(57)【要約】  本発明は、放射性医薬品用途、特に診断用途又は治療用途のためのソマトスタチンアナログ組成物に関する。特に、ソマトスタチンアナログは、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト組成物（Ｉ）であって、
次式のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド：
【化１】
2021527681.tif 000011
又はその塩、
酸化防止剤、及び
増量剤
を含む組成物（Ｉ）。
【請求項２】
前記組成物が
ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド又はその塩、
酸化防止剤、
増量剤、及び
界面活性剤
を含む、請求項１に記載の組成物（Ｉ）。
【請求項３】
前記ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドに対する酸化防止剤の重量比が少なくとも５０であり、より好ましくは５０〜１５０から構成され、有利には７５〜１２５から構成される、請求項１又は２に記載の組成物（Ｉ）。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物（Ｉ）であって、
前記酸化防止剤がアスコルビン酸又はその塩及びメチオニンから選択され、
前記増量剤が二糖であり、
前記界面活性剤がポリソルベートである、
前記組成物。
【請求項５】
前記組成物が凍結乾燥形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドが塩の形態であり、前記組成物の総重量に対して０．０２重量％〜０．２０重量％の範囲、好ましくは０．０３重量％〜０．１５重量％の範囲、さらに好ましくは０．０４重量％〜０．１２重量％の範囲で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記酸化防止剤が前記組成物の総重量に対して４重量％〜１５重量％の範囲、好ましくは６重量％〜１２重量％の範囲、より好ましくは８重量％〜１０重量％の範囲で存在する、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記増量剤が前記組成物の総重量に対して８０重量％〜９６重量％の範囲、好ましくは８５重量％〜９５重量％の範囲、より好ましくは８８重量％〜９４重量％の範囲で存在する、請求項５〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記増量剤が二糖、好ましくはトレハロースである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が前記組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．３６重量％の範囲、好ましくは０．１０重量％〜０．２５重量％の範囲、より好ましくは０．２０重量％未満で存在する、請求項５〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、
０．０２重量％〜０．２０重量％の範囲のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
４重量％〜１５重量％の範囲のアスコルビン酸、
８０重量％〜９６重量％の範囲の二糖、及び
０．１０重量％〜０．３６重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖及びポリソルベートは、合わせて、前記組成物の総重量の９８％を占める、請求項５〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が緩衝剤をさらに含む、請求項５〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が水性液体形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、
塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、及び
・緩衝液
を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記塩形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチドが０．０２〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０３〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０４〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が放射性標識組成物である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、
68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
アスコルビン酸、
二糖、
ポリソルベート、及び
緩衝液
を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
放射性医薬品組成物を製造するためのキットであって、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物、好ましくは請求項５〜１４のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を含有する少なくとも１個の適切な容器を含むキット。
【請求項２１】
前記キットが、
請求項５〜１４のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を含有する第１バイアル、及び
緩衝液、好ましくは酢酸緩衝液を含む滅菌再構成溶液を含有する第２バイアル
を含む、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
哺乳動物の腫瘍、好ましくは神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特にＧＥＰ  ＮＥＴなどのＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍、前立腺癌、乳癌、肺癌又はリンパ腫をイメージングするために使用される、請求項１８又は１９に記載の放射性標識組成物。
【請求項２３】
ヒトの体内のＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍のイメージング方法であって、
請求項１８又は１９に記載の放射性標識組成物の検出可能量を前記ヒトに投与し、
前記放射性医薬品組成物が前記ＳＳＴＲ２受容体の１個以上と結合するのに十分な時間を与え、及び
前記ＳＳＴＲ２受容体の１個以上と結合した前記放射性標識組成物を、前記ヒトに対して外部イメージングを行うことによって、放射性走査によって、又は磁気共鳴画像法によって検出して、前記体内における前記腫瘍の検出及び局在化を可能にすること
を含む、イメージング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬品用途、特に診断用又は治療用のソマトスタチンアナログ組成物に関する。特に、ソマトスタチンアナログは、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
環状テトラデカペプチドソマトスタチン−１４（ＳＲＩＦ）は複数の細胞プロセスに影響を及ぼすものであり、また、所定の腫瘍の増殖を阻害することも知られている。ＳＲＩＦは、膜に結合した構造的に類似する受容体のファミリーと相互作用することによって、その生物学的効果を誘導する。クローン化されかつＳＳＴＲ１−５と呼ばれる５種のＳＲＩＦ受容体のうち、ＳＳＴＲ２は成長ホルモン、グルカゴン、胃酸分泌の阻害を仲介すると考えられている。ソマトスタチン受容体は、特に胃腸管の神経内分泌腫瘍において病理学的状態で発現し、試験管内結合法又は生体内イメージング技術を使用して同定できる。この生体内イメージング技術は、患者における腫瘍及びそれらの転移の正確な局在化を可能にする。胃腸膵臓腫瘍内のソマトスタチン受容体は機能的であるため、それらの同定を使用して、患者において過剰なホルモン放出を阻害するアナログの治療効果を評価することができる。
【０００３】
ＳＳＴＲ２選択性が高くかつソマトスタチンのアンタゴニストであるが、ＳＳＴＲ２受容体を有する細胞には内在化されていないソマトスタチンペプチドアナログの部類が国際公開第２００８／０４８９４２号に記載されている。このようなペプチドは、受容体を活性化することなくクローン化ＳＳＴＲ２に選択的に結合し、これらのペプチド類似体は、ヨウ素化その他の方法で放射性標識された場合には、望ましい生物学的特性を保持する。したがって、これらのペプチドは、受容体ＳＳＴＲ２の組織での位置及び細胞発現を決定するのに有用である。
