(57)【要約】  本発明は、バニンに関連する疾患の処置に好適である式（Ｉ）の化合物、およびそれらの化合物を作製するための方法、それらの化合物を含有する医薬製剤、およびそれらの使用の方法を包含する。2021535154.tif 000138                                    I
2021535154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物。
【化１】
2021535154.tif 000130
I
（式中、
ｎは、１、２または３を表し；
ｍは、１、２または３を表し；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、Ｈ、１〜３個のＦ原子またはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｒ2.1により置換されている６〜１０員のアリールおよびＲ2.1により置換されている５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2、−ＳＯ2Ｒ2.1.3およびＯＲ2.1.4からなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ2.1.1およびＲ2.1.2は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ2.1.3は、Ｃ1-4−アルキルまたはＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2を表し、
Ｒ2.1.4は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する４〜５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2、Ｒ2.1.3およびＲ2.1.4の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜５員の炭素環または４〜６員のヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aまたはＲ3.bの基を表し
【化２】
2021535154.tif 000131
式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＮＲXまたはＯを表し；
式中、ＲXは、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表し；
Ｒ3.1は、１〜３個のＦ原子、Ｃ3-4−シクロアルキルまたはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されていてもよいＣ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.3Ｒ3.1.4Ｎ−ＣＯ−、Ｒ3.1.5Ｏ−ＣＯ−、ピリミジン、ピリジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-5−シクロアルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されている４〜６員のヘテロシクリル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているフェニル−ＣＯ−からなる群から選択され；
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＲ3.1.1.1、Ｆおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ3.1.3およびＲ3.1.4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ3.1.5は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、４〜５員のヘテロシクリルおよびＣ3-4−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ3.1.1.1は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキルまたは４〜５員のヘテロシクリルを表し；
式中、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2、Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4、Ｒ3.1.5およびＲ3.1.1.1の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ3.2は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-2−アルキル−からなる群から選択され；
式中、Ｒ3.2の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素または任意に１〜３個のＦ原子により置換されていてもよいＣ1-4−アルキルを表し；
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する４〜６員の複素環を形成する）
【請求項２】
ｍが１を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが２を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが、１または２を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈまたはメチルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、メチル、エチル、ピリミジンまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ3が、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
または
Ｒ3が、式Ｒ3.aの基を表し、
【化３】
2021535154.tif 000132
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し、
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ4が水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ｎが、１または２を表し；
ｍが１を表し；
Ｒ1がメチルを表し、
Ｒ2が、メチルまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表し、
【化４】
2021535154.tif 000133
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2がＣＨ3を表し、
Ｒ4は水素を表し；
または
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ｎが、１または２を表し；
ｍが２を表し；
Ｒ1が、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ2が、メチル、エチル、ピリミジンまたはフェニルを表し、
Ｒ3が、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3が、式Ｒ3.aの基を表し；
【化５】
2021535154.tif 000134
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2がＣＨ3を表し、
Ｒ4が水素を表し、
または
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、１３．３、５．２、１３．１、４．１、１１．１０、４．４、１１．９、７．４、４．３、７．１、８．３、１１．６、１０および９．３からなる群から選択される、請求項１、１０または１１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化６】
2021535154.tif 000135
2021535154.tif 000136
2021535154.tif 000137
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療的有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、大腸がんまたは初発の糖尿病に関連する膵がんに罹患している患者を処置するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物に加えて、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニンを阻害する新規の化合物、それを含む医薬組成物および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニン酵素のアイソフォーム１および２は、パンテチンおよびパンテテインの、それぞれパントテン酸ならびにシスタミンおよびシステアミンへの切断を触媒する、単一ドメインの細胞外パンテテイナーゼである(Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306)。システアミンの産生は、ＩＢＤ(Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17)、がん(Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90)および糖尿病(Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10)を含む多数の病的状態に特徴的な状態である、グルタチオンレベルの低減に起因する、組織ストレスにおける酸化の増大と関係している。
【０００３】
腸上皮におけるバニン−１活性の増大は、マウスモデルにおいて、酸化ストレスへの抵抗性が減少することによる組織損傷および炎症の促進に関係している(Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100)；(Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24)；(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27)；(Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104)。ホモ接合性ＶＮＮ１ノックアウト（ＫＯ）マウスは、血液および組織中のシステアミンの相当なレベルを欠いており、酸化ストレスへのグルタチオン媒介型組織抵抗性を示す（Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27）。加えて、それらのマウスは、ＴＮＢＳ、ＤＳＳおよび住血吸虫誘導性の大腸炎モデルでは、腸管損傷から保護されている(Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7)。バニン−２を欠損している齧歯類を考えると、それらのシステアミンの唯一の供給源はバニン−１からのものであり、したがってＶＮＮ１  ＫＯマウスの保護表現型は、システアミンの欠損に起因する。
【０００４】
ヒトでは、バニン−１はＵＣおよびＣＤ患者からの組織生検において腸上皮において上方調節され、ＶＮＮ１発現の増大につながるＶＮＮ１遺伝子の調節領域における機能多型は、ＩＢＤ感受性の増大と関係することが観察された（Ｐ＝０．０００３、ヘテロ接合対野生型）（Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25）。
加えて、皮膚および血液中のバニン−１活性の上方調節は、全身性硬化症患者における線維症の発症および重症度に関係しており(Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335)、バニン−１のレベルの上昇は、慢性若年性特発性血小板減少症(Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79)、乾癬およびアトピー性皮膚炎(Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74)において観察されている。
バニン−１発現および活性の上昇は、初発の糖尿病に関係する膵がんにも存在し、そのバイオマーカーとしての役割を果たし(Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250)、大腸がんの処置における不良な予後および奏功とも相関する(Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463)。
ＷＯ２０１４０４８５４７、ＷＯ２０１８０１１６８１およびＷＯ２０１６１９３８４４では、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎等の一連の疾患の処置のためのバニン阻害剤が開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明により解決すべき課題は、バニン酵素の阻害剤として、好ましくはバニン−１酵素の阻害剤として作用する新規の化合物を提供することである。驚くべきことに、本発明の化合物は、強力なバニン−１阻害活性を有し、好ましくはＶＮＮ−１  ＩＣ50［ｎＭ］＜１００、より好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１０、特に好ましくはＩＣ50［ｎＭ］＜１の阻害を示すことが見出された。
体内の滞留時間が長い薬物は、それらがより長い期間有効であり続け、したがってより低い用量で使用することができるため、好ましい。驚くべきことに、本発明の化合物は、好ましい平均滞留時間（ＭＲＴ）を示す。
さらに、本発明の化合物は、それらの薬物動態および薬理学的プロファイルにとって好ましいさらなる能力、例えば良好な溶解度および良好な代謝安定性を示す。さらに、本発明の化合物は、良好な化学的安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
驚くべきことに、上述の課題は、本発明の式Ｉの化合物により解決されることが見出された。
本発明は、したがって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
【化１】
2021535154.tif 000003
I
（式中、
ｎは、１、２または３を表し；
ｍは、１、２または３を表し；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、Ｈ、１〜３個のＦ原子またはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されているＣ1-4−アルキル、Ｒ2.1により置換されている６〜１０員のアリールおよびＲ2.1により置換されている５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2、−ＳＯ2Ｒ2.1.3および−ＯＲ2.1.4からなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ2.1.1およびＲ2.1.2は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ2.1.3は、Ｃ1-4−アルキルまたはＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2を表し、
Ｒ2.1.4は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル（ｃｙｃｏａｌｋｙｌ）、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する４〜５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2、Ｒ2.1.3およびＲ2.1.4の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜５員の炭素環または４〜６員のヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aまたはＲ3.bの基を表し
【０００８】
【化２】
2021535154.tif 000004
式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＮＲXまたはＯを表し；
式中、ＲXは、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表し；
Ｒ3.1は、１〜３個のＦ原子、Ｃ3-4−シクロアルキルまたはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されていてもよいＣ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.3Ｒ3.1.4Ｎ−ＣＯ−、Ｒ3.1.5Ｏ−ＣＯ−、ピリミジン、ピリジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-5−シクロアルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されている４〜６員のヘテロシクリル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されている−ＣＯ−フェニルからなる群から選択され；
