(57)【要約】  本発明は、ヒト患者の５肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む組成物に関し、該空のリポソームの混合物は、（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームであって、コレステロールの量が、少なくとも３０％（重量あたりの重量）である、第１の空のリポソームと、（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームと、を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者の肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む、好ましくはそれからなる組成物であって、前記空のリポソームの混合物は、
（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームであって、コレステロールの量が少なくとも３０％（重量あたりの重量）である、第１の空のリポソームと、
（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームであって、好ましくは脂質成分として前記スフィンゴミエリンのみを含む、第２の空のリポソーム（ｂ）と、を含み、好ましくはそれらからなり、
好ましくは前記肺炎が、ヒト患者の市中感染性肺炎（ＣＡＰ）、入院感染性肺炎（Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＨＡＰ）および人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）から選択される、組成物。
【請求項２】
前記空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量が、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、前記第２の空のリポソーム（ｂ）が、スフィンゴミエリンからなる、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記第１の空のリポソーム（ａ）が、コレステロールおよびスフィンゴミエリンからなり、前記空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量が、約５０％（重量あたりの重量）であり、前記空のリポソームの混合物が、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも４５％（重量あたりの重量）の、前記第１の（ａ）および前記第２の（ｂ）の空のリポソームを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記第１の空のリポソーム（ａ）が、前記第１の空のリポソームと前記第２のリポソームとの１：１（重量あたりの重量−ｗ／ｗ）の混合物からなり、前記第１の空のリポソームが、１：１の重量比（１：１  ｗ／ｗ、３５：６５のモル比）のコレステロールとスフィンゴミエリンで構成され、前記第２の空のリポソームが、スフィンゴミエリンだけで構成され、前記第１の空のリポソーム（ａ）が、脂質成分として前記コレステロールおよび前記スフィンゴミエリンのみを含み、前記第２の空のリポソーム（ｂ）は、脂質成分として前記スフィンゴミエリンのみを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記肺炎が市中感染性肺炎（ＣＡＰ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記肺炎が重症肺炎であり、好ましくは前記重症肺炎が、重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）および重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記肺炎が好ましくは重症肺炎であり、前記肺炎が、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記肺炎が、ストレプトコッカス・ニューモニエによって引き起こされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記治療が、抗生物質療法に対して補助的である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記抗生物質療法が、静脈内（ＩＶ）または経口抗生物質療法である、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、第１の用量および第２の用量の、少なくとも２回の用量で投与され、前記第１の用量と前記第２の用量との間隔が６〜９６時間、好ましくは１２〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間、よりさらに好ましくは２４時間または４８時間である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、静脈内投与用の溶液の形態で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、少なくとも２回の用量で投与され、第１の用量が前記抗生物質療法、好ましくはＩＶ抗生物質療法の開始後２４時間以内に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記肺炎、好ましくは前記重症肺炎、さらに好ましくは前記ｓＣＡＰが、入院、好ましくは集中治療室（ＩＣＵ）での前記患者の入院を必要とし、前記治療は抗生物質療法に対して補助的であり、前記補助的治療は、そのような治療が行われない場合の入院と比較して、前記入院の期間を短縮する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記補助的治療による前記入院期間の前記短縮が、少なくとも１日、好ましくは２日、さらに好ましくは３日、よりさらに好ましくは４日、よりさらに好ましくは５日、よりさらに好ましくは６日、よりさらに好ましくは７日である、請求項１４に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記肺炎、好ましくは前記重症肺炎、さらに好ましくは前記ｓＣＡＰが、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは前記抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、より短時間で治癒する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記より短時間での治癒が、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは前記抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である臓器機能の正常化によって表される、請求項１６に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記より短時間での治癒が、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは前記抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である血液炎症マーカー、好ましくはＣＲＰおよび／またはＰＣＴおよび／またはＩＬ−６の正常化によって表される、請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記より短時間での治癒が、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは前記抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間であるＳＯＦＡスコアの低下によって表される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
前記より短時間での治癒が、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは前記抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間であるＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアの低下によって表される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記肺炎、好ましくは前記重症肺炎、さらに好ましくは前記ｓＣＡＰ、よりさらに好ましくは前記ｓＣＡＰＰの前記治療が、前記組成物の最初の投薬の８日後、好ましくは前記組成物の最初の投薬の７日後、さらに好ましくは前記組成物の最初の投薬の投与の６日後、よりさらに好ましくは前記組成物の最初の投薬の５日後に前記患者の前記ＳＯＦＡスコアを少なくとも４０％低下させる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
前記肺炎、好ましくは前記重症肺炎、さらに好ましくは前記ｓＣＡＰ、よりさらに好ましくは前記ｓＣＡＰＰの前記治療が、前記組成物の最初の投薬の８日後、好ましくは前記組成物の最初の投薬の６日後、さらに好ましくは前記組成物の最初の投薬の５日後、よりさらに好ましくは前記組成物の最初の投薬の４日後に前記患者の前記ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアを少なくとも２０％低下させる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者の肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む組成物に関し、該空のリポソームの混合物は、（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームであって、コレステロールの量は、少なくとも３０％（重量あたりの重量）である第１の空のリポソームと、（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームと、を含む。
