(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とし、ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−６）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである。【化１】2021527663.tif 000435【化２】2021527663.tif 000436
2021527663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2021527663.tif 000432
若しくはその互変異性体若しくは立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；ＯＨ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであるか、又はフェニルであり；式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−６）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化２】
2021527663.tif 000433
式中、
ａ及びｂは、ＣＨＲに対する結合の位置を表し；
環Ａは、任意選択的に１つの窒素原子を有する６員環芳香環を表し；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ又はＯを表し；
ｍは１又は２を表し；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ及びＣＦから選択されるが、但し、
Ｙ１がＮのときＹ２はＣＦであり、Ｙ１がＣＦのときＹ２はＮであることを条件とし；
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択されるが、但し、Ｘ３がＮのときはＸ４はＳ又はＯであり、Ｘ４がＮのときはＸ３はＳ又はＯであることを条件とし；
Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれＣＨ、ＣＦ、又はＮを表し；
−Ｚ１−Ｚ２−は、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−  （ｃ−１）；
−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−  （ｃ−２）；
−（ＣＨ２）ｐＯ−  （ｃ−３）からなる群から選択される二価ラジカルを形成し；
式中、
ｎは１又は２を表し；
ｐは２又は３を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ｘは０、１、又は２を表すが；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル環の窒素原子に隣接した炭素原子に存在する場合には、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合は、ＲＣ及びＲＤはヒドロキシ又はメトキシから同時には選択され得ず；
ｃ）ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２）ＮＨ−である場合は、ＲＤはヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体若しくは立体異性体、
又はその薬学的に許容可能な付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、及び（ｂ−５）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＢは、（ｂ−３）及び（ｂ−４）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、−Ｚ１−Ｚ２−は、（ｃ−１）及び（ｃ−２）からなる群から選択される二価ラジカルを形成し、ｎ及びｐはそれぞれ２を表し、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＦであり、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢは、
【化３】
2021527663.tif 000434
からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｘは０又は１であり、ＲＣは、存在する場合はフルオロ又はメチル、具体的にはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｘは０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＤは水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
予防又は治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容可能な担体を、予防又は治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、方法。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーからなる群から選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）に示される構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関し、
【化１】
2021527663.tif 000003
式中、各ラジカルは、本明細書に定義されるとおりである。本発明は、こうした化合物を含む医薬組成物、こうした化合物及び組成物を調製するためのプロセス、並びにＯＧＡの阻害が有益である障害、例えばタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病又は進行性核上性麻痺及びタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防及び治療するための、こうした化合物及び組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基及びスレオニン残基のヒドロキシル基に転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。真核生物の細胞質ゾル及び核の両方において、１０００を超えるこのような標的タンパク質が同定されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解、及び受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）又は標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されているただ２つのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に初めて脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名された。これは、細胞の細胞質ゾルコンパートメントにおいて単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなるものである。これは、タンパク質の輸送及び分泌に重要であるＥＲ関連及びゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、これらは、ＯＧＡと異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは、中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
２つの可動性ドメインに隣接する酵素のＮ末端部分において、２つのアスパラギン酸の触媒中心を有するＯＧＡ触媒ドメインが存在する。Ｃ末端部分は、ストーク（ｓｔａｌｋ）ドメインが先行する推定ＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵素ドメイン）からなる。ＨＡＴドメインが触媒的に活性であることは、今のところ証明されていない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質並びにＯＧＴ及びＯＧＡ自体は、脳及びニューロンにおいて特に豊富であり、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たしていることを示唆している。実際、研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化がニューロンコミュニケーション、記憶形成及び神経変性疾患に寄与する重要な調節機構を表すことを確認した。更に、ＯＧＴは、いくつかの動物モデルにおける胚形成に必須であり、ｏｇｔヌルマウスは、胚致死性であることが示されている。ＯＧＡは、哺乳動物の発達にも不可欠である。ＯＧＡホモ接合性ヌルマウスが生後２４〜４８時間を超えて生存しないことを２つの独立した研究が示している。Ｏｇａ欠失は、新生児におけるグリコーゲン動員の欠陥をもたらし、ホモ接合性ノックアウト胚に由来するＭＥＦにおいてゲノム不安定性関連細胞周期停止を引き起こした。ヘテロ接合動物は、成体期まで生存したが、これらは転写及び代謝の両方において変質を示した。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃサイクリングにおける摂動は、糖尿病などの慢性代謝疾患及び癌に影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａヘテロ接合性は、Ａｐｃ−／＋マウス癌モデルにおける腸腫瘍発生を抑制し、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、立証されたヒト糖尿病感受性遺伝子座である。
【０００７】
更に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症及び進行に関与するいくつかのタンパク質において同定されており、アルツハイマー病におけるタウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変動間の相関が示唆されている。更に、
パーキンソン病におけるアルファ−シヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化についても説明されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６つのスプライス変異体が説明されている。タウは、第１７番染色体上でコードされ、中枢神経系において発現されるその最も長いスプライス変異体中で４４１のアミノ酸から構成される。これらのアイソフォームは、２つのＮ末端インサート（エクソン２及び３）並びに微小管結合ドメイン内にあるエクソン１０によって異なる。エクソン１０は、以下に記載されるようにタウを凝集しやすくする多重変異を有するため、タウオパチーにおいてかなり興味深いものである。タウタンパク質は、軸索区画に沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要なニューロン微小管細胞骨格に結合し、これを安定化する。したがって、タウは、軸索の形成及びそれらの完全性の維持において重要な役割を果たしている。更に、樹状突起棘の生理学的役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ａｇｒｙｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＧＤ）及びＡＤ（アルツハイマー病）などの種々のいわゆるタウオパチーの根底にある原因のうちのいずれか１つである。更に、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はＦＴＬＤのような更なる神経変性疾患を伴う。これらの疾患では、タウは、過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これがタウを微小管から分離し凝集しやすくするものと考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を有するセリン又はスレオニン残基はリン酸化を受けにくいため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、リン酸化の程度を調節する。これは、効果的にタウを微小管から分離しにくくし、最終的に神経毒性及び神経細胞死をもたらす神経毒性のもつれへの凝集を減少させる。この機構はまた、近年タウ関連認知症における病態を促進すると考察されている脳内の相互接続回路に沿って、神経細胞により放出されるタウ凝集体の細胞間伝播を減少させ得る。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの有意な低下を示した。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、明らかな有害作用を生じることなく、ＮＦＴ形成及び神経細胞脱落を成功裏に減少させた。この観察は、ＦＴＤ中に見出される変異体タウの発現が誘導され得るタウオパチーの別のげっ歯類モデルにおいて確認されている（ｔｇ４５１０）。ＯＧＡの小分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成を減少させるのに有効であり、皮質の萎縮及び心室の拡大を弱めた。
【００１１】
更に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、可溶性ＡＰＰフラグメントを産生し、ＡＤ関連アミロイドベータ（Ａβ）形成を生じる切断を回避する非アミロイド形成経路を介するプロセシングに有利に作用する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によるタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の維持は、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化及びタウの凝集を減少させ、それによって神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱又は停止させる潜在的なアプローチを示す。
【００１３】
国際公開第２００８／０１２６２３号パンフレット（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄ．Ｉｎｃ．、２００８年１月３１日公開）は、ｍＧｌｕＲ２増強剤として２−［（４−フェニル−１−ピペリジル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体及び２−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、並びに例外として２−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを開示している。
【００１４】
国際公開第２００７／１１５０７７号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ａ．Ｂ．及びＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．、２００７年１０月１１日公開）は、主に、ｍＧｌｕＲ増強剤として、それぞれ４位又は３位にフェニルアルキル置換基を有する１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル置換４−ピペリジン及び３−ピロリジン、例えば２−［３−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを開示している。
【００１５】
国際公開第０３／０９２６７８号パンフレット（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、２００７年１１月１３日公開）は、ＮＯＳ阻害剤として置換イミダゾール誘導体を記載しており、且つ合成中間体として（３Ｓ）−３−（４−アミノフェノキシ）−１−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］ピペリジンを記載している。
【００１６】
国際公開第９３／２１１８１号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ、１９９３年１０月２８日公開）は、タキキニンアンタゴニストを開示している。特定の例６、２−［｛（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシ）−２−フェニルピペリジノ｝メチル］ベンズイミダゾールは、ピペリジンにフェニル置換基を必要とする。
【００１７】
国際公開第２０１２／１１７２１９号パンフレット（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｃｏｒｐ．ｐｌｃ．、２０１２年９月７日公開）は、ＯＧＡ阻害剤としてＮ−［［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル］アルキルアミド誘導体及びＮ−アルキル−２−［５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］アセトアミド誘導体を記載している。
【００１８】
国際公開第２０１４／１５９２３４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧＭＢＨ、２０１４年１０月２日公開）は、主に、１位がアセトアミド−チアゾリルメチル又はアセトアミドオキサゾリルメチル置換基で置換された４−フェニル又はベンジル−ピペリジン及びピペラジン化合物、並びに化合物Ｎ−［５−［（３−フェニル−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミドを開示しており；
国際公開第２０１６／０３００４４３号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１６年３月３日公開）、国際公開第２０１７／１４４６３３号パンフレット及び国際公開第２０１７／０１１４６３９号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ．、２０１７年８月３１日公開）は、ＯＧＡ阻害剤として１，４−二置換ピペリジン又はピペラジンを開示しており；
国際公開第２０１７／１４４６３７号パンフレット（Ａｓｃｅｎｅｕｒｏｎ  Ｓ．Ａ、２０１７年８月３１日公開）は、より具体的に、ＯＧＡ阻害剤として４−置換１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体；及び１−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エチル］−ピペラジン誘導体を開示しており；
国際公開第２０１７／１０６２５４号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．）は、ＯＧＡ阻害剤として置換Ｎ−［５−［（４−メチレン−１−ピペリジル）メチル］チアゾール−２−イル］アセトアミド化合物を記載している。
【００１９】
例えば、改善された効力、良好なバイオアベイラビリティ、薬物動態及び脳浸透性、並びに／又はより良好な毒性プロファイルを有する、特性の有利なバランスを有するＯＧＡ阻害化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2021527663.tif 000004
並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；ＯＨ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカル、又はフェニルであり；式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−６）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化３】
2021527663.tif 000005
式中、
ａ及びｂは、ＣＨＲに対する結合の位置を表し；
環Ａは、任意選択的に１つの窒素原子を有する６員環芳香環を表し；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ又はＯを表し；
ｍは１又は２を表し；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ及びＣＦから選択されるが、但し、
Ｙ１がＮのときＹ２はＣＦであり、Ｙ１がＣＦのときＹ２はＮであることを条件とし；
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択されるが、但し、Ｘ３がＮのときはＸ４はＳ又はＯであり、Ｘ４がＮのときはＸ３はＳ又はＯであることを条件とし；
Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれＣＨ、ＣＦ、又はＮを表し；
−Ｚ１−Ｚ２−は、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−  （ｃ−１）；
−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−  （ｃ−２）；
−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−  （ｃ−３）；
−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ６−  （ｃ−４）；
−ＮＲ６（ＣＨ２）ｑＯ−  （ｃ−５）；
からなる群から選択される二価ラジカルを形成し；
式中、
ｎは１又は２を表し；
ｐは２又は３を表し；
ｑは２又は３、具体的には２を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素又はＣ１〜４アルキル、具体的には水素を表し；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルからなる群から選択され；
ｘは０、１、又は２を表すが；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル環の窒素原子に隣接した炭素原子に存在する場合には、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合は、ＲＣ及びＲＤはヒドロキシ又はメトキシから同時には選択され得ず；
ｃ）ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２）ＮＨ−である場合は、ＲＤはヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２１】
本発明の実例となるものは、薬学的に許容可能な担体と、上記の化合物のいずれかと、を含む医薬組成物である。本発明の一例は、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体と、を混合することによって作製される医薬組成物である。本発明の実例となるものは、上記の化合物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体と、を混合することを含む、医薬組成物を作製するプロセスである。
【００２２】
本発明を例示するものは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む、方法である。
【００２３】
本発明を更に例示するものは、ＯＧＡを阻害する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む方法である。
【００２４】
本発明の一例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択される障害；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防又は治療有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。
【００２５】
本発明の別の例は、タウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；又はタウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症若しくは前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防又は治療において、それを必要とする対象に使用するための上記の化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、且つタウオパチー、具体的にはアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防又は治療に有用であり得；或いは、タウ病変を伴う神経変性疾患、具体的にはＣ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防若しくは治療に有用であり得る。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；並びに任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択されるか；或いは、それぞれ独立してハロ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基で任意選択的に置換されるフェニルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され；
ＬＡは、共有結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲはＨ又はＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−６）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化４】
2021527663.tif 000006
式中、
ａ及びｂは、ＣＨＲに対する結合の位置を表し；
環Ａは、任意選択的に１つの窒素原子を有する６員環芳香環を表し；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれＳ又はＯを表し；
ｍは１又は２を表し；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立してＮ及びＣＦから選択されるが、但し、
Ｙ１がＮのときＹ２はＣＦであり、Ｙ１がＣＦのときＹ２はＮであることを条件とし；
Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＮ、Ｓ、及びＯから選択されるが、但し、Ｘ３がＮのときはＸ４はＳ又はＯであり、Ｘ４がＮのときはＸ３はＳ又はＯであることを条件とし；
Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５はそれぞれＣＨ、ＣＦ、又はＮを表し；
−Ｚ１−Ｚ２−は、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−  （ｃ−１）；
−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−  （ｃ−２）；
−（ＣＨ２）ｐＯ−  （ｃ−３）；
からなる群から選択される二価ラジカルを形成し；
式中、
ｎは１又は２を表し；
ｐは２又は３を表し；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、フルオロ、及びメチルからなる群から選択され；
ＲＣは、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ＲＤは、水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択され；
ｘは０、１、又は２を表すが；
但し、
ａ）ＲＣは、ピペリジンジイル環の窒素原子に隣接した炭素原子に存在する場合には、ヒドロキシ又はメトキシではなく；
ｂ）ＲＣがＣ−ＲＤに隣接する炭素原子に存在する場合は、ＲＣ及びＲＤはヒドロキシ又はメトキシから同時には選択され得ず；
ｃ）ＬＡが−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ（ＣＨ２）−、又は−（ＣＨ２）ＮＨ−である場合は、ＲＤはヒドロキシ又はメトキシではないことを条件とする、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立してハロ；シアノ；任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａａ；ＮＲａＲａａ；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、及びピラジン−２−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルであり；式中、Ｒａ及びＲａａは、それぞれ、水素、及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立して、任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３１】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立して、任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキル；及び任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１又は２つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３２】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立して、任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１又は２つの置換基、具体的には２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３３】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００３４】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３５】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、及び−ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３７】
更なる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、ＬＡは−Ｏ−である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００３８】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、及び（ｂ−５）からなる群から選択される
芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００３９】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）、及び（ｂ−５）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
−Ｚ１−Ｚ２−は、（ｃ−１）及び（ｃ−２）からなる群から選択される二価ラジカルを形成し、ｎ及びｐはそれぞれ２を表す、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００４０】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、（ｂ−３）及び（ｂ−４）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
−Ｚ１−Ｚ２−は、（ｃ−１）及び（ｃ−２）からなる群から選択される二価ラジカルを形成し、ｎ及びｐはそれぞれ２を表し、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＦであり、Ｒ３はＣ１〜４アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００４１】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−４）、及び（ｂ−５）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
Ｘ１及びＸ２はＳを表し、
Ｙ３はＣＨ又はＮを表し、
−Ｚ１−Ｚ２−は、（ｃ−１）及び（ｃ−２）からなる群から選択される二価ラジカルを形成し、ｎ及びｐはそれぞれ２を表し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素又はフルオロを表す、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００４２】
更に別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、
【化５】
2021527663.tif 000007
からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４３】
更に別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、
【化６】
2021527663.tif 000008
からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４４】
更に別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＢは、
【化７】
2021527663.tif 000009
からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４５】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ｘは０又は１であり、ＲＣは、存在する場合はフルオロ又はメチル、具体的にはメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４６】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ｘは０である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００４７】
追加的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＤは水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体であって、式中、
ＲＡは、そのそれぞれが、それぞれ独立して、任意選択的に１、２、又は３つの独立して選択されるハロ置換基で置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２、又は３つの置換基、具体的には１又は２つの置換基で任意選択的に置換され得るピリジン−４−イル又はピリミジン−４−イルであり、
ＬＡは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
ＲはＣＨ３であり；
ＲＢは、（ｂ−１）〜（ｂ−６）からなる群から選択される芳香族ヘテロ二環式ラジカルであり、
【化８】
2021527663.tif 000010
ＲＤは水素であり；
ｘは０を表す、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を対象とする。
【００４９】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキル」は、それぞれ１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし、「Ｃ３〜６シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、Ｃ１〜４アルキルが上記で定義したとおりであるエーテル基を指すものとする。ＬＡを参照する場合、定義は左から右へと読むものであり、リンカーの左部分はＲＡと結合し、リンカーの右部分はピロリジンジイル又はピペリジンジイル環と結合するものとする。したがって、例えば、ＬＡが−Ｏ−ＣＨ２−である場合、ＲＡ−ＬＡ−はＲＡ−Ｏ−ＣＨ２−である。可能であれば、ＲＣが２回以上存在する場合、ピロリジンジイル又はピペリジンジイル環の同じ炭素原子と結合してもよく、また各事例は異なっていてもよい。
【００５０】
一般的に、本発明で用語「置換された」を用いるときは、別段の指示がない限り又は文脈から明らかでない限り、常に、「置換された」を用いる表現で示される原子上又は基上の１つ以上の水素、特に１〜３つの水素、好ましくは１つ又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群からの置換基の選択肢で置換されていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離及び治療剤への配合に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００５１】
本明細書で使用する用語「対象」は、処置、観察又は実験の目的物となるか、又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、用語「対象」は、患者、及び本明細書で定義する疾患又は病態を発症するリスクのある無症候の又は発症前の個体を包含する。
【００５２】
用語「治療有効量」語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的反応（処置されている疾患又は障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患又は障害が発症する可能性を実質的に低減する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００５４】
上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その付加塩、溶媒和物、及び立体異性体を含むものとする。
【００５５】
上記又は下記で、用語「立体異性体」又は「立体化学異性体」は同義的に使用される。
【００５６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。
【００５７】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわちこれらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００５８】
絶対配置は、カーン・インゴールド・プレローグ系に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００５９】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記の立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００６０】
医薬中で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、非毒性の「薬学的に許容可能な付加塩」を指す。しかしながら、その他の塩が本発明による化合物又はその薬学的に許容可能な付加塩の調製に有用である場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容可能な付加塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な付加塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩及び好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００６１】
薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用され得る代表的な酸としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、及びウンデシレン酸。薬学的に許容可能な付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００６２】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則、又は国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従って生成された。
【００６３】
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製され得る。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製され得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、上記のジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記の純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。
【００６５】
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、続いて形成されたイミン誘導体を式（ＩＶ）の中間体化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えば無水ジクロロメタンなどの好適な反応不活性溶媒、例えばチタンテトライソプロポキシドなどのルイス酸中、０℃〜室温など、例えば０℃又は室温の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１〜２４時間にわたって実施される。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化９】
2021527663.tif 000011
【００６６】
実験手順２
更に、式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばアセトニトリルなどの好適な反応不活性溶媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基中、室温〜７０℃など、例えば室温又は７０℃の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１〜２４時間にわたって実施される。反応スキーム（２）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、式中、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１０】
2021527663.tif 000012
【００６７】
実験手順３
式（ＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（３）に従い、式（ＶＩ）の中間体化合物の保護基を切断することにより調製され得る。反応スキーム（３）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などである。こうした保護基を除去するための好適な方法は当業者に周知されており、これには、例えば、１，４−ジオキサンなどの反応不活性溶媒中、例えば、トリフルオロ酢酸などのプロトン酸での処理、又は、メタノールなどの反応不活性溶媒中、例えばＡｍｂｅｒｌｉｓｔ（登録商標）１５水素フォームなどの酸性樹脂での処理が含まれるが、これらに限定されない。反応スキーム（３）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義される。
【化１１】
2021527663.tif 000013
【００６８】
実験手順４
ＬＡが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（４）に従い、式（ＶＩＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）のハロ化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒、及び例えばカリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウムなどの好適な塩基中、室温〜７０℃など、例えば室温又は７０℃の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１〜４８時間にわたって実施される。反応スキーム（４）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などであり、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１２】
2021527663.tif 000014
【００６９】
実験手順５
ＬＡが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（５）に従い、光延反応条件下で式（ＶＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＸ）のヒドロキシ化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、トリフェニルホスピン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）などのホスフィン試薬及びＤＩＡＤ又はＤＢＡＤなどのカップリング試薬の存在下で、例えばＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒中、室温〜１２０℃など、例えば室温又は１２０℃の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１〜４８時間にわたって実施される。反応スキーム（５）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などである。
【化１３】
2021527663.tif 000015
【００７０】
実験手順６
