(57)【要約】本明細書において、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを含む経皮送達デバイスを提供する。例えば感圧接着剤などの接着剤中に均質に分散したテトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを含む接着剤組成物などの医薬組成物もまた、本明細書において提供される。本明細書でさらに提供されるのは、例えば、多動性運動障害を処置するために、経皮送達デバイスまたは医薬組成物を使用する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非反応性アクリレート感圧接着剤中に分散された活性成分を含む接着剤組成物であって、
前記活性成分は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せから選択され、
前記非反応性アクリレート感圧接着剤は、約５０重量％〜約９７重量％の量である、前記接着剤組成物。
【請求項２】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、反応性水素部分を含む官能基を有していない、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項３】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、エポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していない、請求項１に記載の接着剤組成物。
【請求項４】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、アルキルアクリレートのコポリマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項５】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルアクリレート（好ましくは分岐鎖または直鎖Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート）と、メチルアクリレートと、任意に、エポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していない１つまたは複数のアクリルアミドモノマー（例えば、ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド）とのコポリマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項６】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、エチルヘキシルアクリレート（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート）と、メチルアクリレートと、任意に、エポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していない１つまたは複数のアクリルアミドモノマー（例えば、ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド）とのコポリマーである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項７】
前記非反応性アクリレート感圧接着剤が、ビニルアセテートを含まないか、または実質的に含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項８】
透過促進剤を含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項９】
ミリスチン酸イソプロピルを含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１０】
脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、及びそれらの組合せから選択される透過促進剤を含まない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１１】
前記活性成分が、約２重量％〜約７重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１２】
没食子酸抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１３】
没食子酸プロピルを、例えば約０．００１重量％〜約０．５重量％の量でさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１４】
周囲温度での２週間保存後の薬物結晶の形成を防止するのに有効な量で、結晶化阻害剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１５】
ポリビニルピロリドンポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０またはＫ９０Ｆ（ＢＡＳＦによって製造された）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２０／３２またはＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ９０（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって製造された））、架橋ポリビニルピロリドンポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、ポリビニルピロリドンコポリマー（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ  （Ａｓｌａｎｄ））、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリカルボン酸ポリマー（例えば、Ｃａｂｏｐｏｌ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって製造された））、ポリメタクリレート（例えば、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（Ｅｖｏｎｉｋによって製造された））、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ）、及びそれらの組合せ、から選択される結晶化阻害剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１６】
ポリメタクリレート（例えば、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ（ブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５（Ｅｖｏｎｉｋによって製造された））、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ）、及びそれらの組合せ、から選択される結晶化阻害剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１７】
前記唯一の活性成分が、テトラベナジンの実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１８】
約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に付着することができる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の接着剤組成物。
【請求項１９】
バッキング層と、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の接着剤組成物と、
剥離ライナーと、
を含む、経皮送達デバイス。
【請求項２０】
常温保存可能である、請求項２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２１】
約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２の速度で、例えば、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の期間の間、対象となる使用者に前記活性成分を提供する、請求項１９または２０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２２】
テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、それを必要とする対象に投与する方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の接着剤組成物または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記対象が、多動性運動障害（例えば、慢性多動性運動障害）を有することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記多動性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、チック、及びそれらの組合せから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）の阻害を必要とする対象におけるＶＭＡＴ２を阻害する方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の接着剤組成物または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【請求項２６】
小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）媒介性疾患または障害の処置を必要とする対象におけるＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害を処置する方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の接着剤組成物または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【請求項２７】
多動性運動障害の処置を必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の接着剤組成物または請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【請求項２８】
前記多動性運動障害が慢性多動性運動障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記多動性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、及び／またはチックである、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
多動性運動障害の処置を必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、治療有効量のテトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンを前記対象に経皮投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月２５日出願の米国仮出願第６２／６６２，４５６号の利益を主張するものであり、そのそれぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
種々の実施形態では、本発明は、一般に、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンを含む経皮送達デバイス、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンを含む医薬組成物、それらの調製方法、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
テトラベナジンは、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）阻害剤である。テトラベナジンは、ハンチントン病に関連する舞踏病の処置に適応される経口使用用のＸｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）錠として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）錠の活性成分は、（３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（以下、「Ｒ，Ｒ−テトラベナジン」）、及び（３Ｓ，１１ｂＳ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（以下、「Ｓ，Ｓ−テトラベナジン」）のラセミ混合物である。
2021522240.tif 000002
【０００４】
２０１７年に、ＦＤＡは、ハンチントン病に関連する舞踏病の処置にも適応される経口使用のためのＡｕｓｔｅｄｏ（商標）錠として、重水素化テトラベナジンである、デューテトラベナジンを承認した。Ａｕｓｔｅｄｏ（商標）錠の活性成分は、選択的に重水素置換された安定な非放射性同位体形態のテトラベナジンで、テトラベナジンにおいて、２つのＯ結合メチル基の６つの水素原子が重水素原子に置き換えられている（つまり、−ＯＣＨ３ではなく−ＯＣＤ３）。Ａｕｓｔｅｄｏ（商標）錠の活性成分もラセミ混合物である。
【発明の概要】
【０００５】
Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）及びＡｕｓｔｅｄｏ（商標）のＦＤＡ承認ラベルには、それぞれ、うつ病及び自殺傾向の潜在的なリスクに対するブラックボックス警告が含まれている。どちらの製品でも、実際の投薬を監視して用量設定する必要がある。例えば、Ｘｅｎａｚｉｎｅ（登録商標）ラベルは、１日あたり５０ｍｇを超える用量を必要とする患者の場合、患者が薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６について遺伝子型特定されて、低代謝者（ＰＭ）であるか高代謝者（ＥＭ）であるかを判断される必要があることを示している。低代謝者の場合、最大１日用量は、５０ｍｇだけであり、最大単回投与は２５ｍｇである。高代謝者または中間代謝者の場合、最大１日用量は１００ｍｇであり、最大単回投与は３７．５ｍｇである。同様に、Ａｕｓｔｅｄｏ（商標）ラベルにも、低代謝者の場合、最大１日用量は、２回の１８ｍｇの単回投与で、３６ｍｇだけが可能であると記載されている。
【０００６】
最近の進歩にもかかわらず、テトラベナジン／デューテトラベナジンの投薬は依然として合併症を伴い、潜在的な用量関連の副作用を減らすための用量設定が行われる。したがって、新規のテトラベナジン製剤及び投薬選択肢が必要である。
【０００７】
種々の実施形態では、本発明は、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含む経皮送達デバイスを提供する。種々の実施形態では、本発明はまた、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含む医薬組成物（例えば、接着剤組成物）を提供する。種々の実施形態では、本発明は、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含む経皮送達デバイスまたは医薬組成物を調製または使用する方法を、さらに提供する。
【０００８】
本発明のある特定の実施形態は、経皮送達デバイスを目的とする。典型的には、経皮送達デバイスは、バッキング層と、薬物層であって、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せから選択される、例えば、薬物層の約２重量％〜約３０重量％の量の薬物を含む、薬物層と、活性表面積を画定する接着剤層と、を含む。経皮送達デバイスは、一般に、ある特定のフラックス特性、例えば、本明細書で定義されるもののいずれかを有するように設計されている。活性表面積は、投与／送達される薬物の量を決定することができる。典型的には、活性表面積は、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲であり得る。
【０００９】
本明細書の経皮送達デバイスには、特定のパッチ設計に限定されない。例えば、本明細書の経皮送達デバイスは、薬物含有接着剤パッチ（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）、薬物含有リザーバパッチ（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、または別のパッチ設計であり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、薬物含有接着剤パッチ、例えば、単層ＤＩＡパッチであり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、複数の薬物層、例えば、２つ以上の薬物含有接着剤層を含むことができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、薬物含有リザーバパッチであり得、例えば、薬物層は、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンを含むリザーバである。
【００１０】
薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを含むことができる。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、薬物層は、テトラベナジン、例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンを含むことができる。いくつかの実施形態では、テトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジン）は、薬物層中の唯一の活性成分である。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、薬物層は、デューテトラベナジン、例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンを含むことができる。いくつかの実施形態では、デューテトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジン）は、薬物層中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、薬物層の約２重量％〜約３０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で含む。いくつかの特定の実施形態では、薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、薬物層の約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％の量で含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、例えば、皮膚透過促進剤、湿潤剤、可塑剤、抗酸化剤、抗刺激剤、ゲル形成剤、薬物放出調整剤、溶媒、結晶化阻害剤、及び追加の活性成分から選択される１つまたは複数の他の成分を任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、被覆重量が約０．１ｇ／ｃｍ２〜約０．９０ｇ／ｃｍ２（例えば、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約０．５ｇ／ｃｍ２）の活性表面積を有することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、薬物層は、接着剤（例えば、感圧接着剤）中に分散した（例えば、均質に分散した）テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを含む。好適な感圧接着剤が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤、シリコーンポリマー接着剤（例えば、Ｂｉｏ−７−４２０２）、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２２８７）、またはそれらの組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、非反応性アクリレート接着剤、例えば、反応性水素部分を含む官能基を有していないアクリレート接着剤、またはエポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していないアクリレート接着剤であり得る。
【００１２】
典型的には、経皮送達デバイスが所望の期間、使用者の皮膚に付着することができるように、接着剤層を処方する。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に付着することができる。
【００１３】
本発明のある特定の実施形態はまた、接着剤組成物を目的とする。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、接着剤中に、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）、及びそれらの組合せから選択される薬物を含む。いくつかの実施形態では、薬物は、接着剤（例えば、感圧接着剤）中に均質に分散している。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、非反応性アクリレート接着剤、例えば、反応性水素部分を含む官能基を有していないアクリレート接着剤、またはエポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していないアクリレート接着剤であり得る。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、接着剤組成物の約２重量％〜約３０重量％の量のテトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジン）を含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、接着剤組成物の約２重量％〜約３０重量％の量のデューテトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジン）を含む。いくつかの実施形態では、活性成分は、約２重量％〜約７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤を含まず、例えば、ミリスチン酸イソプロピルを含まない。しかし、いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、抗酸化剤、例えば没食子酸プロピルなどの没食子酸抗酸化剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ポリビニルピロリドンポリマー、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマー、セルロース系ポリマー、ポリカルボン酸ポリマー、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）、またはそれらの組合せなどの結晶化阻害剤を含み得る。いくつかの好ましい実施形態では、接着剤組成物は、ブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーである結晶化阻害剤を含む。いくつかの好ましい実施形態では、接着剤組成物は、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマーである結晶化阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上から選択される長期間にわたって、使用者の皮膚に連続的に付着することができる。本明細書に記載の接着剤組成物は、経皮送達デバイスに使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、本明細書に記載の接着剤組成物のいずれかと、バッキング層と、剥離ライナーと、を含み得る。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）に経皮投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＶＭＡＴ−２の阻害を必要とする対象におけるＶＭＡＴ−２を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）媒介性疾患または障害の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。
【００１７】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、多動性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における多動性運動障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量のテトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンを対象に経皮投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、慢性多動性運動障害である。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、及び／またはチックである。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】異なる濃度（１０％、１５％、５％、及び２．５％）でテトラベナジンを含むＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７接着剤のモノリシックマトリックスからヒト（黒人）の死体表皮を通るテトラベナジンのインビトロフラックスを示すグラフを提示する。
【図２】５：９５、１０：９０、２５：７５、及び５０：５０（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７対ＢＩＯ−７−４２０２）を含むさまざまな比率のＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７接着剤とＢＩＯ−７−４２０２との混合物のモノリシックマトリックスからヒトの死体表皮を通るテトラベナジンのインビトロフラックスを示すグラフを提示する。この図のすべてのマトリックスには、１０％のテトラベナジンが含まれる。
【図３】ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−９００Ａを使用して調製されたパッチ製剤からヒトの死体表皮を通るテトラベナジンのインビトロフラックスを示すグラフを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
種々の実施形態では、本発明は、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含む医薬組成物または経皮送達デバイスを目的とする。医薬組成物及び経皮送達デバイスは、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンを、それを必要とする対象に経皮的に送達するための新規の選択肢を提供する。テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンは、経皮経路を介して投与可能であることがこれまでに示されていない。本明細書に詳述されるように、本発明者は、本明細書に開示される経皮送達デバイス及び医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）を対象に適用して、治療に適したフラックスを達成することができ、したがって、これらの経皮送達デバイス及び医薬組成物が、多動性運動障害などの種々の疾患または障害の処置に有用であり得ることを示した。
【００２０】
本明細書に記載のテトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジンの経皮送達は、従来の経口送達に勝る多くの利点、例えば、初回通過代謝を回避すること、低いピーク対トラフ比の薬物動態プロファイルを提供すること、単回適用による複数日の治療が可能になること、吸収に対する食物の影響を回避すること、必要に応じてパッチを取り除くことによって治療を中止すること、及び患者のコンプライアンスが容易になることなど、を提供することができる。さらに、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンの等用量の経口投与と比較して、本明細書に記載の経皮送達は、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動を低下させることができ、及び／または、例えば、治療的有効性を低下させることもなく、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはその代謝産物のＣｍａｘを低下させる（例えば、１０％、４０％、６０％、またはそれより大きく）ことができる。さらに、本明細書の経皮送達は、ＣＹＰ２Ｄ６の発現に基づいて、低代謝者（ＰＭ）、中間代謝者（ＩＭ）、または高代謝者（ＥＭ）として遺伝子型特定された対象に等用量を投与した場合、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはそれらの代謝産物の同様の血漿レベルを提供することができる。これらの利点は、最終的に、テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）の投薬レジメンが簡素化されることにつながる可能性があり、例えば、遺伝子型分析を実施する必要性を最小限に抑えるか、排除することができ、及び／または用量関連の副作用を減らすことができる。
【００２１】
テトラベナジンを含む経皮送達デバイス
本開示のある特定の実施形態は、テトラベナジンまたは重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含む経皮送達デバイスを目的とする。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、バッキング層と、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）、及びそれらの組合せから選択される薬物を含む、薬物層と、活性表面積を画定する接着剤層と、を含む。いくつかの実施形態では、薬物は、薬物層の約２重量％〜約３０重量％の量である。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、単一の薬物層を含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、複数の薬物層を含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、単一の接着剤層層を含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、複数の接着剤層を含む。
【００２２】
本明細書の経皮送達デバイスには、種々のパッチ設計を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、薬物含有接着剤（ＤＩＡ）パッチであり得る。いくつかの実施形態では、ＤＩＡパッチは単層パッチであり、薬物層及び接着剤層は同じ層であり、例えば、薬物は接着剤中に均質に分散している。いくつかの実施形態では、ＤＩＡパッチは多層パッチである。例えば、２つの薬物含有接着剤層をパッチに含めることができ、これを、膜によって、任意に分離させる。いくつかの実施形態では、２つのＤＩＡ層は、異なる放出特性を有することができ、例えば、層のうちの一方は即時放出層であり、他方は放出制御層である。いくつかの実施形態では、２つのＤＩＡ層は、異なる放出特性を有することができ、例えば、層のうちの一方は、比較的短時間で比較的速く薬物を放出し、他方の層は、より持続的な期間で薬物を放出する。
【００２３】
本明細書の経皮送達デバイスには、薬物含有リザーバ（ＤＩＲ）設計も使用することができる。いくつかの実施形態では、薬物層及び接着剤層は、例えば、速度制御膜によって互いに積層しているか、または分離している、２つの別個の層であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、薬物層は、接着剤層を積層させた薬物マトリックスなどのリザーバ層である。
【００２４】
本明細書の経皮送達デバイスには、他のパッチ設計も使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、イオン導入パッチなどの能動パッチであり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、マイクロニードル系パッチなどの低侵襲性パッチであり得る。
【００２５】
典型的には、経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）は、不透過性バッキングフィルムによって支持され、接着面は、剥離ライナーによって保護されている。本明細書の経皮送達デバイスのバッキング層として、種々の材料を使用することができる。典型的には、バッキング層は不透過性である。例えば、バッキング層を、ポリエステル（ＰＥＴ）フィルムまたはポリエチレン（ＰＥ）フィルムなどの不透過性ポリマーフィルムで構成することができる。いくつかの実施形態では、バッキング層は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７２３、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３６、またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０１２などのポリエステル、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７０１などのポリウレタンフィルム、またはＣｏＴｒａｎ  ９７２０などのポリエチレンフィルムを含むことができる。
【００２６】
剥離ライナーは、本発明の所望のサイズで製造することができる。剥離ライナーを、シリコーンまたはフルオロポリマーコーティングポリエステルフィルムで構成することができる。剥離ライナーは、保存中に経皮送達デバイスを保護し、使用前に取り外される。シリコーンコーティング剥離ライナーとしては、Ｍｙｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｐａｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、及び３Ｍ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓによって製造されたようなものが挙げられる。フルオロポリマーコーティング剥離ライナーとしては、３Ｍ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ及びＬｏｐａｒｅｘによって製造され供給されているようなものが挙げられる。いくつかの実施形態では、剥離ライナーは、３ＭのＳｃｏｔｃｈＰａｋ  ９７４４またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２を含む。
【００２７】
本明細書の経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）は、その用途に応じて異なるサイズ（パッチサイズ）を有することができる。典型的には、パッチサイズは、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２（例えば、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約２００ｃｍ２または指定値の間の任意の範囲）、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２であり得る。
【００２８】
本明細書の経皮送達デバイス（例えば、ＤＩＡパッチ）を対象の皮膚に適用する場合、理論的には接着面のすべてが皮膚と接触するようになる可能性がある。したがって、接着面の面積は、デバイスからの活性成分が皮膚を透過することができる皮膚接触面積を画定し、これは本明細書では活性表面積とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、接着面は、適用時に皮膚と接触する経皮送達デバイスの唯一の表面であり、活性表面積は接着面の面積と同じである。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスの接着面及び１つまたは複数の他の表面は、適用時に皮膚と接触しており、皮膚接触面積全体が活性表面積である。
【００２９】
活性表面積は、送達される薬物の用量を決定することができる。典型的には、活性表面積は、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２（例えば、約５ｃｍ２、約１０ｃｍ２、約２０ｃｍ２、約３０ｃｍ２、約４０ｃｍ２、約５０ｃｍ２、約６０ｃｍ２、約８０ｃｍ２、約１００ｃｍ２、約１２０ｃｍ２、約１５０ｃｍ２、約２００ｃｍ２または指定値の間の任意の範囲）、例えば、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２であり得る。
【００３０】
薬物層
典型的には、薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、薬物層は、例えば、皮膚透過促進剤、湿潤剤、可塑剤、抗酸化剤、抗刺激剤、ゲル形成剤、薬物放出調整剤、溶媒、結晶化阻害剤、及び追加の活性成分から選択される１つまたは複数の他の成分を任意に含むことができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、経皮送達デバイスが本明細書に記載の皮膚フラックス特性を達成するように調整される。本明細書の薬物層に使用される医薬組成物はまた、本明細書の経皮送達デバイス及び／または皮膚フラックス特性とは無関係に、新規の製剤であり得るという点に留意すべきである。したがって、本開示のいくつかの実施形態はまた、そのような医薬組成物を目的とする。
