(57)【要約】本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルに関連する疾患または状態、例えばてんかんの処置のための、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物（この化合物は、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物である）、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、および上記のような式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、含有する薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３３５】
2021535137.tif 000340
の、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、
前記式（Ｉ）において：
【化３３６】
2021535137.tif 000341
は、
【化３３７】
2021535137.tif 000342
であり、
ｍは、１、２、または３であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−であり、
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、
Ｒ１は、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、または必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、または−ＯＲ１４であるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、他のＲ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、または−ＯＲ１４であるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
【化３３８】
2021535137.tif 000343
が
【化３３９】
2021535137.tif 000344
であり、
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、請求項１において上述した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３４０】
2021535137.tif 000345
が
【化３４１】
2021535137.tif 000346
であり、前記化合物が以下の式（Ｉａ）：
【化３４２】
2021535137.tif 000347
を有し、前記式（Ｉａ）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、前記式（Ｉａ）の化合物が以下の式（Ｉａ１）：
【化３４３】
2021535137.tif 000348
を有し、前記式（Ｉａ１）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
４−メチル−５−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項６に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項８に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−５−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ３が−Ｏ−であり、前記式（Ｉａ）の化合物が以下の式（Ｉａ２）：
【化３４４】
2021535137.tif 000349
を有し、前記式（Ｉａ２）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項１９に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
【化３４５】
2021535137.tif 000350
が
【化３４６】
2021535137.tif 000351
であり、前記化合物が以下の式（Ｉｂ）：
【化３４７】
2021535137.tif 000352
を有し、前記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、前記式（Ｉｂ）の化合物が以下の式（Ｉｂ１）：
【化３４８】
2021535137.tif 000353
を有し、前記式（Ｉｂ１）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
から選択される、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
（Ｒ）−５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
から選択される、請求項２８に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドである、請求項３０に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｏ−であり、前記式（Ｉｂ）の化合物が以下の式（Ｉｂ２）：
【化３４９】
2021535137.tif 000354
を有し、前記式（Ｉｂ２）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドである、請求項３４に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
【化３５０】
2021535137.tif 000355
が
【化３５１】
2021535137.tif 000356
であり、前記化合物が以下の式（Ｉｃ）：
【化３５２】
2021535137.tif 000357
を有し、前記式（Ｉｃ）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、前記式（Ｉｃ）の化合物が以下の式（Ｉｃ１）：
【化３５３】
2021535137.tif 000358
を有し、前記式（Ｉｃ１）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；および
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項４１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４３】
【化３５４】
2021535137.tif 000359
が
【化３５５】
2021535137.tif 000360
であり、前記化合物が以下の式（Ｉｄ）：
【化３５６】
2021535137.tif 000361
を有し、前記式（Ｉｄ）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、前記式（Ｉｄ）の化合物が以下の式（Ｉｄ１）：
【化３５７】
2021535137.tif 000362
を有し、前記式（Ｉｄ１）において、
Ｒ１は、請求項２において上述した通りであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で請求項１において定義した通りである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−スルホンアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項４６に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミド；および
（Ｒ）−５−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミド；
から選択される、請求項４８に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５０】
薬学的に受容可能な賦形剤、および請求項１に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
【請求項５１】
哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害であり、そして該方法は、該処置の必要がある哺乳動物に、治療有効量の、請求項１に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．６を通るイオン流動を減少させる方法であって、該方法は、該細胞を、請求項１に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５３】
哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、調節量の、請求項１に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
前記第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．５である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．１である、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態（例えばてんかんおよび／またはてんかん発作障害など）ならびにナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および状態の処置において、この化合物およびこの薬学的組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、筋肉および神経における細胞の興奮性の重要な決定因子である（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（２００１），Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）。特に、４つのアイソフォームＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、およびＮａＶ１．６は、中枢神経系のニューロンにおけるナトリウム電流の大部分を担う。ＮａＶ１．３は主として、胚で発現される。新生児期を過ぎると、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、およびＮａＶ１．６が、脳におけるニューロンシグナル伝達を調節する重要なアイソフォームである（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  （２０１４年），第５４巻，３１７−３３８頁）。
【０００３】
ＮａＶ１．５は、主として心筋細胞（心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓のプルキンエ線維が挙げられる）において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４年），第２７９巻，第４４号，４６２３４−４１頁）。ヒトＮａＶ１．５の変異は、多数の不整脈症候群（例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導欠損、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる）をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３年），第３巻，第３号，１７３−９頁）。ナトリウムチャネル遮断薬治療が、心律動異常を処置する際に広範に使用されている。
【０００４】
てんかんとは、脳における興奮性シグナルと抑制性シグナルとの繊細な釣り合いが平衡から外れると起こる、脳における過度の同期の興奮性によって特徴付けられる状態である。これは、過剰な興奮、または抑制の欠乏のいずれかに起因して起こり得る。ＮａＶチャネルをコードする遺伝子の変異は、両方の型の不均衡に結び付けられている。
【０００５】
ＮａＶ１．１は、抑制性介在ニューロンの主要なＮａＶアイソフォームとして同定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁）。これらの介在ニューロンは、興奮性グルタミン作用性ニューロンを含めた他の多くのニューロンにシナプスを形成する。介在ニューロンにおける活動電位は、神経伝達物質ＧＡＢＡの、他のニューロンへの放出を誘導し、これらを過分極させ、従って、興奮を抑える。これは、制御されたシグナル伝達を可能にし、局所シグナルが大きい脳領域にわたって広がる興奮の波に拡大することを防ぐ、負のフィードバックをもたらす。抑制性介在ニューロンにおけるこの重要な役割に起因して、ＮａＶ１．１チャネル機能を損なわせる変異は、これらのニューロンが活性化してＧＡＢＡを放出することの失敗をもたらし得る（Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７年），第２７巻，５９０３−５９１４頁；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁；Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁；およびＤｕｔｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．，ら，（２０１３年），第４９巻，２１１−２２０頁）。その結果は、脳の抑制性トーンの損失、およびグルタミン作用性ニューロンの興奮性の封じ込めの失敗である。この抑制性介在ニューロンの失敗は、脳の領域にわたるニューロンの異常な広範囲規模の同期興奮（てんかん）をもたらし得る。
【０００６】
ＮａＶ１．１をコードする遺伝子（ＳＣＮ１Ａ）の変異は、２つの広いクラス、すなわち、熱性痙攣プラスを伴う全身てんかん（ＧＥＦＳ＋）を引き起こすもの、および乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）（ドラベ症候群または早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）としても公知）を引き起こすものに入る（ＭｃＫｕｓｉｋ，Ｖ．Ｋ．ら，Ａ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，Ｅａｒｌｙ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ６，ＥＩＥＥ６（２０１２年），Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ：Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。ＳＭＥＩ変異は、異型接合の常染色体優勢変異であり、そしてしばしば、機能をほとんどまたは全く持たないチャネルをもたらす遺伝子欠失または短縮によって引き起こされる。これらの変異は新規に起こるか、または数例において、無症候性のモザイク親において起こることが示されている（Ｔｕｎｃｅｒ，Ｆ．Ｎ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１３巻，５−１０頁）。患者は、表現型は正常に誕生し、そして痙攣の発症（代表的に、月齢６〜年齢１の間）まで、発達のマイルストーンに差し掛かる。この発症の時点は、胚のアイソフォームＮａＶ１．３の発現の正常な減少および同時に起こるＮａＶ１．１の上昇の結果であると考えられる。ＮａＶ１．１チャネルが正常レベルに達しない場合、この表現型が明らかになる（Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁）。最初の痙攣はしばしば、熱性のエピソードにより誘発され、そしててんかん重積持続状態として現れ得る。痙攣は、人生の最初の数年間にわたって持続し、そして頻度および重篤度が増大し、そして１日あたり１００を超えるエピソードの頻度に達し得る。痙攣は、熱によって誘発され得るか、または明白な原因なしに自発的に生じ得る。痙攣の発症後、患者は、発達のマイルストーンを逃し始め、そして重大な認知および行動の不足が生じる（Ｄｒａｖｅｔ，Ｃ．およびＯｇｕｎｉ，Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３年），第１１１巻，６２７−６３３頁）。表現型で診断されたドラベ症候群患者のうちの８０〜８５％が、ＳＣＮ１Ａ内に原因となる変異を有すると考えられ、一方、患者のうちの他の１５〜２０％は、他の変異を有するか、または、病因が未知である。ＳＭＥＩ患者では、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）が高率で存在し、患者のうち推定３７％が、ＳＵＤＥＰによって死亡しているが、この破滅的な転帰に係る機構は不確かなままである（Ｍａｓｓｅｙ，Ｃ．Ａ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１４年），第１０巻，２７１−２８２頁）。カルバマゼピンおよびフェニトインのような、電位依存型ナトリウムチャネルを非選択的に標的とする臨床上有用な抗てんかん薬は、ＳＭＥＩ患者に禁忌である。なぜなら、これらの薬は、これらの患者において発作を悪化させ得るからである（Ｗｉｌｍｓｈｕｒｓｔ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，１１８５−１１９７頁）。これは、患者がＮａＶ１．１機能の���らなる低下に耐えられないせいであろうと推定される。
【０００７】
ＧＥＦＳ＋はしばしば、比較的穏やかな痙攣表現型と一致する比較的穏やかなチャネル機能不全を誘導する、ミスセンスＳＣＮ１Ａ変異によって引き起こされる。多数の、数を増している変異が同定されており、そして表現型の重篤度と浸透度との両方が、かなり変化している。多くのＧＥＦＳ＋患者が痙攣表現型から抜け出すが、全員が抜け出すわけではなく、そして小児期てんかんを有するＧＥＦＳ＋患者は、成人として、一般的な集団よりも、てんかんにかなり罹りやすい。ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達に関与する他の遺伝子（ナトリウムチャネルの補助的なサブユニットをコードするＳＣＮ１Ｂ、およびＧＡＢＡＡレセプターのサブユニットをコードするＧＡＢＲＧ２など）に欠損を引き起こす変異もまた、ＧＥＦＳ＋を引き起こし得る（Ｈｅｌｂｉｇ，Ｉ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５）第３５巻，２８８−２９２頁）。
【０００８】
ＳＭＥＩ患者およびＧＥＦＳ＋患者において同定された同じ変異を抱くトランスジェニックマウスが開発された。両方の場合において、これらのマウスは、ヒト表現型を良好に複製するが、この表現型の浸透性は、遺伝的背景によって有意に影響を受け得る。数個のマウス株は、この変異に対して比較的良好に耐性を有するが、他の下部においては、同じ変異が、深刻な痙攣表現型を引き起こし得る。これらの差異は、興奮性の表現型を調節する他の遺伝子の発現の異なるレベルに起因すると推定される（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．ら，Ｇｅｎｅｓ，Ｂｒａｉｎ，ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２０１４年），第１３巻，１６３−１７２頁；Ｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６５巻，１−１１頁；およびＨａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６年），第１１９巻，２０−２３頁）。
【０００９】
脳において、ＮａＶ１．２およびＮａＶ１．６は主として、興奮性グルタミン酸作用性ニューロンにおいて発現される。両チャネルは、活動初期セグメント（ＡＩＳ）（ニューロン細胞体に隣接する、入力を統合するように働き、そしてこの細胞体および遠位の樹状突起への活動電位伝搬を開始させる、ニューロンの領域）において特に濃厚である（Ｒｏｙｅｃｋ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８年），第１００巻，２３６１−２３８０頁；Ｖｅｇａ，Ａ．Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（２００８年），第４４２巻，６９−７３頁；およびＨｕ，Ｗ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９年），第１２巻，９９６−１００２頁）。ＮａＶ１．６は、初期ＡＩＳ（細胞体から遠位）に特に濃厚に局在する傾向があり、ここで、活動電位の開始を誘発するように働くと考えられる。ＮａＶ１．２は、ＡＩＳの、細胞体に最も近いセグメントにより高度に局在する。ＳＣＮ２Ａ（ＮａＶ１．２）とＳＣＮ８Ａ（ＮａＶ１．６）との両方における変異が、てんかんおよび認知遅延に結び付けられている。これらの変異の影響は、チャネル機能に対する影響のレベルと、患者の表現型との両方において、様々である。ＮａＶ１．２とＮａＶ１．６との両方は、末梢ニューロンにおいてもまた発現される。ＮａＶ１．６は、有髄ニューロンのランヴィエ節において特に濃厚であり、ここで、健康な状態および高速ニューロンシグナル伝達を維持するために重要である。
【００１０】
ほんの少数のＮａＶ１．２変異のみを記載したが、これらは主として、中枢神経系の病理、特に、てんかんと結び付けられている（Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１年），第１０２巻，３０７−３１７頁；Ｚｅｒｅｍ，Ａ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ：ＥＪＰＮ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１４年），第１８巻，５６７−５７１頁；Ｆｕｋａｓａｗａ，Ｔ．ら，Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１５年），第３７巻，６３１−６３４頁；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８５巻，９５８−９６６頁；Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１７巻，１−６頁；Ｓａｍａｎｔａ，Ｄ．ら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ（２０１５年），第１１５巻，７７３−７７６頁；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｌ．Ｓ．ら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１６年），第２６巻，６０−６５頁；およびＳｃｈｗａｒｚ，Ｎ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年），第２６３巻，３３４−３４３頁）。てんかん変異は、本来は、機能変異の増大であると推定される。すなわち、これらの変異はナトリウム電流の量の増大をもたらし、これによって興奮性を増大させる。合理的な疑いの余地なく、インビボでチャネル機能に対する影響を樹立することは困難であり、そしてこれらの変異のうちの数個は依然として、機能表現型の損失をもたらし得る。
【００１１】
ＳＣＮ８Ａにおける変異も同様に、ＮａＶ１．６チャネルに対する機能影響のある程度の増大および損失を示すことが報告されているが、ＮａＶ１．６に関しては、試験された大部分の変異が、機能表現型の増大と関連付けられている。ＮａＶ１．６における変異は、てんかんおよび自閉症スペクトラム障害と結び付けられている（Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００６年），第４３巻，５２７−５３０頁；Ｖｅｅｒａｍａｈ，Ｋ．Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．（２０１２年），第９０巻，５０２−５１０頁；Ｖａｈｅｒ，Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）；ｄｅ  Ｋｏｖｅｌ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４）；Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６９巻，１１７−１２３頁；Ｏｈｂａ，Ｃ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１４年），第５５巻，９９４−１０００頁；Ｗａｇｎｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１４）；Ｋｏｎｇ，Ｗ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，４３１−４３８頁；およびＬａｒｓｅｎ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８４巻，４８０−４８９頁）。最もよく説明されたＳＣＮ８Ａ変異患者は、早期乳児てんかん性脳症，１３（ＥＩＥＥ１３）として公知である症候群を有する。１００を超えるＥＩＥＥ１３患者が確認されている。患者は代表的に、出生時から生後１８か月の間に、難治性痙攣を生じる。患者は、発達遅延および認知遅延、ならびに慢性筋緊張低下にしばしば関連する運動障害を有する。最も重篤に影響を受けた患者は、歩行のために十分な運動制御を決して得ない。多くは発話しない。さほど重篤ではない表現型は、歩行および話すことを学習するが、運動障害があり、そして認知および社会的マイルストーンを損なう。同定された変異の大部分は、ミスセンス変異であり、この変異の特定の機能的影響は、表現型の変動性に寄与すると推定されるが、遺伝的背景もまたおそらく関与している（Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８４巻，４８０−４８９頁）。ＳＭＥＩ患者とは対照的に、逸話的エビデンスは、電位開口型ナトリウムチャネルを非選択的に標的化する抗てんかん薬物が、ＥＩＥＥ１３患者の症状を改善し得ることを示唆するが、コントロールのある臨床試験は完了していない（Ｂｏｅｒｍａ，Ｒ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１６年），第１３巻，１９２−１９７頁）。フェニトインは、ＥＩＥＥ１３患者に対して効力を与えるようであるが、多大な犠牲を払う。効力は、非常に高い用量でのみ達成され、一方で、有意な有害な影響は、患者にそのような差し迫った必要がある場合にのみ許容される。フェニトイン治療に通常関連する有害な影響としては、肝壊死、多毛症、神経質、手の振顫、しびれ感、めまい感、嗜眠状態、振顫、うつ病、錯乱、疲労、便秘、めまい��運動失調、精神状態変化、筋無力症、気分の変化、不穏状態、被刺激性、および興奮が挙げられる。ＮａＶ１．６を選択的に標的化する薬物は、その有害事象の負荷を低下させながら、効力を保持するようである。
【００１２】
マウスのＳＣＮ８Ａにおける機能変異の損失は、運動終板疾患（ｍｅｄ）として公知である表現型をもたらし、そして複数の変異および表現型が、ＳＣＮ８Ａ遺伝子の同定前に、ｍｅｄ遺伝子領域と結び付けられている（Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｄ．Ｌ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９５年），第１０巻，４６１−４６５頁）。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ変異を有するマウスは、様々な程度の筋緊張低下を有し、これは、ＮａＶ１．６機能の機能不全の程度と一致する。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏを有するマウスは、機能の損失を有するがゼロではない表現型を有する、ＮａＶ１．６チャネルを有する。ＳＣＮ８ＡｍｅｄマウスおよびＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスは、化学的傷害（フルロチル、カイニン酸、およびピクロトキシン）によって誘導される痙攣に対して抵抗性である（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁；Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１年），第４１巻，６５５−６６０頁；およびＭａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６８巻，１６−２５頁）。奇妙なことに、ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスがＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ変異マウスと交配されて、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ対立遺伝子とＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏ対立遺伝子との両方についての異型接合であるマウスが産生される場合、この二重変異マウスは、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ変異のみを有するマウスよりも、かなり改善された痙攣および認知の表現型を有する（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁）。このようなマウスは、野生型マウスと類似の自発発作および死亡率を有し、そして化学的傷害後の痙攣の閾値もまた増大している。類似の結果が、ＳＣＮ１Ａのミスセンス変異を有するマウス（ＧＥＦＳ＋のモデル）と、機能変異のＳＣＮ８Ａ損失を有するマウスとを交配させると起こる。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏの単一の対立遺伝子を有することは、ＧＥＦＳ＋モデルマウスを痙攣および尚早な死から保護した（Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１年），第４１巻，６５５−６６０頁）。ＳＣＮ８Ａノックダウンが痙攣抵抗性を改善する能力は、この遺伝子が動物の発育全体にわたって全く存在しない場合のノックアウトに限定されない。成体マウスにおけるＳＣＮ８Ａのノックダウンは、全体的にかまたはＣＲＥ−ＬＯＸ誘導性ノックアウトアプローチによって海馬において特異的にのいずれでも、電気的および化学的に誘導された痙攣に対する抵抗性もまた増大させた。Ｍａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６８巻，１６−２５頁）。これらのデータは、減少したＮａＶ１．１電流によって引き起こされる抑制性シグナル伝達の抑制が、少なくとも部分的に、ＮａＶ１．６電流の減少による興奮性シグナル伝達を抑制することによって、相殺され得ることを示唆する。
【００１３】
電位開口型ナトリウムチャネル拮抗作用は、広く処方されている抗てんかん薬物（ＡＥＤ）の最も一般的な機構である（Ｏｃｈｏａ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ．：Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（２０１６年），Ｖｏｌ．（Ｂｅｎｂａｄｉｓ，Ｓ．編）Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）。カルバマゼピン、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、ラコサミド、ラモトリジン、フェニトイン、ルフィナミドおよびゾニサミドは全て、ＮａＶチャネルのこの機能を遮断することによって、主として働くと考えられている。この推定される作用機構にもかかわらず、これらの薬物は比較的無差別である。これらは、全てのＮａＶチャネルアイソフォームを見境なく遮断し、従って、ＮａＶ１．１の遮断は、痙攣を促進すると予測される。ＮａＶ１．６、およびおそらくＮａＶ１．２の遮断は、抗痙攣性である。ナトリウムチャネルに加えて、これらの化合物は、他の標的（電位開口型カルシウムチャネルが挙げられる）もまた遮断する。ＮａＶ１．１および他のオフターゲット受容体を使わない選択的ＮａＶアンタゴニストは、現在利用可能なＮａＶ遮断薬と比較して、改善された抗力と治療指数との両方を有すると予測される。
したがって、てんかんおよび他のＮａＶ１．６関連病理状態を効果的に、かつ他のナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．１および／またはＮａＶ１．５）の遮断に起因する有害な副作用なしに、処置するという、満たされていない医学的要求が存在する。本発明は、これらの重大な要求を満たす方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（２００１），Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  （２０１４年），第５４巻，３１７−３３８頁
【非特許文献３】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４年），第２７９巻，第４４号，４６２３４−４１頁
【非特許文献４】Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３年），第３巻，第３号，１７３−９頁
【非特許文献５】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁
【非特許文献６】Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７年），第２７巻，５９０３−５９１４頁
【非特許文献７】Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁
【非特許文献８】Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁
【非特許文献９】Ｄｕｔｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．，ら，（２０１３年），第４９巻，２１１−２２０頁
【非特許文献１０】ＭｃＫｕｓｉｋ，Ｖ．Ｋ．ら，Ａ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，Ｅａｒｌｙ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ６，ＥＩＥＥ６（２０１２年），Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ：Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびこれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル活性（特に、ＮａＶ１．６活性）によって媒介される疾患または状態（例えばてんかんおよび／またはてんかん発作障害など）を処置するために本発明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【００１６】
したがって、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2021535137.tif 000002
の、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを目的とし、
前記式（Ｉ）において：
【化２】
2021535137.tif 000003
は、
【化３】
2021535137.tif 000004
であり、
ｍは、１、２、または３であり、
各ｎは、１または２であり、
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−であり、
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、
Ｒ１は、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、または必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、または−ＯＲ１４であるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、他のＲ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、または−ＯＲ１４であるか、
またはＲ７ａおよびＲ９ａが、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、上で定義した通りであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３は、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
各Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアラルキルである。
【００１７】
本発明の化合物（これらは、上記のような式（Ｉ）の化合物である）は、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、電位開口型ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）に関連する疾患または状態を処置するのに有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．６阻害剤である。より好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１を阻害することと比較して、ＮａＶ１．６を阻害する選択性を示す。理論により束縛されることを望まないが、このような選択性は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１の阻害に関連し得る任意の心臓血管副作用を有利に低下させると考えられる。
【００１８】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、および上記のような式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、含有する薬学的組成物を提供する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるてんかんおよび／またはてんかん発作障害の治療のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．６の活性化または機能亢進が、疾患、状態または障害に関係している、哺乳動物における疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２２】
別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるてんかんおよび／またはてんかん発作障害を処置または軽減するが、予防はしない方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、上に記述されている、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、もしくはこれらの混合物としての本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは、上に記述されている、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、もしくはこれらの混合物としての、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を調製する方法を提供する。
【００２４】
別の局面において、本発明は、現在または将来の薬物治療の効力を増加させるため、または受け入れられている治療に伴う有害事象を減少させるために、薬学的治療を、本発明の１つもしくは複数の他の化合物、または１つもしくは複数の他の受け入れられている治療と組み合わせて、またはこれらの任意の組み合わせとして提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書中に列挙された適応症に対して確立されている治療法または将来の治療法と組み合わせた薬学的組成物に関する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における第一の電位開口型ナトリウムチャネルを、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して選択的に阻害する方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、阻害量の、上記のような本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは阻害量の上記のような本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００２６】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）の活性に関連する疾患または状態（好ましくは、この疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害である）の治療のための薬物の調製における、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で名前の挙げられる特定の化学基には、その示された化学基中に見出されることになる炭素原子の総数を示す省略表現が先行することもある。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下に定義されている通り、合計７から１２個の炭素原子を有するアルキル基について述べており、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下に定義されている通り、合計４から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基について述べている。省略表現における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
前述のものに加えて、以下の用語は、そうでないと特定されていない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲に使用される場合、示された意味を有する。
【００２８】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキル基は、以下の基のうちの１つで必要に応じて置換され得る：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中各Ｒ２０は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００２９】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合された、直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカル基（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなど）を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルケニル基は、以下の基のうちの１つで必要に応じて置換され得る：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中各Ｒ２０は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００３０】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして１個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ−ブチレンなど）をいう。アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのヘテロ原子を必要に応じて含み得、この場合、このアルキレン鎖中の炭素は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。アルキレン鎖は、その分子の残部に単結合を介して結合し、そしてそのラジカル基に単結合を介して結合するか、またはその分子の２つの部分に各結合点で単結合を介して結合する。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖は、以下の基のうちの１つによって必要に応じて置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００３１】
「アリール」は、水素と、６から１８個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的のため、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい。アリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のＲ１についての、必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２（ここでＲ２０およびＲ２１は、上で定義されたとおりである）から選択される。好ましくは、Ｒ５についての必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基は、ハロである。
【００３２】
「アラルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは、上で定義した通りのアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上で定義した通りの１つまたは複数のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである）を指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述した通りに必要に応じて置換されていてもよい。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上述した通りに必要に応じて置換されていてもよい。
【００３３】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合または架橋された環系を含んでよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りの部分に単結合で結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基を指す。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。本明細書中に具体的に記載される場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上に定義されたシクロアルキル基である）を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖および必要に応じて置換されたシクロアルキルについて上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００３５】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、上に定義されているように、１個またはそれより多くのハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子と１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）からなる、安定した３から１８員の非芳香環基を指す。本明細書中で他に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合、架橋およびスピロ環系を含んでいてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式系の環系であってよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
【００３８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義した通りのヘテロシクリル基を指す。Ｎ−ヘテロシクリルが分子の残部に結合する点は、Ｎ−ヘテロシクリル中の窒素原子または炭素原子を介することができる。本明細書において具体的に述べる場合、Ｎ−ヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上述した通りに必要に応じて置換されていてもよい。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｈのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｈは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルである。このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、この窒素原子でこのアルキルラジカルに結合してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３個の炭素原子と、１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）と、少なくとも１つの芳香環とを含む５から１４員の環系の基を指す。本発明の目的のため、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系（これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい）であってよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化していてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル（ｐｒｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
【００４１】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのＮ−ヘテロアリールの結合点は、このＮ−ヘテロアリールの窒素原子を介しても炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｉのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｉは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００４３】
「プロドラッグ」は、生理的状態下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織相容性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍシリーズ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で提供される（このどちらもが本明細書中に参照により全体が組み込まれている）。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
【００４５】
本明細書中に開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個またはそれより多くの原子が置き換えられている、同位体標識された、全ての薬学的に受容可能な式（Ｉ）の化合物を包含することを意図される。開示される化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が挙げられる。これらの放射線標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルに対する作用の部位または様式、あるいはナトリウムチャネルの薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用であり得る。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【００４６】
より重い同位体（例えば、ジュウテリウム、すなわち２Ｈ）での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる、特定の治療利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求）を与え得、従って、状況によっては好ましくあり得る。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ジュウテリウムを富化されている。このようなジュウテリウム化化合物は、当業者に公知である方法（例えば、プロトンをジュウテリウムで交換すること、または富化された出発物質を用いて分子を合成すること）によって達成され得る。
【００４７】
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有率を試験するための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例および調製に記載される手順と類似の手順によって、適切に同位体標識された試薬を、以前に使用された非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
【００４８】
本明細書中に開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図される。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主として酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物と、その代謝産物を得るために十分な時間にわたって接触させることを包含するプロセスによって生成された、化合物を包含する。このような生成物は代表的に、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト）に投与し、代謝が起こるために十分な時間を持たせ、そしてその転換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。
【００４９】
「安定した化合物」および「安定した構造（体）」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど十分に強い化合物を示すことが意図される。
【００５０】
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
【００５１】
