(57)【要約】  本出願は、ＨＥＲ２及び／又はその変異体の活性を調節する式Ｉを有する化合物、化合物を含む医薬組成物、並びにＨＥＲ２及び／又はその変異体が役割を有する疾患の処置又は予防方法に関する。
2021527088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2021527088.tif 000079
（式中：
Ａは、２つの５又は６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むナフチル又は二環式ヘテロアリールであり、１つ以上のＲＡで場合により置換され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、前記アルキルは、１つ以上のＲＢ’で場合により置換され、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換され；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；
各Ｒｘは、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ又は４〜７員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ及びＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＲＢ’であり、
Ａが４−キノリニルであり、ｎが１の場合、Ｒ３は、ハロゲンではない）又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａは、１つ以上のＲＡで場合により置換されたナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、２つの５又は６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリールであり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、１つの５員環及び１つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、
【化２】
2021527088.tif 000080
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、
【化３】
2021527088.tif 000081
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは、
【化４】
2021527088.tif 000082
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、
【化５】
2021527088.tif 000083
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、
【化６】
2021527088.tif 000084
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、２つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、
【化７】
2021527088.tif 000085
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている、請求項１、３及び１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つのＲＡは、メチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｎである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、Ｃ−ＣＮである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたメチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、メチルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたエチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、エチルである、請求項１〜１６及び１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ヘテロシクリルは、
【化８】
2021527088.tif 000086
である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍは、０である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍは、１である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍは、２である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ２は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である、請求項１〜２３、２５及び２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎは、０である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎは、１である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎは、２である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎは、３である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｎは、４である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３３及び３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つのＲ３は、メチルである、請求項１〜３３及び３５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである、請求項１〜３３及び３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ又はＣｌである、請求項１〜３３、３５〜３８及び４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ３は、独立して、メチル又はＦである、請求項１〜３３、３５〜３８、４１及び４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒ３は、独立して、メチル又はＣｌである、請求項１〜３３、３５〜３８、４１及び４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒ３は、独立して、ハロゲンである、請求項１〜３３、３５〜３８及び４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
少なくとも１つのＲ３は、Ｆである、請求項１〜３３、３５〜３８及び４１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
少なくとも１つのＲ３は、Ｃｌである、請求項１〜３３、３５〜３８、４１〜４２及び４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１〜３３及び３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
各Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である、請求項１〜３３及び３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
各Ｒ３は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項１〜３３及び３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたエテニルである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４は、エテニルである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたプロペニルである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−プロペニルである、請求項１〜５１及び５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４は、
【化９】
2021527088.tif 000087
である、請求項１〜５１及び５４〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルである、請求項１〜２３、２５〜２６及び３３〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
各Ｒｘは、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
少なくとも１つのＲｘは、ジ−メチルアミノである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
各Ｒｘは、独立して、４〜７員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ及びＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜１７、１９、２１〜２２及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１〜１７、１９、２１〜２２及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ＲＢ’は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である、請求項１〜１７、１９、２１〜２２及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
各ＲＢ’は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項１〜１７、１９、２１〜２２及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
各ＲＢ’は、独立して、ジ−メチル−アミノである、請求項１〜１７、１９、２１〜２２、２４〜６０及び６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１５、２１、２２及び２４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
少なくとも１つのＲＢは、メチルである、請求項１〜１５、２１、２２及び２４〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜１５、２１、２２及び２４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
各ＲＢは、独立して、ＲＢ’である、請求項１〜１５、２１、２２及び２４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３、１５、１６及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３、１５、１６及び２４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている、請求項１〜１３、１５、２１及び２４〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１４、１６及び２４〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシである、請求項１〜３３、３５及び５４〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである、請求項１〜３３、３５及び５４〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
ｎは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである、請求項１〜３３、３６、４１及び５４〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のもの：
【化１０】
2021527088.tif 000088
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
式（Ｉａａ１）〜（Ｉａａ３）及び（Ｉｂａ１）〜（Ｉｂａ３）：
【化１１】
2021527088.tif 000089
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
式（Ｉａｂ１）〜（Ｉａｂ１０）及び（Ｉｂｂ１）〜（Ｉｂｂ１０）：
【化１２】
2021527088.tif 000090
【化１３】
2021527088.tif 000091
【化１４】
2021527088.tif 000092
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
式（Ｉａｃ１）〜（Ｉａｃ２）及び（Ｉｂｃ１）〜（Ｉｂｃ２）：
【化１５】
2021527088.tif 000093
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
式（Ｉａｄ１）〜（Ｉａｄ４）及び（Ｉｂｄ１）〜（Ｉｂｄ４）：
【化１６】
2021527088.tif 000094
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
2021527088.tif 000095
【表２】
2021527088.tif 000096
【表３】
2021527088.tif 000097
【表４】
2021527088.tif 000098
【表５】
2021527088.tif 000099
【表６】
2021527088.tif 000100
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
【請求項８３】
以下からなる群から選択される化合物：
【表７】
2021527088.tif 000101
又はその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８５】
請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬キット。
【請求項８６】
ＨＥＲ２又はその変異体の調節方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８７】
疾患又は障害の処置又は予防方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８８】
前記疾患又は障害は、ＨＥＲ２標的化療法に耐性である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記疾患又は障害は癌である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記癌は、変異体ＨＥＲ２を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＨＥＲ２又はその変異体の調節のための請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
疾患又は障害の処置又は予防のための請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
ＨＥＲ２又はその変異体の調節のための医薬品の製造における請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれる２０１８年６月１４日出願の米国仮特許出願第６２／６８４，９４９号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、ヒト上皮成長因子受容体ファミリーのメンバーである。異常なＨＥＲ２発現又は活性は、乳癌、肺癌、胃腸癌及び卵巣癌等の多くの癌の主な原因の１つである。女性における癌関連死の最も一般的な悪性腫瘍及び２番目の主要な原因は、乳癌である。ＨＥＲ２遺伝子の増幅、ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現、又はそれらの両方は、乳癌の約１５〜２５％に生じ、これはＨＥＲ２陽性と分類される。加えて、主にエクソン２０挿入変異からなるＨＥＲ２変異が、ＮＳＣＬＣ患者の約１〜４％に報告されている。第Ｉ相及び第ＩＩ相臨床データは、ＨＥＲ２変異を有する患者が、アファチニブ、ネラチニブ又はダコミチニブを用いた処置に部分的に応答することを示した。ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡを有する患者は、単剤としてのアファチニブに対する永続的な応答が報告されているが、ダコミチニブの最近の第ＩＩ相治験では、ＨＥＲ２ｉｎｓＹＶＭＡ（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ）を有する１３人の患者において応答が見られず、これは肺癌における８０％までのＨＥＲ２変異を表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ２０１５／０１２６５３７Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２０１０／０２４０６４９Ａ１
【特許文献３】ＷＯ２０１３／０５３２０６Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、ＨＥＲ２の新規な阻害剤が所望されている。更に、ＨＥＲ２変異に対する活性を有する化合物は、化合物がそのような変異を有する腫瘍の処置に拡張された有用性を有し得るため、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を阻害する新規な小分子化合物のクラスを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、他の薬物に耐性のＨＥＲ２、例えば１つ以上の変異を有するＨＥＲ２を調節する（例えば、その活性を阻害する又は低下させる）ことが可能である。
一態様において、本出願は、式Ｉの化合物：
【化１】
2021527088.tif 000003
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、各々、本明細書において下記に詳細に記載される）。
【０００６】
別の態様では、本出願は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
別の態様では、本出願は、本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含むキットに関する。
【０００８】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体を調節する（例えば、その活性を阻害する又は低下させる）方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【０００９】
別の態様では、本出願は、キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
別の態様では、本出願は、癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本出願は、それを必要とする対象（対象は、疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された）におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防方法に関し、方法は、有効量の本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む。
【００１３】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体を調節する（例えば、その活性を阻害する又は低下させる）ための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１４】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）における；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブ、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防における；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防における；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における使用のための本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）における；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防における；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防における；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１６】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）のための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における使用のための本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１７】
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）のための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における本出願の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【００１８】
本出願の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を、本出願の実施又は試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料をここに記載する。矛盾する場合は、定義を含む本明細書がコントロールする。加えて、材料、方法及び実施例は例示に過ぎず、限定することを意図しない。本出願の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が明確に別様に指示しない限り、単数形は複数形も含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
本出願全体を通して引用される全ての参考文献（文献の参考文献、発行特許、公開特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１Ａは、化合物１で６時間処理された、野生型ＨＥＲ２、ＨＥＲ２  ＩｎｓＹＶＭＡ変異体（「ＹＶＭＡ」）又はＨＥＲ２  ＩｎｓＷＬＶ変異体（「ＷＬＶ」）を発現しているＢａ／Ｆ３細胞における、ＨＥＲ２リン酸化及びその下流シグナル伝達成分に対する、示された濃度の化合物１の効果を示すウェスタンブロットである。図１Ｂは、化合物１で６時間処理された、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩｎｓＳＶＤ変異体（「ＳＶＤ」）又はＥＧＦＲＩｎｓＨ変異体（「Ｈ」）を発現しているＢａ／Ｆ３細胞における、ＥＧＦＲリン酸化及びその下流シグナル伝達成分に対する、示された濃度の化合物１の効果を示すウェスタンブロットである。
【図２】Ｈ１７８１及びＨ１８１９細胞における、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲリン酸化及びその下流シグナル伝達成分に対する、示された濃度の化合物１の効果を示すウェスタンブロットである。
【図３】化合物１、ネラチニブ又はイルビニチニブで２４時間処理された、ＨＥＲ２  ＩｎｓＶＣ変異体を発現しているＨ１７８１細胞における、ＨＥＲ２リン酸化及びその下流シグナル伝達成分に対する、示された濃度の化合物１、ネラチニブ又はイルビニチニブの効果を示すウェスタンブロットである。
【図４】ＥＧＦＲに対する、化合物１によるＨＥＲ２及びその変異体の選択的阻害を示す棒グラフである。
【図５】既知のＨＥＲ２阻害剤と比較した、異なる癌腫に対する化合物１の効果を示す棒グラフである。
【図６】腫瘍が、異なる用量の化合物１で処置された場合の経時的な腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本出願の化合物