ＬＡが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（５）に従い、光延反応条件下で式（Ｘ）の中間体化合物を式（ＩＸ）のヒドロキシ化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、トリフェニルホスピンなどのホスフィン試薬及びＤＩＡＤ又はＤＢＡＤなどのカップリング試薬の存在下で、例えばＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒中、室温〜１２０℃など、例えば室温又は１２０℃の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば４〜４８時間にわたって実施される。反応スキーム（６）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などである。
【化１４】
2021527663.tif 000016
【００７１】
実験手順７
ＬＡが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（４）に従い、式（Ｘ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）のハロ化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばカリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又は炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、室温〜７０℃など、例えば室温又は７０℃の温度条件下で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１〜４８時間にわたって実施される。反応スキーム（７）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などであり、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１５】
2021527663.tif 000017
【００７２】
実験手順８
ＬＡが−ＮＨ−である式（ＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（８）に従い、式（ＸＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）のハロ化合物と反応させることにより調製され得る。反応は、例えばトルエンなどの好適な反応不活性溶媒中、例えばカリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基、例えばＰｄ２ｄｂａ３などの好適な触媒、及び例えばＸＰｈｏｓなどの好適なホスフィンの存在下で、例えば１２０℃などの温度条件下、反応を完了させるのに十分な期間、例えば１４時間にわたって実施される。反応スキーム（８）において、全ての変数は式（Ｉ）のとおり定義され、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などであり、ハロは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【化１６】
2021527663.tif 000018
【００７３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の中間体は市販されており、又は当業者に既知の手順により調製することもできる。
【００７４】
薬効薬理
本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがって、タウオパチーとしても知られるタウ病変を伴う疾患、及びタウ封入体を有する疾患の治療又は予防において有用であり得る。このような疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止若しくは停止、又は症状の軽減があり得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患の発症を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとする。
【００７６】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態の処置又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００７７】
本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、第１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、及び球状グリア封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患又は病態のリスクの処置、予防、改善、制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００７８】
具体的には、疾患又は病態は、具体的にはタウオパチーから選択することができ、より具体的には、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択することができ、或いは、疾患又は病態は、具体的にはタウ病変を伴う神経変性疾患、より具体的には、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患であり得る。
【００７９】
アルツハイマー病及びタウオパチー疾患における前臨床状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）及び国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、前臨床（無症候）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積及びタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積の上昇、タウ凝集及びＡＤの発症の重要な危険因子は、年齢（すなわち、６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、及び家族歴である。臨床的に正常な７５歳超の高齢個体のおよそ３分の１は、アミロイド及びタウのＰＥＴ画像診断でＡβ又はタウの蓄積のエビデンスを示す（タウについては現在のところあまり進展していない）。更に、ＣＳＦ測定値におけるＡβレベルの減少が観察される一方、修飾を受けていないタウ及びリン酸化したタウのレベルは、ＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、２０歳以下の早期に脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して他のバイオマーカーで「ＡＤ様エンドフェノタイプ」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、及び萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはりＡβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下並びに軽度認知障害（ＭＣＩ）及びＡＤ認知症に進行するリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学団体には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体がＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生又はタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００８０】
バイオマーカー研究の発展のため、現在、最初の症状が発生する前の前臨床段階でアルツハイマー病を特定することが可能である。前臨床アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば定義及び用語、範囲、自然経過、進行のマーカー及び無症候段階での疾患の検出の倫理的重大性などは、全てＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ１２（２０１６）２９２−３２３にレビューされている。
【００８１】
前臨床アルツハイマー病又はタウオパチーにおいて、２つのカテゴリーの個体が識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータ又はタウ凝集のエビデンスがあるか、或いはＣＳＦ  Ａβ、タウ及びリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病のリスク状態にある無症候性（ＡＲ−ＡＤ）」又は「タウオパチーの無症候状態」であると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、多様な形態のタウオパチーに関しても説明されている。
【００８２】
したがって、ある実施形態では、本発明は、前臨床アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、又はタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性のリスクの制御又は低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な酸付加塩若しくは塩基付加塩にも関する。
【００８３】
上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有効性を鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を治療する方法、又は上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００８４】
上記の方法は、予防又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００８５】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、予防又は治療有効量の本発明による化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【００８６】
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に本発明による及び特許請求の範囲で定義される化合物又は本発明による及び特許請求の範囲で定義される医薬組成物の予防又は治療有効量を投与するステップを含む方法にも関する。
【００８７】
処置方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に配合されることが好ましい。本明細書の下記に記載するように、好適な医薬配合物は、容易に入手可能な周知の成分を使用して既知の手順で調製される。
【００８８】
上記の障害のいずれか又はそれらの症状を処置又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は１種若しくは複数種の追加の治療剤と併用投与され得る。併用治療には、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数種の追加の治療剤を含有する単一医薬投与配合物の投与、並びに式（Ｉ）の化合物及び各追加の治療剤（それ自体の個別の医薬投与配合物中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物及び治療剤は、患者に錠剤若しくはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与され得るか、又は各薬剤が個別の経口投与配合物で投与され得る。
【００８９】
当業者は、本明細書に記載の疾患又は病態の代替的な専門用語、疾病分類及び分類体系に精通しているであろう。例えば、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症及び軽度認知障害の両方）、特に、アルツハイマー病に起因する神経認知障害などの用語を使用している。こうした用語は、本明細書に記載する疾患又は病態の一部の別の専門用語として当業者が使用する場合がある。
【００９０】
医薬組成物
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益である疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、パーキンソニズム−１７を伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２変異によって引き起こされる筋萎縮性側索硬化症又は前頭側頭葉型認知症を予防又は治療するための組成物も提供し、上記の組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
【００９１】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法により調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態又は付加塩形態で、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか、又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、油、及びアルコールなど；又は、散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合は適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きい有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な水和剤を任意選択的に含む。上記の添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン製剤、又は軟膏剤として投与することができる。
【００９３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液剤又は懸濁剤、小さじ量、及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
【００９４】
正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知されるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは明らかである。
【００９５】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、及び薬学的に許容可能な担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含み、ここで全ての百分率は組成物の総重量に基づくものである。
【００９６】
本化合物は、経口、経皮又は非経口投与などの全身投与；或いは吸入、鼻腔スプレー、点眼剤によるか、又はクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどによる局所投与に使用することができる。化合物は、経口投与されることが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の病態、治療されている病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。更に、上記の有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは明らかである。
【００９７】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種及び特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物の好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、１日２回以上、例えば１日２、３、４、５又は６回、しかし好ましくは１日当たり１又は２回投与することができるため、体重７０ｋｇの成人のための総用量は、１回の投与当たりに対象の体重１ｋｇ当たりで０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投与量は投与毎に対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間又は数カ月間、場合により数年間に延長することができる。しかし、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与時間及び投与経路、排泄率、以前投与された他の薬物並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されるであろう。
【００９８】
典型的な投与量は、１日１回若しくは１日複数回服用される１つの１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は１日１回服用され、比較的高含有量の活性成分を含有する１つの徐放性カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、又は他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００９９】
当業者に明らかであろうように、一部の場合では、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となり得る。更に、臨床医又は処置医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整又は終了する方法及び時を知っているであろうことにも留意されたい。
【０１００】
本発明は、本発明による化合物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットも提供する。更に、本発明は、本発明による医薬組成物、「リーフレット」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明を含めることが好ましい。特に、処方情報には、タウオパチーの予防及び／又は処置のために、それを必要とする対象において、本発明による化合物又は医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明による化合物又は医薬組成物の投与に関して患者への注意又は説明が含められる。したがって、ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくはその立体異性体、若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む医薬組成物、及びタウオパチーを予防又は処置するための説明書を含むキットオブパーツを提供する。本明細書に記載するキットは、具体的には、市販用に好適な医薬パッケージとすることができる。
【０１０１】
上記の組成物、方法及びキットについて、当業者は、それぞれに使用するのに好ましい化合物が上記で好ましいと記載されている化合物であることを理解するであろう。組成物、方法及びキットについてより一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【０１０２】
実験の部
以下、用語「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＡＣＮ」、「ＣＨ３ＣＮ」、又は「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブタノールを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」又は「ＲＳ」は「ラセミの」を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は「高速液体クロマトグラフィー」を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ｔ−ＰｒＯＨ」はｔｅｒｔ−ブチルアルコールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒｔ」は滞留時間（分単位の）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化した質量を意味し、「」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＤＢＡＤ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＮａＯｔＢｕ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「ｔＢｕＯＫ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ２ｄｂａ３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロ過安息香酸を意味し、「ＸＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＮＭＰ」はメチルピロリドンを意味し、「Ｄｐｐｆ」は１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）を意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチルテトラヒドロフランを意味し、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウ（ｌｉｔｈｉｕ）を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＡＩＢＮ」は２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を意味し、「ＤＡＳＴ」は（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物を意味し、「Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４」はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを意味する。「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は、常に、別途指示しない限り、その化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」又は「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は、「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の、分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【０１０３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【０１０４】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、直ぐに接続可能なカートリッジを用い、粒径１５〜４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、様々なフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨシステムのいずれか、又はＡｇｉｌｅｎｔからの９７１−ＦＰシステム、又はＢｉｏｔａｇｅからのＩｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステム上で実施した。
【０１０５】
中間体の調製
中間体１の調製
【化１７】
2021527663.tif 000019
方法１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４７−４、１．６２ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＤＭＳＯ（１４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．４５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；１．０２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に少量ずつ添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させ、褐色シロップとして中間体１（２．３１ｇ、７４％、純度７１％）を得、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１０６】
方法２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１１．８２ｇ、５８．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、０℃で、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、２．５８ｇ、６４．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を２時間撹拌し、続いて、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；９．１５ｇ、６４．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物をｒｔまで昇温させ、３日間撹拌し、続いて６０℃で６時間撹拌した。ｒｔに冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ３０／７０〜１００／０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油（２．２４ｇ、１２％）及び不純画分として中間体１を得て、これらをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液、０／１００〜１０／９０）によって、及び続いてＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）によって更に精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発して、無色油として追加の中間体１（３．８２ｇ、２１％）を得た。
【０１０７】
中間体２の調製
【化１８】
2021527663.tif 000020
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン（ＣＡＳ：４４７２−４５−１）を出発原料として使用して、中間体１の合成に関して記載された方法１及び方法２と同様の手順に従い、中間体２を調製した。
【０１０８】
中間体３の調製
【化１９】
2021527663.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１０８３１６９−００−９）を出発原料として使用して、中間体１の合成に関して方法２に記載されたものと同様の手順に従い、中間体３を調製した。
【０１０９】
中間体４の調製
【化２０】
2021527663.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２−クロロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：２０５４４４−２２−０）を出発原料として使用して、中間体１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、中間体４を調製した。
【０１１０】
中間体５の調製
【化２１】
2021527663.tif 000023
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ：３３７５−３１−３；４６．７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルロボラート（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｏｒａｔｅ）（ＣＡＳ：５８６５６−０４−５；１５３．３３ｍｇ、０．４２  ｍｍｏｌ）を、脱酸素化１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中の中間体４（１．０６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ：８２３−９６−１；１．０５ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．７７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。この混合物を、Ｎ２下、１００℃で４時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、褐色油として中間体５（０．９５ｇ、９５％）を得た。
【０１１１】
中間体６の調製
【化２２】
2021527663.tif 000024
方法１：Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；７．７８ｇ、負荷４．７ｍｅｑ／ｇ）を、ｒｔでＭｅＯＨ（５９．３ｍＬ）中の中間体１（２．２４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、ｒｔの固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂を濾過してＭｅＯＨで洗浄し（この画分は廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、褐色油として中間体６を得、これは静置すると結晶化した（１．４６ｇ、９７％）。
【０１１２】
方法２：トリフルオロ酢酸（ＣＡＳ：７６−０５−１、５ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）中の中間体１（２．２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、続いて減圧蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム、強酸性、カチオン交換樹脂（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；６．４ｇ、負荷４．７ｍｅｑ／ｇ）を添加した。この混合物を、ｒｔの固相反応器中で３時間振盪した。樹脂を濾過してＭｅＯＨで洗浄し（この画分は廃棄した）、続いてＭｅＯＨ中のＮＨ３の７Ｎ溶液で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、橙色油として中間体６（０．９８ｇ、８７％）を得た。
【０１１３】
中間体７の調製
【化２３】
2021527663.tif 000025
中間体２を出発原料として使用して、中間体６の合成に関して記載された方法１及び方法２と同様の手順に従い、中間体７を調製した。
【０１１４】
中間体８の調製
【化２４】
2021527663.tif 000026
中間体３を出発原料として使用して、中間体６の合成に関して方法１として記載されたものと同様の手順に従い、中間体８を調製した。
【０１１５】
中間体９の調製
【化２５】
2021527663.tif 000027
中間体５を出発原料として使用して、中間体６の合成に関して方法１として記載されたものと同様の手順に従い、中間体９を調製した。
【０１１６】
中間体４０の調製
【化２６】
2021527663.tif 000028
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、４７．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（ＣＡＳ：２５８５０６−６８−２；２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭとＥｔＯＡｃとの混合物で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体４０（２０２ｍｇ、５９％）を得た。
【０１１７】
中間体４１の調製
【化２７】
2021527663.tif 000029
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．６１ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）中の中間体４０（２０２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体４１（１５７ｍｇ、９５％）を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１１８】
中間体４２の調製
【化２８】
2021527663.tif 000030
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ：３５８５７−８９−７）を出発原料として使用して、中間体４０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４２を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜４０：６０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体４２（８４３ｍｇ、８５％）を得た。
【０１１９】
中間体４３の調製
【化２９】
2021527663.tif 000031
中間体４２を出発原料として使用して、中間体４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４３を調製した。粗生成物を全く精製せずに次の工程で使用した。
【０１２０】
中間体４４の調製
【化３０】
2021527663.tif 000032
室温で、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を６０分間撹拌し、２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：２２１２３−１４−４；５３４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、揮発性物質を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機相を減圧蒸発させ、褐色油として中間体４４（１．０３ｇ、７７％、純度６７％）を得た。
【０１２１】
中間体４５の調製
【化３１】
2021527663.tif 000033
ＭｅＯＨ（２２．６ｍＬ）中の中間体４４（１．４９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、純度６７％）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；２．９６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を含有する固相反応器に添加した。この混合物を室温で１６時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（３回）、濾過し、溶媒を廃棄した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して（３回）、褐色油として中間体４５（６８４ｍｇ、６８％、純度７２％）を得た。
【０１２２】
中間体４６の調製
【化３２】
2021527663.tif 000034
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ：３３２５２−２８−７）を出発原料として使用して、中間体４４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４６を調製した。
【０１２３】
中間体４７の調製
【化３３】
2021527663.tif 000035
中間体４６を出発原料として使用して、中間体４５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体４７を調製した。
【０１２４】
中間体４８の調製
【化３４】
2021527663.tif 000036
無水ＤＭＦ（４．１６ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水ＤＭＦ（４．１６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水ＤＭＦ（４．１６ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３０８３８−９３−８；０．７９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、白色固体として中間体４８（１．１２ｇ、７４％）を得た。
【０１２５】
中間体４９の調製
【化３５】
2021527663.tif 000037
ＭｅＯＨ（２８．１ｍＬ）中の中間体４８（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；３．８９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（画分は廃棄した）。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を、固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で洗浄した（２×２５ｍＬ；３０分間振盪）。濾液を減圧濃縮して、濃褐色油として中間体４９（７６３ｍｇ、８７％、純度８６％）を得た。
【０１２６】
中間体５０の調製
【化３６】
2021527663.tif 000038
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び４−クロロ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ：７２１４１−４４−７）を出発原料として使用して、中間体４８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５０を調製した。
【０１２７】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、白色固体として中間体５０（９００ｍｇ、５９％）を得た。
【０１２８】
中間体５１の調製
【化３７】
2021527663.tif 000039
中間体５０を出発原料として使用して、中間体４９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５１を調製した。
【０１２９】
中間体５２の調製
【化３８】
2021527663.tif 000040
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２−クロロニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６０２−５４−６）を出発原料として使用して、中間体４８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５２を調製した。
【０１３０】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、黄色油として中間体５２（１．１ｇ、７３％）を得た。
【０１３１】
中間体５３の調製
【化３９】
2021527663.tif 000041
中間体５２を出発原料として使用して、中間体４９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５３を調製した。
【０１３２】
中間体５４の調製
【化４０】
2021527663.tif 000042
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び４−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ：１９２３５−８９−３）を出発原料として使用して、中間体４８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５４を調製した。
【０１３３】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、黄色油として中間体５４（６５０ｍｇ、４３％）を得た。
【０１３４】
中間体５５の調製
【化４１】
2021527663.tif 000043
中間体５４を出発原料として使用して、中間体４６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５５を調製した。
【０１３５】
中間体５６の調製
【化４２】
2021527663.tif 000044
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２，３，５−トリフルオロピリジン（ＣＡＳ：７６４６９−４１−５）を出発原料として使用して、中間体４８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５６を調製した。
【０１３６】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、無色油として中間体５６（５８０ｍｇ、３７％）を得た。
【０１３７】
中間体５７の調製
【化４３】
2021527663.tif 000045
中間体５６を出発原料として使用して、中間体４９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体５７を調製した。
【０１３８】
中間体５８の調製
【化４４】
2021527663.tif 000046
Ｎ２雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、５９．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１５−ｃｒｏｗｎ−５（２４８μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（ＣＡＳ：９５−８９−６；１６５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で撹拌した。０℃で混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜４０：６０）、無色油として中間体５８（２５６ｍｇ、６７％）を得た。
【０１３９】
中間体５９の調製
【化４５】
2021527663.tif 000047
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７．１ｍＬ）中の中間体５８（２５６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。続いて溶媒を減圧濃縮して中間体５９（１９５ｍｇ、９６％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４０】
中間体６０の調製
【化４６】
2021527663.tif 000048
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び３−クロロ−４，６−ジメチルピリダジン（ＣＡＳ：１７２５８−２６−３）を出発原料として使用して、中間体５８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６０を調製した。
【０１４１】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜４０：６０）、黄色油として中間体６０（３０２ｍｇ、７９％）を得た。
【０１４２】
中間体６１の調製
【化４７】
2021527663.tif 000049
中間体６０を出発原料として使用して、中間体５９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６１を調製した。塩酸塩を全く精製することなく次の工程で使用した。
【０１４３】
中間体６２の調製
【化４８】
2021527663.tif 000050
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルメチルクロリド（ＣＡＳ：１２０７３９−８７−９）を出発原料として使用して、中間体５８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６２を調製した。
【０１４４】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、中間体６２（８１．５ｍｇ、１６％）を得た。
【０１４５】
中間体６３の調製
【化４９】
2021527663.tif 000051
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．６４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、封管中で、１，４−ジオキサン（１．９９ｍＬ）中の中間体６２（８１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。粗混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＭｅＯＨで溶出し、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、黄色油として中間体６３（５７．６ｍｇ）を得た。
【０１４６】
ＨＣｌの存在下、Ｒｔで、中間体６３を１，４−ジオキサン中で１時間撹拌することによって、生成物を対応する２ＨＣｌ塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、黄色固体として中間体２ＨＣｌを得た。
【０１４７】
中間体６４の調製
【化５０】
2021527663.tif 000052
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１．７５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５．４１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、２−ブロモ−３−メチルピリジン（ＣＡＳ：３４３０−１７−９；１．５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃の電子レンジ内で１０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３、９５：５）で精製して中間体６４（２．１８ｇ、５５％）を得た。
