(57)【要約】  ５'−ヌクレオチダーゼ、エクトによるＡＭＰのアデノシンへの変換を調節し、特定の薬物動態的特性を有する化合物を同定する方法が本明細書に提供される。癌および免疫関連障害を含む多様な一連の疾患、障害、及び状態の治療及び／又は予防のための、そのような化合物及びそれを含む組成物の使用方法も提供される。
2021515775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投与することを含む上記方法：
【化１】
2021515775.tif 000104
［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下：
【化２】
2021515775.tif 000105
からなる群から選択され、
そして
Ｈｅｔは、以下：
【化３】
2021515775.tif 000106
からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する］。
【請求項２】
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも毎週の間隔で非経口投与することを含む上記方法：
【化４】
2021515775.tif 000107
［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、以下
【化５】
2021515775.tif 000108
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；そして
Ｈｅｔは、以下：
【化６】
2021515775.tif 000109
からなる群から選択され；式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
【化７】
2021515775.tif 000110
をもたらす化合物以外であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ヒドロキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2であり、Ｒeはブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、そしてＲeはブロモであるか；又は
（ｉｖ）Ｒcはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖ）Ｒcはクロロであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは-ＮＨ2、ベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖｉ）Ｒcはヨードであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2、ベンジルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖｉｉ）Ｒaはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒcはピペラジニル、チオアリル、又はシクロヘキシルエチルチオである］。
【請求項３】
Ａが：
【化８】
2021515775.tif 000111
（これは、１〜５個のＲ6で任意選択的に置換される）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【化９】
2021515775.tif 000112
【請求項５】
Ｈｅｔが以下の式を有する、請求項４に記載の方法。
【化１０】
2021515775.tif 000113
【請求項６】
前記化合物が表１の化合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が
【化１１】
2021515775.tif 000114
又は
【化１２】
2021515775.tif 000115
であるか、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記非経口投与が静脈内投与である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記点滴静注が約０．１〜約２時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記点滴静注が約０．２〜約１時間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記点滴静注が約０．２〜約０．５時間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記非経口投与が皮下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記非経口投与が筋肉内投与である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が１回以上のボーラス注射で投与される、請求項８、１２、又は１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が２回以上のボーラス注射で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記間隔が少なくとも２週間ごとである、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記間隔が少なくとも３週間ごとである、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記間隔が少なくとも４週間ごとである、請求項８〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
治療を必要とする被験体における、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の
【化１３】
2021515775.tif 000116
又は
【化１４】
2021515775.tif 000117
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を、少なくとも毎週の間隔で非経口投与することを含む上記方法。
【請求項２０】
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の期間維持する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の期間維持する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を７日間以上の期間維持する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上の期間維持する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上の期間維持する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を１４日間以上の期間維持する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上の期間維持する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療有効量が、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上の期間維持する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２１日間以上の期間維持する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療有効量が、少なくとも９０ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上の期間維持する、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療有効量が、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上の期間維持する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療有効量が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を２８日間以上の期間維持する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療有効量の
【化１５】
2021515775.tif 000118
が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法
【請求項３３】
前記治療有効量が少なくとも１０ｍｇである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量が少なくとも２５ｍｇである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療有効量の
【化１６】
2021515775.tif 000119
が約４ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療有効量が少なくとも４ｍｇである、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効量が少なくとも１０ｍｇである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量が、ＣＤ７３媒介性免疫抑制の進行を逆転、停止、又は遅延させる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患、障害、又は状態が癌である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、
前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、首、皮膚（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨；又は、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマの癌である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌が、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部癌、及び食道癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患、障害、又は状態が、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎及びその他の皮膚、全身性硬化症、及び多発性硬化症からなる群から選択される免疫関連疾患、障害、又は状態である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤及び／又は炎症調節剤、又は放射線である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の追加の治療薬が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、及びキラー阻害性受容体の少なくとも１つの活性を調節する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ１の活性を調節する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤＬ１又はＰＤＬ２の活性を調節する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イプリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ランブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記組み合わせが非経口的に投与される、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記非経口投与が静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、請求項５０又は５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＴＩＧＩＴの活性を調節する追加の治療薬をさらに含む、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記追加の治療薬が、ＴＩＧＩＴのリガンドを活性化することによりＴＩＧＩＴの活性を調節する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記組み合わせが非経口的に投与される、請求項５４又は５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記組み合わせが同時又は順次投与される、請求項５６又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
化学療法剤をさらに含む、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化学療法剤が、白金又はアントラサイクリンに基づく化学療法剤を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記組み合わせが非経口的に投与される、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、請求項６２又は６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
放射線をさらに含む、請求項４７〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記組み合わせが非経口的に投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記非経口投与が、静脈内、皮下、及び筋肉内投与からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記組み合わせが同時に又は順次投与される、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記組み合わせが同じ投与頻度で投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
請求項１〜７０のいずれか１項に記載の方法の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の追加の治療薬とを含むキット。
【請求項７２】
使用説明書をさらに含む、請求項７１に記載のキット。
【請求項７３】
治療を必要とする被験体に、４日〜４週間の投与間隔で長時間作用型ＣＤ７３阻害剤を投与することを含む、ＣＤ７３媒介性の疾患又は状態を治療する方法であって、前記ＣＤ７３阻害剤が、式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）：
【化１７】
2021515775.tif 000120
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である上記方法［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
【請求項７４】
前記化合物が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも４つの特徴を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記化合物が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも６つの特徴を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記化合物が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも８つの特徴を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選択される少なくとも４つの特徴、及び１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選択される少なくとも４つの特徴、及び０．１ｎ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が式（Ｉ'）を有する、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物が式（ＩＩ'）を有する、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が式（ＩＩＩ'）を有する、請求項７３〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｈｅｔが以下からなる群から選択される、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法：
【化１８】
2021515775.tif 000121
［式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、Ｈ、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒeは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する］。
【請求項８３】
リンカーが以下の式を有する、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の方法：
【化１９】
2021515775.tif 000122
［式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、以下：
【化２０】
2021515775.tif 000123
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ5a、Ｒ5b、及びＲ5cは、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、重水素、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ6基は、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；そして
各Ｒgは、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される］。  
【請求項８４】
Ａが、
【化２１】
2021515775.tif 000124
からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
投与が非経口である、請求項７３〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
投与が静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射による、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
１分〜６時間の注入期間が使用される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
５分〜４時間の注入期間が使用される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
５分〜２時間の注入期間が使用される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
１０分〜１時間の注入期間が使用される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９１】
約３０分の注入期間が使用される、請求項８６に記載の方法。
【請求項９２】
前記投与が１回以上のボーラス注射で行われる、請求項８６〜９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記投与間隔が１週間ごとである、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記投与間隔が２週間毎である、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記投与間隔が３週間ごとである、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記投与間隔が４週間毎である、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記投与間隔が１〜３週間である、請求項８６〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
少なくとも１種の追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項７３〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも１種の追加の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤、又は放射線である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記免疫調節剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記免疫チェックポイント阻害剤及び長時間作用型ＣＤ７３阻害剤が同じ投与頻度で投与される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤を同定する方法であって、１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有するＣＤ７３の候補阻害剤を選択することと、以下：
（ｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜６×１０-6ｃｍ／秒である、Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイ；
（ｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞９８％である、ヒト血漿タンパク質結合アッセイ；
（ｉｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞１０ｍｇ／ｍＬである、水又は食塩水における溶解度評価；
（ｉｖ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＞１６０Å2である、前記候補阻害剤のトポロジー極性表面積の測定；
（ｖ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜-３である、前記候補阻害剤のｃＬｏｇＤの測定；
（ｖｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が＜１である、前記候補阻害剤のｃＬｏｇＰの測定；
（ｖｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値が≧１０である、前記候補阻害剤のＨ結合ドナー／アクセプターの数の測定；
（ｖｉｉｉ）前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値がＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞である、ヒト肝細胞における前記候補阻害剤の安定性の測定；そして
（ｉｘ）前記阻害剤をさらに検討するための酸性部分の閾値数がｐＫａ＜３を有する少なくとも１つの酸性部分である、前記候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定；
から選択される３つ以上のスクリーニングにおいて前記候補阻害剤を評価して、
（ｉ）〜（ｉｘ）の３つ以上の閾値を有するＣＤ７３の候補阻害剤を、ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤として同定すること、とを含む上記方法。  
【請求項１０３】
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記候補阻害剤が、０．１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニングの少なくとも５つを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記候補阻害剤が１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力を有し、前記評価が前記スクリーニングの少なくとも７つを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１０２〜１０６のいずれか１項に記載の方法によって同定された長時間作用型ＣＤ７３阻害剤を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、ＣＤ７３媒介疾患又は状態を治療する方法。
【請求項１０８】
前記ＣＤ７３阻害剤の効力がＣＤ７３結合アッセイを使用して同定される、請求項１０２〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも４つの特徴を有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも６つの特徴を有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも８つの特徴を有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも４つの特徴と、１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力とを有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が、（ｉ）〜（ｉｘ）から選択される少なくとも４つの特徴と、０．１ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力とを有する、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記候補阻害剤が、以下からなる群から選択される式：
【化２２】
2021515775.tif 000125
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、請求項１０２に記載の方法［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供する］。
【請求項１１５】
前記候補阻害剤が式（Ｉ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記候補阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記候補阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（Ｉ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２１】
請求項１０２〜１２０のいずれか１項に記載の方法により同定された、ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
【請求項１２２】
請求項１０２〜１２０のいずれか１項に記載の方法によって同定された、医薬的に許容し得る賦形剤とＣＤ７３の半減期の長い阻害剤とを含む組成物。
【請求項１２３】
以下からなる群から選択される式：
【化２３】
2021515775.tif 000126
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する、請求項１２１に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供する］。
【請求項１２４】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（Ｉ'）を有する、請求項１２３に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
【請求項１２５】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩ'）を有する、請求項１２３に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
【請求項１２６】
前記ＣＤ７３の半減期の長い阻害剤が式（ＩＩＩ'）を有する、請求項１２３に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
【請求項１２７】
Ｈｅｔが以下からなる群から選択される、請求項１２３〜１２６のいずれか１項に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤：
【化２４】
2021515775.tif 000127
［式中、波線はリンカーへの結合点を示し、及び式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、Ｈ、重水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒeは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する］。
【請求項１２８】
リンカーが以下の式を有する、請求項１２３〜１２６のいずれか１項に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤：
【化２５】
2021515775.tif 000128
［式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、以下：
【化２６】
2021515775.tif 000129
からなる群から選択され；
その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ5a、Ｒ5b、及びＲ5cは、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、重水素、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ6基は、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；そして
各Ｒgは、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される］。  
【請求項１２９】
Ａが、
【化２７】
2021515775.tif 000130
からなる群から選択される、請求項１２８に記載のＣＤ７３の半減期の長い阻害剤。
【請求項１３０】
式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）：
【化２８】
2021515775.tif 000131
の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ、重水素、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも５つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条（ｅ）のもとに、２０１８年３月９日に出願された米国仮出願第６２／６４１，００３号及び２０１８年７月１９日に出願された米国仮出願第６２／７００，５４８号（その各々は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発のもとでなされた発明に対する権利に関する声明
該当なし。
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト添付書類の参照
該当なし。
【背景技術】
【０００４】
（分野）
本明細書において、例えば、ＣＤ７３としても知られている５'−ヌクレオチダーゼ、エクトによりアデノシンを阻害し、非経口投与に適した化合物を同定する方法が提供される。また本明細書において、例えば５'−ヌクレオチダーゼ、エクトによるアデノシンの阻害により媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はその症状を、所望の薬物動態を有する上記化合物及びこれを含む医薬組成物を用いて、治療又は予防する方法も提供される。
【０００５】
（発明の背景）
