(57)【要約】本明細書では、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）活性の低分子阻害剤、ならびに白血病及び他のがんを含む疾患、ならびにＰＲＣ１の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用方法が提供される。
2021527064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含むＰＲＣ１阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）を含み、
【化１】
2021527064.tif 000072
式中、Ｒ１が、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、
Ｒ２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ３が、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ等）、アルコール、テトラゾール、エステル、アミド、スルホンアミド、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘが、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドである、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、表Ａの化合物に図示される対応する置換基のうちのいずれかである。
【請求項３】
任意の好適な組み合わせで、前記表Ａの化合物のうちの１つまたは複数の置換基を示すピロール、フラン、またはチオフェン環を含む、請求項２に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項４】
前記表Ａの化合物を含む、請求項３に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項５】
式（ＩＩ）を含み、
【化２】
2021527064.tif 000073
式中、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’が独立して、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール環（例えば、表１の環、フェニル環等）から選択され、前記環が連結して、表２の二環式環系等の任意の好適な二環式環系（ＡＡ’及びＥＥ’）、表１の環（またはフェニル環）を表２の二環式環と組み合わせることによって作製される任意の好適な三環式環）を形成し、
Ｒ２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘが、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、
ＲＡ１−５、ＲＡ’１−５、ＲＥ１−５、及びＲＥ’１−５が、不在であっても、存在してもよく、前記二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、
Ｒ６が、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項６】
Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’が独立して、前記表１の環から選択される、請求項５に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項７】
ＡＡ’及びＥＥ’が独立して、前記表２の二環式環系から選択される、請求項５に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）を含み、
【化３】
2021527064.tif 000074
式中、Ｒ２が、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、
Ｒ４が、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｘが、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ５が、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、
ＲＡ１−３、ＲＡ’１−３、ＲＥ１−３、及びＲＥ’１−３が、不在であっても、存在してもよく、前記二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、前記Ａ及びＥ環系の５員部分が独立して、飽和５員環、芳香族５員環（例えば、前記環の芳香族的特性をもたらす１つまたは複数の二重結合を含む）から選択され、
Ｒ６が、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等であり、Ａ１−３及びＥ１−３が独立して、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々２つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ１つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々１つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ２つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｅ４が、ＣＨ及びＮから選択される、
請求項１に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項９】
前記表Ａの化合物に図示される置換基の任意の組み合わせを含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項１０】
前記化合物が、前記表Ａの化合物から選択される、請求項７に記載のＰＲＣ１阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＰＲＣ１阻害剤と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記薬学的組成物が、経口投与用に製剤化されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物が、注射用に製剤化されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物によりＰＲＣ１を阻害する方法。
【請求項１５】
ＰＲＣ１活性が、前記化合物または前記薬学的組成物のＰＲＣ１への結合によって阻害される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記対象を治療する方法。
【請求項１７】
疾患の治療のための請求項１１に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患または病態が、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、または甲状腺癌を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的組成物が、追加の治療薬と共投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、ヒトである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本明細書では、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）活性の低分子阻害剤、ならびに白血病及び他のがん、がん幹細胞、ならびにＰＲＣ１の活性に依存する他の疾患を含めた疾患の治療のためのその使用方法が提供される。
［背景技術］
【０００２】
急性白血病の再発が白血病幹細胞（ＬＳＣ）の活性からもたらされることを示すエビデンスが現れている（参考文献１〜３；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。白血病幹細胞または白血病始原細胞（ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ）は、自己複製能、増殖能、及び悪性芽球への分化能を持つ希少な細胞集団に相当する。ＬＳＣは、前駆細胞または芽球と比較した場合、化学療法に対してはるかにより耐性があり（参考文献１、２；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）、ＬＳＣを標的とする新たな薬理学的物質が緊急に必要とされている。ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）は、幹細胞活性の制御において主要な役割を果たす。ＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１  Ｅ３リガーゼの遮断によりＰＲＣ１活性を阻害する化合物は、白血病幹細胞ならびにがん幹細胞全般を選択的に標的とする可能性を有する。
［発明の概要］
【０００３】
本明細書では、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）活性の低分子阻害剤、ならびに白血病及び他のがんを含む疾患、ならびにＰＲＣ１の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用方法が提供される。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（Ｉ）を含み、
【化１】
2021527064.tif 000003
式中、Ｒ１は、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、Ｒ３は、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ等）、アルコール、テトラゾール、エステル、アミド、スルホンアミド、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、表Ａの化合物に図示される対応する置換基のうちのいずれかである。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（ＩＩ）を含み、
【化２】
2021527064.tif 000004
式中、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール環（例えば、表１の環、フェニル環等）から選択され、該環が連結して、表２の二環式環系等の任意の好適な二環式環系（ＡＡ’及びＥＥ’）、表１の環（またはフェニル環）を表２の二環式環と組み合わせることによって作製される任意の好適な三環式環）を形成し、ＲＡ１−５、ＲＡ’１−５、ＲＥ１−５、及びＲＥ’１−５は、不在であっても、存在してもよく、二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））、−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）を含み、
【化３】
2021527064.tif 000005
式中、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、ＲＡ１−３、ＲＡ’１−３、ＲＥ１−３、及びＲＥ’１−３は、不在であっても、存在してもよく、二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等であり、Ａ１−３及びＥ１−３は、独立して、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され（例えば、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々２つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ１つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々１つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ２つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳである等）、Ｅ４は、ＣＨまたはＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ及びＥ環系の５員部分は、芳香族である（例えば、環の芳香族的特性をもたらす１つまたは複数の二重結合を含む）。いくつかの実施形態では、Ａ及びＥ環系の５員部分は、独立して、飽和５員環または芳香族５員環から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、芳香環（または環系（例えば、インドール、フェニル、ピリジン（ｐｙｒｄｉｎｅ）、プリン等））を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリマジン（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｅ）、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン等からなる群から選択される芳香環を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、芳香環上の任意の好適な位置で式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、リンカー部分によって式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換芳香環を含む。上述のＲ１芳香環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１芳香環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−６ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２、置換アミド−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１芳香環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２、置換アミド−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含み、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である。他の実施形態では、Ｒ１芳香環の置換基は、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６
ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜２０個の連結した炭素原子（例えば、単結合、二重結合、及び／または三重結合によって連結している）と必須のＨ（またはＤ）原子との任意の好適な組み合わせを含む脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メタン、アセチレン、エチレン、エタン、プロピン、プロペン、プロパン、イソプロパン、１，２−ブタジエン、１−ブチン、１−ブテン、ブタン、イソブタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキセン、ｎ−ペンタン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、クバン、ノナン、ジシクロペンタジエン、フェランドレン、α−テルピネン、リモネン、ウンデカン、スクアレン、ポリエチレン等から選択される脂肪族基を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、直鎖または分岐状脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜２０個の連結した炭素原子（例えば、単結合、二重結合、及び／または三重結合によって連結している）と必須のＨ（またはＤ）原子との任意の好適な組み合わせを含む、直鎖または分岐状脂肪族鎖を含む。例示的なＲ２脂肪族鎖には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びより長い（例えば、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）直鎖及び／または分岐状（例えば、単分岐、多分岐）脂肪族鎖が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族鎖は、１つまたは複数のハロゲン（例えば、Ｈの代わりにＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ）またはハロゲン（ｈａｌｇｏｅｎ）含有基（例えば、モノハロゲン化、ジハロゲン化、トリハロゲン化）を含む。好適なハロゲン含有基には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＨＣｌ２、ＣＨＢｒ２、ＣＨＦ２、ＣＨＩ２、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ３、及びＣＩ３が含まれ、これらはＲ２脂肪族鎖を構成するか、またはその任意の炭素位置に結合していてもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、飽和であるか、または１つもしくは複数の二重もしくは三重結合を含む、シクロプロパン（ｃｙｃｌｏｒｐｒｏｐａｎｅ）、シクロプロペン（ｃｙｃｌｏｒｐｒｏｐｅｎｅ）、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｅｏｈｅｘａｎｅ）、シクロヘキセン（ｃｙｃｌｅｏｈｅｘｅｎｅ）、及びより大きなシクロアルキル環（例えば、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）から選択されるシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、脂肪族環系（例えば、２つ以上の縮合脂肪族環（例えば、ジシクロペンタジエン））を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２におけるシクロアルキルまたは置換シクロアルキルは、芳香環上の任意の好適な位置でコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ２における脂肪族環は、コア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ２における脂肪族環は、リンカー部分によってコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換脂肪族環を含む。上述のＲ２脂肪族環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−２ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−２ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１芳香環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２、置換アミド−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含み、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）等である。他の実施形態では、Ｒ１芳香環の置換基は、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２
）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、芳香環上の任意の好適な位置で式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、リンカー部分によって式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換芳香環を含む。上述のＲ３芳香環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３芳香環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３芳香環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含む。他の実施形態では、Ｒ３芳香環の置換基は、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）
１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ）、アルコール（例えば、（ＣＨ２）１−５ＯＨ）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５ＣＯＮＨ２、複素環（例えば、下記に列挙される複素環のうちの１つ）、スルホン、スルホンアミド、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、またはカルボン酸の生物学的等価体である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、カルボン酸の生物学的等価体、例えば、
【化４】
2021527064.tif 000006
等である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アミドである。いくつかの実施形態では、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’は、独立して、フェニルまたは表１の環から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’は、独立して、表２の二環式環から選択される（例えば、Ａ及びＡ’のうちの一方が二環式であり、かつ他方が単環式であり、これにより三環式環系を形成する；Ａ及びＡ’の両方が二環式であり、これにより四環式環系を形成する；Ｅ及びＥ’のうちの一方が二環式であり、かつ他方が単環式であり、これにより三環式環系を形成する；Ｅ及びＥ’の両方が二環式であり、これにより四環式環系を形成する等）。
【表１】
2021527064.tif 000007
2021527064.tif 000008
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＡＡ’及びＥＥ’は、独立して、表２の環から選択される。
【表２】
2021527064.tif 000009
2021527064.tif 000010
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’５）の各々は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２、置換アミド−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）等である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’５）の各々は、独立して、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＮＨ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４Ｓ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ２）１−４ＣＨ３（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、スルホン、ホスホネート、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２、置換アミド−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’
５）の各々は、独立して、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【００２０】
いくつかの実施形態では、置換基Ｒ１−Ｒ５及びＲＡ１−５、ＲＡ’１−５、ＲＥ１−５、ＲＥ’１−５、またはリンカーは、表Ａに図示される化合物に存在する置換基またはリンカーのうちのいずれかから選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに図示される化合物のうちのいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）を含み、表Ａの化合物に図示される置換基の任意の好適な組み合わせを示す。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、表Ａ等）と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、経口投与、注射、または任意の他の好適な投与経路のために製剤化される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＰＲＣ１またはその構成成分を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、ＰＲＣ１の活性を阻害する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、接触は、ＰＲＣ１またはその構成成分を発現している（例えば、過剰発現している、異常に発現している等）細胞を接触させることを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＰＲＣ１の活性またはその構成成分を阻害するのに有効な量で本明細書に記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、疾患を治療する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、増殖性障害である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、追加のがん治療薬と共投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＰＲＣ１の活性またはその構成成分の阻害のための、本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、疾患（例えば、がん）の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、がんの治療用の医薬品の調製のための、本明細書に記載の化合物の使用が本明細書で提供される。
［図面の簡単な説明］
【００２６】
［図１］化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１に結合する。Ａ．化合物１の構造。Ｂ．化合物１のＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１への結合を示すＩＴＣ実験。Ｃ．１〜２のモル比でのＤＭＳＯ及び化合物１によるＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１のＮＭＲスペクトルの帰属。
［図２］化合物１は、インビトロでＰＲＣ１を阻害する。Ａ．化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１のＨ２Ａｕｂ活性を阻害する。Ｂ．化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＰＣＧＦ１の活性を阻害する。Ｃ．化合物１は、ＢＲＣＡ１−ＢＡＲＤ１及びＴＲＩＭ３７  Ｅ３リガーゼを阻害しない。Ｄ．化合物１は、ＥＭＳＡアッセイにおいてＲＩＮＩＧ１Ｂ−ＢＭＩ１とヌクレオソームとの相互作用を阻害する。
［図３］化合物１は、Ｋ５６２細胞においてＰＲＣ１を阻害する。Ｋ５６２細胞におけるＢＭＩ１及びＲＩＮＧ１Ｂのノックダウンは、Ｈ２Ａｕｂの減少をもたらす。化合物１での処理は、Ｋ５６２細胞におけるＨ２Ａｕｂレベルを減少させる。
［図４Ａ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。ＴＥＸ細胞におけるＨ２Ａｕｂの阻害。
［図４Ｂ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後のＴＥＸ細胞の分化。化合物１０３は、分化を誘導しない不活性類似体である。
［図４Ｃ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。幹細胞シグネチャの折り返し（ｒｅｖｅｒｓ）を示すＴＥＸ細胞のＧＳＥＡ解析。
［図４Ｄ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１（活性）及び化合物１０３（不活性）である化合物で処理されたＴＥＸ細胞の形態。
［図４Ｅ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後の遺伝子発現量の変化。
［図４Ｆ］化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後のＴＥＸ細胞におけるＨ２Ａｕｂの全体的減少を示すＣｈＩＰ−ｓｅｑ解析。
【００２７】
定義
本明細書に記載の方法及び材料と類似または同等の任意の方法及び材料が、本明細書に記載の実施形態の実施または試験に使用され得るが、いくつかの好ましい方法、組成物、デバイス、及び材料が本明細書に記載されている。しかしながら、本材料及び方法を記載する前に、本明細書に記載の特定の分子、組成物、方法論、またはプロトコルが日常的な実験及び最適化に応じて変わり得ることから、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語が、特定のバージョンまたは実施形態の説明のみを目的としており、本明細書に記載の実施形態の範囲を限定することは意図されていないことも理解されたい。
【００２８】
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されている意味と同じ意味を有する。しかしながら、矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書が優先される。したがって、本明細書に記載の実施形態の文脈では、以下の定義が適用される。
【００２９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。それ故、例えば、「ＰＲＣ１阻害剤」への言及は、１つまたは複数のＰＲＣ１阻害剤及び当業者に既知のその均等物への言及であり、その他も同様である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「及び／または」は、個々の列挙されるアイテムのうちのいずれかを含めた、列挙されるアイテムのありとあらゆる組み合わせを含む。例えば、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、及びＡＢＣを包含し、これらの各々が、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」と述べることにより別々に記載されていると見なされるべきである。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「含む」及びその言語的変化形は、記述された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等の存在を意味し、追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等の存在を除外しない。反対に、用語「からなる」及びその言語的変化形は、記述された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等の存在を意味し、通常付随する不純物を除き、記述されていない特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等を除外する。語句「本質的に〜からなる」は、記述された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等、及び組成物、系、または方法の基本的な性質に実質的に影響を与えない任意の追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）等を意味する。本明細書の多くの実施形態は、開放形式の「含む」という文言を使用して記載されている。そのような実施形態は、「からなる」及び／または「本質的に〜からなる」という閉鎖形式の複数の実施形態を包含しており、これらは代替的に、そのような文言を使用して特許請求または記載され得る。
