(57)【要約】  溶解度が高く、吸湿性が低く、安定性に優れ、各種の抗腫瘍薬製剤に製造することに適用できる２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩を提供する。操作しやすく、産業化を容易に実現できる、アモルファス２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩の製造方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）構造に示される白金系化合物。
2021535166.tif 000012
【請求項２】
図６に示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の白金系化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の白金系化合物の製造方法であって、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩溶液を製造し、溶媒を加えて結晶化させ、４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を得て、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合物から選ばれるステップ（１）と、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を使用して（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）を製造し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀を溶媒中に反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を得て、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀とのモル比は１〜３：１であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等から選ばれ、反応温度の範囲は０〜６０℃であり、反応時間は２〜１０時間、好ましくは５〜６時間であるステップ（２）と、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって、（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二塩と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を使用して、式（１）化合物を製造するステップ（３）と、
式（１）化合物を水に溶解し、凍結乾燥させて最終結晶生成物を得るステップ（４）とを含む、白金系化合物の製造方法。
【請求項４】
ステップ（１）では、前記溶媒はエタノールである、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ステップ（２）では、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）（II）と硝酸銀とのモル比が１：１である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
ステップ（２）では、前記溶媒は水である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ（２）では、反応温度は４０〜５０℃である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
ステップ（２）では、反応時間は５〜６時間である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん（悪性腫瘍）は現在、人間の生命を脅かす最も主要な疾患の一つである。白金系抗腫瘍薬は最も重要なの抗腫瘍薬の１種であり、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）などの開発に相次いで成功しており、現在、すべての化学療法プランのうち、７０％〜８０％が白金系薬を配合していることが統計データで示されている。
【０００３】
白金系化学療法薬の毒性や副作用を減少させ、治療効果を向上させ、腫瘍の再発を減少させ、薬剤耐性の発生を回避し、白金系化合物の水溶性を高めるために、多くの研究が行われている。例えばシスプラチンの溶解度は２．６５ｍｇ／ｍｌであり、オキサリプラチンの溶解度は７．９ｍｇ／ｍｌであり、カルボプラチンの溶解度は１７．８ｍｇ／ｍｌであり、またオキサリプラチンやカルボプラチンなどの毒性や副作用はシスプラチンと比較して低下しているが、以上のいわゆる水溶性白金系化合物の溶解度はまだ難溶性か微溶性の間であり、そして、抗腫瘍活性がシスプラチンよりもはるかに低い。Ｍｕｒｒａｙ  Ａ．Ｐｌａｎらは白金系化合物のナトリウムアルコキシドを製造し、ｉｎｖｉｔｒｏで溶解度を効果的に高めたが（ＵＳ４３２２３６２Ａ）、その化合物はｐＨ１０以上の条件で溶解しなければならず、毒性の問題も効果的に解決されていない。Ｇｉｕｌｉａ  Ｃらも一連の白金系化合物を製造したが、これらの化合物の溶解度は明らかに改善されなかった（Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００９，４（１０），１６７７−１６８５）。ＷＯ２００６０９１７９０Ａ１にも、特定構造を有する一連の白金系化合物が開示されているが、同様に溶解度と毒性の問題を解決することには成功していない。
【０００４】
ＷＯ２０１３００７１７２Ａ１、ＷＯ２０１３０４１０１４Ａ１、ＷＯ２０１３０８３０５８Ａ１、ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１、ＷＯ２０１４１１４１８３Ａ１などは一連の水溶性白金系化合物を開示しており、これらは、水中において５０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有し、一部の好ましい化合物は１００ｍｇ／ｍｌ、ひいては３００ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する。
【０００５】
ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１の実施例３は、化合物４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）、そのｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等、及びそれらの製造方法を開示している。ただし、当該化合物は水などの溶媒にほとんど溶解せず、メタノールに難溶性であり、かつｐＨ値が１０より大きく、臨床使用可能な医薬製剤になるように製造するのに適しておらず、上記酸と塩を形成すると、溶解度は大きく改善され、ｐＨは３〜５であるが、空気中での吸湿性が非常に強く、潮解しやすいため、既存のＧＭＰ生産条件では水分含有量を制御して品質信頼性の高い原薬を製造することが困難である。意外なことに、リン酸塩は、水中の溶解度が５００ｍｇ／ｍｌより大きい一方、空気中の吸湿速度が他の塩類より低く、そのため、製造過程において品質が制御できることを確保し、例えば空気の低い相対湿度（ＲＨ４４％）と高い相対湿度（ＲＨ６９％）の条件下では、１ｈ以内に、他の塩類の吸湿はほとんど３％、ひいては５％を超えて、品質基準による含水量の限度を超えたが、リン酸塩は、合格原料を製造するための重要な条件として吸湿後の性状が安定であり、一方、他の塩は吸湿後に性状変化を起こしやすい。また、中間体である４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二塩を製造する際に、従来の文献では生成物を分離せず、反応液をそのまま次のステップの反応に用いるため、投入量が不正確になり、不純物が発生しやすいのに対して、本発明では、溶媒を変えることによって、４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸塩純品を得ることができ、次のステップの反応の品質管理に良い基礎を提供し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）を製造する際に硫酸銀が使用され、硫酸銀は、水や他の溶媒において溶解度が低いため、化学反応を行う際に、大きな反応体積を必要とし、このため、スケールアップが困難であり、この製品の製造規模が限定される。この改良された方法を用いることにより、反応体積を本来の体積の４０％に減少させ、得られる２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の純度が９９．５％以上に達する。
【０００６】
本発明では、また、４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）及びその複数の塩類の結晶形を測定した結果、遊離塩基と各種塩類の粉末Ｘ線回折パターンに顕著な差があり、また、各種塩類の粉末回折パターンにも顕著な差がある。この化合物のリン酸塩は、異なる溶媒を用いて結晶化すると、得た結晶形が異なり（回折ピーク位置が異なる）、最後に、凍結乾燥法を用いてこの化合物は製造され、大量に製造した場合、結晶形が安定であることが示された。リン酸塩の安定な結晶形を選択して医薬製剤を製造したところ、その粉末Ｘ線回折パターンは原料と一致する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的の１つは、式（１）化合物、即ち、４−（ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩を提供することである。
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【０００８】
式（１）化合物は、水中の溶解度が５００ｍｇ／ｍｌよりも大きいとともに、空気中の吸湿性が低く、このため、容易に保存でき、臨床的に使用される医薬製剤に製造することに有利である。
【０００９】
式（１）化合物は、異なる溶媒にて結晶化すると、得た結晶形が異なり、安定的で、再現性に優れることから、図６に示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークを有する結晶形が好ましい。
【００１０】
本発明の別の目的は、式（１）化合物の製造方法を提供することであり、前記方法は、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩溶液を製造し、溶媒を加えて結晶化させ、４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を得て、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、又はこれらの混合物から選ばれ、好ましくはエタノールであるステップ（１）と、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩（Ｉ）を使用して（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）を製造し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀を溶媒中に反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を得て、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀とのモル比は１〜３：１、好ましくは１：１であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等から選ばれ、好ましくは水であり、反応温度の範囲は０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃であり、反応時間は２〜１０時間、好ましくは５〜６時間であるステップ（２）と、
国際公開番号ＷＯ２０１４０７５３９１Ａ１に開示された方法によって、（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二塩と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を使用して、式（１）化合物を製造するステップ（３）と、
式（１）化合物を水に溶解し、凍結乾燥させて最終結晶生成物を得るステップ（４）とを含む。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、式（１）を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の医薬組成物製剤は、凍結乾燥粉末、原薬の個包装製剤及び注射液を含むが、これらに制限されず、凍結乾燥粉末、原薬の個包装製剤を使用する場合、５％グルコース又はマンニトール輸液に加えて静脈内注入する。
【００１３】
本発明は、式（１）化合物の結晶性固体を含有する注射用医薬製剤をさらに提供する。該注射用医薬製剤は、０．００２％〜１００％、好ましくは５％〜１００％、最も好ましくは２５％〜１００％（重量）の式（１）化合物を含有し、残りの成分が、適切な医薬担体及び／又は賦形剤からなる。本分野に公知の方法により、適切な担体及び／又は賦形剤と式（１）化合物を用いて注射用医薬製剤を製造することができ、適切な賦形剤の例には、乳糖、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、リン酸塩緩衝液などが含まれるが、これらに制限されない。処方の研究結果から分かるように、各種の担体及び／又は賦形剤、たとえばグルコース、リン酸塩緩衝液などは、製品の外観性状や関連物質に対して顕著な影響がなく、したがって、製剤プロセスには、好ましくはいずれの担体及び／又は賦形剤も添加されない。
