の潜伏期を増加させること、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「抑制する」または「阻害する」は、とりわけ、症状の重症度を低減すること、急性エピソードの重症度を低減すること、症状の数を低減すること、疾患関連症状の発生を低減すること、症状の潜伏期を低減すること、症状を寛解させること、二次症状を低減させること、二次感染を低減させること、患者の生存期間を延長させること、またはこれらの組み合わせを指す。
【０３３３】
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍のサイズを減少させる」という用語は、「固形腫瘍における応答評価基準」（ＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。一実施形態では、ＲＥＣＩＳＴは、標的病変の最長寸法を測定することによって腫瘍サイズの縮小を測定する。一実施形態では、標的病変は、そのサイズ（最も長い直径を有する病変）および正確な反復測定（画像化技術または臨床的のいずれかによる）に対するその適合性に基づいて選択される。一実施形態では、他のすべての病変（または疾患部位）は、非標的病変として識別され、ベースラインでも記録される。これらの病変の測定は必要ないが、フォローアップを通してそれぞれの有無を記録する。
【０３３４】
一実施形態では、本明細書で使用される「腫瘍の体積を減少させる」という用語は、放射線学的腫瘍応答評価基準を使用して評価される。これにより、世界保健機関（ＷＨＯ）によると、腫瘍は平行移動面での最大直径（幅）と同じ画像での最大垂直直径（厚さ）の２次元で測定される。
【０３３５】
本発明の方法のいずれかによれば、一実施形態では、本明細書に記載の対象はヒトである。別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象は霊長類であり、一実施形態では、非ヒト霊長類である。別の実施形態では、対象はネズミ科（ｍｕｒｉｎｅ）であり、これは、一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、クマ、キツネ、またはオオカミである。一実施形態では、対象は、ニワトリまたは魚である。
【０３３６】
一実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本明細書に記載された組成物（すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する１つ以上のキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）および式（Ｉ）の化合物を含む１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤）を含む。別の実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本明細書に記載された組成物（すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する１つ以上のキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）および式（Ｉ））の化合物を含む１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤）からなる。別の実施形態では、本明細書に記載された組成物は、本質的に、本明細書に記載された組成物の成分（すなわち、ガンマセクレターゼによって切断された腫瘍抗原を発現する１つ以上のキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）および式（Ｉ）の化合物を含む１つ以上のガンマセクレターゼ阻害剤）からなる。
【０３３７】
本明細書に記載の要素またはステップを含む本発明の組成物および方法は、別の実施形態では、それらの要素またはステップからなり得、または別の実施形態では、本質的にそれらの要素またはステップからなり得ることを理解されたい。いくつかの実施形態では、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、製薬業界で知られているように、ＣＡＲ−Ｔ細胞およびガンマセクレターゼ阻害剤などの示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、ならびに薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、その有効成分のみが示された有効成分である組成物を指す。しかしながら、製剤を安定化、保存などするためのものであるが、示された有効成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、用語「から本質的になる」は、有効成分の放出を促進する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「からなる」という用語は、有効成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を指す。
【０３３８】
投与のタイミングと部位
【０３３９】
一実施形態では、ＣＡＲ  Ｔ細胞の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与の前、同時、または後に行われる。
【０３４０】
一実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与は、式（Ｉ）の化合物の投与と同じ部位で行われる。
【０３４１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の数日前および数日後に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の１、２、３、４、または５日前に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の６、７、８、９、または１０日前に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の１、２、３、４、または５日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の６、７、８、９、または１０日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞の投与の１、２、３、または４週間後に投与される。