【００３１】
いくつかの実施形態では、薬物層中の薬物は、テトラベナジンであり得る。本明細書に記載の経皮送達デバイス中のテトラベナジンは、特定のエナンチオマーに限定されず、ラセミ形態で、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジン（例えば、Ｓ，Ｓ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、実質的に純粋なＳ，Ｓ−テトラベナジン（例えば、Ｒ，Ｒ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、または任意の比率でのＲ，Ｒ−テトラベナジンとＳ，Ｓ−テトラベナジンとの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイス中のテトラベナジンは、ラセミ形態である。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイス中のテトラベナジンは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンである。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層中の唯一の薬物である。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、経皮送達デバイス中の唯一の薬物である。いくつかの実施形態では、薬物層及び／または経皮送達デバイスはまた、他の活性成分を含み得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、薬物層中の薬物は、重水素化テトラベナジンであり得る。本発明で使用する場合、重水素化テトラベナジンとは、テトラベナジンの１つまたは複数の水素原子が重水素で置換されることから生じる化合物を指し、各置換位置が天然存在量を超える重水素含量を有する、すなわち、置換位置に重水素が富化している。いくつかの実施形態では、重水素化テトラベナジンは、１０％を超える重水素、５０％を超える重水素、９０％を超える重水素、９５％を超える重水素、または９８％を超える重水素に富化された重水素を有する少なくとも１つの位置を有する。重水素化テトラベナジンの好ましい例は、デューテトラベナジンであり、そのラセミ形態は、Ａｕｓｔｅｄｏ（商標）錠の活性成分である。本明細書に記載の経皮送達デバイス中の重水素化テトラベナジンは、特定のエナンチオマーに限定されず、ラセミ形態で、実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体、例えば、Ｒ，Ｒ−デューテトラベナジン（以下を参照のこと）、（例えば、Ｓ，Ｓ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、実質的に純粋なＳ，Ｓ−異性体、例えば、Ｓ，Ｓ−デューテトラベナジン（下記参照のこと）、（例えば、Ｒ，Ｒ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、または任意の比率でのＲ，Ｒ−異性体とＳ，Ｓ−異性体との混合物であり得る。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、ラセミ形態のデューテトラベナジンを含む。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンとしてデューテトラベナジンを含む。いくつかの実施形態では、デューテトラベナジンは、薬物層中の唯一の薬物である。いくつかの実施形態では、デューテトラベナジンは、経皮送達デバイス中の唯一の薬物である。いくつかの実施形態では、薬物層及び／または経皮送達デバイスはまた、他の活性成分を含み得る。
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【００３３】
薬物は、経皮送達デバイスの薬物層中に、様々な量で存在することができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、薬物層の約２重量％〜約３０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で含む。いくつかの特定の実施形態では、薬物層は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、薬物層の約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％の量で含む。いくつかの実施形態では、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せは、経皮送達デバイスの薬物層（例えば、薬物含有接着剤層）にのみ存在する。
【００３４】
薬物層の重量及び厚さは、薬物濃度及び所望の投与持続期間などの異なる要因に応じて変わる可能性がある。薬物層は、典型的には、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、及び約７日から選択される期間の適用（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンの送達）のために設計される。いくつかの実施形態では、薬物層は、約０．０１ｇ／ｃｍ２〜約５ｇ／ｃｍ２、例えば、約０．０５ｇ／ｃｍ２〜約５ｇ／ｃｍ２、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約５ｇ／ｃｍ２、例えば、約０．０５ｇ／ｃｍ２〜約０．９０ｇ／ｃｍ２、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約０．９０ｇ／ｃｍ２（例えば、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約０．５ｇ／ｃｍ２）などの活性表面積の被覆重量を有することができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、約１．５ｍｍ〜約１０ｍｍ、例えば、約１．５ｍｍ〜約３．５ｍｍ（例えば、約２ｍｍ〜約３．５ｍｍ）などの厚さを有することができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、約０．１ｍｉｌ〜約１００ｍｉｌ、例えば、約１ｍｉｌ〜約５０ｍｉｌ（例えば、約１ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ、または約１．５ｍｉｌ〜約３．５ｍｉｌ）などの厚さを有することができる。
【００３５】
皮膚透過促進剤は、皮膚を通るテトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンの皮膚透過性を増強することができ、薬物層中に任意に含めることができる。いくつかの実施形態では、薬物層は、透過促進剤を含まないか、または実質的に含まない。しかし、いくつかの実施形態では、種々の皮膚透過促進剤を挙げることができる。非限定的であり有用な皮膚透過促進剤としては、例えば、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）、アゾン（Ａｚｏｎｅ）（例えば、ラウロカプラム）、ピロリドン（例えば、２−ピロリドン、２Ｐ）、アルコール及びアルカノール（例えば、エタノールまたはデカノール）、エステル、グリコール（例えば、プロピレングリコール（ＰＧ））、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、テルペン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２７；５６（５）：６０３−１８（２００４）を参照のこと。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、スルホキシド、アルコール、アルカノール、エステル、グリコール、及び界面活性剤から選択される１つまたは複数の化合物を含む。いくつかの実施形態では、透過促進剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オレイン酸アルコール、オレイン酸オレイル、オレイン酸、レブリン酸、他の脂肪酸及び脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エタノール、ならびにＴｗｅｅｎ  ８０などの界面活性剤から選択される１つまたは複数の化合物を含む。皮膚透過促進剤は、典型的には、医薬組成物の約１重量％〜約２５重量％、例えば、医薬組成物の約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、または記載値間の任意の範囲の量で含まれる。
【００３６】
湿潤剤、可塑剤、抗酸化剤、抗刺激剤、ゲル形成剤、結晶化阻害剤、薬物放出調整剤などの経皮送達デバイスの調製に有用な他の好適な賦形剤もまた、本明細書の薬物層（例えば、薬物含有接着剤層）中に、または別様に経皮送達デバイス中に含めることができる。いくつかの実施形態では、追加の活性成分（複数可）も、本明細書の薬物層中に、または別様に経皮送達デバイス中に含めることができる。これらの賦形剤は、当業者の知識の範囲内であり、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（７ｔｈ  ｅｄ．  ２０１２）中に見出すことができ、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
接着剤層
接着剤層は、薬物層と同じ層であっても別個の層であってもよい。典型的なＤＩＡパッチでは、薬物は接着剤中に均一に分散されて、薬物含有接着剤層を形成する。ＤＩＲパッチなどの他の設計もまた、例えば膜によって薬物層から分離した接着剤層を含むことができる。いくつかの実施形態では、複数の接着剤層（例えば、２つ以上の薬物含有接着剤層）を、経皮送達デバイス中で使用することができる。
【００３８】
接着剤層は、典型的には、感圧接着剤（ＰＳＡ）を含む。ＰＳＡは一般に、当技術分野において知られている。例えば、Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ＆  Ｔｅｃｈ  Ｔｏｄａｙ，２：６０−６９（１９９９）を参照のこと。非限定的である有用なＰＳＡとしては、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、シリコーンポリマー、アクリレートコポリマー、及びそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、アクリレートコポリマー接着剤を含む。非限定的である有用なアクリレートコポリマーとしては、例えば、ポリ（アクリレート／ビニルアセテート）コポリマー、例えば、Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓにより製造されているＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４２８７、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２８５２、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４などのアクリル感圧接着剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、非反応性アクリレート接着剤（例えば、本明細書に記載された、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９００Ａなど）、例えば、反応性水素部分を含む官能基を有していないアクリレート接着剤、またはエポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していないアクリレート接着剤であり得る。ＰＩＢは、ＰＳＡにおいて、一次ベースポリマー及び粘着付与剤の両方として一般的に使用されるエラストマー系ポリマーである。ＰＩＢはイソブチレンのホモポリマーであり、末端のみ不飽和の、炭素水素骨格の規則的な構造を特徴とする。非限定的である有用なＰＩＢとしては、ＢＡＳＦにより商標名Ｏｐｐａｎｏｌにて販売されているようなものが挙げられる。しかし、いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ＰＩＢ系接着剤を含まない。シリコーンポリマーは、ポリマー鎖の末端部に残留シラノール官能基（ＳｉＯＨ）を含む高分子量ポリジメチルシロキサンである。医薬用途において使用するための非限定的である有用なシリコーンＰＳＡとしては、例えば商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ、例えばＢＩＯ−７−４２０２にてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なようなものが挙げられる。いくつかの実施形態では、接着剤層は、約１．５ｍｉｌ〜約１０ｍｉｌ（例えば、約１．５ｍｉｌ〜約２ｍｉｌ）の厚さである。
【００３９】
接着剤層中で、１つまたは複数の接着剤を使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤層は、種々の比率（例えば、約１：１０〜約１０：１の範囲の、アクリレート接着剤対シリコーン接着剤の比率）で、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７）とシリコーン接着剤（例えばＢＩＯ−７−４２０２）との混合物を含むことができる。実施例セクションにおいて詳述されるように、接着剤成分を変えることは、経皮送達デバイスのフラックス特性に影響を与え得る。
【００４０】
典型的には、経皮送達デバイスが所望の期間、使用者の皮膚に付着することができるように、接着剤層を処方する。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に付着することができる。
【００４１】
接着剤組成物
いくつかの実施形態では、本発明はまた、接着剤中に、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）、及びそれらの組合せから選択される薬物を含む接着剤組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬物は、接着剤中に均質に分散している。好適な薬物及び接着剤には、本明細書に記載されているもののいずれかが含まれる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上から選択される長期間にわたって、使用者の皮膚に連続的に付着することができる。
【００４３】
いくつかの実施形態では、接着剤は感圧接着剤である。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、非反応性アクリレート接着剤（例えば、本明細書に記載された、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９００Ａなど）、例えば、反応性水素部分を含む官能基を有していないアクリレート接着剤、またはエポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していないアクリレート接着剤であり得る。いくつかの実施形態では、感圧接着剤は、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤及び／またはシリコーンポリマー接着剤を含まない。
【００４４】
接着剤組成物中の薬物は、好ましくはテトラベナジンまたはデューテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、薬物はテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンである。いくつかの実施形態では、薬物はデューテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、デューテトラベナジンは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンである。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、接着剤組成物中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、デューテトラベナジンは、接着剤組成物中の唯一の活性成分である。いくつかの実施形態では、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンは、接着剤組成物の約２重量％〜約３０重量％（例えば、約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。いくつかの特定の実施形態では、接着剤組成物は、テトラベナジン、またはデューテトラベナジンを、接着剤組成物の約２重量％、約２．５重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％の量で含む。いくつかの実施形態では、活性成分は、約２重量％〜約７重量％の量で存在する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤をさらに含む。好適な透過促進剤には、本明細書に記載されているもののいずれかが含まれる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤を含まない。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含まない。
【００４６】
いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、湿潤剤、可塑剤、抗酸化剤、抗刺激剤、ゲル形成剤、結晶化阻害剤、薬物放出調整剤、及び追加の活性成分から選択される１つまたは複数の成分を、任意に含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、抗酸化剤、例えば没食子酸プロピルなどの没食子酸抗酸化剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ポリビニルピロリドンポリマー、架橋ポリビニルピロリドンポリマー、ポリビニルピロリドンコポリマー、セルロース系ポリマー、ポリカルボン酸ポリマー、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）、またはそれらの組合せなどの結晶化阻害剤を含み得る。いくつかの好ましい実施形態では、接着剤組成物は、ブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーである結晶化阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマーである結晶化阻害剤を含む。
【００４７】
