(57)【要約】  本発明は、ヒト対象における皮膚炎、例えば、ヒト対象におけるアトピー性皮膚炎の処置において使用するための、ハロゲン化サリチルアニリドに関する。
2021535212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚炎と関連するそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、鱗屑、滲出、痂皮、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変、斑病変、腫れ病変、色素沈着低下又は色素沈着過剰の１つ若しくは複数を低減若しくは除去する、ヒト対象における前記皮膚炎の処置における使用のための、ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物。
【請求項２】
前記皮膚炎が、重度の皮膚炎である、請求項１に記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３】
前記皮膚炎が、中等度の皮膚炎である、請求項１に記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項４】
前記皮膚炎が、軽度の皮膚炎である、請求項１に記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項５】
前記皮膚炎が、中等度から重度の皮膚炎である、請求項１に記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項６】
前記皮膚炎が、軽度から中等度の皮膚炎である、請求項１に記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項７】
皮膚炎の増悪の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項８】
前記皮膚炎が、皮膚炎の急性型である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項９】
前記皮膚炎が、皮膚炎の慢性型である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１０】
前記皮膚炎が、トピック皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、光線性皮膚炎、手足皮膚炎、汗疱皮膚炎、慢性単純性苔癬、剥離性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、癌性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、新生児皮膚炎、小児皮膚炎、おむつ皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎及び放射線誘発皮膚炎から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１１】
前記皮膚炎が、アトピー性皮膚炎である、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１２】
前記対象が、成人のヒトである、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１３】
前記対象が、小児のヒト、例えば、１８歳未満のヒトである、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１４】
前記対象が、アトピー性皮膚炎に加えて、喘息、鼻炎及び食物アレルギーから選択される状態を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項１５】
皮膚炎と関連するそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、鱗屑、滲出、痂皮、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変、斑病変、腫れ病変、色素沈着低下又は色素沈着過剰の１つ若しくは複数を低減若しくは除去するための、ヒト対象における前記皮膚炎の処置のための方法であって、前記対象にハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記皮膚炎が、重度の皮膚炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚炎が、中等度の皮膚炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記皮膚炎が、軽度の皮膚炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記皮膚炎が、中等度から重度の皮膚炎である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
対象における皮膚炎の増悪の処置のための方法であって、前記対象にハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記処置が、前記皮膚炎と関連する１つ若しくは複数のそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、鱗屑、滲出、痂皮、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変、斑病変、腫れ病変、色素沈着低下及び色素沈着過剰を低減若しくは除去する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
アトピー性皮膚炎が、急性皮膚炎である、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記アトピー性皮膚炎が、慢性皮膚炎である、請求項１５〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚炎が、トピック皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、光線性皮膚炎、手足皮膚炎、汗疱皮膚炎、慢性単純性苔癬、剥離性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、癌性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、新生児皮膚炎、小児皮膚炎、おむつ皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎及び放射線誘発皮膚炎から選択される、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記皮膚炎が、アトピー性皮膚炎である、請求項１５〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、成人のヒトである、請求項１５〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が、小児のヒト、例えば、１８歳未満のヒトである、請求項１５〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、アトピー性皮膚炎に加えて、喘息、鼻炎及び食物アレルギーから選択される状態を有する、請求項１５〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
ラホキサニド、オキシクロザニド、クロサンテル及びニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステルから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド、又は請求項１５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、任意選択でニクロサミド又は薬学的に許容されるその塩であり、例えば、ニクロサミドである、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド、又は請求項１５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
オキシクロザニド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、任意選択でオキシクロザニド、又は薬学的に許容されるその塩であり、例えば、オキシクロザニドである、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド、又は請求項１５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記対象に局所的に投与される、請求項１〜１４若しくは２９〜３１のいずれかに記載の使用のためのハロゲン化サリチルアニリド、又は請求項１５〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
局所組成物の形態で局所的に投与される、請求項３２に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３４】
前記局所組成物が、局所クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤及び溶液剤から選択される、請求項３３に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３５】
前記局所組成物が、前記ハロゲン化サリチルアニリド、並びに油脂性基剤（例えば、ペトロラタム、白色ワセリン、黄色軟膏又は白色軟膏）、吸収基剤（例えば、親水性ペトロラタム又はラノリン）、水によって除去可能な基剤（水中油型エマルジョン）；及び水溶性基剤（例えば、ポリエチレングリコール）から選択される配合物基剤を含む、請求項３３又は請求項３４に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３６】
前記局所組成物が、非水性組成物である、請求項３３〜３５のいずれかに記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３７】
前記局所組成物が、水性組成物である、請求項３３〜３５のいずれかに記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３８】
前記局所組成物が、
（ｉ）前記ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは、４０℃未満の融点を有するＰＥＧ
を含む非水性局所組成物である、請求項３３に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項３９】
前記局所組成物が、
（ｉ）０．０１〜７．５重量％（例えば、０．１〜６重量％又は約４重量％）の前記ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）少なくとも７０重量％（例えば、少なくとも９０重量％）のＰＥＧであって、前記ＰＥＧの平均分子量は、６００若しくはそれ未満（例えば、６００未満又は約２００〜約６００又は約４００）であるＰＥＧ
を含む非水性局所組成物である、請求項３３に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項４０】
前記局所組成物が、
（ｉ）０．０１〜４．５重量％（例えば、０．１〜３重量％又は約２重量％）の前記ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）少なくとも７０重量％（例えば、少なくとも９０重量％）のＰＥＧであって、前記ＰＥＧの平均分子量は、６００若しくはそれ未満（例えば、６００未満又は約２００〜約６００又は約４００）であるＰＥＧ
を含む非水性局所組成物である、請求項３３に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項４１】
前記局所組成物が、非ポリマーグリコール（例えば、プロピレングリコール）をさらに含む、請求項３３又は請求項３４に記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【請求項４２】
前記組成物に溶解又は部分的に溶解している、請求項３３〜４１のいずれかに記載の使用又は方法のためのハロゲン化サリチルアニリド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト対象における皮膚炎の処置、例えば、ヒト対象におけるアトピー性皮膚炎の処置において使用するための、ハロゲン化サリチルアニリドに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚炎は、紅斑、そう痒、鱗屑、滲出、痂皮及び小水疱の１つ若しくは複数によって特性決定される炎症性皮膚状態である。多数の形態の皮膚炎が存在し、アトピー性皮膚炎が最も一般的である。
【０００３】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、紅斑、そう痒、鱗屑、苔癬化、及び小水疱性丘疹によって特性決定される皮膚の炎症状態である。ＡＤは幼児期においてしばしば発生し、小児の１５〜２０％及び成人の１〜３％に影響を与えていると推定される（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１４；１３４（４）：７６９−７９及びＷｅｉｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ．  ２０１６；３８７（１００２３）：１１０９−２２）。
【０００４】
ＡＤは、損なわれた先天性免疫応答と関連する複雑な状態であり、ここでは、病変の部位における皮膚バリアが損なわれて、誘因、例えば、刺激物質、アレルゲン、チリダニ、細菌及び／又は食物が皮膚に浸透し、炎症反応を惹起することが可能となる。アトピー性皮膚炎における最初の炎症応答は、Ｔｈ２によって主に媒介されると考えられる（Ｂｉｅｂｅｒ  Ｔ．  Ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００８；３５８（１４）：１４８３−９４）。
【０００５】
ＡＤの症状は、赤色若しくは茶色がかり、乾燥し、ひびの入った又は鱗状である、皮膚のパッチを含む。ＡＤの特に問題のある症状は、そう痒（痒い皮膚）であり、これは、睡眠遮断、社会的スティグマ、並びにうつ及び不安を含めた精神医学的作用を含めて、患者の生活の質に対してかなりの作用を有し得る（Ｋａｆｆｅｒｍａｎ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  ２０１４．  Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；  １４：３５９−３６９；Ｅｒｔｕｒｋ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１２  Ｎｏｖ；  ２４（４）：  ４０６−４１２）。
【０００６】
皮膚の損なわれたバリア機能はまた、特に、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による細菌感染を起こしやすい皮膚炎病変をもたらす。皮膚病変の細菌コロニー形成及び感染は、ＡＤにおける炎症応答と関連付けされてきた。病変におけるスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によるコロニー形成は、アトピー性皮膚炎の病変形成において障害を増悪させる再発性合併症についての特筆すべき要因である。その存在は、たとえ顕性の感染症が伴わなくても、スーパー抗原及び外来性プロテアーゼ阻害剤として作用する毒素を介して複数の炎症反応を誘発するように思われ、これは、表皮バリアをさらに損傷し、アレルゲンの浸透を増強する。（Ｂｉｅｂｅｒ  Ｔ．  Ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２００８；３５８（１４）：１４８３−９４）。
【０００７】
皮膚炎、例えば、ＡＤについての現在の処置は典型的には、皮膚炎の１つ若しくは複数の症状を標的とし、皮膚を加湿する皮膚エモリエント（例えば、モイスチャライザー及び油）、外用コルチコステロイド、かゆみを軽減する抗ヒスタミン、並びに皮膚病変の二次感染を処置するクリンダマイシン、ジクロキサシリン、第１世代セファロスポリン及びマクロライド系抗生物質を含めた抗生物質の使用を含む。患者はまた、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス又はアザチオプリンで処置し得る。光線療法はまた、一次選択処置の失敗の後、二次選択処置として用いられる（Ｓｉｄｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：  ｓｅｃｔｉｏｎ  ３．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４  Ａｕｇ；７１（２）：３２７−４９）。
【０００８】
外用コルチコステロイドは、皮膚炎、例えば、ＡＤの炎症及び特定の他の症状を低減させることにおいて有効であり得る。しかし、外用コルチコステロイドの慢性使用は、望ましくない副作用、特に、皮膚萎縮と関連する。
【０００９】
最近、デュピルマブは、その疾患が局所的処方薬治療では適正に制御されない中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者の処置のためにＦＤＡによって承認された。デュピルマブは、インターロイキン−４受容体αに結合することによって、インターロイキン−４及びインターロイキン−１３シグナル伝達を阻害する。
【００１０】
非ステロイド性ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤であるクリサボロール軟膏剤は、２歳以上の患者における軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）の局所処置のために２０１６年にＦＤＡによって承認された。
【００１１】
しかし、皮膚炎、特に、ＡＤのための新規な処置が依然として必要とされている。
【００１２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クロサンテル、ラホキサニド及びオキシクロザニドを含めた一連の化合物である。
【００１３】
ニクロサミドは、ヒト及び獣医学における医薬のための駆虫薬として使用するために承認されている。ニクロサミドは、家畜類及びペットのいくつかの寄生条虫（例えば、テニア属の種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ）、モニエジア属の種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ））に対して、並びにまた瘤胃吸虫（双口吸虫属の種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ））及び住血吸虫（シストソーマ属の種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ））に対して有効な公知の条虫駆除剤である。ニクロサミドはまた、ヒトの皮膚を通したマンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）の浸透を防止することが示されてきた。並びに抗がん薬、殺有害生物剤として、及び抗トリパノソーマ薬として使用される。ニクロサミドはまた、ヒト細胞におけるウイルス複製を阻害することが示されてきた。（Ｏｆｏｒｉ−Ａｄｊｅｉ  ｅｔ  ａｌ；  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｉｓｋ  ＆  Ｓａｆｅｔｙ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２００８；２０：１１３−２２；及びＰｅａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ；  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  １９８５；１０２（４）：５５０−１）。
【００１４】
英国特許第２，４５６，３７６号明細書及び国際公開第２００８／１５５５３５号パンフレットは、プロピオニバクテリウム（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ）に起因するざ瘡の処置のためのハロゲン化サリチルアニリドの使用について記載している。
【００１５】
国際公開第２０１６／０３８０３５号パンフレットは、グラム陽性菌に起因する疾患又は感染症の局所処置のためのハロゲン化サリチルアニリドの使用について開示している。
【００１６】
国際公開第２０１７／１５７９９７号パンフレットは、ハロゲン化サリチルアニリド及びポリエチレングリコールを含む特定の非水性局所組成物について開示している。
【００１７】
Ｗｕら（“Ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ  ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２８８（１−２）：  １５−２３  （２０１４））は、ニクロサミドが、リポ多糖（ＬＰＳ）が誘発する樹状細胞成熟並びにサイトカイン共刺激分子及びＭＨＣ分子の発現に対してｉｎ−ｖｉｔｒｏで抑制作用を有することを開示している。ニクロサミドで処置された樹状細胞は、抗原特異的Ｔ細胞応答を阻害したことがまた見出された。ニクロサミドが慢性炎症性障害又は樹状細胞媒介性自己免疫疾患の処置のために有用であり得ることをこの参照文献は推論するが、臨床データは提供されておらず、この論文の結論は、この化合物と関連する分子機構をより理解するためにさらなる研究が必要であることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明によると、ヒト対象における皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）の処置において使用するための、ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
実施形態では、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）と関連するそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、鱗屑、滲出、痂皮、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変、斑病変、腫れ病変、色素沈着低下又は色素沈着過剰の１つ若しくは複数を低減若しくは除去するためにヒト対象における皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）の処置において使用するための、ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を提供する。皮膚炎は、例えば、トピック皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、光線性皮膚炎、手足皮膚炎、汗疱皮膚炎、慢性単純性苔癬（神経皮膚炎）、剥離性皮膚炎（紅皮症）、皮脂欠乏性皮膚炎、癌性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、新生児皮膚炎、小児皮膚炎、おむつ皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、口囲皮膚炎、皮膚筋炎、湿疹性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎及び放射線誘発皮膚炎から選択される、皮膚炎（若しくは湿疹）であり得る。
【００２０】
実施形態では、皮膚炎は、アトピー性皮膚炎である。
【００２１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）と関連するそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、鱗屑、滲出、痂皮、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変、斑病変及び腫れ病変の１つ若しくは複数を低減若しくは除去し得る。
【００２２】
一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）と関連するそう痒、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化、乾燥症、小結節病変、小結節痒疹、小水疱病変、丘疹病変又は腫れ病変の１つ若しくは複数を低減若しくは除去し得る。
【００２３】
皮膚炎、特に、ＡＤと関連する特定の問題は、そう痒（かゆみ）である。この疾患のこの症状は患者にとって不愉快であり、ストレス、不安、睡眠障害、睡眠遮断、並びにうつ及び不安を含めた精神医学的作用の１つ若しくは複数をしばしばもたらし、損なわれた生活の質が引き起こされる。患者はまたそう痒を軽減しようとして病変を引っかきがちであるが、しかし、これは病変の既に損なわれた皮膚をさらに損傷し、表皮剥離、紅斑の増加、硬化及び／又は腫れをもたらす。病変を引っかくことと関連する皮膚のバリア機能へのさらなる損傷はまた、アレルゲン及び刺激物質への曝露を増進させ、これは皮膚炎の増悪を引き起こし得る。病変を引っかくことはまた、皮膚炎の感染のリスクを増加させた。したがって、本発明の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）と関連するそう痒を低減若しくは除去することにおける使用のためである。
【００２４】
対象におけるそう痒は、皮膚炎と関連するそう痒についての適切なスコアリングシステムを使用してアセスメントし得る。例えば、視覚アナログスケール（ＶＡＳ）（０〜１０のスケール）が使用され、ここでは、０＝そう痒なし、＞０〜＜４ポイント＝軽度のそう痒、≧４〜＜７ポイント＝中等度のそう痒、≧７〜＜９ポイント＝重度のそう痒、及び≧９ポイント＝非常に重度のそう痒である（Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ２０１２；  ９２）。
【００２５】
ハロゲン化サリチルアニリドを使用した皮膚炎の処置は、対象の処置の直前のＶＡＳスコアと比較して、１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、５ポイント、６ポイント、７ポイント、８ポイント又は９ポイントの、そう痒ＶＡＳスコアにおける低減をもたらし得る。
【００２６】
ハロゲン化サリチルアニリドは、軽度の皮膚炎（例えば、軽度のＡＤ）の処置における使用のためであり得る。
【００２７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、中等度の皮膚炎（例えば、中等度のＡＤ）の処置における使用のためであり得る。
【００２８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、重度の皮膚炎（例えば、重度のＡＤ）の処置における使用のためであり得る。
【００２９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、中等度から重度の皮膚炎（例えば、中等度から重度のＡＤ）の処置における使用のためであり得る。
【００３０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、軽度から中等度の皮膚炎（例えば、軽度から中等度のＡＤ）の処置における使用のためであり得る。
【００３１】
皮膚炎の重症度は、公知の方法を使用してアセスメントし得る。例えば、対象上の皮膚炎の臨床的徴候をアセスメントする適切なスコアリングシステム。ＡＤの重症度を決定するのに適した１つのこのようなスコアリング方法は、総合症状スコア（ＴＳＳ）である。ＴＳＳスコアリング方法は、ＡＤの６つの徴候：紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化及び乾燥（乾燥症）又はＡＤの４つの徴候：紅斑、浮腫／丘疹形成、表皮剥離及び苔癬化を含み得る。疾患のそれぞれの徴候は、４ポイントスケール又は５ポイントスケールを使用してグレード化する：
０＝存在しない；１＝軽度；２＝中等度；及び３＝重度（２分の１ポイントスコアは許容されない）
０＝存在しない；１＝軽度；２＝中等度；３＝重度；及び４＝非常に重度（２分の１ポイントスコアは許容されない）
【００３２】
グレード化のために選択した対象の領域は、スコア化する各項目についての（すなわち、平均強度の）代表的なものであるべきである。次いで、それぞれの項目についての個々の強度レーティングを一緒に合計し、病変ＴＳＳを提供し、これは０〜１８で変動することができ、ここで、ＡＤの重症度は、ＴＳＳの大きさと相関する。
【００３３】
ハロゲン化サリチルアニリドの投与の前のＴＳＳは、４と等しいか若しくはそれより多いか、５と等しいか若しくはそれより多いか、６と等しいか若しくはそれより多いか、７と等しいか若しくはそれより多いか、８と等しいか若しくはそれより多いか、９と等しいか若しくはそれより多いか、１０と等しいか若しくはそれより多いか、１２と等しいか若しくはそれより多いか、１４と等しいか若しくはそれより多いか、又は１６と等しいか若しくはそれより多くてもよい。
【００３４】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置は、ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の直前のベースラインＴＳＳと比較して、１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、５ポイント、６ポイント、７ポイント、８ポイント、９ポイント、１０ポイント又は１５ポイントの、対象のＴＳＳにおける低減を実現し得る。ＴＳＳのサイズにおける低減は、ハロゲン化サリチルアニリドの投与の前の処置前ＴＳＳ、及び化合物による処置の完了の直後のＴＳＳを測定することによって適切に決定される。例えば、ＴＳＳは、処置の完了に続いて１時間〜２週間の期間以内（好ましくは、１時間〜１週間の期間以内）に測定する。
【００３５】
皮膚炎（例えば、ＡＤ）の重症度はまた、標的領域アセスメント（ＴＡＡ）を使用してアセスメントしてもよく、これは、
０＝炎症消失：（アトピー性皮膚炎の炎症性徴候なし）；１＝殆ど炎症消失：（認知できるくらいの紅斑、及び認知できるくらいの丘疹形成／浸潤）；２＝軽度（軽度の紅斑、及び軽度の丘疹形成／浸潤）；３＝中等度：（中等度の紅斑、及び中等度の丘疹形成／浸潤）；４＝重度：（重度の紅斑、及び重度の丘疹形成／浸潤）；並びに５＝非常に重度：（重度の紅斑、及び重度の丘疹形成／浸潤、滲出／痂皮を伴う）