本出願は、式Ｉの化合物：
【化２】
2021527088.tif 000004
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する（式中：
Ａは、２つの５又は６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含むナフチル又は二環式ヘテロアリールであり、１つ以上のＲＡで場合により置換され；
各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘは、Ｎ又はＣ−ＣＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は１つの５若しくは６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、アルキルは、１つ以上のＲＢ’で場合により置換され、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換され；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；
各Ｒｘは、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ又は４〜７員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ及びＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換され；
各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＲＢ’であり、
Ａが４−キノリニルであり、ｎが１の場合、Ｒ３は、ハロゲンではない）。
【００２２】
（Ｉ−１）一実施形態では、Ａは、１つ以上のＲＡで場合により置換されたナフチルである。一実施形態では、Ａは、ナフチルである。
【００２３】
（Ｉ−２）一実施形態では、Ａは、２つの５又は６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリールであり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、１つの５員環及び１つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つの５員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、１つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、３つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、４つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ及びＳから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ及びＳから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎである。
【００２４】
（Ｉ−３）一実施形態では、Ａは、
【化３】
2021527088.tif 000005
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化４】
2021527088.tif 000006
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化５】
2021527088.tif 000007
である。
【００２５】
（Ｉ−４）一実施形態では、Ａは、
【化６】
2021527088.tif 000008
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化７】
2021527088.tif 000009
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【００２６】
（Ｉ−５）一実施形態では、Ａは、
【化８】
2021527088.tif 000010
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【００２７】
（Ｉ−６）一実施形態では、Ａは、
【化９】
2021527088.tif 000011
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化１０】
2021527088.tif 000012
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【００２８】
（Ｉ−７）一実施形態では、Ａは、
【化１１】
2021527088.tif 000013
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化１２】
2021527088.tif 000014
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【００２９】
（Ｉ−８）一実施形態では、Ａは、
【化１３】
2021527088.tif 000015
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化１４】
2021527088.tif 000016
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【００３０】
（ＩＩ−１）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピル）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、メチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、エチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、プロピルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ブチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ペンチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ヘキシルである。
【００３１】
（ＩＩ−２）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキルである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルキルである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルキルである。
【００３２】
（ＩＩ−３）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、メトキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、エトキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、プロポキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ブトキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ペントキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ヘキシルオキシである。
【００３３】
（ＩＩ−４）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルコキシである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルコキシである。
【００３４】
（ＩＩ−５）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ハロゲンである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、Ｆである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、Ｃｌである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、Ｂｒである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、Ｉである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ＯＨである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ＣＮである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ＮＯ２である。
【００３５】
（ＩＩ−６）一実施形態では、各ＲＡは、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択される。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ＮＨ２である。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、各ＲＡは、独立して、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ジ−メチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ジ−エチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＡは、ジ−プロピル−アミノである。
【００３６】
（ＩＩＩ−１）一実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００３７】
（ＩＩＩ−２）一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮである。
【００３８】
（ＩＶ−１）一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、アルキルは、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたヘキシルである。一実施形態では、Ｒ１は、
【化１５】
2021527088.tif 000017
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化１６】
2021527088.tif 000018
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化１７】
2021527088.tif 000019
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化１８】
2021527088.tif 000020
である。
【００３９】
（ＩＶ−２）一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）２−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの５員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの６員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び２つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化１９】
2021527088.tif 000021
であり、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化２０】
2021527088.tif 000022
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２１】
2021527088.tif 000023
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２２】
2021527088.tif 000024
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２３】
2021527088.tif 000025
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２４】
2021527088.tif 000026
である。一実施形態では、Ｒ１は、
【化２５】
2021527088.tif 000027
である。
【００４０】
（Ｖ−１）一実施形態では、ｍは、０である。
【００４１】
（Ｖ−２）一実施形態では、ｍは、１である。
【００４２】
（Ｖ−３）一実施形態では、ｍは、２である。
【００４３】
（ＶＩ−１）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、メチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、エチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、プロピルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ブチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ペンチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ヘキシルである。
【００４４】
（ＶＩ−２）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルキルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルキルである。
【００４５】
（ＶＩ−３）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、メチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、エチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、プロピルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ブチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ペンチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ヘキシルオキシである。
【００４６】
（ＶＩ−４）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルコキシである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルコキシである。
【００４７】
（ＶＩ−５）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｆである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｃｌである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｂｒである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｉである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ＯＨである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ＣＮである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ＮＯ２である。
【００４８】
（ＶＩ−６）一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ＮＨ２である。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ジ−メチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ジ−エチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、ジ−プロピル−アミノである。
【００４９】
（ＶＩ−７）一実施形態では、各Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５である。
【００５０】
（ＶＩＩ−１）一実施形態では、ｎは、０である。
【００５１】
（ＶＩＩ−２）一実施形態では、ｎは、１である。
【００５２】
（ＶＩＩ−３）一実施形態では、ｎは、２である。
【００５３】
（ＶＩＩ−４）一実施形態では、ｎは、３である。
【００５４】
（ＶＩＩ−５）一実施形態では、ｎは、４である。
【００５５】
（ＶＩＩＩ−１）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）又はハロゲンである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、Ｆ又はＣｌである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メチル又はＦである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メチル又はＣｌである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、エチル又はＦである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、エチル又はＣｌである。
【００５６】
（ＶＩＩＩ−２）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、メチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、エチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、プロピルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ブチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ペンチルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ヘキシルである。
【００５７】
（ＶＩＩＩ−３）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｆである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃｌである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｂｒである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃｌである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｉである。
【００５８】
（ＶＩＩＩ−４）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルキルである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルキルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、メチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、エチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、プロピルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ブチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ペンチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ヘキシルオキシである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルコキシである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルコキシである。
【００５９】
（ＶＩＩＩ−５）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ＯＨである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ＣＮである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ＮＯ２である。
【００６０】
（ＶＩＩＩ−６）一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択される。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ＮＨ２である。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ジ−メチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ジ−エチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、ジ−プロピル−アミノである。
【００６１】
（ＩＸ−１）一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル又はブテニル）である。
【００６２】
（ＩＸ−２）一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたエテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、エテニルである。
【００６３】
（ＩＸ−３）一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたプロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、
【化２６】
2021527088.tif 000028
である。一実施形態では、Ｒ４は、１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−プロペニルである。
【００６４】
（ＩＸ−４）一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された３−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、３−ブテニルである。
【００６５】
（Ｘ−１）一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニルである。
【００６６】
（Ｘ−２）一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたエテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、エテニルである。
【００６７】
（Ｘ−３）一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたプロペニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ５は、２−プロペニルである。
【００６８】
（Ｘ−４）一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、ブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲｘで場合により置換された３−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ５は、３−ブテニルである。
【００６９】
（ＸＩ−１）一実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピルである。一実施形態では、少なくとも１つのＲｘは、ＮＨ２である。一実施形態では、各Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノである。一実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ジ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲｘは、ジ−メチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲｘは、ジ−エチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲｘは、ジ−プロピル−アミノである。
