(57)【要約】  本発明は、特にＣＮＳ若しくは脳転移又は軟膜転移が、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者に存在する場合、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び／又は軟膜転移の治療又は予防に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩、好ましくはそのメシル酸塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における転移の治療又は予防に使用するための、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩である化合物であって、前記転移は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択され、任意選択で、前記転移は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、特にＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣなどの一次病変の結果である、化合物。
【請求項２】
ナザルチニブは、そのメシル酸塩の形態である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記患者は、局所進行性又は転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者である、請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ活性化変異を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ活性化変異は、Ｌ８５８Ｒ変異である、請求項４に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲ活性化変異は、ｅｘ１９ｄｅｌ変異である、請求項４又は５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記患者は、進行して脳転移、ＣＮＳ転移及び／又は軟膜転移を発症しているＮＳＣＬＣ患者である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＰＦＳに対して改善される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記患者の全生存期間（ＯＳ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＳに対して改善される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記患者の全奏効率（ＯＲＲ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＲＲに対して改善される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
ＣＮＳ又は脳における無増悪期間（ＴＰＰ）は、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はオシメルチニブ投与／処置によるＣＮＳ又は脳におけるＴＰＰと比較して増加する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
ＣＮＳ又は脳ＯＲＲは、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はオシメルチニブ処置によるＣＮＳ  ＯＲＲと比較して増加する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ＣＮＳ又は脳奏効期間（ＤｏＲ）は、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はオシメルチニブ処置によるＣＮＳ又は脳ＤｏＲと比較して増加する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ナザルチニブは、単剤療法として使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の第１選択治療において、脳転移を含む中枢神経系（ＣＮＳ）転移の治療又は予防に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩であって、前記癌は、ＥＧＦＲ変異（例えば、エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有する、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
単剤療法（ＮＳＣＬＣの治療のための単剤）又はＮＳＣＬＣの治療のための併用療法の一部として使用される、請求項１５に記載の使用のためのナザルチニブ。
【請求項１７】
約５０〜約２００ｍｇの範囲から選択される（例えば、約１５０ｍｇの）合計用量で毎日投与され、好ましくは１日１回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のためのナザルチニブ。
【請求項１８】
ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有すると事前に判定された患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を選択的に投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、
（ａ）前記患者がエキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有することを判定するか又は判定しているステップと；
（ｂ）前記患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、患者を、前記患者がエキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有すると事前に判定されたことに基づいて治療のために選択するステップと、前記患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップとを含む方法。
【請求項２１】
前記患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択される転移を有する患者である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療有効量は、約５０〜約２００ｍｇの範囲から選択され（例えば、約１５０ｍｇであり）、好ましくは１日１回投与される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
患者における転移の治療又は予防に使用するための、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩である化合物であって、前記転移は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択され、任意選択で、前記転移は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの一次病変の結果であり、特に、前記患者は、ＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣを有すると事前に判定されている、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択される転移の治療又は予防に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩、好ましくはそのメシル酸塩を提供する。特に、本発明は、これらの使用であって、転移は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、特にＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣなどの一次病変の結果である、これらの使用を提供する。本発明は、局所進行性又は進行性ＮＳＣＬＣを含む、ＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣに罹患した患者の第１選択治療に特に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、世界的に最も一般的であり且つ致死性の高い癌であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が肺癌患者の約８５％を占める。欧米諸国では、１０〜１５％の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者が腫瘍に上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を発現し、アジア諸国では３０〜４０％もの高い比率が報告されている。主要な発癌性ＥＧＦＲ変異（Ｌ８５８Ｒ及びｅｘ１９ｄｅｌ）は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの約８５％を占める。
【０００３】
ＥＧＦＲ変異陽性患者は、第１選択治療としてＥＦＧＲ阻害剤が投与される。しかし、ほとんどの患者は、概して１０〜１４ヶ月以内に獲得耐性を形成する。エルロチニブ、ゲフィチニブ及びイコチニブなどの第１世代の可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（第１世代ＴＫＩとも呼ばれる）で処置された一次ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者の最大５０％に二次「ゲートキーパ」Ｔ７９０Ｍ突然変異が発生する。
【０００４】
この耐性の機構を解消するために、第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（アファチニブ及びダコミチニブなど）が開発されている。これらは、ＥＧＦＲ  ＡＴＰ部位でシステイン７９７に共有結合する不可逆的薬剤である。第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、前臨床モデルにおいて、活性化［Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ］及び獲得Ｔ７９０Ｍ変異の両方に効力を有する。しかしながら、それらの臨床的有効性は、場合により付随して起こる野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲ阻害に起因する重度の有害作用のため、制限されることが証明されている。第２世代阻害剤に対する耐性もまもなく形成され、第１及び第２世代ＴＫＩを受けるほぼ全ての患者は、約９〜１３ヶ月後に第１又は第２世代ＴＫＩのいずれに対しても耐性となる。
【０００５】
これにより、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、例えばナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ロシレチニブ、ＡＳＰ８２７３及びオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））が開発されるに到った。第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＷＴ  ＥＧＦＲを残し、且つ活性化ＥＧＦＲ変異［Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ］及び獲得Ｔ７９０Ｍ変異について比較的同等の阻害効力を有する。オシメルチニブは、疾患がＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法中又は療法後に進行した進行性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋  ＮＳＣＬＣを有する患者の治療のために米国で近年承認された。オシメルチニブは、ある程度の野生型ＥＧＦＲ阻害を示す。
【０００６】
