(57)【要約】  １つ以上のＡＣＰＰ非膜貫通スプライスバリアントの発現レベルに対する、ＡＣＰＰ膜貫通スプライスバリアントの対象由来の所与のサンプル中の相対的発現レベルの尺度が本明細書に記載される。ρと称される尺度は、対象における臨床成績との相関を示す。場合によっては、所定のカットオフを超えるρの値は、転帰悪化に関連し得る。ρを測定し、所定のカットオフ値を割り当てる方法が記載される。がんを治療する方法もまた記載される。
2021522218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるアデノシンが上昇したがん（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）を治療するための方法であって、
前記対象由来のサンプル中で、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えるとき、前記対象をアデノシンが上昇したがんと診断することと；
有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を前記診断された対象に投与することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記がんが、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、又は他のがんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ρの前記所定のカットオフ値が、参照サンプルの選択された群におけるρの、中央値、平均、上位四分位、上位五分位、上位十分位、又は他の統計学的尺度である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
ρが、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、９の発現レベル、又はそれらの組み合わせの全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ρが、ＡＣＰＰ変異体１の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ρが、ＡＣＰＰ変異体３の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ρが、ＡＣＰＰ変異体１及び３の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ρが、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、及び９の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記アデノシンシグナル伝達阻害剤が、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＰＡＰ阻害剤、アデノシン受容体拮抗剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＣＤ７３阻害剤が、ＭＥＤＩ９４４７又はＡＢ６８０である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アデノシン受容体拮抗剤が、Ａ２ａＲ及び／又はＡ２ｂＲの拮抗剤である、請求項９〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アデノシン受容体拮抗剤が、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、ＰＢＦ−１１２９、又はプレラデナントである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記アデノシンシグナル伝達阻害剤が、ＣＤ７３阻害剤及びアデノシン受容体拮抗剤を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＤ７３阻害剤がＭＥＤＩ９４４７であり、且つ前記アデノシン受容体拮抗剤がＡＺＤ４６３５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記サンプルが、腫瘍サンプル、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）サンプル、血漿ＲＮＡサンプル、又はエキソソームサンプルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
それを必要とする対象におけるアデノシンが上昇したがんの治療における使用のためのアデノシンシグナル伝達阻害剤であって、前記対象由来のサンプル中で、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが、所定のカットオフ値を超える、アデノシンシグナル伝達阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
免疫チェックポイント阻害剤は、がん治療薬として大きな可能性を有している。にもかかわらず、免疫チェックポイント阻害からの臨床的有用性は限定的であった。利点が限定的であることの１つの考えられる説明として、腫瘍が免疫回避を促進するためにオーバーラップのない免疫抑制性機構を用いるということがある。
【背景技術】
【０００２】
一部のがんは、典型的には免疫チェックポイント阻害剤に対して非応答性であると考えられ；前立腺がんはそのようながんの１つである。応答がこのように欠如する１つの理由としては、腫瘍内での免疫抑制性腫瘍微小環境の存在であり得る。細胞外アデノシンは、Ａ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）を含むアデノシン受容体を介するシグナル伝達の正味の負の影響を通じて、免疫細胞に浸潤する腫瘍を抑制し得る。腫瘍における細胞外アデノシンの主要な供給源は、エクトヌクレオチダーゼＣＤ３９によりＡＭＰに代謝され、次にエクトヌクレオチダーゼＣＤ７３によりＡＭＰからアデノシンへ変換される細胞外ＡＴＰであると考えられる。ＣＤ７３は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合により細胞膜に固定される。ＣＤ７３によるアデノシンの産生は、多数の組織内でアデノシン受容体の会合を調節することが示されており、それによりアデノシンが細胞保護、細胞増殖、血管新生及び免疫抑制などの機能を果たし、さらに腫瘍発生における役割を担うことが示される。
