(57)【要約】  本発明は、ナノエマルジョンの形態で存在するカンナビノイド又はカンナビス抽出物の特定の水分散性固体製剤を開示し、水中に分散されると、前記製剤は、約５００ｎｍまでの平均サイズを有するナノ粒子（サブミクロンサイズの液滴）を生成する。本開示はさらに、それを製造する方法、さらには障害の治療のためのヒトにおける治療的適用、及び様々な病状に対するより広い適用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０〜９００ｎｍの平均サイズを有する親油性ナノスフィアを含む水分散性粉末であって、前記ナノスフィアは、少なくとも１つの固体界面活性剤の吸着層を有し、及びカンナビノイド物質を含有し、前記少なくとも１つの固体界面活性剤は、グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、及びプルロニックＦ６８から選択され；
前記粉末は、さらに、スクロース、トレハロース、及びマンニトールから選択される少なくとも１つの固体抗凍結剤、及び所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される少なくとも１つの固体炭水化物を含み；
前記ナノスフィアの構造及びサイズは、水含有環境中に溶解されても、実質的に維持される、水分散性粉末。
【請求項２】
少なくとも１つの固体炭水化物を含む、請求項１に記載の粉末。
【請求項３】
水と接触した場合に実質的に同じ平均サイズを有するナノスフィアを生成するように形成されている、請求項１に記載の粉末。
【請求項４】
グリチルリチン酸アンモニウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項５】
プルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ６８を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項６】
スクロースを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項７】
トレハロースを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項８】
マンニトールを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項９】
マルトデキストリンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１０】
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）をさらに含む、請求項９に記載の粉末。
【請求項１１】
スクロース、トレハロース、又はマンニトールを含み、さらに、グリチルリチン酸アンモニウム、及びマルトデキストリンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１２】
プルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ６８を含み、さらに、スクロース、及びマルトデキストリンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１３】
スクロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びＣＭＣを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１４】
グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、スクロース、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１５】
マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１６】
マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１７】
トレハロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１８】
トレハロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項１９】
マンニトール、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２０】
マンニトール、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２１】
トレハロース、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２２】
トレハロース、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２３】
マンニトール、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２４】
マンニトール、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２５】
トレハロース、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２６】
トレハロース、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの界面活性剤の濃度が、約３〜１０％（重量／重量）の範囲内である、請求項１に記載の粉末。
【請求項２８】
前記親油性ナノスフィアの量が、約１０〜５０％（重量／重量）の範囲内である、請求項１に記載の粉末。
【請求項２９】
圧縮された固体形態である、請求項１に記載の粉末。
【請求項３０】
前記親油性ナノスフィアが、２００〜２５０ｎｍ、又は２５０〜３００ｎｍ、又は３００〜３５０ｎｍ、又は３５０〜４００ｎｍ、又は４００〜４５０ｎｍ、又は４５０〜５００ｎｍの平均径を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項３１】
前記平均径が、２００〜２１０ｎｍ、又は２１０〜２２０ｎｍ、又は２２０〜２３０ｎｍ、又は２３０〜２４０ｎｍ、又は２４０〜２５０ｎｍ、又は２５０〜２６０ｎｍ、又は２６０〜２７０ｎｍ、又は２７０〜２８０ｎｍ、又は２８０〜２９０ｎｍ、又は２９０〜３００ｎｍである、請求項１に記載の粉末。
【請求項３２】
前記平均径が、２１０〜３１０ｎｍ、又は２２０〜３２０ｎｍ、又は２３０〜３３０ｎｍ、又は２４０〜３４０ｎｍ、又は２５０〜３５０ｎｍ、又は２６０〜３６０ｎｍ、又は２７０〜３７０ｎｍ、又は２８０〜３８０ｎｍ、又は２９０〜３９０ｎｍ、又は３００〜４００ｎｍである、請求項１に記載の粉末。
【請求項３３】
前記カンナビノイド物質が、少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む請求項１〜３２のいずれか一項に記載の粉末。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの合成又は天然カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの誘導体、前駆体、及び酸形態から選択される、請求項３３に記載の粉末。
【請求項３５】
前記カンナビス抽出物又はその画分が、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種、又はこれらの組み合わせから得られる、請求項３３に記載の粉末。
【請求項３６】
治療剤、ミネラル、栄養素、ビタミン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の粉末。
【請求項３７】
放出制御剤をさらに含む、請求項１に記載の粉末。
【請求項３８】
経腸、非経口、舌下、局所、又は経皮投与用に構成されている、請求項１に記載の粉末。
【請求項３９】
請求項１に記載の水分散性粉末を製造するための方法であって、前記方法は、油相と水相とのナノエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換することを含み、前記水相は、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて、少なくとも１つの炭水化物を含み、前記油相は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む、方法。
【請求項４０】
前記方法が：
（ｉ）油相を水相に添加することによって初期ナノエマルジョンを製造することであって、前記水相は、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて、少なくとも１つの炭水化物を含み、前記油相は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む、初期ナノエマルジョンを製造すること、
（ｉｉ）前記初期ナノエマルジョンを超音波処理又はホモジナイズすることによって、最終ナノエマルジョンを製造すること；
（ｉｉｉ）前記最終ナノエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換すること、
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が：
（ｉ）抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水相を製造すること、
（ｉｉ）合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油相を製造すること、
（ｉｉｉ）ホモジナイゼーションの過程で前記油相を前記水相に添加することによって、初期ナノエマルジョンを製造すること、
（ｉｖ）前記初期ナノエマルジョンを超音波処理又はホモジナイズすることによって、最終ナノエマルジョンを製造すること、及び
（ｖ）前記最終ナノエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換すること、
を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記最終ナノエマルジョン、及び水中に分散させた後の前記粉末が、実質的に同一の平均サイズであるナノ液滴を生成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記初期ナノエマルジョンを製造する工程が、さらに、少なくとも１〜１０回又はそれ以上にわたる高圧ホモジナイゼーションを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記最終ナノエマルジョンを製造する工程が、少なくとも約５〜６０分間にわたる超音波処理を伴う、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記水相を製造する工程が、室温で行われる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法によって製造された水分散性粉末。
【請求項４７】
前記油相が、約１０〜５０％（重量／重量）の範囲内である、請求項４６に記載の粉末。
【請求項４８】
固化又は圧縮された固体形態である、請求項４６又は４７に記載の粉末。
【請求項４９】