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、−ＯＲ3.1.1.1、Ｆおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ3.1.3およびＲ3.1.4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ3.1.5は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、４〜５員のヘテロシクリルおよびＣ3-4−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ3.1.1.1は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキルまたは４〜５員のヘテロシクリルを表し；
式中、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2、Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4、Ｒ3.1.5およびＲ3.1.1.1の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ3.2は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-2−アルキル−からなる群から選択され；
式中、Ｒ3.2の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素または任意に１〜３個のＦ原子により置換されていてもよいＣ1-4−アルキルを表し；
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する４〜６員の複素環を形成する）
【０００９】
好ましい実施形態
本発明の別の実施形態では、ｍは、１または２を表す。
本発明の別の実施形態では、ｍは１を表す。
本発明の別の実施形態では、ｍは２を表す。
本発明の別の実施形態では、ｍは３を表す。
本発明の別の実施形態では、ｎは、１または２を表す。
本発明の別の実施形態では、ｎは１を表す。
本発明の別の実施形態では、ｎは２を表す。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、Ｈまたはメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ1はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、メチル、エチル、ピリミジンまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表す。
（式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される）
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、メチルまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、メチル、エチル、ピリミジンまたはフェニルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、メチルまたはエチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2はメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2はエチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2はピリミジンを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2.1により置換されているフェニルを表す。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＮを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2.1はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2.1はＦを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2.1はＣｌを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ2.1はＣＮを表す。
本発明の別の実施形態では、
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表す。
【００１２】
【化３】
2021535154.tif 000005
R3.a
（式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表す）。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3はＮＲ3.1Ｒ3.2を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表す。
【００１３】
【化４】
2021535154.tif 000006
R3.a
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、式Ｒ3.bの基を表す。
【００１４】
【化５】
2021535154.tif 000007
R3.b
【００１５】
本発明の別の実施形態では、ＸはＣＨ2を表す。
本発明の別の実施形態では、ＸはＯを表す。
本発明の別の実施形態では、ＸはＮＲXを表す。
本発明の別の実施形態では、ＲXは、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、ＲXはＨを表す。
本発明の別の実施形態では、ＲXは、Ｃ1-3−アルキル、好ましくはメチルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、式中、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1は−ＣＯ−Ｃ1-4−アルキルを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1は−ＣＯＣＨ3を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1はピリミジンを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1はＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1は、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているシクロプロピル−ＣＯ−を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1は、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているシクロブチル−ＣＯ−を表す。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1.1はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1.2はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2はＨを表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3.2はＣＨ3を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は水素を表す。
本発明の別の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、酸素原子を含有する６員の複素環を形成する。
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１７】
【化６】
2021535154.tif 000008
I
（式中、
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１、２または３を表し；
Ｒ1は、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ2は、メチル、エチル、ピリミジンまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表し、
【００１８】
【化７】
2021535154.tif 000009
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、またはＲ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表し；
Ｒ4は水素を表し；
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する）
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１９】
【化８】
2021535154.tif 000010
I
（式中、
ｎは、１または２を表し；
ｍは１を表し；
Ｒ1はメチルを表し、
Ｒ2は、メチルまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表し、
【００２０】
【化９】
2021535154.tif 000011
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表し；
Ｒ4は水素を表し；
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する）
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００２１】
【化１０】
2021535154.tif 000012
I
（式中、
ｎは、１または２を表し；
ｍは２を表し；
Ｒ1は、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ2は、メチル、エチル、ピリミジンまたはフェニルを表し、
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表す
【００２２】
【化１１】
2021535154.tif 000013
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し、
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、またはＲ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表し；
Ｒ4は水素を表し、
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する）
【００２３】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、１３．３、５．２、１３．１、４．１、１１．１０、４．４、１１．９、７．４、４．３、７．１、８．３、１１．６、１０および９．３からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
【化１２】
2021535154.tif 000014
2021535154.tif 000015
2021535154.tif 000016
【００２５】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、５．２、４．１、４．４、７．４、４．３、７．１、８．３、１０および９．３からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．１、１３．３、１１．１０、１１．９および１１．６からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例９．１の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例８．２の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例５．３の化合物である。
【００２６】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例２．１の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．２の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．３の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例５．２の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．１の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．１の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．１０の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．４の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．９の化合物である。
【００２７】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．４の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．３の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．１の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例８．３の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．６の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１０の化合物である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例９．３の化合物である。
【００２８】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、１３．３、５．２、１３．１、４．１、１１．１０、４．４、１１．９、７．４、４．３、７．１、８．３、１１．６、１０および９．３からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、５．２、４．１、４．４、７．４、４．３、７．１、８．３、１０および９．３からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．１、１３．３、１１．１０、１１．９および１１．６からなる群から選択される上記の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２９】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例６の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例９．１の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例８．２の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例５．３の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例２．１の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３０】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．２の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．３の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例５．２の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１３．１の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．１の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３１】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．１０の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．４の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．９の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．４の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例４．３の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例７．１の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例８．３の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１１．６の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００３３】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例１０の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、例９．３の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに好ましい一実施形態は、表Ａ中で列挙されている例からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