プリン作動性シグナル伝達は、プリンヌクレオチド及びＡＴＰやアデノシンなどのヌクレオシドによって媒介される一種の細胞外シグナル伝達であり、細胞及び／又は近くの細胞におけるプリン作動性受容体の活性化を含み、細胞機能の調節をもたらす。ほとんどの細胞はヌクレオチドを放出する能力があり、これは通常、調節されたエキソサイトーシスを介して起きる（Praetorius, H. A.; Leipziger, J. (1 March 2010) Ann Rev Physiology 72(1): 377-393を参照）。次に、放出されたヌクレオチドは、エクトヌクレオチダーゼと呼ばれるさまざまな細胞膜結合酵素によって細胞外で加水分解される。
【０００６】
エクトヌクレオチドは、免疫系、心血管系、中枢神経系、及び呼吸器系を含む複数の系に影響を及ぼす内因性調節物質であるアデノシンへのＡＴＰの変換を触媒する。アデノシンはまた、さまざまな組織の線維症を促進する。アデノシン産生の最初の工程では、ＣＤ３９（分化クラスター３９）としても知られているエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１（ＥＮＴＰＤ１）は、ＡＴＰをＡＤＰに、次にＡＤＰをＡＭＰに加水分解する。次の工程では、ＡＭＰは、ＣＤ７３（分化クラスター７３）としても知られている５'−ヌクレオチダーゼ、エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ）によってアデノシンに変換される。
【０００７】
ＣＤ３９及びＣＤ７３の酵素活性は、様々な細胞（例えば免疫細胞）に送達されるプリン作動性信号の持続時間、大きさ、及び化学的性質を較正することにおいて戦略的な役割を果たす。これらの酵素活性の変化は、癌、自己免疫疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害などのいくつかの病態生理学的イベントのコースを変更したり、結果を左右したりする可能性がある。
【０００８】
モノクローナル抗体、ｓｉＲＮＡ、又は小分子によるＣＤ７３阻害は、腫瘍の増殖及び転移を遅延させる（Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A. 107:1547-52）。例えば抗ＣＤ７３抗体療法は、動物モデルで乳房腫瘍の増殖と転移を阻害することが示された（Stagg, J. (26 Jan 2010) PNAS U.S.A, 107(4):1547-52）。加えて、ＣＤ７３に特異的に結合する抗体の使用が、出血性障害（例えば血友病）の治療のために評価されてきた（米国特許第９，０９０，６９７号）。最近、治療的に有用なＣＤ７３小分子阻害剤を開発するためにいくつかの試みがなされてきた。例えばBhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) は、既知の代謝的に最も安定した強力かつ選択的なＣＤ７３阻害剤の１つであるα，β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）の誘導体及び類似体を研究し、プリンＣＤ７３誘導体が特許文献（国際公開第２０１５／１６４５７３号）で報告されている。しかしながら、小分子の開発は、例えば理想的な代謝安定性よりも低いために、妨げられてきた。
【０００９】
ほとんどの小分子は、所望の有効性を達成するために、少なくとも毎日の投与、少なくとも１日２回、３回又はそれ以上の投与を必要とする場合もある。そのような頻繁な投薬は、例えば時には反復投与が引き起こす重篤な有害作用に関連する患者のコンプライアンスの欠如に関連する問題を引き起こす可能性がある。さらに、多くの癌関連障害の治療には、２種以上の治療薬（例えば腫瘍学薬）の併用投与が必要である。このような状況では、全体的な治療プロトコールを簡素化又は最適化する治療計画が望ましい。例えば、治療薬の１つが、定義された投与頻度で非経口（例えばＩＶ）投与を必要とする場合、治療計画は、同じ投与頻度でのＣＤ７３阻害剤の投与から恩恵を得る可能性がある。
【００１０】
癌並びに他の多様な疾患、障害、及び状態においてＣＤ７３が果たす役割、並びに医師が利用可能なＣＤ７３阻害剤の現在の欠如を考慮すると、新しいＣＤ７３阻害剤、並びにそれらに関連する組成物及び方法が必要である。さらに、単剤療法と多剤療法の両方の特定の治療設定におけるそのようなＣＤ７３阻害剤の投与計画の最適化には、非経口投与が必要な場合がある。さらに、最大４週間の間隔での投与に適した長い半減期を有するＣＤ７３阻害剤の同定が必要である。本開示は、これら及び別の必要性に取り組む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の簡単な要約）
【００１２】
本発明は、５'-ヌクレオチダーゼ、エクト（ＮＴ５Ｅ又は５ＮＴ；ＣＤ７３としても知られている）によるＡＭＰのアデノシンへの変換を調節する化合物、及び前記化合物を含む組成物（例えば医薬組成物）に関する。そのような化合物及び組成物は、非経口投与に適した化合物を同定する方法、並びに単独の又は別の薬剤と組み合わせたそのような化合物の治療有効量の非経口投与方法とともに、以下に詳細に記載される。
【００１３】
本発明はまた、全体的又は部分的にＣＤ７３により媒介される多様な一連の疾患、障害、及び状態の治療及び／又は予防のための、かかる化合物及び組成物の使用に関する。ＣＤ７３阻害剤は、癌、線維症、神経及び神経変性疾患（例えばうつ病及びパーキンソン病）、脳や心臓の虚血性疾患、免疫関連疾患、及び炎症性成分を有する疾患を含む、さまざまな疾患の治療に関連している。例えば、Sorrentino et al (2013) OncoImmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onci.22448; and Regateiro et al. (2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7を参照。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＣＤ７３の免疫抑制活性及び／又は抗炎症活性を阻害するように作用し、そのような阻害が望まれる場合の治療又は予防療法として有用である。特に他に明記されない限り、本発明の化合物の使用が本明細書に記載されている場合、そのような化合物は組成物（例えば医薬組成物）の形態であり得ることが理解されるべきである。
【００１４】
また、ＣＤ７３媒介性の疾患又は状態を治療するための方法も本明細書で提供され、この方法は、それを必要とする被験体に、長時間作用型ＣＤ７３阻害剤を４日〜４週間の間隔で投与することを含み、ここでＣＤ７３阻害剤は、後述の下記式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）の化合物であり、ＣＤ７３阻害剤は以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性が＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬを超える；そして
（ｉｘ）ＣＤ７３阻害の効力が１０ｎＭ未満。
【００１５】
上記方法で使用されるＣＤ７３阻害剤を同定するためのアッセイ及び方法、並びにＣＤ７３の半減期の長い阻害剤の投与に適した組成物、化合物、及びキットも、本明細書で提供される。
【００１６】
本明細書で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３ブロッカー」、「５'−ヌクレオチダーゼ、エクト阻害剤によるアデノシン」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害剤」、及び当該分野で受け入れられている他のすべての用語は、インビトロアッセイ、インビボモデル、及び／又は治療効果を示す他の手段において、ＣＤ７３受容体を直接又は間接的に調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト被験体において少なくともいくらかの治療的効果を示す化合物を指す。
【００１７】
本明細書で提供される化合物は、ＣＤ７３の阻害によりそれらの活性に影響を与えると考えられているが、本発明を実施するために、化合物の根本的な作用メカニズムを正確に理解する必要はない。例えば、化合物はまた、プリン作動性シグナル伝達経路の他の成分（例えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）を介して、少なくとも部分的にそれらの活性に影響を及ぼし得る。プリン作動性シグナル伝達システムは、（主に）ＡＴＰ及びその細胞外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトランスポーター、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。ＣＤ７３を阻害するとアデノシンが減少するため、ＣＤ７３阻害剤は、アデノシン及びアデノシン受容体（Ａ１、Ａ2A、Ａ2B、Ａ３を含む）に対するその作用によって媒介される疾患又は障害の治療に使用できる。例えば、Yegutkin, GG (May 2008) Biochimica Biophysica Acta 1783(5):673-94を参照。
【００１８】
本開示の目的のために、プリン作動性シグナル伝達プロセスは、以下の成分を含むものとして説明することができる。最初の成分であるプリン作動性受容体（Ｐ１、Ｐ２Ｘ、及びＰ２Ｙ）は、ＡＴＰ又はアデノシンの放出に対する応答として、さまざまな生理学的機能（例えば腸平滑筋の弛緩）を媒介する膜受容体である。一般に、すべての細胞は、しばしば調節されたエキソサイトーシスを介して、細胞外環境にヌクレオチドを放出する能力を有する。２番目の成分であるヌクレオシド輸送体（ＮＴ）は、ヌクレオシド基質（例えばアデノシン）を細胞膜を横断して輸送する膜輸送タンパク質である。アデノシンの細胞外濃度は、おそらく受容体シグナル伝達とトランスポーター機能をつなぐフィードバックループの形で、ＮＴによって調節することができる。前述のように、エクトヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３及びＣＤ３９）は、細胞外環境に放出されたヌクレオチドを加水分解し、さらなる成分を構成する。プリン作動性シグナル伝達プロセスの他の成分はパネキシンを含む。特にパネキシン１チャネル（ＰＡＮＸ１）は、Ｐ２Ｘ／Ｐ２Ｙプリン作動性シグナル伝達経路の不可欠な成分であり、病態生理学的ＡＴＰ放出の主要な原因である。
【００１９】
生物薬剤（例えばＣＤ７３阻害剤）をヒト被験体に投与する前に、その特性は一般的に、薬剤がヒト被験体における挙動に関する情報を提供するモデル（例えばげっ歯類モデル）で評価される。一定期間における体内での薬物の活動又は運命は、吸収、分布（組織内の局在）、代謝（生体内変化）、及び排泄（「ＡＤＭＥ」）のプロセスを使用して検討することができる。ＡＤＭＥ関連情報に加えて、そのようなモデル（又は他の評価手段）の使用から得られるデータには、薬剤のバイオアベイラビリティ（Ｆ）とクリアランス（ＣＬ）が含まれる。薬物動態パラメーターについては、以下で詳細に説明される。
【００２０】
被験体が生物薬剤にどのように影響するかの研究である薬物動態（ＰＫ）とは対照的に、薬物動力学（ＰＤ）は、生物薬剤が被験体にどのように影響するかの研究である。これには、生物薬剤の生化学的及び生理学的作用とその作用機構の研究、及びその薬剤の化学構造と例えばその活性レベルとの相関関係が含まれる。
【００２１】
本発明のいくつかの実施態様において、本明細書に具体的に開示されるか、本明細書に記載の化合物の様々な群の１つ以上によって包含され、少なくとも毎週の非経口投与に適した（例えば、少なくとも毎週の治療効果を維持する）ＣＤ７３阻害剤は、いくつかの評価を行うことで特定できる。特定の実施態様において、以下の評価（しばしば記載された順序で）又はそのサブセットが実行される：インビトロでの活性の評価；動物におけるＰＫ決定；アロメトリックスケーリング（allometric scaling）；許容される製剤特性（例えば溶解度）；及び併用療法の適切な投与頻度。様々な評価で使用される方法論（そのうちのいくつかは以下で説明する）は、当業者には明らかであろう。
【００２２】
前述の評価のそれぞれが必要でないかも知れないこと、提示された順序で個々の評価を実行する必要がないかも知れないこと、及び／又は、候補化合物を同定するために別の評価が利用されるかも知れないことは、当業者には明らかであろう。様々な評価で使用される方法論（そのうちのいくつかは以下で説明する）は、当業者には明らかであろう。さらに当業者は、評価が一般に客観的パラメーターに基づいているが、評価プロセスは静的ではなく、多くの場合、実施者の知識、経験などに基づく実施者固有の入力を含むことを認識している。
【００２３】
１つの特定の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法に従って評価することができ、及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適し得る、式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2021515775.tif 000003
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する［式中、各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；Ａは、
【化２】
2021515775.tif 000004
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；そして、Ｈｅｔは、
【化３】
2021515775.tif 000005
からなる群から選択され、式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、式中、ＲaはＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；各Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から独立して選択され；各Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員のシクロヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合している２つのＲ7基は一緒に結合して４〜７員の複素環を形成する］。
【００２４】
上記から除外される化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
【化４】
2021515775.tif 000006
以下をもたらす化合物であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2であり、Ｒeは、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、及びＲeはブロモである。
【００２５】
１つの特定の態様において、本発明は、式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び／又は（ＩＩＩ'）を有する化合物：
【化５】
2021515775.tif 000007
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供及び使用する［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供し；
そして、式中、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
【００２６】
いくつかの実施態様において、本発明は、少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量を被験体に投与することを含む、被験体（例えばヒト）の癌を治療又は予防する方法を企図し、ここで、ＣＤ７３阻害剤は本明細書に記載の方法に従って同定され、及び／又はＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の非経口投与に適している。本発明は、ＣＤ７３媒介性免疫抑制の進行を逆転又は停止するのに有効な量のかかるＣＤ７３阻害剤を被験体に投与することにより、被験体の癌を治療又は予防する方法を含む。いくつかの実施態様において、ＣＤ７３媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって媒介される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、以下の化学構造（「化合物１」）：
【化６】
2021515775.tif 000008
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
【００２８】
別の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、以下の化学構造（「化合物２」）：
【化７】
2021515775.tif 000009
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
【００２９】
本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して治療できる癌の例には、限定されるものではないが、前立腺、結腸直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭、首、皮膚（黒色腫及び基底細胞癌を含む）、中皮層、白血球（リンパ腫及び白血病を含む）、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨の癌；神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマが含まれる。本発明のいくつかの実施態様において、癌は、黒色腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、又はカポジ肉腫である。本発明の化合物及び組成物による治療の候補である癌は、以下でさらに考察される。
【００３０】
本発明は、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受けている被験体を、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を上昇させ、移植後の悪性腫瘍の再発時間を遅らせ、移植後の無再発生存期間を延長し、及び／又は移植後の長期生存を延長するのに十分な、治療有効量のＣＤ７３阻害剤を投与することによって治療する方法を企図し、ここでＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の方法に従って同定され、及び／又はＣＤ７３阻害剤は本明細書に記載の非経口投与に適している。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤を被験体に投与することを含む、被験体（例えばヒト）における感染性障害（例えばウイルス感染症）を治療又は予防するための方法を企図し、ここでＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の方法に従って同定され、及び／又はＣＤ７３阻害剤は、本明細書に記載の非経口投与に適している。いくつかの実施態様において、感染性障害は、ウイルス感染症（例えば慢性ウイルス感染症）、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生虫感染症である。特定の実施態様において、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス感染症又はサイトメガロウイルス感染症である。
【００３２】
さらに別の実施態様において、本発明は、免疫関連疾患、障害、及び状態；炎症成分を有する疾患；並びに上記に関連する障害を、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤を用いて、治療及び／又は予防する方法を企図する。免疫関連疾患、障害、及び状態の例は、以下に記載されている。
【００３３】
ＣＤ７３活性の調節により全体的又は部分的に治療又は予防することができる別の疾患、障害、及び状態は、本発明のＣＤ７３阻害剤化合物の候補適応症である。
【００３４】
本発明はさらに、１種以上の追加の薬剤と組み合わせた、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。１種以上の追加の薬剤は、いくらかのＣＤ７３調節活性を有する可能性があり、及び／又はそれらは、異なる作用機序を通じて機能する可能性がある。いくつかの実施態様において、このような薬剤は、放射線（例えば局所放射線療法又は全身放射線療法）及び／又は他の非薬理学的性質の治療様式を含む。併用療法が使用される場合、ＣＤ７３阻害剤と１種の追加の薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態でもよく、治療法は、同時に、順次に、又は別の処方により投与することができる。例として本発明は、放射線療法工程の後に化学療法工程が続く治療計画を企図する。併用療法は相加効果又は相乗効果をもたらすことができる。併用療法の別の利点は以下に記載されている。
【００３５】
いくつかの実施態様において、本発明は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は別の種類の移植療法と組み合わせた、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の使用をさらに含む。
【００３６】
特定の実施態様において、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす免疫チェックポイントの遮断は、ヒトの癌治療における有望なアプローチであることが示されている。その一部がさまざまなタイプの腫瘍細胞で選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンドと受容体）の例には、ＰＤ１（プログラム細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、及びキラー阻害性受容体が含まれる。免疫チェックポイント阻害剤、及びそれとの併用療法は、本明細書の別の場所で詳細に議論されている。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、少なくとも１種の化学療法剤とを投与することを含む、被験体の癌を治療する方法を提供し、かかる化学療法剤には、限定されるものではないが、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード；アジリジン、例えばチオテパ；メタンスルホネートエステル、例えばブスルファン；ヌクレオシド類似体（例えばゲムシタビン）；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばイリノテカン）；白金錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン；生体還元性アルキル化剤、例えばマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン、及びアルトレタミン）；アントラサイクリン系の治療薬（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）；ＤＮＡ鎖切断剤（例えばブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド、及びテニポシド）；ＤＮＡマイナーグルーブ結合剤（例えばプリカマイジン）；代謝拮抗薬（例えば葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート；ピリミジン拮抗薬、例えばフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ＣＢ３７１７、アザシチジン、シタラビン、及びフロクスウリジン；プリン拮抗薬、例えばメルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素）；チューブリン相互作用剤（例えばビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体、及びパクリタキセル）；ホルモン剤（例えばエストロゲン；共役エストロゲン；エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベステロール；クロルトリアニセン；イデネストロール；プロゲスチン、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、及びメゲストロール；及びアンドロゲン、例えばテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、及びメチルテストステロン）；副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン）；黄体形成ホルモン放出ホルモンはゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（例えば酢酸ロイプロリド及び酢酸ゴセレリン）；及び抗ホルモン抗原（例えばタモキシフェン、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド；及び抗副腎薬、例えばミトタンやアミノグルテチミド）が挙げられる。本発明はまた、当該技術分野で既知の別の薬剤（例えば三酸化ヒ素）及び将来開発される可能性がある別の化学療法剤と組み合わせたＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本発明は癌の治療方法に関し、ここで、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の治療有効量を、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することは、いずれかの薬剤を単独で投与することによって観察される癌生存率よりも高い癌生存率をもたらす。癌を治療する方法に関するさらなる実施態様において、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の治療有効量を、少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することは、いずれかの薬剤を単独で投与することによって観察される腫瘍サイズ又は腫瘍増殖の減少よりも大きい、腫瘍サイズの減少又は腫瘍増殖の遅延をもたらす。
【００３９】
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は非経口に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、少なくとも１種のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）とを被験体に投与することを含む、被験体の癌を治療又は予防する方法を企図する。特定の実施態様において、少なくとも１種のＳＴＩは、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、ｈｅｒ-２／ｎｅｕ受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）からなる群から選択される。別の候補ＳＴＩ剤は、本明細書の別の場所に示されている。
【００４０】
本発明はまた、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤を、少なくとも１種の化学療法剤及び／又は放射線療法と組み合わせて投与することを含む、被験体における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法を企図し、ここで、結果として生じる腫瘍細胞の拒絶は、ＣＤ７３阻害剤、化学療法剤、又は放射線療法のいずれかを単独で投与することによって得られるものよりも大きい。
【００４１】
さらなる実施態様において、本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、ＣＤ７３阻害剤以外の少なくとも１種の免疫調節剤とを投与することを含む、被験体の癌を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、少なくとも１種の免疫調節剤は、Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）、ＣＤ４ＯＬ、Ｂ７、Ｂ７ＲＰ１、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ３８、抗ＩＣＯＳ、４−ＩＢＢリガンド、樹状細胞癌ワクチン、ＩＬ２、ＩＬ１２、ＥＬＣ／ＣＣＬ１９、ＳＬＣ／ＣＣＬ２１、ＭＣＰ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＬ−１５、ＭＤＣ、ＩＦＮ−ａ／−１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１３、抗ＩＬ−１０、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤からなる群から選択される。
【００４２】
本発明は、被験体に、本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適した少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤の治療有効量と、抗感染剤、例えば１つ以上の抗菌剤の治療有効量とを投与することを含む、被験体（例えばヒト）における感染性障害（例えばウイルス感染症）を治療又は予防するための方法を含む実施態様を企図する。
【００４３】
追加の実施態様において、感染性障害の治療は、本発明のＣＤ７３阻害剤の治療有効量の投与と組み合わせたワクチンの同時投与を通じて行われる。いくつかの実施態様において、ワクチンは、例えば抗ＨＩＶワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。別の実施態様において、ワクチンは結核又はマラリアに対して有効である。さらに別の実施態様において、ワクチンは腫瘍ワクチン（例えば黒色腫に対して有効なワクチン）である。腫瘍ワクチンは、遺伝子改変された腫瘍細胞又は遺伝子改変された細胞株を含み、例えば顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子改変された細胞又は遺伝子改変された細胞株を含み得る。特定の実施態様において、ワクチンは１種以上の免疫原性ペプチド及び／又は樹状細胞を含む。
【００４４】
本明細書に記載の方法に従って同定された及び／又は本明細書に記載の非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬とを投与することによる、感染の治療に関する特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤と追加の治療薬の両方を投与した後に観察される感染の症状は、いずれかを単独で投与した後に観察された感染の同じ症状よりも改善されている。いくつかの実施態様において、観察される感染の症状は、ウイルス量の減少、ＣＤ４+Ｔ細胞数の増加、日和見感染症の減少、生存時間の延長、慢性感染症の根絶、又はこれらの組み合わせであり得る。
【００４５】
本発明は、治療有効量の化合物１又は化合物２、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を、少なくとも３日ごとに非経口投与することによって、それを必要とする被験体の少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾患、障害、又は状態を治療する方法を包含する。別の実施態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも５日ごと、少なくとも７日ごと、少なくとも１０日ごと、少なくとも１４日ごと、少なくとも２１日ごと、又は少なくとも２８日ごとに非経口的に投与される。
【００４６】
本発明のいくつかの態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、７日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明の特定の態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、１０日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明の別の態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、１４日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明のさらに別の態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、２１日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明のさらなる態様において、化合物１又は化合物２は、少なくとも９０、少なくとも９２、少なくとも９５、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも１００、少なくとも１０１、又は少なくとも１０２ｎｇ／ｍＬの血漿濃度（Ｃｓｓ）を、２８日間以上維持するのに十分な量で投与される。本発明は、別の濃度（例えば９３ｎｇ／ｍＬ）及び期間（例えば少なくとも１８日間）を企図し、これらはさらなる態様と見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、１２ｍｇの化合物１及び２．８ｍｇの化合物２の静脈内投与（１時間の一定注入）後の予測される濃度−時間プロフィールを示す。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
