(57)【要約】  本発明は、一連の三環式置換を有するピペリジンジオン類化合物、及びそのＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製におけるその使用を開示し、具体的に式（I）で示される誘導化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。  【化１】2021535184.tif 000121
2021535184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021535184.tif 000106
（ここで、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシルは１、２又は３つのＲａで任意に置換され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ４−６シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化２】
2021535184.tif 000107
から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノはそれぞれ１、２、３又は４個の独立的に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【化３】
2021535184.tif 000108
及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチ
ルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａは
【化４】
2021535184.tif 000109
から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルは１、２又は３つのＲａで任意に置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、
【化５】
2021535184.tif 000110
から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、フラニル、テトラヒドロフラニル及び１，４−オキサアザシクロヘプチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルから選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化６】
2021535184.tif 000111
は、
【化７】
2021535184.tif 000112
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化８】
2021535184.tif 000113
から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ｎ、Ｒ１、環Ａは請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りである。）
【請求項１１】
【化９】
2021535184.tif 000114
2021535184.tif 000115
2021535184.tif 000116
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１０】
2021535184.tif 000117
2021535184.tif 000118
2021535184.tif 000119
2021535184.tif 000120
から選択される請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分及び薬学的に許容されるキャリアとして含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１３に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の三環式置換を有するピペリジンジオン類化合物、及びＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製におけるそれらの使用に関し、具体的に、式（I）で表される誘導化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
サリドマイド、商品名「コンテルガン」は、ドイツグリュネンタール社が初めて合成した。２０世紀５０年代末から６０年代初めに、４０か国で鎮静剤として販売され、妊婦のつわり止めとしても広く使用され、最終的に何万人ものアザラシ肢症（形態形成障害）の赤ちゃんの悲劇を引き起こし、市場から撤退することになった。
【０００３】
「コンテルガン」事件以来、サリドマイドの催奇形性作用のメカニズムは科学研究者の関心を集めた。タンパクＣｅｒｅｂｌｏｎ（ＣＲＢＮ）がサリドマイドの催奇形性作用の標的タンパク質であることが確認された。サリドマイドは、ＣＲＢＮ、ＤＮＡ損傷結合タンパク質ＤＤＢ１（Ｄａｍａｇｅｄ  ＤＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  １）、ＣＵＬ４Ａ（Ｃｕｌｌｉｎ-４Ａ）、及びＣｕｌｌｉｎｓ  １レギュレーター（ＲＯＣ１）と結合して、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、様々な基質タンパク質をユビキチン化し、ユビキチン化鎖を形成することで、基質タンパク質をプロテアソームにより認識され、加水分解される。ドマイド類薬物は免疫調節薬（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ、ＩＭｉＤｓ）と呼ばれ、ＣＲＢＮと形成されたＥ３ユビキチンリガーゼ複合体による転写因子ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３のユビキチン化を活性化し、そしてプロテアソームにより認識、分解されることで、多発性骨髄腫（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ）に毒性作用を果たす。これらの２つの転写因子が損失すると、骨髄腫の増殖が止まる。現在、レナリドマイド、ポマリドマイドのようなドマイド類薬物は、多発性骨髄腫を治療するための第一選択薬である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＣＲＢＮは、植物からヒトまで保存されている４４２アミノ酸のタンパク質であり、ヒト３番染色体のｐ２６．３短腕に位置し、分子量は５１  ｋＤａである。ヒトでは、ＣＲＢＮ遺伝子は、常染色体劣性遺伝非症候群性精神遅滞（ＡＲＮＳＭＲ）の候補遺伝子として同定されている。ＣＲＢＮは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳部、及び網膜で広く発現されるが、脳組織（網膜を含む）及び精巣での発現は他の組織よりも著しく高い。
【０００５】
ＣＲＢＮは、抗腫瘍薬および免疫調節薬の重要な標的として、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病などの血液疾患領域での悪性腫瘍、ハンセン病結節性紅斑などの皮膚疾患、及び全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患には明確な治療効果があることが確認された。ドマイド類薬物には多くの副作用、特に末梢神経障害がある。臨床治療効果を向上させ、臨床副作用を低下させ、患者の長期使用に有利になるために、催奇形性作用がなく、より少ない末梢神経障害、より強い免疫調節作用、より高い抗腫瘍活性のＣＲＢＮ調節薬を開発する必要がある。  
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2021535184.tif 000003
ここで、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
【０００７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１６アルキル及びＣ１−６アルコキシルは、１、２又は３つのＲａで任意に置換され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ４−６シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
【０００８】
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、ただし、前記ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化２】
2021535184.tif 000004
から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノは、それぞれ１、２、３又は４つの独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【化３】
2021535184.tif 000005
およびＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【０００９】
本発明は、式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
【化４】
2021535184.tif 000006
ここで、
ｎは、０、１、２、３から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１−６アルキルから選択され、ただし、Ｃ１−６アルキルは１、２又は３つのＲａで任意に置換され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ４−６シクロアルキル及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選択され、
【００１０】
前記５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ１、２、３又は４つの独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、ただし、前記ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノは、１、２又は３つのＲで任意に置換される。
【００１２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ、およびシクロヘキシルメチルアミノから選択され、ただし、前記ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ、およびシクロヘキシルメチルアミノは、１、２又は３つのＲで任意に置換される。
【００１３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒａは、
【化５】
2021535184.tif 000007
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１４】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルから選択され、ただし、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルは、１、２又は３つのＲａで置換されてもよく、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１５】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルから選択され、ただし、Ｃ１−３アルキルは１、２又は３つのＲａで置換されてもよく、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１６】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルから選択され、ただし、Ｃ１−３アルキルは１、２又は３つのＲａで置換されてもよく、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１７】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択され、ただし、Ｍｅは１、２又は３つのＲａで置換されてもよく、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１８】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２およびＭｅから選択され、Ｍｅは１、２又は３つのＲａで置換されてもよく、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００１９】
６．請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、ただし、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、
【化６】
2021535184.tif 000008
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はＨ、Ｍｅから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２１】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒ１はＭｅから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、
ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、フラニル、テトラヒドロフラニル、および１，４−オキサアザシクロヘプチルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２３】
８．請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、ただし、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、フラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２４】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａは、フェニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、および１，４−オキサアザシクロヘプチルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２５】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａは、フェニル、ピリジル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、および１，４−オキサアザシクロヘプチルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２６】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記環Ａは、フェニル、ピリジル、１，３−ジオキソラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２７】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
【化７】
2021535184.tif 000009
は、
【化８】
2021535184.tif 000010
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２８】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
【化９】
2021535184.tif 000011
は、
【化１０】
2021535184.tif 000012
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００２９】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
【化１１】
2021535184.tif 000013
は、
【化１２】
2021535184.tif 000014
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００３０】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記構造単位
【化１３】
2021535184.tif 000015
は、
【化１４】
2021535184.tif 000016
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【００３１】
本発明の幾つかの実施の態様は前記変数の任意の組み合わせからなるものである。
【００３２】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【化１５】
2021535184.tif 000017
から選択され、
ここで、ｎ、Ｒ１および環Ａは本発明で定義される通りである。
【００３３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【化１６】
2021535184.tif 000018
から選択され、
ここで、ｎ、Ｒ１、環Ａ、構造単位
【化１７】
2021535184.tif 000019
は本発明で定義される通りである。
【００３４】
本発明はさらに下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１８】
2021535184.tif 000020
2021535184.tif 000021
2021535184.tif 000022
【００３５】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
【化１９】
2021535184.tif 000023
2021535184.tif 000024
2021535184.tif 000025
2021535184.tif 000026
2021535184.tif 000027
から選択される。
【００３６】
本発明はさらに治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分及び薬学的に許容されるキャリアとして含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明はさらにＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明はさらにＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療するための薬物の調製における前記組成物の使用を提供する。
【定義と説明】
【００３９】
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその有効成分を指す。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニン等）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸等の類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【００４３】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋を、「（−）」は左旋を、「（±）」はラセミを表す。
【００４５】
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【化２０】
2021535184.tif 000028
）及び楔形点線結合（
【化２１】
2021535184.tif 000029
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
【化２２】
2021535184.tif 000030
）及び棒状点線結合（
【化２３】
2021535184.tif 000031
）で立体中心の相対配置を、波線（
【化２４】
2021535184.tif 000032
）で楔形実線結合（
【化２５】
2021535184.tif 000033
）又は楔形点線結合（
【化２６】
2021535184.tif 000034
）を、或いは波線（
【化２７】
2021535184.tif 000035
）で棒状実線結合（
【化２８】
2021535184.tif 000036
）及び棒状点線結合（
【化２９】
2021535184.tif 000037
）を表す。
【００４６】
別途に説明しない限り、ある基が１つの又は複数の連結可能なサイトを有する場合、この基の任意の１つ又は複数のサイトは化学結合により他の基と連結することができる。前記サイトと他の基とが連結された化学結合は直線実線結合（
【化３０】
2021535184.tif 000038
）、直線点線結合（
【化３１】
2021535184.tif 000039
）、又は波線（
【化３２】
2021535184.tif 000040
）で表すことができる。例えば、−ＯＣＨ３における直線実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基と連結することを表す。
【化３３】
2021535184.tif 000041
における直線点線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基と連結することを表す。
【化３４】
2021535184.tif 000042
の波線は、このフェニル基における１と２位の炭素原子を介して他の基と連結することを表す。
【００４７】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは、室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケトン−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケトン−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００４８】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つのエナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーが豊富に含まれる」とは、それにおける一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量は６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【００４９】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「エナンチオマーの過剰量」とは、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、もう一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００５０】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、その中で、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて純粋な所要のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
【００５１】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長等のメリットがある。本発明の化合物の全ての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意」又は「任意に」とは、後述する事象又は状況は可能であるが、必ずしも発生しないことを意味し、その説明は前記事象又は状況が発生する場合及び前記事件又は状況が発生しない場合を含む。
【００５２】
用語「置換される」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換される」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを指し、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的実現できれば任意である。
【００５３】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせでのみに安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００５４】
連結基の数が０の場合、例えば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００５５】
一つの置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
別途に定義しない限り、環上の原子数は一般的に環の員数と定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子に囲まれた「環」を指す。
【００５６】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６及びＣ５アルキルなどを含み、一価
（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含む）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１−２、Ｃ１−３及びＣ２−３アルキルなどを含み、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。前記Ｃ１−３アルキルはＣ１−２及びＣ２−３アルキルなどを含み、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）、又は多価（例えば、メチン）であり得る。Ｃ１−３アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−１０アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の他の部分に連結する１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−６アルキルアミノは、Ｃ１−１０アルコキシルを含み、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ２アルキルアミノなどを含む。Ｃ１−６アルキルアミノの例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の他の部分に連結する１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−６アルキルアミノは、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどを含む。Ｃ１−６アルキルアミノの例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の他の部分に連結する１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−６アルキルアミノは、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどを含む。Ｃ１−６アルキルアミノの例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の他の部分に連結する１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−３アルキルアミノは、Ｃ１−２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどを含む。Ｃ１−３アルキルアミノの例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−１０アルコキシル」という用語は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１〜１０個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−１０アルコキシルは、Ｃ１−９、Ｃ１−８、Ｃ１−７、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシルなどを含む。Ｃ１−１０アルコキシルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ノルマルプロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ−ペントキシ、イソペントキシおよびネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルコキシル」という用語は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−６アルコキシルは、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシルなどを含む。Ｃ１−６アルコキシルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ノルマルプロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ−ペントキシ、イソペントキシおよびネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
別途に定義しない限り、「Ｃ２−４アルコキシル」という用語は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する２〜４個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ２−４アルコキシルは、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２、Ｃ４及びＣ３アルコキシルなどを含む。Ｃ２−４アルコキシルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ノルマルプロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシを含む）、ペントキシ（ｎ−ペントキシ、イソペントキシおよびネオペントキシを含む）、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルコキシル」という用語は、１つの酸素原子を介して分子の他の部分に連結する１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指す。前記Ｃ１−３アルコキシルは、Ｃ１−２、Ｃ２−３、Ｃ３及びＣ２アルコキシルなどを含む。Ｃ１−３アルコキシルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ノルマルプロポキシおよびイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
別途に定義しない限り、「ハロゲン化」又は「ハロゲン」という用語自身又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００６８】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、単環式及び二環系である３〜６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を指し、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３−５及びＣ５−６シクロアルキルなどを含み、一価、二価、又は多価であり得る。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
別途に定義しない限り、「Ｃ４−６シクロアルキル」は、単環式及び二環系である４〜６個の炭素原子からなる飽和環状炭素水素基を指し、ここで、二環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含み、前記Ｃ４−６シクロアルキルは、Ｃ４−５及びＣ５−６シクロアルキルなどを含み、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これ
らに限定されない。
【００７０】
別途に定義しない限り、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、それぞれ４〜１０個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、それぞれ独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環、二環系、および三環系を含み、ここで、二環と三環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、当該「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、４〜８員、４〜６員、４〜７員、４〜９員、４員、５員、および６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４〜１０員ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イル及びテトラヒドロチエン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１−ピペリジル、２−ピペリジル及び３−ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１−ピペラジル及び２−ピペラジル等を含む）、モルホリル（３−モルホリル及び４−モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
