(57)【要約】  本発明は、式Ｉに示すシクロヘキサン誘導体化合物、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素のマレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩及びその結晶形を提供する。これらの結晶形は吸湿性が低く、安定性が高く、長期保管と輸送が可能であり、インビボ半減期が長く、生物学的利用能が高く、個人差が小さく、臨床使用で明らかな利点がある。2021535160.tif 000037
2021535160.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021535160.tif 000029
に示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩であって、アニオンを含み、前記アニオンはマレイン酸イオンである前記塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の化学式は、
【化２】
2021535160.tif 000030
に示すとおりであることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項４】
ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも１１．８０４°±０．２°、１２．７０３°±０．２°、１３．４９３°±０．２°、１４．４９５°±０．２°、１５．０９６°±０．２°、１７．１０８°±０．２°、１９．１０４°±０．２°、１９．６５５°±０．２°、２０．０２３°±０．２°、２１．６１１°±０．２°及び２４．０８８°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項５】
さらに２θ値７．２４６°±０．２°、１７．５６７°±０．２°、１８．７９４°±０．２°、２０．３９５°±０．２°、２１．０３０°±０．２°、２２．４９６°±０．２°、２４．８６７°±０．２°及び２６．４１２°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項４に記載の塩。
【請求項６】
さらに２θ値１１．０４５°±０．２°、２２．９９７°±０．２°、２５．３３６°±０．２°、２７．７８６°±０．２°、２８．２９２°±０．２°、２８．９１４°±０．２°、２９．８０４°±０．２°、３０．７７０°±０．２°、３１．６２８°±０．２°及び３３．９５２°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのＸＲＰＤパターンは図５Ａに示すとおりであることを特徴とする請求項５に記載の塩。
【請求項７】
ＤＳＣ分析で、１９１．８℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのＤＳＣ曲線は図５Ｂに示すとおりであり、ＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４１％の重量減が認められ、好ましくは、そのＴＧＡ曲線は図５Ｃに示すとおりであることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項８】
有機溶媒で式Ｉの化合物とマレイン酸を反応させて、式Ｉに示す化合物のマレイン酸塩を得るステップを含む請求項１〜７に記載の式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物とマレイン酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項１〜７に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項１１】
【化３】
2021535160.tif 000031
に示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩であって、アニオンを含み、前記アニオンはリン酸イオンである前記塩。
【請求項１２】
式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１であることを特徴とする請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物のリン酸塩の化学式は、
【化４】
2021535160.tif 000032
に示すとおりであることを特徴とする請求項１１に記載の塩。
【請求項１４】
ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも１３．９８６°±０．２°、１５．２４１°±０．２°、１５．８４４°±０．２°、１８．１５４°±０．２°、２１．００５°±０．２°、２１．２４１°±０．２°及び２１．８１１°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項１１に記載の塩。
【請求項１５】
さらに２θ値６．７９４°±０．２°、９．９７３°±０．２°、１９．９９０°±０．２°、２４．４５０°±０．２°、２６．０１９°±０．２°、２７．３０９°±０．２°、３０．７１０°±０．２°、３２．０５６°±０．２°、３５．７１８°±０．２°及び３６．４０１°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのＸＲＰＤパターンは図４Ａに示すとおりであることを特徴とする請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
ＤＳＣ分析で、２１３．９℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのＤＳＣ曲線は図４Ｂに示すとおりであることを特徴とする請求項１１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項１７】
ＴＧＡ分析で、１５０℃で０．７％の重量減が認められ、好ましくは、そのＴＧＡ曲線は図４Ｃに示すとおりであることを特徴とする請求項１１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項１８】
有機溶媒で式Ｉの化合物とリン酸を反応させて、式Ｉに示す化合物のリン酸塩を得るステップを含む請求項１１〜１７に記載の式Ｉの化合物の塩の製造方法。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物とリン酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項１１〜１７に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２１】
【化５】
2021535160.tif 000033
に示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩であって、アニオンを含み、前記アニオンは硫酸イオンである前記塩。
【請求項２２】
式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１であることを特徴とする請求項２１に記載の塩。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物の硫酸塩の化学式は、
【化６】
2021535160.tif 000034
に示すとおりであることを特徴とする請求項２１に記載の塩。
【請求項２４】
ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも６．７１９°±０．２°、１５．９２７°±０．２°、１７．２５７°±０．２°、１７．７８１°±０．２°、１８．２９４°±０．２°、１８．８６３°±０．２°、２１．４６４°±０．２°、２１．７１１°±０．２°及び２３．８０６°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項２１に記載の塩。
【請求項２５】
さらに２θ値９．８５８°±０．２°、１４．４３７°±０．２°、１５．２４０°±０．２°、２０．７９２°±０．２°、２３．２０４°±０．２°及び２７．０２３°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項２４に記載の塩。
【請求項２６】
さらに２θ値７．１９５°±０．２°、７．９４７°±０．２°、１２．６１０°±０．３°、１３．４１４°±０．２°、１４．８２３°±０．２°、２０．１８７°±０．２°、２２．２０７°±０．２°、２２．７４１°±０．２°、２４．５５２°±０．２°、２５．５３２°±０．２°、２６．６３１°±０．２°、２７．５１５°±０．２°、２８．１９０°±０．２°、２８．５６３°±０．２°、２９．８２９°±０．２°、３２．９９３°±０．２°、３４．３６０°±０．２°及び３６．４６２°±０．３°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのＸＲＰＤパターンは図３Ａに示すとおりであることを特徴とする請求項２５に記載の塩。
【請求項２７】
ＤＳＣ分析で、１９５．１℃で吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのＤＳＣ曲線は図３Ｂに示すとおりであり、ＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４３％の重量減が認められ、好ましくは、そのＴＧＡ曲線は図３Ｃに示すとおりであることを特徴とする請求項２１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項２８】
有機溶媒で式Ｉの化合物と硫酸を反応させて、式Ｉに示す化合物の硫酸塩を得るステップを含む請求項２１〜２７に記載の式Ｉの化合物の塩の製造方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物と硫酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１であり、前記有機溶媒はイソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項２１〜２７に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項３１】
【化７】
2021535160.tif 000035
