(57)【要約】本明細書中に、ＦＯＸＭ１遺伝子から発現されるｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡのスプライシングに影響を及ぼすスプライス修飾化合物、それを含む組成物、およびその使用方法を記載する。【選択図】図１
2021521200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2021521200.tif 000134
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＣＲ６であり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、１、２、３、または４から選択され；そして、
式（Ｉ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体である］。
【請求項２】
【化２】
2021521200.tif 000135
が
【化３】
2021521200.tif 000136
である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
環Ｑが、置換されている単環式アリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
環Ｑが置換フェニルである、請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
環Ｑが
【化４】
2021521200.tif 000137
［式中、各ＲＱは、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｎは、０、１、２または３である］である、請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
【化５】
2021521200.tif 000138
が
【化６】
2021521200.tif 000139
である、請求項６に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
環Ｑが、置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
環Ｑが、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｑが、
【化７】
2021521200.tif 000140
［式中、各ＲＢは、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｍは、１、２、３または４である；ただし、少なくとも１つのＲＢは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである］からなる群より選択される、置換されている６員単環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘが−ＮＲ７−である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７がシクロプロピルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
【化８】
2021521200.tif 000141
が
【化９】
2021521200.tif 000142
［式中、ｐは１、２または３である］である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
【化１０】
2021521200.tif 000143
が
【化１１】
2021521200.tif 000144
［式中、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである］である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシク［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（アゼチジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルブト−２−エンアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブト−２−エンアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−モルホリノプロプ−２−エン−１−オン；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（（Ｅ）−２−（メチルスルホニル）ビニル）フェノール；
（Ｅ）−２−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）エテン−１−スルホンアミド；
（（Ｅ）−４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシスチリル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファンオン；
（（Ｅ）−４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシスチリル）（メチル）（メチルイミノ）−ｌ６−スルファンオン；または、
医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化１２】
2021521200.tif 000145
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＮＲまたはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；または
Ｒ１１およびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン基を形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１５は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成するか；または
Ｒ１５およびＲ１８は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、スピロ環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；または
ＺがＣＲ６である場合、Ｒ１７およびＲ６は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ７およびＲ６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−である場合、Ｒ７およびＲ１６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；
Ｘが−ＣＲ８Ｒ９−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；そして
ｅおよびｆは、それぞれ独立して、０、１、または２から選択される］。
【請求項２２】
【化１３】
2021521200.tif 000146
が
【化１４】
2021521200.tif 000147
である、請求項２１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である、請求項２１または２２に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
環Ｑが、置換されている単環式アリールである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
環Ｑが置換フェニルである、請求項２４に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
環Ｑが
【化１５】
2021521200.tif 000148
［式中、各ＲＱは、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｎは、０、１、２または３である］である、請求項２４に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
【化１６】
2021521200.tif 000149
が
【化１７】
2021521200.tif 000150
である、請求項２６に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
環Ｑが、置換されている単環式ヘテロアリールである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
環Ｑが、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
環Ｑが、
【化１８】
2021521200.tif 000151
［式中、各ＲＢは、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｍは、１、２、３または４である；ただし、少なくとも１つのＲＢは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである］からなる群より選択される、置換されている６員単環式ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＲ７−である、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７がシクロプロピルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１９】
2021521200.tif 000152
が
【化２０】
2021521200.tif 000153
である、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
【化２１】
2021521200.tif 000154
が
【化２２】
2021521200.tif 000155
である、請求項３８に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
【化２３】
2021521200.tif 000156
が
【化２４】
2021521200.tif 000157
である、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
【化２５】
2021521200.tif 000158
が
【化２６】
2021521200.tif 000159
である、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルブト−２−エンアミド；
（Ｅ）−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）ビニル）フェノール；
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）エテン−１−スルホンアミド；
（Ｅ）−４−フルオロ−２−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メチルスルホニル）ビニル）フェノール；
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテン−１−スルホンアミド；
（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエテン−１−スルホンアミド；
（Ｓ，Ｅ）−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）スチリル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファンオン；
（Ｒ，Ｅ）−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）スチリル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファンオン；または
（Ｅ）−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）スチリル）（イミノ）（メチル）−ｌ６−スルファンオン、
である、請求項２１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化２７】
2021521200.tif 000160
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＣＨ２ＯＲ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＣＲ８であり；
Ｒ８は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり；そして
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１である］。
【請求項４４】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩａ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化２８】
2021521200.tif 000161
【請求項４５】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩｂ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化２９】
2021521200.tif 000162
【請求項４６】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩｃ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化３０】
2021521200.tif 000163
【請求項４７】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩｄ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化３１】
2021521200.tif 000164
【請求項４８】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩｅ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化３２】
2021521200.tif 000165
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩｆ）の構造を有する、請求項４３に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
【化３３】
2021521200.tif 000166
【請求項５０】
【化３４】
2021521200.tif 000167
が
【化３５】
2021521200.tif 000168
である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
【化３６】
2021521200.tif 000169
が
【化３７】
2021521200.tif 000170
である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
【化３８】
2021521200.tif 000171
が
【化３９】
2021521200.tif 000172
である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
【化４０】
2021521200.tif 000173
が
【化４１】
2021521200.tif 000174
である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
【化４２】
2021521200.tif 000175
が
【化４３】
2021521200.tif 000176
である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
環Ｑが、置換されているアリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
環Ｑが、
【化４４】
2021521200.tif 000177
［式中、各ＲＱは、独立して、水素、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］
である、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
環Ｑが、置換されているヘテロアリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
環Ｑが、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
環Ｑが、置換されている６員単環式ヘテロアリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
環Ｑが、
【化４５】
2021521200.tif 000178
［式中、各ＲＱは、独立して、水素、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］
から選択される６員単環式ヘテロアリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
各ＲＱが、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である、請求項６０に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
各ＲＱが、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である、請求項６０に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
各ＲＱが、独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である、請求項６０に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
各ＲＱが、独立して、水素または−Ｆである、請求項６０に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
環Ｑが、
【化４６】
2021521200.tif 000179
から選択される、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項４３〜７０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４３〜７０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４３〜７０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項４３〜７０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
Ｒ１が水素である、請求項４３〜７４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
Ｗが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８０】
Ｗが、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
Ｗが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８２】
Ｗが−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−中の酸素原子が、Ｒ１８基を有する炭素原子に付着している、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
Ｗが、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ３アルケニレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８４】
Ｗが、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８５】
Ｗがシクロプロピレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８６】
Ｗが、置換または非置換Ｃ２−Ｃ３アルケニレンである、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８７】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項４３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８８】
Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルである、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
Ｒが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９０】
Ｒが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９１】
Ｒが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９２】
Ｒが水素である、請求項４３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９３】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６が水素である、請求項４３〜４６または５０〜９２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９４】
Ｒ１６およびＲ１７が水素である、請求項４３または４７〜９２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９５】
Ｒ８が、水素、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項４３〜９４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９６】
Ｒ８が水素である、請求項４３〜９４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項４３〜９６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９８】
Ｘが−Ｓ−である、請求項４３〜９６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９９】
Ｘが−ＮＲ７−である、請求項４３〜９６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１００】
Ｒ７が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項９９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｒ７が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項９９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０２】
Ｒ７が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはオキセタニルである、請求項９９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０３】
Ｒ７が、水素、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、請求項９９に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０４】
各ＲＡが、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、請求項４３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０５】
各ＲＡが、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、請求項４３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０６】
各ＲＡが、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項４３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０７】
各ＲＡが、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である、請求項４３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０８】
各ＲＡが水素である、請求項４３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０９】
Ｒ１５およびＲ１８がそれぞれ、独立して、水素、重水素、Ｆ、−ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルから選択される、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１０】
Ｒ１５およびＲ１８がそれぞれ、独立して、水素、重水素、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１１】
Ｒ１５およびＲ１８がそれぞれ、独立して、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１２】
Ｒ１５およびＲ１８がそれぞれ、独立して、水素、重水素、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１３】
Ｒ１５およびＲ１８が両方とも−ＣＨ３である、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１４】
Ｒ１５が水素であり、Ｒ１８が−ＣＨ３である、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１５】
Ｒ１５が−ＣＨ３であり、Ｒ１８が水素である、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１６】
Ｒ１５およびＲ１８が両方とも水素である、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１７】
Ｒ１５およびＲ１８が両方とも重水素である、請求項４３〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１８】
以下から選択される化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
５−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビニル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
（Ｅ）−３−（４−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；および
（Ｅ）−３−（４−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド。
【請求項１１９】
以下から選択される化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；および
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド。
【請求項１２０】
以下から選択される化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（メチル（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；および
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド。
【請求項１２１】
請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２２】
医薬組成物を、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与または眼投与のために製剤化する、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
さらに他の治療薬を含む、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２６】
癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物であって、前記化合物が、転写的に不活性なＦＯＸＭ１バリアントを誘導する、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２７】
ＦＯＸＭ１遺伝子がヒトＦＯＸＭ１遺伝子である、癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２８】
癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物であって、癌が、肝臓、前立腺、脳、乳房、肺、結腸、膵臓、皮膚、子宮頸部、卵巣、口、血液および神経系の癌からなる群より選択される、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２９】
癌の処置、予防および／または進行の遅延のための医薬品を調製するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３０】
癌の処置、予防および／または進行の遅延のための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３１】
有効量の請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を、被験体に投与することを含む、癌の処置、予防および／または進行の遅延のための方法。
【請求項１３２】
癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３３】
治療的有効量の請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物と、１以上の治療的に有効な共薬剤とを含む組み合わせ。
【請求項１３４】
疾患または状態の処置を必要としている被験体に、請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、疾患または状態の処置方法。
【請求項１３５】
請求項１〜１２０のいずれか一項に記載の化合物をｍＲＮＡ前駆体に接触させることを含む、スプライシングのモジュレート方法。
【請求項１３６】
ｍＲＮＡ前駆体がＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
化合物がＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に結合し、被験体の細胞におけるＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
モジュレートすることが、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングを促進することを含む、請求項１３５〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
モジュレートすることが、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体の第１のスプライスバリアントとＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体の第２のスプライスバリアントとの比を変化させる、請求項１３５〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
第１のスプライスバリアントが、全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡであり、第２のスプライスバリアントが、切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
モジュレートすることが、全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比を増大させる、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
モジュレートすることが、切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比を低減する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比が、細胞の少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％において変化する、請求項１４０〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
化合物が、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体とスプライシング複合体成分との間の親和性をモジュレートする、請求項１３５〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
スプライシング複合体成分がｓｎＲＮＡを含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
ｓｎＲＮＡが、Ｕ１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
ｓｎＲＮＡがＵ１  ｓｎＲＮＡを含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
スプライシング複合体成分が、９Ｇ８、Ａ１  ｈｎＲＮＰ、Ａ２  ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ−１、ＡＳＤ−２ｂ、ＡＳＦ、Ｂ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ２  ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ  ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ−１、Ｆｏｘ−２、Ｇ  ｈｎＲＮＰ、Ｈ  ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ  １、ｈｎＲＮＰ  ３、ｈｎＲＮＰ  Ｃ、ｈｎＲｎＰ  Ｇ、ｈｎＲＮＰ  Ｋ、ｈｎＲＮＰ  Ｍ、ｈｎＲＮＰ  Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ  ｈｎＲＮＰ、Ｋ  ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ  ｈｎＲＮＰ、Ｍ  ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ−１、Ｎｏｖａ−２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰ１９複合体タンパク質、Ｒ  ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３Ａ、ＳＦ３Ｂ、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ−１２、ＴＡＳＲ−１、ＴＡＳＲ−２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ  ｈｎＲＮＰ、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１−Ｃ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１−ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ、ＹＢ１、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
化合物がスプライシング複合体に結合する、請求項１３５〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
化合物が、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
化合物が、スプライス部位配列においてＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
化合物が、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５３】
化合物が、ＲＮＡ二重鎖の非対合バルジ型核酸塩基と相互作用し、該ＲＮＡ二重鎖が、スプライス部位配列を含む、請求項１３５〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５４】
スプライス部位配列が、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位に少なくとも１つのバルジ型ヌクレオチドまたは変異ヌクレオチドを含む、請求項１３５〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５５】
化合物が、スプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５６】
化合物が、スプライス部位配列においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
化合物が、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
化合物が、スプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５９】
化合物が、スプライス部位配列においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
化合物が、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
スプライス部位配列が、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点スプライス部位配列、エキソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、ポリピリミジントラクト配列、潜在的スプライス部位配列、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１３５〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[00001]本出願は２０１８年４月１０日に出願された米国仮出願第６２／６５５４３１号の優先権を主張するものであり；その全体を本明細書中で参考として援用する。
【背景技術】
【０００２】
[00002]ヒトゲノムのタンパク質をコードする遺伝子の大部分は、イントロン（非コード領域）で隔てられた複数のエキソン（コード領域）で構成されている。遺伝子発現により単一の前駆体メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体）が生じる。その後、スプライシングとよばれる過程によってｍＲＮＡ前駆体からイントロン配列が除去され、成熟メッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)が生じる。異なる組合せのエキソンを包含することによって、選択的スプライシングにより、異なるタンパク質アイソフォームをコードする複数のｍＲＮＡが生じる。スプライソソームは、複数のタンパク質とリボ核タンパク質の細胞内複合体であり、スプライシングを触媒する。
【０００３】
[00003]ｍＲＮＡ発現を誘導および制御するための現在の治療アプローチでは、遺伝子療法、ゲノム編集、または広範囲のオリゴヌクレオチド技術（アンチセンス、ＲＮＡｉなど）などの方法が必要である。遺伝子療法およびゲノム編集は、ＤＮＡコードに影響を与え、それによってｍＲＮＡ発現を変化させることによって、ｍＲＮＡの転写の上流に作用する。オリゴヌクレオチドは、標準的な塩基／塩基ハイブリダイゼーションを介してＲＮＡの作用をモジュレートする。このアプローチの魅力はオリゴヌクレオチドの塩基性ファーマコフォアの設計にあり、これは、標的配列対象に対する公知の塩基対合によって直接的な様式で定義することができる。これらの治療法はそれぞれ、実質的な技術的、臨床的、および規制上の課題という難点を有する。治療法（例えば、アンチセンス、ＲＮＡｉ）としてのオリゴヌクレオチドのいくつかの限界としては、好ましくない薬物動態、経口バイオアベイラビリティの欠如、および血液脳関門浸透の欠如が挙げられ、後者は、疾患（例えば、神経疾患、脳癌）の処置のための非経口薬物投与後に脳または脊髄への送達を妨げる。これに加えて、オリゴヌクレオチドは、脂質ナノ粒子などの複雑な送達システムなしでは充実性腫瘍に効果的に取り込まれない。さらに、細胞および組織に取り込まれたオリゴヌクレオチドの大部分は非機能的区画（例えば、エンドソーム）にとどまり、標的が位置するサイトゾルおよび／または核にアクセスしない