【０００４】
したがって、これらのペプチドは容易に放射性標識できるため、薬物スクリーニング、イメージング、診断、及び／又は放射性核種療法で効果的に使用できる。例えば、検出可能な標識を運ぶこれらのペプチドは、体内における当該受容体を局在化し、腫瘍、特に神経内分泌腫瘍の位置を診断するのに有用である。
【０００５】
しかしながら、当該ペプチドには適切な製剤が必要である。特に、投与前に当該ペプチドの放射性核種による効率的な放射性標識も可能にする、貯蔵及び発送の取り扱いをするために貯蔵寿命の長い製剤が必要である。放射性核種からの放射線放射による放射線分解にもかかわらず、当該ペプチドが放射性標識後に安定な状態を維持することができる製剤も必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４８９４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人は、放射性標識の前後（すなわち、放射性核種との錯化後）に当該ペプチドを安定な状態に維持することができる、キレート剤と結合した当該ペプチドを含む製剤を見出した。放射性標識後の製剤の役割は、放射性核種の放射性放出によって引き起こされる劣化を最小限に抑えることである。
【０００８】
本発明において、「安定」とは、ペプチド中の含有量が経時的に維持されることを意味する。放射性標識の前に、当該製剤は、ペプチドが適切な貯蔵条件下で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月間安定な状態を維持することを可能にする。放射性標識後に、当該製剤は、ペプチドが適切な保存条件下で少なくとも１日間安定した状態を維持することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、放射性医薬品用の組成物であって、少なくとも１種の受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト、特に以下に示されるアミノ酸配列を有するペプチド（ＩＮＮ：サトレオチド）を含む組成物に関する：
【化１】
2021527681.tif 000002
【００１０】
このペプチドは、そのＮ末端でキレート剤、特にキレート剤ＮＯＤＡＧＡ（１−（１，３−カルボキシプロピル）−１，４，７−トリアザシクロノナン−４，７−二酢酸）と直接結合できる。
【００１１】
キレート剤ＮＯＤＡＧＡとＮ末端で結合したペプチド（以下「ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド」、ＩＮＮ：サトレオチドトリゾキセタン（ｓａｔｏｒｅｏｔｉｄｅ  ｔｒｉｚｏｘｅｔａｎ）という）は、以下の構造を有する。
【化２】
2021527681.tif 000003
ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、塩又は遊離塩基の形態であってもよい。一般に、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドのパーセンテージ又は濃度が示されている場合には、製剤において塩の形態であっても、その値は同等の遊離塩基として示される。
【００１２】
ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、放射性標識化合物の前駆体として使用できるため、68Ｇａ3+陽イオンなどの適切な放射性核種とさらに錯体形成又は結合できる。
【００１３】
本発明は、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト組成物を提供し、該組成物は、次のものを含む：
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、又はその塩、
・酸化防止剤、及び
・増量剤。
【００１４】
より好ましくは、本発明の組成物は、次のものを含む：
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、又はその塩、
・酸化防止剤、
・増量剤、及び
・界面活性剤。
【００１５】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１６】
特に明記しない限り、本発明で言及される全てのパーセンテージは、重量％（ｗ／ｗ）である。
【００１７】
用語「有効成分」とは、最終的に放射性核種と錯体形成する（すなわち、放射性標識される）上記ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド化合物をいう。
【００１８】
用語「酸化防止剤」とは、特に放射線放射下で、活性成分及び／又は賦形剤の酸化還元プロセスなどの酸化分解反応を防止するために抗酸化特性を有する化合物を意味する。特に、水の放射線分解から生じる酸素含有フリーラジカルなどの反応性の高いフリーラジカルを捕捉するフリーラジカルスカベンジャーである。
【００１９】
本明細書で使用するときに、用語「増量剤」とは、凍結乾燥プロセス中の材料の取り扱いを容易にし、規則的な表面を有する固体ケークの形成を可能にする化合物又は賦形剤をいう。
【００２０】
本明細書で使用するときに、用語「界面活性剤」とは、有効成分の水溶性を改善し、固体表面及び界面での吸着を制限し、有効成分を分解から保護するのを助け、及び／又は試験管内での有効成分の沈殿を制限するために主として本発明の組成物で使用される、表面活性特性を有する化合物又は賦形剤をいう。
【００２１】
本明細書で使用するときに、用語「緩衝剤」とは、弱酸又は弱塩基であって、別の酸又は塩基の添加後又は希釈時に溶液のｐＨを選択された値の近くに維持するために使用されるものをいう。緩衝剤の機能は、酸又は塩基を溶液に添加したときにｐＨの急激な変化を防ぐことである。また、緩衝剤は、組成物のｐＨを適切な範囲に維持して安定性を確保し、処理及び貯蔵中にＮＯＤＡＧＡ−ペプチドが分解するのを回避する。
【００２２】
本明細書で使用するときに、用語「緩衝液」とは、弱酸とその共役塩基（又はその逆）との混合物を含む水溶液をいう。緩衝液に少量の強酸又は強塩基を加えても、緩衝液のｐＨはほとんど変化しない。凍結乾燥すると、緩衝液は緩衝剤又は緩衝剤系を生じる。
【００２３】
本明細書で使用するときに、用語「等張化剤」とは、緩衝液に浸透圧を付与する等張改変剤又は浸透圧調整剤（又は浸透圧調節剤）をいう。浸透圧とは、イオン及び非イオン化分子が溶液に与える総浸透圧活性をいう。
【００２４】
本明細書で使用するときに、用語「可溶化剤」とは、有効成分の溶媒への、特に水への溶解度を与える又は増加させるために使用される医薬賦形剤を意味する。
【００２５】
酸化防止剤は、酸化防止剤又はそれらの混合物とすることができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、メチオニン、レチノール、又はエタノールから選択できる。好ましい実施形態では、酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、及びメチオニンから選択される。より好ましくは、酸化防止剤はアスコルビン酸又はその塩である。
【００２６】
増量剤は、増量剤又はその混合物とすることができる。増量剤は、マンニトールなどの糖ポリオール；ショ糖、トレハロース又はマルトースなどの二糖類；デキストランなどの多糖類；シクロデキストリン；グリシンなどのアミノ酸；及びそれらの混合物から選択できる。好ましい実施形態では、増量剤は、二糖類であり、より好ましくはトレハロースである。
【００２７】
等張化剤は、等張化剤又はその混合物とすることができる。等張化剤は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムなどの無機塩、マンニトール、デキストロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、グリシン、グリセロール及びそれらの混合物から選択できる。
【００２８】
可溶化剤は、可溶化剤又はそれらの混合物とすることができる。可溶化剤は、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート、特にポリソルベート２０又はポリソルベート８０及びそれらの混合物から選択できる。
【００２９】
界面活性剤は、界面活性剤又はその混合物とすることができる。好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はそれらの混合物などのポリソルベート；ポロキサマー１８８又はその混合物などのポロキサマーから選択できる。好ましい実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸のエトキシル化ソルビタンエステルとも呼ばれるポリソルベートである。より好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。
