(57)【要約】  本発明は、ＧＰＲ１７モジュレーター活性を有するピリジニル及びピラジニル−（アザ）インドールスルホンアミドに関する。化合物は、様々なＧＰＲ１７関連障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2021527690.tif 000258
式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２及びＲ４は、水素又はフルオロから独立して選択され、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ６は、Ｒ７、及びそれらが結合しているＣ原子とともに、１つ又は２つの環形成ヘテロ原子を含み得る５員又は６員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、前記環は、非置換であるか、１〜３つの残基Ｒ１３により置換され、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又はＲ７は、上記のように、Ｒ６とともに環を形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項２】
請求項１に記載の、下記の化合物
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２が、水素又はフルオロであり、
Ｒ４が、水素又はフルオロであり、
Ｒ５が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ６が、Ｒ７、及びそれらが結合しているＣ原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、前記ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを形成し、ここで、前記ピリジル環は、１つ又は２つの残基Ｒ１３により置換されるか、好ましくは非置換であり、
Ｒ７が、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ７が、上記のように、Ｒ６とともに環を形成し、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０が、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３が、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ６がハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８がフルオロ及びメトキシから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０がハロゲンシクロプロピル、Ｃ１−２アルコキシから選択され、該アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得る、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシエトキシから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が水素又はフルオロ、好ましくはフルオロである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
以下の請求項１から７のいずれかに記載の化合物
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、いずれも水素であり、
Ｒ６が、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８が、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０が、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される１つの置換基により置換され、
Ｒ１１が、水素又はフルオロであり
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２が、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項９】
Ｘ２がＮであり式ＩＩを有し、式中、置換基はいずれも、請求項１から８に記載されている通りである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
【化２】
2021527690.tif 000259
【請求項１０】
式中、Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、いずれも水素であり
Ｒ６が、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ７が、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８が、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０が、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１が、フルオロであり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２が、存在する場合、水素である、
請求項９に記載の化合物。
．
【請求項１１】
Ｘ２が−Ｃ（Ｒ１２）−であり、式ＩＩＩを有し
【化３】
2021527690.tif 000260
置換基はいずれも、請求項１から８に記載されている通りである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、いずれも水素であり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｘ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８が、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され
Ｒ１０が、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｒ１２が、水素及びフルオロから選択される、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶
【請求項１３】
Ｘ１が−Ｃ（Ｒ７）−であり、式ＩＶを有し、
【化４】
2021527690.tif 000261
式中、置換基はいずれも、請求項１から８に記載されている通りであ、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、いずれも水素であり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８が、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され
Ｒ１０が、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
Ｒ１２が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
．
【請求項１５】
Ｘ１がＮであり、式Ｖを有し、
【化５】
2021527690.tif 000262
式中、置換基はいずれも、請求項１から８に記載されている通りである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、いずれも水素であり、
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８が、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され
Ｒ１０が、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、前記シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１が、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される。
【請求項１７】
式ＶＩを有する、請求項１に記載の化合物
【化６】
2021527690.tif 000263
式ＶＩ
（式中、
ｎが、０〜３、好ましくは０又は１であり、
Ｘ３が、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ２が、水素又はフルオロであり、
Ｒ４が、水素又はフルオロであり、
Ｒ５が、水素又はハロゲンであり、
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８が、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０が、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１２が、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３が、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物
（式中、ｎは０であり、
Ｘ３が、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ２及びＲ４はいずれも水素であり、
Ｒ５が、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
Ｒ８が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０が、ハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、前記アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１が、水素又はフルオロであり
Ｘ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２が、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項１９】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−シアノ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
から選択される化合物
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害の治療又は予防に使用するための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
多発性硬化症を非限定的に包含する脱髄障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から２１のいずれかで定義される化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、細胞内で膜受容体の最大のファミリーを構成する。Ｇタンパク質共役型受容体は、細胞内エフェクター系に細胞外シグナルを伝達し、多種多様な生理学的現象に関与しているため、医薬品の最も一般的な標的になるが、現在の治療法の標的となっているＧＰＣＲの割合はごくわずかである。
【０００２】
ＧＰＣＲは幅広いリガンドに応答する。ヒトゲノム配列決定の進歩により、同定された４００を超えるＧＰＣＲ（嗅覚ＧＰＣＲを含まず）のうちの約２５％について、定義された生理学的に関連するリガンドが依然として欠如している。これらの受容体は、「オーファンＧＰＣＲ」として知られている。「脱オーファン化」、及びそれらのインビボでの役割の特定が、新たな調節機構を明らかにし、ひいては、新たな薬物標的を開示すると予測される。ＧＰＲ１７がそのようなオーファン受容体であるかどうかは依然として議論の余地がある。系統的に、ＧＰＲ１７は、ヌクレオチドＰ２Ｙ受容体及びシステイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ１、ＣｙｓＬＴ２）受容体と密接に関連しており、アミノ酸配列の同一性はそれぞれ約３０〜約３５％である。
【０００３】
複数組織のノーザンブロット及びＲＴ‐ＰＣＲ分析は、中枢神経系（ＣＮＳ）（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，ＥＭＢＯ  Ｊ  ２５（１９）：４６１５；Ｂｌａｓｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７０（４）：１３５７）、さらに心臓及び腎臓、すなわち典型的に虚血性損傷を受ける臓器内のＧＰＲ１７の優勢な発現を示している。Ｎ末端の長さのみが異なる２つのヒトＧＰＲ１７アイソフォームが同定されている。短いＧＰＲ１７アイソフォームは、典型的なロドプシン型７回膜貫通モチーフを有する３３９アミノ酸残基タンパク質をコードする。長いアイソフォームは、Ｎ末端が２８アミノ酸長い受容体をコードする（Ｂｌａｓｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ＧＰＲ１７は、脊椎動物種の間では高度に保存されており（マウス及びラットのオルソログの両方に対してアミノ酸配列の約９０％の同一性）、これは創薬の状況では、小分子リガンド及び動物モデルの開発のための有利な特徴を構成する可能性がある。
【０００４】
最初の脱オーファン化報告では、ＧＰＲ１７は、それぞれ３５ＳＧＴＰγＳ結合及びｃＡＭＰ阻害アッセイ、ならびに単細胞カルシウムイメージングに基づいて、ウラシルヌクレオチドならびにシステイニルロイコトリエン（ｃｙｓＬＴ）ＬＴＣ４及びＬＴＤ４の二重受容体として同定された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、同書）。ＧＰＲ１７機能性の証拠は、１３２１Ｎ１、ＣＯＳ７、ＣＨＯ及びＨＥＫ２９３細胞などの異なる細胞背景で提供された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、同書）。その後、独立した試験により、ウラシルヌクレオチドによるＧＰＲ１７の活性化が確認されたが、ＣｙｓＬＴによる活性化を再現することはできなかった（Ｂｅｎｎｅｄ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｋｉｌｄｅ，２０１０，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５９（５）：１０９２）。しかし、最近の独立した報告では（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ３４７，１，３８；Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ６，２９８）、ＧＰＲ１７を安定に発現する異なる細胞背景（１３２１Ｎ１、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３細胞）にわたって、ウラシルヌクレオチド及びＣｙｓＬＴの両方に対するＧＰＲ１７応答性の欠如が示唆された。また、ＧＰＲ１７の新たな調節的役割も提唱されている。すなわち、ＧＰＲ１７がＣｙｓＬＴ１受容体と共発現すると、ＣｙｓＬＴ１受容体がその内因性脂質メディエーターＬＴＣ４及びＬＴＤ４に応答しなくなった。ＧＰＲ１７の薬理及び機能をさらに深く探索するには、追加の調査が必要である。
【０００５】
ＧＰＲ１７活性を調節する薬物は、神経保護作用、抗炎症作用及び抗虚血作用を有し得るため、脳、心臓及び腎臓の虚血、ならびに脳卒中の治療に（国際公開第２００６／０４５４７６号パンフレット）、及び／又はこれらの事象からの回復（Ｂｏｎｆａｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８，ｅ２８７１）を改善するために有用であり得る。
【０００６】
ＧＰＲ１７モジュレーターは、食物摂取、インスリン応答及びレプチン応答にも関与していると考えられており、したがって、肥満治療に何らかの役割を果たすと主張されている（国際公開第２０１１／１１３０３２号パンフレット）。
【０００７】
さらに、ＧＰＲ１７が髄鞘形成過程に関与し、負のＧＰＲ１７モジュレーター（アンタゴニスト又はインバースアゴニスト）が多発性硬化症又は脊髄損傷などの髄鞘形成障害の治療又は軽減に有用な薬物であり得るという強力な証拠が存在する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９，１２（１１）：１３９８−１４０６；Ｃｅｒｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ；Ｂｒａｉｎ：ａ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００９  １３２（Ｐｔ  ８）：２２０６−１８；Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ，６，２０１３，２９８；Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２９１，２０１６，７０５；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４，２０１６，８２）。さらに最近では、２つのグループにより、ＬＰＣにより脊髄（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，８：４５０２）又は脳梁（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，３６（４１）：１０５６０）に脱髄が誘導された後、成体ＧＰＲ１７−／−ノックアウトマウスの方が同腹仔野生型よりも速い髄鞘再生を示すことが示された。対照的に、ＧＰＲ１７の活性化は、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の成熟を阻害し、その結果、効果的な髄鞘形成を妨げることが示されている（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ、上記）。これにより、髄鞘再生過程に果たすＧＰＲ１７の潜在的な重要な役割と、脱髄疾患における有望な薬物標的としてのＧＰＲ１７の潜在的な重要な役割とが再度確認された。したがって、強力で選択的なＧＰＲ１７アンタゴニスト又はインバースアゴニストの同定は、髄鞘形成障害の治療に重要な関連性を有する。
【０００８】
いくつかの重篤な髄鞘形成疾患は、ミエリンの喪失（通常、脱髄と呼ばれる）及び／又は身体がミエリンを適切に形成できないこと（時に髄鞘形成不全と呼ばれる）のいずれかによる、髄鞘形成の障害によって引き起こされることが知られている。髄鞘形成疾患は、特発性であるか、例えば、外傷性脳損傷又はウイルス感染などの特定のトリガー事象に続発し得る。髄鞘形成疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）に主に発症し得るが、末梢神経系にも関係する可能性がある。髄鞘形成疾患には、とりわけ、多発性硬化症、視神経脊髄炎（デビック病としても知られる）、白質ジストロフィー、ギランバレー症候群、及び以下にさらに詳細に説明される他の多くの疾患が含まれる（例えば、Ｌｏｖｅ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ，５９，２００６，１１５１，Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ、上記も参照）。近年では、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）などの神経変性疾患も、髄鞘形成の減少と強く関連付けられている（例えば、Ｅｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ５３，２０１６，３０４６；Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｉｎｇ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，３１，２０１６；１７６７；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ６，２０１３，５７１；Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ（２００７）３２：１６５５を参照）。
【０００９】
多発性硬化症（ＭＳ）は慢性進行性障害である。多発性硬化症（ＭＳ）は、オリゴデンドロサイト損傷、脱髄、さらに最終的には軸索の喪失を引き起こし、ひいては、例えば、倦怠感、めまい、可動性及び歩行の問題、発話及び嚥下困難、疼痛などのような重度の神経疾患の幅広い徴候及び症状をもたらす炎症性自己免疫疾患である。ＭＳにはいくつかの病型があり、新たな症状は、孤立性の発作（再発病型）で生じるか、経時的に増大する（進行性病型）。特定の症状が孤立性の発作の合間に完全に消失することもあるが、特に疾患がさらに進行性の病型に進行するにつれて、重篤な神経学的問題が残ることが多くなる。米国多発性硬化症協会によると、米国では約４０万人及び世界では２５０万人がＭＳと診断されており、米国では年間推定１万人の新たな症例が診断されている。多発性硬化症は、男性よりも女性に２〜３倍多く見られる。
【００１０】
多発性硬化症、又は他の多くの髄鞘形成疾患のための原因療法又は治療法は分かっていない。治療は通常対症療法であり、疾患の炎症性要素に対処することにより、発作後の機能を改善し、新たな発作を予防しようとする。そのような免疫調節薬は通常、特に疾患が進行している場合は中程度の効果しかないが、副作用を有し、忍容性が不良である可能性がある。さらに、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー又は治療用抗体などの利用可能な薬物のほとんどは、注射剤型でのみ利用可能であり、及び／又は疾患の炎症性要素にのみ対処し、脱髄には直接対処しない。コルチコステロイドのような他の薬物は、かなり非特異的な抗炎症効果及び免疫抑制効果を示し、したがって、例えば、クッシング症候群に現れるような慢性的な副作用を引き起こす可能性がある。
【００１１】
したがって、ＭＳのような髄鞘形成疾患の治療のための安全で効果的な薬物、好ましくは経口投与に適した薬物に対する強い必要性が存在する。理想的には、そのような薬物は、脱髄を減少させることによって、及び／又は影響を受けたニューロンの髄鞘再生を促進することによって、脱髄過程を逆転させる。ＧＰＲ１７受容体活性を効果的に低下させる化学化合物は、これらの要件を満たし得る。
【００１２】
ただし、ＧＰＲ１７活性を効果的に調節する化学化合物はほとんど分かっていない。
【００１３】
国際公開第２００５／１０３２９１号パンフレットは、ＧＰＲ１７に対する活性化リガンドとして内因性分子５アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）及びポルフォビリノーゲン（ＰＢＧ）を示唆し、ＧＰＲ１７アゴニストの鎮痛効果を開示し、神経因性疼痛を治療するため、及びＧＰＲ１７スクリーニングアッセイのツールとしてのＧＰＲ１７アゴニストの使用を提唱している。ただし、５−ＡＬＡ及びＰＢＧの報告されている親和性は非常に低く、アッセイに必要な量は相当であり、すなわち、５−ＡＬＡでは３桁のマイクロモル範囲内であり、又はＰＢＧではｍＭ範囲内でさえあり、このため、両化合物は常用的なスクリーニングアッセイに使用するのに、又は治療に使用するのにもあまり適していない。さらに、ＰＢＧは化学的に不安定な反応性化合物であり、空気及び光に曝露すると急速に分解するため、常用的に取り扱うには実用的ではない。したがって、これらの化合物は、治療的に有効な負のＧＰＲ１７モジュレーターを開発するための有望な出発点を提供しない。
【００１４】
モンテルカスト及びプランルカストは、当初はロイコトリエン受容体アンタゴニストとして開発され、近年、ＧＰＲ１７受容体に対しても作用することが発見された（Ｃｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ．２００６，２５，４６１５−４６２７）。もっとも、モンテルカストに関するその後の機能的アッセイの結果は矛盾したが（Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１３、同書）、プランルカストによるＧＰＲ１７の薬理学的阻害は、初代マウス（Ｈｅｎｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３、同書）及びラット（Ｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３６，２０１６，１０５６０−１０５７３）のオリゴデンドロサイトの分化を促進している。ＧＰＲ１７ノックアウトマウス及びプランルカスト処置野生型マウスがともに髄鞘再生の早期発現を示すことから、限局性脱髄のリゾレシチンモデルでは、プランルカストはＧＰＲ１７抑制効果の表現型模写もする（Ｏｕ、同書）。これらの結果は、ＧＰＲ１７阻害剤がヒト脱髄疾患の治療の可能性を提供するという仮説を強く裏付ける。
【００１５】
ただし、ＧＰＲ１７に対するモンテルカスト及びプランルカストの親和性は、高いマイクロモル範囲に見られるにとどまる（Ｋｏｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，３２６−３３０）。両化合物の高いタンパク質結合と、それらの乏しい脳浸透とを考慮すると、それらがヒトの治療に適した量でＧＰＲ１７受容体に結合するのに十分高い遊離濃度に達する可能性は低い。さらに、これらの化合物を用いてインビボで得られた結果は、ＣＹＳＬＴ１受容体に対するそれらの交絡する高い親和性のために解明するのが困難である。他の受容体に対する交差反応は、ＧＰＲ１７を標的とするためにそれらを使用することをさらに困難にする。
【００１６】
米国特許第８，６２３，５９３号明細書は、ＧＰＲ１７アゴニストとしての特定のインドール−２−カルボン酸と、スクリーニングアッセイにおけるそれらの使用とを開示している。ただし、これらの誘導体はいずれも強力なアゴニストであり、ＭＳなどの髄鞘形成障害の治療に必要とされるようにＧＰＲ１７活性をダウンレギュレートするのに適していない。さらに、このクラスのＧＰＲ１７活性化因子は、それらの容易にイオン化可能なカルボキシル基のために血液脳関門を十分に通過しないため、負のＧＰＲ１７モジュレーターを開発するのに適したリード化合物ではなかった。Ｂａｑｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５，８６及びＫｏｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ，２０１４、同書も参照されたい。
【００１７】
国際公開第２０１３／１６７１７７号パンフレットは、ＧＰＲ１７アンタゴニストとして特定のフェニルトリアゾール化合物及びベンゾジアゼピン化合物を示唆している。ただし、開示された化合物は、インシリコスクリーニング結果のみに基づいて選択されており、生物学的データはまったく提供されなかった。本出願の発明者は、これまでに、この以前の特許出願の著者らによって提案されたとされるリガンドのいずれかのＧＰＲ１７アンタゴニスト調節活性を確認することができなかった。
【発明の概要】
【００１８】
したがって、強力なモジュレーター、好ましくは負のモジュレーター、特に、好ましくは経口投与時にＧＰＲ１７活性を効果的に低下させることができる、ＧＰＲ１７のインバースアゴニストを同定する必要性が存在する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】オリゴデンドロサイト／髄鞘形成アッセイにおけるミエリン発現に対する化合物Ｉ−２２の効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ＧＰＲ１７受容体の負のモジュレーターとして作用する化合物に関する。好ましい実施形態では、化合物は、ＧＰＲ１７受容体の負のアゴニストとして作用し、したがって、構成的に活性なＧＰＲ１７を阻害する。
【００２１】
一実施形態では、化合物は式Ｉの構造
【化１】
2021527690.tif 000002
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ６は、Ｒ７、及びそれらが結合しているＣ原子とともに、１つ又は２つの環形成ヘテロ原子を含み得る５員又は６員の芳香族環又は非芳香族環を形成し、ここで、上記環は、好ましくはフェニル又はピリジルであり、上記環は、非置換であるか、１〜３つの残基Ｒ１３により置換され、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ７は、上記のように、Ｒ６とともに環を形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を有する。
【００２２】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ６は、Ｒ７、ならびにＲ６及びＲ７が結合している炭素原子とともに、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジル、又は非置換もしくは置換Ｃ５−６シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ６及びＲ７によって形成される環の各置換は、存在する場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される。
【００２３】
本発明の化合物がＲ６及びＲ７基を含み、Ｒ６及びＲ７基が、それらが結合している二環系の環形成原子とともに、フェニル及びピリジルから選択される別の環を形成する各発生時に、この環は、それが環化されている二環部分とともに、好ましくはそれぞれ１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−イルから選択される三環部分を形成する。一実施形態では、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−イル部分の任意の置換は、例えば、８−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンなどを生じるように、好ましくは８位にある。
【００２４】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各シクロプロピル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ６は、Ｒ７、及びそれらが結合しているＣ原子とともに、ピリジル環を形成し、その結果、ピリジルは、それが環化されている二環系とともに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリンを形成し、ここで、ピリジル環は、１つ又は２つの残基Ｒ１３により置換されるか、好ましくは非置換であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、又は
Ｒ７は、上記のように、Ｒ６とともに環を形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、各発生時に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００２５】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、好ましくは、Ｒ７は、水素及びハロゲンから、特に水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００２６】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルメトキシ、ピリジニルメトキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、シアノ、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００２７】
一実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、水素及びフルオロから独立して選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、ベンジルオキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、ベンジル、ピリジニル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ８は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００２８】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はフルオロであり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−２）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００２９】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ４は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり
Ｒ５は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロＣ１−２アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロＣ１−３アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
【００３０】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素及びフルオロから独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、メトキシ及びメチルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、フルオロＣ１−２アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
【００３１】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ４及びＲ５は、水素及びフルオロから独立して選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各アルコキシ及びアルキルは、非置換であり得るか、１つ又は２つ以上のハロゲン、好ましくは１つ又は２つ以上のフルオロ原子により置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素及びハロゲンから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロＣ３−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
【００３２】
一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、シクロプロピル、メトキシ、メチル及びイソプロピルから選択され、ここで、各メトキシ及びメチルは、非置換であり得るか、１つ又は２つ以上のフルオロにより置換され得、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ及びＣ１−３アルコキシから選択され、ここで、各アルコキシは、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する
【００３３】
好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ及びフルオロメトキシから選択され、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００３４】
好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００３５】
好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又はメトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択される１つの置換基により置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００３６】
好ましい一実施形態は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００３７】
好ましい一実施形態は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
好ましい一実施形態は、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
好ましい一実施形態は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