【００３２】
置換基の全ての化学名は、ＩＵＰＡＣ、及び／または置換基内の官能基が骨格もしくは主構造から分岐した順に読まれる修正された形式に照らして解釈されるべきである。例えば、修正された命名法では、メチル−スルホニル−プロパノールは、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または下記を指す。
【化５】
2021527064.tif 000011
【００３３】
別の例として、修正された命名法によれば、メチル−アミン置換基は、下記であり、
【化６】
2021527064.tif 000012
一方で、アミノ−メチル置換基は、下記である。
【化７】
2021527064.tif 000013
【００３４】
置換基の全ての化学名は、ＩＵＰＡＣ及び／または修正された命名法に照らして、また、本明細書で図示及び／または記載される化学構造を参照して解釈されるべきである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚、甲殻類等）を含むがこれらに限定されない任意の動物を広く指す。本明細書で使用される場合、用語「患者」は典型的には、疾患または病態が治療されている対象を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「疾患のリスクがある対象」、例えば、「がんのリスクがある対象」は、疾患（例えば、がん）を発症させる１つまたは複数のリスク因子を有する対象を指す。具体的な疾患に応じて、リスク因子には、性別、年齢、遺伝的素因、環境曝露、感染症、及び疾患の既往歴、生活習慣等が含まれ得るがこれらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な組成物の量を指す。有効量は、１回または複数回の投与、塗布、または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図していない。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「投与」及び「投与すること」は、対象、またはインビボ、インビトロ、もしくはエクスビボの細胞、組織、及び臓器に薬物、プロドラッグ、もしくは他の薬剤、または治療的処置を与える行為を指す。人体への例示的な投与経路は、脳または脊髄のくも膜下腔（髄腔内）、眼（眼内）、口腔（経口）、皮膚（局所または経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、直腸、膣を経由するもの、注射（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内等）によるもの等であり得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「共投与」及び「共投与すること」は、少なくとも２つの薬剤（複数可）（例えば、ＰＲＣ１阻害剤及び１つまたは複数の追加の治療薬）または療法を対象に投与することを指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または療法の共投与は、同時に起こる。他の実施形態では、第１の薬剤／療法が、第２の薬剤／療法の前に投与される。当業者は、使用される様々な薬剤または療法の製剤形態及び／または投与経路が変わり得ることを理解する。共投与に適切な投薬量は、当業者により容易に決定され得る。いくつかの実施形態では、薬剤または療法が共投与される場合、それぞれの薬剤または療法は、それらの単独投与に適切な投薬量よりも少ない投薬量で投与される。それ故、共投与は、薬剤または療法の共投与により、潜在的に有害な（例えば、毒性の）薬剤（複数可）の必要投薬量が低下する実施形態において、及び／または２つ以上の薬剤の共投与により、他方の薬剤の共投与を介して薬剤のうちの一方の有益な効果に対する対象の感作がもたらされる場合に、特に望ましい。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的組成物」は、組成物をインビトロ、インビボ、またはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に好適なものにする、活性薬剤と不活性または活性の担体との組み合わせを指す。
【００４１】
用語「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」は、本明細書で使用される場合、対象に投与された場合に、有害反応、例えば、毒性、アレルギー性、または免疫学的反応を実質的にもたらさない組成物を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な担体」は、リン酸緩衝食塩水、水、エマルション（例えば、油／水または水／油エマルション等）、ならびに様々な種類の湿潤剤、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、ラウリル硫酸ナトリウム、等張及び吸収遅延剤、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）等を含むがこれらに限定されない、標準的な薬学的担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定化剤及び防腐剤を含み得る。担体、安定化剤、及びアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残留物を提供することが可能な、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられるがこれらに限定されない。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。
【００４４】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４５】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられるがこれらに限定されない。塩の他の例としては、本発明の化合物のアニオンをＮａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基である）等の好適なカチオンと調合したものが挙げられる。
【００４６】
治療用途において、本明細書の化合物の塩は、薬学的に許容可能であるものとして企図される。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において用途があり得る。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「該化合物を対象に投与するための指示書」及びその文法上の等価表現は、病態の治療のためにキットに含まれる組成物を使用するための指示書（例えば、患者特有の特性と治療の行動過程とを相関させるために投薬、投与経路、決定木を治療担当医師に提供する）を含む。
【００４８】
用語「カルボン酸の生物学的等価体」は、カルボン酸部分と類似した物理的、生物学的、及び／または化学特性を示す官能基または部分を指す。
【００４９】
「アミノ」は、−ＮＨ２部分を指す。
【００５０】
「カルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−の部分を指す。
【００５１】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００５２】
「シアノ」は、−ＣＮ部分を指す。
【００５３】
ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ部分を指す。
【００５４】
イミノ」は、＝ＮＨ部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、イミノ基は、任意選択で置換されている。
【００５５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２部分を指す。
【００５６】
「オキソ」は、＝Ｏ部分を指す。
【００５７】
「チオキソ」は、＝Ｓ部分を指す。
【００５８】
「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アシル基は、任意選択で置換されている。
【００５９】
「アルキル」は、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重及び／または三重結合を含有する）の炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖または分岐状炭化水素鎖部分であって、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部に単結合によって結合しているもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。アルキルには、アルケニル（１つまたは複数の炭素−炭素二重結合）及びアルキニル（１つまたは複数の炭素−炭素三重結合）が含まれる。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルキル基は、任意選択で置換されている。
【００６０】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する本明細書で定義されるアルキル基である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されている。
【００６１】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する本明細書で定義されるアルキル基である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルキルアミノ基は、任意選択で置換されている。
【００６２】
「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アルキルアミノ置換基は、第３級、第２級、または第１級炭素上にあり得る。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルキルアミノアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００６３】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルアルキルから選択される）を有する部分を指し、その部分の各々は、それ自体が任意選択で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）基であり、これは、基内の総炭素数にアミドカルボニルを含む。アミドの−ＮＲａＲｂのＲａＲｂは、任意選択で、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員環を形成してもよい。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アミド基は、任意選択で置換されている。
【００６４】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アミノ置換基は、第３級、第２級、または第１級炭素上にあり得る。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アミノアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００６５】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のアミド部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アミノカルボニル基は、任意選択で置換されている。
【００６６】
「アリール」は、６〜１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系部分を指す。本発明の目的において、アリール部分は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系（これは縮合または架橋環系を含み得る）である。アリール部分には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で別段具体的に記述されない限り、用語「アリール」または接頭辞「アリ（ａｒ）〜」（「アラルキル」におけるもの等）は、任意選択で置換されているアリール基を含むことを意図する。
【００６７】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義される１つまたは複数のアリール部分、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アラルキル基は、任意選択で置換されている。
【００６８】
「アラルキルアミノ」は、アラルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アラルキルアミノは、任意選択で置換されている。
【００６９】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アラルキルオキシは、任意選択で置換されている。
【００７０】
「アリールアミノ」は、−ＮＲａ−アリール部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アリールアミノは、任意選択で置換されている。
【００７１】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アリールオキシは、任意選択で置換されている。
【００７２】
「ビシクロアルキル」は、共通する２個以上の原子を有する２つのシクロアルキル部分を有する部分を指す。シクロアルキル部分が共通する厳密に２個の隣接原子を有する場合、それらは「縮合」と言われる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル部分が共通する２個を超える原子を有する場合、それらは「架橋」と言われる。例としては、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ビシクロアルキルは、任意選択で置換されている。
【００７３】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義されるカルボキシ基である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、カルボキシアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００７４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義されるシアノ基である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シアノアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００７５】
「炭素環」または「炭素環式環」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の非芳香族単環式または多環式炭化水素部分（これは縮合または架橋環系を含み得る）を指し、これにはシクロアルキル、シクロアルケニル等が含まれる。「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、飽和非芳香族単環式または多環式炭化水素部分（これは縮合または架橋環系を含み得る）を指す。単環式シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキル部分には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキル、例えば、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００７６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｄは、本明細書で定義されるシクロアルキル部分である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００７７】
「シクロアルキルアルキルアミノ」は、シクロアルキルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、シクロアルキルアルキル部分は、炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキルアルキルアミノは、任意選択で置換されている。
【００７８】
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルアルキル部分（式中、シクロアルキルアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキルアルキルオキシは、任意選択で置換されている。
【００７９】
「シクロアルキルアミノ」は、−ＮＲａ−シクロアルキル部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキルアミノは、任意選択で置換されている。
【００８０】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、シクロアルキルオキシは、任意選択で置換されている。
【００８１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００８２】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義される１個または複数のハロ原子によって置換されている、本明細書で定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ハロアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素を含むことを意図する。好ましいヘテロ原子は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びリン（Ｐ）である。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、別段記述されない限り、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳ（１個または複数のヘテロ原子が酸化されていてもよい）を含む直鎖もしくは分岐鎖、単環式もしくは多環式部分（これは縮合または架橋環系を含み得る）、またはそれらの任意の組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）は、アルキル部分内に位置してもよいし（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）、分子の残部との結合点に位置してもよいし（例えば、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、またはそれらの組み合わせであってもよい（例えば、−ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−）。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、１〜１３個の炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、及び硫黄等のヘテロ原子、ならびに１つまたは複数の環（少なくとも１つの環が芳香族である）を含む５員〜１４員の環系部分を指す。本発明の目的において、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系（これは縮合または架橋環系を含み得る）であり得、１個または複数のヘテロ原子が酸化されていてもよい。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは、本明細書で定義されるヘテロアリール基である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００８７】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」は、ヘテロアリールアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリールアルキルアミノは、任意選択で置換されている。
【００８８】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリールアルキルオキシは、任意選択で置換されている。
【００８９】
「ヘテロアリールアミノ」は、−ＮＲａ−ヘテロアリール部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリールアミノは、任意選択で置換されている。
【００９０】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリールオキシは、任意選択で置換されている。
【００９１】
「ヘテロビシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄等のヘテロ原子で置き換えられているビシクロアルキル構造を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロビシクロアルキルは、任意選択で置換されている。
【００９２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、及び硫黄等の１〜６個のヘテロ原子からなる３員〜１８員の非芳香環を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系（これは縮合または架橋環系を含み得る）であり、ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、ヘテロシクリルは、不飽和または飽和であり得る。そのようなヘテロシクリル部分の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されている。
【００９３】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは、本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｅは、本明細書で定義されるヘテロシクリル部分である）の部分を指し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル部分に任意選択で結合している。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル部分は、炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリルアルキルアミノは、任意選択で置換されている。
【００９５】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル部分（式中、ヘテロシクリルアルキル部分は、炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシは、任意選択で置換されている。
【００９６】
「ヘテロシクリルアミノ」は、−ＮＲａ−ヘテロシクリル部分（式中、Ｒａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリル部分は、炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリルアミノは、任意選択で置換されている。
【００９７】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル部分（式中、ヘテロシクリル部分は、炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素は、その部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する）を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクリルオキシは、任意選択で置換されている。
【００９８】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、第１級、第２級、または第３級炭素上にあり得る。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヒドロキシルアルキル基は、任意選択で置換されている。
【００９９】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する本明細書で定義されるヘテロアリール部分であって、ヘテロアリール部分と分子の残部との結合点がヘテロアリール環の窒素原子を介しているものを指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。
【０１００】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含有する本明細書で定義されるヘテロシクリル部分であって、ヘテロシクリル部分と分子の残部との結合点がヘテロシクリル環の窒素原子を介しているものを指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されている。
【０１０１】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、チオアルキル基は、任意選択で置換されている。
【０１０２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子内の２つの基を連結する直鎖または分岐状の二価炭化水素鎖であって、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重及び／または三重結合を含有する）であり得、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）を有するもの、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合している。アルキレン鎖と分子の残部との結合点は、１個の炭素を介していても（例えば、メチレン）、または鎖内の任意の２個の炭素を介していてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換されている。
【０１０３】
「アルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン鎖である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルキレンカルボニルは、任意選択で置換されている。
【０１０４】
「アルケニレン」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書で定義される不飽和アルキレンである。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルケニレンは、任意選択で置換されている。
【０１０５】
「アルケニレンカルボニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書で定義される不飽和アルキレンカルボニルを指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、アルケニレンカルボニルは、任意選択で置換されている。
【０１０６】
「アリーレン」は、分子のある部分を分子の別の部分に連結させる二価アリール基を指す。別段具体的に記述されない限り、アリーレンは、任意選択で置換されている。
【０１０７】
「ヘテロアルキレン」は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含むアルキレン基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、アルキレン鎖内にある（すなわち、ヘテロアルキレンは、少なくとも１つの炭素−ヘテロ原子−炭素結合を含む）。他の実施形態では、ヘテロ原子は、アルキレンの末端にあり、アルキレンを分子の残部に結合させる（例えば、Ｍ１−Ｈ−Ａ−Ｍ２（式中、Ｍ１及びＭ２は、分子の一部分であり、Ｈは、ヘテロ原子であり、Ａは、アルキレンである））。ヘテロアルキレンは、内部及び末端の両方のヘテロ原子を有し得る（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアルキレンは、任意選択で置換されている。
【０１０８】
「ヘテロアルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるヘテロアルキレン鎖である）の部分を指す。本明細書で別段具体的に記述されない限り、ヘテロアルキレンカルボニルは、任意選択で置換されている。
【０１０９】
「ヘテロアリーレン」は、分子のある部分を分子の別の部分に連結させる二価ヘテロアリール基を指す。別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリーレンは、任意選択で置換されている。
【０１１０】
「ヘテロアリーレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるヘテロアリーレンである）の部分を指す。別段具体的に記述されない限り、ヘテロアリーレンカルボニルは、任意選択で置換されている。
【０１１１】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、分子のある部分を分子の別の部分に連結させる二価ヘテロシクリル基を指す。別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクロアルキレンは、任意選択で置換されている。
【０１１２】
「ヘテロシクリルアルキレンカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキレンである）の部分を指す。別段具体的に記述されない限り、ヘテロシクロアルキレンカルボニルは、任意選択で置換されている。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子を上記の基のうちのいずれか（例えば、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、イミノ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、及び／またはヘテロシクリルアルキレンカルボニル）で置き換えることを指し、ここで、少なくとも１個の水素原子は、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基等の基内の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、アルキルスルホン基等のスルホン基、スルホンアミド基等のスルホニル基、及びスルホニルメタン等のスルホニルアルキル基、ならびにアルキルスルホキシド基等のスルホキシド基等の基内の硫黄原子；アミノ、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン等の基内の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基等の基内のケイ素原子；ジアルキルホスフィンオキシド基等の基内のリン原子；ならびに様々な他の基内の他のヘテロ原子等の非水素原子への結合によって置き換えられる。「置換された」はまた、上記の基のうちのいずれかであって、１個または複数の水素原子が、炭素原子またはヘテロ原子、例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、及びエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリル等の基中の窒素への高次結合（例えば、二重または三重結合）によって置き換えられているものを意味する。「置換された」には、上記の基のいずれかであって、１個または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇ及びＲｈは、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである）で置き換えられているものが含まれる。「置換された」はさらに、上記の基のいずれかであって、１個または複数の水素原子が、アミノ、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンカルボニル、トリメチルシラニル、ジアルキルホスフィンオキシド、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、−ＰＯ（Ｒａ）２、または−ＰＯ（ＯＲａ）２基（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である）への結合によって置き換えられているものを意味する。さらに、前述の置換基の各々は、上記の置換基のうちの１つまたは複数により任意選択で置換されている。
