(57)【要約】  被験体の特定の疾患を処置するための二価化合物、該二価化合物の１つ以上を含む組成物、および前記二価化合物の使用方法が提供される。このような二価化合物を同定するための方法も提供される。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解タグに抱合されるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む、二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２】
前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である、請求項１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３】
前記ＴＲＫリガンドがＴＲＫキナーゼ阻害剤であるか、またはその一部である、請求項１または２に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４】
前記ＴＲＫリガンドは、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）、ＧＺ３８９９８８、ペグカントラチニブ、ＡＺＤ７４５１、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１、ＡＲＲＹ−４７０）、ＴＰＸ−０００５、ＬＯＸＯ−１９５、レゴラフェニブ、ＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＯＮＯ−４４７４、ＰＦ−０６２７３３４０、ＧＮＦ−８６２５、およびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５】
前記分解タグはユビキチンリガーゼに結合するか、またはＴＲＫタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水基あるいはタグである、請求項１から４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６】
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７】
前記Ｅ３リガーゼは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項５または６に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項８】
前記分解タグは、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン−３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、ベスタチン、ＭＶ−１、ＬＣＬ１６１、およびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項５から７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項９】
前記ＴＲＫリガンドがリンカー部分を介して前記分解タグに抱合される、請求項１から８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１０】
前記ＴＲＫリガンドが式１の部分を含み、
【化１】
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式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１１】
Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲ’から選択され、ここでＲ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、またはＲ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１２】
Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される、請求項１１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１３】
Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１０から１２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１４】
Ｒは随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１３に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１５】
ＸがＣＨ２であり、
Ｒが３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１２から１４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される、請求項１０から１５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１７】
Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【化２】
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式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１０から１６のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１８】
Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【化３】
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式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１７に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項１９】
Ｒａが（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである、請求項１８に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２０】
前記ＴＲＫリガンドが式２の部分を含み、
【化４】
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式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２１】
Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項２０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２２】
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣとＮから選択される、請求項２０または２１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２３】
Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される、請求項２０から２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２４】
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される、請求項２０から２３のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２５】
ＸがＣＨ２であり、および
Ａｒ１が３−フルオロフェニルである、請求項２０から２４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２６】
Ｒ３は前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２７】
Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２８】
Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項２９】
Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３０】
Ｒ３−Ａｒ２は、式Ｂ１およびＢ２の部分から選択され、
【化５】
2021535104.tif 000624
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は、請求項２０、２６、および２７のいずれか１つに定義されるものと同じである、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３１】
Ｒ３−Ａｒ２は、式Ｂ３の部分から選択され、
【化６】
2021535104.tif 000625
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は、請求項２０、２６、および２７に定義されるものと同じである、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３２】
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＮであり、
Ｘ３がＣであり、
Ｘ４がＣであり、
ＸがＣＨ２であり、
Ａｒ１が３−フルオロフェニルであり、ならびに
Ａｒ２が２−ピリジルである、請求項２０から３１のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３３】
前記ＴＲＫリガンドが式３の部分を含み、
【化７】
2021535104.tif 000626
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３４】
Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項３３に記載の二化化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３５】
Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される、請求項３３または３４に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３６】
Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される、請求項３３から３５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３７】
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される、請求項３３から３６のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３８】
Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される、請求項３３から３７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項３９】
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から３８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４０】
Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から３８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４１】
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から４０のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４２】
前記ＴＲＫリガンドは、以下のいずれかに由来する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【化８】
2021535104.tif 000627
【請求項４３】
前記ＴＲＫリガンドは、以下のＴＲＫキナーゼ阻害剤であるＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＶＭ９０２Ａ、ＰＦ−０６２７３３４０、およびＯＮＯ−４４７４に由来する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４４】
前記ＴＲＫリガンドは、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【化９】
2021535104.tif 000628
【請求項４５】
前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【化１０】
2021535104.tif 000629
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４６】
前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【化１１】
2021535104.tif 000630
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４７】
前記分解タグは、式５Ｂと式５Ｃからなる群から選択される部分である、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４８】
前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
【化１２】
2021535104.tif 000631
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項４９】
前記分解タグは式６Ａの部分であり、
【化１３】
2021535104.tif 000632
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５０】
前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
【化１４】
2021535104.tif 000633
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５１】
前記分解タグは式７Ａの部分であり、
【化１５】
2021535104.tif 000634
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５２】
前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
【化１６】
2021535104.tif 000635
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、またはＲ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５３】
前記分解タグは以下のいずれかに由来する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【化１７】
2021535104.tif 000636
【請求項５４】
前記分解タグは、以下からなる群から選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【化１８】
2021535104.tif 000637
【化１９】
2021535104.tif 000638
【請求項５５】
前記リンカー部分は式９のものであり、
【化２０】
2021535104.tif 000639
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５６】
前記リンカー部分は式９のものであり、
【化２１】
2021535104.tif 000640
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
ｍは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５７】
前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【化２２】
2021535104.tif 000641
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５８】
前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【化２３】
2021535104.tif 000642
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項５９】
前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
【化２４】
2021535104.tif 000643
式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ’、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６０】
前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
【化２５】
2021535104.tif 000644
式中、
各Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各Ａと各Ｂは独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６１】
式９Ｂにおいてｍは１〜１５である、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６２】
式９Ｂにおいてｎは１である、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６３】
式９Ｂにおいて、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、および随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルから選択される、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６４】
前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