好ましい一実施形態は、Ｒ５がハロゲン、好ましくはブロモである式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
好ましい一実施形態は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素である式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がハロゲン、シアノ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がイソプロピルである式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がクロロ又はフルオロメチルから、好ましくはクロロ及びジフルオロメチルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がフルオロメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
好ましい一実施形態は、Ｒ６がシアノである式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
好ましい一実施形態は、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合しているＣ原子とともに、非置換であるか、本明細書で定義される１つ又は２つ以上の残基Ｒ１３により置換されているフェニル環又はピリジル環を形成する式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
好ましい一実施形態は、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合しているＣ原子とともに、非置換ピリジル環を形成する式Ｉの化合物に関する。一実施形態では、上記ピリジル環は、それが環化されている二環系とともに、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン基を形成する。
【００５０】
好ましい一実施形態は、Ｒ７が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
好ましい一実施形態は、Ｒ７がフルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
好ましい一実施形態は、Ｒ７が水素又はフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
好ましい一実施形態は、Ｒ８が水素、フルオロ、メトキシ及びフルオロメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
好ましい一実施形態は、Ｒ８がメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０が水素ではない式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０がハロゲン、Ｃ３−４シクロアルキルオキシ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから選択され、各アルキル又はアルコキシがシアノ、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得る式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０がハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルコキシがフルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得る式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０がハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、メトキシエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０がハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシエトキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
好ましい一実施形態は、Ｒ１０がクロロ、ブロモ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ及びジフルオロエトキシから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
好ましい一実施形態は、Ｒ１１が水素又はフルオロ、好ましくはフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
好ましい一実施形態は、Ｒ１１がメトキシであり、Ｒ８がフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
好ましい一実施形態は、Ｘ２がＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が水素である式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
好ましい一実施形態は、Ｘ２がＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ８がメトキシであり、Ｒ１１がフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
好ましい一実施形態は、Ｘ２がＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１２がフルオロである式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
特定の一実施形態は、Ｘ２がＮであり、したがって式ＩＩの構造を有する式Ｉの化合物に関し、
【化２】
2021527690.tif 000003
式中、置換基はいずれも、前述の式Ｉについて記載された通りである。
【００６７】
一実施形態では、式ＩＩの化合物において。
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びベンジルオキシから選択され、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００６８】
一実施形態では、式ＩＩの化合物において。
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００６９】
式ＩＩの化合物の一実施形態では、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、フルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７０】
好ましい一実施形態は、式ＩＩを有する化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシ又はフルオロエトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロである）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００７１】
特定の一実施形態は、Ｘ２がＣ（Ｒ１２）であり、したがって式ＩＩＩを有する式Ｉの化合物に関し、
【化３】
2021527690.tif 000004
式中、置換基はいずれも、式Ｉの化合物について本明細書で前述した通りである。
【００７２】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７３】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素又はフルオロであり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから、好ましくはフルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルコキシは、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２は、水素及びフルオロから選択され、好ましくはフルオロであり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７４】
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲンＣ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７５】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素及びフルオロから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は、水素及びフルオロから選択され、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７６】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロ、好ましくは水素から選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７７】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ及びクロロから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフッ素であり、
Ｒ１２は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７８】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、存在する場合、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフッ素であり、
Ｒ１２は、水素又はフルオロ、好ましくは水素であり、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００７９】
特定の一実施形態は、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ７）−であり、したがって式ＩＶを有する式Ｉの化合物に関し、
【化４】
2021527690.tif 000005
式中、他の置換基は、前述の式Ｉについて記載された通りである。
【００８０】
一実施形態では、式ＩＶの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
一実施形態では、式ＩＶの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピル、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲンＣ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００８１】
好ましい一実施形態は、式ＩＶの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、フルオロメチル及びフルオロメトキシから選択され、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００８２】
好ましい一実施形態は、式ＩＶの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、フルオロメチル及びシクロプロピルオキシから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００８３】
好ましい一実施形態は、式ＩＶの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル又はフルオロメチルから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチルから選択され、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、１〜３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００８４】
好ましい一実施形態は、式ＩＶの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はジフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ及びフルオロメチル、好ましくは水素から選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００８５】
好ましい一実施形態は、Ｒ７が水素である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物に関する。
【００８６】
一実施形態は、Ｘ１がＮであり、したがって式Ｖを有する式Ｉの化合物に関し、
【化５】
2021527690.tif 000006
式中、置換基はいずれも、前述の式Ｉについて記載された通りである。
【００８７】
一実施形態では、式Ｖの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル及びベンジルオキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ、Ｃ１−２アルコキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、Ｃ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、シクロプロピル、アルキル及びアルコキシはそれぞれ、フルオロ、メトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００８８】
一実施形態では、式Ｖの化合物において、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲンＣ１−２アルキル及びＣ１−２アルコキシから選択され、アルキル及びアルコキシは、フルオロ、シアノ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素、メトキシ及びフルオロから、好ましくは水素及びフルオロから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びフルオロから選択され、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶。
【００８９】
好ましい一実施形態は、式Ｖの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ又はフルオロ、好ましくは水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９０】
好ましい一実施形態は、式Ｖの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり
Ｒ６は、クロロ又はフルオロメチルであり、
Ｒ８は、メトキシであり、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ、メトキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロメトキシエトキシ及びフルオロエトキシメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
ここで、Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９１】
好ましい一実施形態は、式Ｖの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ、メトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロメチルから選択され、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ、ブロモ及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、場合により、好ましくは、１〜３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシもしくはフルオロエトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ１２は水素である）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９２】
好ましい一実施形態は、式Ｖの化合物
（式中、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ６は、クロロ又はジフルオロメチル、好ましくはクロロであり、
Ｒ８は、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、クロロ及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、最大３つのフルオロ原子により、又は１つのフルオロメトキシにより置換され、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１２）であり、ここで、Ｒ１２は水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の好ましい一実施形態では、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ８は、水素又はフルオロ、好ましくはフルオロであり、
Ｒ１１はメトキシであり、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）であり、Ｒ１２は水素であり、
Ｘ１、Ｒ６及びＲ１０は、前述の実施形態で定義された通りである。
【００９４】
一実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合しているＣ原子とともに、式ＶＩに示される５員環又は６員環を形成し、
【化６】
2021527690.tif 000007
式中
ｎは、０〜３、好ましくは０又は１であり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ２は、水素又はハロゲン、好ましくは水素又はフルオロであり、
Ｒ４は、水素又はフルオロであり、
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ及びフルオロエトキシから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキルオキシ、Ｃ３−５シクロアルキルメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルから選択され、ここで、各シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、フルオロ（Ｃ１−３）アルコキシ及びシアノから選択される１つ又は２つ以上の置換基により置換され得、
Ｒ１１は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、水素、メトキシ及びハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、各発生時に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロメチル及びフルオロメトキシから、独立して選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９５】
一実施形態は、式ＶＩの化合物
（式中、ｎは０であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素又はハロゲン、好ましくは水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ１２）であり、
Ｒ１２は、存在する場合、水素、メトキシ及びフルオロから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９６】
一実施形態は、式ＶＩの化合物
（式中、ｎは、０、１又は２、好ましくは０又は１であり、
Ｘ３はＮであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、
Ｒ８は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン、シクロプロピル及びＣ１−２アルコキシから選択され、ここで、アルコキシは、フルオロ、メトキシ、エトキシ及びフルオロＣ１−２アルコキシから選択される１つ又は２つ以上の置換基により場合により置換され得、
Ｒ１１は、水素又はフルオロであり
Ｘ２はＮであり、
Ｒ１３は、各発生時に、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、メチル及びフルオロメチルから選択される）、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【００９７】
式ＶＩの化合物の特定の一実施形態では、ｎは０であり、Ｘ３はＮである。
【００９８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、水素及びフルオロから選択される。
【００９９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１１はフルオロである。
【０１００】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ１１はフルオロであり、Ｒ１２は、存在する場合、水素である。
【０１０１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、いずれも水素であり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ１１はフルオロであり、Ｒ１２は、存在する場合、水素であり、他の置換基は本明細書に記載されている通りである。
【０１０２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶの化合物の特に好ましい一実施形態では、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、存在する場合、いずれも水素であり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ１１はフルオロであり、Ｒ１２は、存在する場合、水素であり、他の置換基は、本明細書に記載されている通りである。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の一実施形態では、Ｒ１２はメトキシであり、Ｒ８はフルオロであり、Ｒ１１は水素及びフルオロから選択される。
【０１０４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【０１０５】
一実施形態は、限定するものではないが、本明細書の実験部分及び表７に記載されているものを含め、本明細書に開示されている任意の特定のＧＰＲ１７モジュレーターに関する。
【０１０６】
好ましい一実施形態は、
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−シアノ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
から選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態は、本明細書で定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの構造を有する化合物、又は本明細書で個別に開示される任意の化合物、特に、本明細書に開示される化合物の１つに示されるような好ましくはフッ素原子の位置に少なくとも１つの１８Ｆ同位体を含む、化合物Ｉ−１からＩ−７２のいずれか１つに関する。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドでは、２つのフッ素のうちの少なくとも１つは１８Ｆ同位体により表され得る。これは、本明細書に記載の他のフッ素含有化合物にも同様に当てはまる。これらの１８Ｆ含有化合物は、好ましくは、ＰＥＴトレーサーとして使用することができる。
【０１０８】
別の好ましい実施形態は、本明細書で定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの構造を有する化合物、又は本明細書で個別に開示される任意の化合物、特に、好ましくは本明細書に示されるような炭素原子の位置に少なくとも１つの１１Ｃ同位体を含む、化合物Ｉ−１からＩ−７２のいずれか１つに関する。これらの１１Ｃ含有化合物は、好ましくは、ＰＥＴトレーサーとして使用することができる。
【０１０９】
別の好ましい実施形態は、本明細書で定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの構造を有する化合物、又は本明細書で個別に開示される任意の化合物、特に、好ましくは本明細書に示されるようなヨウ素原子の位置に少なくとも１つの１２３Ｉ、１２５Ｉもしくは１３１Ｉ同位体を含む、化合物Ｉ−１からＩ−７２のいずれか１つに関する。非限定的な例として、本明細書に開示される化合物６−クロロ−Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドでは、ヨウ素は、１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ同位体により表され得る。１２３Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉ含有化合物は、好ましくはＳＰＥＣＴトレーサーとして使用することができる。
【０１１０】
治療用途及び診断用途
一態様では、本発明は、治療又は診断、特に動物、特にヒトの治療に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関係する。
【０１１１】
本発明の化合物は、それらのＧＰＲ１７調節特性のために、医薬品として使用することができ、ＣＮＳ系の様々な疾患の治療及び／又は予防のために使用され得る。
【０１１２】
したがって、本開示の一実施形態は、医薬品として使用するための、特に、ＧＰＲ１７関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬品として使用するための、本明細書に記載の化合物である。
【０１１３】
ＧＰＲ１７関連疾患又は障害とは、例えば、ＧＰＲ１７受容体の過剰発現及び／又は過剰活性など、ＧＰＲ１７シグナル伝達系の機能不全に関連する疾患である。理論に拘束されることを望まないが、ＧＰＲ１７の活性は、特定の組織内、例えば、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）内で、又はオリゴデンドロサイトの成熟中に、潜在的に、例えば、炎症因子などの内因性刺激の活性化により、増大、拡大又は変化し得る。ＧＰＲ１７の高い活性は、オリゴデンドロサイトの分化と効率的な髄鞘形成とを妨げ、ひいては、髄鞘形成疾患の出現又はその後の進行を促進する可能性がある（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ、上記を参照）。したがって、負のＧＰＲ１７モジュレーターは、ＧＰＲ１７活性を低下又は停止させ、ミエリン産生オリゴデンドロサイトへのＯＰＣ成熟を支援することによって、髄鞘形成を促進し得る（例えば、Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ、上記を参照）。
【０１１４】
好ましい一態様では、本発明は、髄鞘形成障害、特に、中枢神経系などの脱髄障害から選択された、及び／又はそれらに関連する障害又は症候群の予防又は治療に使用するための療法又は診断に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれかに関する。一実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする動物の髄鞘再生を促進、刺激及び／又は加速するのに使用するためのものである。一実施形態では、本発明の化合物の投与に関連する髄鞘再生は、限定するものではないが、多発性硬化症などの脱髄疾患を予防又は治療する。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、脳組織損傷、脳血管障害及び特定の神経変性疾患に関連する障害又は症候群の治療又は予防に有用であり得る。
【０１１６】
神経変性障害は、近年、髄鞘形成の喪失と強く関連付けられている。したがって、オリゴデンドログリア及びミエリンの機能の保存は、軸索及びニューロンの変性を予防するための重要な前提条件であると考えられている（例えば、Ｅｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ、上記を参照）。このように、負のＧＰＲ１７モジュレーターは、脱髄及び／又は影響を受けた髄鞘形成に関連するあらゆる神経変性疾患、例えば、ＡＬＳ、ＭＳＡ、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病などのための優れた治療選択肢であり得る。
【０１１７】
したがって、特定の好ましい態様では、本発明の化合物は、末梢又は中枢の髄鞘形成障害、特に、中枢神経系の髄鞘形成障害の予防及び／又は治療に使用することができる。一態様では、本発明の化合物は、経口投与による髄鞘形成障害の治療及び／又は予防及び／又は診断に使用される。好ましい実施形態では、本発明の化合物により治療される髄鞘形成障害は、脱髄障害である。
【０１１８】
本開示の化合物によって治療及び／又は予防されるそのような髄鞘形成障害の例には、特に以下が挙げられる。
・様々な亜型を含む多発性硬化症（ＭＳ）、
・視神経脊髄炎（デビック病としても知られている）、
・慢性再発性炎症性視神経炎、急性散在性脳脊髄炎、
・急性出血性白質脳炎（ＡＨＬ）、
・脳室周囲白質軟化症
・ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ又は進行性多巣性白質脳症による脱髄、
・橋中心髄鞘崩壊症及び橋外髄鞘崩壊症、
・腫瘍によるものなど、圧迫による脱髄を含む外傷性脳組織損傷による脱髄
・低酸素症、脳卒中もしくは虚血又は他の心血管疾患に応答した脱髄、
・二酸化炭素、シアン化物、又は他のＣＮＳ毒素への曝露による脱髄
・シルダー病、
・バロー同心円性硬化症、
・周産期脳障害、ならびに
・特に以下を含む神経変性疾患
ｏ筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
ｏアルツハイマー病（ＡＤ）。
ｏ多系統萎縮症
ｏパーキンソン病
ｏ脊髄小脳萎縮症としても知られている脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）
ｏハンチントン病
・統合失調症及び双極性障害などの精神障害）。
・白質ジストロフィー、脱髄型末梢神経炎、デジェリン・ソッタス症候群又はシャルコー・マリー・トゥース病などの末梢性髄鞘形成疾患
【０１１９】
脱髄疾患などのＣＮＳ疾患の治療又は予防には、そのような疾患に関連する徴候及び症状の治療も含まれる。
【０１２０】
例えば、ＭＳの治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用はまた、ＭＳに関連する徴候及び症状、例えば、視神経（視力喪失、複視）、脊髄後柱（感覚の喪失）、皮質脊髄路（痙攣性衰弱）、小脳経路（協調運動障害、構音障害、めまい、認知障害）、内側縦束（外側注視時の複視）、三叉神経脊髄路（顔のしびれ又は疼痛）、筋力低下（嚥下障害、膀胱又は腸の制御障害、けいれん）に対する悪影響、又はうつ病、不安もしくは他の気分障害、一般的な衰弱もしくは不眠など、基礎疾患に関連する心理的影響の治療及び／又は予防を含む。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物は、髄鞘形成疾患、特に、多発性硬化症などの脱髄疾患の徴候及び症状を治療するのに使用するためのものである。ＭＳのそのような徴候及び症状には、限定するものではないが、視力喪失、視力障害、複視、感覚の喪失又は障害、痙攣性衰弱などの衰弱、運動協調不能、めまい、認知障害、顔のしびれ、顔の疼痛、嚥下障害、言語障害、膀胱及び／又は腸の制御障害、けいれん、うつ病、不安、気分障害、不眠及び倦怠感の群が含まれる。
【０１２２】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、多発性硬化症の治療に使用するためのものである。ＭＳは不均質な髄鞘形成疾患であり、限定するものではないが、それぞれ活性及び疾患進行に応じて、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行性再発性ＭＳを含む様々な異なる病型及び病期でそれ自体現れる可能性がある。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されるように、その様々な病期及び病型での多発性硬化症の治療に使用するためのものである。
【０１２３】
一態様では、本発明の化合物は、視神経脊髄炎（デビック病又はデビック症候群としても知られている）の治療／又は予防に使用するためのものである。視神経脊髄炎は、視神経及び脊髄の炎症及び脱髄を特徴とする複雑な障害である。関連する症状の多くはＭＳに類似しており、それらには特に四肢の筋力低下、感覚の低下、及び膀胱の制御喪失が含まれる。
【０１２４】
一態様では、本発明の化合物は、ＡＬＳの予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＡＬＳは、近年、オリゴデンドロサイトの変性及び脱髄の増加と関連付けられており、負のＧＰＲ１７モジュレーターの標的疾患としてのＡＬＳが示唆されている（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、上記；Ｆｕｍａｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０４，２０１６，８２）。
【０１２５】
一態様では、本発明の化合物は、ハンチントン病の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ハンチントンは、影響を受けた髄鞘形成に関連していることがよく説明されている（Ｂａｒｔｚｏｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ、上記；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ  ８５，２０１５，１２１２）。
【０１２６】
一態様では、本発明の化合物は、多系統萎縮症の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＭＳＡは、近年、脱髄と強く関連付けられており（Ｅｔｔｌｅ、上記、Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ、上記）、ＭＳＡを治療又は予防するための髄鞘再生戦略が示唆されている。
【０１２７】
一態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療に使用するためのものである。ＡＤは、近年、オリゴデンドロサイトの細胞死の増加と限局性脱髄とに関連し、ＡＤの病理学的過程を表すことが観察されている（Ｍｉｔｅｗ  ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １１９，２０１０，５６７）。
【０１２８】
本発明の一態様は、ヒト患者を含む、それを必要とする対象に、本発明の化合物の治療有効量を投与することにより、本明細書に記載の疾患又は障害のいずれか、特に、ＭＳ、視神経脊髄炎、ＡＬＳ、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病などの髄鞘形成疾患を治療する方法に関する。
【０１２９】
別の態様では、本発明の化合物は、脊髄損傷、周産期脳障害、脳卒中、虚血又は脳血管障害の予防及び治療に使用され得る。
【０１３０】
一態様では、本発明は、髄鞘形成障害に関連する症候群もしくは障害、又は脳組織損傷に関連する障害もしくは症候群に関連する症候群もしくは障害の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。そのような治療を必要とする患者は、機械的、化学的、ウイルス性又は他の外傷などにより脳組織損傷を被った任意の患者であり得る。
【０１３１】
一態様では、本発明は、髄鞘形成障害に関連する症候群もしくは障害、又は脳卒中もしくは他の脳虚血に関連する障害もしくは症候群に関連する症候群もしくは障害の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。それを必要とする患者は、例えば、塞栓又は局所血栓症のいずれかによる脳動脈の閉塞によって引き起こされた可能性がある脳虚血／脳卒中を最近経験した任意の患者であり得る。