「必要に応じての」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していない（「非置換の」）アリール基の両方を含むことを意味する。官能基が「必要に応じて置換されている」と記載され、そして同様に、その官能基上の置換基も「必要に応じて置換されている」と記載されている場合などは、本発明の目的から、このような繰返しは、５回までに限定され、好ましくは、このような繰返しは、２回に限定される。
【００５２】
「薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料／着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限らない。
【００５３】
「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００５４】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限らないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限らない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５６】
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個またはそれより多くの分子を伴う本発明の化合物の１個またはそれより多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、本当の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
【００５７】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、賦形剤または添加剤が含まれる。
【００５８】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療（以下に定義されている）を達成するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
【００５９】
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む：
（ａ）哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態にかかりやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
（ｂ）疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
（ｃ）疾患または状態を緩和する（もしくは軽減する）、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
（ｄ）疾患または状態から生じる症状を緩和する（もしくは軽減する）、例えば、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、てんかんを緩和させること。
【００６０】
本明細書で定義する場合、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態とは、ナトリウムチャネルの調節によって軽減または予防される疾患または状態であり、限定はしないが、てんかん、うつ病、不安などの中枢神経の状態；筋麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および下肢静止不能症候群などの神経筋の状態；疼痛；化学療法誘発性末梢神経障害；心房細動や心室細動などの心血管の状態；多発性硬化症、神経外傷、および卒中に対する神経保護；およびそう痒症などの皮膚科学的状態が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり（よって、病因が依然として解明されていない）、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群（症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている）としてしか認識されていないという点で異なることもある。
【００６２】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれより多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称性を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
【００６３】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。エナンチオマーおよび立体異性体の構造および特性に詳細な説明について、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと。
【００６４】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物の任意の互変異性体を含む。
【００６５】
置換基における括弧およびブラケットの使用は、空間を保存するために本明細書中で使用される。従って、置換基における括弧の使用は、その括弧内の基が、その括弧の前にある原子に直接結合していることを示す。置換基におけるブラケットの使用は、そのブラケット内の基がまた、そのブラケットの前にある原子に直接結合していることを示す。
【００６６】
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １７．０ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体（例えば、ヘテロアリール置換スルホンアミド構造）の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
【００６７】
「エナンチオマー」とは、空間中で異なる配置を有する２つの異なる異性体形態で存在し得る、非対称分子をいう。エナンチオマーを表すかまたはいうために使用される他の用語としては、「立体異性体」（不斉中心の周りの異なる配置または立体化学に起因する；全てのエナンチオマーは立体異性体であるが、全ての立体異性体がエナンチオマーであるわけではない）または「光学異性体」（純粋なエナンチオマーの光学活性（これは、異なる純粋なエナンチオマーが面偏光を異なる方向に回転させる能力である）に起因する）が挙げられる。
【００６８】
本発明のエナンチオマーの絶対配置についての指定「Ｒ」および「Ｓ」は、その化合物の名称の接頭辞または接尾辞として現れ得る。これらは、ハイフンによってそのエナンチオマーの名称から分離されても分離されなくてもよい。これらは、ハイフンで繋がれても繋がれなくてもよい。これらは、括弧で囲まれても囲まれなくてもよい。
【００６９】
標準的な化学文献の記載の慣例に従って、本明細書中で使用される場合、以下の構造（Ｂ）に示されるような完全な楔形の結合は、この結合によって環に結合している置換基（この場合には、Ｒ３０置換基）が、二次元表現で紙面上に図示される場合、この環の面より上にあることを意味し、そして以下の構造（Ｂ）に示されるような破線の楔形の結合は、この結合によって環に結合している置換基（この場合には、Ｒ３１置換基）が、二次元表現で紙面上に示される場合、この環の面より下にあることを意味する：
【化４】
2021535137.tif 000005
【００７０】
本明細書中に図示される式において、置換基への結合および／または分子フラグメントを化合物の残部に連結する結合は、環構造中の１つまたはそれより多くの結合と交差するように示される場合がある。これは、この結合が、この環構造を構成する原子のいずれの１つに結合してもよい（そうでなければ、水素原子がその原子に存在し得る限り）ことを示す。具体的な置換基（単数または複数）が、構造中の特定の位置に関して同定されていない場合、水素（単数または複数）が、この位置に存在する。例えば、以下の構造（Ｄ）において、Ｒ３０置換基を付着させている結合は、原子価がそのような付着に関して供されることを条件として、Ｒ３１が結合している炭素を含めて、任意の炭素上にあり得る。
【化５】
2021535137.tif 000006
【００７１】
発明の要旨において上に記述されている式（Ｉ）の化合物において、
【化６】
2021535137.tif 000007
についてのヘテロアリール選択肢は、ヘテロアリールが分子の残部に結合していることを示す、結合を通る波線とともに描示される。
【化７】
2021535137.tif 000008
についての選択肢として描示されるヘテロアリールの左側への結合は、式（Ｉ）の化合物におけるＲ３基に直接結合しており、ヘテロアリールの右側への結合は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）Ｈ基中の硫黄原子に直接結合していると理解される。
【００７２】
「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」または「分割する（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）」とは、本発明の化合物のラセミ化合物またはラセミ混合物をいう際に使用される場合、その２つのエナンチオマー形態（すなわち、（＋）および（−）；（Ｒ）形態および（Ｓ）形態）のラセミ化合物またはラセミ混合物の分離をいう。
【００７３】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」とは、本明細書中で使用される場合、一方のエナンチオマーが他方より過剰に存在する生成物をいい、そして各エナンチオマーのモル分率の絶対的な差異として定義される。エナンチオマー過剰率は代表的に、混合物中に存在するあるエナンチオマーの、他のエナンチオマーに対する百分率として表される。本発明の目的で、本明細書中に開示される方法によって調製された化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−エナンチオマーが８０％より大きく、好ましくは９０％より大きく、より好ましくは９５％より大きく、そして最も好ましくは９９％より大きくエナンチオマー過剰で存在する場合、対応する（Ｒ）−エナンチオマーを「実質的に含まない」とみなされる。
【００７４】
本明細書中で使用されている化学的命名プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＤｒａｗ
Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １７．０ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体（例えば、ヘテロアリール置換スルホンアミド構造）の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため十分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
【００７５】
したがって、
【化８】
2021535137.tif 000009
が
【化９】
2021535137.tif 000010
であり、ｍおよびｎが、両方とも１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが直接結合であり、Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２がチアゾール−４−イルであり、Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１１がメチルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、以下の式：
【化１０】
2021535137.tif 000011
の化合物は、本明細書では、（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドと命名される。
【００７６】
本発明の実施形態
本発明の１つの局面は、発明の要旨に記載されるような式（Ｉ）の化合物の、個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2021535137.tif 000012
が
【化１２】
2021535137.tif 000013
であり、
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、発明の要旨において上述した通りである化合物である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のこの実施形態では、一実施形態は、
【化１３】
2021535137.tif 000014
が
【化１４】
2021535137.tif 000015
であり、化合物が以下の式（Ｉａ）：
【化１５】
2021535137.tif 000016
を有し、式（Ｉａ）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、化合物である。
【００７９】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、化合物が以下の式（Ｉａ１）：
【化１６】
2021535137.tif 000017
を有し、式（Ｉａ１）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、（Ｉａ）の化合物である。
【００８０】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、（Ｉａ１）の化合物である。
【００８１】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、（Ｉａ１）の化合物である。この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
４−メチル−５−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【００８２】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（Ｉａ１）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、
ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉａ１）の化合物である。
【００８３】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【００８４】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（Ｉａ１）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉａ１）の化合物である。
【００８５】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【００８６】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（Ｉａ１）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉａ１）の化合物である。この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【００８７】
式（Ｉａ１）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、式（Ｉａ１）の化合物である。
【００８８】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉａ１）の化合物である。この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−５−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
（Ｓ）−５−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【００８９】
式（Ｉａ）の化合物の上記の実施形態では、一実施形態は、Ｒ３が−Ｏ−であり、化合物が以下の式（Ｉａ２）：
【化１７】
2021535137.tif 000018
を有し、前記式（Ｉａ２）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、式（Ｉａ）の化合物である。
【００９０】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【００９１】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、
式（Ｉａ２）の化合物である。
【００９２】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される、式（Ｉａ２）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００９３】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（Ｉａ２）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、化合物である。
【００９４】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド；
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド；および
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド；
から選択される化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００９５】
上記の式（Ｉ）の化合物の実施形態では、別の実施形態は、
【化１８】
2021535137.tif 000019
が
【化１９】
2021535137.tif 000020
であり、化合物が以下の式（Ｉｂ）：
【化２０】
2021535137.tif 000021
を有し、前記式（Ｉｂ）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、化合物である。
【００９６】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、化合物が以下の式（Ｉｂ１）：
【化２１】
2021535137.tif 000022
を有し、前記式（Ｉｂ１）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、式（Ｉｂ）の化合物である。
【００９７】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【００９８】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、直接結合であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【００９９】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１００】
式（Ｉｂ１）の化合物においてＲ１が必要に応じて置換されたアリールである上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【０１０１】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；および
（Ｒ）−５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１０２】
式（Ｉｂ１）の化合物においてＲ１が必要に応じて置換されたアリールである上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、
またはＲ７およびＲ９が、一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、Ｒ８およびＲ１０は、上で定義した通りであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【０１０３】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドまたは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１０４】
上記の式（Ｉｂ）の化合物の実施形態では、別の実施形態は、Ｒ３が−Ｏ−であり、前記式（Ｉｂ）の化合物が以下の式（Ｉｂ２）：
【化２２】
2021535137.tif 000023
を有し、前記式（Ｉｂ２）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１０５】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１０６】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１０７】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドである、式（Ｉｂ２の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１０８】
上記の式（Ｉ）の化合物の実施形態では、別の実施形態は、
【化２３】
2021535137.tif 000024
が
【化２４】
2021535137.tif 000025
であり、前記化合物が以下の式（Ｉｃ）：
【化２５】
2021535137.tif 000026
を有し、前記式（Ｉｃ）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、化合物である。
【０１０９】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、化合物が以下の式（Ｉｃ１）：
【化２６】
2021535137.tif 000027
を有し、前記式（Ｉｃ１）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、（Ｉｃ）の化合物である。
【０１１０】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、（Ｉｃ１）の化合物である。
【０１１１】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１または２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、（Ｉｃ１）の化合物である。
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；および
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１１２】
式（Ｉｃ１）の化合物の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、（Ｉｃ１）の化合物である。この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１１３】
上記の式（Ｉ）の化合物の実施形態では、別の実施形態は、
【化２７】
2021535137.tif 000028
が
【化２８】
2021535137.tif 000029
であり、前記化合物が以下の式（Ｉｄ）：
【化２９】
2021535137.tif 000030
を有し、前記式（Ｉｄ）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、化合物である。
【０１１４】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、前記式（Ｉｄ）の化合物が以下の式（Ｉｄ１）：
【化３０】
2021535137.tif 000031
を有し、前記式（Ｉｄ１）において、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、上で発明の要旨において定義した通りである、（Ｉｄ）の化合物である。
【０１１５】
この実施形態では、一実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールである、（Ｉｄ１）の化合物である。
【０１１６】
この実施形態では、一実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたイソチアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
各Ｒ６が、水素またはアルキルであるか、
または隣接していない炭素上の２つのＲ６’が一緒になって、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、（Ｉｄ１）の化合物である。
【０１１７】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−スルホンアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１１８】
Ｒ１が必要に応じて置換されたアリールである式（Ｉｄ１）の化合物の上記の実施形態では、別の実施形態は、ｍが、１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｘが、−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ６が、水素またはアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ１２が、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ１３が、水素またはアルキルである、（Ｉｄ１）の化合物である。
【０１１９】
この実施形態では、好ましい実施形態は、その個々の立体異性体、エナンチオマー、もしく互変異性体、またはこれらの混合物としての、
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミド；および
（Ｒ）−５−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミド；
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである式（Ｉ）の化合物である。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、電位依存型ナトリウムチャネルを調節する際の試験化合物の効力を決定する際に、インビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、標準物質またはコントロールとして、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１２２】
上に記載されるような本発明の化合物の任意の実施形態、ならびに上に記載されるような、本発明の化合物における特定のｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４基に関して本明細書中に記載される任意の具体的な置換基は、本発明の他の実施形態および／または置換基と独立して組み合わせられて、上に具体的には記載されない本発明の実施形態を形成し得ることが理解される。さらに、特定の実施形態および／または請求項中で、置換基の列挙が、任意の特定のｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４基に関して開示される場合、１個またはそれより多くの置換基がこの列挙から削除されてもよいこと、および残りの置換基の列挙が本発明の実施形態であるとみなされることが理解される。
【０１２３】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能な賦形剤、および立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物である。
【０１２４】
本発明の別の局面は、哺乳動物において、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、もしくはこれらの混合物としての、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは、上に記述されている、その立体異性体、エナンチオマー、互変異性体、もしくはこれらの混合物としての、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法である。
【０１２５】
この局面の一実施形態では、疾患または状態は、てんかん、うつ病、不安、神経筋の状態、疼痛、化学療法誘発性末梢神経障害、心血管の状態、多発性硬化症、神経外傷、卒中、および皮膚科学的状態から選択される。
【０１２６】
本発明の別の局面は、哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であり、ここでこの疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害であり、そしてこの方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１２７】
この局面の１つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、光過敏性てんかん、自己誘発失神（ｓｅｌｆ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｙｎｃｏｐｅ）、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、視床下部過誤腫、点頭痙攣／ウェスト症候群、若年ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレッフナー症候群、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクローヌスアブサンスを伴うてんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌス性てんかん、ラスムッセン症候群、環状染色体２０症候群、反射性てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ型進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアから選択される。
【０１２８】
この実施形態の１つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、ドラベ症候群、点頭痙攣／ウェスト症候群、側頭葉てんかん、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、および早期乳児てんかん性脳症から選択される。
【０１２９】
本発明の別の局面は、哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．６を通るイオン流動を減少させる方法であり、ここでこの方法は、この細胞を、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
【０１３０】
本発明の別の局面は、哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、ここでこの方法は、この哺乳動物に、調節量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１３１】
この局面の１つの実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６である。
【０１３２】
この局面の別の実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６であり、そして第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．５である。
【０１３３】
この局面の別の実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６であり、そして第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．１である。
【０１３４】
本発明の化合物の具体的な実施形態は、以下の本発明の化合物の調製において、より詳細に記載される。
【０１３５】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける電位依存性ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）を介したイオン流動を、調節、好ましくは阻害する。任意のそのような調節を、それがイオン流動の部分的または完全な阻害または予防であるかに関わらず、本明細書中では「遮断する」と呼び、対応する化合物を「遮断剤」または「阻害剤」と呼ぶことがある。一般的に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性の活性を阻害することにより、下向きに電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節し、そして／またはイオン流動などのナトリウムチャネル活性を防止することにより、細胞膜を横断するナトリウムイオンの流動を減少または防止する。
【０１３６】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）を介したイオン流動を阻害する。本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの状態または回数依存性修飾因子であり、休止／閉鎖状態に対しては低親和性を有し、不活性化状態に対しては高親和性を有する。これら化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断剤に対して記載したもの（Ｃｅｓｔｅ’ｌｅ、Ｓ．ら、前掲書中）と同様の、チャネルのナトリウム伝導孔の内部空洞に位置する重複部位と相互作用する可能性が高い。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位と相互作用し、チャネル孔を介したナトリウムイオン伝導性に対してアロステリック作用を有する可能性が高い場合もある。
【０１３７】
これらの結果のいずれかは、これらの化合物により得られる総合的な治療上の利益に最終的に関与し得る。
【０１３８】
したがって、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤（好ましくは、ＮａＶ１．６阻害剤）であり、したがって哺乳動物、好ましくはヒト、および他の生物における疾患および状態（好ましくは、てんかんおよび／またはてんかん発作障害）を治療するのに有用であり、これには、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性（好ましくは、異常なＮａＶ１．６活性）の結果として生じるか、または電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節により回復し得るすべてのヒトの疾患および状態が含まれる。具体的には、本発明の化合物（すなわち、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとしての、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における、異常な電位依存性ＮａＶ１．６の生物学的活性から生じる、またはＮａＶ１．６の生物学的活性の調節（好ましくは、阻害）によって軽減され得る、疾患および状態を処置するために有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１に優先してＮａＶ１．６を選択的に阻害する。
【０１３９】
本明細書中で定義される場合、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患、障害または状態としては、てんかんおよび／またはてんかん発作障害が挙げられるが、これらに限定されない。このようなてんかんおよび／またはてんかん発作障害としては、光過敏性てんかん、自己誘発失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、視床下部過誤腫、点頭痙攣／ウェスト症候群、若年ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレッフナー症候群、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクローヌスアブサンスを伴うてんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌス性てんかん、ラスムッセン症候群、環状染色体２０症候群、反射性てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ型進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
従って、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＮａＶ１．６の活性に関連する疾患または状態の処置のための、化合物、薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与することによる。
【０１４１】
ＮａＶ１．６イオン流動の阻害における本発明の化合物の一般的な数値は、以下の生物学的アッセイのセクションに記載されたアッセイを用いて求めることができる。あるいは、ヒトの状態および疾患の治療における化合物の一般的な数値は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害の治療における化合物の効力を実証するための、業界標準動物モデルで確立することもできる。ヒトの神経障害性疼痛状態の動物モデルが、開発され、その結果、感覚試験により評価できる、持続された期間に渡る、感覚欠損が再現可能となった。
【０１４２】
例えば、発作またはてんかん様活性の傾向を評価するために多数の齧歯類モデルが開発されている（Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．Ｒ．ら，（２０１６年），「Ｍｏｄｅｌｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｕｓｅ．  Ｉｎ：  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ」，第２０１６巻，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）。これらには、発作を誘発する急性の化学的または電気的損傷、ならびに、発作傾向のある動物を作製する持続性の化学的または遺伝的損傷が含まれる。これらのモデルは、発作の活性を促進または防止する化合物の相対的な能力を決定するために用いられ得る。最大電気ショック発作（ＭＥＳ）アッセイおよび６ヘルツ精神運動発作試験（６Ｈｚ）は、抗痙攣インターベンションを評価するために用いられる、急性損傷発作アッセイの２つの例である（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年），Ｖｏ．６４，６６５−６７４頁；Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１年），第４７巻，２１７−２２７頁）。両方のアッセイが、急性発作を引き起こすために、角膜または耳に配された電極によって適用される電気的損傷を伴う。急性発作はまた、例えば、痙攣促進性のエーテル化合物フルオロチルの投与によって化学的にも誘発され得る（Ｍａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１６年），第２７５巻，パート１，４６−５８頁）。
【０１４３】
遺伝的てんかんは、多くの異なる遺伝子（複数の電位開口型ナトリウムチャネル遺伝子が挙げられる）と結び付けられている。ヒト患者において同定された変異を抱く、遺伝的に修飾されたマウスが作製され得る。いくつかの例において、これらの遺伝修飾は、遺伝的バリエーションが最初に同定されたヒト患者とかなり類似した挙動をする動物をもたらす。変異マウスは、鎮痙薬の介入を試験するために使用され得る。このような実験は、自発発作の予防を含み得るか、または野生型マウスにおいて採用されたものと類似の発作誘発刺激を利用し得る。早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）（乳児重症ミオクロニーてんかんまたはドラベ症候群としても公知）の動物モデルは、ＮａＶ１．１電位開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子を変異させることによって、作製されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁）。ＥＩＥＥ１３のモデルは同様に、ＮａＶ１．６電位開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ６Ａ遺伝子を変異させることによって、作製されている（Ｗａｇｎｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１４））。これらのマウス株の両方は、臨床患者集団において有用であることを示され得る潜在的治療調査を評価する機会を与える（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁；およびＭａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁）。
【０１４４】
本発明は、治療薬として有用な、ＮａＶ１．６阻害性の薬剤の同定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ＮａＶ１．６阻害剤の同定は、様々なインビトロおよびインビボアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン流動（例えばナトリウムまたはグアニジウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ））の測定、ナトリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャーおよび転写濃度の測定を用いて、ならびに、例えば、電位感受性染料、放射性トレーサー、およびパッチクランプ電気生理法などを用いて、評価することができる。
【０１４５】
１つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する化学薬品の能力についてスクリーニングを行い、これによって、ナトリウムチャネルの活性を調節する薬剤として同定することを含む。
【０１４６】
Ｂｅａｎら、Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３年）、第８３巻：６１３〜６４２頁、およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４年）、第１４１（１）巻：４７〜５４頁に記載されている典型的アッセイは、チャネル作用を研究するためパッチクランプ技術を使用している。このような技法は、当業者には公知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル作用を調節する化合物の能力について、これら化合物を評価するための、低いまたは中間のスループットアッセイを開発することもできる。
【０１４７】
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択における重要な検討材料である。数十万の化合物が試験される一部の計画では、低いスループット手段を使用することは望ましくない。しかし、他の場合では、限定された数の化合物間の重要な差を特定するには、低いスループットで十分である。多くの場合、特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するため、アッセイの種類を組み合わせることが必要となろう。
【０１４８】
パッチクランプ法を用いた電気生理アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴づけのための判断基準として受け入れられており、Ｂｅａｎら（前掲書中）およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら（前掲書中）に記載の通りである。一日当たり２〜１０の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法、一日当たり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）で、自動化された中間スループットのスクリーニング（ＭＴＳ）のために最近開発されたシステム、および一日当たり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）での自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にする、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）からの技術がある。
【０１４９】
１つの自動化されたパッチクランプシステムは、創薬の速度を速めるため平面電極技術を利用している。平面電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した、低ノイズホールセル記録を達成することができる。適切な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。付着細胞、ならびに懸濁物中で自然に増大する細胞を含む、様々な細胞株および培養法が、密封成功度および安定度について、順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞（例えばＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適応させることができる。
【０１５０】
チャネルの特定の状態、例えばその開口状態、閉鎖状態もしくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
【０１５１】
結合アッセイもまた利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩグループ会社（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている共焦点ベースの蛍光システムが含まれるが、そのどちらもＨＴＳである。
【０１５２】
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイでは、チャネルが刺激され、ベラトリジンまたはアコニチンで開口され、毒素により安定した開口状態に維持され、チャネル遮断剤は、イオン流入を防止する能力により同定する。このアッセイは、放射性の２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離工程を回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術により、この方法が、ＨＴＳ適合性においてより優勢となった。このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
【０１５３】
さらに別の様式では、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ部門、ＮＪ）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を用いて、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光の自然放射能から生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動度に直接影響を与え、細胞内の染料濃度の増加をもたらし得る。しかし、このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
【０１５４】
ナトリウム染料を使用することによって、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、有望なチャネル遮断剤に関して非常に高い情報含有量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはｓｏｄｉｕｍ  ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用することによって、Ｎａ流入を測定するができる。これらはすべてＮａ反応性の染料である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれら染料の使用は、これまで文献に記載されていない。カルシウム染料もまた、この様式において可能性を有し得る。
【０１５５】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴベースの電位センサーを使用することによって、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムは、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴ  システム（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃの一部門）を含み、同様にＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＦＲＥＴ染料と共に使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対して１秒以内の反応を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイの価格がいくらか安いＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＦＲＥＴ染料と共に、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。本明細書中に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、十分公知であり、当業者であればすぐに利用できる。
【０１５６】
これらの結果は、試験化合物とナトリウムチャネルの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析の基礎を提供する。試験化合物のコア構造体上のある特定の置換基は、強力な抑制性化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を特定するために当業者が現在使用し得る手段の１つである。
【０１５７】
このように同定された調節剤は、次いで、これらが、最小限の有害事象で、目的のナトリウムチャネルの活性（好ましくはＮａＶ１．６）に関連する疾患または状態を処置するのに有用であるか否かを決定するために、様々なインビボモデルで試験される。以下の生物学的アッセイのセクションにおいて記載されているアッセイは、本発明の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
【０１５８】
代表的に、本発明の化合物の効力は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）により表され、これは、特定の時間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書中に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．６電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル濃度未満から１０マイクロモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を示した。
【０１５９】
本発明の代替の使用では、本発明の化合物は、本明細書中に開示されている様々な疾患の治療またはこれら疾患からの保護も有用である他の化合物を発見するための、比較目的のための代表的な薬剤として、インビトロまたはインビボの研究において使用することができる。
【０１６０】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．６活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する工程、または前記生物学的サンプルを、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に接触させる工程を含む。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、制限なしで、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液または抽出物を含む。
【０１６１】
生物学的サンプルのＮａＶ１．６活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して有用である。このような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限らない。
【０１６２】
発明の要旨において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに／あるいは、発明の要旨において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての１個またはそれより多くの化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む本明細書中に記載されている薬学的組成物は、哺乳動物における、電位開口型ナトリウムチャネル活性（好ましくは、ＮａＶ１．６活性）に関連する疾患または状態の治療のための薬物の調製に使用することができる。
【０１６３】
本発明の薬学的組成物および投与
本発明はまた、本明細書中に開示されている本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。一実施形態では、本発明は、例えば、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患（例えば、てんかんおよび／またはてんかん発作障害）を治療するために、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤または賦形剤中に、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流動を調節、好ましくは阻害するのに有効な量で、本発明の化合物を含む組成物に関する。
【０１６４】
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、１またはそれより多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