【化２６】
2021535104.tif 000645
式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である、請求項９から５２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６５】
前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
【化２７】
2021535104.tif 000646
式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ７とＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６６】
式９Ｃにおいて、ｍとｎは１であり、ｐは１〜１５である、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６７】
式９ＣにおいてＸはＯとＮＨから選択される、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６８】
式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項６９】
前記リンカー部分は、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および３〜１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７０】
前記リンカー部分は、次の式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される環を含む、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【化２８】
2021535104.tif 000647
【請求項７１】
Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７２】
Ｒｒは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものであり、好ましくはＲｒは
【化２９】
2021535104.tif 000648
から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７３】
前記リンカーの長さは０〜４０の直鎖原子であり、好ましくはリンカーの長さは０〜２０の直鎖原子であり、より好ましくはリンカーの長さは０〜８の直鎖原子である、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７４】
前記リンカーは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、および−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、およびＲｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
【請求項７５】
ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいはアナログからなる群から選択される、二価化合物。
【請求項７６】
前記二価化合物は、ＣＰＤ−００９、ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０１３、ＣＰＤ−０１４、ＣＰＤ−０１５、ＣＰＤ−０２１、ＣＰＤ−０２２、ＣＰＤ−０２３、ＣＰＤ−０２４、ＣＰＤ−０２５、ＣＰＤ−０２６、ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０２８、ＣＰＤ−０２９、ＣＰＤ−０３０、ＣＰＤ−０３１、ＣＰＤ−０３２、ＣＰＤ−０３３、ＣＰＤ−０４４、ＣＰＤ−０４７、ＣＰＤ−０４９、ＣＰＤ−０５０、ＣＰＤ−０５１、ＣＰＤ−０５２、ＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０５４、ＣＰＤ−０５５、ＣＰＤ−０５６、ＣＰＤ−０５７、ＣＰＤ−０５９、ＣＰＤ−０６０、ＣＰＤ−０６２、ＣＰＤ−０６４、ＣＰＤ−０６５、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
【請求項７７】
前記二価化合物は、ＴＲ−１０４、ＴＲ−１０５、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０７、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１８、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２０、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３４、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４７、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５３、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１５７、ＴＲ−１５８、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６３、ＴＲ−１６４、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８４、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
【請求項７８】
前記二価化合物は、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
【請求項７９】
前記二価化合物は、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８５、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
【請求項８０】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−００９）。
【請求項８１】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１０）。
【請求項８２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１３）。
【請求項８３】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１４）。
【請求項８４】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１５）。
【請求項８５】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２１）。
【請求項８６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２２）。
【請求項８７】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２３）。
【請求項８８】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２４）。
【請求項８９】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２５）。
【請求項９０】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２６）。
【請求項９１】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２７）。
【請求項９２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２８）。
【請求項９３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２９）。
【請求項９４】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３０）。
【請求項９５】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３１）。
【請求項９６】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３２）。
【請求項９７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３３）。
【請求項９８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４４）。
【請求項９９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４７）。
【請求項１００】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０４９）。
【請求項１０１】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５０）。
【請求項１０２】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５１）。
【請求項１０３】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５２）。
【請求項１０４】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）。
【請求項１０５】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５４）。
【請求項１０６】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５５）。
【請求項１０７】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５６）。
【請求項１０８】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５７）。
【請求項１０９】
Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０５９）。
【請求項１１０】
Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０６０）。
【請求項１１１】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６２）。
【請求項１１２】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６４）。
【請求項１１３】
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザアイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６５）。
【請求項１１４】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３）。
【請求項１１５】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７２）。
【請求項１１６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７３）。
【請求項１１７】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）。
【請求項１１８】
３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８５）。
【請求項１１９】
３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８６）。
【請求項１２０】
３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）。
【請求項１２１】
３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９６）。
【請求項１２２】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）。
【請求項１２３】
請求項１から１２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを含む、組成物。
【請求項１２４】
トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する方法であって、ＴＲＫ媒介性疾患の被験体に、請求項１から１２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを投与する工程を含む、方法。
【請求項１２５】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は、ＴＲＫの発現、突然変異、または縮合から生じる、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ＴＲＫ媒介性疾患の被験体は、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な被験体に比べてＴＲＫ機能が高い、請求項１２４または１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記二価化合物が、ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらのアナログからなる群から選択される、請求項１２４から１２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２８】
前記二価化合物が、前記被験体に経口投与され、非経口投与され、皮内投与され、皮下投与され、局所投与され、または直腸投与される、請求項１２４から１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２９】
癌を処置するための追加の治療レジメンを被験体に施す工程をさらに含む、請求項１２４から１２８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３０】
前記追加の治療レジメンは、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１２４から１３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は再発性癌である、請求項１２４から１３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３３】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は、１つ以上の既存の処置に対して難治性である、請求項１２４から１３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３４】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全である、請求項１２４から１３０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３５】
前記ＴＲＫ媒介性疾患は、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、脳癌、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、成人骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系の新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、およびリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＴＲＫ媒介性炎症性疾患は、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、および鼻炎からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
ＴＲＫ媒介性の急性かつ慢性疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後痛症候群、骨痛と関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
ＴＲＫ媒介性そう痒は、全身皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒などからなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
ＴＲＫ媒介性骨関連疾患は、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
ＴＲＫ媒介性神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４１】
ＴＲＫ媒介性感染症は、トリパノソーマ・クルージの寄生虫感染またはシャーガス病からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４２】
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定する方法であって、該方法は、
リンカーを介して分解タグに抱合されるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、
前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとＴＲＫとを含む細胞と接触させる工程と、
細胞中のＴＲＫレベルが低下するかどうかを判定する工程と、
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む、方法。
【請求項１４３】
前記細胞が癌細胞である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記癌細胞がＴＲＫ媒介性癌細胞である、請求項１４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本開示は、二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、該二価化合物の１つ以上を含む組成物、および被験体の特定の疾患を処置するための前記二価化合物の使用方法に関する。本開示は、このような二価化合物を同定するための方法にも関する。
【発明の概要】
【０００２】