【００７０】
（ＸＩ−２）一実施形態では、各Ｒｘは、独立して、４〜７員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３つのヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ及びＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。一実施形態では、複素環は、４員環を含む。一実施形態では、複素環は、５員環を含む。一実施形態では、複素環は、６員環を含む。一実施形態では、複素環は、７員環を含む。一実施形態では、複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つのヘテロ原子を含む。一実施形態では、複素環は、１つのＮを含む。一実施形態では、複素環は、１つのＯを含む。一実施形態では、複素環は、１つのＳを含む。一実施形態では、複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２つのヘテロ原子を含む。一実施形態では、複素環は、２つのＮを含む。一実施形態では、複素環は、１つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、複素環は、１つのＮ及び１つのＳを含む。一実施形態では、複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３つのヘテロ原子を含む。一実施形態では、複素環は、３つのＮを含む。一実施形態では、複素環は、２つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、複素環は、２つのＮ及び１つのＳを含む。
【００７１】
（ＸＩＩ−１）一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ）である。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、メチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、エチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、プロピルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ブチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ペンチルオキシである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ヘキシルオキシである。
【００７２】
（ＸＩＩ−２）一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシである。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルコキシである。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルコキシである。
【００７３】
（ＸＩＩ−３）一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、ハロゲンである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、Ｆである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、Ｃｌである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、Ｂｒである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、Ｉである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ＯＨである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ＣＮである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ＮＯ２である。
【００７４】
（ＸＩＩ−４）一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択される。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ＮＨ２である。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、各ＲＢ’は、独立して、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ジ−メチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ジ−エチル−アミノである。一実施形態では、少なくとも１つのＲＢ’は、ジ−プロピル−アミノである。
【００７５】
（ＸＩＩＩ−１）一実施形態では、各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、メチルである。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、エチルである。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、プロピルである。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、ブチルである。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、ペンチルである。一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、ヘキシルである。
【００７６】
（ＸＩＩＩ−２）一実施形態では、各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。一実施形態では、各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ブロモアルキルである。一実施形態では、各ＲＢは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６ヨードアルキルである。
【００７７】
（ＸＩＩＩ−３）一実施形態では、少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｅｔ）１つのＲＢは、本明細書に記載されるＲＢ’である。
【００７８】
（ＸＩＶ−１）一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、メチル又はエチルである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、メチルである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、エチルである。
【００７９】
（ＸＩＶ−２）一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、各ＲＢ’は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で置換されたメチル又はエチルであり、各ＲＢ’は、独立して、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化２７】
2021527088.tif 000029
である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化２８】
2021527088.tif 000030
である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化２９】
2021527088.tif 000031
である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化３０】
2021527088.tif 000032
である。
【００８０】
（ＸＩＶ−３）一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、（ＣＨ２）１〜３−ピロリジニルであり、ピロリジニルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、（ＣＨ２）−ピロリジニルであり、ピロリジニルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化３１】
2021527088.tif 000033
である。一実施形態では、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｒ１は、
【化３２】
2021527088.tif 000034
である。
【００８１】
（ＸＩＶ−４）一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、メチル又はエチルである。一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、メチルである。一実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ１は、エチルである。
【００８２】
（ＸＶ−１）一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又はヘキシルオキシ、これらの各々は、１つ以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されている）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、エチルのメチルである。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、メチルである。
【００８３】
（ＸＶ−２）一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノである。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、ハロゲンである。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｆｌ又はＣｌである。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｆである。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００８４】
（ＸＶ−３）一実施形態では、ｎは、２であり、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）又はハロゲンである。一実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、他方のＲ３は、ハロゲンである。一実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ３は、メチル又はエチルであり、他方のＲ３は、Ｆ又はＣｌである。一実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、Ｆ又はＣｌである。一実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、Ｆである。一実施形態では、ｎは、２であり、一方のＲ３は、メチルであり、他方のＲ３は、Ｃｌである。
【００８５】
Ａ、ＲＡ、Ｘ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢについて本明細書で記載されている置換基のいずれも、Ａ、ＲＡ、Ｘ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基と組み合わせることができる。
【００８６】
（ａ１）式Ｉの一実施形態では、Ｘは、（ＩＩＩ−１）に定義した通りであり、Ｒ１は、（ＩＶ−１）に定義した通りであり。
【００８７】
（ａ２）式Ｉの一実施形態では、Ｘは、（ＩＩＩ−１）に定義した通りであり、Ｒ１は、（ＩＶ−２）に定義した通りである。
【００８８】
（ａ３）式Ｉの一実施形態では、Ｘは、（ＩＩＩ−２）に定義した通りであり、Ｒ１は、（ＩＶ−１）に定義した通りである。
【００８９】
（ａ４）式Ｉの一実施形態では、Ｘは、（ＩＩＩ−２）に定義した通りであり、Ｒ１は、（ＩＶ−２）に定義した通りである。
【００９０】
（ｂ１）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−１）に定義した通りである。
【００９１】
（ｂ２）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−２）に定義した通りである。
【００９２】
（ｂ３）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−３）に定義した通りである。
【００９３】
（ｂ４）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−４）に定義した通りである。
【００９４】
（ｂ５）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−５）に定義した通りである。
【００９５】
（ｂ６）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−６）に定義した通りである。
【００９６】
（ｂ７）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−７）に定義した通りである。
【００９７】
（ｂ８）式Ｉの一実施形態では、Ｘ及びＲ１は、（ａ１）〜（ａ４）のいずれかに定義した通りであり、Ａは、（Ｉ−８）に定義した通りである。
【００９８】
（ｃ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−１）として定義した通りである。
【００９９】
（ｃ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−２）として定義した通りである。
【０１００】
（ｃ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−３）として定義した通りである。
【０１０１】
（ｃ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−４）として定義した通りである。
【０１０２】
（ｃ５）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−５）として定義した通りである。
【０１０３】
（ｃ６）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ及びＲ１は、該当する場合、（ａ１）〜（ｂ８）のいずれかに定義した通りであり、ＲＡは、（ＩＩ−６）として定義した通りである。
【０１０４】
（ｄ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲＡは、該当する場合、（ａ１）〜（ｃ６）のいずれかに定義した通りであり、ｍは、（Ｖ−１）に定義した通りである。
【０１０５】
（ｄ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲＡは、該当する場合、（ａ１）〜（ｃ６）のいずれかに定義した通りであり、ｍは、（Ｖ−２）に定義した通りである。
【０１０６】
（ｄ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲＡは、該当する場合、（ａ１）〜（ｃ６）のいずれかに定義した通りであり、ｍは、（Ｖ−３）に定義した通りである。
【０１０７】
（ｅ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−１）に定義した通りである。
【０１０８】
（ｅ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−２）に定義した通りである。
【０１０９】
（ｅ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−３）に定義した通りである。
【０１１０】
（ｅ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−４）に定義した通りである。
【０１１１】
（ｅ５）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−５）に定義した通りである。
【０１１２】
（ｅ６）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−６）に定義した通りである。
【０１１３】
（ｅ７）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ及びｍは、該当する場合、（ａ１）〜（ｄ３）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ２は、（ＶＩ−７）に定義した通りである。
【０１１４】
（ｆ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ及びＲ２は、該当する場合、（ａ１）〜（ｅ７）のいずれかに定義した通りであり、ｎは、（ＶＩＩ−１）に定義した通りである。
【０１１５】
（ｆ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ及びＲ２は、該当する場合、（ａ１）〜（ｅ７）のいずれかに定義した通りであり、ｎは、（ＶＩＩ−２）に定義した通りである。
【０１１６】
（ｆ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ及びＲ２は、該当する場合、（ａ１）〜（ｅ７）のいずれかに定義した通りであり、ｎは、（ＶＩＩ−３）に定義した通りである。
【０１１７】
（ｆ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ及びＲ２は、該当する場合、（ａ１）〜（ｅ７）のいずれかに定義した通りであり、ｎは、（ＶＩＩ−４）に定義した通りである。
【０１１８】
（ｆ５）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ及びＲ２は、該当する場合、（ａ１）〜（ｅ７）のいずれかに定義した通りであり、ｎは、（ＶＩＩ−５）に定義した通りである。
【０１１９】
（ｇ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−１）に定義した通りである。
【０１２０】
（ｇ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−２）に定義した通りである。
【０１２１】
（ｇ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−３）に定義した通りである。
【０１２２】
（ｇ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−４）に定義した通りである。
【０１２３】
（ｇ５）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−５）に定義した通りである。
【０１２４】
（ｇ６）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２及びｎは、該当する場合、（ａ１）〜（ｆ５）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ３は、（ＶＩＩＩ−６）に定義した通りである。
【０１２５】
（ｈ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ及びＲ３は、該当する場合、（ａ１）〜（ｇ６）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ４は、（ＩＸ−１）に定義した通りである。
【０１２６】
（ｈ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ及びＲ３は、該当する場合、（ａ１）〜（ｇ６）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ４は、（ＩＸ−２）に定義した通りである。
【０１２７】
（ｈ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ及びＲ３は、該当する場合、（ａ１）〜（ｇ６）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ４は、（ＩＸ−３）に定義した通りである。
【０１２８】
（ｈ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ及びＲ３は、該当する場合、（ａ１）〜（ｇ６）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ４は、（ＩＸ−４）に定義した通りである。
【０１２９】
（ｉ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、該当する場合、（ａ１）〜（ｈ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ５は、（Ｘ−１）に定義した通りである。
【０１３０】
（ｉ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、該当する場合、（ａ１）〜（ｈ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ５は、（Ｘ−２）に定義した通りである。
【０１３１】
（ｉ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、該当する場合、（ａ１）〜（ｈ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ５は、（Ｘ−３）に定義した通りである。
【０１３２】
（ｉ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、該当する場合、（ａ１）〜（ｈ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒ５は、（Ｘ−４）に定義した通りである。
【０１３３】
（ｊ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、該当する場合、（ａ１）〜（ｉ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒｘは、（ＸＩ−１）に定義した通りである。
【０１３４】
（ｊ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、該当する場合、（ａ１）〜（ｉ４）のいずれかに定義した通りであり、Ｒｘは、（ＸＩ−２）に定義した通りである。
【０１３５】
（ｋ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、該当する場合、（ａ１）〜（ｊ２）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢ’は、（ＸＩＩ−１）に定義した通りである。
【０１３６】
（ｋ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、該当する場合、（ａ１）〜（ｊ２）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢ’は、（ＸＩＩ−２）に定義した通りである。
【０１３７】
（ｋ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、該当する場合、（ａ１）〜（ｊ２）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢ’は、（ＸＩＩ−３）に定義した通りである。
【０１３８】
（ｋ４）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、該当する場合、（ａ１）〜（ｊ２）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢ’は、（ＸＩＩ−４）に定義した通りである。
【０１３９】
（ｌ１）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ及びＲＢ’は、該当する場合、（ａ１）〜（ｋ４）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢは、（ＸＩＩＩ−１）に定義した通りである。
【０１４０】
（ｌ２）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ及びＲＢ’は、該当する場合、（ａ１）〜（ｋ４）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢは、（ＸＩＩＩ−２）に定義した通りである。
【０１４１】
