(57)【要約】  本発明は、化合物（I）：2021521166.tif 000193  を調製する方法、前記化合物およびその結晶形態Aを調製のための中間体の使用を提供する。
2021521166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（I）を調製する方法であって、式（A7．1）の中間体化合物：
【化１】
2021521166.tif 000168
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル基（THP）、テトラヒドロフラニル基（THF）、1−エトキシエチル基（EE）、tert−ブチル基（t−Bu）、tert−ブトキシメチル基およびメトキシエトキシメチル基（MEM）から選択される保護基である）
を、式（xxx7）の化合物：
【化２】
2021521166.tif 000169
と、
場合により適切な非プロトン性溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬を使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、前記保護基を切断するための1つもしくは複数の試薬を添加する、または化合物（A9．1）
【化３】
2021521166.tif 000170
を単離し、
その後、前記保護基を切断するための試薬を添加し、
それによって、化合物（I）
【化４】
2021521166.tif 000171
を得るステップを含む方法。
【請求項２】
式（A7）の中間体化合物：
【化５】
2021521166.tif 000172
を、式（xxx7）の化合物：
【化６】
2021521166.tif 000173
と、
場合により適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬を使用して酸塩化物を生成することによって反応させ、前記保護基を切断するための1つもしくは複数の試薬を添加する、または化合物（A9）
【化７】
2021521166.tif 000174
を単離し、
その後、前記保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化８】
2021521166.tif 000175
を得るステップを含む、請求項1に記載の化合物（I）を調製する方法。
【請求項３】
PGがテトラヒドロピラニルエーテルであり、前記保護基テトラヒドロピラニルエーテルを切断するための試薬として酸性条件をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記酸性条件が、リン酸およびメタノールの添加によって達成される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記適切な塩基がピリジンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
酸塩化物の生成をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記酸塩化物を生成するための前記試薬が塩化ホスホリルである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記酸塩化物または活性化酸がその場で生成される、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
化合物（A9）を単離し、その後、前記保護基を切断するステップを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
【化９】
2021521166.tif 000176
から
【化１０】
2021521166.tif 000177
までのワンポット反応を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（I）を単離するためのステップをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（I）を精製するためのステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
微粒子化ステップをさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（A6）の化合物
【化１１】
2021521166.tif 000178
を、式（A7）の化合物
【化１２】
2021521166.tif 000179
に、場合により極性プロトン性溶媒、例えばアルコール中で、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物水溶液をさらに添加することによって変換し、場合により化合物（A7）を単離するステップをさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（A5）
【化１３】
2021521166.tif 000180
を、化合物（xxx6）
【化１４】
2021521166.tif 000181
と、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムを添加することによって反応させて、それによって式（A6）の化合物
【化１５】
2021521166.tif 000182
を得るステップをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式（A4）の化合物
【化１６】
2021521166.tif 000183
を、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、2，4，5−トリフルオロベンゾニトリル（xxx5）
【化１７】
2021521166.tif 000184
と反応させて、
それによって、式（A5）の化合物
【化１８】
2021521166.tif 000185
を得るステップをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（I）の結晶形態A
【化１９】
2021521166.tif 000186
。
【請求項１８】
2θ値±0．2°として引用される少なくとも以下の反射：17．2、18．3、19．1、21．0、25．2を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を使用して測定されるX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項17に記載の化合物の形態。
【請求項１９】
請求項17に記載の化合物（I）の結晶形態Aを含み、場合により、さらなる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
がんなどの過剰増殖性疾患を治療するための、請求項19に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
前記がん疾患が、乳がん；脳がん；消化管がん；眼がん；頭頸部がん；白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む血液悪性腫瘍；肝臓がん；副甲状腺がんおよびその遠隔転移；気道がん；生殖器がん；尿路がん；肉腫；皮膚がん；甲状腺がんから選択される、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
請求項19に記載の医薬組成物を調製するための、請求項17に記載の化合物（I）の結晶形態Aの使用。
【請求項２３】
1つまたは複数のさらなる有効成分、特に抗がん剤をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物を調製するための、請求項17に記載の化合物（I）の結晶形態Aの使用。
【請求項２４】
がんを治療するための請求項23に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
中間体化合物（A9）。
【化２０】
2021521166.tif 000187
【請求項２６】
中間体化合物（A7）。
【化２１】
2021521166.tif 000188
【請求項２７】
中間体化合物（A6）。
【化２２】
2021521166.tif 000189
【請求項２８】
中間体化合物（A5）。
【化２３】
2021521166.tif 000190
【請求項２９】
式（A4）の中間体化合物。
【化２４】
2021521166.tif 000191
【請求項３０】
【化２５】
2021521166.tif 000192
を調製するための、請求項25から29のいずれか一項に記載の中間体化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2，4，5−三置換1，2，4−トリアゾロン化合物を調製する方法、新規な中間体化合物、および前記2，4，5−三置換1，2，4−トリアゾロン化合物を調製する方法におけるそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
急性骨髄性白血病（AML）は、ヒトにおいて最も一般的な急性白血病であり、5年生存率はわずか約30％である。AMLに対する化学療法の標準治療は、ここ数十年で大きな変化はなく、新規な治療法の必要性を浮き彫りにしている。AMLの約10％は、患者の生存率の劇的増加をもたらすATRAまたは三酸化ヒ素で治療されている急性前骨髄球性白血病（APL）サブタイプに属し、全生存率が70％を超えるが、残念ながら、高い発生率の非APL−AMLのための同等の分化誘導療法はまだ不足している。したがって、新しい治療法は非常に関心が高く、医学的ニーズがある。
【０００３】
血液がんおよび固形がんの適応症におけるDHODH阻害剤の利点を示すいくつかの前臨床試験が存在する。レフルノミドは白血病分化に関連しており、ブレキナルは白血病マウスモデルに対するインビボ有効性を示した（CPECは、CTP枯渇およびp38 MAPキナーゼを通してヒト骨髄性白血病K562細胞の赤血球分化を誘導する、Huang M．ら、Leukemia 2004、18、1857〜1863；また、Dexter D．L．ら、Cancer Research 1985、45、5563〜5568）。
【０００４】
DHODHは、ミトコンドリアに位置し、ジヒドロオロト酸をオロト酸に変換するデノボピリミジン合成における第4のおよび律速段階を担う酵素である（ジヒドロオロト酸−ユビキノンオキシレダクターゼはピリミジンヌクレオチドの生合成でミトコンドリアと関係する、Loffler M．らMolecular and Cellular Biochemistry 1997、174、125〜129）。
【０００５】
ピリミジン産生はDNAおよびRNA合成に不可欠であるので、DHODHは細胞増殖にとって非常に重要である。この酵素は、がん、免疫疾患、寄生生物疾患およびウイルス性疾患の魅力的な薬物標的とみなされている。
【０００６】
いくつかの2，4，5−トリアゾロン化合物は、米国特許第6444613号明細書、国際公開第199802422号パンフレット、米国特許出願公開第2016／0251341号明細書、国際公開第2010／077686号パンフレット、国際公開第2013／186692号パンフレットから知られている。本明細書に開示されるDHODH阻害剤は、DHODHを有効に阻害することが分かっており、したがって、上述の非APL AML患者のギャップをカバーするために開発されるべき貴重な薬理学的特性を有するように思われる。
【０００７】
国際公開第99／54315号パンフレット、国際公開第11／129133号パンフレット、国際公開第2013／186692号パンフレット、国際公開第2014／089140号パンフレットおよび国際公開第2018／077923号パンフレット（PCT／EP2017／077252）から、トリアゾロン化合物を調製する方法が知られており、さらに以下の経路が開示されている：
合成経路1
【化１】
2021521166.tif 000003
【０００８】
一般式（II）、（IV）、（VI）および（X）の化合物は、市販されている、またはパブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。
【０００９】
一般式（III）のtert−ブチルベンゾエートは、当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って、一般式（II）の安息香酸誘導体から調製することができる。あるいは、一般式（III）のtert−ブチルベンゾエートは、対応する酸塩化物のその場形成およびその後のtert−ブタノールとの反応によって、一般式（II）の安息香酸誘導体から調製することができる。一般式（II）の安息香酸からの酸塩化物のその場形成は、例えば共に触媒量のN，N−ジメチルホルムアミドの存在下で使用される塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用することによって達成することができる。
【００１０】
一般式（V）のtert−ブチルベンゾエートの形成は、塩基の存在下での一般式（IV）のトリアゾリノンと一般式（III）のtert−ブチルベンゾエートの反応によって達成することができる。80℃でアセトニトリル中の有機塩基として1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エンを使用することが好ましいと考えられている。
【００１１】
一般式（VIII）の安息香酸の形成は、塩基の存在下での一般式（V）のtert−ブチルベンゾエートと一般式（VI）のアルコールの反応、およびその後の得られた一般式（VII）のエステルの鹸化によって達成することができる。
【００１２】
一般式（V）のtert−ブチルベンゾエートと一般式（VI）のアルコールの反応はエステル交換ももたらすことがあり、例えば一般式（V）のtert−ブチルベンゾエートのtert−ブトキシド部分が一般式（VI）のアルコールのアルコキシドR3CH（CH3）O部分によって置き換えられ得る。一般式（VIII）の安息香酸を得るためには、その後のエステル加水分解が必要である。エステル加水分解は、当業者に周知の様々な方法によって、例えばエステルを、例えば水、1，4−ジオキサン、エタノールもしくはテトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することによって達成することができる。
【００１３】
一般式（I）の化合物は、
・一般式（IX）の対応する酸塩化物のその場形成およびその後の一般式（X）のアミンとの反応
または
・一般式（VIII）の安息香酸と一般式（X）のアミンのアミドカップリング
によって、一般式（VIII）の安息香酸と一般式（X）のアミンの反応によって調製することができる。
合成経路2
【化２】
2021521166.tif 000004
【００１４】
さらに、一般式（XI）、（IV）、（VI）および（X）の出発物質化合物は、市販されている、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。
【００１５】
一般式（XII）のニトリルは、当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って、一般式（XI）のニトリルから、一般式（VI）のアルコールを用いて調製することができる。あるいは、十分に高い酸性度のアルコールについては、炭酸カリウムを使用することが好ましかった。
【００１６】
一般式（XIII）のベンゾエートの形成は、強酸または強塩基を使用して、一般式XIIのニトリルを加水分解することによって達成することができる。90℃のエタノール中水酸化ナトリウムが好ましいことが示された。
【００１７】
一般式（XV）の化合物は、
・一般式（XIV）の対応する酸塩化物のその場形成およびその後の一般式（X）のアミンとの反応
または
・一般式（XV）の安息香酸と一般式（X）のアミンのアミドカップリング
によって、一般式（XIII）の安息香酸と一般式（X）のアミンの反応によって調製することができる。
【００１８】
一般式（I）の本発明による化合物は、触媒として遷移金属を使用して、一般式（XV）のハロゲン化物および一般式（IV）のトリアゾロンから調製することができる。
【００１９】
一般式（XV）の中間体を、室温〜それぞれの溶媒の沸点の温度範囲で、例えばジオキサンなどの適切な溶媒系中、例えば、（9，9−ジメチル−9H−キサンテン−4，5−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスフィン）などの適切な配位子の存在下、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、および例えば（1E，4E）−1，5−ジフェニルペンタ−1，4−ジエン−3−オン−パラジウムなどの適切なパラジウム触媒の存在下で例えば3−エチル−4−メチル−1H−1，2，4−トリアゾール−5（4H）−オンなどの一般式（IV）の適切なトリアゾロンと反応させることができ、好ましくは反応を100℃で行って一般式（I）の化合物を得る。あるいは、パラジウム触媒を使用することができる。
合成経路3：
【化３】
2021521166.tif 000005
【００２０】
一般式（XVI）、（IV）、（VI）および（X）の化合物は、市販されている、または当業者に理解されるように、パブリックドメインから入手可能な手順に従って調製することができる。
【００２１】
一般式（XVII）のニトリルは、塩基の存在下で、一般式（XVI）のニトリルおよび一般式（IV）のトリアゾリノンから調製することができる。80℃のアセトニトリル中の塩基として炭酸カリウムを使用することが好ましいと考えられた。
【００２２】
一般式（XVIII）のベンゾエートの形成は、強酸または強塩基を使用して、一般式XVIIのニトリルを加水分解することによって達成することができる。85℃のエタノール中水酸化ナトリウムの使用が好ましいと考えられた。
【００２３】
一般式（XIX）の化合物はアミドカップリングによる一般式（XVIII）の安息香酸と一般式（X）のアミンの反応によって調製することができる。適切なカップリング試薬が提案されている。
【００２４】
一般式（I）の化合物の形成は、塩基の存在下での一般式（XIX）のアミドと一般式（VI）のアルコールの反応によって達成することができる。一般式（XIX）のアミドと一般式（VI）のアルコールの反応に使用することができる塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブタノレート、カリウムtert−ブタノレートまたは炭酸セシウムである。水素化ナトリウムが有機塩基として好ましく使用されると考えられた。
【００２５】
国際公開第2018／077923号パンフレット（PCT／EP2017／077252）から、式（I）の範囲に入る化合物（I）が知られている。
【００２６】
化合物（I）は、上述の経路の1つに従って合成され得るが、これらの合成経路の全てが、特に大規模で問題を引き起こす重大な欠点に悩まされている：
【００２７】
工業的実施およびより大量のキログラム量の製造には、上記の調製方法および経路は限られた範囲でしか適していない。化合物（I）を合成するために適切な構築ブロックを使用して、最も重大な欠点を以下の通り要約することができる：
【００２８】
合成経路1：
・第1のステップで保護されていないヒドロキシ置換トリアゾロン（IV）で置換すると、化合物の混合物が得られた。
・第2の求核置換ステップは、第2のステップでトリフルオロイソプロパノール（VI）で置換するために最も便利な条件下でさえも、極めて遅い（90℃の温度で、塩基としてリン酸カリウムおよび溶媒としてDMSOを使用して24時間の反応）。しかしながら、この反応は、出発物質（V）および反応生成物（VII）中のtert−ブチルエステルの加水分解を伴った。
・酸塩化物形成のための標準的な試薬、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルは、塩化水素を容易に形成し、酸不安定性保護基の（部分的）脱保護および遊離ヒドロキシ基の潜在的塩素化をもたらす。さらに、これらの試薬と組み合わせて触媒としてN，N−ジメチルホルムアミドを使用すると、発癌物質として知られているN，N−ジメチルカルバモイルクロリドが形成され、これは制御することが必要であり、適切な規制ガイドラインに従った医薬品に必要とされる程度までパージすることができない場合さえある。
・全ての合成中間体は油として得られた。したがって、不純物は、クロマトグラフィーなどの広範な精製努力によってのみパージすることができた。これは、特に工業規模で、追加の労力、コストおよび収率の大幅な減少につながる。
【００２９】
合成経路2：
・出発物質（XI）は、トリフルオロ置換出発物質よりも比較的高価である。キラルトリフルオロイソプロパノール（xxx6）の場合、出発物質（VI）は、極めて高価であるが、第1の合成ステップで導入されるこれは、後続のステップでの物質損失による多大なコストにつながり、よって、経済的に不利な方法となる。
・酸塩化物形成のための標準的な試薬、例えば、触媒としてのN，N−ジメチルホルムアミドの使用と組み合わせた、塩化オキサリルまたは塩化チオニルは、発癌物質として知られているN，N−ジメチルカルバモイルクロリドの形成をもたらし、これは制御することが必要であり、適切な規制ガイドラインに従った医薬品に必要とされる程度までパージすることができない場合さえある。