別途に定義しない限り、「４〜７員ヘテロシクロアルキル」という用語自身或いはもう一つの用語と合わせたものは、それぞれ４〜７個の環原子からなる飽和環状基を表し、１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。それは単環および二環系を含み、ここで、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、前記「４〜７員ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルの分子の他の部分との連結位置を占めてもよい。前記４〜７員ヘテロシクロアルキルは、４〜５員、４〜６員、５〜６員、５〜７員、４員、５員、および６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４〜７員ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イル及びテトラヒドロチエン−３−イル等を含む）、テトラヒドロフリル（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１−ピペリジル、２−ピペリジル及び３−ピペリジル等を含む）、ピペラジル（１−ピペラジル及び２−ピペラジル等を含む）、モルホリル（３−モルホリル及び４−モルホリル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
別途に定義しない限り、本発明では、「５〜６員ヘテロアリール環」と「５〜６員ヘテロ」という用語は互換的に使用でき、用語「５〜６員ヘテロアリール」は共役π電子系を持つ５〜６個の環原子からなる単環基を表し、その１、２、３、又は４つの環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）されることができる。前記５〜６員ヘテロアリールはヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に連結することができる。前記５〜６員ヘテロアリールはヘテロ分子又は炭素原子を介して分子の他の部分との連結される。前記５〜１０
員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。前記５〜６員ヘテロアリールの例には、ピロリル（Ｎ−ピロリル、２−ピロリル及び３−ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２−ピラゾリル及び３−ピラゾリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等を含む）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル及び５−イソキサゾリル等を含む）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル等を含む）、フラニル（２−フラニル及び３−フラニル等を含む）、チエニル（２−チエニル及び３−チエニル等を含む）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリミジニル及び４−ピリミジニル等を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、及びＣ９−１２等を含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環等を含む。
【００７４】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換された官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシ等のアシルオキシを含む。
【００７５】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）ようなアシル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１、１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ−ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それと他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知
の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミン保護基であり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを表し、アミン保護基の一種であり；ＨＯＡｃは酢酸を表し；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＢｏＣ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し；ＣＳ２は二硫化炭素を表し；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し；ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表す。
【００７８】
化合物は本分野の従来の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ＜登録商標＞ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
【発明の効果】
【００７９】
本発明の化合物は、多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１ＳにおけるＩＫＺＦ３タンパク質のレベルに対して顕著な低下作用を示す。本発明の化合物は、リンパ腫細胞株ＯＣＩ-ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２およびＭｉｎｏにおいて優れた細胞増殖阻害作用を示す。げっ歯類動物マウスにおいて、本発明の化合物の薬物動態性質はより優れている。本発明の化合物ＷＸ００２は、ヒトリンパ腫ＯＣＩ-ＬＹ１０のインビボ薬物動態モデルに対して顕著な腫瘍縮小作用を示す。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを１００ｎＭ濃度の本発明の化合物ＷＸ００１〜ＷＸ００８で処理した後、ＷＢによって検出された細胞内のＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化状況である。
【図２】図２は、多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを１００ｎＭ濃度の本発明の化合物ＷＸ００９〜ＷＸ０３０で処理した後、ＷＢによって検出された細胞内のＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化状況である。
【図３】図３は、１００ｎＭ濃度の本発明の化合物ＷＸ０３１〜ＷＸ０５６で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢによって検出された細胞内のＩＫＺＦ３タンパク質レベルの変化状況である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書は本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、本発明の具体的な実施例に様々な変更及び改善を加えることができることは、当業者には明らかである。
実施例１：ＷＸ００１
【化３５】
2021535184.tif 000043
【００８２】
ステップ１：中間体ＷＸ００１-２の合成
【００８３】
室温で、ＷＸ００１-１（１１ｇ、７９．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３６．０３ｇ、２７８．７４ｍｍｏｌ、４８．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、クロロメチルエーテル（１０．７ｇ、１３２．９０ｍｍｏｌ、１０．０９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相をジクロロメタンで（５０ｍＬ×２）抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧で濃縮して残留物を得、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
ステップ２：中間体ＷＸ００１-３の合成
【００８５】
室温で、中間体ＷＸ００１-２（２．５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素の保護下で反応混合物を-６０℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５．４９ｍＬ）を加え、反応混合物を-６０℃で１０分間攪拌反応させた後、２-クロロ-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアセトアミド（２．２７ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温して続いて２時間攪拌反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して中間体ＷＸ００１-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
ステップ３：中間体ＷＸ００１-４の合成
【００８７】
室温で、中間体ＷＸ００１-３（３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）に塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物をそのまま減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０-４／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）。
【００８８】
ステップ４：中間体ＷＸ００１-５の合成
【００８９】
室温で、中間体ＷＸ００１-４（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０-４／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【００９０】
ステップ５：中間体ＷＸ００１-６の合成
【００９１】
室温で、中間体ＷＸ００１-５（２６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてエチル（トリフェニルホスフィン）アセテート（７６２．６９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下で反応混合物を１２０℃に加熱して４８時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧で濃縮し、得られた残留物にメチル―ｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、濾過し、ケーキを捨て、得られたろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ００１-６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
ステップ６：化合物ＷＸ００１の合成
【００９３】
室温で、中間体ＷＸ００３-１（１７０ｍｇ、６８４．８５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（７６．８５ｍｇ、６８４．８５μｍｏｌ）を加え、さらにアクリルアミド（４８．６８ｍｇ、６８４．８５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、窒素の保護下で反応混合物を室温で０．５時間攪拌反応させた。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０-１／４、体積比）、化合物ＷＸ００１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８-５．９８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５-２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２-２．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：ＷＸ００２
【化３６】
2021535184.tif 000044
【００９４】
ステップ１：中間体ＷＸ００２-２の合成
【００９５】
室温で、ＷＸ００２-１（５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ-ヨードスクシンイミド（７．８０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１．９８ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、目標中間体ＷＸ００２-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６-７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３２-７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
ステップ２：中間体ＷＸ００２-３の合成
【００９７】
室温で、中間体ＷＸ００２-２（９ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（９．２１ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）とエチル‐４−ブロモクロトネート（６．４３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、４．６０ｍＬ）を順に加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液を収集し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０-２０／１、体積比）、目標中間体ＷＸ００２-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，６．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９-７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９８】
ステップ３：中間体ＷＸ００２-４の合成
【００９９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００２-３（３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸ナトリウム（２．０８ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８８．１１ｍｇ、３９２．４７μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド）（２．４０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、およびギ酸ナトリウム（５３３．８２ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１、体積比）、中間体ＷＸ００２-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０-７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６９-７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３-７．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
ステップ４：化合物ＷＸ００２の合成
【０１０１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００２-４（１．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を溶剤テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３９１．３４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（６１７．８１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／３、体積比）した後、さらに分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）により分離し、化合物ＷＸ００２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２８０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９０-７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８２-７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６２-７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５-７．４９（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７１-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４８-２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３５-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：ＷＸ００３の塩酸塩
【化３７】
2021535184.tif 000045
【０１０２】
ステップ１：中間体ＷＸ００３-２の合成
【０１０３】
室温と窒素の保護下で、ＷＸ００３-１（９．５ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ）と２-ブロモ酢酸‐ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０４ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ、１０．６４ｍＬ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（９．０５ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと添加し、反応混合物を６０℃に加熱して１２時間攪拌反応させ、そして反応系を３０℃まで降温し、水素ナトリウム（２．６２ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチでゆっくりと添加し、再び６０℃に加熱して続いて２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：酢酸エチル）、中間体ＷＸ００３-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０-８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０４】
ステップ２：中間体ＷＸ００３-３の合成
【０１０５】
室温で、中間体ＷＸ００３-２（５ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）に塩酸酢酸エチル溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で溶剤を除去し、目標中間体ＷＸ００３-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１０６】
ステップ３：中間体ＷＸ００３-４の合成
【０１０７】
室温と窒素の保護下で、第１の反応フラスコで、中間体ＷＸ００３-３（３．５ｇ、１
４．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．９６ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ）とカルボニルジイミダゾール（４．７４ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温に昇温して２時間攪拌反応させた。室温で、もう１つの反応フラスコで、マロン酸モノエチルカリウム（４．９７ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に加え、そしてトリエチルアミン（５．４７ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ、７．５２ｍＬ）と塩化マグネシウム（３．７５ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。最後に、０℃で、二番目の反応フラスコにおける反応混合物を一番目の反応フラスコに滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に昇温して続いて１０時間攪拌反応させた。反応終了後、水（１８０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜０／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８３-８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．０７-８．００（ｍ，２Ｈ）、７．４４-７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．２８-４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、１．３６-１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０１０８】
ステップ４：中間体ＷＸ００３-５の合成
【０１０９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００３-４（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、さらにポリリン酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱して０．５時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（８０ｍＬ）に入れてクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ００３-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４-７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１０】
ステップ５：化合物ＷＸ００３の合成
【０１１１】
室温で、中間体ＷＸ００３-５（６０．００ｍｇ、２０６．８４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶解し、アクリルアミド（１４．７０ｍｇ、２０６．８４μｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（２３．２１ｍｇ、２０６．８４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２８１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ）、９．１４-９．０３（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４-２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７１-２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３５-２．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：ＷＸ００４
【化３８】
2021535184.tif 000046
【０１１２】
ステップ１：中間体ＷＸ００４-２の合成
【０１１３】
室温で、ＷＸ００４-１（０．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、-７８℃に冷却し、そして三臭化ホウ素（１．６９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、６５０．３４μＬ）を加え、反応混合物を０℃にゆっくりと昇温して０℃で４時間攪拌反応させた。反応終了後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと入れ、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを６〜７に調節し、分液し、有機相を収集した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０-９／１、体積比）、中間体ＷＸ００４-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１３３．１［Ｍ-Ｈ］-。
【０１１４】
ステップ２：中間体ＷＸ００４-３の合成
【０１１５】
室温で、中間体ＷＸ００４-２（０．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮ-ヨードスクシンイミド（３３５．４６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）、中間体ＷＸ００４-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２５９．０  ［Ｍ-Ｈ］-。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
ステップ３：中間体ＷＸ００４-４の合成
【０１１７】
室温で、中間体ＷＸ００４-３（０．２ｇ、７６９．１５μｍｏｌ、純度：８８％）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１５９．４６ｍｇ、１．１５
ｍｍｏｌ）とエチル‐４−ブロモクロトネート（１７８．１７ｍｇ、９２２．９８μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）、中間体ＷＸ００４-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
ステップ４：中間体ＷＸ００４-５の合成
【０１１９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００４-４（０．１６ｇ、４２９．９３μｍｏｌ、純度：８２％）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸パラジウム（９．６５ｍｇ、４２．９９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１３．９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１３１．４３ｍｇ、４７２．９２μｍｏｌ）、およびギ酸ナトリウム（２９．２４ｍｇ、４２９．９３μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して８０℃で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取クロマトグラフィープレートにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、体積比）、中間体ＷＸ００４-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
ステップ５：化合物ＷＸ００４の合成
【０１２１】
室温で、中間体ＷＸ００４-５（０．０８ｇ、３２７．５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２３．２８ｍｇ、３２７．５４μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３６．７５ｍｇ、３２７．５４μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）により分離し、化合物ＷＸ００４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０-２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７２-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３８-２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２２-２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：ＷＸ００５
【化３９】
2021535184.tif 000047
【０１２２】
ステップ１：中間体ＷＸ００５-２の合成
【０１２３】
室温と窒素の保護下で、化合物ＷＸ００５-１（３０．００ｇ、２４１．６７ｍｍｏｌ）、および３−ブロモプロプ−１−エン（３５．０８ｇ、２９０．００ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６６．８０ｇ、４８３．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、ケーキを捨て、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１００／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９２-６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．１３-６．００（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｄｑ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｑ，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。  
【０１２４】
ステップ２：中間体ＷＸ００５-３の合成
【０１２５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-２（３３．００ｇ、１９６．６３ｍｍｏｌ、純度：９７．８４％）をシングルネックフラスコに加え、反応混合物を１８０℃に加熱して６時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１６５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．７９-６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７２-６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．１１-５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．２３-５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．１６-５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．７７（
ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
ステップ３：中間体ＷＸ００５-４の合成
【０１２７】
室温で、中間体ＷＸ００５-３（５．００ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ、純度：９４．７７％）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に加え、塩化パラジウム（１０２．３５ｍｇ、５７７．１６μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４．７３ｇ、５７．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を真空にし、酸素で数回置換した。反応混合物を２５℃と酸素（１５ｐｓｉ）保護で１時間攪拌反応させた。３つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１６３．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
ステップ４：中間体ＷＸ００５-５の合成
【０１２９】
-７８℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-４（４．２２ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ、純度：９７．６９％）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１９．１０ｇ、７６．２６ｍｍｏｌ、７．３５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を２５℃に昇温して５時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜８／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：１４８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