請求項１〜３８又は４６のいずれか一項に記載の水分散性粉末を含み、所望に応じてさらに、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
前記水分散性粉末が、少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの合成又は天然カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、これらの誘導体、前駆体、又は酸形態である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記カンナビス抽出物又はその画分が、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種、又はこれらの組み合わせから得られる、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
治療剤、ミネラル、栄養素、ビタミン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
放出制御剤をさらに含む、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
経腸、非経口、舌下、局所、又は経皮投与用に構成されている、請求項４９〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
請求項１又は３８に記載の水分散性粉末を含む、経口又は舌下投与用の剤形。
【請求項５７】
前記水分散性粉末が、少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む、請求項５６に記載の剤形。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの合成又は天然カンナビノイドが、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭ、誘導体、前駆体、又は酸形態である、請求項５７に記載の剤形。
【請求項５９】
前記カンナビス抽出物又はその画分が、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種、又はこれらの組み合わせから得られる、請求項５７に記載の剤形。
【請求項６０】
治療剤、ミネラル、栄養素、ビタミン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６１】
放出制御剤をさらに含む、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６２】
錠剤又はカプセル化された形態である、請求項５６〜６１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項６３】
カンナビノイド又はカンナビスの有益な効果に関連する疾患若しくは病状の治療又は軽減に使用するための、請求項１若しくは３８に記載の水分散性粉末、又は請求項４９若しくは５６に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項６４】
カンナビノイド又はカンナビスの有益な効果に関連する疾患又は病状を治療する方法であって、前記方法は、請求項１に記載の粉末、又は請求項４９若しくは５６に記載の医薬組成物又は剤形の治療有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項６５】
カンナビノイド物質を含有し、及び５０〜９００ｎｍの平均サイズを有する親油性ナノ液滴を含み、請求項１に記載の粉末を水又は水含有媒体中に添加することによって製造される、水性製剤。
【請求項６６】
グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、及びプルロニックＦ６８から選択される少なくとも１つの可溶性固体界面活性剤；スクロース、トレハロース、及びマンニトールから選択される少なくとも１つの可溶性固体抗凍結剤、並びに所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される少なくとも１つの可溶性固体炭水化物をさらに含む、請求項６５に記載の水性製剤。
【請求項６７】
カンナビノイド物質を含有し、５０〜９００ｎｍの平均サイズを有する親油性ナノ液滴；グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、及びプルロニックＦ６８から選択される少なくとも１つの可溶性固体界面活性剤；スクロース、トレハロース、及びマンニトールから選択される少なくとも１つの可溶性固体抗凍結剤、並びに所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む、ナノエマルジョン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドの製剤全般に関し、より詳細には、カンナビノイド物質のナノ液滴を含有する水分散性粉末としての製剤、その製造方法、さらには臨床目的のためのその剤形及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビスの医薬としての価値については、充分な報告がある。カンナビスの活性成分であるカンナビノイドは、雌株のカンナビス草の樹液を産生する花房に、非常により多くの量が産生される。Ｃ．サティバ（C. Sativa）、Ｃ．インディカ（C. Indica）、Ｃ．ルデラリス（C. Ruderalis）などの様々なカンナビスの種が、様々な濃度及び比率で、１００を超える異なる種類のカンナビノイドを産生し得る。２種類の主要なカンナビノイド、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）は、ヒト及び哺乳類全般における生物学的に重要な数多くの活性と関連付けられてきた。
【０００３】
哺乳類の内因性カンナビノイド系は、主として脳で作用し、さらには末梢組織でも作用するシグナル伝達系である。いくつかのカンナビノイド受容体がこれまでに識別されており、最も重要なものは、ＣＢ型１及び２である（ＣＢ１及びＣＢ２）。内因性カンナビノイド系は、運動制御、疼痛、食欲、記憶、免疫、及び炎症などの系を含む正常な哺乳類のホメオスタシスの維持に関連付けられてきた。このことは、カンナビスをベースとする医薬及び外因性カンナビノイドの高い治療上の可能性、並びにそれらの広い臨床上の用途を説明するものである。
【０００４】
カンナビスの有益な効果は、疼痛（癌の疼痛、線維筋痛症に関連する疼痛、及び神経障害性疼痛）、炎症性疾患（例：炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、食欲の喪失／食欲不振、睡眠障害、多発性硬化症（ＭＳ）、てんかん、自閉症、統合失調症、及び他の障害など、数多くの臨床状態で明らかにされてきた。より広い生物学的効果という点では、鎮痛、制吐、抗酸化、神経保護、及び抗炎症の効果が、２種類の最も研究されているカンナビノイドであるＴＨＣ及びＣＢＤに帰する様々な活性のうちのほんのいくつかの例である。
【０００５】
現在、医療用カンナビスは、主として喫煙の形で投与されるか、又は油、クッキー、チョコレートなどの形態で経口摂取される。これらの製品の大半は、カンナビノイド組成及び投与量に関して標準化されていない。
【０００６】
現在、数多くのカンナビノイド及びカンナビス由来医薬の経口製剤が、特定の臨床的適応に対する処方によって市販されている。合成Δ９−ＴＨＣアイソフォームであるドロナビノールをゴマ油中に含有するＭａｒｉｎｏｌカプセルは、化学療法下の癌患者及びＡＩＤＳ患者のための制吐剤として、多くの国で承認されてきた。合成ＴＨＣ類似体のナビロンによるＣｅｓａｍｅｔカプセルは、Ｍａｒｉｎｏｌの代替品として承認されている。より最近の製剤としては、純ＴＨＣによるＮａｍｉｓｏｌ錠及び純ＣＢＤによるＡｒｖｉｓｏｌ錠が、アルツハイマー病及び慢性神経痛に対して、ＴＨＣ及びＣＢＤを含有する経口用スプレーであるＳａｔｉｖｅｘ（ナビキシモルス）が、多発性硬化症に対して承認された。
【０００７】
カンナビノイドの医薬製剤に伴う１つの一般的な問題は、その高い親油性である性質の結果として発生する。既存のカンナビノイド及びカンナビスをベースとする製剤のほとんどは、活性成分の治療有効濃度を実現するために、比較的高い濃度の油を用いる。上記内容に関連する他の主要な欠点は、低い生体利用度、及び患者での高い変動、さらには製剤の不安定性に起因する比較的短い製品寿命で示されている。
【０００８】
したがって、ナノエマルジョン、マイクロカプセル、及び他の製剤などの新技術を用いた新規でより革新的なカンナビノイドの製剤及びカンナビスをベースとする調合剤の開発に対する明確な動機が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１７２９９９号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０８２５４号
【特許文献３】国際公開第２０１５／１７１４４５号
【特許文献４】国際公開第２０１６／１４７１８６号
【特許文献５】国際公開第２０１６／１３５６２１号
【特許文献６】国際公開第２０１７／１８０９５４号
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１６／００５８８６６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】"Current Advances in Drug Delivery Through Fast Dissolving/Disintegrating Dosage Forms", Edited by Vikas Anand Saharan, published by Bentham Science, Chapter 2, pages 19-40, 11/05/2017
【非特許文献２】"Lyophilization of Cationic Lipid-protamine-DNA (LPD) Complexes", Bei Li et al, Journal of pharmaceutical science, Vol 89:3, 355-364 (2000)
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、所定のサイズの油滴を含有する容易に水分散可能な微細粉末又は錠剤の形態である、カンナビノイドの又はカンナビスをベースとする抽出物の固体製剤を提供する。本発明の製剤に特有の特徴の１つは、水又は水ベースの環境と接触すると、製剤が、実質的に同じサイズの同じ油滴に戻ることができることである。具体的には、本発明者らは、所望されるサイズの親油性ナノ液滴を含有するように適合された初期微調整ナノエマルジョンから誘導可能である固体ベースの送達システムを開発した。ナノエマルジョンを固体ベースの送達システム、すなわち粉末に変換することで、ナノ液滴の完全性、含有率、及びサイズが維持される。その完全性、含有率、及びサイズはさらに、固体ベースの送達システムが水に再分散された場合又は水と接触した場合にも維持される。
【００１２】