・高価な均一系触媒（配位子および貴金属）の使用による（IV）と（XV）のパラジウム媒介カップリングは、最終段階で複雑な反応生成物の混合物をもたらす。したがって、これらの不純物は、分取逆相HPLC分離などの広範な精製努力によってのみパージすることができた。これは、特に工業規模で、大幅な労力、発生する廃棄物およびコストにつながる。さらに、最終生成物のパラジウムレベルを制御する必要があり、適切な規制ガイドラインに従った医薬品に必要とされる程度までパージすることができない場合さえある。
【００３０】
合成経路3：
・合成経路3の有用性は、アミドの求電子性が比較的低いために、一置換アミド（XIX）から所望の生成物（I）への変換率が極めて低く、副産物の形成および広範な精製努力につながるため、工業的有用性が限定される。これは、特に工業規模で、追加の労力、コストおよび収率の極めて大幅な減少につながる。
【００３１】
したがって、これらの欠点を回避し、大規模製造に適した新たな合成を開発することが望まれた。
【００３２】
よって、本発明の目的は、先行技術によって提供されなかった、また同時に、上に概説される欠点に悩まされない化合物（I）を調製する方法を提供することである。
【化４】
2021521166.tif 000006
【００３３】
以下でより詳細に説明される方法は、先行技術で網羅されておらず、先行技術で開示されていると主張されている中間体でもない。
【００３４】
よって、本明細書に記載される、2，4，5−三置換1，2，4−トリアゾロン化合物（I）、N−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−［4−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］オキシ｝ベンズアミドを調製する方法は、先行技術で開示される方法と異なるだけでなく、予想外に有利であり、再現性が高く、高収率および高品質をもたらすことが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３５】
【特許文献１】米国特許第6444613号明細書
【特許文献２】国際公開第199802422号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第2016／0251341号明細書
【特許文献４】国際公開第2010／077686号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2013／186692号パンフレット
【特許文献６】国際公開第99／54315号パンフレット
【特許文献７】国際公開第11／129133号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2013／186692号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2014／089140号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2018／077923号パンフレット
【非特許文献】
【００３６】
【非特許文献１】Huang M．ら、Leukemia 2004、18、1857〜1863
【非特許文献２】Dexter D．L．ら、Cancer Research 1985、45、5563〜5568
【非特許文献３】Loffler M．らMolecular and Cellular Biochemistry 1997、174、125〜129
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３７】
第1の態様によると、本発明は、DHODH阻害剤化合物（I）、N−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−［4−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］オキシ｝ベンズアミドまたはその互変異性体、N−オキシド、塩、互変異性体の塩もしくはN−オキシドの塩を調製する方法であって、
式（A7）の中間体化合物：
【化５】
2021521166.tif 000007
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）から選択される保護基である）
を、式（xxx7）の化合物：
【化６】
2021521166.tif 000008
と、
場合により適切な非プロトン性溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬を使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、保護基を切断するための試薬を添加する、または化合物（A9）
【化７】
2021521166.tif 000009
を単離し、
その後、保護基を切断するための試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化８】
2021521166.tif 000010
を得るステップを含む方法を提供する。
【００３８】
第2の態様によると、本発明は、以下のスキーム4：
【化９】
2021521166.tif 000011
に従って、DHODH阻害剤化合物（I）を調製し、
場合により、化合物（I）をN−オキシド、塩またはN−オキシドの塩にさらに変換する方法を提供する。
【００３９】
第2の態様の実施形態では、本発明は、実施例の開示に従って、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００４０】
第1および第2の態様の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１０】
2021521166.tif 000012
を、式（xxx7）の化合物：
【化１１】
2021521166.tif 000013
と、
場合により適切な溶媒中、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤を使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により保護基を切断して、
それによって、化合物（I）：
【化１２】
2021521166.tif 000014
を得るステップを含む方法を提供する。
【００４１】
第3の態様では、本発明は、化合物（I）の結晶形態、結晶形態AであるN−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−［4−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］オキシ｝ベンズアミド、その調製方法および前記結晶形態を含む医薬組成物、および過剰増殖性障害、特にがんを治療するためのその使用を提供する。
【００４２】
定義
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども含むとみなされる。
【００４３】
本明細書で定義される任意の範囲について、これは、範囲内に下限と上限の両方を含むことを意味する。
【００４４】
「カルボン酸基の活性化」という用語は、当業者に知られている、アミドカップリングを促進する任意の試薬、例えば、COMU（登録商標）（1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート）、HATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート）、HBTU（2−（1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート）、TBTU（2−（1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミド、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド、プロピルホスホン酸無水物（T3P（登録商標））の添加を意味し、Montalbettiら；Tetrahedron、61（205）、10827〜10852が参照される。
【００４５】
「結晶化」という用語は、副産物を含有する油または混合物として最初に得られた生成物を、例えば、溶解する、冷却する、または生成物が可溶性でない別の溶媒を添加する、またはいくらかの粗結晶を添加する、または溶媒の一部を蒸発させることによって、結晶化させることが当業者に知られている任意の手順を意味する。
【００４６】
「再結晶」という用語は、固体が既に得られているが、固体を例えば、再度溶解および冷却し、生成物が溶解しない別の溶媒を添加する、または溶媒の一部を蒸発させることを意味する。
【００４７】
「内部温度」という用語は、反応混合物の内部から測定される温度を意味する。
【００４８】
「精製」という用語には、蒸留、結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーが含まれる。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００５０】
「室温」という用語は、20〜24℃の範囲内にあることを意味する。
【００５１】
化学合成の文脈における「短時間」という用語は、5〜30分、好ましくは10〜20分を意味する。
【００５２】
中間酸塩化物（A8）の調製の文脈における「適切な薬剤」という用語には、それだけに限らないが、塩化ホスホリル、Ghosez試薬（1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン）が含まれる。
【００５３】
「スルホン酸」という用語には、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、Dowex（登録商標）樹脂が含まれる。
【００５４】
「通常の後処理」または「単離」という用語は、それだけに限らないが、例えば有機相を水相から分離し、有機相を、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウム、または硫酸マグネシウムまたは硫酸カルシウムなどの硫酸アルカリで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、粗生成物を再度溶解し、冷却して結晶化し、場合によりさらなる精製ステップを加えるなどのステップを含む、当業者の方法によって反応混合物から反応生成物を単離することを意味する。これらのステップが明示的に言及されている場合、その方法は本発明の一部であり得る。
【００５５】
特に注記しない限り、この方法に一般的に許容される非プロトン性溶媒（必要な場合）は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1，4−ジオキサンまたは1，2−ジメトキシエタンなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）またはNメチルピロリジノン（NMP）など）であり得る。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】結晶性微粒子化化合物（I）のIRスペクトルである。
【図２】結晶性微粒子化化合物（I）のディフラクトグラムである。
【図３】結晶性微粒子化化合物（I）のTGA曲線である。
【図４】結晶性微粒子化化合物（I）のDSC曲線である。
【図５】非晶質化合物（I）のIRスペクトルである。
【図６】非晶質化合物（I）のディフラクトグラムである。
【図７】非晶質化合物（I）のDSC曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
一般に、中央フェニル環部分の置換基を付加して、以下に示される式（I）の最終化合物をもたらす、可能な反応ステップの順序にはいくつかの可能性がある：
【化１３】
2021521166.tif 000015
【００５８】
中央フェニル部分に成分Aから始めて、次いで、成分B、その後、成分Cを付加する、または成分Bの付加から始めて、成分C、最後に成分Aを付加することなどが可能である。いくつかの経路は、背景の節で上に概説されるように、既に知られている。本発明に開示される経路は、先行技術ではまだ開示されていない。
【００５９】
本発明の目的は、本明細書に記載される以下の方法を提供することによって達成される。
【００６０】
本発明の合成経路の原理を例示する極めて一般的な説明として、適切にヒドロキシ保護された化合物（A4）（成分C）を、中央四置換フェニル環、3，4，5−トリフルオロベンゾニトリルに付加し、次いで、アルコール置換基（成分B）を付加して、式（A6）の中間体化合物を得て、これを酸化して、化合物（A8）に到達し、その後、二ハロゲン化された第2のフェニル環（成分A）とアミドを形成する。
【００６１】
より詳細なスキーム4による合成経路の説明：
上記のスキーム4の合成の第1のステップに必要な中間体化合物A4は、スキーム5に示される経路によって調製される。
【００６２】
Ia）．中間体（A4）の合成：
【化１４】
2021521166.tif 000016
ステップ1：（xxx1）から（A1）まで：
【化１５】
2021521166.tif 000017
ブチルヒドロキシアセテートを、適切な酸性条件、例えばp−トルエンスルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート（PPTS）、塩酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸（またはProtective Groups in Organic Synthesis ISBNs：0−471−16019−9（Hardback）；0−471−22057−4（Electronic）、49頁に記載される他の適切な薬剤）下、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、好ましくはジクロロメタン中、20〜41℃の温度範囲で、3，4−ジヒドロ−2H−ピランと反応させた。通常の乾燥方法および有機相の蒸発によって得られる粗生成物（A1）は、真空中での蒸留（沸点79〜85℃、約0．5mbar）によって精製することができる、または好ましくは、後の反応ステップに粗生成物として使用することができる。
【００６３】
好ましい実施形態では、反応器にジクロロメタンを装入し、ブチル−ヒドロキシアセテートを室温で添加し、その後、4−トルオールスルホン酸を室温で添加し、その後、3，4−ジヒドロ−2H−ピランを添加し、反応混合物を撹拌し、室温に冷却する。
【００６４】
ステップ2：（A1）から（A2）まで
【化１６】
2021521166.tif 000018
A1をわずかに還流条件でヒドラジン水和物と反応させる。反応は、場合により、適切な溶媒、例えば、メタノール、n−ブタノール中で実行することができる。その後、混合物を室温に冷却し、好ましくは次のステップに直接導入する。生成物（A2、ドイツ特許第2156472号明細書も参照）を、場合により、適切な溶媒、例えば、トルエン、tert−ブチルメチルエーテルを用いた水性後処理によって得ることができる。
【００６５】
ステップ3：（A2）から（A3）まで
【化１７】
2021521166.tif 000019
粗生成物（A2）と水との水性混合物を生成し、約8〜15℃に冷却する。エチルイソシアネートをゆっくり添加する。次いで、反応混合物を室温に加温し、こうして得られた混合物を後のステップに直接使用する、または濾過によって単離することができる。
【００６６】
ステップ4：（A3）から（A4）まで
【化１８】
2021521166.tif 000020
ステップ3で得られる粗反応混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液、好ましくは50％水酸化ナトリウムを含有する溶液を、混合物の温度を室温に保ちながらゆっくり添加する。完全に添加した後、反応混合物を、好ましくは75〜79℃、最も好ましくは79℃（還流）に加熱する。反応時間の終わりに、混合物を室温に冷却し、そのpHを、HCl、HNO3、スルホン酸、CH3COOHおよびH2SO4、好ましくは1N塩酸などの強プロトン酸の添加によって、中性（pH約6〜8）、好ましくはpH＝7．3に調整する。適切な溶媒、好ましくはジクロロメタンを添加し、懸濁液をさらに短時間撹拌し、その後、通常の後処理を実施する。得られた残渣を、例えば、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジイソプロピルエーテルに溶解し、20〜25℃にゆっくり冷却する。驚くべきことに、生成物はよく結晶化し、濾過によって単離することができるが、関連する不純物は母液に残り、よって、分離される。
【００６７】
中間体（A4）は新規であり、よって、本発明の一態様は、中間体（A4）ならびに化合物（I）を調製するためのその使用である。
【化１９】
2021521166.tif 000021
【００６８】
Ib）中間（A4）への代替経路選択肢：
あるいは、式A4の中間体化合物を、スキーム6に従って調製することができる：
【化２０】
2021521166.tif 000022
【００６９】
上記のスキームおよび手順は、化合物（I）を調製するためのスキーム4の合成経路における出発物質である中間体化合物（A4）への代替の合成経路を示している。
【００７０】
A：
クロロギ酸フェニルを、適切な溶媒、例えば水中でエチルアミンと反応させて、フェニルエチルカルバメートを生成し、その後、これをヒドラジンと反応させて、N−エチルヒドラジンカルボキサミドを得る。この粗反応生成物を、ヒドロキシ酢酸またはヒドロキシ酢酸エステル、例えばヒドロキシ酢酸メチルエステル、ヒドロキシ酢酸エチルエステル、ヒドロキシ酢酸プロピルエステル、ヒドロキシ酢酸ブチルエステルと、適切な溶媒、例えば2−プロパノール中で反応させて、N−エチル−2−グリコロイルヒドラジンカルボキサミドを得て、これを4−エチル−5−（ヒドロキシメチル）−2，4−ジヒドロ−3H−1，2，4−トリアゾール−3−オン（水酸化ナトリウム、水）に環化することができる。上に開示される条件（例えば、ジクロロメタン（DCM）、HCl）下での3，4−ジヒドロ−2H−ピランとのその後の反応により、化合物（A4）が得られる。
【００７１】
B：
フェニルエチルカルバメートを、上に開示されるステップ2によって得られる2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）アセトヒドラジド（A2）と反応させて、化合物（A3）を得ることができ、今度はこれをステップ3に開示されるようにエチルイソシアネートと反応させて、化合物（A4）を得ることができる。
【００７２】
C：
経路Aによって得られるN−エチルヒドラジンカルボキサミドを、ステップ1によって得られるブチル（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）アセテート（A1）と反応させて、化合物（A3）を得ることができ、今度はこれをステップ3に開示されるようにエチルイソシアネートと反応させて、化合物（A4）を得ることができる。
【００７３】
D：
経路Aによって得られるN−エチルヒドラジンカルボキサミドを、（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）酢酸と反応させて、化合物（A3）を得ることができ、今度はこれをステップ3に開示されるようにエチルイソシアネートと反応させて、化合物（A4）を得ることができる。
【００７４】
II．中間体化合物（A4）を使用することによる化合物（I）の合成
ステップ5：（A4）から（A5）まで
【化２１】
2021521166.tif 000023
4−エチル−5−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−2，4−ジヒドロ−3H−1，2，4−トリアゾール−3−オン（A4）を2，4，5−トリフルオロベンゾニトリル（CAS番号98349−22−5、Sigma−Aldrich）と、極性非プロトン性溶媒、例えばTHF、DMSO、DMF、アセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、適切な塩基、例えば1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、好ましくはリン酸カリウムを添加した。混合物を60〜82℃、好ましくは70〜73℃で18〜28時間、好ましくは20時間撹拌し、室温に冷却させた。水を添加し、混合物を再び10〜20分間、好ましくは15分間撹拌した。当業者に知られている後処理を実施した。得られた残渣をエタノールに溶解し、水を添加し、溶液を18〜32時間、好ましくは21時間撹拌し、固体を単離し、乾燥させて、4−｛4−エチル−5−オキソ−3−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ）メチル］−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル｝−2，5−ジフルオロベンゾニトリルを得て、場合により分取クロマトグラフィーを使用して精製を達成することができる。
【００７５】
この反応に適した試薬および反応条件（塩基、溶媒、温度）の検索は非常に重要であり、
・求核芳香族置換に対する（xxx5）の反応性を、（A5）の形成に最適な選択性での高い回転率に向けてバランスをとらなければならなかった。