ＥＧＦＲ変異腫瘍を有する患者は、二次脳転移の成長のため、ＴＫＩ治療中に進行することが多い（Ｐｏｒｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１１；３７：６２４−３１）。加えて、ＣＮＳ転移及び脳転移は、進行性ＮＳＣＬＣの患者に共通している。ＮＳＣＬＣを有する患者の３０％超は、同時性又は異時性脳転移の成長のため、確立されたＥＧＦＲ−ＴＫＩによる処置中に疾患の進行を経験する（Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．２０１６，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１６，２２（２０）：５１３０−５１４０）。さらに、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者には、経時的に脳転移発生率の累増がみられる（Ｒａｎｇａｃｈａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５；８８：１０８−１１）。ＮＳＣＬＣからのＣＮＳ転移及び脳転移のための治療としては、外科的切除、定位放射線手術及び全脳放射線治療（ＷＲＢＴ）が挙げられる。多くの患者は、脳病変進行ではなく全身転移により死亡するが、クオリティオブライフは、直接及び認知機能を低下させる全脳放射線治療（ＷＢＲＴ）による両方でかなり悪化する（Ｌｉ  ａｔ  ａｌ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ  ２００８；７１：６４−７０）。従って、ベースライン脳転移患者を含め、ＥＧＦＲ−変異ＮＳＣＬＣを有する患者に有効且つ持続的な応答をもたらすと同時に、中枢神経系の悪性腫瘍及び脳病変の両方に対して効力が改善された新規のＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）が臨床的に必要とされている。ＮＳＣＬＣに罹患している患者、特に脳転移を発症するリスクがある患者に良好なクオリティオブライフを提供することも求められる。
【０００７】
ナザルチニブは、以下の式Ｉ
【化１】
2021521220.tif 000002
の化合物であり、これは、化学名：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドを有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ナザルチニブは、前臨床モデルにおける脳へのその分布が最小であったにもかかわらず、ＮＳＣＬＣを有する患者の処置に際して良好な脳透過と共に臨床有効性を示したことが明らかにされている。そのため、ナザルチニブで処置された患者は、安定した病態を達成すると共に、エルロチニブ又はゲフィチニブなどの標準治療薬で処置した場合よりも進行が緩徐になり得る。従って、ナザルチニブは、ＮＳＣＬＣに罹患した患者に関する臨床的有益性を有し得る。本発明は、ＮＳＣＬＣ、例えば局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者のための改善された治療法を提供し、患者は、治療未経験者又はそれ以外であり得、その腫瘍は、ＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する。本治療法は、ＮＳＣＬＣに罹患した患者における中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移の予防にも有用であり得る。
【０００９】
従って、本発明は、以下を提供する：
−  ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有すると事前に判定された患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を選択的に投与するステップを含む方法；
−  ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、（ａ）患者がエキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有することを判定するか又は判定しているステップと；（ｂ）前記患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップとを含む方法；
−  ＮＳＣＬＣを有する患者を治療する方法であって、患者を、患者がエキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異を有すると事前に判定されたことに基づいて治療のために選択するステップと、前記患者に治療有効量のナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与するステップとを含む方法。
【００１０】
患者は、ＮＳＣＬＣを有する患者であり、その癌は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択される転移に進行している。転移は、好ましくは、脳転移である。
【００１１】
従って、本発明は、ＣＮＳ転移、脳転移及び／又は軟膜転移の治療又は予防に使用するための、ナザルチニブ若しくはその薬学的に許容される塩、好ましくはそのメシル酸塩又はそうした化合物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、ＣＮＳ、脳転移又は軟膜転移は、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣに罹患した患者に存在する。好ましい実施形態では、患者は、転移性ＮＳＣＬＣを有し、任意選択で、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異）を有する。こうした患者は、ＣＮＳ転移、脳転移及び／又は軟膜転移に進行している可能性もある。
【００１２】
本発明は、患者における転移の治療又は予防に使用するための、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供し、ここで、転移は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択され、任意選択で、転移は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの一次病変の結果であり、特に、患者は、ＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣを有すると事前に判定されている。
【００１３】
本発明は、ＮＳＣＬＣの治療又は予防に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、患者は、転移に罹患しており、その転移は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移から選択され、患者は、ＥＧＦＲ変異（エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換）を有するＮＳＣＬＣを有すると事前に判定されている。
【００１４】
本発明は、患者におけるＥＧＦＲ活性化変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有するＮＳＣＬＣ、任意選択で局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣの治療に使用するための、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩、好ましくはメシル酸塩を提供し、ここで、
（ａ）患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＰＦＳに対して改善されるか；又は
（ｂ）患者の全生存期間（ＯＳ）は、例えば、エルロチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＳに対して改善されるか；又は
（ｃ）患者の全奏効率（ＯＲＲ）は、例えば、エルロチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＲＲに対して改善されるか；又は
（ｄ）ＣＮＳ又は脳における無増悪期間（ＴＰＳ）は、増加するか；又は
（ｅ）ＣＮＳ  ＯＲＲ又は脳ＯＲＲは、増加するか；又は
（ｆ）ＣＮＳ奏効期間（ＤｏＲ）又は脳ＤｏＲは、増加し；
（ａ）〜（ｆ）の特徴の任意の組み合わせを含む。
【００１５】
本明細書に開示する通り、ナザルチニブは、前述した効果（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される治療効果及びそれらの任意の組み合わせを提供し得る。
【００１６】
１つの好ましい実施形態では、ナザルチニブは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療のための単剤療法として使用される。別の好ましい実施形態では、ナザルチニブは、例えば、脳転移を有する患者を含む、進行性ＥＦＧＲ変異ＮＳＣＬＣを有する治療未経験患者のための、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療のための併用療法の一部として使用される。
【００１７】
特に、単剤としてのナザルチニブは、
・ＮＳＣＬＣに罹患した患者、例えばＥＧＦＲ活性化変異を有する治療未経験の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者に対する長期にわたる利益の提供；
・ベースライン時にＣＮＳ疾患又は脳病変を有する患者について、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより決定される通り、ＣＮＳ又は脳における無増悪期間、ＣＮＳ又は脳におけるＯＲＲ及びＣＮＳ又は脳におけるＤｏＲの増加の提供；
・特にエルロチニブ又はゲフィチニブと比較した、患者の疾患関連症状を含む患者報告アウトカム（ＰＲＯ）及び健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）の改善、例えばエルロチニブ又はゲフィチニブと比較した安全性及び耐容性プロフィールの改善；又は
前述した利益の任意の組み合わせ
において有用であり得る。
【００１８】
別の実施形態では、ナザルチニブは、別の抗腫瘍薬と組み合わせて使用される。
【００１９】
従って、本発明の目的は、癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、より具体的にはＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を改善するための治療法を提供することである。とりわけ、本発明の目標は、ＣＮＳ転移、特に脳転移の発生又は進行を予防するか又は遅延させる安全且つ耐容性の治療である。ナザルチニブは、本明細書に記載されるように、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において安全プロフィールが許容可能であると共に耐容性であることが判明し、ベースライン時にＣＮＳ疾患を有する患者について、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより決定される通り、ＣＮＳでの無増悪期間、ＣＮＳ又は脳における脳ＯＲＲ及びＣＮＳ又は脳におけるＤｏＲを増加させた。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】第Ｉ相試験デザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一態様では、本発明は、ＣＮＳ転移、脳転移及び軟膜転移から選択される転移の治療又は予防に使用するための、ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
一実施形態では、ナザルチニブは、そのメシル酸塩形態である。
【００２３】
好ましい実施形態では、ＣＮＳ又は軟膜転移は、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者に存在する。
【００２４】
一実施形態では、腫瘍は、ＥＧＦＲ活性化変異、好ましくはＬ８５８Ｒ変異及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ変異を有する。
【００２５】
一実施形態では、患者は、進行してＣＮＳ転移及び／又は軟膜転移を発症しているＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣ患者である。
【００２６】
別の態様では、本発明は、患者におけるＥＧＦＲ活性化変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ変異及又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有するＮＳＣＬＣ、任意選択で局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣの治療に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩、好ましくはそのメシル酸塩を提供し、ここで、
（ａ）患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＰＦＳに対して改善される。ＰＦＳは、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）に従い、中央盲検独立判定委員会（ＢＩＲＣ）を使用して測定することができるか、