の６ポイントアセスメントを使用して、対象上で処置される特定の病変についての重症度グレードを提供する。
【００３６】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の前の対象のベースラインＴＡＡは、１と等しいか若しくはそれより多いか；２と等しいか若しくはそれより多いか；３と等しいか若しくはそれより多いか；４と等しいか若しくはそれより多いか；又は５であり得る。
【００３７】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置は、ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の直前のベースラインＴＡＡと比較して、１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント又は５ポイントの、対象のＴＡＡにおける低減を実現し得る。
【００３８】
他のスコアリングシステムをまた使用して、皮膚炎（例えば、ＡＤ）に対する処置の有効性をアセスメントし得る。これらは、ＳＣＯＲＡＤインデックス、湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）、治験責任医師による包括的アセスメント（ＩＧＡ）及び患者本位の湿疹尺度（ＰＯＥＭ）重症度スケールを含む（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：  ｓｅｃｔｉｏｎ  １．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０１４  Ｆｅｂ；７０（２）：３３８−５１）。
【００３９】
実施形態では、皮膚炎の重症度は、ＩＧＡスコアを使用してアセスメントする。これは、５ポイントスケールである：
０：炎症消失（炎症性徴候なし）
１：殆ど炎症消失（認知できるくらいの紅斑、認知できるくらいの丘疹形成／浸潤）
２：軽度の疾患（軽度の紅斑及び軽度の丘疹形成／浸潤）
３：中等度の疾患（中等度の紅斑、中等度の丘疹形成／浸潤）
４：重度の疾患（重度の紅斑、重度の丘疹形成／浸潤）
【００４０】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の前の対象のベースラインＩＧＡは、１と等しいか若しくはそれより多いか；２と等しいか若しくはそれより多いか；３と等しいか若しくはそれより多いか；又は４であり得る。
【００４１】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置は、ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の直前のベースラインＩＧＡスコアと比較して、１ポイント、２ポイント、３ポイント又は４ポイントの、対象のＩＧＡスコアにおける低減を実現し得る。
【００４２】
実施形態では、皮膚炎（例えば、ＡＤ）の重症度は、湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）を使用してアセスメントする。ＥＡＳＩは、４つの体の区域のそれぞれについての紅斑、硬化／浸潤（丘疹）、表皮剥離、及び苔癬化の程度を考慮に入れた０〜７２の範囲の複合スコアを提供し、それぞれの体の区域について及び全身に対する体の区域の割合について関与する体表面積（ＢＳＡ）の百分率についての調節を伴う。
【００４３】
ＥＡＳＩスコアリングシステムにおいて、４つの解剖学的部位（頭部、上肢、体躯、及び下肢）を、検査の日において見られるように、紅斑、硬化／浸潤（丘疹）、表皮剥離、及び苔癬化についてアセスメントする。それぞれの徴候の重症度を、４ポイントスケールを使用してアセスメントする（半ステップはスコアリングにおいて許容される）：
・０＝なし
・１＝軽度
・２＝中等度
・３＝重度
【００４４】
所与の解剖学的部位内の皮膚炎によって影響を受けている領域は、その解剖学的部位の総領域の百分率として推定され、下記のようなアトピー性皮膚炎の関与の程度によって数値を割り当てる：
・０＝関与なし
・１＝＜１０％
・２＝１０％〜＜３０％
・３＝３０％〜＜５０％
・４＝５０％〜＜７０％
・５＝７０％〜＜９０％
・６＝９０％〜１００％
【００４５】
ＥＡＳＩスコアは、式
ＥＡＳＩ＝０．１（Ｅｈ＋Ｉｈ＋Ｅｘｈ＋Ｌｈ）Ａｈ＋０．２（Ｅｕ＋Ｉｕ＋Ｅｘｕ＋Ｌｕ）Ａｕ＋０．３（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｅｘｔ＋Ｌｔ）Ａｔ＋０．４（Ｅｌ＋Ｉｌ＋Ｅｘｌ＋Ｌｌ）Ａｌ
を使用することによって得るが、式中、Ｅ、Ｉ、Ｅｘ、Ｌ、及びＡは、紅斑、硬化、表皮剥離、苔癬化及び面積をそれぞれ表し、ｈ、ｕ、ｔ、及びｌは、頭部、上肢、体躯、及び下肢をそれぞれ表す（Ｔｏｆｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｅｕｒ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  １９９８；１１（ｓｕｐｐｌ．  ２）：Ｓ１９７を参照されたい）
【００４６】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の前の対象のベースラインＥＡＳＩスコアは、５と等しいか若しくはそれより多いか、１０と等しいか若しくはそれより多いか、１５と等しいか若しくはそれより多いか、２０と等しいか若しくはそれより多いか、２５と等しいか若しくはそれより多いか、３０と等しいか若しくはそれより多いか、３５と等しいか若しくはそれより多いか、４０と等しいか若しくはそれより多いか、４５と等しいか若しくはそれより多いか、５０と等しいか若しくはそれより多いか、５５と等しいか若しくはそれより多いか、６０と等しいか若しくはそれより多いか、又は６５と等しいか若しくはそれより多くてもよい。
【００４７】
ハロゲン化サリチルアニリドによる処置は、ハロゲン化サリチルアニリドによる処置の前のベースラインＥＡＳＩスコアと比較して、少なくとも：１ポイント、２ポイント、３ポイント、４ポイント、５ポイント、６ポイント、７ポイント、８ポイント、９ポイント、１０ポイント、１５ポイント、２０ポイント、２５ポイント、３０ポイント、３５ポイント、４０ポイント、４５ポイント、５０ポイント、５５ポイント又は６０ポイントの、対象のＥＡＳＩスコアにおける低減を実現し得る。
【００４８】
対象に影響を与えている皮膚炎のタイプは、周知の診断法を使用して医師が容易に決定し得る。ＡＤの場合、対象は、例えば、Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準を使用して診断し得る（Ｈａｎｉｆｉｎ  ＆  Ｒａｊｋａ  “Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”，  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．  Ｖｅｎ．  ｖｏｌ  ９２，  （ｓｕｐｐｌ）：４４−４７，  １９８０．）。ＡＤについての基準を、下記に要約する。
主要基準（患者は少なくとも３つを有さなければならない）
・そう痒
・典型的な形態及び分布：
−成人：関節部屈側の苔癬化又は直線性
−小児及び幼児：顔表面及び伸筋表面の関与
・慢性又は慢性的に再発する皮膚炎
・アトピー（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）の個人歴又は家族歴
副次的基準（患者は少なくとも３つを有さなければならない）
・乾燥症
・魚鱗癬／毛孔性角化症／手掌の多紋理
・皮膚即時反応性（タイプ１）
・血清ＩｇＥの上昇
・若年齢での発症
・皮膚感染症（スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、単純ヘルペス）／損なわれた細胞性免疫の傾向
・非特異的な手／足皮膚炎の傾向
・乳頭湿疹
・口唇炎
・再発性結膜炎
・Ｄｅｎｎｉｅ−Ｍｏｒｇａｎ眼窩下のひだ
・円錐角膜
・前嚢下白内障
・眼窩の黒ずみ
・顔面蒼白／紅斑
・白色粃糠疹
・首前部のひだ
・発汗で痒み
・ウール及び脂質溶媒への不耐性
・毛包周囲の強調
・食物不耐性
・環境／感情的因子によって影響される経過
・白色皮膚描記症／消退遅延
【００４９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、上記の主要及び／又は副次的な皮膚炎基準の１つ若しくは複数を改善するか、除去するか、又は予防し得る。
【００５０】
ＡＤは、急性相及び慢性相によって特性決定される。急性ＡＤは、Ｔｈ２によって主に推進されると考えられ、一方、疾患の慢性期においてＴｈ１への切り換えが存在する（Ｇｉｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１２  Ｄｅｃ；  １３０（６）：  １３４４−１３５４）。急性ＡＤ病変は、典型的には、鮮赤色で「湿っており」、平坦であり、慢性化によって暗赤色で乾燥し、厚くなる。
【００５１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、急性ＡＤの処置における使用のためであり得る。例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、急性ＡＤを有する患者において発赤病変（紅斑、炎症）、硬化、丘疹形成、そう痒又は表皮剥離の処置又は予防における使用のためであり得る。急性ＡＤは、軽度、中等度又は重度の急性ＡＤ、例えば、中等度から重度の急性ＡＤ又は軽度から中等度のＡＤであり得る。
【００５２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、慢性ＡＤ）の慢性型の処置における使用のためであり得る。例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、慢性ＡＤを有する対象における苔癬化（例えば、しわのある皮膚又は小結節痒疹）、そう痒又は表皮剥離の処置又は予防における使用のためであり得る。慢性ＡＤは、軽度、中等度又は重度の慢性ＡＤ、例えば、中等度又は重度の慢性ＡＤであり得る。
【００５３】
皮膚炎病変の炎症及び引っかきは、皮膚の色素沈着過剰又は色素沈着低下をもたらし得る。炎症が消散して、皮膚炎が緩解期にある後でさえ、これは存在し得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）と関連する皮膚色素沈着過剰の処置又は予防における使用のためであり得る。他の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）と関連する色素沈着低下の処置又は予防における使用のためである。
【００５４】
皮膚炎病変には細菌がコロニー形成し、例えば、病変にはグラム陽性菌がコロニー形成し得る。ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、グラム陽性菌がコロニー形成した皮膚炎病変（例えば、ＡＤ病変）の処置における使用のためである。病変にコロニー形成し得るグラム陽性菌には、これらに限定されないが、ブドウ球菌属の種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、ストレプトコッカス属の種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）又はプロピオニバクテリウム属の種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）が含まれる。グラム陽性菌は、ブドウ球菌属の種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）又はストレプトコッカス属の種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）であり得る。グラム陽性菌は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）又はストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）から選択し得る。細菌は、通常の抗生物質製剤に対して抵抗性であり得る。例えば、細菌は、ＭＲＳＡ菌株であり得る。
【００５５】
他の実施形態では、皮膚炎病変は、細菌がコロニー形成しない。「コロニー形成されない」への言及は、病変が細菌を実質的に非含有であることを意味し、例えば、対象において処置される病変は、１０００ＣＦＵ／ｃｍ２未満を保有する。病変から採取した試料中のＣＦＵは、通常の細胞培養方法を使用して決定し得る。試料は、例えば、病変から得たスワブ又は皮膚生検物でよい。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、細菌がコロニー形成又は感染していない皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置における使用のためであり得、例えば、ＡＤ病変はグラム陽性菌がコロニー形成又は感染していない。
【００５６】
ＡＤを含めた特定の形態の皮膚炎を有する対象は、それらの皮膚炎において増悪（発赤）する傾向がある。ＡＤの場合、発赤は、例えば、刺激物質若しくはアレルゲンへの曝露、又は周囲条件、例えば、高温若しくは高い湿度の変化からもたらされ得る。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の予防又は処置において有用であり得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の頻度を低減させることにおける使用のためであり得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の重症度を低減させることにおける使用のためであり得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の持続時間を低減させることにおける使用のためであり得る。
【００５７】
したがって、実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の処置における使用のためである。実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）増悪の頻度を予防又は低減させることにおける使用のためである。実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の増悪の重症度を低減させることにおける使用のためである。
【００５８】
皮膚炎の増悪について言及した本明細書に記載されている実施形態では、増悪は、本明細書に記載されている皮膚炎の症状の１つ若しくは複数の増悪（例えば、そう痒、紅斑、硬化又は表皮剥離の１つ若しくは複数の増悪）であり得る。
【００５９】
本発明のさらなる態様は、対象において皮膚炎（例えば、ＡＤ）を処置する方法を提供し、方法は、対象に治療的有効量のハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を投与することを含む。方法は、本明細書に記載されている皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置の全ての態様に適用可能である。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、対象における皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置のための医薬の製造における、ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の使用を提供する。この使用は、本明細書に記載されている皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置の全ての態様に適用可能である。
【００６１】
一部の実施形態では、対象は、小児のヒト患者、例えば、１８歳未満の患者である。患者は、１７歳未満、１６歳未満、１５歳未満、１４歳未満、１３歳未満、１０歳未満又は５歳未満であり得る。例えば、患者は、６カ月〜１８歳、１〜１８歳、２〜１８歳、２〜１６歳、３〜１８歳、４〜１８歳、５〜１８歳又は５〜１６歳であり得る。
【００６２】
一部の実施形態では、対象は、成人のヒト、例えば、１８歳又はそれ超のヒトである。
【００６３】
ハロゲン化サリチルアニリドはまた、２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド又は２−ヒドロキシベンズアニリドとして公知である。サリチルアニリドは、弱酸性フェノール化合物である。ハロゲン化サリチルアニリドは、少なくとも１個のハロ基で置換されているサリチルアニリドである。いくつかのハロゲン化サリチルアニリド誘導体が公知である。ＡＤに対してある作用を有する任意のハロゲン化サリチルアニリドは、本発明において使用し得る。例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、参照により本明細書中に組み込まれている国際公開第２００８／０２１０８８号パンフレットに記載されているニクロサミド類似体のいずれかでよい。
【００６４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、式（Ｉ）のハロゲン化サリチルアニリド
【化１】
2021535212.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、ハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲＡ１、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又は−Ｌ１−Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であり；
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、又は−（ＣＲＡ３ＲＢ）ｏ−（式中、ｏは、１又は２である）から選択され；
Ｒ７は、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲＡ４、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される１個、２個、若しくは３個の基で置換されているフェニルであり；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、出現する毎に独立に、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ＲＢは、出現する毎に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び−ＣＮから選択され；
ｎ及びｐは、それぞれ独立に、０、１、２、３若しくは４から選択され、ただし、ｎ＋ｐは、少なくとも１であり；
ｔ及びｖは、０、１及び２から独立に選択される）
又はその薬学的に許容される塩、若しくはエステル若しくは水和物であり得る。
【００６５】
一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及びラホキサニド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物から選択される。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又は薬学的に許容されるその塩であり得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又はその水和物であり得る。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドであり得る。一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、無水ニクロサミドである。
【００６６】
ハロゲン化サリチルアニリドは、任意の適切な投与経路、例えば、経口的、局所的、非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋内若しくは腹腔内投薬）を使用して、又は直腸投薬のための坐剤として投与し得る。
【００６７】
特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象に局所的に投与される。適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象上のＡＤ病変に直接局所的に投与される。ハロゲン化サリチルアニリドが局所的に投与されるとき、これは局所投与に適した剤形で、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、又は水性、非水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁剤として医薬組成物の形態で適切に投与される。特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、局所投与に適した非水性医薬組成物、例えば、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物）を含む非水性クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、又はフォーム剤として配合される。一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、局所投与に適した水性医薬組成物、例えば、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物）を含む水性クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、又はフォーム剤として配合される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその水和物の薬学的に許容されるその塩から選択される）；並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む局所組成物として配合される。
【００６９】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその水和物の薬学的に許容されるその塩から選択される）並びに非ポリマーグリコール（例えば、アルキレングリコール、例えば、Ｃ２〜８アルキレングリコール、例えば、プロピレングリコール）を含む局所組成物として配合される。
【００７０】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその水和物の薬学的に許容されるその塩から選択される）並びにグリコールエーテル、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）を含む局所組成物として配合される。
【００７１】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその水和物の薬学的に許容されるその塩から選択される）；並びに
（ｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む非水性局所組成物として配合される。
【００７２】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその水和物の薬学的に許容されるその塩から選択される）並びにゲル形成剤を含む非水性局所ゲル組成物として配合される。ゲル形成剤は、本明細書において開示されているゲル形成剤のいずれかであり得る。適切には、局所ゲル組成物は、ＰＥＧをさらに含む。
【００７３】
適切には、組成物は、（例えば、液体、半固体又はゲル組成物の形態の）組成物の任意の他の構成要素と一緒に、容易に皮膚に塗布され、塗り広げられ、且つ／又は擦り込むことができるように、組成物中のＰＥＧは選択される。ＰＥＧは、３５℃未満の融点を有し得る。ある特定の実施形態では、組成物は体温にて柔らかいか、又は適切に溶融しているように、ＰＥＧが選択される。例えば、ＰＥＧは、３２℃若しくはそれ未満、又は３０℃未満、又は２５℃未満の融点を有し得る。
【００７４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、組成物の１０重量％まで、例えば、組成物の０．０１重量％〜７．５重量％又は０．０５重量％〜４．５重量％、組成物の１重量％〜３重量％、１．５重量％〜４．５重量％の量で存在し得る。例えば、組成物の約２重量％若しくは約４重量％で、又は組成物の約７重量％で。
【００７５】
ハロゲン化サリチルアニリドを含む局所組成物は、組成物の塗布の部位（例えば、ＡＤ病変）において４．５超の局所ｐＨを実現し得る。組成物は、組成物の局所適用に続いて塗布の部位において６未満の局所ｐＨを実現し得る。適切には、組成物は、組成物の局所適用の部位において約４．５〜約６の範囲の局所ｐＨを実現する。
【００７６】
本発明のさらなる態様及びフィーチャを、下記の詳細な説明において示す。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、ＴＳＳ／ＴＡＡと相関し、且つビヒクル及びベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカー発現（Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ９、ＰＩ３、ＣＸＣＬ１及びＳ１００Ａ７）における変化を示す。
【図２−５】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、ＴＳＳと相関することが見出され、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカー発現（ＫＲＴ１６、ＭＭＰ１２、ＩＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、ＩＬ８、ＬＯＲ、ＦＬＧ、ＣＤ１１ｃ真皮、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＩＬ２２、ＰＩ３、ＣＸＣＬ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１９、ＣＡＭＰ及びＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ）における変化を示す。
【図６】実施例３の研究において見出されたような、個々のスコア（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化及び乾燥）とＴＳＳとの間の相関関係を示す。
【図７】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、浮腫／丘疹形成と相関し、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカーの発現（ＩＬ１３、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＫＲＴ１６、ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＣＣＬ１７、ＭＭＰ１２、ＰＩ３、ＣＣＬ２２、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＩＬ１９及びＬＯＲ）における変化を示す。
【図８】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、紅斑と相関し、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカーの発現（Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＫＲＴ１６、ＩＬ１３、Ｓ１００Ａ８、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＰＩ３、ＣＣＬ１７、Ｓ１００Ａ１２、ＩＬ２２及びＭＭＰ１２）における変化を示す。
【図９】苔癬化と相関し、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、バイオマーカーの発現（ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、Ｓ１００Ａ９及びＬＯＲ）における変化を示す。
【図１０】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、乾燥と相関し、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカーの発現（ＩＬ１３）における変化を示す。
【図１１】実施例３の研究の２２日目における皮膚生検物において分析するような、表皮剥離と相関し、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカーの発現（ＩＬ８）における変化を示す。
【図１２−１５】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、ＴＡＡと相関することが見出され、且つベースラインと比較して有意に変化したことが見出された、バイオマーカー発現（ＫＲＴ１６、ＭＭＰ１２、ＩＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２、ＩＬ８、ＬＯＲ、ＦＬＧ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＩＬ２２、ＰＩ３、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＩＬ１９）における変化を示す。
【図１６−２５】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、ベースラインと比較した、ビヒクル（Ａ）及びニクロサミド（Ｂ）についての、バイオマーカー発現（ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１５、ＩＬ１５ＲＡ、ＩＬ２、ＣＣＬ５、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ１２Ａ／ＩＬ１２ｐ３５、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ１０、ＩＬ３３、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ３１、ＩＬ５、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ２３Ａ／ＩＬ２３ｐ１９、ＣＡＭＰ／ＬＬ３７、ＩＬ１９、ＩＬ１２Ｂ／ＩＬ２３ｐ４０、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＰＩ３、ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＦＬＧ、ＰＰＬ、ＬＯＲ、ＫＲＴ１６、ＭＭＰ１２、ＩＬ９及びＦＯＸＰ３）における変化を示す。ＦＣＨは、倍率変化を意味する。