本開示の一態様に従い、本明細書に開示される二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログは、分解タグに抱合されるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む。
【０００３】
一実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。
【０００４】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部である。
【０００５】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）、ＧＺ３８９９８８、ペグカントラチニブ、ＡＺＤ７４５１、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）、ＴＰＸ−０００５、ＬＯＸＯ−１９５、レゴラフェニブ、ＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＯＮＯ−４４７４、ＰＦ−０６２７３３４０、ＧＮＦ８６２５、およびそれらのアナログからなる群から選択される。
【０００６】
別の実施形態では、前記分解タグは、ユビキチンリガーゼに結合するか、または前記ＴＲＫタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水基あるいはタグである。
【０００７】
別の実施形態では、ユビキチンリガーゼはＥ３リガーゼである。
【０００８】
別の実施形態では、前記Ｅ３リガーゼは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される。
【０００９】
別の実施形態では、前記分解タグは、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン−３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、ベスタチン、ＭＶ１、ＬＣＬ１６１、およびそれらのアナログからなる群から選択される。
【００１０】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはリンカー部分を介して前記分解タグに抱合される。
【００１１】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
【００１２】
【化１】
2021535104.tif 000003
式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００１３】
一実施形態では、ＸはＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲから選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００１４】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【００１７】
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５−ジフルオロフェニルである。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【００２０】
【化２】
2021535104.tif 000004
式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【００２２】
【化３】
2021535104.tif 000005
式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒａは（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである。
【００２４】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
【００２５】
【化４】
2021535104.tif 000006
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００２６】
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択される。
【００２８】
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
【００３０】
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ３は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００３３】
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００３４】
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ１とＢ２の部分から選択され、
【００３６】
【化５】
2021535104.tif 000007
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ３の部分から選択され、
【００３８】
【化６】
2021535104.tif 000008
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルであり、ならびにＡｒ２は２−ピリジルである。
【００４０】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
【００４１】
【化７】
2021535104.tif 000009
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００４２】
一実施形態では、Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【００４３】
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される。
【００４４】
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ４は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００４９】
別の実施形態では、Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００５０】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下のいずれかに由来する。
【００５１】
【化８】
2021535104.tif 000010
【００５２】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫキナーゼ阻害剤であるＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＶＭ９０２Ａ、ＰＦ−０６２７３３４０、およびＯＮＯ−４４７４に由来する。
【００５３】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下からなる群から選択される。
【００５４】
【化９】
2021535104.tif 000011
【００５５】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【００５６】
【化１０】
2021535104.tif 000012
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【００５８】
【化１１】
2021535104.tif 000013
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
【００６０】
【化１２】
2021535104.tif 000014
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００６１】
一実施形態では、前記分解タグは式６Ａの部分であり、
【００６２】
【化１３】
2021535104.tif 000015
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３−７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である。
【００６３】
一実施形態では、前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
【００６４】
【化１４】
2021535104.tif 000016
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００６５】
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ａの部分であり、
【００６６】
【化１５】
2021535104.tif 000017
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される。
【００６７】
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
【００６８】
【化１６】
2021535104.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【００６９】
別の実施形態では、前記分解タグは以下のいずれかに由来する。
【００７０】
【化１７】
2021535104.tif 000019
【００７１】
別の実施形態では、前記分解タグは以下からなる群から選択される。
【００７２】
【化１８】
2021535104.tif 000020
【００７３】
【化１９】
2021535104.tif 000021
【００７４】
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
【００７５】
【化２０】
2021535104.tif 000022
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０〜１５である。
【００７６】
一実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
【００７７】
【化２１】
2021535104.tif 000023
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
ｍは０〜１５である。
【００７８】
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【００７９】
【化２２】
2021535104.tif 000024
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
【００８０】
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【００８１】
【化２３】
2021535104.tif 000025
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
【００８２】
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
【００８３】
【化２４】
2021535104.tif 000026
式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ’、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
【００８４】
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
【００８５】
【化２５】
2021535104.tif 000027
式中、
各Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各Ａと各Ｂは独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
【００８６】
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｍは１〜１５である。
【００８７】
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｎは１である。
【００８８】
別の実施形態では、式９Ｂにおいて、Ｒ１とＲ２は独立して、水素および随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。
【００８９】
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
【００９０】
【化２６】
2021535104.tif 000028
式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
【００９１】
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
【００９２】
【化２７】
2021535104.tif 000029
式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ７とＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
【００９３】
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ｍとｎは１であり、ｐは１〜１５である。
【００９４】
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ＸはＯとＮＨから選択される。
【００９５】
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００９６】
別の実施形態では、前記リンカー部分は、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および３〜１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
【００９７】
別の実施形態では、前記リンカー部分は、以下の式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される環を含む。
【００９８】
【化２８】
2021535104.tif 000030
【００９９】
一実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から選択される。
【０１００】
一実施形態では、Ｒｒは式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものである。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒｒは
【０１０２】
【化２９】
2021535104.tif 000031
から選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜４０の直鎖原子である。
【０１０４】
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜２０の直鎖原子である。
【０１０５】
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜８の直鎖原子である。
【０１０６】
別の実施形態では、前記リンカーは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、および−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、およびＲｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいはアナログからなる群から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−００９、ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０１３、ＣＰＤ−０１４、ＣＰＤ−０１５、ＣＰＤ−０２１、ＣＰＤ−０２２、ＣＰＤ−０２３、ＣＰＤ−０２４、ＣＰＤ−０２５、ＣＰＤ−０２６、ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０２８、ＣＰＤ−０２９、ＣＰＤ−０３０、ＣＰＤ−０３１、ＣＰＤ−０３２、ＣＰＤ−０３３、ＣＰＤ−０４４、ＣＰＤ−０４７、ＣＰＤ−０４９、ＣＰＤ−０５０、ＣＰＤ−０５１、ＣＰＤ−０５２、ＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０５４、ＣＰＤ−０５５、ＣＰＤ−０５６、ＣＰＤ−０５７、ＣＰＤ−０５９、ＣＰＤ−０６０、ＣＰＤ−０６２、ＣＰＤ−０６４、ＣＰＤ−０６５、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１０４、ＴＲ−１０５、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０７、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１８、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２０、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３４、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４７、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５３、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１５７、ＴＲ−１５８、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６３、ＴＲ−１６４、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８４、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８５、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４―（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−００９）である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１０）である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１３）である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