[00004]これに加えて、標的にアニールするために、オリゴヌクレオチド療法は、標的の相補的塩基対へのアクセスを必要とする。このアプローチでは、ｍＲＮＡ前駆体配列が細胞内にＲＮＡの線状鎖として存在すると仮定される。しかしながら、ｍＲＮＡ前駆体は、線状であることがほとんどなく；複雑な二次的および三次的構造を持つ。さらに、シス作用性エレメント（例えば、タンパク質結合エレメント）およびトランス作用性因子（例えば、スプライシング複合体成分）は、さらなる二次元的および三次元的な複雑さを作り出す可能性がある（例えば、ｍＲＮＡ前駆体に結合することによって）。これらの特徴は、オリゴヌクレオチド療法の効能および効力を制限する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[00005]本明細書中に記載される新規小分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）は、上記制限、またはオリゴヌクレオチド療法を大幅に制限する構造的および立体的障害（例えば、ｍＲＮＡ前駆体標的へのハイブリダイゼーションを妨げることによる）の問題を有さない。小分子は、ＤＮＡの複製、転写および翻訳を含む多くの細胞過程の機構、調節、および機能を明らかにする上で不可欠であった。最近のいくつかの報告ではスプライシングの小分子エフェクターのスクリーニングについて記載されているが、少数の構成的または代替的スプライシングモジュレーターしか同定されておらず、小分子阻害薬の多くは、特異性を欠いているか、選択性を欠いているか、効能を欠いているか、毒性を示すか、または経口的に利用できない。小分子モジュレーターでのＲＮＡトランスクリプトームの標的化は、さまざまなＲＮＡ媒介疾患を処置するための未開発の治療アプローチである。したがって、治療薬として有用な小分子ＲＮＡモジュレーターを開発する必要性が依然として存在する。当技術分野では、スプライシングまたはスプライシング依存性過程の新規モジュレーターが必要とされている。本明細書中に、この必要性を満たす小分子スプライシングモジュレーターおよびその使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[00006]一観点において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は、式（Ｉ）の構造、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を有する：
【０００６】
【化１】
2021521200.tif 000003
【０００７】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＣＲ６であり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、１、２、３、または４から選択され；そして
式（Ｉ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体である］。
【０００８】
[00007]他の一観点において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は、式（ＩＩ）の構造、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を有する：
【０００９】
【化２】
2021521200.tif 000004
【００１０】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＮＲまたはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；または
Ｒ１１およびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン基を形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１５は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成するか；または
Ｒ１５およびＲ１８は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、スピロ環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；または
ＺがＣＲ６である場合、Ｒ１７およびＲ６は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ７およびＲ６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−である場合、Ｒ７およびＲ１６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＣＲ８Ｒ９−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；そして
ｅおよびｆは、それぞれ独立して、０、１、または２から選択される］。
【００１１】
[00008]一観点において、本明細書中に、式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を記載する：
【００１２】
【化３】
2021521200.tif 000005
【００１３】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＣＨ２ＯＲ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＣＲ８であり；
Ｒ８は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり；そして
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１である］。
【００１４】
[00009]本明細書中では、さまざまな可変要素に関し、上記または下記の基の任意の組み合わせが意図される。本明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物がもたらされるように当業者によって選択される。
【００１５】
[00010]一観点において、本明細書中に記載されるのは、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００１６】
[00011]いくつかの態様において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または眼投与によって哺乳類に投与するために製剤化される。いくつかの態様において、本明細書中に記載される化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルション、軟膏、またはローションの形態にある。
【００１７】
[00012]一観点において、本明細書中に記載されるのは、哺乳類においてフォークヘッドボックスタンパク質Ｍ１（ＦＯＸＭ１）活性によって媒介される癌を処置する方法であって、本明細書中に記載されるフォークヘッドボックスタンパク質Ｍ１（ＦＯＸＭ１）遺伝子スプライス修飾化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を、哺乳類に投与することを含む方法である。
【００１８】
[00013]他の観点において、本明細書中に記載されるのは、ＦＯＸＭ１活性によって媒介される癌の処置または予防のための医薬品の製造における、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００１９】
[00014]他の観点において、本明細書中に記載されるのは、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングを引き起こす変異を有する細胞によるＦＯＸＭ１タンパク質の発現を増加させる方法であって、該ｍＲＮＡ前駆体が、エキソンスキッピングを引き起こす変異を含み、該方法が、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体に結合する本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩と、細胞を接触させることを含み、これによって、エキソンは、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされず、それにより、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、細胞におけるＦＯＸＭ１タンパク質の発現を増加させる、前記方法である。
【００２０】
[00015]他の観点において、本明細書中に記載されるのは、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングを引き起こす変異を有する細胞によるエキソンスキッピングを防止する方法であって、該方法が、ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体に結合する本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩と、細胞を接触させることを含み、これによって、エキソンはＦＯＸＭ１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされず、それにより、細胞における機能性ＦＯＸＭ１タンパク質の発現を増加させる、前記方法である。
【００２１】
[00016]他の観点において、本明細書中に記載されるのは、ＦＯＸＭ１タンパク質の不十分な量または活性によって引き起こされる状態を有する被験体の処置方法であって、被験体に、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む方法である。
【００２２】
[00017]いくつかの観点において、本明細書中に提供するのは、癌の処置、予防および／または進行の遅延のための方法であって、有効量の上記化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を被験体に投与することを含む方法である。いくつかの観点において、本明細書中に提供するのは、上記化合物をｍＲＮＡ前駆体に接触させることを含む、スプライシングのモジュレート方法である。
【００２３】
[00018]いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体は、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体である。いくつかの態様において、化合物はＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に結合し、被験体の細胞におけるＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。いくつかの態様において、モジュレートすることは、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングの促進を含む。いくつかの態様において、モジュレートすることは、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体の第１のスプライスバリアントとＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体の第２のスプライスバリアントとの比を変化させる。いくつかの態様において、第１のスプライスバリアントは全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡであり、第２のスプライスバリアントは切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡである。いくつかの態様において、モジュレートすることは、全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比を増大させる。いくつかの態様において、モジュレートすることは、切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比を低減する。いくつかの態様において、全長ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡに対する切断ＦＯＸＭ１タンパク質をコードするＦＯＸＭ１ ｍＲＮＡの比は、細胞の少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも９０％において変化する。いくつかの態様において、化合物は、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体とスプライシング複合体成分との間の親和性をモジュレートする。
【００２４】
[00019]いくつかの態様において、スプライシング複合体成分はｓｎＲＮＡを含む。いくつかの態様において、ｓｎＲＮＡは、Ｕ１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、ｓｎＲＮＡはＵ１  ｓｎＲＮＡを含む。いくつかの態様において、スプライシング複合体成分は、９Ｇ８、Ａ１  ｈｎＲＮＰ、Ａ２  ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ−１、ＡＳＤ−２ｂ、ＡＳＦ、Ｂ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ２  ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ  ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ−１、Ｆｏｘ−２、Ｇ  ｈｎＲＮＰ、Ｈ  ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ  １、ｈｎＲＮＰ  ３、ｈｎＲＮＰ  Ｃ、ｈｎＲｎＰ  Ｇ、ｈｎＲＮＰ  Ｋ、ｈｎＲＮＰ  Ｍ、ｈｎＲＮＰ  Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ  ｈｎＲＮＰ、Ｋ  ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ  ｈｎＲＮＰ、Ｍ  ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様(muscle-blind like)（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ−１、Ｎｏｖａ−２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰ１９複合体タンパク質、Ｒ  ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３Ａ、ＳＦ３Ｂ、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ−１２、ＴＡＳＲ−１、ＴＡＳＲ−２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ  ｈｎＲＮＰ、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１−Ｃ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１−ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ、ＹＢ１、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００２５】
[00020]いくつかの態様において、該化合物はスプライシング複合体に結合する。いくつかの態様において、該化合物は、ＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列においてＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシング複合体の結合親和性をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、ＲＮＡ二重鎖の非対合バルジ型核酸塩基と相互作用し、該ＲＮＡ二重鎖は、スプライス部位配列を含む。いくつかの態様において、スプライス部位配列は、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位に少なくとも１つのバルジ型ヌクレオチドまたは変異ヌクレオチドを含む。
【００２６】
[00021]いくつかの態様において、該化合物は、スプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との共鳴時間をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする。いくつかの態様において、該化合物は、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流においてスプライシング複合体とＦＯＸＭ１  ｍＲＮＡ前駆体との間の立体障害をモジュレートする。いくつかの態様において、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点スプライス部位配列、エキソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、ポリピリミジントラクト配列、潜在的スプライス部位配列、またはそれらの任意の組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】[00022]  図１は、示された濃度のＳＭＳＭ−１と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図２】[00023]  図２は、示された濃度のＳＭＳＭ−２と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図３】[00024]  図３、示された濃度のＳＭＳＭ−３と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図４】[00025]  図４は、示された濃度のＳＭＳＭ−４と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図５】[00026]  図５は、示された濃度のＳＭＳＭ−５と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図６】[00027]  図６は、示された濃度のＳＭＳＭ−６と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図７】[00028]  図７は、示された濃度のＳＭＳＭ−７と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図８】[00029]  図８は、示された濃度のＳＭＳＭ−８と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図９】[00030]  図９は、示された濃度のＳＭＳＭ−９と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１０】[00031]  図１０は、示された濃度のＳＭＳＭ−１０と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１１】[00032]  図１１は、示された濃度のＳＭＳＭ−１１と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１２】[00033]  図１２は、示された濃度のＳＭＳＭ−１２と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１３】[00034]  図１３は、示された濃度のＳＭＳＭ−１３と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１４】[00035]  図１４は、示された濃度のＳＭＳＭ−１４と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１５】[00036]  図１５は、示された濃度のＳＭＳＭ−１５と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１６】[00037]  図１６は、示された濃度のＳＭＳＭ−１６と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１７】[00038]  図１７は、示された濃度のＳＭＳＭ−１７と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１８】[00039]  図１８は、示された濃度のＳＭＳＭ−１８と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図１９】[00040]  図１９は、示された濃度のＳＭＳＭ−１９と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図２０】[00041]  図２０は、示された濃度のＳＭＳＭ−２０と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図２１】[00042]  図２１は、示された濃度のＳＭＳＭ−２１と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図２２】[00043]  図２２は、示された濃度のＳＭＳＭ−２２と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【図２３】[00044]  図２３は、示された濃度のＳＭＳＭ−２３と共にインキュベートしたときの生存Ａ−６７３細胞のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
[00045]ＦＯＸＭ１は、フォークヘッドファミリーの転写因子である。文献においては、Ｔｒｉｄｅｎｔ（マウス）、ＨＦＨ−１１（ヒト）、ＷＩＮもしくはＩＮＳ−１（ラット）、ＭＰＰ−２（部分的ヒトｃＤＮＡ）またはＦＫＨＬ−１６としても知られている。
フォークヘッドファミリーは、フォークヘッドまたはウィングドヘリックスドメインとよばれる保存ＤＮＡ結合ドメインによって定義される多くの転写因子を含む。ＦＯＸＭ１遺伝子は、保存フォークヘッドＤＮＡ結合ドメインを有する相同体についての縮重プライマーでｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによりクローニングされた（Ｗ．  Ｋｏｒｖｅｒ，  Ｊ．  Ｒｏｏｓｅ，  Ｈ．  Ｃｌｅｖｅｒｓ，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５  （１９９７）  １７１５-１７１９）。ＦＯＸＭ１遺伝子は、もっとも近縁なフォークヘッドメンバーのうち５つ、すなわち、ＦｏｘＡ３（ＨＮＦ−３γ、ＦｏｘＣ１（ｆｋｈ−１）、ＦｏｘＦ２（ＦＲＥＡＣ−２）、ＦｏｘＫ１（ＩＬＦ）およびＦｏｘＮ２（ＨＴＬＦ）とＤＮＡ結合ドメインで４５％の同一性を示すフォークヘッド転写因子ファミリーメンバーをコードすることが明らかになった。ＦＯＸＭ１のＣ末端領域は、ＭＰＰ−２とよばれる、２２１アミノ酸のオープンリーディングフレームをコードするヒト部分ｃＤＮＡと相同性（７６％の同一性）を有することが見いだされた。ＭＰＰ−２は、ＭＰＭ−２反応性リンタンパク質−２の略であり、ホスホセリン−プロリンに依存してリン酸化される有糸分裂タンパク質上のエピトープに特異的に結合するＭＰＭ−２モノクローナル抗体でリンパ芽球由来ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングした後に同定された。ＦＯＸＭ１は、コンセンサス部位ＴＡＡＡＣＡを介してｉｎ  ｖｉｔｒｏでＤＮＡに結合する。このモチーフは、フォークヘッドファミリーの他のメンバーによって認識されるコア配列を共有する。とりわけ、これらのモチーフの繰り返しは、交互の配向で、ＦＯＸＭ１について選択された結合配列内で特徴付けられることが多かった。
【００２９】
[00046]ヒトＦＯＸＭ１遺伝子は、１２ｐ１３−３染色体バンド（テロメア位置）上で約２５ｋｂにわたる１０−エキソン構造である（Ｗ．  Ｋｏｒｖｅｒ，  Ｊ．  Ｒｏｏｓｅ，  Ｈ．  Ｃｌｅｖｅｒｓ，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１９９７）  １７１５−１７１９）。エキソンＶａおよびＶＩＩａと命名された２つのエキソンは、それぞれエキソンＡ１（またはラットエキソン６）およびＡ２ともよばれ、選択的にスプライシングされる（Ｈ．  Ｙｅ，  Ｔ．Ｆ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｕ．  Ｓａｍａｄａｎｉ，  Ｌ．  Ｌｉｍ，  Ｓ．  Ｒｕｂｉｏ，  Ｄ．Ｇ．  Ｏｖｅｒｄｉｅｒ，  Ｋ．Ａ．  Ｒｏｅｂｕｃｋ，  Ｒ．Ｈ．  Ｃｏｓｔａ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７  （１９９７）  １６２６−１６４１）。エキソンＶａは、ＤＮＡ結合ドメインのＣ末端部分内の１５アミノ酸挿入をコードし、他のフォークヘッド転写因子ファミリーメンバーのいずれにも見られない。エキソンＶＩＩａは、タンパク質のＣ末端内の３８アミノ酸挿入を表す。ヒトＦＯＸＭ１におけるエキソンＶａおよびＶＩＩａの差次的スプライシングは、３つのクラスの転写産物、すなわち、両方の選択的エキソンを含有するクラスＡ、選択的エキソンを含有しないクラスＢ、およびエキソンＶａのみが保持されるクラスＣを生じさせる（Ｈ．  Ｙｅ，  Ｔ．Ｆ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｕ．  Ｓａｍａｄａｎｉ，  Ｌ．  Ｌｉｍ，  Ｓ．  Ｒｕｂｉｏ，  Ｄ．Ｇ．  Ｏｖｅｒｄｉｅｒ，  Ｋ．Ａ．  Ｒｏｅｂｕｃｋ，  Ｒ．  Ｈ．  Ｃｏｓｔａ，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７  （１９９７）  １６２６−１６４１）。ＦＯＸＭ１ＢおよびＦＯＸＭ１Ｃはいずれも転写活性を示すが、ＦＯＸＭ１Ａは、Ｃ末端のトランス活性化ドメインにおけるエキソンＶＩＩａの挿入に起因して、転写的に不活性である。このＦＯＸＭ１Ａにおけるトランス活性化ドメインの崩壊は、転写的な不活性化をもたらすだけでなく、このバリアントは機能性トランス活性化ドメインが存在しない状態で正常なＤＮＡ結合活性を保持しているので、このバリアントをドミナントネガティブバリアントとして作用させる可能性もある（Ｈ．  Ｙｅ，  Ｔ．Ｆ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｕ．  Ｓａｍａｄａｎｉ，  Ｌ．  Ｌｉｍ，  Ｓ．  Ｒｕｂｉｏ，  Ｄ．Ｇ．  Ｏｖｅｒｄｉｅｒ，  Ｋ．Ａ．  Ｒｏｅｂｕｃｋ，  Ｒ．Ｈ．  Ｃｏｓｔａ，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７  （１９９７）  １６２６−１６４１）。
【００３０】
[00047]ＦＯＸＭ１は、神経系、胃腸および生殖器由来のものを含む広範囲の腫瘍タイプにおいて過剰発現される（Ｂｅｋｔａｓ  ｅｔ  ａｌ．，上記参照；  Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３：  ２３８５−４００；  Ｐｉｌａｒｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｑ：  ７４４−５０；  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６：  ３５９３−６０２参照）。ＦＯＸＭ１のこの発現パターンは、ＦＯＸＭ１が細胞周期の進行に必要な遺伝子をトランス活性化する能力に起因する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳ  Ａ  ９９：  １６８８１−６）。ヒト基底細胞癌に見いだされるＦＯＸＭ１Ｂの核染色の増大は、ＦＯＸＭ１がヒト癌における細胞増殖に必要であることを示唆している（Ｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２：  ４７７３−８０）。しかしながら、腫瘍進行および疾病管理の確立または促進におけるＦＯＸＭ１の詳細な役割は、完全には解明されていない。
【００３１】
[00048]本開示によって解決すべき課題は、癌の処置に使用するためのＦＯＸＭ１遺伝子のスプライシングを修飾するのに適した新規化合物を提供することである。
化合物
[00049]本明細書に記載するのは、癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、ＦＯＸＭ１遺伝子のスプライシングを修飾する化合物であり、これに関し、該化合物は、転写的に不活性なＦＯＸＭ１バリアントを誘導する。いくつかの態様において、転写的に不活性なＦＯＸＭ１バリアントはＦＯＸＭ１ Ａである。いくつかの態様において、本明細書では、スプライシングを修飾する化合物を小分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）とよぶ。
【００３２】
[00050]一観点において、本明細書中に記載されるのは、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である：
【００３３】
【化４】
2021521200.tif 000006
【００３４】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
ＺはＣＲ６であり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；そして
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、１、２、３、または４から選択される］。
【００３５】
[00051]いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体である。
[00052]いくつかの態様において、
Ｒ１１およびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン基を形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１５は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成するか；または
Ｒ１５およびＲ１８は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、スピロ環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；または
ＺがＣＲ６である場合、Ｒ１７およびＲ６は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ７およびＲ６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−である場合、Ｒ７およびＲ１６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＣＲ８Ｒ９−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を形成する。
【００３６】
[00053]いくつかの態様において、
【００３７】
【化５】
2021521200.tif 000007
【００３８】
は
【００３９】
【化６】
2021521200.tif 000008
【００４０】
である。
[00054]いくつかの態様において、
【００４１】
【化７】
2021521200.tif 000009
【００４２】
は
【００４３】
【化８】
2021521200.tif 000010
【００４４】
である。いくつかの態様において、
【００４５】
【化９】
2021521200.tif 000011
【００４６】
は
【００４７】
【化１０】
2021521200.tif 000012
【００４８】
である。いくつかの態様において、
【００４９】
【化１１】
2021521200.tif 000013
【００５０】
は
【００５１】
【化１２】
2021521200.tif 000014
【００５２】
である。いくつかの態様において、
【００５３】
【化１３】
2021521200.tif 000015
【００５４】
は
【００５５】
【化１４】
2021521200.tif 000016
【００５６】
である。いくつかの態様において、
【００５７】
【化１５】
2021521200.tif 000017
【００５８】
は
【００５９】
【化１６】
2021521200.tif 000018
【００６０】
である。
[00055]いくつかの態様において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＮＲ７−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＣＲ８Ｒ９−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である。
【００６１】
[00056]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている単環式アリールである。
[00057]いくつかの態様において、環Ｑは置換フェニルである。
[00058]いくつかの態様において、環Ｑは
【００６２】
【化１７】
2021521200.tif 000019
【００６３】
である
［式中、各ＲＱは、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｎは、０、１、２または３である］。
【００６４】
[00059]いくつかの態様において、
【００６５】
【化１８】
2021521200.tif 000020
【００６６】
は
【００６７】
【化１９】
2021521200.tif 000021
【００６８】
である。
[00060]いくつかの態様において、
【００６９】
【化２０】
2021521200.tif 000022
【００７０】
は
【００７１】
【化２１】
2021521200.tif 000023
【００７２】
である。
[00061]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている単環式ヘテロアリールである。
【００７３】
[00062]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである。
[00063]いくつかの態様において、環Ｑは、
【００７４】
【化２２】
2021521200.tif 000024
【００７５】
［式中、各ＲＢは、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｍは、１、２、３または４である；ただし、少なくとも１つのＲＢは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである］からなる群より選択される、置換されている６員単環式ヘテロアリールである。
【００７６】
[00064]いくつかの態様において、Ｘは−ＮＲ７−である。
[00065]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＲ５である。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００７７】
[00066]いくつかの態様において、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロプロピルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロブチルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロペンチルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロヘキシルである。
【００７８】
[00067]いくつかの態様において、Ｒ７は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロペンテニルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロヘキセニルである。
【００７９】
[00068]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＦ３である。
【００８０】
[00069]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８１】
[00070]いくつかの態様において、ａは０である。いくつかの態様において、ａは１である。いくつかの態様において、ｂは０である。いくつかの態様において、ｂは１である。いくつかの態様において、ａは０であり、ｂは０である。いくつかの態様において、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの態様において、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの態様において、ａは１であり、ｂは１である。
【００８２】
[00071]いくつかの態様において、ｃは０である。いくつかの態様において、ｃは１である。いくつかの態様において、ｄは０である。いくつかの態様において、ｄは１である。いくつかの態様において、ｃは０であり、ｄは０である。いくつかの態様において、ｃは０であり、ｄは１である。いくつかの態様において、ｃは１であり、ｄは０である。いくつかの態様において、ｃは１であり、ｄは１である。
【００８３】
[00072]いくつかの態様において、
【００８４】
【化２３】
2021521200.tif 000025
【００８５】
は
【００８６】
【化２４】
2021521200.tif 000026
【００８７】
［式中、ｐは１、２または３である］である。いくつかの態様において、ｐは２である。いくつかの態様において、ｐは３である。
[00073]いくつかの態様において、
【００８８】
【化２５】
2021521200.tif 000027
【００８９】
は
【００９０】
【化２６】
2021521200.tif 000028
【００９１】
である。
[00074]いくつかの態様において、
【００９２】
【化２７】
2021521200.tif 000029
【００９３】
は
【００９４】
【化２８】
2021521200.tif 000030
【００９５】
である。
[00075]いくつかの態様において、
【００９６】
【化２９】
2021521200.tif 000031
【００９７】
は
【００９８】
【化３０】
2021521200.tif 000032
【００９９】
［式中、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルである］である。
【０１００】
[00076]いくつかの態様において、
【０１０１】
【化３１】
2021521200.tif 000033
【０１０２】
は
【０１０３】
【化３２】
2021521200.tif 000034
【０１０４】
である。
[00077]いくつかの態様において、化合物は式（Ｉａ）の構造を有する：
【０１０５】
【化３３】
2021521200.tif 000035
【０１０６】
[00078]いくつかの態様において、各Ａは、独立してＮまたはＣＨである。
[00079]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている単環式アリールである。
[00080]いくつかの態様において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ−である。
【０１０７】
[00081]いくつかの態様において、Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【０１０８】
[00082]いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ９、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群より選択される。
【０１０９】
[00083]いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０１１０】
[00084]いくつかの態様において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択される。
[00085]いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素である。いくつかの態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３は水素である。
【０１１１】
[00086]いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１１２】
[00087]いくつかの態様において、同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１３】
[00088]いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＰＨ（＝Ｏ）（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ＣＨ３、−ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）である。
【０１１４】
[00089]いくつかの態様において、Ｒ４は、
【０１１５】
【化３４】
2021521200.tif 000036
【０１１６】
［式中、ｑは０、１または２である］である。
[00090]いくつかの態様において、化合物は式（Ｉｂ）の構造を有する：
【０１１７】
【化３５】
2021521200.tif 000037
【０１１８】
[00091]いくつかの態様において、化合物は式（Ｉｃ）の構造を有する：
【０１１９】
【化３６】
2021521200.tif 000038
【０１２０】
[00092]いくつかの態様において、化合物は式（Ｉｄ）の構造を有する：
【０１２１】
【化３７】
2021521200.tif 000039
【０１２２】
[00093]いくつかの態様において、化合物は式（Ｉｅ）の構造を有する：
【０１２３】
【化３８】
2021521200.tif 000040
【０１２４】