【０３４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞投与の１日前および９日後まで投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞投与の１日前および１日後、８日後、および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞投与の１日前および９日後に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞投与の１日前および投与後９日間毎日投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲ−Ｔ細胞投与の１日前および９日後に投与される。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療サイクル中に少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、異なる日に対象に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、治療スケジュールに従って、同じ日に、および異なる日に対象に投与される。
【０３４４】
特定の実施形態では、本発明の１つ以上の組成物は、１つ以上の治療サイクルにわたって対象に投与される。治療サイクルは、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも４８日、または少なくとも９６日またはそれ以上であり得る。一実施形態では、治療サイクルは２８日である。特定の実施形態では、組成物は、同じ治療サイクルにわたって、または各組成物に割り当てられた異なる治療サイクルにわたって同時に投与される。様々な実施形態では、治療サイクルは、対象の状態および必要性に基づいて医療専門家によって決定される。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物は、２８日間の治療サイクルのうちの少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも２１日投与され、あるいは２８日すべてに投与される。特定の実施形態では、組成物は、対象に１日１回投与される。他の特定の実施形態では、組成物は１日２回投与される。特定の実施形態では、組成物は、１日２回を超えて投与される。
【０３４６】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１日３回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１日４回投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、２日に１回、３日に１回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回投与される。
【０３４７】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜８週間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜６ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日〜１年半の間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日〜１２ヶ月間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日〜３年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、数年間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１ヶ月〜６ヶ月間投与される。
【０３４８】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、７日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、１４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、２１日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、２８日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、５０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、５６日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、８４日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の組成物は、９０日間投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物の１つ以上の組成物は、１２０日間投与される。
【０３４９】
組成物がそれを必要とする対象に投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重症度、および製剤に対する対象の反応に依存する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性状態の対象に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、中等度または重度の急性状態を有するそれを必要とする対象に２回以上投与される。対象の状態が改善しない場合、医師の裁量により、組成物を慢性的に、すなわち、対象の疾患または状態の症状を改善するか、さもなければ制御または制限するために、対象の生涯にわたる期間を含む長期間にわたって投与することができる。
【０３５０】