【０１６５】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、任意の適切な賦形剤または添加剤を含めた、薬学的に受容可能なキャリアを含有し、このキャリアには、組成物を与えられる個人に有害な抗体の産生をそれ自体が誘発せず、不当な毒性なしに投与することができる任意の医薬品が含まれる。薬学的に受容可能なキャリアとして、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどが挙げられるが、これらに限らない。薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、および他の添加剤についての徹底的な考察が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．最新版）で提示されている。
【０１６６】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア（単数または複数）は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア（単数または複数）は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
【０１６７】
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
【０１６８】
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、１つもしくは複数の不活性な賦形剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの１つまたは複数が存在し得る：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど）、添加剤（例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）、流動促進剤（例えばコロイド性二酸化ケイ素など）、甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリンなど）、香味剤（例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など）、および着色剤。
【０１６９】
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
【０１７０】
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、２つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種またはそれより多くの甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、１種またはそれより多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
【０１７１】
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの１つまたは複数を含み得る：無菌の賦形剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張食塩液、不揮発性油（例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など）、抗菌剤（例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸など）、緩衝液（例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど）、および張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整のための薬剤（例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など）。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
【０１７２】
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。通常この量は、組成物中に少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、組成物の重量の０．１％〜約７０％で異なり得る。好ましい経口の薬学的組成物は、約４％〜約５０％の本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物および本発明による調製物は、本発明の希釈前に、非経口の投与単位が、０．０１重量％から１０重量％の化合物を含有するように調製される。
【０１７３】
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。局所用製剤は、約０．１ｗ／ｖ％から約１０ｗ／ｖ％（単位容量当たりの重量）の本発明の化合物の濃度を含有し得る。
【０１７４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性添加剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７５】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の回りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
【０１７６】
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１７７】
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分（単数または複数）を送達するため、単一相、２相、または３相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
【０１７８】
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
【０１７９】
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。一般的に、治療上有効な一日量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．００１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）、好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．０１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）、より好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。
【０１８０】
本明細書中に提供されている有効量の範囲は、限定的であることを意図しておらず、好ましい投与範囲を表している。しかし、最も好ましい投与量は、個々の被験体に応じて調整されることになり、関連分野の当業者であれば、理解している通りであり、決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｋｏｗら編，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１９版，Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，２０１１；Ｂｒｕｎｔｏｎら編，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１２版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ２０１１；Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第３版，ＡＤＩＳ  Ｐｒｅｓｓ，ＬＴＤ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９８７年），Ｅｂａｄｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９８５）；Ｏｓｏｌｃｉら編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９２）を参照のこと）。
【０１８１】
各治療に必要な全投与量は、必要に応じて、一日のうちに、複数回投与または単回投与により投与できる。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より少ない、低い投与量から開始する。その後、投与量は、その状況下での最適の効果に到達するまで、少しの増分で増加させる。診断用の薬学的化合物または組成物は、単独で、または他の診断法、および／または病態を対象とする製薬、もしくは病態の他の症状を対象とする製薬と共に投与することができる。本発明の化合物および／または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えば哺乳動物とすることができる。哺乳動物中で、好ましいレシピエントは、哺乳動物の霊長目（Ｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｉｍａｔｅ）（ヒト、類人猿およびサルを含む）、偶蹄目（Ａｒｔｅｒｉｏｄａｃｔｙｌａ）（ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、げっ歯目（Ｒｏｄｅｎｔａ）（マウス、ラット、およびハムスターを含む）、ウサギ目（Ｌａｇａｍｏｒｐｈａ）（ウサギを含む）、および食肉目（Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）（ネコおよびイヌを含む）である。トリの中でも、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。
【０１８２】
局所的な適用のため、本発明による薬学的組成物の有効量を、治療されることになっている末梢神経ニューロンに隣接する標的部位、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが好ましい。治療する部位、その使用が診断、予防または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、この量は一般的に、１回の適用につき、本発明の化合物約０．０００１ｍｇから約１ｇの範囲となる。好ましい局所用調製物は、軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤１ｃｃ当たり約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの有効成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物としてまたは経皮送達デバイス（「パッチ」）として調合することができる。このような組成物として、例えば、裏当てされた活性化合物貯蔵容器、コントロール膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用することによって、必要に応じて、本発明の化合物を、連続したパルス状送達またはオンデマンド送達を提供することができる。
【０１８３】
本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて、患者への投与後、有効成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するよう調合することができる。徐放ドラッグデリバリーシステムとして、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングされた貯蔵容器または薬剤‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。徐放システムの例は、すべて本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号および第４，３２６，５２５号ならびにＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、第２２巻（６）：５４３〜５５１頁（１９９７年）において提供されている。．
【０１８４】
本発明の組成物はまた、局所的、全身、および鼻から脳への薬物治療のための鼻腔内ドラッグデリバリーシステムを介して送達することができる。Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（ＣＰＤ）（商標）技術、従来の点鼻薬ビン、吸入器またはネブライザーは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることによって、薬剤の局所的および全身への有効な送達を提供することが当業者には公知である。
【０１８５】
本発明はまた、ヒト女性または動物メスへの投与に適した、膣内シェルまたはコアドラッグデリバリーデバイスに関する。このデバイスは、被包（ｓｈｅａｔｈ）で包囲されたポリマーマトリックス内の活性医薬成分から構成されていてもよく、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ９８／５００１６号に記載の通り、テストステロンを付着させるために使用されるデバイスと同様に、実質的に０次パターンで、毎日化合物を放出することが可能である。
【０１８６】
眼部送達のための現在の方法として、局所投与（点眼）、結膜下注射、眼窩周囲への注射、硝子体内注射、外科的移植およびイオントフォレシス（弱い電流を使用して、イオン化した薬剤を体組織へと、および体組織を介して輸送する）が挙げられる。当業者であれば、安全および有効な眼内投与のため、最も適した添加剤を化合物と組み合わせる。
【０１８７】
最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度に依存することになる。当業者はまた、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、剤形、適切な薬学的添加剤、およびそれを必要とする被験体への化合物の送達に関連する他の事項を決定することに精通している。
【０１８８】
併用療法
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル活性に関連する疾患および状態の治療において、１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の他の治療薬あるいはこれらの任意の組み合わせを有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、これらだけに限らないが、以下を含めた他の治療薬と組み合わせて、同時、持続的または別々に投与することができる：
・オピエート鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシンなど、
・非オピエート鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、サリチレート（例えばアスピリン）など、
・非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなど、
・抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリンなど、
・抗うつ剤、例えば三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリンなど、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブなど、
・α−アドレナリン作動性剤、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンなど、
・バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールおよびチオペンタールなど、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）など、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチルメタボライト）、メタボライトデメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチンなど、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択性ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩剤、鎮静／抗不安剤、
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシンメタボライトＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンメタボライトデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルなど、
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロンなど、
・代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
・局所麻酔剤、例えばメキシレチンおよびリドカインなど、
・副腎皮質ステロイド剤、例えばデキサメタゾンなど、
・抗不整脈剤、例えばメキシレチンおよびフェニトインなど、
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムクロリド、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなど、
・カンナビノイド、
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレジンフェラトキシンなど）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピンなど）、
・鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラルフェナゾンなど、
・抗不安剤、例えばベンゾジアゼピンなど、
・抗うつ剤、例えばミルタザピンなど、
・局所用薬剤（例えばリドカイン、カプサイシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）およびレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）、
・筋弛緩剤、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンなど、
・抗ヒスタミン剤またはＨ１アンタゴニスト、
・ＮＭＤＡ酸受容体アンタゴニスト、
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
・ＰＤＥＶ阻害剤、
・トラマドール（登録商標）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、
・α−２−デルタリガンド、  ・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、および
・５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０１８９】
本明細書で使用する場合「組み合わせ」とは、１種またはそれより多くの本発明の化合物、および１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の追加の治療薬の、任意の混合または順列を指す。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に１種またはそれより多くの治療薬との、同時または持続的送達を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との剤形を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との投与経路を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との製剤を含み得る。剤形、投与経路および薬学的組成物として、本明細書中に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。
【０１９０】
パーツからなるキット
本発明はまた、１種またはそれより多くの本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有するキットを提供する。キットにはまた、電位開口型イオンチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）の活性を阻害するための薬学的組成物の使用のため、てんかんの治療のため、ならびに本明細書中に開示されている他の利用のための使用説明書も含まれている。好ましくは、市販のパッケージは、薬学的組成物の１またはそれより多くの単位用量を含有する。例えば、そのような単位用量は、静脈内用注射剤の調製に十分な量であってよい。軽い、および／または空気に敏感な化合物が、特別なパッケージングおよび／または製剤を必要とする可能性があることは、当業者であれば明らかであろう。例えば、光を通さず、および／また周囲の空気との接触から密閉され、および／または適切なコーティングもしくは添加剤と共に調合されているパッケージングを、使用してもよい。
【０１９１】
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物を、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物として、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、作製する方法を図示する。
【０１９２】
当業者は、本発明の化合物を、類似の方法によって、または当業者に公知である方法によって作製することができることもまた、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に明示的には記載されない本発明の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて変更することによって、作製することができることも理解される。簡単な官能基の変換（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版（Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照のこと）が、当業者に公知である方法によって行われ得ることもまた理解される。一般に、出発成分は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源に従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと）か、または本明細書中に記載されるように調製され得る。
【０１９３】
以下の記載において、記載される式の置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることもまた、理解される。
【０１９４】
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適する保護基（すなわち、「酸素保護基」）としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適する保護基（すなわち、「窒素保護基」）としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２，４−ジメトキシベンジルなどが挙げられる。メルカプトに適する保護基（すなわち、「硫黄保護基」）としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”は、アルキル、アリール、またはアラルキルである）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１９５】
保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技法に従い、付加または除去することができる。
【０１９６】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（２００６）、第４版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であってよい。
【０１９７】
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を含み得、従って、ラセミ体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在し得る。特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、特定なキラル出発物質を利用することによって、調製され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物は、そのそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体に分割され得る。本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、または本明細書中で調製される中間体の、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物の分割のための方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；第７章，およびそこで引用される参考文献）。結晶化（例えば、優先結晶化、添加剤の存在下での優先結晶化）、ラセミ体の不斉変換、化学分離（例えば、ジアステレオマー塩混合物などのジアステレオマーの形成および分離、または分割剤の使用；錯体および包接化合物による分離）、速度論的分割（例えば、酒石酸チタン触媒を用いる）、酵素分割（例えば、リパーゼにより媒介される）、ならびにクロマトグラフィ分離（例えば、キラル固定相および／またはシミュレート移動床方法論を用いるＨＰＬＣ、あるいは超臨界流体クロマトグラフィおよび関連技術）などの適切なプロセスは、応用され得る例の数個である（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照のこと）。
【０１９９】
式（Ｉａ）の化合物の調製
実施形態の部において上述した通りの式（Ｉａ）の化合物は、
【化３１】
2021535137.tif 000032
が
【化３２】
2021535137.tif 000033
であり、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物について上述した通りである、発明の要旨において上述した通りの式（Ｉ）の化合物である。
【０２００】
式（Ｉａ１）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）である式（Ｉａ）の化合物である。
【０２０１】
以下で反応スキーム１に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素である式（Ｉａ１）の化合物を合成することができ、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、各Ｚ１は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｚ２は、ヨードであり、Ｐｇ１は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｐｇ２は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、ベンジルであり、Ｒ１６は、アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオン（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄａｎｔｉｏｎ））を指す。
反応スキーム１
【化３３】
2021535137.tif 000034
【０２０２】
ＤＣＤＭＨならびに式（１０１）、（１０２）、（１０５）、（１０７）、（１０９）、（１１１）、および（１１４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム１に記載した通りに次のように調製される。
【０２０３】
標準の芳香族求核置換条件下において、式（１０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（１０３）の化合物を得、次いでこれを酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、式（１０４）の化合物を得る。
【０２０４】
次いで、式（１０４）の化合物を、標準のスルホンアミド形成条件下において式（１０５）の化合物で処理して、式（１０６）の化合物を得、次いでこれを、Ｐｄを触媒とする標準のブッフバルト・ハートウィッグカップリング条件下において式（１０７）の化合物で処理して、式（１０８）の化合物を得る。
【０２０５】
次いで、式（１０８）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中にて塩基の存在下で式（１０９）の化合物によって処理して、式（１１０）の化合物を得、次いでこれを、標準のアミンアルキル化条件下において式（１１１）の化合物で処理して、式（１１２）の化合物を得る。
【０２０６】
次いで、式（１１２）の化合物を標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（１１３）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アミノ化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２０７】
あるいは、以下で反応スキーム２に記載する一般手順に従って式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、各Ｚ１は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｐｇ１は、窒素保護基であり、Ｒ１６は、アルキルである。
反応スキーム２
【化３４】
2021535137.tif 000035
【０２０８】
式（２０１）、（２０２）、（１０４）、（２０３）、（２０５）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム２に記載した通りに次のように調製される。
【０２０９】
標準のクルチウス転位条件下において、式（２０１）の化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび式（２０２）の化合物で処理して、式（１０５）の化合物を得、次いでこれを、標準のカルバメートスルホニル化条件下において式（１０４）の化合物で処理して、式（１０６）の化合物を得、これをまず、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの標準のカルバメート除去条件化で脱保護し、次いで式（２０３）の化合物で処理して、式（２０４）の化合物を得る。
【０２１０】
次いで、式（２０４）の化合物を芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理して、式（２０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アルキル化条件下において式（２０７）のアルデヒドで処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２１１】
あるいは、以下で反応スキーム３に記載する一般手順に従って式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｒ１６は、アルキルである。
反応スキーム３
【化３５】
2021535137.tif 000036
【０２１２】
式（２０１）、（２０２）、（１０５）、（１０４）、（２０５）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム３に記載した通りに次のように調製される。
【０２１３】
標準のクルチウス転位条件下において、式（２０１）の化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび式（２０２）の化合物で処理して、式（１０５）の化合物を得、次いでこれを、標準のカルバメートスルホニル化条件下において式（１０４）の化合物で処理して、式（１０６）の化合物を得、次いでこれを、芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理して、式（３０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アルキル化条件下において式（２０７）のアルデヒドで処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２１４】
あるいは、以下で反応スキーム４に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素である式（Ｉａ１）の化合物を合成することができ、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｌｇ１は、限定はしないが、臭化物、ヨウ化物、硫酸エステルなどの脱離基であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、それぞれ、窒素保護基である。
反応スキーム４
【化３６】
2021535137.tif 000037
【０２１５】
式（４０１）、（４０３）および（１１４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム４に記載されるように、以下のように調製される：
【０２１６】
標準の芳香族求核置換条件下において、式（２０４）の化合物を式（４０１）の化合物で処理して、式（４０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のアミンアルキル化条件下において（４０３）の化合物で処理して、式（４０４）の化合物を得る。
【０２１７】
次いで、式（４０４）の化合物を標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（１１３）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２１８】
あるいは、以下で反応スキーム５に記載する一般手順に従って式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、各Ｚ１は、独立して、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム５
【化３７】
2021535137.tif 000038
【０２１９】
式（２０４）、（２０７）、および（５０２）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム５に記載した通りに次のように調製される。
【０２２０】
まず、限定はしないがジメチルスルホキシドやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒の使用などがあるがこれに限らない標準の反応条件下において、式（２０４）の化合物を、約０℃〜８０℃の間の温度で、限定はしないがアジ化ナトリウムなどの窒素求核試薬と約１〜４８時間反応させる。次いで、標準の技術によって反応混合物から単離することのできる化合物を、限定はしないがテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中にて、限定はしないが塩化アンモニウム水溶液などの弱酸の存在下で、限定はしないが亜鉛末などの還元剤によって処理して、式（５０１）の化合物を得る。
【０２２１】
次いで、式（５０１）の化合物を、まず、限定はしないがトリフルオロ酢酸などの酸性溶媒中にて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で式（５０２）の化合物によって処理した後、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で式（２０７）のアルデヒドと反応させて、式（Ｉａ１）の化合物を生成する。
【０２２２】
あるいは、以下で反応スキーム６に記載する一般手順に従って、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、必要に応じて置換されたベンジルであり、各Ｚ１は、フルオロであり、Ｚ２は、ブロモまたはクロロであり、Ｚ３は、ヨード、ブロモ、またはクロロであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオンを指す。
反応スキーム６
【化３８】
2021535137.tif 000039
【０２２３】
式（１０２）、（２０５）、（２０７）、（６０１）、（６０３）および（６０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム６に記載されるように、以下のように調製される：
【０２２４】
パラジウムを触媒とする標準のチオエーテル形成条件下において、式（６０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（６０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のメタル化条件下で処理し、式（６０３）の求電子試薬と反応させて、式（６０４）の化合物を得る。
【０２２５】
次いで、式（６０４）の化合物を標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、塩化スルホニル中間体を形成し、次いでこれを、標準のスルホンアミド形成条件下において式（６０５）の化合物で処理して、式（６０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理して、式（６０７）の化合物を得、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２２６】
あるいは、以下で反応スキーム７に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素であり、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロまたはクロロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、各Ｚ１は、フルオロであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム７
【化３９】
2021535137.tif 000040
【０２２７】
式（６０６）、（１０７）、（１１４）および（２０７）の化合物、は当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム７に記載されるように、以下のように調製される：
【０２２８】
まず、標準の芳香族求核置換条件下において、式（６０６）の化合物を式（１０７）の化合物で処理して、式（７０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で脱保護した後、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理し、続いて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２２９】
あるいは、以下で反応スキーム８に記載する一般手順に従って、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロまたはクロロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、各Ｚ１は、フルオロであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム８
【化４０】
2021535137.tif 000041
【０２３０】
式（６０６）、（２０３）、（２０５）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム８に記載した通りに次のように調製される。
【０２３１】
標準の窒素保護条件下において、式（６０６）の化合物を式（２０３）の化合物で処理して、式（８０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理して、式（８０２）の化合物を得、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２３２】
あるいは、以下で反応スキーム９に記載する一般手順に従って式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、各Ｚ１は、フルオロであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム９
【化４１】
2021535137.tif 000042
【０２３３】
式（９０１）、（９０２）、（１０４）、（２０５）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム８に記載した通りに次のように調製される。
【０２３４】
標準の芳香族求核置換条件下において、式（９０１）の化合物を式（９０２）の化合物で処理して、式（９０３）の化合物を得、次いでこれを、標準のスルホンアミド形成条件下において式（１０４）の化合物で処理して、式（２０４）の化合物を得る。
【０２３５】
次いで、式（２０４）の化合物を、反応スキーム２において上述したのと同様にして、標準の芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理すると、式（２０６）の化合物を得ることができ、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２３６】
あるいは、以下で反応スキーム１０に記載する一般手順に従って、Ｒ４およびＲ５が水素であり、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、必要に応じて置換されたベンジルであり、各Ｚ１は、フルオロであり、Ｚ２は、ブロモまたはクロロであり、Ｚ３は、ヨード、ブロモ、またはクロロであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオンを指す。
反応スキーム１０
【化４２】
2021535137.tif 000043
【０２３７】
式（６０１）、（１０２）、（６０３）、（６０５）、（１０７）、（１１４）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム１０に記載した通りに次のように調製される。
【０２３８】
反応スキーム５において上述したのと同様にして、パラジウムを触媒とする標準のチオエーテル形成条件下において、式（６０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（６０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のメタル化条件下で処理し、式（６０３）の求電子試薬と反応させて、式（６０４）の化合物を得る。
【０２３９】
次いで、式（６０４）の化合物を、標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、塩化スルホニル中間体を形成し、次いでこれを、標準のスルホンアミド形成条件下において式（６０５）の化合物で処理して、式（６０６）の化合物を得る。
【０２４０】
次いで、式（６０６）の化合物を、反応スキーム６において上述したのと同様にして、標準の芳香族求核置換条件下において式（１０７）の化合物で処理して、式（７０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で脱保護した後、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理し、続いて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２４１】
あるいは、以下で反応スキーム１１に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素であり、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロまたはクロロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、各Ｚ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、両方とも窒素保護基である。
反応スキーム１１
【化４３】
2021535137.tif 000044
【０２４２】
式（６０６）、（２０３）、（４０１）、（１１４）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム１１に記載した通りに次のように調製される。
【０２４３】
式（６０６）の化合物を標準の窒素保護条件下で処理して、式（８０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（４０１）の化合物で処理して、式（１１０１）の化合物を得る。
【０２４４】
次いで、式（１１０１）の化合物を、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（１１０２）の化合物を得、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０２４５】
あるいは、以下で反応スキーム１２に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素であり、１つのＲ１１がアルキルであり、１つのＲ１１がフルオロまたはクロロである式（Ｉａ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉａ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｚ１は、フルオロであり、Ｚ２は、クロロまたはブロモであり、Ｚ３は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオン（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）を指す。
反応スキーム１２
【化４４】
2021535137.tif 000045
【０２４６】
式（１２０１）、（２０２）、（１２０３）、（１０２）、（６０５）、（５０２）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ１）の化合物は、上で反応スキーム１２に記載した通りに次のように調製される。
【０２４７】
標準のクルチウス転位条件下において、式（１２０１）の化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび式（２０２）の化合物で処理して、式（１２０２）の化合物を得る。
【０２４８】
次いで、式（１２０２）の化合物を、塩基およびパラジウム触媒存在下などの標準の鈴木−宮浦クロスカップリング条件下において式（１２０３）の化合物で処理して、式（１２０４）の化合物を得、次いでこれを、標準の臭素化条件下において適切な臭素化剤で処理して、式（１２０５）の化合物を得る。
【０２４９】
次いで、式（１２０５）の化合物を、パラジウムを触媒とする標準のチオエーテル形成条件下において式（１０２）の化合物で処理して、式（１２０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、式（１２０７）の化合物を得、次いでこれを、標準のスルホンアミド形成条件下において式（６０５）の化合物で処理して、式（１２０８）の化合物を得る。
【０２５０】
次いで、式（１２０８）の化合物を、標準の窒素脱保護条件下でまず脱保護して、アミン中間体を形成し、次いでこれを、限定はしないがテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、限定はしないがチタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどのルイス酸、および限定はしないがシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、式（５０２）の化合物によって処理して、式（１２０９）の化合物を得、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で式（２０７）のアルデヒドによって処理して、式（Ｉａ１）の化合物を生成する。
【０２５１】
式（Ｉａ２）の化合物は、Ｒ３が−Ｏ−である式（Ｉａ）の化合物である。
【０２５２】
以下で反応スキーム１３に記載する一般手順に従って式（Ｉａ２）の化合物を合成することができ、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１１は、実施形態の部において式（Ｉａ２）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１６は、アルキルであり、Ｚ１は、クロロ、フルオロ、またはブロモである。
反応スキーム１３
【化４５】
2021535137.tif 000046
【０２５３】
式（５０２）および（１０６）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ２）の化合物は、上で反応スキーム１２に記載した通りに次のように調製される。
【０２５４】
式（５０２）の化合物を標準の還元条件下で処理して、式（１３０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（１０６）の化合物で処理して、式（Ｉａ２）の化合物を得る。
【０２５５】
あるいは、以下で反応スキーム１４に記載する一般手順に従って式（Ｉａ２）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１１は、実施形態の部において式（Ｉａ２）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、クロロ、フルオロ、またはブロモである。
反応スキーム１４
【化４６】
2021535137.tif 000047
【０２５６】
式（１０４）、（６０５）、および（１３０１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ２）の化合物は、上で反応スキーム１４に記載した通りに次のように調製される。
【０２５７】
標準のスルホンアミド形成条件下において、式（１０４）の化合物を式（６０５）の化合物で処理して、式（１４０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（１３０１）の化合物で処理して、式（Ｉａ２）の化合物を得る。
【０２５８】
あるいは、以下で反応スキーム１５に記載する一般手順に従って式（Ｉａ２）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、実施形態の部において式（Ｉａ２）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、各Ｚ１は、フルオロまたはクロロであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム１５
【化４７】
2021535137.tif 000048
【０２５９】
式（１３０１）および（８０１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉａ２）の化合物は、上で反応スキーム１５に記載した通りに次のように調製される。
【０２６０】
標準の芳香族求核置換条件下において、式（１３０１）の化合物を式（８０１）の化合物で処理して、式（１５０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（Ｉａ２）の化合物を得る。
【０２６１】
式（Ｉｂ）の化合物の調製
実施形態の部において上述した通りの式（Ｉｂ）の化合物は、
【化４８】
2021535137.tif 000049
が
【化４９】
2021535137.tif 000050
であり、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物について上述した通りである、発明の要旨において上述した通りの式（Ｉ）の化合物である。
【０２６２】
式（Ｉｂ１）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）である式（Ｉｂ）の化合物である。
【０２６３】
以下で反応スキーム１６に記載する一般手順に従って式（Ｉｂ１）の化合物を合成することができ、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、フルオロであり、Ｚ２は、クロロまたはブロモであり、Ｚ３は、ヨードであり、Ｐｇ１は、窒素保護基であり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、ベンジルであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオン（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）を指す。
反応スキーム１６
【化５０】
2021535137.tif 000051
【０２６４】
式（１６０１）、（１０２）、（９０３）、（２０５）、および（１１１）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム１６に記載した通りに次のように調製される。
【０２６５】
まず、パラジウムを触媒とする標準のチオエーテル形成条件下において、式（１６０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（１６０２）の化合物を得、次いでこれを、標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、式（１６０３）の化合物を得る。
【０２６６】
次いで、式（１６０３）の化合物を、標準のスルホンアミド形成条件下において式（９０３）の化合物で処理して、式（１６０４）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（２０５）の化合物で処理して、式（１６０５）の化合物を得る。
【０２６７】
必要に応じて、Ｒ１１がクロロである式（１６０５）の化合物を、塩基およびパラジウム触媒存在下などの標準の鈴木−宮浦クロスカップリング条件下において、Ｒ１１−Ｚ４（ここで、Ｒ１１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｚ４は、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランである）で処理して、Ｒ１１がアルキル、好ましくは、メチルである式（１６０５）の化合物を形成してもよい。
