(57)【要約】  本発明は、加齢性神経変性の進行および／または発症を治療および／または予防する方法に関する。本発明はまた、天然に存在するアミノステロールＭＳＩ−１４３６、またはその誘導体もしくは塩の投与を含む、被検体の成長および／または老化を可逆的に遅くする方法、および／または被検体の潜在的寿命を延ばす方法に関する。アミノステロール１４３６、またはその誘導体もしくは塩の投与を含む、加齢関連疾患または病態の発症を治療、予防または遅延する方法もまた記載される。【選択図】  なし
2021527090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要な被検体における神経変性の進行および／または発症を治療、予防および／または遅延させる方法において使用するための医薬組成物であって、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその医薬的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記神経変性が、 (a) 年齢に関連している；および／または
(b) 加齢性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭テンペラル認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、オリーブ橋小脳変性症からなる群から選択される１つ以上の病態または疾患、および上記群からの特異的診断なしの加齢関連認知低下と相関している、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
(a) 神経変性の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定したとき、医薬組成物の投与後の規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、および／または
(b) 神経変性は、医薬組成物の投与によって正の影響を受け、および／または
(c) 神経変性は、医薬組成物の投与によって正の影響を受け、神経変性の正の影響および／または進行は、脳波（ＥＥＧ）、神経画像診断、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像診断（ＤＴＩ）、［18Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［18F］Ｆ−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサー画像診断、局所組織損失の容積測定分析、異常蛋白質沈着の特異的画像診断マーカー、マルチモーダル画像診断およびバイオマーカー分析からなる群から選択される１つ以上の技術によって定量的または定性的に測定され、および／または
(d) 神経変性の進行または開始は、医学的に認められた技術によって測定したとき、医薬組成物の投与後の規定された期間にわたって遅延され、停止され、または逆転され、神経変性の進行または開始は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転され、および／または
(e) 神経変性は、α−シヌクレイン（αＳ）の異常な病態および／またはドーパミン作動性機能不全と相関している、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
神経変性が、
(a) 敗血症性ショックによって引き起こされる神経細胞死、脳内出血、クモ膜下出血、多発梗塞性認知症、炎症性疾患、神経外傷、末梢神経障害、多発ニューロパシー、代謝性脳障害、および中枢神経系の感染；または
(b) シヌクレオパシー、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソニズム、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ運動失調症、血管性認知症、脊髄側頭筋萎縮症、前頭側頭葉認知症、進行性核上性麻痺、加齢に伴う変性過程、老化性痴呆、グアデロピアンパーキンソニズム、脊髄小脳失調症、幻覚、脳卒中、外傷性脳損傷、ダウン症候群、ゴーシェ病、クラッベ病（KD）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響を及ぼすリソソーム状態、脳性麻痺、てんかんからなる群より選択される神経変性疾患；または
(c) 心理的または行動的な障害；または
(d) 異常運動および強迫観念行動、睡眠障害、レム睡眠行動障害（RBD）、うつ病、大うつ病性障害、激越、不安、せん妄、易刺激性、ADHD、感情鈍麻、双極性障害、脱抑制、嗜癖、錯覚および妄想、健忘、自閉症からなる群から選択される心理的または行動障害；または
(e) 脳虚血性障害又は全身虚血性障害；または
(f) 脳微小血管障害、部分内脳虚血、心停止または蘇生中／後の脳虚血、術中問題による脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、糖尿病性網膜症からなる群より選択される脳虚血性障害；または
(g) 高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、周囲筋心臓炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢の虚血、腎動脈の狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに伴う血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、肺水腫からなる群より選択される一般的な虚血性障害；
と相関する請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、被検体の成長、成熟、および／または老化を可逆的に減速させまたは遅延させる、および／または被検体の潜在的寿命を延ばす使用。
【請求項６】
(a) 減速または遅延した成長は、同じ年齢および性別であって、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的組成物を投与されない被検体と比較して、身長および／体重によって測定され；および／または
(b) 本発明による医薬組成物を投与された被検体は、同じ年齢および性別の本発明の方法で治療されていない被検体と比較して、身長および／または体重によって測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、成長が減速または遅延され；および／または
(c) 成熟遅延は、骨格成熟の遅延を示すことによって測定され；および／または
(d) 医薬組成物を投与された被検体は、同じ年齢および性別である未処置被検体と比較して、骨格成熟によって測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、成熟が遅延される；
請求項５に記載の使用。
【請求項７】
治療が、被検体の重要な「生育ウィンドウ」の間に施され、任意選択でその治療期間が被検体の成熟の開始前である、請求項５〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
(a) 医薬組成物の投与によって影響される老化の特性は、筋持久力、協調、社会行動および認知能力からなる群から選択され、
(b) 医薬組成物の投与は、同じ性別および年齢である未治療の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、筋持久力障害を改善し；および／または
(c) 医薬組成物の投与は、同じ性別および年齢である未処置の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、協調障害を改善し；および／または
(d) 医薬組成物の投与は、同じ性別および年齢である未治療の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、認知能力障害を改善する；
請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、被検体における加齢関連疾患、病態または健康問題の発症の治療、予防、または遅延の使用。
【請求項１０】
前記加齢関連疾患、病態、または健康問題が、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、がん、関節炎、白内障、骨粗鬆症、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、関節炎、および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
(a) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は、薬学的に許容される品質等級のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体であり；および／または
(b) 医薬組成物は、任意の薬学的に許容される方法を介して投与され；および／または
(c) 医薬組成物は、静脈内、皮下、皮下、経口、直腸、舌下、髄腔内、鼻腔内、または吸入によって投与され；および／または
(d) 医薬組成物は鼻腔内に投与され；および／または
(e) 医薬組成物は、経口投与のために組成物中で製剤化され、胃、上部小腸、または腸のより遠位の部分のいずれかで崩壊するように設計された、液体、カプセル、または錠剤であり；および／または
(f) 医薬組成物は、鼻腔内投与のために組成物中で製剤化され、鼻腔噴霧乾燥粉末または鼻腔噴霧液体あり；および／または
(g) 医薬組成物は、液体分散液、ゲル、エアロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、およびカプセルからなる群から選択される剤形に製剤化され；および／または
(h) 医薬組成物は、放出制御製剤、高速溶融製剤、放出遅延製剤、放出延長製剤、拍動化放出製剤、および即時放出と制御放出の混合製剤からなる群から選択される剤形に製剤化される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
(a) アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、および５０mg／kgからなる群より選択され；および／または
(b) アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２4、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９ または１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、または１１０mg／m2；および／または
(c) アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は、約１０mg〜約４００mg、または約５０mg〜約３５０mg、または約１００mg〜約３００mg、または約１００mg〜約２００mgからなる群から選択される、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
(a) 被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を決定し、ここでアミノステロール１４３６用量は、評価される症状の改善または解消におけるアミノステロール１４３６用量の有効性に基づいて決定され、ここで症状は被検体の神経変性、加齢関連疾患、および／または成長、成熟、および／または加齢に関連し、および
(b) 続いて、規定された期間の間、被検体にアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を投与し、ここで本方法は以下を含み：
(i) 評価されるべき症状の特定； 
(ii) 被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量の特定； および
(iii) 有効用量が同定されるまでの規定された期間にわたる被検体へのアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の漸増用量を投与し、ここで有効用量は、症状の改善が観察される用量であり、およびその特定の被検体におけるそのレベルでのアミノステロール１４３６の用量を固定する、
をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
(a) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は、神経変性によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される症状を処置、予防、改善および／または解消し；および／または
(b)  症状の改善または解消は、臨床的に認められた尺度またはツールを使用して測定され；および／または
(c) 臨床的に認められた尺度またはツールを用いて症状の改善または消失を測定し、該臨床的に認められた尺度またはツールは、統一パーキンソン病スケール(ＵＰＤＲＳ)、Mini Mental State Examination (ＭＭＳＥ)、Mini Mental Parkinson(ＭＭＰ)、Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly(ＩＱＣＯＤＥ)、The 7-Minute Screen, Abbreviated Mental Test Score (ＡＭＴＳ)、Cambridge Cognitive Examination(ＣＡＭＣＯＧ)、時計描画検査(ＣＤＴ)、General Practitioner Assessment of Cognition(ＧＰＣＯＧ)、Mini-Cog、 Memory Impairment Screen (ＭＩＳ)、Montreal Cognitive Assessment (ＭｏＣＡ)、Rowland Universal Dementia Assessment （ＲＵＤＡ)、Self-Administered Gerocognitive Examination(ＳＡＧＥ)、Short and Sweet Screening Instrument（ＳＢＴ)、St.Louis Mental Status(ＳＬＵＭＳ)、 Short Portable Mental Status Questionnaire (ＳＰＭＳＱ)、Short test of Mental Status(ＳＴＭＳ)、Time and Change test(Ｔ＆Ｃ)、Test Your Memory (ＴＹＭ) testおよびAddenbrooke's Cognitive Examination-Revised(ACER) からなる群より選択され；および／または
(d) 症状の改善は、臨床的に認められた尺度またはツールを用いて測定したとき、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約7０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である；
請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は経口投与され、および
(a) 開始用量は、約１mg〜約１７５mg／日の範囲であり；
(b) 開始経口用量は約２５mg／日であり；
(c) 用量漸増後の被検体の用量は、約１mgから約５００mg／日までの範囲に固定され；
(d) 用量漸増後の用量は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３８５、約３９０、約３９５、約４００、約４０５、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約３６５、約３７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、または約５００mg／日の用量に固定され、
(e) 開始経口アミノステロール１４３６の用量は、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約６０、約６５、約７０、または約７５mg／日であり、
(f) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は、約２５mgずつ増加される；
請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は鼻腔内に投与され、および
(a) 開始用量は、約０．００１mg／日〜約３mg／日の範囲であり；
(b) 漸増後の被検体に対する用量は、約０．００１mgから約６mg／日までの範囲に固定され；
(c) 増量後の用量は、経口または注射によって投与された場合には治療量以下の用量であり；および／または
(d) 用量は、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２mgの増分で漸増される；
請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１７】
アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量が、
(a) 約３〜約５日毎に漸増され、および／または
(b) 約１〜約１４日毎に漸増され、および／または
(c) 約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４日毎に漸増され、および／または
(d) 約1x／週、約2x／週、約隔週、約1x／月に投与し、および／または
(e) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量または固定用量を含む用量を、１日１回、１日おきに、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間おきに、または数日ごとに投与し、および／または
(f) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の、開始用量または固定用量を含む用量を、第１の規定された投与期間の間投与し、続いて第２の規定された期間の間投与を停止し、続いて神経変性の再発または神経変性の症状の際に投与を再開し、および／または
(g) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量または固定用量を含む用量は、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量が規定された期間、被検体に投与された後、漸増的に減少させ、および／または
(h) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量または固定用量を含む用量は、固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定された量をプラスまたはマイナスして変化させ、および／または
(i) アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量または固定用量を含む用量は、固定用量における適度な減少または増加を可能にするために、規定量をプラスまたはマイナスして変化され、そして固定アミノステロール１４３６の用量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％で増加されまたは減少され、および／または
(j) 臨床的に認められた尺度またはツールを用いて測定されたとき、評価されている症状が重篤である場合、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量はより高く、および／または
(k) アミノステロール１４３６の開始用量は、認知検査またはツールのベースラインスコアに基づいており、ここでベースラインスコアが軽度の神経変性の評価と相関する場合、ベースラインスコアが重度の神経変性の評価と相関する場合よりも、アミノステロール１４３６の開始用量は低く；および／または
(l) 臨床的尺度または試験によって判定したとき、被検体は中等度または軽度の神経変性を体験し、ここで経口アミノステロール１４３６の開始用量は約１０〜約７５mg／日であり；および／または
(m) 臨床的尺度または試験によって判定したとき、被検体は重度の神経変性を体験し、ここで、経口アミノステロール１４３６用の開始量は約７５mg／日を超える、
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
症状が、
(a) ＩＱスコアによって判定される認知障害；
(b) 記憶または認知機能検査によって判定される認知障害；
(c) 思考力および推論力の低下；
(d) 混乱；
(e) 運動協調不良；
(f) 短期記憶喪失；
(g) 長期記憶喪失；
(h) 同一性喪失；
(i) 判断力障害；
(j) 忘れっぽさ；
(k) うつ病；
(l) 易刺激性；
(m) 短気；
(n) 強迫行動；
(o) 無気力および／または動機づけの欠如；
(p) 情緒的不均衡；
(q) 問題解決能力の低下；
(r) 言語障害；
(s) 推論力の低下；
(t) 意思決定能力の障害；
(u) 集中力欠如；
(v) コミュニケーション障害；
(w) 調理などの日常業務を遂行する能力の障害；
(x) 摂食や着替えを含むセルフケア；
(y) 便秘；
(z) 神経変性；
(aa) 睡眠問題、睡眠障害および／または睡眠妨害；
(bb) 高血圧；
(cc) 低血圧；
(dd) 性機能障害；
(ee) 心血管疾患；
(ff) 心血管機能障害；      
(gg) 作業記憶障害；
(hh) 胃腸（GI）障害；
(ii) 注意欠陥・多動性障害；
(jj) 発作；
(kk) 排尿障害；
(ll) 咀嚼困難；
(mm) 視覚問題；および
(nn) 筋力低下；
