(57)【要約】  本開示は、神経変性障害および／または神経炎症の処置および予防に有用であり得る治療剤に関する。【選択図】図１
2021527692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、イオントランスポーター阻害剤の有効量を前記対象に投与することを含み、前記イオントランスポーター阻害剤は、前記対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する、方法。
【請求項２】
前記神経変性に関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
その必要がある対象において、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する方法であって、その必要がある前記対象にイオントランスポーター阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項４】
その必要がある対象において神経保護を改善する方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
その必要がある対象において神経炎症を軽減させる方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
前記イオントランスポーター阻害剤が、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記イオントランスポーター阻害剤が、他のイオントランスポータータンパク質と比較して、ＯＡＴ３を選択的に阻害する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記イオントランスポーター阻害剤が、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記イオントランスポーター阻害剤が、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して、少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記イオントランスポーター阻害剤の投与後、前記ＢＢＢを通過する前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物の前記流出が低減される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記イオントランスポーター阻害剤の投与後、前記脳間質空間における前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物の局所濃度が増加する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記イオントランスポーター阻害剤の投与後、前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが減少する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、および／またはセロトニンのアニオン性神経伝達物質代謝産物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、尿酸、グルタチオン、デヒドロエピアノドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｏｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）（ＤＨＥＡ）、およびＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、神経保護特性および／または抗神経炎症特性を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗神経炎症特性が、前記対象の前記脳における炎症誘発性応答の低減を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、前記プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量と接触させることを含み、前記接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【請求項１８】
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物：
2021527692.tif 000242
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または−ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚが、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成している、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、以下：
2021527692.tif 000243
2021527692.tif 000244
2021527692.tif 000245
2021527692.tif 000246
2021527692.tif 000247
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物：
2021527692.tif 000248
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000249
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、以下：
2021527692.tif 000250
2021527692.tif 000251
2021527692.tif 000252
2021527692.tif 000253
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＩＡ）の化合物であって、
2021527692.tif 000254
式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000255
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
以下：
（ｉ）Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−である、
（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、
（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、
（ｉｖ）Ｒ１ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖ）Ｒ２ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉ）Ｒ３ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、
（ｖｉｉｉ）Ａが
2021527692.tif 000256
であり、Ｚ１がＯである、
（ｉｘ）Ａが
2021527692.tif 000257
であり、ＷがＣ１−４アルキルである、
（ｘ）Ａが
2021527692.tif 000258
であり、Ｇ９がＣＨである、
（ｘｉｉ）Ａが
2021527692.tif 000259
である、
のうちの１つ以上が該当する、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
前記式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩ−１）の化合物：
2021527692.tif 000260
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｇ１、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｘ、およびＡが、式（ＩＩＡ）について定義される通りであり、ｔが、１、２、または３である、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩ−２）の化合物：
2021527692.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ、およびＡが、式（ＩＩＡ）について定義される通りである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、もしくは（ＩＩｇ）の化合物：
2021527692.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、式（ＩＩＡ）について定義される通りである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、もしくは（ＩＩｐ）の化合物：
2021527692.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ６ａが、式（ＩＩＡ）について定義される通りである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
以下：
2021527692.tif 000264
2021527692.tif 000265
2021527692.tif 000266
2021527692.tif 000267
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
（ａ）請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、有効量の、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置に使用するための、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置のための医薬の製造における、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
前記状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、癌、感染症、クローン病、心臓病、老化、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である、請求項２９に記載の方法、請求項３０に記載の化合物、または請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、前記プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有効量の、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその塩、または請求項２８に記載の医薬組成物と接触させることを含み、前記接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【請求項３４】
前記プロテアーゼ抵抗性タンパク質が、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象における神経炎症を軽減させる方法であって、有効量の、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
神経炎症の軽減に使用するための、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
神経炎症を軽減させるための医薬の製造における、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、有効量の、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
神経炎症に関連する疾患または状態の処置に使用するための、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
神経炎症に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２８に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２０日に出願された「ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  Ａ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＷＩＴＨ  ＮＥＵＲＯＤＥＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＡＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＯＦ  ＯＡＴ３」と題する米国仮出願第６２／６８７，７３３号および２０１８年１０月２９日に出願された「ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  Ａ  ＣＯＮＤＩＴＩＯＮ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＷＩＴＨ  ＮＥＵＲＯＤＥＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ  ＵＳＩＮＧ  ＡＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＯＦ  ＯＡＴ３」と題する米国仮出願第６２／７５２，２６５号の優先権を主張し、それらの内容は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は概して、神経変性障害および／または神経炎症の処置および予防に有用であり得る治療剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
内皮細胞のタイトな単層によって形成される血液脳関門（ＢＢＢ）は、水、いくつかのガス、および特定の脂質溶性分子の受動的拡散を可能にする。しかしながら、有機アニオン等の他の分子は、ＢＢＢを通過して選択的に輸送される。ＢＢＢにおける活性流出系は、脳間質空間における外因性化合物の未結合濃度を制御し、それらを血液中に移すことによって神経活性化合物を不活性化する。「溶質担体ファミリー２２メンバー８」（ＳＬＣ２２Ａ８）としても既知である有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）は、おそらく脳において最も豊富に発現される有機イオントランスポーターサブタイプである（Ｇａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＯＡＴ３は、生体活性内因性代謝産物の脳からの活性流出を媒介し、そのうちのいくつかは、抗炎症活性および神経保護活性を有する。
【０００４】
脳において見出される生体活性内因性代謝産物の中で、可溶性尿酸、ならびにデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびその結合エステルであるＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）は、有益な神経保護作用および抗炎症作用を示すことが様々な動物モデルで示されている。いくつかの動物疾患モデルにおいて、尿酸およびＤＨＥＡの有益な作用は、ｐＡｋｔの上方調節およびＧＦＡＰ等の炎症マーカーの下方調節と関連する。しかしながら、尿酸の全身投与は、血漿中濃度を上昇させ、痛風および高尿酸血症等の他の有害な効果をもたらすであろう。脳における尿酸およびＤＨＥＡ等の神経保護物質のレベルを、血漿レベルを有意に変化させることなく、局所的に増加させる必要性が存在する。
【０００５】
ＯＡＴ３は、ＤＨＥＡＳのトランスポーター（Ｍｉｙａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、およびおそらく尿酸のトランスポーター（Ｂａｋｈｌｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｅｒａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）として報告されている。ＯＡＴ３を選択的に阻害することによって、ＯＡＴ３によって通常脳から輸送される尿酸およびＤＨＥＡ等の神経保護基質が脳に残り、それによって脳間質空間におけるそれらのレベルを上昇させる。
【０００６】
本発明は、ＯＡＴ３を阻害し、それによって脳間質空間からの神経保護物質の流出を阻害し、したがって脳における神経保護物質のレベルを上昇させて、神経保護および抗神経炎症を付与する化合物の使用に関する。特定の実施形態では、化合物（本明細書では「イオントランスポーター阻害剤」とも称される）は、ＯＡＴ３を選択的に阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＯＡＴ６、ＯＡＴ７、ＯＡＴ９、ＯＡＴ１０、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ、ＢＣＲＰ、ＰＢＰ、およびＵＲＡＴ１等の他のイオントランスポータータンパク質に対する活性と比較して、ＯＡＴ３に対するより強力な阻害活性を示す。
【発明の概要】
【０００７】
概要
いくつかの態様では、その必要がある対象において、脳における神経変性または神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、イオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含み、イオントランスポーター阻害剤は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する、方法が提供される。いくつかの実施形態では、神経変性に関連する状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【０００８】
他の態様では、その必要がある対象において、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する方法であって、その必要がある対象にイオントランスポーター阻害剤を投与することを含む、方法が提供される。
【０００９】
別の態様では、その必要がある対象において神経保護を改善する方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１０】
他の態様では、その必要がある対象において神経炎症を軽減させる方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１１】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、他のイオントランスポータータンパク質と比較してＯＡＴ３を選択的に阻害する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低い、ＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００１２】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、ＢＢＢを通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出が低減される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の局所濃度が増加する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物のレベルが、約５０％以上増加する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、１つ以上の生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが低下する。
【００１３】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが、５０％以下調節される。いくつかの実施形態では、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが、５０％以下低下する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、および／またはセロトニンのアニオン神経伝達物質代謝産物である。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、尿酸、グルタチオン、デヒドロエピアノドロステロン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｏｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）（ＤＨＥＡ）、およびＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、神経保護特性および／または抗神経炎症特性を有する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗神経炎症特性は、対象の脳における炎症誘発性応答の低減を含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、炎症誘発性応答の低減は、ＴＮＦ、ＩＬ６、ＩＬ１２／２３ｐ４０、またはＭＣＰ１のうちの１つ以上の遺伝子発現の低減を含む。いくつかの実施形態では、炎症誘発性応答の低減は、対象の脳におけるＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化を含むプロセスによって媒介される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化は、対象の脳におけるｐＴｒｋＡレベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化は、対象の脳におけるｐＡｋｔレベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化は、対象の脳におけるｐＣＲＥＢレベルの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化は、対象の脳におけるＪｍｊｄ３発現の増加を含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗神経炎症特性は、対象におけるミクログリアの抗炎症表現型の誘導を含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ミクログリアの抗炎症表現型は、アルギナーゼ１、Ｙｍ１（キチナーゼ様タンパク質３）、Ｆｉｚｚ１、Ｋｌｆ４（クルッペル様因子４）、またはＩＬ１０のうちの１つ以上を含むＭ２極性マーカーのうちの１つ以上の増加した遺伝子発現を含む。いくつかの実施形態では、ミクログリアの抗炎症表現型は、対象におけるミクログリアの炎症誘発表現型の阻害を含む。
【００１４】
他の態様では、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法が提供される。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ抵抗性タンパク質は、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される。
【００１５】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物：
2021527692.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または−ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００１６】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）の化合物：
2021527692.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000005
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１７】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
2021527692.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000007
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００１８】
他の態様では、式（ＩＩＡ）の化合物：
2021527692.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000009
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
以下：
（ｉ）Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−である、
（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、
（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、
（ｉｖ）Ｒ１ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖ）Ｒ２ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、
（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000010
であり、Ｚ１はＯである、
（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000011
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、
（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000012
であり、Ｇ９はＣＨである、
（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000013
である、
のうちの１つ以上が該当する。
【００１９】
他の態様では、式（ＩＩ）の化合物：
2021527692.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000015
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
以下：
（ｉ）Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、
（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、
（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、
（ｉｖ）Ｒ１ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖ）Ｒ２ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点は、炭素原子を介する、
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、
（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000016
であり、Ｚ１はＯである、
（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000017
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、
（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000018
であり、Ｇ９はＣＨである、
（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000019
である、
のうちの１つ以上が該当する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＯＡＴ３発現ベクターをトランスフェクトされたＭＤＣＫ−ＩＩを使用した３Ｈ−ＰＡＨの取り込みの有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害における化合物１の活性の用量応答曲線を示す。
【図２】ＯＡＴ１発現ベクターをトランスフェクトされたＭＤＣＫ−ＩＩを使用した３Ｈ−ＰＡＨの取り込みの有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）の阻害における化合物１の活性の用量応答曲線を示す。
【図３】図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの脳における尿酸の濃度を示す。図３Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中の尿酸の濃度を示す。
【図４】図４Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの脳におけるＤＨＥＡＳの濃度を示す。図４Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中のＤＨＥＡＳの濃度を示す。
【図５】図５Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの脳におけるＤＨＥＡの濃度を示す。図５Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中のＤＨＥＡの濃度を示す。
【図６Ａ】ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ｂ】経路Ｂから合成したＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルを示す。
【図６Ｃ】経路Ｂから合成したＤＭＳＯ−ｄ６（５００ｍＨｚ）中の化合物１の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルの拡大を示す。
【図６Ｄ】経路Ｃから合成したＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルを示す。
【図６Ｅ】経路Ｃから合成したＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１のＨＭＢＣを示す。
【図７】図７Ａは、化合物１のＰＸＲＤ回折図を示す。図７Ｂは、化合物１の４つの異なるスプレー乾燥製剤の重ね合わせＰＸＲＤ回折図を示す。
【図８Ａ】化合物１についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせを示す。
【図８Ｂ】図８Ｂおよび図８Ｃは、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃１のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムをそれぞれ示す。
【図８Ｃ】図８Ｂの説明を参照のこと。
【図８Ｄ】図８Ｄおよび図８Ｅは、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃２のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムをそれぞれ示す。
【図８Ｅ】図８Ｄの説明を参照のこと。
【図８Ｆ】図８Ｆおよび図８Ｇは、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃３のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムをそれぞれ示す。
【図８Ｇ】図８Ｆの説明を参照のこと。
【図８Ｈ】図８Ｈおよび図８Ｉは、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃４のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムをそれぞれ示す。
【図８Ｉ】図８Ｈの説明を参照のこと。
【図９】図９Ａは、遊離塩基形態（ＦＢ）の化合物１および化合物１の２つのスプレー乾燥分散体（ＳＤＤ＃１およびＳＤＤ＃３）の薬物動態曲線を示す。図９Ｂは、遊離塩基形態（ＦＢ）の化合物１および化合物１の２つのスプレー乾燥分散体（ＳＤＤ＃１およびＳＤＤ＃３）のＡＵＣ対用量を示す。
【図１０Ａ】化合物１（４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン）の単結晶構造分析を示す。
【図１０Ｂ】化合物１の非対称単位の単結晶構造分析を示す。
【図１１】化合物１のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。
【図１２】図１２Ａ〜Ｃは、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの（１２Ａ）皮質、（１２Ｂ）海馬、および（１２Ｃ）線条体における総α−シヌクレイン沈着の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１３】化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像における総α−シヌクレイン沈着を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、ビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１４】図１４Ａ〜Ｃは、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの（１４Ａ）皮質、（１４Ｂ）海馬、および（１４Ｃ）線条体における不溶性α−シヌクレイン沈着（ＰＫ＋抵抗性）の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１５】化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像における不溶性α−シヌクレイン沈着（ＰＫ＋抵抗性）を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、ビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１６】図１６Ａ〜Ｂは、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの（１６Ａ）前頭皮質および（１６Ｂ）海馬における単量体ＡＳＹＮの脳レベルの生化学的評価を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、ビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１７】図１７Ａ〜Ｃは、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの（１７Ａ）皮質、（１７Ｂ）海馬、および（１７Ｃ）線条体における微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ軽鎖３（ＬＣ３）の光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１８】化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像におけるＩＨＣによるＬＣ３免疫標識のレベルを示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、ビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図１９】化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の３ヶ月間投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの把持力評価を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を３ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図２０】図２０Ａは、化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の３ヶ月間投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの前頭皮質の断面の代表的な画像におけるトランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）のレベルを示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ−データは示していない）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を３ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。図２０Ｂは、図２０ＡのＴＳＰＯ画像の定量化を示す。
【図２１】化合物１（１日当たり１、５、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの海馬の代表的な画像におけるＧＦＡＰのＩＨＣ染色を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ−データは示していない）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を３ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図２２】化合物１（１日当たり１、５、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の３ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの海馬におけるＧＦＡＰのＩＨＣ染色での光学密度を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ−データは示していない）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図２３】化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の３ヶ月間投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの線条体の断面の代表的な画像におけるＤＡＴのＩＨＣ染色を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ−データは示していない）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水−データは示していない）を３ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図２４】化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）の３ヶ月間投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの線条体および参照領域（皮質）の断面の代表的な画像におけるＤＡＴのＩＨＣ染色の光学密度から得られる線条体対参照比を示す。非トランスジェニックマウスを対照群として使用し、化合物１（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間投与（ｉ．ｐ．）した。
【図２５】５ｍｇ／ｋｇのビヒクルもしくは化合物１またはビヒクルを７０日間毎日ｉ．ｐ．注射した後のＬ４１ＡＰＰトランスジェニックマウスの代表的な脳切片における、ＴＳＰＯ免疫蛍光染色の定量化を示す。ビヒクルを毎日ｉｐ注射で投与した非トランスジェニックマウスのデータも示した。
【図２６】５ｍｇ／ｋｇのビヒクルもしくは化合物１またはビヒクルを７０日間毎日ｉ．ｐ．注射した後のＬ４１ＡＰＰトランスジェニックマウスの代表的な脳切片における、６Ｅ１０抗体を使用したアミロイドβの免疫蛍光染色の定量化を示す。ビヒクルを毎日ｉｐ注射で投与した非トランスジェニックマウスのデータも示した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本開示は、神経変性障害および／または神経炎症の処置および予防に有用であり得る治療剤に関する。
【００２２】
血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する生体活性分子の輸送は、脳間質空間におけるそれらのレベルを正確に制御するために厳密に調節される。ＢＢＢは、内皮細胞のタイトな単層によって形成され、化合物を交換するための境界面であり、水、いくつかのガス、および特定の脂質溶性分子の受動的拡散を可能にする。しかしながら、有機アニオン等の他の分子は、ＢＢＢを通過して選択的に輸送される。ＢＢＢにおける活性流出系は、脳間質空間における外因性化合物の未結合濃度を制御し、それらを血液中に移すことによって神経活性化合物を不活性化する。タンパク質の有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）ファミリーには、様々な膜を通過して有機イオンを輸送するメンバーが含まれる。おそらく脳において最も豊富に発現されている有機イオントランスポーターサブタイプである有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）（Ｇａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）は、生物活性内因性代謝産物の脳からの活性流出を媒介し、該生物活性内因性代謝産物のいくつかは、抗炎症活性および神経保護活性を有する。
【００２３】
脳において見出される生体活性内因性代謝産物の中で、可溶性尿酸、ならびにデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびその結合エステルであるＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）は、有益な神経保護および抗炎症作用を示すことが様々な動物モデルで示されている。
【００２４】
尿酸は、細胞系および神経変性障害の幅広い動物モデルにおいて堅固な神経保護作用および抗炎症作用を有することが広く示されている。細胞ベースの系では、尿酸は、神経保護作用を有し、これは、ニューロン細胞との共培養においてアストログリア細胞を介して、かつ、ドーパミン作動性細胞株に直接的に媒介される（Ｂａｋｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。この神経保護作用は、結果としてグルタチオンおよび他の抗酸化遺伝子産物の上方調節を伴う、Ｎｒｆ２安定性および核移行の結果である可能性が高い（Ｂａｋｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。特に、炎症性および神経病理学的評価項目に対する有益な効果が、多くの異なる研究者により、パーキンソン病については６−ＯＨＤＡまたはＭＰＴＰ病変モデルのいずれかを使用して実証されている（Ｃｒｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。有益な効果のいくつかは、これらの毒素ベースのパーキンソン病モデルにおける、グリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）等の炎症性マーカーのレベルの低下、ドーパミン系の完全性の改善、およびリン酸化Ａｋｔ（ｐＡｋｔ）の関連する上方調節によって例示される。
【００２５】
ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡＳは、ヒトにおいて最も豊富な循環ステロイドホルモンである。脳では、ＤＨＥＡはニューロンおよびアストロサイトによって合成され、したがって、神経ステロイドとみなされる。親油性ＤＨＥＡとは異なり、ＤＨＥＡＳは親水性であり、ＢＢＢを容易に通過しない。ＯＡＴ３が、脳間質空間から血液中へのＤＨＥＡＳの流出に大きな役割を果たすことが示されている（Ｍｉｙａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。循環ＤＨＥＡＳの加齢に伴う低下は、循環ＤＨＥＡＳのレベルの低下と関連している（Ｍａｎｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｃａｌｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｅｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃｈａｒａｌａｍｐｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｇｒａｖａｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｃｈａｒａｌａｍｐｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＤＨＥＡ処置が、ＴｒｋＡ−Ａｋｔ１／２−ＣＲＥＢ−Ｊｍｊｄ３経路の活性化によって急性ミクログリア媒介神経炎症を阻害することが示されている。したがって、ＤＨＥＡＳによって付与される抗炎症作用は、他の結果として生じる表現型の中でも、ｐＡｋｔの増加、Ｊｍｊｄ３の活性化、抗炎症ミクログリア表現型の促進、および炎症誘発ミクログリア表現型の阻害と関連している（Ａｌｅｘａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。
【００２６】
それにもかかわらず、これらの生体活性代謝産物の濃度の全身的な増加は、それらの生体活性特性が脳間質空間の外側にあるため、有害な効果をもたらし得る。例えば、尿酸の血漿レベルの上昇は、痛風のリスクの増加、および高尿酸血症の他の結果をもたらす（Ｒｏｄｄｙ  ａｎｄ  Ｃｈｏｉ  ２０１５，Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【００２７】
結果として、対応する血漿レベルを上昇させることなく、脳間質空間における神経保護物質の濃度を選択的に増加させる必要性が存在する。ＯＡＴ３は、脳間質空間から血液中への尿酸およびＤＨＥＡＳの一次流出トランスポーターであり得るが、他の器官では、その機能（腎臓における尿酸分泌等）は、構造的に類似したアニオントランスポーター（ＯＡＴ１等）によって大部分が補完され得（Ｒｉｅｄｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７，Ｅｒａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、ＯＡＴ３の選択的遮断は、対応する血漿レベルを有意に変化させることなく、脳間質空間における神経保護物質のレベルを上昇させるであろう。そのような選択的ＯＡＴ３遮断はまた、標的化送達に限られる代わりに、全身投与で対象を処置するという選択肢を利用するであろう。したがって、ＯＡＴ１等の他のアニオントランスポーターによって媒介される輸送を大きく変化させることなく、ＯＡＴ３媒介流出を遮断する選択的阻害剤を利用する必要性が存在する。ＯＡＴ３を遮断して脳間質空間におけるＤＨＥＡＳおよびおそらく尿酸のレベルを増加させるためのプロベネシドまたはタウロコール酸塩等の分子が存在するが、これらの分子はまた、ＯＡＴ１等の構造的に類似したアニオントランスポーターを阻害する（Ｙｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２０１６，Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。具体的には、プロベネシドおよびタウロコール酸塩は、ＯＡＴ３を遮断することに加えて、他のアニオントランスポーターを遮断することができ（Ｍｉｙａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、特定の治療剤の血漿レベルを変更し得、これは薬物−薬物相互作用の懸念をもたらす（Ｙｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２０１６，Ｋｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。同様に、ＯＡＴ３を競合的に阻害するために使用されるパラアミノ馬尿酸塩（ＰＡＨ）等のインビトロ基質（Ｍｉｙａｊｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）はまた、ＯＡＴ１の基質であり（Ｎｉｇａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｎｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）  、腎臓による身体からの薬物の除去を低減させるために長期で使用されてきた（Ｂｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９４４）。
【００２８】
