(57)【要約】  本開示は、１つまたは複数の環融合部に第四級中心を含有する立体規定された多環式（例えば、四環式）化合物、そのような化合物を調製するための合成方法、およびそのような化合物を使用して、脳腫瘍などの疾患、具体的には神経膠腫を治療する方法に関する。【選択図】図１
2021535183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（エナンチオリッチおよび／またはエナンチオピュアである薬剤を含む）キラル四環式化合物を製造するための方法であって、
（ａ）Ｃ９−Ｃ１０結合の分子内形成によって、（金属環媒介性環化カップリングから入手可能なものを含む）不飽和ヒドリンダンを天然生成物由来の四環に変換するステップであって、ステップ（ａ）が、任意選択的にキラル触媒または試薬の存在下で実行される、変換するステップと、
任意選択的に、（ｂ）前記天然生成物由来の四環の置換基をＣ９からＣ１０にシフトするステップと、を含む、方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）および任意選択的なステップ（ｂ）が、以下のスキームによって表される、請求項１に記載の方法。
【化１】
2021535183.tif 000113
。
【請求項３】
前記不飽和ヒドリンダンが、以下に対応する構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化２】
2021535183.tif 000114
【請求項４】
ステップ（ａ）が、ヘック反応を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）が、ラジカル環化、好ましくは、Ｂｕ３ＳｎＨおよびアゾビシソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）によって媒介されるラジカル環化、またはラジカル環化を誘導することが同様に可能な試薬の組み合わせを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記不飽和ヒドリンダンが、エニンを任意選択的に置換されたアルキン、好ましくは任意選択的に置換されたシリル化アルキンと反応させることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【化３】
2021535183.tif 000115
。
【請求項７】
前記エニンが、１６位においてエナンチオ規定されている（エナンチオリッチまたはエナンチオピュア）、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）が、分子内フリーデルクラフツ反応を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記キラル触媒または試薬が、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌまたは（Ｓ）−Ｂｉｎｏｌを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、少なくとも８５％の前記鏡像異性体四環式化合物と、１５％以下の鏡像異性体不純物と、を有する組成物を生成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、キラル精製ステップを含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法に従って製造される、化合物またはその塩。
【請求項１３】
化合物またはその塩であって、前記化合物が、式（Ｉ−Ａ１．１）、（Ｉ−Ａ２．１）、（Ｉ−Ａ３．１）、（Ｉ−Ａ４．１）、（ＩＩ−Ａ１．１）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ３．１）、（ＩＩ−Ａ４．１）、または（ＩＩＩ−Ｄ１）に対応する構造を有する、化合物またはその塩。
【化４】
2021535183.tif 000116
【請求項１４】
前記化合物が、以下に対応する構造を有する、請求項１３に記載の化合物または塩。
【化５−１】
2021535183.tif 000117
【化５−２】
2021535183.tif 000118
【化５−３】
2021535183.tif 000119
【化５−４】
2021535183.tif 000120
【請求項１５】
前記化合物が、以下に対応する構造を有する、請求項１３に記載の化合物または塩。
【化６】
2021535183.tif 000121
【請求項１６】
前記化合物が、以下に対応する構造を有する、請求項１３に記載の化合物または塩。
【化７】
2021535183.tif 000122
【請求項１７】
がん、炎症、神経変性、脊髄損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、またはアルツハイマー病（ＡＤ）から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患が、がんであり、前記がんが、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、または神経膠腫である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む組成物であって、前記組成物が、１５％以下の鏡像異性体不純物を有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１８年９月７日出願の米国仮特許出願第６２／７２８，１６３号、２０１９年４月５日出願の米国仮特許出願第６２／８２９，７２２号、および２０１９年４月１２日出願の米国仮特許出願第６２／８３３，２９１号に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
国家主催の研究または開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって付与されたＲ０１  ＧＭ０８０２６６の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明にある特定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、１つまたは複数の環融合物に第四級中心を含有する立体規定された（ｓｔｅｒｅｏｄｅｆｉｎｅｄ）炭素環を入手するための簡潔な合成方法、そのような合成方法によって入手可能な化合物、およびそのような化合物を使用して、脳腫瘍などの疾患、具体的には神経膠腫を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
非天然変異形を含むステロイドおよび（より広義には）四環式テルペノイドは、とりわけ経口避妊薬、がん（抗血管新生剤を含む）、心不全、炎症、疼痛、および外傷性脳損傷の治療薬として重要な役割を果たし、医療および社会に変革的な影響を与えており、この部類の天然分子は、薬物発見および開発における重要な化学前駆体として機能してきた。この豊かな歴史にもかかわらず、潜在的な医薬品および生物学的ツール／プローブとして効率的に調製および探索することができる、この広範な領域の化学空間で合成される物質の組成物の種類を大幅に制限する実質的な障壁が存在する。
【０００５】
この部類の分子への現在利用可能な合成および半合成経路は、多くの場合複雑であり、非効率であり、かつ／または現代の薬物開発を通じた進歩に必要な高酸素化／官能化標的組成物の有利なコレクション（すなわち、ライブラリ）を作成することが完全に不可能である。実際、「ステロイド」系、すなわち四環式テルペノイド由来の物質の組成物の効率的な新規合成は、化学分野において依然として困難な問題である。
【０００６】
この領域の化学空間における１００超のＦＤＡ承認薬物のすべては、天然鏡像異性体（ステロイド骨格のＣ１３における絶対立体化学について具体的に言及されている）の薬物であり、事実、そのような化合物を調製する様式に確実に影響される。実際、この部類の薬剤は、天然ステロイドから合成されることが典型的である。Ｃ１３に天然絶対立体化学を有する物質のステロイド組成物（「ｎａｔ−ステロイド」）と比較して、合成ｅｎｔ−ステロイド化合物（非天然の絶対立体化学によって定義される）は、同様の「薬物様」物理的特性を提供しながら、相補的な三次元構造を有する。その結果、合成ｅｎｔ−ステロイドは、非常に可能性のある、治療的関連性を有する特別な天然生成物由来の骨格であり、それらの天然異性体と比較して異なる組成物である。（Ａｋｗａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９８，１４０３３−１４０３７［２００１］、Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，４００−４０６［２００１］、Ｂｉｅｌｌｍａｎｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０３，２０１９−２０３３［２００３］、Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，７４（７）：５７７−５８５［２００９］、およびＰｅｔｉｔ，Ｇ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１，２１１−２１５［２０１１］を参照されたい）。しかしながら、ステロイド由来の化合物の非天然鏡像異性体の調査は、そのような物質の組成物の調製／入手に関連する多大な困難に起因して、現在まで進んでいない。ｎａｔ−ステロイド（すなわち、容易に入手可能なステロイドまたは関連する天然生成物で開始されるもの）への半合成経路は、非常に有力であったが、そのような調製方法は、出発物質がこの部類の天然分子に固有の鏡像骨格を有するので、非天然ｅｎｔ−ステロイドの生成には好適ではない。要約すると、ｅｎｔ−ステロイドは、重要な部類の特別な薬学的薬物様の分子であり、生物学的および薬学的研究の労力では現在これを完全に活用することができないのは、これらの分子が天然源から容易に入手可能ではなく、既存の化学合成経路が非効率的であり、薬物発見および開発に好適なそのような分子の多様なコレクションを作成するには十分な融通性がないことに起因する。
【０００７】
ｅｎｔ−ステロイド、ならびに他の非天然立体異性体、および四環式テルペノイドの広範な部類内の物質の単に独特な組成物を効率的かつ立体特異的に生成するための実用的な方法は、未だ未開発の潜在的な、この薬学的に特別な部類内の新しい分子（ｅｎｔ−ステロイドを含む）を、有用なツールおよび治療薬として、科学者および医師がよりうまく利用することを可能にするであろう。実際、潜在的な医薬品のｎａｔ−ステロイドファミリー内でさえ、半合成に大きく依存する現在の最先端のもの（合成は容易に入手可能な天然生成物から進められる）は、豊富かつ容易に入手可能な天然物質の構造（例えば、不飽和のレベル、酸素化の密度、および出発物質の置換の程度）に基づいて、顕著な制限を伴う。したがって、最先端のアプローチでさえ、医学の広大な領域で特別な化学空間を探索することは困難なままである。したがって、必要なのは、研究および／または生成規模で、変動する立体化学および置換を有する合成ｎａｔ−および／またはｅｎｔ−ステロイドを合成する、効率的かつ経済的な（すなわち簡潔な）ステップの、融通性があり、集中的かつ鏡像特異的な方法、ならびに／またはその後の分子摂動プロセスを容易にする機能性（すなわち、特徴的な四環式核の各環における機能性の操作）である。
【０００８】
ステロイドおよびステロイド様化合物の標的の一例は、エストロゲン受容体（ＥＲαおよびＥＲβ）であり、これらの両方は、がんに影響を及ぼし得る。
【０００９】
神経膠腫（グレードＩ〜ＩＶ）は、すべての悪性脳腫瘍の８０％、およびすべての中枢神経系腫瘍の約３０％を構成する致命的な原発性脳腫瘍である。低グレードの神経膠腫（グレードＩ＆ＩＩ）は、経時的に増加して、高グレードの神経膠腫（グレードＩＩＩ＆ＩＶ）になる。これらは９０％超の症例で再発し、生存率中央値は１４ヶ月であり、５年生存率は１０％未満である。それらは、腫瘍ごとに変化と発現のパターンがかなり変動する、多様ながん遺伝子および変異した腫瘍抑制遺伝子を有する。
【００１０】
しかしながら、ほとんどの神経膠腫は、上昇したレベルの、特定のエストロゲン受容体（ＥＲ）サブタイプであるＥＲβを発現する。エストロゲン受容体の２つのサブタイプ、ＥＲαおよびＥＲβが同定されている。それらの顕著な配列相同性にもかかわらず、これらの受容体の分布および機能には、注目すべき差が存在する：ＥＲαは主に、骨、乳房、前立腺（間質）、子宮、卵巣（髄膜細胞）、および脳で発現し、ＥＲβは通常、卵巣（顆粒球）、膀胱、結腸、免疫系、心血管系、および神経系に存在する。ＥＲα活性化は、子宮刺激を含むエストロゲンの従来の機能に関与する。ＥＲβ活性化は、多くのがんの種類におけるものを含む抗増殖作用を有し得る。実際、ＥＲβは、いくつかのがんにおいて確立された腫瘍抑制因子であり、ＥＲβのより高い発現は、より良好な予後と相関し、ＥＲβアゴニストは、アポトーシスを誘導する。しかしながら、ＥＲβの腫瘍抑制の役割にもかかわらず、１７β−エストラジオール（ＥＲαおよびＥＲβの強力であるが非選択的なアゴニスト）は、女性生殖系のがんおよび男性の前立腺がんを生じ得るので、神経膠腫に対する治療の長期治療として使用されない。したがって、選択的ＥＲβアゴニストは、子宮を刺激することなく、がん細胞増殖を抑制することが可能であり得る。
【００１１】
しかしながら、エストロゲン受容体の２つのサブタイプはほぼ同一であり、リガンド結合ポケットの２つの残基のみが異なる。したがって、サブタイプ選択的リガンドの獲得において顕著な課題が存在する。例えば、エルテベレルは、統合失調症、良性前立腺肥大症、および膠芽腫の治療のために調査および／または考慮されている非ステロイドＥＲβアゴニストである。エルテベレルは、ＥＲαを１４倍上回るＥＲβへの結合選択性（それぞれ、Ｋｉ＝０．１９ｎＭ対２．６８ｎＭ）およびＥＲαを３２倍上回るＥＲβの活性化に対する機能選択性（それぞれ、ＥＣ５０＝０．６６ｎＭ対１９．４ｎＭ）を有する。しかしながら、エルテベレルのプロファイルは、インビボでの選択性が不十分であり、インビボではＥＲβとＥＲαとの両方のアゴニストとして十分に認識され、結果的に男性の性腺テストステロン生成の抑制などの効果を生じると記載されている。したがって、必要とされるのは、新しい、高度に選択的なＥＲβアゴニストである。実際に、例えば（他のがんのなかでも）神経膠腫を治療するために、ＥＲβを選択的に標的とする新規薬物、具体的には高度に選択的なＥＲβアゴニストが非常に必要である。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、独特の中間体、合成戦略、および化学反応を通じて、エナンチオ規定された（ｅｎａｎｔｉｏｄｅｆｉｎｅｄ）系を含む立体規定された多環式環化合物を生成するための方法に関する。より具体的には、本開示は、限定されないが、「Ｃ１９ステロイド骨格」を有する化合物を含む、天然生成物由来の複合多環式四環式化合物を生成するための合成方法を提供する。本明細書で使用される場合、「Ｃ１９ステロイド骨格」という用語は、ステロイド、および１９個の炭素原子を有するステロイドと定義され得る化合物を含むだけでなく、限定されないが、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、またはＣ３１化合物を含む、追加の炭素原子を有する化合物も含む。ある特定の実施形態において、方法は、Ｃ９−Ｃ１０結合の立体選択的分子内形成（例えば、フリーデルクラフツアルキル化、ヘック反応、またはラジカル環化）を伴う。ある特定の実施形態において、方法は、１，２−転位（ステロイドＣ９炭素からステロイドＣ１０炭素へ）で生じる立体特異的酸化脱芳香化を伴う。
【００１３】
本開示はまた、天然（「ｎａｔ−」）絶対立体化学を有する分子、および非天然（「ｅｎｔ−」）絶対立体化学を有する化合物、ならびにそのような骨格に基づく合成変異形を含むステロイド化合物に関する。ある特定の実施形態において、化合物は、Ｃ１９ステロイド骨格を有する。他の実施形態において、Ｃ１９ステロイド骨格を有する化合物は、天然テルペノイド（すなわち、ステロイド、リモノイド、ブファジエノリドなど）に関連する合成剤の非天然アンチポードなどのＣ１９骨格に基づくかまたはそれに由来する、さらなる化合物の入手を可能にする。ある特定の実施形態において、化合物は、合成Ｃ９−αおよびＣ９−β−アルキル、ならびにＣ１０−αおよびＣ１０−β−アルキルステロイド四環である。
【００１４】
本開示はまた、例えば、生物学的に活性な（例えば、治療的な）構成成分としてのそのような化合物の薬学的組成物中での使用、ならびに／またはヒトおよび／もしくは動物の治療薬および医薬品として直接の使用に関する。ある特定の実施形態において、化合物は、ＥＲβ選択的アゴニストであり、かつ／またはがん（例えば、とりわけ乳がん、前立腺がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、および神経膠腫）もしくは神経変性などの状態、障害、もしくは疾患を治療もしくは予防するために使用され得る。現在、原発性脳腫瘍に広く適用可能な治療法は存在しない。本明細書に開示の化合物（例えば、化合物１００および１０１）は、ヒト膠芽腫細胞株ならびに患者由来の原発性神経膠腫腫瘍細胞の成長を阻害するエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）の強力かつ高度に選択的なアゴニストである。
【００１５】
一態様において、本開示は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することによって、脳腫瘍を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１００である。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１０１である。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は、神経膠腫である。いくつかの実施形態において、化合物は、経口投与される。
【００１６】
化合物、化合物を含む薬学的組成物、および化合物を投与することによって、状態、障害、または疾患を治療または予防するための方法が、本明細書にさらに記載されている。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の目的は、以下の段落に記載される。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものとみなされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明のより良好な理解のために、以下の図面に示される実施形態を参照してもよい。本明細書に記載の新規の特色を強調し、明確に例示するために、図面の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、関連する要素は省略されている場合があるか、または場合によっては比率が誇張されている場合がある。加えて、系の構成成分は、当該技術分野で既知であるように、様々に配置され得る。
【００１９】
【図１】化合物１００および１０１についてのＥＲβおよびＥＲαアゴニストアッセイの結果を示す一連の線グラフである。
【図２】ヒトＤＵ−１４５前立腺がん細胞におけるアルカリホスファターゼ活性を示す棒グラフである（１７β−エストラジオール、化合物１００、および化合物１０１を５μＭで評価した）。
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｂは、（Ａ）化合物１００、化合物１０１、ＴＭＺ、およびビヒクル対照ＤＭＳＯで処理したＵ２５１およびＵ８７細胞の用量に依存した成長阻害（ｎ＝４）、ならびに（Ｂ）２４時間毎に決定した化合物１００、化合物１０１、ＴＭＺ、およびビヒクル対照ＤＭＳＯで処理したＵ２５１およびＵ８７細胞の９６時間の生存細胞数（ｎ＝４）を示す線グラフである。
