(57)【要約】  本発明は、レシチン、ＭＣＴ、胆汁酸塩及び水を含む透明な単相液体製剤ビヒクルに関する。一態様では、本発明は、４成分のＬＭＢＷ組成物中のレシチン、ＭＣＴ、胆汁酸塩、及び水を含む、透明で単相の水性液体組成物を提供し、それらの調製及び薬物処方への適用を提供する。
2021515048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用可溶化剤組成物であって、
ａ．レシチンの重量を基準としてホスファチジルコリンの含有量が７５パーセント以上であるレシチン；
ｂ．鎖長が約６〜１２個の炭素である脂肪酸を有する中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）；
ｃ．胆汁酸塩；及び
ｄ．水
を含み、透明であり、単相の水溶液である上記組成物。
【請求項２】
ａ．レシチンは約６％〜約７２．５％の間の濃度である；
ｂ．中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は０％〜約３２．５％の濃度である；
ｃ．胆汁酸塩の濃度は約１１．５％〜約９４％の濃度である；及び
ｄ．水、ここで、％は、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセントである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の濃度が、３つの成分としてレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を有する三元状態図（図１）のゾーン内にあり、ゾーンが以下の組成：
【表１】
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によって囲まれている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記水濃度が、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対する水の重量比で約０．１／１以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
組成物は、直径が５ナノメートルを超える大きさのリポソーム、エマルジョン、リン脂質粒子又は油滴を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
レシチンが、天然源に由来するか又は合成的に製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＭＣＴが、天然源に由来するか又は合成的に製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
胆汁酸塩が、コール酸、グリコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコ−若しくはタウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グリコ−又はタウロケノキシデオキシコール酸のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルギニン、リジン又はアンモニウム塩、あるいはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、低分子量（１００〜５，０００）のポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルコールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
アルコール濃度が、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対するアルコールの重量比が約１．６／１以下である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が汎用の可溶化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が非晶質固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
不溶性薬物又は可溶性薬物をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
薬物が、低分子、ペプチド、タンパク質、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
アミオダロン、アンホテリシン、アプレピタント、カンプトテシン、カンナビジオール、カゼイン、セレコキシブ、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジアゼパム、ドセタキセル、イブプロフェン、ヨウ素、イトラコナゾール、ヨウ素、イリノテカン、レボドパ、パクリタキセル、フィトナジオン、ポサコナゾール、酢酸プレドニソロン、プロゲステロン、ドプロプロノール、プロトアネプロドプロポフォール、レスベラトロール、テトラヒドロカンナビトール、チロシン、ボリコナゾール、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、オパールモン、ピロキシカム、ベネキサート、デキサメタゾン、ニトログリセリン、セフォチアム−ヘキセチル、セファロスポリン、チアプロフェン酸、ジフェンヒドラミン及びクロルテオフィリン、クロルジアゼポキシド、ヒドロコルチゾン、シサプリド、ニメスリド、アルプロスタジル、クロルアンフェニコール、ジクロフェナク、エストラジオール、インドメタシン、オメプラゾール、ジプラシドン、デキストロメトルファン、セチルジン、マイトマイシン、メロキシカム、アリピプラゾール又はその塩からなる群から選択される１つ以上の不溶性薬物を含有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
０．０１〜約３％の濃度のボリコナゾール、約６％〜約７２．５％の濃度のレシチン、０〜約３２．５％の濃度のＭＣＴ、約１１．５％〜約９４％の濃度のグリココール酸を含み、％は、レシチン、ＭＣＴ及びグリココール酸の総重量に対する重量パーセントであり、溶液のｐＨは３．５〜７．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
０．０１％〜約３％の濃度のジアゼパム、約６％〜約７２．５％の濃度のレシチン、０〜約３２．５％の濃度のＭＣＴ、約１１．５〜約９４％の濃度のグリココール酸を含み、％は、レシチン、ＭＣＴ及びグリココール酸の総重量に対する重量パーセントであり、溶液のｐＨは６〜８．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物が、１０ｍｇジアゼパム用量のヒトへの皮下注射後に、以下の薬物動態パラメータ： 
（ａ）ＡＥＴＱ（０−ｔ）は約６１９４ｎｇ×ｈ／ｍＬであり、
（ｂ）ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は約６６８８ｎｇ×ｈ／ｍＬであり、及び
（ｃ）Ｃｍａｘは約ｎｇ／ｍＬである
の少なくとも１つを有する、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
組成物のｐＨが３〜１０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール、パラベン、イミジュラ、塩化ベンジルコニウム、ＥＤＴＡ又はそれらの塩若しくは組み合わせからなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、フルクトース、キシロース、ショ糖、トレハロース、マンノース、マルトース、デキストロース、デキストラン、デキストリン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される増量剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
ＥＤＴＡ、クエン酸、グリシン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、重亜硫酸塩、メタ重硫酸塩、アスコルビン酸塩、没食子酸プロピル、トコフェロール、還元糖、又はそれらの塩若しくは組み合わせから選択される酸化防止剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、経口投与、針による注射、カテーテルによる点滴、又は皮膚、粘膜、創傷、眼、耳、膣、尿道若しくは直腸への適用によって、ヒト又は動物の対象に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が８０％以上の光透過率（Ｔ８００）を有する、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、約１０〜１０００ｃＰの範囲の粘度を有する、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項２６】
（ａ）透明な単相水溶液組成物を形成するために、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対して水中の濃度が約０．１／１（ｗ／ｗ）以上になるように水に、レシチンを約６％〜約７２．５％の濃度に溶解し、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を０％〜約３２．５％の濃度に溶解し、及び胆汁酸塩を約１１．５％〜約９４％の濃度に溶解し、すべてレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセントであり；ならびに（ｂ）ｐＨを３〜１０に調整することを含む、請求項１に記載の組成物を調製する方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物を使用する治療、予防、診断、又は栄養補助剤の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／６３９，７１０号に対する優先権を主張し、この開示は、全ての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、レシチン、中鎖トリグリセリド、胆汁酸塩、及び医薬用途のための薬物を溶解するための製剤ビヒクルとしての有用性を有する水を含む透明で単相の水溶液組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
不溶性分子は、現在発見又は商業的に開発されている原薬の約４０〜６０％を占める。注射及び他の多くの投与経路に適するためには、これらの薬物は、まず液体ビヒクルに溶解しなければならない。安全性の理由から、非水性ビヒクルよりも水性ビヒクルが好ましい。
【０００４】
レシチン、油、胆汁酸塩又はシクロデキストリンを使用するものを含む、不溶性薬物を溶解するために種々の薬物溶解剤が開発されている。これらの従来技術のすべての可溶化剤は、以下の欠点の１つ以上を有する：
１．透明又は単相の溶液ではなく、
２．一般的に有用と考えられる多くの薬物を溶解することができず、
３．薬物を溶解するには高エネルギーを必要とし、
４．水又は点滴静注液で希釈すると、薬物が沈殿し、
５．ヒト又は動物に注射した場合の安全性は不良である。
【０００５】
本発明は、レシチン、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、胆汁酸塩、及び水を含む４成分溶液組成物に関する。便宜上、本発明の組成物は、本明細書では、ＬＭＢＷ製剤、ＬＭＢＷ組成物又はＬＭＢＷとも呼ばれる。
【０００６】
ＬＭＢＷ組成物は、薬物製剤、特に不溶性薬物に非常に有用な特定の物理的及び生物学的特性を有する。ＬＭＢＷ組成物は、他の可溶化剤に関連する上述の欠点を含まない。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、以下：
ａ．レシチン；
ｂ．ＭＣＴ；
ｃ．胆汁酸塩；及び
ｄ．水
を含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる透明な単相の水溶液組成物を提供する。
【０００８】
ある態様では、本発明は、以下：
ａ．約６％〜約７２．５％の濃度のレシチン；
ｂ．０％〜約３２．５％の濃度のＭＣＴ；
ｃ．約１１．５％〜約９４％の胆汁酸塩
を含む、透明で単相の水性液体組成物を提供し、ここで、水は、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対する水の重量比が約０．１／１（ｗ／ｗ）以上の濃度であり、ここで％は、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の総重量に対する重量パーセント（ｗ／ｗ）である。
【０００９】
一態様では、本発明は、ＬＭＢＷ組成物中の４成分：レシチン、ＭＣＴ、胆汁酸塩、及び水を含む透明で単相の水性液体組成物を提供する。
【００１０】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、単相の溶液であり、エマルジョン、リポソーム、混合ミセル分散及び懸濁液のような多相系ではない。
【００１１】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、薬物を含まない製剤ビヒクルである。
【００１２】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、さらに、薬物、化粧料、診断薬、又は栄養補助食品（すなわち、活性成分）を含む。
【００１３】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、不溶性又は可溶性薬物を含む。
【００１４】
一態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、さらに、アルコール、保存剤、酸化防止剤、増量剤、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない賦形剤を含む。
【００１５】
本発明はまた、液体ビヒクル、可溶化剤又は可溶性エンハンサーとしてＬＭＢＷ組成物を使用して、不溶性薬物の溶解度を増加させる方法を提供する。
【００１６】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、ｐＨ３〜ｐＨ１０である。
【００１７】
本発明はまた、ＬＭＢＷ組成物を作製する方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、水なし又は実質的に水を含まないＬＭＢＷ組成物を作製する方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、薬物を伴う又は伴わないＬＭＢＷ組成物の投与による患者の診断、治療又は予防としての方法を提供する。
【００２０】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、医薬、化粧品又は栄養補給用途である。
【００２１】
ある態様では、本発明で提供されるＬＭＢＷ組成物は、水中の薬物の溶解度を増加させるために使用される。
【００２２】
ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、ヒト又は動物の患者における注射又は経口、局所、吸入、眼、耳、鼻腔内、膣内投与、又は他の投与経路に適している。
【００２３】
これら及び他の態様、対象及び実施形態は、以下の詳細な説明及び図を読むと、より明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、本発明による一定量の水と組み合わせた３つの成分（Ｌ、Ｍ及びＢ）の濃度（乾燥重量又はＬ、Ｍ及びＢの組み合わせ重量に基づく％ｗ／ｗ）をグラフで示す正三角形プロットにおける三元状態図を示す。
【図２】図２は、本発明による３つの成分（Ｌ、Ｍ及びＢ）の組み合わせにおける濃度（乾燥重量又はＬ、Ｍ及びＢの組み合わせ重量に基づく％ｗ／ｗ）をグラフで示す正三角形プロットにおける三元状態図を示す。
【図３】図３は、本発明による一定量の水と組み合わせた３つの成分（Ｌ、Ｍ及びＢ）の濃度（乾燥重量又はＬ、Ｍ及びＢの組み合わせ重量に基づく％ｗ／ｗ）をグラフで示す正三角形プロットにおける三元状態図を示す。
【図４】図４は、本発明による一定量の水と組み合わせた３つの成分（Ｌ、Ｍ及びＢ）の濃度（乾燥重量又はＬ、Ｍ及びＢの合計重量に基づく％ｗ／ｗ）をグラフ的に示す正三角形プロットにおける三元状態図を示す。
【図５】図５は、本発明による一定量の水と組み合わせた３つの成分（Ｌ、Ｍ及びＢ）の濃度（乾燥重量又はＬ、Ｍ及びＢの合計重量に基づく％ｗ／ｗ）をグラフ的に示す正三角形プロットにおける三元状態図を示す。
【図６】図６は、３ｍｇ／ｋｇ用量でビーグル犬に静脈内注射した後のＶＦＥＮＤ（登録商標）（Ｒで示される）及びＬＭＢＷ製剤（Ｆ９６、実施例５、Ｔで示される）におけるボリコナゾールの経時的血漿中濃度プロファイルを示す。
【図７】図７は、透明、非晶質及びガラス様である固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５、実施例２８）を示す。
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、上部パネル（８Ａ）における非晶質固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５、実施例２８）のＸＲＰＤスペクトルを、固体ＬＭＢＷと同じ成分を有するが下部パネル（８Ｂ）における成分の直接混合によって調製された結晶性物理混合物と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．定義
