(57)【要約】本開示は、タンパク質のホメオスタシスおよび細胞−細胞接着を回復するためのタンパク質機能をモジュレートする化合物を提供する。本発明は、サイトカイン媒介性疾患、障害、状態または応答などのタンパク質媒介性疾患をモジュレートする方法を提供する。他のサイトカインおよび炎症性メディエーターを組み合わせて含む組成物が提供される。タンパク質に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化６５】
2021527098.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立に、ＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つはＣＲ１であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、ＣＲ２であり、
各
【化６６】
2021527098.tif 000083
は、炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合、または炭素−硫黄単結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、
Ｒ２は、
【化６７】
2021527098.tif 000084
であり、Ｒ３は、Ｈ、重水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
【化６８】
2021527098.tif 000085
であり、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ４Ａ、またはＣＲ４ＡＲ４Ｂであり、
各Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、独立に、Ｈ、重水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｈ、重水素、フルオロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのそれぞれは、独立に、結合、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＦ２）ｍ、Ｏ、Ｓ、およびＮＨであり、ＸＡ−ＸＢ、ＸＡ−ＸＣ、またはＸＢ−ＸＣのいずれも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＮ＝Ｎから選択される結合ではなく、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのうちの１つ以下が結合であることができ、前記（ＣＨ２）ｍおよびＮＨ基の任意の水素は、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１６ａおよびＲ１６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアミノ、ハロゲン、もしくはシアノであるか、または２つのジェミナルなＲ９は、オキソ（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成する、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の構造：
【化６９】
2021527098.tif 000086
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ＝Ｏである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化７０】
2021527098.tif 000087
であり、ＸＢが、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５Ｅであり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、およびＲ５Ｅのそれぞれが、独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ１およびｍ２が、独立に、１、２、または３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化７１】
2021527098.tif 000088
であり、各ｍ１およびｍ２が、独立に、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸＢが、結合、Ｏ、またはＮＲ５Ｅである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化７２】
2021527098.tif 000089
であり、ｍ１が、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸＢが、ＯまたはＮＲ５Ｅである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化７３】
2021527098.tif 000090
であり、ｍ２が、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸＢが、ＯまたはＮＲ５Ｅである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄのそれぞれが、水素である、請求項９から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄのうちの少なくとも１つが、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ５Ｅが、独立に、水素またはメチルである、請求項９から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、それぞれが１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、
【化７４】
2021527098.tif 000091
で置換されているフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、それぞれが１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている
【化７５】
2021527098.tif 000092
で置換されているフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されているフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換されているフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、
【化７６】
2021527098.tif 000093
からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているピリジルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、
【化７７】
2021527098.tif 000094
からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているピリジルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
【化７８−１】
2021527098.tif 000095
【化７８−２】
2021527098.tif 000096
【化７８−３】
2021527098.tif 000097
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
被験体において、血液悪性腫瘍または固形腫瘍を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
前記血液悪性腫瘍または前記固形腫瘍が、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、網膜芽細胞腫、白血病、皮膚がん、黒色腫、扁平上皮癌、脂肪肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、多発性骨髄腫、または神経芽細胞腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血液悪性腫瘍または前記固形腫瘍が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、およびｈｅｌｉｏｓ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質と関連する、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
被験体において、疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項３０に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記被験体に投与するステップを含み、前記疾患、障害、または状態が、神経変性疾患、線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、または慢性閉塞性肺疾患、またはそれらの組合せである、方法。
【請求項３６】
前記疾患、障害、または状態が、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、もしくは潰瘍性大腸炎、またはそれらの組合せである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患、障害、または状態が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、およびｈｅｌｉｏｓ、およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数のタンパク質と関連する、請求項３４または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物が、前記被験体に、第２の治療剤と共に共投与される、請求項３１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
生物学的試料においてタンパク質の活性をモジュレートする方法であって、前記生物学的試料を、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、前記タンパク質が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓである、方法。
【請求項４０】
前記タンパク質の活性を阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＩＬ−２を誘発させる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記生物学的試料が、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、頭頸部がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、直腸がん細胞、奇形腫細胞、卵巣がん細胞、胃がん細胞、子宮内膜がん細胞、脳がん細胞、網膜芽細胞腫細胞、白血病細胞、皮膚がん細胞、黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、脂肪肉腫細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、精巣がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、腎癌細胞、アストログリオーシス細胞、多発性骨髄腫細胞、および神経芽細胞腫細胞からなる群から選択される１つまたは複数の細胞を含む、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願の参照による組み込み
本出願は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年６月１３日に出願した米国仮出願第６２／６８４，４９５号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
分野
タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置、予防または診断するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのような化合物の使用が提供される。
【０００３】
異常なタンパク質機能、および／またはタンパク質不均衡は、多くの疾患状態の顕著な特徴である。例えば、免疫系の機能は、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの活性によって、うまく平衡がとられている。一部のサイトカインは、炎症を促進し（炎症促進性サイトカイン）、一方で、他のサイトカインは、炎症促進性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力な活性化因子であり、抗炎症剤としても作用する。それらは、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびケモカインの遺伝子を抑制するそれらの能力に起因する、抗炎症性サイトカインである。
【０００４】
これらのメディエーターの活性が調節されていないと、深刻な炎症状態の発症がもたらされる恐れがある。例えば、自己免疫疾患は、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が、「自己」に対して感作される場合に起こる。リンパ球およびマクロファージは、この系では、通常、制御下にある。しかし、身体自体の組織への系の誤った誘導が、依然として説明のつかない引き金に応答して起こることがある。仮説の１つは、リンパ球は、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の様々な構成要素の活性化のカスケードが起こり、最終的に組織破壊に至るというものである。遺伝的素因もまた、自己免疫性障害の原因であると推論されてきた。
【０００５】
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファまたはＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、感染因子および他の細胞ストレスに関連する炎症性応答を媒介する炎症誘発性サイトカインである。これらのサイトカインの過産生は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、内毒素ショック、骨粗鬆症、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病）、うっ血性心不全および乾癬を含めた、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている。
【０００６】
臨床試験からの最近のデータにより、関節リウマチ、クローン病、若年性慢性関節炎および乾癬性関節炎を処置するための、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト、例えば可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質（エタネルセプト）またはモノクローナルＴＮＦα抗体（インフリキシマブ）の使用が支持されている。したがって、ＴＮＦαおよびインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの炎症誘発性サイトカインを減少させることは、これらの状態において行い得る薬物介入として容認された治療的手法となっている。
【０００７】
さらに、ＩＬ−２は、現在、腎がんおよび黒色腫患者を処置するためにＦＤＡ承認されており、ＩＬ−２により持続性の完全寛解が、最大１４８か月間、達成されている。しかし、血清中のＩＬ−２の半減期の短さにより、治療的レベルを実現するために多量のＩＬ−２が注射される必要がある。全身性ＩＬ−２処置の副作用を最小化する多くの試み（例えば、腫瘍への直接的なＩＬ−２導入）がなされてきたが、これにより処置が複雑になりほとんど成功してこなかった。
【０００８】
サイトカインの局部送達は、様々な理由のために、全身性送達と比べて魅力がある。それは、傍分泌または自己分泌で、局部的に作用するよう発達したサイトカインの自然生物学を利用するものである。局部発現はまた、サイトカインの全身性送達の副作用の多くを劇的に最小化する。したがって、ＩＬ−２の局部発現を増加させる化合物および方法は、高用量でＩＬ−２処置するよりも耐容性があると思われ、これにより、ＩＬ−２を増加させる戦略の治療的利用性が拡大する。
【０００９】
追加の標的には、翻訳終結因子ＧＳＰＴ１（ｅＲＦ３ａ）、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）、ならびにジンクフィンガー転写因子であるａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓおよびｉｋａｒｏｓを含む、アポトーシスおよび細胞生存に関与するいくつかの候補遺伝子が含まれる。ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、およびｉｋａｒｏｓは、その発現がリンパ球系に制限されている転写因子である。例えば、ａｉｏｌｏｓは、Ｂｃｌ−２プロモーターに結合し、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質とも相互作用して、細胞生存を促進する。ａｉｏｌｏｓ発現の上方調節は、例えば、ＨＩＶ−１感染細胞のアポトーシスを低減し得る。
【００１０】
同様に、肺および乳がんにおけるａｉｏｌｏｓの発現は、患者生存を大幅に低減することが予期される。ａｉｏｌｏｓは、一連の多くの接着関連遺伝子の発現を低下させて、細胞−細胞撹乱および細胞−マトリックス相互作用を破壊し、転移を促進する。ａｉｏｌｏｓはまた、ある特定の転移性上皮がんにおける、リンパ球の模倣をエピジェネティックに駆動するものとしても機能することができる。同様に、異常なｉｋａｒｏｓおよびｈｅｌｉｏｓの発現は、Ｂｃｌ−ＸＬ発現を促進して、造血性悪性腫瘍の発症を駆動し得る。したがって、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、および／またはｈｅｌｉｏｓの下方調節は、転移を低減するかまたはなくす可能性がある。
【００１１】
ＧＳＰＴ１は、停止コドン認識を媒介し、リボソームからの新生ペプチドの遊離を促進し、細胞周期調節、細胞骨格組織化およびアポトーシスなどいくつかの他の重要な細胞プロセスにも関与する。したがって、ＧＳＰＴ１のレベルの低下は、細胞増殖の制御を損ない、細胞遊走および瘢痕形成を促進することがある。実際、ＧＳＰＴ１は、乳がん、肝細胞癌、胃がん、および前立腺がんを含めた、異なるいくつかのがんタイプの発がん性ドライバーであることが示差されている。例えば、Britoら、Carcinogenesis、２６巻、１２号、２０４６〜４９頁（２００５年）；Britoら、Canc.  Geneti.  Cytogen.、１９５巻、１３２〜４２頁（２００９年）；Tavassoliら、Med.  Oncol.、２９巻、１５８１〜８５頁（２０１１年）；WrightおよびLange、Rev.  Urol.、９巻、４号、２０７〜２１３頁（２００７年）；Hoshinoら、Apoptosis、１７巻、１２８７〜９９頁（２０１２年）；Liuら、PLOS  One、９巻、１号、ｅ８６３７１頁（２０１４年）；ならびにJean-Jeanら、Mol.  Cell.  Bio.、２７巻、１６号、５６１９〜２９頁（２００７年）を参照されたい。ＧＳＰＴ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）傷害後のグリア性瘢痕形成およびアストログリオーシスの一因にもなっている。例えば、Ishiiら、J.  Biol.  Chem.、２９２巻、４号、１２４０〜５０頁（２０１７年）を参照されたい。
【００１２】
カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）は、β−カテニン分解複合体の構成成分およびＷｎｔシグナル経路の非常に重要な調節物質であり、その消失は、Ｗｎｔおよびｐ５３活性化の両方を誘発する。Schittek  and  Sinnberg,  Mol.  Cancer.  2014,  13,  231、Cheong  and  Virshup,  J.  Biochem.  Cell  Biol.  2011,  43,  465-469、Elyada  et  al.,  Nature  2011,  470,  409-413。ＣＫ１αは、β−カテニンをリン酸化し、それがその後、ＧＳＫ−３βによってさらにリン酸化される。これによって、β−カテニンが不安定化され、そのタンパク質がユビキチン化およびプロテアソーム分解のためにマークを付けられる。したがって、ＣＫ１αは、Ｗｎｔ経路のための分子スイッチとして機能する。Amit  et  al.,  Genes  Dev.  2002,  16,  1066-1076。ＣＫ１αは、胚発生にとって非常に重要であり、ｐ５３と少なくとも部分的に協同する、組織発達およびＤＮＡ損傷に対する応答において重要な役割を果たしている。Elyada  et  al.,  Nature  2011,  470,  409-413、Schneider  et  al.,  Cancer  Cell  2014,  26,  509-520。Levine  and  Oren,  Nat.  Rev.  Cancer  2009,  9,  749-758。
【００１３】
実際、ＣＫ１αは、ｐ５３もリン酸化し、それによってＭＤＭ２（ｐ５３インヒビター）への結合が阻害され、転写機構とｐ５３の結合相互作用が安定化される。Huart,  et  al.,  J.  Biol.  Chem.  2009,  284,  32384-32394。したがって、ＣＫ１α活性の阻害によって、ｐ５３の細胞レベルが増大する。これは、１９８０年以来他のすべてのがんタイプを合わせたより多くの人が死亡している皮膚がんにとって特に重要なものである。Stern、Arch  Dermatol.、２０１０年、１４６巻、２７９〜２８２頁。
【００１４】
疾患のタンパク質を駆動するものを撹乱するための１つの機序は、これらのタンパク質の細胞濃度を低減することである。例えば、細胞タンパク質のタンパク質分解は、正常な細胞機能に必須である。特異的疾患関連タンパク質を標的化することによってこのプロセスをハイジャックすることは、疾患の処置のための新規機序となる。タンパク質分解の不可逆的性質によって、このタンパク質は、一方向性プロセスを制御するための調節スイッチとして働くのに十分に適している。
【００１５】
ユビキチン媒介性タンパク分解は、１つまたは複数のユビキチン分子の特定のタンパク質基質へのライゲーションで始まる。ユビキチン化は、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、およびユビキチン−タンパク質リガーゼ（Ｅ３）の活性によって起こり、逐次的に作用して、ユビキチンを基質タンパク質のリシン残基に結合させる。Ｅ３リガーゼは、特定の基質に直接的に結合することによって、ユビキチン化反応に対する特異性を付与する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
概要
本開示の化合物は、驚くべきおよび予期せぬ生物学的作用を発揮することが発見された。特に、本出願に開示されている化合物はタンパク質機能をモジュレートし、および／またはタンパク質レベルをモジュレートして、タンパク質ホメオスタシスを回復する。
【００１７】
概要