１４）である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１５）である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２１）である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２２）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２３）である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２４）である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２５）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２６）である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２７）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２８）である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２９）である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３０）である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３１）である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３２）である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３３）である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４４）である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４７）である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０４９）である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５０）である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５１）である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５２）である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５４）である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５５）である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５６）である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５７）である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０５９）である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０６０）である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６２）である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６４）である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザアイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６５）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３）である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７２）である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７３）である。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８５）である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８６）である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９６）である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）である。
【０１５５】
本開示の一態様に従い、本明細書に開示される組成物は、前記二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを含む。
【０１５６】
本開示の一態様に従い、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する、本明細書に開示される方法は、ＴＲＫ媒介性疾患の被験体に前記二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを投与する工程を含む。
【０１５７】
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、ＴＲＫの発現、突然変異、または融合に起因する。
【０１５８】
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患の被験体は、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な被験体に比べてＴＲＫ機能が高い。
【０１５９】
一実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−２０６からＣＰＤ−００１、またはそれらのアナログからなる群から選択される。
【０１６０】
一実施形態では、前記二価化合物は、被験体に経口投与、非経口投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、または直腸投与される。
【０１６１】
一実施形態では、前記方法はさらに、癌を処置するための追加の治療レジメンを被験体に施す工程を含む。
【０１６２】
一実施形態では、前記追加の治療レジメンは、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される。
【０１６３】
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１６４】
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性の疾患または疾病は、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全を含む。
【０１６５】
ある実施形態では、前記疾患または疾病は再発性疾患である。
【０１６６】
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は再発性の癌である。
【０１６７】
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、１つ以上の既存の処置に対して難治性である。
【０１６８】
本開示の一態様に従い、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定するための方法が開示され、該方法は、
リンカーを介して分解タグに抱合されるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、
前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとＴＲＫとを含む細胞と接触させる工程と、
細胞中のＴＲＫレベルが低下するかどうかを判定する工程と、
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む。
【０１６９】
一実施形態では、前記細胞は癌細胞である。
【０１７０】
一実施形態では、前記癌細胞はＴＲＫ媒介性癌細胞である。
【０１７１】
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、および特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、または特許出願がそれぞれ引用により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのごとく同じ程度にまで、引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲と共に説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
【図１Ａ】エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−００１〜ＣＰＤ−０２２による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１Ｂ】エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０２３〜ＣＰＤ−０４４による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１Ｃ】エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０４５〜ＣＰＤ−０６５による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図２】様々な時点におけるエヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図３】ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後に皮下異種移植片腫瘍においてＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図４Ａ】二価化合物ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す。
【図４Ｂ】二価の化合物ＣＰＤ−０５３の濃度に対するＫＭ１２細胞とＨ３５８細胞の生存率を示す。
【図５Ａ】ＧＮＦ−８６２５、ＬＯＸＯ１０１、または二価化合物ＴＲ−１０４〜ＴＲ−１２９による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図５Ｂ】ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２７、またはＴＲ−１２９の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図５Ｃ】ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１５０、またはＴＲ−１６８の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図６Ａ】ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、またはＴＲ−１７６の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図６Ｂ】ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８２、またはＧＮＦ−８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図６Ｃ】ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８８、ＴＲ−１８９、またはＴＲ−１９０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図６Ｄ】ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ１９８、またはＧＮＦ−８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図７】ＴＲ−１２３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞において過剰発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６−ＴＲＫＣ各融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図８Ａ】化合物ＴＲ−１２３またはＴＲ−１２３−ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図８Ｂ】化合物ＴＲ−１２３またはＴＲ−１２３−ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＨＥＬ細胞により発現された、野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す。
【図９Ａ】ＴＲ−１２３単独、またはＭＧ−１３２、ボルテゾミブ、あるいはＭＬＮ４９２４と組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図９Ｂ】ＴＲ−１２３単独、またはＭＧ−１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、あるいはポマリドミドと組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現された、野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１０Ａ】ＴＲ−１２３の一定の投与量範囲での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１０Ｂ】ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７７、またはＴＲ−１８１での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１１】投与後時点に対するＴＲ−１２３の血漿中濃度のグラフを示す。
【図１２Ａ】ＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す。
【図１２Ｂ】ＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する体重のグラフを示す。
【図１３Ａ】ＴＲ−２０２、ＴＲ−２０３、またはＴＲ−２０４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１３Ｂ】ＴＲ−２０８、ＴＲ−２１０、ＴＲ−２１１、またはＴＲ−２１４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１３Ｃ】ＴＲ−２１５、ＴＲ−２１６、ＴＲ−２１７、ＴＲ−２１８、ＴＲ−２１９、またはＴＲ−２２０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１３Ｄ】ＴＲ−２２１、ＴＲ−２２２、ＴＲ−２２３、ＴＲ−２２４、ＴＲ−２２５、ＴＲ−２２６、またはＴＲ−２２７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１３Ｅ】ＴＲ−２３１、ＴＲ−２３２、ＴＲ−２３３、ＴＲ−２３４、またはＴＲ−２３５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。
【図１４】静脈内注射または経口胃管栄養による投与後の経時的なＴＲ−１９８の血漿中濃度のグラフを示す。
【図１５】ＡはＴＲ−１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ−１９８の単回投与での処置後の日数に応じた皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す。ＢはＴＲ−１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ−１９８の単回投与での処置後の日数に応じた体重のグラフを示す。
【図１６Ａ】ラットに対するビヒクル（Ｖｅｈ）、ＴＲ−１８１、またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢で支えられる体重のパーセンテージのグラフを示す。
【図１６Ｂ】モルモットに対するＴＲ−１８１またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢で支えられる体重のパーセンテージのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７３】
本開示では、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）受容体ファミリーは、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３の各遺伝子によりそれぞれコードされる３つのメンバーとしてＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、およびＴＲＫＣを含むことが認識される（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。ＴＲＫは、主にニューロン組織の発達と機能に関与する受容体チロシンキナーゼである。ＴＲＫの主なリガンドとして、ＴＲＫＡの神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＲＫＢの脳由来成長因子（ＢＤＧＦ）、ＴＲＫＣのニューロトロフィンが挙げられる（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。リガンドがＴＲＫの細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化と活性化が誘導され、これによりＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＬＣγの各経路などの下流シグナル伝達経路が活性化する。このような経路には、細胞の増殖と生存を支えて腫瘍形成を促進するという役割が確立されている（Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０１１）。
【０１７４】