【００３０】
本発明に使用できるＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの塩は、好ましくは、酢酸、フマル酸、グルコン酸、アルギン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、又は安息香酸などの有機酸の薬学的に許容される塩、又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、又はリン酸などの無機酸の薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは塩の形態であり、好ましくはＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩である。
【００３１】
用語「放射性医薬品」とは、核医学の当業者に周知の用語であり、悪性疾患の検出又は治療に適した放出を有する放射性核種を含む任意の化学的又は生物学的薬剤をいう。放射性医薬品は、生体内イメージング又は放射線療法、好ましくは受容体標的放射線療法に使用できる。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは医薬組成物であり、これは、本明細書に記載の賦形剤及び塩が生体適合性の賦形剤及び生体適合性の塩であることを意味する。
【００３３】
好ましくは、本発明の組成物において、
・酸化防止剤はアスコルビン酸又はその塩及びメチオニンから選択され、
・増量剤は二糖であり、及び
・界面活性剤はポリソルベートである。
より好ましくは、本発明の組成物は、次のものを含む：
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、又はその塩、
・アスコルビン酸又はその塩から選択される酸化防止剤、
・二糖類から選択される増量剤、及び
・ポリソルベートから選択される界面活性剤。
【００３４】
好ましくは、本発明の組成物において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドに対する酸化防止剤の重量比は、少なくとも５０であり、より好ましくは、５０〜１５０、有利には、７５〜１２５から構成される。
【００３５】
好ましくは、本発明の組成物において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドに対する増量剤の重量比は、少なくとも５００であり、より好ましくは５００〜１５００、有利には７５０〜１２５０から構成される。
【００３６】
凍結乾燥組成物
第１の実施形態によれば、本発明に係る組成物は凍結乾燥形態であり、これを「凍結乾燥組成物（Ｉ）」ともいう。
【００３７】
この実施形態に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）は、凍結乾燥組成物の総重量に対して５重量％未満、好ましくは４重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは２重量％未満、好ましくは１重量％未満の水を含む。
【００３８】
放射性医薬品にすぐに使用できる放射性標識製剤を得るために、この実施形態に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）は、溶液状の放射性核種を添加する前に、適切な再構成溶液（水又は緩衝液など）で再構成できる。
【００３９】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、次のものを含む：
・塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸又はその塩、
・二糖、及び
・ポリソルベート。
【００４０】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは塩の形態であり、組成物の総重量に対して０．０２重量％〜０．２０重量％の範囲、好ましくは０．０３重量％〜０．１５重量％の範囲、より好ましくは、０．０４重量％〜０．１２重量％の範囲で存在する。
【００４１】
好ましくは、塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、組成物の総重量に対して０．０８重量％〜０．１０重量％の範囲で存在する。
【００４２】
好ましくは、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは酢酸塩であり、組成物の総重量に対して０．０８重量％〜０．１０重量％の範囲で凍結乾燥組成物（Ｉ）中に存在する。
【００４３】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して４重量％〜１５重量％の範囲、好ましくは６重量％〜１２重量％の範囲、より好ましくは８重量％〜１０重量％の範囲で存在する酸化防止剤を含む。
【００４４】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して４重量％〜１５重量％の範囲、好ましくは６重量％〜１２重量％の範囲、より好ましくは８重量％〜１０重量％の範囲で存在するアスコルビン酸を含む。
【００４５】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して８０重量％〜９６重量％の範囲、好ましくは８５重量％〜９５重量％の範囲、より好ましくは８８重量％〜９４重量％の範囲で存在する増量剤を含む。
【００４６】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して８０重量％〜９６重量％の範囲、好ましくは８５重量％〜９５重量％の範囲、より好ましくは８８重量％〜９４重量％の範囲で存在する二糖を含む。
【００４７】
より好ましくは、二糖は、組成物の総重量に対して８９重量％〜９３重量％の範囲で存在し、より好ましくは、二糖はトレハロースである。
【００４８】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．３６重量％の範囲、好ましくは０．１０重量％〜０．２５重量％の範囲、より好ましくは０．２０重量％未満で存在する界面活性剤を含む。
【００４９】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．３６重量％の範囲、好ましくは０．１０重量％〜０．２５重量％の範囲、より好ましくは０．２０重量％未満で存在するポリソルベートを含む。
【００５０】
より好ましくは、ポリソルベートは、組成物の総重量に対して０．１６重量％〜０．２０重量％の範囲で存在し、より好ましくは、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【００５１】
好ましくは、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、酸化防止剤、増量剤及び界面活性剤は、合わせて、凍結乾燥組成物（Ｉ）の総重量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を占める。
【００５２】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、及び
・ポリソルベート
を含み、ここで、塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、アスコルビン酸、二糖、及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５３】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・０．０２重量％〜０．２０重量％の範囲のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・４重量％〜１５重量％の範囲のアスコルビン酸、
・８０重量％〜９６重量％の範囲の二糖、及び
・０．１０重量％〜０．３６重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５４】
より好ましくは、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・０．０３重量％〜０．１５重量％の範囲のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・６重量％〜１２重量％の範囲のアスコルビン酸、
・８５重量％〜９５重量％の範囲の二糖、及び
・０．１０重量％〜０．２５重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドアセテート塩、アスコルビン酸、二糖、及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５５】