【０００３】
腫瘍細胞上でのＣＤ７３の発現は、数種のがん、例えば、結腸直腸がん、膵がん、膀胱がん、白血病、リンパ腫、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、卵巣がん、甲状腺がん、食道がん、前立腺がん、及び乳がんにおいて報告されている。ＣＤ７３の発現増加はまた、腫瘍侵襲、転移、及び患者生存期間の減少に関連している。
【０００４】
ＣＤ７３に加えて、別の酵素：前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ、遺伝子名ＡＣＰＰ）が、（前立腺腫瘍を含む）前立腺において細胞外アデノシンを産生する。それがＡＭＰのアデノシンへのＣＤ７３と同じ変換を触媒することから、ＰＡＰは腫瘍内でＣＤ７３に対するオルソログとして機能し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、対象におけるアデノシンが上昇したがん（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｃａｎｃｅｒ）を治療するための方法は、対象由来のサンプル中で、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えるとき、対象をアデノシンが上昇したがんと診断することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含む。
【０００６】
がんは、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、又は他のがんであり得る。ρの所定のカットオフ値は、参照サンプルの選択された群におけるρの中央値、平均、上位四分位、上位五分位、上位十分位、又は他の統計学的尺度である。
【０００７】
ρは、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、９の発現レベル、又はそれらの組み合わせの全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり得る。ρは、ＡＣＰＰ変異体１の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり得る。ρは、ＡＣＰＰ変異体３の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり得る。ρは、ＡＣＰＰ変異体１及び３の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり得る。ρは、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、及び９の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり得る。
【０００８】
アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＰＡＰ阻害剤、アデノシン受容体拮抗剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。ＣＤ７３阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７又はＡＢ６８０であり得る。アデノシン受容体拮抗剤は、Ａ２ａＲ及び／又はＡ２ｂＲの拮抗剤であり得る。アデノシン受容体拮抗剤は、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、ＰＢＦ−１１２９、又はプレラデナントであり得る。
【０００９】
アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤及びアデノシン受容体拮抗剤を含み得る。ＣＤ７３阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７であり得、且つアデノシン受容体拮抗剤は、ＡＺＤ４６３５である。
【００１０】
サンプルは、腫瘍サンプル、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）サンプル、血漿ＲＮＡサンプル、又はエキソソームサンプルであり得る。
【００１１】
一態様では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、それを必要とする対象におけるアデノシンが上昇したがんの治療において使用可能であり、ここで対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが、所定のカットオフ値を超える。
【００１２】
他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面から、また特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ−１Ｃ】図１Ａ−１Ｃは、種々の腫瘍タイプを通じてのＮＴ５Ｅ（ＣＤ７３をコードする遺伝子）及びＡＣＰＰ（ＰＡＰをコードする遺伝子）の相対的発現レベルを示す。黒丸、ＡＣＰＰ；白丸、ＮＴ５Ｅ。
【図２】図２は、正常前立腺（左）及び原発性前立腺腫瘍（右）における、ＡＣＰＰの非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＴＭ変異体の発現レベルの比のｌｏｇ２をプロットする。
【図３Ａ】図３Ａは、非ＴＭ変異体に対するＴＭ変異体の比のｌｏｇ２と腫瘍ステージ及び診断年齢を共変数とする臨床成績との間の関連性を評価するためのコックス回帰分析を示す。ハザード比及びＰ値が示される。