【０１４８】
中間体６５の調製
【化５１】
2021527663.tif 000053
中間体６４（２．１８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させて、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。粗混合物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ．）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体６５の第１の画分（５１７ｍｇ、３６％）を得た。水相をＥｔＯＡｃとＴＨＦとの混合物で抽出して、中間体６５の第２の画分（５２５ｍｇ、３７％）を得た。
【０１４９】
中間体６６の調製
【化５２】
2021527663.tif 000054
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した４−クロロ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：３６７８−６３−５；６９７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、続いてマイクロ波照射下の１４０℃で４５分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残基を水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜７０：７０）、無色油として中間体６６（２６１ｍｇ、１８％）を得た。
【０１５０】
中間体６７の調製
【化５３】
2021527663.tif 000055
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．３４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を、室温で中間体６６（２６１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、揮発性物質を減圧蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して、無色油として中間体６７（１７０ｍｇ、９９％）を得た。
【０１５１】
中間体６８の調製
【化５４】
2021527663.tif 000056
室温で、無水ＤＭＦ（３．８６ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を１．５時間撹拌した。２−クロロ−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１８３６８−６３−３；６９７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射下の１４０℃で４５分加熱した。この混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して、淡褐色油として中間体６８（４４９ｍｇ、３１％）を得た。
【０１５２】
中間体６９の調製
【化５５】
2021527663.tif 000057
中間体６８を出発原料として使用して、中間体６７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体６９を調製した。
【０１５３】
中間体７０の調製
【化５６】
2021527663.tif 000058
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（ＣＡＳ：１２３８５５−５１−６；４６．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（ＣＡＳ：１９７２−２８−７；６１．０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０Ｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：３３２５２−６３−０；３５．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：１〜５：１）で精製して、中間体７０（４２ｇ、５５％）を得た。
【０１５４】
中間体７１の調製
【化５７】
2021527663.tif 000059
中間体７０（４２．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、３００ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮して、中間体７１（２６．５５ｇ）を得た。
【０１５５】
中間体７２の調製
【化５８】
2021527663.tif 000060
トリフェニルホスフィン（６１９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−メチルピリミジン−５−オル（ＣＡＳ：３５２３１−５６−２；２００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；３６６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；５４４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、の混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）、白色固体として中間体７２（８９３ｍｇ、８０％、純度４８％）を得た。
【０１５６】
中間体７３の調製
【化５９】
2021527663.tif 000061
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．３８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の中間体７２（８９３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、純度４８％）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中の残渣の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；１．５５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）を添加し、混合物を固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾別し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮して、黄色油として中間体７３（２４６ｍｇ、８７％）を得た。
【０１５７】
中間体７４の調製
【化６０】
2021527663.tif 000062
ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；１．７２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、０℃の封管中且つＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と、５−フルオロピリジン−３−オル（ＣＡＳ：２０９３２８−５５−２；６１８ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（５Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、中間体７４（８９０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１５８】
中間体７５の調製
【化６１】
2021527663.tif 000063
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の中間体７４（０．８９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を含有する閉鎖反応器に添加した。この混合物を、室温の固相反応器中で１６時間振盪した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（画分は廃棄した）、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ溶液）（２３ｍＬ）を添加した。この混合物を、固相反応器中で２時間振盪した。樹脂を濾過し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ溶液）で洗浄した（３×２３ｍＬ；３０分間振盪）。濾液を減圧濃縮させて、中間体７５（５５０ｍｇ、９３％）を得た。
【０１５９】
中間体７６及び７７の調製
【化６２】
2021527663.tif 000064
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との混合物中の、２，６−ジメチルピリジン−４−オル（ＣＡＳ：１３６０３−４４−６；１．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（１．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）との懸濁液を、室温の不活性雰囲気下で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をＣＨ３ＣＮでトリチュレートした。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として中間体７６と７７との混合物（９４０ｍｇ、７３％）を得た。
【０１６０】
中間体７８の調製
【化６３】
2021527663.tif 000065
ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；１．５２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６ｍＬ）中の中間体７６及び７７（８００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．３３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．７３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）と、の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、中間体７８（３．７ｇ、７７％、純度３６％）を得た。
【０１６１】
中間体７９の調製
【化６４】
2021527663.tif 000066
中間体７８を出発原料として使用して、中間体６７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体７９を調製した。
【０１６２】
残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＭｅＯＨで溶出し、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、無色油として中間体７９（０．９０ｇ、９６％）を得、これは静置すると固化した。
【０１６３】
中間体８０の調製
【化６５】
2021527663.tif 000067
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２−クロロピリミジン−５−オル（ＣＡＳ：４９８３−２８−２）を出発原料として使用して、中間体７８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８０を調製した。
【０１６４】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、白色固体として中間体８０（２．３ｇ、９６％）を得た。
【０１６５】
中間体８１の調製
【化６６】
2021527663.tif 000068
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２．１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を、中間体８０（１．９０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体として中間体８１（１．２８ｇ、９９％）を得た。
【０１６６】
中間体８２の調製
【化６７】
2021527663.tif 000069
ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；６４２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オル（ＣＡＳ：２１６７６６−１２−０；３５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５６１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（７３２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と、の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８５：１５）、白色固体として中間体８２（５８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０１６７】
中間体８３の調製
【化６８】
2021527663.tif 000070
中間体８２を出発原料として使用して、中間体８１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８３を調製した。
【０１６８】
中間体８４の調製
【化６９】
2021527663.tif 000071
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オル（ＣＡＳ：８７００６２−７６−３）を出発原料として使用して、中間体８２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８４を調製した。
【０１６９】
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８５：１５）、白色固体として中間体８４（８８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０１７０】
中間体８５の調製
【化７０】
2021527663.tif 000072
中間体８４を出発原料として使用して、中間体８１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体８５を調製した。
【０１７１】
中間体８６の調製
【化７１】
2021527663.tif 000073
０℃で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；３２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び１５−ｃｒｏｗｎ−５（２７０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン（ＣＡＳ：１２２６８００−１２−９；３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、０℃に冷却し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜５０：５０）、無色油として中間体８６（４３５ｍｇ、９４％）を得た。
【０１７２】
中間体８７の調製
【化７２】
2021527663.tif 000074
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、８．６ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を、中間体８６（４３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物をＭａＯＨで溶出し、続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で溶出した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体８７（３００ｍｇ、９７％）を得た。
【０１７３】
中間体８８の調製
【化７３】
2021527663.tif 000075
氷水浴で冷却した１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；３．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：１１２１−７８−４；０．４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１．８８ｍｍｏｌ／ｇ、３．６３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（４８ｍＬ）と、の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（ＣＡＳ：２４４６−８３−５；１．３８ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１２０℃の電子レンジ内で２０分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９６：４）、中間体８８（３．５３ｇ、８１％）を得た。
【０１７４】
中間体８９の調製
【化７４】
2021527663.tif 000076
ＣＨＣｌ３（９５ｍＬ）中の中間体８８（３．６７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２１ｍＬ）との混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮した。残渣を水及びＤＣＭで処理した。水層を分離してＮａＯＨ（５０％，ａｑ．）で塩基性化した。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発乾固させ、中間体（２．０１ｇ、８３％）を得た。
【０１７５】
中間体９０の調製
【化７５】
2021527663.tif 000077
ＤＭＥ（５７ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５．８１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−４−メチルピリジン（ＣＡＳ：４９２６−２８−７；１．６０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で４日間撹拌した。混合物を冷却し、水で慎重に処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９６：４）、中間体９０（２．７４ｇ、６５％）を得た。
【０１７６】
中間体９１の調製
【化７６】
2021527663.tif 000078
中間体９０を出発原料として使用して、中間体８９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９１を調製した。
【０１７７】
中間体９２の調製
【化７７】
2021527663.tif 000079
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（ＣＡＳ：１２３８５５−５１−６；６．９４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１．４２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（５×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（５×５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、勾配１００：０〜２：１）。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体９２（１．２ｇ、２３％）を得た。
【０１７８】
中間体９３の調製
【化７８】
2021527663.tif 000080
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の中間体９２（１．２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮して黄色固体を得、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして（２×２０ｍＬ）、中間体９３（１．０ｇ、９１％）を得た。
【０１７９】
中間体９４の調製
【化７９】
2021527663.tif 000081
ＮａＯｔＢｕ（４．７８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．５１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、固体として中間体９４（８．２８ｇ、９６％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１８０】
中間体９５の調製
【化８０】
2021527663.tif 000082
ＴＦＡ（１８．４ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（８３ｍＬ）中の中間体９４（８．２８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、１０％のＮａＯＨで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体９５（３．２７ｇ、３８％）を得た。
【０１８１】
中間体９６の調製
【化８１】
2021527663.tif 000083
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び２−クロロ−６−メチルピラジン（ＣＡＳ：３８５５７−７１−０）を出発原料として使用して、中間体９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９６を調製した。
【０１８２】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜５０：５０）、黄色油として中間体９６（２．２５ｇ、８２％）を得た。
【０１８３】
中間体９７の調製
【化８２】
2021527663.tif 000084
ＭｅＯＨ（６２．２ｍＬ）中の中間体９６（２．２５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；８．１６ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を含有する固相反応器に添加した。この混合物を室温で１６時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（×３）、濾過し、溶媒を廃棄した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した（×３）。濾液を合わせ、減圧濃縮して、黄色油として中間体９７（１．４０ｇ、９５％）を得た。
【０１８４】
中間体９８の調製
【化８３】
2021527663.tif 000085
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び３−クロロ−５−メチルピリダジン（ＣＡＳ：８９２８３−３１−８）を出発原料として使用して、中間体９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９８を調製した。
【０１８５】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜５０：５０）、黄色油として中間体９８（０．７７ｇ、５１％）を得た。
【０１８６】
中間体９９の調製
【化８４】
2021527663.tif 000086
中間体９８を出発原料として使用して、中間体９７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体９９を調製した。
【０１８７】
中間体１００の調製
【化８５】
2021527663.tif 000087
トルエン（８ｍＬ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（ＣＡＳ：５３９９−９２−８；２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；１．８６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ＸＰｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、の溶液を脱気した。ｔＢｕＯＫ（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。この混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜９０：１０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜９８：２）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１００（３５２ｍｇ、１２％）を得た。
【０１８８】
中間体１０１の調製
【化８６】
2021527663.tif 000088
中間体１００を出発原料として使用して、中間体９７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１０１を調製した。
【０１８９】
中間体１０２の調製
【化８７】
2021527663.tif 000089
Ｎ２雰囲気下のマイクロ波バイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）中、室温で、ｔＢｕＯＫ（２６１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：９５５０２８−９３−０；２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３５１２−７５−２；１６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、中間体１０２を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１９０】
中間体１０３の調製
【化８８】
2021527663.tif 000090
樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＭｅＯＨ（６２ｍＬ）中の中間体１０２に添加した。反応を２４時間振盪した。溶媒を除去して廃棄した。樹脂をＭｅＯＨで数回洗浄した。続いてＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）を樹脂に添加して、混合物を４時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で数回洗浄した。有機溶媒を減圧蒸発させて中間体１０３（２４０ｍｇ）を得た。
【０１９１】
中間体１０４の調製
【化８９】
2021527663.tif 000091
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、０℃の封管中且つＮ２下で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１３１７４８−１４−６；２７１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体１０４（２１２ｍｇ、６２％）を得、これは静置すると白色固体へと固化した。
【０１９２】
中間体１０５の調製
【化９０】
2021527663.tif 000092
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１０４（２１２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５水素フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−２０−３；０．６５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を含有する固相反応器に添加した。この混合物を室温で１６時間振盪した。溶媒を除去し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄し（３回）、濾過し、溶媒を廃棄した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した（３回）。溶媒を減圧蒸発させて、褐色油として中間体１０５（１４４ｍｇ、９５％）を得た。
【０１９３】
中間体１０６の調製
【化９１】
2021527663.tif 000093
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、０．２４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＤＭＦ（６．２５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、無水ＤＭＦ（６．２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ：４０７−２０−５；０．９８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、白色粘着性固体として中間体１０６（１．０８ｇ、６１％）を得た。
【０１９４】
中間体１０７の調製
【化９２】
2021527663.tif 000094
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（７７．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、封管中で、脱気１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）中の中間体１０６（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とトリメチルボロキシン（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この混合物をＮ２で５分間パージし、１００℃のＮ２雰囲気下１６時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して、無色油として中間体１０７（４２０ｍｇ、７４％、純度７２％）を得た。
【０１９５】
中間体１０８の調製
【化９３】
2021527663.tif 000095
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を、中間体１０７（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、純度７２％）に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通した。生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出して、無色油として中間体１０８（２９８ｍｇ、７２％、純度４８％）を得た。
【０１９６】
中間体１０９の調製
【化９４】
2021527663.tif 000096
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６７ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；１．５５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１３９２９０−７０−３；２．５０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、黄色油として中間体１０９（１．４４ｇ、５４％）を得、これは静置すると固化した。
【０１９７】
中間体１１０の調製
【化９５】
2021527663.tif 000097
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ溶液、４．９８ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１１ｍＬ）中の中間体１０９（１．４４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物に−７８℃で添加した。この混合物を−１０℃で１時間撹拌し、混合物を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１２．３ｍＬ）中のＮ−ベンゼンフルオロスルホンアミド（Ｎ−ｂｅｎｚｅｎｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（ＣＡＳ：１３３７４５−７５−２；１．５７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、続いて−５０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９３：７、続いてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、黄色油として中間体１１０（９６３ｍｇ、４１％、純度６５％）を得、これは静置すると固化した。
【０１９８】
中間体１１１の調製
【化９６】
2021527663.tif 000098
ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（１９．３ｍＬ）中の中間体１１０（９６３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、純度６５％）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）（２ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体１１１（１．０７ｇ、８１％、純度７３％）を得た。
【０１９９】
中間体１１２の調製
【化９７】
2021527663.tif 000099
クロロチオノギ酸Ｏ−フェニル（ＣＡＳ：１００５−５６−７；１．４３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３３．６ｍＬ）中の中間体１１１（１．４０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、純度７３％）とＤＭＡＰ（７５．８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。Ｅｔ３Ｎ（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜１００：０、続いてＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１５：８５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色発泡体として中間体１１２（６２３ｍｇ、３２％）を得た。
【０２００】
中間体１１３の調製
【化９８】
2021527663.tif 000100
水素化トリブチルスズ（ＣＡＳ：６８８−７３−３；１．０７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１９ｍＬ）中の中間体１１２（６３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（ＣＡＳ：７８−６７−１；２１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＤＣＭ、勾配１００：０〜０：１００、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜８５：１５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色油として中間体１１３（４５７ｍｇ、８８％、純度８２％）を得た。
【０２０１】
中間体１１４の調製
【化９９】
2021527663.tif 000101
ＴＦＡ（０．９２ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の中間体１１３（４５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度８２％）の混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。
【０２０２】
残渣の画分（１５０ｍｇ）をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で、並びにＭｅＯＨ及びＤＣＭ（２：８）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、橙色油として中間体１１４（１００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０２０３】
中間体１１５の調製
【化１００】
2021527663.tif 000102
Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１３．４ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ピペリジン（ＣＡＳ：９７２３１−９１−９；６．５２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（ＣＡＳ：６１５５６８−２４−６；５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（Ｍｅ−ＴＨＦ中３．２Ｍ、２８．４ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１５分間、続いて室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴で冷却した。黄色固体が形成され、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４×１００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜２：９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、橙色油として中間体１１５の２つの画分を得た（画分Ａ：１．４２ｇ、１２％、純度９８％；画分Ｂ：６．８３ｇ、５５％、純度９２％）。
【０２０４】
中間体１１６、１１７及び１１８の調製
【化１０１】
2021527663.tif 000103
ＴＢＡＦ（１Ｍ溶液、２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２０７ｍＬ）中の中間体１１５（８．２５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、純度９２％）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）、橙色固体として中間体１１６（３．０ｇ、５７％）を得た。中間体１１６（１．２７ｇ）の精製を、キラルＳＦＣにより実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ（０．９％ｉ−ＰｒＮＨ２））、中間体１１７（５９３ｍｇ）及び中間体１１８（５９３ｍｇ）を提供した。
【０２０５】
中間体１１９の調製
【化１０２】
2021527663.tif 000104
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：５３８２−１６−２０；４．６５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９．５３ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃のＮ２雰囲気下で１０分間撹拌した。中間体２０（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を８０℃のＮ２雰囲気下で終夜撹拌した。この混合物を減圧蒸発させた。粗生成物を別の画分（１１．５ｍｍｏｌ）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜３：１）、白色固体として中間体１１９（８．０５ｇ、８０％）を得た。
【０２０６】
中間体１２０の調製
【化１０３】
2021527663.tif 000105
ＤＭＦ（３．８４７ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２、２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、７９．５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び１５−ｃｒｏｗｎ−５（１９８．４μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。続いて６−クロロ−２，３−ジメチルピリジン（１５４．７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。続いて追加のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、３９．７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。続いて水を０℃で添加して、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜７０／３０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、無色油として中間体１２０（１３４．１ｍｇ、４４％）を得た。
【０２０７】
中間体１２１の調製
【化１０４】
2021527663.tif 000106
中間体５９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１２１を調製した。
【０２０８】
中間体１４８の調製
【化１０５】
2021527663.tif 000107
Ｎ２雰囲気下の乾燥フラスコ中で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（１．２５ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）との溶液を調製し、４０℃及び流速１ｍＬ／分のシリンジポンプを用いて、Ｚｎ（１０ｇ）を含有するカラムに通した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヨードメチルピペリジン（ＣＡＳ：１４５５０８−９４−７；１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃及び流速０．５ｍＬ／分のシリンジポンプを用いて、活性化Ｚｎを含有するカラムに通した。結果として得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下の密閉したフラスコに回収した。Ｉ２での滴定により０．２Ｍ溶液が得られたことが判明し、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２０９】
中間体１４９の調製
【化１０６】
2021527663.tif 000108
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（９４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；２１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をＮ２で１０分間バブリングした。続いて中間体１４８（０．２Ｍ溶液、５８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で撹拌懸濁液に添加した。反応混合物をＮ２で１０分間バブリングし、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体１４９（２２０ｍｇ、６３％）を得た。
【０２１０】
中間体１５０の調製
【化１０７】
2021527663.tif 000109
ＴＦＡ（１．０７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３．６９ｍＬ）中の中間体１４９（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−８５０；２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（数回）。濾液を減圧蒸発させて、赤色泡状固体として中間体１５０（１４８ｍｇ、９９％）を得た。
【０２１１】
中間体１５１の調製
【化１０８】
2021527663.tif 000110
ＮａＨ（鉱物油中６０％、１０３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；４７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロ−５−メチルピラジン（ＣＡＳ：５９３０３−１０−５；３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で混合物に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温で１時間撹拌したＤＭＦ中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）の溶液を添加し、反応混合物を８０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１５１（３２０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２１２】
中間体１５２の調製
【化１０９】