本開示の一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021527098.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立に、ＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−であり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、−Ｓ−であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つはＣＲ１であり、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの１つは、ＣＲ２であり、
各
【化２】
2021527098.tif 000003
は、炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合、または炭素−硫黄単結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリルであり、
Ｒ２は、
【化３】
2021527098.tif 000004
であり、Ｒ３は、Ｈ、重水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
【化４】
2021527098.tif 000005
であり、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ４Ａ、またはＣＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂのそれぞれは、独立に、Ｈ、重水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｈ、重水素、フルオロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのそれぞれは、独立に、結合、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＦ２）ｍ、Ｏ、Ｓ、およびＮＨであり、ＸＡ−ＸＢ、ＸＡ−ＸＣ、またはＸＢ−ＸＣのいずれも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、またはＮ＝Ｎから選択される結合ではなく、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣのうちの１つ以下が結合であることができ、前記（ＣＨ２）ｍおよびＮＨ基の任意の水素は、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１６ａおよびＲ１６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアミノ、ハロゲン、もしくはシアノであるか、または２つのジェミナルなＲ９は、オキソ（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５のそれぞれは、独立に、Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）：
【化５】
2021527098.tif 000006
でも示され、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本開示の一部の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本開示の一部の実施形態は、生物学的試料においてタンパク質の活性をモジュレートする方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させるステップを含み、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓである方法を提供する。一部の実施形態では、方法はタンパク質の活性を阻害する。
【００２１】
本開示の一部のさらなる実施形態は、被験体において、血液悪性腫瘍または固形腫瘍を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍または固形腫瘍は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、およびｈｅｌｉｏｓ、ならびに上述のもののいずれかの組合せから選択される１つまたは複数のタンパク質と関連する。一部のさらなる実施形態では、血液悪性腫瘍は白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
【００２２】
本開示の一部のさらなる実施形態は、疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、被験体に投与するステップを含み、前記疾患、障害、または状態が、神経変性疾患、線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、または慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、およびｈｅｌｉｏｓ、ならびに上述のもののいずれかの組合せから選択される１つまたは複数のタンパク質と関連する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
様々な疾患、障害、または状態、例えば、炎症性疾患およびがんの処置に有用な化合物が本明細書中に開示される。一部の実施形態では、これらの化合物は、様々なタンパク質活性、例えば、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、およびＩＬ−６）、ＴＮＦα、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、またはＧＳＰＴ１のモジュレーターである。一部の態様では、これらの化合物はタンパク質活性の阻害剤である。他の態様では、本明細書に記載されているある特定の化合物はタンパク質活性（例えば、ＩＬ−２）を誘発し得る。
【００２４】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、整理目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２５】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記されていない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記されていない限り、このセクション中の定義が優先する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用する場合、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。特に示さない限り、質量分光測定法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（including）」、ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれている（included）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。
【００２６】
本明細書において引用されている参照はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が、本明細書において含まれている開示と矛盾する範囲では、本明細書は、このような相反するいかなる資料にも取って代わる、および／またはこれらに優先することが意図されている。
【００２７】
特に定義しない限り、用語はすべて（技術用語および科学用語を含む）、当業者に、それらの通常かつ慣用的な意味を提示するべきものとし、本明細書においてそのように明確に定義されていない限り、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特色または態様の任意の具体的な特徴を含むように限定されるよう、専門用語が本明細書において再定義されることを暗示しているとみなされるべきではないことに留意すべきである。
【００２８】
値の範囲が提示されている場合、範囲の上限値および下限値、ならびに上限値と下限値との間の中間値の各々が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、共通の有機の略語は以下の通り定義される：
【表１０】
2021527098.tif 000007
【００３０】
用語「有効量」および「治療有効量」は、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、処置される疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度、軽減するのに十分な量の活性物質または化合物が投与されることを非限定的に指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変とすることができる。例えば、治療的に使用するための「有効量」は、疾患の症状の臨床的に大幅な低下をもたらすのに必要な、本明細書において開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の医薬品庁により承認されている場合、「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置するために、ＦＤＡまたはその対応する外国の医薬品庁により承認されている投薬量を必要に応じて指す。
【００３１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療上の目的のために化合物または医薬組成物を被験体に投与することを指す。用語「予防的処置」は、疾患または状態の症状を未だ示していないが、特定の疾患または状態に罹りやすい、またはさもなければリスクがある被験体を処置し、よって、患者が疾患または状態を発症する可能性を処置が減少させることを指す。用語「治療的処置」は、疾患または状態をすでに患っている被験体に処置を施すことを指す。
【００３２】
用語「共投与」および同様の用語は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、単一患者への選択された複数の治療剤の投与を非限定的に指し、複数の薬剤が同一もしくは異なる投与経路により投与されるか、または同一もしくは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。
【００３３】
本明細書で使用する場合、任意の「Ｒ」基は、示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、ＲaおよびＲaとそれが結合している原子とが、「一緒になって」または「一緒に連結して」と示されている場合、それらは、互いに共有結合により結合して、環：
【化６】
2021527098.tif 000008
を形成することを意味する。
【００３４】
基が、「必要に応じて置換されている」と記載されている場合はいつでも、その基は、置換されていなくても、示されている置換基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されている場合、置換されていれば、置換基は、示されている置換基のうちの１つまたは複数から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示されている「必要に応じて置換されている」または「置換されている」基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノから個別にかつ独立して選択される１つまたは複数の基で、個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。基が「必要に応じて置換されている」、「置換されていない」または「置換されている」と記載されていない場合、このような基の定義が他であると述べられていない限り、このような基は置換されていない。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル基における炭素原子数、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環原子数を指す。すなわち、アルキル、シクロアルキル環、およびアリール環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の炭素原子を含有することができる。同様に、ヘテロアリール環およびヘテロシクリル環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の全環原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指し、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基は、３〜４個の炭素原子を有するすべてのシクロアルキル基、すなわち、シクロプロピルおよびシクロブチルを指す。同様に、「４〜６員のヘテロシクリル」基は、４〜６個の全環原子を有するすべてのヘテロシクリル基、例えば、アゼチジン、オキセタン、オキサゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどを指す。「ａ」および「ｂ」がアルキル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して指定されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲が想定されるべきである。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６、および２つの数のいずれかで定義される範囲を含む。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなどを含む。同様に、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルまたはシクロアルキルはそれぞれ、３、４、５、６、７および８個の炭素原子を含有する炭化水素環、または２つの数のいずれかで定義される範囲、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全な飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（本発明において、出現する場合、常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲がなんら示されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）を有することがある。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであることもある。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル（直鎖または分枝状）およびヘキシル（直鎖または分枝状）が含まれる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、炭素二重結合（複数可）を含有する、２〜２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指し、以下に限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、炭素三重結合（複数可）を含有する、２〜２０個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖ラジカルを指し、以下に限定されないが、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」とは、完全に飽和の（二重結合も三重結合もない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つまたはそれよりも多くの環を含む場合、環は、縮合型、架橋型またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。本明細書で使用する場合、用語「縮合」とは、２個の原子および１つの結合を共通して有する２つの環を指す。本明細書で使用する場合、用語「架橋シクロアルキル」は、シクロアルキルが非隣接原子同士を連結している１または複数の原子の連結を含有する化合物を指す。本明細書で使用する場合、用語「スピロ」とは、１個の原子を共通して有し、これら２つの環が架橋で連結されていない２つの環を指す。シクロアルキル基は、環中に３〜３０個の原子、環中に３〜２０個の原子、環中に３〜１０原子、環中に３〜８個の原子または環中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は置換されていなくても、置換されていてもよい。単環式シクロアルキル基の例には、決して以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルであり、二環式架橋シクロアルキル基の例はビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニルおよびノルボルニル（norbornanyl）であり、二環式スピロシクロアルキル基の例にはスピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つまたはそれよりも多くの環を含む場合、環は、本明細書に記載される縮合型、架橋型またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。カルボシクリル基は、環中に３〜３０個の原子、環中に３〜２０個の原子、環中に３〜１０個の原子、環中に３〜８個の原子、または環中に３〜６原子を含有することができる。カルボシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。カルボシクリル基の例には、決して以下に限定されないが、本明細書で定義されているとおりのシクロアルキル基、ならびに１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの非芳香族部分が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が、化学結合を共有する、縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子（１、２または３個のヘテロ原子）、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化しているパイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、または環中に５〜６個の原子、例えば、９個の炭素原子および１個のヘテロ原子、８個の炭素原子および２個のヘテロ原子、７個の炭素原子および３個のヘテロ原子、８個の炭素原子および１個のヘテロ原子、７個の炭素原子および２個のヘテロ原子、６個の炭素原子および３個のヘテロ原子、５個の炭素原子および４個のヘテロ原子、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指す。複素環は、このように位置している１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、完全に非局在化しているパイ電子系は、すべての環全体に発生していない（すなわち、ヘテロシクリル基が芳香族でない）。ヘテロ原子（複数可）は炭素以外の元素、以下に限定されないが、酸素、硫黄および窒素が含まれる。複素環は、定義にラクタム、ラクトンなどのオキソ系、および環式カルバメートを含ませるように、１つまたは複数のカルボニル官能基をさらに含有し得る。２つまたはそれよりも多くの環を含む場合、環は縮合型、架橋型またはスピロ型で一緒に連結していてもよい。本明細書で使用する場合、用語「縮合した」とは、２個の原子および１つの結合を共通して有する２つの環を指す。本明細書で使用する場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルが隣接しない原子を連結している１個または複数の原子の連結を含有する化合物を指す。本明細書で使用する場合、用語「スピロ」とは、１個の原子を共通して有する２つの環を指し、これら２つの環は架橋で連結されていない。ヘテロシクリル基は、環中に３〜３０個の原子、環中に３〜２０個の原子、環中に３〜１０個の原子、環中に３〜８個の原子または環中に３〜６個の原子、例えば、５個の炭素原子および１個のヘテロ原子、４個の炭素原子および２個のヘテロ原子、３個の炭素原子および３個のヘテロ原子、４個の炭素原子および１個のヘテロ原子、３個の炭素原子および２個のヘテロ原子、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子、１個の炭素原子および４個のヘテロ原子、３個の炭素原子および１個のヘテロ原子、または２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を含有することができる。さらに、ヘテロシクリル基中の任意の窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基中の炭素原子を介して分子の残りに連結することも（Ｃ連結）またはヘテロシクリル基中のヘテロ原子、例えば、窒素原子により連結することもできる（Ｎ連結）。ヘテロシクリル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」基の例には、以下に限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびこれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび／または３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。スピロヘテロシクリル基の例には、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタンおよび２−アザスピロ［３．４］オクタンが含まれる。
【００４４】
「アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片同士を連結させる結合を形成する直鎖−ＣＨ２−係留基である。アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。例には、これらに限定されないがメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。アルキレン基は、アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換されている」という定義の下で列挙された置換基（複数可）で置き換えることにより、置換され得る。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、上に記載されているとおりのアルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおりのアリール基を指す。アラルキルのアルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、上で定義されているとおりのアルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおりのヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルのアルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにこれらのベンゾ縮合類似体が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル（アルキル）」または「ヘテロシクリルアルキル」とは、上で定義されているとおりのアルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおの複素環またはヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）のアルキレンおよびヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、およびモルホリニルエチルが含まれる。ヘテロシクリルアルキル基が第二級アミノ基（すなわち、−ＮＨ−）を含有する場合、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はヘテロシクリル環中の窒素上の水素を置き換えてもよく、そうすることでヘテロシクリル環は、窒素原子を介してヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分と連結する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル（アルキル）」とは、上で定義されているとおりのアルキレン基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおりのシクロアルキル基を指す。シクロアルキル（アルキル）のアルキレンおよびシクロアルキル部分は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが
【化７】
2021527098.tif 000009
が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、Ｒが本明細書で定義されているとおりのアルキル基である、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「シクロアルコキシ」とは、Ｒが本明細書で定義されているとおりのシクロアルキル基である式−ＯＲを指す。シクロアルコキシの非限定的なリストは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンタオキシ、およびシクロヘキソキシである。シクロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおりの水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、およびベンゾイルが含まれる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、アルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基は、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルを含む。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置き換えられている、アルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、および２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、水素原子の１個または複数がハロゲンで置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、および２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシアルキル」または「（アルコキシ）アルキル」とは、低級アルキレン基を介して連結しているアルコキシ基、例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＨ３を指す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「−Ｏ−アルコキシアルキル」または「−Ｏ−（アルコキシ）アルキル」とは、−Ｏ−（低級アルキレン）基を介して連結しているアルコキシ基、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＨ３を指す。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが上で定義されているとおりのアリール、例えば、これに限定されないが、フェニルであるＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオの両方が置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「Ｏ−カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−＊」基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができ、「＊」はＯ−カルボキシ基の分子の残りへの連結を表す、。Ｏ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、「＊−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、ここで、Ｒは本明細書で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができ、「＊」はＣ−カルボキシ（またはエステル）基の分子の残りへの連結を表す。Ｃ−カルボキシまたはエステル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「必要に応じて置換されているアミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＲＡＲＢを指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立に、本明細書で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）である。置換されていないアミノは−ＮＨ２である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」または「（アルキル）アミノ」とは、「−ＮＲＡＲＢ」を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、上で定義されているとおりの水素またはアルキルであり、ＲＡおよびＲＢのうちの少なくとも１つはアルキルである。（アルキル）アミノのアルキル部分には、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が含まれる。アルキルアミノ基の例には、以下に限定されないが、メチルアミノ（−ＮＨＭｅ）、エチルアミノ（−ＮＨＥｔ）、ジメチルアミノ（−Ｎ（Ｍｅ）２、メチルエチルアミノ（−Ｎ（Ｍｅ）（Ｅｔ））、およびイソプロピルアミノ（−ＮＨｉＰｒ）が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」または「アミノ（アルキル）」とは、１個または複数の水素原子が本明細書で定義されているとおりのアミノ基または「−ＮＲＡＲＢ」基で置き換えられている、アルキル基を指す。アミノ（アルキル）のアルキル部分には、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが含まれる。アミノアルキル基の例には、以下に限定されないが−（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨＣ２Ｈ５、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１〜４−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３が含まれる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
【００６４】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００６５】
用語「アジド」は、本明細書で使用する場合、−Ｎ３基を指す。
【００６６】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００６７】
「チオシアナト」は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００６８】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００６９】
「メルカプト」基は、「−ＳＨ」基を指す。
【００７０】
「Ｃ−アミド」基は、「＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立に、上で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができ、「＊」はＣ−アミド基の分子の残りへの連結を表す。Ｃ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７１】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−＊」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立に、上で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができ、「＊」はＮ−アミド基の分子の残りへの連結を表す。Ｎ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７２】
「ウレア」基は、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立に、上で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができる。ウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７３】
「チオウレア」基は、「−Ｎ（ＲＡＲＢ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）−」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立に、上で定義されているとおりの水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であることができる。チオウレア基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００７４】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つを意味する。
【００７５】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する、同一もしくは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【００７６】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に示さない限り、それらの一般的使用、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem.１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照されたい）に従う。
【００７７】
用語「保護基」（単数および複数）とは、本明細書で使用する場合、分子中に存在する基が、望まない化学反応を受けるのを阻止するために、分子に付与される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために、どちらも参照により本明細書で援用される、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年、およびJ.F.W.  McOmie、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry  Plenum  Press、１９７３年に記載されている。保護基部分は、当該分野から公知の方法論を使用して、それらがある特定の反応条件に安定であり、そして都合の良い段階において容易に除去されるよう、選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
【００７８】
用語「脱離基」とは、本明細書で使用する場合、化学反応において、別の原子または部分により置き換えられ得る任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置き換えられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例には、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。脱離基の非制限的な特徴および例は、例えば、Organic  Chemistry、第２版、Francis  Carey（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Introduction  to  Organic  Chemistry、第２版、Andrew  StreitwieserおよびClayton  Heathcock（１９８１年）、１６９〜１７１頁；ならびにOrganic  Chemistry、第５版、John  McMurry（２０００年）、３９８頁および４０８頁に見いだすことができる。これはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限定的目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせない化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩；または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などの塩を形成させることにより得ることもできる。
【００８０】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、あまり活性のないまたは不活性化した状態で患者に投与され、次いでｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されてより活性のある代謝物となり得る化合物または医薬組成物を非限定的に指す。ある特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与により、プロドラッグは、生物学的、薬学的、または治療的に活性形態の化合物へと化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは１つまたは複数のステップまたはプロセスにより、生物学的、薬学的、または治療的に活性のある化合物の形態へと酵素的に代謝される。本明細書に記載されているある特定の化合物はプロドラッグである。
【００８１】
１個または複数のキラル中心を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供されている化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、鏡像異性体的に富化され得るか、または立体異性体混合物であり得、すべてのジアステレオマー型および鏡像異性型を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
【００８２】
同様に、記載されている任意の化合物において、すべての互変異性型も、含まれることが意図されていることが理解される。
【００８３】
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合は常に、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性をもつ立体配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化８】
2021527098.tif 000010
として図示される置換基は、Ａが分子の一番左側の結合点において結合しているように配向している置換基、およびＡが、分子の一番右側の結合点において結合している場合を含む。
【００８４】
本明細書において開示されている化合物は、満たされていない原子価を有している場合、原子価は、水素および／または重水素により満たされることになることを理解すべきである。
【００８５】
本明細書に記載されている化合物は、同位体により、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって標識され得ることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されているか、または化合物に存在していることが理解され得る。水素原子が存在していてもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（重水素）および水素−３（トリチウム）を含めた、任意の水素同位体であり得る。したがって、化合物に対する本明細書における言及は、文脈が特に明確に示さない限り、すべての可能な同位体型を包含する。
【００８６】
本明細書に記載されている方法および製剤は、好ましい実施形態の化合物の薬学的に許容される塩および／または配座異性体（conformer）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体（conformer）は、配座異性体（conformational  isomer）である構造である。立体配座（conformational  isomerism）は、同じ構造式を有するが、回転する結合の回りの原子の立体配座（conformation）が異なる分子（配座異性体（conformer））の現象である。
【００８７】
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態のいずれか（例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、鏡像異性型、互変異性型など）にある化合物を含むことが理解される。
化合物
【００８８】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2021527098.tif 000011
または本明細書に記載されているようなその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化１０】
2021527098.tif 000012
であり、ｐおよびｑのそれぞれは、独立に、１、２、または３であり、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル、または１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていないヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル、置換されていないヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素、重水素、またはメチルであり、Ｒ６は、
【化１１】
2021527098.tif 000013
であり、ｐおよびｑのそれぞれは、独立に、１、２、または３であり、各Ｒ７およびＲ８は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていないヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル、置換されていないヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、化合物はまた、
【化１２】
2021527098.tif 000014
で表され、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、化合物は式（Ｉａ）を有する。別の実施形態では、化合物は式（Ｉｅ）を有する。
【００９０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。さらなる他の実施形態では、ｎは０である。
【００９１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、ＣＨＲ４Ａである。さらなる他の実施形態では、Ｘは、ＣＲ４ＡＲ４Ｂである。一部の実施形態では、各Ｒ４Ａは、Ｈまたは重水素である。さらなる他の実施形態では、各Ｒ４Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖または分枝鎖状）、またはヘキシル（直鎖または分枝鎖状）である。一実施形態では、Ｒ４Ａは、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂは、Ｈまたは重水素である。さらなる他の実施形態では、各Ｒ４Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、本明細書に記載されているものなどである。一部の実施形態では、各Ｒ４Ｂは、メチルである。一実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの両方は水素である。
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｄである。一部の実施形態では、Ｘ１は、フルオロである。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、本明細書に記載されているものなどである。一部の実施形態では、Ｘ１は、メチルである。
【００９３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３は、重水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、本明細書に記載されているものなどである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の他の実施形態では、Ｒ３は、
【化１３】
2021527098.tif 000015
である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１の両方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル）である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は、
【化１４】
2021527098.tif 000016