[00094]いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物はラセミ体ではない。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、２５％以下の他の異性体を含む。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、２０％以下の他の異性体を含む。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、１５％以下の他の異性体を含む。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、１０％以下の他の異性体を含む。いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、５％以下の他の異性体を含む。いくつかの好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は、１％以下の他の異性体を含む。
【０１２５】
[00095]いくつかの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の不斉炭素原子（Ｚ＝ＣＲ６）は、エナンチオマーに富む形態で存在する。特定の態様において、式（Ｉ）の化合物の不斉炭素原子（Ｚ＝ＣＲ6）は、（Ｓ）−または（Ｒ）−配置において少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。
【０１２６】
[00096]他の一観点において、本明細書中に記載されるのは、式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である：
【０１２７】
【化３９】
2021521200.tif 000041
【０１２８】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−、−ＣＲ６＝ＣＲ６−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、または−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｙは、ＮＲまたはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され、これに関し、アルキルが置換されている場合、それは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは非置換モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または置換もしくは非置換ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されている；または
Ｒ１１およびＲ１３は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキレン基を形成するか；または
Ｒ１１およびＲ１５は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成するか；または
Ｒ１５およびＲ１８は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７は、一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、スピロ環式Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；または
ＺがＣＲ６である場合、Ｒ１７およびＲ６は、一緒になって、結合、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ７およびＲ６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；または
Ｘが−ＮＲ７−である場合、Ｒ７およびＲ１６は、それらが付着している介在原子と一緒になって、４、５もしくは６員環を形成し；
Ｘが−ＣＲ８Ｒ９−で、ＺがＣＲ６である場合、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を形成し；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２、または３から選択され；そして
ｅおよびｆは、それぞれ独立して、０、１、または２から選択される］。
【０１２９】
[00097]いくつかの態様において、
【０１３０】
【化４０】
2021521200.tif 000042
【０１３１】
は
【０１３２】
【化４１】
2021521200.tif 000043
【０１３３】
である。
[00098]いくつかの態様において、
【０１３４】
【化４２】
2021521200.tif 000044
【０１３５】
は
【０１３６】
【化４３】
2021521200.tif 000045
【０１３７】
である。いくつかの態様において、
【０１３８】
【化４４】
2021521200.tif 000046
【０１３９】
は
【０１４０】
【化４５】
2021521200.tif 000047
【０１４１】
である。いくつかの態様において、
【０１４２】
【化４６】
2021521200.tif 000048
【０１４３】
は
【０１４４】
【化４７】
2021521200.tif 000049
【０１４５】
である。いくつかの態様において、
【０１４６】
【化４８】
2021521200.tif 000050
【０１４７】
は
【０１４８】
【化４９】
2021521200.tif 000051
【０１４９】
である。いくつかの態様において、
【０１５０】
【化５０】
2021521200.tif 000052
【０１５１】
は
【０１５２】
【化５１】
2021521200.tif 000053
【０１５３】
である。
[00099]いくつかの態様において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＮＲ７−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＣＲ８Ｒ９−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）２）−である。
【０１５４】
[00100]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている単環式アリールである。
[00101]いくつかの態様において、環Ｑは置換フェニルである。
[00102]いくつかの態様において、環Ｑは
【０１５５】
【化５２】
2021521200.tif 000054
【０１５６】
である
［式中、各ＲＱは、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｎは、０、１、２または３である］。
【０１５７】
[00103]いくつかの態様において、
【０１５８】
【化５３】
2021521200.tif 000055
【０１５９】
は
【０１６０】
【化５４】
2021521200.tif 000056
【０１６１】
である。
[00104]いくつかの態様において、
【０１６２】
【化５５】
2021521200.tif 000057
【０１６３】
は
【０１６４】
【化５６】
2021521200.tif 000058
【０１６５】
である。
[00105]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている単環式ヘテロアリールである。
【０１６６】
[00106]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである。
[00107]いくつかの態様において、環Ｑは、
【０１６７】
【化５７】
2021521200.tif 000059
【０１６８】
［式中、各ＲＢは、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−アリール、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；そして、ｍは、１、２、３または４である；ただし、少なくとも１つのＲＢは、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ６アルケニルである］からなる群より選択される、置換されている６員単環式ヘテロアリールである。
【０１６９】
[00108]いくつかの態様において、Ｘは−ＮＲ７−である。
[00109]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＲ５である。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１７０】
[00110]いくつかの態様において、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロプロピルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロブチルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロペンチルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロヘキシルである。
【０１７１】
[00111]いくつかの態様において、Ｒ７は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルから選択されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロペンテニルである。いくつかの態様において、Ｒ７はシクロヘキセニルである。
【０１７２】
[00112]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＣＦ３である。
【０１７３】
[00113]いくつかの態様において、Ｒ７は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの態様において、Ｒ７は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１７４】
[00114]いくつかの態様において、ａは０である。いくつかの態様において、ａは１である。いくつかの態様において、ｂは０である。いくつかの態様において、ｂは１である。いくつかの態様において、ａは０であり、ｂは０である。いくつかの態様において、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの態様において、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの態様において、ａは１であり、ｂは１である。
【０１７５】
[00115]いくつかの態様において、ｅは０である。いくつかの態様において、ｅは１である。いくつかの態様において、ｆは０である。いくつかの態様において、ｆは１である。いくつかの態様において、ｅは０であり、ｆは０である。いくつかの態様において、ｅは０であり、ｆは１である。いくつかの態様において、ｅは１であり、ｆは０である。いくつかの態様において、ｅは１であり、ｆは１である。
【０１７６】
[00116]
[00117]いくつかの態様において、
【０１７７】
【化５８】
2021521200.tif 000060
【０１７８】
は
【０１７９】
【化５９】
2021521200.tif 000061
【０１８０】
である。いくつかの態様において、
【０１８１】
【化６０】
2021521200.tif 000062
【０１８２】
は
【０１８３】
【化６１】
2021521200.tif 000063
【０１８４】
である。
[00118]いくつかの態様において、
【０１８５】
【化６２】
2021521200.tif 000064
【０１８６】
は
【０１８７】
【化６３】
2021521200.tif 000065
【０１８８】
である。いくつかの態様において、
【０１８９】
【化６４】
2021521200.tif 000066
【０１９０】
は
【０１９１】
【化６５】
2021521200.tif 000067
【０１９２】
である。
[00119]いくつかの態様において、
【０１９３】
【化６６】
2021521200.tif 000068
【０１９４】
は
【０１９５】
【化６７】
2021521200.tif 000069
【０１９６】
である。
[00120]いくつかの態様において、
【０１９７】
【化６８】
2021521200.tif 000070
【０１９８】
は
【０１９９】
【化６９】
2021521200.tif 000071
【０２００】
である。
[00121]いくつかの態様において、化合物は式（ＩＩａ）の構造を有する：
【０２０１】
【化７０】
2021521200.tif 000072
【０２０２】
[00122]いくつかの態様において、各Ａは、独立してＮまたはＣＨである。
[00123]いくつかの態様において、環Ｑは単環式アリールである。
[00124]いくつかの態様において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ−である。
【０２０３】
[00125]いくつかの態様において、Ｒは、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【０２０４】
[00126]いくつかの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲ９、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルからなる群より選択される。
【０２０５】
[00127]いくつかの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、メチルである。
[00128]いくつかの態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０２０６】
[00129]いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素である。いくつかの態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３は水素である。
【０２０７】
[00130]いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ＝（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）（Ｒ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ５）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０２０８】
[00131]いくつかの態様において、同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２０９】
[00132]いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＯＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＰＨ（＝Ｏ）（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＣＨ３）ＣＨ３、−ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３）、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）である。
【０２１０】
[00133]いくつかの態様において、Ｒ４は、
【０２１１】
【化７１】
2021521200.tif 000073
【０２１２】
［式中、ｑは０、１または２である］である。
[00134]いくつかの態様において、化合物は式（ＩＩｂ）の構造を有する：
【０２１３】
【化７２】
2021521200.tif 000074
【０２１４】
[00135]いくつかの態様において、化合物は式（ＩＩｃ）の構造を有する：
【０２１５】
【化７３】
2021521200.tif 000075
【０２１６】
[00136]いくつかの態様において、化合物は式（ＩＩｄ）の構造を有する：
【０２１７】
【化７４】
2021521200.tif 000076
【０２１８】
[00137]いくつかの態様において、化合物は式（ＩＩｅ）の構造を有する：
【０２１９】
【化７５】
2021521200.tif 000077
【０２２０】
[00138]本明細書中では、さまざまな可変要素に関し、上記基の任意の組み合わせが意図される。本明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物がもたらされるように当業者によって選択される。
【０２２１】
[00139]一観点において、本明細書中に記載されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である：
【０２２２】
【化７６】
2021521200.tif 000078
【０２２３】
［式中、
各Ａは、独立してＮまたはＣＲＡであり；
各ＲＡは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され；
環Ｑは、置換されている単環式アリールまたは置換されている単環式ヘテロアリールであり；
Ｘは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であり；
Ｒ１およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は、独立して、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−ＣＨ２ＯＲ５であるか；または
同一窒素原子上の２つのＲ６基は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ＺはＣＲ８であり；
Ｒ８は、水素、重水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３  −Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、−ＯＲ５、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群より選択され；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０または１であり；そして
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１である］。
【０２２４】
[00140]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造を有する：
【０２２５】
【化７７】
2021521200.tif 000079
【０２２６】
[00141]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造を有する：
【０２２７】
【化７８】
2021521200.tif 000080
【０２２８】
[00142]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）の構造を有する：
【０２２９】
【化７９】
2021521200.tif 000081
【０２３０】
[00143]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｄ）の構造を有する：
【０２３１】
【化８０】
2021521200.tif 000082
【０２３２】
[00144]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の構造を有する：
【０２３３】
【化８１】
2021521200.tif 000083
【０２３４】
[00145]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｆ）の構造を有する：
【０２３５】
【化８２】
2021521200.tif 000084
【０２３６】
[00146]いくつかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない単一の異性体である。
[00147]いくつかの態様において、
【０２３７】
【化８３】
2021521200.tif 000085
【０２３８】
は
【０２３９】
【化８４】
2021521200.tif 000086
【０２４０】
である。
[00148]いくつかの態様において、
【０２４１】
【化８５】
2021521200.tif 000087
【０２４２】
は
【０２４３】
【化８６】
2021521200.tif 000088
【０２４４】
である。
[00149]いくつかの態様において、
【０２４５】
【化８７】
2021521200.tif 000089
【０２４６】
は
【０２４７】
【化８８】
2021521200.tif 000090
【０２４８】
である。
[00150]いくつかの態様において、
【０２４９】
【化８９】
2021521200.tif 000091
【０２５０】
は
【０２５１】
【化９０】
2021521200.tif 000092
【０２５２】
である。
[00151]いくつかの態様において、
【０２５３】
【化９１】
2021521200.tif 000093
【０２５４】
は
【０２５５】
【化９２】
2021521200.tif 000094
【０２５６】
である。
[00152]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されているアリールである。
[00153]いくつかの態様において、環Ｑは、
【０２５７】
【化９３】
2021521200.tif 000095
【０２５８】
［式中、各ＲＱは、独立して、水素、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］である。
【０２５９】
[00154]いくつかの態様において、環Ｑは、置換されているヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている５または６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの態様において、環Ｑは、置換されている６員単環式ヘテロアリールである。
【０２６０】
[00155]いくつかの態様において、環Ｑは、
【０２６１】
【化９４】
2021521200.tif 000096
【０２６２】
［式中、各ＲＱは、独立して、水素、重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される］
から選択される６員単環式ヘテロアリールである。
【０２６３】
[00156]いくつかの態様において、各ＲＱは、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、各ＲＱは、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。いくつかの態様において、各ＲＱは、独立して、水素、−Ｆ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。いくつかの態様において、各ＲＱは、独立して、水素または−Ｆである。
【０２６４】
[00157]いくつかの態様において、環Ｑは、
【０２６５】
【化９５】
2021521200.tif 000097
【０２６６】
から選択される。
[00158]いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、水素、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。
【０２６７】
[00159]いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの態様において、Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
【０２６８】
[00160]いくつかの態様において、Ｒ１は水素である。
[00161]いくつかの態様において、Ｗは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。いくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ２−である。いくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６９】
[00162]いくつかの態様において、Ｗは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレンである。いくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。いくつかの態様において、Ｗは−ＣＨ２Ｏ−であり、−ＣＨ２Ｏ−中の酸素原子は、Ｒ１８基を有する炭素原子に付着している。
【０２７０】
[00163]いくつかの態様において、Ｗは、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ３アルケニレンである。いくつかの態様において、Ｗは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンである。いくつかの態様において、Ｗはシクロプロピレンである。いくつかの態様において、Ｗは、置換または非置換Ｃ２−Ｃ３アルケニレンである。いくつかの態様において、Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２７１】
[00164]いくつかの態様において、Ｒは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、アジリジニル、またはアゼチジニルである。いくつかの態様において、Ｒは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの態様において、Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、Ｒは水素である。
【０２７２】
[00165]いくつかの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１６は水素である。
[00166]いくつかの態様において、Ｒ１６およびＲ１７は水素である。
[00167]いくつかの態様において、Ｒ８は、水素、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ８は水素である。
【０２７３】
[00168]いくつかの態様において、Ｘは−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｘは−Ｓ−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＮＲ７−である。
[00169]いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはオキセタニルである。いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【０２７４】
[00170]いくつかの態様において、各ＲＡは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、各ＲＡは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの態様において、各ＲＡは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、各ＲＡは、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である。いくつかの態様において、各ＲＡは水素である。
【０２７５】
[00171]いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれ、独立して、水素、重水素、Ｆ、−ＯＲ１、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、および置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれ、独立して、水素、重水素、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれ、独立して、水素、重水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８はそれぞれ、独立して、水素、重水素、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から選択される。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８は両方とも−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８は両方とも−ＯＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１８は−ＣＨ３である。いくつかの態様において、Ｒ１５は−ＣＨ３であり、Ｒ１８は水素である。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８は両方とも水素である。いくつかの態様において、Ｒ１５およびＲ１８は両方とも重水素である。
【０２７６】
[00172]いくつかの態様において、代表的ＳＭＳＭ化合物は以下の表１〜表５から選択される。
【０２７７】
【表１−１】
2021521200.tif 000098
【０２７８】
【表１−２】
2021521200.tif 000099
【０２７９】
【表２−１】
2021521200.tif 000100
【０２８０】
【表２−２】
2021521200.tif 000101
【０２８１】
【表３−１】
2021521200.tif 000102
【０２８２】
【表３−２】
2021521200.tif 000103
【０２８３】
【表４】
2021521200.tif 000104
【０２８４】
【表５−１】
2021521200.tif 000105
【０２８５】
【表５−２】
2021521200.tif 000106
【０２８６】
【表６−１】
2021521200.tif 000107
【０２８７】
【表６−２】
2021521200.tif 000108
【０２８８】
【表７】
2021521200.tif 000109
【０２８９】
【表８】
2021521200.tif 000110
【０２９０】
【表９】
2021521200.tif 000111
【０２９１】
【表１０】
2021521200.tif 000112
【０２９２】
【表１１】
2021521200.tif 000113
【０２９３】
【表１２】
2021521200.tif 000114
【０２９４】
【表１３】
2021521200.tif 000115
【０２９５】
化合物の他の形態
[00173]一観点において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は１以上の立体中心を持ち、各立体中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかにおいて独立して存在する。本明細書中に示される化合物は、適したジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を包含する。本明細書中に提供される化合物および方法は、適したなシス、トランス、シン、アンチ、エキソ、エンド、エントゲーゲン(entgegen)（Ｅ）、およびツザメン(zusammen)（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を包含する。特定の態様において、本明細書中に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの態様において、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。他の態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。他の態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによるか、または、ジアステレオマー塩を形成し、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離するか、またはそれらの任意の組み合わせによって実施される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．。一観点において、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【０２９６】
[00174]他の態様において、本明細書中に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体で）、あるいは、他の別の手段、例えば、限定されるものではないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用により、標識される。
【０２９７】
[00175]本明細書中に記載される化合物は、同位体標識化合物を包含する。同位体標識化合物は、１以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば、本明細書中に示されるさまざまな化学式および構造に列挙される化合物と同一である。本化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどが挙げられる。一観点において、本明細書中に記載される同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分配アッセイにおいて有用である。一観点において、重水素のような同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または減少した必要投与量を提供する。
【０２９８】
[00176]本明細書中で用いる場合、“医薬的に許容しうる”は、化合物の生物学的活性または特性を妨げず、比較的非毒性である、キャリヤーまたは希釈剤のような材料をさす。すなわち、該材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれを含有する組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【０２９９】
[00177]“医薬的に許容しうる塩”という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を妨げない、化合物の配合物をさす。いくつかの態様において、医薬的に許容しうる塩は、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物を酸と反応させることによって得られる。医薬的に許容しうる塩は、本明細書に記載されるスプライス修飾化合物を塩基と反応させて塩を形成することによっても得られる。
【０３００】
[00178]本明細書中に記載される化合物は、医薬的に許容しうる塩として形成および／または使用することができる。医薬的に許容しうる塩のタイプとしては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：（１）化合物の遊離塩基形態を、医薬的に許容しうる無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など；または、医薬的に許容しうる有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など；などと反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられたときに形成される塩。いくつかの場合において、本明細書中に記載される化合物は、有機塩基、例えば、限定されるものではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと、配位結合することができる。他の場合において、本明細書中に記載される化合物は、アミノ酸、例えば、限定されるものではないが、アルギニン、リジンなどと、塩を形成することができる。酸性プロトンを包含する化合物と塩を形成するために用いられる許容しうる無機塩基としては、限定されるものではないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
【０３０１】
[00179]医薬的に許容しうる塩への言及は、溶媒付加形態、とりわけ溶媒和物を包含することを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒、例えば、水、エタノールなどを含有する。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。いくつかの態様において、本明細書中に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載される過程の間に好都合に調製または形成される。これに加えて、本明細書中に提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物および方法の目的に関し、非溶媒和形態と同等であると考える。
化合物の合成
[00180]本明細書中に記載される化合物は、標準的な合成技術を用いて、または、当技術分野で公知の方法を本明細書中に記載される方法と組み合わせて用いて、合成される。
【０３０２】
[00181]特記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来法を採用する。
[00182]化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．に記載されているような標準的な有機化学技術を用いて調製される。本明細書中に記載される合成変換のための代替的反応条件、例えば、溶媒、反応温度および反応時間の変動、ならびに異なる化学試薬および他の反応条件を採用してもよい。出発材料は、商業的供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０３０３】
[00183]本明細書中に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または、調製法について記載している物品の参考文献を提供する、適切な参考図書および論文としては、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”第２版，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，第２版，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第２版ｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，第４版，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２、が挙げられる。本明細書中に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または、調製法について記載している物品の参考文献を提供する、他の適切な参考図書および論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，第２，増補改訂版（１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”第２版（１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”第４版（１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （編集者）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第７版（２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７���−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第２版（１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，全８巻；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  全５５巻を超える；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，全７３巻、が挙げられる。
【０３０４】
[00184]記載する反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要であり得る。これらは、反応への望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される。保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載されており、これらを、そのような開示のために、本明細書中で参考として援用する。
【０３０５】
[00185]いくつかの態様において、化合物は、実施例の節に記載されるように合成される。
定義
[00186]本解説では、さまざまな態様の完全な理解を提供するために、ある特定の詳細について説明する。しかしながら、当業者なら、本開示はこれらの詳細なしで実施することができることを理解するであろう。他の例では、態様の解説を不必要に曖昧にすることを避けるために、周知の構造を詳細に提示または説明していない。文脈上別段の要求がない限り、以下の明細書および特許請求の範囲を通して、“含む”およびその変形、例えば、“含む（単数形）”および“含んでいる”のような単語は、開かれた、包括的な意味で、すなわち“包含するが、これに限定されない”と、解釈されるべきである。さらに、本明細書に提供される見出しは便宜上のものに過ぎず、特許請求される開示の範囲または意味を説明するものではない。
【０３０６】
[00187]別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料を、本開示の実施または試験に用いることができるが、適した方法および材料を以下に記載する。
【０３０７】