【００１４】
単位用量の製剤中、式（１）化合物の量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの間、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇの間、最も好ましくは１００ｍｇ〜５００ｍｇの間で変化することができる。
【００１５】
式（１）化合物を含有する注射用医薬製剤を繰り返して、たとえば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８回以上投与することができ、又は、連続輸液により該注射用医薬製剤を投与することができる。製剤は、無菌注射液及び無菌包装粉末の形態をとることができる。好ましくは、ｐＨ４．０〜７．５で注射液を調製する。
【００１６】
無菌注射液形態の本発明の医薬製剤は、本分野で公知の技術により、適切な希釈剤又は溶媒の無菌注射液を用いることができ、使用・許容可能な媒体及び溶媒は、水、グルコース溶液、マンニトール溶液などの脱イオン溶液を含み、また凍結乾燥形態の本発明の医薬製剤を提供することもできる。
【００１７】
以上の医薬製剤は、増殖性疾患を治療又は補助的に治療する他の活性成分をさらに含むか、又は増殖性疾患を治療又は補助的に治療する他の医薬品と組み合わせて使用することができる。たとえば、本発明以外の抗増殖剤、免疫調節剤、抗癌薬、細胞毒性剤、抗腫瘍補助剤と組み合わせて使用する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）ｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）Ｌ（＋）酒石酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図５】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ａ１）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ａ２）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図７】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図８】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図９】４−ジエチルアミノブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸（Ｄ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図１０】注射用４−ジエチルアミノブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、実施例及び図面を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明するが、発明の実施形態は、本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００２０】
実施例の各化合物の結晶形態の測定には、粉末Ｘ線回折分析装置（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ）を用いて分析し、該器具にはＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備える。サンプルの２θ走査角度が３°〜４０°であり、走査ステップが０．０２°であり、線管電圧及び電流がそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡである。サンプルについてゼロバックグラウンドサンプルホルダーを用いて検出した。当業者が理解できるように、粉末Ｘ線回折図に一定の計測誤差があり、使用する計測条件に応じて、粉末Ｘ線回折図の各ラインの強度が条件によって波動し、相対強度も条件に応じて変わり、したがって、強度の正確な桁を考慮する必要がなく、さらに、一般的な粉末Ｘ線回折図では、典型的な回折角の計測誤差が５％未満であり、したがって、本発明の結晶形は、本発明で開示された図面と完全に一致する結晶形だけに制限されず、粉末Ｘ線回折図が図に示されるものとほぼ同じである任意の結晶形を含む。
【００２１】
1ＨＮＭは、完全デジタル超伝導核磁気共鳴分光計ＡＶＡＮＣＥ  IIIを用いて測定し、ＭＳはフーリエ変換サイクロトロン共鳴質量分析計Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  IVを用いて測定し、Ｃ、Ｈ、ＮはＶａｒｉｏ  ＭＩＣＲＯ  ＣＵＢＥ元素分析装置を用いて測定する。
【００２２】
実施例１
（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）
（ａ）４−ブロモブチルマロン酸ジエチルの製造
マロン酸ジエチル４８０．５１６ｇ（３ｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン２２９０．２０ｇ（１０．５ｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド７２０ｍｌを５Ｌ三口フラスコに投入し、氷浴下撹拌して、内温８〜１２℃で水酸化ナトリウム１２５．００４ｇ（３ｍｏｌ）（約２５ｇ／次、２．５ｈ添加終了）をバッチ式で添加し、この温度で１ｈ反応させた。１２℃以下に保持しながら、６００ｍＬの氷水を滴下した。分液漏斗に移して（少量のジクロロメタンで反応器の残留物を洗浄した）、水層を分離した。有機層を水（６００ｍＬ×３回）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。
【００２３】
乾燥剤をろ過除去した。まず、水ポンプを用いて減圧蒸留し、５０〜５５ｍｍＨｇ、≦１１５℃の成分（主にマロン酸ジエチルと１，４−ジブロモブタンとの混和物）を収集し、次にオイルポンプを用いて減圧蒸留で６〜８ｍｍＨｇ、≦１２８℃の成分を除去した。残留油状物は４−ブロモブチルマロン酸ジエチルとなり、合計４５９．４６ｇ、収率が５１．９％であった。1H-NMR(CDCl3)(ppm)4.201(m,4H),3.404(t,2H,J=6.7Hz),3.323(t,1H,J=7.45Hz),1.901(m,4H,J=7Hz),1.495(m,2H),1.272(t,6H,J=7.1Hz);MS(m/z)333.01,317.04,295.05,281.04.