である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、本明細書に記載されているものなどである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１つは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３の両方は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル）である。一部のこのような実施形態では、各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、例えば、本明細書に記載されているものなどである。一部のこのような実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５のうちの少なくとも１つは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５の両方は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル、例えば、１個または２個の窒素原子、１個または２個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５または６員の単環式ヘテロシクリル基を形成する。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンを形成する。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含めた必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖または分枝鎖状）、もしくはヘキソキシ（直鎖または分枝鎖状））を含めた必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または必要に応じて置換されているアミノ（例えば、置換されていないアミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、もしくは５〜６員のヘテロアリールから選択される１つまたは２つの基で置換されているアミノ）である。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００９５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１５】
2021527098.tif 000017
であり、ここで、ＸＡは、結合であり、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＦ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍであり、ＸＣは、（ＣＦ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍである。一部の他の実施形態では、ＸＡは、（ＣＦ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍであり、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＦ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍであり、ＸＣは、結合である。一部の他の実施形態では、ＸＡは、（ＣＨ２）ｍであり、ＸＢは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ＸＣは、（ＣＨ２）ｍである。実施形態のいずれかでは、ＮＨは、１つのＲ５、例えば、メチルで必要に応じて置換されている。実施形態のいずれかでは、（ＣＨ２）ｍは、１つまたは２つのＲ５、例えば、メチルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている。実施形態のいずれかでは、ｍは、１、２、または３である。一実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１６】
2021527098.tif 000018
であり、ここで、ＸＢは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５Ｅであり、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、およびＲ５Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、各ｍ１およびｍ２は、独立に１、２、または３である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１７】
2021527098.tif 000019
であり、ここで、各ｍ１およびｍ２は、独立に、１または２である。一部のこのような実施形態では、ＸＢは、結合、Ｏ、またはＮＲ５Ｅである。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１８】
2021527098.tif 000020
であり、ここで、ｍ１は、１または２である。一部のこのような実施形態では、ＸＢは、ＯまたはＮＲ５Ｅである。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化１９】
2021527098.tif 000021
であり、ここで、ｍ２は、１または２である。一部のこのような実施形態では、ＸＢは、ＯまたはＮＲ５Ｅである。一部の実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、およびＲ５Ｅのそれぞれは、独立に、水素、重水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。一部の実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄのそれぞれは、独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄのそれぞれは、水素である。他の実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄのうちの少なくとも１つは、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いずれかのこのような実施形態では、Ｒ５Ｅは、独立に、水素またはメチルである。
【００９７】
一部のさらなる実施形態では、ＸＡ、ＸＢ、およびＸＣは、以下の表Ａに示されているとおり選択される。
【表１１−１】
2021527098.tif 000022
【表１１−２】
2021527098.tif 000023
【００９８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール（例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルが含まれる）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８カルボシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または必要に応じて置換されている３〜１０員のヘテロシクリル（例えば、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する４〜６員の単環式ヘテロシクリルであり、以下に限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンが含まれる）であり、該置換基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６の１つまたは複数の置換基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアミノ、ハロゲン、もしくはシアノであるか、または２つのジェミナルなＲ９がオキソ（＝Ｏ）を形成する。一部の実施形態では、Ｒ６は、置換されていない。他の実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されている１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基の非限定的実施形態には、
【化２０】
2021527098.tif 000024
が含まれ、それぞれは１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基の非限定的実施形態には、
【化２１】
2021527098.tif 000025
が含まれ、それぞれは１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基の非限定的実施形態には、フェニルおよびベンジルが含まれ、それぞれは１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。５または６のヘテロアリールおよび５または６のヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）置換基の非限定的実施形態には、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−ピリジル、−（ＣＨ２）１〜３−ピリミジル、−（ＣＨ２）１〜３−チエニル、−（ＣＨ２）１〜３−フリル、−（ＣＨ２）１〜３−ピロリル、−（ＣＨ２）１〜３−ピラゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−チアゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−イソチアゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−ジアチアゾリル、−（ＣＨ２）１〜３−オキサゾリル、および−（ＣＨ２）１〜３−イソオキサゾリルが含まれ、それぞれは１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００９９】
一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、１つ、２つまたは３つのＲ７で置換されているフェニルであり、各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている）、または１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている）である。一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていないヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル、置換されていないヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２Ｃｌ）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、またはメチルイソプロピルアミノ）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて置換されているアミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２）である。一部のこのような実施形態では、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（例えば、１個または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有し、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、４、５または６員の単環式ヘテロシクリル基）である。一部のさらなる実施形態では、ヘテロシクリルは、５または６員の単環式ヘテロシクリル基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンであり、例えば、
【化２２】
2021527098.tif 000026
であり、それぞれは１つまたは２つのＲ９（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）で必要に応じて置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ７は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、ヘテロシクリル部分は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、１個または２個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含有する４、５または６員の単環式のヘテロシクリル基であってよい）である。非限定的例には、
【化２３】
2021527098.tif 000027
が含まれ、それぞれは１つのまたは２つのＲ９（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）で必要に応じて置換されている。ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）のヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分が第２級アミン部分を含有する場合、このようなアミン部分の窒素原子はＲ９（例えば、
【化２４】
2021527098.tif 000028
であり、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである）で置換されていてもよい。一部の他の実施形態では、Ｒ７は、本明細書に記載されている、置換されていないヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されているフェニルである。非限定的例には、
【化２５】
2021527098.tif 000029
が含まれ、それぞれは１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている（Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である）。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２
【化２６】
2021527098.tif 000030
からなる群から独立に選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているフェニルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は本明細書に記載されている１つのまたは２つの置換基で置換されている。Ｒ６が１つの置換基で置換されている場合、このような置換基は、パラ位
【化２７】
2021527098.tif 000031
またはメタ位
【化２８】
2021527098.tif 000032
にあってよい。Ｒ６が２つの置換基で置換されている場合、このような置換基は、パラ位およびオルト位
【化２９】
2021527098.tif 000033
またはパラ位およびメタ位
【化３０】
2021527098.tif 000034
にあってよい。
【０１００】
一部の他の実施形態では、Ｒ６は、１つ、２つまたは３つのＲ８で置換されているナフチルであり、ここで、各Ｒ８は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている）、または１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換されている）である。一部のさらなる実施形態では、一部の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、置換されていないヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル、置換されていないヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、
【化３１】
2021527098.tif 000035
からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている。
【０１０１】
一部の他の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル、および１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている５または６員のヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているピリジルである。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＮＨ（Ｍｅ）、−ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、
【化３２】
2021527098.tif 000036
からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているピリジルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化３３】
2021527098.tif 000037
または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。他の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸＡおよびＸＣのうちの１つは、結合である。他の実施形態では、ＸＡおよびＸＣの両方は、−ＣＨ２−である。一部のこのような実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ６である。一部のこのような実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ６である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ６である。さらなる他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ６である。一部のこのような実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６である。他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ６である。さらなる他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ６である。一部のこのような実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ６である。他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ６である。さらなる他の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ６である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が１つの置換基で置換されているフェニルである場合、このような置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が１つの置換基で置換されているフェニルである場合、このような置換基は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｍｅ）２、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｅｔ）２である。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が１つの置換基で置換されているフェニルである場合、このような置換基は、
【化３４】
2021527098.tif 000038
であり、それぞれは１つまたは複数のＲ９、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が１つの置換基で置換されているフェニルである場合、このような置換基は、
【化３５】
2021527098.tif 000039
である。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が２つの置換基で置換されているフェニルである場合、このような置換基は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が２つの置換基で置換されているフェニルである場合、一方のこのような置換基は−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｍｅ）２、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｅｔ）２であり、他方のこのような置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ６が２つの置換基で置換されているフェニルである場合、一方のこのような置換基は、
【化３６】
2021527098.tif 000040
であり、それぞれは１つまたは複数のＲ９（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換されており、他方のこのような置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｍｅ）２、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｅｔ）２である。
【０１０３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表Ｂの化合物１〜３１、およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【表１２−１】
2021527098.tif 000041
【表１２−２】
2021527098.tif 000042
【表１２−３】
2021527098.tif 000043
【表１２−４】
2021527098.tif 000044
【０１０４】
一部の実施形態は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本明細書に記載されている化合物のいずれかの実施形態において、置換基がカルボシクリル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）から選択される場合、これにはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルが含まれる。置換基が３〜７員のヘテロシクリルから選択される場合、これには、環構造内にいかなる二重結合または三重結合も有さない３〜７員の単環式複素環が含まれる。
【０１０６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）は薬学的に許容される塩として形成される。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はトリフルオロ酢酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩はラセミである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有する（例えば、アスタリスクを有する炭素原子において
【化３７】
2021527098.tif 000045
）。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、別のエナンチオマーよりも１つのエナンチオマーが富化されており、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは９９％、または任意の２つの先行する値により画定される範囲だけ富化されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、別のジアステレオマーよりも１つのジアステレオマーが富化されており、例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは９９％、または任意の２つの先行する値により画定される範囲だけ富化されている。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）を含む）は、薬学的に許容される溶媒和物である。
処置の方法／使用
【０１０７】