[00188]本明細書中の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の開放原子価は、特記しない限り、水素の存在を示す。
[00189]本明細書に記載される定義は、当該用語が単独で現れるか、組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、例えば、“ヘテロシクロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロシクロアルキル”、または“アルコキシアルキル”などの化学的に関連する組み合わせを形成するために付加することができることを意図している。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残余部分に結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字通りの配列に関して逆の順序で結合基に付着している、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルという組み合わせは、アリールで置換されたアルキルで置換されているヘテロシクロアルキル基をさす。
【０３０８】
[00190]置換基の数を示す場合、“１以上”という用語は、１つの置換基から、可能な限り最大の置換数までの範囲、すなわち、１つの水素の置換から、置換基によるすべての水素の置換までの範囲をさす。
【０３０９】
[00191]“所望による”または“所望により”という用語は、続いて記載する事象または状況が発生することができるが、発生する必要はないこと、および、その記載が、事象または状況が発生する場合と、発生しない場合とを包含することを意味する。
【０３１０】
[00192]“置換基”という用語は、親分子上の水素原子を置換する原子または原子群を意味する。
[00193]“置換されている”という用語は、特定の基が１以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を持つことができ、さまざまな考えうる置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同一である必要はない。“置換されていない”という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。“置換されていてもよい”という用語は、特定の基が、置換されていないか、考えうる置換基の群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数が示されている場合、“１以上”という用語は、１つの置換基から、可能な限り最大の置換数まで、すなわち、１つの水素の置換から、置換基によるすべての水素の置換まで、を意味する。
【０３１１】
[00194]“この開示の化合物（１以上）”、“本開示の化合物（１以上）”、“ＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子”、“ＦＯＸＭ１スプライシング修飾因子”、“スプライス修飾化合物”、および“ＦＯＸＭ１遺伝子のスプライシングを修飾する化合物” という用語は、本明細書中で互換可能に使用され、本明細書中に開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩（例えば、医薬的に許容しうる塩）をさす。
【０３１２】
[00195]“医薬的に許容しうる”という用語は、生物学的に、または他の形で、不適切ではない塩を意味する。医薬的に許容しうる塩としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方が挙げられる。
【０３１３】
[00196]本明細書中で用いる場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、・・・Ｃ１−Ｃｘを包含する。ほんの一例として、“Ｃ１−Ｃ４”と表される基は、部分中に１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有することを示す。したがって、ほんの一例として、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、アルキル基中に１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルの中から選択されることを示す。
【０３１４】
[00197]“アミノ”という用語は、−ＮＨ２置換基をさす。
[00198]“ヒドロキシ”という用語は、−ＯＨ置換基をさす。
[00199]“メトキシ”という用語は、−ＯＣＨ３置換基をさす。
【０３１５】
[00200]“オキソ”という用語は、＝Ｏ置換基をさす。
[00201]“チオキソ”という用語は、＝Ｓ置換基をさす。
[00202]“ハロ”、“ハロゲン”および“ハロゲン化物”という用語は、本明細書中で互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの態様において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。
【０３１６】
[00203]“アルキル”という用語は、１〜２０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余部分に付着している、直鎖または分枝状の炭化水素鎖基をさす。１０個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１−Ｃ１０アルキルとよばれ、同様に、例えば、６個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書中で定義される他の部分）も同様に表される。アルキル基としては、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキルおよびＣ４−Ｃ８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル−プロピルなどが挙げられる。いくつかの態様において、アルキルは、メチルまたはエチルである。いくつかの態様において、アルキルは、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。本明細書において特に明記しない限り、アルキル基は、以下に記載するように、所望により置換されていてもよい。
【０３１７】
[00204]“アルキレン”または“アルキレン鎖”という用語は、分子の残余をラジカル基に連結する直鎖または分岐状二価炭化水素鎖をさす。いくつかの態様において、アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。いくつかの態様において、アルキレンは−ＣＨ２−である。いくつかの態様において、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの態様において、アルキレンは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３１８】
[00205]“アルコキシ”という用語は、式−ＯＲｘ［式中、Ｒｘは上で定義したアルキル基である］の基をさす。本明細書において特に明記しない限り、アルコキシ基は、以下に記載するように、所望により置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが挙げられる。いくつかの態様において、アルコキシはメトキシである。いくつかの態様において、アルコキシはエトキシである。
【０３１９】
[00206]“アルキルアミノ”という用語は、式−ＮＨＲｘまたは−ＮＲｘＲｘの基をさし、ここで、各Ｒｘは、独立して、先に定義したようなアルキル基である。本明細書において特に明記しない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載するように所望により置換されていてもよい。
【０３２０】
[00207]“アルケニル”という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基のタイプをさす。一態様において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒｘ）＝ＣＲｘ２［式中、Ｒｘは、アルケニル基の残存部分をさし、同一または異なっていることができる］を有する。いくつかの態様において、Ｒｘは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの態様において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
【０３２１】
[00208]“アルケニレン”または“アルケニレン鎖”という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在し、分子の残余をラジカル基に連結する、直鎖または分岐状二価炭化水素鎖をさす。いくつかの態様において、アルケニレンは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ２−である。いくつかの態様において、アルケニレンは−ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの態様において、アルケニレンは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−である。いくつかの態様において、アルケニレンは−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−である。
【０３２２】
[00209]“アルキニル”という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基のタイプをさす。一態様において、アルケニル基は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒｘ［式中、Ｒｘはアルキニル基の残存部分をさす］を有する。いくつかの態様において、Ｒｘは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの態様において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０３２３】
[00210]“芳香族”という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在π電子系を有する平面環をさし、ｎは整数である。芳香族は所望により置換されていることができる。“芳香族”という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を包含する。
【０３２４】
[00211]“アリール”という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環をさす。アリール基は所望により置換されていることができる。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。いくつかの態様において、アリールはフェニルである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であることができる。本明細書で特に明記しない限り、“アリール”または接頭辞“ａｒ−”（“アラルキル”におけるものなど）の用語は、置換されていてもよいアリール基を包含することを意味する。いくつかの態様において、アリール基は部分的に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。いくつかの態様において、アリール基は完全に還元されて、本明細書で定義されるシクロアルキル基を形成する。
【０３２５】
[00212]“ハロアルキル”という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同一または異なるハロゲン原子、とりわけフルオロ原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
【０３２６】
[00213]“ハロアルコキシ”という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、同一または異なるハロゲン原子、とりわけフルオロ原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシまたは−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシが挙げられる。“ペルハロアルコキシ”という用語は、アルコキシ基のすべての水素原子が、同一または異なるハロゲン原子によって置換されている、アルコキシ基を意味する。
【０３２７】
[00214]“二環式環系”という用語は、共通の単結合または二重結合を介して（環化(annelated)二環式環系）、３個以上の共通原子の配列を介して（架橋二環系）、または共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２つの環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であることができる。二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【０３２８】
[00215]“炭素環式”または“炭素環”という用語は、環の主鎖を形成する原子がすべて炭素原子である環または環系をさす。したがって、この用語により、炭素環式は、環主鎖が、炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する、“複素環式”環または“複素環”と識別される。いくつかの態様において、二環式炭素環の２つの環のうちの少なくとも１つは芳香族である。いくつかの態様において、二環式炭素環の環は両方とも芳香族である。炭素環としては、シクロアルキルおよびアリールが挙げられる。
【０３２９】
[00216]“シクロアルキル”という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である、単環式または多環式非芳香族基をさす。いくつかの態様において、シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和である。いくつかの態様において、シクロアルキルはスピロ環状または架橋化合物である。いくつかの態様において、シクロアルキルは、芳香環と縮合している（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合される）。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を包含する。代表的なシクロアルキルとしては、限定されるものではないが、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。いくつかの態様において、単環式シクロアルキルはシクロペンチルである。いくつかの態様において、単環式シクロアルキルはシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。いくつかの態様において、単環式シクロアルキルはシクロペンテニルである。多環式基としては、例えば、アダマンチル、１，２−ジヒドロナフタレニル、１，４−ジヒドロナフタレニル、テトライニル、デカリニル、３，４−ジヒドロナフタレニル−１（２Ｈ）−オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクル(bicycle)［１．１．１］ペンチルが挙げられる。本明細書において特に明記しない限り、シクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【０３３０】
[00217]“架橋している”という用語は、２以上の環を有する任意の環構造であって、２つの橋頭原子を接続する架橋を含有するものをさす。橋頭原子は、分子の骨格構造の一部であり、３以上の他の骨格原子に結合している原子として定義される。いくつかの態様において、橋頭原子はＣ、Ｎ、またはＰである。いくつかの態様において、架橋は、２つの橋頭原子を接続する単一原子または原子鎖である。いくつかの態様において、架橋は、２つの橋頭原子を接続する原子価結合である。いくつかの態様において、架橋環系はシクロアルキルである。いくつかの態様において、架橋環系はヘテロシクロアルキルである。
【０３３１】
[00218]“縮合している”という用語は、既存の環構造に縮合している、本明細書中に記載される任意の環構造をさす。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、１以上のＮ、Ｓ、およびＯ原子で置換されてもよい。縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造の非限定的な例としては、６−５縮合複素環、６−６縮合複素環、５−６縮合複素環、５−５縮合複素環、７−５縮合複素環、および５−７縮合複素環が挙げられる。
【０３３２】
[00219]“フルオロアルキル”という用語は、１以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルをさす。一観点において、フルオルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの態様において、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【０３３３】
[00220]“ヘテロアルキル”という語は、アルキルの１以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、または−Ｎ（アリール）−）、硫黄（例えば、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−）、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基をさす。いくつかの態様において、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残余に付着している。いくつかの態様において、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルのヘテロ原子で分子の残余に付着している。いくつかの態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。代表的なヘテロアルキル基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０３３４】
[00221]“ヘテロアルキレン”または“ヘテロアルキレン鎖”という用語は、分子の残余をラジカル基に連結する直鎖または分岐状二価ヘテロアルキル鎖をさす。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基は、以下に記載するように所望により置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキレン基としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（アリール）−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【０３３５】
[00222]“ヘテロシクロアルキル”という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を包含するシクロアルキル基をさす。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式環系であることができ、これには、縮合（アリールまたはヘテロアリール環と縮合した場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合する）または架橋環系が包含されていてもよい。ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されてもよい。窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、炭水化物のすべての環形態、例えば、限定されるものではないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を包含する。特記しない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１２個の炭素を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素および１または２個のＮ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素および３または４個のＮ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１２個の炭素、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、０〜２個のＰ原子、および０〜１個のＳ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１２個の炭素、１〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）と同じではないことが理解される。本明細書において特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、所望により置換されていてもよい。
【０３３６】
[00223]“複素環”または“複素環式”という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を包含するヘテロ芳香族環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）をさし、これに関し、各複素環式基は、その環系に３〜１２個の原子を有し、ただし、いずれの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。いくつかの態様において、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環式または架橋化合物である。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１２個の原子を有する環を包含し、芳香族複素環式基は、その環系に５〜１２個の原子を有する環を包含する。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を包含する。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ)−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記基は、Ｃ−付着（またはＣ−連結）または可能な場合はＮ−付着のいずれかである。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付着）またはピロール−３−イル（Ｃ−付着）の両方を包含する。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル���たはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ−付着）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−付着）を包含する。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を包含する。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンのように、１または２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよい。いくつかの態様において、二環式複素環の２つの環のうちの少なくとも１つは芳香族である。いくつかの態様において、二環式複素環の両方の環は芳香族である。
【０３３７】
[00224]“ヘテロアリール” という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の環ヘテロ原子を包含するアリール基をさす。ヘテロアリールは単環式または二環式である。単環式ヘテロアリールの例示的な例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。単環式ヘテロアリールの例示的な例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの例示的な例としては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリルまたはフリルである。いくつかの態様において、ヘテロアリールは環中に０〜４個のＮ原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは環中に１〜４個のＮ原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に０〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＰ原子、および０〜１個のＳ原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に１〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの態様において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの態様において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの態様において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、部分的に還元されて、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、完全に還元されて、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０３３８】
[00225]“アルキル−アリール”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルキル基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなアリール基である］をさす。
【０３３９】
[00226]“アルキル−ヘテロシクロアルキル”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルキル基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなヘテロシクロアルキル基である］をさす。
【０３４０】
[00227]“アルキル−ヘテロアリール”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルキル基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなヘテロアリール基である］をさす。
【０３４１】
[00228]“アルコキシ−アリール”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルコキシ基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなアリール基である］をさす。
【０３４２】
[00229]“アルコキシ−ヘテロシクロアルキル”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルコキシ基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなヘテロシクロアルキル基である］をさす。
【０３４３】
[00230]“アルコキシ−ヘテロアリール”という用語は、式−Ｒｙ−Ｒｘの基［式中、Ｒｘは、本明細書中に記載するようなアルコキシ基であり、Ｒｙは、本明細書中に記載するようなヘテロアリール基である］をさす。
【０３４４】
[00231]“部分”という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基をさす。化学的部分はしばしば、分子中に埋め込まれた、または分子に付加された化学的存在物(chemical entity)として認識される。
【０３４５】
[00232]“置換されていてもよい”または“置換されている”という用語は、言及される基が、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に独立して選択される１以上の追加的基（１以上）で所望により置換されていることを意味する。いくつかの他の態様において、所望による置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの態様において、所望による置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの態様において、置換された基は、前記基のうちの１つまたは２つで置換される。いくつかの態様において、脂肪族炭素原子（非環式または環状）上の所望による置換基は、オキソ（＝Ｏ）を包含する。
【０３４６】
[00233]“互変異性体”という用語は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトをさす。本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の交替を伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書中に開示される化合物のすべての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性体の相互変換のいくつかの例は以下を包含する：
【０３４７】
【化９６】
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【０３４８】
[00234]本明細書中で用いられる場合、製剤、組成物または成分に関する“許容しうる”という用語は、処置される被験体の一般的な健康に対し持続的な有害作用を有さないことを意味する。
【０３４９】
[00235]本明細書で使用される場合、“モジュレートする”という用語は、標的の活性を改変するために、例えば、ほんの一例として、標的の活性を増強するために、標的の活性を阻害するために、標的の活性を制限するために、または標的の活性を延長するために、標的と直接的または間接的に相互作用することを意味する。
【０３５０】
[00236]本明細書で使用される場合、“モジュレーター”という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子をさす。相互作用としては、限定されるものではないが、アゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、分解薬(degrader)、またはこれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの態様において、モジュレーターはアゴニストである。
【０３５１】
[00237]本明細書で使用される場合、“投与する”、“投与すること”、“投与”などの用語は、生物学的作用が望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために用いることができる方法をさす。これらの方法としては、限定されるものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が挙げられる。当業者は、本明細書中に記載される化合物および方法と共に採用することができる投与技術に精通している。いくつかの態様において、本明細書中に記載される化合物および組成物は、経口投与される。
【０３５２】
[00238]本明細書で使用される場合、“共投与”などの用語は、選択された治療薬の単一患者への投与を包含することを意味し、薬物が、同一もしくは異なる投与経路によって、または同時もしくは異なる時間に、投与される治療レジメンを包含することを意図する。
【０３５３】
[00239]本明細書中で使用される場合、“有効量”または“治療的有効量”という用語は、処置される疾患または状態の１以上の症状をある程度軽減する、投与される薬物または化合物の十分な量をさす。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の減少および／または緩和、あるいは生物学的系の任意の他の望ましい変化であることができる。例えば、治療用途のための“有効量”は、臨床的に有意な疾患症状の減少を提供するのに必要な、本明細書中に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な“有効”量は、用量漸増試験のような技術を使用して決定することができる。
【０３５４】
[00240]本明細書で使用される場合、“増強する”または“増強すること”という用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、望ましい効果を増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、“増強すること”という用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大または延長する能力をさす。本明細書中で使用される場合、“増強有効量”は、望ましい系における他の治療薬の効果を増強するのに適した量をさす。
【０３５５】
[00241]本明細書中で使用される場合、“医薬的組み合わせ”という用語は、１より多くの活性成分の混合または組み合わせから生じ、活性成分の固定的および非固定的組み合わせの両方を包含する製品を意味する。“固定的組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物および共薬剤(co-agent)の両方を、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与することを意味する。“非固定的組み合わせ”という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物および共薬剤を、別個の実体として、同時に、並行して、または特定の介在制限時間なしに連続的に、患者に投与することを意味し、そのような投与は、患者の体内において２つの化合物の有効レベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３５６】
[00242]“キット”および“製造品”という用語は、同義語として使用される。
[00243]“被験体”または“患者”という用語は、哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、限定されるものではないが、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農場動物；ウサギ、イヌおよびネコなどの家畜；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられる。一観点において、哺乳類はヒトである。
【０３５７】
[00244]本明細書で使用される場合、“処置する”、“処置すること”、または“処置”という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和、低減または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発生を阻止すること、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは、疾患または状態の症状を予防的および／または治療的に停止することを包含する。
【０３５８】
[00245]“活性医薬成分”（または“ＡＰＩ”）という用語は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物または分子を意味する。
[00246]“医薬組成物”および“医薬製剤”（または“製剤”）という用語は、互換的に使用され、活性医薬成分を必要としている哺乳類、例えばヒトに投与されることになっている治療的有効量の活性医薬成分を、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤と一緒に含む、混合物または溶液を意味する。
【０３５９】
[00247]“医薬的に許容しうる”という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不適切ではなく、獣医学的ならびにヒトでの医薬用途に許容しうる、材料の特性を意味する。
【０３６０】
[00248]“医薬的に許容しうる賦形剤”、“医薬的に許容しうるキャリヤー”および“治療的に不活性な賦形剤”という用語は、互換的に使用することができ、治療活性を有さず、投与される被験体に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の医薬的に許容しうる成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、張性剤(tonicity agent)、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、キャリヤー、希釈剤、または医薬製品の製剤化に用いられる潤滑剤を意味する。
【０３６１】
[00249]“医薬的に許容しうるキャリヤー”は、活性成分以外の医薬組成物中の成分であって、被験体に対して非毒性のものをさす。医薬的に許容しうるキャリヤーとしては、限定されるものではないが、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられる。
【０３６２】
[00250]“個体”または“被験体”は哺乳類である。哺乳類としては、限定されるものではないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルのような非ヒト霊長類）、ウサギ、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。特定の態様において、個体または被験体はヒトである。
【０３６３】
[00251]本明細書で使用される場合、“動物”という用語は、人間および非ヒト動物を含む。一態様において“非ヒト動物”は哺乳類、例えば、ラットまたはマウスなどのげっ歯類である。一態様において、非ヒト動物はマウスである。
【０３６４】
[00252]疾患状態を“処置すること”またはその“処置”という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発生を阻止すること、または疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永続的な退行を引き起こすことを包含する。
【０３６５】
[00253]疾患状態を“予防すること”またはその“予防”という用語は、疾患状態に暴露される可能性があるか、疾患状態に罹りやすい可能性がある被験体において、疾患状態の臨床症状を発生させず、さらに疾患状態の症状を経験または提示させないことを意味する。
【０３６６】
[00254]本明細書中では、“ＦＯＸＭ１ポリペプチド”という用語は、任意の動物、例えば、哺乳類、ヒトを含む種に由来する天然ＦＯＸＭ１ポリペプチド、およびＦＯＸＭ１バリアントをさすために用いられる。
【０３６７】
[00255]本明細書では、“ＦＯＸＭ１遺伝子の化合物修飾スプライシング” という用語は、転写的に不活性な形態、とりわけＦＯＸＭ１  Ａが生じるようにＦＯＸＭ１スプライシングを修飾することによって、および、転写的に活性なＦＯＸＭ１バリアント、とりわけＦＯＸＭ１ＢおよびＦＯＸＭ１Ｃの生成を抑制することによって、ＦＯＸＭ１ポリペプチドの転写的に不活性な形態の生成、とりわけ、ＦＯＸＭ１  Ａバリアントの生成をもたらす化合物をさすために使用される。
【０３６８】
[00256]生物学的材料中のポリペプチドの検出および／または測定方法は当該分野で周知であり、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡまたはＲＩＡ、またはさまざまなプロテオミクス技術を包含するが、これらに限定されない。ポリペプチドの測定方法の例は、ＥＬＩＳＡである。このタイプのタンパク質定量は、特定の抗原を捕捉することができる抗体、および捕捉された抗原を検出することができる第２の抗体に基づく。上記アッセイは、Ｈａｒｌｏｗ，  Ｅ．およびＬａｎｅ，  Ｄ．  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （１９８８），  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０３６９】
[00257]生物学的材料中のＲＮＡの検出および／または測定方法は当該分野で周知であり、ノーザンブロッティング、ＲＮＡ保護アッセイ、ＲＴ  ＰＣＲを包含するが、これらに限定されない。適した方法は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第４版）Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  Ｇｒｅｅｎ，  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  Ｐｅｔｅｒ  ＭａｃＣａｌｌｕｍによる、２０１２，  ２，０２８  ｐｐ，  ＩＳＢＮ  ９７８−１−９３６１１３−４２−２に記載されている。
医薬組成物および投与経路
[00258]本明細書中、特定の態様において、本開示の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本開示の化合物の使用方法も記載する。一例において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、製剤化することができる。製剤のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。他の態様において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥組成物として、または水溶液として、貯蔵することができる。
【０３７０】