2021527663.tif 000111
中間体１５１（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１５２（１８９ｍｇ、８７％）を得た。
【０２１３】
中間体１５３の調製
【化１１０】
2021527663.tif 000112
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；３．２７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、６６１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温まで昇温して３０分間撹拌した。続いて、４−ニトロ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ：２５１９４−０１−８；２．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、淡黄色固体として中間体１５３（４．２ｇ、８０％）を得た。
【０２１４】
中間体１５４の調製
【化１１１】
2021527663.tif 000113
臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、１１．７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５８ｍＬ）及び無水ＮＭＰ（１１．５ｍＬ）中の中間体１５３（４．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に０℃で滴下した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色固体として中間体１５４（３．０８ｇ、７９％）を得た。
【０２１５】
中間体１５５の調製
【化１１２】
2021527663.tif 000114
中間体１５４（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８０．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（１１．５ｍｇ、４０．８μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（４．８８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５７ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５３ｍｇ、２０．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色粘着性固体として中間体１５５（１５０ｍｇ、９７％）を得た。
【０２１６】
中間体１５６の調製
【化１１３】
2021527663.tif 000115
ＴＦＡ（０．７７ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２．６６ｍＬ）中の中間体１５５（１７２．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３８９−８５−０；６５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を減圧蒸発させて、ベージュ色泡状固体として中間体１５６（１３４ｍｇ、定量的、純度９０％）を得た。
【０２１７】
中間体１５７の調製
【化１１４】
2021527663.tif 000116
Ｎ２雰囲気下で、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中ナトリウム（５２．８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１５４（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＡＯｃ、勾配１００：０〜９０：１０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１５７（２２４ｍｇ、４４％）を得た。
【０２１８】
中間体１５８の調製
【化１１５】
2021527663.tif 000117
中間体１５７（２２４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．８３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０；８８８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｐＨ７になるまで室温で撹拌した。樹脂を濾過により除去して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０：１００〜１００：０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１５８（１０４ｍｇ、６６％）を得た。
【０２１９】
中間体１５９の調製
【化１１６】
2021527663.tif 000118
溶媒を４５℃のＮ２で脱気する間に、Ｄｐｐｆ（７１．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（５９．２ｍｇ、６２．７μｍｏｌ）をＤＭＡ（２２ｍＬ）に添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下、４５℃で５分間撹拌した。Ｚｎ（１６．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８４．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ２下、４５℃で添加した。中間体１５４（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮ２下、４５℃で添加した。反応混合物を、封管中、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８５：１５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、ピンク色固体として中間体１５９（３９９ｍｇ、９９％）を得た。
【０２２０】
中間体１６０の調製
【化１１７】
2021527663.tif 000119
中間体１５９を出発原料として使用して、中間体１５６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６０を調製した。
【０２２１】
中間体１６１の調製
【化１１８】
2021527663.tif 000120
Ｎ２がバブリングする間、Ｐｄ２ｄｂａ３（７９．８ｍｇ、８７．２μｍｏｌ）を、トルエン（２６ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．７１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（１０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との溶液に添加し、混合物を４０℃で２分間撹拌した。Ｎ２がバブリングする間、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（ＣＡＳ：８７１２０−７２−７；３４９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５分間撹拌し、５−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：３４３０−１３−５；３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１６１（４０９ｍｇ、８０％）を得た。
【０２２２】
中間体１６２の調製
【化１１９】
2021527663.tif 000121
中間体１６１を出発原料として使用して、中間体１５６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６２を調製した。
【０２２３】
中間体１６３の調製
【化１２０】
2021527663.tif 000122
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（ＣＡＳ：７７５２−７８−５）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（ＣＡＳ：８７１２０−７２−７）を出発原料として使用して、中間体１６１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６３を調製した。
【０２２４】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１６３（６２１ｍｇ、７３％）を得た。
【０２２５】
中間体１６４の調製
【化１２１】
2021527663.tif 000123
中間体１６３を出発原料として使用して、中間体１５６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６４を調製した。
【０２２６】
中間体１６５の調製
【化１２２】
2021527663.tif 000124
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６０．０ｍｇ、７３．４μｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２がバブリングする間に、Ｈ２Ｏ（１．１２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の中間体１５４（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（ＣＡＳ：３９５０８３−１４−４；２７２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）と、の混合物に添加した。反応混合物を９０℃の封管中で４８時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８５：１５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１６５（３８３ｍｇ、９４％）を得た。
【０２２７】
中間体１６６の調製
【化１２３】
2021527663.tif 000125
Ｐｄ／Ｃ（１２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度１０％）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の中間体１６５（３８３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＨ２でパージし、室温のＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで抽出して、溶媒を減圧除去し、黒色油として中間体１６６（３８１ｍｇ、９９％）を得た。
【０２２８】
中間体１６７の調製
【化１２４】
2021527663.tif 000126
ＴＦＡ（０．５１ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．７５ｍＬ）中の中間体１６６（３８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度３０％）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０；１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の残渣（３５５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物のｐＨが塩基性になるまで混合物を室温で撹拌した（２時間）。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧除去して中間体１６７を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２２９】
中間体１６８の調製
【化１２５】
2021527663.tif 000127
ＮａＨ（鉱物油中６０％、８７．７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１．５８ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（４４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で２０分間撹拌した。４−（ブロモエチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン（１５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１６８（１７０ｍｇ、６９％）を得た。
【０２３０】
中間体１６９の調製
【化１２６】
2021527663.tif 000128
中間体１６８を出発原料として使用して、中間体１６７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６９を調製した。
【０２３１】
中間体１７０の調製
【化１２７】
2021527663.tif 000129
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１．１７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で２０分間撹拌した。５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：７９２１８７−６７−８；３６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜８０／２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１７０（１０６ｍｇ、１８％）を得た。
【０２３２】
中間体１７１の調製
【化１２８】
2021527663.tif 000130
中間体１７０を出発原料として使用して、中間体１６７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７１を調製した。
【０２３３】
中間体１７２の調製
【化１２９】
2021527663.tif 000131
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン及び５−ブロモメチル−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、中間体１７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７２を調製した。
【０２３４】
中間体１７３の調製
【化１３０】
2021527663.tif 000132
中間体１７２を出発原料として使用して、中間体１６７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７３を調製した。
【０２３５】
中間体１７４の調製
【化１３１】
2021527663.tif 000133
ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．２７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（ＣＡＳ：７９０９９−０７−３；４．６８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却して無水ＣＨＣｌ３（２．８２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて４０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。混合物を水（３０ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化させ、濾過し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色粘着性固体として中間体１７４（２．８８ｇ、７９％、純度８３％）を得た。
【０２３６】
中間体１７５の調製
【化１３２】
2021527663.tif 000134
ＬｉＡｌＨ４（３３８ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、−２０℃のＮ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１７４（２．８８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、純度８３％）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ（２Ｎ，ａｑ．）及び水を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１７５（１．２８ｇ、５６％）を得た。
【０２３７】
中間体１７６の調製
【化１３３】
2021527663.tif 000135
ＤＣＭ（２９．１ｍＬ）中のＯ−フェニルクロロチオノホルメート（０．６１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ピリジン（０．４８ｍＬ）及びＤＣＭ（２９．１ｍＬ）中の中間体１７５（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を添加してクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈して、ＨＣｌ（２Ｍ、ａｑ．）及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）、黄色油として中間体１７６（１．５ｇ、７４％）を得た。
【０２３８】
中間体１７７の調製
【化１３４】
2021527663.tif 000136
水素化トリブチルスズ（ＣＡＳ：６８８−７３−３；６．４２ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（ＣＡＳ：７８−６７−１；５２０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（９６．３ｍＬ）中の中間体１７６（１．３５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１００℃で９０分撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜１５：８５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、褐色油として中間体１７７（２０５ｍｇ、１１％、純度５０％）を得た。
【０２３９】
中間体１７８の調製
【化１３５】
2021527663.tif 000137
ＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１７７（２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度５０％）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０；２．０５ｇｍ  ６．５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の残渣（１４３ｍｇ）の溶液に添加し、溶液のｐＨで塩基性になるまで混合物を撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１７８（６７．９ｍｇ）を得た。
【０２４０】
中間体１７９の調製
【化１３６】
2021527663.tif 000138
１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（ＣＡＳ：７９０９９−０７−３）及び２，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：１３６０３−４４−６）を出発原料として使用して、中間体１７４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１７９を調製した。
【０２４１】
中間体１８０の調製
【化１３７】
2021527663.tif 000139
中間体１７９を出発原料として使用して、中間体１７５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８０を調製した。
【０２４２】
中間体１８１の調製
【化１３８】
2021527663.tif 000140
ＤＡＳＴ（３２８μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（６．６９ｍＬ）中の中間体１８０（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜５０／５０）、無色油として中間体１８１（１６７ｍｇ、５５％）を得た。
【０２４３】
中間体１８２の調製
【化１３９】
2021527663.tif 000141
中間体１８１を出発原料として使用して、中間体１７８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８２を調製した。
【０２４４】
中間体１８３の調製
【化１４０】
2021527663.tif 000142
Ｐｄ２ｄｂａ３（７３．８ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）を、Ｎ２がバブリングする間、トルエン（１５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）とＤａｖｅＰｈｏｓ（６３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を４０℃で２分間撹拌し、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９；３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５分間撹拌し、１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（ＣＡＳ：８７１２０−７２−７；３２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／１００）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色固体として中間体１８３（３７０ｍｇ、７５％）を得た。
【０２４５】
中間体１８４の調製
【化１４１】
2021527663.tif 000143
中間体１８３を出発原料として使用して、中間体１７８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８４を調製した。
【０２４６】
中間体１９９の調製
【化１４２】
2021527663.tif 000144
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６０ｍｇ、７３．４μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）及び水（１．１２ｍＬ）中の中間体１５４（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を９０℃の封管中で１６時間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体１９９（１６８ｍｇ、４３％）を得た。
【０２４７】
中間体２００の調製
【化１４３】
2021527663.tif 000145
Ｐｄ／Ｃ（１０％、５６．１ｍｇ、５２．８μｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１９９（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をＨ２でパージし、反応混合物をＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで抽出した。溶媒を減圧除去して、黒色油として中間体２００（１６７ｍｇ、９９％）を得た。
【０２４８】
中間体２０１の調製
【化１４４】
2021527663.tif 000146
ＴＦＡ（０．７８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の中間体２００（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。ＭｅＯＨに溶解した残渣にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０）を添加し、ｐＨが塩基性になるまで混合物を室温で撹拌した（撹拌２時間）。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去して中間体２０１を得て、これを全く精製することなく次の工程で使用した。
【０２４９】
中間体２０２の調製
【化１４５】
2021527663.tif 000147
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、５−クロロ−２−シアノピリジン（ＣＡＳ：８０８０９−６４−３；３４４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体２０２（７２２ｍｇ、９６％）を得た。
【０２５０】
中間体２０３の調製
【化１４６】
2021527663.tif 000148
ＴＦＡ（１．８２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中の中間体２０２（７２２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体２０３（３８５ｍｇ、８０％）を得た。
【０２５１】
中間体２０４の調製
【化１４７】
2021527663.tif 000149
ＮａＯｔＢｕ（２．２４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；１．５６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて３−クロロ−６−メチルピリダジン（ＣＡＳ：１１２１＿７９−５；１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１０／９０）。第２の精製を、逆相クロマトグラフィーにより実施した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］、勾配７０／３０〜２７／７３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体２０４（３１８ｍｇ、１４％）を得た。
【０２５２】
中間体２０５の調製
【化１４８】
2021527663.tif 000150
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．３５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を、中間体２０４（３１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として中間体２０５（２０６ｍｇ、９８％）を得た。
【０２５３】
中間体１０の調製
【化１４９】
2021527663.tif 000151
Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ、ａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．）及び水（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：２０９３２８−５５−２、２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（ＣＡＳ：７５５３−５６−２、９．２ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３のａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．でクエンチし、水性ＨＣｌを添加することによって溶液のｐＨをｐＨ＝５に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×７０ｍＬ）、合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させ、黄色固体として中間体１０（６．０２ｇ、９３％）を得た。
【０２５４】
中間体１１の調製
【化１５０】
2021527663.tif 000152
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１０（６．１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）と、（２−ブロモエトキシ）ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシラン（ＣＡＳ：８６８６４−６０−０、４．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４７−４、５．０８ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ）と、の混合物を、９０℃で５時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、油として中間体１１（８．１ｇ、９３％）を得た。
【０２５５】
中間体１２の調製
【化１５１】
2021527663.tif 000153
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＣＡＳ：４２９−４１−４、１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体１１（８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、油として中間体１２（５．８ｇ、９２％）を得た。
【０２５６】
中間体１３の調製
【化１５２】
2021527663.tif 000154
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４７−４、２０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ｒｔでｔ−ＢｕＯＨ（６．９１ｍＬ）中の中間体１２（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１２ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体１３（１．６ｇ、４７％）を得た。
【０２５７】
中間体１４の調製
【化１５３】
2021527663.tif 000155
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ：１３９６５−０３−２、４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；２．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の中間体１３（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を９２℃で１６時間加熱し、続いて混合物を冷却し、水性２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。粗製物をＮａＨＣＯ３のａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、橙色固体として中間体１４（０．８５ｇ、７６％）を得た。
【０２５８】
中間体１５の調製
【化１５４】
2021527663.tif 000156
６−ヨード−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１２４６０８８−４２−５）を出発原料として使用して、中間体１４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１５を調製した。
【０２５９】
中間体１６の調製
【化１５５】
2021527663.tif 000157
７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：９５８９７−４９−７）を出発原料として使用して、中間体１４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１６を調製した。
【０２６０】
中間体１７の調製
【化１５６】
2021527663.tif 000158
水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：１３７１４１−６２−９、０．７３ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．９１ｍＬ）中の中間体１４（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。混合物をｒｔで１０分間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧濃縮し、無色油として中間体１７（０．８６ｇ、８９％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２６１】
中間体１８の調製
【化１５７】
2021527663.tif 000159
中間体１５を出発原料として使用して、中間体１７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１８を調製した。
【０２６２】
中間体１９の調製
【化１５８】
2021527663.tif 000160
中間体１６を出発原料として使用して、中間体１７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９を調製した。
【０２６３】
中間体２０の調製
【化１５９】
2021527663.tif 000161
塩化チオニル（ＣＡＳ：７７１９−０９−７、１．２６ｍＬ、１７．２７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２９ｍＬ）中の中間体１７（０．８６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物をｒｔで１２時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧濃縮し、クリーム色固体として中間体２０（０．８９ｇ、９５％）を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２６４】
中間体２１の調製
【化１６０】
2021527663.tif 000162
中間体１８を出発原料として使用して、中間体２０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２１を調製した。
【０２６５】
中間体２２の調製
【化１６１】
2021527663.tif 000163
中間体１９を出発原料として使用して、中間体２０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２２を調製した。
【０２６６】
中間体２３の調製
【化１６２】
2021527663.tif 000164
ｍ−クロロ過安息香酸（ＣＡＳ：９３７−１４−４；８０６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ｒｔでＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１３５６５４２−４１−０；５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０、続いてＭｅＯＨ中ＤＣＭ  ０／１００〜６／９４）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として中間体２３（４００ｍｇ、７２％）を得た。
【０２６７】
中間体２４の調製
【化１６３】
2021527663.tif 000165
シアン化トリメチルシリル（ＣＡＳ：７６７７−２４−９；１．２９ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中の中間体２３（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜４０／６０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、油として中間体２４（３２０ｍｇ、７６％）を得た。
【０２６８】
中間体２５の調製
【化１６４】
2021527663.tif 000166
臭化メチルマグネシウム（ＣＡＳ：７５−１６−１、２．０７１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２４（３４０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加完了後、反応をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を１Ｍのａｑ  ＨＣｌでクエンチし、３０分間撹拌し、続いて粗製物をｐＨ８になるまでＮＨ４ＯＨで塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、無色油として中間体２５（１５０ｍｇ、４０％）を得た。
【０２６９】
中間体２６の調製
【化１６５】
2021527663.tif 000167
無水酢酸（ＣＡＳ：１０８−２４−７；１３．２ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、トルエン（６００ｍＬ）中のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１７８８７６−８２−９；３０ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この混合物を１００℃で３６時間撹拌し、続いて溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色固体として中間体２６（１４．０ｇ、４０％）を得た。
【０２７０】
中間体２７の調製
【化１６６】
2021527663.tif 000168
２，５−ジブロモ−４−フルオロアニリン（ＣＡＳ：１７２３７７−０５−８）を出発原料として使用して、中間体２６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２７を調製した。
【０２７１】
中間体２８の調製
【化１６７】
2021527663.tif 000169
五硫化リン（ＣＡＳ：１３１４−８０−３；１３．７ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２６（１４．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物をｒｔで１６時間撹拌し、続いて７０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、黄色固体として中間体２８を得た（７．５ｇ、６９％）。
【０２７２】
中間体２９の調製
【化１６８】
2021527663.tif 000170
水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：１６９４０−６６−２；６．８１ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２８（７．５５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌し、続いてａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色固体として中間体２９（３．１ｇ、５１％）を得た。
【０２７３】
中間体３０の調製
【化１６９】
2021527663.tif 000171
ＭｎＯ２（ＣＡＳ：１３１３−１３−９；７．４８ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の中間体２９（３．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；石油エーテル中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜５０／５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、黄色固体として中間体３０を得た（２．０ｇ、６５％）。
【０２７４】
中間体３１の調製
【化１７０】
2021527663.tif 000172
五硫化リン（ＣＡＳ：１３１４−８０−３；０．９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の中間体２７（０．９７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌した。続いてＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。続いて、混合物を水で希釈し、２Ｎのａｑ．ＮａＯＨを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜８０／２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、黄色固体として中間体３１を得た（０．６２ｇ、６１％）。
【０２７５】
中間体３２の調製
【化１７１】
2021527663.tif 000173
中間体３１（６２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（８．５１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７；鉱物油中６０％分散液、９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、続いてＤＭＦ（１．７ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体として中間体３２（０．４３ｇ、９２％）を得、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０２７６】
中間体３３の調製
【化１７２】
2021527663.tif 000174
中間体３２を出発原料として使用して、中間体１４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３３を調製した。
【０２７７】
中間体３４の調製
【化１７３】
2021527663.tif 000175
中間体２５を出発原料として使用して、中間体１７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３４を調製した。
【０２７８】
中間体３５の調製
【化１７４】
2021527663.tif 000176
中間体３３を出発原料として使用して、中間体１７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３５を調製した。
【０２７９】
中間体３６の調製
【化１７５】
2021527663.tif 000177
中間体３４を出発原料として使用して、中間体２０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３６を調製した。
【０２８０】
中間体３７の調製
【化１７６】
2021527663.tif 000178
中間体３５を出発原料として使用して、中間体２０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体３７を調製した。
【０２８１】
中間体１２２の調製
【化１７７】
2021527663.tif 000179
トルエン（１９．３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：８８６３７２−９２−５；１．２６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２５ｍｇ、０６１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；２．６０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９２℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。粗混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色固体として中間体１２２（８７２ｍｇ、８２％）を得た。
【０２８２】
中間体１２３の調製
【化１７８】
2021527663.tif 000180
ＮａＢＨ４（６４４ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１２２（８１８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水を添加した。水相をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ及びＴＨＦ（８：２）で更に抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油として中間体１２３（８３８ｍｇ、９９％）を得た。
【０２８３】
中間体１２４の調製
【化１７９】
2021527663.tif 000181
塩化メタンスルホニル（２７．１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１２３（４０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５８．５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、中間体１２４を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２８４】
中間体１２５の調製
【化１８０】
2021527663.tif 000182