【０１１４】
用語「任意選択で置換されている」は、本明細書で使用される場合、参照される基（例えば、アルキル、シクロアルキル等）が１つまたは複数の追加の基（複数可）で置換されている場合も、置換されていない場合もあることを意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、官能基または置換基に関して、特に化合物の化学構造に関して使用される場合の用語「不在」は、その特定の官能基または置換基が、記載されている化合物中に存在しないことを意味する。置換基（例えば、連結基ではなくペンダント基）に関して使用される場合、置換基の不在は典型的には、その置換基への結合が不在であること、及び結合の不在がＨ原子で補われることを意味する。鎖または環内の位置（例えば、ペンダント基ではなく連結基）に関して使用される場合、その位置の不在は典型的には、不在の位置によって本来連結しているはずの２つの位置が、その構造から明らかであるか、または明示的に示されるように、（１）共有結合によって直接連結しているか、または（２）連結していないことを意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「環系」及び「多環系」は、少なくとも１つの結合（及び２つ以上の原子位置）を共有する２つ以上の環を含む化学構造または部分を指す。例えば、シクロヘキサン及びシクロペンタンを含む多環系は、下記である。
【化８】
2021527064.tif 000014
【０１１７】
アリールまたはヘテロアリール環が多環系に含まれる場合、別段記載されない限り、その環の芳香族的特性は維持され、例えば、ベンゼン及びシクロヘキサンを含む多環系は、下記である。
【化９】
2021527064.tif 000015
［発明を実施するための形態］
【０１１８】
本明細書では、ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）活性の低分子阻害剤、ならびに白血病及び他のがんを含む疾患、ならびにＰＲＣ１の活性に依存する他の疾患の治療のためのその使用方法が提供される。
【０１１９】
血液癌においてポリコームタンパク質の異常発現が頻繁に検出されており（参考文献４、５；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）、複数の研究が、ポリコームタンパク質の標的化が血液癌との戦いにおいて大きな治療的意義を有することを強調している（参考文献４、６、７；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。ポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）は、幹細胞集団の分化及び維持の制御において十分に確立された役割を有する（参考文献８；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＰＲＣ１は、Ｅ３リガーゼ活性を有し、２つのＲＩＮＧドメイン含有タンパク質であるＲｉｎｇ１Ｂ及びＢｍｉ１の酵素作用によってヒストンＨ２Ａにおけるリジン１１９のモノユビキチン化（Ｈ２ＡＫ１１９ｕｂ）を触媒する（参考文献９、１０；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。Ｂｍｉ１は、当初、Ｂ細胞性及びＴ細胞性白血病を誘導する発がん遺伝子として同定された（参考文献１１；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｂｍｉ１は、正常な幹細胞及び白血病幹細胞の増殖能及び自己複製能を決定する幹細胞遺伝子である（参考文献１２；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Ｂｍｉ１のサイレンシングは、複数のがんモデルにおいてがんの進行を強力に阻止し、多くの研究が、がん患者におけるＢｍｉ１高発現と低い生存率との間の強い相関関係を特定した（参考文献１３〜１９；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。Ｂｍｉ１は、ＰＲＣ１活性に必要不可欠な活性Ｒｉｎｇ１Ｂ−Ｂｍｉ１  Ｅ３リガーゼを形成するためにＲｉｎｇ１Ｂを絶対的に必要とする（参考文献１０、２０、２１；参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１２０】
本明細書における実施形態の開発中に、Ｒｉｎｇ１Ｂ−ＢＭＩ１  Ｅ３リガーゼを標的化することによりＰＲＣ１の低分子阻害剤を開発するための実験を行った。これらの化合物は、低マイクロモルの親和性でＲｉｎｇ１Ｂ−Ｂｍｉ１に直接結合し、インビトロ及び細胞においてＰＲＣ１を阻害する。例示的な化合物（化合物１）は、Ｋｄ＝２．６μＭでＲｉｎｇ１Ｂ−Ｂｍｉ１に直接結合し（図１）、約２ｕＭのＩＣ５０でＥ３リガーゼ活性を阻害する（図２）。化合物１は選択的であり、ＢＲＣＡ１−ＢＡＲＤ１及びＴＲＩＭ３７等の他のＥ３リガーゼを阻害しない（図２）。化合物１は、白血病Ｋ５６２細胞においてＰＲＣ１複合体の活性を遮断する（図３）。本明細書における実施形態の開発中に、ＴＥＸ細胞（参考文献２２；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）及びＭ９−ＥＮＬ１細胞（参考文献２３；参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に代表される白血病幹細胞モデルにおいて化合物１を試験するための実験を行った。化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＨ２Ａｕｂを阻害し、幹細胞マーカーＣＤ３４の分化及び喪失を誘導する（図４）。ＲＮＡ−ｓｅｑ及びＣｈＩＰ−ｓｅｑ実験により、白血病幹細胞シグネチャの逆戻り及びＨ２Ａｕｂの全体的減少が示された（図４）。化合物１はまた、Ｍ９−ＥＮＬ１細胞のコロニー形成の遮断においても有効である（図５）。Ｍ９−ＥＮＬ１細胞を化合物１で処理し、続いてマウスに移植すると、生着及び白血病発症が大きく減少する（図５）。化合物１はまた、原発性ＡＭＬ試料においてＨ２Ａｕｂを減少させ、コロニー形成を阻害し、幹細胞マーカーＣＤ３４を減少させる（図６）。いくつかの実施形態では、化合物１及び化合物１の類似体は、薬剤として白血病及び他のがん幹細胞の標的化において用途がある。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（Ｉ）を含み、
【化１０】
2021527064.tif 000016
式中、Ｒ１は、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、Ｒ３は、芳香環、複素芳香環、置換芳香環、または置換複素芳香環であり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ等）、アルコール、テトラゾール、エステル、アミド、スルホンアミド、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、表Ａの化合物に図示される対応する置換基のうちのいずれかである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（ＩＩ）を含み、
【化１１】
2021527064.tif 000017
式中、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール環（例えば、表１の環、フェニル環等）から選択され、該環が連結して、表２の二環式環系等の任意の好適な二環式環系（ＡＡ’及びＥＥ’）、表１の環（またはフェニル環）を表２の二環式環と組み合わせることによって作製される任意の好適な三環式環）を形成し、ＲＡ１−５、ＲＡ’１−５、ＲＥ１−５、及びＲＥ’１−５は、不在であっても、存在してもよく、二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、置換ピロール、フラン、またはチオフェン環を含む。いくつかの実施形態では、本明細書のＰＲＣ１阻害剤は、式（ＩＩ）を含み、
【化１２】
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式中、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル等））、ハロアルキル（例えば、モノフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、ジフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル、トリフルオロ置換直鎖または分岐状アルキル等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）、または置換シクロアルキルであり、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ等）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ等）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、複素環等、またはカルボン酸の生物学的等価体であり、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３）、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６−ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドであり、ＲＡ１−３、ＲＡ’１−３、ＲＥ１−３、及びＲＥ’１−３は、不在であっても、存在してもよく、二環式環系上の任意の位置に位置してもよく、１つよりも多くの位置に同時に存在してもよく、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、−ＯＲ６、−（ＣＨ２）１−６ＯＲ６、アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＮＨ２）、置換アミド（例えば、−（ＣＨ２）０−５ＮＨＣＯＲ６（例えば、化合物１７６〜１８０）、−（ＣＨ２）０−５ＣＯＮＨＲ６（例えば、化合物１９８〜２００））−ＮＨ２、置換アミン（−ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）０−６ＳＲ６、カルボキシ（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＨ）、スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド（例えば、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨＲ６）、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｒ６、スルホン、ホスホネート、−ＳＨ、−ＣＮ、ハロゲン、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン等）、または表１の任意の好適な環から選択され、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１〜Ｃ８分岐状アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル等）、アルキン、アルケン、置換アルキル、ハロアルキル（例えば、フルオロ置換アルキル、−ＣＦ３等）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、エーテル（例えば、−（ＣＨ２）１−５Ｏ（ＣＨ２）１−５ＣＨ３等）、アミド（例えば、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＨ２）、アミン、置換アミン、ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８飽和非芳香環、Ｃ３〜Ｃ８飽和複素環、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン、インドール等）、または表１の任意の好適な環等であり、Ａ１−３及びＥ１−３は、独立して、ＣＨ２、ＣＨ、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され（例えば、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々２つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ１つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ａ１−３及び／またはＥ１−３のうちの各々１つが独立して、ＣＨ２またはＣＨであり、かつ２つが、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳである等）、Ｅ４は、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ及びＥ環系の５員部分は、独立して、飽和５員環及び芳香族５員環（例えば、環の芳香族的特性をもたらす１つまたは複数の二重結合を含む）から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、芳香環（または環系（例えば、インドール、フェニル、ピリジン（ｐｙｒｄｉｎｅ）、プリン等））を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリマジン（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｅ）、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン等からなる群から選択される芳香環を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、芳香環上の任意の好適な位置で式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ１における芳香環は、リンカー部分によって式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換芳香環を含む。上述のＲ１芳香環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１芳香環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１芳香環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含む。他の実施形態では、Ｒ１芳香環の置換基は、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）
１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、脂肪族基（例えば、置換または非置換の直鎖または分岐状脂肪族鎖等）、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜２０個の連結した炭素原子（例えば、単結合、二重結合、及び／または三重結合によって連結している）と必須のＨ（またはＤ）原子との任意の好適な組み合わせを含む脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メタン、アセチレン、エチレン、エタン、プロピン、プロペン、プロパン、イソプロパン、１，２−ブタジエン、１−ブチン、１−ブテン、ブタン、イソブタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキセン、ｎ−ペンタン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、クバン、ノナン、ジシクロペンタジエン、フェランドレン、α−テルピネン、リモネン、ウンデカン、スクアレン、ポリエチレン等から選択される脂肪族基を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、直鎖または分岐状脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１〜２０個の連結した炭素原子（例えば、単結合、二重結合、及び／または三重結合によって連結している）と必須のＨ（またはＤ）原子との任意の好適な組み合わせを含む、直鎖または分岐状脂肪族鎖を含む。例示的なＲ２脂肪族鎖には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びより長い（例えば、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）直鎖及び／または分岐状（例えば、単分岐、多分岐）脂肪族鎖が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族鎖は、１つまたは複数のハロゲン（例えば、Ｈの代わりにＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ）またはハロゲン（ｈａｌｇｏｅｎ）含有基（例えば、モノハロゲン化、ジハロゲン化、トリハロゲン化）を含む。好適なハロゲン含有基には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＨＣｌ２、ＣＨＢｒ２、ＣＨＦ２、ＣＨＩ２、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ３、及びＣＩ３が含まれ、これらはＲ２脂肪族鎖を構成するか、またはその任意の炭素位置に結合していてもよい。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、飽和であるか、または１つもしくは複数の二重もしくは三重結合を含む、シクロプロパン（ｃｙｃｌｏｒｐｒｏｐａｎｅ）、シクロプロペン（ｃｙｃｌｏｒｐｒｏｐｅｎｅ）、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｅｏｈｅｘａｎｅ）、シクロヘキセン（ｃｙｃｌｅｏｈｅｘｅｎｅ）、及びより大きなシクロアルキル環（例えば、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）から選択されるシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、脂肪族環系（例えば、２つ以上の縮合脂肪族環（例えば、ジシクロペンタジエン））を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２におけるシクロアルキルまたは置換シクロアルキルは、芳香環上の任意の好適な位置でコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ２における脂肪族環は、コア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ２における脂肪族環は、リンカー部分によってコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換脂肪族環を含む。上述のＲ２脂肪族環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−２ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２脂肪族環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−２ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、芳香環（または環系（例えば、インドール、フェニル、ピリジン（ｐｙｒｄｉｎｅ）、プリン等））を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリマジン（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｅ）、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオゾール、ナフタレン、アントラセン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、アクリジン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン等からなる群から選択される芳香環を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、芳香環上の任意の好適な位置で式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に（例えば、共有結合性の単結合によって）直接連結している。いくつかの実施形態では、Ｒ３における芳香環は、リンカー部分によって式（Ｉ）のコア環（例えば、フラン、ピロール、またはチオフェン）に連結している。好適なリンカーは、０〜３つの直鎖状に連結したＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮメンバーを含み、リンカーの任意のＣまたはＮメンバーが、任意選択で、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換芳香環を含む。上述のＲ３芳香環のうちのいずれかが、１つまたは複数の位置（例えば、環または環系のサイズに応じて２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多く）において置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３芳香環の置換基は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３芳香環は、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２つ以上の置換基を含む。他の実施形態では、Ｒ３芳香環の置換基は、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）
１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、カルボン酸（例えば、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−５ＣＯＯＨ）、アルコール（例えば、−ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＯＨ）、テトラゾール、エステル、アミド、−（ＣＨ２）１−５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、複素環（例えば、下記に列挙される複素環のうちの１つ）、スルホン、スルホンアミド、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−５ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、スルホン、ホスホネート、またはカルボン酸の生物学的等価体である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、カルボン酸の生物学的等価体、例えば、
【化１３】
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等である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、ＮＲ５、Ｏ、またはＳであり、Ｒ５は、存在する場合、ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−６−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、直鎖または分岐状アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、ＮＨ２、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミドである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ａ、Ａ’、Ｅ、及びＥ’は、独立して、表１の環から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＡ’及びＥＥ’は、独立して、表２の環から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’５）の各々は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＨ２ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及びそれらの組み合わせ等の任意の好適な置換基から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’５）の各々は、独立して、ＣＨ３、（ＣＨ２）１−４ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＳＨ、（ＣＨ２）１−４ＳＨ、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、（ＣＨ２）１−２Ｃｌ、（ＣＨ２）１−２Ｂｒ、（ＣＨ２）１−２Ｆ、（ＣＨ２）１−２Ｉ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＢｒ３、ＣＣｌ３、ＣＩ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦＨ２、ＣＨ２ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＩ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−４ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）１−４Ｘ（ＣＨ３）（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓである）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡ１−５（ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及びＲＡ５）、ＲＡ’１−５（ＲＡ’１、ＲＡ’２、ＲＡ’３、ＲＡ’４、及びＲＡ’５）、ＲＥ１−５（ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及びＲＥ５）、及びＲＥ’１−５（ＲＥ’１、ＲＥ’２、ＲＥ’３、ＲＥ’４、及びＲＥ’５）の各々は、独立して、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩを有する類似のもの）、その全長に沿った２つ以上の位置に１〜３つのハロゲンを有するアルキル、及び次に列挙する化合物からなる群から選択される。（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２
）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、及び（ＣＨ２Ｏ）１−６。
【０１３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物は、表Ａに列挙される化合物から選択されてもよい（下記の実施例の節を参照されたい）。表Ａに列挙されていない式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物もまた、本明細書の範囲内にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物は、任意の好適な組み合わせで、表２の化合物に図示される置換基のうちのいずれかを含んでもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物は、任意の好適な組み合わせで、表Ａには図示されていないが、本明細書の他の箇所に記載される置換基を含んでもよい。
【０１３７】
本明細書に記載の化合物は、いくつかの場合では、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーの形成、及び再結晶、もしくはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによる分離によって実施され得る。（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１（本開示のために参照により本明細書に組み込まれる））。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得られてもよい。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体が、本明細書に記載の式のうちに含まれる。
【０１３９】
別段特定されない限り、本明細書に記載の二価の可変要素または基は、それらが図示されている配向で結合していてもよいし、または逆の配向で結合していてもよい。
【０１４０】
本明細書に記載の方法及び組成物は、非晶質形態ならびに結晶形態（多形としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物も本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されていると見なされる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩は、プロドラッグであり得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況では親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となり得る一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも改善された薬学的組成物の溶解度を有し得る。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動にとって弊害である細胞膜への透過を容易にするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水溶性が有益である細胞内に入ると活性物質であるカルボン酸に代謝により加水分解される、本明細書に記載の化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、この場合、そのペプチドは代謝されて活性部分を現す。ある特定の実施形態では、インビボ投与されると、プロドラッグは、生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つまたは複数の工程またはプロセスによって生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
【０１４２】
プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与されると活性化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させる、副作用もしくは毒性を遮断する、薬物の香味を改善する、または薬物の他の特性もしくは性質を変化させるように設計され得る。いくつかの実施形態では、インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識に基づいて、薬学的に活性な化合物が決定されると、その化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３−１０２，２００４、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７−５１１６，２００３、Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５−４０７，２００６を参照されたい）。
【０１４３】