本発明をさらに説明する前に、本発明が、本明細書に記載の特定の実施態様に限定されないこと、及び本明細書で使用される用語が特定の実施態様を説明することを目的とするのみであり、限定することを意図したものではないことも理解されるべきである。
【００４９】
ある範囲の値が提供される場合、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、その範囲の上限と下限との間の媒介する値、及びその記載された範囲内の別の記載された若しくは媒介する値は、下限の単位の１０分の１まで、本発明に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してより小さな範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の特に除外された制限に従って、本発明に包含される。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これらの含まれた限界値のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００５０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。さらに、特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように記載されてもよいことに留意されたい。従って、この提示は、クレーム要素の列挙又は「否定的な」制限の使用に関連して、「単独」、「のみ」などの排他的な用語を使用するための先行基準として機能することを意図している。
【００５１】
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示のためにのみ提供される。さらに、提供される発行日は実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
概論
【００５２】
癌と診断された被験体の数及び癌に起因する死亡数は増加し続けている。化学療法及び放射線療法を含む従来の治療アプローチは、患者が忍容することが困難であり、癌（例えば腫瘍）が進化してそのような治療を回避するようになり、効果が小さくなる。最近の実験的証拠は、ＣＤ７３阻害剤が癌（例えば乳癌）の治療に対して、重要な新しい治療法を示す可能性があることを示している。
【００５３】
有望なデータはまた、ＣＤ７３の抗炎症活性及び／又はＣＤ７３の免疫抑制活性を阻害するＣＤ７３機能の阻害剤の役割を支持しており、従ってＣＤ７３阻害剤は、例えば免疫抑制疾患（例えばＨＩＶ及びＡＩＤ）を治療するのに有用となり得る。ＣＤ７３の阻害はまた、うつ病などの神経疾患又は神経精神疾患、又は障害のある患者にとって重要な治療戦略ともなり得る。
【００５４】
本発明は、特に、ＣＤ７３阻害活性を有する小分子化合物の同定、並びに４日から４週間の投与のための長い半減期の組成物の投与スキーム及びそれらのスキームの選択基準に関する。非経口投与に適した組成物、並びに本明細書に記載の疾患、障害、及び状態の治療及び予防のための化合物及び組成物の投与方法。
定義
【００５５】
特に他に明記されない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有することが意図されている。別の用語は、本明細書の別のところで定義されている。
【００５６】
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に他に明記されない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子（例えばＣ3-6シクロアルキル）を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点間に１つ以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの２環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。
【００５８】
用語「シクロヘテロアルキル」は、指定された数の環頂点（又は員）を有し、１〜５個の炭素頂点を置き換えるＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有するシクロアルキル環を指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。シクロヘテロアルキルは、単環式、２環式、又は多環式環系であってよい。シクロヘテロアルキル基の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ、Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。シクロヘテロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。用語「任意選択的に置換される」が「シクロヘテロアルキル」又は「シクロヘテロアルキル−アルキル」のいずれかを説明するために使用される場合、シクロヘテロアルキル又はアルキル部分が、アルキルを指す後述の定義のように任意選択的に置換されている基を指すことを意味する。例えば任意選択的に置換されたシクロヘテロアルキル−アルキル基は、後述のアルキル置換基の定義におけるように、シクロヘテロアルキル及びアルキル部分のいずれか又は両方で任意選択的に置換され得る。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、本明細書に示された任意の化学構造における単結合、二重結合、又は三重結合と交差する波線
【化８】
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は、分子の残りの部分への単結合、二重結合、又は三重結合の結合点を表す。さらに、環（例えばフェニル環）の中心まで延びる結合は、利用可能な環の頂点のいずれかでの結合を示すことを意味する。当業者は、環に結合しているとして示された複数の置換基が、安定な化合物を提供するか、そうでなければ立体的に適合する環頂点を占めることを理解するであろう。２価の構成要素の場合、表現はどちらの方向（順方向又は逆方向）も含むことを意味する。例えば「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−のいずれかの方向の結合を含むことを意味し、同様に「−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−」は、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−と−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−の両方を含むことを意味する。
【００６０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を指す。さらにジアルキルアミノ基については、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、それらは組合わさって、それぞれが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成することもできる。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００６１】
用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、それらの通常の意味で使用され、アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンリンカーを介して分子の残りに結合している基を指す。「アリールアルキル」の例示的な実施態様は、フェニルメチル（又はベンジル）である。同様に「ヘテロアリールアルキル」の例示的な実施態様は、例えば３−ピリジルプロピルである。「任意選択的に置換される」が用語「アリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」のいずれかを説明するために使用される場合、アリール又はヘテロアリール部分が以下の定義のように任意選択的に置換され、アルキル部分が以下の定義のように任意選択的に置換された基を指すことを意味する。
【００６２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００６３】
用語「アリール」は、特に別の指定がなければ、縮合したか又は共有結合した単環又は多環（最大３環）であり得る多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子は任意選択的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載する許容し得る置換基の群から選択することができる。
【００６５】
上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様において、任意選択的に置換される。各タイプの基について選択された置換基を以下に示す。
【００６６】
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルと呼ばれる基を含む）のための任意選択的置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の数（この場合、ｍ’は、基中の炭素原子の総数である）の、ハロゲン、 −ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、−ＣＮ，及び−ＮＯ2から選択される種々の基であり得る。Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ若しくはＣ1-8チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ1-4アルキル基を指す。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ'Ｒ''は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００６７】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための任意選択的置換基は変化し、一般に、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、−Ｎ3、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択され（０から、芳香環系上の開かれた原子価の総数までの範囲の数で）；そしてＲ'、Ｒ''、及びＲ'''は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、及びＣ2-8アルキニルから独立して選択される。別の適切な置換基には、炭素原子１〜４個のアルキレンテザーにより環原子に結合した前記アリール置換基のそれぞれが含まれる。
【００６８】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式−ＴＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−、又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。このようにして形成される新しい環の単結合の１つは、任意選択的に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、任意選択的に式−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−の置換基で置換されていてもよく、ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。−ＮＲ'−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は、水素又は非置換のＣ1-6アルキルから選択される。
【００６９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００７０】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の塩基を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、１級、２級、及び３級アミンが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形態に、純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分量の所望の酸を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 参照）。本発明のいくつかの特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかにも変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
【００７１】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は様々な塩形態とは、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的性質において異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の目的では化合物の親形態と同等である。
【００７２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れられると、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００７３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００７４】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。本明細書に立体化学的描写が示されている場合、それは、異性体の１つが存在し、別の異性体を実質的に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体を「実質的に含まない」とは、２つの異性体の少なくとも８０／２０の比、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上の比を示す。いくつかの実施態様において、異性体の１つは、少なくとも９９％の量で存在する。
【００７５】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に、天然のものとは異なる割合の原子同位体を含むこともできる。天然のものとは異なる同位体の割合は、自然界に見出される量から問題の原子の１００％を構成する量までの範囲と定義することができる。例えば化合物は、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、又は炭素１４（14Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（2Ｈ）若しくは炭素１３（13Ｃ）などの非放射性同位体を取り込むことができる。このような同位体の変化は、本出願内の別の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば本発明の化合物の同位体変種は、限定されるものではないが、診断及び／又は画像化試薬として、又は細胞傷害性／放射性毒性治療薬として追加の有用性を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は、治療中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与し得る薬物動態特性及び薬物動力学特性の変化を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であっても非放射性であっても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７６】
用語「患者」又は「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物（例えば哺乳動物）を指すために同義で使用される。
【００７７】
用語「投与」、「投与する」などは、それらが例えば被験体、細胞、組織、器官、又は生物学的液体に適用されるとき、例えば、ＣＤ７３の阻害剤、それを含む医薬組成物、又は診断薬の、被験体、細胞、組織、器官、若しくは生物学的液体への接触を指す。細胞との関連で投与は、細胞に対する試薬の接触（例えばインビトロ又はエクスビボ）、並びに、流体が細胞と接触している場合、流体への試薬の接触を含む。
【００７８】
用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、被験体を悩ます疾患、障害、又は症状の根本原因の少なくとも１つを、又は被験体を悩ます疾患、障害、又は症状に関連する症状の少なくとも１つを、一時的又は永久的に排除、低減、抑制、緩和、又は改善するために、疾患、障害、又はその症状が、診断、観察などがなされた後に開始される一連の行動（例えば、ＣＤ７３の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。従って治療には、活性疾患を阻害すること（例えば、疾患、障害、又は状態、又はこれらの関連する臨床症状の出現又は更なる出現を阻止すること）が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される用語「治療を必要とする」は、医師又は別の治療担当者により行われる、被験者が治療を必要とするか又は治療から恩恵を受けるという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００８０】
「予防する」、「予防している」、「予防」などの用語は、特定の疾患、障害、又は状態に有する素因のある被験体に関連して、疾患、障害、状態などを発症する被験者のリスク（臨床症状の非存在により決定される）を一時的に又は永久的に予防、抑制、阻止、又は低減するために、又はその発症を遅延させるような方法で（例えば、疾患、障害、状態、又はその症状の発症前に）開始される一連の行動（例えば、ＣＤ７３の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与）を指す。いくつかの場合には、この用語はまた、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、又は有害な又は望ましくない状態へのその進行を抑制することを指す。
【００８１】
本明細書で使用される用語「予防を必要とする」は、医師又は別の治療担当者により行われる、被験者が予防を必要とするか又は予防から恩恵を受けるかという判断を指す。この判断は、医師又は治療担当者の専門知識の領域にある種々の要因に基づいて行われる。
【００８２】
「治療有効量」という語句は、被験体に投与されたときに疾患、障害、又は状態の任意の症状、局面、又は特徴に対して、任意の検出可能なプラスの効果を有することができる量で、単独で又は医薬組成物の一部として、そして単回用量で又は一連の用量の一部として、薬剤を被験体に投与することを指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することにより確認することができ、投与処方及び被験者の状態の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時間におけるＣＤ７３阻害剤（又はその代謝産物など）の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示すことができる。
【００８３】
用語「変化を引き起こすのに十分な量で」は、具体的な治療の実施前（例えばベースラインレベル）と実施後に測定された指標のレベルの間に検出可能な差があることを意味する。指標は、任意の客観的パラメーター（例えば血清濃度）又は主観的パラメーター（例えば被験者の健康感）を含む。
【００８４】
用語「小分子」は、約１０ｋＤａ未満、約２ｋＤａ未満、又は約１ｋＤａ未満の分子量を有する化合物を指す。小分子は、限定されるものではないが、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射性原子を含む分子、及び合成分子を含む。治療上、小分子は大きな分子よりも、細胞に対してより透過性であり、分解しにくく、免疫応答を誘発しにくい可能性がある。
【００８５】
用語「リガンド」は、例えば受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができるペプチド、ポリペプチド、膜関連若しくは膜結合分子、又はそれらの複合体を指す。リガンドは、天然及び合成リガンド、例えばサイトカイン、サイトカイン変種、アナログ、ムテイン、及び抗体に由来する結合組成物、並びに小分子を包含する。この用語はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもないが、そのシグナル伝達又は接着などの生物学的特性に有意な影響を与えることなく受容体に結合することができる薬剤も包含する。さらにこの用語は、例えば化学的又は組換え法によって、可溶性型の膜結合リガンドに変更された膜結合リガンドを含む。リガンド又は受容体は完全に細胞内にあってもよく、すなわち、これはサイトゾル、核、又は別のいくつかの細胞内コンパートメント中に存在してもよい。リガンドと受容体との複合体は、「リガンド−受容体複合体」と呼ばれる。
【００８６】
用語「阻害剤」と「アンタゴニスト」、又は「アクチベーター」と「アゴニスト」は、それぞれ、例えばリガンド、受容体、補助因子、遺伝子、細胞、組織、又は器官の活性化のための、阻害性分子又は活性化分子を指す。阻害剤は、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、低減、阻止、防止、活性化遅延、不活性化、感度低減、又はダウンレギュレートする分子である。アクチベーターは、例えば遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、又は細胞を、増加、活性化、促進、活性化増強、感度上昇、又はアップレギュレートする分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低下、阻止、又は不活性化する分子として定義することもできる。「アゴニスト」は、標的と相互作用して、標的の活性化の上昇を引き起こすか又は促進する分子である。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、又は中和し、そしてアンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが存在しない場合でさえ、標的（例えば標的受容体）の構成的活性を防止、阻害、又は低減することができる。
【００８７】
用語「調節する」、「調節」などは、ＣＤ７３の機能又は活性を、直接又は間接に上昇又は低下させる分子（例えばアクチベーター又は阻害剤）の能力を指す。調節物質は単独で作用してもよく、又は補助因子、例えばタンパク質、金属イオン、若しくは小分子を使用してもよい。調節物質の例には、小分子化合物及び別の生物有機分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリー（例えばコンビナトリアルライブラリー）が市販されており、調節物質を同定するための出発点として役立ち得る。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を同定するために、そのような化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば生化学又は細胞ベースのアッセイ）を開発することができる。その後、熟練した医化学者は、例えばその類似体及び誘導体を合成及び評価することにより、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成及び／又は分子モデリング研究はまた、アクチベーターの同定に利用することもできる。
【００８８】
分子の「活性」は、リガンドへの又は受容体への分子の結合；触媒活性；遺伝子発現、又は細胞シグナル伝達、分化又は成熟を刺激する能力；抗原性活性；別の分子の活性の調節など、を説明するか又はこれらを指す。用語「増殖活性」は、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞の形質転換、転移、及び血管形成を促進するか、これらに必要か、又はこれらに特異的に関連する活性を包含する。
【００８９】
本明細書で使用される「同等」、「同等の活性」、「に同等の活性」、「同等の効果」、「と同等の効果」などは、定量的及び／又は定性的に見ることができる相対的な用語である。用語の意味は、それらが使用される文脈に依存することがよくある。例として、両方が受容体を活性化する２種の薬剤は、定性的な観点からは同等の効果があると見なすことができるが、当該分野で認められたアッセイ（例えば用量応答アッセイ）又は当該分野で認められた動物モデルで測定した場合、一方の薬剤が、別の薬剤の活性の２０％しか達成できない場合、２つの薬剤は定量的な観点から同等の効果はないと見なされ得る。１つの結果を別の結果と比較した場合（例えば１つの結果を参照標準と比較）、「同等」とは、しばしば（常にではないが）、１つの結果の参照標準からの偏差が、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２未満％、又は１％未満であることを意味する。特定の実施態様において、１つの結果の参照標準からの偏差が１５％未満、１０％未満、又は５％未満であるなら、その結果は参照標準と同等である。例として、限定されるものではないが、活性又は効果は、効力、安定性、溶解度、又は免疫原性を指し得る。
【００９０】
「実質的に純粋な」は、ある成分が組成物の全含有量の約５０％より多くを構成し、典型的には組成物の全含有量の約６０％より多くを構成することを示す。より典型的には「実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又はそれ以上が、目的の成分である組成物を指す。ある場合には、目的の成分は、組成物の全含有量の約９０％よりも多くを構成し、又は約９５％より多くを構成するであろう。
【００９１】
用語「特異的に結合する」又は「選択的に結合する」は、リガンド／受容体、抗体／抗原、又は別の結合対を指す場合、タンパク質と別の生物物質の異種集団におけるタンパク質の存在を決定する結合反応を示す。従って指定された条件下では、特定のリガンドは特定の受容体に結合し、試料中に存在する別のタンパク質に有意な量で結合はしない。意図される方法の、抗体、又は抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、その抗原、又はその変種もしくはムテインに、任意の別の抗体又はそこから得られる結合組成物との親和性より、少なくとも２倍大きな、少なくとも１０倍大きな、少なくとも２０倍大きな、又は少なくとも１００倍大きな親和性で結合する。特定の実施態様において、抗体は、例えばスキャチャード分析（Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239）により測定した時、約１０9リットル／モルより大きい親和性を有するであろう。
【００９２】
例えば、細胞、組織、器官、又は生物の「応答」という用語は、生物学的区画内の濃度、密度、接着、又は遊走、遺伝子発現の速度、又は分化の状態などの生化学的又は生理学的挙動の変化を包含し、ここで前記変化は、活性化、刺激、若しくは処置と、又は遺伝的プログラミングなどの内部機構と相関する。特定の文脈において「活性化」、「刺激」などの用語は、内部機構及び外部又は環境因子によって調節される細胞活性化を指す。一方、用語「阻害」、「ダウンレギュレーション」などは、反対の効果を指す。
【００９３】
本明細書において互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、これは、遺伝的にコードされたアミノ酸及び遺伝的にコードされていないアミノ酸、化学的又は生化学的に修飾又は誘導体化されたアミノ酸、及び修飾ポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含む。これらの用語には、限定されるものではないが、Ｎ末端メチオニン残基を有するか又は有さない、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種及び同種のリーダー配列を有する融合タンパク質；免疫学的に標識されたタンパク質などを含む。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「変種」及び「相同体」は、それぞれ参照アミノ酸配列又は核酸配列に類似したアミノ酸配列又はＤＮＡ配列を指すために互換的に使用される。この用語は、天然に存在する変種と天然に存在しない変種とを包含する。天然に存在する変種は、相同体（種ごとに、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が異なるポリペプチド及び核酸）、及び対立遺伝子変種（ある種内の個体ごとに、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列が異なるポリペプチド及び核酸）を含む。すなわち、変種及び相同体は、天然に存在するＤＮＡ配列、及びそれによってコードされるタンパク質、及びそれらのアイソフォーム、並びにタンパク質又は遺伝子のスプライス変種を包含する。この用語はまた、天然に存在するＤＮＡ配列から１つ以上の塩基が変化しているが、遺伝子コードの縮重により、天然に存在するタンパク質に対応するアミノ酸配列に翻訳される核酸配列も包含する。天然に存在しない変種及び相同体には、それぞれアミノ酸配列又はヌクレオチド配列の変化を含むポリペプチド及び核酸が含まれ、ここで、配列の変化は人為的に導入され（例えばムテイン）；例えば、変化は実験室で人間の介入によって生成される（「人間の手」）。従って、天然に存在しない変種及び相同体はまた、１つ以上の保存的置換及び／又はタグ及び／又は結合体によって、天然に存在する配列と異なるものを指す場合もある。
【００９５】
本明細書で使用される用語「ムテイン」は広くは、突然変異した組換えタンパク質を指す。これらのタンパク質は、通常単一の又は複数のアミノ酸置換を有し、しばしば、部位特異的突然変異誘発若しくはランダム突然変異誘発に供されたクローン化遺伝子から、又は完全に合成された遺伝子から得られる。
【００９６】
「ＤＮＡ」、「核酸」、「核酸分子」、「ポリヌクレオチド」などの用語は、任意の長さのポリマー形態、例えばデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド、又はその類似体を指すために互換的に使用される。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、直鎖及び環状核酸、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えポリヌクレオチド、ベクター、プローブ、プライマーなどが含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される用語「非経口投与」は、任意の非経口投与手段を指す。非経口剤形は一般に、注射又は注入としての投与を意図している。一般的な注射の種類には、静脈内、皮下、筋肉内がある。注入は通常、静脈内に行われる。非経口投与の適用の別の場所には、硬膜外、脊髄内、くも膜下腔内、大脳内、関節内、心臓内、皮内、腹腔内、硝子体内、動脈内、眼窩内、及び経気管が含まれる。
【００９８】
本明細書で使用される語句「所望のインビトロ活性」は、潜在的な治療法の評価（例えば生化学的アッセイ）から得られる任意の情報（例えば効力データ）を広く指し、その情報は、有利には、医薬品開発プロセスの文脈で考慮される。潜在的な治療法のインビボ評価は、例えば費用がかかり、労働集約的で、時間がかかる可能性があるため、最初に１つ以上のインビトロ評価が実行される。一連のインビトロ評価の例として、最初のインビトロアッセイ（例えば酵素アッセイ）で好ましいデータが得られた潜在的な治療法は、確認インビトロアッセイ（例えば細胞ベースのアッセイ）でさらに評価される。所望のインビトロ活性は、ある種の意味のある事柄において、被験体（例えばヒト被験体）における活性と相関する活性でなければならない。
【００９９】