【図２６−２９】実施例３の研究の２２日目において採取した皮膚生検物において分析するような、ベースラインと比較した、ビヒクル（Ａ）及びニクロサミド（Ｂ）についての、細胞マーカー（ＣＤ３、ランゲリン、ＣＤ１１ｃ及びＦｃｅＲ１）における変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
定義
他に記述しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用する下記の用語は、下記で示した下記の意味を有する。
【００７９】
用語「処置する」又は「処置」は、任意の客観的又は主観的パラメーター、例えば、軽減；緩解；症状の縮小、又は病態若しくは状態を患者にとってより容認できるものとすること；変性若しくは減退の速度を遅延させること；変性の最終ポイントをより衰弱していないものすること；患者の身体的若しくは精神的に満足のいく状態を改善することを含めた、疾患、病態又は状態の処置又は寛解における成功の任意のしるしを指す。例えば、特定の方法は、本明細書において、皮膚炎（例えば、ＡＤ）の症状を減少させることによって皮膚炎（例えば、ＡＤ）を処置する。皮膚炎の症状は公知であるか、又は当業者が容易に決定し得る。用語「処置すること」及びその活用は、病態、状態、又は疾患の予防（例えば、皮膚炎（例えば、ＡＤ）の１つ若しくは複数の症状の発生の予防）を含む。
【００８０】
用語「関連する」又は「と関連する」は、疾患（例えば、ＡＤ）と関連する物質又は物質の活性若しくは機能に照らして、疾患が、物質又は物質の活性若しくは機能によって（全体的に若しくは部分的に）もたらされ、又は疾患の症状が、物質又は物質の活性若しくは機能によって（全体的に若しくは部分的に）もたらされることを意味する。
【００８１】
本明細書に記載されている化合物又は塩が障害を処置するために投与されるとき、「治療的有効量」は、障害の症状若しくは他の有害な作用を低減若しくは完全に緩和するか；障害を治癒するか；障害の進行を反転させるか、完全に停止するか、若しくは遅延するか；又は障害が悪化する危険性を低減するのに十分な量である。
【００８２】
コロニー形成単位（ＣＦＵ）は、試料中の生存細菌細胞の数の概算である。生存は、制御された条件下で二分裂をして増加する細胞の能力と定義される。
【００８３】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載されている化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ生物学的に又は他に望ましくないことがない塩を指す。薬学的に許容される塩は、当業者には周知である。特定の塩は、エタノールアミン塩又はピペラジン塩を含む。したがって、本明細書においてハロゲン化サリチルアニリドの塩への言及は、ハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に許容される塩を指し得る。
【００８４】
用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質、例えば、化合物又は化合物の塩と溶媒との複合体を指すために使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、基質の１分子当たり存在する水分子の数によって一水和物、二水和物、三水和物などと称し得る。「ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物」への言及は、ハロゲン化サリチルアニリドの水和物、及びハロゲン化サリチルアニリドの塩の水和物を含む。
【００８５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、ハロゲン、周期律表の１７族の１つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素、塩素又は臭素、特に、フッ素を指す。
【００８６】
用語Ｃｍ〜ｎは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する基を指す。
【００８７】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを指す。「Ｃ１〜４アルキル」は、４個までの炭素原子を含有するこのような基を同様に指す。アルキル基は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基についての置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシであり得る。
【００８８】
用語「Ｃ１〜６−ハロアルキル」は、出現する毎に、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立に選択される少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル基を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置において存在し得る。例えば、Ｃ１〜６ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチル及び２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロエチル及び２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指し得る。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜６アルキルであり得る。
【００８９】
ハロゲン化サリチルアニリドの「エステル」への言及は、ハロゲン化サリチルアニリド上の利用可能なヒドロキシ基又はカルボキシ基と共に形成されるエステル（ＲＣ（Ｏ）Ｏ−又はＲＯＣ（Ｏ）−）を指す。例えば、ハロゲン化サリチルアニリド中のベンズアミドの２−ヒドロキシ基のエステル化によって形成されるエステル。エステルは、サリチルアニリドの局所適用に続いて切断可能であり得、親分子の遊離ヒドロキシ基又はカルボキシ基を提供し、それによって、ハロゲン化サリチルアニリドのプロドラッグを提供する。エステルは、例えば、Ｃ１〜６−アルキルエステルであり得る。
【００９０】
「アルキルモノヒドロキシアルコール」への言及は、１個のヒドロキシル基を有するアルキルアルコールを指し、アルキルモノヒドロキシアルコールの代表例は、短鎖アルキルモノヒドロキシアルコール、特に、Ｃ１〜６−モノヒドロキシアルコール又はＣ１〜４−モノヒドロキシアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールを含む。
【００９１】
「アルカノールアミン」への言及は、１個、２個若しくは３個のアルキルアルコール部分（例えば、１個、２個若しくは３個のＣ１〜４−アルキルアルコール部分）でＮ置換されているアミンを指す。アルカノールアミンの代表例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン及びジイソプロパノールアミンを含む。
【００９２】
本明細書において「ＰＥＧｘ００」への言及は、ｘ００の平均分子量を有するポリエチレングリコールを意味する。例えば、ＰＥＧ４００は、４００の平均分子量を有するＰＥＧを指す。他に断りのない限り、本明細書において、ポリマー、例えば、ＰＥＧの分子量への言及は、ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）への言及である。数平均分子量は、周知の方法を使用して、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー又は１Ｈ  ＮＭＲ末端基分析によって測定することができる。このような方法は、Ｇｕａｄａｌｕｐｅら（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０１３）に記載されているようなＧＰＣ分析、及び例えば、Ｐａｇｅら  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６４，  ３６  （１０），  ｐｐ  １９８１−１９８５に記載されている末端基分析を含む。
【００９３】
本明細書において開示されている方法は、ヒト対象における皮膚炎の処置を対象とする。「対象」への言及は、本明細書において、ヒト対象を意味する。
【００９４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリドのプロドラッグの形態で対象に投与し得る。本明細書において使用する場合、用語「プロドラッグ」は、化合物の生物学的及び／又は物理的特性を修正するハロゲン化サリチルアニリド上の共有結合した部分を指す。プロドラッグ化合物の投与（例えば、局所投与）に続いて、活性ハロゲン化サリチルアニリドが放出される。プロドラッグは、例えば、親化合物中の適切な官能基の修飾によって形成し得、例えば、カルボン酸基又はヒドロキシ基は修飾されて、エステルを形成し得、これは、プロドラッグの局所適用に続いて切断される。様々なプロドラッグ戦略が公知であり、例えば、下記の文献において記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．    （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ
ｄ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．  １１３−１９１  （１９９１）；並びに
ｅ）Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８，  １−３８  （１９９２）。
【００９５】
他に断りのない限り、本明細書において、「ハロゲン化サリチルアニリド又は薬学的に許容されるその塩の重量％」への言及は、サリチルアニリドの遊離酸（すなわち、非塩形態）の量を指すことを意図する。例えば、「５重量％のニクロサミド又は薬学的に許容されるその塩」を含む組成物への言及は、遊離酸としての５重量％のニクロサミドを含む組成物を指す。したがって、このような組成物がニクロサミドの塩を含む場合、組成物中のニクロサミド塩の絶対量は、組成物中にまた存在する塩の対イオンを考慮して５重量％超である。
【００９６】
用語「ゲル」は本明細書において、（ゼラチンにおけるように）弾性及びゼリー様であり得る半固体の明らかに均一な物質を指すために使用される。ゲルは、三次元のポリマー又は無機マトリックスを含み、その中で液相が分散している。ゲルのマトリックスは、溶媒（例えば、低分子量ＰＥＧ）の存在下で膨潤するが溶解しない、物理的又は化学的架橋ポリマー又はコポリマーのネットワークを含む。ゲルマトリックス内の架橋は、物理的架橋（例えば、水素結合若しくはイオン性架橋による）であり得るか、又は共有結合的に架橋していてもよい。一部の実施形態では、ゲル組成物は、非水性ゲル組成物であり、ここで、ハロゲン化サリチルアニリドは、適切な非水性媒体（例えば、ＰＥＧ）に溶解又は分散している。次いで、非水性媒体／ハロゲン化サリチルアニリドの溶液又は分散液は、ゲルのポリマー架橋ネットワーク内で分散している。代わりに、ハロゲン化サリチルアニリドは、ゲルのポリマーの架橋ネットワーク内で溶解又は分散し得る。ゲルは好ましくは、外観的に炎症消失している。しかし、混濁状ゲルがまた意図される。一般に、ゲル形成剤、例えば、ゲル形成ポリマーは、約０．５〜１５重量％、典型的には、０．５〜２重量％の量でゲル中に存在する。Ｕ．Ｓ．Ｐ．は、ゲルを、液体を封入しており、液体が浸透している小さな無機粒子又は大きな有機分子で構成されている分散液からなる半固体系として定義する。
【００９７】
「非水性」組成物（例えば、非水性局所組成物）への言及は、組成物が無水であり、したがって、実質的に水が非含有であることを意味する。例えば、ゲル、クリーム及びフォーム組成物を含めた本明細書において開示されている組成物は、５重量％未満、１重量％未満、又は適切に、０．０１重量％未満、好ましくは、０．００１重量％未満の水を含有する。好ましい非水性組成物は、無水であり、検出可能な水を含有しないものである。
【００９８】
プロトン性有機溶媒は、水素結合をすることができるものである。プロトン性有機溶媒の最も一般の例には、これらに限定されないが、アルコール及びカルボン酸が含まれる。
【００９９】
非プロトン性有機溶媒は、水素結合することができないものである。一般の非プロトン性有機溶媒には、これらに限定されないが、エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びアセトニトリルが含まれる。
【０１００】
数値との関連で「約」への言及は、値＋／−１０％を包含することを意図する。例えば、約２０％は、１８％〜２２％の範囲を含む。
【０１０１】
本明細書の記載内容及び特許請求の範囲を通して、語「含む」及び「含有する」並びにこれらのバリエーションは、「これらに限定されないが、下記を含めた」を意味し、これらが他の部分、添加物、構成要素、整数又はステップを除外することを意図しない（且つ除外しない）。本明細書の記載内容及び特許請求の範囲を通して、単数は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数及び単数を意図することが理解される。
【０１０２】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と併せて記載されているフィーチャ、整数、特徴、化合物、化学的部分又は基は、不適合性でない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であることが理解される。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含めた）において開示されているフィーチャの全て、並びに／又はこのように開示されている任意の方法若しくはプロセスの全てのステップは、このようなフィーチャ及び／又はステップの少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除いて、任意の組合せで合わせてもよい。本発明は、任意の上記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書において開示されているフィーチャ（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含めた）の任意の新規なもの、若しくは任意の新規な組合せ、又はこのように開示されている任意の方法又はプロセスのステップの任意の新規なもの、若しくは任意の新規な組合せにまで及ぶ。
【０１０３】
読者の注目は、本出願に関連して本明細書と同時に又は本明細書より前に出願されており、且つ本明細書と共に公衆の便覧に供されている全ての論文及び文献を対象とし、全てのこのような論文及び文献の内容は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１０４】
ハロゲン化サリチルアニリド
皮膚炎（例えば、ＡＤ）の症状に対して有益な効果を有する任意のハロゲン化サリチルアニリドは、本明細書に記載されている皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置において使用し得る。
【０１０５】
ハロゲン化サリチルアニリドは、式（Ｉ）のハロゲン化サリチルアニリド
【化２】
2021535212.tif 000004
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、ハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲＡ１、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又は−Ｌ１−Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であり；
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、又は−（ＣＲＡ３ＲＢ）ｏ−（式中、ｏは、１又は２である）から選択され；
Ｒ７は、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＲＡ４、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される１個、２個、若しくは３個の基で置換されているフェニルであり；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３及びＲＡ４は、出現する毎に独立に、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され；
ＲＢは、出現する毎に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及び−ＣＮから選択され；
ｎ及びｐは、それぞれ独立に、０、１、２、３若しくは４から選択され、ただし、ｎ＋ｐは、少なくとも１であり；
ｔ及びｖは、０、１及び２から独立に選択される）
又はその薬学的に許容される塩、若しくはエステル若しくは水和物であり得る。
【０１０６】
下記の番号を付けたパラグラフにおける下記の記述は、式（Ｉ）の化合物に適用される。これらの記述は、独立的及び互換的である。言い換えると、下記の記述の任意の１つにおいて記載されているフィーチャのいずれかは、（化学的に許容可能である場合）下記の１つ若しくは複数の他の記述に記載されているフィーチャと合わせ得る。特に、化合物が本明細書において例証又は例示される場合、その化合物のフィーチャを説明する、任意のレベルの普遍性で表現された下記の記述の任意の２つ若しくはそれより多いものは、本明細書において本発明の開示の部分を形成すると意図される主題を表すように合わせ得る。
１．Ｘは、Ｏである。
２．Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される。
３．Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される。
４．Ｒ１は、クロロである。
５．Ｒ１は、ブロモである。
６．Ｒ１は、ヨードである。
７．Ｒ２は、クロロである。
８．Ｒ２は、ブロモある。
９．Ｒ２は、ヨードである。
１０．Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＯＲＡ１、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される。
１１．Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、−ＯＲＡ１及び−ＮＯ２から選択される。
１２．Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＯ２及び−ＣＮ、例えば、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、−ＯＨ又は−ＮＯ２から選択される。
１３．Ｒ４は、出現する毎に独立に、−ＣＦ３、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される。
１４．Ｒ４は、出現する毎に独立に、Ｃ１〜４−ハロアルキル、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される。
１５．Ｒ５は、Ｈである。
１６．Ｒ５は、−Ｌ１−Ｒ７である。
１７．Ｌ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＮ）−、例えば、−Ｏ−又は−ＣＨ（ＣＮ）−から選択される。
１８．Ｒ７は、非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ハロアルキル及び−ＣＮから選択される１個、２個、若しくは３個の基で置換されているフェニルである。
１９．Ｒ７は、非置換であるか、又はハロから選択される１個、２個、若しくは３個の基（例えば、１個若しくは２個の基）で置換されているフェニルである。
２０．Ｒ７は、非置換フェニルである。
２１．Ｌ１は、−Ｏ−及び−ＣＨ（ＣＮ）−から選択され；Ｒ７は、非置換であるか、又はハロから選択される１個、２個、若しくは３個の基で置換されているフェニルである。
２２．Ｒ６は、Ｈである。
２３．Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
２４．ｔ＝０又は１である。
２５．ｔ＝０である。
２６．ｖ＝０又は１である。
２７．ｖ＝０である。
２８．ｏは、１である。
２９．ｖ＝１であり、Ｒ４は、−ＯＨ、Ｃ１〜４−アルキル及び−ＮＯ２から選択される。
３０．ｖ＝１であり、Ｒ４は、−ＣＮ、Ｃ１〜４−ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）及び−ＮＯ２から選択される。
３１．式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【０１０７】
特定の化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくはエステル
（式中：
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２は、出現する毎に独立に、ハロから選択され；
Ｒ３及びＲ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲＡ１、−ＮＯ２及びＣＮから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又は−Ｌ１−Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であり；
Ｌ１は、Ｏ及び−ＣＨ（ＣＮ）−から選択され；
Ｒ７は、非置換であるか、又はハロから選択される１個、２個、若しくは３個の基で置換されているフェニルであり；
ＲＡ１及びＲＡ２は、出現する毎に独立に、Ｈ及びＣ１〜４−アルキルから選択され；
ｎ及びｐは、それぞれ独立に、０、１、２、３若しくは４から選択され、ただし、ｎ＋ｐは、少なくとも１であり；
ｔ及びｖは、０、１及び２から独立に選択される）
又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
【０１０８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、
【化３】
2021535212.tif 000005
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）から選択し得る。
【０１０９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、チオアミド誘導体、例えば、ブロチアニド
【化４】
2021535212.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）であり得る。
【０１１０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラホキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ若しくは誘導体からなる群から選択し得る。
【０１１１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラホキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、ジブロムサラン、トリブロムサラン及びニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群から選択し得る。
【０１１２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラホキサニド、トリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルからなる群から選択し得る。
【０１１３】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラホキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラホキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン及びニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１５】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラホキサニド及びトリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１６】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、オキシクロザニド、ラホキサニド及びトリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１７】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、クロサンテル、ラホキサニド及びトリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１８】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド及びオキシクロザニド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物からなる群から選択し得る。
【０１１９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、テトラクロロサリチルアニリド、クロサンテル、ラホキサニド、オキシクロザニド、レソランテル、クリオキサニド、ジブロムサラン、トリブロムサラン、ブロチアニド及びニクロサミドからなる群から選択し得る。
【０１２０】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、クロサンテル、オキシクロザニド及びラホキサニド、又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択し得る。
【０１２１】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり、適切に、ハロゲン化サリチルアニリドは、クリオキサニドである。
【０１２２】
ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル又は薬学的に許容されるその塩であり、適切に、ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテルである。
【０１２３】
ハロゲン化サリチルアニリドは、オキシクロザニド、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、オキシクロザニド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり、適切に、ハロゲン化サリチルアニリドは、オキシクロザニドである。
【０１２４】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ラホキサニド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、ラホキサニド又は薬学的に許容されるその塩であり、適切に、ハロゲン化サリチルアニリドは、ラホキサニドである。
【０１２５】
ハロゲン化サリチルアニリドは、トリブロムサラン、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、トリブロムサラン又は薬学的に許容されるその塩であり、適切に特に、ハロゲン化サリチルアニリドは、トリブロムサランである。
【０１２６】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物であり得、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、遊離酸の形態のニクロサミドである。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドの薬学的に許容される塩、例えば、エタノールアミン塩、又はピペラジン塩である。
【０１２９】
ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド又は薬学的に許容されるその塩の水和物であり得る。しかし、一般に、ニクロサミドが水和物の形態で対象に投与されないことが好ましい。ある特定の実施形態では、ニクロサミドは、無水ニクロサミド、又は薬学的に許容されるその塩である。特定の実施形態では、ニクロサミドは、無水ニクロサミドである。
【０１３０】
医薬組成物
ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物の形態で、対象に適切に投与される。
【０１３１】
適切な医薬組成物の選択及び調製のための通常の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８８に記載されている。
【０１３２】
組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、水性若しくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤又は水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁剤として）、吸入による投与（例えば、微粉化した粉末若しくは液体エアゾールとして）、吹送による投与（例えば、微粉化した粉末として）或いは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋内若しくは腹腔内投薬のための無菌の水性若しくは油性の溶液剤として、又は直腸投薬のための坐剤として）に適した形態であり得る。好ましくは、ハロゲン化サリチルアニリドは、局所医薬組成物の形態で投与される。
【０１３３】
ハロゲン化サリチルアニリドは、総組成物の約５〜約９９重量パーセントで変動し得る適当及び好都合な量の添加剤と共に適切に調合される。組成物は、当技術分野で周知の通常の手段を使用して調製し得る。
【０１３４】
局所医薬組成物
実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、ハロゲン化サリチルアニリドを含む局所医薬組成物の形態で対象に局所的に投与される。
【０１３５】