本明細書で使用される様々な用語は、以下の定義を有するものとする。
【００２６】
本明細書で使用される「約」は、目標値の両側から１０％の膨張をカバーする範囲を有する量を記載する。例えば、「約１００」は、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、及び／又は１１０などの９０及び１１０の間の任意の値、及びその間の画分を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「酸」とは、医薬用途に適した任意の有機酸又は無機酸を指す。注射剤又は他の溶液ベースの薬物に使用するためにＦＤＡにより以前に承認された酸、又はＦＤＡの不活性成分リストに記載されている酸が好ましい。ＬＭＢＷに特に有用な酸としては、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、乳酸イオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「酸化防止剤」は、薬分子又は不活性成分の酸化を防止するために液体組成物に添加され得る薬学的添加剤である。酸化防止剤としては、還元剤、金属イオンキレート剤及び不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＭＢＷのための好ましい酸化防止剤としては、ＥＤＴＡ、クエン酸、グリシン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、重亜硫酸塩、メタ重硫酸塩、アスコルビン酸塩、没食子酸プロピル、トコフェロール、還元糖、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「水性」とは、組成物が、他の液体溶媒の濃度よりも高い濃度で、主溶媒として水で作られることを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される「アルコール」は、１つのヒドロキシル官能基（−ＯＨ）が炭素原子に結合し、この炭素が飽和され、他の３つの原子との単結合を有する有機溶媒である。ＬＭＢＷでは、アルコールは主に薬物の溶解度を高めるために添加される賦形剤である。ＬＭＢＷに有用なアルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、低分子量（１００〜５，０００）のポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせである。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコール対乾燥重量比」又は「アルコール／ＬＢＭ」は、ＬＭＢＷ中の乾燥重量に対するアルコール重量の比を指す。例えば、６１ｇのレシチン、２１ｇのＭＣＴ、１８ｇの胆汁酸塩及び４９ｇのアルコールを含むＬＭＢＷ組成物については、乾燥重量は１００ｇ（＝６１ｇ＋２１ｇ＋１８ｇ）であり、アルコール／乾燥重量比又はアルコール／ＬＢＭは４９／１００又は０．４９／１である。
【００３２】
本明細書で使用される「塩基」は、ＬＭＢＷのｐＨを調節するために使用されるアルカリ化剤である。有機塩基と無機塩基の両方を用いることができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、リジン、アルギニン、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される「胆汁酸塩」又は「Ｂ」とは、ＬＭＢＷ組成物において使用されるアルカリ塩、例えば、コール酸、グリコール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、グリコ−又はタウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸及びグリコ−又はタウロケノキシデオキシコール酸のナトリウム塩を指す。グリココール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリウムは胆汁酸塩として好ましい。カリウム、リチウム、カルシウム、アルギニン、リシン又はアンモニウム塩を含むが、これらに限定されない他のカチオンも胆汁酸塩に使用することができる。ＬＭＢＷでの使用のために、胆汁酸又は胆汁酸塩のいずれかを出発物質として用いることができる。出発物質として胆汁酸を使用する場合、通常、ＬＭＢＷの調製前又は調製中にｐＨを上方に調整することにより、胆汁酸は胆汁酸塩（すなわち、共役塩基）に（完全又は部分的に）変換される。出発物質として胆汁酸塩を使用する場合、ＬＭＢＷの調製中にｐＨを下方に調節することにより、胆汁酸（すなわち、抱合酸）に変換することができる（完全又は部分的に）。１つの局面において、本出願で使用される用語「胆汁酸塩」又は「Ｂ」は、胆汁酸塩及びその抱合酸の混合物も指す。例えば、デオキシコール酸のｐＫａは６．５８である（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  １２ｔｈＥｄ，Ｅｎｔｒｙ  ＃１２９４６）。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ式によれば、ｐＨ４．５８の水中のデオキシコール酸の溶液は、プロトン化された９９％のデオキシコール酸（胆汁酸）と１％の脱プロトン化されたデオキシコール酸（胆汁酸塩）の混合物を含むであろう。このような胆汁酸／胆汁酸塩混合物は、ＬＭＢＷでの使用に適している。明瞭にするために、ＬＭＢＷにおいて使用される胆汁酸塩の濃度は、本明細書中では、結合体胆汁酸の濃度として提供される。
【００３４】
本明細書で使用される「境界点」とは、三元状態図（例、図面）における非ＬＭＢＷ組成に非常に近いＬＭＢＷ組成を指す（実施例、図１−５）。各境界点は、実験的に決定され、他の境界点と共に使用されて、全ての組成が透明で単相、すなわちＬＭＢＷである「ＬＭＢＷゾーン」を、三元状態図においてマップする。
【００３５】
本発明の「増量剤」とは、凍結又は乾燥（通常は凍結乾燥により）中及び後にその成分を保護し、乾燥後に固体バルクを提供するために、ＬＭＢＷ組成物に添加される賦形剤を指す。ＬＭＢＷに有用な増量剤としては、単糖類、二糖類、多糖類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリオール、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＭＢＷのための好ましい増量剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、フルクトース、キシロース、ショ糖、トレハロース、マンノース、マルトース、デキストロース、デキストラン、又はそれらの混合物のような炭水化物である。ＬＭＢＷにおいて有用な増量剤の濃度は、ＬＭＢＷ組成物の重量に基づいて、約１％から約３０％ｗ／ｗ、好ましくは約２％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗ、より好ましくは約３％ｗ／ｗから８％ｗ／ｗであり得る。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「透明」及び「透明」は、互換的に使用され、組成物が、７０％、好ましくは８０％、より好ましくは９０％を超えるＵＶ−ｖｉｓ分光光度計による１０ｍｍ石英キュベットを使用して、８００ｎｍ光波長（Ｔ８００）で測定された光透過率値を有することを意味する。
【００３７】
このような高い光透過率により、透明ガラスバイアル中の透明な組成物を通して見ることができ、これにより、注射に対して安全でない異物粒子（例えば、破損したガラス又は金属粒子）又は他の異常な欠陥（例えば、微生物増殖）の存在を検査することができる。対照的に、ＤＩＰＲＩＶＡＮ（登録商標）（Ｔ８００値１０％未満のエマルジョン）及びＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）（Ｔ８００値７０％未満のリポソーム）のような多相注射用組成物は、白色、不透明又は濁った液体であり、有害な異物の良好な目視検査を可能にしない。医薬用途では、透明で単相の溶液が、濁った多相組成物よりも好ましい。
【００３８】
本明細書中で使用され、別段の記載がない限り、用語「濃度」は、対象組成物中の乾燥重量に基づく重量パーセント濃度を指す。例えば、２０ｇのＬ、６ｇのＭ及び１１ｇのＢを含有する組成物については、乾燥重量は３７ｇ（＝２０＋６＋１１）であり、Ｌ、Ｍ及びＢの濃度は、それぞれ５４．１％（＝２０／３７）、１６．２％（＝６／３７）及び２９．７％（＝１１／３７）である。
【００３９】
本明細書中で使用されるように、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）としても知られるジアゼパムは、典型的には鎮静効果をもたらすベンゾジアゼピンファミリーの医薬である。不安、アルコール離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、筋痙攣、痙攣、睡眠障害、レストレスレッグス症候群など、さまざまな病態の治療によく用いられる。クラスター発作（発作活動亢進のエピソード）を止めるために、緊急時に使用される。Ｄｉａｚｅｐａｍ直腸用ゲル（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））は、この緊急又は救援用としてＦＤＡにより承認されているが、直腸用ゲルの使用は不便である。すぐに使用でき、好ましい自己投与注射は、より良い投与形態である。ジアゼパムは水に非常に不溶であり、現在市販されているジアゼパム注射剤（ジアゼパム注射液、ＥＴＳＰ）は、約５ｍｇ／ｍＬのジアゼパムしか溶解できない。発作に対するレスキュー用量２０ｍｇでは、現在市販されている製剤を使用する場合、４ｍＬの注射容量が必要であり、筋肉内注射又は皮下注射には容量が多すぎる。したがって、ジアゼパムの溶解度を著しく増加させ、約１〜２ｍＬの容量で２０ｍｇのジアゼパムの送達を可能にする、新しい注射用ジアゼパム製剤を開発する必要がある。このようにして、ジアゼパムを１７ｍｇ／ｍＬに可溶化し、１．２ｍＬ容積で２０ｍｇを送達することができるＬＭＢＷ組成物を開発し、優れた安全性転帰を有するヒトで試験した（実施例２５）。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「薬物」は、生物学的に活性である任意の化学物質を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される「乾燥重量」という語句は、本発明の対象組成物中のＬ、Ｍ及びＢの総重量を指す。乾燥重量は、組成物中にも存在し得る他の成分を含まない。例えば、６１ｇ  Ｌ、２１ｇ  Ｍ、１８ｇ  Ｂ、５０ｇアルコール、１ｇの防腐剤、１ｇの酸化防止剤及び１５０ｇの水を含有する組成物については、乾燥重量は１００ｇ（＝６１＋２１＋１８）である。乾燥重量は、本発明の対象組成物中のＬ、Ｍ又はＢの重量パーセント濃度を計算するための重量ベースとして使用される。
【００４２】
本明細書中で使用される「賦形剤」とは、ビヒクル、媒体、安定剤、保存剤などの薬物製剤中で種々の機能を果たす生物学的に不活性な物質を指す。ＬＭＢＷは、４つの賦形剤（Ｌ、Ｍ、Ｂ及びＷ）のユニークに定義された組み合わせである。ＬＭＢＷに有用な他の賦形剤としては、アルコール、ｐＨ緩衝液、浸透調節剤、保存剤、酸化防止剤、増量剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「エマルジョン」は、通常は非混和性（混合不可能又は２つの相を有する）の２つの液体の混合物である。エマルジョンでは、一方の液体（分散相）が他方の液体（連続相）に分散される。２つの液体は、異なるタイプのエマルジョンを形成することができる。一例として、油及び水は、まず、油が分散相であり、水が分散相である水中油型エマルジョンを形成することができる。第２に、それらは油中水エマルジョンを形成することができ、ここで、水は分散相であり、油は分散相である。注射可能な薬物製剤では、水中油型がより一般的である。水中油型エマルジョンでは、油相は水中に懸濁した直径５０〜５０００ｎｍの小さな油滴として存在する（水相）。例えば、注射用乳剤「ＤＩＰＲＯＶＡＮ」（注射用プロポフォール乳剤）及び「ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ（登録商標）」（注射用プロポフォール乳剤）の液滴サイズは、直径約１５０〜５００ｎｍであり、いずれもレシチン及び油を含み、Ｔ８００が１０％未満の白色及び不透明である。本発明のＬＭＢＷ組成物はエマルジョンではない。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「製剤」とは、特定の処方及び調製手順にしたがって調製された賦形剤又は他の化学物質の混合物を指す。製剤は、錠剤、カプセル、ローションなどの薬物、化粧品又はサプリメント製品の最終形態又は中間形態を構成する。製剤は、場合により、薬物を含有することができる。「組成物」及び「製剤」の用語は、本出願において互換的に使用される。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「ＦＤＡ」は、米国食品医薬品局を指す。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「濾過可能」とは、０．２ミクロンのような一定の孔径のフィルターメンブレンを通過する液体の能力を意味する。本発明のＬＭＢＷ組成物は濾過可能である。
【００４７】
本明細書で使用される「高エネルギー均質化」の用語は、高圧又は超音波化機構を使用して粒子の低減及び混合をもたらす装置を使用する任意の均質化方法を指す。高圧ホモジナイザーは、高圧（例えば、＞１０，０００ｐｓｉ）を使用して、液体試料を小さなチャネルを通して強制的に作動させて、高いせん断効果を生じさせ、粒子又は油を小粒子／小滴に破壊することによって作用する。高圧装置の例としては、マイクロ流動化装置、ＡＰＶホモジナイザー、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザー及びＲａｎｎｉｅホモジナイザーが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で言及する超音波化ホモジナイザーは、プローブタイプ又はバスタイプを含み得る。本発明のＬＭＢＷ組成物の形成は、高エネルギー均質化を必要としない。
【００４８】
本明細書で使用される「低エネルギー混合器」とは、５０００ＲＰＭ未満の速度で作動する回転攪拌器、又は５０００サイクル／分未満の周波数で作動する一次元又は多次元振盪器を指す。回転撹拌機は、限定されるものではないが、単純なプロペラ又はインペラタイプのミキサー、又は高せん断ミキサーのローター−ステータタイプを含んでもよい。高せん断ミキサーは、流体を「作動させ、流れ及びせん断を発生させる」ために、回転インペラ又は高速ローター、又は通常は電気モーターによって動力供給される一連のこのようなインペラ又はインラインロータを使用する。固定部品は、ローターと組み合わせて使用することができ、固定子と呼ばれる。ステーターは、ローターとそれ自身との間に密接なクリアランスギャップを形成し、ローターを出るときに材料に対して高いせん断ゾーンを形成する。本発明のＬＭＢＷ組成物の形成は、低エネルギーミキサーによって促進され得る。
【００４９】
本明細書中で使用される「注射可能」又は用語「注射に適する」とは、（１）製剤中の成分の各々が、本出願時にＦＤＡにより承認された市販の注射薬中で使用された場合、（２）製剤は、２１ゲージ未満、好ましくは２５ゲージ未満、より好ましくは２７ゲージより小さい注射針を通して注射器を用いて手動で排出することができ、（３）製剤は、直径が１０ミクロンを超える粒子を含まず、（４）製剤の粘度は、１０，０００センチポアズ未満、好ましくは１，０００センチポアズ未満、より好ましくは１００センチポアズ未満である場合、皮下注射針を介してヒト又は動物患者に安全に注射できる製剤を指す。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、用語「注射」は、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、皮内、海綿体内、腔内、膀胱内、間質、関節内、皮内、嚢内、病変内、腫瘍内、腹腔内、胸膜内、滑膜内、髄腔内、気管内、または浸潤、神経ブロック、静脈内注入、またはその他の注射経路を含むが、これらに限定されない、１つ以上の異なる位置への皮下注射針を介した体内への液体の挿入を意味する。
【００５１】
本明細書中で使用される「不溶性薬物」とは、水溶液（例えば、水、生理食塩水、注射用デキストロース溶液など）への溶解性を欠く薬物又は薬理学的に活性な物質を指す。ＵＳＰ／ＮＦは、一般に、特定の温度（例えば、１ｇのアスピリンを水３００ｍｌに溶解し、５ｍｌのエタノールを２５℃にて）で１ｇの薬理活性物質を溶解するのに必要な溶媒の容積の観点から溶解度を表す。他の参考文献は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa（最新版）の下表に示されているような、より主観的な用語を用いて溶解性を記述することができる。
【００５２】
【表１】
2021515048.tif 000003