【表１】
2021535154.tif 000017
2021535154.tif 000018
2021535154.tif 000019
【００３５】
本発明のさらに好ましい一実施形態は、表Ｂ中で列挙されている例からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【表２】
2021535154.tif 000020
2021535154.tif 000021
本発明の別の実施形態は、式ＩＡの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
【化１３】
2021535154.tif 000022
IA
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式ＩＢの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【化１４】
2021535154.tif 000023
IB
本発明の別の実施形態は、式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
【化１５】
2021535154.tif 000024
IC
本発明の別の実施形態は、式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００３９】
【化１６】
2021535154.tif 000025
ID
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ2.1、Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2、Ｒ2.1.3、Ｒ2.1.4、Ｒ3.1、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2、Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4、Ｒ3.1.5、Ｒ3.1.1.1、Ｒ3.2、ＲX、ｍ、ｎおよびＸの定義のいずれかおよび各々は、互いに組み合わされ得る。
【００４０】
本発明のさらなる一実施形態は、治療的有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明のさらなる一実施形態は、医薬としての使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である。
さらに、本発明は、限定されるものではないが、炎症性疾患、好ましくは炎症性腸疾患の処置および／または予防を含む、バニン−１またはバニン−２、特にバニン−１に関連するまたはそれらにより調節される疾患および／または状態の処置および／または予防のための一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明のさらなる一実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｈｉｔｉｓ）（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、大腸がんまたは初発の糖尿病に関連する膵がんに罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
【００４２】
本発明のさらなる一実施形態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎、好ましくはクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）またはアトピー性皮膚炎、特に好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる一実施形態は、中等度から重度のクローン病に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる一実施形態は、潰瘍性大腸炎に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
【００４３】
本発明のさらなる一実施形態は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる一実施形態は、ＮＡＳＨに罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
さらなる一実施形態では、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、大腸がんまたは初発の糖尿病に関連する膵がんから選択される疾患を処置する方法であって、患者に、治療的有効量の第１の実施形態もしくはその関連する実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
【００４４】
さらなる一実施形態では、本明細書の以下に示す方法による、第１の実施形態またはその関連する実施形態のいずれかによる化合物の調製のための方法が提供される。
本発明のさらなる一態様は、上述の疾患および状態の処置および／または予防に使用するための、一般式１の化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、上述の疾患および状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる一態様は、上述の疾患および状態の処置または予防のための方法であって、有効量の一般式１の化合物のヒトへの投与を含む、方法に関する。
【００４５】
実際の薬学的有効量または治療量は、通常、当業者に周知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度に依存するであろう。いずれの場合でも、化合物は、患者の独自の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を可能とする投与量および手段で投与されるであろう。
本発明のさらなる一実施形態は、式Ｉの化合物に加えて、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物である。そのような薬剤の例には、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ミコフェノレート（ＭＭＦ）、ヒドロキシクロロキン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、ＩＬ１２／２３およびＩＬ２３アンタゴニスト、α４β７インテグリン遮断抗体、非選択的および選択的ＪＡＫキナーゼ阻害剤ならびにメトトレキサートだけでなく、２個または３個の活性物質の組合せも挙げられる。
【００４６】
定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、当業者により本開示および本文脈に照らしてそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかし、本明細書において使用される場合、相反するものとして規定されない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例を順守する。
以降に定義されている基、ラジカルまたは部分中、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に規定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＣＮ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等のような基中、当業者は、基自身の自由原子価から分子へのラジカル結合点を見出すことができる。２個以上のサブ基を含む組み合わされた基について、最後に名付けられたサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル」は、Ｃ1-3−アルキル基と結合したアリール基を意味し、後者はコアまたは置換基が結合した基と結合している。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として表される場合、何らかの不一致がある場合には式が優先する。
置換基の原子の数え方は、コアまたは置換基が結合した基に最も近い原子から開始する。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す：
【００４７】
【化１７】
2021535154.tif 000026
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子と結合している。）「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す：
【００４８】
【化１８】
2021535154.tif 000027
アスタリスクは、定義されているようなコア分子と連結している結合を示すために、サブ式において使用され得る。
「置換されている」という用語は、本明細書において使用される場合、指定された原子の正常な価数を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上の任意の１個または複数個の水素が、示された基から選択されたもので置換されていることを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、示された化学式または化学名は、互変異性体ならびにすべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するであろう。
【００４９】
一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に周知の合成原則に従って、例えば立体化学的に純粋な開始材料を使用することによる対応する混合物の分離により、および／または立体選択合成により得ることができる。光学的に活性な形態を調製する方法、例えば光学的に活性な開始材料から開始するおよび／またはキラル試薬を使用することによる、ラセミ形態の分割による方法または合成による方法は、当該技術分野において周知である。
【００５０】
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物または中間体は、不斉合成を介して、例えば周知の方法（例えば、クロマトグラフ分離または結晶化）および／またはキラル試薬、例えばキラル開始材料、キラル触媒もしくはキラル補助剤を使用することにより分離することができる適切なジアステレオマー化合物または中間体の調製およびその後の分離により、調製され得る。
さらに、鏡像異性的に純粋な化合物を対応するラセミ混合物から調製する方法、例えば、キラル固定相上の対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離によるもの；または適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割によるもの、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、それに続く塩の分割および塩からの所望の化合物の放出を用いることによるもの；または光学的に活性なキラル補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、それに続くジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去によるもの；またはラセミ体の速度論的分割によるもの（例えば酵素的分割によるもの）；安定な条件下での左右晶の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によるもの；または光学的に活性なキラル補助剤の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶化によるものは、当業者に周知である。
【００５１】
「薬学的に許容される」という句は、公正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、および合理的なベネフィット／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適であるそれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を形成することにより修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。
さらなる薬学的に許容される塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン由来のカチオンを用いて形成することができる。
【００５２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、それらの化合物の遊離酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル等の有機希釈剤、またはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述のもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般的に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００５３】
単独または他のラジカルとの組合せのいずれかで、ｎが２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状の炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００５４】
単独または他のラジカルとの組合せのいずれかで、ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを表す。例えばＣ3-7−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、単独または他のラジカルとの組合せのいずれかで使用される場合、３〜１４個の炭素原子からなる単環、二環または三環の環構造を意味する。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、完全に飽和した芳香環系および部分的に飽和した環系を指す。「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、縮合、架橋、およびスピロ環系を包含する。
【００５５】
【化１９】
2021535154.tif 000028
単独または他のラジカルとの組合せのいずれかで、「アリール」という用語は、本明細書において使用される場合、芳香族、飽和、または不飽和であってもよい第２の５または６員の炭素環基と任意にさらに縮合されている、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環基を表す。アリールには、限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有し、３〜１４個の環原子からなる芳香環系を含み、どのヘテロ原子も芳香環の一部ではない、飽和または不飽和の単環または多環系を意味する。「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、すべての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
よって、「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語には、適当な原子価が維持される限り、各形態が任意の原子に共有結合を介して結合してもよいラジカルとして示されていない、以下の例示の構造が挙げられる：
【００５７】
【化２０−１】
2021535154.tif 000029
【化２０−２】
2021535154.tif 000030
【００５８】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有し、５〜１４個の環原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環の一部である、単環または多環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
【００５９】
よって、「ヘテロアリール」という用語には、適当な原子価が維持される限り、各形態が任意の原子に共有結合を介して結合してもよいラジカルとして示されていない、以下の例示の構造が挙げられる：
【００６０】
【化２１】
2021535154.tif 000031
【００６１】
上記で示された用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立して、上記で示された意味のうちの１つを有する。
式１の化合物を投与するための好適な調製は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ、注射剤、吸入剤および散剤等、好ましくは錠剤が挙げられる。
【００６２】
好適な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物と、周知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または潤沢剤とを混合することにより得ることができる。
本発明の目的のための治療的有効量は、疾患の症状を予防するもしくはそれらの症状を緩和することが可能な、または処置される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
【００６３】
【表３】
2021535154.tif 000032
2021535154.tif 000033
2021535154.tif 000034
本発明の特性および利点は、本発明の原理をその範囲を限定することなく例として例示する以下の詳細な実施例から明らかとなるであろう。