ステップ５：中間体ＷＸ００５-６の合成
【０１３１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-５（３．０８ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、純度：９８．５３％）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．６６ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間攪拌反応させ、２-ブロモエチルアセテート（３．４２ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で窒素の保護下で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３２】
ステップ６：中間体ＷＸ００５-７の合成
【０１３３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-６（２．１０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、純度：９６．７４％）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３４６．９１ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間攪拌反応させた。反応混合物を減圧でテトラヒドロフランとエタノールを除去し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に加えた。さらに２Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）を加えてｐＨを２〜３に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、中間体ＷＸ００５-７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２０７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
ステップ７：中間体ＷＸ００５-８の合成
【０１３５】
１０℃と窒素の保護下で、マロン酸モノエチルカリウム（３．２９ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ）と塩化マグネシウム（２．１６ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を上記の反応液に加え、反応混合物を２５℃に昇温して２時間攪拌反応させた。０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-７（１．７７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、純度：９７．７９％）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’-カルボニルジイミダゾール（１．３６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４９．４３ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃に昇温して２時間攪拌反応させた。０℃と窒素の保護下で、反応混合物を上記の溶液に滴下し、反応混合物を２５℃に昇温して１０時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００５-８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３６】
ステップ８：中間体ＷＸ００５-９の合成
【０１３７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-８（０．８２１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、純度：８２．０４％）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（０．３００ｇ）を加え、反応混合物を１１０℃に加熱して１時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応混合物を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物得られた残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−３  １５０  ｘ  ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％  ジエチルアミン）；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２２０ｎｍ）により分離し、保持時間が２．０８７  ｍｉｎであるサンプルを収集し、中間体ＷＸ００５-
９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２５９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３８】
ステップ９：ＷＸ００５の合成
【０１３９】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００５-９（０．２００ｇ、７４５．５８μｍｏｌ、純度：９６．２８％）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液中にｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（８３．６６ｍｇ、７４５．５８μｍｏｌ）を加え、そしてアクリルアミド（５２．９９ｍｇ、７４５．５８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃と窒素の保護下で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２８４．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９-２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３６-２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２０-２．０９（ｍ，１Ｈ）。  
実施例６：ＷＸ００６
【化４０】
2021535184.tif 000048
【０１４０】
ステップ１：中間体ＷＸ００６-２の合成
【０１４１】
室温と窒素の保護下で、化合物ＷＸ００６-１（４．４８ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、水素ナトリウム（９４８．１２ｍｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、純度：６０％）を加え、そしてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．６７ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）を加え、反応混合物を
１００℃に加熱して１６時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６-３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７５-３．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１４２】
ステップ２：中間体ＷＸ００６-３の合成
【０１４３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００６-２（２．２２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてポリリン酸（１．００ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱して０．４時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
ステップ３：中間体ＷＸ００６-４の合成
【０１４５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００６-３（７３９．００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（９５８．９１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）とエチル‐４−ブロモクロトネート（１．３４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、９５６．６５  ｕＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
ステップ４：中間体ＷＸ００６-５の合成
【０１４７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００６-４（９４０．００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ
）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸ナトリウム（７６６．０３ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１９６．６１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３２．４５ｍｇ、１４４．５５μｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（８８３．７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ  ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して１４時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩
水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ００６-５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ステップ５：化合物ＷＸ００６の合成
【０１４９】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００６-５（４３．００ｍｇ、１６６．９７μｍｏｌ、純度：９４．８４％）と中間体ＷＸ００６-５（２０．７５ｍｇ、６９．８７μｍｏｌ、純度：８２．２３％）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、そしてｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（２６．５８ｍｇ、２３６．８４μｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌反応させた後、アクリルアミド（１６．８３ｍｇ、２３６．８４μｍｏｌ）を上記の反応液に加え、反応混合物を０℃と窒素の保護下で続けて１時間攪拌反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ００６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６１-７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５５-７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６８-２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１８-２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：ＷＸ００７
【化４１】
2021535184.tif 000049
【０１５０】
ステップ１：中間体ＷＸ００７-２の合成
【０１５１】
室温と窒素の保護下で、ＷＸ００７-１（２０ｇ、１３５．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に加え、０℃まで降温し、水素ナトリウム（６．７９ｇ、１６
９．８７ｍｍｏｌ、純度：６０％）をバッチで加え、反応混合物を１５℃に昇温して１時間攪拌反応させ、５℃まで降温し、ベンゼンスルホニルクロリド（３０．００ｇ、１６９．８７ｍｍｏｌ、２１．７４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応混合物を１５℃に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を５０ｍＬメタノールで室温で３０分間攪拌した後に濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して中間体ＷＸ００７-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７-７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５８-７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４７-７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。  
【０１５２】
ステップ２：中間体ＷＸ００７-３の合成
【０１５３】
室温で、中間体ＷＸ００７-２（５ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、−３０℃まで降温し、三臭化ホウ素（５．６７ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を１５℃に戻して３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を３００ｍＬ氷水に入れ、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）、中間体ＷＸ００７-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９０-７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．５８-７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ステップ３：中間体ＷＸ００７-４の合成
【０１５５】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００７-３（３．２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、遮光でｔ−ブチルアミン（８５．６４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１２３．０４μＬ）、Ｎ-ヨードスクシンイミド（２．６３ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-４を得た。
【０１５６】
ステップ４：中間体ＷＸ００７-５の合成
【０１５７】
室温で、中間体ＷＸ００７-４（２．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）、エチル‐４−ブロモクロトネート（３．４５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ）を加え、反応混合物を３５℃に加熱して１８時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ×２）、母液を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５-７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７-７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４７-７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１５．
６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
ステップ５：中間体ＷＸ００７-６の合成
【０１５９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００７-５（２．１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２７９．３１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４６．１０ｍｇ、２０５．３５μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１．２６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に昇温して８時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水洗浄（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０-７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７１-７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５６-７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４８-７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
ステップ６：中間体ＷＸ００７-７の合成
【０１６１】
室温で、中間体ＷＸ００７-６（１．２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の混合溶液に溶解し、そして塩化アンモニウム（５８．６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とマグネシウム屑（２．６６ｇ、１０９．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１、体積比）、中間体ＷＸ００７-７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０-６．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
ステップ７：化合物ＷＸ００７の合成
【０１６３】
室温で、中間体ＷＸ００７-７（２１０ｍｇ、９１６．１１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（６５．１１ｍｇ、９１６．１１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１０２．８０ｍｇ、９１６．１１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１５℃で２時間攪拌反応させ、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（５０ｍｇ）を追加し、続けて１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリ
ル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２６９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９-２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３６-２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０-２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例８：ＷＸ００８の塩酸塩
【化４２】
2021535184.tif 000050
【０１６４】
ステップ１：中間体ＷＸ００８-２の合成
【０１６５】
室温と窒素の保護下で、ＷＸ００８-１（１２．５ｇ、７１．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶解し、そしてＮ-ブロモスクシンイミド（１３．２８ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を１５℃で０．５時間攪拌反応させた。反応終了後、２つのバッチを合わせて処理し、反応液を氷水（５００ｍＬ）にゆっくりと加え、濾過し、ケーキを減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ００８-２（）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７-７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２２-７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
ステップ２：中間体ＷＸ００８-３の合成
【０１６７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-２（１５ｇ、５９．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解し、そしてエチル‐４−ブロモクロトネート（１６．７８ｇ、６５．１９ｍｍｏｌ、１１．９９ｍＬ）と炭酸カリウム（１６．３８ｇ、１１８．５３ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１５℃で１２時間攪拌反応させた。反応終了後
、２つのバッチを合わせて処理し、反応液を濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３０／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-３を得た。
【０１６８】
ステップ３：中間体ＷＸ００８-４の合成
【０１６９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-３（３．６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解し、そして酢酸パラジウム（１１０．６５ｍｇ、４９２．８６μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３．０１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（６７０．３８ｍｇ、９．８６μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．６１ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を水（５０ｍＬ）にゆっくりと入れ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３０／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-４を得た。
【０１７０】
ステップ４：中間体ＷＸ００８-５の合成
【０１７１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-４（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、そして-４０℃で三臭化ホウ素（８８１．１７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３３８．９１μＬ）を滴下し、反応混合物を２０℃に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×５）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１５／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
ステップ５：中間体ＷＸ００８-６の合成
【０１７３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．２ｇ、７３９．９８μｍｏｌ）、２-（ジメチルアミノ）エタノール（１３１．９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３８８．１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９９．２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を５０℃に加熱して６時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-６を得た。
【０１７４】
ステップ６：化合物ＷＸ００８の合成
【０１７５】
室温で、中間体ＷＸ００８-６（１３０ｍｇ、３８０．７９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２７．０７ｍｇ、３８０．７９μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３８０．７９μＬ、１Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を１５℃で１時間攪拌反応させた。反応終了後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ＝５〜６に調節し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留
物を２回の分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）および（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）により分離し、目標化合物ＷＸ００８の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３６７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ＿ｄ４）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．９３-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７８-２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５２-２．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９：ＷＸ００９
【化４３】
2021535184.tif 000051
【０１７６】
ステップ１：中間体ＷＸ００９-２の合成
【０１７７】
室温と窒素の保護下で、化合物ＷＸ００９-１（２．５ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１．８５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）をバッチで上記の溶液に加え、そしてヨウ化メチル（１７．１９ｇ、１２１．１１ｍｍｏｌ、７．５４ｍＬ）を上記の反応液に滴下し、反応混合物を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、脱イオン水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、体積比）、中間体ＷＸ００９-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２４０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２４２．８  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
ステップ２：中間体ＷＸ００９-３の合成
【０１７９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００９-２（１．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（３．７４ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、
１．４４ｍＬ）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、中間体ＷＸ００９-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２２６．９
［Ｍ＋Ｈ］＋，２２８．９  ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
【０１８０】
ステップ３：中間体ＷＸ００９-４の合成
【０１８１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００９-３（０．１５ｇ、６６０．６３μｍｏｌ）、エチル‐４−ブロモクロトネート（１９１．２９ｍｇ、９９０．９４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６．９６ｍｇ、９９０．９４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、体積比）、中間体ＷＸ００９-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４-７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．３８-６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８３-４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
ステップ４：中間体ＷＸ００９-５の合成
【０１８３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００９-４（０．１ｇ、２９４．８３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．２４ｍｇ、５８．９７μｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（９８．３２ｍｇ、３５３．７９μｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４０．１０ｍｇ、５８９．６５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２．５０ｍｇ、５８９．６５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、体積比）、中間体ＷＸ００９-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
ステップ５：ＷＸ００９の合成
【０１８５】
窒素の保護下で、中間体ＷＸ００９-５（０．０６ｇ、２３２．３１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（２６．０７ｍｇ、２３２．３１μｍｏｌ）を加え、アクリルアミド（１６．５１ｍｇ、２３２．３１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２８４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８５-２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６５-２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３５-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２４-２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０：ＷＸ０１０
【化４４】
2021535184.tif 000052
【０１８６】
ステップ１：中間体ＷＸ０１０-２の合成
【０１８７】
室温と窒素の保護下で、トリフェニルホスファイト（９６．８５ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ、８２．０７ｍＬ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解し、-７８℃に冷却した後、液体臭素（５４．４１ｇ、３４０．５０ｍｍｏｌ、１７．５５ｍＬ）を一滴ずつ加え、さらにトリエチルアミン（３６８．８８ｍｍｏｌ、５１．３４ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を３０分間攪拌反応させ、そして化合物ＷＸ０１０-１（５０ｇ、２８３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタンで抽出した（１０００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水洗浄（１０００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、体積比）、中間体ＷＸ０１０-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１-２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