【００５３】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の「不溶性薬物」は、その溶解度が上の表の下の４つの溶解度カテゴリーにそれを位置する薬物、すなわち、水を溶媒として使用する場合、「難溶性」、「難溶性」、「非常に溶けにくい」、及び「実質的に不溶性又は不溶性」を含む。本明細書中で使用される場合、用語「不溶性」は、疎水性、親油性、親油性、及び他の類似の用語と互換的に使用することができる。ＬＭＢＷによって溶解することができる不溶性薬物の例としては、アミオダロン、アムホテリシン、アプレピタント、カンプトテシン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジアゼパム、ドセタキセル、イブプロフェン、セレコキシブ、イトラコナゾール、イリノテカン、ヨードパ、レボドパ、パクリタキセル、フィトナジオン、ポサコナゾール、酢酸プレドニゾロン、プロゲステロン、プロポフォール、レスベラトロール及びボリコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用される、語句「ＩＶ注入流体」は、静脈注入のための薬物を希釈するために一般に使用される無菌水溶液を指す。ＬＭＢＷを希釈するのに有用なＩＶ注入流体の例としては、５％デキストロース注射、ＵＳＰ、５％デキストロース注射、ＵＳＰ及び０．９％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰ、乳酸リンゲル注射、ＵＳＰ、５％デキストロース及び乳酸リンゲル注射、ＵＳＰ、ノルモソール−Ｍ及び５％デキストロース、０．９％塩化ナトリウム注射、ＵＳＰ及びＩＳＯＬＹＴＥが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「レーザー光散乱」又は「動的光散乱」は、物理学において、タンパク質、ポリマー、ミセル、混合ミセル、リポソーム、エマルジョン、小胞、炭水化物、ナノ粒子、生物学的細胞及びゲルを含む液体中の小粒子のサイズ分布プロファイルを決定するために使用することができる技術である。ＤＬＳは、小粒子を検出するための最も感度の高いツールの１つである。例えば、０．６ｎｍ〜１０ミクロンのサイズ範囲で、ＬＭＢＷ組成を調べるために使用されるＤＬＳ分光法（実施例１３及び実施例１６マルバーンゼタサイザー、モデルナノＺＳを参照）は、リポソーム、エマルジョン、ミセル、混合ミセル又はナノ粒子などの任意のナノメートル及びマイクロメートルサイズの粒子、小滴又は超分子集合体を検出することができる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「長鎖トリグリセリド」又は「ＬＣＴ」は、１８〜２４炭素の長鎖を有する飽和及び不飽和脂肪酸を有するグリセロールのトリエステルである。ＬＣＴはほとんどの食品に含まれ、自然界に豊富に存在する。ＬＣＴは、ゴマ油、大豆油、コム油、ベニバナ油、ヒマシ油、オリーブ油などの植物油の主成分である。興味深いことに、ＬＣＴ又はゴマ油のような植物油はＬＭＢＷを形成できないことが発明者によって発見された。したがって、本発明では、ＭＣＴをＬＣＴに置き換えることはできない。
【００５７】
本明細書中で使用する場合、「レシチン」又は「Ｌ」は、天然源に由来するリン脂質の混合物である。注射可能なレシチンは、卵、ダイズ、ヒマワリ種子又は他の天然源から誘導され、さらに精製され、他の有害な生物学的反応を引き起こすタンパク質又は他の刺激性、アレルゲン性、炎症性物質又は物質を実質的に含まないレシチンを含む。本発明のために好ましいレシチンは、７５％を超える（レシチンの全重量を超える重量）ホスファチジルコリンを含むものを含む。好ましいレシチンの例としては、限定されるものではないが、ＬＩＰＯＩＤ  ７５、ＬＩＰＯＩＤ  １００、ＬＩＰＯＩＤ  Ｅ８０、及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ  ９０Ｇの商品名で使用される市販のレシチン製品が挙げられる。ＬＭＢＷ組成物に有用なレシチンはまた、合成リン脂質、好ましくはＰＣ又は７５％を超える（混合物の総重量に対して重量）ＰＣを有する合成リン脂質の混合物を含んでもよい。
【００５８】
本明細書で使用される用語「光透過率（％）」は、液体の透明度の測定であり、透明キュベット（例えば、経路長１０ｍｍの石英キュベット）に含まれる試料を通過する、特定の波長（すなわち、８００ｎｍ又はラムダ）における入射光の割合として定義される。次式により計算する。
Ｔ（λ）Ｉ÷Ｉ０×１００
ここで、Ｉ０は入射光の強度であり、Ｉは試料から出る光の強度であり、Ｔ（λ）は波長ラムダにおける透過率である。Ｔ（λ）値は、固定波長の紫外可視分光光度計で容易に測定できる。本発明の透明な組成物については、Ｔ８００は、ＵＶ可視分光光度計を用いて、経路長１０ｍｍの石英キュベット中で８００ｎｍで測定されたＴ（λ）値である。
【００５９】
本明細書で使用される「リポソーム」は、レシチン又はリン脂質分子によって形成される二重層膜を有する球状のナノメートル及びマイクロメートルサイズの固体粒子である。自己組織化二分子膜はリポソームの特徴的な構造的特徴である。リポソームは、最もしばしばリン脂質、特にホスファチジルコリンから構成されるが、脂質二重層構造に適合する限り、卵ホスファチジルエタノールアミンのような他の脂質を含んでもよい。主なタイプのリポソームは、多重ラメラ小胞（ＭＬＶ、いくつかのラメラ相脂質二重層を伴う）、小型単層リポソーム小胞（ＳＵＶ、１つの脂質二重層を伴う）、大型単層小胞（ＬＵＶ）、及びコクリレート小胞である。リポソームは、単層からなるミセル又は混合ミセルと混同してはならない。リポソーム粒子サイズは、直径２０ｎｍ〜４０ｐｍの範囲であり得る。例えば、リポソーム薬剤ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、Ｃａｅｌｙｘ（登録商標）、ＥＸＰＡＲＥＬ（登録商標）のリポソーム粒子サイズは、それぞれ７７．８ｎｍ、８０〜８５ｎｍ、８０〜８５ｎｍ、及び２４〜３１ｐｍであると報告されている。リポソーム製剤又はリポソーム組成物は、しばしばリポソーム粒子の水性懸濁液と呼ばれる。明らかに、リポソーム製剤又はリポソーム組成物は、２相系であり、粒子の存在のために、通常、外見上、混濁しているか、又は透明ではない。本発明のＬＭＢＷ組成物はリポソームではない。
【００６０】
本明細書中で使用される「ＬＭＢＷ」とは、ＬＭＢＷゾーン内で量的に構築されたレシチン、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、及び胆汁酸塩を含む組成物を指す。
【００６１】
本明細書中で使用される「ＬＭＢＷ特性」という用語は、ＬＭＢＷの以下の望ましい基本的な物理的及び生物学的特性を指し、それらは、（１）透明で単相の溶液、（２）広く異なる構造の不溶性薬物、すなわち、汎用可溶化剤、（３）水中で自発的に自己形成すること（すなわち、その調製のために高エネルギー均質化を必要としない）、（４）沈殿又は相分離なしに水又はＩＶ注入流体中でさらに希釈することができる、すなわち、水で希釈された後に単相溶液として残る、及び（５）注射可能である。
【００６２】
本明細書中で使用される「ＬＭＢＷゾーン」とは、種々の組み合わせのＬ、Ｍ、Ｂ及び水を乾燥重量比に固定した水を有する三元状態図中のゾーンを指す。ＬＭＢＷゾーンは実験的に決定され、本出願の発明者によって体系的にマッピングされた。ＬＭＢＷゾーンの例を図１−５にグラフで示す。ＬＭＢＷゾーンは、Ｌ、Ｍ、Ｂの各成分の上限及び下限濃度を定義するために使用される。ＬＭＢＷゾーン内でのみ、Ｌ、Ｍ及びＢの混合物は、水又はＬＭＢＷ中で透明で単相の溶液を形成することができる。
【００６３】
本明細書で使用する「中鎖トリグリセリド」、「ＭＣＴ」又は「Ｍ」は、「中鎖トリグリセリド油」としても知られているが、グリセロールのトリエステルであり、中鎖長が６〜１２炭素の脂肪酸である。ＭＣＴは、天然源から誘導することも、合成的に作製することもできる。天然ＭＣＴは一般にココナッツ油に由来し、異なる鎖長（６〜１２炭素Ｃ６、Ｃ７、Ｃｓ、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及び／又はＣ１２）、又はモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを有する脂肪酸のグリセリルトリエステルの混合物を含有する。天然ＭＣＴの例としては、商品名ＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ−ＰＮ、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、ＣＡＰＭＵＬ  ＭＣＭ及びＮｅｏｂｅｅｓ  Ｍ−５を有する市販製品が挙げられる。合成ＭＣＴは、本質的に１分子を含有することができる。合成ＭＣＴの例としては、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナンチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸又はそれらの混合物のグリセリルトリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＭＢＷのための好ましいＭＣＴの例としては、ミグリオール８１２及び６、８、１０又は１２個の炭素脂肪酸を有する合成トリグリセリドが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で使用される「ミセル」は、水のような液体中に分散された界面活性剤分子の単層膜を有する凝集体又は超分子集合体である。水溶液中の典型的なミセルは、水と接触する親水性の「頭部」領域と凝集体を形成し、ミセル中心に疎水性のシングルテール領域を隔離する。ミセルは、一般に、ＨＬＢ又は親水性−親油性バランス値が７より大きい水溶性界面活性剤によって形成される。レシチンは水に不溶であるため（油と結合するとリポソーム、固体脂質粒子又はエマルジョンを形成する）、レシチン単独では一般に水中でミセルを形成できない。しかし、水溶性界面活性剤と組み合わせると、レシチンは水中で混合ミセルを形成することができる。
【００６５】
本明細書中で使用される「混合ミセル」は、それ自身を水中の水溶性界面活性剤ミセルに取り込むことによって、レシチンの単層膜を有する凝集体又は超分子集合体である。胆汁酸塩（水溶性界面活性剤である）とレシチンの組み合わせで作られた混合ミセルは、薬物を可溶化するために使用されてきた。例えば、ＶＡＬＩＵＭ（登録商標）ＭＭ（ジアゼパム注射剤）及びＫＯＮＡＫＩＯＮ（登録商標）ＭＭ（ビタミンＫ注射剤）は、レシチン−胆汁酸塩ベースの混合ミセル（ＭＭ）製剤である。レシチン−胆汁酸塩混合ミセルの粒径は、レーザー光散乱（J. Wylie Nichols and Justyna Ozarowski,“Sizing of lecithin-bile salt mixed micelles by size-exclusion high-performance liquid chromatography” Biochemistry 1990, 29, 4600-4606）を含む種々の分析技術によって測定された直径約８ｎｍ以上、又は別の研究者グループ（Biochimica et Biophysica Acta 1808 (2011) 140-153）によって確認された胆汁酸塩濃度に依存して〜５ｎｍから〜１４ｎｍの平均サイズであることが報告されている。単相溶液であるＬＭＢＷとは異なり、混合ミセル組成物中にこれらの５ｎｍ以上の粒子が存在することは、それが単相溶液ではないことを明確に示す。
【００６６】
本明細書中で使用される「浸透圧調節剤」とは、本発明の組成物に添加され、その浸透圧を増加させる成分を指す。ＬＭＢＷは、約１００〜１０００ｍＯｓｍの浸透圧を有し得、好ましい範囲は、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、又は４００ｍＯｍなどの２００〜４００ｍＯｓｍであり得、最も好ましい値は、約３００ｍＯｓｍである。ＬＭＢＷのための有用な浸透圧調節剤としては、塩化カリウム又はナトリウム、トレハロース、ショ糖、ソルビトール、グリセロール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「単相」は、ナノメートル（＞５ｎｍ及び＜１０００ｎｍ）、ミクロン又はミクロメートル（＞１ミクロン及び＜１ミリメートル）又はそれ以上（＞１ミリメートル）のサイズ範囲において、固体粒子、油滴、又は他の検出可能な凝集体又は超分子構造を実質的に含まない液体を表す。したがって、５ｎｍ未満の水中の物体は、単一又は非凝集分子のサイズ範囲内にあり、真の溶液又は単相の溶液とみなされる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ」は、水溶液の酸性度又は塩基性度の尺度である。本発明の組成物のｐＨ測定は、典型的には、ｐＨ読み取り値を測定し、表示する電子計器に接続されたガラス電極からなるｐＨ計を用いて行われる。ｐＨメーターは、標準ｐＨ緩衝液を用いて較正される。ｐＨが７未満の溶液は酸性であるといい、ｐＨが７を超える溶液は塩基性又はアルカリ性である。純水（すなわち純水Ｈ２Ｏ）のｐＨは７に近い。
【００６９】
本明細書中で使用される「ｐＨ緩衝液」とは、溶液のｐＨを安定化するために使用される食品、化粧品又は医薬製剤において使用される一般的なｐＨ緩衝液を意味する。ＬＭＢＷのための好ましい緩衝液としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ＴＲＩＳ、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、又は他のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「相図」又は「三元状態図」は、組み合わせにおける対象の３つの成分の濃度をグラフで示す正三角形プロットである。本発明のＬＭＢＷ組成物については、３つの成分は、Ｌ、Ｍ及びＢである。図１−４はＬ、Ｍ、Ｂの三元状態図の例であり、各軸は１成分の濃度（乾燥重量に基づく重量パーセント）を表す。三元状態図中の各点は、Ｌ、Ｍ及びＢを含む独特の組成を表す。例えば、図１中の点「Ｅ」は、乾燥重量に基づいて、５０％Ｌ、１０％Ｍ及び４０％Ｂを含有する組み合わせを表す。本発明における三元状態図の目的は、実験的に決定されたＬＭＢＷゾーンの視覚的及び定量的表現を提供することである。三元状態図に表示されたＬＭＢＷゾーンでは、Ｌ、Ｍ及びＢの所与の混合物がＬＭＢＷゾーン内にあるかどうかを容易にチェックすることができ、もしそうであれば、そのような混合物が水中で透明で単相の溶液を形成し、ＬＭＢＷ特性を有すると期待することができる。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「保存剤」は、細菌及び真菌の増殖を阻害するために組成物に加えることができる医薬添加剤である。ＬＭＢＷにおいて有用な抗菌防腐剤としては、クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノール、パラベン、イミジュラ、塩化ベンジルコニウム、ＥＤＴＡ又はその塩、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「固体ＬＭＢＷ」は、固体形態で存在するＬＭＢＷ組成物を指す。典型的には、固体ＬＭＢＷは、水／乾燥重量比が０．１／１未満の低い水を含み、実質的にアルコールからなる。固体ＬＭＢＷは、それらが直接混合される場合（「物理的混合物」）、その出発成分（Ｌ、Ｍ、及びＢ）とは異なる物理的構造を有する非晶質透明ガラス様固体である（実施例２８）。固体ＬＭＢＷは、最初に水及び／又はアルコールでＬＭＢＷ溶液を作製し、次いで、水及びアルコールを真空乾燥又は他の乾燥方法によって除去して、最終的な水含有量、すなわち、水／乾燥重量比０．１／１未満に到達することによって調製することができる。固体ＬＭＢＷを使用して、薬物を可溶化し、錠剤又はカプセルのような固体投与形態に組み込むことができる。水と混合すると、固体ＬＭＢＷは、同じＬＭＢＷ特性を有する通常のＬＭＢＷ溶液に容易に変換できる。
【００７３】
本明細書中で使用される「溶解度」という用語は、溶質（例えば、薬物）が溶媒中でその最大濃度に達したことを意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「可溶化剤」又は「可溶性増強剤」は、対象化合物の水への溶解度を増加させるために使用される賦形剤又は賦形剤の組み合わせを指す。対象化合物は、薬物、化粧料、栄養補助食品、コレステロールのような内因性体成分、及びそれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「実質的にない」という用語は、対象組成物の総重量の１％未満を含有することを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される「溶液」とは、単相の液体を指す。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「ユニバーサル溶解剤」とは、その構造、ＭＷ又は物理化学的特性にかかわらず、対象化合物の溶解度を増加させることができる溶解剤を指す。より具体的には、用語「普遍的可溶化剤」は、水中の無機元素、小又は非高分子有機分子、ペプチド、又はタンパク質の＞１ｍｇ／ｍＬへの溶解度を増加させることができる可溶化剤を指す。＞１ｍｇ／ｍＬの濃度は、ほとんどの薬物の医薬用途において有用な濃度とみなされる。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「ＵＳＰ」とは、米国薬局方の最新版を意味する。
【００７９】
本明細書中で使用され、特に断りのない限り、用語「％」は、重量パーセント、％ｗｔ又は％ｗ／ｗを意味する。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「水／乾燥重量比」又は「水／ＬＢＭ」は、水／乾燥重量の重量比（ｗ／ｗ）、又は対象のＬ、Ｍ及びＢ組成物を指す。例えば、６１ｇ  Ｌ、２１ｇ  Ｍ、１８ｇ  Ｂ及び１５０ｇの水を含有する組成物については、乾燥重量は１００ｇ（＝６１ｇ＋２１ｇ＋１８ｇ）であり、水／乾燥重量比又は水／ＬＢＭ比は１５０／１００又は１．５／１である。