本明細書に記載の化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）または他の手段によって標識され得、これには、発色団または蛍光部分、生物発光標識、光励起性または化学発光標識、親和性標識（例えば、ビオチン）、分解タグ（例えば、サリドマイドコンジュゲート（例えば、化合物１９８、１９９等）、ＶＨＬリガンドコンジュゲート等）の使用が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物及び塩には、同位体標識化合物が含まれる。一般に、同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、自然界で最も一般的な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除き、本明細書に提示される様々な式及び構造で記述されたものと同一である。本化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体での置換は、代謝安定性がより高いことから得られるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低減等をもたらし得る。
【０１４５】
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、必要とする生物に投与されると代謝されて代謝産物を生成し、次いでそれが、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される。
【０１４６】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得、及び／または使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類には、（１）遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容可能な無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられた場合に形成される塩が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの場合では、本明細書に記載の化合物は、有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位し得る。他の場合では、本明細書に記載の化合物は、アミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リジン等と塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１４７】
薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコール和物（ａｌｃｏｈｏｌａｔｅ）は、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に好都合に調製または形成され得る。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態のみならず非溶媒和で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的において非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物等の本明細書に記載の化合物は、非晶質形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態である。さらに、本明細書に記載の化合物には、多形としても知られる結晶形態が含まれる。多形は、化合物の同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配列を含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度等の様々な要因が、単結晶形態が優勢になることにつながり得る。
【０１４９】
薬学的に許容可能な塩、多形、及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特性評価は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、及び顕微鏡法を含むがこれらに限定されない様々な技法を使用して達成され得る。熱分析法は、多形転移を含むがこれに限定されない熱化学的分解または熱物理的プロセスに対処し、そのような方法は、多形形態間の関係を分析するため、重量損失を決定するため、ガラス転移温度を見出すため、または賦形剤の適合性試験のために使用される。そのような方法には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び熱重量分析兼赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれるがこれらに限定されない。Ｘ線回折法には、単結晶及び粉末回折計ならびにシンクロトロン源が含まれるがこれらに限定されない。使用される様々な分光技法には、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体状態）が含まれるがこれらに限定されない。様々な顕微鏡技法には、偏光顕微鏡法、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）とエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）の併用、環境走査電子顕微鏡とＥＤＸの併用（気体または水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が含まれるがこれらに限定されない。
【０１５０】
本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選択され得る。
【０１５１】
薬学的組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩は、１つまたは複数の追加の薬剤と組み合わされて薬学的組成物を形成する。薬学的組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の手法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物に好適な賦形剤に関するさらなる詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【０１５２】
薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。薬学的組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法の実施において、治療上有効量の本明細書に記載の化合物が、薬学的組成物として、治療されるべき疾患、障害、または病態を有する哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大幅に変わり得る。本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩は、単独で、または混合物の構成成分として１つもしくは複数の治療剤と組み合わせて（併用療法におけるように）使用され得る。
【０１５３】
本明細書に記載の薬学的製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与され得る。その上、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物を含む、本明細書に記載の薬学的組成物は、水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、エアロゾル、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、及びカプセルを含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化され得る。
【０１５４】
化合物及び／または組成物を、例えば臓器または組織への化合物の直接注射によって、しばしばデポー調製物または持続放出製剤として、全身的手法ではなく局所的に投与してもよい。そのような長期作用型製剤は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。さらに、標的化された薬物送達系、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソーム中で薬物を投与してもよい。リポソームは、当該臓器に標的化され、それによって選択的に取り込まれることになる。さらに、薬物は、急速放出製剤の形態、延長放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。
【０１５５】
本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物は、例えば、例にすぎないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段によって、従来の手法で製造され得る。
【０１５６】
薬学的組成物は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として遊離酸もしくは遊離塩基の形態、または薬学的に許容可能な塩の形態で含む。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１つまたは複数の防腐剤を含み得る。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム化合物が含まれる。
【０１５８】
経口使用のための薬学的調製物は、１つまたは複数の固体賦形剤と、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩のうちの１つまたは複数とを混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望であれば好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して錠剤、丸剤、またはカプセルを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖等の充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース調製物、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウム等のその他のものが含まれる。所望であれば、崩壊剤、例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩が添加され得る。
【０１５９】
糖衣錠のコアには、好適なコーティングが提供される。この目的において、濃縮糖溶液が使用され得、これは任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせの特徴を示すために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１６０】
経口で使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンで作製されるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製される軟質の密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、及び任意選択で安定化剤と混和した活性成分を含有し得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠、速溶錠、口腔内崩壊錠（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（滅菌包装粉末、小分け包装（ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）粉末、または発泡性粉末を含む）、カプセル（軟質または硬質カプセルの両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣから作製されたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、多粒子状剤形、ペレット、顆粒、またはエアロゾルの形態であり得る。他の実施形態では、薬学的製剤は、粉末の形態である。さらに他の実施形態では、薬学的製剤は、即溶錠を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。追加として、本明細書に記載の化合物の薬学的製剤は、単一のカプセルとしてまたは複数のカプセル剤形で投与され得る。いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、及びカプセルは、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩の粒子を、１つまたは複数の薬学的賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することによって調製される。これらのバルクブレンド組成物を均質と称する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に細分化され得るように、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩の粒子が、組成物全体にわたって均一に分散されていることを意味する。個々の単位投薬量はまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、従来の薬理学的技法によって製造され得る。
【０１６３】
本明細書に記載の薬学的固体剤形は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容可能な添加剤、例えば、適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つもしくは複数の組み合わせを含み得る。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されている手順等の標準的なコーティング手順を使用して、本明細書に記載の化合物の製剤の周りにフィルムコーティングが提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全てがコーティングされている。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全てがマイクロカプセル化されている。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、かつコーティングされていない。
【０１６４】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な担体には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６５】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な充填剤には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６６】
本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、可能な限り効率的に固体剤形マトリックスから放出させるために、特に剤形が結合剤とともに圧縮されている場合は、製剤中で崩壊剤が使用されることが多い。崩壊剤は、水分が剤形に吸収されたときに、膨潤または毛細管作用によって剤形マトリックスを破裂させるのに役立つ。本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な崩壊剤には、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはグリコール酸ナトリウムデンプン、例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば、木質製品、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、もしくは架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えば、アルギン酸もしくはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ガム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガカント、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせ等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６７】
結合剤は、固体経口剤形製剤に結束性を付与する。粉末充填カプセル製剤の場合、それらは、軟殻または硬殻カプセル内に充填され得るプラグの形成を補助し、錠剤製剤の場合、それらは、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを確実にし、圧縮または充填工程の前にブレンドの均一性を保証するのに役立つ。本明細書に記載の固体剤形で結合剤として使用するのに好適な材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポルハスクのガム粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、ラーチアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６８】
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤中の結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式顆粒化、ローラー圧縮、またはそれ自体が適度な結合剤として作用し得る充填剤等の他の賦形剤の使用量に応じて変わる。いくつかの実施形態では、製剤化をする者が、製剤用の結合剤のレベルを決定するが、錠剤製剤中に最大で７０％の結合剤の使用レベルが一般的である。
【０１６９】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な滑沢剤または流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７０】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な希釈剤には、糖（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリン等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７１】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第４級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が含まれる。
【０１７２】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等が含まれる。
【０１７３】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な懸濁剤には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約５４００〜約７０００の分子量を有し得る）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドン等が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７４】
本明細書に記載の固体剤形で使用するのに好適な酸化防止剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが含まれる。
【０１７５】
本明細書に記載の固体剤形で使用される添加剤間にはかなりの重複がある。それ故、上記で列挙された添加剤は、本明細書に記載の薬学的組成物の固体剤形に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であって限定ではないと解釈されるべきである。
【０１７６】
他の実施形態では、薬学的製剤の１つまたは複数の層は、可塑化されている。例示として、可塑剤は一般に、高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加され得る。可塑剤には、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が含まれるがこれらに限定されない。
【０１７７】
圧縮錠剤は、上述の製剤のバルクブレンドを圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口内で溶解するように設計された圧縮錠剤は、１つまたは複数の香味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを補助する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的には、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０１７８】
カプセルは、例えば、上述の化合物の製剤のバルクブレンドをカプセルの内部に入れることによって、調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）は、軟質ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル、例えばＨＰＭＣを含むカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセルに入れられ、そのカプセルは、そのまま飲み込まれ得るか、またはそのカプセルは、食前に開けられ、内容物が食品に振りかけられ得る。いくつかの実施形態では、治療用量は、複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量が、カプセル形態で送達される。
【０１７９】
様々な実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩の粒子、ならびに１つまたは複数の賦形剤は、ドライブレンドされ、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満で実質的に崩壊し、これにより製剤を胃腸液に放出する薬学的組成物を提供するのに十分な硬度を有する、錠剤等の塊に圧縮される。
【０１８０】
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化製剤を含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の適合性材料が、マイクロカプセル化材料に存在する。例示的な材料には、ｐＨ調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、香味剤、ならびに担体材料、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８１】
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料には、本明細書に記載の化合物と適合性であり、他の非適合性の賦形剤から化合物を十分に隔離する材料が含まれる。
【０１８２】
さらに他の実施形態では、本開示により発泡性粉末もまた調製される。発泡性塩が、経口投与のために医薬品を水中に分散させるために使用されてきた。発泡性塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸から構成される乾燥混合物中に医薬品を含有する顆粒または粗粉末である。そのような塩が水に添加された場合、酸及び塩基が反応して二酸化炭素ガスを遊離させ、これにより「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、以下の成分、すなわち、重炭酸ナトリウム、または重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸との混合物が挙げられる。成分が薬学的使用に好適であり、約６．０以上のｐＨが得られる限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸及び酒石酸との組み合わせの代わりに、二酸化炭素の遊離をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせが使用され得る。
【０１８３】
他の実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を含む本明細書に記載の製剤は、固体分散体である。そのような固体分散体を生産する方法には、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９号、ならびに米国特許公開第２００４／００１３７３４号が含まれるがこれらに限定されない。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、固溶体である。固溶体には、活性薬剤及び他の賦形剤と一緒に物質が取り込まれており、これにより、混合物を加熱して薬物を溶解させ、次いで得られた組成物を冷却して固体ブレンドをもたらし、これをさらに製剤化するか、または直接カプセルに加えるか、または錠剤に圧縮することができる。そのような固溶体を生産する方法には、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０号、及び同第６，０８３，５１８号が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩の粒子と、対象への経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁剤とを含む薬学的製剤が提供される。製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であり得、水と混和すると実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１８５】
経口投与のための液体製剤の剤形は、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル、ゲル、及びシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照されたい。
【０１８６】
本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）で定義されているような均質な状態を少なくとも４時間保持し得る。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関して一貫したサンプリング方法によって決定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁され得る。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁され得る。なおも別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁され得る。さらに別の実施形態では、均質な水性分散液を維持するために撹拌は必要とされない。
【０１８７】
本明細書に記載の薬学的組成物は、甘味剤、例えば、限定されないが、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物を含み得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルションは、１つの非混和性の相が、通常は液滴の形態で別の相中に分散したものである。一般に、エマルションは、激しい機械的分散によって作り出される。ＳＥＤＤＳは、エマルションまたはマイクロエマルションとは対照的に、いかなる外部の機械的な分散または撹拌も伴わず、過剰の水に添加すると自発的にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液全体に分配する際に穏やかな混合しか必要とされないことである。追加として、水または水相を投与の直前に添加できるため、不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性が確保される。それ故、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口及び非経口送達のための効果的な送達系を提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の生物学的利用能の改善を提供し得る。自己乳化型剤形を生産する方法には、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８９】
所与の添加剤がしばしば、当該技術分野の異なる実施者によって異なって分類されるので、またはいくつかの異なる機能のうちのいずれかのために共通して使用されるので、本明細書に記載の水性分散液または懸濁液に使用される上記で列挙された添加剤間には重複がある。それ故、上記で列挙された添加剤は、本明細書に記載の製剤に含まれ得る添加剤の種類の単なる例示であって限定ではないと解釈されるべきである。
【０１９０】
鼻腔内製剤に対して可能性のある賦形剤には、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号が含まれる。ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いた、食塩水中の製剤溶液。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な非毒性の薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。好適な担体の選択は、所望とする経鼻剤形、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの厳密な性質に大きく依存する。経鼻剤形は一般に、活性成分に加えて多量の水を含有する。少量の他の成分、例えば、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定化剤及び可溶化剤もまた存在し得る。好ましくは、経鼻剤形は、鼻からの分泌物と等張性であるべきである。
【０１９１】
吸入による投与の場合、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態であり得る。本明細書に記載の薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって投薬単位が決定され得る。吸入器または吹送器で使用するための、例にすぎないがゼラチン等のカプセル及びカートリッジは、本明細書に記載の化合物とラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有させて製剤化され得る。
【０１９２】
本明細書に記載の化合物を含むバッカル製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号を含むがこれらに限定されない様々な製剤を使用して投与され得る。さらに、本明細書に記載のバッカル剤形は、剤形を頬側粘膜に付着させる機能も有する生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含み得る。バッカル剤形は、既定の期間にわたって徐々に浸食するように製作されており、化合物の送達は、本質的にその期間全体にわたって提供される。バッカル薬の送達は、経口薬物投与で直面する不利益、例えば、吸収速度の遅さ、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の分解、及び／または肝臓における初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関しては、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、かつ、担体が本明細書に記載の化合物、及びバッカル投薬単位に存在し得る任意の他の構成成分と適合性である限り、事実上いかなるそのような担体も使用され得る。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば、「カルボマー」として知られるもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、そのようなポリマーの１つである）が挙げられる。他の構成成分もまた、本明細書に記載のバッカル剤形に組み込まれ得、これには、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、防腐剤等が含まれるがこれらに限定されない。頬側または舌下投与の場合には、組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。