に示すＮ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩であって、アニオンを含み、前記アニオンは塩素イオンである前記塩。
【請求項３２】
前記式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１であることを特徴とする請求項３１に記載の塩。
【請求項３３】
前記式Ｉの化合物の塩酸塩の化学式は、
【化８】
2021535160.tif 000036
に示すとおりであることを特徴とする請求項３１に記載の塩。
【請求項３４】
ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも４．５７６°±０．２°、１０．９８２°±０．２°、１３．０４０°±０．２°、１３．７３８°±０．２°、１５．８００°±０．２°、１６．９１４°±０．２°、１８．３３９°±０．２°、１９．１１９°±０．２°、１９．７４６°±０．２°、２０．０２９°±０．２°、２０．６８２°±０．２°及び２３．５７０°±０．２°で回折ピークが認められることを特徴とする請求項３１に記載の塩。
【請求項３５】
さらに２θ値９．１２３°±０．２°、１１．９０３°±０．２°、１２．２１６°±０．２°、１５．０２４°±０．２°、１７．３７０°±０．２°、２１．８０２°±０．２°、２２．１５１°±０．２°、２２．９４７°±０．２°、２４．５８１°±０．２°、２４．９８４°±０．２°、２５．５８６°±０．２°、２６．２５１°±０．２°、２６．５３３°±０．２°、２７．４９５°±０．２°、３０．４０８°±０．２°及び３２．７２５°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、そのＸＲＰＤパターンは図２Ａに示すとおりであることを特徴とする請求項３４に記載の塩。
【請求項３６】
ＤＳＣ分析で、２７８．２℃で１つの吸熱ピークが認められ、好ましくは、そのＤＳＣ曲線は図２Ｂに示すとおりであることを特徴とする請求項３１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項３７】
ＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４９％の重量減が認められ、好ましくは、そのＴＧＡ曲線は図２Ｃに示すとおりであることを特徴とする請求項３１に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項３８】
有機溶媒で式Ｉの化合物と塩酸を反応させて、式Ｉに示す化合物の塩酸塩を得るステップを含む請求項３１〜３７に記載の式Ｉの化合物の塩の製造方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物と塩酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１であり、好ましくは、前記有機溶媒はトルエンであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、請求項３１〜３７に記載の塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、精神疾患を治療するシクロヘキサン誘導体の塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者がかつてＣＮ１０６５１８８４１Ａで式Ｉの構造式の化合物１を開示し、その化学名はＮ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素である。式Ｉの構造式に示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素はＤ２／Ｄ３拮抗作用、５−ヒドロキシトリプタミン吸収抑制作用及び抗精神病作用を有し、特にＤ３／Ｄ２受容体に選択性が高く、副作用が小さい。
【化１】
2021535160.tif 000003
【０００３】
当該化合物の製剤化及び保管に際してその安定性を高め、薬物動態特性を改善するために、より優れた化合物形態が必要となり、例えば、式Ｉの化合物の塩である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者が既存の式Ｉの化合物をもとに、鋭意検討を重ね、次の式Ｉの化合物の塩を開発した。化合物Ｉの安定性が高められ、吸湿性が低減され、インビボ実験ではインビボ半減期が長く、インビボ生物学的利用能が高く、インビボで個人差が小さいことが判明した。具体的には、本発明は次の技術的解決手段を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１態様では、式Ｉに示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩が提供され、前記塩はアニオンを含み、前記アニオンはマレイン酸イオンである。
【化２】
2021535160.tif 000004
【０００６】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩で、式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１である。
【０００７】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩で前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の化学式は、式ＩＩに示すとおりである。
【化３】
2021535160.tif 000005
【０００８】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩は、ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも１１．８０４°±０．２°、１２．７０３°±０．２°、１３．４９３°±０．２°、１４．４９５°±０．２°、１５．０９６°±０．２°、１７．１０８°±０．２°、１９．１０４°±０．２°、１９．６５５°±０．２°、２０．０２３°±０．２°、２１．６１１°±０．２°及び２４．０８８°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、少なくとも１１．８０４°±０．０２°、１２．７０３°±０．０２°、１３．４９３°±０．０２°、１４．４９５°±０．０２°、１５．０９６°±０．０２°、１７．１０８°±０．０２°、１９．１０４°±０．０２°、１９．６５５°±０．０２°、２０．０２３°±０．０２°、２１．６１１°±０．０２°及び２４．０８８°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【０００９】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩はさらに２θ値７．２４６°±０．２°、１７．５６７°±０．２°、１８．７９４°±０．２°、２０．３９５°±０．２°、２１．０３０°±０．２°、２２．４９６°±０．２°、２４．８６７°±０．２°及び２６．４１２°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値７．２４６°±０．０２°、１７．５６７°±０．０２°、１８．７９４°±０．０２°、２０．３９５°±０．０２°、２１．０３０°±０．０２°、２２．４９６°±０．０２°、２４．８６７°±０．０２°及び２６．４１２°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００１０】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩はさらに２θ値１１．０４５°±０．２°、２２．９９７°±０．２°、２５．３３６°±０．２°、２７．７８６°±０．２°、２８．２９２°±０．２°、２８．９１４°±０．２°、２９．８０４°±０．２°、３０．７７０°±０．２°、３１．６２８°±０．２°及び３３．９５２°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値１１．０４５°±０．０２°、２２．９９７°±０．０２°、２５．３３６°±０．０２°、２７．７８６°±０．０２°、２８．２９２°±０．０２°、２８．９１４°±０．０２°、２９．８０４°±０．０２°、３０．７７０°±０．０２°、３１．６２８°±０．０２°及び３３．９５２°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００１１】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンは図５Ａに示すとおりである。
【００１２】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩のＤＳＣ分析で、１９１．８℃で吸熱ピークが認められる。
【００１３】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩のＤＳＣ曲線は図５Ｂに示すとおりである。
【００１４】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩のＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４１％の重量減が認められる。
【００１５】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩のＴＧＡ曲線は図５Ｃに示すとおりである。
【００１６】
さらに本発明は、有機溶媒で式Ｉの化合物とマレイン酸を反応させて、式Ｉに示す化合物のマレイン酸塩を得るステップを含む前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の製造方法を提供する。
【００１７】
一実施例では、本発明のマレイン酸塩で、前記式Ｉの化合物とマレイン酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１である。
【００１８】
一実施例では、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれる。
【００１９】