本明細書で使用される用語「薬物動態」及び「ＰＫ」は、インビボで被験体（例えばヒト又はげっ歯類）に投与された生物薬剤の、投与の時点から、体から完全に排除される時点までの運命を指す。特に薬物動態学は、体が、吸収（物質が循環流に入るプロセス）、分布（体液及び組織を介した薬物の分散）、代謝（代謝物への薬物の生体内変化）、及び排泄（体からの代謝産物の除去、及び／又は薬剤が完全に代謝されない場合の親生物薬剤の除去）のメカニズムを通して、生物薬剤にどのように影響するかを説明する。代謝と排泄の２つのプロセスは、まとめて「除去」と呼ばれることもある。これらのプロセスは、総称して一般に「ＡＤＭＥ」パラメーター（吸収、分布、代謝、排泄）と呼ばれる。薬物動態パラメーターは、例えば投与経路及び投与される生物薬剤の用量によって影響を受ける。主要な薬物動態パラメーターが、以下で定義され議論される。特に他に明記されない限り、本明細書で使用されるかかるパラメーターは、当技術分野でそれらに一般的に与えられた意味を有する。
【０１００】
本明細書で使用される用語「所望の薬物動態パラメーター」は、被験体（例えば動物モデル）を含む試験系への治療薬の曝露後に測定された好ましい指標を広く指し、ここで、指標は、ある意味で、それが投与された時点からそれが完全に排除される時点までの治療薬の運命に関する。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「半減期」及び「ｔ1/2」は、血漿濃度が半分だけ減少するのにかかる時間を指す。治療薬の半減期は、所望の血漿濃度を得るために必要なその投与頻度を決定するのに有用である。一般に、特定の薬剤の半減期は、投与される用量とは無関係である。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「曲線下面積」及び「ＡＵＣ」（数学的には定積分として知られている）は、血漿中の薬物濃度対時間のプロットである。ＡＵＣを決定する際に使用される近似は次のとおりである。ＡＵＣ＝f（［Ｃ］ｘＤｔ）であり、［Ｃ］は測定された濃度、Ｄｔは２つの測定間の時間間隔である。実際には、薬物濃度は特定の時点で測定され、ＡＵＣの推定には台形規則が使用される。ＡＵＣの精度は、取得した濃度の測定回数とともに増加する。ＡＵＣは、質量（ｍｇ、ｇ）×時間／体積で表される。治療薬のＡＵＣを知ることで、そのバイオアベイラビリティの測定が可能になる。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「バイオアベイラビリティ」及び「Ｆ」は、投与された薬物が中央の「コンパートメント」に到達するパーセントを指す。これは一般的に、静脈内投与後に得られたＡＵＣを例えば経口投与後に得られたＡＵＣとを比較することにより測定される。静脈内投与後得られるＡＵＣは、定義により１００％のバイオアベイラビリティに相当する。経口投与後、ＡＵＣは最大でも同一のバイオアベイラビリティに対応し、一般的にはより低く、時にはゼロである。「コンパートメント」は、薬物が分配される架空の体積を示す。これは、実際の体積に対応する場合と対応しない場合がある。薬物が異なる濃度で分布している解剖学的区域は、薬物の濃度が均一であると見なされる１つ又は２つの（まれに変化する）３つの仮想コンパートメントで表される。例えば２コンパートメントモデルでは、血液の体積を第１コンパートメントと呼び、血液を除く全身の体積を第２コンパートメントと呼ぶことができる。従って、コンパートメントの概念は、薬物の運命をモデル化することを可能にする。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「分布の体積」及び「Ｖｄ」は、体積（例えばリットル）又は質量当たりの体積（例えばリットル／キログラム）で表される架空の体積を指し、薬物の濃度が均一であると仮定して薬物が分布されている（つまり、平均組織濃度は血漿の濃度と同じである）。これは、Ｖｄ＝用量／Ｃｏ（初期濃度）として表すことができる。例えば、薬物１００ｍｇを静脈内注射した後、血漿中の初期濃度Ｃｏは１０ｍｇ／Ｌである場合、分布体積は１０Ｌになる。特定の薬物について、血中の望ましい濃度とその分布量により、投与すべき用量の評価が可能になる。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「クリアランス」及び「Ｃｌ」は、単位時間あたりに薬物が完全になくなる（すなわち精製される）理論体積の割合を指す。血漿クリアランスは、単位時間あたりに精製される血漿の見かけの体積である。総クリアランス（Ｃｌｔ）は、単位時間あたりに完全に精製される分布体積Ｖｄの割合である。総クリアランスは排除定数に依存するため、ｔ1/2とＶｄに依存する。クリアランスは線形速度論では一定である。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「定常状態濃度」及び「Ｃｓｓ」は、特定の回数の投与の終わりに得られる平衡状態を指す。繰り返し投与により血漿濃度が上昇するためには、投与後も残存濃度が持続している必要がある。定常状態では、投与量と投与頻度が一定であれば、得られる濃度も一定になる。定常状態は、約５半減期の終わりに得られる。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「少なくとも１つのヒト投与特性を推定するための手段」は、ヒト被験体への治療薬の投与に関連するパラメーターを識別するために使用できる情報を提供する任意の方法論を広く指す。人間の投与特性を推定するための手段の例は、アロメトリックスケーリング（allometric scaling）である。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「アロメトリックスケーリング」は、いくつかの動物種で実験的に決定された薬物動態パラメーター値を、別の種に、最終的にはヒトに投影するプロセスを指す。異なる動物種からの、薬物動態パラメーターと体重を関連付けるという概念（しばしば薬物動態種間スケーリングと呼ばれる）は、医薬品開発において有用なツールになっている。そのような投影又は相関関係は、候補薬物の開発の見通しについての早期の判定を可能にし、全身投与の望ましいレベルを提供するための薬物投与量の選択の基礎を構成する。
【０１０９】
種間スケーリングに対する理論的アロメトリックアプローチは、一般に、種の体重が目的の薬物動態パラメーターに対してプロットされる検出力関数に基づく。クリアランス（Ｃｌ）、分布体積（Ｖｄ）、及び消失半減期は、最も頻繁に推定される３つの薬物動態パラメーターである。予測されたクリアランスは、ヒト初回投与量を推定するために使用することができる。
５'−ヌクレオチダーゼ、エクト、及びその阻害
【０１１０】
ヒトＣＤ７３（５'−ヌクレオチダーゼ、エクト；ＮＴ５Ｅ、又は５ＮＴとも呼ばれる）は、５７４個のアミノ酸残基のタンパク質（受託番号ＡＡＨ６５９３）である。真核生物のＣＤ７３は、２つの構造ドメインを持つ非共有ホモダイマーとして機能し、ここで、Ｎ末端ドメインとＣ末端ドメインはヒンジ領域により連結されており、ヒンジ領域は、酵素が大きなドメインの動きを受けて、オープンコンフォメーションとクローズコンフォメーションとを交換することを可能にする（Knapp, K. et al. (2012) Structure 20:2161-73）。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「ＣＤ７３阻害剤」、「ＣＤ７３ブロッカー」、「５'−ヌクレオチダーゼによるアデノシン、エクト阻害剤」、「ＮＴ５Ｅ阻害剤」、「５ＮＴ阻害剤」、及び関連技術で受け入れられている他のすべての用語は、インビトロアッセイ、インビボモデル、及び／又は治療効果を示す別の手段において、直接又は間接的にＣＤ７３受容体を調節することができる化合物を指す。この用語はまた、ヒト被験体において少なくともいくらかの治療的利益を示す化合物を指す。ＣＤ７３阻害剤は、競合的、非競合的、又は不可逆的なＣＤ７３阻害剤であり得る。「競合的ＣＤ７３阻害剤」は、触媒部位でＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；「非競合的ＣＤ７３阻害剤」は、非触媒部位でＣＤ７３酵素活性を可逆的に阻害する化合物であり；「不可逆的ＣＤ７３阻害剤」は、酵素と共有結合を形成すること（又は酵素機能を阻害する別の安定した手段）により、ＣＤ７３酵素活性を不可逆的に排除する化合物である。
【０１１２】
ＣＤ７３阻害剤は、プリンヌクレオチド並びにＡＴＰ及びアデノシンなどのヌクレオシドによって媒介される細胞外シグナル伝達の一種であるプリン作動性シグナル伝達を調節することができる。プリン作動性シグナル伝達は、細胞及び／又は近くの細胞におけるプリン作動性受容体の活性化を含み、細胞機能の調節をもたらす。ＣＤ７３の酵素活性は、さまざまな細胞（免疫細胞など）に送達されるプリン作動性信号の持続時間、大きさ、及び化学的性質を較正する上で戦略的な役割を果たす。これらの酵素活性の変化は、癌、自己免疫疾患や炎症性疾患、感染症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害などのいくつかの病態生理学的イベントの結果をコースを変更したり左右する可能性があり、これらの外部酵素がさまざまな障害を管理するための新しい治療標的であることを示唆している。
【０１１３】
ＣＤ７３を過剰発現する組織を使用及びＣＤ７３ノックアウトマウスを使用する研究は、ＣＤ７３阻害剤が黒色腫、肺癌、前立腺癌、及び乳癌に対して潜在的に有用であるという証拠を提供している（Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22を参照）。ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する耐性、及び転移に関連しているため、ＣＤ７３阻害剤は腫瘍の進行と転移を制御するために使用することができる。別の潜在的な有用性については、本書の別の場所で説明される。
【０１１４】
上記のように、本発明の化合物は、ＣＤ７３の阻害によりそれらの活性に影響すると考えられているが、本発明を実施するために、化合物の根本的な作用メカニズムを正確に理解する必要はない。例えば化合物はまた、プリン作動性シグナル伝達経路の別の成分（例えばＣＤ３９）の調節（例えば阻害）を介して、少なくとも部分的にそれらの活性に影響を及ぼし得る。プリン作動性シグナル伝達システムは、（主に）ＡＴＰ及びその細胞外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与するトランスポーター、酵素、及び受容体からなる（Sperlagh, B. et al. (Dec 2012) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38）。細胞外プリン作動性シグナル伝達の例は、例えばNorth RA (Oct 2002) Physiological Reviews 82(4):1013-67に示されている。そこに示されているように、シグナリングプロセスの調節にはいくつかの潜在的な機会がある。しかしながら、当業者には明らかなように、これらの機会のいくつかは、他の機会よりも制御しやすい。
非経口投与に適したＣＤ７３阻害剤の同定
【０１１５】
本発明は、一部は、特定の薬物動態特性を有するＣＤ７３の阻害剤の同定に関する。いくつかの実施態様において、特定のＰＫ特性により、本明細書に記載の方法により同定された化合物を少なくとも毎週非経口投与することが可能になる。いくつかの実施態様において、所望のＰＫ特性を有する化合物は、以下の評価に基づく本明細書に示される（多くの場合、記載された順序で）化合物の群又はそのサブセットから同定される：インビトロの活性の評価；動物におけるＰＫ測定；アロメトリックスケーリング；許容される製剤特性（例えば溶解度）；及び、併用療法の適切な投与頻度。様々な評価で使用される方法（そのうちのいくつかは以下で説明される）は、当業者には明らかであろう。例えば候補阻害剤の同定における１つの工程は、インビトロの活性を測定（又は推定）するために、当該分野で受け入れられているアッセイ又はモデルを利用することを含み得る。インビトロ活性を決定するための代表的なアッセイは、実験セクションで説明されている。
【０１１６】
１つ実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療のために、少なくとも毎週の間隔で被験体に非経口投与するのに適した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、前記方法は、以下のいずれかの順序で、ａ）化合物群に含まれる少なくとも１つの化合物のインビトロ活性を評価すること（所望のインビトロ活性を有する化合物は候補化合物である）；及び、ｂ）被験体における候補化合物の薬物動態パラメーターを決定すること（所望の薬物動態パラメーターを有する候補化合物は、少なくとも毎週の間隔で被験体への非経口投与に適した化合物である）を含み、前記化合物の群は、式：
【化９】
2021515775.tif 000011
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下：
【化１０】
2021515775.tif 000012
からなる群から選択され、そして
Ｈｅｔは、以下：
【化１１】
2021515775.tif 000013
からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する］。
【０１１７】
上記化合物を同定する方法のいくつかの実施態様において、Ａは、以下である：
【化１２】
2021515775.tif 000014
【０１１８】
化合物を同定する方法の別の実施態様において、Ｈｅｔは、以下からなる群から選択される：
【化１３】
2021515775.tif 000015
【０１１９】
化合物を同定する上記方法のさらに別の実施態様において、化合物は式：
【化１４】
2021515775.tif 000016
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、又は溶媒和を有する。前記化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定するための特定の実施態様において、Ｒaは、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択される。特定の追加の実施態様の、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物において、Ｒcは、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択される。さらに特定のさらなる実施態様の、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物において、ＲeはＨである。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療のために、少なくとも毎週の間隔で被験体に非経口投与するのに適した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、前記方法は、以下のいずれかの順序で、ａ）化合物群に含まれる少なくとも１つの化合物のインビトロ活性を評価すること（所望のインビトロ活性を有する化合物は候補化合物である）；及び、ｂ）被験体における候補化合物の薬物動態パラメーターを決定すること（所望の薬物動態パラメーターを有する候補化合物は、少なくとも毎週の間隔で被験体への非経口投与に適した化合物である）を含み、前記化合物の群は、式：
【化１５】
2021515775.tif 000017
を有する［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、以下
【化１６】
2021515775.tif 000018
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び任意選択的に、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；そして
Ｈｅｔは、以下：
【化１７】
2021515775.tif 000019
からなる群から選択され；
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、
式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、及び任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
【化１８】
2021515775.tif 000020
をもたらす化合物以外であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ヒドロキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2であり、Ｒeはブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、そしてＲeはブロモであるか；又は
（ｉｖ）Ｒcはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖ）Ｒcはクロロであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは-ＮＨ2、ベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖｉ）Ｒcはヨードであり、Ｒeは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2、ベンジルアミノ、又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノであるか；又は
（ｖｉｉ）Ｒaはアミノであり、Ｒeは水素であり、Ｒcはピペラジニル、チオアリル、又はシクロヘキシルエチルチオである］。
【０１２１】
化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法のいくつかの実施態様において、Ａは以下である：
【化１９】
2021515775.tif 000021
（これは、１〜５個のＲ6で任意選択的に置換される）。
【０１２２】
化合物を同定する方法のなおさらなる実施態様において、Ａは、以下からなる群から選択される：
【化２０】
2021515775.tif 000022
【０１２３】
化合物を同定する方法の特定の実施態様において、Ｈｅｔは、以下の式を有する：
【化２１】
2021515775.tif 000023
【０１２４】
特定の実施態様において、本発明は、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、ここで、化合物は、本明細書に記載の表３の化合物から選択される。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明は、化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を同定する方法を企図し、ここで、被験体は、げっ歯類（例えばマウス又はラット）、非ヒト霊長類（例えばカニクイザル又はアカゲザル）、又はヒトである。
【０１２６】
本発明はまた、前記方法が、少なくとも１つのヒトの投与特性を推定するための手段（例えばアロメトリックスケーリング）をさらに行うことを含む実施態様も企図する。
【０１２７】
本明細書で企図される方法の追加の実施態様において、化合物を評価して、それが非経口投与に適しているかどうかを決定することができる。そのような評価は、例えば溶解度及び安定性の評価を含み得る。
【０１２８】
化合物はまた、それが併用療法に適した投与頻度を有するかどうかを決定するために評価してもよい。そのような評価は、免疫腫瘍抗体療法（例えば免疫チェックポイント阻害剤との併用治療）と一致する薬物動態特性の評価を含み得る。
【０１２９】
別の実施態様において、当業者は、化合物の特性に基づいて、化合物が少なくとも毎週の非経口投与（例えば静脈内）を可能にする薬物動態特性を有する（例えば少なくとも毎週、治療効果を維持する）と結論付けることができる。このような特性には、代謝の運命を左右する化合物の構造的特徴が含まれる場合がある。
【０１３０】
同定後、候補阻害剤は、それらの潜在的な商業的実行可能性に関するデータを提供する技術の使用を通じてさらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準（現在の阻害剤の「クラス最高」である可能性がある）との比較は、そのような候補の潜在的な生存活性を示している。参照又はベンチマーク化合物として使用できるＣＤ７３阻害剤には、Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63）により記載されたα，β−メチレン−ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）並びにその誘導体及び類似体、及びＰＣＴ公報第２０１５／１６４５７３号に報告されたプリンＣＤ７３誘導体が含まれる。当業者によりその後同定される別の参照化合物もまた、候補ＣＤ７３阻害剤の生存活性を評価するために使用され得る。
【０１３１】
本発明はまた、部分的に、治療関連性の複数の特徴を有する、特に４日から最長約４週間の投与期間をもたらし得る長いインビボ半減期を有する、ＣＤ７３の阻害剤の同定に関連する。候補阻害剤は、例えば当技術分野で受け入れられているアッセイ又はモデル（その例は当業者には明らかであろう）を使用することにより同定することができる。本明細書に記載される化合物のＣＤ７３阻害活性を測定するために使用されるアッセイは、実験のセクションに示されている。
【０１３２】
同定後、候補阻害剤は、阻害剤の特性（例えば薬物動態パラメーター）に関するデータを提供する技術を使用することによってさらに評価することができる。候補阻害剤と参照標準（現在の阻害剤の「クラス最高」である可能性がある）との比較は、そのような候補の潜在的な生存活性を示す。
【０１３３】
本明細書に記載の特定の治療方法で使用するために、候補ＣＤ７３阻害剤は、１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害効力、及び以下からなる群から選択される特徴を有するものとしてさらに評価されるであろう：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性が＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；そして
（ｖｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬを超える。
【０１３４】
参照又はベンチマーク化合物として役立ち得るＣＤ７３阻害剤には、Bhattarai et al. ((2015) J Med Chem 58:6248-63) により記載されたα，β-メチレン-ＡＤＰ（ＡＯＰＣＰ）並びにその誘導体及び類似体、及びＰＣＴ公報第２０１５／１６４５７３号で報告されたプリンＣＤ７３誘導体が含まれる。当業者によりその後同定される別の参照化合物もまた、候補ＣＤ７３阻害剤の生存活性を評価するために使用され得る。
ＣＤ７３阻害剤を同定するためのアッセイ
【０１３５】
１つの態様において、本明細書で提供されるのは、半減期の長いＣＤ７３阻害剤を同定する方法である。一般に、候補化合物は、本明細書の手順、又は既知のプロトコールに従って、ＣＤ７３阻害についてアッセイされる。さらなる評価のための適切な候補化合物は、１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害効力を示すものである。
【０１３６】
さらなる候補化合物の選択に続いて、様々な特性の一連のスクリーニング又はフィルタリングを以下のように実施することができる：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＜６×１０-6ｃｍ／秒である；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合アッセイ、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＞９８％である；
（ｉｉｉ）水又は食塩水中の溶解度評価、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＞１０ｍｇ／ｍＬである；
（ｉｖ）候補阻害剤のトポロジー極性表面積の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＞１６０Å2である；
（ｖ）候補阻害剤のｃＬｏｇＤの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＜-３である；
（ｖｉ）候補阻害剤のｃＬｏｇＰの測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は＜１である；
（ｖｉｉ）候補阻害剤のＨ結合ドナー／アクセプターの数の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は≧１０である；
（ｖｉｉｉ）ヒト肝細胞における候補阻害剤の安定性の測定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための閾値は、ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞である；そして
（ｉｘ）候補阻害剤上の任意の酸性部分の同定、ここで、前記候補阻害剤をさらに検討するための酸性部分の閾値数は、ｐＫａ＜３を有する少なくとも１つの酸性部分である。
【０１３７】
当業者は、特定の評価が、例えば（ｉｖ）候補化合物のトポロジー表面積、（ｖ）候補化合物のｃＬｏｇＤ、（ｖｉ）候補化合物のｃＬｏｇＰ、（ｖｉｉ）候補化合物の構造要素として存在するＨ結合ドナー／アクセプター基の数、及び（ｉｘ）候補化合物に存在する酸性官能基の数／本体、を測定するために化合物の化学構造を利用する市販のプログラムを使用して、達成できることを理解するであろう。
【０１３８】
本明細書に記載の方法において長い半減期及び使用を生じさせる候補化合物の別の特性は、細胞透過性アッセイ、血漿タンパク質結合アッセイ、溶解度（水又は食塩水）アッセイ、及び肝細胞安定性アッセイにおける評価から得られる。候補化合物の陽性結果を示す閾値は上記の通りである。これらの評価に適したアッセイは、実施例に提供されている。
本発明の化合物
【０１３９】
本明細書に提供されるのは、本明細書に示される教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）を有する化合物：
【化２２】
2021515775.tif 000024
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2、及びＳからなる群から選択され；
Ａは、
【化２３】
2021515775.tif 000025
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、ＣＨ2、ＣＨＲ6、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、及びＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；及び、任意選択的に、隣接する環頂点上の２つのＲ6基は一緒に結合して、環頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し；そして、Ｈｅｔは、
【化２４】
2021515775.tif 000026
からなる群から選択され、式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、そして、式中、
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する；
ただし、前記化合物は、Ｘ、Ａ、及びＨｅｔの組み合わせが、
【化２５】
2021515775.tif 000027
をもたらす化合物以外であり、
式中、ＲgはＨであるか、又は２つのＲg基は一緒になってアセトニドを形成し；そして、
（ｉ）ＲcとＲeは水素であり、Ｒaは、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＳＣＨ2Ｐｈ、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ、ジベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、４−ニトロベンジルアミノ、又は４−スルファモイルベンジルアミノであるか；又は
（ｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaは−ＮＨ2であり、Ｒeは、ブロモ、クロロ、アミノメチル、又はチオエチルであるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒcは水素であり、Ｒaはベンジルアミノであり、及びＲeはブロモである］。
【０１４０】
関連する実施態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、又は（ＩＩＩ'）を有する化合物：
【化２６】
2021515775.tif 000028
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）Ｃ（Ｏ）ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は一緒になって５〜６員環を形成することができ；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｏ、ＮＨ、及びＳからなる群から独立して選択され；
Ｈｅｔは、６，５−又は６，６−縮合ヘテロアリール環系であり、置換又は非置換であり；そして
各リンカーは独立して、非環式基、環式基、又は非環式基と環式基の組み合わせであり、これらは、Ｈｅｔを式（Ｉ’）、（ＩＩ’）、又は（ＩＩＩ’）のそれぞれにおいて示された原子に結合させ、結合した基の間に２〜１０個の原子の間隔を提供し；
そして、前記化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも３つの特徴を有する：
（ｉ）Ｃａｃｏ−２細胞中の透過性＜６×１０-6ｃｍ／秒；
（ｉｉ）ヒト血漿タンパク質結合＞９８％；
（ｉｉｉ）ＣＬINT＜１０μＬ／分／１００万細胞として表される、ヒト肝細胞の存在下での高い安定性；
（ｉｖ）トポロジー極性表面積＞１６０Å2；
（ｖ）ｃＬｏｇＤ＜−３；
（ｖｉ）ｃＬｏｇＰ＜１；
（ｖｉｉ）１０〜２４個のＨ結合ドナー／アクセプター；
（ｖｉｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬを超える水又は食塩水中の溶解度；そして
（ｉｘ）１０ｎＭ未満のＣＤ７３阻害の効力］。
【０１４１】
上記式について、用語「任意選択的に置換された」は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基に関連して使用される。これらの基のそれぞれにおいて、いくつかの選択された任意選択的置換基は次のとおりである：
アルキル基：ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＣＮ、及び−ＮＯ2。Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、又はＣ1-4ハロアルキルを指す。Ｒ'とＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、又はＲ''とＲ'''が同じ窒素に結合している場合、それらは窒素原子と一緒になって３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば−ＮＲ'Ｒ''は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基：「アルキル基」について上記した選択された置換基は、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基にも有用である。さらに、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基のそれぞれは、オキソ（＝  Ｏ）で任意選択的に置換することができる。
アリール基及びヘテロアリール基：−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ''、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）2Ｒ''、及びパーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（式中、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、及びＣ3-6シクロアルキルから独立して選択される）。
【０１４２】
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは式：
【化２７】
2021515775.tif 000029
を有し、これは、１〜５個のＲ6で任意選択的に置換される。
【０１４３】
別の選択された群の実施態様では、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ａは以下からなる群から選択される式を有する：
【化２８】
2021515775.tif 000030
【０１４４】
いくつかの選択された実施態様において、ａ１からａ１６のいずれか１つは、ｂ１からｂ９のいずれか１つと独立して一緒になって、式（Ｉ）の選択された実施態様を提供する。例えば本明細書で提供されるのは、Ｈｅｔ−Ａ−の以下の組み合わせを有する式（Ｉ）の化合物である：