【００２４】
（ｂ）（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸ジエチルの製造
無水炭酸カリウム２１３．０２ｇ（１．５２５ｍｏｌ）及びアセトニトリル９４０ｍｌを３Ｌ三口フラスコに投入して撹拌し、次に、４−ブロモブチルマロン酸ジエチル４５０．００ｇ（１．５２５ｍｏｌ）、ジエチルアミン２１３．０２ｇ（１．５２５ｍｏｌ）、及びアセトニトリル１Ｌを加えた。油浴にて５５〜６０℃で５ｈ反応させた。ＴＬＣ検出により反応終了を示した。反応液を２Ｌナスフラスコに移して、水ポンプで減圧下回転蒸発して溶媒を除去した。イソプロピルエーテル９１５ｍｌを加えて、外部から氷浴で冷却しながら撹拌し、１０〜１５℃で氷水９１５ｍｌを加えた。分液漏斗に移して有機層を分離し、水層をイソプロピルエーテルで抽出した（６１０ｍｌ×３回）。有機層を合併して三口フラスコに入れて、外部から氷塩浴で冷却しながら撹拌し、反応液の温度を５〜１０℃に保持して０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ  ３０５０ｍｌを滴下した。液体を分液漏斗に移してイソプロピルエーテル層を分離し、水層をイソプロピルエーテル（９１５ｍｌ×４回）で洗浄した。
【００２５】
水層を１０Ｌ三口フラスコに入れて酢酸エチル１８３０ｍｌを加え、外部から氷塩浴で冷却しながら撹拌し、反応液温度を５〜１０℃に保持しながら０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨを３６５９ｍｌ滴下した。分液漏斗に移して有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（９１５ｍｌ×３回）で抽出し、酢酸エチル層を合併して、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。乾燥剤を濾過除去し、水ポンプを用いて減圧し（４２℃、−０．０９５ＭＰａ）溶媒をすべて吸引し、目標生成物として油状物３０９．４５ｇを得て、収率が７０．６％であった。1H-NMR(CDCl3)(ppm)4.193(m,4H),3.317(t,1H,J=7.55Hz),2.526(q,4H,J=7.15Hz),2.404(m,2H),2.040(s),1.912(m,2H),1.477(m,2H),1.326(m,2H),1.265(t,6H,J=7.15Hz),1.006(t,6H,J=7.15Hz).MS(m/z)288.22．
【００２６】
（ｃ）（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二ナトリウム塩の製造
１０Ｌの三口反応フラスコに、（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸ジエチル５００．００ｇ（１．７３９７ｍｍｏｌ）油状物を加えて磁気撹拌し、その後、内温２５±５℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムの９０％エタノール水溶液２１７５．０ｍＬを滴下し、滴下中に白色固体を析出させ、アルカリ液体滴下が終了後、昇温して還流反応を２ｈ行い、ＴＬＣにより反応終点を監視した。
【００２７】
反応終点になると、還流状態で、無水エタノール３２５０ｍＬを加え、その後、氷水浴で内温０〜５℃に冷却して撹拌し結晶を１ｈ析出させ、その後、減圧で固体を濾別し、次に、無水エタノールを用いて５００ｍＬ×３回でリンスし、固体を５５±５℃送風オーブンに入れて約４ｈ乾燥させ、最後に、略白色固体４４９．７ｇを得て、収率が９３．９％であった。ＨＰＬＣ検出により純度は９９．１％である。1H-NMR(D2O)(ppm)3.15(t,1H),2.40-2.36(m,6H),1.79(m,2H),1.39(m,2H),1.29(m,2H),1.02(t,6H).
【００２８】
（ｄ）（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）の製造
テトラクロロ白金（II）酸カリウム４９８．０９６ｇ（１．２ｍｏｌ）及び精製水９Ｌを５０Ｌ反応釜に加え、Ｎ2を導入し、遮光下、２０〜２５℃で撹拌して溶解した。ヨウ化カリウム１５９３．６０ｇ（９．６ｍｏｌ）を含有する水溶液９Ｌを加えて、５０〜５５℃で２０ｍｉｎ反応させた。（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン１３７．０４ｇ（１．２ｍｏｌ）を含有する水溶液６Ｌを加え、この温度で３０ｍｉｎ反応させ続け、２０〜２５℃に降温した。吸引濾過して、精製水１３５０ｍｌで複数回リンスし、次に無水エタノール１３５０ｍｌで複数回リンスし、最後に、イソプロピルエーテル１３５０ｍｌで複数回リンスし、生成物を４０℃で送風乾燥させた。淡黄色固体６６６．５６ｇを得て、収率が９８．６％であった。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)6.5-5.5(m,4H),2.5-1.0(m,10H).MS(m/z)601.85,580.92.
