(57)【要約】本明細書で開示されるのは、ブルガダ症候群（ＢｒＳ）の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群を評価するための方法である。いくつかの態様において、本方法は、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルを被験者に投与することを含む。本明細書にはまた、ブルガダ症候群の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群を評価するための組成物、単位用量、およびキットが開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
評価を必要とする被験者を評価する方法であって、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルを前記被験者に投与し、前記被験者の心臓活動を評価することを含む方法、これに関し、前記心臓活動は、ブルガダ症候群を示唆する。
【請求項２】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり微小用量の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり約１０００マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約１０マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約１００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり約１０ミリグラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約２０ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約５０ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
前記エアロゾルが、１呼吸あたり少なくとも約１００ミリグラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記エアロゾルが、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記エアロゾルが、液滴または乾燥粉末、または蒸発性もしくは凝縮エアロゾルを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、ネブライザー、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器によって前記エアロゾルを生じさせることを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ネブライザーが振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥粉末吸入器が、能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験者の前記心臓活動の評価が、前記被験者に対して心電図（ＥＣＧ）検査を行うことを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＣＧ検査がホルター心電計で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＥＣＧ検査が１２誘導ＥＣＧ検査である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＥＣＧ検査で少なくとも１つの右前胸部誘導を測定する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＥＣＧ検査でＶ１、Ｖ２、またはＶ３誘導を測定する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者においてＥＣＧ変化を誘発する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＥＣＧ変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から６０分以内に現れる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＥＣＧ変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から３０分以内に現れる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＥＣＧ変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から１０分以内に現れる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＥＣＧ変化が、前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与から５分以内に現れる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型が、１型、２型、または３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型が、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍまたは０．２ ｍＶのＪ波振幅を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、前記Ｊ波に続き陰性Ｔ波を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、コーブド型ＳＴ−Ｔ構成を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、ＳＴセグメントの下降末端部分を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの正常なＥＣＧパターンを、１型、２型、または３型ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型に変換する、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍまたは０．２ ｍＶのＪ波振幅を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、前記Ｊ波に続き陽性または二相性Ｔ波を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、サドルバック型ＳＴ−Ｔ構成を含む、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、少なくとも約１ｍｍまたは０．１ ｍＶ上昇したＳＴセグメントの末端部分を含む、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の投与が、前記被験者において、前記ナトリウムチャネル遮断薬なしでの３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍのＪ波振幅を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、前記Ｊ波に続き陽性Ｔ波を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、サドルバック型ＳＴ−Ｔ構成を含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが、１ｍｍまたは０．１ ｍＶ未満上昇したＳＴセグメントの末端部分を含む、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、ブルガダ症候群の有無を確認するために少なくとも１回繰り返される、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、ブルガダ症候群の有無を確認するために２〜５回繰り返される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ナトリウムチャネル遮断薬の前記エアロゾルの前記投与が、病院または医師の臨床環境において実施される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩ抗不整脈薬である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈薬である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、フレカイニドまたはその塩を含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニド酢酸塩を含む、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験者が、（ａ）記録された心室細動；（ｂ）自己終結性多形性心室頻拍；（ｃ）心臓突然死の家族歴；（ｄ）家族構成員におけるコーブド型ＥＣＧ；（ｄ）電気生理学的誘発性；または（ｅ）失神または夜間死戦期呼吸；の１以上を有する、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験者が、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異を有する、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
さらに、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異について、前記被験者のゲノムの遺伝子検査を実施することを含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量でナトリウムチャネル遮断薬を含む組成物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、単位用量。
【請求項５５】
前記組成物が溶液を含む、請求項５４に記載の単位用量。
【請求項５６】
前記組成物が水溶液を含む、請求項５５に記載の単位用量。
【請求項５７】
前記組成物が非水溶液を含む、請求項５５に記載の単位用量。
【請求項５８】
前記組成物がｐＨ緩衝液を含む、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項５９】
前記組成物が、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群より選択されるｐＨ緩衝液を含む、請求項５８に記載の単位用量。
【請求項６０】
前記組成物が、実質的に前記ナトリウムチャネル遮断薬および水からなる、請求項５４に記載の単位用量。
【請求項６１】
前記組成物が、実質的に、前記ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびｐＨ緩衝液からなる、請求項５４に記載の単位用量。
【請求項６２】
組成物が３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項５４〜６１のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項６３】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈薬を含む、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項６４】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項５４〜６２のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項６５】
約１０００マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項６６】
少なくとも約１０マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項６５に記載の単位用量。
【請求項６７】
少なくとも約１００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項６５に記載の単位用量。
【請求項６８】
少なくとも約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項６５に記載の単位用量。
【請求項６９】
約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項５４〜６４のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項７０】
組成物を含有する単位用量レセプタクルを含む、請求項５４〜６９のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項７１】
請求項５４〜７０のいずれか一項に記載の単位用量と、ブルガダ症候群の有無の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群の有無を評価するための単位用量の使用説明書とを含むキット。
【請求項７２】
１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を含むエアロゾルであって、前記粒子が、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、前記エアロゾル。
【請求項７３】
前記粒子が霧状溶液を含む、請求項７２に記載のエアロゾル。
【請求項７４】
前記粒子が霧状水溶液を含む、請求項７２に記載のエアロゾル。
【請求項７５】
粒子がｐＨ緩衝液を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項７６】
前記粒子が、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群から選択されるｐＨ緩衝液を含む、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項７７】
前記粒子が、実質的に前記ナトリウムチャネル遮断薬および水からなる、請求項７２に記載のエアロゾル。
【請求項７８】
前記粒子が、実質的に、前記ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびｐＨ緩衝液からなる、請求項７２に記載のエアロゾル。
【請求項７９】
前記粒子が３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項７２〜７８のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項８０】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈薬を含む、請求項７２〜７９のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項８１】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項７２〜８０のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項８２】
約１０００マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項７２〜８１のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項８３】
少なくとも約１０マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項８２に記載のエアロゾル。
【請求項８４】
少なくとも約１００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項８３に記載のエアロゾル。
【請求項８５】
少なくとも約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項８３に記載のエアロゾル。
【請求項８６】
約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項７２〜８１のいずれか一項に記載のエアロゾル。