対象の状態が改善する場合、医師の裁量により、組成物を継続的に投与することができ、または、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の期間（すなわち、「休薬」）の間一時的に中断され得る。休薬期間の長さは２日〜１年の間で変化し、一例としてほんの２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、３６５日間が含まれる。休薬期間中の用量低減は、１０％〜１００％であり、一例としてほんの１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が含まれる。
【０３５１】
キット
【０３５２】
本発明はさらに、本発明の組成物と、任意選択で、１つ以上の追加の薬剤の組み合わせをキット形態で含み、例えば、それらが一緒にパッケージ化されるか、またはキットとして一緒に販売される別個のパッケージに配置されるか、それらが一緒に処方されるようにパッケージ化されている。
【０３５３】
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、単位剤形中のＢＣＭＡまたはその他を標的とするＣＡＲを含む有効量の免疫応答性細胞および有効量のガンマセクレターゼ阻害剤化合物を含む治療または予防組成物を含む。特定の実施形態では、細胞は、少なくとも１つの共刺激リガンドをさらに発現する。特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用ワクチンを含む滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当技術分野で知られている他の適切な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬剤を保持するのに適した他の材料で作ることができる。
【０３５４】
必要に応じて、免疫応答性細胞は、新生物（例えば、多発性骨髄腫）を有するまたは発症するリスクのある対象に細胞を投与するための使用説明書と共に提供される。使用説明書は、一般に、新生物（例えば、多発性骨髄腫）の治療または予防のための組成物の使用に関する情報を含むであろう。他の実施形態では、使用説明書は、以下のうちの少なくとも１つを含む：治療薬の説明、新生物（例えば、多発性骨髄腫）またはその症状の治療または予防のための投与スケジュールおよび投与、注意、警告、効能、反対の効能（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、過剰摂取情報、副作用、動物薬理学、臨床試験、および／または参照文献。使用説明書は、容器に直接印刷するか（存在する場合）、容器に貼付するラベルとして、または容器内または容器に付属する別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダーとして印刷できる。
【実施例】
【０３５５】
実施例１
多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）発現に対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果
【０３５６】
ＭＭ細胞におけるＢＣＭＡの基底細胞表面発現および（ａ）細胞表面でのＢＣＭＡの発現およびｂ）可溶性ＢＣＭＡのレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果を調べた。
【０３５７】
可溶性および細胞結合ＢＣＭＡのレベルを検出するため、Ｕ２６６細胞（ＭＭ細胞株）を９６ウェルプレートに２５０μｌの総容量で１×１０５細胞／ウェルで播種した。細胞を、１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ培地で培養した。ＧＳＩ（化合物１、化合物２２、ＬＹ３０３９４７８（Ｌｉｌｌｙ）、およびＰＦ３０８４０１４（Ｐｆｉｚｅｒ））をＵ２６６細胞培養に可溶性ＢＣＭＡの場合は０．３ｎＭ、０．５ｎＭ、１ｎＭ、および３ｎＭの濃度で、細胞結合ＢＣＭＡの場合は０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、および１０ｎＭの濃度で添加した。３７℃で２４時間インキュベーションした後、細胞を回収し、細胞（細胞結合ＢＣＭＡ）と細胞培地（可溶性ＢＣＭＡ）の両方でＢＣＭＡレベルを評価した。細胞を抗ＢＣＭＡ抗体（ＰＥ抗ヒトＣＤ２６９  ＢＣＭＡ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色した。可溶性ＢＣＭＡレベルをＥＬＩＳＡ（ヒトＢＣＭＡ／ＴＮＦＲＳＦ１７  ＤｕｏＳｅｔキット：Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）によって分析した。
【０３５８】
まず、基礎レベルのＢＣＭＡ発現を、非処理の細胞で蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によって測定した。ＢＣＭＡはＭＭ細胞株の細胞表面に存在していた（図１ＧＳＩ濃度０ｎＭ）。
【０３５９】
ＭＭ細胞を化合物１、化合物２２、ＬＹ３０３９４７８、およびＰＦ３０８４０１４とインキュベーションすると、細胞結合ＢＣＭＡレベルが増加した（図１）。化合物１および２２は、０．３ｎＭを超えるすべての用量で細胞結合ＢＣＭＡの増加において、ＬＹ３０３９４７８と同じくらい効果的であり、ＰＦ３０８４０１４よりも効果的であった。
【０３６０】
ＭＭ細胞をＧＳＩとインキュベートすると、細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡも減少した（図２〜３）。化合物２２は、細胞培地中の可溶性ＢＣＭＡの減少において、化合物１よりも強力であり（図２Ａ、２Ｃ、および３）。実際、ＬＹ３０３９４７８（図２Ｂ）と同じくらい強力で、ＰＦ３０８４０１４（図２Ｄ、図３）よりも強力であった。
【０３６１】
ＢＣＭＡはＭＭ細胞で高度に発現するタンパク質である。ＢＣＭＡは、ガンマセクレターゼによって媒介されるプロセスであるＭＭ細胞から活発に脱落する。本明細書において、化合物１および２２は、他のＧＳＩと同様に、またはそれよりも良好に、ＢＣＭＡ脱落を阻害する（例えば、標的ＭＭ細胞上のＢＣＭＡレベルを増加させ、可溶性ＢＣＭＡのレベルを減少させる）ことが実証された。可溶性ＢＣＭＡは、ＢＣＭＡ  ＣＡＲ−Ｔや抗ＢＣＭＡ二重特異性モノクローナル抗体などの抗ＢＣＭＡ療法を隔離し、治療を妨げる可能性があるため、化合物１や２２などのＢＣＭＡ脱落を阻害するＧＳＩは、抗ＢＣＭＡ療法との併用に適した候補である。
【０３６２】
実施例２〜４：材料と方法
【０３６３】
ＢＣＭＡ特異的ＣＡＲ−Ｔ細胞の構築
【０３６４】