ステップ２：中間体ＷＸ０１０-３の合成
【０１８９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-２（１１９．５ｇ、４９９．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した後、２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ‐ｐ−ベンゾキノン（１２４．６７ｇ、５４９．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を飽和亜硫酸水溶液（１０００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×３）、飽和食塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、体積比）、中間体ＷＸ０１０-３を得た。１ＨＮＭＲ（３９９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
ステップ３：中間体ＷＸ０１０-４の合成
【０１９１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-３（２４ｇ、１０１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（３０．４３ｇ、１２１．４７ｍｍｏｌ、１１．７０ｍＬ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温に戻して３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１０００ｍＬ）に入れてクエンチングさせ、ジクロロメタンで抽出した（５００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水洗浄（５００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１０-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９２】
ステップ４：中間体ＷＸ０１０-５の合成
【０１９３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-４（６．５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（８７．７５ｇ、９１３．０６ｍｍｏｌ、６５．００ｍＬ）に溶解し、そして４-クロロアセチル酢酸エチル（７．１９ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１０-５を得た。
【０１９４】
ステップ５：中間体ＷＸ０１０-６の合成
【０１９５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-５（９．４ｇ、２９．０５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２Ｍ、９４．００ｍＬ）の水溶液に溶解し、反応混合物を８０℃に昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）を入れて希釈し、そしてメチル―ｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を捨て、水相を１２Ｍ濃塩酸でｐＨ値を５に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１０-６を得た。
【０１９６】
ステップ６：中間体ＷＸ０１０-７の合成
【０１９７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-６（８．８ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、）をエタノール（６３ｍＬ）に溶解し、さらに濃硫酸（２．５７ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸
エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１０／１、体積比）、中間体ＷＸ０１０-７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
ステップ７：中間体ＷＸ０１０-８の合成
【０１９９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-７（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と１，４-ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そしてメトキシメチルトリフルオロボレートカリウム塩（４５６．１１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２−ビスシクロヘキシルホスフィン−２，６−ジイソプロポキシ−１，１−ビフェニル（１４０．０６ｍｇ、３００．１４  ｕｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３．６９ｍｇ、１５０．０７  ｕｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／０〜４０／１、体積比）、中間体ＷＸ０１０-８を得た。１ＨＮＭＲ（３９９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２００】
ステップ８：ＷＸ０１０の合成
【０２０１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-８（１００ｍｇ、３３５．２０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２３．８３ｍｇ、３３５．２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３７．６１ｍｇ、３３５．２０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３４１．１  ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６２-７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．０４-４．８７（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．８７-２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５９-２．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１：ＷＸ０１１
【化４５】
2021535184.tif 000053
【０２０２】
ステップ１：中間体ＷＸ０１１-１の合成
【０２０３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-７（２．８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、そしてリン酸カリウム（１．９６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１．３５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン（６８６．３０ｍｇ、８４０．４０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に昇温して８０℃で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ０１１-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５-７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０４】
ステップ２：中間体ＷＸ０１１-２の合成
【０２０５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１１-１（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２５３．５６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（４００．３０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をメタノール（２０ｍＬ）に加え、固体が析出し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１１
-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５-２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５８-２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
ステップ３：中間体ＷＸ０１１-３の合成
【０２０７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１１-２（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、０℃に降温した後、過ヨウ素酸ナトリウム（５６０．４３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とオスミウム酸カリウム二水和物（９６．５４ｍｇ、２６２．０１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）と飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ０１１-３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ４：ＷＸ０１１の合成
【０２０９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１１-３（１２０ｍｇ、３９０．５０μｍｏｌ）を１，２-ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてモルホリン（３４．０２ｍｇ、３９０．５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．５３ｍｇ、７８１．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８７-２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５７-２．４１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１２：ＷＸ０１２
【化４６】
2021535184.tif 000054
【０２１０】
ステップ１：中間体ＷＸ０１２-１の合成
【０２１１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００３-１（２０ｇ、１３７．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解し、さらにＮ-ヨードスクシンイミド（３１．００ｇ、１３７．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（１５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて室温で０．５時間攪拌し、濾過し、固体を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１２-１を得た。
【０２１２】
ステップ２：中間体ＷＸ０１２-２の合成
【０２１３】
２０℃お窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-１（１７ｇ、６２．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１７０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（４３．３４ｇ、３１３．５９ｍｍｏｌ）とエチル‐４−ブロモクロトネート（１５．３４ｇ、５９．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を順に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ０１２-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．
２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
ステップ３：中間体ＷＸ０１２-３の合成
【０２１５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-２（７．３ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸ナトリウム（５．０５ｇ、４７．６３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５．８２ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１．３０ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（２１３．８６ｍｇ、９５２．５５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、合わせて処理した。反応液に半飽和食塩水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜７／３、体積比）、中間体ＷＸ０１２-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
ステップ４：中間体ＷＸ０１２-４の合成
【０２１７】
室温で、中間体ＷＸ０１２-３（５．６ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、さらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５．２１ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ、純度：８０％）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのままカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜１５／１、体積比）、中間体ＷＸ０１２-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１８】
ステップ５：中間体ＷＸ０１２-５の合成
【０２１９】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-４（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジメチルエタノールアミン（１６４．３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（４７６．４３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液に亜リン酸ジエチル（５０９．１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を４０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。Ｎ，Ｎ-ジメチルエタノールアミン（８２．１５ｍｇ、９２１．６０μｍｏｌ）と亜リン酸ジエチル（５０９．１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。亜リン酸ジエチル（５０９．１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応混合物を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、中間体ＷＸ０１２-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８
．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１-７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２０】
ステップ６：ＷＸ０１２の合成
【０２２１】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-５（６５ｍｇ、１８９．８４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１３．４９ｍｇ、１８９．８４μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、１８９．８４μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎの希塩酸水溶液を滴下してｐＨ＝６〜７に調節し、濾過し、ろ液を収集した。得られたろ液を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．  ８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７-４．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９３-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３４-２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３：ＷＸ０１３
【化４７】
2021535184.tif 000055
【０２２２】
ステップ１：中間体ＷＸ０１３-１の合成
【０２２３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-４（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）モルホリン（４８３．５５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（９５２．８８ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液に亜リン酸ジエチル（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、中間体ＷＸ０１３-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７-７．７２（ｍ，３Ｈ）
、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３-３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
ステップ２：ＷＸ０１３の合成
【０２２５】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１３-１（９７ｍｇ、２５２．３２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１７．９３ｍｇ、２５２．３２μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（２８．３１ｍｇ、１Ｍ、２５２．３２μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎの希塩酸水溶液を滴下してｐＨを６〜７に調節し、濾過し、ろ液を収集した。得られたろ液を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８-４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９１-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９-２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６３-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５７-２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４５-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３７-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：ＷＸ０１４
【化４８】
2021535184.tif 000056
【０２２６】
ステップ１：中間体ＷＸ０１４-１の合成
【０２２７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-４（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、１-ヒドロキシプロピルピロリジン（４７６．２８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（９５２．８６ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液に亜リン酸ジエチル（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を
分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．２２５％  ＦＡ）、中間体ＷＸ０１４-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６-８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７-４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０３-２．８７（ｍ，６Ｈ）、２．１５-２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９０-１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０１４の合成
【０２２８】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１４-１（４２ｍｇ、１０９．８２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（７．８１ｍｇ、１０９．８２μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、１０９．８２μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎの希塩酸水溶液を滴下してｐＨを６〜７に調節し、濾過し、ろ液を収集した。得られたろ液を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ
ｍ／ｚ：４０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６３-２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４７-２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４３-２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０５-１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２-１．６６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５：ＷＸ０１５
【化４９】
2021535184.tif 000057
ステップ１：中間体ＷＸ０１５-２の合成
【０２２９】
２０℃と窒素の保護下で、濃硫酸（２２０．８０ｇ、２．２１ｍｏｌ、１２０ｍＬ、純度：９８％）を氷水（４０ｍＬ）に滴下し、そして化合物ＷＸ０１５-１（１０ｇ、４４
．８３ｍｍｏｌ）を加え、最後に５〜１０℃で４-クロロアセチル酢酸エチル（７．３８ｇ、４４．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌反応させた。反応混合物を５０℃に昇温して続けて１６時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水（１０００ｍＬ）に入れ、固体が析出し、濾過し、ろ液を捨て、固体を収集した。固体にトルエン（４００ｍＬ×２）を加え、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１５-２を得た。
【０２３０】
ステップ２：中間体ＷＸ０１５-３の合成
【０２３１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-２（１４．５ｇ、４４．８１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（８．７０ｇ、２１７．５２ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液に溶解し、反応混合物を８０℃に昇温して５時間攪拌反応させた。反応終了後、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液してから有機相を収集し、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。水相を２Ｍ希塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１５-３を得た。
【０２３２】
ステップ３：中間体ＷＸ０１５-４の合成
【０２３３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-３（１１．３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（２．０８ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、水（１５０ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３２／１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９-４．１８（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３４】
ステップ４：中間体ＷＸ０１５-５の合成
【０２３５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-４（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、そしてヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（１．１６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３６．９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１４０℃に加熱して８時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×５）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１５-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２３６】
ステップ５：ＷＸ０１５の合成
【０２３７】
２０℃で、中間体ＷＸ０１５-５（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２７９．９４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（４４１．９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を５ｍＬメタノールで室温で５分間攪拌し、固体が析出し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０１５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３０５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７１-２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４７-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３５-２．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：ＷＸ０１６
【化５０】
2021535184.tif 000058
【０２３８】
ステップ１：中間体ＷＸ０１６-１の合成
【０２３９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-４（２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、そしてｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン（５２１．００ｍｇ、９００．４２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（２０２．１５ｍｇ、９００．４２μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃にゆっくりと昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液濃縮を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１６-１を得た。
【０２４０】
ステップ２：ＷＸ０１６の合成
【０２４１】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１６-１（２００ｍｇ、５４１．４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３８．４８ｍｇ、５４１．４０μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（６０．７５ｍｇ、５４１．４０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を２０℃で４時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１５ｍＬ）と２-メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、ろ液濃縮を減圧で溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）により分離し、目標化合物ＷＸ０１６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７：ＷＸ０１７の塩酸塩
【化５１】
2021535184.tif 000059
【０２４２】
ステップ１：中間体ＷＸ０１７-１の合成
【０２４３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-４（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そして［１，１-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、ジクロロメタン（１．２３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．５０ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．４１ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１７-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ
＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
ステップ２：中間体ＷＸ０１７-２の合成
【０２４５】
室温で、中間体ＷＸ０１７-１（２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（５０６．７９ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（８００．０７ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を１０ｍＬメタノールで室温で１０分間攪拌し、薄黄色の固体が析出し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮し、中間体ＷＸ０１７-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１-７．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４４-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３３-２．２０（ｍ，１Ｈ）。  
【０２４６】
ステップ３：中間体ＷＸ０１７-３の合成