（ｂ）患者の全生存期間（ＯＳ）は、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＳに対して改善されるか、又は例えばエルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＰＦＳと同等であるか、又は
（ｃ）患者の全奏効率（ＯＲＲ、中央ＢＲＩＣにより測定）は、エルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＲＲに対して改善されるか、又はエルロチニブ又はゲフィチニブによる処置後に得られるＯＲＲと同等であるか、又は
（ｄ）中枢神経系（ＣＮＳ）における無増悪期間は、（例えば、標準治療薬、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はオシメルチニブによる処置後と比較して）増加するか、又は
（ｅ）例えば、改訂ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、ベースライン評価時、脳に測定可能な疾患を有する脳転移を有する患者において、ＣＮＳ  ＯＲＲは、増加する（ＣＮＳ  ＯＲＲは、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより測定され得る）か、又は
（ｆ）ＣＮＳ奏効期間（ＤｏＲ）は、増加する（例えば、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより；例えば、改訂ＲＥＣＩＳＴ  １．１により、ベースライン時に脳に測定可能な疾患を有する脳転移を有する患者のＣＮＳ  ＤｏＲ）。
【００２７】
本明細書に開示されるように、単剤としてのナザルチニブは、上述の効果（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される治療利益及びそれらの任意の組み合わせを提供し得る。加えて、ナザルチニブは、ゲフィチニブ、エルロチニブ又はオシメルチニブ処置による治療と比較して副作用がより少ない改善された治療オプションを提供し得る。
【００２８】
一実施形態では、ナザルチニブは、単剤療法として使用される。別の実施形態では、ナザルチニブは、別の抗腫瘍薬と組み合わせて使用される。
【００２９】
ナザルチニブ
ナザルチニブ及び薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに記載されている。
【００３０】
ナザルチニブは、コード名「ＥＧＦ８１６」によっても知られている。本明細書で使用されるように、「ナザルチニブ」又は「ＥＧＦ８１６」という用語は、別に記載されているか又は文脈から明らかに矛盾しない限り、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を指す。
【００３１】
ナザルチニブは、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲを温存しながら、活性化及び獲得耐性変異体（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ及びＴ７９０Ｍ）を選択的に阻害する、皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の標的化共有結合不可逆的阻害剤である（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２０１４  ７４；１７３４）。ナザルチニブは、臨床的に関連する有効濃度において、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害を示すことなくＥＧＦＲ変異（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ及びＴ７９０Ｍ）癌モデル（インビトロ及びインビボ）に有意な効果を呈示した。複数の異種移植モデルに用量依存性抗腫瘍効果が認められ、ナザルチニブは、耐容性が良好であり、有効用量で体重の減少が観察されなかった。
【００３２】
ナザルチニブは、Ｔ７９０Ｍを有する進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患した患者の臨床試験において持続的な抗腫瘍活性を示すことが判明した（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４，ｎｏ．１５＿ｓｕｐｐｌ（Ｍａｙ  ２０１６））。
【００３３】
ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに記載されており、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、カプセル又は錠剤の形態で経口医薬組成物として投与され得る。ナザルチニブの薬学的に許容される塩は、そのメシル酸塩及び塩酸塩を含む。好ましくは、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。
【００３４】
ナザルチニブは、治療未経験の患者、即ち以前にＮＳＣＬＣ、例えば進行性ＮＳＣＬＣのためのいずれの治療も受けていない患者に特に有用であり得ると考えられる。「治療未経験の」患者は、化学療法、生物学的療法、免疫療法又は任意の治験中の治療を含め、高度なセッティングでの任意の全身抗腫瘍療法によるいずれの治療も未経験の患者を含む。この用語は、事前にネオアジュバント又はアジュバント全身療法を受け、ネオアジュバント又はアジュバント全身療法の終了から１２ヶ月を超えた後のいずれか遅い時点で再発が発生した患者も表す。これらの患者は、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ未経験の患者も含むことが考慮される。
【００３５】
従って、本発明は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ（例えば、エキソン１９欠失又はＬ８５８Ｒ変異ＮＳＣＬＣ）を含む非小細胞肺癌の第１選択治療に使用するための、本明細書に記載される化合物及び組成物も提供する。
【００３６】
本発明は、非小細胞肺癌の第１選択治療のための薬剤の製造のためのナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【００３７】
本明細書に提供される使用、医薬組成物及び治療レジメンから利益を受ける可能性がある患者には、前処置された患者、例えば第１世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ及び／又は第２世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる事前の処置を受けた患者も含まれる。
【００３８】
本発明から利益を受け得る患者には、ＨＢＶ及びＨＣＶ感染についてプレスクリーニングを受け、そうした感染がないことが判明した患者又は抗ウイルス剤処置による同時治療を処方された患者も含まれる。例えば、ＨＢｓＡｇ陽性又はＨＢＶ−ＤＮＡ陽性のいずれかである患者は、ナザルチニブの初回投与の少なくとも１週間前に抗ウイルス療法（例えば、エンテカビル又はテノホビル）を受け、ナザルチニブの最後の投与から少なくとも４週間抗ウイルス療法を継続し得る。
【００３９】
腫瘍量（「腫瘍負荷」とも呼ばれる）は、癌細胞の数、腫瘍のサイズ又は身体内の癌の量を指す。癌に罹患した対象は、１つ又は複数の薬剤による治療中に進行しているか、それに対してもはや応答しないか、又は患者が罹患している癌が進行した、即ち腫瘍量が増大したとき、１つ又は複数の薬剤に不耐容性であると定義される。こうしたＮＳＣＬＣ又は腫瘍などの癌の進行は、新たな腫瘍の検出、又は転移の検出、又は腫瘍収縮の停止によって呈示され得る。癌の進行及び腫瘍量増加又は減少の評価は、当業者に周知の方法によりモニターすることができる。例えば、進行は、癌の視覚検査、例えばＸ線、ＣＴスキャン若しくはＭＲＩを用いて又は腫瘍バイオマーカ検出によりモニターすることができる。癌の増殖増大は、癌の進行を示し得る。腫瘍量の評価は、ベースラインからの標的病変の直径和の変化率により決定することができる。腫瘍量の減少又は増加を測定する腫瘍量評価は、通常、様々な間隔、例えば少なくとも１、２、３ヶ月、好ましくは１ヶ月の間隔をあけて行われる連続的評価で実施され得る。
【００４０】
腫瘍評価及び腫瘍量の評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０００），Ｎｅｗ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｖｏｌ．９２；２０５−１６及び改訂ＲＥＣＩＳＴガイドライン（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ；４５：２２８−２４７に基づいて実施することができる。
【００４１】
本明細書に開示される医薬組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に特に有用である。ＮＳＣＬＣの最も一般的なタイプは、扁平上皮癌、大細胞癌及び肺腺癌である。ＮＳＣＬＣのあまり一般的ではないタイプとしては、多形性、カルチノイド腫瘍、唾液腺肉腫及び分類不能肉腫が挙げられる。ＮＳＣＬＣ、特に肺腺癌は、ＥＧＦＲの異常な活性化、とりわけＥＧＦＲの増幅又はＥＧＦＲの体細胞変異を特徴とし得る。
【００４２】
このように、治療しようとする肺癌は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを含む。ナザルチニブ又はナザルチニブ若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に有用であり得る。進行性ＮＳＣＬＣは、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣのいずれかを有する患者を指す。局所進行性ＮＳＣＬＣは、手術を含む根治的集学的療法に適さないステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣを指す。転移性ＮＳＣＬＣは、ステージＩＶのＮＳＣＬＣを指す。
【００４３】
ＥＧＦＲ変異状態は、当技術分野で入手可能なテスト、例えばＱＩＡＧＥＮ  ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＥＧＦＲテスト又は他のＦＤＡ承認テストにより決定することができる。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ  ＥＧＦＲ  ＲＧＱ  ＰＣＲキットは、ＥＧＦＲ癌遺伝子中の特定の変異を検出するためのＦＤＡ承認の定性的リアルタイムＰＣＲアッセイである。ＥＧＦＲ変異のエビデンスは、既存のローカルデータ及び腫瘍サンプルの検査から取得することができる。ＥＧＦＲ変異状態は、任意の入手可能な腫瘍組織から決定され得る。
【００４４】
ナザルチニブは、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ突然変異、ＥＧＦＲエキソン１９欠失又はその両方を有するＮＳＣＬＣを治療する上で特に有用であり得る。治療しようとするＮＳＣＬＣは、さらなるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異も含み得、これは、デノボ変異又は後天性変異のいずれでもあり得る。
【００４５】
一実施形態では、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は、デノボ変異である。本明細書では、「デノボ変異」という用語は、ＥＧＦＲ阻害剤による任意の処置の開始前にヒトにおいて検出可能であるか又は検出される遺伝子中の改変を指す。デノボ変異は、通常、遺伝物質のコピー工程中のエラー又は細胞分裂中のエラーによって起こった変異であり、例えば、デノボ突然変異は、一方の親の生殖細胞（卵若しくは精子）若しくは受精卵自体の変異又は体細胞に生じる変異から起こり得る。
【００４６】
「デノボ」Ｔ７９０Ｍ変異は、ＥＧＦＲを阻害することがわかっているいずれの治療法による処置も以前に受けたことがないＮＳＣＬＣ患者におけるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異の存在として定義される。
【００４７】
別の態様では、本発明は、ナザルチニブと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、一般に、当業者に周知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい）、安全な（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、香味料、染料、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）及びそれらの組み合わせとして認識されるものを含む。いずれかの通常の担体がナザルチニブと不適合である場合を除いて、医薬組成物又は医薬品におけるその使用が考慮される。