ＢＣＭＡに対する複数の固有の完全ヒトｓｃＦｖが生成され、これらのｓｃＦｖに基づくＣＡＲが生成される。複数のｓｃＦｖは、完全ヒトｓｃＦｖファージライブラリー（＞６×１０１０ｓｃＦｖ）をＢＣＭＡ−Ｆｃ融合タンパク質でスクリーニングし、次にヒトＢＣＭＡを発現する３Ｔ３細胞でスクリーニングすることにより同定される。ＢＣＭＡ−３Ｔ３および親３Ｔ３細胞株に対するファージ抗体クローンのＦＡＣＳ分析を使用して、固有の陽性クローンを確認する。
【０３６５】
生成されたｓｃＦｖは、ＢＣＭＡ標的ＣＡＲを生成するために使用される。これらのＢＣＭＡ標的ＣＡＲは、同様の構造を有し、例えば、それぞれが、ＣＤ２８ポリペプチドを含む膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ３ξポリペプチドおよびＣＤ２８ポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内ドメインを有する。これらのＢＣＭＡ標的ＣＡＲのそれぞれを、レトロウイルスベクターにクローン化する。次に、これらのウイルスベクターをＨＥＫ２９３ｇａｌｖ９ウイルスパッケージング細胞に形質導入して、ＣＡＲ＋Ｔ細胞を生成するための安定したパッケージング系統を生成する。ヒトＴ細胞（健康なドナーからの選択されていない（ＣＤ４およびＣＤ８）ヒトＴ細胞）は、Ｔ細胞がＢＣＭＡ標的ＣＡＲを発現するように各ＢＣＭＡ標的ＣＡＲを発現するためにレトロウイルスで形質導入される。ヒトＴ細胞上のＢＣＭＡ標的ＣＡＲの細胞表面発現は、Ａ６４７結合ＢＣＭＡ−Ｆｃ融合タンパク質の結合を介して決定される。ＢＣＭＡ標的２８ｚ  ＣＡＲ２４の細胞表面発現を評価し、細胞表面の検出をフローサイトメトリーで検証する。
【０３６６】
ヒトＢＣＭＡとマウスＢＣＭＡ間の２０個のヒトｓｃＦｖの交差反応活性を評価する。マウスＢＣＭＡと交差反応するｓｃＦｖは、同系マウスの研究に使用される。
【０３６７】
実施例２
ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔ細胞と化合物（１）のインビトロでの抗腫瘍活性
【０３６８】
ＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔ細胞および化合物（１）の、ヒト骨髄腫細胞株（ＨＭＣＬ）を特異的に溶解する能力を試験する。ＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔ細胞および／または化合物（１）を、ＧＦＰ発現腫瘍細胞株ＳＥＴ２（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＤ１９−ＢＣＭＡ−）と、ＢＣＷＭ１（リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ＣＤ１９−ＢＣＭＡ−）と、Ｌ３６３（多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＣＤ１９−ＢＣＭＡ＋）と、ＮＣＬ−Ｈ９２９と、およびＵ２６６とインキュベートする。時間０で、ＧＦＰ＋腫瘍系統の割合が決定される。３６時間で、ＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔ細胞と化合物（１）は、いずれかの処理単独よりも多くのＧＦＰ＋ＬＰＬ株の細胞を特異的に死滅させた。細胞傷害性は、ＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔ細胞と化合物（１）の組み合わせも、それぞれ単独でもＢＣＭＡ陰性ＣＤ１９陽性Ｒａｊｉ  Ｂｕｒｋｅｔｔリンパ腫細胞株を溶解しないため、ＢＣＭＡ発現細胞に特異的であった。
【０３６９】
薬物相互作用の分析と相乗効果の確認は、ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの方法によって決定される。用量反応データの線形回帰分析は、Ｃａｌｃｕｓｙｎ  １．２ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ、ケンブリッジ、英国）を使用して実行され、個々の薬剤の組み合わせごとに組み合わせ指数（ＣＩ）を計算する。有効な統計分析を確実にするために、中央値効果プロットの線形相関係数が０．９を超える実験データのみが含まれる。ＣＩ値は次のように定義される。
【０３７０】
【表１】
2021526517.tif 000053
【０３７１】
インビトロでのヒト多発性骨髄腫のモデルにおける化合物（１）とＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔの組み合わせは、相乗的な細胞死滅をもたらす。具体的には、化合物（１）を１０〜８０ｎＭの濃度（患者に関連する濃度）で１０９細胞の濃度でのＢＣＭＡ−ＣＡＲ−Ｔと組み合わせて使用すると、Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６ヒト多発性骨髄腫細胞株で相乗的な細胞死滅が生じる。
【０３７２】
実施例３
ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔ細胞と化合物（１）のインビボでの抗腫瘍活性
【０３７３】
ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔ細胞は、抗骨髄腫免疫反応を仲介する。１ｘ１０７Ｕ２６６ヒト骨髄腫細胞株細胞を、０日目にＮＳＧマウスに静脈内注射する。４日目に、（ａ）１ｘ１０６ＢＣＭＡ標的第２世代ＣＡＲ−Ｔ細胞、化合物（１）、またはその両方を静脈内注射する。１１日目（ＣＡＲ−Ｔ細胞注射後７日目）の腫瘍の画像は、併用療法が、ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔまたは化合物（１）単独のいずれかと比較して改善された抗腫瘍応答を媒介することを示す。
【０３７４】
実施例４
ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔ細胞と化合物（１）を組み合わせたインビボでの抗腫瘍活性−ヒト
【０３７５】
材料および方法