【背景技術】
【０００２】
肺炎と重症肺炎に対する今日の最も困難な問題は、耐性菌の驚異的な増加と、最善のケアにもかかわらず、許容できないほど高い率の治療の失敗と死亡率である。抗菌薬耐性は保険医療と経済に世界的な脅威をもたらし、薬剤耐性を克服するための新しい治療戦略と抗生物質の代替品が緊急に必要とされている（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｊ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２０１４）、Ｂｕｓｈ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ９，８９４−８９６（２０１１））。新しい抗生物質の性能を遡及的に概観すると、単独では治癒率を大幅に改善することおよび／または死亡率を低下させることができないことが明らかになった（Ａｚｅｒｅｄｏ  ｄａ  Ｓｉｌｖｅｉｒａ，Ｓ．ａｎｄ  Ｐｅｒｅｚ，Ａ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ  １５，９７３−９７５（２０１７））。
【０００３】
肺炎の集中治療室（ＩＣＵ）患者は依然として予後が悪く、長期的で治療が困難な結果に苦しむ可能性がある。最も一般的な原因となる病原体であるストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による例として、重症肺炎球菌肺炎に罹患している成人ＩＣＵ患者の死亡率は、最善の治療と適切な抗生物質療法にもかかわらず、依然として４０％に達する可能性がある  （Ｗｅｌｔｅ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ  ６７，７１−７９（２０１２）、Ｔｏｒｒｅｓ，Ａ．Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  １，１（２０１７））。ストレプトコッカス・ニューモニエは、最も頻繁に同定されている市中感染細菌性肺炎の病原体であり、その重篤な形態は高い罹患率と死亡率に関連している（Ｂｌａｓｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １８  Ｓｕｐｐｌ  ５，７−１４（２０１２）。肺炎球菌ワクチンなどの予防策や現在の医療（主に抗生物質療法、単独または併用での）にも関わらず、追加の治療オプションに対する明確な満たされていない医療ニーズがある（Ｖｅｒｎａｔｔｅｒ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｉｒｏｆｓｋｉ，Ｌ．Ａ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２６，２７７−２８３（２０１３）；  Ｌｕｃａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｎｓ  ５，１２４４−１２６０（２０１３））。スタフィロコッカス・アウレウス菌血症は、１９９０年代以降、２０％の３０日死亡率と持続的に関連付けられており（Ｖａｎ  Ｈａｌ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ２５，３６２−３８６（２０１２））、およびメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）に感染したＩＣＵ患者の死亡率は、メチシリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＳＳＡ）感染で予想されるものよりも５０％高い（Ｈａｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ３８，３３１−３３５（２０１１））。院内感染および人工呼吸器関連肺炎の最も頻繁な原因菌の１つになっており、嚢胞性線維症または慢性閉塞性肺疾患の患者の罹患率の主な原因である、多剤耐性シュードモナス・エルギノーサによる死亡率は、３５％を超える（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｅｓｔｒａｄａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ  ９，７−１８（２０１６））。
【０００４】
例えば、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のような、他の細菌も呼吸器感染症を引き起こし、疾患を重症化させ、合併症を引き起こす病原性因子を生成する可能性がある。
【０００５】
細菌の病原性因子は、宿主においてコロニー形成と増殖を促進し、組織の障壁を破壊し、組織への浸透と細菌の伝播を促進し、病原体に対する宿主の免疫防御を妨げる（Ｌｏｓ，Ｆ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．ＭＭＢＲ  ７７，１７３−２０７（２０１３））。細菌毒素の放出に起因する炎症誘発性および抗炎症性カスケードは、患者を致命的な合併症に導く。
【０００６】
利用できる最善の治療法にもかかわらず、多くの患者は、抗生物質を開始してから数日後に、組織がすでに病原体を含まず、肺病変の進行が除かれているときに、発生する可能性がある重症肺炎の合併症で死亡する。肺炎に罹患している患者が入院すると、感染症が数日間発生し、細菌の負荷がピークに達し、毒素が大量に放出される。たとえば、細胞外培地に分泌されないが、抗生物質による細菌の自己融解または溶解によって放出されるストレプトコッカス・ニューモニエの毒素ニューモリシンは、このため抗生物質によって引き起こされる細菌の溶解に続いて大量に放出される（Ｌｕｃａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｎｓ  ５，１２４４−１２６０（２０１３）、Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １６，１５４（２０１６）、Ｈｉｒｓｔ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３８，１９５−２０１（２００４））。注目すべきことに、ニューモリシンは疾患の進行、肺炎球菌の複製および侵襲性疾患の発症を促進し、重篤かつ致命的な合併症において重要な役割を果たす。実際、ニューモリシンの病原性影響は多因子的である（Ｌｕｃａｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｎｓ  ５，１２４４−１２６０（２０１３）、Ｋａｄｉｏｇｌｕ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６，２８８−３０１（２００８））。より具体的には、ニューモリシンは、広範囲にわたる直接的な細胞溶解および組織損傷を引き起こす。それは、肺胞毛細血管関門に影響を及ぼして、肺胞浮腫と出血に寄与し、肺胞内細菌の増殖を刺激し、肺間質へのおよび血流への肺炎球菌の侵入を容易にすることにより病原体の侵襲性を促進する。ニューモリシンはまた、炎症誘発性反応を誘発することにより、免疫細胞に直接阻害作用を及ぼすことにより、および補体を遮断することにより、局所および全身免疫応答のバランスを変化させ、それは、感染の最初の数時間における宿主の免疫応答の開始、および細菌に対する免疫防御の第一線の効果的な作用を妨げる。ニューモリシンは、抗生物質の溶菌作用と相関する毒素の大量放出に続いて、それによって抗生物質療法の免疫調節性の副作用、全身性炎症反応、および臨床的悪化にも重要な役割を果たす。毒素媒介性の合併症が発生する可能性があり、呼吸不全、膿胸、髄膜炎、関節炎、心内膜炎、急性冠症候群、心不全、骨髄炎、難聴、てんかん、水頭症、認知障害などが含まれる。
【０００７】
コレステロールおよび／またはスフィンゴミエリンで構成される空のリポソームなどのテーラード空のリポソーム、ならびに細菌感染症の治療のためのそれらの使用は、細菌毒素、酵素および毒性付属物（ａｐｐｅｎｄａｇｅ）などの病原性因子のトラップとして機能することが最近記載されている（ＷＯ２０１３／１８６２８６、Ｈｅｎｒｙ  ＢＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２０１５；３３（１）：８１−８８、Ａｚｅｒｅｄｏ  ｄａ  Ｓｉｌｖｅｉｒａ，Ｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｅｚ，Ａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．２０１５；１３（５）：５３１−５３３）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の好ましい組成物は、肺炎の治療についてのヒト初回投与試験において驚くほど肯定的な結果を示した。本発明の該好ましい組成物は、試験されたすべての用量レベルで安全かつ十分に許容されることが示されているだけでなく、さらに、様々な臨床パラメーターにわたって一貫した有望な有効性データが得られた。この有望な有効性データとその考えられる作用機序に基づいて、感染が疑われるまたは確認された、合併症または重症化の発症の兆候を示している、特に市中感染性肺炎、院内感染性肺炎（ｈｏｓｐｉｔａｌ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、人工呼吸器関連肺炎、腹腔内感染症、皮膚および軟組織感染症、尿路感染症、または菌血症に罹患している入院患者を想定した二度目の研究の有効性は妥当であると考えられる。
【０００９】
最初の研究では、重症市中感染性肺炎球菌肺炎のために集中治療室（ＩＣＵ）に入院した成人患者において、本発明の好ましい組成物と標準的な抗生物質療法をプラセボと標準的な抗生物質療法と比較した。本発明の好ましい組成物の２つの異なる用量、すなわち、低用量（４ｍｇ／ｋｇ−低用量）と高用量（１６ｍｇ／ｋｇ−高用量）を比較した。結果は、本発明の好ましい組成物（ＣＡＬ０２と名付けられた）と抗生物質治療との相乗効果を示した。