・高純度の中間体（A5）へのきれいな変換を得るために、適切に保護されたヒドロキシ置換トリアゾロンによる置換が必要であった。THPが、実質的な実験の結果、合成全体を通して適切なヒドロキシ保護基として機能することが識別された（以下でさらに論じられる）。
・生成物A5を固体として得て、未反応の出発物質（xxx5）、および母液に残っており、その後のステップで複雑な不純物プロファイルをもたらす（A5）の望ましくない反応から生じる不純物などの関連する不純物を除去することができることが極めて重要であった。
などの多くの失敗を受け入れなければならなかった。
【００７６】
本明細書に開示されるこのステップのための条件を見つけるための作業は、当業者が行っている通常の実験よりも多かった。
【００７７】
ステップ6：（A5）から（A6）まで
【化２２】
2021521166.tif 000024
中間体化合物（A5）を極性非プロトン性溶媒、例えばDMSO、アセトニトリル、好ましくはアセトニトリルに溶解し、（S）−1，1，1−トリフルオロ−2−プロパノールおよびリン酸カリウムを添加した。混合物を70〜90℃、好ましくは73℃に加熱し、16時間〜32時間、好ましくは24時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水を添加し、混合物をさらに短時間撹拌した。通常の後処理を実施した。粗生成物をさらに精製することなく後の反応ステップに使用したが、場合により、分取クロマトグラフィーを使用して精製を達成することができる。
【００７８】
・カルボン酸エステルなどのカルボン酸置換基について試験した合成等価物の中で、ベンゾニトリル（A5）のみが、（A6）への高い変換率と組み合わせて十分な反応性および反応選択性を示す。
・この反応に適した試薬および反応条件（塩基、溶媒、温度）の検索は非常に重要であり、求核芳香族置換に対する（A5）および（xxx6）の反応性が低く、高い回転率および選択性が望まれるために多くの失敗を受け入れなければならなかった。また、本明細書に開示されるこのステップのための条件を見つけるための作業は、当業者が行っている通常の実験よりも多かった。
【００７９】
ステップ7：（A6）から（A7）まで
【化２３】
2021521166.tif 000025
粗生成物（A6）を、極性非プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、好ましくはエタノールに溶解し、1N〜4N、好ましくは2Nの濃度の、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリまたは例えば水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類水酸化物などの他の水酸化物などの強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムによって形成される水酸化物水溶液に溶解し、混合物を65〜80℃、好ましくは70℃で、24時間〜40時間、好ましくは28時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、任意の適切な濃度、具体的には、使用される水酸化物溶液の濃度に等しい濃度の強プロトン酸、例えばHNO3、スルホン酸、CH3COOH、酢酸、クエン酸およびH2SO4、塩酸、好ましくは塩酸、好ましくは2N塩酸を使用して、pH3〜6、好ましくはpH4に酸性化し、適切な非水混和性溶媒、例えば酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル、好ましくはtert−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を短時間撹拌した。通常の後処理を実施した。残渣を55〜65℃、好ましくは60℃でジイソプロピルエーテルに溶解し、室温にゆっくり冷却し、14〜18時間、好ましくは16時間撹拌した。テトラヒドロフラン（THF）を添加し、懸濁液を0〜5℃に冷却し、50〜70分のさらなる期間、好ましくは1時間撹拌した。（A7）の固体を単離し、乾燥させた。
【００８０】
この反応に適した反応および後処理条件の検索は非常に重要であり、多くの失敗を受け入れなければならなかった：
・ベンズアミド中間体を所望の生成物に完全に変換するには、十分な反応時間が必要である。
・効率的な水性後処理は、6より上のpHでの（A7）の実質的な水溶性のため、酸性pHでのみ可能である。驚くべきことに、生成物（A7）は好ましい後処理条件（pH4）下で安定であるが、THP保護基は酸性条件下で不安定であることが知られている。
・医薬品規制ガイドラインに沿った最終製品の品質を達成するために必要とされる程度までこの重要な中間体の十分な品質に達成するために、前のプロセスステップから残っている不純物を枯渇させるために固体として生成物（A7）を得ることが極めて重要であった。普通でない結晶化溶媒混合物（ジイソプロピルエーテル、THF）を使用すると、驚くべきことに、共溶媒を含まないジイソプロピルエーテルで観察される粘着性残渣を回避しながら、適切な品質の固体生成物が得られた。
【００８１】
ステップ8a）：（A7）から（A8）から（A9）まで
方法A
【化２４】
2021521166.tif 000026
第1の容器で、中間体（A7）を、適切な非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに、0〜25℃で、好ましくは室温で溶解した。1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミンを添加し、混合物を30分〜2時間、好ましくは30分間撹拌した。このようにして得られた（A8）の粗生成物溶液を、以下に記載される第2の容器の溶液と合わせた。
【００８２】
第2の容器で、2−クロロ−6−フルオロアニリン（（A7）に対して1．2〜10モル当量、好ましくは1．5当量）を、適切な非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、トルエン、好ましくはジクロロメタンに溶解した。ピリジンを添加し、混合物を0〜5℃に冷却した。
【００８３】
第1の容器の内容物を、記載されるように調製した第2の容器にゆっくり添加し、得られた完全な混合物を約1時間撹拌し、その後、場合により加熱することによって、室温まで加温した。この混合物に水を添加し、混合物を再び短時間撹拌し、通常の後処理を実施した。このようにして得られた粗生成物をジクロロメタンで希釈し、［a］シリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物（A9）を次のステップに使用した。場合により、粗生成物を、［b］溶離液としてn−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。合わせた生成物含有画分を蒸発させて、精製された生成物（A9）を得た。
【００８４】
本明細書に開示されるこのステップのための条件を見つけるための適切な反応および後処理条件の検索は、極めて困難であり、当業者が行っている通常の実験よりも多かった：
【００８５】
・極めて限られた溶媒のセットのみが、かなりの量の望ましくない副産物の形成を回避しながら同時に所望の変換を効率的に促進するのに適している。
・試験した試薬の範囲内で、極めて珍しい試薬1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミンのみが、スケールアップで酸不安定性THP保護基を維持しながら、（A8）への所望の変換を効率的に促進することが分かった。
・化学量論量を超える量の2−クロロ−6−フルオロアニリンの添加および低温での反応が、（A8）による（A9）の望ましくない第2のアセチル化によって形成されるイミド不純物の形成を回避するために極めて重要であった。
【００８６】
ステップ8b）：（A7）から（A9）まで
方法B
（A7）を、適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、トルエン／アセトニトリル、ジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンに溶解し、ピリジンおよび2−クロロ−フルオロアニリンを室温で添加した。適切なカップリング剤（カルボン酸活性化剤）、例えばCOMU（登録商標）、プロピルホスホン酸無水物（T3P（登録商標））、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド、好ましくはCOMU（登録商標）を添加し、混合物を加熱し（30〜40℃、好ましくは40℃）、1〜4日間、好ましくは4日間撹拌した。冷却後、通常の後処理を実施し、粗生成物（A9）を得た。
【００８７】
・驚くべきことに、広範囲の非プロトン性溶媒に対するこれらのカップリング試薬の一般的な適合性が当業者によって知られているように許容的であるので、限られた溶媒のセットのみが、かなりの量の望ましくない副産物の形成を回避しながら、カルボン酸の活性化と2−クロロ−フルオロアニリンをカップリングして（A9）を形成することの両方を効率的に促進するのに適している。
・驚くべきことに、一般的に、カルボン酸（A7）および塩基へのCOMU（登録商標）の添加、次いで、2−クロロフルオロアニリンの添加などの、予備活性化が当業者によって好まれるので、所望の変換は、カルボン酸（A7）、2−クロロ−フルオロアニリンおよび塩基の反応混合物への最後の成分としてのアミドカップリング剤の添加によって効率的に促進される。
・驚くべきことに、試験した塩基の範囲内で、ピリジンのみが（A9）への所望の変換を効率的に促進することが分かった。通常、アミドカップリング反応は、室温で数分〜数時間の持続時間内で、かなり早く進行する。求核試薬2−クロロ−フルオロアニリンの場合、40℃以下での異常に長い反応時間が所望の反応を促進したが、短い標準反応時間および標準条件下での反応は、生成物への有意な回転率を示さなかった。
【００８８】
ステップ9a）（A9）から化合物（I）まで
【化２５】
2021521166.tif 000027
方法A
ステップ8a）で得られる中間体化合物（A9）を、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、好ましくはエタノールに入れ（あるいは、8b）から得られた（A9）を使用することができる）、強プロトン酸、例えばトルエンスルホン酸、酢酸、硫酸、塩酸、リン酸、好ましくは85％リン酸を添加し、混合物を50〜60℃、好ましくは57〜60℃で1〜24時間、より具体的には16〜21時間、好ましくは一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、任意の適切な濃度の強プロトン酸、例えばスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸、塩酸、好ましくは塩酸、場合により非極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルならびに塩化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を再び短時間撹拌した。当業者に知られている通常の後処理を実施した。単離された粗固体を［a］適切な溶媒、例えばエタノール、n−ブタノール、アセトン、ジイソプロピルエーテル、2−ブタノン、好ましくは2−ブタノンに懸濁し、55〜60℃、好ましくは60℃に加熱し、再び濾過し、濾過ケークを洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、化合物（I）を得た。
【００８９】
場合により、粗生成物を、［b］溶離液としてn−ヘプタン／5〜50％アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製した。合わせた生成物含有画分を蒸発させて、精製された化合物（I）を得た。
【００９０】
ステップ9b）（A7）から化合物（I）まで
【化２６】
2021521166.tif 000028
方法B
ステップ7からの上に概説される化合物（A7）を、適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、好ましくはアセトニトリルに懸濁し、ピリジン（（A7）に対して3モル当量以上、好ましくは3．5当量）および2−クロロ−6−フルオロアニリン（（A7）に対して1．2〜10モル当量、好ましくは1．5当量）を室温で添加した。溶液を0〜5℃に冷却し、塩化ホスホリル（（A7）に対して1モル当量以上、好ましくは1．1当量）を短時間で添加した。反応混合物を約60分間撹拌し、メタノールおよび85％リン酸を添加し、得られた混合物を約60℃に加熱し、再び約2時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、残っている残渣を室温に冷却し、約16時間撹拌した。得られた混合物を0〜5℃にさらに冷却し、さらに2時間撹拌し、固体を単離し、場合により1回または複数回洗浄し、乾燥させた。場合により、固体を無水エタノールに懸濁し、60℃に加熱し、濾過し、場合により濾過ケークを洗浄し、濾液を合わせ、蒸留によって溶媒の一部を除去し、混合物を冷却し、場合により混合物をシーディングし、さらに約0〜5℃に冷却することによって、さらなる精製を達成することができた。化合物（I）を固体として得た。
【００９１】
・驚くべきことに、一般に酸塩化物（A8）への予備活性化が望ましくない反応を回避するために当業者によって好まれるので、所望の変換は、カルボン酸（A7）および2−クロロ−フルオロアニリンへのアミドカップリング剤の添加によってのみ効率的に促進される。この場合、この一般的に好ましい添加順序は劣った結果をもたらす。
・驚くべきことに、かなり新奇なカップリング試薬である塩化ホスホリルのみが、かなりの量の望ましくない副産物の形成を回避しながら、カルボン酸の活性化と2−クロロ−フルオロアニリンをカップリングして（A9）を形成することの両方を効率的に促進するのに適している。例えば、一般的な活性化試薬である塩化チオニルおよび塩化オキサリルは、限られた範囲でのみ所望の反応を促進する（HPLC方法1により、中間体（A8）の9〜16％の面積）。ステップ8b）、方法Bに例示される標準的なアミドカップリング試薬と比較して、塩化ホスホリルはより活性で、安価で、容易に入手可能である。
・驚くべきことに、試験した塩基の範囲内で、ピリジンのみが（A9）への所望の変換を効率的に促進することが分かった。
・驚くべきことに、限られた溶媒のセットのみが、かなりの量の望ましくない副産物の形成を回避しながら、カルボン酸の活性化と2−クロロ−フルオロアニリンをカップリングして（A9）を形成することの両方を効率的に促進するのに適している。
・THP保護基がいくつかの水性後処理条件下で不安定であり、（A9）が、極めて徹底的な調査にもかかわらず、固体として効率的に単離できなかったため、粗THP保護中間体（A9）溶液の直接変換が重要であることが分かった。
・粗化合物（I）は、反応混合物の濃縮時にワンポット反応で高収率で容易に単離されたので、相分離を伴う水性後処理は必要ない。驚くべきことに、無機副産物を除去するための水性後処理は必要でない。化合物（I）は、一定範囲の二相後処理混合物から工業的に有用な濃度で沈殿するため、効率的な製造プロセスの設計には、水の使用を回避することが重要であった。
・固体化合物（I）は一定範囲の溶媒から得ることができるので、最終的な結晶化には非常に多数の実験を行わなければならなかったが、構造的に関連するプロセス不純物の効率的なパージに適しているのは、極めて限られた溶媒／条件のセットのみである。
【００９２】
ステップ10  微粒子化
上記のステップ9a）または9b）の方法Aまたは方法Bによって得られる化合物（I）を微粒子化する。
【００９３】
本発明の一実施形態では、微粒子化が、実施例9に開示される条件に従って、より具体的には実施例9−1または9−2に従って実施される。
【００９４】
本発明の一実施形態は、化合物（I）が微粒子化されるステップを含む、以下に開示される化合物（I）を調製する方法を提供する。
【００９５】
本発明の一実施形態は、その微粒子化形態の化合物（I）である。
【００９６】
本発明のさらなる実施形態は、0．1μm〜100μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態は、0．3μm〜100μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【００９８】
本発明のさらなる実施形態は、0．3μm〜20μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態は、0．3μm〜5μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【０１００】
本発明のさらなる実施形態は、0．6μm〜4μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【０１０１】
本発明のさらなる実施形態は、0．6μm〜3．8μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【０１０２】
本発明のさらなる実施形態は、0．6μm〜3μm（X10〜X90）の粒径を有するその微粒子化形態の化合物（I）である。
【０１０３】
ヒドロキシ保護基としてのTHPは、プロセス全体を通して優れた性能を示す。これは、結果の再現性の高い変換を指示し、高収率および優れた純度で容易に単離される固体の重要な中間体を可能にする。
【０１０４】
ヒドロキシ保護基としてのTHPの選択は、当業者にとって簡単ではなかった。所与のプロセスにおけるこの保護基の実施は、酸性条件下での固有の不安定性のために、かなりの実験を必要とした。特に、部分的ヒドロキシ脱保護は、酸塩化物形成時に脱ヒドロキシ塩素化、プロセス不純物としての望ましくない塩化アルキル副産物、および収率低下をもたらすと予想されるだろう。
【０１０５】
THPを選択する前に、以下の保護基を検討した：
・ベンジル（Bn）：合成経路全体を通して最終中間体に匹敵する働きをするが、水素化分解の試み（例えば、Pd／C、H2もしくは移動水素化条件下）での塩化物の相当な損失または強酸性条件下での分解により、最終段階での脱保護の試みが全て失敗した。
・tert−ブチル−ジフェニルシリル（TBDPS）、アセチル（Ac）、ピバロイル（Piv）は、原則として、アミドカップリング条件下で使用することができ、穏和な条件下（例えば、メタノール中炭酸カリウム）で脱保護することができるが、これらの保護基は、初期のステップでの求核置換条件に対して安定していない。さらに、ベンゾイル（Bz）が検討されたが、モデル反応に基づいて、PivおよびAcと同様の問題が予想された。
・tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）エーテルの使用は、原則として、より酸安定性の中間体をもたらすが、これらの親油性中間体の合成および／または結晶化、ならびに必要とされるはるかに厳しい脱保護条件が本方法より劣っていると思われる。
・保護基としてのテトラヒドロフラニル（THF）および1−エトキシエチル（EE）は、THPと同様の反応性を有するが、酸性条件下では不安定性がわずかに高い。
【０１０６】
第1の態様によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化２７】
2021521166.tif 000029
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）から選択される保護基である）
を、式（xxx7）の化合物：
【化２８】
2021521166.tif 000030
と、
場合により適切な非プロトン性溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬を使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、保護基を切断するための試薬を添加する、または化合物（A9．1）
【化２９】
2021521166.tif 000031
を単離し、
その後、保護基を切断するための試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化３０】
2021521166.tif 000032
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１０７】
第2の態様によると、本発明は、上記のスキーム4に従って化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１０８】
第1および第2の態様の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化３１】
2021521166.tif 000033
を、式（xxx7）の化合物：
【化３２】
2021521166.tif 000034
と、
場合により適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬を使用して酸塩化物を生成することによって反応させ、保護基を切断するための1つもしくは複数の試薬を添加する、または化合物（A9）
【化３３】
2021521166.tif 000035
を単離し、
その後、保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化３４】
2021521166.tif 000036