【図３Ｂ】図３Ｂは、低ρ患者（灰色）と比べての高ρ患者（黒色）の生存率差を図示するカプラン・マイヤー推定量プロットである。高ρと低ρとの間のカットオフは、すべての前立腺原発性腫瘍サンプルを通じての非ＴＭ変異体に対するＴＭ変異体の比の中央値ｌｏｇ２に基づいて定義された。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ρを、２〜５のグリーソンスコア（２は最低の重篤な状態を表し、５は最も重篤な状態を表す）に及ぶ箱ひげ図を用いた異なる原発性グリーソン組織学的パターンと比較する。異なるカテｔゴリーを通じたρを、有意差を示すために計算されたＰ値と比較するため、クラスカル・ウォリス検定が実施された。
【図３Ｄ】図３Ｄは、腫瘍を通じてのρを、ステージＴ２ａ〜Ｔ４の範囲の箱ひげ図を用いた異なる腫瘍ステージ（Ｔ２ａは最低の重篤な状態を表し、Ｔ４は最も重篤な状態を表す）と比較する。各群の中央値は標識される。異なるカテゴリーを通じて有意差を示すために計算されたＰ値を用いて、クラスカル・ウォリス検定が実施された。
【図４】図４は、正常前立腺（左）、原発性前立腺腫瘍（中央）、及び転移（右）における、ＡＣＰＰの非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＴＭ変異体の発現レベルの比のｌｏｇ２をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ＰＡＰレベルは、５０年前にわたり前立腺がんを有する患者の血液中で上昇することが示された。ＰＡＰ活性は、転移を有する患者において上昇することが見出され、前立腺がんに対する代替マーカーとして広く用いられた。血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が前立腺がんを有する患者における予後マーカーとして検証されて以来、ＰＡＰの使用はスクリーニング及び臨床管理における標準ではもはやない。
【００１５】
より最近になって、広範な調査としてがんゲノムアトラス（Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ）（ＴＣＧＡ；広範ながん兆候にわたるゲノム、トランスクリプトーム、臨床、及びプロテオミクスデータを有する公的データベース）によると、ＡＣＰＰが、前立腺腫瘍においてＮＴ５Ｅ（ＣＤ７３をコードする遺伝子）よりも約３００倍高度に発現されることが示された。さらに、ＡＣＰＰは、調査したすべての腫瘍において、ＮＴ５Ｅよりもはるかに高度に発現された（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ）。これらの観察によると、血液ＰＡＰレベルの使用が前立腺がんの信頼できるマーカーとしてもはや考えられないとはいえ、比較的高レベルのアデノシン産生酵素ＰＡＰが、腫瘍微小環境内での免疫抑制性アデノシンに起因し、前立腺腫瘍に明確な生存上の利点をもたらすことが示唆された。
【００１６】
全部で９つのＡＣＰＰ  ＲＮＡのｍＲＮＡスプライスバリアントが同定されている。これらの中の３つが一般に見出されるメジャーな形態である一方で、他の６つのマイナーな形態は、全ＡＣＰＰ  ｍＲＮＡの小部分を表す。メジャーな形態の１つである、ＡＣＰＰの１つのスプライスバリアントに限り、膜貫通（ＴＭ）ドメインをコードする領域を含む。したがって、ＰＡＰは、膜結合型（ＴＭ−ＰＡＰ）及び分泌型（非ＴＭ−ＰＡＰ）アイソフォームを含む、異なるアイソフォーム中に見出される。以下により具体的に考察される通り、現在では意外にも、非ＴＭ−ＰＡＰ発現に対するＴＭ−ＰＡＰ発現の相対的発現レベルの尺度が臨床成績を予測することが見出されている。
【００１７】
ＴＭ−ＰＡＰが膜結合型タンパク質である場合、より高度なＴＭ−ＰＡＰの発現を伴う細胞近傍での局所的な細胞外アデノシン濃度が、ＴＭ−ＰＡＰの発現が低い他の環境下よりも高いことは予想され得る。いずれの機構にも縛られようとしない限り、一部の腫瘍におけるＴＭ−ＰＡＰの（非ＴＭ−ＰＡＰと比べて）より高度な発現が局所的に増加したアデノシン濃度をもたらし、それにより腫瘍微小環境下で免疫抑制をもたらし得ることが提示される。腫瘍における免疫抑制は、次第に腫瘍生存を支持し、臨床成績の悪化をもたらすことになろう。
【００１８】
いずれの機構にも縛られようとしない限り、比較的より多くのＴＭ−ＰＡＰを発現する腫瘍の生存は、比較的より少ないＴＭ−ＰＡＰの発現を示す腫瘍よりも、アデノシン媒介性免疫抑制に依存することがある。したがって、比較的より多くのＴＭ−ＰＡＰを発現する腫瘍は、アデノシンシグナル伝達の阻害（ひいては免疫抑制の低減）に対する感受性がより高いことがある。したがって、比較的より多くのＴＭ−ＰＡＰを発現する腫瘍を有する対象は、アデノシンシグナル伝達阻害剤に対して、比較的より少ないＴＭ−ＰＡＰを発現する腫瘍を有する対象と比べて増強された応答を示すことがある。
【００１９】
本明細書で用いられるとき、用語「ＡＣＰＰ」は、前立腺酸性ホスファターゼをコードするヒト遺伝子、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７でカタログ化された遺伝子（ｕｓｗｅｓｔ．ｅｎｓｅｍｂｌ．ｏｒｇ／Ｈｏｍｏ＿ｓａｐｉｅｎｓ／Ｇｅｎｅ／Ｓｕｍｍａｒｙ？ｄｂ＝ｃｏｒｅ；ｇ＝ＥＮＳＧ００００００１４２５７；ｒ＝３：１３２３１７３６７−１３２３６８２９８，ＧＲＣｈ３８．ｐ１０のゲノムバージョン）を指す。
【００２０】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体１」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント１、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００３３６３７５．９（ＡＣＰＰ−２０１）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。本明細書で用いられるとき、用語「アイソフォーム１」は、ＰＡＰアイソフォーム１、即ち変異体１によってコードされるＰＡＰタンパク質アイソフォームを指す。変異体１は、一般に見出されるＡＣＰＰスプライスバリアントの１つである。