【００６４】
本発明による化合物の調製
一般的な合成方法
本発明による化合物およびそれらの中間体は、当業者に周知であり有機合成の文献中に記載されている合成の方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以降により詳細に説明される、特に実施例の項において記載されているような調製の方法と類似した様式で得られる。一部の場合では、反応ステップを実行する順序は、変動してもよい。当業者に周知であるがここで詳細に記載されていない反応方法の変形も、使用されてもよい。
【００６５】
本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを検討する当業者に明らかとなるであろう。開始材料は、文献もしくは本明細書において記載されている方法により調製することができ、または類似したもしくは同様の方法により調製されてもよい。開始材料または中間体の任意の官能基は、慣例的な保護基を使用して保護されてもよい。それらの保護基は、反応順序内の好適な段階で、当業者によく知られた方法を使用して再度切断されてもよい。
【００６６】
本発明による化合物は、一般式の置換基が以前に示された意味を有する、以降に記載されている合成の方法により調製される。それらの方法は、その主題およびそれらの実施例で主張される化合物の範囲を限定することなく、本発明の例示として意図されている。開始化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載されている周知の化合物もしくは方法と類似して調製することができる。文献中に記載されている物質は、公開されている合成の方法に従って調製される。
式Ｉの化合物は、以降のスキームＩに示されるように調製することができる。
スキームＩ：
【００６７】
【化２２】
2021535154.tif 000035
スキームＩでは、ピリジンＡを、パラジウム触媒反応（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム）とともに適切なビニルボロン酸／ボロン酸エステルを用いて処理し、ピリジンＢを生成する。部分的に飽和した二環Ｃの環化は、強酸（例えばＨ2ＳＯ4またはＨＣｌ）の使用により可能となる。複素環Ｃのエステルを（例えばＨＣＩ水溶液を用いて）加水分解し、その後にアミドカップリングし（例えばカップリング試薬としてＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
式ＩＩの化合物は、以降のスキームＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂに示されるように調製することができる。
スキームＩＩ−ａ：
【００６８】
【化２３】
2021535154.tif 000036
スキームＩＩ−ａでは、ピリジンＡを、パラジウム触媒反応（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム）とともに適切なアリルボロン酸／ボロン酸エステルを用いて処理し、ピリジンＢを生成する。部分的に飽和した二環Ｃの環化は、強酸（例えばＨ2ＳＯ4またはＨＣｌ）の使用により行われる。複素環Ｃのエステルを（例えばＨＣＩ水溶液を用いて）加水分解し、その後にアミドカップリングし（例えばカップリング試薬としてＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。
スキームＩＩ−ｂ：
【００６９】
【化２４】
2021535154.tif 000037
【００７０】
スキームＩＩ−ｂでは、ピリジンＡを、パラジウムおよび銅触媒反応（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムおよびＣｕＩ）とともに適切なプロパルギルアルコールを用いて処理し、ピリジンＢを生成する。ピリジンＣへの三重結合の接触水素化（例えばＨ2の存在下でのＰｄ／Ｃ）の後、部分的に飽和した二環Ｅの環化を、強酸（例えばＨ2ＳＯ4またはＨＣｌ）の使用により行う。代わりに、環化は、環化条件（ピリジンＤ）の前に脱離基を導入する（例えば塩化チオニルを有する基質の処理を介する塩化物）２ステップの機構を介して行うことができる。複素環Ｅのエステルを（例えばＨＣＩ水溶液を用いて）加水分解し、その後にアミドカップリングし（例えばカップリング試薬としてＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００７１】
式ＩＩＩの化合物は、以降のスキームＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂに示されるように調製することができる。
スキームＩＩＩ−ａ：
【００７２】
【化２５】
2021535154.tif 000038
スキームＩＩＩ−ａでは、ピリジンＡを、パラジウム触媒反応（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム）下で適切なホモプロパルギルアルコールを用いて処理し、ピリジンＢを生成する。ピリジンＣへの三重結合の接触水素化（例えばＨ2の存在下でのＰｄ／Ｃ）の後、部分的に飽和した二環Ｄの環化を、強酸（例えばＨ2ＳＯ4またはＨＣｌ）の使用により行う。複素環Ｄのエステルを（例えばＨＣＩ水溶液を用いて）加水分解し、その後にアミドカップリングし（例えばカップリング試薬としてＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
スキームＩＩＩ−ｂ：
【００７３】
【化２６】
2021535154.tif 000039
スキームＩＩＩ−ｂでは、二環Ａを、Ｐｄ触媒系（例えば１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンおよびＰｄ（ＯＡｃ）2）の存在下でのＣＯおよびＭｅＯＨの使用により、カルボニル化する。複素環Ｂのエステルを（例えばＨＣＩ水溶液を用いて）加水分解し、その後にアミドカップリングし（例えばカップリング試薬としてＴＢＴＵまたはＨＡＴＵ）、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７４】
合成実施例
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示することが意図されている。「周囲温度」および「室温」という用語は、互換的に使用され、約２０℃の温度を示す。
【００７５】
開始化合物の調製
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般的な経路）
メチル６−アミノ−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート
【００７６】
【化２７】
2021535154.tif 000040
１３．９ｍＬ（２７．７ｍｍｏｌ；２ｍｏｌ／Ｌ）のＮａ2ＣＯ3溶液および３０ｍＬのジオキサン中１．６ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートの混合物に、１．８９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを添加し、混合物をアルゴンでパージする。次に、８００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを添加し、反応混合物を１２０℃で４０分撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水（１：１）の混合物で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残留している粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製する。
Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２０６．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６９分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体Ｉ．１）に従って調製する：
【００７７】
【表４】
2021535154.tif 000041
中間体ＩＩ：
中間体ＩＩ．１（一般的な経路）
メチル２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００７８】
【化２８】
2021535154.tif 000042
１０ｍＬ（１４２．７ｍｍｏｌ）濃Ｈ2ＳＯ4中１．３６ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノ−５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート（Ｉ．１）の混合物を、室温で２０分撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、ＮａＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ）を用いて塩基性に変化させ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を得る。
Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２０６．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６２分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＩＩ．１）に従って調製する：
【００７９】
【表５】
2021535154.tif 000043
中間体ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１（一般的な経路）
２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【００８０】
【化２９】
2021535154.tif 000044
１０ｍＬのＨＣｌ（濃、６ｍｏｌ／Ｌ）中１．５１ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．１の混合物を、１００℃で３５分撹拌する。その後、反応混合物を室温で冷却し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、生成物を得る。
Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ2＊ＨＣｌ（Ｍ＝２２８．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５４分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＩＩＩ．１）に従って調製する：
【００８１】
【表６】
2021535154.tif 000045
【００８２】
中間体ＩＶ
中間体ＩＶ．１（一般的な経路）
１−［（１Ｅ）−１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル］−４−フルオロベンゼン
【００８３】
【化３０】
2021535154.tif 000046
１０．０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、０℃に冷却する。次に、３．９６ｍＬ（７７．１ｍｍｏｌ）のブロミンを０〜５℃で滴下添加し、反応混合物を、０℃で、溶液の着色が持続するまで撹拌する。反応混合物を室温に温め、撹拌を１時間続ける。１５０ｍＬのＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗製の中間体に５０ｍＬの２−メチルプロパン−２−オールおよび９．８９ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）のＫＯｔＢｕを、数回に分けて添加する（警告：発熱性）。最終的に、反応混合物を７０℃で５分撹拌する。混合物を室温に冷却し、Ｈ2ＯおよびＤＣＭで希釈し、層を分離する。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残留している残渣を減圧蒸留（０．０３ｍｂａｒ）により精製して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ8ＢｒＦ（Ｍ＝２１５．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：２１４／２１６［Ｍ＊］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１６分（方法Ｉ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＩＶ．１）に従って調製する：
【００８４】
【表７】
2021535154.tif 000047
【００８５】
中間体Ｖ
中間体Ｖ．１（一般的な経路）
１−［（１Ｅ）−１−ブロモプロパ−１−エン−２−イル］−４−クロロベンゼン
【００８６】
【化３１】
2021535154.tif 000048
１００ｍＬのクロロベンゼン中３０ｍＬ（０．２１ｍｏｌ）の１−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンの混合物に、４０．７ｇ（２２９ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１．７１ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）を添加し、混合物を１３２℃で２０分撹拌する。冷却後、反応混合物を濾過し、沈殿物をＤＣＭで１回洗浄し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ／ＤＣＭ、９／１）により精製し、２つの生成物を得る。
生成物Ａ
Ｃ9Ｈ8ＢｒＣｌ（Ｍ＝２３１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）０．４５（ＰＥ／ＤＣＭ  ９／１）
生成物Ｂ
Ｃ9Ｈ8ＢｒＣｌ（Ｍ＝２３１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）０．５９（ＰＥ／ＤＣＭ  ９／１）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体Ｖ．１）に従って調製する：
【００８７】
【表８】
2021535154.tif 000049
【００８８】
中間体ＶＩ
中間体ＶＩ．１（一般的な経路）
２−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【００８９】
【化３２】
2021535154.tif 000050
１００ｍＬのジオキサン中１０．０ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）の中間体ＩＶ．１、１７．９ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび１１．９ｇ（１２１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの混合物を、アルゴンでパージする。次に、３．８０ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭ複合体（１：１）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水（１：１）の混合物で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を得る。
Ｃ15Ｈ20ＢＦＯ2（Ｍ＝２６２．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＶＩ．１）に従って調製する：
【００９０】
【表９】
2021535154.tif 000051
【００９１】
中間体ＶＩＩ
中間体ＶＩＩ．１（一般的な経路）
メチル６−アミノ−５−［（１Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−イル］ピリジン−３−カルボキシレート
【００９２】
【化３３】
2021535154.tif 000052
５．２３ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ；２ｍｏｌ／Ｌ）のＮａ2ＣＯ3溶液および１０ｍＬのジオキサン中０．６０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートに０．６９ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩ．１を添加し、得られた混合物をアルゴンでパージする。次に、３０２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を添加し、反応混合物を１２０℃で４０分撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水（１：１）の混合物で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残留している粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製して生成物を得る。
Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ2（Ｍ＝２８６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＶＩＩ．１）に従って調製する：
【００９３】
【表１０】
2021535154.tif 000053
【００９４】
中間体ＶＩＩＩ
中間体ＶＩＩＩ．１（一般的な経路）
メチル２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００９５】
【化３４】
2021535154.tif 000054