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１０９】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、PGがテトラヒドロピラニルエーテルであり、保護基テトラヒドロピラニルエーテルを切断するための試薬として酸性条件をさらに含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１０】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、THPエーテルを切断するための酸性条件がリン酸およびアルコール、例えばメタノール、エタノールまたは2−プロパノールの添加によって達成される、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１１】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、THPエーテルを切断するための酸性条件がリン酸およびメタノールの添加によって達成される、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１２】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物を式（xxx7）の化合物と反応させて、式（A9）の化合物を得るステップを含み、適切な塩基がピリジンである方法を提供する。
【０１１３】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物を式（xxx7）の化合物と反応させて、式（A9）の化合物を得るステップを含み、カルボン酸の活性化または式（A8）の酸塩化物の生成をさらに含む方法を提供する。
【０１１４】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物を式（xxx7）の化合物と反応させて、式（A9）の化合物を得るステップを含み、式（A8）の酸塩化物の生成をさらに含む方法を提供する。
【０１１５】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、A7の活性化のための試薬が塩化ホスホリルである、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１６】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、酸塩化物または活性化酸がその場で生成される、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１７】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（A9）を単離し、その後、保護基を切断するステップを含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１１８】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物を式（xxx7）の化合物と反応させて、化合物（I）を得るステップを含み、反応がワンポット反応として行われる方法を提供する。
【０１１９】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、化合物（A7）
【化３５】
2021521166.tif 000037
から出発して、
【化３６】
2021521166.tif 000038
までのワンポット反応を含む方法を提供する。
【０１２０】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を単離するためのステップをさらに含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１２１】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を精製するためのステップをさらに含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１２２】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、微粒子化ステップをさらに含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１２３】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を単離および精製するためのステップをさらに含む、化合物（I）を調製する方法を提供する。
【０１２４】
さらなる実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A6）の化合物
【化３７】
2021521166.tif 000039
を、式（A7）の化合物
【化３８】
2021521166.tif 000040
に、場合により極性プロトン性溶媒、例えばアルコール中で、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物水溶液をさらに添加することによって変換し、場合により化合物（A7）を単離するステップを含む方法を提供する。
【０１２５】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A6）の化合物
【化３９】
2021521166.tif 000041
を、式（A7）の化合物
【化４０】
2021521166.tif 000042
に、場合により極性プロトン性溶媒、例えばアルコール中で、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物水溶液をさらに添加することによって変換し、場合により化合物（A7）を単離するステップをさらに含む方法を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、化合物（A5）
【化４１】
2021521166.tif 000043
を、化合物（xxx6）
【化４２】
2021521166.tif 000044
と、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムを添加することによって反応させて、それによって式（A6）の化合物
【化４３】
2021521166.tif 000045
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１２７】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、化合物（A5）
【化４４】
2021521166.tif 000046
を、化合物（xxx6）
【化４５】
2021521166.tif 000047
と、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムを添加することによって反応させて、それによって式（A6）の化合物
【化４６】
2021521166.tif 000048
を得るステップをさらに含む方法を提供する。
【０１２８】
さらなる実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A4）の化合物
【化４７】
2021521166.tif 000049
を、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、2，4，5−トリフルオロベンゾニトリル（xxx5）
【化４８】
2021521166.tif 000050
と反応させて、
それによって、式（A5）の化合物
【化４９】
2021521166.tif 000051
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１２９】
第1および第2の態様の実施形態ならびに本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A4）の化合物
【化５０】
2021521166.tif 000052
を、
場合により、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中で、2，4，5−トリフルオロベンゾニトリル（xxx5）
【化５１】
2021521166.tif 000053
と反応させて、
それによって、式（A5）の化合物
【化５２】
2021521166.tif 000054
を得るステップをさらに含む方法を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化５３】
2021521166.tif 000055
を、式（xxx7）の化合物：
【化５４】
2021521166.tif 000056
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化５５】
2021521166.tif 000057
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３１】
第2の態様の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化５６】
2021521166.tif 000058
を、式（xxx7）の化合物：
【化５７】
2021521166.tif 000059
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化５８】
2021521166.tif 000060
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３２】
第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化５９】
2021521166.tif 000061
を、式（xxx7）の化合物：
【化６０】
2021521166.tif 000062
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化６１】
2021521166.tif 000063
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３３】
保護基THPを切断するのに適しているとして、「Protective Groups in Organic Synthesis」ISBNs：0−471−16019−9（Hardback）；0−471−22057−4（Electronic）、49頁に開示される酸性条件がこのステップに使用され得ることが本所見である。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化６２】
2021521166.tif 000064
を、式（xxx7）の化合物：
【化６３】
2021521166.tif 000065
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えばCOMU（登録商標）、1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化６４】
2021521166.tif 000066
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３５】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化６５】
2021521166.tif 000067
を、式（xxx7）の化合物：
【化６６】
2021521166.tif 000068
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えばCOMU（登録商標）、1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化６７】
2021521166.tif 000069
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３６】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化６８】
2021521166.tif 000070
を、式（xxx7）の化合物：
【化６９】
2021521166.tif 000071
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な試薬、例えばCOMU（登録商標）、1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化７０】
2021521166.tif 000072
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３７】
さらなる実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化７１】
2021521166.tif 000073
を、式（xxx7）の化合物：
【化７２】
2021521166.tif 000074
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により化合物（A9）
【化７３】
2021521166.tif 000075
を単離し、
場合により、例えば強プロトン酸、例えばスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸、塩酸、好ましくは塩酸を添加することによって、酸性条件下で、保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３８】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化７４】
2021521166.tif 000076
を、式（xxx7）の化合物：
【化７５】
2021521166.tif 000077
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により化合物（A9）
【化７６】
2021521166.tif 000078
を単離し、
場合により、例えば強プロトン酸、例えばスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸、塩酸、好ましくは塩酸を添加することによって、酸性条件下で、保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化７７】
2021521166.tif 000079
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化７８】
2021521166.tif 000080
を、式（xxx7）の化合物：
【化７９】
2021521166.tif 000081
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により化合物（A9）
【化８０】
2021521166.tif 000082
を単離し、
場合により、例えば強プロトン酸、例えばスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸、塩酸、好ましくは塩酸を添加することによって、酸性条件下で、保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化８１】
2021521166.tif 000083
を、式（xxx7）の化合物：
【化８２】
2021521166.tif 000084
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
【化８３】
2021521166.tif 000085
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１４１】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化８４】
2021521166.tif 000086
を、式（xxx7）の化合物：
【化８５】
2021521166.tif 000087
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
【化８６】
2021521166.tif 000088
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１４２】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の他の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化８７】
2021521166.tif 000089
を、式（xxx7）の化合物：
【化８８】
2021521166.tif 000090
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
を得るステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
さらなる実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化８９】
2021521166.tif 000091
を、式（xxx7）の化合物：
【化９０】
2021521166.tif 000092
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
【化９１】
2021521166.tif 000093
を得るステップを含み、
場合により、例えばクロマトグラフィー、結晶化、再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４４】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化９２】
2021521166.tif 000094
を、式（xxx7）の化合物：
【化９３】
2021521166.tif 000095
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
【化９４】
2021521166.tif 000096
を得るステップを含み、
場合により、例えばクロマトグラフィー、結晶化、再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４５】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化９５】
2021521166.tif 000097
を、式（xxx7）の化合物：
【化９６】
2021521166.tif 000098
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により例えば強プロトン酸、例えばリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、それによって、化合物（I）：
【化９７】
2021521166.tif 000099
を得るステップを含み、
場合により、例えばクロマトグラフィー、結晶化、再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化９８】
2021521166.tif 000100
を、式（xxx7）の化合物：
【化９９】
2021521166.tif 000101
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば有機酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１００】
2021521166.tif 000102
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶、クロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４７】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１０１】
2021521166.tif 000103
を、式（xxx7）の化合物：
【化１０２】
2021521166.tif 000104
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば有機酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１０３】
2021521166.tif 000105
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶、クロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４８】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１０４】
2021521166.tif 000106
を、式（xxx7）の化合物：
【化１０５】
2021521166.tif 000107
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、場合により例えば有機酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１０６】