【００２９】
（ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）硝酸塩水溶液の製造
精製水１０Ｌ、及び硝酸銀１８０．８１ｇ（１．０５ｍｏｌ）を５０Ｌ反応釜に投入し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）及び５Ｌ精製水を加え、Ｎ2を導入して保護し、遮光下撹拌し、４０〜４５℃で６ｈ反応させた。室温に降温した後、１０分間静置して、濾過した。精製水２９１７ｍｌで複数回リンスして合併し、無色透明溶液を得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
【００３０】
（ｆ）（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の製造
（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二ナトリウム塩２８９．０１ｇ（１．０５ｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）硝酸塩水溶液（１．０５ｍｏｌ）を、５０Ｌ反応釜に投入し、Ｎ2を導入して保護し、遮光下撹拌し、４０〜４５℃で６ｈ反応させ、室温で一晩静置した。反応液を、４０〜４５℃で、水ポンプにより減圧下回転蒸発して、約９２７９ｍｌまで濃縮させた。内径２３５ｍｍの吸引濾過漏斗にカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００〜２００メッシュ）２９２．６２ｇを、厚さ１．５ｃｍで充填し、精製水で含浸した後、吸引濾過し、精製水２３３６ｍｌで複数回リンスして合併し、浅青色透明濾液を得た。
【００３１】
濾液を５０Ｌ反応釜に移し、遮光下撹拌して冷却し、４〜８℃で５％ＮａＯＨ水溶液２０５４．２７ｇ（２．５７３ｍｏｌ）を、１０ｍｉｎかけて滴下すると、大量の白色固体が生成された。４〜８℃を保持しながら３０ｍｉｎ撹拌した。吸引濾過して、精製水１．５Ｌで複数回リンスし、生成物を４０℃で一晩送風乾燥し、粉砕して８０メッシュの篩にかけた。白色粉末４４３．２２ｇを得て、収率が７８．４％であった。実施例１の化合物は水に不溶であった。
【００３２】
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)5.911(m,2H),5.225(m,2H),3.492(t,1H,J=6.7Hz),2.415(q,4H),2.315(t,2H),1.793(m,4H),1.357(m,2H),0.929(t,6H,J=7.1Hz).MS(m/z)539.21866.元素分析Ｃ５５．２７％、Ｈ５．０８％、Ｎ３．０３。
【００３３】
粉末Ｘ線回折測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳを用い、粉末サンプルを１ｍｍ薄肉キャピラリーに投入し、データ収集の間、キャピラリーを回転させ、サンプルと検出器との距離を１７ｃｍとし、放射線をＣｕＫα（４５Ｋｖ、１１０ｍＡ、λ＝１．５４０６０Å）とし、データを３°＜２θ＜５０°で収集し、サンプルの被曝時間を７０秒とした。
【００３４】
図１は、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図には、大量の回折ピークが示されている。
ＸＲＰＤの代表的ピークを表１に示す。
【００３５】
表１
2021535166.tif 000003
【００３６】
実施例１の化合物の結晶特徴は、粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また、下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：４．３±０．２、８．７±０．２、１２．２±０．２、１３．２±０．２、１７．０±０．２、１７．６±０．２、２０．４±０．２、２１．７±０．２、２２．８±０．２、２５．３±０．２、２６．５±０．２。
【００３７】
実施例２
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）ｐ−トルエンスルホン酸塩
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）遊離塩基３．５０ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍＬに懸濁し、室温で撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸１．３１１ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液２０ｍＬを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて１時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、溶媒メタノールの一部を減圧除去し、酢酸エチルを加えて冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物４．６２ｇを得て、収率が９７．６％であった。
【００３８】
図２は、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）ｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には回折ピークがなかった。
【００３９】
実施例３
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）メタンスルホン酸塩
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）遊離塩基２．５０ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに懸濁し、室温で撹拌し、メタンスルホン酸０．４７ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液５０ｍＬを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて１時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、溶媒メタノールの一部を減圧除去し、酢酸エチルを加えて冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物２．９５ｇを得て、収率が９９．５％であった。
【００４０】
図３は２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には、明らかな回折ピークがなかった。
【００４１】
実施例４
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）Ｌ−（＋）酒石酸塩
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）遊離塩基１．２０ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに懸濁し、室温で撹拌し、Ｌ−（＋）酒石酸０．３５ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液２０ｍＬを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて１時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、メタノールを減圧除去し、エタノールを加えて溶解し、冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物１．１５ｇを得て、収率が７４．９％であった。