すべての患者は、３００ｍｇの／ｍ２のシクロホスファミドの３用量および３０ｍｇ／ｍ２のフルダラビンの３用量を受ける。レシピエントの白血球の枯渇が養子移入されたＴ細胞の活性を高めるため、化学療法が実施される。両方の化学療法剤は、０日目のＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞注入の前の−５、−４、および−３日目に毎日投与される。ＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞は、化合物（１）を含む組成物と共に各患者に投与される。用量漸増計画では、０．３×１０６ＣＡＲ＋Ｔ細胞／ｋｇの初期用量を必要とし、その後の各用量レベルまで３倍に増加する。
【０３７６】
フォローアップと病期分類
【０３７７】
骨髄腫の病期分類は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準に従って実施される。毒性は、有害事象の共通用語基準バージョン４．０２によって評価される。ＣＡＲ−ＢＣＭＡ注入後２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、および６ヶ月、ＭＭは標準的な病期分類試験で評価される。
【０３７８】
ＣＡＲＴ細胞の生産
【０３７９】
自家末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、抗ＣＤ３モノクローナル抗体と共に培養され、Ｔ細胞の増殖を誘導する。細胞にそのＣＡＲをコードするγ−レトロウイルスベクターを形質導入し、培養開始から９日後にＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞を注入する。
【０３８０】
免疫学的アッセイ
【０３８１】
ＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞は、フィコエリスリン標識ＢＣＭＡコンスタントフラグメント試薬（ＰＥ−ＢＣＭＡ−Ｆｃ）で染色した後、フローサイトメトリーで検出する。ＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞は、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を実行することによっても検出される。インターフェロンγ（ＩＦＮγ）の酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を、ＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞試料プラス標的細胞の培養物からの上清に対して実行する。インターロイキン−６（ＩＬ−６）ＥＬＩＳＡ、可溶性ＢＣＭＡ  ＥＬＩＳＡ、およびマルチサイトカインアッセイを、患者の血清に対して実行する。
【０３８２】
ＣＡＲ−ＢＣＭＡの設計とＣＡＲＴ細胞の産生
【０３８３】
抗ＢＣＭＡ  ＣＡＲ（ＣＡＲ−ＢＣＭＡ）には、１１Ｄ−５−３抗ＢＣＭＡ一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ＣＤ２８共刺激ドメイン、およびＣＤ３−ζＴ細胞活性化ドメインが組み込まれている。ＣＡＲ配列はγ−レトロウイルスベクターバックボーンによって発現される。ＣＡＲ−ＢＣＭＡは、形質導入されたＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の表面に一貫して発現しており、形質導入されたＴ細胞は培養で広範囲に増殖する。ほとんどの注入Ｔ細胞はＣＡＲ−ＢＣＭＡを発現する。ＣＡＲ−ＢＣＭＡ  Ｔ細胞はインビトロでＢＣＭＡを特異的に認識する。
【０３８４】
結果は、併用療法が、ＢＣＭＡ標的ＣＡＲ−Ｔまたは化合物（１）単独の治療と比較して改善された抗腫瘍応答を媒介することを示している。
【０３８５】
実施例５
γ−セクレターゼ阻害剤は、リンパ腫細胞株ではＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）レベルを増加させたが、Ｂ−ＡＬＬ細胞株では増加させなかった。
【０３８６】
材料および方法
【０３８７】
細胞を２５０μｌの総容量で１×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩで培養した。
【０３８８】
試験する化合物（化合物１および化合物２２）を、０、１０、１、０．５、０．１、０．０１、０．００１μＭ（０、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、および１００００ｎＭ）の濃度で細胞培養物に添加した。３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞を回収し、抗ＢＣＭＡ抗体で染色し、直ちにＦＡＣＳで分析した。
【０３８９】
結果
【０３９０】
リンパ腫細胞株の細胞表面ＢＣＭＡレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果を、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ分析）を使用して観察した（図４）。５つの異なるリンパ腫細胞株からの細胞を異なる濃度の化合物１（図４Ａ）または化合物２２（図４Ｂ）で２４時間処理した。治療されたリンパ腫細胞株は次のとおりであった：ＳＰ４９（Ｎｏｔｃｈ４  ＧＯＦを伴うＭＣＬ）、Ｔｏｌｅｄｏ（ＤＬＢＣＬ）、ＲＣ（ダブルヒットＤＬＢＣＬ−ＭＹＣ、ＢＣＬ２）、ＳＵＤＨＬ−４（ＤＬＢＣＬ）、およびＳＵＤＨＬ−６（ＤＬＢＣＬ）。ＧＳＩ濃度は、０、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、１０００ｎＭ、および１００００ｎＭであった。すべてのリンパ腫細胞株は、１０ｎＭ以上の化合物１または化合物２２での治療後にＢＣＭＡレベルが上昇していた。
【０３９１】
急性Ｂ細胞リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）細胞株の細胞表面ＢＣＭＡレベルに対するγ−セクレターゼ阻害剤の効果も、フローサイトメトリーを使用して観察した（図５）。３つの異なるＢ−ＡＬＬ細胞株からの細胞を、異なる濃度（０〜１０μＭ）のＧＳＩ（化合物１および化合物２２）で２４時間処理した。３つのＢ−ＡＬＬ細胞株、ＲＳＶ４１１（図５Ａ）、ＲＥＨ（図５Ｂ）、およびＯ１８Ｚ（図５Ｃ）はＢＣＭＡを発現せず、化合物１または化合物２２などの最大１０μＭＧＳＩでの処理はＢＣＭＡ発現に影響を与えなかった（図５Ａ−５Ｃ）。同様の結果が、低用量のＧＳＩで実証された（１、０．５、０．１、０．０１、０．００１μＭ、データは示さず）。
【０３９２】