【図３Ｃ】化合物１００、化合物１０１、ＴＭＺ、およびビヒクル対照ＤＭＳＯで処理した後の、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ／７−ＡＡＤと共染色したＵ２５１およびＵ８７（ｎ＝４）のフローサイトメトリー分析である。
【図３Ｄ】化合物１００、化合物１０１、ＴＭＺ、およびビヒクル対照ＤＭＳＯでの処理に応答したＵ２５１およびＵ８７細胞の生細胞追跡のためにＩｎｃｕｃｙｔｅを使用した、位相コントラスト画像を示す。生細胞を追跡し、９６時間撮像した（データ図示せず）。スケールバー＝３００μｍ。図３Ａ〜３Ｄのすべてのデータは、４つの独立した実験を表し、各処理条件の４つの複製を実験ごとに分析した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
この詳細な説明は、他の当業者が、特定の使用の要件に最適であり得るような多数の形態で本発明を適応および適用することができるように、他の当業者に本発明、その原理、およびその実用的な適用を知らせることのみを意図する。本説明およびその具体的な例は、例示のみを目的とすることを意味する。したがって、本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されず、様々に修正することができる。
【００２１】
ある特定の態様において、本開示は、一般的な四環式ステロイド（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）環構造を含む以下の化合物（ならびにそのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む組成物およびそのような化合物を使用する方法）に関する。
【００２２】
【化１】
2021535183.tif 000003
【００２３】
より具体的には、本開示は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の一般的なＣ１９ステロイドコア骨格を含む化合物（ならびにそのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む組成物およびそのような化合物を使用する方法）に関し、これらの基本構造に関する追加の置換は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００２４】
【化２】
2021535183.tif 000004
【００２５】
一態様において、本開示は、式（Ｉ）のＣ１９ステロイドコア骨格を含む化学構造を有する合成立体異性体のコレクションを含む組成物を提供し、当該Ｃ１９ステロイドコア骨格が、合成立体異性体のコレクションのうちの立体異性体変異形を含む、炭素Ｃ９および炭素Ｃ１３の各々に第四級中心を有し、組成物が、他のＣ９／Ｃ１３立体異性体と比較して、約７０％超、あるいは約７５％超、あるいは約８０％超、あるいは約８５％超、あるいは約９０％超、またはあるいは約９５％超の単一Ｃ９／Ｃ１３立体異性体を含む。
【００２６】
ある特定の実施形態において、単一Ｃ９／Ｃ１３立体異性体は、天然化合物のジアステレオマーである。ある特定の実施形態において、単一Ｃ９／Ｃ１３立体異性体は、天然化合物の鏡像異性体である。
【００２７】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）のＣ１９ステロイドコア骨格を含む化学構造を有する合成立体異性体のコレクションを含む組成物を提供し、当該Ｃ１９ステロイドコア骨格が、合成立体異性体のコレクションのうちの立体異性体変異形を含む、炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３の各々に第四級中心を有し、組成物が、他のＣ１０／Ｃ１３立体異性体と比較して、約７０％超、あるいは約７５％超、あるいは約８０％超、あるいは約８５％超、あるいは約９０％超、またはあるいは約９５％超の単一Ｃ１０／Ｃ１３立体異性体を含む。
【００２８】
ある特定の実施形態において、単一Ｃ１０／Ｃ１３立体異性体は、天然化合物のジアステレオマーである。ある特定の実施形態において、単一Ｃ１０／Ｃ１３立体異性体は、天然化合物の鏡像異性体である。
【００２９】
ある特定の実施形態において、単一Ｃ１０／Ｃ１３立体異性体は、式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａ−３）、または式（Ａ−４）を含む化学構造を有する。
【００３０】
【化３】
2021535183.tif 000005
【００３１】
上に図示したＣ１９ステロイドコア骨格は、とりわけ、
【００３２】
【化４】
2021535183.tif 000006
【００３３】
などのＣ２０ステロイドコア骨格を包含し、式中、Ｃ１５とＣ２０との間の破線の結合が、縮合シクロプロパンを形成する任意選択的な結合を表す。
【００３４】
本開示全体にわたる番号付け規則は、上の番号付け構造に従う。
【００３５】
一般的な四環式ステロイド（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）環構造、ならびに一般的なＣ１９およびＣ２０ステロイドコア骨格を参照すると、本明細書に含まれる開示、ならびに関連技術分野における教示を考慮すると、本開示の化合物、組成物、および方法は、様々な番号付けされた炭素原子における任意の特定のそれぞれの成分（Ｒ）基（複数可）に限定されないことが十分に理解されるであろう。例えば、Ｒ基は、水素、Ｃ１−１０−脂肪族基、Ｃ６−１０芳香族基、カルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシル、またはハロゲンであり得る。さらに、本明細書に含まれる開示、ならびに関連技術分野における教示を考慮すると、本開示の化合物、組成物、および方法は、Ａ環が飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和（すなわち、芳香族）であり得、同様にＢ環が飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり得るものを含み得ることが十分に理解されるであろう。
【００３６】
Ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、相反することが指定されない限り、以下の用語は、指定された意味を有する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、およその記載された値、およびほとんどの場合記載された値の１０％以内を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、飽和および不飽和の両方、非芳香族、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、および環状（すなわち、炭素環式）の炭化水素を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１つ以上の官能基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族の１つ以上の単位（例えば、メチレン単位）は、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、Ｒｘが、水素またはＣ１−６−アルキルであり、ｎが、０、１、または２である）で置き換えられ得る。当業者には理解されようであろうように、「脂肪族」は、本明細書では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分を含むことが意図される。
【００３９】
「脳腫瘍」という用語は、星細胞腫、膠芽腫、上衣腫（例えば、退形成性上衣腫または粘液乳頭状上衣腫）、乏突起膠腫（例えば、退形成性乏突起膠腫または退形成性乏突起星細胞腫）、およびＷＨＯグレード１〜グレード４に分類されるすべての神経膠腫などの神経膠腫を含む。
【００４０】
「薬学的に許容可能な」という用語は、修飾名詞がヒトへの使用のための医薬製品として、またはヒトへの使用のための医薬製品の一部として使用するのに適切であることを意味するために形容詞的に使用される。「プロドラッグ」という用語は、親化合物を得るためにインビボで容易に変換（例えば、代謝）され得る化合物を指す。プロドラッグとしては、限定されないが、Ｃ３（ステロイド番号付け）でヒドロキシ基に結合したエステル部分などの置換基を有する化合物が挙げられ、これらは、インビボ変換時にフェノールＡ環を有する親化合物をもたらす。好適なＣ３置換基は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２００７／００１５７４０  Ａ１で特定されている。例示的なエステル部分としては、限定されないが、アルキルエステル（例えば、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル）、炭酸エステル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル）、カルバメートエステル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ１ＲＺ２）、およびスルファメートエステル（例えば、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＺ１ＲＺ２）が挙げられる。加えてまたは代替的に、プロドラッグは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４／０３７１１８１  Ａ１で特定されているものなどの炭素Ｃ１７（ステロイド番号付け）に結合した、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールなどの置換基を有し得る。また、プロドラッグとしては、限定されないが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ７０６７５０５に開示のものなどのジ−ステロイドプロドラッグが挙げられる。
【００４１】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、状態、障害、もしくは疾患、および／またはその付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００４２】
Ｂ．合成方法および中間化合物
一態様において、本開示は、（１）ステロイドＣ９−Ｃ１０結合を作り出すための立体選択的分子内反応（例えば、フリーデルクラフツ反応、ヘック反応、またはラジカル環化による）、および／または（２）環融合において（ステロイドＣ１０炭素に）第四級中心を含有する縮合多環系を送達するための、スプラフェイシャル１，２−シフトによって終結する酸化脱芳香化反応（場合によってはプロトンの喪失も含む）、を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、好ましくは、エピクロロヒドリンなどの安価で市販されている出発物質からの、Ｃ１９ステロイドコア骨格の鏡像特異的構築を可能にする合成方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、天然テルペノイド（すなわち、ステロイド、リモノイド、ブファジエノリドなど）に関連する合成剤の非天然アンチポードの入手を可能にする合成方法を提供する。
【００４３】
一態様において、本開示は、四環式化合物を製造するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、（例えば、フリーデルクラフツ、ヘック、またはラジカル環化反応による）Ｃ９−Ｃ１０結合の分子内形成によって、不飽和ヒドリンダンをステロイド四環に変換するステップを含む。いくつかのそのような実施形態において、変換ステップは、キラル触媒または試薬の存在下で実行される。ある特定の実施形態において、方法は、ステロイド四環の置換基をＣ９からＣ１０にシフトさせることを含む。
【００４４】
一態様において、本開示は、不飽和ヒドリンダンをステロイド四環に変換するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、不飽和ヒドリンダンは、以下に対応する構造を有する。
【００４５】
【化５】
2021535183.tif 000007
【００４６】
ある特定の実施形態において、不飽和ヒドリンダンは、ヘック反応またはラジカル環化によってステロイド四環に変換される。
【００４７】
別の態様において、本開示は、シリル置換ヒドリンダンをステロイド四環に変換するための方法を提供する。以下の一般的なスキームは、方法の特定の実施形態を表す。
【００４８】
【化６】
2021535183.tif 000008
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ｍは、有機ケイ素、またはあるいは有機スズもしくは有機ゲルマニウム置換基を表す。ある特定の実施形態において、Ｍは、−Ｓｉ（ＲＭ）３である。
【００５０】
ある特定の実施形態において、タンデム酸媒介性反応を用いて、Ｃ１１（ステロイド番号付け）におけるプロトデシリル化を誘導し、部位選択的および立体選択的分子内フリーデルクラフツアルキル化を開始して、ステロイド四環を生成する。Ｃ６またはＣ７における置換は、好ましくない場合、生成される分子の生物学的プロファイルを変動させるためだけでなく、環形成事象の立体選択性を制御するためにも許容され得ることが理解される。
【００５１】
ある特定の実施形態において、方法は、ブレンステッド酸またはルイス酸などの触媒または試薬の存在下で実行される。触媒の例としては、遷移金属（例えば、鉄、アルミニウム、アンチモン、スズ、またはチタン）のうちの１つ以上のハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物）が挙げられる。触媒の具体的な例としては、限定されないが、ＳｂＣｌ５、ＳｎＣｌ４、およびＴｉＣｌ４が挙げられ、これらは、アルコールまたはフェノールのようなプロトン源の存在下で使用され得る。
【００５２】
ある特定の実施形態において、触媒または試薬は、キラル触媒または試薬である。いくつかのそのような実施形態において、キラル触媒または試薬は、１，１’−ビ−２−ナフトール（Ｂｉｎｏｌ）またはＢｉｎｏｌ誘導体である。いくつかのそのような実施形態において、キラル触媒または試薬は、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌまたは（Ｓ）−Ｂｉｎｏｌであり、ＳｎＣｌ４を含むルイス酸と組み合わせて使用される。
【００５３】
キラル触媒または試薬としてのＢｉｎｏｌの１つの鏡像異性体の使用は、特定の鏡像異性体四環またはジアステレオマー四環に有利なように反応を偏らせる。例えば、実施例１−１のように、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌがヒドリンダン出発物質の特定の鏡像異性体と共に用いられると、反応は、非常に高レベルのジアステレオ選択性（≧２０：１）でステロイド４を送達するように進む。
【００５４】
ある特定の実施形態において、方法の立体選択性は、キラル触媒もしくは試薬の単一鏡像異性体を利用すること、および／または環化基質に存在する遊離ヒドロキシ基を保護／除去することによって調節される。
【００５５】
ある特定の実施形態において、方法（例えば、本明細書に記載の適切な環化ステップを含む）は、高い選択性（すなわち、ｄｒ＞１０：１、さらには＞２０：１）で立体異性体を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％のジアステレオマー純度を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップ（例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによる分解）を含まない。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも８５％の１つのジアステレオマーと、１５％以下の任意の他のジアステレオマーと、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも９０％の１つのジアステレオマーと、１０％以下の任意の他のジアステレオマーと、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも９５％の１つのジアステレオマーと、５％以下の任意の他のジアステレオマーと、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも９７％の１つのジアステレオマーと、３％以下の任意の他のジアステレオマーと、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、少なくとも９９％の１つのジアステレオマーと、１％以下の任意の他のジアステレオマーと、を有する組成物を生成する。ある特定の実施形態において、キラル精製ステップを用いて、用いられるキラル中間体の光学純度に基づいて、必要に応じてエナンチオリッチな／エナンチオピュアな生成物を入手することができる。ある特定の実施形態において、方法は光学的に純粋な出発物質を用いる。したがって、ある特定の実施形態において、所望の純度は、キラル精製ステップを使用することなく達成され得る。
【００５６】
ある特定の実施形態において、方法は、エナンチオリッチなヒドリンダン（例えば、エピクロロヒドリンのような安価なキラル出発物質から調製される）を用いて進められ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％の鏡像異性体純度を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップ（例えば、結晶化またはクロマトグラフィーによる分解）を含まない。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップを用いることなく、少なくとも８５％の１つの鏡像異性体と、１５％以下の他の鏡像異性体と、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップを用いることなく、少なくとも９０％の１つの鏡像異性体と、１０％以下の他の鏡像異性体と、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップを用いることなく、少なくとも９５％の１つの鏡像異性体と、５％以下の他の鏡像異性体と、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップを用いることなく、少なくとも９７％の１つの鏡像異性体と、３％以下の他の鏡像異性体と、を有する組成物を生成する。いくつかのそのような実施形態において、方法は、キラル精製ステップを用いることなく、少なくとも９９％の１つの鏡像異性体と、１％以下の他の鏡像異性体と、を有する組成物を生成する。ある特定の実施形態において、キラル精製ステップを用いて、残存する鏡像異性体不純物を除去するか、またはラセミ生成物を分割してもよい（例えば、ラセミ出発物質に由来するジアステレオマーリッチまたはピュアな生成物）。
【００５７】
以下の一般的なスキームは、方法の特定の実施形態を表し、「Ｃ１９」四環式化合物の簡潔かつ立体選択的な合成を可能にする。
【００５８】
【化７】
2021535183.tif 000009
【００５９】
ステップ（ｉ）は、Ｃ１３第四級中心を有するヒドリンダン（ａ）を提供するための、容易に入手可能なエニン（ａ）と、任意選択的に置換されたアルキンとの間の（例えば、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、ｎ−ＢｕＬｉ、およびＰｈＭｅの存在下での）金属環媒介性環化反応である。ステップ（ｉ）は、任意選択的に置換されたトリメチルシリプロピン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｐｒｏｐｙｎｅ）を示すが、単純な内部アルキン（ＴＭＳを有さない）またはアルキン上にシリル基の代替物（または例えばスタンニル基）を有するものなどの代替的な化合物も使用され得る。