【請求項８７】
被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬を含有する容器と、エアロゾル化器具とを含むキット。
【請求項８８】
エアロゾル化器具がネブライザーを含む、請求項８７に記載のキット。
【請求項８９】
エアロゾル化器具が振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーを含む、請求項８７に記載のキット。
【請求項９０】
エアロゾル化器具が乾燥粉末吸入器を含む、請求項８７に記載のキット。
【請求項９１】
エアロゾル化器具が能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器を含む、請求項８７に記載のキット。
【請求項９２】
エアロゾル化器具が定量吸入器を含む、請求項８７に記載のキット。
【請求項９３】
前記ナトリウムチャネル遮断薬がクラスＩｃ抗不整脈薬を含む、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項９４】
前記ナトリウムチャネル遮断薬が、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項９５】
前記容器が、約１０００マイクログラム以下の前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項８７〜９４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項９６】
前記容器が、少なくとも約１０マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項９５に記載のキット。
【請求項９７】
前記容器が、少なくとも約１００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項９５に記載のキット。
【請求項９８】
前記容器が、少なくとも約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項９５に記載のキット。
【請求項９９】
前記容器が、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムの前記ナトリウムチャネル遮断薬を含む、請求項８７〜９４のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]本出願は２０１８年６月５日に出願された米国仮出願第６２／６８０７４６号の利益を主張するものであり、該出願を、全体として本明細書中で参考として援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]ブルガダ症候群は、ＳＣＮ５Ａ（心臓ナトリウムチャネルをコードする遺伝子）変異と因果関係がありうる、生命を脅かす可能性のある心調律障害である。ブルガダ症候群の患者は、心臓の下部心室からの異常な心調律（例えば、心室性不整脈）のリスクが高い可能性がある。ブルガダ症候群は、突然死に至る可能性のある心伝導異常（心電図上のＶ１〜Ｖ３誘導のＳＴ部分異常および心室性不整脈の高リスク）を特徴としうる。ブルガダ症候群は主に成人期に発症するが、診断時の年齢は乳児期から成人後期まで様々でありうる。多くの患者は、何の症状もなくブルガダ症候群を起こしうる。しかしながら、この疾患は、多くの場合、重度状態、さらには心臓突然死（ＳＣＤ）をもたらす可能性がある。ブルガダ症候群のための改良された容易にアクセスできる診断方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]いくつかの観点において、本明細書に記載されるのは、評価を必要とする被験者を評価する方法であって、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルを被験者に投与し、被験者の心臓活動を評価することを含む方法であり、これに関し、該心臓活動は、ブルガダ症候群を示唆する。
【０００４】
[0004]いくつかの場合において、エアロゾルは、１呼吸あたり微小用量のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり約１０００マイクログラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約１０マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約１００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり約１０ミリグラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約２０ミリグラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約５０ミリグラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、１呼吸あたり少なくとも約１００ミリグラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、液滴または乾燥粉末、または蒸発性もしくは凝縮エアロゾルを含む。いくつかの場合において、該方法はさらに、ネブライザー、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器によってエアロゾルを生じさせることを含む。場合によっては、ネブライザーは、振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーである。場合によっては、乾燥粉末吸入器は、能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器である。場合によっては、被験者の心臓活動の評価は、被験者に対して心電図（ＥＣＧ）検査を行うことを含む。場合によっては、ＥＣＧ検査はホルター心電計で実施される。場合によっては、ＥＣＧ検査は１２誘導ＥＣＧ検査である。場合によっては、ＥＣＧ検査で少なくとも１つの右前胸部誘導を測定する。場合によっては、ＥＣＧ検査でＶ１、Ｖ２、またはＶ３誘導を測定する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者においてＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、ＥＣＧ変化は、ナトリウムチャネル遮断薬の投与から６０分以内に現れる。場合によっては、ＥＣＧ変化は、ナトリウムチャネル遮断薬の投与から３０分以内に現れる。場合によっては、ＥＣＧ変化は、ナトリウムチャネル遮断薬の投与から１０分以内に現れる。場合によっては、ＥＣＧ変化は、ナトリウムチャネル遮断薬の投与から５分以内に現れる。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型(phenotype)を露呈させる。場合によっては、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型は、１型、２型、または３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンである。場合によっては、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型は、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍまたは０．２ ｍＶのＪ波振幅を含む。場合によっては、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、Ｊ波に続き陰性Ｔ波を含む。場合によっては、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、コーブド型ＳＴ−Ｔ構成を含む。場合によっては、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、ＳＴセグメントの下降末端部分を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの正常なＥＣＧパターンを、１型、２型、または３型ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型に変換する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する。場合によっては、２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍまたは０．２ ｍＶのＪ波振幅を含む。場合によっては、２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、Ｊ波に続き陽性または二相性Ｔ波を含む。場合によっては、２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、サドルバック型ＳＴ−Ｔ構成を含む。場合によっては、２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、少なくとも約１ｍｍまたは０．１ ｍＶ上昇したＳＴセグメントの末端部分を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する。場合によっては、３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、１より多くの右前胸部誘導において＞２ｍｍのＪ波振幅を含む。場合によっては、３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、Ｊ波に続き陽性Ｔ波を含む。場合によっては、３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、サドルバック型ＳＴ−Ｔ構成を含む。場合によっては、３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンは、１ｍｍまたは０．１ ｍＶ未満上昇したＳＴセグメントの末端部分を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与は、ブルガダ症候群の有無を確認するために少なくとも１回繰り返される。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与は、ブルガダ症候群の有無を確認するために２〜５回繰り返される。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与は、病院または医師の臨床環境(clinical setting)において実施される。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はクラスＩ抗不整脈薬である。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はクラスＩｃ抗不整脈薬である。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、フレカイニドまたはその塩を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はフレカイニド酢酸塩を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される。場合によっては、被験者は、（ａ）記録された心室細動；（ｂ）自己終結性多形性心室頻拍；（ｃ）心臓突然死の家族歴；（ｄ）家族構成員におけるコーブド型ＥＣＧ；（ｄ）電気生理学的誘発性；または（ｅ）失神または夜間死戦期呼吸；の１以上を有する。場合によっては、被験者は、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異を有する。場合によっては、該方法はさらに、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異について、被験者のゲノムの遺伝子検査を実施することを含む。
【０００５】
[0005]いくつかの観点において、本明細書中に記載されるのは、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量でナトリウムチャネル遮断薬を含む組成物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む単位用量である。場合によっては、組成物は溶液を含む。場合によっては、組成物は水溶液を含む。場合によっては、組成物は非水溶液を含む。場合によっては、組成物はｐＨ緩衝液を含む。場合によっては、組成物は、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群より選択されるｐＨ緩衝液を含む。場合によっては、組成物は、実質的にナトリウムチャネル遮断薬および水からなる。場合によっては、組成物は、実質的に、ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびｐＨ緩衝液からなる。場合によっては、組成物は、３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される。場合によっては、単位用量は、約１０００マイクログラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、単位用量は、少なくとも約１０マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、単位用量は、少なくとも約１００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、単位用量は、少なくとも約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、単位用量は、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、単位用量は、組成物を含有する単位用量レセプタクル(receptacle)を含む。
【０００６】
[0006]いくつかの観点において、本明細書中に記載されるのは、本明細書中に記載される単位用量のいずれかと、ブルガダ症候群の有無の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群の有無を価するための単位用量の使用説明書とを含むキットである。
【０００７】
[0007]いくつかの観点において、本明細書に記載されるのは、１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を含むエアロゾルであって、該粒子が、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、前記エアロゾルである。
【０００８】
[0008]場合によっては、粒子は霧状溶液を含む。場合によっては、粒子は霧状水溶液を含む。場合によっては、粒子はｐＨ緩衝液を含む。場合によっては、粒子は、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、酢酸塩および乳酸塩からなる群から選択されるｐＨ緩衝液を含む。場合によっては、粒子は、実質的にナトリウムチャネル遮断薬および水からなる。場合によっては、粒子は、実質的に、ナトリウムチャネル遮断薬、水、およびｐＨ緩衝液からなる。場合によっては、粒子は、３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される。場合によっては、エアロゾルは、約１０００マイクログラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、少なくとも約１０マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、少なくとも約１００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、少なくとも約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、エアロゾルは、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。
【０００９】
[0009]いくつかの観点において、本明細書に記載されるのは、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬を含有する容器と、エアロゾル化器具とを含むキットである。