からなる群より選択される、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
評価されるべき症状が、
(a) ＩＱスコアによって決定される、または記憶もしくは認知機能試験によって決定される認知障害、ここで：
(i) ＣＩの進行または開始は、医学的に認められた技術によって測定したとき、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され；
(ii) CIは医学的に認められた技術によって測定したとき、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され；
(iii) CIは医学的に認められた技術によって測定したとき、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され、認知低下の正の影響および／または進行は、ＡＤＡＳＣｏｇ、Mini-Mental State Exam(ＭＭＳＥ)、Mini-cog試験、Woodcock-Johnson Tests of Cognitive Abilities、Leiter International Performance Scale、Miller Analogies test、Raven's Progressive Matrices、Wonderlic Personnel test、ＩＱ試験、またはCantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision、およびAutomated Neuropsychological Assessment Metrics Cognitive Performance Test (CPT)から選ばれるコンピュータ化されたテスト、からなる群より選択された１以上の医学的に認められた技術により定量的または定性的に測定され、
(iv) 医学的に認められた技術により測定したとき、CIの進行または発症を約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転され；
(b) うつ病：ここで
(i) 本方法は、１つ以上の臨床的に認識されたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病における改善をもたらし；
(ii) 本方法は、１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病における改善をもたらし、その改善は、気分、行動、食事、睡眠、活力、および性的活動などの身体機能、および／または悲しみまたは感情鈍麻のエピソードからなる群から選択される１つ以上のうつ病特性においてであり；および／または
(iii) 本方法は１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病の改善をもたらし、そして治療後に被検体が経験する改善は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００％であり、
任意選択で、患者健康調査票−９（ＰＨＱ-９）、ベックうつ病調査票（ＢＤＩ）、Zung自己評価式うつ病尺度、疫学研究センターうつ病尺度（ＣＥＳ-Ｄ）、およびハミルトンうつ病評価尺度（ＨＲＳＤ）から成る群から、臨床的に認められている１つ以上のうつ病評価尺度が選択され；
(c) 便秘、ここで：
(i) 便秘の治療は、神経変性の発症および／または進行を予防および／または遅延させ；
(ii) アミノステロール１４３６の固定された漸増用量は、被検体の排便をもたらし；
(iii)  本方法は、被検体における排便の頻度の増加をもたらし；
(iv)  本方法は、被検体における排便の頻度の増加をもたらし、排便の頻度の増加は、以下のように定義され：
(1) 約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％の1週間あたりの排便回数の増加；及び／又は
(2) 約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択される各連続する排便の間の時間量の減少割合；
(v) 本方法の結果、被検体は、被検体の年齢群に対して医学当局により推奨された排便頻度を有し；および／または
(vi) 開始アミノステロール１４３６用量は、便秘の重症度によって決定され：
(1) 平均完全自発排便量（CSBM）または自発排便量（ＳＢＭ）が週１回以下であれば、アミノステロール１４３６の開始用量は少なくとも約１５０mgであり；  
(2) 平均ＣＳＢＭまたはＳＢＭが週１回を超える場合、開始アミノステロール１４３６用量は約７５mg以下であり；
(d) 睡眠問題、睡眠障害または睡眠妨害：
(i) 睡眠問題、睡眠障害または睡眠妨害は、睡眠開始の遅延、睡眠断片化、レム行動障害、いびきおよび無呼吸を含む睡眠呼吸障害、日中の眠気、微小睡眠エピソード、ナルコレプシー、概日リズム機能障害、レム障害睡眠、またはこれらの任意の組み合わせを含む；
(ii) 睡眠問題、睡眠障害または睡眠妨害は、レム行動障害を含み、これは鮮明な夢、悪夢、話したり泣いたりして夢を実行すること、または睡眠中に腕または足をぶつけることを含み；
(iii) 睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害の治療は、ＣＩの発症および／または進行を予防または遅延させ；
(iv) 本方法は、被検体の睡眠パターンに正の変化をもたらし、ここで正の変化は、以下のように定義され：
(1) 得られる睡眠の総量の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％であり、および／または
(2) 夜間の覚醒回数の減少割合は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択され、
(v) 本方法の結果として、被検体は、被検体の年齢群について医学的機関によって推奨される睡眠の総時間数を得、
(e) サブセクション（a）〜（d）のいずれかに記載の方法であって、ここでそれぞれの規定された期間は、独立して、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、および約１２ヶ月超、からなる群から選択される、
である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
被検体がヒトである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年６月１３日に出願された米国仮出願第62／684，496号の優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、以下に示すアミノステロール１４３６、並びにその塩および誘導体の新規な使用に関する。
【０００３】
【化１】
2021527090.tif 000003
【背景技術】
【０００４】
アミノステロール１４３６は、ドッグフィッシュサメから単離されたアミノステロールで、これはスクアラミンに構造的に関連している（米国特許第5,840,936号; Rao、Shinnarら、2000）。これはまた、ＭＳＩ−１４３６、トロズスクエミンおよびプロデュールスタンとしても知られている。
【０００５】
アミノステロール１４３６は、１４３６によるリンパ球特異的ＮＨＥの阻害を含むと提唱されたメカニズムを介して、組織培養におけるＨＩＶに対して抗ウイルス活性を示し（米国特許第5,763,430号）、その結果、サイトカイン応答性の抑制、およびそれに続くリンパ球のＨＩＶ複製を支持する能力の低下をもたらす（米国特許第5,763,430号）。しかし、アミノステロール１４３６は、スクアラミンと共有されないさらなる薬理学的特性、すなわち、強力な食欲抑制および用量依存性体重減少の促進を有する（米国特許第6,143,738号; Ahimaら（2002））。さらに、アミノステロール１４３６はホスファターゼPTP1Bを阻害することが示されている（Lantzら、2010)(Ahimaら、2002）。
【０００６】
アミノステロール１４３６の使用に関連して、いくつかの臨床試験が実施されている：
(1) Genaera Corp.によるClinicalTrials．gov IdentifierNCT00509132の「健康なボランティアを対象としたトロズスクエミンの第I相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、上行性静脈内単回投与耐性試験および薬物動態試験」、
(2) Genaera Corp.によるClinicalTrials．gov Identifier NCT00606112の「肥満または過体重の２型糖尿病ボランティアを対象とした単回投与、忍容性および薬物動態試験」、
(3) Genaera Corp.によるClinicalTrials．gov Identifier NCT00806338の「肥満または過体重の２型糖尿病ボランティアを対象とした複数用量漸増、忍容性および薬物動態試験」、
(4) DepyMed Inc.によるClinicalTrials．gov NCT02524951の「転移性乳がんにおけるMSI−1436Cの安全性と許容性」。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、必要とする被検体に対する神経変性を治療および／または予防する方法に関する。この方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的組成物を被検体に投与することを含む。被検体は、動物またはヒトであり得る。
【０００８】
一実施形態では、神経変性は加齢性である。別の実施形態では、神経変性は、加齢性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭テンペラル認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、オリーブ橋小脳変性症からなる群より選択される１つ以上の病態または疾患、または前記群からの特異的診断なしの加齢関連認知低下、と相関している。
【０００９】
別の実施形態において、神経変性の進行または開始は、医学的に認められた技術によって測定したとき、医薬組成物の投与後の規定された期間にわたって遅延され、停止され、または逆転され；および／または神経変性は医薬組成物の投与によって正の影響を受け；および／または神経変性の正の影響および／または進行が脳波図（ＥＥＧ）、神経イメージング、構造MRI、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］F−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサーイメージング、局所組織損失の容積分析、異常なタンパク質沈着の特異的イメージングマーカー、およびバイオマーカー分析からなる群より選択される１つ以上の技術によって定量的または定性的に測定され；および／または神経変性の進行または開始が遅延される。医学的に認められた技術によって測定された医薬組成物の投与後の規定された期間にわたる神経変性の発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転され；および／または神経変性は異常なα−シヌクレイン（αS）病理および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する。
【００１０】
別の実施形態では、神経変性は、（a）敗血症性ショックによって引き起こされる神経細胞死、脳内出血、クモ膜下出血、多発梗塞性認知症、炎症性疾患、神経外傷、末梢神経障害、多発性神経障害、代謝性脳障害、および中枢神経系の感染；または（b）シヌクレオパチニー、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソニズム、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、前頭側頭葉麻痺、進行性核上性麻痺、加齢に伴う変性過程、加齢性認知症、グアデロピアン・パーキンソン症候群、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、ダウン症候群、ゴーシェ病、クラッベ病（ＫＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、脳性麻痺、てんかん、または（c）心因性または行動性障害；または（d） 異常運動および強迫観念行動、睡眠障害、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、うつ病、大うつ病性障害、激越、不安、せん妄、易刺激性、ＡＤＨＤ、感情鈍麻、双極性障害、脱抑制、嗜癖、錯覚および妄想、健忘、自閉症からなる群より選択される心因性もしくは行動性障害、または（e）脳虚血性障害または全身虚血性障害；または（f）脳微小血管障害、部分内脳虚血、心停止または蘇生中／後の脳虚血、術中問題による脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、糖尿病性網膜症からなる群より選択される脳虚血性障害；または（g）高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、周囲筋紺心臓炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢虚血、腎動脈狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに伴う血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、肺水腫からなる群より選択される一般的な虚血性障害；と相関する。
【００１１】
本発明の方法は、医学的に認められた技術によって測定したとき、医薬組成物の投与後の規定された期間にわたる神経変性の進行または開始を遅らせ、停止させ、または逆転させることができる。さらに、神経変性は、医薬組成物の投与によって正に影響され得る。神経変性の正の影響および／または進行は、脳波（ＥＥＧ）、神経画像診断、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像診断（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ）ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］F−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサー画像診断、局所組織喪失の容積測定分析、異常蛋白質沈着の特異的画像マーカー、多峰性画像診断、およびバイオマーカー分析（臨床試験、嗅覚試験、認知試験、睡眠研究、概日リズム分析を含む）からなる群から選択される１つ以上の技術によって、定量的または定性的に測定できる。さらに、神経変性の進行または発症は、規定された期間にわたって医学的に認められた技術によって測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させ、停止させ、または逆転させることができる。
【００１２】
本発明の別の側面において、神経変性は、異常なα−シヌクレイン（αS）病理および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する。
【００１３】
本発明はまた、神経変性を治療および／または予防する方法を包含し、ここで神経変性は、（a）敗血症性ショックによって引き起こされる神経細胞死、脳内出血、クモ膜下出血、多発梗塞性認知症、炎症性疾患、神経外傷、末梢神経障害、多発性神経障害、代謝性脳障害、および中枢神経系の感染；または（b）シヌクレアチオパニー、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソニズム、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、前頭側頭葉麻痺、進行性核上性麻痺、加齢に伴う変性過程、加齢性認知症、グアデロピアン・パーキンソン症候群、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、ダウン症候群、ゴーシェ病、クラッベ病（ＫＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、脳性麻痺、てんかん、または（c）心因性または行動性障害；または（d） 異常運動および強迫観念行動、睡眠障害、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、うつ病、大うつ病性障害、激越、不安、せん妄、易刺激性、ＡＤＨＤ、感情鈍麻、双極性障害、脱抑制、嗜癖、錯覚および妄想、健忘、自閉症からなる群より選択される心因性もしくは行動性障害、または（e）脳虚血性障害または全身虚血性障害；または（f）脳微小血管障害、部分内脳虚血、心停止または蘇生中／後の脳虚血、術中問題による脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、糖尿病性網膜症からなる群より選択される脳虚血性障害；または（g）高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、周囲筋紺心臓炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢虚血、腎動脈狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに伴う血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、肺水腫からなる群より選択される一般的な虚血性障害；と相関する。
【００１４】
別の実施形態では、加齢関連疾患、病態、または健康問題の発症を治療、予防、または遅延させる方法が包含される。この方法は動物またはヒトであり得る被検体に、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を、望ましい期間投与することを含む。年齢関連疾患、病態、または健康問題は例えば、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、がん、関節炎、白内障、骨粗鬆症、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、関節炎、または骨粗鬆症からなる群より選択され得る。
【００１５】
本発明はまた、被検体の成長および／または老化を可逆的に遅らせ、および／または被検体の成熟を遅らせ、および／または被検体の潜在的寿命を延ばす方法に関する。被検体は、動物またはヒトであり得る。この方法は治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与する工程を包含し、ここで、被検体は、未だ成熟に達していない。
【００１６】
一実施形態では、本発明が治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を動物に投与することを含む、動物またはヒトであり得る被検体の成長および／または成熟を可逆的に遅らせる方法に関し、被検体は未だ成熟に達していない。
【００１７】
別の実施形態では、被検体の成長、成熟、および／または老化を可逆的に減速または遅延させる、および／または被検体の潜在的寿命を延ばす方法であって、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む方法が包含される。減速または遅延成長は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を投与されていない、同じ年齢および性別の被検体と比較して、身長および／または体重によって測定することができる。さらに、本発明による医薬組成物を投与された被検体は、同じ年齢および性別であり、本発明の方法で治療されていない被検体と比較して、身長および／または体重で測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％だけ成長を減速または遅延させることができる。さらに、骨格成熟の遅延を示すことにより、遅延した成熟を測定することができる。最後に、医薬組成物を投与された被検体は同じ年齢および性別である未処置被検体と比較して、骨格成熟によって測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％だけ、成熟を遅延させることができる。
【００１８】
本方法が被検体の成長を可逆的に遅らせ、および／または成熟を遅らせる例示的な実施形態では、本方法が本発明による医薬組成物を投与されていない被検体と比較して、身長および／または体重で測定したとき、または骨格成熟で測定したとき、規定された期間にわたって、ほぼ同じ性別および年齢で成熟の遅延および／または成長の遅延をもたらす。遅延は、例えば約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であり得る。成長および／または成熟が測定される期間は、例えば、１ヶ月以上、１年以上、例えば約６ヶ月、約１年、約１８ヶ月、約２年、約３６ヶ月、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、または約２０年、または約６ヶ月から約２０年以上の値の間の任意の量の月または年数であり得る。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、動物またはヒトであり得る被検体の老化プロセスを遅延させる方法に関する。本発明の方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含み、被検体は成熟に達しているか、または未だ成熟に達していない。アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与によって影響される老化の特性は、例えば筋持久力、協調、社会行動および認知能力であり得る。
【００２０】