【００２１】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体２」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント２、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００３５１２７３．１１（ＡＣＰＰ−２０２）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。本明細書で用いられるとき、用語「アイソフォーム２」は、ＰＡＰアイソフォーム２、即ち変異体２によってコードされるＰＡＰタンパク質アイソフォームを指す。変異体２は、ＡＣＰＰスプライスバリアントの中で唯一、膜貫通ドメインをコードする。変異体２は、一般に見出されるＡＣＰＰスプライスバリアントの１つである。
【００２２】
本明細書で用いられるとき、用語「ＴＭ変異体」は、膜貫通ドメインを含むＰＡＰタンパク質アイソフォームをコードするＡＣＰＰスプライスバリアントを指す。換言すれば、用語「ＴＭ変異体」は、「変異体２」と同義である。
【００２３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＴＭ−ＰＡＰ」は、膜貫通ドメインを含むＰＡＰタンパク質アイソフォームを指す。換言すれば、用語「ＴＭ−ＰＡＰ」は、「アイソフォーム２」と同義である。
【００２４】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体３」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント３、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００４７５７４１．５（ＡＣＰＰ−２０３）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。本明細書で用いられるとき、用語「アイソフォーム３」は、ＰＡＰアイソフォーム３、即ち変異体３によってコードされるＰＡＰタンパク質アイソフォームを指す。変異体３は、一般に見出されるＡＣＰＰスプライスバリアントの１つである。
【００２５】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体４」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント４、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００４８３６８９．１（ＡＣＰＰ−２０４）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００２６】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体５」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント５、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００４８９０８４．５（ＡＣＰＰ−２０５）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体６」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント６、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００４９３２３５．５（ＡＣＰＰ−２０６）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００２８】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体７」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント７、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００４９５９１１．５（ＡＣＰＰ−２０７）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００２９】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体８」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント８、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００５０７６４７．１（ＡＣＰＰ−２０８）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、用語「変異体９」は、ＡＣＰＰスプライスバリアント９、即ちアンサンブルデータベースエントリーＥＮＳＧ００００００１４２５７、転写物ＩＤ  ＥＮＳＴ０００００５１２４６３．１（ＡＣＰＰ−２０９）でカタログ化されたスプライスバリアントを指す。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、用語「非ＴＭ変異体」は、膜貫通ドメインを含まないＰＡＰタンパク質アイソフォームをコードする１つ以上のＡＣＰＰスプライスバリアントを指す。換言すれば、「非ＴＭ変異体」は、変異体１、３、４、５、６、７、８、及び９の１つ以上を指す。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、用語「非ＴＭ−ＰＡＰ」は、集合的にタンパク質アイソフォーム１、３、４、５、６、７、８、及び９を指す。換言すれば、「非ＴＭ−ＰＡＰ」は、集合的に非膜結合型（即ち可溶性）ＰＡＰアイソフォームのすべてを指す。