本開示の一態様は、脳間質空間から血液中への生体活性内因性代謝産物の流出を選択的に遮断する化合物を伴う。いくつかの実施形態では、遮断は、ＢＢＢを通過するイオントランスポーター媒介流出の阻害によって媒介される。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＢＢＢを通過する生体活性内因性化合物の流出を媒介するイオントランスポーターを選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーターは、ＯＡＴ３を含む。いくつかの実施形態では、生体活性内因性代謝産物は、神経保護活性および／または抗神経炎症活性を示す分子を含む。さらなる実施形態では、生体活性内因性代謝産物は、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡＳ、および／または尿酸を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、ＯＡＴ３を阻害するための本開示の化合物の効力は、構造的に類似するＯＡＴ１の効力よりも約２０倍高い。一態様では、ＯＡＴ３に対する本開示の化合物の強力な阻害機能を利用して、ＢＢＢを通過するＯＡＴ３媒介流出を遮断し、したがって、神経保護および／または抗神経炎症を付与する、脳間質空間における生体活性分子の局所レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、神経保護および／または抗神経炎症を付与する生体活性分子は、デヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、ＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）、グルタチオン、および尿酸のうちの１つ以上を含む。上記のように、神経保護および抗神経炎症のそのような利点は、ＴｒｋＡ−Ａｋｔ１／２−ＣＲＥＢ−Ｊｍｊｄ３経路の活性化、炎症性マーカー（ＧＦＡＰ）のレベルの低減、ドーパミン系の完全性の改善、およびｐＡｋｔの関連する上方調節を伴う。興味深いことに、系統６１トランスジェニックモデルは、本開示の特定の化合物で処置した場合、炎症性マーカー（ＧＦＡＰ等）の発現の低減、およびドーパミン系の完全性の改善、ならびにｐＡｋｔの関連する上方調節の同様の有益な効果を示した。これらの結果は、マウスモデルにＤＨＥＡ／ＤＨＥＡＳおよび／または尿酸を投与したときの一般的な効果と相関し、尿酸で処置したときにパーキンソン病の毒素ベースモデルによって示される表現型と非常に類似している。さらに、ＯＡＴ３を選択的に遮断することによって、本開示の化合物は、ＯＡＴ３に加えて複数のイオントランスポーターを阻害する分子から生じる尿酸またはＤＨＥＡ／ＤＨＥＡＳレベルの全身的な増加によってもたらされる有害な副作用なく、神経保護および抗神経炎症を付与することができる。理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するイオントランスポーターによる活性流出を選択的に阻害することによって、脳間質空間からの神経保護物質の流出を選択的に遮断し、それにより、脳間質空間における神経保護物質の局所濃度を増加させる。いくつかの実施形態では、阻害されるイオントランスポーターは、ＯＡＴ３を含む１つ以上のイオントランスポーターを含む。いくつかの実施形態では、阻害されるイオントランスポーターは、アニ���ントランスポーターＯＡＴ３を含む。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＯＡＴ３を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物は、全身投与される。他の実施形態では、化合物は、標的送達により脳間質空間に投与される。
【００２９】
本発明の一態様は、脳間質空間から血液中への神経保護物質の流出を選択的に遮断する化合物を伴う。いくつかの実施形態では、遮断は、ＢＢＢを通過するＯＡＴ３媒介流出の阻害によって媒介される。いくつかの実施形態では、神経保護物質は、デヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、ＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）、グルタチオン、および尿酸のうちの１つ以上を含む。本明細書に記載の特定の化合物は、本出願人によって開発され、強力かつ選択的なＯＡＴ３阻害剤である。ＯＡＴ３を阻害するこれらの化合物のうちのいくつかの効力は、構造的に類似するＯＡＴ１の効力よりも約２０倍高いことが示されている。ＯＡＴ３に対するこれらの化合物の強力な阻害機能は、ＢＢＢを通過するＯＡＴ３媒介流出を遮断するために利用され、したがって、神経保護および／または抗神経炎症を付与する脳間質空間における生体活性分子の局所レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、神経保護および／または抗神経炎症を付与する生体活性分子は、デヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡＳ）、ＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）、グルタチオン、および尿酸のうちの１つ以上を含む。上記のように、神経保護および抗神経炎症のそのような利点は、ＴｒｋＡ−Ａｋｔ１／２−ＣＲＥＢ−Ｊｍｊｄ３経路の活性化、炎症性マーカー（ＧＦＡＰ）のレベルの低減、ドーパミン系の完全性の改善、およびｐＡｋｔの関連する上方調節を伴う。興味深いことに、本明細書に記載の特定の化合物で処置した場合、系統６１トランスジェニックモデルは、ｐＡｋｔの関連する上方調節とともに、炎症マーカー（ＧＦＡＰ等）の発現の低減およびドーパミン系の完全性の改善の同様の有益な効果を示す。これらの結果は、マウスモデルにＤＨＥＡ／ＤＨＥＡＳおよび／または尿酸を投与したときの一般的な効果と相関し、尿酸で処置したときにパーキンソン病の毒素ベースモデルによって示される表現型と非常に類似している。さらに、ＯＡＴ３を選択的に遮断することによって、本明細書に記載のこれらの化合物は、ＯＡＴ３に加えて複数のイオントランスポーターの阻害から生じる尿酸またはＤＨＥＡ／ＤＨＥＡＳレベルの全身的な上昇によってもたらされる有害な副作用なしに、神経保護および抗神経炎症を与えることができる。
【００３０】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するイオントランスポーターによる活性流出を選択的に阻害することによって、脳間質空間からの神経保護物質の流出を選択的に遮断し、それにより、脳間質空間における神経保護物質の局所濃度を増加させる。いくつかの実施形態では、阻害されるイオントランスポーターは、ＯＡＴ３を含む１つ以上のイオントランスポーターを含む。いくつかの実施形態では、阻害されるイオントランスポーターは、アニオントランスポーターＯＡＴ３を含む。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物１を含む。一態様では、その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の治療有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、ＯＡＴ３を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）は、全身投与される。他の実施形態では、化合物は、標的送達により脳間質空間に投与される。
【００３１】
本開示の別の態様は、ＯＡＴ３によって排除される他の薬物の作用を増強するＯＡＴ３阻害剤を伴う。例えば、ＯＡＴ３の強力かつ選択的な阻害剤は、脳癌等の特定の癌に対する癌化学療法を増強し得る。脳癌または脳におけるウイルス感染症を処置するために使用される特定の治療剤は、脈絡叢に位置するＯＡＴ３トランスポーターによって脳から排除される。脳からのこれらの治療剤の能動輸送は、それらの効能を制限する。したがって、脈絡叢におけるＯＡＴ３トランスポーターの遮断は、これらの治療剤の脳からの流出を遅らせ、それによって、脳における癌および感染症を処置する際のそれらの効能を増加させる。（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１７，Ｄｅｃ  １５；２３（２４）：７４５４−７４６６；Ｎａｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０１３，Ｆｅｂ  ８；５３４：１３３−８；およびＯｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．２００９，Ｆｅｂ；３７（２）：３１５−２１を参照のこと）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物等のＯＡＴ３阻害剤は、ＯＡＴ３によって脳から排除される他の薬物の作用を増強する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物等のＯＡＴ３阻害剤は、癌化学療法剤（例えば、メチルトレキサート）および抗ウイルス剤（例えば、ＨＩＶ治療剤）を含むがこれらに限定されない薬物の作用を増強する。
【００３２】
本開示の別の態様は、腎臓細胞へのそのような薬剤の取り込みを遮断することによって、癌化学療法剤および他のＯＡＴ３基質の腎毒性を防止するＯＡＴ３阻害剤を伴う。いくつかの癌剤およびいくつかの抗ウイルス剤では、完全な効能の達成を妨げる用量制限毒性は、腎毒性（腎近位尿細管細胞におけるそれらの蓄積によって引き起こされる）である。特定の細胞毒性薬物（例えば、シスプラチンおよびメトトレキサート）は、用量制限性腎毒性を引き起こす。いくつかの場合では、これらの癌治療剤の腎近位尿細管細胞への取り込みは、ＯＡＴ３によって媒介される。薬物は、（受動濾過とは対照的に）能動輸送によって血液から尿中に排除される。これらの薬物のための血液から尿への経路には、腎尿細管側底膜（血液側）を通過して腎細胞内に能動輸送すること、次いで頂端（尿）側の異なるトランスポーターによって腎細胞から輸送することが含まれる。薬物が細胞毒性であり、薬物が腎尿細管細胞に蓄積する（頂端側の輸送よりも基底側の輸送の方が多い）場合、それらは腎毒性を引き起こし得る。これらの薬物の基底側輸送の遮断薬は、腎尿細管細胞への取り込みを遅らせ、したがって、これらの細胞におけるそれらの蓄積を防止し、したがって、腎毒性を防止する。これらの細胞毒性薬物の基底側トランスポーターの１つは、ＯＡＴ３である。したがって、ＯＡＴ３阻害剤は、これらの毒性薬物の腎近位尿細管細胞への取り込みを遅らせ、それによってそれらの腎毒性を防止し得る。（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．２０１７，Ｓｅｐ；１０（５）：４１２−４２０；Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ．２０１１，Ｄｅｃ  ５；８（６）：２１８３−９２；Ｈａｇｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｎｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１０，Ａｕｇ；２（８）：２０５５−８２；およびＪｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００２，Ｍａｒ  ８；７０（１６）：１８６１−７４を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、細胞毒性薬物（例えば、癌化学療法剤）によるより高く、かつ、より長期間の投与を可能にしながら、腎臓を損傷から予防するように作用するであろう。
【００３３】
用語
本明細書に記載される化合物、組成物、方法、および使用は、記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然に変化し得ると理解すべきである。本明細書に記載の化合物、組成物、方法、および使用の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解すべきである。
【００３４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別段で指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を除外するように記載され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載に関する「単に」、「のみ」等の排他的な用語の使用、または「否定的」限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの開放型の非限定的な意味で使用される。
【００３６】
以下の用語は、別段で指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００３７】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、症状の１つ以上を改善、緩和、軽減、および／または遅延させるために、神経変性または神経炎症に関連する疾患または状態等の特定の障害、状態または疾患を処置するのに十分な化合物または組成物の量を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「処置」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法である。本明細書で使用される「処置」は、ヒトを含む哺乳類における疾患用治療剤の任意の投与または適用を包含する。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果には、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患進行の遅延または遅延、疾患状態の改善、疾患または疾患の進行の阻害、疾患またはその進行の阻害または遅延、その発症の停止、および寛解（部分または完全にかかわらない）のうちのいずれか１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。増殖性疾患の病理学的結果の低減も「処置」によって包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患の発生もしくは拡散の予防もしくは遅延、疾患の再発の予防もしくは遅延、または疾患の進行の予防もしくは遅延を含むが、これらに限定されない手法である。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「阻害する」という用語は、特定の標的の存在または活性を遮断する、低減する、排除する、またはその他では拮抗する作用を指し得る。阻害は、部分的な阻害または完全な阻害を指し得る。例えば、イオントランスポータータンパク質を阻害することは、イオントランスポータータンパク質の活性の遮断、低減、排除、または任意の他の拮抗作用をもたらす任意の作用を指し得る。いくつかの例では、標的（例えば、タンパク質）の活性は、小分子等の基質によって阻害される。いくつかの実施形態では、基質による標的の阻害は、競合的である。他の実施形態では、基質による標的の阻害は、非競合的である。いくつかの実施形態では、基質による標的の阻害は、可逆的である。他の実施形態では、基質による標的の阻害は、不可逆的である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「調節する」という用語は、特定の標的の存在または活性を変化させる、変更する、変動させる、またはその他では修飾する作用を指し得る。例えば、特定の分子の流出を調節することは、分子の流出を変化させる、変更する、変動させる、またはその他では修飾することにもたらす任意の作用を指し得る。例えば、神経保護物質の局所濃度を調節することは、神経保護物質の局所濃度を変化させる、変更する、変動させる、またはその他では修飾することにもたらす任意の作用を指し得る。いくつかの例では、「調節する」は、特定の標的の存在または活性を増強することを指す。他の例では、「調節する」は、特定の標的の存在または活性を抑制することを指す。いくつかの例では、特定の分子の流出を調節することは、分子の流出を増加させる任意の作用を指し得る。他の例では、特定の分子の流出を調節することは、分子の流出を低減させる任意の作用を指し得る。
【００４１】
別途明示しない限り、本明細書で使用される「対象」は、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、またはげっ歯類を含むがこれらに限定されない、哺乳類を意図する。１つの変型では、対象はヒトである。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「内因性代謝産物」は、対象の細胞内で生じる化学反応により形成される代謝産物である。例えば、尿酸は、対象の細胞内のプリンヌクレオチドの分解の化学反応から産生され得る内因性代謝産物である。例えば、ＤＨＥＡは、対象の副腎および脳におけるアンドロゲンおよびエストロゲンの化学合成の化学反応における中間代謝産物として産生され得る内因性代謝産物である。内因性代謝産物の他の例は、当該技術分野で既知である。
【００４３】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような培地および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の培地または薬剤が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的活性成分も組成物に組み込むことができる。
【００４４】
いくつかの態様では、半阻害濃度（ＩＣ５０）は、特定の生物学的機能または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。いくつかの態様では、ＩＣ５０は、所与の生物学的プロセスまたはプロセス成分、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、または微生物を半分阻害するためにどの程度の阻害剤が必要かを示す定量的尺度である。インビトロおよびインビボでのＩＣ５０を決定する方法は、当該技術分野で既知である。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合する」とは、生物学的ではないかまたはその他では望ましくない材料を意味し、例えば、該材料は、任意の有意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことがないか、またはそれが含まれる組成物の他の構成要素のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性学的試験および製造試験の必要な基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局によって提供される不活性成分ガイドに含まれる。
【００４６】
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル（炭化水素）基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当業者および本明細書で提供される教示に照らして、前述の例のいずれか１つと同等とみなされる基が含まれる。いくつかの場合では、アルキル基は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４７】
「アルケニル」は、示された数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）を有し、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する）を有する、不飽和分枝状または直鎖炭化水素基を指す。アルケニル基は、二重結合（複数可）についてシス配置またはトランス配置（ＺまたはＥ配置）のいずれかであり得る。アルケニル基には、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル）、およびブテニル（例えば、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アルキニル」は、示された数の炭素原子（例えば、２〜８個または２〜６個の炭素原子）を有し、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位（少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する）を有する、不飽和分枝状もしくは直鎖炭化水素基を指す。アルキニル基には、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）、およびブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指し、該縮合環は、炭素環式であり、多縮合環構造中の少なくとも１つの環が芳香族であることを条件として、芳香族であってもなくてもよい。特定のアリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を有するもの（「Ｃ６−Ｃ１４アリール」）である。少なくとも１つの環が非芳香族である、２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置または非芳香族環位置のいずれかで親構造に連結される。１つの変型では、少なくとも１つの環が非芳香族である、２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環位置において親構造に連結される。
【００５０】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキルは、本明細書で定義される通りである。アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等が含まれる。「アルコキシ」という用語はまた、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−基を指し、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは、本明細書で定義される通りである。
【００５１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、別段の定めがない限り、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ３−Ｃ１０は、３〜１０個の炭素原子を意味する）、飽和または部分的不飽和非芳香族環状一価炭化水素構造を指し、それを含み得る。シクロアルキルは、シクロヘキシル等の単環、またはアダマンチル等の多環からなることができる。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、もしくは架橋、またはそれらの組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、３〜１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭化水素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）、３〜６個の環状炭化水素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）、または３〜４個の環状炭化水素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００５４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環を含み、かつ、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する、単環または多縮合環を有する、飽和または部分不飽和基を指す。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択され、縮合環系では、結合点が非芳香族環を介することを条件として、環のうちの１つ以上が、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基の窒素および／または硫黄原子（複数可）は、酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−部分を提供する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジン等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル基は、４、５、または６員環である。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキルは、縮合フェニル環を含む。
【００５６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１〜１４個の環状炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄等のヘテロ原子を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの環状ヘテロ原子を有する、不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有してもよく、該縮合環は、炭素環式であってもよく、または１個以上の環状ヘテロ原子を含んでもよく、多縮合環構造中の少なくとも１つの環が、両方とも芳香族であり、少なくとも１個の環状ヘテロ原子を含むことを条件とし、かつ、結合点が、少なくとも１個の環状ヘテロ原子を含む芳香族環を介することを条件として、芳香族であってもなくてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に連結され得る。特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子を有する５〜１４員環、１〜８個の環状炭素原子および窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−４個の環状ヘテロ原子を有する５〜１０員環、または１〜５個の環状炭素原子および窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員環である。１つの変型では、特定のヘテロアリール基は、１〜６個の環状炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族５員、６員または７員環である。別の変型では、特定のヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜１２個の環状炭素原子ならびに１〜６個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。
【００５７】
「オキソ」は、（＝Ｏ）または（Ｏ）基を指す。
【００５８】
本明細書の開示に加えて、「置換された」という用語は、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）を修飾するために使用される場合、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）の１個以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義されるのと同じかまたは異なる置換基で置き換えられることを意味することができる。
【００５９】
本明細書の個々の用語に関して開示される基に加えて、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）における飽和炭素原子上の１つ以上の水素（単一炭素上の任意の２つの水素は、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２、または＝Ｓで置き換えることができる）を置換するための置換基は、別段で指定されない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメタン、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であり、あるいは、２つのＲ８０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、１〜４個の、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される同じまたは異なる追加のヘテロ原子を含み得、該Ｎは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル置換を有し得、各Ｍ＋は、正味の単一正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋等のアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４等のアンモニウムイオン、または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５等のアルカリ土類イオンであり得る（「下付き文字０．５は、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、本明細書に提供される化合物のイオン化形態であり得、他方が、塩化物等の典型的な対イオンであり得ることを意味するか、または本明細書に開示される２つのイオン化化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、または本明細書に提供される二重イオン化化合物が、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得る）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０には、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル、およびＮ−モルホリニルが含まれることを意味する。
【００６０】
本明細書の個々の用語に関して開示される置換基に加えて、「置換された」ヘテロシクロアルキル基における窒素原子上の水素の置換基は、別段で指定されない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は、上記で定義された通りである。ヘテロシクロアルキル基が「置換された」場合、ヘテロシクロアルキル置換基についての定義によって別段の制約がない限り、そのような基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、スルホニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリルから選択される１〜５つまたは１〜３つの置換基で置換され得る。
【００６１】
基が「置換された」と示される場合、１つ以上の置換基で置換され得、置換基は、系上の価許容位置（ｖａｌｅｎｃｙ−ａｌｌｏｗｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）のいずれかまたは全てに存在し得ることを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、もしくは４つの置換基、１、２、もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【００６２】
「置換されていてもよい」は、別段で指定されない限り、基が非置換であり得、または置換基が異なり得るその基について列挙された置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよい基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよい基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換されていてもよい基は、１〜２、２〜５、３〜５、２〜３、２〜４、３〜４、１〜３、１〜４、または１〜５つの置換基を有する。一実施形態では、「置換されていてもよい」基は、置換されていない。
【００６３】
別段で示さない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、結合点に向かって、官能基の末端部分に続いて隣接官能基を命名することによって達成される。
【００６４】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、そのような基は、立体的に実施不可能であり、および／または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを当然に含まないことを理解されたい。さらに、主題の化合物には、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体が含まれる。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳類等の患者への投与に許容される塩（所与の投与レジメンについて許容される哺乳類安全性を有する対イオンを有する塩）を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基、ならびに薬学的に許容される無機酸または有機酸に由来し得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、その塩は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンに由来し、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機または無機酸の塩を含む。
【００６６】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００６７】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが含まれる。非対称中心を有する化合物は、任意の比率の１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー体、１つ以上のアトロプ異性体、およびそれらの混合物として存在することができる。
【００６８】
本明細書で与えられる任意の式もまた、そのような化合物の水和物、溶媒和物、ならびに非晶質和多形のうちのいずれか１つを、そのような形態が明示的に列挙されていなくても指すことが意図される。
【００６９】
本明細書で与えられる任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、または患者の放射性処置において有用である。いくつかの実施形態では、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に使用される。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ研究は、例えば、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｄ．Ｊ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５，２（２），２２６−２３６、およびそれに引用される参照文献によって記載されるようにして行われ得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減を提供し得る。同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
【００７０】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的表現のうちの一部は、「約」という用語を用いることは適格ではない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書で与えられる全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そのような所与の値に対する実験および／または測定条件に起因する同等値および近値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値との近似値を指すことも意味することが理解される。収率がパーセンテージとして与えられる場合はいつでも、そのような収率は、該収率が特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量について与えられる実体の質量を指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なる指示がない限り、質量比を指す。
【００７１】
別段で定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。方法および材料が記載されているが、本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料はまた、本明細書に記載される組成物の化合物の実施または試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
別段で留意する場合を除いて、本実施形態の方法および技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来方法に従って行われ、かつ、本明細書全体を通じて引用され、論じられる様々な一般的およびより具体的な参照文献に記載されるようにして行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００７３】
主題の化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示される。この命名法は、一般に、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １３．０．２．３０２１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ）を使用して得られている。
【００７４】
別々の実施形態の文脈において明確にするために記載される本明細書に記載の化合物、組成物、方法および使用の特定の特徴はまた、単一の実施形態の組み合わせで提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本明細書に記載の化合物、組成物、方法および使用の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供され得る。変数によって表される化学基に属する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、そのような組み合わせが、安定した化合物である化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験することができる化合物）を包含する程度に、各々および全ての組み合わせが個別かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションはまた、本開示によって具体的に包含され、化学基のそのようなサブコンビネーションの各々および全てが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。
【００７５】
使用方法および使用
その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、イオントランスポーター阻害剤（例えば、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤）の有効量を対象に投与することを含み、イオントランスポーター阻害剤は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する、方法が本明細書に提供される。神経変性障害は、ニューロンの喪失を特徴とする障害を指してよく、神経炎症プロセスを含んでもまたは含まなくてよい。神経変性障害には、脳卒中、頭部外傷、脳低酸素症、脊髄損傷、老人性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および他の運動ニューロン疾患、脳アミロイド血管症、ＨＩＶ関連認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無力症、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、フリードライヒ運動失調症、フェルグソン・クリチレイ運動失調症および他の失調症、レーバー遺伝性視神経症糖尿病性ニューロパチー、神経因性疼痛、脳炎、髄膜炎、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、または神経炎症が含まれる。いくつかの実施形態では、神経変性に関連する状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【００７６】
他の態様では、その必要がある対象において、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する方法であって、その必要がある対象にイオントランスポーター阻害剤（例えば、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤）を投与することを含む、方法が提供される。
【００７７】
別の態様では、その必要がある対象において神経保護を改善する方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤（例えば、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤）の有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。「神経保護」は、神経変性障害または疾患に対抗する作用、メカニズム、機能、または特徴を指してもよく、１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の広がりの予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または遅延、疾患状態の改善、疾患または疾患の進行の阻害、疾患またはその進行の阻害または遅延、その発症の停止、および寛解（部分的または完全にかかわらない）のうちのいずれか１つ以上であり得る。神経変性疾患または神経学的疾患の病理学的結果の減少も、「神経保護」に包含される。「神経保護物質」は、神経保護を提供することができるか、または神経保護特性を有する薬剤を含む。本発明の方法は、保護のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
【００７８】
他の態様では、その必要がある対象において神経炎症を軽減させる方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤（例えば、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３））の有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。「神経炎症」または「神経炎症性疾患、障害、または状態」という用語は、活性炎症プロセスを示す、検死脳試料中の多数の反応性ミクログリアを特徴とする疾患、障害、または状態を指してもよい（ＭｃＧｅｅｒ  Ｅ．Ｇ．ａｎｄ  ＭｃＧｅｅｒ  Ｐ．Ｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ”．Ｃａｌｎｅ  Ｄ．Ｂ．，ｅｄ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９９４：２７７−３００）。神経炎症は、脳損傷または自己免疫障害に応答して生じる炎症を指し、健康な神経組織および／または脳組織の破壊を引き起こすことが示されている。神経炎症は、脳卒中、頭部外傷、脳アミロイド血管症、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン病、プリオン病、髄膜炎、ミエリン分解、てんかん、ダウン症候群、虚血後脳損傷、脳症、パーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ならびに末梢神経系を伴う特定の障害、例えば、重症筋無力症およびデュシェンヌ筋ジストロフィーを含む、広範囲の急性および慢性神経変性障害に関与する機構に関する。
【００７９】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約０．１μＭ〜約１μＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１ｎＭ〜約１０μＭ、例えば、約０．５μＭ〜約５μＭ、約０．１μＭ〜約２μＭ、約５０ｎＭ〜約１μＭ、約１０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１ｎＭ〜約５０ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、他のイオントランスポータータンパク質と比較して、ＯＡＴ３を選択的に阻害する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約０．１μＭ〜約１μＭのＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１ｎＭ〜約１０μＭ、例えば、約０．５μＭ〜約５μＭ、約０．１μＭ〜約２μＭ、約５０ｎＭ〜約１μＭ、約１０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１ｎＭ〜約５０ｎＭのＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１ｎＭ未満のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８０】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約５００ｎＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、他のイオントランスポータータンパク質と比較して、ＯＡＴ３を選択的に阻害する。例えば、イオントランスポーター阻害剤は、１つ以上の他のイオントランスポータータンパク質（例えば、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＯＡＴ６、ＯＡＴ７、ＯＡＴ９、ＯＡＴ１０、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ、ＢＣＲＰ、ＰＢＰ、またはＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０よりも低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、１つ以上の他のイオントランスポータータンパク質（例えば、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＯＡＴ６、ＯＡＴ７、ＯＡＴ９、ＯＡＴ１０、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ、ＢＣＲＰ、ＰＢＰ、またはＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８１】
特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜５０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜５０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約５０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００〜５００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ２−Ｋ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ２−Ｋ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ２−Ｋ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ２−Ｋ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ２−Ｋ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２〜１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１０〜２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。特定の実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約２０〜１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して少なくとも約１００倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、１つ以上の他のイオントランスポータータンパク質（例えば、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＯＡＴ６、ＯＡＴ７、ＯＡＴ９、ＯＡＴ１０、ＯＣＴ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ、ＢＣＲＰ、ＰＢＰ、またはＵＲＡＴ１）に対するそのＩＣ５０と比較して、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約６０倍、少なくとも約７０倍、少なくとも約８０倍、少なくとも約９０倍、または少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約４００倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約６００倍、少なくとも約７００倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約８００倍、少なくとも約９００倍、少なくとも約１００００倍、少なくとも約５０００倍、または少なくとも約１００００倍低い、ＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する。