【００６０】
ステップ（ｉｉ）は、推定される一過性の完全置換アリルカチオン中間体（図示せず）、ならびに分子内の位置選択的および立体選択的フリーデルクラフツアルキル化を送達して、スキームにおいて「ステロイド（ａ）−ａｎｔｉ」および「ステロイド（ａ）−ｓｙｎ」と称される縮合Ｃ１９四環式化合物を確立するための、酸媒介性プロトデシリル化、続いてジエンの第２の位置選択的プロトン化を含み得る、ジアステレオ選択的環化である。
【００６１】
一態様において、本開示は、ステロイド四環の置換基をＣ９からＣ１０にシフトさせるための方法を提供する。以下の一般的なスキームは、方法の特定の実施形態を表す。
【００６２】
【化８】
2021535183.tif 000010
【００６３】
ある特定の実施形態において、Ｃ９からＣ１０への１，２−アルキルシフトによって特徴付けられる酸化による再配置が用いられる。いくつかのそのような実施形態において、Ａ環ジエノンの同時確立が達成される。
【００６４】
ある特定の実施形態において、方法は、酸化剤の存在下で実行される。ある特定の実施形態において、酸化剤は、フェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテート（ＰＩＤＡ）または（ビス（トリフルオロアセテート）ヨード）ベンゼン（ＰＩＦＡ）などの、ヨウ化アリール（ＩＩ）カルボキシレートである。いくつかのそのような実施形態において、酸化剤は、フェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテート（ＰＩＤＡ）である。
【００６５】
一態様において、本開示は、本明細書に記載の一般的なＣ１９ステロイドコア骨格を有する化合物などの四環式化合物を製造するための方法を提供する。方法は、シリル置換ヒドリンダンをステロイド四環に変換することを含む。方法は、ステロイド四環の置換基を９位の炭素原子（Ｃ９）から１０位の炭素原子（Ｃ１０）にシフトさせることをさらに含む。以下の一般的なスキームは、方法の特定の実施形態を表す。
【００６６】
【化９】
2021535183.tif 000011
【００６７】
一態様において、本開示は、とりわけ、本明細書に開示のステロイド四環の調製に有用な中間化合物を含む。
【００６８】
１つの特定の態様において、本開示は、以下に対応する構造を有する中間化合物を提供する。
【００６９】
【化１０】
2021535183.tif 000012
【００７０】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、一般的なスキームおよび中間体に示される変数は、以下の意味を有し得る：
各ＲＭは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、トリメチルシリル、Ｃ６−１０−アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アリールアルキル、および−ＯＲＭＸからなる群から選択され、式中、ＲＭＸが、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ６−１０−アリールであり、
Ｘが、ヘック反応またはラジカル環化に好適なハロゲンまたは他の官能基である。
【００７１】
別の特定の態様において、本開示は、以下に対応する構造を有する中間化合物を提供する。
【００７２】
【化１１】
2021535183.tif 000013
【００７３】
ある特定の具体的な実施形態において、中間化合物は、以下に対応する構造を有する。
【００７４】
【化１２】
2021535183.tif 000014
【００７５】
Ｃ．例示的な化合物
一態様において、本開示は、化合物が、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（ＩＩ−Ａ）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかの、化合物、中間体またはそれらの塩を提供する。
【００７６】
【化１３】
2021535183.tif 000015
【００７７】
ある特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉ−Ａ’）もしくは式（ＩＩ−Ａ’’）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【００７８】
【化１４】
2021535183.tif 000016
【００７９】
ある特定の実施形態において、
【００８０】
【化１５】
2021535183.tif 000017
【００８１】
によって炭素Ｃ９および炭素Ｃ１３に結合した式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ａ’）の置換基は、同じ配向（例えば、両方
【００８２】
【化１６】
2021535183.tif 000018
【００８３】
または両方
【００８４】
【化１７】
2021535183.tif 000019
【００８５】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【００８６】
【化１８】
2021535183.tif 000020
【００８７】
によって炭素Ｃ９および炭素Ｃ１３に結合した式（Ｉ−Ａ）または式（Ｉ−Ａ’）の置換基は、異なる配向（例えば、一方
【００８８】
【化１９】
2021535183.tif 000021
【００８９】
および他方
【００９０】
【化２０】
2021535183.tif 000022
【００９１】
）を有する。
【００９２】
ある特定の実施形態において、
【００９３】
【化２１】
2021535183.tif 000023
【００９４】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ａ’）の置換基は、同じ配向（例えば、両方
【００９５】
【化２２】
2021535183.tif 000024
【００９６】
または両方
【００９７】
【化２３】
2021535183.tif 000025
【００９８】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【００９９】
【化２４】
2021535183.tif 000026
【０１００】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩ−Ａ）または式（ＩＩ−Ａ’）の置換基は、異なる配向（例えば、一方
【０１０１】
【化２５】
2021535183.tif 000027
【０１０２】
および他方
【０１０３】
【化２６】
2021535183.tif 000028
【０１０４】
）を有する。
【０１０５】
いくつかのそのような実施形態において、化合物は、式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、もしくは（Ｉ−Ａ４）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１０６】
【化２７】
2021535183.tif 000029
【０１０７】
いくつかのそのような実施形態において、化合物は、式（Ｉ−Ａ１．１）、（Ｉ−Ａ２．１）、（Ｉ−Ａ３．１）、もしくは（Ｉ−Ａ４．１）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１０８】
【化２８】
2021535183.tif 000030
【０１０９】
いくつかのそのような実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ３）、もしくは（ＩＩ−Ａ４）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１１０】
【化２９】
2021535183.tif 000031
【０１１１】
いくつかのそのような実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−Ａ１．１）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ３．１）、もしくは（ＩＩ−Ａ４．１）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１１２】
【化３０】
2021535183.tif 000032
【０１１３】
別の態様において、本開示は、化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかの、化合物、中間体またはそれらの塩を提供する。
【０１１４】
【化３１】
2021535183.tif 000033
【０１１５】
ある特定の実施形態において、
【０１１６】
【化３２】
2021535183.tif 000034
【０１１７】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した置換基は、同じ配向（例えば、両方
【０１１８】
【化３３】
2021535183.tif 000035
【０１１９】
または両方
【０１２０】
【化３４】
2021535183.tif 000036
【０１２１】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【０１２２】
【化３５】
2021535183.tif 000037
【０１２３】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した置換基は、異なる配向（例えば、一方
【０１２４】
【化３６】
2021535183.tif 000038
【０１２５】
および他方
【０１２６】
【化３７】
2021535183.tif 000039
【０１２７】
）を有する。
【０１２８】
いくつかのそのような実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、合成アンドロスタンまたはプレグナンであり、合成有機化学の当業者に周知の方法によって、そのような中間体から入手可能なその変異形である。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｂ）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１３０】
【化３８】
2021535183.tif 000040
【０１３１】
式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、炭素Ｃ８と炭素Ｃ９との間の二重結合（すなわち、８，９−不飽和）、および任意選択的に、（ｉ）炭素Ｃ１４と炭素Ｃ１５との間の二重結合（すなわち、８，９，１４，１５−不飽和）、または（ｉｉ）炭素Ｃ１５と炭素Ｃ１６との間の二重結合（ただし、炭素Ｃ１４と炭素Ｃ１５との間の結合が二重結合である場合、Ｒ１４は不在である）を含む。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、
【０１３３】
【化３９】
2021535183.tif 000041
【０１３４】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｂ）の置換基は、同じ配向（例えば、両方
【０１３５】
【化４０】
2021535183.tif 000042
【０１３６】
または両方
【０１３７】
【化４１】
2021535183.tif 000043
【０１３８】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【０１３９】
【化４２】
2021535183.tif 000044
【０１４０】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｂ）の置換基は、異なる配向（例えば、一方
【０１４１】
【化４３】
2021535183.tif 000045
【０１４２】
および他方
【０１４３】
【化４４】
2021535183.tif 000046
【０１４４】
）を有する。
【０１４５】
いくつかのそのような実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｂ１）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ２）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１４６】
【化４５】
2021535183.tif 000047
【０１４７】
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｃ）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１４８】
【化４６】
2021535183.tif 000048
【０１４９】
ある特定の実施形態において、
【０１５０】
【化４７】
2021535183.tif 000049
【０１５１】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｃ）の置換基は、同じ配向（例えば、両方
【０１５２】
【化４８】
2021535183.tif 000050
【０１５３】
または両方
【０１５４】
【化４９】
2021535183.tif 000051
【０１５５】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【０１５６】
【化５０】
2021535183.tif 000052
【０１５７】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｃ）の置換基は、異なる配向（例えば、一方
【０１５８】
【化５１】
2021535183.tif 000053
【０１５９】
および他方
【０１６０】
【化５２】
2021535183.tif 000054
【０１６１】
）を有する。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｄ）もしくは式（ＩＩＩ−Ｅ）に対応する構造を有するか、または合成有機化学の当業者に周知の方法によってそのような構造に転換することができるかのいずれかである。
【０１６３】
【化５３】
2021535183.tif 000055
【０１６４】
式（ＩＩＩ−Ｄ）または式（ＩＩＩ−Ｅ）の化合物は、炭素Ｃ８と炭素Ｃ９との間の二重結合（すなわち、８，９−不飽和）、および任意選択的に、炭素Ｃ１４と炭素Ｃ１５との間の二重結合（すなわち、８，９，１４，１５−不飽和）を含む。加えて、式（ＩＩＩ−Ｄ）または式（ＩＩＩ−Ｅ）の化合物は、任意選択的に、炭素Ｃ１と炭素Ｃ２との間の、および／または炭素Ｃ４と炭素Ｃ５との間の二重結合を含む。
【０１６５】
ある特定の実施形態において、
【０１６６】
【化５４】
2021535183.tif 000056
【０１６７】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｄ）または式（ＩＩＩ−Ｅ）の置換基は、同じ配向（例えば、両方
【０１６８】
【化５５】
2021535183.tif 000057
【０１６９】
または両方
【０１７０】
【化５６】
2021535183.tif 000058
【０１７１】
）を有する。ある特定の他の実施形態において、
【０１７２】
【化５７】
2021535183.tif 000059
【０１７３】
によって炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した式（ＩＩＩ−Ｄ）の置換基は、異なる配向（例えば、一方
【０１７４】
【化５８】
2021535183.tif 000060
【０１７５】
および他方
【０１７６】
【化５９】
2021535183.tif 000061
【０１７７】
）を有する。
【０１７８】
１つの特定の実施形態において、式（ＩＩＩ−Ｄ）または式（ＩＩＩ−Ｅ）の炭素Ｃ１０および炭素Ｃ１３に結合した置換基は、両方とも同じ配向（例えば、両方
【０１７９】
【化６０】
2021535183.tif 000062
【０１８０】
）にある。例えば、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｄ１）、式（ＩＩＩ−Ｄ２）、式（ＩＩＩ−Ｄ３）、式（ＩＩＩ−Ｄ４）、式（ＩＩＩ−Ｅ１）、式（ＩＩＩ−Ｅ２）、式（ＩＩＩ−Ｅ３）、または式（ＩＩＩ−Ｅ４）に対応する構造を有し得る。
【０１８１】
【化６１】
2021535183.tif 000063
【０１８２】
ある特定の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−Ｄ１）、式（ＩＩＩ−Ｄ２）、式（ＩＩＩ−Ｄ３）、式（ＩＩＩ−Ｄ４）、式（ＩＩＩ−Ｅ１）、式（ＩＩＩ−Ｅ２）、式（ＩＩＩ−Ｅ３）、または式（ＩＩＩ−Ｅ４）に対応する構造を有し得、式中、Ｒ１０が、メチルであり、Ｒ１３が、メチルであり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキルからなる群から選択され、ＲＤが、水素またはＣ１−６−アルキルである。
【０１８３】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、破線の半円（例えば、Ａ環を表す）は、５または６個の炭素環原子を含有する飽和または不飽和の炭素環式または複素環式環を表す。いくつかのそのような実施形態において、Ａ環は、任意選択的に置換されたベンゼンである。他のそのような実施形態において、Ａ環は、飽和または部分的に不飽和である、任意選択的に置換された６員炭素環式環である。なお他のそのような実施形態において、Ａ環は、チオフェンまたはフランなどの５または６員複素環である。
【０１８４】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、一般的な構造に示される変数は、以下の意味を有し得る：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択される整数であり、
ｍは、０、１、２、および３からなる群から選択される整数であり、
各ＲＡは、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲＡＸ、−ＳＲＡＹ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＺ１ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＺ１、−ＮＲＺ１ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（Ｏ）ＲＺ２、−Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（Ｏ）２ＲＺ２、Ｃ６−１０−アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
式中、ＲＡＸが、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ１ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＺ１ＲＺ２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ１、Ｃ６−１０−アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＲＡＹが、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＲＺ１およびＲＺ２の各々が、独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはＣ１−６−アルコキシであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの各々が、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ６が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＯＲＣＸ，からなる群から選択され、