【００３３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＰＡＰ」は、特に明示されない場合、集合的にＡＣＰＰによってコードされるタンパク質アイソフォームのすべてを指す、即ち「ＰＡＰ」は、集合的にアイソフォーム１〜９を指す。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、記号「ρ」は、所与のサンプルにおける、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度を指す。いくつかの実施形態では、ρは、所与のサンプルにおける、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の発現レベルの、発現値の比のｌｏｇ２であり得る。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、用語「アデノシンが上昇したがん」は、腫瘍微小環境下でアデノシンレベルが周囲の非腫瘍組織と比べて上昇したがんを指す。アデノシンが上昇したがんは、いくつかの実施形態では、アデノシン受容体拮抗剤感受性がんであり得る。本明細書で用いられるとき、「アデノシン受容体拮抗剤感受性がん」は、アデノシン受容体拮抗剤による治療に（単独又は別の治療との組み合わせのいずれであっても）応答するがんを指す。アデノシン受容体拮抗剤は、Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲ、及びＡ３Ｒアデノシン受容体の１つ以上の拮抗剤であり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、対象由来のサンプル中のρの値が所定のカットオフ値を超える場合、対象はアデノシンが上昇したがんと診断され得る。所与の腫瘍タイプにおいて、所定のカットオフ値は、最初に多数（例えば、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも１００、又はそれ以上）の参照サンプルにおけるρの値を計算することにより割り当てることができる。参照サンプルは、例えば、異なる患者；及び／又は異なる時点での同じ患者から得られ得る。次に、所定のカットオフ値は、参照サンプルのρの値の分析後、割り当てることができる。所定のカットオフ値は、参照サンプルのρの値の中央値、平均、上位四分位、上位五分位、上位十分位、又は他の統計学的尺度として割り当てることができる。いくつかの実施形態では、カットオフ値は、参照サンプルのρの中央値である。いくつかの実施形態では、カットオフ値は、参照サンプルのρの特異的分布に依存し得る。
【００３７】
カットオフ値は、異なる腫瘍タイプに応じて異なり得る。これに関連して、腫瘍タイプは、がん（例えば前立腺がん又は肺がん）のタイプ又は位置を指すだけでなく、腫瘍ステージ、１つ以上の遺伝子の突然変異状態、バイオマーカー状態、所与の治療に対する感受性、マイクロサテライト不安定性、及びその他などの特徴によって特徴づけられる、より狭い腫瘍セットを指し得る。したがって、がんの所与のタイプの範囲内であっても、ρの異なる値がカットオフ値として選択される場合の亜集団が同定されてもよい。１つの実例として、去勢抵抗性前立腺がん及び去勢感受性前立腺がんは、その用語が本明細書で用いられるとき、異なる腫瘍タイプとして考えることができる。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、用語「アデノシンシグナル伝達阻害剤」は、アデノシンシグナル伝達経路の１つ以上の成分とアデノシンシグナル伝達を低減し得る様式で相互作用する化合物（限定はされないが、小分子及び生物製剤を含む）を指す。したがって、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、限定はされないが、アデノシンの産生を阻害する化合物及び１つ以上のアデノシン受容体と拮抗する化合物を含む。したがって、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、アデノシンを直接的又は間接的に産生する酵素、例えば、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＰＡＰを阻害する化合物を含む。ＣＤ３９阻害剤の例として、ＩＰＨ５２及びＰＯＭ−１が挙げられる。ＣＤ７３阻害剤の例として、ＭＥＤＩ９４４７及びＡＢ６８０が挙げられる。アデノシンシグナル伝達阻害剤はまた、１つ以上のアデノシン受容体（例えば、Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲ及びＡ３Ｒを含む）と拮抗する化合物を含む。アデノシン受容体拮抗剤の例として、限定はされないが、ＡＺＤ４６３５（化学名：６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン）、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、ＰＢＦ−１１２９、及びプレラデナントが挙げられる。
【００３９】
ＣＤ３９、ＣＤ７３、ＰＡＰ、又はアデノシン受容体に結合する抗体及び抗体様化合物（例えば、モノクローナル抗体、抗体断片など）もまた、アデノシンシグナル伝達阻害剤であり得る。アデノシンシグナル伝達阻害剤はまた、アデノシンシグナル伝達経路の下流成分を阻害する化合物を含み得る。
【００４０】
アデノシンが上昇したがんと診断された対象への１つ以上のアデノシンシグナル伝達阻害剤の投与により、アデノシンが上昇したがんに関連する陽性治療応答が促進され得る。本明細書で用いられるとき、用語「陽性治療応答」は、がんの進行及び／若しくは持続期間の低減若しくは阻害、がんの重症度の低減若しくは寛解、並びに／又はその１つ以上の症状の寛解を包含する。例えば、がんの進行及び／若しくは持続期間の低減若しくは阻害は、完全寛解として特徴づけることができる。用語「完全寛解」は、任意の以前の異常な試験結果の正常化による臨床的に検出可能な疾患の不在を指す。或いは、疾患における改善は、部分寛解であるとして分類可能である。
【００４１】
いくつかの実例では、陽性治療応答は、（１）がん細胞集団の安定化、低減又は除去；（２）がん増殖における安定化又は低減；（３）がんの形成における障害；（４）原発性、限局性及び／又は転移性がんの根絶、除去、又は制御；（５）抗がん免疫応答における増強；（６）死亡率の低下；（７）無疾患、無再発、無進行、及び／又は全生存、持続時間、又は比率における増加；（８）奏効率、応答の耐久性、又は応答するか若しくは寛解状態にある患者の数における増加；（９）入院率の低下、（１０）入院期間の減少、（１１）がんのサイズが、維持され、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは４％未満、好ましくは２％未満、増加も減少もしない、（１２）寛解状態にある患者の数の増加、並びに（１３）がんを治療するために特に必要とされるであろうアジュバント療法（例えば化学療法又はホルモン療法）の数又は強度における減少といった結果の１、２又は３又はそれ以上を含む。