この送達システムは、独特であるだけでなく、固体ナノエマルジョンの再構成が、典型的には、より大きい球状に通常は有利となって、その形態及びサイズのゆがみをもたらす結果となることから、さらにより驚くべきことでもある。初期ナノエマルジョン中及び粉末を水に分散させることで得られるナノ液滴中に存在する様々な成分及びその割合のナノ液滴サイズに対する影響をさらに調べることで、本発明者らは、この特徴が、組成の選択に対して非常に独特であり、特徴的であることを見出した。油モデルにおいて、本発明者らは、この特徴を維持するためには、製剤が、スクロース、トレハロース、又はマンニトールなどの少なくとも１つの抗凍結剤、グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、Ｆ６８などの少なくとも１つの界面活性剤、並びに所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの少なくとも１つの炭水化物を含むべきであることを実証した。これらの成分のある特定の組み合わせ、及び粒子サイズに対するその結果としての影響が、本明細書で示される。
【００１３】
本発明者らはまた、物質の組み合わせを選択することによって、又は本発明の製剤の製造方法におけるある特定の工程によって、粒子サイズを、ナノ液滴のサイズが５０〜９００ｎｍの範囲内に予め適合され得るように、調節又は制御することができることも実証した。これは、例えば、凍結乾燥、ホモジナイゼーション、及び／又は超音波処理の工程を用いて粉末形態を得ることによって実現され得る。
【００１４】
さらに、本明細書で述べる固体製剤には、大量の親油性／油分が充填されてもよく、いくつかの実施形態では、高くて粉末形態の７５％、又は多くて粉末形態の５０％までであってよい量である（重量／重量）。この特徴は、すべてがカンナビノイド製剤の設計を特に困難なものとするカンナビノイドの高い親油性の性質、低い水溶性、並びに熱分解、光分解、及び酸化に対する不安定性を考慮すると、特に重要である。
【００１５】
カンナビノイドの液体医薬製剤は、常に実現可能であるわけではない。期待される利点にも関わらず（例：飲み込み易さ、均一な送達、及び迅速な効果発現）、そのような製剤は、通常、比較的大量の溶媒を必要とする。この欠点を克服することを意図する固体製剤では、カンナビノイドの溶解が、重大な問題をもたらす。したがって、カンナビノイドを含有する親油性／油分に関して高い充填量であり、これがアルコール若しくは他の水混和性溶媒なしで、又はいかなる可溶化剤もなしであるという特徴は、本発明のカンナビノイド製剤を、活性成分の治療有効用量の送達に関して特に有利なものとする。
【００１６】
さらにこの特徴に関して、油分の充填を改変又は制御可能であることは、ある特定の種類の製剤中の活性成分の用量を制御するための１つの方法であり、その製剤は、カンナビノイドをベースとする（例：ＴＨＣ及び／又はＣＢＤ）製剤又はカンナビスをベースとする製剤である。具体的にカンナビスをベースとする製剤の場合、これは、カンナビスの濃度が既知である標準化された医薬原材料を提供する（花房を扱う場合とは異なる）。言い換えると、本発明は、投与可能な形態の高疎水性活性成分の固体均質製剤を、比較的高い活性成分の充填量であるが、アルコールなどの共溶媒は含まずに提供する。本発明の製剤は、固体で緻密であるが、同時に、水に容易に分散可能であり、活性成分は、油相中でそれ自体の特性を維持しており、増加された安定性が得られる。
【００１７】
さらなる実験によると、本発明の製剤は、１２ヶ月又はそれ以上の期間にわたって安定に維持された。これに関連して、本発明の粉末製剤は、さらに、その安定性及び機能性に影響を与えることなく、錠剤及びフィルムなどの固体形態に固化又は圧縮することができることには留意されたい。
【００１８】
本発明はさらに、そのような粉末製剤の製造方法も提供する。本発明の方法は、ヘンプ油及びカンナビス油を用いて本明細書で例示されている。本発明の方法は、合成の又は天然源から単離した１又は複数の特定のカンナビノイド、さらにはカンナビス草の完全又は分画抽出物を、様々な割合及び組み合わせで含むように構成することができる。
【００１９】
本発明の製剤の別の重要な目的は、特に経口剤形において、生体利用度増加の可能性を最大化することである。有効な経口送達を実現することは、治療効果の最大化、安定で予測可能な薬物血漿中レベル及び薬力学的効果の実現、並びにその結果としての患者コンプライアンスの向上に関して、いかなる治療戦略の成功においても不可欠である。しかし、カンナビノイドは、血漿中でのその溶解性が限定的であり、結果として生体利用度が限定的であること、及び著しい初回通過効果に起因して、扱いが特に困難であることが示されてきた。したがって、有効なカンナビノイド及びカンナビスベースの経口製剤の、特に粉末経口形態での必要性は、依然として満たされていない。本発明のカンナビノイド製剤は、特定の粒子（液滴）サイズの脂質ナノスフィアであるというその特定の物理的特性に起因して、活性成分の溶解性又は分散性の向上、生体利用度の向上、及びＰ−ｇｐ代謝からの活性成分の保護という意味で、これらの制限を克服する可能性を有している。
【００２０】
したがって、本発明の製剤のなお別の有利な特徴は、それを、活性成分、すなわちカンナビノイド又はカンナビス抽出物の様々な制御された用量で、錠剤及び舌下錠又はカプセルなどの経口剤形に容易に構成可能であることである。そのような調合剤は、カンナビノイド及びカンナビスをベースとする医薬から恩恵を受け得る特定の治療適応に対して適合された追加の治療剤を含んでよい。それはさらに、ミネラル、抗酸化剤、栄養素、及びビタミンを、食品と共に直接摂取される形態で含んでもよい。
【００２１】
粉末製剤はさらに、適切な医薬賦形剤を用いることによって、吸入法及び装置などの他の投与方法用として構成することもできる。例えば、本発明の製剤はさらに、再構成された形態で、局所及び経皮投与用のクリーム並びに水性分散体として、又は一般に座薬として構成することもできる。
【００２２】
最終的には、本明細書で述べる製剤及び剤形は、生体利用度向上のための透過促進剤、及び本技術分野で公知の方法を用いたマトリックス又はコーティングの形態での放出制御剤の添加によって、さらに改善することができる。
【００２３】
以下の図面は、本発明のある特定の有利な特徴を示すものである。示される詳細事項が、例であって、本発明の実施形態の例示的な考察の目的のためであることは強調される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、液滴サイズ８０〜１２０ｎｍの範囲内のナノエマルジョン（水中１０％）（図１Ａ）、及び液滴サイズ７０〜１３０ｎｍの範囲内の分散粉末（水中１％）（図１Ｂ）の場合の本発明の製剤のクライオＴＥＭ分析を示す（例１参照）。
【図２】図２は、本発明の製剤の液滴サイズ（２５１〜４５０ｎｍの範囲内）に対する界面活性剤濃度（３．２〜７．７重量／重量％）の影響を示す（例５参照）。
【図３】図３は、製剤の液滴サイズ（６０〜２２０ｎｍの範囲内）に対する超音波処理時間（５〜６０分間）の影響を示す（例６参照）。
【図４】図４は、製剤の液滴サイズ（１６７〜１９８ｎｍの範囲内）に対する高圧ホモジナイゼーション（1〜６回）の影響を示す（例７参照）。
【図５】図５は、液滴が１３０〜１９０ｎｍの範囲内であるナノエマルジョン（破線）及び分散粉末（実線）の液滴サイズに対するヘンプ油濃度（１９〜５０重量／重量％）の影響を示す（例８参照）。
【図６】図６は、ヘンプ油粉末（ＨＯＰ）及び添加剤（ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）、グリシン（Ｇ）、ＰＶＰ（４００００））を含有する３００ｍｇ及び６５０ｍｇの錠剤を示す：錠剤１＝ＨＯＰ６５０ｍｇ；２＝ＨＯＰ＋ＭＳ；３＝ＨＯＰ＋Ｇ；４＝ＨＯＰ＋ＰＶＰ；５＝ＨＯＰ＋ＭＳ＋Ｇ；６＝ＨＯＰ＋Ｇ＋ＰＶＰ；７＝ＨＯＰ＋ＰＶＰ＋ＭＳ；８＝ＨＯＰ＋ＭＳ＋Ｇ＋ＰＶＰ（例１１参照）。
【図７】図７は、ＨＯＰ錠剤及びＣｅｎｔｒｕｍ錠の舌下溶解を模倣する実験を示す（例１２参照）。
【図８】図８は、ＨＯＰ（灰色四角）及びＣｅｎｔｒｕｍピル（黒色ドット）錠剤を比較した、錠剤重量対崩壊時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の具体的実施形態を記載することによって、本発明を、記載した特定の方法及び実験条件に限定することを意図するものではなく、なぜなら、そのような方法及び条件は、様々となり得るからである。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とするものであり、限定することを意図するものではく、なぜなら、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるからである。
【００２６】
したがって、本発明は、第一に、５０〜９００ｎｍの平均サイズを有する親油性ナノスフィア（又はナノ液滴又は脂質ナノスフィア）を含む水分散性粉末を提供し、ナノスフィアは、少なくとも１つの固体界面活性剤の吸着層を有し、及びカンナビノイド物質を含有し、少なくとも１つの固体界面活性剤は、グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、及びプルロニックＦ６８から選択され、粉末はさらに、スクロース、トレハロース、及びマンニトールから選択される少なくとも１つの固体抗凍結剤、並びに所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される少なくとも１つの固体炭水化物を含み、ナノスフィアの構造及びサイズは、水含有環境中に溶解されても、実質的に維持される。
【００２７】
本技術分野において公知であるように、プルロニックＦ−１２７及びプルロニックＦ−６８は、既知の構造及び分子量のＢＡＳＦのエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーである。
【００２８】
本発明の粉末は、各々が少なくとも１つの界面活性のシェルを有し、カンナビノイド物質を含有する、複数の物質ナノスフィアを含む固体形態である。「少なくとも１つの固体界面活性剤の吸着層を有し、及びカンナビノイド物質を含有する親油性ナノスフィア」の表現は、ナノ液滴又は脂質ナノスフィアと交換可能に用いられるこれらのナノスフィアが、球状又は実質的に球状の形状であり、カンナビノイド物質を含有し、及び少なくとも１つの界面活性剤の膜が表面に吸着した物質的実体であることを意味する。ナノスフィアは、少なくとも１つの界面活性剤から成る吸着層、又は少なくとも１つの界面活性剤、さらには粉末中に存在するある量の他の物質成分を含む吸着層、を有し得る。
【００２９】
本発明の粉末は、カンナビノイド物質を含む複数の油ナノ液滴を含むナノエマルジョンから誘導可能である。ナノエマルジョン中において、ナノ液滴は、５０〜９００ｎｍのサイズであり、これは、固体粉末中でも保存される。実際、ナノエマルジョンが固体製剤、すなわち粉末に変換された場合、ナノ液滴の完全性、含有率、及びサイズは維持される。
【００３０】
ナノ液滴の完全性、含有率、及びサイズはさらに、固体ベースの送達システムが水に再分散された場合又は水と接触した場合にも保存される。ナノ液滴の完全性、含有率、及びサイズは、酸性条件による影響を受けず、したがって、本発明の粉末は、１〜７のｐＨ値での安全で有効なナノ液滴カーゴの送達が確保され、生体内で送達することができる。
したがって、医薬用途及び非医薬用途を例とする様々な用途において、目標とする使用に合うように、狭いサイズ分布の油滴（ナノスフィア）の予め適合された集団を含む粉末を製造することができる。
【００３１】