ＲＣＸが、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ６−１０−アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３が、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリール、および−（ＣＨ２）ｍ−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂの各々が、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、水素、およびＯＲＤからなる群から選択され、
ＲＤが、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ１ＲＺ２、Ｃ６−１０−アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂの各々が、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１７ＡとＲ１７Ｂとが、一緒になってオキソを形成し、
各Ｒ１８が、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１０−アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１９が、独立して、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１０−アリール、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
各
【０１８５】
【化６２】
2021535183.tif 000064
【０１８６】
が、独立して、単結合または二重結合を表し、
任意の６−１０−アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、またはＣ１−６−アルコキシで任意選択的に置換される。
【０１８７】
ある特定の好ましい実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、ｎは、１である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、ｎは、２である。
【０１８８】
ある特定の好ましい実施形態において、ｍは、０または１である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、ｍは、０である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、ｍは、１である。
【０１８９】
ある特定の好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、またはオキソである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、ＲＡは、−ＯＨまたはオキソである。
【０１９０】
ある特定の好ましい実施形態において、ｎは、２であり、一方のＲＡは、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルであり、他方のＲＡは、メチルなどのＣ１−１０−アルキルであるか、または−ＯＲＡＸであり、式中、ＲＡＸが、メチルなどのＣ１−６−アルキルである。
【０１９１】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ４Ａは、水素またはＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ４Ａは、メチルである。ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ４Ｂは、水素またはＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ４Ｂは、メチルである。
【０１９２】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂの各々は、メチルである。
【０１９３】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素またはメチルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０１９４】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、またはオキソである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素またはオキソである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０１９５】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素またはハロゲンである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、またはプロピルなどのＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ９は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが、０または１である。例えば、Ｒ９は、フェニルまたはベンジルであってもよい。
【０１９６】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、ハロゲン、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１０は、水素である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチル、またはプロピルなどのＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが、０または１である。例えば、Ｒ１０は、フェニルまたはベンジルであってもよい。
【０１９７】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、またはＯＲＣＸであり、式中、ＲＣＸが、Ｃ１−６−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１１は、水素またはハロゲンまたはヒドロキシである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【０１９８】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１３は、メチル、エチル、またはプロピルなどのＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１３は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが、０または１である。例えば、Ｒ１３は、フェニルまたはベンジルであってもよい。
【０１９９】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１４は、水素またはＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１４は、メチルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１４は、水素である。
【０２００】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１６ＡとＲ１６Ｂとの両方は、水素であるか、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、Ｃ１−１０−アルキルであるか、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、Ｃ１−１０−ハロアルキルであるか、またはＲ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、ＯＲＤであり、式中、ＲＤが、水素またはＣ１−６−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、水素またはＣ１−１０−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、水素である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、ＯＲＤであり、式中、ＲＤが、水素である。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１６Ａは、水素であり、Ｒ１６Ｂは、ＯＲＤであり、式中、ＲＤが、Ｃ１−６−アルキルである。
【０２０１】
ある特定の好ましい実施形態において、ＲＤは、水素である。
【０２０２】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１７Ａは、水素、Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−ヒドロキシアルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１７Ａは、水素、Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−６−アルコキシである。
【０２０３】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１７Ｂは、水素、Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−ヒドロキシアルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである。いくつかのそのような好ましい実施形態において、Ｒ１７Ｂは、水素、Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−６−アルコキシである。
【０２０４】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１７ＡとＲ１７Ｂとは、一緒になってオキソを形成する。
【０２０５】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂの各々は、水素である。
【０２０６】
ある特定の好ましい実施形態において、各Ｒ１８は、水素である。他の好ましい実施形態において、２つのＲ１８は、水素であり、１つのＲ１８は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３などのＣ１−１０−アルキルである。他の好ましい実施形態において、２つのＲ１８は、水素であり、１つのＲ１８は、フェニルなどのＣ６−１０−アリールである。
【０２０７】
ある特定の好ましい実施形態において、各Ｒ１９は、水素である。他の好ましい実施形態において、２つのＲ１９は、水素であり、１つのＲ１９は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３などのＣ１−１０−アルキルである。他の好ましい実施形態において、２つのＲ１９は、水素であり、１つのＲ１９は、フェニルなどのＣ６−１０−アリールである。
【０２０８】
変数（例えば、ｎ、ＲＡ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６Ａ、Ｒ１６Ｂ、ＲＤ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８、およびＲ１９）の任意の好ましい実施形態が、本明細書に記載の任意の他の変数（複数可）の任意の好ましい実施形態と組み合わせられ得ることが理解されるものである。式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ａ１．１）、（Ｉ−Ａ２．１）、（Ｉ−Ａ３．１）、（Ｉ−Ａ４．１）に対応する構造を有する化合物の例示的な組み合わせとしては、限定されないが、ｎが、０、１、または２であり；存在する場合、各ＲＡが、Ｃ１−６−アルキルまたはヒドロキシであり；Ｒ９が、Ｃ１−６−アルキルまたは（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが０または１であり；Ｒ１３が、Ｃ１−６−アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが、０または１であり；各Ｒ１７が、水素であり；ＲＤが、水素またはＣ１−６−アルキルであることが挙げられる。式（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ａ１．１）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ３．１）、（ＩＩ−Ａ４．１）に対応する構造を有する化合物の例示的な組み合わせとしては、限定されないが、ｎが、０、１、または２であり；存在する場合、各ＲＡが、Ｃ１−６−アルキルまたはオキソであり；Ｒ１０が、Ｃ１−６−アルキルまたは（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが０または１であり；Ｒ１３が、Ｃ１−６−アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６−１０−アリールであり、式中、ｍが、０または１であり；各Ｒ１７が、水素であり；ＲＤが、水素またはＣ１−６−アルキルであることが挙げられる。
【０２０９】
一態様において、本開示は、化合物またはその塩もしくはプロドラッグを提供し、化合物が、以下の化合物のうちの１つに対応する構造を有する。
【０２１０】
【化６３】
2021535183.tif 000065
【０２１１】
Ｄ．使用方法
少なくとも１つの態様において、本開示は、そのような治療または予防を必要とする対象において、増殖性疾患を治療または予防するための方法を含む。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。具体的には、治療または予防され得る例示的ながんとしては、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、および神経膠腫が挙げられる。
【０２１２】
したがって、本開示の一態様は、脳腫瘍を治療するための方法を含む。方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物（限定されないが、化合物１００または１０１を含む）、または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグをそれを必要とする患者に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、化合物は、選択的ＥＲβアゴニストである。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１００である。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物１０１である。いくつかの実施形態において、化合物（または薬学的に許容可能なその塩）は、経口投与される。いくつかの実施形態において、脳腫瘍は、膠芽腫などの神経膠腫である。いくつかのそのような実施形態において、脳腫瘍は、星細胞腫、膠芽腫、上衣腫（例えば、退形成性上衣腫または粘液乳頭状上衣腫）、および乏突起膠腫（例えば、退形成性乏突起膠腫または退形成性乏突起星細胞腫）からなる群から選択される。少なくとも１つの態様において、本開示は、がん、具体的には脳腫瘍を治療するための方法に使用するための、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１００である。ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１０１である。ある特定の実施形態において、両方の化合物（１００および１０１）を互いにまたは他の薬学的活性剤と組み合わせて使用することができる。
【０２１３】
本開示の別の態様は、そのような治療または予防を必要とする対象において、統合失調症を治療または予防するための方法を含む。
【０２１４】
本開示のなお別の態様は、そのような治療または予防を必要とする対象において、神経変性を治療または予防するための方法を含む。いくつかのそのような実施形態において、ヒト対象は、脊髄損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に罹患しているかまたはそのリスクがある。
【０２１５】
本開示のさらに別の態様は、そのような治療または予防を必要とする対象において、神経障害性疼痛を治療または予防するための方法を含む。
【０２１６】
本開示の一態様は、そのような治療または予防を必要とする対象において、ＥＲβによって少なくとも部分的に媒介または影響を受ける疾患または状態を治療または予防するための方法を含む。
【０２１７】
本開示の別の態様は、そのような治療または予防を必要とする対象において、ＥＲβを選択的に調節することによって治療可能または予防可能な疾患または状態を治療または予防するための方法を含む。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、前述の態様のうちのいずれかに関して、対象は、哺乳動物である。いくつかのそのような実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、前述の態様のうちのいずれかについて、方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物（限定されないが、化合物１００または１０１を含む）、または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを、単剤としてまたは別の化学療法化合物と組み合わせて、対象に投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、方法は、治療有効量の化合物１００または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物１００を対象に投与することを含む。他のそのような実施形態において、方法は、治療有効量の化合物１０１または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物１０１を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、経口投与される。
【０２２０】
（単回または分割用量で投与される）化合物または塩の好ましい１日の総用量は、典型的には、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりのｍｇでの化合物または塩）である。ある特定の実施形態において、投与単位組成物は、１日の用量を構成するためにそのような量またはその何分の１かの量を含有する。多くの場合、化合物または塩の投与は、複数回繰り返されるであろう。ある特定の実施形態において、所望される場合、典型的には１日当たり複数回用量を使用して、１日の総用量を増加させてもよい。
【０２２１】
好ましい投与レジメンに影響を与える因子としては、患者の種類、年齢、体重、性別、食事、および状態、病理学的状態の重症度、投与経路、使用される特定の化合物または塩の活性、有効性、薬物動態、および毒性プロファイルなどの薬理学的考慮事項、薬物送達システムが利用されるかどうか、ならびに化合物または塩が薬物組み合わせの一部として投与されるかどうか、が挙げられる。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、大きく変動し得、したがって、上述の好ましい投与レジメンに由来し得る。