【００４２】
一態様では、対象におけるがん（例えばアデノシンが上昇したがん）を治療するための方法は、対象由来のサンプル中で１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えるとき、対象をアデノシンが上昇したがんと診断することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含み得る。
【００４３】
一態様では、対象におけるがん（例えばアデノシンが上昇したがん）を治療するための方法は、対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρを測定することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含み得、ここでρの測定値は、所定のカットオフ値を超える。
【００４４】
一態様では、対象におけるがん（例えばアデノシンが上昇したがん）を治療するための方法は、対象からサンプルを得ることと；対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρを測定することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含み得、ここでρの測定値は、所定のカットオフ値を超える。
【００４５】
一態様では、対象におけるがん（例えばアデノシンが上昇したがん）を治療するための方法は、所定のカットオフ値を超えるρの値を有する対象を同定することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含み得、ここでρは、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度である。
【００４６】
一態様では、アデノシンシグナル伝達阻害剤による治療に適したがんを有する対象を同定する方法は、１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えることを判定することを含み得る。
【００４７】
一態様では、アデノシンが上昇したがんを同定する方法は、対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρを測定することと；ρが所定のカットオフ値を超えるか否かを判定することと、を含み得る。
【００４８】
一態様では、がん（例えば、アデノシンが上昇したがん）を治療する方法は、対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρを測定することと；ρが所定のカットオフ値を超えるか否かを判定することと；有効量のアデノシンシグナル伝達阻害剤を診断された対象に投与することと、を含み得る。
【００４９】
一態様では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、それを必要とする対象におけるがん（例えば、アデノシンが上昇したがん）の治療において使用するためであり、ここで対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが、所定のカットオフ値を超える。
【００５０】
一態様では、がん治療に対する対象の応答を予測する方法は、対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルを比較することと；相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えるか否かを判定することと、を含み得る。
【００５１】
一態様では、対象の腫瘍におけるアデノシン媒介性免疫抑制を減少させる方法は、対象由来のサンプル中での１つ以上のＡＣＰＰ非ＴＭ変異体の発現レベルに対するＡＣＰＰ  ＴＭ変異体の相対的発現レベルの尺度ρが所定のカットオフ値を超えるか否かを判定することと；ρが所定のカットオフ値を超える場合、アデノシンシグナル伝達阻害剤を有効量で対象に投与することと、を含み得る。
【００５２】
いくつかの実施形態では、アデノシンが上昇したがんは、前立腺がん、肺がん、膀胱がん、又は他のがんであり得る。いくつかの実施形態では、アデノシンが上昇したがんは、前立腺がんであり得る。
【００５３】
いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍サンプル（例えば生検サンプル）、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）サンプル、血漿ＲＮＡサンプル、エキソソームサンプル、又は他の血液由来のサンプルである。
【００５４】
サンプル中での異なるＡＣＰＰ変異体の発現レベルは、サンプル中のｍＲＮＡレベルを定量し、ＴＭ変異体と１つ以上の非ＴＭ変異体とを識別することができる任意の方法により測定可能である。いくつかの実施形態では、非ＴＭ変異体を他の非ＴＭ変異体から識別することが必要でないことがある。異なるＡＣＰＰ変異体の発現レベルを測定するための好適な方法は、限定はされないが、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＰＣＲ、又はプラットフォームに特異的なアッセイ、例えばマイクロアレイ又はｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ分析を含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、９の発現レベル、又はそれらの組み合わせの全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体１の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体３の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体４の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体５の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体６の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体７の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体８の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体９の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体１及び３の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、ρは、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８及び９の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００６６】
アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ３９阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＰＡＰ阻害剤、アデノシン受容体拮抗剤、又はそれらの組み合わせを含み得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ３９阻害剤である。ＣＤ３９阻害剤は、ＩＰＨ５２又はＰＯＭ−１であり得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤である。ＣＤ７３阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７又はＡＢ６８０であり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、アデノシン受容体拮抗剤である。いくつかの実施形態では、アデノシン受容体は、Ａ２ａＲ及び／又はＡ２ｂＲの拮抗剤である。アデノシンシグナル伝達拮抗剤は、Ａ２ａＲ又はＡ２ｂＲに対して選択的であり得る。アデノシン受容体拮抗剤は、ＡＺＤ４６３５、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、ＰＢＦ−１１２９、又はプレラデナントであり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、アデノシンシグナル伝達阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤とアデノシン受容体拮抗剤との組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７であり、アデノシン受容体拮抗剤は、ＡＺＤ４６３５である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、且つρは、ＡＣＰＰ変異体１の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、且つρは、ＡＣＰＰ変異体３の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、且つρは、ＡＣＰＰ変異体１及び３の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、且つρは、ＡＣＰＰ変異体１、３、４、５、６、７、８、及び９の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、ρは、ＡＣＰＰ変異体１の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり、且つ所定のカットオフ値は、多数の参照サンプルからのρの中央値である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、ρは、ＡＣＰＰ変異体３の発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり、且つ所定のカットオフ値は、多数の参照サンプルからのρの中央値である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんであり、ρは、ＡＣＰＰ変異体１及び３の全発現レベルに対するＡＣＰＰ変異体２の発現レベルの比のｌｏｇ２であり、且つ所定のカットオフ値は、多数の参照サンプルからのρの中央値である。
【実施例】
【００７９】
実施例１
ＡＣＰＰのスプライスバリアントの試験において、単一変異体（変異体２）のみが酵素を細胞表面に固定する膜貫通ドメインをコードすることが記録された。他の変異体は、この膜貫通ドメインが欠如したアイソフォームをコードした。これらの他の非ＴＭアイソフォームが固定されないことから、それらは腫瘍微小環境内に局在化されることが予想されない。ＡＣＰＰが正常前立腺と腫瘍の双方において高度に発現されることから、ＡＣＰＰ変異体の相対的発現レベルを、正常及び腫瘍組織の双方を通じて比較した。ＴＭ−ＰＡＰをコードする変異体が、典型的には非ＴＭ変異体よりも低いレベルで発現されたことから、サンプル中でのＴＭ−ＰＡＰの非ＴＭ変異体に対する比のｌｏｇ２（即ちρ）が、腫瘍サンプル中で正常前立腺サンプル中よりも有意に高いことが認められた（図２）。
【００８０】
図２では、前立腺がんコホートをＴＣＧＡ（ｃａｎｃｅｒｇｅｎｏｍｅ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）から得た。ＲＮＡｓｅｑからのｍＲＮＡ発現の測定値を、Ｏｍｉｃｓｏｆｔ  ＯｎｃｏＬａｎｄ（ｗｗｗ．ｏｍｉｃｓｏｆｔ．ｃｏｍ）からダウンロードした。サンプルの臨床的アノテーション、例えば、サンプルタイプ、腫瘍ステージ、臨床成績などを、ｃＢｉｏｐｏｒｔａｌ（ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ）からダウンロードした。測定されたＡＣＰＰ変異体１のｍＲＮＡ発現に対する測定されたＡＣＰＰ変異体２のｍＲＮＡ発現の比のｌｏｇ２（図示のρ測定値）を、ｔ検定により、５０１の前立腺腫瘍サンプルと５２のマッチした前立腺正常サンプルとの間で比較した。結果は、前立腺腫瘍サンプルにおけるρが前立腺正常サンプルにおけるρよりも有意に高いことを示した（Ｐ値＜０．０００１）。