【０１３２】
ＧＰＲ１７はまた、近年、食物摂取、インスリン制御及び肥満に関連付けられている。様々な報告によれば、ＧＰＲ１７の負のモジュレーターは、食物摂取の制御及び肥満の治療に有用である可能性がある（例えば、Ｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６４，２０１５；３６７０を参照。）したがって、本発明の一実施形態は、肥満の予防及び／又は治療のための本明細書の化合物の使用、及び肥満を治療する方法に関する。
【０１３３】
さらに、本発明の化合物は、ＧＰＲ１７が発現する組織、例えば、心臓、肺又は腎臓などの予防の治療のために使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、腎臓及び／又は心臓の虚血性障害を治療又は予防するために使用することができる。
【０１３４】
ＧＰＲ１７はまた、例えば、チリダニによって誘発されるような肺の炎症及び喘息と関連付けられている（Ｍａｅｋａｗａ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１０，１８５（３），１８４６−１８５４）。したがって、本発明の化合物は、喘息又は他の肺の炎症の治療に使用され得る。
【０１３５】
本発明による治療は、ＣＮＳ疾患、特に、ＭＳ又はＡＬＳなどの髄鞘形成疾患又は障害の「スタンドアロン」治療として、本開示の化合物の１つを投与することを含み得る。あるいは、本明細書に開示される化合物は、併用療法で他の有用な薬物とともに投与され得る。
【０１３６】
非限定的な例では、本発明による化合物は、例えば、抗炎症薬又は免疫抑制薬などの異なる作用機序を有する、ＭＳなどの髄鞘形成疾患を治療するための別の薬剤と組み合わせられる。そのような化合物には、限定するものではないが、（ｉ）プレドニソン、メチルプレドニソンもしくはデキサメタゾンなどのコルチコステロイド、（ｉｉ）インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂもしくはペグインターフェロンベータ−１ａなどのベータインターフェロン、（ｉｉｉ）オクレリズマブリツキシマブ及びオファツムマブなどの抗ＣＤ２０抗体、（ｉｖ）酢酸グラチラマーなどのグラチラマー塩、（ｖ）フマル酸ジメチル、（ｖｉ）フィンゴリモド、及びポネシモド、シポニモド、オザニモドもしくはラキニモドなどの他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター、（ｖｉｉ）テリフルノミドもしくはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４抗体、（ｉｘ）アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体、（ｘ）ミトキサントロン、（ｘｉ）オピシヌマブなどの抗Ｌｉｎｇｏ１抗体、又は（ｘｉｉ）マシチニブなどの他の免疫調節療法が含まれる。
【０１３７】
同様に、本発明の化合物は、痛みを伴う髄鞘形成状態を治療する場合、鎮痛薬と組み合わせることができる。また、本開示の化合物は、治療される根底にある髄鞘形成疾患に関連する心理的影響を同時治療するために、抗うつ薬と組み合わせて使用され得る。
【０１３８】
併用療法では、同じ製剤を介して、又は「パーツキット」として、すなわち別個のガレヌス単位で、２つ以上の有効成分が提供され得る。また、本発明の化合物を含む２つ以上の有効成分は、同時に又はその後、例えば、インターバル療法で患者に投与され得る。追加の薬物は、同じ投与様式又は異なる投与様式によって投与され得る。例えば、本発明のＧＰＲ１７モジュレーターが経口投与され得るのに対して、第２の薬剤は皮下注射によって投与され得る。
【０１３９】
一態様では、本発明の化合物は、本明細書にさらに記載されるようなＧＰＲ１７関連疾患、特に本明細書に開示されるような脱髄疾患の診断及び／又はモニタリングのために、好ましくは多発性硬化症の診断及びモニタリングに使用され得る。
【０１４０】
一態様では、本発明の化合物を使用して、インビボで、例えば、分子イメージング技術を使用するなどして対象に対して直接、又はインビトロで、例えば、対象から採取した体液もしくは組織などの任意の試料を検査するなどして、ＧＰＲ１７受容体の発現、分布及び／又は活性化を診断及び／又はモニタリングすることができる。ＧＰＲ１７の活性、発現及び／又は分布のそのような決定は、（ａ）本明細書に記載のＧＰＲ１７関連疾患、特に、限定するものではないが、例えば、多発性硬化症を含む髄鞘形成疾患の状態及び進行、ならびに（ｂ）そのようなＧＰＲ１７関連疾患に関連する治療の効果及び／又は適用可能性及び／又は適切な投薬を予測、診断及び／又はモニタリングするために使用され得る。
【０１４１】
一態様では、本発明の化合物は、インビボ診断及び／又は疾患モニタリングを行うために、本明細書でさらに開示されるように、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーとして使用され得る。これにより、ＧＰＲ１７受容体の発現、活性化及び／又は分布は、例えば、本発明のＧＰＲ１７  ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーの投与後のヒト患者のイメージングにより、対象に対して直接測定され得る。これは、疾患の適切な診断を容易にし得、適用可能な治療選択肢を決定するのに役立つことができ、及び／又は疾患の進行をモニタリングするために、及び／又は治療薬の選択及び適切な投与及び／又は投薬を含む医学的介入の成功をモニタリング又は予測するために使用され得る。
【０１４２】
一実施形態では、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーは、特定の対象に対する上記治療薬の効果及び／又は安全性をモニタリング及び／又は予測するために、又は薬物の適切な投与量を推定するために、治療薬と組み合わせて、すなわち、コンパニオン診断として使用され得る。
【０１４３】
一実施形態は、治療薬と組み合わせてコンパニオン薬として使用するための、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーに関する。本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーとともに使用される治療薬は、（ａ）本発明の非標識化合物、（ｂ）本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物及び（ｃ）限定するものではないが、本明細書でさらに記載されるように、ＧＰＲ１７モジュレーターではない、多発性硬化症の治療に使用するための薬物を含む髄鞘形成疾患の治療のための薬物の群から選択され得る。
【０１４４】
一実施形態は、
（ａ）第１の構成要素として、本発明のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサー、特に、本明細書でさらに定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される化合物のいずれか１つの構造を有するが、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性核種、好ましくは１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を組み込んだ化合物に基づくＰＥＴ又はＰＥＴトレーサー、
（ｂ）第２の構成要素として、
ｉ．本明細書でさらに定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩのいずれかによる構造を有するか、本明細書に開示される個々の化合物のいずれかの構造を有し、放射性核種が組み込まれていない本発明の化合物、
ｉｉ．（ｉ）で定義された本発明の化合物とは異なるＧＰＲ１７調節化合物、及び
ｉｉｉ．限定するものではないが、多発性硬化症の治療に使用するための薬物を含むが、ＧＰＲ１７調節活性を有しない、髄鞘形成疾患の治療のための薬物から選択される治療薬を含むキットに関し、上記でさらに説明された例を含むそのような化合物は当業者に公知である。
【０１４５】
あるいは、本発明の化合物は、インビトロ診断アッセイに、例えば、対象の好適な体液、例えば、任意のレベルのＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布のための血液、血漿、尿、唾液又は脳脊髄液の検査のために使用され得る。
【０１４６】
一実施形態は、ＧＰＲ１７関連疾患、特に、限定するものではないが、多発性硬化症を含む髄鞘形成疾患を治療する方法に関し、上記方法は、（ａ）対象のＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布を決定する工程、（ｂ）上記対象のＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布と、１つ又は２つ以上の健康な対象又は集団のＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布とを比較する工程、（ｃ）健康な対象又は集団から得られた、上記対象のＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の逸脱に基づいて、上記対象に対する治療又は予防の必要性を決定する工程、及び（ｄ）ＧＰＲ１７関連疾患又は障害の治療に適した治療薬を上記個体に投与することによって、特にＧＰＲ１７モジュレーターを投与することによって、好ましくは本発明の化合物のうちの１つ又は２つ以上を投与することによって、ＧＰＲ１７受容体の発現、活性及び／又は分布の逸脱を有する対象を治療する工程を含む。一実施形態では、ＧＰＲ１７の発現、活性及び／又は分布の決定（ａ）は、本発明の化合物の１つを使用して、特に、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴトレーサーを用いて、又は本発明のＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴトレーサーを使用して上記対象の体液もしくは組織をインビトロで検査することによって行われる。
【０１４７】
好ましい一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１４８】
化合物は、医薬品として投与するために、本開示の化合物と、本明細書でさらに定義される薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物中で使用され得る。そのような医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻、直腸、頭蓋内、眼、口腔内又は経皮投与に適合させることができ、薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、安定剤などを含み得る。
【０１４９】
例えば、本発明の化合物は、注射液を生成するために一般的に使用される油、プロピレングリコール又は他の溶媒に溶解され得る。担体の好適な例には、限定するものではないが、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられる。本発明の化合物は、生理食塩水及び５％デキストロースなどの水溶性溶媒に、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールなどの水不溶性溶媒に溶解、懸濁又は乳化することによって注射液に処方され得る。本発明の製剤は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤などの従来の添加剤のいずれかを含み得る。
【０１５０】
一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、糖剤、粉末、顆粒の形態で、又は例えば、非限定的な例として、シロップ、懸濁液、乳濁液もしくは溶液を含む液体もしくは半固体の形態で経口投与され得る。
【０１５１】
経口製剤は、限定するものではないが、徐放剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、安定剤、抗酸化剤、香味、分散剤、電解質、緩衝剤、染料又は保存剤を含有し得る。好適な賦形剤及び製剤は当業者に公知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（“Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）などの標準的な研究論文に開示されているか、当業者に周知の他の情報源に開示されている。
【０１５２】
錠剤は、例えば、本発明の少なくとも１つの化合物と、結合剤、増量剤／希釈剤、崩壊剤、可塑剤などのような少なくとも１つの非毒性の薬学的に許容される賦形剤、及び任意の溶媒（水性又は非水性）とを混合し、その後、限定するものではないが、乾式圧縮、乾式造粒、湿式造粒、噴霧乾燥又は溶融押出を含むプロセスによって混合物を錠剤に加工することによって調製することができる。錠剤は、コーティングされていないか、公知の技術によってコーティングされて、不快な味の薬物の悪い味を隠すか、消化管内での活性成分の崩壊及び吸収を遅らせることができる。
【０１５３】
錠剤は、本発明の化合物の即時放出又は持続放出をもたらし得る。
【０１５４】
典型的な徐放剤は、例えば、水と接触すると膨潤するもの、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、他のセルロースエーテル、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリラート、ポリビニルアセタート、微結晶性セルロース、デキストラン及びこれらの混合物である。崩壊剤の非限定的な例には、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＣＭＣ−Ｎａ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースならびにそれらの混合物が挙げられる。好適な増量剤及び結合剤には、限定するものではないが、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース（無水又は一水和物）、圧縮性糖、デンプン（例えば、コーンスターチ又はバレイショデンプン）、アルファ化デンプン、フルクトース、スクロース、デキストロース、デキストラン、他の糖、例えば、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、ラクチトール及びサッカロース、シリコン処理された微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム又はそれらの混合物が含まれる。潤滑剤、粘着防止剤及び／又は滑剤には、混合物を含め、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水添植物油、水添ヒマシ油、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、ジベヘン酸グリセロール、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素などが含まれる。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、注射による、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用組成物は、すぐに使用できる状態で提供され得、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤、保存剤及び／又は分散剤などの賦形剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、パイロジェン不含滅菌水又は生理食塩水を用いて構成するための粉末形態であり得る。
【０１５６】
経鼻投与、又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスもしくはガス混合物を使用して、加圧パック又はネブライザー用のエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達され得る。
【０１５７】
眼投与の場合、本発明で使用する化合物は、殺菌剤又は殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの防腐剤の有無にかかわらず、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として都合よく製剤化され得る。あるいは、眼投与では、化合物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。
【０１５８】
直腸投与では、本発明で使用される化合物は、坐剤として都合よく製剤化され得る。これらは、活性成分と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、直腸内で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。そのような材料には、例えば、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５９】
一実施形態では、化合物は経皮投与され得る。この投与様式は、経口投与のいわゆる初回通過効果を防ぎ、さらに、比較的一定の血漿レベルを提供することを可能にし、これは、場合によっては特に有利である。軟膏もしくはクリームなどの経皮形態又は他の経皮系、例えば、パッチもしくは電気泳動装置の設計は、一般に、当技術分野から公知であり、例えば、Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｅ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９８，Ｖｏｌ  １９，ｐ１１１９、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００８，Ｖｏｌ  ２６．１１  ｐ１２６１、国際公開第２００１／４７５０３号パンフレット、国際公開第２００９／０００２６２号パンフレット、国際公開第９９／４９８５２号パンフレット、国際公開第０７／０９４８７６号パンフレットを参照されたい。
【０１６０】
本発明による化合物の好ましい用量レベルは、患者の状態及び体重、特定の疾患の重症度、剤形、ならびに投与経路及び投与期間を含む様々な要因に応じて決まるが、当業者によって適切に選択され得る。様々な実施形態では、化合物は、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日当たり０．０３〜１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与される。個々の用量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇの活性成分、約０．２〜約７５０ｍｇ／日、約０．３〜約５００ｍｇ／日、０．５〜３００ｍｇ／日又は１〜１００ｍｇ／日の範囲であり得る。用量は、１日１回投与され得るか、各部分に分割して１日数回投与され得る。
【０１６１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の医薬品又は医薬組成物、及びその使用説明書を含むキットである。
【０１６２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む、少なくとも１単位の医薬品又は医薬組成物、及びその使用説明書を含むパッケージである。
【０１６３】
定義
本発明による化合物への任意の言及はまた、特に明記しない限り、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、同位体及び共結晶を含む。
【０１６４】
用語「薬学的に許容される塩」は、化合物が形成し得、本発明による対象、特にヒト対象に投与するのに適している任意の塩に関する。そのような塩には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成されたか、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−６カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸などの有機酸を用いて形成された酸付加塩が含まれる。他の塩には、２，２−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、２−アセトアミド安息香酸塩、カプロン酸塩、カプリン酸塩、樟脳酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、イセチオン酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、ナパジシル酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、ピドロ酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、タンニン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩など、又は、親化合物に存在する酸性プロトンが、アンモニア、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、グリシン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメタミンもしくは亜鉛などにより置き換えられた際に形成される塩が含まれる。
【０１６５】
本発明は、その範囲内に、本明細書で定義される化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」は、活性化合物と、単離された形態で室温で液体である第２の成分（溶媒）とによって形成される結晶である。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素溶媒；クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素系溶媒；メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒；ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成され得る。あるいは、本明細書の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成され得、その場合、それらは水和物である。
【０１６６】
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。用語「共結晶」は、中性分子成分が明確な化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、活性薬学的成分の結晶形態に改変を加えることを可能にし、次いで、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる。活性薬学的成分とともに共結晶中に存在し得る共結晶形成物質の例には、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、桂皮酸、マンデル酸、尿素及びニコチンアミドが挙げられる。
【０１６７】
本発明はまた、本発明の化合物のあらゆる好適な同位体変種（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む。本発明の化合物の「同位体変種」又は略して「同位体」は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものとして定義され、最も豊富な同位体が好ましい。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。本発明の特定の同位体変種、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布試験に有用である。トリチウム化同位体、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素などの同位体、すなわち２Ｈによる置換は、優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、投与量の必要性の減少から得られるある種の治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、好適な試薬の適切な同位体変種を使用する従来の手順によって調製することができる。
【０１６８】
また、本発明の一部は、少なくとも１つの原子が、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又はポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）などのインビボイメージング技術に使用することができる同じ又は異なる原子の放射性同位体（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｔｏｐｅ）（放射性同位体（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ））によって置換されている化合物である。
【０１６９】
ＳＰＥＣＴ試験に使用可能なＧＰＲ１７モジュレーターのそのような同位体変種の例（本明細書の化合物「ＳＰＥＣＴトレーサー」など）は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２Ｉｒ又は２０１Ｔｌ、好ましくは１２３Ｉが導入されている化合物である。例えば、ＳＰＥＣＴトレーサーとして本発明の化合物を使用するために、本明細書に開示されるＧＰＲ１７モジュレーターに１２３Ｉ同位体を導入してもよい。非限定的な例として、ＳＰＥＣＴトレーサーとして化合物を使用するために、本発明の化合物に、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される放射性核種を導入してもよい。一実施形態では、本発明のＳＰＥＣＴトレーサーは、放射性核種１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉのうちの１つが、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素原子の位置に導入されている、本明細書に開示されるハロゲン含有ＧＰＲ１７モジュレーターの構造に基づき得る。
【０１７０】
したがって、用語「本発明のＳＰＥＣＴトレーサー」は、本特許出願に記載され、本明細書でさらに定義されるか、そうでなければ本明細書に個別に開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩのいずれかによる構造を有する化合物であって、ＳＰＥＣＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性同位体が導入されている化合物に関する。これには、限定するものではないが、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、８２Ｒｂ、１３７Ｃｓ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、６７Ｇａ、１９２ＩＲ又は２０１Ｔｌが含まれる。
【０１７１】
ＰＥＴ用途に使用可能なＧＰＲ１７モジュレーター誘導体（本明細書では「ＰＥＴトレーサー」）の例は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉが導入されている化合物である。例えば、ＰＥＴトレーサーとして化合物を使用するために、本発明の化合物に１８Ｆ同位体を導入してもよい。一実施形態では、ＰＥＴトレーサーは、それぞれの放射性核種１８Ｆがフッ素原子の位置に導入されている、本明細書に開示されるフッ素含有ＧＰＲ１７モジュレーターの構造に基づき得る。これは、「非標識」炭素原子、窒素原子、酸素原子、臭素原子又はヨウ素原子の代わりに、それぞれ少なくとも１つの１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉの導入にも同様に適用される（例えば、Ｐｉｍｌｏｔｔ  ａｎｄ  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２０１１，４０，１４９；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｒｅｖ  ２０１７，４６，４７０９を参照）。
【０１７２】
したがって、用語「本発明のＰＥＴトレーサー」は、本特許出願に記載され、本明細書でさらに定義されるか、そうでなければ本明細書に個別に開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩのいずれかによる構造を有する化合物であって、ＰＥＴイメージングに適した少なくとも１つの放射性同位体が導入されている化合物に関する。これには、限定するものではないが、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、７６Ｂｒ又は１２４Ｉが含まれる。
【０１７３】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、例えば、腸内又は血液中の内因性酵素によって、本明細書に記載の必要なＧＰＲ１７調節化合物にインビボで容易に変換可能である、本明細書に記載の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１７４】
本発明の化合物は、その置換パターンに応じて、１つ又は２つ以上の光学立体中心（ｏｐｔｉｃａｌ  ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）を有する場合と有しない場合があり、異なるエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在する場合と存在しない場合がある。そのようなエナンチオマー、ジアステレオマー又は他の光学異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、異なる結晶形態で、すなわち多形として存在し得、これらはいずれも本発明に含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体も含み得る医薬組成物に含まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤もしくは担体、又はそれとともに本発明の化合物が投与され、当業者が薬学的に許容されると理解するであろう他の成分を指す。
【０１７７】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるように、動物、特にヒトの特定の疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
【０１７８】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患又は障害を獲得するリスクの減少（すなわち、その疾患にさらされているか罹患しやすい可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験していないか呈していない対象、特にヒト対象が、その疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症しないようにすること）を指す。
【０１７９】
任意の疾患又は障害を「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又はそれらの「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患の発症を阻止もしくは低減すること、又は疾患の臨床症状のうちの１つを少なくとも低減すること）を含む。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象、特にヒト対象が識別することができる場合もできない場合もあるが、治療される疾患又は障害に基づくか、それらに関連する少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、物理的（例えば、識別不可能な症状に対する識別可能な安定化）、生理学的（例えば、生理学的パラメーターの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節又は軽減することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。したがって、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、根底にある疾患又は障害の原因療法（すなわち、疾患の改変）、ならびに疾患又は障害の徴候及び症状の任意の治療（疾患の改変の有無にかかわらず）、ならびに疾患もしくは障害又はその徴候及び症状の軽減又は改善が含まれる。
【０１８０】
疾患又は障害の「診断（ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）」、「診断（ｄｉａｇｎｏｓｅｓ）」又はそれらを「診断する（ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」には、一実施形態では、上記疾患に関連する徴候及び症状の識別及び測定が含まれる。「診断（ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）」、「診断（ｄｉａｇｎｏｓｅｓ）」又は「診断する（ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」には、限定するものではないが、健康な対象と比較して、ＧＰＲ１７関連疾患又は障害の指標としての減少したか、増加したか、その他の方法で（例えば、時間又は部位に関して）誤って発現したか、活性化されたか、分布したＧＰＲ１７受容体の検出及び／又は測定が含まれる。一例では、ＧＰＲ１７リガンドは、髄鞘形成疾患の診断を含むそのような診断のために、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴトレーサーの形態で使用され得る。
【０１８１】
用語「疾患」及び「障害」は、本明細書ではほとんど区別なく使用される。
【０１８２】
「モニタリング」は、特定の期間にわたる疾患、状態又は少なくとも１つの医学的パラメーターの観察を指す。「モニタリング」にはまた、「コンパニオン薬」を用いた治療薬の効果の観察も含まれる。
【０１８３】
本明細書で使用される「コンパニオン診断」は、特定の患者に対する上記治療薬の適用可能性（例えば、安全性及び効果の観点から）を決定する目的ために治療薬と組み合わせて使用され得る化合物を指す。「コンパニオン診断」の使用は、診断工程及びモニタリング工程を含み得る。
【０１８４】
用語「動物」及び「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「ヒト対象」は、典型的には、明確に示されない限り、本明細書では区別なく使用される。
【０１８５】
本発明はまた、本明細書にさらに詳細に記載されるように、治療有効量での本発明の化合物の投与を含む、動物の疾患又は障害、特にヒトの疾患又は障害を治療する方法に関する。「治療有効量」は、疾患を治療するために、対象、特にヒト対象に投与された場合に、疾患に対してそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療される対象、特にヒト対象の状態、年齢、体重、性別などに応じて変化し得る。
【０１８６】
本明細書で使用される用語「多発性硬化症」は、２０１８年米国版のＩＣＤ−１０−ＣＭ診断コードのセクションＧ３５に分類される疾患を指す。
【０１８７】
本明細書で使用される用語「ＧＰＲ１７モジュレーター」は、ＧＰＲ１７受容体の活性を調節することができる化合物、特にＧＰＲ１７活性を低下させることができる化合物を説明することを意味する。そのような「負のＧＰＲ１７モジュレーター」には、ＧＰＲ１７アゴニストの作用を遮断することができるＧＰＲ１７アンタゴニスト、及び構成的に活性なＧＰＲ１７受容体又は受容体変異体を阻害することもできるＧＰＲ１７インバースアゴニストが含まれる。本発明の好ましいＧＰＲ１７モジュレーターは、インバースＧＰＲ１７アゴニストである。
【０１８８】
「Ｃ」に続く下付き文字に数字が表示される場合は常に、これらの数字（括弧内にあるかどうかに関係なく）は、その数字の直後にあるそれぞれの基に含まれる炭素原子の範囲を指す。例えば、「Ｃ１−３」及び「（Ｃ１−３）」はともに、本明細書でさらに指定されるように、１〜３個のＣ原子を含む基を指す。
【０１８９】