さらに本明細書では、その他の多くの腫瘍形成性受容体チロシンキナーゼのように、ＴＲＫは様々なヒト悪性病変において異常に活性化されることが認識される。興味深いことに、癌のＴＲＫを活性化する主要な分子機構は点突然変異ではなく、ＮＴＲＫ遺伝子のインフレーム融合である（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。通常、ＮＴＲＫ遺伝子の３’領域は、染色体再配列によりパートナー遺伝子の５’領域につながれる。その結果生じたキメラタンパク質はＴＲＫタンパク質のキナーゼドメインを常に保持しており、これにより触媒機能が形質転換活性に重要であると認められる。自己抑制ドメインをコードするＮＴＲＫ遺伝子の５’領域が損失すると、これら融合キナーゼは構成上活性になる。加えて、キメラタンパク質の発現は融合パートナーのプロモーターにより導かれ、これにより過剰発現をもたらすことが多い。最もよく見られるＴＲＫ融合として、ＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＥＴＶ６−ＴＲＫＣが挙げられる（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。したがって、遺伝学的イベントにより、過剰発現され、かつ構成上活性なＴＲＫ融合キナーゼが生じる。マウス胎児線維芽細胞と正常上皮を形質転換する能力により示されるように、これらの融合は腫瘍形成性である（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。
【０１７５】
ＴＲＫ融合はヒト結腸癌において初めて報告されたものであり、その時にｏｎｃＤと名付けられている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）。近年、高スループットＲＮＡシーケンスが進歩したことで、患者試料における染色体再配列イベントを同定する効率が大いに促進されている。その結果、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、軽度神経膠腫膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、および腺管癌が挙げられるがこれらに限定されない多様なヒト悪性病変に、ＴＲＫ融合が発見されている（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６；Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。ＴＲＫ融合の頻度は比較的少ない。例えば、約２．７％〜０．５％の結腸癌がＴＲＫ融合の影響を受けている（Ｃｒｅａｎｃｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。しかし、分泌性乳癌などの特定の癌型に関して、ＴＲＫ融合は大多数の症例に見られている（Ｔｏｇｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【０１７６】
ＴＲＫの突然変異と欠失は、肺神経内分泌腫瘍、無汗症症候群、肥満症、先天性心臓疾患、急性骨髄性白血病などの追加のヒト疾患に観察されている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。加えてＴＲＫ増幅が、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、クロム親和細胞腫、ウィルムス腫瘍、前立腺癌などの様々なヒト疾患に関連付けられている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。
【０１７７】
神経成長因子（ＮＧＦ）と、その主な受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）は、中枢疼痛と末梢性疼痛における役割がこれまでに認識されている（Ｄｅｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。侵害受容性ニューロンは、中枢神経系に疼痛信号を伝達することによりＴＲＫＡを発現させ、痛覚を媒介する。タネズマブなどの多数のＮＧＦ中和抗体は、変形性関節症、腰痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛などの疼痛疾病の患者における臨床評価を受けている（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。鎮痛に対するＮＧＦ抗体の効果は、診療所における明確に文書化されている。しかし、ＮＧＦ中和抗体の投与は、結果として一部の患者において関節破壊を急速に進行させ、関節全置換術が必要になると示されている（Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，２０１５）。これら有害事象はＮＧＦ抗体への持続曝露に関連する場合がある。ＴＲＫの標的化は、疼痛処理のためのＮＧＦ／ＴＲＫシグナル伝達経路を遮断する他の有望な治療方針を表す。しかし、現在利用可能なｐａｎ−ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、中枢神経系におけるＴＲＫファミリーメンバーの調節を介して有意な標的特異的有害事象（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を誘導する場合がある。末梢限局的ＴＲＫ二機能性分解剤は、末梢神経におけるＮＧＦ／ＴＲＫ経路を選択的に阻害しながら、中枢神経系においてこれらの標的を残すことが期待されている。
【０１７８】
ＴＲＫは、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全に関連付けられている。
【０１７９】
複数のＴＲＫキナーゼ阻害剤が現在、臨床試験または前臨床試験を受けており、このような阻害剤として、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）が挙げられるが、これらに限定されない。最も進展があるものは、エントレクチニブとラロトレクチニブである（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。これら薬剤は、組織構造の代わりにＴＲＫ融合の検出に従い患者を募集するバスケット試験で試験される。ラロトレクチニブの第２相の結果より、大半の患者（７５％）が治療に応答し、５５％の患者が１年で無憎悪のままであったことが認められている。エントレクチニブの第１相の結果では、ＴＲＫ融合型腫瘍の患者において著しく永続的な反応も記録されている。ＴＲＫ阻害剤の顕著な効果は腫瘍型に依存するものではなかった。これらの実質的な結果から総体的に、起源となる組織に関係なく、ヒト悪性病変の部分集合における唯一の腫瘍形成原因因子（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｉｖｅｒ）としてのＴＲＫ融合の役割が強調される。
【０１８０】
非特異的副作用と、ＴＲＫキナーゼ阻害剤への耐性発現は、有効な処置の発達において依然として課題となっている。ゆえに、阻害および／または分解を介した新たな小分子標的化ＴＲＫの機能が非常に役立つ。
【０１８１】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、ＴＲＫ、ＴＲＫ融合タンパク質、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質を分解する新規なヘテロ二価小分子がＴＲＫ媒介性疾患、具体的には非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳頭類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、ウィルムス腫瘍の処置に有用であるという発見に、少なくとも部分的に基づくものであると考えられる（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６；  Ｋｈｏｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）。
【０１８２】
開示される新規な二機能性ＴＲＫ分解剤は、ＴＲＫ媒介性の癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全の処置に有用である。
【０１８３】
小分子により誘導される標的タンパク質の選択的な分解は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員して、疎水性タグでのタンパク質ミスフォールディングを模倣することにより達成することができる（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。加えて、この小分子は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する１つの部分と、対象のタンパク質標的に結合する別の部分を有している（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。誘導接近により標的のユビキチン化、その後にプロテアソーム媒介性タンパク質分解を介した分解が生じる。様々な種類の高親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドが同定され、発達されている。これらの例として、（１）ｃｕｌｌｉｎ−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）に結合する、サリドマイドやポマリドミドなどの免疫修飾薬物（ＩＭｉＤ）（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、（２）別のＣＲＬ複合体の成分であるフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）に結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２ａ；Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２ｂ；Ｇａｌｄｅａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｚｅｎｇｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、（３）ＣＲＬ３複合体の成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２に選択的に結合するＡＭＧ２３２（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ  Ｅ３リガーゼであるＩＡＰに選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ｏｈｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７；  Ｏｋｕｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；  Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）が挙げられる。二機能性分解剤技術を動員するＥ３リガーゼは、様々なタンパク質標的の分解に用いられている（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｂｕｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５；Ｚｅｎｇｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。加えて、疎水性のタグ付けアプローチはかさ高い疎水性のアダマンチル基を利用するものであり、タンパク質ミスフォールディングを模倣してプロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらすように開発されている（Ｂｕｃｋｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。このアプローチは、偽キナーゼＨＥＲ３の選択的な分解に用いられている（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。本発明者は、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質の分解に対してこのようなアプローチのいずれかを適用する試みをまだ確認していない。
【０１８４】
ＴＲＫを標的とする現在利用可能な小分子は、ＴＲＫのキナーゼ活性の阻害に焦点を当てている。多数の選択的小分子ＴＲＫキナーゼ阻害剤、例えばアルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）などが報告されている。
【０１８５】
本開示では、ＴＲＫのキナーゼ活性だけでなくそのタンパク質値を直接かつ選択的に調節する化合物を開発する、新規なアプローチが得られる。タンパク質分解を誘導するための戦略として、Ｅ３ユビキチンリガーゼの動員、疎水性タグによるタンパク質ミスフォールディングの模倣、シャペロンの阻害が挙げられる。このようなアプローチは二価小分子化合物の使用に基づくものであり、遺伝子ノックアウトやショートヘアピンＲＮＡ媒介性（ｓｈＲＮＡ）ノックダウンなどの技術と比べて柔軟性のある、インビトロとインビボでのタンパク質値の調節を可能にする。遺伝子ノックアウトやｓｈＲＮＡノックダウンとは異なり、小分子アプローチはさらに、対応する小分子の投与経路、濃度、および投与頻度の調節を介して疾患モデルにおける投与量と時間の依存性を試験する機会を提供する。
【０１８６】
二価化合物
本開示の目的のために、用語「二機能性化合物」、「二機能性分解剤」、「二機能性ＴＲＫ分解剤」、「二価化合物」、および「ヘテロ二機能性化合物」は、互換的に使用される。
【０１８７】
いくつかの態様では、本開示は、分解タグに抱合されたＴＲＫリガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを提供する。このＴＲＫリガンドは、分解タグに直接、またはリンカー部分を介して抱合されてもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは分解タグに直接抱合されてもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはリンカー部分を介して前記分解タグに抱合されてもよい。
【０１８８】
本明細書では、「トロポミオシン受容体キナーゼリガンド」と「ＴＲＫリガンド」、または「ＴＲＫ標的化部分」という用語は、ＴＲＫタンパク質に会合するか、または結合する小分子から大型タンパク質までに及ぶあらゆる分子を包含すると解釈されるべきである。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。ＴＲＫリガンドは例えば、小分子化合物（すなわち分子量約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子）、ペプチド、核酸あるいはオリゴヌクレオチド、オリゴサッカライドなどの炭水化物、またはそれらの抗体あるいはフラグメントであるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
ＴＲＫリガンド
前記ＴＲＫリガンドまたは標的化部分は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部であってもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、例えばアルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、およびそれらのアナログのうち１つ以上を含んでおり、これらはＴＲＫのキナーゼ活性を阻害することができる。本明細書では、「ＴＲＫキナーゼ阻害剤」は、生理学的、化学的、あるいは酵素的な活性あるいは機能の阻害を抑制、遅延、またはその他の方法により引き起こし、結合を少なくとも５％減少させる薬剤を指す。阻害剤はさらに、または代替的に、遺伝子あるいはタンパク質の発現、転写、あるいは翻訳を妨げるか、または減少させる薬物、化合物、あるいは薬剤を指す場合がある。阻害剤は、例えば他のタンパク質あるいは受容体に結合するか、あるいはそれらを活性化／不活性化することによりタンパク質の機能を低下させるか、または妨げることができる。
【０１９０】
ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、以下を含むＴＲＫキナーゼ阻害剤に由来する。
【０１９１】
【化３０】
2021535104.tif 000032
【０１９２】
ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドとして、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ  （Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ  （Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）の１つ以上に由来する。
【０１９３】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
【０１９４】
【化３１】
2021535104.tif 000033
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、およびＸは、前述のように定義される。
【０１９５】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
【０１９６】
【化３２】
2021535104.tif 000034
式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０１９７】
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲ’から選択され、ここで
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０１９８】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される。
【０１９９】
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０２００】
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
【０２０１】
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５−ジフルオロフェニルである。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
【０２０３】
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【０２０４】
【化３３】
2021535104.tif 000035