一部の実施形態は、生物学的試料においてタンパク質の活性をモジュレートする方法であって、生物学的試料を、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、タンパク質が、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、またはそれらの組合せである、方法を提供する。一部の実施形態は、生物学的試料においてタンパク質の活性をモジュレートするための式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、生物学的試料を、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含み、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、またはそれらの組合せである使用を提供する。一部の実施形態では、タンパク質は野生型である。他の実施形態では、タンパク質は変異体形態のタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は過剰発現する。一部の態様では、方法または使用は、タンパク質の活性を阻害する。別の態様では、方法または使用は、タンパク質の活性、例えば、ＩＬ−２を誘発させる。一部の実施形態では、生物学的試料は、１つまたは複数のがん細胞を含有する。一部の実施形態では、細胞は、小細胞肺がん細胞、非小細胞肺がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、頭頸部がん細胞、膵臓がん細胞、結腸がん細胞、直腸がん細胞、奇形腫細胞、卵巣がん細胞、胃がん細胞、子宮内膜がん細胞、脳がん細胞、網膜芽細胞腫細胞、白血病細胞、皮膚がん細胞、黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、脂肪肉腫細胞、リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、精巣がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、腎癌細胞、アストログリオーシス細胞、多発性骨髄腫細胞（再発性／難治性）、または神経芽細胞腫細胞である。一部のさらなる実施形態では、生物学的試料は白血病細胞、リンパ腫細胞、または多発性骨髄腫細胞を含有する。
【０１０８】
一部の実施形態は、被験体において、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、もしくはｈｅｌｉｏｓ、または上述のもののいずれかの組合せであり、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、被験体に投与するステップを含み、該疾患、障害、または状態は、血液悪性腫瘍または固形腫瘍である、方法を提供する。一部の実施形態は、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防するための、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用であって、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、上述のもののいずれかの組合せであり、該疾患、障害、または状態は、血液悪性腫瘍または固形腫瘍である、使用を提供する。一部の実施形態では、タンパク質は、野生型である。他の実施形態では、タンパク質は、変異体形態のタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は、過剰発現する。
【０１０９】
一部の他の実施形態は、被験体において、血液悪性腫瘍または固形腫瘍を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態は、血液悪性腫瘍または固形腫瘍を処置する、改善する、または予防するための、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍または固形腫瘍はタンパク質と関連し、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、上述のもののいずれかの組合せである。一部の実施形態では、タンパク質は、野生型である。他の実施形態では、タンパク質は、変異体形態のタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は、過剰発現する。
【０１１０】
本明細書に記載の方法または使用の一部の実施形態では、血液悪性腫瘍および固形腫瘍は、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、網膜芽細胞腫、白血病、皮膚がん、黒色腫、扁平上皮癌、脂肪肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、多発性骨髄腫（再発性／難治性）または神経芽細胞腫である。一部のさらなる実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
【０１１１】
一部の追加の実施形態は、被験体において、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、もしくはｈｅｌｉｏｓ、または上述のもののいずれかの組合せであり、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）に化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、被験体に投与するステップを含み、該疾患、障害、または状態は、神経変性疾患、線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、または慢性閉塞性肺疾患である、方法を提供する。一部のさらなる実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および中枢神経系の他の慢性炎症性疾患を含んでもよい。一部のさらなる実施形態では、線維症は、腎臓線維症、肺線維症、および肝臓線維症を含んでもよい。一部の実施形態は、タンパク質と関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防するための、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用であって、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、または上述のもののいずれかの組合せであり、該疾患、障害、または状態は、神経変性疾患、線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、または慢性閉塞性肺疾患である、使用を提供する。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、または潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、タンパク質は、野生型である。他の実施形態では、タンパク質は、変異体形態のタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は、過剰発現する。
【０１１２】
一部の実施形態は、被験体において、炎症性疾患、障害または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、被験体に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態は、炎症性疾患、障害または状態を処置する、改善する、または予防するための、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、もしくはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、炎症性疾患、障害または状態は、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病）、肺線維症、ループス、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、または慢性閉塞性肺疾患である。一部の実施形態では、炎症性疾患、障害または状態は、タンパク質と関連し、該タンパク質は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、またはｈｅｌｉｏｓ、上述のもののいずれかの組合せである。一部の実施形態では、タンパク質は、野生型である。他の実施形態では、タンパク質は、変異体形態のタンパク質である。一部の実施形態では、タンパク質は、過剰発現する。
追加の治療剤
【０１１３】
一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩および第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫刺激薬剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗体である。
【０１１４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン；ジフルニサル；サルサレート；アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラック；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；エノール酸；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；クロニキシン；リコフェロン；デキサメタゾン；およびプレドニゾンから選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）；フォテムスチン；ストレプトゾトシン；ダカルバジン；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシン；ジアジクオン（ＡＺＱ）；シスプラチン；カルボプラチン；またはオキサリプラチンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；ビンフルニン；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；トファシチニブ；イクサベピロン；イリノテカン；トポテカン；カンプトテシン；ドキソルビシン；ミトキサントロン；またはテニポシドである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ピラルビシン；アクラルビシン；ミトキサントロン；シクロホスファミド；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プレドニゾロン；ホリン酸；メトトレキセート；メルファラン；カペシタビン；メクロレタミン；ウラムスチン；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ベンダムスチン；６−メルカプトプリン；またはプロカルバジンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン；ペメトレキセド；フルダラビン；ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；ネララビン；クラドリビン；クロファラビン；シタラビン（ytarabine）；デシタビン；シタラビン；シタラビンリポソーム；プララトレキサート；フロキシウリジン；フルダラビン；コルヒチン；チオグアニン；カバジタキセル；ラロタキセル；オルタタキセル；テセタキセル；アミノプテリン；ペメトレキセド；プララトレキサート；ラルチトレキセド；ペメトレキセド；カルモフール；またはフロキシウリジンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン；デシタビン；ヒドロキシカルバミド；トポテカン；イリノテカン；ベロテカン；テニポシド；アクラルビシン；エピルビシン；イダルビシン；アムルビシン；ピラルビシン；バルルビシン；ゾルビシン；ミトキサントロン；ピキサントロン；メクロレタミン；クロラムブシル；プレドニマスチン；ウラムスチン；エストラムスチン；カルムスチン；ロムスチン；フォテムスチン；ニムスチン；ラニムスチン；カルボコン；チオＴＥＰＡ；トリアジコン；またはトリエチレンメラミンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン；サトラプラチン；プロカルバジン；ダカルバジン；テモゾロミド；アルトレタミン；ミトブロニトール；ピポブロマン；アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；アミノレブリン酸；アミノレブリン酸メチル；エファプロキシラル；タラポルフィン；テモポルフィン；ベルテポルフィン；アルボシジブ；セリシクリブ；パルボシクリブ；ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；アナグレリド；マソプロコール；オラパリブ；ベリノスタット；パノビノスタット；ロミデプシン；ボリノスタット（vorinosta）；イデラリシブ；アトラセンタン；ベキサロテン；テストラクトン；アムサクリン；トラベクテジン；アリトレチノイン；トレチノイン；デメコルシン；エルサミトルシン；エトグルシド；ロニダミン；ルカントン；ミトグアゾン；ミトタン；オブリメルセン；オマセタキシンメペサクシネート；またはエリブリンである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン；ミコフェノール酸；レフルノミド；テリフルノミド；タクロリムス；シクロスポリン；ピメクロリムス；アベチムス；グスペリムス；レナリドミド；ポマリドミド；サリドマイド；アナキンラ；シロリムス；エベロリムス；リダホロリムス；テムシロリムス；ウミロリムス；ゾタロリムス；エクリズマブ；アダリムマブ；アフェリモマブ；セルトリズマブペゴル；ゴリムマブ；インフリキシマブ；ネレリモマブ；メポリズマブ；オマリズマブ；ファラリモマブ；エルシリモマブ；レブリキズマブ；ウステキヌマブ；エタネルセプト；オテリキシズマブ；テプリズマブ；ビシリズマブ；クレノリキシマブ；ケリキシマブ；ザノリムマブ；エファリズマブ；エルリズマブ；オビヌツズマブ；リツキシマブ；またはオクレリズマブである。一部の実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ；ゴミリキシマブ；ルミリキシマブ；テネリキシマブ；トラリズマブ；アセリズマブ；ガリキシマブ；ガビリモマブ；ルプリズマブ；ベリムマブ；ブリシビモド；イピリムマブ；トレメリムマブ；ベルチリムマブ；レルデリムマブ；メテリムマブ；ナタリズマブ；トシリズマブ；オデュリモマブ；バシリキシマブ；ダクリズマブ；イノリモマブ；ゾリモマ；アトロリムマブ；セデリズマブ；フォントリズマブ；マスリモマブ；モロリムマブ；ペキセリズマブ；レスリズマブ；ロベリズマブ；シプリズマブ；タリズマブ；テリモマブ；バパリキシマブ；ベパリモマブ；アバタセプト；ベラタセプト；ペグスネルセプト；アフリベルセプト；アレファセプト；またはリロナセプトである。
投薬レジメン
【０１１５】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラム、またはこの間の任意の量の式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が毎日、毎週、または処置の各サイクルに投与される。
【０１１６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または１日４回よりも多く投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、または処置の１サイクル当たり４回よりも多く投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１日〜１４日間、またはそれらの間の任意の値にわたる。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、投与の間に、少なくとも１日から１４日間まで、またはそれらの間の任意の値を有する。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、本明細書に記載されているような１つまたは複数の追加の治療剤を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、静脈内に約１０分間から約４時間にわたり、またはそれらの間の任意の値にわたり提供される。
医薬組成物
【０１１８】
本明細書に記載されている一部の実施形態は、有効量の本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物（（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）を含む）、またはその薬学的に許容される塩）および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤または担体を含むことができる医薬組成物に関する。
【０１１９】
用語「医薬組成物」は、本明細書において開示されている１つまたは複数の化合物および／または塩と、他の化学成分、例えば、１つまたは複数の添加剤との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸と反応させることにより得ることができる。医薬組成物は一般的に特定の意図した投与経路用に適応され得る。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「添加剤」とは、医薬組成物に加えて、非限定的に、かさ、粘稠度、安定性、結合能力、潤滑性、崩壊能力などを組成物に提供する本質的に不活性な物質を指す。例えば、安定剤、例えば、抗酸化剤および金属キレート剤は添加剤である。添加剤にはまた、感知できるほどの薬理学的活性はないが、例えば、その質量が製造および／または投与のために小さすぎる強力な薬物のかさを増加させるために、薬学的に必要または望ましくあり得る医薬組成物中の成分も含まれる。添加剤はまた、注射、摂取または吸入で投与する薬物を溶解するための液体、例えば、緩衝水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液のｐＨおよび等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水であってよい。
【０１２１】
本明細書に記載されている医薬組成物は、ヒト患者に、それ自体を、またはこれらが他の活性成分（併用療法の場合のように）と、または添加剤、またはそれらの組合せと混合されている医薬組成物で投与することができる。適正な製剤は選択された投与経路による。本明細書に記載されている製剤および化合物の投与のための技術は、当業者には公知である。
【０１２２】
本明細書において開示されている医薬組成物は、それ自体公知の方式、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスにより製造することができる。さらに、活性成分は、その意図した目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書において開示される医薬的組合せに使用される化合物の多くは、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。
【０１２３】
好ましい実施形態の１つまたは複数の化合物は、薬学的に許容される塩、活性代謝物、互変異性体、またはそのプロドラッグの形態で提供することができる。一部の実施形態は、治療有効の化合物を含む医薬組成物で提供することができる。一部の実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経皮投与、眼科的投与または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。
【０１２４】
化合物、塩および／または組成物を投与する複数の技術が当技術分野において存在し、以下に限定されないが、経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射、点滴および非経口送達が含まれ、非経口送達には筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、側脳室内に直接、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は経口投与することができる。
【０１２５】
化合物、塩および／または組成物を、全身性方式よりもむしろ局部に、例えば、注射または化合物の患部への直接的埋め込みを介して、多くの場合、デポー剤または持続放出製剤で投与してもよい。さらに、標的ドラッグデリバリーシステム、例えば、組織特異的抗体をコーティングしたリポソームで化合物を投与してもよい。リポソームは器官を標的とし、器官により選択的に吸収されることになる。例えば、呼吸器疾患または状態を標的とする鼻腔内または肺への送達が望ましいこともある。
【０１２６】
組成物は、所望する場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよい。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスター包装を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が付随されていてもよい。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関による規定の形態で容器に伴って通知が付随されていてもよく、この通知は、ヒトまたは獣医学的投与に対する薬物形態の政府機関による承認を反映するものである。このような通知は、例えば、処方せん薬物に対する米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されたラベル、または承認された製品添付文書であってよい。適合性のある医薬添加剤中に製剤化された本明細書に記載されている化合物および／または塩を含むことができる組成物はまた、示された状態の処置のために調製され、適当な容器に入れ、ラベルを貼ることができる。
【実施例】
【０１２７】
追加の実施形態は、以下のスキームにおいてさらに詳細に開示され、これらは、決して特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１２８】
本明細書に開示される化合物の特徴付けは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００およびＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００  ＮＭＲ分光計およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０質量分析計を用いて実施される。
一般的合成
スキーム１
【化３８】
2021527098.tif 000046
スキーム２
【化３９】
2021527098.tif 000047
スキーム３
【化４０】
2021527098.tif 000048
スキーム４
【化４１】
2021527098.tif 000049
スキーム５
【化４２】
2021527098.tif 000050
スキーム６
【化４３】
2021527098.tif 000051
（実施例１）
化合物１：（Ｓ）−３−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４４】
2021527098.tif 000052
【０１２９】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（６．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水の中に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（７．２ｇ、粗製）を油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.42  (s,  3H).