【０２６８】
次いで、式（１６０５）の化合物を、標準のアミンアルキル化条件下において式（１１１）の化合物で処理して、式（１６０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２６９】
あるいは、以下で反応スキーム１７に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素である式（Ｉｂ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、フルオロであり、各Ｚ２は、独立して、ブロモまたはクロロであり、Ｚ３は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであり、Ｐｇ１は、窒素保護基であり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、ベンジルであり、Ｒ１６は、アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオン（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）を指す。
反応スキーム１７
【化５１】
2021535137.tif 000052
【０２７０】
式（１７０１）、（１０２）、（１０５）、（１０７）、（１２０３）、および（１１４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム１７に記載した通りに次のように調製される。
【０２７１】
まず、パラジウムを触媒とする標準のチオエーテル形成条件下において、式（１７０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（１７０２）の化合物を得、次いでこれを、標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理して、式（１７０３）の化合物を得る。
【０２７２】
次いで、式（１７０３）の化合物を、標準のスルホンアミド形成条件下において式（１０５）の化合物で処理して、式（１７０４）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（１０７）の化合物で処理して、式（１７０５）の化合物を得る。
【０２７３】
次いで、式（１７０５）の化合物を、塩基およびパラジウム触媒存在下などの標準の鈴木−宮浦クロスカップリング条件下において式（１７０３）の化合物で処理して、式（１７０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（１７０７）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２７４】
あるいは、以下で反応スキーム１８に記載する一般手順に従って、Ｒ４が水素であり、１つのＲ１１が、アルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモである式（Ｉｂ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ２は、ヨードであり、Ｐｇ１は、窒素保護基であり、Ｒ１１ａは、アルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｒ１６は、アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
反応スキーム１８
【化５２】
2021535137.tif 000053
【０２７５】
式（１７０５）、（１１１）、および（１１４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム１８に記載した通りに次のように調製される。
【０２７６】
まず、標準のアミンアルキル化条件下において、式（１７０５）の化合物を式（１１１）の化合物で処理して、式（１８０１）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（１８０２）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アルキル化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２７７】
あるいは、以下で反応スキーム１９に記載する一般手順に従って、ｎが１であり、１つのＲ１１が、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｒ１３が、アルキルまたはハロアルキルである式（Ｉｂ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｒ１１ａは、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｒ１３ａは、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１６は、アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
反応スキーム１９
【化５３】
2021535137.tif 000054
【０２７８】
式（１９０１）および（１９０２）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム１９に記載した通りに次のように調製される。
【０２７９】
まず、芳香族求核置換条件下において、式（１９０１）の化合物を式（１９０２）の化合物で処理して、式（１９０３）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２８０】
あるいは、以下で反応スキーム２０に記載する一般手順に従って、ｎが１であり、Ｒ４が水素であり、１つのＲ１１が、クロロ、フルオロ、またはブロモである式（Ｉｂ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｐｇ１は、窒素保護基であり、Ｒ１６は、アルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
反応スキーム２０
【化５４】
2021535137.tif 000055
【０２８１】
式（２００１）および（１１４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム２０に記載した通りに次のように調製される。
【０２８２】
まず、式（２００１）の化合物を標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（２００２）の化合物を得、次いでこれを、標準の還元的アミノ化条件下において式（１１４）の化合物で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２８３】
あるいは、以下で反応スキーム２１に記載する一般手順に従って、ｎが１であり、１つのＲ１１が、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｒ１３が、アルキルまたはハロアルキルである式（Ｉｂ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、実施形態の部において式（Ｉｂ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ１は、クロロまたはブロモであり、Ｚ２は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｒ１３ａは、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１６は、アルキルである。
反応スキーム２１
【化５５】
2021535137.tif 000056
【０２８４】
式（２１０１）および（１２０３）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ１）の化合物は、上で反応スキーム２１に記載した通りに次のように調製される。
【０２８５】
まず、塩基およびパラジウム触媒存在下などの標準の鈴木−宮浦クロスカップリング条件下において、式（２１０１）の化合物を式（１２０３）の化合物で処理して、式（２１０２）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０２８６】
式（Ｉｂ２）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）である式（Ｉｂ）の化合物である。
【０２８７】
以下で反応スキーム２２に記載する一般手順に従って、ｎが１であり、１つのＲ１１がアルキルである式（Ｉｂ２）の化合物を合成することができ、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、実施形態の部において式（Ｉｂ２）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１１ａは、アルキルであり、Ｚ１は、クロロ、フルオロ、またはブロモであり、Ｚ２は、クロロおよびブロモであり、Ｚ３は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランである。
反応スキーム２２
【化５６】
2021535137.tif 000057
【０２８８】
式（２２０１）、（６０５）、（１３０１）、および（１２０３）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｂ２）の化合物は、上で反応スキーム２２に記載した通りに次のように調製される。
【０２８９】
まず、標準のスルホンアミド形成条件下において、式（２２０１）の化合物を式（６０５）の化合物で処理して、式（２２０２）の化合物を得、次いでこれを、標準の芳香族求核置換条件下において式（１３０１）の化合物で処理して、式（２３０３）の化合物を得る。
【０２９０】
次いで、式（２３０３）の化合物を、塩基およびパラジウム触媒存在下などの標準の鈴木−宮浦クロスカップリング条件下において、式（１１０３）の化合物で処理して、式（Ｉｂ２）の化合物を得る。
【０２９１】
式（Ｉｃ）の化合物の調製
実施形態の部において上述した通りの式（Ｉｃ）の化合物は、
【化５７】
2021535137.tif 000058
が
【化５８】
2021535137.tif 000059
であり、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物について上述した通りである、発明の要旨において上述した通りの式（Ｉ）の化合物である。
【０２９２】
式（Ｉｃ１）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）である式（Ｉｃ）の化合物である。
【０２９３】
以下で反応スキーム２３に記載する一般手順に従って、ｎが１であり、１つのＲ１２がアルキルである式（Ｉｃ１）の化合物を合成することができ、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｃ１）の化合物について上述した通りである。
反応スキーム２３
【化５９】
2021535137.tif 000060
【０２９４】
式（２３０１）、（６０５）、（５０２）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｃ１）の化合物は、上で反応スキーム２３に記載した通りに次のように調製される。
【０２９５】
まず、標準のスルホンアミド形成条件下において、式（２３０１）の化合物を式（６０５）の化合物で処理して、式（２３０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のニトロ基還元条件下で処理して、式（２３０３）の化合物を得る。
【０２９６】
次いで、式（２３０３）の化合物を、まず、限定はしないがトリフルオロ酢酸などの酸性溶媒中にて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で式（５０２）の化合物によって処理した後、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で式（２０７）のアルデヒドによって処理して、式（Ｉｃ１）の化合物を生成する。
【０２９７】
あるいは、以下で反応スキーム２４に記載する一般手順に従って式（Ｉｃ１）の化合物を合成することもでき、ここでｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｃ１）の化合物について上述した通りであり、Ｚ２は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであり、Ｐｇ１は、窒素保護基である。
反応スキーム２４
【化６０】
2021535137.tif 000061
【０２９８】
式（２３０１）、（２４０１）、（４０２）、（２４０６）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｃ１）の化合物は、上で反応スキーム２４に記載した通りに次のように調製される。
【０２９９】
まず、標準のスルホンアミド形成条件下において、式（２３０１）の化合物を式（２４０１）の化合物で処理して、式（２４０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のニトロ基還元条件下で処理して、式（２４０３）の化合物を得る。
【０３００】
次いで、式（２４０３）の化合物を、標準の還元的アルキル化条件下において式（５０２）の化合物で処理して、式（２４０４）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理して、式（２４０５）の化合物を得る。
【０３０１】
次いで、式（２４０５）の化合物を、標準の銅支援Ｃｈａｎ・Ｌａｍカップリング条件下において式（２４０６）の化合物で処理して、式（２４０７）の化合物を得、次いでこれを、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉｃ１）の化合物を得る。
【０３０２】
式（Ｉｄ）の化合物の調製
実施形態の部において上述した通りの式（Ｉｃ）の化合物は、
【化６１】
2021535137.tif 000062
が
【化６２】
2021535137.tif 000063
であり、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールであり、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物について上述した通りである、発明の要旨において上述した通りの式（Ｉ）の化合物である。
【０３０３】
式（Ｉｄ１）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）である式（Ｉｄ）の化合物である。
【０３０４】
以下で反応スキーム２５に記載する一般手順に従って、Ｒ１２がアルキルである式（Ｉｄ１）の化合物を合成することができ、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｄ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１２ａは、アルキルであり、各Ｒ１６は、アルキルである。
反応スキーム２５
【化６３】
2021535137.tif 000064
【０３０５】
式（２５０１）、（２５０２）、（６０５）、（２０２）、（５０２）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｄ１）の化合物は、上で反応スキーム２４に記載した通りに次のように調製される。
【０３０６】
まず、プロトン性溶媒、限定はしないが、例えばエタノール中の式（２５０１）の化合物を、式（２５０２）の化合物で処理し、混合物を還流条件下で加熱して、式（２５０３）の化合物を得、次いでこれを、標準の酸化的塩素化条件下において、次亜塩素酸ナトリウムおよび塩酸で処理して、塩化スルホニル中間体を形成し、これを標準のスルホンアミド形成条件下において式（５０５）の化合物で処理して、式（２５０４）の化合物を得る。
【０３０７】
次いで、式（２５０４）の化合物を、標準のエステル加水分解条件下で処理して、式（２５０５）の酸化合物を得、次いでこれを、標準のクルチウス転位条件下において、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび式（２０２）の化合物で処理して、式（２５０６）の化合物を得る。
【０３０８】
次いで、式（２５０６）の化合物を、標準の窒素脱保護条件下で処理した後、標準の還元的アルキル化条件下において式（４０２）の化合物で処理し、続いて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉｄ１）の化合物を得る。
【０３０９】
あるいは、以下で反応スキーム２６に記載する一般手順に従って式（Ｉｄ１）を合成することもでき、ここでｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３は、実施形態の部において式（Ｉｄ１）の化合物について上述した通りであり、Ｒ１５は、必要に応じて置換されたアラルキル基、好ましくは、ベンジルであり、Ｒ１６は、アルキルであり、Ｚ２は、限定はしないが、例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであり、ＤＣＤＭＨは、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，３−ジオン（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）を指す。
反応スキーム２６
【化６４】
2021535137.tif 000065
【０３１０】
式（２６０１）、（１０２）、（２０２）、（２４０６）、（５０２）、および（２０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書で開示する方法によって調製することができる。一般に、式（Ｉｄ１）の化合物は、上で反応スキーム２７に記載した通りに次のように調製される。
【０３１１】
まず、標準の芳香族求核置換条件下において、式（２６０１）の化合物を式（１０２）の化合物で処理して、式（２６０２）の化合物を得、次いでこれを、標準のエステル加水分解条件下で加水分解して、式（２６０３）の化合物を得る。
【０３１２】
次いで、式（２６０３）の化合物を、標準のクルチウス転位条件下において、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの適切なアジドおよび式（２０２）の化合物で処理して、式（２６０４）の化合物を得、次いでこれを、標準の酸化的塩素化条件下においてＤＣＤＭＨで処理した後、水酸化アンモニウムで処理して、式（２６０５）の化合物を得る。
【０３１３】
次いで、式（２６０５）の化合物を、標準の銅支援Ｃｈａｎ・Ｌａｍカップリング条件下において式（２４０６）の化合物で処理して、式（２６０６）の化合物を得、次いでこれを、標準の窒素脱保護条件下で処理した後、標準の還元的アルキル化条件下において式（５０２）の化合物で処理し、続いて、限定はしないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸などの還元剤の存在下で、式（２０７）のアルデヒド、好ましくは、パラホルムアルデヒドによって処理して、式（Ｉｄ１）の化合物を得る。
【０３１４】
上に記載したのと同様にして、
【化６５】
2021535137.tif 000066
が
【化６６】
2021535137.tif 000067
である式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０３１５】
遊離塩基または遊離酸の形態で存在し得る、調製された、以下に記載のすべての化合物は、適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によって、薬学的に受容可能なその塩へと変換することができる。以下に調製された化合物の塩は、標準的な技法によって、それらの遊離塩基または酸の形態へと変換することができる。さらに、酸またはエステル基を含有するすべての本発明の化合物は、当業者には公知の方法で、または本明細書中に記載されている方法で、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
【０３１６】
本発明の化合物の合成に関する以下の実施例、およびその後の生物学的実施例は、本発明の実施を補助するための指針として提供されるのであり、本発明の範囲に対する限定であることは意図されない。
【０３１７】
以下の実施例において、他に示されない限り、全ての温度は、セ氏の度で記載される。市販の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩまたはＯａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどの供給業者から購入し、そして他に示されない限り、さらに精製せずに使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または乾燥チューブを用いて（他に示されない限り）、無水溶媒中で行われ、そして反応フラスコは代表的に、シリンジを介しての基質および試薬の導入のために、ゴムセプタムを取り付けられた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。収率は最適化されていない。融点を、Ｂｕｅｃｈｉホットステージ装置を使用して記録した。補正していない。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータを、ジュウテリウム化ＣＤＣＩ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、またはアセトン−ｄ６溶媒溶液中で得、化学シフト（δ）を、参照標準物質としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非ジュウテリウム化溶媒ピークに対して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告した。データを、適用可能な場合、以下のように報告する：化学シフト、多重度、Ｈｚでの結合定数、およびプロトン、フッ素または炭素原子の数。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【実施例】
【０３１８】
（実施例１）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
【化６７】
2021535137.tif 000068
ステップ１．  ６−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−メチルピリジンの調製
【化６８】
2021535137.tif 000069
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（３．６９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．４８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジン（４．７０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色油状物（７．０ｇ、収率９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．０６  （７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９４．０  （Ｍ  ＋  １），  ２９６．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０３１９】
ステップ２．  ５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【化６９】
2021535137.tif 000070
アセトニトリル（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物中の６−（ベンジルチオ）−３−ブロモ−２−メチルピリジン（５．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６．９６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を、混合物にｐＨ７になるまで添加し、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．７０ｇ、収率３６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６９．８  （Ｍ  ＋  １），  ２７１．９  （Ｍ  ＋  １）．
【０３２０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化７０】
2021535137.tif 000071
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（０．８５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．２６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．３５ｇ、収率１９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３４．０  （Ｍ  ＋  １），  ４３６．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０３２１】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７１】
2021535137.tif 000072
無水トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２６６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２６５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、石油エーテル中１０％の酢酸エチル、続いてジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．４１ｇ、収率４１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０．１  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３２２】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７２】
2021535137.tif 000073
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．２３３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで代替、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、石油エーテル中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．３８ｇ、収率７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３−８．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５７０．２  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３２３】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メチル（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７３】
2021535137.tif 000074
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０３７ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．１４２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、石油エーテル中３０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．３８０ｇ、収率９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８４．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３２４】
ステップ７．  （Ｓ）−６−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
【化７４】
2021535137.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メチル（２−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３８０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）に、塩化水素ジオキサンの４Ｍ溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１５０ｇ、収率６５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３２５】
ステップ８．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
【化７５】
2021535137.tif 000076
メタノール（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩（０．１２０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３８ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１１ｇ、収率７３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３２６】
（実施例２）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化７６】
2021535137.tif 000077
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−４−メチルピリジンの調製
【化７７】
2021535137.tif 000078
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルメルカプタン（２．８８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．６８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ピリジン（４．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（６．０ｇ、収率９６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２９４．０  （Ｍ  ＋  １），  ２９６．０  （Ｍ  ＋  ３）．  
【０３２７】
ステップ２．  ５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製。
【化７８】
2021535137.tif 000079
アセトニトリル（４０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物中の２−ベンジルスルファニル−５−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６．３０ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（６．７０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ７に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（４．２０ｇ、収率９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３２８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化７９】
2021535137.tif 000080
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−チアゾール−４−イルカルバメート（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４９６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−スルホニルクロリド（４．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．３７０ｇ、収率８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３３．９  （Ｍ  −  ９９）  ３３５．９  （Ｍ  −  ９９）．    
【０３２９】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８０】
2021535137.tif 000081
無水トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１３２ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１３３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージすることにより脱気し、次いで１００℃に１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．５０ｇ、収率３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０．１  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３３０】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８１】
2021535137.tif 000082
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．３４１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．２５ｇ、収率４２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．８９（ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５７０．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３３１】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メチル（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８２】
2021535137.tif 000083
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１２４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０１７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物（ｒｅａｃｔｏｎ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。次いで、これに水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．２５ｇ、収率９７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．５８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０３−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８４．２  （Ｍ  ＋  １）．    
【０３３２】
ステップ７．  （Ｓ）−４−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
【化８３】
2021535137.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メチル（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１００ｇ、収率６８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３３３】
ステップ８．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化８４】
2021535137.tif 000085
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩（０．０９０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（０．０２７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣ、続いて溶離液として０．０５％の水酸化アンモニウムを含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３１ｇ、収率２７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４．１  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３３４】
（実施例３）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化８５】
2021535137.tif 000086
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−３−イルカルバメートの調製
【化８６】
2021535137.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブタノール（１９４ｍＬ）中のイソチアゾール−３−カルボン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（４．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１１．９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９時間加熱還流した。減圧下で濃縮して、残留物を得、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（６．１６ｇ、収率７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０３−８．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ９Ｈ）．
【０３３５】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−メチルピリジンの調製
【化８７】
2021535137.tif 000088
無水１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（２５．０ｇ、１３１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１４．６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で慎重に脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残留物に添加した後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２８．０ｇ、収率９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３３６】
ステップ３．  ５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【化８８】
2021535137.tif 000089
アセトニトリル（３２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−メチルピリジン（２６．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１３ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（４４．９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ７に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１１．５ｇ、収率４８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ０．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３３７】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメートの調製
【化８９】
2021535137.tif 000090
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール−３−イルカルバメート（０．９５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に加温し、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をメタノール（５ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾別し、メタノール（３×５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を無色固体（０．７３ｇ、収率４１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ−９９）。
【０３３８】
ステップ５．  ５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化９０】
2021535137.tif 000091
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（イソチアゾール−３−イル）カルバメート（０．７３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に、無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．８２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．７７ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋１）。
【０３３９】
ステップ６．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化９１】
2021535137.tif 000092
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．１９７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０〜１００℃に８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル、次いでジクロロメタン中０〜１５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．３３ｇ、収率５４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５０．１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
ステップ７．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化９２】
2021535137.tif 000093
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．３３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（０．０２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応モニタリングは不完全な変換を示し、追加のパラホルムアルデヒド（０．０２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル、次いでジクロロメタン中０〜１５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０６８ｇ、収率２０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４．２  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３４１】
（実施例４）
（Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化９３】
2021535137.tif 000094
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化９４】
2021535137.tif 000095
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（３．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１８．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に加温し、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（３．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残留物をメタノール（２５ｍＬ）で摩砕した。沈殿物を濾別し、メタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を無色固体（３．２６ｇ、収率５２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０３４２】
ステップ２．  ５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化９５】
2021535137.tif 000096
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（１３．４０ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチル（１３０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得た。次いで、これに、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１５．０７ｇ、１７９．４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンジルクロリド（１１．２４ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２２５ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１０．０ｇ、収率７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．３３  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９４．４  （Ｍ  ＋  １）．  
【０３４３】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９６】
2021535137.tif 000097
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（２．９７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（２．９５ｇ、収率７０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋１）。
【０３４４】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化９７】
2021535137.tif 000098
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２２５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、続いて硫酸ジメチル（０．５３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．７０ｇ、収率６４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
ステップ５．  （Ｓ）−４−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化９８】
2021535137.tif 000099
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色固体（０．６３ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋１）。
【０３４６】
ステップ６．  （Ｓ）−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化９９】
2021535137.tif 000100
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メチル−５−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０３２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、混合物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０５６ｇ、収率５７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６２．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３４７】
（実施例５）
（Ｓ）−５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１００】
2021535137.tif 000101
実施例４、ステップ７について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを３−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０５８ｇ、収率６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６２．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３４８】
（実施例６）
（Ｓ）−５−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１０１】
2021535137.tif 000102
実施例４、ステップ７について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを２−イソプロピルチアゾール−４−カルバルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０３２ｇ、収率３１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （７，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９３．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３４９】
（実施例７）
（Ｓ）−５−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１０２】
2021535137.tif 000103
実施例４、ステップ７について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを４−シクロプロピルチアゾール−２−カルバルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０４１ｇ、収率３９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８−０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９１．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５０】
（実施例８）
（Ｓ）−５−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１０３】
2021535137.tif 000104
実施例４、ステップ７について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０４５ｇ、収率４４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４７−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５１】
（実施例９）
（Ｓ）−５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１０４】
2021535137.tif 000105
実施例４、ステップ７について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを２，５−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０５８ｇ、収率６３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２−１０．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５２】