【００４９】
ナザルチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の例は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに記載されている。
【００５０】
投薬
本明細書で引用される投薬又は用量は、他に明確に記述されない限り、製剤中に存在するナザルチニブの量を指し、これは、遊離塩基として計算される。
【００５１】
ナザルチニブが単剤療法として又は併用療法の一部として投与される場合、ナザルチニブの用量は、約５０〜約２００ｍｇの範囲、より好ましくは約５０〜約１５０ｍｇの範囲から選択され得る。ナザルチニブは、約２５、約５０、約７５、約１００又は約１５０ｍｇで１日１回投与され得る。従って、ナザルチニブは、約５０、約７５、約１００又は約１５０ｍｇの用量で１日１回；より好ましくは約５０、約７５又は約１００ｍｇで１日１回投与され得る。約５０、約７５又は約１００ｍｇの用量は、効果を失うことなく良好な耐容性を示し得る。好ましい実施形態では、ナザルチニブは、約１００ｍｇ又は約１５０ｍｇの用量で１日１回投与され得る。１日に約１５０ｍｇ以下の用量であれば、肝炎再燃が起こらないと予想されている。
【００５２】
治療薬又はその治療薬の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書において、治療薬で処置される癌のベースラインで臨床的に観察可能な徴候及び症状に対して観察可能な改善をもたらすのに十分な量を指す。
【００５３】
安定した疾患応答の達成の判定は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）又はＷＨＯ基準を使用することにより決定することができる。安定（ＳＤ）奏効は、処置を開始してからの標的病変の最小の最長径和（ＬＤ）を参照として、標的病変が、部分奏効（ＰＲ）とみなすのに十分な収縮又は進行（ＰＤ）とみなすのに十分な増大のいずれも示さない奏効として定義され得る。他の奏効基準は、以下のように定義され得る。
・完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失
・部分奏効（ＰＲ）：ベースラインＬＤ和を参照として、標的病変のＬＤ和の少なくとも３０％の減少。
・進行（ＰＤ）：処置を開始してから記録された最小ＬＤ和を参照として、標的病変のＬＤ和の少なくとも２０％の増加又は１つ若しくは複数の新たな病変の出現。
【００５４】
従って、単剤療法又は併用療法としてＥＧＦＲ阻害剤が投与される治療期間は、当業者によって容易に測定することができる。治療期間は、１４日、２８日又は３５日の１、２、３、４、５、６以上のサイクル、好ましくは２又は３サイクルから構成され得る。サイクルは、好ましくは、２１日又は２８日サイクルである。
【００５５】
定義
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ生物学的又はそれ以外にも概して不適切でない塩を指す。化合物は、アミノ基の存在によって酸付加塩を形成することができる。
【００５６】
「１つ（ａ）」、及び「１つ（ａｎ）」、及び「その」並びに本発明の記述に関連して（特に以下の請求項に関連して）同様の指示語は、本明細書に別に示されるか又は文脈から明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈すべきである。化合物、塩などに複数形が用いられている場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解釈される。
【００５７】
「約」という用語は、所与の値の統計的に許容される変動を指し、典型的には＋／−５％又は１０％である。これに対し、用語「約」を伴わずに数値が引用される場合、この数値は、当技術分野で統計的に許容されるその数値の変動を含むことが理解されるであろう。
【００５８】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、対象の少なくとも１つの症状を軽減、縮小若しくは緩和するか、又は疾患進行の遅延に影響を与える処置を指すと定義される。例えば、治療は、疾患の１つ若しくは複数の症状の減少又は癌などの疾患の完全な根絶であり得る。本発明の意味では、「治療する」、「治療」及び「改善された治療」という用語は、特にゲフィチニブ及び／又はエルロチニブによる治療と比較してＰＦＳの改善、ＯＳ、ＯＲＲの改善、ＣＮＳ又は脳における無増悪期間の増加、ＣＮＳ又は脳におけるＯＲＲ及び／又はＤｏＲの増加の１つ又は複数も意味する。
【００５９】
本明細書で使用される「対象」又は「患者」という用語は、癌、好ましくは肺癌、例えばＮＳＣＬＣ、とりわけＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣに罹患しているヒトを指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、患者に関して「選択する」、「選択すること」及び「選択された」は、所定の基準を有する特定の患者に基づいて（それに起因して）、より大きい患者の群から特定の患者が特に選択されることを意味するために使用される。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有する患者に処置を提供することを指し、この場合、その患者は、所定の基準を有する特定の患者に基づいて、より大きい患者の群から特に選択される。同様に、「選択的に投与する」は、所定の基準を有する特定の患者に基づいて（それに起因して）、より大きい患者の群から特に選択された患者に薬剤を投与することを指す。選択する、選択的に治療する及び選択的に投与するとは、患者がより大きい群に属していることのみに基づいて標準治療レジメンを提供するのではなく、患者が、患者の個人的な病歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物剤による以前の治療）、生物学（例えば、具体的な遺伝子マーカ）及び／又は徴候（例えば、特定の診断基準を満たしていない）に基づいて個人化治療を提供されることを意味する。本明細書で使用される治療方法に関して、選択することは、特定の基準を有する患者の偶然の治療を指すのではなく、特定の基準を有する患者に基づいて、患者に治療を実施するための意図的な選択を指す。従って、選択的治療／投与は、患者の個人的病歴、疾患の徴候及び／又は生物学とは関係なく、特定の疾患を有する全ての患者に特定の薬剤を送達する標準治療／投与と異なる。
【００６１】
「判定する」という用語は、患者からの生体サンプル（例えば、腫瘍転移からのサンプル）中の所与のマーカ、例えばバイオマーカ又は遺伝子変異、例えばＴ７９０Ｍ、エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異の存在（又は非存在）を明らかにするためにテスト、処置、実験、アッセイ、解析などを実施する行為を指す。
【００６２】
「判定した」という語句は、第三者（例えば、研究室、病院、看護師、医師）に、患者からの生体サンプル（例えば、腫瘍転移からのサンプル）中の所与のマーカ、例えばバイオマーカ又は遺伝子変異、例えばＴ７９０Ｍ、エキソン１９欠失又はエキソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換ＥＧＦＲ変異の存在（又は非存在）を明らかにするテスト、処置、実験、アッセイ、解析などを実施するか又は結果を提供することを要請する行為を指す。
【００６３】
「事前に判定された」という語句は、何らかの関係者（第三者又はその他）により過去に既に識別された所与の患者の状態（例えば、遺伝子状態、患者の特徴、バイオマーカなど）を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「単剤療法」という用語は、疾患又は状態を治療するための単剤としてのナザルチニブ（遊離塩基として又はその薬学的に許容される塩として）の使用を指す。従って、本明細書で使用される「単剤療法」という用語は、ナザルチニブと別の治療薬との併用を含まない。
【００６５】
「併用療法」又は「組み合わせ」などの用語は、治療法又は治療薬を物理的に混合するか、又は同時に投与すること及び／又は同時送達のために製剤化しなければならないことを意味しないが、これらの送達方法は、本明細書に記載の範囲に含まれる。これらの組み合わせに含まれる治療薬は、１つ又は複数の他の別の治療法又は治療薬と同時、その前又はその後に投与することができる。治療薬又は治療プロトコルは、任意の順で投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与されることになる。さらに、この組み合わせに使用される追加治療薬は、単一の組成物中に一緒に投与され得るか、又は別の組成物中に個別に投与され得ることも理解されるであろう。一般に、組み合わせて使用される追加治療薬は、個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが求められる。一部の実施形態では、組み合わせに使用されるレベルは、単剤治療薬として使用されるものより低くなるであろう。
【００６６】
ＰＦＳは、ランダム化の日から、最初に記録された進行又はあらゆる原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義される。ＰＦＳは、通常、ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従い、局所視点から評価される。
【００６７】
局所視点によるＰＦＳは、主要有効性解析と同じ解析慣習により、層別コックス（Ｃｏｘ）モデルを用いて解析することができる。ＰＦＳ分布は、通常、カプラン・マイヤー法を用いて推定し、各処置群について、カプラン・マイヤー曲線、中央値及び中央値の９５％信頼区間を表示することができる。ＰＦＳについてのハザード比は、層別コックスモデルを用い、その９５％信頼区間に沿って計算することができる。ＰＦＳの局所及び中央ＢＩＣＲ評価中の一致解析は、処置群別に表示され得る。
【００６８】
エルロチニブ、ゲフィチニブ又はオシメルチニブによる処置後に得られるＰＦＳは、それぞれ９〜１０ヶ月、例えば９．７、９．５ヶ月及び１０．２ヶ月となり得る。
【００６９】
ＯＲＲは、中央ＢＩＲＣ判定により且つＲＥＣＩＳＴ  １．１に従い、ＣＲ（完全奏効）又はＰＲ（部分奏効）のＢＯＲ（最良全奏効）を有する患者の割合として定義される。ＯＲＲは、ＦＡＳに基づいて且つＩＴＴ（治療企図）原則に従って計算する。
【００７０】
各患者のＢＯＲは、以下の規則に従い、一連の全（病変）奏効から決定される：
・ＣＲ＝進行前に少なくとも４週間の間隔で少なくとも２回のＣＲの決定。
・ＰＲ＝進行前に少なくとも４週間の間隔で少なくとも２回のＰＲ（又はより良い）決定（且つＣＲの条件を満たさない）。
・ＳＤ＝ランダム化から＞６週間後の少なくとも１回のＳＤ（又はより良い）評価（且つＣＲ又はＰＲの条件を満たさない）。
・ＰＤ＝ランダム化から≦１２週間後の進行（且つＣＲ、ＰＲ又はＳＤの条件を満たさない）。ＯＲＲ及びその９５％信頼区間は、処置群別に表示することができる。
【００７１】
確証解析として、治験責任医師の評価を用いて上記の解析を実施し得る。ＢＯＲの局所及び中央ＢＩＣＲ評価間の一致解析は、処置群別に表示され得る。
【００７２】
ＣＮＳ  ＯＲＲ又は脳ＯＲＲは、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央神経放射線科医ＢＩＲＣによりベースラインで脳に測定可能な疾患を有する患者にのみ適用される。ＣＮＳ  ＯＲＲ又は脳ＯＲＲは、脳におけるＣＲ又はＰＲの最良全奏効を有する患者の割合として定義される。
【００７３】
ＤＣＲ（病勢コントロール率）は、ＣＲ、ＰＲ又はＳＤの確定された最良全奏効（ＢＯＲ）を有する患者の割合として定義される。ＣＲ、ＰＲ及びＳＤは、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央ＢＩＲＣ判定により定義される。ＤＣＲは、ＦＡＳに基づいて且つＩＴＴ原則に従って計算することができる。ＤＣＲ及びその９５％信頼区間は、処置群別に表示され得る。
【００７４】
確証解析として、治験責任医師の評価を用いて上記の解析を実施し得る。
【００７５】
ＴＴＲ（奏効までの期間）は、ランダム化の日から、最初に記録された奏効（その後、確定しなければならないＣＲ又はＰＲ）までの期間として定義される。ＣＲ及びＰＲは、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央ＢＩＲＣ判定の通り、腫瘍効果データに基づいている。ＦＡＳ（最大の解析対象集団）中の全患者をＴＴＲ計算に算入する。確定されたＣＲ又はＰＲのない患者については、ＰＦＳ事象（即ち疾患進行又はあらゆる原因による死亡）を有する患者の試験最大追跡期間（即ちＬＰＬＶ−ＦＰＦＶ）又はＰＦＳ事象のない患者の最後の適切な腫瘍評価の日に打ち切られることになる。ＴＴＲは、処置群別に列挙し、まとめることができる。ＴＴＲ分布は、カプラン・マイヤー法を用いて推定される。中央値及び中央値の９５％信頼区間は、各処置群について表示することができる。