一部の実施形態では、局所組成物は、ハロゲン化サリチルアニリド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含む水性局所組成物である。水性局所組成物は、少なくとも５重量％の水及び１種若しくは複数の薬学的に許容される添加剤を適切に含む。
【０１３６】
他の実施形態では、局所組成物は、ハロゲン化サリチルアニリド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含む非水性局所組成物である。
【０１３７】
局所組成物は、局所投与に適した任意の形態、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドを含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、又は水性、非水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁剤であり得る。一部の実施形態では、局所組成物は、ハロゲン化サリチルアニリド及びゲル形成剤を含む水性若しくは非水性ゲルの形態であり得る。ゲル形成剤は、これらに限定されないが、本明細書に記載されているゲル形成剤のいずれかを含めた任意の適切なゲル形成剤であり得る。一部の実施形態では、局所組成物は、ハロゲン化サリチルアニリド及び適切な水性クリーム剤又は非水性軟膏基剤を含む水性クリーム剤又は軟膏剤の形態であり得る。一部の実施形態では、局所組成物は、ハロゲン化サリチルアニリド及び適切な非水性クリーム剤又は非水性軟膏基剤を含む非水性クリーム剤又は軟膏剤の形態であり得る。
【０１３８】
局所組成物は、その中にハロゲン化サリチルアニリドが溶解又は分散している公知の担体又は「基剤」を使用して調製し得る。例えば、局所組成物は、油脂性基剤（例えば、ペトロラタム、白色ワセリン、黄色軟膏又は白色軟膏）、吸収基剤（例えば、親水性ペトロラタム又はラノリン）、水によって除去可能な基剤（水中油型エマルジョン）；水溶性基剤（例えば、ポリエチレングリコール）から選択される適切な基剤配合物に溶解又は分散しているハロゲン化サリチルアニリドを含み得る。
【０１３９】
非水性局所組成物
特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、局所投与に適した非水性医薬組成物として配合される。例えば、ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物）を含む非水性クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又はフォーム剤。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、非水性局所組成物は、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくは、４０℃未満の融点を有するＰＥＧ
を含む。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、非水性組成物は、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）６０重量％超のＰＥＧ（好ましくは、ここで、ＰＥＧの平均分子量は、８００若しくはそれ未満、特に、６００若しくはそれ未満である。例えば、ＰＥＧの平均分子量は、８００未満である。ＰＥＧの平均分子量は、４００未満であり得る）
を含む。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、組成物は、非ポリマーグリコール（例えば、アルキレングリコール、例えば、Ｃ２〜８アルキレングリコール、好ましくは、Ｃ２〜６アルキレングリコール、特に、プロピレングリコール）をさらに含む。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、非水性局所組成物は、プロピレングリコールを含む。したがって、組成物は、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；
（ｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（好ましくは、４０℃未満の融点を有するＰＥＧ）；並びに
（ｉｉｉ）Ｃ２〜８アルキレングリコール（好ましくは、プロピレングリコール）
を含み得る。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、非水性局所組成物は、
（ｉ）０．１〜５重量％のハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；
（ｉｉ）４０℃未満の融点を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；並びに
（ｉｉｉ）０．５〜３０重量％（例えば、５〜２５重量％）の非ポリマーグリコール（好ましくは、プロピレングリコール）
を含む。
【０１４５】
非水性組成物中で使用し得る、好ましくは、６００未満の平均分子量を有するＰＥＧの例を、「ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）」というセクションの下で下記においてさらに詳細に記載する。
【０１４６】
非水性組成物は、１０重量％まで、２０重量％まで、３０重量％まで、３５重量％まで、４０重量％まで、４５重量％まで、５０重量％まで又は５５重量％までのＰＥＧを含み得る。例えば、ここで、ＰＥＧの下限は、１重量％であり、上限は、このパラグラフにおいて示した値のいずれかである。例えば、ここで、ＰＥＧの下限は、５重量％であり、上限は、このパラグラフにおいて示した値のいずれかである（例えば、５重量％から２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％又は９５重量％の範囲のＰＥＧ）。
【０１４７】
一部の実施形態では、組成物中の高濃度のＰＥＧは、皮膚に局所的に塗布されたとき、有利な特性、例えば、改善された皮膚浸透及び／又は良好な忍容性の１つ若しくは複数を有する非水性局所組成物を実現することが見出されてきた。本明細書に記載されている特定の組成物は、皮膚組織（例えば、真皮及び表皮）における高濃度のハロゲン化サリチルアニリド、並びにハロゲン化サリチルアニリドへの非常に低レベルの全身的曝露（例えば、血漿中）を実現する。したがって、組成物は、全身的曝露が低いため、例えば、僅かな全身的副作用を伴う又は伴わない皮膚の状態の有効な局所処置を提供することが予想される。このような組成物は、ハロゲン化サリチルアニリドと関連し得る、有益な治療効果と、望ましくない全身性副作用の開始との間の広範な治療濃度域を実現することが予想される。このような副作用は、全身毒性であり得る。
【０１４８】
非水性組成物は、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超又は９９％超のＰＥＧ（好ましくは、６００若しくはそれ未満の平均分子量を有する、例えば、４００若しくはそれ未満の平均分子量を有するＰＥＧ）を含んでもよく；ここで、％は、組成物の重量による。組成物中に存在し得るＰＥＧのさらなる量は、「ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）」というセクションにおいて記載されている。
【０１４９】
ハロゲン化サリチルアニリド、又は薬学的に許容されるその塩は、非水性組成物中に０．０１％〜１０％、例えば、０．０１％〜７．５％、０．０１％〜７％、０．０１％〜６．５％、０．０１％〜６％、０．０１％〜５．５％、０．０１％〜５％、０．０１％〜４．５％、０．０１％〜４％、０．０１％〜３．５％、０．０１％〜３％、０．１％〜６％、０．１％〜５．５％、０．１％〜５％、０．１％〜４．５％、０．１％〜４％、０．１％〜３．５％、０．１〜３％、０．１〜２．５％、０．１〜２％、０．１〜１．５％、０．１〜１％、又は０．５〜３％、例えば、約１％、約２％、約２．５％、約３％、約４％、約４．５％、約５％、約６％、又は約７％の量で存在してもよく、ここで、％は、組成物の重量に基づいた重量によるものである。使用し得るハロゲン化サリチルアニリドの適切な例は、本明細書に記載されている（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテル、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物）。ハロゲン化サリチルアニリドは水和物の形態であり得るが、しかし、これは、本明細書に記載されている非水性組成物中でより好ましくない。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、実質的に無水形態であることが好ましい。
【０１５０】
本発明の非水性組成物は、
（ｉ）０．０１〜７．５重量％、例えば、０．０１〜４．５重量％（例えば、０．１〜４重量％、又は０．１〜３．５重量％、又は０．１〜３重量％又は約２重量％、又は約４重量％）のハロゲン化サリチルアニリド、又は薬学的に許容されるその塩；並びに
（ｉｉ）少なくとも７０重量％（例えば、少なくとも９０重量％）のＰＥＧ［ここで、ＰＥＧの平均分子量は、６００若しくはそれ未満（例えば、６００未満又は約２００〜約６００又は約４００）である］
を含み得る。
【０１５１】
本明細書に記載されている非水性組成物は、極性有機溶媒、例えば、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセロール、マクロゴールステアリルエーテル（例えば、マクロゴール１５ステアリルエーテル）又はマクロゴールイソステアレート又は脂肪アルコール、例えば、Ｃ１２〜Ｃ１８−アルコール、例えば、セトステアリルアルコール、又はその２つ若しくはそれより多いものの混合物から選択される極性有機溶媒をさらに含み得る。極性有機物は、組成物中に、組成物の約５重量％〜約６５重量％、約１０重量％〜約５５重量％又は約２５重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。
【０１５２】
本明細書に記載されている非水性組成物は、グリコール、例えば、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）をさらに含み得る。組成物は、約５重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、又は約１４重量％〜約２８重量％のグリコール、特に、プロピレングリコールを含み得る。
【０１５３】
本明細書に記載されている非水性組成物は、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールをさらに含み得る。組成物は、約１重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％又は約１０重量％〜約２０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを含み得る。
【０１５４】
本明細書に記載されている非水性組成物は、グリセロールをさらに含み得る。組成物は、約５重量％〜約３０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、又は約１５重量％〜２５重量％のグリセロールを含み得る。
【０１５５】
組成物は、１種若しくは複数の非極性添加剤、例えば、１種若しくは複数の非極性油、炭化水素溶剤又はワックスを含み得る。組成物は、芳香族又は脂肪族エステル、鉱油、植物性油及び長鎖又は中鎖トリグリセリドから選択される１種若しくは複数の非極性添加剤を含み得る。例えば、非極性添加剤は、鉱油（例えば、流動パラフィン又はパラフィンワックス）及び中鎖トリグリセリドの１つ若しくは複数から選択し得る。非極性添加剤は、組成物中に、組成物の約２重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、又は約５重量％〜２５重量％の量で存在し得る。
【０１５６】
本明細書に記載されている非水性組成物は、１種若しくは複数の界面活性剤又は乳化剤、例えば、イオン性若しくは非イオン性の界面活性剤又は乳化剤をさらに含み得る。界面活性剤又は乳化剤の代表例は、本明細書に記載されているもののいずれか、例えば、ペグ化された脂肪酸グリセリド（ｌａｂｒａｓｏｌ）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル（セテアレス）、又はグリセロールの脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸グリセリル）を含む。界面活性剤又は乳化剤は、組成物中に、組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、約０．２重量％〜約１０重量％、又は約０．２重量％〜約５重量％の量で存在し得る。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、非水性組成物は、非水性エマルジョン又はマイクロエマルジョンを含む。非水性エマルジョン又はマイクロエマルジョン組成物は、非水性局所クリーム組成物の形態の組成物を提供するのに特に適している。非水性エマルジョンは、非水性親水性相（極性添加剤を適切に含む）、及び親水性相と不混和性である非水性疎水性相（非極性添加剤、例えば、油を適切に含む）を含む。親水性相は、エマルジョンの連続相を含み、疎水性相は、エマルジョンの不連続相として親水性相に分散していてもよい。ある特定の実施形態では、非水性疎水性相は、エマルジョンの連続相を含み、非水相は、エマルジョンの不連続相として非水性疎水性相に分散している。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、非水性親水性相は、ハロゲン化サリチルアニリド、ＰＥＧ、及び任意選択で本明細書に記載されている極性溶媒の１つ若しくは複数を含む。したがって、非水性親水性相は、ニクロサミド、ＰＥＧ、及び任意選択でプロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセロール、マクロゴールステアリルエーテル（例えば、マクロゴール１５ステアリルエーテル）及び脂肪アルコール、例えば、Ｃ１２〜Ｃ１８−アルコール、例えば、セトステアリルアルコールから選択される１種若しくは複数の極性溶媒を含み得る。
【０１５９】
エマルジョン又はマイクロエマルジョンの非水性疎水性相は、本明細書に記載されている非極性添加剤、例えば、鉱油、植物性油及び長鎖又は中鎖トリグリセリドの１つ若しくは複数を含み得る。
【０１６０】
組成物が非水性エマルジョン又はマイクロエマルジョンの形態であるこのような実施形態では、組成物は、界面活性剤又は乳化剤、例えば、本明細書に記載されている界面活性剤又は乳化剤の１つ若しくは複数を適切に含む。
【０１６１】
適切には、非水性組成物は、ハロゲン化サリチルアニリドの溶液を含む。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、非水性組成物に完全に溶解していることが好ましい。しかし、ハロゲン化サリチルアニリドは、組成物中の分散液として存在し得ることが意図される。代わりに、一部の実施形態では、少なくともある割合のハロゲン化サリチルアニリドは、組成物に溶解している。この実施形態では、少なくとも８０％、好ましくは、ハロゲン化サリチルアニリドの少なくとも９０重量％、より好ましくは、少なくとも９５重量％は、組成物に溶解していることが好ましい。
【０１６２】
非水性ゲル組成物
ある特定の実施形態では、本発明の非水性局所組成物は、非水性局所ゲル組成物の形態である。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）４０℃未満の融点を有するＰＥＧ；並びに
（ｉｉｉ）ゲル形成剤
を含む、非水性局所ゲル組成物を提供する。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリド（例えば、ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択される）、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；
（ｉｉ）６０重量％超のＰＥＧ（好ましくは、ここで、ＰＥＧの平均分子量は、６００未満である）；並びに
（ｉｉｉ）ゲル形成剤
を含む、非水性局所ゲル組成物を提供する。
【０１６５】
非水性ゲル組成物の特定の態様を、下記に記載する。
【０１６６】
ゲル形成剤
本明細書において開示されている組成物中に存在するゲル形成剤は、無機ゲル形成剤であり得る。ゲル形成剤は、ゲル形成ポリマーであり得る。
【０１６７】
無機ゲル形成剤
ゲル形成剤は、無機ゲル形成剤、例えば、ベントナイト又はシリカであり得る。ゲル形成剤は、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））であり得る。
【０１６８】
ゲル形成ポリマー
ゲル形成剤は、ゲル形成ポリマーであり得る。ゲル形成ポリマーは、親水性ゲル形成ポリマーであり得る。ゲル形成ポリマーは、ゼラチン；寒天；アガロース；ペクチン；カラギーナン；キトサン；アルギネート；デンプン；デンプン構成要素（例えば、アミロース又はアミロペクチン）；トラガカントガム；キサンタンガム；アラビアゴム（アカシアゴム）；グアーガム；ジェランガム；イナゴマメガム；ポリウレタン；ポリエーテルポリウレタン；セルロース；セルロースエーテル（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース）、セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース；架橋ポリビニルアルコール；アクリル酸、アクリル酸ヒドロキシアルキル、アクリル酸ヒドロキシエチル、ジエチレングリコールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート又は３−ヒドロキシプロピルアクリレートのポリマー及びコポリマー；カルボマー（架橋ポリ（アクリル酸）、例えば、カルボマー９１０、９３４Ｐ、９４０ＧＥ、９４１ＧＥ、９７１Ｐ、９７４Ｐ）；メタクリル酸、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート又はジプロピレングリコールモノメチルアクリレートのポリマー及びコポリマー；ビニルピロリドンポリマー；アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミドのポリマー及びコポリマー；メタクリルアミド、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、又はＮ−２−ヒドロキシエチルメタクリルアミド；ポロキサマー（２個のポリオキシエチレンブロックが隣接した中央のポリオキシプロピレンブロックを含むトリブロックコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））；並びに架橋ポリアルキレングリコールを含むゲル、例えば、架橋ポリエチレングリコール又は架橋ポリプロピレングリコールを含むゲルからなる群から選択し得る。特定の実施形態では、上記のゲル形成剤のいずれかの２成分又は３成分などの組合せが予見される。ゲル形成剤がＰＥＧを含むとき、ＰＥＧは、適切には、ゲル組成物中のハロゲン化サリチルアニリドを溶解又は分散させる溶媒として使用されるＰＥＧより高い分子量である。したがって、ゲル形成剤がＰＥＧであるとき、ゲル形成剤のＰＥＧは、本発明の組成物の構成要素（ｉｉ）中に存在するＰＥＧと異なることを理解すべきである。例えば、ゲル形成剤がＰＥＧを含む場合、ＰＥＧは、６００超、例えば、１０００超、１００００超又は２００００超の分子量を適切に有する。適切に、ゲル形成剤がＰＥＧを含むとき、これは約６００〜約３５，０００、例えば、約８００〜約２５，０００、又は約１０００〜約２０，０００の平均分子量を有する。例えば、Ｇｅｌｓ  ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｖｏｌｓ  １−４，  Ｏｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｅｌｓｅｖｉｅｒにおいて開示されているように、他のゲル形成剤がまた意図される。
【０１６９】
ゲル形成ポリマーは、ガム、例えば、トラガカントガム、キサンタンガム；アラビアゴム（アラビアゴム）；グアーガム；ジェランガム、イナゴマメガムから選択されるガムであり得る。
【０１７０】
ゲル形成ポリマーは、セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースであり得る。
【０１７１】
カルボマーゲル形成ポリマー
特定の実施形態では、ゲル形成剤は、カルボマーである。カルボマーは、高分子量架橋ポリ（アクリル酸）ポリマーである。ポリマーは、多価アルコールアリルエーテル、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリトリトールによって架橋し得る。カルボマーは、ホモポリマー、例えば、９１０、９３４Ｐ、９４０ＧＥ、９４１ＧＥ、９７１Ｐ、９７４Ｐであり得、ここで、「ＧＥ」は、医薬グレード及び「Ｐ」経口グレードを指す。カルボマーポリマーの誘導体、例えば、ポリエチレングリコール及び長鎖アルキル酸エステルのブロックコポリマーを含むカルボマーポリマーを含むＣａｒｂｏｐｏｌインターポリマーをまた使用し得てもよく、このような誘導体は、ＬｕｂｒｉｚｏｌからのＥＴＤ２０２０ＮＦ及びＵｌｔｒｅｚ１０ＮＦとして市販されている。
【０１７２】
カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌとしてもまた公知である）は周知であり、これらへの参照が本明細書において組み込まれている、カルボマーについての米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）モノグラフ、及びカルボマーについてのヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．）モノグラフにおいて特性決定されている。
【０１７３】
カルボマーは、約４，０００〜約７０，０００、例えば、約１０，０００〜約６０，０００、約２０，０００〜約５０，０００、約２５，０００〜約４５，０００又は約２９，４００〜約３９，４００ｃＰの粘度を有してもよく、ここで、粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、スピンドル＃６を使用して測定して、２５℃にてｐＨ７．３〜７．８に中和された、水中のカルボマーの０．５重量％溶液のものである。
【０１７４】
適切には、カルボマーは、約５６重量％〜約６８．０重量％のカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基を含む。カルボマー中に存在するカルボキシ基の割合は、公知の方法を使用して、例えば、ポリマーの水溶液又は分散液をＮａＯＨに対して滴定することによって決定し得る。
【０１７５】
適切には、カルボマーは、残留するベンゼンが実質的に非含有である（例えば、０．５百万分率未満を含有する）。したがって、カルボマーは、重合プロセスの間にベンゼンを溶媒として使用することなく調製されることが好ましい。好ましいカルボマーは、重合の間の溶媒として酢酸エチル及び任意選択でシクロヘキサンを使用して調製したものである。
【０１７６】
本発明中のゲル化剤として使用するための特定のカルボマーは、カルボマー９７４Ｐである。このカルボマーは、２９４００〜３９４００ｃＰの粘度を適切に有する（ｐＨ７．３〜７．８に中和され、且つスピンドル＃６を有するＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍを使用して２５℃にて測定した、水中の０．５％溶液）。カルボマーは典型的には、５６〜６８％のカルボン酸含量を有する。
【０１７７】
従来、カルボマーゲルは、カルボマーを水に分散させることによって形成され、これはポリマー中に存在するカルボキシ基のイオン化をもたらす。次いで、このように得られた溶液又は分散液は、基剤を使用して中和され、粘度及びゲル生成の増加がもたらされる。しかし、本発明において、ゲルは非水性ゲルであり、ゲル生成は、ハロゲン化サリチルアニリドと一緒にｃａｒｂｏｐｏｌを有機溶媒に溶解又は分散させ、混合物を約７０℃に加熱することによって達成し得る。
【０１７８】
ゲル形成ポリマーはまた、コロイド、すなわち、コロイド系と称してもよく、ここで、コロイド粒子は、有機溶媒中に分散され、利用可能な溶媒の量は、ゲルの形成を可能とする。実施形態では、不可逆（単一状態）コロイドとは対照的に、可逆コロイド、好ましくは、熱可逆コロイド（例えば、寒天、アガロース及びゼラチンなど）を使用することが好ましい。熱可逆コロイドは、ゲル状態及びゾル状態で存在することができ、熱を加えること又は除くことを伴ってこれらの状態の間を行ったり来たりする。本発明によって使用し得る熱可逆コロイドは、個々に又は組み合わせて、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ゼラチン、寒天、アガロース（寒天から得る多糖）、ペクチン及びセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む。ゲル形成ポリマーに適用し得る別の用語は、「サーモトロピック」である。サーモトロピックゲル化剤は、温度の変化によってゲル化することをもたらすものである。本発明の実施形態では、したがって、ゲル形成剤は、サーモトロピックゲル形成ポリマー又はこのようなポリマーの組合せである。
【０１７９】
ゲル形成ポリマーは、そのゲル化がイオンによって誘発される向イオン性ゲル形成ポリマーであり得るか、又はこれを含む。適切な向イオン性ゲル形成剤は、多価対イオンによって架橋して、ゲルを形成することができるアニオン性又はカチオン性ポリマーである。向イオン性ゲル形成ポリマーは、例えば、キトサン、アルギネート、カラギーナン又はペクチンであり得る。
【０１８０】
ゲル形成ポリマーは、単一のゲル形成ポリマー又は２種若しくはそれより多いゲル形成ポリマーの混合物を含み得るか、又は混合物であり得る。例えば、ゲル形成ポリマーは、本明細書において列挙するゲル形成ポリマーの２つ若しくはそれより多いものの組合せを含み得る。
【０１８１】
組成物中に存在するゲル形成剤の量は、必要とされるレオロジー特性、例えば、局所適用に適した粘度を有するゲル組成物を提供するように選択されるべきである。一般に、ゲル組成物は、容易に分注され、例えば、感染している皮膚の領域上に塗り広げ、擦り込むことができるような粘度のものである。ゲル組成物のレオロジーは、組成物中の、使用される特定のゲル化剤、ＰＥＧの分子量、特定のハロゲン化サリチルアニリド及びその量によって決まる。一般に、ゲル化剤、例えば、カルボマーは、ゲル組成物の約１０重量％まで、例えば、約１重量％まで、２重量％まで、３重量％まで、４重量％まで、５重量％まで、５．５重量％まで、６重量％まで、６．５重量％まで、７重量％まで、７．５重量％まで、８重量％まで、８．５重量％まで、９％重量まで又は９．５重量％までの量でゲル組成物中に存在する。適切には、ゲル化剤、例えば、カルボマーは、ゲル組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％、例えば、約０．０１重量％〜約８重量％、約０．０５重量％〜約７重量％、約０．０５重量％〜約６重量％、約０．０５重量％〜約５重量％、約０．０５重量％〜約４重量％、約１重量％〜約６重量％、約１重量％〜約５重量％又は約１重量％〜約４重量％、約２重量％〜約５重量％、約２重量％〜約４重量％又は約２重量％〜約３重量％の量で存在し得、ここで、％は、ゲル組成物の重量に基づいた重量によるものである。
【０１８２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
実施形態では、ＰＥＧが本明細書に記載されているハロゲン化サリチルアニリドを含む組成物中に存在する場合、ＰＥＧは、このセクションにおいて記載の特徴の１つ若しくは複数を適切には有する。
【０１８３】
適切には、ＰＥＧは、周囲温度（例えば、２０〜２５℃）にて液体であり、したがって、溶媒は、低分子量ＰＥＧであり得る。特に、ＰＥＧは、６００若しくはそれ未満、適切には、約６００未満の平均分子量を有する。例えば、ＰＥＧは、約２００〜約６００、約２００〜約５００又は約２００〜約４００の平均分子量を有する。特定のＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００から選択される。１つの特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。代わりに、ＰＥＧは、ＰＥＧの混合物を含み得、これは、組成物の他の構成要素と一緒に、例えば、対象への局所適用に適した組成物を提供する。したがって、ＰＥＧは、１種若しくは複数の低分子量ＰＥＧと１種若しくは複数のより高い分子量のＰＥＧとの混合物であり得、ここで、ＰＥＧの混合物は、４０未満、又は好ましくは、約３７℃未満の融点を有する。
【０１８４】
適切には、ＰＥＧは、組成物中のハロゲン化サリチルアニリドの溶液を実現するのに少なくとも十分な量で存在する。理解されるように、ハロゲン化サリチルアニリドを溶解するのに必要とされるＰＥＧの量は、使用する特定のハロゲン化サリチルアニリド及び組成物の他の構成要素によって決まる。ある特定の実施形態では、ＰＥＧは、組成物の少なくとも６０重量％、適切には、６０重量％超の量で本発明の組成物中に存在する。大量のＰＥＧを含有する非水性組成物は、皮膚組織中の高レベルのハロゲン化サリチルアニリド、及びハロゲン化サリチルアニリドへの僅かに最小の全身的曝露を与える局所組成物を提供する。このような組成物はまた、高いＰＥＧ濃度を含有するのにも関わらず耐容性良好であることが見出されてきた。適切には、ＰＥＧは、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９１％超、９２％超、９３％超、９４％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超又は９９％超の量で存在し、ここで、％は、組成物の重量に基づいた重量によるものである。ＰＥＧ、好ましくは、６００若しくはそれ未満（特に、６００未満）の平均分子量を有するＰＥＧは、本発明の非水性組成物中に、例えば、６５〜９８％、例えば、６５％〜９５％、６５％〜９０％、６５％〜８０％、７０％〜９８％、７０％〜９５％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、８０％〜９８％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８５％〜９８％又は８５％〜９５％の量で存在してもよく、ここで、％は、本発明の非水性組成物の重量に基づいた重量によるものである。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、組成物（例えば、非水性組成物）は、より低い濃度のＰＥＧ、例えば、５０％若しくはそれ未満、４５％若しくはそれ未満、４０％若しくはそれ未満、３５％若しくはそれ未満、３０％若しくはそれ未満、２５％若しくはそれ未満、２０％若しくはそれ未満、１５％若しくはそれ未満を含み、ここで、％は、組成物の重量％である。ＰＥＧは、組成物の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３５重量％、又は約５重量％〜約３０重量％で存在し得る。