例えば、本発明による医薬組成物の投与は、同じ性別および年齢である未処置の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の、筋持久力障害の改善をもたらし得る。
【００２１】
別の実施例では、本発明による医薬組成物の投与が未治療の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、協調障害を改善することができる。
【００２２】
最後に、本発明による医薬組成物の投与は、未治療の被検体と比較して、未治療の被検体と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％、認知能力障害を改善することができる。
【００２３】
別の実施形態では、本発明が動物またはヒトであり得る被検体の潜在的寿命を延長する方法を対象とする。一態様では、この方法が成熟前の発達期間中に動物またはヒトの成長速度を安全かつ可逆的に遅らせることを含む。本発明の方法は、全体的な健康を維持しながら成長を遅延させる。本発明の方法は治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含み、ここでその被検体は未だ成熟に達していない。
【００２４】
さらに別の実施形態では、本発明が治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、動物またはヒトであり得る被検体の潜在的寿命を延長する方法に関し、ここでその被検体は成熟に達している。
【００２５】
1つの実施形態において、本発明の方法のいずれかは、被検体の重要な「生育ウィンドウ」の間に投与され得る。好ましくは「生育ウィンドウ」が被検体の成熟の開始前である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、アミノステロール１４３６は本発明の方法において有用なアミノステロール１４３６誘導体または塩を産生するために、生体内分布、投与の容易さ、代謝安定性、またはそれらの任意の組み合わせを改善するために、医学的化学によって改変される。アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は、薬学的に許容される品質等級のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である。
医薬組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含み得、そして任意の薬学的に受容可能な方法を介して投与され得る。例えば、医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口、直腸、舌下、髄腔内、鼻腔内、または吸入によって投与することができる。例示的な実施形態において、本発明の組成物は、鼻腔内に投与される。鼻腔内送達のために設計された製剤を含む医薬製剤は、力、液体製剤などで製剤化することができる。例えば、鼻腔内製剤は、例えばONZETRA（登録商標）などの器具を使用して、薬物を上鼻腔に送達するように設計される。製剤は、液体スプレー、エアロゾル、粉末などであり得る。別の例において、製剤は、液体塩酸塩、固体リン酸塩、または固体塩基として投与することができる。それは、肺への吸入を可能にしながら鼻腔内に送達され得るか、または鼻と鼻咽頭との間の連絡を閉塞することによって鼻腔に限定され得る。
【００２７】
さらに、医薬組成物は、液体分散液、ゲル、エーロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、またはカプセルなどの任意の適切な剤形に製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、放出制御製剤、高速溶融製剤、放出遅延製剤、放出延長製剤、拍動化放出製剤、および即時放出と制御放出の混合製剤に製剤化することができる。
【００２８】
さらに、医薬組成物は任意の薬学的に許容される方法を介して投与することができ；および／または医薬組成物が経鼻投与するために、胃、上部小腸、または腸のより遠位の部分のいずれかで崩壊するように設計された液体、カプセル、または錠剤で製剤化することができ；および／または医薬組成物は乾燥粉末鼻腔噴霧または液体鼻腔噴霧である組成物で製剤化することができ；および／または医薬組成物が液体分散液、ゲル、エアロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、およびカプセルからなる群から選択される形態に製剤化することができ；および／または医薬組成物は放出制御製剤、速溶性製剤、徐放性製剤、徐放性製剤、および混合製剤 即時放出製剤および制御放出製剤からなる群から選択される形態に製剤化することができる。
【００２９】
任意の治療有効用量のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体を、本発明の方法において使用することができる。例えば、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、または約１５０mg/kg(例えば、治療される被検体の体重に基づく用量）からなる群より選択することができる。
【００３０】
アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０mg／kg；および／または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約10、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約１０１、約１０２、約１０３、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、または約１１０mg／m2 ；および／または約１０mg〜約４００mg、または約５０mg〜約３５０mg、または約１００mg〜約３００mg、または約１００mg〜約２００mgからなる群から選択することができる。
【００３１】
別の例において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約１０１、約１０２、約１０３、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、または約１１０mg／m2 （例えば、治療される被検体の体表面積に基づく投与量）からなる群から選択され得る。
【００３２】
別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投薬量は、約１０mg〜約４００mg、または約５０mg〜約３５０mg、または約１００mg〜約３００mg、または約１００mg〜約２００mg、またはこれらの値の間の任意の量、（例えば１０mg〜４００mgの間の任意の量、５０mg〜３５０mgの間の任意の量、１００mg〜３００mgの間の任意の量、または１００mg〜２００mgの間の任意の量）からなる群より選択され得る。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本開示がまず、被検体に対する１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を決定することをさらに含む方法を包含し、ここで、アミノステロール１４３６用量は評価される症状を改善または解消する際のアミノステロール１４３６用量の有効性に基づいて決定され、ここで、症状は被検体の神経変性、加齢関連疾患、および／または成長、成熟、および／または老化に関連し、次に、規定された期間にわたって被検体にアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を投与することを含む。この方法は評価されるべき症状を同定すること、被検体についてのアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量を同定すること；有効用量が同定されるまでの規定された期間にわたって被検体にアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の漸増用量を投与すること（ここで、有効用量は症状の改善が観察される用量である）、およびその特定の被検体におけるそのレベルでアミノステロール１４３６用量を固定することを包含する。アミノステロール１４３６またはその塩または誘導体の用量は評価されている神経変性に起因する機能障害を回復させ、予防し、改善し、および／または症状の改善または消失を臨床的に認識された尺度またはツールを用いて測定でき、臨床尺度またはツールは、統一パーキンソン病評価尺度 （ＵＰＤＲＳ)、Mini Mental State Examination (ＭＭＳＥ)、Mini Mental Parkinson (ＭＭＰ)、年配者の認識低下についての情報提供者アンケート （ＩＱＣＯＤＥ）、the 7-Minute Screen、Abbreviated Mental Test Score（ＡＭＴＳ）、Cambridge Cognitive Examination(CAMCOG)、時計描画テスト(ＣＤＴ)、General Practitioner Assessment of Cognition(ＧＰＣＯＧ)、Mini−Cog、記憶障害スクリーニング（ＭＩＳ）、Montreal Cognitive Assessment（ＭｏＣＡ）、Rowland Universal Dementia Assessment（ＲＵＤＡ)、自己管理老人認知検査（ＳＡＧＥ）、およびShort Sweet Screening Instrument(ＳＡＳ-ＳＩ)、Short Blessed Test(ＳＬＵＭＳ)、St. Louis Mental Status (ＳＬＵＭＳ)、Short Portable Mental Status Questionnaire(ＳＴＭＳ)、Short Test of Mental Status (ＳＴＭＳ)、Time and Change Test(Ｔ＆Ｃ)、Test Your Memory (ＴＹＭ)test、Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised（ＡＣＥＲ）からなる群より選択され、および／または症状の改善は、臨床的に認められた尺度またはツールを用いて測定したとき、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、 少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％である。
【００３４】
さらに別の実施形態では、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は経口投与され、開始用量は約１mgから約１７５mg／日までの範囲であり；開始経口用量は約２５mg／日であり；用量漸増後の被検体に対する用量は約１mgから約５００mg／日までの範囲で固定され；用量漸増後の用量は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２３０、約２２５、約２４０、約２３５、約２４０、約２５５、約２６０、約２７５、約２８０、約２９５、約３００、約３１５、約３２０、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３７５、約３８５、約３９０、約３９５、約４００、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４４５、約４５０、約４６５、約４６０、約４７５、約４７０、約４７５、約４８０、約４９０、約４９５または約５００mg／日の用量で固定され；開始経口アミノステロール１４３６用量は 約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、または約７５mg／日であり；および／またはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は約２５mgずつ漸増される。
【００３５】
さらに別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は鼻腔内に投与され、そして開始用量は約０．００１mg〜約３mg／日の範囲であり；漸増後の被検体の用量が約０．００１mg〜約６mg／日の範囲で固定され；漸増後の用量が経口的にまたは注射によって投与される場合、治療量以下である用量であり；および／または用量は約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２mgの量で漸増される。
【００３６】
さらに別の実施形態ではアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量が約３〜約５日毎に漸増され；および／または約１〜約１４日毎に漸増され；および／または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３または約１４日毎に漸増され；および／または約1×／週、約2×／週、約一週おき、約1×／月毎に漸増され；および／またはアミノステロール１４３６もしくはその塩もしくは誘導体の開始もしくは固定用量を含む用量は、１日ごと、隔日、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、隔週または数日毎に投与され；および／またはその開始もしくは固定用量を含む用量であるアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体を第一の規定された期間投与し、続いて第二の規定された期間投与を中止し、その後、神経変性または神経変性の症状の再発時に投与を再開し；および／またはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始または固定された用量を含む用量を、規定された期間投与した後に漸増的に減少させ；および／またはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始または固定された用量を含む用量を、規定された用量の適度な減少または増加を可能にするために変化させ；固定したアミノステロール１４３６の投与量を約１％増減する 臨床的に認識された尺度またはツールを用いて測定された場合、評価されている症状が重度である場合、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量は約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％；および／または、臨床的に認められた尺度またはツールで測定したときの症状が重度であれば、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量は高く、および／または、アミノステロール１４３６の開始用量が、認知試験またはツールのベースラインスコアに基づいており、ベースラインスコアが軽度の神経変性の評価と相関する場合、開始アミノステロール１４３６用量はベースラインスコアが重度の神経変性の評価と相関する場合よりも低く；および／または被検体が臨床的尺度または試験によって決定されたように中等度または軽度の神経変性を経験し、開始経口アミノステロール１４３６用量は約１０から約７５mg／日までであり；および／または臨床的尺度または試験により決定されたような被検体が重度の神経変性を経験したとき、開始経口アミノステロール１４３６用量は約７５mg／日より大きい。
【００３７】
さらに別の実施態様では、症状が、（a）ＩＱスコアによって判定される認知障害、（b）記憶または認知機能検査によって判定される認知障害、（c）思考力および推論力の低下、（d）混乱(e) 運動協調不良、（f）短期記憶の喪失、（g）長期記憶の喪失、（h）同一性の喪失、（i）判断力の低下、（j）忘れっぽさ、（k）抑うつ、（l）易刺激性、（m）短気、（n）強迫行動、（o）無関心および/または動機づけの欠如、（p）感情のアンバランス、（q）問題解決能力の低下、（r）言語障害、 （s）推理力の低下、（t）意思決定能力の低下、（u）集中力欠如、（v）コミュニケーションの障害、（w）調理などの日常的な作業の遂行能力の低下、（x）摂食や着替えを含むセルフケア、（y）便秘、（z）神経変性、（ａａ）睡眠問題、睡眠障害および／または睡眠妨害、(bb)高血圧、（cc）低血圧、（dd）性機能障害、（ee）心血管障害、（ff）心血管機能障害、（gg）作業記憶障害、（hh）消化管(GI)障害、（ii）注意欠陥・多動性障害、（jj）発作、（kk）排尿障害、（ll）咀嚼困難、（mm）視力障害、（nn）筋力低下からなる群から選択される。
【００３８】
さらに別の実施形態において、評価されるべき症状は、（a）ＩＱスコアによって決定されるか、または記憶もしくは認知機能試験によって決定される認知障害であり、ここで（i）医学的に認められた技術によって測定したときに、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によってＣＩの進行または発症は、投与後の規定された期間にわたって遅延され、停止され、または逆転され；（ii）医学的に認められた技術によって測定したときに、ＣＩはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され；(iii)医学的に認められた技術によって測定したとき、ＣＩはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され、認知低下に対する正の影響および／または認知低下の進行は、ADASCog 、Mini-Mental State Exam(MMSE)、 Mini-cog test、 Woodcock-Johnson Tests of Cognitive Abilities、Leiter International Performance Scale、Miller Analogies Test、Raven's Progressive Matrices、 Wonderlic Personnel Test、 ＩＱ テスト、またはCantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision、および Automated Neuropsychological Assessment Metrics Cognitive Performance Test (ＣＰＴ)から選ばれるコンピュータ化されたテスト、からなる群より選択される１つ以上の医学的に認められた技術によって定量的にまたは定性的に測定され；および／または(iv)ＣＩの進行または開始が、医学的に認められた技術によって測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転され；または（b）うつ病：(i)本方法が1つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病の改善をもたらし、(ii) 本方法が１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病の改善をもたらし、改善は、食事、睡眠、エネルギー、および／または悲しみもしくは無気力のエピソードなどの気分、行動、身体機能、および／または悲しみもしくは無気力のエピソードからなる群から選択される１つ以上のうつ病特性であり；および／または（iii）本方法は１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病の改善をもたらし、治療後に被検体が経験する改善は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００％であり、任意選択で、１つ以上の臨床的に認められるうつ病評価尺度は、患者健康アンケート-9（PHQ-9）、Beck Depression Inventory(BDI)、 Zung Self-Rating Depression Scale、Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale(CES-D)、およびHamilton Rating Scale for Depression(HRSD) からなる群から選択され;(c)便秘：ここで、（i）便秘の処置は神経変性の発症および／または進行を予防および／または遅延され、(ii)アミノステロール１４３６の固定された漸増用量が被検体に排便を引き起こし、(iii)本方法が被検体における排便の頻度の増加を生じ)本方法は被検体における排便の頻度の増加をもたらし、被検体��おける排便の頻度の増加は、（1）約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％の週あたりの排便回数の増加、および／または（2）約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％からなる群から選択される各連続排便間の時間の減少率；と定義され；（iv）本方法により、被検体の年齢群について医療当局が推奨する排便回数がもたらされ、および／または（v）便秘の重症度によってアミノステロール１４３６の投与開始量が決定され、ここで（1）1週間あたりの平均完全自然排便（CSBM）または自発排便（SBM）が１回以下の場合、アミノステロール１４３６の投与開始量が少なくとも約１５０mgで（2）１週間あたりの平均CSBMまたはSBMが１回を超える場合、アミノステロール１４３６の投与開始量が約７５mg以下であり；（d）睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害：(i)睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害が入眠遅延、睡眠断片化、レム行動障害を含み、これはいびきおよび無呼吸を含む睡眠時呼吸障害、日中の眠気、微小睡眠エピソード、ナルコレプシー、概日リズム機能障害、レム行動障害、睡眠障害、またはこれらの組合せからなり(ii) 睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害は、レム行動障害を含み、これは鮮明な夢、悪夢、話したり泣いたりして夢を実行すること、または睡眠中に腕または足をぶつけることを含み、(iii)睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害の治療は、神経変性の発症および／または進行を予防または遅延させ；(iv)本方法は被検体の睡眠パターンにおける正の変化をもたらし；ここで、正の変化は、(1)得られた睡眠の総量が約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７５％の増加する （2）約５％、約１０％、約８０％、約９５％、約９０％、約２５％、約２５％、約３０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択される夜間の覚醒回数の減少割合；であると定義され、および／または（v）被検体が被検体の年齢群に対して医学当局によって推奨される睡眠の総時間数を得る方法の結果；(e)サブセクション（a）〜（d）のいずれか１つの方法、ここで各規定された期間は独立して、約１日から約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヵ月、約３ヵ月〜約６ヵ月、約６ヵ月〜約１２ヵ月、および約１２ヵ月超、からなる群から選択される。