【００９１】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の局所濃度が増加する。例えば、いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤の投与は、脳脊髄液（ＣＳＦ）から血流への生体活性内因性代謝産物（例えば、ＯＡＴ３基質）の輸送を遮断する。本明細書で使用する場合、「生体活性」分子は、生体活性を示す分子を指してもよい。例えば、生体活性分子は、１０−３モル以下の溶液濃度で（すなわち、それは阻害活性を有する）、少なくとも１５％、酵素もしくは受容体とそのそれぞれの基質（複数可）もしくは内因性リガンド（複数可）との間の相互作用を阻害するか、または微生物の細胞成長を阻害することができる。いくつかの実施形態では、生体活性分子は、１０−４モル以下、１０−５モル以下、１０−６モル以下、または１０−７モル以下のいずれか１つの溶液濃度でそのようなプロセスを阻害するであろう。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、および／またはセロトニンのアニオン性神経伝達物質代謝産物から選択される。特定の実施形態では、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、尿酸、グルタチオン、デヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡ）、およびＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）からなる群から選択される。
【００９２】
特定のＯＡＴ３阻害剤は、当該技術分野で既知である。例えば、プロベネシドおよびパラアミノ馬尿酸塩（ＰＡＨ）は、ＯＡＴ３の遮断に長い間使用されてきた（Ｄａｎｔｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、プロベネシドを含む（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００２  Ａｕｇ；３０２（２）：６６６−７１；Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１  Ｍａｙ  １１；４１９（２−３）：１１３−２０；Ｋｈａｍｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００４  Ｆｅｂ；９４（２）：１９７−２０２；Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００１  Ｓｅｐ  ２１；６９（１８）：２１２３−３５）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、パラアミノ馬尿酸塩（ＰＡＨ）を含む。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、シプロフロキサシン、リネゾリド、パラアミノサリチル酸（ＰＡＳ）、およびリファンピンのうちの１つ以上を含む（Ｐａｒｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、１つ以上の抗結核薬およびその誘導体を含む（Ｐａｒｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、ノボビオシン、ステビオール、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤カボテグラビルのうちの１つ以上を含む（Ｄｕａｎ  ａｎｄ  Ｙｏｕ  ２００９，Ｓｒｉｍａｒｏｅｎｇ  ２００５，Ｃｈａｔｓｕｄｔｈｉｐｏｎｇ  ａｎｄ  Ｊｕｔａｂｈａ  ２００１）。さらなる実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピオグリタゾン、オキサプロジン、ナテグリニド、アンレキサノクス、ケトロラックトロメタミン、ジフルニサル、ニタゾキサニド、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、バルサラジド、およびエタクリン酸のうちの１つ以上を含む（Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、スチリペントール、コルチゾールコハク酸塩、デメクロサイクリン、ペンシクロビル、オルニダゾール、ベナゼプリル、クロルプロパミド、およびアルテスネイトのうちの１つ以上を含む（Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、セファロシン（ケフリンまたはセファロチンとしても既知である）、セファマンドール、セフォタキシム（セフォタックス、クラフォラン、またはケフォテックスとしても既知である）、セファゾリン、セフォペラゾン（セフォビドとしても既知である）、セファロリジン（アリポリナ、セファロリジン（ｃｅｆａｌｏｒｉｄｉｎｅ）、セポリン、ケフロリジン、ロンセファル、ロリジン、またはセファシンとしても既知である）、およびセフトリアキソン（ロセフィン（ｒｏｃｅｆｉｎ）、ロセフィン（ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、またはセフトリアキソンとしても既知である）（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２  Ｍａｒ  ８；４３８（３）：１３７−４２）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、ロロフィリンを含む（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２  Ａｐｒ  ２６；４４���（３）：２１５）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、プロベネシド（ベネミド、プロバラン、プロパムピシン（ｐｒｏｂａｍｐｉｃｉｎ）、またはプロベシドとしても既知である）、ピロキシカム（フェルデンとしても既知である）、オクタン酸（カプリル酸としても既知である）、シトリニン、アミノ馬尿酸（アミノ馬尿酸塩としても既知である）のうちの１つ以上を含む（Ｊｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００１  Ｓｅｐ  ２１；６９（１８）：２１２３−３５）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、インドメタシン（インドシン、インドシンＳＲ、インドレモン、インドメタシン、またはインドメタシンファルネシルとしても既知である）を含む（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００２  Ａｕｇ；３０２（２）：６６６−７１）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−６−メチルピリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＣＨＥＭＢＬ６０３６５６）および４−（（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）メチル）安息香酸のうちの１つ以上を含む（Ｒｕｍｉｎｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１６  Ｊａｎ  １４；５９（１）：３１３−２７）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、ゾナンパネル（ＣＨＥＭＢＬ１１９６２５）である（Ｍａｔｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０  Ａｕｇ  １２；５３（１５）：５３６７−８２）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、セファドロキシル（セファドロップ、セファタブス、またはＣＨＥＭＢＬ１６４４としても既知である）およびセファドロキシル半水和物のうちの１つ以上を含む（Ｗｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．２０１３  Ａｐｒ；４１（４）：７９１−８００）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、ベタミプロン（ＣＨＥＭＢＬ１２３１５３０）  およびプラバスタチン（プラバコールまたはＣＨＥＭＢＬ１１４４としても既知である）のうちの１つ以上を含む（Ｋｈａｍｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００４  Ｆｅｂ；９４（２）：１９７−２０２）。いくつかの実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤は、馬尿酸（ＣＨＥＭＢＬ４６１）である（Ｄｅｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２００４  Ｊａｎ；６５（１）：１６２−７４）。特定の実施形態では、ＯＡＴ３阻害剤には、ＯＡＴ３阻害抗体またはＯＡＴ３に特異的な結合タンパク質が含まれる。
【００９３】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤の投与後、血液脳関門を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出が低減される。例えば、いくつかの実施形態では、血液脳関門を通過する脳間質空間から血流への１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出が低減される。
【００９４】
上記方法のうちのいずれか１つによるいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を増加させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を少なくとも約５０％増加させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、または少なくとも約２０００％増加させる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を少なくとも５倍増加させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を少なくとも約０．５倍、少なくとも約０．７５倍、少なくとも約１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．７５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍増加させる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５倍超変化させることはない（例えば、増加または減少させることはない）。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超変化させることはない。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５００％超変化させることはない（例えば、増加または減少させることはない）。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超変化させることはない。
【００９７】
いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５倍超増加させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超増加させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５００％超増加させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超変化させることはない。
【００９８】
上記方法のうちのいずれか１つによるいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物を増加または上昇させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性代謝産物の血漿レベルを約５倍以下変化させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超変化させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５倍以上増加させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超増加させることはない。上記方法のうちのいずれか１つによるいくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物を増加または上昇させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性代謝産物の血漿レベルを約５０００％以下変化させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超変化させる。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５００％超増加させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、生体活性内因性代謝産物の血漿レベルを５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超増加させることはない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５倍超変化させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超変化させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５倍超減少させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を０．５倍超、０．７５倍超、１倍超、２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、１００倍超、５００倍超、または１０００倍超減少させることはない。
【０１００】
いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５００％超変化させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超変化させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５００％超減少させることはない。いくつかの実施形態では、化合物は、血液から尿中への尿酸分泌を５０％超、７５％超、１００％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、６００％超、７００％超、８００％超、９００％超、１０００％超、２０００％超、３０００％超、４０００％超、５０００％超、１０，０００％超、５０，０００％超、または１００，０００％超減少させることはない。
【０１０１】
一態様では、その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、前記方法は、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物を上方調節する化合物の治療有効量を対象に投与することを含み、脳における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度が、増加または上昇する、方法が提供される。
【０１０２】
上記方法のうちのいずれか１つによるいくつかの実施形態では、１つ以上の生体活性内因性代謝産物は、尿酸、グルタチオン、およびデヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡ）、およびＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）からなる群から選択される。
【０１０３】
上記方法のいずれか１つによるいくつかの実施形態では、神経変性に関連する状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【０１０４】
一態様では、対象における神経炎症を軽減させる方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１０５】
一態様では、神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、抗炎症マーカーの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、化合物は、炎症誘発性応答を低減する。いくつかの実施形態では、炎症誘発性応答の低減は、ＴＮＦ、ＩＬ６、ＩＬ１２／２３ｐ４０、またはＭＣＰ１のうちの１つ以上の遺伝子発現の低減を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路を活性化する。いくつかの実施形態では、化合物は、ｐＴｒｋＡのレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、化合物は、ｐＡｋｔのレベルを増加させる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＣＲＥＢの活性化を増加させる。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｊｍｊｄ３の発現を増加させる。いくつかの実施形態では、化合物は、ミクログリアの抗炎症表現型を促進する。いくつかの実施形態では、ミクログリアの抗炎症表現型は、アルギナーゼ１、Ｙｍ１（キチナーゼ様タンパク質３）、Ｆｉｚｚ１、Ｋｌｆ４（クルッペル様因子４）、またはＩＬ１０を含むＭ２極性マーカーのうちの１つ以上の増加した遺伝子発現を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、ミクログリアの炎症誘発表現型を阻害する。
【０１０６】
本発明の一態様は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ抵抗性タンパク質は、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される。
【０１０７】
他の実施形態では、プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法が提供される。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ抵抗性タンパク質は、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される。
【０１０８】
その必要がある対象において脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態を処置する方法において使用するためのイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）も提供される。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する。いくつかの実施形態では、神経変性に関連する疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、その必要がある対象において血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する方法において使用するためのイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）が提供される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、その必要がある対象において神経保護を改善する方法において使用するためのイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）が提供される。他の実施形態では、その必要がある対象において神経炎症を軽減させる方法において使用するためのイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）が提供される。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節する。
【０１１１】
脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、イオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用も提供される。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する。いくつかの実施形態では、神経変性に関連する疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、対象における神経保護を改善するための医薬の製造におけるイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用が提供される。他の実施形態では、対象における神経炎症を軽減させるための医薬の製造におけるイオントランスポーター阻害剤（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩）の使用が提供される。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節する。
【０１１３】
化合物
本明細書に記載の方法に有用であり得る化合物およびその塩（薬学的に許容される塩等）は、要約および付随する特許請求の範囲を含む本明細書に詳述される。本明細書に記載の化合物の塩および溶媒和物を含む本明細書に記載の化合物の全ての使用、ならびにそのような化合物の製造方法も提供される。本明細書に記載の任意の化合物は、薬物とも称してもよい。
【０１１４】
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
2021527692.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または−ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成している。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、基が置換されていてもよいと記載される場合、示される基は、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＳＲ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（５−１０員ヘテロアリール）、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）（Ｃ６−Ｃ１４アリール）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、１つ以上の置換基は、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ＮＲ７Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびオキソ、−ＯＨ、またはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上のさらなる置換基で置換され、各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、フェニル、ハロゲンによって置換されたフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルによって置換され、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１１６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｙＲｚである。特定の場合では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれについて、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つ以上は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つ以上は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｙＲｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。他の実施形態では、Ｒ１は、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロゲン基で置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。
【０１２０】
他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたモルホリニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピロリジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、任意選択で、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換であってもよいＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ２）２または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換Ｃ１−４アルキル、またはヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は非置換Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、非置換であるかまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−４アルコキシでさらに置換されたＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。他の実施形態では、Ｒ１は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｘＲｙである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。他の実施形態では、Ｒ２は、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のハロゲン基で置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたモルホリニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピロリジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、任意選択で、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換であってもよいＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２）２または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換Ｃ１−４アルキル、またはヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は非置換Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、非置換であるかまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１−４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシでさらに置換されたＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。他の実施形態では、Ｒ２は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｘＲｙである。特定の場合では、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。他の実施形態では、Ｒ３は、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲＧ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲＧは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲン基で置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたモルホリニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピペラジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたピロリジニルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚはそれぞれ、任意選択で、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換であってもよいＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ２）２または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ、非置換Ｃ１−４アルキル、またはヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲＧ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲＧは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は非置換Ｃ１−４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚの一方はＨであり、他方は、非置換であるかまたはヒドロキシルで置換されたＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１−４アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシでさらに置換されたＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。他の実施形態では、Ｒ３は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐは、０〜１０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、メチル、メトキシ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、およびモルホリニルからなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ３は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３はＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３であり、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＦ３であり、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣｌである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＣｌである。他の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＣｌである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２はモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、Ｒ２はハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２はＣｌである。他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は−ＣＮである。
【０１３３】
式（Ｉ）の任意の変数の記述は、該当する場合、変数のそれぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、任意の他の変数の１つ以上の記述と組み合わせ得ることが理解される。例えば、Ｒ１の全ての記述は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｒ２およびＲ３の全ての記述と組み合わせ得る。同様に、Ｒ２の全ての記述は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｒ１およびＲ３の全ての記述と組み合わせることができ、Ｒ３の全ての記述は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｒ１およびＲ２の全ての記述と組み合わせ得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の表に示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
2021527692.tif 000021
2021527692.tif 000022
2021527692.tif 000023
2021527692.tif 000024
2021527692.tif 000025
【０１３５】
一態様では、本開示は、式（ＩＩＡ）の化合物：
2021527692.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000027
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１３６】
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
2021527692.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｇ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２は、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３は、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｇ５は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６は、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下は、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａは、
2021527692.tif 000029
であり、
Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２は、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１３７】
式（ＩＩＡ）のいくつかの実施形態では、以下のうちの１つ以上が該当する：（ｉ）Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−である、（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つは、Ｎである、（ｉｖ）Ｒ１ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は、炭素原子を介する、（ｖ）Ｒ２ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は炭素原子を介する、（ｖｉ）Ｒ３ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は炭素原子を介する、（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合する炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000030
であり、Ｚ１はＯである、（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000031
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000032
であり、Ｇ９はＣＨである、（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000033
である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、以下のうちの１つ以上が該当する：（ｉ）Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つはＮである、（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、（ｉｖ）Ｒ１ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は炭素原子を介する、（ｖ）Ｒ２ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は炭素原子を介する、（ｖｉ）Ｒ３ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環式である場合、連結点は炭素原子を介する、（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000034
であり、Ｚ１はＯである、（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000035
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000036
であり、Ｇ９はＣＨである、（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000037
である。
【０１３８】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮである。
【０１３９】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはＣｌである。特定の実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはＦである。他の実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはｎ−プロピルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣ（ＣＨ３）３である。他の実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、および−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２を含むが、これらに限定されない−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよい５〜１２員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよい二環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル環である。
【０１４０】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはＣｌである。特定の実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはＦである。他の実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣ（ＣＨ３）３である。他の実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、および−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２を含むが、これらに限定されない−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよい５〜１２員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよい二環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル環である。
【０１４１】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ４はＮである。
【０１４２】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個以上のＯ原子を含む６〜１２員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、ＣＲ２ａであり、Ｇ３は、ＣＲ３ａであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個以上のＯ原子を含む９〜１２員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１）の化合物：
2021527692.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｇ１、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｘ、およびＡが、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りであり、ｔが、１、２、または３である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−２）の化合物：
2021527692.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ、およびＡは、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである。
【０１４５】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＮであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＮであり、Ｇ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１はＣＨであり、Ｇ２はＣＲ２ａであり、Ｇ３はＣＲ３ａであり、Ｇ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つ以下はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下はＮである。
【０１４６】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ５はＮである。式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＮである。式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ７はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ７はＮである。式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ８はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ８はＮである。
【０１４７】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ５はＮであり、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｇ７はＣＨであり、Ｇ８はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ５はＣＨであり、Ｇ６はＮであり、Ｇ７はＣＨであり、Ｇ８はＣＨである。他の実施形態では、Ｇ５はＣＨであり、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｇ７はＮであり、Ｇ８はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ５はＣＨであり、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｇ７はＣＨであり、Ｇ８はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ５はＣＨであり、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｇ７はＣＨであり、Ｇ８はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下はＮである。
【０１４８】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはＣｌである。特定の実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはＦである。他の実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘであり、Ｒｘは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６はＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＮＨＣ（ＣＨ３）３である。他の実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、および−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２を含むが、これらに限定されない−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、置換されていてもよい５〜１２員ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、置換されていてもよい二環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｇ６は、ＣＲ１ａであり、Ｒ１ａは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル環である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａのうちの１つ以上は、非置換であるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ５Ｒ６，−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、またはハロゲン、−ＯＨもしくはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａのうちの１つ以上は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、およびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、または３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、もしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、および３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または１つ以上のハロゲンによって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１５１】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ａは、
2021527692.tif 000040
であり、Ｚ１は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、Ｎであり、Ｗは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｇ９はＮであり、ＷはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯであり、Ｇ９はＮであり、ＷはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｇ９はＮであり、ＷはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯであり、Ｇ９はＮであり、ＷはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000041
