(57)【要約】  本明細書で同定した特定のバイオマーカーに基づく、置換ピロール及びピラゾール化合物による癌の治療方法、並びに、置換ピロール及びピラゾール化合物による治療に影響を受けやすい癌の診断を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記充実性腫瘍癌が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、有意なＦＡＭ２１０Ｂ発現を示し、前記癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、前記参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現より低い、方法。
【請求項２】
式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を使用する、ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
前記癌のＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化を測定することと、
前記ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化が有意である場合、及び、前記癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、前記参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現よりも低い場合、有効量の前記治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。
【請求項３】
充実性腫瘍癌が、式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌のＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化を測定することと、
前記ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化が有意である場合、及び、前記癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、前記参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現よりも低い場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
【請求項４】
前記充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌（例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも２（例えば少なくとも３）の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記癌が、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。
【請求項８】
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、５以上である第１の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含み、
前記癌が、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。
【請求項９】
造血器癌が、式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、５以上である第１の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含み、
前記癌が、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である、方法。
【請求項１０】
前記第１の数が７以上、例えば８以上、９以上、又は１０以上である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の数が１１以上、１２以上、又は１３以上である、請求項７〜９に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
前記造血器癌のＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を測定することと、
前記遺伝子コピー数が、少なくとも２（例えば少なくとも４）である、少なくとも第２の数である場合、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。
【請求項１３】
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を測定することと、
前記遺伝子コピー数が、０．４０以下（例えば０．１０以下、又は更に０．０７以下）である、第３の数である場合、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含む、方法。
【請求項１４】
ヒト個体における癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式（Ｉ）〜（１ｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、前記癌が、０．４０以下（例えば、０．１０以下、又は更に０．０７以下）である、ＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であるか、又は、少なくとも２（例えば少なくとも４）である、ＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を示す造血器癌である、方法。
【請求項１５】
前記造血器癌が慢性骨髄増殖性腫瘍、リンパ腫、白血病、又は形質細胞腫瘍である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記造血器癌がバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、及び真性赤血球増加症）、又は急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、又は慢性骨髄増殖性腫瘍形成である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、前記ヒト個体に、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を投与することを含み、充実性腫瘍癌が、ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す、方法。
【請求項１８】
ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における前記複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、５以上である第１の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物を前記ヒト個体に投与することと、
を含み、
前記癌が、ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す充実性腫瘍癌である、方法。
【請求項１９】
充実性腫瘍癌が、式（Ｉ）〜（Ｉｏ）、又は（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかの治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
前記癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
前記遺伝子発現の倍率変化が、５以上である第１の数の前記複数の遺伝子に対して大きい場合、前記癌が前記治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含み、
前記癌が、ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す充実性腫瘍癌である、方法。
【請求項２０】
前記第１の数が５以上、例えば６以上である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の数が７以上、例えば８以上である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌（例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１〜１１、及び１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも２の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１〜１１、及び１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも３の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、請求項１〜１１、及び１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記参照細胞が、前記ヒト個体の（例えば前記癌と同じ種類の）非癌性細胞、異なるヒトの（例えば前記癌と同じ種類の）非癌性細胞、細胞株由来の（例えば前記癌と同じ種類の）非癌性細胞、又は、（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）前記治療用化合物に対して少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する癌細胞株由来の細胞である、請求項１〜１１、及び１５〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療用化合物が以下の構造式：
【化１】
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［式中、
Ｌ１は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は結合であり、
Ｒ１は、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニル、又は１−５個のＲ１Ｅで置換されたフェニルであり、
ここで、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｑは−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換された、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されている、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
ここで、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は結合、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
Ｒ４は、非置換、ヒドロキシル化、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル化、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ６−であり、
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式シクロアルキルであり、
ここで、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されており、
各シクロアルキルは３−７員の炭素を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、３−７員環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３員のヘテロ原子を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールである。］
を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療用化合物が化合物Ａ１９７、化合物Ｂ５、化合物Ｂ１９、又は化合物Ｂ２０である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月７日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／６８２１３２号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、癌の診断及び治療に関する。本開示は、より具体的には、遺伝子プロファイリングに基づく、特定の化合物による治療を受けやすい癌の診断、及び、癌の遺伝子プロファイルに基づく、特定の化合物を用いる癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
アメリカでは、１５０万を超える癌の新たな症例が毎年診断されており、１年当たりで、推定５０万件の死が癌に関連している。大まかには、充実性腫瘍と造血器癌に分類される、２００を超える異なる組織病理学的種類の癌が存在する。現在の癌治療法は、癌の局在性及びステージに応じて異なっているものの、一般的には、手術、全身治療、放射線治療、及び化学療法の組み合わせを含む。抗癌法の開発に注がれてきた努力にもかかわらず、これらの多くは依然として、特定の癌に対しては効果的でないままである。
【０００４】
癌の診断がされた患者に対する効果的な治療オプションを生み出すために、多大な努力がなされてきた。癌の治療オプションは、非特異的な細胞傷害性剤から、腫瘍特異的プロセスを標的にする分子に進化してきた。しかし、癌性腫瘍の遺伝子的な複雑性が、特異的な分子要素を標的にすることを、非効率的な方法たらしめている。全体的な成功率の低さと、臨床試験に対する厳しい患者の選択基準の必要性の増加が、その非効率性を反映している。
【０００５】
そのために、患者のアウトカムが改善される効果的な治療オプションを提供する、腫瘍生物学の一般的な側面を標的にするアプローチが非常に望ましい。効果的な癌治療の発見の成功は、癌の特徴を標的にする新規の治療薬の開発にかかっている。経路及びマーカー主導のアプローチは、コンセプトの薬理学的立証と、薬理学的な作用機序を詳細に理解することを、治療イノベーションの中心に据えている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書の様々な態様において、治療用化合物を用いる治療の有効性と相関する、造血器癌及び充実性腫瘍癌用の新規の標的遺伝子バイオマーカーの同定；造血器及び充実性腫瘍癌におけるこのようなバイオマーカーの定量的変化の測定；並びに、治療用化合物の化合物を用いる、造血器癌及び充実性腫瘍癌の治療が記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】血液腫瘍細胞株（「血液」）が、化合物Ａ１９７に対して、充実性腫瘍細胞株（「その他」）よりも応答性が高い可能性がある（ウェルチのｔ検定・Ｐ値−２．３ｅ−１６）ことを示すグラフである。
【図２】異なる充実性腫瘍種間での平均ＡＵＣに有意差がない（一元ＡＮＯＶＡ・Ｐ値＝０．５４）ことを示すグラフである。
【図３】２つの群に分けた５７個の血液腫瘍細胞株のクラスターの概略図であり、平均ＡＵＣはそれぞれ３．１１と２．５６である。ＡＵＣは腫瘍種間で異なっていないことを、結果は示している。
【図４】細胞株内での、ＫＩＡＡ０１２５増幅（「ＫＩＡＡ０１２５＿ａｍｐ」）と非増幅（「ＫＩＡＡ０１２５＿ｎｏｔａｍｐ」）に対するＡＵＣのグラフである。増幅及び非増幅細胞株は、有意差のある平均ＡＵＣを有する（ｐ＝０．０４３）。
【図５】ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−Ｃ欠損（「ｄｅｌ」）と非欠損（「ｎｏｔｄｅｌ」）遺伝子との間で検出されたＡＵＣのグラフである。細胞株は、有意差のあるＡＵＣを有する（ｐ＜０．０５）。
【図６Ａ−６Ｂ】１１２個のトレーニング充実性細胞株における、９つのシグネチャー遺伝子と既知の感度を用いた、薬剤有効性予想の結果を示す概略図である。合計で６７個の細胞株が予想結果を有し、６１個の細胞株が正しく予想された。
【図７】５４個の試験充実性細胞株における、９つのシグネチャー遺伝子と既知の感度を用いた、薬剤有効性予想の結果の概略図である。合計で２８個の細胞株が予想結果を有し、２３個の細胞株が正しく予想された。
【図８】ｅＩＦ２αリン酸化が、翻訳開始とＡＴＦ４  ｍＲＮＡ翻訳をどのように制御するかについての概略図である。
【図９】メスＣＤ−１マウスにおける、化合物Ａ１９７の、１回用量が増加するＰＫについてのマウス薬学動態のグラフである。化合物は、指示用量で経口投与した。血液を適切な時間に、尾部から採取し、化合物Ａ１９７の血漿濃度をＬＣ−ＭＳにより測定した。全値、平均±ＳＤ（１群当たりｎ＝３匹のマウス）。
【図１０】ＤＬＢＣＬ株ＳＵ−ＤＨＬ−１０（左パネル）又はＣＲＣ株ＨＣＴ−１１６（右パネル）を移植したＡｔｈｙｍｉｃヌードマウスの、インビボ治療の結果のグラフの集合である。１４日後、マウスの群（１群当たりｎ＝１０）を腫瘍体積で無作為化し、化合物Ｂ１９（左パネル）又は化合物Ａ１９７（右パネル）で治療した。全ての動物には経口で１日１回投与した（経口で１日１回）。腫瘍量を２１日にわたり測定した。化合物Ｂ１９を、最終用量の後に２１日間監視し、再発を測定した。全てのデータを平均±ＳＥＭ、１群当たりｎ＝１０匹のマウスでプロットした。
【図１１】化合物Ａ１９７応答性細胞株での、ＡＴＦ４、ＡＴＦ６、Ｘｂｐ１、及び細胞周期制御遺伝子の発現のグラフである。全ての細胞を５μＭの化合物Ａ１９７で８時間処理した後、ＲＮＡを単離し、特異的遺伝子発現をｑＰＣＲにより測定した。全てのデータをＬｏｇ２  Ｆｃとして表す。＊＝ｐ＜０．０５、ｎ＝３。
【図１２】ｅＩＦ２αの、化合物Ａ１９７により誘発されるリン酸化のグラフの集合である。ＨＣＴ−１１６細胞を５μＭの化合物Ａ１９７で処理した。ｅＩＦ２α及びｐ−ｅＩＦ２αの濃度をウェスタンブロッティングにより測定した。全てのデータは平均±ＳＤである（ｎ＝３）。＊＝ｐ＜０．０５；＃  ｐ＜０．００５。
【図１３】腎癌、肺癌、及び子宮頚癌における、ＦＡＭ２１０Ｂの発現とアウトカムの相関を示すグラフの集合である。
【図１４】造血器及び充実性腫瘍細胞株の、癌細胞株百科事典（ＣＣＬＥ）ＦＡＭ２１０Ｂ発現データとＡＵＣを示すグラフである。回帰係数／スピアマン相関のＲ値＝充実性腫瘍に対しては０．４３。
【図１５】びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、及び骨髄腫に対する、ＦＡＭ２１０Ｂのロバストなマルチアレイ平均（ＲＭＡ）正規化発現を示すグラフである。
【図１６】実施例２で同定される遺伝子の名義ロジスティック回帰を示すグラフであり、２つの遺伝子が、本開示の化合物に対する応答を予想する、分割のバルクを担うことを示す。
【図１７】ｔＧＦＰ（左）又はＦＡＭ２１０Ｂ−ＧＦＰ（右）を発現するベクターをトランスフェクションしたＨＣＴ−１１６細胞の蛍光顕微鏡写真の集合である。
【図１８】ｔＧＦＰ又はＦＡＭ２１０Ｂ−ＧＦＰを発現するベクターをトランスフェクションしたＨＣＴ−１１６細胞に対する、ＡＴＦ４発現とＧＦＰ発現のグラフである。ＡＴＦ４発現は、ＦＡＭ２１０Ｂ発現の増加に伴い、用量依存的に低下する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
多くの癌が、ある種のピロール及びピラゾール系治療用化合物に対して応答性がある（これら自身は、国際特許出願公開第２０１５／１９６６４４号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６３７７４号に記載されており、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている）ものの、その他多くの癌は、さほど応答性でないことを、本発明者らは測定した。本発明者らは、治療用化合物に対して応答性である、ある種の癌を特定し、更に、造血器癌、及び充実性腫瘍に対する応答性を予想する遺伝子発現パターンの、異なる相関を測定した。具体的には、本明細書は、様々な態様において、治療用化合物を用いる治療の有効性と相関する、造血器癌及び充実性腫瘍癌用の新規の標的遺伝子バイオマーカーの同定；造血器及び充実性腫瘍癌におけるこのようなバイオマーカーの定量的変化の測定；並びに、治療用化合物の化合物を用いる、造血器癌及び充実性腫瘍癌の治療について記載する。
【０００９】
後述のように、理論により束縛されるものではないが、本発明者らは、本明細書で記載される治療用化合物が、ＡＴＦ４経路を活性化することにより作用すると考えている。したがって、本開示の別の態様は、癌細胞におけるＡＴＦ経路の活性化方法であって、当該細胞を、有効量の治療用化合物と摂食させることを含む、方法である。別の態様では、本開示は、ＡＴＦ４活性化がヒト個体で抑圧される癌の治療方法であって、当該ヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本開示は、ヒト個体における癌の治療方法であって、ＡＴＦ４活性化が癌で抑圧されたか否かを測定することを含み、ＡＴＦ４活性化が抑圧された場合、当該ヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法を提供する。前立腺癌は、ＡＴＦ４経路が抑圧される癌の例である；例えば、Ｙ．Ｅｒｚｕｒｕｍｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４０７１９（２０１７）；Ｘ．Ｓｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７（６）：７８８（２０１５）を参照のこと。別の態様では、本開示は、ＡＴＦ４経路が治療用化合物により癌内で活性化されたか否かを測定する方法であって、治療用化合物による治療なし、及び治療用化合物による治療ありで、ＡＳＮＳ、ＤＤＩＴ３、ＤＤＩＴ４、ＰＰ１Ｒ１５Ａ、ＳＡＲＳ、及びＳＬＣ７Ａ１１から選択される１つ以上の遺伝子の発現を比較することを含み、１つ以上の遺伝子のうちの１つ以上が、０．５を超える（例えば、１を超える）ｌｏｇ２倍率変化を示す場合、ＡＴＦ４経路が、治療用化合物により活性化されていると特定することを含む、方法を提供する。そのような方法は治療に使用することができる。そのような特定の後、方法は、癌を患うヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを更に含むことができる。
【００１０】
一態様において、本開示は、ヒト個体における癌の治療方法を提供する。方法は、癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、参照細胞における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、を含む。本明細書で使用する場合、「遺伝子発現の倍率変化」とは、参照細胞内での遺伝子の発現レベルにより除した、癌内での遺伝子の発現レベルの商である。したがって、１．５の遺伝子発現の倍率変化は、参照細胞と比較して、癌内での遺伝子発現レベルが５０％を超えることを示す。特に、遺伝子発現の倍率変化が、複数の遺伝子の第１の数に対して有意である場合、癌は、治療用化合物に対して応答性である可能性が高いものとして特定され、有効量の治療用化合物がヒト個体に投与される。本開示の本態様において、第１の数は５以上である（即ち、５つ以上の遺伝子が、参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す）。
【００１１】
当業者は、測定に対する所望の正確性をもたらすのに必要な有意水準を決定するであろう。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、少なくとも１．２の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である。例えば、特定の実施形態において、少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である。その他の実施形態では、少なくとも２、又は更に少なくとも３の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である。遺伝子発現の倍率変化は、参照細胞に対してそれぞれ、上方制御を示す正のもの、又は、下方制御を示す負のものであることができ、「少なくとも１．２」の遺伝子発現の倍率変化は上方制御を示すことを、当業者は理解するであろう。
【００１２】
本明細書で記載される方法、化合物、及び使用を、様々な異なる種類の癌、又は、様々な異なる種類の癌の細胞に対して用いることができる。
【００１３】
造血器癌は、血液、骨髄、リンパ、リンパ節、又はリンパ系の癌である。多くのこのような癌の循環的性質は特に独自のものであり、毎年５万件を超える死をもたらしている。造血器癌は、骨髄増殖性腫瘍、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫瘍を含む部類に幅広くグルーピングすることができる。
【００１４】
充実性腫瘍癌は、癌の大きな部類を包含する当該技術分野の用語である。癌の大部分は充実性腫瘍癌であり、胸、肺、及び前立腺が、充実性腫瘍癌の一般的部位である。転移又は拡大する充実性腫瘍癌は、予後不良と関連している。したがって、初期の検出がカギであり、効果的な薬剤が、罹患及び死亡率の低下へのカギである。更に、新規の治療法が必要である。
【００１５】
これに一致して、癌治療への新規のアプローチは、遺伝子発現の変化を用いて、新規の薬剤に対して応答性である癌を特定することである。特に、造血器癌及び充実性腫瘍が、遺伝子の変化を示す。本出願は、治療用化合物に対して応答性である造血器及び充実性腫瘍癌を特定するために使用可能な、新規の遺伝子変化について記載している。
【００１６】
例えば、本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は造血器癌である。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は慢性の骨髄増殖性腫瘍である。本明細書で別様に記載されるその他の実施形態において、癌は、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、及び、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ））である。他のこのような実施形態において、癌は、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性多形質白血病、及び真性多血症）、急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病である。他のこのような実施形態において、癌は形質細胞新生物（例えば多発性骨髄腫）である。
【００１７】
しかし、当業者は、本明細書において提供する開示から、本明細書で記載される方法、化合物、及び使用を、様々な他の種類の癌で用いることができることを理解するであろう。例えば、本明細書で別様に記載される方法、化合物、及び使用の特定の実施形態において、癌は、虫垂癌、骨肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫）、気管支腫瘍、未知の原発性癌、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸及び直腸癌、頭頸癌（頭頸扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）を含む）、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性多形質白血病、及び真性多血症）、急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、及び、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、形質細胞新生物（例えば多発性骨髄腫）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成及び慢性骨髄増殖性腫瘍形成、膵癌及び膵臓神経内分泌腫瘍（例えば膵島細胞腫瘍）、小腸癌、軟部組織肉腫、並びに扁平上皮細胞癌から選択される。
【００１８】
そして、本明細書で別様に記載される方法、化合物、及び使用の他の実施形態において、癌は、副腎皮質癌腫、副腎皮質癌、ＡＩＤＳに伴う癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに伴うリンパ腫、バーキットリンパ腫、及び原発性ＣＮＳリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状膠細胞腫（例えば小児期小脳又は大脳）、胆管癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、骨肉腫（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、及び悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、グリア芽腫多形性、小脳星状膠細胞腫、大脳星状膠細胞腫／悪性膠腫、脳室上衣腫、髄芽腫、乏突起膠腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、並びに視覚伝導路及び視床下部膠腫）、脳幹膠腫、乳癌、気管支腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、カルチノイド腫瘍、未知の原発性癌、心（心臓）腫瘍、中枢神経系癌（例えば、非典型的奇形腫様／桿状腫瘍、胎児性腫瘍、及び胚芽細胞腫瘍）、子宮頸癌、小児期癌、軟骨肉腫、慢性骨髄増殖性腫瘍形成、結腸及び直腸癌、頭蓋咽頭腫、線維硬化性小円形細胞腫瘍、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮体癌、脳室上衣腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌（例えば眼内黒色腫、及び網膜芽細胞腫）、卵管癌、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患（ＧＴＤ）、膠腫、毛様細胞性白血病、頭頸癌（例えば頭頸扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、肝細胞（肝）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、下咽頭癌、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、喉頭癌及び乳頭腫症、白血病（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、急性多形質白血病、及び真性多血症）、急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病、唇癌及び口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺癌腫、及び肺扁平上皮癌）、肺カルチノイド腫瘍、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、及び、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ））、男性乳癌、髄膜腫、中皮腫、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線路癌腫、口癌、多発性内分泌腺腫瘍形成症候群、形質細胞新生物（例えば多発性骨髄腫）、菌状息肉症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成及び慢性骨髄増殖性腫瘍形成、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）、神経芽細胞腫、口腔癌、唇癌及び口腔癌及び口咽頭癌、卵巣癌、膵癌及び膵臓神経内分泌腫瘍（例えば膵島細胞腫瘍）、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌（例えば基底及び扁平上皮細胞癌、メルケル細胞癌腫、及び黒色腫）、小腸癌、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行性細胞癌、尿道癌、子宮癌及び子宮肉腫、膣癌、血管性腫瘍、外陰癌、並びにウィルムス腫瘍から選択される。
【００１９】
別の実施形態において、癌は、例えば、本明細書で記載されるいずれかの種類の充実性腫瘍である。例えば、本明細書で別様に記載される方法、化合物、及び使用のいくつかの特定の実施形態において、癌は充実性腫瘍である。充実性腫瘍は様々な実施形態におけるもの、例えば肺癌、結腸直腸癌、又は膵癌であることができる。
【００２０】
本明細書で別様に記載される方法、化合物、及び使用のある特定の実施形態において、癌はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００２１】
上記の癌の分類は幅広いものであり、いくつかの癌を、本明細書における分類と比較して、１つ、両方、又は反対の群に分類することができることを、当業者は理解するであろう。造血器又は充実性腫瘍癌診断は、癌診断のために一般的に確立された基準を用いるヘルスケア提供業者により確立される。
【００２２】
遺伝子発現のレベルは、様々な、科学的に受けいれられている、遺伝子発現を報告するための技術を使用して計算することができる。任意の１つの方法に束縛されるものではないが、一実施形態において、定量的ポリメラーゼ連鎖反応が実施され、遺伝子発現が、リアルタイムＰＣＲ及びΔΔＣＴ法を使用して計算される。代替的実施形態において、マイクロアレイを使用してＲＮＡ転写産物を定量化し、遺伝子発現の定量的指標を提供することができる。当業者は、２つ以上の方法を使用して、遺伝子発現及び遺伝子発現の倍率変化を計算することができることを理解するであろう。更に、１つ以上のハウスキーピング遺伝子を、内部実験対照として増幅することができる。内部実験対象により、実験パラメーターの内部評価、及び標的遺伝子発現の正規化が可能となる。好適なハウスキーピング遺伝子としては１８ｓ  ｒＲＮＡ、２８ｓ  ｒＲＮＡ、α−チューブリン、β−アクチン、ＡＬＢ  ＲＰＬ３２、ＴＢＰ、ＣＹＣＣ、ＥＦ１Ａ、及びＧＡＰＤＨが挙げられる。当業者は、本明細書のハウスキーピング遺伝子の一覧は排他的ではなく、他のハウスキーピング遺伝子もまた、実験条件により規定されるように増幅することができることを理解するであろう。例示的なハウスキーピング遺伝子の寄託番号は下表にある：
【００２３】
【表１】
2021527059.tif 000002
【００２４】
従来のサンプリング技術を使用して、分析のためにヒト個体から癌細胞を単離することができる。例えば、充実性腫瘍癌に関しては、生検を癌性組織から入手することができる。造血器癌に関しては、癌細胞を血液サンプル、骨髄サンプル、又はヒト個体の他の関係する組織から単離することができる。
【００２５】
参照細胞に対する遺伝子発現の倍率変化を測定することができる。当業者は、特定の種類の癌に対して好適な参照細胞を選択するであろう。例えば、特定の実施形態において、参照細胞はヒト個体の（例えば癌、例えば造血器癌又は充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である。例えば、非癌性対照組織生検を、ヒト個体の同じ臓器又は組織から採取することができる。特定の造血器癌において、血液細胞（例えば白血球）株を培養することができ、血液細胞中での遺伝子発現を対照として使用する。別の実施形態において、参照細胞は異なるヒトの（例えば癌、例えば造血器癌又は充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である。
【００２６】
その他の実施形態では、非癌性の組織特異的細胞株を参照細胞として使用することができる。望ましくは、参照細胞は癌と同じ種類の細胞であるが、場合によっては、異なる種類の参照細胞が有用な対照としての役割を果たし得る。以下の細胞株が例示的な対照細胞株である：通常のヒト肺線維芽細胞、ヒト子宮頸類上皮細胞癌腫（ＨｅＬａ）細胞、ヒト臍静脈上皮細胞、通常の（非癌性）原発性細胞株、ＣＯＳ７細胞、ＨＥＫ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３胚線維芽細胞細胞、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞、ＭＲＣ−５（ＰＤ−１９）ヒト胎児肺細胞、Ｃ２Ｃ１２マウスＣ３Ｈ筋肉筋芽細胞、Ｌ９２９マウスＣ３Ｈ／結合組織、ＮＩＨ３Ｔ３マウススイスＮＩＨ胚、ＭＲＣ−５（ＰＤ２５）ヒト胎児肺、ＡＣＨＯ−Ｋ１ハムスターチャイニーズ卵巣、ＭＤＣＫイヌ科コッカー・スパニエル腎臓、ＨＵＶＥＣヒトプレスクリーニング臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、Ｊ７７４Ａ．１マウスＢＡＬＢ／ｃ単核細胞マクロファージ、ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１マウスＣ５７ＢＬ／６頭蓋冠、Ｊ７７４．２マウスＢＡＬＢ／ｃ単核細胞マクロファージ、ＭＡ１０４サルアフリカグリーン腎臓、ＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮（通常）、ＢＨＫ  ２１（クローン１３）ハムスターシリアン腎臓、ＭＤＣＫ−ＩＩイヌ科コッカー・スパニエル腎臓、ＰＮＴ２ヒト前立腺（通常）、不死化ＣＯＳ−７サルアフリカグリーン腎臓、ＳＶ４０形質転換ＭＤＣＫイヌ科コッカー・スパニエル腎臓、ＨＵＶＥＣヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）；ＲＫ１３ウサギ腎臓、ＢＶＤＶ陰性ｔｓＡ２０１ヒト胚腎臓、ＳＶ４０形質転換ＣＨＯハムスターチャイニーズ卵巣、ＰＡＮＣ−１ヒト白人膵臓、Ｎｔｈｙ−ｏｒｉ  ３−１ヒト甲状腺濾胞性上皮、ＷＩ３８ヒト白人胎児肺。
【００２７】
本明細書における可能な対照細胞の一覧は排他的ではない。当業者は、対照細胞株が、対象の遺伝子の安定した発現を必要とすることを理解するであろう。したがって、当業者は、追加の細胞株を対照として使用して、倍率変化を計算することができることを理解するであろう。