【００３９】
本発明による方法で治療される被検体は、例えば、イヌまたはネコのような一般的なペットであり得る。さらに、処置される被検体は、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたは任意の農場動物のような家畜であり得る。最後に、治療される被検体はヒトであり得る。
【００４０】
上記の概要ならびに以下の図面の説明および詳細な説明は、例示的かつ説明的なものである。それらは本発明のさらなる詳細を提供することを意図しているが、限定として解釈されるべきではない。他の目的、利点、および新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるのであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】末梢静脈を介してラットに静脈内投与した後、または脳の第３脳室に直接的に注射した後の増殖、成熟、および老化を制御する脳の中心内のアミノステロール１４３６の蓄積を示す図である。
【図２】１０mg／kgまたは５mg／kgのアミノステロール１４３６（ＭＳＩ−１４３６）を投与したマウスの３群、および対照群についての体重(ｇ)(ｙ軸）対年齢（日数)(ｘ軸）を示す図である。すべての動物が約４０グラムの成熟体重に達したが、対照動物は１２０日目に成熟に達し、５および１０mg／kgのアミノステロール１４３６を与えられた動物はそれぞれ１５０および２５５日目に成熟に達した。
【図３】ビヒクルまたは１０mg/kg(i.p.)のアミノステロール１４３６のいずれかを２用量について３日毎に与えた動物について、６日間にわたる合計２０mg／kgについての体重(ｇ)(ｙ枢軸）対時間を示すグラフである。次に、動物の体重を測定し、４０日間、週１回体長を測定した。０日目に、対照群の動物は１６gの開始体重（g）を有し、アミノステロール１４３６群の動物は１２gの体重を有した。４０日目に、対照群は、２４gの体重、または５０％の増加を有した。対照的に、４０日目に、アミノステロール１４３６群は１１gの体重、すなわち８．３％の減少を有した。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
I．    発明の概要
本発明は、必要とする被検体に対する神経変性を治療および／または予防する方法に関する。神経変性は加齢に関連し、および／または、加齢に関連した認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭テンペラル認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多系統萎縮症（MSA）、進行性核上性麻痺（PSP）、オリーブ橋小脳変性症、または上記の群からの特異的な診断を伴わない加齢に関連した認知機能低下などの状態と相関し得る。この方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的組成物を被検体に投与することを含む。被検体は、動物またはヒトであり得る。
【００４３】
本発明はまた、成熟を遅延させる、老化プロセスを遅延させ、および／または動物もしくはヒトであり得る被検体の潜在的寿命を増加させる方法に関する。本発明はまた、被検体における加齢関連疾患または病態の予防、治療、および／または発症の遅延の方法に関する。本方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む。
【００４４】
本発明は限定されるものではないが、加齢性神経変性を含む神経変性を治療および／または予防すること、ならびに被検体の成長速度、特に被検体の初期成長速度を可逆的に遅らせることにおけるアミノステロール１４３６の予想外かつ前例のない活性の発見に基づく。さらに、本発明の方法は、治療される被検体の正常な健康および行動に悪影響を及ぼさない。
【００４５】
アミノステロール１４３６は、天然に存在するアミノステロールである。アミノステロール１４３６は、アミノステロールＭＳＩ−１４３６およびトロズスクエミンとしても知られている。アミノステロール１４３６はすべてのサメの肝臓に見られると考えられている。興味深いことに、科学的に知られている最も長生きの脊椎動物はグリーンランドサメであり、２５２〜５１２年の推定寿命を有し、３９０年が最尤平均であることが最近報告された。サメ種におけるアミノステロール１４３６の合成および存在は、サメの寿命に正の影響を及ぼすと仮定される。グリーンランドサメは非常にゆっくりと成長し、約１cm／年で成長し、全長は約７mである。
【００４６】
アミノステロール１４３６が神経変性の予防、発症の遅延、および／または治療、成熟の遅延、老化の遅延、および潜在的寿命の増加に対するその効果を達成する正確なメカニズムは知られていない。しかし、理論に束縛されることなく、出願人は、アミノステロール１４３６の効果が部分的には動物の脳内の視床下部に対する薬物の効果に起因する可能性が高いと仮定している。図１に見られるように、放射性アミノステロール１４３６が末梢静脈（IV）を介してラットに静脈内投与されるか、または脳の第３脳室（IV）に直接的に注射される場合、化合物は、増殖、成熟および老化を制御する脳の中枢内に蓄積する。
【００４７】
視床下部は脳の一部で、さまざまな機能をもつ多数の小さな核をもっている。視床下部の最も重要な機能の１つは、神経系を下垂体を介して内分泌系に結びつけることである。視床下部は、ある種の代謝過程や自律神経系の他の活動の調節を担っている。
【００４８】
われわれは、成体マウスをアミノステロール１４３６で処理すると、嗅球の上衣下帯や顆粒層などの再生に関連することが知られている領域だけでなく、視床下部や視床の内側や外側などの有意な神経再生に関連しない領域でも、細胞数が増加することがわかったことから、神経再生を刺激することを見出した。視床下部は、たまたま脳内のアミノステロール１４３６の局在部位であるため、特に興味深い。このように、このデータは、アミノステロール１４３６が神経再生を誘発することを示す。
【００４９】
開示される方法は、哺乳動物を含むヒトおよび非ヒト動物、ならびにヒトの子供および成体を含む未成熟および成熟動物を含む、一連の被検体を処置するために使用され得る。本発明の方法で処理することができる家畜の例としては、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ウサギ、ウシ、ニワトリおよび他の家禽、ブタ、ラクダ、アルパカ、ラマなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法で治療することができる動物園動物の例には、ゾウ、ライオン、トラ、キリンなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法で処置され得るペットの例としては、イヌ、ネコ、ブタ、フェレット、ウサギ、げっ歯類（例えば、アレチネズミ、ハムスター、チンチラ、ラット、およびモルモット）、およびトリペット（例えば、オウム、パスセリン、および家禽）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
成熟および老化を遅らせ、潜在的な寿命を延ばす方法は、例えば畜産において、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタおよびヤギのような家畜動物の潜在的な寿命を延ばすために有用である。本発明の方法はまた、イヌまたはネコのような一般的なペットの成長を遅らせ、それらを通常起こるよりも長い期間、より小さく、より若い状態に維持するために使用され得る。さらに、老化を遅延させる方法は、ペットのような動物の潜在的な寿命を延ばす結果となり得る。
【００５１】
本発明の方法は、成熟前または成熟後のいずれかに動物またはヒトに投与することができる。成熟前に被検体に投与される本発明の方法は、成長の遅延、成熟の遅延、ならびに本明細書中に記載される他の結果を生じ得る。成熟後に被検体に投与される本発明の方法は、（1）老化の遅延；（2）加齢関連疾患および／または病態の処置、予防、または発症の遅延；ならびに（3）潜在的寿命の延長、ならびに本明細書中に記載される他の結果を生じ得る。
【００５２】
別の実施形態では、本発明が被検体の成熟および老化プロセスを遅らせ、さらに潜在的な寿命を延ばすために使用することができる。１つの実施形態において、被検体は成熟前に治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物で処置され得、それによって、処置されていない被検体よりもゆっくりと増殖し、潜在的に、延長された寿命をもたらし、感染、事故、または器質性疾患のような予期されない結果を妨げる。
【００５３】
本発明は、老化プロセスを遅くするためにも使用することができる。被検体は治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を用いて成熟時およびそれを超えて治療され、これは未治療の被検体と比較して被検体の老化過程を遅らせ、治療された被検体がより長い期間より若く留まることをもたらすことができる。本発明の方法によって影響を受け得る老化の特徴を本明細書に記載する。
【００５４】
別の実施形態では、加齢関連疾患、病態、または健康問題の発症を治療、予防、または遅延させる方法が包含される。この方法は動物またはヒトなどの被検体に、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を、望ましい期間投与することを含む。年齢関連疾患、病態、または健康問題は、例えばアテローム性動脈硬化症および心血管疾患、がん、関節炎、白内障、骨粗鬆症、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、関節炎、および骨粗鬆症からなる群より選択され得る。
【００５５】
アミノステロール１４３６
アミノステロール１４３６は好ましい化合物であるが、アミノステロール１４３６分子の薬理学的特性を改善する任意の誘導体またはその塩を本発明の方法において使用することができる。アミノステロール１４３６の誘導体は、アミノステロール１４３６の活性を改変しない1つ以上の化学的改変を有し得る。アミノステロール１４３６「誘導体」であって、元の構造の一部の元の空間および電荷特性を「模倣する」ための医薬化学の分野で周知の修飾が、アミノステロールの治療特性を改善するために導入され得る。一般に、このような修飾は、代謝、投与の容易さ、生体内分布、またはそれらの任意の組み合わせに影響を及ぼすために導入される。このような変異体または誘導体の例には、（1）硫酸塩部分の代謝除去およびコレステロール側鎖の酸化を回避するように選択されたスルホン酸塩、リン酸塩、カルボキシレート、または他のアニオン性部分による硫酸塩の置換；（2）代謝酸化または共役を防止するためのフッ素原子などの非代謝性極性置換基によるヒドロキシル基の置換；および（3）ステロイド環系の酸化または還元代謝を防止するための種々の環水素原子の置換；が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含み得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リン、ポリホスファートまたは有機リン酸エステルの分解不能塩としてのアミノステロール１４３６（Zasloff、Williams ら、2001）の製剤を採用することができる。アミノステロール１４３６を以下の式ＩＩに示す：
【００５７】
【化２】
2021527090.tif 000004
【００５８】
アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は、任意の薬学的に受容可能な方法を介して投与され得る。例えば、本発明の方法における医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口、直腸、舌下、髄腔内、鼻腔内、または吸入によって投与することができる。特定の経路の各々に適切な医薬組成物が利用される。
【００５９】
生育ウィンドウ
一実施形態では本発明の方法が被検体の生活における「生育ウィンドウ」の間に、ヒトを含む被検体に投与される。例えば、動物の生育ウィンドウの間の投与の方法は、動物の成長速度および成熟過程の可逆的な減速をもたらし得る。「生育ウィンドウ」が出生から動物へのものであり、または成長の停止によって証明されるように、ヒトが成熟に達するものである。マウスにおいて、このウィンドウは離乳から成熟直前（例えば、約４〜５ヶ月齢）まで広がる。他の動物についての同等のウィンドウは以下に記載されるように、これらの動物に特異的な成長の期間に対応する。
【００６０】
【表１】
2021527090.tif 000005
【００６１】
II．    神経変性の治療および／または予防
上記のように、本発明は加齢性神経変性を含むがこれに限定されない、必要としている被検体に対する神経変性を治療および／または予防する方法に関する。神経変性は、上記群からの特異的診断なしに、加齢に伴う認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭部テンペラル認知症、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、オリーブ橋小脳変性症、または加齢に伴う認知機能低下とも相関している可能性がある。この方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的組成物を被検体に投与することを含む。被検体は、動物またはヒトであり得る。
【００６２】
例示的な方法において、アミノステロール１４３６は鼻腔内投与されるが、本明細書中に詳述されるように、任意の薬学的に許容される送達方法を使用することができる。
【００６３】
加齢に関連する神経変性は、重要な未解決の問題および課題である。６０歳以上の人口は、２０１３年の８４１百万人から２０５０年に２０億人以上に増加すると予想される(国連、世界人口高齢化２０１３年、 国連、経済社会局人口課：http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/pdf/ageing/WorldPopulationAgeingReport2013.pdfで利用可)。集団が高齢化することにつれて、アルツハイマー病（ＡＤ）やパーキンソン病（ＰＤ）などの加齢に伴う神経変性疾患が多くなってきている。Reitzら、「アルツハイマー病の疫学」、Nat．Rev．Neurol．、7： 137−152（2011); Reeveら、「加齢とパーキンソン病：なぜ最大の危険因子が加わっているのか？」 Ageing Res.Rev、14：19−30（2014）。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などのあまり一般的ではない神経変性疾患であっても、この傾向は可能性が高いと思われる。Beghiら、「ＡＬＳの疫学と集団ベースの登録制度の役割」、Biochim. Biophys. Acta，1762：1150-1157（2006）。
【００６４】
神経変性疾患に関する現在までの研究では、わずかな成功しかもたらされていない。ＡＤ、ＰＤ、およびＡＬＳについて、研究者らは、誤って折り畳まれたタンパク質から感染性因子までの全てを調べてきた。その結果、ＡＤの初期段階で一過性に認知を改善するアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が存在する（Bondら、「アルツハイマー病の治療に対するドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチンの有効性と費用対効果（review of Technology Appraisal No. 111）：系統的レビューと経済モデル」、Health Technol. 16：1−470（2012））、ＰＤ初期の運動症状の一時的な改善を目的としたドーパミン修飾薬（Muller,T.、「パーキンソン病患者の薬物療法」、Transl.Neurodegener., 1:10（2012））、ＡＬＳにおいて３カ月前後の延命効果を示すＮＭＤＡ拮抗薬(Gibson and Bromberg、「筋萎縮性側索硬化症：ベンチからベッドサイドへの薬物療法」、SeminNeurol., 32：173-178（2012））。しかし、これらの治療法のどれも、これらの加齢関連疾患の経過を変えるものではない。それらは依然として不治である。
【００６５】
The World Health Organisation (NIH/WHO (2011）．世界の健康と高齢化．ＮＩＨ公報第11-7737号．オンラインで利用可：https://www.nia.nih.gov/research/publication/global-health-and-aging/preface)は、低〜中所得国２３カ国を調査し、年齢関連疾患による２００６年から２０１５年の経済生産の合計損失は８４０億米ドルであり、２０１０年のＡＤのみの世界的コストは６０４０億米ドルと推定した。Wimoら、"痴呆の世界的な経済的影響２０１０,  Alzheimers Dement、9：1-11 （2013）。
【００６６】
パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで多い加齢性神経変性疾患である。Reeveら（2014）。パーキンソン病（ＰＤ）は６０歳以上の人口の１％以上が罹患しており、米国では500，000人以上に相当するが、８５歳以上の人ではこの罹患率が５％に達しており、加齢がこの病態の発症リスクに及ぼす影響を強調している。Id．。
【００６７】
レビー小体型認知症（ＬＢＤ）は、脳内にα−シヌクレインと呼ばれるタンパク質の異常な沈着を伴う疾患である。レビー小体と呼ばれるこれらの沈着物は、脳内の化学物質に影響を及ぼし、その変化は次に、思考、運動、行動、および気分に関する問題を引き起こし得る。前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の側頭葉および前頭葉の進行性変性に起因する一群の関連病態である。脳のこれらの領域は、意思決定、行動制御、情動および言語において重要な役割を果たす。最後に、脳血管性認知症は、脳への血流を遮断したり減少させたりする状態によって引き起こされる思考能力の低下で、脳の細胞から生命維持に必要な酸素や栄養分を奪う。
【００６８】
多発性硬化症(Multiple sclerosis：ＭＳ)は、脳や脊髄の神経細胞の遮蔽層が損傷する脱髄疾患である。この損傷は神経系の各部のコミュニケーション能力を破壊し、その結果、身体的、精神的、ときには精神医学的な問題など、さまざまな徴候や症状が現れる。具体的な症状としては、複視、片眼の失明、筋力低下、感覚障害、協調運動障害などがある。ＭＳにはいくつかの形態があり、新たな症状は孤立性の発作（再発型）で起こるか、時間増強する（進行型）かのいずれかである。発作と発作の間に症状が完全に消失することもあるが、特に病気が進行することにつれて、永続的な神経学的問題が残ることがよくある。原因は明らかではないが、その根底にある機序は免疫系による破壊か、ミエリン産生細胞の破綻のいずれかであると考えられている。これに対して提唱されている原因には、遺伝学およびウイルス感染によって誘発されるなどの環境因子がある。ＭＳは通常、提示されている徴候および症状、ならびに裏付けとなる医学的検査の結果に基づいて診断される。多発性硬化症の治療法は知られていない。治療は発作後の機能を改善し、新たな発作を予防することを試みる。ＭＳの治療に使用される薬物はわずかに効果的であるが、副作用があり、忍容性に乏しいことがある。長期的な転帰を予測するのは困難であり、良好な転帰は女性、若年期に発症した人、再発性の経過をたどる人、および最初にほとんど発作を経験しなかった人に多くみられた。平均余命は、非罹患集団よりも平均５〜１０年短い。
【００６９】
多発性硬化症は、中枢神経系を侵す最も一般的な免疫介在性疾患である。２０１５年には、世界で約２３０万人が罹患し、その割合は地域や人口によって大きく異なった。その年、ＭＳで    死者は約18,900人、１９９０年の12,000人から増加した。この病気は通常、２０〜５０歳の間に発症し、女性では男性の２倍の頻度で発症する。
【００７０】