【０１３０】
ＣＣｌ４（７０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＮＢＳ（５．７５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．１８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で５時間加熱後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、メチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（４．４ｇ、収率４６％）を油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (s,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.83  (s,  3H).
【０１３１】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（４．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性１Ｍ  ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−メチル４−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート（５．７０ｇ、収率９３％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート（５．７０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水性０．６Ｍ  ＬｉＯＨ（３３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥＡで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ６に調節した。生成した沈殿物を濾過によって収集して、（Ｓ）−４−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（２．２ｇ、収率４０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ＤＭＦ中の（Ｓ）−４−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水性ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２．５ｇ、定量的）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３８８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２パージ後、混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２６０ｍｇ、収率２６％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３５】
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、ピリジン（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の溶液中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−シアノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムヒポホスフィット（３２０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（５０ｍｇ）を添加した。１時間後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１３０ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥＡで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、収率７６％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８０ｍｇ、粗製）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩加熱後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、４−（モルホリノメチル）フェノール（１．０ｇ、収率６３％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、粗製）および４−（モルホリノメチル）フェノール（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０ｍｇ、収率５２％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１１ｍｍｏｌ、粗製）を固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１４１】
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１１ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥＡで溶出する分取ＴＬＣによって精製して、化合物１（２６．８ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.28  (s,  2  H),  5.02  (dd,  J  =  4.8,  13.2  Hz,  1H),  4.35  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.22  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  4.0  Hz,  4H),  3.37-3.40  (m,  2H),  2.84-2.93  (m,  1H),  2.56-2.60  (m,  1H),  2.29-2.37  (m,  5H),  1.96-2.00  (m,  1H).
（実施例２）
化合物２：（Ｓ）−３−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４５】
2021527098.tif 000053
【０１４２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１５．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。２Ｍ  ＨＣｌを用いて残渣をおよそｐＨ３〜４に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１２．５ｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０１４３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１１．５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１３．３ｇ、５４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下添加した。２時間後、混合物を濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１７．６ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９．２ｇ、収率６４％）を油状物として得た。
【０１４４】
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（８．６０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（９．２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１１．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２パージ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。濃縮後、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．４５ｇ、収率６４％）を固体として得た。
【０１４５】
アセトン（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＩＯ４（１３．８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（３．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸（２．０８ｇ、収率４０％）を固体として得た。
【０１４６】
エーテル（５０ｍＬ）中の（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸（２．０８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ２Ｏ２（２．５ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１．６ｇ、収率８９％）をガム状物として得た。
【０１４７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１．５８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間加熱後、水を添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．２３ｇ、収率９７％）を油状物として得た。
【０１４８】
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１．９３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．１０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩加熱還流した後、混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボキシレート（２．０ｇ、収率８４％）を油状物として得た。
【０１４９】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１．８５ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボキシレート（１．９４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボキシレート（８１５ｍｇ、収率３５％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボキシレート（７１５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボン酸（６３３ｍｇ、定量的）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）チオフェン−２−カルボン酸（６３３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（６７０．８ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７４．４ｍｇ、３．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥＡで粉砕して、（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０６ｍｇ、定量的）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（４６３．３ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間加熱後、混合物を室温に冷却し、次いで４−（４−（クロロメチル）ベンジル）モルホリン（８４５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０４．５ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥＡで粉砕して、（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８０ｍｇ、収率１１％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮した。残渣を、２Ｍ  ＨＣｌを用いておよそｐＨ４〜５に酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（７７．７ｍｇ、粗製）を固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５４】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（７７．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１０６．４ｍｇ、０．６５６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣を、石油中ＥＡ（０％から９０％まで）で溶出するシリカゲルを用いて精製し、分取ＨＰＬＣ（５μＭＣ１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ、５％〜９５％）でさらに精製して、化合物２（１２．７ｍｇ、収率１７％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),7.32-7.43  (m,  4H),  7.18  (s,  1H),  5.11  (s,  2H),  4.96-5.00  (m,  1H),  4.15-4.37  (m,  2H),  3.55-3.57  (m,  4H),  3.46  (s,  2H),  2.83-2.92  (m,  1H),  2.55-2.59  (m,  1H),  2.34  (s,  5H),  1.97-2.00  (m,  1H).
（実施例３）
化合物３：（Ｓ）−３−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４６】
2021527098.tif 000054
【０１５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、（４−（モルホリノメチル）フェニル）メタンアミン（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ−ｐｅｐｐｓｉ−ＩｐｅｎｔＣｌ（２０８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２でパージした後、混合物をマイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、収率８％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）−アミノ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１９ｍｍｏｌ、粗製）を固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５７】
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）アミノ）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１９ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＣＤＩ（１２５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で３時間加熱後、混合物を濃縮し、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物３（１０．２ｍｇ、収率１２％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  455.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  7.23-7.35  (m,  4H),  6.29-6.32  (m,  2H),  4.97  (dd,  J  =  5.2,  13.2  Hz,  1H),  4.15-4.22  (m,  4H),  3.55  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  3.41  (s,  2H),  2.83-2.92  (m,  1H),  2.56-2.61  (m,  1H),  2.25-2.33  (m,  5H),  1.99-2.04  (m,  1H).
（実施例４）
化合物４：Ｓ）−３−（３−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４７】
2021527098.tif 000055
【０１５８】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．３４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に、塩化第一銅（２３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４４５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９．６ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−エチニルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５０：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（２．４ｇ、収率１２％）を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.99  (s,  1  H),  7.85  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H),  7.62  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.42  (d,  J  =  18.4  Hz,  1  H),  6.32  (d,  J  =  18.4  Hz,  1  H),  1.26  (s,  12  H).
【０１５９】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（１．１０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で一晩加熱し、次いで水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１〜１００％ＥＡ）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−ホルミルスチリル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７０ｍｇ、収率４７％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４７７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６０】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−ホルミルスチリル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７４０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下で一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７１ｍｇ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、デスマーチン（３４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水性飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、これに続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−ホルミルフェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、粗製）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−ホルミルフェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、粗製）およびモルホリン（１１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５２８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、粗製）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＣＤＩ（２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物４（３６ｍｇ、収率２１％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =  454.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1  H),  7.65  (s,  1  H),  7.16-7.21  (m,  4  H),  4.98  (dd,  J  =  4.8,  13.2  Hz,  1  H),  4.11-4.26  (m,  2  H),  3.55  (t,  J  =  4.4  Hz,  4  H),  3.40  (s,  2  H),  2.84-2.92  (m  ,5  H),  2.56-2.61  (m,  1  H),  2.28-2.34  (m,  5  H),  1.96-1.99  (m,  1  H).
（実施例５）
化合物５：（Ｓ）−３−（３−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４８】
2021527098.tif 000056
【０１６５】
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（９．０９ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．０３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０．４２ｇ、粗製）を固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１６６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０．４２ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート塩酸塩（９．５０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．３７ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−メチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１１．５３ｇ、収率８０％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．１、４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１１．５３ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１．６７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および水（６６ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。０．５時間撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１４．７ｇ、粗製）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．０、４２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６．７０ｇ、粗製、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．１７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２．７３ｇ、収率４３％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４７．０、３４９．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０１６９】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（３２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４２８ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９４．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７０】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．１２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および二価次亜リン酸ナトリウム（１．６６ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）に、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（５５０ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９７．１、２９９．１  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７１】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（５５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４９７ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９９．１、３００．１  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（クロロメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、収率５３％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７．０、３１９．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７３】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（クロロメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（モルホリノメチル）フェノール（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２〜１００％ＥＡ）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（７０ｍｇ、４９％収率）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．１、４７６．１  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７４】
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製）を油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（３−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製）およびＣＤＩ（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流加熱し、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５（２８ｍｇ、収率４７％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1  H),  8.02  (s,  1  H),  7.22  (d,  J  =  8.8,  2  H),  6.98  (d,  J  =  8.4,  2  H),  5.1  5  (s,  2  H),  5.01  (dd,  J  =  13.2,  4.8,  1  H),  4.36  (dd,  J  =  48.0,  18.0,  2  H),  3.55  (t,  J  =  4.4,  4  H),  3.38  (s,  2  H),  2.93-2.84  (m,  1  H),  2.67-2.55  (m,  1  H),  2.51-2.31  (m,  5  H),  2.01-1.98  (m,  1  H).
（実施例６）
化合物６：（Ｓ）−３−（１−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化４９】
2021527098.tif 000057
【０１７６】
トルエン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（６４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩加熱した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−ホルミルスチリル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３３７ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９９．０  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７７】
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−ホルミルスチリル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１．２７ｇ、１０％、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２でパージし、次いで一晩撹拌した。濾過後、濾過ケーキをＥＡで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（粗製）を油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７８】
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（０．９３ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−ホルミルフェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．０ｍｍｏｌ、粗製）を油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０１  ［Ｍ−５５］＋。
【０１７９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−ホルミルフェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．０ｍｍｏｌ、粗製）、モルホリン（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１５０ｍｇ、収率２８％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ−５５］＋。
【０１８０】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、２時間撹拌し、次いで、濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１９ｍｍｏｌ、粗製）を油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（４−（モルホリノメチル）フェネチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１９ｍｍｏｌ、粗製）およびＣＤＩ（１２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６（１９ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  454.0  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.94  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.21-7.16  (m,  4H),  4.98  (dd,  J  =  13.2,  5.2  Hz,  1H),  4.04  (dd,  J  =  38.8,  15.2  Hz,  2H),  3.56-3.54  (m,  4H),  3.41  (s,  2H),  3.09-3.05  (m,  2H),  2.92-2.85  (m,  3H),  2.60-2.55  (m,  1H),  2.33-2.24  (m,  5H),1.95-1.90  (m,  1H).