【０２２２】
化合物の活性は、様々な既知の方法を使用して決定することができる。例えば、化合物の抗増殖活性は、Ｕ２５１および／またはＵ８７（ヒト膠芽腫由来細胞株）、ＤＵ−１４５（前立腺がん細胞株）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳腺がん腫）、ＡｓＰＣ−１（ヒト膵臓腺がん腫腹水転移）、およびＡ５４９（肺がん腫）などのがん細胞株を使用するインビトロおよびインビボ抗増殖アッセイを含む、様々な既知の方法を使用して決定することができる。
【０２２３】
Ｅ．組成物
少なくとも１つの態様において、本開示は、本明細書に記載の化合物（限定されないが、化合物１００または１０１を含む）、または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ含む組成物を含む。ある特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の従来の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２２４】
少なくとも１つの態様において、本開示は、本明細書に記載の鏡像異性体化合物を含む組成物を含む。ある特定の実施形態において、組成物は、鏡像異性体ピュアであるかまたは鏡像異性体リッチである。例えば、組成物は、少なくとも８５％の１つの鏡像異性体と１５％以下の他の鏡像異性体、あるいは少なくとも９０％の１つの鏡像異性体と１０％以下の他の鏡像異性体、あるいは少なくとも９５％の１つの鏡像異性体と５％以下の他の鏡像異性体、あるいは少なくとも９７％の１つの鏡像異性体と３％以下の他の鏡像異性体、またはあるいは少なくとも９９％の１つの鏡像異性体と１％以下の他の鏡像異性体を含み得る。ある特定の実施形態において、組成物は、鏡像異性体不純物を実質的に含まない。いくつかのそのような実施形態において、組成物は、任意の検出可能な量の鏡像異性体不純物を含まない。
【０２２５】
本明細書に開示の薬学的組成物は、本明細書に開示の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物１００もしくは化合物１０１を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口剤形、好ましくは固体経口剤形（例えば、錠剤）である。いくつかのそのような実施形態において、固体経口剤形は、結合剤、流動化剤、潤滑剤、および充填剤として機能する賦形剤などの薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。したがって、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む固体経口剤形は、１つ以上の従来の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに任意選択的に含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、化学療法剤と共投与される。いくつかのそのような実施形態において、化学療法剤は、テモゾロミド（ＴＭＺ）などの脳腫瘍を治療するために使用される薬剤である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、化学療法剤および本開示の化合物は、実質的に同時の様式で（例えば、または互いに約５分以内に）、連続の様式で、またはその両方で患者に共投与される。例えば、そのような組み合わせ療法は、他方の投与の間に複数回１つの治療剤を投与することを含み得ることが考慮される。各薬剤の投与間の期間は、数秒（またはそれ未満）から数時間または数日の範囲であり得、例えば、各組成物および活性成分の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、半減期、および動態プロファイル）、ならびに患者の状態に依存するであろう。いくつかの実施形態において、化学療法剤および本開示の化合物は、別個の薬学的組成物中で投与される。いくつかの実施形態において、化学療法剤および本開示の化合物は、同じ薬学的組成物中で投与される。
【０２２８】
少なくとも１つの態様において、本開示は、脳腫瘍を治療するための薬学的組成物を含み、組成物が、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１００である。ある特定の実施形態において、化合物は、化合物１０１である。
【０２２９】
本明細書に記載の本発明の組成物および方法の他の好適な変更および適応は、本明細書に開示の本発明または実施形態の範囲から逸脱することなく、好適な等価物を使用して行われ得ることは、当業者には容易に明白であろう。
【０２３０】
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、本発明の範囲の限定ではなく例示として含まれる、以下の実施例を参照することによってより良好に理解されるであろう。
【実施例】
【０２３１】
材料および方法。
すべての反応は、別段の記載がない限り、乾燥溶媒を用いた窒素雰囲気下で、火で乾燥させたガラス器具中で行った。別段の指定がない限り、すべての試薬および出発物質は、市販の供給源から購入し、供給されたままで使用した。
【０２３２】
無水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン（ＰｈＭｅ）、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を、Ｇｌａｓｓ  Ｃｏｎｔｏｕｒ溶媒精製システムによって得た。（Ｒ）−ＢＩＮＯＬおよび（Ｓ）−ＢＩＮＯＬは、Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘから購入した。チタンイソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）は、Ａｃｒｏｓから購入し、使用前に蒸留した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）をＡｌｄｒｉｃｈから購入し、Ｎ−ベンジルベンズアミドに対して滴定した。収率は、別段の記載がない限り、クロマトグラフィーで精製および単離した生成物を指す。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＫＰＭ  Ｓｉｌ  １０−１００ｇシリカゲルカートリッジおよびＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ  ｕｌｔｒａ  １０−１００ｇシリカゲルカートリッジを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）自動液体クロマトグラフィーシステムＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（登録商標）でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。ＴＬＣ分析をＥＭＤ  ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ  ２５４ガラスプレートで実施し、スポットをＵＶ光（２５４ｎｍ）、ホスホモリブデン酸、硫酸セリウム、および硫酸の水溶液、またはエタノール、硫酸、氷酢酸、およびｐ−アニスアルデヒドの溶液によって可視化した。残留ＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）、およびＣＤ２Ｃｌ２（５．３２ｐｐｍ）に対してスペクトルを較正した、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００および６００ＭＨｚ分光計（ＴＢＩプローブ）で１Ｈ  ＮＭＲデータを記録した。ＣＤＣｌ３（７７．１６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（４９．０ｐｐｍ）、およびＣＤ２Ｃｌ２（５３．８ｐｐｍ）の中心線に対して較正した、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００および６００ＭＨｚ分光計（ＴＢＩプローブ）で、１２５ＭＨｚおよび１５０ＭＨｚでの１３Ｃ  ＮＭＲデータを記録した。ＪＡＳＣＯ  ＦＴ／ＩＲＭ４１００フーリエ変換赤外線分光計で、赤外線スペクトルを記録した。旋光性をＪＡＳＣＯ  Ｐ−２０００偏光計で測定し、濃度（ｃ）をｇ／ｍＬで報告する。ＨＲＭＳ（ＥＳＩまたはＥＩ）分析は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ（Ｕｒｂａｎａ−Ｃｈａｍｐａｉｇｎ）の質量分析研究所で実施した。別段の指定がない限り、クロマトグラフィーによって精製されたすべての化合物は、さらなる実験で使用するのに十分に純粋であった。略語は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、フェニルヨードニウムジアセテートまたは（ジアセトキシヨード）ベンゼン（ＰＩＤＡ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）である。
【０２３３】
中間体の調製。
エニン１の合成
【０２３４】
【化６４】
2021535183.tif 000066
【０２３５】
エニン１：−７８℃のＮ２雰囲気下で、５ｍＬのＴＨＦ中のＳ−１（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、０．４７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。得られた混合物を同じ温度で４４分間撹拌し、次いでＢＦ３  ＯＥｔ２を滴加した。混合物を３３分間撹拌し、次いで１ｍｌのＴＨＦ中のＳ−２（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。混合物を３９分間撹拌し、−７８℃の５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした。混合物を室温に温め、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。２５ｍＬの酢酸エチルで水層を抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、淡黄色の油として０．１４ｇの表題化合物１を得た（単離収率７４％）。
【０２３６】
１のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．５，２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５９．６９，１４２．４５，１４２．４２，１２９．３９，１２０．８６，１１４．３９，１１３．４４，１１１．５４，８２．３２，７７．０８，６７．８５，５５．１７，４４．７９，３５．３９，２７．２４，２２．５４，２０．８８；ＩＲ（薄膜）：３４５２，２９３３，２８３５，１６０２，１５８５，１４９１，１４５２，１１５３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］の測定値２５９．１６９８、実測値２５９．１７０２；
【０２３７】
【数１】
2021535183.tif 000067
【０２３８】
ヒドリンダン２の合成
【０２３９】
【化６５】
2021535183.tif 000068
【０２４０】
ヒドリンダン２：−７８℃のＮ２雰囲気下で、３５０ｍＬの無水トルエン中の１−（トリメチルシリル）プロピン（７．８ｇ、６９ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１９．８ｇ、６９．７ｍｍｏｌ、３．３当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、５８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、６．５当量）を滴加した。添加後、冷却浴を取り外し、得られた暗褐色の混合物を室温に温め、次いでさらに５０℃に温めた。還流冷却器を用いずに、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。−７８℃の１００ｍＬの無水トルエン中の１（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を充填した別個の丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、８．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。得られた溶液を室温に温め、上の暗褐色の混合物にカニューレ挿入し、次いで室温のＮ２雰囲気下で一晩（およそ１２時間）撹拌した。この期間の後、１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加した。有機層を分離し、２５０ｍＬ×４のジエチルエーテルで水層を抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。７ｃｍ×６．５ｃｍ（高さ×直径）のＳｉＯ２カラム、ならびにヘキサン中の５％酢酸エチル、１０％酢酸エチル、および１５％〜２４％（１％勾配／画分）酢酸エチルを溶出液（２００ｍＬ／画分）として使用する乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって、粗生成物を精製し、濃黄色の油として３．９ｇの表題化合物２を得た（単離収率４９％）。
【０２４１】
２のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５９．６１，１４４．４８，１４３．８５，１４１．２３，１２９．２８，１２９．２６，１２８．４７，１２１．３１，１１４．８４，１１１．０７，７２．０５，５５．２８，５１．２５，４１．５７，３９．４５，３８．４５，３５．７２，３１．６０，２１．３４，１９．１８，０．１５；ＩＲ（薄膜）：３３４８，２９４９，２８５７，１６０２，１５８４，１４５４，１２４８，１０５８，８３５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ＋］での計算値３７１．２４０６、実測値３７１．２３９３；
【０２４２】
【数２】
2021535183.tif 000069
【０２４３】
実施例１−１
化合物１００−（９Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ）−９，１３−ジメチル−７，９，１１，１２，１３，１５，１６，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１６−ジオール
【０２４４】
化合物１０１−（９Ｒ，１３Ｓ，１６Ｒ）−９，１３−ジメチル−７，９，１１，１２，１３，１５，１６，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１６−ジオール
【０２４５】
【化６６】
2021535183.tif 000070
【０２４６】
化合物１００および１０１は、互いに鏡像である鏡像異性体である。
【０２４７】
エピクロロヒドリンからわずか３ステップで入手可能なｅｎｔ−エニン１の鏡像異性体から３ステップで化合物１００を調製した。
【０２４８】
ｅｎｔ−エニン１からの化合物１００の調製：
【０２４９】
【化６７】
2021535183.tif 000071
【０２５０】
第１のステップは、立体規定されたｅｎｔ−ヒドリンダン２を提供する、概して上述されたようなチタン媒介性環化反応であった。
【０２５１】
第２のステップでは、シリル置換ジエンであるｅｎｔ−ヒドリンダン２を（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌまたは（Ｓ）−ＢｉｎｏｌおよびＳｎＣｌ４と−７８℃で反応させて、四環式ステロイド生成物３および４を送達することができる。これらは、マッチおよびミスマッチ重複不斉反応プロセスの例であり、マッチ重複不斉反応は、ミスマッチ重複不斉反応よりもはるかに高レベルの立体選択性で進む。
【０２５２】
ｅｎｔ−ヒドリンダン２の環化のためのマッチ重複不斉反応：−７８℃のＮ２雰囲気下で、２００ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（１０．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌懸濁液に、シリンジを使用してＳｎＣｌ４（ジクロロメタン中１．０Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２３分間撹拌し、次いで８０ｍＬのジクロロメタン中のｅｎｔ−ヒドリナン（Ｈｙｄｒｉｎａｎｅ）２（１１．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、次いで−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めた。次いで、４００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応をクエンチし、得られた混合物を４０分間撹拌した。有機層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した（このマッチ重複不斉反応プロセスからの粗物質の分析により、典型的には、環化のｄｓが≧２０：１であることを明らかになる）。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、６．６ｇのステロイド４を得た（単離収率７１％）。
ｅｎｔ−ヒドリンダン２の環化のためのミスマッチ重複不斉反応：−７８℃のＮ２雰囲気下で、２８０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（１６ｇ、５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌懸濁液に、シリンジを使用してＳｎＣｌ４（ジクロロメタン中１．０Ｍ、５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次いでカニューレを介して１時間かけて、２３０ｍＬのジクロロメタン中のｅｎｔ−ヒディンドラン（Ｈｙｄｉｎｄｒａｎｅ）２（１７ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温に温めた。反応は完了したとＴＬＣ分析によって判断した。５００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、３時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層を３００ｍＬ×３のＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ステロイド３およびステロイド４の１．３：１混合物として得た。その後のＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体として５．４ｇのステロイド３を得た（単離収率３９％、ステロイド３とステロイド４との組み合わせた収率６１％）。
【０２５３】
ステロイド３のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５７．３，１３８．９，１３８．６，１３７．１，１３３．６，１２６．４，１１３．６，１１２．１，７１．１，５５．３，５１．５，４１．３，３９．１，３８．１，３４．４，３４．２，３３．０，３１．９，２５．９，２４．９；ＩＲ（薄膜）：３３２０，２９５４，２９１２，２８４６，１５９８，１４８２，１４４７，１２７０，１２４０，１０３７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値２９９．２０１３、実測値２９９．２０１１；
