(57)【要約】  アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物が本明細書で提供される。特に、細胞内のキナーゼの機能に影響し、治療剤として又は治療剤とともに役立つ化合物が本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、緑内障、急性黄斑変性症（ＡＭＤ）及び糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの網膜疾患、炎症応答を特徴とする状態、心血管疾患、及びがん等の異常成長を特徴とする疾患などの、眼疾患を含む様々な疾患及び状態の治療に役立つ。また、本明細書で提供される化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化１】
2021515787.tif 000167
（ただし、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８スルホニル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、又はＣ１−Ｃ８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【請求項２】
Ｒ１０は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化２】
2021515787.tif 000168
（ただし、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８スルホニル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、又はＣ１−Ｃ８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【請求項６】
Ｒ１１は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化３】
2021515787.tif 000169
（ただし、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【請求項１０】
Ｒ１２は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化４】
2021515787.tif 000170
（ただし、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【請求項１４】
Ｒ１３は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、又はシアノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
【化５】
2021515787.tif 000171
（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；
【化６】
2021515787.tif 000172
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【請求項１９】
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化７】
2021515787.tif 000173
（ただし、
Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで一置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又は−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨである。）
【請求項２０】
Ｒ２は、水素又はメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化８】
2021515787.tif 000174
【請求項２４】
Ｒ２は、水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化９】
2021515787.tif 000175
【請求項２６】
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化１０】
2021515787.tif 000176
（ただし、
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１は、−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；ヘテロアリール；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；
【化１１】
2021515787.tif 000177
であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルである。）
【請求項２７】
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２は、水素又はメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；
【化１２】
2021515787.tif 000178
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の化合物。
【化１３】
2021515787.tif 000179
【請求項３２】
Ｒ２は、メチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の化合物。
【化１４】
2021515787.tif 000180
【請求項３４】
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化１５】
2021515787.tif 000181
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、エチレンであり、
Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；Ｃ４−８−ヘテロアリール；
【化１６】
2021515787.tif 000182
であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＣＮ、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【請求項３５】
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２は、水素、メチル、又はベンジルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３は、メチルであり、かつ、Ｒ２は、メチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、メチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又はＣ４−８−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ４−８−ヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；
【化１７】
2021515787.tif 000183
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化１８】
2021515787.tif 000184
【請求項４５】
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化１９】
2021515787.tif 000185
【請求項４６】
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２０】
2021515787.tif 000186
【請求項４７】
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、シクロプロピル、チエニル、又はシクロヘキシルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；
【化２１】
2021515787.tif 000187
である、
請求項３４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２２】
2021515787.tif 000188
【請求項５２】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２３】
2021515787.tif 000189
【請求項５３】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２４】
2021515787.tif 000190
【請求項５４】
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２５】
2021515787.tif 000191
【請求項５５】
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項３４に記載の化合物。
【化２６】
2021515787.tif 000192
【請求項５７】
Ｒ１は、フェニル、又は、ハロゲン、メチル、エチル、若しくは−ＣＨ２ＯＨで置換されたフェニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５８】
下記の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
【化２７】
2021515787.tif 000193
（ただし、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）（−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）であり、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ８は、水素又はハロゲンである。）
【請求項５９】
Ｘ１は、Ｎである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ２は、−ＳＯ２−である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＯＣＨ３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ２−ピリジニル；−ＯＣＨ２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ２−ピペリジニル；−ＯＣＨ２ＣＨ２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ６は、Ｈである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ８は、ハロゲンである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
【化２８】
2021515787.tif 000194
【請求項６６】
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
【化２９】
2021515787.tif 000195
【請求項６７】
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
【化３０】
2021515787.tif 000196
【請求項６８】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
【化３１】
2021515787.tif 000197
【請求項６９】
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項５８に記載の化合物。
【化３２】
2021515787.tif 000198
【請求項７０】
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の化合物。
【化３３】
2021515787.tif 000199
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化３４】
2021515787.tif 000200
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。）
【請求項７１】
Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化３５】
2021515787.tif 000201
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１は、
【化３６】
2021515787.tif 000202
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１は、
【化３７】
2021515787.tif 000203
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１は、
【化３８】
2021515787.tif 000204
である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７８】
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項７０に記載の化合物。
【化３９】
2021515787.tif 000205
【請求項７９】
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８０】
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、請求項７０に記載の化合物。
【化４０】
2021515787.tif 000206
【請求項８１】
Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−３−アルキル、又は−Ｃ１−３−ハロアルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２は、水素、メチル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−３−アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ３は、水素又はメチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−６−ヘテロアリールである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−５−ヘテロアリールである、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項９５】
前記化合物は、
【化４１】
2021515787.tif 000207
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物は、
【化４２】
2021515787.tif 000208
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物は、
【化４３】
2021515787.tif 000209
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項９８】
前記化合物は、
【化４４】
2021515787.tif 000210
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物は、
【化４５】
2021515787.tif 000211
又は、その医薬的に許容可能な塩である、化合物。
【請求項１００】
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１０１】
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０２】
前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物と、その使用のための指示とを含む、キット。
【請求項１０６】
請求項１０１から１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、キット。
【請求項１０７】
請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物を含む製造物品。
【請求項１０８】
請求項１０１から１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、製造物品。
【請求項１０９】
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１１０】
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記疾患は眼疾患を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記疾患は眼疾患である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１５】
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項１１６】
前記細胞は対象内にある、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記対象はヒトである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、請求項１から９９のいずれか１項に記載の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法。
【請求項１１９】
前記化合物は前記対象の眼に投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物は前記対象のまぶたに局所投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記化合物は前記対象に全身投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記化合物は前記対象に局所投与される、請求項１０９から１１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１８年１１月１３日に出願した米国仮特許出願第６２／７６０，５９２号、２０１８年９月２８日に出願した米国仮特許出願第６２／７３８，９４０号、及び、２０１８年３月１４日に出願した米国仮特許出願第６２／６４３，１２９号に基づく優先権を主張する。これらの出願はその全体が参照により本明細書で援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、細胞内のキナーゼの機能に影響し、治療剤として又は治療剤とともに役立つ、アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障、ｄｍｅ、ａｍｄ、糖尿病網膜症などの眼疾患の治療、炎症性疾患の治療、心血管疾患の治療、がん等の異常成長を特徴とする疾患に、役立つ。
【背景技術】
【０００３】
様々なホルモン、神経伝達物質、及び生物学的活性物質が、細胞膜内に位置する特定の受容体を介して、生体の機能を、制御、調整、又は適合する。これらの受容体の多くが、受容体が共役するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することにより細胞内シグナル伝達を仲介する。こうした受容体は、一般的に、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、とりわけ、αアドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体、及びプロスタグランジン受容体を含む。これらの受容体の活性化の生物学的作用は、直接的なものではないが、細胞内タンパク質の『下流』ホストにより仲介される。これらの下流エフェクターの一分類が『キナーゼ』類である。
【０００４】