より好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）の乾燥成分は、
・０．０８重量％〜０．１０重量％の範囲のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・８重量％〜１０重量％の範囲のアスコルビン酸、
・８９重量％〜９３重量％の範囲のトレハロース、
・０．１６重量％〜０．２０重量％の範囲のポリソルベート８０
からなる。
【００５６】
本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、非常に良好な安定性を有するという利点を有するところ、これは、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの含有量が経時的に維持されることを意味する。延長された貯蔵寿命を有する当該凍結乾燥組成物は、対応する放射性医薬品の開発、製造及び患者に対する投与のために特に有利である。
【００５７】
この第１の実施形態の変形例によれば、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、緩衝剤、等張化剤、及び可溶化剤から選択される１種以上の添加剤をさらに含み、これらも乾燥又は凍結乾燥形態である。
【００５８】
放射性医薬品にすぐに使用できる放射性標識配合物を得るために、この変形例に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を、68Ｇｅ／68Ｇａ生成器から０．０５〜０．１ＭのＨＣｌ溶液を溶出することによって得られたもの又は68Ｇａ生成用サイクロトロンを使用することによって得られたものなどの68Ｇａ3+陽イオンの酸性溶液であってよい適切な放射性標識溶液で再構成できる。
【００５９】
好ましい変異体によれば、凍結乾燥組成物（Ｉ）は緩衝剤をさらに含む。この変形例に係る凍結乾燥組成物を凍結乾燥組成物（Ｉ’）という。
【００６０】
この好ましい変形例に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）は、凍結乾燥組成物（Ｉ）と緩衝液とを混合し、続いて混合物を凍結乾燥することによって得ることができる。
【００６１】
この好ましい変形例によれば、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、抗酸化剤、増量剤、界面活性剤及び緩衝剤は、合わせて、凍結乾燥組成物（Ｉ’）の総重量の少なくとも９８重量％、より好ましくは、少なくとも９９重量％を占める。
【００６２】
この好ましい変形例によれば、凍結乾燥組成物（Ｉ’）の乾燥成分は、好ましくは、
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、
・緩衝剤
からなる。
【００６３】
この変形例に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）の緩衝剤は、好ましくは、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝剤であり、より好ましくは、水による凍結乾燥組成物（Ｉ）の再構成後、混合物のｐＨが４〜６、好ましくは４．５〜５．５、より好ましくは４．８〜５．２の間で構成されるようなものである。このｐＨは、68ＧａによるＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの放射性標識に特に好適である。
【００６４】
液体組成物
第２の実施形態によれば、本発明による組成物は液体形態であり、これを「液体組成物（ＩＩ）」という。
【００６５】
液体組成物（ＩＩ）の液相は主として水から構成される。液体組成物（ＩＩ）は、有効成分及び賦形剤が可溶化されている水溶液として特徴付けることもできる。
【００６６】
本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、典型的には、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を、緩衝液であってよい再構成溶液で再構成することによって得ることができる。
【００６７】
本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）の再水和によって得ることもできる。
【００６８】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、又はその塩、
・酸化防止剤、増量剤及び界面活性剤から選択される少なくとも１種の賦形剤、及び
・緩衝液
を含む。
【００６９】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド又はその塩、
・酸化防止剤、増量剤、界面活性剤及びそれらの混合物から選択される少なくとも２種の賦形剤、及び
・緩衝液
を含む。
【００７０】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、及び
・緩衝溶液
を含む。
【００７１】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、及び
・緩衝液
を含む。
【００７２】
以下のｍｇ／ｍＬ濃度は、液体組成物（ＩＩ）の総量に対する重量で示される。
【００７３】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、塩形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチドを、０．０２〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０３〜０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０４〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
より好ましくは、塩形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、０．０４５〜０．０５５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
有利には、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、０．０２〜０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．０３〜０．１０ｍｇ／ｍＬ、０．０４〜０．０６ｍｇ／ｍＬ又は０．０４５〜０．０５５ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸塩である。
【００７４】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、酸化防止剤を、２〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは３〜８ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４〜６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７５】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、アスコルビン酸を、２〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは３〜８ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４〜６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態において、アスコルビン酸は、４．５〜５．５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【００７６】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、増量剤を、２０〜１２０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは３０〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７７】