（実施例７）
化合物７：（Ｓ）−３−（１−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５０】
2021527098.tif 000058
【０１８２】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（モルホリノメチル）フェノール（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で４時間加熱した後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：４）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１１４ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（１０４ｍｇ、定量的）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ＡＣＮ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（３−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１６時間加熱した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物７（１８．６ｍｇ、収率１９％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.00  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.26  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.96-6.91  (m,  3H),  5.31  (s,  2H),  5.05-5.01  (m,  1H),  4.37-4.20  (m,  2H),  3.56  (t,  J  =  4.4  Hz,  4H),  3.43  (s,  2H),  2.94-2.85  (m,  1H),  2.61-2.51  (m,  1H),  2.39-2.27  (m,  5H),  2.00-1.97  (m,  1H).
（実施例８）
化合物８：（Ｓ）−３−（１−（（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５１】
2021527098.tif 000059
【０１８５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノール（６６０ｍｇ、収率３２％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノール（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間加熱還流した後、混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１６３ｍｇ、粗製）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（２−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩを添加した（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）。一晩加熱還流した後、混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８（２１．３ｍｇ、収率１８％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  474.1  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.18  (m,  2H),  7.06  (m,  1H),  5.35  (s,  2H),  5.02  (m,  1H),  4.27  (q,2H),  3.55  (t,  4H),  3.39  (s,  2H),  2.88  (m,  1H),  2.58  (m,  1H),  2.32  (m,  1H),  2.31  (t,  4H),  1.99(m,  1H).
（実施例９）
化合物９：（Ｓ）−３−（１−（（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５２】
2021527098.tif 000060
【０１８８】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（４２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間加熱還流した後、混合物を濃縮し、ＥＡで溶出するシリカゲルを用いて残渣を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（４−ホルミルベンジル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０ｍｇ、収率１３％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（４−ホルミルベンジル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（（４−ホルミルベンジル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１２７ｍｍｏｌ、粗製）を固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（（４−ホルミルベンジル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（０．１２７ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＣＤＩ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で２時間加熱した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓ）−４−（（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９（５．３ｍｇ、収率１１％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  470.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1  H),  7.98  (s,  1H),  7.28  (s,  4H),  5.28  (s,  2H),  5.01  (dd,  J  =  5.2,  12.8  Hz,  1H),  4.68  (s,  2H),  4.53  (s,  2H),  4.30  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.16  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  3.55  (t,  J  =  4.4  Hz,  4H),  3.44  (s,  2H),  2.55-2.60(m,  1H),  2.51-2.52  (m,  1H),  2.29-2.33  (m,  5H),  1.96-2.00  (m,  1H).
（実施例１０）
化合物１０：（Ｓ）−３−（１−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５３】
2021527098.tif 000061
【０１９２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−ホルミル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１４０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および４−（モルホリノメチル）アニリン（９２．０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５３ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１３０ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩ（１２０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。濃縮後、残渣を以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０（２５．２ｍｇ収率２２％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  455.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  7.83  (s,  1  H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.27  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.01-4.97  (m,  1H),  4.42  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  4.27-4.13  (m,  2  H),  3.52  (s,  4H),  3.27  (s,  2H),  2.87-2.86  (m,  1H),  2.59-2.54  (m,  1H),  2.32-2.27  (m,  5H),  1.96-1.90  (m,  1H).
（実施例１１）
化合物１１：（Ｓ）−３−（３−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５４】
2021527098.tif 000062
【０１９４】
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．５０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４０１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｚｎ（ＣＮ）２（４８１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、濾過し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、収率２３％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９４．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１９５】
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、ピリジン（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の溶液中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＨ２ＰＯ２（３７０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥＡで抽出し、合わせた有機層１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１７０ｍｇ、収率５６％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９７．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０１９６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１７０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）および４−（モルホリノメチル）アニリン（１３０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌して、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２２０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（（（４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を撹一晩拌し、次いで濃縮した。残渣をＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２０３ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１１（４５．１ｍｇ収率２３％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  455.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1H),  7.80  (s,  1  H),  6.97  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.07  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.01-4.96  (m,  1H),  4.36-4.22  (m,  4H),  3.52  (t,  J  =  4.4  Hz,  4H),  3.26  (s,  2H),  2.87-2.86  (m,  1H),  2.60-2.57  (m,  1H),  2.31-2.27  (m,  5H),  2.00-1.90  (m,  1H).
（実施例１２）
化合物１２：（Ｓ）−３−（１−（（（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５５】
2021527098.tif 000063
【０１９８】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−オール（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。８時間加熱還流した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４０ｍｇ、収率１９％）を固体として得た。
【０１９９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８時間加熱還流し、次いで、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１２（４．５ｍｇ、収率１２％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456.8  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.40  (m,  1H),  6.41  (d,  1H),  5.20(q,  2H),  5.00  (m,  1H),  4.25  (q,2H),  3.55  (t,  4H),  2.20(s,  2H),  2.87  (m,  1H),  2.57  (m,  1H),  2.27  (t,  4H),  1.97(m,  1H).
（実施例１３）
化合物１３：（Ｓ）−３−（４−オキソ−１−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５６】
2021527098.tif 000064
【０２００】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３５０ｍｇ、収率９５％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２０１】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−５−オキソ−４−（４−オキソ−１−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ペンタノエート（１４０ｍｇ、収率８３％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−５−オキソ−４−（４−オキソ−１−（（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ペンタノエート（１４０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１３３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１３（４９．６ｍｇ収率４１％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  440.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  6.96  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.28  (s,  2H),  5.04-4.99  (m,  1H),  4.36-4.20  (m,  2H),  3.49  (s,  2H),  2.94-2.84  (m,  1H),  2.60-2.56  (m,  1H),  2.38-2.31  (m,  5H),  2.00-1.96  (m,  1H),  1.68-1.65  (m,  4H).
（実施例１４）
化合物１４：（Ｓ）−３−（１−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５７】
2021527098.tif 000065
【０２０３】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２３０ｍｇ、粗製）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（（ジエチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２３０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２８９ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１４のトリフルオロ酢酸塩（２５．８ｍｇ、収率１３％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  442.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s  ,1H),  9.31  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.35  (s,  2H),  5.05-5.00  (m,  1H),  4.338-4.20  (m,  4H),  3.08-3.00  (m,  4H),  2.90-2.85  (m,  1H),  2.61-2.56  (m,  1H),  2.35-2.30  (m,  1  H),  1.99-1.97  (m,  1H),  1.23-1.19  (m,  6H).
（実施例１５）
化合物１５：（Ｓ）−３−（１−（（４−（２−モルホリノエチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５８】
2021527098.tif 000066
【０２０５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）エタノール（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（３．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（２．６ｇ、収率８５％）を油状物として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
【０２０６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（２．６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．１６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、４−（４−（ベンジルオキシ）フェネチル）モルホリン（１．５ｇ、収率５７％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−（ベンジルオキシ）フェネチル）モルホリン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２でパージした。一晩撹拌後、混合物を濾過し、濃縮して、４−（２−モルホリノエチル）フェノール（３４０ｍｇ、収率：９８％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ＡＣＮ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−（２−モルホリノエチル）フェノール（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（２−モルホリノエチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、収率８５％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝５４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（２−モルホリノエチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＡＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で３時間後、混合物を水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１５（２７ｍｇ、収率２６％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  470  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  6.93  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.26  (s,  2H),  5.02  (dd,  J  =  5.2,  5.2  Hz,  1H),  4.19-4.36  (q,  2H),  3.56  (t,  4H),  2.84-2.92  (m,  1H),  2.66  (t,  2H),  2.60  (m  ,1H),  2.50  (m  ,1H),  2.40  (t,  4H),  2.36  (m,  1H),  1.97-1.99  (m,  1H).
（実施例１６）
化合物１６：（Ｓ）−３−（２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化５９】
2021527098.tif 000067
【０２１０】
ＤＣＭ中の５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０滴）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。０℃で１時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、メチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．６１５ｇ、収率５６％）を固体として得た。
【０２１１】
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．６１５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．３８７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２７０．５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、メチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．７８４ｇ、収率８０％）を固体として得た。
【０２１２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．７８４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（３．１８６ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−メチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（３．４３９ｇ、８９％収率）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３５．１、４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（２．５１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３６５ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。０．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、次いで乾燥させて、（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．４３ｇ、粗製）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．０、４２３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２．４３ｇ、粗製、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．５０ｇ、収率６５％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３．０、４０５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１．５０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（４８０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（９５６ｍｇ、収率７１％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−シアノ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（８５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および二価次亜リン酸ナトリウム（１．０７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）を添加した。１時間後、混合物を濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（５３３ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−ホルミル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（５９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４０８ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３０８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した、次いで水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（クロロメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（クロロメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（モルホリノメチル）フェノール（２７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１４５ｍｇ、収率３８％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物を１２時間撹拌し、次いで濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（１２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、粗製）を油状物として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（１２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、粗製）およびＣＤＩ（１７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。濃縮後、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１６（２８．１ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  456.1  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.24-7.22  (m,  2H),  7.01-6.99  (m,  2H),  5.38  (s,  2  H),  5.00  (dd,  J  =  8.4,  13.2  Hz,  1H),  4.55  (dd,  J  =  36.4,  54.4  Hz,  2H),  3.58-3.52  (m,  4H),  3.38  (s,  2H),  2.92-2.84  (m,  1H),  2.60-2.56  (m,  1H),  2.41-2.31  (m,  H),  2.02-1.98  (m,  1H).
（実施例１７）
化合物１７：（３Ｓ）−３−（１−（（４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化６０】
2021527098.tif 000068
【０２２２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間加熱還流した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜１５：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４２３ｍｇ、収率９２％）を固体として得た。
【０２２３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出する分取ＴＬＣで精製して、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６２ｍｇ、収率３０％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩加熱還流して、次いで濃縮した。残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１７（１５ｍｇ、収率２８％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  484.1  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.21  (d,  2H),  6.97  (d,  2H),  5.28  (s,  2H),  5.02  (m,  1H),  4.27  (q,2H),  3.53  (t,  2H),  3.36  (t,  2H),  2.88  (m,  1H),  2.63  (m,  2H),  2.56  (m,  1H),  2.34  (m,  1H),  1.98(m,  1H),  1.59  (m,  1H),  1.00  (s,  6H).
（実施例１８）
化合物１８：（Ｓ）−３−（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化６１】
2021527098.tif 000069
【０２２５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮した。残渣をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を一晩加熱還流した。水を添加した後、混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−４−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、収率３９％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（０．１２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１８（１９．４ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  414.1  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.20  (d,  2H),  6.97  (d,  2H),  5.28  (s,  2H),  5.01  (m,  1H),  4.28  (q,2H),  2.87  (m,  1H),  2.56  (m,  1H),  2.34  (m,  1H),  2.11  (s,  6H),  1.99(m,  1H).