【００１０】
[0010]場合によっては、エアロゾル化器具はネブライザーを含む。場合によっては、エアロゾル化器具は振動メッシュネブライザーまたはジェットネブライザーを含む。場合によっては、エアロゾル化器具は乾燥粉末吸入器を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は能動的乾燥粉末吸入器または受動的乾燥粉末吸入器を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は定量吸入器を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物からなる群より選択される。場合によっては、容器は、約１０００マイクログラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、容器は、少なくとも約１０マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、容器は、少なくとも約１００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、容器は、少なくとも約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。場合によっては、容器は、約１００マイクログラム〜約５００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を含む。
【００１１】
[0011]いくつかの観点において、本明細書に記載されるのは、患者においてブルガダ症候群（ＢｒＳ）を診断するための方法であって、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬をエアロゾルとして患者に投与することを含む方法である。場合によっては、エアロゾルは、液体、乾燥粉末、吸入器用の定量、蒸発性、または凝縮エアロゾルである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、１回の吸入または複数回の吸入で少なくとも約１０マイクログラムである。例えば、ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、１回の吸入または複数回の吸入で少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、または２５０マイクログラムである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、１回の吸入または複数回の吸入で最大１０００マイクログラムである。例えば、ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、１回の吸入または複数回の吸入で、最大１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００マイクログラムである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回の吸入で送達される。いくつかの他の場合において、微小用量は、ミリグラムのオーダー、例えば、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、２００ミリグラムである。用量（マイクログラムまたはミリグラム）は診断薬に依存するが、少量ずつ（微小用量）与えられる。
【００１２】
[0012]場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、ＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させる。場合によっては、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型は、１型、２型、または３型ブルガダ症候群である。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、ＱＲＳ間隔を延長させるＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、ＱＲＳ間隔は、Ｊ波振幅が＞２ｍｍである状態において延長される。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、Ｔ波の形態に対しＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、ＳＴ−Ｔ波の構成に対しＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、ＳＴ−Ｔ波の構成は、コーブド型形状またはサドルバック型形状である。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬は、ＳＴセグメント末端部分に対しＥＣＧ変化を誘発する。場合によっては、ＳＴセグメント末端部分は、徐々に下降するか、＜１ｍｍに上昇するか、または＞１ｍｍに上昇する。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達は、ブルガダ症候群の有無を確認するために少なくとも１回繰り返される。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達は、ブルガダ症候群の心電図表現型を露呈させるために、および／またはブルガダ症候群の有無を確認するために、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回繰り返される。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達は、ブルガダ症候群の有無を確認するために、２〜５回繰り返される。場合によっては、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の投与は、病院または医師の臨床環境において外来患者として行われる。
【００１３】
[0013]場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩ抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩａ、Ｉｂ、またはＩｃの抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩｃの抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はフレカイニドである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はアジマリンである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬はピルジカイニドである。
参考としての援用
[0014]本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許または特許出願を参考として援用するために具体的かつ個々に示しているかのように、同じ程度まで本明細書中で参考として援用する。
【００１４】
[0015]本発明の新規特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に記載する。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的態様を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】[0016]図１は、１型ブルガダのＥＣＧ表現型を示す。
【図２】[0017]図２は、従来の静注薬物が、冠動脈、したがって冠循環に到達する前に心臓および肺を通過する様子を示す。
【図３】[0018]図３は、吸入された本発明の薬物が、肺静脈を通過して左心房に至る様子を示す。
【図４】[0019]図４は、吸入された本発明の薬物が、肺から左心房、左心室、次いで冠動脈を直接通過する様子を示す。
【図５Ａ】[0020] 図５Ａは、フレカイニド酢酸塩溶液を静脈内投与（２ｍｇ／ｋｇ）した後の平均静脈血漿濃度−時間曲線を示す。データ点は平均値±標準偏差を表す。
【図５Ｂ】[0021]図５Ｂは、フレカイニド酢酸塩溶液を吸入投与（ＩＨ；３０ｍｇ  ｅＴＬＤ)または静脈内投与(２ｍｇ／ｋｇ）した後の平均静脈血漿濃度−時間曲線を示す。データ点は平均値±標準偏差を表す。
【図６】[0022]図６は、ベラパミルの静脈内および肺内送達を比較したシミュレーションの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0023]特記しない限り、本発明は、投与される用量、特定の製剤成分、薬物送達システム、製造技術、投与段階などに限定されず、したがって変化し得ることを、理解すべきである。この点に関して、特に断らない限り、化合物または成分への言及は、化合物または成分それ自体、ならびに、化合物または成分を他の化合物または成分と組み合わせたもの、例えば化合物の混合物を包含する。
【００１７】
[0024]本開示は、ブルガダ症候群の診断を必要とする被験者におけるブルガダ症候群の診断に有用な方法、組成物、単位用量、キット、およびシステムに関する。複数の観点において、本開示は、診断を必要とする被験者へのナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与に関する。いくつかの場合において、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与によって誘導される被験者の心臓活動の変化は、ブルガダ症候群を示す。ブルガダ症候群の評価は、エアロゾルの投与前、投与中、および投与後に被験者の心臓活動をモニタリングすることによって行うことができる。場合によっては、被験者の他の情報と共にこのような評価に基づいて、被験者におけるブルガダ症候群の診断に至る。
【００１８】
[0025]ブルガダ症候群（ＢｒＳ）は遺伝病（常染色体優性）である。場合によっては、その診断は、遺伝子検査、家族歴、心電図（ＥＣＧ）異常および／または症状（例えば、失神、心拍再開した心停止(aborted cardiac arrest)）に基づく。ブルガダ症候群は、悪性不整脈および心臓突然死（ＳＣＤ）のリスク上昇により特徴づけることができる原発性電気疾患(primary electrical disease)である。突然死症候群（ＳＵＤＳ）や成人の突然死症候群（ＳＡＤＳ）を引き起こすことがある。ブルガダ症候群の患者は正常な心電図を示すことがあり、これは、発熱およびナトリウムチャネル（ＮａＣｈ）遮断薬に暴露された場合などの多数の条件下で、異常となる可能性がある。ナトリウムチャネル遮断薬は心電図（ＥＣＧ）の表現型を露呈させるために用いることができ、これは、ブルガダ症候群の薬物検査（以下参照）とよばれる。
【００１９】
[0026]ブルガダ症候群の心電図の特徴(signature)は動的であることができ、フレカイニド、アジマリン、プロカインアミドおよびピルジカイニドなどのナトリウムチャネル遮断薬の投与によって露呈させることができるＥＣＧパターン（図１および表１）を隠蔽することができる。現在、ブルガダ症候群の薬効能試験による診断(drug challenge diagnosis)は、おもにナトリウムチャネル遮断薬の静脈内（ＩＶ）送達で実施されている。静脈内注入によって投与された場合、これらの薬物はそれ自体が診断中に患者に悪性不整脈のリスクをもたらす可能性があり、したがって、薬物試験を受けるリスクを与える可能性がある。いくつかの場合において、特発性心室細動を有する患者も、ナトリウムチャネル遮断薬の静脈内送達を用いてブルガダ症候群と診断された場合に高いリスクを有する。場合によっては、綿密な観察ならびにＥＣＧおよび血圧の継続的なモニタリング下で、除細動器を待機させて、薬物を静脈内（ＩＶ）に投与する。場合によっては、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型が露呈されているか、またはＱＲＳ間隔が有意に広がっている場合、直ちに投与を中止しなければならない。それにもかかわらず、患者は、生命を脅かす心室頻拍を引き起こすのに十分な上昇した血漿濃度で薬物が体循環中に存在しているため、リスクにさらされ続ける（数時間）可能性がある。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
[0027]いくつかの観点において、本明細書中に開示されるのは、ブルガダ症候群について患者を診断するための組成物、製剤、および方法である。水溶液は、短いボーラス、例えば微小用量でのナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド、アジマリン）の吸入による投与のために用いることができ、心臓に直接送達され、肺を通して迅速に吸収される。例えば、水溶液はフレカイニド酢酸塩であることができる。場合によっては、ブルガダ症候群について患者を診断する目的で、フレカイニド酢酸塩溶液、アジマリン溶液または任意のナトリウムチャネル遮断薬の溶液の霧状にする。フレカイニドの心臓濃度は、血流中で即座に希釈することができる。いくつかの場合において、心臓への微小用量（例えば、１００マイクログラム程度の低さ）は、ブルガダ症候群の隠蔽されたＥＣＧ表現型を露呈させる。いくつかの場合において、この薬物試験は、単純な間欠的吸入によって送達される用量が非常に少ないため、静脈内投与される同じ薬物試験と比較して、患者に対する全体的リスクがはるかに低くなると予想することができる。
【００２２】
[0028]本明細書中で使用される場合、用語「微小用量」は、全身効果を生じる可能性は低いが、場合によっては、治療以外の目的、例えば診断または研究調査に関し局所または細胞効果を生じるのに十分に高い、活性医薬成分の低い治療量以下用量をさすことができる。いくつかの場合において、微小用量は、最大１０００マイクログラム、例えば、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００、１５０、１２０、１００、８０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、５、４、３、２、１マイクログラム以下である。微小用量は、活性医薬成分の医薬効果に応じて任意の範囲内の用量であることができる。いくつかの場合において、微小用量は、ミリグラムのオーダーであり、最大１０００ミリグラム、例えば、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００、１５０、１２０、１００、８０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、５、４、３、２、１マイクログラム以下である。いくつかの他の場合において、微小用量は、ミリグラムのオーダー、例えば、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、２００ミリグラムである。用量（マイクログラムまたはミリグラム）は診断薬に依存するが、少量ずつ（微小用量）与えられる。
【００２３】
[0029]本明細書中で使用される場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明らかに別段の指示をしていない限り、複数の指示対象を包含することができる。したがって、例えば、「ナトリウムチャネル遮断薬」への言及は、単一の活性薬剤のみならず、２以上の異なる活性薬剤の組み合わせまたは混合物も包含することができる。
【００２４】
[0030]本明細書における「一態様」、「１つのバージョン」、または「一観点」への言及は、文脈から特に明確でない限り、１以上のそのような態様、バージョン、または観点を包含することができる。
【００２５】
[0031]本明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容しうる溶媒和物」は、ナトリウムチャネル遮断薬の生物学的活性および／または特性の１以上を保持し、生物学的に、または別の形で、望ましくないものではない溶媒和物をさすことができる。医薬的に許容しうる溶媒和物の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはこれらの組み合わせと組み合わせたナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。
【００２６】