さらに本発明は、統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、前記マレイン酸塩と、医薬賦形剤とを含むことを特徴とする前記医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の式Ｉの化合物のマレイン酸塩は結晶度が高く、ＴＧＡで重量減が小さく、ＤＳＣで一意の高い吸熱信号が認められ、且つ吸湿性が低く、安定性が高く、長期保管と輸送が可能であるため、製造コストが低減され、インビボ実験では生物学的利用能が高く、半減期が長く、式Ｉの化合物の好ましい塩形態であることが判明した。
【００２１】
本発明の第２態様では、式Ｉに示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩が提供され、前記塩はアニオンを含み、前記アニオンはリン酸イオンである。
【化４】
2021535160.tif 000006
【００２２】
一実施例では、本発明のリン酸塩で、式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１である。
【００２３】
一実施例では、本発明のリン酸塩で前記式Ｉの化合物のリン酸塩の化学式は、式ＩＩ−２に示すとおりである。
【化５】
2021535160.tif 000007
【００２４】
一実施例では、本発明のリン酸塩は、ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも１３．９８６°±０．２°、１５．２４１°±０．２°、１５．８４４°±０．２°、１８．１５４°±０．２°、２１．００５°±０．２°、２１．２４１°±０．２°及び２１．８１１°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、少なくとも１３．９８６°±０．０２°、１５．２４１°±０．０２°、１５．８４４°±０．０２°、１８．１５４°±０．０２°、２１．００５°±０．０２°、２１．２４１°±０．０２°及び２１．８１１°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００２５】
一実施例では、本発明のリン酸塩で、さらに２θ値６．７９４°±０．２°、９．９７３°±０．２°、１９．９９０°±０．２°、２４．４５０°±０．２°、２６．０１９°±０．２°、２７．３０９°±０．２°、３０．７１０°±０．２°、３２．０５６°±０．２°、３５．７１８°±０．２°及び３６．４０１°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値６．７９４°±０．０２°、９．９７３°±０．０２°、１９．９９０°±０．０２°、２４．４５０°±０．０２°、２６．０１９°±０．０２°、２７．３０９°±０．０２°、３０．７１０°±０．０２°、３２．０５６°±０．０２°、３５．７１８°±０．０２°及び３６．４０１°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００２６】
一実施例では、本発明のリン酸塩のＸＲＰＤパターンは図４Ａに示すとおりである。
【００２７】
一実施例では、本発明のリン酸塩のＤＳＣ分析で、２１３．９℃で吸熱ピークが認められる。
【００２８】
一実施例では、本発明のリン酸塩のＤＳＣ曲線は図４Ｂに示すとおりである。
【００２９】
一実施例では、本発明のリン酸塩のＴＧＡ分析で、１５０℃で０．７％の重量減が認められる。
【００３０】
一実施例では、本発明のリン酸塩のＴＧＡ曲線は図４Ｃに示すとおりである。
【００３１】
さらに本発明は、有機溶媒で式Ｉの化合物とリン酸を反応させて、式Ｉに示す化合物のリン酸塩を得るステップを含む前記式Ｉの化合物のリン酸塩の製造方法を提供する。
【００３２】
一実施例では、前記式Ｉの化合物とリン酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１である。
【００３３】
一実施例では、前記有機溶媒はイソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれる。
【００３４】
さらに本発明は、統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、前記リン酸塩と、医薬賦形剤とを含む前記医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物のリン酸塩は結晶度が高く、ＴＧＡで重量減が小さく、ＤＳＣで一意の高い吸熱信号が認められ、インビボ実験では生物学的利用能が高く、半減期が長く、式Ｉの化合物の好ましい塩形態であることが判明した。
【００３６】
本発明の第３態様では、式Ｉに示すシクロヘキサン誘導体、Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩が提供され、前記塩はアニオンを含み、前記アニオンは硫酸イオンである。
【化６】
2021535160.tif 000008
【００３７】
一実施例では、本発明の硫酸塩で、式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１である。
【００３８】
一実施例では、本発明の硫酸塩の化学式は式ＩＩ−３に示すとおりである。
【化７】
2021535160.tif 000009
【００３９】
一実施例では、本発明の硫酸塩は、ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも６．７１９°±０．２°、１５．９２７°±０．２°、１７．２５７°±０．２°、１７．７８１°±０．２°、１８．２９４°±０．２°、１８．８６３°±０．２°、２１．４６４°±０．２°、２１．７１１°±０．２°及び２３．８０６°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、少なくとも６．７１９°±０．０２°、１５．９２７°±０．０２°、１７．２５７°±０．０２°、１７．７８１°±０．０２°、１８．２９４°±０．０２°、１８．８６３°±０．０２°、２１．４６４°±０．０２°、２１．７１１°±０．０２°及び２３．８０６°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００４０】
一実施例では、本発明の硫酸塩はさらに２θ値９．８５８°±０．２°、１４．４３７°±０．２°、１５．２４０°±０．２°、２０．７９２°±０．２°、２３．２０４°±０．２°及び２７．０２３°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値９．８５８°±０．０２°、１４．４３７°±０．０２°、１５．２４０°±０．０２°、２０．７９２°±０．０２°、２３．２０４°±０．０２°及び２７．０２３°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００４１】
一実施例では、本発明の硫酸塩はさらに２θ値７．１９５°±０．２°、７．９４７°±０．２°、１２．６１０°±０．２°、１３．４１４°±０．２°、１４．８２３°±０．２°、２０．１８７°±０．２°、２２．２０７°±０．２°、２２．７４１°±０．２°、２４．５５２°±０．２°、２５．５３２°±０．２°、２６．６３１°±０．２°、２７．５１５°±０．２°、２８．１９０°±０．２°、２８．５６３°±０．２°、２９．８２９°±０．２°、３２．９９３°±０．２°、３４．３６０°±０．２°及び３６．４６２°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値７．１９５°±０．０２°、７．９４７°±０．０２°、１２．６１０°±０．０２°、１３．４１４°±０．０２°、１４．８２３°±０．０２°、２０．１８７°±０．０２°、２２．２０７°±０．０２°、２２．７４１°±０．０２°、２４．５５２°±０．０２°、２５．５３２°±０．０２°、２６．６３１°±０．０２°、２７．５１５°±０．０２°、２８．１９０°±０．０２°、２８．５６３°±０．０２°、２９．８２９°±０．０２°、３２．９９３°±０．０２°、３４．３６０°±０．０２°及び３６．４６２°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００４２】
一実施例では、本発明の硫酸塩のＸＲＰＤパターンは図３Ａに示すとおりである。
【００４３】
一実施例では、本発明の硫酸塩のＤＳＣ分析で、１９５．１℃で吸熱ピークが認められる。
【００４４】
一実施例では、本発明の硫酸塩のＤＳＣ曲線は図３Ｂに示すとおりである。
【００４５】
一実施例では、本発明の硫酸塩のＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４３％の重量減が認められる。
【００４６】
一実施例では、本発明の硫酸塩のＴＧＡ曲線は図３Ｃに示すとおりである。
【００４７】
さらに本発明は、有機溶媒で式Ｉの化合物と硫酸を反応させて、式Ｉに示す化合物の硫酸塩を得るステップを含む前記式Ｉの化合物の硫酸塩の製造方法を提供する。
【００４８】
一実施例では、前記式Ｉの化合物と硫酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１である。
【００４９】
一実施例では、前記有機溶媒はイソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、又はこれらの２種以上の混合物から選ばれる。
【００５０】
さらに本発明は、統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、前記硫酸塩と、医薬賦形剤とを含む前記医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明の式Ｉの化合物の硫酸塩は結晶度が高く、ＴＧＡで重量減が小さく、ＤＳＣで一意の高い吸熱信号が認められ、インビボ実験では生体内で効き目が早く、生物学的利用能が高いことが判明した。
【００５２】
本発明の第４態様では、式Ｉに示すＮ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の塩が提供され、前記塩はアニオンを含み、前記アニオンは塩素イオンである。
【化８】
2021535160.tif 000010
【００５３】
一実施例では、本発明の塩酸塩で、前記式Ｉの化合物とアニオンの化学量論比は１：１である。
【００５４】
一実施例では、本発明の塩酸塩の化学式は式ＩＩ−４に示すとおりである。
【化９】
2021535160.tif 000011
【００５５】