であり、式中、Ｚ１は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、ＣＨであり、Ｗは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｇ９はＣＨであり、ＷはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯであり、Ｇ９はＣＨであり、ＷはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｇ９はＣＨであり、ＷはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯであり、Ｇ９はＣＨであり、ＷはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000042
であり、式中、Ｚ１は、Ｓであり、Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｗは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000043
であり、式中、Ｚ１は、Ｏであり、Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｗは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
2021527692.tif 000044
であり、Ｚ１は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｗは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ａは、
2021527692.tif 000045
であり、Ｚ１は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、ＣＨまたはＮであり、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである。
【０１５２】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000046
であり、式中、Ｚ２は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、Ｎであり、Ｒ７ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＳであり、Ｇ９はＮであり、Ｒ７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯであり、Ｇ９はＮであり、Ｒ７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＳであり、Ｇ９はＮであり、Ｒ７ａはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯであり、Ｇ９はＮであり、Ｒ７ａはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000047
であり、式中、Ｚ２は、ＳまたはＯであり、Ｇ９は、ＣＨであり、Ｒ７ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＳであり、Ｇ９はＣＨであり、Ｒ７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯであり、Ｇ９はＣＨであり、Ｒ７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＳであり、Ｇ９はＣＨであり、Ｒ７ａはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯであり、Ｇ９はＣＨであり、Ｒ７ａはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000048
であり、式中、Ｚ２はＳであり、Ｇ９はＣＨまたはＮであり、Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000049
であり、式中、Ｚ２はＯであり、Ｇ９はＣＨまたはＮであり、Ｒ７ａはＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000050
であり、Ｚ２はＳまたはＯであり、Ｇ９はＣＨまたはＮであり、Ｒ７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ａは
2021527692.tif 000051
であり、Ｚ２はＳまたはＯであり、Ｇ９はＣＨまたはＮであり、Ｒ７ａはＣ１−４アルキルである。
【０１５３】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンであるか、またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａのそれぞれは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ‐であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方は、ヒドロキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ（ＯＨ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方または両方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｆ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方または両方は、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）Ｆ、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを含むが、これらに限定されない、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方または両方は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシを含むがこれらに限定されない、Ｃ１−４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａであり、Ｒ４ａおよびＲ５ａの一方または両方は、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆを含むが、これらに限定されない、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロブチル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロペンチル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＲ６ａ−であり、Ｒ６ａは水素またはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＲ６ａ−であり、Ｒ６ａはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは、または−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＦ２Ｓ（Ｏ）２−である。他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、したがって−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａは、水素またはＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｘは−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物：
2021527692.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、もしくは（ＩＩｇ）の化合物：
2021527692.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、もしくは（ＩＩｐ）の化合物：
2021527692.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ６ａは、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｔ）、（ＩＩｕ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）の化合物：
2021527692.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである。
【０１６０】
式（ＩＩＡ）もしくは式（ＩＩ）、または式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｔ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは５〜１２員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１６１】
式（ＩＩＡ）もしくは式（ＩＩ）、または式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｕ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）、のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは５〜１２員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１６２】
式（ＩＩＡ）もしくは式（ＩＩ）、または式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員〜１６員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合している炭素と一緒になって、１個以上のＯ原子を含む９員〜１２員のヘテロシクリル環を形成する。
【０１６３】
式（ＩＩＡ）もしくは式（ＩＩ）、または式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３ａは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ３ａは、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＦ３であり、Ｒ３ａはＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＦ３であり、Ｒ３ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ２ａは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは−ＣＦ３であり、Ｒ２ａはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは−ＣＦ３であり、Ｒ２ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれ、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ、独立して、Ｈ、もしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはＣｌである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａは−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３ａはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはメチルであり、Ｒ３ａはＣｌである。他の実施形態では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｘＲｙであり、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｈ、もしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキル、または置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはＣｌである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２ａはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａはメチルであり、Ｒ２ａはＣｌである。他の実施形態では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａは−ＣＮである。
【０１６４】
式（ＩＩＡ）もしくは式（ＩＩ）、または式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩｓ）、（ＩＩｔ）、（ＩＩｕ）、（ＩＩｖ）、もしくは（ＩＩｗ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、および置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃブチル、またはｔｅｒｔブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔｅｒｔブトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは５〜１２員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１６５】
式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の任意の変数の記述は、適用可能な場合、変数のそれぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されたかのように、任意の他の変数の１つ以上の記述と組み合わされてもよいことを理解されたい。例えば、Ａの全ての記述は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ８、Ｇ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｘ、Ｚ、およびＷの全ての記述と組み合わせることができる。同様に、Ｘの全ての記述は、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ８、Ｇ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｚ、およびＷの全ての記述と組み合わせることができ、Ｇ１の全ての記述は、それぞれおよび全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、Ａ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ８、Ｇ９、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｘ、Ｚ、およびＷの全ての記述と組み合わせることができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下の表に示される化合物である。
2021527692.tif 000056
2021527692.tif 000057
2021527692.tif 000058
2021527692.tif 000059
【０１６７】
追加の化合物を以下の表に示す。
2021527692.tif 000060
2021527692.tif 000061
2021527692.tif 000062
2021527692.tif 000063
2021527692.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩。
【０１６８】
式（Ｉ）、式（ＩＩＡ）、および式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩として調製および／または製剤化され得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩が含まれる。これらの塩は、無機酸または有機酸に由来し得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか、または有機塩基と配位結合するかのいずれかであるときに形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタルニン（ｔｒｉｍｅｔｈａｒｎｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−エチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、リシン、アルギニン、ヒスチジン等のアミノ酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等に由来する塩が含まれる。いくつかの実施形態では、有機非毒性塩基は、Ｌ−アミノ酸、例えば、Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン、トロメタミン、Ｎ−エチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンである。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎ���ｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
【０１６９】
塩基性窒素を含む本明細書に記載の化合物について、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸で処理するか、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、マンデル酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、もしくはエタンスルホン酸、または本明細書の例として与えられるもの等の酸の任意の適合性混合物、ならびに本技術の通常のレベルに照らして等価物または許容される置換物とみなされる任意の他の酸およびそれらの混合物等の有機酸で処理することによって調製され得る。
【０１７０】
実施形態はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いた処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後、加溶媒分解もしくは酵素切断等の化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下でインビボで化合物を生じさせる（例えば、生理学的ｐＨになった際、プロドラッグが、式（Ｉ）、式（ＩＩＡ）、もしくは式（ＩＩ）の化合物に変換される）、指定の化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に許容され、その他では対象への投与に対して生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１７１】
実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本明細書で提供される方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、本明細書に記載の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で既知であるかまたは利用可能な日常的な技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、本明細書に記載の化合物１〜２３またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、化合物１〜２３またはその薬学的に許容される塩を含まない。
【０１７３】
医薬組成物
処置目的のために、本開示による医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）、式（ＩＩＡ）、もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、かつ、それ他では対象への投与に対して生物学的に好適である物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が含まれる。いくつかの実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知であるかまたは利用可能になる配合技術を使用して調製され得る。
【０１７４】
滅菌組成物はまた、そのような組成物を管理する国および地域の規制に従った組成物を含む実施形態によって企図される。
【０１７５】
本明細書に記載の医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製について当該技術分野で既知の従来の方法に従って、溶液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、もしくは包接錯体、例えば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして製剤化されるか、または固体担体と一緒に、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、座剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）、糖衣剤、顆粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、もしくはカプセル剤として製剤化され得る。本明細書に提供される医薬組成物は、経口、非経口、直腸、直腸、経鼻、局所、もしくは眼経路、または吸入によって投与され得る。好ましくは、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
【０１７６】
経口投与用では、実施形態の化合物は、固体形態、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、または溶液、乳剤、もしくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、本明細書に提供される化合物は、例えば、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすように製剤化され得る。経口錠剤には、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤等の適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分が含まれ得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖類、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等が含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望する場合、錠剤は、胃腸での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングされ得、または腸溶コーティングでコーティングされ得る。
【０１７７】
経口投与用のカプセル剤には、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤が含まれる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油等の油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【０１７８】
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、もしくはシロップ剤の形態であり得、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として凍結乾燥または提供され得る。そのような液体組成物は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分留（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、レシチン等の湿潤剤、および所望する場合、香味剤または着色剤を含み得る。
【０１７９】
本明細書に記載の組成物は、座剤として直腸投与用に製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口使用では、本明細書に提供される薬剤は、適切なｐＨおよび等張性へと緩衝化された滅菌水溶液もしくは懸濁液中、または非経口的に許容される油中に提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射デバイス等の一回投与形態、適切な用量が引き出され得るバイアル等の複数回投与形態、または注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態もしくは事前濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混合した薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【０１８０】
経鼻、吸入、または経口投与用では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、例えば、好適な担体も含むスプレー製剤を使用して投与され得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、局所適用の場合、本実施形態の化合物は、クリーム剤もしくは軟膏剤、または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化される。局所投与用では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、ビヒクルに対して薬物が約０．１％〜約１０％の濃度で薬学的担体と混合され得る。本明細書に提供される別の薬剤投与様式は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。
【０１８２】
本明細書で使用する場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本明細書に提供される組成物および方法の目的のために、有益または所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、状態の程度を低減させること、状態を安定化させること（例えば、状態の悪化を防止または遅延させること）、疾患状態を改善すること、疾患の寛解を提供すること（部分的または全体にかかわらず）、状態を処置するために必要な１つ以上の他の薬物の用量を減少させること、状態を処置するために使用される別の薬物の効果を増強すること、状態を有する個体の生活の質を向上させること、および／または生存期間を延長すること。疾患または状態を処置する方法は、疾患または状態の病理学的結果の低減を包含する。本明細書に記載の方法は、処置のこれらの態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の発症を遅らせるかまたは回避すること（すなわち、疾患または障害を発症しやすい患者における疾患または障害の発症を遅らせるかまたは予防すること）を指す。いくつかの実施形態では、「予防する」、「予防する」、または「予防」とは、状態、疾患、または障害の進行を遅延させるまたは遅らせることを指す。
【０１８４】
「対象」という用語は、ヒト等の、そのような処置を必要とする哺乳類患者を指す。
【０１８５】
そのような化合物の治療標的であり得る例示的な疾患には、中枢神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ならびに蓄積された神経毒性タンパク質の証拠が存在する他の中枢神経変性障害および末梢変性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
一態様では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経毒性タンパク質またはそれらの凝集種の蓄積を特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および医薬組成物は、タンパク質恒常性（プロテオスタシス）の誤調節に関連するかまたはそれによって引き起こされる変性神経学的疾患、例えば、タンパク質凝集体の不十分な除去および／もしくは器官の損傷、遺伝子発現の生存パターンの不十分な活性化、ならびに／または細胞エネルギーの欠乏を処置することができる。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、神経毒性ミスフォールディングタンパク質および凝集タンパク質の蓄積に関連する神経変性疾患を標的とする。いくつかの実施形態では、処置方法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、またはハンチントン病を標的とする。本開示の化合物、組成物、および方法はまた、タンパク質の恒常性の不全の有害な効果、例えば、様々な形態のマクロオートファジーの不全および他のタンパク質除去機構の不全を緩和するために使用される。本開示は、いかなる特定の作用機序によっても限定されないが、オートファジーの調節不全は、αシヌクレインβアミロイド、ならびに神経変性障害において蓄積および凝集する他のタンパク質によって引き起こされると考えられる。酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、タンパク質凝集（α−シヌクレイン凝集等）を含むパーキンソン病の多くの病態は、オートファジーに関連し、これはパーキンソン病でも調節不全である。
【０１８７】
実施形態による処置方法において、「有効量」とは、そのような処置を必要とする対象において、概して所望の治療効果をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本明細書に提供される化合物の有効量または用量は、日常的要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、状態、および体重、ならびに処置する医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験等の日常的方法によって確認され得る。例示的な用量は、対象の体重１キログラム当たり約１μｇ〜２ｍｇ／日、例えば約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。総投与量は、単一または分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
【０１８８】
患者の疾患の改善があった際には、用量を予防処置または維持処置のために調整し得る。例えば、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで減少し得る。当然に、症状が適切なレベルまで改善された場合、処置を中止し得る。しかしながら、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に断続的な処置を必要とし得る。患者は、長期的に長期の処置を必要とし得る。
【０１８９】
薬物の組み合わせ
本明細書に記載の化合物は、神経変性障害の処置における１つ以上の追加の活性成分と組み合わせた医薬組成物または方法において使用し得る。例えば、追加の活性成分は、限定するものではないが、ａ）タンパク質のミスフォールディングに対処する化合物（例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる薬物、それらの除去を増加させる薬物、またはそれらの凝集および／もしくは増殖を変化させる薬物）；ｂ）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法、コリンエステラーゼ阻害剤、および前認知（ｐｒｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）グルタミン酸薬）；ならびにｃ）相補的作用機序によって神経保護物質として作用する薬剤（例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化物質である薬物、および他の機構によって作用する薬物、例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト）等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものである。
【０１９０】
例えば、追加の活性成分は、限定するものはないが、ａ）タンパク質ミスフォールディングの異なる作用機序（凝集および／または増殖等）を標的とする化合物、ｂ）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法）、およびｃ）相補的作用機序によって神経保護物質として作用する薬物（例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化剤、およびアデノシンＡ２Ａアンタゴニスト）等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものである。
【０１９１】
例えば、本明細書に提供される組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または医薬、例えば、タンパク質凝集に関連するか、またはタンパク質凝集によって引き起こされる変性神経疾患、例えば、シヌクレイン、βアミロイド、タウ、ハンチンチン、もしくはＴＤＰ４３タンパク質凝集、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体疾患（ＬＢＤ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）、または関連する症状もしくは状態の処置もしくは軽減に有用な他の活性剤をさらに含むことができる。これに関して、本明細書に記載される一般的および特定の化合物の組成物および製剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、老化、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の処置方法に有用である。本明細書に提供される医薬組成物は、そのような活性剤のうちの１つ以上をさらに含み得、処置方法は、有効量の、そのような活性剤のうちの１つ以上を投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の活性剤は、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）の症状または進行を処置するために使用される化合物である。特定の実施形態では、追加の活性剤は、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えば、コラーゲン様ドメインもしくはフィブリノーゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメイン等を含むペプチドまたはタンパク質、およびそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は抗炎症剤である。追加の活性剤には、そのような組成物において有用なものが含まれ、方法には、ドーパミン療法薬物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知力改善薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチン等）、アデノシン２Ａ受容体拮抗剤、β−セクレターゼ阻害剤、またはγ−セクレターゼ阻害剤が含まれる。特定の実施形態では、本実施形態の少なくとも１つの化合物は、医薬組成物または処置方法において、タクリン（コグネックス）、ドネペジル（アリセプト）、リバスチグミン（エクセロン）ガランタミン（レミニル）、フィソスチグミン、ネオスチグミン、イコペジル（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロロ−［４，５−ｆ−］−１，２−ベンジソオキサゾール−６−オンマレイン酸塩）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７；３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマル酸塩）、メトリフォネート（Ｔ−５８８；（−）−Ｒ−アルファ−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタナミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−アルファ−アミノ−５−（ホスホノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、メマンチン（ナメンダ／エクシバ）、および１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン−１−アミン（ネラメキサン）、タレンフルルビル（フルリザン）、トラミプロサート（アルツヘメド）、クリオキノール、ＰＢＴ−２（８−ヒドロキシキニロン誘導体）、１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロリジン、ヒューペルジンＡ、ポサチレリン、ロイプロリドまたはその誘導体、イスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）、（３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ＳＧＳ−７４２）、Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジニル））−４−ペンテン−２−アミン（イスプロニクリン）、１−デカナミニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オクチル−，分子内塩（ｚｔ−１）、サリチル酸塩、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸塩、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、スルホナニリド、必須脂肪酸、およびミノザック（２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン二塩酸塩水和物）からなる群から選択される１つ以上の薬物と組み合わせられ得る。そのような組み合わせは、効能を増加させる、他の疾患症状を改善する、１つ以上の副作用を減少させる、または本明細書に記載の化合物または組成物の必要な用量を減少させるのに役立ち得る。追加の活性成分は、本明細書に提供される化合物とは別個の医薬組成物中に投与され得、または単一の医薬組成物中の本明細書に提供される化合物とともに含まれ得る。追加の活性成分は、式（Ｉ）、式（ＩＩＡ）、または式（ＩＩ）の化合物の投与と同時に、その投与前に、またはその投与後に投与され得る。
【０１９２】
キットおよび製品
イオントランスポーター阻害剤（例えば、ＯＡＴ阻害剤）を含む製品またはキットが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、有効量のイオントランスポーター阻害剤を、神経変性に関連する疾患または状態の処置のために本明細書に記載の方法に従って、その必要がある対象に投与するための説明書をさらに含む。いくつかの実施形態では、神経変性に関連する疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である。
【０１９３】
一態様では、本明細書に記載の化合物もしくは組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）および説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、処置を必要とする個体における状態の処置に使用するための説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、状態は、神経変性疾患または状態である。
【０１９４】
当業者は、化合物の様々な化学的形態および多形形態が存在し、本明細書で提供されるキットおよび製造物中のイオントランスポーター阻害剤のための任意の形態が企図されることを理解する。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、その遊離形態、または立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、多形、もしくはプロドラッグの形態であり得る。いくつかの実施形態では、イオントランスポーター阻害剤は、その遊離形態、または立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、または多形の形態であり得る。いくつかの実施形態では、水和物は、一水和物形態、二水和物形態、または三水和物形態である。
【０１９５】
キットは、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグ等の、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または備品をさらに含み得る。キットはまた、滅菌包装を含み得る。
【０１９６】
化学物質合成
実施形態はまた、主題の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
【０１９７】
開示する化合物を合成するのに有用な一般に既知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと）。
【０１９８】
本明細書に記載の化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーを含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む、任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０１９９】
主題の化合物の調製のためのプロセスのいずれか中に、関心のある分子のいずれか上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり得、および／または望ましいものであり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  ４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６等の標準的な研究に記載される従来の保護基によって達成し得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、好都合なその後の段階において除去され得る。
【０２００】
本明細書に提供される方法に有用な例示的な化学部分は、本明細書におけるそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよびこれに続く特定の実施例を参照することによって記載される。当業者は、本明細書の様々な化合物を得るために、出発物質が好適に選択され、それにより、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために、必要に応じて保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して保有され得ることを認識するであろう。あるいは、反応スキームを通して保有され、かつ、必要に応じて所望される置換基に置き換えられ得る好適な基を、最終的に所望される置換基の代わりに用いることが必要であるか、または望ましいものであり得る。さらに、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基と適合する任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。一般的なスキームに示される各反応は、約０℃〜使用される有機溶媒の還流温度の温度で行われる。別段で指定されない限り、変数は、式（Ｉ）、式（ＩＩＡ）、または式（ＩＩ）に関して上記で定義される通りである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、好適に標識された出発物質を使用して、以下に記載の方法に従って調製される。そのような材料は、放射性標識化学試薬の商業的供給業者から一般的に入手可能である。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物の代表的な合成は、スキーム１および２に記載される。
2021527692.tif 000065
【０２０２】
スキーム１および２において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。出発物質は、商業的供給源から、または確立された合成手順により得てもよい。
【０２０３】
スキーム３は、式（Ｉ）の実施形態の化合物の一般的な合成を示す。
2021527692.tif 000066
【０２０４】
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、およびＲｚは、本明細書で定義される通りである。
【０２０５】
特定の場合では、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。実施形態は、本明細書に記載される他のプロセス、および本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。
【実施例】
【０２０６】
以下の実施例は、本開示を例示するために提供されるが、本開示を限定するものではない。化合物は、上記の一般的方法を使用して調製される。
【０２０７】
以下の化学的略語は、実施例全体を通して使用される：ＡＣＮ（アセトニトリル）、（ＢＰｉｎ）２（ビス（ピナコラート）ジボロン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）、およびｐ−ＴＳＡまたはＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）。
【０２０８】
実施例１：インビトロイオン輸送アッセイ
ＯＡＴ１およびＯＡＴ３等の溶質担体（ＳＬＣ）イオントランスポータータンパク質の取り込み活性に対するイオントランスポーター阻害剤の効果を決定するために、透過性支持体上で増殖させたＭＤＣＫ−ＩＩ細胞の極性化（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）単層を利用したイオン輸送アッセイを使用した。ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を、目的のトランスポーター（例えば、ＯＡＴ３もしくはＯＡＴ１）を発現させるように処置したか、または対照ベクターで処置した。ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞の単層を含むドナー細胞およびレシーバー細胞の両方を含む９６ウェル培養プレートを、５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で維持した。ＯＡＴ１およびＯＡＴ３媒介輸送を測定するための基質として、放射標識パラアミノ馬尿酸塩（［３Ｈ］−ＰＡＨ）を使用し、基質の輸送を放射線測定検出によって決定した。ＯＡＴ１媒介輸送を２μＭの［３Ｈ］−ＰＡＨを使用してアッセイし、ＯＡＴ３媒介輸送を１０μＭの［３Ｈ］−ＰＡＨを使用してアッセイした。ＯＡＴ１のプローブ基質は、２μＭ［３Ｈ］−ｐ−アミノ馬尿酸塩であった。ＯＡＴ３のプローブ基質は、１０μＭ［３Ｈ］ｐ−アミノ馬尿酸塩であった。両方のアッセイの参照阻害剤は、１００μＭのプロベネシドであった。ＨＢＳＳ中のトランスフェクトされたＭＤＣＫ−ＩＩ細胞をプレインキュベーションした後、［３Ｈ］−ＰＡＨを上記の濃度で添加した。次いで、ウェルを参照阻害剤プロベン酸または試験化合物のいずれかで処理した。空のベクターをトランスフェクトした細胞は、追加の対照の役割を果たした。トランスポーターを発現する細胞または対照ベクターで処置した細胞について、同じ条件下で実験を行った。
【０２０９】
図１は、［３Ｈ］−ＰＡＨの取り込みにおける有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）に対する阻害における化合物１の用量応答曲線を示す。図２は、［３Ｈ］−ＰＡＨの取り込みにおける有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対する阻害における化合物１の用量応答曲線を示す。このアッセイにおいて、ＯＡＴ３に対する化合物１の効力は、ＯＡＴ１に対する効力と比較して約２０倍低いことが観察された。化合物１は、０．６２μＭのＩＣ５０値でＯＡＴ３を阻害し（図１）、ＯＡＴ１に対するＩＣ５０は１２．９μＭであった（図２）。
【０２１０】