【００８１】
ＩＩ．実施形態の説明
レシチンは不溶性薬物の有用な可溶化剤であることが広く知られている。医薬製剤の実施において、レシチンは、エマルジョン、リポソーム、混合ミセル及びナノ粒子製剤を形成するために使用されてきた。薬物製剤中で最も一般的に使用されるレシチンは、天然源、典型的には大豆又は卵黄由来のリン脂質の混合物である。大豆又は卵レシチン自体は水に不溶である。水中では、レシチンは一般に、エマルジョン（油と共に）、リポソーム、混合ミセル（可溶性界面活性剤と共に）、又はナノ粒子懸濁液のような二相系を形成する。
【００８２】
レシチンは水中油又は油中水エマルジョンを形成することができる。注入可能なエマルジョン組成物は、一般に、レシチン、油及び水（４成分Ｌ、Ｍ、Ｂ及びＷを有するＬＭＢＷとは異なる）からなる３つの部材からなる水中油型である。エマルジョンは、一般に約５０〜５０００ｎｍのサイズを有する水相及び油滴からなる２相系である。注射用エマルジョンは白色であり、不透明であり、Ｔ８００は一般に５０％未満である。対照的に、ＬＭＢＷは明らかであり、Ｔ８００は一般に９０％を超える（実施例１６）。さらに、ＬＭＢＷは、５ｎｍより大きいサイズの油滴を含まない単相溶液であり（実施例１６）、同じレシチン濃度を有するエマルジョン組成物（実施例２）よりもかなり多くの不溶性薬物を溶解することができる。
【００８３】
レシチンは水中でもリポソームを形成することができる。リポソームは、ナノメートル及びマイクロメートルサイズの固体粒子又はレシチンリン脂質分子によって形成された二重層膜を有する小胞である。二分子膜はリポソームの特徴的な構造的特徴である。リポソーム粒子は、直径が２０ｎｍから４０ｐｍの範囲であり得る。リポソームを含む水組成物は明らかに２相系又は懸濁液であり、一方、ＬＭＢＷは５ｎｍより大きいサイズの固体粒子を含まない単相溶液である（実施例１６）。
【００８４】
レシチンは水に不溶であるため、透明な溶液又は水中に分散しない。しかし、胆汁酸塩のような水溶性界面活性剤と組み合わせると、水中で混合ミセルを形成することができる。ミセルは水中ではっきりした別の相である。レシチン−胆汁酸塩混合ミセルの粒径は、レーザー光散乱（J. Wylie Nichols and Justyna Ozarowski,“Sizing of lecithin-bile salt mixed micelles by size- exclusion high-performance liquid chromatography” Biochemistry 1990, 29, 4600-4606）などの種々の分析技術によって測定した場合、直径約８ｎｍ又はそれ以上であることが報告され、別のグループの研究者らによった確認された胆汁酸塩濃度に依存して５ｎｍ〜１４ｎｍの平均サイズ（Biochimica et Biophysica Acta 1808 (2011) 140-153）であることが報告されている。
【００８５】
対照的に、ＬＭＢＷは５ｎｍより大きい粒子を含まない（Ｅｘ１６）。混合ミセル組成物はレシチン、胆汁酸及び水からなる三成分混合物（３成分）であるが、ＬＭＢＷは４成分：レシチン、胆汁酸、ＭＣＴ及び水からなる四元混合物（４成分）である。さらに、ＬＭＢＷは、同じ胆汁酸塩及びレシチン濃度を有する混合ミセル組成物（実施例２）よりも、かなり多くの量の不溶性薬物を溶解することができる。
【００８６】
レシチンはまた、水中で懸濁液を形成するために使用されており、そこではレシチンリン脂質が水中でホモジナイズされて小さなリン脂質粒子を形成する（米国特許第５，７８５，９７６号）。場合によっては、これらの懸濁されたレシチン粒子は、約２０〜５００ｎｍ  Ａ懸濁液のサイズの固体脂質粒子とも呼ばれ、２相の液体である。
【００８７】
これらのレシチン系組成物（エマルジョン、リポソーム、混合ミセル、固体脂質粒子）はすべて２つ以上の相を有するという共通の構造的特徴を共有しており、これらの２相系は自己形成ではなく、それらの形成に高いエネルギー入力を必要とする。したがって、それらは物理的に不安定であり、経時的に劣化（粒子凝集、相分離）し、それが薬物処方に望ましくない。
【００８８】
レシチンは、植物油、又はアルコールなどの油に溶解して、透明で単相の溶液を形成することができる。しかしながら、このようなレシチンの油又はアルコール溶液は、水で希釈すると直ちに沈殿し、又はクリーム／ペースト状の塊に変わり、静脈注射のために安全ではない。対照的に、ＬＭＢＷは水溶液であり、水で希釈すると透明で単相の溶液として残る。
【００８９】
上述のレシチンベースではあるが非ＬＭＢＷ製剤は溶解度向上の可能性が限られている（実施例２）。多くの不溶性薬物に対して、そのような製剤は、治療用量要求を満たすのに十分な薬物を溶解できないので、薬学的に有用ではない。
【００９０】
要約すると、これらの一般的に使用されるレシチンベースの薬物製剤はいずれもＬＭＢＷと同じ構造的特徴と物理的特性を共有せず、ＬＭＢＷは可溶化剤として他のレシチンベースの製剤よりも一般的に優れている。
【００９１】
以下の実施例に示されるように、ＬＭＢＷ製剤は、治療用途、特に不溶性薬物化合物を処方するために非常に望ましい物理的及び生物学的特性を有する。これらのＬＭＢＷプロパティは次の通りである：
１．透明な単相溶液であり、
２．沈殿又は相分離なしに（すなわち、水で希釈した後に単相溶液として残る）、水又は静注輸液でさらに希釈することができ、
３．広く異なる構造の不溶性薬物、すなわちユニバーサル溶解剤を溶解することができ、
４．自然に形成されるか、又は水中で自己形成され（すなわち、その調製に高せん断／高圧均質化を必要としない）、
５．ヒト又は動物への注射、又は注射が安全である。
【００９２】
ＬＭＢＷを形成し得るＬ、Ｍ、Ｂのすべての可能な混合物又は組成物を見出すために、本出願の発明者らは、水中にＬ、Ｍ、及びＢを含有する多数の組成物を系統的に調製し、組成物が透明で単相の溶液であるかどうかを決定するために、視覚的、顕微鏡的及び／又は動的光散乱分光法を用いて調製された各組成物を調べた。透明で単相であることが確認されたら、組成物をさらに水中で希釈し、透明度及び相分離について再度検査した。組成が透明で単相のままであれば、三元状態図（実施例１）上に開いた円でＬＭＢＷとしてマークした。
【００９３】
調製及び試験された各組成物は、Ｌ、Ｍ及びＢの濃度（乾燥重量に基づく重量パーセント濃度）で定量的に表され、三元状態図（図１−４参照）の白丸又は黒丸でグラフにて示される。三元状態図中のすべての組成物を、固定水／乾燥重量比及び任意選択的に固定アルコール／乾燥重量比で調製した。図４では、いずれの組成物にもアルコールを添加しなかった（すなわち、アルコール対乾燥重量比＝０／１）。
【００９４】
白丸は、水及びアルコールの固定レベルで透明で単相の溶液を生成し、水中でさらに希釈した後も透明で単相のままであった組成物を表し、黒丸は透明でない組成物又は単単相として存在しなかった組成物を表す。
【００９５】
黒丸にグラフィック的に非常に近い白丸を準備し、テストし、確認するために特別な努力がなされた。確認後、これらの白丸を「境界点」と表示した。境界点を接続して閉じたセクションを形成することにより、ＬＭＢＷゾーンは、三値相図（図１−５中の影付き領域を参照）において、グラフィック的に定義されるか、又は「マップアウト」される。
【００９６】
図１−４に示す各ＬＭＢＷゾーンにおいて、含水率又は水／乾燥重量比を１．５／１に固定した。各ＬＭＢＷゾーンについて、ＬＭＢＷゾーン内の任意の組成はＬＭＢＷ特性を失うことなく水で希釈できるので、水分含有量は自由に上方に増加する可能性がある。同様に、ＬＭＢＷ組成物は、沈殿又は相分離なしに、高程度に（例えば、１０倍又は１００倍）、生理食塩水又は５％デキストロース溶液のようなＩＶ注入流体で希釈することができる（実施例１１）。希釈されたＬＭＢＷ（水又はＩＶ注入液による）は、ＬＭＢＷ特性を保持する。
【００９７】
ＬＭＢＷが形成するために最小量の水を必要とすることも、本発明の発明者らによって発見された。最小水量は約０．１／１（水／乾燥重量比）と決定した。含水率が０．１／１未満に低下すると、ＬＭＢＷは固体になる（実施例１４及び１８）。
【００９８】
アルコールは任意選択の賦形剤としてＬＭＢＷに添加することができる。アルコールを添加する主な目的は、ＬＭＢＷ中の不溶性薬物の溶解度をさらに増加させることである。さらに、アルコールはＬＭＢＷの粘度を低下させることができ、注入又は移送を容易にする。ベンジルアルコールのようないくつかのアルコールはまた、ＬＭＢＷ製剤が複数回の注射又は投与に適することを可能にする保存剤として機能することができる。
【００９９】
アルコール濃度が増加すると、ＬＭＢＷゾーンの面積も増加する。例えば、図１（アルコール対乾燥重量比の０．４９／１）中のＬＭＢＷゾーンの面積は、図３（アルコール／乾燥重量比０．２４／１）中のそれよりも大きい。しかし、アルコール濃度が０．３６／１（図２）から０．４９／１（図１）にさらに増加するにつれて、ＬＭＢＷ面積は０．４９／１（アルコール対乾燥重量比）で最大に達すると思われたが、ＬＭＢＷゾーンの有意な増加をもたらさなかった。したがって、図１（又はクレーム１及び２に記載）に示されるＬＭＢＷゾーンは、可能な限り最大のＬＭＢＷゾーンを表すと考えられる。
【０１００】
一態様では、最大のＬＭＢＷゾーンは、水に、約６％〜約７２．５％Ｌ、例えば、６％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、３５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６０％、６５％、７０％、又は約７２．５％Ｌ；０％〜約３２．５％Ｍ、例えば０．１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は約３２．５％Ｍ、及び約１１．５％〜約９４％Ｂ、例えば、１１．５％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は約９４％Ｂを含む。
【０１０１】
別の態様では、最大ＬＭＢＷゾーンは、以下の境界点によって囲まれたセクション内にある（ただし、値が０である境界点は含まない）。
【０１０２】
【表２】
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【０１０３】
図１では、各側面又は軸は、標識された成分の濃度を示す。各軸のラベルの下にある矢印は、標識された成分の１００％ｗ／ｗを表す角度を指している。例えば、頂角は、レシチンでは１００％ｗ／ｗ、胆汁酸塩では０％の組成を表す。同様に、下角と右角は胆汁酸塩で１００％ｗ／ｗ、ＭＣＴで０％ｗ／ｗ、左下角は１００％ｗ／ｗ  ＭＣＴと０％ｗ／ｗレシチンを表す。軸上の任意の点は、境界点Ａ＆Ｆなどの二値混合であり、三角形内の各点は三値混合を表す。たとえば、境界点Ｂには６１％ｗ／ｗ  Ｌ、２７％Ｍ、１２％Ｂが含まれており、三元状態図の目的は、ＬＭＢＷゾーンの視覚的及び定量的な表現を提供することである。ＬＭＢＷゾーンは、境界点（白円）で囲まれたグレー領域です。境界点を結ぶ線は、ＬＭＢＷゾーンと非ＬＭＢＷゾーンを分離する境界を形成し、実線によってマッピングされる。各オープンサークル又は固体サークル組成物を実験的に調製し、それが透明で単相の溶液であるかどうかを決定するために試験した。なお、Ａ−Ｆ線上にある組成物は、ＭＣＴが存在しないため、ＬＭＢＷとはみなされない。
【０１０４】
三元状態図に表示されたＬＭＢＷゾーンでは、Ｌ、Ｍ及びＢの所与の混合物がＬＭＢＷを形成できるかどうかを容易にチェックすることができ、もしそうであれば、そのような混合物がＬＭＢＷ特性を有すると期待できる。各三元状態図（図１〜４）について、水濃度は、水／乾燥重量比又は水／ＬＭＢ（ｗ／ｗ）にも記載され、同様に、アルコール濃度は、アルコール／乾燥重量比又はアルコール／ＬＭＢ比（ｗ／ｗ）で表される。
【０１０５】
最大ＬＭＢＷゾーンに由来するＬＭＢＷ組成物には、溶液の透明性と単相性を維持しながら、より多くのアルコールを添加することができる。しかし、安全性を考慮して、ＦＤＡは、血管（例えば、静脈内）又は軟部組織（例えば、筋肉内）に直接注射可能な薬物について、アルコール含有量の上限を製剤の最終重量の約２０％に設定している。したがって、ＬＭＢＷ中の好ましいアルコール濃度は約２０％までである（注射時の製剤の最終重量に基づく）。それにもかかわらず、注射前に製剤を希釈すると、さらに多くのアルコールを加えることができる。
【０１０６】
注目すべきは、（１）アルコールの添加はＬＭＢＷ組成物に対して任意であり、（２）アルコール含有ＬＭＢＷ組成物は全てのＬＭＢＷ特性を保持することである。
【０１０７】
図５は、アルコール又はアルコール／ＬＭＢ（ｗ／ｗ）＝０／１のないＬ、Ｍ及びＢの三元状態図を示し、ここで、ＬＭＢＷゾーン（ゾーンＩＶ）内でのみ、組成物は透明で単相の溶液である。他の領域（Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ）では、組成物は不明瞭であるか、又は２つ以上の相を有する。
【０１０８】
ＬＭＢＷゾーンの外側のＬ、Ｍ及びＢの任意の組成物は、水中で多相液体又は半固体、すなわち、エマルジョン、懸濁液、ゲルなどを形成することも観察された（図５）。
【０１０９】
ＬＭＢＷは水中で自発的に形成できるか、又は自己形成性である。ＬＭＢＷゾーン内の透明で単相の組成物は、Ｌ、Ｍ及びＢを水中に分散及び溶解するために低エネルギーミキサーを用いて容易に形成できる。特別な高温、高速、高圧、押出、微小流動化又は高エネルギー均質化は必要ない。ＬＭＢＷのこの特徴は、エマルジョン、懸濁液、又はリポソームのような他のレシチンベースの組成物とは対照的であり、これらの組成物は全て、それらの調製のために高エネルギー均質化方法を必要とする。
【０１１０】
同様に、ＬＭＢＷを水又は静注輸液で希釈するには、穏やかな混合のみが必要である。ＬＭＢＷのこの容易に水希釈可能な特徴は、ＩＶ注入に特に有用であり、ここで、ＬＭＢＷは「濃縮物」製剤として提供され、そして投与前に水又はＩＶ注入液で希釈される。
【０１１１】
ＬＭＢＷの自己形成性（高エネルギー均質化を必要としない）は、それが熱力学的に好ましい系であり、物理的に安定であることも示唆する。他のレシチンベースの製剤とは異なり、ＬＭＢＷは透明で単相の溶液として残り、時間をかけて沈殿物を形成したり、凝集又は相分離を起こさない（実施例１２）。対照的に、エマルジョン、リポソーム、ミセル又は懸濁組成物は、熱力学的に好ましいシステムではなく、経時的に、これらのシステム中の成分は凝集し、システムは異なる相に分離する。例えば、経時的に、エマルジョンは、凝集相及び分離相に「クリームアウト」する。
【０１１２】
ＬＭＢＷ組成物が透明で単相の溶液であるという事実は、患者、看護師、又は医師にとって非常に望ましい。溶液の透明性により、使用前に薬物調製物を目視で検査し、固形粒子、微生物の増殖又は他の異常な含有物がないことを確認することができる。これは、先行技術に記載されている他のほとんどのレシチン、ＭＣＴ、又は胆汁酸塩ベースの組成物とは対照的であり、それらは、本質的に不透明又は濁り（例えば、リポソーム、エマルジョン）、又は水中での希釈後に乳白色又は沈殿（例えば、溶媒ベース又はミセル溶液）のいずれかである。
【０１１３】
ＬＭＢＷは、予め希釈することなく直接注入することができる、すぐに使用できる製剤である。このようなすぐに使用できる製剤は、面倒であったり、医学的過誤を起こしやすい調製又は希釈の特定の段階を排除するので、望ましい。緊急事態下で即時投与を必要とし、希釈の時間がほとんど又は全くない救助薬には、すぐに使用できるＬＭＢＷ製剤が重要である。
【０１１４】
ＬＭＢＷゾーン内で、異なる薬物を含む種々の組成物が選択され、調製され、所望のＬＭＢＷ特性を有することが実証された（実施例４−２９参照）。
【０１１５】
水中で不安定な薬物については、無水（無水）ＬＭＢＷ組成物を使用してもよい。無水ＬＭＢＷは、乾燥重量に対する水の重量比が０．１／１未満の水分含有量に水を含まないＬＭＢＷである。水と混合すると、無水ＬＭＢＷは、同じＬＭＢＷ特性を有するＬＭＢＷ溶液を形成することができる。
【０１１６】
無水ＬＭＢＷは、凍結乾燥又は他の乾燥方法（例えば、真空乾燥）を用いて水を除去することによって製造することができる。凍結乾燥又は他の乾燥製剤と同様に、無水ＬＭＢＷは、水感受性薬物を処方するための新しい選択肢を提供する。無水ＬＭＢＷは、液体ビヒクルとしてのアルコール、不透明な固体又は透明なガラス様固体（固体ＬＭＢＷを参照）を有する溶液として存在し得る。
【０１１７】
あるいは、無水ＬＭＢＷは、ＬＭＢＷゾーン内の濃度で各々とＬ、Ｍ、及びＢを直接混合することによって生成され得る。
【０１１８】
ある態様では、ＬＭＢＷは、薬物なしで提供され得る。薬物はＬＭＢＷの必須成分ではない。薬物を含まないＬＭＢＷ賦形剤（パート１）を調製し、その後、投与前に薬物（パート２）と混合することができる。この２つの部分からなるシステムは、２つの部分を組み合わせた後に長期間の安定性を持たない薬物に対して望ましい場合がある。
【０１１９】
ある態様では、ＬＭＢＷに薬物を入れることができる。ＬＭＢＷビヒクルに薬物を組み込むために、原薬をＬＭＢＷに添加し、薬物が溶解するまで混合する。原薬は、あらかじめ製造されたＬＭＢＷビヒクルに添加して溶解するか、又はＬＭＢＷの調製中の任意の段階で添加することができる（実施例２、３、４及び１５）。
【０１２０】
ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、単相の液体であり、肉眼で検出可能な、又は顕微鏡又はＤＬＳ分光計（実施例１３及び実施例１６）などの特定の粒子検出分析装置を使用することによって検出可能な、任意の油滴、固体粒子、凝集体又は超分子構造を含まない。ＬＭＢＷの透明性、物理的安定性、及び簡単な製造プロセスのために、ＬＭＢＷのような単相の組成物が多相組成物よりも好ましい。
【０１２１】
ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、単相の液体であり、ＤＬＳ検出可能な油滴、固体粒子、凝集体、又は直径が５ｎｍより大きいサイズ、好ましくは２ｎｍより大きいサイズ、又はより好ましくは１ｎｍより大きい超分子構造を含まない。
【０１２２】
ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は透明であり、Ｔ８００が７０％を超え、好ましくは８０％を超え、又はより好ましくは９０％を超えている。
【０１２３】
別の態様では、ＬＭＢＷは、約１〜１０，０００センチポアズ又はｃＰ、好ましくは１０〜１，０００ｃＰ又はより好ましくは１０〜１００ｃＰの粘度を有する。
【０１２４】
ある態様では、ＬＭＢＷは、０．２ミクロンフィルターメンブレンを通過させることができる。これにより、単純濾過によるＬＭＢＤ組成物の滅菌が可能となる（実施例３）。
【０１２５】
ある態様では、ＬＭＢＷビヒクル（薬物なし）は、オートクレーブのような加熱殺菌方法によっても滅菌することができる。薬物が熱感受性でない場合、薬物を含むＬＭＢＷも加熱殺菌に適している場合がある。
【０１２６】
ある態様では、ＬＭＢＷはさらに、酸、酸化防止剤、塩基、ｐＨ緩衝剤、増量剤、金属キレート剤、保存剤、粘度増強剤、浸透圧調整剤、又は不活性ガス、例えば窒素などの賦形剤を含む。
【０１２７】
ある態様では、ＬＭＢＷ中の全ての構成要素は、注射又は注射可能であると見なされる。主要成分Ｌ、Ｍ、Ｂは、注射薬としてＦＤＡにより以前に承認されている。ホスファチジルコリン、胆汁酸塩、及びトリグリセリドは、ヒトの血液中に存在するため、ヒトの体に内因性である。実験的には、ＬＭＢＷ組成物は、軟組織（皮下注射を介する）及び血管（静脈注射を介する）への注射後、動物及びヒトの両方において安全であることが示されている（実施例５、６及び１５）。
【０１２８】
不溶性精神活性薬ジアゼパムを含むＬＭＢＷについて、皮下注射後の安全性と薬物動態プロファイルについてヒトで試験した。本試験は、ＦＤＡにより承認されたＩＮＤの下で実施された第単相試験であった。ＬＭＢＷ製剤は、重大な有害事象が観察されることなく、ヒト被験者において良好な忍容性が認められた。同じ製剤をげっ歯類及びイヌでも試験し、皮下注射後に安全であることがわかった（実施例１５）。ある態様では、ジアゼパムを含有するＬＭＢＷ組成物は、静脈内、筋肉内、皮下注射、経口摂取、及び／又は直腸挿入によって投与される。ある態様では、ジアゼパムを含むＬＭＢＷ組成物は、不安、アルコール離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、筋痙攣、痙攣、睡眠障害、レストレスレッグス症候群、又はクラスター発作を止める緊急事態において使用される。ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、０．１、０．５、１、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２、４、２．５及び／又は３ｍｇ／ｍＬのような０．１〜３ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含有する。ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、ジアゼパム用量１〜２０ｍｇ、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇを含有する。ある態様では、ジアゼパムを含有するＬＭＢＷ組成物は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．１、１．２、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３、４又は５ｍＬのような０．１〜５ｍＬで投与される。ある態様では、ジアゼパムを含有するＬＭＢＷ組成物は、発作の開始時に、又は１〜２４時間ごとの頻度で投与される。
【０１２９】
驚くべきことに、ＬＭＢＷ組成物は、それが含有する胆汁酸塩の溶血性又は刺激性の可能性を低下させたようであった（実施例１７）。胆汁酸塩は溶血及び組織刺激を引き起こすことが知られている（Cell Mol Biol Lett. 200l;6(4):88l-95）。このような毒性は一般に注射部位反応として現れる。例えば、活性成分として胆汁酸塩デオキシコール酸を含有するＢＥＬＫＹＲＡ（商標）注射剤は、重度の注射部位反応を伴う。ベルキラ（商標）注射剤の添付文書から、本剤を皮下投与した患者の６１％に注射部位出血・血腫が認められた。しかしながら、このような注射部位毒性は、皮下注射後のＬＭＢＷについて動物又はヒトのいずれにおいても観察されなかったことから（実施例１５）、胆汁酸塩とＬＭＢＷ組成物中のＭ及びＬとの組み合わせが、明らかに胆汁酸塩に関連する溶血／組織刺激性の問題を減少又は排除していることが示された。
【０１３０】
ＬＭＢＷ組成は、（１）ＬＭＢＷゾーン内でＬ、Ｍ、及びＢでのみ製造でき、（２）これら３成分のいずれも類似した構造又は物理的性質を有する他の成分で容易に置換することができないため、独特である。例えば、レシチンは親油性界面活性剤であるが、スパン４０のような他の親油性界面活性剤はレシチンを置換してＬＭＢＷを形成することができない。ＬＭＢＷにおいて異なるレシチン挙動でさえ、ＬＭＢＷのための好ましいレシチンは、レシチン重量に基づいて７５％以上のホスファチジルコリンを有する大豆レシチンである（実施例７）。同様に、ＬＭＢＷ中のＭはゴマ油（実施例８）のような長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）で置換できず、ＬＭＢＷ中のＢは脂肪酸のナトリウム塩のような他の水溶性界面活性剤で置換できない。
【０１３１】
ＬＭＢＷ組成物の固有性及び有用性をさらに実証するために、本発明者らは、同じＬ、Ｍ、Ｂ、アルコール及び水成分を用いて、多数の他の可能な２成分（２成分）又は３成分（３成分）の組合せを調製及び試験し、２成分又は３成分組成物のいずれも同じＬＭＢＷ特性を有しないことを見出した（実施例２）。これらの非ＬＭＢＷ組成物のいずれも、以下の欠点の１つ以上を有する：
ａ．不明瞭又は透明である；
ｂ．単相の溶液ではない；
ｃ．水で薄めると濁り、沈殿する；
ｄ．形成には高いせん断又は高エネルギーの均質化が必要である；
ｅ．ＬＭＢＷと同程度に不溶性薬物を溶解しない；及び
ｆ．注射部位の組織に溶血性又は刺激性を示す（実施例１７）。
【０１３２】
驚くべきことに、成分（Ｌ、Ｍ、Ｂ）は、単独又はＬＭＢＷ以外の組み合わせよりも、一緒にＬＭＢＷ組成物中にあるとき、不溶性薬物（例えば、ボリコナゾール）に対して非常に高い溶解度を相乗的に提供する（実施例２）。
【０１３３】
ある態様では、製剤中の同量のレシチンについて、ＬＭＢＷは、リポソーム、エマルジョン、アルコール溶液又は混合ミセルのような他のレシチンベースの可溶化製剤と比較して、より大量の不溶性薬物を溶解することができる。
【０１３４】
ある態様では、製剤中の同量のＭＣＴについて、ＬＭＢＷは、エマルジョンのような他のＭＣＴベースの可溶化製剤よりも、より大量の不溶性薬物を溶解することができる。
【０１３５】
ある態様では、配合物中の同量の胆汁酸塩について、ＬＭＢＷは、ミセル又は混合ミセル溶液のような他の胆汁酸塩ベースの可溶化配合物よりも多量の不溶性薬物を溶解することができる。
【０１３６】
ある態様では、配合物中の同量のアルコールについて、ＬＭＢＷは、アルコール−水共溶媒のような一般的に使用される他のアルコールベースの可溶化配合物よりも大量の不溶性薬物を溶解することができる。
【０１３７】
ある態様では、Ｌ、Ｍ、Ｂ、及びＷをＬＭＢＷ製剤中で組み合わせると、不溶性薬物の溶解度が増大し、これは、通常、各成分によって個別に達成される溶解度の合計よりもはるかに大きく、成分がリポソーム、エマルジョン、ミセル、懸濁液、混合ミセル又はアルコール溶液の形態で組み合わされる場合よりも大きい（実施例２）。ある態様では、ＬＭＢＷ中のＬ、Ｍ及びＢは、水中の不溶性薬物の溶解度を相乗的に高めることができる。
【０１３８】
ある態様では、ＬＭＢＷは、可溶性薬物を溶解して、透明な溶液製剤を得ることができる。Ｌ、Ｍ、及びＢの存在のために、ＬＭＢＷは、軟部組織に一旦注射されると、速い又は遅い放出性の製剤として作用し得る。
【０１３９】
また、好ましくは、ＬＭＢＷは多くの他の既知の薬物可溶化剤と比較する。例えば、ＬＭＢＷは、市販されている製剤（「ＶＦＥＮＤ（登録商標）ＬＶ」）に溶解剤としてシクロデキストリンを使用してボリコナゾールを溶解するのと同じ薬物濃度に、高度に不溶性の薬物ボリコナゾールを溶解することができる。驚くべきことに、ボリコナゾールのＬＭＢＷ製剤は、ＶＦＥＮＤ（登録商標）同じ薬物動態プロファイルを示した（図６）。Ｉ．Ｖ．製剤はなおも、シクロデキストリンベースの製剤に一般的に関連する腎毒性はない（実施例６）。ある態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、静脈内、筋肉内、皮下注射、経口摂取、眼又は耳への設置、及び／又は直腸挿入によって投与される。一態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、アスペルギルス症、カンジダ症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ペニシリウム症、及びＳｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ又はＦｕｓａｒｉｕｍによる感染症を含むが、これらに限定されない、多くの真菌感染症を治療するために使用される抗真菌薬として使用される。ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、１〜６０ｍｇ／ｍＬのボリコナゾール、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０ｍｇ／ｍＬを含有する。ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、０．０２７／１〜０．１６／１の間の薬物対乾燥重量比でボリコナゾールを含有する。ある態様では、ＬＭＢＷ組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、１００、又は２００ｍｇのような１〜２００ｍｇのボリコナゾール用量を含む。ある態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、０．１、０．２、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．０、１．２、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、３、４、５、１０又は２０ｍＬのような０．１〜２０ｍＬで投与される。別の態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、凍結乾燥されるか、又は実質的に水を含まない。別の態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、６〜２４時間ごとの頻度で投与される。さらに別の態様では、ボリコナゾールを含有するＬＭＢＷ組成物は、ＶＦＥＮＤ（登録商標）Ｉ．Ｖ．製剤と生物学的に同等である。
【０１４０】
ある態様では、ＬＭＢＷ製剤中の薬物は、同じ薬物のシクロデキストリンベースの製剤よりも安全である。
【０１４１】
ある態様では、ＬＭＢＷはビーグル犬に毎日４〜６ｍＬを反復静脈内注射するのに安全である。
【０１４２】
ある態様では、ＬＭＢＷは、同じ薬物を含有するシクロデキストリン製剤と薬物動態学的に同等又は生物学的に同等である。
【０１４３】
ある態様では、ＬＭＢＷは、シクロデキストリン製剤よりも、不溶性薬物に対してより高い溶解度を提供することができる（実施例２５）。
【０１４４】
ある態様では、ＬＭＢＷは、シクロデキストリンと現在配合されている製剤のための可溶化剤としてシクロデキストリンを置換することができる。シクロデキストリン可溶化薬物には、限定されないが、カンナビジオール、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、オパールモン、ピロキシカム、ベネキセートＨＣ１、ヨウ素、デキサメタゾン、ニトログリセリン、セフォチアムヘキセチル、セファロスポリン、チアプロフェン酸、ジフェンヒドラミンとクロルテオフィリン、クロルジアゼピルニクロルフェニドナトリウム、イトラコナゾール、イトラコナゾール、イトラコナゾール、エストラジオール、インドメタシン、オメプラゾール、ポサコナゾール、テトラヒドロカンナビノール、ボリコナゾール、メシル酸ジプラシドン、デキストロメトルファン、セチルジン、マイトマイシン、メロキシカム、アリピプラゾールが含まれる。
【０１４５】
ある態様では、ＬＭＢＷは、以下の不溶性薬物、診断薬又は栄養補助食品の各々を、水中におけるその固有の溶解度よりも有意に高いレベルに溶解することができる：アミオダロン、アムホテリシン、アプレピタント、バシトラシン、カンプトテシン、カゼイン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジアゼパム、ジアゼパム、ドセタキセル、イブプロフェン、イブプロフェン、イリコナゾール、イリノテカン、ヨードパ、レボドパ、パクリタキセル、フィトナジオン、ポサコナゾール、酢酸プレドニゾロン、プロゲステロン、プロゲステロン、レスベラトロール、チロシン、オリコナゾール、又はそれらの塩若しくは組み合わせ（実施例４）。
【０１４６】
実施例４では、ＬＭＢＷ組成物は、広範囲の分子量、化学構造、物理化学的特性及び治療用途にわたって薬物分子の溶解度を増加させることが示された。これらの観察に基づいて、ＬＭＢＷ組成物を不溶性薬物の可溶化における広範な有用性のための「普遍的な可溶化剤」とみなすことは合理的である。
【０１４７】
ある態様では、ＬＭＢＷは実質的に薬物を含まない、すなわち、ＬＭＢＷは０％薬物を含有する。他の態様では、ＬＭＢＷ組成物は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５％ｗ／ｗの薬物などの０〜２５％ｗ／ｗの薬物を含む。特定の態様では、薬物または活性薬剤の量は、約０．１％〜約５％、または約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、  １．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、および／または５％ｗ／ｗであり、すべて組成物の最終重量に基づく。他の態様では、ＬＭＢＷ組成物は、０／１、０．１／１、０．２／１、０．３／１、０．４／１、０．５／１、０．６／１、０．７／１、０．８／１、０．９／１、および／または１／１などの乾燥重量に対する薬物重量比で０／１〜０．５／１の薬物を含む。別の態様では、ＬＭＢＷ組成物は、０．００１ｍｇ〜１００ｇの範囲の薬物用量を含有する。別の態様では、薬物含有ＬＭＢＷ組成物は、０．００１ｍＬ〜１０Ｌの範囲の容量で提供される。さらに別の態様では、薬物含有ＬＭＢＷ組成物は、連続的に、１時間、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、２日１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週１回、２週間ごとに１回、及び／又は月１回投与される。
【０１４８】
シクロデキストリンの薬物可溶化能は、シクロデキストリンと包接錯体を形成する薬物の能力によって制限される。封入体複合体は、薬物分子が特定の分子量、サイズ及び構造を有することを必要とする。言い換えれば、ＬＭＢＷとは異なり、シクロデキストリンは汎用可溶化剤とは考えられない。
【０１４９】
別の態様では、ＬＭＢＷを使用して、化粧品、診断剤又は栄養補助食品を溶解及び／又は送達することもできる。このような目的のためのＬＭＢＷは、注射又は点滴によって、又は経口、局所、眼、耳、鼻、吸入、膣、又は直腸投与によって、ヒト又は動物の患者に投与することができる。
【０１５０】
一態様では、薬物を含まないＬＭＢＷビヒクルのみもまた、医学的有用性を有し得る。例えば、ＬＭＢＷを脂肪組織に注入して、ＢＥＬＫＹＲＡ（商標）（実施例２９）のような治療目的又は化粧目的のために脂肪を溶解することができる。さらに、ＬＭＢＷ溶液は、皮膚、眼、耳、鼻、膣、直腸、創傷（酵素を伴う又は伴わない創傷清拭）、粘液、軟組織、又は毛髪などの身体部品を、治療、個人的ケア又は美容目的のために清浄化するための生体適合性洗浄液として使用することができる。
【０１５１】
ある態様では、ＬＭＢＷ組成物を使用して、痛風、腎臓結石、アテローム性動脈硬化症又は黄色板症におけるコレステロール沈着物、及びアルツハイマー病（アミロイド）におけるタンパク質沈着物のような、ヒト又は動物の体内の望ましくない不溶性固体沈着物を溶解及び除去することができる（実施例２９）。
【０１５２】
ある態様では、ＬＭＢＷは、そのまま、又は使用可能な状態で注入され得る。別の態様では、ＬＭＢＷは濃縮物であり、さらに別の態様では、ＬＭＢＷは、すぐに使用できるものと濃縮物との両方であり、さらに別の態様では、ＬＭＢＷは、まず、無水形態で提供され、水と混合すると形成される。
【０１５３】
ある態様では、本発明は、（ａ）６％から７２．５％の間の濃度のレシチン、（ｂ）０％から３２．５％の間の濃度のＭＣＴ、及び（ｃ）１１．５％から９４％の間の濃度の胆汁酸塩、を含む、透明で単相の水溶液組成物を提供し、ここで、全ての濃度は、乾燥重量に対する重量パーセントであり、溶液組成物は、アルコール対乾燥重量比が０．４９／１以下の濃度のアルコールをさらに含む。
【０１５４】
一態様では、本発明は、（ａ）約８％から約６１．５％の間の濃度のレシチン、（ｂ）約０％から約２３％の間の濃度のＭＣＴ、及び（ｃ）約２２％から約９２％の間の濃度の胆汁酸塩、を含む、透明で単相の水溶液組成物を提供し、ここで、全ての濃度は乾燥重量に対する重量パーセントであり、溶液組成物は実質的にアルコールを含まない。