【０２５４】
【数３】
2021535183.tif 000072
【０２５５】
第３のステップでは、ＤＩＢＡＬを使用して脱メチル化を実施して、化合物１００を得た。
【０２５６】
エニン１で開始することを除き、化合物１０１を同一の様式で調製した（エピクロロヒドリンからも容易に入手可能である）。
【０２５７】
エニン１からの化合物１０１の調製：
第１のステップは、立体規定されたヒドリンダン２を提供する、概して上述されたようなチタン媒介性環化反応であった。
【０２５８】
第２のステップでは、シリル置換ジエンであるヒドリンダン２を（Ｒ）−または（Ｓ）−ＢｉｎｏｌおよびＳｎＣｌ４と反応させた；ｅｎｔ−ヒドリンダン２で前述したように、これらの反応はまた、ミスマッチおよびマッチ重複不斉プロセスである。全体的に、どのＢｉｎｏｌ異性体が使用されるかに関係なく、この化学反応は、ジエンのプロトデシリル化、続いて分子内フリーデルクラフツのアルキル化を誘導して、四環式ステロイド５および６を送達する。
【０２５９】
ヒドリンダン２の環化のためのミスマッチ重複不斉反応：
【０２６０】
【化６８】
2021535183.tif 000073
【０２６１】
−７８℃のＮ２雰囲気下で、３６ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５．４当量）の撹拌懸濁液に、シリンジを使用してＳｎＣｌ４（ジクロロメタン中１．０Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、５．４当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２１分間撹拌し、次いでシリンジを介して３分間かけて、１３ｍＬのジクロロメタン中のヒドリンダン２（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１時間４５分間撹拌し、次いで８分間かけて室温に温めた。反応は完了したとＴＬＣ分析によって判断した。５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、１８分間撹拌し、次いで１００ｍＬのジクロロメタンでさらに希釈した。有機層を分離し、水層を１００ｍＬ×２のジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ステロイド５およびステロイド６の１：１．２混合物として得た。その後のＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、濃黄色のフィルムとして４０ｍｇの化合物５（単離収率２０％）、および濃黄色のフィルムとして７１ｍｇの５および６の４：１混合物を得た（単離収率３６％、５と６との組み合わせた収率５６％）。
【０２６２】
５のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５７．２７，１３８．９４，１３８．６１，１３７．０６，１３３．６１，１２６．４２，１１３．６２，１１２．１１，７１．１３，５５．２８，５１．４９，４１．３３，３９．０８，３８．１０，３４．３８，３４．１７，３２．９９，３１．８８，２５．９４，２４．８７；ＩＲ（薄膜）：３３３５，２９５０，２９１９，２８６１，１６０７，１４９７，１４５１，１２７２，１２３１，１０３９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｏ２［Ｍ＋］での計算値２９８．１９３３、実測値２９８．１９３８；
【０２６３】
【数４】
2021535183.tif 000074
【０２６４】
ヒドリンダン２の環化のためのマッチ重複不斉反応：
−７８℃のＮ２雰囲気下で、４５０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（１２．５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、５．３１当量）の撹拌懸濁液に、シリンジを使用してＳｎＣｌ４（ジクロロメタン中１．０Ｍ、４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、５．４当量）の溶液を滴加した。（室温で、（Ｓ）−ＢＩＮＯＬをジクロロメタンに完全に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却したときに懸濁液を観察した。）得られた混合物を−７８℃で１８分間撹拌し、次いでカニューレでの移動を介して１時間２０分かけて、１５０ｍＬのジクロロメタン中のヒドリンダン２（３．０５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで５２分間かけて室温に温めた。反応は完了したとＴＬＣ分析によって判断した。１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物を２００ｍＬのジクロロメタンでさらに希釈した。有機層を分離し、水層を５００ｍＬ×２の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。７ｃｍ×６．５ｃｍ（高さ×直径）のＳｉＯ２カラム、ならびにジクロロメタン中の１％酢酸エチル〜１０％酢酸エチル（１％勾配／画分）を溶出液（２００ｍＬ／画分）として使用する乾燥カラム真空クロマトグラフィーによって、粗生成物（典型的には非常に高レベルの立体選択性で形成、ｄｓ≧２０：１）を精製し、濃黄色の油として１．２２ｇのステロイド６を得た（単離収率５０％）。
【０２６５】
６のスペクトルデータ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１６．１，１２．２，６．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１５７．１，１４０．１，１３７．３，１３６．４，１３２．０，１２７．３，１１３．１，１１２．５，７１．６，５５．３，５２．０，４１．６，３８．１，３７．７，３４．４，３３．４，３２．３，３１．４，２５．９，２５．０；ＩＲ（薄膜）：３３７５，２９３３，２８５３，１６０８，１４９８，１２７３，１２３３，１０３５，７３２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］での計算値２９９．２０１１、実測値２９９．２０１２；
【０２６６】
【数５】
2021535183.tif 000075
【０２６７】
（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌを使用してヒドリンダン２の環化を誘導すると、ジアステレオマー四環の等モル比は、〜６０％の収率（ｄｒ〜１：１）を生じるが、（Ｓ）−Ｂｉｎｏｌを用いると、この反応は、非常に高レベルのジアステレオ選択性（ｄｒ≧２０：１）でジアステレオマー６を送達するように進む。
【０２６８】
第３のステップでは、ＤＩＢＡＬを使用して脱メチル化を実施して、化合物１０１を得た。
【０２６９】
室温のＮ２雰囲気下で、５ｍＬの無水トルエン中のステロイド６（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を１００℃に温め、一晩（およそ２０時間）還流し、次いで室温に冷却した。小さな氷塊をゆっくりと添加し、得られた混合物を３Ｍの塩酸水溶液（３ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、水層を５０ｍＬ×３の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、非晶質の白色固体として０．１５ｇの化合物１０１を得た（単離収率９４％）。
【０２７０】
化合物１００および１０１は、Ｃ９に第四級中心、およびＣ８とＣ１４との間に不飽和を有する。化合物１０１は、「非天然」絶対立体化学（エストラジオールと比較した、Ｃ１３での絶対立体化学を指す）を有する。
【０２７１】
エストロゲン受容体（ＥＲαとＥＲβとの両方）での機能活性について、化合物１００および１０１を評価した。ＥＲαとＥＲβとの両方の強力なアゴニストであることが理解されるので、１７β−エストラジオールを対照として使用した。
【０２７２】
図１に例示されるように、鏡像異性体四環式化合物１００および化合物１０１は、ＥＲβの正当なアゴニストであることが見出された。
【０２７３】
化合物１００は、０．０５ｎＭのＥＣ５０を有し、ＥＲαを上回る実質的な選択性（〜＞２６０倍）（１７β−エストラジオールがいずれかのＥＲを模倣することにおいて顕著な選択性を有すると考えられないと仮定して、１７β−エストラジオールとの比較）を有するＥＲβの独特に選択的かつ非常に強力なフルアゴニストである。
【０２７４】
化合物１０１は、ＥＲβの部分アゴニストであり、１．９ｎＭのＥＣ５０値、およびＥＲαを〜６倍上回る選択性（１７β−エストラジオールと比較して）を有する。
【０２７５】
実施例１−２
化合物１０２−（９Ｒ，１３Ｓ，１６Ｒ）−３−メトキシ−４，９，１３−トリメチル−７，９，１１，１２，１３，１５，１６，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−オール
【０２７６】
化合物１０３−（９Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）−３−メトキシ−４，９，１３−トリメチル−７，９，１１，１２，１３，１５，１６，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−オール
【０２７７】
エニン７で開始することを除いて、化合物１０２および１０３を上のように調製した。
【０２７８】
【化６９】
2021535183.tif 000076
【０２７９】
以下に示されるように、エポキシド７ａおよびアルキン７ｂからエニン７を合成した。
【０２８０】
【化７０】
2021535183.tif 000077
【０２８１】
エニン７：−７８℃のＮ２雰囲気下で、９０ｍＬのＴＨＦ中のアルキン（７ｂ）（５．４ｇ、３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．６当量）を３分間かけて滴加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。指定の期間後、ＢＦ３  ＯＥｔ２（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．８当量）を、続いてエポキシド（７ａ）（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に滴加した。−７８℃のＮ２雰囲気下で、得られた混合物を５５分間撹拌し、次いで同じ温度の５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。得られた二相溶液を室温に温め、次いで５０ｍＬの酢酸エチルでさらに希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題のエニン７を透明の油として得た（３．９ｇ、９１％）。エニン７のスペクトルデータ：１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ１５７．７，１４２．４，１４０．１，１２６．０，１２４．５，１２１．４，１１３．３，１０８．３，８２．３，７６．８，６７．８，５５．４，４４．７，３２．９，２７．２，２２．５，１９．８，１１．２；ＩＲ（薄膜）：３４４１，２９３３，２８３５，１５８５，１４６３，１４３９，１２５８，１１０１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）Ｃ１８Ｈ２５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値２７３．１８５５、実測値２７３．１８５５；
【０２８２】
【数６】
2021535183.tif 000078
【０２８３】
ヒドリンダン８：−７８℃のＮ２雰囲気下で、２００ｍＬの無水トルエン中の１−（トリメチルシリル）プロピン（４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ、３．１当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１１ｇ、３８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、３３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、５．９当量）を滴加した。添加後、冷却浴を取り外し、得られた暗褐色の混合物を室温に温め、次いでさらに５０℃に温めた。還流冷却器を用いずに、反応混合物を同じ温度で５０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。−７８℃のＮ２雰囲気下で、５０ｍＬの無水トルエン中のエニン７（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を充填した別個の丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３Ｍ、５．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。得られた溶液を室温に温め、上の暗褐色の混合物にカニューレ挿入し、次いで室温のＮ２雰囲気下で一晩（およそ１２時間）撹拌した。この期間の後、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し、１００ｍＬの酢酸エチルで混合物をさらに希釈した。有機層を分離し、水層を２５０ｍＬ×２の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題のヒドリンダン８を黄色の油として得た（２．６ｇ、単離収率５３％）。ヒドリンダン８のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ１５７．８，１４４．４，１４１．８，１４１．３，１２９．５，１２８．５，１２６．０，１２４．８，１２２．３，１０８．０，７２．１，５５．７，５１．３，４１．６，３９．４，３８．５，３３．２，３０．５，２１．４，１９．２，１１．４，０．２；ＩＲ（薄膜）：３３４９，２９５０，１５８５，１４６５，１４３７１１０２，１０６３，１０６３，８３５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２４Ｈ３７Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値３８５．２５６３、実測値３８５．２５６３；
【０２８４】
【数７】
2021535183.tif 000079
【０２８５】
実施例１−３
化合物１０４−（９Ｒ，１３Ｓ，１６Ｒ）−３，１６−ジメトキシ−４，９，１３−トリメチル−７，９，１１，１２，１３，１５，１６，１７−オクタヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン
【０２８６】
【化７１】
2021535183.tif 000080
【０２８７】
本明細書に概説される手順に従って、ヒドリンダン９（Ｃ１６メチルエーテル）を、６７％収率で、かつ精巧なレベルの立体制御（ｄｓ≧２０：１）で立体規定された四環（化合物１０４）にスムーズに変換し、Ｃ１６（Ｄ環）アルコールが酸媒介性環化反応での立体制御に必要ないことを実証した。
【０２８８】
実施例１−４
Ａ環芳香族四環の合成のための一般的な手順：金属環媒介性縮環（ａｎｎｕｌａｔｉｖｅ）クロスカップリング、続いて重複不斉ブレンステッド酸媒介性フリーデルクラフツ環化および脱メチル化。
【０２８９】
【化７２】
2021535183.tif 000081
【０２９０】
縮環クロスカップリング：ＴＭＳ−アルキンの活性化−無水トルエン（０．３Ｍ）中のＴＭＳ−アルキン（３．３当量）を収容するフラスコに、室温のＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．３当量）を添加した。フラスコを−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．５当量）を滴加した。ｎ−ＢｕＬｉの添加が完了した後、フラスコを室温に温め、次いで１時間５０℃に加熱した。指定された時間の後、フラスコを室温に再冷却した。
【０２９１】
一方、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０当量）を、無水トルエン（０．３Ｍ）中のエニンＳ１０（１．０ｇ、１．０当量）の溶液を収容する、事前に冷却した（−７８℃のドライアイス／アセトン浴で冷却）別個のフラスコに添加した。得られたリチウム−アルコキシド溶液（室温）を上の手順（「ＴＭＳ−アルキンの活性化」）から得られた溶液に、カニューレを介して移動させた。得られた混合物を、一晩（およそ１５時間）室温に徐々に温めながら撹拌した。次いで、ベンズアルデヒド（３．３当量）を添加し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（反応混合物の総体積の〜３分の１）を導入することによって、反応をクエンチした。水層と有機層とを分離し、水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、９０：１０〜５０：５０のヘキサン−酢酸エチル勾配溶出液を用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヒドリンダンＳ１１を得た。
【０２９２】
重複不斉フリーデルクラフツ環化：−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．１６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｉｎｏｌ（１．２当量）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．０当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃でおよそ３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（０．１６Ｍ）中のヒドリンダンＳ１１（１．０当量）の溶液を滴加した。得られた混合物を−７８℃でおよそ１時間撹拌し、次いでさらに１時間かけて室温に温めた。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することによって反応をクエンチし、得られた混合物を３０分間激しく撹拌した。水層と有機層とを分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＯＨの５％水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｓ１２−ａおよびＳ１２−ｓを含有する粗生成物を得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。これらの生成物の割合は、使用されるＢｉｎｏｌの基質構造および絶対立体化学と相関して変動する。
【０２９３】
脱メチル化：室温の無水トルエン（０．１Ｍ）中の四環Ｓ１２−ａおよびＳ−１２−ｓ（１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．２Ｍ、１０当量）を添加した。反応混合物を１００℃の油浴で温め、一晩還流させ、次いで室温に冷却した。翌朝、小さな氷塊をゆっくりと添加し、得られた混合物をＤＩ水、１．０ＭのＨＣｌおよび酢酸エチル溶液で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、９０：１０〜５０：５０のヘキサン−酢酸エチル勾配溶出液を用いる、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェノールＳ１３−ａおよびＳ１３−ｓを得た。
【０２９４】
以下の例示的な化合物１０５〜１６２を、上述の一般的な手順に従って合成した。