（ｌ３）式Ｉの一実施形態では、Ａ、Ｘ、Ｒ１、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ及びＲＢ’は、該当する場合、（ａ１）〜（ｋ４）のいずれかに定義した通りであり、ＲＢは、（ＸＩＩＩ−３）に定義した通りである。
【０１４２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ又はＩｂのもの：
【化３３】
2021527088.tif 000035
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１４３】
式Ｉａ又はＩｂの化合物について、Ａ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢは、各々、例えば式Ｉに記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢのいずれかに関する置換基のいずれかから選択されてもよく、本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わされてもよい。
【０１４４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａａ１〜Ｉａａ３及びＩｂａ１〜Ｉｂａ３：
【化３４】
2021527088.tif 000036
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１４５】
式Ｉａａ１〜Ｉａａ３及びＩｂａ１〜Ｉｂａ３のいずれか１つの化合物について、Ａ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢは、各々、例えば式Ｉにおいて本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢのいずれかに関する置換基のいずれかから選択されてもよく、本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わされてもよい。
【０１４６】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０：
【化３５】
2021527088.tif 000037
【化３６】
2021527088.tif 000038
【化３７】
2021527088.tif 000039
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１４７】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの化合物について、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢは、各々、例えば式Ｉにおいて本明細書に記載されるＲ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢのいずれかに関する置換基のいずれかから選択されてもよく、本明細書に記載されるＲ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わされてもよい。
【０１４８】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、アルキルは、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたヘキシルである。
【０１４９】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）２−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの５員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの６員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び２つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化３８】
2021527088.tif 000040
であり、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化３９】
2021527088.tif 000041
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化４０】
2021527088.tif 000042
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化４１】
2021527088.tif 000043
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化４２】
2021527088.tif 000044
である。
【０１５０】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル又はブテニル）である。
【０１５１】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたエテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、エテニルである。
【０１５２】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたプロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、
【化４３】
2021527088.tif 000045
である。一実施形態では、Ｒ４は、１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−プロペニルである。
【０１５３】
式Ｉａｂ１〜Ｉａｂ１０及びＩｂｂ１〜Ｉｂｂ１０のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された３−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、３−ブテニルである。
【０１５４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２及びＩｂｃ１〜Ｉｂｃ２：
【化４４】
2021527088.tif 000046
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１５５】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２及びＩｂｃ１〜Ｉｂｃ２のいずれか１つの化合物について、Ａ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢは、各々、例えば式Ｉにおいて本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢのいずれかに関する置換基のいずれかから選択されてもよく、本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、Ｒ１、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒｘ、ＲＢ’及びＲＢの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わされてもよい。
【０１５６】
一実施形態では、化合物は、式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４：
【化４５】
2021527088.tif 000047
のいずれか１つのもの又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物である。
【０１５７】
式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの化合物について、Ａ、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは、各々、例えば式Ｉにおいて本明細書に記載されるＡ、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘのいずれかに関する置換基のいずれかから選択されてもよく、本明細書に記載されるＡ  Ａ、ＲＡ、ｍ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘの他の１つ以上について本明細書に記載される置換基のいずれかと組み合わされてもよい。
【０１５８】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、１つ以上のＲＡで場合により置換されたナフチルである。一実施形態では、Ａは、ナフチルである。
【０１５９】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、２つの５又は６員環と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリールであり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、１つの５員環及び１つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つの６員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つの５員環を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、１つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、２つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、３つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、４つのヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ及びＳから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ及びＳから選択される。一実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎである。
【０１６０】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化４６】
2021527088.tif 000048
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化４７】
2021527088.tif 000049
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化４８】
2021527088.tif 000050
である。
【０１６１】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化４９】
2021527088.tif 000051
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化５０】
2021527088.tif 000052
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【０１６２】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化５１】
2021527088.tif 000053
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【０１６３】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化５２】
2021527088.tif 000054
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化５３】
2021527088.tif 000055
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【０１６４】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化５４】
2021527088.tif 000056
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化５５】
2021527088.tif 000057
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【０１６５】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２、Ｉｂｃ１〜Ｉｂｃ２、Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ａは、
【化５６】
2021527088.tif 000058
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。一実施形態では、Ａは、
【化５７】
2021527088.tif 000059
であり、１つ以上のＲＡで場合により置換されている。
【０１６６】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２及びＩｂｃ１〜Ｉｂｃ２のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル）であり、アルキルは、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたメチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたブチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたペンチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲＢ’で場合により置換されたヘキシルである。
【０１６７】
式Ｉａｃ１〜Ｉａｃ２及びＩｂｃ１〜Ｉｂｃ２のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）１〜３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）２−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、１つの５又は６員環と、Ｎ及びＯから選択される１〜３つのヘテロ原子と、少なくとも１つのＮとを含む（ＣＨ２）３−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの５員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つの６員環を含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、１つのＮ及び２つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、２つのＮ及び１つのＯを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、３つのＮを含む。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化５８】
2021527088.tif 000060
であり、１つ以上のＲＢで場合により置換されている。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化５９】
2021527088.tif 000061
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化６０】
2021527088.tif 000062
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化６１】
2021527088.tif 000063
である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、
【化６２】
2021527088.tif 000064
である。
【０１６８】
式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル又はブテニル）である。
【０１６９】
式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたエテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、エテニルである。
【０１７０】
式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたプロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、
【化６３】
2021527088.tif 000065
である。一実施形態では、Ｒ４は、１−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−プロペニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−プロペニルである。
【０１７１】
式Ｉａｄ１〜Ｉａｄ４及びＩｂｄ１〜Ｉｂｄ４のいずれか１つの一実施形態において、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換されたブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、２−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のＲｘで場合により置換された３−ブテニルである。一実施形態では、Ｒ４は、３−ブテニルである。
【０１７２】
非限定的な例示的な本出願の化合物は、表１にリストされる。
【０１７３】
【表１】
2021527088.tif 000066
【０１７４】
【表２】
2021527088.tif 000067
【０１７５】
【表３】
2021527088.tif 000068
【０１７６】
【表４】
2021527088.tif 000069
【０１７７】
【表５】
2021527088.tif 000070
【０１７８】
【表６】
2021527088.tif 000071
【０１７９】
一態様において、本開示は、下の表２にリストされる化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。
【０１８０】
【表７】
2021527088.tif 000072
【０１８１】
本出願の化合物は、ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼファミリーの１つ以上の受容体を阻害し得る。例えば、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及び／又はＨＥＲ４、及び／又はその任意の変異体を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲを阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、変異体ＥＧＦＲを阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２を阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、変異体ＨＥＲ２を阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２及び／又はその変異体を阻害する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲ又はその変異体に対して、ＨＥＲ２又はその変異体を選択的に阻害する。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２又はその変異体の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）ことが可能である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）ことが可能である。いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、本明細書に記載する１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２及び１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）ことが可能である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）ことが可能であるが、野生型ＨＥＲ２の活性に影響を与えない。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも１０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも２０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも３０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも４０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも５０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも６０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも７０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも８０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも９０％阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも９５％阻害を示す。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２のより高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の１０００倍まで高い阻害を示す。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約２倍〜約１０倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１０倍〜約１００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１００倍〜約１０００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１０００倍〜約１００００倍高い阻害を示す。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２又はその変異体におけるＣｙｓ８０５に結合することができる。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２又はその変異体におけるＣｙｓ８０５と共有結合を形成することができる。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２又はその変異体におけるＣｙｓ８０５に結合する。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＨＥＲ２又はその変異体におけるＣｙｓ８０５と共有結合を形成する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲと比較してＨＥＲ２の選択的な阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＨＥＲ２の約２倍〜約１０倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＨＥＲ２の約１０倍〜約１００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＨＥＲ２の約１００倍〜約１０００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、ＨＥＲ２の約１０００倍〜約１００００倍高い阻害を示す。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の選択的な阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約２倍〜約１０倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１０倍〜約１００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１００倍〜約１０００倍高い阻害を示す。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、ＥＧＦＲに対して、本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２の約１０００倍〜約１００００倍高い阻害を示す。