式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
【０２０６】
【化３４】
2021535104.tif 000036
式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２０７】
別の実施形態では、Ｒａは（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである。
【０２０８】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
【０２０９】
【化３５】
2021535104.tif 000037
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
【０２１０】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
【０２１１】
【化３６】
2021535104.tif 000038
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２１２】
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択される。
【０２１４】
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
【０２１５】
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
【０２１６】
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルである。
【０２１７】
別の実施形態では、Ｒ３は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２１８】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２１９】
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２２０】
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ１とＢ２の部分から選択され、
【０２２２】
【化３７】
2021535104.tif 000039
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
【０２２３】
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ３の部分から選択され、
【０２２４】
【化３８】
2021535104.tif 000040
式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
【０２２５】
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルであり、ならびにＡｒ２は２−ピリジルである。
【０２２６】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
【０２２７】
【化３９】
2021535104.tif 000041
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
【０２２８】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
【０２２９】
【化４０】
2021535104.tif 000042
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２３０】
一実施形態では、Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【０２３１】
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される。
【０２３２】
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
【０２３３】
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
【０２３４】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｒ４は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２３６】
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２３７】
別の実施形態では、Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２３８】
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下からなる群から選択される。
【０２３９】
【化４１】
2021535104.tif 000043
【０２４０】
分解タグ
本明細書では、「分解タグ」という用語は化合物を指しており、この化合物は、ＴＲＫに対応するユビキチン化機構の動員のためのユビキチンリガーゼに会合あるいは結合するか、または、ＴＲＫタンパク質のミスフォールディング、続いてプロテアソームにおける分解、または機能低下を生じさせる疎水性の基あるいはタグである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【０２４２】
【化４２】
2021535104.tif 000044
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
【０２４４】
【化４３】
2021535104.tif 000045
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される。
【０２４５】
一実施形態では、前記分解タグは、式５Ｂと式５Ｃからなる群から選択される部分である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
【０２４７】
【化４４】
2021535104.tif 000046
式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【０２４８】
一実施形態では、前記分解タグは式６Ａの部分であり、
【０２４９】
【化４５】
2021535104.tif 000047
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３−７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である。
【０２５０】
一実施形態では、前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
【０２５１】
【化４６】
2021535104.tif 000048
式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２５２】
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ａの部分であり、
【０２５３】
【化４７】
2021535104.tif 000049
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される。
【０２５４】
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
【０２５５】
【化４８】
2021535104.tif 000050
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
【０２５６】
別の実施形態では、前記分解タグは以下のいずれかに由来する。
【０２５７】
【化４９】
2021535104.tif 000051
【０２５８】
ある実施形態では、前記分解タグはＥ３リガーゼである。ある実施形態では、前記分解タグは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、およびＩＡＰリガーゼのうち１つ以上を含む。ある実施形態では、本開示の分解タグとして、例えばオマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｍａｎｉａｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、アダマンタン（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，１９９５）、ヌトリン−３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、ＲＧ７１１２（Ｖｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ  ２３２（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ＡＡ−１１５（Ａｇｕｉｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ  Ｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、および／またはそれらのアナログが挙げられる。ある実施形態では、前記分解タグは、オマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｍａｎｉａｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、アダマンタン（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，１９９５）、ヌトリン−３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、ＲＧ７１１２（Ｖｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ  ２３２（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、ＡＡ−１１５（Ａｇｕｉｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ  Ｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、および／またはそれらのアナログを含む化合物に由来する。
【０２５９】
別の実施形態では、前記分解タグは以下からなる群から選択される。
【０２６０】
【化５０】
2021535104.tif 000052
【０２６１】
【化５１】
2021535104.tif 000053
【０２６２】
リンカー部分
本明細書では、「リンカー」または「リンカー部分」は、２つの別個の実体を互いに結合させる単結合、分子、または分子の群である。リンカーは２つの実体に対して最適な間隔をもたらす。「リンカー」という用語は、一態様では、前記ＴＲＫリガンドを前記分解タグに架橋させる任意の薬剤または分子を指す。当業者の認識では、リンカーが本開示の抱合体に結合されると、ＴＲＫリガンドの機能すなわちＴＲＫを制限するその能力または分解タグの機能すなわちユビキチンリガーゼを動員する能力に干渉しない場合に、ＴＲＫリガンドまたは分解タグ上の部位は、本開示の分解剤の機能に必要なものではないが、リンカーの結合に理想的な部位である。
【０２６３】
前記二価化合物のリンカーの長さは、二価化合物の分子量を最小化し、ユビキチンリガーゼによるＴＲＫリガンドあるいは標的化部分の衝突を回避し、および／または疎水性タグによりＴＲＫミスフォールディングを誘導するために調整することができる。ある実施形態では、前記リンカーは、非環状あるいは環状の、飽和あるいは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバマート、芳香族、複素芳香環、複素環、またはカルボニルの各基を含む。ある実施形態では、前記リンカーの長さは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の原子である。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
【０２６５】
【化５２】
2021535104.tif 000054
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０〜１５である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
【０２６７】
【化５３】
2021535104.tif 000055
式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
ｍは０〜１５である。
【０２６８】
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【０２６９】
【化５４】
2021535104.tif 000056
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
【０２７０】
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
【０２７１】
【化５５】
2021535104.tif 000057
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
【０２７２】
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
【０２７３】
【化５６】
2021535104.tif 000058
式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３<猯灵覼볯鶀胣늼胢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯늼胢膀볯馀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯꾼볯鶀胣늼胢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꎼ볯꾼볯꾼볯鶀胣늼胢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꎼ볯꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯늼胢貼볯馀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯袼볯覼볯鶀胣늼胢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵뎼볯꾼볯늼胢膀볯馀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鶀胣誁苣뎁볯馀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵覼볯鶀臣覂臩麊臣貂苣貺뻤隌郥ꦉ臣覂臩麊臣貂胣鎁臣ꞁ胣㲁牢ਾ††볯馀臣늼胢꾁诧讫臣ꚁ胣貃菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲒猯灵銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀臣龁臣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂��ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣놂菣것菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣것菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵銃菣궃苣랂苣ꮃ苣것菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣뎂苣랂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣뎃胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣것菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵较菣ꊂ菣궂菣뎃胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣鎼胣醼볯ꆓ臣ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵꺸郥颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뚞ꧦ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뚞ꧦ颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵릂菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢苣钃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣膀臣袂臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣讧裦閁苣讂菩蚈臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲒猯灵꾁胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣鎼胣醼볯ꆓ臣ꮂ菣鲃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣钼胣醼볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼��畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵꺸郥랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵꺸郥颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뚞ꧦ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵뚞ꧦ颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵릂菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢苣钃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣벃菣膀臣袂臣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ††볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯鲀볯邼鏥꺁苣ꮃ菣랂苣ꪃ菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ胣誁苣뎁髩辄臣꺽迦閁苣龁菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲 †늼胢ꢁ볯鶀胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼胢ꢁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯馀臣��猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣늼胢ꢁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯鶀臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁軦骶臣貂苣龎귥ꢁ룤鎽臣ꪁ臣ꚁ볯鲀볯邼鏥꺁苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒臣讂臣꾁볯鲀볯邼鏥꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣낒苣ꊽ裦鞁胣㲁牢ਾ†郥趽臣邼胣醼볯ꞁ臣誂胣ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†뷯꾁볯鲀볯閼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀觥風菣뎃苣벃菩蚈臣込볯ꊼ臣节臣ꞁ臣誂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ込룤膀戼㹲 