2021521166.tif 000108
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶、クロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含む方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含む方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は、化合物（I）を調製する方法であって、前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、塩に変換するステップを含む方法を提供する。
【０１５１】
化合物（I）は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載される任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、化合物（I）の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１５２】
さらに、化合物（I）が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【０１５３】
化合物（I）の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【０１５４】
さらに、十分に酸性である化合物（I）の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1〜20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1，2−エチレンジアミン、N−メチルピペリジン、N−メチル−グルカミン、N，N−ジメチル−グルカミン、N−エチル−グルカミン、1，6−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2−アミノ−1，3−プロパンジオール、3−アミノ−1，2−プロパンジオール、4−アミノ−1，2，3−ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1〜20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウム、N−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。
【０１５５】
当業者であれば、化合物（I）の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物（I）と適切な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、化合物（I）の酸性部分のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して化合物（I）を適切な塩基と反応させることによって調製され得る。
【０１５６】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として化合物（I）の全ての可能な塩を含む。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１０７】
2021521166.tif 000109
を、式（xxx7）の化合物：
【化１０８】
2021521166.tif 000110
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、例えば強プロトン酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１０９】
2021521166.tif 000111
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１５８】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１１０】
2021521166.tif 000112
を、式（xxx7）の化合物：
【化１１１】
2021521166.tif 000113
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、例えば強プロトン酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１１２】
2021521166.tif 000114
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１５９】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１１３】
2021521166.tif 000115
を、式（xxx7）の化合物：
【化１１４】
2021521166.tif 000116
と、
場合により溶媒中、適切な塩基の添加によって、場合によりカルボン酸基の活性化下で、または適切な薬剤、例えば1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン、塩化ホスホリルを使用して中間酸塩化物を生成することによって反応させ、場合により前記酸塩化物を単離し、例えば強プロトン酸を添加することによって、より具体的にはリン酸を添加することによって、酸性条件下で保護基を切断するための1つまたは複数の試薬を添加し、
それによって、化合物（I）：
【化１１５】
2021521166.tif 000117
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用して、N−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により、例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、以下に定義される化合物（I）を調製する方法であって、化合物（I）を微粒子化するステップを含む方法を提供する。
【０１６１】
本明細書で言及される第1または第2の態様の一実施形態では、適切な塩基がピリジンである。
【０１６２】
さらなる実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１１６】
2021521166.tif 000118
を、式（xxx7）の化合物：
【化１１７】
2021521166.tif 000119
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１１８】
2021521166.tif 000120
を得るステップを含み、
場合により結晶化および再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６３】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１１９】
2021521166.tif 000121
を、式（xxx7）の化合物：
【化１２０】
2021521166.tif 000122
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１２１】
2021521166.tif 000123
を得るステップを含み、
場合により結晶化および再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６４】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１２２】
2021521166.tif 000124
を、式（xxx7）の化合物：
【化１２３】
2021521166.tif 000125
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１２４】
2021521166.tif 000126
を得るステップを含み、
場合により結晶化および再結晶から選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１２５】
2021521166.tif 000127
を、式（xxx7）の化合物：
【化１２６】
2021521166.tif 000128
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１２７】
2021521166.tif 000129
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用してN−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６６】
第1または第2の態様の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１２８】
2021521166.tif 000130
を、式（xxx7）の化合物：
【化１２９】
2021521166.tif 000131
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１３０】
2021521166.tif 000132
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用してN−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６７】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、式（A7）の中間体化合物：
【化１３１】
2021521166.tif 000133
を、式（xxx7）の化合物：
【化１３２】
2021521166.tif 000134
と、
CH3CN中、ピリジンおよび塩化ホスホリルの添加、ならびにアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたは2−プロパノール、好ましくはメタノール中、リン酸を使用することによって酸性条件下での保護基の切断によって反応させて、
それによって化合物（I）：
【化１３３】
2021521166.tif 000135
を得て、
次いで、場合により前記化合物（I）を、対応する（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸を使用してN−オキシドまたは塩またはN−オキシドの塩に変換するステップを含み、場合により例えば結晶化、再結晶およびクロマトグラフィーから選択される1つまたは複数の精製ステップをさらに含み、場合により得られた生成物を微粒子化する方法を提供する。
【０１６８】
第1または第2の態様の実施形態、および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製する方法であって、その場での酸塩化物形成またはカルボン酸活性化を含む方法を提供する。
【０１６９】
本明細書で定義される態様および実施形態のいずれかのさらなる実施形態は、酸塩化物の形成中に使用される溶媒が、極性溶媒、例えば、DMSO、CH3CN、好ましくはCH3CNであるものである。
【０１７０】
本明細書で定義される態様および実施形態のいずれかのさらなる実施形態は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、好ましくはエタノールを使用して、精製された化合物（I）を得るものである。
【０１７１】
本明細書で定義される態様および実施形態のさらなる実施形態は、（A7）から（A8）から（A9）から化合物（I）への反応が、（A8）も（A9）も単離することなく1つの反応容器内で行われるものである。
【０１７２】
本明細書で定義される態様および実施形態のさらなる実施形態は、（A7）から（A8）から（A9）から化合物（I）への反応が、（A8）も（A9）も単離することなく1つの反応容器内で行われ、（A8）または同様に活性化されたカルボン酸がその場で生成されるものである。
【０１７３】
本明細書で定義される態様および実施形態のいずれかの別の実施形態では、（A7）から（A8）から（A9）への反応が、（A8）を単離することなく1つの反応容器内で行われる。
【０１７４】
本明細書で定義される態様および実施形態のいずれかの別の実施形態では、（A7）から（A8）から（A9）への反応が、（A8）を単離することなく1つの反応容器内で行われ、（A8）または同様に活性化されたカルボン酸がその場で生成される。
【０１７５】
本発明の実施形態は、化合物（I）を調製する方法であって、本明細書の実験節に記載されるステップを含む方法である。
【０１７６】
別の態様によると、本発明の実施形態は、化合物（I）の調製に有用な中間体化合物、特に化合物（A4）、（A5）、（A6）、（A7）、（A8）および（A9）である。
【０１７７】
一態様として、本発明は中間体化合物（A9．1）：
【化１３４】
2021521166.tif 000136
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）から選択される保護基である）
を提供する。
【０１７８】
特定の実施形態として、本発明は中間体化合物（A9）：
【化１３５】
2021521166.tif 000137
を提供する。
【０１７９】
さらなる態様として、本発明は中間体化合物（A7．1）：
【化１３６】
2021521166.tif 000138
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）
から選択される保護基である）
を提供する。
【０１８０】
さらなる特定の実施形態として、本発明は中間体化合物（A7）：
【化１３７】
2021521166.tif 000139
を提供する。
【０１８１】
さらなる態様として、本発明は中間体化合物（A6．1）：
【化１３８】
2021521166.tif 000140
【０１８２】
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）から選択される保護基である）
を提供する。
【０１８３】
さらなる特定の実施形態として、本発明は中間体化合物（A6）：
【化１３９】
2021521166.tif 000141
を提供する。
【０１８４】
さらなる態様として、本発明は中間体化合物（A5．1）：
【化１４０】
2021521166.tif 000142
（式中、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）、テトラヒドロフラニル（THF）、1−エトキシエチル（EE）、tert−ブチル（t−Bu）、tert−ブトキシメチル、メトキシエトキシメチル（MEM）から選択される保護基である）
を提供する。
【０１８５】
さらなる特定の実施形態として、本発明は中間体化合物（A5）：
【化１４１】
2021521166.tif 000143
を提供する。
【０１８６】
さらなる態様によると、本発明は、上に定義される化合物（I）を調製するための前記中間体化合物の使用を提供する。
【０１８７】
なおさらなる実施形態として、本発明は、下記の本文の実施例節に開示される中間体化合物を提供する。
【０１８８】
本発明は、本明細書に定義される方法の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを提供する。
【０１８９】
本発明のさらなる態様は、化合物（I）の結晶形態、結晶形態AであるN−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−［4−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］オキシ｝ベンズアミドである。
【０１９０】
本発明のさらなる態様は、化合物（I）の結晶形態Aである。
【０１９１】
化合物（I）の前記結晶形態は、本明細書に記載される方法によって得られる。
【０１９２】
よって、本発明の別の態様は、以下に記載される方法によって得られる化合物（I）である。
【０１９３】
第3の態様の実施形態および本明細書に開示される任意の実施形態によると、本発明は、化合物（I）
【化１４２】
2021521166.tif 000144
の結晶形態Aを提供する。
【０１９４】
本発明のさらなる態様は、実験節に示されるそのIRバンドによって特徴付けられる化合物（I）の結晶形態Aである。
【０１９５】
本発明のさらなる態様は、その微粒子化形態の化合物（I）である。
【０１９６】
本発明のなおさらなる態様は、0．1μm〜100μm（X10〜X90）の粒径を有する化合物（I）である。
【０１９７】
本発明の前記態様の実施形態は、0．3μm〜20μm（X10〜X90）の粒径を有する化合物（I）である。
【０１９８】
本発明の一実施形態は、（X10〜X90）：0．6〜3．8μmの粒径範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
【０１９９】
本発明の一実施形態は、（X10〜X90）：0．6〜3μmの粒径範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
【０２００】
化合物（I）の結晶形態Aは、
−薬物製剤化能力
−機械的製剤化安定性
に関して、その非晶質形態よりも有益な特性を示す。
【０２０１】
一般に、化合物の異なる形態を、X線粉末回折、示差走査熱量測定（DSC）、IR−、ラマン−、NIR−、FIR−および13C−固相NMR分光法によって識別することができる。
【０２０２】
化合物（I）の結晶形態Aは、それぞれバンド極度（cm−1）として引用される、少なくとも以下バンド：1699、1688、1511、好ましくは少なくとも以下の反射：1699、1511、1453、1246、1202cm−1、より好ましくは少なくとも以下の反射：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202cm−1、最も好ましくは少なくとも以下の反射：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095および1049cm−1を示す赤外スペクトルによって明白に特徴付けることができる。
【０２０３】
化合物（I）の結晶形態Aを、図1に示される赤外スペクトルによって明確に特徴付けることもできる。
【０２０４】
さらなる実施形態では、化合物（I）の結晶形態Aの赤外スペクトルの少なくとも3の最も強いおよび／または特徴的なバンドが、以下で観察される：
1699、1688、1511。
【０２０５】
さらなる実施形態では、化合物（I）の結晶形態Aの少なくとも5の最も強いおよび／または特徴的なバンドが、以下で観察される：1699、1688、1511、1453、1202。
【０２０６】
さらなる実施形態では、化合物（I）の結晶形態Aの少なくとも7の最も強いおよび／または特徴的なバンドが、以下で観察される：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202。
【０２０７】
さらなる実施形態では、化合物（I）の結晶形態Aの少なくとも10の最も強いおよび／または特徴的なバンドが、以下で観察される：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095および1049cm−1。
【０２０８】
本発明のさらなる態様は、2θ値±0．2°として引用される少なくとも以下の反射：17．2、18．3、19．1、21．0、25．2を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を使用して測定されるそのX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる化合物（I）の結晶形態Aである。
【０２０９】
本発明のさらなる態様は、少なくとも実験節に示される反射を示す、25℃で放射線源としてCu−Kα1を使用して測定されるそのX線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる化合物（I）の結晶形態Aである。
【０２１０】
式（I）の化合物の結晶形態Aは、それぞれ2θ値±0．2°として引用される少なくとも以下の反射：17．2、21．0、25．2、好ましくは少なくとも以下の反射：17．2、18．3、19．1、21．0、22．5および25．2、より好ましくは少なくとも以下の反射：8．6、17．2、18．3、19．1、21．0、22．5、25．2；最も好ましくは少なくとも以下の反射：8．6、17．2、18．3、19．1、20．6、21．0、22．5、25．2、25．9および29．4を示すX線粉末ディフラクトグラム（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって明白に特徴付けることができる。化合物（I）の結晶形態Aは、図2に示されるX線粉末ディフラクトグラム（25℃および放射線源としてのCu−Kα1）によって明白に特徴付けることもできる。
【０２１１】
化合物（I）の結晶形態Aを、図4に示されるように、結晶性微粒子化化合物（I）のDSC曲線によって明確に特徴付けることもできる。
【０２１２】
本発明による化合物（I）の結晶形態Aは、単独で、または薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することができる。
したがって、結晶形態Aは、製薬分野での使用に適しており、特に医薬組成物に適している。
【０２１３】