【００１０】
結果として、本発明の好ましい組成物は、ひいては、重症感染症に関連している広範囲の細菌から放出される毒素を、ヒト患者の抗生物質治療と相乗的に捕捉および中和することが示された。重症で致命的な合併症の発症の原因となっているのはこれらの毒素である。したがって、本発明の好ましい組成物は、多剤耐性であるものを含む、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して活性である、ファーストインクラスの非抗生物質リポソーム薬物である。好ましい本発明の組成物は、標的病原体の耐性プロファイルに関係なく作用し、耐性の出現を誘発しない。
【００１１】
したがって、第１の態様では、本発明は、ヒト患者の肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む、好ましくはそれからなる組成物を提供し、該空のリポソームの混合物は、（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームを含み、コレステロールの量は少なくとも３０％（重量あたりの重量）である第１の空のリポソームと、（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームと、を含み、好ましくはそれらからなり、好ましくは該肺炎が、市中感染性肺炎（ＣＡＰ）、入院感染性肺炎（Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）（ＨＡＰ）および人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）から選択される。
【００１２】
さらに好ましい実施形態では、該肺炎は重症肺炎であり、好ましくは、該重症肺炎は、重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）から選択され、よりさらに好ましくは、該重症肺炎は、ヒト患者の重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）である。
【００１３】
本説明を続けることにより、本発明のさらなる態様および実施形態が明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】プラセボ（ひし形）群、ＣＡＬ０２低用量（三角形）群、ＣＡＬ０２高用量（四角形）群でのベースライン（投与前）から８日目までの重症度スコアＳＯＦＡ（図１Ａ）とＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ（図１Ｂ）の進展。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００５
【図１Ｂ】プラセボ（ひし形）群、ＣＡＬ０２低用量（三角形）群、ＣＡＬ０２高用量（四角形）群でのベースライン（投与前）から８日目までの重症度スコアＳＯＦＡ（図１Ａ）とＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ（図１Ｂ）の進展。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００５
【図２Ａ】プラセボ（ひし形）群、ＣＡＬ０２低用量（三角形）群、ＣＡＬ０２高用量（四角形）群でのベースライン（投与前）から８日目までの薬力学バイオマーカーの進展：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（図２Ａ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）（図２Ｂ）、およびインターロイキン−６（図２Ｃ）。
【図２Ｂ】プラセボ（ひし形）群、ＣＡＬ０２低用量（三角形）群、ＣＡＬ０２高用量（四角形）群でのベースライン（投与前）から８日目までの薬力学バイオマーカーの進展：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（図２Ａ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）（図２Ｂ）、およびインターロイキン−６（図２Ｃ）。
【図２Ｃ】プラセボ（ひし形）群、ＣＡＬ０２低用量（三角形）群、ＣＡＬ０２高用量（四角形）群でのベースライン（投与前）から８日目までの薬力学バイオマーカーの進展：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（図２Ａ）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）（図２Ｂ）、およびインターロイキン−６（図２Ｃ）。
【図３Ａ】プラセボ（ひし形）群とＣＡＬ０２高用量（四角形）群におけるＩＣＵ退院までの時間（図３Ａ）、ｐ＜０．０５、および退院までの時間（図３Ｂ）。
【図３Ｂ】プラセボ（ひし形）群とＣＡＬ０２高用量（四角形）群におけるＩＣＵ退院までの時間（図３Ａ）、ｐ＜０．０５、および退院までの時間（図３Ｂ）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別段、定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１６】
本明細書で使用される「約」という用語は、±５％の意味を有するものとする。例えば、約５０％は４７．５％〜５２．５％を意味する。好ましくは、本明細書で使用される「約」という用語は、±３％の意味を有するものとする。例えば、約５０％は４８．５％〜５１．５％を意味する。
【００１７】
「ａ」または「ａｎ」という用語が本明細書で使用される場合、他に示されない限り、それらは「少なくとも１つ」を意味する。特に、本発明による空のリポソームおよび空のリポソームの混合物を説明するための、単一の空のリポソーム、該第１の空のリポソームおよび該第２の空のリポソームに関連している用語「ａ」または「ａｎ」の使用は、典型的かつ好ましくは、単一の空のリポソーム（複数）、ならびに該第１の空のリポソーム（複数）および該第２の空のリポソーム（複数）を含む空のリポソームの混合物（複数）を指す。
【００１８】
本明細書に開示される値のすべての範囲は、範囲を定義する値を含む、該範囲内に含まれるすべての値を指すべきである。明確にするために、たとえば、１２〜１３の値は、１２または１３の値、または１２〜１３の範囲にあるすべての値を指すべきである。
【００１９】
本明細書で使用される「空のリポソーム」という用語は、２０ｎｍ〜１０μｍ、好ましくは２０〜５００ｎｍの平均直径、さらに好ましくは２０ｎｍ〜４００ｎｍ、よりさらに好ましくは、４０ｎｍ〜４００ｎｍまたは２０ｎｍ〜２００ｎｍの平均直径を有し、ならびに１つ以上のリン脂質二重層からなり、ならびに典型的かつ好ましくは単層ベシクルおよび多層ベシクル、より好ましくは小さい単層ベシクル（ＳＵＶ）である、リポソーム、好ましくは人工リポソームを指す。好ましい実施形態では、本明細書で使用される「空のリポソーム」という用語は、典型的かつ好ましくは、薬物を組み込んでいないリポソームを指し、典型的かつ好ましくは、薬学的薬物を組み込んでいないリポソームを指す。本明細書で使用され、本発明の空のリポソームに言及する場合、「組み込まれる／組み込む」とは、典型的かつ好ましくは、リポソームの空洞内、リポソームの潜在的な二重層内、またはリポソームの膜層の一部としてカプセル化される／カプセル化することを意味する。別の好ましい実施形態では、本明細書で使用される「空のリポソーム」という用語は、典型的かつ好ましくは、本発明によるスフィンゴミエリンおよびコレステロールからなる、またはスフィンゴミエリンからなり、かつ水溶性無機化合物および／または水溶性有機分子のみをさらに含むリポソームを指し、典型的かつ好ましくは該水溶性無機化合物および／または水溶性有機分子は該本発明の空のリポソームの合成に由来し、および典型的かつ好ましくは該水溶性無機化合物は好ましくはＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２から選択される無機塩であり、および、該水溶性有機分子は緩衝剤であり、好ましくは、該水溶性有機分子は、グルコースおよびＨＥＰＥＳから選択される。典型的かつ好ましくは、該水溶性無機化合物および／または水溶性有機分子は、本発明の空のリポソームの製造中のそれらの存在により、本発明では本発明の空のリポソームに組み込まれる。別の好ましい実施形態では、本明細書で使用される「空のリポソーム」という用語は、典型的かつ好ましくは、本発明によるスフィンゴミエリンおよびコレステロールからなる、またはスフィンゴミエリンからなり、該空のリポソームが抗酸化剤を含まないリポソームを指す。さらに好ましい実施形態では、本明細書で使用される「空のリポソーム」という用語は、典型的かつ好ましくは、本発明によるスフィンゴミエリンおよびコレステロールからなる、またはスフィンゴミエリンからなり、かつ水溶性無機化合物および／または水溶性有機分子のみをさらに含むリポソームを指し、典型的かつ好ましくは該水溶性無機化合物および／または水溶性有機分子が該本発明の空のリポソームの合成に由来し、および典型的かつ好ましくは該水溶性無機化合物が好ましくはＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２から選択される無機塩であり、および該水溶性有機分子は緩衝剤であり、好ましくは、該水溶性有機分子は、グルコースおよびＨＥＰＥＳから選択され、および本発明によるスフィンゴミエリンおよびコレステロールからなるか、またはスフィンゴミエリンからなる該空のリポソームは、抗酸化剤を含まない。
【００２０】
本明細書で使用される「治療する」、「治療」または「療法」という用語は、所望の生理学的効果を得る手段を指す。効果は、疾患または状態および／または疾患または状態に起因する症状を部分的または完全に治癒することに関して治療的であり得る。この用語は、疾患または状態を抑制すること、すなわちその発生を阻止することまたは、疾患または状態の改善、すなわち疾患または状態の退行を引き起こすことを指す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「疾患の治療に使用するための組成物」で使用する「使用するため」という用語は、対応する治療方法および対応する疾患の治療用医薬品の製造のための製剤の使用も開示するものとする。」