[0032]本明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容しうる塩」は、遊離酸および塩基の生物学的活性および特性の１以上を保持し、生物学的に、または別の形で、望ましくないものではない塩をさすことができる。医薬的に許容しうる塩の例示的例としては、限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。
【００２７】
[0033]参照数値に関する用語「約」は、その値からプラスまたはマイナス１０％の範囲の値を包含することができる。例えば、「約１０」という量は、９、１０および１１の参照数字を含む、９から１１までの量を包含する。参照数値に関する用語「約」はまた、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲の値を包含することができる。
【００２８】
[0034]本明細書で使用される場合、「心房不整脈」は、少なくとも１つの心房に影響を及ぼし、徐脈を包含しない不整脈をさすことができる。例えば、心房性不整脈は、少なくとも１つの心房で発生し、それに影響を及ぼす可能性がある。
【００２９】
[0035]本明細書で使用される場合、「頻脈」は、心拍数が速すぎる、例えば、正常より速い不整脈を意味することができる。例えば、頻脈は、１分あたり１００拍を超える、例えば、１分あたり１１０拍を超える、１２０拍を超える、または２００拍を超える、安静時心拍数を包含することができる。
【００３０】
[0036]本明細書中で使用される場合、用語「失神」は、脳への血流不足に関連することができる一時的な意識消失をさすことができる。場合によっては、失神は、心臓が十分な酸素化された血液を脳に送り出さないときに起こる。失神は、例えばブルガダ症候群によって引き起こされる異常な心調律（例えば、心室頻拍）に関連することができる。
【００３１】
[0037]本明細書中で使用される場合、心臓の冠状循環における本明細書中に記載されるような薬剤の量は、カニューレを使用することにより心臓の冠循環の任意の血管領域（例えば、動脈、冠状静脈洞を含む静脈）から試料を抽出することによって、測定することができる。次いで、試料中の薬剤の量を、公知の手段、例えば、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳなどの分析機器を採用する生物学的分析技術により、決定することができる。したがって、心臓内の血液中の薬剤の量は、任意の特定の時間について測定することができる。
【００３２】
[0038]本明細書で使用される場合、「公称量」は、投与される単位用量レセプタクル（１以上）内に含有される量をさすことができる。
[0039]本明細書中で使用される場合、「有効量」は、治療的有効量および予防的有効量の両方を対象とする量をさすことができる。
【００３３】
[0040]本明細書中で使用される場合、活性薬剤の「治療的有効量」は、望ましい治療結果を達成するのに有効である量をさすことができ、活性薬剤の「診断的有効量」は、望ましい診断結果を達成するのに有効である量をさすことができる。所与の活性薬剤の治療的または診断的有効量は、処置または診断される障害または疾患のタイプおよび重症度、ならびに患者の年齢、性別、および体重などの因子に関連して変動する可能性がある。いくつかの場合において、「吸入」（例えば、「経口吸入」または「経鼻吸入」）は、１つの単位用量レセプタクルに含有される治療的／診断的有効量の医薬の吸入送達をさし、これは、いくつかの場合において、１以上の呼吸、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、またはそれより多くの呼吸を必要とする可能性がある。例えば、有効量が９０ｍｇであり、各単位用量レセプタクルが３０ｍｇを含有する場合、有効量の送達は３回の吸入を必要とする可能性がある。
【００３４】
[0041]本明細書中で使用される場合、「質量中位径」または「ＭＭＤ」は、典型的には例えばある範囲の粒子サイズからなる多分散粒子集団における、複数の粒子の中位径をさすことができる。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、文脈が別段の指示をしていない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ，  Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，ドイツ）によって決定される。例えば、粉末の場合、試料を、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットのフィーダー漏斗に直接加える。これは、手動で、またはＶＩＢＲＩ振動フィーダー要素の端部から機械的に撹拌することによって、達成することができる。真空降下（吸引）を所定の分散圧力に関して最大化しつつ、加圧空気（２〜３ｂａｒ）の施用により試料を分散させて一次粒子にする。分散粒子を、分散粒子の軌跡と直角に交差する６３２．８ｎｍのレーザービームでプローブする。粒子の集合体から散乱されたレーザ光は、逆フーリエレンズアセンブリーを用いて、光電子増倍管検出素子の同心配列上に画像化される。散乱光は５ｍｓのタイムスライスで捕捉される。独自のアルゴリズムを用いて散乱光空間／強度分布から粒子サイズ分布を逆算する。
【００３５】
[0042]本明細書で使用される場合、「幾何学的直径」は、文脈が別段の指示をしていない限り、顕微鏡法によって決定される単一粒子の直径をさすことができる。
[0043]本明細書中で使用される場合、「空気力学的質量中位径」または「ＭＭＡＤ」は、典型的には多分散集団における複数の粒子または粒子の空気力学的中位サイズをさすことができる。「空気力学的径」は、粉末として、一般に空気中で、同じ沈降速度を有する単位密度球の直径であることができ、したがって、その沈降挙動に関してエアロゾル化粉末または他の分散粒子もしくは粒子製剤を特徴付けるのに有用な方法である。空気力学的径は、粒子または粒子の形状、密度、および粒子または粒子の物理的サイズを包含する。本明細書で使用される場合、ＭＭＡＤは、文脈が別段の指示をしていない限り、カスケード衝突によって決定されるエアロゾル化粒子の空気力学的粒子または粒子サイズ分布の中央値をさす。
【００３６】
[0044]「医薬的に許容しうる」成分とは、生物学的または他の点で望ましくないものではない成分を意味し、例えば、該成分は、本発明の医薬製剤に組み込んで、顕著な望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる製剤の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、本明細書に記載されるように患者に投与することができる。「医薬的に許容しうる」という用語が賦形剤をさすために使用される場合、それは、成分が毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、またはそれが米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに包含されていることを意味することができる。
【００３７】
[0045]複数の観点において、本明細書に開示されるのは、評価を必要とする被験者を評価する方法であって、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルを被験者に投与し、被験者の心臓活動を評価することを含む方法である。心臓活動はブルガダ症候群を示すことができるので、被験者におけるブルガダ症候群の評価（例えば、診断または予後）の基礎が提供される。ブルガダ症候群の評価は、ブルガダ症候群の診断またはブルガダ症候群の予後を包含することができる。評価は、ブルガダ症候群を有することが疑われるか、ブルガダ症候群のスクリーニングが推奨されている被験者で、実施することができる。評価は、試験結果として陽性または陰性の形態で、またはブルガダ症候群を有する確率値として（または任意の他の形態で）もたらすことができる。あるいは、評価は、すでにブルガダ症候群と診断されている被験者、またはブルガダ症候群の処置を受けたか、もしくは現在受けている被験者において、実施することができる。この評価は、本疾患の予後の基礎として用いることができる。
【００３８】
[0046]ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させ、したがってその診断に役立てるために、病院または医師（心臓専門医）の臨床環境において用いることができる診断薬検査も開示する。場合によっては、吸入により投与する場合、心臓中の薬物濃度が急速に低下するため、所見を確認するために必要であれば、試験を行い、繰り返すことができる。場合によっては、診断薬試験は、以下を包含する現行の診断試験に勝る利点を有することができる：ａ）遺伝子検査は、公知のブルガダ症候群変異の有無を確立するのに２〜４週間を要し、誤った偽陽性をもたらすか、結論が出ない可能性がある、およびｂ）ナトリウムチャネル遮断薬の静脈内投与経路の使用は、薬物試験を受ける患者に催不整脈作用の重大なリスクをもたらすと認識されている。
【００３９】
[0047]吸入は、図３および４に例示するように、心臓内注射のみに次いで、薬物が心臓に到達するための最短経路である。吸入によって送達される薬物は一般に、一過性の高い薬物濃度に続き、治療量以下レベルに希釈される、「拍動性薬物動態」を示す。
【００４０】
[0048]吸入により、１呼吸あたり微小用量、例えば１呼吸あたり１００マイクログラムほどのフレカイニドなどのナトリウムチャネル遮断薬を、肺静脈に送達して心室に到達させることができ、そこで、ナトリウムチャネルは、一時的にではあるが効果的に遮断されて、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させることを意図したＥＣＧの拍動変化によって拍動を評価することができる。吸入された微小用量は、吸入を用いて肺経路を経て心臓に直接送達することができるので、ＩＶ用量よりも数倍少なくすることができる。吸入の利点としては、以下を挙げることができる：１）ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を迅速、安全に、かつ高い感度および特異性で露呈させることができる；２）必要であれば所見を再確認することができる−これは、病院環境であっても、用量の血漿濃度が高く、患者にリスクがあるため、ＩＶを介して容易に行うことができない；および／または３）入院を必要としない外来診断検査として、医師のクリニックで行うことができる。吸入薬物の拍動性薬物動態学的挙動は、薬物が、薬物は心臓に到達してから数秒以内に希釈され、血液容量において安全なレベルに希釈されることを示す。この特徴により、患者へのリスクを最小限に抑えることができる。薬物の拍動性薬物動態学的挙動は、薬物が心臓において有効濃度に達してから数秒以内に希釈され、血液容量において治療量以下レベルに希釈されることを示す。この特徴により、定常状態で通常みられる重大な毒性学的反応をもたらす薬物−薬物相互作用を最小限に抑えることができる。
【００４１】
[0049]したがって、特定の場合において、本開示は、心臓において短期間内に速度および調律変化をもたらす心臓における一過性の高い薬物濃度を達成して、ブルガダ症候群患者における隠蔽されたＥＣＧ異常の露呈を可能にすることに関する。
【００４２】
[0050]本開示の結果は、意外かつ予想外である。この点に関して、ナトリウムチャネル遮断薬は、肺を迅速に通過することができる。例えば、実施例２のモデル化研究に記載するように、抗不整脈薬ベラパミルは、塩の形態にある場合イオン化することができるので、塩基は肺を迅速に通過して、独特のＰＫプロフィールを有することができる。いくつかの観点において、本開示の方法は、作用の迅速な開始、高い薬物バイオアベイラビリティ、および肺を介する迅速な吸収を活用する。ほとんどのナトリウムチャネル遮断薬は高い脂溶性を有する小分子であり、したがって、高い肺バイオアベイラビリティおよび速い吸収速度を有することが予想される。本開示の結果が意外かつ予想外である他の理由には、ナトリウムチャネル遮断薬が心臓を通過することができる速度が関与する。
【００４３】
[0051]いくつかの場合において、エアロゾルは微小用量のナトリウムチャネル遮断薬を含む。そのようなナトリウムチャネル遮断薬の微小用量は、最大約１０００マイクログラム、例えば、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２５０、２００、１５０、１２０、１００、８０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、５、４、３、２、１マイクログラム以下のナトリウムチャネル遮断薬を包含することができる。場合によっては、微小用量は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、８０、１００、１２０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、または９００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を包含する。いくつかの場合において、微小用量は、約１０、２０、３０、４０、５０、８０、１００、１２０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、または９００マイクログラムのナトリウムチャネル遮断薬を包含する。いくつかの他の場合において、微小用量は、ミリグラムのオーダーであり、例えば、約１、１０、２０、５０、１００、１５０、２００ミリグラムのナトリウムチャネル遮断薬である。
【００４４】
[0052]本明細書に記載のエアロゾルは、液滴または乾燥粉末、または蒸発性もしくは凝縮エアロゾルを包含することができる。場合によっては、エアロゾルは、ネブライザー、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器などのエアロゾル化器具によって生じさせる。エアロゾルの投与は、エアロゾル化器具を活用するなどして、吸入によることができる。
【００４５】
[0053]いくつかの場合において、被験者の心臓活動の評価はＥＣＧ検査を包含する。場合によっては、被験者の心臓活動の評価は、隠蔽されたブルガダ症候群の症状を明らかにすることができる他の検査（１以上）、例えば、電気生理学的検査、生化学的検査または分子検査を包含する。場合によっては、ホルター心電計を用いてＥＣＧ検査を実施することができる。場合によっては、遺伝子検査の結果ならびに患者および患者の家族構成員の病歴も考慮に入れる。
【００４６】
[0054]ＥＣＧ検査は、標準的な１２誘導ＥＣＧ検査を包含する。場合によっては、標準的な１２誘導ＥＣＧ検査の変形が存在しうる。標準的な１２誘導ＥＣＧ検査では、６つの電極をＶ１（第４肋間、胸骨右縁）、Ｖ２（第４肋間、胸骨左縁）、Ｖ３（Ｖ２とＶ４の中間点）、Ｖ４（第５肋間、鎖骨中線）、Ｖ５（左前腋窩線、Ｖ４と同じ水平レベル）、およびＶ６（左中腋窩線、Ｖ４およびＶ５と同じ水平レベル）などの胸部位置に置くことができ、４つの電極をＬＡ（左腕）、ＲＡ（右腕）、ＬＬ（左脚）、およびＲＬ（右脚、ニュートラル−測定では使用しない）などの四肢位置に置くことができる。１０個の電極は、６つの胸部誘導（Ｖ１−中隔から心臓を見る；Ｖ２−中隔から心臓を見る；ＶＶ３−前方から心臓を見る；Ｖ４−前方から心臓を見る；Ｖ５−側面から心臓を見る；Ｖ６−側面から心臓を見る）および６つの他の誘導（誘導Ｉ−側面から見る（ＲＡ−ＬＡ）；誘導ＩＩ−下方から見る（ＲＡ−ＬＬ）；誘導ＩＩＩ−下方から見る（ＬＡ−ＬＬ）；ａＶＲ−側面から見る（ＬＡ＋ＬＬ−ＲＡ）；ａＶＬ−側面から見る（ＲＡ＋ＬＬ−ＬＡ）；ａＶＦ−下方から見る（ＲＡ＋ＬＡ−ＬＬ））を包含する１２の異なる読み取り値（誘導）をもたらすことができる。
【００４７】
[0055]ＥＣＧ異常はブルガダ症候群の特徴を成す。それらは、識別可能な構造的心臓異常または右前胸部誘導のＳＴセグメント上昇につながることが知られている他の状態もしくは薬剤がない場合の再分極および脱分極異常を包含することができる（表１参照）。３種類の再分極パターンが認められる（図１）。タイプ１は、ピークにおいてＪ波振幅またはＳＴセグメント上昇＞＝２ｍｍまたは０．２ｍＶを示す顕著なコーブド型ＳＴセグメント上昇と、これに続く陰性Ｔ波を特徴とし、等電点分離はほとんどまたは全くない。タイプ２も、高い初期ＳＴセグメント上昇を有するが、この場合、Ｊ波振幅（＞＝２ｍｍ）は、徐々に下降するＳＴセグメント上昇（ベースラインより上に＞＝１ｍｍのままである）、続いて、サドルバック型構成を生じさせる陽性または二相性Ｔ波をもたらす。タイプ３は、サドルバック型、コーブド型、またはその両方である＜１ｍｍの右前胸部ＳＴセグメント上昇である。本明細書に記載されるように、用語「ＱＲＳ群」、「ＰＲ間隔」、「Ｔ波」、「ＳＴ−セグメント」、「ＳＴ−Ｔ構成」、および「Ｊ波」は、ＥＣＧ記録を解釈するために施用される場合、心臓生理学分野の当業者によって理解される一般的な意味に従って使用される。場合によっては、Ｊ波または他の構成の描写は、前胸部誘導の正確な配置に基づく。いくつかの場合において、右前胸部誘導の代替配置でのＥＣＧ記録により、例えば臨床的疑いが高い個人（流産した心臓突然死傷病者、ブルガダ症候群患者の家族構成員）において、ブルガダ症候群に関連するＥＣＧの特徴を明らかにすることが可能である。