様々なキナーゼが様々な生理機能の調整において役割を担っている。例えば、キナーゼは、これらに限定されるわけではないものの、心臓適応症（狭心症、本態性高血圧症、心筋梗塞、上室性及び心室性不整脈、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症など）、腎不全、糖尿病、呼吸器適応症（喘息、慢性気管支炎、気管支痙攣、肺気腫、気道閉塞など）、上気道適応症（鼻炎、季節性アレルギーなど）、炎症性疾患、損傷に反応した炎症、関節リウマチを含む数々の病態に関与している。他の状態として、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、胃腸適応症（酸／ペプシン障害、びらん性食道炎、胃腸の分泌過多、肥満細胞症、胃腸逆流症、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群など）、痛み、肥満、神経性過食症、うつ病、強迫性障害、臓器奇形（例えば、心臓奇形）、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症など）、エプスタイン・バール感染症、及び、がんが挙げられる。他の病態において、キナーゼの役割は今漸く明らかになりつつあるのみである。網膜は、相互に接続された複数の細胞層から構成される複雑な組織であり、光と色を脳に知覚される電気信号に変換するために高度に特殊化している。主要な光検出細胞である光受容体の損傷又は死は、視覚に壊滅的な影響をもたらす。先天性網膜変性を生じる数々の変異が同定されているものの、一次変異から光受容体アポトーシスへとつながる細胞的機構及び分子機構はよくわかっていない。
【０００５】
細胞内シグナルの開始及び不活性化の間のバランスが、アゴニストなどの刺激への受容体の応答の強度及び持続時間を決める。脱感作が起きた場合、受容体が共役するＧタンパク質により仲介又は調整される生理機能の仲介又は調整が減少又は防止される。例えば、特定の受容体の活性化により疾病又は状態を治療するためにアゴニストが投与される場合、受容体はＧＲＫの活性により比較的迅速にアゴニスト投与がもはや適切な受容体の治療的活性化をもたらし得ない程度に脱感作される。この時点で、アゴニストの投与はもはや治療対象の疾患又は状態への十分な又は有効な制御又は影響を与えることができない。
【０００６】
多くの病態についてキナーゼが有する役割を鑑み、キナーゼの活性を阻害又は調節する小分子リガンドに対する差し迫った継続的な需要が存在する。理論に拘束されることを望むものではないものの、本開示の化合物によるキナーゼの活性の調節がそれらの有益効果の原因であると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化１】
2021515787.tif 000002
（ただし、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０００８】
別の態様では、以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化２】
2021515787.tif 000003
（ただし、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０００９】
さらに別の態様では、以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化３】
2021515787.tif 000004
（ただし、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【００１０】
また別の態様では、以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化４】
2021515787.tif 000005
（ただし、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、これらはそれぞれ独立してさらに修飾されてもよく、立体中心は独立して配置が『ｒａｃ』、『Ｒ』、又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【００１１】
さらに別の態様では、以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化５】
2021515787.tif 000006
（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；
【化６】
2021515787.tif 000007
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【００１２】
また別の態様では、以下の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【化７】
2021515787.tif 000008
（ただし、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）（−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）であり、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ８は、水素又はハロゲンである。）
【００１３】
別の態様では、本明細書に記載の式の化合物を含む組成物が、本明細書で提供される。
【００１４】
さらなる別の態様では、本明細書に記載の式の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が、本明細書で提供される。
【００１５】
また別の態様では、本明細書に記載の式の化合物と、その使用のための指示とを含む、キットが、本明細書で提供される。
【００１６】
別の態様では、本明細書に記載の式の化合物を含む製造物品が、本明細書で提供される。
【００１７】
さらに別の態様では、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、対象に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００１８】
また別の態様では、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の本明細書に記載の化合物に細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【００１９】
別の態様では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書に記載の化合物の有効量に対象を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示の至る所で刊行物及び特許が参照されている。本明細書で引用する米国特許のすべてを参照により本明細書で援用する。本明細書で用いられる百分率、比率、及び割合は、特記のない限り、重量％である。
【００２１】
６−アミノ−ベンゾイソチアゾールアミド及び６−アミノ−ベンゾイソチアジアゾールアミドが本明細書で提供される。
【００２２】
『アルキル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む飽和脂肪族炭化水素を指す。『アルキル』は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基により例示され得る。アルキル基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、これらに限定されるわけではないものの、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、フルオロ、又はヒドロキシルである。『Ｃ１−Ｃ４アルキル』は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【００２３】
『アルケニル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は少なくとも１つのアルケンを含まねばならない。『アルケニル』は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基により例示され得る。アルケニル基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、アルキル、ハロゲン、又はアルコキシである。また、置換基自体が置換型でもよい。置換基は、アルケン自体上に配置されてもよいし、また、隣接構成原子又はアルキニル部分上に配置されてもよい。『Ｃ２−Ｃ４アルケニル』は、２個から４個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。
【００２４】
『アルキニル』は、直鎖及び分岐鎖のグループを含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１つのアルキンを含まねばならない。『アルキニル』は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基により例示され得る。アルキニル基は、置換型でも非置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシル、又はヒドロキシルである。また、置換基自体が置換型でもよい。置換基は、アルキン自体上ではなく、アルキニル部分の隣接構成原子上にある。『Ｃ２−Ｃ４アルキニル』は、２個から４個の炭素原子を含むアルキニルを指す。
【００２５】
『アシル』又は『カルボニル』は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ただし、Ｒは、アルキル；アルケニル；アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリック、ヘテロカルボサイクリック；アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。）を指す。アルキルカルボニルは、カルボニル部分が１〜４炭素原子のアルキル鎖により先行される基を指す。
【００２６】
『アルコキシ』は、−Ｏ−Ｒ（ただし、Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、カルボサイクリック；ヘテロカルボサイクリック；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。）を指す。
【００２７】
『アミノ』は、−ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。）を指す。この２つのＲ’基は、それらが結合される窒素とともにそれら自体が結び付けられて、環を形成してもよい。Ｒ’基自体がさらに置換型でもよく、この場合、『アミノ』という用語のもとでグアニジニルとしても知られる基が特に考慮される。
【００２８】
『アリール』は、芳香族炭素環基を指す。『アリール』は、フェニルにより例示され得る。アリール基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。置換型の場合、置換基は、好ましくは、これらに限定されるわけではないものの、ヘテロアリール；アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、又はヒドロキシルである。
【００２９】
『ベンゾイソチアゾール』は、以下の二環式複素芳香環構造を指す（図示のように、体系的に番号を付けた）。
【化８】
2021515787.tif 000009
いくつかの刊行物では、この構造は『１，２−ベンズイソチアゾール』又は『ベンズ［ｄ］イソチアゾール』とも呼ばれる。
【００３０】
『ベンゾイソチアジアゾール』は、以下の二環式複素芳香環構造を指す（図示のように、体系的に番号を付けた）。
【化９】
2021515787.tif 000010
【００３１】
『カルボキシル』は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又はアリールという基を指す。
【００３２】
『カルボニル』は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ただし、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール）という基を指す。
【００３３】
『カルボニルアミノ』は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。この２つのＲ’基は、それらが結合される窒素とともにそれら自体が結び付けられて、環を形成してもよい。
【００３４】
『アルキルアリール』は、アリール置換基であって当該アリール置換基がアルキル基を介して結合されるようなアリール置換基を有するアルキル基を指す。『アルキルアリール』は、ベンジルにより例示され得る。
【００３５】
『アルキルヘテロアリール』は、ヘテロアリール置換基であって当該ヘテロアリール置換基がアルキル基を介して結合されるようなヘテロアリール置換基を有するアルキル基を指す。
【００３６】
『カルボサイクリック基』又は『シクロアルキル』は、一価の飽和又は不飽和の炭化水素環を意味する。カルボサイクリック基は、単環式であるか、又は、縮合ニ環形、スピロニ環形、若しくは架橋二環系である。単環式カルボサイクリック基は、環内に、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、４〜７個の炭素原子、より好ましくは、５〜６個の炭素原子を含む。二環式カルボサイクリック基は、環内に、８〜１２個の炭素原子、好ましくは、９〜１０個の炭素原子を含む。カルボサイクリック基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。好ましいカルボサイクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプチルを含む。より好ましいカルボサイクリック基は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。最も好ましいカルボサイクリック基は、芳香族性ではない。
【００３７】
『ハロゲン』は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フロオロ、クロロ、又はブロモである。
【００３８】
『ヘテロアリール』又は『複素芳香族』は、カルボサイクリック環内に１個又は複数個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族カルボサイクリックラジカルを指す。ヘテロアリールは、置換型でも非置換型でもよい。置換型の場合、置換基自体が置換型でもよい。好ましい非制限的な置換基として、アリール；Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール；アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；カルボキシル；カルボニルアミノ又はＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。好ましい複素芳香族基は、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソチアジアゾリル、ベンゾチオフラニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、及びピリジルを含む。
【００３９】
『ヘテロ原子』は、ヘテロサイクリック基又は複素芳香族基の環内又は複素基（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｇｒｏｕｐ）の鎖内の炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より選択される。１個より多くのヘテロ原子を含む基は、異なる複数のヘテロ原子を含んでもよい。
【００４０】
『ヘテロカルボサイクリック基』又は『ヘテロシクロアルキル』又は『ヘテロサイクリック』は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む一価の飽和又は不飽和の炭化水素環を意味する。ヘテロカルボサイクリック基は、単環式であるか、又は、縮合ニ環形、スピロニ環形、若しくは架橋二環系である。単環式ヘテロカルボサイクリック基は、環内に、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、４〜７個の炭素原子、より好ましくは、５〜６個の炭素原子を含む。二環式ヘテロカルボサイクリック基は、環内に、８〜１２個の炭素原子、好ましくは、９〜１０個の炭素原子を含む。ヘテロカルボサイクリック基は、置換型でも非置換型でもよい。また、置換基自体が置換型でもよい。好ましいヘテロカルボサイクリック基は、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジル、及びホモピペリジルを含む。より好ましいヘテロカルボサイクリック基は、ピペリジル及びホモピペリジルを含む。最も好ましいヘテロカルボサイクリック基は、ピペリジルである。ヘテロカルボサイクリック基は、芳香族性ではない。
【００４１】
『ヒドロキシ』又は『ヒドロキシル』は、−ＯＨからなる化学成分を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離していてもよいし、保護されていてもよい。ヒドロキシルの代替名がヒドロキシである。また、ベンゾイソチアゾのＣ３位のヒドロキシル基は、その互変異性型で描かれ得る。
【００４２】
『リンカー』は、ｎ個（ｎは１〜４の整数）の構成原子の直鎖を意味する。
【００４３】
『構成原子（ｍｅｍｂｅｒ  ａｔｏｍ）』は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の価数まで置換されてもよい。置換基が特定されていない場合、原子価を満たすのに必要な置換基は水素である。
【００４４】
『環』は、環状の構成原子の集合を意味する。環は、カルボサイクリック、芳香族、又はヘテロサイクリック若しくは複素芳香族であってもよく、置換型でも非置換型でもよく、また、飽和でも不飽和でもよい。主鎖との環接合部は、縮合していてもよいし、スピロ環式であってもよい。環は、単環式でも二環式でもよい。環は、少なくとも３個の構成原子を含み、かつ、多くとも１０個の構成原子を含む。単環式環は３〜７個の構成原子を含んでもよく、二環式環は８〜１２個の構成原子を含んでもよい。二環式環自体が、縮合されていてもよいし、スピロ環式でもよい。
【００４５】
『チオアルキル』は、−Ｓ−アルキルという基を指す。
【００４６】
『スルホニル』は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’（ただし、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、カルボサイクリック、ヘテロカルボサイクリック；ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。
【００４７】
『スルホニルアミノ』は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’（ただし、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールである。）という基を指す。
【００４８】
『医薬的に許容可能な担体』は、医薬組成物の調製に役立つ担体を意味し、言い換えれば、組成物の他の構成要素と一般的に適合し、レシピエントに有害ではなく、かつ、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、担体を意味する。『医薬的に許容可能な担体』は、１種類の担体及び複数種類の担体の両方を含む。実施形態として、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻腔内、及び経口の投与のための担体が挙げられる。また、『医薬的に許容可能な担体』は、注射若しくは分散用の滅菌粉末又は水性分散液の調製のための剤を含む。
【００４９】
本明細書では、『医薬的に許容可能な塩』は、対イオンと組み合わさって中性複合体を形成しているイオン化可能な治療剤を指す。適切な塩の一覧が、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．』（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、１９８５年、ｐ１４１８）及び『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ』（６６巻、２号（１９７７））に記載されている。これらのそれぞれをその全体について参照により本明細書で援用する。
【００５０】
本明細書では、『添加剤』は、医薬組成物の調製に役立つ生理学的に適合性の添加物を含む。医薬的に許容可能な担体及び添加剤の例は、例えば、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １６ｔｈ  Ｅｄ．』で見つけられるだろう。
【００５１】
本明細書では、『治療有効量』は、キナーゼの活性に影響し、減少させ、若しくは阻害するのに、又は、キナーゼの活性化を防止するのに有効な、化合物又は組成物の用量を指す。また、本明細書では、この用語は、動物で、好ましくは、ヒトで、眼内圧の減少などの、所望のインビボ効果をもたらすのに有効な量を指す。
【００５２】
本明細書では、『投与（する）』は、所望の効果を得るために必要に応じて行われる化合物の投与を指す。
【００５３】
本明細書では、『眼疾患』は、これらに限定されるわけではないものの、緑内障、アレルギー、眼のがん、ＤＭＥ及びＡＭＤなどの神経変性疾患、ドライアイを含む。