【０１８６】
局所フォーム組成物
ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、フォーム組成物として配合される。フォーム組成物は、水性フォーム組成物、例えば、エマルジョン若しくはナノエマルジョンフォーム又は水−アルコールをベースとするフォーム（例えば、水−エタノールフォーム）であり得る。代わりに、フォームは、これらに限定されないが、油をベースとするフォーム、ペトロラタムをベースとするフォーム、軟膏フォーム；エモリエントフォーム、及び非水性親水性添加剤を使用して形成されるフォームを含めた非水性（すなわち、水非含有の）フォーム組成物であり得る。フォームがエマルジョンから形成されるフォームであるとき、エマルジョンは、ハロゲン化サリチルアニリドを含む油中水型エマルジョン又は水中油型エマルジョンであり得る。医薬品の送達のために適したフォームは周知であり、例えば、Ａｒｚｈａｖｉｔｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｆｏａｍｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ３９４，  １−１７  （２０１０）に記載されている。
【０１８７】
適切には、フォームは、壊れやすいフォーム、すなわち、フォームへの剪断応力を加えることによって崩壊する（割れる）熱的に安定なフォームである。このような壊れやすいフォームは、フォームとして皮膚へと塗布することができ、次いで、フォームが皮膚中に擦り込まれたとき崩壊し、それによって活性剤が必要とされる領域において皮膚へと塗布することを可能とする。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、フォームは、ハロゲン化サリチルアニリドを含む水中油型エマルジョンから形成されるエモリエントフォームである。油は、例えば、鉱油、植物由来油（例えば、オリーブ油、ダイズ油、ヤシ油、又はヒマシ油）、中鎖若しくは長鎖トリグリセリド及びそのエステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール並びにワックスであり得る。例えば、油は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、テトラコサノール、ヘキサコサノール、オクタコサノール、トリアコンタノール、及びテトラトリアコンタノールから選択されるアルコールを含み得る。油は、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、エイコサン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸、トリアコンタン酸、ドトリアコンタン酸、トリトリアコンタン酸、テトラトリアコンタン酸及びペンタトリアコンタン酸から選択される脂肪酸を含み得る。油は、ヒドロキシ脂肪酸、例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸を含み得る。油は、ワックス、例えば、カルナウバワックス、カンデリラワックス、オーリクリーワックス、サトウキビワックス、レタモワックス、ホホバ油、動物蝋（例えば、蜜蝋）又は石油由来ワックス（例えば、パラフィンワックス）を含み得る。
【０１８９】
エマルジョンは、エマルジョンを安定化させる乳化剤又は界面活性剤、例えば、１種若しくは複数の非イオン性界面活性剤（本明細書に記載されている界面活性剤のいずれか、特に、上記の非水性局所組成物と関連したものを含めた）を含み得る。フォームは、これらに限定されないが、本明細書に記載されているものを含めたさらなる添加剤、例えば、溶媒、ゲル化剤、保湿剤、保存剤、及び吸収増強剤を含み得る。
【０１９０】
特定の実施形態では、フォームは、非水性フォームである。このようなフォームは、上記の非水性配合物の１つ、例えば、非水性ゲル組成物をフォーム組成物へと形成することによって調製することができる。ハロゲン化サリチルアニリドの送達に適していてもよい非水性フォーム組成物の例は、例えば、国際公開第２０１０／０４１１４１号パンフレット、国際公開第２００９／０９８５９５号パンフレット及び国際公開第２００８／１５２４４４号パンフレットに記載されている。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、フォームは、例えば、その中でハロゲン化サリチルアニリドが分散又は溶解しているエモリエントフォームに関して上記で考察するような、適切な薬学的に許容される油を使用して調製した非水性油をベースとするフォームである。界面活性剤を使用して、フォームを安定化し得る。界面活性剤を必要としない非水性油をベースとするフォームを調製し得ることがまた意図される。このようなフォームには、これらに限定されないが、国際公開第２０１１／０１３００８号パンフレット、国際公開第２０１１／０１３００９号パンフレット、国際公開第２０１１／０６４６３１号パンフレット及び国際公開第２０１１／０３９６３７号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０１９２】
ハロゲン化サリチルアニリドを配合するために使用し得るフォーム組成物の他の例は、例えば、国際公開第２０１１／１３８６７８号パンフレット、国際公開第２０１１／０３９６３８号パンフレット、国際公開第２０１０／１２５４７０号パンフレット、国際公開第２００９／０９０５５８号パンフレット、国際公開第２００９／０９０４９５号パンフレット、国際公開第２００９／００７７８５号パンフレット、国際公開第２００８／０３８１４０号パンフレット、国際公開第２００７／０８５９０２号パンフレット、国際公開第２００７／０５４８１８号パンフレット、国際公開第２００７／０３９８２５号パンフレット、国際公開第２００６／００３４８１号パンフレット、国際公開第２００５／０１８５３０号パンフレット、国際公開第２００５／０１１５６７号パンフレット及び国際公開第２００４／０３７２２５号パンフレットに記載されているものと類似した組成物を含む。
【０１９３】
ハロゲン化サリチルアニリドを含むフォーム組成物は、噴射剤を有する適切なエアゾール加圧容器中にパッケージ化された半固体又は液体組成物として適切に配合される。フォームは、容器の出口における適切なエアゾールノズルを介した加圧容器からの組成物の放出によって形成される。適切な噴射剤は、炭化水素噴射剤、例えば、プロパン又はブタン、又はハロゲン化フルオロカーボン、例えば、テトラフルオロエタンを含む。適切なエアゾール容器及びノズルは、周知である。
【０１９４】
局所組成物のための任意選択の構成要素
下記の構成要素及びフィーチャは、本明細書に記載されているハロゲン化サリチルアニリド組成物、例えば、本明細書に記載されている非水性局所組成物中に任意選択で存在し得る。
【０１９５】
溶媒
局所組成物は、１種若しくは複数の溶媒を含み得る。さらなる溶媒の存在は、非水性組成物の調製、貯蔵及び局所使用の間に、ハロゲン化サリチルアニリドの溶解度を増進し、且つ／又は溶液中でハロゲン化サリチルアニリドを維持することを助け得る。さらなる溶媒は、例えば、その中でハロゲン化サリチルアニリドが可溶性である極性有機溶媒、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドがさらなる溶媒中で２重量％超の溶解度を有する極性有機溶媒であり得る。
【０１９６】
極性有機溶媒は、プロトン性極性有機溶媒であり得る。一実施形態では、溶媒は、約１０〜約４５の比誘電率、例えば、約１０〜約２５の比誘電率を有するプロトン性極性有機溶媒である。特定の極性プロトン性有機溶媒は、約１０〜約２０の比誘電率を有するものであり、ここで、いずれの場合にも、比誘電率は、２０〜２５℃にて測定する。有機溶媒の比誘電率は周知であるか、又は周知の技術を使用して測定することができる。
【０１９７】
１０〜４５の範囲の比誘電率を有する代表的なプロトン性極性有機溶媒は、表１において示したものを含む。
【０１９８】
【表１】
2021535212.tif 000007
【０１９９】
その範囲内の比誘電率を有するさらなる極性有機溶媒は、周知である（例えば、“Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｍｅｄｉａ”  Ｂｙ  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｒｉｚｏｎａ）．  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．  １９９９を参照されたい）。例えば、極性有機溶媒は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、グリセロール、プロピレングリコール、又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコールステアリルエーテル及びプロピレングリコールイソステアレートから選択し得る。
【０２００】
実施形態では、極性有機溶媒は、約１０〜約４５の比誘電率、例えば、２５℃にて約１０〜約２５の比誘電率を有する非プロトン性極性有機溶媒である。
【０２０１】
存在するとき、さらなる溶媒は、組成物の３５重量％までの量で適切に存在する。例えば、組成物の３０重量％まで、２５重量％まで、２０重量％まで、１５重量％まで又は１０重量％まで。特定の実施形態では、さらなる溶媒は、１０％未満、例えば、８％未満、６％未満、５％未満又は３％未満の量で存在し、ここで、％は、非水性組成物の重量に基づいた重量によるものである。さらなる溶媒は、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１〜１０％、３〜３０％、３〜２０％、３〜１５％、５〜３０％、５〜２０％又は５〜１０％の量で存在してもよく、ここで、％は、組成物の重量に基づいた重量によるものである。
【０２０２】
非エタノール性組成物
局所組成物中のエタノールの存在は、特に、敏感な皮膚を有する患者において皮膚の乾燥及び／又はピーリングをもたらし得る。これは、皮膚の状態、例えば、皮膚炎（例えば、ＡＤ）を有する患者において特定の問題であり得る。したがって、ある特定の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドを含む局所組成物は、エタノール非含有である。このように、好ましい実施形態では、局所ハロゲン化サリチルアニリド組成物は、非水性、非エタノール（エタノール非含有）組成物、例えば、非水性、非エタノールゲル組成物を含む。
【０２０３】
吸収増強剤
局所組成物は、吸収増強剤を任意選択で含み得る。吸収は、表皮及び表皮へのハロゲン化サリチルアニリドの透過を増進するように作用する任意の物質でよい。適切な吸収増強剤は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれているＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｉｂａｃｈ  （２００５）  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ＩＳＢＮ  ９７８０８４９３２１５２８に開示されている経皮的な吸収増強剤を含む。
【０２０４】
吸収増強剤は、局所組成物中に存在するとき、例えば、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；尿素；脂肪アルコール、例えば、飽和若しくは不飽和であり得るＣ８〜Ｃ１８脂肪アルコール（例えば、カプリルアルコール又はセトステアリルアルコール）；ポリオール、例えば、グリセロール；グリコール（例えば、プロピレングリコール又はヘキシレングリコール）；Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）；精油（例えば、テルペン又はテルペノイド）；ピロリドン（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；オキサゾリジノン（例えば、４−デシルオキサゾリジン−２−オン）界面活性剤（例えば、非イオン性、アニオン性若しくはカチオン性の界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、例えば、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０（（ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン）又はポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン））、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤、例えば、ポリエトキシ化ステアリルエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ  Ｓ７２１（ステアリルアルコールに由来するポリオキシエチレン脂肪酸エーテル）又はＢｒｉｊ  Ｓ２（ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル））、ポロキサマー又はペグ化された脂肪酸グリセリド、例えば、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ）、グリセロールの脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸グリセリル、又は脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル（例えば、セチルアルコール及び／又はステアリルアルコール、特定の例は、セテアレス−１５、−１６、−１７、−１８、−１９、−２０、−２１、−２２、２３−、−２４、又は−２５、特に、セテアレス−２０を含む）、ポリエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステルから選択し得る。吸収増強剤はまた、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）であり得る。好ましい吸収増強剤は、吸収増強剤と関連する望ましくない忍容性への影響、例えば、対象において皮膚炎（例えば、ＡＤ）を増悪し得る刺激作用を最小化するように、皮膚の構造に対して最小の影響を有するものである。特定の吸収増強剤は、ポリオール、例えば、プロピレングリコール又はグリセロールを含む。したがって、吸収増強剤は、プロピレングリコールであり得る。吸収増強剤は、グリセロールであり得る。特に、ハロゲン化サリチルアニリドが吸収増強剤中で可溶性であるとき、吸収増強剤はまた、組成物中のさらなる溶媒として作用し得ることを理解すべきである。
【０２０５】
存在するとき、吸収増強剤は、局所組成物（例えば、ゲル組成物）の３５重量％まで、例えば、０．５％〜３５％、１％〜３５％、５％〜３０％、１０％〜３０％、５％〜３５％、５％〜３０％又は１０％〜３０％の量でよく、ここで、％は、組成物の重量によるものである。
【０２０６】
他の成分
本明細書に記載されているハロゲン化サリチルアニリド組成物（例えば、局所組成物）は、ハロゲン化サリチルアニリドに加えて、１種若しくは複数のさらなる添加剤、及び上記の他の添加剤（例えば、非水性局所組成物中のＰＥＧ）を含み得る。さらなる添加剤は、局所投与のための必要とされる形態の組成物を提供するように選択し得る。さらなる添加剤は、例えば、粘度修正剤、乳化剤、界面活性剤、保湿剤、油、ワックス、溶媒、保存剤、ｐＨ修正剤（例えば、適切な酸又は塩基、例えば、有機酸又は有機アミン塩基）、緩衝液、抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン）、結晶化阻害剤（例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、着色剤、香料から選択される１種若しくは複数の添加剤であり得る。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌに列挙されているように、このようなさらなる添加剤の代表例は周知である。さらなるより特定の添加剤は、本明細書における実施例において記載されている非水性組成物のいずれかにおいて示されている。
【０２０７】
他の配合物
一部の実施形態では、局所組成物は、
（ｉ）ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択されるハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）４０℃未満の融点を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
を含む、非水性局所組成物ではない。
【０２０８】
一部の実施形態では、局所組成物は、
（ｉ）ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択されるハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；並びに
（ｉｉ）６０重量％超のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ここで、ＰＥＧの平均分子量は、６００若しくはそれ未満である）
を含む、非水性局所組成物ではない。
【０２０９】
一部の実施形態では、局所組成物は、
（ｉ）ニクロサミド、ラホキサニド、オキシクロザニド及びクロサンテルから選択されるハロゲン化サリチルアニリド、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物；
（ｉｉ）６０重量％超のＰＥＧ（ここで、ＰＥＧの平均分子量は、６００若しくはそれ未満である）；並びに
（ｉｉｉ）ゲル形成剤
を含む、非水性局所組成物ではない。
【０２１０】
一部の実施形態では、局所組成物は、
（ｉ）１〜３重量％のニクロサミド、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）９４〜９８重量％のＰＥＧ４００；並びに
（ｉｉｉ）１〜３重量％のカルボマー、例えば、カルボマー９７４Ｐ
を含む、非水性局所組成物ではない。
【０２１１】
局所組成物の製造
本明細書に記載されている局所組成物は、周知の方法を使用して製造し得る。例えば、ＰＥＧを含む非水性ゲル組成物は、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリドをＰＥＧに溶解するステップと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの溶液とゲル形成剤とを合わせ、混合物を形成させるステップと；
（ｉｉｉ）ゲルの混合物をもたらすステップと
を含むプロセスによって調製し得る。
【０２１２】
適切には、ハロゲン化サリチルアニリドを、ステップ（ｉ）におけるＰＥＧに完全に溶解し、溶液を形成させる。溶解は、撹拌による又は超音波を当てることによる混合物の撹拌によって助け得る。任意選択で、混合物を加熱して、溶解を促進し得る。しかし、好ましくは、溶液は、周囲温度にて調製される。任意選択で、非溶解のままである任意のハロゲン化サリチルアニリドは、溶液とプロセスのステップ（ｉｉ）におけるゲル形成剤とを合わせる前に、適切な濾過又は他の分離方法によって除去し得る。
【０２１３】
ステップ（ｉ）からの溶液をゲル形成剤に加え得るか、又は代わりに、ゲル形成剤を溶液に加え得る。任意選択で、ゲル形成剤をいくらかのＰＥＧに溶解して、溶液又は分散液を形成してもよく、その後、これをステップ（ｉ）からの溶液と合わせる。適切には、ゲル組成物の任意のさらなる任意選択の構成要素、例えば、吸収増強剤、さらなる溶媒などを、組成物のゲル化の前に、混合物に加える。代わりに、ゲル生成の後に、任意選択の構成要素の１つ若しくは複数を、さらなる構成要素とゲルとを混合することによって加えることができる。
【０２１４】
ステップ（ｉｉｉ）におけるゲル生成は、使用されるゲル形成剤の性質によって様々な方法によって影響を受け得る。例えば、ゲル形成剤がサーモトロピックである場合、ステップ（ｉ）からの溶液を加える前に、ゲル形成剤を加熱して、液体を形成し得る。ゲル形成剤と溶液との混合に続いて、このように得られた混合物を冷却して、それによって混合物のゲル化をもたらし得る。代わりに、ゲル化がイオン性架橋によってもたらされる場合、適切なイオン性剤をステップ（ｉｉｉ）における混合物、例えば、適切な塩に加え、それによって、混合物がゲル化することをもたらす。ゲル化はまた、適切な酸又は塩基を使用して混合物のｐＨを変化させることによって誘発し、ゲル化が起こるための必要とされるｐＨを達成し得る。このプロセスは、無水条件下にて無水試薬を使用して適切に行われ、このように得られたゲル組成物が非水性ゲル組成物であることを確実にする。
【０２１５】
ゲル形成剤がカルボマーであるとき、非水性ゲル組成物の調製のための特定のプロセスは、
（ｉ）ハロゲン化サリチルアニリドをＰＥＧに溶解することと；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの溶液とカルボマーとを合わせ、混合物を形成させることと；
（ｉｉｉ）混合物を加熱し、ゲルを形成させることと
を含む。
【０２１６】
このプロセスのステップ（ｉ）は、室温にて適切に行われる。溶液とカルボマーとを合わせた後、混合物を混合し、均一な分散液を実現する。混合は、任意の適切な方法、例えば、撹拌を使用して、又は好ましくは、ホモジナイゼーションによって行うことができる。このように得られた分散液は、ステップ（ｉｉｉ）におけるゲル生成の前に適切に脱気される。
【０２１７】
ステップ（ｉｉｉ）において、混合物を、好ましくは、撹拌しながら、６０〜８０℃の温度に、例えば、約７０℃で適切に加熱する。混合物は、この温度にて十分な時間の間保持し、均質で透明な分散液を形成し、ゲル生成をもたらし得る。典型的には、約３０分の保持時間は、カルボマーの溶媒和及びゲル生成を可能とするのに十分である。
【０２１８】
このプロセスは、無水試薬を使用して無水条件下にて適切に行われ、このように得られたゲル組成物が非水性ゲルであることを確実にする。
【０２１９】
本発明の組成物がローション剤、軟膏剤又はクリーム剤の形態であるとき、組成物は、このような組成物の調製のための公知の方法を使用して調製し得る。例えば、ローション剤又は軟膏剤は、ハロゲン化サリチルアニリド、並びに配合物を構成する他の添加剤、例えば、粘度調節剤、溶媒及び／又は界面活性剤を単純にブレンドすることによって調製し得る。
【０２２０】
非水性局所組成物はまた、非水性エマルジョン又はマイクロエマルジョンとして調製し、例えば、非水性クリーム剤の形態の組成物を提供し得る。非水性エマルジョン及びマイクロエマルジョンは、周知の方法を使用して調製し得る。非水性エマルジョン及びマイクロエマルジョンは、２つの不混和性の非水相を混合することによって調製し得る。適切には、非水性親水性相（例えば、極性添加剤及びハロゲン化サリチルアニリドを含む親水性相）は、不混和性の疎水性相（例えば、非極性疎水性添加剤を含む）と共に乳化される。非水性エマルジョンは、連続疎水性相及び不連続親水性相を含み得る。しかし一般に、非水性エマルジョンは、連続親水性相及び不連続疎水性相を含む。非水性親水性相は、ハロゲン化サリチルアニリド及びＰＥＧを含み、非水性疎水性相は、疎水性相、例えば、中鎖トリグリセリド、植物性油、炭化水素油又は鉱油、例えば、パラフィンと不混和性である非極性液体を含み得る。一般に、非水性エマルジョンは、１種若しくは複数の適切な界面活性剤又は乳化剤、例えば、１種若しくは複数の非イオン性界面活性剤（例えば、マクロゴールセトステアリル、セトステアリルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、Ｂｒｉｊ  ｓ７２１、Ｂｒｉｊ  Ｓ２、セテアレス−２０又はマクロゴールステアリルエーテル）によって安定化される。エマルジョン又はマイクロエマルジョンは、周知の方法を使用して、例えば、非水性エマルジョン又はマイクロエマルジョンの他の構成要素と一緒の、疎水性相との親水性相のホモジナイゼーションによって形成し得る。
【０２２１】
投与量及び投与量レジメン
皮膚炎（例えば、ＡＤ）の処置において使用するためのハロゲン化サリチルアニリドの有効量は、対象が本明細書に記載されている皮膚炎（例えば、ＡＤ）の症状の１つ若しくは複数を軽減するか、又は皮膚炎（例えば、ＡＤ）の進行若しくは発生を遅延させるのに十分な量である。
【０２２２】
単一の剤形を生成するために１種若しくは複数の添加剤と合わせる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変化する。例えば、ヒトへの局所投与を対象とした配合物は一般に、皮膚炎病変をカバーするのに十分な量で投与される。適切には、組成物は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｃｍ２；約０．０１〜約０．５ｍｇ／ｃｍ２；約０．０１〜約０．５ｍｇ／ｃｍ２；又は約０．０１〜約０．３ｍｇ／ｃｍ２、例えば、約０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７，１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４又は２．５ｍｇ／ｃｍ２のハロゲン化サリチルアニリドの用量を提供する量で塗布される。組成物は、この所望の用量のハロゲン化サリチルアニリドを提供するのに十分な量で塗布される。これは当然ながら、組成物中のハロゲン化サリチルアニリドの濃度によって決まる。典型的には、組成物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｃｍ２；約１〜約２０ｍｇ／ｃｍ２；約１〜約５ｍｇ／ｃｍ２；約２〜５ｍｇ／ｃｍ２；約２〜約１５ｍｇ／ｃｍ２又は約４〜約１０ｍｇ／ｃｍ２の量で塗布される。
【０２２３】
対象へと局所的に投与されたとき、ハロゲン化サリチルアニリドは、皮膚病の病変へと直接適切に塗布される。適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、局所組成物の形態で局所的に塗布し、病変の実質的に全ての被覆を実現するように、処置される病変の部位において皮膚へと穏やかに擦り込む。任意選択で、ハロゲン化サリチルアニリドを含む組成物は、適切な担体基材、例えば、ハロゲン化サリチルアニリドを含む組成物を含浸したか、又は担持する創傷被覆材又はパッチを使用して局所的に塗布し得る。病変を担体基材の中若しくは上に存在するハロゲン化サリチルアニリドと接触させるように、担体を病変に塗布し得る。
【０２２４】
ハロゲン化サリチルアニリドの（例えば、局所的）投与の頻度は、医師が容易に決定し得るいくつかの要因、例えば、皮膚炎（例えば、ＡＤ）の重症度によって決まる。適切には、ハロゲン化サリチルアニリドは、１日当たり１回、２回、３回若しくは４回局所的に投与される。処置の持続時間は、例えば、１週間若しくはそれより長く、２週間若しくはそれより長く、３週間若しくはそれより長く、４週間若しくはそれより長く、６週間若しくはそれより長く、１２週間若しくはそれより長く、６カ月若しくはそれより長く、又は１年若しくはそれより長くてよい。したがって、一部の実施形態では、ハロゲン化サリチルアニリドは、５日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１２週間、６カ月、又は１年若しくはそれより長い期間、１日当たり１回若しくは２回、局所的に投与される。例えば、ハロゲン化サリチルアニリドは、５日超の期間、例えば、１週間超、２週間超又は４週間の間、１日当たり１回若しくは２回局所的に投与される。
【実施例】
【０２２５】
実施例１：非水性局所ニクロサミド配合物
非水性局所ニクロサミドゲル配合物
表２において示す局所ゲル組成物を調製した。
【０２２６】
【表２】
2021535212.tif 000008
【０２２７】
組成物は、下記のように調製した。ニクロサミド２００ｍｇ、ＰＥＧ４００（配合物Ａについて９．５６ｇ及び配合物Ｂについて９．３６ｇ）を、青いキャップのボトル中で秤量した。透明な溶液が形成されるまで混合物を室温にて撹拌した。２４０ｍｇ。次いで、カルボマー９７４ＰをニクロサミドＰＥＧ４００溶液に分散させた。分散液をホモジナイズし、脱気した。次いで、懸濁液を７０℃にて加熱し、約３０分後に均一な分散液が形成されるまで２５０ｒｐｍにて機械的に撹拌した。次いで、最終溶液を冷却し、表題非水性ゲル組成物を得た。
【０２２８】
さらなる使用の前に、最終配合物を光から保護した。
【０２２９】
さらなる非水性局所組成物
表３及び４において示す非水性局所組成物を調製した。
【０２３０】
【表３】
2021535212.tif 000009
【０２３１】
【表４】
2021535212.tif 000010
【０２３２】
表３及び４において示した軟膏配合物Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは、下記の一般方法を使用して非水性エマルジョンとして調製した。
【０２３３】
エマルジョン及び無水ニクロサミドの親水性相（表３及び４における見出し「親水性相」を参照されたい）を容器中で撹拌しながら一緒に混合し、親水性相中のニクロサミドの溶液を形成した。一般に、親水性相を約６０〜７５℃の温度（一般に、約７０℃）にて穏やかに加熱し、ニクロサミドの溶解を助けた。
【０２３４】
見出し「疎水性相及び乳化剤」下の油及び乳化剤を含む疎水性相を、加熱した容器中で撹拌することによって一緒に混合した。温度は約６０〜７５℃（一般に、約７０℃）であった。
【０２３５】
相分離を回避するために疎水性相及び親水性相を穏やかに撹拌しながら一緒に混合し、混合物を約４０〜５０℃の温度に冷却した。次いで、混合物をホモジナイズして、最終組成物を得た。
【０２３６】
このように得られた組成物の外観及び特性のいくつかを、表３及び４において「外観」とマークしている横列に記載する。
【０２３７】
実施例２：健常な志願者及びアトピー性皮膚炎を有する患者における局所的に塗布されたニクロサミドの安全性及び有効性をアセスメントする臨床治験
研究デザイン
２相でのプロスペクティブ、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究。
【０２３８】
治験の第１相−健常な志願者に対する試験
治験の第１相の第１の目的
研究の第１の目的は、健常な志願者における局所ニクロサミド配合物の安全性及び忍容性を示すことである。
【０２３９】
治験の第１相についての第２の目的：
・局所ニクロサミド組成物の局所及び全身的曝露を決定する。
探究の目的：
・局所ニクロサミド組成物の局所忍容性に対する例示的情報を集める。
・治験の第２相へと進むために最も許容される配合を決定する。
【０２４０】