「アルキル」は、飽和脂肪族ヒドロカルビル基を含む。炭化水素鎖は、直鎖又は分岐のいずれかであり得る。「アルキル」の例には、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１−５アルキル」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１−４アルキル」）、１〜３個の炭素原子（「Ｃ１−３アルキル」）又は１〜２個の炭素原子（「Ｃ１−２アルキル」）を有するものが挙げられる。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−アミルなどのような基によって例示される。アルキル又は他の基中の任意の数のＣ原子は、本明細書では括弧内に、又は括弧を用いず示され得る。
【０１９０】
本明細書で区別なく使用される「アルキルオキシ」及び「アルコキシ」（合わせてアルク（イル）オキシ（ａｌｋ（ｙｌ）ｏｘｙ））は、Ｒが本明細書でさらに定義及び例示される「アルキル」である基−ＯＲを含む。特定のアルク（イル）オキシ基には、例として、メタ（イル）オキシ（ｍｅｔｈ（ｙｌ）ｏｘｙ）、エタ（イル）オキシ（ｅｔｈ（ｙｌ）ｏｘｙ）、ｎ−プロパ（イル）オキシ（ｎ−ｐｒｏｐ（ｙｌ）ｏｘｙ）、イソプロパ（イル）オキシ（ｉｓｏｐｒｏｐ（ｙｌ）ｏｘｙ）、ｎ−ブタ（イル）オキシ（ｎ−ｂｕｔ（ｙｌ）ｏｘｙ）、ｔｅｒｔ−ブタ（イル）オキシ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔ（ｙｌ）ｏｘｙ）、ｓｅｃ−ブタ（イル）オキシ（ｓｅｃ−ｂｕｔ（ｙｌ）ｏｘｙ）、イソブタ（イル）オキシ（ｉｓｏｂｕｔ（ｙｌ）ｏｘｙ）などが含まれる。
【０１９１】
「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を含む。
【０１９２】
「シアノ」は−Ｃ≡Ｎを指す。
【０１９３】
使用される用語「フルオロアルキル」は、１つ又は２つ以上のフッ素原子により置換された、本明細書に記載される「アルキル」を指す。フルオロ（Ｃ１−３）アルキル基の代表的な例には、限定するものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２及びＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。特に好ましいフルオロアルキル基は、ジフルオロメチル−ＣＨＦ２である。
【０１９４】
本明細書で区別なく使用される用語「フルオロアルキルオキシ」又は「フルオロアルコキシ」は、１つ又は２つ以上のフッ素原子により置換された、本明細書に記載される「アルク（イル）オキシ」を指す。フルオロ（Ｃ１−３）アルク（イル）オキシ基の代表的な例には、限定するものではないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ及びＯＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【０１９５】
本明細書で使用される用語「フルオロメトキシ」は、１〜３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基を指す。用語「モノフルオロメトキシ」は、１個のフルオロ原子により置換されたメトキシ基を指す。本明細書で使用される用語「ジフルオロメトキシ」は、２個のフッ素原子により置換されたメトキシ基を指す。用語「トリフルオロメトキシ」は、３個のフッ素原子により置換されたメトキシ基を指す。
【０１９６】
本明細書で使用される用語「フルオロエトキシ」は、１〜３個のフッ素原子により置換されたエトキシ基を指す。本明細書で使用される用語「モノフルオロエトキシ」は、１個のフッ素原子により置換されたエトキシ基を指す。特に好ましいモノフルオロエトキシは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ基である。本明細書で使用される用語「ジフルオロエトキシ」は、２個のフッ素原子により置換されたエトキシ基を指す。特に好ましいジフルオロエトキシは、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２基である。用語「トリフルオロエトキシ」は、３個のフッ素原子により置換されたエトキシ基を指す。好ましいトリフルオロエトキシ基は、−ＯＣＨ２ＣＦ３基である。
【０１９７】
用語「フルオロメトキシエトキシ」は、エトキシ基に結合している、本明細書でさらに定義される末端フルオロメトキシ基を指す。好ましい「フルオロメトキシエトキシ」はジフルオロメトキシエトキシであり、これは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２によって表される。
【０１９８】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素に由来する一価の基を指し、これは、本明細書でさらに示されるように、非置換であるか、１つ又は２つ以上の置換基により置換され得る。「シクロアルキル」は、少なくとも３個、例えば、最大５個の環形成炭素原子（「Ｃ３−５シクロアルキル」）、又は４個の環形成原子（「Ｃ３−４シクロアルキル」）から構成される。好適なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが含まれる。
【０１９９】
本明細書で使用される用語「ベンジルオキシ」又は「フェニルメトキシ」は、フェニル環がメトキシに結合して−Ｏ−ＣＨ２−フェニル基を表す基を指す。
【０２００】
本明細書で使用される用語「ベンジルメトキシ」は、フェニル環がエトキシ基に結合して−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２フェニル基を表すフェニルエトキシ基を指す。
【０２０１】
用語「ピリド（イン）イルメトキシ（ｐｙｒｉｄ（ｉｎ）ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）」は、ピリド（イン）イル基がメトキシに結合して−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル基を表す基を指し、ここで、ピリジルは任意のピリジル基であり得る。本発明に関連して好ましいピリジルメトキシ基は、ピリジン−３−イルメトキシ
【化７】
2021527690.tif 000008
及びピリジン−４−イルメトキシ
【化８】
2021527690.tif 000009
である。
【０２０２】
実験部分
Ａ．化学
本発明の化合物、及びそれらの合成経路は、以下にさらに詳細に記載される。
【０２０３】
Ａ−Ｉ  化合物の一般的な作製方法
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるように、従来の方法と同様に調製することができる。
【０２０４】
本明細書中の一般式Ｉの化合物の合成へのあらゆる言及は、亜属式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの適用可能な化合物、ならびに本明細書に開示される特定の例示的な化合物に同様に適用される。
【０２０５】
一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式ＸＩの化合物と式Ｘのアニリンとの反応によって、以下の式に従って調製され得る。
【化９】
2021527690.tif 000010
【０２０６】
クロロスルホン酸を用いてこの反応を行って、アセトニトリルなどの極性溶媒中で６０〜１２０℃の範囲の温度で非単離塩化スルホニル中間体ＸＩＩを形成してもよい。次いで、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下又は非存在下で、ピリジンなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、好ましくは６０〜８０°Ｃの範囲の温度で、中間体ＸＩＩとアニリンＸとを直接反応させる。
【０２０７】
あるいは、化合物ＸＩから出発して、ピリジン中のピリジン−三酸化硫黄錯体の存在下で、還流温度で、塩化スルホニル中間体ＸＩＩを形成してもよい。ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなどの塩素化剤の存在下で、還流温度で、中間体スルホン酸塩を塩素化してもよい。
【０２０８】
あるいは、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式ＸＩＩの塩化スルホニルと式Ｘのアニリンとの反応によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１０】
2021527690.tif 000011
【０２０９】
この反応は、室温で溶媒として使用されるピリジンなどの塩基の存在下で行われ得る。
【０２１０】
あるいは、一般式Ｉのいくつかの化合物は、Ｐがフェニルスルホニル（ＰｈＳＯ２）などの保護基である式Ｉ−Ｐの化合物の脱保護によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１１】
2021527690.tif 000012
【０２１１】
この反応は、メタノール又はジオキサン及び水などの極性溶媒混合物中の炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの弱塩基の存在下で、室温で、又は好ましくは８０〜１２０℃の範囲の温度で加熱しながら行われ得る。この反応は、ＴＨＦなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、好ましくは６０〜９０℃の範囲の温度で加熱しながら行われ得る。
【０２１２】
式Ｉ−Ｐの化合物は、式ＸＩＩ−Ｐの塩化スルホニルと式Ｘのアニリンとの反応によって調製され得る。この反応は、室温で溶媒として使用されるピリジンなどの塩基の存在下で行われ得る。
【０２１３】
式ＸＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物の塩素化によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１２】
2021527690.tif 000013
【０２１４】
この反応は、アセトニトリルなどの極性溶媒中のオキシ塩化リンなどの塩素化剤の存在下で、５０〜１００℃の範囲の温度で行われ得る。
【０２１５】
式ＩＸの化合物は、式ＸＩの化合物のスルホニル化によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１３】
2021527690.tif 000014
【０２１６】
この反応は、ピリジン−三酸化硫黄錯体などのスルホニル化剤の存在下で、溶媒として使用されるピリジンなどの塩基の存在下で、還流温度で行われ得る。
【０２１７】
Ｐがフェニルスルホニルなどの保護基である式ＸＩＩ−Ｐの化合物は、式ＸＩ−Ｐの化合物のクロロスルホニル化によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１４】
2021527690.tif 000015
【０２１８】
この反応は、アセトニトリルなどの極性溶媒中のクロロスルホン酸の存在下で、室温で行われ得る。
【０２１９】
Ｐがフェニルスルホニルなどの保護基である式ＸＩ−Ｐの化合物は、式ＸＩの化合物の保護によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１５】
2021527690.tif 000016
【０２２０】
この反応は、当業者に公知の任意の方法に従って行われ得る。
【０２２１】
式Ｘのアニリンは、市販されているか、当業者に公知の任意の方法に従って、又は文献に記載されている手順を使用して調製され得る。あるいは、式Ｘのいくつかのアニリンは、化合物ＶＩＩＩの還元によって、以下の式に従って調製され得る。
【化１６】
2021527690.tif 000017
【０２２２】
この反応は、酢酸エチルもしくはメタノールなどの極性溶媒中の炭上の触媒量のパラジウムの存在下で酢酸もしくは水素などの酸の存在下で鉄などの任意の還元剤を使用して、又は当業者に公知の任意の方法に従って行われ得る。
【０２２３】
式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献の手順又は当業者に公知の任意の他の方法に従って調製され得る。
【０２２４】
式ＸＩの化合物は、市販されているか、当業者に周知の好適な方法によって調製され得る。
【０２２５】
Ａ−ＩＩ．略語／再現試薬
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄フルオリド（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＳ＋：エレクトロスプレー正イオン化
ＥＳ−：エレクトロスプレー負イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ｍｗ：マイクロ波オーブン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ＴＢＡＨＳＡ：テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２２６】
Ａ−ＩＩＩ．分析方法
一般に、適切であれば無水溶媒を含め、さらに精製することなく市販の溶媒及び試薬を使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ製のＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー質量分析を行った。
【０２２７】
以下のように様々な方法及び機器を使用して、ＬＣＭＳモードでの質量分析測定を行う。
【０２２８】
・塩基性ＬＣＭＳ法１
ＬＣＭＳ分析には、ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓの単純な四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ＥＳＩ光源と、ダイオードアレイ検出器（２００〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓとを装備している。データは、塩基性溶出を用いたポジティブ／ネガティブモードでｍ／ｚ  ７０〜８００のフルＭＳスキャンで取得する。逆相分離は、塩基性溶出では、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ（２．１ｘ５０ｍｍ）カラムを用いて４５°Ｃで行う。勾配溶出は、表１に従って、水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／水／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳの全流量。
【表１】
2021527690.tif 000018
【０２２９】
・塩基性ＬＣＭＳ法２
Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−２．１ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用して、ＨＰＬＣモジュラーＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）に連結されたエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて、質量分析（ＭＳ）スペクトルを記録した。濃度約１ｍｇ／ｍＬの３μＬ量の試料溶液を注入した。塩基性条件の移動相は、Ａ）５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニアの水溶液、Ｂ）５％移動相Ａ＋０．１％アンモニアのアセトニトリル溶液の混合物であった。使用した勾配は以下の通りであった：４分で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）、次の１分間９５：５（Ｂ／Ａ）を保持した。
【０２３０】
・中性ＬＣＭＳ法３
ＡＣＮ（溶媒Ａ）又は水（２ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する）：ＭｅＯＨ  ９０：１０（溶媒Ｂ）に１．０ｍｇ  ｍＬ−１の濃度で化合物を溶解し、必要に応じて完全に溶解するまで超音波処理するという手順を使用して、ＬＣＭＳ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）を用いて、質量分析（ＭＳ）スペクトルを記録した。次いで、１０μＬの溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（５０×２．００ｍｍ、粒径３μｍ）に注入し、水：ＡＣＮ（勾配Ａ）又は水：ＭｅＯＨ（勾配Ｂ）の勾配を用いて、９０：１０から０：１００まで１０分以内に溶出を行い、勾配を１分後に開始し、続いて純粋な有機溶媒中で１０分かけて３００μＬ分−１の流量で溶出した。ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用して、２２０〜４００ｎｍでＵＶ吸収を検出した。
【０２３１】
・酸性ＬＣＭＳ法４
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  Ｗａｔｅｒｓ  ２．１ｘ２０ｍｍ、２．５μＭカラムを使用して、ＵＶ検出（２３０〜４００ｎｍ及び２１５ｎｍ）及び質量分析検出Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量分析計（ＥＳ）ｍ／ｚ  １２０〜８００に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００−６１２０  ＬＣ−ＭＳシステムを用いて、ＨＰＬＣ−ＭＳを行った。移動相Ａ（１０ｍＭギ酸アンモニウムの水溶液＋０．１％ギ酸）及び移動相Ｂ（アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）の表２に示す勾配を用いて、流量１ｍＬ／分で溶出を行った。
【表２】
2021527690.tif 000019
【０２３２】
粗物質は、順相クロマトグラフィー、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー又は再結晶によって精製され得る。
【０２３３】
シリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）製のＩｓｏｌｅｒａ（商標）Ｆｏｕｒ、又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）などのフラッシュクロマトグラフィーシステム用の１００：２００メッシュシリカゲル又はカートリッジ）を使用して、順相クロマトグラフィーを行った。
【０２３４】
２つの異なる機器を用いて、以下の方法に従って、分取逆相クロマトグラフィーを行った。
【０２３５】
・塩基性分取ＬＣＭＳ法１
ＬＣＭＳ精製では、ＭＳ検出にＳＱＤ又はＱＭ  Ｗａｔｅｒｓの単一四重極質量分析計を使用する。この分光計は、ＥＳＩ光源、２７６７試料マネージャー及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）に連結されたＷａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリポンプを装備している。
【０２３６】
ＭＳパラメーター：ＥＳＩキャピラリー電圧３ｋＶ。コーン及び抽出器電圧１０。ソースブロック温度１２０℃。脱溶媒和温度３００℃。コーンガス流３０Ｌ／時間（窒素）、脱溶媒ガス流６５０Ｌ／時間。データは、ポジティブ／ネガティブモードでｍ／ｚ  １００〜８５０のフルＭＳスキャンで取得する。
【０２３７】
ＬＣパラメーター：逆相分離は、ＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０ｘ５０ｍｍ）を用いてｒｔで行う。勾配溶出は、溶媒Ａ１（Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍＭ＋５０μｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ１（１００％ＡＣＮ）（ｐＨ約８．５）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：３５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分、注入量：９９０μｌ。ＭＳに対して分割比を＋／−１／６０００に設定する（表３）。
【表３】
2021527690.tif 000020
【０２３８】
・中性ＲＰ−ＨＰＬＣ法２
ＲＰ−ＨＰＬＣカラム（Ｋｎａｕｅｒ  ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．、Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００  Ｃ１８）を使用したＫｎａｕｅｒ  Ｓｍａｒｔｌｉｎｅ  １０５０  ＨＰＬＣシステムを用いて、最終生成物のＨＰＬＣ精製を行った。生成物をメタノールに溶解し（８ｍＬ当たり２０ｍｇ）、メタノール／水の勾配（２４分かけて７０：３０から１００：０）を適用する逆相ＨＰＬＣに供した。
【０２３９】
様々な機器を用いてＮＭＲスペクトルを記録した。
・Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．２ソフトウェアを実行するＷｉｎｄｏｗｓ  ７  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌワークステーションと、５ｍｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｂｒｏａｄｂａｎｄ  Ｐｒｏｂｅ（ＰＡＢＢＩ  １Ｈ／１９Ｆ−ＢＢ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８２０２１／００７５）又は１ｍｍ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｐｒｏｂｅ（ＰＡＴＸＩ  １Ｈ／Ｄ−１３Ｃ／１５Ｎ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８６８３０１／００４）とを搭載したＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ４００ＭＨｚ−Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＮＭＲ分光計。
・取得時間（ａｔ）＝２．０秒、緩和遅延（ｄ１）＝２．０秒及び線広がり（ｌｂ）＝０．５Ｈｚを備えたＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計。
・Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計
・Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ６００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計
【０２４０】
化学シフトは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６、ベンゼン−ｄ６又はＣＤＣｌ３）の残留プロトンに由来するシグナルを基準とする。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）、及びヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（Ｊ）で与えられる。スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）及び多重項（ｍ）として与えられる。
【０２４１】
生成物は、一般に、最終分析前、及び生物学的試験に供する前に真空下で乾燥させた。
【０２４２】
Ａ−ＩＶ：例示的な化合物及び合成
以下の化合物の名称は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩの中間体についてはＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗバージョン１６．１によって、式Ｉの例示的な化合物についてはＯｐｅｎＥｙｅ  ｏｅｍｅｔａｃｈｅｍバージョン１．４．５を使用するＰｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ  ２０１８によって生成されたＩＵＰＡＣ名である。
【０２４３】
中間体
市販されている場合、出発物質はそれらのＣＡＳ登録番号によって識別される。
Ａ．式Ｘの中間体の合成
【０２４４】
Ａ．１．２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１の合成
【化１７】
2021527690.tif 000021
【０２４５】
２，５−ジフルオロ−３−ニトロ−ピリジン（０．３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素圧下で室温で８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、セライトを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１（０．１９ｇ）を黄色固体として得た。
【０２４６】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：７１％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１３１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９０％。
【数１】
2021527690.tif 000022
【０２４７】
Ａ．２．６−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−２の合成
【化１８】
2021527690.tif 000023
【０２４８】
工程−１：２，５−ジフルオロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−２ａの合成
２，５−ジフルオロピリジン（３．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に過酸化水素尿素（７．３６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−２ａ（１．００ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２４９】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：２９％。
【数２】
2021527690.tif 000024
【０２５０】
工程−２：２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ピリジンＸ−２ｂの合成
２，５−ジフルオロ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−２ａ（０．９５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ピリジンＸ−２ｂ（０．６５ｇ）を淡褐色液体として得た。この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６０％。
【数３】
2021527690.tif 000025
【０２５１】
工程−３：２−クロロ−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−２ｃの合成
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ピリジンＸ−２ｂ（０．６０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の発煙ＨＮＯ３（４．１９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．２１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、４０°Ｃ未満の温度を維持した。次いで、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、砕氷に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−２ｃ（０．１８５ｇ）を淡黄色液体として得た。
収率：２４％。
【数４】
2021527690.tif 000026
【０２５２】
工程−４：６−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−２の合成
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−２ｃ（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶液に、鉄（０．０５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０°Ｃで２時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−２（０．２８ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０２５３】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：４２％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：１６３（Ｍ−Ｈ）−、純度２３％。
【０２５４】
Ａ．３．６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−３の合成
【化１９】
2021527690.tif 000027
【０２５５】
工程−１：２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−３ａの合成
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−２ｃ（０．６７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（０．８２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン（２ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−３ａ（０．４０ｇ）を黄色固体として得た。
【０２５６】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：５６％。
【数５】
2021527690.tif 000028
【０２５７】
工程−２：６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−３の合成
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−３ａ（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）撹拌溶液に、鉄（０．２２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注いだ。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−３（０．１１ｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。
収率：６３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【数６】
2021527690.tif 000029
【０２５８】
Ａ．４．６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−４の合成
【化２０】
2021527690.tif 000030
【０２５９】
工程−１：３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジンＸ−４ａの合成
５−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン−３−オール（０．８０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．３３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．３１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジンＸ−４ａ（０．８０ｇ）を淡黄色固体として得た。
収率：９３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数７】
2021527690.tif 000031
【０２６０】
工程−２：３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−４ｂの合成
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジンＸ−４ａ（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、過酸化水素尿素（０．３８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物（０．９６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いてｐＨ８まで塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−４ｂ（０．１６ｇ、３７％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６１】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：９３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度６９％。
【０２６２】
工程−３：５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ピリジンＸ４−ｃの合成
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−１−オキシド−ピリジン−１−イウムＸ−４ｂ（０．４０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．３５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷冷Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いてｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ピリジンＸ４−ｃ（０．２６ｇ）を淡黄色固体として得た。
収率：７４％。
【数８】
2021527690.tif 000032
【０２６３】
工程−４：Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，１−ジフェニル−メタニミンＸ４−ｄの合成
５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ピリジンＸ４−ｃ（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．２１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を２０分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，１−ジフェニル−メタニミンＸ４−ｄ（０．２５ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。
収率：９３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７１％。
【０２６４】
工程−５：６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−４の合成
Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３−ピリジル）−１，１−ジフェニル−メタニミンＸ４−ｄ（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を０°Ｃで加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−４（０．０６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：６２％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３％。
【数９】
2021527690.tif 000033
【０２６５】
Ａ．５．２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−５の合成
【化２１】
2021527690.tif 000034
【０２６６】
工程−１：２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａの合成