４．５０ｇ（１４．１５ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩ．１および３０ｍＬ（４２８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ2ＳＯ4の混合物を、室温で８０分撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、ＮａＯＨ（６ｍｏｌ／Ｌ）を用いてわずかに塩基性に変化させ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残留している固体を、ジエチルエーテルで粉砕する。
Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ＝２８６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７７分（方法Ｉ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＶＩＩＩ．１）に従って調製する：
【００９６】
【表１１】
2021535154.tif 000055
【００９７】
中間体ＩＸ
中間体ＩＸ．１（一般的な経路）
メチル（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートおよびメチル（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
【００９８】
【化３５】
2021535154.tif 000056
３５０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩＩ．１を、キラルＳＦＣ（調製規模に対しての方法Ｅ）により分離する。
生成物ＩＸ．１．Ａ（第１の溶離）：
Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ2（Ｍ＝２８６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２８７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．５７分（方法Ｅ）
生成物ＩＸ．１．Ｂ（第２の溶離）：
Ｃ16Ｈ15ＦＮ2Ｏ2（Ｍ＝２８６．３ｇ／ｍｏｌ）
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．８８分（方法Ｅ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＩＸ．１）に従って調製する：
【００９９】
【表１２】
2021535154.tif 000057
【０１００】
中間体Ｘ
中間体Ｘ．１．Ａ（一般的な経路）
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸塩酸塩
【０１０１】
【化３６】
2021535154.tif 000058
１５ｍＬのＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）中９８０ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の中間体ＩＸ．１．Ａを、９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、２０ｍＬのイソ−プロパノールを添加し、再度真空下で濃縮する。残留している生成物を、ＤＩＰＥで粉砕する。
Ｃ15Ｈ13ＦＮ2Ｏ2＊ＨＣｌ（Ｍ＝３０８．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２７３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：６．８７分（方法Ｇ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体Ｘ．１）に従って調製する：
【０１０２】
【表１３】
2021535154.tif 000059
2021535154.tif 000060
【０１０３】
中間体ＸＩ
中間体ＸＩ．１（一般的な経路）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１０４】
【化３７】
2021535154.tif 000061
２ｍＬのＤＭＦおよび１６１μＬ（０．９４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中４８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．２および４３．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩの混合物に、１０８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を、２０分、室温で撹拌する。反応混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３７８．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＩ．１）に従って調製する：
【０１０５】
【表１４】
2021535154.tif 000062
【０１０６】
中間体ＸＩＩ
中間体ＸＩＩ．１（一般的な経路）
（３Ｓ）−１−｛２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；トリフルオロ酢酸
【０１０７】
【化３８】
2021535154.tif 000063
６ｍＬのＤＭＦおよび９２０μＬ（５．３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中３５０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．１および５４０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩの混合物に、８７０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を数分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製する。
Ｃ20Ｈ30Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３７４．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９２分（方法Ｂ）
【０１０８】
上述の中間体を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。その後、すべての揮発分を真空下で除去する。
Ｃ15Ｈ22Ｎ4Ｏ＊Ｃ2ＨＦ3Ｏ2（Ｍ＝３８８．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２７５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７２分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＩＩ．１）に従って調製する：
【０１０９】
【表１５】
2021535154.tif 000064
中間体ＸＩＩＩ
中間体ＸＩＩＩ．１（一般的な経路）
３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
【０１１０】
【化３９】
2021535154.tif 000065
０．５ｍＬのＤＣＭおよび４ｍＬのＮａＯＨ水溶液（５０％）中２．００ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの混合物を、０℃に冷却する。０．５ｍＬのＤＣＭ中１．３８ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）の２−クロロエチルカルボノクロリデートを滴下添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。３．４８ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中４０％）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。
【０１１１】
粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、溶媒を真空下で除去する。
Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ4（Ｍ＝２５６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２０１［Ｍ−ｔＢＵ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法Ｂ）
【０１１２】
上述の生成物を、２．５ｍＬのジオキサン、ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中５ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌおよびいくらかのＭｅＯＨに添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去して生成物を得る。
Ｃ7Ｈ12Ｎ2Ｏ2＊ＨＣｌ（Ｍ＝１９２．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１５７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１７分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＩＩＩ．１）に従って調製する：
【０１１３】
【表１６】
2021535154.tif 000066
中間体ＸＩＶ
中間体ＸＩＶ．１（一般的な経路）
１−フルオロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【０１１４】
【化４０】
2021535154.tif 000067
１３０ｍＬのＴＨＦ中１６．１ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）ヨード（メチル）トリフェニル−ホスファンの混合物を、氷浴を用いて冷却する。次に、４．４７ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）のカリウム２−メチルプロパン−２−オレートを氷冷中に添加し、反応混合物を１時間撹拌する。その後、２０ｍＬのＴＨＦ中５．００ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−オンの溶液を氷冷中に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。
【０１１５】
混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、層を分離する。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。
５０ｍＬのＰＥを添加し、混合物を撹拌する。得られた油状物を分離し、ＰＥ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ9Ｆ（Ｍ＝１３６．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：１３６［Ｍ＊］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．０９分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＩＶ．１）に従って調製する：
【０１１６】
【表１７】
2021535154.tif 000068
中間体ＸＶ
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【０１１７】
【化４１】
2021535154.tif 000069
１．００ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の２−ブロモピリミジン、１．５１ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、３．８１ｍＬ（２２．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１０ｍＬのＤＭＦの混合物を、１２０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物Ａをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製する。
Ｃ14Ｈ22Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝２７８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（方法Ａ）
【０１１８】
上述の生成物に、１０ｍＬのＭｅＯＨおよびジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中４ｍＬのＨＣｌを添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去し、最終生成物を得る。
Ｃ9Ｈ14Ｎ4＊ＨＣｌ（Ｍ＝２１４．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．１５分（方法Ａ）
中間体ＸＶＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド塩酸塩
【０１１９】
【化４２】
2021535154.tif 000070
２５ｍＬのＴＨＦ中２．５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アセトアミドピロリジン−１−カルボキシレートおよび１ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）のヨードメタンの混合物を、−１０℃に冷却する。次に、０．７５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃでクエンチし、５分激しく撹拌する。層を分離し、Ｈ2Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をジオキサン中１０ｍＬのＨＣｌで処理し、室温で撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得る。
Ｃ7Ｈ14Ｎ2Ｏ＊ＨＣｌ（Ｍ＝１７８．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１４３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．２９分（方法Ｂ）
【０１２０】
中間体ＸＶＩＩ
中間体ＸＶＩＩ．１（一般的な経路）
メチル６−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−カルボキシレート
【０１２１】
【化４３】
2021535154.tif 000071
８ｍＬのＡＣＮ中０．４０ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートおよび０．２２ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の２−メチルペンタ−４−イン−２−オールに、０．８４ｍＬ（６．０６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、３３．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）Ｉおよび０．２０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびアンモニア（９：１）の混合物で洗浄し、有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残留している粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２４８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＶＩＩ．１）に従って調製する：
【０１２２】
【表１８】
2021535154.tif 000072
【０１２３】
中間体ＸＶＩＩＩ
中間体ＸＶＩＩＩ．１（一般的な経路）
メチル６−アミノ−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ピリジン−３−カルボキシレート
【０１２４】
【化４４】
2021535154.tif 000073
０．４０ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩＩ．１、４０．０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）および１０ｍＬのＭｅＯＨの混合物を、室温および３ｂａｒのＨ2で１時間水素化する。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物を得る。
Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２５２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６３分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＶＩＩＩ．１）に従って調製する：
【０１２５】
【表１９】
2021535154.tif 000074
【０１２６】
中間体ＸＩＸ
メチル７−エチル−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０１２７】
【化４５】