第１相における患者：
無作為化比１：１；右又は左の腕上に無作為化されたニクロサミド組成物又はプラセボの塗布。
【０２４１】
組入れ基準：
・サインをした日付入りインフォームドコンセントを得ている。
・年齢１８〜７０歳。
・男性又は女性。
・出産可能な女性対象は、治験処置の前に陰性の尿妊娠試験によって妊娠していないことを確認しなければならない。
・出産可能な女性対象は、治験のエントリーにおいて完了まで有効な避妊薬を自発的に使用しなければならない。
・男性対象は、治験の持続時間の間、適当な避妊法を使用することに同意しなければならない。
【０２４２】
研究の第１相についての除外基準：
・治験責任医師が臨床的に無関係であると考えない限り、医薬品の恒常的な使用。
・この研究の１日目の前の１４日のうちで腕上の任意の皮膚科薬物療法の使用。
【０２４３】
第１相プロトコル
研究の第１相は、３０人の健常な志願者を有する群を含んだ。これらのボランティアのそれぞれは、４つの別々の領域において、７日の期間の間にニクロサミド局所配合物又はビヒクル対照で１日２回処置された。
【０２４４】
下記の局所ニクロサミド配合物を試験した：
−２％ニクロサミド非水性皮膚用ゲル：表２に記載されている配合物Ａ
−２％ニクロサミド非水性皮膚用クリーム：表３に記載されている配合物Ｇ
治験の各腕について、ビヒクルのみを含む（すなわち、ニクロサミドを伴わない）プラセボ配合物をまた試験した。
【０２４５】
投与量及び投与
−投与経路：局所的。
−処置の持続時間：７日。
各ボランティアは、４つの配合物（２つの活性配合物及びそれらのそれぞれのプラセボ）を腕の背側において画定された皮膚領域に塗布された。処置される体の領域は、５ｃｍの直径（概ね２０ｃｍ２）を有する皮膚用マーカーで円をマークした。健常な志願者は、体の領域を１日２回、それぞれ、０８：００（＋／−２時間）及び２０：００（＋／−２時間）において７日間処置された。それぞれの配合物の予想される用量は、２〜５ｍｇの生成物／ｃｍ２／日であった（０．０４〜０．１ｍｇのニクロサミド／ｃｍ２に対応する）。皮膚用配合物を塗布した後１０分間乾燥させた。
【０２４６】
−３１日目から−１日目にスクリーニング来院を行った。１日目に、患者を無作為化し、これはまた処置の最初の日であった。１〜７日目に、健常な志願者を研究サイトにおいて１日２回処置した。８日目に、ＰＫ分析と併せて最終用量を塗布した。最終検査（研究の終わり）を１５日目に行った。
【０２４７】
６人のさらなる健常な志願者はまた、方法の試験のために登録した。ボランティア及び医師の両方に対して処置を盲検化した。処置される体の領域は概ね５ｃｍの直径を有するサークルであり、予想される用量は２〜５ｍｇの生成物／ｃｍ２（１ｃｍ２当たり０．０４〜０．１ｍｇの活性物質）であった。
【０２４８】
治験における健常な志願者をまた、最後の用量の後にＰＫ分析に供した。ＰＫ分析は、ニクロサミドへの全身的曝露をアセスメントする最終曝露の後の血液の試料採取、及び皮膚におけるニクロサミドへの局所曝露をアセスメントする皮膚生検試料採取が関与した。３０人の健常な志願者を単一のパンチ生検のために無作為化し、それぞれの活性配合物からの１０の生検試料を集めた。これは、それぞれの健康なボランティアについて１つの活性処置領域を、生検試料採取の前に非盲検化しなければならなかったことを意味する。これが配合物の安全性の盲検アセスメントを妨げないことを確実にするために、８日目の朝に安全性をアセスメントし、次いで、８日目に、生物分析と併せて、１５回目の用量を与えた。生検物はそれぞれの配合物の塗布の１時間（＋／−１０分）後に採取した。
【０２４９】
パンチ生検
無菌の一度使うだけの使い捨ての生検パンチ（ＢＰ４０Ｆ、Ｋａｉ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ、Ｓｏｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して皮膚生検物を採取した。６人の処置されていない健常な志願者について、生検物を１日目に採取した。方法検証群について１０ｍＬの血液を１日目において集め、血液中のニクロサミド濃度を決定した。
【０２５０】
３０人の処置された健常な志願者について、皮膚生検物を８日目に１５回目の塗布の１時間後（＋／−１０分）に採取した。
【０２５１】
皮膚生検試料中のニクロサミドの濃度は、有効性が確かめられた生物分析ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して決定した。
【０２５２】
下記のクロマトグラフィー条件を使用した。
【０２５３】
【表５】
2021535212.tif 000011
【０２５４】
質量分析法は、陰性エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ−ｖｅ）で作動するＳｈｉｍａｄｚｕ８０５０質量分析計を使用して行った。
【０２５５】
ニクロサミドを含有する皮膚生検試料の調製
皮膚生検試料の抽出を、下記のように行った：
１．組織を小片に切断し、振盪機を使用して５．０ｍｌのＤＭＳＯ／アセトニトリル（５０／５０ｖ／ｖ）で室温にて一晩抽出する。
２．３７００ｇにて組織をスピンダウンし、上清を集め、それをフリーザー（−２０℃）中に貯蔵する。
【０２５６】
皮膚生検物におけるニクロサミド濃度の決定
５０μｌの未処置のヒト皮膚の抽出物を、１０μｌの操作用標準液でスパイクした（標準物質の濃度を各パラメーターについて提供する）。試料をボルテックスで撹拌し、次いで、２００μｌのメタノール／水溶液１；１（ｖ：ｖ）を加えた。最後に、試料を４℃及び２０００ｇにて１０分間遠心した。上清をＨＰＬＣプレートへと移し、ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。
【０２５７】
局所忍容性のアセスメント
局所配合物の塗布の部位における局所皮膚の忍容性は、ＦＤＡ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｋｉｎ  Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  （１９９９）によって、８ポイント皮膚アセスメントスコアを使用して、全ての処置来院において治験責任医師がアセスメントした。０〜７の皮膚アセスメントスコアは、下記のように定義した。
０＝刺激作用の証拠なし、
１＝最小の紅斑、かろうじて認知できる、
２＝確定的な紅斑、容易に目に見える；最小の浮腫又は最小の丘疹応答、
３＝紅斑及び丘疹、
４＝確定的な浮腫、
５＝紅斑、浮腫、及び丘疹、
６＝小水疱性の発疹、
７＝試験部位を越えて広がる強い反応。
【０２５８】
治験の第１相からの結果
局所皮膚用ニクロサミド配合物及びプラセボ配合物の全ては、投与の部位において副作用の徴候を伴わずに耐容性良好であった。６つの治験用医薬品の全てを、全ての対象における全ての時点において０でスコア化したが、表５を参照されたい。
【０２５９】
【表６】
2021535212.tif 000012
【０２６０】
ニクロサミドへの全身的曝露は、ニクロサミドの平均血清濃度０．２４ｎｇ／ｍＬを伴って最小であり、一方、皮膚への局所曝露は相当なものであった（表６を参照されたい）。
【０２６１】
【表７】
2021535212.tif 000013
【０２６２】
研究の第１相からの結果は、試験した皮膚用ニクロサミド及びプラセボ配合物が、投与の部位における副作用の徴候を伴わずに局所的に耐容性良好であることを示した。安全性の懸念は同定されず、配合物は、最小の全身的曝露を伴って皮膚へと治療的に関連性のある濃度を送達した。
【０２６３】
研究の第１相の完了の後、２％ニクロサミドゲル配合物Ａは、治験の第２相のために選択し得る。
【０２６４】
治験の第２相−２％ゲル配合物ＡによるＡＤ患者の処置
治験の第２相の第１の目的
スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）がコロニー形成した中等度のアトピー性皮膚炎を有する患者の集団における局所２％ニクロサミドゲル配合物Ａの安全性及び忍容性を示すこと、並びに４日及び７日の処置の後、ビヒクルと比較して、局所ニクロサミド組成物の有効性をアセスメントすること。
【０２６５】
治験の第２相のための第２の目的
・処置されたアトピー性皮膚炎病変に対する局所ニクロサミド組成物の影響をアセスメントする。
・局所ニクロサミド組成物の全身的曝露を決定する。
【０２６６】
探究の目的：
・そう痒に対する局所ニクロサミド組成物及び配合物の影響をアセスメントすること（視覚アナログ（ＶＡＳ）スケールを使用した）。
・局所ニクロサミド組成物の有効性についての例示的情報を集めること。
・単一の病変毎にＥＡＳＩスコアをアセスメントすること。
・ＡＤ患者の皮膚ミクロビオーム上の作用をアセスメントすること。
【０２６７】
第２相治験プロトコル
研究の第２相において、アトピー性皮膚炎を患っており、且つＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）がコロニー形成した４０人の成人患者を含める。患者は、別々のアトピー性皮膚炎病変へと処置及びビヒクルの１日当たり１回若しくは２回の塗布を受ける、それぞれ２０人の患者の２群に無作為化する。さらに、どの病変上に薬物又はプラセボを投与するかについて患者を無作為化及び盲検化する。また、２つの群のそれぞれからの５人の患者について、長期間の薬物動態分析を行う。
【０２６８】
第２相における患者
群毎に２０人の患者（群１：１日１回の投与（ｑｄ）、群２：１日２回（ｂｉｄ））。
無作為化比１：１、研究の第２相において処置領域上への無作為化されたニクロサミド組成物又はプラセボの塗布。
【０２６９】
第２相についての組入れ基準
治験の第１相についての同じ一般組入れ基準及び下記のさらなる組入れ基準を使用した。
・限局性疾患、ここで、２つの個々の病変はそれぞれが１０〜２００ｃｍの領域をカバーし、それぞれの個々の病変は治験責任医師による１〜４の包括的アセスメント（ＩＧＡ）スコアを有する。
・１０〜２００ｃｍ２の面積のさらなる限局性疾患病変、ここで、個々の病変は、験責任医師による１〜４の包括的アセスメント（ＩＧＡ）スコアを有する。
【０２７０】
研究の第２相についての除外基準：
・全身的適用のために摂取した過去２カ月以内の抗生物質（全身的又は局所的）による処置、及び研究にエントリーする前の局所抗生物質の４週間の使用、及び研究の間のこれらの使用
・ここ４週間以内のシクロスポリンによる処置、ここ８週間以内のメトトレキサート又はミコフェノール酸モフェチルの使用、及び研究にエントリーする前の生物学的半減期の５倍以内の生物学的製剤
・処置の開始の前の１週間及び研究の間の局所的（皮膚科学的）ステロイド及びカルシニューリン阻害剤による処置
・ここ１カ月のうち及び研究の間の全身性ステロイドによる処置
・スクリーニングの前の１週間のうちで及び研究処置期間の間の消毒石鹸の使用
【０２７１】
研究の第２相において試験する組成物
２％ニクロサミド皮膚用ゲル配合物Ａ；及びビヒクルのみを含むプラセボ（すなわち、ニクロサミドを有さないゲル配合物）
【０２７２】
研究プロトコル第２相
治験の第２相のために、スクリーニング来院を行う。スクリーニング来院の１０日後まで、無作為化来院を行う。無作為化来院は、７日の処置期間の最初の来院である。全ての群の５人の患者について、さらなる血液試料採取を伴う長期間の薬物動態分析（ＰＫ）を行う。この長期間のＰＫ試料採取にエントリーする患者は、１日目に最初の用量の前に（投薬の前の１０分以内）、血液試料を採取される。７日目に、血液試料は、最後の用量の前の１時間のうちで（＋／−１０分）並びに最後の用量の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後及び８時間後（＋／−１０分）に採取される。７日目に、ＰＫ分析と併せて研究サイトにおいて最終用量を朝に塗布する。最後の処置の４日〜１０日後に、最終検査（研究の終わり）を計画する。患者毎の研究の持続時間は、２９日までである。
【０２７３】
治験の第２相における投与量及び投与
第２相研究において、それぞれの患者は、２つの配合物（１つの活性剤及び１つのプラセボ）を１０〜２００ｃｍ２のサイズのアトピー性皮膚炎病変に塗布する。病変を１日１回（ｑｄ）又は１日２回（ｂｉｄ）処置する群に患者を無作為化する。患者は、処置される病変全体へと皮膚用配合物の薄い層を塗布するように指示される。１日１回の群は、０．０４〜０．１ｍｇの活性物質／ｃｍ２／日に対応する２〜５ｍｇの皮膚用配合物／ｃｍ２／日を受けると推定される。１日２回の群は、０．０８〜０．２ｍｇの活性物質／ｃｍ２／日に対応する４〜１０ｍｇの皮膚用配合物／ｃｍ２／日を受けると推定される。
【０２７４】
医薬品は、少なくとも１０分間、処置領域から除去すべきではない。その後、対象は、過剰な治験用医薬品をペーパータオルで除去し得る。領域の相互汚染を回避するように注意をすべきである。処置領域当たり１枚のペーパータオルを使用しなければならない。１時間の観察期間内に領域の洗浄は許容されない。
【０２７５】
ニクロサミドへの局所的及び全身的曝露
３０人の患者は、最終投薬後に最後の用量の投与に続いて１時間（＋／−１０分）で１つの血液試料を採取される。１０人の患者（各研究群から５人）は、長期間の薬物動態学的試料採取にエントリーし、各患者は７つの血液試料を採取される（最初の用量前、最後の用量前（投薬の前の１０分以内）並びに最後の用量の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、及び８時間後（＋／−１０分））。
【０２７６】
１日２回処置される群における患者についての最後の投薬は７日目の朝に行う。
【０２７７】
ＰＫ試料の調製：
９ｍｌのヘパリン血液チューブを室温にて最大１時間貯蔵し、次いで、２０００ｇ／４℃にて１０分間遠心し、３つの一定分量へと分割する。
【０２７８】
皮膚試料採取
処置された領域をスワブ技術によって採取し、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の定量培養を可能とする。具体的には、無菌の綿スワブを、０．０７５Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．９中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００からなる緩衝液中に浸漬する。６．４平方センチメーターのサイズのテンプレートに、綿スワブで１０秒間筋をつけ、１ｍｌの緩衝液に可溶化し、ＣｈｒｏｍＩＤ寒天プレート上に筋をつけた。さらに、緩衝液の試料を、確立した方法論を使用した１６Ｓ  ｒＤＮＡ配列決定を使用した微生物の多様性の定量化に供する（Ｋｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ２０１２  ２２：  ８５０−８５９）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を有する病変におけるコロニー形成の定義についてのカットオフ値は、１０００ｃｆｕ／ｃｍ２として定義される。
【０２７９】
第３の未処置の（対照）病変がベースラインにおいてコロニー形成されている場合、それを来院において皮膚試料採取に供する。ベースラインにおいてこの病変がコロニー形成されていない場合、この病変に対してさらなる皮膚試料採取は行わない。皮膚試料の微生物の多様性は、有効性が確かめられた方法を使用して決定する。
【０２８０】
アトピー性皮膚炎病変のアセスメント
治験の第２相におけるアトピー性皮膚炎病変をアセスメントするために、治験責任医師による包括的アセスメント（ＩＧＡ）スコア、及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）及び領域を、下記の定義によってアセスメントする：
【０２８１】
ＩＧＡスコア：
０：炎症消失（炎症性徴候なし）
１：殆ど炎症消失（認知できるくらいの紅斑、認知できるくらいの丘疹形成／浸潤）
２：軽度の疾患（軽度の紅斑及び軽度の丘疹形成／浸潤）
３：中等度の疾患（中等度の紅斑、中等度の丘疹形成／浸潤）
４：重度の疾患（重度の紅斑、重度の丘疹形成／浸潤）
【０２８２】
ＥＡＳＩスコア：
限局性疾患重症度スコアは、標的病変について記録する。重症度スコアは、４つの徴候についての強度スコアの合計である。４つの徴候は、
１．発赤（紅斑、炎症）
２．厚さ（硬化、丘疹形成、腫れ−急性湿疹）
３．引っかくこと（表皮剥離）
４．苔癬化（しわの入った皮膚、小結節痒疹−慢性湿疹）
である。
【０２８３】
それぞれの体の区域におけるそれぞれの徴候の平均強度は、なし（０）、軽度（１）、中等度（２）及び重度（３）としてアセスメントする。
【０２８４】
治験の第２相の間にそう痒重症度のアセスメントのためのＶＡＳスケールを使用する。
【０２８５】
実施例３：中等度のアトピー性皮膚炎を有する患者における局所的に塗布されたニクロサミドの有効性及び安全性を評価する二重盲検、無作為化、個人内ビヒクル対照、第２相研究
上記の表３において記載したような局所ニクロサミド配合物Ｇを、下記の臨床治験において試験した。
【０２８６】
研究についての理論的根拠
Ｗｕら（２０１４年、同書）は、ニクロサミドが、樹状細胞の活性化をモジュレートし、炎症促進性サイトカインの発現を抑制することによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗炎症特性を示したことを報告する。この研究は、ニクロサミドが、アトピー性皮膚炎の徴候及び症状に対する治療効果へと変換することができる抗炎症特性を有するかどうかを調査する。
【０２８７】
研究デザイン
中等度のアトピー性皮膚炎（治験責任医師による３の包括的アセスメント［ＩＧＡ］）を有する３１人の患者を、この二重盲検無作為化、個人内ビヒクル対照、第２相研究に含め、局所的に塗布されたニクロサミドの有効性及び安全性を評価した。患者は、≧５の総徴候スコア（ＴＳＳ）を有する少なくとも３×３ｃｍのアトピー性皮膚炎の少なくとも２つの領域を有した。２人の患者は、２２日目の前に研究を中断した。
【０２８８】
患者は、ニクロサミド２％組成物及びビヒクルの局所適用を１日１回、３週間受け、それに続いて１週間のフォローアップ期間があった。局所ニクロサミド２％及びビヒクルを、アトピー性皮膚炎の２つの別々の標的病変上に塗布した（少なくとも２ｃｍ離れた少なくとも３×３ｃｍの病変、顔、頭皮、生殖器、手、及び足を除く）。塗布領域（５×５ｃｍ）を、塞がずに１週間につき６日の５ｍｇ／ｃｍ２でのニクロサミド２％又はビヒクルの１日１回の塗布について無作為化（１：１）した。患者は、全ての研究薬の塗布のために全部で３週間の間研究サイトに行った。
【０２８９】
有効性は、総徴候スコア（ＴＳＳ）及び処置領域アセスメント（ＴＡＡ）を使用してアセスメントした。安全性は、生命徴候、身体検査、臨床検査室試験（血液学；生化学；尿検査）によって、及び有害事象（ＡＥ）を集めることによってアセスメントした。
【０２９０】
全ての患者において３つの皮膚生検物を集めた（ベースラインの１日目における投薬前における病変性皮膚から１つ、及び２２日目における病変性皮膚から２つ（局所ニクロサミド２％が塗布されているもの、及びビヒクルが塗布されているもの））。病変性皮膚生検物を、皮膚厚さ及び炎症バイオマーカーについて分析した。
【０２９１】
研究エンドポイント
第１のエンドポイント：
・それぞれの処置群における局所的及び全身的処置中に発生した有害事象（ＡＥ）の数（３４日間）。
【０２９２】
第２のエンドポイント：
・８日目、１５日目及び２２日目における病変ＴＳＳにおけるベースライン（１日目における投薬前）からの変化。
・局所的に塗布されたニクロサミド２％へと無作為化された領域についての、ビヒクルと比較した、８日目、１５日目及び２２日目における病変の処置領域アセスメント（ＴＡＡ）におけるベースライン（１日目における投薬前）からの変化。
・局所的に塗布されたニクロサミド２％へと無作為化された領域についての、ビヒクルと比較した、２２日目における皮膚バリア及びバイオマーカーレベルにおけるベースラインからの変化。
【０２９３】
組入れ基準
他に特定しない限り、患者がスクリーニング及びベースライン（１日目における投薬前）の来院において全ての下記の組入れ基準を満たす場合、患者は研究に参加するのに適格である：
１．同意の時に１８歳以上の男性又は女性。
２．患者は、Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準による活性アトピー性皮膚炎の臨床的な確定診断を有する（Ｈａｎｉｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”，  Ａｃｔａ．  Ｄｅｒｍ．  Ｖｅｎ．  ｖｏｌ  ９２，  （ｓｕｐｐｌ）：４４−４７，  １９８０、下記の表７を参照されたい）。
３．患者は、アトピー性皮膚炎の少なくとも６カ月の履歴を有し、スクリーニングの前に少なくとも４週間、アトピー性皮膚炎のかなりの発赤を有しなかった（情報はカルテ若しくは患者の医師から、又は患者から直接得た）。
４．患者は、３のＩＧＡによって定義されるように、ベースライン（１日目における投薬前）において中等度のアトピー性皮膚炎を有する。
５．患者は、ベースライン（１日目）において少なくとも５のＴＳＳを伴って、少なくとも３×３ｃｍのアトピー性皮膚炎の少なくとも２つの領域（顔、頭皮、生殖器、手、及び足を除いた）を有する。これらの領域は、少なくとも２ｃｍ離れているべきである。
６．妊娠をもたらし得る性交に関与する患者（男性及び女性）について、患者は、ベースライン（１日目）の少なくとも４週間前からベースライン（１日目）の少なくとも４週間後まで有効な避妊方法を使用することに同意する。有効な避妊方法は、ホルモン避妊薬（混合経口避妊薬、パッチ、リング、注射用、又はインプラント）、子宮内避妊器具若しくは子宮内システム、精管切除術、卵管結紮、又は殺精子剤と併せた避妊のバリア方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、子宮頚管キャップ、ペッサリー、避妊用スポンジ）を含む。注：ホルモン避妊薬は、ベースライン（１日目）の前に少なくとも４週間の間、安定な用量を受けていなければならない。
注：出産可能でない女性は、下記の通りである：
−不妊手術（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、又は両側卵管摘除術）を受けた女性
−少なくとも１２カ月の月経の停止をしており、且つ卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）試験で出産可能でないことが確認されている（確証的レベルのための実験室の参照範囲を指す）か、又はＦＳＨレベルを確認することなしに少なくとも２４カ月間の間、月経が停止している≧４０歳の女性
７．出産可能な女性について、スクリーニングにおいて陰性血清妊娠試験、及びベースライン（１日目）において陰性の尿妊娠試験を受けている。
８．患者は参加する意思があり、インフォームドコンセントを与えることができる。注：任意の研究に関連する手順の前に、同意を得なければならない。
【０２９４】
除外基準
患者が、他に特定しない限り、スクリーニング及びベースライン（１日目）の来院において下記の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究に参加するのに適格ではない：
１．患者は、母乳を与えているか、妊娠しているか、又は研究の間に妊娠する計画がある女性である。
２．患者は、臨床的に感染したアトピー性皮膚炎を有する。
３．患者は、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋの皮膚フォトタイプ＞５を有する。
４．治験責任医師の意見では研究評価を妨げ得る、標的病変領域において、刺青、引っかき傷、皮膚潰瘍、過剰な毛髪、又は皮膚損傷が存在すること。
５．患者は、免疫不全を有することが知られているか、又は免疫抑制されている。
６．患者は、ベースライン（１日目）の前の５年のうちでがん又はリンパ増殖性疾患の履歴を有する。首尾よく処置された非転移性皮膚扁平上皮細胞若しくは基底細胞癌及び／又は子宮頸部の限局性疾患上皮内癌を有する患者は除外されない。
７．患者は、ベースライン（１日目）の前の８週間のうちで大手術を受けたか、又は研究の間に大手術が計画されている。
８．患者は、治験責任医師の意見では、患者を過度の危険にさらすか、又は研究結果の解釈を妨げる、任意の臨床的に問題がある医学的状態又は身体的徴候／実験室徴候／生命徴候の異常を有する。
９．患者は、慢性感染症（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はヒト免疫不全ウイルスによる感染症）の既知の履歴を有する。
１０．患者は、１日目の前の１週間のうちでヒドロキシジン又はジフェンヒドラミンを使用してきた。
１１．患者は、１日目の前の１２週間のうちでデュピルマブを使用してきた。
１２．患者は、１日目の前の４週間のうち任意の非生物学的治験薬又は医療機器を受けてきた。
１３．患者は、１日目の前の４週間のうちでクリサボロール及び任意の他の局所ＰＤＥ−４阻害剤を使用してきた。
１４．患者は、１日目の前の１週間のうちでドキセピンを使用してきた。
１５．患者は、ベースライン（１日目）の前の１週間のうちで尿素を含有する局所的製品を標的病変領域上に使用している。
１６．患者は、１日目の１日前から体のどこかに非尿素含有エモリエントを使用した。
１７．患者は、ベースライン（１日目）前の２週間のうちで全身的抗生物質、又はベースライン（１日目）前の１週間のうちで標的病変領域上に局所抗生物質を使用してきた。
１８．患者は、ベースライン（１日目）の前の１週間のうちで、これらに限定されないが、外用コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、タール、ブリーチ、抗微生物剤、医療装置、及びブリーチバスを含めたアトピー性皮膚炎のための任意の局所的薬用処置を使用してきた。
１９．患者は、ベースライン（１日目）の前の４週間未満で、アトピー性皮膚炎に影響を与え得る全身的処置（生物製剤以外）を使用してきた（例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド［ヒドロキシ尿素］、アザチオプリン、経口／注射用コルチコステロイド）。注：患者がベースライン（１日目）の前の少なくとも４週間の間、安定な用量を受けてきた場合、安定な医学的状態のための鼻腔内コルチコステロイド及び吸入コルチコステロイド剤は許容され、研究の持続時間の間同じ用量での使用を続ける。コルチコステロイドを含有する点眼薬は許容される。
２０．患者は、ベースライン（１日目）の前の１２週間又は５半減期（いずれか長い方）以内に、任意の市販若しくは治験の生物剤を受けてきた。
２１．患者は、過剰な日光への曝露を有するか、日当たりの良い気候への旅行を計画しているか、又はベースライン（１日目）の前の４週間のうちで日焼けブースを使用しているか、又は研究の間に自然及び人工の太陽光への曝露を最小化する気がない。曝露を回避することができないとき、日焼け止め製品及び保護的な衣服の使用が推奨される。
２２．患者は、ニクロサミド又は試験される配合物の任意の構成要素に対する既知又は疑われるアレルギーを有する。
２３．患者は、ベースライン（０日目）の前のここ１年において臨床的に問題がある薬物又はアルコールの乱用の既知の履歴を有する。
２４．患者は、リドカイン又は他の局所麻酔剤に対するアレルギー反応又はかなりの感受性の履歴を有する。
２５．患者は、瘢痕又は縫合部位における肥厚性瘢痕又はケロイド形成の履歴を有する。
２６．患者は、坑凝固医薬品、例えば、ヘパリン、低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン、ワルファリン、抗血小板物質（非ステロイド性抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］及び低用量アスピリン≦８１ｍｇは、抗血小板物質であると考えない）を摂取しているか、又は皮膚生検に対する禁忌を有する。
【０２９５】
ＡＤの診断
対象におけるＡＤの診断は、Ｈａｎｉｆｉｎら、同書による基準を使用し、本出願の記載内容において示す。ＡＤと診断されるには、対象は、主要基準の少なくとも３つ及び副次的基準の少なくとも３つを有するべきである。
【０２９６】
処置
研究は、塞がずに５ｍｇ／ｃｍ２／日（塗布領域５×５ｃｍ）で、３週間、１日１回局所的に投与した、ニクロサミド局所組成物と対応するビヒクルとの比較が関与した。ニクロサミド配合物及びプラセボビヒクルは、アトピー性皮膚炎の２つの別々の標的病変上に塗布する（顔、頭皮、生殖器、手、及び足を除いて、少なくとも２ｃｍ離れている少なくとも３×３ｃｍの病変）。選択した標的病変領域はアウトカムに対してかなりの作用を有することが予想されるため、バイアスを低減するために同様の重症度を伴う処置領域を選択することを確実にするために相当な努力をすることは重要である。対象は、全ての研究生成物（活性剤又はビヒクル）の塗布のために研究サイトに行った。
【０２９７】
有効性アセスメント
経験豊かで資格のある皮膚科医（専門委員会による認可を受けたもの若しくは同等のもの）、又は他の適切に資格があり経験豊かな被指名人が、アトピー性皮膚炎の臨床的評価を行った。一貫性を保証し、可変性を低減させるために、同じ査定者が、可能ならいつでも所与の対象に対して全てのアセスメントを行った。
【０２９８】
湿疹領域及び重症度インデックス
湿疹領域及び重症度インデックス（ＥＡＳＩ）を投薬前（１日目）にアセスメントした。これは、病変の重症度、及び影響を受けた体表面積（ＢＳＡ）の百分率の両方に基づいたアトピー性皮膚炎の重症度を定量化する。ＥＡＳＩは、４つの体の区域のそれぞれについての紅斑、硬化／浸潤（丘疹）、表皮剥離、及び苔癬化の程度（それぞれは別々に０〜３でスコア化する）を考慮に入れた０〜７２の範囲の複合スコアであり、それぞれの体の区域について及び全身に対する体の区域の割合について関与するＢＳＡの百分率についての調節を伴う。ＥＡＳＩスコア計算は、記載内容において示す。
【０２９９】
体表面積
アトピー性皮膚炎によって影響を受けている全体的なＢＳＡを、評価した（０％〜１００％）−投薬前（１日目）。例えば、１人の対象の手のひらは、総ＢＳＡの１％を表す。
【０３００】
総合症状スコア（ＴＳＳ）
２つの処置領域のそれぞれ上の病変ＴＳＳを、投薬前（１日目）にアセスメントした。これは、紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、及び乾燥の重症度（それぞれは別々に０〜３とスコア化する）に基づいた対象のアトピー性皮膚炎の重症度を定量化する。病変ＴＳＳは、０〜１８の範囲の複合スコアである。病変ＴＳＳスコア計算の詳細な手順を、記載内容において示す。この研究について適格であるのに、対象は、それぞれの処置領域について投薬前（１日目）に≧５のＴＳＳスコアを有した。
【０３０１】
処置領域アセスメント（ＴＡＡ）
２つの処置領域のそれぞれ上の病変ＴＡＡを、表５において特定した来院においてアセスメントした。病変ＴＡＡは、疾患の重症度をグレード化する（各領域は別々に０〜５とスコア化する）。病変ＴＡＡスコアのアセスメントについてのさらなる詳細を記載内容において提供する。
【０３０２】
皮膚生検