【０１９０】
野生型ＨＥＲ２に対して、本明細書に記載されるもの等の１つ以上の変異を含むＨＥＲ２のより強力な調節（例えば、活性の阻害又は低下）、並びに／又は、ＥＧＦＲ若しくはその変異体に対して、ＨＥＲ２及び／若しくは本明細書に記載されるもの等の１つ以上の変異を含むＨＥＲ２のより強力な調節（例えば、活性の阻害又は低下）は、癌及び転移、炎症、関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚関連障害、肺障害、心血管疾患、虚血、神経変性障害、肝疾患、胃腸障害、ウィルス及び細菌感染症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、並びに末梢神経障害を含むがこれらに限定されない疾患の処置又は予防に対する新規な手法を提供する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２若しくはその変異体及び／又はＥＧＦＲ若しくはその変異体の活性の阻害は、ＩＣ５０によって測定される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２若しくはその変異体及び／又はＥＧＦＲ若しくはその変異体の活性の阻害は、ＥＣ５０によって測定される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、薬物耐性ＨＥＲ２変異体の強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、アファチニブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、アリチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、エルツマキソマブ、ゲフィチニブ、イルビニチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ペルツズマブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、サピチニブ、テセバチニブ、トラスツズマブ、バルリチニブ、ＡＣ−４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＧ−５２８、ＡＶ−４１２、ＢＧＢ−１０２、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＬ−３８７７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、エピガロカテコール・ガレート、ＰＤ１５８７８０、ＮＴ−１１３、ＴＡＫ−２８５及びＷＺ４００２を含むがこれらに限定されない１つ以上の既知のＨＥＲ２阻害剤よりも強力である。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、アファチニブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、アリチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、エルツマキソマブ、ゲフィチニブ、イルビニチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ペルツズマブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、サピチニブ、テセバチニブ、トラスツズマブ、バルリチニブ、ＡＣ−４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＧ−５２８、ＡＶ−４１２、ＢＧＢ−１０２、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＬ−３８７７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、エピガロカテコール・ガレート、ＰＤ１５８７８０、ＮＴ−１１３、ＴＡＫ−２８５及びＷＺ４００２を含むがこれらに限定されない１つ以上の既知のＨＥＲ２阻害剤の少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は約１００倍強力（例えば、ＩＣ５０により測定して）である。
【０１９４】
化合物の効力は、ＩＣ５０値により決定され得る。実質的に同様の条件下で測定して、低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物よりも強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、野生型ＨＥＲ２、若しくは本明細書に記載するもの等のその変異体、若しくはそれらのいずれかの断片を発現している細胞内のＨＥＲ２依存性リン酸化レベルの決定、及び／又は野生型ＥＧＦＲ、若しくは本明細書に記載するもの等のその変異体、若しくはそれらのいずれかの断片を発現している細胞内のＥＧＦＲ依存性リン酸化レベルの決定を含む。
【０１９５】
野生型ＨＥＲ２と本明細書に記載する１つ以上の変異を含むＨＥＲ２との間、及びＨＥＲ２又はその変異体とＥＧＦＲ又はその変異体との間の選択性は、細胞増殖アッセイを用いて測定することができ、ここで細胞増殖は、キナーゼ活性に依存する。増殖アッセイは、一連の阻害剤濃度（例えば、１０μＭ、３μＭ、１．１μＭ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ）で実施され、ＥＣ５０が計算される。
【０１９６】
ＨＥＲ２活性に対する効果を測定する代替的方法は、野生型ＨＥＲ２、及び／又は本明細書に記載するもの等のその変異体のリン酸化をアッセイすることである。野生型ＨＥＲ２、又は本明細書に記載するもの等のその変異体を、通常内因性ＨＥＲ２を発現しない細胞内にトランスフェクトし得る。阻害剤（上記のような濃度を使用）がリン酸化を阻害する能力をアッセイし得る。
【０１９７】
本出願の別の態様は、本明細書に開示した化合物のいずれかの放射標識化合物である。このような化合物は、化合物に導入された、放射性であり得又はあり得ない１つ以上の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ及び１３１Ｉ）を有する。そのような化合物は、薬物代謝研究及び診断、並びに治療用途に有用である。
【０１９８】
定義
本出願の記載に使用される様々な用語の定義を、下記にリストする。これらの定義は、特定の場合に別様に限定されない限り、個々に又はより大きいグループの一部として、本明細書及び特許請求の範囲全体に使用される場合、用語に適用される。
【０１９９】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、いくつかの実施形態では、各々１〜６つ又は１〜８つの炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるがこれらに限定されず；Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２００】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、いくつかの実施形態では２〜６つ又は２〜８つの炭素原子を含む、炭化水素部分から誘導される一価基を示す。二重結合は、他の基に対する結合点であり得又はあり得ない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０１】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、いくつかの実施形態では２〜６つ又は２〜８つの炭素原子を含む、炭化水素部分から誘導される一価基を示す。三重結合は、他の基に対する結合点であり得又はあり得ない。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−メチル−２−ブチン−１−イル、ヘプチニル、オクチニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【０２０３】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の芳香族環を有する縮合又は非縮合の単環又は多環式の炭素環式環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５〜１０個の環原子を有する、少なくとも１つの芳香族環を有する単環又は多環式（例えば、二又は三環式以上）の縮合又は非縮合の基又は環系を指し、５〜１０個の環原子のうちの少なくとも１つの環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択され；０、１又は２つの環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから独立して選択される更なるヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【０２０５】
本出願によれば、ヘテロアリール及び本明細書に記載する置換ヘテロアリールのいずれも、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は、置換され又は非置換であり得る。
【０２０６】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、単環式又は多環式の飽和又は部分不飽和炭素環式環化合物から誘導される一価基を示す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロオクチルが挙げられるがこれらに限定されず；Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるがこれらに限定されない。１つの水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、単環式又は多環式炭素環式環化合物から誘導される一価基も考えられる。そのような基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０７】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、非芳香族の３−、４−、５−、６−若しくは７員環、又は二若しくは三環式基の縮合若しくは非縮合系を指し、ここで（ｉ）各環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各５員環は、０〜１つの二重結合を有し、各６員環は、０〜２つの二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化され得、並びに（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、場合により第４級化され得る。代表的なヘテロシクリル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０８】
用語「アルキルアミノ」は、構造ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を有する基、例えばＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは以前に定義した通りである。
【０２０９】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）２を有する基、例えばＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を指し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは以前に定義した通りである。
【０２１０】
用語「ｈａｌ」、「ハロ」、及び「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指す。
【０２１１】
本明細書に記載されるように、本出願の化合物は、上記で一般的に例示されるような、又は本出願の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような、１つ以上の置換基で場合により置換されてもよい。「場合により置換された」という表現は、「置換され又は非置換の」という表現と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に、用語「置換された」の前に「場合により」があるか否かにかかわらず、所与の構造中の水素を特定の置換基の基と置換することを指す。特に断らない限り、場合により置換された基は、基の置換可能な各位置に置換基を有していてもよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。
【０２１２】
アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル等は、以下を含むがこれらに限定されない置換基との水素原子の１、２又は３つ以上の独立した置き換えによって置換され得ることが理解される：
【０２１３】
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル，−ＯＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル又はメチルチオメチル。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基には、−ＯＨ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＯＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール及び５〜１４員ヘテロアリール基が含まれるがこれらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、独立して置換されている。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
【０２１５】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）等の窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニト（ｎｉｔｏ）フェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド（ｃｉｎｎａｍｉｄｅ）、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド及びｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）等の窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニト（ｎｉｔｏ）ベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオエイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリニル（ｂｏｒｙｎｌ）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート及び２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）等の窒素保護基としては、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド及び３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「脱離基」（ＬＧ）は、不均一結合開裂において一対の電子と共に離れる分子断片を指す、当技術分野で理解される用語であり、分子断片は、アニオン又は中性分子である。本明細書で使用される場合、脱離基は、求核試薬によって置換され得る原子又は基であり得る。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．（５０１−５０２）を参照されたい。例示的な脱離基としては、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）及び活性化置換ヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｒ、−ＯＣ（＝ＮＲ）ＯＲ、−ＯＣ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＯＰ（Ｒ）２、−ＯＰ（Ｒ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ）２）が挙げられるがこれらに限定されない。適切な脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ（ヨウ素）等）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル及びハロホルメートが挙げられるがこれに限定されない。いくつかの場合、脱離基は、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、−ＯＢｓ）又はトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）等のスルホン酸エステルである。いくつかの場合、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ等のブロシレートである。いくつかの場合、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等のノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）である。いくつかの実施形態では、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの実施形態では、脱離基は、トシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応中に形成される）又はエポキシド若しくは環状スルフェート等の内部脱離基であり得る。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩及び銅部分である。
【０２２０】
用語「癌」には、以下の癌が含まれるがこれらに限定されない：類表皮口腔：頬側口腔、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）又は小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）又は大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸、直腸；泌尿生殖器、：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）（骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ））、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリア細胞腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫多形、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリア細胞腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、腟（明細胞癌腫、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）毛様細胞；リンパ球疾患；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、角化棘細胞腫、ほくろ異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症２型、多発���内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；並びに副腎：神経芽腫。
【０２２１】
したがって、本明細書に提供される用語「癌細胞」は、上記に特定した状態の任意の１つを発症した細胞を含む。
【０２２２】
ＡＣ−４８０は、［（３Ｓ）−モルホリン−３−イル］メチルＮ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］インダゾｌ−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルバメートを指す。
【０２２３】
ＡＥＥ７８８は、６−［４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを指す。
【０２２４】
ＡＧ−４９０は、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エンアミドを指す。
【０２２５】
ＡＧ−５２８は、（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロインドール−１−カルボニル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エンニトリルを指す。
【０２２６】
ＡＶ−４１２は、Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−［３−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−１−イニル］キナゾリン−６−イル］プロパ−２−エンアミド；４−メチルベンゼンスルホン酸を指す。
【０２２７】
ＢＧＢ−１０２は、１７−ブロモ−１，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾオキサジアザシクロペンタデシンを指す。
【０２２８】
ＢＭＳ−６９０５１４は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−［［４−（３−メトキシアニリノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］メチル］ピペリジン−３−オールを指す。
【０２２９】
ＣＬ−３８７７８５は、Ｎ−（４−（（３−ブロモフェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−２−ブチンアミドを指す。
【０２３０】
ＣＰ−７２４７１４は、２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−（（３−メチル−４−（（６−メチル−３−ピリジニル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−キナゾリニル）−２−プロペン−１−イル）−アセトアミドを指す。
【０２３１】
ＣＵＤＣ−１０１は、７−（（４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミドを指す。
【０２３２】
エピガロカテコール・ガレートは、５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル３，４，５−トリヒドロキシベンゾエートを指す。
【０２３３】
ＰＤ１５８７８０は、Ｎ４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ６−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンを指す。
【０２３４】
ＮＴ−１１３は、（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチニル）−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドを指す。
【０２３５】
ＴＡＫ−２８５は、Ｎ−（２−（４−（（３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを指す。
【０２３６】
ＷＺ４００２は、Ｎ−（３−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを指す。
【０２３７】
本明細書で用語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体キナーゼを指す。
【０２３８】
本明細書で用語「ＨＥＲ２」、「Ｈｅｒ２」、「ＥＲＢＢ２」又は「Ｅｒｂｂ２」は、ヒト上皮成長因子受容体２を指す。ＨＥＲ２は、ＣＤ３４０又はＮｅｕとしても既知である。
【０２３９】