本明細書では本発明の特定の特徴が図示され、説明されてきたが、多くの修正、置換、変更、および同等物が当業者に実施されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神に収まるように、全てのそのような修正および変更を網羅することを意図していることを理解されたい。
【図１】
2021526517.tif 000073
【図２Ａ】
2021526517.tif 000074
【図２Ｂ】
2021526517.tif 000075
【図２Ｃ】
2021526517.tif 000076
【図２Ｄ】
2021526517.tif 000077
【図３】
2021526517.tif 000078
【図４Ａ】
2021526517.tif 000079
【図４Ｂ】
2021526517.tif 000080
【図５Ａ】
2021526517.tif 000081
【図５Ｂ】
2021526517.tif 000082
【図５Ｃ】
2021526517.tif 000083
【配列表】
2021526517000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月20日(2021.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩と、を含む組成物。
【化１】
2021526517.tif 000084
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化２】
2021526517.tif 000085
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の１つ以上の化合物が、式（ＩＩ）の構造によって表される、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2021526517.tif 000086
式中、
Ｒ３がＨまたは−ＣＨ３であり、
ｙがゼロまたは１である、
【請求項３】
前記１つ以上の化合物が、式（ＩＶ）の構造によって表される、請求項２に記載の組成物。
【化４】
2021526517.tif 000087
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
各Ｒａが独立して、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、および／または−Ｏ（シクロプロピル）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
環Ａがフェニルであり、Ｒ３がＨである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａがフェニルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
環Ａがフェニルであり、
ＲａがＣ１〜３アルキルまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
各Ｒｂが独立して、Ｆおよび／またはＣｌであり、ｙが１である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記１つ以上の化合物が式（Ｖ）の構造によって表される、請求項４に記載の組成物。
【化５】
2021526517.tif 000088
式中、
Ｒ３は、ＨまたはＲｘである。
【請求項９】
前記１つ以上の化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）、メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下を含む、請求項９に記載の組成物。
【化６】
2021526517.tif 000089
【請求項１１】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞、二重特異性抗体、抗体薬物複合体、三重特異性抗体、三機能性抗体（ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、化学的に連結されたＦＡＢ、または二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
対象における、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害またはＢＣＭＡ発現に関連する疾患の治療、抑制または阻害に使用するための、
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物と、を含む医薬組成物。
【化７】
2021526517.tif 000090
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化８】
2021526517.tif 000091
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項１３】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）関連障害が、増殖性疾患を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記増殖性疾患が、前癌状態または良性増殖性障害である、請求項１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象における抗Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）療法の有効性を改善、または、対象の癌細胞から脱落するＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の減少に使用するための、
１つ以上のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤を含む第１の組成物と、
式（Ｉ）の構造によって表される１つ以上の化合物および／またはその少なくとも１つの塩を含む第２の組成物、を含む医薬組成物。
【化９】
2021526517.tif 000092
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３またはＲｘであり、
Ｒ４は、ＨまたはＲｙであり、