【００５４】
『キナーゼ活性に関連する疾患又は状態』という用語は、１つ以上のキナーゼの阻害により全部又は一部が治療可能な疾患又は症状を意味して用いられる。
【００５５】
『疾患又は状態を制御する』という用語は、１つ以上のキナーゼの活性を変化させて疾患又は状態に影響を与えることを意味して用いられる。
【００５６】
『細胞を接触させる』という用語は、インビトロ又はインビボで（即ち、ヒト、ネコ、イヌをはじめとする哺乳類などの対象内で）細胞を接触させることを意味して用いられる。
【００５７】
〈化合物／組成物〉
ベンゾイソチアゾール化合物は、以下の式Ｉ又は式ＩＩＩで表されるものであってもよい。
【化１０】
2021515787.tif 000011
【化１１】
2021515787.tif 000012
（ただし、Ｒ１０及びＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル；アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心は独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。
【００５９】
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ペンダントアミンを有するアルキルアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｘ及びＹは、水素である。式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルシクロアルキル基であり、Ｙは、Ｆであり、かつ、Ｘは、水素基である。
【００６０】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、パラスルホンアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｘ及びＹは、水素である。式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ１２は、メタアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙ及びＸは水素である。
【００６１】
ベンゾイソチアジアゾール化合物は、以下の式ＩＩ及び式ＩＶで表されるものであってもよい。
【化１２】
2021515787.tif 000013
【化１３】
2021515787.tif 000014
（ただし、Ｒ１１及びＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心は独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、
Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。
【００６３】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ペンダントアミンを有するアルキルアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。式ＩＩの別の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、アルキルシクロアルキル基であり、かつ、Ｙは、Ｆである。
【００６４】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、パラスルホンアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。式ＩＶの別の好ましい実施形態では、Ｒ１３は、メタアミド部分を有するアリール基又はアルキルヘテロアリール基であり、かつ、Ｙは、水素である。
【００６５】
一態様では、以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化１４】
2021515787.tif 000015
（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；
【化１５】
2021515787.tif 000016
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化１６】
2021515787.tif 000017
（ただし、
Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで一置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又は−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨである。）
【００６７】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、Ｈ、メチル、Ｆ、又はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、独立して、メチル、Ｆ、又はＣｌである。
【００６８】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、フェニル又は６員ヘテロアリール（即ち、ピリジニル又はピリミジニル）である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はメチルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化１７】
2021515787.tif 000018
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表１の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化１８】
2021515787.tif 000019
（ただし、
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１は、−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；ヘテロアリール；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；
【化１９】
2021515787.tif 000020
であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルである。）
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はメチルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；
【化２０】
2021515787.tif 000021
である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２１】
2021515787.tif 000022
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表２の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２２】
2021515787.tif 000023
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、エチレンであり、
Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；Ｃ４−８−ヘテロアリール；
【化２３】
2021515787.tif 000024
であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＣＮ、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、又はベンジルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、かつ、Ｒ２は、メチルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、メチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又はＣ４−８−ヘテロアリールである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ４−８−ヘテロアリールである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；
【化２４】
2021515787.tif 000025
である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２５】
2021515787.tif 000026
【００９４】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２６】
2021515787.tif 000027
【００９５】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２７】
2021515787.tif 000028
【００９６】
いくつかの実施形態では、
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、又は、ハロゲン、シクロプロピル、チエニル、若しくはシクロヘキシルで置換されたフェニルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；
【化２８】
2021515787.tif 000029
である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表３の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化２９】
2021515787.tif 000030
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化３０】
2021515787.tif 000031
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、メチル、エチル、又は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０５】
別の態様では、以下の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化３１】
2021515787.tif 000032
（ただし、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）（−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）であり、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ８は、水素又はハロゲンである。）
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、−ＳＯ２−である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＯＣＨ３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ２−ピリジニル；−ＯＣＨ２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ２−ピペリジニル；−ＯＣＨ２ＣＨ２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化３２】
2021515787.tif 000033
【０１１３】
いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化３３】
2021515787.tif 000034
【０１１４】
いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化３４】
2021515787.tif 000035
【０１１５】
本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ７のヘテロアリールは、ピリジニル又はピリミジニルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表５の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表６の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化３５】
2021515787.tif 000036
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化３６】
2021515787.tif 000037
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。）
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化３７】
2021515787.tif 000038
である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３８】
2021515787.tif 000039
である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化３９】
2021515787.tif 000040
である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
2021515787.tif 000041
である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化４１】
2021515787.tif 000042
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【化４２】
2021515787.tif 000043
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−３−アルキル、又は−Ｃ１−３−ハロアルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−３−アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−６−ヘテロアリールである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−５−ヘテロアリールである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表４の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、前記化合物は、表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１４５】
本明細書で提供される化合物は、以下の一般的なスキーム１〜５により合成されてもよい。
【０１４６】
〈スキーム１〉
【化４３】
2021515787.tif 000044
【０１４７】
スキーム１によれば、選択された酸（Ｓ１）は、ボランなどの適切な剤で還元され、その後、トシレートとして活性化され、所望の中間体（Ｓ２）が形成される。トシレート（Ｓ２）は、ＤＭＳＯ中でシアン化ナトリウムと反応させられ、ニトリル（Ｓ３）が直に生成され、これは、その後、水酸化ナトリウムにより加水分解され、炭素１つ分長いアミノ酸（Ｓ４）が形成される。このスキームに続き、順番に、αアミノ酸はβアミノ酸に変換され、βアミノ酸はγに変えられ、γはδとされる。
【０１４８】
〈スキーム２〉
【化４４】
2021515787.tif 000045
【０１４９】
スキーム２によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ＥＤＣなどの適切な剤により活性化され、その後、標準的なカップリング手法を用いてベンゾイソチアゾール又はベンゾイソチアジアゾール（Ｓ５）とカップリングされ、所望の中間体（Ｓ６）が形成される。カルバメート（Ｓ６）は、塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、アミン（Ｓ７）が直に生成される。アルキル基を追加することが望まれる場合は、（Ｓ７）は、還元的アミノ化条件に掛けられ、（Ｓ８）型のＮ，Ｎ−二置換化合物が生成される。
【０１５０】
〈スキーム３〉
【化４５】
2021515787.tif 000046
【０１５１】
スキーム３によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ブロモメチルフタルイミドでアルキル化され、加水分解されて遊離βアミノ酸（Ｓ６）となる。Ｎ−Ｂｏｃ保護、及び、標準的なカップリング手法を用いたＥＤＣなどの適切な剤及びアミノベンゾイソチアゾール又はアミノベンゾイソチアジアゾール（Ｓ８）によるカップリングを行って、所望の中間体（Ｓ９）が形成される。保護カルバメート（Ｓ９）は、塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、アミン（Ｓ１０）が直に生成される。アルキル基を追加することが望まれる場合は、（Ｓ１０）は、還元的アミノ化条件に掛けられ、Ｎ，Ｎ−二置換化合物が生成される。
【０１５２】
〈スキーム４〉
【化４６】
2021515787.tif 000047
【０１５３】
スキーム４によれば、選択された酸（Ｓ４）は、ＥＤＣなどの適切な剤により活性化され、その後、標準的なカップリング手法を用いてアミノベンゾイソチアゾール又はアミノベンゾイソチアジアゾール（Ｓ５）とカップリングされ、所望の中間体（Ｓ６）が形成される。この化合物（Ｓ６）は、存在する保護基のいずれをも除去するために塩化メチレン中でＨＣｌと反応させられ、当該化合物のＨＣｌ塩（Ｓ７）が生成される。
【０１５４】
〈スキーム５〉
【化４７】
2021515787.tif 000048
【０１５５】
合成スキーム中で用いた略語の意味は以下の通りであり、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートを、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、そして、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【０１５６】
上記の式の化合物及びそれらを含む組成物は、キナーゼ阻害活性を有しており、そのため、キナーゼの作用に影響を与える又は阻害すること、及び、キナーゼにより影響される疾患又は状態の治療及び／又は予防に、役立つ。上述の式及び組成物は、インビトロでの細胞又はインビボでの生体内の細胞のいずれにおいても、キナーゼの作用に影響を与える又は阻害するために使用できる。特に、一実施形態では、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の阻害有効量をアッセイ培地などの培地に適用すること、又は、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の阻害有効量をインビトロでの細胞若しくはインビボでの生体内の細胞のいずれかに接触させることを含む、キナーゼの作用を阻害する方法が提供される。好ましい実施形態では、阻害されるキナーゼはｒｈｏキナーゼである。式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物は、これらのアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体の１つ以上の治療有効量を、細胞に、投与する又は接触させることを含む、細胞、組織、又はヒトなどの動物においてキナーゼを阻害する方法に用いられる。１つ以上のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドは、好ましくは、このアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体が生命体又は生体内の１つ又は複数の細胞に投与される場合、医薬的に許容可能な担体内のもの又はそれを伴うものなどの、医薬的に許容可能な製剤として投与される。別の実施形態では、式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩ又はＩＶの、アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、細胞内のキナーゼの作用を調節するのに有効な量の式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩ又はＩＶの化合物の１つ以上に細胞を接触させることを含む、細胞内のキナーゼ作用を調節する方法に用いられる。１つ以上のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、好ましくは、このアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドが生命体又は生体内の細胞と接触する場合、医薬的に許容可能な担体内のもの又はそれを伴うものなどの、医薬的に許容可能な製剤として投与される。