２，３，６−トリフルオロピリジン（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の発煙ＨＮＯ３（１２．５ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１２．０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を砕氷（４０ｍＬ）上に注ぎ、ヘキサン（２ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａ（１．２０ｇ）を黄色油として得た。
【０２６７】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：４５％。
【数１０】
2021527690.tif 000035
【０２６８】
工程−２：２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−５ｂの合成
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａ（０．２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（０．９３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて−７８°Ｃでクエンチし、ヘキサン（２ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−５ｂ（０．１３６ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２６９】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６４％。
【数１１】
2021527690.tif 000036
【０２７０】
工程−３：２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−５の合成
２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−５ｂ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）撹拌溶液に、鉄（０．１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−５（０．１０４ｇ、９４％）を褐色固体として得た。
【０２７１】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６２％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１６１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数１２】
2021527690.tif 000037
【０２７２】
Ａ．６．５−フルオロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−６の合成
【化２２】
2021527690.tif 000038
【０２７３】
工程−１：３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−６ａの合成
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａ（０．３０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（０．３６ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いて０°Ｃでクエンチし、ヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−６ａ（０．３２ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。
【０２７４】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：９４％。
【数１３】
2021527690.tif 000039
【０２７５】
工程−２：５−フルオロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−６の合成
３−フルオロ−２，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−６ａ（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）撹拌溶液に、鉄（０．２８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−５−フルオロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−６（０．１９ｇ）を褐色固体として得た。
【０２７６】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：８９％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数１４】
2021527690.tif 000040
【０２７７】
Ａ．７．２，５−ジフルオロ−６−メチル−ピリジン−３−アミンＸ−７の合成
【化２３】
2021527690.tif 000041
【０２７８】
６−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−２（０．２４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（０．２５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を室温で加え、アルゴンを用いて反応混合物を２０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを用いて反応混合物を１０分間パージした。反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−６−メチル−ピリジン−３−アミンＸ−７（０．３２ｇ）を淡褐色液体として得た。
【０２７９】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：５１％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１４５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度３１％。
【０２８０】
Ａ．８．６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−８の合成
【化２４】
2021527690.tif 000042
【０２８１】
工程−１：３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−８ａの合成
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−３ａ（０．９０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．６１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−８ａ（粗製０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８２】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
【数１５】
2021527690.tif 000043
【０２８３】
工程−２：２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−８ｂの合成
３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−８ａ（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．８７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（２．７４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）溶液を４０℃で加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−８ｂ（０．２４ｇ）を淡黄色液体として得た。
【０２８４】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６５％。
【数１６】
2021527690.tif 000044
【０２８５】
工程−３：６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−８の合成
２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジンＸ−８ｂ（０．２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（０．２７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−８（０．１８ｇ）を褐色液体として得た。
【０２８６】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：７７％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２０７（Ｍ−Ｈ）−、純度８５％。
【数１７】
2021527690.tif 000045
【０２８７】
Ａ．９．５−ブロモ−３−メトキシ−ピラジン−２−アミンＸ−９の合成
【化２５】
2021527690.tif 000046
【０２８８】
工程−１：３，５−ジブロモピラジン−２−アミンＸ−９ａの合成
ピラジン−２−アミン（０．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．９７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１５℃未満で１０分かけて少しずつ加えた。光のない状態で室温で反応物を５時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，５−ジブロモピラジン−２−アミンＸ−９ａ（０．６１２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：４６％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【数１８】
2021527690.tif 000047
【０２８９】
工程−２：５−ブロモ−３−メトキシ−ピラジン−２−アミンＸ−９の合成
３，５−ジブロモピラジン−２−アミンＸ−９ａ（０．６０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（０．１５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−メトキシ−ピラジン−２−アミンＸ−９（０．２９５ｇ）を白色固体として得た。
収率：６１％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【数１９】
2021527690.tif 000048
【０２９０】
Ａ．１０．５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミンＸ−１０の合成
【化２６】
2021527690.tif 000049
【０２９１】
工程−１：３，５−ジクロロピラジン−２−アミンＸ−１０ａの合成
ピラジン−２−アミン（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＣＳ（３．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，５−ジクロロピラジン−２−アミンＸ−１０ａ（１．５０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：３７％。
【数２０】
2021527690.tif 000050
【０２９２】
工程−２：５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミンＸ−１０の合成
３，５−ジクロロピラジン−２−アミンＸ−１０ａ（０．８０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（０．９０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミンＸ−１０（０．５３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：６９％。
【数２１】
2021527690.tif 000051
【０２９３】
Ａ．１１．５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１１の合成
【化２７】
2021527690.tif 000052
【０２９４】
工程−１：２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−３−ニトロピリジンＸ−１１ａの合成
２−フルオロエタノール（１．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（０．８１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、続いて２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａ（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−３−ニトロピリジンＸ−１１ａ（３．１０ｇ）を褐色の粘着性液体として得た。
【０２９５】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：８３％。
【数２２】
2021527690.tif 000053
【０２９６】
工程−２：２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−アミンＸ−１１ｂの合成
２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−３−ニトロピリジンＸ−１１ａ（２．７０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（６．７９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３８０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−アミンＸ−１１ｂ（２．００ｇ）を褐色固体として得た。
【０２９７】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：７０％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８２％。
【０２９８】
工程−３：５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１１の合成
２，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−アミンＸ−１１ｂ（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％溶液、１．８５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ヘキサン（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１１（０．４６ｇ）を褐色固体として得た。
収率：５０％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【数２３】
2021527690.tif 000054
【０２９９】
Ａ．１２．６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１２の合成
【化２８】
2021527690.tif 000055
【０３００】
工程−１：２，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジンＸ−１２ａの合成
２，６−ジフルオロピリジン（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＮＯ３（３６．３ｍＬ、８６９ｍｍｏｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３４．７ｍＬ、６５２ｍｍｏｌ）を０°Ｃでゆっくりと加え、反応混合物を６０°Ｃで３時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、砕氷（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジンＸ−１２ａ（粗製３．２０ｇ）を黄色油として得た。
【０３０１】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
【数２４】
2021527690.tif 000056
【０３０２】
工程−２：６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｂ及び２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｃの合成
２，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジンＸ−１２ａ（２．９０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％溶液、４．３１ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃでゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｂ及び２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｃ（２．５１ｇ、２つの位置異性体の混合物）を褐色液体として得た。
【０３０３】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１Ｈ  ＮＭＲは位置異性体の混合物を示した）δ  ３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）６．９７−７．００（ｍ，２Ｈ）８．５８−８．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０３０４】
工程−３：６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｄ及び２−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｅの合成
２−フルオロエタノール（１．１２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｂと２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｃとの混合物（２．５１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、冷Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１２％ＥｔＯＡｃ）により精製し、分取ＨＰＬＣにより再精製して、６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｄ（０．９８ｇ）をオフホワイト固体として、及び２−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｅ（１．１０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３０５】
６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｄ：
収率：３１％。
【数２５】
2021527690.tif 000057
２−（２−フルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｅ：
収率：３５％。
【数２６】
2021527690.tif 000058
【０３０６】
工程−４：６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１２の合成
６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｄ（０．９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１．２５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１２（０．６７ｇ）を淡褐色液体として得た。
収率：７９％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【数２７】
2021527690.tif 000059
【０３０７】
Ａ．１３．２，５−ジフルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１３の合成
【化２９】
2021527690.tif 000060
【０３０８】
工程−１：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−１３ａの合成
２，２−ジフルオロエタノール（０．７９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で冷却し、続いて２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−５ａ（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を−７８°Ｃで２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−１３ａ（０．８６ｇ）を褐色液体として得た。
収率：３２％。
【数２８】
2021527690.tif 000061
【０３０９】
工程−２：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−１３の合成
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，６−ジフルオロ−５−ニトロ−ピリジンＸ−１３ａ（０．８５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１７ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１．９８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３８０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をペンタンで洗浄して、６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−１３（０．５１ｇ）を褐色固体として得た。
【０３１０】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６７％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数２９】
2021527690.tif 000062
【０３１１】
Ａ．１４．６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１４の合成
【化３０】
2021527690.tif 000063
【０３１２】
工程−１：６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ａ及び６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ｂの合成
６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｂと２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｃとの混合物（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物）の水（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．７８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いてｐＨ４〜５まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ａと６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ｂとの混合物（０．４５ｇ、２つの位置異性体の混合物）を黄色固体として得た。
収率：２９％。
【０３１３】
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％（４０／６０混合物）。
【０３１４】
工程−２：６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｃ及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｄの合成
６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ａと６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−１４ｂとの混合物（１．２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物）のＣＨ３ＣＮ（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（６．７５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０°Ｃで４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｃ（０．２４ｇ）及び２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｄ（０．０７ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３１５】
６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｃ
収率：２２％。
【数３０】
2021527690.tif 000064
【０３１６】
２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジンＸ−１４ｄ
収率：７％。
【数３１】
2021527690.tif 000065
【０３１７】
工程−３：６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１４の合成
６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｄ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素圧下で室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１４（３０ｍｇ）を褐色液体として得た。
【０３１８】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６８％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【０３１９】
Ａ．１５．６−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１５の合成
【化３１】
2021527690.tif 000066
【０３２０】
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（２．９６ｇ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をエーテルで洗浄して、６−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１５（０．９５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：５５％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【数３２】
2021527690.tif 000067
【０３２１】
Ａ．１６．６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１６及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１７の合成
【化３２】
2021527690.tif 000068
【０３２２】
工程−１：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１６ａ及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１７ａの合成
６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｂと２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１２ｃとの混合物（４．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエタノール（１．７９ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１６ａ及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１７ａ（粗製４．２０ｇ、２つの位置異性体の混合物）を褐色の粘着性液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１Ｈ  ＮＭＲは位置異性体の混合物を示した）δ  ３．９９（ｓ，３Ｈ）４．６９−４．７６（ｍ，２Ｈ）６．６４−６．６８（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３２３】
工程−２：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１６及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１７の合成
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１６ａ及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシ−３−ニトロピリジンＸ−１７ａ（０．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、鉄（１．１９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１６及び２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１７（粗製０．３２ｇ、２つの位置異性体の混合物）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、１Ｈ  ＮＭＲは位置異性体の混合物を示した）δ  ３．９９（ｓ，３Ｈ）４．６９−４．７６（ｍ，２Ｈ）６．６４−６．６８（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，１Ｈ）．（ＮＨ２プロトンは見られない）。
【０３２４】
Ａ．１７．６−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−１５の合成
【化３３】
2021527690.tif 000069
【０３２５】
工程−１：４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オールＸ−１８ａの合成
２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．４９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、氷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を用いてｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オールＸ−１８ａ（０．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０３２６】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６１％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７７％。
【数３３】
2021527690.tif 000070
【０３２７】
工程−２：２−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−１８ｂの合成
４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−オールＸ−１８ａ（０．６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．７７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（３．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。反応混合物を２．７０ｇについて繰り返し、２回の反応から得られた粗生成物をまとめ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−１８ｂ（１．５５ｇ、３６％）を淡黄色液体として得た。
収率：３６％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８２％。
【数３４】
2021527690.tif 000071
【０３２８】
工程−３：６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１８の合成
２−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−１８ｂ（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分、０．１８ｇ）を室温で加え、反応混合物を水素圧下で室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリジン−３−アミンＸ−１８（０．８０５ｇ、７５％）を白色固体として得た。
収率：３６％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【数３５】
2021527690.tif 000072
【０３２９】
Ａ．１８．６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１９の合成
【化３４】
2021527690.tif 000073
【０３３０】
６−クロロ−２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−アミンＸ−２（０．２５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を室温で加え、アルゴンを用いて反応混合物を１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０°Ｃで１８時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１９（０．１０ｇ）を無色の液体として得た。
収率：３７％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０３３１】
Ａ．１９．６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２０の合成
【化３５】
2021527690.tif 000074
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１３（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、１．１３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２０（０．５５ｇ）を褐色液体として得た。