五硫化リン（８．７４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の２−アセトアミド−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ：１０６５０７４−９５−４；７．０５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。追加量の五硫化リン（２．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１５．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。追加量のＣｓ２ＣＯ３（１５．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜４０：６０）。所望の画分を減圧濃縮して、黄色固体として中間体１２５（３．８２ｇ、７５％）を得た。
【０２８５】
中間体１２６の調製
【化１８１】
2021527663.tif 000183
メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（ＣＡＳ：７０１９７−１３−６；３１１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、無水ＤＣＭ（２２．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（純度３０％、３．４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）中の中間体１２５（１．４０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を４０時間撹拌し、酸化マンガン（ＩＶ）（活性化、１３４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が停止した後に、硫酸マグネシウムを添加した。混合物を濾過して、ＤＣＭ、ＤＣＭとＥｔＯＨとの混合物（９；１）、及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧蒸発させた。粗混合物を別の画分（５．９５ｍｍｏｌ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９０：１０）、クリーム色固体として中間体１２６（８５０ｍｇ、３４％）を得た。
【０２８６】
中間体１２７の調製
【化１８２】
2021527663.tif 000184
ＤＣＭ（６０．４ｍＬ）を、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）と、分子篩と、中間体１２６（１．２０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と、の混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．１９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ）、白色固体として中間体１２７（１．０３ｇ、６４％）を得た。
【０２８７】
中間体１２８の調製
【化１８３】
2021527663.tif 000185
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；１．６４ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１９．９ｍＬ）中の中間体１２７（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。続いてＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で７時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡橙色固体として中間体１２８（６２０ｍｇ、７３％）を得た。
【０２８８】
中間体１２９の調製
【化１８４】
2021527663.tif 000186
ＮａＢＨ４（２４１ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＨ（１６．４ｍＬ）中の中間体１２８（６７０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、中間体１２９（６６３ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次の反応工程に使用した。
【０２８９】
中間体１３０の調製
【化１８５】
2021527663.tif 000187
四塩化炭素（３．０２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨＣｌ３（２．６５ｍＬ）中の中間体１２９（６６３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１．６４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。追加量のトリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（０．６０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）、白色固体として中間体１３０（４８８ｍｇ、６８％）を得た。
【０２９０】
中間体１３１の調製
【化１８６】
2021527663.tif 000188
臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（１．４５ｍＬ）中の２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１８２４０９５−７９−５；８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加量の臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、白色固体として中間体１３１（４６ｍｇ、５２％）を得た。
【０２９１】
中間体１３２の調製
【化１８７】
2021527663.tif 000189
ナトリウムメトキシド（純度２５％、１．４４μＬ、６．３μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）中の中間体１３１（４６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＮａＢＨ４（９．８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、無色油として中間体１３２（２６ｍｇ、５６％）を得た。
【０２９２】
中間体１３３の調製
【化１８８】
2021527663.tif 000190
塩化チオニル（４２．５μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（０６７ｍＬ）中の中間体１３２（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、油として中間体１３３（２６ｍｇ、９０％）を得て、これを更に精製することなしに次の反応工程で使用した。
【０２９３】
中間体１３４の調製
【化１８９】
2021527663.tif 000191
ナトリウムメトキシド（純度２５％、１３．４μＬ、５８．７μｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の１｛フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝エタン−１−オン（ＣＡＳ：１２０３４９９−００−６；３９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＮａＢＨ４（９１．５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）、褐色油として中間体１３４（３５０ｍｇ、８９％）を得た。
【０２９４】
中間体１３５の調製
【化１９０】
2021527663.tif 000192
ＥｔＯＨ（４１．５ｍＬ）中の中間体１３４（３１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３５ｍｍ  Ｐｄ／Ｃ  １０％カートリッジ、全Ｈ２モード、７０℃、３サイクル）内で水素化した。溶媒を減圧蒸発させて、無色油として中間体１３５（２９０ｍｇ、９２％）を得た。
【０２９５】
中間体１３６の調製
【化１９１】
2021527663.tif 000193
塩化チオニル（１７７μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２．７８ｍＬ）中の中間体１３５（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、油として中間体１３６（８８ｍｇ、７９％）を得て、これを更に精製することなしに次の反応工程で使用した。
【０２９６】
中間体１３７の調製
【化１９２】
2021527663.tif 000194
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−ペンチン−１−オル（０．５３ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２３５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。この混合物を１０℃で１時間撹拌した。温度を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（ＣＡＳ：６２８０２−４２−３；５００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ）、無色油として中間体１３７（４６０ｍｇ、６８％）を得た。
【０２９７】
中間体１３８の調製
【化１９３】
2021527663.tif 000195
ニトロベンゼン（２４ｍＬ）中の中間体１３７（３．２３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２２５℃で６日間加熱した。混合物を、ＨＣｌの溶液（２Ｎ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、水層を分離し、塩基性ｐＨになるまでＮａ２ＣＯ３で処理した。粗製物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）、黄色油として中間体１３８（４７０ｍｇ、１７％）を得た。
【０２９８】
中間体１３９の調製
【化１９４】
2021527663.tif 000196
ｍ−ＣＰＢＡ（８４７ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．２ｍＬ）中の中間体１３８（４７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーに搭載し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて白色固体として中間体１３９（４４０ｍｇ、８５％）を得た。
【０２９９】
中間体１４０の調製
【化１９５】
2021527663.tif 000197
シアン化トリメチルシリル（１．２４ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６．２１ｍＬ）中の中間体１３９（４０６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、冷却し、水で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ、勾配１００：０〜４０：６０）、灰白色固体として中間体１４０（３９０ｍｇ、９１％）を得た。
【０３００】
中間体１４１の調製
【化１９６】
2021527663.tif 000198
臭化メチルマグネシウム（Ｍｅ−ＴＨＦ中３．２Ｍ、０６５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（５．４６ｍＬ）中の中間体１４０（３３５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加量の臭化メチルマグネシウム（０．３ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜７０：３０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜５５：４５）、白色固体として中間体１４１（４６ｍｇ、１３％）を得た。
【０３０１】
中間体１４２の調製
【化１９７】
2021527663.tif 000199
ナトリウムメトキシド（純度２５％、１．６５μＬ、７．２１μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、ＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）中の中間体１４１（５８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＮａＢＨ４（１１．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、無色油として中間体１４２（５４ｍｇ、９２％）を得た。
【０３０２】
中間体１４３の調製
【化１９８】
2021527663.tif 000200
塩化チオニル（８０．３μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１．２６ｍＬ）中の中間体１４２（５４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、油として中間体１４３（４６ｍｇ、７８％）を得て、これを更に精製することなしに次の反応工程で使用した。
【０３０３】
中間体１４４の調製
【化１９９】
2021527663.tif 000201
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＣＡＳ：９７６７４−０２−７；９．７９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．８５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ２雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１６６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：３３５０３０−３０−３；８．３０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。続いてＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）及び氷水で処理して、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜２０：８０、続いてヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１４４（５．６ｇ、７６％）を得た。
【０３０４】
中間体１４５の調製
【化２００】
2021527663.tif 000202
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：５３８２−１６−１；４．６５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９．５３ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温のＮ２雰囲気下で１０分間撹拌した。中間体２０（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。この混合物を減圧蒸発させた。粗生成物を別の画分（１１．７ｍｍｏｌ）と合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜３：１）。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて白色固体として中間体１４５（８．０４ｇ、４８％）を得た。
【０３０５】
中間体１４６の調製
【化２０１】
2021527663.tif 000203
ＮａＢＨ４（１８５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の６−アセチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として中間体１４６（１６０ｍｇ、７９％）を得た。
【０３０６】
中間体１４７の調製
【化２０２】
2021527663.tif 000204
塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１４６（１６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させて、黄色油として中間体１４７（１７０ｍｇ、９６％）を得た。
【０３０７】
中間体１８５及び１８６の調製
【化２０３】
2021527663.tif 000205
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：３７４６３３−３８−２；５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃及びＮ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（ＣＡＳ：５４１９−５５−６；１．３４ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、減圧濃縮し、中間体１８５及び１８６の混合物（６１５ｍｇ、定量的）を得、これを全く精製することなく次の工程で使用した。
【０３０８】
中間体１８７の調製
【化２０４】
2021527663.tif 000206
ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の中間体１８５及び１８６の懸濁液に、Ｈ２Ｏ２（純度３０％、１．６１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜２０：８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１８７（１３２ｍｇ、２４％）を得た。
【０３０９】
中間体１８８及び最終化合物１６７の調製
【化２０５】
2021527663.tif 000207
ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；２１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．９２ｍＬ）中の中間体１８７（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と中間体１１６（２０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１８８（１０５ｍｇ、３２％）を得た。
【０３１０】
中間体１８９の調製
【化２０６】
2021527663.tif 000208
トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：３０７６６−１２−２；５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；５９７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＩＡＤ（ＣＡＳ：２４４６−８３−５；０．８８ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜３０：７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１８９（７５０ｍｇ、７４％）を得た。
【０３１１】
中間体１９０の調製
【化２０７】
2021527663.tif 000209
ＴＦＡ（５．６８ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８．６ｍＬ）中の中間体１８９（０．７５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９０（５３６ｍｇ、９９％）を得た。
【０３１２】
中間体１９１の調製
【化２０８】
2021527663.tif 000210
中間体２１（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１９１（１１６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を７９℃で２４時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮し、白色粘着性固体として中間体１９１（７０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３１３】
中間体１９２の調製
【化２０９】
2021527663.tif 000211
中間体２０及び中間体１９０を出発原料として使用して、中間体１９１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９２を調製した。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）、無色油として中間体１９２（１０２ｍｇ、５０％）を得た。
【０３１４】
中間体１９３の調製
【化２１０】
2021527663.tif 000212
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８．８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．４３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３６ｍＬ）中の中間体１９１（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２〜３まで酸性化させ、減圧濃縮して中間体１９３を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３１５】
中間体１９４の調製
【化２１１】
2021527663.tif 000213
中間体１９２を出発原料として使用して、中間体１９３の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９４を調製した。粗生成物を全く精製せずに次の工程で使用した。
【０３１６】
中間体１９５の調製
【化２１２】
2021527663.tif 000214
ＮａＨ（鉱物油中６０％、１９４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のイソプロピルアルコール（４ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（ＣＡＳ：９８０２７−８０−６；１．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜９５：５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９５（９０２ｍｇ、８２％）を得た。
【０３１７】
中間体１９６の調製
【化２１３】
2021527663.tif 000215
ＮａＯｔＢｕ（３６９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２；６４４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。中間体１９５（８０２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜９０：１０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９６（８７６ｍｇ、７４％）を得た。
【０３１８】
中間体１９７の調製
【化２１４】
2021527663.tif 000216
中間体１９６（７７６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（３２０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５．２３ｍＬ）と水（１．３１ｍＬ）との撹拌混合物に添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で７２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配９５：５〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体１９７（５９９ｍｇ、８１％）を得た。
【０３１９】
中間体１９８の調製
【化２１５】
2021527663.tif 000217
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．１４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体１９７（５９９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＮＨ３、勾配０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として中間体１９８（３９５ｍｇ、９２％）を得た。
【０３２０】
中間体１９９の調製
【化２１６】
2021527663.tif 000218
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン及び２−クロロ−４，５−ジメチルピリジン（ＣＡＳ：３４３２６８−６９−９）を出発原料として使用して、中間体ＸＸの合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体１９９を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜７０／３０）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、無色油として中間体１９９（１０６．８ｍｇ、３５％）を得た。
【０３２１】
中間体２００の調製
【化２１７】
2021527663.tif 000219
中間体５９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２００を調製した。
【０３２２】
中間体２０１の調製
【化２１８】
2021527663.tif 000220
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１０９３８４−１９−２）及び６−ブロモピリジン−３−オル（ＣＡＳ：５５７１７−４０−３）を出発原料として使用して、中間体７２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０１を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ：ヘプタン中ＥｔＯＡｃアセテート（ＥｔＯＡｃ  ａｃｅｔａｔｅ）、０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体２０１（１３０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３２３】
中間体２０２の調製
【化２１９】
2021527663.tif 000221
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３６１ｍＬ、９．４４５ｍｍｏｌ）を、中間体２０１（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を濃縮乾固させた。続いて、残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ２カートリッジを用いて、最初にメタノールで、続いてメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液で溶出するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体２０２（８６ｍｇ、９６％）を得、これを更に精製することなく続く工程で使用した。
【０３２４】
中間体２０３の調製
【化２２０】
2021527663.tif 000222
三臭化リン（３６５．２０μＬ  ３．８５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンメタノール（ＣＡＳ：１９３６５９７−６２−４、４９０ｍｇ、２．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として中間体２０３（４７７ｍｇ、７３％）を得た。
【０３２５】
中間体２０４の調製
【化２２１】
2021527663.tif 000223
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン及び中間体２０３を出発原料として使用して、中間体１７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜１００／０）。所望の画分を回収し、濃縮して、無色油として中間体２０４（４７８ｍｇ、６８％）を得た。
【０３２６】
中間体２０５の調製
【化２２２】
2021527663.tif 000224
中間体２０４を出発原料として使用して、中間体１５０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０５を調製した。中間体２０５（１０６．４ｍｇ、６１％）を赤色泡状固体として単離し、これを更に精製することなく使用した。
【０３２７】
中間体２０６の調製
【化２２３】
2021527663.tif 000225
２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジノール及び１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを出発原料として使用して、中間体７２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ：ヘプタン中酢酸エチル、０／１００〜３０／７０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として中間体２０６を得た（９８０ｍｇ、６５％）。
【０３２８】
中間体２０７の調製
【化２２４】
2021527663.tif 000226
中間体２０６を出発原料として使用して、中間体４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、中間体２０７を調製した。粗生成物（５４０ｍｇ、９６％）を白色固体として単離し、これを更に精製することなく使用した。
【０３２９】
中間体２０８の調製
【化２２５】
2021527663.tif 000227
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−チアゾール（ＣＡＳ：４１７５−７７−３、５０ｇ、２０５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジメトキシ−ベンゼンメタンアミン（ＣＡＳ：２０７８１−２３−１、６５．３３ｇ、２０５，８３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（６５．５１ｇ、６１８ｍｍｏｌ）を、３６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解した。混合物を水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）、黄色固体として中間体２０８を得た（７０ｇ、７０％）。
【０３３０】
中間体２０９の調製
【化２２６】
2021527663.tif 000228
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２０８（１５ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、温度が−７０℃を超えないような速度でＬＤＡ（３４．４２ｍＬ、３４．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液としてＤＭＦ（２．５２ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温まで昇温させた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０）、淡黄色固体として中間体２０９を得た（８ｇ、４５％）。
【０３３１】
中間体２１０の調製
【化２２７】
2021527663.tif 000229
中間体２０９（２００６．２３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで国際公開第２０１８／１０９２０２号パンフレットからの中間体（３Ｒ）−３４（７２９ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５１２．４３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＲＴで混合物に添加して、反応混合物（ＲＭ）をＲＴで４８時間撹拌した。粗製物をＮＨ３／Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧下で濃縮して、中間体２１０を粘着性固体として得た（１．１ｇ、４４％）。
【０３３２】
中間体２１１の調製
【化２２８】
2021527663.tif 000230
ＴＦＡ（２６．２５ｍＬ）中の中間体２１０（１０５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴの窒素雰囲気下で１．５時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を水に取り込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０））。純粋な画分を蒸発させ、中間体２１１を白色固体として得た（５２１ｍｇ、８７％）。
【０３３３】
中間体２１２の調製
【化２２９】
2021527663.tif 000231
無水酢酸（７．７５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体２１１（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了した後、反応を６０℃で２時間加熱し、続いて１１０℃で４時間加熱した。反応混合物（ＲＭ）を蒸発させ、水／０．５ｇのＮａＨＣＯ３／ＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０〜９５／５））。純粋な画分を濃縮して、中間体２１２を淡黄色発泡体として得た（１３５ｍｇ、４１％）。
【０３３４】
占有率研究のための［３Ｈ］−リガンドの調製
【化２３０】
2021527663.tif 000232
国際公開第２０１８／１０９２０２号パンフレットからの化合物２８を以下のように［３Ｈ］でラベリングした：
中間体２１２（４．１０ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）及び炭素支持パラジウム（１０％、１４．４ｍｇ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１２μＬ、７０．６μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３回脱気し、ＲＴのトリチウムガス雰囲気下（４．２Ｃｉ、初期圧力５２５ｍｂａｒ）で、２時間４７分にわたり撹拌した（最終圧力は３１１ｍｂａｒであり、それ以上のガスの消費は観察されなかった）。溶媒を減圧除去して、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌し、減圧下で溶媒を再度除去することにより不安定なトリチウムを交換した。このプロセスを２回繰り返した。最後に、十分に乾燥させた固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で抽出し、懸濁液を０．２μｍのナイロン膜（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製ポリアミドシリンジフィルターＣＨＲＯＭＡＦＩＬ（登録商標）Ｘｔｒａ  ＰＡ−２０／２５）で濾過し、透明な溶液を得た。
【０３３５】
以下のＨＰＬＣシステムを用いて、粗製材料の放射化学的純度（ＲＣＰ）が５６％であると判定した：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ；０分  ０％  Ｂ；１０分  ３０％  Ｂ；１０．２〜１４．５分  ９５％  Ｂ；１５分  ０％  Ｂ；２５４ｎｍ；１．０ｍＬ／分；３０℃。
【０３３６】
粗製物をＨＰＬＣにより精製した：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、１０×２５０ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ；０分  ０％  Ｂ、１５分  ４５％  Ｂ；４．７ｍＬ／分；２５℃。標的化合物は９．５分で溶出し、固相抽出によりＨＰＬＣ溶媒混合物から単離された。したがって、ＨＰＬＣ溶液は、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和され、ロータリーエバポレーターにおいて画分の体積は部分的に低減した。続いて、生成物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｔｒａｔａＸカートリッジで抽出し（３３μｍポリマー逆相、１００ｍｇ、３ｍＬ；８Ｂ−Ｓ１００−ＥＢ）、これをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で溶出させた。抽出された生成物は＞９９％のＲＣＰを示し、比活性度（ＳＡ）は１０．７Ｃｉ／ｍｍｏｌであると判定された（３９６ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、ＭＳによって判定）。［３Ｈ］−リガンドの２つのバッチ：０．２５ｍＬのＥｔＯＨ中の２５０μＣｉ（９．２５ＭＢｑ）（１ｍＣｉ／ｍＬ）、及び５ｍＬのＥｔＯＨ中の３８．８ｍＣｉが単離された。
【０３３７】
最終化合物の調製
Ｅ１．最終化合物１、２及び３の調製
【化２３１】
2021527663.tif 000233
方法１：２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：６１５５６８−２４−６、１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＣＡＳ：５４６−６８−９、０．４４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ｒｔ及びＮ２下で、ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の中間体６（２０９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。続いてこれを０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＣＡＳ：７５−１６−１、３．６２ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ）を滴下した。混合物をこの温度で５分間、続いてｒｔで１６時間撹拌した。混合物をａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ．ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ、５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、褐色シロップとして化合物１（７８ｍｇ、２１％）を得た。
【０３３８】
化合物１（７８ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８４％ＣＯ２、１６％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、どちらも油として化合物２（３０ｍｇ、８％）及び化合物３（３１ｍｇ、８％）を得た。化合物２及び３をＥｔ２Ｏに溶解させ、続いてＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、どちらも白色固体として化合物２（２７．３ｍｇ、７％、ＨＣｌ塩）及び３（３０ｍｇ、７％、ＨＣｌ塩）を得た。
【０３３９】
方法２：炭酸カリウム（ＣＡＳ：５８４−０８−７、２．６３ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）を、ｒｔでアセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体６（１．３１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）と中間体２１（１．２７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物を７０℃で３６時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色油として化合物１（１．７７ｇ、７５％）を得た。
【０３４０】
Ｅ２．最終化合物４、１４８及び１４９の調製
【化２３２】
2021527663.tif 000234
中間体６（１５９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体２０（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物４を調製した。化合物４をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として化合物４（３４ｍｇ、１６％）を得た。
【０３４１】
化合物４（１．２０ｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（４６１ｍｇ）及び画分Ｂ（４６８ｍｇ）を得た。
【０３４２】
画分Ａ（４６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．７９ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾別し、５０℃の真空下で乾燥させて、化合物１４８（５２５ｍｇ、９６％）を得た。
【０３４３】
画分Ｂを出発原料として使用して、化合物１４８（４６８ｍｇ）の合成に関して報告されたものと同様の手順に従い、化合物１４９（５４５ｍｇ、９８％）を得た。
【０３４４】
Ｅ３．最終化合物５の調製
【化２３３】
2021527663.tif 000235
中間体６（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び中間体２２（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物５を調製した。化合物５をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として化合物５（１５０ｍｇ、５６％）を得た。
【０３４５】
Ｅ４．最終化合物６の調製
【化２３４】
2021527663.tif 000236
中間体６（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び中間体３６（６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物６を調製した。化合物６をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、淡橙色油として化合物６（７１ｍｇ、５７％）を得た。
【０３４６】
Ｅ１３０．最終化合物１４３、１４４及び１４５の調製
【化２３５】
2021527663.tif 000237
化合物６（２３０ｍｇ）の精製を、キラルＳＦＣにより実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、黄色油として化合物１４３（９１ｍｇ）及び画分Ｂ（９２ｍｇ）を得た。
【０３４７】
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、４９．２μＬ、９８．５μｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の化合物１４３（１８．３ｍｇ、４９．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を５０℃の真空下で３日間乾燥させ、白色固体として化合物１４４（１４ｍｇ、６４％）を得た。
【０３４８】
画分Ｂ（９２ｍｇ）を出発原料として使用して、化合物１４４の合成に関して報告されたものと同様の手順に従い、化合物１４５（１０２ｍｇ、９３％）を調製した。
【０３４９】
Ｅ５．最終化合物７の調製
【化２３６】
2021527663.tif 000238
中間体６（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法１として記載されたものと同様の手順に従い、化合物７を調製し、黄色粘着性固体として化合物７（６３ｍｇ、３４％）を得た。
【０３５０】
Ｅ６．最終化合物８の調製
【化２３７】
2021527663.tif 000239
中間体６（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び中間体３７（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物８を調製した。化合物８をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１００％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として産生化合物（ｙｉｅｌｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）８（５５ｍｇ、６４％）を得た。
【０３５１】
Ｅ７．最終化合物９、１０及び１１の調製
【化２３８】
2021527663.tif 000240
中間体７（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：６１５５６８−２４−６、１６３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法１として記載されたものと同様の手順に従い、化合物９を調製し、褐色シロップとして化合物９（１６３ｍｇ、４９％）を得た。