化合物１をまた、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）、有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）、有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ３（ＯＡＴＰ１Ｂ３）、多剤および毒性化合物排出タンパク質−１（ＭＡＴＥ１／ＳＬＣ４７Ａ１）、多剤および毒性化合物排出タンパク質２−Ｋ（ＭＡＴＥ−２Ｋ）、乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）、ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）、ならびに尿酸トランスポーター１（ＵＲＡＴ１）を含むいくつかの他のイオントランスポータータンパク質に対して評価した。
【０２１１】
アッセイ１：
様々なトランスポータータンパク質によって媒介される輸送に対する効力について、化合物１を０．１〜１００μＭの濃度範囲で研究した。インビトロ輸送アッセイ１の実験条件を以下の表に要約する。
2021527692.tif 000067
【０２１２】
表１Ａは、アッセイ１での、これらのイオントランスポータータンパク質のそれぞれに対する化合物１の阻害活性を要約する。
【０２１３】
【表１Ａ】
2021527692.tif 000068
【０２１４】
アッセイ２：
様々なトランスポータータンパク質によって媒介される輸送に対する効力について、化合物１を０．１〜１０μＭの濃度範囲で研究した。インビトロ輸送アッセイ２の実験条件を以下の表に要約する。
2021527692.tif 000069
【０２１５】
表１Ｂは、アッセイ２での、これらのイオントランスポータータンパク質のそれぞれに対する化合物１の阻害活性を要約する。
【０２１６】
【表１Ｂ】
2021527692.tif 000070
【０２１７】
さらなるアッセイでは、いくつかの他の化合物（化合物２、３、および４を含む）の効果をＯＡＴ３に対して評価した。ＯＡＴ３媒介輸送を測定するための基質としてパラアミノ馬尿酸塩（ＰＡＨ）およびエストロン−３−サルフェート（Ｅ３Ｓ）を使用して、上記と同様の手順を使用してアッセイを行った。目的のトランスポーターを発現する細胞（ヒトトランスポーターＯＡＴ３を発現するＭＤＣＫ−ＩＩ細胞）およびトランスポーターを発現しない対照細胞（対照ベクター（ＧＦＰ）をトランスフェクトしたＭＤＣＫ−ＩＩ）を使用して、輸送研究を行った。ＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を９６ウェル細胞培養プレート中で増殖させ、細胞プレートを輸送実験の開始前に５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で維持した。低グルコースおよび１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中でＭＤＣＫ−ＩＩ細胞を維持した。最大４０の継代の細胞を、トランスフェクションの約２４時間前に、９６ウェルのトランスウェル膜プレートに６０Ｋ±１０Ｋ細胞／ウェルで播種する。トランスフェクションの約４８時間後に輸送アッセイを行った。放射性標識パラアミノ馬尿酸塩（［３Ｈ］−ＰＡＨ）およびエストロン−３−サルフェート（Ｅ３Ｓ）を、ＯＡＴ３媒介輸送を測定するための基質として使用し、基質の輸送を放射線測定検出によって決定した。プロベネシドを参照阻害剤として使用した。輸送試験試料を３重で実施した。
【０２１８】
取り込みアッセイについて、各ＳＬＣトランスポーターによる基質の正味トランスポーター媒介取り込み速度（Ｖ）を以下のように計算した。
トランスポーター媒介取り込み速度（ｐｍｏｌ／分／ｃｍ２）＝（（トランスポーターを発現する細胞中の細胞蓄積）−（対照細胞中の平均細胞蓄積））／インキュベーション時間
【０２１９】
阻害パーセントは、試験試料または参照阻害剤の存在下でのトランスポーター媒介取り込み速度を、ビヒクル対照の存在下でのトランスポーター媒介取り込み速度で除すことによって計算した。
阻害パーセント＝１００−（１００×（トランスポーター媒介取り込み速度）阻害剤／（トランスポーター媒介取り込み速度）ビヒクル対照）
【０２２０】
取り込みアッセイでは、ビヒクル対照および阻害剤を用いて、プローブ基質のトランスポーター媒介取り込み速度またはＡＴＰ依存性輸送速度の間で、対応のないｔ検定を用いた統計分析を行った。ｐ値＜０．０５を統計学的に有意であるとみなした。
【０２２１】
表２は、プローブ基質ＰＡＨ（ｐ−アミノ馬尿酸塩）またはＥ３Ｓ（エストロン−３−サルフェート）の取り込みにおけるＯＡＴ３に対するこれらの化合物の阻害活性を要約する。阻害パーセント値は、１０μＭのＰＡＨ濃度を用いて、１μＭの単一濃度の化合物を試験することによって決定した。データは、三重の試料の平均および標準偏差を表す。ＩＣ５０値は、０．０３〜１０μＭの化合物濃度範囲および１０μＭのＰＡＨまたは０．１μＭのＥ３Ｓのプローブ基質濃度を用いた濃度応答曲線によって計算した。様々な濃度での阻害パーセントを三重で実施し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して非線形回帰によってＩＣ５０値を決定した。
【０２２２】
【表２】
2021527692.tif 000071
2021527692.tif 000072
2021527692.tif 000073
N.D.=未決定
【０２２３】
実施例２：脳および血漿中の生体活性内因性代謝産物のレベルに対するＯＡＴ３阻害剤の効果
脳および血漿中の生体活性内因性代謝産物のレベルに対する化合物１の効果を評価した。図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの総脳ホモジネート中の尿酸の濃度を示す。図３Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中の尿酸の濃度を示す。図４Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの脳におけるＤＨＥＡＳの濃度を示す。図４Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中のＤＨＥＡＳの濃度を示す。図５Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの脳におけるＤＨＥＡの濃度を示す。図５Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した（ｐ．ｏ．）マウスの血漿中のＤＨＥＡの濃度を示す。
【０２２４】
実施例３：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１）の合成
2021527692.tif 000074
（Ｉ．）合成経路Ａ
2021527692.tif 000075
工程１：ＨＣｌ（７５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｇ、２．５６ｍｏｌ）の混合物に、温度を５℃未満に保ちながら、２５０ｍＬの水中のＮａＮＯ２（１９４ｇ、２．８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。１Ｌの水中のエトキシカルボチオイル−スルファニルカリウム（４９２ｇ、３．０７ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で滴下して添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ、３回）で抽出した。有機物層を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、ｏ−エチル［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］−スルファニルメタンチオエート（６００ｇ、粗製物）を褐色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２２５】
ＥｔＯＨ（２Ｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｏ−エチル［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルファニルメタンチオエート（６００ｇ、２ｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（４７０ｇ、８．３８ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物を示した。ＥｔＯＨを蒸発させて褐色の残渣を得て、これをＨ２Ｏ（２Ｌ）に溶解し、１：１のＭＴＢＥ／石油エーテル（１Ｌ、３回）で抽出した。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（１Ｌ、２回）で抽出した。有機物層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４８０ｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。
【０２２６】
2021527692.tif 000076
工程２：ＤＭＦ（３Ｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４８０ｇ、２．２６ｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１５ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（３００ｇ、２．１２ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を３Ｌの水に添加し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を２Ｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（６４０ｇ、粗製物）を褐色固体として得た。
2021527692.tif 000077
【０２２７】
2021527692.tif 000078
工程３ａ：ＤＣＭ（３．５Ｌ）中のＡ−３（６４０ｇ、１．９３ｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（８２２ｇ、４．０５ｍｏｌ、８０％純度）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を、４ＬのＨ２Ｏ中のＮａ２ＳＯ３（１００ｇ、０．７９ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５０ｇ、２．３６ｍｏｌ）の溶液に添加し、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を所望の化合物として収集した。さらに、水層をＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて褐色固体を得て、これを酢酸エチル（２Ｌ）でスラリー状にして、Ａ−４（４７５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
2021527692.tif 000079
【０２２８】
2021527692.tif 000080
工程４：ＥｔＯＨ（１．２５Ｌ）およびＨ２Ｏ（１．２５Ｌ）中のＡ−４（４５０Ｇ、１．２３ｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃に加熱した。Ｆｅ（１４０ｇ、２．４６ｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させた。残りの水溶液をＤＣＭ（０．５Ｌ×３）で抽出し、有機層を蒸発させて固体（粗生成物）を得た。固体をＤＣＭ（１Ｌｘ３）に溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た。合わせたＡ−５（２００ｇ、収率４８％）を土黄色（ｅａｒｔｈ  ｙｅｌｌｏｗ）固体として得た。
2021527692.tif 000081
【０２２９】
2021527692.tif 000082
工程５：イソプロパノール（１．２０Ｌ）中のＡ−５（１００ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（４９．２ｇ、２９８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．５０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜０／１、０〜１０％  ０．５Ｍ  ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得て、これをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）からスラリーとし、次いで真空中で乾燥させて、化合物１（２０ｇ、収率８％）を白色固体として得た。
2021527692.tif 000083
ＬＣＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）、４２０．０（Ｍ＋１）＋、Ｃｌパターンが見出された。
【０２３０】
（ｉｉ．）合成経路Ｂ
2021527692.tif 000084
工程１：メカニカルスターラーおよび温度計を備えた１Ｌ丸底フラスコに、６０ｍＬの濃塩酸、６０ｍＬの水、および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（１９．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して溶解を促進し、次いで、氷水浴中で０℃未満に冷却した。内部温度を５℃未満に維持しながら、１０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を３０ｍＬの水中のエチルキサントゲン酸カリウム（１９．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物に２時間にわたって添加した。反応が完了したら（約３０分）、反応混合物中の有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。分離した水相がｐＨ中性になるまで、合わせた有機層を３０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液、続いて数回の水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗残渣を９５％エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を加熱還流して溶解を助けた。この高温溶液に、水酸化カリウムペレット（２３．５ｇ、０．４２ｍｏｌ）をゆっくりと添加して、全ての物質が水（約８時間）に完全に溶解するまで、溶液を穏やかに還流し続けた。次いで、約８０ｍＬのエタノールを蒸気浴上で蒸留によって除去し、残渣を最小量の水（約１００ｍＬ）に溶解した。水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水層のｐＨを６Ｎ硫酸で１に調整した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）での抽出を行い、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエチオール（１６．１ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
【０２３１】
2021527692.tif 000085
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１９．２ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２．８ｇ、０．０９１ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９．４ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を薄層クロマトグラフィー（１：３０酢酸エチル／石油エーテル）のモニタリング下で８０℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（２５ｇ、８２％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３２】
2021527692.tif 000086
工程３ｂ：酢酸（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（２５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液に、室温で３０％  Ｈ２Ｏ２（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下して添加した。薄層クロマトグラフィーモニタリングしながら（１：５酢酸エチル／石油エーテル）、反応混合物を８５℃で撹拌した。反応が完了したら、水を添加して、反応物をクエンチした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１−クロロ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．８ｇ、７６％）を白色固体として得た。
【０２３３】
2021527692.tif 000087
工程４：５滴の濃ＨＣｌを、水（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の鉄紛（１６ｇ、０．２９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を加熱還流しながら、１−クロロ−４−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６．４ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を添加した。薄層クロマトグラフィーモニタリングをしながら（１：５酢酸エチル／石油エーテル）、反応混合物をさらに１時間還流し続けた。反応が完了したら、温かい混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液のｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリンを白色固体（１９．４ｇ、７９％）として得た。
【０２３４】
2021527692.tif 000088
工程６：チオホスゲン（６．６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリン（１９．２ｇ、０．０５７ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を含む水の２相溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、１−クロロ−４−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
【０２３５】
2021527692.tif 000089
工程７：ヒドラジン一水和物（５．２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を、１−クロロ−４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して添加した。４時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）ヒドラジンカルボチオアミド（８．４ｇ，７０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
2021527692.tif 000090
工程８：Ｎ−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）ヒドラジンカルボチオアミド（８．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）をトリエトキシメタン（５０ｍＬ）で１４５℃で３時間処理した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物（５．４ｇ、６４％）を白色固体として得た。
2021527692.tif 000091
ＬＣＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）、４２０．０（Ｍ＋１）＋、Ｃｌパターンが見出された。図６Ｂは、経路Ｂを介して合成されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化合物１（４００ＭＨｚ）の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルを示す。図６Ｃは、経路Ｂを介して合成されるＤＭＳＯ−ｄ６中の化合物１（５００ｍＨｚ）の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルの拡大を示す。ＮＯＥＳＹスペクトルは、式１のＲ１に対応する、トリアゾールチオンＣＨとフェニルＣＨとの間のｎＯｅ結合を示す。
【０２３７】
（ｉｉｉ．）合成経路Ｃ
2021527692.tif 000092
工程１：２５０ｍＬのジャケット付きフラスコは磁気スターラーを備えた。フラスコに濃ＨＣｌ（２５ｍＬ、０．３０ｍｏｌ、３．０当量）および水（９８．２ｍＬ）を充填した。４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）を溶解し、２５℃でフラスコに添加した。混合物を５０℃に加熱し、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却した後、０〜５℃の温度を維持しながら、１２ｍＬの水中のＮａＮＯ２（７．６ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を３０分間にわたって滴下して添加した。ＮａＮＯ２の添加を完了した後、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。
【０２３８】
第２の反応フラスコにエチルキサントゲン酸カリウム（２０．８ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．３当量）、続いて水（８０ｍＬ）を充填した。２０分間撹拌した後、トルエン（８０ｍＬ）を添加し、続いて第１の反応フラスコからのジアゾニウム塩を３時間にわたって１９〜２３℃で滴下して添加した。添加完了後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。水相を有機相から分離し、２０ｍＬのトルエンで３回抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬ、４回）で洗浄し、次いで、窒素を３０分間バブリングすることによって脱気した。
【０２３９】
第３のフラスコにＥｔＯＨ（６３．２ｇ）、水（１０ｍＬ）およびＫＯＨ（２３．０ｇ、０．４１ｍｏｌ、４．１当量）を充填した。エタノール性ＫＯＨ溶液を窒素を混合物を通して３０分間バブリングすることによって脱気した。ＫＯＨ溶液を、不活性窒素雰囲気下で７５〜８２℃に加熱した。第２の反応容器からのトルエン溶液を、不活性窒素雰囲気下で２時間にわたって７５〜８２℃で脱気エタノールＫＯＨ溶液に添加した。添加後、混合物を７８℃で３．５時間撹拌した。
【０２４０】
混合物を４５℃で１．５〜２Ｖに蒸留した。追加のトルエン（６０ｍＬ、Ｎ２パージ）を混合物に添加した後、４５℃で１．５〜２Ｖに再び蒸留し、トルエン（２０ｍＬ、Ｎ２パージ）を添加した。水（８０ｍＬ、Ｎ２パージ）を反応フラスコに添加し、水相をトルエンから分離した。水相を２０ｍＬのトルエンで３回洗浄した。水相を１０℃に冷却し、ｐＨを１０〜１５℃で濃ＨＣｌ（３２．０ｍＬ）でｐＨ＜１に調整した。混合物を窒素で２０分間パージし、２０℃に温めた。ＭＴＢＥ（４０ｍＬ、Ｎ２パージ）を窒素雰囲気下で添加した。有機相および水相を分離した。水相をＭＴＢＥ（４０ｍＬ、Ｎ２パージ）で３回抽出した。有機ＭＴＢＥ相を合わせ、水（１０ｍＬ、Ｎ２パージ）で３回洗浄した。ＨＰＬＣによって、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールのアッセイ収率は６４．５％であった。次いで、大気圧下で６０℃で蒸留することによって、生成物をＭＴＢＥからアセトニトリルに相移した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を大気圧下で８０℃で蒸留した。追加のアセトニトリル（４０ｍＬ）を添加して、残留ＭＴＢＥを有しない４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールを得た。
【０２４１】
2021527692.tif 000093
工程２：ＭｅＣＮ（１１１６ｍＬ）中の６０．０ｇの４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．２８５ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．０ｇ、０．６０ｍｏｌ、２．１当量）および１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（５２．３ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を８０℃で１１時間撹拌し、２５〜３０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１２０ｍＬ×２）ですすいだ。アセトニトリル溶液を減圧下で６０〜１２０ｍＬに濃縮し、温度を４５℃未満で維持した。ジクロロメタン（１１１６ｍＬ）および１５％  ＮａＣｌ（１６００ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌し、有機層を分離した。有機層を５重量％のＮａＣｌ溶液でさらに２回洗浄した。温度を４５℃未満に維持しながら有機層を減圧下で４８０〜６００ｍＬに濃縮した。ジクロロメタン（５６０ｍＬ）を溶液に添加し、有機層を４８０〜６００ｍＬまで再び濃縮して、ＤＣＭ中の（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファンの溶液を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０２４２】
2021527692.tif 000094
工程３：追加のＤＣＭ（３４０ｍＬ、２０体積）を、工程２の（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（１７．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８．５体積）溶液に添加した。混合物を３３〜３７℃に加熱し、０．５時間撹拌した後、ｍ−ＣＰＢＡ（３１．０ｇ、１５２．８ｍｍｏｌ、３．０当量、８５重量％）を３３〜３７℃で少量ずつ添加した。混合物を３３〜３７℃で４時間撹拌し、次いで２０〜３０℃に冷却した。混合物に、１６重量％のＮａ２ＳＯ３水溶液（１４６．２ｇ、８．６Ｘ）、および１６％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４６．２ｇ、８．６Ｘ）を、温度を３０℃未満に維持しながら添加した。混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、１０重量％  ＮａＣｌ溶液（５１．０ｇ、３Ｘ）で洗浄し、４５℃未満の減圧下で３〜５体積に濃縮した。ＩＰＡｃ（１５体積）を添加し、溶液を４５℃未満の減圧下で６〜８体積に濃縮した。ＩＰＡｃ（１５体積）を混合物に２回添加した後、溶液を４５℃未満で減圧下で再び６〜８体積に濃縮した。ＩＰＡｃ（２８体積）を添加し、混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。溶液を１〜２時間撹拌しながら５５℃に冷却した。溶液を５５℃未満の減圧下で３〜５体積に蒸留した。混合物を２時間４５℃に冷却した。ＭＴＢＥ（１１体積）を混合物に添加し、混合物を４５℃でさらに１〜２時間撹拌した。混合物を１１時間で−１０℃に冷却し、−１０℃でさらに４．５時間エイジングした。混合物を濾過し、湿ったケーキをＩＰＡｃ／ＭＴＢＥ＝１／４（４体積）で２回洗浄した。湿ったケーキを４５℃未満の減圧下で１時間乾燥させて、１−クロロ−４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９．５ｇ、アッセイ収率９９．７％）をオフホワイト色の固体（純度９７．５％）として得た。
【０２４３】
2021527692.tif 000095
工程４：１−クロロ−４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびＩＰＡｃ（２００ｍＬ）を１．０Ｌの高圧容器に添加した。容器をパージし、Ａｒ２で脱気し、Ｎ２保護下で５％Ｐｔ／Ｃ（８００ｍｇ）を充填し、パージし、Ｈ２で脱気し、混合物を６５℃で１８時間０．５ＭＰａ（７２．５ｐｓｉ）Ｈ２雰囲気で撹拌した。その期間にわたって水素圧力を０ＭＰａに枯渇させ、容器にＨ２を０．５ＭＰａで再充填し、６５℃で１４時間維持した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ＩＰＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、溶媒を蒸留して、淡黄色固体（１８．０ｇ、粗収率９８．５％）を得た。
【０２４４】
2021527692.tif 000096
工程５：３０℃で１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、３０ｍＬのＨＣｌ（３０ｇ、３６．５％水溶液、３００ｍｍｏｌ）、続いて２５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。溶液を０℃に冷却して懸濁液を得た。ＣｕＣｌ（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を０〜５℃で２．５時間撹拌した。ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を１０％  ＮａＨＳＯ３（６０ｍＬ）でクエンチした。ＮａＨＣＯ３（２５ｇ、固体）をｐＨ＝６〜７にゆっくりと添加し、有機層を分離した。水層をＩＰＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、１０％  ＥＤＴＡ（５０ｍＬ×４）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥＤＴＡ水層およびＨ２Ｏ層をＩＰＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機ＩＰＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ＩＰＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、真空中で蒸発させて（２ｘ）、粗生成物（４．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。油状物を５℃で最大１２時間保存した。
【０２４５】
2021527692.tif 000097
工程６：４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリン（７．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（９３ｍＬ）を３０℃で反応容器に添加して、懸濁液を得た。ｐ−ＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（５９５ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０〜８５℃に加熱した。ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール（４．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を８０〜８５℃で５時間にわたって添加し、添加が完了した後、混合物を１時間撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、１５時間放置した。反応混合物を濃縮乾燥させた。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌し、濾過した。ＭＴＢＥ層を保持し、アッセイ収率（３％、３２ｇ×３％＝１．０ｇ）による１．０ｇの４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを含んだ。濾過ケーキを１００ｍＬの２−ＭｅＴＨＦに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝７〜８とした。２−ＭｅＴＨＦ層のアッセイ収率は、４．１ｇ（１０２ｇｘ４％＝４．１ｇ）の４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを示した。アッセイ収率による総重量＝５．１ｇ、収率５８％。
2021527692.tif 000098
ＬＣＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）、４２０．０（Ｍ＋１）＋、Ｃｌパターンが見出された。化合物１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図６Ａに示す。図６Ｄは、経路Ｃから合成した、ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１の２Ｄ  ＮＯＥＳＹスペクトルを示す。ＮＯＥＳＹスペクトルは、式１のＲ１に対応する、トリアゾールチオンＣＨとフェニルＣＨとの間のｎＯｅカップリングを示す。図６Ｅは、ＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）中の化合物１のＨＭＢＣを示し、トリアゾールチオンＣＨと、トリアゾールチオンに連結した芳香族炭素と、の間の相関を示す。
【０２４６】
（ｉｖ．）合成経路Ｄ
2021527692.tif 000099
工程１：精製水（１７８ｋｇ）を反応容器に充填し、続いて濃ＨＣｌ（２１６ｋｇ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６０．５５ｋｇ、１．０当量）を充填した。混合物を４５〜５５℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで−５〜５℃で冷却した。３８ｋｇの水中のＮａＮＯ２（２５．６５ｋｇ）の溶液を、−５〜５℃で１〜２時間にわたって滴下して添加した。添加後、混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。溶液（５２８．２ｋｇ）およびＯ−エチルカルボノジチオエートカリウム（６３．５ｋｇのジチオ炭酸Ｏ‐エチルカリウムおよび２４２ｋｇの精製水）の水溶液を、トルエン（２１１．６ｋｇ、４Ｖ）および０．５体積の精製水を含む反応器に１５〜２５℃で２〜６時間にわたって同時に添加した。得られた混合物を２０℃で５〜１２時間撹拌した。層を分離し、水相をトルエン（１１２ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、精製水で３回洗浄した。
【０２４７】
エタノール（２０８ｋｇ）および水（３２ｋｇ）を第２の反応容器に充填し、続いてＫＯＨ（７１ｋｇ）を充填した。混合物をＮ２保護下で７５〜８２℃に加熱した。抽出からのトルエン溶液を、Ｎ２保護下で７５〜８２℃で５時間にわたって添加した。混合物を７８℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を４５℃以下の内部温度で２〜４体積に蒸留し、再びトルエン（１６９ｋｇ）で蒸留して、ＥｔＯＨを除去した。精製水（２５０ｋｇ）を撹拌しながら容器に充填し、トルエン相を分離し、水層を２体積のトルエンで２回洗浄して、生成物が豊富な水層を得た。
【０２４８】
水層を０〜１０℃に冷却し、Ｎ２で２時間パージし、窒素で促進した６Ｎ  ＨＣｌ（２．０〜５．０Ｘ）を０〜１０℃でｐＨが１〜２の間になるまで滴下して添加した。混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を０〜１０℃で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２５０ｋｇ）で抽出し、これをまた、Ｎ２で２時間パージした。有機層を分離し、精製水で２回（２×２６８ｋｇ）洗浄し、得られた有機層をさらなる処理のために保管した。３６．６ｋｇの４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（Ｄ−２）をＭＴＢＥ溶液として得た。生成物は、モノマーおよび二量体の混合物であり、収率５５．５％であった。
【０２４９】
2021527692.tif 000100
工程２：ＭＴＢＥ（３体積）中のＤ−２および二量体（３４．１ｋｇ、１５８．８ｋｇ×２１．５重量％、１．０当量）の混合物を反応容器に充填した。アセトニトリル（４８２ｋｇ、１８．６体積）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１５７ｋｇ、３．０当量）および１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２９．６ｋｇ、１．３当量）を添加した。混合物を６０〜６５℃に加熱し、その温度で５７時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃に冷却した。セライト（３７ｋｇ）を添加し、１〜３時間撹拌した後、混合物を濾過し、アセトニトリル（１６３ｋｇ）で洗浄した。アセトニトリル溶液を真空下で４５℃未満で６〜７体積に濃縮した。次いで、透明な溶液が達成されるまで、混合物を４０〜４５℃で０．５〜１時間撹拌した。混合物を１〜２時間にわたって２５〜３０℃に冷却し、次いでさらに０．５〜１時間撹拌した。Ｄ−３（９６ｇ）の種子結晶を添加し、混合物を１〜２時間撹拌した。水（１３６ｋｇ）を７時間にわたって滴下して添加し、混合物を２５〜３０℃で１０〜２０時間撹拌し続けた。混合物を遠心分離し、得られたケーキを１０４ｋｇのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：４体積）で２回洗浄した。湿ったケーキを５０〜６０℃で２４時間乾燥させて、４０．４ｋｇの（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−ニトロフェニル）スルファン（Ｄ−３）を７４．４％の単離収率で得た。
【０２５０】
2021527692.tif 000101
工程３：ＤＣＭ（１４８０ｋｇ）を反応容器に充填し、続いて４０．４ｋｇのＤ−３を充填した。混合物を３３〜３７℃に加熱した。ＭＣＰＢＡ（３×２０．６ｋｇ）を３３〜３７℃で少量ずつ添加し、添加間に２０〜３０分間撹拌した。添加が完了した後、反応物を３３〜３７℃で３〜５時間撹拌した。２０〜３０℃に冷却した後、１６重量％のＮａ２ＳＯ３水溶液（３４４ｋｇ）および１６％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４２ｋｇ）を添加した。混合物を１〜２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３４２ｋｇ）で抽出した。有機層を分離し、７重量％のＮａ２ＳＯ４（１３４ｋｇ）の水溶液で２回洗浄した。反応容器の壁をＤＣＭ（１１４ｋｇ）で側面をすすぐことにより清潔に保ちながら、有機層を３５℃未満の減圧下で３〜４体積に濃縮した。ＭＴＢＥ（３２２ｋｇ）を添加し、混合物を４０〜５０℃で１〜２時間撹拌し、５〜１０℃に冷却し、５〜１０℃で４〜６時間撹拌した。沈殿物を濾過し、溶媒（ＤＣＭ：ＭＴＢＥ＝１：３、１１８ｋｇ）およびＭＴＢＥ（１５６ｋｇ）およびＤＣＭ（６６ｋｇ）に再懸濁させた。５〜１０℃で１〜２時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、溶媒（ＤＣＭ：ＭＴＢＥ＝１：３，３８ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で４０〜４５℃で８〜１２時間乾燥させ、３９．８７ｋｇ（収率９１．４％）の１−クロロ−４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ−４）を得た。
【０２５１】
2021527692.tif 000102
工程４：Ｐｔ／Ｖ／Ｃ（２．９ｋｇ）を、ＴＨＦ（１９８ｋｇ）およびＭｅＯＨ（１２６ｋｇ）中のＤ−４（３８．４ｋｇ）を含む反応容器に添加した。反応容器を排気し、窒素で３回再充填し、次いで排気し、水素で３回再充填した。温度を６０℃に調節し、反応物をＨ２（０．３〜０．４ＭＰａ）下で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（９７ｋｇ）で洗浄した。濾液を２〜３体積に濃縮した。溶媒をメタノールの添加（１２０ｋｇ）によって交換し、２〜３体積に濃縮した（３回繰り返した）。メタノール（６４ｋｇ）を反応容器に添加し、０．５〜１時間撹拌しながら温度を６０℃に調整した。温度を５５℃に低下させ、Ｄ−５の種子結晶（０．０４ｋｇ）を添加した。混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌し、次いで６時間にわたって２０℃に低下させた。水（１００ｋｇ）を５時間にわたって添加し、次いで懸濁液を７時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（３：１、９８ｋｇ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で４５℃で１６時間乾燥させ、４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アニリン、Ｄ−５、（３１．９ｋｇ）を９０．６％収率で得た。
【０２５２】
2021527692.tif 000103
工程５：ＮａＨＣＯ３（２３．４ｋｇ）および水（２９３ｋｇ）の溶液を含む反応容器に、Ｄ−５（２８．５ｋｇ）を添加し、続いて３６１ｋｇのＤＣＭを添加した。１５〜２５℃で０．５時間撹拌した後、反応容器を−５〜５℃に冷却した。−５〜５℃で４時間撹拌しながら滴下して添加したチオホスゲン（１２．３ｋｇ、６ｋｇ）の逐次添加、続いてＮａＨＣＯ３（３．７ｋｇ、２．９）を２回繰り返した。チオホスゲン（６．０ｋｇ）の最終部分を添加し、反応物を−５〜５℃で２〜１０時間撹拌し、１５〜２５℃に温め、さらに１〜２時間撹拌した。有機層を分離し、水（１１２ｋｇ）で洗浄した。有機層を２５℃未満の真空下で２〜３体積に濃縮した。ＤＣＭ（１８５ｋｇ）添加および濃縮（２５℃未満の真空下で２〜３体積に）を３回繰り返して、４〜５体積の最終ＤＣＭ濃度とした。溶媒交換は、Ｄ−６のＤＣＭ溶液を２０〜２５℃で２〜４時間撹拌しながら、１８０ｋｇのメチルシクロヘキサンを充填した第２の反応容器に少量ずつ添加することによって達成し、添加間において２５℃未満の温度で７．５〜８．５体積に真空下で濃縮した。メチルシクロヘキサン（２×１００ｋｇ）を容器に添加し、混合物を３５℃未満の真空下で２回、４．０〜４．５体積に濃縮した。追加のメチルシクロヘキサン（１３５ｋｇ）を添加し、混合物を５５〜６５℃で３〜４時間撹拌し、０〜５℃にゆっくり（１０〜１２時間）冷却し、６〜１０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、６８ｋｇのメチルシクロヘキサンで洗浄し、４０〜５０℃で２４時間乾燥させて、２９．９ｋｇの１−クロロ−４−（（４−イソチオシアナトフェニル）スルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ−６）を９３．２％収率で得た。
【０２５３】
2021527692.tif 000104
工程６：Ｄ−６（３０．９５ｋｇ）およびＤＡＢＣＯ（１１．４ｋｇ）を充填した反応容器に、ＴＨＦ（２６８ｋｇ）を窒素下で添加した。反応容器を１０〜２０℃に冷却し、３０〜６０分間撹拌した後、窒素下でホルムヒドラジド（５．６ｋｇ）を添加した。反応物を１０〜２０℃で１．５時間撹拌し、３５〜４５℃に温め、次いで１７時間撹拌し、次いで４５〜５５℃に温め、９時間撹拌した。反応物を２０〜４０℃に冷却し、精密フィルターを通して第２の反応容器に移した。混合物を、温度を４０℃未満に維持しながら約２体積に濃縮した。水（２５１ｋｇ）をＮ２下で添加し、続いて６Ｎ  ＨＣｌ（３０．９ｋｇ）をｐＨ４に達するまで添加した。反応物を４０〜５０℃に温め、３時間撹拌し、次いで１５〜２５℃に冷却し、４時間撹拌した。混合物を遠心分離し、沈殿物を水：ＴＨＦ（３：１、７２ｋｇ）および水（９４ｋｇ）で洗浄した。固体生成物を４０〜５０℃で２７時間乾燥させ、化合物１を収率９３．７％および純度９７％で得た。
【０２５４】
４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを仕上げ（ｐｏｌｉｓｈ）濾過および再結晶によってさらに精製した。１７．４ｋｇの４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンをアセトン（１５８ｋｇ）に溶解し、透明な溶液が得られるまで２０〜３０℃で撹拌した。溶液を精密フィルターを通して濾過し、温度を４０℃未満に保ちながら、真空下で７〜９体積に濃縮した。混合物を３０℃に冷却し、種結晶（２１ｇ）を充填し、７時間撹拌し、次いで、温度を４０℃未満に保ちながら、真空下で３〜５体積に濃縮した。
【０２５５】
溶媒交換は、エタノール（５６ｋｇ、５２ｋｇ）を逐次添加し、撹拌し、４０℃未満の温度で真空下で３〜５体積に濃縮することによって、エタノールで２回行った。化合物を、７５〜８２℃に加熱し、混合物を１０時間撹拌し、混合物を５時間にわたって１５〜２５℃に冷却し、混合物を１５〜２５℃で８時間撹拌することによって、エタノール（８８ｋｇ）中で再結晶化した。混合物を濾過し、１６０ｇのエタノールで洗浄し、４０〜５０℃で１０〜１６時間乾燥させて、１６．６４ｋｇの化合物１を９９％純度で得た。
【０２５６】
実施例４：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−モルホリノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物２）
2021527692.tif 000105
４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−モルホリノフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの合成は、４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）モルホリンから実施例３の合成経路Ｂに記載されるのと同様の方法で達成された。
2021527692.tif 000106
ＬＣＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）、５０５．０（Ｍ＋１）＋、Ｃｌパターンが見出された。
【０２５７】
実施例５：４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３）
工程１：ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの合成：
2021527692.tif 000107
塩化フェニルスルホニル（３．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）を、水（５０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、２当量）および重炭酸ナトリウム（３．３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水を真空中で除去し、残渣をメタノールに懸濁し、濾過した。残渣をさらに３回メタノールで洗浄し、濾過した。メタノール濾液を合わせ、濃縮した。得られた固体をメタノールに再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮して、粗ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。負イオンＬＣ−ＭＳ：１４１．１４（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５ＮａＯ２Ｓ。
【０２５８】
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの合成：
2021527692.tif 000108
ジオキサン（３５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（２．０２ｇ、０．０１ｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．５４ｇ、０．０１ｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（２．８８ｇ、０．０３ｍｏｌ、１当量）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製し、生成物（１．８３ｇ、収率７３％）を得た。
【０２５９】
工程３：１−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼンの合成
2021527692.tif 000109
炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２当量）、４ÅＭＳ、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．４９ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）および粗ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．３９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に逐次添加した。反応物を酸素バルーンの雰囲気下で４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン、０．７１ｇ、収率３７％を得た。