収率：５０％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９１％。
【数３６】
2021527690.tif 000075
【０３３２】
Ａ．２０．６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−２１の合成
【化３６】
2021527690.tif 000076
工程−１：２−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−２１ａの合成
３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−２−オールＸ−８ａ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）エタン（０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をマイクロ波中で９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を室温で冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−２１ａ（０．０９ｇ）を褐色液体として得た。
【０３３３】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６４％。
【数３７】
2021527690.tif 000077
【０３３４】
工程−２：６−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２１の合成
２−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−３−フルオロ−６−メトキシ−５−ニトロピリジンＸ−２１ａ（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）溶液に、鉄（０．１８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をペンタン（３×７０ｍＬ）で洗浄することにより精製して、６−（２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２１（０．０８ｇ、７７％）を褐色固体として得た。
【０３３５】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
【数３８】
2021527690.tif 000078
収率：７７％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度７８％。
【０３３６】
Ａ．２１．６−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−２２の合成
【化３７】
2021527690.tif 000079
６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−３（２．０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％、０．４３ｇ）をアルゴン雰囲気下で５分かけて加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−２２（０．４８ｇ）を褐色固体として得た。
収率：３０％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１４３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【数３９】
2021527690.tif 000080
【０３３７】
Ａ．２２．６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２３の合成
【化３８】
2021527690.tif 000081
６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−アミンＸ−１９（１．５０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、３．７８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２３（１．１０ｇ）を褐色油として得た。
収率：６９％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数４０】
2021527690.tif 000082
【０３３８】
Ｂ．式ＸＩの中間体の合成
Ｂ．１．６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−１の合成
【化３９】
2021527690.tif 000083
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。氷とＮａＨＣＯ３との混合物上に反応物を注ぎ、ＤＣＭを用いて３回抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、溶媒を濃縮して、６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−１（９６ｍｇ）を褐色固体として得る。
収率：４５％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８２％。
【０３３９】
Ｂ．２．６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールＸＩ−２の合成
【化４０】
2021527690.tif 000084
【０３４０】
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ａの合成
１Ｈ−インドール−６−オール（５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．９ｍＬ、１１３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２．２９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５．７ｍｍｏｌ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ａ（１０．０ｇ）を淡黄色液体として得た。
収率：８０％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３３２（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【０３４１】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｂの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ａ（９．９０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にモルホリン（５１．８ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｂ（６．７０ｇ）を無色の油として得た。
収率：９７％。
【数４１】
2021527690.tif 000085
【０３４２】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｃの合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｂ（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（９．６２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及びジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（３．０５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を−７８°Ｃでゆっくりと加えた。１５分後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｃ（０．６８ｇ）を黄色油として得た。
収率：２１％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２８２（Ｍ−Ｈ）−、純度７４％。
【数４２】
2021527690.tif 000086
【０３４３】
工程−４：６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールＸＩ−２の合成
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートＸＩ−２ｃ（０．６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を同じ温度で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールＸＩ−２（０．３１ｇ）を褐色油として得た。
収率：７６％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：１８２（Ｍ−Ｈ）−、純度７９％。
【数４３】
2021527690.tif 000087
【０３４４】
Ｂ．３．６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールＸＩ−３の合成
【化４１】
2021527690.tif 000088
【０３４５】
１−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（２．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（５．６１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールＸＩ−３（０．６０ｇ）を赤色液体として得た。
収率：１７％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：１６８．００（Ｍ−Ｈ）−、純度６６％。
【０３４６】
Ｂ．４．１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４の合成
【化４２】
2021527690.tif 000089
【０３４７】
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４ａの合成
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、２３８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９９８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＦ溶液を処理し、室温で１時間撹拌した。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物（０．８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて懸濁液を抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、（石油エーテル：酢酸エチル８０：２０）を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、９８０ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４ａを白色粉末として得た。
収率：６３％
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【数４４】
2021527690.tif 000090
【０３４８】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オールＸＩ−４ｂの合成
１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４ａ（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素１．０Ｍのジクロロメタン（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加え、次いで室温まで温め、同じ温度で９５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物を加水分解した。水を加え、酢酸エチル（３ｘ３５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、（石油エーテル：酢酸エチル８０：２０）を使用して、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を蒸発させて、５８０ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オールＸＩ−４ｂを白色粉末として得た。
収率：７９％
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９３％。
【数４５】
2021527690.tif 000091
【０３４９】
工程−３：１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４の合成
１−（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オールＸＩ−４ｂ（７６７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（０．２９ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ、０．８９当量）と炭酸カリウム（９６７．２ｍｇ、７ｍｍｏｌ、２．５当量）との混合物の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で５０°Ｃで２２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して未反応の炭酸カリウムを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で完全に洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４を白色固体（６００ｍｇ）として得た。
【０３５０】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：５９％
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋粗生成物。
【０３５１】
Ｃ．式ＸＩＩの中間体の合成
Ｃ．１．６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１の合成
【化４３】
2021527690.tif 000092
【０３５２】
工程−１：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１ａの合成
６−クロロインドール（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯体（１．５７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。水層を分離し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をトルエンと共蒸発させて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１ａ（粗製２．３０ｇ）を褐色半固体として得た。
【０３５３】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２３０（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【数４６】
2021527690.tif 000093
【０３５４】
工程−２：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１の合成
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１ａ（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のスルホラン（５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、反応混合物を７０°Ｃで３時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１（１．００ｇ）を淡いピンク色固体として得た。
収率：６２％。
【数４７】
2021527690.tif 000094
【０３５５】
Ｃ．２．６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−２の合成
【化４４】
2021527690.tif 000095
【０３５６】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−２（５ｇ）を褐色固体として得た。
【０３５７】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６６％
【数４８】
2021527690.tif 000096
【０３５８】
Ｃ．３．１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−３の合成
【化４５】
2021527690.tif 000097
【０３５９】
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドールＸＩＩ−３ａの合成
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（２４．５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で撹拌し、６−クロロインドール（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．７５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル（２．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、氷浴を取り外し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した際に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。生成物をエーテル中で磨砕し、濾過し、少量のエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させ、濾液を濃縮して、合計５０．５４ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドールＸＩＩ−３ａを含む第２の生成物を淡褐色固体として得た。
収率：８８％。
【数４９】
2021527690.tif 000098
【０３６０】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−３の合成
１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドールＸＩＩ−３ａ（５０ｇ、１７１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸（１００．８ｇ、８５６．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次いで、それを撹拌しながらゆっくりと２０分かけて氷水（２．２Ｌ）に注ぎ、濾過し、水で数回洗浄し、吸引乾燥させて、６３．７７ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−３を淡褐色固体として得た。
収率：９５％。
【数５０】
2021527690.tif 000099
【０３６１】
Ｃ．４．１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−４の合成
【化４６】
2021527690.tif 000100
【０３６２】
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−４ａの合成
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、１ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、０℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、氷水を用いて加水分解した。得られた固体を減圧下で濾別し、水（７５ｍＬ）で完全に洗浄し、最後に石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた物質を６０℃で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、８５６ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−４ａを褐色がかった固体として得た。
収率：３２％
【０３６３】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−４の合成
得られた１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−４ａ（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、クロロスルホン酸（２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）を用いて加水分解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。ジクロロメタンを用いて粗生成物を抽出した（３回、各５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（溶離液：純粋なジクロロメタン）により精製して、１６３ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−４を黄色がかった固体として得た。
収率：８１％
【数５１】
2021527690.tif 000101
【０３６４】
Ｃ．５．１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−５の合成
【化４７】
2021527690.tif 000102
【０３６５】
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−５ａの合成
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で撹拌し、６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−１４（１２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（７．５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化ベンゼンスルホニル（１０５μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、後者をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタンにより溶出）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−５ａ（２００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
収率：７０％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０３６６】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−５の合成
１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩＩ−５ａ（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸（５４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５０℃で４日間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン（１００μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。冷却後、それをゆっくりと氷水に注ぎ、クロロホルム（３ｘ）を用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−５（１００ｍｇ）を固体として得た。
【０３６７】
粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
収率：９５％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−（対応するスルホン酸の質量）、純度８８％。
【０３６８】
Ｃ．６．１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−６の合成
【化４８】
2021527690.tif 000103
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）インドール−６−カルバルデヒドＸＩＩ−６ａの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（８．２６ｇ、２０６．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１０．０ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．７５４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに１０分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（９．６７ｍＬ、７５．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）を用いてフィルターケーキをリンスし、濾液を真空下で濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で磨砕し、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、固体を真空下で乾燥させて、１７．５ｇの表題化合物（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩に汚染された、約８％ｗ／ｗ）を得た。固体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）インドール−６−カルバルデヒドＸＩＩ−６ａ（１５．２９ｇ）を濃ベージュ色固体として得た。
収率：７０％。
酸性ＬＣＭＳ法４（ＥＳ＋）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８４％。
【数５２】
2021527690.tif 000104
【０３６９】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドールＸＩＩ−６ｂの合成
１−（ベンゼンスルホニル）インドール−６−カルバルデヒドＸＩＩ−６ａ（３．５８ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄フルオリド（７．５ｍＬ、５６．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を周囲温度で２１時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（５％から３０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇ  ＫＰ−ＳＩＬカラム）を使用して残渣を精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドールＸＩＩ−６ｂ（２．９１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：７５％。
酸性ＬＣＭＳ法４（ＥＳ＋）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【数５３】
2021527690.tif 000105
【０３７０】
工程−３：１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−６の合成
氷バッチの上で予め冷却した１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドールＸＩＩ−６ｂ（５．７ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５７ｍＬ）撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１０．８ｇ、９２．７４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと２０分かけて氷水（２２０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水（３ｘ２５ｍＬ）を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で１時間乾燥させ、シクロヘキサン（２５ｍＬ）を用いてリンスし、窒素流下でさらに２時間乾燥させて、１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−６（７．５１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：９９％。
【数５４】
2021527690.tif 000106
【０３７１】
Ｃ．７．６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−７の合成
【化４９】
2021527690.tif 000107
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物のＣｌＳＯ３Ｈ（１０ｍＬ）溶液を９０°Ｃで１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−７（０．４５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３７２】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：５５％
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２３０（Ｍ−Ｈ）−（対応するスルホン酸）、純度９８％。
【数５５】
2021527690.tif 000108
【０３７３】
Ｃ．８．６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−８の合成
【化５０】
2021527690.tif 000109
工程−１：６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−８ａの合成
６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドールＸＩ−２（０．３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（０．１３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−８ａ（粗製０．３３ｇ）を褐色半固体として得た。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２６２（Ｍ−Ｈ）−、純度７５％。
【０３７４】
工程−２：６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−８の合成
６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−８ａ（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＤＭＦ（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−８（粗製０．１３ｇ）を褐色半固体として得た。
【０３７５】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：２６２（Ｍ−Ｈ）−（対応するスルホン酸）、純度８０％。
【０３７６】
Ｃ．９．１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−９の合成
【化５１】
2021527690.tif 000110
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドールＸＩＩ−９ａの合成
氷浴上で予め冷却したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の微粉末水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、０．０８８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、６−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールＸＩ−３（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を一度に加え、続いてテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．５０１ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに１０分間続け、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（４．２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）を用いてフィルターケーキをリンスした。濾液を水（４×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドールＸＩＩ−９ａ（８．５７ｇ）を濃ベージュ色固体として得た。
収率：９０％。
【数５６】
2021527690.tif 000111
【０３７７】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−９の合成
氷バッチの上で予め冷却した１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドールＸＩＩ−９ａ（８．５０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のアセトニトリル（８５ｍＬ）撹拌溶液に、クロロスルホン酸（９．１２ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと２０分かけて氷水（３４０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、氷水（３ｘ５０ｍＬ）及びシクロヘキサン（５０ｍＬ）を用いてフィルターケーキをリンスした。次いで、フィルターケーキを窒素流下で２時間、次いで真空オーブン内で４０℃で１６時間乾燥させて、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−７−フルオロ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−９（７．８２ｇ）を淡いピンク色固体として得た。
収率：６６％。
酸性ＬＣＭＳ法４（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【数５７】
2021527690.tif 000112
【０３７８】
Ｃ．１０．１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチル−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１０の合成
【化５２】
2021527690.tif 000113
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチル−インドールＸＩＩ−１０ａの合成
