(57)【要約】  一般式（ＩＩ）のキノロンカルボン酸エステルを加水分解して、一般式（Ｉ）のキノロンカルボン酸を形成する。本方法は、式（ＩＩ）の化合物を、酢酸、硫酸および水を含む混合物と反応させる工程Ａ）を含む。工程Ａ）では、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、３０モル以上４０モル以下の酢酸、０．３モル以上１．０モル以下の硫酸、および、０．９モル以上２．５モル以下の水を使用する。本発明に従う方法は、プラドフロキサシンの合成における中間体（Ｉ）の合成に特に好適である。【化１】2021521238.tif 000014
2021521238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）のキノロンカルボン酸エステルを加水分解して、一般式（Ｉ）のキノロンカルボン酸を得る方法であって：
【化１】
2021521238.tif 000009
（式（ＩＩ）において、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、
式（Ｉ）および（ＩＩ）において以下は一致する：
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、ハロゲンであり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロゲンまたはニトロであり、
Ｙは、それぞれが任意にハロゲンによって置換され得る、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルであり、
Ｒ2およびＹは共に、炭素原子によって窒素原子に結合した−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−架橋であってもよく、
基Ｒ2およびＲ5の少なくとも１つは、窒素である）、
式（ＩＩ）の化合物を、酢酸、硫酸および水を含む混合物と反応させる工程Ａ）を含み、
工程Ａ）において、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、酢酸３０〜４０モル、硫酸０．３〜１モルおよび水０．９〜２．５モルを使用することを特徴とする、方法。
【請求項２】
工程Ａ）において、使用される式（ＩＩ）の化合物の９５モル％以上、が式（Ｉ）の化合物に変換される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程Ａ）の反応が、９０〜９９℃の温度で行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
以下が、式（Ｉ）および（ＩＩ）において一致して、
Ｒ2は、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ3は、フッ素または塩素であり、
Ｒ4は、フッ素であり、
Ｒ5は、水素、メチル、フッ素、塩素またはニトロであり、
Ｙは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり、
式（Ｉ）において、Ｒ1は、メチルまたはエチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）が、
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノ−３−キノリンカルボン酸、
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸又は
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法
【請求項６】
式（ＩＩ）および（Ｉ）が、それぞれ式（ＩＩ−１）および（Ｉ−１）に従って以下の定義を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【化２】
2021521238.tif 000010
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることにより得ることができる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【化３】
2021521238.tif 000011
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＹは、上述の定義を有し、Ｘは、ハロゲンである）
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＶ）の化合物を反応させることによって得ることができる、請求項７記載の方法。
【化４】
2021521238.tif 000012
（式中、Ｒ1〜Ｒ5、ＸおよびＹは、上述の定義を有し、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである）
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物が、一般式（Ｖ）の化合物を反応させることにより得ることができる、請求項８記載の方法。
【化５】
2021521238.tif 000013