皮膚バリア及び炎症バイオマーカーレベルは、塗布領域からの病変性皮膚生検物から決定した。全ての対象は、全部で３つの皮膚生検を有した：１日目において１つの生検及び２２日目において２つの生検（ニクロサミドが塗布されたもの及びビヒクルが塗布されたもの）。
【０３０３】
研究から中断したが、少なくとも１５日目の来院を完了した対象は、１３日目及び１４日目に処置塗布を受け、１４日目まで包括的に少なくとも１２回の塗布を受け、２２日目について計画されたように生検物を採取された。
【０３０４】
免疫組織化学（ＩＨＣ）によって、及びＴａｑＭａｎ低密度アレイ（ＴＬＤＡ）を使用したＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現研究によって、及びＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３Ａ  Ｐｌｕｓ２を使用したマイクロアレイによって皮膚生検試料を分析した。免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して、細胞バイオマーカーを分析した。Ｕ１３３Ａ  Ｐｌｕｓ２−セット遺伝子チッププローブアレイを、Ｕ９５Ａ−セット遺伝子チッププローブアレイの代わりに使用したことを除いては、Ｇｕｔｔｍａｎ−Ｙａｓｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ，  “Ｍａｊｏｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｆｒｏｍ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ”，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １１９，  ｉｓｓｕｅ  ５，  ｐａｇｅｓ  １２１０−１２１７，  ２００７によって開示されたような方法論を採り入れた。
【０３０５】
ＴＬＤＡデータ分析
発現値（閾値サイクル［Ｃｔ］）は、Ｃｔ値を−ｄＣｔへと負に変換することによってＲｐｌｐ０に規準化した（ＩＬ１７Ａを、ｑＰＣＲによって分析するようにｈＡＲＰに規準化した）。未検出の−ｄＣｔ値は、それぞれの遺伝子について、全ての試料に亘り最小の２０％であると推定する。固定効果として来院及び処置領域、並びに各患者についての変量切片を伴う混合効果モデルを使用してｑＲＴ−ＰＣＲ発現データをモデル化した。この配合物は、対応のあるｔ検定の場合のように、患者内相関構造を本質的にモデル化する。研究を完了したそれらの患者についての分析を制限するより、このアプローチはより少ないバイアスを導入する。コントラストを使用して、各処置群内の処置による倍率変化を推定し、仮説検定を行った。
【０３０６】
マイクロアレイデータ分析
実験計画：ハイブリダイゼーション戦略は、例えば、同じ日付における同じ患者からの全ての試料を保持することによって実験計画の原則に従ったが、常に全ての処置アーム／群からの試料を含む。
【０３０７】
品質管理及び事前処理：マイクロアレイチップの品質管理を、標準的なＱＣメトリクス及びＲパッケージマイクロアレイ品質管理を使用して行った。発現尺度は、ＧＣＲＭＡアルゴリズムを使用して得た（Ｗｕ  ＆  Ｉｒｉｚａｒｒｙ，  ２００４）。いくつかの視覚的及びモデル化技術を使用して、バッチ効果が存在したかを明らかにした。主要構成要素分析プロットを使用して、明らかなバッチ効果が存在したかを検出した。このようなバッチ効果が見出された場合、小さな試料サイズにおける異常値に対してロバストであるバッチ効果についてのデータを調節するための経験的ベイズ方法であるＣｏｍｂａｔを使用してこれらを調節した（Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｌｉ，  ＆  Ｒａｂｉｎｏｖｉｃ，  ２００７）。パッケージｓｖａによるＣｏｍｂａｔの実行を使用した。
【０３０８】
少なくとも５％が（ログ２スケールで）３超の発現を伴う試料を有するプローブセットを、さらなる分析のために保持した。固定因子の来院及び処置領域、並びに各患者についての変量効果を伴う混合効果モデルを使用して発現値をモデル化した。目的の比較についての倍率変化を推定し、ｌｉｍｍａパッケージにおける直線的モデルについての一般的なフレームワーク下でのコントラストを使用してこのような比較に対して仮説検定を行った。反復実験間の相関関係を二重相関関数によってコンピュータ処理し、直線的モデルをｌｍＦｉｔによって推定した。モデレートされた（対応のある）ｔ検定からのＰ値は、ＦＤＲを制御するＢｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して複数の仮説について調節した。
【０３０９】
統計解析−ＴＳＳ及びＴＡＡ
連続変数を表において要約し、患者の数、平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大を含んだ。カテゴリー変数は、表において頻度及び百分率として提示した。
【０３１０】
２２日目におけるＴＳＳのベースラインからの変化の処置群間の比較を、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して行った。処置の間の差異を推定し、９５％信頼区間と共に提示する。
【０３１１】
ベースラインからの変化が関連する他のエンドポイントを、第１のエンドポイントについて記載したのと同じアプローチを使用して分析した。
【０３１２】
分析セット
無作為化した対象からのデータは、処置意図（ＩＴＴ）分析セットに含めた。それぞれの病変上に研究処置の少なくとも１回の投与を受けた対象からのデータを、修正されたＩＴＴ（ＭＩＴＴ）分析セットに含めた。データは、対象を無作為化した処置群によって分析した。
【０３１３】
プロトコルに適合した（ＰＰ）分析セットを無作為化し、有効性アセスメントをもたらすかなりのプロトコル逸脱を有さなかった対象からのデータを含めたが、第１のエンドポイントのための評価可能なデータを有する。
【０３１４】
安全性分析セット（ＳＡＦ）は、研究薬の少なくとも１回の投与を受けた対象からのデータとして定義した。対象が受けた実際の処置によって分析を行った。
【０３１５】
有効性分析−２２日目における病変ＴＳＳ
２２日目における病変ＴＳＳにおけるベースラインからの変化についての処置群の間の比較は、対応のあるスチューデントｔ検定を使用して行った。処置間の差異を推定し、９５％信頼区間と共に提示した。ベースライン、２２日目、及びベースラインから２２日目までの病変ＴＳＳの変化についての記述統計学を、ＭＩＴＴ集団においてニクロサミド及びビヒクルで処置された病変について提示した。ｔ分布を使用した９５パーセント信頼区間（ＣＩ）は、各処置群におけるベースラインからの変化について点推定値について決定した。記述統計学及びｔ分布を使用した９５％ＣＩをまた、ニクロサミド及びプラセボ病変についての病変ＴＳＳにおけるベースラインからの変化の間の差異について提供する。２２日目において欠測ＴＳＳを有する対象は、欠測データについての最直前のデータによる補完を使用して分析において含めた。第１の有効性エンドポイントの分析をＰＰ集団において繰り返した。
【０３１６】
有効性エンドポイントは、１日目（投薬前）、８日目、１５日目及び２２日目におけるＴＳＳ、並びに１日目（投薬前）、８日目、１５日目及び２２日目におけるＴＡＡを含む。エンドポイントの分析は、他の有効性エンドポイントについて記載したのと同じ様式で行った。
【０３１７】
有効性分析−バイオマーカー／臨床的スコア相関検定
相関検定のために使用した変数は、２２日目及びベースライン（１日目）の臨床的スコア（総合症状スコア（ＴＳＳ）及び標的領域アセスメント（ＴＡＡ））、並びにｑＲＴ−ＰＣＲ（ＴＬＤＡ）によって同じ日について分析した規準化されたバイオマーカー発現値であった。２２日目における処置による絶対的変化を、各患者及び各処置について計算した。ペアワイズ相関関係のアセスメントのために、スピアマンの相関係数を使用した。これは順位相関のノンパラメトリック尺度である。有意な相関関係を、それぞれの線形回帰ライン、９５％の信頼区間、並びにそのそれぞれのｒｈｏ（スピアマンの係数、Ｒ）及びｐ値と共にプロットした。この相関検定のために、ｑＲＴ−ＰＣＲ及び／又はマイクロアレイにおいて有意な変化を示したバイオマーカーを選択した。ただし、免疫細胞についてＩＨＣデータを採取したことを除いて、相関検定はｑＲＴ−ＰＣＲデータ上で行った。
【０３１８】
個々のスコア及びバイオマーカー発現値の相関関係を分析するとき、同じ手順を適用した。この分析のために、ＴＳＳ又は／及びＴＡＡに対して有意な相関関係を示したバイオマーカーを採取した。相関検定は、ｑＲＴ−ＰＣＲデータのみについて行った。
【０３１９】
バイオマーカー
免疫組織化学（ＩＨＣ）及びｑＲＴ−ＰＣＲを使用した遺伝子発現分析において含まれる免疫エフェクター（本明細書において、バイオマーカーとまた称される）を、表７において示すようにグループ化した。
【０３２０】
【表８】
2021535212.tif 000014
【０３２１】
胸腺間質性リンホポエチンタンパク質受容体（ＴＳＬＰ−Ｒ）は、炎症促進性サイトカインである胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）についての受容体である。
【０３２２】
ＣＤ３（分化クラスター３）は、Ｔ細胞についてのバイオマーカーである。
【０３２３】
ＦＯＸＰ３（スクルフィンとしてまた公知である）は、制御性Ｔ細胞と称されるＴ細胞の亜集団（サプレッサーＴ細胞としてまた公知である）についてのバイオマーカーである。
【０３２４】
上記のように、ｑＲＴ−ＰＣＲ（ＴＬＤＡ）発現分析において有意な変化を示したバイオマーカーを、ＴＳＳ及びＴＡＡとの相関検定のために選択した。
【０３２５】
さらなるバイオマーカーを、マイクロアレイ分析に含めたが、表１４〜１７を参照されたい。
【０３２６】
結果
２２日目における皮膚厚さ
ベースラインと比較して、及びビヒクルと比較して、２％ニクロサミドによる処置に続いて皮膚厚さにおける差異は見出されなかった。
【０３２７】
２２日目におけるバイオマーカーの発現レベル、並びに総重症度スコア（ＴＳＳ）及び標的領域アセスメント（ＴＡＡ）に対する相関関係
バイオマーカーは、本明細書の上に記載するように１日目及び２２日目に採取した皮膚生検物におけるｑＲＴ−ＰＣＲ又はマイクロアレイによって分析した。
【０３２８】
ｑＲＴ−ＰＣＲによって分析した全てのバイオマーカーについての結果を、表８〜１３において提示する。
【０３２９】
マイクロアレイによって分析した全てのバイオマーカーについての結果を、表１４〜１６において提示する。
【０３３０】
【表９】
2021535212.tif 000015
【０３３１】
【表１０】
2021535212.tif 000016
【０３３２】
【表１１】
2021535212.tif 000017
【０３３３】
【表１２】
2021535212.tif 000018
【０３３４】
【表１３】
2021535212.tif 000019
【０３３５】
【表１４】
2021535212.tif 000020
【０３３６】
【表１５】
2021535212.tif 000021
【０３３７】
【表１６】
2021535212.tif 000022
【０３３８】
【表１７】
2021535212.tif 000023
【０３３９】
【表１８】
2021535212.tif 000024
【０３４０】
【表１９】
2021535212.tif 000025
【０３４１】
結論
上記の提示した結果から明らかなように、ベースライン（１日目における投薬前）からの有意な変化が、２２日目において採取した生検物中の特定の免疫エフェクターについて見出された。
【０３４２】
Ｓ１００Ａ１２は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して（−３．６２）、及びビヒクルと比較して（−２．３０）、２２日目において有意にダウンレギュレートされていることが見出された（ｐ＜０．０５）。Ｓ１００Ａ１２は、ＴＳＳ及びＴＡＡと有意に相関していることが見出された。結果をそれぞれ、図１ａ及び１ｈにおいて示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカー発現における変化の相関関係を示す。
【０３４３】
Ｓ１００Ａ９は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して（−２．８１）、及びビヒクルと比較して（−１．８８）、２２日目において有意にダウンレギュレートされていることが見出された（ｐ＜０．０５）。Ｓ１００Ａ９は、ＴＳＳ及びＴＡＡと有意に相関していることが見出された。結果をそれぞれ、図１ｂ及び１ｆにおいて示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカー発現における相関変化を示す。
【０３４４】
ＰＩ３は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して（−３．１３）、及びビヒクルと比較して（−１．８７）（ｐ＜０．０５）、２２日目において有意にダウンレギュレートされていることが見出された。ＰＩ３は、ＴＳＳ及びＴＡＡと有意に相関していることが見出された。結果をそれぞれ、図１ｃ及び１ｇにおいて示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカー発現における変化の相関関係を示す。
【０３４５】
ＣＸＣＬ１は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して（−２．８３）、及びビヒクルと比較して（−２．１０）（ｐ＜０．０５）、２２日目において有意にダウンレギュレートされていることが見出された。ＣＸＣＬ１は、ＴＳＳと有意に相関していることが見出された。結果を図１に示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカー発現における変化の相関関係を示す。
【０３４６】
Ｓ１００Ａ７は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して（−３．０４）、及びビヒクルと比較して（−２．２０）（ｐ＜０．０５）、２２日目において有意にダウンレギュレートされていることが見出された。Ｓ１００Ａ７は、ＴＳＳ及びＴＡＡと有意に相関していることが見出された。結果をそれぞれ、図１ｅ及び１ｉにおいて示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカー発現における変化の相関関係を示す。
【０３４７】
このように、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ９、ＰＩ３、Ｓ１００Ａ７及びＣＸＣＬ１は、ベースライン及びビヒクルと比較して全てが発現において有意にダウンレギュレートされていることが示され、全てが、ＴＳＳと臨床的に相関していることが見出された。
【０３４８】
ビヒクル及びベースラインと比較して有意な変化を示したこれらのバイオマーカーの中で、Ｓ１００Ａ７及びＳ１００Ａ９は、ＴＳＳに対して最も高い相関関係を有することが見出され、Ｓ１００Ａ７及びＳ１００Ａ９は、ＴＡＡに対して最も高い相関関係を有することが見出された。
【０３４９】
上記の表９において列挙され、且つｑＲＴ−ＰＣＲによって分析されたバイオマーカーのレベルはまた、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して２２日目において有意に変化したことが見出された。
【０３５０】
結果を図１６〜２５において示し、ここで、ベースラインと比較して２２日目において、Ａは、ビヒクルを表し、Ｂは、ニクロサミドを表す。
【０３５１】
図１６は、先天性免疫と関連するバイオマーカー（ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１Ｂ）における変化を示す。
【０３５２】
図１７は、Ｔ細胞活性化と関連するバイオマーカー（ＩＬ１５、ＩＬ１５ＲＡ、ＩＬ２、ＣＣＬ５）における変化を示す。
【０３５３】
図１８は、Ｔｈ１関連遺伝子と関連するバイオマーカー（ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ１２Ａ／ＩＬ１２ｐ３５、ＣＸＣＬ１０）における変化を示す。
【０３５４】
図１９は、Ｔｈ２関連遺伝子と関連するバイオマーカー（ＩＬ１３、ＩＬ１０、ＩＬ３３、ＴＳＬＰ−Ｒ、ＩＬ３１、ＩＬ５）における変化を示す。
【０３５５】
図２０は、Ｔｈ２関連ケモカインと関連するバイオマーカー（ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２６）における変化を示す。
【０３５６】
図２１は、Ｔｈ１７サイトカイン関連遺伝子と関連するバイオマーカー（ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ２３Ａ／ＩＬ２３ｐ１９、ＣＡＭＰ／ＬＬ３７、ＩＬ１９、ＩＬ１２Ｂ／ＩＬ２３ｐ４０）における変化を示す。
【０３５７】
図２２は、Ｔｈ１７ケモカイン関連遺伝子と関連するバイオマーカー（ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＰＩ３）における変化を示す。
【０３５８】
図２３は、Ｔｈ１７／Ｔｈ２２関連遺伝子と関連するバイオマーカー（ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２）における変化を示す。
【０３５９】
図２４は、最終分化と関連するバイオマーカー（ＦＬＧ、ＰＰＬ、ＬＯＲ）における変化を示す。
【０３６０】
図２５は、増殖、一般的炎症（ＭＭＰ１２）、Ｔｈ９（ＩＬ９）及びＴ制御性細胞（ＦＯＸＰ３）と関連するバイオマーカー（ＫＲＴ１６）における変化を示す。
【０３６１】
ＴＳＳに対するバイオマーカー発現における変化の間の相関関係を図２〜５において示す。グラフは、２２日目におけるＴＳＳにおける変化に対するベースラインと比較した２２日目におけるバイオマーカーの変化の相関関係を示す。
【０３６２】
図２ａ及び２ｂは、増殖／一般的炎症と関連するバイオマーカー（ＫＲＴ１６、ＭＭＰ１２）を示す。
【０３６３】
図２ｃ、２ｄ及び２ｅは、Ｔｈ２関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（ＩＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２）を示す。
【０３６４】
図３ａは、先天性免疫と関連するバイオマーカー（ＩＬ８）を示す。
【０３６５】
図３ｂ及び３ｃは、皮膚バリア／最終分化と関連するバイオマーカー（ＬＯＲ、ＦＬＧ）を示す。
【０３６６】
図３ｄは、樹状細胞と関連するバイオマーカー（ＣＤ１１ｃ真皮）を示す。
【０３６７】
図４ａ〜４ｅは、Ｔｈ１７／Ｔｈ２２関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＩＬ２２）を示す。
【０３６８】
図５ａ〜５ｆは、Ｔｈ１７関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（ＰＩ３、ＣＸＣＬ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１９、ＣＡＭＰ、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ）を示す。
【０３６９】
ＴＡＡに対するバイオマーカー発現における変化の間の相関関係を、図１２〜１５において示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。
【０３７０】
図１２ａ及び１２ｂは、増殖／一般的炎症と関連するバイオマーカー（ＫＲＴ１６、ＭＭＰ１２）を示す。
【０３７１】
図１２ｃ、１２ｄ及び１２ｅは、Ｔｈ２関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（ＩＬ１３、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ２２）を示す。
【０３７２】
図１３ａは、先天性免疫と関連するバイオマーカー（ＩＬ８）を示す。
【０３７３】
図１３ｂ及び１３ｃは、皮膚バリア／最終分化と関連するバイオマーカー（ＬＯＲ、ＦＬＧ）を示す。
【０３７４】
図１４ａ〜１４ｅは、Ｔｈ１７／Ｔｈ２２関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＩＬ２２）を示す。
【０３７５】
図１５ａ〜１５ｃは、Ｔｈ１７関連ケモカイン及びサイトカインと関連するバイオマーカー（ＰＩ３、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＩＬ１９）を示す。
【０３７６】
ＬＯＲ及びＦＬＧを除いてｑＲＴ−ＰＣＲで分析した全てのこれらのバイオマーカーは、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して、２２日目において有意に減少したことが見出された（表８〜１３を参照されたい）。
【０３７７】
ＬＯＲ及びＦＬＧは、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースラインと比較して、２２日目において有意に増加したことが見出されたが、図１３ｂ及び１３ｃを参照されたい。ＬＯＲ及びＦＬＧは、表皮細胞の最終分化に関与しており、これらのタンパク質のいずれか１つの発現の増加は、より良好な皮膚バリアと関連する。局所ニクロサミドによって誘発されるＬＯＲの発現の増加は、ＡＤの徴候及び症状の改善と関連することが示された。
【０３７８】
また、マイクロアレイで分析したいくつかの皮膚バリアタンパク質及び脂質（表１４〜１６を参照されたい）は、２％ニクロサミドの局所投与に続いて、ベースライン及びビヒクルと比較して、２２日目において有意に増加したことが見出された。マイクロアレイ分析を使用することによって、ベースライン及びビヒクルと比較して増加したことが見出された皮膚バリア脂質は、ＡＣＯＸ２、ＥＶＯＬＶ３、ＦＡ２Ｈ、ＦＡＲ２、ＫＲＴ７９、ＰＮＰＬＡ３であった。マイクロアレイ分析を使用することによって、ベースライン及びビヒクルと比較して増加したことが見出された皮膚バリアタンパク質は、ＤＧＡＴ２及びＦＡＸＤＣ２であった。
【０３７９】
皮膚バリア構造タンパク質及び脂質の発現の増加は、ニクロサミドが、皮膚バリア機能を改善することによって、皮膚バリアの機能障害と関連する炎症性皮膚状態、例えば、１つ若しくは複数の皮膚バリア分子における皮膚バリアの欠損と関連する炎症性皮膚状態、例えば、ＡＤの処置のために有用であることを示す。
【０３８０】
２％ニクロサミドによる処置は、ベースライン（１日目における投薬前）と比較して、炎症及び免疫細胞浸潤物を減少させることが示された。２％ニクロサミドで局所的に処置された患者において、ベースライン（１日目における投薬前）と比較して、炎症細胞（樹状細胞：表皮、及びランゲルハンス細胞におけるＣＤ１１ｃ、ＦｃｅＲ１：ランゲリン／ＣＤ２０７）におけるかなりの低減が見出された（図２７〜２９）。ＣＤ１１ｃ真皮は、ベースラインと比較して発現レベルにおいて有意に変化し、ＴＳＳと臨床的に相関した（図２８を参照されたい）。
【０３８１】
Ｔ細胞（すなわち、ＣＤ３Ｄ及びＣＤ３Ｇを発現しているＴ細胞）の総量の有意な変化は、２％ニクロサミドで局所的に処置された患者において、ベースライン（１日目における投薬前）と比較して、（真皮及び表皮において）見出されなかったが、図２６を参照されたい。
【０３８２】
２％ニクロサミドで処置された患者において、一般的炎症（ＭＭＰ１２）、増殖（ＫＲＴ１６）、先天性免疫（ＩＬ６、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ８、ＩＬ１Ｂ）、最終分化（ＦＬＧ、ＬＯＲ）、Ｔ細胞／ＮＫ細胞活性化（ＩＬ１５、ＩＬ１５ＲＡ）、Ｔｈ１経路（ＣＸＣＬ１０）、Ｔｈ２経路（ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ２２、ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ５、ＴＳＬＰＲ）、Ｔｈ１７経路（ＩＬ１７Ａ、ＩＬ２３ｐ１９、ＩＬ２３Ａ、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＰＩ３、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＰＩ３、ＩＬ１２Ｂ）、一般的炎症（ＭＭＰ１２）、Ｔ制御性細胞（ＦＯＸＰ３）、Ｔｈ１７／ＴＨ２２経路（Ｓ１００Ａ７、ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２）のそれらを含めて特定の炎症マーカーにおいてベースラインからの有意な変化が存在した。
【０３８３】
結果は、ニクロサミドの局所投与が、先天性免疫エフェクターを含めたＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７及びＴｈ２２タイプの免疫応答と関連する免疫エフェクターの発現を有意にダウンレギュレートすることを示す。
【０３８４】
Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｈ２２応答は、ＡＤの炎症ループにおいて重大である。これらの重要なバイオマーカーの発現の低減、並びにこれらのバイオマーカーと臨床的徴候及び症状との直接の相関関係は、ＡＤの処置のためのニクロサミドの使用を強力に支持する。
【０３８５】
Ｂｒｕｎｎｅｒら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １３９，  Ｉｓｓｕｅ  ４，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｐａｇｅｓ  Ｓ６５−Ｓ７６，  ２０１７）は、病変ＡＤ皮膚上のデュピルマブの効果、例えば、Ｔｈ２関連分子、例えば、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、及びＣＣＬ２６の発現における低減、並びにＴＨ１７及びＴＨ２２応答と関連するメディエーターの減少について開示している。デュピルマブで処置された病変ＡＤ皮膚におけるバイオマーカープロファイルを、Ｂｒｕｎｎｅｒの参照文献の図４に示す。
【０３８６】
Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３４．６  （２０１４）：  １２９３−１３００；及びＢｒｕｎｎｅｒ，  Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  “Ａ  ｍｉｌｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３８．１  （２０１６）：  １６９−１７８について本明細書においてまた参照する。
【０３８７】
ニクロサミドとデュピルマブ、トリアムシノロンアセトニド及びシクロスポリンとの間のバイオマーカープロファイルにおける類似性は、ニクロサミドが、炎症性皮膚状態、例えば、ＡＤの抗炎症性処置として有用であることを示す（表１７を参照されたい）。
【０３８８】
【表２０】
2021535212.tif 000026
【０３８９】
【表２１】
2021535212.tif 000027
【０３９０】
さらに、臨床的スコアと、本明細書において下記でさらに考察されているような炎症マーカーのいくつかとの間の有意な相関関係が見出された。
【０３９１】
ＴＳＳに対する個々のスコアの相関関係
図６は、個々のスコア（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化及び乾燥）とＴＳＳとの間の相関関係を示す。
【０３９２】
滲出／痂皮は、大部分がベースラインにおいて０のＴＳＳを有した。
【０３９３】
浮腫／丘疹形成、紅斑、苔癬化及び乾燥は、ＴＳＳスコアにおける下向きの変化の要因であったことが見出された。
【０３９４】
個々のスコアに対するバイオマーカー発現の相関関係
【０３９５】
【表２２】
2021535212.tif 000028
【０３９６】
【表２３】
2021535212.tif 000029
【０３９７】
【表２４】
2021535212.tif 000030
【０３９８】
【表２５】
2021535212.tif 000031
【０３９９】
【表２６】
2021535212.tif 000032
【０４００】
【表２７】
2021535212.tif 000033
【０４０１】
図７ａ及び７ｂは、浮腫／丘疹形成と相関することが見出されたバイオマーカー（ＩＬ１３、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、ＫＲＴ１６、ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＣＣＬ１７、ＭＭＰ１２、ＰＩ３、ＣＣＬ２２、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＩＬ１９及びＬＯＲ）の発現における変化を示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。Ｔｈ２経路、Ｔｈ１７／Ｔｈ２２経路及び増殖のバイオマーカーは、浮腫／丘疹形成応答について最も高い相関関係を示す。上皮バリアマーカーとしてのＬＯＲは、逆相関する。
【０４０２】
図８は、紅斑と相関することが見出されたバイオマーカー（Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ９、ＫＲＴ１６、ＩＬ１３、Ｓ１００Ａ８、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、ＰＩ３、ＣＣＬ１７、Ｓ１００Ａ１２、ＩＬ２２及びＭＭＰ１２）の発現における変化を示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。Ｔｈ１７／２２経路、増殖及びＴＨ２経路のバイオマーカーは、最も高い相関関係を示す。
【０４０３】
図９は、苔癬化と相関することが見出されたバイオマーカー（ＩＬ２２、Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ１２、ＤＥＦＢ４Ａ／ＤＥＦＢ４Ｂ、Ｓ１００Ａ９及びＬＯＲ）の発現における変化を示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。Ｔｈ２経路、Ｔｈ１７／Ｔｈ２２、皮膚バリア／最終分化のバイオマーカーは、最も高い相関関係を示す。
【０４０４】
図１０は、乾燥と相関することが見出されたバイオマーカー（ＩＬ１３）の発現における変化を示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。Ｔｈ２及びＴｈ１７経路のバイオマーカーは、最も高い相関関係を示す。
【０４０５】
図１１は、表皮剥離と相関することが見出されたバイオマーカー（ＩＬ８）の発現における変化を示す。グラフは、ベースラインと比較して、２２日目におけるバイオマーカーの変化を示す。
【０４０６】