本明細書で使用される場合、用語「変異体ＥＧＦＲ」又は「ＥＧＦＲ変異体」は、１つ以上の変異を有するＥＧＦＲを指す。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異体は、エクソン１８、エクソン１９（例えば、エクソン１９欠失又はエクソン１９挿入）、エクソン２０（例えば、エクソン２０挿入）、及び／又はエクソン２１の１つ以上の変異を有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、エクソン１９欠失（Ｄｅｌ  １９）、エクソン２０挿入（Ｉｎｓ  ２０）、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｄ７６１Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８４４Ｖ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｉ９４１Ｒ、Ｖ９４８Ｒ、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＮＰ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、Ｎ７７１ｄｅｌｉｎｓＧＹ及びＨ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＡＨから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ｈ７７３ｄｕｐＨ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＮＰ及びＮ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨから選択される１つ以上の変異を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、２つ以上の変異（本明細書に記載される変異のような）の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、Ｄｅｌ  １９／Ｌ７１８Ｑ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ  １９／Ｌ８４４Ｖ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｄｅｌ  １９／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒから選択される２つ以上の変異の組み合わせを含む。
【０２４２】
ＥＧＦＲ感作変異は、非限定的にＧ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、Ｌ８５８Ｒ、Ｄｅｌ  １９、及び／又はＩｎｓ  ２０を含む。薬物耐性ＥＧＦＲ変異体は、非限定的にＬ７１８Ｑ、Ｄ７６１Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｄ７７０ｄｅｌｉｎｓＧＹ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｙ７６４＿Ｖ７６５ｉｎｓＨＨ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、及び／又はＨ７７３ｄｕｐＨを含む薬物耐性変異を有し得る。
【０２４３】
本明細書で使用される場合、用語「変異体ＨＥＲ２」又は「ＨＥＲ２変異体」は、１つ以上の変異を有するＨＥＲ２を指す。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２変異体は、エクソン１８、エクソン１９（例えば、エクソン１９欠失又はエクソン１９挿入）、エクソン２０（例えば、エクソン２０挿入）、及び／又はエクソン２１の１つ以上の変異を有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、変異体ＨＥＲ２は、エクソン１９欠失（Ｄｅｌ  １９）、エクソン２０挿入（Ｉｎｓ  ２０）、Ｔ７９８Ｍ、Ｔ７９８Ｉ、Ｌ８６９Ｒ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｖ７７７Ｌ、Ｇ７７６Ｖ、Ｓ７７９Ｔ、Ｄ７６９Ｈ、Ｖ８４２Ｉ、Ｌ７５５Ｓ、Ｒ６７８Ｑ、Ｇ３０９Ａ、Ｇ６６０Ｒ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＣＰＧ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ＣＶ７７７ｉｎｓＣ、Ａ７７５ｉｎｓＶＧ７７６Ｇから選択される１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、２つ以上の変異（本明細書に記載される変異のような）の組み合わせを含む。
【０２４５】
本明細書で使用される用語「対象」は、哺乳動物を指す。従って、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモット等を指す。好ましくは、対象は、ヒトである。対象がヒトの場合、対象は本明細書では患者と称され得る。
【０２４６】
「処置する」、「処置している」及び「処置」は、疾患及び／又はその付随する症状を緩和又は軽減する方法を指す。
【０２４７】
「予防する」、「予防している」及び「予防」は、疾患、状態又は障害及び／又はその症状若しくは合併症の開始を低減又は排除することを記述する。
【０２４８】
用語「疾患」、「障害」及び「状態」は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、互換的に使用される。
【０２４９】
本出願の化合物又は医薬組成物の「治療的有効量」又は「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、対象の障害の症状を低下させるのに十分な量の化合物又は医薬組成物を意味する。医学分野でよく理解されるように、治療的有効量の本出願の化合物又は医薬組成物は、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／リスク比にあるであろう。しかしながら、本出願の化合物及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に関する特定の阻害用量は、処置されている障害及び障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；処置の持続時間；使用する特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野で周知の同様の因子を含む多様な因子に依存するであろう。
【０２５０】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を有さずヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った、本出願のプロセスにより形成される化合物の塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）において薬学的に許容され得る塩を詳細に記述している。塩は、本出願の化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで調製され、又は遊離塩基若しくは酸官能基を適切な酸若しくは塩基と反応させることにより別個に調製され得る。
【０２５１】
薬学的に許容され得る塩の例としては、無毒酸付加塩：塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸と共に形成される塩が挙げられるがこれらに限定されない。他の薬学的に許容され得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩等が含まれるがこれらに限定されない。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。薬学的に許容され得る更なる塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、１〜６つの炭素原子を有するアルキル、スルホネート及びアリールスルホネート等のカウンターイオンを使用して形成される無毒アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【０２５２】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解される本出願のプロセスにより形成されるエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるもの（各アルキル又はアルケニル部分が有利には６つ以下の炭素原子を有する）が挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２５３】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を有さずヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った及びそれらの意図される使用に有効である、本出願のプロセスにより形成される化合物のプロドラッグ、並びに、可能な場合、本出願の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで変換されて、本出願の式により描写される任意の化合物を得ることができる化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；ａｎｄ  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に論じられるように、当技術分野で既知である。
【０２５４】
本出願は、本出願の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを含む医薬組成物、及び本出願の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグの投与を介した障害の処置方法も包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本出願の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチドが、アミド又はエステル結合を介して、本出願の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル酸基に共有結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字記号により指定される２０個の天然に存在するアミノ酸を含むがこれらに限定されず、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。更なるタイプのプロドラッグも包含する。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９、１  １５に概略されるようなヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を使用して誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びスルフェートエステルも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルアシル基としてのヒドロキシ基の誘導体化（アシル基が、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で場合により置換されたアルキルエステルであり得、又はアシル基が、上述したアミノ酸エステルである）も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込み得る。
【０２５５】
本出願は、治療的有効量の本出願の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体又は薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物も提供する。
【０２５６】
別の態様では、本出願は、少なくとも１つのタンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼ活性を阻害することが可能な、本明細書に開示した１つ以上の化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、場合により第２の薬剤及び癌の処置における使用のための説明書と組み合わせて含むキットを提供する。一実施形態では、キット中の化合物は、２つ以上のタンパク質キナーゼを阻害する。
【０２５７】
別の態様では、本出願は、本明細書に開示した化合物の合成方法を提供する。本出願の化合物の合成は、本明細書及び下記の実施例に見出すことができる。他の実施形態は、本明細書に描写した反応のいずれか１つ又は組み合わせを使用した、本明細書のいずれかの式の化合物の作製方法である。方法は、本明細書で描写される１つ以上の中間体又は化学試薬を含み得る。
【０２５８】
本出願の化合物は、化合物の遊離塩基形態と、薬学的に許容され得る無機又は有機酸とを反応させることにより薬学的に許容され得る酸付加塩として調製され得る。代替的に、本出願の化合物の薬学的に許容され得る塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容され得る無機又は有機塩基とを反応させることにより調製され得る。代替的に、本出願の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製され得る。
【０２５９】
本出願の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、各々、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の本出願の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する有機塩基に変換され得る。塩基付加塩形態の本出願の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
【０２６０】
本出願の化合物のプロドラッグは、当業者に既知の方法により調製され得る（例えば、更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本出願の化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と反応させることにより調製され得る。
【０２６１】
本出願の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段により作製され得る。保護基の形成及びその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出すことができる。
【０２６２】
本出願の化合物は、本出願のプロセス中に、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく調製又は形成され得る。本出願の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することにより都合よく調製され得る。
【０２６３】
本明細書の方法で有用な酸及び塩基は、当技術分野で既知である。酸触媒は、本来、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であり得る任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進する触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。塩基は、本来、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進する触媒量又は化学量論量のいずれかで有用である。
【０２６４】
本出願で想定される置換基と可変物の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、製造が十分に可能な安定性を有し、本明細書で詳細する目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）に有用であるのに十分な時間、化合物の完全性を維持する、化合物を指す。
【０２６５】
任意の可変物（例えば、Ｒ７）が化合物の任意の構成要素又は式に２回以上生じる場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは独立している。従って、例えば、基が、１つ以上のＲ７部分で置換されているように示される場合、各出現におけるＲ７は、独立して、Ｒ７の定義から選択される。また、置換基及び／又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが、指定された原子の通常の原子価の範囲内で安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【０２６６】
加えて、本出願の化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合又は１つ以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物及びシス−若しくはトランス−又はＥ−若しくはＺ−二重異性体形態、並びに、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−又はアミノ酸の場合、（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性体形態として存在し得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定のない限り、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。本明細書で現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は、利便性のみのために選択され、文章がそのように指定しない限り、特定の立体配置を指定することを意図するものではない；従って、トランスはシス、トランス又は任意の割合の２つの混合物であり得るため、炭素−炭素二重結合は本明細書で任意に示される。そのような化合物のそのような異性体形態の全ては、本出願に明示的に含まれる。
【０２６７】
光学異性体は、それらの対応する光学活性前駆体から、本明細書に記載される手順により、又はラセミ混合物の分割により調製され得る。分割は、分割剤の存在下でのクロマトグラフィー又は反復結晶化又は当業者に既知のこれらの技術のいくつかの組み合わせにより行われ得る。分割についての更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見出すことができる。
【０２６８】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の連続が異なり、又は、それらの原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には光学異性体と称される。等量の反対のキラリティの個々のエナンチオマー形態を含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０２６９】
４つの非同一置換基が結合する炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【０２７０】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間的配置を指す。考慮下のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグの順位則（Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従って順位付けされる。
【０２７１】
「幾何異性体」は、二重結合の周囲の回転が妨げられているために存在するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞シス及びトランス又はＺ及びＥによりそれらの名称が区別され、これらは、基が、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って、分子において二重結合の同じ側又は反対側に存在することを示す。
【０２７２】
更に、本出願に論じられる構造及び他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が、空間内で異なるように配置されている、一タイプの立体異性体である。アトロプ異性体は、中心結合の周囲における大きい基の回転が妨げられているために存在する。このようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として；一部の場合では、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
【０２７３】
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性体形態が他方に容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つである。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と称される。
【０２７４】
可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中の水酸基（−ＯＨ）の１つと反応して、グルコースによって示されるような環状（環形状）形態を与える結果として生じる。一般的な互変異性体対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環（例えば、グアニン、チミン及びシトシン等の核酸塩基）におけるアミド−イミド酸互変異性、アミン−エナミン及びエナミン−エナミンである。本出願の化合物はまた、複数の互変異性形態で表されてもよく、そのような場合、本出願は本明細書に記載される化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらし得、本出願は、全てのそのような反応生成物を明示的に含む）。
【０２７５】
本出願では、化合物の構造式は、いくつかの場合、利便性のために特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の全ての異性体を含む。本明細書では、化合物の構造式は、いくつかの場合、利便性のために特定の異性体を表すが、本出願は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の全ての異性体を含む。
【０２７６】
加えて、本出願の化合物、例えば化合物の塩は、水和若しくは非水和（無水物）形態で、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等を含む。
【０２７７】
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶固体状態内に捕捉することにより溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は、水和物であり；溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物は、アルコレートである。水和物は、水の１つ以上の分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つの分子との組み合わせにより形成される。
【０２７８】
合成された化合物は、反応混合物から分離され、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶化等の方法により更に精製され得る。当業者により認識され得るように、本明細書の式の化合物の合成の更なる方法は、当業者に明らかであろう。加えて、様々な合成工程を交互の連続又は順序で行って所望の化合物を得ることができる。加えて、本明細書で描写した溶媒、温度、反応持続時間等は、例示のみを目的とし、当業者は、反応条件の変動によって、所望の本出願の架橋大環状生成物を生成できることを認めるであろう。本明細書に記載される化合物の合成において有用な合成化学転換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているもの等を含む。
【０２７９】
本出願の化合物は、選択的生物学的特性を向上させるために、本明細書に描写される任意の合成手段を介して、様々な官能基を付加することにより修飾され得る。そのような修飾は、当技術分野で既知であり、所与の生物学的システム（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させるもの、代謝を変更するもの、及び排泄速度を変更するものが含まれる。
【０２８０】
本出願の化合物は、その化学構造及び／又は化学名により本明細書に定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方で参照され、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物のアイデンティティを決定する。
【０２８１】
本明細書の可変物の任意の定義における化学基のリストの引用は、リストされている任意の単一の基又は組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書の可変物に関する実施形態の引用は、任意の単一の実施形態又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を含む。
【０２８２】
化合物の合成方法
本出願の化合物は、標準化学を含む多様な方法によって作製することができる。本出願の合成プロセスは、非常に様々な官能基を許容できるため、様々な置換出発物質を使用することができる。プロセスは、一般に、全プロセスの終わり又は終わり付近に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては化合物をその薬学的に許容され得る塩、エステル又はプロドラッグに変換することが望ましい可能性がある。適切な合成経路を下記のスキームに示す。