【０１５７】
アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体が役立ち得る疾患又は状態の治療又は予防として、キナーゼ活性に関連する任意の疾患若しくは状態、又は、キナーゼにより影響される疾患若しくは状態が挙げられる。こうした種類の疾患の例として、ＡＭＤ及びＤＭＥなどの網膜変性、緑内障、炎症性疾患、過応答、皮膚疾患、心血管疾患、及びがんが挙げられる。
【０１５８】
いくつかの実施形態のベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体は、１つ以上の追加の治療剤と併せて投与される。好適な追加の治療剤は、これらに限定されるわけではないものの、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、βブロッカー、αアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン様化合物、縮瞳剤若しくはコリン作動薬、又はエピネフリン化合物を含む。
【０１５９】
βブロッカー：これらは房水の産生を減少させると考えられている。例として、レボブノロール  （ＢＥＴＡＧＡＮ（商標））、チモロール（ＢＥＴＩＭＯＬ（商標）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（商標））、ベタキソロール（ＢＥＴＯＰＴＩＣ（商標））、及びメチプラノロール（ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（商標））．が挙げられる。
【０１６０】
αアゴニスト：これらは房水の産生を減少させ排水を増加させると考えられている。例として、アプラクロニジン（ＩＯＰＩＤＩＮＥ（商標））及びブリモニジン（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（商標））が挙げられる。
【０１６１】
炭酸脱水酵素阻害剤：これらも房水の産生を減少させると考えられている。例として、ドルゾラミド（ＴＲＵＳＯＰＴ（商標））及びブリンゾラミド（ＡＺＯＰＴ（商標））が挙げられる。
【０１６２】
プロスタグランジン様化合物：これらの部分は房水の流出を増加させると考えられている。例として、ラタノプロスト（ＸＡＬＡＴＡＮ（商標））、ビマトプロスト（ＬＵＭＩＧＡＮ（商標））、ＡＲ−１０２、タフルプロスト、及びトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ（商標））が挙げられる。
【０１６３】
縮瞳剤若しくはコリン作動薬：これらは房水の流出を増加させると考えられている。例として、ピロカルピン（ＩＳＯＰＴＯ  ＣＡＲＰＩＮＥ（商標）、ＰＩＬＯＰＩＮＥ（商標））及びカルバコール（ＩＳＯＰＴＯ  ＣＡＲＢＡＣＨＯＬ（商標））が挙げられる。
【０１６４】
エピネフリン化合物：これらの化合物（ジピベフリン（ＰＲＯＰＩＮＥ）など）も房水の流出を増加させると考えられている。
【０１６５】
ＶＥＧＦ阻害剤：これらの化合物は血管の漏出を減少させると考えられている。
【０１６６】
ステロイド：これらの化合物は炎症を減少させる。
【０１６７】
１種又は複数種の追加の治療剤が、本明細書で提供される化合物と同時に又は連続して投与され得るものであり、徐放構成で存在するものを含む。連続投与は、本明細書で提供される化合物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、本明細書で提供される化合物と同じ組成物内で投与される。別の実施形態では、追加の治療剤と本明細書で提供される化合物との投与の間には時間的間隔があり得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物を伴う追加の治療剤の投与は、別の治療剤のより少ない用量がより長期間にわたり投与されることを可能とするはずである。
【０１６９】
そして、一態様では、治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物の有効量を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、前記疾患は眼疾患を含む。いくつかの実施形態では、前記疾患は眼疾患である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む。いくつかの実施形態では、前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である。
【０１７３】
別の態様では、細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、前記細胞は対象内にある。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、前記対象はヒトである。
【０１７６】
別の態様では、眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１７７】
本明細書で提供される式の前述のアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミド誘導体を含む組成物は、様々な塩又は溶媒和物の形態で得られ得る。塩としては、生理学的に許容可能な塩又は原材料として利用可能な塩が用いられる。
【０１７８】
組成物は、存在する場合、本明細書で提供される式のアイソフォームの１つ以上を含んでもよい。ラセミ体が存在する場合、各エナンチオマー又はジアステレオマーは、別々に用いられてもよいし、任意の割合で組み合わせられてもよい。互変異性体が存在する場合、全ての可能な互変異性体が特に考慮される。
【０１７９】
本開示に従う使用のための医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容可能な担体又は添加剤を用いて、従来の方法で製剤化されてもよい。そのため、本明細書で提供される式の化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物が、例えば、固体服用、点眼、局所油系製剤、注射、吸入（口又は鼻のいずれかを介するもの）、インプラント、又は、経口、頬側、非経口、若しくは直腸投与により、投与するために製剤化されてもよい。技術及び製剤は、『Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ』（Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）で概ねみつけられ得る。治療組成物は、通常、製造及び保管条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【０１８０】
そして、本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物を含む組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１８１】
本明細書で提供される任意の式（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式Ｖ１、式Ｖ２、式Ｖ３、式Ｖ３ａ、式Ｖ４、式Ｖ４ａ、式Ｖ４ｂ、式Ｖ４ｃ、式Ｖ４ｄ、式Ｖ４ｅ、式Ｖ５、式Ｖ５ａ、式Ｖ５ｂ、式ＶＩ、式ＶＩ１、又は式ＶＩ２）の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、又は表７の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である。
【０１８２】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。
【０１８３】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。
【０１８４】
医薬組成物のいくつかの実施形態では、前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である。
【０１８５】
本明細書で提供される組成物は、対象化合物の安全有効量と医薬的に許容可能な担体とを含んでもよい。本明細書では、『安全有効量』は、しっかりした医療的判断の範囲で治療される状態に正の修正を顕著に誘導するのに十分であるものの重篤な副作用を回避するのに必要なだけ低い（合理的な受益度／危険度割合の）化合物の量を意味する。化合物の安全有効量は、治療中の特定の状態、治療中の患者の年齢及び体調、状態の重症度、治療の期間、同時療法の性質、利用される特定の医薬的に許容可能な担体、及び主治医の知識と経験の範囲にある類似の要因により、変動するだろう。
【０１８６】
本明細書で提供される化合物（構成要素Ａ）が投与される経路、及び、組成物の形態が、使用される担体（構成要素Ｂ）の種類を規定するはずである。組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系、又はイオン導入）に、適した、広範な形態であり得る。
【０１８７】
全身投与用の担体は、典型的には、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）保存料、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、ｑ）生分解性ポリマー、ｒ）可塑剤の少なくとも１種、これらの組み合わせ、及びその他を含む。全ての担体は全身組成物では任意である。
【０１８８】
全身組成物内の構成要素Ａ及びＢの量は、調製される全身組成物の種類、構成要素Ａについて選択される特定の誘導体、並びに、構成要素Ｂの成分に依存して変化するはずだが、一般的に、全身組成物は、０．０１％から５０％の構成要素Ａと、５０から９９．９９％の構成要素Ｂとを含む。
【０１８９】
非経口投与用の組成物は、典型的には、Ａ）０．１から１０％の本明細書で提供される化合物と、Ｂ）９０から９９．９％の担体（ａ）希釈剤及びｍ）溶剤を含むもの）とを含む。一実施形態では、構成要素ａ）はプロピレングリコールを含み、ｍ）はエタノール又はエチルオレエートを含む。
【０１９０】
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末を含む。こうした経口剤形は、普通、少なくとも約５％の、特に、約２５％から約５０％の、安全有効量の構成要素Ａ）を含む。経口投与組成物は、さらに、約５０から約９５％の、特に、約５０％から約７５％の、構成要素Ｂ）を含む。
【０１９１】
錠剤は、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、又は多重圧縮錠剤であり得る。錠剤は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む担体である構成要素Ｂとを含む。
【０１９２】
カプセル剤（インプラント、徐放性製剤（ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を含む）は、典型的には、構成要素Ａと、ａ）ゼラチンを含むカプセル内の上記の１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、典型的には、構成要素Ａを含み、好ましくは、さらに、流動特性を改善するためにｋ）二酸化ケイ素などの流動促進剤を含む。インプラントは、生分解性のものでも、また、非生分解性型のものもでもよい。インプラントは、任意の既知の生体適合性処方を用いて調製され得る。
【０１９３】
経口組成物用の担体内の成分の選択は、味、費用、及び貯蔵性（ｓｈｅｌｆ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）などの二次的考慮事項に依存するが、これらは本開示の目的に関しては重要ではない。当業者であれば過度の実験を要せず適切な成分を選択するやり方を知っているだろう。
【０１９４】
また、固体組成物は、所望の作用を延長するために構成要素Ａが所望の適用箇所の近傍の消化管内で又は様々な位置及び時期で放出されるように、従来の方法により、典型的には、ｐＨ又は時間依存的コーティングで、コーティングされる。コーティングは、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツのダルムシュタットのＲｏｈｍ＆Ｈａａｓ  Ｇ．Ｍ．Ｂ．Ｈ．から入手可能）、ワックス、及びシェラックからなる群より選択される１つ以上の構成要素を含む。
【０１９５】
また、経口投与用の組成物は液体形態を有し得る。例えば、適切な液体形態は、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から再構成される液剤、非発泡顆粒剤から再構成される懸濁剤、発泡顆粒剤から再構成される発泡製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などを含む。液体経口投与組成物は、典型的には、構成要素Ａと、構成要素Ｂ、即ち、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｊ）保存料、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁剤、及びｏ）界面活性剤からなる群より選択される成分を含む担体とを含む。経口液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香料、及びｇ）甘味料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。
【０１９６】
対象化合物の全身送達を達成するのに役立つ他の組成物は、インプラント剤形、舌下剤形、頬側剤形、及び経鼻剤形を含む。こうした組成物は、典型的には、ａ）スクロース、ソルビトール、及びマンニトールを含む希釈剤、並びに、ｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの、１つ以上の可溶性又は生分解性充填物質を含む。こうした組成物は、さらに、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、及びｋ）流動促進剤を含んでもよい。インプラント製剤は、典型的には、ｑ）生分解性ポリマーと、任意で、ｒ）可塑剤とを含む。
【０１９７】
本開示の一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、局所投与される。眼に局所的に適用できる局所組成物は、本技術分野で既知の任意の形態であってよく、これらの非限定的例は、固体、ゲル化可能点眼剤、スプレー、軟膏剤、又は、眼の結膜円蓋内に、前房空間内に、房水内に、硝子体内に、若しくは別の適切な場所に配置される徐放性若しくは非徐放性単位を含む。
【０１９８】
皮膚に局所的に適用できる局所組成物は、固体、液剤、オイル、クリーム、軟膏剤、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン型又はリンスアウト型のヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であってよい。局所組成物は、本明細書で提供される化合物である構成要素Ａと、担体である構成要素Ｂとを含む。局所組成物の担体は、好ましくは、眼への化合物の浸透を助ける。構成要素Ｂは、さらに、１つ以上の任意の成分を含んでもよい。
【０１９９】
全身投与用の化合物の用量範囲は、約０．０１から約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１から約１００μｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約１から約５０μｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は１日の投与率に基づいているが、１週又は１月の累積用量が臨床要件を計算するために用いられてもよい。
【０２００】
用量は、所望の効果を達成するために、治療中の患者、治療中の状態、治療中の状態の重症度、投与経路などに基づいて、変化させてもよい。
【０２０１】
本明細書で提供される化合物は眼内圧を減少させるのに役立つ。そのため、これらの化合物は緑内障の治療に役立つ。緑内障を治療するために好ましい投与経路は局所である。
【０２０２】
局所組成物内の各構成要素の正確な量は様々な要因に依存する。局所組成物に添加される構成要素Ａの量は、典型的にはナノモル（ｎＭ）単位で表される、構成要素ＡのＩＣ５０に依存する。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．００１から約０．３％だろう。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、構成要素Ａ）の量は約０．０１から約１％だろう。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は約０．１から約１０％だろう。薬剤のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、構成要素Ａの量は、１から１００％、好ましくは、５％から５０％だろう。構成要素Ａの量が上述で特定した範囲の外側である（即ち、より低い）場合、治療の効能は減少し得る。当業者であればＩＣ５０を計算し把握するやり方を理解するだろう。１００％までの組成物の残余は構成要素Ｂである。
【０２０３】
構成要素Ａと併用して採用される担体の量は、薬剤の単位用量当たりの投与用組成物実用量を提供するのに十分である。本開示の方法で剤形を作るための技術及び組成物は、『Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ』（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）のＣｈａｐｔｅｒｓ  ９及び１０、『Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ』  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、１９８１）、及び『Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．』（Ａｎｓｅｌ、１９７６）といった参考文献に記載されている。
【０２０４】
構成要素Ｂは、単一の成分を含んでもよいし、２つ以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所組成物内では、構成要素Ｂは局所担体を含む。
【０２０５】
局所組成物の担体は、さらに、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶剤、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）フレグランス、ｘ）顔料、及びｙ）保存料からなる群より選択される１つ以上の成分を含む。
【０２０６】
構成要素Ａは、上記の全身若しくは局所組成物又は両方である構成要素Ａと、キットの使用が哺乳類（特に、ヒト）において美容的及び医学的状態の治療をもたらすだろうという情報、指示、又は両方とを含むキットに含まれてもよい。情報及び指示は、言葉、絵、又はその両方などの形態であってよい。追加的に又は代替的に、キットは、薬剤、組成物、又は両方と、薬剤又は組成物の適用方法に関する、好ましくは、哺乳類（特に、ヒト）における美容的及び医学的状態の治療又は予防の受益に関する情報、指示、及び両方とを含んでもよい。また、構成要素Ａは、本明細書で提供される化合物についての本明細書に記載のような使用のための製造物品内に含まれてもよい。
【０２０７】
そのため、本明細書で提供される任意の式の化合物と、その使用のための指示とを含むキットが、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含むキットも、本明細書で提供される。
【０２０８】
また、本明細書で提供される任意の式の化合物を含む製造物品も、本明細書で提供される。また、本明細書で提供される医薬組成物と、その使用のための指示とを含む製造物品も、本明細書で提供される。
【０２０９】
以下の例示的実施例は非限定的なものと考えるべきである。
【０２１０】
アミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールアミドの調製のための特定の手順を以下の実施例に記す。
【０２１１】
すべての温度は摂氏である。試薬及び開始材料は、商業的供給源から購入されもの又は公開された文献の手順に従い調製されたものである。
【０２１２】