【０２４７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１７-２（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、過ヨウ素酸ナトリウム（５６０．４３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とオスミウム酸カリウム二水和物（９６．５４ｍｇ、２６２．０１μｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１、体積比）、得られた粗生成物を１ｍＬメタノールで室温で５分間攪拌し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮し、中間体ＷＸ０１７-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４-８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．００-７．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９-２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４７-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３７-２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
ステップ４：ＷＸ０１７の合成
【０２４９】
室温で、中間体ＷＸ０１７-３（６０ｍｇ、１９５．２５μｍｏｌ）を１，２-ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、そしてモルホリン（１７．０１ｍｇ、１９５．２５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した後に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８２．７６ｍｇ、３９０．５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）
、目標化合物ＷＸ０１７の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３７９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３１-８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１-７．８５（ｍ，３Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１-３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２２-３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９６-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３３-２．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：ＷＸ０１８
【化５２】
2021535184.tif 000060
【０２５０】
ステップ１：中間体ＷＸ０１８-１の合成
【０２５１】
室温で、中間体ＷＸ０１５-４（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そしてリン酸カリウム（３．１９ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、ジクロロメタン（１．２３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）-１-エトキシエテン-２-ホウ酸ピナコールエステル（３．８６ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ０１８-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ２：中間体ＷＸ０１８-２の合成
【０２５３】
０℃で、中間体ＷＸ０１８-１（２００ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ）をクロロホルム
（２ｍＬ）に溶解し、そしてエタノール（２８．４０ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ、３６．０５μＬ）、水（６１６．５８μｍｏｌ、１１．１１μＬ）、および塩化オキサリル（７８．２６ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ、５３．９７μＬ）を順に加え、反応混合物を室温に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを６〜７に調節し、ジクロロメタンで抽出した（５ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、中間体ＷＸ０１８-２のジクロロメタン溶液を得た。
【０２５４】
ステップ３：中間体ＷＸ０１８-３の合成
【０２５５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１８-２（０．０４Ｍ、１５ｍＬ）のジクロロメタン溶液にモルホリン（７８．４１ｍｇ、９００．００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２５４．３３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で続けて４時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝７／３〜３／７、体積比）、中間体ＷＸ０１８-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．０８-２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１-２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６７-２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５６】
ステップ４：ＷＸ０１８の合成
【０２５７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１８-３（１００ｍｇ、２７２．１６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１９．３４ｍｇ、２７２．１６μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３０．５４ｍｇ、２７２．１６μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを６〜７に調節し、濾過し、ろ液を収集した。得られたろ液を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０１８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６３-２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４８-２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４１-２．２２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：ＷＸ０１９
【化５３】
2021535184.tif 000061
【０２５８】
ステップ１：中間体ＷＸ０１９-１の合成
【０２５９】
１９℃で、濃硫酸（１１０．４０ｇ、１．１０  ｍｏｌ、６０ｍＬ、純度：９８％）を氷水（２０ｍＬ）に滴下し、そして化合物ＷＸ００８-１（５ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）を加え、最後に５〜１０℃で、４-クロロアセチル酢酸エチル（５．２０ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１９℃に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に入れ、薄黄色の固体が析出し、濾過し、固体を収集し、得られた固体を２-メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を２−メチルテトラヒドロフランで抽出した（３００ｍＬ×４）。有機相を合わせ、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を５０ｍＬメチル―ｔ−ブチルエーテルで室温で１５分間攪拌し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１９-１を得た。
【０２６０】
ステップ２：中間体ＷＸ０１９-２の合成
【０２６１】
室温で、水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして中間体ＷＸ０１９-１（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ）、有機相を除去し、水相を濃塩酸（１２Ｍ）でｐＨを５〜６に調節し、固体が析出し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０１９-２を得た。
【０２６２】
ステップ３：中間体ＷＸ００８-４の合成
【０２６３】
室温で、中間体ＷＸ０１９-２（０．９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（３６８．００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に加熱して３時間攪拌反応させた。反応終了後、
反応液をそのまま減圧で濃縮してほとんどのエタノールを除去し、得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、分液してから有機相を収集し、水相を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０-９／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５６-７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６４】
ステップ４：ＷＸ０１９の合成
【０２６５】
１５℃で、中間体ＷＸ００８-４（２００ｍｇ、７０３．４７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（５０．００ｍｇ、７０３．４７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（７８．９４ｍｇ、７０３．４７μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１５℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０１９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３１０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５-７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．０１-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３３-２．１９（ｍ，１Ｈ）。  
実施例２０：ＷＸ０２０の塩酸塩
【化５４】
2021535184.tif 000062
【０２６６】
ステップ１：中間体ＷＸ００８-５の合成
【０２６７】
１５℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-４（５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、-６０℃に降温し、三臭化ホウ素（１１．８８ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃に戻して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧
で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０-４／１、体積比）、中間体ＷＸ００８-５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６-７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２６８】
ステップ２：中間体ＷＸ０２０-１の合成
【０２６９】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２-モルホリンエタノール（２６６．９３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２０-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ３：ＷＸ０２０の合成
【０２７１】
２０℃で、中間体ＷＸ０２０-１（５００ｍｇ、６７８．０８μｍｏｌ、純度：５２％）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（９２．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、１．３０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、そのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２０の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１-３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９４-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３４-２．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：ＷＸ０２１の塩酸塩
【化５５】
2021535184.tif 000063
【０２７２】
ステップ１：中間体ＷＸ０２１-１の合成
【０２７３】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-ピロリジン（２３４．３８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２１-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１-２．６２（ｍ，４Ｈ）、１．８９-１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２：ＷＸ０２１の合成
【０２７５】
２０℃で、中間体ＷＸ０２１-１（２５０ｍｇ、６８０．３９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（４８．３６ｍｇ、６８０．３９μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、６８０．３９μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、得られた残留物をさらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２１の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０-３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２１-３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９５-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１０-１．８３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２：ＷＸ０２２の塩酸塩
【化５６】
2021535184.tif 000064
【０２７６】
ステップ１：中間体ＷＸ０２２-１の合成
【０２７７】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシエチル-４-メチルピペラジン（２９３．４８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１からメタノール／ジクロロメタン＝１／９、体積比）、中間体ＷＸ０２２-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８-２．４０（ｍ，８Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２７８】
ステップ２：ＷＸ０２２の合成
【０２７９】
室温で、中間体ＷＸ０２２-１（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（７１．７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１１３．２１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５-３．５８（ｍ，１０Ｈ）、２．９５-２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６８-２．５８（ｍ，１
Ｈ）、２．４６-２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２０（ｍ，１Ｈ）。  
実施例２３：ＷＸ０２３の塩酸塩
【化５７】
2021535184.tif 000065
【０２８０】
ステップ１：中間体ＷＸ０２３-１の合成
【０２８１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そして３-ジメチルアミノ-１-プロパノール（２０９．９４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６３０．８１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．６１μＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１、次にメタノール／ジクロロメタン＝１／９、体積比）、中間体ＷＸ０２３-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、２．１０-２．００（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ２：ＷＸ０２３の合成
【０２８３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２３-１（２００ｍｇ、５６２．７０μｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、アクリルアミド（４０．００ｍｇ、５６２．７０μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（６３．１４ｍｇ、５６２．７０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１-３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９５-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．
７９（ｓ，３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．１６（ｍ，３Ｈ）。  
実施例２４：ＷＸ０２４の塩酸塩
【化５８】
2021535184.tif 000066
【０２８４】
ステップ１：中間体ＷＸ０２４-１の合成
【０２８５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、３-（４-モルホリン）-１-プロパノール（３４９．２１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／２〜１／４、体積比）、中間体ＷＸ０２４-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４-２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１１-２．００（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２８６】
ステップ２：ＷＸ０２４の合成
【０２８７】
２０℃で、中間体ＷＸ０２４-１（３５０ｍｇ、８８０．５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（６２．５９ｍｇ、８８０．５８μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（９８．８１ｍｇ、８８０．５８μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２４の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．
２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２-３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３５-３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１６-３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９３-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４３-２．２２（ｍ，４Ｈ）。  
実施例２５：ＷＸ０２５
【化５９】
2021535184.tif 000067
【０２８８】
ステップ１：中間体ＷＸ０２５-１の合成
【０２８９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、４-（２-ヒドロキシエチル）チオモルホリン-１，１-ジオキシド（４６４．２２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／２〜３／７、体積比）、中間体ＷＸ０２５-１を得た。
【０２９０】
ステップ２：ＷＸ０２５の合成
【０２９１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２５-１（６５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１０７．０７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１６９．０３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７-４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８８-３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７４-３．６４（ｍ，６Ｈ）、２．９４-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５
-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：ＷＸ０２６の塩酸塩
【化６０】
2021535184.tif 000068
【０２９２】
ステップ１：中間体ＷＸ０２６-１の合成
【０２９３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１-（３-ヒドロキシプロピル）-４-メチルピペラジン（４０９．８４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１からジクロロメタン／メタノール＝９／１、体積比）、中間体ＷＸ０２６-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５９-２．４０（ｍ，７Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１１-２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。  
【０２９４】
ステップ２：ＷＸ０２６の合成
【０２９５】
室温で、中間体ＷＸ０２６-１（４００ｍｇ、９７４．４１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（６９．２６ｍｇ、９７４．４１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１０９．３４ｍｇ、９７４．４１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２６の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０-３．６１（ｍ，６Ｈ）、３．４７-３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９６-２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．
８５（ｓ，３Ｈ）、２．７０-２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．１９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７：ＷＸ０２７
【化６１】
2021535184.tif 000069
【０２９６】
ステップ１：中間体ＷＸ０２７-１の合成
【０２９７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、４-（３-ヒドロキシプロピル）チオモルホリン-１，１-ジオキシド（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９７２．６０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、９３５．１９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜２／３、体積比）、得られた化合物をさらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、留出物を減圧で濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨを６〜７に調節し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、中間体ＷＸ０２７-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３１３-３．０２（ｍ，８Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５-１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９８】
ステップ２：ＷＸ０２７の合成
【０２９９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２７-１（２００ｍｇ、４４８．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３１．９１ｍｇ、４４８．９１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（５０．３７ｍｇ、４４８．９１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを加えてｐＨを５〜６に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０２７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４
７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７９-７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３-３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．９８-２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８８-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７２-２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．４３-２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２９-２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０１-１．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：ＷＸ０２８の塩酸塩
【化６２】
2021535184.tif 000070
【０３００】
ステップ１：中間体ＷＸ０２８-１の合成
【０３０１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、３-（１-ピロリジニル）-１-プロパノール（５２５．８２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９７２．６０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、９３５．１９μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／２、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、体積比）、中間体ＷＸ０２８-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９-２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２１-２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９０-１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０２８の合成
【０３０２】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２８-１（４６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（８５．７１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１３５．３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨ値を６〜７に調節した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０２８の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０６．９  ［Ｍ＋
Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４-３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３３-３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１１-２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９３-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４７-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０８-１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９４-１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：ＷＸ０２９
【化６３】
2021535184.tif 000071
ステップ１：中間体ＷＸ０２９-１の合成
【０３０３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（６ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）とＮ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアミノエタノール（５．０６ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８．７３ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．７３ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ、６．４７ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１、体積比）、中間体ＷＸ０２９-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６-４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ  ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：中間体ＷＸ０４９の合成