【０２８３】
本出願の化合物は、市販の出発物質、文献にて既知の化合物を使用して、又は容易に調製される中間体から、当業者に既知の又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかとなる標準的な合成方法及び手順を使用することにより、多様な方法で調製され得る。有機分子の調製と官能基の転換及び操作に関する標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当技術分野における標準的な教科書から得ることができる。任意の１つ又はいくつかの供給源に限定されないが、参照により本明細書に組み込まれるＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９等の古典的な教科書は、当業者に既知の有機合成の有用且つ認められた参照教科書である。合成方法の以下の記載は、本出願の化合物の調製についての一般的手順（これに限定されないが）を説明するように意図されている。
【０２８４】
本明細書に開示した化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示される、有機合成の技術分野で既知の方法により調製され得る。下記に記載するスキームにおいて、一般原則又は化学に従って必要な場合、感受性又は反応性の基のための保護基が使用されることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階において、当業者に容易に明らかな方法を用いて除去される。選択プロセス、並びに反応の条件及びその実行の順序は、本明細書に開示した化合物の調製と矛盾しないものとする。
【０２８５】
当業者は、本明細書に開示した化合物に立体中心が存在するか否かを認識するであろう。従って、本出願は、両方の可能な立体異性体を含み（合成において特定されていない限り）、またラセミ化合物のみでなく個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして所望される場合、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーは、立体特異的合成又は最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分割は、当技術分野で既知の任意の適切な方法により作用することができる。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０２８６】
本出願に使用される全ての略語は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、又はＭＥＲＣＫ  ＆  Ｃｏ．，ＩｎｃによるＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ、又は他の化学本、又はＡｌｄｒｉｃｈ等の化学品売主による化学品カタログ、又は当技術分野で既知の用法に従って見出される。
【０２８７】
例として、本出願の化合物は、下記に記載される方法を、合成有機化学の分野で既知の合成方法、又は当業者により認識されるその変形と共に用いて合成することができる。好ましい方法は、下記に記載される方法を含むがこれらに限定されない。
【０２８８】
一実施形態において、本出願の化合物は、一般的スキームＡに概略する工程に従って合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献中の既知の手順により、又は示されるように作製される。
【０２８９】
一般的スキームＡ
【化６４】
2021527088.tif 000073
上述したプロセスから得られるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又はシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相若しくは逆相又はキラルカラムを使用したクロマトグラフィーにより、それらの単一の成分に分離することができる。
【０２９０】
上記に示した説明及び式では、様々な基、例えばＲ１〜Ｒ６、ｍ及びｎは、特に示す場合を除いて、本明細書に定義した通りであることを理解するべきである。更に、合成目的のために、スキーム中の化合物は、本明細書に開示した化合物の一般的な合成方法論を示すために、選択された置換基を有する代表に過ぎない。
【０２９１】
出発物質、試薬及び溶媒は、商業的供給源から購入し、特に記さない限り、更に精製することなく使用した。全反応は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）：溶媒勾配＝０分で８５％Ａ、１．６分で１％Ａ；溶媒Ａ＝水中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；流速：０．６ｍＬ／分を使用したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ｅλ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＱＤａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｓａｍｐｌｅ  ｍａｎａｇｅｒ−ＦＬ、Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ）を使用して監視した。反応生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ又は８０ｇ）を有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー、及びＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ粒径）：溶媒勾配＝０分で８０％Ａ、２５分で１０％Ａ；溶媒Ａ＝水中０．０３５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０３５％ＴＦＡ；流速：２５ｍＬ／分を使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ、δ）低磁場で報告する。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで報告する。スピン多重度は、ｂｒ（幅広）、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）及びｍ（多重項）として記載する。
【０２９２】
生物学的アッセイ
本出願の化合物は、様々な生物学的アッセイを用いてその活性を試験することができる。適切なアッセイとしては、ＭＴＳアッセイ及びウェスタンブロット分析が挙げられるがこれらに限定されない。非限定的な、代表的なアッセイは、下記に手短に記載される。
【０２９３】
増殖阻害アッセイ
細胞成長及び成長阻害は、５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイにより評価された。合計３，０００〜４，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート内に蒔き、各薬物（１ｎＭ〜１０μＭの用量範囲の）で３日間処理した。各実験ポイントは、６回反復で行い、全試験は、３回を超えて反復した。ＩＣ５０データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用してシグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルから得た。
【０２９４】
ウェスタンブロット分析
Ｂａ／Ｆ３細胞及びＨ１７８１細胞を６ウェルプレート内に５×１０５細胞／ウェルで蒔き、示した用量の阻害剤で各々６及び２４時間処理した。冷ＰＢＳで洗浄した後、細胞をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で補充したＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）で溶解した。免疫ブロットのために、２０μｇの総細胞溶解物を４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ポリフッ化ビニリデン膜に転写し、以下の抗体でプローブした：ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）、総−ＥＧＦＲ、ホスホ−ＨＥＲ２（Ｔｙｒ１１９６）、総−ＨＥＲ２、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）、総−Ａｋｔ、ホスホ−Ｅｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）及び総−Ｅｒｋ１／２ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ及びＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙより調達されたＨＳＰ９０抗体。
【０２９５】
本出願の方法
本出願の別の態様は、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、ＨＥＲ２、及び／又はその変異体の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）方法に関する。
【０２９６】
本出願の別の態様は、それを必要とする対象に、有効量の本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、ＨＥＲ２、及び／又はその変異体が役割を有する疾患又は障害（例えば、癌）の処置又は予防方法に関する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、例えば本明細書に記載されるもの等のＨＥＲ２標的化療法、例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法に耐性である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、本明細書に記載される阻害剤等の、ＨＥＲ２及び／又はその変異体の阻害剤を用いた治療法である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、アファチニブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、アリチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、エルツマキソマブ、ゲフィチニブ、イルビニチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ペルツズマブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、サピチニブ、テセバチニブ、トラスツズマブ、バルリチニブ、ＡＣ−４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＧ−５２８、ＡＶ−４１２、ＢＧＢ−１０２、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＬ−３８７７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、エピガロカテコール・ガレート、ＰＤ１５８７８０、ＮＴ−１１３、ＴＡＫ−２８５、ＷＺ４００２又はこれらの任意の組み合わせを用いた治療法である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、アファチニブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ又はこれらの任意の組み合わせを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、アファチニブを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、アド−トラスツズマブエムタンシンを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、ダコミチニブを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、ラパチニブを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、ネラチニブを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、ペルツズマブを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、トラスツズマブを用いた治療法である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２標的化療法は、アファチニブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、アリチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、エルツマキソマブ、ゲフィチニブ、イルビニチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ペルツズマブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、サピチニブ、テセバチニブ、トラスツズマブ、バルリチニブ、ＡＣ−４８０、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＧ−５２８、ＡＶ−４１２、ＢＧＢ−１０２、ＢＭＳ−６９０５１４、ＣＬ−３８７７８５、ＣＰ−７２４７１４、ＣＵＤＣ−１０１、エピガロカテコール・ガレート、ＰＤ１５８７８０、ＮＴ−１１３、ＴＡＫ−２８５、ＷＺ４００２又はこれらの任意の組み合わせ、及び更に化学療法又は細胞毒性剤との組み合わせを用いた治療法である。いくつかの実施形態では、化学療法又は細胞毒性剤は、タキサンである。いくつかの実施形態では、化学療法又は細胞毒性剤は、パクリタキセルである。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌又は増殖性疾患である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、癌は、ＨＥＲ２又はその変異体に関連する。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＥＲ２依存性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＥＲ２陽性癌である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、癌細胞は、変異体ＨＥＲ２を含む。いくつかの実施形態では、癌は、Ｂ細胞起源の癌である。いくつかの実施形態では、癌は、系列依存性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ＨＥＲ２、及び／又はその変異体が、癌の開始及び／又は発達に役割を有する系列依存性癌である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌又は卵巣癌である。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌又はＨＥＲ２変異体を有する乳癌）である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌（例えば、変異体ＨＥＲ２依存性肺癌）である。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定されている。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本出願は、対象がヒトである、本明細書に記載される障害のいずれかの処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象がヒトである、本明細書に記載される障害のいずれかの予防方法を提供する。
【０３１０】
本出願の別の態様は、ＨＥＲ２又はその変異体の活性を調節する（例えば、阻害する又は低下させる）ための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための、本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０３１１】
本出願の別の態様は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）における；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防における；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防における；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における、使用のための本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０３１２】
本出願の別の態様は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）における；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防における；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防における；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防における、本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【０３１３】
本出願の別の態様は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）のための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のためのＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための、医薬品の製造における使用のための本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物に関する。
【０３１４】
本出願の別の態様は、ＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）のための；キナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための；ＨＥＲ２標的化療法（例えば、アファチニブ、ネラチニブ、及び／若しくはダコミチニブを用いた、トラスツズマブを用いた治療法、及び／又は、ラパチニブ及び／若しくはタキサンを用いた、ネラチニブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた、若しくはトラスツズマブ及び／若しくはパクリタキセルを用いた化学療法）に耐性の疾患又は障害の処置又は予防のための；癌細胞が変異体ＨＥＲ２を含む癌の処置又は予防のための；或いは疾患又は障害の処置又は予防のためにＨＥＲ２又はその変異体の調節（例えば、活性の阻害又は低下）が必要であると特定された対象におけるキナーゼ介在性疾患又は障害等の疾患又は障害の処置又は予防のための、医薬品の製造における本出願の化合物（例えば、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物の使用に関する。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２は、野生型ＨＥＲ２である。他の実施形態では、ＨＥＲ２は、本明細書に記載するもの等の１つ以上の変異を有する。
【０３１６】
本出願の一態様は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害及び状態の処置に有用な化合物を提供する。そのような疾患には、増殖性又は過剰増殖性疾患が含まれるがこれらに限定されない。増殖性及び過剰増殖性疾患の例としては、癌が挙げられるがこれに限定されない。用語「癌」には、以下の癌が含まれるがこれらに限定されない：乳房；卵巣；頸部；前立腺；精巣、泌尿生殖器；食道；喉頭、神経膠芽腫；神経芽細胞腫；胃；皮膚、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨；結腸；結腸直腸；腺腫；膵臓、腺癌；甲状腺、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌；精上皮腫；黒色腫；肉腫；膀胱癌；肝癌及び胆汁道（ｂｉｌｉａｒｙ  ｐａｓｓａｇｅ）；腎癌；骨髄障害；リンパ系障害、ホジキン、毛様細胞；頬側口腔及び咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭；小腸；結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び白血病。用語「癌」には、以下の癌が含まれるがこれらに限定されない：骨髄腫、リンパ腫、又は胃、腎臓、若しくは以下の癌から選択される癌：頭頸部、中咽頭、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫並びに肺。
【０３１７】
用語「癌」は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等の悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を指す。例えば、癌には中皮腫、白血病及びリンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ栄養ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は肝細胞癌が含まれるが、これらに限定されない。更なる例には、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭及び食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫等）、並びに肝癌が含まれる。本発明の化合物によって処置され得る癌の更なる例示的形態は、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌を含むが、これらに限定されない。
【０３１８】
本明細書に記載する化合物が予防、処置及び研究に有用であり得る更なる癌は、例えば、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。更に、癌には、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄様及び乳頭状甲状腺癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、尿路癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍等の脳腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫（ｃｈｏｒｏｉｄｅａ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｅｏｍａ）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれるがこれらに限定されない。一態様において、本出願は、本明細書に開示した様々なタイプの癌を非限定的に含む癌の処置のための医薬品の製造における、本出願の１つ以上の化合物の使用を提供する。
【０３１９】
本出願は、更に、過形成、異形成及び前癌病変等の細胞増殖性障害の処置又は予防を包含する。異形成は、病理医によって生検中で認識可能な前癌病変の早期形態である。対象化合物は、前記過形成、異形成又は前癌病変の連続した拡張、又はそれらが癌となることを防止する目的で投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じ得る。
【０３２０】
医薬組成物
別の態様では、本出願は、本明細書に開示した化合物又はその薬学的に許容され得るエステル、塩若しくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０３２１】