好ましくは、本発明による液体組成物（ＩＩ）は、二糖を、２０〜１２０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは３０〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは４０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態において、二糖は、４５〜５５ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは、二糖は、４５〜５５ｍｇ／ｍＬの濃度のトレハロースである。
【００７８】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、界面活性剤を、０．０５〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０５〜０．１５ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０７５〜０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７９】
好ましくは、本発明による液体組成物（ＩＩ）は、ポリソルベートを、０．０５〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０５〜０．１５ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０７５〜０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態では、ポリソルベートは、０．０８〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは、ポリソルベートは、０．０８〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０である。
【００８０】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、４〜６の間、好ましくは４．５〜５．５の間、より好ましくは４．８〜５．２の間のｐＨに達するように選択される緩衝液を含む。緩衝液は、好ましくは酢酸緩衝液であり、より好ましくは１Ｍ濃度の酢酸緩衝液である。
【００８１】
液体組成物（ＩＩ）は、任意に、別の酸化防止剤及び／又は別の緩衝剤などの添加剤をさらに含むことができる。好ましい実施形態において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、酸化防止剤、増量剤、界面活性剤及び緩衝液は、合わせて、液体組成物（ＩＩ）の総重量に対して少なくとも９５重量％、９８重量％又は９９重量％を占める。
【００８２】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・塩の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、及び
・緩衝液、
を含み、ここで、塩形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、アスコルビン酸、二糖、ポリソルベート及び緩衝液は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
【００８３】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．０２〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・２〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・２０〜１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の二糖、
・０．０５〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・緩衝液
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖、ポリソルベート及び緩衝液は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
好ましくは、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．０３〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・３〜８ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・３０〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度の二糖、
・０．０５〜０．１５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・緩衝液、
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖、ポリソルベート及び緩衝液は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
【００８４】
より好ましくは、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．０４〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・４〜６ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・４０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度の二糖、
・０．０７５〜０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・緩衝液
を含み、ここで、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖、ポリソルベート及び緩衝液は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
【００８５】
より好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．０４５〜０．０５５ｍｇ／ｍＬの濃度のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
・４．５〜５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・４５〜５５ｍｇ／ｍＬの濃度のトレハロース、
・０．０８〜０．１２ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０、及び
・酢酸緩衝液
からなる。
【００８６】
放射性標識組成物
第３の実施形態によれば、本発明による組成物は、放射性医薬品に使用する準備ができている放射性標識組成物（ＩＩＩ）である。
【００８７】
本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは、哺乳動物への注射に適した放射性医薬品組成物である。
【００８８】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、少なくとも部分的に放射性標識されている、すなわち、放射性核種陽イオンと錯体を形成している。
【００８９】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）を放射性標識することによって得ることができる。
【００９０】
あるいは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）の放射性標識によって直接得ることができ、ここで、凍結乾燥組成物（Ｉ’）はすでに緩衝剤を含む。
【００９１】
放射性標識プロセスは当業者に周知であり、典型的には、液体組成物（ＩＩ）又は凍結乾燥組成物（Ｉ’）と、溶液状の放射性核種カチオン性塩とを混合することによって実施される。通常、ＮＯＤＡＧＡキレート剤による放射性核種陽イオンの錯化を最大化するために、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは放射性核種陽イオンに対してモル過剰量である。
【００９２】
適切な放射性核種としては、イメージング技術及び／又は治療適応症に有用な放射性核種が挙げられる。
【００９３】
イメージングに有用な好適な放射性核種としては、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のγ線放出放射性核種及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これらに限定されない。γ線放出放射性核種としては、67Ｇａ、111Ｉｎ、177Ｌｕ、99ｍＴｃ、及び123Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。陽電子放出放射性核種としては、64Ｃｕ、18Ｆ、44Ｓｃ、及び68Ｇａが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