【０２９５】
【化７３−１】
2021535183.tif 000082
【０２９６】
【化７３−２】
2021535183.tif 000083
【０２９７】
【化７３−３】
2021535183.tif 000084
【０２９８】
実施例２−１
化合物２００−（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０２９９】
【化７４】
2021535183.tif 000085
【０３００】
立体特異的アルキルシフトによる酸化脱芳香化およびプロトンの位置選択的損失によって、ステロイド６から開始して化合物２００を調製した。
【０３０１】
【化７５】
2021535183.tif 000086
【０３０２】
化合物２００は、非天然もしくは天然テルペノイドまたはテルペノイド由来の、薬剤（物質の合成新規組成物）合成のための多用途中間体であり得る。
【０３０３】
本開示の一態様は、ステロイド６様の四環を、Ｃ１０第四級中心を有するステロイド生成物へ進歩させることである。脱保護は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）での処理によって進み、フェノール生成物を酸化剤［この実施例では、フェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテート（ＰＩＤＡ）］に曝露することにより、Ｃ９メチル置換基のＣ１０への立体特異的転位を生じることが見出された。この酸化転位プロセスは、プロトンの位置選択的損失によってその後生成物に変換される、高度に安定化された第三級およびアリルカルボカチオン中間体を生成すると推定される。ＰＩＤＡ媒介性酸化脱芳香化化学は、以前から、メチル基の転位に問題がある／効果がないことが知られているので、このタイプの酸化による再配置は新規である。
【０３０４】
ステロイド６をステロイド四環式化合物２００に変換するための立体特異的１，２−転位および位置選択的プロトン損失による酸化脱芳香化は、そのような標的の実験室的構築に対する根本的に新しいアプローチであり、このプロセスは、Ｃ１０に核間（ａｎｇｕｌａｒ）第四級中心を含有する縮合炭素環の合成に有用であると立証する。
【０３０５】
実施例２−２
化合物１０１からの化合物２００の代替的な合成。
【０３０６】
【化７６】
2021535183.tif 000087
【０３０７】
０℃のＮ２雰囲気下で、化合物１０１（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を充填した丸底フラスコに、２ｍＬのＨＦＩＰを添加し、６分間撹拌した。ＰＩＤＡ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加し、同じ温度で１分間撹拌し（この時点でＰＩＤＡを完全に溶解させ）、次いで１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を２０ｍＬの酢酸エチルでさらに希釈し、有機層を分離した。１５ｍＬの酢酸エチルで水層を抽出し、次いで組み合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、非晶質の白色固体として４０ｍｇの表題化合物２００を得た（単離収率６４％）。（ＰＩＤＡ添加後３０分超の長い時間撹拌すると、顕著に低い収率がもたらされた。）
【０３０８】
化合物２００のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８５．９，１６６．６，１５２．６，１４９．５，１３６．９，１２８．２，１２５．１，１２４．７，１２３．６，７６．４，５１．５，４４．７，４３．２，３６．１，２９．７，２９．０，２８．６，２４．５，２３．５；ＩＲ（薄膜）：３３８８，２９５２，２９２３，２８５１，１６６２，１６２４，１０５７，８８７，７３１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ１９Ｈ２３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］での計算値２８３．１６９８、実測値２８３．１６９３；
【０３０９】
【数８】
2021535183.tif 000088
【０３１０】
実施例２−３
化合物２０１−（１０Ｓ，１３Ｒ，１６Ｓ）−１６−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３１１】
【化７７】
2021535183.tif 000089
【０３１２】
ステロイド３から開始することを除いて、化合物２０１を上のように調製した。
【０３１３】
【化７８】
2021535183.tif 000090
【０３１４】
水素化ジイソブチルアルミニウムによるエナンチオ規定されたステロイド３の還元脱メチル化は、対応するフェノールを高収率で送達した。次いで、酸化による再配置は、ＰＩＤＡを用いる処理によって高度に制御された様式で進むことが見出された。上のように、Ｃ９からＣ１０への立体特異的１，２−メチルシフトは、Ｃ１５からのプロトンの選択的損失によって終端する高度に安定化された第三級アリルカルボカチオン中間体を送達すると考えられ、Ｃ１０およびＣ１３に第四級中心を含有する四環式生成物である立体規定されたジエノン（化合物２０１）の生成をもたらす。
【０３１５】
実施例２−４
化合物２０２−（１０Ｒ，１３Ｓ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−４，１０，１３−トリメチル−６，７，１０，１１，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン。
【０３１６】
【化７９】
2021535183.tif 000091
【０３１７】
化合物１０２から開始することを除いて、化合物２０２を上のように調製した。
【０３１８】
【化８０】
2021535183.tif 000092
【０３１９】
室温のＮ２雰囲気下で、５０ｍＬの無水トルエン中の化合物１０２（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を１００℃に温め、一晩（およそ１６時間）還流し、次いで室温に冷却した。小さな氷塊をゆっくりと添加し、得られた混合物を２００ｍＬの水、１０ｍＬの１．０ＭのＨＣｌ溶液、および２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、非晶質の黄色固体として１．４１ｇの粗生成物を得た。０℃のＮ２雰囲気下で、粗生成物（１．４ｇ）を５０ｍＬのＨＦＩＰ、続いてＰＩＤＡ（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１分間撹拌し（この時点でＰＩＤＡを完全に溶解した）、次いで３０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。ＨＦＩＰを真空中で除去し、残りの水性混合物を１００ｍＬ×３の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、非晶質の白色固体として表題化合物２０２を得た（２ステップで０．７６ｇ、５４％）。
【０３２０】
２０２のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，６．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１８．６，１０．３，４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８５．４，１５９．４，１５１．９，１４９．９，１３７．９，１２８．３，１２７．６，１２５．４，１２４．３，７６．６，５１．７，４４．８，４３．３，３６．２，２８．８，２８．４，２５．４，２４．７，２３．６，１０．５；ＩＲ（薄膜）：３４０４，２９２３，２８５１，１６５９，１６２５，１６０７，１４４９，１０５１，８３３，７５３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値２９７．１８５５、実測値２９７．１８５６；
【０３２１】
【数９】
2021535183.tif 000093
【０３２２】
実施例３
ステロイド四環骨格内の戦略的位置に不飽和単位を導入することは困難である。化学および生物学の文献にはそのような不飽和を有する構造の例があることが理解されるが、この領域の探索は、そのような薬剤の調製に好適な既存の技術に起因して、依然として非常に煩雑である。
【０３２３】
本明細書に記載の合成方法は、ステロイド四環式（例えば、Ｃ１９）骨格内の戦略的位置に不飽和単位を担持し、飽和変異形と比較して三次元構造の微妙な乱れを提供し、ならびに固有の溶解度プロファイルを有する分子の入手を提供する。
【０３２４】
本実施例は、例示的なプレグナン骨格（プロゲステロン）に追加の不飽和を導入することにより、（本明細書に報告される、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｅｒｆｉｃａｌから計算されたＣＬｏｇＰ値によって示される）予測される水溶性に顕著な影響を及ぼすことができ、部類内でより水溶性の分子を設計するのに有益であり得ることを実証する。
【０３２５】
注目すべきことに、薬剤の追加の不飽和は、分子認識などの異なる物理的特性を付与し得る、分子の全体的な形状の微妙な変化を誘導する。そのような微妙な変化は、ＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、およびエストロゲン受容体などの医学的に関連する標的、ならびに他の医学的に関連する生物学的標的（すなわち、他の核ホルモン受容体またはＣＤＫ８およびＣＤＫ１９のようなキナーゼ標的）の調節因子として独特の効力および選択性プロファイルを示す合成化合物を同定することを目的としたプロジェクトで利用することができる。
【０３２６】
比較化合物３００（プロゲステロン）。ＣＬｏｇＰを４．０であると決定した（ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して推定した）。
【０３２７】
【化８１】
2021535183.tif 000094
【０３２８】
化合物３０１（８，９−不飽和）。化合物３０１のＣＬｏｇＰは、３．５（ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して推定）であると決定し、したがって化合物３０１は、プロゲステロンと比較して増加した水溶性を呈する可能性が高いであろう。
【０３２９】
【化８２】
2021535183.tif 000095
【０３３０】
化合物３０２（８，９，１４，１５−多不飽和）。ＣＬｏｇＰは、３．１（ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して推定）であると決定し、したがって化合物３０２は、プロゲステロンと比較して増加した水溶性を呈する可能性が高いであろう。
【０３３１】
【化８３】
2021535183.tif 000096
【０３３２】
ステロイド四環骨格内の戦略的位置に不飽和単位を導入することは、予測される水溶性に顕著な影響を有する。化合物３０１と化合物３０２との両方は、プロゲステロンと比較して、三次元構造に、軽微であるが利用可能である可能性が高い変化を呈する。構造の同様の乱れは、外傷性脳損傷および他の状態の治療において医学的に関連すると説明されている分子であるｅｎｔ−プロゲストロンでは明らかである。
【０３３３】
実施例４
本実施例は、薬学的に関連するステロイド化合物を入手するための化学的進歩を提供する。ステップ（ａ）で酸化開裂剤を用いてステロイド６を処理して、ジケトンＢを得た。ジケトンＢに脱水および閉環反応を施して、高い医学的価値を有するさらに独特な化合物を生成するための重要な中間体である四環式ジエノンＤを得た。全体的な一連の反応は、医学的に関連する官能性をＣ１５〜Ｃ１７（その後の官能化のためのエノンの値）に導入しながら、ステロイド６のＣ１３の立体化学の形式を反転させるための化学手段を定義する。
【０３３４】
【化８４】
2021535183.tif 000097
【０３３５】
ジケトンＢ：−７８℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との５：１混合物中のステロイド６（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｏ３（ガス流、溶液中に気泡状）を２．７５分間導入した（Ｏ２圧力：８ｐｓｉ、流量：１．０、９０ボルト）。この期間の後、ジメチルスルフィド（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、１７当量）を添加し、反応混合物を室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残りの残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した。その後のＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の油として０．１７ｇの表題化合物であるジケトンＢを得た（単離収率６１％、ＢＲＳＭ７４％）。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２２０．７，２１５．５，１５８．０，１３７．２，１３３．５，１２７．７，１１３．３，１１３．２，６７．２，５５．４，５１．２，４８．９，４７．１，４４．６，３８．４，３４．３，３２．９，２８．７，２８．４，２２．０；ＩＲ：３４５３，２９６０，２９３２，２８６７，１７３６，１７０８，１６０９，１５７７，１５０３，１４５８，１２７３，１０７６，１０３３，８１９，７３５，７００．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値３３１．１９０９、実測値３３１．１９０３；
【０３３７】
【数１０】
2021535183.tif 000098
【０３３８】
【化８５】
2021535183.tif 000099
【０３３９】
四環式ジエノンＤ：３６ｍＬのＰｈＭｅ中のジケトンＢ（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を６０℃の油浴で温め、４５分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を４０ｍＬのジクロロメタン、次いで５０ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水層を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物（０．３６９ｇ）を５５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８２℃の油浴で温め、７２時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、次いで４０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを真空中で除去し、得られた残留物を６０ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの水でさらに希釈した。有機層を分離し、水層を６×１２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。その後のＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の油として０．１８ｇの表題化合物である四環式ジエノンＤを得た（単離収率５５％）。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２１２．０５，１５７．５０，１５３．０９，１４１．４０，１３８．９１，１３８．３５，１３７．５２，１２９．３８，１２７．４７，１１３．１５，１１２．８９，５５．３０，４６．５９，４０．９３，３５．３４，３３．９５，３３．０４，２６．４３，２４．６６，２２．８３．ＩＲ：２９６０，２９２５，２８５７，２３６０，２３３２，１７０３，１４９７，１２３１，１０３８，８３０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値２９５．１６９８、実測値２９５．１６９３；
【０３４１】
【数１１】
2021535183.tif 000100
【０３４２】
注目すべきことに、四環式ジエノンＤは、Ｃ１３の形式反転およびＣ１７ケトンの取り付け／確立を含む、概念的に新規な再配置を伴う化学的な順序を通じて調製されることが示された。
【０３４３】
重要な四環式ジエノンＤから、多くのさらなる化合物を調製することができる。
【０３４４】
例えば、新規のプレグナンである化合物４００は、本明細書に記載の化学技術を用いて簡潔かつ非対称な様式で、独特に入手可能である。
【０３４５】
化合物４００−（１０Ｓ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１０，１３−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３４６】
【化８６】
2021535183.tif 000101
【０３４７】
以下に示すように、化合物４００を、四環式ジエノンＤから開始して調製した。
【０３４８】
【化８７】
2021535183.tif 000102
【０３４９】
四環式ケトンＥ：乾燥ベンゼン（５ｍＬ）中のウィルキンソン触媒（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＤ（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１５分間の期間の間Ｎ２で気泡をたてた。その後、３分間撹拌しながら溶液中にＨ２ガスで気泡をたて、次いで出発物質が消費されるまで（ＴＬＣ分析によって示される）、反応混合物を１ＡＴＭ  Ｈ２下で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明なフィルムとして１３４ｍｇの表題化合物Ｅを得た（単離収率９７％）。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ２１９．５３，１５７．３５，１３８．０３，１３７．９５，１３７．５４，１２６．８７，１１３．５３，１１２．３４，５５．３１，４８．５２，３８．９８，３６．３４，３５．０３，３１．７０，３０．５５，２６．７４，２４．６２，２４．０９，２２．９０．ＩＲ：２９５８，２９２６，２８６３，１７４０，１６０８，１４９８，１４５０，１２７２，１２３４，１０３９，８１４．Ｃ２０Ｈ２５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋での計算値２９７．１８５５、実測値２９７．１８５４；
【０３５１】
【数１２】
2021535183.tif 000103
【０３５２】
【化８８】
2021535183.tif 000104
【０３５３】