【０１５５】
ある態様では、本発明は、３つの成分としてレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を有する三元状態図中のＬＭＢＷゾーン内の組成物中のレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を含む、透明で単相の水溶液組成物を提供し、ここで、ＬＭＢＷゾーンは、以下の境界点によって囲まれる。
【０１５６】
【表３】
2021515048.tif 000005
【０１５７】
さらに、溶液組成物はアルコール／乾燥重量比が０．４９／１以下の濃度のアルコールを含む。
【０１５８】
ある態様では、本発明は、３つの成分としてレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を有する三元状態図中のＬＭＢＷゾーン内の組成物中のレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を含む、透明で単相の水溶液組成物を提供し、ここで、ＬＭＢＷゾーンは、以下の境界点を円で接続することによって画定される。
【０１５９】
【表４】
2021515048.tif 000006
【０１６０】
さらに、溶液組成物は、実質的にアルコールを含まない（「アルコールを含まない」）。
【０１６１】
別の態様では、本発明のＬＭＢＷ組成物は、アルコール対乾燥重量比の０／１〜０．４９／１の濃度のアルコールを含有する。０／１のアルコール対乾燥重量比で、最小のＬＭＢＷゾーンが得られ（図４）、及び０．４９／１０／４９アルコール／乾燥重量比で、最大のＬＭＢＷゾーンが得られた（図１）。
【０１６２】
これらのＬＭＢＷゾーンは、特に不溶性薬物を可溶化するための製剤ビヒクルの選択のための薬物製剤において非常に有用である。いくつかのアルコールを含有することができる薬物製剤については、最大のＬＭＢＷゾーン内の異なる位置でいくつかの（３又は４）ＬＭＢＷ組成物を製剤ビヒクルとし選択することができる（図１）。これらのＬＭＢＷビヒクルによって達成された不溶性薬物の溶解度を測定し、比較し、最大の溶解度を提供する１つの好ましいビヒクルを選択する。
【０１６３】
別の態様では、本発明のＬＭＢＷ組成物は、アルコール対乾燥重量比が１．６／１以下の濃度のアルコールを含有する。アルコール濃度が高くなると沈殿する（実施例１８）。  
【０１６４】
別の態様では、本発明のＬＭＢＷ組成物は、最終製剤の総重量の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、又は７０％以下の濃度のアルコールを含有する。
【０１６５】
別の態様では、アルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、低分子量（１００〜５，０００）のポリエチレングリコール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＬＭＢＷのための好ましいアルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール又はそれらの組み合わせである。
【０１６６】
アルコールが望ましくない薬物製剤については、図４中のＬＭＢＷゾーンを用いて同様の選択プロセスを適用することができる。製剤ビヒクルとしてＬＭＢＷゾーン内の異なる位置でいくつかの（３又は４）ＬＭＢＷ組成物を選択し、次いで、これらのビヒクルによって達成される不溶性薬物の溶解度を測定し比較し、最も溶解度が高い１つの好ましいビヒクルを選択することができる。
【０１６７】
別の態様では、本発明のＬＭＢＷ組成物は、約３〜約１０のｐＨを有する。好ましい態様では、本発明の組成物は約４〜約９のｐＨを有する。より好ましい態様では、本発明の組成物は約４〜約８のｐＨを有する。別の態様では、ＬＭＢＷ組成物は、本発明のＬＭＢＷ組成物は、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４，２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、または９．０を有する。
【０１６８】
別の態様では、ＬＭＢＷの組成物は、ｐＨ調整のための酸及び／又は塩基を有する。好ましい酸は塩酸であり、好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。
【０１６９】
さらに別の態様では、ＬＭＢＷは保存剤を含む。好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クレゾール、メタクレゾール、フェノール、パラベン、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ又はそれらの混合物である。使用できる濃度は、塩化ベンザルコニウムで約０．０１％〜１％、クレゾール／メタクレゾールで約０．０８％〜０．３１５％、フェノールで０．０６％〜１．３％、パラベンで約０．０１％〜１．５％、ベンジルアルコールで約０．０５％〜１０％、ＥＤＴＡ二ナトリウムで約０．００５％〜０．２％、ＥＤＴＡ二ナトリウムで約０．００５％〜０．３４％である。すべてのパーセンテージは、組成ベースの重量に対する個々の成分の重量に基づいている。
【０１７０】
一態様では、ＬＭＢＷは、酸化防止剤をさらに含む。有用な酸化防止剤としては、不活性ガス、メチオニン、システイン、デキストロース、フルクトース、ラクトース、及びエデト酸塩（ＥＤＴＡ）のような金属キレート剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい酸化防止剤は、メチオニンとＥＤＴＡの組み合わせである。各酸化防止剤の濃度は、本発明の組成物中の任意の成分に対するその安定化効果及び患者に対するその安全性に基づいて決定することができる。各酸化防止剤の正常な濃度範囲は、ＦＤＡの不活性成分リストに記載されている。例えば、注射用製剤に有用なメチオニン濃度範囲は、組成物の０．０１〜４９．２重量％である。
【０１７１】
さらに別の態様では、ＬＭＢＷは、増量剤を含む。好ましい増量剤は、マンニトール、ショ糖、ラクトース、トレハロース、マルトース、デンプン又はそれらの混合物である。濃度は組成物の約１〜２０重量％である。
【０１７２】
別の態様では、ＬＭＢＷは、（１）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水を混合するステップ、及び（２）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を水に溶解して透明な単相の液体を形成するステップを含む、薬物を含まないＬＭＢＷ組成物を調製する方法を提供する。
【０１７３】
別の態様では、本発明は、（１）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水を混合するステップ、及び（２）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を水に溶解させて透明及び単相の液体を形成するステップを含む、薬物含有ＬＭＢＷ組成物を調製する方法を提供し、ここで、薬物は、ＬＭＢＷ組成物に添加され、任意のステップで溶解するために混合され得る。
【０１７４】
別の態様では、本発明は、（１）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水を混合するステップ、及び（２）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を水に溶解させて透明及び単相液体を形成するステップを含む、薬物含有ＬＭＢＷ組成物を調製する方法を提供し、ここで、薬物又は医薬賦形剤をＬＭＢＷ組成物に添加し、任意のステップで溶解させることができる。薬学的賦形剤は、アルコール、酸、塩基、ｐＨ緩衝液、酸化防止剤、増量剤、粘度増強剤、浸透圧調整剤、保存剤、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【０１７５】
別の態様では、本発明は、（１）薬物、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水を混合するステップ、及び（２）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を水に溶解して透明で単相の液体を形成するステップを含む、薬物含有ＬＭＢＷ組成物を調製する方法を提供し、ここで、液体のｐＨは、いずれのステップにおいても酸又は塩基で調整される。
【０１７６】
別の態様では、本発明は、（１）薬物、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水を混合するステップ、ならびに（２）レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩を水に溶解させて透明な単相の液体を形成し、次いで膜を通して濾過するステップを含む、薬物含有ＬＭＢＷ組成物を調製する方法を提供する。
【０１７７】
本発明の溶液製剤は、投与前にそのまま（希釈せず）又は水で希釈して投与することができる。また、静注輸液を用いて希釈することもできる。投与経路としては、注射及び吸入、又は経口、耳、鼻、局所、眼、膣及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の溶液製剤は、限定されるものではないが、針／シリンジ、輸液セット、輸液ポンプ、カテーテル、アプリケーター、ボトル、スプレー装置、吸入装置、及び創傷包帯を含む装置を用いて送達することができる。
【０１７８】
一態様では、本発明の溶液組成物は、オートクレーブ処理される。
【０１７９】
一態様では、本発明の溶液組成物は、６ヶ月以上安定である。
【０１８０】
一態様では、本発明の組成物は、約１００〜６００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌの浸透圧を有する。
【０１８１】
一態様では、本発明の組成物は、薬物をヒト又は動物の患者に送達するために使用される。
【０１８２】
一態様でが、本発明の組成物は、ヒト又は動物における疾患の治療、予防又は診断に使用される。
【０１８３】
一態様では、本発明の組成物は、化粧品又は栄養補助食品製剤に使用される。
【０１８４】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０１８５】
ＩＩＩ．実施例
実施例１
本研究の目的は、レシチン、ＭＣＴ、及び胆汁酸塩からなる三元状態図中のＬＭＢＷゾーンを明らかにすることであった。ホスホリポン９０Ｇはレシチンとして、ミグリオール８１２はＭＣＴとして、グリココール酸ナトリウムは胆汁酸塩として使用した。対象とする各組成物について、計算された量のレシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩及び水をガラス容器中に秤量し、以下のステップで調製及び試験した。
【０１８６】
Ａ：アルコールを含まないＬＭＢＷの調製
１．３成分（Ｌ、Ｍ、Ｂ）すべてを量り取り、水と混合する。
２．ＨＣｌ／ＮａＯＨでｐＨを７．２に調整する。
３．所望の水／乾燥重量比にさらに水を加える。
４．混合してＬ、Ｍ、Ｂを溶解する。
５．液体を室温で１５〜３０分間放置し、可能な相分離を行う。
６．視覚的及び顕微鏡的に、透明性及び相分離を観察する。
７．透明で単相の液が得られた場合は、１０倍及び１００倍に希釈し、点滴静注液（５％デキストロース水溶液又はＤ５Ｗ）を使用する。
８．ステップ５〜６を繰り返す。
【０１８７】
Ｂ．アルコールを含むＬＭＢＷの調製
９．上記ステップ４で調製した試料を入手する。
１０．所望のアルコール／乾燥重量比にアルコールを加える。
１１．よく混ぜる。
１２．遠心分離して、起こり得るあらゆる相分離を強制する。
１３．遠心分離後、透明な単相液が残っている場合は、１０倍及び１００倍に希釈し、点滴静注液（５％デキストロース水溶液又はＤ５Ｗ）で希釈する。
１４．ステップ１２を繰り返す。
１５．添加されたアルコールの各レベル（アルコールを含まない）について、三元状態図（図面）上で調製及び試験された全ての組成物をプロットする（図１〜４）。透明で単相の溶液として白丸で残った組成物のプロット点、及び透明でない組成物又は固体サークルによる単相の組成物を注目されたい。
１６．実線に最も近い開いた円を境界点として選択する。
１７．境界点を、塗りつぶされた円が含まれていない最大の領域を包含するように接続して、ＬＭＢＷの製剤化が成功する可能性のある範囲を示すグラフ領域（「ＬＭＢＷゾーン」）を境界付けする。
【０１８８】
下の表は、４段階のアルコール含量における境界点を示している。これらの境界点は、図１〜４にグラフで表示される。
【０１８９】
【表５】
2021515048.tif 000007
【０１９０】
０／１アルコール／乾燥重量比で、得られたＬＭＢＷゾーンは最小である（図４のゾーン）。０．４９／１アルコール／乾燥重量比では、得られたＬＭＢＷゾーンが最大である（図１のゾーン）。アルコールを含む製剤については、不溶性薬物の製剤を開発するための出発点として、最大のＬＭＢＷゾーンを使用することが合理的である。
【０１９１】
実施例２
本研究の目的は、ＬＭＢＷによる不溶性薬物の溶解度増強を、同じ成分、すなわちＬ、Ｍ、Ｂ及びアルコールの他の混合物と比較することであった。
【０１９２】
本研究では、不溶性薬物としてボリコナゾールを使用した。ＬＭＢＷは、大豆レシチン、ＭＣＴ、胆汁酸（水中のｐＨ調整原液として）、及びアルコール（エチル及びベンジル）を水中に含有する。他の混合物は、ＬＭＢＷと同じ濃度の各成分と水中のこれらの成分の２成分又は３成分の組み合わせであった。
【０１９３】
本研究で調製したＬＭＢＷは、乾燥重量に基づいて４９．４％  Ｌ、２９．７％  Ｍ及び２０．９％  Ｂ、アルコール対乾燥重量比０．２２／１及び水対乾燥重量比０．９８／１を含む。この組成は、図１のようにＬＭＢＷゾーン内にある。
【０１９４】
各組合せにおける溶解度を決定するために、ボリコナゾールを各組合せに添加し、もはや溶解しなくなるまで混合した。各混合物について、ｐＨをｐＨ４．５〜５に調整し、室温で平衡化し、次いで、０．２ミクロンフィルターを通過させた。濾液をＨＰＬＣで分析し、ボリコナゾール濃度を測定した。各ＨＰＬＣで測定したボリコナゾール濃度は、下記の表に「ボリコナゾールの溶解度」として記載されている。
【０１９５】
【表６】
2021515048.tif 000008
【０１９６】
【表７】
2021515048.tif 000009
【０１９７】
結果は、（１）ＬＭＢＷ組成物が水中のＬ、Ｍ、Ｂ及び／又はアルコールの他の組合せよりもはるかに高い５濃度にボリコナゾールを溶解し、（２）アルコールのみの組合せを除いて、ＬＭＢＷ組成物のみが透明で単相の溶液であったことを示す。
【０１９８】
実施例３
この実験の目的は、ＶＦＥＮＤ（登録商標）Ｉ．Ｖ．注射に代わる適切なＩＶ注射製剤を得るためにボリコナゾール０を溶解するためにＬＭＢＷビヒクルを使用することであった。ＶＦＥＮＤ（登録商標）Ｉ．Ｖ．注射は、ＦＤＡにより承認され、米国ではＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．により販売されている抗真菌薬である。ＶＦＥＮＤ（登録商標）Ｉ．Ｖ．は、ボリコナゾール２００ｍｇ及びスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）３２００ｍｇに相当する無菌凍結乾燥粉末を含む使い捨てバイアルに入れて供給される。高用量では、シクロデキストリンは腎毒性を引き起こすことが知られている。Ｆ９６はシクロデキストリンを含まないので、ＬＭＢＷビヒクル（Ｆ９６）中の以下のボリコナゾール製剤は、ＶＦＥＮＤ（登録商標）Ｉ．Ｖ．のより安全な代替物として開発することができた。
【０１９９】
【表８】
2021515048.tif 000010
【０２００】
Ｆ９６は、乾燥重量、アルコール対乾燥重量比０．４２／１、及び水対乾燥重量比約１．２／１に基づいて、５４．３％Ｌ、１７．４％Ｍ、及び２８．３％Ｂを含む。Ｆ９６は、図１及び２のようにＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２０１】
Ｆ９６は以下のように調製した：
１．レシチン、ＭＣＴ、胆汁酸（ｐＨ調整水原液）、エタノール、ベンジルアルコール及びプロピレングリコールをガラス容器１個にとり、秤量し、合わせる。
２．透明な単相溶液又はＬＭＢＷ溶媒（Ｆ９６溶媒）が得られるまで穏やかに混合する。注：このステップには、高エネルギーミキサー又はホモジナイザーを必要としない。
３．ＨＣｌ／ＮａＯＨを用いてｐＨを約４に調整する。
４．ＬＭＢＷビヒクルにボリコナゾールを加える。
５．ボリコナゾールが溶解するまで混合する。
６．最終重量に注射用滅菌水を加える。
７．穏やかに混合し、透明で単相の溶液、すなわち薬物含有ＬＭＢＷを得る。
８．この溶液を滅菌済みの０．２ミクロンフィルターに通す。
９．濾液をタイプのガラスバイアルに充填し、バイアルをゴム栓で密封する。
【０２０２】
バイアルＦ９６製剤は、わずかに黄色で透明で単相の溶液であった。Ｆ９６は、水、生理食塩水、Ｄ５Ｗ又は他の静注輸液で自由に希釈することができる。希釈した溶液は透明で単相のままであった。
【０２０３】
実施例４
本研究の目的は、広範囲の不溶性薬物の溶解における実施例３のＦ９６  ＬＭＢＷビヒクルの有用性を実証することであった。多種多様な化学構造（化学元素、小分子、ペプチド及びタンパク質を含む）、特性及び生物学的活性（薬物、診断薬及び栄養補助剤を含む）を有する２２の不溶性薬物を選択し、Ｆ９６  ＬＭＢＷビヒクルへの溶解度を以下のように試験した。
１．固定量のＦ９６車を測定する。
２．不溶性の原薬を既知量加える。
３．混和して原薬を溶解する。
４．原薬が完全に溶解した場合は、Ｆ９６  ＬＭＢＷ溶媒が添加された原薬を溶解できなくなるまで、ステップ１〜３を繰り返す。