2021535154.tif 000075
５００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩＩＩ．１および５ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4の混合物を、室温で撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（濃：４ｍｏｌ／Ｌ）を使用して慎重に塩基化する。水相をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製する。
Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２３４．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２３５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７１分（方法Ａ）
中間体ＸＸ
メチル６−アミノ−５−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）ピリジン−３−カルボキシレート
【０１２８】
【化４６】
2021535154.tif 000076
１ｍＬのトリクロロメタン中０．１２ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＸＶＩＩＩ．２の溶液に、９３．７μＬ（１．２９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得る。
Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2（Ｍ＝３０４．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３０５／３０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８１分（方法Ａ）
中間体ＸＸＩ
中間体ＸＸＩ．１（一般的な経路）
７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【０１２９】
【化４７】
2021535154.tif 000077
１ｍＬのＨＣｌ（６ｍｏｌ／Ｌ）中０．１３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の中間体ＸＸの混合物を、１００℃で１．５時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得る。
Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２５４．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２５５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（中間体ＸＸＩ．１）に従って調製する：
【０１３０】
【表２０】
2021535154.tif 000078
中間体ＸＸＩＩ
メチル７−メチル−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【０１３１】
【化４８】
2021535154.tif 000079
１ｍＬのトリクロロメタン中０．１０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶＩＩＩ．３の溶液に、７２．６μＬ（１．００ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌する。さらなる７３μＬ（１．００ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製する。
Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２８２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８２分（方法Ａ）
中間体ＸＸＩＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【０１３２】
【化４９】
2021535154.tif 000080
２５ｍＬのＤＣＭ中１．００ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩および２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）のＴＥＡの混合物に、０．５３ｍＬ（４．６５ｍｍｏｌ）シクロブタンカルボニルクロリドを氷冷下で滴下添加し、混合物を０℃で１０分撹拌する。次に、固体を濾別し、濾液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で１ｘ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１ｘ、および飽和ＮａＣｌ溶液で１ｘ、洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。
【０１３３】
次に、残渣を３ｍＬのＭｅＯＨに添加し、その後ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中３ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌを添加する。混合物を、終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得る。
Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ＊ＨＣｌ（Ｍ＝２１８．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６７分（方法Ｂ）
中間体ＸＸＩＶ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチルシクロプロパンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１３４】
【化５０】
2021535154.tif 000081
１０ｍＬのＤＭＦ中０．３８ｍＬ（４．７７ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボン酸、１．００ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート、１．６９ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵおよび２．０６ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡの混合物を、終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して生成物を得る。
Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２６８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５１分（方法Ａ）
中間体ＸＸＶ
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【０１３５】
【化５１】
2021535154.tif 000082
１．２７ｇの中間体ＸＸＩＶ、ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ）中１０ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌおよび１０ｍＬのジオキサンの混合物を、終夜室温で撹拌する。溶媒を真空下で除去して生成物を得る。
Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ＊ＨＣｌ（Ｍ＝２０４．７ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５８分（方法Ｂ）
中間体ＸＸＶＩ
メチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−カルボキシレート
【０１３６】
【化５２】
2021535154.tif 000083
２ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＤＭＦに、０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン、０．０２ｇ（４４．０μｍｏｌ）の１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、０．０１ｇ（４４．０μｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2および０．２５ｍＬのＴＥＡ（１．７６ｍｍｏｌ）を与える。脱気した後、反応混合物をＣＯ（５ｂａｒ）でパージし、８０℃で１８時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ＝２０６．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法Ｂ）
【０１３７】
最終化合物の調製
（実施例１）
（実施例１．１（一般的な経路））
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１３８】
【化５３】
2021535154.tif 000084
１ｍＬのＤＭＦ中３３．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．１および３８．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩの混合物に、７４．０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび８２．３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を数分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３１６．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３１７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７１分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例１．１）に従って調製する：
【０１３９】
【表２１】
2021535154.tif 000085
【０１４０】
（実施例２）
（実施例２．１（一般的な経路））
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
【０１４１】
【化５４】
2021535154.tif 000086
１ｍＬ（１１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび７７．０μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中５０．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩＩ．１および１９．３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のシクロブタンカルボン酸の混合物に、７３．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を、室温で３０分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３５６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８９分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例２．１）に従って調製する：
【０１４２】
【表２２】
2021535154.tif 000087
（実施例３）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−｛２，２−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【０１４３】
【化５５】
2021535154.tif 000088
１１１μＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび１．５ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中５０．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩＩ．１および２２．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）２−ブロモ−ピリミジンの混合物を、終夜、１２０℃で撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３５２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３５３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８３分（方法Ｂ）
【０１４４】
（実施例４）
（実施例４．１（一般的な経路））
３−［（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１４５】
【化５６】
2021535154.tif 000089
２ｍＬ（３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび１４９μＬ（０．８７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中４５．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．３．Ａおよび３３．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩＩＩ．１の混合物に、８３．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を数分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｏ3（Ｍ＝４１０．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７０分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例４．１）に従って調製する：
【０１４６】
【表２３】
2021535154.tif 000090
【０１４７】
（実施例５）
（実施例５．１（一般的な経路））
２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン
【０１４８】
【化５７】
2021535154.tif 000091
１．５ｍＬ（２２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび６６．４μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中４０．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．１．Ａおよび２７．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩の混合物に、７３．９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を２分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ23Ｈ26ＦＮ3Ｏ2（Ｍ＝３９５．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８９分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例５．１）に従って調製する：
【０１４９】
【表２４】
2021535154.tif 000092
【０１５０】
（実施例６）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１５１】
【化５８】
2021535154.tif 000093
３．６５ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２０ｍＬのＤＭＦ中１．６５ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．１．Ａおよび１．１５ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩの混合物に、１．８０ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを添加し、反応混合物を、室温で１０分撹拌する。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４／１）により精製し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＤＩＰＥで粉砕し、固体を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、５０℃の真空下で乾燥させて、生成物を得る。
Ｃ22Ｈ25ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＝３９６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．１９分（方法Ｋ）
【０１５２】
（実施例７）
（実施例７．１（一般的な経路））