接着剤組成物は、経皮送達デバイスに含めることができる。典型的には、そのような経皮送達デバイスはまた、バッキング層及び使用前に接着剤表面を保護する剥離ライナーを含む。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、本明細書に記載の経皮送達デバイスのいずれか１つに薬物層として含めることができる。
【００４８】
皮膚フラックス特性
本明細書に記載の経皮送達デバイスは、好ましくは、ある特定の所望の皮膚フラックス特性を提供する。典型的には、経皮送達デバイスは、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、約２ｍｇ／日／ｃｍ２、約５ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、それを必要とする対象に、例えば、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、及び約７日から選択される期間にわたって、送達することができる。しかし、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約５ｍｇ／日／ｃｍ２超、例えば、約８ｍｇ／日／ｃｍ２、約１０ｍｇ／日／ｃｍ２、約１５ｍｇ／日／ｃｍ２、約２０ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２未満、例えば、約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０５ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を送達することができる。
【００４９】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約１ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、それを必要とする対象に、例えば、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、及び約７日から選択される期間にわたって、送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、約５ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、例えば、７日を超える期間にわたって、送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスはまた、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、例えば、２４時間未満、例えば１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、または４時間未満の期間にわたって、送達することができる。
【００５０】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、テトラベナジンを含み、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与６時間後に、活性表面積に基づいて、約０．１μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２（例えば、約０．１μｇ／ｃｍ２、約０．５μｇ／ｃｍ２、約１μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約７５μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１２５μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；ｂ）投与１２時間後に、活性表面積に基づいて、約２μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２（例えば、約２μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；及びｃ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、２５μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、約８００μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層の約２重量％〜約３０重量％（例えば、約２重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層の約２重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または記載値間の任意の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層の約２重量％〜約５重量％の量で存在し、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与６時間後に、活性表面積に基づいて、約０．１μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２（例えば、約０．１μｇ／ｃｍ２、約０．５μｇ／ｃｍ２、約１μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約７５μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；ｂ）投与１２時間後に、活性表面積に基づいて、約２μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２（例えば、約２μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；及びｃ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約６００μｇ／ｃｍ２（例えば、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約２５μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層の約５重量％〜約１０重量％の量で存在し、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与６時間後に、活性表面積に基づいて、約０．５μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約７５μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；ｂ）投与１２時間後に、活性表面積に基づいて、約４μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２（例えば、約４μｇ／ｃｍ２、約６μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；及びｃ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約６μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約６μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約２５μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、テトラベナジンは、薬物層の約１０重量％〜約１５重量％の量で存在し、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与６時間後に、活性表面積に基づいて、約０．５μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２、約２μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約７５μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；ｂ）投与１２時間後に、活性表面積に基づいて、約４μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２（例えば、約４μｇ／ｃｍ２、約６μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約３０μｇ／ｃｍ２、約４０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；及びｃ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約８μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約８μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約３０μｇ／ｃｍ２、約４０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約６０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスは、重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を含み、経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与６時間後に、活性表面積に基づいて、約０．１μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２（例えば、約０．１μｇ／ｃｍ２、約０．５μｇ／ｃｍ２、約１μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約７５μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約１２５μｇ／ｃｍ２、約１５０μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積重水素化テトラベナジン；ｂ）投与１２時間後に、活性表面積に基づいて、約２μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２（例えば、約２μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積重水素化テトラベナジン；及びｃ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約２５μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、約８００μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積重水素化テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。いくつかの実施形態では、重水素化テトラベナジンは、薬物層の約２重量％〜約３０重量％（例えば、約２重量％〜約２０重量％、約２重量％〜約１０重量％、約２重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１５重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、重水素化テトラベナジンは、薬物層の約２重量％、約５重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、または記載値間の任意の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、重水素化テトラベナジンは、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンである。
【００５５】
上記のフラックス特性を有する経皮送達デバイスは、本開示を考慮して当業者によって調製され得る。若干の経皮送達デバイスの調製も、実施例のセクションに例示されている。透過する累積薬物（テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せ）は、例えば、薬物層の組成（例えば、薬物濃度、透過促進剤、被覆重量、接着剤のタイプなど）を変えることによって調整することができる。
【００５６】
非反応性接着剤を含む組成物
非反応性接着剤を使用する組成物は、ある特定の利点を提供することができる。実施例セクションに示されているように、非反応性接着剤を含むテトラベナジン製剤は、官能基を有する接着剤を含む対応する製剤と比較して、より安定であり得る。例えば、２−ＥＨＡ（２−エチルヘキシルアクリレート）（モノマー組成に基づいて約４５重量％）と、ＭＡ（メチルアクリレート）（モノマー組成に基づいて約３５重量％）と、ｔ−ＯＡ（ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド）（モノマー組成に基づいて約２０重量％）とのコポリマーであると理解されている、非反応性接着剤ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−９００Ａをマトリックスポリマーとして使用した場合、得られたテトラベナジン接着剤組成物は、４０℃で４週間常温保存した後、薬物の結晶も薬物の分解も観察されず、安定であることが分かった。対照的に、テトラベナジン接着剤組成物が、より一般的な接着剤マトリックスポリマーであるＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２２８７（エポキシ官能基及びヒドロキシル官能基を含む）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２６７７（カルボン酸官能基を含む）を使用して形成された場合、得られた製剤は、４０℃で４週間常温保存した後、黄味がかった色を示し、これは、酸化及び／またはその他の分解による活性成分の不安定性を示している。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、非反応性アクリレート感圧接着剤に分散した（例えば、均質に分散または溶解した）活性成分（またはそれに代えて、「薬物」と呼ばれる）を含む接着剤組成物を提供し、活性成分は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せから選択される。文脈からそうでないことが明らかでない限り、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、活性成分は、その遊離塩基形態で、例えば、テトラベナジン塩基、デューテトラベナジン塩基などとして主に（例えば、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％）存在し得る。非反応性アクリレート感圧接着剤は、典型的には、接着剤組成物の約５０重量％〜約９７重量％（例えば、約５０重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、約９７重量％、または記載値間の任意の範囲）の量で存在する。
【００５８】
本開示の実施形態に有用な非反応性アクリレート感圧接着剤としては、例えば、Ｈｅｎｋｅｌにより製品名ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−９００Ａにて販売されているようなものが挙げられる。その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第９，０５６，０６０号はまた、本開示の実施形態に使用することができる非反応性アクリレート感圧接着剤を記載している。
【００５９】
いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、反応性水素部分を含む官能基を有していない。いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、エポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していない。例えば、いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、反応性水素部分を含む官能基を有しておらず、またエポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せから選択される官能基も有していないアルキルアクリレートのコポリマーである。いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、アルキルアクリレートを含む、アルキルアクリレートから本質的になる、または、アルキルアクリレートからなるモノマーのコポリマーであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、アルキルアクリレートからなるモノマーから誘導されたコポリマー、例えば、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルアクリレート（好ましくは分岐鎖または直鎖Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート）のモノマー及びメチルアクリレートのモノマーから誘導されたコポリマー、より好ましくは、エチルヘキシルアクリレートのモノマー（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート）及びメチルアクリレートのモノマーから誘導されたコポリマー、であり得る。いくつかの実施形態では、アルキルアクリレートのコポリマーは、エチルヘキシルアクリレート（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート）と、メチルアクリレートと、任意に、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ基などの反応性水素部分を含む官能基を有していない他のモノマー（複数可）とのコポリマーである。いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、アルキルアクリレートを含むモノマー及び−ＯＨ、−ＣＯＯＨ基などの反応性水素部分を含む官能基を有していない他のモノマーから誘導されたコポリマーであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、エチルヘキシルアクリレート（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート）のモノマー、メチルアクリレートのモノマー、及び−ＯＨ、−ＣＯＯＨ基などの反応性水素部分を含む官能基を有していない１つまたは複数のモノマー、例えば、アクリルアミドモノマー（例えば、ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、イソプロピルアクリルアミド、またはビニルアセトアミド）から誘導されたコポリマーである。本発明で使用する場合、アミドＮＨまたはアミドＮＨ２基は、反応性水素部分と考えるべきではない。いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルアクリレート（好ましくは分岐鎖または直鎖Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート）のモノマー、メチルアクリレートのモノマー、及び、エポキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ基、及びそれらの組合せから選択される官能基を有していない１つまたは複数のアクリルアミドモノマー（例えば、ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド）から誘導されたコポリマーであり得る。モノマーの重量百分率は変えることができ、例えば、いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤のモノマーの百分率は、以下であり得る、すなわち、Ｃ２〜Ｃ１８アルキルアクリレート（好ましくは分岐鎖または直鎖Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアクリレート、例えば、２−エチルヘキシルアクリレート）のモノマーの百分率は、約４５重量％であり得、メチルアクリレートのモノマーの百分率は、約３５重量％であり得、１つまたは複数のアクリルアミドモノマー（例えば、ｔｅｒｔオクチルアクリルアミド）のモノマーの百分率は、約２０重量％であり得る。