平均径が低くは５０〜１００ｎｍであるナノスフィアを、さらには高くは７５０〜９００ｎｍを例とするサブミクロンの直径を有するナノスフィアを含む粉末が、本発明の方法によって製造される。したがって、本発明の粉末は、定められるように、５０〜９００ｎｍ、又は５０〜１００ｎｍ、又は５０〜１５０ｎｍ、又は５０〜２００ｎｍ、又は５０〜２５０ｎｍ、又は５０〜３００ｎｍ、又は５０〜３５０ｎｍ、又は５０〜４００ｎｍ、又は５０〜４５０ｎｍ、又は５０〜５００ｎｍ、又は５０〜５５０ｎｍ、又は５０〜６００ｎｍ、又は５０〜６５０ｎｍ、又は５０〜７００ｎｍ、又は５０〜７５０ｎｍ、又は５０〜８００ｎｍ、又は５０〜８５０ｎｍ、又は１００〜１５０ｎｍ、又は１００〜２００ｎｍ、又は１００〜２５０ｎｍ、又は１００〜３００ｎｍ、又は１００〜３５０ｎｍ、又は１００〜４００ｎｍ、又は１００〜５００ｎｍ、又は１００〜５５０ｎｍ、又は１００〜６００ｎｍ、又は１００〜６５０ｎｍ、又は１００〜７００ｎｍ、又は１００〜７５０ｎｍ、又は１００〜８００ｎｍ、又は１００〜８５０ｎｍ、又は１５０〜９００ｎｍ、又は１５０〜８００ｎｍ、又は１５０〜７００ｎｍ、又は１５０〜６００ｎｍ、又は１５０〜５００ｎｍ、又は１５０〜４００ｎｍ、又は１５０〜３００ｎｍ、又は１５０〜２００ｎｍ、又は２００〜９００ｎｍ、又は２００〜８００ｎｍ、又は２００〜７００ｎｍ、又は２００〜６００ｎｍ、又は２００〜５００ｎｍ、又は２００〜４００ｎｍ、又は２００〜３００ｎｍ、又は２５０〜９００ｎｍ、又は２５０〜８００ｎｍ、又は２５０〜７００ｎｍ、又は２５０〜６００ｎｍ、又は２５０〜５００ｎｍ、又は２５０〜４００ｎｍのサイズのナノスフィアを含み得る。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ナノスフィアは、２００〜４００ｎｍ、又は２５０〜４００ｎｍ、又は２５０〜３５０ｎｍ、又は２００〜５００ｎｍ、又は２５０〜５００ｎｍの平均径を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ナノスフィアは、１００〜４００ｎｍ、又は１５０〜４００ｎｍ、又は１５０〜３５０ｎｍ、又は１００〜５００ｎｍ、又は１５０〜５００ｎｍの平均径を有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ナノスフィアは、２００〜２５０ｎｍ、又は２５０〜３００ｎｍ、又は３００〜３５０ｎｍ、又は３５０〜４００ｎｍ、又は４００〜４５０ｎｍ、又は４５０〜５００ｎｍの平均径を有する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ナノスフィアは、２００〜２１０ｎｍ、又は２１０〜２２０ｎｍ、又は２２０〜２３０ｎｍ、又は２３０〜２４０ｎｍ、又は２４０〜２５０ｎｍ、又は２５０〜２６０ｎｍ、又は２６０〜２７０ｎｍ、又は２７０〜２８０ｎｍ、又は２８０〜２９０ｎｍ、又は２９０〜３００ｎｍの平均径を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ナノスフィアは、２１０〜３１０ｎｍ、又は２２０〜３２０ｎｍ、又は２３０〜３３０ｎｍ、又は２４０〜３４０ｎｍ、又は２５０〜３５０ｎｍ、又は２６０〜３６０ｎｍ、又は２７０〜３７０ｎｍ、又は２８０〜３８０ｎｍ、又は２９０〜３９０ｎｍ、又は３００〜４００ｎｍの平均径を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本発明の粉末は、水中に分散させると、実質的に同一の平均サイズである５０〜９００ｎｍの平均サイズのナノ液滴（サブミクロンスケールのスフィア）を生成する。しかし、ナノ液滴のサイズの上昇又は低下を、分散時に実現することができる。例えば、初期エマルジョン中のナノ液滴と分散された媒体中でのナノ液滴との差異は、油滴の分散分が１０％のエマルジョンの場合は約±２０〜３０ｎｍに、分散分が３０％のエマルジョンの場合は１００ｎｍ未満となるように適合させることができる。正確な範囲は、上記で示されるように様々となる可能性があり、例えば、５０〜１００ｎｍ、１００〜２００ｎｍ、２００〜３００ｎｍ、３００〜４００ｎｍ、４００〜５００ｎｍ、及びある特定の実施形態では、５００ｎｍ超である。正確な液滴サイズ及びサイズ分布は、エマルジョンの組成を、又は相分率及び界面活性剤濃度などのエマルジョンの特徴を変更することによって、並びにエマルジョンの製造に高圧ホモジナイザーが用いられる場合の圧力及びサイクル数などの製造パラメータを変更することによって、制御することができる。
【００３８】
したがって、「実質的に同じ平均サイズのナノスフィア」の表現は、粉末中に存在するナノスフィアが、水又は水含有環境中での粉末の再構成時にそのサイズを保存することを確認するものである。サイズは、「実質的に同じである」と記載されるが、すなわち、平均サイズが、粉末中の平均サイズと同一である、又は元のサイズの±１０％以内である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明の粉末は、スクロース、トレハロース、又はマンニトール、カンナビノイド物質、並びにさらにグリチルリチン酸アンモニウム、及びマルトデキストリンを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、粉末は、プルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ６８、カンナビノイド物質、並びにさらにスクロース、及びマルトデキストリンを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、粉末は、スクロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、粉末は、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、スクロース、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、プルロニックＦ−１２７、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、粉末は、マンニトール、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、ＣＭＣ、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、粉末は、トレハロース、プルロニックＦ−６８、マルトデキストリン、及びカンナビノイド物質を含む。
【００５５】
少なくとも１つの界面活性剤は、約１〜１０％（重量／重量）の範囲内の量で粉末中に含まれてよく、より具体的には、高くて３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％（重量／重量）の界面活性剤である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、界面活性剤の量は、１％未満又は１０％超であってよい。
【００５７】
粉末中の少なくとも１つの炭水化物の量は、２０〜４０％（重量／重量）であってよい。
【００５８】
ＣＭＣの量は、用いられる場合、約０．１〜３％（重量／重量）であってよい。いくつかの実施形態では、ＣＭＣの量は、約１％である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明の粉末は、約１０〜５０％（重量／重量）の範囲内の、より具体的には、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％、３０〜３５％、３５〜４０％、４０〜４５％、４５〜５０％（重量／重量）、又はそれ以上の範囲内の量のカンナビノイド物質を含む。
【００６０】
カンナビノイド物質は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分であってよい。最も広い意味では、この用語は、内因性カンナビノイド受容体（ＣＢ１及びＣＢ２）に対する様々な親和性で作用するカンナビノイド／カンナビノイドアゴニスト／カンナビノイド関連化合物の化学化合物の種類全体を示す。このリガンドの群は、内因性カンナビノイド（ヒト及び動物によって天然に産生される）、植物性カンナビノイド（カンナビス草及び他のいくつかの植物で見出される）、及び合成カンナビノイド（人工的に製造される）を含む。
【００６１】
食欲不振、嘔吐、疼痛、炎症、多発性硬化症、神経変性疾患（パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、アルツハイマー病など）、てんかん、痙攣、自閉症、結核、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、緑内障、骨粗鬆症、統合失調症、心血管障害、癌、肥満及びメタボリック症候群関連障害、線維筋痛症、移植片対宿主病は、カンナビノイド／カンナビノイドアゴニスト／カンナビノイド関連化合物によって治療可能である臨床状態のリストのほんの一部である。
【００６２】
「カンナビノイド物質」の用語は、さらに、カンナビス草の天然カンナビノイド由来であるか又は天然カンナビノイドを模倣した従来のカンナビノイドも意味する。従来のカンナビノイドの主要な分類を、以下の表１に示す。
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【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の粉末は、上記分類の１又は複数に属する１又は複数のカンナビノイドを有するナノスフィアを含む。
【００６４】
他の実施形態では、本発明の粉末は、抽出カンナビス油を有するナノスフィアを含む。抽出カンナビス油は、完全抽出物（ＦＥＣＯ）であってよく、その一例は、リックシンプソンオイル（ＲＳＯ）であり、又は特定のカンナビノイド（ＴＨＣ又はＣＢＤ）が濃縮された抽出物であってもよい。そのような抽出油は、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種から得ることができ、より効力の強い調合剤が、雌花から得られる。
【００６５】
本発明のなお別の態様は、本発明の水分散性粉末を製造するための方法を提供することであり、この方法は、少なくとも１つのカンナビノイド物質を含むナノエマルジョンを、凍結乾燥、オーブン乾燥、及びスプレー乾燥を例とする本明細書で開示される水除去工程によって粉末に変換することを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイド物質を含むナノエマルジョンは、（ａ）本明細書で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水性製剤、及び（ｂ）合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油、を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、方法は：
（ｉ）（ａ）本明細書で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水性製剤、並びに（ｂ）合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油（例：油製剤）、を含むナノエマルジョンを製造すること、又は得ること；並びに
（ｉｉ）例えば凍結乾燥、オーブン乾燥、又はスプレー乾燥による水の除去によって、ナノエマルジョンを粉末に変換すること、