実施例４：軽度から中等度のアトピー性皮膚炎を有する青年及び成人における局所的に塗布されたニクロサミドの安全性及び有効性を評価するための無作為化、ビヒクル対照第２相研究
研究の理論的根拠
実施例３において開示された臨床治験において、３週間のニクロサミド軟膏剤２％又はビヒクルの１日１回の局所適用は、有意ではない安全性の知見を伴って耐容性良好であった。処置は、皮膚バリア及び表皮分化マーカーの発現の増加、並びに免疫又は炎症関連マーカーの発現の減少を伴って、炎症バイオマーカー及び免疫細胞をモジュレートした。炎症細胞の存在量は処置に続いて一般に減少し、総合症状スコア及び処置領域アセスメントで測定したようなＡＤの重症度は低下した。ニクロサミドを受けた対象において、統計的相関関係は、総合症状スコア及び標的領域アセスメントの改善と、炎症又は免疫の選択したバイオマーカーにおいて観察される変化との間に見出された。
【０４０７】
さらに、ニクロサミドは、ＡＤ患者の皮膚微生物叢の多様性を増加させることが示されてきた。ニクロサミド軟膏剤２％又はビヒクルの１日１回若しくは１日２回の塗布を７日間受けた軽度から重度のＡＤを有する３６人の成人における従前の臨床研究において、処置は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によるコロニー形成を１００分の１以下に減少させ、且つ共生フローラの細菌の多様性を回復することが示された。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によるコロニー形成及びＡＤ病変の皮膚微生物叢の多様性の低減は複数の炎症反応を引き起こし得るため、この活性は、ニクロサミドの直接の抗炎症作用を補完する。
【０４０８】
全般に、ニクロサミドは、臨床研究及び非臨床研究の両方において、ＡＤ病態の一因となる免疫学的及び微生物学的因子の両方を標的とすることが示されてきており、この疾患を管理するためのその使用についての強力な理論的根拠を提供する。
【０４０９】
研究目的
この第２相研究は、６週間の期間に亘る１日２回の塗布に続いて、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象におけるニクロサミド軟膏剤（４％又は７％のニクロサミド）による処置の安全性及び有効性をアセスメントするように設計される。
【０４１０】
第１の目的：
・軽度から中等度のＡＤを有する対象におけるニクロサミドの臨床上の有効性を評価する。
【０４１１】
第２の目的：
・軽度から中等度のＡＤを有する対象におけるニクロサミドの安全性及び忍容性を確認する。
【０４１２】
探究の目的：
・薬物動態（ＰＫ）パラメーターを評価する（非盲検下位研究において）。
【０４１３】
研究デザイン
主要研究
これは、軽度から中等度のＡＤを有する青年及び成人において、２週間のフォローアップを伴う、ニクロサミド軟膏剤４％及び７％、並びに軟膏剤ビヒクルによる１日２回の６週間の処置の安全性及び有効性を評価するための、二重盲検、多施設、無作為化、ビヒクル対照第２相研究である。
【０４１４】
下記の配合物を、この研究において使用する。
【０４１５】
【表２８】
2021535212.tif 000034
【０４１６】
４％軟膏剤は、表２における配合物Ｂに対応する。
【０４１７】
概ね２１０人の対象を、ニクロサミド軟膏剤４％、ニクロサミド軟膏剤７％、又は軟膏剤ビヒクルを６週間受けるように無作為に割り当てる。処置は、活性群及びビヒクルについて１：１：１の比で連続的なブロックへとバランスをとる。
【０４１８】
スクリーニングは、研究処置の開始の前２８日まで行い得る。治験薬（ＩＰ）は、１日目に、並びに第１週、第２週、及び第４週の来院においてクリニックにおいて監督下で塗布される。来院日において、対象は来院の前に医薬品を適用しない。全ての他の塗布は、対象又は法的代理人（ＬＡＲ）によって行われる。
【０４１９】
治療可能な体表面積（ＢＳＡ）は、病変性皮膚を有する全ての領域（頭皮を除く）として定義される。ＩＰは、いくつかの領域が臨床的に炎症消失しているかどうかに関わらず、ベースラインにおいて存在する全ての治療可能な領域上に、及び研究を通して現れる新たな病変に塗布される。さらに、ＩＰは、治療可能な領域の周囲の１ｃｍの外周部の非病変性皮膚に塗布すべきである。
【０４２０】
対象が、非病変性皮膚における乾燥した皮膚及び／又はそう痒を伴う領域を管理する必要がある場合、対象は周辺領域において対象の現在のエモリエントを使用し続けることが可能であるが、研究を通して治療可能な領域をオーバーラップしない。
【０４２１】
適格である対象は、最低１年の履歴を伴うＡＤの診断（Ｒａｊｋａ及びＨａｎｉｆｉｎ  診断基準による）、並びに現在の治験責任医師による２又は３の包括的アセスメント（ＩＧＡ）スコア、並びに治療可能なＢＳＡ≧５％及び≦３６％（治療可能なＢＳＡは、頭皮を除いてスクリーニングにおいて存在する全ての病変を含む）を有する。
【０４２２】
１日目の来院時に、治験責任医師は、中等度の重症度の適当な病変（≧５０ｃｍ２の面積を有し、≧２の紅斑及び浮腫／丘疹形成についての総合症状スコア［ＴＳＳ］サブスコアを有するが、０〜１の苔癬化サブスコアを有する病変を定義する）を標的病変として同定する。この病変は、最初の実現可能な場所において優先順位をつけたリスト（１−肘前窩、２−膝窩、３−首、４−体躯、５−他の領域、手又は足上ではない）から同定すべきである。中等度の重症度の病変が同定できない場合、軽度の重症度の病変を選択する。
【０４２３】
臨床上の有効性は、湿疹領域重症度インデックス（ＥＡＳＩ）及びＩＧＡスコアを使用して包括的にアセスメントし、標的病変については、ＴＳＳを使用してアセスメントする。標的病変のサイズを記録し、写真の収集で補完する。そう痒は、そう痒数値的評価スケール（ＮＲＳ）を使用して包括的にアセスメントする。
【０４２４】
下記の補助的な有効性尺度をまた集める：血清中のバイオマーカーのその後のアセスメントのための採血（安全性アセスメントのための採血と同時の）、治療可能なＢＳＡ、睡眠ＮＲＳスコア、患者本位の湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、及び皮膚科用生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）、成人のためのアトピー性皮膚炎負荷スケール（ＡＢＳ−Ａ）（Ｔａｉｅｂ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  Ｂｕｒｄｅｎ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｄｕｌｔｓ：  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｔｏｏｌ．  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２０１５  Ｊｕｌ；９５（６）：７００−５）、及び化粧品への認容性に関する質問表を集める。
【０４２５】
有害事象（ＡＥ）、生命徴候、血液学、及び血清化学データを評価する。
【０４２６】
第２週及び第６週の来院においてＩＰの朝の塗布の前に血液試料を集め、ＰＫトラフレベルをアセスメントする。
【０４２７】
１日目（最初の塗布の前）及び第６週（処置の終わり）の来院において、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の定量培養のための標的病変から皮膚スワブ試料を集める。スワブ試料の６時間前に、対象はシャワーを使うか、標的病変を洗浄するか、又はＩＰを塗布することは許されない。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に選択性の培地を使用した定量培養のための微生物学実験室に、及び処理のために条件を満たした実験室に試料を送る。スワブをミクロビオームのその後の分析のために貯蔵する。
【０４２８】
微生物学的試料の収集及び処理
処置された皮膚領域をスワブ技術によって採取し、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の定量培養及び皮膚ミクロビオームのプロファイリングのための潜在能力を可能とする。０．０７５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ７．９中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００からなる緩衝液中に浸漬した無菌の綿スワブを使用して、培養のための皮膚スワブを集める。標的病変内で２ｃｍ×２ｃｍの領域を画定する。スワブを、画定された４ｃｍ２の領域に亘り（左から右／右から左）往復して５回しっかりとこすり、その間に、その領域上を上から下へと全部で１０回のストロークで移動する。次いで、スワブを上下に５回こすり（前のストロークに対して直角）、その間に、画定された表面の上を左から右へと全部で１０回のストロークで移動する。次いで、綿スワブを、０．０７５Ｍのリン酸緩衝液ｐＨ７．９中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００からなる１０ｍＬの緩衝液を有する無菌のチューブ中に浸す。
【０４２９】
綿スワブを含有するチューブを１分間穏やかにボルテックスで撹拌し、スワブから細菌を遊離する。綿スワブをチューブから取り出し、１ｍＬの緩衝液を段階希釈し、ＣｈｒｏｍＩＤ寒天プレート上で定量的に培養する。さらに、確立した方法論を使用した微生物の多様性のそれに続く定量化のために、緩衝液の１ｍＬの試料を保存する。処理まで、試料は直ちに冷凍し、−８０℃にて貯蔵すべきである。
【０４３０】
ＰＫ下位研究
１６人のさらなる対象（成人及び青年）は、１日２回のニクロサミド軟膏剤７％の２週間の非盲検下位研究に登録し、ニクロサミドのＰＫプロファイルを評価する。≧５％及び≦１８％（Ｎ＝８）並びに＞１８％及び≦３６％（Ｎ＝８）の治療可能なＢＳＡを有する対象は、下位研究に参加するのに適格である。
【０４３１】
曝露を標準化するために、治療可能なＢＳＡ≦１８％を有する８人の対象は、（実際の治療可能なＢＳＡに関係なく）ＢＳＡの１８％に匹敵する領域にＩＰを塗布する。同様に、治療可能なＢＳＡ＞１８％を有する８人の対象は、ＢＳＡの３６％に匹敵する領域にＩＰを塗布する。各対象は、部分群によって１８％及び３６％のＢＳＡを処置するように、必要とされるＢＳＡに達するために、治験責任医師は、病変に隣接する非病変性皮膚の領域を治療可能なＢＳＡとして同定する。治験責任医師は、全ての病変性皮膚が治療可能なＢＳＡに含まれることを確実にする一方で、調節された治療可能なＢＳＡを対象のためにできるだけ好都合なものとすることに基づいて、治療可能なＢＳＡに加える非病変性皮膚の領域を選択すべきである。対象は、２ｍｇ／ｃｍ２を塗布するために新しいチューブを毎日使用する。
【０４３２】
ＰＫ分析のための試料は、１日目（最初の塗布）及び第２週（処置の終わり）に集める。血液試料は、朝の塗布の前、並びに朝の塗布の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、及び１２時間後に集める。１日目の投与の前、並びに第２週の朝の塗布の４時間後、８時間後、及び１２時間後に集めた血液試料を等分し、ニクロサミド分析及び潜在的な代謝物の特性決定のための分析の両方を可能とする。ＩＰ塗布の前、並びに２時間後、４時間後、及び１２時間後に、ＥＣＧ（１２リード、３連、１分ずらす）を行う。ＥＣＧは、訓練されたスタッフが中枢で分析する。
【０４３３】
臨床上の有効性は、それぞれの来院におけるＩＧＡスコア及び治療可能なＢＳＡ測定を使用して包括的にアセスメントする。
【０４３４】
最後に、治験責任医師は、一次研究において使用したのと同じ基準を使用して標的病変を同定する。パンチ生検物は、１日目（ＩＰの最初の塗布の前）に及び第２週の来院（第２週のＩＰの最後の塗布の２時間後、すなわち、２時間の採血の直後）において標的病変から集める。生検材料は、病変のバイオマーカー、組織診断、及びＩＰの浸透のその後の分析のために貯蔵する。
【０４３５】
対象の数
概ね２１０人の対象は、ニクロサミド軟膏剤４％、７％、又は軟膏剤ビヒクルを６週間受けるように無作為に割り当てる。
【０４３６】
１６人のさらなる対象は、非盲検下位研究に登録され、ＰＫを評価し、バイオマーカーのその後の分析のための生検材料、及び２週間の１日２回の処置に続く皮膚におけるＩＰの濃度を集める。
【０４３７】
組入れ基準
１．Ｈａｎｉｆｉｎ及びＲａｊｋａ基準を使用したＡＤの診断、及び２若しくは３の現在のＩＧＡスコアを伴う最低１年の履歴、及び治療可能なＢＳＡ≧５％しかし≦３６％（治療可能なＢＳＡは、頭皮を除いてスクリーニングにおいて存在する全ての病変を含む）。
２．≧１２歳及び＜６０歳の年齢
禁欲的であるか、又は研究の全期間に亘って有効な避妊方法を使用することを同意している男性又は妊娠しておらず授乳中ではない女性。女性は、１日目に陰性のベータ−ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモン（ｈＣＧ）尿妊娠試験を有さなければならない。
許容されるバースコントロール方法は、下記の通りである：
・子宮内避妊器具が少なくとも３カ月間装着されている
・１日目の来院の前少なくとも１４日間及び研究の完了を通して殺精子剤を伴うコンドーム又はペッサリーの使用
・１日目の前の少なくとも３カ月間安定なホルモン避妊薬、研究の完了を通して続ける
・≧２４カ月閉経している女性又は卵管結紮／子宮摘出術を有したものは、尿又は血清妊娠試験を行う必要はなく、避妊を同意する必要はない。
３．サインをしたインフォームドコンセントを理解し、提供することができる対象又はＬＡＲ。青年には同意がまた必要である。
・成人は、「参加者情報及びインフォームドコンセントフォーム」にサインする
・対象＜１８歳のＬＡＲは、「未成年の参加者の親／法定後見人のための情報リーフレット及びＩＣＦ」にサインする
・１２〜１７歳の青年は、「青年同意フォーム」にサインする
４．病歴及び身体検査によって、通常は活動的であり、その他の点では良好な健康状態である。
【０４３８】
除外基準
下記の基準のいずれかを満たす対象は、この研究に参加するのに適格ではない：
１．活発に感染したＡＤ（すなわち、治験責任医師が決定するように抗微生物療法を必要とする）
２．１日目の来院の前の４週間における、強力なコルチコステロイド（例えば、プロピオン酸クロベタゾール若しくはジプロピオン酸ベタメタゾン）、又は抗生物質、又はプレドニゾロンによる処置を必要とする急性増悪又は発赤
３．従前の６カ月におけるニクロサミド研究への登録
４．ニクロサミド若しくは関連する化合物、又は使用する添加剤のいずれかに対するアレルギー、又はかなりの副作用の履歴
５．研究処置に入ることを妨げるか、又は臨床的評価を妨げ得る、根底にある皮膚状態
６．治験責任医師が臨床的に無関係で安定であると考えない限り、現在の急性又は慢性状態
７．インフォームドコンセント若しくは同意を提供する能力、又は研究指示に従う能力を妨げるか、或いは研究結果の解釈を混乱させか、又は対象を過度の危険に置き得ると治験責任医師が考える状態の存在
８．研究手順に従うことができないか、又は従うことを欲しない
９．無作為化の前の３０日のうちで任意のＩＰへの曝露
１０．１日目の前に４週間の全身性抗炎症性／免疫調節性／免疫抑制剤、全身性抗ヒスタミンレジメン、又は強力な局所コルチコステロイド（処置に対して３カ月超安定であった慢性抗ヒスタミン治療を必要とする対象は、研究に参加することが許容される）
１１．１日目の前の４週間のうちで紫外線光線療法若しくは日焼けブースの使用、又は研究の間に自然及び人工的太陽光への曝露を最小化する気がないこと
１２．１日目の前の２週間のうちで、感染したＡＤのための局所の中程度の効力のコルチコステロイド、局所カルシニューリン若しくはＰＤＥ４阻害剤、局所レチノイド、経口抗生物質、又はブリーチバス
１３．１日目の前の１週間のうちで局所の低い効力のコルチコステロイド、局所抗ヒスタミン剤、又は局所抗菌医薬品
１４．最初の塗布の４時間以内に標的病変上のエモリエントの使用。
【０４３９】
試験薬、用量、投与のモード、及び処置の持続時間
対象は、ニクロサミド軟膏剤４％、７％、又はビヒクルの局所適用を１日２回６週間の間投与する。ＰＫ下位研究において、対象は、ニクロサミド軟膏剤７％の局所適用を１日２回２週間の間投与する。
【０４４０】
研究の持続時間
主要研究における対象の参加は、スクリーニング期間を除いて、６週間の処置及び２週間のフォローアップを伴って８週間までである。ＰＫ下位研究における対象の参加は、スクリーニング期間を除いて、２週間の処置を伴って２週間までである。
【０４４１】
安全性変数
安全性を、臨床検査分析（血液学及び血清化学）、ＥＣＧ（ＰＫ下位研究）、生命徴候アセスメント、局所忍容性（０［刺激作用なし］、１［軽度］、２［中等度］、３［重度］、４［非常に重度］）、及びＡＥモニタリングによってアセスメントする。対象が重度又は非常に重度の局所忍容性の問題を経験した場合、治験責任医師の判断で、ＩＰ塗布を遅延し得るか、又は塗布の頻度を低減し得る。ＡＥは、処置及びフォローアップ期間を通して集める。
【０４４２】
有効性変数
包括的有効性（それぞれの来院においてアセスメントする）
−ＥＡＳＩ
−ＩＧＡ
−そう痒ＮＲＳスコア（平均及びピーク）
標的病変有効性（それぞれの来院においてアセスメントする）
−ＴＳＳ
−病変サイズ
−写真の収集
補助的な有効性尺度（選択した来院においてアセスメント、研究手順のスケジュールを参照されたい）
−治療可能なＢＳＡ（目に見える病変を有する領域）のサイズ
−睡眠ＮＲＳスコア
−ＰＯＥＭ
−ＤＬＱＩ
−ＡＢＳ−Ａ質問表
【０４４３】
ＰＫ変数
主要研究
血液試料は、ＰＫトラフレベルをアセスメントするために、ＩＰの朝の塗布の前に第２週及び第６週の来院において集める。
【０４４４】
ＰＫ下位研究
ＰＫ分析のための試料は、１日目（最初の塗布）及び第２週（処置の終わり）において集める。血液試料は、朝の塗布の前、並びに朝の塗布の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、及び１２時間後に集める。１日目の投与の前、並びに第２週における朝の塗布の４時間後、８時間後、及び１２時間後において集めた血液試料を等分し、ニクロサミド分析、及び潜在的な代謝物の特性決定のための分析の両方を可能とする。
【０４４５】
さらに、トラフレベルＰＫ分析のための試料は、朝の塗布の前に第１週の来院において集める。
【０４４６】
パラメーター、例えば、血液中の活性薬物分子の最大量（Ｃｍａｘ）、最大レベルに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、及び時間に対する血液中の薬物レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。
【０４４７】
評価のためのエンドポイント及び基準
第１の有効性エンドポイント−第６週
・第６週におけるベースラインからのＥＡＳＩの平均変化
第１週、第２週、及び第４週における来院からのデータをまた分析する。
【０４４８】
第２の有効性エンドポイント−第６週
・ＥＡＳＩ−５０及びＥＡＳＩ−７５
・ベースラインから≧２グレードの改善を伴う炎症消失（０）又は殆ど炎症消失（１）として定義されるＩＧＡ成功
・ＩＧＡスコア（完全スケール／全てのカテゴリー）及びベースラインからのその変化の分布
・治療可能なＢＳＡ＜５％を有する対象の割合
・ベースラインからの包括的そう痒ＮＲＳスコアの平均変化
・ベースラインからのＴＳＳの平均変化
第６週前の来院からのデータもまた分析する。
【０４４９】
探究のエンドポイント
それぞれの利用可能な来院においてこれらのエンドポイントを記述的に要約するが、統計的に試験しない。
・ＴＳＳサブスコアの度数分布、及びベースラインからのＴＳＳサブスコアのそれぞれにおける平均変化（付録を参照されたい）
・標的病変のサイズにおける相対的低減
・治療可能なＢＳＡのサイズにおけるベースラインからの変化
・睡眠についてのＮＲＳスコアにおけるベースラインからの変化
・ＰＯＥＭにおけるベースラインからの変化、ＤＬＱＩにおけるベースラインからの度数分布（付録を参照されたい）、並びにＤＬＱＩの度数分布（付録を参照されたい）（ベースライン及び第６週における）
・ＡＢＳ−Ａ質問表におけるベースラインからの変化の定性的アセスメント
・化粧品に関する質問表に対する応答の分布
【０４５０】
アセスメント測定
湿疹領域重症度インデックス（ＥＡＳＩ）
４つの区域（頭頸部、体躯、上肢、下肢）のそれぞれについて
【０４５１】
【表２９】
2021535212.tif 000035
【０４５２】
【表３０】
2021535212.tif 000036
【０４５３】
【表３１】
2021535212.tif 000037
【０４５４】
【表３２】
2021535212.tif 000038
【０４５５】
【表３３】
2021535212.tif 000039
【０４５６】
【表３４】
2021535212.tif 000040
【０４５７】
【表３５】
2021535212.tif 000041
【０４５８】
試料サイズ
研究は推測統計学のために強化される。概ね２１０人の適格である対象を登録し、概ね７０人の対象が、それぞれ、各濃度の活性剤及びビヒクルを受けるように、３つの処置の１つに無作為化する。この試料サイズは研究目的を満たすのに十分であると考えられるが、統計的検出力の考慮に基づいていない。
【０４５９】
主要な統計的方法
統計解析の詳細は、別々の統計解析書（ＳＡＰ）において提供する。
【０４６０】
連続変数は、表においてそれぞれの来院における処置群毎に要約し、対象の数、平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大を含む。カテゴリー変数は、頻度及び百分率として表においてそれぞれの来院における処置群毎に提示する。一般に、各パラメーターについて、それぞれの来院における未加工の値、及びベースラインからのその変化又は変化パーセントの両方を、適切な場合提示する。観察された症例（すなわち、欠測していない）を提示し、最直前のデータによる補完（ＬＯＣＦ）の症例もまた、適切な場合提示する（下記を参照されたい）。必要に応じてグラフを提供する。
【０４６１】
下記のセクションは、主要な二重盲検研究に適用する。しかし、ＰＫ下位研究からのデータは、観察された（欠測していない）症例のみを使用して同様に要約する。
【０４６２】
分析セット及び欠測データの補完
処置意図（ＩＴＴ）分析セットは、ＩＰが投与されたかどうかに関わらず全ての無作為化された対象からのデータを含む（非盲検ＰＫ下位研究を含めない）。ＩＴＴ分析は、第１及び第２の有効性エンドポイントに関係する。欠測値は、ＬＯＣＦを使用して補完する。ベースライン後の来院が存在しない場合、ベースラインを第６週までそれぞれのそれに続く来院に繰り越しする。第８週の欠測データは、これがフォローアップの処置外来院であるため補完しない。
【０４６３】
プロトコルに適合した（ＰＰ）分析セットは、無作為化され、且つＩＰ投与期間を通した（非盲検ＰＫ下位研究を含めない）有効性アセスメントに影響を与える重要なプロトコル逸脱をしていない対象からのデータを含める。全ての第１及び第２の有効性エンドポイントは、ＰＰデータセットを使用して分析し、ＩＴＴ分析の結果を確認する。欠測データについての補完は行わない。
【０４６４】
安全性分析セットは、（非盲検ＰＫ下位研究を含めた）任意の量のＩＰを受けている全ての登録した対象からのデータを含む。しかし、ＰＫ下位研究からのデータは、主要な二重盲検研究と別々に要約する。欠測データについての補完は行わない。
【０４６５】
有効性
第１及び第２の有効性
第１のエンドポイント、ＥＡＳＩにおけるベースラインからの変化は、処置群を因子として及びベースラインＥＡＳＩを共変量として、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析する。それぞれのニクロサミド濃度をビヒクルと比較する。多重度についての調節は行わず、０．０５有意水準を使用して、ビヒクルと比較した有効性を主張する。ビヒクルに対する差異の最小二乗平均及び９５％信頼区間を計算する。第１の分析セットは、ＬＯＣＦアプローチを伴うＩＴＴであり、欠測値を処理する。
【０４６６】
ベースラインからのそう痒ＮＲＳの変化、及びベースラインからのＴＳＳの変化は、同様に分析する。
【０４６７】
２値エンドポイント（ＩＧＡ成功、ＥＡＳＩ−５０、ＥＡＳＩ−７５、ＢＳＡ＜５％）は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を使用して分析し、ＬＯＣＦアプローチを伴ってＩＴＴ分析セットにおけるそれぞれの活性処置群とビヒクルとを比較する。
【０４６８】
カテゴリー上のエンドポイント（ＩＧＡスコア／完全スケール及びベースラインからのその変化の分布）は、ＩＴＴ−ＬＯＣＦアプローチを伴うＣＭＨ検定及び行平均スコア統計値及びリジット変換を使用して分析する。
【０４６９】
上記のエンドポイント（ＥＡＳＩの平均変化、ＴＳＳの平均変化、ＮＲＳの平均変化、ＩＧＡ成功率、ＥＡＳＩ−５０、ＥＡＳＩ−７５）は、０若しくは１のＩＧＡを達成する対象の割合、ＩＧＡにおいて２グレードの改善を達成する対象の割合、及び治療可能なＢＳＡ＜５％を達成する対象の割合と共に、第６週までのＬＯＣＦ、及び第８週について観察された症例を伴って、ベースラインから第８週まで時間とともに図式的に提示する。さらに、ＩＧＡ分布のためのベースライン及びそれぞれの来院の間のシフト表を提供する。ベースラインからのＥＡＳＩ％変化の累積分布関数（ＣＤＦ）をプロットして、処置の間の最良の分離が起こるところを同定する。
【０４７０】
上記と同じ分析を、観察された症例のみを使用して全ての上記の第１及び第２のエンドポイントについてＰＰ分析セットにおいて繰り返す。
【０４７１】
探究の有効性
下記のデータは、欠測データについての補完を伴わないＩＴＴ分析セットにおいてそれぞれの利用可能な来院において処置群毎の平均及び標準偏差として報告する（観察された症例）：
・治療可能なＢＳＡのサイズにおけるベースラインからの変化
・睡眠についてのＮＲＳスコアにおけるベースラインからの変化
・ＰＯＥＭにおけるベースラインからの変化
・ＤＬＱＩにおけるベースラインからの変化
【０４７２】
さらに、ＰＯＥＭ及びＤＬＱＩデータは、それぞれ、ＰＯＥＭガイドライン（湿疹の重症度）及びＤＬＱＩガイドライン（対象の生活に対する疾患の影響）において提供されているカテゴリー化を使用して、来院毎の度数表において提示する（付録におけるカテゴリー化を参照されたい）。
【０４７３】
安全性
全ての安全性分析は、安全性分析セットを使用して行う。有害事象データを提示し、ＭｅｄＤＲＡ分類によって作表する。局所ＡＥは治験責任医師がそのようなものとして同定し、局所反応として考えられないものと別々に提示する。報告したＡＥは、事象を報告した対象の数によって、並びに器官別大分類（ＳＯＣ）及び優先使用語（ＰＴ）；ＳＯＣ、ＰＴ、及び重症度；並びにＳＯＣ、ＰＴ、及びＩＰとの関連によって要約する。
【０４７４】
局所忍容性スコアは、ある期間に亘る度数分布、及びまた時間に亘る最悪の応答（対象毎にベースラインから第８週までに観察される最大スコア）を使用して提示する。
【０４７５】
実験室（化学及び血液学）パラメーター並びに生命徴候は、記述統計学を使用して来院毎に作表する。それぞれの来院における値、及びベースラインからの変化を提示する。
【０４７６】
略語
ＡＢＳ−Ａ    成人についてのアトピー性皮膚炎負荷スケール
ＡＤ   アトピー性皮膚炎
ＡＥ   有害事象
ＡＮＣＯＶＡ  共分散分析
ＡＵＣ  濃度時間曲線下面積
ＢＳＡ  体表面積
ＣＤＦ  累積分布関数
Ｃｍａｘ  最大血漿濃度
ＣＭＨ  Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ
ＣＦＲ  連邦規則コード
ＣＲＯ  医薬品開発業務受託機関
ＤＬＱＩ  皮膚科用生活の質インデックス
ＥＡＳＩ  湿疹領域及び重症度インデックス
ＥＣ  倫理委員会
ｅ−ＣＲＦ  電子症例報告書
ＥＭＡ  欧州医薬品庁
ＥＯＴ  処置の終わり
ＦＤＡ  米国食品医薬品局
ＧＣＰ  優良臨床規範
ｈＣＧ  ベータ−ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモン
ＩＣＦ  インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ  調和化に関する国際会議
ＩＥＣ  独立倫理委員会
ＩＧＡ  治験責任医師による包括的アセスメント
ＩＰ  治験薬
ＩＴＴ  処置意図
ＬＯＣＦ  最直前のデータによる補完
ＬＡＲ  法的代理人
ＮＲＳ  数値的評価スケール
ＰＫ  薬物動態
ＰＯＥＭ  患者本位の湿疹尺度
ＰＰ  プロトコルに適合した
ＳＡＥ  重篤な有害事象
ＳＡＰ  統計解析書
ＳＡＲ  疑われる副作用
ＳＯＣ  器官別大分類
ＴＥＡＥ  処置中に発生した有害事象
Ｔｍａｘ  最大レベルに達する時間
ＴＳＳ  総合症状スコア
【図１−１】
2021535212.tif 000042
【図１−２】
2021535212.tif 000043
【図２−１】
2021535212.tif 000044
【図２−２】
2021535212.tif 000045
【図３】
2021535212.tif 000046
【図４】
2021535212.tif 000047
【図５】
2021535212.tif 000048
【図６】
2021535212.tif 000049
【図７−１】
2021535212.tif 000050
【図７−２】
2021535212.tif 000051
【図７−３】
2021535212.tif 000052
【図８−１】
2021535212.tif 000053
【図８−２】
2021535212.tif 000054
【図９】
2021535212.tif 000055
【図１０】
2021535212.tif 000056
【図１１】
2021535212.tif 000057
【図１２】
2021535212.tif 000058
【図１３】
2021535212.tif 000059
【図１４】
2021535212.tif 000060
【図１５】
2021535212.tif 000061
【図１６】
2021535212.tif 000062
【図１７】
2021535212.tif 000063
【図１８】
2021535212.tif 000064
【図１９】
2021535212.tif 000065
【図２０】
2021535212.tif 000066
【図２１】
2021535212.tif 000067
【図２２】
2021535212.tif 000068
【図２３】
2021535212.tif 000069
【図２４】
2021535212.tif 000070
【図２５】
2021535212.tif 000071
【図２６】
2021535212.tif 000072
【図２７】
2021535212.tif 000073
【図２８】
2021535212.tif 000074
【図２９】
2021535212.tif 000075
【国際調査報告】
2021535212.tif 000076
2021535212.tif 000077
2021535212.tif 000078