よって、本発明の一実施形態は、医薬組成物を調製するための結晶形態Aの使用である。
よって、本発明のさらなる態様は、化合物（I）の結晶形態Aを含む医薬組成物である。
【０２１４】
よって、本発明のさらなる態様は、化合物（I）の結晶形態Aを含み、場合により、さらなる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【０２１５】
本発明のなおさらなる態様は、医薬組成物を調製するための化合物（I）の結晶形態Aの使用である。
【０２１６】
本発明の別の態様は、がんなどの過剰増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書に言及される医薬組成物である。
【０２１７】
本発明の別の態様は、がんなどの過剰増殖性疾患を治療するための医薬品を調製するための、本明細書に言及される医薬組成物の使用である。
【０２１８】
本発明のなおさらなる態様は、がんを治療するための、化合物（I）の結晶形態Aを含み、場合により、さらなる薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、がん疾患が、乳がん；脳がん；消化管がん；眼がん；頭頸部がん；白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む血液悪性腫瘍；肝臓がん；副甲状腺がんおよびその遠隔転移；気道がん；生殖器がん；尿路がん；肉腫；皮膚がん；甲状腺がんから選択される使用である。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態は、主に化合物（I）の結晶形態と、場合により、化合物（I）の別の形態の有意な画分をさらに含まないさらなる薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０２２０】
化合物（I）が全身活性および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０２２１】
これらの投与経路のために、化合物（I）を適切な投与形態で投与することが可能である。
【０２２２】
経口投与のために、本発明による化合物を、化合物（I）を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で既知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０２２３】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
【０２２４】
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０２２５】
化合物（I）を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な（許容される）賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には、特に、以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばDi−Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばLanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばSpan（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばTween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばCremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばPluronic（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばAcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えばAerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
【０２２６】
本発明による化合物（I）の結晶形態Aは、有用な薬理学的特性を有し得、ヒトおよび動物の障害の予防および治療、より具体的にはがんなどの過剰増殖性疾患の治療に使用され得る。
【０２２７】
化合物（I）の結晶形態は、過剰増殖性障害、特にがんの治療に使用することができる。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による化合物（I）の結晶形態Aを使用して、疾患、特に過剰増殖性疾患、特にがんを治療および／または予防する方法に関する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本発明はさらに、有効量の本発明による化合物（I）の結晶形態Aを使用して、がんなどの過剰増殖性疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【０２３０】
過剰増殖性障害（疾患）には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害には、肉腫、ならびにそれだけに限らないが、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む血液学的悪性腫瘍も含まれる。
【０２３１】
本発明の一態様は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応ならびに場合により結晶化および／または再結晶によって得られる、ならびに／あるいはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aの使用である。
【０２３２】
本発明の一態様は、がんの治療に使用するための、本明細書に記載される化学反応ならびに場合により結晶化および／または再結晶によって得られる、ならびに／あるいはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、ならびに特定の量の本明細書に記載される化学反応ならびに場合により結晶化および／または再結晶によって得られる、ならびに／あるいはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを投与するステップを含む、がん疾患を治療する方法である。
【０２３３】
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０２３４】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０２３５】
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０２３６】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。
【０２３７】
女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０２３８】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
【０２３９】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
【０２４０】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２４１】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０２４２】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０２４３】
頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。
【０２４４】
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫およびセザリー症候群が含まれる。
【０２４５】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、神経膠肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０２４６】
白血病には、それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病（ALL）、急性単球性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、二重表現型（bisphenotypic）B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（MDS）が含まれる。
【０２４７】
DHODHの阻害はまた、血液学的がんおよび固形がん、特に白血病における腫瘍開始細胞の分化をもたらし得る。
【０２４８】
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する疾患を含む血管新生障害を治療する方法も提供する。
【０２４９】
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aiello et al．，New Engl．J．Med．，1994，331，1480；Peer et al．，Lab．Invest．，1995，72，638］、加齢黄斑変性（AMD）［Lopez et al．，Invest．Opththalmol．Vis．Sci．，1996，37，855］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の一般式（I）の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
【０２５０】
本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、対象（例えば、ヒト、ラット等）のがんを（例えば、治療、予防等を通して）制御する方法である。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、対象が、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aと、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬品を投与され得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、対象が、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とを含む医薬品を投与され得る。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、対象の過剰増殖性障害を治療および／または予防する方法が、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを対象に投与するステップを含み得る。
【０２５４】
一実施形態では、過剰増殖性障害が、例えば、がん、上で定義されるがん型、より具体的には、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、例えば脳がん、結腸直腸癌、肺がん、卵巣がん、膵がん、腎がん、さらにより具体的には、例えば急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がんおよび腎細胞癌であり得る。
【０２５５】
一実施形態では、過剰増殖性障害が、例えば、がんであり得、がん型が急性骨髄性白血病、乳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫から選択される。
【０２５６】
一実施形態では、過剰増殖性障害が、例えば、がん、さらに特にリンパ腫であり得、リンパ腫がAIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫の群から選択される。
【０２５７】
一実施形態では、過剰増殖性障害が、例えば、がん、さらに特に白血病であり得、白血病が急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群の群から選択される。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、対象の過剰増殖性障害を治療および／または予防する方法が、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを対象に投与するステップを含み得る。過剰増殖性障害は、例えば、がん（例えば、肺がん、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（APL）、混合型白血病（MLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、骨髄異形成症候群（MDS）、リンパ腫、神経膠芽腫、前立腺がん、または本明細書で定義される他の任意のがん適応症）であり得る。
【０２５９】
別の態様では、本発明は、疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２６０】
別の態様では、本発明は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がんおよび腎細胞癌から選択される使用を提供する。
【０２６１】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、がんが、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵がんおよび腎細胞癌から選択される方法を提供する。
【０２６２】
別の態様では、本発明は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、急性骨髄性白血病、乳がん、脳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫から選択される使用を提供する。
【０２６３】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、急性骨髄性白血病、脳がん、乳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、白血病、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫から選択される方法を提供する。
【０２６４】
別の態様では、本発明は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、急性T細胞リンパ芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、二重表現型B骨髄単球性白血病、B細胞リンパ腫、乳がん、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、肉腫およびT細胞リンパ腫から選択される使用を提供する。
【０２６５】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、急性T細胞リンパ芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、二重表現型B骨髄単球性白血病、B細胞リンパ腫、脳がん、乳がん、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、肉腫およびT細胞リンパ腫から選択される方法を提供する。
【０２６６】
別の態様では、本発明は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、肺がん、白血病、急性骨髄性白血病、神経膠肉腫、結腸直腸癌、頭頸部がん、肝細胞癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、乳がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫から選択される使用を提供する。
【０２６７】
別の態様では、本発明は、がんを治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、白血病、リンパ腫、肉腫および固形腫瘍から選択される使用を提供する。
【０２６８】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、白血病、リンパ腫、肉腫および固形腫瘍から選択される方法を提供する。
【０２６９】
別の態様では、本発明は、がんを治療するためおよびがんを治療する方法のために、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を使用する方法であって、がんが、結腸直腸がん、白血病およびリンパ腫から選択される方法を提供する。
【０２７０】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、結腸直腸がん、白血病およびリンパ腫から選択される方法を提供する。
【０２７１】
別の態様では、本発明は、がんを治療するためおよびがんを治療する方法のための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、結腸直腸がん、白血病およびリンパ腫から選択される使用を提供する。
【０２７２】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、結腸直腸がん、白血病およびリンパ腫から選択される方法を提供する。
【０２７３】
別の態様では、本発明は、1つまたは複数のがん型を治療するためおよび1つまたは複数のがん型を治療する方法のための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが、ALL、AML、APL、CMML、DLBCL、MDS、MCL、T−NHL、結腸直腸がん、黒色腫および卵巣がんから選択される使用を提供する。
【０２７４】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、がんが、ALL、AML、APL、CMML、DLBCL、MDS、MCL、T−NHL、結腸直腸がん、黒色腫および卵巣がんから選択される方法を提供する。
【０２７５】
別の態様では、本発明は、1つまたは複数のがん型を治療するための、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態A、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、がんが
それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性T細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病（APL）、二重表現型B骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、大顆粒リンパ球性白血病および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（MDS）を含む白血病、
それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；
それだけに限らないが、軟部組織の肉腫、神経膠肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む肉腫；
および
それだけに限らないが、脳がん、乳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫を含む固形腫瘍
から選択される使用を提供する。
【０２７６】
別の態様では、本発明は、がんを治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを投与するステップを含み、がんが
それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性T細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型B骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、大顆粒リンパ球性白血病および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（MDS）を含む白血病、
それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；
それだけに限らないが、軟部組織の肉腫、神経膠肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む肉腫；
および
それだけに限らないが、脳がん、乳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫を含む固形腫瘍
から選択される方法を提供する。
【０２７７】
別の態様では、本発明は、がん細胞の細胞増殖または生存率を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、または本明細書のその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aと接触させて、それによって細胞増殖または生存率を阻害する方法を提供する。