特記のない限り、ＨＰＬＣ精製は、適当な場合、少量のＤＭＳＯに化合物を再溶解させ、０．４５ミクロン（ナイロンディスク）シリンジフィルターを通して濾過することにより行った。この溶液を、その後、例えば、５０ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  ２１．４  ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８  Ｃ８  ｃｏｌｕｍｎを用いて、精製した。４０−８０％  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの典型的な初期溶出混合液を標的化合物に対して適宜に選択した。初期勾配を０．５分維持した後に１００％  ＭｅＯＨ：０％  Ｈ２Ｏまで５分掛けて増加させた。初期開始勾配まで戻って再平衡化する前に１００％  ＭｅＯＨをさらに２分維持した。典型的な合計ランタイムは８分であった。結果として得られた分画を、分析し、適宜にまとめ、その後、蒸発させて、精製材料を得た。
【０２１３】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  ｏｒ  ａ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２００  ＭＨｚ  （１Ｈ）  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒのいずれかで記録した。すべてのスペクトルは表記の溶剤中で求めた。化学シフトがテトラメチルシランの低磁場においてｐｐｍ単位で報告されるが、これらは１Ｈ  ＮＭＲのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークに対して参照される。プロトン間結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で報告される。
【０２１４】
分析ＬＣＭＳスペクトルをＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳ  ＥＳＩ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔをＡｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ及び  ２４８７  ｄｕａｌ  ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ  ＵＶ  ｄｅｔｅｃｔｏｒとともに用いて獲得した。スペクトルを２５４及び２３０ｎｍで分析した。サンプルを、ガードカラム（３．９ｘ２０ｍｍ  ５μ）のある状態又はない状態で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ４．６ｘ７５ｍｍ  ３．５i  ｃｏｌｕｍｎに通過させた。勾配は、移動相Ａ：０．１％ギ酸（Ｈ２Ｏ中）及び移動相Ｂ：ＡＣＮを用いて０．８ｍＬ／分の流速で走らせた。勾配Ａは分析ＬＣＭＳのために用いられた勾配の例示である。
勾配Ａ
時間          Ａ％        Ｂ％
０．００      ８０．０    ２０．０
１．００      ８０．０    ２０．０
６．００      ２５．０    ７５．０
７．００        ５．０    ９５．０
８．００        ５．０    ９５．０
９．００      ８０．０    ２０．０
１２．００    ８０．０    ２０．０
【０２１５】
ＭＳプローブの設定は、３８ｍＶのコーン電圧、及び、２５０℃の脱溶媒和温度であった。これらの方法に変更があれば以下に記す。
【０２１６】
以下の調製法は中間体の調製手順及び本明細書で提供されるアミノ−ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物の調製法を示すものである。
【０２１７】
（実施例）
（実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）の調製）
【化４８】
2021515787.tif 000049
（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸（０℃のＴＨＦ中）にＢＨ３−ＴＨＦを滴下しながら添加した。この溶液を室温まで温めさらに２時間撹拌した。この溶液を、０℃まで冷やし、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）を得た。
【０２１８】
（実施例２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）の調製）
【化４９】
2021515787.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ１）（ＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、及びＴｓＣｌを添加した。この溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）を得た。
【０２１９】
（実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）の調製）
【化５０】
2021515787.tif 000051
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ２）（ＤＭＳＯ中）にＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃まで２時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＮａＣｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）を得た。
【０２２０】
（実施例４：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）の調製）
【化５１】
2021515787.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ３）（ＥｔＯＨ中）にＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃まで４時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして、蒸発させ、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）を得た。
【０２２１】
（実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）の調製）
【化５２】
2021515787.tif 000053
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾール（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−アミンとしても知られる）を添加した。この溶液を室温で１０分間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）を得た。
【０２２２】
（実施例６：３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）の調製）
【化５３】
2021515787.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ５）（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）を得た。
【０２２３】
市販の化合物及び概ねは実施例１−６に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表１の以下の化合物を作ることができる。
【０２２４】
こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化５４】
2021515787.tif 000055
（ただし、
Ｒ１は、（Ｓ）−Ｃ６Ｈ５、（Ｒ）−Ｃ６Ｈ５、（±）−ｏ−クロロ−Ｃ６Ｈ４、（±）−ｐ−クロロ−Ｃ６Ｈ４、（±）−ｐ−ヒドロキシメチル−Ｃ６Ｈ４、（±）−ｐ−フロオロ−Ｃ６Ｈ４、（Ｓ）−３−チエニル、（Ｒ）−３−チエニル、（Ｓ）−ＣＨ２−２−チエニル、（Ｓ）−２−チエニル、（Ｒ）−２−チエニル、３−フリル、２−フリル、３，５−ジフロオロＣ６Ｈ３、ＣＨ３、（Ｓ）−３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、４−フロオロベンジル、２−チアゾール、２−オキサゾール、又は３−ピペルジル（ｐｉｐｅｒｄｙｌ）であり、
Ｒ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＭｅであり、かつ、
Ｒ６は、Ｈ又はＯＨである。）
【０２２５】
表１
【表１】
2021515787.tif 000056
【０２２６】
（実施例７：メチル  ２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）の調製）
【化５５】
2021515787.tif 000057
２−（チオフェン−３−イル）酢酸（０℃のＭｅＯＨ中）にＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を添加した。この溶液を、３時間撹拌し、その後、数滴のＡｃＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３−１５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なメチル  ２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）を得た。
【０２２７】
（実施例４２：メチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）の調製）
【化５６】
2021515787.tif 000058
メチル  ２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）（−７８℃まで冷やしたＴＨＦ中）にＬｉＨＭＤＳを添加し、そして、この溶液を−７８℃で３０分撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムヨージド（エッシェンモーザー塩）を直に添加し、そして、この溶液を０℃に温まるに任せた。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なメチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）を得た。
【０２２８】
（実施例４３：３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）の調製）
【化５７】
2021515787.tif 000059
メチル  ３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４２）（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、そして、この溶液を１２時間撹拌した。ＡｃＯＨを添加し、そして、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−１５％  ２Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ中））により純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）を得た。
【０２２９】
（実施例４４：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）の調製）
【化５８】
2021515787.tif 000060
３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４３）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノ−ベンゾイソチアゾールを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドを得た。この純粋化合物をＣＨ２Ｃｌ２内にとりわけ、ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）を得た。
【０２３０】
（実施例４５：メチル  ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）の調製）
【化５９】
2021515787.tif 000061
純粋なメチル  ２−（チオフェン−３−イル）アセテート（Ｅ４１）（−７８℃に冷やしたＴＨＦ中）にＬｉＨＭＤＳを添加し、そして、この溶液を−７８℃で３０分撹拌した。その後、Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミドを直に添加し、そして、この溶液を０℃に温まるに任せた。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なメチル  ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）を得た。
【０２３１】
（実施例４６：３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩（Ｅ４６）の調製）
【化６０】
2021515787.tif 000062
メチル  ３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパノエート（Ｅ４５）に６Ｎ  ＨＣｌを添加し、そして、この溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４６）を得た。
【０２３２】
（実施例４７：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）の調製）
【化６１】
2021515787.tif 000063
Ｂｏｃ２Ｏ（０℃のジオキサン中）に、３−アミノ−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩（Ｅ４６）の冷却溶液（０℃）（１Ｎ  ＮａＯＨ中）を添加した。この溶液を、０℃で３０分撹拌し、その後、室温で４時間撹拌した。この混合物を、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させて、純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）を得た。
【０２３３】
（実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）の調製）
【化６２】
2021515787.tif 000064
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４７）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾールを添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）を得た。
【０２３４】
（実施例４９：３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）の調製）
【化６３】
2021515787.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ４８）（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８−１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、純粋な３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）を得た。
【０２３５】
市販の化合物及び概ねは実施例４１−４９に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表２の化合物５０−７２を作ることができる。
【０２３６】
こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化６４】
2021515787.tif 000066
（ただし、
Ｒ１は、（±）−３−チエニル、Ｃ６Ｈ５、（Ｒ）−Ｃ６Ｈ５、（Ｓ）−Ｃ６Ｈ５、（±）−２−チエニル、ｐ−フロオロ−Ｃ６Ｈ４、４−クロロ−Ｃ６Ｈ４、（Ｓ）−４−クロロ−Ｃ６Ｈ４、４−メチル−Ｃ６Ｈ４、（Ｓ）−４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、シクロヘキシル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェン、
【化６５】
2021515787.tif 000067
であり、
Ｒ２は、Ｈ又はＭｅであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＭｅであり、かつ、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＨＦ−ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、又はＣＨ３である。）
【０２３７】
表２
【表２】
2021515787.tif 000068
【０２３８】
（実施例７３：γアミノ酸バージョン（Ｅ７３）の調製）
【化６６】
2021515787.tif 000069
（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ４）（０℃のＴＨＦ中）にＢＨ３−ＴＨＦを滴下しながら添加した。この溶液を室温まで温めさらに２時間撹拌した。この溶液を、０℃まで冷やし、ＡｃＯＨ（１０％）／ＭｅＯＨでクエンチし、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ａ）を得た。
【０２３９】
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）の調製）
【化６７】
2021515787.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ａ）（ＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、及びＴｓＣｌを添加した。この溶液を、室温で３時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）を得た。
【０２４０】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）の調製）
【化６８】
2021515787.tif 000071
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｅ７３Ｂ）（ＤＭＳＯ中）にＮａＣＮを添加し、この溶液を９０℃まで２時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＮａＣｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバメート（Ｅ７３Ｃ）を得た。
【０２４１】
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）プロピオン酸（Ｅ７３Ｄ）の調製）
【化６９】
2021515787.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−１−（チオフェン−３−イル）プロピルカルバメート（Ｅ３）（ＥｔＯＨ中）にＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この溶液を９０℃まで４時間加熱した。この反応物を、冷やし、ＨＣｌで酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして、蒸発させ、純粋な４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）を得た。
【０２４２】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）の調製）
【化７０】
2021515787.tif 000073
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（Ｅ７３Ｄ）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び６−アミノベンゾイソチアゾールを添加し、そして、この溶液を室温で１０時間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）を得た。
【０２４３】
（４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ７３）の調製）
【化７１】