６−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、０．３５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を３０分間撹拌し、０℃から室温まで温めた。続いて、ベンゼンスルホン酸塩化物（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を用いて加水分解した。次いで、それをＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２５〜４０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、１．９７ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチル−インドールＸＩＩ−１０ａを無色の油として得た。
収率：７０％
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：２７０（Ｍ−Ｈ）−、純度７１％。
【０３７９】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチル−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１０の合成
得られた１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチルインドールＸＩＩ−１０ａ（０．９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍＬ）で希釈し、クロロスルホン酸（０．３２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。２時間後、オキシ塩化リン（０．６５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、クロロホルムで希釈した後、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１．４ｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−メチル−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１０を褐色がかった固体として得た。
【０３８０】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４１９（Ｍ−Ｈ）−、分析前にモルホリンを用いてアリコートをクエンチした後
【０３８１】
Ｃ．１１．１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１１の合成
【化５３】
2021527690.tif 000114
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−インドールＸＩＩ−１１ａの合成
６−メトキシインドール（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、１．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。続いて、溶液を撹拌しながら塩化ベンゼンスルホニル（２．８ｍＬ、３．７０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温で２．５時間撹拌した後、激しく撹拌しながら反応混合物に氷水を加えた。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、水（１００ｍＬ）、続いて石油エーテル（１０ｍＬ）で完全に洗浄した。６０°Ｃで乾燥させた後、１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−インドールＸＩＩ−１１ａを無色の固体（３．２ｇ）として得た。
収率：６５％
【数５８】
2021527690.tif 000115
【０３８２】
工程−２：１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１１の合成
１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシインドールＸＩＩ−１１ａ（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をＳＯ３・ＤＭＦ錯体（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ制御）。予測された中間体のインドールスルホン酸は単離されなかった。続いて、塩化チオニル（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を用いて加水分解し、ジクロロメタン（３回、各５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、溶離液、ジクロロメタン／石油エーテル＝１：１）により精製して、１−（ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１１を無色の固体として得た（５０４ｍｇ）。
収率：７５％
【数５９】
2021527690.tif 000116
【０３８３】
Ｃ．１２．１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１２の合成
【化５４】
2021527690.tif 000117
工程−１：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホン酸ＸＩＩ−１２ａの合成
１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｈ］キノリン（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら１２０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。ベージュ色固体を水に溶解し、水相をクロロホルム（３ｘ）で洗浄した。静置した際に水性画分に形成された沈殿物を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で３５℃で乾燥させて、４７０ｍｇの１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｈ］キノリン−３−スルホン酸ＸＩＩ−１２ａをベージュ色固体として得た。
収率：７９％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
【０３８４】
工程２：１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１２の合成
アルゴン下で０℃まで冷却した１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホン酸ＸＩＩ−１２ａ（８５５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．５ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１．０６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌しながら７０℃に加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で３５℃で乾燥させて、２８４ｍｇの１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１２をベージュ色固体として得た。
収率：２７％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ＋）：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、分析前にエチルアミンを用いてアリコートをクエンチした後
【０３８５】
Ｃ．１３．１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１３の合成
【化５５】
2021527690.tif 000118
工程−１：１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１３ａの合成
１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１６ｍＬ）溶液に、ピリジン−三酸化硫黄錯体（１．３８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を撹拌しながら１２５℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。褐色油を水で希釈した。静置すると沈殿物が形成され、これを濾過し、水を用いてリンスし、真空下で３５℃で乾燥させて、１．４ｇの１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１３ａをベージュ色固体として得た。
収率：９８％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：２４６（Ｍ−Ｈ）−
【０３８６】
工程２：１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１３の合成
アルゴン下、０°Ｃまで冷却した１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−スルホン酸ＸＩＩ−１３ａ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（７６μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１時間かけて７０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、激しく撹拌しながら氷水を注意深く加えた。沈殿した固体を濾過し、水を用いてリンスし、真空下で３５℃で乾燥させて、６５ｍｇの１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１３を褐色固体として得た。
収率：６０％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：２４６（Ｍ−Ｈ）−（対応するスルホン酸）
【０３８７】
Ｃ．１４．５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１４の合成
【化５６】
2021527690.tif 000119
５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて、５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニル（粗製０．６０５ｇ）を褐色固体として得た。
【０３８８】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３０９（Ｍ−Ｈ）−（対応するスルホン酸）、純度９７％。
【０３８９】
Ｃ．１５．１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１５の合成
【化５７】
2021527690.tif 000120
三酸化硫黄／ＤＭＦ錯体（１２２４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を用いて、１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＩ−４（５７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌した（ＴＬＣ制御はそれ以上の出発物質を示さなかったが、予測されたスルホン酸への完全な変換を示した、溶離液：純粋なジクロロメタン）。続いて、塩化チオニル（１．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、形成された懸濁液を室温で２２時間撹拌した。得られた透明な溶液をＴＬＣにより制御した（予測された生成物について１つのスポットが観察された、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル８０：２０）。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）を用いて加水分解し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９２０ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−６−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−１５を得た。
【０３９０】
この化合物をさらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
収率：６４％
【数６０】
2021527690.tif 000121
【０３９１】
例示的な化合物
Ｄ．一般式Ｉの化合物の合成
本明細書に具体的に開示される本発明の化合物はいずれも、「Ｉ−ｘ」と呼ばれ、ここで、任意の「ｘ」は、個々の化合物を識別する番号を指す。したがって、例示的な化合物は、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３などと呼ばれる。これは、任意の化合物が本明細書の任意の亜属式、例えば、式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶなどによっても記述され得るかどうかに関係ない。
【０３９２】
Ｄ．１．方法Ａ．６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１の合成
【化５８】
2021527690.tif 000122
ＸＩＩ−１（０．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、Ｘ−１（０．１８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１（０．０５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：７％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３４２（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【数６１】
2021527690.tif 000123
【０３９３】
表４の以下の化合物は、方法Ａに類似した方法に従って合成され得る。
【表４−１】
2021527690.tif 000124
【表４−２】
2021527690.tif 000125
【０３９４】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２
【化５９】
2021527690.tif 000126
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【数６２】
2021527690.tif 000127
【０３９５】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−３
【化６０】
2021527690.tif 000128
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３８８（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数６３】
2021527690.tif 000129
【０３９６】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−４
【化６１】
2021527690.tif 000130
【０３９７】
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３８８（Ｍ−Ｈ）−、純度９４％。
【数６４】
2021527690.tif 000131
【０３９８】
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−５
【化６２】
2021527690.tif 000132
【０３９９】
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３７２（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数６５】
2021527690.tif 000133
【０４００】
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６
【化６３】
2021527690.tif 000134
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数６６】
2021527690.tif 000135
【０４０１】
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−７
【化６４】
2021527690.tif 000136
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：３５６（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数６７】
2021527690.tif 000137
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−８
【０４０２】
【化６５】
2021527690.tif 000138
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【数６８】
2021527690.tif 000139
【０４０３】
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−９
【化６６】
2021527690.tif 000140
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数６９】
2021527690.tif 000141
【０４０４】
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１０
【化６７】
2021527690.tif 000142
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【数７０】
2021527690.tif 000143
【０４０５】
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１１
【化６８】
2021527690.tif 000144
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数７１】
2021527690.tif 000145
【０４０６】
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１２
【化６９】
2021527690.tif 000146
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数７２】
2021527690.tif 000147
【０４０７】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１３
【化７０】
2021527690.tif 000148
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【数７３】
2021527690.tif 000149
【０４０８】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１４
【化７１】
2021527690.tif 000150
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０１（ｓ，１  Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５２（ｓ，１  Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｓ，１  Ｈ），８．０４（ｓ，１  Ｈ），９．６８（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），１２．０４（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ）（３Ｈは溶媒ピークに統合）。
【０４０９】
６−クロロ−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３３
【化７２】
2021527690.tif 000151
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３７３（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数７４】
2021527690.tif 000152
【０４１０】
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３４
【化７３】
2021527690.tif 000153
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数７５】
2021527690.tif 000154
【０４１１】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３５
【化７４】
2021527690.tif 000155
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数７６】
2021527690.tif 000156
【０４１２】
６−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３６
【化７５】
2021527690.tif 000157
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４１７（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数７７】
2021527690.tif 000158
【０４１３】
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３７
【化７６】
2021527690.tif 000159
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４０３（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【数７８】
2021527690.tif 000160
【０４１４】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−３８
【化７７】
2021527690.tif 000161
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【数７９】
2021527690.tif 000162
【０４１５】
６−クロロ−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−３９
【化７８】
2021527690.tif 000163
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【数８０】
2021527690.tif 000164
【０４１６】
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−４０
【化７９】
2021527690.tif 000165
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数８１】
2021527690.tif 000166
【０４１７】
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−４１
【化８０】
2021527690.tif 000167
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【数８２】
2021527690.tif 000168
【０４１８】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−４２
【化８１】
2021527690.tif 000169
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【数８３】
2021527690.tif 000170
【０４１９】
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−４３
【化８２】
2021527690.tif 000171
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【数８４】
2021527690.tif 000172
【０４２０】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４４
【化８３】
2021527690.tif 000173
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４２３（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数８５】
2021527690.tif 000174
【０４２１】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４５
【化８４】
2021527690.tif 000175
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４１７（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数８６】
2021527690.tif 000176
【０４２２】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４６
【化８５】
2021527690.tif 000177
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３５（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【数８７】
2021527690.tif 000178
【０４２３】
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４７
【化８６】
2021527690.tif 000179
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８３（Ｍ−Ｈ）−、純度９５％。
【数８８】
2021527690.tif 000180
【０４２４】
６−クロロ−Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４８
【化８７】
2021527690.tif 000181
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４６５（Ｍ−Ｈ）−、純度９４％。
【数８９】
2021527690.tif 000182
【０４２５】
６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−４９
【化８８】
2021527690.tif 000183
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３５５（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数９０】
2021527690.tif 000184
【０４２６】
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピル−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−５０
【化８９】
2021527690.tif 000185
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数９１】
2021527690.tif 000186
【０４２７】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−５１
【化９０】
2021527690.tif 000187
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数９２】
2021527690.tif 000188
【０４２８】
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミドＩ−６８
【化９１】
2021527690.tif 000189
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３７（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数９３】
2021527690.tif 000190
【０４２９】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｈ］キノリン−３−スルホンアミドＩ−６９
【化９２】
2021527690.tif 000191
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４５１（Ｍ−Ｈ）−、純度９４％。
【数９４】
2021527690.tif 000192
【０４３０】
Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−３−スルホンアミドＩ−７０
【化９３】
2021527690.tif 000193
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
【数９５】
2021527690.tif 000194
【０４３１】
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−７１
【化９４】
2021527690.tif 000195
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９４％。
【数９６】
2021527690.tif 000196
【０４３２】
Ｄ．２．６−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１５の合成
【化９５】
2021527690.tif 000197
バイアル内の６−クロロインドール（６３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５．２ｍＬ）溶液を氷浴中で撹拌し、クロロスルホン酸（７１４μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を１．５時間かけて６０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、ピリジン（５４．６ｍＬ）を加え、溶液を黄色に変化させた。６−メトキシピリジン−３−アミン（３７．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を秤量して第２の密封バイアルに入れ、前の溶液のアリコートを加えた（２．８ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、遠心エバポレーター内で蒸発させた。ＭＳ検出を伴う塩基性モードでの逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製して、２１．８ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１５を得た。
収率：４２％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３３６（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【０４３３】
Ｄ．３．方法Ｂ．Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１６の合成
【化９６】
2021527690.tif 000198
工程−１：１−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル］−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミドＩ−１６ａの合成
密封バイアル内で、６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−８（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をアルゴン下でピリジン（３ｍＬ）に溶解した。１−（ベンゼンスルホニル）−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−６（２９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した（３回）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００／０から９５／５までのＤＣＭとメタノールとの勾配を用いて溶出）によって残渣を精製して、３１０ｍｇの１−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル］−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミドＩ−１６ａを白色固体として得た。
収率：７５％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：５７６（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【０４３４】
工程−２：Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１６の合成
密閉管内で、１−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル］−６−（ジフルオロメチル）インドール−３−スルホンアミドＩ−１６ａ（３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３ｍＬ、１Ｍ水溶液、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した（３回）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ９５／５により溶出）によって残渣を精製して、１７０ｍｇのＮ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１６を明るい黄色固体として得た。
収率：５８％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３６（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【数９７】
2021527690.tif 000199
【０４３５】
表５の以下の化合物は、方法Ｂに類似した方法に従って合成され得る。
【表５−１】
2021527690.tif 000200
【表５−２】
2021527690.tif 000201
【０４３６】
６−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１７
【化９７】
2021527690.tif 000202
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３７０（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【０４３７】
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１８
【化９８】
2021527690.tif 000203
【０４３８】
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【０４３９】
６−クロロ−Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−１９
【化９９】
2021527690.tif 000204
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３３１（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【０４４０】
Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２０