多発性硬化症の進行には個人差がある。ＭＳが改善しているか、進行しているか、またはほぼ同じままであるかどうかを評価する際に、様々なツールが有用である。ＭＳの進行を評価するために使用される臨床ツールの例としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：Expanded Disability Status scale(ＥＤＳＳ)(Kurtzke scaleとも称される)、Functional System Score(ＦＳＳ)、Disease Steps（ＤＳ)、Multiple Sclerosis Functional Composite(ＭＳＦＣ)、9-Hole Peg Test（ＡＩ）、Bladder Control scale(ＢLＣＳ)、Bowel Control Scale (ＢＷＣＳ) 、Health Status Questionnaire(ＳＦ-３６）、Impact of Visual Impairment scale(ＭＨＩＳ)、Mental Health Inventory (ＭＨＩ) 、Modified Fatigue Impact scale(ＭFIＳ)、MOS Modified Social Support Survey (ＭＳＳＳ) 、MOS Pain Effects scale(ＰＥＳ)、Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory(ＭＳＱＬＩ-５４）、Paced Auditory Serial Addition Test(ＰＡＳＡＴ)、Perceived Deficits Questionnaire (ＰＤＱ)、Sexual Satisfaction Scale（ＳＳＳ）、Timed 25-Foot Walk (Ｔ２５-ＦＷ)（https://www.nationalmssociety.org/for-Professionals/Researchers/ Resources-for-Researchers/clinical-Study-Measures)）。
【００７１】
Shy-Drager症候群としても知られる多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、まれな神経変性疾患であり、潜在的に15,000〜50,000人のアメリカ人が罹患し、振戦、動作緩慢、筋硬直、自律神経系の機能不全による姿勢の不安定性（まとめてパーキンソニズムとして知られる）、運動失調を特徴とする。これは、黒質、線条体、下オリーブ核、小脳など、脳のいくつかの部分のニューロンが進行性に変性することによって引き起こされる。ＭＳＡには、歴史的にシャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症と呼ばれてきた疾患が含まれる。MSAに罹患した多くの人は、起立性低血圧、インポテンス、発汗消失、口渇および尿閉および尿失禁として一般的に現れる自律神経系の機能不全を経験する。ＭＳＡの原因は不明で、特定の危険因子は同定されていないが、プリオン型のα−シヌクレインタンパク質がこの疾患を引き起こす可能性があることが研究で示されている。ＭＳＡ症例の約５５％は男性に発生し、典型的な発症年齢は５０代後半から６０代前半である。ＭＳＡはしばしばパーキンソン病と同じ症状の一部を呈する。しかしながら、ＭＳＡの患者は一般に、パーキンソン病の治療に用いられるドーパミン系薬剤に対してほとんど反応を示さず、振戦を有するMSA患者の約９％のみが真のパーキンソン丸薬まるめ様振戦を有した。現時点では、ＭＳＡの進行性神経変性を遅らせる治療法はなく、治癒も得られていない。
【００７２】
ＭＳＡの診断および進行の測定には、様々な臨床ツールを用いることができる。現在使用されている技術には、構造的および機能的脳画像検査（例えば、ＭＲＩ、ＤａＴスキャンまたはＰＥＴスキャン）、心臓交感神経画像検査、心血管自律神経検査、嗅覚検査、睡眠検査、泌尿器学的評価、嚥下障害および認知機能評価などがある。
【００７３】
進行性核上性麻痺（ＰＳＰまたはSteele-Richardson-Olszewski症候群）は、脳の特定の容積が徐々に悪化して死に至る変性疾患である。男性と女性はほぼ等しく罹患し、人種的、地理的、または職業的好発はない。人口１０万人当たり約６人がＰＳＰを有する。これはタウオパシーとして記載されている。３分の２の症例の初期症状は、平衡感覚の喪失、集まるとき、速くときに前かがみになる、物体や人にぶつかる、転倒するなどである。他によくみられる初期症状は、人格の変化、運動の全般的な減速、視覚症状である。後期の症状および徴候は、認知症（典型的には抑制の喪失および情報の整理能力を含む）、発語不明瞭、嚥下困難、および眼球運動の困難（特に上下方向）である。その他の徴候としては、眼瞼機能の低下、顔面筋の拘縮、首の筋肉の硬直を伴う頭部の後傾、睡眠障害、尿失禁、便秘などがある。侵された脳細胞はニューロンとグリア細胞の両方である。ニューロンは神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、脳細胞の内部構造骨格の正常な部分であるタウタンパク質の集塊である。これらのもつれはしばしばアルツハイマー病でみられるものとは異なるが、大脳皮質で起こった場合には構造的に類似していることがある。しかし、それらの化学組成は通常異なり、皮質膜変性で見られるもつれのものと同様である。星状膠細胞、すなわち房状星状膠細胞におけるタウタンパク質の房も診断に役立つと考えられる。球状ＮＦＴとは異なり、皮質に広く分布している可能性がある。レビー小体が一部の症例でみられるが、これが変異型であるか独立した共存過程であるかは明らかではなく、一部の症例ではＰＳＰが皮質基底核変性症、パーキンソン病および／またはアルツハイマー病、特に高齢患者と共存しうる。ＰＳＰ、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症を同じ疾患のバリエーションと考える人もいる。他の人々は、それらを別々の病気と考えている。ＰＳＰは時折、ピック病と共存することが示されている。ＰＳＰの治療法は知られておらず、管理は主に支持的である。
【００７４】
ＰＳＰの診断および進行の測定には、様々な臨床ツールを用いることができる。ＰＳＰの診断にはＭＲＩがしばしば実施される。最初の診断は、病歴と身体診察と神経学的診察に基づいて行う。磁気共鳴画像法などの診断スキャンでは、脳幹の頂部に縮小が認められることがある。他の画像検査では、公知の変性領域の脳の活動を調べることができる。
【００７５】
オリーブ橋小脳変性症、すなわちオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ）は、小脳、脳橋、下オリーブ核という脳の特定領域のニューロンの変性である。ＯＰＣＡは遺伝性および非遺伝性の運動失調（Machado-Joseph病として知られる遺伝性脊髄小脳失調症など）および多系統萎縮症（MSA）を含むいくつかの神経変性症候群に存在し、これらには主に関連している。ＯＰＣＡはまた、プリオン障害および遺伝性代謝疾患を有する個人の脳にも認められることがある。脳損傷の特徴的な領域は、ＯＰＣＡがＣＴスキャンまたはMRI検査を用いて脳を画像化することで見ることができることを示している。ＯＰＣＡは進行性の小脳性運動失調を特徴とし、身体運動のぎこちなさ、歩行時の正中線からの動き、幅広い立脚、麻痺や脱力の徴候を伴わない転倒に至る。臨床症状は患者間で大きく異なる可能性があるが、大部分は発語、平衡感覚および歩行に影響を及ぼす。他に考えられる神経学的問題としては、痙攣性発声障害、筋緊張亢進、反射亢進、固縮、構音障害、嚥下障害および頸部失調症姿勢などがある。ＯＰＣＡ患者に特異的な治療法は存在しない。治療は対症的であり、支持的である。
【００７６】
様々な神経画像技術は、神経変性障害の早期診断および／または進行の測定に有用であり得る。このような技術の例としては神経画像化、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像化（ＤＴＩ）(例えば、解剖学的連結性の拡散テンソル測定を含む）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］F−ドーパPET、放射性トレーサー画像化、局所組織損失の容積測定分析、異常なタンパク質沈着の特異的画像化マーカー（例えば、AD進行のための）、マルチモーダル画像化、およびバイオマーカー分析が挙げられるが、これらに限定されない。Jon Stoessl、「神経変性疾患の早めの診断の神経画像処理」、 Transl. Neurodegener.,1：5（2012）。これらの技術の組み合わせはまた、疾患の進行を測定するために使用され得る。
【００７７】
例えば、ＡＤにおける海馬および嗅内皮質の萎縮のほか、外側頭頂皮質、後上側頭皮質および内側後帯状皮質の病変を測定するために、構造的ＭＲＩを用いることができる。前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）において、構造的ＭＲＩは、前頭極または側頭極の萎縮を示すことができる。ＤＴＩは、ＡＤと比較してレビー小体型認知症（ＤＬＢ）患者の頭頂葉における異常白質を示すために使用できる。機能的ＭＲＩはＡＤと比較して、ＦＴＤにおける作業記憶タスクの実行中に、減少した前頭部であるが増加した小脳活性化を明らかにし得る。他の例では、［18F］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴは、ＡＤにおける頭頂側頭皮質でのグルコース代謝の低下を示すことができる。Id．。
【００７８】
神経変性の進行は、周知の技術を用いて測定することができる。例えば、脳波（EEG）は、神経変性疾患の存在および進行のためのバイオマーカーとして使用され得る。S. Morairty、 「損傷される前の神経変性疾患の発見」、SRI International (July 26, 2013)  （https://www.sri.com/blog/detecting-neurodegenerative-diseases)。ＭＲＩの神経縮退の進行を測定するために使用できる別の例示的な技法。Roccaら、「多重硬化における障害進行の評価のための神経縮退のＴ１加重導出尺度の役割」、Front Neurol.,8：433(Sept. 4, 2017)。
【００７９】
ＡＬＳ、すなわち筋萎縮性側索硬化症は、脳や脊髄の神経細胞に影響を及ぼす進行性の神経変性疾患である。運動ニューロンは脳から脊髄に、脊髄から全身の筋肉に到達する。ＡＬＳにおける運動ニューロンの進行性変性は、最終的にそれらの死をもたらす。運動ニューロンが死ぬと、筋肉の動きを開始し制御する脳の能力が失われる。自発的な筋肉活動が次第に影響を受けて、人々は話す、食べる、動かす、および呼吸する能力を失うことがある。ＡＬＳに侵されている運動神経は、随意運動と筋肉の制御を行う運動ニューロンである。ＡＬＳには散発性と家族性の２種類の異なるタイプがある。散発性は米国で最も一般的な病型であり、全症例の９０〜９５％を占める。それは、誰にも、どこにも影響を及ぼすことがある。家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）は、米国における全症例の５〜１０％を占める。家族性ＡＬＳは、この疾病が遺伝することを意味する。これらの家系では、各子孫が遺伝子突然変異を受け継ぎ、疾患を発症する確率は５０％である。今日まで、ＡＬＳを停止または逆転させる治癒または治療はなかった。ＡＬＳは通常、４０〜７０歳の人に発症し、その時点で発症する米国人は20,000人以上と推定されている（ただし、この数は変動する）。理由は不明であるが、退役軍人は一般大衆の約２倍疾患と診断される可能性がある。
【００８０】
ＡＬＳの疾患進行を評価するために、様々な臨床的指標を用いることができる。（S.Rutkove、Neurotherapeutics，12（2）：384-393（2015年4月））。例としては（1)ＡＬＳＦＲＳ-Ｒ(筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度）、筋力検査、ＦＶＣ(努力性肺活量）、球特異的測定などの臨床的測定、（2)ＣＭＡＰ/ＮＩ(複合運動活動電位／神経生理学的指標）、ＭＵＮＥ(運動単位数推定）、EIM(電気インピーダンス筋電図）、興奮性検査などの電気生理学的測定、（3）ＭＲＩ（磁気共鳴画像）やＵＳ(超音波）などの筋イメージング、（4）血清・ＣＳＦマーカーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
本発明の１つの実施形態において、神経変性障害の進行または発症は医学的に認められた技術によって測定したとき、本発明による組成物を必要とする被検体に投与した後、規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、神経変性障害の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅くすることができる。
【００８２】
神経変性障害の進行または発症が測定される期間は、例えば、１ヶ月以上または１年以上、例えば約６カ月、約１年、約１８カ月、約２年、約３６カ月、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９または約２０年、または約６ヶ月から約２０年以上の値の間の任意の月または年数であり得る。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、神経変性障害は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を投与することによって正の影響を与え得る。「正の影響」は、例えば病態の進行を遅らせること、症状を改善することなどを含む。
【００８４】
III.      加齢に伴う健康状態／疾患の治療
本発明の別の実施形態では、加齢関連疾患または健康状態の発症を治療、予防、または遅延させる方法が包含される。本方法は、動物またはヒトであり得る被検体に、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００８５】
治療、予防、または発症を遅らせることができる加齢関連疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、がん、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、および高血圧が挙げられるが、これらに限定されない。これら全ての疾患の発生率は、加齢とともに急速に増加する（がんの場合、加齢とともに指数関数的に増加する）。世界中で毎日死亡する約１５万人の人々のうち、年齢に関連した原因で１日当たり約３分の２の約１０万人が死亡する。先進工業国では、その割合が高く、９０％に達している。
【００８６】
３歳までに約３０％のラットにがんが発生し、８５歳までに約３０％のヒトにがんが発生している。ヒト、イヌおよびウサギはアルツハイマー病を発症するが、げっ歯類は発症しない。高齢のげっ歯類は典型的にはがんまたは腎臓病で死亡するが、心血管疾患では死亡しない。ヒトではがんの相対発生率はほとんどのがんで加齢とともに指数関数的に増加するが、６０〜７５歳までにレベルがオフになるか、低下することさえある（ただし、結腸／直腸がんは増加し続けている）。
【００８７】
加齢に関連した健康状態には関節炎、心疾患、骨粗鬆症、および糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。これらの加齢に関連した健康状態は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を投与することによって正に影響され得る。「正の影響」は、例えば病態の進行を遅らせること、症状を改善することなどを含む。
【００８８】
アテローム性動脈硬化症：本発明の一実施形態では、本方法が治療有効量のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を投与することを含み、必要とする被検体におけるアテローム性動脈硬化症の発症を治療、予防、または遅延させることを対象とする。必要な被検体は、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクがあり得る。疾患の進行は、最終的には心筋梗塞、不安定狭心症および心臓突然死などの急性心血管事故の発生につながる可能性がある。
【００８９】
アテローム性動脈硬化のレベルは、冠動脈樹全体における石灰化および非石灰化アテローム性動脈硬化プラークの両方の可視化を可能にするＣＴスキャンなどの周知の技術を使用して測定することができる（Priesterら、Jof Cardiovascular Computed Tomography, 3（2）:S81-S90（2009））。アテローム性動脈硬化症の進行を測定する他の認められた方法には、例えば、Bモード超音波検査、血管内超音波検査、コンピュータ断層撮影、および磁気共鳴画像法が含まれる。
【００９０】
本発明の1つの実施形態において、アテローム性動脈硬化症の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定される規定された期間にわたって、遅延または予防される。例えば、アテローム性動脈硬化症の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させることができる。
【００９１】
心血管疾患：心血管疾患（ＣＶＤ）は、心臓または血管を含む疾患のクラスである。心血管疾患には、狭心症や心筋梗塞（一般に心臓発作として知られる）などの冠動脈疾患（CAD）が含まれる。その他のＣＶＤには、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心不整脈、先天性心疾患、心臓弁膜症、心炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓症、静脈血栓症などがある。「心血管疾患」、ウィキペディア（https://en.wikipedia.org/wiki/Cardiovascular_disease)）を参照のこと。
【００９２】
冠状動脈心疾患のマーカーである冠状動脈石灰化のレベルは、冠状動脈樹全体における石灰化アテローム斑および非石灰化アテローム斑の両方の可視化を可能にするＣＴスキャンなどの周知の技術を使用して測定することができる（Priesterら、J. of Cardiovascular Computed Tomography, 3（2）：S81−S90 （2009））。冠動脈石灰化の進行を測定する他の認識された方法には、例えばBモード超音波検査、血管内超音波検査、コンピュータ断層撮影、および磁気共鳴画像法が含まれる。
【００９３】
本発明の1つの実施形態において、冠状動脈心疾患の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定される規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、アテローム性動脈硬化症の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５5％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延することができる。
【００９４】
関節炎： 関節炎とは、関節を侵すあらゆる障害を意味するためにしばしば用いられる用語である。症状は一般的に関節痛とこわばりがあり［2］、他にも発赤、熱感、腫脹、罹患関節の可動域減少などがある。疾患の進行の測定は特定のタイプの関節炎、例えば、変形性関節症、リウマチ性関節炎などに依存する。例えば、MRIを使用して、変形性関節症被検体の疾患進行を評価することができる（例えば、軟骨体積／厚さ損失を評価するために）。
【００９５】
本発明の１つの実施形態において、関節炎の進行または発症は医学的に認められた技術によって測定したとき、規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、関節炎の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させることができる。
【００９６】
白内障：白内障は、視力の低下につながる眼の水晶体の曇りである。白内障はしばしばゆっくりと進行し、片眼または両眼を侵すことがある。症状には、色が薄くなったり、視力がぼやけたり、光の周囲にハローができたり、明るい光が当たらないこと、夜間に見えないことなどがある。その結果、顔の運転、読書、認識に支障が生じることがある。白内障によって視力が低下すると、転倒やうつ病のリスクが高くなることもある。白内障は、失明の全症例の半分および世界中の視覚障害の３３％を引き起こす。「白内障」、ウィキペディア（https://en.wikipedia.org/wiki/Cataract）。約２０００万人が白内障で失明している。米国では失明の約５％の原因となっており、米国では８０歳までに半数以上が白内障になる。白内障は、最も一般的には老化による。水晶体タンパク質は時間とともに変性および分解し、このプロセスは、糖尿病および高血圧などの疾患によって促進される。
【００９７】
本発明の1つの実施形態において、白内障の進行または発症は医学的に認められた技術によって測定したとき、規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、白内障の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅くすることができる。
【００９８】
骨粗鬆症： 骨粗鬆症は、骨の衰えが進むと骨折のリスクが高くなる病気である。これは、高齢者の骨折の最も一般的な理由である。骨粗鬆症は年齢とともにより一般的になり、男性よりも女性においてより一般的である。５０歳代の白人の約１５％、８０歳以上の人の７０％が罹患している。それは男性よりも女性に多くみられる。骨粗鬆症は、骨密度が若年成人のそれを標準偏差で２．５下回る場合と定義される。これは、典型的には股関節における二重エネルギーＸ線吸収測定法によって測定される。「骨粗鬆症」、ウィキペディアを参照のこと。
【００９９】
本発明の１つの実施形態において、骨粗鬆症の進行または発症は医学的に認められた技術によって測定したとき、規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、骨粗鬆症の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅くすることができる。
【０１００】
高血圧：高血圧（ＨＴＮまたはＨＴ）は高血圧（ＨＢＰ）としても知られており、動脈の血圧が持続的に上昇する長期的な医学的病態である。しかし、長期にわたる高血圧は、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、心房細動、末梢血管疾患、視力障害、慢性腎臓病、認知症の主要な危険因子である。「高血圧」、ウィキペディア参照。