2021515787.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）ブチルカルバメート（Ｅ７３Ｅ）（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）を添加し、そして、この溶液を８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−４−（チオフェン−３−イル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ７３）を得た。
【０２４４】
〈スキーム５〉
【化７２】
2021515787.tif 000075
【０２４５】
（ベンジル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）の調製）
【化７３】
2021515787.tif 000076
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（０℃に冷やしたＤＭＦ中）にＫ２ＣＯ３を添加し、そして、この溶液を３０分撹拌した。その後、ベンジルブロミドを添加し、そして、この溶液を０℃で撹拌し、ゆっくり１５−２０℃に温まるのに任せた。氷が全て解けた後、この溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−３５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）を得た。
【０２４６】
（ベンジル  ２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）の調製）
【化７４】
2021515787.tif 000077
ベンジル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｅ７５）（０℃のＣＨ２Ｃｌ２中）に２，６−ルチジン及びＴＩＰＳ−ＯＴｆを添加し、そして、この溶液を０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル  ２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）を得た。
【０２４７】
（ベンジル  ３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）の調製）
【化７５】
2021515787.tif 000078
ＬｉＨＭＤＳの溶液（−７８℃のＴＨＦ中）に、ベンジル  ２−（４−（トリイソプロピルシロキシ）フェニル）アセテート（Ｅ７６）の溶液（およそ−７８℃に冷やしたＴＨＦ中）を添加し、そして、この混合物を−７８℃で３０分撹拌するに任せた。その後、ヨードアセトニトリルを添加し、この混合物を、０℃まで温め、２時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により純粋なベンジル  ３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）を得た。
【０２４８】
（ベンジル  ４−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）の調製）
【化７６】
2021515787.tif 000079
ベンジル  ３−シアノ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）プロパノエート（Ｅ７７）の溶液（０℃に冷やしたＭｅＯＨ中）に、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ及びＮａＢＨ４を添加し、そして、この溶液を２０分撹拌するに任せた。その後、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、１．２５Ｎ）を添加し、そして、この溶液を０℃でさらに２０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２に取り分け、０℃まで冷やした。Ｂｏｃ２Ｏ及びＮＥｔ３を添加し、そして、この溶液を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋なベンジル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）を得た。
【０２４９】
（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ））ブタン酸（Ｅ７９）の調製）
【化７７】
2021515787.tif 000080
ベンジル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタノエート（Ｅ７８）（ＥｔＯＡｃ中）にＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、そして、この溶液をＨ２雰囲気下で２時間保持した。この混合物をセライト上で濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ７９）を得た。
【０２５０】
（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）の調製）
【化７８】
2021515787.tif 000081
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）ブタン酸（Ｅ７９）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾイソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）を得た。
【０２５１】
（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）の調製
【化７９】
2021515787.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−４−オキソ−３−（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）ブチル）カルバメート（Ｅ８０）（０℃のＴＨＦ中）にＴＢＡＦを添加し、そして、この溶液を０℃で３０分撹拌した。この溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）を得た。
【０２５２】
（４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ８２）の調製）
【化８０】
2021515787.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンゾイソチアゾール−６−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブチル）カルバメート（Ｅ８１）（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ）及び２滴のＨ２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、４−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドニ塩酸塩（Ｅ８２）を得た。
【０２５３】
（実施例８３−１１０）
実施例７３−８２に示す一般的な手順を用いて、対応する６−アミノベンゾイソチアゾールから表３の以下の化合物を合成できる。
【０２５４】
こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化８１】
2021515787.tif 000084
（ただし、
Ｒ１は、Ｃ６Ｈ５、（Ｓ）−Ｃ６Ｈ５、（Ｒ）−Ｃ６Ｈ５、４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４、４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、シクロプロピル、３−チエニル、（Ｓ）−３−チエニル、又はシクロヘキシルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、かつ、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、又はＣＨ３である。）
【０２５５】
いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化８２】
2021515787.tif 000085
（ただし、
Ｒ１は、Ｃ６Ｈ５、４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、３−チエニル、２−チエニル、又はｐ−クロロ  ベンジルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨ３、又はＯＨである。）
【０２５６】
いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化８３】
2021515787.tif 000086
（ただし、
Ｒ１は、Ｃ６Ｈ５、４−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、４−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４、
【化８４】
2021515787.tif 000087
であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ、
Ｒ６は、Ｈである。）
【０２５７】
表３
【表３−１】
2021515787.tif 000088
【表３−２】
2021515787.tif 000089
【表３−３】
2021515787.tif 000090
【０２５８】
実施例７３及び実施例７４−８２に示す一般的な手順を用いて、以下の表４の化合物１１１−１３８を作ることができる。
【０２５９】
表４
【表４−１】
2021515787.tif 000091
【表４−２】
2021515787.tif 000092
【表４−３】
2021515787.tif 000093
【０２６０】
以下の調製法は中間体の調製のための手順及びシクロプロピルベンゾイソチアゾールアミドの調製のための方法を示している。
【０２６１】
〈スキーム６〉
【化８５】
2021515787.tif 000094
【０２６２】
（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）の調製）
【化８６】
2021515787.tif 000095
【０２６３】
ＴＭＳＯＩ（ＤＭＳＯ中）にＮａＨを添加し、そして、この溶液をＮ２下で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ中に溶解させた（Ｅ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｅ１３９）を添加し、そして、この溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を、冷たいＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ−  ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）を得た。
【０２６４】
（メチル  ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）の調製）
【化８７】
2021515787.tif 000096
【０２６５】
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４０）（０℃に冷やしたＤＭＦ中）にＫ２ＣＯ３を添加し、そして、この溶液をＮ２下０℃で３０分撹拌した。その後、メチルヨージドを添加し、この溶液を温め、室温で２−３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（１Ｎ）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。０−５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより純粋なメチル  ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）がもたらされた。
【０２６６】
（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４２）の調製）
【化８８】
2021515787.tif 000097
【０２６７】
メチル  ４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４１）（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＦＡを添加し、そして、この溶液を室温で３−６時間した。溶媒を蒸発させ、そして、カラムクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４２）を得た。
【０２６８】
（メチル  ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）の調製）
【化８９】
2021515787.tif 000098
【０２６９】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４３）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液をＮ２下で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）を得た。
【０２７０】
（メチル  ４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）  ベンゾエート（Ｅ１４５）の調製）
【化９０】
2021515787.tif 000099
【０２７１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｅ１４４）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及びベンゾイソチアゾール−６−アミンを添加し、そして、この溶液をＮ２下で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４６）を得た。
【０２７２】
（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）の調製）
【化９１】
2021515787.tif 000100
【０２７３】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）（０℃のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中）にＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５まで酸性化し、そして、固体を濾過し、４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）  シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）を得た。
【０２７４】
（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８）の調製）
【化９２】
2021515787.tif 000101
【０２７５】
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｅ１４５）（０℃のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを添加し、そして、この溶液を室温で２４時間撹拌した。この反応物を、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５まで酸性化し、そして、固体を濾過し、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）  シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８）を得た。
【０２７６】
（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１４９）の調製）
【化９３】
2021515787.tif 000102
【０２７７】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４７）（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び２−ピコリルアミンを添加し、そして、この溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１４９）を得た。
【０２７８】
（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）の調製）
【化９４】
2021515787.tif 000103
【０２７９】
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸（Ｅ１４８），（ピリジン中）に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、及び２−ピコリルアミンを添加し、そして、この溶液をＮ２下室温で一晩撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ入れ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５−８％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋な４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）を得た。
【０２８０】
市販の化合物及び概ねは実施例１４０−１５０に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表５の化合物１５１−１９５を作ることができる。
【０２８１】
こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化９５】
2021515787.tif 000104
（ただし、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、
【化９６】
2021515787.tif 000105
であり、
Ｒ３は、Ｈ、３−Ｆ、２−Ｆ、又は２−Ｃｌであり、かつ、
Ｘは、Ｎであり、かつ、Ｒ６は、なしである、又は、Ｘは、Ｃであり、かつ、Ｒ６は、Ｈ又はＯＨである。）
【０２８２】
表５
【表５−１】
2021515787.tif 000106
【表５−２】
2021515787.tif 000107
【表５−３】
2021515787.tif 000108
【表５−４】
2021515787.tif 000109
【０２８３】
同様に、市販の化合物及び概ねは実施例１４０−１５０に記載の手順を用い、適切な開始材料を置換することで、表６の化合物１９６−２４０を作ることができる。
【０２８４】
こうして、いくつかの実施形態では、以下の式の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩が、本明細書で提供される。
【化９７】
2021515787.tif 000110
（ただし、
Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、
【化９８】
2021515787.tif 000111
であり、
Ｒ３は、Ｈ、３−Ｆ、２−Ｆ、又は２−Ｃｌであり、かつ、
Ｘは、Ｎであり、かつ、Ｒ６は、なしである、又は、Ｘは、Ｃであり、かつ、Ｒ６は、Ｈ、ＯＭｅ、又はＯＨである。）
【０２８５】
表６
【表６−１】
2021515787.tif 000112
【表６−２】
2021515787.tif 000113
【表６−３】
2021515787.tif 000114
【表６−４】
2021515787.tif 000115
【０２８６】
（実施例２４６）
眼内圧を下げるための局所医薬組成物は、従来の方法により調製され、以下のように処方される。
成分                                    量（重量％）
ベンゾイソチアゾールアミド              ０．５０
デキストラン７０                        ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ０．３
塩化ナトリウム                          ０．７７
塩化カリウム                            ０．１２
ＥＤＴＡニナトリウム                    ０．０５