を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、方法は、上記で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水相を製造することを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、方法は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油相を製造することを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態では、方法は：
（ｉ）上記で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水相を製造すること、
（ｉｉ）合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油相を製造すること、
（ｉｉｉ）油相と水相とを混合することによって（例：ホモジナイザーによって）、エマルジョンを製造すること、
（ｉｖ）所望に応じて、例えば高圧ホモジナイザーによって、エマルジョンを超音波処理／ホモジナイズすること、並びに
（ｖ）ナノエマルジョンを、例えば凍結乾燥によって、粉末に変換すること、
を含む。
【００７１】
方法の重要な性質のうちの１つは、得られるナノエマルジョン、形成される粉末、及び水中で粉末を分散させると得られるエマルジョンが、実質的に同じサイズのナノスフィア（ナノ液滴）を生成することであり、このサイズは、サブミクロンサイズであり、上記で列挙した平均サイズである。
【００７２】
ある特定の実施形態では、エマルジョンを製造する工程は、両方の相の高圧ホモジナイゼーションを、少なくとも１〜１０回にわたって、より具体的には、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、又はそれ以上にわたって行うことを含む。
【００７３】
他の実施形態では、エマルジョンを製造する工程は、少なくとも約５〜６０分間にわたる、より具体的には、少なくとも約５〜１０分間、１０〜２０分間、２０〜３０分間、３０〜４０分間、４０〜５０分間、５０〜６０分間、又はそれ以上にわたる超音波処理を伴い得る。
【００７４】
さらの他の実施形態では、水相を製造する工程は、室温で行われる。
【００７５】
本発明の別の態様は、本発明の方法によって製造された水分散性粉末を提供することであり、粉末は、上記で述べる粒子サイズ、成分の種類、活性成分、及び活性成分の充填量に関して、同じ物理的及び化学的特性を有する。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明の粉末は、さらに固化又は圧縮されて固体形態とされてもよいことには留意されたい。固体形態は、本明細書で例示されるように、錠剤、カプセル、又はフィルムであってよい。
【００７７】
本発明の粉末は、室温で少なくとも１２ヶ月間又はそれ以上にわたってその物理的及び化学的特性を維持することから、すなわち、本発明の粉末は、室温で、少なくとも約６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、又はそれ以上にわたって安定に維持されることから、様々な投与モードに、及び様々な医薬用途での使用に適する様々な形態の医薬調合剤に容易に変換可能である。
【００７８】
したがって、本発明の別の態様は、上記の水分散性粉末を含む医薬組成物を提供することである。
【００７９】
組成物は、固体組成物であってよく、又は再構成された組成物であってもよく、その場合、水分散性粉末に加えてさらに、医薬的に許容される緩衝剤又は液体キャリアも含んでよい。
【００８０】
数多くの実施形態では、本発明の医薬組成物は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビノイドの組み合わせ、カンナビス抽出物、又はその画分を有する粉末を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、及び上記のいずれかの誘導体、前駆体、又は酸形態の１又は複数である合成又は天然カンナビノイドを含む。
【００８２】
すべての種類のカンナビノイド（表１に列挙されるもの、及び他のカンナビノイドとして知られるもの）は、カンナビゲロールタイプの化合物から誘導され、主としてこの前駆体が環化される方法が異なる。従来のカンナビノイドは、その対応する２−カルボン酸（２−ＣＯＯＨ、−Ａとも記載される）から、脱カルボキシル化（熱、光、又はアルカリ性条件による触媒）によって誘導される。本発明で特に重要であるのは、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールの酸前駆体であるＴＨＣ−Ａ及びＣＢＤ−Ａである。
【００８３】
言及したように、数多くの実施形態では、本発明の組成物は、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種の花及び他の部分から得られるカンナビス油の形態で、完全抽出物又は部分抽出物を含み得る。
【００８４】
油抽出物は、亜麻仁油、ヘンプ油、ゴマ油、オリーブ油（最も一般的な例）、ヒマシ油、チアシード油、綿実油、トウモロコシ油、ヤシ油、ヒマワリ油、ダイズ油、キャノーラ油などを用いて製造することができる。亜麻仁油、ヒマシ油、及びゴマ油が、必須栄養素であるアルファ−リノレン酸を含有することから、特に有利である。
【００８５】
カンナビスをベースとする組成物の別の利点は、様々な組み合わせ及び割合で存在するテルペン、セスキテルペン、カロテン、フラボノイドを追加的に含有していることであり、これらは、吸収、活性、並びにさらには、よりユーザーにとって分かり易いという意味で、フレーバー、臭気、及び色を付与する特性に寄与する。
【００８６】
数多くの実施形態では、本発明の組成物は、さらなる治療剤を含んでいてもよい。この特徴は、以下で詳細に説明される。一般的な意味で、カンナビノイド及びカンナビスをベースとする医薬の並外れて広い臨床的適用性を考慮すると、抗生物質、抗てんかん剤、鎮痙剤、抗炎症剤、鎮痛剤、及び抗精神病剤などを例とする非常に多くの適用可能な剤が存在する。
【００８７】
数多くの実施形態では、本発明の組成物は、さらに、食品と共に又は補助食品として摂取することができる、抗酸化剤、ミネラル、栄養素、ビタミン、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。これに関して、本発明の組成物は、ビタミンＥなどの多くのビタミンが、カンナビノイドと同じ溶解性及び生体利用度の問題を有することから、特に有利である。
【００８８】
活性成分に関して、本発明の組成物は、約７５％、６０％、又は５０％（重量／重量）までの活性成分を、より具体的には、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％（重量／重量）までの活性成分を含み、ある特定の実施形態では、さらに多くを含む。この文脈において、「活性成分」の用語は、カンナビス油又はカンナビノイド物質の油形態を意味する。
【００８９】
他の数多くの実施形態では、本発明の組成物は、さらに、抗酸化剤、吸収促進剤、色及びフレーバー付与剤、保存剤、安定剤、塩を、様々な組み合わせで含んでよい。本技術分野において公知である様々な甘味剤、味覚修飾剤、抗酸化剤、保存剤としては、人工甘味剤、ストロベリー及びペパーミント油などの香料などの味覚修飾剤、例えば、植物甘味剤、砂糖、蜂蜜、ステビア、ステビオール、グリコシド、クエン酸塩、酸、メントール、アニス、ユーカリ油、ウイキョウ、天然の抗菌物質及び天然の抗酸化剤（例：ムルタ（murta）、オレガノ、ローズマリー、ボリジの抽出物）、ビタミンＥ（トコフェロール）及びＣ並びにそれらの誘導体、ＧＲＡＳとして認可されているブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、並びにスルフィドなどの抗酸化剤；砂糖、グルコース、スクラロース、グリシン、サイクラミン酸塩、スクロース、サッカリン、フルクトース、マルトース、ステビア抽出物、サッカリンナトリウムなどの経口投与可能であるいずれかの甘味剤；ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びクエン酸塩などの塩が挙げられる。
【００９０】
様々な固化剤及び粘度調整剤などの他の添加剤が、様々な添加量で用いられてもよく、ステアリン酸、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸、又はヘキサデカン酸、ポリマー、ステアリン酸マグネシウム、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコールなど；並びにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム、ＰＧアルギネート、Ｃａｒｂｏｐｏｌなどのポリアクリル酸、粘膜付着性ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｈｉｌｓ、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのセルロース−エーテル、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アルギン酸、キサンタンガム、ペクチン、カラゲナンなどの特定の増粘剤である。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、さらに、放出制御剤を含んでいてもよい。この特徴は、経口剤形に関して、以下でさらに詳細に説明される。一般的な意味では、この特徴は、本明細書において、マトリックス及び／又はコーティングの形態で提供される放出制御剤及び放出修飾剤を包含する。
【００９２】
本発明の組成物が、医学又は獣医学の分野で公知のいかなる種類の投与に対しても適合可能であることには留意されたい。粉末、さらには再構成製剤は、局所投与、経腸投与（例：胃腸管を介する投与が関与するすべての全身投与経路を含む）、又は非経口投与（例：胃腸管を介する投与が関与しないすべての全身投与経路を含む）のために形成、又は設計、又は構成、又は選択、又は使用され得る。本発明の投与又は粉末又は再構成製剤のために有効である限定されない投与経路としては、経口、舌下、経粘膜、エアロゾル、吸入、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内（interperitoneal）、直腸内、及び膣内投与が挙げられる。
【００９３】
言及したように、本発明の別の態様は、既に述べた組成物及び粉末を含む、経口又は舌下投与のための剤形を提供することである。
【００９４】
本発明の経口剤形は、一般的に、少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含むことを特徴とし得る。
【００９５】
数多くの実施形態では、本発明の経口剤形は、ＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭである少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイドを、誘導体、前駆体、又は酸形態として含み得る。
【００９６】
なお他の実施形態では、本発明の経口剤形は、Ｃ．サティバ、Ｃ．インディカ、Ｃ．ルデラリスの品種、又はこれらの組み合わせから得られるカンナビス抽出物、又はその画分を含み得る。
【００９７】