【０３０４】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２９-１（４．１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、アクリルアミド（６４６．１２ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（８．３０ｍＬ、１Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を室温に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を順に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／３、体積比）、中間体ＷＸ０４９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７-４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６７-３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９４-２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．７１-２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４２-２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：中間体ＷＸ０２９-２の合成
【０３０５】
室温で、中間体ＷＸ０４９（４．４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸酢酸エチル（１００ｍＬ、４  Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過した。ケーキを収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０２９-２の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６２-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：ＷＸ０２９の合成
【０３０６】
室温で、中間体ＷＸ０２９-２（１００ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（２５．２４ｍｇ、２５７．１７  ｕｍｏｌ、２６．６５μＬ）、酢酸ナトリウム（１０５．４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して３０分間攪拌反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７５℃に昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離した（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）。目標化合物ＷＸ０２９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９-４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７８-３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３３-３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９３-２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８４-２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．６９-２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４４-２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１６-２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８９-１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６８-１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３-１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６-１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２１-１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０：ＷＸ０３０の塩酸塩
【化６４】
2021535184.tif 000072
【０３０７】
室温で、中間体ＷＸ０２９-２（１００ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルホルムアルデヒド（５７．６９ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１．１０ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で続けて１時間攪拌反応させた。反応終了後、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０３０の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０-４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６７-３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１９-３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．０１-２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９３-２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．６９-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９７-１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７５-１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．３４-１．０６（ｍ，３Ｈ）、１．０４-０．８５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：ＷＸ０３１
【化６５】
2021535184.tif 000073
ステップ１：中間体ＷＸ０３１-１の合成
【０３０８】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-４（４ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ-Ｂｏｃ-エタノールアミン（４．７５ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（７．６２ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液に亜リン酸ジエチル（８．１５ｇ、５８．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０-５／１、体積比）、中間体ＷＸ０３１-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４１５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＷＸ０３１の合成
【０３０９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３１-１（１００ｍｇ、２４１．２８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、アクリルアミド（１５．４３ｍｇ、２１７．１５μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、２１７．１５μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃に戻して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を水（１５ｍＬ）に入れ、２-メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を２-メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２-３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９１-２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３４-２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例３２：ＷＸ０３２
【化６６】
2021535184.tif 000074
ステップ１：中間体ＷＸ０３２-１の合成
【０３１０】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１２-４（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ-ヒドロキシエチルピロリジン（４２４．５７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（９５２．８６ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液に亜リン酸ジエチル（１．０２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：０．２％  ＦＡ）、中間体ＷＸ０３２-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５-８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６-４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．０２-３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８０-３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９６-１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．２０-１．１６（ｍ，５Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０３２の合成
【０３１１】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３２-１（７０ｍｇ、１９０．００μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１３．５０ｍｇ、１９０．００μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、１９０．００μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎの希塩酸水溶液を滴下してｐＨを６〜７に調節し、濾過し、ろ液を収集した。得られたろ液を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９-４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．００-２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．７２-２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．４６-２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７６-１．６６（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３：ＷＸ０３３
【化６７】
2021535184.tif 000075
ステップ１：中間体ＷＸ０３３-１の合成
【０３１２】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-７（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そしてリン酸カリウム（６３７．１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、（Ｅ）-１-エトキシエテン-２-ホウ酸ピナコールエステル（７７２．８２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、［１，１-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、ジクロロメタン（２４５．１１ｍｇ、３００．１４μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を水（２００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、半飽和食塩水で（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５０／１、体積比）、中間体ＷＸ０３３-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体ＷＸ０３３-２の合成
【０３１３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３３-１（０．７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、そしてエタノール（９９．４２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１２６．１６μＬ）、水（２．１６ｍｍｏｌ、３８．８８μＬ）、塩化オキサリル（２７３．９１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１８８．９０μＬ）を順に加え、反応混合物を室温に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７に調節し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３
）で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液（３０ｍＬ）をそのまま次のステップの反応に用い、中間体ＷＸ０３３-２のジクロロメタン溶液を得た。
ステップ３：中間体ＷＸ０３３-３の合成
【０３１４】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３３-２（０．０７Ｍ、３０ｍＬ）のジクロロメタン溶液にモルホリン（３６５．９０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９０．１５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜０／１、体積比）、得られた残留物をさらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、中間体ＷＸ０３３-３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３-４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３-２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：ＷＸ０３３の合成
【０３１５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３３-３（１２０ｍｇ、３２６．５９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２３．２１ｍｇ、３２６．５９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３６．６５ｍｇ、３２６．５９μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３-７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３１-３．２３（ｍ，５Ｈ）、２．９３-２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４７-２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３１-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：ＷＸ０３４
【化６８】
2021535184.tif 000076
ステップ１：中間体ＷＸ０３４-１の合成
【０３１６】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１０-７（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）とトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（７．３３ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）、２-ジ―ｔ−ブチルホスフィン-２，４，６-トリイソプロピルビフェニル（３８２．３６ｍｇ、９００．４２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０１．０８ｍｇ、４５０．２１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を８０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ）、有機相を捨てた。水相を濃塩酸（１２Ｍ）でｐＨを５に調節し、そして水相を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、順に飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。中間体ＷＸ０３４-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：２５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：中間体ＷＸ０３４-２の合成
【０３１７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３４-１（２．８ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（１．０７ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、５８２．４３μＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃に昇温して３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４９／１〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ０３４-２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：ＷＸ０３４の合成
【０３１８】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３４-２（６０ｍｇ、２１１．０４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（１５．００ｍｇ、２１１．０４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（２３．６８ｍｇ、２１１．０４μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０４％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０３４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８-７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．９８-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６８-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：ＷＸ０３５
【化６９】
2021535184.tif 000077
ステップ１：中間体ＷＸ０３５-１の合成
【０３１９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３４-２（２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、-７８℃に降温した後、三臭化ホウ素（２．１１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、８１３．３９μＬ）を一滴ずつ滴下し、反応混合物を室温に戻して２時間攪拌反応させた。そして反応混合物を-７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．７６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、６７７．８３μＬ）を一滴ずつ滴下し、反応混合物を室温に戻して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を氷水（２００ｍＬ）に入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９／１〜４／１、体積比）、中間体ＷＸ０３５-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：中間体ＷＸ０３５-２の合成
【０３２０】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３５-１（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（３７８．４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）モルホリン（１８９．２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９１．７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２８０．５６μＬ）を滴下し、反応混合物を室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０／１、体積比）、中間体ＷＸ０３５-２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＷＸ０３５の合成
【０３２１】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３５-２（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（７４．１５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１１７．０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３-２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６８-２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５８-２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．４６-２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６：ＷＸ０３６
【化７０】
2021535184.tif 000078
ステップ１：中間体ＷＸ０３６-１の合成
【０３２２】
２０℃で、中間体ＷＸ００７-７（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、そして１-（２-クロロエチル）ピロリジン（１．４８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で１２時間攪拌反応させた。１-（２-クロロエチル）ピロリジン（７４１．９６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を追加
し、反応混合物を２０℃で１６時間攪拌反応させた。１-（２-クロロエチル）ピロリジン（７４１．９６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を２０℃で３６時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を半飽和食塩水（５０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチルで（５０ｍＬ×３）抽出した。有機相を合わせ、順に半飽和食塩水で（８０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、得られた粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、中間体ＷＸ０３６-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８-２．４２（ｍ，４Ｈ）１．６８-１．６１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０３６の合成
【０３２３】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３６-１（４９ｍｇ、１５０．１３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、アクリルアミド（１０．６７ｍｇ、１５０．１３μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、１５０．１３μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて希釈し、分液して有機相を収集し、水相を酢酸エチルで（３ｍＬ×３）抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去して残留物を得た。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３６を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４-２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４８-２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３６-２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１９-２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６７-１．６２（ｍ，４Ｈ）。
実施例３７：ＷＸ０３７
【化７１】
2021535184.tif 000079
ステップ１：中間体ＷＸ０３７-１の合成
【０３２４】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-４（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４４４．１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（８６．７１ｍｇ、７５．０４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５６．７１ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１１０℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、ろ液を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、得られた化合物さらに分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、減圧で濃縮してほとんどのアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０３７-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８-７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、２．１４-２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０-０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．８７-０．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０３７の合成
【０３２５】
室温で、中間体ＷＸ０３７-１（１５０ｍｇ、５０９．６１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３６．２２ｍｇ、５０９．６１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（５７．１８ｍｇ、５０９．６１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残留物を得て、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８２-７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７０-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３-２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１４-２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．０６-０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８２-０．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：ＷＸ０３８
【化７２】
2021535184.tif 000080
ステップ１：中間体ＷＸ０３８-１の合成
【０３２６】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０１５-４（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）と１，４-ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そしてメトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム塩（４５６．１１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３．６９ｍｇ、１５０．０７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２-ビスシクロヘキシルホスフィン-２，６-ジイソプロポキシ-１，１-ビフェニル（１４０．０６ｍｇ、３００．１４μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を１００℃に加熱して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１９／１、体積比）、中間体ＷＸ０３８-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０３８の合成
【０３２７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３８-１（１３０ｍｇ、４３５．７６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３０．９７ｍｇ、４３５．７６μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（４８．９０ｍｇ、４３５．７６μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３８を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３２４．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４-７．５３（ｍ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．５７-４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９２-２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１-２．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９：ＷＸ０３９