【００２８】
別の実施形態において、参照細胞は、治療用化合物に対して、少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する癌細胞株に由来する細胞である。以下でより詳細に記載するように、特定の遺伝子の発現は、治療用化合物に対する感度と相関しており、非応答性の細胞は、応答性の細胞とは異なる発現パターンを有することを、本発明者らは測定した。したがって、比較的非応答性の細胞株（即ち、治療用化合物に対して少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する）を対照として使用することができる。本明細書において提供するデータは、このような細胞株の数を同定する。当業者は、実験の項で同定したこれらから、細胞株を、参照細胞として使用するための例示的化合物に対して非応答性であるものとして選択することができる。
【００２９】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は造血器癌であり、複数の遺伝子は、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される。遺伝子発現の倍率変化が、複数の遺伝子の第１の数（例えば５以上）に対して大きい場合、造血器癌は、治療用化合物に対して感度が高い可能性があると特定される。特定のそのような実施形態において、有効量の化合物をヒト個体に投与して癌を治療する。しかし、別の実施形態において、方法を使用して、癌が治療用化合物に対して応答性であるか否かを単純に特定する。
【００３０】
造血器癌に関して、特定の実施形態において、第１の数は７以上である、即ち、上で同定した１４種類の遺伝子のうちの７つ以上における、著しい遺伝子発現の倍率変化が、治療用化合物に対する癌の感度の高さの可能性を示す。例えば、第１の数は８以上、９以上、又は１０以上の遺伝子であることができる。特定の実施形態において、第１の数は１１以上、１２以上、又は１３以上である。そして、特定の実施形態において、第１の数は１４である、即ち、上で同定した１４種類の遺伝子のそれぞれにおける、著しい遺伝子発現の倍率変化が、治療用化合物に対する癌の感度の高さの可能性を示す。
【００３１】
上記の９種類の遺伝子の様々な組み合わせ及び順列を、本明細書に記載の方法の実施で使用することができることを、当業者は理解するであろう。例えば、本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＣＡＳＰ１０である（例えば、ＣＡＳＰ１０は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＴＭＥＤ１である（例えば、ＴＭＥＤ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＰＰＰ１ＣＣである（例えば、ＰＰＰ１ＣＣは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＴＭＥＭ５９である（例えば、ＴＭＥＭ５９は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＢＲＤ７である（例えば、ＢＲＤ７は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＣＹＢ５６１である（例えば、ＣＹＢ５６１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＦＡＭ２１０Ｂである（例えば、ＦＡＭ２１０Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＮＤＲＧ１である（例えば、ＮＤＲＧ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＣＴＳＢである（例えば、ＣＴＳＢは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＭＭＡＢである（例えば、ＭＭＡＢは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＳＥＴＤＢ２である（例えば、ＳＥＴＤＢ２は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＶＰＳ３７Ｂである（例えば、ＶＰＳ３７Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＥＬＬ３である（例えば、ＥＬＬ３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＫＩＦ１３Ｂである（例えば、ＫＩＦ１３Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。
【００３２】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は造血器癌であり、複数の遺伝子はＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される。遺伝子発現の倍率変化が、複数の遺伝子の第１の数（例えば５以上）に対して大きい場合、充実性腫瘍癌は、治療用化合物に対して感度が高い可能性があると特定される。特定のそのような実施形態において、有効量の化合物をヒト個体に投与して癌を治療する。しかし、別の実施形態において、方法を使用して、癌が治療用化合物に対して応答性であるか否かを単純に特定する。
【００３３】
充実性腫瘍癌に関して、特定の実施形態において、第１の数は５以上である、即ち、上で同定した１４種類の遺伝子のうちの５つ以上における、著しい遺伝子発現の倍率変化が、治療用化合物に対する癌の感度の高さの可能性を示す。例えば、第１の数は６以上であることができる。特定の実施形態において、第１の数は７以上又は８以上である。そして、特定の実施形態において、第１の数は９である、即ち、上で同定した９種類の遺伝子のそれぞれにおける、著しい遺伝子発現の倍率変化が、治療用化合物に対する癌の感度の高さの可能性を示す。
【００３４】
上記の９種類の遺伝子の様々な組み合わせ及び順列を、本明細書に記載の方法の実施で使用することができることを、当業者は理解するであろう。例えば、本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＬＡＭＣ３である（例えば、ＬＡＭＣ３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＦＡＭ２１０Ｂである（例えば、ＦＡＭ２１０Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＳＥＮＰ８である（例えば、ＳＥＮＰ８は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＩＴＧＢ３ＢＰである（例えば、ＩＴＧＢ３ＢＰは第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＮＵＤＴ２である（例えば、ＮＵＤＴ２は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＨＮＲＮＰＣＬ１である（例えば、ＨＮＲＮＰＣＬ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＣ２０ｏｒｆ４３である（例えば、Ｃ２０ｏｒｆ４３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＦＲＭＤ８である（例えば、ＦＲＭＤ８は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、複数の遺伝子のうちの少なくとも１つはＳＴＸ１６である（例えば、ＳＴＸ１６は第１の数の遺伝子のうちの１つである）。
【００３５】
本開示の別の態様は、ヒト個体における造血器癌の治療方法である。方法は、造血器癌のＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を測定することと、遺伝子コピー数が、少なくとも第２の数（例えば、少なくとも２、又は少なくとも４）である場合、造血器癌が、治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、を含む。方法は、有効量の治療用化合物をヒト個体に投与することを更に含むことができる。しかし、別の実施形態において、方法を使用して、癌が治療用化合物に対して応答性であるか否かを特定することができる。このような方法は別様において、本明細書の他の場所に記載されているとおりに実施することができる。ＫＩＡＡ０１２５の寄託番号はＮＭ＿０１４７９２．２である。
【００３６】
本開示の別の態様は、ヒト個体における造血器癌の治療方法である。方法は、造血器癌のＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を測定することと、遺伝子コピー数が第３の数以下（例えば、０．４以下、０．１以下、又は０．０７以下）である場合、造血器癌が、治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、を含む。方法は、有効量の治療用化合物をヒト個体に投与することを更に含むことができる。しかし、別の実施形態において、方法を使用して、癌が治療用化合物に対して応答性であるか否かを特定することができる。このような方法は別様において、本明細書の他の場所に記載されているとおりに実施することができる。ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−Ｃの寄託番号はそれぞれ、ＮＭ＿００５５１４及びＮＭ＿００１２４３０４２．１である。
【００３７】
本開示の別の態様は、ヒト個体における癌の治療方法であって、当該ヒト個体に有効量の治療用化合物を投与することを含む、方法である。
【００３８】
特定の実施形態において、癌は、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す造血器癌である。遺伝子の同一性、第１の数、参照細胞、複数の遺伝子、及び有意水準を含む、遺伝子発現の倍率変化の適用可能な詳細は、造血器癌の実施形態に関して上述したとおりであることができる。
【００３９】
特定の実施形態において、癌は、ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される、少なくとも５である第１の数の複数の遺伝子に対して、参照細胞と比較して有意な遺伝子発現の倍率変化を示す充実性腫瘍癌である。遺伝子の同一性、第１の数、参照細胞、複数の遺伝子、及び有意水準を含む、遺伝子発現の倍率変化の適用可能な詳細は、充実性腫瘍癌の実施形態に関して上述したとおりであることができる。
【００４０】
特定の実施形態において、癌は、０．１０以下（例えば０．０７以下）である、ＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を示す造血器癌である。
【００４１】
特定の実施形態において、癌は、少なくとも２（例えば少なくとも４）である、ＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を示す造血器癌である。
【００４２】
下表１に記載するデータは、本明細書に記載の方法が特に有用であることができる具体的な癌を示す。したがって、本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は、急性リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、副腎皮質癌腫、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ急性リンパ性白血病、メラニン欠乏性黒色腫、未分化大細胞型リンパ腫、星状膠細胞腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、二相性滑膜肉腫、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、乳房腺癌、乳癌、バーキットリンパ腫、盲腸腺癌、子宮頚癌、子宮扁平上皮細胞癌、Ｔ急性リンパ性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、結腸癌腫、皮膚黒色腫、びまん性胃腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型活性化Ｂ細胞型、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫胚中心Ｂ細胞型、乳管癌、十二指腸腺癌、胎児性横紋筋肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺扁平上皮癌、エプスタインバーウイルス関連バーキットリンパ腫、赤白血病、食道扁平上皮癌、ユーイング肉腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胆嚢癌、胃腺癌、胃腺扁平上皮癌、胃癌、胃尿細管腺癌、妊娠性絨毛癌、グリア芽腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌、肝芽細胞腫、肝細胞癌、甲状腺髄様癌、卵巣漿液腺癌、ヒト乳頭腫ウイルス関連頸部扁平上皮癌、ヒト乳頭腫ウイルス関連子宮頸部腺癌、下咽頭扁平上皮癌、甲状腺未分化（未分化）癌乳癌、炎症性乳癌、肝臓内胆管癌、侵襲性乳管癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、大細胞性肺癌、肺腺癌、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、低侵襲性肺腺癌、鼻咽頭癌、ナチュラルキラー細胞リンパ性白血病／リンパ腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、骨肉腫、卵巣透明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、膵臓癌、膵管腺癌、乳頭肺腺癌、乳頭腎細胞癌、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、多形性乳癌、胸膜二相性中皮腫、胸膜類上皮中皮腫、前立腺癌、直腸腺癌、直腸Ｓ状腺癌、腎細胞癌、セザリー症候群、シグネットリング細胞胃腺癌、小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺濾胞性癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺扁平上皮細胞癌、甲状腺未分化（逆生性）癌、舌扁平上皮癌、子宮体部肉腫、又は外陰扁平上皮細胞癌である。本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、癌は、急性前骨髄球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ急性リンパ性白血病、未分化大細胞型リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞型活性化Ｂ細胞型、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫胚中心Ｂ細胞型、エプスタインバーウイルス関連バーキットリンパ腫、赤白血病、濾胞性リンパ腫、大型Ｂ細胞リンパ腫急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、ナチュラルキラー細胞リンパ性白血病／リンパ腫形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、又はセザリー症候群である。
【００４３】
別の態様では、本開示は、ヒト個体における、充実性腫瘍癌の診断及び治療方法を提供する。ＦＡＭ２１０Ｂ発現の低下を示す充実性腫瘍癌は特に、本明細書で記載される治療用化合物により治療の影響を受けやすいことを、本発明者らは測定した。
【００４４】
例えば、一態様において、充実性腫瘍癌の治療方法は、癌のＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルを測定することと、参照細胞内でのＦＡＭ２１０Ｂ発現のレベルと比較した、ＦＡＭ２１０Ｂ発現の倍率変化を測定することを含む。特に、ＦＡＭ２１０Ｂ遺伝子発現の倍率変化が有意である場合、及び、癌細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現よりも低い場合、癌は、本開示の治療用化合物に対して応答性である可能性が高いものとして特定され、有効量の治療用化合物がヒト個体に投与される。ＦＡＭ２１０Ｂ発現の倍率変化の有意性は、本開示の別の態様に関して記載したとおりに測定することができる。
【００４５】
別の態様において、ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法を提供する。充実性腫瘍癌は、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、（例えば、本明細書で別様に記載するような）有意なＦＡＭ２１０Ｂ発現の倍率変化を示す。方法は、有効量の本明細書に記載する治療用化合物をヒト個体に投与することを含む。
【００４６】
当業者は、本開示、並びに、その開示が参考として組み込まれる、国際出願公開第２０１６／１９６６４４号、及び米国出願公開第２０１８／０１００４５７号の開示に基づき、本明細書で記載される化合物の有効量及び用量を決定するであろう。
【００４７】
別段定めがない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で用いられる用語の多くの一般的定義を当該技術分野に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。これらの参考文献は例示的であり説明用であることが意図され、当業者に既知の情報源を限定するものではない。本明細書で使用する場合、以下の用語は別段定めがない限り、それらに与えられた以下の意味を有する。
【００４８】
ここで、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈の明確性にて別様に示さない限り、複数形もまた含むことを留意すべきである。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「又は」、及び「及び／又は」は、互いの組み合わせ、又は互いを排除する複数の構成要素を説明するために利用される。例えば、「ｘ、ｙ、及び／又はｚ」は、「ｘ」のみ、「ｙ」のみ、「ｚ」のみ、「ｘ、ｙ、及びｚ」、「（ｘ及びｙ）又はｚ」、「ｘ又は（ｙ及びｚ）」、又は「ｘ又はｙ又はｚ」を意味することができる。
【００５０】
「好ましくは」、「一般的に」、及び「典型的に」などの用語は、本明細書では、特許請求された発明の範囲を限定する、又は、特定の特徴が、特許請求された発明の構造及び機能に対して決定的である、本質的である、若しくは更に、重要であることを示唆するためには用いられないことに注意する。むしろ、これらの用語は単に、本発明の特定の実施形態で利用可能、又は利用不可能な、代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。
【００５１】
バイオマーカーにおける、診断又は情報の変更又は変化は、本明細書で記載されるものなどの、当該技術分野において既知の方法により検出される遺伝子又は遺伝子産物の発現レベル又は活性における、増加又は減少として意味される。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」とは、インビトロ、エクスビボ、又はインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生命体から切除した組織サンプルの一部であることができる。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養液中の細胞であることができる。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳類などの生命体に生息する細胞である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「ハウスキーピング遺伝子」とは、ＰＣＲ実験において内部対照として使用される遺伝子を指すために使用される。ハウスキーピング遺伝子は、造血器癌を患うヒト個体由来の血液サンプルと、健常な個体ヒト又は細胞株由来の血液サンプルとの遺伝子発現における、最小の変動性を示す。ハウスキーピング遺伝子は、充実性腫瘍癌を患うヒト個体由来の組織、及び、健常な個体又は細胞株由来の非癌性組織サンプルにおける遺伝子発現の最小の変動性もまた示す。したがって、ハウスキーピング遺伝子発現が癌により受ける影響は最小である。
【００５４】
様々な治療用化合物を、一般的には、国際特許出願公開第２０１５／１９６６４４号、又は同第２０１８／１０２４５３号（それぞれの全体が本明細書に参照として組み込まれる）の、任意の実施形態又は部類から選択される、本開示の方法の実践において使用することができる。
【００５５】
例えば、特定の実施形態において、治療用化合物は、国際特許出願公開第２０１５／１９６６４４号の任意の部類、サブ部類、又は実施形態に一般的に記載されている化合物である。
【００５６】
特定の実施形態において、治療用化合物は、式（Ｉ）のものである。
【化１】
2021527059.tif 000003
［式（Ｉ）において、「ａ」により示される環系は、任意に薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態の、複素環式芳香族化合物として定義され、式中、
Ａ１Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１−２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ１Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−５個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ１Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ））Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）））Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１―Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化２】
2021527059.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、
各Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−５−（任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル）−、並びに、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１〜２個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
又は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ３は、
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ａ４Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ４Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、
水素、
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−５個のＲ４Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ４Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−ＳＲ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、Ｂ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ４Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（ＮＲ４Ｇ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、及び−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆから独立して選択され、
各Ｒ４ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ４ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ５は
それぞれ任意に、１−５個のＲ５Ｅで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（ＮＲ５Ｇ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｘ１はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ２はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、式中、
各ＲＸＡは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＸＣ、−ＳＲＸＣ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＲＸＣ、−ＯＲＸＣ、−ＮＲＸＤＲＸＣからなる群から独立して選択され、式中、各ＲＸＣはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、各ＲＸＤはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各ＲＸＢはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２はＣ及びＮから独立して選択され、
ＹはＣＲＹ又はＮであり、式中、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＹＣ、−ＳＲＹＣ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＲＹＣ、−ＯＲＹＣ、及び−ＮＲＹＤＲＹＣからなる群から選択され、式中、各ＲＹＣはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、各ＲＹＤはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ８、及び−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８から独立して選択される１−５個の置換基で置換されており、式中、
各Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
【００５７】
特定の実施形態において、構造式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のうちの１つである。
【化３】
2021527059.tif 000005
【００５８】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｘ１は以下の基（１ａ）〜（１ｉ）のうちの１つから選択される。
（１ａ）Ｘ１はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、及びＮＲＸＢからなる群から選択され、
（１ｂ）Ｘ１はＳ、Ｏ、Ｎ、及びＮＲＸＢからなる群から選択され、
（１ｃ）Ｘ１はＯであり、
（１ｄ）Ｘ１はＳであり、
（１ｅ）Ｘ１はＮ又はＮＲＸＢであり、
（１ｆ）Ｘ１はＮ又はＮＲＸＢ（式中、ＮＲＸＢは水素であるか、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである）であり、
（１ｇ）Ｘ１はＮであり、
（１ｈ）Ｘ１はＣＲＸＡであり、
（１ｉ）Ｘ１はＣＲＸＡ（式中、ＲＸＡは水素であるか、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
特定のそのような実施形態において、Ｘ１（ＲＸＡ及びＲＸＢのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｘ１（ＲＸＡ及びＲＸＢのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定の実施形態において、各ＲＸＡ及びＲＸＢは水素である。
【００５９】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｘ２は以下の基（２ａ）〜（２ｉ）のうちの１つから選択される。
（２ａ）Ｘ２はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、及びＮＲＸＢからなる群から選択され、
（２ｂ）Ｘ２はＳ、Ｏ、Ｎ、及びＮＲＸＢからなる群から選択され、
（２ｃ）Ｘ２はＯであり、
（２ｄ）Ｘ２はＳであり、
（２ｅ）Ｘ２はＮ及びＮＲＸＢから選択され、
（２ｆ）Ｘ２はＮ及びＮＲＸＢ（式中、ＮＲＸＢは水素であるか、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである）から選択され、
（２ｇ）Ｘ２はＮであり、
（２ｈ）Ｘ２はＣＲＸＡであり、
（２ｉ）Ｘ２はＣＲＸＡ（式中、ＲＸＡは水素であるか、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである）である。
特定のそのような実施形態において、Ｘ２（ＲＸＡ及びＲＸＢのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｘ２（ＲＸＡ及びＲＸＢのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定の実施形態において、各ＲＸＡ及びＲＸＢは水素である。
【００６０】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｚ１は以下の基（３ａ）〜（３ｃ）のうちの１つから選択される。
（３ａ）Ｚ１はＣ及びＮから選択され、
（３ｂ）Ｚ１はＣであり、
（３ｃ）Ｚ１はＮである。
【００６１】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｚ２は以下の基（４ａ）〜（４ｃ）のうちの１つから選択される。
（４ａ）Ｚ２はＣ及びＮから選択され、
（４ｂ）Ｚ２はＣであり、
（４ｃ）Ｚ２はＮである。
【００６２】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、「ａ」により示される環系は以下の基（５ａ）〜（５ｈ）のうちの１つである：
（５ａ）「ａ」により示される環系は複素環式芳香族化合物であり（即ち、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、及びＺ２のうちの少なくとも１つはＣ又はＣＲＸＡではない）、
（５ｂ）「ａ」により示される環系はチアゾールであり、
（５ｃ）「ａ」により示される環系はチアゾールであり、化合物は式（Ｉｄ）のものであり、
【化４】
2021527059.tif 000006
（５ｄ）「ａ」により示される環系はチアゾールであり、化合物は式（Ｉｅ）のものであり、
【化５】
2021527059.tif 000007
（５ｅ）「ａ」により示される環系はチアゾールであり、化合物は式（Ｉｆ）のものであり、
【化６】
2021527059.tif 000008
（５ｆ）「ａ」により示される環系はチアゾールであり、化合物は式（Ｉｇ）のものであり、
【化７】
2021527059.tif 000009
（５ｇ）「ａ」により示される環系は、例えば、以下の構造式の１つ以上を有する、オキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールであり、
【化８】
2021527059.tif 000010
又は
（５ｈ）化合物は式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のうちのいずれかであり、式中、「ａ」により示される環系はチアゾールであり、チアゾール部分は以下の構造式を有する。
【化９】
2021527059.tif 000011
実施形態（５ａ）及び（５ｂ）に従った特定の実施形態において、各ＲＸＡ及びＲＸＢは水素である。
【００６３】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、化合物は、以下の構造式のうちの１つのものである：
（Ｉｄ）［式中、変数は、本明細書の以下で定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｅ）［式中、変数は、本明細書の以下で定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｆ）［式中、変数は、本明細書の以下で定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｇ）［式中、変数は、本明細書の以下で定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｈ）［式中、変数は、本明細書の以下で定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｉ）［式中、（Ｉｉ）は、「ａ」により示される環系がオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである式（Ｉ）である（例えば、以下の構造の１つにおけるものである：
【化１０】
2021527059.tif 000012
及び式中、変数は別様において、定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］；
（Ｉｊ）［式中、（Ｉｊ）は、「ａ」により示される環系がオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、又はトリアゾールである式（Ｉｃ）である（例えば、以下の構造の１つにおけるものである：
【化１１】
2021527059.tif 000013
及び式中、変数は別様において、定義する基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）である］。
特定の実施形態において、化合物が、上記の式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）、及び（Ｉｉ）のうちの１つのものであるとき、ＲＹはＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、−ＣＮ、又はハロゲンである。式（Ｉｄ）〜（Ｉｊ）に従った特定の実施形態において、各ＲＸＡ及びＲＸＢは水素である。
【００６４】
本開示は、Ｒ１、Ａ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ａ１Ｂ、Ｌ１Ａ、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ａ４Ａ、Ｌ４Ｂ、Ａ４Ｂ、Ｌ４Ａ、Ｒ４、Ｌ５、及びＲ５が任意に、本明細書の以下で定義される基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）から独立して選択される、式（Ｉ）又は（Ｉａ）〜（Ｉｈ）のいずれかの化合物の、様々なサブ部類もまた提供する。変数の定義は、理論的に、又は化学的に矛盾しない、本明細書の以下で定義される基（６ｈ）（以下参照）、（７ｅ）（以下参照）、（８ｄ）（以下参照）、（９ｇ）（以下参照）、（１０ｋ）（以下参照）、（１１ｅ）（以下参照）、（１２ｋ）（以下参照）、（１３ｊ）（以下参照）、（１４ｌ）（以下参照）、（１５ｌ）（以下参照）、（１６ｅ）（以下参照）、（１７ｄ）（以下参照）、（１８ｈ）（以下参照）、（１９ｋ）（以下参照）、（２０ｇ）（以下参照）、及び（２１ｈ）（以下参照）のいずれかの組み合わせから作成することができる。
【００６５】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ１は以下の基（６ｈ）〜（６ｐ）のうちの１つから選択される。
（６ｈ）Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され（シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１−５個のＲ１Ｅで任意に置換されている）、
（６ｉ）Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
（６ｊ）Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルから選択され、
（６ｋ）Ｒ１は水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニル（例えばメチル、エチル、プロピル、又はブチル）からなる群から選択され、
（６ｌ）Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチル）からなる群から選択され、
（６ｍ）Ｒ１は、それぞれ１−５個のＲ１Ｅ、例えば１−５個のアルキル基で置換されている、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロへプチル）であり、
（６ｎ）Ｒ１は、任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキルであり、
（６ｏ）Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキルであり、
（６ｐ）Ｒ１は水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばエチル、プロピル、又はブチル）である。
特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００６６】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ａ１Ａは以下の基（７ｅ）〜（７ｈ）のうちの１つから選択される。
（７ｅ）Ａ１Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（７ｆ）Ａ１Ａは結合であり、