（式中、Ｒ1〜Ｒ6、ＸおよびＹは、上述の定義を有し、Ｘ’はハロゲンである）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロンカルボン酸へのキノロンカルボン酸エステルを加水分解する方法に関する。フルオロキノロンカルボン酸は、キノロン類からなるクラスから既知の薬学的活性化合物を調製するための重要な中間体である。具体例としては、ベノフロキサシン、ビンフロキサシン、オキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、イバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン、スパルフロキサシンおよびプラドフロキサシンが挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
プラドフロキサシンは獣医学において非常に有効なキノロン系抗生物質である。その抗菌作用および適応、適用形態および適切な調製物は、例えば、国際公開第９７／３１００１ Ａ１号、国際公開第０３／００７９９５ Ａ１号、国際公開第０３／１０１４２２ Ａ１号、国際公開第０４／０８２６５８ Ａ１号、国際公開第０５／０１８６４１ Ａ１号、国際公開第０５／０４４２７１ Ａ１号および国際公開第０６／０６１１５６ Ａ１号にある。
【０００３】
プラドフロキサシンの多段階合成のうちの１つの段階は、エチルキノロンカルボン酸の加水分解である。キノロンカルボン酸エステルの加水分解では、塩酸または硫酸／酢酸によってｐＨを下げることができる。塩酸法は、反応混合物が非常に腐食性であることに応じて反応を実施するために提供される装置が腐食性を持たなければならないという欠点がある。この結果として、高額な費用がかかる。さらに、母液は処分前にある程度のコストで中和されなければならず、大量の廃棄物が発生し、そのプロセスは比較的多くのステップ数を有する。
【０００４】
硫酸／酢酸法は、使用した酢酸を蒸留によって回収することができ、腐食性の少ない媒体を使用することができるという利点を有する。
【０００５】
国際公開第９８／２６７７９ Ａ１号は、記載の例Ｚ ２２において、７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成を開示する。この目的のため、７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌ、水２０ｍｌ及び濃硫酸１０ｍｌの混液中で３時間還流加熱した。冷却後、氷水１００ｍｌに注いだ後、沈殿を吸引ろ過し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥した。エステル１ｍｏｌ当たり、酢酸１７．３ｍｏｌ、硫酸１．８６ｍｏｌ及び水１１ｍｏｌを用いた。
【０００６】
欧州特許出願公開第０ ２７６ ７００ Ａ１号明細書は、実施例１において、エチル７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の加水分解を開示しており、この化合物１ｇを酢酸３．５ｍｌ、水３ｍｌ及び硫酸０．３ｍｌと共に１４０〜１４５℃に４時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、固体を単離した。融点２８１〜２８２℃で遊離カルボン酸０．７ｇを得た。エステル１ｍｏｌ当たり、酢酸２０ｍｏｌ、硫酸１．８９ｍｏｌ及び水５５．８ｍｏｌを用いた。
【０００７】
欧州特許出願公開第０ １６９ ９９３ Ａ２号明細書の実施例Ａには、エチル１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水４５０ｍｌおよび濃硫酸７０ｍｌの混合物を還流下で１．５時間加熱したことが開示されている。熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引下でろ過し、水洗し、１００℃で減圧乾燥した。この方法で、８８．９ｇの１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。エステル１ｍｏｌ当たり、酢酸３４．７ｍｏｌ、硫酸４．３５ｍｏｌ及び水８２．８ｍｏｌを用いた。
【０００８】
欧州特許出願公開第１ ３１９ ６５６ Ａ１号明細書は、実施例２において、エチル  １−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（０．０８８ｍｏｌ）２９．４ｇ、酢酸１６０ｍｌ、水１００ｍｌおよび濃硫酸１８ｍｌの反応を開示する。混合物を１００〜１１０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を冷却し、ろ過した。沈殿物はクロロホルム−エタノールから再結晶した。これにより遊離カルボン酸２３．８ｇが得られた。エステル１ｍｏｌ当たり、酢酸３１．８ｍｏｌ、硫酸３．８４ｍｏｌ及び水６１．１ｍｏｌを用いた。
【０００９】