本出願の化合物は、任意の従来の経路により、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤若しくはカプセルの形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液若しくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏若しくはクリームの形態で、又は経鼻若しくは坐薬形態で、医薬組成物として投与され得る。医薬組成物は、遊離形態又は関連した薬学的に許容され得る塩形態の本出願の化合物を含む。例えば、経口組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／若しくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／若しくはポリエチレングリコール；錠剤の場合はまたｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び若しくはポリビニルピロリドン；所望であれば、ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩若しくは発泡性混合物；並びに／又はｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘未剤と共に含む錠剤又はゼラチンカプセルであり得る。注射用組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり得、坐薬は、脂肪エマルション又は懸濁液から調製され得る。組成物は、滅菌され、並びに／又は、補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩及び／若しくは緩衝剤を含み得る。加えて、それらはまた、他の治療的に価値のある物質を含んでもよい。経皮適用に適した製剤は、有効量の本出願の化合物と担体とを含む。担体は、宿主の皮膚を介した通過を補助するために、薬理学的に許容され得る吸収性溶媒を含み得る。例えば、絆創膏形態の経皮デバイスは、バッキング部材、場合により担体を有する化合物を含むリザーバ、場合により、制御された及び所定の速度で長期間にわたって、化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定するための手段を含む。マトリクス経皮製剤も使用し得る。例えば皮膚及び眼に対する局所適用に適した製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水性溶液、軟膏、クリーム又はゲルである。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤及び保存剤を含み得る。
【０３２２】
本出願の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体と共に処方された治療的有効量の本出願の化合物を含む。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、無毒の不活性の半固体又は液体充填剤、希釈剤、封入材又は任意のタイプの配合補助剤を意味する。本出願の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、大槽内、腟内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップ等により）、頬側投与され、又は口腔若しくは経鼻スプレーとして投与される。
【０３２３】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容され得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等の、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤等の補助剤を含むことができる。
【０３２４】
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性又は油性懸濁剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で既知のように処方してもよい。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液としての無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルションであってもよい。使用され得る、許容され得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒として従来使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
【０３２５】
薬物の効果を延長するために、皮下又は筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性又はアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁することによって達成される。
【０３２６】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは坐薬であり、これは、本出願の化合物を、適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス（これらは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣腔において融解し、活性化合物を放出する））と混合することによって調製され得る。
【０３２７】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０３２８】
活性化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び製薬分野において周知の他のコーティングを用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又は澱粉のような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０３２９】
本出願の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤又は緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本出願の範囲内であると考えられる。
【０３３０】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本出願の活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。
【０３３１】
粉末及びスプレーは、本出願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を含むことができる。スプレーは更に、クロロフルオロ炭化水素のような慣用の噴射剤を含むことができる。
【０３３２】
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製され得る。吸収増強剤も、皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより、又は、化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０３３３】
本出願の処置方法によれば、障害は、所望の結果を達成するために必要な量及び時間で、治療的有効量の本出願の化合物を対象に投与することによって、ヒト又は他の動物等の対象において処置又は予防される。本出願の化合物の「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象における障害の症状を低下させるのに十分な量の化合物を意味する。医学分野において十分に理解されるように、本出願の化合物の治療的有効量は、任意の医療処置に適用可能な合理的な利益／リスク比にあるであろう。
【０３３４】
一般に、本出願の化合物は、単独で、又は１つ以上の治療剤と組み合わせて、当技術分野で既知の任意の通常の及び許容可能な様式を介して、治療的有効量で投与されるであろう。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、並びに他の因子に応じて広く変動し得る。治療量又は用量はまた、投与経路、及び他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変動するであろう。
【０３３５】
対象の状態が改善されると、必要に応じて、本出願の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を投与することができる。その後、投与の用量若しくは頻度、又はその両方を、症状の関数として、改善された状態が、症状が所望のレベルまで緩和された場合に保持されるレベルまで低下させてもよく、処置は中止されるべきである。しかしながら、対象は、疾患症状のいかなる再発にも、長期間の間欠的治療を必要とし得る。
【０３３６】
しかしながら、本出願の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特異的阻害用量は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄速度；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医学分野で周知の同様の因子を含む多様な因子に依存するであろう。
【０３３７】
本明細書で使用される用語「医薬組み合わせ」は、２つ以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じ、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば本出願の化合物及び共薬剤の両方が単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば、本出願の化合物及び共薬剤の両方が別々の実体として、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、又は特定の時間制限なしに連続して、患者に投与され、そのような投与が患者の体内で２つの化合物の治療的に有効なレベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３３８】
薬学的に許容され得る担体の役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；澱粉、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバター及び坐薬ワックス、油、例えば落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；例えばプロピレングリコール、又はポリエチレングリコールエステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水、等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も、処方者の判断に従って組成物中に存在することができる。プロテインキナーゼ阻害剤又はその医薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に処方することができる。タンパク質キナーゼ介在性状態の処置又は予防に有効な量のタンパク質阻害剤と、薬学的に許容され得る担体とを含むこれらの医薬組成物は、本出願の他の実施形態である。
【０３３９】
別の態様では、本出願は、キナーゼ活性を阻害することができる、本明細書に開示した１つ以上の化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、及び癌の処置における使用のための説明書を含むキットを提供する。
【０３４０】
別の態様では、本出願は、ＥＧＦＲ及び／又はＨＥＲ２活性を阻害することができる、本明細書に開示した化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含むキットを提供する。
【０３４１】
本出願は、本明細書に記載される特定の手順の範囲又は趣旨に本出願を限定するとして解釈されない、以下の実施例及び合成スキームにより更に説明される。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、実施例によって本出願の範囲を限定することを意図するものではないことを理解するべきである。本出願の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施形態、その修正及び等価物に頼る必要があり得ることを更に理解するべきである。
【実施例】
【０３４２】
合成実施例に関する一般的説明。
出発物質、試薬及び溶媒は、商業的供給源から購入し、特に記さない限り、更に精製することなく使用した。全反応は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）：溶媒勾配＝０分で８５％Ａ、１．６分で１％Ａ；溶媒Ａ＝水中０．１％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；流速：０．６ｍＬ／分を使用したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ｅλ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＱＤａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｓａｍｐｌｅ  ｍａｎａｇｅｒ−ＦＬ、Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ）を使用して監視した。反応生成物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ又は８０ｇ）を有するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー、及びＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ粒径）：溶媒勾配＝０分で８０％Ａ、２５分で１０％Ａ；溶媒Ａ＝水中０．０３５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０３５％ＴＦＡ；流速：２５ｍＬ／分を使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（ｐｐｍ、δ）低磁場で報告する。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで報告する。スピン多重度は、ｂｒ（幅広）、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）及びｍ（多重項）として記載する。
【０３４３】
実施例１．化合物１の合成。
【化６５】
2021527088.tif 000074
工程１．７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成。
１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（９６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オール（１００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）中の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、沈殿を濾過し、窒素ガスを吹き付けて乾燥して、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンを茶色固体（１４５ｍｇ、８７％）として得た。
【０３４４】
工程２．４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンの合成。
７−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ／３ｍｌ）の混合物中の溶液に、飽和塩化アンモニウム（２ｍｌ）及び鉄粉（１５０ｍｇ）を加えた。６時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３）により精製して、４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンを黄色固体（３３３ｍｇ、７５％）として得た。
【０３４５】
工程３．４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−６−アミノ−７−エトキシキノリン−３−カルボニトリルの合成。
Ｎ−（４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）アセトアミド（３０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の２−ブタノール（３．５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを反応混合物に加え、８０℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、エーテル中に注いだ。沈殿を濾過により収集し、これを更に精製することなく次の工程に持ち越した（４４１ｍｇ、８７％）。
【０３４６】
工程４．（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドの合成。
４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−６−アミノ−７−エトキシキノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５４μｌ、０．８８４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイル（６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ジメチルアミンのＴＨＦ（１６６μｌ、０．３３２ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を反応混合物に加えた。６０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｅ）−Ｎ−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド（４３ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４７】
実施例２．化合物２の合成。
化合物２を、適切な出発物質を用いて、実施例１に記載のプロセスに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４８】
実施例３．化合物３の合成。
化合物３を、適切な出発物質を用いて、実施例１に記載のプロセスに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４９】
実施例４．化合物４の合成。
化合物４を、適切な出発物質を用いて、実施例１に記載のプロセスに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５０】
実施例５．化合物５の合成。
化合物５を、適切な出発物質を用いて、実施例１に記載のプロセスに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例６．化合物６の合成。
化合物６を、適切な出発物質を用いて、実施例１に記載のプロセスに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５２】
実施例７．生物学的アッセイ
発現構築物及び細胞培養：
全ＥＲＢＢ挿入変異を、Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈ）を使用して、製造業者のプロトコルに従って生成した。挿入変異及び野生型のヒトＥＧＦＲ及びＨＥＲ２をレトロウィルス感染によりＢａ／Ｆ３細胞に形質導入した後、ピューロマイシンの処理及び選択のためのインターロイキン−３の除去が行われた。形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞及びＮＳＣＬＣ細胞ラインＨ１７８１（ＨＥＲ２挿入ＶＣを有する）を、１０％ウシ胎仔血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を有するＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。野生型ＥＧＦＲＢａ／Ｆ３細胞を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）で補充した同じ培地中で培養した。
【０３５３】
増殖阻害アッセイ：
Ｂａ／Ｆ３及びＨ１７８１細胞についての細胞成長阻害をＭＴＳアッセイにより評価した。合計で３，０００〜４，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート内に播種し、本出願の代表的な化合物（１ｎＭ〜１０μＭ）に７２時間暴露した。全ての実験ポイントは、６ウェルを含んでいた。データを未処理細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用してグラフで表示した。成長曲線を、シグモイド用量応答を有する非線形回帰モデルを使用して適合させた。
【０３５４】
ウェスタンブロット分析：
Ｂａ／Ｆ３細胞及びＨ１７８１細胞を６ウェルプレート内に５×１０５細胞／ウェルで蒔き、本出願の代表的な化合物で、各々、６時間及び２４時間処理した。冷ＰＢＳで洗浄した後、細胞をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標））で補充したＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ（登録商標））で溶解した。免疫ブロットのために、２０μｇの総細胞溶解物を４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分離し、ポリフッ化ビニリデン膜に転写し、以下の抗体でプローブした：ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）、総−ＥＧＦＲ、ホスホ−ＨＥＲ２（Ｔｙｒ１１９６）、総−ＨＥＲ２、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）、総−Ａｋｔ、ホスホ−Ｅｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）及び総−Ｅｒｋ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））及びＨＳＰ９０抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））。
【０３５５】
実施例８．ＨＥＲ２の阻害における本出願の代表的な化合物の活性の評価。
ＨＥＲ２の阻害における本出願の代表的な化合物の活性は、ＭＴＳアッセイにより試験した（Ｂａ／Ｆ３細胞及びＨ１７８１細胞について）。各アッセイのために、合計で３，０００〜４，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート内に播種し、１０〜１０μＭの濃度の示された化合物に７２時間暴露した。
【０３５６】
次いで、細胞に対するウェスタンブロット分析を行った。細胞を６ウェルプレート内に５×１０５細胞／ウェルで蒔き、示された濃度の化合物で処理した。処理の６時間又は２４時間後（各々、Ｂａ／Ｆ３細胞及びＨ１７８１細胞について）、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標））で補充したＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ（登録商標））で溶解した。免疫ブロットのために、２０μｇの総細胞溶解物を４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにより分離し、ポリフッ化ビニリデン膜に転写し、以下の抗体でプローブした：ホスホ−ＥＧＦＲ（Ｔｙｒ１０６８）、総−ＥＧＦＲ、ホスホ−ＨＥＲ２（Ｔｙｒ１１９６）、総−ＨＥＲ２、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）、総−Ａｋｔ、ホスホ−Ｅｒｋ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）及び総−Ｅｒｋ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））及びＨＳＰ９０抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））。
【０３５７】
本出願の代表的な化合物の活性を、図１Ａ、１Ｂ及び２〜４並びに下の表３、４に示す。
【０３５８】
【表８】
2021527088.tif 000075
【０３５９】
【化６６】
2021527088.tif 000076
【０３６０】
【表９】
2021527088.tif 000077
【０３６１】
【化６７】
2021527088.tif 000078
【０３６２】
均等物
当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
2021527088.tif 000102
【図２】
2021527088.tif 000103
【図３】
2021527088.tif 000104
【図４】
2021527088.tif 000105
【図５】
2021527088.tif 000106
【図６】
2021527088.tif 000107
【国際調査報告】
2021527088.tif 000108
2021527088.tif 000109
2021527088.tif 000110