（７ｇ）Ａ１Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
（７ｈ）Ａ１ＡはＯである。
【００６７】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ１Ｂは以下の基（８ｄ）〜（８ｆ）のうちの１つから選択される。
（８ｄ）Ｌ１Ｂは結合、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（８ｅ）Ｌ１Ｂは結合であり、
（８ｆ）Ｌ１Ｂは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、Ｌ１Ｂの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ１Ｂの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
【００６８】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ａ１Ｂは以下の基（９ｇ）〜（９ｌ）のうちの１つから選択される。
（９ｇ）Ａ１Ｂは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（９ｈ）Ａ１Ｂは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（９ｉ）Ａ１Ｂは−Ｓ−であり、
（９ｊ）Ａ１Ｂは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
（９ｋ）Ａ１Ｂは−Ｏ−であり、
（９ｌ）Ａ１Ｂは結合である。
【００６９】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ１Ａは以下の基（１０ｋ）〜（１０ｍ）のうちの１つから選択される。
（１０ｋ）Ｌ１Ａは結合、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（１０ｌ）Ｌ１Ａは結合であり、
（１０ｍ）Ｌ１Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、Ｌ１Ａの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ１Ａの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
【００７０】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂ（即ち、−Ｌ１−）は、以下の基（１０ｎ）〜（１０ｖ）のうちの１つから選択される：
（１０ｎ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂ［式中、Ａ１Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、Ｌ１Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、Ａ１Ｂは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、Ｌ１Ｂは結合である。］；
（１０ｏ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂ［式中、Ａ１Ａ、Ｌ１Ａ、及びＬ１Ｂは結合であり、Ａ１Ｂは式（Ｉ）又は（１０ｎ）で定義するとおりである。］；
（１０ｐ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは結合、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（１０ｑ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（１０ｒ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ−である。
（１０ｓ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
（１０ｔ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
（１０ｕ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
（１０ｖ）Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂは結合である。
特定のそのような実施形態において、Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は非置換である。
【００７１】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ２は以下の基（１１ｅ）〜（１１ｈ）のうちの１つから選択される。
（１１ｅ）Ｌ２は結合、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（１１ｆ）Ｌ２は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（１１ｇ）Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２であり、
（１１ｈ）Ｌ２は結合である。
特定のそのような実施形態において、Ｌ２の、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ２の、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
【００７２】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｑは以下の基（１２ｋ）〜（１２ｔ）のうちの１つから選択される。
（１２ｋ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化１２】
2021527059.tif 000014
からなる群から選択され、
（１２ｌ）Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化１３】
2021527059.tif 000015
からなる群から選択され、
（１２ｍ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからなる群から選択され、
（１２ｎ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａから選択され、
（１２ｏ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択され、
（１２ｐ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
（１２ｑ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、
（１２ｒ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ３チオアルキル、及びＲ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］であり、
（１２ｓ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する］であり、
（１２ｔ）Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａは−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１−２個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］である。
【００７３】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ３は以下の基（１３ｊ）〜（１３ｒ）のうちの１つから選択される。
（１３ｊ）Ｌ３は結合（即ち、Ｌ３は−Ｌ３Ａ−Ａ３Ａ−［式中、Ａ３Ａ及びＬ３Ａの両方は結合である］、又はＬ３は−Ａ３Ｂ−Ｌ３Ｂ−［式中、Ａ３Ｂ及びＬ３Ｂの両方は結合である］である）、及び、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン（例えば、Ｌ３は−Ｌ３Ａ−Ａ３Ａ［式中、Ａ３Ａは結合であり、Ｌ３Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである］）から選択され、
（１３ｋ）Ｌ３は結合であり、
（１３ｌ）Ｌ３は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン（例えば、Ａ３Ａは結合であり、Ｌ３Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである）であり、
（１３ｍ）Ｌ３は−Ｌ３Ａ−Ａ３Ａ−［式中、Ａ３Ａは結合であり、Ｌ３Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルケニレン、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキニレンである］であり、
（１３ｎ）Ｌ３は非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
（１３ｏ）Ｌ３は、ヒドロキシルで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
（１３ｐ）Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−であり、
（１３ｑ）Ｌ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
（１３ｒ）Ｌ３は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｌ３のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ３のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は非置換である。
【００７４】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ３は以下の基（１４ｌ）〜（１４ｖ）のうちの１つから選択される。
（１４ｌ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されている、アリール又はヘテロアリールであり、
（１４ｍ）Ｒ３は１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されているアリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ｎ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されている、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ｏ）Ｒ３は、（ｉ））−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ｐ）Ｒ３は（１４ｋ）〜（１４ｎ）で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（１４ｑ）Ｒ３は、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｒ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｓ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｔ）Ｒ３は（１４ｐ）〜（１４ｒ）で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（１４ｕ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
（１４ｖ）Ｒ３は、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール（例えばピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００７５】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ４は以下の基（１５ｌ）〜（１５ｙ）のうちの１つから選択される。
（１５ｌ）Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルから選択され、
（１５ｍ）Ｒ４は水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルから選択され、
（１５ｎ）Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキニルから選択され、
（１５ｏ）Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルであり、
（１５ｐ）Ｒ４は水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルである。
（１５ｑ）Ｒ４は水素、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ６アルキニル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチル）から選択され、
（１５ｒ）Ｒ４は水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
（１５ｓ）Ｒ４は水素、又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（１５ｔ）Ｒ４は水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
（１５ｕ）Ｒ４は水素、又は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
（１５ｖ）Ｒ４は任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
（１５ｗ）Ｒ４は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
（１５ｘ）Ｒ４はメチルであり、
（１５ｙ）Ｒ４は水素である。
【００７６】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ａ４Ａは以下の基（１６ｅ）〜（１６ｈ）のうちの１つから選択される。
（１６ｅ）Ａ４Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（１６ｆ）Ａ４Ａは結合であり、
（１６ｇ）Ａ４Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
（１６ｈ）Ａ４Ａは−Ｏ−である。
【００７７】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ４Ｂは以下の基（１７ｄ）〜（１７ｆ）のうちの１つから選択される。
（１７ｄ）Ｌ４Ｂは結合、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（１７ｅ）Ｌ４Ｂは結合であり、
（１７ｆ）Ｌ４Ｂは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ｂの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ｂの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
【００７８】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ａ４Ｂは以下の基（１８ｈ）〜（１８ｎ）のうちの１つから選択される。
（１８ｈ）Ａ４Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（１８ｉ）Ａ４Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（１８ｊ）Ａ４Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
（１８ｋ）Ａ４Ａは−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され、
（１８ｌ）Ａ４Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され、
（１８ｍ）Ａ４Ａは結合であり、
（１８ｎ）Ａ４Ａは−Ｏ−である。
【００７９】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ４Ａは以下の基（１９ｋ）〜（１９ｍ）のうちの１つから選択される。
（１９ｋ）Ｌ４Ａは結合、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンから選択され、
（１９ｌ）Ｌ４Ａは結合であり、
（１９ｍ）Ｌ４Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである。
特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ａの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ａの、それぞれの任意に置換されたアルキレンは非置換である。
【００８０】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは以下の基（１９ｎ）〜（１９ｖ）のうちの１つから選択される。
（１９ｎ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａ［式中、Ａ４Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、Ｌ４Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、Ａ４Ｂは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、Ｌ４Ｂは結合である。］；
（１９ｏ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａ［式中、式中、Ａ４Ａ、Ｌ４Ａ、及びＬ４Ｂは結合であり、Ａ４Ｂは式（Ｉ）又は（１９ｎ）で定義するとおりである］、
（１９ｐ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは結合、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（１９ｑ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され（例えば、結合）、
（１９ｒ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
（１９ｓ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
（１９ｔ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、
（１９ｕ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
（１９ｖ）Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａは結合である。
特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ４Ｂ−Ａ４Ｂ−Ｌ４Ａ−Ａ４Ａのそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は非置換である。
【００８１】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ５は以下の基（２０ｇ）〜（２０ｌ）のうちの１つから選択される。
（２０ｇ）Ｌ５は結合（即ち、Ｌ５は−Ｌ５Ａ−Ａ５Ａ−［式中、Ａ５Ａ及びＬ５Ａの両方は結合である］、又はＬ５は−Ａ５Ｂ−Ｌ５Ｂ−［式中、Ａ５Ｂ及びＬ５Ｂの両方は結合である］である）、及び、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン（例えば、Ｌ５は−Ｌ５Ａ−Ａ５Ａ［式中、Ａ５Ａは結合であり、Ｌ５Ａは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである］）から選択され、
（２０ｈ）Ｌ５は結合であり（例えば、Ａ５Ａ及びＬ５Ａの両方が結合である）、
（２０ｉ）Ｌ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
（２０ｊ）Ｌ５は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され（例えば、結合）、
（２０ｋ）Ｌ５は−Ｓ−及び−Ｏ−から選択され、
（２０ｌ）Ｌ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｌ５のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は、非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｌ５のそれぞれの、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレン（Ｒ６のものを含む）は非置換である。
【００８２】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ５は以下の基（２１ｈ）〜（２１ｎ）のうちの１つから選択される。
（２１ｈ）Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されているアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されているヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されているシクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されているヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されているアリール（例えばフェニル）であり、
（２１ｉ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）であり、
（２１ｊ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅ［式中、各Ｒ５Ｅは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＲ５Ｆから独立して選択される］で任意に置換されたフェニルであり、
（２１ｋ）Ｒ５は、（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾール、インドリル、ピリミジニル）であり、
（２１ｌ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）であり、
（２１ｍ）Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された、フェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルであり、
（２１ｎ）Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００８３】
特定の実施形態において、治療用化合物は以下の式（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、又は（Ｉｏ）のいずれかのものである：
【化１４】
2021527059.tif 000016
［式（Ｉｋ）において、「ａ」により示される環系は複素環式芳香族化合物である］、
【化１５】
2021527059.tif 000017
［式（Ｉｍ）において、「ａ」により示される環系は複素環式芳香族化合物である］、
【化１６】
2021527059.tif 000018
これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及びＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−２個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択されるか、又は、
又は、Ａ１Ａ、Ｌ１Ａ、Ａ１Ｂ、Ａ１Ｂ、及びＲ１は存在せず、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ３は結合、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
ＹはＣＲＹ又はＮ［式中、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択される］であり、
Ｘ１はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ２はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、式中、
各ＲＸＡは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＸＢは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２はＣ及びＮから独立して選択され、
式中、
Ｚ１がＮであり、二重結合によって、「Ａ」により示される環系内で結合している場合、Ａ１Ａ、Ｌ１Ａ、Ａ１Ｂ、Ａ１Ｂ、及びＲ１は存在せず、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
【００８４】
本開示は、式（１ｋ）〜（１ｏ）のいずれかの化合物の、様々なサブ部類［式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、及びＲ５は任意に、本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）から独立して選択される］もまた提供する（例えば、式中、化合物は以下の実施形態の任意の組み合わせで定義されるとおりである）。変数の定義は、理論的に、又は化学的に矛盾しない、本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）のいずれかの組み合わせから作成することができる。
【００８５】
特定の実施形態において、化合物は以下の構造式のうちの１つである：
（Ｉｋ）；［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義される］；
（Ｉｍ）；［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義される］；
（Ｉｎ）；［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義される］；
（Ｉｏ）；［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（６ｑ）（以下参照）、（１０ｗ）（以下参照）、（１１ｉ）（以下参照）、（１２ｕ）（以下参照）、（１３ｓ）（以下参照）、（１４ｗ）（以下参照）、（１５ｚ）（以下参照）、（１９ｗ）（以下参照）、（２０ｍ）（以下参照）、及び（２１ｏ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義される］。
【００８６】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ１は以下の基（６ｑ）〜（６ｕ）のうちの１つから選択される。
（６ｑ）Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、及び１−５個のＲ１Ｅで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
（６ｒ）Ｒ１は水素であり、
（６ｓ）Ｒ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
（６ｔ）Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
（６ｕ）Ｒ１は非置換シクロアルキルである。
特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００８７】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ１は以下の基（１０ｗ）〜（１０ｙ）のうちの１つから選択される。
（１０ｗ）Ｌ１は結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
（１０ｘ）Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（１０ｙ）Ｌ１は−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【００８８】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ２は以下の基（１１ｉ）〜（１１ｋ）のうちの１つから選択される。
（１１ｉ）Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２であり、
（１１ｊ）Ｌ２は結合であり、
（１１ｋ）Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−である。
【００８９】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｑは以下の基（１２ｕ）〜（１２ｘ）のうちの１つから選択される。
（１２ｕ）Ｑは、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、及び−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択される。
（１２ｖ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される。
（１２ｗ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａであり、
（１２ｘ）Ｑは−ＣＯＯＨである。
【００９０】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｌ３は以下の基（１３ｓ）〜（１３ｕ）のうちの１つから選択される。
（１３ｓ）Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
（１３ｔ）Ｌ３は結合であり、
（１３ｕ）Ｌ３は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００９１】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ３は以下の基（１４ｗ）〜（１４ｇｇ）のうちの１つから選択される。
（１４ｗ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
（１４ｘ）Ｒ３は１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されているアリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ｙ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ｚ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（１４ａａ）Ｒ３は（１４ｕ）〜（１４ｘ）で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（１４ｂｂ）Ｒ３は、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｃｃ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｄｄ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（１４ｅｅ）Ｒ３は（１４ｚ）〜（１４ｂｂ）で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（１４ｆｆ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択される。
（１４ｇｇ）Ｒ３は、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール（例えばピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００９２】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ４は以下の基（１５ｚ）〜（１５ｃｃ）のうちの１つから選択される。
（１５ｚ）Ｒ４は水素であり、
（１５ａａ）Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルであり、
（１５ｂｂ）Ｒ４は水素、又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（１５ｃｃ）Ｒ４は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
特定のそのような実施形態において、Ｒ４のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ４のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｌ４は以下の基（１９ｗ）〜（１９ｘ）のうちの１つから選択される。
（１９ｗ）Ｌ４は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（１９ｘ）Ｌ４は結合である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｌ５は以下の基（２０ｍ）〜（２０ｎ）のうちの１つから選択される。
（２０ｍ）Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
（２０ｎ）Ｌ５は結合である。
【００９５】
本明細書で別様に記載される特定の実施形態において、Ｒ５は以下の基（２１ｏ）〜（２１ｑ）のうちの１つから選択される。
（２１ｏ）Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）であり、
（２１ｐ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルであり、
（２１ｑ）Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００９６】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれかを含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換である。上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれかを含む、代替の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、非置換又はフッ素化。
【００９７】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の段落で記載した任意の実施形態を含む、代替の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【００９８】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の２つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各シクロアルキルは、３〜７員の単環式シクロアルキルである。例えば、上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の２つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、又はシクロヘキセニルである。
【００９９】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の３つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の３つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１００】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。例えば、上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な実施形態において、各ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。
【０１０１】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、各アリールはフェニルである。
【０１０２】
上の式（Ｉ）〜（Ｉｏ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の５つの段落で記載した任意の実施形態を含む、上述の特定の追加の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えばクロロ又はフルオロ）、及びフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル）から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている。例えば、上述の特定の実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロメチル、フッ素、及び塩素から選択される１つ又は２つの置換基で置換（例えば３置換、４置換、３，４−二置換、２，４−二置換、又は２，５−二置換）されたフェニルである。例えば、特定の実施形態において、Ｒ５はジクロロフェニル、例えば３，４−ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニル、例えば４−トリフルオロメチルフェニルであることができる。
【０１０３】
特定の実施形態において、治療用化合物は以下の化合物表における化合物の１つである。ＢＪＡＢ細胞増殖データが表で提示される。「Ａ」は、１μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｂ」は、１μＭより大きく５μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、５μＭより大きく１０μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０μＭより大きく２５μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、２５μＭより大きく５０μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｆ」は、５０μＭより大きく１００μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｇ」は、実施した実験において、８０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｈ」は、実施した実験において、５０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｉ」は、実施した実験において、４０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｊ」は、実施した実験において、２５μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｋ」は、実施した実験において、２０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示す。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」、「Ｂ」、又は「Ｃ」として活性を有する化合物である。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」又は「Ｂ」として活性を有する化合物である。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」として活性を有する化合物である。
【０１０４】
【表２】
2021527059.tif 000019
2021527059.tif 000020
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【０１０５】
及び、特定の実施形態において、治療用化合物は、国際特許出願公開第２０１８／０１２４５３号の任意の部類、サブ部類、又は実施形態に一般的に記載されている化合物である。例えば、その他の好適な治療用化合物としては、以下の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれかを有する化合物を挙げることができ、
【化１７】
2021527059.tif 000036
これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び／又は溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ１は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及びＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−２個のＲ１Ｅで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されているフェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｌ５Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ５Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換であるか、又はフッ素化されている。例えば、特定のそのような実施形態において、それぞれ、及び全ての、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは非置換である。
【０１０６】
このような治療用化合物は一般に、上の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、及び（ＩＩｄ）のいずれかに関して、又は、様々なサブ部類の化合物［構造式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、Ｒ４、Ｌ５、及びＲ５は任意に、本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）から独立して選択される］により定義することができる（例えば、式中、化合物は以下の実施形態の任意の組み合わせで定義される構造式のものである）。変数の定義は、理論的に、又は化学的に矛盾しない、本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）のいずれかの組み合わせから作成することができる。
【０１０７】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、化合物は、以下の構造式のうちの１つを有する：
（ＩＩａ）［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義されるとおりである］；
（ＩＩｂ）［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義されるとおりである］；
（ＩＩｃ）［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義されるとおりである］；
（ＩＩｄ）［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義されるとおりである］；
（ＩＩｅ）［式中、変数は本明細書の以下で定義される基（ｉｉ−１ａ）（以下参照）、（ｉｉ−２ａ）（以下参照）、（ｉｉ−３ａ）（以下参照）、（ｉｉ−４ａ）（以下参照）、（ｉｉ−５ａ）（以下参照）、（ｉｉ−６ａ）（以下参照）、（ｉｉ−７ａ）（以下参照）、（ｉｉ−８ａ）（以下参照）、（ｉｉ−９ａ）（以下参照）、及び（ｉｉ−１０ａ）（以下参照）の任意の組み合わせで定義されるとおりである］。
【０１０８】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は以下の基（ｉｉ−１ａ）〜（ｉｉ−１ｋ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−１ａ）Ｒ１は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、及び１−５個のＲ１Ｅで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、
（ｉｉ−１ｂ）Ｒ１は水素であり、
（ｉｉ−１ｃ）Ｒ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
（ｉｉ−１ｄ）Ｒ１は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばプロピル又はブチルであり、
（ｉｉ−１ｅ）Ｒ１は非置換シクロアルキルであり、
（ｉｉ−１ｆ）Ｒ１は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、
（ｉｉ−１ｇ）Ｒ１は、１−５個のＲＥで任意に置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１ｈ）Ｒ１はプロピル、ブチル、又はブテニルであり、
（ｉｉ−１ｉ）Ｒ１はトリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、又はフルオロ置換フェニルであり、
（ｉｉ−１ｊ）Ｒ１は、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇで置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１ｋ）Ｒ１はヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、又はメトキシエチルである。
特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ１（Ｒ１Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【０１０９】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ１は以下の基（ｉｉ−２ａ）〜（ｉｉ−２ｅ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−２ａ）Ｌ１は結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
（ｉｉ−２ｂ）Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（ｉｉ−２ｃ）Ｌ１は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
（ｉｉ−２ｄ）Ｌ１は結合であり（例えば、Ｒ１が上記（ｉｉ−１ｄ）、（ｉｉ−１ｆ）、（ｉｉ−１ｇ）、（ｉｉ−１ｉ）、（ｉｉ−１ｊ）、又は（ｉｉ−１ｋ）であるとき）、
（ｉｉ−２ｅ）Ｌ１は−ＮＲ６−である。
【０１１０】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ２は以下の基（ｉｉ−３ａ）〜（ｉｉ−３ｃ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−３ａ）Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２であり、
（ｉｉ−３ｂ）Ｌ２は結合であり、
（ｉｉ−３ｃ）Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−である。
【０１１１】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｑは以下の基（ｉｉ−４ａ）〜（ｉｉ−４ｄ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−４ａ）Ｑは、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、及び−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、
（ｉｉ−４ｂ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され、
（ｉｉ−４ｃ）Ｑは−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａであり、
（ｉｉ−４ｄ）Ｑは−ＣＯＯＨである。
【０１１２】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ３は以下の基（ｉｉ−５ａ）〜（ｉｉ−５ｃ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−５ａ）Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
（ｉｉ−５ｂ）Ｌ３は結合であり、
（ｉｉ−５ｃ）Ｌ３は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１１３】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は以下の基（ｉｉ−６ａ）〜（ｉｉ−６ｋ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−６ａ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えば単環式ヘテロアリール）であり、
（ｉｉ−６ｂ）Ｒ３は１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（ｉｉ−６ｃ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（ｉｉ−６ｄ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）であり、
（ｉｉ−６ｅ）Ｒ３は（６ａ）〜（６ｄ）で定義されるとおりであり、式中、アリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（ｉｉ−６ｆ）Ｒ３は、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（ｉｉ−６ｇ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（ｉｉ−６ｈ）Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）であり、
（ｉｉ−６ｉ）Ｒ３は（６ｆ）〜（６ｈ）で定義されるとおりであり、式中、ヘテロアリールはいずれのＲ３Ｅによっても置換されておらず、
（ｉｉ−６ｊ）Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
（ｉｉ−６ｋ）Ｒ３は、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール（例えばピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される。
特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ３（Ｒ３Ｄ及びＲ３Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。特定のそのような実施形態において、Ｌ３Ｃはメチレン又は−Ｏ−である。特定のそのような実施形態において、Ｒ３Ｅ置換基の最適な数は１〜３、又は１〜２である。
【０１１４】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は以下の基（ｉｉ−７ａ）〜（ｉｉ−７ｄ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−７ａ）Ｒ４は水素であり、
（ｉｉ−７ｂ）Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルであり、
（ｉｉ−７ｃ）Ｒ４は水素、又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
（ｉｉ−７ｄ）Ｒ４は非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
特定のそのような実施形態において、Ｒ４のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ４のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【０１１５】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ４は以下の基（ｉｉ−８ａ）〜（ｉｉ−８ｃ）のうちの１つから選択される：
ｉｉ−（８ａ）Ｌ４は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−から選択され、
（ｉｉ−８ｂ）Ｌ４は結合であり、
（ｉｉ−８ｃ）Ｌ４は−Ｏ−である（例えば、Ｒ４が上記（ｉｉ−７ａ）、（ｉｉ−７ｂ）、（ｉｉ−７ｃ）、又は（−−７ｄ）のいずれかである場合）。
【０１１６】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｌ５は以下の基（ｉｉ−９ａ）〜（ｉｉ−９ｃ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−９ａ）Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
（ｉｉ−９ｂ）Ｌ５は結合であり、
（ｉｉ−９ｃ）Ｌ５は結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）１−２−である。
【０１１７】
本明細書で別様に記載される化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は以下の基（ｉｉ−１０ａ）〜（ｉｉ−１０ｓ）のうちの１つから選択される：
（ｉｉ−１０ａ）Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）であり、
（ｉｉ−１０ｂ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１０ｃ）Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される。
（ｉｉ−１０ｄ）Ｒ５は、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１０ｅ）Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１０ｆ）Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルであり、
（ｉｉ−１０ｇ）上記（ｉｉ−１０ｄ）、（ｉｉ−１０ｅ）、又は（ｉｉ−１０ｆ）［式中、Ｌ５Ｃは結合である］、
（ｉｉ−１０ｈ）上記（ｉｉ−１０ｄ）、（ｉｉ−１０ｅ）、又は（ｉｉ−１０ｆ）［式中、Ｌ５Ｃは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
（ｉｉ−１０ｈ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
（ｉｉ−１０ｉ）Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
（ｉｉ−１０ｊ）上記（ｉｉ−１０ｈ）又は（ｉｉ−１０ｉ）［式中、ヘテロシクロアルキルは、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルである］、
（ｉｉ−１０ｋ）上記（ｉｉ−１０ｈ）、（ｉｉ−１０ｉ）、又は（ｉｉ−１０ｊ）［式中、ヘテロシクロアルキルは単環式である］、
（ｉｉ−１０ｌ）上記（ｉｉ−１０ｈ）、（ｉｉ−１０ｉ）、又は（ｉｉ−１０ｊ）［式中、ヘテロシクロアルキルは二環式である］、
（ｉｉ−１０ｍ）上記（ｉｉ−１０ｈ）〜（ｉｉ−１０ｌ）［式中、ヘテロシクロアルキルは飽和である］のいずれか、
（ｉｉ−１０ｎ）Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキルであり、
（ｉｉ−１０ｏ）上記（ｉｉ−１０ｎ）［式中、シクロアルキルは１−５個のＲ５Ｅで置換されている］、
（ｉｉ−１０ｐ）上記（ｉｉ−１０ｎ）又は（ｉｉ−１０ｏ）［式中、シクロアルキルは単環式である］、
（ｉｉ−１０ｑ）上記（ｉｉ−１０ｎ）、（ｉｉ−１０ｏ）、又は（ｉｉ−１０ｐ）［式中、シクロアルキルは飽和である］のいずれか、
（ｉｉ−１０ｒ）上記（ｉｉ−１０ｎ）、（ｉｉ−１０ｏ）、又は（ｉｉ−１０ｐ）［式中、シクロアルキルは不飽和、例えば１つが不飽和である］であり、
（ｉｉ−１０ｓ）上記（ｉｉ−１０ｎ）、（ｉｉ−１０ｏ）、又は（ｉｉ−１０ｐ）［式中、シクロアルキルはシクロヘキセン−１−イルのいずれかである］。
特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは、非置換又はフッ素化。例えば、特定のそのような実施形態において、Ｒ５（Ｒ５Ｄ及びＲ５Ｅのそれを含む）のそれぞれの任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【０１１８】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ５、及びＲ５の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、式中、−Ｌ４−Ｒ４は−ＯＨ又は−Ｏ−（非置換であるか、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル）］、例えば、メトキシを有する。
【０１１９】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、式中、−Ｌ５−Ｒ５は、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである］を有する。
【０１２０】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである］を有する。単環式ヘテロアリールは例えばオキサジアゾールであることができる。
【０１２１】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである］を有する。単環式ヘテロシクロアルキルは例えばモルホリニル、例えばモルホリン−１−イル、又はオキセタニル、例えばオキセタン−３−イルであることができる。
【０１２２】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである］を有する。ヘテロシクロアルキルは例えば、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルであることができる。特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式である。他のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは二環式である。特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和である。本明細書で別様に記載される様々な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル（例えば、モルホリン−１−イル）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセン−８−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、又はアザスピロ［２．５］オクタニル（例えば、アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）である。
【０１２３】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された単環式シクロアルキル）置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルある］を有する。ヘテロシクロアルキルは例えば、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルであることができる。特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式である。他のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは二環式である。特定のそのような実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和である。本明細書で別様に記載される様々な実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル（例えば、モルホリン−１−イル）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセン−８−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル（例えば、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、又はアザスピロ［２．５］オクタニル（例えば、アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）である。シクロアルキルは例えば、飽和Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルなどの飽和シクロアルキル、例えばシクロプロピルであることができる。
【０１２４】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキルである］を有する。特定のそのような実施形態において、シクロアルキルは単環式である。他のそのような実施形態において、シクロアルキルは二環式である。特定のそのような実施形態において、シクロアルキルは飽和である。本明細書で別様に記載される様々な実施形態において、シクロアルキルはシクロヘキセニル（例えば、シクロヘキセン−１−イル、例えば４−トリフルオロメチルシクロヘキセン−１−イル）、又はシクロヘキシルである。
【０１２５】
本明細書で別様に記載される化合物のその他の実施形態は、上記構造式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）のいずれか、例えば、構造式（ＩＩａ）を有する［式中、変数は、（例えば、本明細書に記載した変数Ｌ１、Ｒ１、Ｌ２、Ｑ、Ｌ３、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４の代替の定義のいずれかに関して）本明細書の任意の実施形態で別様に記載されているとおりであり、−Ｌ５−Ｒ５は、それぞれ、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエチル、及び２，２，２−トリフルオロエトキシから独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されたフェニルである］。特定のそのような実施形態において、Ｌ５は結合である。
【０１２６】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれかを含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは非置換である。式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれかを含む、代替の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、非置換又はフッ素化。
【０１２７】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の段落で記載した任意の実施形態を含む、代替の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される、それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換である。
【０１２８】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の２つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各シクロアルキルは、３〜７員の単環式シクロアルキルである。例えば、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の２つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、又はシクロヘキセニルである。
【０１２９】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の３つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。例えば、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の３つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な実施形態において、上記実施形態のいずれか１つで引用される各ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１３０】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、各ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。例えば、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の具体的な実施形態において、各ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。
【０１３１】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の４つの段落で記載した任意の実施形態を含む、特定の追加の実施形態において、各アリールはフェニルである。
【０１３２】
式（ＩＩａ）〜（ＩＩｅ）を参照して記載する実施形態のいずれか、及び、直前の５つの段落で記載した任意の実施形態を含む、上述の特定の追加の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えばクロロ又はフルオロ）、及びフッ素化Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロエチル）から選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている。例えば、上述の特定の実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロメチル、フッ素、及び塩素から選択される１つ又は２つの置換基で置換（例えば３置換、４置換、３，４−二置換、２，４−二置換、又は２，５−二置換）されたフェニルである。例えば、特定の実施形態において、Ｒ５はジクロロフェニル、例えば３，４−ジクロロフェニル、又はトリフルオロメチルフェニル、例えば４−トリフルオロメチルフェニルであることができる。
【０１３３】
特定の実施形態において、治療用化合物は、任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び／又は溶媒和物若しくは水和物として提供される、以下の化合物表における化合物の１つである。ＢＪＡＢ（悪性ヒトＢ細胞株）増殖データが表で提示される。「Ａ」は、１μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｂ」は、１μＭより大きく５μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、５μＭより大きく１０μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０μＭより大きく２５μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、２５μＭより大きく５０μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｆ」は、５０μＭより大きく１００μＭ以下の測定ＥＣ５０を示し、「Ｇ」は、実施した実験において、８０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｈ」は、実施した実験において、５０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｉ」は、実施した実験において、４０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｊ」は、実施した実験において、２５μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｋ」は、実施した実験において、２０μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示し、「Ｌ」は、実施した実験において、５μＭ以下の測定ＥＣ５０が存在しなかったことを示す。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」、「Ｂ」、又は「Ｃ」として活性を有する化合物である。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」又は「Ｂ」として活性を有する化合物である。特定の実施形態において、治療用化合物は、下表で「Ａ」として活性を有する化合物である。
【０１３４】
【表３】
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【０１３５】
本明細書で使用する用語は、一本線「−、又は二本線「＝」が先行する、又はこれらが後に続くことで、名前の付いた置換基とその親部分との間の結合の、結合順序を示すことができる。一本線は単結合を示し、二本線は二重結合、又は、スピロ置換基の場合は単結合の対を示す。一本線又は二本線が存在しない場合、単結合は、置換基とその親部分との間で形成されており、更に、置換基は、線が別様を示すことが言及されない限り、化学構造に対して「左から右」に読むことが意図されると理解されている。例えば、アリールアルキル、アリールアルキル−、及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【０１３６】
単純にするために、化学部分は、一貫して主に、一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として定義され、呼ばれる。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明確な、適切な構造状況の下において、対応する多価部分を伝達するためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を意味することができるものの、いくつかの状況において、二価の連結部分は「アルキル」であることができ、この場合において、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等しい二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解するであろう。（同様に、二価の部分が必要であり、「アリール」として述べられる状況において、当業者は、用語「アリール」が、対応する二価の部分であるアリーレンを意味することを理解するであろう。）全ての原子は、結合を形成するために、それらの通常の価数（即ち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、そして、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて２、４、又は６）を有すると理解される。本明細書にて開示する化合物における窒素は超原子価を有する、例えば、Ｎ−オキシド又は四置換アンモニウム塩であることができる。場合によっては、部分は、例えば−Ｂ−（Ａ）ａ［式中、ａは０又は１である］として定義することができる。このような例において、ａが０である場合、部分は−Ｂであり、ａが１である場合、部分は−Ｂ−Ａである。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素、例えば１〜１０個の炭素（即ち、１及び１０を含む）、１〜８個の炭素、１〜６個の炭素、１〜３個の炭素、又は１、２、３、４、５、若しくは６を有する、飽和炭化水素を含む。「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、又は二価の基（即ちアルキレン基）であることができる。例えば、部分「−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−」は、１〜６個の炭素を有するアルキレンブリッジを介しての酸素の接続を意味し、Ｃ１−Ｃ３アルキルはメチル、エチル、及びプロピル部分を表す。「アルキル」の例としては例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【０１３８】
用語「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して親分子部分に結合した、示した数の炭素原子を有するアルキル基を表す。「アルコキシ」の例としては例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシが挙げられる。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、別に明記されない限り、２〜１０個の炭素（即ち、２及び１０を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、又は２、３、４、５、若しくは６を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、不飽和炭化水素である。アルケニル基は直鎖又は分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、又は二価の基（即ちアルケニレン基）であることができる。例えば、部分「−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−」は、２〜６個の炭素を有するアルケニレンブリッジを介しての酸素の接続を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、別に明記されない限り、２〜１０個の炭素（即ち、２及び１０を含む）、２〜８個の炭素、２〜６個の炭素、又は２、３、４、５、若しくは６を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、不飽和炭化水素である。アルキニル基は直鎖又は分枝鎖であることができ、文脈に応じて、一価の基、又は二価の基（即ちアルキニレン基）であることができる。例えば、部分「−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−」は、２〜６個の炭素を有するアルキニレンブリッジを介しての酸素の接続を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