【００７６】
無増悪期間（ＴＴＰ）は、ランダム化／処置開始の日から、最初に記録された進行又は原因となる癌による死亡として定義される事象の日までの期間である。患者に事象がなかった場合、無増悪期間は、最後の適切な腫瘍評価の日に打ち切られる。ＣＮＳ又は脳における無増悪期間は、ランダム化の日から、ベースラインで脳に少なくとも１つの測定不能な及び／又は測定可能な疾患を有するＦＡＳ患者について、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従い、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより評価される通り、最初に記録された脳転移の進行の日までの期間として定義される。
【００７７】
ＣＮＳ又は脳における無増悪期間、ＣＮＳ  ＯＲＲ、脳ＯＲＲ、脳ＤｏＲ及びＣＮＳ  ＤｏＲの解析は、ＰＦＳ、ＯＲＲ及びＤｏＲについてそれぞれ上述したのと同じ方法で実施する。層別化は、ランダム化層別因子、即ち人種（アジア系対非アジア系）及びＥＧＦＲ活性化変異型（Ｌ８５８Ｒ対ｅｘ１９ｄｅｌ）に基づき得る。
【００７８】
ＤｏＲ（奏効期間）は、その最良全奏効が、中央ＢＩＲＣ判定による腫瘍効果データに基づき、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従うＣＲ又はＰＲである患者にのみ適用される。開始日は、最初に記録された奏効（ＣＲ又はＰＲ）の日であり、終了日は、最初に記録された進行又は原因となる癌による死亡のいずれか早い方の日として定義される。進行又は原因となる癌による死亡なしに継続する患者は、その最後の適切な腫瘍評価の日に打ち切られる。ＤｏＲは、ＣＲ又はＰＲの確定されたＢＯＲを有するＦＡＳ中の全患者について処置群別に列挙し、まとめることができる。
【００７９】
ＤｏＲ分布は、カプラン・マイヤー法を用いて推定することができる。中央値及び中央値の９５％信頼区間は、各処置群について表示することができる。
【００８０】
ＣＮＳ  ＤｏＲ又は脳ＤｏＲは、ベースラインで脳に測定可能な疾患を有し、且つそのＣＮＳ又は脳における最良全奏効が、中央神経放射線科医ＢＩＲＣ判定による腫瘍効果データに基づき、改訂ＲＥＣＩＳＴ１．１に従うＣＲ又はＰＲである患者にのみ適用される。開始日は、最初に記録された脳内の奏効（ＣＲ又はＰＲ）の日であり、終了日は、最初に記録された脳内の進行の日として定義される。脳内の進行なしに継続する患者は、その最後の適切な腫瘍評価の日に打ち切られる。
【００８１】
臨床的有用率（ＣＢＲ）は、ＣＲ若しくはＰＲの最良全奏効又は最小期間（乳癌試験の場合、デフォルトは、少なくとも２４週間である）持続するＳＤ若しくは非ＣＲ／非ＰＤの総合病変効果を有する患者の割合である。このエンドポイントは、疾患安定化の期間を考慮に入れて、活性の兆候の尺度となる。
【００８２】
ＰＦＳ２：最新のＥＭＡガイダンス（ＥＭＡ  ２０１２）は、「ＰＦＳ２」と呼ばれる、ＰＦＳ及びＯＳに対する代替エンドポイント中間物、即ちＯＳが確実に測定できない場合のＯＳの代用物を推奨しており、これは、次の選択治療に対する治験治療法の影響を評価する。このエンドポイントの主要目的は、特に再感作物質の長期維持戦略を評価することであり、この場合、「影響の範囲」全体を調べる必要がある。
【００８３】
「延長されたＰＦＳ」、「遅延されたＰＦＳ」、「タンデムＰＦＳ」又は「ＰＦＳバージョン２．０」と呼ぶことができるＰＦＳ２は、ランダム化／処置開始の日から、次の選択治療中に最初に記録された進行又はあらゆる原因による死亡として定義される事象の日までの期間である。このエンドポイントの打ち切り規則は、ＰＦＳについて考慮されるものと同じ原則を組み込む。
【００８４】
標的病変奏効の決定
完全奏効（ＣＲ）は、全ての非節性標的病変の消失として定義される。加えて、標的病変として割り当てられる任意の病的リンパ節は、＜１０ｍｍまでの短軸の縮小がなければならない。節性病変が標的病変の一部である場合、ＣＲのＳＯＤは、ゼロではない可能性がある。
【００８５】
部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン直径和を参照として、全ての標的病変の直径和の少なくとも３０％の減少として定義される。
【００８６】
進行（ＰＤ）は、ベースライン時又はベースライン後に記録された全ての標的病変の最小直径和を参照として、全ての測定された標的病変の直径和の少なくとも２０％の増加として定義される。２０％の相対増加に加えて、直径和は、少なくとも５ｍｍの絶対増加を示していなければならない。初期ＣＲ後、全ての非節性標的病変が依然として存在せず、全ての節性病変が＜１０ｍｍのサイズであれば、ＰＤを割り当てることはできない。この場合、標的病変奏効は、ＣＲである。
【００８７】
安定（ＳＤ）は、ＰＲ又はＣＲの条件を満たすのに十分な収縮又はＰＤの条件を満し得る病変の増大のいずれとしても定義されない。
【００８８】
不明（ＵＮＫ）は、進行が記録されておらず、且つ１つ又は複数の標的病変が評価されなかったか、又はベースライン以外の方法を用いて評価された場合に定義される。例外的状況では、方法の変更によるＵＮＫ奏効は、入手可能な情報に基づき、専門家の判断を用いて、治験責任医師又は中央判定者により無効にすることができる。
【００８９】
非標的病変奏効の決定
ＣＲは、Ｄ＝全ての非標的病変の消失として定義される。加えて、非標的病変に割り当てられた全てのリンパ節は、非病的サイズでなければならない（＜１０ｍｍの短軸）。
【００９０】
ＰＤは、既存の非標的病変の明確な進行として定義される。ＣＲ、ＰＲ又はＳＤの標的病変を考慮して、非標的病変の変化にのみ基づくＰＤの割り当ては、例外的であるべきである。こうした状況では、治験責任医師又は中央判定者の意見が優先される。
【００９１】
不明（ＵＮＫ）は、進行が記録されておらず、且つ１つ又は複数の非標的病変が評価されなかったか、又はベースライン以外の方法を用いて評価された場合に定義される。治験責任医師及び／又は中央判定者は、専門家の判断を用いて、可能な限り非ＵＮＫ奏効を割り当てるべきである（さらなる詳細については、注記セクションを参照されたい）。
【００９２】
脳の疾患進行は、新たな脳病変、ベースライン脳非標的病変の悪化又はベースライン脳標的病変の最長径和の≧２０％の増加として定義され得る。
【００９３】
以下の実施例は、上述した本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを決して意図されない。当業者に周知の他の試験モデルにより、特許請求される本発明の有益な効果を決定することもできる。
【実施例】
【００９４】
実施例１：ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する成人患者におけるナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）の第Ｉ相、多施設、非盲検試験
Ｔ７９０Ｍ「ゲートキーパ」変異による第１世代上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対する獲得耐性は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する処置患者の５０〜６０％に起こる。野生型ＥＧＦＲを温存しながら、活性化及びＴ７９０Ｍ突然変異に対して選択的な第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩであるナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）を、ＥＧＦＲ変異を有する進行性ＮＳＣＬＣを有する患者において評価した。
【００９５】
患者は、ステージＩＩＩＢ／ＩＶ  ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ、≧１の測定可能な病変及び米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス≦２を有した。ＥＧＦＲ変異状態及び以前の治療に従い、６つの亜群間の適格性について患者をスクリーニングしてから、連続２８日投与スケジュールで１日１回（ＱＤ）、ナザルチニブ７５〜３５０ｍｇ（カプセル剤又は錠剤）により経口経路で処置した。第Ｉ相パートの主要目的は、最大耐用量及び／又は推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。
【００９６】
２０１７年８月までに１８０人の患者を７つの用量レベルのナザルチニブで処置した。ナザルチニブは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において許容される安全性プロフィールで耐容性であることが判明した。第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる治療未経験のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ陽性腫瘍を有する１６２人の評価可能な患者に基づき、異なる用量での最良全奏効率は、５１％（９５％ＣＩ：４３〜５９）であり、奏効期間中央値は、１１．０ヶ月であった。無増悪生存期間（ＰＦＳ）中央値は、９．１ヶ月であった（９５％ＣＩ：７．３〜１１．１）。ナザルチニブで処置したほとんどの患者に臨床的有用性が経験され、第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して治療未経験のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ陽性腫瘍を有する患者において、全病勢コントロール率は、８９％であった。１６２人のこうした患者のうち、４５人（２８％）の患者は、ベースラインで非標的病変として検出可能な脳転移を有し、これらの患者のうちの７人（１６％）は、治験処置中に脳病変の消散を示した。これらのデータは、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において、脳内を含め、ナザルチニブの臨床的に重要な抗腫瘍活性を実証している。
【００９７】
従って、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者が利用できる限られた治療オプションを考慮すると、ナザルチニブは、この状況に有効な治療オプションを提供し得る。
【００９８】
方法
試験デザイン
これは、局所進行性／転移性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者におけるナザルチニブの第Ｉ／ＩＩ相、多施設、非盲検試験であった。
【００９９】
連続２８日サイクルの投与スケジュールでナザルチニブを１日１回（ＱＤ）経口投与した。第Ｉ相パートの開始用量は、カプセル剤中７５ｍｇであった。錠剤中のナザルチニブも第Ｉ相に導入した。患者は、以下のＱＤ用量群：７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、３００ｍｇ及び３５０ｍｇにわたって処置した。初期コホートは、１〜６人の患者で構成された。
【０１００】
統計解析
同じ用量レベルのカプセル又は錠剤で処置した患者を合わせて、安全性及び有効性解析のために単一の処置群にまとめた。最大の解析対象集団（ＦＡＳ）は、≧１用量の試験薬剤を受けた全ての患者からなる。有効性解析は、ベースライン及びベースライン後の腫瘍評価データを有するか、又はベースライン前からベースライン後の腫瘍評価を中止した全ての患者に対して実施したが、他に注記のない限り、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０で野生型であった腫瘍を有するか、又は以前に第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを受けたことがある患者を除外した。
【０１０１】
奏効期間（ＤｏＲ）及びＰＦＳは、カプラン・マイヤー法を用いて記載した。この試験では、第Ｉ相用量漸増パートに参加した１８０人の患者からのデータを記録する。
【０１０２】
結果
２０１７年８月３１日のデータカットオフ日に１８０人の患者が参加し、錠剤又はカプセル剤のいずれかを用い、７つのＱＤ用量レベルでのナザルチニブにより処置を受けた（７５ｍｇ［ｎ＝１７］、１００ｍｇ［ｎ＝３８］、１５０ｍｇ［ｎ＝７３］、２００ｍｇ［ｎ＝８］、２２５ｍｇ［ｎ＝２８］、３００ｍｇ［ｎ＝５］及び３５０ｍｇ［ｎ＝１１］）。
【０１０３】
推奨される用量
１５０ｍｇのＱＤ（１日１回）用量レベルは、耐容性が良好であると共に優れた抗腫瘍効果を示し、ＯＲＲは、４６％であった。これらの観察結果に基づき、推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）として１５０ｍｇＱＤが選択された。
【０１０４】
それ以外のナザルチニブ用量も、前述したように本発明において有用であり得る。
【０１０５】
論考