欧州特許出願公開第１ ２３６ ７１８ Ａ１号明細書は、実施例１において、エチル  １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３００ｇ、水１０６．８ｇおよび酢酸４２６ｇを最初に装填し、硫酸３．８ｇを添加したことを開示している。混合物を３時間、逆流させるために加熱した。その後、蒸留物３１０ｍｌを１０９℃の底温度に達するまで蒸留した。次に混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％酢酸ナトリウム溶液１５７．５ｇを滴下した。その後、ｐＨは３〜４の範囲であった。次に混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引でろ過した。固体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２７０．３ｇ単離し、これは理論の９９％の収率に相当した。エステル１ｍｏｌ当たり、酢酸７．４ｍｏｌ、硫酸０．０４ｍｏｌ及び水６．２ｍｏｌを用いた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９７／３１００１ Ａ１号
【特許文献２】国際公開第０３／００７９９５ Ａ１号
【特許文献３】国際公開第０３／１０１４２２ Ａ１号
【特許文献４】国際公開第０４／０８２６５８ Ａ１号
【特許文献５】国際公開第０５／０１８６４１ Ａ１号
【特許文献６】国際公開第０５／０４４２７１ Ａ１号
【特許文献７】国際公開第０６／０６１１５６ Ａ１号
【特許文献８】国際公開第９８／２６７７９ Ａ１号
【特許文献９】欧州特許出願公開第０ ２７６ ７００ Ａ１号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願公開第０ １６９ ９９３ Ａ２号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第１ ３１９ ６５６ Ａ１号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第１ ２３６ ７１８ Ａ１号明細書
【００１１】
本発明の目的は、処理される廃生成物の形成ができるだけ低く、得られるキノロンカルボン酸が最も高い純度を有する、キノロンカルボン酸エステルの加水分解のための改良された方法を提供することであった。
【００１２】
一般式（ＩＩ）のキノロンカルボン酸エステルを加水分解して、一般式（Ｉ）のキノロンカルボン酸を得る方法により、本発明に従って目的が達成される：
【化１】
2021521238.tif 000003
【００１３】
式（ＩＩ）において、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり
以下は、式（Ｉ）および（ＩＩ）において一致しており：
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ、ハロゲンであり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロゲンまたはニトロであり、
Ｙは、それぞれがハロゲンによって任意に置換され得る、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルであり、
Ｒ2およびＹは共に、炭素原子によって窒素原子に結合された−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−架橋であってもよく、
基Ｒ2〜Ｒ5のうちの少なくとも１つは、フッ素である。
【００１４】
上記方法は、以下の工程を含む：
Ａ）式（ＩＩ）の化合物を、酢酸、硫酸および水を含む混合物と反応させる工程。
【００１５】
工程Ａ）では、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、酢酸３０〜４０モル、硫酸０．３〜１モル及び水０．９〜２．５モルを用いる。式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、酢酸３２〜３８モル、硫酸０．４〜０．８モル及び水０．９〜２．３モル、より好ましくは酢酸３３〜３５モル、硫酸０．４〜０．６モル及び水０．９〜２．２モルを用いることが好ましい。
【００１６】
本発明による方法では、酢酸および硫酸を、含水または無水の形態で使用することができる。記載された定量データは、１００％酢酸および１００％硫酸に関するものである。含水酢酸及び／又は含水硫酸を使用する場合は、その含水量に応じて使用する水量を少なくしなければならない。酢酸は、氷酢酸の形態で使用することが好ましく、硫酸は、９６〜１００％硫酸の形態で使用することが好ましい。
【００１７】
水、酢酸および硫酸の添加は、エステル（ＩＩ）、酢酸および硫酸が最初に装填された後、水が添加されるように行うことが望ましい。最初にエステル（ＩＩ）、水、酢酸を装填した後、硫酸を添加することも可能である。反応混合物は、好ましくは１０〜２５時間、より好ましくは１２〜２２時間、特に好ましくは１６〜２０時間加熱される。
【００１８】
工程Ａ）では、エステル（ＩＩ）、酢酸、水及び硫酸の他に、それ以上の化学反応性又は触媒活性化合物を使用しないことが好ましい。
【００１９】
本発明による方法の好適な実施形態を以下に記載する。それらは、状況から逆のことが明確でない限り、望ましいように互いに組み合わせてもよい。
【００２０】