【００２２】
本明細書で使用される「肺炎」という用語は、「市中感染性肺炎」（ＣＡＰ）、「院内感染性肺炎」（ＨＡＰ）または「人工呼吸器関連肺炎」（ＶＡＰ）を包含するべきである。
【００２３】
「市中感染性肺炎」または「ＣＡＰ」という用語は当業者に知られており、例えばｔｈｅ  ＩＤＳＡ／ＡＴＳ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ＣＡＰ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＣＩＤ  ２００７：４４（Ｓｕｐｐｌ  ２）Ｓ２７）を参照されたい。特に、この用語は病院外で獲得された肺炎を指す。
【００２４】
「院内感染性肺炎（ＨＡＰ）」という用語は、入院後少なくとも４８〜７２時間に発症する、別の病気もしくは処置のための入院中または入院後に獲得された肺炎を指す。
【００２５】
本明細書で定義されるように、「人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）」は、機械式人工呼吸の４８時間以上後に発症し、微生物による下部気道および肺実質への侵入を特徴とする肺炎である。ＶＡＰは深刻な病状の可能性がある。
【００２６】
肺炎は、ＣＡＰに対するストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、スタフィロコッカス・アウレウスおよびシュードモナス・エルギノーサのような細菌、シュードモナス・エルギノーサおよびセラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）のようなグラム陰性細菌、ならびにＨＡＰに対するスタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、およびヘモフィルス・インフルエンザエを含む広範囲の微生物による感染によって引き起こされる（Ｃｉｌｌｏｎｉｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ．２０１１  Ａｐｒ；６６（４）：３４０−６およびＪｏｎｅｓ  ＲＮ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２０１０  Ａｕｇ；５１（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ８１−７を参照されたい）。
【００２７】
「重症市中感染性肺炎」または「ｓＣＡＰ」という用語は、当業者に知られている。特に、「重症市中感染性肺炎」または「ｓＣＡＰ」という用語は、集中治療が必要な市中感染性肺炎患者のサブグループを指す。米国感染症協会（ＩＤＳＡ）および米国胸部学会（ＡＴＳ）は、ｓＣＡＰの定義を含むＣＡＰの管理に関するガイドラインを発行している（Ｍａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ／Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．２００７：４４：Ｓ２７−７２（Ｓｕｐｐｌ  ２），Ｔａｂｌｅ  ４を参照されたい）。ＩＤＳＡ／ＡＴＳガイドラインによれば、ｓＣＡＰは集中治療を必要とするＣＡＰとして定義されている。ＣＡＰ患者が２つの主要な（ｍａｊｏｒ）基準の１つまたは両方を示している場合、または実施例１に記載され、本研究で影響を受ける、リストにある３つの小さい（ｍｉｎｏｒ）基準が存在する場合は、集中治療室への入院が推奨される。
【００２８】
したがって、第１の態様では、本発明は、ヒト患者の肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む、好ましくはそれからなる組成物を提供し、空のリポソームの混合物は、（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームであって、コレステロールの量が、少なくとも３０％（重量あたりの重量）である、第１の空のリポソームと、（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームと、を含み、好ましくはそれらからなり、好ましくは該肺炎が、市中感染性肺炎（ＣＡＰ）、入院感染性肺炎（ＨＡＰ）および人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）から選択され、さらに好ましくは該肺炎は市中感染性肺炎（ＣＡＰ）であり、よりさらに好ましくは、該肺炎は、ヒト患者の市中感染性肺炎球菌肺炎（ＣＡＰＰ）である。
【００２９】
別の態様では、本発明は、ヒト患者の肺炎の補助的治療に使用するための、空のリポソームの混合物を含む、好ましくはそれからなる組成物を提供し、ここで空のリポソームの混合物は、（ａ）コレステロールを含む第１の空のリポソームであって、コレステロールの量が少なくとも３０％（重量あたりの重量）である、第１の空のリポソームと、（ｂ）スフィンゴミエリンを含む第２の空のリポソームと、を含み、好ましくははそれらからなり、好ましくは該肺炎が、重症肺炎であり、好ましくは該重症肺炎は重症の市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）、入院感染性肺炎（ＨＡＰ）および人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）から選択され、さらに好ましくは、該重症肺炎は、重篤市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、よりさらに好ましくは、該重症肺炎は、ヒト患者の重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）である。
【００３０】
好ましい実施形態では、該第２の空のリポソーム（ｂ）は、脂質成分として該スフィンゴミエリンのみを含む。
【００３１】
好ましい実施形態では、該第２の空のリポソーム（ｂ）は、スフィンゴミエリンからなる。
【００３２】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、３０％〜７０％（重量あたりの重量）であり、好ましくは、該第１の空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、３５％〜６０％（重量あたりの重量）である。
【００３３】
好ましい実施形態では、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、好ましくは、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量あたりの重量）である。
【００３４】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、コレステロールおよびスフィンゴミエリンからなり、好ましくは該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、さらに好ましくは該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量あたりの重量）である。
【００３５】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、脂質成分として該コレステロールおよび該スフィンゴミエリンのみを含む。
【００３６】
好ましい実施形態では、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、好ましくは、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量あたりの重量）であり、および該第２の空のリポソーム（ｂ）は、スフィンゴミエリンからなる。
【００３７】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、コレステロールおよびスフィンゴミエリンからなり、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、好ましくは該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量／重量）であり、該第２の空のリポソーム（ｂ）は、スフィンゴミエリンからなる。
【００３８】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、コレステロールおよびスフィンゴミエリンからなり、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、４５％〜５５％（重量あたりの重量）であり、好ましくは空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量あたりの重量）であり、第１の空のリポソーム（ａ）は、脂質成分としてコレステロールおよびスフィンゴミエリンのみを含み、第２の空のリポソーム（ｂ）は、スフィンゴミエリンからなる。
【００３９】
好ましい実施形態では、空のリポソームの該混合物は、少なくとも２０％（重量あたりの重量）の、該第１（ａ）および該第２（ｂ）の空のリポソームを含み、好ましくは、空のリポソームの該混合物は、少なくとも３０％（重量あたりの重量）の、該第１（ａ）および該第２（ｂ）の空のリポソームを含む。
【００４０】
好ましい実施形態では、空のリポソームの該混合物は、少なくとも４０％（重量あたりの重量）の、該第１（ａ）および該第２（ｂ）の空リポソームを含む。
【００４１】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、コレステロールおよびスフィンゴミエリンからなり、さらに好ましくは、該空のリポソーム（ａ）のコレステロールの量は、約５０％（重量あたりの重量）であり、該空のリポソームの混合物は、少なくとも４０％の、好ましくは少なくとも４５％（重量あたりの重量）の、該第１（ａ）および該第２の（ｂ）空のリポソームを含む。