塩化ベンザルコニウム                    ０．０１
ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨ                ｐＨ５．５−６．５
精製水                                  １００％まで適量
【０２８７】
本開示の化合物は、６−アミノベンゾイソチアゾール誘導体として用いられる。組成物が眼に１日１回局所投与される場合、上記組成物は緑内障に罹っている患者において眼内圧を減少させる。
【０２８８】
（実施例２４７）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ６）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させ、神経保護剤として働く。
【０２８９】
（実施例２４８）
実施例２４６を、γアミノ酸ベンゾイソチアゾールアミドを用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させる。
【０２９０】
（実施例２４９）
実施例２４６を、ベンゾイソチアヂアゾールを用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、アレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を緩和する。
【０２９１】
（実施例２５０）
実施例２４６を、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４４）を用い本開示に従い繰り返した。必要に応じて点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、充血（ｈｙｐｅｒｅｍｉａ、ｒｅｄｎｅｓｓ）、視覚刺激（ｏｃｕｌａｒ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を減少させる。
【０２９２】
（実施例２５１）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（７−フロオロ−ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩を用い本開示に従い繰り返した。１日４回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させ、神経保護剤として働く。
【０２９３】
（実施例２５２）
実施例２４６を、３−アミノ−Ｎ−（ベンゾイソチアゾール−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）プロパンアミドニ塩酸塩（Ｅ４９）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼内圧を減少させる。
【０２９４】
（実施例２５３）
実施例２４６を、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾイソチアゾール−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｅ１５０）を用い本開示に従い繰り返した。１日２回点眼剤として投与された場合、上記組成物は、実質的に、眼圧、アレルギー症状を減少させ、ドライアイ症候群を緩和する。
【０２９５】
（参考例１：細胞系ブタ線維柱帯網（ＰＴＭ）アッセイ）
ブタの眼の前部を死後４時間以内に採取した。虹彩と毛様体を除去し、線維柱帯網細胞を鈍的切開により採取した。細かく刻んだ線維柱帯網組織を２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有する１９９培地内でコラーゲンコート６ウェルプレートにまいた。コンフルエントで２回継代した後、細胞を１０％ＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに移した。細胞は継代回数３から８の間で用いられた。
【０２９６】
標準的な培養条件下で化合物試験の前日に細胞をフィブロネクチンコートガラスマルチウェルプレートにまいた。化合物を、１％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ及び１％ＤＭＳＯの存在下で細胞に添加した。化合物を細胞とともに最適と決定された期間にわたりインキュベートした場合、培地及び化合物を除去し、細胞を３％メタノールフリーパラホルムアルデヒド内で２０分固定する。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回リンスし、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で２分透過処理に掛けた。さらに２回ＰＢＳで洗った後、Ｆ−アクチンをＡｌｅｘａ−ｆｌｕｏｒ  ４８８で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。
【０２９７】
データを、平均直線アクチン繊維長まで減らし、ＤＭＳＯ処置対照細胞（１００％）及び５０μＭ  Ｙ−２７６３２（０％）に対して標準化した。Ｙ−２７６３２は、こうした細胞でのＦ−アクチンの解重合をもたらすことが知られているｒｈｏキナーゼ阻害剤である。
【０２９８】
（参考例２：緑内障についての薬理活性のアッセイ）
緑内障についての薬理活性は、対照化合物が眼内圧を減少させる能力を試験するように設計されたアッセイを用いて示すことができる。こうしたアッセイの例は、Ｃ．  Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ、Ｇ．  Ｓｅｌｅｎ、Ｂ．  Ｒｅｓｕｌ、Ｊ．  Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ、及びＵ．  Ｈａｃｋｓｅｌｌ著の『Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １７−ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ２a  Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉ−ｇｌａｕｃｏｍａ  Ａｇｅｎｔ』（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，  ３８  （２）：  ２８９−３０４）に記載されており、これを参照により本明細書で援用する。
【０２９９】
表７は、本明細書で提供される化合物のいくつかについて、ＰＫＡ、ＰＫＣｈ、ＩＫＫｂ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＲＯＣＫ１、又はＲＯＣＫ２のＩＣ５０値又はＫｉ値を示す。
【０３００】
表７
【表７−１】
2021515787.tif 000116
【表７−２】
2021515787.tif 000117
【表７−３】
2021515787.tif 000118
【表７−４】
2021515787.tif 000119
【表７−５】
2021515787.tif 000120
【表７−６】
2021515787.tif 000121
【０３０１】
本開示は詳細かつその特定の実施形態について参照しつつ説明するものだが、当業者であれば本開示の趣旨及び範囲を離れることなく様々な変更及び修正が可能であることを理解できるだろう。
【０３０２】
［付記］
［付記１］
以下の式（Ｉ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化９９】
2021515787.tif 000122
（ただし、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８スルホニル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、又はＣ１−Ｃ８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０３０３】
［付記２］
Ｒ１０は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記１に記載の化合物。
【０３０４】
［付記３］
Ｒ１０は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、付記２に記載の化合物。
【０３０５】
［付記４］
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、付記１に記載の化合物。
【０３０６】
［付記５］
以下の式（ＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化１００】
2021515787.tif 000123
（ただし、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニル、Ｃ１−Ｃ８カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８スルホニル、Ｃ１−Ｃ８スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、又はＣ１−Ｃ８カルボキシル、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』であり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０３０７】
［付記６］
Ｒ１１は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記５に記載の化合物。
【０３０８】
［付記７］
Ｒ１１は、それが結合される原子とともに、αアミノ酸、βアミノ酸、又はγアミノ酸を形成する、付記６に記載の化合物。
【０３０９】
［付記８］
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、付記５に記載の化合物。
【０３１０】
［付記９］
以下の式（ＩＩＩ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化１０１】
2021515787.tif 000124
（ただし、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０３１１】
［付記１０］
Ｒ１２は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、存在する立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』である、付記９に記載の化合物。
【０３１２】
［付記１１］
Ｒ１２は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、付記９に記載の化合物。
【０３１３】
［付記１２］
Ｘ及びＹは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである、付記９に記載の化合物。
【０３１４】
［付記１３］
以下の式（ＩＶ）の化合物、又は、その任意の、光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体、生理学的に許容可能な塩、若しくは生理学的に許容可能な溶媒和物。
【化１０２】
2021515787.tif 000125
（ただし、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、又はＣ２−Ｃ８アルキニルであり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、かつ、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４スルホニル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４チオアルキル、又はＣ１−Ｃ４カルボキシルである。）
【０３１５】
［付記１４］
Ｒ１３は、アルキルアリール基、アリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリール基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であり、立体中心はそれぞれ独立して配置が『Ｒ』又は『Ｓ』のいずれかであり、付記１３に記載の化合物。
【０３１６】
［付記１５］
Ｒ１３は、最小限、メタ若しくはパラ置換アリール基、又はヘテロアリール基である、付記１３に記載の化合物。
【０３１７】
［付記１６］
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４カルボニル、Ｃ１−Ｃ４カルボニルアミノ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、付記１３に記載の化合物。
【０３１８】
［付記１７］
Ｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、又はシアノである、付記１３に記載の化合物。
【０３１９】
［付記１８］
以下の式（Ｖ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
【化１０３】
2021515787.tif 000126
（ただし、
Ｘは、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨ；−Ｃ６−１０−アリール；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；
【化１０４】
2021515787.tif 000127
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
又は、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【０３２０】
［付記１９］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１０５】
2021515787.tif 000128
（ただし、
Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；ヘテロアリール；−ＣＨ２−ヘテロアリール；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで一置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又は−ＣＨ２−（Ｃ３−１０−シクロアルキル）であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨである。）
【０３２１】
［付記２０］
Ｒ２は、水素又はメチルである、付記１８に記載の化合物。
【０３２２】
［付記２１］
Ｒ３は、水素又はメチルである、付記１８に記載の化合物。
【０３２３】
［付記２２］
Ｒ１は、メチル；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；フェニル（ハロゲン、メチル、又はヒドロキシメチルで二置換されたもの）；チエニル；−ＣＨ２−チエニル；フリル；ピリジル；ベンジル；ハロゲンで一置換されたベンジル；シクロヘキシル；シクロプロピル；−ＣＨ２−シクロヘキシル；チアゾール；オキサゾール；又はピペリジルである、付記１８に記載の化合物。
【０３２４】
［付記２３］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１０６】
2021515787.tif 000129
【０３２５】
［付記２４］
Ｒ２は、水素である、付記１８に記載の化合物。
【０３２６】
［付記２５］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１０７】
2021515787.tif 000130
【０３２７】
［付記２６］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１０８】
2021515787.tif 000131
（ただし、
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（Ｆ）−ＣＨ３、又は−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ１は、−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又はヒドロキシメチルで一置換されたもの）；ヘテロアリール；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）；
【化１０９】
2021515787.tif 000132
であり、
Ｒ２は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、かつ、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルである。）
【０３２８】
［付記２７］
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、付記２６に記載の化合物。
【０３２９】
［付記２８］
Ｒ２は、水素又はメチルである、付記２６に記載の化合物。
【０３３０】
［付記２９］
Ｒ３は、水素又はメチルである、付記２６に記載の化合物。
【０３３１】
［付記３０］
Ｒ１は、チエニル；フェニル；フェニル（ハロゲン又はメチルで置換されたもの）；シクロヘキシル；ベンゾチフェン；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル；
【化１１０】
2021515787.tif 000133
である、付記２６に記載の化合物。
【０３３２】
［付記３１］
前記式（Ｖ３）の化合物は、以下の式（Ｖ３ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記２６に記載の化合物。
【化１１１】
2021515787.tif 000134
【０３３３】
［付記３２］
Ｒ２は、メチルである、付記２６に記載の化合物。
【０３３４】
［付記３３］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記２６に記載の化合物。
【化１１２】
2021515787.tif 000135
【０３３５】
［付記３４］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ４）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１１３】
2021515787.tif 000136
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、エチレンであり、
Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；Ｃ４−８−ヘテロアリール；
【化１１４】
2021515787.tif 000137
であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、かつ、
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＣＮ、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルである。）
【０３３６】
［付記３５］
Ｒ６は、水素、メチル、−ＯＨ、又は−ＣＮである、付記３４に記載の化合物。
【０３３７】
［付記３６］
Ｒ３は、水素又はメチルである、付記３４に記載の化合物。
【０３３８】
［付記３７］
Ｒ２は、水素、メチル、又はベンジルである、付記３４に記載の化合物。
【０３３９】
［付記３８］
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、付記３４に記載の化合物。
【０３４０】
［付記３９］
Ｒ３は、メチルであり、かつ、Ｒ２は、メチルである、付記３４に記載の化合物。
【０３４１】
［付記４０］
Ｒ３は、水素であり、かつ、Ｒ２は、メチルである、付記３４に記載の化合物。
【０３４２】
［付記４１］
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲンで置換されたもの）；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；又はＣ４−８−ヘテロアリールである、付記３４に記載の化合物。
【０３４３】
［付記４２］
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲンで置換されたもの）；又はＣ４−８−ヘテロアリールである、付記３４に記載の化合物。
【０３４４】
［付記４３］
Ｒ１は、水素；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルで置換されたもの）；
【化１１５】
2021515787.tif 000138
である、付記３４に記載の化合物。