工程Ａ）における方法の１つの実施形態では、使用される式（ＩＩ）の化合物の９５モル％以上が式（Ｉ）の化合物に変換される。この収率は好ましくは９６モル％以上であり、より好ましくは９９．５モル％以上である。
【００２１】
本方法のさらなる実施形態では、工程Ａ）における反応は、９０℃〜９９℃の温度で実施される。この温度は、９２〜９７℃が望ましく、より望ましくは９４〜９５℃である。この工程での反応温度が高くなると、不純物の含有量が増加することが見出された（例及び比較例については、以下に述べる分析データを参照のこと）。
【００２２】
反応混合物の加熱は、減圧、大気圧または高圧で行うことができる。例えば、０．５〜３ｂａｒの範囲の圧力が可能である。特に記載のない限り、ここに記載するすべての方法工程は、通常、大気圧で操作する。
【００２３】
本発明による方法の１つの利点は、蒸留を必要とせず、生成物が濾過によって反応混合物から直接単離され得ることである。これは、蒸留工程による比較法よりも費用対効果が高い。
【００２４】
生成したキノロンカルボン酸は、例えば、存在する沈殿物が次いで吸引下で濾過され、洗浄され、乾燥されるように、存在する混合物から単離することができる。エタノールを使用して沈殿物を洗浄することが好ましく、特に好ましくは、沈殿物を最初に酢酸で、次いでエタノールで洗浄する。水での洗浄は避けることができ、それによって回収された酢酸もより容易に回収できる可能性がある。単離した生成物を十分に遊離し、大部分が硫酸を付着させずに得るために繰り返し洗浄することが有利である。本発明による方法において、この時点での塩基の添加は不要である。これもまた、廃棄物と費用を節約する。
【００２５】
本方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）において、一致して、以下を保持する：
Ｒ2は、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロまたはシアノであり、
Ｒ3は、フッ素または塩素であり、
Ｒ4は、フッ素であり、
Ｒ5は、水素、メチル、フッ素、塩素またはニトロであり、
Ｙはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり、
式（Ｉ）において、Ｒ1は、メチルまたはエチルである。
【００２６】
以下は、式（Ｉ）と式（ＩＩ）とで一致することも可能である：
Ｒ2は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり、
Ｒ3は、ハロゲン、特に塩素であり、
Ｒ4は、フッ素であり、
Ｒ5は、水素であり、
Ｙは、シクロプロピルであり、
式（Ｉ）では、Ｒ1は、メチルまたはエチルである。
【００２７】
当該方法の別の実施形態では、式（Ｉ）は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノ−３−キノリンカルボン酸である １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸又は１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。
【００２８】
本方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）および（Ｉ）は、それぞれ式（ＩＩ−１）および（Ｉ−１）に従って以下の定義を有する：
【化２】
2021521238.tif 000004
【００２９】
本方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって得ることができる：
【化３】
2021521238.tif 000005
【００３０】
ここで、Ｒ1〜Ｒ5およびＹは、上述の定義を有し、Ｘは、ハロゲンである。
【００３１】
本方法のさらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物を反応させることによって得ることができる：
【化４】
2021521238.tif 000006
【００３２】
Ｒ1〜Ｒ5、ＸおよびＹは、上述の定義を有し、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。
【００３３】
本方法のさらなる実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物を反応させることによって得ることができる：
【化５】
2021521238.tif 000007
【００３４】
Ｒ1〜Ｒ6、ＸおよびＹは上述の定義を有し、Ｘ’はハロゲンである。
【００３５】
プラドフロキサシン中間体（Ｉ）の好ましい調製については、以下の反応順序における場合であろう：
(Ｖ) → （ＩＶ） → （ＩＩＩ） → （ＩＩ） → （Ｉ）
【００３６】
これらの一般式の関連化合物すべてにおいて、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はシアノであり、Ｒ3は塩素であり、Ｒ4はフッ素であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6はメチルであり、Ｘは塩素であり、Ｘ’は塩素であり、Ｙはシクロプロピルである。
【００３７】
例
本発明は、以下の実施例によって詳細に解明されるが、これに限定されるものではない。合成スキームを図１に示す。