ａ１／ｂ１；ａ１／ｂ２；ａ１／ｂ３；ａ１／ｂ４；ａ１／ｂ５；ａ１／ｂ６；ａ１／ｂ７；ａ１／ｂ８；ａ１／ｂ９；ａ２／ｂ１；ａ２／ｂ２；ａ２／ｂ３；ａ２／ｂ４；ａ２／ｂ５；ａ２／ｂ６；ａ２／ｂ７；ａ２／ｂ８；ａ２／ｂ９；ａ３／ｂ１；ａ３／ｂ２；ａ３／ｂ３；ａ３／ｂ４；ａ３／ｂ５；ａ３／ｂ６；ａ３／ｂ７；ａ３／ｂ８；ａ３／ｂ９；ａ４／ｂ１；ａ４／ｂ２；ａ４／ｂ３；ａ４／ｂ４；ａ４／ｂ５；ａ４／ｂ６；ａ４／ｂ７；ａ４／ｂ８；ａ４／ｂ９；ａ５／ｂ１；ａ５／ｂ２；ａ５／ｂ３；ａ５／ｂ４；ａ５／ｂ５；ａ５／ｂ６；ａ５／ｂ７；ａ５／ｂ８；ａ５／ｂ９；ａ６／ｂ１；ａ６／ｂ２；ａ６／ｂ３；ａ６／ｂ４；ａ６／ｂ５；ａ６／ｂ６；ａ６／ｂ７；ａ６／ｂ８；ａ６／ｂ９；ａ７／ｂ１；ａ７／ｂ２；ａ７／ｂ３；ａ７／ｂ４；ａ７／ｂ５；ａ７／ｂ６；ａ７／ｂ７；ａ７／ｂ８；ａ７／ｂ９；ａ８／ｂ１；ａ８／ｂ２；ａ８／ｂ３；ａ８／ｂ４；ａ８／ｂ５；ａ８／ｂ６；ａ８／ｂ７；ａ８／ｂ８；ａ８／ｂ９；ａ９／ｂ１；ａ９／ｂ２；ａ９／ｂ３；ａ９／ｂ４；ａ９／ｂ５；ａ９／ｂ６；ａ９／ｂ７；ａ９／ｂ８；ａ９／ｂ９；ａ１０／ｂ１；ａ１０／ｂ２；ａ１０／ｂ３；ａ１０／ｂ４；ａ１０／ｂ５；ａ１０／ｂ６；ａ１０／ｂ７；ａ１０／ｂ８；ａ１０／ｂ９；ａ１１／ｂ１；ａ１１／ｂ２；ａ１１／ｂ３；ａ１１／ｂ４；ａ１１／ｂ５；ａ１１／ｂ６；ａ１１／ｂ７；ａ１１／ｂ８；ａ１１／ｂ９；ａ１２／ｂ１；ａ１２／ｂ２；ａ１２／ｂ３；ａ１２／ｂ４；ａ１２／ｂ５；ａ１２／ｂ６；ａ１２／ｂ７；ａ１２／ｂ８；ａ１２／ｂ９；ａ１３／ｂ１；ａ１３／ｂ２；ａ１３／ｂ３；ａ１３／ｂ４；ａ１３／ｂ５；ａ１３／ｂ６；ａ１３／ｂ７；ａ１３／ｂ８；ａ１３／ｂ９；ａ１４／ｂ１；ａ１４／ｂ２；ａ１４／ｂ３；ａ１４／ｂ４；ａ１４／ｂ５；ａ１４／ｂ６；ａ１４／ｂ７；ａ１４／ｂ８；ａ１４／ｂ９；ａ１５／ｂ１；ａ１５／ｂ２；ａ１５／ｂ３；ａ１５／ｂ４；ａ１５／ｂ５；ａ１５／ｂ６；ａ１５／ｂ７；ａ１５／ｂ８；ａ１５／ｂ９；ａ１６／ｂ１；ａ１６／ｂ２；ａ１６／ｂ３；ａ１６／ｂ４；ａ１６／ｂ５；ａ１６／ｂ６；ａ１６／ｂ７；ａ１６／ｂ８；又はａ１６／ｂ９。
【０１４５】
さらに別の選択された実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、Ｈｅｔは、以下の式を有する：
【化２９】
2021515775.tif 000031
いくつかの選択された実施態様において、ＲcはＨ以外である。
【０１４６】
さらに別の選択された実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、それは以下の部分式の１つによって表される：
【化３０】
2021515775.tif 000032
［式中、各Ｒgは、Ｈ及びＣ（Ｏ）-Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される］。上記の部分式のさらに選択された実施態様は、Ｘが酸素であるものである。上記の部分式の別の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素である。上記の部分式のさらに別の選択された実施態様において、Ｘは酸素であり、Ｒeは水素であり、各Ｒgは水素である。
【０１４７】
選択された実施態様の別のグループにおいて、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、Ｈｅｔは以下から選択される：
【化３１】
2021515775.tif 000033
［式中、Ｒa、Ｒc、及びＲeは、上記の式（Ｉ）に関して提供された意味を有する］。いくつかのさらなる選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨである。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、Ｒaは、ＮＨ2、ＮＨＲ7、及びＮ（Ｒ7）2でからなる群から選択される。さらに別の選択された実施態様において、Ｒ5はＨであり、ＸはＯであり、各Ｒ1はＨであり、ＲeはＨであり、ＲcはＨ以外であり、そしてＲaはＮＨＲ7である。
【０１４８】
本明細書に記載される教示による非経口投与の候補である式（Ｉ）のさらに別の選択された実施態様は、以下から選択される部分式を有する化合物である：
【化３２】
2021515775.tif 000034
［式中、Ｒ7及びＲcは、式（Ｉ）及び本明細書に記載される特定の選択された実施態様に関して提供される意味を有する］。
【０１４９】
また本明細書では一群の実施態様において、以下の式を有する本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である化合物：
【化３３】
2021515775.tif 000035
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される［式中、
各Ｒ1は、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたアリール、及び−Ｃ（Ｒ2Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3からなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ1基は任意選択的に一緒になって５〜７員環を形成し；
各Ｒ2は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び任意選択的に置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ5は、Ｈ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯであり；
Ａは、以下
【化３４】
2021515775.tif 000036
からなる群から選択され、そして
Ｈｅｔは、以下
【化３５】
2021515775.tif 000037
からなる群から選択され、
式中、波線は化合物の残りの部分への結合点を示し、及び式中
Ｒaは、Ｈ、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒbは、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、及びＯＲ7からなる群から選択され；
Ｒc及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から独立して選択され；
Ｒe及びＲfは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する］。
【０１５０】
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（ＩＶａ）の化合物は、Ａが以下であるものである：
【化３６】
2021515775.tif 000038
【０１５１】
別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（ＩＶａ）の化合物は、Ｈｅｔが以下からなる群から選択されるものである：
【化３７】
2021515775.tif 000039
【０１５２】
さらに別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である化合物は、式：
【化３８】
2021515775.tif 000040
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物を有する。
【０１５３】
選択された一群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（ＩＶｂ）の化合物は、Ｒaが、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＳＲ7、及びＯＲ7からなる群から選択されるものである。選択された一群の実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒcが、ハロゲン、Ｒ7、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択されるものである。
【０１５４】
さらに別の選択された群の実施態様において、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補である式（ＩＶｂ）の化合物は、ＲeがＨであるものである。
【０１５５】
式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び（ＩＩＩ'）のいくつかの実施態様において、Ｈｅｔは、以下
【化３９】
2021515775.tif 000041
からなる群から選択され、式中、
波線はリンカーへの結合点を示し、及び、式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ7、ＮＲ7Ｒ7、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｒ7、ＯＨ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ1−ＮＨ2、−Ｘ1−ＮＨＲ7、−Ｘ1−ＮＲ7Ｒ7、−Ｘ1−ＯＨ、−Ｘ1−ＯＲ7、−Ｘ1−ＳＲ7、及び−Ｘ1−ＳＯ2Ｒ7からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒeは、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され；
各Ｘ1はＣ1〜Ｃ4アルキレンであり；そして
各Ｒ7は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員シクロヘテロアルキルＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたアリールＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアリールＣ2〜Ｃ4アルキニルからなる群から独立して選択され、そして任意選択的に、窒素原子に結合した２つのＲ7基は一緒に結合して、任意選択的にアリール環に縮合した４〜７員複素環を形成する。
【０１５６】
式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、又は（ＩＩＩ'）のいくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４０】
2021515775.tif 000042
を有し、式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、以下：
【化４１】
2021515775.tif 000043
からなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ6置換基で任意選択的に置換され、式中、下付き文字ｎは０〜３の整数であり；
Ｒ5a、Ｒ5b、及びＲ5cは、Ｈ、重水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、及びアリールからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ6、及びＯからなる群から選択され；
各Ｒ6は、ＣＨ3、ＯＲg、ＣＮ、Ｆ、及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択され；又は、隣接する環の頂点にある２つのＲ6基は、任意選択的に一緒に結合して、環の頂点として少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；そして
各Ｒgは、Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から独立して選択される。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、上記の式（Ｉ'）、（ＩＩ'）、及び（ＩＩＩ'）のリンカーは、式：
【化４２】
2021515775.tif 000044
を有し、式中、
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒ5a）からなる群から選択され；
Ａは、１〜５個のＲ6で任意選択的に置換された
【化４３】
2021515775.tif 000045
であり；そして、Ｘ2、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、及びＲ6として提供される基は、上記の意味を有する。
【０１５８】
提供されたものに関連する実施態様において、Ａは、以下からなる群から選択される：
【化４４】
2021515775.tif 000046
【０１５９】
さらに別の選択された実施態様において、化合物は、表１に示されるように提供される。
【化４５−１】
2021515775.tif 000047
【化４５−２】
2021515775.tif 000048
【化４５−３】
2021515775.tif 000049
【化４５−４】
2021515775.tif 000050
【化４５−５】
2021515775.tif 000051
【化４５−６】
2021515775.tif 000052
【化４５−７】
2021515775.tif 000053
【化４５−８】
2021515775.tif 000054
【化４５−９】
2021515775.tif 000055
【化４５−１０】
2021515775.tif 000056
【化４５−１１】
2021515775.tif 000057
【化４５−１２】
2021515775.tif 000058
【化４５−１３】
2021515775.tif 000059
【化４５−１４】
2021515775.tif 000060
【化４５−１５】
2021515775.tif 000061
【化４５−１６】
2021515775.tif 000062
【化４５−１７】
2021515775.tif 000063
【化４５−１８】
2021515775.tif 000064
【化４５−１９】
2021515775.tif 000065
【化４５−２０】
2021515775.tif 000066
【化４５−２１】
2021515775.tif 000067
【化４５−２２】
2021515775.tif 000068
【化４５−２３】
2021515775.tif 000069
【化４５−２４】
2021515775.tif 000070
【化４５−２５】
2021515775.tif 000071
【化４５−２６】
2021515775.tif 000072
【化４５−２７】
2021515775.tif 000073
【化４５−２８】
2021515775.tif 000074
【化４５−２９】
2021515775.tif 000075
【化４５−３０】
2021515775.tif 000076
【化４５−３１】
2021515775.tif 000077
【化４５−３２】
2021515775.tif 000078
【化４５−３３】
2021515775.tif 000079
【化４５−３４】
2021515775.tif 000080
【化４５−３５】
2021515775.tif 000081
【化４５−３６】
2021515775.tif 000082
【化４５−３７】
2021515775.tif 000083
【化４５−３８】
2021515775.tif 000084
【化４５−３９】
2021515775.tif 000085
【化４５−４０】
2021515775.tif 000086
【化４５−４１】
2021515775.tif 000087
【化４５−４２】
2021515775.tif 000088
合成方法
【０１６０】
一般に、本明細書及び上記表で提供される化合物は、関連出願である国際公開第２０１７／１２０５０８号、国際公開第２０１８／０６７４２４号、及び国際公開第２０１８／０９４１４８号に記載されるような方法によって調製することができる。合成経路と化合物の選択された例は、後述の実施例に提供されている。
阻害剤の特性を増強するための修飾
【０１６１】
本明細書に開示される治療様式の１つ以上の物理的特性、及び／又はそれらが実施される方法を改善することは、しばしば有益であり時には不可欠である。物理的特性の改善には、例えば、水溶性、生物学的利用能、血清半減期、及び／又は治療的半減期を増加させる方法；及び／又は生物活性を調節する方法が含まれる。
【０１６２】
当該分野で公知の修飾は、ペグ化、Ｆｃ融合、及びアルブミン融合を含む。一般に、このような修飾は大きな分子物質（例えばポリペプチド）に関連するが、最近は、特定の小分子を用いる修飾が評価されている。例として、Chiang, M. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73) は、免疫グロブリンＦｃドメインに結合されたアデノシン２ａ受容体の低分子アゴニストを記載している。小分子−Ｆｃ結合体は、強力なＦｃ受容体とアデノシン２ａ受容体との相互作用を保持し、非結合小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬へのＰＥＧ分子の共有結合も記載されている（Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44）。
治療的及び予防的使用
【０１６３】
本発明は、広い範囲の疾患、障害、及び／又は状態、及び／又はその症状の治療又は予防における、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。以下では特定の用途が詳細に説明されるが、本発明はこれに限定されないことを理解されたい。さらに、特定の疾患、障害、及び状態の一般的なカテゴリーが以下に述べられるが、いくつかの疾患、障害、及び状態は、２つ以上のカテゴリーのメンバーであり得、そして他は、開示されるカテゴリーのいずれのメンバーでもないことがあり得る。
【０１６４】
腫瘍関連障害。本発明によれば、ＣＤ７３阻害剤は、癌、例えば子宮癌、子宮頸癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、胃腸管の癌（例えば、食道癌、口腔咽頭癌、胃癌、小腸癌又は大腸癌、結腸、又は直腸癌）、腎臓癌、腎臓細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、皮膚癌、頭部癌又は頚部癌、肝臓癌、胆嚢癌、心臓癌、肺癌、膵臓癌、唾液腺癌、副腎癌、甲状腺癌、脳癌（例えば神経膠腫）、神経節癌、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の癌、ならびに造血系及び免疫系（例えば脾臓又は胸腺）の癌を含む、増殖性状態又は障害を治療又は予防するのに使用することができる。本発明はまた、例えば免疫原性腫瘍、非免疫原性腫瘍、休止腫瘍、ウイルス誘発性癌（例えば上皮細胞癌、内皮細胞癌、扁平上皮細胞癌、及び乳頭腫ウイルス）、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学誘発性癌、転移、及び血管新生を含む、他の癌関連疾患、障害、又は状態を治療又は予防する方法を提供する。本発明は、例えば、調節性Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性を調節することによって、腫瘍細胞又は癌細胞抗原に対する耐性を低下させることを企図する（例えば、Ramirez-Montagut, et al. (2003) Oncogene 22:3180-87; and Sawaya, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:1501-09参照）。特定の実施態様において腫瘍又は癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、又は白血病である。癌関連疾患、障害、及び状態という用語の使用は、癌に直接又は間接に関連する状態を広く意味するものであり、例えば、血管形成、及び異形成などの前癌状態を含む。
【０１６５】
特定の実施態様において、癌は、転移性であるか又は転移性になる危険性があるか、又は血液若しくは骨髄の癌（例えば白血病）を含むびまん性組織に存在し得る。いくつかのさらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｔ細胞寛容を克服するために使用され得る。
【０１６６】
いくつかの実施態様において本発明は、増殖性状態、癌、腫瘍、又は前癌状態を、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１つの追加の治療薬又は診断薬（その例は本明細書の別の場所に記載されている）を用いて治療する方法を提供する。
【０１６７】
免疫関連障害及び炎症性成分を有する障害。本明細書中で使用される「免疫疾患」、「免疫状態」、「免疫障害」、「炎症性疾患」、「炎症状態」、「炎症性障害」などの用語は、何らかの治療上の利益が得られるように本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤によって治療され得る、任意の免疫関連状態（例えば自己免疫疾患）又は炎症性成分を伴う障害を広く包含することを意味する。このような状態は、しばしば他の疾患、障害、及び状態と密接に絡み合っている。例として「免疫状態」は、癌、腫瘍、及び血管新生などの増殖性状態を指し、免疫系による根絶に抵抗する感染症（急性及び慢性）、腫瘍、及び癌を含む。
【０１６８】
本発明に記載のＣＤ７３阻害剤は、免疫応答を上昇又は増強するために；ワクチンの有効性の向上を含む予防接種を改善するために；炎症を上昇させるために、使用することができる。免疫不全疾患、免疫抑制治療、急性及び／又は慢性感染、及び加齢に関連する免疫不全は、本明細書に開示される化合物を用いて治療することができる。ＣＤ７３阻害剤はまた、医原的に誘発された免疫抑制を患う患者（骨髄移植、化学療法、又は放射線療法を受けた患者を含む）の免疫系を刺激するために使用することもできる。
【０１６９】
本開示の特定の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、アジュバント活性を提供することによって、抗原に対する免疫応答を上昇又は増強するために使用される。特定の実施態様において、少なくとも１種の抗原又はワクチンを本発明の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて被験体に投与して、抗原又はワクチンに対する免疫応答が延長される。限定されるものではないが、ウイルス、細菌、及び真菌、又はその一部、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンを含む少なくとも１つの抗原性物質又はワクチン成分を、本発明の教示による少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤と組合せて含む治療組成物も提供される。
【０１７０】
微生物関連障害。本発明は、ＣＤ７３の免疫抑制活性及び抗炎症活性を阻害することにより、ＣＤ７３阻害剤による治療が有益であり得る、任意のウイルス、細菌、真菌、寄生体、又は他の感染性疾患、障害、若しくは状態の治療及び／又は予防における、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。そのような疾患及び障害の例には、ＨＩＶ及びＡＩＤＳ、ブドウ球菌及び連鎖球菌感染症（例えば、それぞれ黄色ブドウ球菌及び口腔内連鎖球菌）、リーシュマニア、トキソプラズマ、トリコモナス、ジアルジア、カンジダアルビカンス、炭疽菌、及び緑膿菌が含まれる。本発明の化合物は、敗血症の治療、細菌増殖の低減又は阻害、及び炎症性サイトカインの低減又は阻害に使用することができる。
【０１７１】
ＣＮＳ関連及び神経学的障害。ＣＤ７３の阻害はまた、認知機能及び運動機能の障害に関連する障害を含む中枢神経系と何らかの関連性を有する、神経学的、神経精神医学的、神経変性、又はその他の疾患、障害、及び状態を有する患者にとって重要な治療戦略であり得る。例としては、パーキンソン病、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、座礁症、遅発性ジスキネジー、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、てんかん、睡眠時周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）、注意欠陥障害、うつ病、不安、痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、脳虚血、出血性脳卒中、くも膜下出血、及び外傷性脳損傷が挙げられる。
【０１７２】
他の障害。本発明の実施態様は、少なくともあるレベルのＣＤ７３阻害から利益を得ることができる任意の他の障害の治療又は予防のための、被験体への本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の投与を企図する。そのような疾患、障害、及び状態には、例えば心血管系（例えば心臓虚血）、胃腸（例えばクローン病）、代謝性（例えば糖尿病）、肝臓（例えば肝線維症、ＮＡＳＨ、及びＮＡＦＬＤ）、肺（例えばＣＯＰＤ及び喘息）、眼（例えば糖尿病性網膜症）、及び腎臓（例えば腎不全）の障害が含まれる。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、本発明のＣＤ７３阻害剤は、スタチン（例えばロバスタチン及びプラバスタチン）を服用している被験体において、スタチン誘発アデノシン産生を阻害するか、又はスタチンによって引き起こされる血中グルコースの上昇を低減又は低下させるために使用することができる。
医薬組成物
【０１７４】
本発明のＣＤ７３阻害剤は、被験体への投与に適した組成物の形態であり得る。一般にそのような組成物は、ＣＤ７３阻害剤と、１種以上の医薬的に許容し得るか又は生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。特定の実施態様においてＣＤ７３阻害剤は、治療上許容される量で存在する。医薬組成物は、本発明の方法において使用することができる。従って、例えば医薬組成物は、本明細書に記載の治療方法及び予防方法及び使用を実施するために、エクスビボ又はインビボで被験体に投与することができる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路に適合するように製剤化することができる。例示的な投与経路が本明細書に記載される。さらに前記医薬組成物は、本発明によって企図される疾患、障害、及び状態を治療又は予防するために、本明細書に記載される他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用することができる。
【０１７６】
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本発明により企図されるＣＤ７３阻害剤と、１種以上の医薬的及び生理学的に許容し得る製剤とを含む。適切な医薬的及び生理学的に許容し得る希釈剤、担体、又は賦形剤には、限定されるものではないが、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び／又は補助剤を含む。例えば、適切なビヒクルは、おそらくは非経口投与のための医薬組成物に一般的な他の物質を補充した生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であってもよい。中性緩衝食塩水又は血清アルブミンと混合した食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用され得る様々な緩衝剤を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、医薬的に許容し得る弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられる。一例として緩衝成分は、水溶性物質、例えばリン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩であってもよい。許容し得る緩衝剤には、例えばトリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ヘペス）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、及びＮ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
【０１７７】
医薬組成物を処方した後、これは、滅菌バイアル中に、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として保存することができる。そのような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に復元する必要がある凍結乾燥形態、使用前に希釈する必要がある液体形態、又は他の許容可能な形態のいずれかで保存することができる。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、一回使用容器（例えば、一回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は自己注射器（EpiPen（登録商標）に類似））で提供され、他の実施態様では、複数回使用容器（例えば複数回使用バイアル）が提供される。
【０１７８】
製剤はまた、身体からの急速な分解又は除去から組成物を保護するための担体、例えばリポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を含むこともできる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はステアリン酸グリセリルを単独で又はワックスと組み合わせて使用することができる。ＣＤ７３阻害剤を送達するために、インプラント（例えば移植可能なポンプ）及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ及び装置（これらの全てが当業者に周知である）を含む任意の薬物送達装置を使用することができる、
【０１７９】
一般的に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤も、定義された期間にわたって本明細書に開示されるＣＤ７３阻害剤を放出するために利用し得る。デポー注射剤は、通常、固体又は油性であり、一般的に本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１つを含む。当業者は、可能な製剤、及びデポー注射剤の使用に精通している。
【０１８０】
医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて調製することができる。滅菌した注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容し得る希釈剤、溶媒、及び分散媒体には、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、Cremophor EL（登録商標） (BASF, Parsippany, NJ) 、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリル、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びこれらの適切な混合液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、従来から溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用される。吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって、特定の注射可能な製剤の持続的な吸収を達成することができる。
投与経路
【０１８１】
本発明は、任意の適切な方法による、ＣＤ７３阻害剤及びその組成物の投与を企図する。適切な投与経路には、非経口［例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば注射又はインプラント）、腹腔内、嚢内、関節内、腹腔内、脳内（脳実質内）、及び脳室内］、及び眼内が含まれる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射剤もまた、本明細書に開示されたＣＤ７３阻害剤を定義された期間にわたって放出するために利用され得る。
併用療法
【０１８２】
本発明は、ＣＤ７３阻害剤の単独での、又は１種以上の活性治療薬と組み合わせた使用を企図する。追加の活性治療薬は、小さな化学分子；巨大分子、例えばタンパク質、抗体、ペプチボディ、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はそのような高分子の断片；又は細胞治療薬又は遺伝子治療薬であり得る。そのような併用療法では、様々な活性剤は、しばしば異なる、補完的な作用機序を有する。そのような併用療法は、１種以上の薬剤の用量低減を可能にし、それにより１種以上の薬剤に関連する有害作用を低減又は排除することにより、特に有利であり得る。 さらに、そのような併用療法は、根底にある疾患、障害、又は状態に対して相乗的な治療効果又は予防効果を有し得る。
【０１８３】