用語「アリール」は、任意に、他の芳香族炭化水素環、又は非芳香族炭化水素、又は複素環に縮合した、１つの環（例えばフェニル）を有する芳香環系を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有し、その中の少なくとも１個が炭素環又は芳香族である環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を含む。アリール基の例としては、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。「アリール」は、非芳香族複素環に縮合した、第１の炭素環式芳香環を有する環系、例えば、１Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロイソキノリニルもまた含む。本明細書のアリール基は非置換である、又は、「任意に置換された」と明記される場合、別様で言及されない限り、１つ以上の置換可能な位置において、示した様々な基で置換されることができる。
【０１４２】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を示す。本明細書で記載されるあらゆる実施形態の、特定の実施形態において、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素又は塩素を意味する。本明細書で記載されるあらゆる実施形態の、特定の実施形態において、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素を意味する。
【０１４３】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香環内に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つの芳香族へテロ原子を含有する芳香環系を意味する。最も一般的に、ヘテロアリール基は１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールは、１つ以上の非芳香環、例えば、本明細書で記載されるシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合することができる。本化合物の一実施形態において、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基芳香環中の原子を介して、構造の残りに結合している。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、非芳香環原子を介して、構造の残りに結合している。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イソインドリニル、イソベンゾジエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル及びイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、及びベンゾチアゾリルが挙げられる。特定の実施形態において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、及びテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、及びベンゾチアゾリルが挙げられる。本明細書のヘテロアリール基は非置換である、又は、「任意に置換された」と明記される場合、別様で言及されない限り、１つ以上の置換可能な位置において、示した様々な基で置換されることができる。
【０１４４】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄から選択される、少なくとも１つの非芳香環中に存在するへテロ原子を含有する非芳香環又は環系を意味する。ヘテロシクロアルキルは１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクロアルキルは飽和（即ちヘテロシクロアルキル）、又は部分的不飽和（即ちヘテロシクロアルケニル）であることができる。ヘテロシクロアルキルは、３〜８個の環状原子の単環式基、並びに、各環が３〜８個の環状原子を含む、架橋及び縮合系を含む二環式及び多環式環系を含む。ヘテロシクロアルキル環は任意に、他のヘテロシクロアルキル環、及び／又は非芳香族炭化水素環に縮合している。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は１つの環内に３〜７員を有する。その他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１つの環内に５又は６員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は１つの環内に３、４、５、６、又は７員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（各場合において、「キヌクリジニル」又はキヌクリジン誘導体もまた含む）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが挙げられる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ−置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ−置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが挙げられる。本明細書のヘテロシクロアルキル基は非置換である、又は、「任意に置換された」と明記される場合、別様で言及されない限り、１つ以上の置換可能な位置において、示した様々な基で置換されることができる。
【０１４５】
用語「シクロアルキル」とは、飽和（即ちシクロアルキル）、又は部分的不飽和（即ちシクロアルケニル）であることができる、非芳香族炭素環式環又は環系を意味する。シクロアルキル環は任意に、他のシクロアルキル環に縮合しているか、又は別様においては結合している（例えば架橋系）。開示した化合物中に存在するシクロアルキル基の特定の例は、１つの環内に３〜７員を有する、例えば、１つの環内に５又は６員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は１つの環内に３、４、５、６、又は７員を有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。本明細書のシクロアルキル基は非置換である、又は、「任意に置換された」と明記される場合、１つ以上の置換可能な位置において、示した様々な基で置換されることができる。
【０１４６】
用語「環系」とは、単環、並びに縮合及び／又は架橋多環を包含する。
【０１４７】
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味し、場合によっては＝Ｏとして示される、又は例えば、カルボニルの記載において、「Ｃ（Ｏ）」を使用して、オキソ置換炭素を示すことができる。
【０１４８】
用語「置換された」とは、特定の基又はラジカルを修飾するために使用される場合、明記した基又はラジカルの１つ以上の水素原子がそれぞれ、互いに独立して、別様に明記されない限り、以下で定義される同一の、又は異なる置換基で置き換えられていることを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される酸及び塩基添加塩の、並びに溶媒和物の両方を意味する。このような薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸；酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［式中、ｎは０−４である］などのアルカン酸などの、酸の塩が挙げられる。無毒性の薬学的塩基添加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が挙げられる。当業者は、様々な無毒性の、薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。
【０１５０】
医薬品化学の当業者は、開示した構造が、本化合物の同位体濃縮形態を含むことを意図することもまた理解するであろう。本明細書で使用する場合、「同位体」とは、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。当業者に既知であるように、水素などの特定の原子は、異なる同位体形態で生じる。例えば、水素は、３つの同位体形態：プロチウム、重水素、及び三重水素を含む。本化合物を考慮する際に当業者に明らかとなるように、特定の化合物を所与の位置で、その位置における原子の特定の同位体により濃縮することができる。例えば、フッ素原子を有する化合物を、放射性フッ素同位体１８Ｆで濃縮した形態にて、合成することができる。同様に、化合物を水素の重同位元素である重水素及び三重水素中で濃縮することができ、同様に、１３Ｃなどの、炭素の放射性同位体中で濃縮することができる。このような同位体変化化合物は、異なる代謝通路を受け、例えば、ユビキチン化経路、及び病気におけるその役割の研究に有用であることができる。もちろん、特定の実施形態において、化合物は実質的に、自然に存在する物質と同じ同位体の性質を有する。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、用語「細胞」とは、インビトロ、エクスビボ、又はインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生命体から切除した組織サンプルの一部であることができる。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養液中の細胞であることができる。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳類などの生命体に生息する細胞である。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」、又は「対象」は同じ意味で用いられ、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、そして最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を意味する。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、語句「治療に有効な量」又は「有効量」とは、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により、組織、系、動物、個体、又はヒトにて求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１５４】
特定の実施形態において、治療に有効な量は、
（１）病気の予防、例えば、病気、状態、又は疾患を予め診断されている、又は別様においてその疑いがあり得るが、その病気の病状又は全症候をまだ経験していない、又は示していない個体における、病気、状態、又は疾患の予防；
（２）病気の阻害、例えば、病気、状態、又は疾患の病状又は全症候を経験している、又は示している個体における、病気、状態、又は疾患の阻害；
（３）病気（その症状を含む）の緩和、例えば、病気の重症度の低下といった、病気、状態、又は疾患の病状又は全症候を経験している、又は示している個体における、病気、状態、又は疾患の緩和（即ち、病状及び／又は全症候の逆転）；
（４）参照した生物学的効果、例えば翻訳開始の阻害の誘発
に好適な量であることができる。このような生物学的効果は完全である必要はない、即ち、翻訳開始の阻害は、投与される化合物の量が治療に有効であるための完全阻害である必要はない。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、用語「治療」及び「治療すること」は、（ｉ）例えば病気又はその症状の重症度の低下といった、病気、状態、又は疾患の病状又は全症候を経験している、又は示している個体における、病気、状態、又は疾患の緩和（即ち、病状及び／又は全症候の逆転又は改善）などの、参照した病状、状態、又は疾患（若しくはその症状）を緩和すること、又は（ｉｉ）参照した生物学的効果（例えば翻訳開始の阻害）の誘発を意味する。
製剤処方及び用量剤形
【０１５６】
本開示の化合物は例えば、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する投薬単位形態で、経口、局所、非経口、吸入若しくはスプレーにより、又は直腸投与されることができる。本明細書で使用する場合、用語「非経口」は、経皮、皮下、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、又は髄腔内注射又は注入技術などを含む。
【０１５７】
医薬組成物は、本明細書にて開示する化合物を使用して作製することができる。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、及び、構造式のいずれか１つを参照して上述した化合物を含む。
【０１５８】
本明細書にて開示した医薬組成物において、本開示の１種以上の化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、及び所望する場合、その他の有効成分と会合して存在することができる。本開示の化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態で存在することができる。
【０１５９】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための任意の好適な方法に従い調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の、薬学的に許容される賦形剤との混合体となった有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結着剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであることができる。錠剤はコーティングされていなくてよい、又は、既知の技術によりコーティングされてよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせる好適な技術により調製することができ、これによって、より長い時間にわたり維持される作用を提供することができる。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１６０】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとしても提示することができ、又は、活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示することができる。
【０１６１】
経口使用のための製剤は、ロゼンジとしても提示することができる。
【０１６２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合体となった活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム；分散剤又は湿潤剤、例えば自然に存在するリン脂質、ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、エチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香料添加剤、及び、１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンもまた含有することができる。
【０１６３】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤及び香料添加剤を添加して、味の良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存されることができる。
【０１６４】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに好適な、分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の防腐剤との混合体の有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤又は沈殿防止剤は、上で既に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香料添加剤、及び着色剤もまた、存在することができる。
【０１６５】
医薬組成物もまた、水中油型エマルションの形態であることができる。油相は植物油若しくは鉱油、又はこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、自然に存在するガム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、自然に存在するリン脂質、例えば大豆まめ、レシチン、並びに、脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、並びに、上記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルションは、甘味剤及び香料添加剤もまた含有することができる。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤は水ではない。その他の実施形態において、水は組成物の５０％未満を占める。いくつかの実施形態において、５０％未満の水を含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、又は５％の水を有する。その他の実施形態において、含水量は、組成物中に微量で存在する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤はアルコールではない。その他の実施形態において、アルコールは組成物の５０％未満を占める。いくつかの実施形態において、５０％未満のアルコールを含む組成物は、少なくとも１％、２％、３％、４％、又は５％のアルコールを有する。その他の実施形態において、アルコール含量は、組成物中に微量で存在する。
【０１６８】
シロップ剤及びエリキシル剤を、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、又はスクロースと共に製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味添加剤、及び着色剤もまた含有することができる。医薬組成物は無菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液を、上述した、好適な分散剤又は湿潤剤、及び沈殿防止剤を使用する当該技術に従い製剤化することができる。無菌注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオールでの溶液としての、無毒性の全身で許容される希釈剤又は溶媒中での、無菌注射可能な溶液又は懸濁液であることもまた可能である。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製において用途を見いだされる。
【０１６９】
本開示の化合物は、例えば薬剤の直腸投与のために、座薬の形態で投与されることもまた可能である。これらの組成物は、化合物を、常温で固体であるが、直腸温では液体であるが故に、直腸内で溶解して薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７０】
本開示の化合物は、滅菌媒体中で全身投与することもまた可能である。薬剤は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁することができるか、又は溶解することができるかのいずれかである。有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。
【０１７１】
組成物は、有効成分の単位用量剤形に製剤化することができる。用語「単位用量剤形」とは、各単位が、好適な薬学賦形剤と会合して所望の治療効果を生み出すように計算された、所定の量の活性物質を含有する、ヒト対象及び他の哺乳類のための一体型用量として好適な、物理的に個別となった単位を意味する。
【０１７２】
活性化合物は幅広い用量範囲にまたがり効果的であることができ、一般的に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個体患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に従い、医師により決定されることが理解されるであろう。
【０１７３】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な有効成分を薬学的賦形剤と混合し、本明細書で記載される化合物の均一混合物を含有する、固体予製剤組成物を形成する。これらの予製剤組成物を均質と呼ぶ場合、有効成分は典型的には、組成物を通して均一に分散し、組成物が、錠剤、丸薬、及びカプセルなどの等しく効果的な単位用量剤形に速やかに細分化することができるようになる。この固体予製剤を次に、例えば、本明細書で記載される化合物の、０．１〜約５００ｍｇの有効成分を含有する、上述した種類の単位用量剤形に細分化する。
【０１７４】
錠剤又は丸薬をコーティングして、又は別様において調合して、作用が長引く利点が得られる用量剤形をもたらすことができる。例えば、錠剤又はピル、経口避妊薬は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの構成成分は１つの腸溶性層により分離することができ、この層は、胃の中での崩壊に耐える役割を果たし、内部構成要素が無傷で十二指腸まで通過するか、又は放出が遅れるようにすることができる。種々の材料をこのような腸溶性層又はコーティングに使用することができ、このような材料としては、このような材料を含む多数の高分子酸、及び高分子酸の混合物、例えばセラック塗料、セチルアルコール、及び酢酸セルロースが挙げられる。
【０１７５】
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されているもの、予防又は治療といった、投与の目的、患者の状態、投与方法などに応じて変化する。治療用途において、組成物を、既に病気を患う患者に、病気、及びその合併症の症状を治癒する、又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は治療されている病状、並びに、病気の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの因子に応じた、付き添っている臨床医の判断により左右される。
【０１７６】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができる、又は滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、又は凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製のｐＨは典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、及び最も好ましくは７〜８である。特定の前述の賦形剤、担体、又は安定剤を用いることで、薬学的塩の形成がもたらされることが理解されよう。
【０１７７】
化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる具体的な使用、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、並びに、処方する医師の判断に応じて変化することができる。医薬組成物中での、本明細書で記載される化合物の比率又は濃度は、用量、化学的性質（例えば疎水性）、及び投与経路を含む多数の因子に応じて、変化することができる。例えば、本明細書で記載される化合物は、非経口的投与のために、約０．１〜約１０％（重量／体積）の化合物を含有する水性生理学緩衝溶液にて提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／体重１ｋｇ〜約１ｇ／体重１ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇである。用量は、病気又は疾患の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤、及びその投与経路などの変数に左右される可能性が高い。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験系に由来する用量−反応曲線から外挿することができる。
【０１７８】
本明細書で記載される化合物は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症作用剤などの、任意の医薬品を含むことができる、１種以上の追加の有効成分と組み合わせて製剤化することもまた可能である。
【０１７９】
当業者は、例えば、化合物の物理化学的性質、薬学的に有効な量のために必要な化合物の量、及び、所望の投与経路に基づいて、記載した化合物を、本明細書の製剤処方に製剤化するであろう。
【実施例】
【０１８０】
実施例１：遺伝子の定量化及び治療
癌は、核酸単離及びリアルタイムＰＣＲ分析を用いることで特定することができる。一実施形態では、血液、細胞、組織、又は唾液サンプルを、造血器癌を患うヒト個体、充実性腫瘍癌を患うヒト個体、及び／又は、健常な個体ヒト若しくは細胞株から入手する。当該技術分野において周知の標準的な手順を使用して核酸を単離する。
【０１８１】
次に、ＲＮＡ又はｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、遺伝子特異的プライマーを使用して、対象の遺伝子に対応するｃＤＮＡの断片を増幅する。一実施形態において（即ち、充実性腫瘍癌に関する）、複数の標的遺伝子：ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６に対するプライマーを使用して、標準的なＰＣＲ技術を用いて対象の遺伝子を増幅する。代替的実施形態において（即ち、造血器癌に関する）、標的遺伝子：ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂに対するプライマーを使用して、標準的なＰＣＲを用いて対象の遺伝子を増幅する。
【０１８２】
更に、１つ以上のハウスキーピング遺伝子（例えば、１８ｓ  ｒＲＮＡ、２８ｓ  ｒＲＮＡ、α−チューブリン、β−アクチン、ＡＬＢ  ＲＰＬ３２、ＴＢＰ、ＣＹＣＣ、ＥＦ１Ａ、及びＧＡＰＤＨのうちの１つ以上）に対するプライマーを、内部対象として実施に含めることができる。
【０１８３】
特定の実施形態において、遺伝子発現の定量化を、蛍光プローブを使用することでリアルタイムで追跡し、遺伝子発現の変化を定量化した。
【０１８４】
遺伝子発現の値を使用して、（例えば、健常な個体ヒト又は細胞株由来の血液サンプル又は非癌性組織からの）参照細胞における、同じ遺伝子の発現と比較した倍率変化を計算する。倍率変化は以下のように計算される：
２−ΔΔＣｔ、
式中、
ΔΔＣｔ＝ΔＣｔ（処理済みサンプル）−ΔＣｔ（未処理サンプル）であり、
かつ、
ΔＣｔ＝Ｃｔ（対象の遺伝子）−Ｃｔ（ハウスキーピング遺伝子）である。
【０１８５】
マイクロアレイ分析又は代替の定量的遺伝子分析研究もまた、実施することができる。
【０１８６】
実施例２：ＯｍｎｉＳｃｒｅｅｎ（商標）における予想バイオマーカー発見
治療用化合物に対する応答性を示す遺伝子用の予想バイオマーカーは、ＯｍｎｉＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の下で提供されるものなどの、細胞ベースのスクリーニング技術を使用して測定することができる。
【０１８７】
ある実験研究において、４０６個の癌細胞株、７３個の血液腫瘍細胞株、及び３３３個の充実性腫瘍細胞株における、化合物Ａ１９７の有効性について、予想バイオマーカーを測定した。細胞株のゲノムデータは、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＣＣＬＥ）のウェブサイトからダウンロードした。ドライバ変異をＣａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅで予想した。ドライバ変異のみを、変異に関連する分析で用いた。スピアマン相関を使用して、発現がＡＵＣと有意に相関していた遺伝子を検出した。
【０１８８】
ＲにおけるＢｏｒｕｔａパッケージを使用してシグネチャー遺伝子を選択した。フォームの各細胞株に対する線形予想スコア（ＬＰＳ）を、以下のとおりに計算した：
【数１】
2021527059.tif 000041
式中、Ｘｉは遺伝子ｊの遺伝子発現を表し、ａｊは感受性細胞株と非感受性細胞株の間でのｔ検定により生成した、ｔ統計である。感受性及び非感受性群におけるＬＰＳ分布の平均及び分散を推定し、感受性及び非感受性群におけるＬＰＳ分布を推定し、ベイズの規則を適用することで、どの群（感受性又は非感受性）における細胞株の可能性を推定した：
【数２】
2021527059.tif 000042
式中、Φ（ｘ；μ、σ２）は平均μを伴う通常の密度関数を表し、分散σ２及びμ１、
【数３】
2021527059.tif 000043
はそれぞれ、群１及び群２におけるＬＰＳの平均及び分散である。
【０１８９】
ウェルチのｔ検定を使用して、遺伝子増幅、欠失、変異状態、及びＡＵＣ間の関連を評価した。
【０１９０】
用量反応曲線を４パラメーターモデルにより適合させた。
【数４】
2021527059.tif 000044
式中、「上部」及び「下部」はシグモイド曲線の２つの漸近線モデルであり、ＥＣ５０は相対ＩＣ５０であり、濃度ｘはｌｏｇ−１０スケールである。実験誤差に順応するために、下部を−２０％まで下げて、上部を１２０％まで上げた。モデルの適合誤差を、
【数５】
2021527059.tif 000045
により測定する（式中、５０はＥＣ５０の標準誤差である）。一般的に、このような適合誤差は、許容されると考えられるモデルの４０％未満でなくてはならない。曲線下の適合面積（ＡＵＣ）は、以下のとおりに計算される：
【数６】
2021527059.tif 000046
式中、ａ＝ｌｏｇ（３、１０）であり、ｂ＝ｌｏｇ（３００００、１０）である。様々な細胞株のＡＵＣデータを下表に示す。
【０１９１】
【表４】
2021527059.tif 000047
2021527059.tif 000048
2021527059.tif 000049
2021527059.tif 000050
2021527059.tif 000051
2021527059.tif 000052
2021527059.tif 000053
2021527059.tif 000054
【０１９２】
研究の、４０６個の癌細胞株は、７３個の血液腫瘍と、３３３個の充実性腫瘍を含む。血液及び充実性腫瘍細胞株の応答は有意差がある（ウェルチのｔ検定・Ｐ値＝２．３ｅ−１６、図１）。血液腫瘍と充実性腫瘍の分析を個別に行った。充実性腫瘍細胞株において、異なる腫瘍種間における平均ＡＵＣに有意差はなかった（一元ＡＮＯＶＡ・Ｐ値＝０．５４、図２）。全ての充実性細胞株を一緒とみなした。
【０１９３】
４０６個の細胞株の中で、３１１個は遺伝子発現データを有し、３０８個は遺伝子コピー数データを有し、２８６個は、１５６１個の遺伝子で検出された変異状態を有する。血液腫瘍細胞株に関して、５７個、５６個、及び５４個が発現、コピー数、及び変異データを有する。充実性腫瘍細胞株に関して、２５４個、２５２個、及び２３２個が発現、コピー数、及び変異データを有する。
造血器癌におけるバイオマーカーの発見
【０１９４】
低い発現細胞株（発現レベルが５を超える、９０％超の細胞株）と低発現変動との比率が高い遺伝子を取り除いた後、１２，８２２個の遺伝子を相関分析のために保持した。遺伝子コピー数を整数に転換した（０．５未満のＣＮを０；１．５未満のＣＮを１；２．５未満のＣＮを２；３．５未満のＣＮを３；４．５未満のＣＮを４；４．５以上のＣＮを５）。４以上のＣＮを有する遺伝子を「増幅した」と定義し、ＣＮ＝０の遺伝子を「欠失した」と定義した。ＫＩＡＡ０１２５を１８個の細胞株にて増幅すると、増幅及び非増幅細胞株は有意差のある平均ＡＵＣを有した（ウェルチのｔ検定  Ｐ値＝０．０４３、図４）。ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−Ｃの検出及び非検出遺伝子を有する細胞株も同様に、有意差のある平均ＡＵＣを有した（ウェルチのｔ検定  Ｐ値＜０．０５、図５）。
【０１９５】
各遺伝子の変異状態に従い、細胞株を２つの群にクラスター化すると、少なくとも４つの細胞株にて１２個の遺伝子が変異した。変異細胞株と野生型細胞株との間で、遺伝子は有意差のあるＡＵＣを有しなかった。
【０１９６】
全ての遺伝子を用いるＧｅｎｅ  Ｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）を実施した。相関する遺伝子を５つの経路で濃縮した（公称Ｐ値＜０．０１）。
【０１９７】
１４個の遺伝子が、そのｍＲＮＡ発現レベルとＡＵＣとの間で、スピアマンの順位相関（１ｅ−４未満のＰ値（又は｜Ｒ｜＞０．４９３））を有した。造血器癌に対する１４個のバイオマーカーシグネチャー遺伝子を、下表に示す。これら１４個の遺伝子を用いる５７個の細胞株のクラスター化をすることで、これらが、それぞれ３．１１及び２．５６の平均ＡＵＣを有する２つの群にクラスター化されることが示される（図３）。
【０１９８】
【表５】
2021527059.tif 000055
【０１９９】
充実性腫瘍細胞株におけるバイオマーカーの発見
２５４個の充実性腫瘍細胞株における、ＡＵＣのＺスコアの正規化を実施した。０．５を超える正規化値（３．４９を超えるＡＵＣに対応する）を有する細胞株を非感受性と定義し、−０．５未満の正規化値（３．０５未満のＡＵＣに対応）を有する細胞株を感受性と定義した。７７個の感受性充実性細胞株、及び８９個の非感受性充実性細胞株を得た。これら１６６個の細胞株を、２つのデータセット：５２個の感受性及び６０個の非感受性細胞株を有するトレーニングセット、並びに、２５個の感受性及び２９個の非感受性細胞株を有する試験セットに無作為に分けた。
【０２００】
トレーニング群において、高比率の低発現細胞株（５未満の発現レベルを有する、９０％を超える細胞株）を有する遺伝子を取り除いた後、１３，０３２個の遺伝子を保持した。２５８個の遺伝子の発現が、ＡＵＣの有意相関（０．００１未満の、スピアマン相関Ｐ値）を有し、これらのうち９個（下表参照）を、シグネチャー遺伝子として選択した。
【０２０１】
【表６】
2021527059.tif 000056
【０２０２】
これら９個の遺伝子を用いるトレーニングセットにおける予想結果は、６７個の細胞株のうち６１個が正しく予想され（０．８を超える、サブ群における確率）、５個の細胞株が間違って予想され、４５個の細胞株が、予想結果を得られなかった（０．８未満の、いずれかの群における確率：呼び出す自信がないことを示す）ことを示す。試験群において、２８個の細胞株のうち２３個が正しく予想され（０．８を超える、サブ群における確率）、５個の細胞株が間違って予想され、２６個が予想結果を得られなかった。薬剤応答予想の正確性は、トレーニングセットで９１％であり（図６）、試験セットにおいて８２．１％である（図７）。トレーニング及び試験セットを組み合わせた場合、正確性は８８．４％である。
【０２０３】
遺伝子のコピー数を整数に転換した（０．５未満のＣＮを０；１．５未満のＣＮを１；２．５未満のＣＮを２；３．５未満のＣＮを３；４．５未満のＣＮを４；４．５以上のＣを５）。０より大きいＣＮを有する遺伝子を「欠失した」と定義し、４以上のＣＮの遺伝子を「増幅した」と定義した。１４個の遺伝子（ウェルチのｔ検定・Ｐ値＜０．０１）は、欠失細胞株と非欠失細胞株との間で、有意差のある平均ＡＵＣを有する。平均ＡＵＣは、８４個の遺伝子の、増幅細胞株と非増幅細胞株の間で、有意差がある（ウェルチのｔ検定・Ｐ値  ＜１ｅ−５）。これらの遺伝子を、２０ｐ１２及び２０ｐ１３のｃｙｔｏｂａｎｄにてクラスター化した。これらのｃｙｔｏｂａｎｄ内での領域の増幅が、薬剤応答に関係している可能性が高い。
【０２０４】
各遺伝子の変異状態に従い、細胞株を２つの群にクラスター化すると、少なくとも４つの細胞株にて１９３個の遺伝子が変異する。１５個の遺伝子に関して、変異細胞株と野生型細胞株との間で、平均ＡＵＣは有意差があった（ウェルチのｔ検定  Ｐ値＜０．０５）。Ｇｅｎｅ  Ｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）を２５４個の充実性細胞株で実施した。相関する遺伝子を３７個の経路で濃縮する（公称Ｐ値＜０．０１）。
【０２０５】
当業者は、複数の寄託番号が、遺伝子の多様体には存在し、一般に入手可能なデータベースで見いだすことができることを理解するであろう。したがって、寄託番号及び関連する配列するによってのみ束縛されるものではないが、７５％以上のカバレッジを有する、上記造血器癌及び充実性腫瘍癌表の遺伝子の遺伝子多様体が、同義配列とみなされる。
【０２０６】
実施例３：ＡＴＦ４経路
活性化転写因子４（ＡＴＦ４）は、複数の細胞プロセスにおける、遺伝子発現の適応及び制御に不可欠な遺伝子のマスター制御因子である。
【０２０７】
ＡＴＦ４は、転写因子のｃＡＭＰ−応答要素結合タンパク質２（ＣＲＥＢ−２）をコードする。ＡＴＦ４の誘導は、４つのキナーゼのうちの１つにより、Ｓｅｒ５１残基にて、転写開始因子ｅＩＦ２αのリン酸化により管理されている。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２α：ＧＴＰ：ｔＲＮＡｍｅｔの３組の複合体形成を低下させる。３組の複合体の減少により、ＡＴＦ４を含むｍＲＮＡの翻訳の付随した増加と共に、４３Ｓ予開始複合体形成、及び、キャップ依存性ｍＲＮＡ転写が低下する（図８）。
【０２０８】
ＡＴＦ４は、酸化、栄養性、及び小胞体（ＥＲ）ストレスを含む、広範囲の細胞ストレスに応答して誘発される。重要なことに、細胞ストレスは、乳癌、肺癌、結腸癌、及び前立腺癌を含む、複数の疾患の特徴である。残基Ｓｅｒ５１における、翻訳因子ｅＩＦ２αのリン酸化によるＡＴＦ４の誘導によって、腫瘍生残をもたらす変化が誘導される。ＡＴＦ４は、栄養素の利用及び輸送の改善をもたらす転写プログラム、並びに、通常のタンパク質合成のｅＩＦ２αリン酸化及び回復の低下をもたらす、ＧＡＤＤ３４の発現の増加を組織化する。したがって、一過性のＡＴＦ４活性化は、腫瘍生残を補助し得る。ＡＴＦ４は、癌治療における新規かつ魅力的な治療標的である。
【０２０９】