【０１０１】
本発明の１つの実施形態において、高血圧の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定したとき規定された期間にわたって遅延または予防される。例えば、高血圧の進行または発症は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させることができる。成功した結果は例えば、血圧の減少（例えば、約５％、１０％など）であり得る。
【０１０２】
IV.      成長／成熟に及ぼす影響の測定
一実施形態では、本発明は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、ヒトまたは動物であり得る被検体の成長および／または成熟を遅延させる方法に関する。アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物の投与は、増殖速度を遅くするのに十分な、被検体の発達中の短い期間に限定することができる。あるいは、アミノステロール１４３６を含む医薬組成物の投与が維持プロトコールとしてであり得る。
【０１０３】
出生後の初期発生の間にゆっくりと成長する他の点では健康な動物は、早期成長の速い速度を示す動物よりも長く生きることは十分に確立されている。例えば、エームスマウスおよびハリス矮星マウスのような、小さな体サイズを生じる種々の下垂体突然変異を有するマウスは、任意の系統のマウスのうちの最も長い間生存する（Blagosklonny，2013）。休止期の最初の２〜３ヶ月の間にゆっくり成長するマウスは、その生活の初期の間により急速に成長する(Miller ら、2002）。成長ホルモン／ＩＧＦ-１ホルモン軸の抑制は初期成長の遅延がどのように長寿に結びつくかは不明であるが、一部には初期成長の遅延に関与していると考えられている(Vanhooren and Libert、2013）。
【０１０４】
アミノステロール１４３６投与計画を調節することにより、成長および／または成熟遅延の程度を制御することができ、アミノステロール１４３６のより大きな用量およびより長い投与期間でより大きな遅延が起こる。
【０１０５】
特に、アミノステロール１４３６の適切な投薬レジメンの選択によって、動物またはヒトであり得る被検体の成長速度は、同じ性別および年齢である未処置の被検体の成長速度と比較して、数％から５０％を超えるまで、測定される様式で遅延され得る。例えば、成長を正常の５０％に低下させた用量で早期年齢で治療された被検体は、治療されていない被検体の大きさに達するのに２倍長くかかるであろう。この例では、未処理の兄弟姉妹が５ヶ月齢で成熟に達した場合、治療された兄弟姉妹は２．５ヶ月齢に似ており、１０ヶ月齢まで成熟に達しない。成長が遅延された治療された被検体は、同時に未治療の被検体よりもゆっくりと老化し、より長く生存することが予想されると理論づけられる。
【０１０６】
本発明の他の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与は、同じ性別および年齢であるアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を投与されていない被検体と比較して、身長および／または体重で測定したとき、成長を遅延させる。遅延は、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であり得る。成長の遅延は、任意の期間にわたって測定され得、そして治療される被検体に依存して変化する。例えば、図２を参照されたい。
【０１０７】
成熟は、様々な方法で測定することができる。ヒトでは、成熟は単に小児が成長し、成人の身長を得る過程である。女性は男性よりも早く成熟する傾向がある。幼児期から青年期、そして成人の完全な身長に至るまでの方法としての成熟。小児期は一般に、青年期に達するまでの時間とみなされる。思春期の始まりは、ホルモンや物理的性質の変化が起こり始める思春期の始まりから始まる。最初に、身長、体重、身長、および二次性特性の発達に伴って急速な変化が起こり始める。（Lloyd, R.S., and liver, J. L., Strength and Conditioning for Young Athletes: Science and Application. Routledge, 2014. https://www.routledge.com/Strength-and-Conditioning-for-Young-Athletes-Science-and-Application/Lloyd-Oliver/p/book/9780415694896)。ヒト生物学者は、通常、「成熟度」という用語を成熟度、すなわち、個体または個体群が成人期に向かって進行した程度に適用する。したがって、成熟は特定の種類の発達、すなわち、すべての個体において同じ終点に進行する発達である。この意味で、例えば実際のまたは予測される成人の身長のパーセンテージとしての現在の身長など、同じ個体についての成人の大きさに対する尺度は、成熟度の尺度である。骨格成熟度の測定は、成熟度指標の認識に基づき；これらは成熟の間に起こる目に見える変化または段階である。従って、成熟の１つの測定可能な因子は手根および中手骨の成熟であり、これは、Ｘ線を使用して容易に測定され得る。Mohammedら、「Fishman法による南インド人口の子供における骨格成熟度からの年齢推定の信頼性」、J. Nat. Sci. Biol. Med., 5（2）：297-302（2014）；およびPichaiら、「A Comparison of骨格の成熟を測る上での手首骨分析と頸部椎骨分析の比較」J. Int. Oral Health、6（5）：36−41 （2014）。
【０１０８】
本発明の１つの実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩投与は、同じ性別および年齢であるアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を投与されない被検体と比較して、骨格成熟によって測定したとき、成熟を遅延させる。遅延は例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であり得る。成熟の遅延は、任意の期間にわたって測定され得、そして治療される被検体に依存して変化する。例えば、４０日の典型的な成熟期間を有するマウスは、投与されるアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量に依存して、約１５０〜３００日の典型的な期間にわたる本発明による方法の投与の際に成熟の遅延を有する。
【０１０９】
骨成熟の測定：骨年齢とは、子供の骨が成熟する程度のことである。胎児期から小児期、思春期を経て成長し、若い成人として成長を終えるにつれて、骨格の骨の大きさや形が変化する。これらの変化は、Ｘ線によって見ることができる。小児の「骨年齢」とは、小児が骨成熟のこの段階に達する平均年齢であり、「骨年齢」、ウィキペディアを参照されたい（https://en.wikipedia.org/wiki/bone_age）。
【０１１０】
出生時には、「長骨」の骨幹端のみが存在する。長管骨は、主に成長する骨の一端の骨端で伸長することによって成長するものである。長管骨には、下肢の大腿骨、脛骨、腓骨、上肢の上アーム骨、橈骨、尺骨（アーム＋前アーム）、指趾の指節骨などがある。小児が成長することにつれて骨端は石灰化し、Ｘ線上に現れる。手や足の手根骨と足根骨も同様で、Ｘ線上では成長の大部分が起こっている目に見えない軟骨の複数層によって隔てられている。性ステロイド濃度が思春期に上昇すると、骨成熟が加速する。成長が最終域にまた成人の身長への到達に近づくにつれて、骨は成人の骨の大きさと形に近づき始める。骨端の残りの軟骨部分はより薄くなる。これらの軟骨帯が閉塞することにつれて、骨端は「閉じている」といわれ、それ以上の骨の伸長は起こらない。
【０１１１】
V.     高齢化への影響の測定
別の実施形態では、本発明は治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、動物またはヒトであり得る被検体の老化プロセスを遅延させる方法に関する。組成物は、被検体の成熟前または成熟後のいずれかで投与することができる。
【０１１２】
アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与によって影響されうる加齢の特性としては、視床下部によって影響される加齢の局面が挙げられるが、これらに限定されない。視床下部の内分泌機能が老化過程を本質的に制御することが理論化されている。T. Hicklin（2017）。視床下部は成長、発達、生殖および代謝を含む重要な過程を調節することが知られている。視床下部が全身の老化を調節することも示されている。視床下部幹細胞はマイクロRNA（ｍｉＲＮＡ）と呼ばれる分子を放出することにより、その抗老化作用を発揮すると考えられている。Zhangら（2017)； Zhangら（2013）。
【０１１３】
さらに、Zhangら（2017）によって詳述されるように、老化の局面は、視床下部幹細胞由来のｍｉＲＮＡ含有エキソソームの投与によって、遅延され得るか、または逆転され得る。本発明者らは、アミノステロール１４３６、またはその誘導体もしくは塩の投与が同様の影響を有すると理論づけている。
【０１１４】
老化の遅延は、組織分析および行動試験により測定し、被検体の年齢障害筋持久力、協調、社会的行動および認知能力における変化を評価することができる。筋力持久力は筋肉を最大強度未満で長期間使用する能力であり、さまざまな方法を使用して測定できる。例えば、ACSM(2000）は、腹筋の持久力を測定する部分カールアップ試験と、上半身の持久力を評価するプッシュアップ試験を推奨している。協調運動は、患者が急速交代運動とポイントツウポイント運動を正しく行う能力を検査することによって評価される。認知能力は認知能力検査を用いて測定できる。認知能力試験は思考に関与する能力（例えば、推論、知覚、記憶、言語能力および数学的能力、ならびに問題解決）を評価する。認知能力試験の例には認知能力試験（ＣｏｇＡＴ）、成人用のWechsler成人知能スケールおよび学校年齢試験テーカー用の子供用のWechsler知能スケール、Stanford-Binet知能スケール、認知能力のWoodcock-Johnson試験、子供用のKaufman Assessment Battery 、Cognitive Assessment System、およびDifferential Ability Scalesが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の１つの実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与は、未治療の被検体（これは同じ性および年齢である）と比較して、筋持久力障害を約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％改善する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与は、未治療の被検体（これは同じ性および年齢である）と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％だけ、配位障害を改善する。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与が未治療の被検体（これは同じ性および年齢である）と比較して、認知能力の障害を、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％改善する。
【０１１８】
VI.    寿命への影響の測定
本発明の一実施形態は、動物またはヒトであり得る被検体の潜在的寿命を延長する方法を対象とする。一態様では被検体は未だ成熟に達しておらず、別の態様では治療される被検体は成熟に達している。本方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む。
【０１１９】
寿命と平均余命は同義語ではない。平均余命とは、ある個人またはある年齢の人の集団について残っている平均年数として統計的に定義される。Id.。平均余命は、個体が小児期に関連するより高い死亡率を生き残るにつれて、年齢と共に増加する。平均余命は出生直後に死亡する人々、成人初期に死亡する人々（例えば、出産、戦争）、および老齢まで妨げられずに生活する人々を含む、人口のすべての人々の平均である。寿命は個人固有の概念であり、したがって、最大寿命は平均ではなく上限である。
【０１２０】
本発明において、寿命の延長は、平均寿命よりも長い寿命として定義される。例えば、本発明によるアミノステロール１４３６組成物を投与され、約７年の平均余命を有するイヌは同じ平均余命を有するが、本発明による方法で治療されないイヌよりも長く生存すると予想される。様々な動物、動物の品種、様々な国のヒトなどの平均寿命は、すべて容易に入手可能である。本発明の例示的な局面において、治療有効量のアミノステロール１４３６製剤を含む医薬組成物で治療された被検体は、対照と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の増加した寿命を有する。「対照」とは、性別、年齢、種類／品種が同一である動物をいい、ヒトについては「対照」とは性別、年齢、社会経済的背景、地理的住居が同一であることをいう。
【０１２１】
VII. 剤形／治療方法
アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与には、様々な製剤を使用することができる。製剤は単位剤型において好都合に提供してよく、そして製剤の当該分野で良く知られている何れかの方法により製造してよい。本発明の方法において、任意の薬学的に許容される形態を使用することができ、例えば、組成物は、液体分散体、ゲル、エアロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、または粉末もしくは液体を利用する鼻腔内製剤からなる群から選択される形態に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は、制御放出製剤、高速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動放出製剤、および混合即時放出および制御放出製剤からなる群から選択される剤形に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、剤形が前述の製剤オプションの組み合わせ（例えば、放出制御錠剤）を含んでもよい。例示的な剤形は、鼻腔スプレーである。鼻スプレーは、薬物を上鼻腔に送達するように設計され、液体または粉末製剤であり得、エアロゾル、液体スプレー、または粉末などの投薬形態であり得る。
【０１２２】
別の例示的な剤形は、錠剤またはカプセル剤などの経口投与剤形である。これらの投薬形態は、当該分野で公知の任意の方法によって処方され得る。このような方法は、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、製剤は均一かつ丁寧に、活性成分と液体キャリア、または細かくした固体キャリアまたはその双方とを混合し、それから、必要があれば製剤を成形して調製される。例示的な投薬形態の別の例は、乾燥粉末、液体懸濁液、液体エマルジョン、または他の適切な鼻用投薬形態を含む、鼻スプレーである。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、経口投薬形態は、意図される治療的利益を達成するために適切な溶解速度で、胃、上部小腸、または腸のより遠位の部分のいずれかにおいて崩壊するように設計された液体、カプセル、または錠剤である。
【０１２４】
本発明の製剤または組成物は、説明書または添付文書とともに、一緒に包装されてもよく、またはキットに含まれてもよい。そのような使用説明書または添付文書は、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の貯蔵寿命を考慮に入れて、時間、温度、および光などの推奨される貯蔵条件に対処することができる。そのような説明書または添付文書は、また、管理された病院、診療所、またはオフィスの状態以外の、現場での使用を必要とし得る製剤のための貯蔵の容易さなど、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の特定の利点に対処し得る。
【０１２５】
アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物は、個々の患者の臨床状態、投与方法、投与のスケジューリング、および開業医に公知の他の因子を考慮して、良好な医学的実践と一致する様式で処方および投薬される。したがって、本明細書の目的のための「有効量」は、そのような考慮事項によって決定される。
【０１２６】
投与：一実施形態では、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量が、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０mg/kgからなる群より選択される。別の実施形態では、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、または１１０mg／m2からなる群より選択される。
【０１２７】
本発明の他の実施形態において、有効な経口用量は一般に、約１０mg〜約４００mg、または約５０mg〜約３５０mg、または約１００mg〜約３００mg、または約１００mg〜約２００mgの間である。例えば、有効用量は、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３８５、約３９０、約３９５、または約４００mgであり得る。
【０１２８】
投与期間：アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物は、長期間の維持用量としてを含む、任意の適切な期間投与することができる。投薬は、任意の薬学的に許容される投薬レジメンを使用して、必要に応じて行われ得る。例えば、投薬は１日に１回または２回、１日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週に１回、または所与の日の間に複数の期間にわたって分割され得る（例えば、１日２回）。投薬スケジュールは、朝、昼、または夕方、またはそれらの組み合わせの間の投与を含み得る。
【０１２９】
他の実施形態では、組成物が（1）単回用量として、またはある期時間にわたる複数回用量として；（2）不定期時間にわたる維持用量で；（3）１日１回、２回または複数回；（4）毎日、１日おき、３日おき、毎週、または毎月；(5)例えば１、２、３、または４週、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月、１年、１．５年、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、４．、１５、１５．５、１６、１６．５、１７，１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５ ２４、２４．５、または２５年のような期間；または（6）これらのパラメーターの任意の組み合わせ（例えば、６ヶ月間の毎日の投与、１年以上の間の毎週の投与など）の期間；投与することができる。
【０１３０】
例示的な投薬レジメンには、「低」初期１日用量で開始し、測定可能な影響、例えば成長速度の遅さ（例えば、身長および体重）、加齢に関連する病態の改善（例えば、筋持久力、協調、社会的行動および認知能力）、または望ましい効果の他の指標の証拠を引き出す用量に達するまで、１日用量を徐々に増加させることが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「低」用量が１人当たり約１０〜約１００mgであり、最終有効１日用量は１人当たり約２５〜約１０００mgであってもよい。
【０１３１】
別の例示的な投薬レジメンは、「高」初期用量で開始すること、および「高」１日用量が約５０〜約１０００mg／人の間であり、その後のより低い１日経口用量が約２５〜約５００mg／人の間で所望の応答を引き出すために必要とされる用量まで、その後の１日用量を減少させることを含む。
【０１３２】
さらに別の例示的な投薬レジメンは定期的な投薬を含み、ここで、有効用量は約１、約２、約３、約４、約５、約６日ごとに１回、または週１回送達され得、初期用量は成熟を遅延させること、老化プロセスを遅延させること、および／または動物もしくはヒトであり得る被検体の潜在的な寿命を延長することが可能であると決定される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の最初の「大」用量は、約５０、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、約１０００、約１０２５、約１０５０、約１０７５、約１１００、約１１２５、約１１５０、約１１７５、約１２００、約１１２５、約１１５０、約１２７５、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５、約１４００、約１４２５、約１４５０、 約１４７５、約１，５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、または約２０００mgからなる群から選択することができる。本発明の他の実施形態では、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の第２のより少ない用量が第１または初期用量未満であり、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、または約１０００mgからなる群から選択され得る。最後に、本発明の他の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の周期的投与量（１人当たり）は、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、および約１０００mgからなる群より選択され得る。