この試験では、ナザルチニブは、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において臨床活性を示し、全ての用量レベルでほとんどの患者が臨床的有用性を得た。評価可能な全患者の半数近くが客観的奏効を達成し、ＤＣＲは、８７％であった。奏効期間中央値は、１１．０ヶ月であり、第ＩＩＩ相ＡＵＲＡ３試験でオシメルチニブにより処置されたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ＮＳＣＬＣを有する患者において報告された９．７ヶ月の奏効期間中央値（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１７；３７６：６２９−４０）と同等であった。ナザルチニブによる９．１ヶ月のＰＦＳ中央値も、ＡＵＲＡ３のオシメルチニブアームにおいて報告された１０．１ヶ月のＰＦＳ中央値（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１７；３７６：６２９−４０）と類似していた。
【０１０６】
最後の以前の全身療法がＥＧＦＲ  ＴＫＩであったか否かにかかわらず、同様の奏効が患者に観察され、これは、観察された効果が、「再治療効果」に依る可能性が低いことを示唆している。ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ｅｘ１９ｄｅｌ変異を有する患者における臨床活性は、ＯＲＲ及びＰＦＳの両方について、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋Ｌ８５８Ｒ変異を有する患者より高いことがわかったが、後者は、統計的有意性を満たさなかった。ｅｘ１９ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒ変異間のＥＧＦＲ  ＴＫＩの活性差は、一貫性がないものの、これまでに報告されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１４；９：ｅ１０７１６１；Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｉｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６；３５：３０，０１６−００８６−２；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２０１６；４８：ＰＡ４８３７）。検出された他の共存する改変は、ナザルチニブに対する奏効の質とほとんど関連がなかった。
【０１０７】
ＡＵＲＡ３のＣＮＳ転移患者におけるオシメルチニブについて有効性が報告されており、ＰＦＳのハザード比は、全集団のそれと同等であった（それぞれ０．３２［９５％ＣＩ、０．２１〜０．４９］対０．３０［９５％ＣＩ、０．２３〜０．４１］）（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１７；３７６：６２９−４０）。ロシレチニブによるＣＮＳ活性の欠如は、第Ｉ／ＩＩ相試験からの成熟したデータに報告された確定奏効率の低下に寄与している可能性がある。ロシレチニブは、最初に、以前のＥＧＦＲ  ＴＫＩ中に進行したＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ−変異ＮＳＣＬＣを有する患者において５９％のＯＲＲを示した（Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７２：１７００−９）。しかし、後の成熟データの解析は、２８〜４５％という低下した確定奏効率を示した（Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６；３７４；２２９６−７；Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｗｉｒｅ．Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｏｒ  ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ  ＮＤＡ  ｆｉｌｉｎｇ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １６，２０１５：ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ．ｂｕｓｉｎｅｓｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｈｏｍｅ／２０１５１１１６００５５１３／ｅｎ／）。これらの著者らは、早期脳転移が、初期奏効を確認することができなかったことに起因し得ると仮定した（Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１６；３７４；２２９６−７）。これに続いて、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙは、ロシレチニブの臨床開発を中止した（ＯｎｃＬｉｖｅ．Ｃｌｏｖｉｓ  Ｅｎｄｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｍａｙ  ０６，２０１６：ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ：／／ｇｌｏｂａｌ．ｏｎｃｌｉｖｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂ−ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｓ／ｃｌｏｖｉｓ−ｅｎｄｓ−ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ−ｏｆ−ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ−ｉｎ−ｌｕｎｇ−ｃａｎｃｅｒ）。対照的に、この試験においてナザルチニブで処置したＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋ＮＳＣＬＣを有する患者に、脳のみの進行を経験した者はなく、ベースライン脳病変を有する患者の１４％は、ナザルチニブによる処置中にこれらの病変の消散を有した。これらのデータは、ナザルチニブが脳内の病変に対して有意味な抗腫瘍活性を及ぼすことを示唆している。
【０１０８】
ナザルチニブは、一般に、耐容性が良好であり；ほとんどの薬剤関連有害事象は、低又は中グレードであった。６人の患者が１５０ｍｇＱＤ以上の用量でＤＬＴを経験した。最も一般的な有害事象は、発疹、下痢及び掻痒であり；オシメルチニブ及びオルムチニブなど、他の第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩで観察されるものと類似していた（Ｍｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１７；３７６：６２９−４０；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１６；１１（４  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１１３，０８６４（１６）３０２４３−Ｘ．Ｅｐｕｂ  ２０１６  Ａｐｒ  １５）。発疹は、薬剤関連であることが疑われる最も一般的な有害事象であった。ナザルチニブによる処置時に発生する発疹は、ＥＧＦＲｗｔをターゲティングするＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いる処置に多くの場合に関連するざ瘡様／膿疱疹と異なる。ナザルチニブ処置時の発疹は、主として低グレードの斑点状丘疹であり、通常、急性且つ自己限定性であり、処置の最初の４〜６週間にわたって発生する。このタイプの発疹は、抗アレルギー処置及び／又は投与中断若しくは用量低減に応答し、再発は稀であった。
【０１０９】
２人の患者は、ナザルチニブ処置によりＨＢＶ再活性化を経験し、２人とも２２５ｍｇＱＤにより処置を受けていたが、肝不全を引き起こし、１人が死亡した。これらの患者におけるウイルス再活性化の明確な機構は、わかっていないが、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）などのＴｅｃファミリー内のキナーゼに対するナザルチニブの阻害効果に関連する可能性がある。ウイルス肝炎再活性化は、他の抗腫瘍治療法に関連して報告されている。この試験において、ＨＢＶ及びＨＣＶスクリーニング、モニタリング及び管理アルゴリズムの開始後、ＨＢＶ再活性化のさらなる症例は、報告されなかった。
【０１１０】
さらに、好ましい安全性プロフィールが観察され、試験した全用量レベルで効果が達成され、野生型に対して変異ＥＧＦＲへのナザルチニブの選択性も、耐容性が許容可能な他の抗腫瘍剤とナザルチニブの併用を可能にする上で十分な治療ウィンドウが存在することを示している。こうした併用アプローチは、第１及び第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して一般に報告されている耐性の機構である、ＭＥＴ増幅などのＴＫＩ耐性を解決する必要があるであろう（Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１１；３：７５ｒａ２６；Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１７；３５：（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ９０２０）；Ｏｘｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１７；（ａｂｓｔｒ．４１１２／２２））。ＭＥＴ阻害剤カプマチニブと組み合わせたナザルチニブの個別の試験（第Ｉ／ＩＩ相；ＮＣＴ０２３３５９４４）は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において進行中である。進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において治療耐性の出現を阻止するか又は遅延させることを目標にして、さらなる組み合わせも臨床的に探求され得る。
【０１１１】
ベースラインで脳転移を有する患者における臨床活性
無症候性及び／又は以前処置を受けた安定した脳転移を有する患者は、この試験への参加が許可された。第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ治療未経験であるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異ＮＳＣＬＣを有する１６２人の患者のうち、４６（２８％）がベースラインで脳転移を有した。これらの患者のうちの４５人（９８％）において、脳病変は、非標的病変としてのみ記録された。これらの４５人の患者のうちの７人において、処置期間中、脳非標的病変が放射線で検出不能になった（１００ｍｇ、１５０ｍｇ及び２２５ｍｇナザルチニブ群において、それぞれ１／９、３／２３及び３／９患者）。１人のこうした患者は、ＥＧＦＲ  ｅｘ１９ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ  ＮＳＣＬＣを有する６９歳のアジア系男性患者であり、この患者は、以前にゲフィチニブ及びアファチニブによる処置を受けていた。この患者は、ベースライン時に多数の小さい脳転移があり、これまで脳に対する局所療法を受けたことがなかった。ナザルチニブ処置後、患者は、１１．１ヶ月の期間の全部分奏効を達成し、最初のベースライン後評価により、脳転移は、放射線で検出不能となった。
【０１１２】
２９．６ヶ月（全患者）及び２９．２ヶ月（ベースライン時に脳転移を有する患者）の中央値追跡期間後、１１８／全患者１６２人（７３％）及び３３／ベースライン時に脳転移を有する患者４６人（７２％）が疾患の進行を経験した。進行した１１８人の患者のうち、１９人（１６％）のみが脳内に転移を経験し、１２人（１０％）のみが、脳外部での同時進行の記録を伴わずに脳内に転移を経験した（これらの患者のうちの５人は、ベースライン時に脳転移を有した）。
【０１１３】
【表１】
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【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
【表３】
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【０１１６】
【表４】
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【０１１７】
【表５】
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【０１１８】
【表６】
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【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