上記で記載したように、本発明の経口剤形は、さらに、追加の治療剤、ミネラル、栄養素、ビタミンを、様々な濃度及び組み合わせで含んでよい。
【００９８】
放出制御特性を有する経口剤形が、特に関心を集めている。「放出制御」の用語は、時間依存放出、持続放出、長期放出、及びさらにはパルス放出を、すなわち、薬物の遅延された放出を実現可能とする特性又は修飾を意味する。この用語はさらに、胃耐性、すなわち、ｐＨ制御された薬物放出、胃腸管標的、結腸送達、酸感受性活性成分の保護、強い活性成分からの胃粘膜の保護を実現可能とする特性又は修飾にも関する。この意味で、胃耐性は、標的化薬物放出でもある。胃耐性コーティング及び修飾はまた、保存安定性を高めることも知られている。
【００９９】
改善された胃耐性及び／又は放出制御は、ポリ（メタ）アクリレートの使用又は層状化などの様々な薬理学的技術を用いた修飾及び／又はコーティングによって実現することができる。標的化及び制御された薬物放出を実現するために薬理産業で広く用いられてきたポリ（メタ）アクリレートコーティングの公知の例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）である。ポリ（メタ）アクリレートコーティングの別の重要な特徴は、外部の影響（水分）からの保護、又は患者コンプライアンス向上のための味／臭気マスキングである。
【０１００】
放出制御を容易とするために、ある特定の固体油が添加されてもよく、一般には、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド油、特に、トリラウリン、トリカプリン、トリパルミチン、トリミリスチン、グリセリル、水素化パーム油ジステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油などである。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、本発明の経口剤形は、放出修飾／放出制御マトリックス剤を含んでよく、それらとしては、限定されないが、グリセリド、ワックス、脂肪酸、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、デンプン、及びポリサッカリドなどが挙げられる。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明の経口剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、及び他の種類のコーティングによってコーティングされてよい。
【０１０３】
数多くの実施形態では、本発明の経口剤形は、錠剤又はカプセルの形態で提供されてよく、これらはいずれも、経口薬物送達の最も一般的で都合の良い方法である。
【０１０４】
カプセルに関して、所望に応じて、カプセルは、ＧＲＡＳベースの物質を用いた胃耐性コーティングでコーティングされてもよい。
【０１０５】
さらなる実施形態では、これらの剤形は、ブリスター（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ−アルミ箔）、ボトル、アルミニウムパウチなどの二次パッケージを用いてよい。
【０１０６】
本明細書で述べる剤形の特定の特徴の１つが、室温でのその安定性であることは理解されたい。
【０１０７】
なお別の態様では、上述した本発明の粉末、組成物、及び剤形は、数多くの疾患及び病状の治療及び軽減に、具体的には、カンナビノイド又はカンナビスをベースとする医薬の有益な効果がこれまでに実証されてきた疾患及び病状の治療及び軽減に適用することができる。言い換えると、本発明は、本明細書で述べる粉末、医薬組成物、又は剤形の適用によって、カンナビノイド又はカンナビスの有益な効果に関連する疾患又は病状を治療するための様々な治療方法を提供する。
【０１０８】
記載してきたように、本発明の治療方法は、炎症、神経、精神障害、悪性腫瘍、並びにさらなる免疫、代謝障害、栄養障害、感染性疾患、並びに胃腸障害の種類、心血管障害、並びに慢性及び神経障害性疼痛を含む様々な種類の疼痛を含む、広範なヒトの病状に適用することができる。
【０１０９】
若年及び高年の患者におけるカンナビノイドの臨床適用に関する現在の知見レベルを考慮すると、本明細書で述べる調合剤及び方法は、限定されないが、鬱、睡眠障害、摂食障害、癌、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、パーキンソン病、てんかん、自閉症、結核、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、食欲増進剤、食欲抑制剤、肥満、悪心、神経障害性疼痛、不安症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、胃腸障害、高血圧症、失禁、そう痒、関節炎、関節症、リウマチ性炎症、不眠症、真菌症、局所及び／又は慢性疼痛、炎症、注意欠陥多動障害（ＡＤＤＨ）、嘔吐、アトピー性皮膚炎、線維筋痛症、ＡＩＤＳ、気分障害、勃起不全、早漏、栄養障害に適用することができるものと推定される。
【０１１０】
本明細書で述べる調合剤及び方法が、乳幼児、青年、又は成人の対象に適用可能であることは理解されたい。
【０１１１】
また、本発明の粉末、組成物、及び剤形が、治療有効量で適用されることにも留意されたい。一般的な意味では、「治療有効量」（薬理学的又は医薬的又は生理学的有効量とも）は、予測又は所望される生理学的応答を実現するために必要とされるカンナビノイド物質の量を意味する。正確な量は、剤の種類、活性、及び意図する使用（例：１日あたりの投与回数）を例とする数多くの因子に依存し、これらは、本技術分野において公知の技術によって特定することができる。有効量は、治療を行っている医療専門家及び／又は個人の側での実験及び／又は個人に合わせた（ケースバイケースの）特定の結果であってよいことは理解される。
【０１１２】
数多くの実施形態では、本発明の治療調合剤、粉末、組成物、及び剤形は、少なくとも約１〜１０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、及びそれ以上の範囲内であるカンナビノイド活性成分の治療有効量を含んでよい。
【０１１３】
さらなる実施形態では、カンナビノイド活性成分の治療有効量は、少なくとも約５０〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇ、１５０〜２００ｍｇ、２００〜２５０ｍｇ、２５０〜３００ｍｇ、３００〜３５０ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、４００〜４５０ｍｇ、又は４５０〜５００ｍｇの範囲内であってよい。
【０１１４】
１日複数回の投与では、これよりも多い治療用量を伴ってもよい。
【０１１５】
「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、又は「治療法（therapy）」、又はこれらのいずれかの言語上の変化形は、等しく根治療法及び寛解治療法を意味する。これらの用語は、生理学的、代謝的、又は生化学的パラメータによって臨床的に明らかにされ得る有益な又は所望される治療効果を得るためのいずれの手法も包含する。有益な又は所望される臨床結果としては、限定されないが、症状の軽減、疾患の度合いの減少、症状の安定化、進行の遅延又は減速、病状若しくは症状の寛解又は緩和、及び軽快（部分的であっても、又は完全であっても）が挙げられる。「緩和」の用語は、本明細書において、同じであるが治療を受けていない病状と比較した場合の、生理学的病状若しくは症状の所望されない出現の減少、及び／又は進行の減速若しくは遅延を包含する。
【０１１６】
なおさらに、ある特定の実施形態では、本発明の調合剤及び方法は、他の方法及び薬物（やはり治療剤）と同時に又は順次に投与される併用療法を伴う。
【０１１７】
該当する治療剤としては、限定されないが、一般的なヒトの障害に対する臨床効果及び適用性に従ってＦＤＡが分類した一般薬物分類（General Drug Categories）：鎮痛剤、制酸剤、抗不安剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤（antimicotics）、抗凝固剤及び血栓溶解剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、止痢剤、制吐剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、抗精神病剤、解熱剤、抗ウイルス剤、バルビツール系剤、ベータ−遮断剤、気管支拡張剤、感冒治癒剤、コレステロール降下薬、副腎皮質ステロイド、咳抑制剤、細胞傷害性剤、鬱血除去剤、利尿剤、去痰剤、ホルモン剤、血糖降下剤、免疫抑制剤、緩下剤、筋弛緩剤、鎮静剤、性ホルモン剤、睡眠剤、精神安定剤、及びビタミンサプリメント、オメガ脂肪酸、オメガ−３−脂肪酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＬＡなど、であってよい。
【０１１８】
治療効果に関して、治療の結果としての改善は、少なくとも約５％の改善、又は１０％の改善、又は少なくとも２５％の改善、又は少なくとも５０％の改善、又は少なくとも７５％の改善、又は少なくとも１００％の改善、又はそれ以上である場合に、認定される。本明細書における改善は、個人の改善、さらには集団の改善という意味に解釈され得る。
【０１１９】
「約」の用語は、本文中でのそのすべての出現において、指定された値及び／又は範囲からの±１０％までの偏差を、より具体的には、そこからの±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％、又は±１０％までの偏差を意味する。
【０１２０】
他に定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと類似の又は同等のいずれの方法及び物質が、本発明の実践又は試験に用いられてもよいことは理解されたい。本発明のいくつかの実施形態について、添付の図面を参照した例として以降に記載する。
【０１２１】
したがって、まとめると、本発明は、とりわけ：
カンナビノイド物質を含有する親油性ナノスフィア（サブミクロンナノ液滴）を含む水分散性粉末であって、さらに：
−  スクロース、トレハロース、マンニトールから選択される少なくとも１つの抗凍結剤、
−  グリチルリチン酸アンモニウム、プルロニックＦ−１２７、プルロニックＦ６８から選択される少なくとも１つの界面活性剤、
及び
−  所望に応じて、マルトデキストリン及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される少なくとも１つの炭水化物、
を含む、水分散性粉末を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、水中に分散させると、この粉末は、実質的に同じ平均サイズのナノ液滴を生成する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、粉末は、スクロース、トレハロース、又はマンニトールを、並びにさらには、グリチルリチン酸アンモニウム及びマルトデキストリンを含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、粉末は、プルロニックＦ−１２７又はプルロニックＦ６８を、並びにさらには、スクロース及びマルトデキストリンを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、粉末は、スクロース、グリチルリチン酸アンモニウム、マルトデキストリン、及びＣＭＣを含む。