５．Ｆ９６  ＬＭＢＷビヒクルが溶解する可能性のある不溶性原薬の最大量を記録し、この値を用いてＦ９６  ＬＭＢＷビヒクル中の薬物の溶解度を算出する。
【０２０４】
【表９−１】
2021515048.tif 000011
【０２０５】
【表９−２】
2021515048.tif 000012
【０２０６】
上記の薬物はすべて水への溶解度が非常に低いことが知られている。それらの化学構造又は生物学的活性にかかわらず、試験されたすべての薬物に対する溶解度はＦ９６  ＬＭＢＷ溶媒中で実質的に増加した。上記表のＦ９６  ＬＭＢＷによって達成された薬物濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬから１１８ｍｇ／ｍＬ（全組成体積に基づくと０．０５％から１１．８％ｗ／ｖに相当する、又は全組成重量に基づくと約０．０５％から１１．８％ｗ／ｗ、又は乾燥重量に対する薬物重量比では０．００１５／１から０．３６／１の範囲であった。これらの知見は、ＬＭＢＷｓが汎用可溶化剤であることを示している。
【０２０７】
実施例５
実施例３で調製したＦ９６ボリコナゾール製剤の薬物動態試験をビーグル犬で行った。本試験では８匹のイヌ（雄４匹、雌４匹）を用いた。試験では、Ｆ９６中の３．０ｍｇボリコナゾール／ｋｇを各イヌに単回静脈内（ＩＶ）投与し、静脈内投与後０．０８３、０．２５、０．５０、１．０、１．５、２、４、６、８、１２、２４時間に血液サンプルを採取した。比較のために、参考品リストに記載されたＶＦＥＮＤ（登録商標）、注射用Ｉ．Ｖ．の薬物動態試験を、同じ手順及びイヌを用いて実施した。血漿中のボリコナゾール濃度をＨＰＬＣ−質量分析により分析した。得られた結果を表に示す。
【０２０８】
Ｆ９６は、注射用ＶＦＥＮＤ（登録商標）、Ｉ．Ｖ．と非常に類似した薬物動態プロファイルを示す。Ｆ９６投与群では副作用は認められなかった。これらの知見は、Ｆ９６が静脈内注射に対して安全であり、注射のためのシクロデキストリン含有ＶＦＥＮＤ（登録商標）、Ｉ．Ｖと同じ薬物動態プロファイル（すなわち、生物学的に同等）を提供できることを示す。
【０２０９】
【表１０】
2021515048.tif 000013
【０２１０】
Ｆ９６は、注射用ＶＦＥＮＤ（登録商標）、Ｉ．Ｖ．と非常に類似した薬物動態プロファイルを示す（図６）。Ｆ９６投与群では副作用は認められなかった。これらの知見は、Ｆ９６が静脈内注射に対して安全であり、注射のためのシクロデキストリン含有ＶＦＥＮＤ（登録商標）、Ｉ．Ｖと同じ薬物動態プロファイル（すなわち、生物学的に同等）を提供し得ることを示す。
【０２１１】
実施例６
この実験の目的は、静脈注射後のビーグル犬（雄２匹と雌２匹）におけるＦ９６  ＬＭＢＷ（薬物なし）の安全性を評価することであった。生理食塩水で希釈し、０（Ｆ９６  ＬＭＢＷ溶媒のみ）、８ｍｇ／ｋｇ及び１２ｍｇ／ｋｇ（Ｆ９６  ＬＭＢＷ／日の約４〜６ｍＬに相当）で４週間毎日静注投与した。臨床所見及び剖検所見は、体重、体重、体温、眼科学的検査、心電図、血球数、血液生化学、尿検査、骨髄塗抹、肉眼的解剖学、臓器重量（１２臓器）及び組織学的検査（肝臓、腎臓、肺）であった。
【０２１２】
Ｆ９６は、４週間の試験中に観察された溶血又は急性有害事象を伴わない試験動物において良好な忍容性を示した。試験終了時の剖検では、特記すべき病理学的所見は認められなかった。これらの知見は、ＬＭＢＷ組成が注射に安全であることを示している。
【０２１３】
実施例７
本実験の目的は、天然源（大豆又は卵）又は合成（ＤＭＰＣ）リン脂質からのレシチンを用いてＬＭＢＷを成功裏に作製できるかどうかを決定することであった。以下の組成物を実施例１の方法と同様の方法を用いて調製し、次いで視覚的及び顕微鏡的に検査した。
【０２１４】
【表１１】
2021515048.tif 000014
【０２１５】
上記組成物（Ｆ１００、Ｆ１０２、Ｆ１０４、Ｆ１０６及びＦ１１６）の各々は、乾燥重量に基づいて５４．３％のレシチン（大豆レシチン、卵レシチン又はＤＭＰＣ）、１７．４％のＭＣＴ及び２８．３％の胆汁酸塩、０．２８／１のアルコール対乾燥重量比及び約１．３９／１の水対乾燥重量比を含む。上記の組成物の各々は、図１で定義されるように、ＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２１６】
異なるダイズレシチン（ホスホリポン９０Ｇ、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ１００及びＬＩＰＯＩＤ  Ｓ７５）で作製した全組成物は透明で単相溶液であった。ホスホリポン９０Ｇ、ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ１００及びＬＩＰＯＩＤ  Ｓ７５中のホスファチジルコリン（ＰＣ）含量は、それぞれ約９０％、１００％及び７５％である。卵レシチン組成は混濁し、ＤＭＰＣ組成相は分離した。これらの知見は、大豆レシチンがＬＭＢＷの好ましい成分であることを示している。
【０２１７】
実施例８
本研究の目的は、植物油中に見出されるような長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）がＬＭＢＷ中のＭＣＴの代わりになるかどうかを決定することであった。以下の組成物を調製し、実施例７と同じプロトコールを用いて試験した。
【０２１８】
【表１２】
2021515048.tif 000015
【０２１９】
上記組成物（Ｆ１００及びＦ１０１）の各々は、乾燥重量に基づく５４．３重量％のレシチン、１７．４重量％のＭＣＴ又はＬＣＴ、及び２８．３重量％の胆汁酸、０．２８／１のアルコール対乾燥重量比及び約１．３９／１の水対乾燥重量比を含む。上記の組成物の各々は、図２及び３に定義されるように、ＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２２０】
ＭＣＴで作製したＦ１００組成物は透明で単相の溶液であった。同量のＬＣＴを用いて作製したＦ１０１を異なる相に分離した。これらの知見は、ＭＣＴがＬＭＢＷのための好ましい成分であることを示している。
【０２２１】
実施例９
本実験の目的は、異なる供給源及び一般的に使用されている２つの薬学的胆汁酸塩、すなわちグリココール酸ナトリウム及びデオキシコール酸ナトリウムのいずれかのレシチンを用いてＬＭＢＷを作製できるかどうかを決定することであった。２種類の異なる胆汁酸塩の各々を２種類のＬＭＢＷ組成で試験した。以下の組成物を調製し、実施例７と同じプロトコールを用いて試験した。
【０２２２】
【表１３】
2021515048.tif 000016
【０２２３】
上記組成物（Ｆ１００、Ｆ１１０、Ｆ１１６及びＦ１１７）の各々は、乾燥重量及び乾燥重量比０．２８／１及び水／乾燥重量比約１．３９／１に基づいて、５４．３％のレシチン、１７．４％のＭＣＴ及び２８．３％の胆汁酸塩を含有する。上記の組成物の各々は、図１で定義されるように、ＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２２４】
試験した組成物（Ｆ１００、Ｆ１１０、Ｆ１１６及びＦ１１７）は全て透明であり単相の溶液を生成した。これらの知見は、異なる供給源からのレシチン及びグリココール酸又はデオキシコール酸から作られた胆汁酸塩がＬＭＢＷを作るために使用できることを示している。
【０２２５】
実施例１０
この実験の目的は、ｐＨ３．９、４．１、４．４、４．８、６．９又は８．７でＦ１００組成物（実施例７のように）中でＬＭＢＷを製造できるかどうかを決定することであった。各組成物を調製し、実施例７と同じプロトコールを用いて試験した。
【０２２６】
ｐＨ３．９〜８．７で調製した全てのＦ１００組成物は透明で単相の溶液であった。これらの知見は、ＬＭＢＷに対する許容可能なｐＨ範囲が約ｐＨ３．５〜ｐＨ９であることを示す。
【０２２７】
実施例１１
この実験の目的は、ＬＭＢＷ組成物（実施例７のようなＦ１００）を水又はＩＶ注入液で希釈し、透明な単相の溶液として残すことができるかどうかを決定することであった。Ｆ１００は、実施例７と同じ手順にしたがって調製され、次いで、注射用ＵＳＰ（ＳＷＦＩ）用滅菌水又は５％デキストロース注射ＵＳＰ（「Ｄ５Ｗ」）及び０．９％塩化ナトリウム注射ＵＳＰ（「生理食塩水又はＮＳ」）と、容量比１：１０及び１：１００で混合された。各混合物を穏やかに混合した（手で１０回反転）。室温で０、２、４、及び２４時間後、各混合物の外観を、透明度、沈殿、及び相分離について視覚的及び顕微鏡的に検査した。また、２４時間後に各希釈液の浸透圧を測定した。
【０２２８】
すべての希釈混合物は無色、透明及び単相の液体であった。浸透圧測定値（ｍＯｓｍ／ｋｇ）を下表に示す。
【０２２９】
【表１４】
2021515048.tif 000017
【０２３０】
これらの知見は、ＬＭＢＷが水又は静注輸液で自由に希釈できることを示している。Ｄ５Ｗ−及びＮＳ−希釈ＬＭＢＷ混合物は、ほぼ等張であり、したがって、ＩＶ注入に適している。
【０２３１】
実施例１２
本実験の目的は、ＬＭＢＷ組成物（Ｆ１００）の安定性を決定することであった。Ｆ１００は、実施例７と同じ手順にしたがって調製した。組成物のｐＨをＮａＯＨで７．２に調整し、０．２ミクロンフィルターを通して濾過し、１型ガラスバイアル（５ｍＬ／バイアル）に充填し、ゴム栓（Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（登録商標）栓）でシールした。バイアルは、２−８℃、２５℃、３０℃、及び４０℃の安定チャンバー内で、直立位置及び反転位置の両方に配置した。０、１、２、３、６、１２ヵ月目にサンプル評価を行い、目視検査及びｐＨ測定を行った。
【０２３２】
１２か月後、Ｆ１００  ＬＭＢＷは、粒子、沈殿又は濁った外観の徴候なしに、全てのバイアル中で透明で単相の溶液として残った。試験したすべてのバイアルにおいて、ｐＨは６．０〜７．０の間に留まった。
【０２３３】
これらの知見は、ＬＭＢＷ組成が、その明瞭な単相特性と長期間のｐＨを維持する点で安定であることを示している。
【０２３４】
実施例１３
本実験の目的は、ＬＭＢＷ組成物中の任意の粒子の存在を決定することであった。ＬＭＢＷ組成物（Ｆ１００）を実施例７と同じ手順で調製し、以下の３つの試験方法を用いて評価した。
・方法＃１：約５０ミクロンまでの粒子を検出できる目視検査。
・方法＃２：光学顕微鏡（ニコン、ＥＣＬＩＰＳＥ  ５０ｉ）。約０．１ミクロンまでの粒子を検出することができる。
・方法＃３：ダイナミックレーザー光散乱分光法（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ，Ｍｏｄｅｌ  Ｎａｎｏ−ＺＳ）。粒子サイズ範囲は０．３〜１０ミクロンである。
【０２３５】
Ｆ１００は、未希釈及び希釈形態（Ｆ１００：希釈剤の体積における希釈比１：１０及び１：１００の水で）のいずれの３つの方法によっても評価された。試験したすべての試料において、いずれの方法も粒子の存在を検出しなかった。これらの知見は、ＬＭＢＷが、いかなるナノメートルからミクロンサイズの粒子、液滴又は構造も実質的に含まないことを示す。この観察は、ＬＭＢＷ組成物が、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、ミセル分散、又は上記の方法で容易に検出できる他の多相系ではないことを明確に示している。
【０２３６】
実施例１４
本実験の目的は、ＬＭＢＷの最小水分含有量を決定することであった。以下のＬＭＢＷ組成物を、実施例７と同じ手順を用いて調製した。Ｌ、Ｍ及びＢの濃度は、図１に示されるように、全てＬＭＢＷゾーン内にある。各組成物をｐＨ７．２に調整したところ、透明で単相、すなわちＬＭＢＷであることがわかった。
【０２３７】
【表１５】
2021515048.tif 000018
【０２３８】
透明で単相の外観を維持するのに必要な最少量の水を試験するために、各組成物を真空乾燥して水とエタノールを除去し、無水ＬＭＢＷを得た。無水ＬＭＢＷのいくつかは透明でなく、相分離を受けた。各無水ＬＭＢＷに、エタノールを元の濃度（最終重量の５％重量）に戻し、次いで、透明で単相の溶液が得られるまで少量の混合と共に水を再添加した。添加された水の量を記録し、再水和ＬＭＢＷ中のその濃度を計算し（下表に列挙）、ＬＭＢＷを形成するのに必要な最小限の水とみなした。
【０２３９】
【表１６】
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【０２４０】
これらの知見は、ＬＭＢＷ組成物が水／乾燥重量比において０．１／１の最小量の水を必要とすることを示す。
【０２４１】
実施例１５
不溶性薬物ジアゼパムを含むＬＭＢＷ製剤を、皮下注射後の安全性と薬物動態プロファイルについて動物とヒトで試験した。ベンゾジアゼピンの水に対する溶解度は約０．０５ｍｇ／ｍＬである。ＬＭＢＷ製剤は、以下の組成を有する調製済み水溶液として提供される。
【０２４２】
【表１７】
2021515048.tif 000020
【０２４３】
上記製剤中のＬ、Ｍ及びＢの濃度は、乾燥重量に基づいてそれぞれ５４．３％、１７．４％及び２８．３％であり、図１に示すようにＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２４４】
上記製剤は、以下のステップによって調製された。
１．秤量し、第１容器に胆汁酸塩を加える。
２．第１容器に秤量し、注射用滅菌水を加えて混和し、均一な懸濁液とする。
３．第１容器に秤量し、ＮａＯＨ溶液を加え、透明な溶液が得られるまで混合する。
４．第１容器に秤量し、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びメチオニンを加え、混合して溶解する。
５．秤量し、ジアゼパム原液を第２容器に加える。
６．第２容器に量り取り、エタノール、ベンジルアルコール及びＭＣＴを加え、混和して溶かす。
７．第２容器に秤量し、レシチンを加え、混和して溶かす。
８．第１容器の内容物と第２容器の内容物を合わせる。
９．ＨＣｌ／ＮａＯＨを用いてｐＨを約８に調整する。
１０．透明な単相溶液が得られるまで混合する。最終重量に注射用滅菌水を加える。
１１．０．２ｐｍの滅菌フィルターに通す。濾液を滅菌ガラスバイアルに充填し、バイアルをゴム栓で密封する。
１２．必要に応じて、密封バイアルをオートクレーブで滅菌する。蓋をし、室温に保つ。
【０２４５】
この製剤は最初にげっ歯類（２．２５ｍＬ／ｋｇ）とウサギ（０．５７ｍＬ／注射部位）で試験され、全身及び注射部位の両方で安全であることがわかった。その後、ＦＤＡにより承認されたＩＮＤの下で米国の第単相臨床試験において、安全性及び薬物動態について、この製剤をヒト被験者（１０ｍｇ用量）を対象に試験した。この製剤は、ヒト被験者において一般に安全であり、忍容性が良好であることがわかり、ジアゼパム１０ｍｇを皮下注射することにより、以下の薬物動態パラメータが得られた。
【０２４６】
【表１８】
2021515048.tif 000021
【０２４７】
実施例１６
以下の４種類のＬＭＢＷ製剤を粘度、粒径及び光透過率について試験した。
【０２４８】
【表１９】
2021515048.tif 000022
【０２４９】
上記各製剤は、乾燥重量に基づいて、５４．３％のレシチン、１７．４％のＭＣＴ及び２８．３％の胆汁酸塩を含み、図１に定義されるようにＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２５０】
使用される機器は、以下の通りである。
【０２５１】
【表２０】
2021515048.tif 000023
【０２５２】
粘度試験法及び試験結果：
１．レオメーターは２５℃に設定する。
２．レオメーターに円錐プレート４０ウェルを取り付ける。
３．粘度標準０．５ｍＬを加えて校正し、ウェルを清掃して乾燥させる。
４．試料０．５ｍＬをウェルにセットし、速度を１０ｒｐｍに設定し、試験を開始する。
【０２５３】
【表２１】
2021515048.tif 000024
【０２５４】
光透過率試験法及び結果
１．空の１０ｍｍ光路長石英キュベット（空白）で装置をブランクにする。
２．キュベットに製剤（２０倍希釈又は５％デキストロース溶液で希釈）を充填する。
３．波長７００、８００、９００、１０００ｎｍでの光透過率を測定する。
【０２５５】
【表２２】
2021515048.tif 000025
【０２５６】
【表２３】
2021515048.tif 000026
【０２５７】
粒子径測定試験方法および結果：
１．１ｍＬの試料（Ｄ５Ｗで希釈した原液又は２０Ｘ又は１００Ｘ）をキュベットにセットする。
２．上記粘度試験で測定した粘度値を入力する。
３．測定を開始する。
【０２５８】
【表２４】
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【０２５９】
実施例１７
胆汁酸塩は溶血性であることが知られている。本研究では、以下の３種類の胆汁酸塩含有組成物を試験し、ウサギ赤血球（ＲＢＣ）の溶血能を比較した。それらの溶血能をスルホブチルエーテル−Ｐ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）水溶液と比較した。ＳＢＥＣＤは、現在市販されているボリコナゾール製剤（水中に１９．２％のＳＢＥＣＤを含有するＶＦＥＮＤ（登録商標））及び他の薬物に使用される可溶化剤である。本明細書で試験したＬＭＢＷ製剤は、乾燥重量に基づいて、５４．３％のレシチン、１７．４％のＭＣＴ及び２８．３％の胆汁酸塩を含み、図あに定義したようにＬＭＢＷゾーン内にある。
【０２６０】
【表２５】
2021515048.tif 000028
【０２６１】
各組成物を同じ量の赤血球と混合し、２５倍に希釈し、又は生理食塩水で０．１７％ｗ／ｖの最終胆汁酸塩濃度に希釈した。生理食塩水及びジ水をそれぞれ陰性対照及び位置対照として用いる。この混合物を３７℃で１５分間インキュベートし、溶血が起こるようにした。インキュベーション後、各試料を５０００ｒｐｍで遠心分離し、溶血した成分（上清中）から無傷の赤血球（ペレット中）を分離した。上清（溶血生成物又はヘムを含む）について、４１６ｎｍの分光光度計を用いてＥＴＶ吸光度を測定し、ヘム濃度を測定した。陽性対照又はＤＩ−水試料からの吸光度値を１００％溶血とみなし、他の試料の溶血の程度を計算するために使用した。