[00259]組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で製剤化され、投与量に分けられ(dosed)、投与される(adminstered)。この文脈において考慮すべき因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＦＯＸＭ１遺伝子のスプライシングを修飾するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
【０３７１】
[00260]本開示の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（口腔内および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および鼻腔内、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与が挙げられる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または眼投与により哺乳類に投与するために製剤化される。
【０３７２】
[00261]本開示の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、坐剤、ゲル、エマルション、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬調製物に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性薬剤を含有することができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤または点耳剤の形態で投与される。
【０３７３】
[00262]典型的な組成物は、本開示の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；およびＲｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本開示の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該組成物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
【０３７４】
[00263]適した経口剤形の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本開示の化合物を含有する錠剤である。最初に粉末状成分を一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エーロゾル組成物の例は、例えば５〜４００ｍｇの本開示の化合物を適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
【０３７５】
[00264]特定の態様において、本開示は、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物に関する。
[00265]特定の態様において、本開示は、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子または医薬的に許容しうるその塩を、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０３７６】
[00266]特定の態様において、本開示は、本明細書中に記載される治療的有効量のＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子または医薬的に許容しうるその塩を、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０３７７】
[00267]特定の態様において、本開示は、本明細書中に記載される治療的有効量のＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子または医薬的に許容しうるその塩と、１以上の他の治療的活性医薬成分とを含む組み合わせに関する。
【０３７８】
[00268]いくつかの態様において、本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、医薬的に用いることができる調製物中への活性化合物の処理を容易にする１以上の医薬的に許容しうる不活性成分を使用する従来法で製剤化される。適した製剤は、選択した投与経路に依存する。本明細書中に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，編集，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見いだすことができ、本明細書中でそのような開示に関し参考として援用する。
【０３７９】
[00269]医薬組成物は、本明細書中に記載されるＳＭＳＭと、１以上の他の化学成分（すなわち、医薬的に許容しうる成分）、例えば、キャリヤー、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１以上の組み合わせとの混合物であることができる。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。
【０３８０】
[00270]本明細書中に記載される組成物は、非経口、静脈内、皮内、筋肉内、経結腸、経直腸または腹腔内を含むさまざまな方法で被験体に投与することができる。いくつかの態様において、小分子スプライシングモジュレーターまたは医薬的に許容しうるその塩は、被験体の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、または経口的に投与することができる。小分子スプライシングモジュレーターを含む経口剤は、経口投与に適した任意の形態、例えば、液体、錠剤、カプセルなどであることができる。経口製剤はさらに、胃における溶解を防止または低減するために、コーティングまたは処理することができる。本発明の組成物は、当技術分野で公知の任意の適した方法を用いて被験体に投与することができる。本発明での使用に適した製剤および送達方法は、一般に当技術分野において周知である。例えば、本明細書中に記載される小分子スプライシングモジュレーターは、医薬的に許容しうる希釈剤、キャリヤーまたは賦形剤と共に医薬組成物として製剤化することができる。該組成物は、生理学的条件に近づけるために、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤などを含む医薬的に許容しうる補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどを、必要に応じて含有することができる。
【０３８１】
[00271]本明細書中に記載される医薬製剤は、被験体に、多様な投与経路、例えば、限定されるものではないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所または経皮投与経路によるさまざまな方法で、投与することができる。本明細書中に記載される医薬製剤としては、限定されるものではないが、水性液体分散物、自己乳化性分散液、固溶体、リポソーム分散液、エーロゾル、固体剤形、粉末、即放性製剤、制御放出製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤、および即放性および制御放出製剤を混合したものが挙げられる。
【０３８２】
[00272]いくつかの態様において、医薬製剤は錠剤の形態にある。他の態様において、本明細書中に記載されるＳＭＳＭを含有する医薬製剤は、カプセルの形態にある。一観点において、経口投与のための液体製剤剤形は、水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル、ゲル、およびシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液または溶液の形態にある。
【０３８３】
[00273]吸入による投与の場合、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、エーロゾル、ミストまたは粉末としての使用のために製剤化することができる。口腔または舌下投与の場合、該組成物は、従来法で製剤化される錠剤、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。いくつかの態様において、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、経皮剤形として調製することができる。いくつかの態様において、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化することができる。いくつかの態様において、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは局所投与することができ、さまざまな局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリームまたは軟膏に製剤化することができる。いくつかの態様において、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エーロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸に製剤化することができる。
スプライシング
[00274]真核生物のｍＲＮＡ前駆体が成熟して核から細胞質に出る前に、広範な転写後プロセシング、例えば、５’末端における７−メチルグアノシンキャップの付加、３’末端におけるポリＡテールの切断および付加、ならびにスプライソソームによる介在配列またはイントロンの除去が起こる。高等真核生物の遺伝子の大部分は、エキソンのリーディングフレームを維持するために、高精度かつ正確にスプライスされる複数のイントロンを含有する。ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングは、核内低分子リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）複合体（例えば、ｓｎＲＮＰ  Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２ｍ  Ｕ４ａｔｃおよびＵ６  ａｔｃ）のアレイ、ならびに、スプライソソームタンパク質やプラスおよびマイナスに作用するスプライシングモジュレーターを含む多数のタンパク質による、境界ならびにイントロンおよびエキソン内における短いコンセンサス配列の認識を利用することができる。
【０３８４】
[00275]セリン−アルギニンリッチ（ＳＲ）−ドメイン含有タンパク質は、一般的に構成的スプライシングを促進するのに役立つ。また、これらは、イントロンまたはエキソンスプライシングエンハンサー（それぞれＩＳＥまたはＥＳＥ）配列に結合することによって、選択的スプライシングをモジュレートすることができる。ｈｎＲＮＰのような他のｍＲＮＡ前駆体結合タンパク質は、イントロンまたはエキソンスプライシングサプレッサー（それぞれＩＳＳまたはＥＳＳ）配列に結合することによってスプライシングを調節し、一般的なスプライシングモジュレーターとして作用することもできる。ＳＲタンパク質ファミリーは、ＲＮＡ結合に加えて特徴的なセリン／アルギニンリッチドメインを有する少なくとも１０種のタンパク質のクラスである。ＳＲプロテインは一般に、５’スプライス部位におけるＵ１  ｓｎＲＮＰの中核成分であるＵ１７０Ｋと、３’スプライス部位におけるＵ２ＡＦ３５に同時に結合し、これによりイントロンの２つの末端を橋渡しすることによって、スプライシングを強化すると考えられている。ＳＲタンパク質のこの特定の機能は過剰に思われるが、個々のＳＲタンパク質はいずれも構成的スプライシングのためにｍＲＮＡ前駆体にコミットすることができるので、特定のｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングにおけるさまざまなＳＲタンパク質の役割は、独特のコンセンサス配列を認識し、結合する能力に部分的に起因して、区別可能である。ＳＲタンパク質のＲＳドメインのリン酸化は、そのタンパク質相互作用、ＲＮＡ結合、局在化、トラフィッキング(trafficking)、および選択的スプライシングにおける役割の調節につながる可能性がある。ＳＲタンパク質をリン酸化するいくつかの細胞キナーゼ、例えば、ＳＲタンパク質キナーゼ（ＳＲＰＫ）、Ｃｄｃ２様キナーゼ（Ｃｌｋ）、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング変異体４（ＰＲＰ４）、およびトポイソメラーゼＩが同定されている。ＲＳドメインの低リン酸化と高リン酸化の両方が構成的および選択的スプライシングにおける役割に有害である可能性があるため、適切に機能するためにはＳＲタンパク質の最適なリン酸化が必要であり得る。
【０３８５】
[00276]高等真核生物では、大多数の遺伝子が１以上のイントロンを含有しており、これにより、エキソン同士がスプライシングを受けて成熟ｍＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を生じさせる状況が作り出される。宿主核において、ｍＲＮＡ前駆体スプライシングは、ｍＲＮＡ前駆体からイントロンを除去し、エキソンを一緒に連結させて成熟ｍＲＮＡおよびｍｉＲＮＡ前駆体を生じさせた後、細胞質に輸送してポリペプチド遺伝子産物に翻訳する機構である。ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングは、２つのエキソンが隣接する２つの共転写配列に由来するシス、または２つのエキソンが異なるｍＲＮＡ前駆体転写産物に由来するトランスで、起こりうる。異なるタンパク質産物（アイソフォーム）の比率は、異なる量の別個のスプライスバリアントをもたらすｍＲＮＡ前駆体内での選択的スプライシング事象の頻度に起因することができる。いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングは、発現される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のタンパク質アイソフォームをもたらすことができる。
【０３８６】
[00277]スプライシングの異常は、すべての遺伝性疾患のおよそ半数の原因であると考えられている。エキソン−イントロン境界認識に関与するコンセンサス配列における変異に起因する異常スプライシングは、遺伝性疾患の最大１５％の原因となる。さらに、スプライシング因子およびモジュレーターの機能の喪失または獲得に起因するスプライシング機構自体の欠陥は、癌から神経変性疾患まで幅広いヒトの病気の原因となっている。構成的および選択的スプライシングは両方とも、上流のシグナル伝達経路による調節を受ける。この調節は、発生中、特定のアイソフォームの組織特異的発現において、細胞周期中、および外因性シグナル伝達分子に応答して、必須であり得る。
【０３８７】
[00278]選択的スプライシングによって、単一の遺伝子がｍＲＮＡの異なるアイソフォームを発現することが可能になり、したがって、ゲノムの拡大を必要とすることなく、高等真核生物における細胞の複雑さに寄与する主要な役割が果たされる。スプライシングはまた、上流のシグナル伝達経路による調節を受けることができる。例えば、上流のシグナル伝達経路は選択的スプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡの異なるアイソフォームの発現レベルを増加または減少させることができる。
【０３８８】
[00279]選択的スプライシング事象は、組織タイプ、発生段階、およびシグナルに依存して、多数のスプライシング因子によって高度に調節されている。さらに、スプライシング欠陥、ならびに、例えばスプライシング因子の機能の喪失／獲得またはそれらの相対的化学量論に起因するスプライシング機構自体の欠陥の、変異に基づかない原因は、癌から神経変性疾患に及ぶ広範囲のヒトの病気の原因である。多くの疾患において、疾患状態は、遺伝子から発現される２以上のタンパク質の異なるアイソフォームの比率の改変によって引き起こされる。いくつかの態様において、タンパク質産物の比率の改変は、ｍＲＮＡ前駆体内の選択的スプライシング事象の頻度の変化によるものであり、産生されるスプライスバリアントの比率の変化をもたらす。いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングは、発現される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のタンパク質アイソフォームをもたらすことができる。いくつかの態様において、スプライスバリアントの比率の変化は、遺伝的変異によって引き起こされる。
【０３８９】
[00280]真核生物では、スプライシング過程の大部分はスプライソソームによって触媒される。スプライソソームは、独特の段階で生じるＲＮＡ−タンパク質複合体であり、５つのスプライソソームｓｎＲＮＡに加えて、数百の異なるタンパク質のサブセットを含むことができる。これらの因子は、５’および３’スプライス部位配列でのスプライソソームの正確な位置決めに関与している。エキソン認識が、エキソン長、配列認識、エンハンサーおよびサイレンサーエレメントの存在、上流スプライシングシグナルの強さ、プロモーター構成、ＲＮＡのプロセッシビティ(processivity)率、二次および三次ＲＮＡ構造などの多くのｍＲＮＡ前駆体の特徴に影響されうるという観察が、このように多くの因子が必要とされる理由に反映されている。
【０３９０】
[00281]すべての哺乳類の疾患は、最終的にはトランスクリプトームによって媒介される。メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）がトランスクリプトームの一部であり、すべてのタンパク質発現がｍＲＮＡに由来する限り、関連するタンパク質の発現をモジュレートし、次に対応する上流ｍＲＮＡの翻訳をモジュレートすることによって、タンパク質媒介性疾患に介入する可能性がある。しかし、ｍＲＮＡはトランスクリプトームのごく一部に過ぎない。他の転写ＲＮＡ、例えば、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、長い遺伝子間非コードＲＮＡ（ｌｉｎｃＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、カハール小体特異的ＲＮＡ（ｓｃａＲＮＡ）、ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、競合する内因性（ｃｅＲＮＡ）、および偽遺伝子も、ＲＮＡ構造（例えばリボ核タンパク質）の構造および機能によって直接的に、ならびにタンパク質の発現および作用を介して、細胞生物学を調節する。このレベルで介入する薬物は、ありとあらゆる細胞プロセスをモジュレートする可能性を有する。アンチセンスＲＮＡまたはｓｉＲＮＡのような既存の治療様式は、ほとんどの場合、薬物送達、吸収、標的器官への分布、薬物動態、および細胞浸透のような重大な課題を未だ克服していない。対照的に、小分子は、これらの障壁を乗り越えることに成功した長い歴史を有し、薬物としての適性をもたらすそれらの性質は、このような課題を克服するために、一連の類似体を通して容易に最適化される。これとは大きく異なり、治療的利益をもたらすＲＮＡのリガンドとしての小分子の施用は、創薬業界からほとんどまたはまったく注目を受けていない。
【０３９１】
[00282]染色体中のＤＮＡ配列は、コード領域（エキソン）を含有し、一般的には介在する非コード領域（イントロン）も含有する、ｍＲＮＡ前駆体に転写される。イントロンは、スプライシングを通じてｍＲＮＡ前駆体から除去される。ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングは、２段階の機構で進行する。第１段階では、５’スプライス部位が切断され、“遊離した”５’エキソンおよびラリアット中間体を生じる。第２段階では、５’エキソンを３’エキソンに連結し、イントロンをラリアット産物として放出する。これらの段階は、核内低分子リボ核タンパク質およびスプライソソームとよばれるタンパク質の複合体で触媒される。
【０３９２】
[00283]ほとんどの場合、スプライシング反応は同一ｍＲＮＡ前駆体分子内で起こり、シス−スプライシングとよばれる。独立して転写された２つのｍＲＮＡ前駆体間のスプライシングは、トランス−スプライシングとよばれる。
【０３９３】
[00284]イントロンは真核生物のＤＮＡの一部で、そのＤＮＡのコード部分、すなわち“エキソン”の間に介在している。イントロンおよびエキソンは、“一次転写産物、ｍＲＮＡの前駆体”（または“ｍＲＮＡ前駆体”）とよばれるＲＮＡに転写される。イントロンをｍＲＮＡ前駆体から除去し、これにより、エキソンによってコードされた天然タンパク質を産生することができる（本明細書中で用いる場合、“天然タンパク質”という用語は、天然に存在するタンパク質、野生型タンパク質、または機能性タンパク質をさす）。ｍＲＮＡ前駆体からのイントロンの除去と、これに続くエキソンの接合は、スプライシング過程で行われる。
【０３９４】
[00285]スプライシング過程は一連の反応であり、転写後ではあるが翻訳前のＲＮＡに対してで行われ、スプライシング因子によって媒介される。したがって、“ｍＲＮＡ前駆体”は、エキソンおよびイントロン（１以上）の両方を含有するＲＮＡであることができ、成熟ｍＲＮＡ（“ｍＲＮＡ”）は、イントロン（１以上）が除去されていて、エキソンが連続的に一緒に接合され、その結果、タンパク質がリボソームによってそこから翻訳されることができる、ＲＮＡであることができる。
【０３９５】
[00286]イントロンは、スプライシング機構の一部であり、スプライシングに必要とされる場合があり、さまざまなスプライシング因子に結合する比較的短い保存されたＲＮＡセグメントであり、スプライシング反応を行う、“スプライスエレメント”のセットによって定義することができる。したがって、各イントロンは、５’スプライス部位、３’スプライス部位、およびその間に位置する分岐点によって規定される。スプライスエレメントはまた、エキソン中に位置するエキソンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサーと、スプライス部位および分岐点から離れてイントロン中に位置するイントロンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサーを含む。スプライス部位および分岐点に加えて、これらのエレメントは、選択的、異常および構成的スプライシングを制御する。
【０３９６】
[00287]ほとんどの真核生物遺伝子の初期ＲＮＡ転写産物（ｍＲＮＡ前駆体）は、スプライソソームによって非コードイントロン配列が除去されて成熟メッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)が産生されるまで、核内に保持される。生じるスプライシングは多様であるため、同じ一次転写産物からの選択的タンパク質産物の合成は、組織特異的シグナルまたは発生シグナルによって影響を受ける可能性がある。いくつかの癌を含むヒトの遺伝病のかなりの割合は、ｍＲＮＡ前駆体スプライシングの正常パターンの逸脱に起因すると考えられている。スプライソソームは、核内低分子ＲＮＡおよびタンパク質で構成されるリボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）粒子を含む複合体である。スプライソソームのｓｎＲＮＡ成分は、スプライシングの２つのエステル交換反応を促進することができる。
【０３９７】
[00288]ほとんどの真核生物では、Ｕ２型イントロンの除去を触媒するＵ２依存性スプライソソームと、真核生物のサブセットにしか存在せず、希有なＵ１２型イントロンのスプライシングを行う、あまり十分ではないＵ１２依存性スプライソソームという、２つの特有のスプライソソームが共存している。Ｕ２依存性スプライソソームは、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ５、およびＵ４／Ｕ６ ｓｎＲＮＰと多数の非ｓｎＲＮＰタンパク質とから集合している。Ｕ２ ｓｎＲＮＰは、スプライソソーム集合の最初のＡＴＰ依存性段階の間に、弱く結合した２つのタンパク質サブユニット、すなわちＳＦ３ａおよびＳＦ３ｂと共に動員される。ＳＦ３ｂは、ＰＨＦ５α、ＳＦ３ｂ１５５、ＳＦ３ｂ１４５、ＳＦ３ｂ１３０、ＳＦ３ｂ４９、ＳＦ３ｂ１４ａ、およびＳＦ３ｂ１０を含む７つの保存タンパク質で構成される。
【０３９８】
[00289]スプライシングまたはＲＮＡスプライシングは、典型的には、新生前駆体メッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ前駆体）転写産物を成熟メッセンジャーＲＮＡ(ｍＲＮＡ)に編集することをさす。スプライシングは、イントロンの除去と、それに続くエキソン連結を含む生化学的過程である。連続的エステル交換反応は、下流イントロンの分岐アデノシン（分岐点；ＢＰ）による５’スプライス部位（５’ｓｓ）の求核攻撃によって開始され、その結果、２’，５’−ホスホジエステル連結を有するイントロンラリアット中間体が形成される。これに続いて、３’スプライス部位（３’ｓｓ）に対する５’ｓｓを介した攻撃が起こり、イントロンラリアットの除去、およびスプライスされたＲＮＡ産物の形成がもたらされる。
【０３９９】
[00290]スプライシングは、さまざまなシス作用性エレメントおよびトランス作用性因子によって調節されることができる。シス作用性エレメントはｍＲＮＡの配列であり、コアコンセンサス配列および他の調節エレメントを包含することができる。コアコンセンサス配列は、典型的には、５’ｓｓ、３’ｓｓ、ポリピリミジントラクトおよびＢＰ領域を包含する保存されたＲＮＡ配列モチーフをさすことができ、これらはスプライソソームの動員のために機能することができる。ＢＰはｍＲＮＡ前駆体の部分的に保存された配列をさし、一般に３’ｓｓの上流５０ヌクレオチド未満である。ＢＰは、スプライシング反応の最初の段階の間に５’ｓｓと反応する。他の調節性シス作用性エレメントとしては、エキソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）、およびイントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）が挙げられる。トランス作用性因子は、シス作用性エレメントに結合するタンパク質またはリボ核タンパク質であることができる。
【０４００】
[00291]スプライス部位の同定および調節されたスプライシングは、主として、メジャー（Ｕ２依存性）スプライソソームおよびマイナー（Ｕ１２依存性）スプライソソームの２つの動的な高分子機構によって達成される。各スプライソソームは、５つのｓｎＲＮＰを含有する：メジャースプライソソームのＵ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５およびＵ６  ｓｎＲＮＰ（全イントロンの約９５．５％を処理する）；およびマイナースプライソソームのＵ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ５およびＵ６ａｔａｃ  ｓｎＲＮＰ。５’ｓｓ、３’ｓｓおよびＢＰ部位におけるコンセンサス配列エレメントのスプライソソーム認識は、スプライシング経路の段階の１つであり、ＥＳＥ、ＩＳＥ、ＥＳＳ、およびＩＳＳによってモジュレートされることができ、これらは、ＳＲタンパク質およびｈｎＲＮＰを含む補助スプライシング因子によって認識されることができる。ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢＰ）はイントロンのポリピリミジントラクトに結合することができ、ＲＮＡループ形成を促進することができる。
【０４０１】
[00292]選択的スプライシングは、単一の遺伝子が最終的にいくつかの異なるタンパク質を生じることができる機構である。選択的スプライシングは、ｍＲＮＡ前駆体と会合し、別個の選択的エキソンを成熟ｍＲＮＡに包含させる、“選択的スプライシング調節タンパク質”とよばれる多様な異なるタンパク質が協調して作用することによって達成することができる。これらの遺伝子の転写産物の選択的な形態は、特定のタンパク質の別個のアイソフォームを生じさせることができる。選択的スプライシング調節タンパク質に結合できるｍＲＮＡ前駆体分子中の配列は、イントロンまたはエキソン、例えば、限定されるものではないが、ＩＳＳ、ＩＳＥ、ＥＳＳ、ＥＳＥ、およびポリピリミジントラクトに見いだすことができる。多くの変異は、スプライシングパターンを改変することができる。例えば、変異はシス作用性エレメントであることができ、コアコンセンサス配列（例えば、５’ｓｓ、３’ｓｓおよびＢＰ）、またはスプライソソーム動員をモジュレートする調節エレメント、例えば、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥおよびＩＳＳに位置することができる。
【０４０２】
[00293]潜在的スプライス部位、例えば、潜在的５’ｓｓおよび潜在的３’ｓｓは、スプライソソームによって通常は認識されず、したがって休止状態にあるスプライス部位をさすことができる。潜在的スプライス部位は、例えば、シス作用性エレメントまたはトランス作用性因子における変異、またはバルジのような構造配置によって、認識または活性化することができる。
スプライシングのモジュレーション
[00294]本発明は、標的ＲＮＡのスプライシング活性をモジュレートする好ましい薬物特性を有する小分子の使用を意図する。標的ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートする小分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）を、本明細書中で提供する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは標的ＲＮＡに結合し、それをモジュレートする。いくつかの態様において、本明細書中に提供されるのは、１以上の標的ＲＮＡに結合し、それをモジュレートする、ＳＭＳＭのライブラリーである。いくつかの態様において、標的ＲＮＡはｍＲＮＡである。いくつかの態様において、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、非コードＲＮＡである。いくつかの態様において、標的ＲＮＡはｍＲＮＡ前駆体である。いくつかの態様において、標的ＲＮＡはｈｎＲＮＡである。いくつかの態様では、小分子が標的ＲＮＡのスプライシングをモジュレートする。いくつかの態様において、本明細書中で提供される小分子は、標的ＲＮＡの配列におけるスプライシングを調節する。いくつかの態様において、本明細書中で提供される小分子は、標的ＲＮＡの潜在的スプライス部位配列におけるスプライシングをモジュレートする。いくつかの態様において、本明細書中で提供される小分子は、標的ＲＮＡに結合する。いくつかの態様において、本明細書中で提供される小分子は、スプライシング複合体成分に結合する。いくつかの態様において、本明細書中で提供される小分子は、標的ＲＮＡおよびスプライシング複合体成分に結合する。
【０４０３】
[00295]したがって、ｍＲＮＡ前駆体分子におけるスプライシング事象を防止または誘導する方法であって、ｍＲＮＡ前駆体分子および／またはスプライシング機構の他のエレメントを（例えば、細胞内で）本明細書中で提供される化合物と接触させて、ｍＲＮＡ前駆体分子におけるスプライシング事象を防止または誘導することを含む方法が、本明細書中で提供される。防止または誘導されるスプライシング事象は、例えば、異常スプライシング事象、構成的スプライシング事象または選択的スプライシング事象であることができる。
【０４０４】
[00296]さらに、本明細書中に提供されるのは、ｍＲＮＡ前駆体分子においてスプライシング事象を防止または誘導することができる化合物を同定する方法であって、化合物を、本明細書中に記載されるように（例えば、細胞内で）選択的、異常および／または構成的スプライシングに関与するスプライシングエレメントおよび／または因子と、プラス（スプライシングの防止または誘導）またはマイナス（スプライシングの防止または誘導なし）の効果が産生および検出される条件下で接触させ、プラスの効果をもたらす化合物を、スプライシング事象を防止または誘導することができる化合物として同定することを含む方法である。
【０４０５】
[00297]いくつかの態様において、医薬的に許容しうるキャリヤー中の本明細書中に記載される小分子化合物は、ｍＲＮＡ前駆体分子における選択的または異常スプライシング事象を防止または誘導する。
【０４０６】
[00298]いくつかの態様において、天然タンパク質をコードするＤＮＡを含有する細胞において天然タンパク質の発現をアップレギュレートする方法であって、該ＤＮＡが、天然タンパク質の異常および／または選択的スプライシングによる天然タンパク質のダウンレギュレーションを引き起こす変異を含有するか、または含有しない前記方法を、本明細書中で提供する。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１以上のアイソフォームのダウンレギュレーションを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次構造を有するｍＲＮＡ前駆体をコードすることができる。この方法は、異常スプライシング事象を防止する本明細書中に提供される小分子を細胞に導入し、これにより、天然イントロンを正確なスプライシングによって除去し、天然タンパク質を細胞によって産生させることを含むことができる。いくつかの態様において、方法は、選択的スプライシング事象をモジュレートする本明細書中に提供される小分子を細胞に導入して、選択的スプライシングのモジュレーションなしで産生されるタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生することを含む。
【０４０７】
[00299]いくつかの態様において、天然タンパク質をコードするＤＮＡを含有する細胞において天然タンパク質の発現をダウンレギュレートする方法であって、該ＤＮＡが、天然タンパク質の異常および／または選択的スプライシングによる天然タンパク質のアップレギュレーションを引き起こす変異を含有するか、または含有しない前記方法を、本明細書中で提供する。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１以上のアイソフォームのアップレギュレーションを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次構造を有するｍＲＮＡ前駆体をコードすることができる。この方法は、異常スプライシング事象を防止する本明細書中に提供される小分子を細胞に導入し、これにより、天然イントロンを正確なスプライシングによって除去し、天然タンパク質を細胞によって産生させることを含むことができる。いくつかの態様において、方法は、選択的スプライシング事象をモジュレートする本明細書中に提供される小分子を細胞に導入して、選択的スプライシングのモジュレーションなしで産生されるタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生することを含む。
例えば、方法は、変異または異常な二次もしくは三次構造を含有するｍＲＮＡ前駆体分子における異常スプライシングを防止すること、および／または、選択的スプライシング事象を防止することを含むことができる。ｍＲＮＡ前駆体に存在する場合、変異または異常な二次もしくは三次構造は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを不正確にし、変異または異常な二次もしくは三次構造のないｍＲＮＡ前駆体から通常生じるｍＲＮＡとは異なる異常なｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ断片を産生する可能性がある。例えば、ｓｍＲＮＡ前駆体分子は、以下を含有することができる：（ｉ）変異または異常な二次もしくは三次構造が存在せず、天然タンパク質をコードする第１のｍＲＮＡ分子が産生される場合、スプライシングによって除去することができる天然イントロンを規定する、スプライスエレメントの第１のセット、ならびに、（ｉｉ）天然イントロンとは異なる異常なイントロンを規定する、変異または異常な二次もしくは三次構造によって誘導されるスプライスエレメントの第２のセット、これに関し、異常なイントロンは、変異または異常な二次もしくは三次構造が存在して、第１のｍＲＮＡ分子とは異なる異常な第２のｍＲＮＡ分子が産生される場合、スプライシングによって除去される。該方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子ならびに／または本明細書中に記載されるスプライシング機構の他の因子および／もしくはエレメントを（例えば、細胞内で）本明細書中に記載される化合物と接触させて、ｍＲＮＡ前駆体分子における異常スプライシング事象を防止または促進することができ、これにより、天然イントロンは正確なスプライシングによって除去され、細胞内での天然タンパク質の産生は増加する。
【０４０８】
[00300]ＲＮＡにおける選択的スプライシング事象をモジュレートすることにより、通常ならダウンレギュレートされるはずのＲＮＡの発現をアップレギュレートする方法も、本明細書中に提供する。該方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子ならびに／またはスプライシング機構の他のエレメントおよび／もしくは因子を、本明細書中に記載される化合物と接触させて、選択的スプライシング事象をモジュレートすることを含むことができ、これにより、天然スプライシング事象は阻害され、選択的スプライシング事象は促進され、これは、天然スプライシング事象の制御下にある場合、通常ならダウンレギュレートされるはずのＲＮＡの発現をアップレギュレートする。
【０４０９】
[00301]ＲＮＡにおける選択的スプライシング事象をモジュレートすることにより、通常ならアップレギュレートされるはずのＲＮＡの発現をダウンレギュレートする方法も、本明細書中に提供する。該方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子ならびに／またはスプライシング機構の他のエレメントおよび／もしくは因子を、本明細書中に記載される化合物と接触させて、選択的スプライシング事象をモジュレートすることを含むことができ、これにより、天然スプライシング事象は阻害され、選択的スプライシング事象は促進され、これは、天然スプライシング事象の制御下にある場合、通常ならアップレギュレートされるはずのＲＮＡの発現をダウンレギュレートする。
【０４１０】
[00302]本明細書中に記載される方法、化合物および組成物は、さまざまな用途を有する。例えば、それらは、特定の時間まで発現されるＲＮＡの発現をダウンレギュレートするための手段を有することが望ましく、その後、ＲＮＡ発現をアップレギュレートすることが望ましい、任意のプロセスにおいて有用である。このような使用の場合、発現されるＲＮＡは、遺伝子が天然イントロンを含有する限り、産生されるタンパク質をコードする任意のＲＮＡであることができる。ＲＮＡは部位特異的変異誘発（Ｔ．  Ｋｕｎｋｅｌ，米国特許第４８７３１９２合参照）のような任意の適した手段によって変異して、遺伝子の表現を実質的にダウンレギュレートする異常なイントロンを規定するスプライスエレメントの異常な第２のセットを意図的に作り出すことができる。ＲＮＡをコードする配列を適した発現ベクターに挿入し、該発現ベクターを標準的な組換え技術によって宿主細胞（例えば、真核細胞、例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞（例えば、ヒト、ラット））に挿入することができる。その後、宿主細胞を、標準的な技術によって培養物中で増殖さることができる。変異遺伝子の発現をアップレギュレートすることが望ましい場合、本発明の適した化合物を、適した配合で、遺伝子の発現がアップレギュレートされるように、培地に加えることができる。
【０４１１】
[00303]遺伝子から産生されるスプライスバリアントの比率を改変する方法も、本明細書中に提供する。該方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子ならびに／またはスプライシング機構の他のエレメントおよび／もしくは因子を、本明細書中に記載される化合物（単数または複数）と接触させて、選択的スプライシング事象をモジュレートすることを含むことができる。本発明の化合物（単数または複数）は、ｍＲＮＡ前駆体内で生じることができる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の選択的スプライシング事象に作用するために用いることができる。いくつかの態様において、第１のスプライスバリアントをダウンレギュレートもしくは阻害することができ、および／または、第２のスプライスバリアントをアップレギュレートして、２以上のＲＮＡのスプライスバリアントの比率を変化させることができる。いくつかの態様において、第１のスプライスバリアントはアップレギュレートされることができる一方、第２のスプライスバリアントは影響を受けないことができ、これによりＲＮＡの比率を変化させる。いくつかの態様において、第１のスプライスバリアントはダウンレギュレートされることができる一方、第２のスプライシング事象は影響を受けないことができ、これによりＲＮＡの比率を変化させる。
【０４１２】
[00304]本明細書中に記載される方法、化合物および製剤はまた、遺伝子、例えば、発生学的および／または組織的に調節された遺伝子によってコードされるヒトまたは動物ＲＮＡにおけるスプライシング事象（例えば、選択的スプライシング事象）を試験およびモジュレートするためのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏツールとして有用である。
【０４１３】
[00305]本明細書中に記載される化合物および製剤はまた、異常および／または選択的スプライシングが関与する疾患の処置における治療薬として有用である。したがって、いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体分子における選択的または異常なスプライシング事象に関連する状態または障害を有する被験体を処置する方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書中に記載される化合物を投与して、選択的スプライシング事象をモジュレートするか、または異常スプライシング事象を防止し、それによって被験体を処置することを含む。該方法は、例えば、ｍＲＮＡ前駆体分子における正確なスプライシング事象を回復させることができる。該方法は、例えば、医薬的に許容しうるキャリヤーにおいて本明細書中に記載される小分子化合物を利用することができる。
【０４１４】