【０１２６】
他の実施形態は、上記で列挙される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、カンナビノイド物質は、少なくとも１つの合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、界面活性剤の濃度が、約３〜１０％（重量／重量）の範囲内である粉末。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、親油性ナノ液滴の割合は、約１０〜５０％（重量／重量）の範囲内である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、粉末は、固化又は圧縮された固体形態である。本発明はさらに、水分散性粉末を製造するための方法も提供し、この方法は、油相と水相とのエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換することを含み、水相は、本明細書で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて、少なくとも１つの炭水化物を含み、油相は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、方法は：
（ｉ）油相を水相に含めることによって初期エマルジョンを製造することであって、水相は、本明細書で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて、少なくとも１つの炭水化物を含み、油相は、合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む、初期エマルジョンを製造すること、
（ｉｉ）初期エマルジョンを超音波処理又はホモジナイズすることによって、最終エマルジョンを製造すること；及び
（ｉｉｉ）ナノエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換すること、
を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、方法は：
（ｉ）本明細書で定めるように、抗凍結剤、界面活性剤、及び所望に応じて少なくとも１つの炭水化物を含む水相を製造すること、
（ｉｉ）合成若しくは天然カンナビノイド、カンナビス抽出物、又はその画分を含む油相を製造すること、
（ｉｉｉ）ホモジナイゼーションの過程で油相を水相に添加することによって、初期エマルジョンを製造すること、
（ｉｖ）初期エマルジョンを超音波処理又はホモジナイズすることによって、最終エマルジョンを製造すること、及び
（ｖ）ナノエマルジョンを、凍結乾燥によって粉末に変換すること、
を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、（ｉｖ）で得たナノエマルジョン、及び水中に分散させた後の（ｖ）の粉は、実質的に同一の平均サイズであるナノスフィア（ナノ液滴）を生成する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、（ｉｉｉ）の初期エマルジョンを製造する工程は、さらに、少なくとも１〜１０回又はそれ以上にわたる高圧ホモジナイゼーションを含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、（ｉｖ）の最終エマルジョンを製造する工程は、少なくとも約５〜６０分間にわたる超音波処理を伴う。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、（ｉ）の水相を製造する工程は、室温で行われる。
【０１３７】
さらに、本発明の方法によって製造された水分散性粉末も提供される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、油相は、約１０〜５０％（重量／重量）の範囲内である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、粉末は、固化又は圧縮された固体形態である。
【実施例】
【０１４０】
例１
製剤の製造方法（油モデル）
Ａ．ナノエマルジョンの製造
ステージＩ  水相
０．２５ｇのグリチルリチン酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ、５０５３１−５０Ｇ、ｃａｓ：５３９５６−０４−０）、２ｇのマルトデキストリン（Ｓｉｇｍａ、４１９６９９−５００Ｇ、ｃａｓ：９０５０−３６−６）、２ｇのスクロース（Ｓｉｇｍａ、Ｓ９３７８−５００Ｇ、ｃａｓ：５７−５０−１）、及び１４．３ｇの３回蒸留水（ＴＤＷ）を、完全に溶解して水溶液が得られるまで、マグネティックスターラーを用いて３５〜４０℃で１０分間混合した。
【０１４１】
ステージＩＩ  油相
０．５ｇのオリーブ油（市販品）を、ステージＩの溶液に添加した。
【０１４２】
ステージＩＩＩ  初期エマルジョン
０．５ｇのオリーブ油／ヘンプ油を、高せん断ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ  ＴＯＲＡＸ、ＩＫＡ  Ｔ２５デジタル、１０２００ｒｐｍ）による少なくとも５分間にわたるホモジナイゼーションの過程で、水相に滴下した。
【０１４３】
ステージＩＶ  最終エマルジョン
ホモジナイズしたエマルジョンを、氷浴中、振幅：９０％、オン：２秒間、オフ：１秒間の条件下で１０分間にわたって超音波処理した（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｃｅｌｌ  ｃｒｕｓｈｅｒ  ＳＫＬ−７５０、ＳＹＣＬＯＮ、プローブ径  １．１ｃｍ、プローブ番号１０）。
【０１４４】
Ｂ．ナノエマルジョンの粉末への変換
ステージＶ  凍結乾燥
１．ナノエマルジョンをガラスバイアル（glass vail）に移し、バイアルを、液体窒素浴中で５分間凍結させた
【０１４５】
２．バイアルを、＜１ミリバールの絶対圧で４８時間にわたって凍結乾燥させた（Ｌａｂｃｏｎｃｏ  ｆｒｅｅｚｏｎｅ  ２．５）。
【０１４６】
乾燥微細粉末である得られた粉末を、閉じたガラスバイアル中に保存した。
【０１４７】
ステージＶＩ  水中での分散
粉末を、ＴＤＷ中に分散させた（０．１〜１重量％）。サンプルを、１〜２分間ボルテックス撹拌して、半透明のエマルジョンを得た。
【０１４８】
液滴サイズ：油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、Ｚ平均：１６０ｎｍ  ピーク１：９９ｎｍ、５６％；ピーク２：２８１ｎｍ、４４％、多分散指数（Ｐｄｉ）：０．１９１（動的光散乱（ＤＬＳ）で測定；及び水中での分散後、Ｚ平均：１７３ｎｍ  ピーク１：９４ｎｍ、４３．３％；ピーク２：２７４ｎｍ、５３．６％；ピーク３：４９４３ｎｍ、３．１％、Ｐｄｉ：０．２２７、と推計した。
【０１４９】
安定性：１０．５重量／重量％のオリーブ油を含有する粉末は、少なくとも９週間の観察後も安定のままであった。
【０１５０】
ナノエマルジョン及び粉末の組成を、表２及び３に提示する。
2021535935.tif 000003
2021535935.tif 000004
【０１５１】
特性評価：クライオＴＥＭ分析を、エマルジョン（水中の１０％）及び分散粉末（水中の１％）に対して行った。画像を図１に提示する。
【０１５２】
例２
ヘンプ油を用いた概念実証
同じ実験を、９０％オリーブ油に対する１０％ヘンプ油の割合、及び１００％のヘンプ油の割合を用いて行った。超音波処理、凍結乾燥、及び分散の条件は、例１の通りとした。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
【０１５３】
１０％ヘンプ油の場合：Ｚ平均：１７３．６ｎｍ  ピーク１：１９２．９ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．２１３；及び水中での分散後、Ｚ平均：１９１．６ｎｍ  ピーク１：１９４ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．２９０。
【０１５４】
１００％ヘンプ油の場合：Ｚ平均：１６３．３ｎｍ  ピーク１：１８４．７ｎｍ、９３．２％；ピーク２：４９５６ｎｍ、１．１％；ピーク３：３８ｎｍ、５．７％、Ｐｄｉ：０．１６９；及び水中での分散後、Ｚ平均：１６６ｎｍ  ピーク１：９９．３０ｎｍ、５５．４％；ピーク２：２８７．３ｎｍ、４４．６％、Ｐｄｉ：０．２２１。
【０１５５】
例３
適用可能な抗凍結剤
スクロースの代わりにトレハロース又はマンニトールを抗凍結剤として用い、超音波処理、凍結乾燥、及び分散に関しては例１と同じ条件下で、同じ実験を行った。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
【０１５６】
トレハロースの場合：Ｚ平均：１５７．５ｎｍ  ピーク１：１６９．３ｎｍ、１００％；多分散指数（Ｐｄｉ）：０．１９１；及び水中での分散後、Ｚ平均：１７１．６ｎｍ  ピーク１：１６３．６ｎｍ、９８．９％；ピーク２：４７０３ｎｍ、１．１％、Ｐｄｉ：０．２７６。
【０１５７】
マンニトールの場合：Ｚ平均：１４２．４ｎｍ  ピーク１：１４５．４ｎｍ、９４％；ピーク２：３０ｎｍ、６％；多分散指数（Ｐｄｉ）：０．１６９；及び水中での分散後、Ｚ平均：１６７．７ｎｍ  ピーク１：１８０．９ｎｍ、８９．２％；ピーク２：３６ｎｍ、１０．８％；Ｐｄｉ：０．２１２。
【０１５８】
例４
適用可能な界面活性剤−透過促進剤
グリチルリチン酸アンモニウムの代わりにプルロニックＦ−１２７及びプルロニックＦ−６８（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）を界面活性剤として用い、例１と同じ条件下で、同じ実験を行った。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
【０１５９】
プルロニックＦ−１２７の場合：Ｚ平均：１４９．７ｎｍ  ピーク１：１４１．１ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１８３；及び水中での分散後、Ｚ平均：１９９．８ｎｍ  ピーク１：２１８ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１４９。
【０１６０】
プルロニックＦ−６８の場合：Ｚ平均：１４５．７ｎｍ  ピーク１：１５４．８ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１６１；及び水中での分散後、Ｚ平均：２４１．７ｎｍ  ピーク１：２５９．４ｎｍ、９９．１％；ピーク２：５３６２ｎｍ、０．９％、Ｐｄｉ：０．２６３。
【０１６１】
例５
界面活性剤濃度の液滴サイズに対する影響
ナノエマルジョンを、粉末中３．１５〜７．７重量／重量％の範囲内の異なる界面活性剤濃度で製造した。例えば、０．１５〜０．３５ｇのプルロニックＦ−１２７、１．９〜２．１ｇのマルトデキストリン、２ｇのスクロース、及び１４．３ｇのＴＤＷを、完全に溶解するまで、マグネティックスターラーを用いて３５〜４０℃で１０分間混合し、他のすべての成分、並びにホモジナイゼーション及び超音波処理のパラメータは同じままとした。液滴（粒子）サイズに対する影響を、図２に示す。
【０１６２】
例６
超音波処理時間の液滴サイズに対する影響