【化７３】
2021535184.tif 000081
ステップ１：中間体ＷＸ０３９-１の合成
【０３２８】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（６３０．７９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、１-アセチル-４-（２-ヒドロキシエチル）ピペラジン（４１４
．１９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８６．３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、４６７．５９μＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１からメタノール／ジクロロメタン＝１／９、体積比）、中間体ＷＸ０３９-１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＷＸ０３９の合成
【０３２９】
室温で、中間体ＷＸ０３９-１（２００ｍｇ、３６５．６２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３３．４９ｍｇ、４７１．１７μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、４７１．１７μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に４Ｍ塩酸酢酸エチルを滴下してｐＨを６〜７に調節し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０３９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４５０．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０-３．３９（ｍ，５Ｈ）、２．９３-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９-２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４６-２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：ＷＸ０４０
【化７４】
2021535184.tif 000082
ステップ１：中間体ＷＸ０４０-１の合成
【０３３０】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（３．７８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）、２-ブロモエタノール（１．８０ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９２ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、２．８１ｍＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して１２時
間攪拌反応させた。反応混合物を４０℃に昇温して３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９／１〜４／１、体積比）、中間体ＷＸ０４０-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６８-７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３４-７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：中間体ＷＸ０４０-２の合成
【０３３１】
室温で、中間体ＷＸ０４０-１（３００ｍｇ、７９５．２７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（３８４．６９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６６．０１ｍｇ、３９７．６４μｍｏｌ）、４-ヒドロキシピペリジン（１６０．８８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濾過し、ろ液を収集し、得られたろ液をそのまま分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０４０-２の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．８６-７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８-４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２２-４．０５（ｍ，３Ｈ）、４．００-３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７-３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．３８-３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５-１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２-１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：ＷＸ０４０の合成
【０３３２】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４０-２（２６０ｍｇ、５９９．１８μｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（４２．５９ｍｇ、５９９．１８μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１３４．４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に直接１Ｍ希塩酸を加えてｐＨを６〜７に調節し、得られた溶液をそのまま分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４０を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１-７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６２-３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９６-２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．７１-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４４-２．１７（ｍ，５Ｈ）、１．８３-１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２-１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１：ＷＸ０４１
【化７５】
2021535184.tif 000083
ステップ１：中間体ＷＸ０４１-１の合成
【０３３３】
室温で、中間体ＷＸ０４０-１（２３０ｍｇ、６０９．７１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（３７９．２１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５０．６１ｍｇ、３０４．８６μｍｏｌ）、４-メチル-４-ヒドロキシピペリジン（１８４．９１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、塩酸塩）を順に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま濾過し、ろ液を収集し、得られたろ液をそのまま分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、中間体ＷＸ０４１-１の塩酸塩を得た。
ステップ２：ＷＸ０４１の合成
【０３３４】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４１-１（１８０ｍｇ、４０１．８３μｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２８．５６ｍｇ、４０１．８３μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（９０．１８ｍｇ、８０３．６６μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に２Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを６〜７に調節し、得られた溶液をそのまま分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０-７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３７-７．２８（ｍ，２Ｈ）、４．５６-４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４-２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６４-２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．８０-１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：ＷＸ０４２
【化７６】
2021535184.tif 000084
ステップ１：中間体ＷＸ０４２-１の合成
【０３３５】
室温で、中間体ＷＸ０４０-１（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６５．２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、塩酸塩）と炭酸カリウム（８２４．３４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ０４２-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３-４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．２９-３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６７-２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４７-１．３７（ｍ，３Ｈ）、０．９５-０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．４９-０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．０６（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０４２の合成
【０３３６】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４２-１（０．１３３０ｇ、３５０．５１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（２４．９１ｍｇ、３５０．５１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（３９．３３ｍｇ、３５０．５１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に希塩酸（２Ｍ）を加えてｐＨ値を５〜６に調節した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４０４．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７-７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６-７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４-２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５７-２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．４４-１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．７８-０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４３-０．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：ＷＸ０４３
【化７７】
2021535184.tif 000085
ステップ１：中間体ＷＸ０４３-１の合成
【０３３７】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４０-１（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そしてヨウ化カリウム（１１０．０１ｍｇ、６６２．７３μｍｏｌ）、１-メタンスルホニルピペラジン（４３５．３５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１２時間反応攪拌させた。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、順に飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／１、体積比）、中間体ＷＸ０４３-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ：８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６-７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０４３の合成
【０３３８】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４３-１（０．３ｇ、６５１．４１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（４６．３０ｍｇ、６５１．４１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（７３．１０ｍｇ、６５１．４１μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濃塩酸（１２Ｍ）でｐＨを６〜７に調節した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４３を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４８６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．３８-２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２２-１．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：ＷＸ０４４
【化７８】
2021535184.tif 000086
ステップ１：中間体ＷＸ０４４-１の合成
【０３３９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ００８-５（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｂｏｃ-エタノールアミン（１．１６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を順に加え、０℃に降温し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に戻して４時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝９／１〜４／１、体積比）、中間体ＷＸ０４４-１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９-４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６９-３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０４４の合成
【０３４０】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４４-１（２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてアクリルアミド（３４３．８２ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（１Ｍ、４．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を順に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１、体積比）、得られた粗生成物を５ｍＬメタノールで室温で１５分間攪拌し、白い固体が析出し、濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、目標化合物ＷＸ０４４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：３３８．９  ［Ｍ-Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８-７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７-３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８８-２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５７-２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
実施例４５：ＷＸ０４５の塩酸塩
【化７９】
2021535184.tif 000087
ステップ１：中間体ＷＸ０４５-１の合成
【０３４１】
室温で、中間体ＷＸ０４４（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、純度：９９．０７％）を塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で２時間攪拌反応させ、白い固体が析出した。反応終了後、反応液をそのまま濾過し、固体を収集し、減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０４５-１の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，３Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８５-７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４-３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９４-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３２-２．２１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０４５の合成
【０３４２】
室温で、中間体ＷＸ０４５-１（１００ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そして１−アセチルピペリジン−４−ケトン（３７．６６ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４３．７７ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０９ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０４５の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４６４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８３-７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２-４．３９（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９-３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６９-２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４４-２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６８-１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５３-１．３９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４６：ＷＸ０４６の塩酸塩
【化８０】
2021535184.tif 000088
【０３４３】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４５-１（０．１ｇ、２６６．８０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そして１-メチル-４-ピペリドン（３０．１９ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４３．７７ｍｇ、５３３．５９μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０９ｍｇ、５３３．５９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０４６の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８５-７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８-３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．０８-２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９１-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７９-２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．４５-２．１８（ｍ，５Ｈ）、２．１２-１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：ＷＸ０４７
【化８１】
2021535184.tif 000089
【０３４４】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４５-１（０．１８ｇ、４８０．２３μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮ-ｔ−ブトキシカルボニル-４-ピペリドン（９５．６８ｍｇ、４８０．２３μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（７８．７９ｍｇ、９６０．４７μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３．５６ｍｇ、９６０．４７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８０-７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３-２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．７０-２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４６-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．８４-１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１９-１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８：ＷＸ０４８の塩酸塩
【化８２】
2021535184.tif 000090
【０３４５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０４５-１（０．１ｇ、２６６．８０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そして１-メタンスルホニル-４-ピペリドン（４７．２８ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４３．７７ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０９ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０４８の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５００．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８５-７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３０-３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９０-２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８３-２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６６-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６-１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：ＷＸ０４９
【化８３】
2021535184.tif 000091
【０３４６】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２９-１（０．３ｇ、７００．１５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、アクリルアミド（４９．７７ｍｇ、７００．１５μｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノールカリウム（７００．１５μＬ、１Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を室温に戻して１時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍＬ）を加え、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０４９を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４７５．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７-４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６６-３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９４-２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．８８-２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６８-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４６-２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．２９-２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
実施例５０：ＷＸ０５０の塩酸塩
【化８４】
2021535184.tif 000092
【０３４７】
室温で、中間体ＷＸ０４５-１（１００ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてテトラヒドロピロン（２６．７１ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ、２４．５１μＬ）、酢酸ナトリウム（４３．７７ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応した後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０９ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０５０の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８３-７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１-３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３１-３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９７-２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３１-２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０７-１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７７-１．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：ＷＸ０５１の塩酸塩
【化８５】
2021535184.tif 000093
【０３４８】
室温で、中間体ＷＸ０４５-１（１００ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、そしてシクロヘキサノン（２６．１８ｍｇ、２６６．８０μｍｏｌ、２７．６５μＬ）、酢酸ナトリウム（４３．７７ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を順に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌反応させた後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０９ｍｇ、５３３．６０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０５１の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４２１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８４-７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１-３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２０-３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９６-２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７３-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３０-２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１５-２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８６-１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６８-１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４４-１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．１８-１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２：ＷＸ０５２
【化８６】
2021535184.tif 000094