【０２６２】
【表２６】
2021515048.tif 000029
【０２６３】
結果は、ＬＭＢＷ製剤が胆汁酸塩のみの溶液又は混合ミセル組成より溶血性が低く、生理食塩水又はＳＢＥＣＤ溶液と同等であることを示した。これらの知見は、ＬＭＢＷ製剤が胆汁酸塩の溶血活性を有意に低下させることができ、胆汁酸塩のみの溶液又は混合ミセル溶液のような胆汁酸塩含有製剤よりもＬＭＢＷをより安全な製剤にすることを示唆する。
【０２６４】
実施例１８
本研究は、ＬＭＢＷ組成物（実施例１６のＦ９５Ｖなど）中の水及びアルコール含有量の限界を調査するために実施した。異なる水又はアルコール含有量のＬＭＢＷを調製するために、以下の手順を使用した：
ステップ１．水相の調製：１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて、グリコール酸及び他の水溶性成分を水中に添加し、ｐＨを１０〜１１に上げ、混合して透明な溶液を得る。
ステップ２．油相の調製：エタノール中にレシチン、ＭＣＴ及び他の油溶性成分を添加し、混合して透明な溶液を形成する。
ステップ３：油相（ステップ２）に水相（ステップ１）を加え、混合して不均一な溶液を得る。
ステップ４：ｐＨを４〜８に調整する。
ステップ５：エタノールを減圧乾燥し、水分を所定の含量まで部分的に除去する。
ステップ６：必要に応じてエタノールを所定の含量に加える。
【０２６５】
このＬＭＢＷ配合物中の水分は、約０．１／１（水／乾燥重量比の下限）から上限なしに調整することができ、アルコール含量は０／１から約１．６／１（アルコール／乾燥重量比の上限）に調整できることが分かった。水が下限値の０．１／１以下又はアルコールが上限値の１．６／１以上の場合、沈殿が生じた（下表参照）。
【０２６６】
【表２７】
2021515048.tif 000030
【０２６７】
Ｆ１４５Ｖ中の０．２／１のような減少した水分含量は、ボリコナゾールのような水に感受性のある特定の原薬の化学的安定性を改善することができる。アルコールの添加は、ＬＭＢＷ中の不溶性薬物の溶解度をさらに増加させることができる。一方、アルコールの還元又は除去は、ＬＭＢＷの安全性を改善することができる。
【０２６８】
実施例１９
ＬＭＢＷ（実施例１８におけるＦ１４５Ｖ、８％ｗ／ｗ水又は０．２／１水対乾燥重量比を含む）を用いて、不溶性薬物ボリコナゾールを約２０ｍｇ／ｍＬに可溶化した。可溶化溶液のｐＨをＮａＯＨとＨＣ１で調整し、２〜８℃で保存したところ、ｐＨが４未満のときに沈殿し、ｐＨが８を超えると混濁、ｐＨが４〜８の間に透明で単相のままであることがわかった。したがって、Ｆ１４５Ｖ  ＬＭＢＷ組成物については、好ましいｐＨ範囲はｐＨ約４〜ｐＨ約８である。
【０２６９】
実施例２０
ボリコナゾールの水への溶解度は、２５℃で約０．７ｍｇ／ｍＬで非常に低く、本試験は、Ｆ１４５Ｖ  ＬＭＢＷ組成物（実施例１８で調製）中のボリコナゾールの未希釈形態での溶解度及び静注液で希釈した後の溶解度を測定することを目的とした。様々な量のボリコナゾール（２０〜６０ｍｇ／ｍＬ）を、最初にＦ１４５Ｖに溶解し、続いて、生理食塩水（ＮＳ）、５％デキストロース水（Ｄ５Ｗ）、注射用水（ＷＦＩ）、又は乳酸リンゲル液のような静注液中で希釈し、最終ボリコナゾール濃度約０．５〜５ｍｇ／ｍＬにした。希釈せずに希釈した溶液及び希釈した溶液を、室温で２４時間、沈殿の有無を目視で検査した。
【０２７０】
【表２８】
2021515048.tif 000031
【０２７１】
所見は、未希釈形態のＦ１４５Ｖが、ボリコナゾールの溶解度を約０．７ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬ（８６倍増加）以上に大幅に増加できることを示した。この原液は透明で単相であり、直接注射の準備ができている。静脈内注入液を用いて薬物を希釈し、より大きな容量を得るＩＶ注入では、３０ｍｇ／ｍＬのボリコナゾールを含むＦ１４５Ｖ溶液を「濃縮物」製剤として用いることができ、これは沈殿することなく最終的なボリカオナゾール濃度０．５〜５ｍｇ／ｍＬで静注液中で自由に希釈することができる。
【０２７２】
実施例２１
Ｆ９５Ｖ（実施例１６）及びＦ１４５Ｖ（実施例１８）ＬＭＢＷはいずれも最終組成物中に１０．６％（ｗ／ｗ）の胆汁酸塩（グリコール酸）を含有する。それらの調製手順は、水酸化ナトリウムを添加することによってグリココール酸をグリココール酸ナトリウム（すなわち、胆汁酸塩）に変換することを含む。ＬＭＢＷに対して、水酸化ナトリウムとグリコール酸の混合比は約１：８（ｗ：ｗ）と１：１０（ｗ：ｗ）（水酸化ナトリウム：グリコール酸）の間でなければならないことが見出された。１：８（ｗ：ｗ）及び１：１０（ｗ：ｗ）は、それぞれモル比で１．５：１及び１：１に対応する。水酸化ナトリウム：胆汁酸の混合比が１：１０（ｗ：ｗ）未満の場合、沈殿が発生し、水酸化ナトリウム：胆汁酸の混合比が１：８（ｗ：ｗ）を超える場合、組成物は曇った。
【０２７３】
実施例２２
ＬＭＢＷビヒクル（Ｆ１０１Ｖ）を、バイアル中の凍結乾燥ボリコナゾール粉末を溶解する能力について試験した。
【０２７４】
【表２９】
2021515048.tif 000032
【０２７５】
バイアル中で凍結乾燥ボリコナゾールを調製するために、ボリコナゾールをまずｔｅｒｔ−ブタノールと水を含む共溶媒に溶解し、透明な溶液を形成した。溶液を０．２ミクロンのフィルターに通し、蒸気（２００ｍｇボリコナゾール／バイアル）に充填し、凍結乾燥して、粉末又はケーキ様固体形態の凍結乾燥ボリコナゾール（「好凍結性」）を得た。凍結乾燥菌は水に不溶である。
【０２７６】
バイアル中の凍結乾燥ボリコナゾールを溶解又は再構成するために、Ｆ１０１Ｖビヒクルを注射器及び針を介してバイアル中に添加した。Ｆ１０１Ｖは、凍結乾燥ボリコナゾールを完全に溶解して、１分以内に穏やかに振盪することにより透明で単相の溶液を形成することができた。最終的なボリコナゾール濃度は、目に見える粒子なしで約１０〜２０ｍｇ／ｍＬであった。したがって、ＬＭＢＷは、不溶性薬物を凍結乾燥形態に溶解又は再構成するビヒクルとして使用することができ、使用可能な透明で単相の溶液を得ることができる。
【０２７７】
実施例２３
ＬＭＢＷ  Ｆ１４５Ｖ（実施例１８）中のボリコナゾールの安定性を試験した。実施例１８の手順にしたがって、Ｆ１４５Ｖのバッチを調製した。ボリコナゾールをＦ１４５Ｖに溶解し、３０ｍｇ／ｍＬボリコナゾールを含む透明で単相の溶液を形成した。溶液を０．２ｍサーロンフィルターに通して滅菌し、ガラスバイアル（２００ｍｇ／バイアル）に充填した。密封バイアルは４つの異なる温度（２〜８℃、２５℃、３０℃、４０℃）で保存した。０、１及び２ヵ月後に、外観、ｐＨ、透明度、粒子状物質、ボリコナゾールアッセイ／不純物、浸透圧及び粘度についてサンプルバイアルを試験した。安定性試験の結果を以下の表にまとめた。
【０２７８】
【表３０】
2021515048.tif 000033
【０２７９】
安定性の結果は、ボリコナゾールがＦ１４５Ｖ  ＬＭＢＷ組成において安定であることを示す。これとは対照的に、凍結乾燥シクロデキストリン可溶化製剤（ＶＦＥＮＤ（登録商標））中の現在市販されているボリコナゾール薬物（ＬＭＢＷ）は、ボリカオナゾールのための新しい製剤を提供することができ、この製剤は液体であり、すぐに使用できる、すなわち、注射前又は静注液で希釈する前に水で再構成する必要がない。
【０２８０】
実施例２４
ＬＭＢＷ中のボリコナゾールの安定性をさらに改善するために、ボリコナゾール及び溶解保護剤又は充填剤としてのショ糖をＬＭＢＷビヒクル（実施例１８のＦ１４５Ｖ）に溶解し、３０ｍｇ／ｍＬボリコナゾール及び８％ショ糖を含む透明溶液を得た。溶液を０．１ミクロンフィルターに通し、ガラスバイアル中に充填し、凍結乾燥して、無水ＬＭＢＷ又は凍結乾燥し、ＬＭＢＷ可溶化したボリコナゾール製剤を得た。凍結乾燥製剤は、水を実質的に含まない。凍結乾燥製剤は、１〜２分以内に速やかに水に溶解（再構成）して透明かつ単相の溶液を形成することができ、溶液は沈殿を生じることなくＩＶ注入液で希釈することができる。したがって、ＬＭＢＷは、水に容易に溶解して透明で単相の溶液又は容易に使用できる液体製剤を形成することができる無水形態で提供することができる。
【０２８１】
実施例２５
本研究は、皮下及び筋肉内注射に望ましい約１〜１．５ｍＬの容量で１０〜２０ｍｇのジアゼパムを送達するために、市販の注射用製剤（「ジアゼパム注ＵＳＰ、５ｍｇ／ｍＬ」）の３倍高い少なくとも１５ｍｇ／ｍＬのジアゼパムを含む新しい水性製剤を開発することである。９５種類の異なる水性組成物（Ｆ１−Ｆ９５としてコード化）を設計し、調製し、ジアゼパムの溶解性を試験した。これらの組成物は、皮下及び筋肉内注射のために現在ＦＤＡにより承認されているほとんどすべての賦形剤又は可溶化剤を含んでいた。各組成物について、ジアゼパムを約１〜２重量％に添加し、１種以上の賦形剤を含有する水性ビヒクルとよく混合し、室温で平衡化させ、０．２〜又は０．４５ミクロンのフィルターに通して、溶解していないジアゼパムを除去し、ＨＰＬＣによりジアゼパム濃度（溶解度）について分析した。下記の表は、すべての組成物及びジアゼパム溶解度試験の結果をリストしたものである。溶解度の測定値の一部はｍｇ／ｇで報告されており、これはすべての組成物の密度が１ｍｇ／ｍＬに近いため、ｍｇ／ｍＬに非常に近い。
【０２８２】
【表３１】
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【０２８３】
【表３２】
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【０２８４】
【表３３】
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【０２８５】
【表３４】
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【０２８６】
【表３５】
2021515048.tif 000038
【０２８７】
【表３６】
2021515048.tif 000039
【０２８８】
【表３７】
2021515048.tif 000040
【０２８９】
【表３８】
2021515048.tif 000041
【０２９０】
【表３９】
2021515048.tif 000042
【０２９１】
【表４０】
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【０２９２】
エマルジョン、混合ミセル、ＬＭＢＷ及び共溶媒製剤を含む試験されたすべての組成物の中で、ＬＭＢＷ組成物のみが１５ｍｇ／ｍＬより高い濃度にジアゼパムを溶解することができ、ＬＭＢＷがエマルジョン、混合ミセル又は共溶媒ビヒクルよりも最も効果的な可溶化剤であることを示した。Ｆ９２を除いて、ＬＭＢＷ溶液を含むジアゼパムは全て透明で、中性ｐＨで単相であった。そのうちの１つ（Ｆ９５）を、ヒトにおけるさらなる開発及び試験のために選択した（実施例１５）。
【０２９３】
実施例２６
１７ｍｇ／ｍＬジアゼパムを含むＦ９５  ＬＭＢＷを安定性のためにジアゼパム注射ＵＳＰ（５ｍｇ／ｍＬ）と比較した。バイアルのＦ９５及びジアゼパム注射ＵＳＰを２５℃で６ヵ月間保存し、外観、ｐＨ、ジアゼパムアッセイ、純度及びＨＰＬＣによる不純物を含む安定性について試験した。その結果を下表に示す。
【０２９４】
【表４１】
2021515048.tif 000044
【０２９５】
Ｆ９５  ＬＭＢＷ中のジアゼパムは、市販のジアゼパム注射剤、ＥＴＳＰ製剤よりも安定である。
【０２９６】
実施例２７
本研究の目的は、１６％スルホブチルエーテルベータシクロデキストラン（ＳＢＥＣＤ）水溶液中の不溶性薬物の溶解度を測定し、Ｆ９６  ＬＭＢＷ（実施例４）で得られたそれらの溶解度と結果を比較することであった。多種多様な化学構造（化学元素、小分子、ペプチド及びタンパク質を含む）、特性及び生物学的活性（薬物、診断薬及び栄養補助剤を含む）を有する２１種の不溶性薬物を選択し、１６％ＳＢＥＣＤにおける溶解度を以下のように試験した：
１．１６％ＳＢＥＣＤ水溶液を一定量測定する。
２．不溶性の原薬を既知量加える。
３．混和して原薬を溶解する。
４．原薬が完全に溶解した場合は、１６％ＳＢＥＣＤが添加した原薬を溶解しなくなるまで、ステップ１〜３を繰り返す。
５．１６％ＳＢＥＣＤが溶解する不溶性原薬の最大量を記録し、この値を用いて１６％ＳＢＥＣＤ中の薬物の溶解度を算出する。
【０２９７】
【表４２】
2021515048.tif 000045
【０２９８】
プレドニゾロン酢酸エステル及びプロポフォールを除いて、何よりも薬物は１６％  ＳＢＥＣＤよりもＦ９６  ＬＭＢＷビヒクル中ではるかに高い溶解度を有する。これらの知見は、試験したほとんどの不溶性薬物（２０／２２）について、ＬＭＢＷはＳＢＥＣＤよりも良好な溶解剤であることを示している。単一のＬＭＢＷ（Ｆ９６）が広く異なる構造を有するすべての不溶性薬物（２２／２２）を可溶化（＞１ｍｇ／ｍＬ）したが、ＳＢＥＣＤはそれらのうちの少数（１１／２２）しか選択的に可溶化できないという事実は、ＬＭＢＷがＥＴｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒであることをさらに支持する。  
【０２９９】
実施例２８
本実験の目的は、固体ＬＭＢＷを調製し、その物理的構造と形態を特性化することであった。実施例１６に示すＦ９５  ＬＭＢＷ組成物を調製し、いくつかの部分に分割し、各部分をｐＨ５．５〜７．０に調整し、次いで凍結乾燥して水及びエタノールを除去した。乾燥又は固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５）は、ｐＨが５．５のとき、黄色透明ガラス状固体であった。より高いｐＨの試料では固体中のハジンネスが観察され、より高いｐＨではハジンネスがより強かった。比較のために、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩をＦ９５と同じＬ／Ｍ／Ｂ比で直接混合することにより物理的混合物を調製した。Ｆ９５固体ＬＭＢＷ及び物理的混合物の両方について、外観、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ／ＴＧＡについて試験した。固体ＬＦ９５は透明なガラス様固体であったが（図７）、物理的混合物は油状で不透明なペーストであった。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は結晶性及び部分結晶性固体材料の研究のための強力な方法である。ＸＲＰＤによる固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５）では結晶特性は観察されなかった。対照的に、物理的混合物のＸＲＰＤスペクトルは、特徴的な結晶ピークを示した（図８）。ＸＲＰＤ結果は、固体ＬＭＢＷが非晶質ガラスである一方、物理混合物はある種の結晶構造を有することを示唆する。加熱すると、固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５）は温度の上昇と共に軟化し、最終的に液化した。水と混合すると、固体ＬＭＢＷ（Ｆ９５）は急速に溶解し、透明で単相のＬＭＢＷ溶液に変化した。
【０３００】
これらの知見は、（１）固体ＬＭＢＷはその物理的構造において固有であり、そのような構造は全ての成分を単純に混合することによっては得られないこと、（２）開示されたＬＭＢＷの製造プロセスとその後の固体ＬＭＢＷを得るための水及びアルコールの除去は、レシチン、ＭＣＴ及び胆汁酸塩の間にユニークな錯体を生成し、そのような錯体は透明で非晶質であること、（３）固体ＬＭＢＷは、錠剤又はカプセルのような固体投与形態での使用を可能にしながら、不溶性薬物を溶解するための固体ビヒクル又はマトリックスとして使用できること、及び（４）固体ＬＭＢＷの融解特性は、改善された薬物溶解性、溶解又は吸収のために原薬を固体マトリックスに組み込むのに有用な技術であるホットメルト又はホットメルト押出に適していることを示唆する。
【０３０１】
実施例２９
本研究の目的は、痛風関節に見られる尿酸一ナトリウム、アテローム性動脈硬化症病変又は黄色板症におけるコレステロール、アルツハイマー病患者の脳にタンパク質が沈着するβ−アミロイド、及び美容上の理由から望ましくない皮膚下の脂肪など、特定のヒト疾患に関連する一連の不溶性固体の溶解における実施例３のＦ９５  ＬＭＢＷビヒクルの有用性を実証することであった。これらの固体は体液への溶解度が非常に低く、したがって、それらは沈殿し、インビボで望ましくない固体沈着物を形成する高い傾向を有する。各固体について、Ｆ９５  ＬＭＢＷ及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中での溶解度を決定するために、以下の手順を使用した：
１．目的の固体の一定量を秤量し、
２．ｐＨ７で既知量のＦ９５ビヒクルを添加し、
３．混合して固体を溶解し、
４．固体が完全に溶解している場合は、溶媒に溶解しなくなるまでさらに添加し、
５．Ｆ９５溶媒の添加量を記録し、その値を用いてＦ９５溶媒中の固体の溶解度を算出する。
【０３０２】
【表４３】
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【０３０３】
全ての試験固体は、生物学的流体に似たＰＢＳへの非常に低い溶解度を有する。Ｆ９６  ＬＭＢＷは、それらの水への溶解度を著しく増加させることができ、したがって、インビボでこれらの望ましくない固体堆積物の除去剤として潜在的に使用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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