【００３８】
実施例１
７−クロロ−８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルの合成（図１の式（ＩＩ−２））
１１．８ｋｇのトルエンに２．７０kg (１８．８ｍｏｌ）のエチル（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（β‐ジメチルアミノアクリラート、β−ＤＡＡＳＥ）と２．１２kg (２０．９ｍｏｌ）のトリエチルアミンをＴｉ＝４５℃〜５５℃に加熱して加えた。次いで、トルエン１１．６ｋｇ中の２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロベンゾイルクロリド（式（Ｖ−１）の４．５０ｋｇ（１７．８ｍｏｌ）の溶液をＴｉ＝５０℃で計量した（図１の式（Ｖ−１））。反応混合物をＴｉ＝５０℃で３時間撹拌し、Ｔｉ＝２２℃に冷却した。懸濁液をろ過し、フィルターケーキを３．４ｋｇのトルエンで洗浄した。図１のろ液（式（ＩＶ−１））に酢酸１．２３ｋｇ（２０．５ｍｏｌ）とシクロプロピルアミン１．１１ｋｇ（１９．４ｍｏｌ）を２．４０ｋｇのトルエンに溶かした溶液をＴｉ＝５〜１５℃で２時間かけて計量し、さらにＴｉ＝１０℃で５時間攪拌した。次いで、水１３．５ｋｇを加え、Ｔｉ＝４０℃で加熱し、この温度で３０分間攪拌を続けた。次いで、Ｔｉ＝４０℃で相を分離した。炭酸ナトリウム３００ｇを水６．０ｋｇに溶かした液を有機相に加え、Ｔｉ＝４０℃に加熱し、さらに３０分間かき混ぜ、Ｔｉ＝４０℃で相を分離した。
【００３９】
ジャケット温度６０℃まで、減圧下で有機相から２２．６Ｌの量を蒸留した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９．２ｋｇを加え、混合物を４０℃で少なくとも１０分間撹拌した。その後、さらに蒸留物が通過しなくなるまでＴｍ＝６０℃のジャケット温度まで減圧下で再度蒸留し、残留物（図１の式（ＩＩＩ−１））を室温まで冷却した。
【００４０】
残留物に２．２２ｋｇ（１６．０ｍｏｌ）のカリ（potash）を加え、懸濁液をＴｉ＝５５℃に加熱し、この温度で混合物を５時間撹拌した。混合物をＴｉ＝２２℃に冷却し、１６．５ｌの蒸留物の量を、８０℃のジャケット温度まで減圧下で蒸留した。残留物に１８．０ｋｇの水を加え、次いで混合物をＴｉ＝５５℃で少なくとも１０分間撹拌した。次に、この混合物を２時間かけてＴｉ＝５℃に冷却し、さらにこの温度で２時間攪拌した。
【００４１】
得られた生成物をろ過除去し、毎回６．０ｋｇの水で２回洗浄し、Ｔｉ＝２２℃で、酢酸エチル９．９ｋｇとともに少なくとも３時間攪拌した。懸濁液をろ過し、毎回酢酸エチル４．８ｋｇでろ過ケーキを２回洗浄し、粗製物（図１の式（ＩＩ−１））を５０℃で減圧乾燥し、少なくとも１２時間乾燥した。
【００４２】
収量：５．０８ｋｇ；２，４−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロベンゾイルクロリドに基づく理論の８５．１％。
【００４３】
粗製生成物２．９６ｋｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９．４ｋｇ中、６０℃で加熱し、この温度で不溶性不純物をろ過除去した。ろ液に水３．８ｋｇを加え、１．５時間かき混ぜた後、水１３．９ｋｇを１．５時間かけて計量した。得られた懸濁液をＴｉ＝２２℃に冷却し、３０分間攪拌し、固体をろ過して除去した。Ｎｕｔｓｃｈろ過ケーキを３．１ｋｇの水で洗浄し、次いで２．８ｋｇのエタノールで２回洗浄し、５０℃で少なくとも１２時間減圧乾燥した（図１の式（ＩＩ−２））。ここに述べる方法は、高純度でエステル（ＩＩ‐２）を調製できるという利点を有する。これは遊離キノロンカルボン酸を高純度に調製するのに好都合である。（式（ＩＩ−２）のエステルは式（ＩＩ−１）のエステルから精製工程により生成する。したがって、両式は同じ化学構造を記述している。式の異なる指定は、純度の違いを説明するためにのみ意図されている）。
【００４４】
収量：２．８７ｋｇ；粗生成物に基づく理論の約９７％
【００４５】
実施例２
実施例１の生成物の加水分解
実施例１（図１の式（ＩＩ−２））からの生成物２０．０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）に酢酸１２２．８ｇ（２．０４ｍｏｌ）、硫酸３．３７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）および水１．１ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃に加熱し、この温度で１８．５時間攪拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、固体を吸引濾取し、酢酸４８ｍｌ、次いでエタノール４８ｍｌで洗浄し、真空乾燥キャビネット内で６０℃で一晩乾燥した。
【００４６】
（ＩＩ−２）１ｍｏｌ当たり、酢酸３４．１１ｍｏｌ、硫酸０．５５ｍｏｌ及び水１．０５ｍｏｌを用いた。
【００４７】
収量：１７．６g；(理論値の９６．１％)
【００４８】
純度については、さらに下表を参照されたい。
【００４９】