【表８】
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【０１２１】
【表９】
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【０１２２】
【表１０】
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【０１２３】
【表１１】
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【０１２４】
結論として、これらの結果は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ患者においてナザルチニブの有望な臨床活性を実証するものである。特に、これらの結果は、とりわけＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣに罹患した患者において、ナザルチニブがＣＮＳ転移、脳転移及び軟膜転移の治療又は予防に有効である可能性があることを示している。
【０１２５】
実施例２：以前処置を受けたことがないＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の成人患者における単剤ナザルチニブの第ＩＩ相試験
このナザルチニブの第Ｉ／ＩＩ相試験は、活性化ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ変異を有する進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療未経験患者に実施した。
【０１２６】
４５人の患者全員が連続スケジュールで１日１回１５０ｍｇの推奨第ＩＩ相経口用量を受けた。中央盲検独立評価（ＢＩＣＲ）により評価されるように、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従う全奏効率（ＯＲＲ）を含む抗腫瘍活性を主要目的として使用し、副次目的には、安全性、耐容性及び薬物動態が含まれた。年齢中央値は、６４歳であり、試験に参加した患者の６０％が女性であり、６２％がアジア系であった。５８％は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス１を有し、１８人（４５％）の患者は、ベースライン時に脳転移を有した。ＥＧＦＲ変異は、患者の５６％でｅｘ１９ｄｅｌであり、４０％でＬ８５８Ｒであり、患者の４％は、他のＥＧＦＲ変異を有した。４５人の患者の２９人は、ナザルチニブに対する応答を示し、６４％のＯＲＲを取得した（９５％信頼区間［ＣＩ］、４９％〜７８％）。１人の患者は、完全奏効を達成した。
【０１２７】
２０１８年３月２２日のデータカットオフ時、奏効は、２９人の応答患者のうちの２７人において継続中であった。６ヶ月の奏効率期間率（ＤｏＲ）は、９１％であり、ＤｏＲ中央値は、推定不能（ＮＥ）であり、依然として入手できない。病勢コントロール率は、９３％であった。
【０１２８】
ナザルチニブを用いて、６ヶ月の無増悪生存期間率は、８３％（中央値ＮＥ）であり、６ヶ月の全生存率は、９５％（中央値ＮＥ）であった。
【０１２９】
非標的病変にベースライン脳転移を有する１７人の患者の評価により、９人（５３％）の患者が脳転移の消散を示したことが明らかにされた。ベースライン脳転移のない２７人の患者のうちの１人は、試験中に新たな脳転移を発生した。２０１８年３月２２日のデータカットオフ時、２９人の応答患者のうちの２７人において、奏効が継続中であった。６ヶ月の奏効率期間（ＤｏＲ）は、９１％であり、ＤｏＲ中央値は、推定不能（ＮＥ）であった。病勢コントロール率は、９３％であった。
【０１３０】
ナザルチニブを用いて、６ヶ月の無増悪生存期間率は、８３％（中央値ＮＥ）であり、６ヶ月の全生存率は、９５％（中央値ＮＥ）であった。
【０１３１】
良好な脳透過を有する有効な第３世代ＥＧＦＲ−ＴＫＩのデータポイントである。ナザルチニブは、有望な効果を示し、ベースライン脳転移を有する患者を含め、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する治療未経験患者に持続的な奏効をもたらした。
【０１３２】
カットオフ日の１５週間前に参加した患者に関する予備データ
カットオフ日の１５週間前に参加した評価可能な患者に基づく以下のデータセットは、ナザルチニブが、中枢神経系（ＣＮＳ）転移、脳転移及び軟膜転移である転移の治療又は予防に特に有用であり得ることをさらに示している。
【０１３３】
ベースライン時の脳転移は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）／磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により評価した。２４人（４２％）の評価可能な患者のうちの１０人は、ベースライン時に脳転移を有した。ナザルチニブは、ベースライン時に脳転移があり、且つ脳転移がない両方の患者に有効であった（下の表を参照されたい）。完全及び／又は部分奏効は、ＢＩＲＣにより、ベースライン時に脳転移があり、且つ脳転移がない５／１０人（ＯＲＲ５０％）及び１１／１４人（ＯＲＲ７９％）の患者でそれぞれ達成された。ＤＣＲ（安定、部分奏効及び完全奏効）は、ＢＩＲＣにより、脳転移がある患者（９０％）及び脳転移がない患者（１００％）で類似していた。これは、ナザルチニブが脳に透過しており、従って脳腫瘍の治療に有効であることを示唆している。
【０１３４】
【表１２】
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【０１３５】
加えて、ＥＧＦＲ変異（ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｇ７１９Ｓ／Ａ／Ｃ）肺腺癌、ＡＪＣＣステージＩＶ（脳、骨、肝臓）を有する４９歳の女性患者は、最良全奏効としてＰＲを示した。サイクル５の第１日（試験日１１３）に実施したベースライン後の脳スキャンは、ＢＩＲＣによるベースラインと比較して脳病変の完全な正常化を示した。この患者は、これまで脳転移のための処置を受けたことがなく、従って、この結果は、ナザルチニブによるものであり、放射線治療又は他の治療に対する遅延応答ではないことを示唆している。
【０１３６】
実施例３：ＥＧＦＲ活性化変異を有する局所進行性又は転移性非小細胞肺癌を有する患者における第１選択治療としての治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）に対する単剤ナザルチニブのランダム化、非盲検、第ＩＩＩ相試験
この試験の目的は、治療未経験であり、且つその腫瘍がＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者において、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較し、中央ＢＩＲＣにより決定されるように、ＰＦＳにより評価される単剤ＥＧＦ８１６の優越性を評価することである。
【０１３７】
この試験の主要目的は、中央ＢＩＲＣ及び固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）に従い、ＰＦＳにより測定されるように、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）に対して単剤ＥＧＦ８１６の効果を比較することである。この試験の重要な副次目的は、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）に対して単剤ＥＧＦ８１６の全生存期間（ＯＳ）を比較することである。他の副次目的は、以下の通りである：
・治験責任医師によって決定される通り、ＰＦＳにより、中央ＢＩＲＣにより決定される通り、ＯＲＲ、ＤｏＲ、病勢コントロール率（ＤＣＲ）及び奏効までの期間（ＴＴＲ）により、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較して単剤ＥＧＦ８１６の効果を評価すること。
・ＥＧＦ８１６の長期利益を評価すること。
・ベースライン時にＣＮＳ疾患を有する患者について、改訂ＲＥＣＩＳＴ  １．１に従い、中央神経放射線科医ＢＩＲＣにより決定される通り、ＣＮＳにおける無増悪期間、ＣＮＳにおけるＯＲＲ及びＣＮＳにおけるＤｏＲにより測定されるように、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較して中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＥＧＦ８１６の抗腫瘍活性を評価すること。
・単剤ＥＧＦ８１６の薬物動態（ＰＫ）を特性決定すること。
・治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較して、患者の疾患関連症状及び健康関連クオリティオブライフ（ＨＲＱｏＬ）を含む患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に対する単剤ＥＧＦ８１６の影響を評価すること。
・治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較して単剤ＥＧＦ８１６の安全性及び耐容性を評価すること。
【０１３８】
試験集団は、ＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有し、且つ治療未経験である成人患者を含む。
【０１３９】
患者は、アームＡ（治験責任医師の選択）：何も食べずに摂取されるエルロチニブ１５０ｍｇＱＤ又は食べ物と一緒に若しくは何も食べずに摂取されるゲフィチニブ２５０ｍｇＱＤ、或いはアームＢ：食べ物と一緒に又は何も食べずに摂取されるＥＦＧ８１６  ５０ｍｇＱＤ、又は７５ｍｇＱＤ、又は１００ｍｇＱＤ、又は１５０ｍｇＱＤのいずれかに１：１の比でランダム化する。
【０１４０】
背景
第３世代ＥＧＦＲ阻害剤の１つであるオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩ治療中又は治療後に進行した患者において、転移性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣについて適用される（Ｊａｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３７２（１８），ｐｐ．１６８９−１６９９）。
【０１４１】
オシメルチニブの場合、ＦＬＡＵＲＡ（ＮＣＴ０２２９６１２５）試験においてＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの第１選択治療に陽性結果が報告された。治験責任医師は、無増悪生存期間中央値が、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩよりもオシメルチニブを用いた方が有意に長かったことを報告した（１０．２ヶ月に対して１８．９ヶ月；疾患進行又は死亡のＨＲ、０．４６；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．３７〜０．５７；Ｐ＜０．００１）。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、２つの群で類似していた：オシメルチニブで８０％、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩで７６％（オッズ比、１．２７；９５％ＣＩ、０．８５〜１．９０；Ｐ＝０．２４）。奏効期間中央値は、オシメルチニブで１７．２ヶ月（９５％ＣＩ、１３．８〜２２．０）であったのに対し、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩでは８．５ヶ月（９５％ＣＩ、７．３〜９．８）であった。全生存期間に関するデータは、中間解析の時点で未熟であった（２５％成熟）。１８ヶ月時点での生存率は、オシメルチニブで８３％（９５％ＣＩ、７８〜８７）であり、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩでは７１％（９５％ＣＩ、６５〜７６）であった（死亡のハザード比、０．６３；９５％ＣＩ、０．４５〜０．８８；Ｐ＝０．００７［中間解析では非有意］）。あらゆる原因による最も一般的に報告された有害事象（ＡＥ）は、発疹又はざ瘡（オシメルチニブ群の場合に５８％、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩ群では７８％）、下痢（それぞれ５８％及び５７％）、皮膚の乾燥（各群で３６％）であった。グレード３以上のＡＥは、標準ＥＧＦＲ−ＴＫＩよりもオシメルチニブの方が低頻度であった（４５％に対して３４％）（Ｓｏｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．２０１８，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，ｖｏｌ．３７８（２），ｐｐ．１１３−１２５）。