ナノエマルジョンを、０．２５ｇのグリチルリチン酸アンモニウムを界面活性剤として用いて製造した。このエマルジョンを、例１のステージＩＶのようにして、５〜６０分間の長さにわたって超音波処理し、他のすべての成分、及びホモジナイゼーションのパラメータは同じままとした。液滴（粒子）サイズに対する影響を、図３に示す。
【０１６３】
例７
高圧（ＨＰ）ホモジナイザーの影響
以下の製剤を製造した：０．５ｇのプルロニックＦ１２７、４ｇのマルトデキストリン、４ｇのスクロース、及び２８．６ｇのＴＤＷを、完全に溶解するまで、マグネティックスターラーを用いて室温で１０分間混合した。次のステージでは、１ｇのヘンプ油を、例１のステージＩＩＩのようにして高せん断ホモジナイザーによるホモジナイゼーションの過程で水相に滴下し、このステージを４回繰り返して、ホモジナイゼーション工程のために充分な量の生成物を得た。
【０１６４】
最終エマルジョンを、ＨＰホモジナイザーによって製造し、この場合、１００ｇの得られたエマルジョンを、１〜６回（サイクル）にわたるホモジナイゼーションに掛けた。結果を図４に示す。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
【０１６５】
ホモジナイゼーション１回の場合：Ｚ平均：１８２ｎｍ  ピーク１：１９８ｎｍ、９７．５％；ピーク２：４９７６ｎｍ、２．５％、Ｐｄｉ：０．１５１．
【０１６６】
ホモジナイゼーション６回の場合：Ｚ平均：１５７ｎｍ  ピーク１：１６７ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１２２。
【０１６７】
凍結乾燥及び分散工程は、例１のステージＶ〜ＶＩの通りとした。水中での分散後の液滴サイズは、Ｚ平均：２１０ｎｍ  ピーク１：２０６４ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．２３５、であると推計した。
【０１６８】
例８
ヘンプ油濃度の影響
以下の製剤を製造した：０．３ｇのグリチルリチン酸アンモニウム、１．９５ｇのマルトデキストリン、２ｇのスクロース、及び１４．３ｇのＴＤＷを、例１のようにして混合した。次のステージでは、１〜４．２５ｇのヘンプ油（粉末中１９〜５０％の油）を、例１のステージＩＩＩのようにしてホモジナイゼーションの過程で水相に滴下し、ステージＩＶのようにして超音波処理した。結果を図５に示す。
【０１６９】
例９
高充填製剤の製造
高充填製剤（５０％ヘンプ油）を、以下のようにして製造した：２．１ｇのグリチルリチン酸アンモニウム、１３．６５ｇのマルトデキストリン、１４ｇのスクロース、及び１００．１ｇのＴＤＷを、例８のようにして混合した。次のステージでは、２９．７５ｇのヘンプ油（粉末中５０％の油）を、例８のようにして、高せん断ホモジナイザーによるホモジナイゼーションの過程で水相に滴下した。最終エマルジョンを、例７のようにしてＨＰホモジナイザーによって製造した。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
【０１７０】
ホモジナイゼーション６回の場合：Ｚ平均：１８２ｎｍ  ピーク１：１０７ｎｍ、３３％、ピーク２：３０８ｎｍ、６７％、Ｐｄｉ：０．１７７。
【０１７１】
ホモジナイゼーション１０回の場合：Ｚ平均：１７６ｎｍ  ピーク１：２０２ｎｍ、９８、ピーク２：４９５６ｎｍ、２％、Ｐｄｉ：０．１４６。
【０１７２】
ホモジナイゼーション１５回の場合：Ｚ平均：１７５ｎｍ  ピーク１：２０１ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１３７。
【０１７３】
水中での分散後の液滴サイズは、Ｚ平均：１８１ｎｍ  ピーク１：１１４ｎｍ、４１％、ピーク２：３０３ｎｍ、５３％、ピーク３：１７６３ｎｍ、６％、Ｐｄｉ：０．１９３、であると推計した。
【０１７４】
例１０
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の使用
以下の製剤を製造した：０．３ｇのグリチルリチン酸アンモニウム、１．９５ｇのマルトデキストリン、２ｇのスクロース、０．０８５ｇのＣＭＣ（Ｓｉｇｍａ、超低粘度、３６０３８−４、ｃａｓ：９００４−３２−４）、及び１４．３ｇのＴＤＷを、完全に溶解して水溶液が得られるまで、室温で１０分間混合した。次の工程では、４．１６５ｇのヘンプ油を、例１のように１０分間の長さにわたる高せん断ホモジナイザーによるホモジナイゼーションの過程で水相へ滴下してホモジナイズし、続いて例７のようにして超音波処理した。
【０１７５】
油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、Ｚ平均：１４５．７ｎｍ  ピーク１：３０ｎｍ、４％；ピーク２：１００ｎｍ、４９％；ピーク３：３０７ｎｍ、４７％、Ｐｄｉ：０．１６１；及び水中での分散後、Ｚ平均：１９０ｎｍ  ピーク１：１８０ｎｍ、９４％；ピーク２：９６３ｎｍ、３％、ピーク３：５１５１ｎｍ、３％、Ｐｄｉ：０．３２２、と推計した。
【０１７６】
本発明の様々な製剤の製造にこれまで用いてきた様々な選択された剤の中で、シクロデキストリンは、例１、ステージ１の場合のような水相を得るための完全な溶解という意味で、非相溶性であることが示されたことには留意されたい。
【０１７７】
例１１
舌下投与用のヘンプ油粉末錠剤の製造
本明細書で述べる錠剤を、打錠機（ＰＩＫＥ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＣｒｕｓｈＩＲ（商標）、９〜９．５トン）を用いて、例７で得られた粉末から製造し、そのいくつかを図６に示す。各３００ｍｇ又は６５０ｍｇの錠剤は、本発明のヘンプ油粉末製剤（ＨＯＰ）、及びそれぞれの濃度で現行技術からの追加の機能剤を含有していた。そのような錠剤の１つの選択肢としての適用は、舌下投与である。製造した錠剤のいくつかの例を以下に示す：
錠剤１：３００／６５０ｍｇの１０．５％ヘンプ油粉末（ＨＯＰ）
錠剤２：２９４ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）
錠剤３：２９４ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  グリシン（Ｇ）
錠剤４：２９４ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  ＰＶＰ（４００００）
錠剤５：２８８ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  ＭＳ＋６ｍｇ  Ｇ
錠剤６：２８８ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  Ｇ＋６ｍｇ  ＰＶＰ
錠剤７：２８８ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  ＰＶＰ＋６ｍｇ  ＭＳ
錠剤８：２８２ｍｇ  ＨＯＰ＋６ｍｇ  ＭＳ＋６ｍｇ  Ｇ＋６ｍｇ  ＰＶＰ
【０１７８】
上記の種類の錠剤の崩壊傾向を、表４に示す。錠剤を、緩やかな振とう下、３７℃でＴＤＷ中に浸漬した。目視検査の結果を提示する（ＣＤ−完全溶解、ＴＮＴ  錠剤薄い、ＴＫＴ−錠剤厚い）。
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【０１７９】
上記の知見から、ＭＳ、及びＭＳとＰＶＰとの組み合わせが、錠剤の崩壊を阻害し得ることが示唆される。
【０１８０】
崩壊後、液滴サイズを評価するために、錠剤をＤＬＳ測定に掛け、それによって、すべての種類の錠剤において、液滴サイズは、依然として２５０〜２９０ｎｍを例とするナノメートル範囲内であることが明らかとなった。
【０１８１】
例１２
ＨＯＰ錠剤対Ｃｅｎｔｒｕｍ  Ｊｕｎｉｏｒ錠の崩壊プロファイル
錠剤の崩壊プロファイルを、ＨＯＰ錠剤番号８（例１１を参照）とＣｅｎｔｒｕｍ  Ｊｕｎｉｏｒ舌禍錠とを比較することでさらに調べた。各々３００ｍｇであるいずれの種類の錠剤も、激しく振とうしながらＴＤＷ中に３７℃で浸漬させた（図７を参照）。錠剤を２分間ごとに水から取り出し、過剰の液体を紙で吸い取り、錠剤を秤量した。
【０１８２】
６分後には、ＨＯＰ錠剤は非常に柔らかく、触ると壊れ易くなり、完全に崩壊するまで水中に放置した。ＨＯＰ錠剤の崩壊プロファイル（錠剤重量対溶解時間）は、Ｃｅｎｔｒｕｍ錠と本質的に類似していた（図８を参照）。
【０１８３】
例１３
カンナビス油エマルジョン液滴サイズに対するｐＨの影響
得られる液滴サイズに対する異なるｐＨの影響を評価するために、３つの異なる再分散エマルジョンを、以下のようにして製造した：１５ｍｇのカンナビス油粉末（粉末中３０％の油を含有）を、３ｍｌの水性媒体中に２０秒間のボルテックス撹拌によって分散させて、水中に０．５重量／重量％の粉末のエマルジョン濃度を得た。
【０１８４】
第一の水性媒体のｐＨは、胃の状態を模倣する１．２であった。第二の水性媒体である蒸留水のｐＨは、５．５であり、第三の水性媒体のｐＨは、腸の状態を模倣する６．８であった。
【０１８５】
再分散後、分散エマルジョンの１滴を、２ｍｌの特定の水性媒体と混合し、このサンプルを、ＤＬＳゼータサイザー装置によって、Ｔ０及び２４時間後に測定した。各サンプルを、２連で調製し、各サンプルについて３サイクルで測定した。
【０１８６】
平均結果を表５に提示する。
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【０１８７】
表５から理解され得るように、液滴サイズに対するｐＨの影響は、有意ではなく、Ｔ０と２４時間後との間の違いも、無視できるほどであった。
【０１８８】
例１４
カンナビス油を、粉末中１９％の油で含む製剤．最終粉末は、８ｍｇ  ＴＨＣ／ｇ及び２ｍｇ  ＣＢＤ／ｇを含有
以下の例示的製剤を製造した：１．４４ｇのプルロニックＦ１２７、８．５ｇのマルトデキストリン、９．６ｇのスクロース、２ｇの温水に溶解した１２ｍｇのステビアを含有する重量８２ｍｇのステビア錠剤１個、及び６７ｇのＴＤＷを、完全に溶解するまで、マグネティックスターラーを用いて室温で１０分間混合した。次のステージでは、４．５６ｇのカンナビス油を、例１のステージＩＩＩのようにして、高せん断ホモジナイザーによるホモジナイゼーションの過程で水相に滴下した。最終エマルジョンを、例７のようにＨＰホモジナイザーによって、しかしマイクロフルイダイザー、Ｍ１１０Ｐ技術の装置を用いて、製造した。油／水ナノエマルジョンの液滴サイズを、以下の値であると推計した：
ホモジナイゼーション１回の場合：Ｚ平均：１５７ｎｍ  ピーク１：１６１ｎｍ、１００％；Ｐｄｉ：０．１２３。
ホモジナイゼーション２回の場合：Ｚ平均：１５８ｎｍ  ピーク１：１６３ｎｍ、１００％；Ｐｄｉ：０．１０３。
ホモジナイゼーション３回の場合：Ｚ平均：１４７ｎｍ  ピーク１：１４８ｎｍ、１００％；Ｐｄｉ：０．１０８。
ホモジナイゼーション４回の場合：Ｚ平均：１４２ｎｍ  ピーク１：１４３ｎｍ、１００％；Ｐｄｉ：０．１１９。
ホモジナイゼーション５回の場合：Ｚ平均：１４１ｎｍ  ピーク１：１４２ｎｍ、１００％；Ｐｄｉ：０．１１２。
【０１８９】
凍結乾燥工程は、例１のステージＶの通りとした。水中での分散後の液滴サイズは、Ｚ平均：２２４ｎｍ  ピーク１：２３３ｎｍ、１００％、Ｐｄｉ：０．１９４、であると推計した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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