【００４２】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、該第１の空のリポソームと該第２のリポソームの１：１（重量あたりの重量−ｗ／ｗ）の混合物からなり、該第１の空のリポソームは、１：１の重量比（１：１ｗ／ｗ、３５：６５のモル比）のコレステロールとスフィンゴミエリンから構成され、および第２の空のリポソームはスフィンゴミエリンだけで構成されている。
【００４３】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソーム（ａ）は、該第１の空のリポソームと該第２のリポソームの１：１（重量あたりの重量−ｗ／ｗ）の混合物からなり、該第１の空のリポソームは、１：１の重量比（１：１ｗ／ｗ、３５：６５のモル比）のコレステロールとスフィンゴミエリンから構成され、および該第２の空のリポソームは、スフィンゴミエリンだけで構成され、該第１の空のリポソーム（ａ）は脂質成分として該コレステロールと該スフィンゴミエリンのみを含み、および該第２の空のリポソーム（ｂ）は、脂質成分として該スフィンゴミエリンのみを含む。
【００４４】
好ましい実施形態では、該第１の空のリポソームの平均直径は約１３０ｎｍであり、該第２の空のリポソームの平均直径は約９０ｎｍである。
【００４５】
好ましい実施形態では、該組成物は、肺炎の補助的治療に使用するためのものである。
【００４６】
好ましい実施形態では、該肺炎は、市中感染性肺炎（ＣＡＰ）である。好ましい実施形態では、該肺炎は、入院感染性肺炎（ＨＡＰ）である。好ましい実施形態では、該肺炎は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）である。
【００４７】
好ましい実施形態では、該組成物は肺炎の補助的治療に使用するためのものであり、該肺炎は重症肺炎である。
【００４８】
好ましい実施形態では、該組成物は、肺炎の補助的治療で使用するためのものであり、該肺炎は、ヒト患者の市中感染性肺炎（ＣＡＰ）である。好ましい実施形態では、該肺炎は重症肺炎であり、該重症肺炎は重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）である。
【００４９】
好ましい実施形態では、該組成物は、肺炎の補助的治療に使用するためのものであり、該肺炎は、ヒト患者の院内感染性肺炎（ＨＡＰ）である。
【００５０】
好ましい実施形態では、該組成物は、肺炎の補助的治療に使用するためのものであり、該肺炎は、ヒト患者の人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＰ）である。
【００５１】
好ましい実施形態では、該組成物は、肺炎の補助的治療に使用するためのものであり、該肺炎は、ヒト患者の市中感染性肺炎球菌肺炎（ＣＡＰＰ）である。
【００５２】
好ましい実施形態では、該重症肺炎は、重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、好ましくは、該重症肺炎は、ヒト患者の重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）である。
【００５３】
好ましい実施形態では、該肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、レジュネラ・ニューモフィラ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、セラチア・マルセセンス、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる。
【００５４】
好ましい実施形態では、該肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、エンテロコッカス・フェシウム、レジュネラ・ニューモフィラ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、セラチア・マルセセンス、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる重症肺炎である。
【００５５】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、エンテロコッカス・フェシウム、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる。
【００５６】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、エンテロコッカス・フェシウム、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる。
【００５７】
好ましい実施形態では、該肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、またはシュードモナス・エルギノーサによって引き起こされる。
【００５８】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサによって引き起こされる。
【００５９】
好ましい実施形態では、該肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエによって引き起こされる。
【００６０】
好ましい実施形態では、該肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエによって引き起こされる重症肺炎である。
【００６１】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、エンテロコッカス・フェシウム、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、好ましくは、該ｓＣＡＰは、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、またはシュードモナス・エルギノーサによって引き起こされ、さらに好ましくは、該ｓＣＡＰは、ストレプトコッカス・ニューモニエによって引き起こされる。
【００６２】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、セラチア・マルセセンス、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、エンテロコッカス・フェシウム、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる院内感染性肺炎（ＨＡＰ）であり、好ましくは、該ＨＡＰは、エシェリキア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエまたはシュードモナス・エルギノーサによって引き起こされる。
【００６３】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、セラチア・マルセセンス、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、エンテロコッカス・フェシウム、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスによって引き起こされる院内感染性肺炎（ＨＡＰ）であり、百日咳、モラクセラ・カタラーリス、または結核菌であり、好ましくは、好ましくは、該ＨＡＰは、エシェリキア・コリ、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニエまたはシュードモナス・エルギノーサによって引き起こされる。
【００６４】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、該重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）は、重症市中感染性細菌性肺炎、好ましくはヒト患者の重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ｓＣＡＰＰ）であり、さらに好ましくは、該ｓＣＡＰＰは、ストレプトコッカス・ニューモニエによって引き起こされるｓＣＡＰＰである。
【００６５】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、細菌感染によって引き起こされ、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスであり、好ましくは、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウスまたはシュードモナス・エルギノーサによる感染であり、さらに好ましくは、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエによる感染である。
【００６６】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は、細菌感染により引き起こされる重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウス、シュードモナス・エルギノーサ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、クレブシエラ・ニューモニエ、エシェリキア・コリ、アシネトバクター・バウマンニ、ボルデテラ・パータシス、モラクセラ・カタラーリス、またはマイコバクテリウム・ツベルクローシスであり、好ましくは、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、スタフィロコッカス・アウレウスまたはシュードモナス・エルギノーサによる感染であり、さらに好ましくは、該細菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエによる感染である。
【００６７】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎は重症市中感染性肺炎（ｓＣＡＰ）であり、該ｓＣＡＰは細菌感染によって引き起こされるｓＣＡＰであり、該細菌感染は肺炎球菌感染であり、該肺炎球菌感染は、ストレプトコッカス・ニューモニエによる感染である。
【００６８】
好ましい実施形態では、該治療は、抗生物質療法、好ましくは標準的な抗生物質療法に対して補助的である。