【００６０】
非反応性アクリレート感圧接着剤は、典型的には、ビニルアセテートを含まない。非反応性アクリレート感圧接着剤は、典型的には、架橋剤も含まない。非反応性アクリレート感圧接着剤は、典型的には、種々の粘度を有することができる。いくつかの実施形態では、非反応性アクリレート感圧接着剤は、約１，５００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰ、より好ましくは、約１，５００ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、例えば、約１，８００ｃＰ、約５，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ、または記載値間の任意の範囲の粘度を有し得る。いくつかの実施形態では、接着剤組成物が約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に付着することができるように、非反応性アクリレート感圧接着剤を選択することができる。
【００６１】
いくつかの製剤では、透過促進剤の添加は、パッチ製剤中の活性成分（例えば、テトラベナジン）の有意な分解を引き起こす可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤を含まないか、または実質的に含まない可能性がある。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の接着剤組成物は、透過促進剤を含まない可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書の接着剤組成物は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、及びそれらの組合せから選択される透過促進剤を含まない可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書の接着剤組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含まない可能性がある。しかし、場合によっては、透過促進剤を、例えば、活性成分の有意な分解を引き起こさない量で、接着剤組成物に加えることができることを理解すべきである。
【００６２】
抗酸化剤は、典型的には、本明細書の接着剤組成物中に含まれる。例えば、抗酸化剤を添加して、活性成分の分解の程度を低減することができる。しかし、意外にも、テトラベナジンを分解から保護する際に、いくつかの抗酸化剤が他の抗酸化剤よりも良好に作用することが分かった。例えば、没食子酸抗酸化剤（例えば、実施例では没食子酸プロピル）を含む接着剤組成物は、常温保存可能であることが分かった。本明細書の実施形態のいずれかにおいて、常温保存可能、保存安定性、または常温保存後の安定性などは、４０℃で４週間常温保存した後の試験されたデバイスまたは組成物について、（１）ＨＰＬＣ分析は、試験されたデバイスまたは組成物が、ＴＢＺ０１、ＴＢＺ０２、及びＴＢＺ０４から選択される１つまたは複数の（好ましくはすべての）分解物を含まないか、または実質的に含まない（例えば、１％未満、０．５％未満、０．０５％未満、またはＨＰＬＣによって検出されない）ことを示す、（２）薬物の結晶は観察されない（例えば、外観上に観察されない）、ことを意味し得る。いくつかの実施形態では、分解物ＴＢＺ０１、ＴＢＺ０２、及びＴＢＺ０４はすべて、４０℃で４週間常温保存した後の本明細書の常温保存可能なデバイスまたは組成物において、ＨＰＬＣによって、または定量限界未満では検出されない。ＴＢＺ０１、ＴＢＺ０２、及びＴＢＺ０４のＨＰＬＣ分析及び保持時間の例示的な条件を、実施例５に示す。しかし、抗酸化剤を使用しない場合、または添加された抗酸化剤がＢＨＴの場合、分解物（ＴＢＺ０１、ＴＢＺ０２、ＴＢＺ０４を含む）が形成された。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、没食子酸抗酸化剤を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、接着剤組成物は、没食子酸プロピルを含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、没食子酸プロピルは、接着剤組成物中の唯一の抗酸化剤である。いくつかの実施形態では、他の抗酸化剤を没食子酸プロピルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物はまた、抗酸化剤として、没食子酸プロピル、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥもしくは酢酸トコフェロール、またはそれらの組合せを含み得る。没食子酸プロピルなどの抗酸化剤は、存在する場合、典型的には、接着剤組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％（例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％）の量で存在する。
【００６３】
活性成分は、典型的には、約２重量％〜約３０重量％の量で、接着剤組成物中に存在する。好ましくは、いくつかの実施形態では、活性成分は、約２重量％〜約１５重量％、例えば、約２重量％〜約１０重量％、または約２重量％〜約７重量％などの量で、接着剤組成物中に存在することができる。本明細書の接着剤組成物中のテトラベナジンは、特定のエナンチオマーに限定されず、ラセミ形態で、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジン（例えば、Ｓ，Ｓ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、実質的に純粋なＳ，Ｓ−テトラベナジン（例えば、Ｒ，Ｒ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、または任意の比率でのＲ，Ｒ−テトラベナジンとＳ，Ｓ−テトラベナジンとの混合物であり得る。同様に、本明細書に記載の接着剤組成物中の重水素化テトラベナジンは、特定のエナンチオマーに限定されず、ラセミ形態で、実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体、例えば、Ｒ，Ｒ−デューテトラベナジン、（例えば、Ｓ，Ｓ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、実質的に純粋なＳ，Ｓ−異性体、例えば、Ｓ，Ｓ−デューテトラベナジン、（例えば、Ｒ，Ｒ−異性体が１０％未満、５％未満、１％未満、もしくは０．１％未満）、または任意の比率でのＲ，Ｒ−異性体とＳ，Ｓ−異性体との混合物であり得る。いくつかの実施形態では、接着剤組成物中の唯一の活性成分は、テトラベナジン、例えばテトラベナジンの実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体などである。いくつかの実施形態では、接着剤組成物中の唯一の活性成分は、デューテトラベナジン、例えばデューテトラベナジンの実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体などである。いくつかの実施形態では、接着剤組成物はまた、例えば、本明細書に記載された、他の活性成分を含むことができる。
【００６４】
典型的には、結晶化阻害剤もまた、保存時に薬物結晶の形成を防ぐために接着剤組成物中に含まれる。そのような薬物結晶は、そのような接着剤組成物の皮膚透過を遅らせる可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、周囲温度での２週間保存後の薬物結晶の形成を防止するのに有効な量で、結晶化阻害剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ポリビニルピロリドンポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０またはＫ９０Ｆ（ＢＡＳＦによって製造された）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２０／３２またはＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ９０（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって製造された））、架橋ポリビニルピロリドンポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、ポリビニルピロリドンコポリマー（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ａｓｌａｎｄ））、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリカルボン酸ポリマー（例えば、Ｃａｂｏｐｏｌ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって製造された））、ポリメタクリレート（例えば、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（Ｅｖｏｎｉｋによって製造された））、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ）、及びそれらの組合せから選択される結晶化阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶化阻害剤は、コリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ）ではない。
【００６５】
いくつかの好ましい実施形態では、接着剤組成物は、ポリメタクリレート（例えば、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ（ブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（Ｅｖｏｎｉｋにより製造された））、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ）、及びそれらの組合せから選択される結晶化阻害剤を含み得る。例えば、いくつかの特定の実施形態では、接着剤組成物は、ブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、例えば、Ｅｖｏｎｉｃにより商標名Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂにて製造されたポリマーなどを含む。いくつかの特定の実施形態では、接着剤組成物は、ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー、例えば、ＢＡＳＦにより商標名Ｓｏｌｕｐｌｕｓにて製造されたポリマーなどを含む。結晶化阻害剤は、接着剤組成物中に存在する場合、典型的には、約５重量％〜約４０重量％、例えば、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、または記載値間の任意の範囲の量である。
【００６６】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、以下の成分を有する接着剤組成物を提供する。
2021522240.tif 000004
表中の数値は、「約」という用語が前に付いているものとして理解する必要がある。他の成分を、任意に含めることができる。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、透過促進剤を含まない。いくつかの実施形態では、接着剤組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含まない。好適な活性成分、接着剤（例えば、非反応性アクリレート接着剤）、抗酸化剤、及び結晶化阻害剤としては、本明細書に記載のものが挙げられる。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、活性成分はテトラベナジン塩基（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体）であり、接着剤は、非反応性アクリレート接着剤などのアクリレートポリマー、好ましくは、エチルヘキシルアクリレートとメチルアクリレートとのコポリマー、例えばＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９００Ａであり、抗酸化剤は、好ましくは没食子酸プロピルであり、結晶化阻害剤は、好ましくはブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、またはポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系のグラフトコポリマーである。いくつかの実施形態では、本開示はまた、接着剤組成物（例えば、本明細書に記載された）を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、活性成分（例えば、テトラベナジン塩基）、接着剤、任意に抗酸化剤、任意に結晶化阻害剤を好適な溶媒（例えば、エタノールなど）中で混合して、湿式接着剤組成物を形成することを含む。好適な量及び好適な活性成分、接着剤、抗酸化剤、結晶化阻害剤には、本明細書に記載され、好ましいもののいずれかが含まれ、例えば、それらは、この段落及び先行する１０段落で論じられている。他の任意の成分及びその量も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、この方法は、湿式接着剤組成物をバッキング層上にキャストすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、湿式接着剤組成物を乾燥させることをさらに含む。本明細書の方法によって製造された製品もまた、新規の組成物である。
【００６７】
接着剤組成物（例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物）は、典型的には、例えば、薬物層または薬物含有接着剤層として、経皮送達デバイス中に含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、バッキング層と、本明細書に記載の接着剤組成物のうちのいずれか（例えば、薬物層または薬物含有接着剤層として本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物）と、剥離ライナーと、を含む経皮送達デバイスを提供する。経皮送達デバイスは、必要に応じて異なるサイズに切断することができ、これは、典型的には、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２である。他のパッチ設計について本明細書で記載される。好ましくは、本明細書の経皮送達デバイス（及び／または、例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物）は、保存安定性があり（またはそれに代えて、常温保存可能と呼ばれる）、例えば、４０℃で４週間常温保存した後に、薬物の結晶が観察されない、及び／または４０℃で４週間常温保存した後に、ＨＰＬＣにより薬物の分解が観察されない。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の経皮送達デバイス（及び／または、例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物）は、４週間以上、８週間以上、１２週間以上、１６週間以上、６か月以上、１２か月以上などの間、保存安定性があり得る。
【００６８】
典型的には、本明細書の経皮送達デバイス（及び／または接着剤組成物）はまた、活性成分（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）の所望の皮膚透過性を達成するように構成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイス（例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物を含む）は、約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０５ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、約２ｍｇ／日／ｃｍ２、約５ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の活性成分（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、それを必要とする対象に、例えば、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、及び約７日から選択される期間にわたって、送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイス（例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物を含む）は、約５ｍｇ／日／ｃｍ２超、例えば、約８ｍｇ／日／ｃｍ２、約１０ｍｇ／日／ｃｍ２、約１５ｍｇ／日／ｃｍ２、約２０ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を送達することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイス（例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物を含む）は、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２未満、例えば、約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０５ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の活性成分（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を送達することができる。