[00306]本明細書に記載される小分子を含有する製剤は、水性キャリヤーなどの生理学的または医薬的に許容しうるキャリヤーを含むことができる。したがって、本明細書中に記載される方法で使用するための製剤としては、限定されるものではないが、経口投与、非経口投与、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内および動脈内投与、ならびに局所投与（例えば、嚢胞性線維症または肺癌を患っている患者の肺への呼吸に適した粒子のエーロゾル化製剤の投与、または乾癬患者の経皮投与のためのクリームまたはローション製剤の投与）に適したものが挙げられる。製剤は、便宜上、単位剤形で提供することができ、当技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。所定の場合においてもっとも適切な投与経路は、当業者によって容易に決定されるように、被験体、処置される状態の性質および重症度、ならびに使用される特定の活性化合物に依存することができる。
【０４１５】
[00307]上記のように、ｍＲＮＡ前駆体分子の異常または選択的スプライシングに関連する障害を有する患者におけるＲＮＡ発現をアップレギュレートまたはダウンレギュレートするための医薬品の調製のための、上記の特徴を有する本明細書中に記載される化合物の使用方法も、本明細書中に提供する。いくつかの態様において、医薬品は遺伝子発現をアップレギュレートする。他の態様において、医薬品は遺伝子発現をダウンレギュレートする。本発明にしたがった医薬品の製造では、化合物を、とりわけ、医薬的に許容しうるキャリヤーと混合することができる。キャリヤーは、固体または液体であることができる。１以上の化合物を任意の組み合わせで本明細書中に記載される製剤中に組み込むことができ、これは、成分を混合する、および／または１以上の補助的治療成分を包含させるなど、薬学の周知の技術のいずれかによって調製することができる。
【０４１６】
[00308]本発明者らは、本明細書において、ｍＲＮＡスプライシングを妨げる、および／またはｍＲＮＡスプライシングを増強（促進、増大）する、低分子量化合物（本明細書において、小分子とよぶこともある）を同定する。本明細書中に記載される方法によって調節することができるスプライシングは、選択的スプライシング、例えば、エキソンスキッピング、イントロン保持、偽エキソンスキッピング、エキソン排除、部分的イントロン排除などを包含する。スプライシング配列および関与するＲＮＡ(またはＲＮＡをコードする遺伝子）またはエキソンのような因子に応じて、スプライシングのモジュレーションは、対象のスプライシング配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯ）の存在下または非在下で達成することができる。いくつかの態様において、小分子およびＡＯは、相乗的に作用する。
【０４１７】
[00309]いくつかの観点において、方法は、スプライシングをモジュレートする化合物（例えば、ＳＭＳＭ）をｍＲＮＡ前駆体に接触させることを含み、これは、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを、細胞増殖を促進する転写産物の発現に有利に働くようにモジュレートする。例えば、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写産物の１以上のアイソフォームを増加させることができる。例えば、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻害する転写産物の１以上のアイソフォームの発現を減少させることができる。
【０４１８】
[00310]いくつかの観点において、方法は、スプライシングをモジュレートする化合物（例えば、ＳＭＳＭ）をｍＲＮＡ前駆体に接触させることを含み、これは、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを、細胞増殖を防止または阻害する転写産物の発現に有利に働くようにモジュレートする。例えば、本明細書中に記載されるＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻害する転写産物の１以上のアイソフォームを増加させることができる。例えば、本明細書に記載されるＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写産物の１以上のアイソフォームの発現を減少させることができる。
【０４１９】
[00311]いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする方法は、ＳＭＳＭを使用して、被験体における転写産物の１以上のアイソフォームの発現または機能性を減少させることを含む。該方法は、ＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を、被験体に投与することを含むことができ、これに関し、ＳＭＳＭはｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体成分に結合し、転写産物の１以上のアイソフォームの発現に有利に働くように、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。該方法は、ＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を、被験体に投与することを含むことができ、これに関し、ＳＭＳＭはｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体成分に結合し、転写産物の１以上のアイソフォームの発現を妨げるように、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。
【０４２０】
[00312]いくつかの態様において、本発明は、ｍＲＮＡ前駆体の異常スプライシングに関連する疾患または状態を患っている被験体の処置方法を提供する。該方法は、ＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を、被験体に投与することを含むことができ、これに関し、ＳＭＳＭはｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体成分に結合し、転写産物の１以上のアイソフォームの発現を妨げるように、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。該方法は、ＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を、被験体に投与することを含むことができ、これに関し、ＳＭＳＭはｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体成分に結合し、転写産物の１以上のアイソフォームの発現が増加するように、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。
【０４２１】
[00313]いくつかの疾患は、遺伝子の異常な遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ転写産物またはタンパク質）の発現と関連している。例えば、異常な量のＲＮＡ転写産物は、タンパク質発現における対応する変化に起因する疾患をもたらすことがある。特定のＲＮＡ転写産物の量の変化は、いくつかの因子の結果であることができる。第一に、ＲＮＡ転写産物の量の変化は、例えば、転写因子または転写過程の一部が混乱して、特定のＲＮＡ転写産物の発現レベルの変化がもたらされることによる、特定遺伝子の転写レベルの異常に起因することができる。第二に、特定のスプライシング過程の混乱、または修飾されたスプライシングをもたらす遺伝子の変異などによる、特定のＲＮＡ転写産物のスプライシングの変化は、特定のＲＮＡ転写産物のレベルを変化させることができる。特定のＲＮＡ転写産物の安定性の変化、あるいはＲＮＡ転写産物の安定性を維持する成分、例えば、ポリＡテールを組み込む過程、またはＲＮＡ転写産物に結合し、安定化する、特定の因子もしくはタンパク質に対する効果の変化は、特定のＲＮＡ転写産物のレベルの変化をもたらすことができる。特定のＲＮＡ転写産物の翻訳レベルもそれらの転写産物の量に影響し、ＲＮＡ転写産物の崩壊過程に影響を及ぼすか、アップレギュレートすることができる。最後に、異常なＲＮＡ輸送またはＲＮＡ隔離も、ＲＮＡ転写産物の機能性レベルの変化をもたらす可能性があり、ＲＮＡ転写産物の安定性、さらなるプロセシング、または翻訳に影響を及ぼす可能性がある。
【０４２２】
[00314]いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体によってコードされる１、２、３、またはそれより多くのＲＮＡ転写物の量をモジュレートするための方法であって、細胞を、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させることを含む方法を、本明細書中に提供する。いくつかの態様では、細胞を、細胞培養物中で、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させる。他の態様では、細胞を、被験体（例えば、非ヒト動物被験体またはヒト被験体）において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させる。
【０４２３】
[00315]いくつかの態様において、疾患または状態の処置、予防および／また進行の遅延のための方法であって、有効量の本明細書中に記載される小分子スプライシングモジュレーターを、被験体、とりわけ哺乳類に投与することを含む方法を、本明細書中に提供する。
【０４２４】
[00316]いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングの防止または補正を促進する立体的モジュレーター化合物または医薬的に許容しうるその塩を包含する、疾患または状態を処置するための組成物および方法を、本明細書中に提供する。本発明はさらに、それを必要としている被験体、例えば、タンパク質の産生の増加の恩恵を受けることができる被験体の細胞において、成熟ｍＲＮＡ、ひいてはタンパク質の産生を増加させるための組成物および方法を提供する。本発明はさらに、それを必要としている被験体、例えば、タンパク質の産生の減少の恩恵を受けることができる被験体の細胞において、成熟ｍＲＮＡ、ひいてはタンパク質の産生を減少させるための組成物および方法を提供する。一態様において、記載される方法は、遺伝子の変異、例えば、ミスセンス、スプライシング、フレームシフトおよびナンセンス変異のほか、欠損タンパク質の産生をもたらす全遺伝子欠失によって引き起こされる、疾患または状態を有する被験体を処置するために用いることができる。他の態様において、記載される方法は、遺伝子変異によって引き起こされない疾患または状態を有する被験体を処置するために用いることができる。いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は、タンパク質の産生の増加の恩恵を受けることができる疾患または状態を有する被験体を処置するために用いられる。いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は、タンパク質の産生の増加の恩恵を受けることができる疾患または状態を有する被験体を処置するために用いられる。いくつかの態様において、本発明の組成物および方法は、タンパク質の産生の減少の恩恵を受けることができる疾患または状態を有する被験体を処置するために用いられる。
【０４２５】
[00317]いくつかの態様において、被験体の細胞による標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現を増加させることによって、それを必要としている被験体における疾患または状態を処置する方法であって、該細胞が、例えば、ｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングまたはイントロン封入、またはその一部を引き起こす変異を有し、該ｍＲＮＡ前駆体が、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする方法を、本明細書で提供する。該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質もしくは機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体成分を標的とする、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させることを含むことができ、これにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体からのエキソンのスプライシングが防止または阻害され、それによって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルが増加し、被験体の細胞における標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現が増加する。いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体のエキソンスキッピングを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を有する細胞による標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、該ｍＲＮＡ前駆体が、エキソンスキッピングを引き起こす変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含む方法も、本明細書中に開示する。該方法は、細胞を、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体を標的とするＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させることを含むことができ、これにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体からのエキソンのスプライシングが防止または阻害され、それによって、機能性タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルが増加し、細胞中のタンパク質の発現が増加する。いくつかの態様において、標的タンパク質は腫瘍抑制因子である。いくつかの態様において、標的タンパク質は発癌プロモーターである。いくつかの態様において、標的タンパク質または機能性ＲＮＡは、被験体における量または活性が不足している標的タンパク質または機能性ＲＮＡを機能的に増大または置換する、補償(compensating)タンパク質または補償機能性ＲＮＡである。いくつかの態様において、細胞は、タンパク質の量または活性の不足によって引き起こされる状態を有する被験体中または被験体からのものである。いくつかの態様において、標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、これに関し、被験体は、機能性標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子と、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能性標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩は、第１の対立遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの態様において、標的タンパク質は、エキソンがスキップされているか、または欠けているｍＲＮＡから産生される同等のタンパク質と比較して、完全に機能的である形態で産生される。いくつかの態様において、ｍＲＮＡ前駆体は、ｍＲＮＡ前駆体に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩は、機能性ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングをモジュレートすることによって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から生じる異常なスプライシングをモジュレートすることによって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。
【０４２６】
[00318]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、または少なくとも約５００％増加する。
【０４２７】
[00319]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、または約２００％〜約２５０％増加する。
【０４２８】
[00320]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、または約２００％〜約２５０％増加する。
【０４２９】
[00321]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、または約４〜約９倍増加する。
【０４３０】
[00322]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、または約４〜約９倍増加する。
【０４３１】
[00323]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。
【０４３２】
[00324]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、または約８０％〜約９０％減少する。
【０４３３】
[00325]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生される標的タンパク質の総量と比較して、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約９０％〜約１００％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、または約８０％〜約９０％減少する。
【０４３４】
[00326]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントの間の量の差は、対照細胞によって産生される２つのスプライスバリアントの間の量の差と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから産生される２つのタンパク質アイソフォームの間の量の差と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。
【０４３５】
[00327]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントの間の量の差は、対照細胞によって産生される２つのスプライスバリアントの間の量の差と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから発現される２つのタンパク質アイソフォームの間の量の差と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する。
【０４３６】
[00328]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントの間の量の差は、対照細胞によって産生される２つのスプライスバリアントの間の量の差と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから産生される２つのタンパク質アイソフォームの間の量の差と比較して、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。
【０４３７】
[00329]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞中で産生される標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントの間の量の差は、対照細胞によって産生される２つのスプライスバリアントの間の量の差と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩と接触させた細胞によって産生される第１のスプライスバリアントから発現される第１のタンパク質アイソフォームと第２のスプライスバリアントから発現される第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差は、対照細胞によって産生されるスプライスバリアントから発現される２つのタンパク質アイソフォームの間の量の差と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍減少する。
【０４３８】
[00330]第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比は、いくつかの状態または疾患に寄与する可能性がある。いくつかの態様において、状態または疾患を有さない被験体は、１：１の第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比を有する。いくつかの態様において、本明細書中に記載される状態または疾患を有する被験体は、約１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５または１：５の第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比を有する。いくつかの態様において、本明細書中に記載される状態または疾患を有する被験体は、約１：１〜約１：１．１、約１：１〜約１．２、約１：１〜約１：１．３、約１：１〜約１：１．４、約１：１〜約１：１．５、約１：１〜約１：１．６、約１：１〜約１：１．８、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：３．５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：４．５、約１：１〜約１：５、約１：２〜約１：３、約１：２〜約１：４、約１：２〜約１：５、約１：３〜約１：４、約１：３〜約１：５、または約１：４〜約１：５の第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比を有する。
【０４３９】
[00331]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩のｍＲＮＡ前駆体への結合は、ｍＲＮＡ前駆体の集団からの１以上のエキソンおよび／またはイントロンおよび／またはそのタンパク質のスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。いくつかの態様において、細胞は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、これに関し、ｍＲＮＡ前駆体の集団は、１以上のエキソンのスプライシングを引き起こす変異を含み、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩は、ｍＲＮＡ前駆体の集団において１以上のエキソンのスプライシングを引き起こす変異に結合する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩の、１以上のエキソンのスプライシングを引き起こす変異への結合は、ｍＲＮＡ前駆体の集団からの１以上のエキソンのスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。いくつかの態様において、状態は、疾患または障害である。いくつかの態様において、該方法はさらに、タンパク質発現を評価することを含む。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩は、ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。
【０４４０】
[00332]いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩の結合は、失われたエキソンの封入、または望ましくない保持イントロンもしくはその一部の除去を触媒して、正常なｍＲＮＡおよびタンパク質をもたらす。いくつかの態様において、ＳＭＳＭ化合物または医薬的に許容しうるその塩の結合は、非疾患細胞に対して最低限の影響を有するか、まったく影響を及ぼさない。
【０４４１】
[00333]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる。いくつかの態様において、細胞は初代細胞である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、４８ｎＭ、４５ｎＭ、４０ｎＭ、３５ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる。
【０４４２】
[00334]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、初代細胞のポリヌクレオチドのスプライシング部位配列におけるスプライシングをモジュレートする。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、初代細胞の増殖または生存をモジュレートする。いくつかの態様において、初代細胞は、初代疾患細胞である。いくつかの態様において、初代疾患細胞は、原発性癌細胞である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、少なくとも約１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、１００μＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、１００ｍＭ、または１Ｍの濃度で存在する。いくつかの態様において、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％が死滅する。いくつかの態様では、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％がアポトーシスを起こす。いくつかの態様では、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％が壊死を起こす。いくつかの態様において、増殖は、初代疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％において減少または阻害される。いくつかの態様において、初代疾患細胞は、非形質転換細胞である。
【０４４３】
[00335]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、被験体における腫瘍のサイズを減少させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭまたは医薬的に許容しうるその塩を投与された被験体における腫瘍のサイズは、被験体において少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭまたは医薬的に許容しうるその塩を投与された被験体における腫瘍の直径は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少する。いくつかの態様において、腫瘍の容積は、被験体において少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％減少する。いくつかの態様において、腫瘍は悪性である。
【０４４４】
[00336]いくつかの態様において、方法は、ＳＭＳＭを初代非疾患細胞に接触させることを含む。いくつかの態様において、初代非疾患細胞の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％以下が死滅する。いくつかの態様において、初代非疾患細胞の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％以下がアポトーシスを起こす。いくつかの態様において、初代非疾患細胞の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％以下が壊死を起こす。いくつかの態様において、増殖は、初代非疾患細胞の約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または５０％以下において減少または阻害される。いくつかの態様において、初代非疾患細胞は、初代疾患細胞と同じ組織のものである。いくつかの態様において、初代非疾患細胞は分化細胞である。
【０４４５】
[00337]ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位におけるスプライシングをモジュレートすることができ、著しい毒性を示さない。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、被験体に投与される場合、血液脳関門（ＢＢＢ）に浸透する。
【０４４６】
[00338]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４０、またはそれを超える脳／血液ＡＵＣを有する。
【０４４７】
[00339]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ヒトにおいて、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００時間の半減期を有する。
【０４４８】
[00340]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、室温において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月；または、少なくとも１、２、３、４または５年間安定である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、４℃において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間；または、少なくとも１、２、３、４または５年間安定である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、室温の水または有機溶媒中で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間；または、少なくとも１、２、３、４または５年間安定である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、４℃の水または有機溶媒中で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ヶ月間；または、少なくとも１、２、３、４または５年間安定である。
【０４４９】
[00341]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、０．０１〜１０ｎＭ、０．０１〜５ｎＭ、０．０１〜２．５ｎＭ、０．０１〜１ｎＭ、０．０１〜０．７５ｎＭ、０．０１〜０．５ｎＭ、０．０１〜０．２５ｎＭ、０．０１〜０．１ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜７．５ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜２．５ｎＭ、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭ、または５００〜１０００ｎＭの細胞生存能力ＩＣ５０を有する。
【０４５０】
[00342]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、最大２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、または１０μＭの細胞生存能力ＩＣ５０を有する。
【０４５１】
[00343]いくつかの態様において、細胞を、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭまたは５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、疾患細胞の細胞増殖を、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を超えて減少させる。
【０４５２】
[00344]いくつかの態様において、細胞を、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭまたは１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、疾患細胞の細胞増殖を、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を超えて減少させる。
【０４５３】
[00345]いくつかの態様において、細胞を、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭまたは５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、疾患細胞の生存能力を、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を超えて低下させる。
【０４５４】
[00346]いくつかの態様において、細胞を、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭまたは１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、疾患細胞の生存能力を、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％を超えて低下させる。
【０４５５】
[00347]いくつかの態様において、細胞を、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭまたは５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、非疾患細胞の生存能力を、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０を超えて低下させない。
【０４５６】
[00348]いくつかの態様において、細胞を、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭまたは１０μＭの濃度のＳＭＳＭで、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間にわたり処理した場合、ＳＭＳＭは、非疾患細胞の生存能力を、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％を超えて低下させない。
【０４５７】
[00349]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、被験体における腫瘍のサイズを、少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％減少させる。
【０４５８】
[00350]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、被験体における腫瘍成長を、少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％阻害する。
ＳＭＳＭ標的
[00351]ｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡの異常スプライシングは、欠陥タンパク質をもたらし、被験体に疾患または障害を引き起こす可能性がある。本明細書中に記載される組成物および方法は、ｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡのこの異常スプライシングを減少させ、この異常スプライシングによって引き起こされる疾患または障害を処置することができる。
【０４５９】
[00352]ＲＮＡ転写産物量の変化に関連する疾患は、異常タンパク質の発現に焦点を当てて処置することが多い。しかしながら、スプライシング過程の成分または関連転写因子または関連安定性因子のようなＲＮＡレベルの異常な変化の原因となる過程を、小分子での処理によって標的化することができれば、タンパク質発現レベルを回復させることが可能であり、その結果、ＲＮＡ転写産物または関連タンパク質の異常なレベルの発現の望ましくない効果、であろう。したがって、ＲＮＡ転写産物または関連タンパク質の異常な発現に関連する疾患を予防または処置する方法として、特定の遺伝子によってコードされるＲＮＡ転写産物の量をモジュレートする方法が必要とされている。
構造標的
[00353]シス作用性エレメントにおける変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、ｍＲＮＡ前駆体の三次元構造変化を誘導することができる。シス作用エレメントにおける変異および／または異常な二次ＲＮＡ構造は、ｍＲＮＡ前駆体が、例えば、少なくとも１つのｓｎＲＮＡ、または少なくとも１つのｓｎＲＮＰ、または少なくとも１つの他の補助スプライシング因子に結合している場合に、ｍＲＮＡ前駆体の三次元構造変化を誘導することができる。例えば、非カノニカルスプライス部位配列のｓｎＲＮＡへの非カノニカル塩基対合は、バルジを形成させることができる。例えば、５’ｓｓがＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを形成させることができる。例えば、少なくとも１つの変異を含有する５’ｓｓがＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを誘導して形成させることができる。例えば、潜在的５’ｓｓがＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを形成させることができる。例えば、少なくとも１つの変異を含有する潜在的５’ｓｓがＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを誘導して形成させることができる。例えば、３’ｓｓがＵ２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを形成させることができる。例えば、３’ｓｓがＵ２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを誘導して形成させることができる。例えば、潜在的３’ｓｓがＵ２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを形成させることができる。例えば、潜在的３’ｓｓがＵ２  ｓｎＲＮＡまたはその部分に結合した場合、バルジを誘導して形成させることができる。Ｕ１およびＵ２のタンパク質成分は、バルジを形成するために存在してもしなくてもよい。
【０４６０】
[00354]いくつかの態様において、小分子はバルジに結合することができる。いくつかの態様において、バルジは天然に存在する。いくつかの態様において、バルジは、スプライス部位と核内低分子ＲＮＡとの間の非カノニカル塩基対合によって形成される。例えば、バルジは、５’ｓｓとＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡとの間の非カノニカル塩基対合によって形成されることができる。バルジは、１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチド、または１５ヌクレオチドを含むことができる。いくつかの態様において、三次元構造変化は、バルジ形成を伴わずに変異によって誘導することができる。いくつかの態様において、バルジは、スプライス部位に変異を全く伴わずに形成することができる。いくつかの態様において、認識部分は、シス作用性エレメントのいずれかにおける変異によって形成することができる。いくつかの態様において、小分子は、変異によって誘導される認識部分に結合することができる。いくつかの態様において、真の５’スプライス部位における変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、潜在的５’スプライス部位におけるスプライシングをもたらすことができる。いくつかの態様において、変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥ、およびＩＳＳを含む調節エレメントの１つに存在することができる。
【０４６１】
[00355]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、エキソン中にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位の上流（５’）にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−１位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−２位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−３位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６２】
[00356]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、イントロン中にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位の下流（３’）にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。
【０４６３】
[00357]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋１位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋２位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋３位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋４位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋５位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋６位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋７位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６４】