【０１９３】
本明細書に記載の経皮製剤は、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号を含むがこれらに限定されない様々なデバイスを使用して投与され得る。
【０１９４】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野で慣習的なある特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分、すなわち、（１）本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩の製剤、（２）浸透促進剤、ならびに（３）水性アジュバントを含む。さらに、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤等の追加の構成成分を含み得る。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止するために、織布または不織布の裏地材料をさらに含み得る。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して皮膚への拡散を促進し得る。
【０１９５】
本明細書に記載の化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは接着剤に溶解及び／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、連続的、パルス式、またはオンデマンドでの薬学的薬剤の送達のために構築され得る。なおもさらに、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオントフォレシス用パッチ等を用いて達成され得る。追加として、経皮パッチは、本明細書に記載の化合物の制御送達を提供し得る。吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって緩徐化され得る。逆に、吸収促進剤が、吸収性を増大させるために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚の通過を補助するための吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏地部材、任意選択で担体とともに化合物を含有するリザーバー、任意選択で化合物を長期間にわたって制御された既定の速度で宿主の皮膚に送達する速度制御障壁、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む、包帯の形態である。
【０１９６】
筋肉内、皮下、または静脈内注射に好適な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリセロール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用の有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。皮下注射に好適な製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等の添加剤を含有し得る。微生物の成長の阻止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確実にすることができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい場合がある。注射用の薬学的形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらされ得る。
【０１９７】
静脈内注射の場合、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に認識されている。他の非経口注射の場合、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤を有する、水溶液または非水溶液を含み得る。そのような賦形剤は、当該技術分野で一般に認識されている。
【０１９８】
非経口注射は、ボーラス注射または連続注入を伴い得る。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量容器中で、防腐剤を添加して提示され得る。本明細書に記載の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして非経口注射に好適な形態であり得、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤用薬剤を含有し得る。非経口投与用の薬学的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。追加として、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする好適な安定化剤または薬剤を含有し得る。代替的には、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱性物質不含滅菌水を用いて構成される、粉末形態であり得る。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルション等の、薬学的化合物用の送達系が用いられ得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所投与され得、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏等の様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような薬学的化合物は、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含有し得る。
【０２０１】
本明細書に記載の化合物はまた、従来の坐剤用基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含有する、直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸泡沫、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸として製剤化され得る。坐剤形態の組成物においては、限定されないが、任意選択でココアバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点ワックスが最初に融解する。
【０２０２】
一般に、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物等の薬剤は、疾患または障害の改善、またはその症状の発症の予防に有効な量（すなわち、治療上有効量）で投与される。それ故、治療上有効量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防または好転させることが可能な量であり得る。有効量を得るために必要とされる用量は、薬剤、製剤、疾患または障害、及び薬剤が投与される個体に応じて変わり得る。
【０２０３】
有効量の決定はまた、インビボで必要とされる濃度を算出するために、様々な用量の薬剤が培養中の細胞に投与され、症状の一部または全てを改善するのに有効な薬剤の濃度が決定される、インビトロアッセイを伴い得る。有効量はまた、インビボ動物試験に基づき得る。
【０２０４】
薬剤は、疾患または障害の症状が出現する前、それと同時、及びその後に投与され得る。いくつかの実施形態では、疾患もしくは障害の家族歴を有する対象、または疾患もしくは障害の素因を示し得る表現型を有する対象、または対象に疾患もしくは障害の素因を与える遺伝子型を有する対象に薬剤が投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的及び／または治療用組成物として提供される。本発明の薬学的及び／または治療用組成物は、局所治療または全身治療のどちらを所望とするかに応じて、及び治療されるべき領域に応じていくつかの方法で投与され得る。投与は、局所（眼内、ならびに膣及び直腸送達を含む粘膜に対するものを含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸引または吹送による；気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内への注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。局所投与用の組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が必要であるか、または望ましい場合がある。経口投与用の組成物及び製剤には、粉末もしくは顆粒、水中または非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、サシェ、または錠剤が含まれる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤が望ましい場合がある。非経口、くも膜下腔、または脳室内投与用の組成物及び製剤は、滅菌水溶液を含み得、これはまた、緩衝液、希釈液、ならびに他の好適な添加剤、例えば、限定されないが、浸透促進剤、担体化合物、及び他の薬学的に許容可能な担体または賦形剤も含有し得る。本発明の薬学的及び／または治療用組成物には、溶液、エマルション、及びリポソーム含有製剤が含まれるがこれらに限定されない。これらの組成物は、事前に形成された液体、自己乳化型固体及び自己乳化型半固体を含むがこれらに限定されない様々な構成成分から生成され得る。
【０２０６】
単位剤形で好都合に提示され得る薬学的及び／または治療用製剤は、薬学／栄養学産業で周知の従来技法に従って調製され得る。そのような技法は、活性成分を薬学的担体（複数可）または賦形剤（複数可）と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはその両方と活性成分を均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。本発明の組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル、液体シロップ、軟質ゲル、坐剤、及び浣腸等の多くの可能な剤形のうちのいずれかに製剤化され得る。本発明の組成物はまた、水性、非水性、油系、または混合媒体中の懸濁液としても製剤化され得る。懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質をさらに含有し得る。懸濁液はまた、安定化剤も含有し得る。本発明の一実施形態では、薬学的組成物は、泡沫として製剤化され、使用され得る。薬学的泡沫には、限定されないが、エマルション、マイクロエマルション、クリーム、ゼリー、及びリポソーム等の製剤が含まれる。これらの製剤は、基本的には性質が類似しているが、最終製品の構成成分及び粘稠度は変わる。
【０２０７】
本明細書に記載の薬学的組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つまたは複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、個別の量の製剤を含有する包装の形態であり得る。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再封不可能容器中に包装され得る。代替的には、複数回用量の再封可能容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。例にすぎないが、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または複数回用量容器で、防腐剤を添加して提示され得る。
【０２０８】
投薬及び投与レジメンは、所望のレベルの治療効果、及び得ることが可能な実用的レベルの治療効果を含むがこれらに限定されない周知の薬理学的考慮及び治療上の考慮に基づいて、臨床医、または薬理学分野の他の当業者によって調整される。一般に、化学療法剤を投与するための周知の薬理学的原則に従うことが推奨される（例えば、投薬量を一度に５０％を超えて変化させず、かつ薬剤の３〜４半減期毎よりも頻繁に変化させないことが一般に推奨される）。用量と関係する毒性の考慮事項が比較的少ないか、または全くない組成物において、最大限の有効性が望まれる場合、平均必要用量を超える用量は稀ではない。このアプローチは、「最大用量」戦略と通称される。ある特定の実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤（例えば、増感剤）と共投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少ない場合がある。投薬は、１日１回または１日に複数回、１日以上連続して行われ得る。
【０２０９】
治療方法
本開示は、ＰＲＣ１活性を阻害するための化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＰＲＣ１またはその構成成分に結合する及び／またはその活性を阻害する化合物を提供する。
【０２１０】
ＰＲＣ１活性の阻害は、当該技術分野で既知の多種多様な方法によって評価及び実証され得る。非限定的な例としては、（ａ）ＰＲＣ１活性の直接の低下、（ｂ）細胞増殖及び／または細胞生存率の低下、（ｃ）幹細胞（例えば、がん幹細胞）集団の維持及び／または分化の変化、（ｄ）ＰＲＣ１活性の下流標的のレベルの低下、（ｅ）腫瘍体積及び／または腫瘍体積成長速度の低下、ならびに（ｆ）がん進行の低下の測定が挙げられる。キット及び市販のアッセイが、上記のうちの１つまたは複数を決定するために利用され得る。
【０２１１】
本開示は、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を対象に投与することを含む、疾患に罹患している対象を治療するための化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態では、疾患は、ポリコームタンパク質の異常発現及び／またはＰＲＣ１活性（例えば、ＰＲＣ１  Ｌ３リガーゼ活性）に関連する疾患から選択される。ある特定の実施形態では、疾患は、ＰＲＣ１の活性及び／または発現（例えば、異常発現、過剰発現等）によって媒介される。ある特定の実施形態では、疾患は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、神経膠腫、他のがん等である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＲＣ１の発現（例えば、異常発現、過剰発現等）及び／または活性（例えば、ＰＲＣ１  Ｌ３リガーゼ活性）によって媒介される。ある特定の実施形態では、がんは、白血病、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、肝臓癌、皮膚癌、または脳腫瘍である。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象がＰＲＣ１媒介性病態（例えば、がん）を有するかどうかを決定することと、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、治療上有効用量の本明細書に記載の化合物または塩、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を対象に投与することとを含む、対象における疾患を治療する方法を提供する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ＰＲＣ１の発現（例えば、異常発現、過剰発現等）及び／または活性（例えば、ＰＲＣ１  Ｌ３リガーゼ活性）は、血液悪性腫瘍、例えば、血液、骨髄、及び／またはリンパ節に影響を及ぼすがんにおいて特定されている。したがって、ある特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を、血液悪性腫瘍を有する対象に投与することに関する。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるがこれらに限定されない。例えば、本発明で開示される化合物は、ＡＬＬ、ＡＭＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、有毛細胞白血病、及び／または他の白血病等の疾患の治療に使用され得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物または塩は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプ等のリンパ腫の治療に使用され得る。
【０２１５】
腫瘍、がん、または対象がＰＲＣ１またはその構成成分を発現している（例えば、過剰発現している、異常に発現している等）かどうかの決定は、ＰＲＣ１の構成成分をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、またはＰＲＣ１構成成分のアミノ酸配列を評価することによって行われ得る。ＰＲＣ１またはその構成成分をコードするヌクレオチド配列を検出するための方法は、当業者に既知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限断片長多型分析（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型分析（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高分解能溶融アッセイ、及びマイクロアレイ分析が含まれるがこれらに限定されない。ＰＲＣ１またはそのタンパク質構成成分を検出するための方法は、当業者に既知である。これらの方法には、ＰＲＣ１またはそのタンパク質構成成分に特異的な結合剤、例えば、抗体を使用する検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチドシーケンシングが含まれるがこれらに限定されない。
【０２１６】
腫瘍、がん、または対象がＰＲＣ１またはそのタンパク質構成成分を発現している（例えば、過剰発現している、異常に発現している等）かどうか、またはＰＲＣ１活性（例えば、Ｅ３リガーゼ活性）によって媒介されるかどうかを決定するための方法は、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料は、凍結された腫瘍／がんの試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定されたパラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡまたはＲＮＡに処理される。いくつかの実施形態では、試料は、血液試料、血液製剤（例えば、血漿、血清等）、または別の体液（例えば、尿、唾液等）である。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、本開示は、試料中のＰＲＣ１活性（例えば、Ｅ３リガーゼ活性）を阻害する方法であって、本明細書に記載の化合物または塩を、ＰＲＣ１またはその構成成分を含む該試料に投与することを含む、該方法を提供する。
【０２１８】
本開示は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を、疾患に罹患している対象に投与することによって疾患を治療するための方法であって、該化合物が、ＰＲＣ１もしくはその構成成分に結合する、及び／またはＰＲＣ１活性もしくはその構成成分の活性を阻害する、該方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、ＰＲＣ１またはその構成成分に共有結合性で結合する。ある特定の実施形態では、化合物は、ＰＲＣ１またはその構成成分に非共有結合性で結合する。
【０２１９】
本開示はまた、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、該方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性肝外管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児特殊癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、またはウイルス誘発性癌等のがんの治療に関する。いくつかの実施形態では、該方法は、皮膚の良性過形成、例えば、乾癬、再狭窄、または前立腺、例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。いくつかの場合では、該方法は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、膠芽腫、肝臓癌、例えば、肝細胞癌、または糖尿病の治療に関する。
【０２２０】
本発明の方法により、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、水和物もしくは誘導体で治療され得る対象には、例えば、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性肝外管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮内膜癌、上衣細胞腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、正中線管癌、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児特殊癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウイルス誘発性癌、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、肝臓癌、または糖尿病を有すると診断された対象が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で治療される対象には、皮膚の良性過形成、例えば、乾癬、再狭窄、または前立腺、例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）等の非がん性過剰増殖性障害を有すると診断された対象が含まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩と、ＰＲＣ１またはその１つもしくは複数の構成成分を接触させることによって（例えば、ＰＲＣ１またはその１つもしくは複数の構成成分を発現する細胞、組織、または臓器を接触させることによって）、ＰＲＣ１活性を阻害する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を対象に投与することによって、齧歯類及び哺乳動物、例えば、ヒトを含むがこれらに限定されない対象におけるＰＲＣ１活性を阻害するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本開示は、活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と細胞を接触させることによって細胞におけるＰＲＣ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織におけるＰＲＣ１活性を阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩と組織を接触させることによって組織におけるＰＲＣ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物におけるＰＲＣ１活性を阻害するのに十分な量の、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩と生物を接触させることによって生物（例えば、哺乳動物、ヒト等）におけるＰＲＣ１活性を阻害する方法を提供する。
【０２２３】
本明細書に記載の化合物またはその塩を含有する組成物は、予防的及び／または治療的処置のために投与され得る。治療用途では、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患を治癒またはその症状を少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患の重症度及び経過、先行療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、ならびに治療担当臨床医の判断に依存する。予防用途では、本明細書に記載の化合物またはその塩を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または病態に感受性があるか、またはそうでなければそのリスクがある患者（例えば、その特定の疾患、障害、または病態から寛解状態の及び／またはそれに以前に罹患したことのある対象）に投与される。そのような量は、「予防上有効量または用量」として定義される。この使用でもまた、正確な量は、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害、または病態の重症度及び経過、先行療法、患者の健康状態及び薬物に対する反応、ならびに治療担当臨床医の判断に依存する。予防的に使用される場合、薬物（複数可）の投与は、疾患のリスクを必ずしも完全に排除するものではなく、代わりに、（例えば、集団研究及び／または臨床試験から明らかとなるように）対象が疾患を発症するリスクを低減する。
【０２２４】
患者の病態が改善しない場合、臨床医の裁量により、患者の疾患の症状を改善するかまたはそうでなければ制御もしくは限定するために、化合物の投与は、慢性的に、すなわち、患者の生存期間にわたるものを含めて長期間にわたって投与され得る。
【０２２５】
患者の状態が改善する場合、臨床医の裁量により、化合物の投与は、継続的に行われ得る。代替的に、投与されている薬物の用量は、一時的に低減され得るか、またはある特定の長さの時間にわたって一時的に中断（すなわち「休薬日」）され得る。休薬日の長さは、例にすぎないが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日〜１年の間で変わり得る。休薬日中の用量低減は、例にすぎないが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む、約１０％〜約１００％であり得る。
【０２２６】
患者の病態の改善が生じたら、必要に応じて維持用量が投与される。その後、症状に応じて、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方が、改善された疾患、障害、または病態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発時には、長期的に間欠治療を必要とし得る。
【０２２７】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の独自性（例えば、体重）等の要因に応じて変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、及び治療されている対象または宿主を含む、その症例を取り巻く特定の状況に応じて当該技術分野で認識されている手法で決定され得る。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は典型的には、１日当たり約０．０２〜約５０００ｍｇ、いくつかの実施形態では１日当たり約１〜約１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、好都合には、単回用量で、または同時に（または短期間にわたって）もしくは適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれよりも多い回数で投与される分割用量として提示され得る。
【０２２８】
そのような治療レジメンの毒性及び治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％の致死用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の決定を含むがこれに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物試験から得たデータは、ヒトに使用するための投薬量の範囲を策定する際に使用され得る。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小限の毒性を伴うＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変わり得る。
【０２２９】
併用療法
本明細書では、他の経路、もしくは同じ経路の他の構成成分、またはさらには重複する一連の標的酵素を調節することが知られている薬剤が、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩と併用される、併用療法のための方法が提供される。一態様では、そのような療法は、相乗的または相加的な治療効果を提供するための、本発明の１つまたは複数の化合物と化学療法剤、標的薬剤、治療用抗体、及び放射線治療との組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【０２３０】
一般に、本明細書に記載の化合物及び、併用療法が用いられる実施形態では、他の薬剤は、同じ薬学的組成物で投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的特性のため、異なる経路によって投与される必要がある場合がある。可能であれば同じ薬学的組成物での、投与様式及び投与の適否の決定は、十分に臨床医の知識の範囲内である。当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルに従って初回投与が行われ得、次いで、観察された効果に基づいて、投薬量、投与様式、及び投与時間が臨床医によって変更され得る。
【０２３１】
ある特定の場合では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適切な場合がある。例にすぎないが、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩等の本明細書の化合物のうちの１つを与えたときに患者が経験する副作用のうちの１つが悪心である場合、最初の治療剤と組み合わせて抗悪心剤を投与することが適切な場合がある。あるいは、例にすぎないが、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバント単独では最小限の治療的有益性を有し得るが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的有益性が増強される）。あるいは、例にすぎないが、本明細書に記載の化合物のうちの１つとともに治療的有益性を同様に有する別の治療剤（治療レジメンも含む）を投与することによって、患者が経験する有益性が増大され得る。いずれにしても、治療されている疾患、障害、または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な有益性は、単に２つの治療剤の相加作用であり得るか、または患者は、相乗的有益性を経験し得る。
【０２３２】
使用される化合物の具体的な選択は、患者の病態の診断及び判断ならびに適切な治療プロトコルに依存する。疾患、障害、または病態の性質、患者の状態、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、化合物は、並行して（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）または逐次的に投与され得る。治療プロトコル中の各治療剤の投与順序、及び投与反復回数の決定は、治療されている疾患及び患者の状態を評価した後において、十分に臨床医の知識の範囲内である。
【０２３３】
併用治療で薬物が使用される場合、治療上有効投薬量は変わり得る。併用治療レジメンで使用するための薬物及び他の薬剤の治療上有効投薬量を実験的に決定するための方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム投薬の使用、すなわち、毒性副作用を最小限に抑えるためにより少ない用量をより高い頻度で提供することは、文献に広く記載されている。併用治療は、患者の臨床管理に役立つように様々な時期で開始及び停止する周期的治療をさらに含む。
【０２３４】