（実施例１０）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１０５】
2021535137.tif 000106
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロイソニコチンアルデヒドの調製
【化１０６】
2021535137.tif 000107
無水ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（５．０４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（２．７６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．４３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色がかった油状物（５．２３ｇ、収率９０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４８．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５３】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジンの調製
【化１０７】
2021535137.tif 000108
無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（３．６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（３．９２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ｐＨ９になるまで、２Ｍ炭酸ナトリウムをゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（３．０４ｇ、収率７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２７０．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５４】
ステップ３．  ４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【化１０８】
2021535137.tif 000109
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（３．０４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２．６ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．４４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を冷ブライン（４×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．３９ｇ、収率８７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３５５】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化１０９】
2021535137.tif 000110
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（２．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−スルホニルクロリド（２．３９ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、混合物を濃塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．８２ｇ、収率７１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１０．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５６】
ステップ５．  ４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１１０】
2021535137.tif 000111
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（２．１１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に、無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２．８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．８０ｇ、収率９５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋１）。
【０３５７】
ステップ６．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１１１】
2021535137.tif 000112
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．１２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜６％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．３０ｇ、収率８８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８６．４（Ｍ＋１）。
【０３５８】
ステップ７．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１２】
2021535137.tif 000113
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．３０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド（０．０２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０８５ｇ、収率３４％）として得た：１１．３３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５９−１０．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．４．５０−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８３−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３５９】
（実施例１１）
４−メチル−５−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１１３】
2021535137.tif 000114
ステップ１．  （Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネートの調製
【化１１４】
2021535137.tif 000115
無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（５．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．１５ｍＬ、５３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（８．７０ｇ、収率９９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６２．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３６０】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化１１５】
2021535137.tif 000116
無水ジメチルスルホキシド（８５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート（６．８２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．１ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２．３８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に２３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４５ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を無色固体（２．３４ｇ、収率４３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．４（Ｍ＋１）。
【０３６１】
ステップ３．  （Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１６】
2021535137.tif 000117
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を無色油状物（５．１ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋１）。
【０３６２】
ステップ４．  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１１７】
2021535137.tif 000118
無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩（０．８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．５４７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に２１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ヘプタン中１０〜６０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出して精製して、表題化合物を非晶質固体（０．２７ｇ、収率２４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．４（Ｍ＋１）。
【０３６３】
ステップ５．  ４−メチル−５−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１１８】
2021535137.tif 000119
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、パラホルムアルデヒドをこれに添加し（０．０４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、次いで２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０．２％のギ酸を含有する水中７〜９０％のアセトニトリルの勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０８１ｇ、収率３０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２−１１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １０．６６−１０．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０１−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：  ４５８．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３６４】
（実施例１２）
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１１９】
2021535137.tif 000120
ステップ１．  ６−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミンの調製。
【化１２０】
2021535137.tif 000121
無水ジメチルスルホキシド（１４０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（５０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｇ、８６６ｍｍｏｌ）、およびパラ−メトキシベンジルアミン（６５．５ｇ、４７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（３×７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、橙色残留物を得、これをメタノール（１００ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を無色固体（７８．８ｇ、収率６９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１−６．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３６５】
ステップ２．  ５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンの調製
【化１２１】
2021535137.tif 000122
無水１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気した。得られた混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．６５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（６．６ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（９．５４ｇ、収率７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３６６】
ステップ３．  ５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【化１２２】
2021535137.tif 000123
アセトニトリル（２６９ｍＬ）および水（９ｍＬ）の混合物中の５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン（９．５４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１３０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物（３．２９ｇ、収率３８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３６７】
ステップ４．  ５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化１２３】
2021535137.tif 000124
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２．６１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（２．１５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液をこれに添加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、周囲温度に加温し、周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、これに飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１．６５ｇ、収率４１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．０（Ｍ＋１）、４２８．０（Ｍ＋１）。
【０３６８】
ステップ５．  １−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージドの調製
【化１２４】
2021535137.tif 000125
ブタン−２−オン（７０ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オン（１３．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（１０．６ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。混合物を濾過し、得られた固体を真空中で乾燥させて、表題化合物を橙色固体（２７．８ｇ、収率８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３．５２−３．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７−１．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  １４２．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３６９】
ステップ６．  （Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンの調製
【化１２５】
2021535137.tif 000126
エタノール（４００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２８．４ｍＬ、２２２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１．６ｇ、４４５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１２５ｍＬ）中の１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（６０．０ｇ、２２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を３時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブラインおよび水の１：１混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物（３４．５１ｇ、収率７６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２０４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７０】
ステップ７．  （Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミンの調製。
【化１２６】
2021535137.tif 000127
無水エタノール（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（３．０６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で５０時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残留物に、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、発泡が止むまで固体硫酸ナトリウム十水和物をこれに添加した。混合物を２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した（１．６６ｇ、収率５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４１−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２０６．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７１】
ステップ８．  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化１２７】
2021535137.tif 000128
無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミン（０．３０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．６３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（１．１４ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１０．２（Ｍ＋１）、６１２．２（Ｍ＋１）。
【０３７２】
ステップ９．  （Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化１２８】
2021535137.tif 000129
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（１．１４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．４５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１．９９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１５７ｍＬ）を添加し、混合物を、窒素で１０分間スパージすることにより脱気した。次いで、脱気溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２７５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２．５時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．６９ｇ、収率６４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０，  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０，  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−１．９６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６２−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５９０．３  （Ｍ  ＋  １）．    
【０３７３】
ステップ１０．  （Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化１２９】
2021535137.tif 000130
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（０．７８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０６３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで４５℃に４５分間加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヨードメタンの１Ｍ溶液（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（６５ｍＬ）で希釈した後、混合物を水（７０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（０．３４ｇ、収率４３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．８０−６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６０４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７４】
ステップ１１．  （Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３０】
2021535137.tif 000131
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（０．３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１．５時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、メタノール（１５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．２３ｇ、収率６９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７５】
（実施例１３）
（Ｒ）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
【化１３１】
2021535137.tif 000132
ステップ１．  ５−アミノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１３２】
2021535137.tif 000133
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．５８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１４３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。次いで、溶液を４０℃に１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．０（Ｍ＋１）。油状物をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（６．４ｍＬ）をこれに添加した。混合物を、氷浴を使用して０℃に冷却し、亜鉛粉末（０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌し、次いでセライトのベッドに通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液の層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得、これをさらに精製することなく使用した（２ステップにわたって０．２８ｇ、収率４９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．０（Ｍ＋１）。
【０３７６】
ステップ２．  （Ｒ）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
【化１３３】
2021535137.tif 000134
５−アミノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加するプロセスをさらに２回繰り返した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で希釈し、パラホルムアルデヒド（０．４３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で希釈し、４０℃に２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて、０．５％のギ酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９４ｇ、収率２８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  ０．３  Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．００−１．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７２．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７７】
（実施例１４）
（Ｒ）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１３４】
2021535137.tif 000135
ステップ１．  （Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１３５】
2021535137.tif 000136
エタノール（２７ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（０．５５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を残留物にゆっくりと添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物（０．５１ｇ、収率９１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７３−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２０６．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７８】
ステップ２．  （Ｒ）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１３６】
2021535137.tif 000137
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、固体水素化ナトリウム（０．１６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、５時間撹拌し、次いで、０．２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％エタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３８ｇ、収率１０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５９．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３７９】
（実施例１５）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１３７】
2021535137.tif 000138
５−アミノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペリジン−４−オン（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。次いで、反応混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で希釈し、パラホルムアルデヒド（０．４３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で希釈した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（２０％エタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０５７ｇ、収率１１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８０】
（実施例１６）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１３８】
2021535137.tif 000139
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジンの調製
【化１３９】
2021535137.tif 000140
無水１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中の２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルチオール（０．６４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．６８ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３８１】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジンの調製
【化１４０】
2021535137.tif 000141
無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（７．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．２５２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで３時間かけて周囲温度に加温した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインの１：１混合物（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（２．０８ｇ、収率９８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５２．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８２】
ステップ３．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１４１】
2021535137.tif 000142
アセトニトリル（７６ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）、および酢酸（５．４ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（３．８３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．６９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（２５ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（１．８７ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｍ塩酸（４×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（１０％エタノールおよび１０％トリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（２．９１ｇ、収率６３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．８，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．８，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０４．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８３】
ステップ４．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１４２】
2021535137.tif 000143
マイクロ波バイアルに、３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、無水ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）、１−ベンジル−４−アミノピペリジン（０．４１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに蓋をし、１３０℃に６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（４×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．２３ｇ、収率２９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
ステップ５．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４３】
2021535137.tif 000144
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、パラホルムアルデヒド（０．０２９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、各添加の間に５分間待機しながら５回に分けて、混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、濃重炭酸ナトリウム（５×２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１０ｇ、収率４２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７４−１１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．７２−９．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０９−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８５】
（実施例１７）
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４４】
2021535137.tif 000145
ステップ１．  Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化１４５】
2021535137.tif 000146
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２−アミノ６−フルオロピリジン（０．２５６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５％塩酸の溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．４６５ｇ、収率７１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ−１）。
【０３８６】
ステップ２．  ４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化１４６】
2021535137.tif 000147
酢酸（５ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（０．４６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．４１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。酢酸を真空中で除去した。ｐＨ８に達するまで飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．２６０ｇ、収率６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ７．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．５，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ｏｎｅ  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ２８６．０  （Ｍ  −  １）．
【０３８７】
ステップ３．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１４７】
2021535137.tif 000148
トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（０．２６０ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジル−４−ピペリジノン（０．３３９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．１３６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７３ｇ、２．７２）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液をｐＨ１０になるまで３．５Ｎ水酸化ナトリウム（約１０ｍＬ）で洗浄した。層水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１０９ｇ、収率２５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｂｒ  ｓ，  ０．２Ｈ），  ９．４１  （ｂｒ  ｓ，  ０．８Ｈ），  ７．９１−７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  ０．２５Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ０．７５Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６−４．２３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．３８−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２．２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ０．８Ｈ），  １．８６−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８８】
（実施例１８）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４８】
2021535137.tif 000149
ステップ１．  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミンの調製
【化１４９】
2021535137.tif 000150
無水ジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１１７．５ｍＬ、７８２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．６ｍＬ、８４７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジフルオロピリジン（７５．０ｇ、６５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これをメタノール（２５０ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を無色固体（１４０．０ｇ、収率８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６３．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３８９】
ステップ２．  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１５０】
2021535137.tif 000151
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、これに、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（０．７８９ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中５〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．４０ｇ、収率７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０，  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９０】
ステップ２．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１５１】
2021535137.tif 000152
無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．０２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．４５５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．３７５ｇ、収率２７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９２．６（Ｍ＋１）。
【０３９１】
ステップ３．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５２】
2021535137.tif 000153
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．３７５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０９５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。追加のパラホルムアルデヒド（９５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１４９ｇ、収率５２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６９．２  （ｓ，  １Ｆ），  −７３．５  （ｓ，  ３Ｆ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５６．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９２】
（実施例１９）
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１５３】
2021535137.tif 000154
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５４】
2021535137.tif 000155
無水ジメチルスルホキシド（１１．４ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．９９５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に７２時間、次いで１１０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．４１１ｇ、収率２９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．４６−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −６８．５；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６１６．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１５５】
2021535137.tif 000156
実施例２、ステップ６について記載した通りの手順に従い、（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．３５１ｇ、収率８４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３０．２（Ｍ＋１）。
【０３９４】
ステップ３．  Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１５６】
2021535137.tif 000157
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色油状物（０．２９５ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋１）。
【０３９５】
ステップ４．  ５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１５７】
2021535137.tif 000158
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．３５１ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１３７ｇ、収率５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −６９．３  （ｓ，  １Ｆ），  −１１８．１  （ｓ，  １Ｆ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８６．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９６】
（実施例２０）
５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１５８】
2021535137.tif 000159
ステップ１．  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１５９】
2021535137.tif 000160
実施例１８、ステップ２について記載した通りの手順に従い、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドを５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物をベージュ色固体（１．６２ｇ、収率４２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４８６．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６０】
2021535137.tif 000161
無水ジメチルスルホキシド（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９２９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．６２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色油状物（２．２４ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ６７０．２（Ｍ＋１）。
【０３９８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１６１】
2021535137.tif 000162
実施例２、ステップ６について記載した通りの手順に従い、（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を黄色油状物（２．１６ｇ、収率９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ６８４．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０３９９】
ステップ４．  Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１６２】
2021535137.tif 000163
実施例１９、ステップ３について記載した通りの手順に従い、（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−メチル−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物をオフホワイトの固体（１．８３ｇ、収率９２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋１）。
【０４００】
ステップ５．  ５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１６３】
2021535137.tif 000164
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．２００ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０４０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５４ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１１５ｇ、収率５８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４２．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４０１】
（実施例２１）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１６４】
2021535137.tif 000165
実施例２０、ステップ４について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行い、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３５ｇ、収率１８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２４．２  （Ｍ  ＋  １）．  
【０４０２】
（実施例２２）
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１６５】
2021535137.tif 000166
実施例２０、ステップ４について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを３−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０７６ｇ、収率３８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４２．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４０３】
（実施例２３）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１６６】