【０３４９】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２９-２（１５０ｍｇ、３８５．７６μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ-ｔ−ブトキシカルボニル-４-ピペリドン（７６．８６ｍｇ、３８５．７６μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３１．６４ｍｇ、３８５．７６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して０．５時間攪拌反応させた。そして酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１６３．５２ｍｇ、７７１．５２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で続けて４時間攪拌反応させた。酢酸ナトリウム（３１．６４ｍｇ、３８５．７６μｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０５２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７７-７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３-２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．７８-２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２-２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４３-２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３６-２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２８-２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．７６-１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４-１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：ＷＸ０５３の塩酸塩
【化８７】
2021535184.tif 000095
【０３５０】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０２９-２（１００ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、１-メタンスルホニル-４-ピペリドン（４５．５８ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２１．１０ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して０．５時間攪拌反応させた。そして酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で続けて４時間攪拌反応させた。酢酸ナトリウム（２１．１０ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０５３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５１４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０-４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７８-３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．９０-２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．６８-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４９-２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３４-２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．８８-１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４：ＷＸ０５４の塩酸塩
【化８８】
2021535184.tif 000096
【０３５１】
０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０５２（１００ｍｇ、１８６．７０μｍｏｌ）を塩酸酢酸エチル（４Ｍ、２１．０５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２０℃で２時間攪拌反応させた。反応終了後、濾過し、得られたケーキを減圧で濃縮して溶剤を除去し、目標化合物ＷＸ０５４の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９-４．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７２-３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４２-３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０３-２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２-２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４７-２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１２-１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５：ＷＸ０５５
【化８９】
2021535184.tif 000097
【０３５２】
室温で、中間体ＷＸ０２９-２（１００ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラン-４-ケトン（５１．４９ｍｇ、５１４．３５  ｕｍｏｌ、４７．２４μＬ）、酢酸ナトリウム（２１．１０ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して３０分間攪拌反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌反応させた。酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７５℃に昇温して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却した。減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０５５を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４３６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２-３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９２-２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４５-２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２９-２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７２-１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２-１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：ＷＸ０５６の塩酸塩
【化９０】
2021535184.tif 000098
【０３５３】
室温で、中間体ＷＸ０２９-２（１００ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、１-メチル-４-ピペリドン（５８．２０ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２１．１０ｍｇ、２５７．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に加熱して３０分間攪拌反応させ、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌反応させた。酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１０９．０１ｍｇ、５１４．３５μｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７５℃に加熱して２時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；酸性系：０．０５％  ＨＣｌ）、目標化合物ＷＸ０５６の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：４４９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ）、１１．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３-４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７０-３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．１３-２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９６-２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０-２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４５-２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．３６-２．１８（ｍ，４Ｈ）。
実施例５７：ＷＸ０５７
【化９１】
2021535184.tif 000099
ステップ１：中間体ＷＸ０５７-１の合成
【０３５４】
２０℃と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０３１（３００ｍｇ、６８２．６６μｍｏｌ）を塩酸酢酸エチル（４Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２０℃で３時間攪拌反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、得られたケーキを減圧で濃縮して溶剤を除去し、中間体ＷＸ０５７-１の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，３Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０-４．６３（ｍ，３Ｈ）、３．３６-３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９５-２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７１-２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．４７-２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３６-２．２３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ＷＸ０５７の合成
【０３５５】
室温と窒素の保護下で、中間体ＷＸ０５７-１（１６５ｍｇ、４３９．０６μｍｏｌ、塩酸塩）を１，２-ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ-ｔ−ブトキシカルボニル-４-ピペリドン（８７．４８ｍｇ、４３９．０６μｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３９．８９ｍｇ、４８６．２３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して０．５時間攪拌反応させた。そして酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１８６．１１ｍｇ、８７８．１１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に昇温して１２時間攪拌反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を減圧で濃縮して溶剤を除去した。得られた残留物を２回の分取ＨＰＬＣにより分離し（移動相：アセトニトリル／水；中性系：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、目標化合物ＷＸ０５７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ  ｍ／ｚ：５２３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＿ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１-２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６９-２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４８-２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３４-２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８８-１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１８-１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実験例１：多発性骨髄腫細胞のＩＫＺＦ３タンパク質レベルの体外測定
実験の目的：
ＷＢ法で、化合物が異なる濃度条件下で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１ＳにおけるＩＫＺＦ３タンパク質レベルに対する調節を研究した。
実験の形態：
１）ＭＭ．１Ｓ細胞を解凍して２回継代した。
２）ＭＭ．１Ｓ細胞を６ウェルプレートにウェルあたり１×１０６個の細胞で接種した後、特定の濃度の試験化合物で処理した。
【０３５６】
３）１６時間処理した後、培養された細胞サンプルを、氷の上に置いたプロテアーゼ阻害剤の完全なセット（Ｒｏｃｈｅ）を有するＲＩＰＡバッファー（Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ）又はＮＥＴＮバッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ-４０、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ＝８．０）に溶解し、２０分間静置した。
【０３５７】
４）１５分間遠心（回転速度：１７９５０  ｒｐｍ）した後、上清を収集してタンパク質の定量測定（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡＰｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｔｈｅｒｍｏ）を行った。
５）ＳＤＳ-ＰＡＧＥにより同量の２０μｇタンパク質を分離し、ＰＶＤＦ又はナイロン膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に転移した。
【０３５８】
６）５％脱脂粉乳を加えた後、一次抗体ａｎｔｉ-ＩＫＺＦ３（ＮＢＰ２-２４４９５、Ｎｏｖμｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）とａｎｔｉ-Ａｃｔｉｎ（１８４４-１，Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ））の５％ＢＳＡにおいて４℃で一晩インキュベートした。
【０３５９】
７）最後に、ＨＲＰ結合二次抗体（Ｇｏａｔ-ａｎｔｉ-ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ（ｓｃ-２００４、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ））と１時間反応させた後、化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で膜上のバンドを検出した。
実験の結果は図１〜３に示される。
結論：
【０３６０】
本発明の化合物を１００ｎＭ、５００ｎＭ、５０ｎＭの濃度で多発性骨髄腫細胞ＭＭ．１Ｓを処理した後、ＷＢ検出は、細胞内におけるＩＫＺＦ３タンパク質レベルが明らかに減少していることを示す。
実験例２：リンパ腫細胞株ＯＣＩ-ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２およびＭｉｎｏにおける抗増殖作用の評価
【０３６１】
実験の目的：この実験では、試験化合物がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ-ＬＹ１０とＤＯＨＨ２、及びマントル細胞リンパ腫細胞株Ｍｉｎｏにおいて細胞増殖に対する阻害作用を調べる。
実験の材料：
【表Ａ】
2021535184.tif 000100
【表Ｂ】
2021535184.tif 000101
１．マルチウェルプレート
Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＣＥＬＬＳＴＡＲ＜登録商標＞９６−ウェルプレート、平底黒板（蓋及び透明底付き）、＃  ６５５０９０。
２．細胞生存率実験で用いられる試薬及び機器
(1)ｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ  発光法細胞生存率検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ-Ｇ７５７３）。
(2)４  ＥｎＶｉｓｉｏｎ＜登録商標＞プレートリーダー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ。
実験の形態：
１．細胞培養
【０３６２】
腫瘍細胞株を上記の培養条件に従って、３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターで培養した。定期的に継代し、対数生長期の細胞を採取してプレーティングした。
２．細胞プレーティング
（１）トリパンブルーで細胞を染色して生細胞をカウントした。
（２）細胞濃度を適当な濃度に調整した。
【表Ｃ】
2021535184.tif 000102
(3)ように培養プレートの各ウェルに９０μＬ細胞懸濁液を加え、空白の対照ウェルに細胞を含まない培養液を加えた。
(4)プレートを３７℃、５％  ＣＯ２、及び１００％相対湿度のインキュベーターで一晩培養した。
３．化合物貯蔵プレートの調製
化合物の初期濃度の４００倍濃度の母液貯蔵プレートを調製し、化合物をＤＭＳＯで最高濃度から最低濃度まで段階的に希釈した。毎回使うたびに調製した。
４．１０倍化合物作業液の調製及び化合物による細胞処理
【０３６３】
（１）化合物初期濃度の１０倍濃度の作業液の調製：Ｖ字型の９６ウェルプレートに７６μＬ細胞培養液を加え、化合物初期濃度の２００倍濃度の母液貯蔵プレートから４μＬ化合物を吸い取り、９６ウェルプレートの細胞培養液に入れた。溶媒対照および空白対照に４μＬ  ＤＭＳＯを加えた。化合物又はＤＭＳＯを加えた後にマイクロピペットで吹き混ぜてＶ字型の９６ウェルプレートに７８μＬ細胞培養液を加え、化合物初期濃度の４００倍濃度の母液貯蔵プレートから２μＬ化合物を吸い取り、９６ウェルプレートの細胞培養液に加えた。溶媒対照および空白対照に２μＬ  ＤＭＳＯを加えた。化合物又はＤＭＳＯを加えた後にマイクロピペットで吹き混ぜた。
【０３６４】
（２）試薬投与：１０μＬの化合物初期濃度の１０倍濃度の作業液を細胞培養プレートに加えた。溶媒対照および空白対照に１０μＬ  ＤＭＳＯ−細胞培養液混合液を加えた。
【０３６５】
（３）９６ウェルセルプレートをインキュベーターに戻して培養したＯＣＩ-ＬＹ１０（５倍希釈、試薬投与して計５日間インキュベートした）、ＤＯＨＨ２（３倍希釈、試薬投与して計４日間インキュベートした）、Ｍｉｎｏ（３倍希釈、試薬投与して計４日間インキュベートした）。
５．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ  発光法細胞生存率検出
以下のステップは、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ  発光法細胞生存率検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ-Ｇ７５７３）の取扱説明書に従って行った。
（１）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏバッファーを溶かして室温になるまで放置した。
（２）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ基質を室温になるまで放置した。
【０３６６】
（３）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ基質のボトルに１０ｍＬ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏバッファーを加えて基質を溶解させ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ作業液を調製した。
（４）ゆっくりと渦振動して十分に溶解させた。
（５）細胞培養プレートを取り出して３０分間放置し、室温に平衡化した。
【０３６７】
（６）各ウェルに５０μＬ（各ウェルにおける細胞培養液の半分の体積に等しい）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ作業液を加えた。アルミホイルでセルプレートを包んで遮光した。
（７）培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振動して細胞溶解を誘発した。
（８）培養プレートを室温で１０分間放置して発光信号を安定させた。
（９）２１０４  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  プレートリーダーで発光信号を検出した。
６．データの分析
【０３６８】
次の式により測定化合物の阻害率を計算した（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅ、ＩＲ）：ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ溶媒対照-ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照-ＲＬＵ空白対照）＊１００％。Ｅｘｃｅｌで、異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、次にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアで阻害曲線図を作成し、最小阻害率、最大阻害率及びＩＣ５０を含む関連パラメータを計算した。
実験結果：測定結果を表１に示す。
【０３６９】
【表１】
2021535184.tif 000103
結論：
本発明の化合物は、リンパ腫細胞株ＯＣＩ-ＬＹ１０、ＤＯＨＨ２およびＭｉｎｏの中でいずれも優れた細胞増殖の阻害作用を示す。
実験例３：化合物のマウスにおける薬物動態評価
実験の目的：
【０３７０】
この研究では、Ｃ５７ＢＬオスマウスを試験動物として選び、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を利用して、マウスに経口投与された測定化合物および参照化合物の異なる時点での血漿における薬物濃度を定量的に測定し、試験薬物のマウス体における薬物動態特徴を評価する。
実験の材料：
Ｃ５７Ｂａｌｂ／ｃ（Ｃ５７）マウス（オス、２０−３０ｇ、７〜１０週齢、北京Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ又は上海Ｓｌａｃｃａｓ）。
実験の操作：
【０３７１】
測定化合物の透明又は懸濁溶液を強制経口投与によりＣ５７マウス（一晩断食）に投与した。強制経口投与は０  ｈ（投与前）投与にされ、投与後０．５、１、２、４、６、８、２４  ｈに頸静脈から穿刺して採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝固チューブ（江蘇康健医療用品株式会社）に入れ、混合物を十分渦巻混合して１３０００ｒｐｍで１０分間遠心させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ＜商標＞Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアで、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連する薬物動態パラメータを計算した。
実験の結果：測定結果を表２に示す。
【０３７２】
【表２】
2021535184.tif 000104
結論：
【０３７３】
実験の結果が、ＷＸ００４、ＷＸ００７、ＷＸ００８の塩酸塩、およびＷＸ０２０の塩酸塩の経口血漿系曝露（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）は比較的に高いことを示す。げっ歯類動物マウスでは、ＷＸ００４、ＷＸ００７、ＷＸ００８の塩酸塩およびＷＸ０２０の塩酸塩の薬物動態性質は比較的に優れている。
実験例４：ヒトリンパ腫ＯＣＩ-ＬＹ１０細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ-１７  ＳＣＩＤモデルにおける化合物の体内薬力学的研究
【０３７４】
細胞培養：ヒトリンパ腫ＯＣＩ-ＬＹ１０細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）は、ＲＰＭＩ-１６４０培地に１０％牛胎児血清を加え、１００  Ｕ／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータで培養するという培養条件で体外単層培養された。週に２回パンクレリパーゼ−ＥＤＴＡで定期的な消化処理および継代を行った。細胞飽和度が８０％〜９０％であり、数が要件を満たすと、細胞を収集し、カウントし、接種する。
動物：ＣＢ-１７  ＳＣＩＤマウス、雌、６〜８週齢、体重１８〜２２グラム。
実験の形態：
【０３７５】
０．２ｍＬ（１０×１０６細胞）ＯＣＩ-ＬＹ１０細胞（マトリゲル、体積比１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、腫瘍平均体積が約１３９ｍｍ３に達した時点でグループ投与を開始した。７日間は１つの投与周期であり、毎日一回投与し、投与間隔は２４時間であり、試験化合物を経口投与し、計４周期投与した。試験化合物ＷＸ００２の投与量は６０ｍｇ／ｋｇであり、腫瘍体積は週に２回二次元ノギスで測定され、体積は立方ミリメートルで計量され、次の式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で計算し、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理の動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決定された。
実験の結果：測定結果を表３に示す。
【０３７６】
【表３】
2021535184.tif 000105
【０３７７】
ＴＧＩ：Ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（腫瘍増殖阻害率）。ＴＧＩ（％）＝［１-（処理組の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理組の投与時の平均腫瘍体積）／（溶剤対照組の治療終了時の平均腫瘍体積−溶剤対照組の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
結論：
本発明の化合物ＷＸ００２は、ヒトリンパ腫ＯＣＩ-ＬＹ１０体内薬力学的モデルに対して顕著な腫瘍縮小作用を示す。  
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１８１１０４４１２２．５、出願日２０１８−０９−０７であり、
ＣＮ２０１８１１３５３９３８．６、出願日２０１８−１１−１４であり、
ＣＮ２０１９１０２２３４１３．９、出願日２０１９−０３−２２である。
【図１】
2021535184.tif 000122
【図２】
2021535184.tif 000123
【図３】
2021535184.tif 000124
【手続補正書】
【提出日】令和3年5月10日(2021.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｒａは、
【化５】
2021535184.tif 000125
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の幾つかの実施の形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＮ、
【化６】
2021535184.tif 000126
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の幾つかの実施の形態において、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、フラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021535184.tif 000127
（ここで、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシルは１、２又は３つのＲａで任意に置換され、
環Ａは、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ４−６シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化２】
2021535184.tif 000128
から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアミノはそれぞれ１、２、３又は４個の独立的に−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
【化３】
2021535184.tif 000129
及びＮから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキルアミノ、４〜７員ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ４−７シクロアルキルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、テトラヒドロピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノは１、２又は３つのＲで任意に置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒａは
【化４】
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から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシルは１、２又は３つのＲａで任意に置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、
【化５】
2021535184.tif 000131
から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリルシクロブチル、オキサシクロヘプチル、フラニル、テトラヒドロフラニル及び１，４−オキサアザシクロヘプチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａはフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、１，３−ジオキソラニル、フラニル及びテトラヒドロフラニルから選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位
【化６】
2021535184.tif 000132
は、
【化７】
2021535184.tif 000133
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化８】
2021535184.tif 000134
から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ｎ、Ｒ１、環Ａは請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りである。）
【請求項１１】
【化９】
2021535184.tif 000135
2021535184.tif 000136
2021535184.tif 000137
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１０】
2021535184.tif 000138
2021535184.tif 000139
2021535184.tif 000140
2021535184.tif 000141
から選択される請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分及び薬学的に許容されるキャリアとして含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＣＲＢＮタンパクに関連する疾患を治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021535184.tif 000142
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