蒐볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢁ郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣较菣늂菣膀볯꺼胣꾼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵랂苣궃苣ꮃ苣궂苣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀髩辄臣꺽迦閁苣龁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣辚蓦ꮁ뷧鮏臣貂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳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躽†뷯覽뷯膽뷯薽†뷯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯ₒ膽뷯ₓ膽†뷯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ蚽뷯銽†뷯躽뷯薽뷯覽뷯薽뷯₄ꎼ볯겼볯₤蒽뷯蚽뷯莽뷯覽뷯薽†뷯讽뷯躽†뷯閽뷯辽뷯銽뷯骼†뷯钽뷯蒽뷯ₙ邽뷯辽뷯辽뷯辽뷯₌蚽뷯銽†뷯₁銽뷯躽뷯辽뷯覽뷯薽뷯₄莽뷯躽뷯銽뷯貽뷯薽뷯₄钽뷯覽뷯貽볯₎뒼뷯覽뷯貽뷯ₓ醼볯貼볯醼볯躼戼㹲 ꎼ뷯覽볯ꪼ볯ꪼ볯貼볯袽뷯覽볯꒼볯貼볯薽뷯螽볯랼볯貼볯辽뷯薽뷯鎽볯ꖼ볯貼볯閽뷯躽뷯貼볯躼볯랼뷯覽뷯钽뷯躽볯ꪼ볯貼뷯躽뷯₄겼뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뒼볯뢼裢邼볯邼볯貼뷯₁躽뷯隽뷯貽†볯겼��込볯꾼볯醼볯뒼볯ꮼ†뷯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯貼뷯蚽뷯薽뷯钽뷯隽뷯貽뷯ₙ覽뷯袽뷯芽뷯钽뷯蒽†뷯₁芽뷯辽뷯蒽†뷯邽뷯莽뷯銽뷯趽†뷯蚽†뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽뷯ₓ覽뷯莽뷯閽뷯覽뷯螽†뷯辽뷯隽뷯躽뷯ₔ蚽뷯辽뷯钽†볯겼볯₫Ꞽ볯銼볯銼볯貼볯꾼볯醼†볯銼볯鎼볯늼†뷯躽뷯₄뒼볯ꮼ볯₡Ꞽ볯馼볯늼†뷯閽뷯膽뷯钽뷯躼†볯閽뷯ₒꪼ†볯膽뷯莽뷯銽†볯馼볯뎼볯銼볯㲎牢ਾ†볯膽뷯覽뷯鎽볯뒼볯Ꞽ볯貼볯覽뷯钽뷯蒽볯랼볯ꖼ볯貼볯辽뷯貽뷯貼볯躼볯躼볯Ꞽ뷯覽뷯蚽뷯钽뷯鎽裢ꪼ뷯躽뷯鎽볯ꎼ볯貼볯薽뷯銽뷯貼볯躼볯궼뷯궼뷯躽뷯趽뷯躽볯늼볯貼볯辽뷯钽뷯躽볯꒼볯貼볯覽뷯袽볯뎼볯ꪼ볯貼볯覽뷯袽뷯銽뷯鎽뷯躽볯ꎼ볯貼볯膽뷯钽뷯貼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎궼뷯躽뷯膽뷯覽뷯覽뷯₃ꦼ뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽뷯ₓ辽뷯₆钽뷯薽†볯薽뷯莽뷯銈뷯覽뷯薽†볯ꎼ볯銈볯鎽뷯辽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯銽뷯钽뷯覽뷯₎醼볯ₚ꺼뷯莽뷯薽뷯銽†볯膽뷯钽뷯銽†볯銽뷯钽뷯銽뷯覽뷯₄銼裢늼뷯貽뷯钽뷯蒽†볯膽뷯钽뷯銽†볯ₒ袼볯ꖼ볯낼볯骼볯늼볯銼볯₉낼뷯辽뷯薽뷯躽裢낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯躽뷯薽뷯膽뷯钽뷯辽뷯₎鞽뷯钽뷯₈ꢼ뷯螽뷯₈ꎼ뷯貽뷯₌낼뷯钽뷯躽뷯馽†볯蒽뷯躽뷯覽뷯覽뷯蒽†뷯馽†볯銽뷯螽뷯薽뷯钽裢ꊼ뷯鎽뷯蒽†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯躼†볯₪궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯馼볯鎼볯馼볯銈볯邼볯隼볯㲎牢ਾ†볯薽뷯讽볯ꚼ볯貼볯薽뷯躽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯膽뷯蒽†볯莽볯膽뷯辽뷯貼볯躼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎꺼뷯銽뷯薽†볯銽뷯鞽뷯袽†볯膽뷯钽뷯銽†뷯躽뷯₄낼뷯覽뷯₎궼뷯莽뷯膽뷯覽뷯趽뷯躼†볯躽뷯閽뷯貽†뷯薽뷯覽뷯鞽†뷯蚽†뷯薽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽†볯邼볯鎼볯鞼裢鎼볯閼볯㲎牢ਾ†볯銽뷯貽뷯躽볯ꆼ볯貼볯膽뷯钽뷯莽뷯貼볯躼볯躼볯ꮼ뷯趽뷯膽뷯貼볯躼볯꒼뷯ꊼ뷯覽뷯貼볯躼볯躼볯겼뷯鎽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯꒼뷯趽뷯钽뷯覽볯Ꞽ볯꒼볯貼볯膽뷯袽뷯躽뷯辽뷯貼볯躼볯꒼뷯薽뷯薽뷯薽볯늼볯ꎼ볯貼볯膽뷯膽뷯辽볯ꆼ볯ꚼ볯貼볯膽뷯邽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎ꖼ뷯蚽뷯莽뷯莽뷯ₙ辽뷯₆겼뷯銽뷯钽뷯薽뷯钽뷯躽뷯芽†뷯躽†볯늼볯₫ꚼ뷯鎽뷯辽뷯銈볯辽뷯覽뷯覽뷯薽†볯膽뷯莽뷯銽뷯ₓ覽뷯₎ꆼ뷯閽뷯钽뷯ₓ膽뷯蒽†볯袽뷯貽뷯銽뷯躽볯₎꺼†볯躽뷯貽†볯₪궼뷯蒽†볯鞼볯貼볯鎼볯銈볯鎼볯躼戼㹲 ꒼뷯覽뷯辽뷯貼볯躼볯뎼뷯薽뷯膽볯뎼볯貼볯閽볯뎼볯��볯貼볯膽뷯薽뷯貼볯躼볯ꆼ뷯躽볯궼볯ꪼ볯貼볯薽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯閽뷯銽볯뒼볯궼볯貼볯膽뷯膽뷯辽볯ꆼ볯ꚼ볯貼볯袽뷯貽뷯銽볯ꪼ볯ꪼ볯貼볯覽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯蚽뷯钽뷯ₙ膽뷯蒽†볯躽뷯覽뷯閽뷯辽뷯ₒꆼ뷯钽뷯隽뷯钽뷯ₙ辽뷯₆钽뷯薽†볯閽뷯钽뷯钽뷯銽뷯薽뷯薽뷯₄낼뷯躽裢뒼볯ꮼ볯늼볯뎼볯貼뷯躽뷯₄ꆼ볯ꮼ†볯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯ₒꖼ뷯钽뷯薽뷯钽뷯躽뷯芽볯ₚꎼ뷯趽뷯覽뷯薽뷯₄늼뷯鎽뷯貽뷯鎽†뷯銽뷯趽†볯鞽뷯₏낼뷯膽뷯薽†볯₩뒼뷯覽뷯貽뷯ₓ袼볯겼볯ꆼ裢鎼볯銼裢邼볯醼†뷯躽뷯₄뎼볯ꆼ볯뒼볯ꮼ裢醼볯躼†볯膽뷯莽뷯銽†뷯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯ₙ鞼볯钼볯邼裢钼볯馼볯㲎牢ਾ†볯躼볯膽뷯薽뷯覽뷯螽볯ꆼ볯₎袼볯馼볯閼볯躼†볯鎽뷯₅辽뷯₆邽뷯銽뷯₅膽뷯钽뷯辽뷯鎽뷯銽뷯螽뷯躽뷯ₓ钽뷯₏薽뷯閽뷯覽뷯膽뷯薽†뷯袽뷯₅趽뷯蒽뷯₅辽뷯₆膽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆辽뷯鎽뷯銽뷯螽뷯躽뷯躼†볯覽뷯莽뷯薽뷯₍낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽†볯馼볯醼볯钼볯銈볯閼볯馼볯㲎牢ਾ†볯覽뷯莽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯ꊼ뷯袽뷯貼볯躼볯겼뷯蒽뷯膽뷯蒽볯ꪼ볯늼볯貼볯膽뷯螽볯ꢼ볯貼볯钽뷯蒽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯ꎼ뷯隽뷯蒽뷯躽뷯貼볯躼볯꺼뷯螽뷯貽볯ꪼ볯貼볯薽뷯貽뷯莽뷯貼볯躼볯ꆼ뷯讽뷯銽볯뚼볯貼볯覽뷯螽뷯銽뷯誽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯銽뷯莽뷯閽뷯薽†뷯蚽†뷯袽뷯₅꒼볯ꊼ볯銈볯늼볯꺼†볯鎼†뷯芽뷯醽뷯覽뷯覽뷯₎貽뷯螽뷯鎽뷯₅覽뷯₎莽뷯趽뷯貽뷯颽†뷯覽뷯袽†뷯袽뷯貽뷯蒽뷯趽뷯蒽뷯躼†볯膽뷯閽뷯薽†볯醼볯貼볯馼裢閼볯躼戼㹲 ꚼ뷯誽뷯鞽뷯銽뷯貼볯躼볯뒼뷯讽뷯蒽뷯貼볯躼볯림뷯趽뷯趽뷯钽뷯貼볯躼볯꺼뷯讽뷯螽뷯鞽뷯貼볯躼볯꺼뷯鎽뷯讽뷯貼볯躼볯뒼뷯馽뷯骽뷯鞽뷯貼볯躼볯ꆼ뷯薽볯ꎼ볯貼볯袽뷯螽뷯貼볯躼볯꺼뷯讽뷯趽뷯銽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯薽뷯辽볯뒼볯₎袼볯邼볯颼볯躼†볯膽뷯薽뷯馽†뷯躽뷯₄邽뷯膽뷯趽뷯莽뷯讽뷯躽뷯钽뷯莽뷯ₓ辽뷯₆꒼볯銈볯邼볯醼뷯₂覽뷯₎ꪼ뷯邽뷯躽뷯鎽뷯₅邽뷯钽뷯薽뷯钽뷯ₓ鞽뷯钽뷯₈躽뷯躽裢鎽뷯膽뷯貽†뷯薽뷯貽†뷯閽뷯螽†뷯膽뷯莽뷯銽†뷯膽뷯芽뷯銽뷯躽뷯₇늼볯뎼볯ₑ蚽뷯鎽뷯辽뷯鎽볯ₚ膽†뷯袽뷯鎽뷯₅ꦼ†뷯钽뷯蒽뷯躼†볯躽뷯辽뷯膽뷯螽뷯钽†볯貼볯鎼볯銼볯銈볯鎼볯鎼볯躼戼㹲 ꚼ뷯鎽뷯貼볯躼볯躼볯꾼뷯膽뷯膽볯ꮼ볯貼볯袽裢ꢼ뷯銽뷯貼��躼볯꾼뷯閽뷯膽볯ꢼ볯貼볯閽뷯覽뷯膽볯꺼볯貼뷯躽뷯₄ꮼ뷯钽뷯馽뷯趽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎궼뷯莽뷯膽뷯覽뷯趽뷯ₓ辽뷯₆늼뷯鎽뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₅钽뷯₏꺼볯늼볯₫ꦼ뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽뷯ₓ膽뷯蒽†볯袽뷯銽뷯邽뷯閽뷯覽뷯₃뎼뷯銽뷯钽뷯螽뷯薽뷯ₓ覽뷯₎꺼볯늼볯醼裢늼뷯膽뷯銽뷯躽뷯薽뷯₄ꎼ뷯躽뷯薽뷯鎽볯₎궼뷯貽†볯膽뷯莽뷯銽†볯袽뷯銽†볯隼볯銼볯鎼볯銈볯醼볯鎼볯㲎牢ਾ†볯膽뷯蒽뷯膽뷯辽볯ꎼ볯貼볯膽뷯蒽볯궼볯뎼볯貼볯辽뷯銽뷯鎽볯낼볯貼볯莽뷯蚽뷯覽뷯覽볯뎼볯貼볯膽뷯₎궼뷯貽뷯薽볯ꦼ볯貼볯覽뷯莽뷯蒽볯ꦼ볯貼볯薽뷯覽뷯钽볯뎼볯貼볯覽뷯鎽볯꒼볯궼볯貼뷯躽뷯₄ꎼ뷯閽뷯貽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯銽뷯莽뷯閽뷯薽裢螽뷯覽뷯薽뷯₄蒽뷯鎽뷯螽뷯₎膽뷯蒽†뷯邽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯趽뷯貽뷯₌趽뷯貽뷯莽뷯貽뷯鎽†뷯膽뷯螽뷯钽뷯躽뷯₇钽뷯薽†뷯銽뷯钽뷯覽뷯銈뷯銽뷯钽뷯覽뷯₎覽뷯钽뷯銽뷯莽뷯覽뷯躽†뷯薽뷯鞽뷯薽뷯₎钽뷯薽†뷯辽뷯₎ꢼ뷯邽뷯薽뷯銈볯覽뷯蒽뷯閽†볯뚼볯겼볯₉ꖼ볯ₓ閽뷯覽뷯閽뷯钽뷯躽†뷯覽뷯膽뷯薽†뷯躽뷯₄钽뷯薽†뷯馽뷯辽뷯覽뷯₁覽뷯蒽뷯莽뷯芽뷯薽†뷯膽뷯钽뷯銽†볯ꢼ볯ꚼ볯₉膽뷯邽뷯膽†뷯閽뷯閽뷯覽뷯ₔ鞽뷯钽뷯₈覽뷯₎隽뷯钽뷯辽†뷯膽뷯辽뷯辽뷯膽뷯ₒ膽뷯蚽뷯躽뷯钽뷯薽뷯躼†볯₪궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯鞼볯颼볯閼볯銈볯隼볯鎼볯㲎牢ਾ†볯覽뷯辽뷯閽뷯覽†볯閽뷯膽볯뒼뷯趽뷯袽뷯鎽뷯₁뒼뷯讽뷯钽뷯貼볯膽뷯膽뷯讽뷯₉ꆼ뷯馽뷯螽뷯貼뷯躽뷯₄떼뷯薽뷯膽뷯膽볯ꢼ볯₎袼볯馼볯隼볯躼†볯袽뷯₅鎽뷯銽뷯莽뷯閽뷯薽†뷯蚽†뷯薽뷯钽뷯钽뷯躽볯뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆ꆼ뷯钽뷯芽뷯辽뷯覽뷯₃銼볯貼볯邼볯銈볯邼볯躼戼㹲 ꦼ뷯辽볯뒼볯貼볯躽뷯辽볯ꢼ볯貼볯閽뷯閽뷯覽볯뒼볯貼볯螽뷯銽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯钽뷯膽볯ꮼ볯貼볯趽뷯趽뷯銽뷯貼볯躼볯림뷯趽뷯螽뷯莽뷯覽볯림볯貼뷯躽뷯₄ꢼ뷯躽뷯膽볯ꢼ볯₎袼볯邼볯邼볯躼†볯蒽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯₁邽뷯覽뷯膽뷯馽†뷯膽뷯螽뷯钽†뷯蚽†뷯袽뷯貽뷯蒽뷯趽뷯蒽뷯₅钽뷯銽뷯钽뷯螽뷯躽뷯莽뷯钽뷯躼†볯莽뷯薽뷯莽뷯₅鎼볯鞼볯醼볯钼볯銈볯鎼볯邼볯㲎牢ਾ†볯袽뷯钽뷯讽뷯馽뷯貼볯躼볯躼볯ꢼ뷯貽뷯膽볯뚼볯늼볯貼볯膽뷯膽뷯辽볯ꆼ볯ꚼ볯貼볯覽뷯貽뷯ₓ뎼뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯궼뷯銽뷯莽裢ꊼ뷯銽뷯鎽뷯��뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯辽뷯螽볯꒼볯뎼볯₎袼볯邼볯鞼볯躼†볯膽뷯螽뷯钽뷯躽뷯₇뒼볯ꮼ†뷯膽뷯覽뷯馽†뷯銽뷯钽뷯覽뷯鎽†뷯躽†뷯膽뷯莽뷯銽볯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽†볯袽뷯銽†볯鞼볯貼볯颼裢隼볯躼戼㹲 겼뷯覽볯ꆼ볯ꎼ볯貼볯辽뷯銽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯貽뷯薽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯蒽볯꒼볯貼볯膽뷯膽뷯覽볯ꪼ볯貼볯膽뷯趽뷯銈볯覽뷯閽뷯銽뷯膽볯뎼볯貼볯辽볯ꖼ볯貼볯覽뷯薽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯銽뷯鞽뷯貼볯躼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎궼뷯蒽뷯貽뷯銽†볯늼볯뒼볯ꎼ†볯薽뷯覽뷯躽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†볯薽뷯銽뷯蒽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆꾼뷯莽뷯螽뷯躽뷯莽†볯ꎼ볯銈볯ꊼ볯躼†볯躽뷯薽뷯ₗꎼ뷯薽뷯₍ꦼ뷯钽†볯蒽†볯躽뷯貽†볯閼볯颼볯鞼裢颼볯邼볯㲎牢ਾ†볯覽볯몼볯貼볯袽뷯躽뷯貼볯躼볯뒼뷯躽뷯貼볯躼볯뒼뷯躽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯袽뷯薽뷯薽볯ꎼ볯ꪼ볯₎袼볯邼볯閼볯躼†볯銽뷯₋覽뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽†뷯钽뷯薽뷯閽뷯钽뷯鎽†뷯袽뷯₅ꊼ볯꺼볯込볯銽뷯ꊼ裢覽뷯蒽뷯莽뷯蒽†뷯銽뷯钽뷯莽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯薽뷯銽뷯芽뷯膽뷯钽뷯趽뷯₁莽뷯貽뷯鎽†뷯銽뷯趽†뷯钽뷯邽뷯鎽뷯蒽뷯₅覽뷯₎隽뷯钽뷯辽†뷯躽뷯₄覽뷯₎隽뷯隽뷯躼†볯膽뷯莽뷯銽†볯覽뷯貽†볯袽뷯銽†볯隼볯钼볯鞼裢钼볯鎼볯㲎牢ਾ†볯閽볯ꪼ볯貼볯覽뷯躽볯림볯貼볯貽뷯覽뷯銽뷯貼볯躼볯꒼뷯躽뷯貼볯躼볯랼뷯躽뷯貼볯躼볯늼뷯覽뷯膽볯ꮼ볯貼볯覽뷯薽뷯貼볯躼볯랼뷯躽뷯貽뷯銽볯ꪼ볯꒼볯貼볯銽뷯鞽볯ꆼ볯낼볯貼볯辽뷯薽뷯膽뷯貼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎ꢼ뷯誽뷯莽뷯覽뷯螽†뷯袽뷯₅ꖼ볯ₓ떼뷯覽뷯閽뷯钽뷯躽†볯覽뷯膽뷯薽†볯薽뷯薽뷯貽뷯躽†뷯辽†볯蚽뷯覽뷯覽뷯躽뷯貽뷯ₙ뒼뷯銽뷯薽뷯ₔꊼ볯꒼볯躼†볯袽뷯趽뷯鎽뷯銽뷯ₙ蚼†뷯覽뷯貽뷯螽뷯ₙ銼볯貼볯閼볯銈볯隼볯躼戼㹲 궼뷯躽뷯膽뷯覽볯ꎼ볯貼볯閽뷯袽뷯鎽볯뎼볯ꪼ볯貼볯薽뷯钽뷯貼볯躼볯ꎼ뷯薽뷯貼볯躼볯겼뷯趽뷯躽뷯貼볯躼볯躼볯늼뷯莽뷯膽볯뎼볯貼볯貽뷯鎽뷯覽볯꒼볯늼볯貼볯辽뷯薽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯覽뷯貽뷯覽볯ꆼ볯₎袼볯邼볯鞼볯躼†볯辽뷯辽裢낼볯꾼볯ꆼ볯鎽볯ₚ芽뷯隽뷯貽뷯躽뷯ₔ鎽뷯膽뷯貽裢趽뷯貽뷯莽뷯貽뷯₅蒽뷯趽뷯銽뷯骽뷯銽뷯ₓ辽뷯₆钽뷯薽†볯ꢼ볯€ꖼ볯ₓ閽뷯覽뷯閽뷯钽뷯躽†뷯覽뷯膽뷯薽†뷯辽†뷯躽뷯閽뷯薽†뷯薽뷯蚽裢蒽뷯螽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽볯₎꺼뷯钽†볯辽뷯趽뷯躽†볯貼��鎼볯躼戼㹲 궼뷯躽뷯莽뷯覽뷯莽뷯薽뷯覽볯궼볯貼볯銽뷯覽뷯覽볯ꖼ볯貼볯膽뷯躽뷯螽뷯覽볯낼볯貼볯隽뷯躽뷯覽볯꺼볯貼볯膽뷯蚽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯鎽뷯覽볯늼볯貼볯閽뷯蚽뷯貼볯躼볯ꎼ뷯躽뷯隽뷯銽뷯貼볯躼볯ꎼ뷯銽뷯膽뷯覽볯겼볯貼볯辽뷯辽뷯芽뷯貼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎꒼뷯鎽뷯辽뷯薽뷯馽†뷯蚽†볯躽뷯銽뷯莽뷯覽뷯覽뷯骼†볯₡꺼뷯鞽†볯銈볯趽뷯躽뷯覽뷯蒽뷯骽뷯貽뷯₅ꆼ뷯ₓ膽†볯辽뷯薽뷯钽†볯躽뷯邽뷯膽뷯钽뷯莽†볯馽뷯邽뷯辽뷯膽†볯覽뷯膽뷯薽†볯ꆼ볯ꮼ볯貼뷯銈뷯辽뷯ₓ꾼뷯莽뷯螽뷯躽뷯₅醼†볯覽뷯膽뷯薽†볯늼볯뎼볯覼볯膽뷯蒽†볯膽뷯銈볯銽뷯邽뷯趽뷯辽뷯覽뷯₎늼뷯莽뷯邽뷯辽뷯ₒꮼ뷯躽뷯鎽뷯鎽†볯낼뷯躽裢뒼볯ꮼ뷯覼†뷯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯躼†볯₪궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯馼볯鎼볯馼볯銈볯钼볯颼볯㲎牢ਾ†볯覽뷯貽뷯銽볯늼볯ꖼ볯貼볯貽뷯莽뷯貼볯躼볯躼볯膽뷯蒽†볯膽뷯蚽뷯覽뷯貼볯躼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎꺼뷯銽뷯薽†뷯銽뷯鞽뷯袽†뷯膽뷯钽뷯銽†뷯貽뷯莽뷯膽뷯薽†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†뷯膽뷯膽뷯薽뷯薽뷯钽†뷯蚽†뷯鎽뷯薽뷯膽뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯膽뷯躽볯ₚ鞽뷯膽뷯ₔ莽뷯躽†뷯薽†뷯薽뷯銽뷯₎蚽뷯辽뷯₍莽뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌钽뷯覽뷯貽뷯ₓ膽뷯蒽†뷯銽뷯莽뷯覽뷯覽뷯膽뷯₌趽뷯蒽뷯貽뷯龼†볯閽뷯銽뷯躽뷯ₔ辽뷯覽뷯覽뷯躽†뷯躽†뷯袽뷯閽뷯膽뷯辽뷯辽뷯馽†볯馼볯醼볯邼裢醼볯颼볯㲎牢ਾ†볯袽뷯讽뷯貼볯躼볯꾼뷯閽뷯覽뷯膽볯ꮼ볯貼볯钽뷯貼볯躼볯꺼뷯螽뷯覽볯ꮼ볯貼볯袽뷯芽뷯钽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯钽뷯辽뷯覽볯뒼볯貼볯誽뷯讽뷯鞽뷯貼볯躼볯뎼뷯覽뷯辽뷯膽뷯膽볯ꮼ볯貼볯膽뷯辽볯꾼볯貼볯辽뷯膽뷯膽볯늼볯貼뷯钽†뷯貽볯₎袼볯邼볯鞼볯躼†볯躽†볯覽뷯辽†볯躽뷯莽뷯蒽뷯鞽뷯₎辽뷯₆낼뷯钽뷯辽뷯薽뷯覽뷯₃낼뷯辽뷯薽뷯躽뷯ₓ隽뷯膽†볯邽뷯莽뷯蚽뷯莽†뷯躽뷯₄꺼뷯躽뷯薽뷯薽뷯覽뷯₃ꦼ뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽†뷯蚽†볯邽뷯邽뷯辽뷯覽뷯ₓ낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯ꦼ볯낼볯銈뷯薽뷯薽뷯蒽뷯躽뷯ₔ낼뷯辽뷯薽뷯躽†볯銽뷯鎽뷯銽뷯ₓ袼볯꺼볯낼볯늼뷯覼볯₎ꪼ†볯覽뷯貽†볯袽뷯趽†볯馼볯貼볯閼볯隼裢钼볯鞼볯躼戼㹲 