【０１４２】
エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））は、ＥＧＦＲ  ＴＫの経口で有効である強力な選択性阻害剤である。エルロチニブは、その腫瘍がＥＧＦＲ  ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ置換変異を呈示した転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の第１選択治療のためにほとんどの国で承認されている。さらなる情報については、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））ローカルラベルを参照されたい。
【０１４３】
ＥＧＦＲ  ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ置換突然変異を含有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の第１選択治療のための単剤としてのエルロチニブの安全性及び有効性は、欧州において実施されたランダム化、非盲検、臨床試験で実証され（ＥＵＲＴＡＣ試験）、その際、１７４人の患者が１：１にランダム化されて、１５０ｍｇのエルロチニブを１日１回又は白金製剤との２剤併用化学療法（ｎ＝８８）を受けた。ＰＦＳ中央値は、治験責任医師により評価されるように、白金製剤による化学療法の５．２ヶ月と比較してエルロチニブでは９．７ヶ月であり、ＯＳに改善はなかった（Ｒｏｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１２，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．ｖｏｌ．１３（３），ｐｐ．２３９−２４６）。
【０１４４】
プール解析から、エルロチニブによる最も一般的な有害反応（≧２０％）は、発疹（ほとんどの場合、ざ瘡様）、下痢、拒食症、倦怠感、呼吸困難、咳、吐き気及び嘔吐であった。ＩＬＤは、患者の１．１％で起こった。
【０１４５】
ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））は、ＥＧＦＲ  ＴＫの強力且つ選択的な可逆的阻害剤である。ゲフィチニブは、その腫瘍がＥＧＦＲ  ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ置換変異を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の第１選択治療のためにほとんどの国で承認されている。
【０１４６】
ランダム化第ＩＩＩ相一次ＩＰＡＳＳ試験は、アジアにおいて、過去に低度の喫煙者であり、腺癌の病歴のある進行性（ステージＩＩＩＢ又はＩＶ）を有する患者について実施された。患者は、１，２１７人がランダム化（１：１）されて、ゲフィチニブ又はカルボプラチン／パクリタキセルを受けた。ＥＧＦＲ活性化変異を有する患者において、ゲフィチニブは、６．３ヶ月に対して９．５ヶ月という優れたＰＦＳ、ＯＲＲ（４７．３％に対して７１．２％）を示し、全生存期間は、カルボプラチン／パクリタキセルと比較して有意な差はなかった。
【０１４７】
ゲフィチニブで処置した２４６３人の患者の間で最も高頻度で報告された有害な薬物反応（患者の２０％超で起こった）は、下痢及び皮膚反応（発疹（ほとんどの場合、ざ瘡様）、ざ瘡、乾燥皮膚及び掻痒）であった。有害な薬物反応は、通常、治療の最初の１ヶ月以内に起こり、一般に可逆的である。約８％の患者が重度の有害薬物反応（グレード３又は４）を示した。患者の約３％は、有害薬物反応のために治療を停止した。ＩＬＤは、患者の１．３％に起こり、多くの場合に重度であった（ＣＴＣグレード３〜４）。致死的転帰を有する症例も報告されている。
【０１４８】
試験デザインの論理的根拠
これは、ＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ（根治的集学的療法に適さない）又はステージＩＶ（Ｄｅｔｔｅｒｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１７，Ｃｈｅｓｔ，ｖｏｌ．１５１（１），ｐｐ．１９３−２０３）の治療未経験患者において、単剤ＥＧＦ８１６の有効性及び安全性と治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）とを比較するためにデザインされた国際、非盲検、多施設、実対照、２アーム、第ＩＩＩ相ランダム化試験である。
【０１４９】
試験の主要目的は、中央ＢＩＲＣ及び固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）に従い、ＰＦＳにより測定される通り、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較して単剤ＥＧＦ８１６の効果を評価することである。
【０１５０】
患者は、２つの処置アーム：
・アームＡ：１５０ｍｇＱＤのエルロチニブ又は２５０ｍｇＱＤのゲフィチニブの参照アーム（治験責任医師の選択）；
・アームＢ：５０、７５、１００又は１５０ｍｇＱＤのＥＧＦ８１６
の１つに１：１でランダム化される。
【０１５１】
用量及びレジメン選択の論理的根拠
ＥＧＦ８１６の総合的利益／リスク評価は、ＥＧＦＲ活性化変異を有する治療未経験の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ腫瘍を有する患者の治療に好都合であると考えられる。治験ＣＥＧＦ８１６Ｘ２１０１の結果に基づき、１５０ｍｇＱＤのＥＧＦＲ用量をＲＰ２Ｄとして選択した。なぜなら、それは、治験の第Ｉ相（用量漸増パート）及び第ＩＩ相（用量拡大パート）に参加した第２ラインＴ７９０Ｍ陽性及び第１ラインＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ患者において、耐容性が良好であり、且つ抗腫瘍活性を示したためである。治験中止率は、低く、７．５％（ｎ＝３）が第ＩＩ相（用量拡大パート）で中止した（２．５％は、有害事象による）。
【０１５２】
加えて、治験ＣＥＧＦ８１６Ｘ２１０１の第Ｉ相（用量漸増パート）の有効性データ（確定効果）及び安全性データ（発疹）を用いて、探索的用量曝露−反応解析も実施し、ＥＧＦ８１６単剤療法の場合の最適用量として１５０ｍｇＱＤを確定した。
【０１５３】
全体として、第Ｉ相（用量漸増）及び第ＩＩ相（用量拡大）からの有効性及び安全性データ並びに用量／曝露−反応解析に基づき、この第ＩＩＩ相試験のための用量として１５０ｍｇＱＤを選択したが、この用量は、ＥＧＦＲ活性化変異を有する治療未経験の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者に好ましい利益／リスク比を提供するはずである。
【０１５４】
結論として、ナザルチニブは、１５０ｍｇＱＤの用量において、前処置及び治療未経験のいずれの状況においても安全性が制御しやすく、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者において有効であり、１５０ｍｇＱＤは、フロントラインＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬにおいて実施されるこの第ＩＩＩ相試験で使用される用量である。
【０１５５】
方法
試験デザインの説明
これは、ＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ（手術を含む根治的集学的療法に適さない）又はステージＩＶの治療未経験成人患者において、治験責任医師の選択（エルロチニブ又はゲフィチニブ）と比較されるＥＧＦ８１６の有効性及び安全性の評価のための非盲検、多施設、実対照、２アーム、第ＩＩＩ相ランダム化試験である。
【０１５６】
患者は、
・アームＡ（治験責任医師の選択）：何も食べずに摂取されるエルロチニブ１５０ｍｇＱＤ又は食べ物と一緒に若しくは何も食べずに摂取されるゲフィチニブ２５０ｍｇＱＤ、又は
・アームＢ：食べ物と一緒に又は何も食べずに摂取されるＥＦＧ８１６  ５０、７５、１００又は１５０ｍｇＱＤ
のいずれかに１：１の比でランダム化される。
【０１５７】
一方の処置アームから他方への移動が可能である。アームＡ（治験責任医師の選択）内において、治験期間中、他方の薬剤（エルロチニブ又はゲフィチニブ）への変更は認められない。
【０１５８】
治験は、以下の期間を含む。
・分子プレスクリーニング期間
・スクリーニング期間（主要なインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）の署名から、ランダム化の最大２８日前まで）
・進行性疾患、許容不可能な毒性又は他のあらゆる理由による試験処置の中止までの処置期間
・安定性追跡期間（試験薬剤の最後の投与から３０日後）
・同意の取り消し、進行性疾患、妊娠、新規の抗腫瘍療法の開始、追跡不能、スポンサーによる治験の停止又は死亡以外の理由で試験処置を中止する患者の処置後の追跡
・ＰＦＳ２を含む生存フォローアップ
【０１５９】
参加基準
この治験への参加に適格な患者は、以下の基準を全て満たさなければならない。
−  あらゆるスクリーニング手順前に取得される書面によるインフォームドコンセント
−  ＥＧＦＲ活性化変異（Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ）が記録された局所進行性又は転移性、ステージＩＩＩＢ／ＩＩＩＣ又はステージＩＶ  ＮＳＣＬＣの病歴
−  ＥＧＦＲ変異状態の遡及的解析を可能にするための腫瘍組織サンプルの提出
−  高度セッティングでのいずれかの全身抗腫瘍療法による治療を以前受けていないこと
−  以前の治療に関連するあらゆる毒性からの回復
−  ＲＥＣＩＳＴ  １．１による少なくとも１つの測定可能な病変の存在
−  米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス≦１
−  スクリーニング外来時に下記の臨床検査値を満たすこと：
・絶対好中球数≧１．５×１０９／Ｌ
・血小板≧７５×１０９／Ｌ
・ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧９ｇ／ｄＬ
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を用いて、クレアチニンクリアランス≧４５ｍＬ／ｍｉｎ
・総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）≦３．０×ＵＬＮ、肝転移患者を除くが、ＡＳＴ≦５．０×ＵＬＮの場合に限り参加が可能
・アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）≦３．０×ＵＬＮ、肝転移患者を除くが、ＡＳＴ≦５．０×ＵＬＮの場合に限り参加が可能
【０１６０】
除外基準
−  ＥＧＦＲ−ＴＫＩによる以前の治療
−  既知Ｔ７９０Ｍ陽性改変。Ｌ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ以外のいずれか他の既知ＥＧＦＲ活性化変異。その腫瘍がＬ８５８Ｒ又はｅｘ１９ｄｅｌ  ＥＧＦＲ変異と同時に他のＥＧＦＲ変異を有する患者は適格である。
−  症候性脳転移
−  間質性肺疾患又は間質性肺炎
−  治験責任医師の判断において、安全性に対する懸念、臨床試験手順との適合性又は試験結果の解釈を原因とする治験中の患者の状態であり得るいずれかの医学的状態
−  過去３年以内に診断及び／又は治療が必要であったＮＳＣＬＣ以外の悪性疾患の存在又は病歴
−  臨床的に有意な眼科学的異常の存在
−  あらゆるグレードの水疱症及び剥脱性皮膚障害
−  血小板減少症を伴う細血管障害性溶血性貧血の存在又は病歴
−  ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の検査結果が陽性の既知病歴
−  心臓又は心再分極異常
−  大手術：試験処置開始の≦４週間前であるか又はそうした手術の副作用から回復していない者
−  錠剤又はカプセル剤を飲み込むことができないか又はそれを嫌がる者
−  妊娠しているか又は看病中のいずれかである女性患者
−  妊娠の可能性があり、試験プロトコルで規定される極めて有効な避妊方法の使用を拒むか又は使用することができない女性
−  薬剤の摂取期間中及び試験処置の最後の投与から３ヶ月間性交時にコンドームを使用する場合を除いて性的に活動的な男性。
【０１６１】
投薬レジメン
ＥＧＦ８１６、エルロチニブ又はゲフィチニブは、連続投薬スケジュールで１日１回経口投与される。完全な処置サイクルは、２１日の毎日投与と規定される（表８）。
【０１６２】
【表１３】
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【０１６３】
【表１４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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