【００４８】
[0056]いくつかの場合において、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与は、患者が、例えばＥＣＧ(例えば、１２誘導ＥＣＧ）および血圧で継続的にモニタリングされている間に実施される。場合によっては、生命維持設備、例えば、除細動器および他の高度な冠動脈生命維持設備などが提供されるか、または手近にある。いくつかの場合において、検査が陽性の場合、および／または心室性期外収縮などの心室性不整脈が明らかな場合、または有意なＱＲＳ幅の拡大（２５％）が認められる場合には、エアロゾル投与を中止する。
【００４９】
[0057]場合によっては、ＥＣＧ検査で少なくとも１つの右前胸部誘導を測定する。場合によっては、ＥＣＧ検査でＶ１、Ｖ２、またはＶ３誘導の少なくとも１つを測定する。ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者においてＥＣＧ変化を誘発することができる。場合によっては、エアロゾル投与は、被験者においてブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させる。ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型は、上記のように、１型、２型、または３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンであることができる。場合によっては、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型は１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンである。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの正常なＥＣＧパターン（ベースライン時）を、１型ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型に変換する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、正常なＥＣＧパターンを２型または３型ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型に変換する。場合によっては、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの２型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する。他の場合には、ナトリウムチャネル遮断薬の投与は、被験者において、ナトリウムチャネル遮断薬なしでの３型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンを、１型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンに変換する。
【００５０】
[0058]場合によっては、ベースラインＥＣＧが陰性である（例えば、ＥＣＧパターンが正常である）場合、ＲＢＢＢの有無にかかわらず、Ｖ１および／またはＶ２および／またはＶ３誘導における＞２ｍｍの絶対振幅のＪ波振幅は、陽性とみなされる。場合によっては、２型および３型ＥＣＧを有する患者では、２型または３型ＥＣＧの１型への変換は、ブルガダ症候群の存在に対して陽性とみなされる。場合によっては、３型ＥＣＧから２型への変換は、決定的でないと考えられる。その他の場合、３型ＥＣＧから２型への変換は、被験者に投与される薬物、および／または他の懸念されるパラメータに応じて、陽性と考えられる。場合によっては、ＥＣＧが正常化するまでＥＣＧモニタリングを継続する。
【００５１】
[0059]場合によっては、ＥＣＧ変化は、ナトリウムチャネル遮断薬の投与から６０分以内、例えば、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１分以内に現れる。いくつかの場合において、ナトリウムチャネル遮断薬のエアロゾルの投与は、ブルガダ症候群の有無を確認するために、少なくとも１回、例えば、２〜５回繰り返される。
【００５２】
[0060]本明細書に記載されるナトリウムチャネル遮断薬は、クラスＩ抗不整脈薬、例えば、クラスＩｃ抗不整脈薬であることができる。使用することができるナトリウムチャネル遮断薬の非限定的な例としては、アジマリン、ピルジカイニド、フレカイニド、プロカインアミド、その塩および溶媒和物が挙げられる。場合によっては、フレカイニド酢酸塩が用いられる。クラスＩａ抗不整脈薬としては、限定されるものではないが、キニジン、プロカインアミド、およびジソピラミド、ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。クラスＩｂ抗不整脈薬としては、限定されるものではないが、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジン、およびメキシレチン、ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。クラスＩｃ抗不整脈薬としては、限定されるものではないが、フレカイニド、プロパフェノン、およびモリシジン、ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
【００５３】
[0061]本明細書中に記載されるような診断方法に供されるべき患者を選択するための基準が存在し得る。例えば、医師によってブルガダ症候群を有することが疑われる患者は、本明細書中に記載されるような評価を実施することが推奨される可能性がある。場合によっては、開示された検査を必要とする被験者は、以下の状況の１以上を有することができる：（ａ）記録された心室細動；（ｂ）自己終結性多形性心室頻拍；（ｃ）心臓突然死の家族歴；（ｄ）家族構成員におけるコーブド型ＥＣＧ；（ｄ）電気生理学的誘発性；または（ｅ）失神または夜間死戦期呼吸。場合によっては、被験者は、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異、例えば、ＳＣＮ５Ａ遺伝子における変異を有することが見いだされている。場合によっては、診断検査は、ブルガダ症候群に関連する１以上の遺伝子変異について、被験者のゲノムの遺伝子検査を実施することを包含することもできる。このような遺伝子スクリーニング／検査は、本明細書中に記載されるように、薬効能試験の前または後に実施することができる。
【００５４】
[0062]本開示はまた、上記ナトリウムチャネル遮断薬の誘導体、例えば、溶媒和物、塩、溶媒和塩、エステル、アミド、ヒドラジド、Ｎ−アルキル、および／またはＮ−アミノアシルを包含する。ナトリウムチャネル遮断薬の誘導体は、医薬的に許容しうる誘導体であることができる。エステル誘導体の例としては、限定されるものではないが、メチルエステル、コリンエステル、およびジメチルアミノプロピルエステルが挙げられる。アミド誘導体の例としては、限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミドが挙げられる。ヒドラジド誘導体の例としては、限定されるものではないが、Ｎ−メチルピペラジンヒドラジドが挙げられる。Ｎ−アルキル誘導体の例としては、限定されるものではないが、ナトリウムチャネル遮断薬メチルエステルのＮ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルおよびＮ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルスクシニンイミジル(succininimidyl)誘導体が挙げられる。Ｎ−アミノアシル誘導体の例としては、限定されるものではないが、Ｎ−オルニチル−、Ｎ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−リシル−、Ｎ−ヘキサメチルリシル−、およびＮ−ピペルジン−プロピオニル−またはＮ’、Ｎ’−メチル−１−ピペラジン−プロピオニル−メチルエステルが挙げられる。
【００５５】
[0063]ナトリウムチャネル遮断薬は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／またはエナンチオマーの混合物、および／またはジアステレオマーとして存在することができる。このような単一の立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内であることが意図される。これらさまざまな形態の化合物は、当該分野で公知の方法によって単離／調製することができる。
【００５６】
[0064]本開示のナトリウムチャネル遮断薬は、５０％を超える、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％の望ましい異性体（例えば、８０％のエナンチオマーまたはジアステレオマー過剰率）を含有するラセミ混合物（例えば、異性体の混合物）において調製することができる。いくつかの場合によれば、本発明の化合物は、少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、さらにより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、もっとも好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の望ましい異性体を含有する形態で調製される。本明細書中で単一の立体異性体として同定される化合物は、５０％を超える単一の異性体を含有する形態で使用される化合物を説明することを意図している。公知の技術を使用することによって、これらの化合物は、そのような化合物の合成調製に用いられる溶媒からの精製および／または単離の方法をわずかに変動させることによって、そのような形態のいずれかで単離することができる。
【００５７】
[0065]本開示の１以上の態様に従った医薬組成物は、１以上のナトリウムチャネル遮断薬、および所望により１以上の他の活性成分、および所望により１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を、含むことができる。例えば、医薬組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬の純粒子(neat particle)（例えば、ナトリウムチャネル遮断薬のみを含有する粒子）を含んでいてもよく、ナトリウムチャネル遮断薬の純粒子を他の粒子と一緒に含んでいてもよく、ならびに／あるいは、ナトリウムチャネル遮断薬および１以上の活性成分および／または１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む粒子を含んでいてもよい。
【００５８】
[0066]上記のように、医薬組成物は、１以上の医薬的に許容しうる賦形剤を包含することができる。医薬的に許容しうる賦形剤の例としては、限定されるものではないが、脂質、金属イオン、界面活性剤、アミノ酸、炭水化物、緩衝剤、塩、ポリマーなど、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
[0067]脂質の例としては、限定されるものではないが、リン脂質、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン；ポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸、またはポリビニルピロリドンなどのポリマー鎖を有する脂質；スルホン化した単糖類、二糖類および多糖類を有する脂質；パルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸などの脂肪酸；コレステロール、コレステロールエステル、およびコレステロールヘミコハク酸塩が挙げられる。
【００６０】
[0068]１以上の態様において、リン脂質は、１以上のホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含む。代表的なアシル鎖長は、１６：０および１８：０（例えば、パルミトイルおよびステアロイル）である。リン脂質含量は、活性薬剤の活性、送達様式、および他の因子によって決定することができる。
【００６１】
[0069]天然および合成源の両方からのリン脂質を、さまざまな量で用いることができる。リン脂質が存在する場合、その量は、典型的には、活性薬剤（１以上）を少なくとも単一のリン脂質分子層でコーティングするのに十分である。一般に、リン脂質含量は、約５重量％〜約９９．９重量％、例えば、約２０重量％〜約８０重量％の範囲である。
【００６２】
[0070]一般に、適合性リン脂質は、約４０℃を超える、例えば約６０℃を超える、または約８０℃を超えるゲルから液晶への相転移を有するものを含むことができる。組み込まれるリン脂質は、比較的長鎖（例えば、Ｃ１６−Ｃ２２）の飽和脂質であることができる。本発明に有用な代表的リン脂質としては、限定されるものではないが、ホスホグリセリド、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、Ｅ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ  ＫＧ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ドイツから入手可能）、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール、長鎖飽和ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリンが挙げられる。
【００６３】
[0071]金属イオンの例としては、限定されるものではないが、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄などを含む二価カチオンが挙げられる。例えば、リン脂質が使用される場合、医薬組成物はまた、本明細書中で全体を参考として援用するＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に開示されるように、多価カチオンを含むことができる。多価カチオンは、リン脂質の融解温度（Ｔｍ）を、医薬組成物がその貯蔵温度（Ｔｍ）を少なくとも約２０℃、例えば少なくとも約４０℃上回るＴｍを示すように、上昇させるのに有効な量で存在することができる。多価カチオンとリン脂質のモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば、約０．０５：１〜約２．０：１または約０．２５：１〜約１．０：１であることができる。多価カチオン：リン脂質のモル比の例は、約０．５０：１である。多価カチオンがカルシウムである場合、塩化カルシウムの形態にあってもよい。カルシウムのような金属イオンはリン脂質と共に包含されることが多いが、必須ではない。
【００６４】
[0072]上記のように、医薬組成物は、１以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、１以上の界面活性剤は、１以上が組成物の固体粒子または粒子と関連づけられている液相にあってもよい。「関連づけられる」とは、医薬組成物が、界面活性剤を組み込むことができるか、吸着することができるか、吸収することができるか、界面活性剤でコーティングされることができるか、または界面活性剤によって形成されることができることを意味する。界面活性剤としては、限定されるものではないが、フッ素化または非フッ素化化合物、例えば、飽和および不飽和脂質、非イオン性洗剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記界面活性剤に加えて、適切なフッ素化界面活性剤は本明細書の教示に適合し、望ましい調製物を提供するために使用することができることを強調すべきである。
【００６５】