本明細書に記載の併用療法では、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる共薬物の種類、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患等に応じて変わる。さらに、１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤と共投与される場合、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、または逐次的に投与され得る。逐次的に投与される場合、主治医は、タンパク質を生物学的に活性な薬剤（複数可）と組み合わせて投与する適切な順序について決定する。
【０２３５】
いずれにしても、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩である）は、任意の順序でまたはさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は、単一の一体形態または複数の形態（例にすぎないが、単一の丸剤としてまたは２つの別々の丸剤としてのいずれか）で提供され得る。治療剤のうちの１つは、複数回用量で与えられ得るか、または両方が複数回用量として与えられ得る。同時ではない場合、複数回用量の間のタイミングは、０週間超〜４週間未満で変わり得る。さらに、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではなく、複数の療法の組み合わせの使用もまた想定される。
【０２３６】
緩和が求められる病態（複数可）を治療、予防、または改善する投薬レジメンは、様々な要因に応じて変更され得ることが理解される。これらの要因には、対象が罹患している障害または病態、ならびに対象の年齢、体重、性別、食生活、及び医学的状態が含まれる。それ故、実際に用いられる投薬レジメンは、広く変わり得、そのため、本明細書で述べられる投薬レジメンから逸脱し得る。
【０２３７】
本明細書に開示される併用療法を構成する薬学的薬剤は、組み合わされた剤形または実質的な同時投与を意図した別々の剤形であり得る。併用療法を構成する薬学的薬剤はまた、逐次的に投与され得、２段階投与を必要とするレジメンによっていずれかの治療化合物が投与される。２段階投与レジメンは、活性薬剤の逐次的投与または別々の活性薬剤の間隔を空けた投与を必要とし得る。複数の投与段階の間の期間は、薬学的薬剤の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期及び動態プロファイル等の各薬学的薬剤の特性に応じて、数分から数時間の範囲であり得る。標的分子濃度の概日変動もまた、最適な投与間隔を決定し得る。
【０２３８】
さらに、本明細書に記載の化合物はまた、追加的または相乗的有益性を患者に提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。例にすぎないが、患者は、本明細書に記載の方法において治療的及び／または予防的有益性を見出すことが予想され、その場合、本明細書に開示される化合物の薬学的組成物及び／または他の治療薬との組み合わせを遺伝子検査と組み合わせて、その個体が、ある特定の疾患または病態と相関があることが知られている変異遺伝子の保因者であるかどうかを決定する。
【０２３９】
本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患の発症前、発症中、または発症後に投与され得、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは、変わり得る。それ故、例えば、化合物は予防薬として使用され得、疾患の発症を予防するために、病態または疾患を発症する傾向のある対象に継続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発現中に、または発現後可能な限り速やかに対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発現の最初の４８時間以内、好ましくは症状の発現の最初の４８時間以内、より好ましくは症状の発現の最初の６時間以内、最も好ましくは症状の発現の３時間以内に開始され得る。初回投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達等、またはそれらの組み合わせ等の任意の実用的な経路によるものであり得る。化合物は、好ましくは、疾患の発症が検出されたまたは疑われた後、実施可能な限り速やかに、疾患の治療に必要な時間の長さ、例えば、１日〜約３ヶ月間等にわたって投与される。治療の長さは対象毎に変わり得、その長さは、既知の基準を使用して決定され得る。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月〜約５年間投与され得る。
【０２４０】
特に本明細書の化合物及び薬学的組成物ががんの治療に使用される場合、それらは、１つまたは複数の化学療法剤と共投与され得る。多くの化学療法剤が当該技術分野で現在知られており、本明細書の化合物と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０２４１】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、及び非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生剤；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカ���バジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、好適な化学療法用細胞調節剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。所望であれば、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に処方される抗がん剤、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物剤、抗腫瘍活性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミ���モド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダールと組み合わせて使用され得る。
【０２４２】
本明細書の実施形態はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するか、または過剰増殖性障害を治療するために、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物もしくは塩、または本明細書で提供される薬学的組成物を放射線療法と組み合わせて使用するための方法に関する。放射線療法を適用するための技法は、当該技術分野で既知であり、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法で使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されているように決定され得る。
【０２４３】
放射線療法は、限定されないが、外照射療法、内照射療法、埋込照射、定位放射線外科治療、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な組織内小線源療法を含む、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせにより適用され得る。用語「小線源療法」は、本明細書で使用される場合、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位において、またはその近くで体内に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されている。本発明の細胞調節剤としての使用に好適な放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種、例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源としてのＩｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療線を放射する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種（複数可）の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生産され得る。その上、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに取り入れられ得る。
【０２４４】
本明細書の化合物または薬学的組成物はまた、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される所定量の１つまたは複数の物質と組み合わせて使用される。
【０２４５】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生剤が、本発明の化合物及び本明細書に記載の薬学的組成物と組み合わせて使用され得る。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの全ては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１の阻害活性をほとんどまたは全く有しないものである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
【０２４６】
オートファジー阻害剤には、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチン等のｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が含まれるがこれらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡもまた使用され得る。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固体の組織障壁と組み合わせて製剤化または投与される。組織障壁の例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される医薬品には、吸入によって有用に送達される任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ；狭心症調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、またはネドクロミル；抗感染剤、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えば、アミロリド；抗コリン作動剤、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム；ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、またはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質及びペプチド、例えば、インスリンまたはグルカゴンが含まれる。必要に応じて、医薬品の活性及び／または安定性を最適化するために、医薬品が塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用されることは当業者に明らかとなろう。
【０２４９】
併用療法に有用な他の例示的な治療剤には、上述したような薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びそれらの放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬、及び膵内分泌の薬理作用、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、及びＥ、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、及びアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニスト及びアンタゴニストが含まれるがこれらに限定されない。
【０２５０】
本明細書の化合物との共投与のための他の好適な治療剤にはまた、疼痛及び炎症用の薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来のオータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、ならびにロイコトリエン阻害剤が含まれる。
【０２５１】
本明細書の化合物及び組成物との共投与が企図される追加の治療剤には、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水分保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、抗高血圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用薬剤、及び脂質異常症の治療用薬剤が含まれる。
【０２５２】
本明細書の化合物及び組成物との共投与が企図される他の治療剤には、胃液酸度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療用薬剤、胃食道逆流症の治療用薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆管疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症の治療に使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び／またはリーシュマニア症の治療に使用される薬物、及び／または蠕虫症の化学療法に使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症用薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ−ラクタム抗生剤、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患、及びハンセン病の化学療法に使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。
【０２５３】
本明細書の化合物と組み合わされ得る治療用抗体の例としては、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５４】
その上、免疫調節のために使用される治療剤、例えば、免疫調節剤、免疫抑制剤、トレロゲン、及び免疫刺激剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル、ならびにビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬、及び抗血小板薬。
【０２５５】
腎臓癌を治療するために、本発明の化合物をソラフェニブ及び／またはアバスチンと組み合わせてもよい。子宮内膜障害を治療するために、本発明の化合物をドキソルビンシン、タキソテール（タキソール）、及び／またはシスプラチン（カルボプラチン）と組み合わせてもよい。卵巣癌を治療するために、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビンシン、トポテカン、及び／またはタモキシフェンと組み合わせてもよい。乳癌を治療するために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、及び／またはＯＳＩ−９３０と組み合わせてもよい。肺癌を治療するために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、及び／またはアバスチンと組み合わせてもよい。
【０２５６】
本明細書の化合物と組み合わされ得るさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されており、これらの両方は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物は、治療されている病態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書における１つまたは複数の化合物は、上述したような他の薬剤と共投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用投与には、２つの薬剤の同じ剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び別々の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上述の薬剤のうちのいずれかが、同じ剤形で一緒に製剤化され、同時に投与され得る。代替的には、本発明の化合物及び上述の薬剤のうちのいずれかは、同時に投与され得、その薬剤の両方が別々の製剤中に存在する。別の代替的手法では、本発明の化合物が投与された直後に上述の薬剤のうちのいずれかが投与され得るか、またはその逆である。別々の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び上述の薬剤のうちのいずれかは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、白血病及び／または他のがんの治療に有効な別の治療剤と共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼエルウィニアクリサンテミ）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（塩酸ポナチニブ）、メシル酸イマチニブ、ＭＡＲＱＩＢＯ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、メトトレキサート、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ネララビン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペガスパルガーゼ）、ペガスパルガーゼ、塩酸ポナチニブ、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン等と共投与される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（塩酸ドキソルビシン）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（塩酸ドキソルビシン）、三酸化ヒ素、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（塩酸ダウノルビシン）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（塩酸ダウノルビシン）、ＲＹＤＡＰＴ（ミドスタウリン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン等と共投与される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば、アレムツズマブ、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファツムマブ）、塩酸ベンダムスチン、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、オファツムマブ、ＴＲＥＡＮＤＡ（塩酸ベンダムスチン）等と共投与される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（塩酸ポナチニブ）、メシル酸イマチニブ、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ニロチニブ、オマセタキシンメペスクシナート、塩酸ポナチニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスクシナート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）等と共投与される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、髄膜白血病の治療のために承認された１つまたは複数の治療剤、例えば、ＣＹＴＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）等と共投与される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及びサトラプラチンから選択される１つまたは複数のアルキル化剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリネリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフ［イオタ］テ（ｏｃｆｏｓｆ［ｉｏｔａ］ｔｅ）、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及びビノレルビンから選択される１つまたは複数の代謝拮抗剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、エクセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イクサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及びパクリタキセルから選択される１つまたは複数のホルモン療法剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピンビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピランビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド等から選択される１つまたは複数の細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、リビマスタット、リモバブ、リブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクレイン、及びビタキシンから選択される１つまたは複数の抗血管新生化合物（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及びアレムツズマブから選択される１つまたは複数の抗体（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及びラニビズマブから選択される１つまたは複数のＶＥＧＦ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びザクティマから選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ラパチニブ、トラツズマブ、及びペルツズマブから選択される１つまたは複数のＨＥＲ２阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。ＣＤＫ阻害剤は、ロスコビチン及びフラボピリドールから選択される。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブから選択される１つまたは複数のプロテアソーム阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ＭＥＫ阻害剤及びＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブから選択される１つまたは複数のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブ、及びミドスタウリンから選択される１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスタイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロン、及びニルタミドから選択される１つまたは複数のアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミド、及びフォルメスタンから選択される１つまたは複数のアロマターゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と共投与される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシン、及びトレチノインを含む１つまたは複数の他の抗がん剤と共投与される。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、化学療法（例えば、細胞傷害性薬剤）、抗ホルモン及び／または標的療法、例えば、他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び血管新生阻害剤と組み合わせて使用され得る。
【０２７８】
本明細書の化合物及び薬学的組成物が非がん疾患及び／または病態の治療または予防のために使用される実施形態では、本明細書の化合物及び薬学的組成物は、そのような疾患及び／または病態の治療のために適切であることが当該技術分野で知られている治療薬及び／または療法と共投与され得る。
【０２７９】
キット
本明細書に記載の治療及び予防用途での使用のために、キット及び製造品もまた提供される。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、バイアル、チューブ等の１つまたは複数の容器を受け取るように区画化されたキャリア、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成される。
【０２８０】
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含む。薬学的製品を包装するのに使用するための包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号号、及び同第５，０３３，２５２号に見出されるものが含まれる。薬学的包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、容器（複数可）は、任意選択で組成物中にまたは本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせて、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／または（ＩＩＩ）の化合物または塩を含む。容器（複数可）は、任意選択で、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、静注液バッグ、または皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルである）。そのようなキットは、任意選択で、化合物とともに、識別用の説明もしくはラベル、または本明細書に記載の方法におけるその使用に関する指示書を含む。
【０２８１】
例えば、キットは典型的には、本明細書に記載の化合物の使用に対して商業的及び使用者の観点から望ましい様々な材料（任意選択で濃縮形態である試薬、及び／またはデバイス等）のうちの１つまたは複数をそれぞれ有する、１つまたは複数の追加の容器を含む。そのような材料の非限定的な例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、針、シリンジ；内容物及び／または使用のための指示を列挙したキャリア、包装、容器、バイアル、及び／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を有する添付文書が挙げられるがこれらに限定されない。一連の指示書も典型的には含まれる。ラベルは、任意選択で、容器上にあるか、または容器に付属している。例えば、ラベルは、ラベルを形成する字、数字、または他の文字が容器自体に付着、成形、またはエッチングされている場合、容器上にあり、ラベルは、例えば添付文書として、同じく容器を保有する入れ物またはキャリア内に存在する場合、容器に付属している。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されるべきであることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載の方法等において内容物の使用のための指図を示す。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイス内に提示される。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチックホイルを含む。または、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示書が付随している。あるいは、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって定められた形態で容器に付属した通知が付随しており、この通知は、ヒトまたは動物投与用の薬物の形態に対する当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬に対して米国食品医薬品局によって承認されたラベリング、または承認済み製品挿入物である。いくつかの実施形態では、適合性の薬学的担体で製剤化された、本明細書で提供される化合物を含有する組成物が調製され、適切な容器に入れられ、示される病態の治療向けにラベル付けされる。
【実施例】
【０２８２】
表Ａに列挙される化合物は、ＰＲＣ１複合体の活性を阻害する活性に関して合成及び／または試験されたものであり、これらは本明細書の範囲内にある。
【０２８３】
実施例１．３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１）の合成。
【化１４】
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メチル６−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１−２）。０℃の濃硫酸（２５ｍＬ）中の酸１−１（１当量、２．５ｇ、１４．７ｍｏｌ）に、硝酸（６８％水溶液、１５．９Ｍ、０．９ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、反応物を室温に温め、さらに２時間撹拌してから、氷（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮して、３．１ｇの粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。アルゴン雰囲気下での０℃の脱水トルエン（３０ｍＬ）中のニトロ化合物（１．０当量、３．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び脱水ＤＭＦ（触媒量、１００μＬ）の溶液に、塩化オキサリル（１．５当量、２．７ｇ、１．８ｍＬ）を添加し、３０分後、反応物を室温に温め、次いで３時間還流させてから、回転蒸発器で溶媒を除去した。乾燥後、粗カルボン酸塩化物（１．０当量、３．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２８．８ｍＬ）に溶解させた。反応物を５時間還流させてから、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１−２（２．２８ｇ、３工程にわたって６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６６．０３， １４８．３２， １３６．６４， １３５．４５， １３２．０８， １２７．８４， １２６．０９， ７７．００， ５３．０７， １７．００。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ４に対する計算値２３５．０２１５、実測値２３５．０２１２。
【０２８４】
メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１−３）。アルゴン雰囲気下での脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−２（１．０当量、２．２８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−イソ−プロピルアセタール（１．５当量、２．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で２時間加熱してから、水（６０ｍＬ）で反応停止処理した。Ｅｔ２Ｏ（５×３０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮して、赤みがかった粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。アルゴン雰囲気下での０℃のＴＨＦ（ＨＰＬＣ用グレード、２４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（ＨＰＬＣ用グレード、２４ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中の赤みがかった中間体の溶液に、ラネーニッケル（濃縮水溶液、１ｍＬ）を添加し、続いてヒドラジン水和物（０．９ｍＬ）を滴加した。反応物を室温に温め、１２時間撹拌し、さらなる分量のラネーニッケル（濃縮水溶液、１ｍＬ）及びヒドラジン水和物（０．９ｍＬ）。さらに１２時間撹拌した後、混合物をシリカゲル及びセライトのショートパッド（酢酸エチルで洗浄）で濾過した。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（５×３０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、インドール生成物１−３（１．８７ｇ、２工程にわたって９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ １６７．１２， １３４．４７， １２８．００， １２６．７０， １２５．１７， １２３．８６， １２２．０６， １１４．６５， １０３．０４， ７７．００， ５２．１８。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯ２に対する計算値２１０．０３１６、実測値２１０．０３１３。
【０２８５】
メチル５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１−４）。０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−３（１．０当量、０．７６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（５０％、水溶液、７ｍＬ）を添加した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１当量、９２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１．５当量、１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３〜５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（１．５１ｇ、９１％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．８３， １４５．５３， １３４．７３， １３３．２９， １３１．１７， １３０．０４， １２８．５５， １２８．４０， １２６．７５， １２６．４８， １２３．３５， １１６．７４， １０８．５７， ７７．００， ５２．３９， ２１．５４。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ４Ｓに対する計算値３６４．０４０５、実測値３６４．０４０１。
【０２８６】
５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１−５）。アルゴン雰囲気下での０℃の脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエステル１−４（１．０当量、０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（２．１４当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。３時間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理した。ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮して、粗アルコールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体アルコールの溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．３当量、２８７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びデス・マーチン試薬（１．３当量、１．４４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。２時間撹拌した後、反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理した。ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド生成物（８１０ｍｇ、２工程にわたって９２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９０．８， １４５．６， １３５．０， １３４．８， １３３．９， １３０．７， １３０．５， １３０．１， １２６．８， １２６．１， １２４．３， １１９．８， １０８．８， ２１．６。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＯ３Ｓに対する計算値３３４．０２９９、実測値３３４．０２９７。
【０２８７】
エチル３−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１−６）。脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−５（１．０当量）及び２−メチル−１−ニトロプロパン（５．０当量）の溶液に、ＤＢＵ（０．１当量）をシリンジによって添加した。得られた黄色がかったオレンジ色の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を黄色の油に真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに直接供して、ベータ−ニトロアルコールを白色の固体として得た。その後、無水ＤＣＭ中の上述のベータ−ニトロアルコール（１．０当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．０当量）、ピリジン（２．０当量）、及びＤＭＡＰ（０．１当量）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに精製することなくアセテートを得た。室温のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７．２ｍＬ）中のアセテート（１．０当量）、イソシアノ酢酸エチル（１．１当量）の混合物に、ＤＢＵ（２．１当量）を滴加した。反応物を一晩撹拌してから、水（１０ｍＬ）で反応停止処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１〜３：１）、所望のピロール誘導体１−６を得た。３工程で収率１０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．０， １４５．０， １３５．１， １３３．５， １３２．７， １２９．８， １２９．２， １２７．９， １２６．９， １２６．８， １２５．２， １２３．４， １１９．９， １１８．２， １１３．２， １０９．０， １０８．９， ５９．６， ２５．３， ２３．７， ２３．５， ２１．６， １３．３。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値４８５．１２９６、実測値４８５．１２９７。
【０２８８】
エチル５−ブロモ−３−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１−７）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−６（１．０当量）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）を添加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を冷ＤＣＭで洗浄する。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１−７を白色の固体として得る。収率８６％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （七重項， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６０．２， １４５．１， １３５．１， １３２．９， １３２．７， １２９．８，１２９．７， １２９．５， １２７．２， １２７．１， １２６．８， １２５．２， １２４．６， １２０．５， １１３．６， １０８．８， １０２．９， ５９．９， ２６．２， ２１．６， ２１．５， ２１．４， １３．２。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値５６３．０４０１、実測値５６３．０４００。
【０２８９】
エチル３−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１−８）。エチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１−７（１．０当量）、４−ボロノインドール（２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２当量）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（９／１、１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、混合物を予め加熱した８０℃の油浴中にアルゴン雰囲気下で１２時間置いて、黒色のスラリーを得た。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、さらなる酢酸エチル（２×３ｍＬ）で溶出しながらセライト（登録商標）プラグに通して濾過した。得られた溶液を１ＭのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフで精製して、化合物１−８を白色の固体として得た。収率８９％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８０ （ｍ， ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１， ３Ｈ）， ０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．０， １４４．９， １３５．９， １３５．１， １３３．２， １３２．８， １３２．４， １２９．８， １２９．３， １２７．４， １２６．９， １２６．８， １２５．３， １２４．８２， １２４．８０， １２４．７８， １２４．５， １２１．８， １２１．５， １１９．１， １１３．３， １１１．３， １０９．７， １０２．０， ５９．４， ２６．０， ２３．４， ２２．６， ２１．５， １３．３。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値６００．１７１８、実測値６００．１７１８。
【０２９０】
３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１）。メタノール（５ｍＬ）中の化合物１−８（１当量）の溶液に１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を４時間還流させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させてメタノールを除去し、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化して、一部のわずかな泡沫を含む白色の沈殿物を得る。固体を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄する。最後に、固体をカラムクロマトグラフでさらに精製して、１を白色の固体として得た。収率６９％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， アセトン） δ １６２．５， １３７．３， １３５．３， １３１．７， １２９．４， １２９．３， １２８．７， １２７．１， １２６．４， １２６．３， １２６．０， １２５．９， １２２．８， １２２．１， １２１．８， １１９．７， １１２．２， １１２．０， １０３．３， １０２．２， ２７．０， ２４．１， ２３．０。ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４１８．１３１７、実測値４１８．１３１３。
【０２９１】
実施例２．４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３，５−ジ（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０）の合成。
【化１５】
2021527064.tif 000021
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−２）。室温で、Ｂｏｃ無水物（３．９４ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の３０−１（３．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、表題化合物を無色の液体（４．４ｇ、収率９５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−３）。ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の３０−２（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロペニル−トリフルオロホウ酸カリウム（３．７ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、３０−３を無色の液体（２．７ｇ、収率８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ − １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， １１Ｈ）。
【０２９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−４）。アルゴン下でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３０−３（１．９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に、ＢＨ３．ＤＭＳ（２ＭのＴＨＦ溶液１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。１時間後、分析により出発物質の完全な消費が明らかとなり、Ｈ２Ｏ２（７．３ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）及び３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２１．３ｍＬ）を０℃で連続的に添加した。２０分後、得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、３０−４を無色の液体であるジアステレオマー混合物（１．３ｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２９４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−５）。脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０−４（４１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（８１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭを分離させ、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の液体である３０−５（２７６ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２９５】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−６）。化合物３０−５（２７６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（３４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ・３ＨＦ（３２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を５％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止処理し、１５分撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（２×５ＭＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３０−６（２００ｍｇ、収率６７％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５６．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ − ３．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２９６】
メチル３，５−ジブロモ−４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０−７）。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３０−６（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒及び過剰のＴＦＡを真空蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２９７】
残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＮＢＳ（３６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、３０−７を白色の固体（９５ｍｇ、２工程で４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５６．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２９８】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３，５−ジ（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３０）。化合物３０−７（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、インドール−４−ボロン酸（１６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、エステル前駆体を白色の固体（９２ｍｇ、収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４３４。
【０２９９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／１ｍＬ）中のエステル前駆体（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５Ｍ、０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水及び酢酸エチルを残渣に添加し、１ＭのＨＣｌによって酸性化した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、化合物３０を茶色の固体（７５ｍｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．５３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７２， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２， ６．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９， ５．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５５， ５７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０， ０．７４（ｄ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ Ｈｚ， ＤＭＳＯ） δ １６１．７， １３５．９， １３５．８７， １３５．８４， １３５．４， １３３．５８， １３３．５３， １２８．８， １２８．５， １２８．４， １２７．９， １２７．７， １２５， １２４．８， １２４．６， １２４．２， １２４．０， １２１．２， １２１．０， １２０．９， １２０．７， １２０．７， １２０．４， １２０．３， １１９．８， １１９．６， １１１．６， １１０， １０１．２， １００．６， １００．５， ３６．０， １５．６， １５．３。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚに対する計算値４２０．１５１８、実測値４２０．１５１４。
【０３００】
実施例３．３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５７）の合成。
【化１６】
2021527064.tif 000022
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５７−２）。室温のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（５７−１）（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦジメチルアセタール（１７ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を１１０℃で１２時間加熱し、次いで真空濃縮して、暗色の残渣を得た。０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の残渣にラネーニッケル（１０ｍＬ）を添加し、続いてヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を滴加した。反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。混合物をシリカゲル及びセライトのショートパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、インドール生成物５７−２（５ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）。
【０３０１】
６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（５７−３）。４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５７−２）（２．６８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．１７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた。５ＭのＮａＯＨ水溶液（１３ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。水及びＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ相を収集し、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、さらに精製することなく残渣を白色の固体として得た。
【０３０２】
アルゴン下での無水ジオキサン中の残渣の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温で冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物に水を添加した。層を分離させ、水溶液相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５７−３を白色の固体（５．２ｇ、２工程で収率１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３０３】
メチル４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７−４）。ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、２．０６ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル４−（プロプ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（３０−３）（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３０４】
室温のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の残渣の溶液にＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加し、次いで混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、白色の固体である５７−４（１．３ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３０５】
メチル５−ブロモ−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７−５）。ＮＢＳ（４５４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中の化合物５７−４（４２４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して反応停止処理し、溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の生成物５７−５を白色の固体（５６０ｍｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３０６】
メチル５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７−６）。化合物５７−５（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、５７−３（２．５３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の化合物５７−６（２．３６ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３０７】
メチル３−ブロモ−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７−７）。ＮＢＳ（０．９２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５７−６（２．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３．５時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加して反応停止処理し、溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の生成物５７−７を白色の固体（２．６ｇ、収率９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
【０３０８】
３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５７）。化合物５７−７（２１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（５７−８）（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＰＥ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１１０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに供して、エステル前駆体を白色の固体（４４ｍｇ、収率２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５９６。
【０３０９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／１ｍＬ）中のエステル前駆体（４４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５Ｍ、０．１５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水及び酢酸エチルを残渣に添加し、１ＭのＨＣｌによって酸性化した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、化合物５７を白色の固体（２０ｍｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， アセトン） δ １６２．１， １６０．６及び１５９．１， １５６．１， １３８．７， １３７．１及び１３７．０， １３１．９， １２９．２， １２８．４， １２７．０， １２６．７４及び１２６．７１， １２５．９， １２５．４， １２４．２， １２０．３， １１１．６， １１０．３及び１１０．１， １０２．２， ９８．３及び９８．１， ５６．４， ２６．９， ２４．３， ２２．９。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚに対する計算値４２７．１２１９、実測値４２７．１２２０。
【０３１０】
実施例４．５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（６−メトキシ−１−（２−（チアゾール−２−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７７）の合成。
【化１７】
2021527064.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバメート（１７７−３）。４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１７７−１）（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ＮａＨ（６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１７７−２）（４２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を分離させ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバメート（１７７−４）。封管中で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバメート（１７７−３）（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を合わせ、続いて無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した後、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７７−４を白色の固体（３１０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １２Ｈ）。
【０３１２】