四環式フェノールＨ：ｔ−ＢｕＯＫ（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、５当量）およびＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（１．４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、５当量）を収容する丸底フラスコに、Ｎ２下で６．５ｍＬのＴＨＦを送達した。得られた懸濁液を−７８℃に冷却し、その後Ｅ（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液として滴下様式で導入した。得られた溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で１５分間撹拌し、次いで室温に一晩温めた。反応は完了したとＴＬＣ分析によって判断した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体残留物を１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４５ｍＬ）に溶解し、シリカの薄いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して透明な油を得、これに９ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、７当量）を送達した。周囲温度のＮ２下で、得られた溶液を３６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ中、１０％のＮａＯＨ：３０％のＨ２Ｏ２の２：１水溶液１５ｍＬで反応をクエンチし、得られた不透明な溶液を一晩撹拌させた。次いで、溶液を２０ｍＬの酢酸エチルおよび１５ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、水層を４×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮した。室温のＮ２雰囲気下で、９ｍＬの無水トルエン中の得られた粗物質の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１４当量）を添加した。得られた混合物をおよそ２０時間還流させ（油浴を〜１２０℃に維持）、次いで室温に冷却した。小さな氷塊をゆっくりと添加し、得られた混合物を５ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのＥｔＯＡｃでさらに希釈し、次いで１Ｍの塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、水層を４×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで得られた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、非晶質の白色固体として８８ｍｇの表題化合物Ｈを得た（３ステップで単離収率３１％）。
【０３５４】
Ｈのスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，０Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０Ｈ），３．６８（ｄｑ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，０Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０，２．９Ｈｚ，０Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．０，３．４Ｈｚ，０Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，０Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，１２．６，３．０Ｈｚ，０Ｈ），０．９６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８５．６８，１６６．５６，１５３．３４，１４６．４４，１３５．１７，１２７．９９，１２６．２６，１２３．５２，１１８．３４，８２．１６，４７．１２，４６．３２，４６．２７，４４．６３，２９．８４，２９．２３，２８．９５，２７．１６，２４．７８，２４．７１，２３．４５，１７．５１．
【０３５５】
【化８９】
2021535183.tif 000105
【０３５６】
化合物４００（プレグナンＩ）：四環式フェノールＨ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を１．６ｍＬのＨＦＩＰに溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却し、２０分間撹拌した。ＰＩＤＡ（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を反応混合物に添加し、（ＰＩＤＡが完全に溶解しているように見えるまで）同じ温度で１分間撹拌し、次いで１ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。その後、ＨＦＩＰを真空下で反応混合物から除去し、得られた物質を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、透明なフィルムとして１８ｍｇの多不飽和プレグナンＩを得た（単離収率３７％）。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１８５．７１，１６６．５７，１５３．４３，１４８．６９，１３４．２５，１２７．９３，１２５．６４，１２３．４５，１２０．１３，６９．１２，５８．９４，４４．５１，４４．２９，３５．６０，３４．０４，２９．９４，２９．８６，２８．８４，２３．７３，２３．４８，１６．３４．
【０３５８】
化合物４００を調製するための一般スキームを以下に要約する。
【０３５９】
【化９０】
2021535183.tif 000106
【０３６０】
同様に、化合物４０１アンドロスタンは、本明細書に記載の化学技術を用いて簡潔かつ非対称な様式で、独特に入手可能である。
【０３６１】
化合物４０１−（１０Ｓ，１３Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン
【０３６２】
【化９１】
2021535183.tif 000107
【０３６３】
以下に示すように、化合物４０１を、四環式ジエノンＤから調製した。具体的には、四環式ジエノンＤをステップ（ｃ）（１．ウィルキンソン触媒、Ｈ２、２．ＤＩＢＡＬＨ、ＰｈＭｅ、３．ＰＩＤＡ，ＨＦＩＰ）で処理して、化合物４０１を得た。
【０３６４】
【化９２】
2021535183.tif 000108
【０３６５】
本実施例は、Ｃ１３で立体化学を改変し、同様にＣ１７にケトン官能基を取り付けるための、新規の順序の開環、脱水、および閉環を提供することによって、本明細書に前述の化学、具体的には実施例１に基づいて構築される。
【０３６６】
本明細書に記載のプロセスおよび中間体、具体的には四環式ジエノンＤは、単純な一連の反応を通じて、多不飽和プレグナン骨格およびアンドロスタン骨格の両方を入手する手段として貴重である。
【０３６７】
要約すると、本明細書に記載の技術は、容易に調製することができる四環式テルペノイド骨格の種類を大幅に拡大する。この技術で入手可能な化合物は、薬学的に特別な空間にあるので、そのような化合物は、活性薬剤（ＡＰＩ）として、またはＡＰＩの合成／生成に有用であり得る。
【０３６８】
実施例５
本実施例は、ミスマッチ重複不斉フリーデルクラフツ環化における向上したレベルの立体選択性を説明し、また、マッチ重複不斉反応にも有効である。
【０３６９】
遊離ヒドロキシ基を有さない基質では、ミスマッチ重複不斉フリーデルクラフツ環化の最も高い選択性が観察されている。基質自体がカチオン性環化のためのブレンステッド酸の供給源として機能し得るという事実に起因して、好適に酸性化された官能基を担持する基質は、この重複不斉環化において問題となり得ると考えられる。以下に示す実施例では、ヒドリンダン基質１４は、ステロイドＣ１６位に、遊離ヒドロキシ基ではなくメチルエーテルを有する。
【０３７０】
【化９３】
2021535183.tif 000109
【０３７１】
ミスマッチ重複不斉反応：四環５０１の選択的生成−−７８℃のドライアイス／アセトン浴で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ＢＩＮＯＬ（１３２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ４（０．３８４ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．０当量）を添加した。溶液を−７８℃で〜３０分間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のヒドリンダン１４（１５３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温に温め、さらに１時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。この二相溶液を１時間撹拌し、その後分離漏斗に移動させた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を５％のＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカラムおよびヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡沫としてａｎｔｉ−（５００）異性体対ｓｙｎ−（５０１）異性体（６２％、ｄｒ１：１０）の混合物として対応する四環を得た。
【０３７２】
化合物５０１の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．２（Ｃ），１３８．３（Ｃ），１３７．８（Ｃ），１３７．０（Ｃ），１３１．０（Ｃ），１２７．８（ＣＨ），１１３．３（ＣＨ），１１１．４（ＣＨ），８０．２（ＣＨ），５７．０（ＣＨ３），５５．２（ＣＨ３），４８．７（Ｃ），４１．１（Ｃ），３４．５（ＣＨ２），３３．７（ＣＨ２），３３．３（ＣＨ２），３０．９（ＣＨ２），３０．０（ＣＨ２），２５．８（ＣＨ３），２４．８（ＣＨ２），１０．０（ＣＨ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９３４（ｓ），１６０８（ｍ），１５７６（ｗ），１４９７（ｓ），１４６４（ｍ），１３７１（ｍ），１３０９（ｗ），１２６０（ｍ），１２３１（ｍ），１１９２（ｗ），１１６７（ｗ），１１０１（ｓ），１０４３（ｍ），８６５（ｗ），８１５（ｗ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ３１Ｏ２での計算値３２７．２３２４、実測値３２７．２３１２；
【０３７３】
【数１３】
2021535183.tif 000110
【０３７４】
化合物５００の分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．３（Ｃ），１３８．７（Ｃ），１３８．６（Ｃ），１３８．３（Ｃ），１３１．１（Ｃ），１２５．９（ＣＨ），１１４．０（ＣＨ），１１１．４（ＣＨ），７９．８（ＣＨ），５６．９（ＣＨ３），５５．２（ＣＨ３），４８．２（ＣＨ２），４３．２（Ｃ），４１．１（Ｃ），３６．０（ＣＨ２），３４．７（ＣＨ２），３３．７（ＣＨ２），３１．４（ＣＨ２），２８．２（ＣＨ２），２５．６（ＣＨ３），２４．３（ＣＨ２），９．５（ＣＨ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９５５（ｓ），１６０６（ｍ），１４９７（ｓ），１４６３（ｍ），１３７１（ｍ），１３３８（ｍ），１２４５（ｓ），１２０６（ｗ），１１６８（ｗ），１１４４（ｍ），１１２１（ｍ），１０９９（ｍ），１０４０（ｍ），９９９（ｍ），８６７（ｓ），８４８（ｓ），８１６（ｍ），７４９（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２２Ｈ３１Ｏ２での計算値３２７．２３２４、実測値３２７．２３１９；
【０３７５】
【数１４】
2021535183.tif 000111
【０３７６】
【化９４】
2021535183.tif 000112
【０３７７】
マッチ重複不斉反応：四環５００の選択的生成−−７８℃のドライアイス／アセトン浴で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（６１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ４（０．１７７ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．０当量）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のヒドリンダン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温に温め、さらに１時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１ｍＬ）を添加した。この二相溶液を１時間撹拌し、その後分離漏斗に移動させた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を５％のＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ  ２５ｇカラムおよびヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡沫としてａｎｔｉ−（５００）異性体対ｓｙｎ−（５０１）異性体（５２％、ｄｒ２０：１）の混合物として対応する四環を得た。
【０３７８】
実施例６
前立腺上皮過形成は、ＥＲβを欠くマウスにおいて明らかであり、前立腺での増殖をＥＲβが制限する役割を果たし得ることを示唆している。これらのデータは、ＥＲβの薬理学的活性化が、前立腺がんの治療において有用であり得ることを示唆している。ＤＵ−１４５前立腺がん細胞株は、ＥＲβのみを発現し、ＥＲαによって駆動される任意の潜在的な混同させるシグナルの不在下で、ＥＲβの活性化を調べるためのモデルとして使用することができる。アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）発現は、ＥＲに依存する様式で誘導され、合成ＥＲアゴニストおよびアンタゴニストの活性を特徴付けるために使用されている。
【０３７９】
内因性ＥＲβを発現する細胞株の背景において、化合物１００および化合物１０１のＥＲβを活性化する能力を調べるために、ＤＵ−１４５細胞を１７β−エストラジオール、化合物１００、または化合物１０１のいずれかで２４時間処理し、細胞由来のＡＬＰ活性を調べた。図２に示されるように、１７β−エストラジオールは、予想通りにＡＬＰ活性を誘導するのに有効であった。加えて、化合物１００と化合物１０１との両方は、１７β−エストラジオールに匹敵するレベルにＡＬＰを誘導するのに有効であった。これらのデータは、化合物１００および化合物１０１がＥＲβアゴニストとして機能することと一致する。
【０３８０】
実施例７．化合物１００および化合物１０１の生物学的効果を決定するために、ヒト膠芽腫由来細胞株Ｕ２５１およびＵ８７を、変動させた濃度の化合物１００、化合物１０１、テマゾロミド（ＴＭＺ、標準的なケアの化学療法剤）、または化合物１００および化合物１０１のすべての試験濃度を達成するために使用されるものと同一の最終体積で使用されるビヒクル毒性対照（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））で処理した。注目すべきことに、化合物１００および化合物１０１は、ＴＭＺと比較すると、２４時間後に５０倍低い濃度で神経膠腫細胞の成長の阻害（ＩＣ５０）を実証した（図３Ａ）。さらに、５日間２４時間ごとに細胞生存率を評価すると、ＴＭＺまたはＤＭＳＯと共にインキュベートした細胞と比較して、化合物１００および化合物１０１は、用量に依存する様式で膠芽腫株の生存率および生じる増殖を低減した（図３Ｂ）。より重要なことに、ヒト神経幹細胞ならびにヒト星形細胞の細胞生存率は、等価濃度で影響を受けず、化合物１００と化合物１０１との両方が神経膠腫に特異的な細胞毒性活性を有することを実証した。化合物１００および化合物１０１での処置が、用量に依存する様式で膠芽腫細胞株の成長を顕著に低減することが、ＭＴＴ細胞生存率アッセイによってさらに確認された。
【０３８１】
この細胞死のメカニズムを解明するために、化合物１００、化合物１０１、ＴＭＺ、またはＤＭＳＯ対照で２４時間処理した膠芽腫細胞を、早期および後期アポトーシスマーカー（Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖおよび７−アミノアクチノマイシンＤ）でＦＡＣＳ分析によって分析した。これらの実験により、ＴＭＺまたはＤＭＳＯ対照のいずれかで処理した細胞と比較して、化合物１００または化合物１０１で処理したＵ２５１およびＵ８７細胞において、７倍高いアポトーシスの誘導が明らかになった（図３Ｃ）。加えて、５日間の期間にわたって、化合物１００および化合物１０１で処理したＵ２５１およびＵ８７細胞の形態学的変化を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ生細胞イメージングシステムを使用して追跡した。Ｕ２５１およびＵ８７を化合物１００および化合物１０１で処理した後、付着の喪失および細胞完全性の増加が観察され、これは、以前に観察された生存率の減少および細胞死の増加と相関し、ヒト神経幹細胞ならびにヒト星形細胞では同様の挙動は見られなかった（図３Ｄ）。
【０３８２】
化合物１００および化合物１０１は、ＴＭＺと比較すると、２４時間後に５０倍低い濃度で神経膠腫細胞の成長の阻害（ＩＣ５０）を各々実証した。さらに、ＴＭＺまたはＤＭＳＯと共にインキュベートした細胞と比較して、化合物１００および化合物１０１は各々、用量に依存する様式で膠芽腫株の生存率および生じる増殖を低減した。最後に、ヒト神経幹細胞ならびにヒト星形細胞の細胞生存率は、等価濃度で影響を受けず、化合物１００と化合物１０１との両方が神経膠腫に特異的な細胞毒性活性を有することを実証した。
【０３８３】
本明細書に提示されるデータは、化合物１００および化合物１０１が各々、膠芽腫細胞において細胞生存率を低減し、生存を減少させ、アポトーシスを選択的に誘導することを示している。１７β−エストラジオールと比較して、化合物１００および化合物１０１は、ＥＲβの選択的アゴニズムについて独特のプロファイルを有する（図１）。さらに、化合物１００および化合物１０１を用いた初期インビボ毒性研究は、（ｉ）どちらの化合物も毒性ではなく、かつ（ｉｉ）各化合物が確立された腫瘍の成長を低減することを示唆している。
【０３８４】
データは、現在利用可能なすべての治療様式に耐性のある神経膠腫に対する治療剤としての化合物１００および化合物１０１の使用を支持する。
【０３８５】
前述の詳細な説明および添付の実施例は単なる例示であり、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲に対する制限とみなされるべきではないことを理解されたい。開示の実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明白であろう。限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、もしくは方法に関するものを含むそのような変更および修正、または本発明の使用のそのような変更および修正の任意の組み合わせは、その主旨および範囲から逸脱することなく行われ得る。
【０３８６】
上述のすべての参考文献（特許および非特許）は、参照により本特許出願に組み込まれる。これらの参考文献の考察は、その著者が行った主張を単に要約することを意図している。任意の参考文献（または任意の参考文献の一部）が、関連する既存技術（または全くの既存技術）であることを容認するものではない。出願人は、引用された参考文献の正確性および関連性に異議を唱える権利を留保する。
【図１】
2021535183.tif 000123
【図２】
2021535183.tif 000124
【図３Ａ】
2021535183.tif 000125
【図３Ｂ−１】
2021535183.tif 000126
【図３Ｂ−２】
2021535183.tif 000127
【図３Ｃ−１】
2021535183.tif 000128
【図３Ｃ−２】
2021535183.tif 000129
【図３Ｃ−３】
2021535183.tif 000130
【図３Ｃ−４】
2021535183.tif 000131
【図３Ｄ】
2021535183.tif 000132
【国際調査報告】
2021535183.tif 000133
2021535183.tif 000134