治療適応症に有用な好適な核種としては、β線放出放射性核種が挙げられるが、これらに限定されない。当該β線放出放射性核種は、90Ｙ、177Ｌｕ、及び188Ｒｅから選択できる。
【００９５】
ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド有効成分のための好ましい放射性核種は、イメージング用放射性核種であり、より好ましくは、イメージング用陽電子放出放射性核種である。より好ましいイメージング用放射性核種陽イオンは68Ｇａ3+である。
【００９６】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、
・放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、
・緩衝液、及び
・任意に、１種以上の薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤
を含む。
【００９７】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、
・好ましくはイメージング技術に有用な陽電子放出放射性核種と錯体形成したＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、
・緩衝液、及び
・任意に、１種以上の薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤。
【００９８】
好ましくは、放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、68Ｇａ3+と錯体を形成している。
【００９９】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、
・68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、及び
・緩衝液
を含む。
【０１００】
より好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、次のものを含み、さらには次のものからなる：
・68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・トレハロース、
・ポリソルベート８０、及び
・酢酸緩衝液。
【０１０１】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの放射性標識は定量的ではない場合がある。したがって、放射性標識された形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド及び非放射性標識された形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは、本発明に係る放射性標識された組成物（ＩＩＩ）中に共存することがある。
【０１０２】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド対非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの比は、４０：６０、３０：７０、２０：８０、１０：９０、５：９５、４：９６、３：９７又は２：９８、より好ましくは５：９５、４：９６、３：９７、２：９８又は１：９９よりも低い。
【０１０３】
好ましくは、本発明による放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、68Ｇａ3+放射性標識及び非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド（まとめて）は、０．００３〜０．０６０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、好ましくは０．００５〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは０．００６５〜０．０３ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０４】
好ましくは、68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド及び非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドＮＯＤＡＧＡ−ペプチド（まとめて）は、０．００７５〜０．０２７５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０５】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、酸化防止剤は、０．３０〜５ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．５〜４ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．６５から３．０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０６】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、アスコルビン酸は、０．３０〜５ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．５〜４ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．６５〜３．０ｍｇ／ｍＬの濃度である。好ましい実施形態において、アスコルビン酸は、０．７５〜２．７５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０７】
好ましくは、本発明による放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、増量剤は、３〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは６．５〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０８】
好ましくは、本発明による放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、二糖は、３〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは５〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは６．５〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。好ましい実施形態において、二糖は、７．５〜２７．５ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは、二糖は、７．５〜２７．５ｍｇ／ｍＬの濃度のトレハロースである。
【０１０９】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、界面活性剤は、０．００８〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．００８〜０．０７５ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０１２５〜０．０６５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【０１１０】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ポリソルベートは、０．００８〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度であり、好ましくは０．００８〜０．０７５ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは０．０１２５〜０．０６５ｍｇ／ｍＬの濃度である。好ましい実施形態において、ポリソルベートは、０．０１３〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度であり、より好ましくは、ポリソルベートは、０．０１３〜０．０６ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０である。
【０１１１】
好ましくは、本発明による放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、緩衝液は酢酸緩衝液である。