しかし、ＡＴＦ４活性化の適応性質は、持続的なｅＩＦ２αリン酸化及びＡＴＦ４導入の増加が、増殖停止及びプロアポトーシス性通路を活性化するという観察によって調節される。ＡＴＦ４の鍵となる標的は、転写因子Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ／ＤＤＩＴ３）である。ＣＨＯＰは、Ｂｃｌ−２、ＸＩＡＰ、及びＭｃｌ１などの抗アポトーシス性遺伝子の発現を制御しながら、ＴＲＢ３及びＢＩＭなどのプロアポトーシス性遺伝子の発現を増加することによりアポトーシスを制御する。ＡＴＦ４経路中の遺伝子を下表に示す。ＡＴＦ４の薬理学的活性化により、改善された抗癌治療薬をもたらし得る、一般的な発癌性経路を標的にするアプローチが得られる。
【０２１０】
【表７】
2021527059.tif 000057
【０２１１】
ＢＴＭ化合物の抗増殖性活性。化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９の抗増殖性活性を、９９個の腫瘍株のパネルにて、４ＥＧＩ−１（既知の癌細胞増殖阻害剤）と比較した。方法：９６個の腫瘍及び３個の通常の細胞のパネルの感度を、試験化合物に対して試験した。細胞株を標準的な培地で培養し、必要なプレーティング密度にて、９６ウェルプレートにピペット処理した。細胞を、化合物試験の前に２４時間順化させた。化合物を、ＤＭＳＯ中の２０ｍＭストックとして調製した。用量反応曲線を準備するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、Ｔｅｃａｎ  Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して、プレートのウェルに分配した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１５％であった。７２時間の培養後、メーカーの取扱説明書（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）プロトコルを用いて、細胞数を測定した。このアッセイにおいて、ＡＴＰを細胞数のサロゲートとして測定する。未処理細胞を処理細胞と比較し、保持されたシグナルの割合を計算することにより、化合物の活性を測定する。化合物の活性を、最大レベルの有効性のＥＣ５０として測定し、２つを使用して、活性面積を計算する。下表は、データサンプルにおける活性の比較を示す。
【０２１２】
【表８】
2021527059.tif 000058
【０２１３】
総じて、化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９の効力は、４ＥＧＩ−１の５０〜１００倍であった。化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９は試験した細胞株の４０％において活性（２μＭ未満のＩＣ５０）であり、造血器腫瘍株の９０％、及び充実性腫瘍株の２８％が応答性であった。充実性腫瘍株のうち、ＮＳＣＬＣ腫瘍株の８０％、結腸腫瘍株の３７％、及び肉腫腫瘍株の４０％が応答性であった。乳癌及び黒色腫株は、（特定のそのような株が活性である例があるものの）大部分が化合物に非応答性であった。応答性細胞株において、化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９の活性範囲は、多くの化合物に対して０．１〜２μＭであった。ある特徴が、腫瘍種の間にはある：全ての応答性腫瘍株はＧ１増殖停止を受けるが、アポトーシスは、造血器腫瘍株、特にＢ細胞リンパ腫においてのみ観察される（データは図示せず）。重要なことに、原発性二倍体細胞（例えば、ヒト臍静脈上皮細胞、及び健常なヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ））を試験すると、陰性であった。
【０２１４】
【表９】
2021527059.tif 000059
【０２１５】
剤を単回の経口用量で与え、単回の静脈内用量と比較した、ＣＤ−１マウスの血漿における化合物Ａ１９７濃度を測定し、基本的な薬物動態パラメーターを評価した。Ａ１９７を、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で、１％  ＮＭＰ、０．５％メチルセルロース中の０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０、に溶解させた。化合物投与の後、血液を、投与の３０分、１、２、４、８、１２、２４、及び４８時間にて、尾静脈採血により採取した。データを下表に示す。血漿薬剤ｔｍａｘを６時間の時点で観察した。生物学的利用能及び半減期を、それぞれ５９％及び５．６時間にて推定した。
【０２１６】
単回の用量増加マウスの薬学動態（ＰＫ）実験を、１０、２０、４０、１５０、及び３００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ１９７で実施した。メスＣＤ−１マウス（体重２０〜３０ｇ）に、経口給餌、又は静脈内注射により、１０ｍｌ／ｋｇの用量体積で、１％  ＮＭＰ、０．５％メチルセルロース中の０．３％  Ｔｗｅｅｎ−８０に溶解したＡ１９７を投与した。化合物を投与した後、投与の３０分、１、３、５、７、２４、及び４８時間の時点で、血液を尾静脈採血により、Ｋ２ＥＤＴＡ管に採取した。Ａ１９７を投与した動物の血漿（５μＬ）を、５μＬの、メタノール中の０．１％ギ酸及び１％ギ酸アンモニウムで酸性化し、タンパク質を沈殿させて、血漿を脱脂した。物質を１０００ｘで遠心分離にかけた後、１２０μＬの上清のサンプルを、真空下にて乾燥した。脱プロトン化及び脱脂した残留物を、２００μＬの、メタノール中の１％ギ酸アンモニウムに再懸濁し、遠心分離及び乾燥プロセスを繰り返した。乾燥した物質を次に、１００μＬの、２部のメタノール：１部のアセトニトリル：１部の水の混合物に再懸濁した。次に、１０μＬの、この物質のサンプルを、定量化用のＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＬＣ／ＭＳシステムに取り付けた、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μＭ、３×３０ｍｍ、ＸＰカラムに注入した。用量比例性が３００ｍｇ／ｋｇまで観察されたことを、この実験結果は示す（図９；同様の結果が、化合物Ｂ１９を用いて観察された）。化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９が、１日１回の投与に好適な薬剤様のＰＫ性質を有することを、ＰＫデータは示す。
【０２１７】
ヒト異種移植片モデルで示された有効性
ＰＫ研究の前向きな結果が、ヒト腫瘍のマウス異種移植片モデルにおける、化合物Ａ１９７及び化合物Ｂ１９の評価に繋がった。ＫＲＡＳ変異結腸直腸癌細胞株のＨＣＴ−１１６を使用して、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて化合物Ａ１９７を試験した。Ａｔｈｙｍｉｃヌードマウス（ＨＳＤ：Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１  ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）に、５×１０６ＨＣＴ−１１６細胞を、右後脇腹から皮下播種した。次に、腫瘍サイズにより動物をウェゼンステージ（ｗｅｔｈｅｎ  ｓｔａｇｅｄ）及び無作為化し、それぞれが１５０ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する、１０匹の動物の用量群を作成した。腫瘍を有するマウスに、ビヒクル（５％  ＮＭＰ、１５％  ＰＥＧ４００、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、及び７０％  Ｄ５Ｗ）を又は、ビヒクルに溶解したＡ１９７を、経口給餌で１日１回投与し、１０ｍｌ／ｋｇの用量濃度をもたらした。ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株ＳＵ−ＤＨＬ−１０（ＡＴＣＣ）を使用して、ヒト異種移植片モデルにて化合物Ｂ１９を試験した。メスＳＣＩＤ  ｂｅｉｇｅマウス（Ｃ．Ｂ−１７／ＩｃｒＨｓｄ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇ−Ｊ、Ｅｎｖｉｇｏ）に、Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６細胞を、右後脇腹から皮下播種した。次に、腫瘍サイズにより動物をステージ化及び無作為化し、それぞれが１５０ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する、１０匹の動物の用量群を作成した。腫瘍を有するマウスに、ビヒクル（５％  ＮＭＰ、１５％  ＰＥＧ４００、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、及び７０％  Ｄ５Ｗ）を又は、ビヒクルに溶解したＢ１９を、経口給餌で１日１回投与し、１０ｍＬ／ｋｇの用量濃度をもたらした。造血器及び充実性腫瘍における、両方の化合物における抗腫瘍活性をデータは明確に示す（図１０）。化合物Ｂ１９処理は、２１日目までに、ＤＬＢＣＬ腫瘍における用量依存性かつ持続性の退縮をもたらした（１０及び３０ｍｐｋ用量に対して、ｐ＜．０１）。化合物Ａ１９７は、このモデルにおいて同レベルの退縮を誘発した（データは図示せず）。化合物Ａ１９７処理は、充実性腫瘍モデルにおける有意に遅い増殖をもたらした（７５及び３０ｍｐｋ用量に対して、ｐ＜．０１）。更に、肝機能、代謝、及び骨髄造血のマーカーを使用して測定すると、化合物Ａ１９７の処理は、毒性の顕性な徴候と十分な相関を有しなかった。
【０２１８】
作用機序のスクリーン
ひと続きの、広範なハイコンテントイメージング、トランスクリプトミクス、及びＣＲＩＳＰＲ  ＫＯスクリーンを実施し、化合物Ａ１９７活性を、可能性のある作用方法と関連付けた。全ての研究のデータを下表にまとめる。これらのスクリーンのアウトカムは、２つの顕著な観察結果を含んだ。トランスクリプトーム分析のアウトカムにより、化合物Ａ１９７がＡＴＦ４経路を誘発したことが明らかとなった。次に、化合物Ａ１９７は、腫瘍細胞でレドックス（ＧＳＨの減少）、エネルギー（ＡＴＰ／ＡＭＰ比の低下）、及びＴＣＡサイクル中間体（イソシトレート／アコニテートの低下）の、具体的な変化を誘発したが、ＮＨＬＦ（健常なヒト肺線維芽細胞）細胞では誘発しなかった。
【０２１９】
【表１０】
2021527059.tif 000060
【０２２０】
ＡＴＦ４が媒介する遺伝子発現プロファイルは、化合物により誘導される。
ＡＴＦ４の活性化は、ＥＲストレス、並びに関連するＴＦのＡＴＦ６、ＥＲＮ１、及びＸＢＰ１の活性化と密接に繋がっている。各転写因子の役割を測定するために、１５個の遺伝子のセットを選択し、関連するＡＴＦ４としての、及び他の転写因子に対する、応答の特異性を評価した。選択した遺伝子は、特定の遺伝子の不存在下にて、遺伝子欠失研究の使用に基づく特異的転写因子が必要であることを示した（例えば、ＡＴＦ６の遺伝子欠失は、ツニカマイシンなどのＥＲストレス誘導因子によるＨＳＰＡ６の誘導を大幅に取り除くが、ＡＴＦ４の欠失は、このような顕著な効果を有しない）。Ｇ１をデータに注記したものの、細胞周期の標的もまた、進行上での個別の効果としてパネルに含めた。これらの遺伝子は様々な方法で制御することが可能であるため、化合物の作用：細胞周期停止のアウトカムを反映する。
【０２２１】
【表１１】
2021527059.tif 000061
【０２２２】
遺伝子発現プロファイリングのために、４つの細胞株を選択した。健常なヒト肺線維芽細胞を、非応答性細胞株の例として選択した。結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６、及び慢性骨髄性白血病株ＨＡＰ１を、増殖停止を受ける化合物に対して応答性の細胞株の例として選択した。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株ＳＵ−ＤＨＬ−２を、増殖停止及びアポトーシスを受ける細胞株として選択した。発現した遺伝子のレベルを測定するため、細胞（３×１０５）を、コーティングした６ウェル組織培養皿にプレーティングした後、２４時間培養した。２４時間後、培地交換し、５μＭの終濃度で化合物１９７を含有する培地で置き換えた。次に、細胞を化合物と共に８時間インキュベートし、その後、培地を取り除いて、細胞を、メーカーの取扱説明書に従い、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮＡＥａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔを用いてＲＮＡ単離のために処理した。簡単に言うと、細胞溶解緩衝液を各ウェルに添加した後、ＱｉａＳｈｒｅｄｄｅｒカラムを用いて均質化した。等体積の７０％エタノールをカラム溶出液に添加した後、ＲＮＡＥａｓｙ固相分離カラムにアプライした。カラムを２回洗浄して、断片化したＤＮＡを取り除いた後、滅菌ＲＮａｓｅ非含有水を用いて溶出する。ＲＮＡ回収を、ＮａｎｏＤｒｏｐ核酸定量化装置を用いて測定する。ＲＮＡ（４００μｇ）を使用して、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ製の試薬及びプロトコルを用いる標準的な方法により、ｃＤＮＡを作製する。各遺伝子のＱＰＣＲ分析を、標準的な方法を使用して実施した。遺伝子用のプローブ及びプライマー配列を下表に記載する；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃが全アッセイの供給元であった。３つの標準的な参照遺伝子を、データの正規化のために使用する。ビヒクルに対する遺伝子発現の変化を、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して計算する。
【０２２３】
【表１２】
2021527059.tif 000062
【０２２４】
原発性ＮＨＬＦではなく、３つの応答性腫瘍細胞株（ＨＣＴ−１１６、ＨＡＰ−１、及びＳＵ−ＤＨＬ−２）において、化合物１９７は、ＡＴＦ６又はＩＲＥ１／Ｘｂｐ１制御遺伝子ではなく、優先的にＡＴＦ４を誘発した（図１１）。ＣＤＫＮ１Ａ（ｐ２１／Ｗａｆ１）ｍＲＮＡ発現は、化合物の処理により増加することに注意されたい。最近のエビデンスは、ＣＤＫＮ１Ａの発現がｅＩＦ２αリン酸化により制御されている可能性があることを示唆している。
【０２２５】
処理は、ＨＣＴ−１１６細胞におけるｅＩＦ２αのリン酸化を誘発する。
ＡＴＦ４誘発の標準的経路は、ｅＩＦ２αリン酸化を伴う。レベルを測定するために、ｅＩＦ２α及びｐ−ｅＩＦ２αのレベルを、ウェスタンブロッティングを使用して測定した。ＨＣＴ−１１６細胞（ウェル当たり１．５×１０５）を、１２ウェルの組織培養皿で培養し、３０分、１、２、又は４時間、１０％  ＦＢＳを含むＭｃＣｏｙｓ完全培地に溶解した５μＭの化合物Ａ１９７で処理した。処理の後、培地を取り除き、細胞をＰＢＳで洗浄した後、ＲＩＰＡ細胞溶解緩衝液を添加した後で溶解した。次に、１４，０００ｘｇでの１０分間の遠心分離により、細胞可溶化物を明らかにする。明らかになった溶解物タンパク質の濃度を、ＢＣＡ方法論を使用して測定する。全ての溶解物をＲＩＰＡ緩衝液で希釈し、２００μｇ／ｍＬの終濃度を得る。対照として、ＨＣＴ−１１６細胞を必須アミノ酸（ＥＡＡ）に対して飢えさせると、ＥＩＦ２ＡＡＫ４（ＧＣＮ２）によりｅＩＦ２αのリン酸化が増加する。ＨＣＴ−１１６細胞を上記のとおりにプレーティングしたが、培地を取り除いて、アール平衡食塩水で置き換えた。溶解物調製のための全ての後続工程は、上述したものと同一であった。３０分間の化合物処理の間にｅＩＦ２αリン酸化が増加することは、ｅＩＦ２キナーゼが活性化されていることを示した（図１２）。
【０２２６】
全細胞ＧＳＨレベルは、化合物Ａ１９７で処理した腫瘍株にて減少する  治療用化合物は、ＮＨＬＦ細胞ではなく、ＨＣＴ−１１６、ＢＪＡＢ、ＳＵ−ＤＨＬ−２において、全細胞グルタチオンの用量依存性低下を引き起こすであろう。細胞ＧＳＨの最大低下は、４３〜６９％の範囲内である。ＧＳＨレベルの減少は、アポトーシスとは無関係のようである。ＩＣ５０は、細胞増殖における化合物の活性と一貫しており、細胞増殖とレドックス状態との相関を示唆している。
【０２２７】
全細胞ＧＳＨレベルにおける化合物Ａ１９７の効果
【０２２８】
ＮＨＬＦ、ＢＪＡＢ、ＳＵ−ＤＨＬ−２、及びＨＣＴ−１１６細胞を、溶解物収集の４時間前に、化合物Ａ１９７で処理した。全細胞グルタチオン（ＧＳＨ）レベルを、発光エンドポイント（ＧＳＨ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。化合物処理の７２時間後に、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｒｅ  Ｇｌｏを使用して細胞増殖を測定した。示す全データは、３つの生物学的複製の平均±ＳＤである。
【０２２９】
【表１３】
2021527059.tif 000063
【０２３０】
実施例４：本開示の治療用化合物に対する、腫瘍細胞の抗増殖性応答のＩＳＲ及び代謝産物バイオマーカー予想
ＢＣＬ腫瘍細胞株、治療用化合物に対して様々な程度の感度を有する６つのＣＲＣ株、及び、非抗増殖性応答を有する３つの健常な原発性細胞株を試験する。化合物Ａ１９７及びＢ１９を、対照としての役割を果たす、相対的に不活性の、化合物Ａ１９７の位置異性体である化合物Ａ２０１ａと共に試験する。０．０１〜１０μＭの濃度の範囲にわたり、細胞を試験する。２４及び７２時間における、ハイコンテント細胞イメージングを用いて、細胞増殖及びアポトーシスの程度を測定する。遺伝子におけるＲＮＡのプロファイリングを、８、２４、及び７２時間にて収集したＲＮＡサンプルにて、ＱＰＣＲを用いて実施する。代謝産物プロファイリングのためのサンプリングは１及び６時間にて生じ、これらは、ＡＴＰ／ＡＭＰ比率、及びＧＳＨレベルにおける効果を示す以前の研究と一致する。
【０２３１】
高温エタノールを用いて、ＡＴＰ及びＡＭＰを抽出し、ＬＣ−ＭＳにより定量化する。ＧＳＨ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＧＳＨを測定する。ＪＣ１又はＴＭＲＥで染色した細胞の共焦点顕微鏡法を使用して、ミトコンドリアのモルホロジー、及びミトコンドリアの膜電位を測定する。接着性ＣＭＬ株のＨＡＰ１、ＣＲＣ腫瘍株、及びＮＨＬＦを使用して、ミトコンドリア染色研究を実施する。暴露時間は、３０分〜７２時間の範囲である。全ての実験データを、各データ点に対する３つの生物学的複製及び技術的重複として収集する。
【０２３２】
健常ではなく、腫瘍細胞株における、化合物が媒介する変化を、化合物の有効性のサロゲートとしてではなく、化合物活性の薬力学マーカーとして使用することができる。抗増殖性活性に対する、遺伝子応答又は代謝産物プロファイルの相関（７０％を超える感度及び特異度）は、予後値の十分な、予備エビデンスを提供し、より多くの細胞株までスクリーニングを拡大する。
更なる転写物又は代謝産物マーカーを評価して、スクリーニングした細胞数と同様に、結果を改善することができる。
【０２３３】
実施例５：治療用化合物に対する抗増殖性応答と関連した、トランスクリプトーム及びメタボロミック機能経路及びバイオマーカー
応答性ＫＲＡＳ変異体（ＨＣＴ−１１６、ＬｏＶｏ）、及び非応答性ＫＲＡＳ変異体（ＳＷ４８０）ＣＲＣ細胞株における、全体的な遺伝子発現及び代謝産物プロファイルの分析により、単一の活性治療用化合物に対する機能的応答と関連するバイオマーカーを同定する。比較対照は、ビヒクル及び陰性対照化合物を含む。処理の８及び２４時間後に、ある濃度の化合物を使用して、サンプルを調製する。全体的な遺伝子発現プロファイルを、ＲＮＡＳｅｑを使用して測定する。代謝産物の高温抽出、続いてＬＣ−ＭＳ検出を用いて、代謝産物プロファイリングサンプルを調製する。全てのデータポイントは、３つの生物学的複製を含む。各時点における、ビヒクルに対する応答を比較することにより、標準的な統計アプローチを使用してデータを分析する。
【０２３４】
応答性細胞株で発見されたが、非応答性細胞株では発見されていないＲＮＡ又は代謝産物バイオマーカーを同定する。同定したマーカーを更に、ＣＲＣ細胞株のより広いパネルで評価し、他の充実性腫瘍種に拡大する。
【０２３５】
実施例６：癌細胞株の細胞生存能（ＩＣ５０）
化合物Ａ１９７、参照対照としての標準的な化学療法（シスプラチン）、又は、０．２５％（体積／体積）ＤＭＳＯを含有する培地ビヒクル対照培地による処理の後、４０７個の癌細胞株の生存能を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定したように、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を使用して生存能を測定した。１０〜１５％のウシ胎児血清で懸濁した培地中で、３７℃の温度、５％  ＣＯ２、及び９５％湿度にて、全細胞を標準条件下で培養した。
【０２３６】
まず、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液を解凍して室温まで平衡にすることで、実験を開始した。凍結乾燥したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質もまた、室温まで平衡にした。凍結乾燥した基質を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液で再構成し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。
【０２３７】
対数増殖期の間に細胞を収集して計数し、培地を用いて、細胞濃度を４．４４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調節した。示すように、９０μＬの細胞懸濁液中で、４×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの最終細胞密度をプレートＡ及びＢに添加した。
【０２３８】
【表１４】
2021527059.tif 000064
【０２３９】
【表１５】
2021527059.tif 000065
【０２４０】
細胞を一晩増殖させ、翌日、プレートＡの各ウェルに１０μＬの培地を添加することにより、Ｔ０読み取りを得た。３０分間、プレートを室温で平衡にした後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加した。内容物をオービタルシェーカーにて５分間混合し、細胞溶解を誘発した。プレートを２０分間インキュベートし、発光シグナルを安定させ、Ｔ０ルミネセンスを記録した。
【０２４１】
試験化合物及び参照対照であるプレートＢのＩＣ５０を、まず、化合物Ａ１９７の１０倍溶液を調製して９つの用量レベルを達成することで測定した。シスプラチンの１０倍参照対照溶液もまた調製した。化合物Ａ１９７及びシスプラチンを、３通りに分配した薬剤濃度を有するプレートＢの適切なウェルに分配した。試験プレートＢを９６時間、３７℃、５％  ＣＯ２にて、加湿したインキュベーター内でインキュベートした。
【０２４２】
インキュベーション後、プレートを室温にて３０分間平衡させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（５０μＬ）をプレートの各ウェルに添加し、オービタルシェーカーにて内容物を５分間混合し、細胞溶解を誘発した。発光シグナルを室温で２０分間安定させ、ルミネセンスを記録した。
【０２４３】
シグモイド用量反応により非線形回帰モデルを用いて適合させた、用量反応曲線を使用して、ＩＣ５０（ＥＣ５０）を計算した。生残率を、以下の式を用いて計算した：
生残率（％）＝（Ｌｕｍ試験物品−Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ未処理−Ｌｕｍ培地対照）×１００％。
【０２４４】
統計ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０）により生成した用量反応曲線に従い、絶対ＩＣ５０（ＥＣ５０）を計算した。試験細胞株に対するＩＣ５０及び最大阻害を、表６−１〜６−１６に示す。
【０２４５】
【表１６】
2021527059.tif 000066
【０２４６】
【表１７】
2021527059.tif 000067
【０２４７】
【表１８】
2021527059.tif 000068
【０２４８】
【表１９】
2021527059.tif 000069
【０２４９】
【表２０】
2021527059.tif 000070
【０２５０】
【表２１】
2021527059.tif 000071
【０２５１】
【表２２】
2021527059.tif 000072
【０２５２】
【表２３】
2021527059.tif 000073
【０２５３】
【表２４】
2021527059.tif 000074
【０２５４】
【表２５】
2021527059.tif 000075
【０２５５】
【表２６】
2021527059.tif 000076
【０２５６】
【表２７】
2021527059.tif 000077
【０２５７】
【表２８】
2021527059.tif 000078
【０２５８】
【表２９】
2021527059.tif 000079
【０２５９】
【表３０】
2021527059.tif 000080
【０２６０】
【表３１】
2021527059.tif 000081
【０２６１】
実施例７：ＦＡＭ２１０Ｂの発現は、本開示の化合物によるＡＴＦ４の誘導を制御する
造血器癌及び充実性腫瘍癌の両方のためのバイオマーカーとして、実施例２で同定されるＦＡＭ２１０Ｂを、更に調査した。
【０２６２】
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｔｌａｓからのデータを分析することで、低濃度のＦＡＭ２１０Ｂタンパク質は、充実性腫瘍において従来の治療法を用いる好ましくない治療アウトカムと相関することが示された（図１３）。そして、図１４に示すように、充実性腫瘍に対するＦＡＭ２１０Ｂ  ＣＣＬＥ発現データは、ＡＵＣと十分に相関する（例えば実施例２を参照のこと）（充実性腫瘍に対しては、退縮／スピアマン相関の相関係数  Ｒ値＝０．４３）。しかし、造血器腫瘍に対するＦＡＭ２１０Ｂ発現は、ＡＵＣと相関しない。更に、細胞株プロファイリングは、ＦＡＭ２１０Ｂの発現は、充実性腫瘍と比較して造血器腫瘍において有意に低いことを示し（図１５）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びバーキットリンパ腫が、最も低いＦＡＭ２１０Ｂ発現レベルを示す。
【０２６３】
ＦＡＭ２１０Ｂは、充実性腫瘍において、化合物Ａ１９７及びＢ１９などの、本開示の化合物に対する応答を予測するための有力なマーカーであることを、本発明者らは測定した。図１６に示すように、２つの遺伝子−ＦＡＭ２１０Ｂ及びＮＵＤＴ２は、本開示の化合物に対する応答を予想する分画化のバルクを担う。
【０２６４】
ＦＡＭ２１０Ｂトランスフェクト細胞は、化合物Ｂ５が媒介するＡＴＦ４誘導を低下させた。
【０２６５】
ＨＣＴ−１１６細胞に、ｔＧＦＰ又はＦＡＭ２１０Ｂ  ＧＦＰを発現するベクターをトランスフェクションした。４８時間後、細胞を３ｍＭの化合物Ｂ５で処理した。薬剤処理の４時間後に、細胞を固定して透過化処理し、ＡＴＦ４レベルを免疫蛍光法（ＩＦ）により測定し、ＦＡＭ２１０ＢレベルをＧＦＰの検出により測定した。細胞を中央ＡＴＦ４タンパク質発現に基づき廃棄し、ＦＡＭ２１０Ｂ−ｔＧＦＰのレベルに対してランク付けした。図１７及び図１８に示すように、ＡＴＦ４の発現は、ＦＡＭ２１０Ｂの発現が増加するにつれ、用量依存的に低下する。これらの結果は、ＡＴＦ４の化合物Ｂ５誘導は、ＨＣＴ−１１６細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現により阻害されていることを示しており、化合物Ｂ５が媒介するＡＴＦ４遺伝子誘導における、ＦＡＭ２１０Ｂ発現の用量依存性効果を示している。
【０２６６】
ＦＡＭ２１０Ｂの効果の選択性
ＦＡＭ２１０Ｂの発現は、ツニカマイシン、アルセナイト、又は栄養素の引き出しによる、ＡＴＦ４の誘導に影響を及ぼさない（図８を参照のこと）。ＡＴＦ４誘導の代替経路において影響が欠如することは、ｅＩＦ２ａのリン酸化をもたらす、少なくとも２つの経路：ＰＥＲＫ及びＧＣＮ２を伴う相互作用が欠如していることを示唆している。アルセナイトが媒介するＡＴＦ４発現との相互作用の欠如は、化合物Ｂ５が、ＨＲＩの活性化により機能しないことを示唆している。
【０２６７】
ＰＥＲＫ阻害剤は、化合物Ｂ５が媒介するＡＴＦ４の誘導に影響を有しないことを、追跡研究は示し、このことは、ＥＲストレスが、本開示の化合物の活性において役割を果たさないことを示唆している。
【０２６８】
ＡＴＦ４の誘導における、ＨＲＩ及びＰＲＫ経路の役割は、ノックダウン研究を用いて確認することができる。
【０２６９】
総じて、ＦＡＭ２１０Ｂの発現は、本開示の治療用化合物によるＡＴＦ４の誘導を独自に制御することをデータは示唆している。
【０２７０】
本開示は、以下に列挙する実施形態を更に提供し、これらは、技術的、又は論理的に矛盾しない任意数及び任意の様式で組み合わせて、本開示の他の実施形態を形成することができる。
【０２７１】
実施形態１
ヒト個体における癌の治療方法であって、
癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における複数の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
遺伝子発現の倍率変化が、５以上であるｈの複数の遺伝子に対して大きい場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、を含む、方法。
【０２７２】
実施形態２
癌が造血器癌である、実施形態１に記載の方法。
【０２７３】
実施形態３
造血器癌が慢性骨髄増殖性腫瘍である、実施形態２に記載の方法。
【０２７４】
実施形態４
造血器癌がリンパ腫である、実施形態２に記載の方法。
【０２７５】
実施形態５
リンパ腫がバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ダブルヒットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、又は、血管内大細胞型Ｂリンパ腫（ＩＬＢＣＬ）である、実施形態４に記載の方法。
【０２７６】
実施形態６
造血器癌が白血病である、実施形態２に記載の方法。
【０２７７】
実施形態７
白血病が急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球白血病（ＣＮＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病（急性多形質白血病、及び真性多血症）、又は、急性及び慢性Ｔ細胞及びＢ細胞白血病である、実施形態６に記載の方法。
【０２７８】
実施形態８
造血器癌が形質細胞腫瘍である、実施形態２に記載の方法。
【０２７９】
実施形態９
形質細胞腫瘍が多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍形成、又は慢性骨髄増殖性腫瘍形成である、実施形態８に記載の方法。
【０２８０】
実施形態１０
参照細胞がヒト個体の（例えば造血器癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態２〜９のいずれかに記載の方法。
【０２８１】
実施形態１１
参照細胞が異なるヒトの（例えば造血器癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態２〜９のいずれかに記載の方法。
【０２８２】
実施形態１２
参照細胞が細胞株の（例えば造血器癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態２〜９のいずれかに記載の方法。
【０２８３】
実施形態１３
参照細胞が、（例えば、造血器癌と同じ種類の）治療用化合物に対して少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する細胞株由来の細胞である、実施形態２〜９のいずれかに記載の方法。
【０２８４】
実施形態１４
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態２〜１３のいずれかに記載の方法。
【０２８５】
実施形態１５
少なくとも２の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態２〜１３のいずれかに記載の方法。
【０２８６】
実施形態１６
少なくとも３の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態２〜１３のいずれかに記載の方法。
【０２８７】
実施形態１７
複数の遺伝子が、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、実施形態２〜１６のいずれかに記載の方法。
【０２８８】
実施形態１８
第１の数が７以上、例えば８以上、９以上、又は１０以上である、実施形態１７に記載の方法。
【０２８９】
実施形態１９
第１の数が１１以上、１２以上、又は１３以上である、実施形態１７に記載の方法。
【０２９０】
実施形態２０
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＣＡＳＰ１０である（例えば、ＣＡＳＰ１０は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【０２９１】
実施形態２１
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＴＭＥＤ１である（例えば、ＴＭＥＤ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【０２９２】
実施形態２２
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＰＰＰ１ＣＣである（例えば、ＰＰＰ１ＣＣは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２１のいずれかに記載の方法。
【０２９３】
実施形態２３
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＴＭＥＭ５９である（例えば、ＴＭＥＭ５９は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２２のいずれかに記載の方法。
【０２９４】
実施形態２４
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＢＲＤ７である（例えば、ＢＲＤ７は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２３のいずれかに記載の方法。
【０２９５】
実施形態２５
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＣＹＢ５６１である（例えば、ＣＹＢ５６１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２４のいずれかに記載の方法。
【０２９６】
実施形態２６
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＦＡＭ２１０Ｂである（例えば、ＦＡＭ２１０Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２５のいずれかに記載の方法。
【０２９７】
実施形態２７
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＮＤＲＧ１である（例えば、ＮＤＲＧ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２６のいずれかに記載の方法。
【０２９８】
実施形態２８
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＣＴＳＢである（例えば、ＣＴＳＢは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【０２９９】
実施形態２９
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＭＭＡＢである（例えば、ＭＭＡＢは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２８のいずれかに記載の方法。
【０３００】
実施形態３０
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＳＥＴＤＢ２である（例えば、ＳＥＴＤＢ２は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜２９のいずれかに記載の方法。
【０３０１】
実施形態３１
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＶＰＳ３７Ｂである（例えば、ＶＰＳ３７Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜３０のいずれかに記載の方法。
【０３０２】
実施形態３２
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＥＬＬ３である（例えば、ＥＬＬ３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜３１のいずれかに記載の方法。
【０３０３】
実施形態３３
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＫＩＦ１３Ｂである（例えば、ＫＩＦ１３Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態１７〜３２のいずれかに記載の方法。
【０３０４】
実施形態３４
第１の数が１４である、実施形態１７に記載の方法。
【０３０５】
実施形態３５
癌が充実性腫瘍癌である、実施形態１に記載の方法。
【０３０６】
実施形態３６
充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌（例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、実施形態３５に記載の方法。
【０３０７】
実施形態３７
充実性腫瘍癌が軟組織癌である、実施形態３５に記載の方法。
【０３０８】
実施形態３８
参照細胞がヒト個体の（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態３５〜３７のいずれかに記載の方法。
【０３０９】
実施形態３９
参照細胞が異なるヒトの（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態３５〜３８のいずれかに記載の方法。
【０３１０】
実施形態４０