2021535137.tif 000167
ステップ１．  エチル４−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾール−５−カルボキシレートの調製
【化１６７】
2021535137.tif 000168
エタノール（１００ｍＬ）中のアンモニウムカルバモジチオエート（１３．６６ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（１７．１５ｍＬ、１２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（５．２７ｇ、収率２１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １２．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ２０２．０  （Ｍ  −  １）．
【０４０４】
ステップ２．  エチル２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの調製
【化１６８】
2021535137.tif 000169
ジクロロメタン中のエチル５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および６Ｍ塩酸（１０ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加が完了した後、得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで氷冷ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を氷冷飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、氷冷ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を、ピリジン（２０ｍＬ）および６−フルオロピリジン−２−アミン（１．６５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｍ塩酸（２×７５ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜５５％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色固体（０．３６ｇ、収率１４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨプロトンは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３４４．０  （Ｍ  −  １）．
【０４０５】
ステップ３．  ２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の調製
【化１６９】
2021535137.tif 000170
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（６．９１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで３Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中の０．２％のギ酸を含有する０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（２．０４ｇ、収率３２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３１６．０  （Ｍ  −  １）．
【０４０６】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化１７０】
2021535137.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１８．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１．４９ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチル（０．２％のギ酸を含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．４３ｇ、収率１８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８９．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４０７】
ステップ５．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１７１】
2021535137.tif 000172
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）カルバメート（０．４３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド（０．１３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、残留物に、ｐＨ１０に達するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜７５％酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて溶離液として０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９０ｇ、収率１４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７６．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４０８】
（実施例２４）
（Ｒ）−５−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミドトリエチルアンモニウム塩の合成
【化１７２】
2021535137.tif 000173
ステップ１．  （Ｒ）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−オンの調製
【化１７３】
2021535137.tif 000174
エタノール（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（１．９４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１．２３ｇ、収率７７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２２．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４０９】
ステップ２．  （Ｒ）−５−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−スルホンアミドトリエチルアンモニウム塩の調製
【化１７４】
2021535137.tif 000175
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）カルバメート（１．０１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−オン（１．１５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物に、パラホルムアルデヒド（０．１６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を、ｐＨ９に達するまで、２Ｍ水酸化ナトリウムをゆっくりと添加することによりクエンチし、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０〜１００％酢酸エチル（１０％のトリエチルアミンおよび１０％の２−プロパノールを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．８１ｇ、収率５１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．６，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ３．０３−２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４１０】
（実施例２５）
３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１７５】
2021535137.tif 000176
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジンの調製
【化１７６】
2021535137.tif 000177
無水１，４−ジオキサン（５７７ｍＬ）中の２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（２８．０ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍＬ、４３２．６ｍｍｏｌ）、およびベンジルチオール（１６．７ｍＬ、１４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間スパージした。次いで、反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのベッドに通して濾過した。フィルターベッドを酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物を、石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（３５．２ｇ、定量的収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０４１１】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジンの調製
【化１７７】
2021535137.tif 000178
無水テトラヒドロフラン（２７３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（４７．５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジン（１５．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドの予め調製した溶液を−７８℃に冷却し、２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジン溶液を含有するフラスコに、カニューレを介して５分間かけて移した。反応混合物を−７８℃に１時間維持した。次いで、反応混合物にヨウ化メチル（９．３９ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、これを５時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を、１：１  ブライン：飽和塩化アンモニウムの混合物（３００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった油状物（１４．７ｇ、収率９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４１２】
ステップ３．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１７８】
2021535137.tif 000179
無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１１ｍＬ）および氷酢酸（１４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、固体１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１４．９ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を２〜５分間撹拌し、その時点で溶液は黄色になり始めた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を無水ジクロロメタン（６６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（６６ｍＬ）および２−アミノ−６−フルオロピリジン（４．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、２％塩酸（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色固体（６．５６ｇ、収率５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨは観察されなかった．
【０４１３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７９】
2021535137.tif 000180
無水ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスでスパージし、次いで１３０℃に６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色油状物（０．４４ｇ、収率２８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋１）。
【０４１４】
ステップ５．  ３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１８０】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．５０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で希釈した。これに、パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｈｙｄｅ）（０．０６２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物溶液を３０分間撹拌し、その後、さらにパラホルムアルデヒド（０．０３１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この手順を、ＨＰＬＣにより判断して出発物質が消費されるまで続けた。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１５１ｇ、収率３０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．７５−１１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．８０−９．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０６．１  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）．
【０４１５】
（実施例２６）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１８１】
2021535137.tif 000182
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１８２】
2021535137.tif 000183
無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でスパージし、１３０℃に１０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×７５ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色油状物（０．７４ｇ、収率４３％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋１）。
【０４１６】
ステップ２．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１８３】
2021535137.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、真空中で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）、続いてベンズアルデヒド（０．１７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物溶液を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、これに、さらにベンズアルデヒド（０．１７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０．１１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、パラホルムアルデヒド（０．１１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３６ｇ、収率１０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．７８−１１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １０．５４−１０．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４−２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５−１．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４１７】
（実施例２７）
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１８４】
2021535137.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物に溶解し、２−フルオロベンズアルデヒド（０．１９６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで、これに、さらに２−フルオロベンズアルデヒド（０．１９６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０．１１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、パラホルムアルデヒド（０．１１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１２４ｇ、収率３２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．７８−１１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １０．６８−１０．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１−２．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−１．９９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９２．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４１８】
（実施例２８）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１８５】
2021535137.tif 000186
ステップ１．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１８６】
2021535137.tif 000187
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（６．５６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ−メトキシベンジルクロリド（４．０７ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（５．０２ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２４．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４１９】
ステップ２．  （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１８７】
2021535137.tif 000188
無水ジメチルスルホキシド（１１．８ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミン（１．０６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×７５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜６５％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．６３ｇ、収率４４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
ステップ３．  （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１８８】
2021535137.tif 000189
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−スルホンアミド（０．６３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、続いてパラホルムアルデヒド（０．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて混合物に添加した。次いで、反応混合物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜１００％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１７０ｇ、収率３３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６５−９．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１９−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．６１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０２．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４２１】
（実施例２９）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１８９】
2021535137.tif 000190
ステップ１．  ３，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１９０】
2021535137.tif 000191
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（１．２３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．４ｍＬ）および氷酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．８３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で２〜５分間撹拌し、その時点で溶液は黄色になり始めた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１０ｍＬ）中の４−アミノチアゾール塩化水素（０．８７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解した。有機相を２％塩酸（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色固体（０．４４ｇ、収率３１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９０．０（Ｍ−１）。
【０４２２】
ステップ２．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１９１】
2021535137.tif 000192
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．３０４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ−メトキシベンジルクロリド（０．２８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．３４ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４２３】
ステップ３．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１９２】
2021535137.tif 000193
無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．３４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−アミン（０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×７５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜６５％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．２１ｇ、収率４４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８２．０（Ｍ＋１）。
【０４２４】
ステップ４．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１９３】
2021535137.tif 000194
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、続いてパラホルムアルデヒド（０．０６５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を１２分間かけて添加した。次いで、反応混合物を、添加したトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で希釈し、５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１５〜１００％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、続いて０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０８３ｇ、収率３３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７０−９．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ５Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７６．０  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）．
【０４２５】
（実施例３０および３１）
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化１９４】
2021535137.tif 000195
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化１９５】
2021535137.tif 000196
無水ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．９０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１．７１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１０３℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体（２．４０ｇ、収率６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８８．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４２６】
ステップ２．  ５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【化１９６】
2021535137.tif 000197
アセトニトリル（４０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．４０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．２９ｇ、６７％、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、温度を３０℃未満に保ちながら真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、固体を濾別し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたジエチルエーテル層を真空中で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中５〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色液体（１．００ｇ、収率４５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４２７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化１９７】
2021535137.tif 000198
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（１．０９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド（１．２０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．９０ｇ、収率４６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３２８．０  （Ｍ  −  ９９）．    
【０４２８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化１９８】
2021535137.tif 000199
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋１）、４８４（Ｍ−１００）。
【０４２９】
ステップ５．  （Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化１９９】
2021535137.tif 000200
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のステップ２からの粗生成物の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で希釈した。次いで、これに、パラホルムアルデヒド（０．１４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（４×２５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、濾液から得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．４％のギ酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルで溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドを無色固体（０．０６ｇ、収率１６％）として、および（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドを無色固体（０．０２ｇ、収率５％）として得た。（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １つのＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．０  （Ｍ  ＋  １），  ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４８２．１  （Ｍ  −  １）．
（Ｓ）−５−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドを、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルで溶出する分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）塩を無色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４２−１１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １１．３８−１０．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４−８．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．００  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９８．１  （Ｍ  ＋  １），  ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４９６．１  （Ｍ  −  １）．
【０４３０】
（実施例３２）
５−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２００】
2021535137.tif 000201
実施例１６、ステップ４〜ステップ５について記載した通りの手順に従い、１−ベンジル−４−アミノピペリジンを（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０８５ｇ、収率６９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８６−９．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．１７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４３１】
（実施例３３）
５−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２０１】
2021535137.tif 000202
実施例１９、ステップ４について記載した通りの手順に従い、２−フルオロベンズアルデヒドを３−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．１５５ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４３２】
（実施例３４）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化２０２】
2021535137.tif 000203
ステップ１．  チアゾール−４−アミン塩酸塩の調製
【化２０３】
2021535137.tif 000204
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（３４．０ｇ、１６９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（１８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで濾過した。残留物をジエチルエーテル（８０ｍＬ）ですすいで、表題化合物を無色固体（２２．９９ｇ、収率９９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１０１（Ｍ＋１）。
【０４３３】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化２０４】
2021535137.tif 000205
無水ジオキサン（２７５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．３０ｇ、８４．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｍＬ、１６９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルメルカプタン（９．４０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間スパージした。次いで、混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．８３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１９．１９ｇ、収率９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０４．０  （Ｍ  ＋  １），  ３０６．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４３４】
ステップ３．  ５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製
【化２０５】
2021535137.tif 000206
アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．４６ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．７ｍＬ、２０５．１ｍｍｏｌ）、および水（９．６ｍＬ、５３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６．１６ｇ、８２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（９．６１ｇ、収率２４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４３５】
ステップ４．  ５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２０６】
2021535137.tif 000207
無水ピリジン（２５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホニルクロリド（１．１１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、チアゾール−４−アミン塩酸塩を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を３Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル（０．２％ギ酸含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（０．３３ｇ、収率８４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４４．０  （Ｍ  ＋  １），  ３４６．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４３６】
ステップ５．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化２０７】
2021535137.tif 000208
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２５９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１０５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、１−ベンジルピペリジン−４−オール（０．２１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０５５ｇ、収率１５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６−４．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９９．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４３７】
（実施例３５〜３７）
実施例３４に記載した様式と類似の様式で、適切に置換されている出発物質および中間体を利用して、以下の化合物を調製した。
【表２】
2021535137.tif 000209
【０４３８】
（実施例３８）
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの合成
【化２０８】
2021535137.tif 000210
ステップ１．  ５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２０９】
2021535137.tif 000211
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．５５ｇ、収率３８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３６１．０（Ｍ−１）、３６３．０（Ｍ−１）。
【０４３９】
ステップ２．  ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２１０】
2021535137.tif 000212
酢酸（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．３８６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して酢酸を除去した。残留物に、ｐＨ８に達するまで飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体（０．５５ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ＋１）、３３５．２（Ｍ＋１）。
【０４４０】
ステップ３．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２１１】
2021535137.tif 000213
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジル−４−ピペリジノン（０．４６４ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機相を３．５Ｎ水酸化ナトリウム（およそ１０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体（０．６７ｇ、収率８０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ＋１）、５０８．１（Ｍ＋１）。
【０４４１】
ステップ４．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２１２】
2021535137.tif 000214
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．６７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）を添加した後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体（０．４５ｇ、収率７０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８６．０（Ｍ＋１）、３８８．０（Ｍ＋１）。
【０４４２】
ステップ５．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２１３】
2021535137.tif 000215
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０．４５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および６−フルオロピリジン−２−ボロン酸（０．３２７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（０．４２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージすることにより脱気し、次いで４０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和塩化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（０．１４ｇ、収率２５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．０（Ｍ＋１）、４８３．０（Ｍ＋１）。
【０４４３】
ステップ６．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２１４】
2021535137.tif 000216
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０８５ｇ、収率５９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  スルホンアミド  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９５．０  （Ｍ  ＋  １），  ４９７．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４４４】
（実施例３９）
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２１５】
2021535137.tif 000217
ステップ１．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジンの調製
【化２１６】
2021535137.tif 000218
無水１，４−ジオキサン（５７７ｍＬ）中の２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（２８．０ｇ、１４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．０ｍＬ、４３２．６ｍｍｏｌ）、およびベンジルチオール（１６．７ｍＬ、１４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間スパージした。次いで、混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．３０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのベッドに通して濾過した。フィルターベッドを酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（３５．２ｇ、定量的収率）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０４４５】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジンの調製
【化２１７】
2021535137.tif 000219
無水テトラヒドロフラン（２７３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１１．５ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（４７．５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロピリジン（１５．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。次いで、この混合物に、リチウムジイソプロピルアミドの予め調製した溶液を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（９．３９ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで５時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を、ブラインおよび飽和塩化アンモニウムの１：１混合物を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をわずかに黄色の油状物（１４．７ｇ、収率９３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４４６】
ステップ３．  ３，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２１８】
2021535137.tif 000220
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（１．２３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．４ｍＬ）および氷酢酸（１．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、その後、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．８３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を２〜５分間撹拌し、その時点で溶液は黄色になり始めた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色がかった油状物を得た。残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１０ｍＬ）中の４−アミノチアゾール塩化水素（０．８７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解した。有機相を２％塩酸（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色固体（０．４４ｇ、収率３１％）として得た：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ２９０．０（Ｍ−１）。
【０４４７】
ステップ４．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２１９】
2021535137.tif 000221
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．４４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３０４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ−メトキシベンジルクロリド（０．２８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（０．３４ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４４８】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２２０】
2021535137.tif 000222
無水ジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間スパージし、次いで１００℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（０．１５ｇ、収率３９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．２（Ｍ＋１）。
【０４４９】
ステップ６．  （Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２２１】
2021535137.tif 000223
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残留物を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２０ｍＬ）に溶解し、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０７０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をこれに少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。追加の２−フルオロベンズアルデヒド（０．０７０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を３等分にして添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜８０％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．１０ｇ、収率６５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８６．０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
ステップ７．  （Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２２２】
2021535137.tif 000224