一実施例では、本発明の塩酸塩は、ＣｕＫα線が用いられ、２θ角度で表す粉末Ｘ線回折パターンで、少なくとも４．５７６°±０．２°、１０．９８２°±０．２°、１３．０４０°±０．２°、１３．７３８°±０．２°、１５．８００°±０．２°、１６．９１４°±０．２°、１８．３３９°±０．２°、１９．１１９°±０．２°、１９．７４６°±０．２°、２０．０２９°±０．２°、２０．６８２°±０．２°及び２３．５７０°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、少なくとも４．５７６°±０．０２°、１０．９８２°±０．０２°、１３．０４０°±０．０２°、１３．７３８°±０．０２°、１５．８００°±０．０２°、１６．９１４°±０．０２°、１８．３３９°±０．０２°、１９．１１９°±０．０２°、１９．７４６°±０．０２°、２０．０２９°±０．０２°、２０．６８２°±０．０２°及び２３．５７０°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００５６】
一実施例では、本発明の塩酸塩はさらに２θ値９．１２３°±０．２°、１１．９０３°±０．２°、１２．２１６°±０．２°、１５．０２４°±０．２°、１７．３７０°±０．２°、２１．８０２°±０．２°、２２．１５１°±０．２°、２２．９４７°±０．２°、２４．５８１°±０．２°、２４．９８４°±０．２°、２５．５８６°±０．２°、２６．２５１°±０．２°、２６．５３３°±０．２°、２７．４９５°±０．２°、３０．４０８°±０．２°及び３２．７２５°±０．２°で回折ピークが認められ、好ましくは、さらに２θ値９．１２３°±０．０２°、１１．９０３°±０．０２°、１２．２１６°±０．０２°、１５．０２４°±０．０２°、１７．３７０°±０．０２°、２１．８０２°±０．０２°、２２．１５１°±０．０２°、２２．９４７°±０．０２°、２４．５８１°±０．０２°、２４．９８４°±０．０２°、２５．５８６°±０．０２°、２６．２５１°±０．０２°、２６．５３３°±０．０２°、２７．４９５°±０．０２°、３０．４０８°±０．０２°及び３２．７２５°±０．０２°で回折ピークが認められる。
【００５７】
一実施例では、本発明の塩酸塩のＸＲＰＤパターンは図２Ａに示すとおりである。
【００５８】
一実施例では、本発明の塩酸塩のＤＳＣ分析で、２７８．２℃で１つの吸熱ピークが認められる。
【００５９】
一実施例では、本発明の塩酸塩のＤＳＣ曲線は図２Ｂに示すとおりである。
【００６０】
一実施例では、本発明の塩酸塩のＴＧＡ分析で、１５０℃で０．４９％の重量減が認められる。
【００６１】
一実施例では、本発明の塩酸塩のＴＧＡ曲線は図２Ｃに示すとおりである。
【００６２】
さらに本発明は、有機溶媒で式Ｉの化合物と塩酸を反応させて、式Ｉに示す化合物の塩酸塩を得るステップを含む前記式Ｉの化合物の塩の製造方法を提供する。
【００６３】
一実施例では、前記式Ｉの化合物の塩の前記製造方法で、前記式Ｉの化合物と塩酸の反応モル比は１：１〜１：２であり、好ましくは、モル比は１：１〜１：１．１である。
【００６４】
一実施例では、前記式Ｉの化合物の塩の前記製造方法で、前記有機溶媒はトルエンである。
【００６５】
さらに本発明は、統合失調症、精神薄弱、精神障害、精神遅滞、気分障害、双極性障害、うつ病、恐怖症、強迫性障害、不安障害又は認知障害疾患を治療又は改善する医薬組成物であって、前記塩酸塩と、医薬賦形剤とを含む前記医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明の式Ｉの化合物の塩酸塩は安定性が高く、吸湿性が低く、インビボ実験では、他の塩と比べて、塩酸塩の方が、結晶度が高く、ＴＧＡで重量減が小さく、ＤＳＣで一意の高い吸熱信号が認められ、塩基又は他の塩よりインビボ半減期が長く、明らかな利点がある。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の遊離塩基の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図２Ａ】図２Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の塩酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図２Ｂ】図２Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の塩酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）である。
【図２Ｃ】図２Ｃは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の塩酸塩の熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図３Ａ】図３Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図３Ｂ】図３Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の硫酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）である。
【図３Ｃ】図３Ｃは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の硫酸塩の熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図４Ａ】図４Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のリン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図４Ｂ】図４Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のリン酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）である。
【図４Ｃ】図４Ｃは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のリン酸塩の熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図５Ａ】図５Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図５Ｂ】図５Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）である。
【図５Ｃ】図５Ｃは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図５Ｄ】図５Ｄは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図６Ａ】図６Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の酒石酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図６Ｂ】図６Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の酒石酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図７Ａ】図７Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のフマル酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図７Ｂ】図７Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のフマル酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図８Ａ】図８Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のクエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図８Ｂ】図８Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のクエン酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図９Ａ】図９Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のグリコール酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図９Ｂ】図９Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のグリコール酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１０Ａ】図１０Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のリンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のリンゴ酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１１Ａ】図１１Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の乳酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の乳酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１２Ａ】図１２Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のコハク酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のコハク酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１３Ａ】図１３Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のアジピン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のアジピン酸酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１４Ａ】図１４Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１５Ａ】図１５Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１６Ａ】図１６Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１７Ａ】図１７Ａは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＲＤパターン）である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量測定曲線（ＤＳＣ曲線）である。横軸は温度（℃）であり、縦軸は熱流（Ｗ／ｇ）及び熱重量分析曲線（ＴＧＡ曲線）である。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは本発明の一実施例に係る式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂの加熱前後のＸＲＰＤパターンである。