【０１１２】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは次のものを含み、より好ましくは次のものからなる：
・68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、
・緩衝液、及び
・任意に１種以上の薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤。
【０１１３】
放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは次のものを含み、さらに好ましくは次のものからなる：
・68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・二糖、
・ポリソルベート、及び
・緩衝液。
放射性医薬品組成物（ＩＩＩ）は、より好ましくは次のものを含み、さらに好ましくは次のものからなる：
・68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・トレハロース、
・ポリソルベート８０、及び
・酢酸緩衝液、
ここで、68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド対非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの比は５：９５よりも低い。
【０１１４】
好ましい変形例では、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、次のものを含み、より好ましくは次のものからなる：
・０．００３〜０．０６０ｍｇ／ｍＬの濃度の68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド及び非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩（まとめて）、
・０．３０〜５ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・３〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度の二糖、
・０．００８〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・酢酸緩衝液。
【０１１５】
製造方法
凍結乾燥組成物（Ｉ）の製造は、好ましくは、まず、典型的には注射用水に全ての賦形剤を溶解させることからなるＮＯＤＡＧＡ−ペプチド溶液の製造から始まる。次に、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドを、完全に溶解するまで攪拌しながら、予め調製しておいた賦形剤溶液に溶解させる。バルクＮＯＤＡＧＡ−ペプチド溶液を、通常、滅菌ろ過（例えば、０．２２μｍメンブレンフィルター）によって滅菌し、無菌バイアルに無菌的に充填する。
【０１１６】
次に、凍結乾燥を以下の手順に従って実施することができる。充填されたバイアルを凍結乾燥機にロードし、定義された凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥させる。次に、凍結乾燥機内において、窒素下でバイアルに栓をし、最後にアルミニウムシールで圧着する。
【０１１７】
液体組成物（ＩＩ）の製造は、単純な従来のプロセス単位操作を使用する。緩衝液は、まず、例えば、バイアル容器内で酢酸及び酢酸ナトリウムと水とを混合させることによって調製される。緩衝液は、蒸気滅菌によってバイアル容器内で滅菌できる。次に、これを再構成のために凍結乾燥組成物（Ｉ）に添加する。
【０１１８】
放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造方法は、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドと溶液状の放射性核種との錯体形成（放射性標識ともいう）を含む。
【０１１９】
このような錯体形成は、放射性核種陽イオン、好ましくは68Ｇｅ／68Ｇａ発生器又はサイクロトロン生成68Ｇａ3+からの溶出物と液体組成物（ＩＩ）とをｐＨ３〜６で混合させることによって、室温又は高温で実施できる。放射性核種陽イオン、好ましくは68Ｇａ3+の錯化は、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドのキレート剤部分によって瞬時に生じる。
【０１２０】
この放射性標識プロセスの間に、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは一般に放射性核種に対して過剰である。特に、放射性核種陽イオン68Ｇａ3+との錯体形成プロセスの間に、ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドは過剰であり、これは、68Ｇａ3+放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチド対非放射性標識ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの比を好ましくは１０：９０、５：９５、４：９６、３：９７、２：９８、１：９９未満又はさらにそれ未満にする。
【０１２１】
キット
本発明の別の態様は、放射性医薬品組成物の製造用キットであり、前記キットは、少なくとも上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）を含む適切な容器を含む。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明のキットは、
・上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）又は（Ｉ’）を含む第１バイアル、及び
・滅菌再構成溶液を含む第２バイアル
を含む。
【０１２３】
再構成溶液は、注射用水、緩衝材、エタノールなどのアルコール、及び酸化防止剤を含むことができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、メチオニン、レチノール、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、没食子酸プロピル及びそれらの混合物から選択できる。緩衝剤は、酢酸及びその塩、クエン酸又はその塩、アスコルビン酸及びその塩、及びそれらの混合物から選択できる。緩衝剤は、放射性医薬品組成物のｐＨがヒトへの投与のための許容範囲内にあることを確実にするために適切なｐＨに達するように、また放射性標識プロセスに適切な条件を確保するように選択される。
【０１２４】
好ましい実施形態において、再構成溶液は、緩衝液、より好ましくは酢酸緩衝液であり、ｐＨは４〜６、好ましくは４．５〜５．５の間、より好ましくは４．８〜５．２の間であることが有利である。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明のキットは、
・上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）を含む第１バイアル、及び
・緩衝液、好ましくは酢酸緩衝液を含む滅菌再構成溶液を含む第２バイアル
を含む。
好ましくは、キットは
・次のものを含む凍結乾燥組成物（Ｉ）を含有する第１バイアル：
−０．０８重量％〜０．１０重量％の範囲のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド酢酸塩、
−８〜１０重量％の範囲のアスコルビン酸、
−８９〜９３重量％の範囲のトレハロース、
−０．１６〜０．２０重量％の範囲のポリソルベート８０、及び
−任意に窒素（ｑｓ）、並びに
・酢酸緩衝液の滅菌再構成溶液を含有する第２バイアル
を含む。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明のキットは、
・上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ’）を含有する第１バイアル、及び
・水を含む滅菌再構成溶液を含有する第２バイアル
を含む。
【０１２７】
キットには、２個のバイアルの内容物を混合し、溶液中の放射性核種と錯体を形成するための説明書も含まれていてよい。
【０１２８】
凍結乾燥組成物（Ｉ）を有する本発明のキットは、放射性医薬品組成物の製造中にさらなる賦形剤又は添加物を添加することなく放射性核種と共に使用できるため、有利には即時使用可能なキットである。
【０１２９】
イメージングのための使用
本発明の別の態様は、哺乳動物内において腫瘍をイメージングするためのイメージング剤を製造するための、上で定義された放射性医薬品組成物の使用である。
【０１３０】