【化１００】
2021527690.tif 000205
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【０４４１】
６−クロロ−Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２１
【化１０１】
2021527690.tif 000206
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３２（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【０４４２】
６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−２２
【化１０２】
2021527690.tif 000207
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４２１（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【数９８】
2021527690.tif 000208
【０４４３】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２３
【化１０３】
2021527690.tif 000209
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数９９】
2021527690.tif 000210
【０４４４】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２４
【化１０４】
2021527690.tif 000211
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【数１００】
2021527690.tif 000212
【０４４５】
６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−４−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２５
【化１０５】
2021527690.tif 000213
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９７％。
【数１０１】
2021527690.tif 000214
【０４４６】
６−クロロ−Ｎ−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２６
【化１０６】
2021527690.tif 000215
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【数１０２】
2021527690.tif 000216
【０４４７】
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−２７
【化１０７】
2021527690.tif 000217
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数１０３】
2021527690.tif 000218
【０４４８】
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−２８
【化１０８】
2021527690.tif 000219
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８７（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【数１０４】
2021527690.tif 000220
【０４４９】
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−２９
【化１０９】
2021527690.tif 000221
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４０５（Ｍ−Ｈ）−、純度９７％。
【０４５０】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロ−３−ピリジル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３０
【化１１０】
2021527690.tif 000222
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３９（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【０４５１】
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３１
【化１１１】
2021527690.tif 000223
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３７（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【０４５２】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−５２
【化１１２】
2021527690.tif 000224
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３８（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数１０５】
2021527690.tif 000225
【０４５３】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５３
【化１１３】
2021527690.tif 000226
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３３（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【数１０６】
2021527690.tif 000227
【０４５４】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５４
【化１１４】
2021527690.tif 000228
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４５１（Ｍ−Ｈ）−、純度９５％。
【数１０７】
2021527690.tif 000229
【０４５５】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５５
【化１１５】
2021527690.tif 000230
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３３（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【０４５６】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（５−フルオロ−２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５６
【化１１６】
2021527690.tif 000231
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４０１（Ｍ−Ｈ）−、純度１００％。
【０４５７】
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５７
【化１１７】
2021527690.tif 000232
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３７３（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【０４５８】
Ｎ−［６−［２−（ジフルオロメトキシ）エトキシ］−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−５８
【化１１８】
2021527690.tif 000233
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４８１（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数１０８】
2021527690.tif 000234
【０４５９】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−５９
【化１１９】
2021527690.tif 000235
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４５２（Ｍ−Ｈ）−、純度９５％。
【数１０９】
2021527690.tif 000236
【０４６０】
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６０
【化１２０】
2021527690.tif 000237
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４００（Ｍ−Ｈ）−、純度９８％。
【数１１０】
2021527690.tif 000238
【０４６１】
６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６１
【化１２１】
2021527690.tif 000239
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
【数１１１】
2021527690.tif 000240
【０４６２】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６２
【化１２２】
2021527690.tif 000241
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４５０（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数１１２】
2021527690.tif 000242
【０４６３】
Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６３
【化１２３】
2021527690.tif 000243
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４１４（Ｍ−Ｈ）−、純度９５％。
【数１１３】
2021527690.tif 000244
【０４６４】
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６４
【化１２４】
2021527690.tif 000245
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４３０（Ｍ−Ｈ）−、純度９５％。
【数１１４】
2021527690.tif 000246
【０４６５】
６−クロロ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，５−ジフルオロピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６７
【化１２５】
2021527690.tif 000247
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：４２２（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数１１５】
2021527690.tif 000248
【０４６６】
Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−フェニルメトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−７２
【化１２６】
2021527690.tif 000249
中性ＬＣＭＳ法３（ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９６％。
【数１１６】
2021527690.tif 000250
【０４６７】
Ｄ．４．６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３２の合成
【化１２７】
2021527690.tif 000251
【０４６８】
密封バイアル内で、１−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−塩化スルホニルＸＩＩ−４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−３（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで７０°Ｃで２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した（２回）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を塩基性分取ＬＣＭＳ法１により精製して、１１ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミドＩ−３２を淡黄色固体として得た。
収率：１１％。
塩基性ＬＣＭＳ法１（ＥＳ−）：３８９（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数１１７】
2021527690.tif 000252
【０４６９】
Ｄ．５．６−シアノ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５の合成
【化１２８】
2021527690.tif 000253
【０４７０】
工程−１：６−ブロモ−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５ａの合成
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンＸ−２０（０．３０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−２（１．５８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで１０分かけて少しずつ加え、続いてＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、反応混合物を９０°Ｃで２０時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とともに磨砕し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ブロモ−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５ａ（０．４２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：６２％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９５％。
【０４７１】
工程−２：６−シアノ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５の合成
６−ブロモ−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５ａ（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを用いて反応混合物を１５分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１１０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−シアノ−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６５（０．０７７ｇ、４５％）をオフホワイト固体として得た。
収率：４５％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：４２５（Ｍ−Ｈ）−、純度９９％。
【数１１８】
2021527690.tif 000254
【０４７２】
Ｄ．６．６−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６の合成
【化１２９】
2021527690.tif 000255
【０４７３】
工程−１：６−ブロモ−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６ａの合成
６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシ−ピリジン−３−アミンＸ−８（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−塩化スルホニルＸＩＩ−２（０．４４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで２０分かけて少しずつ加え、続いて同じ温度でＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００°Ｃで１８時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）とともに磨砕し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ブロモ−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６ａ（０．１５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：６３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：４６（Ｍ−Ｈ）−、純度９２％。
【０４７４】
工程−２：６−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６の合成
６−ブロモ−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６ａ（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．０３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを用いて反応混合物を２０分間パージし、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを用いて反応混合物を５分間パージし、１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応の進行をモニタリングした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−シアノ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミドＩ−６６（０．０２５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
収率：３３％。
塩基性ＬＣＭＳ法２（ＥＳ−）：４１１（Ｍ−Ｈ）−、純度９６％。
【数１１９】
2021527690.tif 000256
【０４７５】
例を試験し、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰアッセイの活性をさらに以下の表６に報告する。
【０４７６】
Ｂ．生物学／薬理学
Ｂ−Ｉ．細胞培養
ＧＰＲ１７組換え細胞株
Ｅｖｉ  Ｋｏｓｔｅｎｉｓ研究室（Ｂｏｎｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得られた、ヒトＧＰＲ１７受容体を安定に発現するＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ  ＣＨＯ細胞（ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７）を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７°Ｃで培養した。ハイグロマイシンＢ（５００μｇ／ｍｌ）及びブラストサイジン（３０μｇ／ｍｌ）を添加したＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ−１２を含むＤＭＥＭ中で細胞を成長させた。アッセイの１６〜２０時間前にわたりドキシサイクリン（１μｇ／ｍｌ）により処理することによって、Ｆｌｐ−Ｉｎ遺伝子座からの発現を誘導した。
【０４７７】
初代オリゴデンドロサイト
生後０〜２日目に、Ｗｉｓｔａｒラット仔の前脳から、初代オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）を単離した。注射器と２つの異なる中空針（最初に１．２ｘ４０、次いで０．６０ｘ３０）とを用いて、大脳を機械的に分離した。７０μｍ細胞ストレーナーを通して、凝集のない細胞懸濁液を濾過し、ポリ−Ｄ−リジンによりコーティングした７５ｃｍ２培養フラスコ内に、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を添加したＤＭＥＭ中に播種し、培地を一日おきに交換した。８〜１１日後、３７°Ｃ、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、混合培養物を２４０ｒｐｍで１４〜２４時間振盪して、星状細胞及びミクログリアからＯＰＣを分離した。ＯＰＣをさらに濃縮するために、コーティングされていないペトリ皿に４５分かけて懸濁液を播種した。次いで、ポリ‐Ｌ‐オルニチンによりコーティングしたプレートにＯＰＣを播種し、２％（ｖ／ｖ）Ｂ２７、２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００単位／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｎｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦ‐ＡＡ及び１０  ｎｇ／ｍｌ塩基性ＦＧＦを添加した増殖Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７°Ｃに維持し、培地を一日おきに交換した。
【０４７８】
Ｂ−ＩＩ：機能的インビトロＧＰＲ１７アッセイ
Ｂ−ＩＩ−Ａ：カルシウム動員機能アッセイ
ＧＰＲ１７はＧタンパク質共役型受容体である。ＧＰＲ１７活性化はＧｑ型Ｇタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞質ゾル内の小胞体カルシウム（Ｃａ２＋）貯蔵放出をもたらし、これは、細胞質ゾルＣａ２＋レベルの蛍光指示薬色素であるカルシウム５色素を使用して測定することができる。以下にさらに記載するＣａ２＋アッセイ又はＧＰＲ１７  ｃＡＭＰアッセイのいずれかで、本発明の化合物を評価した。以下の表６に示すように、両活性試験でいくつかの代表的な例を測定した。
【０４７９】
Ｃａ２＋アッセイの説明
ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７を解凍し、１ウェル当たり２０，０００細胞の密度で、底が透明な黒色３８４ウェルプレートに播種した。細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７°Ｃで一晩インキュベートした。播種から１６〜２０時間後、製造業者の指示に従って、ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７に、細胞質ゾルＣａ２＋指示薬蛍光色素であるカルシウム５色素を６０分かけてロードした。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａリーダーを用いて、細胞質ゾルＣａ２＋濃度に対する蛍光シグナルを室温で経時的に記録した。細胞を最初に、漸増濃度の試験化合物（典型的には１０−１１Ｍ〜１０−６Ｍ）を含有するＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４中で室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＧＰＲ１７アゴニストである５０ｎＭ  ＭＤＬ２９，９５１を細胞に加えた。様々な濃度の試験化合物の阻害効果を測定し、結果として生じるｐＩＣ５０を決定した。インキュベーションはいずれも２連で行い、結果をＧＰＲ１７アゴニスト及びアンタゴニスト参照化合物の濃度応答曲線と比較した。分析及び曲線適合は、ＸＬｆｉｔ  ４パラメーターロジスティック方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用してＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ  ＸＥで行い、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ最小ｙ、最大ｙ、ＩＣ５０及び勾配を表す。
【０４８０】
Ｃａ２＋アッセイの結果
Ｃａ２＋動員アッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、６．５以上、さらに好ましくは７．５以上、さらになお好ましくは８．５以上のｐＩＣ５０の値を示す。試験した例示的な化合物の活性は、以下のセクションＢ−ＩＩＢの表６に示されている。活性範囲Ａ、Ｂ及びＣは、Ｃａ２＋アッセイでのｐＩＣ５０値を以下のように表す：「Ａ」：ｐＩＣ５０  ６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＩＣ５０  ７．５≦ｘ＜８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＩＣ５０
【０４８１】
Ｂ−ＩＩＢ．ｃＡＭＰ蓄積機能アッセイ
ＧＰＲ１７活性化はまた、Ｇｉ型Ｇタンパク質シグナル伝達を誘発し、細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を減少させ得る。細胞内ｃＡＭＰの変化は、ＣｉｓＢｉｏ（Ｃｏｄｏｌｅｔ、Ｆｒａｎｃｅ）製のＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ動的アッセイキットを使用して測定することができる。均一性時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ）を使用するこのアッセイは、細胞によって産生される天然のｃＡＭＰと色素ｄ２によって標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づく。クリプタートによって標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって、トレーサー結合を決定した。
【０４８２】
ｃＡＭＰアッセイの説明
ＣＨＯ  ｈＧＰＲ１７を、ＥＤＴＡを含有するＰＢＳを用いて分離し、１ウェル当たり５，０００個の細胞で黒色３８４ウェルプレートに分配した。細胞を最初に、ビヒクル、又は様々な濃度の試験ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物を含有するＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で室温で３０分間インキュベートした。次いで、ビヒクルに対して、及び各試験ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物濃度に対して、１％  ＤＭＳＯ、５μＭフォルスコリン及び０．１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有するＨＢＳＳ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）２０μＬの最終容量に、ＭＤＬ２９，９５１  ＧＰＲ１７アゴニスト（典型的には１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍ）の用量反応曲線を加えた。室温で６０分間インキュベートした後、反応を停止し、それぞれ製造業者の指示に従って、１０μＬの溶解緩衝液にｄ２検出試薬及びクリプタート試薬を加えることにより、細胞を溶解する。６０分間インキュベーションした後、レーザー励起を用いたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、製造業者の指示に従って、ｃＡＭＰ濃度の変化を測定する。インキュベーションはいずれも２連で行った。ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の非存在下及び存在下でＭＤＬ２９，９５１  ｐＥＣ５０を測定するために、４パラメーターロジスティック方程式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析した。用量比（ＤＲ）をアンタゴニスト濃度に対してプロットし、シルト分析により、ＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物の推定親和性ｐＡ２を得た。
【０４８３】
ｃＡＭＰアッセイの結果
ｃＡＭＰアッセイで試験した場合、例の化合物は、典型的には、６．５以上、好ましくは７．５以上、さらに好ましくは８．５以上のｐＡ２の値を示す。試験した例示的な化合物の活性を以下の表に示す。活性範囲Ａ、Ｂ及びＣは、ｃＡＭＰアッセイのｐＡ２値を以下のように表す：「Ａ」：ｐＡ２  ６．５≦ｘ＜７．５、「Ｂ」：ｐＡ２  ７．５≦ｘ＜  ８．５、「Ｃ」：８．５≦ｐＡ２。
【０４８４】
以下の表６は、Ｃａ２＋及びｃＡＭＰアッセイで試験された例示的な化合物のｐＩＣ５０及びｐＡ２値を示している。ｐＡ２又はＣａ２＋アッセイカラムのブランクは、それぞれの化合物がそれぞれのアッセイでまだ試験されていないか、結果がまだ入手できなかったことを示す。
【０４８５】
【表６】
2021527690.tif 000257
【０４８６】
Ｂ−ＩＩＣ：オリゴデンドロサイト成熟／髄鞘形成アッセイ
初代オリゴデンドロサイト成熟／髄鞘形成に対するＧＰＲ１７の負のモジュレーターの効果は、成熟オリゴデンドロサイトに対するマーカーとして、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に対する抗体を使用するイムノアッセイによってインビトロで評価することができる。
【０４８７】
ＭＢＰウエスタンブロット／オリゴデンドロサイト／髄鞘形成アッセイの説明
増殖培地中で３〜４日後、２５，０００細胞／ｃｍ２で１２ウェル組織培養プレートにラット初代ＯＰＣを播種し、成長因子不含Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に切り替えて、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現とを誘導した。最終分化、及びタンパク質発現の定量分析のために、２４〜４８時間後、成長因子不含培地に、１μＭのＧＰＲ１７アンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物又はビヒクルとともに、０．２０ｎｇ／ｍＬのトリヨードチロニン（Ｔ３）及び１０ｎｇ／ｍＬの毛様体神経栄養因子をさらに３日間にわたり添加した。化合物処理後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤混合物を添加した氷冷溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１％ＩＧＥＰＡＬ）中に溶解した。溶解物を２０分間４°Ｃで回転させ、１５，０００×ｇで４°Ｃで１０分間遠心した。製造業者の指示に従ってＰｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、タンパク質濃度を決定した。１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって７．５〜１５μｇのタンパク質を分離し、エレクトロブロッティングによりニトロセルロースメンブレンに転写した。洗浄後、Ｒｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋを用いてメンブレンを室温で１時間ブロックし、ＭＢＰ抗体（１：５０００、ＬｉｆｅＳｐａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含むＲｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋ中で４°Ｃで一晩インキュベートした。０．１％Ｔｗｅｅｎを含有するＰＢＳでメンブレンを３回洗浄した後、Ｒｏｔｉ−Ｂｌｏｃｋ中で西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ抗体とともに室温で１時間インキュベートした。Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＥＣＬ  Ｐｒｉｍｅウエスタンブロッティング検出試薬を使用した化学発光によって免疫反応性タンパク質を視覚化し、Ｇｅｌｓｃａｎソフトウェアを使用したデンシトメトリーによって定量した。ローディングとタンパク質の転写とが等しくなるように正規化するために、β−アクチンに対する抗体（１：２５００、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ；二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ（ＡＢＩＮ））を用いてメンブレンを再プローブした。試験化合物の存在下でのＭＢＰ発現レベルの変化を、対照条件でのＭＢＰ発現と比較した。
【０４８８】
ミエリン発現に対する１μＭの化合物Ｉ−２２（６−クロロ−Ｎ−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホンアミド）の添加の結果を図１に示す（ｎ＝４、平均及びＳＤ）。
【０４８９】
ＭＢＰファイバープレート／オリゴデンドロサイト成熟／髄鞘形成アッセイの説明
本発明の化合物の活性はまた、以下のようにファイバープレートアッセイで試験することができる。
【０４９０】
Ｍｉｍｅｔｉｘ  Ａｌｉｇｎｅｄ  ９６ウェルファイバープレート（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐａｎｙ）に１６，０００〜２２，０００細胞／ｃｍ２でＯＰＣを播種する。増殖培地中で２日、及び成長因子不含Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で２日後、自発的なインビトロ分化とＧＰＲ１７タンパク質発現とを誘導するために、０．２０ｎｇ／ｍＬトリヨードチロニン及び１０ｎｇ／ｍＬ毛様体神経栄養因子を添加した最終分化培地にビヒクル又は１μＭアンタゴニスト／インバースアゴニスト試験化合物を６日間にわたり加え、３日後に培地を交換する。次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、続いてＰＢＳで洗浄し、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００のＰＢＳ溶液中で透過処理し、１０％ヤギ血清及び１％ウシ血清アルブミンのリン酸緩衝食塩水溶液を用いてブロッキングする。ＭＢＰ抗体をブロッキング緩衝液（１：２０００）で希釈し、３７°Ｃで１時間インキュベートする。細胞を再度ＰＢＳで洗浄し、マウスＩｇＧに対するＣｙ２コンジュゲート二次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１：５００）とともに１時間インキュベートする。ＰＢＳで洗浄した後、細胞を０．２μｇ／ｍＬのＤＡＰＩにより染色し、再度洗浄し、Ｍｏｗｉｏｌを用いてマウントする。ｅＧＦＰフィルター（励起４７０／４０ｎｍ；発光５２５／５０  ｎｍ）及びＤＡＰＩフィルター（励起３６５ｎｍ；発光４４５／５０ｎｍ）を用いて、ＡｐｏＴｏｍｅイメージングシステムとＰｌａｎ−Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  ２０ｘ／０．８対物レンズとを備えたＺｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＯｂｓｅｒｖｅｒ．Ｚ１顕微鏡を使用して、蛍光画像を撮像する。Ｚｅｉｓｓ  ＺＥＮ２．３ソフトウェアを用いて処理された同じ設定を使用して、対照（０．１％ＤＭＳＯを含む最終分化培地）及び試験化合物について少なくとも１５のランダム領域を撮像する。本明細書に開示されるＧＰＲ１７の負のモジュレーターの非存在下又は存在下での線維長の群（０〜４０μｍ、４１〜６０μｍ、６１〜８０、８１〜１００、１０１〜１２０、及び＞１２０μｍ）によって、有髄線維の数の変化を報告することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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