【００６９】
例えば、いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスの接着剤組成物は、約２重量％〜約１０重量％（例えば、約２重量％〜約７重量％）のテトラベナジンを含み、経皮送達デバイス（例えば、本明細書に記載の非反応性アクリレート接着剤を含む接着剤組成物を含む）は、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、ａ）投与８時間後に、活性表面積に基づいて、約０．５μｇ／ｃｍ２〜約５０μｇ／ｃｍ２（例えば、約１μｇ／ｃｍ２、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；ｂ）投与２４時間後に、活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２（例えば、約５μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２、約１５μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン；及びｃ）投与４８時間後に、活性表面積に基づいて、約１０μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２（例えば、約１０μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２、約３００μｇ／ｃｍ２、約４００μｇ／ｃｍ２、約６００μｇ／ｃｍ２、約１０００μｇ／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の透過した累積テトラベナジン、のうちの１つまたは複数を提供する。いくつかの実施形態では、インビトロ試験は、本出願の実施例６に記載された方法に従って実施される。
【００７０】
テトラベナジンの投与方法
種々の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）を使用する方法を、さらに提供する。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスまたは医薬組成物は、ＶＭＡＴ−２の阻害が有益である任意の適応症に使用することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスまたは医薬組成物は、ＶＭＡＴ−２によって媒介される疾患または障害を処置または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、経皮送達デバイスまたは医薬組成物は、テトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンの投与が有益である任意の適応症に使用することができる。例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病の適応症に加えて、テトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンに関連する使用が承認された他の適応症としては、片側バリズム、チック症、遅発性ジスキネジア、及びトゥレット症候群が挙げられる。また、種々の実施形態では、経皮送達デバイスまたは医薬組成物は、これらの適応症のいずれかにも使用することができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、テトラベナジン、重水素化テトラベナジン、またはそれらの組合せを、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）に投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、対象（例えば、ヒト対象）は、多動性運動障害（例えば、慢性多動性運動障害）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、チック、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、この方法は、テトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジン）を含む経皮送達デバイスを適用することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、デューテトラベナジン（例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジン）を含む経皮送達デバイスを適用することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、ＶＭＡＴ−２の阻害を必要とする対象におけるＶＭＡＴ−２を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明はまた、小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）媒介性疾患または障害の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害としては、多動性運動障害（例えば、慢性多動性運動障害）、ハンチントン病、片側バリズム、老人性舞踏病、チック症、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、がん、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、及び／またはＶＭＡＴ２阻害剤を投与することにより、軽減、緩和、または予防することができる任意の障害、が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害は、遅発性ジスキネジアである。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害は、ハンチントン病である。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害は、片側バリズムである。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害は、トゥレット症候群である。
【００７４】
いくつかの特定の実施形態では、本発明は、多動性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における多動性運動障害を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、慢性多動性運動障害である。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、及び／またはチックである。いくつかの実施形態では、多動性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病である。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、ハンチントン病に関連する舞踏病の処置を必要とする対象におけるハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む、方法、を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、遅発性ジスキネジアの処置を必要とする対象における遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む、方法、を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、トゥレット症候群の処置を必要とする対象におけるトゥレット症候群を処置する方法であって、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む、方法、を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、チックの処置を必要とする対象におけるチックを処置する方法であって、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む、方法、を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、片側バリズムの処置を必要とする対象における片側バリズムを処置する方法であって、経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）のいずれかを、対象、例えば対象の皮膚に適用することを含む、方法、を提供する。
【００７５】
テトラベナジン及び／または重水素化テトラベナジン（例えば、デューテトラベナジン）を、本明細書の方法に使用することができる。典型的には、この方法は、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンのいずれかを唯一の活性成分として含む本明細書の経皮送達デバイスを適用することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンを唯一の活性成分として含む、実質的に純粋なＲ，Ｒ−テトラベナジンを含む本明細書の経皮送達デバイスを適用することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンを含む、例えば、実質的に純粋なＲ，Ｒ−デューテトラベナジンを唯一の活性成分として含む、本明細書の経皮送達デバイスを適用することを含む。
【００７６】
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、この方法は、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２〜約５ｍｇ／日／ｃｍ２（例えば、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／日／ｃｍ２、約１ｍｇ／日／ｃｍ２、約２ｍｇ／日／ｃｍ２、約５ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲）の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、対象に、例えば、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、及び約７日から選択される期間にわたって、投与することを含み得る。しかし、いくつかの実施形態では、方法は、約５ｍｇ／日／ｃｍ２超、例えば、約８ｍｇ／日／ｃｍ２、約１０ｍｇ／日／ｃｍ２、約１５ｍｇ／日／ｃｍ２、約２０ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、対象に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２未満、例えば、約０．０１ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０２ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．０５ｍｇ／日／ｃｍ２、約０．１ｍｇ／日／ｃｍ２、または記載値間の任意の範囲の薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、対象に投与することを含み得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）媒介性疾患または障害の処置を必要とする対象（例えば、ヒト対象）における、ＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害を処置する方法であって、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンの治療的有効量を対象に経皮投与することを含む、方法を提供する。好適なＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害が、本明細書に記載されている。
【００７８】
本明細書に記載の方法には、種々の利点が関連している。例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンの等用量の経口投与と比較して、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動を低下させることができる。いくつかの実施形態において、この方法は、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンの等用量の経口投与と比較して、例えば、治療的有効性を低下させることもなく、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはその代謝産物のＣｍａｘを低下させる（例えば、１０％、４０％、６０％、またはそれより大きく）ことができる。いくつかの実施形態において、この方法は、ＣＹＰ２Ｄ６の発現に基づいて、低代謝者（ＰＭ）、中間代謝者（ＩＭ）、または高代謝者（ＥＭ）として遺伝子型特定された対象に等用量を投与した場合、テトラベナジンまたはデューテトラベナジンまたはそれらの代謝産物の同様の血漿レベルを提供することができる。いくつかの実施形態では、同じ用量または実質的に同じ用量のテトラベナジンまたはデューテトラベナジンを、ＰＭ、ＩＭ、またはＥＭとして特徴付けられる対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象がＣＹＰ２Ｄ６発現に基づいてＰＭ、ＩＭ、またはＥＭとして特徴付けられるかどうかに関係なく、薬物（例えば、テトラベナジンまたはデューテトラベナジン）を、対象に経皮投与することができる。
【００７９】
併用療法
本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）はまた、ＶＭＡＴ２媒介性障害の処置に有用な他の薬剤と組み合わせてもよく、または組み合わせて使用してもよい。そのような他の薬剤は、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）と同時にまたは連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。いくつかの実施形態では、そのような他の薬剤は、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）中に含まれる。しかし、いくつかの実施形態では、そのような他の薬剤は、別個の組成物として、または別様に本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）とは独立して投与される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）は、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、アリピプラゾール（ｐｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、及びパリペリドン、を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の抗精神病薬と組み合わせて使用することができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）は、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスティゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、及びクロルジアゼポキシド、を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のベンゾジアゼピン（「抗不安薬」）と組み合わせて使用することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）は、オランザピンまたはピモジドと組み合わせて使用することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）は、抗レトロウイルス剤；ＣＹＰ３Ａ阻害剤；ＣＹＰ３Ａ誘発剤；プロテアーゼ阻害剤；アドレナリンアゴニスト；抗コリン作用薬；肥満細胞安定剤；キサンチン；ロイコトリエンアンタゴニスト；グルココルチコイド処置；局所的又は全身麻酔剤；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ナプロキセン；抗菌剤、例えば、アモキシシリン；コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、アナセトラピブ；抗真菌剤、例えば、イソコナゾール；敗血症処置、例えば、ドロトレコギン−α；ステロイド系、例えば、ヒドロコルチゾン；局所的又は全身麻酔剤、例えば、ケタミン；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、例えば、アトモキセチン；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＡＲＩ）、例えば、メチルフェニデート；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、ミルナシプラン；鎮静剤、例えば、ジアゼパム；ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、例えば、ブプロピオン；セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン−再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）、例えば、ベンラファキシン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、セレギリン；視床下部リン脂質；エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、例えば、ホスホラミドン；オピオイド、例えば、トラマドール；トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン；カリウムチャネル開口薬；トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン；視床下部リン脂質；成長因子阻害剤、例えば、ＰＤＧＦ活性モジュレーター；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；抗血小板剤、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びＣＳ−７４７）、及びアスピリン；抗凝固剤、例えば、ワルファリン；低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリン；ＶＩＩａ因子阻害剤及び第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）、例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、又はニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、及びＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、又はアタバスタチン又はビサスタチンとしても知られる）；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート；胆汁酸封鎖剤、例えば、クエストラン；ナイアシン；抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ベシル酸アムロジピン；カリウムチャネル活性化因子；アルファ−ムスカリン性薬剤；ベータ−ムスカリン性薬剤、例えば、カルベジロール及びメトプロロール；抗不整脈剤；利尿剤、例えば、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｏｔｈｉ��ｚｉｄｅ）、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾチアジド（ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトン；血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換え型ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）；抗糖尿病剤、例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、及びグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、及びＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン；成長ホルモン分泌促進物質；ａＰ２阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症剤；抗増殖性剤、例えば、メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル；化学療法剤；免疫抑制剤；抗がん剤及び細胞毒性剤（例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼン）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体、及びピリジン類似体；抗生剤、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシン；酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体化ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、及び酢酸オクトレオチド；微小管かく乱剤、例えば、エクテイナシジン；微小管安定化剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンＡ〜Ｆ；植物由来生成物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサン；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；及びシクロスポリン；ステロイド、例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン；細胞障害性薬物、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダップ；抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルノミド；及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；並びに様々な薬剤、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、例えば、シスプ��チン、サトラプラチン、及びカルボプラチン、を含むがこれらに限定されない、他のクラスの化合物と組み合わせて使用することができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された経皮送達デバイスまたは医薬組成物（例えば、本明細書の接着剤組成物）は、デキストロメトルファン、及び／またはカンナビジオールなどのカンナビノイドと組み合わせて使用することができる。
【００８５】
定義
本明細書で使用する場合、本発明に関連する量を修飾する「約」という用語は、例えば、日常的な試験及び取り扱いを通じて；そのような試験及び処理における不注意によるエラーを通じて；本発明にて使用される成分／材料の製造、供給源、または純度の違いを通じて；などにより起こり得る数量における変動を指す。本明細書で使用する場合、「約」特定の値は特定の値も含み、例えば、約１０％は１０％を含む。「約」という用語によって修飾されているかどうかに関係なく、特許請求の範囲は、記載量の同等物を含む。一実施形態では、「約」という用語は、報告された数値の２０％以内を意味する。
【００８６】
本発明で使用する場合、薬物層の「被覆重量」は、経皮薬物送達システムの活性表面積の単位面積あたりの薬物層（例えば、薬物含有接着剤層または薬物含有リザーバ層）の重量を指す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「透過した累積薬物」という用語は、所与の期間中に平方センチメートルあたりに透過した薬物の総量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、所定の時間（例えば、投与２４時間後）に「透過した累積薬物」は、時間０（すなわち、投与の時間）から所定の時間まで平方センチメートルあたりに透過した薬物の総量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、「透過した累積薬物」は、本明細書に記載の方法に従って測定及び／または計算された相加平均値を指す。本明細書で使用する「平均値」という用語は、明記されていない場合、当分野の一般的な慣例に矛盾しない限り、相加平均値も指す。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「フラックス」という用語は、単位時間あたりの単位面積あたりの皮膚透過薬物の量を指す。文脈からそうでないことが明らかでない限り、「フラックス」は、本明細書に記載の方法に従って測定及び／または計算された相加平均値を指す。フラックスの典型的な単位は、時間あたりの平方センチメートルあたりのミリグラムである。
【００８９】
この特許出願で言及されているフラックス速度は、インビボ法またはインビトロ法のいずれかによって測定されたものを意味することができる。フラックスを測定する１つの方法は、経皮送達デバイスまたは製剤をヒトボランティアの既知の皮膚領域に配置し、ある特定の時間的制約内に皮膚全体に透過することができる薬物の量を測定することである。いくつかの実施形態では、ヒトの死体皮膚を使用するインビトロ法によって測定されると具体的に言及される場合、フラックス速度は、実施例３または６に記載の方法に従って測定される。インビトロ法は、死体から得られたヒト表皮膜を使用するが、ヒトボランティアを使用して皮膚を透過する薬物フラックスを測定するのではなく、適切に設計及び実行されたインビトロ試験の結果を使用して、妥当な信頼性を備えたインビボ試験の結果を推定または予測することができるということが、当業者に一般に受け入れられている。
【００９０】
「皮膚フラックス特性」及び「フラックス特性」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患または状態、及び／またはそれに関連する症状を除去、軽減、または改善することを指す。排除されないが、疾患または状態を処置することは、それに関連する疾患、状態、または症状が完全に除去されることを必要としない。
【００９２】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、障害または状態（例えば、ハンチントン病）の１つもしくは複数の症状の改善をもたらすか、または障害もしくは状態の出現もしくは進行を防ぐか、または障害もしくは状態の退縮もしくは治癒を引き起こすのに十分な治療剤（例えば、テトラベナジン）の量を指す。
【００９３】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と呼ばれる）という用語は、処置、観察または実験の目的であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、本明細書の経皮送達デバイスの適用または投与は、そのような経皮送達デバイスが、例えば、ヒト対象の皮膚に通常適用されるかまたは投与される方法に従って理解されるべきである。
【００９５】
「慢性多動性運動障害」という用語は、「強迫性」、「律動性」、または「常動性」とさまざまに称される、非目的性の、反復性の、無秩序な運動性行為によって特徴付けられる傷害を指す。ヒトにおいて、慢性多動性運動障害は、心因性（例えば、チック）、特発性（例えば、トゥレット症候群及びパーキンソン病におけるように）、遺伝性（例えば、ハンチントン病に特徴的な舞踏病におけるように）、感染性（例えば、シデナム舞踏病におけるように）、または遅発性ジスキネジアにおけるように、薬物誘発性であり得る。特に明記しない限り、「慢性多動性運動障害」は、すべての心因性、特発性、遺伝性、及び薬物誘発性運動障害を指し、それらを含む。
【００９６】
「常動性」という用語は、複雑な一連の運動として、反復して見られるわずかな変動を伴うか、またはあまり一般的ではない繰り返し動作を指す。
【００９７】
「ＶＭＡＴ２」という用語は、小胞モノアミン輸送体２、モノアミン−特に、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、及びヒスタミン等の神経伝達物質−を細胞サイトゾルからシナプス小胞中へ輸送するために作用する膜内在性タンパク質を指す。
【００９８】
「ＶＭＡＴ２媒介性障害」という用語は、異常なＶＭＡＴ２活性により特徴付けられる障害を指す。ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２を調節することによって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２の阻害が基礎となる障害に対していくらかの効果をもたらす障害、例えば、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与が、処置を受ける患者のうちの少なくとも一部にいくらかの改善をもたらす障害である。
【００９９】
例示的な実施形態１〜３２
以下は、本開示のある特定の例示的な実施形態（実施形態１〜３２）を示す。
【０１００】
実施形態１．バッキング層と、
薬物層であって、前記薬物層の約２重量％〜約３０重量％の量でテトラベナジンを含む、前記薬物層と、
活性表面積を画定する接着剤層と、を含む、経皮送達デバイスであって、
前記経皮送達デバイスは、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、
（ａ）投与６時間後に、前記活性表面積に基づいて、約０．１μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
（ｂ）投与１２時間後に、前記活性表面積に基づいて、約２μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；及び
（ｃ）投与２４時間後に、前記活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン、
のうちの１つまたは複数を提供する、前記経皮送達デバイス。
【０１０１】
実施形態２．実施形態１の経皮送達デバイスであって、前記テトラベナジンが、前記薬物層の約２重量％〜約５重量％の量で存在し、前記経皮送達デバイスが、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、
（ｉ）投与６時間後に、前記活性表面積に基づいて、約０．１μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
（ｉｉ）投与１２時間後に、前記活性表面積に基づいて、約２μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
（ｉｉｉ）投与２４時間後に、前記活性表面積に基づいて、約５μｇ／ｃｍ２〜約６００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
のうちの１つまたは複数を提供する、前記経皮送達デバイス。
【０１０２】
実施形態３．実施形態１の経皮送達デバイスであって、前記テトラベナジンが、前記薬物層の約１０重量％〜約１５重量％の量で存在し、前記経皮送達デバイスが、ヒトの死体皮膚を使用してインビトロで試験した場合、以下の皮膚フラックス特性、すなわち、
（ｉ）投与６時間後に、前記活性表面積に基づいて、約０．５μｇ／ｃｍ２〜約１５０μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
（ｉｉ）投与１２時間後に、前記活性表面積に基づいて、約４μｇ／ｃｍ２〜約４００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；及び
（ｉｉｉ）投与２４時間後に、前記活性表面積に基づいて、約６μｇ／ｃｍ２〜約１０００μｇ／ｃｍ２の透過した累積テトラベナジン；
のうちの１つまたは複数を提供する、前記経皮送達デバイス。
【０１０３】
実施形態４．前記テトラベナジンが、前記薬物層の約８重量％の量で存在する、実施形態１の経皮送達デバイス。
【０１０４】
実施形態５．前記活性表面積が、約５ｃｍ２〜約３００ｃｍ２である、実施形態１〜４のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１０５】
実施形態６．前記活性表面積が、約１０ｃｍ２〜約１００ｃｍ２である、実施形態１〜５のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１０６】
実施形態７．薬物含有リザーバパッチである、実施形態１〜６のいずれか１つの経皮送達デバイスであって、前記薬物層がテトラベナジンを含むリザーバである、前記経皮送達デバイス。
【０１０７】
実施形態８．薬物含有接着剤パッチである、実施形態１〜６のいずれか１つの経皮送達デバイスであって、前記薬物層が、感圧接着剤中に分散したテトラベナジンを含む、前記経皮送達デバイス。
【０１０８】
実施形態９．単一の薬物層を含む、実施形態８の経皮送達デバイス。
【０１０９】
実施形態１０．前記感圧接着剤が、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤、シリコーンポリマー接着剤（例えば、Ｂｉｏ−７−４２０２）、アクリレートコポリマー接着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７）、またはそれらの組合せを含む、実施形態８または９の経皮送達デバイス。
【０１１０】
実施形態１１．前記薬物層が、透過促進剤、追加の活性成分、湿潤剤、可塑剤、ゲル形成剤、抗酸化剤、抗刺激剤、薬物放出調整剤、溶媒、結晶化阻害剤、またはそれらの組合せをさらに含む、実施形態１〜１０のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１１１】
実施形態１２．前記薬物層が、約０．１ｇ／ｃｍ２〜約０．５ｇ／ｃｍ２の活性表面積の被覆重量を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１１２】
実施形態１３．約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上の間、使用者の皮膚に連続的に付着することができる、実施形態１〜１２のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１１３】
実施形態１４．前記テトラベナジンが、実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体である、実施形態１〜１３のいずれか１つの経皮送達デバイス。
【０１１４】
実施形態１５．テトラベナジンを、それを必要とするヒト対象に投与する方法であって、実施形態１〜１４のいずれか１つの経皮送達デバイスを、前記ヒト対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【０１１５】
実施形態１６．前記ヒト対象が、多動性運動障害（例えば、慢性多動性運動障害）を有することを特徴とする、実施形態１５の方法。
【０１１６】
実施形態１７．前記多動性運動障害が、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥレット症候群、ストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、チック、及びそれらの組合せから選択される疾患または障害に関連する舞踏病である、実施形態１６の方法。
【０１１７】
実施形態１８．対象における小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害する方法であって、実施形態１〜１４のいずれか１つの経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【０１１８】
実施形態１９．小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）媒介性疾患または障害の処置を必要とする対象におけるＶＭＡＴ２媒介性疾患または障害を処置する方法であって、実施形態１〜１４のいずれか１つの経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【０１１９】
実施形態２０．多動性運動障害の処置を必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、実施形態１〜１４のいずれか１つの経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【０１２０】
実施形態２１．前記多動性運動障害が慢性多動性運動障害である、実施形態２０の方法。
【０１２１】
実施形態２２．前記多動性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病、ウィルソン病、トゥレット症候群、レストレスレッグス症候群、遅発性ジスキネジア、及び／またはチックである、実施形態２０または２１の方法。
【０１２２】
実施形態２３．感圧接着剤中に均一に分散したテトラベナジンを含む接着剤組成物であって、約８時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、もしくは約７日、またはそれ以上から選択される長期間にわたって、使用者の皮膚に連続的に付着することができる、前記接着剤組成物。
【０１２３】
実施形態２４．前記感圧接着剤が、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）接着剤、シリコーンポリマー接着剤、アクリレートコポリマー接着剤、またはそれらの組合せを含む、実施形態２３の接着剤組成物。