【図１８Ａ】図１８Ａはラットへの式Ｉの化合物の１ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の個体の血中薬物濃度−時間曲線である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂはラットへの式Ｉの化合物の硫酸塩の１ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の個体の血中薬物濃度−時間曲線である。
【図１８Ｃ】図１８Ｃはラットへの式Ｉの化合物の塩酸塩の１ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の個体の血中薬物濃度−時間曲線である。
【図１８Ｄ】図１８Ｄはラットへの式Ｉの化合物のリン酸塩の１ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の個体の血中薬物濃度−時間曲線である。
【図１８Ｅ】図１８Ｅはラットへの式Ｉの化合物のマレイン酸塩の１ｍｇ／ｋｇ胃内投与後の個体の血中薬物濃度−時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
次に、実施例を用いて本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は例を挙げて説明するものに過ぎず、本発明に制限を加えるものではない。当業者が本発明の趣旨に基づいて様々な変更又は調整を行う場合、そのいずれも本発明の保護範囲に含まれる。
【００６９】
本発明のＮ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の様々な塩の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、回折ピークの位置（回折角２θ（°））、格子面間隔ｄ（Å）、回折ピークの相対強度（Ｉ／Ｉ０）として示される。
【００７０】
用語「相対強度」とは、粉末Ｘ線回折パターンで全ての回折ピークのうち強度が最も高いピークの強度を１００％とする場合、強度が最も高いピークの強度に対する他のピークの強度の比の値である。
【００７１】
用語「実質的に同一」とは、粉末Ｘ線回折パターンで少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％のピークが例示的な粉末Ｘ線回折パターンに認められることである。
【００７２】
（実施例）
試薬：本発明の実施例で使用される反応物及び触媒はいずれも化学純であり、直接的に使用してもよいし、所望により簡単に精製してもよい。有機溶媒などはいずれも分析用であり、直接的に使用する。全ての試薬は中国医薬（集団）上海化学試薬公司より購入される。
【００７３】
式Ｉの化合物のアモルファス形態は従来技術（例えば、ＣＮ１０６５１８８４１Ａ）の実施例５に記載の方法で調製され、これに限定されない。
【００７４】
粉末Ｘ線回折：
ＣｕＫα線を使用し、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ社の粉末Ｘ線回折計で粉末Ｘ線回折分析を行った。試験電力は４５ｋＶ×４０ｍＡであり、ステップ幅は０．０２°であり、走査範囲は３〜４０°（２θ）でθ〜２θ連続測定である。
【００７５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
ＴＡ社のＱ２０００／２５００示差走査熱量計を用い、保護ガスが窒素で、加熱速度が１０℃／分で、温度が２５℃から徐々に設定終点に上昇するという条件で測定した。
【００７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＡ社のＱ５０００／５５００熱重量分析計を用い、保護ガスが窒素で、加熱速度が１０℃／分で、温度が室温から徐々に設定終点に上昇するという条件で測定した。
【００７７】
含有量検出（ＨＰＬＣ）：
【表１】
2021535160.tif 000012
【００７８】
溶液調製：
希釈剤（ブランク溶液）：アセトニトリル／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）
試料溶液：５ｍｇのサンプルを正確に秤量し、１０ｍＬメスフラスコに入れ、２ｍＬのメタノールを加えて溶解した後、希釈剤（ブランク溶液）を加えて定容し、均一に混合させると、完成する。
【００７９】
【表２】
2021535160.tif 000013
【００８０】
実施例１：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）の遊離塩基の結晶形Ａの調製及び同定
ＣＮ１０６５１８８４１Ａの実施例５を参照して遊離塩基を調製した。
【００８１】
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ピペラジン塩酸塩の調製
【化１０】
2021535160.tif 000014
窒素雰囲気で７．２０ｇの７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン、１９．９ｇの無水ピペラジン、４．７０ｇのナトリウムｔ−ブトキシド、０．３２ｇの（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、０．６３ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと１５０ｍＬのトルエンの混合物を１時間還流させた。反応液に１５０ｍＬの水を入れ、次に酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた（０．０１ＭＰａ、４５℃）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２５％水酸化アンモニウム＝１００：１０：１）で残留物を抽出して、黄色の油状物、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン４．６０ｇを得た。４．６ｇの１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジンを含むメタノール溶液（２５ｍＬ）に２ｍＬの濃塩酸を加え、減圧下で溶媒を蒸発させた（０．０１ＭＰａ、４５℃）。残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、結晶沈殿物を濾過し、１５ｍＬのメタノールにおいて還流して溶解させた後、室温（２５℃）に冷却し、再結晶して、無色の針状結晶、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩を得た。
【００８２】
トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル−ｔ−ブチルカルバメートの調製
【化１１】
2021535160.tif 000015
２．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ピペラジン塩酸塩及び２．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒドを１２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温（２５℃±２℃）で１．４０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて１０分間ゆっくりと攪拌した後、３．１６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ加え、引き続き室温で攪拌して２４時間反応させ、反応終了後、１２０ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。直接的に反応系を抽出し分液して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、最後に濾過し、液体がなくなるまで回転蒸発し、１５ｍＬの酢酸エチルで固体を還流させて溶解し、室温（２５℃±２℃）に冷却し結晶化して３．７０ｇの目的物を得た。
【００８３】
トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシルアミンの調製
【化１２】
2021535160.tif 000016
氷水浴で、４．４３ｇのトランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル−ｔ−ブチルカルバメートを反応フラスコに入れ、８０ｍＬの飽和塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、攪拌して８時間脱保護反応を行い、最後に白色沈殿物が生成され、３．４２ｇの表題化合物の塩酸塩を得た。前記固体に５０ｍＬのジクロロメタン溶液、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて３０分間攪拌した後、分液、抽出し、有機相を濃縮（０．０１ＭＰａ、４０℃）して、３．３０ｇの目的物を得た。
【００８４】
Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素の調製
【化１３】
2021535160.tif 000017