（３’Ｓ）−１’−［２−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］−［１，３’−ビピロリジン］−２−オン
【０１５３】
【化５９】
2021535154.tif 000094
２ｍＬ（３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび１１０μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中３５．０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．５．Ａおよび２２．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩＩＩ．２の混合物に、６１．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を数分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ＝４２４．９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４分（方法Ａ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例７．１）に従って調製する：
【０１５４】
【表２５】
2021535154.tif 000095
【０１５５】
（実施例８）
（実施例８．１（一般的な経路））
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１５６】
【化６０】
2021535154.tif 000096
３ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび３１５μＬ（１．８５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の中間体Ｘ．６および６５．６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミドの混合物に、１７５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を２０分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ＝４１２．９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８７分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例８．１）に従って調製する：
【０１５７】
【表２６】
2021535154.tif 000097
【０１５８】
（実施例９）
（実施例９．１および９．２（一般的な経路））
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドおよび
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１５９】
【化６１】
2021535154.tif 000098
１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の実施例８．１を、キラルＳＦＣ（方法Ｋ）によりそのジアステレオ異性体に分離する。
生成物９．１（第１の溶離）：
Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ＝４１２．９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．５８分（方法Ｋ）
生成物９．２（第２の溶離）：
Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2（Ｍ＝４１２．９ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒt（ＨＰＬＣ）：５．０８分（方法Ｋ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例９．１）に従って調製する：
【０１６０】
【表２７】
2021535154.tif 000099
（実施例１０）
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１６１】
【化６２】
2021535154.tif 000100
５６．０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の実施例９．１および３１．９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の亜鉛−ジカルボニトリルを２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、アルゴンでパージする。次に、１０．０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の［２−（２−アミノエチル）フェニル］（クロロ）パラジウム；ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスファンを添加し、反応混合物を１３０℃で２０分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2（Ｍ＝４０３．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７８分（方法Ｂ）
【０１６２】
（実施例１１）
（実施例１１．１（一般的な経路））
２−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）−８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン
【０１６３】
【化６３】
2021535154.tif 000101
２ｍＬ（３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび１０６μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中５０．０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ．２および４３．９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩の混合物に、１１８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を１０分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ＝３２９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例１１．１）に従って調製する：
【０１６４】
【表２８】
2021535154.tif 000102
2021535154.tif 000103
【０１６５】
（実施例１２）
（実施例１２．１（一般的な経路））
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【０１６６】
【化６４】
2021535154.tif 000104
１ｍＬのＤＭＦおよび０．１７ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ中４８．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の中間体ＸＸＩ．１および３５．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩの混合物に、６９．１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌する。混合物を、ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、生成物を得る。
Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ＝３７８．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８５分（方法Ｂ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例１２．１）に従って調製する：
【０１６７】
【表２９】
2021535154.tif 000105
【０１６８】
（実施例１３）
（実施例１３．１および１３．２（一般的な経路））
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（７Ｒ）−７−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル］ピロリジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミドおよび
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（７Ｓ）−７−メチル−７−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル］ピロリジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【０１６９】
【化６５】
2021535154.tif 000106
５０．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩ．２を、キラルＳＦＣ（方法Ｋ）により精製する。
実施例１３．１（第１の溶離）：
Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2（Ｍ＝４３４．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．５２分（方法Ｋ）
実施例１３．２（第２の溶離）：
Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2（Ｍ＝４３４．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒt（ＨＰＬＣ）：５．０９分（方法Ｋ）
以下の化合物を、上記の一般的手順（実施例１３．１および１３．２）に従って調製する：
【０１７０】
【表３０】
2021535154.tif 000107
分析ＨＰＬＣ法
方法Ａ
【０１７１】
【表３１】
2021535154.tif 000108
方法Ｂ
【０１７２】
【表３２】
2021535154.tif 000109
方法Ｃ
【０１７３】
【表３３】
2021535154.tif 000110
方法Ｄ
【０１７４】
【表３４】
2021535154.tif 000111
方法Ｅ
【０１７５】
【表３５】
2021535154.tif 000112
方法Ｆ
【０１７６】
【表３６】
2021535154.tif 000113
方法Ｇ
【０１７７】
【表３７】
2021535154.tif 000114
方法Ｈ
【０１７８】
【表３８】
2021535154.tif 000115
方法Ｉ
【０１７９】
【表３９】
2021535154.tif 000116
方法Ｊ
【０１８０】
【表４０】
2021535154.tif 000117
方法Ｋ
【０１８１】
【表４１】
2021535154.tif 000118
方法Ｌ
【０１８２】
【表４２】
2021535154.tif 000119
【０１８３】
生物学的特性の説明
バニン−１酵素アッセイ
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、第１のステップにおいて、ＤＭＳＯ中で５ｍＭの濃度に希釈し、１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈ステップを続ける。希釈因子および希釈ステップの数は、必要により変動させてもよい。典型的に、１：５希釈による８つの異なる濃度を調製し、物質のさらなる中間希釈を、アッセイ緩衝剤を用いて実行し、結果としてアッセイ中に１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。
【０１８４】
０．１ｎＭのＦＬＡＧタグ付けされたバニン−１（ＡＡ２２−４９３、Ｔ２６Ｉ、内部で製造）および試験化合物を、アッセイ緩衝液（１ｍＭのＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中、室温で２０分インキュベートする。アッセイ緩衝液中のＤ−パンテチン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ２１２５−５Ｇ）を添加し（最終濃度３μＭ）、さらに３０分室温でインキュベートする。総アッセイ容量は、典型的に４０μｌであるが、必要により調整してもよい。反応を、反応混合物と等容量の停止溶液を添加することにより停止し、１００ｎＭのＨＤ−パントテン酸（内部標準として）および１％のＴＦＡを達成させる。アッセイプレートを２分遠心分離にかけ、パントテン酸の形成を、Ｃ１８、１２μＬカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔカタログ番号Ｇ９２０５Ａ）を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析器（移動相Ａ：水中、０．１％ギ酸および０．０１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：水中、４７．５％アセトニトリル、４７．５％メタノール、０．１％ギ酸および０．０１％トリフルオロ酢酸）により検出する。
【０１８５】
表Ｉに示された値は、１つまたは複数の試料の測定に由来する。複数の測定の場合、幾何平均値が示される。
【０１８６】
ヒト全血アッセイ：パンテテイナーゼ（バニン）は、パンテテイン（ｐａｎｔｅｈｅｉｎｅ）をパントテン酸およびシステアミンに変換する。したがって、記載されているプロトコール中、バニン活性は、パンテチンを介するパンテテイン補充の後のパントテン酸の形成により定量化される。アッセイは、バニン阻害剤を特定するために適用可能である。化合物のストックを、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで溶解した。さらなる希釈を、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、＃Ａ−１０４９１−０１）中で実施し、アッセイ中の最終濃度を０．０３２ｎＭ〜５００ｎＭとした。
【０１８７】
ヒト血液を、血液バッグ（１％ヘパリン、５０Ｉ．Ｅ．／ｍＬ）中へと導入した。血液を９６ディープウェルプレートの穴中に２９０μＬでアリコートし、１０μＬの化合物溶液またはビヒクルと混合した（振盪機上で３０秒、１４００ｒｐｍ）。続けて、室温で２５０ｒｐｍおよび３０分、平衡化した。一部の空のウェルに１０ｍＬの基質緩衝液（１ｍＭのＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）のみを入れた点を除き、アッセイを、１０μＬの基質溶液（１ｍＭのＤＴＴ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中２０μＭのパンテチン、ｐＨ７．５）を各ウェルに添加することにより開始した。試料を充分振盪し（３０秒、１４００ｒｐｍ）、反応物を室温で２５０ｒｐｍおよび５分実行した。反応を、過剰なバニンツール阻害剤（ＢＩ−１総濃度１０μＭ）の添加により停止した。続けて、プレートを、４℃、６６５Ｇで１０分遠心分離にかけた。次に、血漿試料（１００μＬ）を別の９６ディープウェルプレート中に移し、タンパク質を、１００μＬの氷冷沈殿溶液（アセトニトリル中、１μＭの標識されたパントテン酸（ジ−β−アラニン−１３Ｃ６、１５Ｎ２カルシウム塩、Ｓｉｇｍａ、＃７０５８３７））を添加することにより沈殿させた（氷上で５分）。その後、プレートを遠心分離にかけ（４℃、３２２０Ｇ、１０分）、上清（５０μＬ）を別の９６ディープウェルプレート中に回収し、１５０μＬの氷冷ギ酸（０．１％、Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ、＃ＣＰ０３．１）と混合した（１０秒、１４００ｒｐｍ）。パントテン酸の形成を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析器により検出する。ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄ６５００＋（ＡＢＳｃｉｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に、ＬＣ−１２９０システム、ＲａｐｉｄＦｉｒｅオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＣ１８カートリッジタイプＣ１２μＬ（Ａｇｉｌｅｎｔカタログ番号Ｇ９５２６−８００００）を備え付けた。移動相Ａを、水中、０．０９％のギ酸および０．０１％のトリフルオロ酢酸から構成し、移動相Ｂを、アセトニトリル／メタノール／水＝４７．５／４７．５／５中、０．０９％のギ酸および０．０１％のトリフルオロ酢酸から構成した。
ツール阻害剤ＢＩ−１の合成：
【０１８８】
【化６６】
2021535154.tif 000120
７０ｍＬのＭｅＯＨに、５．４０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のケトン１（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6856に記載されている合成）および１２．９ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のＣｅＣｌ3＊７Ｈ2Ｏを添加する。反応混合物を−１５℃に冷却し、その後２．１８ｇ（５７．７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を少しずつ添加する。反応混合物を３時間、０℃で撹拌する。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。