本明細書中で使用される「組み合わせ」は、別に施され得る治療、例えば別の投与のために別に配合される（例えばキットにおいて提供され得るような）治療薬、及び１つの製剤で一緒に投与される治療薬（例えば「同時処方」）を含むことを意味する。
【０１８４】
特定の実施態様においてＣＤ７３阻害剤は、例えば１種の薬剤が１種以上の他の薬剤の前に投与される場合、連続的に投与又は適用される。他の実施態様において、ＣＤ７３阻害剤は、例えば２種以上の薬剤が同時に又はほぼ同時に投与される場合、同時に投与され、２種以上の薬剤は、２種以上の別個の製剤中に存在してもよく、又は単一の製剤（すなわち共製剤）に組み合わされてもよい。２種以上の薬剤が連続的に又は同時に投与されるかどうかにかかわらず、それらは本発明の目的において、組み合わせて投与されると見なされる。
【０１８５】
本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤は、状況に応じて適切な任意の方法で、少なくとも１種の他の（活性な）薬剤と組み合わせて使用することができる。１つの実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤及び本発明の少なくとも１種のＣＤ７３阻害剤による治療は、ある期間にわたって維持される。別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、被験体が安定している場合）、一方、本発明のＣＤ７３阻害剤を用いる治療は一定の投与処方で維持される。さらなる実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、被験体が安定している場合）、一方、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の投与）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は低減されるか又は中止され（例えば、被験体が安定している場合）、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は増強される（例えば、高用量、高頻度の投与、長期の治療処方）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療は維持され、本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は低減されるか又は中止される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の治療処方）。さらに別の実施態様において、少なくとも１種の活性薬剤による治療と本発明のＣＤ７３阻害剤による治療は、低減されるか又は中止される（例えば、低用量、低頻度の投与、又はより短期間の治療処方）。
【０１８６】
癌関連疾患。本発明は、ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、増殖状態、癌、腫瘍、又は前癌性疾患、障害、又は状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
【０１８７】
特定の実施態様において本発明は、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤をシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて投与して、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成する工程を含む、腫瘍増殖の腫瘍抑制方法を提供する。本明細書で使用される「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１つ以上の工程を選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）は、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えばグリベック）；（ｉｉ）キナーゼ阻害剤及び抗体を含む表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤；（ｉｉｉ）ｈｅｒ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えばハーセプチン）；（ｉｖ）Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えばラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール）；及び（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤を含む。免疫調節に関与する薬剤はまた、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために使用することができる。
【０１８８】
化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メトレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン類及びメチルアメラミン類．例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリメチレンホスホラミド、トリエチレンチオフォスフォラミド、及びトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタインオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロポスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ；アンドロゲン類、例えばカロテステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリニック酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２''−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(Ａｒａ−Ｃ）；シクロホス��ァミド；チオテパ；タキソイド類、例えばパクリタキセル及びドキセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金及び白金配位錯体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体が含まれる。
【０１８９】
化学療法剤はまた、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、及びトレミフェン；及び抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；及び上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を含む。特定の実施態様において併用療法は、ホルモン又は関連するホルモン剤の投与を含む。
【０１９０】
ＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用され得る追加の治療方法は、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植、又は抗原提示細胞（例えば樹状細胞療法）、例えばこのような抗原提示細胞刺激するために使用されるＴＬＲアゴニストを含む。
【０１９１】
特定の実施態様において、本発明は、抗腫瘍活性を有する免疫細胞が癌患者に投与される新規かつ有望な形態の個別化免疫療法である養子細胞療法と組み合わせた、本明細書に記載の化合物の使用を企図する。養子細胞療法は、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように設計された腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）及びＴ細胞を使用して検討されている。養子細胞療法は一般に、個体からＴ細胞を収集し、これらを遺伝子組み換えして特定の抗原を標的にするか又はそれらの抗腫瘍効果を増強し、それらを十分な数まで増幅し、遺伝子組み換えＴ細胞を癌患者に注入することを含む。Ｔ細胞は患者から採取され、拡大された細胞が後に患者に再注入される（例えば自己）か、又はドナー患者（例えば同種）から採取することができる。
【０１９２】
特定の実施態様において、本発明は、遺伝子発現をサイレンシングするための、ＲＮＡ干渉に基づく治療と組み合わせた、本明細書に記載される化合物の使用を企図する。ＲＮＡｉは、より長い二本鎖ＲＮＡの小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）への切断から始まる。ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られているリボ核タンパク質複合体に組み込まれ、次に、これを使用して、組み込まれたｓｉＲＮＡ鎖に少なくとも部分的に相補的なｍＲＮＡ分子が同定される。ＲＩＳＣはｍＲＮＡに結合するか又はこれを切断することができ、いずれも翻訳を阻害する。
【０１９３】
さらなる実施態様において、本発明は、アゴニスト標的（例えばＣＤ１３７、ＯＸ４０、及びＧＩＴＲ）を介するか、又はワクチン及び腫瘍溶解性ウイルスを介して抗原に免疫細胞を曝露することによる、抗腫瘍免疫Ｔ細胞応答のアクチベーターと組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。
【０１９４】
４−１ＢＢとも呼ばれるＣＤ１３７は、主に活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞、及び骨髄細胞に見られる腫瘍壊死因子受容体である。ＣＤ１３７とそのリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）の結合は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、及びインターフェロンガンマ産生を増加させることにより、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する刺激信号をもたらす。マウスモデルで評価すると、ＣＤ１３７抗体は抗腫瘍免疫応答を上昇させ、体液性免疫応答と自己免疫疾患につながる抗体産生を減少させた。ＣＤ１３７抗体であるウレルマブは、頭頸部癌及び転移性黒色腫の治療を目的とした臨床試験で評価されている。ＯＸ４０は、活性化Ｔ細胞上の共刺激性膜貫通型糖タンパク質受容体である。ＯＸ４０に結合するＡＰＣのリガンドは、Ｔ細胞の増殖、細胞傷害活性、及び生存を上昇させることが示されている。マウスモデルでは、ＯＸ４０抗体は腫瘍の退行を示しており、ＯＸ４０抗体を用いた第Ｉ相臨床試験が進行中である。ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子；ＣＤ３５７としても知られている）は、宿主の免疫応答を高める活性化免疫チェックポイントでもある。他のチェックポイントと比較して、腫瘍治療の標的としてのＧＩＴＲの可能性を決定するために行われた研究は多くない。
【０１９５】
ワクチン、特に樹状細胞を標的とするものは、抗腫瘍Ｔ細胞応答を活性化する別のメカニズムを表す。樹状細胞ワクチンを使用した臨床試験が、例えば黒色腫（Ｇｐ１００ペプチドパルスＤＣワクチン）及び膠芽腫（熱ショックタンパク質ペプチド複合体−９６）で進行中である。チェックポイント阻害剤と組み合わせたワクチン療法も評価されている。
【０１９６】
腫瘍微小環境に注入される腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍に対する免疫反応を刺激する別の手段を表す。腫瘍溶解性ウイルスは、複製と毒性のために癌細胞を特異的に標的とするように工学作成されている。現在、アデノウイルス、ＨＳＶ、麻疹ウイルス、レトロウイルス、パルボウイルスが、可能性のある腫瘍溶解性ウイルス治療として研究されている。タリモジーン・ラハーパレプベック（Talimogene Laherparepvec：Ｔ−ＶＥＣ）が、黒色腫で第ＩＩＩ相試験で評価されており、特に膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌の臨床試験が進行中である。
【０１９７】
免疫チェックポイント阻害剤。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。
【０１９８】
すべての癌に特徴的な途方もない数の遺伝的及びエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞をそれらの正常な対応物から区別するために使用できる抗原の多様なセットを提供する。Ｔ細胞の場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を通じて開始される応答の最終的なおおきさ（例えばサイトカイン産生又は増殖のレベル）及び質（例えば生成される免疫応答の種類、例えばサイトカイン産生のパターン）は、共刺激シグナルと抑制シグナルのバランス（免疫チェックポイント）によって調節される。通常の生理学的条件下では、免疫チェックポイントは、自己免疫の防止（つまり自己寛容の維持）や、免疫系が病原性感染に反応しているときの損傷からの組織の保護にとって重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗メカニズムとして、腫瘍によって調節不全になる可能性がある。
【０１９９】
遮断の候補である免疫チェックポイント（リガンド及び受容体）の例は、そのいくつかが様々なタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされ、ＰＤ１（プログラム細胞死タンパク質１）；ＰＤＬ１（ＰＤ１リガンド）；ＢＴＬＡ（Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター）；ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４）；ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）；ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）；ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）；Ａ２ａＲ（アデノシンＡ２ａ受容体Ａ２ａＲ）；及び、キラー阻害性受容体、これは、その構造的特徴に基づいて２つのクラスに分類できる。ｉ）キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、及びｉｉ）Ｃタイプレクチン受容体（タイプＩＩ膜貫通受容体ファミリーのメンバー）を含む。別のあまり明確に定義されていない免疫チェックポイントは文献に記載されており、受容体［例えば２Ｂ４（ＣＤ２４４としても知られている）受容体］及びリガンド［例えば特定のＢ７ファミリー阻害性リガンド、例えばＢ７−Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）、及びＢ７−Ｈ４（Ｂ７−Ｓ１、Ｂ７ｘ、及びＶＣＴＮ１としても知られている）］の両方を含む。Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64を参照。
【０２００】
本発明は、前述の免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤、並びに未だに報告されていない免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載の教示による非経口投与の候補であるＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。免疫チェックポイントの特定の調節物質は現在利用可能であるが、他のものは開発の後期段階にある。例えば黒色腫の治療が２０１１年に承認されたとき、完全にヒト化されたＣＴＬＡ４モノクローナル抗体イピリムマブ（YERVOY、Bristol-Myers Squibb）は、米国で規制当局の承認を受ける最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。ＣＴＬＡ４と抗体を含む融合タンパク質（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；アバトセプト（ORENCIA; Bristol-Myers Squibb））は、関節リウマチの治療に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタインバーウイルスに感作された腎移植患者において有効であることが証明されている。規制当局の承認を受ける次のクラスの免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２に対するものであった。承認済みの抗ＰＤ１抗体には、扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫、及び尿路上皮癌などのさまざまな癌に対するニボルマブ（オプジーボ（OPDIVO）；Bristol-Myers Squibb）とペンブロリズマブ（KEYTRUDA；Merck）が含まれる。承認された抗ＰＤＬ１抗体には、尿路上皮癌を含む特定の癌に対するアベルマブ（BAVENCIO, EMD Serono&Pfizer）、アテゾリズマブ（TECENTRIQ；Roche/Genentech）、及びデュルバルマブ（IMFINZI；AstraZeneca）が含まれる。ＴＩＧＩＴ又はそのリガンドＣＤ１５５及びＣＤ１１２を標的とする承認済みの治療法はないが、開発中のものにはＢＭＳ−９８６２０７（Bristol-Myers Squibb）、ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ６０５８（Roche/Genentech）、及びＯＭＰ−３１Ｍ３２（OncoMed）がある。
【０２０１】
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
【０２０２】
２０１５〜１７年の時間枠で、ＦＤＡは、特定のタイプの肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、腎臓癌、及びホジキンリンパ腫の治療のための免疫チェックポイント阻害剤を承認した。これらのいくつかについては、後で詳しく説明する。
進行性黒色腫
【０２０３】
黒色腫と診断された人の数は過去３０年間で急激に増加し、世界中で増加し続けている。黒色腫は男性の間で５番目に多い癌であり、女性の間で７番目に多い癌である。黒色腫は皮膚癌全体の１％にすぎないが、黒色腫は死亡の大部分を引き起こす。黒色腫のほとんどの患者は手術のみで治癒するが、転移性黒色腫の患者のうち、診断から５年後に生存しているのはわずか１７％である。
【０２０４】
承認されたとき、イピリムマブは、進行性黒色腫の患者の寿命を延ばすことができる最初の治療法となった。ＦＤＡはその後、進行性黒色腫の治療のために、２つの追加のチェックポイント阻害剤、ペンブロリズマブとニボルマブを承認した。特定の研究では、どちらもイピリムマブより効果的であり、副作用はほとんどなかった。
進行性肺癌
【０２０５】
肺癌は、世界で最も一般的な癌であり、２０１２年に１８０万件の新たな診断があり、これはまた、癌関連死の主要な原因であり、毎年およそ１６０万人の死を引き起こしている。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、すべての肺癌の大多数（８５％）を占める。黒色腫や腎細胞癌とは対照的に、ＮＳＣＬＣはこれまで免疫療法に感受性のある癌であるとは考えられていなかった。実際、ごく最近、肺癌治療において、癌細胞自体を標的とすることから癌細胞免疫寛容を標的とすることへのパラダイムシフトがおきたのは、ごく最近である。
【０２０６】
２０１５年にＰＤ-１チェックポイント阻害剤ペンブロリズマブ（３週間ごとに２００ｍｇ）及びニボルマブが承認されるまで、標準的な化学療法での平均余命はわずか１０か月であった。ペンブロリズマブ療法は生存率を著しく改善し、重篤な副作用の発生率は標準的な化学療法よりもはるかに低かった。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１封鎖療法は、進行したＮＳＣＬＣ患者の約２０％に顕著な臨床的利益をもたらすが、患者の約８０％はそのような療法に抵抗性である。従って、併用療法などがこのタイプの癌に特に有益であると考えられている。
【０２０７】
免疫療法の有効性を考慮して、免疫チェックポイント阻害剤から利益を受ける可能性が最も高い患者を選択するための手段として、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカー試験が出現している。
【０２０８】
すなわち、新たに診断されたＮＳＣＬＣ患者はＰＤ−Ｌ１の検査を受け、ＰＤ−Ｌ１レベルが高い患者は化学療法ではなく免疫療法を受ける可能性が高い。
【０２０９】
膀胱癌の治療について以前に承認されたＰＤ−Ｌ１阻害剤アテゾリズマブは、それ以前に治療された転移性ＮＳＣＬＣを有する患者のために、２０１６年にＦＤＡによって承認された。２０１６年、ＦＤＡはまた、進行したＰＤ−Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣ患者の第一選択治療としてのペンブロリズマブの使用を承認した。
進行性膀胱癌
【０２１０】
膀胱癌は、女性より男性の間でより一般的であり、男性で４番目に一般的な癌である。最も一般的に診断されるタイプの膀胱癌は表在性膀胱癌で、通常はうまく治療できる。しかしながら、進行性膀胱癌を有する患者には、歴史的に限られた治療選択肢しかなかった。確かに、ＦＤＡが２０１６年５月に免疫療法アテゾリズマブを承認するまで数十年間、進行性膀胱癌の治療はほとんど進歩しなかった。初期のシスプラチン又は白金ベースの化学療法後に悪化する膀胱癌患者では、歴史的な化学療法への応答は貧弱で、腫瘍が縮小したのは患者の約１０％だけであった。対照的に、特定の研究では、アテゾリズマブに対する奏効率は全患者で１５％、ＰＤ−Ｌ１陽性免疫細胞が多い患者では２７％であった。
【０２１１】
進行性膀胱癌の患者におけるペンブロリズマブの使用を利用する臨床試験では、過去にペンブロリズマブを投与されて癌を治療された患者は、化学療法で治療された患者よりも長生きした。別の臨床試験では、シスプラチン化学療法に適格でない進行性膀胱癌患者の第一選択治療として、ペンブロリズマブも有効である可能性があることが示唆された。
【０２１２】
膀胱癌の治療は、尿路上皮癌の議論と併せて以下でさらに扱われる。
再発性又は転移性頭頸部癌
【０２１３】
毎年、世界中で６０万人以上の人々、米国だけで５万人近くが頭頸部癌と診断されている。特に再発や転移がある場合、治療の選択肢はほとんどない。化学療法による治療から６か月以内に悪化する扁平上皮頭頸部癌の患者には、延命治療の選択肢がない。
【０２１４】
ニボルマブは、頭頸部の再発性又は転移性扁平上皮癌患者の治療に承認されている。臨床的試験では、ニボルマブで治療された患者の推定１年生存率は、標準的な化学療法で治療された患者のそれよりも２倍以上高かった。さらに、ニボルマブを投与された患者では重篤な副作用が少なく、またクオリティオブライフは安定したままであったが、化学療法を受けた患者では悪化した。
【０２１５】
現在、米国では、頭頸部癌を治療するための他の免疫療法剤は承認されていない。
卵巣癌の進行の鈍化
【０２１６】
卵巣癌は別の癌と比較して比較的まれであるが、米国の女性の間で癌関連死の５番目に多い原因である。卵巣癌は特異的な症状がないため、診断されたときには進行期に達していることがよくある。手術と化学療法にもかかわらず、寛解に入る卵巣癌の女性の７０％以上が結局再発を経験する。診断後５年生存している女性は、半数未満である。
【０２１７】
２０１５年の臨床研究は、白金ベースの化学療法後に再発した卵巣癌の一部の女性を、ニボルマブが助ける可能性があることを示唆した。免疫療法を卵巣癌の治療に組み込むための最善の方法に関する研究が現在進行中であり、たとえば再発性卵巣癌の女性に対する別の免疫療法と組み合わせたニボルマブの使用が含まれる。
ホジキンリンパ腫。
【０２１８】
ホジキンリンパ腫はリンパ系の癌であり、女性よりも若年成人及び男性に多く見られる。ホジキンリンパ腫の最も一般的なタイプである古典的ホジキンリンパ腫は、従来の化学療法による治療である程度の成功を収めている。ただし、古典的ホジキンリンパ腫の患者の約２０％〜３０％は、最初の治療後に再発するか、又は治療にまったく反応しない。このような患者は、大量投与化学療法とその後の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）などのさらに集中的な治療を必要とする。
【０２１９】
悪性の古典的ホジキンリンパ腫細胞（リードシュテルンベルク細胞）における遺伝的変化は、豊富な免疫チェックポイント分子ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２をもたらし、これは、癌細胞がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１チェックポイントを介して免疫応答を弱めるのを助ける。すなわち、古典的なホジキンリンパ腫は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤の影響を特に受けやすくなっている。ＰＤ−１チェックポイント阻害剤のニボルマブとペンブロリズマブは、再発性又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫の治療に承認されている。
尿路上皮癌
【０２２０】
尿路上皮癌は、世界中の癌による死亡の主要な原因のトップ１０の１つである。尿路上皮癌の病理学的部位には、上部管の尿管と腎盂、下部管の尿道と膀胱が含まれ、膀胱が最も一般的である。現在の治療法には、シスプラチンに基づく全身化学療法と、マイコバクテリウム・ボビスの弱毒生菌であるカルメットゲラン菌（ＢＣＧ）が含まれる。既存の治療法のいずれも、すべての患者集団で許容できる有効性及び／又は有害事象プロフィールを証明していない。実際、白金ベースの第一選択化学療法が奏効しなかった後の進行性又は転移性尿路上皮癌の患者には、以前はほとんど効果的な治療オプションが存在しなかった。
【０２２１】
２０１６年５月から２０１７年５月に及ぶ１２ヶ月の期間にわたって、５つの抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体が、局所進行性又は転移性尿路上皮癌について定期的又は加速的なＦＤＡ承認を受けた。抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ（OPDIVO）及びペンブロリズマブ（KEYTRUDA）；抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ（BAVENCIO）、アテゾリズマブ（TECENTRIQ）、及びデュルバルマブ（IMFINZI）はすべて、白金ベースの化学療法中又は後、又は白金ベースの化学療法を用いるネオアジュバント又はアジュバント治療の１２か月以内に、疾患の進行を経験した患者について承認された。現在、臨床試験では、これらのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の有効性と安全性のプロフィールを、化学療法、放射線、その他の免疫チェックポイント阻害剤（抗ＣＴＬＡ−４抗体など）と組み合わせて評価している。
ペンブロリズマブ
【０２２２】
本明細書の別の場所での開示に加えて、キイトルーダ（KEYTRUDA）（ペンブロリズマブ）は、３０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ-１遮断抗体である。ペンブロリズマブは、以前はラムブロリズマブ及びＭＫ−３４７５として知られていた。
【０２２３】
ペンブロリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性黒色腫（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｂ）腫瘍のＰＤ−Ｌ１発現が高い転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｃ）頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｄ）古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）（成人は３週間ごとに２００ｍｇ；小児は３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ）；ｅ）局所進行性又は転移性尿路上皮を含む尿路上皮癌（３週間ごとに２００ｍｇ）；ｅ）マイクロサテライト不安定性癌（ＭＳＩ−Ｈ）（成人は３週間ごとに２００ｍｇ、小児は３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇ（最大２００ｍｇ））；及びｆ）胃癌（３週間ごとに２００ｍｇ）。
【０２２４】
上記の適応症のいくつかの治療は、特定の要件に関連している。例えば治療には、腫瘍がＰＤ−Ｌ１発現の特定のベースラインレベルを示すこと、ペンブロリズマブを１種以上の追加の治療法（例えば白金を含む化学療法又は放射線療法との併用療法）と組み合わせて投与すること、及び／又は以前の治療処方が成功していないことが必要な場合がある。ＰＤ−Ｌ１発現に関して、補完的な診断用ベンタナＰＤ−Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ（Roche）は、腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定するためのＦＤＡの承認を受けている。
ニボルマブ
【０２２５】
本明細書の別の場所での開示に加えて、オプジーボ（OPDIVO）（ニボルマブ）注射は、点滴静注として、一般に６０分を超えて投与されるＰＤ−１遮断抗体である。ニボルマブは、以前はＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、及びＯＮＯ−４５３８として知られていた。
【０２２６】
ニボルマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性黒色腫（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｂ）転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｃ）進行した腎細胞癌（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｄ）古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）（２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ）；ｅ）頭頸部の再発性又は転移性扁平上皮癌（２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ）；ｆ）局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに２４０ｍｇ）；ｇ）マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）又はミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性結腸直腸癌（２週間ごとに２４０ｍｇ）；及びｈ）肝細胞癌（ＨＣＣ）（２週間ごとに２４０ｍｇ）。切除不能又は転移性黒色腫では、ニボルマブはイピリムマブとの併用についても承認されている（ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ、その後同日にイピリムマブ、３週間ごとに４回、次に２週間ごとにニボルマブ２４０ｍｇ）。
アテゾリズマブ
【０２２７】
本明細書の別の場所での開示に加えて、テセントリク（TECENTRIQ）（アテゾリズマブ）は、最初に承認された抗ＰＤ-Ｌ１療法である。これは、３週間ごとに６０分かけて点滴静注（１，２００ｍｇ）される。
【０２２８】
患者がシスプラチン含有療法の対象とならないか、又はｉ）白金含有化学療法中若しくはその後に、又はｉｉ）ネオアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、患者に疾患の進行がある場合、アテゾリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）転移性非小細胞肺癌；又はｂ）局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）。アテゾリズマブは、多くの臨床的状況では差し控えるべきである。
アベルマブ。
【０２２９】
本明細書の別の場所での開示に加えて、バベンシオ（BAVENCIO）（アベルマブ）注入は、６０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ−Ｌ１遮断抗体である。アベルマブは、以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＭＳＢ００１０６８２として知られていた。
【０２３０】