実施例９
実施例１の生成物の加水分解
実施例１（図１の式（ＩＩ−２））からの生成物２０．０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）に、酢酸１２２．８ｇ（２．０４ｍｏｌ）、硫酸３．３７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）および水２．３ｇ（１２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９５℃に加熱し、この温度で１８．５時間攪拌した。懸濁液を１０℃に冷却し、固体を吸引濾取し、酢酸４８ｍｌ、次いでエタノール４８ｍｌで洗浄し、真空乾燥キャビネット内で６０℃で一晩乾燥した。
【００５０】
（ＩＩ−２）１ｍｏｌ当たり、酢酸３４．１１ｍｏｌ、硫酸０．５５ｍｏｌ及び水２．１０ｍｏｌを用いた。
【００５１】
収量：１７．８g；(理論値の９７．１％）
【００５２】
純度については、さらに下表を参照されたい。
【００５３】
比較例１
ＥＰ１２３６７１８の実施例１からの手順に従う
実施例１（図１の式（ＩＩ−２））からの生成物３０．０ｇ（８９．６ｍｍｏｌ）に、酢酸３９．６ｇ（６５６．１ｍｍｏｌ）、硫酸０．２０ml (３．５ｍｍｏｌ）および水９．９ｇ（５４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を逆流下で３時間加熱した。その後、蒸留物１４．１ｇを１０９℃の底温に達するまで蒸留した。この混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％酢酸ナトリウム溶液４０．１ｇを滴下した。その後、ｐＨは３〜４の範囲であった。次に混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引でろ過した。固体を水５０ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。
【００５４】
（ＩＩ−２）１ｍｏｌ当たり、酢酸７．３２ｍｏｌ、硫酸０．０４ｍｏｌ及び水６．１３ｍｏｌを用いた。
【００５５】
収量：２６．７g；（理論値の９７．２％）
【００５６】
純度については、さらに下表を参照されたい。
【００５７】
比較例２
ＥＰ １ ２３６ ７１８の実施例２の手順に従う
実施例１（図１の式（ＩＩ−２））からの生成物３０．０ｇ（８９．６ｍｍｏｌ）に、酢酸７８．９ｇ（１．３１ｍｏｌ）、硫酸０．５１ml (９．１ｍｍｏｌ）および水２．２５ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を逆流下で４時間加熱した。その後、８．１ｇの蒸留物を１０９℃の底温に達するまで蒸留した。この混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％酢酸ナトリウム溶液７５．３ｇを滴下した。その後、ｐＨは３〜４の範囲であった。次に混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引でろ過した。固体を水５０ｍｌで洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。
【００５８】
（ＩＩ−２）１ｍｏｌ当たり、酢酸１４．６２ｍｏｌ、硫酸０．１０ｍｏｌ及び水１．３９ｍｏｌを用いた。
【００５９】
収量：２７．０g；（理論値の９８．２％）
【００６０】
純度については、さらに下表を参照されたい。
【００６１】
比較例３
ＷＯ９８／２６７７９の実施例Ｚ ２２からの手順に従う
【００６２】
実施例１（図１の式（ＩＩ−２）の製剤）９．５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）に、酢酸２９．５ｇ（４９０．９ｍｍｏｌ）、硫酸５．２ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）及び水５．６ｇ（３１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で３時間加熱し、２０℃に冷却した。次にこの混合物を氷水２８ｇに加え、固体を吸引でろ過した。固体を水１００ｍｌとエタノール１０ｍｌで洗浄し、６０℃で減圧乾燥した。
【００６３】
（ＩＩ−２）１ｍｏｌ当たり、酢酸１７．２８ｍｏｌ、硫酸１．８５ｍｏｌ及び水１０．９２ｍｏｌを用いた。
【００６４】
収量：８．５g；（理論値の９７．７％）
【００６５】
以下の表は、実施例および比較例で得られた式Ｉ−１の加水分解生成物の純度をまとめたものである。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
反応物（ＩＩ−２）、酢酸、硫酸及び水の要求される比率が観察されない比較の方法と比較して、本発明による方法では、純度の高い生成物が得られることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、合成スキームを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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