参照細胞が細胞株由来の（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態３５〜３８のいずれかに記載の方法。
【０３１１】
実施形態４１
参照細胞が、（例えば、充実性腫瘍癌と同じ種類の）治療用化合物に対して少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する癌細胞株由来の細胞である、実施形態３５〜３８のいずれかに記載の方法。
【０３１２】
実施形態４２
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態３５〜４１のいずれかに記載の方法。
【０３１３】
実施形態４３
少なくとも２の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態３５〜４１のいずれかに記載の方法。
【０３１４】
実施形態４４
少なくとも３の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態３５〜４１のいずれかに記載の方法。
【０３１５】
実施形態４５
複数の遺伝子がＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６からなる群から選択される、実施形態３５〜４４のいずれかに記載の方法。
【０３１６】
実施形態４６
第１の数が５以上、例えば６以上である、実施形態４５に記載の方法。
【０３１７】
実施形態４７
第１の数が７以上、例えば８以上である、実施形態４５に記載の方法。
【０３１８】
実施形態４８
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＬＡＭＣ３である（例えば、ＬＡＭＣ３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜４７のいずれかに記載の方法。
【０３１９】
実施形態４９
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＦＡＭ２１０Ｂである（例えば、ＦＡＭ２１０Ｂは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜４８のいずれかに記載の方法。
【０３２０】
実施形態５０
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＳＥＮＰ８である（例えば、ＳＥＮＰ８は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜４９のいずれかに記載の方法。
【０３２１】
実施形態５１
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＩＴＧＢ３ＢＰである（例えば、ＩＴＧＢ３ＢＰは第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５０のいずれかに記載の方法。
【０３２２】
実施形態５２
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＮＵＤＴ２である（例えば、ＮＵＤＴ２は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５１のいずれかに記載の方法。
【０３２３】
実施形態５３
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＨＮＲＮＰＣＬ１である（例えば、ＨＮＲＮＰＣＬ１は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５２のいずれかに記載の方法。
【０３２４】
実施形態５４
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＣ２０ｏｒｆ４３である（例えば、Ｃ２０ｏｒｆ４３は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５３のいずれかに記載の方法。
【０３２５】
実施形態５５
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＦＲＭＤ８である（例えば、ＦＲＭＤ８は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５４のいずれかに記載の方法。
【０３２６】
実施形態５６
複数の遺伝子のうちの少なくとも１つがＳＴＸ１６である（例えば、ＳＴＸ１６は第１の数の遺伝子のうちの１つである）、実施形態４５〜５５のいずれかに記載の方法。
【０３２７】
実施形態５７
第１の数が９である、実施形態４５に記載の方法。
【０３２８】
実施形態５８
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、少なくとも２である少なくとも第２の数である場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む方法。
【０３２９】
実施形態５９
第２の数が少なくとも４である、実施形態５８に記載の方法。
【０３３０】
実施形態６０
造血器癌が実施形態３〜９のいずれかに記載されているとおりである、実施形態５８又は実施形態５９に記載の方法。
【０３３１】
実施形態６１
ヒト個体における造血器癌の治療方法であって、
造血器癌のＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、０．４０以下である第３の数以下である場合、有効量の本開示の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む、方法。
【０３３２】
実施形態６２
第３の数が０．１以下、又は０．０７以下である、実施形態６１に記載の方法。
【０３３３】
実施形態６３
造血器癌が実施形態３〜９のいずれかに記載されているとおりである、実施形態６１又は実施形態６２に記載の方法。
【０３３４】
実施形態６４
癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
癌の複数の遺伝子の発現レベルを測定することと、
参照細胞における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較しての遺伝子発現の倍率変化を測定することと、
遺伝子発現の倍率変化が、５以上である第１の数の複数の遺伝子に対して大きい場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
【０３３５】
実施形態６５
癌が造血器癌であり（例えば、実施形態３〜９のいずれかに関して記載したとおりであり）、方法が、実施形態１０〜３４のいずれかに記載したとおりに実施される、実施形態６４に記載の方法。
【０３３６】
実施形態６６
癌が充実性腫瘍癌であり（例えば、実施形態３６及び３７のいずれかに関して記載したとおりであり）、方法が、実施形態３８〜５７のいずれかに記載のとおりに実施される、実施形態６４に記載の方法。
【０３３７】
実施形態６７
（例えば、実施形態３〜９のいずれかに記載するとおりの）造血器癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
造血器癌のＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、少なくとも２である少なくとも第２の数である場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む方法。
【０３３８】
実施形態６８
第２の数が少なくとも４である、実施形態６７に記載の方法。
【０３３９】
実施形態６９
（例えば、実施形態３〜９のいずれかに記載するとおりの）造血器癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
造血器癌のＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を測定することと、
遺伝子コピー数が、０．１０以下である第３の数以下である場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
【０３４０】
実施形態７０
第３の数が０．０７以下である、実施形態６９に記載の方法。
【０３４１】
実施形態７１
ヒト個体における癌の治療方法であって、ヒト個体に有効量の本開示の治療用化合物を投与することを含む、方法。
【０３４２】
実施形態７２
癌が、ＣＡＳＰ１０、ＴＭＥＤ１、ＰＰＰ１ＣＣ、ＴＭＥＭ５９、ＢＲＤ７、ＣＹＢ５６１、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＮＤＲＧ１、ＣＴＳＢ、ＭＭＡＢ、ＳＥＴＤＢ２、ＶＰＳ３７Ｂ、ＥＬＬ３、及びＫＩＦ１３Ｂから選択される、第１の数の複数の遺伝子に関する参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す（例えば、実施形態３〜９のいずれかに関して記載されている）造血器癌であり、第１の数が少なくとも５である、実施形態７１に記載の方法。
【０３４３】
実施形態７３
遺伝子発現の倍率変化を決定する詳細は、実施形態１０〜３４のいずれかに記載されているとおりである、実施形態７２に記載の方法。
【０３４４】
実施形態７４
癌が、ＬＡＭＣ３、ＦＡＭ２１０Ｂ、ＳＥＮＰ８、ＩＴＧＢ３ＢＰ、ＮＵＤＴ２、ＨＮＲＮＰＣＬ１、Ｃ２０ｏｒｆ４３、ＦＲＭＤ８、及びＳＴＸ１６から選択される、第１の数の複数の遺伝子に関する参照細胞と比較して、有意な遺伝子発現の倍率変化を示す（例えば、実施形態３６及び３７のいずれかに関して記載されている）充実性腫瘍癌であり、第１の数が少なくとも５である、実施形態７１に記載の方法。
【０３４５】
実施形態７５
遺伝子発現の倍率変化を決定する詳細は、実施形態３８〜５７のいずれかに記載されているとおりである、実施形態７４に記載の方法。
【０３４６】
実施形態７６
癌が、０．１０以下（例えば０．０７以下）である、ＨＬＡ−Ｂ及び／又はＨＬＡ−Ｃに対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であり、例えば、造血器癌は実施形態３〜９のいずれかに記載されているとおりである、実施形態７１に記載の方法。
【０３４７】
実施形態７７
癌が、少なくとも２（例えば少なくとも４）である、ＫＩＡＡ０１２５に対する遺伝子コピー数を示す造血器癌であり、例えば、造血器癌は実施形態３〜９のいずれかに記載されているとおりである、実施形態７１に記載の方法。
【０３４８】
実施形態７８
本開示の治療用化合物を使用する、ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、
癌のＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化を測定することと、
ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化が有意である場合、及び、癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現よりも低い場合、有効量の治療用化合物をヒト個体に投与することと、
を含む方法。
【０３４９】
実施形態７９
ヒト個体における充実性腫瘍癌の治療方法であって、ヒト個体に、有効量の本開示の治療用化合物を投与することを含み、充実性腫瘍癌が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、有意なＦＡＭ２１０Ｂ発現を示し、癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現より低い、方法。
【０３５０】
実施形態８０
充実性腫瘍癌が、本開示の治療用化合物に対して応答性であるか否かを決定する方法であって、
癌のＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルを測定することと、
参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂの発現レベルと比較して、ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化を測定することと、
ＦＡＭ２１０Ｂの発現倍率変化が有意である場合、及び、癌におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現が、参照細胞におけるＦＡＭ２１０Ｂ発現よりも低い場合、癌が治療用化合物に対して応答性が高い可能性があると特定することと、
を含む、方法。
【０３５１】
実施形態８０
充実性腫瘍癌が副腎癌、胆管癌、骨癌又は筋肉癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、眼癌、頭頸癌（例えば鼻癌、舌癌、甲状腺癌、又は顎下腺癌）、腎臓癌、肝臓癌、大腸癌、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌、神経系癌、卵巣癌、膵臓癌、胎盤癌、前立腺癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、又は子宮癌である、実施形態７８〜８０のいずれかに記載の方法。
【０３５２】
実施形態８１
充実性腫瘍癌が軟組織癌である、実施形態７８〜８０のいずれかに記載の方法。
【０３５３】
実施形態８２
参照細胞がヒト個体の（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【０３５４】
実施形態８３
参照細胞が異なるヒトの（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【０３５５】
実施形態８４
参照細胞が細胞株由来の（例えば充実性腫瘍癌と同じ種類の）非癌性細胞である、実施形態７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【０３５６】
実施形態８５
参照細胞が、（例えば、充実性腫瘍癌と同じ種類の）治療用化合物に対して少なくとも３０μＭのＩＣ５０を有する癌細胞株由来の細胞である、実施形態７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【０３５７】
実施形態８６
少なくとも１．５の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態７８〜８５のいずれかに記載の方法。
【０３５８】
実施形態８７
少なくとも２の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態７８〜８５のいずれかに記載の方法。
【０３５９】
実施形態８８
少なくとも３の遺伝子発現の倍率変化が、遺伝子発現における有意な変化である、実施形態７８〜８５のいずれかに記載の方法。
【０３６０】
実施形態８９
治療用化合物が以下の式を有する、実施形態１〜８８のいずれかに記載の方法。
【化１８】
2021527059.tif 000082
［式（Ｉ）において、「ａ」により示される環系は、任意に薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態の、複素環式芳香族化合物として定義され、式中、
Ａ１Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ１Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−５個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ１Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ））Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）））Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１―Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化１９】
2021527059.tif 000083
からなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−５−（任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル）−、並びに、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１〜２個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
又は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ３は、
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ａ４Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ４Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、
水素、
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−５個のＲ４Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ４Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−ＳＲ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、Ｂ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ４Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（ＮＲ４Ｇ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、及び−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆから独立して選択され、
各Ｒ４ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ４ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ５は
それぞれ任意に、１−５個のＲ５Ｅで置換されているシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（ＮＲ５Ｇ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｘ１はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ２はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、式中、
各ＲＸＡは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＸＣ、−ＳＲＸＣ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＲＸＣ、−ＯＲＸＣ、−ＮＲＸＤＲＸＣからなる群から独立して選択され、式中、各ＲＸＣはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、各ＲＸＤはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各ＲＸＢはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２はＣ及びＮから独立して選択され、
ＹはＣＲＹ又はＮであり、式中、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＹＣ、−ＳＲＹＣ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＲＹＣ、−ＯＲＹＣ、及び−ＮＲＹＤＲＹＣからなる群から選択され、式中、各ＲＹＣはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、各ＲＹＤはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ８、及び−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８から独立して選択される１−５個の置換基で置換されており、式中、
各Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
【０３６１】
実施形態９０
ＹがＮである、実施形態８８に記載の方法。
【０３６２】
実施形態９１
化合物が以下の式を有する、実施形態８８に記載の方法。
【化２０】
2021527059.tif 000084
【０３６３】
実施形態９２
Ｌ２が結合である、実施形態８８〜９１のいずれかに記載の方法。
【０３６４】
実施形態９３
Ｌ２が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２である、実施形態８８〜９１のいずれかに記載の方法。
【０３６５】
実施形態９４
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態８９〜９３のいずれかに記載の方法。
【０３６６】
実施形態９５
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化２１】
2021527059.tif 000085
からなる群から選択され、式中、
各Ｒ２Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−５−（任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル）−、並びに、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１〜２個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各Ｒ２Ｂは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
又は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する、
実施形態８９〜９３のいずれかに記載の方法。
【０３６７】
実施形態９６
Ｑが
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ３チオアルキル、及びＲ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する］；又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａは−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１−２個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］
である、実施形態８９〜９３のいずれかに記載の方法。
【０３６８】
実施形態９７
Ｒ１が水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択される、実施形態８９〜９６のいずれかに記載の方法。
【０３６９】
実施形態９８
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチルからなる群から選択される、実施形態８９〜９６のいずれかに記載の方法。
【０３７０】
実施形態９９
Ａ１Ａ及びＬ１Ｂがそれぞれ結合である、実施形態９７又は実施形態９８に記載の方法。
【０３７１】
実施形態１００
Ａ１Ａ−Ｌ１Ａ−Ａ１Ｂ−Ｌ１Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態９９に記載の方法。
【０３７２】
実施形態１０１
Ｌ３が結合である、実施形態８９〜１００のいずれかに記載の方法。
【０３７３】
実施形態１０２
Ｌ３が任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルケニレン、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキニレンである、実施形態８９〜１００のいずれかに記載の方法。
【０３７４】
実施形態１０３
Ｌ３が、ヒドロキシルで任意に置換されているＣ１−Ｃ３アルキレンである、実施形態１０２に記載の方法。
【０３７５】
実施形態１０４
Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２である、実施形態８９〜１００のいずれかに記載の方法。
【０３７６】
実施形態１０５
Ｒ３が、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態８９〜１０４のいずれかに記載の方法。
【０３７７】
実施形態１０６
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニルである、実施形態８９〜１０４のいずれかに記載の方法。
【０３７８】
実施形態１０７
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）任意に−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールである、実施形態８９〜１０４のいずれかに記載の方法。
【０３７９】
実施形態１０８
アリールがあらゆるＲ３Ｅで置換されていない、実施形態１０６又は実施形態１０７に記載の方法。
【０３８０】
実施形態１０９
Ｒ３が、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態８９〜１０４のいずれかに記載の方法。
【０３８１】
実施形態１１０
Ｒ３が、（ｉ）任意に−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態８９〜１０４のいずれかに記載の方法。
【０３８２】
実施形態１１１
Ｒ４が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択される、実施形態８９〜１１０のいずれかに記載の方法。
【０３８３】
実施形態１１２
Ｒ４が水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択される、実施形態８９〜１１０のいずれかに記載の方法。
【０３８４】
実施形態１１３
Ａ４Ａ、Ｌ４Ｂ、及びＬ４Ａがそれぞれ結合である、実施形態１１１又は実施形態１１２に記載の方法。
【０３８５】
実施形態１１４
Ａ４Ｂが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）−である、実施形態１１３に記載の方法。
【０３８６】
実施形態１１５
Ａ４Ｂが結合である、実施形態１１４に記載の方法。
【０３８７】
実施形態１１６
Ｌ５が結合である、実施形態８９〜１１５のいずれかに記載の方法。
【０３８８】
実施形態１１７
Ｌ５が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態８９〜１１５のいずれかに記載の方法。
【０３８９】
実施形態１１８。
Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態８９〜１１７のいずれかに記載の方法。
【０３９０】
実施形態１１９
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態８９〜１１７のいずれかに記載の方法。
【０３９１】
実施形態１２０
Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾール、インドリル、ピリミジニル）である、実施形態８９〜１１７のいずれかに記載の方法。
【０３９２】
実施形態１２１
化合物が以下の構造式を有する、実施形態８９に記載の方法。
【化２２】
2021527059.tif 000086
［式中、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮ、
【化２３】
2021527059.tif 000087
からなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、並びに、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１〜２個の基で任意に置換されたヘテロアリール、から独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
又は、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ａ１Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ１Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ１は
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
水素、及び
それぞれ任意に、１−５個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ１Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１―Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ３は、
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（ＮＲ３Ｇ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ａ４Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ４Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ｂは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ｒ４は、
任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、
水素、及び
それぞれ任意に、１−５個のＲ４Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ４Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−ＳＲ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、Ｂ−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ４Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｏ）ＳＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ４Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（Ｓ）ＳＲ４Ｆ、−ＮＲ４ＧＣ（ＮＲ４Ｇ）ＮＲ４ＧＲ４Ｆ、及び−ＮＲ４ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ４ＧＲ４Ｆから独立して選択され、
各Ｒ４ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ４ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−であり、
Ｒ５は
それぞれ１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール及びヘテロアリール、及び
それぞれ任意に、１−５個のＲ５Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（ＮＲ５Ｇ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
ＹはＮ又はＣＲＹであり、式中、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＲＹＣ、−ＳＲＹＣ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＲＹＣ、−ＯＲＹＣ、及び−ＮＲＹＤＲＹＣからなる群から選択され、式中、各ＲＹＣはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、各ＲＹＤはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、  式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、及びアルキニレンは直鎖又は分枝鎖であり、
それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキにレンは非置換であるか、又は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ８、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＳＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ８、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ８、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＳＲ８、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ８、及び−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ９Ｒ８から独立して選択される１−５個の置換基で置換されており、式中、
各Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）１―２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から独立して選択され、
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
任意に置換された各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
任意に置換された各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
【０３９３】
実施形態１２２
ＹがＮである、実施形態１２１に記載の方法。
【０３９４】
実施形態１２３
Ａ１Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ１Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ１Ｂは結合である、
実施形態１２１又は実施形態１２２に記載の方法。
【０３９５】
実施形態１２４
Ａ１Ａ、Ｌ１Ａ、及びＬ１Ｂは結合である、実施形態１２３に記載の方法。
【０３９６】
実施形態１２５
Ａ１Ｂが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、又は−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態１２４に記載の方法。
【０３９７】
実施形態１２６
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルである、実施形態１２１〜１２５のいずれかに記載の方法。
【０３９８】
実施形態１２７
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ８アルケニル、又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブテニル、又はブチルである、実施形態１２１〜１２５のいずれかに記載の方法。
【０３９９】
実施形態１２８
Ｌ２が結合である、実施形態１２１〜１２７のいずれかに記載の方法。
【０４００】
実施形態１２９
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態１２１〜１２８のいずれかに記載の方法。
【０４０１】
実施形態１３０
Ｑが、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、又はＣ１−Ｃ３チオアルキル、及びＲ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、これらが両方直接結合する窒素と合わさって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する］；又は
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ［式中、Ｒ２Ａは−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル）、又は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される置換基から選択される１−２個の基で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２ＢはＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである］
である、実施形態１２１〜１２８のいずれかに記載の方法。
【０４０２】
実施形態１３１
Ｌ３が結合である、実施形態１２１〜１３０のいずれかに記載の方法。
【０４０３】
実施形態１３２
Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である、実施形態１２１〜１３０のいずれかに記載の方法。
【０４０４】
実施形態１３３
Ｒ３は、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１２１〜１３２のいずれかに記載の方法。
【０４０５】
実施形態１３４
Ｒ３が、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１２１〜１３２のいずれかに記載の方法。
【０４０６】
実施形態１３５