【００４２】
図４は、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）Ｌ−（＋）酒石酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には、明らかな回折ピークがなかった。
【００４３】
実施例５
２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩
リン酸２２４．０４ｇ（６４４．９３７ｍｍｏｌ）、及びメタノール４．５Ｌを１０Ｌ三口フラスコに投入し、氷塩浴で−５〜０℃となるまで冷却して撹拌し、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）を加え、−１０〜−５℃に予冷されたメタノール１．３Ｌで残留物を洗浄した。−５〜０℃で３０ｍｉｎ反応させた。内径２３５ｍｍの吸引濾過漏斗にカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００〜２００メッシュ）２９２．６２ｇを厚さ１．５ｃｍで充填し、イソプロピルエーテル２３．７７３Ｌで含浸した後、吸引濾過して、−５〜０℃に予冷されたメタノール１．９Ｌで３回洗浄し、合併して無色透明濾液を得た。
【００４４】
濾液を５０Ｌ反応釜に投入し、撹拌しながら０〜５℃に予冷されたイソプロピルエーテル１５．３９Ｌを、５〜１０ｍｉｎかけて添加すると、大量の白色固体が生成され、４０ｍｉｎ撹拌後、吸引濾過して、−５〜０℃に予冷されたイソプロピルエーテル１．５Ｌで繰り返して洗浄した。
【００４５】
イソプロピルエーテル６Ｌを反応釜５０Ｌに投入し、−５〜０℃に冷却して、撹拌しながら濾過ケーキを加え、−５〜０℃に予冷されたイソプロピルエーテル２．４Ｌで残留物を複数回洗浄した。−５〜０℃で１０ｍｉｎ撹拌した。吸引濾過してイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を４０℃で一晩送風乾燥させ、粉砕して８０メッシュの篩にかけ、６ｈ真空乾燥（−０．０９５ＭＰａ、室温、Ｐ2Ｏ5収容）させた。生成物として２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩白色固体３６０．０７ｇを得て、収率が８７．７％であった。
この方法で製造された結晶を結晶Ａ１と定義した。
【００４６】
図５は（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（結晶Ａ１）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。パターンデータを表２に示す。
【００４７】
表２
2021535166.tif 000004
【００４８】
式（１）化合物結晶（Ａ１）の特徴は粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：４．０±０．２、６．７±０．２、６．９±０．２。
【００４９】
上記で得られた２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩結晶（Ａ１）を無菌水５００ｍＬに溶解し、濾過して凍結乾燥させ、製品３４２．７ｇを得て、収率が９５．２％であった。
【００５０】
この方法で製造された製品の結晶を結晶Ａ２と定義し、合計３バッチの製品について粉末Ｘ線回折図を検出したところ、３バッチの検出結果はすべて図６と一致し、このことから、本方法で（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩を製造すると、品質の制御性を確保できることがわかる。1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)6.75(ブロードピーク),5.90-5.96(m,2H),5.27-5.29(m,2H),3.51-3.55(t,1H),2.82-2.85(q,4H),2.69-2.73(t,2H),2.08(m,2H),1.79-1.83(m,2H),1.79-1.83(m,2H),1.53-1.59(m,2H),1.44-1.15(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.09-1.13(t,6H),0.97-1.04(m,2H)。
【００５１】
図６は、（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（結晶Ａ２）の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、結果を表３に示す。
【００５２】
表３
2021535166.tif 000005
【００５３】
式（１）化合物結晶（Ａ２）の特徴は、粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：４．０±０．２、８．０±０．２。
【００５４】
実施例６
１００ｍｌ三口反応フラスコに、イソプロパノール水溶液（９５：５）２０ｍｌを加え、その後、氷浴で内温０〜５℃まで冷却し、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）（遊離塩基）化合物１．０８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて、固体を溶液に完全に懸濁し、０〜５℃で保温しながら１５ｍｉｎ撹拌し、その後、内温０〜５℃でリン酸０．２３５ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール水溶液５ｍＬを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温０〜５℃で保温して撹拌し結晶を４０ｍｉｎ析出させ、溶液が完全に透明となると、反応が終了した。一部のイソプロパノールを減圧除去し、冷凍して結晶化させ、固体を濾取し、減圧乾燥させて２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩１．０１ｇを得て、収率が７９．４％であった。
【００５５】
この方法で製造された結晶を結晶Ｂと定義した。粉末Ｘ線回折によりその結晶形を測定した。図７は２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には回折ピークを有する。
【００５６】
表４
2021535166.tif 000006
【００５７】
式（１）化合物結晶（Ｂ）の特徴は粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：４．５±０．２、８．８３±０．２、２０．４±０．２。
【００５８】
実施例７