（実施例１９）
化合物１９：（３Ｓ）−３−（１−（（４−（（３，５−ジメチルモルホリノ）メチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化６２】
2021527098.tif 000070
【０２２７】
ＡＣＮ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３００ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０８．２ｍｇ、０．８８５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２２．３ｍｇ、０．４０２７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間加熱した後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３５８ｍｇ、収率９７％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２５７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で８時間後、混合物を濃縮した。残渣をＡＣＮ（８ｍＬ）で溶解し、ＣＤＩ（３６３．６ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、（Ｓ）−４−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１８８ｍｇ、収率８７％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１４３ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３，５−ジメチルモルホリン（８５．７ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、テトラエチルチタネート（２５４．８ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９４．７ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。２日間加熱還流した後、混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％〜８％）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、次いで、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１９（５２．１ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  484  [M+H]+.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.02  (s,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  6.96  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.27  (s,  2H),  4.99-5.04  (m,  1H),  4.24-4.37  (m,  2H),  3.84  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.53-3.56  (m,  2H),  3.21-3.26  (m,  3H),  2.84-2.93  (m,  1H),  2.67  (s,  2H),  2.56-2.65  (m,  1H),  2.31-2.35  (s,  1H),  1.97-2.00  (s,  1H),  0.92  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H).
（実施例２０）
化合物２０：（Ｓ）−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化６３】
2021527098.tif 000071
【０２３０】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）、ピリジン（１６ｍＬ）、および水（８ｍＬ）の溶液中のジメチル２−シアノチオフェン−３，４−ジカーボキシレート（１．９０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＨ２ＰＯ２（５．８０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１．０ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジメチル２−ホルミルチオフェン−３，４−ジカーボキシレート（１．０ｇ、収率５２％）を得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２９．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０２３１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル２−ホルミルチオフェン−３，４−ジカーボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で２時間後、混合物を濃縮して、ジメチル２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（１．０ｇ、粗製）をガム状物として得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
トルエン（１０ｍＬ）中のジメチル２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、塩化チオニル（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を一晩８０℃で撹拌し、次いで濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ジメチル２−（クロロメチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（９０５ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチル２−（クロロメチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（８１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１９６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。０℃で３０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（モルホリノメチル）フェノール（７５６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。８０℃で１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、ジメチル２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（６０４ｍｇ、収率４６％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のジメチル２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チオフェン−３，４−ジカーボキシレート（８５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（４４４ｍｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮し、次いで水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チオフェン−３，４−ジカルボン酸（６０４ｍｇ、収率７６％）を固体として得、それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
無水酢酸（１５ｍＬ）中の２−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チオフェン−３，４−ジカルボン酸（６０４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱し、次いで濃縮して、４−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（５７４ｍｇ、粗製）を油状物として得、それを精製することなく次のステップで使用した。
【０２３６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）チエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（５７４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、（Ｓ）−ｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート塩酸塩（３８１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＣＤＩ（３１２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２６０ｍｇ、収率２８％）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（２３３ｍｇ、定量的収量）を固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−４−（１−（（４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４，６−ジオキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（２３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２３３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間後、混合物を濃縮し、次いでＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、これに続いて以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２０（６４ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  469.9  [M+H]+.    1HNMR  (DMSO-d6,  400  MHz)    δ  11.09  (s,  1H),  δ  8.40  (s,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.50  (s,  2H),  5.07  (dd,  J  =5.6,  7.2  Hz,  1  H),  3.55  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  3.39  (s,  2H),  2.91-2.83  (m,  1H),  2.60-2.54  (m,  1H),  2.50-2.47  (m,  1H),  2.32  (t,  J  =  4.4  Hz,  4H),    2.07-2.02  (m,  1H).
（実施例２１）
化合物２１：（Ｓ）−３−（１−（（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化６４】
2021527098.tif 000072
【０２３９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルを用いて精製して、３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノール（１．１ｇ、収率５２％）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（クロロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノール（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間加熱還流した後、反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１８０ｍｇ、粗製）を油状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（１−（（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３時間後、混合物を濃縮した。残渣をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２日間加熱還流した後、混合物を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、以前に記載されているとおり分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２１（３６．７ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。MS  (ESI)  m/z  474.1  [M+H]  +.    1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.30  (dd,  1H),  6.91  (dd,  1H),  6.85  (dd,  1H),  5.31  (s,  2H),  5.02  (m,  1H),  4.27  (q,2H),  3.54  (t,  4H),  3.43  (s,  2H),  2.87  (m,  1H),  2.58  (m,  1H),  2.33  (m,  1H),  2.32  (t,  4H),  1.99(m,  1H).
【０２４２】
化合物２２〜３１は、実施例１〜２１に記載されている同様の合成手順に従い調製することができる。
（実施例２２）
生物学的アッセイ
ウエスタンブロット分析
【０２４３】
ＭＶ−４−１１細胞を１０％ウシ胎児血清、ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地内で成長させた。
【０２４４】
細胞は、１ｍＬ当たりおよそ１０６個の細胞で培養し、ＤＭＳＯまたは表示化合物中で６〜８時間インキュベートした。製造業者のプロトコル（Ｐｉｅｒｃｅ）に従い、ＲＩＰＡ緩衝液を使用して全細胞抽出物を調製した。簡単に説明すると、３×１０６個の細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、細胞ペレットをＲＩＰＡ緩衝液に再懸濁させ、氷上で１５分間インキュベートさせた。細胞デブリを遠心分離で除去し、きれいにした全細胞溶解物を、さらなる分析用に新規チューブに移した。
【０２４５】
ウエスタンブロット分析のため、全細胞タンパク質抽出物を４〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロースに移し、表示された一次抗体でプルーブした。続いて膜を洗浄し、適当なＩＲＤｙｅ二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）でプルーブした。Ｏｄｙｓｓｅｙ画像化システム（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用してシグナルを検出した。
【０２４６】
以下の抗体をこれらの実験に使用した：抗ｅＲＦ３／ＧＳＰＴ１：Ａｂｃａｍ、ａｂ１２６０９０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；抗Ｉｋａｒｏｓ：Ａｂｃａｍ、ａｂ１９１３９４（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；抗ＣＫ１α：Ａｂｃａｍ、ａｂ１０８２９６（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）；β−アクチン（８Ｈ１０Ｄ１０）マウスモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃３７００（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）；ＩＲＤｙｅ  ６８０ＲＤ  ヤギ抗ウサギ抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−６８０７１（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）；ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ  ヤギ抗マウス抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−３２２１０（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）。
【０２４７】
ＩＫＡＲＯＳ活性は、表１および２に示されている。ＣＫ−１α活性は、表３に示されている。ＧＳＰＴ１活性は、表４に示されている。表１〜４のそれぞれにおいて、分解値（％）は、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、または「Ｄ」として報告されている。「Ａ」は、２５％未満の分解値（％）（値＜２５％）を表す。「Ｂ」は、２５％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ５０％未満の分解値（％）（２５％≦値＜５０％）を表す。「Ｃ」は、５０％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ７５％未満の分解値（％）（５０％≦値＜７５％）を表す。「Ｄ」は、７５％と等しいまたはそれよりも大きい分解値（％）（値≧７５％）を表す。
【表１】
2021527098.tif 000073
【表２】
2021527098.tif 000074
【表３】
2021527098.tif 000075
【表４】
2021527098.tif 000076
細胞に基づくアッセイ
【０２４８】
凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）または凍結ＣＤ１４＋動員末梢血単球のいずれかを、ＡｌｌＣｅｌｌｓ（ＰＢ００３Ｆ、Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ＭＮＣ（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ））から購入した。細胞を素早く解凍し、ＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ／１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）で１回洗浄し、１ウェル当たり２００，０００個の細胞にて、９６ウェルプレートに播種した。細胞をＤＭＳＯのみまたは表示化合物と共に１時間前処理し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）により１８〜２４時間誘発させた。製造者のプロトコルに従って、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、上清をＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＴＮＦαについて分析した。陰性対照ウェルはＤＭＳＯで処理した。
【０２４９】
ＩＬ−２分析については、９６ウェルプレートを１μｇ／ｍＬの抗ヒトＣＤ３抗体（ＯＫＴ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により事前コートティングした。ＰＢＳで洗浄した後、表示化合物を添加し（５０μＬ／ウェル）、続いてＰＢＭＣを３〜４００万個の細胞／ｍＬ（１５０μＬ／ウェル）に希釈した。プレートを２４時間インキュベートし、上清をＭｅｓｏｓｃａｌｅによるＩＬ−２分析のために収集した。ＤＭＳＯ対照からの倍率差として、ＩＬ−２活性を測定する。
【０２５０】
ＩＬ−１β活性は、表５に示されている。ＩＬ−６活性は、表６に示されている。ＴＮＦα活性は、表７に示されている。ＩＬ−２活性は、表８に示されている。表５〜７のそれぞれにおいて、阻害値（％）は「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、または「Ｄ」として報告されている。「Ａ」は、５０％未満の阻害値（％）（値＜５０％）を表す。「Ｂ」は、５０％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ７０％未満の阻害値（％）（５０％≦値＜７０％）を表す。「Ｃ」は、７０％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ９０％未満の阻害値（％）（７０％≦値＜９０％）を表す。「Ｄ」は、９０％と等しいまたはそれよりも多い阻害値（％）（値≧９０％）を表す。表８において、倍率変化値は、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、または「Ｄ」として報告されている。「Ａ」は、１と等しいまたはそれ未満の倍率変化値（値≦１）を表す。「Ｂ」は、１よりも大きく、かつ２と等しいまたはそれ未満の倍率変化（１＜値≦２）を表す。「Ｃ」は、２よりも大きく、かつ３と等しいまたはそれ未満の倍率変化値（２＜値≦３）を表す。「Ｄ」は、３よりも大きい倍率変化値（値＞３）を表す。
【表５】
2021527098.tif 000077
【表６】
2021527098.tif 000078
【表７】
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【表８】
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細胞生存率アッセイ
【０２５１】
ＭＯＬＭ−１３細胞を、１０％ウシ胎児血清、ストレプトマイシンおよびペニシリンを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養し、白色壁９６−ウェルプレート中、２５００個の細胞／ウェルで播種した。細胞を、ＤＭＳＯ（対照）または表示化合物中で、３７℃および５％ＣＯ２にて３日間インキュベートした。インキュベーション期間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏｗ（ＣＴＧ）試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））１００μＬを、各ウェルに添加した。振とうしながら１０分間インキュベーションした後、発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダーを使用して測定した。
【０２５２】
ＭＯＬＭ−１３細胞生存率アッセイにおける化合物の抗増殖活性は、表９に示されている。ＤＭＳＯ％としてのＭＯＬＭ−１３細胞生存率値は、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、または「Ｄ」として報告されている。「Ａ」は、２５％未満の生存率値（％）（値＜２５％）を表す。「Ｂ」は、２５％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ５０％未満の生存率値（％）（２５％≦値＜５０％）を表す。「Ｃ」は、５０％と等しいまたはそれよりも大きく、かつ７５％未満の生存率値（％）（５０％≦値＜７５％）を表す。「Ｄ」は、７５％と等しいまたはそれよりも大きな生存率値（％）（値≧７５％）を表す。結果は、化合物が、がん細胞の生存率、例えば、白血病細胞の生存率を阻害したことを示した。
【表９】
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【国際調査報告】
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