[0073]非イオン性洗剤の例としては、限定されるものではないが、ソルビタントリオレエート（ＳｐａｎＴＭ  ８５）、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートなどのソルビタンエステル、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロールエステル、およびスクロースエステルが挙げられる。他の適切な非イオン性洗剤は、本明細書中で全体を参考として援用するＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ（ＭｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，ＮＪ）を使用して容易に識別することができる。
【００６６】
[0074]ブロックコポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのジブロックおよびトリブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ−６８）、ポロキサマー４０７（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ−１２７）、およびポロキサマー３３８が挙げられる。
【００６７】
[0075]イオン性界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、スルホコハク酸ナトリウム、および脂肪酸セッケンが挙げられる。
[0076]アミノ酸の例としては、限定されるものではないが、疎水性アミノ酸が挙げられる。医薬的に許容しうる賦形剤としてのアミノ酸の使用は、本明細書中で全体を参考として援用するＷＯ９５／３１４７９、ＷＯ９６／３２０９６、およびＷＯ９６／３２１４９に開示されているように、当技術分野で公知である。
【００６８】
[0077]炭水化物の例としては、限定されるものではないが、単糖類、二糖類、および多糖類が挙げられる。例えば、デキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルビトール、ソルボースなどのような単糖類；ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどのような二糖類；ラフィノースなどのような三糖類；およびデンプン（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンなどの他の炭水化物。
【００６９】
[0078]緩衝剤の例としては、限定されるものではないが、トリスまたはクエン酸塩が挙げられる。
[0079]酸の例としては、限定されるものではないが、カルボン酸が挙げられる。
【００７０】
[0080]塩の例としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、カルボン酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムなどが挙げられる。
【００７１】
[0081]有機固体の例としては、限定されるものではないが、カンファーなどが挙げられる。
[0082]本発明の１以上の態様の医薬組成物はまた、生体適合性、例えば生分解性のポリマー、コポリマー、またはブレンド、またはそれらの他の組み合わせも包含することができる。この点に関して、有用なポリマーは、ポリラクチド、ポリラクチド−グリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、多糖類（デキストラン、デンプン、キチン、キトサンなど）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）を含む。当業者なら、適切なポリマーを選択することによって、組成物の送達効率および／または分散液の安定性を、ナトリウムチャネル遮断薬（１以上）の有効性を最適化するように調整することができることを理解するであろう。
【００７２】
[0083]溶液の場合、組成物は、塩化ナトリウムなどの１以上の浸透圧調整剤を包含することができる。例えば、塩化ナトリウムを溶液に添加して、溶液のオスモル濃度を調整することができる。１以上の態様において、水性組成物は、実質的にナトリウムチャネル遮断薬、浸透圧調整剤および水からなる。
【００７３】
[0084]溶液はまた、緩衝剤またはｐＨ調整剤、典型的には、有機酸または塩基から調製される塩を含むことができる。代表的な緩衝剤は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝液を含む。したがって、緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、および乳酸塩を包含する。
【００７４】
[0085]上記の医薬的に許容しうる賦形剤に加えて、粒子の剛性、生産収率、放出用量および沈着、貯蔵寿命、ならびに患者の受容性を改善するために、他の医薬的に許容しうる賦形剤を医薬組成物に添加することが望ましい場合がある。このような所望による医薬的に許容しうる賦形剤としては、限定されるものではないが、着色剤、味覚マスキング剤、緩衝剤、吸湿剤、酸化防止剤、および化学的安定剤が挙げられる。さらに、さまざまな医薬的に許容しうる賦形剤を使用して、粒子組成物（例えば、ラテックス粒子）に構造および形態を提供することができる。この点に関して、選択的溶媒抽出のような生成後技術を用いて硬化成分を除去できることは、理解されるであろう。
【００７５】
[0086]本発明の１以上の態様の医薬組成物は、味がしない可能性がある。この点に関し、味マスキング剤は組成物内に包含されていてもよいが、組成物は味マスキング剤を包含しないことが多く、味マスキング剤がなくても味がない。
【００７６】
[0087]医薬組成物はまた、医薬的に許容しうる賦形剤の混合物を含んでいてもよい。例えば、炭水化物およびアミノ酸の混合物は、本発明の範囲内である。
[0088]本開示の１以上の態様の組成物は、溶液、乾燥粉末、再構成粉末、懸濁液、または噴射剤（例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン）など非水相を含む分散液などのさまざまな形態をとることができる。
【００７７】
[0089]本発明の溶液は、典型的には透明である。この点に関して、本発明のナトリウムチャネル遮断薬の多くは水溶性である。
[0090] 場合によっては、溶液の等張性は、等張から生理学的等張の範囲である。生理学的等張性は、生理学的流体の等張性である。
【００７８】
[0091]組成物は、典型的には３．５〜８．０、例えば４．０〜７．５、または４．５〜７．０、または５．０〜６．５の範囲のｐＨを有する。
[0092]乾燥粉末の場合、湿分は、典型的には約１５重量％未満、例えば、約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、または約０．５重量％未満である。このような粉末はＷＯ９５／２４１８３、ＷＯ９６／３２１４９、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、およびＷＯ９９／１６４２２に記載されており、これらの全体を本明細書中で参考として援用する。
【００７９】
[0093]１つのバージョンにおいて、医薬組成物は、リン脂質マトリックスに組み込まれているナトリウムチャネル遮断薬を含む。医薬組成物は、全体を本明細書中で参考として援用する上記ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、ＷＯ９９／１６４２２、ＷＯ０１／８５１３６、およびＷＯ０１／８５１３７に記載されているように、活性薬剤を包含し、中空および／または多孔質微細構造である粒子形態にある、リン脂質マトリックスを含むことができる。中空および／または多孔質微細構造の密度、サイズ、および空気力学的性質は、使用者の吸入中の肺の深部への輸送を容易にするので、中空および／または多孔質微細構造は、ナトリウムチャネル遮断薬を肺に送達するのに有用である。さらに、リン脂質ベースの中空および／または多孔質微細構造は、粒子間の引力を減少させ、エアロゾル化中の医薬組成物の解凝集をより容易にし、医薬組成物の流動特性を改善して、処理をより容易にする。
【００８０】
[0094]１つのバージョンにおいて、医薬組成物は、約１．０ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、または約０．１ｇ／ｃｍ３未満の嵩密度を有する中空および／または多孔質微細構造から構成される。低嵩密度粒子または粒子を提供することによって、単位用量容器に充填することができる最小粉末質量が低減し、これにより、担体粒子の必要性が排除される。すなわち、本発明の１以上の態様の粉末の比較的低い密度は、比較的低用量の医薬化合物の再現可能な投与を提供する。さらに、大きな担体粒子、例えばラクトース粒子は、そのサイズのために咽喉および上気道に衝突するので、担体粒子の排除は、咽喉沈着およびあらゆる「喉を詰まらせる(gag)」作用または咳を潜在的に減少させる。
【００８１】
[0095]いくつかの観点において、本発明は、高凹凸度(rugosity)粒子を含む。例えば、粒子は、２を超える、例えば３を超える、または４を超える凹凸度を有することができ、凹凸度は、２〜１５、例えば３〜１０の範囲であることができる。
【００８２】
[0096]１つのバージョンにおいて、医薬組成物は乾燥粉末形態にあり、医薬組成物の単位用量をエアロゾル化するためにエアロゾル化装置内またはその近くに挿入されることができる単位用量レセプタクル内に含有される。このバージョンは、乾燥粉末形態をその単位用量レセプタクル内に長期間安定して貯蔵することができるという点で有用である。いくつかの例において、本発明の１以上の態様の医薬組成物は、少なくとも２年間安定であることができる。いくつかのバージョンにおいて、安定性を得るために冷凍は必要とされない。他のバージョンにおいて、例えば、２〜８℃の低温を使用して、安定な貯蔵を延長することができる。多くのバージョンにおいて、貯蔵安定性は、外部電源によるエアロゾル化を可能にする。
【００８３】
[0097]本明細書に開示される医薬組成物は、空隙、細孔、欠陥、空洞、空間、間隙空間、開口、孔(perforation)または穴(hole)を示すか、規定するか、または含む構造マトリックスを含むことができることは、理解されるであろう。穿孔された微細構造の絶対的形状（形態とは対照的に）は一般に重要ではなく、望ましい特性を提供するあらゆる全体的構成が本発明の範囲内にあることが企図される。したがって、いくつかの態様は、ほぼ球形の形状を含む。しかしながら、潰れた、変形した、または破砕した粒子も適合する。
【００８４】
[0098]１つのバージョンにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬は、別個の粒子を形成するマトリックスに組み込まれ、医薬組成物は複数の別個の粒子を含む。別個の粒子は、それらが効果的に投与されるように、および／またはそれらが必要な場合に利用可能であるように、サイズを決定されることができる。例えば、エアロゾル化しうる医薬組成物の場合、粒子は、粒子がエアロゾル化され、使用者の吸入中に使用者の気道に送達されることが可能になるサイズである。
【００８５】
[0099]マトリックス材料は、疎水性または部分的に疎水性の材料を含むことができる。例えば、マトリックス材料は、リン脂質などの脂質、および／またはロイシンもしくはトリロイシンなどの疎水性アミノ酸を含むことができる。リン脂質マトリックスの例は、ＷＯ９９／１６４１９、ＷＯ９９／１６４２０、ＷＯ９９／１６４２２、ＷＯ０１／８５１３６、およびＷＯ０１／８５１３７、ならびに米国特許第５８７４０６４号；第５８５５９１３号；第５９８５３０９号；第６５０３４８０号；および第７４７３４３３号、ならびに米国特許出願公開第２００４０１５６７９２号に記載されており、これらのすべてを、全体として本明細書で参考として援用する。疎水性アミノ酸マトリックスの例は、米国特許第６３７２２５８号；第６３５８５３０号；および第７４７３４３３号に記載されており、それらの全体を本明細書中で参考として援用する。
【００８６】
[00100]リン脂質をマトリックス材料として利用する場合、医薬組成物はまた、ＷＯ０１／８５１３６およびＷＯ０１／８５１３７に開示されるように、多価カチオンを含むこともできる。これらは、その全体を本明細書中で参考として援用する。
【００８７】
[00101]他の態様にしたがって、ナトリウムチャネル遮断薬（１以上）を含有する組成物の放出動態は制御される。１以上の態様にしたがって、本発明の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬（１以上）の即時放出を提供する。あるいは、本発明の他の態様の組成物は、ナトリウムチャネル遮断薬の望ましい放出速度を提供するために、マトリックス材料中に組み込まれている活性薬剤および組み込まれていない活性薬剤の不均質混合物として提供することができる。この態様にしたがって、本発明の１以上の態様のエマルションベースの製造プロセスを使用して配合されたナトリウムチャネル遮断薬は、気道に投与された際の即時放出適用において有用性を有する。迅速な放出は、（ａ）低密度多孔質粉末の高い比表面積；（ｂ）その中に組み込まれた薬物結晶の小さいサイズ、および；（ｃ）粒子の低い表面エネルギー；によって促進される。
【００８８】
[00102]あるいは、活性薬剤（１以上）の徐放性放出がもたらされるように粒子マトリックスを設計することが望ましい場合がある。これは、活性薬剤（１以上）が肺から急速に除去される場合、または持続放出が望ましい場合、とりわけ望ましい可能性がある。例えば、リン脂質分子の相挙動の性質は、それらの化学構造の性質および／または噴霧乾燥供給原料の調製法ならび利用される乾燥条件および他の組成物構成成分によって影響される。小型単層小胞（ＳＵＶ）または多層小胞（ＭＬＶ）内で可溶化された活性薬剤（１以上）の噴霧乾燥の場合、活性薬剤（１以上）は、複数の二重層内に封入され、長時間にわたって放出される。
【００８９】
[00103]対照的に、本明細書の教示にしたがったエマルション液滴および分散または溶解活性薬剤（１以上）で構成される供給原料の噴霧乾燥は、長距離秩序がより少ないリン脂質マトリックスをもたらし、それによって迅速な放出を促進する。いかなる特定の理論にも束縛されないが、これは部分的に、活性薬剤（１以上）はリン脂質中に決して正式に封入されないという事実、およびリン脂質が最初に単層（リポソームの場合のように二重層ではなく）としてエマルション液滴の表面上に存在するという事実に起因すると考えられる。本発明の１以上の態様のエマルションベースの製造プロセスによって調製される噴霧乾燥粒子はしばしば、高度の不規則性を有する。また、噴霧乾燥粒子は、典型的には低い表面エネルギーを有し、噴霧乾燥ＤＳＰＣ粒子については、２０ｍＮ／ｍ程度の低い値が観察されている（逆ガスクロマトグラフィーによって決定）。噴霧乾燥リン脂質粒子で行われた小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）試験はまた、脂質について高度の無秩序性を示しており、散乱ピークは不鮮明で、長さスケールは、場合によって、少数の最隣接粒子(nearest neighbor)を超えて伸長するにすぎない。
【００９０】
[00104]ゲルから液晶相への転移温度が高いマトリックスは、それ自体では活性薬剤（１以上）の持続放出を達成するのに十分ではないことに留意すべきである。二重層構造に関し十分な秩序を有することも、持続放出を達成するために重要である。迅速な放出を促進するために、多孔度が高く（表面積が大きく）、薬物物質とリン脂質との間の相互作用が最小限であるエマルション系を、使用することができる。薬学的組成物形成プロセスは、二重層構造を破壊するための他の組成成分（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８などの小さなポリマー；炭水化物、塩、ヒドロトロープ）の添加を含包含することができることも、企図されている。
【００９１】
[00105]持続放出を達成するために、二重層形態でのるリン脂質の組み込みが、特に活性薬剤がその中に封入される場合、用いられることができる。この場合、リン脂質のＴｍの上昇は、二価の対イオンまたはコレステロールの組み込みを介して利益を提供することができる。同様に、イオン対（負に帯電した活性物質＋ステアリルアミン、正に帯電した活性物質＋ホスファチジルグリセロール）の形成を介してリン脂質と薬物物質との間の相互作用を増加させることは、溶解速度を低下させる傾向がある。活性物質が両親媒性である場合、界面活性剤／界面活性剤相互作用もまた、活性溶解を遅らせることができる。