꾼뷯閽뷯覽뷯膽볯ꮼ볯貼볯袽뷯讽뷯貼볯躼볯뎼뷯覽볯ꮼ볯貼볯覽뷯袽뷯趽뷯讽뷯銈볯辽뷯膽뷯覽볯뒼볯貼볯钽뷯袽볯림볯貼볯鎽뷯覽뷯膽뷯膽볯궼볯貼볯膽뷯袽뷯趽뷯钽뷯貼볯躼볯膽��蒽†볯膽뷯钽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯薽뷯覽뷯覽뷯₃蒽뷯螽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯늼볯ꊼ볯銈볯ꦼ†뷯覽뷯₁莽볯ꆼ볯醼裢趽뷯蒽뷯膽뷯薽뷯₄閽뷯覽뷯閽뷯钽뷯貽뷯钽뷯辽뷯₎覽뷯蒽뷯莽뷯蒽†뷯馽†뷯馽뷯銽뷯蒽†뷯辽뷯薽뷯閽뷯薽뷯ₓ钽뷯膽뷯ₔ莽뷯辽뷯鎽뷯覽뷯讽†뷯ꦼ볯낼볯ₑ膽뷯蒽†뷯袽뷯₅钽뷯銽뷯薽뷯ₔ邽뷯辽뷯薽뷯躽볯₎ꚼ볯ꊼ볯₳겼뷯钽뷯ₔ閼볯閼볯醼볯钼볯銈볯醼볯銼볯㲎牢ਾ†볯膽뷯鞽뷯銽뷯袽뷯躽볯낼볯낼볯貼볯隽뷯貼볯躼볯躼볯궼뷯鎽뷯貼볯躼볯蒽뷯₅뎼뷯膽뷯莽뷯覽뷯膽볯ꖼ볯貼뷯躽뷯₄뎼뷯袽뷯膽뷯钽뷯貼볯躼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯螽뷯覽뷯覽뷯膽뷯钽†뷯貽뷯莽뷯膽뷯薽†뷯蚽†뷯閽뷯钽뷯邽뷯薽†뷯薽뷯薽뷯钽뷯銽†뷯馽뷯辽뷯覽뷯薽†뷯覽뷯膽뷯薽뷯ₓ芽뷯ₙ궼볯ꎼ볯閼볯隼†볯뎼뷯钽뷯膽뷯膽뷯覽뷯覽뷯覼볯膽†뷯辽뷯薽뷯₌鎽뷯膽뷯貽†뷯辽뷯薽뷯閽뷯薽†뷯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯貼뷯袽뷯鞽뷯ₓ邽뷯钽뷯躽뷯ₔ膽뷯钽뷯銈뷯閽뷯辽뷯ₒ膽뷯钽뷯隽뷯钽뷯ₙ覽뷯₎邽뷯薽뷯貽뷯躽뷯莽뷯貽†뷯辽뷯薽뷯鎽†뷯蚽†뷯膽뷯莽뷯趽뷯躼†볯躽뷯辽뷯膽뷯螽뷯钽†볯貼볯邼볯鎼裢钼볯邼볯躼戼㹲 늼뷯莽뷯覽뷯钽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯膽뷯芽뷯貽뷯膽볯궼볯貼볯薽뷯銽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯螽뷯覽뷯辽볯뎼볯貼볯膽뷯辽뷯莽뷯貼볯躼볯낼뷯銽뷯辽볯궼볯貼뷯躽뷯₄ꎼ뷯覽뷯銽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뒼뷯銽뷯薽뷯覽뷯螽†볯뒼볯ꮼ†뷯閽뷯覽뷯躽†뷯躽†뷯辽뷯銈뷯趽뷯貽뷯₌莽뷯貽뷯₌貽뷯躽뷯₇莽뷯躽뷯薽뷯骼†뷯膽뷯覽뷯躽뷯貽뷯₅膽뷯蒽†뷯貽뷯躽뷯莽뷯貽†뷯隽뷯蒽뷯躽뷯薽볯₎궼뷯蒽†볯躽뷯辽뷯₌鎼볯貼볯邼볯躼戼㹲 뎼뷯袽뷯覽뷯骽뷯銽볯뒼볯ꪼ볯貼뷯躽뷯₄궼뷯銽뷯鎽볯ꪼ볯ꆼ볯₎袼볯邼볯閼볯躼†볯₡鎽뷯鎽뷯薽뷯膽뷯覽뷯₃銽뷯隽뷯薽뷯ₗ辽뷯₆钽뷯薽†뷯蚽뷯覽뷯膽뷯馽†뷯躽뷯₄螽뷯躽뷯銽뷯貽†뷯膽뷯薽뷯馽†뷯蚽†뷯躽뷯覽뷯辽뷯覽뷯鎽†뷯辽†볯Ꞽ볯₦覽뷯₎钽뷯薽†뷯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ辽뷯₆꾼볯₡辽뷯₆钽뷯薽†뷯覽뷯ₐ辽뷯ₒ讽뷯薽뷯躼†볯鎽뷯薽뷯膽뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯躽뷯₄莽뷯銽뷯覽뷯膽뷯薽†볯鎼†볯閽뷯邽뷯₌醼볯뎼볯銈볯鞼볯㲎牢ਾ†볯袽뷯芽뷯钽뷯貼볯躼볯궼뷯馽뷯趽뷯钽뷯貼볯躼볯꺼뷯螽뷯覽볯ꮼ볯貼볯袽뷯趽뷯讽뷯鞽뷯貼볯躼볯뎼뷯趽뷯鎽뷯覽뷯膽볯뒼볯貼볯袽뷯讽뷯貼볯躼볯ꢼ뷯钽뷯辽뷯��볯뒼볯貼볯趽뷯薽뷯膽볯림볯貼볯膽뷯膽볯ꢼ볯貼볯袽뷯貼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎꒼뷯隽뷯貽뷯邽뷯薽뷯钽†뷯蚽†뷯銽뷯钽뷯覽뷯₎蒽뷯螽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯閽뷯薽뷯鎽†뷯蚽†뷯躽뷯辽뷯薽뷯覽뷯₃ꊼ볯늼裢ꆼ볯겼†뷯銽뷯钽뷯覽뷯₎芽뷯ₙ莽뷯躽뷯閽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯ꊼ볯€讽뷯躽뷯鎽뷯₅覽뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽뷯ₓ膽뷯蒽†볯ꆼ볯₰貽뷯螽뷯躽뷯鎽볯₎ꎼ뷯躽뷯薽뷯ₒ뎼뷯覽†볯邼볯貼볯隼볯鞼裢醼볯隼볯躼戼㹲 뎼뷯薽뷯銽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯ꆼ뷯蒽뷯薽뷯鎽볯궼볯貼볯膽뷯膽뷯貼볯躼볯躼볯ꊼ뷯貽뷯貽뷯躽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯辽뷯躽볯꒼볯貼볯閽뷯螽뷯馽볯낼볯ꪼ볯貼볯辽뷯薽볯뎼볯貼볯覽뷯鎽뷯躽볯ꮼ볯늼볯貼볯辽뷯薽뷯貼볯躼볯궼뷯銽뷯辽볯ꦼ볯貼뷯钽†뷯貽볯₎袼볯邼볯隼볯躼†볯袽뷯₅꒼뷯鎽뷯辽뷯薽뷯馽†뷯蚽†뷯₁낼뷯钽뷯躽뷯貼볯薽뷯薽뷯钽뷯隽뷯貼뷯躽뷯₄낼뷯銽뷯邽뷯薽뷯膽뷯貽뷯ₙ늼뷯鎽뷯銽뷯莽뷯薽뷯₄낼뷯躽裢뒼뷯讽†볯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯ₒ袼볯ꚼ裢邼볯銼볯鎼볯钼볯覼†뷯辽뷯ₒ钽뷯薽†볯銽뷯膽뷯趽뷯躽뷯ₔ辽뷯₆낼뷯覽뷯躼†볯₪궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯馼볯醼볯邼볯钼裢醼볯邼볯馼볯㲎牢ਾ†볯趽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯ꮼ뷯閽뷯趽뷯躽볯궼볯꒼볯貼볯薽뷯銽뷯貼볯躼볯躼볯뒼뷯銽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯랼뷯鎽뷯貼볯躼볯躼볯ꆼ뷯躽볯림볯궼볯貼볯辽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯ꎼ뷯貽뷯鞽뷯貽뷯貼볯躼볯躼볯ꖼ뷯鎽뷯躽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯ꢼ뷯辽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎ꆼ뷯钽뷯銽뷯钽뷯躽뷯芽†볯躽뷯覽뷯覽뷯鎽†볯閽뷯辽뷯ₒꞼ뷯辽뷯钽뷯貼볯躽뷯膽뷯覽뷯躽볯ꆼ뷯螽뷯辽뷯薽뷯薽뷯覽뷯貼뷯躽뷯₄궼뷯莽뷯辽뷯躽뷯覽뷯辽뷯趽뷯躽뷯銈볯薽뷯覽뷯钽뷯蒽†볯銽뷯螽†볯薽뷯覽뷯钽뷯躽뷯薽†뷯覽뷯₁ꊼ뷯貽뷯躽뷯薽뷯₄ꦼ뷯袽뷯芽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆궼볯뒼볯뒼볯ꖼ볯貼뷯躽뷯₄뚼볯Ꞽ볯늼볯躼†볯辽뷯₌ꎼ뷯躽뷯薽뷯ₒ뒼뷯薽뷯ₒ醼볯貼볯邼볯鎼裢銼볯鎼볯躼戼㹲 뎼뷯芽뷯覽뷯袽볯뚼볯貼볯袽뷯鞽뷯誽뷯貼볯躼볯躼볯ꢼ뷯躽뷯貼볯躼볯躼볯ꆼ뷯覽뷯覽볯ꊼ볯貼볯閽뷯螽뷯膽뷯螽볯ꪼ볯貼볯覽뷯貼볯躼볯ꪼ뷯袽뷯鎽뷯躽볯ꆼ볯貼볯莽뷯銽뷯莽뷯貼볯躼볯躼볯ꆼ뷯覽볯뎼볯궼볯貼볯閽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎ꚼ뷯銽뷯钽裢覽뷯銈뷯閽뷯膽뷯₎钽뷯覽뷯貽†뷯蚽†뷯閽뷯��뷯讽뷯躽뷯鎽뷯₅뚼볯Ꞽ볯₦覽뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽†뷯薽뷯辽뷯膽뷯薽뷯覽뷯₂膽뷯蒽†뷯躽뷯覽裢ꖼ볯ꚼ볯₲膽뷯钽뷯芽뷯蒽뷯ₙ莽뷯钽뷯颽뷯趽뷯芽†뷯躽†뷯蒽뷯膽뷯莽뷯蒽†뷯膽뷯莽뷯銽†뷯膽뷯覽뷯躽뷯鎽볯₎ꪼ볯ꦼ†볯躽뷯覽뷯袽뷯ₔ銼볯㲎牢ਾ†볯閽뷯貼볯躼볯겼뷯貼볯躼볯늼뷯鞽볯림볯貼볯銽뷯芽뷯貽뷯貼볯躼볯ꊼ뷯銽뷯芽뷯銽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯ꊼ뷯莽뷯貼볯躼볯躼볯ꎼ뷯躽뷯躽볯ꪼ볯貼볯袽뷯躽볯ꆼ볯貼볯袽뷯躽볯뢼볯貼볯袽뷯鞽볯꒼볯貼뷯钽†뷯貽볯₎袼볯邼볯钼볯躼†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯ₙ辽뷯₆ꆼ볯Ꞽ†볯鎼볯貼뷯₁邽뷯钽뷯躽뷯貼뷯薽뷯薽뷯钽뷯隽뷯貼뷯躽뷯₄辽뷯膽뷯貽뷯ₙ芽뷯辽뷯隽뷯覽뷯膽뷯貽뷯₅궼볯궼볯銈뷯閼볯ₓ覽뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽†뷯躽†뷯貽뷯躽뷯莽뷯貽†뷯薽뷯薽뷯辽뷯趽뷯躽뷯躼†볯₪궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯鞼볯醼볯閼볯銈볯钼볯銼볯㲎牢ਾ†볯膽뷯薽뷯膽뷯鎽뷯貼볯躼볯뎼뷯鎽뷯讽뷯貼볯躼볯뎼뷯覽뷯覽뷯閽볯뎼볯貼볯讽뷯蒽뷯貼볯躼볯뎼뷯覽뷯膽뷯膽볯궼볯貼볯覽뷯辽뷯膽뷯膽볯림볯貼볯辽뷯覽뷯膽뷯膽볯뎼볯貼볯膽뷯辽볯궼볯貼볯銽뷯鞽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯閽뷯覽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎ꦼ뷯隽뷯鎽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯薽뷯銽뷯钽뷯辽뷯袽뷯莽†뷯馽뷯辽뷯覽뷯薽†뷯覽뷯膽뷯薽†뷯薽뷯薽뷯钽뷯銽†볯ₑ蚽뷯鎽뷯辽뷯鎽†뷯躽뷯₄躽뷯閽뷯辽뷯銽뷯邽뷯覽뷯₃钽뷯銽뷯鎽뷯躽뷯₅讽뷯躽뷯鎽뷯₅銽뷯莽뷯邽뷯辽뷯ₒ蚽뷯趽뷯貽뷯ₙ薽뷯邽뷯薽뷯鎽뷯辽뷯₎覽뷯₎躽뷯躽裢鎽뷯膽뷯貽裢莽뷯貽뷯₌貽뷯躽뷯₇莽뷯躽뷯薽뷯ₒ膽뷯蒽†뷯薽뷯鎽뷯钽뷯隽뷯钽뷯ₙ钽뷯₏ꆼ볯꒼볯钼볯醼†뷯躽†뷯覽뷯銽뷯躼†볯辽뷯₌ꎼ뷯覽뷯₎꾼뷯莽뷯貽†볯貼볯銼볯銈볯鎼볯躼戼㹲 뚼뷯銽뷯辽뷯辽뷯薽뷯隽볯ꖼ볯貼볯貽뷯躽뷯薽뷯鎽뷯覽뷯貼볯躼볯躼볯랼뷯馽뷯辽뷯貼볯躼볯躼볯ꚼ뷯蒽뷯銽뷯隽뷯貼볯躼볯躼볯ꮼ뷯馽뷯螽뷯讽뷯貼볯躼볯Ꞽ뷯銽뷯貼볯躼볯몼뷯芽뷯貽볯ꮼ볯貼볯馽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯ꖼ뷯貽뷯辽뷯钽볯겼볯꾼볯貼볯膽뷯貽뷯薽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯邼볯覼볯₎ꦼ볯낼†뷯躽뷯膽뷯辽뷯覽뷯钽뷯ₓ覽뷯蒽뷯莽뷯₅膽뷯钽뷯閽뷯覽뷯閽뷯钽뷯躽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆莽裢ꦼ볯낼뷯貼볯ꚼ裢讽뷯邽뷯膽볯₢膽뷯钽뷯隽뷯钽뷯辽뷯貼뷯躽뷯₄뒼볯ꚼ뷯貽뷯袽뷯銈뷯薽뷯薽뷯蒽뷯躽뷯ₔ膽뷯辽뷯钽뷯鎽뷯鎽��₎ꎼ뷯貽뷯₌醼볯醼볯隼볯馼裢隼볯醼볯㲎牢ਾ†볯膽뷯鎽뷯貽뷯隽볯겼볯뒼볯貼볯閽볯ꊼ볯뒼볯貼볯銽뷯隽뷯鎽볯ꊼ볯貼볯膽뷯隽뷯誽뷯貽볯꒼볯貼볯辽뷯貽뷯鎽뷯覽볯ꚼ볯貼볯覽뷯覽뷯辽뷯覽뷯貼볯躼볯ꮼ뷯躽뷯貼볯躼볯ꮼ뷯趽뷯貽뷯钽뷯貼볯躼볯겼뷯讽뷯莽뷯貼볯躼볯ꮼ뷯薽뷯躽볯ꎼ볯貼뷯钽†뷯貽볯₎袼볯邼볯钼볯躼†볯躽†뷯覽뷯辽†뷯莽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯袽뷯₅邽볯鎼†뷯膽뷯袽뷯膽뷯ₙ芽뷯ₙ鎽뷯膽뷯貽裢趽뷯貽뷯莽뷯貽뷯₅膽뷯钽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯鎽†뷯蚽†볯꒼볯銼볯₎뎼뷯覽뷯躽뷯薽†볯邼볯貼볯钼볯銈볯钼볯躼戼㹲 뚼뷯貼볯躼볯랼뷯隽뷯閽뷯覽뷯袽볯낼볯貼볯覽뷯骽뷯貽뷯钽뷯貼볯躼볯겼뷯隽뷯馽볯ꆼ볯貼볯覽뷯螽볯놼볯貼볯覽뷯躽뷯貼볯躼볯겼뷯閽볯ꪼ볯ꪼ볯貼볯袽뷯辽볯ꎼ볯貼볯貽뷯躽뷯貼볯躼볯랼뷯躽볯림볯貼뷯钽†뷯貽볯₎袼볯邼볯鎼볯躼†볯覽뷯莽뷯隽뷯銽뷯ₙ辽뷯₆늼볯鞼볯醼볯骼†볯₡뎼뷯膽뷯貽裢궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯₅궼볯궼볯ₒꦼ뷯袽뷯芽뷯钽뷯銽†뷯躽†볯貽뷯躽뷯莽뷯貽†볯薽뷯薽뷯辽뷯趽뷯躽뷯躼†볯ꎼ볯₳궼뷯蒽†볯袽뷯趽†볯薽뷯钽†볯貼볯隼볯銈볯隼볯躼戼㹲 랼뷯覽뷯芽뷯銽뷯貼볯躼볯늼뷯馽볯ꆼ볯貼볯膽뷯銽뷯钽뷯貼볯躼볯꺼뷯貽뷯辽뷯貼볯躼볯ꎼ뷯銽뷯鎽뷯覽뷯貼볯躼볯躼볯낼뷯銽뷯薽뷯貼볯躼볯뎼뷯銽뷯閽뷯貼볯躼볯몼뷯鞽뷯貽볯겼볯貼볯膽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯겼뷯骽뷯銈볯膽뷯貽뷯躽뷯膽뷯貼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯膽뷯₃趽뷯趽뷯钽뷯莽뷯骼†뷯趽뷯貽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ薽뷯袽뷯躽뷯薽뷯薽뷯钽†뷯蚽†뷯膽뷯螽뷯钽뷯蒽†뷯袽뷯銽뷯邽뷯薽뷯ₓ覽뷯₎貽뷯閽뷯薽뷯覽뷯躼†볯薽뷯讽뷯趽뷯膽†볯钼볯銼볯邼볯銈볯醼볯馼볯㲎牢ਾ†볯覽뷯钽뷯銽볯Ꞽ볯ꖼ볯貼볯閽뷯讽뷯薽뷯貼볯躼볯躼볯낼뷯閽뷯讽볯ꪼ볯貼볯辽뷯薽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯뎼뷯閽뷯膽볯ꆼ볯貼볯袽뷯銈볯膽뷯膽뷯辽뷯貼볯躼볯膽뷯蒽†볯銽뷯蒽뷯薽뷯貼볯躼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎낼뷯钽뷯膽뷯覽뷯覽뷯薽†뷯辽뷯誽뷯螽뷯钽뷯辽뷯₎膽뷯ₓ膽†뷯钽뷯膽뷯薽뷯馽†뷯辽뷯ₒ覽뷯₎隽뷯隽뷯₏钽뷯銽뷯薽뷯ₔ邽뷯辽뷯薽뷯躽†뷯薽뷯銽뷯蒽뷯钽뷯辽뷯躼†볯莽뷯薽뷯莽뷯₅鎼볯颼볯醼볯鞼볯銈볯鎼볯醼볯㲎牢ਾ†볯覽뷯貼볯躼볯겼뷯趽볯뎼볯궼볯貼볯薽뷯钽뷯隽뷯銽볯ꮼ볯꒼볯貼볯辽뷯螽뷯貼볯躼볯躼볯ꖼ뷯莽뷯��躽볯꒼볯貼볯覽뷯膽뷯銽뷯貼볯躼볯躼볯떼뷯膽뷯膽뷯閽뷯膽뷯貼볯躼볯Ꞽ뷯銽뷯膽뷯覽볯꒼볯貼볯膽뷯貼볯躼볯躼볯늼뷯蒽뷯貽뷯貼볯躼볯躼볯薽뷯ₔ膽뷯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎낼뷯膽뷯趽뷯莽뷯貽뷯螽뷯莽뷯貽†뷯膽뷯螽뷯钽뷯躽뷯₇辽뷯₆钽뷯薽†뷯鎽뷯閽뷯辽뷯覽뷯膽뷯薽†볯薽뷯鎼볯₎꺼뷯钽†볯袽뷯趽†볯覽뷯貽†볯邼볯醼볯邼볯銈볯邼볯銼볯㲎牢ਾ†볯薽뷯螽뷯銽뷯薽볯궼볯貼볯袽뷯躽볯ꮼ볯ꢼ볯貼뷯躽뷯₄ꎼ뷯閽뷯貽뷯貼볯躼†볯銼볯醼볯覼볯₎뎼뷯貽뷯莽뷯覽뷯薽†볯趽뷯貽뷯₌궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯₅ꦼ뷯蒽뷯莽뷯蒽†볯薽뷯銽뷯蒽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆钽뷯薽†볯ꖼ볯₴ꊼ뷯辽뷯辽뷯辽뷯膽뷯躽†볯銽뷯钽뷯覽뷯₎ꊼ볯꒼볯躼†볯ꎼ볯₳ꎼ뷯薽뷯₍ꊼ뷯辽뷯₌醼볯貼볯鞼볯邼裢醼볯鞼볯躼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖隻臣龮雦ꊽ藦㲋牢ਾ†鳦몙飦銂臣꺁ꧨ내臣겪飦ꢁ뷤鮁臣겪飦鞁臣趁臣貁胣趉뿨꺁ꫨ躘臣膀럦颻臣讫뇦薠臣蒯鯥ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂鳦몙飦꺁꿧늛苣겪飦馁苣鎁臣銂鯧蒚臣鞁臣誁苣膀裥邙臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣ꢁ苣蚐꟨閁苣龁臣芀믤꺁藦颧胣ꦈ苧膀臣袂臣꺿귦꾁胣ꖻ룤꺁ꯨ花ꃩ꺁꿧늛蛥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰〵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㔶㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㌵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㐵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㔵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㘵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㜵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㠵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㤵⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰〶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲��㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯꒼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㈶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥颼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥馼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥馼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰷愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㠶⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯邼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㘶㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㜶㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㜶㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꆼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㌷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㜶㰴愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꎼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㔷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㔳〱⸴楴≦㈾㈰㔱㔳〱⸴楴쉦゠〰㜶㰶愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥醼볯ꖼ胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㜷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩㸢〲ㄲ㌵ㄵ㐰琮晩ꃂ〰㘰㠷⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ††††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㌵ㄵ㐰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