１．７３ｇのトランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシルアミンを５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．４０ｍＬのトリエチルアミン、そして５．５０ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを加えた。室温（２５℃±２℃）で４８時間攪拌した。反応終了後、５０ｍＬの水を加えて抽出、分液し、有機相を濃縮（０．０１ＭＰａ、４５℃）し、メタノール：ジクロロメタン＝１：１０のカラムクロマトグラフィー（４００メッシュのシリカゲル）により目的成分を収集し、濃縮して、１．８９ｇのアモルファス形態の目的物を得た。
【００８５】
遊離塩基の結晶形Ａの調製及び同定：
前記アモルファス形態の生成物２００ｍｇを酢酸エチルに溶解し、７７℃で還流して清澄化させ、室温（２０〜２５℃）に冷却して１時間攪拌し、吸引濾過し、再結晶して結晶形態を得た。式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶形Ａと命名し、そのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を図１に示し、遊離塩基の結晶形Ａの水への溶解度は約０．０３１ｍｇ／ｍＬであった。
【００８６】
実施例２：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）の塩酸塩の調製及び同定
塩の調製：トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）で実施例１の遊離塩基生成物２００ｍｇとモル比１．０５の塩酸を、室温で回転混合して３日間攪拌し、５０℃で３日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形Ｂと命名する。
【００８７】
図２Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、表１には２θに対応する格子面間隔（Å）の特徴ピークが示される。
【表３】
2021535160.tif 000018
【００８８】
式Ｉの化合物の塩酸塩の結晶形Ｂについて、水への溶解度は４．６ｍｇ／ｍＬを上回り、図２ＢのＤＳＣ結果に示すように、２７８．２℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図２ＣのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．４９％の重量減が認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ測定結果は１：１（塩基：塩酸）の化学量論比に一致する。
【００８９】
実施例３：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）の硫酸塩の調製及び同定
硫酸塩の調製（ａ）：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５の硫酸を、室温で回転混合して４日間攪拌し、５０℃で３日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形Ａと命名する。
【００９０】
図３Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、表２には２θに対応する格子面間隔（Å）の特徴ピークが示される。
【表４】
2021535160.tif 000019
【００９１】
式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形Ａについて、水への溶解度は８．０ｍｇ／ｍＬを上回り、図３ＢのＤＳＣ結果に示すように、１９５．１℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図３ＣのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．４３％の重量減が認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ測定結果は１：１（塩基：硫酸）の化学量論比に一致する。
【００９２】
硫酸塩の調製（ｂ）：イソプロピルアミン（ＩＰＡ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５の硫酸を、室温で回転混合して４日間攪拌し、５０℃で３日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一である。
【００９３】
硫酸塩の調製（ｃ）：アセトニトリル（ＡＣＮ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５の硫酸を、室温で回転混合して４日間攪拌し、５０℃で３日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一である。
【００９４】
硫酸塩の調製（ｄ）：トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５の硫酸を、室温で回転混合して４日間攪拌し、５０℃で３日間真空乾燥して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物の硫酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一である。
【００９５】
実施例４：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のリン酸塩の調製及び同定
リン酸塩の調製（ａ）：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のリン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【００９６】
図４Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、表３には２θに対応する格子面間隔（Å）の特徴ピークが示される。
【表５】
2021535160.tif 000020
【００９７】
式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形Ａについて、水への溶解度は７．６ｍｇ／ｍＬを上回り、図４ＢのＤＳＣ結果に示すように、２１３．９℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図４ＣのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．７％の重量減が認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ測定結果は１：１（塩基：リン酸）の化学量論比に一致する。
【００９８】
リン酸塩の調製（ｂ）：イソプロピルアミン（ＩＰＡ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のリン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【００９９】
リン酸塩の調製（ｃ）：アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のリン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１００】
リン酸塩の調製（ｄ）：アセトニトリル（ＡＣＮ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のリン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０１】
リン酸塩の調製（ｅ）：トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のリン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のリン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０２】
実施例５：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のマレイン酸塩の調製及び同定
マレイン酸塩の調製（ａ）：アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のマレイン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１０３】
図５Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、表４には２θに対応する格子面間隔（Å）の特徴ピークが示される。
【表６】
2021535160.tif 000021
【０１０４】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ａについて、水への溶解度は２．６ｍｇ／ｍＬを上回り、図５ＢのＤＳＣ結果に示すように、１９１．８℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図５ＣのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．４１％の重量減が認められた。図５Ｄの１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：マレイン酸）の化学量論比に一致する。
【０１０５】
マレイン酸塩の調製（ｂ）：イソプロピルアミン（ＩＰＡ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のマレイン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０６】
マレイン酸塩の調製（ｃ）：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のマレイン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０７】
マレイン酸塩の調製（ｄ）：アセトニトリル（ＡＣＮ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のマレイン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０８】