患者が、ｉ）白金含有化学療法中若しくはその後に、又はｉｉ）白金含有化学療法によるネオアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、患者に疾患の進行がある場合、アテゾリズマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）転移性メルケル細胞癌（ＭＣＣ）（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）；又はｂ）局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）。最初の４回の注入の前に、患者は抗ヒスタミン剤とアセトアミノフェンを前投与されるべきである。
デュルバルマブ
【０２３１】
本明細書の別の場所での開示に加えて、イムフィンジ（IMFINZI）（デュルバルマブ）注入は、６０分かけて点滴静注として投与されるＰＤ−Ｌ１遮断抗体である。デュルバルマブは、以前はＭＥＤＩ−４７３６として知られていた。
【０２３２】
患者が、ｉ）白金含有療法中若しくはその後に、又はｉｉ）白金含有化学療法によるネオアジュバント又はアジュバント化学療法の１２ヵ月以内に、患者に疾患の進行がある場合、デュルバルマブは、局所進行性又は転移性尿路上皮癌（２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇ）を有する患者の治療に適応される。投与量の減量は推奨されないが、治療の差し控えや中止には多くの根拠がある。そのような根拠には、肺炎、大腸炎又は下痢、腎炎、及び感染症が含まれる。
イピリムマブ
【０２３３】
本明細書の別の場所での開示に加えて、エルボイ（YERVOY）（イピリムマブ）は、９０分かけて点滴静注として投与されるＣＴＬＡ−４遮断抗体である。
【０２３４】
イピリムマブは、以下を有する患者の治療に適応される：ａ）切除不能又は転移性黒色腫（３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇを合計４回投与）；又はｂ）アジュバント黒色腫（３週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを４回投与、続いて１２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇを最大３年間、又は疾患の再発又は許容できない毒性が記録されるまで投与）。
【０２３５】
前述の適応症のいくつかの治療は、特定の要件に関連している。例えば治療では、癌にＢＲＡＦ（セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＢ−Ｒａｆ）の変異がないこと、ペンブロリズマブを１種以上の追加の治療法と組み合わせて投与すること、及び／又は以前の治療処方が成功しなかったことが必要である。
【０２３６】
代謝及び心血管疾患
本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、特定の心血管及び／又は代謝関連疾患、障害、及び状態、ならびにこれらに関連する障害を、治療及び／又は予防する方法を提供する。
【０２３７】
高コレステロール血症（及びアテローム性動脈硬化症）の治療のための併用療法に有用な治療薬の例には、コレステロールの酵素的合成を阻害するスタチン類（例えば、クレストール（CRESTOR）、レスコール（LESCOL）、リピトール（LIPITOR）、メバコール（MEVACOR）、プラバコール（PRAVACOL）、及びゾコール（ZOCOR））；コレステロールを封鎖し、その吸収を阻止する胆汁酸樹脂（例えば、コレステチド（COLESTID）、ロコレスト（LO-CHOLEST）、プレバライト（PREVALITE）、ケストラン（QUESTRAN）、及びウェルコール（WELCHOL））；コレステロール吸収を阻止するエゼチミベ（ゼチア（ZETIA））；トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬを適度に増加させるフィブリン酸（例えば、トリコール（TRICOR））；ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを適度に低下させるナイアシン（例えば、ニアコール（NIACOR））；及び／又は、上記の組合せ（例えば、ビトリン（VYTORIN）（エゼチミベとシンバスタチン）が含まれる。本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤と組み合わせて使用するための候補であり得る代替コレステロール治療には、様々なサプリメント及びハーブ（例えば、ニンニク、ポリコサノール、及びグッグル）が含まれる。
【０２３８】
本発明は、上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
【０２３９】
免疫関連障害及び炎症性成分を有する障害
本発明は、ＣＤ７３阻害剤及び少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬を用いて、免疫関連疾患、障害、及び状態；及び炎症性成分を有する疾患、障害、及び状態を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０２４０】
併用療法に有用な治療薬の例は、根底にある疾患、障害、又は状態に特異的であり、当業者に知られている。
【０２４１】
微生物疾患
本発明は、ＣＤ７３阻害剤と少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬（例えば、１種以上の他の抗ウイルス剤及び／又はウイルス治療に関連しない１種以上の薬剤）とを用いて、ウイルス性、細菌性、真菌性、及び寄生虫性の疾患、障害、及び状態、ならびにそれらに関連する障害を治療及び／又は予防するための方法を提供する。
【０２４２】
このような併用療法には、様々なウイルスライフサイクル段階を標的とし、異なる作用機序を有する抗ウイルス剤が含まれ、限定されるものではないが、以下が含まれる：ウイルス脱コーティングの阻害剤（例えばアマンタジン及びリマンチジン）；逆転写酵素阻害剤（例えばアシクロビル、ジドブジン、及びラミブジン）；インテグラーゼを標的とする薬剤；ウイルスＤＮＡへの転写因子結合を阻止する薬剤；翻訳に影響を及ぼす薬剤（例えばアンチセンス分子）（例えばホミビルセン）；翻訳／リボザイム機能を調節する薬剤；プロテアーゼ阻害剤；ウイルス組み立て調節物質（例えばリファンピシン）；抗レトロウイルス剤、例えばヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（例えばアジドチミジン（ＡＺＴ）、ｄｄｌ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えばエファビレンツ、ネビラピン）；ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤；及びウイルス粒子の放出を防止する薬剤（例えばザナミビル及びオセルタミビル）。特定のウイルス感染症（例えばＨＩＶ）の治療及び／又は予防は、しばしば、抗ウイルス剤の群（「カクテル」）を伴う。
【０２４３】
ＣＤ７３阻害剤との併用が企図される他の抗ウイルス剤には、限定されるものではないが、以下が含まれる：アバカビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビレルテット、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサムプレナビル、フォスカネット、フォスフォネット、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor ganciclovir、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、種々のインターフェロン（例えばペギンテルフェロンアルファ−２ａ）、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネキサビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、及びザルシタビン。
【０２４４】
本発明は、抗寄生虫剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３機能の阻害剤の使用を企図する。そのような薬剤には、限定されるものではないが、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、メベンダゾール、プラジカンテル、ニクロサミド、ビチオノール、オキサムニクイン、メトリフォネート、イベルメクチン、アルベンダゾール、エフロルニチン、メラルソプロール、ペンタミジン、ベンズニダゾール、ニフルチモク、及びニトロイミダゾールが含まれる。当業者は、寄生虫疾患の治療に有用であり得る他の薬剤を認識している。
【０２４５】
本発明の実施態様は、細菌障害の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗細菌剤は、作用機序に基づいて、化学構造に基づいて、及び活性スペクトルに基づいてなど、様々な方法で分類することができる。抗細菌剤の例には、細菌細胞壁を標的とするもの（例えばセファロスポリン類及びペニシリン類）、又は細胞膜を標的とするもの（例えばポリミキシン類）、又は必須の細菌酵素を妨害するもの（例えばスルホンアミド類、リファマイシン類、及びキノリン類）が含まれる。タンパク質合成を標的とするほとんどの抗菌剤（例えばテトラサイクリン類及びマクロライド類）は静菌性であるが、アミノグリコシドなどの薬剤は殺菌性である。抗菌剤を分類する別の手段は、それらの標的特異性に基づく；「狭いスペクトル」の薬剤は特定のタイプの細菌（例えば連鎖球菌などのグラム陽性細菌）を標的とし、「広域スペクトル」薬剤は、より広範囲の細菌に対して活性を有する。当業者は、特定の細菌感染症における使用に適切な抗細菌剤のタイプを認識している。
【０２４６】
本発明の実施態様は、真菌疾患の治療又は予防に有用な薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の使用を企図する。抗真菌剤には、ポリエン類（例えばアンホテリシン、ナイスタチン、及びピマリシン）；アゾール類（例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、及びケトコナゾール）；アリルアミン類（例えばナフチフィン、及びテルビナフィン）、及びモルホリン類（例えばアモロルフィン）；及び代謝拮抗物質（例えば５−フルオロシトシン）が挙げられる。
【０２４７】
本発明は、上記の薬剤（及び薬剤のクラスのメンバー）の医薬的に許容し得る塩、酸、又は誘導体を包含する。
投与
【０２４８】
本発明のＣＤ７３阻害剤は、例えば投与の目標（例えば、所望の治療程度）；製剤が投与されている被験体の年齢、体重、性別、及び健康状態及び身体状態；投与経路；ならびに疾患、障害、状態、又はこれらの症状の性質、に依存する量で被験体に投与することができる。投与処方はまた、投与される薬剤に関連する有害作用の存在、性質、及び程度を考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与処方は、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ試験（例えば動物モデル）、及び当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
【０２４９】
一般に、投与パラメーターは、投与量が被験体に対して不可逆的に有毒であり得る量（最大許容量（ＭＴＤ））未満であり、被験体に対して測定可能な効果を生じさせるのに必要な量以上であることを基底する。そのような量は、例えば、投与経路及び他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態パラメーター及び薬物動力学パラメーターによって決定される。
【０２５０】
有効用量（ＥＤ）は、それを服用する被験者のある割合で治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「有効量中央値」又はＥＤ５０は、投与される集団の５０％において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、必ずしも医師が関連するすべての因子を考慮して適切と考える用量ではない。従って、ある状況では、有効量は計算されたＥＤ５０よりも大きく、他の状況では有効量は計算されたＥＤ５０よりも小さく、さらに他の状況では有効量は計算されたＥＤ５０と同じである。
【０２５１】
さらに、本発明のＣＤ７３阻害剤の有効量は、被験体に１回以上投与されたとき、健康な被験体に対して所望の結果を生じる量であり得る。例えば、特定の障害を経験している被験体では、有効な用量は、その障害の診断パラメーター、尺度、マーカーなどを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超、改善する用量であり、ここで１００％は、正常な被験体によって示される診断パラメーター、尺度、マーカーなどとして定義される。
【０２５２】
特定の実施態様において本発明による使用について企図されるＣＤ７３阻害剤は、所望の治療効果を得るために、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで、１日に１回以上被験体に投与することができる。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のＣＤ７３阻害剤の投与は非経口的であり、典型的には点滴静注、筋肉内注入、又は皮下注入を介する。これらの方法では、一般に１分から６時間の注入時間が使用されるが、より一般的には１０分から１時間の注入時間が使用される。いくつかの実施態様において、約３０分の注入時間が使用される。
【０２５４】
特定の実施態様において、所望のＣＤ７３阻害剤の投与量は「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所定の量のＣＤ７３阻害剤を、単独で又は１種以上の追加の薬剤と組み合わせて所望の効果をもたらすのに十分な量である。単位剤形のパラメーターは、特定の薬剤及び達成されるべき効果に依存することが理解される。
キット
【０２５５】
本発明はまた、ＣＤ７３阻害剤及びその医薬組成物を含むキットを企図する。キットは一般に、以下に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造体の形態であり、例えば上記方法の実施において利用され得る。
【０２５６】
キットは、被験体への投与に適した医薬組成物の形態であり得る本明細書に開示の１種以上のＣＤ７３阻害剤（例えば滅菌容器中に提供される）を含み得る。ＣＤ７３阻害剤は、使用の準備が整った形態、又は例えば投与前に復元若しくは希釈を必要とする形態（例えば粉末）で提供することができる。ＣＤ７３阻害剤が、使用者によって復元又は希釈されることが必要な形態である場合、キットはまた、ＣＤ７３阻害剤と共に又はそれと別にパッケージングされた希釈剤（例えば滅菌水）、緩衝液、医薬的に許容し得る賦形剤などを含み得る。併用療法が企図される場合、キットはいくつかの薬剤を別々に含有してもよく、又はこれらはキット中に既に組み合わされていてもよい。キットの各構成要素は、個々の容器内に封入されてもよく、様々な容器のすべてが単一のパッケージ内にあってもよい。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な状態（例えば冷蔵又は凍結）のために設計することができる。
【０２５７】
キットは、その中の成分の識別情報を含むラベル又は能書及びそれらの使用説明書（例えば、活性成分の投与パラメーター、臨床薬理学、例えば薬物動態学及び薬物動力学、有害作用、禁忌など）を含むことができる。ラベル又は能書には、ロット番号や有効期限などの製造元情報を含めることができる。ラベル又は能書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造体に組み込むか、又は物理的構造体内に別々に収容するか、又はキットの構成要素（例えばアンプル、チューブ、又はバイアル）に固定されてもよい。
【０２５８】
ラベル又は能書は、ディスク（例えばハードディスク、カード、メモリディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ、又はＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光ディスク、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、又はＲＡＭ、及びＲＯＭのような電気的保存媒体、又はこれらの混成物、例えば磁気／光保存媒体、フラッシュ媒体、又はメモリ型カードなどのコンピュータ可読媒体をさらに含むか、これらに組み込まれることができる。いくつかの実施態様では、実際の説明書はキットには存在しないが、例えばインターネットを介してリモートソースから使用説明を取得するための手段が提供される。
実験
【０２５９】
以下の実施例は、本明細書に記載の化合物の製造方法と使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではなく、以下の実験が行われたこと、又はそれらが実行される可能性のある実験のすべてであることを示すことを意図するものでもない。現在時制で記載されている例示的な記載は、必ずしも実行されたものではなく、その記載は、その説明された性質のデータ等を生成するため実行し得ることを、理解されたい。使用される数値（例えば量、温度など）に関して正確さを保つ努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。
【０２６０】
特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度（℃）であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。以下のような標準的な略語が使用される：ｗｔ＝野生型；ｂｐ＝塩基対；ｋｂ＝キロ塩基。ｎｔ＝ヌクレオチド；ａａ＝アミノ酸；ｓ又はｓｅｃ＝秒；ｍｉｎ＝分；ｈ又はｈｒ＝時間；ｎｇ＝ナノグラム；μｇ＝マイクログラム；ｍｇ＝ミリグラム；ｇ＝グラム；ｋｇ＝キログラム；ｄｌ又はｄＬ＝デシリットル；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍｌ又はｍＬ＝ミリリットル；ｌ又はＬ＝リットル；μＭ＝マイクロモル；ｍＭ＝ミリモル；Ｍ＝モル；ｋＤａ＝キロダルトン；ｉ．ｍ．＝筋肉内（に）；ｉ．ｐ．＝腹腔内（に）；ＳＣ又はＳＱ＝皮下（に）；ＱＤ＝毎日；ＢＩＤ＝１日２回；ＱＷ＝毎週；ＱＭ＝毎月；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＢＷ＝体重；Ｕ＝単位；ｎｓ＝統計的に有意ではない；ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理食塩水；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＤＭＥＭ＝ダルベッコー改変イーグル培地；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸。
【０２６１】
記載された以下の一般的な材料及び方法が使用され、又は以下の実施例で使用されてもよい：
【０２６２】
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている（例えばSambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.を参照; 及び Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.を参照、これは、細菌細胞でのクローニング及びＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞及び酵母でのクローニング（第２巻）、複合糖質及びタンパク質発現（第３巻）、及びバイオインフォマティクス（第４巻）を記載する）。
【０２６３】
科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、及びタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質精製の方法を記載している（例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NYを参照）。
【０２６４】
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能性ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である（例えば、GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); 及び DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV）を参照）。
【０２６５】
文献は、本明細書に記載される化合物の評価の基礎として役立ち得るアッセイ及び別の実験技術を備えている。
例Ａ
エクト−５'−ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）活性の阻害
【０２６６】
化合物を評価して、それらのエクト−５'−ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害活性を測定した。簡単に言えば、ヒトＣＤ７３で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞が、LakePharma (Belmont, CA) により、ヒトＣＤ７３（http://www.uniprot.org/uniprot/P21589）と哺乳動物の一過性発現ベクター（P21589.1）の分子クローニングを使用して作製された。５μｇ／ｍＬピューロマイシンと２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＣＤ  ＯｐｔｉＣＨＯ細胞培地（Invitrogen, Catalog# 12681-011）で抗生物質選択をした後、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の懸濁液プールを採取し、抗生物質を含まない細胞培地中７．５％ＤＭＳＯで凍結した。
【０２６７】
実験の日に、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の１つのバイアルを解凍し、２０ｍＭヘペス、ｐＨ  ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．２ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、及び０．１％グルコースからなるアッセイ培地に懸濁した。化合物がＣＤ７３酵素活性を阻害する能力を試験するために、ＤＭＳＯ（５０ｘ）に溶解した５００μＭの化合物２μＬを、５８μＬのアッセイバッファーを含む９６ウェルポリスチレンプレートに加えた。次に、アッセイバッファー中の２０μＬのＣＨＯ−ＣＤ７３細胞をアッセイプレート加え、続いてアッセイバッファー中の２０μＬの１２５μＭ  ＡＭＰ（アデノシン５'−一リン酸一水和物）を加えた。最終的なアッセイ条件は、２％ＤＭＳＯと２５μＭのＡＭＰ基質中のウェルあたり２５００細胞から構成された。５０分のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ2）と２２５×ｇで５分間の遠心分離後、８０μＬの上清を、２０μＬのPiColorLockゴールド比色アッセイ試薬（Thermo, cat# 30 300 30）をあらかじめ加えた９６ウェルSpectraプレート（PerkinElmer, cat#6005640）に移した。無機リン酸塩の量は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）で６２０ｎｍの吸光度を読み取ることで測定した。ＣＤ７３の酵素活性は、生成されたリン酸の量に基づいていた。活性のパーセントはＤＭＳＯ及び細胞の無い対照ウェルに基づいて計算された。化合物のＩＣ50値は、GraphPad Prismソフトウェアで、活性のパーセントを４パラメーター非線形回帰フィッティングによって決定された。具体的な化合物のデータを表３に示す。
例Ｂ
薬物動力学的評価
【０２６８】
薬物動力学的アッセイは、アデノシンのＣＤ７３媒介血清レベルの測定に基づくことができる。アデノシンレベルはＨＰＬＣ分析によって測定でき、血清化合物レベルも同じＨＰＬＣ実験で任意選択的に測定できる。
例Ｃ
前臨床種における薬物動態の測定
【０２６９】
化合物１及び化合物２を、雌のＣＤ-１マウス（Charles River Laboratories, Hollister, CA）、雄のスプラーグドーレイラット（Charles River）、ビーグル犬（Beijing Marshall Biotechnology, Co., Ltd; Beijing, China）、又は雄カニクイザル（Hainan Jingang Biotechnology, Co., Ltd; Haikou, China）に静脈内投与した。指定された時点で、ＥＤＴＡカリウムを含むチューブに血液を採取し、氷上で保存した後、遠心分離処理した。得られた血漿を約−８０℃に維持された冷凍庫に保存した。
【０２７０】
試料分析
血漿試料をタンパク質沈殿により調製した。試料の３０〜５０μＬのアリコートを、内部標準を含むアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックス混合した後、遠心分離した。得られた上清を、高感度の特異的分析手順により直接分析した。分析物を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）で分離し、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）で検出した。定量下限（ＬＬＯＱ）は１．０〜５．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０２７１】
結果
化合物１及び化合物２の単回投与後のマウス、ラット、及びイヌからの薬物動態の結果は、表１に平均ノンコンパートメント薬物動態値とともに要約されている。
【０２７２】
表１に示されるように、単回ＩＶ投与後、化合物１及び化合物２は、すべての前臨床種において低いクリアランス（ＣＬ）を示した。化合物１と化合物２の定常分布量（Ｖss）は、マウス、ラット、サルでは低かったが、イヌでは中程度〜高かった。化合物１と化合物２の終末半減期（Ｔ1/2）は、それぞれ３．５〜４１時間、及び６．５〜３４時間の範囲であった。
【化４６】
2021515775.tif 000089
例Ｄ
ヒトの薬物動態プロフィールの予測
【０２７３】
方法
ヒトのクリアランスの予測は、血漿中の非結合フラクション（ｆu）を組み込んだ相対成長モデルによって得られた。ヒトのＶssは、非臨床種の分布量からθｉｅ−Ｔｏｚｅｒ方程式を使用して計算された。ヒトの終末半減期（ｔ1/2）は、予測されたヒトのＣＬ及びＶｓｓから、次の関係を使用して推定された：
【化４７】
2021515775.tif 000090
静脈内投与後のヒトの濃度−時間プロフィールは、中央コンパートメントからの１次排除を伴う１コンパートメントオープンモデルを使用してシミュレートされた。
【０２７４】
結果
化合物１及び化合物２の予測されたヒト薬物動態パラメーターを表２に要約する。化合物１及び化合物２のシミュレートされた血漿濃度−時間プロフィールを図１に示す。
【０２７５】
化合物１及び化合物２の両方は、ヒトにおいて、低いＣＬ、低いＶss、及び長いＴ1/2を示すことが予測される。それぞれ１２ｍｇ及び２．８ｍｇの化合物１と化合物２を１時間の一定の注入で１時間静脈内投与すると、２週間ごとの投与では、１００ｎｇ／ｍＬのトラフ濃度（Ｃmin）が達成されると予測される。
【化４８】
2021515775.tif 000091
【実施例】
【０２７６】
化合物の例
実施例１
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
【化４９】
2021515775.tif 000092
【０２７７】
工程ａ：無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２，６−ジクロロプリンリボシド（３２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（１０３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びトリエチルアミン（１４６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。 C15H21ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 370.8, 実測値 370.2。
【０２７８】
工程ｂ：工程ａからの生成物（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（５ｍＬ）に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、次にリン酸トリメチル（２ｍＬ）中のメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）の冷溶液（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム溶液（７ｍＬ）で注意深くクエンチし、０℃で１５分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルと０．１％のＴＦＡを含む水との０％〜３０％の勾配）により精製して、生成物を白色の固体として２８％の収率（１８１ｍｇ）で得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 - 8.32 (m, 2H), 5.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.26 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.46 (m, 6H).  C16H25ClN5O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 528.8, 実測値 528.1。
実施例２
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５０】
2021515775.tif 000093
【０２７９】
工程ａ：４，６-ジクロロ-１Ｈ-ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのヘキサメチルジシラザンに溶解した。次に、混合物を加温して還流させ、３時間撹拌した。次に混合物を濃縮乾固した。次に固体残留物を３００ｍＬのアセトニトリルに取り、保護したリボース（５０．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（２７ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴加した。次に混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次に混合物を濃縮し、酢酸エチルに取った。有機物を飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の化合物（４８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を８２％の全収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).  C16H16Cl2N4NaO7のESI MS [M+Na]+, 計算値 469.0, 実測値 469.0。
【０２８０】
工程ｂ：工程ａからの生成物（２２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。シクロペンチルアミン（５．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間、次に室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 370.1, 実測値 370.2。
【０２８１】
工程ｃ：ホスホニル化工程を、実施例１と同様の方法で行った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.16 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.45 (m, 6H).  C16H25ClN5O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 528.1, 実測値 528.2。
実施例３
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
【化５１】
2021515775.tif 000094
【０２８２】