【０１８９】
５０ｍＬのアセトニトリル中６．２９ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）塩化チオニルの撹拌した溶液を−５０℃に冷却し、ＡＣＮ中４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の上述の生成物の溶液を滴下添加する。添加が完了したとき、次に２５８ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを一度に添加する。混合物を、温度を−４０℃未満に保ちながら１５分撹拌し、次に８．３６ｇ（１０６ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジンを、外部温度を−４０℃に保ちながら添加する。撹拌を１時間続ける。ＥｔＯＡｃを添加し、５分撹拌し、懸濁液（ピリジン塩）を生じさせ、それを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液に、１２ｍＬの飽和Ｎａ2ＨＰＯ4をゆっくりと添加する。結果として生じた溶液を、４０分撹拌する。２つの層を分離した。有機層を１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＨＳＯ4水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製の化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ4Ｓ（Ｍ＝２３５．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２５８［Ｍ＋Ｎａ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル）０．４（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）
【０１９０】
１０，０００ｍｌのＥｔＯＡｃ中１．００ｇ（０．００４ｍｏｌ）の上述の生成物の溶液に、１０ｍＬのＨ2Ｏ中１．３６ｇ（０．００６ｍｏｌ）のＮａＩＯ4を添加した。次に４４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＲｕＣｌ3を添加し、混合物を０〜１５℃で１２時間撹拌する。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。次に、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）により精製する。
Ｃ9Ｈ17ＮＯ5Ｓ（Ｍ＝２５１．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ、シリカゲル）０．５５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ３／１）
４．００ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のメチル５−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン−３−カルボキシレートを、４０ｍｌのＤＭＦに添加する。これに、６０２ｍｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加する。ガス発生後、５．４０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水ですすぐ。有機物を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
【０１９１】
残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
Ｃ16Ｈ23ＩＮ2Ｏ5（Ｍ＝４５０．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+
５．００ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の上述の生成物を、５０ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に添加する。これに、５０ｍｌのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加する。３時間後、揮発分を真空下で除去し、残渣をさらに精製することなく使用する。
３．２８ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）の上述の生成物、１０５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）2、０．３３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３３ｇ；０．５６ｍｍｏｌ；６．００ｍｏｌ％）および９．１６ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１００ｍｌのジオキサンに添加し、混合物を徹底的に脱気する。反応混合物を、９０℃、アルゴン下で４時間撹拌する。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、蒸発させる。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製する。
【０１９２】
１．５０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の上述の生成物を、５ｍｌのＭｅＯＨおよび７０ｍｌの水に添加する。これに、３２３ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応物を濾過し、ＭｅＯＨを真空下で除去する。水層を１Ｍ  ＨＣｌで中和する。固体を濾過し、乾燥させ、さらに精製することなく使用する。
Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3（Ｍ＝２０８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：２０９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６０分（方法Ａ）
【０１９３】
９１５ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ）の上述の生成物を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解する。これに、０．８６ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）の中間体ＸＶＩおよび１．８４ｍｌ（１３．２ｍｍｏｌ）ＴＥＡ、続けて１．８４ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加する。反応混合物を、室温で、１６時間撹拌する。
【０１９４】
揮発分を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｎｈカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製する。
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ3（Ｍ＝３３２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．６３分（方法Ａ）
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する以下のより詳細な実施例から明らかになるであろう。
【０１９５】
【表４３】
2021535154.tif 000121
2021535154.tif 000122
2021535154.tif 000123
2021535154.tif 000124
2021535154.tif 000125
2021535154.tif 000126
2021535154.tif 000127
2021535154.tif 000128
2021535154.tif 000129
【手続補正書】
【提出日】令和3年3月4日(2021.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物。
【化１】
2021535154.tif 000139
I
（式中、
ｎは、１、２または３を表し；
ｍは、１、２または３を表し；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、Ｈ、１〜３個のＦ原子またはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されていてもよいＣ1-4−アルキル、Ｒ2.1により置換されている６〜１０員のアリールおよびＲ2.1により置換されている５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2、−ＳＯ2Ｒ2.1.3およびＯＲ2.1.4からなる群から選択され、
式中、
Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ2.1.1およびＲ2.1.2は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ2.1.3は、Ｃ1-4−アルキルまたはＮＲ2.1.1Ｒ2.1.2を表し、
Ｒ2.1.4は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する４〜５員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
式中、Ｒ2.1.1、Ｒ2.1.2、Ｒ2.1.3およびＲ2.1.4の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜５員の炭素環または４〜６員のヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aまたはＲ3.bの基を表し
【化２】
2021535154.tif 000140
式中、
Ｘは、ＣＨ2、ＮＲXまたはＯを表し；
式中、ＲXは、ＨまたはＣ1-3−アルキルを表し；
Ｒ3.1は、１〜３個のＦ原子、Ｃ3-4−シクロアルキルまたはＣ1-2−アルコキシにより任意に置換されていてもよいＣ1-4−アルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.3Ｒ3.1.4Ｎ−ＣＯ−、Ｒ3.1.5Ｏ−ＣＯ−、ピリミジン、ピリジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-5−シクロアルキル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されている４〜６員のヘテロシクリル−ＣＯ−、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているフェニル−ＣＯ−からなる群から選択され；
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＲ3.1.1.1、Ｆおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ3-4−シクロアルキルを表し；
または
Ｒ3.1.3およびＲ3.1.4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい４〜５員のヘテロシクリルまたは６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ3.1.5は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキル、４〜５員のヘテロシクリルおよびＣ3-4−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｒ3.1.1.1は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-5−シクロアルキルまたは４〜５員のヘテロシクリルを表し；
式中、Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2、Ｒ3.1.3、Ｒ3.1.4、Ｒ3.1.5およびＲ3.1.1.1の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ3.2は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル、Ｃ3-4−シクロアルキル−Ｃ1-2−アルキル−およびフェニル−Ｃ1-2−アルキル−からなる群から選択され；
式中、Ｒ3.2の定義において、言及されたアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、１〜３個のＦ原子または１個のＣ1-2−アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素または任意に１〜３個のＦ原子により置換されていてもよいＣ1-4−アルキルを表し；
または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する４〜６員の複素環を形成する）
【請求項２】
ｍが１を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが２を表す、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ｎが、１または２を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈまたはメチルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、メチル、エチル、ピリミジンまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ3が、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し、
または
Ｒ3が、式Ｒ3.aの基を表し、
【化３】
2021535154.tif 000141
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し、
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2はＣＨ3を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ4が水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
ｎが、１または２を表し；
ｍが１を表し；
Ｒ1がメチルを表し、
Ｒ2が、メチルまたはＲ2.1により置換されているフェニルを表し、
式中、
Ｒ2.1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ3は、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3は、式Ｒ3.aの基を表し、
【化４】
2021535154.tif 000142
R3.a
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、−ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2がＣＨ3を表し、
Ｒ4は水素を表し；
または
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ｎが、１または２を表し；
ｍが２を表し；
Ｒ1が、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ2が、メチル、エチル、ピリミジンまたはフェニルを表し、
Ｒ3が、ＮＲ3.1Ｒ3.2を表し；
または
Ｒ3が、式Ｒ3.aの基を表し；
【化５】
2021535154.tif 000143
式中、
Ｘは、ＣＨ2またはＯを表し；
Ｒ3.1は、−ＣＯＣＨ3、ピリミジン、Ｒ3.1.1およびＲ3.1.2で置換されているＣ3-4−シクロアルキル−ＣＯ−を表し、
式中、
Ｒ3.1.1、Ｒ3.1.2は、互いに独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｆまたは−ＣＮを表し；
Ｒ3.2がＣＨ3を表し、
Ｒ4が水素を表し、
または
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
例６、９．１、８．２、５．３、２．１、７．２、１３．３、５．２、１３．１、４．１、１１．１０、４．４、１１．９、７．４、４．３、７．１、８．３、１１．６、１０および９．３からなる群から選択される、請求項１、１０または１１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化６】
2021535154.tif 000144
2021535154.tif 000145
2021535154.tif 000146
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療的有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１４】
クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、高脂血症、大腸がんまたは初発の糖尿病に関連する膵がんに罹患している患者を処置するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤からなる群から選択される薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2021535154.tif 000147
2021535154.tif 000148