上で定義されたペプチドはＳＳＴＲ２受容体に対して選択的な親和性を持っているため、上で定義された放射性医薬品組成物は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特に胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ  ＮＥＴ）などのＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍又は前立腺癌、乳癌、肺癌若しくはリンパ腫の腫瘍をイメージングするために特に有用である。好ましい実施形態では、上で定義された放射性医薬品組成物は、哺乳動物におけるＧＥＰ  ＮＥＴのイメージング剤の製造に有用である。このようなイメージング剤は、診断の確認だけでなく、疑わしい腫瘍の検出及び位置特定などの患者の管理にも有用である。
【０１３１】
イメージング方法
本発明の別の態様は、ヒトの体内のＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍のイメージング方法であって、
・上で定義された放射性標識組成物の検出可能量を前記ヒトに投与し
・放射性医薬品組成物の有効成分が前記ＳＳＴＲ２受容体の１個以上と結合するのに十分な時間を与え、及び
・前記ＳＳＴＲ２受容体の１個以上と結合した前記活性成分を、前記ヒトに対して外部イメージングを行うことによって、典型的には放射性走査又は磁気共鳴画像法によって検出して、体内における前記腫瘍の検出及び局在化を可能にすることを含むイメージング方法である。
【０１３２】
上で定義された放射性医薬品組成物は、非経口的に、好ましくは静脈内に、注射可能な溶液又は懸濁液の状態で、好ましくは単回注射で投与できる。また、放射性医薬品組成物は、注入によって投与できる。
【０１３３】
１回の注射の適切な放射活性は、１０．０〜２５５．０ＭＢｑの範囲、好ましくは４０〜２００ＭＢｑの範囲とすることができる。適切な放射能の例は、４０〜８０ＭＢｑ、１００〜１４０ＭＢｑ、及び１６０〜２００ＭＢｑである。
【０１３４】
１回の注射の適切なペプチド用量は、１〜１００μｇの範囲、好ましくは５〜６０μｇの範囲とすることができる。適切なペプチド用量の例は、５〜２０μｇ及び３０〜４５μｇである。
【０１３５】
放射性医薬品組成物は、好ましくは、ヒトへの投与の直前に調製することができ、すなわち、68Ｇａ3+などの放射性核種陽イオンによるＮＯＤＡＧＡペプチドの放射性標識は、投与の直前に実施できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１は、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造方法を概略的に表す。液体組成物（ＩＩ）を得るために２つの選択肢がある。すなわち、上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）又は凍結乾燥組成物（Ｉ’）のいずれかから得ることである。第１の選択肢では、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を緩衝液で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。第２の選択肢では、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）を水で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。次に、このように得られた液体組成物（ＩＩ）に放射性核種溶液を添加して、放射性標識組成物（ＩＩＩ）を得る。
【図２】図２は、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）の好ましい実施形態を製造するための方法を概略的に表す。液体組成物（ＩＩ）を得るために２つの選択肢がある。すなわち、上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）又は凍結乾燥組成物（Ｉ’）のいずれかから得ることである。第１の選択肢では、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を酢酸緩衝液で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。第２の選択肢では、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ’）を水で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。次に、このように得られた液体組成物（ＩＩ）に68Ｇａ3+溶液を添加して、放射性標識組成物（ＩＩＩ）を得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３７】
［実施例］
実験の部
例１：凍結乾燥組成物（Ｉ）の製造
５００ｇのトレハロース及び５０ｇのアスコルビン酸を、７Ｌの注射用水（ＷＦＩ）を入れた容器に添加した。溶解後、１ｇのポリソルベート８０、次にＮＯＤＡＧＡ−ペプチド（ＩＮＮ：サトレオチドトリゾキセタン）酢酸塩（５００ｍｇの純粋なＮＯＤＡＧＡ−ペプチドに相当する質量）を連続して添加した。ＮＯＤＡＧＡ−ペプチドが完全に均質化及び可溶化するまで混合物を撹拌した。次に、さらに約３ＬのＷＦＩを添加した。このようにして得られた溶液をバイアルに分注し（１ｍＬの溶液、すなわち１個のバイアル当たり５０μｇの純粋なＮＯＤＡＧＡ−ペプチド）、適切な凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥して、凍結乾燥組成物（Ｉ）を得た。
【０１３８】
例２：液体組成物（ＩＩ）の製造
例１のバイアル内で調製された凍結乾燥組成物（Ｉ）を１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）で再構成して、約５０μｇ／ｍＬのＮＯＤＡＧＡ−ペプチドの濃度を有する液体組成物（ＩＩ）を得た。
【０１３９】
例３：放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造
実施例２に従って製造された液体組成物（ＩＩ）に、放射性標識用の68Ｇｅ／68Ｇａ発生器からの溶出液５ｍＬを添加して、放射性標識組成物（ＩＩＩ）を得た。
【０１４０】
例４：凍結乾燥組成物の安定性研究
医薬凍結乾燥組成物１〜１０を、例１に記載の方法に従って製造した。以下の表１に示されるバイアル当たりのＡＰＩの量（すなわち、塩基の形態のＮＯＤＡＧＡ−ペプチド）をμｇで表す。界面活性剤のパーセンテージを、乾燥材料の総重量に対する重量で示す。
【０１４１】
これらの凍結乾燥組成物（Ｉ）の安定性を、４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨ：相対湿度）、２５℃／６０％ＲＨ、及び５℃の様々な条件下で研究した。安定性研究では、ＡＰＩの量の経時変化と、不純物の量の経時変化を測定する。ＡＰＩの初期量が長期間維持され、不純物の量が大幅に増加しない場合に、医薬組成物は安定しているといえる。
【０１４２】
【表１】
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【０１４３】
これらの様々な条件で、２週間（２Ｗ）、１ヶ月（１Ｍ）、２ヶ月（２Ｍ）、３ヶ月（３Ｍ）、６ヶ月（６Ｍ）、９ヶ月（９Ｍ）、１２ヶ月（１２Ｍ）、１８ヶ月（１８Ｍ）又は２４ヶ月（２４Ｍ）後の安定性データを以下の表２〜４にまとめる。不純物のパーセンテージは、ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：超高性能液体クロマトグラフィー）によって検出された全ての不純物のパーセンテージの合計であり、０．１％（検出限界）を超えるパーセンテージである。含水率は、電量計を使用して決定した。
【０１４４】
【表２−１】
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【０１４５】
【表２−２】
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【０１４６】
【表３−１】
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【０１４７】
【表３−２】
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【０１４８】
【表４−１】
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【０１４９】
【表４−２】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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