【０２７８】
さらなる態様では、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）酵素活性を阻害する方法であって、DHODHを、本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aと接触させて、それによってDHODH酵素活性を阻害する方法を提供する。
【０２７９】
なおさらなる態様では、本発明は、対象のリンパ腫を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを対象に投与して、それによってリンパ腫を治療するステップを含む方法を提供する。
【０２８０】
なおさらなる態様では、本発明は、対象の上述のリンパ腫を治療する方法であって、リンパ腫がAIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫から選択される方法を提供する。
【０２８１】
別の態様では、本発明は、対象の白血病を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される化学反応および場合により結晶化もしくは再結晶によって得られる、またはその微粉子化形態の化合物（I）の結晶形態Aを対象に投与して、それによって白血病を治療するステップを含む方法を提供する。
【０２８２】
なおさらなる態様では、本発明は、上述の白血病を治療する方法であって、白血病が急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群から選択される方法を提供する。
【０２８３】
なおさらなる実施形態は、過剰増殖性疾患、より具体的にはがんを治療するための化合物（I）の結晶形態Aを含む医薬組成物の使用である。
【０２８４】
なおさらなる実施形態は、
それだけに限らないが、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性T細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型B骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、大顆粒リンパ球性白血病および急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（MDS）を含む白血病、
それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、T非ホジキンリンパ腫（T−NHL）、NHLのサブタイプ、例えばびまん性大細胞リンパ腫（DLBCL）、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫および二重発現リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（MCL）、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；
それだけに限らないが、軟部組織の肉腫、神経膠肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む肉腫；
および
それだけに限らないが、脳がん、乳がん、結腸直腸癌、胃がん、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞癌、肺がん、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌および肉腫を含む固形腫瘍
を治療するための、化合物（I）の結晶形態を含む医薬組成物の使用である。
【０２８５】
なおさらなる実施形態は、がんを治療するための、0．1μm〜100μm、好ましくは0．1μm〜50μm、より好ましくは0．3μm〜20μmの粒径を有する化合物（I）の結晶形態を含む医薬組成物の使用である。
【０２８６】
なおさらなる実施形態は、0．3μm〜4μmの粒径を有する化合物（I）の結晶形態を含む医薬組成物の使用である。
【０２８７】
なおさらなる実施形態は、0．6μm〜3．8μmの粒径を有する化合物（I）の結晶形態を含む医薬組成物の使用である。
【０２８８】
なおさらなる実施形態は、0．6μm〜3μmの粒径を有する化合物（I）の結晶形態を含む医薬組成物の使用である。
【０２８９】
本発明による化合物（I）の結晶形態Aは、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。
【０２９０】
よって、本発明の一態様は、場合により薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
・1つまたは複数のさらなる有効成分、特に抗がん剤
をさらに含む医薬組成物を調製するための化合物（I）の結晶形態Aの使用である。
【０２９１】
よって、本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物（I）の結晶形態Aと、1つまたは複数のさらなる活性物質、例えば抗がん剤とを含有する医薬品に関する。適切な他の活性物質としては、以下が挙げられる：
131I−chTNT、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムLu 177ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、mvasi、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド（orilotimod）、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153S
m）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクロイセル、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０２９２】
本発明の別の態様は、結晶形態A、場合により場合により微粒子化形態の化合物（I）を、さらなる抗がん剤と共に含むキットである。
【０２９３】
実験節
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
【０２９４】
化学名は、ACD／LabsのACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。
【０２９５】
以下の表1は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例節で使用される略語を列挙する。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
【０２９６】
表1：略語
以下の表は、本明細書で使用される略語を列挙している。
Ac  アセチル
aq．  水性（溶液）
br．  ブロードな（1H−NMRシグナル）
Bu  ブチル
cat．  触媒的
conc．  濃縮
COMU（登録商標）  （1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム−ヘキサフルオロホスフェート
d  二重項（1H−NMRシグナル）
DCI  直接化学イオン化（MS）
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  N，N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DSC  示差走査熱量測定
EI  電子衝突イオン化（MS）
eq．  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MS）
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
GCMS  ガスクロマトグラフィー−結合質量分析
h  時間
Hal  ハロゲン
1H−NMR  プロトン核磁気共鳴分光法
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
iPr  イソプロピル
LCMS  液体クロマトグラフィー結合質量分析
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析
m／z  質量対電荷比（MS）
n−Bu  n−ブチル
of th．  理論値の（化学的収率）
Ph  フェニル
q  四重項（1H−NMRシグナル）
quant．  定量的（収率）
RP  逆相（HPLC）
rt  室温
Rt  保持時間（HPLC）
s  一重項（1H−NMRシグナル）
sat．  飽和（溶液）
t  三重項（1H−NMRシグナル）
tert  第三級
TGA  熱重量分析
THF   テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
【０２９７】
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
【０２９８】
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
【０２９９】
実験節−一般的部分
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
【０３００】
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP−Sil（登録商標）またはKP−NH（登録商標）をBiotage自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を提供することができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
【０３０１】
粒径分布は、粒径のレーザー光回折測定から得た。数字が続くXは、（体積基準で）積算篩下分布の一定のパーセンテージに対応する粒径に使用される表記である。よって、例えば、［y  μm］X90は粒径yであり、その下に粒子集団の90％が存在する。計算の基礎は、実施例9−1および9−2に開示される機器セットアップである。
【０３０２】
LCMS（方法1）：HSST3
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm 50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０３０３】
LCMS（方法3）：MCW−FT−MS−M1
機器：Thermo Scientific FT−MS；UHPLC＋システム：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18 1．8μm；溶離液A：水1l＋0．01％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm
【０３０４】
GCMS（方法1）：DSQ−II
機器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultraシステム；カラム：Restek RTX−35MS、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（維持時間3．33分）。
【０３０５】
HPLC方法1：
システム：勾配ポンプ、UV検出器を備え、データ記録装置および積分ソフトウェアを備えた高速液体クロマトグラフ；カラム：Zorbax Poroshell 120−SB C18（50＊4．6 mm、2．7μm）；流量：2．5mL／分；カラム温度：45℃；注入量3μL、検出210nm、実行時間：30分；移動相A：5L mili−Q水中6．8g KH2PO4および3．8g H3PO4（85％）；移動相B：アセトニトリル；勾配プログラム（T／％B）：0／5、4／80、5／80。
【０３０６】
実験節−実施例
実施例1
2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシアセトヒドラジド（A1）
【化１４３】
2021521166.tif 000145
ブチルヒドロキシアセテート450g（3．40mol）（xxx1）を最初にジクロロメタン2250mlに装入した。4−トルエンスルホン酸一水和物5．5g（0．03mol）を20℃で添加した。3，4−ジヒドロ−2H−ピラン（309g、3．68mol）（xxx2）を、35℃未満の内部温度で30分間にわたって添加した。その後、混合物を22℃に冷却し、さらに16時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1125mlを添加し、有機相を分離し、最初に減圧下、50℃の浴温／3mbarで蒸発させて、濃橙色油751gを得た。不純物を除去するためのさらなる蒸留（80℃の浴温／0．25mbar）により、蒸留残渣としての659g（A1）を濃橙色油として89％収率で得た。
粗生成物を直接次の段階に変換した。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 0．89（t，J＝7．40 Hz，3 H）1．33（dq，J＝14．93，7．41 Hz，2 H）1．39−1．79（m，10 H）3．38−3．47（m，1 H）3．74（ddd，J＝11．34，8．41，3．36 Hz，1 H）4．00−4．20（m，2 H）4．66（t，J＝3．24 Hz，1 H）
GCMS（方法1）：Rt＝4．63分；MS m／z＝215（M−H）＋、105、101、85
【０３０７】
実施例2
4−エチル−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1H−1，2，4−トリアゾール−5−オン（A4）
【化１４４】
2021521166.tif 000146
段階1：
【化１４５】
2021521166.tif 000147
中間体（A1）375g（1．734mol）を20℃で反応器に装入し、ヒドラジン水和物104．2g（2．081mol）を添加し、混合物を57℃内部温度に3時間加熱した（わずかな還流）。その後、混合物を22℃に冷却した。
粗中間体（A2）を次の段階に直接使用した。
中間体（A2）は、ドイツ特許第2156472号明細書（Ciba Geigy 1971）で以前記載された。
段階2：
【化１４６】
2021521166.tif 000148
水（906ml）を中間体（A2）に添加し、混合物を10℃に冷却した。エチルイソシアネート（172．6g、2．428mol）を10〜15℃内部温度で50分間にわたって添加した。その後、混合物を30分以内に20℃に加温した。
中間体（A3）の粗反応混合物を次の段階に直接使用した。
段階3：
【化１４７】
2021521166.tif 000149
50％水酸化ナトリウム水溶液（34．7g、0．434mol）を中間体（A3）の粗反応混合物に、20〜25℃で5分間にわたって添加した。反応混合物を加熱して内部温度79℃に16時間加熱し、次いで、20〜25℃に冷却した。
1N塩酸（約315mL）を添加してpH7．3に調整した。ジクロロメタン（3020ml）を添加し、懸濁液を15分間撹拌した。濁った有機相を分離した（約2800ml）。
濁った水相を濾過し、濾過残渣をジクロロメタン（それぞれ100mL）で2回洗浄し、濾液を合わせ、得られた第2の有機相を分離した（1000ml）。
合わせた有機相（約3800ml）を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過し、濾液を減圧下、70℃の浴温／20mbarで蒸発させて、油性蒸留残渣370．6gを得た。
浴温を50℃に下げ、ジイソプロピルエーテル（500mL）を添加して透明な溶液を得た。混合物を20〜25℃にゆっくり冷却し、得られた懸濁液を22℃で一晩撹拌した。
固体生成物を濾過によって単離し、冷（0〜5℃）ジイソプロピルエーテル（100mL）で3回洗浄し（湿重量294．8g）、真空中35℃で乾燥させて、収率57％で灰白色固体として225．7g（A4）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 0．84−0．89（m，3 H）1．25−1．43（m，4 H）3．32−3．41（m，2 H）4．30（t，J＝5．20 Hz，1 H）
HPLC（方法1）：Rt＝1．47分
LCMS（方法1）：Rt＝0．55分；MS（ESIpos）：m／z＝228（M＋H）＋
【０３０８】
実施例3
4−［4−エチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−2，5−ジフルオロ−ベンゾニトリル（A5）
【化１４８】
2021521166.tif 000150
中間体（A4）（250g、1．10mol）および2，4，5−トリフルオロベンゾニトリル（xxx5）（190g、1．21mol）をアセトニトリル（2500mL）中で撹拌し、リン酸カリウム（467g、2．20mol）を添加した。混合物を70〜73℃で20時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。
水（1200mL）を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、10％塩化ナトリウム水溶液（1200mL）で洗浄し、減圧下、40℃の浴温で蒸発させて、褐色粘性油414gを得た。
残渣を40℃で無水エタノール（915mL）に溶解し、次いで、25℃に冷却して結晶化を開始した。水（1250mL）を添加し、懸濁液を22℃で撹拌した。
16時間撹拌した後、固体を単離し、エタノール／水（3：4 v／v、245mL）で2回洗浄し、真空中40℃で乾燥させて、（A5）（367g、1．01mol、収率91％）を灰白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 1．27（t，J＝7．09 Hz，3 H）1．51（br d，J＝7．46 Hz，4 H）1．69（br d，J＝9．05 Hz，2 H）3．48−3．57（m，1 H）3．72−3．81（m，3 H）4．50（d，J＝12．84 Hz，1 H）4．66（d，J＝12．96 Hz，1 H）4．78（br s，1 H）7．88（dd，J＝9．29，5．75 Hz，1 H）8．22（dd，J＝9．66，5．38 Hz，1 H）
LCMS（方法3）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
【０３０９】
実施例4
4−［4−エチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−［（1S）−2，2，2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ］ベンゾニトリル（A6）
【化１４９】
2021521166.tif 000151
中間体（A5）（250g、686mmol）をアセトニトリル（1250mL）中で撹拌した。（S）−1，1，1−トリフルオロ−2−プロパノール（117mL、1．03mol）を添加し、引き続いてリン酸カリウム（291g、1．37mol）を添加した。混合物を73℃で24時間撹拌し、次いで、22℃に冷却した。水（750mL）を添加し、混合物を15分間撹拌した。
有機相を分離し、10％塩化ナトリウム水溶液（750mL）で洗浄し、真空中50℃で蒸発させて、粗生成物（A6）（320g、686mmol）を定量的収率で粘性黄色油として得た。
粗生成物を次の段階に直接使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 1．28（t，J＝7．15 Hz，3 H）1．45−1．57（m，7 H）1．69（br d，J＝8．56 Hz，2 H）3．48−3．57（m，1 H）3．78（q，J＝6．93 Hz，3 H）4．51（d，J＝12．84 Hz，1 H）4．68（d，J＝12．84 Hz，1 H）4．79（br s，1 H）5．48（spt，J＝6．26 Hz，1 H）7．75（d，J＝5．99 Hz，1 H）8．08（d，J＝9．90 Hz，1 H）
LCMS（方法1）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝459（M＋H）＋
【０３１０】
実施例5
4−［4−エチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−［（1S）−2，2，2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ］安息香酸（A7）
【化１５０】
2021521166.tif 000152
前の段階からの粗生成物（A6）（320g、686mmol）をエタノール（960mL）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（2N、1048mL）を添加し、混合物を70℃で28時間撹拌した。22℃に冷却した後、2N塩酸（1245mL）を添加して混合物を酸性化（pH4）した。tert−ブチルメチルエーテル（1600mL）を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル（640mL）で再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて（段階的に最大50℃／20mbar）、固化油（328g）を得た。