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびパラホルムアルデヒド（０．０２６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を５等分にして添加した。反応混合物を１時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をこれに添加し、反応混合物を５０℃に３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これをメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３５ｇ、収率３５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４６−１１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １０．５２−１０．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７９−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．０１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４５１】
（実施例４０）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化２２３】
2021535137.tif 000225
ステップ１．  （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２２４】
2021535137.tif 000226
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．２７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、鉱油中６０％分散液の水素化ナトリウム（０．０７３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（４×７５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（１×１００ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物を無色固体（０．０１６ｇ、収率５０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０９．２（Ｍ＋１）。
【０４５２】
ステップ２．  （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２２５】
2021535137.tif 000227
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−スルホンアミド（０．３６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いてヘプタン中１５〜１００％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１７ｇ、収率６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６８−１１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８９．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４５３】
（実施例４１）
（Ｒ）−３−フルオロ−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
【化２２６】
2021535137.tif 000228
ステップ１．  （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２２７】
2021535137.tif 000229
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．０６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、鉱油中６０％分散液の水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜９５％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．０８９ｇ、収率５５％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９７．０（Ｍ＋１）。
【０４５４】
ステップ２．  （Ｒ）−３−フルオロ−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドギ酸塩の調製
【化２２８】
2021535137.tif 000230
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−５−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０．５％のギ酸を含有する水中５〜９５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０２４ｇ、収率３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３３−１０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７７．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４５５】
（実施例４２）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２２９】
2021535137.tif 000231
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３０】
2021535137.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（４００ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３５．１１ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（４８．０ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（４７．０ｇ、収率８５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２−８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．  
【０４５６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３１】
2021535137.tif 000233
トルエン（２５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（２４．６７ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物に、メチルボロン酸（１２．０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８９．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で１０分間パージした。次いで、これに、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１６．９ｇ、収率７４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９−８．１５  （ｍ，１Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３２】
2021535137.tif 000234
アセトニトリル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１４．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１３．７ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１４．０ｇ、収率７２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４５８】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３３】
2021535137.tif 000235
無水ジオキサン（１２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（５．４４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、１０３℃に１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１５．１ｇ、収率９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４９．２  （Ｍ  ＋  １）．  
【０４５９】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３４】
2021535137.tif 000236
アセトニトリル（３００ｍＬ）、酢酸（７５ｍＬ）、および水（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（１２．７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２１．４ｇ、６７％、７２．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を１時間０℃にした。次いで、反応混合物を、温度を３０℃未満に保ちながら真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で摩砕し、固体を濾別し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたジエチルエーテル層を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（７．３０ｇ、収率６２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６０】
ステップ６．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化２３５】
2021535137.tif 000237
無水ピリジン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（クロロスルホニル）−５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、６−フルオロピリジン−２−アミン（０．７０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（０．４５ｇ、収率１８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０１．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６１】
ステップ７．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２３６】
2021535137.tif 000238
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（０．８６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中１０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（０．３３ｇ、収率２９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．０（Ｍ＋１）。
【０４６２】
ステップ８．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２３７】
2021535137.tif 000239
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．３３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノール（４×２５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、濾液から得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜６０％のアセトニトリルで溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１０ｇ、収率２９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８５−９．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６３】
（実施例４３）
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２３８】
2021535137.tif 000240
ステップ１．  ５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２３９】
2021535137.tif 000241
無水ピリジン（５．０ｍＬ）中の６−フルオロピリジン−２−アミン（０．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈した。混合物を３Ｍ塩酸（７０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウム含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色がかった固体（０．９２ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋１）、３０６．１（Ｍ＋１）。
【０４６４】
ステップ２．  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２４０】
2021535137.tif 000242
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（０．９７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．６５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウム含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．９４ｇ、収率６０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９１．０  （Ｍ  ＋  １），  ４９３．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６５】
ステップ３．  （Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２４１】
2021535137.tif 000243
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（０．９４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．３８ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（５．６８ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で３０分間スパージし、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウム含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでエタノール（２５ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を無色固体（０．２４ｇ、収率２７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７１．３  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６６】
（実施例４４）
（Ｒ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−５−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）チアゾール−２−スルホンアミドギ酸塩の合成
【化２４２】
2021535137.tif 000244
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−５−イル）カルバメート（０．９４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物に、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（０．９８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１０分間続け、パラホルムアルデヒド（０．２９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をこれに添加した。０℃でさらに１５分間撹拌した後、反応混合物を水（６５ｍＬ）、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で希釈し、水層のｐＨを固体水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機相を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．４４ｇ、収率３４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＮＨおよびＣＯＯＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９０．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６７】
（実施例４５）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−スルホンアミドの合成
【化２４３】
2021535137.tif 000245
ステップ１．  エチル２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレートの調製
【化２４４】
2021535137.tif 000246
無水ジオキサン（４５０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２５．００ｇ、８２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．６ｍＬ、１６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。次いで、混合物に、ベンジルメルカプタン（９．１７ｍＬ、７８．１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．３８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（２６．９１ｇ、収率９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４８．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４６８】
ステップ２．  ２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸の調製
【化２４５】
2021535137.tif 000247
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２４．４６ｇ、７０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（８．３５ｇ、２１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を３Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、１Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体（２１．７９ｇ、収率９７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０．０（Ｍ＋１）。
【０４６９】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化２４６】
2021535137.tif 000248
ｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸（１２．８９ｇ、４０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．８８ｍＬ、１２１．１１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０．４５ｍＬ、４８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．２５時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（５．７１ｇ、収率３６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９１．０（Ｍ＋１）。
【０４７０】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−スルファモイル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化２４７】
2021535137.tif 000249
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルチオ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート（５．７１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（４．１８ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）、および水（３．４２ｍＬ、１９０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５．７６ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２６０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×１２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を０℃に冷却した。この溶液に、濃水酸化アンモニウム（８．５４ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を３Ｍ塩酸（７５ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色泡状物（３．４１ｇ、収率６７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３４８．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４７１】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメートの調製
【化２４８】
2021535137.tif 000250
アセトニトリル（５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−スルファモイル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート（３．４１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（１．３８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．７８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を２Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル（０．２％ギ酸含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色泡状物（１．５７ｇ、収率３６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．０（Ｍ＋１）。
【０４７２】
ステップ６．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−スルホンアミドの調製
【化２４９】
2021535137.tif 000251
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）カルバメート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．８６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８７ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、パラホルムアルデヒド（０．３４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを固体水酸化ナトリウムでｐｈ１２に調整し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、溶離液として０．２％のギ酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１３ｇ、収率１１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ      ７．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３０．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０４７３】
（実施例４６）
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２５０】
2021535137.tif 000252
ステップ１．  ５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジンの調製
【化２５１】
2021535137.tif 000253
無水１，４−ジオキサン（９５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンでスパージすることにより脱気した。得られた混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．６５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（６．６ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（９．５４ｇ、収率７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２５４．１  （Ｍ  ＋  １），  ２５６．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４７４】
ステップ２．  ５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【化２５２】
2021535137.tif 000254
アセトニトリル（２６９ｍＬ）および水（９ｍＬ）の混合物中の５−（ベンジルチオ）−３−クロロ−２−フルオロピリジン（９．５４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（１３ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１３０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物（３．２９ｇ、収率３８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０４７５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化２５３】
2021535137.tif 000255
無水テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート（３．１５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、周囲温度に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）中の５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリド（３．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中２０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．４０ｇ、収率２５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９４．０（Ｍ  ＋  １），  ３９６．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４７６】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２５４】
2021535137.tif 000256
無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．５５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物（０．７１ｇ、収率９１％）として得、これをさらに精製することなく使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６０．２  （Ｍ  ＋  １），  ５６２．２  （Ｍ  ＋  １；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ５５８．３  （Ｍ  −  １），  ５６０．２  （Ｍ  −  １）．
【０４７７】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２５５】
2021535137.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（０．４９５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を、窒素で１０分間スパージすることにより脱気した。次いで、脱気溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０８６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．３２ｇ、収率７７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋１）。
【０４７８】
ステップ６．  （Ｓ）−５−メチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２５６】
2021535137.tif 000258
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物（０．２７ｇ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．０（Ｍ＋１）。
【０４７９】
ステップ７．  （Ｓ）−５−メチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化２５７】
2021535137.tif 000259
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−５−メチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．００６ｇ、収率３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４３−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４８０】
（実施例４７）
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２５８】
2021535137.tif 000260
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−メチルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２５９】
2021535137.tif 000261
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０３７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてヨードメタン（０．０５７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．２３ｇ、収率６８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５４．３（Ｍ＋１）。
【０４８１】
ステップ２．  （Ｓ）−５−メチル−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２６０】
2021535137.tif 000262
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−メチルピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物（０．４４ｇ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋１）。
【０４８２】
ステップ３．  （Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２６１】
2021535137.tif 000263
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−５−メチル−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．４４ｇ、ステップ２からの粗生成物）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１７１ｇ、収率９５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４．１  （Ｍ  ＋  １）．  
【０４８３】
（実施例４８）
（Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２６２】
2021535137.tif 000264
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２６３】
2021535137.tif 000265
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．１５ｇ、収率３６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４．１（Ｍ＋１）、５７６．１（Ｍ＋１）。
【０４８４】
ステップ２．  （Ｓ）−５−クロロ−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２６４】
2021535137.tif 000266
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物（０．２６ｇ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋１）、３７６．１（Ｍ＋１）。
【０４８５】
ステップ３．  （Ｓ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２６５】
2021535137.tif 000267
混合物１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−クロロ−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．２６ｇ、ステップ２からの粗生成物）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．０７９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１３ｇ、収率５０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．０  （Ｍ  ＋  １），  ４６６．０  （Ｍ  ＋  １）．  
【０４８６】
（実施例４９）
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２６６】
2021535137.tif 000268
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化２６７】
2021535137.tif 000269
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物（０．４２ｇ、収率９４％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４８７】
ステップ２．  ６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２６８】
2021535137.tif 000270
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０６２ｇ、収率５４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７４−１０．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６−４．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７８．１  （Ｍ  ＋  １），  ４８０．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４８８】
（実施例５０）
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２６９】
2021535137.tif 000271
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２７０】
2021535137.tif 000272
無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．２２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．４５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．３１５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物（０．６９ｇ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４８９】
ステップ２．  （Ｒ）−５−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２７１】
2021535137.tif 000273
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋１）、３６２．０（Ｍ＋１）。
【０４９０】
ステップ３．  （Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２７２】
2021535137.tif 000274
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−５−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（ステップ２からの粗物質）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．１２６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．０９１ｇ、収率４９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２６−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０．１  （Ｍ  ＋  １），  ４５２．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０４９１】
（実施例５１）
（Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化２７３】
2021535137.tif 000275
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化２７４】
2021535137.tif 000276
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてヨードメタン（０．０７５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．３５９ｇ、収率７８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４．１（Ｍ＋１）、５７６．１（Ｍ＋１）。
【０４９２】
ステップ２．  （Ｒ）−５−クロロ−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２７５】
2021535137.tif 000277
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−３−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３３９ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋１）、３７６．０（Ｍ＋１）。
【０４９３】
ステップ３．  （Ｒ）−６−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドの調製
【化２７６】
2021535137.tif 000278
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−５−メチル−６−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（ステップ２からの粗生成物）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．１８０ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．０８３ｇ、収率３０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４．１  （Ｍ  ＋  １），  ４６６．１  （Ｍ  ＋  １）．  
【０４９４】
（実施例５２）
６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２７７】
2021535137.tif 000279
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化２７８】
2021535137.tif 000280
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．２６３ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．２１８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．２８９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、窒素で１０分間スパージすることにより脱気した。次いで、脱気溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これをさらに精製することなく以下のステップにおいて使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８．１（Ｍ＋１）。
【０４９５】
ステップ２．  ６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２７９】
2021535137.tif 000281
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（６−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（ステップ１からの粗生成物）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．０２１ｇ、収率８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８−９．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５８．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４９６】
（実施例５３）
（Ｒ）−５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２８０】
2021535137.tif 000282
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（５−クロロ−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化２８１】
2021535137.tif 000283
無水ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−アミン（０．３４２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．６２６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．４４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（２×６０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色泡状物（０．２５５ｇ、収率２８％）として得、これをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７８．２（Ｍ＋１）、５８０．２（Ｍ＋１）。
【０４９７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメートの調製
【化２８２】
2021535137.tif 000284
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（５−クロロ−６−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（０．０９５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．００８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で、続いてテトラヒドロフラン中ヨードメタンの１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４９８】
ステップ３．  （Ｒ）−５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２８３】
2021535137.tif 000285
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（５−クロロ−６−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバメート（粗製、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（２ステップにわたって０．０４４ｇ、収率４４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７５−９．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９２．３  （Ｍ  ＋  １），  ４９４．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０４９９】
（実施例５４）
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２８４】
2021535137.tif 000286
ステップ１．  ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシムの調製
【化２８５】
2021535137.tif 000287
エタノール（２００ｍＬ）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（１２．５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水中ヒドロキシルアミンの５０％溶液（５．７５ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１１０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を薄橙色油状物（１１．５ｇ、収率８６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３１．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５００】
ステップ２．  （１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンおよび（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンの調製
【化２８６】
2021535137.tif 000288
ｎ−ペンタノール（２５０ｍＬ）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンオキシム（１１．５２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）の沸騰溶液に、ナトリウム金属（１２．０ｇ、５２２．０ｍｍｏｌ）を小片で数回に分けて添加した。最後の添加後、混合物をさらに３０分間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を廃棄し、有機層を３Ｍ塩酸（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。合わせた水性抽出物を０℃に冷却し、ｐＨを、固体水酸化カリウムを添加することによりｐＨ１２に調整し、混合物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜２２％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、第１の溶出画分として（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（無色、蝋状固体、７．８９ｇ、収率７３％）を、第２の溶出画分として（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（無色、蝋状固体、１．０８ｇ、収率１０％）を得た。相対立体化学はＷＯ２００５／０２１５３６に基づいて割り当てた。（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８７−１．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２１７．２  （Ｍ  ＋  １）．
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．８３−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２１７．２  （Ｍ  ＋  １）．
【０５０１】
ステップ３．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化２８７】
2021535137.tif 000289
無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．５４９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（０．３６０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（０．６０ｇ、収率７６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０．２（Ｍ＋１）。
【０５０２】
ステップ４．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２８８】
2021535137.tif 000290
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド（０．０２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０６５ｇ、収率１３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．７０  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５０３】
（実施例５５）
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２８９】
2021535137.tif 000291
ステップ１．  ４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９０】
2021535137.tif 000292