Ｒ３が、（ｉ）任意に−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されているアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されているヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されているシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されているヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されている、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態１２１〜１３２のいずれかに記載の方法。
【０４０７】
実施形態１３６
Ａ４Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ａは結合、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン、非置換Ｃ１−Ｃ４アルケニレン、及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキニレンからなる群から選択され、
Ａ４Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｌ４Ｂは結合である、
実施形態１２１〜１３５のいずれかに記載の方法。
【０４０８】
実施形態１３７
Ａ４Ａ、Ｌ４Ａ、及びＬ４Ｂが結合である、実施形態１２１〜１３５のいずれかに記載の方法。
【０４０９】
実施形態１３８
Ａ４Ｂが結合である、実施形態１３７に記載の方法。
【０４１０】
実施形態１３９
Ａ４Ｂが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−である、実施形態１３８に記載の方法。
【０４１１】
実施形態１４０
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルである、実施形態１２１〜１３９のいずれかに記載の方法。
【０４１２】
実施形態１４１
Ｌ５が結合である、実施形態１２１〜１４０のいずれかに記載の方法。
【０４１３】
実施形態１４２
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１２１〜１４１のいずれかに記載の方法。
【０４１４】
実施形態１４３
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）である、実施形態１２１〜１４１のいずれかに記載の方法。
【０４１５】
実施形態１４４
化合物が以下の構造式を有する、実施形態８９に記載の方法。
【化２４】
2021527059.tif 000088
［式（Ｉｍ）において、「ａ」により示される環系は複素環式芳香族化合物である］、
【化２５】
2021527059.tif 000089
これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及びＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−２個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、及び−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
ＹはＣＲＹ又はＮ［式中、ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ１はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、
Ｘ２はＣＲＸＡ、Ｓ、Ｏ、ＮＲＸＢ、及びＮからなる群から選択され、式中、
各ＲＸＡは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＸＢは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）１−２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ１及びＺ２はＣ及びＮから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
【０４１６】
実施形態１４５
式（Ｉｏ）を有する、実施形態１４４に記載の方法。
【０４１７】
実施形態１４６
Ｒ１が水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、及び１−５個のＲ１Ｅで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１４４又は実施形態１４５に記載の方法。
【０４１８】
実施形態１４７
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキルである、実施形態１４４〜１４６のいずれかに記載の方法。
【０４１９】
実施形態１４８
Ｌ１が結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態１４４〜１４７のいずれかに記載の方法。
【０４２０】
実施形態１４９
Ｌ１が又は−Ｓ−である、実施形態１４４〜１４７のいずれかに記載の方法。
【０４２１】
実施形態１５０
Ｌ２が結合である、実施形態１４４〜１４９のいずれかに記載の方法。
【０４２２】
実施形態１５１
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態１４４〜１５０のいずれかに記載の方法。
【０４２３】
実施形態１５２
Ｌ３が結合である、実施形態１４４〜１５１のいずれかに記載の方法。
【０４２４】
実施形態１５３。Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である、実施形態１４４〜１５１のいずれかに記載の方法。
【０４２５】
実施形態１５４
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）任意に−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールである、実施形態１４４〜１５３のいずれかに記載の方法。
【０４２６】
実施形態１５５
Ｒ３が、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１４４〜１５３のいずれかに記載の方法。
【０４２７】
実施形態１５６
Ｒ３が、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態１４４〜１５３のいずれかに記載の方法。
【０４２８】
実施形態１５７
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルである、実施形態１４４〜１５６のいずれかに記載の方法。
【０４２９】
実施形態１５８
Ｌ４が結合である、実施形態１４４〜１５７のいずれかに記載の方法。
【０４３０】
実施形態１５９
Ｌ５が結合である、実施形態１４４〜１５８のいずれかに記載の方法。
【０４３１】
実施形態１６０
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態１４４〜１５９のいずれかに記載の方法。
【０４３２】
実施形態１６１
Ｒ５が、それぞれ１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）である、実施形態１４４〜１６０のいずれかに記載の方法。
【０４３３】
実施形態１６２
化合物が以下の構造式を有する、実施形態８９に記載の方法。
【化２６】
2021527059.tif 000090
これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、又は溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ１は−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は結合であり、
Ｒ１は、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルであり、
Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｑは−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３は結合、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
Ｒ４は、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ６−であり、
Ｒ５は、それぞれ１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−ｄ５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
【０４３４】
実施形態１６３
Ｒ３が、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換されたフェニルであり、式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５が、任意に１−５個のＲ５Ｅで置換されたフェニルであり、式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、
実施形態１６２に記載の方法。
【０４３５】
実施形態１６４
Ｌ１が−Ｓ−であり、
Ｌ２が結合であり、かつ
Ｌ３が結合である、
実施形態１６２又は実施形態１６３に記載の方法。
【０４３６】
実施形態１６５
Ｌ４が結合であり、かつ
Ｌ５が結合である、
実施形態１６１〜１６３のいずれかに記載の方法。
【０４３７】
実施形態１６６
Ｒ５がトリフルオロメチルフェニル、ハロフェニル、又はジハロフェニルである、上記の任意の適用可能な実施形態に従った方法。
【０４３８】
実施形態１６７
Ｒ５が、トリフルオロメチル、フッ素、及び塩素から選択される１つ又は２つの置換基で置換（例えば３置換、４置換、３，４−二置換、２，４−二置換、又は２，５−二置換）されたフェニルである、上記の任意の適用可能な実施形態に従った方法。
【０４３９】
実施形態１６８
それぞれが任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンが非置換である、実施形態８９〜１６７のいずれかに記載の方法。
【０４４０】
実施形態１６９
それぞれが任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルが非置換である、実施形態８９〜１６８のいずれかに記載の方法。
【０４４１】
実施形態１７０
各シクロアルキルが３〜７員の単環式シクロアルキルである、実施形態８９〜１６９のいずれかに記載の方法。
【０４４２】
実施形態１７１
各ヘテロシクロアルキルが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、実施形態８９〜１７０のいずれかに記載の方法。
【０４４３】
実施形態１７２
各ヘテロアリールが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである、実施形態８９〜１７１のいずれかに記載の方法。
【０４４４】
実施形態１７３
各アリールがフェニルである、実施形態８９〜１７２のいずれかに記載の方法。
【０４４５】
実施形態１７４
各ＲＸＡが水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態８９〜１７３のいずれかに記載の方法。
【０４４６】
実施形態１７５
各ＲＸＡが水素である、実施形態８９〜１７３のいずれかに記載の方法。
【０４４７】
実施形態１７６
各ＲＸＢが水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態８９〜１７５のいずれかに記載の方法。
【０４４８】
実施形態１７７
各ＲＸＢが水素である、実施形態８９〜１７５のいずれかに記載の方法。
【０４４９】
実施形態１７８
化合物が以下の構造式（ＩＩａ）−（ＩＩｅ）のいずれかを有する、実施形態１〜８８のいずれかに記載の方法：
【化２７】
2021527059.tif 000091
これらは任意に、薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド、及び／又は溶媒和物若しくは水和物の形態であり、式中、
Ｌ１は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１ー２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１ー２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１ー２−からなる群から選択され、
Ｒ１は
水素、
それぞれが非置換であるか又はフッ素化された、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及びＣ１−Ｃ８アルキニル、
それぞれ任意に、１−２個のＲ１Ｅで置換されたシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、並びに
それぞれ任意に１−５個のＲ１Ｅで置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｑは−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｎ（Ｒ２Ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＯ（ＮＨ）ＣＮからなる群から選択され、式中、
各Ｒ２ＡはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
各Ｒ２ＢはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）１―２−、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ６−、及び−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１―２−からなる群から選択され、
Ｒ４は水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、及び任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ５は、それぞれが（ｉ）−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
式中、
各Ｌ５Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ５Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−１０個の環炭素を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各ヘテロシクロアルキルは３−１０個の環員、並びに、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有し、不飽和であるか又は部分的に不飽和であり、任意に、それぞれが３−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル環を含み、
各アリールはフェニル又はナフチルであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含み、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールであり、任意に、それぞれが４−８個の環員を有する、１つ又は２つの縮合シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。］
【０４５０】
実施形態１７９
化合物が構造式（ＩＩａ）を有する、実施形態１７８に記載の方法。
【０４５１】
実施形態１８０
化合物が構造式（ＩＩｂ）を有する、実施形態１７８に記載の方法。
【０４５２】
実施形態１８１
化合物が構造式（ＩＩｃ）を有する、実施形態１７８に記載の方法。
【０４５３】
実施形態１８２
化合物が構造式（ＩＩｄ）を有する、実施形態１７８に記載の方法。
【０４５４】
実施形態１８３
化合物が構造式（ＩＩｅ）を有する、実施形態１７８に記載の方法。
【０４５５】
実施形態１８４
Ｒ１が水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、及び１−５個のＲ１Ｅで任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４５６】
実施形態１８５
Ｒ１が水素である、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４５７】
実施形態１８６
Ｒ１が任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４５８】
実施形態１８７
Ｒ１が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４５９】
実施形態１８８
Ｒ１が非置換シクロアルキルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６０】
実施形態１８９
Ｒ１が任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、例えばブテニルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６１】
実施形態１９０
Ｒ１が、１−５個のＲＥで任意に置換されたフェニルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６２】
実施形態１９１
Ｒ１がトリフルオロメチル置換フェニル、メトキシ置換フェニル、又はフルオロ置換フェニルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６３】
実施形態１９２
Ｒ１が−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇで置換されたフェニルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６４】
実施形態１９３
Ｒ１がヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、又はメトキシエチルである、実施形態１７８〜１８３のいずれかに記載の方法。
【０４６５】
実施形態１９４
Ｌ１が結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である、実施形態１７８〜１９３のいずれかに記載の方法。
【０４６６】
実施形態１９５
Ｌ１が−Ｓ−である、実施形態１７８〜１９３のいずれかに記載の方法。
【０４６７】
実施形態１９６
Ｌ１が結合である、実施形態１７８〜１９３のいずれかに記載の方法。
【０４６８】
実施形態１９７
Ｌ１が−ＮＲ６−である、実施形態１７８〜１９３のいずれかに記載の方法。
【０４６９】
実施形態１９８
Ｌ２が結合である、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７０】
実施形態１９９
Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７１】
実施形態２００
Ｌ２が結合、又は−ＣＨ２−である、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７２】
実施形態２０１
Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７３】
実施形態２０２
Ｑが−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２Ｒ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＢＳ（Ｏ）２ＮＲ２ＢＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７４】
実施形態２０３
Ｑが−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａである、実施形態１７８〜１９７のいずれかに記載の方法。
【０４７５】
実施形態２０４
Ｌ３が結合である、実施形態１７８〜２０３のいずれかに記載の方法。
【０４７６】
実施形態２０５
Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である、実施形態１７８〜２０３のいずれかに記載の方法。
【０４７７】
実施形態２０６
Ｌ３が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−である、実施形態１７８〜２０３のいずれかに記載の方法。
【０４７８】
実施形態２０７
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えば単環式ヘテロアリール）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４７９】
実施形態２０８
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８０】
実施形態２０９
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、アリール（例えばフェニル、ベンゾジオキソール、又はジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８１】
実施形態２１０
Ｒ３が、（ｉ）任意に−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８２】
実施形態２１１
Ｒ３が、（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８３】
実施形態２１２
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたシクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、及びピラジニル、ピリドニル、チアジアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ピラゾリル、トリアゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、及びピリミジニルからなる群から選択される、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８４】
実施形態２１３
Ｒ３置換基が、いずれのＲ３Ｅによっても置換されていない、実施形態２０７〜２１２のいずれかに記載の方法。
【０４８５】
実施形態２１４
Ｌ３Ｃがメチレン又は−Ｏ−である、実施形態２０７〜２１２のいずれかに記載の方法。
【０４８６】
実施形態２１５
Ｒ３が、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８７】
実施形態２１６
Ｒ３が、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換された、ヘテロアリール（例えば、イソチアゾール、ピリドン、チアジアゾール、ピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾール、ベンゾフラン、インドール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾロピリジン、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、又はピリミジン）である、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８８】
実施形態２１７
Ｒ３が、１−５個のＲ３Ｅで任意に置換されたフェニル及び単環式ヘテロアリール（例えばピリジル、ピラゾリル）からなる群から選択される、実施形態１７８〜２０６のいずれかに記載の方法。
【０４８９】
実施形態２１８
Ｒ４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルケニル、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキニルである、実施形態１７８〜２１７のいずれかに記載の方法。
【０４９０】
実施形態２１９
Ｒ４が任意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、実施形態１７８〜２１７のいずれかに記載の方法。
【０４９１】
実施形態２２０
Ｒ４が水素、又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１７８〜２１７のいずれかに記載の方法。
【０４９２】
実施形態２２１
Ｒ４が非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、実施形態１７８〜２１７のいずれかに記載の方法。
【０４９３】
実施形態２２２
Ｌ４が結合である、実施形態１７８〜２２１のいずれかに記載の方法。
【０４９４】
実施形態２２３
Ｌ４が結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択される、実施形態１７８〜２２１のいずれかに記載の方法。
【０４９５】
実施形態２２４
Ｌ４が−Ｏ−である、実施形態１７８〜２２１のいずれかに記載の方法。
【０４９６】
実施形態２２５
Ｌ５が結合である、実施形態１７８〜２２４のいずれかに記載の方法。
【０４９７】
実施形態２２６
Ｌ５が結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）１―２−である、実施形態１７８〜２２４のいずれかに記載の方法。
【０４９８】
実施形態２２７
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリール（例えばイソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾリル）である、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０４９９】
実施形態２２８
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５００】
実施形態２２９
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、イソキサゾリル、ピリジル、イミダゾピリジル、及びピラゾリルからなる群から選択される、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０１】
実施形態２３０
Ｒ５が、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）、−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０２】
実施形態２３１
Ｒ５が、１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０３】
実施形態２３２
Ｒ５が、１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキル）で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０４】
実施形態２３３
Ｌ５Cが結合である、実施形態２３０〜２３２のいずれかに記載の方法。
【０５０５】
実施形態２３４
Ｌ５Cが−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態２３０〜２３２のいずれかに記載の方法。
【０５０６】
実施形態２３５
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０７】
実施形態２３６
Ｒ５が、１つの−Ｌ５Ｃ−（１−５個のＲ５Ｄで任意に置換された単環式シクロアルキル）で置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５０８】
実施形態２３７
ヘテロシクロアルキルが、窒素原子を介して−Ｌ５−に結合した、窒素含有ヘテロシクロアルキルである、実施形態２３５〜２３６のいずれかに記載の方法。
【０５０９】
実施形態２３８
ヘテロシクロアルキルが、単環式である、実施形態２３５〜２３６のいずれかに記載の方法。
【０５１０】
実施形態２３９
ヘテロシクロアルキルが、二環式である、実施形態２３５〜２３６のいずれかに記載の方法。
【０５１１】
実施形態２４０
ヘテロシクロアルキルが、飽和である実施形態２３５〜２３６のいずれかに記載の方法。
【０５１２】
実施形態２４１
Ｒ５が、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態１７８〜２２６のいずれかに記載の方法。
【０５１３】
実施形態２４２
シクロアルキルが、１−５個のＲ５Ｅで置換された、実施形態２４１に記載の方法。
【０５１４】
実施形態２４３
シクロアルキルが、単環式である、実施形態２４１又は実施形態２４２に記載の方法。
【０５１５】
実施形態２４４
シクロアルキルが、飽和である、実施形態２４１〜２４３のいずれかに記載の方法。
【０５１６】
実施形態２４５
シクロアルキルが、不飽和である、実施形態２４１〜２４３のいずれかに記載の方法。
【０５１７】
実施形態２４６
シクロアルキルが、シクロヘキセン−１−イルである、実施形態２４１〜２４２のいずれかに記載の方法。
【０５１８】
実施形態２４７
Ｌ１が−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は結合であり、
Ｒ１が、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニル、又は１−５個のＲ１Ｅで置換されたフェニルである、
実施形態１７９に記載の方法。
［式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｑは−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ４は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、及び−ＮＲ６−からなる群から選択され、
Ｒ４は、非置換、ヒドロキシル化、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル化、又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、及び非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、
Ｌ５は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ６−であり、
Ｒ５は、それぞれが１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式シクロアルキルであり、
式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
式中、
各Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、
それぞれの、任意に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニルは非置換であるか、フッ素化されているか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されている。
各シクロアルキルは３−７員の炭素を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロシクロアルキルは、３−７員環、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−３員のヘテロ原子を有し、不飽和又は部分的に不飽和であり、
各ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を有する５−６員の単環式ヘテロアリール環、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する８−１０員の二環式ヘテロアリールである。］
【０５１９】
実施形態２４８
Ｒ３が、任意に１−５個のＲ３Ｅで置換されたフェニルである、実施形態２４７に記載の方法。
［式中、
各Ｌ３Ｃは結合、結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、及び−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＯＲ３Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ３ＧＲ３Ｆ、−ＮＲ３ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆから独立して選択され、
各Ｒ３ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ３ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、１−５個のＲ５Ｅで任意に置換されたフェニル、モルホリニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニルであり、式中、
各Ｒ５Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−ＳＲ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５Ｆ、−ＯＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ５ＧＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、−ＮＲ１ＧＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５Ｆ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５Ｆ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＯＲ５Ｆ、−ＯＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２ＮＲ５ＧＲ５Ｆ、及び−ＮＲ５ＧＳ（Ｏ）１―２Ｒ５Ｆから独立して選択され、
各Ｒ５ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ５ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。］
【０５２０】
実施形態２４９
Ｌ１が−Ｓ−であり、
Ｌ２が結合であり、かつ
Ｌ３が結合である、
実施形態２４７又は実施形態２４８に記載の方法。
【０５２１】
実施形態２５０
Ｌ４が結合であり、
Ｌ５が結合である、
実施形態２４７〜２４９のいずれかに記載の方法。
【０５２２】
実施形態２５１
Ｌ１が−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は結合であり、
Ｒ１が、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルケニル、非置換又はフッ素化Ｃ１−Ｃ８アルキニル、又は１−５個のＲ１Ｅで置換されたフェニルである、
実施形態１７８、及び１８０〜１８３のいずれかに記載の方法。
［式中、
各Ｒ１Ｅはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆ、−ＳＲ１Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ１Ｆ、−ＯＲ１Ｆ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１Ｇ［式中、ｎは１〜４である］、−Ｎ（Ｒ１Ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ［式中、ｎは０〜３である］、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｇ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１Ｇ、−ＮＲ１ＧＲ１Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｆから独立して選択され、
各Ｒ１ＦはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及びＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから独立して選択され、
各Ｒ１ＧはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
Ｌ２は結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｑは−ＣＯＯＨであり、
Ｌ３は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＨ）であり、
Ｒ３は、それぞれが（ｉ）−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換されたフェニル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｄで任意に置換された単環式ヘテロアリール）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｌ３Ｃ−（１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された単環式Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択される１つの置換基で任意に置換されており、かつ（ｉｉ）１−５個のＲ３Ｅで任意に置換された、フェニル又は単環式ヘテロアリールであり、
式中、
各Ｌ３Ｃは結合、メチレン、エチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１―２−、−Ｏ−、又は−ＮＲ３Ｇ−であり、
各Ｒ３Ｄはオキソ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＳＦ５、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｆ、−ＳＲ３Ｆ、−Ｓ（Ｏ）１―２Ｒ３Ｆ、−ＯＲ３Ｆ、−ＮＲ