【０２６０】
工程４：４−（フェニルスルホニル）アニリンの合成
2021527692.tif 000110
１−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（０．７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１．４９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（フェニルスルホニル）アニリンを得た。（０．５２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率８４％）。正イオンＬＣ−ＭＳ：２３３．９２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２Ｓ。
【０２６１】
工程５：１−イソチオシアネート−４−（フェニルスルホニル）ベンゼンの合成：
2021527692.tif 000111
チオホスゲン（３０８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の４−（フェニルスルホニル）アニリン（５２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１−イソチオシアネート−４−（フェニルスルホニル）ベンゼンを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２６２】
工程６：４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの合成
2021527692.tif 000112
エタノール（５ｍＬ）中の粗１−イソチオシアネート−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムヒドラジド（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を２％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：３１６．１（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000113
【０２６３】
実施例６：４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物４）
2021527692.tif 000114
４−（４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載されるのと同様の方法で合成した。工程６の収率：２２％、オフホワイト色の固体。負イオンＬＣ−ＭＳ：３５０．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000115
【０２６４】
実施例７：４−（４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物５）
2021527692.tif 000116
４−（４−（（４−クロロ−３−メチルフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載されるのと同様の方法で合成した。工程６の収率：１２％、淡黄色固体。ＬＣ−ＭＳ：３６４．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000117
【０２６５】
実施例８：４−（（４−（５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物６）
2021527692.tif 000118
４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）ベンゾニトリルを、実施例５の化合物３について記載される手順に従って合成した。エタノール（５ｍＬ）中の粗４−（４−イソチオシアナトフェニルスルホニル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびホルモヒドラジド（４０１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間還流した。トリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物をさらに２時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭで撹拌し、濾過して、４−（（４−（５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000119
【０２６６】
実施例９：４−（４−（（４−モルホリノフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物７）
2021527692.tif 000120
４−（４−（４−モルホリノフェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、実施例１３の４−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１５）について記載したのと同様の方法で、４−（モルホリン−４−イル）ベンゼンエチオールから開始して合成した。工程５の収率：１０％、オフホワイト色の固体。正イオンＬＣ−ＭＳ：４０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ２。
2021527692.tif 000121
【０２６７】
実施例１０：４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１１）
2021527692.tif 000122
４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載されるのと同様の方法で合成した。工程６の収率：１３％、オフホワイト色の固体。負イオンＬＣ−ＭＳ：３８４．１（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000123
【０２６８】
実施例１１：４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１２）
2021527692.tif 000124
４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、４−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載されるのと同様の方法で合成した。工程６の収率：５７％、オフホワイト色の固体。負イオンＬＣ−ＭＳ：３４６．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ２。
2021527692.tif 000125
【０２６９】
実施例１２：３−（（４−（５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物１４）
2021527692.tif 000126
３−（（４−（５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリルを、実施例８の４−（（４−（５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）ベンゾニトリル（化合物６）について記載したのと同様の方法で合成した。最終工程の収率：黄色固体として４４％正イオンＬＣ−ＭＳ：３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000127
【０２７０】
実施例１３：４−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１５）
2021527692.tif 000128
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルチオ）アニリン：
2021527692.tif 000129
３−アミノベンゼンチオール（２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモニトロベンゼン（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（４．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）により精製して、３−（４−ニトロフェニルチオ）アニリン（２．７４ｇ、収率７０％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：２４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ。
2021527692.tif 000130
３−（４−ニトロフェニルチオ）アニリン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。酢酸（１ｍｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（２．５ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物をさらに２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜１００：１）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルチオ）アニリン（３４０ｍｇ、収率３１％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：２７４．７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２７１】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリン：
2021527692.tif 000131
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルチオ）アニリン（３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびｍＣＰＢＡ（９１７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリン（４００ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２７２】
工程３：３−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニリン
2021527692.tif 000132
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−ニトロフェニルスルホニル）アニリン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（７２８ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１〜３：１）によって精製して、３−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２４０ｍｇ、収率６７％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２７３】
工程４：３−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニリン：
2021527692.tif 000133
チオホスゲン（１０５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニリン（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗３−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニリン（２８０ｍｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２７４】
工程５：４−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−チオン
2021527692.tif 000134
エタノール（１０ｍＬ）中の粗３−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニリン（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）およびホルモヒドラジド（５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を２％  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、４−（４−（３−（ジメチルアミノ）フェニルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３０ｍｇ、収率９％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３６０．７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000135
【０２７５】
実施例１４：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物１９）
2021527692.tif 000136
工程１：１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペリジンの合成
2021527692.tif 000137
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−１−ニトロベンゼン（２．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．９４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３００：１〜２００：１）により精製して、１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（２．２ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た。
2021527692.tif 000138
【０２７６】
工程２：１−（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン：
2021527692.tif 000139
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製して、１−（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン（１．１ｇ、収率４３％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４。
【０２７７】
工程３：１−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジンの合成
2021527692.tif 000140
炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４ÅＭＳ（２ｇ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（６１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．４６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に逐次添加した。反応物を酸素バルーンの存在下で６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜８０：１）により精製し、１−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１１０ｍｇ、収率８％）とした。
【０２７８】
工程４：４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アニリンの合成：
2021527692.tif 000141
１−（５−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）により精製して、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１８．７６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２７９】
工程５：１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアナトフェニル）ピペリジンの合成：
2021527692.tif 000142
チオホスゲン（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアネートフェニル）ピペリジン（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２８０】
工程６：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの合成：
2021527692.tif 000143
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアネートフェニル）ピペリジン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびホルモヒドラジド（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を２％  ＮａＯＨに溶解した。反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、所望の４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２７ｍｇ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：５０２．８８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000144
【０２８１】
実施例１５：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物２０）
2021527692.tif 000145
４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）−フェニルスルホニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、実施例１４の化合物１９である４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載したのと同様にして合成した。工程６の収率：１４％、黄色固体。ＬＣ−ＭＳ：５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000146
【０２８２】
実施例１６：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ジエチルアミノ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物２１）
2021527692.tif 000147
４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ジエチルアミノ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンに記載したのと同様の方法で合成した。工程６の収率：１２％オフホワイト色の固体。ＬＣ−ＭＳ：４８９．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000148
【０２８３】
実施例１７：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物２２）
2021527692.tif 000149
４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、実施例１４の化合物１９である４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンについて記載したのと同様の方法で合成した。工程６の収率：１１％、白色固体。ＬＣ−ＭＳ：５０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２。
2021527692.tif 000150
【０２８４】
実施例１８：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−３−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（化合物２６）
2021527692.tif 000151
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（２０９．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化メチル（３７μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃で１時間加熱し、次いで撹拌しながら室温に２時間冷却した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０〜１０％の０．５Ｍ  ＮＨ３の勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−３−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。収率：７７％、オフホワイト色の固体。ＭＳ  ＥＳ＋：４３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５６．６（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000152
【０２８５】
実施例１９：４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３０）
2021527692.tif 000153
工程１：１−クロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
2021527692.tif 000154
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３００：１〜１００：１）により精製して、１−クロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。
【０２８６】
工程２：４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン：
2021527692.tif 000155
１−クロロ−４−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１．２４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を食塩水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３００：１〜１００：１）により精製して、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（５１０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０２８７】
工程３：１−クロロ−４−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
2021527692.tif 000156
チオホスゲン（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１−クロロ−４−（４−イソチオシアネートフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２８８】
工程４：４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３０）
2021527692.tif 000157
エタノール（５ｍＬ）中の１−クロロ−４−（４−イソチオシアネートフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびホルモヒドラジド（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を２％  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１０５ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：３７０．１（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ。
2021527692.tif 000158
【０２８９】
実施例２０：１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン（化合物３１）
2021527692.tif 000159
エタノール（１０ｍＬ）中の粗１−クロロ−４−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）および２，２−ジエトキシエタンアミン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸（１０ｍＬ）および硫酸（０．５ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃でさらに１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール中で再結晶して、１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−チオン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：４１７．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000160
【０２９０】
実施例２１：１−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物３２）
2021527692.tif 000161
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）アニリン（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（１２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．４当量）およびトリホスゲン（３０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。２，２−ジエトキシエタンアミン（３０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温でさらに１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）により精製して、１−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：４００．８６（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ。
2021527692.tif 000162
【０２９１】
実施例２２：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３３）
2021527692.tif 000163
工程１：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド：
2021527692.tif 000164
ピリジン（４．０３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）および４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．７７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を５ｍＬのＤＣＭで洗浄し、固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．１ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：３７８．７２（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ。
【０２９２】
工程２：４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
2021527692.tif 000165
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を２時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を真空中で濃縮して、４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、９２％収率）を得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：３４８．８５（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２９３】
工程３：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド：
2021527692.tif 000166
チオホスゲン（３２９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２当量）を、クロロホルム（１５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（５０３ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２９４】
工程４：Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド
2021527692.tif 000167
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびホルモヒドラジド（３０．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を２％  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を１００℃でさらに２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた沈殿物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：４３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000168
【０２９５】
実施例２３：４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３４）
2021527692.tif 000169
工程１：２−（４−ニトロフェニルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
2021527692.tif 000170
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１当量）、４−ニトロベンゼンチオール（１．３７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１〜５０：１）により精製し、２−（４−ニトロフェニルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３ｇ、収率８７％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３００．９６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２９６】
工程２：４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）アニリンの合成：
2021527692.tif 000171
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびｍＣＰＢＡ（１．６４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、４当量、純度７０％）の混合物を室温で一晩撹拌した。ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）により精製し、ニトロ中間体（５５０ｍｇ、定量的収率）を得た。ニトロ中間体（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（９２８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。揮発性溶媒を真空中で除去し、水相を重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８に中和した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して、４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）アニリン（３１０ｍｇ、収率６２％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３０２．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０２９７】
工程３：２−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
2021527692.tif 000172
チオホスゲン（３８１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２当量）を、クロロホルム（５ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）アニリン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗２−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５７０ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０２９８】
工程４：４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの合成
2021527692.tif 000173
エタノール（５ｍＬ）中の２−（４−イソチオシアネートフェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ホルモヒドラジド（５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２６４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を２時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）をオフホワイト色の固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000174
【０２９９】
実施例２４：４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３５）
2021527692.tif 000175
４−（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンを、実施例２３の化合物３４である４−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンに記載したのと同様の方法で合成した。最終工程の収率：５１％、淡黄色固体正イオンＬＣ−ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000176
【０３００】
実施例２５：４−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３６）
2021527692.tif 000177
工程１：５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−２−ニトロピリジン：
2021527692.tif 000178
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンエチオール（２．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却した後、ｔＢｕＯＫ（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５００：１〜１００：１）により精製し、５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−２−ニトロピリジン（１．６ｇ、収率４８％）を得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：３３４．７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ。
【０３０１】
工程２：５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン：
2021527692.tif 000179
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−２−ニトロピリジン（１．６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびｍＣＰＢＡ（３．５４ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、３当量、７０％純度）の混合物を室温で一晩撹拌した。ビス（ピナコラート）ジボロン（９．７ｇ、３８．２４ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）により精製して、５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−ニトロピリジン（７１０ｍｇ、収率４０％）を得た。５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−ニトロピリジン（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１．０７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。揮発性溶媒を真空中で除去し、水相を重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８に中和した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン（５０３ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０３０２】
工程３：５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアナトピリジン：
2021527692.tif 000180
チオホスゲン（１４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−アミン（３７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアナトピリジンを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０３０３】
工程４：４−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物３６）
2021527692.tif 000181
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−２−イソチオシアナトピリジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ−ヒドラジン（１４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を１時間還流した。溶媒を除去して粗製の中間体を得て、これを乾燥６Ｎ  ＨＣｌ（ガス）／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）で室温で３０分間処理した。溶媒を除去し、ジクロロメタンと２回共蒸発させて、ヒドラジン尿素中間体ＨＣｌ塩（約２００ｍｇ）を得た。ヒドラジン尿素中間体ＨＣｌ塩（約２００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（１４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸（８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝２０：１：１〜２：１：１）により精製して、４−（５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１６％）を淡黄色固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：４２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２。
2021527692.tif 000182
【０３０４】
実施例２６：４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物３７）
2021527692.tif 000183
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート：
2021527692.tif 000184
トリホスゲン（４７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）アニリン（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に添加した。反応物を窒素保護下で室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ−ヒドラジン（２１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を１時間還流した。溶媒を真空中で除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシレートを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０３０５】
工程２：４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物３７）：
2021527692.tif 000185
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（約３８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を乾燥６Ｎ  ＨＣｌ（ガス）／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）で室温で１時間処理した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（２３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸（１３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１０：１：１〜１：１：１）により精製して、４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：４０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ。
2021527692.tif 000186
【０３０６】
実施例２７：（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）メタノン（化合物３８）
2021527692.tif 000187
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）フェニルカルバメートの合成：
2021527692.tif 000188
ＢｕＬｉ（２．９０ｍＬ、ヘキサン／ＴＨＦ中１．６Ｍ、４．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェニルカルバメート（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に−４０℃で添加した。反応物を−４０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）フェニルカルバメートを白色固体（０．５１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率６８％）として得た。
【０３０７】
工程２：（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−イソチオシアナトフェニル）メタノンの合成：
2021527692.tif 000189
６Ｎ  ＨＣｌ（ガス）／ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）フェニルカルバメート（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと２回共蒸発させた。得られたアミン（０．３ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）の混合物に溶解した。チオホスゲン（１２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−イソチオシアネートフェニル）メタノンを得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０３０８】
工程３：（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）メタノン：
2021527692.tif 000190
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の製（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−イソチオシアナトフェニル）メタノン（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃＮＨＮＨ２（１５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を４０分間還流した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）の組み合わせで洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌ（ガス）／酢酸エチルで３０分間処理し、濃縮して、ヒドラジン尿素を得た。尿素をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のホルムアミジンアセテート（１８４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）および酢酸（１１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３当量）と混合し、次いで８５℃で１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２０：１〜３：１）の勾配を有するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４（５Ｈ）−イル）フェニル）メタノン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。負イオンＬＣ−ＭＳ：３８２．０（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ。
2021527692.tif 000191
【０３０９】
実施例２８：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物４０）
2021527692.tif 000192
工程１：（４−アミノフェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンの合成：
2021527692.tif 000193
６Ｎ  ＨＣｌ（ガス）／ジオキサン（５ｍＬ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）フェニルカルバメート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応物を３０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去して、（４−アミノフェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（３８０ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０３１０】