【００６９】
好ましい実施形態では、該抗生物質療法、好ましくは該標準抗生物質療法は、セフトリアキソン、スピラマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸合剤、ゲンタマイシン、ピペラシリン／タゾバクタム合剤、セフロキシム、ペニシリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、セフォタキシム、アンピシリン、エルタペネム、セフェピム、イミペネム、メロペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、バンコマイシン、リネゾリド、モキシフロキサシンおよびゲミフロキサシンから選択され、好ましくは該抗生物質療法の該抗生物質、好ましくは該標準抗生物質療法の抗生物質は、セフトリアキソン、スピラマイシン、アモキシシリン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、ピペラシリン／タゾバクタム合剤、アモキシシリン／クラブラン酸合剤、セフロキシム、およびペニシリンから選択される。
【００７０】
好ましい実施形態では、該抗生物質療法、好ましくは標準抗生物質療法は、静脈内（ＩＶ）または経口抗生物質療法、好ましくは標準静脈内（ＩＶ）または経口抗生物質療法である。
【００７１】
好ましい実施形態では、該組成物は、静脈内投与、好ましくは静脈内注入用の溶液の形態であり、溶液１リットルあたり１０〜４０グラムの該空のリポソームの混合物、好ましくは溶液１リットルあたり１０〜２０グラムの該空のリポソームの混合物を含む。
【００７２】
好ましい実施形態では、該静脈内投与の注入時間は最大３時間であり、好ましくは、該静脈内投与の注入時間は１０分〜２時間である。
【００７３】
好ましい実施形態では、該組成物は、少なくとも２回の用量で投与される。好ましい実施形態では、該組成物は、第１の用量および第２の用量の、少なくとも２回の用量で投与され、該第１の用量と該第２の用量との間隔は、６〜９６時間、好ましくは１２〜７２時間、さらに好ましくは２４〜４８時間、よりさらに好ましくは２４時間または４８時間である。
【００７４】
好ましい実施形態では、該組成物は、２〜４回の用量で、好ましくは２回の用量で１２〜７２時間にわたって、さらに好ましくは２回の用量で２４〜４８時間にわたって、好ましくは２４または４８時間の間隔で投与される。
【００７５】
好ましい実施形態では、該組成物は、第１の用量および第２の用量の少なくとも２回の用量で該ヒト患者に投与され、該第１用量と該第２用量との間隔は、２０〜２８時間、好ましくは２４時間である。
【００７６】
好ましい実施形態では、該用量のそれぞれは、１ｍｇ／ｋｇ〜６４ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２ｍｇ／ｋｇ〜３２ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは３〜２５ｍｇ／ｋｇ、よりさらに好ましくは４ｍｇ／ｋｇ〜１６ｍｇ／ｍｇである。
【００７７】
好ましい実施形態では、該用量のそれぞれは、２ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは３〜５ｍｇ／ｋｇ、よりさらに好ましくは４ｍｇ／ｋｇである。
【００７８】
好ましい実施形態では、該用量のそれぞれは、１０ｍｇ／ｋｇ〜２２／ｋｇ、好ましくは１２ｍｇ／ｋｇ〜２０／ｋｇ、さらに好ましくは１４ｍｇ／ｋｇ〜１８／ｋｇ、よりさらに好ましくは１６ｍｇ／ｋｇである。
【００７９】
好ましい実施形態では、該組成物は、静脈内投与用の溶液の形態で投与される。
【００８０】
好ましい実施形態では、該組成物は、好ましくは第１の用量および第２の用量の、少なくとも２回の用量で該ヒト患者に投与され、該第１の用量の該投与と該第２の用量の該投与間に２０〜４８時間、好ましくは２４時間の間隔があり、および該組成物は、静脈内投与用の溶液の形態である。
【００８１】
好ましい実施形態では、該組成物は、少なくとも２回の用量で投与され、第１の投与は、該肺炎、好ましくは該ＣＡＰまたはｓＣＡＰ、さらに好ましくは該ｓＣＡＰＰの診断後１２時間以内に投与される。
【００８２】
好ましい実施形態では、該組成物は、少なくとも２回の用量で投与され、最初の用量は、該抗生物質療法、好ましくはＩＶ抗生物質療法の開始後２４時間以内に投与される。
【００８３】
好ましい実施形態では、該組成物は、少なくとも２回の用量で投与され、第１の用量は、該経口抗生物質療法の開始後６０時間以内に投与される。
【００８４】
好ましい実施形態では、該肺炎は、入院、好ましくは病院の集中治療室（ＩＣＵ）での入院を必要とする。
【００８５】
好ましい実施形態では、該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰは、入院を必要とする。
【００８６】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰは、集中治療室（ＩＣＵ）、好ましくは病院の集中治療室（ＩＣＵ）での入院を必要とする。
【００８７】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰは、該患者の入院を必要とし、該治療は抗生物質療法、好ましくは標準抗生物質療法に対して補助的であり、該補助的治療はそのような治療が行われない場合の入院と比較して、該入院の期間を短縮する。
【００８８】
好ましい実施形態では、該補助的治療による入院期間の短縮は、少なくとも１日、好ましくは２日、さらに好ましくは３日、よりさらに好ましくは４日、よりさらに好ましくは５日、よりさらに好ましくは６日、よりさらに好ましくは７日、よりさらに好ましくは８日、よりさらに好ましくは９日である。
【００８９】
好ましい実施形態では、入院期間は最大で２週間である。
【００９０】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰは、集中治療室（ＩＣＵ）での入院を必要とし、該治療は抗生物質療法、好ましくは標準抗生物質療法に補助的であり、該補助的治療はそのような治療が行われない場合の集中治療室（ＩＣＵ）での入院と比較して、集中治療室（ＩＣＵ）での入院期間を短縮する。
【００９１】
好ましい実施形態では、集中治療室（ＩＣＵ）での入院期間の短縮は、少なくとも１日、好ましくは２日、さらに好ましくは３日、よりさらに好ましくは４日、よりさらに好ましくは５日、よりさらに好ましくは６日、よりさらに好ましくは７日である。
【００９２】
好ましい実施形態では、集中治療室（ＩＣＵ）での入院期間は最大で１週間である。
【００９３】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰが、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、より短時間で治癒する。
【００９４】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間、またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である。
【００９５】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である臓器機能の正常化によって表される。
【００９６】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準的な抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間、またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である、血液炎症マーカー、好ましくはＣＲＰおよび／またはＰＣＴおよび／またはＩＬ−６の正常化によって表される。
【００９７】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準的な抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間である、臓器機能の正常化および血液炎症マーカー、好ましくはＣＲＰおよび／またはＰＣＴおよび／またはＩＬ−６の正常化によって表される。
【００９８】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準的な抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間であるＳＯＦＡスコアの低下によって表される。
【００９９】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準的な抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間であるＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアの低下によって表される。
【０１００】
好ましい実施形態では、より短時間での該治癒は、そのような補助的治療が行われない場合、好ましくは該抗生物質療法、好ましくは該標準的な抗生物質療法に補助的なそのような治療が行われない場合と比較して、少なくとも１日短時間、好ましくは２日短時間またはさらに好ましくは少なくとも３日短時間であるＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアおよびＳＯＦＡスコアの低下によって表される。
【０１０１】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰ、さらに好ましくは該ｓＣＡＰＰの該治療が、該組成物の最初の投薬の８日後、好ましくは、該組成物の最初の投薬の７日後、さらに好ましくは、該組成物の最初の投薬の６日後、さらに好ましくは、該組成物の最初の投薬の５日後に、該患者のＳＯＦＡスコアを少なくとも４０％低下させる。
【０１０２】
好ましい実施形態では、該肺炎、好ましくは該重症肺炎、さらに好ましくは該ｓＣＡＰ、さらに好ましくは該ｓＣＡＰＰの該治療が、該組成物の最初の投薬の８日後、好ましくは該組成物の最初の投薬の６日後、さらに好ましくは該組成物の最初の投薬の５日後、そしてさらに好ましくは該組成物の最初の投薬の４日後に、該患者のＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアを少なくとも２０％低下させる。