【０３４５】
［付記４４］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１１６】
2021515787.tif 000139
【０３４６】
［付記４５］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１１７】
2021515787.tif 000140
【０３４７】
［付記４６］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｃ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１１８】
2021515787.tif 000141
【０３４８】
［付記４７］
Ｊは、結合であり、
Ｚは、エチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、シクロプロピル、チエニル、又はシクロヘキシルである、
付記３４に記載の化合物。
【０３４９】
［付記４８］
Ｊは、メチレンであり、
Ｚは、メチレンであり、かつ、
Ｒ１は、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、又はチエニルである、
付記３４に記載の化合物。
【０３５０】
［付記４９］
Ｊは、エチレンであり、
Ｚは、結合であり、かつ、
Ｒ１は、水素；フェニル；フェニル（ハロゲン、メチル、又はフルオロメチルで置換されたもの）；
【化１１９】
2021515787.tif 000142
である、
付記３４に記載の化合物。
【０３５１】
［付記５０］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、付記３４に記載の化合物。
【０３５２】
［付記５１］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１２０】
2021515787.tif 000143
【０３５３】
［付記５２］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１２１】
2021515787.tif 000144
【０３５４】
［付記５３］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１２２】
2021515787.tif 000145
【０３５５】
［付記５４］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｄ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１２３】
2021515787.tif 000146
【０３５６】
［付記５５］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、付記３４に記載の化合物。
【０３５７】
［付記５６］
前記式（Ｖ４）の化合物は、以下の式（Ｖ４ｅ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記３４に記載の化合物。
【化１２４】
2021515787.tif 000147
【０３５８】
［付記５７］
Ｒ１は、フェニル、又は、ハロゲン、メチル、エチル、若しくは−ＣＨ２ＯＨで置換されたフェニルである、付記３４に記載の化合物。
【０３５９】
［付記５８］
下記の式（ＶＩ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
【化１２５】
2021515787.tif 000148
（ただし、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６又はＮであり、
Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ６−１０−アリール）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；ヘテロアルキル；−ヘテロアルキル−（Ｃ６−１０−アリール）；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアルキル；ヘテロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−６−アルキル）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアリール；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）（−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−ハロアルキルで置換されたもの）；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−ヘテロアルキル；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２；−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ６−１０−アリール）；又は−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）であり、
Ｒ６は、水素又は−ＯＨであり、
Ｒ８は、水素又はハロゲンである。）
【０３６０】
［付記５９］
Ｘ１は、Ｎである、付記５８に記載の化合物。
【０３６１】
［付記６０］
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ６である、付記５８に記載の化合物。
【０３６２】
［付記６１］
Ｘ２は、−ＳＯ２−である、付記５８に記載の化合物。
【０３６３】
［付記６２］
Ｒ７は、−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＯＣＨ３；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）−ピリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）−フェニル−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピペリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリジニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；モルホリニル；−ピペラジニル−フェニル；−Ｎ（Ｈ）−ピペリジニル；ジアゼパニル；−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル；−Ｎ（Ｈ）−ブチル；−ＯＣＨ２−ピリジニル；−ＯＣＨ２−（メチルフェニル）；−ＯＣＨ２−ピペリジニル；−ＯＣＨ２ＣＨ２−（トリフルオロメチルフェニル）；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＯＣＨＣＨ−フェニル；−Ｏ−ペンタニル；又は−Ｎ（Ｈ）−ピリミジニルである、付記５８に記載の化合物。
【０３６４】
［付記６３］
Ｒ６は、Ｈである、付記５８に記載の化合物。
【０３６５】
［付記６４］
Ｒ８は、ハロゲンである、付記５８に記載の化合物。
【０３６６】
［付記６５］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ１）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。
【化１２６】
2021515787.tif 000149
【０３６７】
［付記６６］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ２）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。
【化１２７】
2021515787.tif 000150
【０３６８】
［付記６７］
前記式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ３）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。
【化１２８】
2021515787.tif 000151
【０３６９】
［付記６８］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。
【化１２９】
2021515787.tif 000152
【０３７０】
［付記６９］
前記化合物は、以下の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記５８に記載の化合物。
【化１３０】
2021515787.tif 000153
【０３７１】
［付記７０］
前記式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ５）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記１８に記載の化合物。
【化１３１】
2021515787.tif 000154
（ただし、
Ｊは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
Ｚは、結合、メチレン、又はエチレンであり、
又は、Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化１３２】
2021515787.tif 000155
であり、
Ｒ１ａは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ１−６−ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキル）Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−６−アルキルであり、
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、Ｃ２−６−ヘテロシクロアルキルを形成する。）
【０３７２】
［付記７１］
Ｒ１は、−Ｃ３−１０−シクロアルキル；−Ｃ６−１０−アリール；−Ｃ６−１０−アリール（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）；−ＣＨ２−（Ｃ６−１０−アリール）（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；−Ｃ４−１０−ヘテロアリール；
【化１３３】
2021515787.tif 000156
である、付記７０に記載の化合物。
【０３７３】
［付記７２］
Ｒ１は、
【化１３４】
2021515787.tif 000157
である、付記７０に記載の化合物。
【０３７４】
［付記７３］
Ｒ１は、
【化１３５】
2021515787.tif 000158
である、付記７０に記載の化合物。
【０３７５】
［付記７４］
Ｒ１ａは、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、付記７０に記載の化合物。
【０３７６】
［付記７５］
Ｒ１は、
【化１３６】
2021515787.tif 000159
である、付記７０に記載の化合物。
【０３７７】
［付記７６］
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼチジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼチジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、又はオキサゼパニルを形成する、付記７０に記載の化合物。
【０３７８】
［付記７７］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルを形成する、付記７０に記載の化合物。
【０３７９】
［付記７８］
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ａ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記７０に記載の化合物。
【化１３７】
2021515787.tif 000160
【０３８０】
［付記７９］
Ｚは、ＣＨであり、かつ、Ｒ３及びＺは、それらが結合される原子とともに、ピロリジニルを形成する、付記７０に記載の化合物。
【０３８１】
［付記８０］
前記式（Ｖ５）の化合物は、以下の式（Ｖ５ｂ）の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩である、付記７０に記載の化合物。
【化１３８】
2021515787.tif 000161
【０３８２】
［付記８１］
Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１−３−アルキル、又は−Ｃ１−３−ハロアルキルである、付記７０に記載の化合物。
【０３８３】
［付記８２］
Ｒ１ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、モノハロ−メチル、ジハロ−メチル、又はトリハロ−メチルである、付記７０に記載の化合物。
【０３８４】
［付記８３］
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、付記７０に記載の化合物。
【０３８５】
［付記８４］
Ｒ２は、水素、メチル、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（Ｃ１−３−アルキル）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、付記７０に記載の化合物。
【０３８６】
［付記８５］
Ｒ３は、水素又は−Ｃ１−３−アルキルである、付記７０に記載の化合物。
【０３８７】
［付記８６］
Ｒ３は、水素又はメチルである、付記７０に記載の化合物。
【０３８８】
［付記８７］
Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−６−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−６−ヘテロアリールである、付記７０に記載の化合物。
【０３８９】
［付記８８］
Ｒ１は、−Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル；−フェニル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；ベンジル；ベンジル（ハロゲン、−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、又は−（Ｃ１−３−アルキル）−ＯＨで置換されたもの）；又は−Ｃ４−５−ヘテロアリールである、付記１１２に記載の化合物。
【０３９０】
［付記８９］
Ｊは、エチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。
【０３９１】
［付記９０］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、エチレンである、付記７０に記載の化合物。
【０３９２】
［付記９１］
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。
【０３９３】
［付記９２］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、メチレンである、付記７０に記載の化合物。
【０３９４】
［付記９３］
Ｊは、メチレンであり、かつ、Ｚは、メチレンである、付記７０に記載の化合物。
【０３９５】
［付記９４］
Ｊは、結合であり、かつ、Ｚは、結合である、付記７０に記載の化合物。
【０３９６】
［付記９５］
前記化合物は、
【化１３９】
2021515787.tif 000162
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
付記１８に記載の化合物。
【０３９７】
［付記９６］
前記化合物は、
【化１４０】
2021515787.tif 000163
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
付記１８に記載の化合物。
【０３９８】
［付記９７］
前記化合物は、
【化１４１】
2021515787.tif 000164
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
付記１８に記載の化合物。
【０３９９】
［付記９８］
前記化合物は、
【化１４２】
2021515787.tif 000165
又は、その医薬的に許容可能な塩である、
付記１８に記載の化合物。
【０４００】
［付記９９］
前記化合物は、
【化１４３】
2021515787.tif 000166
又は、その医薬的に許容可能な塩である、化合物。
【０４０１】
［付記１００］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
【０４０２】
［付記１０１］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【０４０３】
［付記１０２］
前記担体は、約５．５から約６．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。
【０４０４】
［付記１０３］
前記担体は、約４．５から約５．５のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。
【０４０５】
［付記１０４］
前記担体は、約４．９から約５．１のｐＨに緩衝化された生理食塩水である、付記１０１に記載の医薬組成物。
【０４０６】
［付記１０５］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物と、その使用のための指示とを含む、キット。
【０４０７】
［付記１０６］
付記１０１から１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、キット。
【０４０８】
［付記１０７］
付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物を含む製造物品。
【０４０９】
［付記１０８］
付記１０１から１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物と、その使用のための指示とを含む、製造物品。
【０４１０】
［付記１０９］
治療を必要とする対象において疾患を治療する方法であって、前記対象に付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【０４１１】
［付記１１０］
前記疾患は、眼疾患、骨障害、肥満、心疾患、炎症性疾患、肝疾患、腎臓疾患、膵炎、がん、心筋梗塞、胃障害、高血圧、出生抑制（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ）、毛成長障害、鼻閉、神経因性膀胱障害、胃腸障害、又は皮膚障害の少なくとも１つを含む、付記１０９に記載の方法。
【０４１２】
［付記１１１］
前記疾患は眼疾患を含む、付記１０９に記載の方法。
【０４１３】
［付記１１２］
前記眼疾患は緑内障又は神経変性眼疾患を含む、付記１０９に記載の方法。
【０４１４】
［付記１１３］
前記疾患は眼疾患である、付記１０９に記載の方法。
【０４１５】
［付記１１４］
前記眼疾患は、緑内障、神経変性眼疾患、ドライアイ、又は高眼圧症である、付記１０９に記載の方法。
【０４１６】
［付記１１５］
細胞内のキナーゼ活性を調節する方法であって、キナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物に前記細胞を接触させることを含む、方法。
【０４１７】
［付記１１６］
前記細胞は対象内にある、付記１１５に記載の方法。
【０４１８】
［付記１１７］
前記対象はヒトである、付記１１６に記載の方法。
【０４１９】
［付記１１８］
眼内圧の減少を必要とする対象において眼内圧を減少させる方法であって、付記１から９９のいずれか１つに記載の化合物の有効量に前記対象を接触させることを含む、方法。
【０４２０】
［付記１１９］
前記化合物は前記対象の眼に投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２１】
［付記１２０］
前記化合物は前記対象のまぶたに局所投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２２】
［付記１２１］
前記化合物は前記対象に全身投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２３】
［付記１２２］
前記化合物は前記対象に局所投与される、付記１０９から１１８のいずれか１つに記載の方法。
【国際調査報告】
2021515787.tif 000212
2021515787.tif 000213
2021515787.tif 000214