工程２：４−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）アニリンの合成：
2021527692.tif 000194
ＢＦ３．ＯＥｔ２（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗（４−アミノフェニル）（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびプロパン−１，３−ジチオール（２０３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）により精製して、４−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）アニリン（３７０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＳ２。
【０３１１】
工程３：１−クロロ−４−（ジフルオロ（４−イソチオシアナトフェニル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成：
2021527692.tif 000195
チオホスゲン（２１８．８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）を、クロロホルム（５ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）アニリン（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合物に添加した。反応物を窒素保護下で室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、中間体（３１０ｍｇ、収率７６％）を得た。中間体（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（２３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低温で濃縮し、粗１−クロロ−４−（ジフルオロ（４−イソチオシアネートフェニル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６０ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０３１２】
工程４：４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの合成
2021527692.tif 000196
エタノール（５ｍＬ）中の粗１−クロロ−４−（ジフルオロ（４−イソチオシアナトフェニル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムヒドラジド（３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を２時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、４−（４−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ジフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色固体として得た。正イオンＬＣ−ＭＳ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ３Ｓ。
2021527692.tif 000197
【０３１３】
特定の場合では、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。実施形態は、本明細書に記載される他のプロセス、および本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。
【０３１４】
特定の場合では、上記プロセスは、本開示の化合物の薬学的に許容される塩を含む、塩を形成する工程をさらに含む。塩形態は、当該技術分野で既知の標準的な塩形成手順を使用して調製され得る。実施形態は、本明細書に記載される他のプロセス、および本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。
【０３１５】
実施例２９：スプレー乾燥製剤
化合物１の製剤をスプレー乾燥方法を使用して調製した。３：１のポリマー：化合物の比で異なるポリマーを含む４つのスプレー溶液を調製し、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０ラボケールスプレー乾燥ヤー上にスプレーした。スプレーパラメータおよび結果の要約を表３に示す。
【０３１６】
【表３】
2021527692.tif 000198
【０３１７】
８０：２０のＤＣＭ：メタノール溶液を、全ての溶液についてのスプレー溶媒として使用した。ＰＶＰ−ＶＡ６４およびコリドン３０を含むスプレー溶液は、リマーおよび化合物の両方の含有量を含む、１５％ｗ／ｗの固体含有量を含んだ。ＨＰＭＣＥ５およびＨＰＭＣ−ＡＳを含むスプレー溶液は、１０％ｗ／ｗ固体含有量を含んだ。総量３．１ｇの化合物１を各スプレーの実施に使用した。
【０３１８】
全てのスプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）を、４０℃で一晩−２５ｍｍＨｇの真空で、窒素パージを用いて１５〜２０分間乾燥させた後、一次容器中の窒素ブランケット下で保存のためにオーブンから取り出し、二次容器中で乾燥させた。
【０３１９】
化合物およびＳＤＤを、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）を使用して可視化し、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）によって分析した。
【０３２０】
ＰＸＲＤは、ＲｉｇａｋｕＸ線粉末回折計（ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００  ＦＡＥ−Ｒ  ＰＤＸＬ−バージョン２−０  ＣｕＫα放射線Ｓ／Ｎ  ＢＤ６３０００３７５）を使用して行った。図７Ａは、化合物１のＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）回折図を示す。化合物１のＰＸＲＤ回折図は、化合物が、明確に定義されたピークに起因してほとんど結晶性であることを示している。図７Ｂは、化合物１の４つの異なるスプレー乾燥製剤の重ね合わせＰＸＲＤ回折図を示す。スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ＃１−４）のＰＸＲＤ回折図は、スプレー乾燥分散体がほとんど非晶質材料であることを示している。
【０３２１】
図８Ａは、化合物１についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせを示す。図８Ｂ、８Ｄ、８Ｆ、および８Ｈは、それぞれ、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃１−４のＴＧＡサーモグラフを示す。図８Ｃ、８Ｅ、８Ｇ、および図８Ｉは、それぞれ、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）＃１−４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０３２２】
化合物１の３つの別個の製剤（遊離塩基および２つのスプレー乾燥分散体、ＳＤＤ＃１およびＳＤＤ＃３）の薬物動態（ＰＫ）特性を、１０ｍＬ／ｋｇの体積での３０、１００、または５００ｍｇ／ｋｇの経口（ＰＯ）強制投与による単回投与後の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ（登録商標）ＩＧＳ）ラットで評価した。この研究では、合計４５匹の動物を使用した（ラット５匹／投与×３投与レベル×３製剤）。ビヒクルは、０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；ｗ／ｖ）、０．２％Ｔｗｅｅｎ２０（ｖ／ｖ）、および脱イオン水から構成した。図９Ａは、遊離塩基形態（ＦＢ）の化合物１のＰＫ曲線および化合物１の２つのスプレー乾燥分散体（ＳＤＤ＃１およびＳＤＤ＃３）を示す。図９Ｂは、遊離塩基形態（ＦＢ）の化合物１のＡＵＣ対用量、および化合物１の２つのスプレー乾燥分散体（ＳＤＤ＃１およびＳＤＤ＃３）を示す。
【０３２３】
実施例３０：単結晶Ｘ線回折
単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）（Ｓｏｌｉｄ  Ｆｏｒｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｐｅｎｉｃｕｉｋ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ）を行って化合物１の構造を決定し、結果を表４および表５に要約した。単結晶Ｘ線分析は、密閉チューブによって生成されたＭｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Ａ）を使用して、１２０Ｋで、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａデュアルソース装置を使用して行った。球面調和関数を用いた実験的補正を用いて、吸収効果についてデータを補正した。全てのデータを、非キラル三斜晶系空間群Ｐ−１において整理し、解明し、精密化した。
【０３２４】
化合物１（約１０ｍｇ）を２ｍｌの透明ガラスＨＰＬＣバイアル中の酢酸イソプロピル（５００μＬ）に溶解し、ヘプタンを周囲温度で化合物１の溶液にゆっくりと拡散させた。周囲温度で数日間放置させた後、大きなブロック様結晶が、単結晶Ｘ線回折による調査に好適な溶液のメニスカス未満で成長していることが確認された。
【０３２５】
ラス（ｌａｔｈ）の無色断片（０．２３７×０．１５８×０．１２６ｍｍ）を単結晶回折研究に使用した。結晶をパラトン油でコーティングし、Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ）ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計上で１２０（１）Ｋでの黒鉛単色Ｍｏ  Ｋα（λ＝０．７１０７３Ａ、４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線を使用し、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ７００＋低温デバイスおよびＡｔｌａｓ  ＣＣＤプレート検出器（Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）を使用して、データを収集した。１°ステップサイズおよび２０秒／フレーム露光を用いてθ範囲３．０２〜３１．２５°にわたって、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ１．１７１．３８．４３ｈ，２０１５）によって計算されたω戦略を使用して、反射半球では合計２１２３フレームを収集した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  １．１７１．３８．４３ｈ，２０１５）を使用して、フレームを、移動平均バックグラウンドを使用して三斜晶系単位胞に積分し、これにより合計１０６６２５回の反射を生じ、そのうち１０２５９回は独立していた（Ｉ＞２σ（Ｉ））。データを２θｍａｘ＝６２．５°まで積分した（９５．４％の完全性）。ＳＣＡＬＥ３  ＡＢＳＰＡＣＫ（ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ  １．１７１．３８．４３ｈ，Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，２０１５）を使用し、多面結晶モデル上でガウス積分と組み合わせた球面調和関数（吸収係数Ｇ＝０．５３３ｍｍ−１）を用いた実証モデルを使用して、吸収補正を適用した。
【０３２６】
ＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ．，Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．，Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ  Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９−３４１）グラフィカルソフトウェアパッケージを、位相の決定および構造の精密化のためのインターフェースとして使用した。データを、Ｓｕｐｅｒｆｌｉｐ（Ｐａｌａｔｉｎｕｓ，Ｌ．＆  Ｃｈａｐｕｉｓ，Ｇ．（２００７）．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，４０，７８６−７９０；Ｐａｌａｔｉｎｕｓ，Ｌ．＆  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｅ，Ａ．（２００８）．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４１，９７５−９８４；Ｐａｌａｔｉｎｕｓ，Ｌ．，Ｐｒａｔｈａｐａ，Ｓ．Ｊ．＆  ｖａｎ  Ｓｍａａｌｅｎ，Ｓ．（２０１２）．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４５，５７５−５８０）を使用して解明し、三斜晶系空間群Ｐ−１において、Ｆ２における完全最小二乗法精密化によって進展させた（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２０１５）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ｃ７１，３−８）。ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  Ａ．Ｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．２００９，Ｄ６５，１４８）  のＡＤＤＳＹＭＭ（Ｌｅ  Ｐａｇｅ，Ｙ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９８７，２０，２６４；Ｌｅ  Ｐａｇｅ，Ｙ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．１９８８，２１，９８３）。ルーチンを使用して、より高いメトリック（ｍｅｔｒｉｃ）対称性の検索を試みたが、より高次の対称性を明らかにすることはできなかった。全ての非水素原子をフーリエマップ中に配置し、それらの位置を精密化した後、全ての非水素原子の熱運動を異方的に記述した。非対称単位内に、２つの完全な、結晶学的に独立した化合物１式単位が見出され、そのうちの１つ（分子「Ｂ」）は、３つの位置に対して位置の不規則（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を示すことが見出された。３つのパートを有するＳＨＥＬＸ互換性ＳＵＭＰコマンドを使用して、この不規則を精密化し、３４．１：４３．２：２２．７％の占有率を得た。さらに、ＳＨＥＬＸ互換性コマンドＡＦＩＸ６６を用いて、不規則な環Ｃ１１Ｂ（Ｃ１２Ｂ、Ｃ１３Ｂ、Ｃ１４Ｂ、Ｃ９Ｂ、Ｃ１０Ｂ）、Ｃ１１Ｃ（Ｃ１５Ｄ、Ｃ１３Ｃ、Ｃ１４Ｃ、Ｃ９Ｃ、Ｃ１０Ｃ）、Ｃ１１Ｄ（Ｃ１２Ｄ、Ｃ１３Ｄ、Ｃ１４Ｄ、Ｃ９Ｄ、Ｃ１０Ｄ）を剛性六角として精密化した。さらに、末端原子についてのｓｉｇｍａ０．０１およびｓｉｇｍａ０．０５を用いたＳＨＥＬＸ互換性コマンドＩＳＯＲを使用して、およそ等方である熱運動を与えるために、Ｃ１５Ｂ−Ｃ１３Ｂを１．４９（２）Ａに制限し、Ｃ９Ｂ、Ｃ９Ｄ、およびＣ１３Ｄを制限した。全てのＣＨおよびＮＨ基について１．２倍での固定ＵｉＳｏを用いた騎乗モデルを使用して、全ての水素原子を計算された位置に配置した。最高ピーク：０．１９４３  ０．１８００  ０．０７９７で０．７６ｅ．Ａ−３［Ｓ１Ｂから０．４２Ａ］。最深の穴：０．２２０３  ０．１５４３  ０．１１３０での−１．１８ｅ．Ａ−３［Ｓ１Ｂから０．８６Ａ］。
【０３２７】
Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＝４１９．８２ｇ／ｍｏｌ）の結晶データ：三斜晶系、空間群Ｐ−１（Ｎｏ．２）、ａ＝１０．０４２６（２）Ａ、ｂ＝１２．６９４６（３）Ａ、ｃ＝１３．５８８２（３）Ａ、α＝８９．２１９（２）°、β＝８３．５４０（２）°、γ＝７３．３５７（２）°、Ｖ＝１６４８．８９（６）Ａ３、Ｚ＝４、Ｔ＝１２０（１）Ｋ、μ（ＭｏＫα）＝０．５３３ｍｍ−１、Ｄｃａｌｃ＝１．６９１ｇ／ｃｍ３、１０６６２５回の測定された反射（６．０４°≦２θ≦６２．５°）、１０２５９固有（Ｒｉｎｔ＝０．０４３１、Ｒｓｉｇｍａ＝０．０２５２）、これらを全ての計算に使用した。最終Ｒ１は０．０７００（＞２ｓｉｇｍａ（Ｉ））であり、ｗＲ２は０．１３５８であった（全てのデータ）。
【０３２８】
化合物１の単結晶構造分析を図１０Ａに示す。図１０Ｂは、化合物１の非対称単位の単結晶構造分析を示す。非対称単位は、３４．１：４３．２：２２．７％の分子「Ｂ」精密化占有率の１−クロロ−トリフルオロフェニル部分を有する化合物１の２つの完全単位を含むことが見出された。全体モデル内でさらなる不規則は見出されなかった。
【０３２９】
表４は、化合物１（形態１）の結晶学的精密化の詳細を示す。
【０３３０】
【表４】
2021527692.tif 000199
【０３３１】
表５は、化合物１（形態１）の模擬２θＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。ＸＲＰＤを図１１に示す。
【０３３２】
【表５】
2021527692.tif 000200
【０３３３】
実施例３１：系統６１ｍＴｈｙ１−α−シヌクレイントランスジェニックマウスモデルを使用したインビボ研究
化合物１の複数のインビボ投与試験を、パーキンソン病（ＰＤ）の系統６１（Ｌ６１）ｍＴｈｙ１−α−シヌクレイントランスジェニックマウスモデルで行った。ｍＴｈｙ１−α−シヌクレイントランスジェニックマウスモデルは、Ｔｈｙ−１プロモーター下で野生型ヒトＡＳＹＮを過剰発現する（一般に、系統６１トランスジェニックマウスと称される；Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。このトランスジェニックマウスは、ＰＤに関連する領域におけるα−シヌクレイン（ＡＳＹＮ）の広範な蓄積（Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｃｈｅｓｓｅｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ドーパミン作動性神経変性を含む神経変性、線条体でのドーパミン（ＤＡ）の低減およびＴＨ喪失（Ｍａｓｌｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、ならびに運動欠陥（Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）を発症する。雄トランスジェニックおよび非トランスジェニック同腹子（３〜３．５ｍｏ）を、本明細書に提示される全てのインビボ研究に使用した。
【０３３４】
ｉ．化合物１のＡＳＹＮ病理、ならびに神経保護およびオートファジーのマーカーへの影響
α−シヌクレイン（ＡＳＹＮ）は、その調節不全がＰＤの病因に関与しているニューロンタンパク質である。Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で、１ヶ月投与試験で、α−シヌクレイン凝集に対する化合物１の効果を評価した。Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウス（合計３６匹のマウス、１処置群当たりｎ＝８〜１１匹のマウス）に、１、５、もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物１またはビヒクル対照（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間毎日注射した（ｉ．ｐ．）。非トランスジェニックマウス（合計１８匹のマウス、１処置群当たりｎ＝８〜１１匹のマウス）を対照として使用し、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇの化合物１またはビヒクル対照（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間毎日注射した（ｉ．ｐ．）。１ヶ月の終了時に、マウスを犠牲死させ、採取した脳組織において、総α−シヌクレイン沈着物、不溶性α−シヌクレイン沈着物（ＰＫ＋抵抗性）、微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ軽鎖３（ＬＣ３）、および単量体α−シヌクレインレベルの免疫組織化学（ＩＨＣ）検出を評価した。
【０３３５】
１ヶ月投与研究のデータは、１、５、および１０ｍｇ／ｋｇの用量（ｉ．ｐ．注射、毎日１回）の化合物１が、免疫組織化学（ＩＨＣ）および／または生化学的方法によって測定される、単量体かつ全てのプロテイナーゼＫ処置抵抗性（不溶性）ＡＳＹＮの皮質海馬および線条体レベルの低下を含む有益な作用をもたらしたことを示している。該データは、化合物１が、調節不全がＰＤの病因に明らかに関与しているニューロンタンパク質であるα−シヌクレイン（ＡＳＹＮ）の除去を促進することを示している。ＡＳＹＮ神経病理の改善に加えて、化合物１の投与は、オートファジーおよび神経保護経路のマーカーである微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ軽鎖３（ＬＣ３）のレベルを増加させた。最後に、化合物１を使用した処置はまた、３ヶ月間処置したＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスの運動性能の機能改善をもたらした。
【０３３６】
図１２は、化合物１またはビヒクルの１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面における総αシヌクレイン染色の定量化を示している。図１３は、化合物１またはビヒクルを１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像における総α−シヌクレイン沈着のＩＨＣ染色を示している。既知の技術を使用して、総α−シヌクレインの定量化およびＩＨＣ染色を行った（Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．２００２，６８（５）：５６８−７８；Ｔａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１０，１２０，１４５−１５４；Ｎｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２０１３，Ｆｅｂ；１３６（Ｐｔ  ２）：４１２−３２）。図１２は、化合物１（１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内で１ヶ月）の投与が、定量的免疫細胞化学によって評価されるように、ビヒクル対照と比較して、トランスジェニックマウスの（Ａ）皮質、（Ｂ）海馬、および（Ｃ）線条体の神経線維網における総ＡＳＹＮを低減したことを示している。図１２に示されるように、化合物１の投与から生じる総α−シヌクレインの皮質、海馬、および線条体レベルの低下は、統計学的に有意である。特に、図１２Ａのデータは、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、化合物１は、ビヒクル対照と比較して、皮質中の総α−シヌクレインレベルをそれぞれ１３％、３２％、および３８％低下させることを示す。これはまた、これらのマウスから採取した脳組織の皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像における総α−シヌクレイン沈着を示す、図１３にも見出される。図１３における染色は、化合物１が、総α−シヌクレインの皮質、海馬、および線条体レベルの低下に有益な作用をもたらすことを示している。
【０３３７】
図１４は、化合物１またはビヒクルを１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面におけるＰＫ抵抗性αシヌクレイン染色の定量化を示している。図１５は、化合物１またはビヒクルの１ヶ月間のｉ．ｐ．投与後のＬ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスおよび対照マウスの皮質、海馬、および線条体の断面の代表的な画像におけるＰＫ抵抗性α−シヌクレイン沈着についてのＩＨＣ染色を示している。既知の技術を使用して、ＰＫ抵抗性α−シヌクレインの定量化およびＩＨＣ染色を行った（Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．２００２，６８（５）：５６８−７８；Ｔａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１０，１２０，１４５−１５４；Ｎｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２０１３，Ｆｅｂ；１３６（Ｐｔ  ２）：４１２−３２）。図１４および図１５に示されるように、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ、１ヶ月間）の投与はまた、トランスジェニックマウスの（Ａ）皮質、（Ｂ）海馬、および（Ｃ）線条体における不溶性α−シヌクレイン沈着（ＰＫ＋抵抗性）を低減した。図１４は、化合物１の投与から生じるＰＫ抵抗性α−シヌクレインの皮質、海馬、および線条体レベルの低下が統計学的に有意であることを示している。具体的には、図１４Ａのデータは、化合物１が、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、ビヒクル処置マウスと比較して、皮質中のＰＫ抵抗性αシヌクレインレベルをそれぞれ３７％および３６％低下させることを示している。図１５の染色は、化合物１が、ＰＫ抵抗性α−シヌクレインの皮質、海馬、および線条体レベルの低下に有益な作用をもたらすことを示している。
【０３３８】
図１６は、化合物１（１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．、１ヶ月間）の投与が、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウス由来の脳ホモジネートの細胞質画分における単量体ＡＳＹＮの（Ａ）皮質レベルおよび（Ｂ）海馬レベルを低減させたことを示している。ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ（著作権）ｗｅｓｔｅｒｎ生化学評価を用いて生化学評価を行った。簡潔に述べると、試料を、予め計算された体積の０．１倍試料緩衝液および５倍蛍光マスターミックス（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ）と混合して、シグナル最適化および蒸発低減のために１０μＬ溶液中の０．４ｍｇ／ｍＬの最終試料濃度とした。約０．４μＬの試料を、２μＬの５倍蛍光マスターミックスおよび７．８μＬの０．１倍試料緩衝液と混合し、ボルテックスし、回転させ、９５℃で５分間加熱した。短時間冷却した後、試料、ブロッキング試薬、洗浄緩衝液、一次抗体、二次抗体、および化学発光基質を、製造業者が提供するプレート（Ｋｉｔ＃ＰＳ−ＭＫ１４、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）中の指定されたウェルに分配した。プレート充填後、デフォルト設定を使用して分離および免疫検出を自動的に行った。Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェア（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ、バージョン２．６．７）を使用して、検出された各タンパク質の分子量、面積、面積パーセント、およびシグナル対ノイズ比を含むレポートを生成した。目的の標的タンパク質のデータをβアクチンレベルに対して正規化し、カートリッジ間でさらに正規化した。ここでは、平均値±ＳＥＭとしてデータを示す。
【０３３９】
図１６には、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、化合物１が、ビヒクル処置Ｌ６１トランスジェニックマウスと比較して、皮質中の単量体ＡＳＹＮのレベルを統計的に有意に低下させることが示される。
【０３４０】
図１７および１８は、化合物１（１日当たり１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、１ヶ月間）の投与が、トランスジェニックマウスの（Ａ）皮質および（Ｂ）線条体における微小管関連タンパク質１Ａ／１Ｂ軽鎖３（ＬＣ３）免疫標識のレベルを増加させたが、（Ｂ）海馬では増加させなかったことを示している。
【０３４１】
ｉｉ．運動性能に対する化合物１の効果
３ヶ月投与試験において、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で、運動性能欠陥（担持力）および神経炎症のマーカー（トランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ））に対する化合物１の効果を評価した。
【０３４２】
簡潔に述べると、化合物１を、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックコントロールマウス（ｉ．ｐ．、毎日１回）に、５および１０ｍｇ／ｋｇの用量で３ヶ月間注入した（合計７９匹のマウス、１処置群当たりｎ＝１４〜１７匹）。ビヒクル対照は、５％  ＤＭＳＯ  ＋２０％Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％の生理食塩水を含む溶液から構成した。３ヶ月試験の処置を開始する前に、マウスのベースライン把持力を評価し、次いで、ビヒクルまたは化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ、毎日のｉ．ｐ．注射）による処置の７０日後に再評価した。
【０３４３】
図１９に示されるように、３ヶ月研究での化合物１（５または１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、毎日）の投与は、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスに存在するトランスジェニックモーター運動欠陥表現型に対して有益な効果をもたらした。ベースラインでは、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスにおいて、非トランスジェニックマウスと比較して統計的に有意な把持力欠陥があった。化合物１（５および１０ｍｇ／ｋｇ）による処置は、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニック把持力欠陥を改善した。処置の７０日後、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの両方の化合物１によって処置したトランスジェニックマウスは、ビヒクル処置したトランスジェニックマウスよりも統計的に有意に高い把持力を示した。
【０３４４】
ｉｉｉ．神経炎症マーカーＴＳＰＯに対する化合物１の効果
神経炎症は、炎症のマーカーであり、活性化ミクログリア、アストログリア、およびマクロファージのミトコンドリアに存在する、１８ｋＤａトランスロケータータンパク質（ＴＳＰＯ）の発現の増加と関連している（ＣｒａｗｓｈａｗおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ２０１７）。前述の３ヶ月投与試験において、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で、トランスロケータータンパク質（１８ｋＤａ）（ＴＳＰＯ）のレベルに対する化合物１の効果を評価した。試験終了時に、マウスを犠牲死させ、ＴＳＰＯの免疫蛍光（ＩＦ）検出を採取した脳組織において評価した。
【０３４５】
図２０は、マウスの皮質の代表的な断面におけるＴＳＰＯ免疫標識のレベルを示している。図２０Ａおよび図２０Ｂに示されるように、化合物１（５および１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、毎日）の投与は、ビヒクル対照と比較して、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックマウスにおけるＴＳＰＯのレベルを有意に低下させた。図２０Ａは、化合物１対ビヒクル対照を毎日注射したＬ６１トランスジェニックマウスの皮質における代表的なＴＳＰＯ免疫染色を示している。図２０Ｂは、代表的な皮質切片のＴＰＳＯ染色の定量化を示している。採取した脳組織を固定し（４％パラホルムアルデヒド中で落下固定）、ビブラトームを使用して切片化し、標準的な免疫蛍光（ＩＦ）染色を用いて、代表的な切片をＴＳＰＯについて評価した。簡潔に述べると、右半脳を４℃で４８時間、リン酸緩衝化４％  ＰＦＡ（ｐＨ７．４）中に後固定し、次いで、ビブラトームを使用して、４０μＭ厚の冠状切片へと逐次切片化した。切片を浮遊させ、４℃で一晩インキュベートした。ＴＳＰＯの免疫標識研究は、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８二次抗体に予め結合されたノックアウト検証されたウサギモノクローナル抗ＴＳＰＯ抗体（１：５００；ａｂ１９９７７９；ａｂｃａｍ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して行った。系統６１トランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスのブラインドコードした（ｂｌｉｎｄｃｏｄｅｄ）切片について免疫標識、画像化、および分析を行った。１０倍対物レンズ（ＥＶＯＳ  ＰｌａｎＦＬ  ＰＨ２  ＬＷＤ；ＡＭＥＰ４６８１）を有するＥＶＯＳ  Ａｕｔｏ  ＦＬ画像化システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、スライドを画像化した。Ｈａｌｏ（Ｉｎｄｉｃａ  Ｌａｂｓ，Ｃｏｒｒａｌｅｓ，ＮＭ，ＵＳＡ）画像分析ソフトウェアパッケージを使用して、ＲＯＩフレーム（全ての画像に配置された標準化フレーム）を皮質内に配置することによって、デジタル化した画像を分析した。閾値化アルゴリズムを定義し、次いで全ての画像に等しく適用して、皮質ＲＯＩ  ＴＳＰＯ免疫標識のパーセンテージを決定した。次いで、グラフ化および統計分析のために分析の結果をエクスポートした。
【０３４６】
図２０Ａにおける代表的なＩＦ画像は、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、ＩＦ染色強度の低減によって可視化されるように、化合物１が、ＴＳＰＯの皮質レベルの低下に有益な作用をもたらしたことを示している。さらに、図２０Ｂにおける定量化は、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの化合物１が、ビヒクル処置マウスと比較して統計的に有意にＴＳＰＯレベルを低下させることを示している。
【０３４７】
ｉｖ．神経炎症マーカーＧＦＡＰに対する化合物１の効果
神経炎症はまた、活性化ミクログリアから放出される炎症誘発性メディエーターを含む様々な分子によって誘導される、活性化アストロサイトにおけるグリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の発現の増加と関連している（Ｓａｉｊｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。グリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の発現の増加は、神経変性中のアストログリア活性化およびグリオーシスを表す。（Ｂｒａｈｍａｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。ＧＦＡＰ発現に対する化合物１の効果を、１ヶ月投与試験において、Ｌ６１  ＡＳＹＮトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。３０日後、マウスを犠牲死させ、ＧＦＡＰのＩＨＣ検出を採取した脳組織において評価した。
【０３４８】
図２１は、化合物１対ビヒクル対照を毎日注射したＬ６１トランスジェニックマウスにおける海馬を含む切片における代表的なＧＦＡＰ免疫染色を示している。図２２は、代表的な脳切片の記載するＧＦＡＰ染色の定量化を示している。処置マウスから採取した脳組織を固定し（４％  ＰＦＡ中で落下固定）、次いで、ビブラトームを使用して４０マイクロ厚の切片に切断した。海馬を含む代表的な切片を、標準免疫組織化学染色でＧＦＡＰについて評価した。ＧＦＡＰ免疫染色に使用される一般的な方法は、Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ．２００２，６８（５）：５６８−７８．図２１の代表的なＩＨＣ画像は、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、低減されたＩＨＣ染色強度によって可視化されるように、化合物１が、ＧＦＡＰの皮質レベルの低下に有益な作用をもたらすことを示す。さらに、図２２の定量化は、１０ｍｇ／ｋｇ用量で、化合物１が、統計的に有意に皮質ＧＦＡＰレベルを低下させることを示す。
【０３４９】
ｖ．ドーパミン作動性（ＤＡＴ）トランスポーター免疫標識レベルに対する化合物１の効果
パーキンソン病では、ミクログリアおよびアストロサイトの相乗的活性化によって引き起こされる不制御な神経炎症は、最終的に、神経変性中の線条体におけるＤＡニューロンの死滅の増強に寄与する。
【０３５０】
図２３は、化合物１対ビヒクル対照を毎日注射したＬ６１トランスジェニックマウスにおける線条体に対応する切片における代表的なドーパミン作動性（ＤＡＴ）免疫染色を示す。図２４は、線条体を含むレベルが合致した矢状切片の記載のＤＡＴ染色、および参照結合領域としての皮質の定量化を示す。採取した脳組織を４％  ＰＦＡを使用して落下固定し、ビブラトームで切片化し、線条体および小脳に対応する代表的な切片をＩＨＣ染色を用いてＤＡＴについて評価した。
【０３５１】
モノクローナル抗体（１：５００、  ＭＡＢ３６９；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）およびビオチン化二次抗体（１：１００、ＢＡ４０００，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）を使用して、ＤＡＴの免疫標識研究を行い、系統６１トランスジェニックおよび非トランスジェニックマウス由来のブラインドコードした切片上で分析を行った。高解像度自動Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒスライドスキャナ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、スライドをデジタル化した。デジタル化した画像を、Ｈａｌｏ（Ｉｎｄｉｃａ  Ｌａｂｓ）画像分析ソフトウェアパッケージを使用して、（ＤＡＴシグナルの標準化のために）背側線条体内にＲＯＩフレームを配置し、別の参照脳領域内に別のＲＯＩフレームを配置することによって分析した。閾値化アルゴリズムを定義し、次いで全ての画像に等しく適用して、各ＲＯＩにわたるＤＡＴ免疫標識の平均光学密度を決定した。次いで、グラフ化および統計分析のために分析結果をエクスポートし、線条体ＤＡＴ：皮質（参照領域）ＤＡＴ光学密度比を各対象について計算した。
【０３５２】
図２３の代表的なＩＦ画像は、５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、ビヒクル処置されたＬ６１マウスと比較して増加した免疫蛍光強度によって可視化されるように、化合物１が、ＤＡＴの線条体レベルの回復において有益な作用をもたらすことを示している。小脳切片における免疫蛍光に対する線条体切片における免疫蛍光を計算することによってＤＡＴ密度の定量化を行い、線条体対参照の比を得た。図２４の定量化は、１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１が統計的に有意にＧＦＡＰレベルを低下させることを示している。
【０３５３】
ｖｉ．神経炎症およびアミロイドβプラークに対する化合物１の効果
神経炎症は、活性化ミクログリア、アストログリア、およびマクロファージのミトコンドリアに存在する１８ｋＤａトランスロケータータンパク質（ＴＳＰＯ）の発現の増加と関連している（Ｃｒａｗｓｈａｗ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ２０１７）。ＴＳＰＯ発現に対する化合物１の効果を、１ヶ月投与試験において、Ｌ４１ＡＰＰトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。Ｌ４１ＡＰＰトランスジェニックマウス（合計３６匹のマウス、１処置群当たりｎ＝８〜１１匹のマウス）に、５ｍｇ／ｋｇの化合物１またはビヒクル対照（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を３ヶ月間毎日注射した（ｉ．ｐ．）。非トランスジェニックマウス（合計１８匹のマウス、１処置群当たりｎ＝８〜１１匹のマウス）を対照として使用し、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１（データは示さない）またはビヒクル対照（５％  ＤＭＳＯ＋２０％  Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬ＋０．９％通常生理食塩水）を１ヶ月間毎日（ｉ．ｐ．）注射した。３０日後、マウスを犠牲死させ、採取した脳組織においてＴＳＰＯの免疫蛍光（ＩＦ）検出を評価した。
【０３５４】
図２５は、代表的な脳切片のＴＰＳＯ染色の定量化を示す。採取した脳組織を４％  ＰＦＡを使用して落下固定し、ビブラトームで切片化し、皮質の神経線維網に対応する代表的な切片を、標準的な免疫蛍光（ＩＦ）染色を用いて、ＴＳＰＯについて評価した。結果は、５ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、ＩＦ染色強度の低減によって可視化されるように、化合物１が、ＴＳＰＯの皮質レベルの低下に有益な作用をもたらしたことを示している。さらに、図２５における定量化は、５ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、化合物１は、ビヒクル処置系統４１マウスと比較して統計的に有意にＴＳＰＯレベルを低下させることを示している。
【０３５５】
ｖｉｉ．アミロイドβプラークに対する化合物１の効果
前述のように、系統４１トランスジェニックマウスは、高レベルの変異体ｈＡＰＰ７５１を発現し、マウス脳の皮質、海馬、視床、および嗅覚領域において成熟プラークを発達させる。アミロイドβプラーク形成に対する化合物１の効果を、１ヶ月投与試験において、Ｌ４１ＡＰＰトランスジェニックおよび非トランスジェニックマウスの両方で評価した。３０日後、マウスを犠牲死させ、採取した脳組織におけるアミロイドβの免疫蛍光（ＩＦ）検出を評価した。
【０３５６】
図２６は、化合物１対ビヒクル対照を毎日注射したＬ４１トランスジェニックマウスにおけるアミロイドβ染色の定量化を示す。採取した脳組織を４％のＰＦＡを使用して落下固定し、ビブラトームで切片化し、皮質、海馬、および線条体の神経線維網を含む代表的な切片を、標準的なＩＨＣ染色を用いてアミロイドβについて評価した。
【０３５７】
約３０日目に、全ての対象を最後の処置から２時間以内に安楽死させ、脳および他の試料を収集した。脳を取り出し、矢状に分けた。右半脳を、４℃で４８時間、神経病理分析のためにリン酸緩衝化４％  ＰＦＡ（ｐＨ７．４）中で後固定した。次いで、落下固定した半脳を、ビブラトームを使用して４０μＭ厚の冠状切片へと逐次切片化した。切片を浮遊させ、一次抗体とともに４℃で一晩インキュベートした。一次抗体の特異性を確認するために、対照実験を行い、該実験では、一次抗体（欠失）、前免疫血清、または２０倍過剰の対応するペプチドとともに４８時間前吸着した一次抗体の不在下で、切片を一晩インキュベートした。
【０３５８】
β−アミロイド病理の免疫標識研究は、精製された抗ｂ−アミロイド１−１６抗体（１：５００；６Ｅ１０クローン、β−アミロイドおよびＡＰＰのアミノ酸残基１〜１６に反応性；＃ＳＩＧ−３９３２０；Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して行った。一次抗体とのインキュベーション後、次いで、切片を、ビオチン化二次抗体（１：２００，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）とともにインキュベートし、ジアミノベンジジン四塩酸塩（ＤＡＢ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を発色原として用いたアビジン−ビオチン（ＡＢＣ）キット（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を使用して可視化した。
【０３５９】
調製したスライドを、ＵＣＳＤ神経科学部のＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｃｏｒｅに置かれた高分解能Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｎａｎｏｚｏｏｍｅｒ（商標）スキャナを使用して、４０倍で画像化した。次いで、デジタル画像をＮｅｕｒｏｐｏｒｅに転送し、Ｈａｌｏ（登録商標）画像化ソフトウェアパッケージ（Ｉｎｄｉｃａ  Ｌａｂｓ，Ｃｏｒｒａｌｅｓ，ＮＭ）を使用して分析した。同じ標準化された領域マスク（面積の等しい分析のための等しい寸法を有する関心領域（ＲＯＩ））を各画像にインポートし、背外側線条体上に配置した。閾値化のためのウィンドウを、ビヒクル対照群の代表的な画像を用いて定義し、保存し、次いで、バッチ処置アルゴリズムにより全ての画像に適用した。データを各マーカーのＲＯＩ免疫陽性面積のパーセント（％）として示す。画像を標本および画像化問題について評価し、試料の盲検化（ｕｎｂｌｉｎｄｉｎｇ）および統計分析の前に任意の争点に注目した。
【０３６０】
結果は、５ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、ＩＦ染色強度の低減によって可視化されるように、化合物１がアミロイドβの皮質レベルの低下に有益な作用をもたらしたことを示す。さらに、図２５の定量化は、５ｍｇ／ｋｇで毎日投与した場合、化合物１は、ビヒクル処置された系統４１マウスと比較して統計的に有意にアミロイドβのレベルを低下させることを示している。
【０３６１】
全ての図について、全てのデータは、群平均±平均の標準誤差として提示される（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１または＊ｐ＜０．０５は、ビヒクル処置された非トランスジェニック対照群と比較して統計的に有意なベースラインまたはビヒクル処置表現型を示し、＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、または＃＃＃＃ｐ＜０．０００１は、ビヒクル処置されたトランスジェニック対照群に対する、化合物１で処置されたトランスジェニック群における統計的に有意な治療効果を示す）。
【０３６２】
例示的な実施形態
１．その必要がある対象において、脳における神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態を処置する方法であって、前記方法は、イオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含み、イオントランスポーター阻害剤は、対象の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する、方法。
【０３６３】
２．神経変性に関連する疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、または神経炎症である、実施形態１に記載の方法。
【０３６４】
３．その必要がある対象において、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出を調節する方法であって、その必要がある対象にイオントランスポーター阻害剤を投与することを含む、方法。
【０３６５】
４．その必要がある対象において神経保護を改善する方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【０３６６】
５．その必要がある対象において神経炎症を軽減させる方法であって、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の濃度を調節するイオントランスポーター阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【０３６７】
６．イオントランスポーター阻害剤が、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０３６８】
７．イオントランスポーター阻害剤が、他のイオントランスポータータンパク質と比較して、ＯＡＴ３を選択的に阻害する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０３６９】
８．イオントランスポーター阻害剤が、約１μＭ以下のＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０３７０】