[00358]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−１、−２、−３、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６および／または＋７位に１以上のバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎ、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊、またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊またはｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６５】
[00359]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−１、−２、および／または−３位に１以上のバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊ＮｎｎｎｎｎｎまたはＮ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６６】
[00360]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６および／または＋７位に１以上のバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊、またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６７】
[00361]いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−１位にバルジ化ヌクレオチド、そしてスプライス部位配列のスプライス部位に対して−２位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。いくつかの態様において、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−２位にバルジ化ヌクレオチド、そしてスプライス部位配列のスプライス部位に対して−３位にバルジ化ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊Ｎ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体であることができ、これに関し、Ｎ＊はバルジ化ヌクレオチドを表す。
【０４６８】
[00362]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、スプライス部位を含むＲＮＡ二重鎖のバルジ化ヌクレオチドと相互作用する。いくつかの態様において、ＲＮＡ二重鎖はｍＲＮＡ前駆体を含む。いくつかの態様において、ＳＭＳＭはＲＮＡ二重鎖に結合し、スプライス部位を含むＲＮＡ二重鎖の対になっていないバルジ化核酸塩基と相互作用する。いくつかの態様では、ＳＭＳＭの第１の部分が、ＲＮＡ二重鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ化ヌクレオチドと相互作用する。いくつかの態様では、ＳＭＳＭの第２の部分が、ＲＮＡ二重鎖の第２のＲＮＡ鎖の１以上のヌクレオチドと相互作用し、これに関し、第１のＲＮＡ鎖は、第２のＲＮＡ鎖ではない。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、二重鎖ＲＮＡと、１以上の分子間相互作用、例えば、イオン相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、またはファンデルワールス相互作用を形成する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、バルジ化ヌクレオチドと、１以上の分子間相互作用、例えば、イオン相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、またはファンデルワールス相互作用を形成する。
【０４６９】
[00363]いくつかの態様において、二重鎖ＲＮＡはアルファヘリックスを含む。いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分に位置する。いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの内部部分内に位置する。
【０４７０】
[00364]いくつかの態様では、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの内部内からヘリックスの外側部分へのバルジ化ヌクレオチドの交換速度が低下する。
[00365]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ化ヌクレオチドの距離をモジュレートする。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ化ヌクレオチドの距離を減少させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ化ヌクレオチドの距離を増加させる。
【０４７１】
[00366]いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、複合体の二重鎖ＲＮＡのヘリックスの内部内に位置する。いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖内にモジュレートされた塩基の積み重ねを有する。いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖内に増加した塩基の積み重ねを有する。いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖内に減少した塩基の積み重ねを有する。
【０４７２】
[00367]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のスプライス部位においてスプライシングをモジュレートする。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のスプライス部位においてスプライシングを増加させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のスプライス部位においてスプライシングを減少させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のバルジのサイズを減少させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のバルジを除去する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のバルジを安定化する。
【０４７３】
[00368]いくつかの態様において、対になっていないバルジ化ヌクレオチドは、ＳＭＳＭの非存在下では、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りを自由に回転する。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、対になっていないバルジ化ヌクレオチドの回転速度を低下させる。いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格周囲における、対になっていないバルジ化ヌクレオチドの回転速度を低下させる。
【０４７４】
[00369]いくつかの態様において、ＳＭＳＭはアプタマーではない。
[00370]小分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させることを含む、スプライシングのモジュレート方法であって、ＳＭＳＭが、細胞中のＲＮＡ二重鎖の対になっていないバルジ化ヌクレオチドと相互作用し、二重鎖ＲＮＡが、スプライシング部位を含み、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二重鎖のスプライシングをモジュレートする前記方法も、本明細書中に提供する。
【０４７５】
[00371]第２のヌクレオチドに対する第１のヌクレオチドの相対位置をモジュレートするための方法であって、第１のヌクレオチドおよび第２のヌクレオチドが二重鎖ＲＮＡ内にあり、該方法が、小分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を二重鎖ＲＮＡまたは医薬的に許容しうるその塩に接触させることを含み、第１のヌクレオチドがＲＮＡ二重鎖のバルジ化ヌクレオチドであり、二重鎖ＲＮＡがスプライシング部位を含む前記方法を、本明細書中に提供する。
【０４７６】
[00372]いくつかの態様において、二重鎖ＲＮＡはヘリックスを含む。
[00373]いくつかの態様において、バルジ化ヌクレオチドは、ＳＭＳＭと接触する前に、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分に位置する。
【０４７７】
[00374]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、二重鎖ＲＮＡと１以上の分子間相互作用を形成する。
[00375]いくつかの態様において、ＳＭＳＭは、対になっていないバルジ化ヌクレオチドと１以上の分子間相互作用を形成する。いくつかの態様において、分子間相互作用は、イオン相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される。いくつかの態様では、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの内部内からヘリックスの外側部分への、対になっていないバルジ化ヌクレオチドの交換速度が低下する。いくつかの態様では、対になっていないバルジ化ヌクレオチドの回転速度が低下する。いくつかの態様では、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格周囲における、対になっていないバルジ化ヌクレオチドの回転速度が低下する。いくつかの態様では、ＳＭＳＭとの接触後、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの対になっていないバルジ化ヌクレオチドの距離がモジュレートされる。いくつかの態様では、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの対になっていないバルジ化ヌクレオチドの距離が減少する。いくつかの態様において、対になっていないバルジ化ヌクレオチドは、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの内部内に位置する。いくつかの態様において、ＲＮＡ二重鎖のバルジのサイズは低減される。いくつかの態様では、ＲＮＡ二重鎖のバルジは除去または維持される。
【０４７８】
[00376]いくつかの態様において、ＲＮＡ二重鎖のスプライス部位におけるスプライシングは促進される。いくつかの態様において、ＳＭＳＭとの接触後、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖内の対になっていないバルジ化ヌクレオチドの塩基の積み重ねは増加する。いくつかの態様において、二重鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの対になっていないバルジ化ヌクレオチドの距離は、増加または維持される。いくつかの態様において、ＳＭＳＭとの接触後、ＲＮＡ二重鎖のバルジは安定化される。いくつかの態様において、対になっていないバルジ化ヌクレオチドは、二重鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分に位置する。いくつかの態様において、ＲＮＡ二重鎖のバルジのサイズは増大する。いくつかの態様において、ＲＮＡ二重鎖のスプライス部位におけるスプライシングは阻害される。いくつかの態様において、スプライシングは、スプライス部位で阻害される。いくつかの態様において、ＳＭＳＭとの接触後、ＲＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖内の対になっていないバルジ化ヌクレオチドの塩基の積み重ねは減少する。
【０４７９】
[00377]本明細書中に記載されるＳＭＳＭによって標的化される代表的部位は、５’スプライス部位、３’スプライス部位、ポリピリミジントラクト、分岐部位、スプライシングエンハンサーおよびサイレンサーエレメントを包含する。ホットスポットにおける変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、標的化することができるｍＲＮＡ部位または骨格配列を作り出すことができる。例えば、多くのエキソンは、イントロンジヌクレオチドＧＴおよびＡＧによって、それぞれ５’および３’スプライス部位でフランキングされる。例えば、これらの部位における変異または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、例えば、隣接するエキソンの排除または隣接するイントロンの包含を引き起こす可能性がある。多くの因子が複雑なｍＲＮＡ前駆体スプライシング過程に影響を及ぼしており、その中には数百種類のタンパク質、少なくとも５種類のスプライソソームｓｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ上の配列、配列の長さ、エンハンサーおよびサイレンサーエレメント、ならびにスプライシングシグナルの強さが含まれる。本明細書中に記載されるＳＭＳＭによって標的化される代表的部位としては、ＲＮＡの二次構造および場合によっては三次構造が挙げられる。例えば、本明細書中に記載されるＳＭＳＭによって標的化される代表的部位としては、ステムループ、ヘアピン、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジントラクト（ＰＰＴ）、５’スプライス部位（５’ｓｓ）および３’スプライス部位（３’ｓｓ）、二重鎖ｓｎＲＮＡおよびスプライス部位、ならびにＲＮＡへのトランス作用性タンパク質結合が挙げられる。標的ｍＲＮＡ前駆体は、欠損配列、例えば、酵素活性などの機能の変化、または発現の欠如などの発現の変化を有するタンパク質のような欠陥タンパク質を産生する配列を、含むことができる。いくつかの態様において、欠損配列はＲＮＡの構造に影響を与える。いくつかの態様において、欠陥配列は、ｓｎＲＮＰによる認識に影響を及ぼす。
【０４８０】
[00378]コンセンサススプライス部位配列に加えて、変異に起因するものを含む構造的制約は、エキソン／イントロンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ／ＩＳＥ）またはサイレンサーエレメント（ＥＳＳ／ＩＳＳ）のようなシス作用性配列に影響を及ぼすことができる。
【０４８１】
[00379]いくつかの態様において、天然ＤＮＡおよび／またはｍＲＮＡ前駆体における変異、またはＲＮＡの異常な二次もしくは三次構造は、新しいスプライス部位配列を作り出す。例えば、変異または異常なＲＮＡ構造は、通常は休眠状態にある、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を、活性化させ、スプライス部位またはスプライスエレメントとして機能させることができる。このようなスプライス部位およびエレメントは、“潜在的”とよばれることがある。例えば、天然のイントロンは２つの異常なイントロンに分けられ、その間に新しいエキソンが位置付けられる可能性がある。例えば、変異は、天然の５’スプライス部位と天然の分岐点との間に新しいスプライス部位を作り出すことができる。例えば、変異は、天然のスプライス部位と天然の分岐点との間の潜在的分岐点配列を活性化することができる。例えば、変異は、天然の分岐点と天然のスプライス部位との間に新たなスプライス部位を作り出すことができ、さらに、異常な変異スプライス部位の上流で連続的に潜在的スプライス部位および潜在的分岐点を活性化することができる。
【０４８２】
[00380]いくつかの態様において、スプライシング活性を調節するトランス作用性タンパク質の変異または誤発現は、通常は休眠状態にある、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を活性化させ、スプライス部位またはスプライスエレメントとして機能させることができる。例えば、ＳＲタンパク質の変異または誤発現は、通常は休眠状態にある、スプライシングエレメントとしての役割を果たさないＲＮＡの天然領域を活性化させ、スプライス部位またはスプライスエレメントとして機能させることができる。
【０４８３】
[00381]いくつかの態様において、天然ＤＮＡおよび／またはｍＲＮＡ前駆体における変異は、スプライス部位でのスプライシングを阻害する。例えば、変異は、天然のスプライス部位配列の上流（すなわち、５’から）および天然の分岐点配列の下流（すなわち、３’から）に新しいスプライス部位を生じさせることができる。天然のスプライス部位配列および天然の分岐点配列は、天然のスプライス部位配列のセットおよび異常なスプライス部位配列のセットの両方のメンバーとして機能することができる。
【０４８４】
[00382]いくつかの態様において、天然のスプライスエレメント（例えば、分岐点）はまた、異常スプライスエレメントのセットのメンバーである。例えば、本明細書中に提供されるＳＭＳＭは、天然エレメントを妨害し、潜在的エレメント（例えば、潜在的５’ｓｓ、潜在的３’ｓｓ、または潜在的分岐点）を活性化することができ、これにより、天然のスプライシングエレメントのセットの残りのメンバーを動員して、不正確なスプライシングの全体にわたり正しいスプライシングを促進することが可能になる。いくつかの態様において、活性化された潜在的スプライスエレメントは、イントロン中にある。いくつかの態様において、活性化された潜在的スプライスエレメントは、エキソン中にある。本明細書中に提供される化合物および方法は、異常スプライスエレメント（例えば、変異スプライスエレメントまたは非変異スプライスエレメント）のタイプに応じて、および／またはスプライスエレメントの調節（例えば、上流シグナル伝達経路による調節）に応じて、さまざまな異なるスプライスエレメントを妨害または活性化するために用いることができる。例えば、本明細書中に提供される化合物および方法は、変異エレメント、非変異エレメント、潜在的エレメント、または天然エレメントを妨害することができ；それは、５’スプライス部位、３’スプライス部位、または分岐点を妨害することができる。
【０４８５】
[00383]いくつかの態様において、本明細書中で提供される化合物を採用することによって、選択的スプライシング事象をモジュレートすることができる。例えば、本明細書中に提供される化合物は、選択的スプライス部位を含むｍＲＮＡ前駆体をコードする遺伝子が存在する細胞に導入することができる。いくつかの態様では、化合物の非存在下で、第１のスプライシング事象が起こり、特定の機能を有する遺伝子産物を産生する。例えば、本明細書に提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象を阻害することができる。いくつかの態様において、本明細書中に提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象は阻害されることができ、第２の、または選択的スプライシング事象が生じて、異なる機能を有する遺伝子産物を産生するための同一遺伝子の発現をもたらす。
【０４８６】
[00384]いくつかの態様において、第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、変異、変異によって誘発されたバルジ、または変異による誘発のないバルジによって阻害されたスプライシング事象）は、本明細書中に提供される化合物の存在下で促進または増強される。いくつかの態様において、第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、変異、変異によって誘発されたバルジ、または変異による誘発のないバルジによって阻害されたスプライシング事象）は、本明細書中に提供される化合物の存在下で促進または増強される。例えば、第１のスプライシング事象（例えば、変異、変異によって誘発されたバルジ、または変異による誘発のないバルジによって阻害されたスプライシング事象）の阻害は、本明細書中に提供される化合物の存在下で、阻害されていない対応する第１のスプライシング事象に回復させることができ；または、第１のスプライシング事象の阻害は、本明細書中に提供される化合物の存在下で減少させることができる。いくつかの態様では、第２の、または選択的スプライシング事象が生じて、異なる機能を有する遺伝子産物を産生するための同一遺伝子の発現をもたらす。
処置方法
[00385]特定の態様において、本明細書にはまた、癌の処置を必要としている哺乳類における癌の処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、治療有効量の本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も記載する。
【０４８７】
[00386]いくつかの態様において、本明細書に、癌の処置を必要としている被験体における癌の処置方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の本明細書に記載されるスプライス修飾化合物を投与することを含む方法を記載する。
【０４８８】
[00387]特定の態様において、本開示は、癌の処置、予防および／または進行の遅延のための医薬品を調製するための、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシングモジュレーターの使用に関する。いくつかの態様において、ＦＯＸＭ１遺伝子はヒトＦＯＸＭ１遺伝子である。
【０４８９】
[00388]特定の態様において、本開示は、癌の処置、予防および／または進行の遅延のための、本明細書中に記載されるようなＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子の使用に関する。いくつかの態様において、本明細書に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子は、転写的に不活性なＦＯＸＭ１バリアントを誘導する。
【０４９０】
[00389]特定の態様において、本開示は、有効量の本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子を、被験体、とりわけ哺乳類に投与することを含む、癌の処置、予防および／または進行の遅延のための方法に関する。
【０４９１】
[00390]特定の態様において、本開示は、癌の処置、予防および／または進行の遅延において使用するための、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子を含む医薬組成物に関する。
【０４９２】
[00391]特定の態様において、本開示の化合物によって処置される癌は、肝臓、前立腺、脳、乳房、肺、結腸、膵臓、皮膚、子宮頸部、卵巣、口、血液および神経系の癌からなる群より選択される。
【０４９３】
[00392]特定の態様において、本開示の化合物によって処置される癌は、白血病、急性骨髄性白血病、結腸癌、胃癌、黄斑変性、急性単球性白血病、乳癌、肝細胞癌、錐体桿体ジストロフィー、胞状軟部肉腫、骨髄腫、皮膚黒色腫、前立腺炎、膵炎、膵臓癌、網膜炎、腺癌、アデノイド咽頭炎、腺様嚢胞癌、白内障、網膜変性、消化管間質腫瘍、ウェグナー肉芽腫、肉腫、ミオパシー、前立腺腺癌、ホジキンリンパ腫、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、腎細胞癌、移行上皮癌、結腸直腸癌、慢性リンパ性白血病、未分化大細胞リンパ腫、腎臓癌、乳癌、子宮頸癌である。
【０４９４】
[00393]特定の態様において、本開示に従って予防および／または処置される癌は、基底細胞癌、杯細胞化生、または悪性神経膠腫、肝臓、乳房、肺、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膵臓、腎臓、胃、膀胱、卵巣もしくは脳の癌である。
【０４９５】
[00394]特定の態様において、本開示に従って予防および／または処置される癌としては、限定されるものではないが、頭部、頸部、眼、口、咽頭、食道、食道、胸部、骨、肺、腎臓、結腸、直腸または他の消化管器官、胃、脾臓、骨格筋、皮下組織、前立腺、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳または中枢神経系の癌が挙げられる。
【０４９６】
[00395]本開示に従って予防および／または処置することができる癌の具体例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：腎癌、腎臓癌、多形性神経膠芽腫、転移性乳癌；乳癌；乳腺肉腫；神経線維腫；神経線維腫症；小児腫瘍；神経芽細胞腫；悪性黒色腫；表皮の癌；白血病、例えば、限定されるものではないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、例えば、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、および骨髄異形成症候群、慢性白血病、例えば、限定されるものではないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、ホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば、限定されるものではないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨癌および結合組織肉腫、例えば、限定されるものではないが、 骨肉腫(bone sarcoma)、骨髄腫骨疾患、多発性骨髄腫、コレステリン腫誘発性骨骨肉腫、骨のパジェット病、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma)（血管肉腫(hemangiosarcoma)）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば、限定されるものではないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、および原発性脳リンパ腫；乳癌、例えば、限定されるものではないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、管内癌、乳房の髄様癌、乳房の粘液癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病（若年性パジェット病を含む）および炎症性乳癌；副腎癌、例えば、限定されるものではないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌；甲状腺癌、例えば、限定されるものではないが、乳頭状または濾胞性甲状腺癌、髄様性甲状腺癌および未分化甲状腺癌；膵臓癌、例えば、限定されるものではないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは膵島細胞腫瘍；下垂体がん、例えば、限定されるものではないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症および尿崩症(diabetes insipius)；眼のがん、例えば、限定されるものではないが、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫；膣癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌および黒色腫；外陰癌、例えば、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫およびパジェット病；子宮頚癌(cerivical cancer)、例えば、限定されるものではないが、扁平上皮癌および腺癌；子宮癌、例えば、限定されるものではないが、子宮内膜癌および子宮肉腫；卵巣癌、例えば、限定されるものではないが、上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍および間質性腫瘍；子宮頚癌(cerivical carcinoma)；食道癌、例えば、���定されるものではないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌；胃癌、例えば、限定されるものではないが、腺癌、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫；結腸癌(colon cancer)；ＫＲＡＳ変異型結腸直腸がん；結腸癌(colon carcinoma)；直腸癌；肝臓癌、例えば、限定されるものではないが、肝細胞癌および肝芽腫、腺癌などの胆嚢がん；胆管癌、例えば、限定されるものではないが、乳頭性、結節性およびびまん性；肺癌(lung cancer)、例えば、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌；肺癌(lung carcinoma)；精巣癌、例えば、限定されるものではないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化、従来型（典型的）、精母細胞性、非精上皮腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば、限定されるものではないが、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、腺癌、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫；ペナル癌(penal cancer)；口腔癌、例えば、限定されるものではないが、扁平上皮癌；基底癌；唾液腺癌、例えば、限定されるものではないが、腺癌、粘膜表皮癌および腺様嚢胞癌；咽頭癌、例えば、限定されるものではないが、扁平上皮細胞がんおよびいぼ状；皮膚癌、例えば、限定されるものではないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性黒子性黒色腫；腎臓癌、例えば、限定されるものではないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂および／または子宮(uterer)）；腎癌；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば、限定されるものではないが、移行上皮癌、扁平上皮細胞がん、腺癌、癌肉腫。さらに、癌としては、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌および乳頭腺癌が挙げられる。
【０４９７】
[00396]特定の態様において、本開示に従って予防および／または処置することができる癌としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、表皮の癌、悪性黒色腫、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌、乳腺肉腫、転移性乳癌、ＨＩＶ関連カポジ肉腫、前立腺癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、神経線維腫症、肺癌、非小細胞肺癌、ＫＲＡＳ変異型非小細胞肺癌、悪性黒色腫、黒色腫、結腸癌、ＫＲＡＳ変異型結腸直腸癌、多形性神経膠芽腫、腎癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫、急性骨髄性白血病、および多発性骨髄腫。
【０４９８】
[00397]特定の態様において、本開示に従って予防および／または処置される、癌およびそれに関連する状態は、乳癌、肺癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、肝臓癌、卵巣癌、莢膜細胞腫、男化腫瘍、子宮頚癌、子宮内膜癌、子宮内膜過形成、子宮内膜症、線維肉腫、絨毛癌、頭頚部癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、肝芽腫、カポジ肉腫、黒色腫、皮膚癌、血管腫、海綿状血管腫、血管芽細胞腫、脾臓癌、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経鞘腫、乏突起神経膠腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨原性肉種、平滑筋肉腫、尿路癌、甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、前立腺癌、母斑症を伴う異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、またはメーグス症候群である。特定の態様において、癌、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、乏突起神経膠腫と星状細胞腫エレメントとの混合型、上衣腫、髄膜腫、下垂体腺腫、原始神経外胚葉腫瘍、髄芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、またはＣＮＳ胚細胞腫瘍。
【０４９９】
[00398]特定の態様において、本開示に従って処置される癌は、聴神経腫、未分化星状細胞腫、多形性神経膠芽腫または髄膜腫である。
[00399]他の特定の態様において、本開示に従って処置される癌は、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上皮腫(ependyoma)、若年性毛様細胞性星状細胞腫、髄芽腫、視神経膠腫、原始神経外胚葉腫瘍、またはラブドイド腫瘍である。
併用療法
[00400]ある種の場合、本明細書中に記載される少なくとも１つのスプライス修飾化合物を、他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
【０５００】
[00401]一観点において、本明細書中に記載されるスプライス修飾化合物は、第２の治療薬と共投与され、これに関し、スプライス修飾化合物および第２の治療薬は、処置される疾患、障害または状態のさまざまな観点モジュレートし、これにより、いずれかの治療薬単独の投与に比べ総合的に高い利益を提供する。
【０５０１】
[00402]本明細書中に記載される併用療法について、共投与される化合物の投与量は、採用される共薬剤（１以上）のタイプ、採用される特定の薬剤（１以上）、処置される疾患または状態などに応じて変動する。さらなる態様において、１以上の他の治療薬と共投与される場合、本明細書中に提供される化合物は、１以上の他の治療薬と同時に、または連続的に投与される。
【０５０２】
[00403]投与が同時である場合、複数の治療薬は、一例に過ぎないが、統一された単一形態、または複数の形態で提供される。
[00404]いくつかの態様において、本明細書中に記載されるＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子は、抗癌療法と組み合わせて用いられる。いくつかの態様において、ＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子は、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法および／または免疫療法と組み合わせて用いられる。いくつかの態様において、ＦＯＸＭ１遺伝子スプライシング修飾因子は、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレアなど）、抗代謝産物（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、酸エトポシドリン酸塩、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金に基づく化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン(oxaloplatin)、カルボプラチンなど）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブなど）などを含む、従来の化学療法薬と組み合わせて用いられる。
【実施例】
【０５０３】
[00405]これらの実施例は、例示の目的のために提示されているに過ぎず、本明細書中に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中に記載される化合物の合成に用いられる出発材料および試薬は、合成することができるか、または、限定されるものではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から得ることができる。いくつかの態様において、本開示の化合物は、実施例１に記載される手順を用いて合成される。
【０５０４】
[00406]水分および／または酸素に敏感な合成変換のために、無水溶媒およびオーブン乾燥したガラス製品を使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化しなかった。
【０５０５】
[00407]実施例１：（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０５０６】
【化９７】
2021521200.tif 000117
【０５０７】
（Ｅ）−３−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成。
【０５０８】
【化９８】
2021521200.tif 000118
【０５０９】
１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンの合成。
【０５１０】
【化９９】
2021521200.tif 000119
【０５１１】
[00408]臭化メトキシメチル（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃の２０ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモ−５−ヨードフェノール（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、２０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（０〜５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１．４５ｇの１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを得た（収率７９％）。
（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリレートの合成。
【０５１２】
【化１００】
2021521200.tif 000120
【０５１３】
[00409]１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１−ブロモ−４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５８０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（５３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をパージし、密封した。混合物を８０ｏＣで３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１８％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１．６ｇの（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリレートを得た（収率８０％）。LCMS: m/z 314.8 [M+H]+.
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸の合成。
【０５１４】
【化１０１】
2021521200.tif 000121
【０５１５】
[00410]Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３６６ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリレート（１．４４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に加えた。その後、混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）をくわえてｐＨ＝３に調整した。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．１７ｇの（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸を得（収率８９％）、これを次の段階に直接使用した。LCMS: m/z 286.9 [M+H]+.
（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成。
【０５１６】
【化１０２】
2021521200.tif 000122
【０５１７】
[00411]５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）アクリル酸（８８３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（４１９ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、３回）で抽出し、濃縮して、１．０８ｇの（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドを得（収率８９％）、これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。LCMS: m/z 301.9 [M+H]+.