１００ｍｌ三口反応フラスコに、イソプロパノール水溶液（９０：１０）１５ｍＬを加え、その後、氷浴で内温０〜５℃まで冷却し、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）（遊離塩基）化合物１．０８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて、固体を溶液に完全に懸濁し、０〜５℃で保温しながら１５ｍｉｎ撹拌し、その後、内温０〜５℃でリン酸０．２３５ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール水（９０：１０）溶液３ｍＬを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温０〜５℃で保温して撹拌し結晶を３０ｍｉｎ析出させ、溶液が完全に透明となると、反応が終了した。溶液にイソプロパノール１０ｍＬを滴下し、冷凍して結晶化させ、固体を濾取し、減圧乾燥させて２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩１．１２ｇを得て、収率が８８．１％であった。
この方法で製造された結晶を結晶Ｃと定義した。
【００５９】
粉末Ｘ線回折によりその結晶形を測定し、図８は２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図には、該化合物の回折ピークを示す。
【００６０】
表５
2021535166.tif 000007
【００６１】
式（１）化合物結晶（Ｃ）の特徴は、粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：３．８±０．２、４．４±０．２、７．５±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２０．８±０．２。
【００６２】
実施例８
１００ｍｌ三口反応フラスコに、無水メタノール２２ｍｌを加え、塩氷浴で内温−１０〜−５℃まで冷却し、次に２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）（遊離塩基）１．０８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えて、固体を無水メタノールに完全に溶解し、−１０〜−５℃で保温して３０ｍｉｎ撹拌し、その後、内温−５〜０℃でリン酸０．２３５ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール溶液１５ｍｌを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温−５〜０℃で保温して撹拌し結晶を１０ｍｉｎ析出させ、減圧濾過して２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩０．８９ｇを得て、収率が６９．９％であった。
【００６３】
図９は、２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には回折ピークを有する。この方法で製造された結晶を結晶Ｄと定義した。
【００６４】
表６
2021535166.tif 000008
【００６５】
式（１）化合物結晶（Ｄ）の特徴は粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また、下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：３．９±０．２、６．８±０．２、７．１±０．２．
【００６６】
製剤実施例１
式（１）化合物（Ａ２）型結晶          ２０ｇ
マンニトール                    ５０ｇ
注射用水                      １０００ｍｌまで添加
１０００本を製造する。
【００６７】
プロセス
低結晶度の式（１）化合物２０ｇ及びマンニトール５０ｇを、１０００ｍｌガラス皿に加え、低温（２〜８℃）で注射用水を１０００ｍｌ加えて溶解させ、薬用活性炭２．０を加えて１０ｍｉｎ撹拌した後、２０ｍｉｎ静置して吸着させた。０．２２μｍ微孔性濾過膜で濾過した後、２ｍｌバイアルに個包装して、１本ごとに溶液１ｍｌを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は２０ｍｇ／本であった。製品は白色の多孔質塊状物であり、ｐＨ値が４．１０であった。
【００６８】
製剤例２
式（１）化合物（Ａ２）型結晶              １００ｇ
注射用水                          １０００ｍｌまで添加
【００６９】
プロセス
低結晶度の式（１）化合物５０ｇを１０００ｍｌガラス皿に加え、低温（２〜８℃）で注射用水１０００ｍｌを加えて溶解させ、薬用活性炭２．０ｇを加えて１０ｍｉｎ撹拌した後、２０ｍｉｎ静置して吸着させた。０．２２μｍ微孔性濾過膜で濾過した後、２ｍｌバイアルに個包装して、１本ごとに溶液１ｍｌを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は１００ｍｇ／本であった。
製品は白色の多孔質塊状物であり、ｐＨ値が４．２０であった。
【００７０】
図１０の粉末Ｘ線回折スペクトルに示すように、その結晶形の回折図は原料と同じであり、ピーク形状が鈍くてブロードであり、これは、結晶に欠陥が存在するか、粒径や晶癖などがピーク形状に影響することを示し、主な回折ピークの２θ角が原料と一致し、これは、水を溶媒とする場合、複数回の凍結乾燥が結晶形に影響を与えないことを示す。動物モデルでは、この医薬品についての薬力学及び毒理学から、このような結晶形が安全的かつ効果的に利用できることを示す。
【００７１】
表７
2021535166.tif 000009
【００７２】
式（１）化合物の凍結乾燥製剤の結晶特徴は、粉末Ｘ線回折図（ＣｕＫα、λ＝１．５４０６０Å、約２５℃）であり、また下記データでキャラクタリゼーションしてもよく、以下から選ばれる２θ値を含む：４．１±０．２、８．０±０．２。
【００７３】
製剤例３
式（１）化合物（Ａ２）型結晶                        ２０ｇ
リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液    １００ｍｌまで添加
【００７４】
プロセス
低結晶度の式（１）化合物２０ｇを２００ｍｌガラス皿に加え、低温（２〜８℃）でリン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）１００ｍｌを加えて溶解させ、薬用活性炭０．５ｇを加えて１０ｍｉｎ撹拌した後、２０ｍｉｎ静置して吸着させた。０．２２μｍ微孔性濾過膜で濾過した後、２ｍｌバイアルに個包装して、１本ごとに溶液１ｍｌを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は２００ｍｇ／本であった。
製品は白色の多孔質塊状物であり、ｐＨ値が４．６７であった。
【００７５】
実験例：２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の各種の塩類の溶解度及び吸湿性実験
2021535166.tif 000010
2021535166.tif 000011
【図１】
2021535166.tif 000013
【図２】
2021535166.tif 000014
【図３】
2021535166.tif 000015
【図４】
2021535166.tif 000016
【図５】
2021535166.tif 000017
【図６】
2021535166.tif 000018
【図７】
2021535166.tif 000019
【図８】
2021535166.tif 000020
【図９】
2021535166.tif 000021
【図１０】