マレイン酸塩の調製（ｅ）：トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１．０５のマレイン酸を、室温で回転混合して５日間攪拌して得た。結晶形態であり、前記式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線と実質的に同一であった。
【０１０９】
比較例１：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）の酒石酸塩の調製及び同定
酒石酸塩の調製：アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１の酒石酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物の酒石酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１１０】
式Ｉの化合物の酒石酸塩の結晶形Ａについて、図６Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図６ＢのＤＳＣ結果に示すように、１６９．８℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図６ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに５．５％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：酒石酸）の化学量論比に一致する。
【０１１１】
比較例２：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のフマル酸塩の調製及び同定
フマル酸塩の調製：アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のフマル酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のフマル酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１１２】
式Ｉの化合物のフマル酸塩の結晶形Ａについて、図７Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図７ＢのＤＳＣ結果に示すように、２００．３℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図７ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．９％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：フマル酸）の化学量論比に一致する。
【０１１３】
比較例３：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のクエン酸塩の調製及び同定
クエン酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のクエン酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のクエン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１１４】
式Ｉの化合物のクエン酸塩の結晶形Ａについて、図８Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図８ＢのＤＳＣ結果に示すように、１２６．８℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図８ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１４０℃に加熱する時、サンプルに２．６％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：クエン酸）の化学量論比に一致する。
【０１１５】
比較例４：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のグリコール酸塩の調製及び同定
グリコール酸塩の調製：イソプロピルアミン（ＩＰＡ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のグリコール酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のグリコール酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１１６】
式Ｉの化合物のグリコール酸塩の結晶形Ａについて、図９Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図９ＢのＤＳＣ結果に示すように、１２９．２℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図９ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１２０℃に加熱する時、サンプルに１１．９％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：グリコール酸）の化学量論比に一致する。
【０１１７】
比較例５：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のリンゴ酸塩の調製及び同定
リンゴ酸塩の調製：アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のＬ−リンゴ酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のリンゴ酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１１８】
式Ｉの化合物のリンゴ酸塩の結晶形Ａについて、図１０Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１０ＢのＤＳＣ結果に示すように、１４０．４℃及び１５５．０℃でサンプルの２つの吸熱ピークが認められ、図１０ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１４０℃に加熱する時、サンプルに８．８％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：リンゴ酸）の化学量論比に一致する。
【０１１９】
比較例６：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のＤＬ−乳酸塩の調製及び同定
乳酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のＤＬ−乳酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１２０】
式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形Ａについて、図１１Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１１ＢのＤＳＣ結果に示すように、１０６．９℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図１１ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１００℃に加熱する時、サンプルに１．７％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：乳酸）の化学量論比に一致する。
【０１２１】
比較例７：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のコハク酸塩の調製及び同定
コハク酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のコハク酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のコハク酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１２２】
式Ｉの化合物のコハク酸塩の結晶形Ａについて、図１２Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１２ＢのＤＳＣ結果に示すように、１５２．０℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図１２ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに２．３％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：コハク酸）の化学量論比に一致する。
【０１２３】
比較例８：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のアジピン酸塩の調製及び同定
アジピン酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のアジピン酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のアジピン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１２４】
式Ｉの化合物のアジピン酸塩の結晶形Ａについて、図１３Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１３ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに１．０％の重量減が認められ、図１３ＢのＤＳＣ結果に示すように、１１５．０℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：アジピン酸）の化学量論比に一致する。
【０１２５】
比較例９：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のｐ−トルエンスルホン酸塩の調製及び同定