メチル３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７７−５）。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバメート（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、５７−７（３９７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（９／１、１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、混合物を予め加熱した８０℃の油浴中にアルゴン雰囲気下で１２時間置いて、黒色のスラリーを得た。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、さらなる酢酸エチル（２×３ｍＬ）で溶出しながらセライト（登録商標）プラグに通して濾過した。得られた溶液を１ＭのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフで精製して、白色の固体である１７７−５を得た。（１９０ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１］＋ ６８７。
【０３１３】
メチル５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（６−メトキシ−１−（２−（チアゾール−２−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７７−７）。化合物であるメチル３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７７−５）（６０ｍｇ、０．０８）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒及び過剰のＴＦＡを真空蒸発させ、次いで得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、チアゾール−２−カルボン酸（１７７−６）（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、有機相を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーに供して、１７７−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ−１］＋ ７５４。
【０３１４】
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（６−メトキシ−１−（２−（チアゾール−２−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１７７）。メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、及び水（１ｍＬ）中のメチル５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（６−メトキシ−１−（２−（チアゾール−２−カルボキサミド）エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７７−７）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（０．０８ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を４時間還流させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させてメタノールを除去し、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化して、一部のわずかな泡沫を含む白色の沈殿物を得る。固体を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄する。最後に、固体をカラムクロマトグラフでさらに精製して、１７７を白色の固体として得た。２．５ｍｇ、収率１１％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．３， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， アセトン） δ １６３．９， １６１．２， １５９．７， １５８．２， １５６．０， １４３．７， １３６．７， １３６．２， １３６．１， １３０．８， １３０．０， １２９．２， １２８．７， １２６．６， １２６．５， １２６．２。１２５．８， １２５．７， １２５．２， １２４．９， １２４．２， １１９．４， １１１．９， １０９．６， １０９．５， １０１．５， １０１．５， ９７．３， ９７．１， ９１．８， ５４．８， ４５．０， ３９．５， ２６．０， ２３．１， ２３．０。ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値５８６．１９１９、実測値５８６．１９１７。
【０３１５】
実施例５．３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８２）の合成。
【化１８】
2021527064.tif 000024
封管中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１８２−１）（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を合わせ、続いて無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した後、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを白色の固体（３００ｍｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ２４４。
【０３１６】
エチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート１−７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（９／１、１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、混合物を予め加熱した８０℃の油浴中にアルゴン雰囲気下で１２時間置いて、黒色のスラリーを得た。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、さらなる酢酸エチル（２×３ｍＬ）で溶出しながらセライト（登録商標）プラグに通して濾過した。得られた溶液を１ＭのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフで精製して、白色の固体であるエチル３−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た（４０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６００。
【０３１７】
メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）、及び水（１ｍＬ）中の３−（５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（０．１３ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を４時間還流させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させてメタノールを除去し、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化して、一部のわずかな泡沫を含む白色の沈殿物を得る。固体を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄する。最後に、固体をカラムクロマトグラフでさらに精製して、１８２を白色の固体として得た。収率３６％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １６３．０， １３６．１， １３５．３， １３４．４， １３０．５， １２７．８， １２７．７， １２７．６， １２７．３， １２６．５， １２５．１， １２４．８， １２４．７， １２１．７， １２０．６， １１９．５， １１８．２， １１１．９， １１０．６， １０２．０， １０１．０， ２５．９， ２２．８， ２１．７。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値４１８．１３１７、実測値４１８．１３１５。
【０３１８】
実施例６．５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２０３）の合成。
【化１９】
2021527064.tif 000025
メチル３−ブロモ−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０３−１）。炉乾燥させた１０ｍＬシュレンクフラスコに、メチル３−ブロモ−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５７−７）（２６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを３回補充した。トルエン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びピナコールボラン（１４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコに還流冷却器を装着した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、２０３−１を白色の固体（１８０ｍｇ、収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５８１。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， アセトン） δ １６１．０， １６０．９， １５９．４， １４６．０， １３５．０， １３４．７， １３０．３， １２７．２， １２７．１， １２６．５， １１３．０， １１２．８， １０８．１， １００．１， ９９．９， ８３．３， ７３．９， ５０．４， ２６．３， ２４．７， ２３．７， ２０．６。
【０３１９】
メチル５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０３−３）。炉乾燥させた１０ｍＬフラスコに、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール（２０３−２）（２８４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０３−１）（４７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１モル％）、及びＸＰｈｏｓ（４モル％）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンを３回補充した。ジオキサン及び脱気水を添加し、フラスコに還流冷却器を装着した。反応混合物を還流状態で一晩加熱した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望のカップリング生成物（２８０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ７２４。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ − ７．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０３２０】
３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２０３）。メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、及び水（２ｍＬ）中のメチル５−（６−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−イソプロピル−３−（１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０３−３）（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（０．７８ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を４時間還流させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させてメタノールを除去し、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化して、一部のわずかな泡沫を含む白色の沈殿物を得る。固体を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄する。最後に、固体をカラムクロマトグラフでさらに精製して、２０３を白色の固体として得た。収率５９％。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， アセトン） δ １６１．３， １５９．７， １５８．２， １３６．４， １３１．１， １３１．１， １３０．４， １２９．１， １２６．６， １２６．５， １２５．８， １２５．７， １２５．１， １２４．６， １２４．４， １２２．７， １２１．０， １２０．６， １１９．８， １１８．８， １１１．２， １１０．１， １０９．６， １０９．４， １０１．５， ９７．３， ９７．１， ２５．９， ２３．３， ２２．８。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚに対する計算値４０２．１６１２、実測値４０２．１６１７。
【表３】
2021527064.tif 000026
2021527064.tif 000027
2021527064.tif 000028
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【０３２１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物は、表Ａに列挙される化合物から選択されてもよい。表Ａに列挙されていない式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物もまた、本明細書の範囲内にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、任意の好適な組み合わせで、表Ａの化合物に図示される置換基のうちのいずれかを含んでもよい。
参考文献
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
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２．  Ｚｈｏｕ，  Ｂ．Ｂ．，  Ｈ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｍ．  Ｄａｍｅｌｉｎ，  Ｋ．Ｇ．  Ｇｅｌｅｓ，  Ｊ．Ｃ．  Ｇｒｉｎｄｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｐ．Ｂ．  Ｄｉｒｋｓ，  Ｔｕｍｏｕｒ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ：  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，  ２００９．  ８（１０）：  ｐ．  ８０６−２３．
３．  Ｓｈｌｕｓｈ，  Ｌ．Ｉ．，  Ｓ．  Ｚａｎｄｉ，  Ａ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｗ．Ｃ．  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．Ｍ．  Ｂｒａｎｄｗｅｉｎ，  Ｖ．  Ｇｕｐｔａ，  Ｊ．Ａ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ａ．Ｄ．  Ｓｃｈｉｍｍｅｒ，  Ａ．Ｃ．  Ｓｃｈｕｈ，  Ｋ．Ｗ．  Ｙｅｅ，  Ｊ．Ｌ．  ＭｃＬｅｏｄ，  Ｍ．  Ｄｏｅｄｅｎｓ，  Ｊ．Ｊ．  Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，  Ｒ．  Ｍａｒｋｅ，  Ｈ．Ｊ．  Ｋｉｍ，  Ｋ．  Ｌｅｅ，  Ｊ．Ｄ．  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，  Ｔ．Ｊ．  Ｈｕｄｓｏｎ，  Ｈ．Ｐ．−Ｌ．Ｇ．Ｐ．  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，  Ａ．Ｍ．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｆ．  Ｙｏｕｓｉｆ，  Ｑ．Ｍ．  Ｔｒｉｎｈ，  Ｌ．Ｄ．  Ｓｔｅｉｎ，  Ｍ．Ｄ．  Ｍｉｎｄｅｎ，  Ｊ．Ｃ．  Ｗａｎｇ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．  Ｄｉｃｋ，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｌｅｕｋａｅｍｉｃ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１４．  ５０６（７４８８）：  ｐ．  ３２８−３３．
４．  Ｍａｒｔｉｎ−Ｐｅｒｅｚ，  Ｄ．，  Ｍ．Ａ．  Ｐｉｒｉｓ，  ａｎｄ  Ｍ．  Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｅａｔｏ，  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２０１０．  １１６（２５）：  ｐ．  ５４６５−７５．
５．  Ｓａｕｖａｇｅａｕ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓａｕｖａｇｅａｕ，  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  ｍｕｌｔｉ−ｆａｃｅｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，  ２０１０．  ７（３）：  ｐ．  ２９９−３１３．
６．  Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ，  Ｖ．，  Ｇ．  ｄｅ  Ｈａａｎ，  ａｎｄ  Ｋ．  Ｋｌａｕｋｅ，  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ−ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２０１３．  ２７（３）：  ｐ．  ５２３−３３．
７．  Ｃａｏ，  Ｌ．，  Ｊ．  Ｂｏｍｂａｒｄ，  Ｋ．  Ｃｉｎｔｒｏｎ，  Ｊ．  Ｓｈｅｅｄｙ，  Ｍ．Ｌ．  Ｗｅｅｔａｌｌ，  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｄａｖｉｓ，  ＢＭＩ１  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１１．  １１２（１０）：  ｐ．  ２７２９−４１．
８．  Ｇｉｅｎｉ，  Ｒ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．  Ｈｅｎｄｚｅｌ，  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ，  ｎｏｎ−ｃｏｄｉｎｇ  ＲＮＡ，  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ，  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００９．  ８７（５）：  ｐ．  ７１１−４６．
９．  Ｗａｎｇ，  Ｈ．，  Ｌ．  Ｗａｎｇ，  Ｈ．  Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，  Ｍ．  Ｖｉｄａｌ，  Ｐ．  Ｔｅｍｐｓｔ，  Ｒ．Ｓ．  Ｊｏｎｅｓ，  ａｎｄ  Ｙ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ２Ａ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００４．  ４３１（７０１０）：  ｐ．  ８７３−８．
１０．  Ｃａｏ，  Ｒ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｋａｄａ，  ａｎｄ  Ｙ．  Ｚｈａｎｇ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｍｉ−１  ａｎｄ  Ｒｉｎｇ１Ａ  ｉｎ  Ｈ２Ａ  ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｏｘ  ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ，  ２００５．  ２０（６）：  ｐ．  ８４５−５４．
１１．  Ｈａｕｐｔ，  Ｙ．，  Ｗ．Ｓ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  Ｇ．  Ｂａｒｒｉ，  Ｓ．Ｐ．  Ｋｌｉｎｋｅｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．  Ａｄａｍｓ，  Ｎｏｖｅｌ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｇｅｎｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ａｓ  ｍｙｃ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒ  ｂｙ  ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｌｙ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｅ  ｍｕ−ｍｙｃ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．  Ｃｅｌｌ，  １９９１．  ６５（５）：  ｐ．  ７５３−６３．
１２．  Ｌｅｓｓａｒｄ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓａｕｖａｇｅａｕ，  Ｂｍｉ−１  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００３．  ４２３（６９３７）：  ｐ．  ２５５−６０．
１３．  Ｌｉｕ，  Ｌ．，  Ｌ．Ｇ．  Ａｎｄｒｅｗｓ，  ａｎｄ  Ｔ．Ｏ．  Ｔｏｌｌｅｆｓｂｏｌ，  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＢＭＩ１  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００６．  ２５（３１）：  ｐ．  ４３７０−５．
１４．  Ｒｉｚｏ，  Ａ．，  Ｓ．  Ｏｌｔｈｏｆ，  Ｌ．  Ｈａｎ，  Ｅ．  Ｖｅｌｌｅｎｇａ，  Ｇ．  ｄｅ  Ｈａａｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．  Ｓｃｈｕｒｉｎｇａ，  Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＢＭＩ１  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｈｕｍａｎ  ＣＤ３４（＋）  ｃｅｌｌｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｂｌｏｏｄ，  ２００９．  １１４（８）：  ｐ．  １４９８−５０５．
１５．  Ｊａｇａｎｉ，  Ｚ．，  Ｄ．  Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ，  Ａ．  Ｌｏｏ，  Ｄ．  Ｈｅ，  Ｒ．  Ｍｏｓｈｅｒ，  Ｐ．  Ｆｏｒｄｊｏｕｒ，  Ｊ．  Ｍｏｎａｈａｎ，  Ｍ．  Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ，  Ｙ．Ｍ．  Ｙａｏ，  Ｃ．  Ｌｅｎｇａｕｅｒ，  Ｍ．  Ｗａｒｍｕｔｈ，  Ｗ．Ｒ．  Ｓｅｌｌｅｒｓ，  ａｎｄ  Ｍ．  Ｄｏｒｓｃｈ，  Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｍｉ−１  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１０．  ７０（１３）：  ｐ．  ５５２８−３８．
１６．  Ｘｕ，  Ｚ．，  Ｈ．  Ｌｉｕ，  Ｘ．  Ｌｖ，  Ｙ．  Ｌｉｕ，  Ｓ．  Ｌｉ，  ａｎｄ  Ｈ．  Ｌｉ，  Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｍｉ−１  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ＭＣＦ−７．  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ，  ２０１１．  ２５（２）：  ｐ．  ４０９−１８．
１７．  Ｍｅｎｇ，  Ｘ．，  Ｙ．  Ｗａｎｇ，  Ｘ．  Ｚｈｅｎｇ，  Ｃ．  Ｌｉｕ，  Ｂ．  Ｓｕ，  Ｈ．  Ｎｉｅ，  Ｂ．  Ｚｈａｏ，  Ｘ．  Ｚｈａｏ，  ａｎｄ  Ｈ．  Ｙａｎｇ，  ｓｈＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  Ｂｍｉ−１  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１２．  ７７（１）：  ｐ．  ２４−３０．
１８．  Ｌｉａｎｇ，  Ｗ．，  Ｄ．  Ｚｈｕ，  Ｘ．  Ｃｕｉ，  Ｊ．  Ｓｕ，  Ｈ．  Ｌｉｕ，  Ｊ．  Ｈａｎ，  Ｆ．  Ｚｈａｏ，  ａｎｄ  Ｗ．  Ｘｉｅ，  Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ＢＭＩ１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  Ｔ２４  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２０１３．  ３８２（１−２）：  ｐ．  ２８３−９１．
１９．  Ｒｕａｎ，  Ｚ．Ｐ．，  Ｒ．  Ｘｕ，  Ｙ．  Ｌｖ，  Ｔ．  Ｔｉａｎ，  Ｗ．Ｊ．  Ｗａｎｇ，  Ｈ．  Ｇｕｏ，  ａｎｄ  Ｋ．Ｊ．  Ｎａｎ，  Ｂｍｉ１  ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１３．  ４２（１）：  ｐ．  ２６１−８．
２０．  Ｌｉ，  Ｚ．，  Ｒ．  Ｃａｏ，  Ｍ．  Ｗａｎｇ，  Ｍ．Ｐ．  Ｍｙｅｒｓ，  Ｙ．  Ｚｈａｎｇ，  ａｎｄ  Ｒ．Ｍ．  Ｘｕ，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｂｍｉ−１−Ｒｉｎｇ１Ｂ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００６．  ２８１（２９）：  ｐ．  ２０６４３−９．
２１．  Ｗｅｉ，  Ｊ．，  Ｌ．  Ｚｈａｉ，  Ｊ．  Ｘｕ，  ａｎｄ  Ｈ．  Ｗａｎｇ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂｍｉ１  ｉｎ  Ｈ２Ａ  ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｏｘ  ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２００６．  ２８１（３２）：  ｐ．  ２２５３７−４４．
２２．  Ｗａｒｎｅｒ，  Ｊ．Ｋ．，  Ｊ．Ｃ．  Ｗａｎｇ，  Ｋ．  Ｔａｋｅｎａｋａ，  Ｓ．  Ｄｏｕｌａｔｏｖ，  Ｊ．Ｌ．  ＭｃＫｅｎｚｉｅ，  Ｌ．  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．  Ｄｉｃｋ，  Ｄｉｒｅｃｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，  ２００５．  １９（１０）：  ｐ．  １７９４−８０５．
２３．  Ｂａｒａｂｅ，  Ｆ．，  Ｊ．Ａ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｋ．Ｊ．  Ｈｏｐｅ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．  Ｄｉｃｋ，  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｃｕｔｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７．  ３１６（５８２４）：  ｐ．  ６００−４．
【図面の簡単な説明】
【０３２２】
【図１−１】化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１に結合する。Ａ．化合物１の構造。Ｂ．化合物１のＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１への結合を示すＩＴＣ実験。Ｃ．１〜２のモル比でのＤＭＳＯ及び化合物１によるＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１のＮＭＲスペクトルの帰属。
【図１−２】図１−１の続き。
【図２】化合物１は、インビトロでＰＲＣ１を阻害する。Ａ．化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＢＭＩ１のＨ２Ａｕｂ活性を阻害する。Ｂ．化合物１は、ＲＩＮＧ１Ｂ−ＰＣＧＦ１の活性を阻害する。Ｃ．化合物１は、ＢＲＣＡ１−ＢＡＲＤ１及びＴＲＩＭ３７  Ｅ３リガーゼを阻害しない。Ｄ．化合物１は、ＥＭＳＡアッセイにおいてＲＩＮＩＧ１Ｂ−ＢＭＩ１とヌクレオソームとの相互作用を阻害する。
【図３】化合物１は、Ｋ５６２細胞においてＰＲＣ１を阻害する。Ｋ５６２細胞におけるＢＭＩ１及びＲＩＮＧ１Ｂのノックダウンは、Ｈ２Ａｕｂの減少をもたらす。化合物１での処理は、Ｋ５６２細胞におけるＨ２Ａｕｂレベルを減少させる。
【図４Ａ】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。ＴＥＸ細胞におけるＨ２Ａｕｂの阻害。
【図４Ｂ】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後のＴＥＸ細胞の分化。化合物１０３は、分化を誘導しない不活性類似体である。
【図４Ｃ】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。幹細胞シグネチャの折り返し（ｒｅｖｅｒｓ）を示すＴＥＸ細胞のＧＳＥＡ解析。
【図４Ｄ】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１（活性）及び化合物１０３（不活性）である化合物で処理されたＴＥＸ細胞の形態。
【図４Ｅ】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後の遺伝子発現量の変化。
【図４Ｆ−１】化合物１は、ＴＥＸ細胞においてＰＲＣ１を阻害する。化合物１での処理後のＴＥＸ細胞におけるＨ２Ａｕｂの全体的減少を示すＣｈＩＰ−ｓｅｑ解析。
【図４Ｆ−２】図４Ｆ−１の続き。
【図１−１】
2021527064.tif 000075
【図１−２】
2021527064.tif 000076
【図２】
2021527064.tif 000077
【図３】
2021527064.tif 000078
【図４Ａ】
2021527064.tif 000079
【図４Ｂ】
2021527064.tif 000080
【図４Ｃ】
2021527064.tif 000081
【図４Ｄ】
2021527064.tif 000082
【図４Ｅ】
2021527064.tif 000083
【図４Ｆ−１】
2021527064.tif 000084
【図４Ｆ−２】
2021527064.tif 000085
【国際調査報告】
2021527064.tif 000086
2021527064.tif 000087
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