2021535166.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月1日(2021.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）構造に示される白金系化合物。
2021535166.tif 000023
【請求項２】
図６に示される粉末Ｘ線回折パターンの特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の白金系化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の白金系化合物の製造方法であって、
４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩溶液を製造し、溶媒を加えて結晶化させ、４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を得て、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合物から選ばれるステップ（１）と、
４−ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を使用して（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）を製造し、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀を溶媒中に反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を得て、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀とのモル比は１〜３：１であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等から選ばれ、反応温度の範囲は０〜６０℃であり、反応時間は２〜１０時間、好ましくは５〜６時間であるステップ（２）と、
（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸二塩と（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金二水和物（II）塩を使用して、式（１）化合物を製造するステップ（３）と、
式（１）化合物を水に溶解し、凍結乾燥させて最終結晶生成物を得るステップ（４）とを含む、白金系化合物の製造方法。
【請求項４】
ステップ（１）では、前記溶媒はエタノールである、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
ステップ（２）では、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミンジヨード白金（II）と硝酸銀とのモル比が１：１である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
ステップ（２）では、前記溶媒は水である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ（２）では、反応温度は４０〜５０℃である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項８】
ステップ（２）では、反応時間は５〜６時間である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のさらなる目的は、式（１）化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【図１】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）ｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）Ｌ（＋）酒石酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図５】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ａ１）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ａ２）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図７】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図８】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図９】（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸（Ｄ）の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図１０】注射用（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
1Ｈ-ＮＭＲは、完全デジタル超伝導核磁気共鳴分光計ＡＶＡＮＣＥ  IIIを用いて測定し、ＭＳはフーリエ変換サイクロトロン共鳴質量分析計Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  IVを用いて測定し、Ｃ、Ｈ、ＮはＶａｒｉｏ  ＭＩＣＲＯ  ＣＵＢＥ元素分析装置を用いて測定する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)5.911(m,2H),5.225(m,2H),3.492(t,1H,J=6.7Hz),2.415(q,4H),2.315(t,2H),1.793(m,4H),1.357(m,2H),0.929(t,6H,J=7.1Hz).MS(m/z)539.21866.元素分析Ｃ５５．２７％、Ｈ５．０８％、Ｎ３．０３％。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
粉末Ｘ線回折によりその結晶形を測定し、図８は２−（４−ジエチルアミノ）ブチルマロン酸−（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（II）リン酸塩（Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルであり、該図から示すように、該化合物には回折ピークを有する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
プロセス
低結晶度の式（１）化合物２０ｇ及びマンニトール５０ｇを、１０００ｍｌガラス皿に加え、低温（２〜８℃）で注射用水を１０００ｍｌ加えて溶解させ、薬用活性炭２．０ｇを加えて１０ｍｉｎ撹拌した後、２０ｍｉｎ静置して吸着させた。０．２２μｍ微孔性濾過膜で濾過した後、２ｍｌバイアルに個包装して、１本ごとに溶液１ｍｌを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は２０ｍｇ／本であった。製品は白色の多孔質塊状物であり、ｐＨ値が４．１０であった。
【国際調査報告】
2021535166.tif 000024
2021535166.tif 000025
2021535166.tif 000026
2021535166.tif 000027
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