【０１３４】
治療的投与のために使用される任意の医薬は無菌であり得る。無菌性は、例えば、無菌濾過膜（例えば、０．２ミクロン膜）による濾過によって容易に達成される。任意の薬学的に許容される無菌方法を、本発明の組成物において使用することができる。
【０１３５】
本発明はまた、開示された治療方法において有用な１つ以上の医薬組成物が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。キットは例えば、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩に加えて、溶解されるべき粉末として、または滅菌溶液として、適切な量の医薬組成物で満たされた容器を含み得る。そのような容器と関連して、医薬品または生物学的製品の製造、 使用または販売を監督している政府機関により定められた形式の、人への投与のための製造、使用または販売の政府による認可の事実を示す注意書がある。さらに、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は、他の治療化合物と併せて使用され得る。
【０１３６】
賦形剤：本発明による医薬組成物は、１つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含み得る。このような賦形剤は、当技術分野で知られている。充填剤の例には、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々デンプンが含まれ、結合剤の例には、種々セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel（登録商標） PH101およびAvicel（登録商標） PH102などの微結晶セルロース、微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCC(商標））が含まれる。圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤を含む好適な潤滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが挙げられる。甘味料の例としては、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムなどの任意の天然または人工甘味料を挙げることができる。香味剤の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、バブルガムフレーバー、およびフルーツフレーバーなどである。防腐剤の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが含まれる。
【０１３７】
適切な希釈剤には、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例としては、Avicel（登録商標） PH101およびAvicel（登録商標）PH102のような微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ラクトースアンハイドロウス、およびPharmatose（登録商標）DCL21のようなラクトース、Emcompress（登録商標）のようなジベーシックリンカルリント、マンニトール、スターチ、ソルビトール、スクロース、およびグルコースが挙げられる。
【０１３８】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改変デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。発泡剤の例には、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩が含まれる。好適な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸塩が挙げられる。適切な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、L−リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在してもよい。
【０１３９】
最適な経口投与は空腹時であると思われる。例えば、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は食品にしっかりと結合し、腸上皮と相互作用することができないと予想される。食品材料が消化されるときにのみ、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩が遊離される。
【０１４０】
別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は相加的または相乗的効果のいずれかを達成するために、少なくとも1つのさらなる活性剤と組み合わせて投与される。例えば、追加の活性剤は（a）同時；(b)混合物として；(c)別々にかつ同時に、または同時に；または（d）別々におよび連続して；からなる群から選択される方法を介して投与され得る。別の実施形態では、追加の活性剤が一次方法で投与されるものとは異なるアミノステロールである。さらなる実施形態において、本発明の方法は、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である第１のアミノステロールを鼻腔内に投与する工程、およびスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体である第２のアミノステロールを経口的に投与する工程を包含する。
【０１４１】
本発明の方法の全てについて、一実施形態では、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の各用量が空腹時に、任意選択で、被検体が覚醒してから約２時間以内に摂取される。本発明の全ての方法についての別の実施形態において、食物は、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の用量の摂取の約６０〜約９０分後に摂取または消費されない。さらに、本発明の方法の全てに適用可能なさらに別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩は、少なくとも１つのアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の薬学的に許容されるグレードであり得る。本発明の方法の全てについて、被検体はヒトであり得る。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明の方法に従って治療される被検体は、神経変性と診断されるリスクのある患者集団のメンバーであり得る。
【０１４３】
VIII.         用量最適化の選択的方法
用量最適化の方法：別の実施形態では、本発明は、必要とする被検体における発症または神経変性および／または関連症状を治療、予防および／または遅延させる方法を包含する。任意選択で、神経変性は、異常なα−シヌクレイン（αS）病理および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する。本方法は、（a）被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を決定することを含み、ここで、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は評価される神経変性症状の改善または解消における用量の有効性に基づいて決定され、（b）その後、ある期間にわたって被検体に用量を投与することであって、ここで、本方法は（i）評価されるべき神経変性症状を同定すること；(ii)被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量を同定すること；および（iii）評価される神経変性症状に対する有効用量が同定されるまでの期間にわたって、被検体にアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の漸増用量を投与することであって、ここで、有効用量は神経変性症状の改善または解消が観察されるアミノステロール１４３６用量であり、そしてその特定の被検体におけるその特定の神経変性症状に対する用量をそのレベルに固定することを含む。
【０１４４】
１つの実施形態において、経口投与のためのアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始投薬量は、例えば約１mgから約１７５mg／日まで、またはこれらの２つの値の間の任意の量の範囲であり得る。例示的な開始用量は、２５mg／日である。別の実施形態では、組成物は経口投与され、用量は約２５mgずつ増加する。さらに別の実施形態では組成物は経口投与され、用量漸増後の被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は約１mgから約５００mg／日までの範囲、またはこれらの２つの値の間の任意の量に固定される。別の態様では、漸増後の被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量が、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、約３７５、約３８０、約３８５、約３９０、約３９５、約４００、約４０５、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約４６５、約４７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、または約５００mg／日の用量に固定される。別の態様では、開始経口用量が約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約６０、約６５、約７０、または約７５mg／日である。
【０１４５】
別の実施形態において、組成物は鼻腔内（ＩＮ）に投与され、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始投薬量は、約０．００１mg／日〜約３mg／日、またはこれらの２つの値の間の任意の量の範囲である。例えば、用量漸増前のＩＮ投与の開始用量は、例えば約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２５、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、 約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２５、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．７５、約２．８、約２．９、または約３mgである。
【０１４６】
別の実施形態では、組成物を鼻腔内に投与し、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量を、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．8、約1．９または２mgの量で増量される。
【０１４７】
最後に、さらに別の実施形態において、組成物は鼻腔内に投与され、漸増後の被検体に対するアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は、約０．００１mgから約６mg／日までの範囲、またはこれらの２つの値の間の任意の量に固定される。なおさらなる実施形態において、組成物は鼻腔内に投与され、そして用量漸増後の被検体についてのアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は経口的にまたは注射によって与えられる場合、治療量以下である用量である。
【０１４８】
１つの局面において、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体は、鼻腔内投与のために乾燥粉末鼻腔噴霧または液体鼻腔噴霧の組成物として処方される。
【０１４９】
１つの実施形態において、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の投薬量は、約３〜約５日ごとに漸増される。別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量は約１x／週、約２x／週、約１週間おき、または約１x／月に漸増される。さらに別の実施形態では、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量が約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４日ごとに増量される。
【０１５０】
別の実施形態において、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定用量は、１日に１回、１日おきに、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間おきに、または数日ごとに与えられる。さらに、固定用量のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体を、第１の規定された投与期間にわたって投与し、続いて第２の規定された期間にわたって投与を停止し、続いてＳＺまたはＳＺの症状の再発時に投与を再開することができる。例えば、固定用量は、固定用量のアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体がある期間被検体に投与された後、漸増的に減少され得る。あるいは、固定用量が固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定された量をプラスまたはマイナスして変化される。例えば、固定用量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％増加または減少させることができる。
【０１５１】
別の実施形態において、評価される神経変性症状が重篤である場合、出発アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の用量はより高い。例えば、開始用量は認知試験またはツールのベースラインスコアに基づくことができ、ここで、ベースラインスコアが軽度の認知障害の評価と相関する場合、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の開始用量は、ベースラインスコアが重度の認知障害の評価と相関する場合よりも低い。別の局面において、臨床スケールまたは試験によって決定される中等度または軽度の認知障害を経験する被検体は、約１０〜約７５mg／日の開始経口用量を投与される；または臨床スケールまたは試験によって決定されるように重度の認知障害を経験する被検体が約７５mg／日を超える開始経口用量を投与される。
【０１５２】
１つの実施形態において、この方法は医学的に認められた技術によって測定したとき、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量の投与後の規定された期間にわたって、神経変性の進行または開始を遅らせる、停止させる、または逆転させる。さらに、本発明の方法は医学的に認められた技術によって測定したとき、神経変性に正に影響を及ぼすことができる。
【０１５３】
神経変性のプラスの影響および／または進行、および／または評価されている神経変性症状の改善または消失は、1つ以上の臨床的に認識された尺度、ツール、または技術によって定量的または定性的に測定され得る。そのような技術の例としては、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、磁気共鳴スペクトロスコピー、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、拡散テンソル画像法、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）などがある。さらに、神経変性の進行または発症は医学的に認められた技術によって測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させ、停止させ、または逆転させることができる。
【０１５４】
一実施形態では、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量が神経変性によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される神経変性症状を治療、予防、改善、および／または解消する。この場合も、神経変性関連症状の改善または解消は、臨床的に認識される尺度またはツールを使用して測定することができる。このような尺度またはツールの例としては、例えば、統一パーキンソン病スケール(ＵＰＤＲＳ)、Mini Mental State Examination (ＭＭＳＥ)、Mini Mental Parkinson(ＭＭＰ)、Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly(ＩＱＣＯＤＥ)、The 7-Minute Screen, Abbreviated Mental Test Score (ＡＭＴＳ)、Cambridge Cognitive Examination（ＣＡＭＣＯＧ)、時計描画検査（ＣＤＴ）、General Practitioner Assessment of Cognition(ＧＰＣＯＧ)、Mini-Cog、 Memory Impairment Screen (ＭＩＳ)、Montreal Cognitive Assessment (ＭｏＣＡ)、Rowland Universal Dementia Assessment (ＲＵＤＡ)、Self-Administered Gerocognitive Examination(ＳＡＧＥ)、Short and Sweet Screening Instrument(ＳＢＴ)、St.Louis Mental Status(ＳＬＵＭＳ), Short Portable Mental Status Questionnaire (ＳＰＭＳＱ)、Short test of Mental Status(ＳＴＭＳ)、Time and Change test(Ｔ＆Ｃ)、Test Your Memory (ＴＹＭ) test検査およびAddenbrooke's Cognitive Examination-Revised(ACER)が挙げられる。さらに、神経変性関連症状の改善は、臨床的に認識されるスケールまたはツールを使用して測定した場合、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％である。
【０１５５】
ある局面において、異常なαＳ病理学および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する神経変性は、神経細胞死に関連する神経変性疾患または神経疾患と関係するか、または相関する。別の局面において、神経変性疾患または神経細胞死に関連する症状は、（a）敗血症性ショック、脳内出血、多発梗塞性認知症、炎症性疾患、神経外傷、末梢神経障害、多発性神経障害、代謝性脳障害、および中枢神経系の感染からなる群より選択されるか；または（b）シヌクレアチア症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソニズム、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、統合失調症、フリードライヒ運動失調症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、進行性核麻痺加齢に伴う変性過程、グアデロピアンパーキンソニズム、脊髄小脳失調、脳卒中、外傷性脳損傷、ダウン症候群、ゴーシェ病、クラッベ病（KD）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、脳性麻痺、てんかん、からなる群より選択されるか、である。
【０１５６】
別の局面において、異常なαＳ病理学および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する神経変性は、心理学的障害または行動障害と関係するか、または相関する。例えば、異常運動および強迫行動、睡眠障害、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、うつ病、大うつ病性障害、激越、不安、せん妄、易刺激性、ＡＤＨＤ、感情鈍麻、双極性障害、脱抑制、嗜癖、錯覚および妄想、健忘、自閉症からなる群から心理的障害または行動障害を選択することができる。
【０１５７】
１つの実施形態において、異常αＳ病理および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する神経変性は、脳虚血性障害または全身性虚血性障害と関係するか、または相関する。例えば、脳虚血障害は脳微小血管障害、部分内脳虚血、心停止または蘇生中／後の脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈の静脈洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、および糖尿病性網膜症からなる群から選択され得る；または一般的虚血障害が高血圧、高コレステロール、心不全、心不全、心筋炎、心膜炎、冠動脈心疾患、狭心症、ショック、四肢の虚血、腎動脈の狭窄、マラリアに関連する糖尿病性網膜症、人工心臓弁貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺水腫からなる群から選択され得る。