実施例３８、ステップ３について記載した通りの手順に従い、１−ベンジル−４−ピペリジノンをｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を赤色がかった泡状物（２．０１ｇ、収率４８％）として得た。表題化合物を単一立体異性体として得、立体化学はエンドとして任意に割り当てた：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３２．２（Ｍ＋１）、５３４．２（Ｍ＋１）。
【０５０４】
ステップ２．  ４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９１】
2021535137.tif 000293
無水１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）チオフェン−２−スルホンアミド（２．０１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。次いで、これにメタノール（５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×９０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中０〜３５％の酢酸エチル（１０％の２−プロパノールおよび１０％のトリメチルアミンを含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗赤色泡状物（０．８７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋１）、４１４．０（Ｍ＋１）。
【０５０５】
ステップ３．  ４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９２】
2021535137.tif 000294
実施例３８、ステップ５について記載した通りの手順に従い、４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドを４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を褐色油状物（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．０（Ｍ＋１）、５０９．２（Ｍ＋１）。
【０５０６】
ステップ４．  ４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２９３】
2021535137.tif 000295
実施例３８、ステップ６について記載した通りの手順に従い、４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドを４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行い、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中７〜７０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０１４ｇ、収率４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７４−１１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ９．５１−９．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２１．０  （Ｍ  ＋  １），  ５２３．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５０７】
（実施例５６）
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの合成
【化２９４】
2021535137.tif 000296
ステップ１．  ５−エチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリドの調製
【化２９５】
2021535137.tif 000297
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の硝酸（１０ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５−エチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（５．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、硫酸（２５３μＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物（５．０ｇ、収率８２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５０８】
ステップ２．  ５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９６】
2021535137.tif 000298
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の５−エチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加した後、反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜４５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１．５０ｇ、収率３０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３２．０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
ステップ３．  ４−アミノ−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９７】
2021535137.tif 000299
酢酸（２０ｍＬ）中の５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（１．２６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）をこれに添加し、混合物を１，２−ジクロロエタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．６３０ｇ、収率４６％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２．０（Ｍ＋１）。
【０５１０】
ステップ４．  ４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化２９８】
2021535137.tif 000300
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中の４−アミノ−５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．６３０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジル−４−ピペリジノン（０．７９０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．１８８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。層水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．５５０ｇ、収率５３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８９．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５１１】
（実施例５７）
４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２９９】
2021535137.tif 000301
ステップ１．  Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化３００】
2021535137.tif 000302
実施例５６、ステップ２について記載した通りの手順に従い、５−エチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリドを５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を黄色油状物（３．４０ｇ、収率６４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１８．０（Ｍ＋１）。
【０５１２】
ステップ２．  ４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドの調製
【化３０１】
2021535137.tif 000303
実施例５６、ステップ３について記載した通りの手順に従い、５−エチル−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドをＮ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色油状物（１．１０ｇ、収率５２％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８８．０（Ｍ＋１）。
【０５１３】
ステップ３．  ４−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３０２】
2021535137.tif 000304
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（０．２５０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（０．２６４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．０３６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。層水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０４５ｇ、収率１８％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．７８  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０１．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５１４】
（実施例５８）
５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化３０３】
2021535137.tif 000305
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
【化３０４】
2021535137.tif 000306
無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４４．２ｇ、１９６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（２２．１ｇ、２０６．３ｍｍｏｌ）および新たに粉末化した４Åモレキュラーシーブ（４４ｇ）を添加した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．５ｇ、２９４．９ｍｍｏｌ）を４５分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を４８時間撹拌し、次いでベンジルアミン（５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．０ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）で希釈した。混合物を４時間撹拌し、次いで砂に通して濾過した。濾液を分離し、水層をジクロロメタン（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタンおよびエーテルの１：１混合物（１００ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を無色固体（４９．３ｇ、収率７９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２−１．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６４−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１７．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５１５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
【化３０５】
2021535137.tif 000307
エタノール（２００ｍＬ）中の炭素担持２０％水酸化パラジウム（４．９３ｇ）の混合物に、エタノール（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４９．３ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に、ギ酸アンモニウム（４９．３ｇ、７８１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素で１０分間スパージした。反応混合物を５０℃に３時間加熱し、周囲温度に冷却し、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体（３３．０ｇ、収率９４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１０−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ＮＨは観察されなかった；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２７．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５１６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
【化３０６】
2021535137.tif 000308
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（２．６４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中０〜４５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物（１．４０ｇ、収率３４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００．２（Ｍ＋１）。
【０５１７】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの調製
【化３０７】
2021535137.tif 000309
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２８０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．４４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．２０ｇ、収率８４％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１４．２（Ｍ＋１）。
【０５１８】
ステップ５．  ５−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３０８】
2021535137.tif 000310
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、溶液を飽和塩化アンモニウム（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０７５ｇ、収率２２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９５−９．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．０２  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５２０．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５１９】
（実施例５９）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化３０９】
2021535137.tif 000311
ステップ１．  ５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３１０】
2021535137.tif 000312
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．３０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．１８ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１．４０ｇ、収率７９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋１）、４６６．０（Ｍ＋１）。
【０５２０】
ステップ２．  ５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３１１】
2021535137.tif 000313
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．４０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５５４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（１．２０ｇ、収率６７％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９５．２（Ｍ＋１）。
【０５２１】
ステップ３．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３１２】
2021535137.tif 000314
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で希釈した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（０．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物に、パラホルムアルデヒド（０．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した後、溶液を水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０９５ｇ、収率１１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８−８．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ５Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０６−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１２．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５２２】
（実施例６０）
５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化３１３】
2021535137.tif 000315
ステップ１．  ５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３１４】
2021535137.tif 000316
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（３．５０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８１ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．１６ｍＬ、１２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜３５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である橙色油状物（１．９８ｇ、収率４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．０  （Ｍ  ＋  １），  ４７６．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５２３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３１５】
2021535137.tif 000317
無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．９８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉管内で８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である薄橙色油状物（１．９８ｇ、収率４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４４  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９５−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５２４】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３１６】
2021535137.tif 000318
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．２２６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中１０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（１．２３ｇ、定量的収率）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５２．０（Ｍ＋１）。
【０５２５】
ステップ４．  ５−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３１７】
2021535137.tif 000319
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、溶液を飽和塩化アンモニウム（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０〜８％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．１４ｇ、収率４０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５２６】
（実施例６１）
５−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化３１８】
2021535137.tif 000320
実施例５９、ステップ４について記載した通りの手順に従い、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要に応じて重要でない変更を行って、表題化合物を無色固体（０．０４５ｇ、収率１７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    １１．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５−２．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０４−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４６．１  （Ｍ  ＋  １），  ５４８．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５２７】
（実施例６２）
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化３１９】
2021535137.tif 000321
ステップ１．  ３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリドの調製。
【化３２０】
2021535137.tif 000322
アセトニトリル（３００ｍＬ）、水（１５．０ｍＬ）および酢酸（１５ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン（１４．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２２．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（１６．９ｇ、収率６３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０５２８】
ステップ２．  ３，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製。
【化３２１】
2021535137.tif 000323
無水ピリジン（９１ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（６．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、チアゾール−４−アミン塩酸塩（４．８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて固体添加漏斗を介して添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を真空中で濃縮した。固体を５％塩酸溶液およびブラインの１：１混合物（２００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７８ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（７．５１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．４４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物（３．４５ｇ、収率３０％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２２．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５２９】
ステップ３．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製。
【化３２２】
2021535137.tif 000324
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（０．６２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。混合物をアルゴンで１０分間スパージし、反応容器を密閉し、反応混合物を１１０℃に２２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜６５％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．２９ｇ、収率２０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１８．０（Ｍ＋１）。
【０５３０】
ステップ４．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３２３】
2021535137.tif 000325
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．２９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（０．０２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。パラホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加を４回繰り返した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０４ｇ、収率１４％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４５−９．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９０−８．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５０２．１  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）．
【０５３１】
（実施例６３）
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化３２４】
2021535137.tif 000326
ステップ１．  ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３２５】
2021535137.tif 000327
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（６．５６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、パラ−メトキシベンジルクロリド（４．０７ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（５．０２ｇ、収率５５％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２−６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２４．０  （Ｍ  ＋  １）．
【０５３２】
ステップ２．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３２６】
2021535137.tif 000328
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（０．６６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を窒素で１０分間スパージし、反応混合物を１１０℃に２２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ヘプタン中５〜８０％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミン含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．５５ｇ、収率３８％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２０．０（Ｍ＋１）。
【０５３３】
ステップ３．  ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３２７】
2021535137.tif 000329
５−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド（０．５５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を周囲温度で添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。固体パラホルムアルデヒド（０．０４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。パラホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加を５回繰り返した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をメタノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中アセトニトリルを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０７２ｇ、収率１３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８１−１１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ９．６３−９．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５−２．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ５１４．２  ｍ／ｚ  （Ｍ  ＋  １）．
【０５３４】
（実施例６４）
５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの合成
【化３２８】
2021535137.tif 000330
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化３２９】
2021535137.tif 000331
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）カルバメート（Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２０１５，１９，  ６６１−６７２に従って調製した；１６．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで２０分間スパージした。混合物に、ヨウ化銅（１６．１ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１６．２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３×２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、有機相を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１〜２５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（７．４５ｇ、収率５６％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５３５】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメートの調製
【化３３０】
2021535137.tif 000332
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（７．４５ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を窒素で１０分間スパージした。溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、およびベンジルメルカプタン（２．９２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（６．４３ｇ、収率６７％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５３６】
ステップ３．  ベンジル４−（（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３１】
2021535137.tif 000333
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をこれに添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加を５回繰り返した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（２．５５ｇ、収率９９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋１）。
【０５３７】
ステップ４．  ベンジル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３２】
2021535137.tif 000334
アセトニトリル（５．２ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）および酢酸（１．４ｍＬ）中のベンジル４−（（６−（ベンジルチオ）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを無水ピリジン（２．６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、チアゾール−４−アミン塩酸塩（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、第２の分量のチアゾール−４−アミン塩酸塩（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、酢酸エチル中５〜２０％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび３％の水酸化アンモニウム含有）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を赤色油状物（０．１８ｇ、収率３０％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋１）。
【０５３８】
ステップ５．  ベンジル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化３３３】
2021535137.tif 000335
ベンジル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を周囲温度で添加し、溶液を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（０．０２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびパラホルムアルデヒドの添加を３回繰り返した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（３×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物（０．３３ｇ、収率８９％）として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋１）。
【０５３９】
ステップ６．  ５−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミドの調製
【化３３４】
2021535137.tif 000336
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のベンジル４−（（５−フルオロ−６−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間かけて周囲温度に加温し、その後、さらにヨードトリメチルシラン（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｉｘｔｕｅｒ）を１時間撹拌し、続いてヨードトリメチルシラン（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。有機相を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。次いで、これに、ベンズアルデヒド（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中５〜１００％の酢酸エチル（２０％のエタノールおよび３％の水酸化アンモニウム含有）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体（０．０３７ｇ、収率１２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７９−１０．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８９−８．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３０．１  （Ｍ  ＋  １）．
【０５４０】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性を試験するため、または公知の薬学的に受容可能な添加剤中でのその溶解度を求めるため、様々な技法が当技術分野で公知である。本明細書中に記述されている本発明をより完全に理解するため、以下の生物学的アッセイを記載する。これらの実施例は、単に例示を目的とするもので、いかなる方法によっても、本発明を制限すると解釈されてはならないことを理解されたい。
【０５４１】
生物学的実施例１
電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接的な測定および定量を可能にし、そして遮断の時間依存および電圧依存の決定を可能にする。これは、ナトリウムチャネルの休止状態、開口状態、および不活性化状態への差示的な結合と解釈されている（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
【０５４２】
以下のパッチ電圧クランプ電気生理学研究を、本発明の代表的な化合物に対して、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターで永続的にトランスフェクトされ、１０％のＦＢＳ、１％のＰＳＧ、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地中で３７℃で５％のＣＯ２で増殖された、ヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して実施した。電気生理学（ＥＰ）記録のために使用したＨＥＫ細胞は、全ての研究について４０未満の継代回数を有し、そしてプレーティングの時点から３日以内に使用した。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．５およびＮａＶ１．６  ｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００１１６５９６４（ＳＣＮ１Ａ）、ＮＭ＿０００３３５（ＳＣＮ５Ａ）およびＮＭ＿０１４１９１（ＳＣＮ８Ａ））をＨＥＫ−２９３細胞内で安定的に発現させた。
【０５４３】
ナトリウム電流を、パッチクランプ技術を使用して、ホールセル構成で、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電圧クランプを使用して、または手動でＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはＭｏｄｅｌ  ２４００（Ａ−Ｍ  ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を使用してのいずれかで測定した。手動電圧クランププロトコルは、以下の通りであった：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを火造りして、作業溶液中で２〜４Ｍｏｈｍの抵抗を与える先端直径にした。このピペットに、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣｓＣｌ、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡからなり、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した溶液を満たした。外部溶液は、以下の組成を有し：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；そしてＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの研究において、この外部溶液を、当モル量のコリンで置き換えることにより還元した。ＣｓＦ内部溶液およびＮａＣｌ外部溶液の容量オスモル濃度を、グルコースを用いて、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。全ての記録を、周囲温度で、１５０μＬの体積のバッチチャンバ内で実施した。コントロールナトリウム電流を、０．５％のＤＭＳＯ中で測定した。コントロール化合物および本発明の代表的な化合物を、ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより製造される４ピンチまたは８ピンチのバルブバッチ潅流システムを通して記録チャンバに入れた。
【０５４４】
電流を、４０ｋＨｚのサンプリング周波数で記録し、５Ｈｚでフィルタリングし、そしてｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えるＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して格納した。直流抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が（段階的活性化中のＩＶ関係により判断して）不十分な電圧制御を示した場合、細胞を除いた。この研究における全ての統計学は、平均±ＳＤとして与えた。
【０５４５】
膜電位を、チャネルの不活性化が完了した電圧に維持した。次いで、この電圧を非常に負である（Ｖｈｏｌｄ＝−１５０ｍＶ）電圧に２０ｍｓ段階的に戻し、次いで試験パルスを印加して、化合物の遮断を定量した。２０ｍｓの短時間の再分極は、化合物なしのチャネルが急激な不活性化から完全に回復するために十分に長いが、化合物が結合したチャネルは、よりゆっくりと回復するので、この間隔の間に無視できる回復が起こった。化合物の洗浄後のナトリウム電流の減少の百分率を、ナトリウムチャネルの遮断の百分率とみなした。
【０５４６】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイで試験した場合、生物学的実施例２の後の以下の表１に示されるとおりのＩＣ５０を示した。
【０５４７】
生物学的実施例２
ナトリウム流入アッセイ（インビトロアッセイ）
このナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネル調節因子の使用によって開いた状態に維持されるナトリウムチャネルを通したナトリウムイオンの流入を定量するために、細胞透過性のナトリウム感受性色素ＡＮＧ２の使用を採用する。このハイスループットナトリウム流入アッセイは、ナトリウムチャネル遮断剤の迅速なプロファイリングと特徴付けとを可能にする。
【０５４８】
概して、Ｔｒｅｘ  ＨＥＫ２９３細胞に、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む誘導性発現ベクターと、β１−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターとを安定的にトランスフェクトさせた。ナトリウムチャネルを発現する細胞株を、テトラサイクリン（１μｇ／ｍＬ）で誘導し、培養培地（１０％  ＦＢＳおよび１％  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ）中２５Ｋ〜３０Ｋ細胞／ウェルの密度にて３８４ウェルＰＤＬコーティングしたプレート上にプレーティングした。一晩のインキュベーション（３７℃、５％  ＣＯ２）の後、培養培地を除去し、細胞に、バッファー１（１５５ｍＭ  ＮＭＤＧ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ＴｒｉｓでｐＨ７．４に調整）中で１〜１．５ｈにわたり、５ｕＭ  ＡＮＧ２色素をローディングした。Ａｃｃｅｓｓ色素を除去し、細胞を、ナトリウムチャネル調節因子を含むバッファー１中、室温にて１ｈｒにわたり試験化合物とともにインキュベートした。浜松ＦＤＳＳ  μＣｅｌｌを用いて、Ｎａ／Ｋチャレンジバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、ＴｒｉｓでｐＨ７．４に調整）の１：１添加を行い、同時に、５３０ｎｍの励起波長、そして、５５８ｎｍに設定した発光波長にてプレートを読んだ。ナトリウムイオン流入の阻害パーセントを、各試験濃度の各試験化合物について計算し、ＩＣ５０値を決定した。
【０５４９】
本発明の代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、以下の表１に示されるとおりのＮａＶ１．６、ＮａＶ１．５およびＮａＶ１．１の不活性化状態に対する親和性を示した。
【０５５０】
以下の表１に提供される実施例番号は、本明細書の実施例に対応しており、「流入」はナトリウム流入アッセイを指し、そして、「ＥＰ」は、電気生理学的アッセイを指す。記載されるＩＣ５０値は算術平均値である。
【表１−１】
2021535137.tif 000337
【表１−２】
2021535137.tif 000338
【表１−３】
2021535137.tif 000339
【０５５１】
生物学的実施例３
電気刺激発作アッセイ
抗痙攣活性を持つ、すなわち、発作の閾値を引き起こす、化合物を同定するために、多くの電気刺激発作試験が使用されている。当該分野で頻繁に使用される電気刺激発作アッセイの２つの例は、６Ｈｚ精神運動発作アッセイ（６Ｈｚ）と最大電気ショック発作（ＭＥＳ）アッセイである。６Ｈｚアッセイは、ヒトで観察される部分発作のモデルと考えられる（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，Ｗ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９８８年），第２巻，１４５−８１頁；Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（２００１年），第４７巻，２１７−２７頁）。ＭＥＳアッセイは、ヒトにおける全般強直間代発作のモデルであり、脳内の全神経回路が最も活発なときに発作の拡がりを防止する化合物の能力の指標を提供する。これらの発作は、再現性が高く、ヒトの発作と電気生理学的に一致している（Ｔｏｍａｎら，１９４６；Ｐｉｒｅｄｄａら，１９８４；Ｗｈｉｔｅら，１９９５）。実験は、健康な動物、または、遺伝性てんかん症候群をモデル化するように遺伝子改変された発作傾向のある動物を用いて実施され得る（Ｐｉｒｅｄｄａ，Ｓ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９８５年），第２３２巻，７４１−５頁；Ｔｏｍａｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（１９４６年），第９巻，２３１−９頁；およびＷｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．ら，Ｉｔａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９５年），第１６（１−２）巻，７３−７頁）。
【０５５２】
試験を容易にするために、マウスは、電気ショックを適用する前に、試験化合物または適当なビヒクルで予備処置され得る。各処置群（ｎ＝４〜８マウス／群）を、化合物およびビヒクルの投与後の様々な時点における抗痙攣作用について調べる。まず、刺激の３０分前に、各眼に一滴のＡｌｃａｉｎｅ（プロパラカイン塩酸塩）０．５％の局所適用によって、マウスの眼に麻酔をかける。次いで、眼に、角膜を横切る電流を送達する電極を配置することによって発作を誘発させる。
【０５５３】
６Ｈｚ精神運動発作試験：
予備処置後、各マウスを、いくつかの強度（１２〜４４ｍＡ）にて角膜電極を通じて送達される低周波数（６Ｈｚ，０．３ｍｓのパルス幅）の刺激で３秒間チャレンジする。動物は手で押さえ、刺激後直ちに解放し、発作活性の存在または非存在について観察する。典型的に、６Ｈｚの刺激は、最小の間代期と、それに続く、典型的な自動性の挙動（触毛の攣縮および挙尾を含む）によって、または、全般強直間代発作によって特徴づけられる発作を生じる。電流適用後の発作の存在、種類および潜伏期間（秒で）をモニターする。間代発作または全般強直間代発作を示さない動物は、「保護された」と考えられる。アッセイの終了時にはすべての動物を安楽死させる。血漿および脳のサンプルを回収する。
【０５５４】
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）：
予備処置後、各マウスを、強度（４４〜５５ｍＡ）にて角膜電極を通じて送達される交流（６０Ｈｚ，０．４〜０．６ｍｓのパルス幅）で０．２〜０．５秒間チャレンジする。
【０５５５】
典型的に、ＭＥＳの刺激は、全般強直発作と、それに続き得る、間代発作、自動性の挙動および挙尾を生じる。電流適用後の発作の存在、種類および潜伏期間（秒で）をモニターする。動物は、痙攣の後肢強直性伸筋成分の廃止のときに、ＭＥＳによって誘導される発作から「保護された」と考えられる。この痙攣の後、マウスは、１〜４分以内で、正常な探求挙動を回復すると予測される。発作の潜伏期間を１分のカットオフで記録し、その後、すべての動物を安楽死させる。
【０５５６】
本明細書において参照された、すべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公開は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
【０５５７】
本出願は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７２５，９６０号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張する。
【０５５８】
前述の発明は、容易に理解されるよういくらか詳細に記載されているが、ある特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明白である。したがって、記載されている実施形態は、例示的であり、限定的ではなく、本発明は、本明細書中に示されている詳細に限定されないものとし、添付の特許請求の範囲内および同等物の範囲内で改変され得る。
【国際調査報告】
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