蒸留残渣を60℃でジイソプロピルエーテル（656mL）に溶解し、次いで、22℃にゆっくり冷却し、16時間撹拌した。テトラヒドロフラン（49mL）を添加し、懸濁液を0〜5℃に冷却した。
1時間撹拌した後、固体を単離し、冷ジイソプロピルエーテル／テトラヒドロフラン（20：1 v／v、120mL）で2回洗浄し、真空中35℃で乾燥させて、（A7）（210g、0．44mol、収率63％）を灰白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 1．21−1．33（m，3 H）1．37−1．45（m，3 H）1．45−1．61（m，4 H）1．69（br d，J＝8．93 Hz，2 H）3．45−3．57（m，1 H）3．77（q，J＝7．01 Hz，3 H）4．39−4．70（m，2 H）4．79（br s，1 H）5．25（dt，J＝12．84，6．42 Hz，1 H）7．55（d，J＝6．11 Hz，1 H）7．67（d，J＝10．27 Hz，1 H）13．04−13．60（m，1 H）
HPLC（方法1）：Rt＝2．82分
LCMS（方法3）：Rt＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝478（M＋H）＋
【０３１１】
実施例6
4−［4−エチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−［（1S）−2，2，2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ］ベンゾイルクロリド（A8）
および
N−（2−クロロ−6−フルオロ−フェニル）−4−［4−エチル−5−オキソ−3−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル）−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−［（1S）−2，2，2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ］ベンズアミド（A9）
【化１５１】
2021521166.tif 000153
および
【化１５２】
2021521166.tif 000154
化合物（A8）を、単離も精製もせず、方法Aおよび方法Bで以下に記載される方法の中間体として得て、化合物（A9）を得るために後の反応ステップに直接導入した。
【化１５３】
2021521166.tif 000155
方法A：
実施例5から得られる中間体（A7）（71g、148mmol）を22℃でジクロロメタン（355mL）に溶解した。Ghosez試薬（1−クロロ−N，N，2−トリメチル−1−プロペニルアミン）を添加し（25mL、186mmol、CAS番号26189−59−3、Sigma−Aldrichから入手、製品コード498270）、単離されていない中間体（A8）を含有する混合物を30分間撹拌した。
第2の反応容器で、2−クロロ−6−フルオロアニリン（32．5g、223mmol、CAS番号363−51−9、Combiblocksから入手、カタログ製品コードOS−7812；あるいは、2−クロロ−6−フルオロアニリンの調製は、米国特許第4089958号明細書、実施例XVIIIに記載される）をジクロロメタン（370mL）に溶解した。ピリジンを添加し（120mL、149mol）、混合物を0〜5℃に冷却した。第1の容器の内容物を第2の容器にゆっくり（約30分）添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。22℃に加熱した後、水（737mL）を添加し、混合物を15分間にわたって激しく撹拌した。有機相を分離し、水（737mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（737mL）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル（250g）に置き、シルカ床をジクロロメタン（1500mL）で溶出し、濾液を真空中で蒸発させて、粗生成物（A9）（139．7g［155％］、収率100％で計算値148mmol）を油性残渣として得た。
粗生成物を次のステップで直接変換した（実施例7、方法A）。
HPLC（方法1）：Rt＝3．64分（68％面積）
方法B：
実施例5から得られる（A7）（20．0g、41．9mmol）のジクロロメタン（180mL）中撹拌溶液に、ピリジン（10．2mL、126mmol）および2−クロロ−6−フルオロアニリン（9．15g、62．8mmol、CAS番号363−51−9、Combiblocksから入手、製品コードOS−7812；あるいは、2−クロロ−6−フルオロアニリンの調製は、米国特許第4089958号明細書、実施例XVIIIに記載される）を22℃で添加した。（1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（COMU（登録商標）、22．4g、52．3mmol、CAS番号1075198−30−9、Sigma−Aldrich製品コード712191）を添加し、混合物を40℃に92時間加熱した。
22℃に冷却した後、水（150mL）を添加し、混合物を15分間にわたって激しく撹拌した。有機相を分離し、水（150mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（150mL）で2回連続的に洗浄し、真空中で蒸発させて、粗生成物（A9）（41．1g［162％］、収率100％で計算値41．9mmol）を油性残渣として得た。
HPLC（方法1）：Rt＝3．63分（62％面積）
粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接変換することができる（実施例7、方法A）。
1H NMR（600 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 1．24−1．37（m，3 H）1．39−1．58（m，7 H）1．64−1．79（m，2 H）3．46−3．58（m，1 H）3．72−3．90（m，3 H）4．42−4．57（m，1 H）4．62−4．73（m，1 H）4．77−4．85（m，1 H）5．20−5．46（m，1 H）7．27−7．48（m，3 H）7．54−7．69（m，2 H）10．03（s，1 H）
LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分；MS（ESIpos）：m／z＝605（M＋H）＋
【０３１２】
実施例7
N−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−［4−エチル−3−（ヒドロキシメチル）−5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル］−5−フルオロ−2−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］オキシ｝ベンズアミド、化合物（I）
【化１５４】
2021521166.tif 000156
方法A
実施例6（A9）、方法A）からの粗油性残渣（139．7g、収率100％で計算値148mmol）を無水エタノール（450mL）に溶解し、85％リン酸（50mL）を添加し、混合物を57℃の浴温で16時間加熱した。得られた二相性懸濁液を22℃に冷却した。塩酸（1N、140mL）、ジイソプロピルエーテル（700mL）、水（280mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（140mL）を添加し、混合物を15分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをジイソプロピルエーテル（150mL）で2回洗浄し、濾液を22℃で10％塩化ナトリウム水溶液（560mL）と撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをジイソプロピルエーテル（150mL）で2回洗浄した。単離した固体を2−ブタノン（100mL）に懸濁し、60℃に加熱し、熱懸濁液を濾過し、濾過ケークを2−ブタノン（30mL）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、（I）を収率31％で固体生成物（24．0g、46．1mmol）として得た。
HPLC（方法1）：Rt＝2．81分（96％面積）
方法B：
a）実施例5から得られる（A7）（60．0g、126mmol）のアセトニトリル（180mL）中撹拌懸濁液に、ピリジン（35．6mL、440mmol）および2−クロロ−6−フルオロアニリン（27．4g、188mmol、CAS番号363−51−9、Combiblocksから入手、製品コードOS−7812；あるいは、2−クロロ−6−フルオロアニリンの調製は、米国特許第4089958号明細書、実施例XVIIIに記載される）を22℃で添加した。濁った溶液を0〜5℃に冷却し、塩化ホスホリル（21．2 g、138mmol）を10分間にわたって添加した。反応混合物を1時間撹拌して、透明な溶液を得た。メタノール（360mL）および85％リン酸（12．8mL、189mmol）を添加し、混合物を60℃に2時間加熱した。
反応溶媒を蒸留（95℃浴、64〜72℃内部温度）によって部分的に除去して、留出物420mLを得た。蒸留残渣を22℃にゆっくり冷却し、16時間撹拌した。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。固体を単離し、2−プロパノール（30mL）で2回洗浄し、真空中、50℃で16時間乾燥させて、粗生成物化合物（I）を収率84％で白色固体（55g、106mmol）として得た。
HPLC（方法1）：Rt＝2．81分（98％面積超）
b）反応生成物（30．0g、57．6mmol）を、無水エタノール（450mL）に懸濁し、60℃に加熱することによってさらに精製した。得られた透明な溶液を濾過し、濾過ケークを熱無水エタノール（30mL）で2回洗浄し、濾液を100℃の浴温で溶媒を蒸留することによって濃縮した（留出物270mL）。溶液を50℃に冷却し、（I）（0．3g）をシーディングし、4時間にわたって0〜5℃に段階的に冷却した。沈殿した固体を単離し、無水エタノール（15mL）で2回洗浄し、真空中、50℃で16時間乾燥させて、化合物（I）を粗化合物（I）から収率86％で白色固体（25．7g、49．3mmol）として得た。
HPLC（方法1）：Rt＝2．81分（99％面積超）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ  ppm 1．29（t，J＝7．15 Hz，3 H）1．45（d，J＝6．36 Hz，3 H）3．80（q，J＝7．09 Hz，2 H）4．44−4．55（m，2 H）5．36（dt，J＝12．78，6．33 Hz，1 H）5．80（t，J＝5．75 Hz，1 H）7．30−7．47（m，3 H）7．50−7．66（m，2 H）10．05（s，1 H）
LCMS（方法1）：Rt＝0．90分；MS（ESIpos）：m／z＝521（M＋H）＋
場合により、再結晶の前に得られた生成物（実施例7B、a）参照）をエアジェットミルで微粉子化した（実施例9−1参照）。
【０３１３】
実施例8
実施例7、方法B a）およびb）と同様に、2つの実験をそれぞれ以下から出発して行った：
【０３１４】
【表１】
2021521166.tif 000157
【０３１５】
これらの2つの実験から得られた生成物化合物（I）バッチを合わせ（527g）、実施例9−2に開示される方法を使用して微粒子化して、微粒子化材料485gを得た。
【０３１６】
実施例9−微粒子化
実施例9−1
実施例7、方法B、a）から得られた粗化合物（I）24．4gを、実施例7、方法AまたはBによって得られた化合物（I）の他の装入と合わせ、実施例7、方法B、b）に記載される方法を使用して再結晶した。
再結晶後に得られた生成物をエアジェットミルで微粒子化した。
【０３１７】
【表２】
2021521166.tif 000158
【０３１８】
【表３】
2021521166.tif 000159
【０３１９】
c）得られた微粒子化生成物は以下の特性を有する：
【０３２０】
粒径分布（X10／X50／X90）：0．6／1．4／3．8μm。
粒径分析のための機器セットアップ：
レーザー回折パターン分析器（Sympatec HELOS、H1970＆RODOS、R3：0．5／0．9．．．．175μm）、
焦点距離100mm、
乾式分散（RODOS）4bar、
数学モデル（LD 5．9．0．0）−Sympatec Code、基本的フラウンホーファー回折
よって、本発明の一実施形態は、0．6μm〜3．8μm（X10〜X90）の粒径範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
よって、本発明の一実施形態は、（X10／X50／X90）：0．6／1．4／3．8μmの粒径範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
得られる生成物を、不純物の特定のフィンガープリントによって特徴付ける。このようなフィンガープリントは以下を含む
【化１５５】
2021521166.tif 000160
および
【化１５６】
2021521166.tif 000161
および
【化１５７】
2021521166.tif 000162
【０３２１】
実施例9−2
再結晶後に実施例8から得られた生成物（合計527g）をスパイラルジェットミルで微粒子化して、微粒子化材料485g（収率92％）を得た：
【０３２２】
【表４】
2021521166.tif 000163
【０３２３】
【表５】
2021521166.tif 000164
【０３２４】
c）得られた微粒子化生成物は以下の特性を有する：
3つの試料を採取し、分析した。以下のパラメータは、3つの測定値の平均値である：
粒径分布（X10／X50／X90）：0．6／1／3μm
よって、本発明の一実施形態は、0．6／1／3μm（X10／X50／X90）の範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
粒径分析のための機器セットアップ：
レーザー回折パターン分析器（Sympatec HELOS、H1970＆RODOS、R3：0．5／0．9．．．．175μm）、
焦点距離100mm、
乾式分散（RODOS）4bar、
数学モデル（LD 5．9．0．0）−Sympatec Code、基本的フラウンホーファー回折
よって、本発明の一実施形態は、0．6μm〜3μmの範囲内の化合物（I）の微粒子化粒子である。
【０３２５】
実施例10
実施例9−1から得られた結晶性微粉子化化合物（I）の赤外分光法については図1Aを参照、または9−2については、図1をそれぞれ参照されたい。
表1：
図1に示される化合物（I）のIRスペクトルのバンド極大の値を表1に列挙する。最も強いバンドは、1699、1511、1453、1246および1202cm−1で観察される。
3、5、7および10の最も強いおよび／または特徴的なバンドが、以下で観察される：
それぞれ、
1699、1688、1511；
1699、1688、1511、1453、1202；
3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202、
3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095、1049cm−1。
【０３２６】
【表６】
2021521166.tif 000165
【０３２７】
表1に列挙されるバンドおよび図1に開示されるグラフとしてのIRスペクトルを得るための化合物（I）のIR測定のための機器セットアップは以下である：
試料調製：実施例9−2によって得られた生成物の試料を、ヘラ先の物質をとり、これをめのう乳鉢中で約200〜400倍量の脱水臭化カリウム粉末と混合およびホモジナイズすることによってKBrディスクとして調製する。混合物を、均一な透明度を備えたディスクを製造するためにプレスによって調製する。
装置：FT−IR分光計（Bruker Vertex 80v）
スキャン：32
解像度：2cm−1
技術：送信
表1に列挙されるバンドおよび図1Aに開示されるグラフとしてのIRスペクトルを得るための化合物（I）のIR測定のための機器セットアップは以下である：
実施例9−1の生成物の試料のIR測定のための機器セットアップ、
試料調製：なし
装置：FT−IR分光計（ATRアタッチメント付きBruker alpha）
スキャン：24
解像度：4cm−1
技術：減衰全反射
【０３２８】
実施例11
実施例9−2で得られた結晶性微粉子化化合物（I）の粉末X線回折（図2）
表2：
図2に示される化合物（I）のディフラクトグラムの回折ピークの値、より強い回折ピークが17．2、18．3、19．1、21．0、22．5および25．2で観察される。
【０３２９】
【表７】
2021521166.tif 000166
【０３３０】
ディフラクトグラムを取得するための機器セットアップは以下である：
試料調製：粉末を、実施例9−2で得られた化合物（I）の2つのフィルム間の薄層として調製する。
装置：X線粉末回折装置（STOE STADI P）
発電機：40kV／40mA
検出器：直線位置高感度検出器
放射：ゲルマニウム単色化CuKα1放射
技術：送信
スキャン範囲：2°≦2θ≦40°
ステップ幅：0．5°
測定時間：15秒／ステップ
【０３３１】
実施例12
結晶性微粒子化合物（I）のサーモグラム
実施例9−2で得られた化合物（I）の熱重量分析（TGA）曲線を図3に開示する。
TGA曲線を取得するための機器セットアップは以下である：
試料調製：粉末を100μlのアルミニウム製の鍋および蓋で圧着する。実験開始直前に蓋に穴を開ける。
装置：熱重量分析装置（Mettler Toledo TGA／DSC1）
温度範囲：25〜210℃
加熱速度：10K．分−1
ガス：窒素
流量：50ml．分−1
【０３３２】
実施例13
実施例9−2で得られた化合物（I）の示差走査熱量測定（DSC）曲線を図4に示す。
DSC曲線を取得するための機器セットアップ：
試料調製：粉末を400μlのアルミニウム鍋および穴の開いた蓋で圧着する。
装置：示差走査熱量計（Mettler Toledo DSC822e）
温度範囲：−10〜210℃
加熱速度：20K．分−1
ガス：窒素
流量：50ml．分−1
【０３３３】
実施例14
非晶質形態の調製
化合物（I）（200mg、0．38mmol）をピリジン（1．5mL）に溶解した。溶液を濾過し（0．2μm ReZist（登録商標）フィルター、Whatman）、第2のバイアルに移した。溶媒を、ヒートガンを使用して115℃で蒸発させた、あるいは85℃／5mbarで真空中で蒸発させることによって得て、固化した油または泡として化合物（I）の非晶質形態を得ることができる。
化合物（I）の非晶質形態の分析：実施例15〜17
【０３３４】
実施例15
非晶質化合物（I）の赤外分光法
表3：
図5に示される化合物（I）のIRスペクトルのバンド極大の2θ値を表3に列挙する。
【０３３５】
【表８】
2021521166.tif 000167
【０３３６】
表3に列挙されるバンドおよび図5に開示されるグラフとしてのIRスペクトルを得るための非晶質化合物（I）のIR測定のための機器セットアップは以下である：
試料調製：少量の化合物（I）を、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕した。
装置：Thermo Scientific Nicolet iS10
スキャン：64
分解能：2 cm−1
技術：FTIR
【０３３７】
実施例16
非晶質化合物（I）のX線粉末回折
図6は、非晶相のX線粉末ディフラクトグラムを示している。
ディフラクトグラムを取得するための機器セットアップは以下である：
試料調製：少量の実施例9−2で得られた化合物（I）を、乳鉢および乳棒を使用して手動で粉砕し、標準的なガラスキャピラリーを使用する（直径＝0．7mm）。
装置：D8 Bruker Advance Diffractometer
発電機：40kVおよび40mA
検出器：LynxEye
放射線：Cu−Kα1＝1．54059Å
技術：送信
スキャン範囲：4〜50°
ステップ幅：0．009°
測定時間：2時間
【０３３８】
実施例17
実施例14から得られた非晶質化合物（I）の示差走査熱量測定（DSC）曲線を図7に示す。
DSC曲線を取得するための機器セットアップ：
試料調製：実施例14で得られた化合物（I）の試料を、ピンホールが1つあるアルミニウム鍋に密封する
装置：Netzsch Phoenix DSC 204 F1
温度範囲：−20℃→200℃
加熱速度：10°C／分
ガス：N2
ガス流量：20mL／分
【図１】
2021521166.tif 000194
【図２】
2021521166.tif 000195
【図３】
2021521166.tif 000196
【図４】
2021521166.tif 000197
【図５】
2021521166.tif 000198
【図６】
2021521166.tif 000199
【図７】
2021521166.tif 000200
【国際調査報告】
2021521166.tif 000201
2021521166.tif 000202
2021521166.tif 000203