９．イオントランスポーター阻害剤が、有機アニオントランスポーター１（ＯＡＴ１）に対するＩＣ５０と比較して、少なくとも約１０倍低いＯＡＴ３に対するＩＣ５０を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０３７１】
１０．イオントランスポーター阻害剤の投与後、ＢＢＢ全体にわたる１つ以上の生体活性内因性代謝産物の流出が低減される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０３７２】
１１．イオントランスポーター阻害剤の投与後、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物の局所濃度が増加する、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０３７３】
１２．イオントランスポーター阻害剤の投与後、脳間質空間における１つ以上の生体活性内因性代謝産物のレベルが、約５０％以上増加する、実施形態１１に記載の方法。
【０３７４】
１３．イオントランスポーター阻害剤の投与後、１つ以上の生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが低下する、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０３７５】
１４．生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが、５０％以下調節される、実施形態１３に記載の方法。
【０３７６】
１５．生体活性内因性代謝産物の血漿レベルが、５０％以下減少する、実施形態１１に記載の方法。
【０３７７】
１６．１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、および／またはセロトニンのアニオン性神経伝達物質代謝産物である、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７８】
１７．１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、尿酸、グルタチオン、デヒドロエピアノドロステロン（ＤＨＥＡ）、およびＤＨＥＡ硫酸（ＤＨＥＡＳ）からなる群から選択される、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０３７９】
１８．１つ以上の生体活性内因性代謝産物が、神経保護特性および／または抗神経炎症特性を有する、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０３８０】
１９．抗神経炎症特性が、対象の脳における炎症誘発性応答の低減を含む、実施形態１８に記載の方法。
【０３８１】
２０．炎症誘発性応答の低減が、ＴＮＦ、ＩＬ６、ＩＬ１２／２３ｐ４０、またはＭＣＰ１のうちの１つ以上の遺伝子発現の低減を含む、実施形態１９に記載の方法。
【０３８２】
２１．炎症誘発性応答の減少が、対象の脳におけるＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化を含むプロセスによって媒介される、実施形態１９に記載の方法。
【０３８３】
２２．ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化が、対象の脳におけるｐＴｒｋＡレベルの増加を含む、実施形態２１に記載の方法。
【０３８４】
２３．ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化が、対象の脳におけるｐＡｋｔレベルの増加を含む、実施形態２１または実施形態２２に記載の方法。
【０３８５】
２４．ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化が、対象の脳におけるｐＣＲＥＢレベルの増加を含む、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０３８６】
２５．ＴｒｋＡ／Ａｋｔ／ＣＲＥＢ／Ｊｍｊｄ３経路の活性化が、対象の脳におけるＪｍｊｄ３発現の増加を含む、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【０３８７】
２６．抗神経炎症特性が、対象におけるミクログリアの抗炎症表現型の誘導を含む、実施形態１９に記載の方法。
【０３８８】
２７．ミクログリアの抗炎症性表現型が、アルギナーゼ１、Ｙｍ１（キチナーゼ様タンパク質３）、Ｆｉｚｚ１、Ｋｌｆ４（クルッペル様因子４）、またはＩＬ１０のうちの１つ以上を含む、Ｍ２極性マーカーのうちの１つ以上の遺伝子発現の増加を含む、実施形態２６に記載の方法。
【０３８９】
２８．ミクログリアの抗炎症表現型が、対象におけるミクログリアの炎症誘発表現型の阻害を含む、実施形態２６に記載の方法。
【０３９０】
２９．プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有機アニオントランスポーター３（ＯＡＴ３）の阻害剤である化合物の有効量と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【０３９１】
３０．プロテアーゼ抵抗性タンパク質が、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される、実施形態２９に記載の方法。
【０３９２】
３１．上記化合物が、式（Ｉ）の化合物：
2021527692.tif 000201
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、または−ＮＲｙＲｚであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚが、それぞれ独立して、Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲｙおよびＲｚが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環ヘテロシクロアルキル環を形成している、
実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０３９３】
３２．Ｒ１が、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、または−ＮＲｙＲｚである、実施形態３１に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０３９４】
３３．Ｒ１が、水素である、実施形態３１もしくは実施形態３２に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０３９５】
３４．Ｒ１が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１もしくは実施形態３２に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０３９６】
３５．Ｒ１が、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐが、０〜１０である、実施形態３１もしくは実施形態３２に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
【０３９７】
３６．Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態３５に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０３９８】
３７．Ｒ１が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１もしくは実施形態３２に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
【０３９９】
３８．Ｒ１が、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、実施形態３７に記載の方法。
【０４００】
３９．Ｒ１が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している、実施形態３１もしくは実施形態３２に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
【０４０１】
４０．Ｒ１が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが、それぞれ、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態３９に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０２】
４１．Ｒ１が、モルホリニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペリジニル、またはピロリジニルである、実施形態３９または実施形態４０に記載の方法。
【０４０３】
４２．Ｒ２が、水素、Ｃ１−４アルキル、または置換Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１〜４１のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０４】
４３．Ｒ２が、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルである、実施形態４２に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０５】
４４．Ｒ２が、ＣＦ３である、実施形態３１〜４２のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０６】
４５．Ｒ２が、メチルである、実施形態４２に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０７】
４６．Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、または−ＮＲｙＲｚである、実施形態３１〜４１のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０８】
４７．Ｒ２が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態４６に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４０９】
４８．Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態４７に記載の方法。
【０４１０】
４９．Ｒ２が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している、実施形態４６に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１１】
５０．Ｒ２が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが、それぞれ非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態４９に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１２】
５１．Ｒ２が、モルホリニルである、実施形態４６、４９、および５０のいずれか一項に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１３】
５２．Ｒ２が、−ＣＮである、実施形態４６に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１４】
５３．Ｒ２が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態４６に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１５】
５４．Ｒ２が、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐが、０〜１０である、実施形態３１〜４１のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１６】
５５．Ｒ２が、メトキシまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態４３に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１７】
５６．Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１８】
５７．Ｒ３が、クロロである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４１９】
５８．Ｒ３が、水素である、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２０】
５９．Ｒ３が、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２１】
６０．Ｒ３が、メチルである、実施形態５９に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２２】
６１．Ｒ３が、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルである、実施形態５９に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２３】
６２．Ｒ３が、ＣＦ３である、実施形態６１に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２４】
６３．Ｒ３が、−ＣＮである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２５】
６４．Ｒ３が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｃ１−４アルキルが、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２６】
６５．Ｒ３が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキル環を形成している、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２７】
６６．Ｒ３が、−ＮＲｙＲｚであり、ＲｙおよびＲｚが、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから選択される単環式ヘテロシクロアルキル環を形成し、該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが、それぞれ非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態５５に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４２８】
６７．Ｒ３が、モルホリニルである、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
【０４２９】
６８．Ｒ３が、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＲｆＲｇ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルコキシであり、Ｒ４が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｆおよびＲｇが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４３０】
６９．Ｒ３が、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｐが、０〜１０である、実施形態３１〜５５のいずれか１つに記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
【０４３１】
７０．上記化合物が、以下：
2021527692.tif 000202
2021527692.tif 000203
2021527692.tif 000204
2021527692.tif 000205
2021527692.tif 000206
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３２】
７１．上記化合物が、以下の構造を有する化合物：
2021527692.tif 000207
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３３】
７２．上記化合物が、以下の構造を有する化合物：
2021527692.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３４】
７３．上記化合物が、
2021527692.tif 000209
の化合物
またはその薬学的に許容される塩ではない、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３５】
７４．上記化合物が、式（ＩＩＡ）の化合物：
2021527692.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000211
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３６】
７５．上記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
2021527692.tif 000212
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下がＮであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６ａが、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000213
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、
実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３７】
７６．Ｇ１が、ＣＨである、実施形態７４または７５に記載の方法。
【０４３８】
７７．Ｇ１が、Ｎである、実施形態７４または７５に記載の方法。
【０４３９】
７８．Ｇ２が、ＣＲ２ａである、実施形態７４〜７７のいずれか１つに記載の方法。
【０４４０】
７９．Ｇ３が、ＣＲ３ａである、実施形態７４〜７８のいずれか１つに記載の方法。
【０４４１】
８０．Ｒ２ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態７８に記載の方法。
【０４４２】
８１．Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態７９に記載の方法。
【０４４３】
８２．Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、実施形態７４〜７９のいずれか１つに記載の方法。
【０４４４】
８３．Ｇ２が、Ｎである、実施形態７４〜７７、７９、および８１のいずれか１つに記載の方法。
【０４４５】
８４．Ｇ３が、Ｎである、実施形態７４〜７８および８０のいずれか１つに記載の方法。
【０４４６】
８５．Ｇ４が、ＣＨである、実施形態７４〜８４のいずれか１つに記載の方法。
【０４４７】
８６．Ｇ４が、Ｎである、実施形態７４〜８４のいずれか１つに記載の方法。
【０４４８】
８７．Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンであるか、またはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成している、実施形態７４〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【０４４９】
８８．Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態７４〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【０４５０】
８９．Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−である、実施形態７４〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【０４５１】
９０．Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態７４〜８６のいずれか１つに記載の方法。
【０４５２】
９１．Ｘが、−ＮＲ６ａ−であり、Ｒ６ａが、水素またはＣ１−４アルキルである、実施形態７４〜８８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５３】
９２．Ｇ５が、ＣＨである、実施形態７４〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【０４５４】
９３．Ｇ５が、Ｎである、実施形態７４〜９１のいずれか１つに記載の方法。
【０４５５】
９４．Ｇ６が、ＣＲ１ａである、実施形態７４〜９３のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
９５．Ｒ１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態９４に記載の方法。
【０４５７】
９６．Ｇ６が、Ｎである、実施形態７４〜９２のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
９７．Ｇ７が、ＣＨである、実施形態７４〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【０４５９】
９８．Ｇ７が、Ｎである、実施形態７４〜９２および９４〜９５のいずれか１つに記載の方法。
【０４６０】
９９．Ｇ８が、ＣＨである、実施形態７４〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【０４６１】
１００．Ｇ８が、Ｎである、実施形態７４〜９２、９４〜９５、および９７のいずれか１つに記載の方法。
【０４６２】
１０１．Ａが、
2021527692.tif 000214
である、実施形態７４〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０４６３】
１０２．Ｚ１が、Ｓである、実施形態１０１に記載の方法。
【０４６４】
１０３．Ｚ１が、Ｏである、実施形態１０１に記載の方法。
【０４６５】
１０４．Ｇ９が、ＣＨである、実施形態１０１〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
【０４６６】
１０５．Ｇ９が、Ｎである、実施形態１０１〜１０３のいずれか１つに記載の方法。
【０４６７】
１０６．Ｗが、水素である、実施形態１０１〜１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０４６８】
１０７．Ｗが、Ｃ１−４アルキルである、実施形態１０１〜１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０４６９】
１０８．Ａが、
2021527692.tif 000215
である、実施形態７４〜１００のいずれか１つに記載の方法。
【０４７０】
１０９．Ｚ２が、Ｓである、実施形態１０８に記載の方法。
【０４７１】
１１０．Ｚ２が、Ｏである、実施形態１０８に記載の方法。
【０４７２】
１１１．Ｒ７ａが、水素である、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０４７３】
１１２．Ｒ７ａが、Ｃ１−４アルキルである、実施形態１０８〜１１０のいずれか１つに記載の方法。
【０４７４】
１１３．Ｇ９が、ＣＨである、実施形態１０８〜１１２のいずれか１つに記載の方法。
【０４７５】
１１４．Ｇ９が、Ｎである、実施形態１０８〜１１２のいずれか１つに記載の方法。
【０４７６】
１１５．上記化合物が、以下：
2021527692.tif 000216
2021527692.tif 000217
2021527692.tif 000218
2021527692.tif 000219
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４７７】
１１６．式（ＩＩＡ）の化合物であって、
2021527692.tif 000220
式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ６ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000221
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
以下：
（ｉ）Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−ＮＲ６ａＳ（Ｏ）２−、−ＣＲ４ａＲ５ａＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−である、
（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、
（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、
（ｉｖ）Ｒ１ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖ）Ｒ２ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉ）Ｒ３ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、
（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000222
であり、Ｚ１はＯである、
（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000223
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、
（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000224
であり、Ｇ９はＣＨである、
（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000225
である、
のうちの１つ以上が該当する、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４７８】
１１７．式（ＩＩ）の化合物であって、
2021527692.tif 000226
式中、
Ｇ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ２が、ＣＲ２ａまたはＮであり、
Ｇ３が、ＣＲ３ａまたはＮであり、
Ｇ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの２つ以下が、Ｎであり、
Ｇ５が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ６が、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｇ７が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ８が、ＣＨまたはＮであり、
Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つ以下が、Ｎであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、置換Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
ＲｘおよびＲｙが、それぞれ独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、
あるいはＲ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ６ａ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、または置換Ｃ１−４アルコキシであり、
あるいはＲ４ａおよびＲ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６ａが、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ａが、
2021527692.tif 000227
であり、
Ｇ９が、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ１およびＺ２が、独立して、ＳまたはＯであり、
ＷおよびＲ７ａが、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、
以下：
（ｉ）Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲａ−、または−Ｃ（Ｏ）−である、
（ｉｉ）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つまたは２つがＮである、
（ｉｉｉ）Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、およびＧ８のうちの１つがＮである、
（ｉｖ）Ｒ１ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖ）Ｒ２ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉ）Ｒ３ａが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが単環である場合、連結点が、炭素原子を介する、
（ｖｉｉ）Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、
（ｖｉｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000228
であり、Ｚ１はＯである、
（ｉｘ）Ａは
2021527692.tif 000229
であり、ＷはＣ１−４アルキルである、
（ｘ）Ａは
2021527692.tif 000230
であり、Ｇ９はＣＨである、
（ｘｉｉ）Ａは
2021527692.tif 000231
である、
のうちの１つ以上が該当する、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４７９】
１１８．Ｇ１が、ＣＨである、実施形態１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８０】
１１９．Ｇ１が、Ｎである、実施形態１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８１】
１２０．Ｇ２が、ＣＲ２ａである、実施形態１１７〜１１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８２】
１２１．Ｇ３が、ＣＲ３ａである、実施形態１１７〜１２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８３】
１２２．Ｒ２ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態１２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８４】
１２３．Ｒ３ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態１２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８５】
１２４．Ｒ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、５〜１６員のヘテロシクリル環を形成している、実施形態１１７〜１２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８６】
１２５．Ｇ２が、Ｎである、実施形態１１７〜１１９、１２１、および１２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８７】
１２６．Ｇ３が、Ｎである、実施形態１１７〜１２０、および１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８８】
１２７．Ｇ４が、ＣＨである、実施形態１１７〜１２６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４８９】
１２８．Ｇ４が、Ｎである、実施形態１１７〜１２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９０】
１２９．Ｘが、−ＣＲ４ａＲ５ａ−であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＲ４ａであり、Ｒ５ａが、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成している、実施形態１１７〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９１】
１３０．Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態１１７〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９２】
１３１．Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−である、実施形態１１７〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９３】
１３２．Ｘが、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１１７〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９４】
１３３．Ｘが、−ＮＲ６ａ−であり、Ｒ６ａが、水素またはＣ１−４アルキルである、実施形態１１７〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９５】
１３４．Ｇ５が、ＣＨである、実施形態１１７〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９６】
１３５．Ｇ５が、Ｎである、実施形態１１７〜１３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９７】
１３６．Ｇ６が、ＣＲ１ａである、実施形態１１７〜１３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９８】
１３７．Ｒ１ａが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、または置換されていてもよいヘテロシクリルである、実施形態１３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０４９９】
１３８．Ｇ６が、Ｎである、実施形態１１７〜１３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５００】
１３９．Ｇ７が、ＣＨである、実施形態１１７〜１３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０１】
１４０．Ｇ７が、Ｎである、実施形態１１７〜１３４および１３６〜１３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０２】
１３４１．Ｇ８が、ＣＨである、実施形態１１７〜１４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０３】
１４２．Ｇ８が、Ｎである、実施形態１１７〜１３４、１３６〜１３７、および１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０４】
１４３．Ａが、
2021527692.tif 000232
である、実施形態１１７〜１４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０５】
１４４．Ｚ１が、Ｓである、実施形態１４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０６】
１４５．Ｚ１が、Ｏである、実施形態１４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０７】
１４６．Ｇ９が、ＣＨである、実施形態１４３〜１４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０８】
１４７．Ｇ９が、Ｎである、実施形態１４３〜１４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０９】
１４８．Ｗが、水素である、実施形態１４３〜１４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１０】
１４９．Ｗが、Ｃ１−４アルキルである、実施形態１４３〜１４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１１】
１５０．Ａが、
2021527692.tif 000233
である、実施形態１１７〜１４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１２】
１５１．Ｚ２が、Ｓである、実施形態１５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１３】
１５２．Ｚ２が、Ｏである、実施形態１６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１４】
１５３．Ｒ７ａが、水素である、実施形態１５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１５】
１５４．Ｒ７ａが、Ｃ１−４アルキルである、実施形態１５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１６】
１５５．Ｇ９が、ＣＨである、実施形態１５０〜１５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１７】
１５６．Ｇ９が、Ｎである、実施形態１５０〜１５４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１８】
１５７．式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１）の化合物：
2021527692.tif 000234
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｇ１、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｘ、およびＡが、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りであり、ｔが、１、２、または３である、実施形態１１６または１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５１９】
１５８．式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２）の化合物：
2021527692.tif 000235
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｘ、およびＡが、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである、実施形態１１６もしくは１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２０】
１５９．式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、もしくは（ＩＩｇ）の化合物：
2021527692.tif 000236
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａが、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである、実施形態１１６もしくは１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２１】
１６０．式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、もしくは（ＩＩｐ）の化合物：
2021527692.tif 000237
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ６ａが、式（ＩＩＡ）または式（ＩＩ）について定義される通りである、実施形態１１６もしくは１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２２】
１６１．以下：
2021527692.tif 000238
2021527692.tif 000239
2021527692.tif 000240
2021527692.tif 000241
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５２３】
１６２．（ａ）実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【０５２４】
１６３．薬学的に許容される賦形剤が、ポリマー剤である、実施形態１６２に記載の医薬組成物。
【０５２５】
１６４．薬学的に許容される賦形剤が、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、スクロース、デキストロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、およびグルコース、ならびにポリアクリレートからなる群から選択される、実施形態１６２に記載の医薬組成物。
【０５２６】
１６５．薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびコリドンからなる群から選択される、実施形態１６２に記載の医薬組成物。
【０５２７】
１６６．医薬組成物が、スプレー乾燥分散体（ＳＤＤ）の形態である、実施形態１６２〜１６５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５２８】
１６７．神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態を処置する方法であって、有効量の、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０５２９】
１６８．状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、癌、感染症、クローン病、心臓病、老化、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である、実施形態１６７に記載の方法。
【０５３０】
１６９．神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置に使用するための、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３１】
１７０．状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、癌、感染症、クローン病、心臓病、老化、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である、実施形態１６９に記載の化合物または医薬組成物。
【０５３２】
１７１．神経変性またはタンパク質の蓄積に関連する状態の処置のための医薬の製造における、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つの少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態１５６〜１６０のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【０５３３】
１７２．状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、癌、感染症、クローン病、心臓病、老化、または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）である、実施形態１７１に記載の使用。
【０５３４】
１７３．プロテアーゼ抵抗性タンパク質の凝集もしくは蓄積を防止するか、または除去を増強する方法であって、前記方法は、プロテアーゼ抵抗性タンパク質を、有効量の、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物もしくはその塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法。
【０５３５】
１７４．プロテアーゼ抵抗性タンパク質が、αシヌクレイン、ａ−β、タウ、ハンチンチン、およびＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）タンパク質から選択される、実施形態１７３に記載の方法。
【０５３６】
１７５．対象における神経炎症を軽減させる方法であって、有効量の、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、方法。
【０５３７】
１７６．神経炎症の軽減に使用するための、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５３８】
１７７．神経炎症を軽減させるための医薬の製造における、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【０５３９】
１７８．神経炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、有効量の、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０５４０】
１７９．神経炎症に関連する疾患または状態の処置に使用するための、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５４１】
１８０．神経炎症に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における、実施形態１１７〜１６１のいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態１６２〜１６６のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
【図１】
2021527692.tif 000268
【図２】
2021527692.tif 000269
【図３】
2021527692.tif 000270
【図４】
2021527692.tif 000271
【図５】
2021527692.tif 000272
【図６Ａ】
2021527692.tif 000273
【図６Ｂ】
2021527692.tif 000274
【図６Ｃ】
2021527692.tif 000275
【図６Ｄ】
2021527692.tif 000276
【図６Ｅ】
2021527692.tif 000277
【図７】
2021527692.tif 000278
【図８Ａ】
2021527692.tif 000279
【図８Ｂ】
2021527692.tif 000280
【図８Ｃ】
2021527692.tif 000281
【図８Ｄ】
2021527692.tif 000282
【図８Ｅ】
2021527692.tif 000283
【図８Ｆ】
2021527692.tif 000284
【図８Ｇ】
2021527692.tif 000285
【図８Ｈ】
2021527692.tif 000286
【図８Ｉ】
2021527692.tif 000287
【図９】
2021527692.tif 000288
【図１０Ａ】
2021527692.tif 000289
【図１０Ｂ】
2021527692.tif 000290
【図１１】
2021527692.tif 000291
【図１２】
2021527692.tif 000292
【図１３】
2021527692.tif 000293
【図１４】
2021527692.tif 000294
【図１５】
2021527692.tif 000295
【図１６】
2021527692.tif 000296
【図１７】
2021527692.tif 000297
【図１８】
2021527692.tif 000298
【図１９】
2021527692.tif 000299
【図２０】
2021527692.tif 000300
【図２１】
2021527692.tif 000301
【図２２】
2021527692.tif 000302
【図２３】
2021527692.tif 000303
【図２４】
2021527692.tif 000304
【図２５】
2021527692.tif 000305
【図２６】
2021527692.tif 000306
【国際調査報告】
2021527692.tif 000307
2021527692.tif 000308
2021527692.tif 000309