【００９２】
[00106]長鎖飽和ホスファチジルコリンへの二価対イオン（例えば、カルシウムまたはマグネシウムイオン）の添加は、双性イオン性頭部基の負に帯電したリン酸部分と、正に荷電した金属イオンとの間の相互作用をもたらす。これにより、水和水が置換され、リン脂質の脂質頭部基とアシル鎖の充填が圧縮される。さらに、これは、リン脂質のＴｍの上昇をもたらす。頭部基の水和の減少は、水と接触した際の噴霧乾燥リン脂質粒子の広がり特性に重大な影響を有する可能性がある。完全に水和したホスファチジルコリン分子は、水相を通る分子拡散により、非常にゆっくりと拡散して分散結晶になる。水中のリン脂質の溶解度は非常に低い（ＤＰＰＣでは約１０−１０ｍｏｌ／Ｌ）ので、このプロセスは非常に遅い。この現象を克服するための従来技術の試みは、リン脂質の存在下における結晶の均質化を包含する。この場合、均質化された結晶の高度の剪断および曲率半径は、結晶上へのリン脂質のコーティングを容易にする。対照的に、本発明の１以上の態様にしたがった「乾燥」リン脂質粉末は、水性相と接触すると急速に広がり、それによって、高エネルギーの施用を必要とすることなく、分散結晶をコーティングすることができる。
【００９３】
[00107]例えば、再構成すると、空気／水界面での噴霧乾燥ＤＳＰＣ／Ｃａ混合物の表面張力は、測定可能な限り速く平衡値（約２０ｍＮ／ｍ）まで低下する。対照的に、ＤＳＰＣのリポソームは数時間にわたって表面張力（約５０ ｍＮ／ｍ）を非常にわずかに減少させ、この減少は、リン脂質中の遊離脂肪酸など加水分解の分解生成物の存在に起因する可能性が高い。単一尾部の脂肪酸は、疎水性親化合物が拡散しうるよりもはるかに迅速に空気／水界面に拡散することができる。したがって、ホスファチジルコリンへのカルシウムイオンの添加は、結晶質薬物の迅速な封入を、より迅速に、そしてより低い適用エネルギーで、促進することができる。
【００９４】
[00108]他のバージョンにおいて、医薬組成物は、ナノ結晶を水中ペルフルオロカーボンエマルションと共噴霧乾燥することによって達成される低密度粒子を含む。ナノ結晶は沈殿によって形成させてもよく、例えば、約４５μｍ〜約８０μｍのサイズの範囲であることができる。ペルフルオロカーボンの例としては、限定されるものではないが、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロオクチルエタン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロブチルエタンが挙げられる。
【００９５】
[00109]本明細書の教示によれば、粒子は「乾燥」状態で提供することができる。すなわち、１以上の態様において、粒子は、粉末が周囲温度または低温での貯蔵中に化学的および物理的に安定性を維持し、分散性を維持することを可能にする、湿分を有する。この点に関して、一次粒子サイズ、含有量、純度、および空気力学的粒子サイズ分布は、ほとんどまたはまったく変化しない。
【００９６】
[00110]したがって、粒子の湿分は、典型的には約１０重量％未満、例えば、約６重量％未満、約３重量％未満、または約１重量％未満である。湿分は、少なくとも部分的に、組成によって決定され、採用されるプロセス条件、例えば、入口温度、供給濃度、ポンプ速度、および発泡剤のタイプ、濃度、および後乾燥によって制御される。結合水の減少はリン脂質ベースの粉末の分散性および流動性に顕著な改善をもたらして、リン脂質中に分散された活性薬剤を含む粉末状肺サーファクタントまたは粒子組成物の非常に効率的な送達の可能性をもたらす。改善された分散性により、これらの粉末を効果的に送達するために単純な受動ＤＰＩ器具を使用することが可能にする。
【００９７】
[00111]医薬組成物のさらに他のバージョンは、接触点での滞留時間を延長するか、または粘膜を通る浸透を増強する荷電種を含むことができるか、または該荷電種で部分的もしくは完全にコーティングされることができる、粒子組成物を包含する。例えば、アニオン電荷は粘膜付着に有利であることが知られており、一方、カチオン電荷は、形成した粒子を、遺伝物質などの負に帯電した生物活性薬剤と会合させるために使用することができる。電荷は、ポリアクリル酸、ポリリジン、ポリ乳酸、およびキトサンなどのポリアニオン性またはポリカチオン性材料の会合または組み込みによって付与することができる。
【００９８】
[00112]いくつかのバージョンにおいて、医薬組成物は、約２０μｍ未満、例えば、約１０μｍ未満、約７μｍ未満、または約５μｍ未満の質量中位径を有する粒子を含む。粒子は、約１μｍ〜約６μｍ、例えば、約１．５μｍ〜約５μｍ、または約２μｍ〜約４μｍの範囲の空気力学的質量中位径を有することができる。粒子が大きすぎると、粒子のより大きな割合が肺に到達しない可能性がある。粒子が小さすぎると、粒子のより大きな割合が吐き出され可能性がある。
【００９９】
[00113]医薬組成物の単位用量は、容器に入れられることができる。容器の例としては、限定されるものではないが、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、バイアル、アンプル、または、金属、ポリマー（例えば、プラスチック、エラストマー）、ガラスなどで作製された容器閉鎖システムが挙げられる。例えば、バイアルは、シリコーン処理クロロブチルゴム栓を備える無色のＩ型ホウケイ酸ガラスＩＳＯ ６Ｒ １０ｍＬバイアル、および着色プラスチックカバーを備えるリップオフ(rip-off)型アルミニウムキャップであることができる。
【０１００】
[00114]容器は、エアロゾル化器具に挿入することができる。容器は、医薬組成物を含有し、医薬組成物を使用可能な状態で提供するのに適した形状、サイズ、および材料のものであることができる。例えば、カプセルまたはブリスターは、医薬組成物と不利に反応しない材料を含む壁を含むことができる。さらに、壁は、医薬組成物がエアロゾル化されることが可能になるように、カプセルが開かれることを可能にする材料を含むことができる。１つのバージョンにおいて、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、アルミニウム箔などの１以上を含む。１つのバージョンにおいて、カプセルは、例えば、全体を本明細書中で参考として援用する米国特許第４２４７０６６号に記載されているように、入れ子式に接合する部分を備えてもよい。カプセルのサイズは、医薬組成物の用量を適切に含有するように選択することができる。サイズは一般に、サイズ５〜サイズ０００の範囲であり、それぞれ、外径は約４．９１ｍｍ〜９．９７ｍｍの範囲、高さは約１１．１０ｍｍ〜約２６．１４ｍｍの範囲、容量はそれぞれ約０．１３ｍＬ〜約１．３７ｍＬの範囲である。適切なカプセルは、例えば、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｃｏ．（日本、奈良）およびＣａｐｓｕｇｅｌ（サウスカロライナ州Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）から市販されている。充填後、全体を本明細書中で参考として援用する米国特許第４８４６８７６号および第６３５７４９０号、ならびにＷＯ００／０７５７２号に記載されているように、上部を底部の上に置いてカプセル形状を形成させ、粉末をカプセル内に含有させることができる。上部を底部の上に置いた後、カプセルを所望によりバンド固定する(banded)ことができる。
【０１０１】
[00115]溶液の場合、単位用量中の組成物の量は、典型的には約０．５ｍＬ〜約１５ｍＬ、例えば、約２ｍＬ〜約１５ｍＬ、約３ｍＬ〜約１０ｍＬ、約４ｍＬ〜約８ｍＬ、または約５ｍＬ〜約６ｍＬの範囲である。
【０１０２】
[00116]本発明の組成物は、当業者に公知であり利用可能であるさまざまな方法および技術のいずれかによって作製することができる。
[00117]例えば、ナトリウムチャネル遮断薬の溶液は、以下の手順を用いて作製することができる。典型的には、製造機器は使用前に滅菌される。最終容量の一部（例えば、７０％）の溶媒、例えば注射用の水を、適切な容器に加えることができる。次いで、ナトリウムチャネル遮断薬を加えることができる。ナトリウムチャネル遮断薬は、溶解するまで混合することができる。最終バッチ容量を補うために、追加の溶媒を加えることができる。バッチは、例えば０．２μｍフィルターに通して、滅菌された受容容器中に濾過することができる。充填成分は、バッチをバイアル、例えば、１０ｍＬバイアルに充填する際に使用する前に、滅菌することができる。
【０１０３】
[00118]一例として、上記滅菌は、以下を包含することができる。５リットルの１型ガラスボトルおよび蓋をオートクレーブバッグに入れ、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌することができる。同様に、バイアルを適切なラックに入れ、オートクレーブバッグに挿入し、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌することができる。同様に、栓をオートクレーブバッグに入れ、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌することができる。滅菌の前に、滅菌フィルターを、チューブ、例えば、長さ２ｍｍ、７ｍｍ×１３ｍｍのシリコーンチューブに取り付けることができる。充填ラインは、オートクレーブバッグに入れ、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌することによって、準備することができる。
【０１０４】
[00119]上記の濾過は、層流作動領域への濾過を包含することができる。受容ボトルとフィルターは、層流作動領域に設置することができる。
[00120]上記の充填は、層流保護下で行うこともできる。充填ラインは、包装を解き、受容ボトル内に置くことができる。滅菌されたバイアルおよび栓は、層流保護下で包装を解くことができる。各バイアルは、例えば、５ｇの標的充填量まで充填し、栓をすることができる。フリップオフカラー(flip off collar)を各バイアルに施用することができる。密封バイアルは、バイアルの漏れ、正しいオーバーシール(overseal)、および亀裂について点検することがある。
【０１０５】
[00121]ある場合には、ナトリウムチャネル遮断薬は溶液中にあってもよい。特定の例において、溶液は水溶液である。いくつかの例において、ナトリウムチャネル遮断薬は、約１マクログラム／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１２０、１〜１５０、１〜１８０、１〜２００、１〜２２０、１〜２５０、１〜２８０、１〜３００、１〜３２０、１〜３５０、１〜３８０、１〜４００、１〜４２０、１〜４５０、１〜４８０、１〜５００、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１２０、１０〜１５０、１０〜１８０、１０〜２００、１０〜２２０、１０〜２５０、１０〜２８０、１０〜３００、１０〜３２０、１０〜３５０、１０〜３８０、１０〜４００、１０〜４２０、１０〜４５０、１０〜４８０、１０〜５００、１０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１２０、５０〜１５０、５０〜１８０、５０〜２００、５０〜２２０、５０〜２５０、５０〜２８０、５０〜３００、５０〜３２０、５０〜３５０、５０〜３８０、５０〜４００、５０〜４２０、５０〜４５０、５０〜４８０、５０〜５００、１００〜１２０、１００〜１５０、１００〜１８０、１００〜２００、１００〜２２０、１００〜２５０、１００〜２８０、１００〜３００、１００〜３２０、１００〜３５０、１００〜３８０、１００〜４００、１００〜４２０、１００〜４５０、１００〜４８０、１００〜５００、２００〜２２０、２００〜２５０、２００〜２８０、２００〜３００、２００〜３２０、２００〜３５０、２００〜３８０、２００〜４００、２００〜４２０、２００〜４５０、２００〜４８０、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、２００〜９００、２００〜１０００、３００〜４００、３００〜４２０、３００〜４５０、３００〜４８０、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、３００〜９００、３００〜１０００、３００〜１２００、３００〜１５００、３００〜１８００、３００〜２０００、３００〜２５００、３００〜３０００、３００〜４０００、３００〜５０００、３００〜６０００、３００〜８０００、２００〜７００、５００〜８００、５００〜９００、５００〜１０００、５００〜１２００、５００〜１５００、５００〜１８００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜５０００、５００〜４０００、５００〜５０００、５００〜６０００、５００〜８０００、１０００〜１２００、１０００〜１５００、１０００〜１８００、１０００〜２０００、１０００〜２５００、１０００〜１００００、１０００〜４０００、１０００〜５０００、１０００〜６０００、１０００〜８０００、１０００〜９０００、２０００〜２５００、２０００〜２００００、２０００〜４０００、２０００〜５０００、２０００〜６０００、２０００〜８０００、２０００〜９０００、または２０００〜１００００マイクログラム／ｍＬ；２０〜５０ミリグラム／ｍＬ、または２０〜１００ミリグラム／ｍＬの範囲の濃度で存在��ることができる。
【０１０６】
[00122]他の例として、ナトリウムチャネル遮断薬は、ナトリウムチャネル遮断薬を凍結乾燥して貯蔵用の粉末を形成することによって調製することができる。その後、粉末を使用前に再構成する。この技術は、ナトリウムチャネル遮断薬が溶液中で不安定である場合に用いることができる。
【０１０７】
[00123]いくつかの場合において、凍結乾燥粉末は、ナトリウムチャネル遮断剤が、約１マクログラム／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１〜１０、１〜２０、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１〜１２０、１〜１５０、１〜１８０、１〜２００、１〜２２０、１〜２５０、１〜２８０、１〜３００、１〜３２０、１〜３５０、１〜３８０、１〜４００、１〜４２０、１〜４５０、１〜４８０、１〜５００、１０〜２０、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１２０、１０〜１５０、１０〜１８０、１０〜２００、１０〜２２０、１０〜２５０、１０〜２８０、１０〜３００、１０〜３２０、１０〜３５０、１０〜３８０、１０〜４００、１０〜４２０、１０〜４５０、１０〜４８０、１０〜５００、１０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１２０、５０〜１５０、５０〜１８０、５０〜２００、５０〜２２０、５０〜２５０、５０〜２８０、５０〜３００、５０〜３２０、５０〜３５０、５０〜３８０、５０〜４００、５０〜４２０、５０〜４５０、５０〜４８０、５０〜５００、１００〜１２０、１００〜１５０、１００〜１８０、１００〜２００、１００〜２２０、１００〜２５０、１００〜２８０、１００〜３００、１００〜３２０、１００〜３５０、１００〜３８０、１００〜４００、１００〜４２０、１００〜４５０、１００〜４８０、１００〜５００、２００〜２２０、２００〜２５０、２００〜２８０、２００〜３００、２００〜３２０、２００〜３５０、２００〜３８０、２００〜４００、２００〜４２０、２００〜４５０、２００〜４８０、２００〜５００、２００〜６００、２００〜７００、２００〜８００、２００〜９００、２００〜１０００、３００〜４００、３００〜４２０、３００〜４５０、３００〜４８０、３００〜５００、３００〜６００、３００〜７００、３００〜８００、３００〜９００、３００〜１０００、３００〜１２００、３００〜１５００、３００〜１８００、３００〜２０００、３００〜２５００、３００〜３０００、３００〜４０００、３００〜５０００、３００〜６０００、３００〜８０００、２００〜７００、５００〜８００、５００〜９００、５００〜１０００、５００〜１２００、５００〜１５００、５００〜１８００、５００〜２０００、５００〜２５００、５００〜５０００、５００〜４０００、５００〜５０００、５００〜６０００、５００〜８０００、１０００〜１２００、１０００〜１５００、１０００〜１８００、１０００〜２０００、１０００〜２５００、１０００〜１００００、１０００〜４０００、１０００〜５０００、１０００〜６０００、１０００〜８０００、１０００〜９０００、２０００〜２５００、２０００〜２００００、２０００〜４０００、２０００〜５０００、２０００〜６０００、２０００〜８０００、２０００〜９０００、または２０００〜１００００マイクログラム／ｍＬ；２０〜５０ミリグラム／ｍＬ、２０〜１００ミリグラム／ｍＬの濃度で存在するように、適した溶媒中で再構成することができる。