【０３５２】
化合物９（１６０ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：９２％ＣＯ２、８％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））、どちらも油として化合物１０（６５ｍｇ、２０％）及び化合物１１（５６ｍｇ、１７％）を得た。化合物１０及び１１をＥｔ２Ｏに溶解させ、続いてＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、どちらも白色固体として化合物１０（６４ｍｇ、１８％、ＨＣｌ塩）及び１１（５４ｍｇ、１５％、ＨＣｌ塩）を得た。
【０３５３】
Ｅ８．最終化合物１２の調製
【化２３９】
2021527663.tif 000241
中間体７（２１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び中間体２０（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２を調製した。化合物１２をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから５７％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４３％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として化合物１２（１０２ｍｇ、４８％）を得た。
【０３５４】
Ｅ９．最終化合物１３の調製
【化２４０】
2021527663.tif 000242
中間体７（１９２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び中間体２２（１６７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３を調製した。化合物１３をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物１３（９２ｍｇ、２７％）を得た。
【０３５５】
Ｅ１０．最終化合物１４の調製
【化２４１】
2021527663.tif 000243
中間体８（１６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１４を調製し、無色油として化合物１４（１６０ｍｇ、５７％）を得た。
【０３５６】
Ｅ１１．最終化合物１５の調製
【化２４２】
2021527663.tif 000244
中間体８（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体２０（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５を調製した。化合物１５をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物１５（３８ｍｇ、４１％）を得た。
【０３５７】
Ｅ１２．最終化合物１６の調製
【化２４３】
2021527663.tif 000245
中間体８（１８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び中間体３０（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６を調製し、黄色油として化合物１６（２０５ｍｇ、８３％）を得た。
【０３５８】
Ｅ１３．最終化合物１７、１４６及び１４７の調製
【化２４４】
2021527663.tif 000246
中間体９（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体２１（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１７を調製した。化合物１７をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物１７（９９ｍｇ、４１％）を得た。
【０３５９】
精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（３４ｍｇ）及び画分Ｂ（３６ｍｇ）を得た。画分を逆相により個別に精製して（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １０μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２％）／ＣＨ３ＣＮ、勾配５０：５０〜２５：７５）、画分Ａ（２３ｍｇ）及び画分Ｂ（３１ｍｇ）を得た。
【０３６０】
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、８１．５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．１７ｍＬ）中の画分Ａ（２３ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、白色固体として化合物１４６（２１ｍｇ、８４％）を得た。
【０３６１】
画分Ｂを出発原料として使用して、化合物１４６の合成に関して報告されたものと同様の手順に従い、化合物１４７（２５ｍｇ、７４％）を得た。
【０３６２】
Ｅ１４．最終化合物１８の調製
【化２４５】
2021527663.tif 000247
中間体９（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体２０（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１８を調製した。化合物１８をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物１８（４０ｍｇ、３９％）を得た。
【０３６３】
Ｅ１５．最終化合物１９の調製
【化２４６】
2021527663.tif 000248
中間体９（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体２２（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物１９を調製した。化合物１９をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物１９（１０３ｍｇ、４２％）を得た。
【０３６４】
Ｅ１６．最終化合物２０の調製
【化２４７】
2021527663.tif 000249
中間体９（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体３０（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１の合成に関して方法２として記載されたものと同様の手順に従い、化合物２０を調製した。化合物２０をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮから４３％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、５７％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色粘着性固体として化合物２０（７８ｍｇ、４７％）を得た。
【０３６５】
Ｅ１７．最終化合物２１の調製
【化２４８】
2021527663.tif 000250
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．１９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＤＣＭ（１．７０ｍＬ）中の中間体９（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と中間体３０（８５．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃で冷却し、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ、１．３７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１５分間、続いて室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、ＤＣＭで抽出した。相をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９９：１）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６０：４０〜４３：５７％）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、黄色粘着性固体として化合物２１（７８．２ｍｇ、４７％）を得た。
【０３６６】
Ｅ１８．最終化合物２２の調製
【化２４９】
2021527663.tif 000251
中間体７及び３０を出発原料として使用して、化合物２１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２２を調製した。
【０３６７】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配１００：０〜９８．５：１．５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）。所望の画分を回収し、溶媒を部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、黄色油として化合物２２（９７．７ｍｇ、５３％）を得た。
【０３６８】
Ｅ１９．最終化合物２３及び２４の調製
【化２５０】
2021527663.tif 000252
中間体８及び３０を出発原料として使用して、化合物２１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物２３及び２４を調製した。
【０３６９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜２：９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油としてエナンチオマーの混合物（５２ｍｇ、５８％）を得た。
【０３７０】
混合物を別の画分（１５２ｍｇ）と合わせ、ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２〜５７：４３）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、黄色膜としてエナンチオマーの混合物（１７１ｍｇ）を得た。
【０３７１】
精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、黄色油として化合物２３（７２ｍｇ）及び別の画分（７２ｍｇ）を得た。
【０３７２】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のクエン酸（３０．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の単離画分（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に完全に溶解させ、減圧蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、固体を５０℃の真空下で１日間乾燥させて、ベージュ色固体として化合物２４（８５ｍｇ、９０％）を得た。
【０３７３】
Ｅ２０．最終化合物２５の調製
【化２５１】
2021527663.tif 000253
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：２９６６８−４４−８；８７．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（３．２Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）０℃で添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１５：８５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）。残渣（５４．５ｍｇ）をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）で処理した。固体を濾別し、乾燥させ、白色固体として化合物２５（５０．２ｍｇ、２３％）を得た。
【０３７４】
Ｅ２１．最終化合物２６の調製
【化２５２】
2021527663.tif 000254
中間体２０（７４．４８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８．９９ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．６０６ｍＬ）中の中間体２０２（８０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、立体異性体の混合物を得た。混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体（粘着性）として化合物２６（６９ｍｇ、５１％）を得た。
【０３７５】
Ｅ２２．最終化合物２７の調製
【化２５３】
2021527663.tif 000255
中間体３０（７７．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（０．１８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（１．３３ｍＬ）中の中間体７９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、０．８９ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、淡黄色固体として化合物２７（８５ｍｇ、４９％）を得た。
【０３７６】
Ｅ２３．最終化合物２８の調製
【化２５４】
2021527663.tif 000256
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（ＣＡＳ：６１５５６８−２４−６；２１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．９６ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下で、ＤＣＭ（５．０８ｍＬ）中の中間体１０３（２４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、３．８９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で２５分間、続いて室温で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。水相をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、粘着性油として化合物２８（１８０ｍｇ、４３％）を得た。
【０３７７】
Ｅ２４．最終化合物２９の調製
【化２５５】
2021527663.tif 000257
２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＣＡＳ：４４３９５５−９０−６；６２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．１６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ溶液、１．２８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、ＤＣＭ（３０μＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣（６８ｍｇ）をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃに溶解したクエン酸（３５．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で撹拌し、固体を濾別して、白色固体として化合物２９（６５ｍｇ、２４％）を得た。
【０３７８】
Ｅ２５．最終化合物３０の調製
【化２５６】
2021527663.tif 000258
ピペロナール（ＣＡＳ：１２０−５７−０；１２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．６３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の中間体７３（１３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空下で蒸留及び乾燥させた。無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ、２．５１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、続いて室温で１５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣（１３２ｍｇ）をＤＣＭ中で希釈して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、白色固体として化合物３０（１２２ｍｇ、４５％）を得た。
【０３７９】
Ｅ２６．最終化合物３１の調製
【化２５７】
2021527663.tif 000259
ピペロナール（ＣＡＳ：１２０−５７−０）及び中間体８９を出発原料として使用して、化合物３０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３１を調製した。
【０３８０】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣（１３ｍｇ）をＤＣＭ中で希釈して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、白色固体として化合物３１（７ｍｇ、３％）を得た。
【０３８１】
Ｅ２７．最終化合物３２の調製
【化２５８】
2021527663.tif 000260
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１．７８ｍＬ）中の中間体６（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、中間体１２８（５３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１０６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と、の撹拌混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）、灰白色固体として化合物３２（１３ｍｇ、１３％）を得た。
【０３８２】
Ｅ２８．最終化合物３３の調製
【化２５９】
2021527663.tif 000261
中間体７及び中間体１２８を出発原料として使用して、化合物３２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３３を調製した。
【０３８３】
残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）、灰白色固体として化合物３３（２０ｍｇ、２１％）を得た。
【０３８４】
Ｅ２９．最終化合物３４の調製
【化２６０】
2021527663.tif 000262
中間体１４４（１３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．２１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（３．５７ｍＬ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。続いて混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で更に２４時間撹拌し、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物３４（８５ｍｇ、４８％）を得た。
【０３８５】
Ｅ３０．最終化合物３５の調製
【化２６１】
2021527663.tif 000263
中間体２５（７９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．１８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって更に２回精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、白色固体として化合物３５（３５ｍｇ、２１％）を得た。
【０３８６】
Ｅ３１．最終化合物３６の調製
【化２６２】
2021527663.tif 000264
Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（７３．７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０８ｍＬ）中の中間体６３（３７．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と中間体Ｉ−３０（３３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜３：９７）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｎｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７４：２６〜５８：４２）、白色固体として化合物３６（３５ｍｇ、５４％）を得た。
【０３８７】
Ｅ３２．最終化合物３７の調製
【化２６３】
2021527663.tif 000265
Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３．５１ｍＬ）中の中間体８（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と中間体２２（８０．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜２：９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色油として化合物３７（８４ｍｇ、４８％）を得た。
【０３８８】
Ｅ３３．最終化合物３８の調製
【化２６４】
2021527663.tif 000266
中間体７及び中間体３７を出発原料として使用して、化合物３７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３８を調製した。
【０３８９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１：９９）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６０：４０〜４３：５７）。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、黄色粘着性固体として化合物３８（７２．８ｍｇ、３８％）を得た。
【０３９０】
Ｅ３４．最終化合物３９の調製
【化２６５】
2021527663.tif 000267
中間体４１及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物３７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物３９を調製した。
【０３９１】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１：９９）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、黄色固体として化合物３９（１３８ｍｇ、５８％）を得た。
【０３９２】
Ｅ３５．最終化合物４０の調製
【化２６６】
2021527663.tif 000268
中間体６及び中間体１２４を出発原料として使用して、化合物３７の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４０を調製した。
【０３９３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、無色油として化合物４０（１３ｍｇ、１７％）を得た。
【０３９４】
Ｅ３６．最終化合物４１の調製
【化２６７】
2021527663.tif 000269
Ｋ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（７８．８ｍＬ）中の中間体８９（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と中間体２１（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜６０：４０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、無色油として化合物４１（３５ｍｇ、１９％）を得た。この画分をＤＣＭに取り込み、１ｅｑのジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｎ（０．１ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として化合物４１（１２５ｍｇ、３６％）を得た。
【０３９５】
Ｅ３７．最終化合物４２の調製
【化２６８】
2021527663.tif 000270
中間体９５・ＴＦＡ及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４２を調製した。
【０３９６】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配５４：４６〜３６：６４）。
【０３９７】
残渣（５６ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、白色固体として化合物４２（２９．６ｍｇ、１７％）を得た。
【０３９８】
Ｅ３８．最終化合物４３の調製
【化２６９】
2021527663.tif 000271
中間体７１及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４３を調製した。
【０３９９】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。
【０４００】
残渣（１２３．７ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、白色固体として化合物４３（１２３．１ｍｇ、５０％）を得た。
【０４０１】
Ｅ３９．最終化合物４４の調製
【化２７０】
2021527663.tif 000272
中間体９１及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４４を調製した。
【０４０２】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を回収し、揮発性物質を減圧蒸発させて褐色油（３４６ｍｇ）を得た。
【０４０３】
残渣の画分（３２２ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、淡クリーム色固体として化合物４４（３０５ｍｇ）を得た。
【０４０４】
Ｅ４０．最終化合物４５の調製
【化２７１】
2021527663.tif 000273
中間体６７及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４５を調製した。
【０４０５】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を減圧蒸発して淡黄色油（１２１ｍｇ）を得た。
【０４０６】
残渣（１１３ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、淡クリーム色固体として化合物４５（１３１．９ｍｇ、３９％）を得た。
【０４０７】
Ｅ４１．最終化合物４６の調製
【化２７２】
2021527663.tif 000274
中間体６９及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４６を調製した。
【０４０８】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を減圧蒸発させて、無色油（１１２．６ｍｇ）を得た。
【０４０９】
残渣（１０５ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、淡クリーム色固体として化合物４６（１１７ｍｇ、３９％）を得た。
【０４１０】
Ｅ４２．最終化合物４７の調製
【化２７３】
2021527663.tif 000275
中間体１０８及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４７を調製した。
【０４１１】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を減圧蒸発させて、無色油（９７ｍｇ）を得た。
【０４１２】
残渣（７６ｍｇ）をＥｔ２Ｏに懸濁させ、室温で、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ溶液、４ｅｑ）で処理した。白色沈殿物を濾別し、乾燥させ、淡クリーム色固体として化合物４７（７４ｍｇ、２１％）を得た。
【０４１３】
Ｅ４３．最終化合物４８の調製
【化２７４】
2021527663.tif 000276
中間体４５及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４８を調製した。
【０４１４】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を減圧蒸発させ、無色油として化合物４８（１４８ｍｇ、７１％）を得、これは静置すると固化した。
【０４１５】
Ｅ４４．最終化合物４９の調製
【化２７５】
2021527663.tif 000277
中間体４７及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物４９を調製した。
【０４１６】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を減圧蒸発させ、無色油として化合物４９（４３ｍｇ、１７％）を得た。
【０４１７】
Ｅ４５．最終化合物５０の調製
【化２７６】
2021527663.tif 000278
中間体５３及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５０を調製した。
【０４１８】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。残渣をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色油として化合物５０（９２ｍｇ、５６％）を得た。
【０４１９】
Ｅ４６．最終化合物５１の調製
【化２７７】
2021527663.tif 000279
中間体５５及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５１を調製した。
【０４２０】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。ＲＰ  ＨＰＬＣによる別の精製（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）により、淡黄色油として化合物５１（１０１ｍｇ、６２％）が提供された。
【０４２１】
Ｅ４７．最終化合物５２の調製
【化２７８】
2021527663.tif 000280
中間体５７及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５２を調製した。
【０４２２】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。有機層を減圧蒸発させ、水相をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させて、無色の膜として化合物５２（１３５ｍｇ、８４％）を得た。
【０４２３】
Ｅ４８．最終化合物５３及び５４の調製
【化２７９】
2021527663.tif 000281
中間体８及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５２及び５３を調製した。
【０４２４】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜２：９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物の混合物（１６０ｍｇ）を得た。精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、黄色油として化合物５３（６５ｍｇ、２３％）及び化合物５４（６６ｍｇ、２３％）を得た。
【０４２５】
Ｅ４９．最終化合物５５の調製
【化２８０】
2021527663.tif 000282
中間体７及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５５を調製した。
【０４２６】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（シリカ、ＤＣＭ中ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）、勾配０：１００〜２：９８）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって更に精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油（１０２ｍｇ）を得た。精製を、キラルＳＦＣを介して実施して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（４４ｍｇ）及び画分Ｂ（４４ｍｇ）を得た。
【０４２７】
画分Ａ（４４ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を１０分間超音波処理した。溶媒を減圧蒸発させた。プロセスを、固体（５０ｍｇ）が得られるまで繰り返した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣによって更に精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜５７：４３）。所望の画分を回収し、部分的に減圧濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、無色油として化合物５５（１７．２ｍｇ）を得た。
【０４２８】
Ｅ５０．最終化合物５６の調製
【化２８１】
2021527663.tif 000283
中間体６及び中間体１３３を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５６を調製した。
【０４２９】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜５５：４５）。
【０４３０】
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．２６ｍＬ）中の残渣（３０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、白色固体として化合物５６（２５ｍｇ、４４％）を得た。
【０４３１】
Ｅ５１．最終化合物５７の調製
【化２８２】
2021527663.tif 000284
中間体６及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５７を調製した。
【０４３２】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７０：３０〜３５：６５）。残渣を、ＭｅＯＨで洗浄したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを用いて再び精製し、生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出し、画分を減圧蒸発させた。
【０４３３】
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中の残渣（５５ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色固体として化合物５７（５５ｍｇ、５６％）を得た。
【０４３４】
Ｅ５２．最終化合物５８の調製
【化２８３】
2021527663.tif 000285
中間体６及び中間体１３６を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５８を調製した。
【０４３５】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜５５：４５）。
【０４３６】
生成物を対応するＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の残渣（１１５ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色固体として化合物５８（１３５ｍｇ、６６％）を得た。
【０４３７】
Ｅ５３．最終化合物５９の調製
【化２８４】
2021527663.tif 000286
中間体１０５及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物５９を調製した。
【０４３８】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９５：５）。第２の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、勾配５０：５０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。
【０４３９】
生成物（１２３ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶解させ、ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中約５Ｍ）を添加した。固体を濾別し５０℃の真空下で３日間乾燥させ、白色固体として化合物５９（１２２ｍｇ、４６％）を得た。
【０４４０】
Ｅ５４．最終化合物６０、６１及び６２の調製
【化２８５】
2021527663.tif 000287
中間体６及び中間体１４７を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６０、６１及び６２を調製した。
【０４４１】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて油（１６７ｍｇ）を得た。
【０４４２】
残渣の画分（３５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に希釈し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。白色固体を濾別し、白色固体として化合物６０（３０ｍｇ）を得た。
【０４４３】
残渣の別の画分をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（５２ｍｇ）及び画分Ｂ（５３ｍｇ）を得た。
【０４４４】
画分Ａ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５μＬ）に希釈し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別して、固体として化合物６１（５０．６ｍｇ）を得た。
【０４４５】
画分Ｂを出発原料として使用して、同様の手順に従い化合物６２（４７．８ｍｇ）を調製した。
【０４４６】
Ｅ５５．最終化合物６３の調製
【化２８６】
2021527663.tif 000288
中間体２０及び中間体８７を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６３を調製した。
【０４４７】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物６３（１４９ｍｇ、８５％）を得た。
【０４４８】
Ｅ５６．最終化合物６４の調製
【化２８７】
2021527663.tif 000289
中間体２１及び中間体８７を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６４を調製した。
【０４４９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６４（１９８ｍｇ、５９％）を得た。
【０４５０】
Ｅ５７．最終化合物６５の調製
【化２８８】
2021527663.tif 000290
中間体２０及び中間体７９を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６５を調製した。
【０４５１】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６５（７４ｍｇ、４２％）を得た。
【０４５２】
Ｅ５８．最終化合物６６の調製
【化２８９】
2021527663.tif 000291
中間体２１及び中間体７９を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６６を調製した。
【０４５３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６６（９８ｍｇ、５８％）を得た。
【０４５４】
Ｅ５９．最終化合物６７の調製
【化２９０】
2021527663.tif 000292
中間体２１及び中間体８１を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６７を調製した。
【０４５５】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６７（２１４ｍｇ、６１％）を得た。
【０４５６】
Ｅ６０．最終化合物６８の調製
【化２９１】
2021527663.tif 000293
中間体２１及び中間体８３を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６８を調製した。
【０４５７】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６８（１１８ｍｇ、７１％）を得た。
【０４５８】
Ｅ６１．最終化合物６９の調製
【化２９２】
2021527663.tif 000294
中間体２１及び中間体８５を出発原料として使用して、化合物４１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物６９を調製した。
【０４５９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜１０：９０）。第２の精製をＲＰ  ＨＰＬＣにより実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色固体として化合物６９（１０５ｍｇ、６１％）を得た。
【０４６０】
Ｅ６２．最終化合物７０の調製
【化２９３】
2021527663.tif 000295
中間体６５（８０．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（３．１６ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ−２１（８０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。別の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、暗色油（４４．５ｍｇ）を得た。
【０４６１】
ＨＣｌ（ｉ−ＰｒＯＨ中６Ｍ、９５．６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の残基（３４ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を超音波処理した。溶媒を減圧除去した。固体が得られるまでプロセスを繰り返し、固体を５０℃の真空下で７２時間乾燥させて、白色固体として化合物７０（４０ｍｇ、９８％）を得た。
【０４６２】
Ｅ６３．最終化合物７１の調製
【化２９４】
2021527663.tif 000296
中間体４９及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７１を調製した。
【０４６３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。別の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、白色固体として化合物７１（７８．９ｍｇ、４３％）を得た。
【０４６４】
Ｅ６４．最終化合物７２の調製
【化２９５】
2021527663.tif 000297
中間体５１及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７２を調製した。
【０４６５】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。別の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、無色油として化合物７２（７９．９ｍｇ、６１％）を得た。
【０４６６】
Ｅ６５．最終化合物７３の調製
【化２９６】
2021527663.tif 000298
中間体１１４及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７３を調製した。
【０４６７】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。別の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配５４：４６〜３６：６４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、無色油として化合物７３（２７ｍｇ、１７％）を得た。
【０４６８】
Ｅ６６  最終化合物７４の調製
【化２９７】
2021527663.tif 000299
中間体７５及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７４を調製した。