【０１５８】
別の実施形態では、神経変性関連症状がＩＱスコアによって決定される認知障害（ＣＩ）；思考力および推論能力の低下；錯乱；運動協調性の低下；短期記憶の喪失；判断力の低下；物忘れ；抑うつ；易刺激性；強迫的行動；感情的不均衡および／または意欲の欠如；言語障害；推理力の低下；集中力の低下；コミュニケーションの障害；調理などの日常的な作業を行う能力の低下；摂食および包帯を含むセルフケア；便秘；睡眠問題、睡眠障害、および／または睡眠妨害、高血圧、性機能障害、心血管系機能障害、作業記憶の困難、消化管（ＧＩ）障害、注意欠陥および多動性障害、痙攣、排尿障害、咀嚼困難、視力障害、および筋力低下からなる群から選択される。
【０１５９】
ある局面において、評価される神経変性関連症状は、ＩＱスコアによって判定されるか、または記憶もしくは認知機能検査によって判定される認知障害（ＣＩ）であり、(a)ここで、固定漸増アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の投与によって、規定された期間、医学的に認められた技術によって測定したとき、ＣＩの進行または発症は、遅延、停止または逆転され；(b) 固定漸増アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の投与によって医学的に認められた技術によって測定したとき、ＣＩは正に影響され;(c) 固定漸増アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の投与によって医学的に認められた技術によって測定したとき、ＣＩは正に影響され、および認知機能低下の正の影響および／または進行が、ADASCog、Mini-Mental State Exam(MMSE)、 Mini-cog test、 Woodcock-Johnson Tests of Cognitive Abilities、Leiter International Performance Scale、Miller Analogies Test、Raven's Progressive Matrices、Wonderlic Personnel Test、 IQ tests、またはCantab Mobile、Cognivue、Cognivue、Cognision、およびAutomated Neuropsychological Assessment Metrics Cognitive Performance Test（ＣＰＴ）から選択したコンピュータ化された検査からなる群から選択される１つ以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され；および／または（d）医学的に認められた技術により測定した場合、ＣＩの進行または発症は約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転れる。
【０１６０】
１つの実施形態において、評価される神経変性関連症状はうつ病であり、（a）本方法は１つ以上の臨床的に認識されたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病における改善をもたらし；(b)本方法は１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病における改善をもたらし;(b)本方法は、食事、行動、睡眠、活力、および性的活動、および／または悲しみまたは無感情のエピソードからなる群から選択される１つ以上のうつ病特性において改善をもたらし；および／または（c）本方法は１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度によって測定したとき、被検体のうつ病における改善をもたらし、被検体が治療後に体験する改善は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％である。例えば、１つ以上の臨床的に認められたうつ病評価尺度は、患者健康調査票−９（ＰＨＱ-９）；ベックうつ病調査票（ＢＤＩ）；  Zung自己評価うつ病尺度；疫学研究センターうつ病尺度（CES−D）；およびハミルトンうつ病評価尺度（ＨＲＳＤ）からなる群から選択することができる。
【０１６１】
１つの実施形態において、評価すべき神経変性関連症状は便秘であり、（a）便秘の治療は、神経変性の発症および／または進行を、予防および／または遅らせ；(b)アミノステロール１４３６の固定漸増用量は、被検体に排便頻度の増加を引き起こし；(c)本方法が被検体における排便頻度の増加および排便頻度の増加をもたらし；(d)本方法が被検体に対して排便頻度を増加させ、排便頻度の増加は、次のように定義され、（i）週当たりの排便回数の増加が、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、および約１００％であり； および／または（ii）各連続排便間の時間量の減少割合が、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択され；(e)被検体は本方法の結果として、被検体の年齢群に対して医療当局によって推奨される排便頻度を有し；および（f）便秘の重症度によってアミノステロール１４３６投与の開始が決定され、ここで、（i）平均完全自発排便（CSBM）または自発排便（SBM）が週当たり１回以下である場合、その後の開始経口アミノステロール１４３６用量が少なくとも約１５０mgであり；(ii)平均CSBMまたはＳＢＭが週１回を超える場合、開始時の経口アミノステロール１４３６用量が約７５mg以下である。
【０１６２】
１つの実施形態において、評価される神経変性関連症状は神経変性と相関しており、（a）神経変性を治療することは、神経変性の開始および／または進行を予防および／または遅延させ；(b)本方法が被検体における神経変性の進行および／または開始を治療、予防、および／または遅延させ；(c)医学的に認められた技術によって測定されるアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された増量用量の投与に続いて、神経変性の進行または開始が遅延され、停止されまたは逆転され；および／または（d）医学的に認められた技術によって測定されるアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体の固定された増量用量によって神経変性が正に影響される。例えば、神経変性の正の影響および／または進行は、脳波（ＥＥＧ）、神経画像診断、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像診断（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］Ｆ−ドーパPET、放射性トレーサー画像診断、局所組織損失の容積測定分析、異常タンパク質沈着の特異的画像診断マーカー、マルチモーダル画像診断、およびバイオマーカー分析からなる群から選択される１つ以上の技術によって定量的または定性的に測定することができる。さらに、神経変性の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定したとき、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延させ、停止させ、または逆転させることができる。
【０１６３】
１つの実施形態において、評価されるべき神経変性関連症状は睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害であり、（a）睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害は、入眠の遅延、睡眠断片化、レム行動障害、いびきおよび無呼吸を含む睡眠呼吸障害、微小睡眠エピソード、ナルコレプシー、概日リズム機能障害、またはそれらの任意の組合せを含む;(b)睡眠問題、睡眠障害、または睡眠妨害は、鮮明な夢、悪夢、および話したり泣いたりすることによって夢を見ること、または睡眠中に腕または脚をぶつけることを含む、レム行動障害を含む；(c)睡眠問題、睡眠障害 睡眠妨害は、神経変性の開始および／または進行を妨げるか、または遅らせる；(d)本方法は被検体の睡眠パターンに正の変化をもたらし；ここで、正の変化は（i）約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％の睡眠の総量の増加と定義され；および／または（ii）夜間の覚醒回数の減少割合が、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択され；および／または；(f) 本方法の結果として、被検体の年齢群に対して医学当局が推奨する睡眠の総時間を被検体が獲得する。
【０１６４】
本明細書に記載される全ての実施形態について、各規定された期間は、独立して、約１日、約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、および約１２ヶ月超からなる群から選択される。
【０１６５】
IX.  定義
以下の定義は、本明細書を通して使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。
【０１６６】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は別段の定義がない限り、当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の任意の適切な材料および／または方法を、本明細書に記載の方法を実施する際に利用することができる。
【０１６７】
本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は互換的に使用され、文脈が明確に他のことを示さない限り、複数形も同様に含み、各意味内に入ることが意図される。また、本明細書で使用されるように、「および／または」は、列挙された項目のうちの１つまたは複数の任意のおよびすべての可能な組合せ、ならびに代替（「または」）で解釈される場合の組合せの欠如を指し、包含する。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「アミノステロール１４３６」は、アミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩、アミノステロール１４３６の異性体またはプロドラッグを包含する。
【０１６９】
本明細書中で使用される場合、語句「治療有効量」は、化合物が投与される特異的な薬理学的効果を提供するアミノステロール１４３６、またはその塩もしくは誘導体の投与量を意味する。治療有効量は、たとえそのような用量が当業者によって治療有効量であると見なされるとしても、所与の被検体において意図される効果を達成するのに常に有効であるとは限らないことが強調される。単に便宜上、例示的な用量が本明細書に提供される。当業者は特定の被検体を処置するために必要とされるように、標準的な実施に従って、このような量を調節し得る。治療有効量は、投与経路および剤形、被検体の年齢および体重、および／または被検体の病態の重症度に基づいて変化し得る。例えば、当業者は、小さい個体を処置するための治療有効量が大きい個体を処置するための治療有効量と異なり得ることを理解する。
【０１７０】
本明細書で使用される「投与する」という用語は投与のための処方ならびに実際に投与することを含み、治療される被検体または別の被検体によって物理的に投与することを含む。
【０１７１】
本明細書で使用される「被検体」または「患者」または「個体」は任意の被検体、患者、または個体を指し、これらの用語は本明細書では互換的に使用され、この点に関して、「被検体」、「患者」、および「個体」という用語は哺乳動物、特にヒトを含む。
【実施例】
【０１７２】
X.    実施例
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されるべきではないことを理解されたい。明細書全体を通して、米国特許を含む、公に利用可能な文書へのあらゆる参照は、参照により特に援用される。
【０１７３】
実施例１
アミノステロール１４３６に対するＢ６Ｄ２Ｆ１（ＢＤＦ１）マウスの増殖の遅延に対する用量応答を調査するために実験を行った。
【０１７４】
３０日齢の雄ＢＤＦ１マウスに、ビヒクルまたはアミノステロール１４３６を、５mg／kgまたは１０mg/kg(各処置群ｎ＝１５）で、５１日齢まで３日ごとに静脈内投与した。アミノステロール１４３６を水溶液として投与した。BDF1マウスは、Charles Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能である。動物には、自由に提供される標準的な実験用固形飼料を与えた。動物の体重を測定し、５日毎に体長を測定した。
【０１７５】
図２に見られるように、全ての動物は約４０グラムの成熟体重に達した。しかしながら、対照動物は１２０日目に成熟に達したが、５mg／kgのアミノステロール１４３６を投与された動物は１５０日目に成熟に達し、これは最終体重で測定して成熟に達する２５％の遅延に相当する。さらに、１０mg／kgを投与された動物は最終体重によって測定したとき、成熟に達する１１２．５％の遅延に対応して、２５５日目に成熟に達した。さらに、図２に見られるように、５mg／kgで処置された動物の成長率は対照よりも約３０％遅かったが、１０mg／kgで処置された動物の成長率は５０％遅くなった（ここで、成長率は図２のｙ軸上の重量を増加させることによって測定される）。最後に、線形成長を対応する程度まで遅くした（データは示さず）。最も重要なことは処置動物および未処置動物の両方が異なる率ではあるが、正常な成体の大きさに達したことである。
【０１７６】
これらの結果は、アミノステロール１４３６の投与が動物の成熟過程を遅らせることができ、一方、最終体重によって測定される成熟の終点は一定のままであることを示す。さらに、この結果は、成熟の遅延がアミノステロール１４３６の用量の増加と共に増加することも示す。
【０１７７】
実施例２
アミノステロール１４３６で動物を処理すると、動物の成長が遅れるかどうかを調べるための実験が行われた。
【０１７８】
Ｃ５７ＢＬ／６の雄（１２〜１６g）に、ビヒクルまたは１０mg/kg(i.p.)のアミノステロール１４３６を３日毎に２回、合計２０mg／kgで６日間投与した。マウスは約３週齢であり、１０匹／治療群であった。動物の体重を測定し、４０日間、週１回体長を測定した。
【０１７９】
図３に示す結果は動物の成長速度がアミノステロール１４３６の投与により遅くなったことを示し、これは、図２に示し、実施例１に記載した結果と一致する。具体的には、０日目に、対照群の動物は１６gの開始体重（g）を有し、アミノステロール１４３６群の動物は１２gの体重を有した。４０日目に、対照群は、２４gの体重、または５０％の増加を有した。対照的に、４０日目に、アミノステロール１４３６群は１１gの体重、すなわち８．３％の減少を有した。
【０１８０】
これらの結果から、アミノステロール１４３６の投与は動物の成長速度を遅らせることが確認された。
【０１８１】
実施例３
この予言的な例は、被検体の老化過程を遅延させる例示的な方法を記載する。この方法は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を含む薬学的組成物を被検体に投与することを含む。
【０１８２】
１人以上の成人ヒト被検体に、任意の薬学的に許容される方法（例えば、経口、鼻腔内、または注射可能）を介して、適切な投薬量のアミノステロール１４３６を与える。例示的な毎日または毎週の用量は、例えば、毎日鼻腔内に投与される約１〜約２０mgである。
【０１８３】
測定することができるアミノステロール１４３６またはその誘導体もしくは塩の投与によって影響を受ける老化の特性には、筋持久力、協調、社会行動および認知能力が含まれる。
【０１８４】
まず、アミノステロール１４３６の初回投与前に各被検体の筋持久力を測定し、ベースラインを確立する。例えば、部分カールアップ試験は、腹筋の耐久性を測定するために使用することができ、プッシュアップ試験は、上半身の耐久性を評価するために使用することができる。アミノステロール１４３６の投与開始後、定期的に筋持久力試験を繰り返し、改善を測定する。アミノステロール１４３６の投与後、筋持久力が約５％以上向上することが予想される。
【０１８５】
また、最初のアミノステロール１４３６投与前に各被検体について協調運動を評価し、被検体が迅速に交互運動およびポイントツウポイントの運動を正しく行う能力を検査することにより、ベースラインを確立することができる。アミノステロール１４３６の投与開始後、定期的に協調運動試験を繰り返し、改善を測定する。配位は、アミノステロール１４３６投与後に約５％以上改善することが予想される。
【０１８６】
認知能力は従来の認知能力試験を用いてベースラインを確立するために、最初のアミノステロール１４３６投与前に各被検体について評価することもできる。アミノステロール１４３６投与開始後、認知能力試験を定期的に繰り返し、改善を測定する。アミノステロール１４３６投与後に認知能力が約５％以上改善することが予想される。
【０１８７】
実施例４
この予言的実施例は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、被検体の成長および／または成熟を遅延させる例示的な方法を記載する。
【０１８８】
１匹以上の幼若イヌに、経口、鼻腔内、または注射可能などの任意の薬学的に許容される方法を介して、適切な用量のアミノステロール１４３６を与えることができる。例示的な毎日または毎週の用量は、例えば任意の薬学的に許容される経路を介して毎日投与される約２０〜約１６０mg／m2／日であり得る。
【０１８９】
各イヌの成長速度は、処置前に各イヌの身長および体重を記録し、次いで処置の開始後に定期的に記録することによって測定することができる。試験したイヌと同じ性別および品種の少なくとも１匹の対照イヌは、アミノステロール１４３６処置を受けない。
【０１９０】
実施例２および図２に記載された結果と一致して、処置されたイヌは、処置されていないイヌと比較して、身長および体重に関してより遅い成長を示すことが予想される。しかし、処置同様および未処置同様の両方の身長および体重に関する終点は、同じであると予想される。アミノステロール１４３６の投与は、身長および／または体重に関して、成長を約５％以上遅くすることが予想される。
【０１９１】
実施例５
この予言的実施例は、治療有効量のアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を被検体に投与することを含む、被検体における加齢性神経変性の進行および／または発症を遅延および／または予防する例示的方法を記載する。
【０１９２】
１人以上の被検体に、アミノステロール１４３６を含む医薬組成物の１日用量を与える。組成物は任意の薬学的に許容される方法（例えば、経口、注射可能、または鼻腔内）を介して投与され得る。例示的な方法では、組成物が約１〜約２０mgの用量で毎日経口投与される。
【０１９３】
神経変性は治療前に医学的に認められた技術を用いてベースラインを形成し、その後、治療開始後に定期的に評価される。被験被検体と同じ性別および年齢の少なくとも１匹の対照被検体は、アミノステロール１４３６の投与を受けない。
【０１９４】
処置された被検体は、未処置の対照被検体と比較して遅い進行および／または神経変性の開始を示すと予想される。アミノステロール１４３６の投与は、神経変性の進行および／または発症を約５％またはそれ以上遅らせることになると予想される。
【０１９５】
実施例６
この予言的な例は、動物またはヒトであり得る被検体の潜在的な寿命を延長する例示的な方法を記載する。
【０１９６】
１匹以上のマウスに、任意の薬学的に許容される方法（例えば、経口、鼻腔内、または注射可能）を介して、適切な投薬量のアミノステロール１４３６を与えることができる。マウスは、幼若または成体であり得る。例示的な毎日または毎週の用量は例えば、IPeritonealまたはINasalを介して３日毎に投与される約１〜約１０mg／kgであり得る。同性の対照群のマウスには投与しない。
【０１９７】
各マウスの寿命を測定し、対照群の寿命と比較する。アミノステロール１４３６の投与は、対照と比較して、マウスの寿命を約5％以上延長することが予想される。
【０１９８】
当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物に様々な修正および変形を行うことができることが明らかであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に入る限り、本発明の修正および変形を包含することが意図される。
【０１９９】
参考文献
Ahima ら、「中枢作用性アミノステロールによる食欲抑制と減量 」 Diabetes, 51：2099-2104（2002）。
Blagosklonny, M.V., 「大きなネズミは若く死ぬが、大きな動物は長く生きる」 Aging (Albany NY) 5, 227-233 (2013)。
T. Hicklin、「加齢に影響する脳細胞」、NIH Research Matters (Aug. 15, 2017)、https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/brain-cells-influence-aging（2018年2月14日アクセス）。
Zhangら、「視床下部幹細胞は、エキソソマールなmiRNAを通して老化速度をコントロールする」、Nature，548（7665）：52-57（2017）。
Zhangら、「ＩＫＫ−β、ＮＦ−κB およびＧｎＲＨを含む全体的老化の視床下部プログラミング」、 Nature, 497：211-216 （2013）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2021527090.tif 000010
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