【０１２４】
実施形態２５．透過促進剤をさらに含む、実施形態２３または２４の接着剤組成物。
【０１２５】
実施形態２６．前記テトラベナジンが、実質的に純粋なＲ，Ｒ−異性体である、実施形態２３〜２５のいずれか１つの接着剤組成物。
【０１２６】
実施形態２７．前記テトラベナジンが、前記接着剤層の約２重量％〜約３０重量％の量で存在する、実施形態２３〜２６のいずれか１つの接着剤組成物。
【０１２７】
実施形態２８．バッキング層と、
実施形態２３〜２７のいずれか１つの接着剤組成物と、
剥離ライナーと、を含む、経皮送達デバイス。
【０１２８】
実施形態２９．多動性運動障害の処置を必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、実施形態２３〜２７のいずれか１つの接着剤組成物または実施形態２８の経皮送達デバイスを、前記対象の皮膚に適用することを含む、前記方法。
【０１２９】
実施形態３０．前記多動性運動障害が慢性多動性運動障害である、実施形態２９の方法。
【０１３０】
実施形態３１．前記多動性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、及び／またはチックである、実施形態２９または３０の方法。
【０１３１】
実施形態３２．多動性運動障害の処置を必要とする対象における多動性運動障害を処置する方法であって、治療有効量のテトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンを前記対象に経皮投与することを含む、方法。
【実施例】
【０１３２】
実施例１．テトラベナジン経皮パッチの調製
この実施例は、テトラベナジン薬物含有接着剤パッチを調整するための１つの手順を示す。テトラベナジン塩基は、一般に、高純度（例えば、９９％）で、例えば、「アリババ」ウェブサイト上でインターネットを介して、Ｏｃｔａｇｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｔｄ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａから市販されている。
【０１３３】
本実施例では、テトラベナジン塩基を、接着剤Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７（Ｈｅｎｋｅｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓによって製造された）中に、混合物が均質になるまで完全に混合した。その後、接着剤混合物を「ドローダウンナイフ」を使用して剥離ライナー上に分注し、典型的なヘアドライヤーを使用して１．５分間強制乾燥させた後、バッキングフィルムに積層させた。
【０１３４】
接着剤混合物は、異なる濃度のテトラベナジンを含むことができる。本実施例では、４つの濃度を使用した、すなわち、１）２．５％  テトラベナジンを９７．５％  Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７と混合して調製した２．５％製剤；２）５％  テトラベナジンを９５％  Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７と混合して調製した５％製剤；３）１０％  テトラベナジンを９０％  Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７と混合して調製した１０％製剤；４）１５％  テトラベナジンを８５％  Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７と混合して調製した１５％製剤。テトラベナジン及びＤｕｒｏｔａｋのすべての百分率は、それぞれの製剤の最終重量に基づく重量百分率を指す。
【０１３５】
実施例２．２つの接着剤を含むテトラベナジン経皮パッチ
実施例１と同じ手順に従って、２つの異なる接着剤を異なる比率で混合したテトラベナジン経皮パッチもまた、テトラベナジンの濃度を１０重量％に維持して調製した。
【０１３６】
この実施例で使用された２つの接着剤は、シリコーンポリマー（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏ．製のＢＩＯ−７−４２０２）及びアクリレートコポリマー（Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７）であった。本実施例では、４つの異なる比率、すなわち、１）５／９５（Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７／ＢＩＯ−７−４２０２）；２）１０／９０（Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７／ＢＩＯ−７−４２０２）；３）２５／７５（Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７／ＢＩＯ−７−４２０２）；及び４）５０／５０（Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２２８７／ＢＩＯ−７−４２０２）を使用した。
【０１３７】
実施例３．経皮フラックス試験
パッチからのテトラベナジンの経皮フラックスを、フランツ拡散セル法によりヒトの死体表皮を使用して試験した。死体表皮は、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＡＺのＨｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂａｎｋから入手した。
【０１３８】
ヒトの死体表皮を通るテトラベナジンの経皮フラックスを、以下のＨＰＬＣ法を使用して分析した。
【０１３９】
移動相：５５／４５アセトニトリル／水−  ０．０５％トリエチルアミンにより調整されたｐＨ  ６．５
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｅｏｍｅｎｅｘ製Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
波長：２３０ｎｍ、流量：１．２ｍＬ／分
【０１４０】
実施例１及び２のパッチを試験して、経皮フラックスの結果を図１及び２にそれぞれ示す。
【０１４１】
図１に示すように、実施例１のパッチで観察された最も高い経皮フラックスは、１０％のテトラベナジン濃度を有する接着剤マトリックスである。
【０１４２】
図２に示すように、シリコーンポリマー対アクリレートコポリマーの比率を変えても、フラックス特性は有意には変化しない。しかし、図１に示された結果と比較すると、実施例２に従って調製されたパッチについて観察されたフラックスは、実施例１で調製された１０％  テトラベナジン濃度のパッチからのフラックスよりも著しく低い。
【０１４３】
したがって、シリコーン接着剤をアクリレート接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ  ８７−２８７７）に加えることにより、テトラベナジンのフラックス速度を遅くすることが可能な場合がある。
【０１４４】
実施例４Ａ．官能基を有していない接着剤中のテトラベナジンの調製
バッチ組成物
2021522240.tif 000005
【０１４５】
Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂは、Ｅｖｏｎｉｋによって製造されたブチルメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーである。
【０１４６】
調製手順
実施例４Ａにおけるパッチの調製については、以下の手順に従った。５０−ｍＬビーカー内で、エタノール中に没食子酸プロピルを手動で混合して溶解させる。別途、２５０−ｍＬビーカー内で酢酸エチルを加え、機械式撹拌機により低速で混合する。ＴＢＺを加え、次に混合しながらＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ粉末を加える。Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂが溶解したら、秤量したＤｕｒｏＴａｋ  ８７−９００Ａを混合しながら加える。中程度の速度で、３０分間、または均一になるまで混合する。３ＭのバッキングフィルムであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７２３フィルム上に、１０−ｍｉｌのコーティングアプリケーターを使用して、溶液をキャストする。キャスティングを１０分間空気乾燥させ、８５℃で１０分間オーブン乾燥させる。乾燥した接着剤を分割Ｌｏｐａｒｅｘ剥離ライナーで覆う。鋼鉄製の打ち抜き型を使用して、被覆コーティングを６０ｃｍ２のパッチにダイカットする。
【０１４７】
パッチは皮膚接着性及びせん断強度が良好であり、４８時間を超えて皮膚にぴったりと付着した。
【０１４８】
パッチをダイカットして、皮膚透過試験のためにフランツセルに固定した。テスト結果は、実施例６にて報告されている。
【０１４９】
４０℃で４週間、パッチ上に結晶は観察されず、このことは、経皮パッチ製剤の良好な物理的安定性を示している。４０℃で４週間、パッチ上で分解は観察されず、このことは、経皮パッチ製剤の良好な化学的安定性を示している。
【０１５０】
実施例４Ｂ及び４Ｃ．官能基を有していない接着剤中のテトラベナジンの調製
実施例４Ａに示されたのと同じ手順に従って、２つの同様の製剤を調製した。これらを次の表に示す（乾燥組成）。
2021522240.tif 000006
【０１５１】
実施例４Ｂ及び４Ｃにおいて調製されたパッチをまた、皮膚透過試験のために試験した。
【０１５２】
実施例５．テトラベナジンパッチ製剤の安定性試験
テトラベナジンの種々のパッチ製剤を調製し、化学的及び／または物理的安定性について試験した。本発明者らは、官能基を含む、ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２２８７またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２６７７接着剤で調製されたパッチ製剤が、４０℃で４週間常温保存した後、黄味がかった色を示し、これは、酸化及び／またはその他の分解による活性成分の不安定性を示していることを見出した。ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２２８７は、−ＯＨ及びエポキシのヒドロキシル官能基を有し、ＤｕｒｏＴａｋ  ８７−２６７７は、−ＣＯＯＨの酸性官能基を有する。対照的に、官能基を有していないＤｕｒｏＴａｋ  ８７−９００Ａを使用して調製されたパッチ製剤は、４０℃で４週間安定であることが分かった。実施例４Ａを参照のこと。
【０１５３】
本発明者らはまた、抗酸化剤としての没食子酸プロピルなしで調製されたパッチ製剤が、活性成分の分解をもたらすことを見出した。抗酸化剤を使用しない場合は、ＴＢＺ  ０１、ＴＢＺ  ０２、ＴＢＺ  ０４などの不純物（薬物関連）が形成され、ＨＰＬＣによって検出された。ＴＢＺの酸化及び／またはその他の分解を防ぐことができる抗酸化剤としては、没食子酸プロピル、クエン酸、アスコルビン酸、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）などが挙げられる。
【０１５４】
テトラベナジン及び関連化合物を、ＵＶ検出器を備えたイソクラティック逆相ＨＰＬＣを使用して分析した。
カラム：  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ粒子径、または同等。
カラム温度：  ４５℃
注入量：  １０μＬ
検出波長：  ２１０ｎｍ
移動相：  移動相Ａ／移動相Ｂの比率＝４４：５６
移動相Ａ：  Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４
移動相Ｂ：  アセトニトリル
流量：  １．２ｍＬ／分
実行時間：  １２分
保持時間：テトラベナジンの場合は約５．５分
不純物１（ＴＢＺ０１）の保持時間は約１．９５分である；不純物２（ＴＢＺ０２）は約３．１０分である；不純物４（ＴＢＺ０４）は約５．２９分である。
【０１５５】
本発明者らはさらに、結晶化阻害剤／可溶化剤としてＳｏｌｕｐｌｕｓまたはＰｌａｓｔｏｉｄ  Ｂを使用しないで（例えば実施例４Ｂを参照のこと）、周囲温度での２週間保存後に結晶がパッチ上に現れることを見出した。結晶の形成は、パッチ製剤の皮膚透過を遅らせる。
【０１５６】
したがって、好ましい組成物は、活性成分が室温で少なくとも１２か月の保存中に、非晶質形態で接着剤マトリックス中に残るように、結晶化阻害剤を含むべきである。好ましい結晶化阻害剤は、
・ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）ポリマー：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０またはＫ９０Ｆ（ＢＡＳＦによって製造された）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２０／３２またはＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ９０（Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって製造された）。
・架橋ＰＶＰポリマー：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ
・ＰＶＰ  コポリマー（コポビドン）：Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ａｓｌａｎｄ）
・セルロース系ポリマー：ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ／Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、エチルセルロース（Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａによるＥｔｈｏｃｅｌ）、例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ、ＡｓｈｌａｎｄによるＫｌｕｃｅｌなど）
・ポリカルボン酸ポリマー：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって製造された）
・ポリメタクリレート：Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（Ｅｖｏｎｉｋによって製造された）
・Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ）：ポリエチレングリコール−ポリビニルアセテート−ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー（ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧ）
を含む。
【０１５７】
実施例６．皮膚透過試験
実施例４Ａ〜４Ｃにおいて調製したパッチ製剤を、以下のプロトコルを使用した皮膚透過試験に使用した：
・フランツセル組立体−Ｌｏｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（６セルユニット）
・各セルには１２ｍＬの容積、１．５ｃｍの直径のオリフィスがある。
・レセプター媒体はリン酸緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ７．４であった。
・セル温度を３７℃に維持した。
・サンプリング方法：ＨＰＬＣアッセイ用に１．５ｍＬを取り、セルを空にし、未使用の媒体と交換した。
・サンプリング時点：２、４、８、１２、２４、及び４８時間目
・死体皮膚を使用し、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｆｉｇｈｔｅｒｓ  Ｓｋｉｎ  Ｂａｎｋから入手した。
・媒体のアッセイ方法：ＨＰＬＣ。
【０１５８】
試験の結果を以下の表及びプロットに提示する。提示された値は、ｃｍ２あたりの透過したＴＢＺの累積量（すなわち、μｇ／ｃｍ２）である。図３も参照のこと。
2021522240.tif 000007
【０１５９】
概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されていることを理解すべきである。概要及び要約のセクションは、発明者（複数可）によって企図される本発明の例示的な実施形態のすべてではなく、１つまたは複数の実施形態を記載することがあり、したがって、決して本発明及び添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１６０】
本発明は、明記された機能及びそれらの関係の実装を示す機能的構成要素を用いて上記で説明されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書では適宜定義されてきた。明記された機能とそれらの関係が適切に実行される限り、代替境界を定義することができる。
【０１６１】
属として記載された本発明の態様に関して、すべての個々の種は、個別に、本発明の別個の態様と見なされる。本発明の態様が、ある特徴を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」として記載される場合、実施形態はまた、その特徴から「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」と考えられる。
【０１６２】
特定の実施形態の前述の説明は、発明の一般的な性質を完全に明らかにするもので、したがって他者が、当該技術の範囲内の知識を適用することにより、過度の実験をすることなく、本発明の一般的な概念からから逸脱することなく、そのような特定の実施形態を種々の用途のために、容易に変更及び／または適合することができる。したがって、そのような適合及び変更は、本明細書に提示された教示及びガイダンスに基づいて、開示された実施形態の等価物の意味及び範囲内にあることが意図されている。本明細書の専門語または専門用語は限定ではなく説明を目的とするものであり、したがって本明細書の専門語または専門用語は、教示及びガイダンスに照らして当業者によって解釈され得ることを理解すべきである。
【０１６３】
本発明の幅及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。
【０１６４】
本明細書に記載の種々の態様、実施形態、及び選択肢のすべては、あらゆる変形形態で組み合わせることができる。
【０１６５】
本明細書において言及されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。この文書の用語の任意の意味または定義が、参照により組み込まれた文書の同じ用語の任意の意味または定義と矛盾する場合は、この文書のその用語に割り当てられた意味または定義が優先するものとする。
【図１】
2021522240.tif 000008
【図２】
2021522240.tif 000009
【図３】
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【国際調査報告】
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