（Ｅ）−３−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成
【０５１８】
【化１０３】
2021521200.tif 000123
【０５１９】
[00412]３ｍＬのジオキサン中の（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５０７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、５０２ｍｇの（Ｅ）−３−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドを得た（収率１００％）。LCMS: m/z 348.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリダジン−３−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成。
【０５２０】
【化１０４】
2021521200.tif 000124
【０５２１】
[00413]４ｍＬのＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（４８９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機溶媒を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（５〜８０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリダジン−３−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た（収率５３％）。LCMS: m/z 339.2 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成。
【０５２２】
【化１０５】
2021521200.tif 000125
【０５２３】
[00414]ＮａＨ（８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、０℃の４ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピリダジン−３−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。０℃で４０分撹拌した後、ＭｅＩ（２５３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物をそのまま室温まで温め、２時間撹拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出し、濃縮し、シリカゲルカラム（５〜６０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た（収率９６％）。LCMS: m/z 353.0 [M+H]+.
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成。
【０５２４】
【化１０６】
2021521200.tif 000126
【０５２５】
[00415]２ｍＬのジオキサンおよび０．２５ｍＬのＨ２Ｏ中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−（メトキシメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（１８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１１７ｍｇの（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た（収率５２％）。LCMS: m/z 537.8 [M+H]+.
（Ｅ）−３−（４−（６−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの合成。
【０５２６】
【化１０７】
2021521200.tif 000127
【０５２７】
[00416]ジオキサン中のＨＣｌ  ６ｍＬ（４Ｎ）を、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（（Ｅ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、３５ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（６−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドを得た（収率４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.71 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.60 - 1.46 (m, 2H). m/z 394.3 [M+H]+.
医薬組成物
[00417]実施例Ａ−１：非経口組成物
[00418]注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物の水溶性塩、または医薬的に許容しうるその溶媒和物を、ＭＳＡでｐＨ２．２のＤＩ水中の２％  ＨＰＭＣ、１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０に、適量〜少なくとも２０ｍｇ／ｍＬで溶解する。該混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０５２８】
[00419]実施例Ａ−２：経口組成物
[00420]経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した経口投与単位、例えば硬ゼラチンカプセルに組み込む。
生物学的実施例
[00421]さまざまな細胞株を、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物で処理する。その後、ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲを行って、さまざまな細胞試料中のＡ２およびＢＣ  ＦＯＸＭ１バリアントのレベルを決定する。
材料
[00422]Ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  Ｃｔキット：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８。ＴａｑＭａｎ遺伝子発現マスターミックス：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、４３６９５４２。ＰＰＩＡプローブ／プライマー：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｈｓ０３０４５９９３＿ｇＨ、ＶＩＣ−ＭＧＢ＿ＰＬ。
【０５２９】
[00423]ＦＯＸＭ１  Ａ２プローブ／プライマー：ＩＤＴ  ＤＮＡ：
フォワードプライマー：ＡＣＡ  ＧＧＴ  ＧＧＴ  ＧＴＴ  ＴＧＧ  ＴＴＡ  ＣＡ；
リバースプライマー：ＡＡＡ  ＴＴＡ  ＡＡＣ  ＡＡＧ  ＣＴＧ  ＧＴＧ  ＡＴＧ  ＧＧ；および
プローブ：／５６−ＦＡＭ／ＡＧ  ＴＴＣ  ＴＴＴ  Ａ／Ｚｅｎ／Ｇ  ＴＧＧ  ＣＧＡ  ＴＣＴ  ＧＣＧ  ＡＧＡ  ／３ＩＡＢｋＦＱ／。
【０５３０】
[00424]ＦＯＸＭ１  ＢＣプローブ／プライマー：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ：
フォワードプライマー：ＧＡＧ  ＣＴＴ  ＧＣＣ  ＣＧＣ  ＣＡＴ  ＡＧ；
リバースプライマー：ＣＴＧ  ＧＴＣ  ＣＴＧ  ＣＡＧ  ＡＡＧ  ＡＡＡ  ＧＡＧ ；および
プローブ：ＣＣＡ  ＡＧＧ  ＴＧＣ  ＴＧＣ  ＴＡＧ  ＣＴＧ  ＡＧＧ  Ａ  （ＶＩＣレポーター；ＭＧＢ−ＮＦＱクエンチャー）。
【０５３１】
[00425]ＡＧＳ細胞：ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１７３９：
Ｆ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ；３０−２００４）＋１０％  ＦＢＳ（ＡＴＣＣ；ＳＣＲＲ−３０−２０２０）中で増殖。
【０５３２】
[00426]Ａ５４９細胞：ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−１８５：
Ｆ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ；３０−２００４）＋１０％  ＦＢＳ（ＡＴＣＣ；ＳＣＲＲ−３０−２０２０）中で増殖。
【０５３３】
[00427]ＬｏＶｏ細胞：ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２９：
Ｆ−１２Ｋ培地（ＡＴＣＣ；３０−２００４）＋１０％  ＦＢＳ  （ＡＴＣＣ；ＳＣＲＲ−３０−２０２０）中で増殖。
【０５３４】
[00428]ＰＡＮＣ１細胞：
ＤＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ；３０−２００２）＋１０％  ＦＢＳ（ＡＴＣＣ；ＳＣＲＲ−３０−２０２０）中で培養。
【０５３５】
[00429]Ｕ２５１ＭＧ細胞：
ＥＭＥＭ培地（ＡＴＣＣ；３０−２００３）＋１０％  ＦＢＳ（ＡＴＣＣ；ＳＣＲＲ−３０−２０２０）中で培養。
プロトコル
[00430]実験当日に、９６ウェルプレートに目的の細胞株を播種する。細胞を完全増殖培地で２．０×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈し、１００μＬの細胞を各ウェルに加える（ウェルあたり２００００細胞）。細胞は、プレーティングの直後に、本明細書に開示される化合物で処理することができる。
【０５３６】
[00431]ＨＰ化合物ディスペンサーを使用して、本明細書に開示される化合物を細胞プレートに加える。
ａ．最初の実験では、１０μＭの最高濃度および８点４倍希釈スキームを使用する。
ｂ．保存化合物を５ｍＭの濃度で作製し、ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定する。
ｃ．ＤＭＳＯを使用して、化合物含有ウェルおよび未処理細胞のすべてを正規化する。
【０５３７】
[00432]処理した細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター中、所望の時間にわたり、３７°Ｃでインキュベートする。
ａ．蒸発を防止するために、プレートは、湿ったペーパータオルと一緒にプラスチックバッグに入れるべきである。
【０５３８】
[00433]Ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  Ｃｔキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＡＭ１７２８）を用いてＲＮＡを単離する。
ａ．細胞を１００μＬの冷ＰＢＳで１回洗浄する。
ｂ．ウェル／チューブの数に必要な量の溶解緩衝液を調製する（ウェル／チューブあたり４９．５μＬ溶解緩衝液＋０．５μ  ＤＮａｓｅ  Ｉ）。ピペッティング中の損失を考慮して、追加的な反応物が調製されていることを確実する。
ｃ．５０μＬの溶解緩衝液を各ウェル／チューブに加える。
ｄ．上下に５回ピペッティングすることによって溶解反応物を混合する。気泡を避けるために、３５μＬの容量のみを混合する。
ｅ．プレート／チューブを室温で５分間インキュベートする。
ｆ．５μＬの停止溶液を各細胞溶解反応物に直接加える。
ｇ．上下に５回ピペッティングすることによって反応物を混合する。気泡を避けるために、３５μＬの容量のみを混合する。
ｈ．プレート／チューブを室温で２分間インキュベートする。ｃＤＮＡ合成が直ちに行われることになる場合、氷上に置く。それ以外の場合は、−８０℃で保管する。
【０５３９】
[00434]ｃＤＮＡ合成反応を行う。
ａ．必要量の逆転写（ＲＴ）マスターミックスを調製する。ピペッティング中の損失を考慮して、追加的な反応物が調製されていることを確実にする。
【０５４０】
【表１４】
2021521200.tif 000128
【０５４１】
ｂ．４０μＬのＲＴマスターミックスをＰＣＲチューブまたはプレートウェルに加える。
ｃ．１０μＬのＲＮＡを各チューブ／ウェルに加える。
ｄ．ＲＴサーマルサイクラープログラムを実行する
ｉ．３７℃で１時間、次いで９５℃で５分間インキュベートして、酵素を不活性化する。
【０５４２】
[00435]ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ  ６機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）および以下のサイクル条件を用いてｑＰＣＲを行う。試料および標準液はすべて、３連で分析すべきである。
サイクル１：５０℃で２分間
サイクル２：９５℃で１０分間
サイクル３（４０回繰り返す）：９５℃で１５秒間、６０℃で１分間
【０５４３】
【表１５】
2021521200.tif 000129
【０５４４】
【表１６】
2021521200.tif 000130
【０５４５】
【表１７】
2021521200.tif 000131
【０５４６】
【表１８】
2021521200.tif 000132
【０５４７】
[00436]次に、決定されたＡ２およびＢＣの量を使用して、さまざまな化合物濃度でのＡ２：ＢＣ比を決定することができる。化合物の細胞増殖効果を説明するために、ＰＰＩＡの量を正規化に使用することができる。
標準の構成
ＦＯＸＭ１ Ａ２標準
[00437]Ｇブロック配列（ＩＤＴ  ＤＮＡ）
ＧＧＣＴＡＧＣＣＴＣＧＡＧＡＡＴＴＣＧＴＴＴＴＴＧＧＧＧＡＡＣＡＧＧＴＧＧＴＧＴＴＴＧＧＴＴＡＣＡＴＧＡＧＴＡＡＧＴＴＣＴＴＴＡＧＴＧＧＣＧＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＴＴＴＴＧＧＴＡＣＡＣＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＣＴＴＧＴＴＴＡＡＴＴＴＴＡＴＣＴＴＴＣＴＴＴＧＴＴＴＡＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＣＣＣＴＴＴＡＧ
ＦＯＸＭ１ ＢＣ標準
[00438]Ｇブロック配列（ＩＤＴ  ＤＮＡ）
ＧＧＣＴＡＧＣＣＴＣＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＣＧＧＡＡＧＡＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴＧＣＴＡＣＣＡＣＧＧＧＴＣＡＧＣＴＣＡＴＡＣＣＴＧＧＴＡＣＣＴＡＴＣＣＡＧＴＴＣＣＣＧＧＴＧＡＡＣＣＡＧＴＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＧＣＡＧＣＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＧＣＣＡＴＴＧＣＣＣＣＴＧＧＣＧＧＣＴＴＣＣＣＴＣＡＴＧＡＧＣＴＣＡＧＡＧＣＴＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＡＧＣＡＡＧＣＧＡＧＴＣＣＧＣＡＴＴＧＣＣＣＣＣＡＡＧＧＴＧＣＴＧＣＴＡＧＣＴＧＡＧＧＡＧＧＧＧＡＴＡＧＣＴＣＣＴＣＴＴＴＣＴＴＣＴＧＣＡＧＧＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＡＧＧＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＴＴＧＧＡＧＡＡＧＧＧＴＴＴＴＣＴＣＣＴＴＴＧＣＴＴＣＣＡＧＴＴＣＡＧＡＣＴＡＴＣＡＡＧＧＡＧＧＡＡＧＡＡＡＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＡＧＧＡＡＡＴＧＣＣＡＣＡＣＴＴＡＧＣＧＡＧＡＣＣＣＡＴＣＡＡＡＧＴＧＧＡＧＡＧＣＣＣＴＣＣＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＴＧＧＣＣＣＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＴＣＴＴＴＣＡＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＡＴＣＴＣＡＣＴＣＣＴＧＧＧＡＧＧＡＴＴＣＧＴＣＣＣＡＡＴＣＴＣＣＣＡＣＣＣＣＡＡＧＡＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＧＧＧＣＴＴＡＧＧＴＣＣＣＣＡＡＣＣＣＧＧＴＧＴＧＴＣＴＣＧＧＡＡＡＴＧＣＴＴＧＴＧＡＴＴＣＡＡＣＡＣＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＧＧＡＧＡＧＧＡＧＣＣＧＧＴＣＴＣＧＧＡＧＧＡＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＡＣＴＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＧＴＧＧＡＴＧＡＧＣＣＧＧＡＧＣＴＧＣＴＣＴＴＣＴＣＡＧＡＧＧＧＧＣＣＣＡＧＴＡＣＴＴＣＣＣＧＣＴＧＧＧＣＣＧＣＡＧＡＧＣＴＣＣＣＧＴＴＣＣＣＡＧＣＡＧＡＣＴＣＣＴＣＴＧＡＣＣＣＴＧＣＣＴＣＣＣＡＧＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＧＡＣＣＴＴＴＴＡＡＧＡＣＡＣＣＣＡＴＴＡＡＧＧＡＡＡＣＧＣＴＧＣＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＣＣＧＡＧＣＡＡＡＴＣＴＧＴＣＣＴＣＣＣＣＡＧＡＡＣＣＣＣＴＧＡＡＴＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＣＡＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＣＡＡＡＧＴＡＧＧＧＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＡＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＣＴＣＣＣＡＧＧＧＴＧＣＣＴＣＴＧＡＣＣＣＣＴＴＧＣＣＴＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＡＴＣＴＣＡＧＣＡＣＣＡＣＴＣＣＣＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＣＴＣＣＣＣＣＣＣＴＴＧＡＡＴＣＡＣＣＧＣＡＡＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＧＴＴＣＡＧＡＡＣＣＣＴＴＡＧＡＣＣＴＣＡＴＣＴＣＣＧＴＣＣＣＣＴＴＴＧＧＣＡＡＣＴＣＴＴＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＣＣＣＴＴＴＡＧ
ＰＰＩＡ標準
[00439]Ｇブロック配列（ＩＤＴ  ＤＮＡ）
ＧＧＣＴＡＧＣＣＴＣＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＧＴＧＣＣＧＴＴＴＴＧＣＡＧＡＣＧＣＣＡＣＣＧＣＣＧＡＧＧＡＡＡＡＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＧＣＣＡＴＧＧＴＣＡＡＣＣＣＣＡＣＣＧＴＧＴＴＣＴＴＣＧＡＣＡＴＴＧＣＣＧＴＣＧＡＣＧＧＣＧＡＧＣＣＣＴＴＧＧＧＣＣＧＣＧＴＣＴＣＣＴＴＴＧＡＧＣＴＧＴＴＴＧＣＡＧＡＣＡＡＧＧＴＣＣＣＡＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＡＡＴＴＴＴＣＧＴＧＣＴＣＴＧＡＧＣＡＣＴＧＧＡＧＡＧＡＡＡＧＧＡＴＴＴＧＧＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＣＡＧＡＡＴＴＡＴＴＣＣＡＧＧＧＴＴＴＡＴＧＴＧＴＣＡＧＧＧＴＧＧＴＧＡＣＴＴＣＡＣＡＣＧＣＣＡＴＡＡＴＧＧＣＡＣＴＧＧＴＧＧＣＡＡＧＴＣＣＡＴＣＴＡＴＧＧＧＧＡＧＡＡＡＴＴＴＧＡＡＧＡＴＧＡＧＡＡＣＴＴＣＡＴＣＣＴＡＡＡＧＣＡＴＡＣＧＧＧＴＣＣＴＧＧＣＡＴＣＴＴＧＴＣＣＡＴＧＧＣＡＡＡＴＧＣＴＧＧＡＣＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＴＧＧＴＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＣＣＣＴＴＴＡＧ
[00440]Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて、Ｇブロックを、ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ制限部位（太字）においてｐＣＩ−ｎｅｏ哺乳類発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入する。その後、標準的なｍｉｎｉｐｒｅｐ（Ａ２およびＢＣ）またはｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ）を用いて、プラスミドを精製する。
標準曲線の作成
[00441]最高標準液を作製するのに必要な保存プラスミドの希釈を、以下のウェブサイトで計算する。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／ｂｒａｎｄｓ／ｔｈｅｒｍｏ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｂｉｏｌｏｇｙ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｂｉｏｌｏｇｙ−ｌｅａｒｎｉｎｇ−ｃｅｎｔｅｒ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｂｉｏｌｏｇｙ−ｒｅｓｏｕｒｃｅ−ｌｉｂｒａｒｙ／ｔｈｅｒｍｏ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ−ｗｅｂ−ｔｏｏｌｓ／ｄｎａ−ｃｏｐｙ−ｎｕｍｂｅｒ−ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ．ｈｔｍｌ
[00442]２００００００００コピー／μＬの最高濃度をＴＥ緩衝液中で調製する。その後、同様にＴＥ中で、一連の１０倍希釈を行う。合計５μＬの各標準液をｑＰＣＲウェル中で使用して、以下の試料を生成する：１０９コピー、１０８コピー、１０７コピー、１０６コピー、１０５コピー、１０４コピー、１０３コピー、１０２コピー、１０１コピー、１００コピー。
細胞の生存能力および増殖
[00443]小分子スプライシングモジュレーターを、異なる細胞株を使用する用量応答アッセイにおいて試験した。最初に、細胞を９６ウェルのプラスチック製組織培養プレートにプレーティングした（ウェルあたり１００００細胞）。細胞を５００ｎＭのＳＭＳＭまたはビヒクル単独（ＤＭＳＯ）で４８時間処理した。処理後、細胞をＰＢＳで洗浄し、クリスタルバイオレット染色液で染色し、そのまま４８〜７２時間乾燥させた。乾燥後、クエン酸ナトリウム緩衝液を各ウェルに加え、そのまま室温で５分間インキュベートした。吸光度は、マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｒａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ）を用いて４５０ｎＭで測定した。各癌細胞株の相対的な細胞増殖を測定した。
【０５４８】
[00444]細胞の生存能力を測定するために、細胞を５×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルのプラスチック製組織培養プレートにプレーティングした。プレーティングの２４時間後、さまざまなＳＭＳＭで細胞を処理した。７２時間後、細胞培養培地を除去し、プレートを、０．５％クリスタルバイオレットおよび２５％メタノールを含有する溶液１００ｍＬ／ウェルで染色し、脱イオン水ですすぎ、一晩乾燥し、１００ｍＬのクエン酸緩衝液（５０％エタノール中の０．１Ｍクエン酸ナトリウム）に再懸濁して、プレーティング効率を評価した。５７０ｎｍで評価し、Ｖｍａｘ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＲｅａｄｅｒおよびＳｏｆｔｍａｘソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  ＣＡ）を用いて定量したクリスタルバイオレット染色の強度は、細胞数に正比例した。データをビヒクル処理細胞に対して正規化し、代表的な実験からの平均値±ＳＥとして提示した。有効であるＳＭＳＭを、さまざまな細胞株について決定した。
【０５４９】
[00445]小分子スプライシングモジュレーターを、Ａ６７３細胞を使用する用量応答アッセイにおいて試験した。最初に、Ａ６７３細胞を９６ウェルのプラスチック製組織培養プレートにプレーティングした（ウェルあたり１００００細胞）。細胞をビヒクル単独（ＤＭＳＯ）または漸増濃度のＳＭＳＭ化合物で７２時間処理した。処理後、クリスタルバイオレットアッセイを用いて細胞増殖を決定した。各濃度での相対的な細胞増殖を決定した。代表的結果を表６および図１−２３に示す。
【０５５０】
【表１９】
2021521200.tif 000133
【０５５１】
[00446]実施例Ｂ−１：リアルタイム定量ＰＣＲを用いたＦＯＸＭ１スプライスバリアントの発現レベルのモニタリング
[00447]ヒト線維芽細胞を、細胞培養インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度）中、９６ウェルプレート中で、ＧｌｕｔａＭＡＸおよび１０％  ＦＢＳを含む２００μＬのＤＭＥＭ中に１００００細胞／ウェルでプレーティングする。その後、細胞を、異なる濃度（０．１〜３００ｎＭ、それぞれ０．５％  ＤＭＳＯ中）の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物で、３連で２４時間処理する。ＲＮＡ抽出は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）のＡｍｂｉｏｎ（登録商標）  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴＴＭキットに記載されている指示に従って行う。ＲＮＡ試料を、さらなる分析まで−２０℃で凍結する。内部対照としてＧＡＰＤＨを用い、全長ＦＯＸＭ１（ＦＯＸＭ１＿ＦＬ）またはエキソンＶＩＩａを欠くＦＯＸＭ１（ＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａ）の相対的発現レベルを、一段階多重逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）を用いて測定する。ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦＡＭプローブをＦＯＸＭ１＿ＦＬまたはＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａ発現レベルの相対的定量に使用し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＶＩＣプローブをヒトＧＡＰＤＨレベルの相対的定量に使用する。増幅法の適合度は、定量ＰＣＲのためのΔΔＣｔ相対定量法を用いて決定する。
化合物は、全長ＦＯＸＭ１に対するＦＯＸＭ１の選択的スプライシングを誘導する
[00448]ＦＯＸＭ１のスプライシングに対する効果を調べるために、ヒト線維芽細胞を、用量応答において式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物で２４時間処理し、エキソンＶＩＩａを含む（ＦＯＸＭ１＿ＦＬ）または含まない（ＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａ）ｍＲＮＡの存在についてＲＴ−ｑＰＣＲにより分析する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物は、ＦＯＸＭ１＿ＦＬ  ｍＲＮＡの発現を増加させる。これに対応して、ＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａのｍＲＮＡは減少した。データは、本開示の化合物での処理によるＦＯＸＭ１＿ＦＬのアップレギュレーションがＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａのダウンレギュレーションと直接相関していることを実証しており、ＦＯＸＭ１の選択的スプライシングに対する化合物の効果を示している。得られたＦＯＸＭ１＿ΔＶＩＩａスプライスバリアントの濃度依存曲線をヒルの結合式に当てはめて、ＩＣ５０値を得る。これと合わせて、データは、ＦＯＸＭ１遺伝子におけるスプライシング修飾活性を明確に示している。このことは、化合物での処理により生じるＦＯＸＭ１＿ＦＬバリアントが機能的
に不活性であり、したがって機能性ＦＯＸＭ１の増殖誘発作用(pro-proliferating effect)に拮抗するため、細胞サイクルの抑止およびアポトーシスの誘発をもたらすことができる（Ｈ．  Ｙｅ，  Ｔ．Ｆ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｕ．  Ｓａｍａｄａｎｉ，  Ｌ．  Ｌｉｍ，  Ｓ．  Ｒｕｂｉｏ，  Ｄ．Ｇ．  Ｏｖｅｒｄｉｅｒ，  Ｋ．Ａ．  Ｒｏｅｂｕｃｋ，  Ｒ．Ｈ．  Ｃｏｓｔａ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １７  （１９９７）  １６２６−１６４１）。
【０５５２】
[00449]本明細書中に記載される実施例および態様は、例示の目的のために提示されているに過ぎず、当業者によって示唆されるさまざまな修正または変更は、本出願の精神および範囲、ならびに添付する特許請求の範囲内に包含されるべきである。
【図１】
2021521200.tif 000180
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
2021521200.tif 000202
【国際調査報告】
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2021521200.tif 000204
2021521200.tif 000205
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