【実施例】
【０１０３】
リポソーム：
卵黄からのスフィンゴミエリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８５１８７−１０−６）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓ０７５６）、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（８６００６１）またはＬｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨから購入した。羊毛グリースからのコレステロール（ＣＡＳ  Ｎｏ．５７−８８−５）は、Ｓｉｇｍａ（Ｃ−８６６７）、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（７００００）、またはＤｉｓｈｍａｎ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  ＢＶから購入した。本発明によれば、空のリポソームの本発明の混合物に含まれるかまたはそれらからなるスフィンゴミエリンおよびコレステロールは、上記の天然源から、あるいは化学合成によって得ることができる。
【０１０４】
リポソームの準備：
単層スフィンゴミエリン：コレステロール（３５：６５モル比）およびスフィンゴミエリンのみ（１００％）のリポソームを、超音波処理または顕微溶液化（例えば、高圧均質化または、水和、押出、およびダイアフィルトレーションプロセスプロトコルに従う、を使用して調製した。
【０１０５】
超音波処理：
脂質を１ｍｇ／ｍｌの濃度でクロロホルムに個別に溶解し、−２０℃で保存した。リポソームの調製のために、個々の脂質のクロロホルム溶液を必要に応じた割合で混合して、５０〜５００μｌの最終的な溶液をルーチン的に生成した。クロロホルムを６０℃で２０〜５０分間完全に蒸発させた。２．５ｍＭのＣａＣｌ２を含む、５０μｌまたは１００μｌのタイロード緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４）を乾燥させた脂質膜を含有するチューブに添加し、そして激しくボルテックスした。脂質懸濁液をエッペンドルフサーモミキサー内で４５℃で２０〜３０分間激しく振とうしながらインキュベートした。リポソームを製造するために、最終的な脂質懸濁液を、Ｂａｎｄｅｌｉｎ  Ｓｏｎｏｐｕｌｓソニケーターで７０％の出力で、６°Ｃで３ｘ５秒超音波処理した。リポソーム調製物は、実験に使用する前に、６℃で少なくとも１時間放置した。
【０１０６】
水和、押出、およびダイアフィルトレーションプロセスプロトコル：
別の方法では、各リポソーム製剤はエタノール水和および押出法により作製された。脂質をエタノールとｔ−ブタノールに個別に溶解し、高温（約５５°Ｃ）で混合した。次に、脂質溶液をＰＢＳ緩衝液（塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、二水和物およびリン酸二ナトリウム、二水和物、混合中に注射用水に溶解し、必要に応じて、塩酸（ＨＣｌ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のいずれかでｐＨ７．０〜７．４に調整し、０．２μｍのフィルターでろ過した）に添加し、高温（約６５°Ｃ）で約３０分間混合する。次いで、動的光散乱によって測定される所望の粒子サイズが達成されるまで、その後のプロセス流体を高圧および高温（約６５°Ｃ）で一連のポリカーボネートトラックエッチドメンブレンを通して繰り返し押し出した（押出機の例：ＬＩＰＥＸ（登録商標）押出機）。続いて、その後のプロセス流体を、分子量１００，０００のカットオフ中空ファイバーカートリッジを使用して約２倍に濃縮し、次いでＰＢＳバッファー溶液の約１０容量の交換に対してダイアフィルトレーションして、エタノールとｔ−ブタノールを除去した。ダイアフィルトレーションの最後に、プロセス流体を約３０％濃縮して、その後に希釈して目標脂質濃度にした。希釈前に、滅菌ろ過中にフィルターを詰まらせる可能性のあるいずれかの大きなリポソームを除去するために、プロセス流体を０．２μｍ滅菌グレードのフィルターでろ過した。次に、ＰＢＳ緩衝液を使用して、プロセス流体を４０ｍｇ／ｍＬの総脂質という目標に希釈した。最終的な製剤を、直列に２つの０．２μｍ滅菌グレードフィルターを通して無菌的にろ過し、ガラス管バイアルに無菌的に充填した。
【０１０７】
リポソーム中の個々の脂質の濃度は、常に重量あたりの重量比として与えられる。スフィンゴミエリンとコレステロールを含有するリポソームでは、１：１（重量あたりの重量）比は５０％（重量あたりの重量）または３５：６５モル比に対応する。仕様を表１に示す。
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【０１０８】
ＣＵＲＢ−６５スコア：
ＣＵＲＢ基準とも呼ばれる、ＣＵＲＢ−６５は市中感染性肺炎の死亡率を予測するために検証されている当業者によく知られた臨床予測ルールである（Ｌｉｍ  ＷＳ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｔｈｏｒａｘ  ５８（５）：３７７−８２）。ＣＵＲＢ−６５は、肺炎の重症度の評価のために英国胸部疾患学会によって推奨されている（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  （２００１）．“ＢＴＳ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ”．Ｔｈｏｒａｘ．５６．Ｓｕｐｐｌ  ４：ＩＶ１−６４）。
【０１０９】
スコアは、測定された各リスクファクターの頭字語である。各リスクファクターのスコアは１で、最大スコアは５である。
−初発の混乱（ＡＭＴＳが８以下として定義）
−７ｍｍｏｌ／ｌ（１９ｍｇ／ｄＬ）を超える血中尿素窒素
−毎分３０回以上の呼吸数
−９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧または拡張期血圧６０ｍｍＨｇ以下
−６５歳以上。
【０１１０】
ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ：
ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩは、急性生理学および慢性健康評価（Ａｃｕｔｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）の頭字語であり、表２（Ｋｎａｕｓ  ＷＡ  ｅｔ  ａｌ．ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ：  ａ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９８５  Ｏｃｔ；１３（１０）：８１８−２９）に従って計算される：
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【０１１１】
ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアは、得られた総スコアに基づいて、患者または患者群の死亡率の概算を提供することを目的としている。スコアの死亡率の解釈を表３に示す。
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【０１１２】
ＳＯＦＡ：
ＳＯＦＡスコアは連続的臓器不全評価（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｏｒｇａｎ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）の頭字語であり、表４に従って計算される（Ｓ．Ｖｏｓｙｌｉｕｓ，Ｊ．Ｓｉｐｙｌａｉｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｉｖａｓｋｅｖｉｃｉｕｓ，Ｃｒｏａｔ  Ｍｅｄ  Ｊ，４５  （２００４），７１５−２０）。
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【０１１３】
実施例１
ストレプトコッカス・ニューモニエによる重症市中感染性肺炎患者の治療
その後報告された研究では、集中治療室（ＩＣＵ）での管理が必要なストレプトコッカス・ニューモニエによる重症市中感染性肺炎（ＣＡＰ）の患者に、標準的な抗生物質療法に加えて補助的治療として、ＣＡＬ０２と名付けられた本発明の空のリポソームの非常に好ましい混合物を静脈内投与（ＩＶ）する。該非常に好ましい本発明の空のリポソームの混合物（ＣＡＬ０２）は、該第１の空のリポソームと該第２のリポソームの１：１（重量あたりの重量−ｗ／ｗ）の混合物からなり、該第１の空のリポソームは、１：１の重量比（１：１  ｗ／ｗ、３５：６５のモル比）のスフィンゴミエリンとコレステロールから構成され、第２の空のリポソームはスフィンゴミエリンだけで構成されている。
【０１１４】
本研究の１９人の患者全員（男性と女性）は、標準的な実践に従う標準治療の抗生物質療法（Ｍａｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，ＩＤＳＡ／ＡＴＳ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ＣＡＰ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，ＣＩＤ  ２００７：４４（Ｓｕｐｐｌ  ２），Ｓ２７−Ｓ７２）と、さらにＣＡＬ０２またはプラセボ（生理的０．９％ＮａＣｌ溶液）を受けた。ＣＡＬ０２の２つの用量レベル（４ｍｇ／ｋｇ（低用量）および１６ｍｇ／ｋｇ（高用量））が試験された。
【０１１５】
各患者は、重症疾患の診断の直後（重症ＣＡＰまたは重症市中感染性肺炎球菌肺炎（ＣＡＰＰ）の診断後１２時間以内、および抗生物質治療の早い段階（ＩＶ抗生物質治療の開始後２４時間以内（経口の場合は６０時間以内）に、ＣＡＬ０２またはプラセボの２回の注入を受けた（これらの投与の間隔は２４時間または４８時間）。患者は合計２９日間追跡された。