工程ａ：（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（５０．５ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、次に生成物ヒドラジン（５０ｇ、３２８．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次に蒸発させた。固形残留物をＭＴＢＥで洗浄して、白色固体（５５．５ｇ、６３％）を得た。C14H18N3O3のESI MS [M+H]+, 計算値 276.1, 実測値 276.2。
【０２８３】
工程ｂ：マロン酸ジエチル（９０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ、４当量）を無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（氷浴）。ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ、４当量）中のＮａＯＨｔの２１％溶液を（１０分以内に）滴加し、次に冷却浴を取り外し、反応物を室温で１５分間撹拌した。工程ａからの固体生成物（４０．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を少しずつ（２分以内に）加え、反応混合物を還流下で５日間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＨ2Ｏ（１．２Ｌ）で希釈し、ＡｃＯＨを使用してｐＨ約５に中和した。生成物を濾別し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（４８．４ｇ、９６％）。C17H18N3O5のESI MS [M+H]+, 計算値 344.1, 実測値 344.2。
【０２８４】
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４８．４ｇ、１４１．１ｍｍｏｌ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）に溶解し、還流下で５時間撹拌した。０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ約５まで注意深く中和した。白色固体を濾別し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた（３８ｇ、定量的）。C14H14N3O3のESI MS [M+H]+, 計算値 272.1, 実測値 272.2。
【０２８５】
工程ｄ：工程ｃからの生成物（３８ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）とフェニルホスホン酸ジクロリド（７９．５ｍＬ、５６０．８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を１７０℃で７時間撹拌し、次に約８０℃に冷却し、激しくかき混ぜた氷に注いだ。褐色の粘着性の物質が沈殿し、激しく攪拌すると固体になった。氷冷した混合物を濃ＮＨ3水溶液でｐＨ約７まで中和し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物（２４ｇ、５５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。C14H12Cl2N3OのESI MS [M+H]+, 計算値 308.0, 実測値 308.1。
【０２８６】
工程ｅ：工程ｄからの生成物（２２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間撹拌し、次に冷却して、Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）に注いだ。灰色の固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ3で、次にＨ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。C6H4Cl2N3のESI MS [M+H]+, 計算値 188.0, 実測値 188.1。
【０２８７】
工程ｆ：工程ｆの生成物は、実施例２と同様の方法で合成された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 12.1, 3.5, 1.2 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 12.2, 5.1, 1.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). C17H18Cl2N3O7のESI MS [M+H]+, 計算値 446.0, 実測値 446.1。
【０２８８】
工程ｇ：工程ｇの生成物は、実施例２と同様の方法で合成された。C16H22ClN4O4のESI MS [M+H]+, 計算値 369.1, 実測値 369.2。
【０２８９】
工程ｈ：標題化合物あ、実施例２と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 4H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.45 (m, 6H).  C17H26ClN4O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 527.1, 実測値 527.2。
実施例４
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
【化５２】
2021515775.tif 000095
【０２９０】
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.08 - 5.97 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H).  C20H26ClN4O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 563.1, 実測値 563.2。
実施例５
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］−ホスホン酸の合成
【化５３】
2021515775.tif 000096
【０２９１】
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.12 - 5.93 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  C20H26ClN4O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 563.1, 実測値 563.2。
実施例６
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５４】
2021515775.tif 000097
【０２９２】
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.09 (m, 3H), 6.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.16 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  C20H25ClFN4O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
実施例７
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５５】
2021515775.tif 000098
【０２９３】
標題化合物は、実施例３と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 2.18 (t, J = 20.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3H).  C20H25ClFN4O9P2のESI MS [M+H]+, 計算値 581.1, 実測値 581.2。
実施例８
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝｝カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５６】
2021515775.tif 000099
【０２９４】
工程ａ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，６-ジクロロ-９-（２，３，５-トリ-Ｏ-アセチル-ベータ-Ｄ-リボフラノシル）プリン（１３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 370.1, 実測値 370.2。
【０２９５】
工程ｂ：工程ａからの生成物をアセトン（１００ｍＬ）及び２，２-ジメトキシプロパン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ-ＴｓＯＨ×Ｈ2Ｏ（７．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て（１２．２ｇ、９８％）、これを精製することなく次の工程で使用した。C18H25ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 410.2, 実測値 410.1。
【０２９６】
工程ｃ：１）ピリジン（５ｍｌ）中のパラ-トルエンスルホニルクロリド（１．６８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４５ｍｌ）中の工程ｂからの生成物（３．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に加温した。一晩攪拌した後、反応物を濃縮乾固した。得られた粗物質を酢酸エチルで復元し、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１０〜６０％の勾配）により、所望のトシル酸塩（３．６１ｇ、８７％）を得られた。C25H30ClN5O6SのESI MS [M+H]+, 計算値 564.2, 実測値 564.2。
【０２９７】
２）ＤＭＦ（８．８５ｍＬ）中の上記のトシル酸塩（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３４５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を密封し、８０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物（５４８ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。C18H23ClN8O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 435.2, 実測値 435.2。
【０２９８】
工程ｄ：ＴＨＦ（６．３ｍＬ）及び水（０．４２ｍＬ）中の工程ｃからの生成物（５４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（９９２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、水、及び食塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％の勾配）によって得られた。C18H25ClN6O3 のESI MS [M+H]+, 計算値 409.2, 実測値 409.2。
【０２９９】
工程ｅ：１）ＤＭＦ（６ｍＬ）中の工程ｄからの生成物（１．２６ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸（１．５１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％の勾配）により、標題化合物（５５３ｍｇ、７５％、２工程）を得た。C24H36ClN6O7P のESI MS [M+H]+, 計算値 587.2, 実測値 587.3。
【０３００】
２）アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記生成物（５４０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化トリメチルシリル（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次に水（１ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を窒素流で濃縮し、次に水（３ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の勾配）により直接精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 14.4, 5.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H). C17H24ClN6O7P のESI MS [M+H]+, 計算値 491.1, 実測値 491.2。
実施例９
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（メチル）カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５７】
2021515775.tif 000100
【０３０１】
工程ａ：１）０℃でジクロロエタン（１２５ｍＬ）中の実施例８の工程ｂからの生成物（６．２９ｇ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７．１７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。C18H24ClN5O5のESI MS [M+H2O+H]+, 計算値 426.2, 実測値 426.3。
【０３０２】
２）前の工程からの粗アルデヒドを入れたフラスコに、ジクロロエタン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、メチルアミン（水中４０重量％、２．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に反応が完了し、酢酸エチルと１Ｍ  ＮａＯＨとで分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０〜１５％の勾配）により精製して、標題化合物（２．７ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。C19H27ClN6O3のESI MS [M+H]+, 計算値 423.2, 実測値 423.3。
【０３０３】
工程ｂ：１）ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の工程ａからの生成物（１４６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホノ酢酸（８１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、水、及び食塩水で順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノールとＣＨ2Ｃｌ2の０〜１０％の勾配）により、アセトニド保護されたホスホノアセトアミド（１２５ｍｇ、６０％）を得た。C25H38ClN6O7PのESI MS [M+H]+, 計算値 601.2, 実測値 601.4。
【０３０４】
２）アセトニトリル（５ｍＬ）中の上記生成物（１２５ｍｇ）の溶液に、臭化トリメチルシリル（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次に水（０．５ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を窒素流で濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の勾配）により直接精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.40 (m, 0.6H), 8.39 - 8.32 (m, 0.4H), 5.83 (d, 0.4H), 5.80 (d, J = 6.2 Hz, 0.6H), 5.28 - 4.93 (m, 0.4H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 4H). C18H26ClN6O7PのESI MS [M+H] -, 計算値 503.1, 実測値 503.1。
実施例１０
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［シクロペンチル（メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチル｝（エチル）カルバモイル）メチル］ホスホン酸の合成
【化５８】
2021515775.tif 000101
【０３０５】
実施例８及び実施例８と同一の手順を用いて、エチルアミン塩酸塩から出発して標題化合物を白色固体として得た：1H NMR (ロタマーの混合物, 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 5.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 0.5H), 4.11 (tt, J = 5.7, 2.8 Hz, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.57 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H). C20H30ClN6O7PのESI MS [M+H] -, 計算値 531.2, 実測値 531.2。
実施例１１
（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝メチル）ホスホン酸の合成
【化５９】
2021515775.tif 000102
【０３０６】
工程ａ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２，６-ジクロロ-９-（２，３，５-トリ-Ｏ-アセチル-ベータ-Ｄ-リボフラノシル）プリン（１３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７Ｍ  ＮＨ3を加え、反応物を室温で１日撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。C15H21ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 370.1, 実測値 370.2。
【０３０７】
工程ｂ：工程ａからの生成物をアセトン（１００ｍＬ）及び２，２-ジメトキシプロパン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ-ＴｓＯＨ×Ｈ2Ｏ（７．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した（１２．２ｇ、９８％）。C18H25ClN5O4のESI MS [M+H]+, 計算値 410.2, 実測値 410.1。
【０３０８】
工程ｃ：工程ｂからの生成物（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次に６０％ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル（３８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。C23H36ClN5O7PのESI MS [M+H]+, 計算値 560.2, 実測値 560.1。
【０３０９】
工程ｄ：工程ｃからの生成物を無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳ-Ｂｒ（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、室温で４時間、又はＬＣＭＳ分析でアセトニド保護基の完全な切断が示されるまで撹拌した。反応混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリルと０．１％のＴＦＡを含む水の０％〜３０％の勾配）によって精製して、生成物を白色の固体として１８．５％の収率（１０７ｍｇ）で得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 5.84 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H).  C16H24ClN5O7PのESI MS [M+H]+, 計算値 464.1, 実測値 464.2。
実施例１２
（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−クロロ−６−［（シクロペンタ−３−エン−１−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ｝メチル）ホスホン酸の合成
【化６０】
2021515775.tif 000103
【０３１０】
標題化合物は、実施例１１と同様の方法で合成した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H).  C16H22ClN5O7PのESI MS [M+H]+, 計算値 462.1, 実測値 462.1。
生物学的例
ＣＤ７３阻害アッセイ
材料及び方法
【０３１１】
示された場合には、以下の一般的な材料及び方法が使用されたか、又は以下の実施例において使用され得る：
【０３１２】
分子生物学における標準的な方法は、科学文献に記載されている［例えばSambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; 及び Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.、これは、細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ変異誘発（第１巻）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質及びタンパク質発現（第３巻）、及びバイオインフォマティクス（第４巻）を記載する］。
【０３１３】
科学文献は、免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、及び結晶化、並びに化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、及びタンパク質のグリコシル化を含むタンパク質精製の方法を記載している［例えば、Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY参照］。
【０３１４】
例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能性ドメイン、グリコシル化部位、及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが利用可能である［例えばＧＣＧウィスコンシンパッケージ（Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及びDeCypherTM（TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV）を参照］。
【０３１５】
文献には、本明細書に記載の化合物の評価の基礎として役立ち得るアッセイ及び別の実験技術が豊富である。
【０３１６】
エクト−５'−ヌクレオチダーゼ活性の阻害
これらのエクト−５'−ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）阻害活性を決定するために、化合物が評価された。簡単に言えば、ヒトＣＤ７３で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞は、LakePharma (Belmont, CA) によりヒトＣＤ７３分子クローニング（http://www.uniprot.org/uniprot/P21589）と哺乳動物の一過性発現ベクター（Ｐ２１５８９．１）を使用して作製された。５μｇ／ｍＬピューロマイシンと２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＣＤ  ＯｐｔｉＣＨＯ細胞培地（Invitrogen, Catalog# 12681-011）中で抗生物質選択の後、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の懸濁液プールを採取し、抗生物質を含まない細胞培地中の７．５％ＤＭＳＯで凍結した。
【０３１７】
実験当日、ＣＨＯ−ＣＤ７３細胞の１つのバイアルを解凍し、アッセイ培地（２０ｍＭヘペス、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．２ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、及び０．１％グルコースからなる）に懸濁した。化合物がＣＤ７３酵素活性を阻害する能力を試験するために、ＤＭＳＯ（５０×）に溶解した５００μＭの化合物２μＬを、５８μＬのアッセイバッファーを含む９６ウェルポリスチレンプレートに加えた。次に、アッセイバッファー中の２０μＬのＣＨＯ−ＣＤ７３細胞をアッセイプレートに加え、続いてアッセイバッファー中の２０μＬの１２５μＭ  ＡＭＰ（アデノシン５'−一リン酸一水和物）を加えた。最終的なアッセイ条件は、２％ＤＭＳＯ及び２５μＭのＡＭＰ基質中でウェルあたり２５００細胞であった。５０分のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ2）と２２５ｘｇで５分間の遠心分離の後、８０μＬの上清を、２０μＬのPiColorLock Gold比色アッセイ試薬（Thermo, cat# 30 300 30）を事前に分注した９６ウェルSpectraプレート（PerkinElmer, cat # 6005640）に移した。無機リン酸塩の量は、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）で６２０ｎｍの吸光度を読み取ることで決定した。ＣＤ７３の酵素活性は、生成されたリン酸の量に基づいた。活動のパーセントはＤＭＳＯ及び細胞の無い対照ウェルに基づいて計算された。化合物のＩＣ50値は、GraphPad Prismソフトウェアで、活性のパーセントを４パラメーター非線形回帰フィッティングによって決定された。
【０３１８】
薬物動力学的及び薬物動態学的評価
薬物動力学的アッセイは、ＣＤ７３に媒介されたアデノシンの血清レベルの測定に基づくことができる。アデノシンレベルはＨＰＬＣ分析によって決定でき、血清化合物レベルも同じＨＰＬＣ実験で任意選択的にで決定することができる。
ヒト肝細胞安定性アッセイ
【０３１９】
本明細書で定義されるヒト肝細胞安定性は、「ＣＬINT＜１０μＬ／分／百万細胞」を指す。評価は、Riley RJ, McGinnity DF, and Austin RP (2005) A unified model for predicting human hepatic, metabolic clearance from in vitro intrinsic clearance data in hepatocytes and microsomes. Drug Metab Dispos 33: 1304-11 に記載されているように実施できる。
Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイ
【０３２０】
本明細書に記載の特性評価に有用な細胞透過性アッセイは、van Breemen RB, Li Y. Caco-2 cell permeability assays to measure drug absorption. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 1(2):175-85 (2005) に公開された。
ヒト血漿タンパク質結合アッセイ
【０３２１】
限外濾過、超遠心分離、又は平衡透析を使用するヒト血漿タンパク質結合の評価のために、いくつかの方法が利用可能である。これらは以下で説明されている：
１．  Bowers WF, Fulton S, Thompson J. Ultrafiltration vs. equilibrium dialysis for determination of free fraction. Clin. Pharmacokinet. 9(1), 49-60 (1984). 19 
２．  Lee KJ, Mower R, Hollenberck T et al. Modulation of nonspecific binding in ultrafiltration protein binding studies. Pharm. Res. 20(7), 1015-1021 (2003). 20
３．  Zhang F, Xue J, Shao J et al. Compilation of 222 drugs’ plasma protein binding data and guidance for study designs. Drug Discov. Today 17(9-10), 475-485 (2012).
溶解度アッセイ
【０３２２】
同様に、候補化合物の溶解度アッセイは以下に提供されている：
１．  D.J.W. Grant and T. Higuchi. SOLUBILITY BEHAVIOR OF ORGANIC COMPOUNDS, John Wiley and Sons: New York, 1990.
２．  S.H. Yalkowsky and S. Banerjee. AQUEOUS SOLUBILITY METHODS OF ESTIMATION FOR ORGANIC COMPOUNDS, Marcel Dekker: New York, 1992.
３．  P. Augustins and M.E. Brewster. SOLVENT SYSTEMS AND THEIR SELECTION IN PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS. Springer-AAPS Press: Arlington, VA, 2007.
計算された物性
【０３２３】
他の特性を計算するために、Chemaxonからの方法論を使用することができる。これらの詳細な説明は、Chemaxonウェブサイトに見いだすことができる。
ｃＬｏｇ  Ｐ
【０３２４】
分配係数の対数。分配係数は、オクタノール中の分子の濃度と水中の分子の濃度の比である。Chemaxonは、一部の研究者がｃＬｏｇＰ計算と呼ぶ断片に基づくアプローチを使用している。CDD Vaultは、イオンｌｏｇＰアルゴリズムを使用する。これを「本当の」ｌｏｇＰではないと考える人もいるが、役に立つことがある。イオン化可能な化合物の場合、このｌｏｇＰはｐＩでのｌｏｇＤと一致する可能性がある。
ｃＬｏｇ  Ｄ
【０３２５】
分配係数の対数。この分布係数ｌｏｇＤは、すべてのイオン化及び非イオン化形態の化合物の濃度比を考慮に入れる。CDD VaultのＬｏｇＤ値は、ｐＨ７．４に対して計算される。
トポロジー極性表面積
【０３２６】
トポロジー極性表面積（ｔＰＳＡ）は、分子の極性原子により形成される。これは、膜を通過する受動的な分子輸送との良好な相関関係を示す記述子である。その結果、ｔＰＳＡを使用して薬物輸送特性を推定することができる。ｔＰＳＡの推定は、Ertl et al., J. Med. Chem. 2000, 43 (20), 3714-3717 に与えられた方法に基づき、硫黄及びリン原子を除いている（Chemaxon資料も参照）。
【０３２７】
表１の化合物は、例えばChemaxonプログラムを使用して評価され、提供されたパラメーターを与えた。
【０３２８】
本発明を実施するために発明者に知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施態様が本明細書に記載されている。前述の説明を読むと、開示された実施態様の変形態様が当業者に明らかになる可能性があり、当業者はそのような変形態様を適切に使用できることが期待される。従って本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施され、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付された請求項に記載された主題のすべての修正及び同等物を含むことが意図される。さらに、そのすべての可能な変形態様における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
【０３２９】
本明細書で引用されるすべての刊行物、特許出願、受け入れ番号、及び他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【国際調査報告】
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