Ｒｘは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2021526517.tif 000093
であり、
Ｒｙは、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ３、または−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）および／または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
各Ｒｂは独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、および／または−ＯＣＨ３であり、
ｙは、ゼロ、１、または２であり、
ｚは、１または２である。
【請求項１７】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化免疫療法剤が、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ−Ｔ）細胞、二重特異性抗体、抗体薬物複合体、三重特異性抗体、三機能性抗体（ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、化学的に連結されたＦＡＢまたは二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）を含む、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の構造によって表される前記１つ以上の化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−エチル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（２９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−イソプロピル−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−（シクロプロピルオキシ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メチル−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（３９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４３）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−クロロ−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４４）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４５）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４６）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４７）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４８）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−９−メトキシ−２−オキソ−５−（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（４９）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（５−クロロ−２−ピリジニル）−９−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５０）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５１）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５２）、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２，３−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）スクシンアミド（５３）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリネート（５４）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−アラニネート（５５）、Ｓ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイン（５６）、ｔｅｒｔ−ブチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５７）；メチルＳ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−３−（（（３Ｓ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバモイル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−Ｌ−システイネート（５８）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（５９）、（（３Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−６，６，６−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヘキサノイル）アミノ）−５−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）メチルＬ−バリル−Ｌ−バリネート（６０）、およびこれらの塩、から選択される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【化１１】
2021526517.tif 000094
【請求項２０】
前記医薬組成物が、静脈内投与または経口投与用に処方される、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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