ｐ−トルエンスルホン酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のｐ−トルエンスルホン酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１２６】
式Ｉの化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶形Ａについて、図１４Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１４ＢのＤＳＣ結果に示すように、２０５．６℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図１４ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに０．８％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：ｐ−トルエンスルホン酸）の化学量論比に一致する。
【０１２７】
比較例１０：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のメタンスルホン酸塩の調製及び同定
メタンスルホン酸塩の調製：イソプロピルアミン（ＩＰＡ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１のメタンスルホン酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１２８】
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩の結晶形Ａについて、図１５Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１５ＢのＤＳＣ結果に示すように、２１１．１℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図１５ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに３．０％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：メタンスルホン酸）の化学量論比に一致する。
【０１２９】
比較例１１：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）の臭化水素酸塩の調製及び同定
臭化水素酸塩の調製：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で実施例１の生成物２００ｍｇとモル比１の臭化水素酸を、室温で５日間攪拌した。結晶形態であり、式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形Ａと命名する。
【０１３０】
式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の結晶形Ａについて、図１６Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示し、図１６ＢのＤＳＣ結果に示すように、２４９．６℃でサンプルの１つの吸熱ピークが認められ、図１６ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを１５０℃に加熱する時、サンプルに１．４％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：臭化水素酸）の化学量論比に一致する。
【０１３１】
前記塩及び結晶形のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線を分析したところ、結晶度が高く、ＴＧＡで重量減が小さく、ＤＳＣで一意の高い吸熱信号が認められたことに加え、酸の安全性を考慮すると、式Ｉの化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びマレイン酸塩が好ましい。
【０１３２】
比較例１２：Ｎ’−［トランス−４−［２−［７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン）−７−ピペラジニル］エチル］シクロヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素（式Ｉの化合物）のマレイン酸塩の調製及び同定
マレイン酸塩の調製：ＣＨＣｌ３／ＩＰＡｃ（クロロホルム／酢酸イソプロピル）系で実施例１の生成物２００ｍｇに反溶媒を加えて得た。結晶形態であり、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂと命名する。
【０１３３】
図１７Ａは粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【０１３４】
式Ｉの化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｂについて、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）が示され、図１７ＢのＤＳＣ結果に示すように、１３８．８℃及び１９３．６℃でサンプルの２つの吸熱ピークが認められ、図１７ＢのＴＧＡ結果に示すように、サンプルを９０℃に加熱する時、４．７％の重量減が認められ、引き続き１５０℃に加熱すると、サンプルに１７．８％の重量減が認められた。１Ｈ−ＮＭＲ結果は１：１（塩基：マレイン酸）の化学量論比に一致し、マレイン酸塩の結晶形Ｂを１５０℃に加熱し室温に冷却した後、結晶形Ａに変わった。結果を図１７Ｃに示す。
【０１３５】
マレイン酸塩の結晶形Ａと比べ、結晶形Ｂは加熱すると結晶転移して結晶形Ａになる。安定性は結晶形Ａに劣る。
【０１３６】
実施例６：吸湿性（ＤＶＳ）試験
ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社のＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで動的水分吸着曲線を測定した。
【０１３７】
実施例及び比較例の結晶形のサンプル２０ｍｇを、２５℃／８０％相対湿度の環境に置き、動的水分吸着（ＤＶＳ）測定を行い、ＨＰＬＣで測定した測定結果を表５に示す。
【表７】
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【０１３８】
前記結果から分かるように、１週間以内に、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩の吸湿性についてはほとんど吸湿性が認められないかやや吸湿性がある。他の塩と比べて、マレイン酸塩は吸湿性が低かった。
【０１３９】
実施例７：
本試験では、ラットの体内における式Ｉの化合物の遊離塩基及び４種の塩（硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩）の吸収及びその特性を初歩的に研究した。ＳＤラットにおいてそれぞれ式Ｉの化合物及び４種の塩（塩基の濃度で塩形態を計算）の１ｍｇ／ｋｇ単回胃内投与による薬物動態研究を行った。
【０１４０】
実験方法：
ＳＤラットにそれぞれ実施例１の遊離塩基及び４種の塩（実施例２の塩酸塩、実施例３の硫酸塩、実施例４のリン酸塩及び実施例５のマレイン酸塩を含む）を１ｍｇ／ｋｇで単回胃内投与した。各群は４匹の雄ラットである。式Ｉの化合物の血漿中濃度を測定し、濃度−時間曲線により薬物動態パラメータを計算し、表６の結果を得た。
【表８】
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【０１４１】
表６から分かるように、マレイン酸塩の方が半減期が長く、インビボ作用時間が延長され、他の塩より生物学的利用能が高かった。
【０１４２】
実施例８：式Ｉの化合物及びその塩のインビボ個人差分析
１  材料及び方法
１．１  薬剤
式Ｉの化合物及びその塩（硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩）であり、提供は上海京新生物医薬有限公司である。
１．２  実験動物
動物種：ＳＤラット、性別：雄、体重：約２５０ｇ、提供：上海傑思捷実験働物有限公司。
１．３  試験方法
１．３．１  投与方法
経路：単回胃内投与、用量：１０ｍＬ／ｋｇ体重で計算
調製：適量の式Ｉの化合物の遊離塩基又は塩を秤量し、少量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａを加えて研磨し、所定の体積まで０．５％ＣＭＣ−Ｎａを加えた。塩基で濃度を計算した。
１．３．２  投与及びサンプル採取
ＳＤラット２０匹を５群に分け、各群は４匹である。投与前に１２時間断食し、飲水制限はない。１ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ式Ｉの化合物又は塩を単回胃内投与した。投与前、投与後５分間、１０分間、２０分間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間に眼窩静脈叢から約１００μＬ採血した。１％ヘパリンで血液を抗凝固し、８０００ｒｐｍで４分間遠心分離した後、血漿を分離した。−４０℃で保存しておいた。
１．４  血漿サンプル測定方法
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法。
１．５  データ処理
ＤＡＳ２．０ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを用いて、ラットへの投与後の薬物動態パラメータを計算した。
【０１４３】
２  結果
ラットへの式Ｉの化合物又は塩の１ｍｇ／ｋｇ単回胃内投与後、個体の血中薬物濃度及び平均血中薬物濃度−時間曲線をそれぞれ表７（ａ）〜表７（ｅ）及び図１８Ａ〜図１８Ｅに示す。他の塩と比べ、マレイン酸塩の方が個人差は最も小さかった。個人差が小さいのは臨床使用で効果の不安定性が避けられるため、臨床治療にとって大きな意味がある。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０１４４】
【特許文献１】中国特許公開第ＣＮ１０６５１８８４１Ａ号
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【国際調査報告】
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