【００８１】
実施例２
ＴＣＧＡサンプル中でのρのさらなる試験によると、ρと既知の臨床成績との関連性が示された。臨床成績に対して、（Ｔ１ステージ〜Ｔ４ステージの範囲で米国対がん合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）により定義された）腫瘍ステージ及び診断年齢などの共変数を用いて、類似の関連性が認められた（図３Ａ）。特に、高いρを有する前立腺がん患者は、無疾患生存率の低下を示し、ここでρの「高」値と「低」値との間のカットオフは中央値ρとして定義した（図３Ｂ）。加えて、より高いρは、米国対がん合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）によって定義された腫瘍ステージ（図３Ｃ）及びより高いグリーソンパターン病理学的スコア（図３Ｄ）により評価されたより進行した疾患進行に関連することが示され、より高いリスク及びより高い死亡率を示す。
【００８２】
図３Ａ〜３Ｄにおいては、上記のように、コホートをＴＣＧＡ前立腺がん患者から得て；ＲＮＡｓｅｑからのｍＲＮＡ発現測定値をＯｍｉｃｓｏｆｔ  ＯｎｃｏＬａｎｄ（ｗｗｗ．ｏｍｉｃｓｏｆｔ．ｃｏｍ）からダウンロードし；サンプルの臨床的アノテーション、例えば、腫瘍ステージ、臨床成績などを、ｃＢｉｏｐｏｒｔａｌ（ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ）からダウンロードした。
【００８３】
図３Ａでは、フォレストプロットは、前立腺がん患者のＴＣＧＡコホートを用いて無疾患生存率により評価された臨床成績に対する異なる変数の効果のコックス回帰分析を示した。予測変数は、ＴＭＲａｔｉｏ、腫瘍ステージ、及び診断年齢を含む。ＴＭＲａｔｉｏは、ここでＲＮＡｓｅｑからのＡＣＰＰ変異体１のｍＲＮＡ発現に対するＡＣＰＰ変異体２のｍＲＮＡ発現の比のｌｏｇ２として定義される、図示するρ尺度であり；ＴＭＲａｔｉｏの「高」カテゴリー及びＴＭＲａｔｉｏの「低」カテゴリーは、カットオフとしての中央値ρを用いてさらに定義する。腫瘍ステージは、米国対がん合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）によって定義されたＴ２又はＴ３（大規模なサンプルサイズでの２つのステージ）と定義し、ここでＴ３はＴ２よりも進行した疾患ステージを表す。無疾患生存率に対する３つの変数のハザード比を、対応するＰ値と一緒に示し、それは高いＴＭＲａｔｉｏが低下した無疾患生存率に関連することを示した（１．５のハザード比、０．０９３のＰ値）。
【００８４】
図３Ｂは、図３Ａの場合と同じＴＣＧＡ前立腺がんコホートにおける無疾患生存率のカプラン・マイヤープロットを示し、患者を上記のようなＴＭＲａｔｉｏ「高」群及びＴＭＲａｔｉｏ「低」群にグループ化した。下部のリスク表は、異なる各時点で両群においてリスクがある対象の総数を示す。プロットは、高いＴＭＲａｔｉｏが低下した無疾患生存率に関連することを示す。
【００８５】
図３Ｃは、前立腺腫瘍の病理学的グレーディングにおける典型的な測定基準として用いられる原発性グリーソンパターンスコアに基づく、異なる群を通じたＴＣＧＡ前立腺がんコホートにおけるＴＭＲａｔｉｏの箱ひげ図を示し、ここでより高いスコアは、より高いリスク及びより高い死亡率とともに、より進行した疾患を示す。それらの群を通じてのクラスカル・ウォリス検定によると、より高いＴＭＲａｔｉｏがより高い原発性グリーソンパターンスコアに関連する（Ｐ値＝１．２ｅ−５）ことが示される。
【００８６】
図３Ｄは、Ｔ２ｂステージ〜Ｔ４ステージの範囲で米国対がん合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）によって定義された腫瘍ステージに基づく、異なる群を通じたＴＣＧＡ前立腺がんコホートにおけるＴＭＲａｔｉｏの箱ひげ図を示し、ここでより高いステージは、より高いリスク及びより高い死亡率とともに、より進行した疾患を示す。それらの群を通じてのクラスカル・ウォリス検定によると、より高いＴＭＲａｔｉｏがより進行したがんステージに関連する（Ｐ値＝４．５ｅ−７）ことが示される。
【００８７】
実施例３
正常前立腺並びに原発性及び転移性前立腺腫瘍組織の遺伝子発現マイクロアレイデータの調査を、Ｔａｙｌｏｒ  ＢＳらによる論文“Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．“  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．１８，１１−２２（２０１０）（その全体が参照により援用される）に基づいて実施した。ＡＣＰＰの長いＴＭ変異体を特異的に認識するプローブ及び短い非ＴＭ変異体を認識する他のプローブを同定した。長いＡＣＰＰ変異体と短いＡＣＰＰ変異体の比を比較することにより、転移性腫瘍における短い転写物に対する長い転写物の発現比が、正常組織又は原発性腫瘍のいずれかと比べると、有意により高いことを実証した（図４）。ＴＣＧＡデータ（上の実施例１及び２）に合致して、さらに原発性前立腺腫瘍組織における比は、正常前立腺組織よりも高かった。
【００８８】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【図１Ａ】
2021522218.tif 000003
【図１Ｂ】
2021522218.tif 000004
【図１Ｃ】
2021522218.tif 000005
【図２】
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【図３Ａ】
2021522218.tif 000007
【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
2021522218.tif 000009
【図３Ｄ】
2021522218.tif 000010
【図４】
2021522218.tif 000011
【国際調査報告】
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2021522218.tif 000013
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