【０１１６】
本研究では、すべての患者が、抗生物質単独または併用で、地域のガイドラインに従って標準治療の抗生物質療法を受けた。治験責任医師により選択された該標準治療の抗生物質療法の用量および投与頻度は、それぞれの国で承認された治療法の表示に従った。
【０１１７】
この研究の組み入れ基準は、特に次のとおりである、
１．１８歳〜８０歳の男性または女性が含まれ、体重４０〜１４０ｋｇの人を含む、
２．重症ＣＡＰと診断され、胸部Ｘ線で新しい肺浸潤が見つかり、新規に獲得した呼吸器症状（咳、痰の生成）、異常な呼吸音とクラックルの聴診所見の患者
３．≧６５歳の患者のＣＵＲＢ−６５スコア≧３および＜６５歳の患者のＣＵＲＢ−６５≧２
４．ＣＡＰＰは、以下のリストに示されている主要なまたは小さい重症度基準に基づいて重症肺炎と診断され、集中治療室（ＩＣＵ）の入院が必要である（スクリーニングは救急部門で行われ得る）。
【０１１８】
主要な基準：ＣＡＰの２つの次の主要な重症度基準のうち少なくとも１つを満たす患者：
ｉ．侵襲的な機械式人工呼吸サポートを受ける
ｉｉ．適切な輸液蘇生後、収縮期血圧＞９０ｍｍＨｇ（または平均動脈圧＞７０ｍｍＨｇ）を維持または維持しようするため少なくとも２時間、治療用量（すなわち、ドーパミン＞５ｍｇ／ｋｇ／分またはエピネフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリンまたはバソプレッシンの任意の用量）で昇圧剤による治療を受ける
【０１１９】
小さい基準：ＣＡＰに関する以下の小さい重症度基準の３つ以上を満たす患者：
ｉ．呼吸数≧３０呼吸／分
ｉｉ．ＰａＯ２／ＦｉＯ２比≦２５０ｍｍＨｇ
ｉｉｉ．多葉性浸潤
ｉｖ．混乱／見当識障害（鎮静剤または他の新しい向精神薬の使用前に文書化する必要がある）
ｖ．尿素＞７ｍＭ（＞４０ｍｇ／ｄＬ）
ｖｉ．白血球減少症（白血球数＜４’０００細胞／ｍｍ３）
ｖｉｉ．血小板減少症（血小板数＜１００’０００細胞／ｍｍ３）
ｖｉｉｉ．低体温症（深部体温＜３６°Ｃ）
ｉｘ．収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇまたは平均動脈圧＜７０ｍｍＨｇで、少なくとも２時間にわたり≧４０ｍＬ／ｋｇの輸液蘇生を受けた
【０１２０】
研究結果
５人の患者がプラセボ群、１１人がＣＡＬ０２高用量群、３人がＣＡＬ０２低用量群に無作為に割り付けられた。主要な資格基準違反のため、高用量群の１人の患者が非盲検にされる前に削除された。すべての患者は、患者にとって適切であると見なされた抗生物質治療または抗生物質の組み合わせを受けた。全体として、セフトリアキソン、スピラマイシン、アモキシシリン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、ピペラシリン／タゾバクタム合剤、アモキシシリン／クラブラン酸合剤、セフロキシム、およびペニシリンがこの研究集団で使用された。
【０１２１】
治療時の平均ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩは２１．３、ＳＯＦＡ  ７．４であった。ベースライン特性は、群全体で均一であった。ただし、ＣＡＬ０２群は、プラセボ群の１７．４と比較して、ＣＡＬ０２高用量群および低用量群でそれぞれ２２．１および２５．３のＡＰＡＣＨＥ  ＩＩで、プラセボ群よりもわずかに重症患者であることを証明した。３人の低用量患者はすべて挿管された。
ベースライン時の特性を表５にまとめる。
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【０１２２】
１９人の患者が、Ｓ．ニューモニエに感染した。低用量コホートの１人の患者はまたエシェリキア・コリにも感染した。低用量コホートの１人の患者はまたクレブシエラ・ニューモニエにも感染した。高用量コホートの１人の患者はまた、エンテロコッカス・フェシウムにも感染した。また、３人の患者（１人は低用量、２人は高用量コホート）がスタフィロコッカス・アウレウスに感染した。
【０１２３】
１人の患者が各群で死亡し、死亡率はプラセボ群で２０％、ＣＡＬ０２高用量群で１０％、ＣＡＬ０２低用量群で３３％であった。
【０１２４】
治癒判定（ＴＯＣ）訪問は、８日目（早期ＴＯＣ）、１５日目から２２日目まで、および研究終了時（ＥＯＳ）に事前定義された。該ＴＯＣは、（臨床）治癒の判断、したがって治療の有効性が評価される医療訪問である。
【０１２５】
本研究の臨床治癒は、患者が肺炎の徴候および症状の消散を示したとき、標準的な検査データが正常に戻ったとき、発熱が鎮静したとき（解熱剤なし少なくとも２４時間）、および患者が改善またはきれいなＲｘフィルムを示して抗生物質による治療が不要になるときに対応していた。
【０１２６】
ＴＯＣ訪問時に、臨床的治癒（または臨床的結果）を以下のように評価した。
ａ）治癒：ベースラインに存在する肺炎の徴候および症状の完全な消散、肺炎に起因する新たな症状または合併症はない。
ｂ）失敗：肺炎のベースライン兆候と症状の持続／進行、または治療の少なくとも２日後のベースラインの放射線学的異常、または、活動性感染症と一致する新しい肺もしくは肺外の臨床所見の発生、またはＩＭＰ以外のまたはＩＭＰに加えて抗菌療法を必要とする新しい肺または肺外感染症の発症、または肺炎による死亡。
ｃ）不明：上記のいずれかに分類することを妨げる酌量すべき状況。
【０１２７】
さらに、微生物学的結果を、ＴＯＣ訪問で評価した。
【０１２８】
早期の治癒判定（ＴＯＣ）（８日目に事前定義）では、ＣＡＬ０２高用量群の５０％と比較して、プラセボ群では２０％が治癒した。ＴＯＣ（１５日目〜２２日目間に事前定義）では、生存しているすべての患者が治癒した。治癒までの時間の中央値は、プラセボ群で１０日、ＣＡＬ０２高用量群で８日であった（表６）。
【０１２９】
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【０１３０】
ＣＡＬ０２群では、プラセボ群と比較してより早い臨床的回復が観察された：ＣＡＬ０２群では、ＳＯＦＡスコアの５０％減少が５日間で既に達成された（図１Ａ）。ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩスコアも、プラセボと比較して、ＣＡＬ０２（高用量および低用量）でより迅速に減少した（図１Ｂ）。
【０１３１】
薬力学的バイオマーカー（ＣＲＰ、ＰＣＴ、ＩＬ−６）も、プラセボと比較して、ＣＡＬ０２（高用量および低用量）で、より急速に正常に戻った（図２）。
【０１３２】
ＩＣＵでの滞在期間が、プラセボ群の１２日間からＣＡＬ０２高用量群の５日間に大幅に短縮され（ｐ＜０．０５）、入院期間も、プラセボ群の２１日間からＣＡＬ０２高用量および低用量群の１２日間および１２．５日間にそれぞれ短縮された（図３）。
【０１３３】
ＣＡＬ０２治療の影響は、スタンドアロンまたは複合エンドポイントとして、以下についても評価された：
・肺炎の再発および／または再感染率
・胸部Ｘ線の変化による浸潤と肺炎の消散
・ＰａＯ２／ＦｉＯ２比による動脈血ガスの発生
・侵襲的または非侵襲的補助換気の必要性と期間
・抗生物質療法の期間
・併用薬と救助的抗生物質の使用。
・膵石タンパク質（ＰＳＰ）などの他の薬力学的マーカー
・バイタルサイン（心拍数、収縮期および拡張期血圧および深部体温を含む）
・血液学変数（赤血球数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット、ならびに好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、血小板を含む白血球数を含む）
・臨床化学変数（ナトリウム、カリウム、ＣＲＰ、総ビリルビン、血清クレアチニン、グルコース、ＢＵＮ、カルシウム、無機リン、塩化物、アルブミン、アルカリホスファターゼ、総タンパク質、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、コレステロール、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ＝ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ＝ＳＧＯＴ）、トリグリセリドおよび尿酸を含む）
・尿検査（グルコース、タンパク質、ビリルビン、ウロビリノーゲン、亜硝酸塩を含む）
・身体検査（一般的な外観、皮膚、呼吸器、循環器、腹部、神経系を含む）
・除菌もしくは推定される除菌、または存続もしくは推定される存続、または重複感染または再発または新たな感染またはコロニー形成を決定するためのＣＡＰ（呼吸器、血液、胸水試料）の微生物学的結果
。
【０１３４】
結論：
これは、ファーストインクラスの広域抗毒素剤であるＣＡＬ０２の可能性を評価する最初の治験である。安全性の主要エンドポイントが満たされた。ＣＡＬ０２で治療された患者はプラセボ群よりも重症であったという事実にもかかわらず、ＣＡＬ０２で治療された患者はより迅速な臨床的改善を示した。有効性の傾向は、さまざまな臨床的および生物学的パラメーターにわたって一貫しており、臓器機能不全のより速い治癒と薬力学的バイオマーカーのより迅速な減少の両方が示された。これらの観察結果は、毒素を介した臓器の損傷や炎症から保護することを目的としたＣＡＬ０２の作用機序と一致している。
【０１３５】
実施例２
緊急治療室（ＥＲ）、中間治療室、または集中治療室（ＩＣＵ）に入院した患者で、（ｉ）抗生物質の静脈内投与と（ｉｉ）集中治療室または中間治療室での管理を必要とする感染症が証明され、または疑われる患者に、標準的な抗生物質治療に加えて、補助的な治療としてＣＡＬ０２を静脈内投与する、無作為化多施設、二重盲検、プラセボ対照試験。患者は、標準的な診療に従う抗生物質療法に加えて、ＣＡＬ０２またはプラセボを受ける。感染症には、市中感染性肺炎、院内感染性肺炎、人工呼吸器関連肺炎、ならびに腹腔内感染症、皮膚および軟部組織感染症、７０歳を超える尿路感染症、または菌血症が含まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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