【０４６９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡黄色油として化合物７４（３５ｍｇ、３９％）を得た。
【０４７０】
Ｅ６７．最終化合物７５の調製
【化２９８】
2021527663.tif 000300
中間体９３及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７５を調製した。
【０４７１】
粗混合物を別の画分（０．１５ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製した（カラムＢｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：水（０．０５％の水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ）。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて白色固体として化合物７５（１４５．４ｍｇ、５９％）を得た。
【０４７２】
Ｅ６８．最終化合物７６の調製
【化２９９】
2021527663.tif 000301
中間体９７及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７６を調製した。
【０４７３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｎｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７４：２６〜５８：４２）、黄色油として化合物７６（６０．３ｍｇ、３４％）を得、これはＥｔ２Ｏを添加することにより固体化した。
【０４７４】
Ｅ６９．最終化合物７７の調製
【化３００】
2021527663.tif 000302
中間体９９及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７７を調製した。
【０４７５】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）、褐色油として化合物７７（４９．１ｍｇ、２８％）を得た。
【０４７６】
Ｅ７０．最終化合物７８の調製
【化３０１】
2021527663.tif 000303
中間体１０１及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７８を調製した。
【０４７７】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）、黄色油として化合物７８（７５．９ｍｇ、２９％）を得た。
【０４７８】
７１．最終化合物７９の調製
【化３０２】
2021527663.tif 000304
中間体８及び中間体１３０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物７９を調製した。
【０４７９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油として化合物７９（１６５ｍｇ、７５％）を得た。
【０４８０】
Ｅ７２．最終化合物８０及び８１の調製
【化３０３】
2021527663.tif 000305
化合物７９の精製を、キラルＳＦＣにより実施して（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（７０ｍｇ）及び画分Ｂ（７２ｍｇ）を提供した。
【０４８１】
画分Ａ（３５ｍｇ、８４μｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１．７５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、濾過して、白色固体として化合物８０（２５ｍｇ、６６％）を得た。
【０４８２】
画分Ｂ（６０ｍｇ）を出発原料として使用して、化合物８０に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８１（４７．４ｍｇ）を調製した。
【０４８３】
Ｅ７３．最終化合物８２及び８３の調製
【化３０４】
2021527663.tif 000306
中間体６及び中間体１３０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８２及び８３を調製した。
【０４８４】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。キラルＳＦＣによって実施された精製（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）により、２つの画分：画分Ａ（５６ｍｇ）及び画分Ｂ（６０ｍｇ）が提供された。
【０４８５】
画分Ａ（５６ｍｇ）をＥｔ２Ｏに溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、濾過して、白色固体として化合物８２（４８ｍｇ、１９％）を得た。
【０４８６】
同様の手順に従い、画分Ｂを化合物８３（４８ｍｇ）に変換した。
【０４８７】
Ｅ７４．最終化合物８４の調製
【化３０５】
2021527663.tif 000307
中間体５９及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８４を調製した。
【０４８８】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｎｍ  ５μｍ）、移動相：（０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ＝９水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７４：２６〜５８：４２）、無色油（１３５ｍｇ）を得た。
【０４８９】
Ｅｔ２Ｏ中の残渣の画分（３０ｍｇ）に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾別して化合物８４（２２ｍｇ）を得た。
【０４９０】
Ｅ７５．最終化合物８５及び８６の調製
【化３０６】
2021527663.tif 000308
中間体４３及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８５及び８６を調製した。
【０４９１】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶解させ、生成物を濾別して白色固体（１２４ｍｇ）を得た。濾液を減圧濃縮して、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、白色固体（２８．３ｍｇ）を得た。
【０４９２】
固体（１２４ｍｇ）をキラルＳＦＣにより精製して（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ（０．３％ｉ−ＰｒＮＨ２））、２つの画分：画分Ａ（６０ｍｇ）及び画分Ｂ（５６ｍｇ）を提供した。画分を分取ＬＣによって個別に精製して（固定相：不定形ベアシリカ、移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）、化合物８５（１９ｍｇ、４％）及び化合物８６（２３ｍｇ、５％）を得た。
【０４９３】
Ｅ７６．最終化合物８７の調製
【化３０７】
2021527663.tif 000309
中間体５９及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８７を調製した。
【０４９４】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）、白色固体として化合物８７（８１．７ｍｇ、５１％）を得た。
【０４９５】
Ｅ７７．最終化合物８８の調製
【化３０８】
2021527663.tif 000310
中間体６１及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８８を調製した。
【０４９６】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９５：５）、無色油（４４．６ｍｇ）を得た。
【０４９７】
残渣（４４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。沈殿物を濾過し、生成物を室温の真空下で４８時間乾燥させて、白色固体として化合物８８（４５ｍｇ、９２％）を得た。
【０４９８】
Ｅ７８．最終化合物８９の調製
【化３０９】
2021527663.tif 000311
中間体９３・２ＨＣｌ及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物８９を調製した。
【０４９９】
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：水（０．０５％の水酸化アンモニウム  ｖ／ｖ）−ＣＨ３ＣＮ）、白色固体として化合物８９（６０．１ｍｇ、５７％）を得た。
【０５００】
Ｅ７９．最終化合物９０の調製
【化３１０】
2021527663.tif 000312
中間体２１（１６９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体７３（１３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）との混合物に添加し、反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（１３６ｍｇ）を得た。
【０５０１】
残渣（１３６ｍｇ）をＤＣＭで希釈して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物９０（１３１ｍｇ、４７％）を得た。
【０５０２】
Ｅ８０．最終化合物９１の調製
【化３１１】
2021527663.tif 000313
中間体７３及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物９０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９１を調製した。
【０５０３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜４：９６）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、無色油（７８ｍｇ）を得た。
【０５０４】
残渣（７８ｍｇ）をＤＣＭで希釈して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物９１（８０ｍｇ、２９％）を得た。
【０５０５】
Ｅ８１．最終化合物９２の調製
【化３１２】
2021527663.tif 000314
中間体２０（５４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４３（６７３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜２：９８）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として化合物９２（２２７ｍｇ、２１％）を得た。
【０５０６】
Ｅ８２．最終化合物９３の調製
【化３１３】
2021527663.tif 000315
１，４−ジオキサン（１．２２ｍＬ）中のクエン酸（７３．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３．６ｍＬ）中の化合物７２（７１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを添加した。混合物を減圧濃縮し、残渣を５０℃で３日間乾燥させた。残渣をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で処理して、ＥｔＯＡｃ及びＴＨＦ（８：２）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ＩＰＡ中７Ｎ、０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加して、混合物を超音波処理した。溶媒を減圧濃縮した。プロセスを、固体が得られるまで繰り返した。後者をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６５：３５％）。画分を回収し、減圧濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して、化合物９３（２４ｍｇ、３５％）を得た。
【０５０７】
Ｅ８３．最終化合物９４の調製
【化３１４】
2021527663.tif 000316
無水ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の中間体８９（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と中間体２０（３３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）、黄色油（１７４ｍｇ、３０％）を得た。
【０５０８】
黄色油を別のバッチと合わせ、残渣（２９８ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（２．０２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾別し、室温の真空下で４８時間乾燥させて、白色固体として化合物９４（３１５ｍｇ、９６％）を得た。
【０５０９】
Ｅ８４．最終化合物９５の調製
【化３１５】
2021527663.tif 000317
中間体７３及び中間体３６を出発原料として使用して、化合物９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９５を調製した。
【０５１０】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、黄色油として化合物９５（１９３ｍｇ、４２％）を得、これをＥｔ２Ｏで処理すると淡黄色固体となった。
【０５１１】
Ｅ８５．最終化合物９６の調製
【化３１６】
2021527663.tif 000318
０℃で、ＤＭＦ（０．８４ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２２．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、中間体１１６（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１５−ｃｒｏｗｎ−５（３７．８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（ＣＡＳ：８８８３２７−３６−４；６４．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製した（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜０：１００）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６０：４０〜２５：７５）、黄色油として化合物９６（１５ｍｇ、１９％）を得た。
【０５１２】
Ｅ８６．最終化合物９７の調製
【化３１７】
2021527663.tif 000319
中間体１１６及び６−クロロ−５−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６９０９−３３−９）を出発原料として使用して、化合物９６の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９７を調製した。
【０５１３】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜３：９７）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６０：４０〜２５：７５）、無色油として化合物９７（８ｍｇ、１１％）を得た。
【０５１４】
Ｅ８７．最終化合物９８の調製
【化３１８】
2021527663.tif 000320
中間体１１６及び４−ブロモ−３−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１０９９１１−３８−８）を出発原料として使用して、化合物９６に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９８を調製した。
【０５１５】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜６０：４０）、無色油として化合物９８（８ｍｇ、１１％）を得た。
【０５１６】
Ｅ８８．最終化合物９９の調製
【化３１９】
2021527663.tif 000321
中間体１１６及び２−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ：１０５１７０−２７−２）を出発原料として使用して、化合物９６に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物９９を調製した。
【０５１７】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜９７：３）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、無色油として化合物９９（８ｍｇ、１９％）を得た。
【０５１８】
Ｅ８９．最終化合物１００の調製
【化３２０】
2021527663.tif 000322
ＮａＯｔＢｕ（５４．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、封管中且つＮ２雰囲気下で、ＣＨ３ＣＮ（１．３３ｍＬ）中の中間体１１６（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６−クロロ−２−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６９０９−３６−２；４０．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜３：９７）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、淡黄色固体として化合物１００（３８．２ｍｇ、５３％）を得た。
【０５１９】
Ｅ９０．最終化合物１０１の調製
【化３２１】
2021527663.tif 000323
中間体１１６及び６−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６９０９−３５−１）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０１を調製した。
【０５２０】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜３：９７）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、淡黄色固体として化合物１０１（３７．４ｍｇ、５２％）を得た。
【０５２１】
Ｅ９１．最終化合物１０２の調製
【化３２２】
2021527663.tif 000324
中間体１１６及び６−クロロ−５−メトキシニコチノニトリル（ＣＡＳ：１２５６８３−７９−６）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０２を調製した。
【０５２２】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ０  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６４：３６〜４７：５３）、固体として化合物１０２（８．２ｍｇ、１１％）を得た。
【０５２３】
Ｅ９２．最終化合物１０３の調製
【化３２３】
2021527663.tif 000325
中間体１１６及び６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（ＣＡＳ：１１８７１９０−６９−７）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０３を調製した。
【０５２４】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６４：３６〜４７：５３）、固体として化合物１０３（９．８ｍｇ、１３％）を得た。
【０５２５】
Ｅ９３．最終化合物１０４の調製
【化３２４】
2021527663.tif 000326
中間体１１６及び４−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ：１５４２３７−７０−４）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０４を調製した。
【０５２６】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９７：３）。残渣を、ＭｅＯＨで洗浄したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを用いることにより精製し、生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で溶出した。画分を減圧濃縮して、黄色固体として化合物１０４（３０ｍｇ、４３％）を得た。
【０５２７】
Ｅ９４．最終化合物１０５の調製
【化３２５】
2021527663.tif 000327
中間体１１６及び６−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（ＣＡＳ：１０２０２５−３１−０）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０５を調製した。
【０５２８】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、黄色油として化合物１０５（１５．８ｍｇ、３６％）を得た。
【０５２９】
Ｅ９５．最終化合物１０６の調製
【化３２６】
2021527663.tif 000328
中間体１１８及び６−クロロ−５−ピリジアジンカルボニトリル（ｐｙｒｉｄｉａｚｉｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＣＡＳ：３５８５７−８９−７）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０６を調製した。
【０５３０】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９５：５）、黄色固体として化合物１０６（４４．２ｍｇ、６０％）を得た。
【０５３１】
Ｅ９６．最終化合物１０７の調製
【化３２７】
2021527663.tif 000329
ＮａＯｔＢｕ（３０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＣＨ３ＣＮ（１．８７ｍＬ）中の中間体１１８（７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６−クロロ−５−ピリジアジンカルボニトリル（ＣＡＳ：３５８５７−８９−７；５１．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１００：０〜９５：５、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、黄色油として化合物１０７（１０ｍｇ、１０％）を得た。
【０５３２】
Ｅ９７．最終化合物１０８の調製
【化３２８】
2021527663.tif 000330
Ｎ２雰囲気下でＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１１６（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（３６．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。２−クロロ−３−メトキシピラジン（ＣＡＳ：４０１５５−２８−０；３８．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。０℃で混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、白色固体として化合物１０８（３６．３ｍｇ、５２％）を得た。
【０５３３】
Ｅ９８．最終化合物１０９の調製
【化３２９】
2021527663.tif 000331
中間体１１９及び２−クロロ−６−メチルピラジン（ＣＡＳ：３８５５７−７１−０）を出発原料として使用して、化合物１０８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１０９を調製した。
【０５３４】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、白色固体として化合物１０９（４８ｍｇ、６１％）を得た。
【０５３５】
Ｅ９９．最終化合物１１０の調製
【化３３０】
2021527663.tif 000332
中間体１１９及び５−クロロ−２，３−ジメチルピラジン（ＣＡＳ：１８２５００−２８−３）を出発原料として使用して、化合物１０８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１０を調製した。
【０５３６】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、黄色油として化合物１１０（１２ｍｇ、１５％）を得た。
【０５３７】
Ｅ１００．最終化合物１１１の調製
【化３３１】
2021527663.tif 000333
中間体１１９及び２−クロロ−３−メチルピラジン（ＣＡＳ：９５−５８−９）を出発原料として使用して、化合物１０８の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１１を調製した。
【０５３８】
粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配７５：２５〜４０：６０）、無色油（４５．１ｍｇ）を得た。
【０５３９】
残渣（４５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、生成物を室温の真空下で４８時間乾燥させて、白色固体として化合物１１１（４１．４ｍｇ、８４％）を提供した。
【０５４０】
Ｅ１０１．最終化合物１１２の調製
【化３３２】
2021527663.tif 000334
ＣＨ３ＣＮ（１．２５ｍＬ）中の中間体１１９（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（５１．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、６−クロロ−３−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６９０９−３６−２；４０．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）、黄色固体として化合物１１２（３７ｍｇ、５２％）を得た。
【０５４１】
Ｅ１０２．最終化合物１１３の調製
【化３３３】
2021527663.tif 000335
中間体１１９及び６−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（ＣＡＳ：６６９０９−３５−１）を出発原料として使用して、化合物１１２の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１３を調製した。
【０５４２】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）、黄色固体として化合物１１３（１７ｍｇ、２４％）を得た。
【０５４３】
Ｅ１０３．最終化合物１１４の調製
【化３３４】
2021527663.tif 000336
ＮａＯｔＢｕ（３２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、封管中且つＮ２雰囲気下で、無水ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）中の中間体１１６（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（ＣＡＳ：７９９５５７−８７−２；２９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、化合物１１４（１５．３ｍｇ、３３％）を得た。
【０５４４】
Ｅ１０４．最終化合物１１５の調製
【化３３５】
2021527663.tif 000337
ＤＢＡＤ（ＣＡＳ：８７０−５０−８；４３．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温のＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（０．３６ｍＬ）中の中間体１１６（２０．０ｍｇ、７５．７μｍｏｌ）と、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ：５１１７３−０５−８；２１．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４９．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配６７：３３〜５０：５０）、無色油として化合物１１５（１０ｍｇ、３７％）を得た。
【０５４５】
Ｅ１０５．最終化合物１１６の調製
【化３３６】
2021527663.tif 000338
中間体１１６及び３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：１１２１−２５−１）を出発原料として使用して、化合物１１５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１６を調製した。
【０５４６】
粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、無色油として化合物１１６（１６ｍｇ、２４％）を得た。
【０５４７】
Ｅ１０６．最終化合物１１７の調製
【化３３７】
2021527663.tif 000339
中間体１１９及び５−フルオロピリジン−３−オル（ＣＡＳ：２０９３２８−５５−２）を出発原料として使用して、化合物１１５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１７を調製した。
【０５４８】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させた。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８０：２０〜０：１００）、白色粘着性固体として化合物１１７（３３ｍｇ、４９％）を得た。
【０５４９】
Ｅ１０７．最終化合物１１８の調製
【化３３８】
2021527663.tif 000340
中間体１１６及び３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ：１１２１−２５−１）を出発原料として使用して、化合物１１５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１１８を調製した。
【０５５０】
粗混合物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配９０：１０〜６０：４０）、無色油として化合物１１８（１６ｍｇ、２４％）を得た。
【０５５１】
Ｅ１０８．最終化合物１１９の調製
【化３３９】
2021527663.tif 000341
２−プロピル亜鉛ブロミド溶液（０．５Ｍ、２．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物６７（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（１３．６ｍｇ、２６．５μｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）とＮＨ４ＯＨとの混合物（１：１）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜５５：４５）、無色の膜として化合物１１９（６２ｍｇ、６１％）を得た。
【０５５２】
Ｅ１０９．最終化合物１２０の調製
【化３４０】
2021527663.tif 000342
中間体６７及びシクロプロピル亜鉛ブロミド溶液を使用して、化合物１１９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２０を調製した。
【０５５３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０：１００〜５：９５）。第２の精製を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって実施して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３（０．２５％水溶液）／ＣＨ３ＣＮ、勾配８５：１５〜５５：４５）、無色油として化合物１２０（２０ｍｇ、３３％）を得た。
【０５５４】
Ｅ１１０．最終化合物１２１の調製
【化３４１】
2021527663.tif 000343
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．２ｍｇ、２２．１μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）を、１，４−ジオキサン（１．７２ｍＬ）中の中間体１８８（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（６６．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物をＮ２で５分間パージし、マイクロ波照射下１５０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０：１００〜１５：８５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１２１（４５ｍｇ、５２％）を得た。
【０５５５】
Ｅ１１１．最終化合物１２２の調製
【化３４２】
2021527663.tif 000344
ＨＡＴＵ（ＣＡＳ：１４８８９３−１０−１；６０．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．８９ｍＬ）中の中間体１９３とＤＩＰＥＡ（８２．６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．，ａｑ．）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜５０：５０）。第２の精製を、逆相クロマトグラフィーにより実施した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１］、勾配７５：２５〜３８：６２）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１２２（２９ｍｇ、４６％）を得た。
【０５５６】
Ｅ１１２．最終化合物１２３の調製
【化３４３】
2021527663.tif 000345
中間体１９４及びジイソプロピルアミンを出発原料として使用して、化合物１２２の合成に関して報告されたものと同様の手順に従い、化合物１２３を調製した。
【０５５７】
粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配５９：４１〜１７：８３）。第２の精製を、逆相クロマトグラフィーにより実施した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］）、勾配５９：４１〜１７：８３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（２１ｍｇ）を得た。
【０５５８】
残渣（２１ｍｇ）をＤＣＭで希釈して、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物１２３（１１ｍｇ、８％）を得た。
【０５５９】
Ｅ１１３．最終化合物１２４の調製
【化３４４】
2021527663.tif 000346
中間体２１（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体１９８（１０４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配７０：３０〜２７：７３）。第２の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施して（シリカ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、勾配０／１００〜１００／０）、無色油（３０ｍｇ）を得た。
【０５６０】
残渣（３０ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として化合物１２４（２０ｍｇ、１０％）を得た。
【０５６１】
Ｅ１１４．最終化合物１２５の調製
【化３４５】
2021527663.tif 000347
中間体２１（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（７．３ｍＬ）中の中間体１５６（１４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。この反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。追加量の中間体２１（３４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で更に１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗混合物を、逆相により精製した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配５９：４１〜１７：８３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（１２０ｍｇ）を得た。
【０５６２】
残渣（１２０ｍｇ）をＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として化合物１２５（７９．５ｍｇ、３２％）を得た。
【０５６３】
Ｅ１１５．最終化合物１２６の調製
【化３４６】
2021527663.tif 000348
中間体２０及び中間体１６２を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２６を調製した。
【０５６４】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、減圧濃縮した。生成物をヘプタン中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色固体として化合物１２６（１０７ｍｇ、４９％）を得た。
【０５６５】
Ｅ１１６．最終化合物１２７の調製
【化３４７】
2021527663.tif 000349
中間体２０及び中間体１６４を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２７を調製した。
【０５６６】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、減圧濃縮した。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色固体として化合物１２７（１０６．７ｍｇ、４８％）を得た。
【０５６７】
Ｅ１１７．最終化合物１２８の調製
【化３４８】
2021527663.tif 000350
中間体２０及び中間体１６０を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２８を調製した。
【０５６８】
粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜０：１００、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配８０：２０〜６０：４０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。第２の精製を、逆相により実施した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ  ５μｍ；［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１）、勾配５９：４１〜１７：８３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色発泡体として化合物１２８（９８．４ｍｇ、５４％）を得た。
【０５６９】
Ｅ１１８．最終化合物１２９の調製
【化３４９】
2021527663.tif 000351
中間体２１及び中間体２０１を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１２９を調製した。
【０５７０】
粗生成物を、リバースフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した（シリカ、［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配７０：３０〜２７：７３）。
【０５７１】
残渣（６０ｍｇ）を別の画分と合わせ、ＤＣＭに溶解させた。混合物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ）、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＤＩＰＥでトリチュレートし、濾過して、白色固体として化合物１２９を提供した。
【０５７２】
Ｅ１１９．最終化合物１３０の調製
【化３５０】
2021527663.tif 000352
中間体２１及び中間体１６７を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３０を調製した。
【０５７３】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１］／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１００：０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（２５．８ｍｇ）を得た。
【０５７４】
残渣（２５．８ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として化合物１３０（１９ｍｇ、８％）を得た。
【０５７５】
Ｅ１２０．最終化合物１３１の調製
【化３５１】
2021527663.tif 000353
中間体２１及び中間体１７８を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３１を調製した。
【０５７６】
粗生成物を、リバースフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配７２：２８〜３６：６４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（４７ｍｇ）を得た。
【０５７７】
残渣（４７ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させて、白色固体として化合物１３１（２０ｍｇ、１５％）を得た。
【０５７８】
Ｅ１２１．最終化合物１３２の調製
【化３５２】
2021527663.tif 000354
中間体２１及び中間体１８２を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３２を調製した。
【０５７９】
粗生成物を、リバースフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（［６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ、９０：１０］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配８１：１９〜４５：５５）。第２の精製を、リバースフラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１］、勾配８１：１９〜４５：５５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、無色油（３２．９ｍｇ）を得た。
【０５８０】
残渣（３２．９ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させて、白色粉末として化合物１３２（２０ｍｇ、１９％）を得た。
【０５８１】
Ｅ１２２．最終化合物１３３の調製
【化３５３】
2021527663.tif 000355
中間体２０及び中間体１８４を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３３を調製した。
【０５８２】
粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５％）中ＮＨ３、勾配０：１００〜１０：９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡白色固体として化合物１３３（７５ｍｇ、４９％）を得た。
【０５８３】
Ｅ１２３．最終化合物１３４の調製
【化３５４】
2021527663.tif 000356
中間体２０及び中間体１６９を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３４を調製した。
【０５８４】
粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜６０：４０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、帯黄色油として化合物１３４（５５ｍｇ、５２％）を得た。
【０５８５】
Ｅ１２４．最終化合物１３５、１３６、及び１３７の調製
【化３５５】
2021527663.tif 000357
中間体２０及び中間体１７３を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３５、１３６及び１３７を調製した。
【０５８６】
粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０：１００〜５：９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、淡白色固体として化合物１３５（１９７ｍｇ、７２％）を得た。
【０５８７】
エナンチオマーを準分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した（Ａｍｙｌｏｓｅ−２カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、勾配７５：２５〜０：１００）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１３６（３５ｍｇ、２１％）及び化合物１３７（３９．１ｍｇ、２４％）を得た。
【０５８８】
Ｅ１２５．最終化合物１３８の調製
【化３５６】
2021527663.tif 000358
中間体２０及び中間体１７１を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３８を調製した。
【０５８９】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１］／ＤＣＭ、勾配０：１００〜１００：０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、褐色油として化合物１３８（４６．９ｍｇ、３３％）を得た。
【０５９０】
Ｅ１２６．最終化合物１３９の調製
【化３５７】
2021527663.tif 000359
中間体７３及び中間体１３３を出発原料として使用して、化合物１２５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１３９を調製した。
【０５９１】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０／１００〜７／９３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色粘着性固体（１０５ｍｇ）を得た。
【０５９２】
残渣化合物１３９（１０５ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、淡橙色固体として化合物１３９（９６ｍｇ、３９％）を得た。
【０５９３】
Ｅ１２７．最終化合物１４０の調製
【化３５８】
2021527663.tif 000360
中間体２１（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の中間体１５０（１４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ（４７．５ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２６水酸化物フォーム（ＣＡＳ：３９３３９−８５−０；４５３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。濾液を減圧蒸発し、粗生成物を逆相により精製した（ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ  Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｃ−１８−ＨＱ  １００×３０ｍｍ分取ＬＣカラム（Ｐ／Ｎ  ＵＳＣ１８ＨＱ−１００／３０）；７２％［２５ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３］−２８％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］〜３６％［２５ｎＭ  ＮＨ４ＣＯ３］−６４％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１４０（１７６ｍｇ、６５％）を得た。
【０５９４】
Ｅ１２８．最終化合物１４１の調製
【化３５９】
2021527663.tif 000361
中間体１５２及び中間体２１を出発原料として使用して、化合物１４０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１４１を調製した。
【０５９５】
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００：０〜８０：２０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色固体として化合物１４１（１１０ｍｇ、７３％）を得た。
【０５９６】
Ｅ１２９．最終化合物１４２の調製
【化３６０】
2021527663.tif 000362
中間体２１（１０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１５８（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。追加量のＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７５℃で更に１２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ、勾配１００：０〜２０：８０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。第２の精製を、逆相により実施した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ、１：１］、勾配５９：４１〜１７：８３）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油（４１ｍｇ）を得た。
【０５９７】
残渣（４１ｍｇ）をＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として化合物１４２（３３ｍｇ、１７％）を得た。
【０５９８】
Ｅ１３１．最終化合物１５０の調製
【化３６１】
2021527663.tif 000363
中間体２１（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２０３（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物を、逆相により精製した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ、１：１］、勾配７２：２８〜３６：６４）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１５０（１５５ｍｇ、８５％）を得た。
【０５９９】
Ｅ１３２．最終化合物１５１の調製
【化３６２】
2021527663.tif 000364
中間体２１・ＨＣｌ（３０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の中間体２０５（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を６５℃で２６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、逆相により精製した（［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］／［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ、１：１］、勾配８１：１９〜４５：５５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、黄色油（１９２ｍｇ）を得た。
【０６００】
残渣（１９２ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｅｑ）で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として化合物１５１（１７０ｍｇ、４０％）を得た。
【０６０１】
Ｅ１３３．最終化合物１５２の調製
【化３６３】
2021527663.tif 000365
中間体６９を出発原料として使用して、化合物１２１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５２を調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１５％のＣＨ３ＣＮから５５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として化合物１５２（４３ｍｇ、９１％）を得た。
【０６０２】
Ｅ１３４．最終化合物１５３の調製
【化３６４】
2021527663.tif 000366
中間体１４５及び６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（ＣＡＳ：１１８７１９０−６９−７）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５３を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、無色油として化合物１５３（４１．２ｍｇ、５３％）を得た。
【０６０３】
Ｅ１３５．最終化合物１５４の調製
【化３６５】
2021527663.tif 000367
中間体６３及び２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１５５７９７９−７６−６）を出発原料として使用して、化合物２１の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５４を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、無色油として化合物１５４（７８．９ｍｇ、７９％）を得た。
【０６０４】
Ｅ１３６．最終化合物１５５の調製
【化３６６】
2021527663.tif 000368
中間体５５及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５５を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、２２０ｍｇの化合物１５５を得、これを逆相ＨＰＬＣによって更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから４０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、６０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、淡黄色固体として化合物１５５（９１ｍｇ、２６％）を得た。
【０６０５】
Ｅ１３７．最終化合物１５６の調製
【化３６７】
2021527663.tif 000369
中間体１２１及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５６を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発して、淡黄色油として化合物１５６（７４．８ｍｇ、３６％）を得た。
【０６０６】
Ｅ１３８．最終化合物１５７の調製
【化３６８】
2021527663.tif 000370
中間体２００及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５７を調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、淡黄色油として化合物１５７（５０ｍｇ、３５％）を得て、これをＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）で処理して、白色固体として化合物１５７．ＨＣｌ（７８ｍｇ、５０％）を得た。
【０６０７】
Ｅ１３９．最終化合物１５８の調製
【化３６９】
2021527663.tif 000371
方法１：中間体９５．ＴＦＡ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び中間体２０（８８．３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を出発原料として用いて、化合物９４の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５８を調製した。粗製物を、方法２から得たバッチと合わせ、共に精製した。
【０６０８】
方法２：中間体１４５（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：５２３３４−８１−３、４５．０１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、化合物１００の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１５８を調製した。
【０６０９】
合わせた粗製物のバッチをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／０１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として化合物１５８（１１７．２ｍｇ、４３％）を得た。
【０６１０】
Ｅ１４０．最終化合物１５９の調製
【化３７０】
2021527663.tif 000372
ＤＩＰＥＡ（０．４２４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の中間体６３．２ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。続いて、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の中間体２０（９３．６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。続いて、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色油を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、３０％のＣＨ３ＣＮから３５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、６５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、油として化合物１５９（１１０ｍｇ、６７％）を得た。
【０６１１】
化合物１５９をＥｔ２Ｏ（１．０６７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．４７８ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。続いて固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を２日間加熱することなく乾燥器内で乾燥させ、白色固体として化合物１５９．２ＨＣｌ（１０６ｍｇ、９３％）を得た。
【０６１２】
Ｅ１４１．最終化合物１６０の調製
【化３７１】
2021527663.tif 000373
Ｋ２ＣＯ３（１４３．７８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、封管中且つ窒素下で、ＣＨ３ＣＮ（１．９０ｍＬ）中の中間体１３０（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と中間体６３（５７．３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との溶液に添加した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。続いて、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させ、無色油として化合物１６０（７７ｍｇ、７１％）を得た。
【０６１３】
化合物１６０（７７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．５４１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、０．２７９ｍＬ）を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、化合物を即座にｒｔの真空下で２４時間乾燥させて、白色固体として化合物１６０．２ＨＣｌ（４７．８ｍｇ、５３％）を得た。
【０６１４】
Ｅ１４２．最終化合物１６１の調製
【化３７２】
2021527663.tif 000374
中間体２０及び中間体９１を出発原料として使用して、化合物１６０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６１を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、無色油として化合物１６１（３９．８ｍｇ、４１％）を得た。
【０６１５】
Ｅ１４３．最終化合物１６２の調製
【化３７３】
2021527663.tif 000375
中間体２０及び中間体６７を出発原料として使用して、化合物１６０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６２を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０／１００〜５／９５）、続いて逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：９０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１０％のＣＨ３ＣＮから６０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製して、無色油として化合物１６２（２９．２ｍｇ、１５％）を得た。
【０６１６】
Ｅ１４４．最終化合物１６３の調製
【化３７４】
2021527663.tif 000376
化合物６７を出発原料として使用して、化合物１１９の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６３を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１５％のＣＨ３ＣＮから５５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色膜として化合物１６３（４８ｍｇ、５７％）を得た。
【０６１７】
Ｅ１４５．最終化合物１６４の調製
【化３７５】
2021527663.tif 000377
シクロプロピル亜鉛ブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．４５７ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、室温及びＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（０．４３ｍＬ）中の化合物２６（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて、更に追加のシクロプロピル亜鉛ブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．４５７ｍＬ、０．２２８  ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０５ｅｑ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。続いて、混合物をｓａｔ．ＮＨ４ＣｌとＮＨ４ＯＨとの混合物（１：１）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中メタノール  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣによって更に精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：８５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、１５％のＣＨ３ＣＮから５５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、４５％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色膜として化合物１６４（２５ｍｇ、５５％）を得た。
【０６１８】
Ｅ１４６．最終化合物１６５の調製
【化３７６】
2021527663.tif 000378
ＤＢＡＤ（５４８．６１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ２下で、トルエン（７．９９ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（ＣＡＳ：１００３−６８−５、２００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、中間体１４５（５３２．７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（６２４．９２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）との溶液に添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。続いて混合物を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、黄色油として２４０ｍｇの化合物１６５を得た。化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：７５％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、２５％のＣＨ３ＣＮから４０％の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、６０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、無色油として化合物１６５（７６．９ｍｇ、１１％）を得た。
【０６１９】
化合物をＥｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌで処理して、白色固体として化合物１６５．ＨＣｌ（８０ｍｇ、１１％）を得た。ＮＭＲにより、これはＮＨ４＋を含有することが判明した。
【０６２０】
したがって、試料をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧濃縮させて油を得、これをＥｔ２Ｏに溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、白色固体として化合物１６５．ＨＣｌ（５５．８ｍｇ、７％）を得た。
【０６２１】
Ｅ１４７．最終化合物１６６の調製
【化３７７】
2021527663.tif 000379
中間体１４５及び５，６−ジメチルピリジン−３−オル（ＣＡＳ：６１８９３−００−３）を出発原料として使用して、化合物１６５の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６６を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して白色固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、白色固体として化合物１６６（３５．１ｍｇ、１８％）を得た。
【０６２２】
Ｅ１４８．最終化合物１６８の調製
【化３７８】
2021527663.tif 000380
中間体２０７及び中間体２０を出発原料として使用して、化合物７０の合成に関して記載されたものと同様の手順に従い、化合物１６８を調製した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、立体異性体の混合物を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相：６７％の０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、３３％のＣＨ３ＣＮから５０％の０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９水溶液、５０％のＣＨ３ＣＮまでの勾配）、白色固体（粘着性）として化合物１６８（１０８ｍｇ、６２％）を得た。
【０６２３】
Ｅ１４９．最終化合物１６９の調製
【化３７９】
2021527663.tif 000381
中間体２０５（１０３．９８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２０（７５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４２．８９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に添加した。混合物を７５℃で４０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０／１００〜０／１００）。所望の画分を回収し、濃縮して、無色泡状固体を得、これを逆相により精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ  ５μｍカラム；５９％［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−４１％［ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］〜１７％［２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］−８３％［ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）］）。所望の画分を回収し、濃縮して、無色泡状固体として化合物１６９（１１０ｍｇ、６９％）を得た。生成物をＤＣＭに溶解させ、１．０５ｅｑのジオキサン（０．０６３ｍＬ）中のＨＣｌ  ４Ｍで処理した。溶媒を減圧蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、白色発泡固体として化合物１６９．ＨＣｌ（１０１．９ｍｇ、６０％）を得た。
【０６２４】
次の化合物を、実験の部に例示する方法に従って調製した。塩形態が示されていない場合は、この化合物を遊離塩基として得た。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は、化合物番号を意味する。
【０６２５】
【表１】
2021527663.tif 000382
【０６２６】
【表２】
2021527663.tif 000383
【０６２７】
【表３】
2021527663.tif 000384
【０６２８】
【表４】
2021527663.tif 000385
【０６２９】
【表５】
2021527663.tif 000386
【０６３０】
【表６】
2021527663.tif 000387
【０６３１】
【表７】
2021527663.tif 000388
【０６３２】
【表８】
2021527663.tif 000389
【０６３３】
【表９】
2021527663.tif 000390
【０６３４】
【表１０】
2021527663.tif 000391
【０６３５】
【表１１】
2021527663.tif 000392
【０６３６】
【表１２】
2021527663.tif 000393
【０６３７】
【表１３】
2021527663.tif 000394
【０６３８】
【表１４】
2021527663.tif 000395
【０６３９】
【表１５】
2021527663.tif 000396
【０６４０】
【表１６】
2021527663.tif 000397
【０６４１】
【表１７】
2021527663.tif 000398
【０６４２】
【表１８】
2021527663.tif 000399
【０６４３】
【表１９】
2021527663.tif 000400
【０６４４】
【表２０】
2021527663.tif 000401
【０６４５】
本明細書で提供される化合物中の塩の化学量論又は酸含有量の値は、実験により得られる値である。本明細書で報告される塩酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲ積分及び／又は元素分析により求めた。
【０６４６】
分析の部
融点
値はピーク値であり、この分析方法に一般的に付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
【０６４７】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：いくつかの化合物について、融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。値は、ピーク値（Ａ）である。
【０６４８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０：１、３、５、又は１０℃／分の温度勾配で融点を測定した。最高温度は３００℃であった。融点はデジタルディスプレイから読み取った。
【０６４９】
ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０６５０】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えて構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。イオンを得て、化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）及び／又は正確な質量モノアイソトピック分子量の同定を可能にするための調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は適当なソフトウェアで実施した。
【０６５１】
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。すべての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０６５２】
本明細書では、これ以後、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」は、四重極−飛行時間、「ｒｔ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「ＣＳＨ」は、荷電表面ハイブリッド、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器である。
【０６５３】
【表２１】
2021527663.tif 000402
【０６５４】
【表２２】
2021527663.tif 000403
【０６５５】
【表２３】
2021527663.tif 000404
【０６５６】
【表２４】
2021527663.tif 000405
【０６５７】
【表２５】
2021527663.tif 000406
【０６５８】
【表２６】
2021527663.tif 000407
【０６５９】
【表２７】
2021527663.tif 000408
【０６６０】
【表２８】
2021527663.tif 000409
【０６６１】
【表２９】
2021527663.tif 000410
【０６６２】
【表３０】
2021527663.tif 000411
【０６６３】
【表３１】
2021527663.tif 000412
【０６６４】
【表３２】
2021527663.tif 000413
【０６６５】
【表３３】
2021527663.tif 000414
【０６６６】
【表３４】
2021527663.tif 000415
【０６６７】
【表３５】
2021527663.tif 000416
【０６６８】
【表３６】
2021527663.tif 000417
【０６６９】
ＳＦＣＭＳ法
ＳＦＣ−ＭＳ法のための一般手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）を用いて構成された場合、カラムからの流れは、（ＭＳ）に移動された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は適当なソフトウェアで実施した。
【０６７０】
【表３７】
2021527663.tif 000418
【０６７１】
【表３８】
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【０６７２】
【表３９】
2021527663.tif 000420
【０６７３】
ＮＭＲ
いくつかの化合物に関して、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）又はＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用し、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ上の４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計上で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。
【０６７４】
【表４０】
2021527663.tif 000421
【０６７５】
【表４１】
2021527663.tif 000422
【０６７６】
【表４２】
2021527663.tif 000423
【０６７７】
薬理学的実施例
１）ＯＧＡ−生化学的アッセイ
本アッセイは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも称される組換え体ヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）によるフルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の加水分解の阻害に基づく（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）。加水分解ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ（Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号Ｍ１４８５）は、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミン酢酸塩及びフルオレセインの形成をもたらす。後者の蛍光は、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで測定され得る。酵素活性の増大は、蛍光シグナルの増大をもたらす。全長ＯＧＡ酵素を、ＯｒｉＧｅｎｅで購入した（カタログ番号ＴＰ３２２４１１）。酵素を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセロール中において−２０℃で保存した。Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇ及びＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを基準化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。本アッセイは、０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０を加えた２００ｍＭのクエン酸／リン酸緩衝液中で実施された。３５．６ｇのＮａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）を、１Ｌの水に溶解させて、２００ｍＭの溶液を得た。１９．２ｇのクエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）を１Ｌの水に溶解させて、１００ｍＭの溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は、５００ｍＭの炭酸緩衝液（ｐＨ１１．０）からなる。７３４ｍｇのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃを５．４８ｍＬのＤＭＳＯに溶解して２５０ｍＭの溶液を得、これを−２０℃で保管した。ＯＧＡは濃度２ｎＭで、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃは最終濃度１００μＭで使用した。希釈物をアッセイ緩衝液中で調製した。
【０６７８】
ＤＭＳＯに溶解された５０ｎｌの化合物を、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ＴＭ３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、その後、３μｌのｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物を添加した。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、続いて２μｌのＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、５μｌの停止緩衝液を添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ又はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ中で、４８５ｎｍの励起波長及び５３８ｎｍの発光波長で蛍光を定量化した。
【０６７９】
分析のために、最良適合曲線を最小平方和法（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ）により適合させる。これから、ＩＣ５０値及びヒル係数を得た。高対照（阻害剤なし）及び低対照（飽和濃度の標準的な阻害剤）を使用して、最小値及び最大値を定義した。
【０６８０】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異体ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）を誘導性のＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで確立された。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇを、プレートバリデーション（高対照）のため、及び参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方で使用した。ＯＧＡの阻害は、過去に説明されているように（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学的（ＩＣＣ）に検出することによって評価する。ＯＧＡを阻害すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加することになり、その結果、実験ではシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおよその推定を行う。ＩＣＣ写真は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で撮像し、付属のソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０６８１】
細胞は、標準的な手順に従ってＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に細胞を分離し、計数し、アッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために低グルコース培地を使用する）１００μｌ中、細胞密度１２，０００細胞／ｃｍ２（４，０００細胞／ウェル）で、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）をコートした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日にアッセイプレートから培地を除去し、９０μｌの新鮮アッセイ培地を補充した。１０μｌの化合物を最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、その直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。真空を適用することにより培地を廃棄した。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞を１００μｌのＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）で１回洗浄した。次の工程以降、特に明記しない限り、アッセイ容量は常に５０μｌであり、インキュベーションは、撹拌せずに室温で実施した。細胞を、室温で５０μｌの４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液中に１５分間固定した。続いて、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  トリス緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。続いて、試料を、室温の５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣ中で、４５〜６０分間ブロックする。続いて、試料を一次抗体（市販品供給元からの１／１０００、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液中で３回５分間の洗浄を行った。試料を二次蛍光抗体（１／５００希釈物、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）でインキュベートし、核を、ＩＣＣ中の最終濃度１μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）により１時間染色した。分析前に試料をＩＣＣ系緩衝液中で２回、５分間手作業で洗浄した。
【０６８２】
撮像は、２０×水浸対物レンズを使用し、１ウェル当たり９視野を記録するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施する。４８８ｎｍでの強度読み出しを、ウェル中の全タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの尺度として使用する。化合物の潜在的毒性を評価するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を用いて核を計数した。ＩＣ５０値は、パラメトリック非線形回帰モデルフィッティングを使用して計算する。最大阻害として、２００μＭ濃度でのＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレートに存在する。加えて、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度応答を各プレートで計算する。
【０６８３】
【表４３】
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【０６８４】
【表４４】
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【０６８５】
【表４５】
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【０６８６】
【表４６】
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【０６８７】
【表４７】
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【０６８８】
【表４８】
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【０６８９】
【表４９】
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【０６９０】
３）［３Ｈ］−リガンドを用いた生体外ＯＧＡ占有率アッセイ
薬剤処置及び組織の調製
雄のＮＭＲＩ又はＣ５７Ｂｌ６ｊマウスを、ビヒクル又は化合物の経口（ｐ．ｏ．）投与により処置した。投与から２４時間後に動物を屠殺した。即座に頭蓋骨から脳を取り出し、脳半球を分離し、右脳半球を、生体外ＯＧＡ占有率アッセイのために、ドライアイス冷却した２−メチルブタン（−４０℃）中で急速冷凍した。厚さ２０μｍの矢状切片を、Ｌｅｉｃａ  ＣＭ  ３０５０クリオスタットミクロトーム（Ｌｅｉｃａ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて切り出し、顕微鏡スライド（ＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓ  Ｓｌｉｄｅｓ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に上に解凍−固定し、使用するまで−２０℃で保存した。解凍後、切片を冷気流下で乾燥させた。切片は、インキュベーション前に洗浄しなかった。３ｎＭの［３Ｈ］−リガンドによる１０分間のインキュベーションは厳密に制御した。全ての脳切片（化合物で処置した動物及びビヒクルで処置した動物由来の）を並行してインキュベートした。インキュベーション後、過剰な［３Ｈ］−リガンドを、氷冷緩衝液（ＰＢＳ  １Ｘ及び１％ＢＳＡ）で２回、１０分間の洗い落としを行い、続いて蒸留水中に迅速に浸漬させた。続いて、切片を冷気流下で乾燥させた。
【０６９１】
定量的オートラジオグラフィー及びデータ分析
Ｍ３画像分析ソフトウェアを備えたβ−ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏｓｐａｃｅ  Ｌａｂ，Ｐａｒｉｓ）を用いて、脳切片の前脳領域中の放射線を測定した。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇ（１０μＭ）で処置した切片中で測定された合計結合と非特異的結合との差として、特異的結合を算出した。薬剤で処置された動物からの切片中の特異的結合を、ビヒクルで処置したマウスからの切片中の結合に正規化して、薬剤によるＯＧＡ専有の割合を算出した。
【０６９２】
【表５０】
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【国際調査報告】
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