【０１０８】
[00124]凍結乾燥される溶液のための溶媒は、水を含むことができる。溶液は、賦形剤を含まなくてもよい。例えば、溶液は、凍結保護剤を含まなくてもよい。
[00125]１以上の態様では、適切な量（例えば、最終溶液１リットルあたり１２０ｇ）の薬物物質を、例えば、窒素バブリング下で注射用水の理論上の総量の約７５％に溶解することができる。溶解時間を記録してもよく、外観を評価してもよい。
【０１０９】
[00126]次いで、ＷＦＩで最終容量への希釈を行うことができる。最終容量を確認することができる。密度、ｐＨ、エンドトキシン、バイオバーデン、およびＵＶによる含量を、滅菌濾過の前後の両方で測定することができる。
【０１１０】
[00127]溶液は、凍結乾燥の前に濾過することができる。例えば、充填前に、二重の０．２２μｍ濾過を実施してもよい。フィルターは、濾過の前後に、保全性および泡立ち点について試験することができる。
【０１１１】
[00128]予め洗浄し、オートクレーブ処理したバイアルは、自動充填ラインを使用して、バイアルあたり５ｍＬの標的まで無菌的に充填した後、部分的に栓をすることができる。プロセスにおいて、充填容量の確認は、１５分毎に充填重量を確認することによって行うことができる。
【０１１２】
[00129]凍結乾燥は一般に、溶解から約７２時間以内、例えば、約８時間以内、または約４時間以内に行われる。
[00130]１以上の態様において、凍結乾燥は、溶液を凍結させて凍結溶液を形成することを含む。凍結溶液は、典型的には約−４０℃〜約−５０℃の範囲の初期温度、例えば約−４５℃で保持さる。初期温度期間中、凍結溶液周囲の圧力は、典型的には大気圧である。初期温度期間は、典型的には約１時間〜約４時間、例えば約１．５時間〜約３時間の範囲、または約２時間である。
【０１１３】
[00131]凍結乾燥はさらに、凍結溶液の温度を、約１０℃〜約２０℃の範囲、例えば約１５℃であることができる第１の所定の温度に上昇させることを含むことができる。初期温度から第１の所定の温度までの加熱勾配 (heat ramp)にかかる時間は一般に、約６時間〜約１０時間、例えば約７時間〜約９時間の範囲である。
【０１１４】
[00132]第１の所定の温度期間中、溶液周囲の圧力は、典型的には約１００μｂａｒ〜約２５０μｂａｒ、例えば、約１５０μｂａｒ〜約２２５μｂａｒの範囲である。溶液は、約２０時間〜約３０時間、例えば約２４時間からの範囲の期間、第１の所定の温度に保持されることができる。
【０１１５】
[00133]凍結乾燥はさらに、溶液の温度を、約２５℃〜約３５℃の範囲、例えば約３０℃であることができる第２の所定の温度に上昇させることを含むことができる。第２の所定の温度期間中、凍結溶液周囲の圧力は、典型的には約１００μｂａｒ〜約２５０μｂａｒ、例えば、約１５０μｂａｒ〜約２２５μｂａｒの範囲である。溶液は、約１０時間〜約２０時間の範囲の期間、第２の所定の温度に保持されることができる。
【０１１６】
[00134]上記を考慮して、凍結乾燥サイクルは、例えば、６５分間で２０℃から−４５℃までの凍結勾配と、これに続く例えば−４５℃で２時間の凍結浸漬を含むことができる。一次乾燥は、例えば８時間で−４５℃〜１５℃の加熱勾配と、これに続く、例えば２００μｂａｒの圧力において２４時間にわたる１５℃での温度保持により、達成することができる。二次乾燥は、例えば１５分間で１５℃〜３０℃の加熱勾配と、これに続く、２００μｂａｒの圧力において１５時間にわたる３０℃での温度保持により、達成することができる。凍結乾燥サイクルの最後に、真空を滅菌窒素で中断することができ、バイアルに自動的に栓をすることができる。
【０１１７】
[00135]凍結乾燥粉末の水分は、典型的には約７重量％未満、例えば、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、または約１重量％未満である。
[00136]粉末は、２５℃および１．０気圧において、水を用い、手動で撹拌して、約６０秒未満、例えば、約３０秒未満、約１５秒未満、または約１０秒未満で再構成されることができる。
【０１１８】
[00137]粉末は、典型的には、再構成を容易にする大きな比表面積を有する。比表面積は、典型的には約５ｍ２／ｇ〜約２０ｍ２／ｇ、例えば、約８ｍ２／ｇ〜１５ｍ２／ｇ、または約１０ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇの範囲である。
【０１１９】
[00138]水で再構成すると、ナトリウムチャネル遮断薬溶液は、典型的には約２．５〜約７、例えば約３〜約６の範囲のｐＨを有する。
[00139]乾燥粉末の場合、組成物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、粉砕（例えば、湿式粉砕、乾式粉砕）などによって形成されることができる。
【０１２０】
[00140]噴霧乾燥において、噴霧乾燥される調製物または供給原料は、選択された噴霧乾燥装置を用いて霧化することができる任意の溶液、粗大懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであることができる。不溶性薬剤の場合、供給原料は、上記のような懸濁液を含むことができる。あるいは、希釈溶液および／または１以上の溶媒を供給原料中に利用してもよい。１以上の態様において、供給原料は、エマルション、逆エマルションマイクロエマルション、マイクロエマルション、多重エマルション、粒子分散液、またはスラリーなどのコロイド系を含む。
【０１２１】
[00141]１つのバージョンでは、ナトリウムチャネル遮断薬およびマトリックス材料を水性供給原料に加えて、供給原料溶液、懸濁液、またはエマルションを形成する。次いで、供給原料を噴霧乾燥して、マトリックス材料およびナトリウムチャネル遮断薬を含む乾燥粒子を生じさせる。適切な噴霧乾燥プロセスは、例えば、ＷＯ９９／１６４１９および米国特許第６０７７５４３号；第６０５１２５６号；第６００１３３６号；第５９８５２４８号；および第５９７６５７４号に開示されるように当該分野で公知であり、これらの全体を本明細書中で参考として援用する。
【０１２２】
[00142]いかなる成分が選択されるとしても、粒子生産における第１の段階は、典型的には供給原料の調製を含む。リン脂質ベースの粒子がナトリウムチャネル遮断薬の担体として作用することが意図される場合、選択された活性薬剤（１以上）を水などの液体に導入して、濃縮懸濁液を生じさせることができる。ナトリウムチャネル遮断薬および所望による活性薬剤の濃度は、典型的には、最終粉末に必要とされる薬剤の量、および採用される送達デバイスの性能（例えば、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）のための微粒子用量）に依存する。
【０１２３】
[00143]任意の追加的な活性薬剤（１以上）を単一の供給原料調製物に組み込み、噴霧乾燥して、複数の活性薬剤を含む単一の医薬組成物種を提供することができる。逆に、個々の活性薬剤を別個の原料(stock)に加え、別個に噴霧乾燥すると、異なる組成を有する複数の医薬組成物種を提供することができる。これらの個々の種を任意の望ましい割合で懸濁媒体または乾燥粉末分配区画に加え、以下に記載するようにエアロゾル送達システムに配置することができる。
【０１２４】
[00144]多価カチオンは、ナトリウムチャネル遮断薬懸濁液と組み合わせるか、リン脂質エマルションと組み合わせるか、または別の容器中で形成された水中油型エマルションと組み合わせることができる。ナトリウムチャネル遮断薬は、エマルション中に直接分散させることもできる。
【０１２５】
[00145]例えば、多価カチオンおよびリン脂質は、好適な高剪断機械ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５型ミキサー）を８０００ｒｐｍで２〜５分間用いて、高温の蒸留水（例えば、７０℃）中で均質化することができる。典型的には、５〜２５ｇのフルオロカーボンを、混合しつつ、分散された界面活性剤溶液に滴下して加える。その後、得られた水中の多価カチオン含有ペルフルオロカーボンのエマルションを、高圧ホモジナイザーを用いて処理して、粒子サイズを減少させることができる。典型的には、エマルションは、１２０００〜１８０００ＰＳＩにおいて５つの別個のパスで処理され、約５０℃〜約８０℃に保たれる。
【０１２６】
[00146]多価カチオンを水中油型エマルジョンと組み合わせる場合、全体を本明細書中で参考として援用するＷＯ９９／１６４１９に記載されているように、発泡剤を使用することによって、噴霧乾燥医薬組成物の分散安定性および分散性を改善することができる。このプロセスは、水性連続相中に分散された水不混和性発泡剤のサブミクロン液滴を典型的に含む、組み込まれた界面活性剤によって所望により安定化されているエマルションを形成する。発泡剤はフッ素化化合物（例えば、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロオクチルエタン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロブチルエタン）であることができ、これは、噴霧乾燥プロセス中に気化して、概して中空で多孔質の空気力学的に軽い粒子が残る。他の適切な液体発泡剤としては、非フッ素化油、クロロホルム、Ｆｒｅｏｎ（登録商標）フルオロカーボン、酢酸エチル、アルコール、炭化水素、窒素、および二酸化炭素ガスが挙げられる。発泡剤は、リン脂質と乳化されてもよい。
【０１２７】
[00147]医薬組成物は上記のように発泡剤を使用して形成することができるが、場合によっては、追加の発泡剤は必要とされず、ナトリウムチャネル遮断薬ならびに／または医薬的に許容しうる賦形剤および界面活性剤（１以上）の水性分散液を直接噴霧乾燥することは、理解されるであろう。このような場合、医薬組成物は、そのような技術における使用に特に適したものにする、特定の物理化学的特性（例えば、高い結晶化度、高い融解温度、表面活性など）を有することができる。
【０１２８】
[00148]必要に応じて、ポロキサマー１８８またはスパン８０などの共界面活性剤を、この付属溶液中に分散させてもよい。さらに、糖およびデンプンなどの医薬的に許容しうる賦形剤を添加することもできる。
【０１２９】
[00149]次に、供給原料（１以上）を噴霧乾燥機に供給することができる。典型的には、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物を収集器に運ぶ暖かい濾過空気流中に、供給原料を噴霧する。次いで、使用済み空気を溶媒と一緒に排出する。Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．またはＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．によって製造される市販の噴霧乾燥機を改変して、医薬組成物を生産するために使用してもよい。本発明の１以上の態様の乾燥粉末を作製するのに適した噴霧乾燥法およびシステムの例は、米国特許第６０７７５４３号；第６０５１２５６号；第６００１３３６号；第５９８５２４８号；および第５９７６５７４号に開示されており、これらの全体を本明細書中で参考として援用する。
【０１３０】
[00150]入口および出口温度、供給速度、霧化圧力、乾燥空気の流量、およびノズル形状などの噴霧乾燥機の操作条件は、必要な粒子サイズ、および得られる乾燥粒子の生産収率を生み出すように調整することができる。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書の教示に鑑みて当業者の範囲内であり、過度の実験を行うことなく達成することができる。代表的な設定は、以下のとおりである：約６０℃〜約１７０℃の空気入口温度；約４０℃〜約１２０℃の空気出口；約３ｍＬ／分〜約１５ ｍＬ／分の供給速度；約３００Ｌ／分の吸引空気流量；および約２５／分〜約５０Ｌ／分の霧化空気流量。当然のことながら、設定は、使用される装置のタイプに応じて変動する。いずれにしても、これらおよび同様の方法の使用により、肺へのエアロゾル沈着に適した直径を有する空気力学的に軽い粒子の形成が可能になる。
【０１３１】
[00151]本明細書中で参考として援用するＷＯ９９／１６４１９に開示されているように、中空および／または多孔質微細構造は噴霧乾燥によって形成することができる。噴霧乾燥プロセスは、大きな内部空隙を規定する比較的薄い多孔質壁を有する粒子を含む医薬組成物の形成をもたらすことができる。噴霧乾燥プロセスはまた、形成された粒子が処理中または解凝集中に破裂しにくいという点で、他のプロセスよりも有利であることが多い。
【０１３２】
[00152]本発明の１以上の態様に有用な医薬組成物は、代替的に、凍結乾燥によって形成することができる。凍結乾燥は、凍結後に組成物から水を昇華させる凍結乾燥プロセスである。凍結乾燥プロセスは、水溶液中で比較的不安定な生物製剤および医薬品を高温に暴露することなく乾燥することができ、その後、安定性の問題がより少ない乾燥状態で貯蔵することができるので、しばしば使用される。本発明の１以上の態様に関して、このような技術は、生理学的活性を損なうことなく、医薬組成物中にペプチド、タンパク質、遺伝材料、ならびに他の天然および合成高分子を組み込むことに、とりわけ適合する。微細なフォーム様構造を含有する凍結乾燥ケークは、望ましいサイズの粒子を提供するために、当技術分野で公知の技術を使用して微粉化することができる。
【０１３３】
[00153]本発明の１以上の態様の組成物は、経口吸入によって投与することができる。
[00154]さらに、吸入される組成物の用量は、吸入される組成物の心臓への効率的な標的化に起因して、典型的には、他の経路によって投与され、同様の効果を得るために必要とされる用量よりも、はるかに少ない。
【０１３４】
[00155]本発明の１以上の態様において、ナトリウムチャネル遮断薬を含む医薬組成物は、それを必要とする患者の肺に投与される。例えば、患者は、不整脈と診断されていることができる。不整脈の例としては、限定されるものではないが、頻拍、上室性頻拍（ＳＶＴ）、発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）、心房細動（ＡＦ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、持続性心房細動、永続性心房細動、心房粗動、発作性心房粗動、および孤立性心房細動、および心室性頻拍（単形性または多形性）、非持続性または持続性、が挙げられる。
【０１３５】
[00156]この診断方法は、ボーラス用量がほとんど瞬時に心臓に到達するように、迅速かつ必要に応じて頻繁にナトリウムチャネル遮断薬の微小用量を効果的に送達することをもたらすことができる。ブルガダ症候群において、心臓は、ａ）ＱＲＳ幅の拡大；ｂ）典型的なブルガダ症候群のＥＣＧの存在／出現（図１および表１参照）；および／またはｃ）心室性期外収縮の発生；によって反映される、ナトリウムチャネル遮断薬のこれらの一過性遮断作用に対して非常に感受性が高い可能性がある。これらのＥＣＧ変化は、薬物が心臓から速やかに出て体循環で希釈されるため、一過性であることができる。低濃度の薬物と組み合わされたこれらの変化の一過性（例えば、分単位）の性質に起因して、検査は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるのに必要とされる薬物（例えば、フレカイニドまたはアジマリン）の量のみを送達することによって、より安全に行うことができる。また、必要に応じてブルガダ症候群の有無を確認するため、検査を繰り返すこともできる。ブルガダ症候群変異を有する患者に本薬物診断検査を使用できることは、静注または経口投与経路と比較して、全般的に心臓および体循環への薬物の暴露がより少ないため（例えばＡＵＣ）、生命を脅かす不整脈のリスクを低下させるはずである。
【０１３６】
[00157]投薬のための時間は典型的には短い。ネブライザーの場合、投与時間は、通常１５秒〜２０分、例えば、１５秒〜１５分、または１５秒〜１０分の範囲である。乾燥粉末に関しては、単一カプセルの場合、総投与時間は通常約１分未満である。したがって、投薬のための時間は、約５分未満、例えば、約４分未満、約３分未満、約２分未満、または約１分未満であることができる。
【０１３７】
[00158]フレカイニド酢酸塩溶液またはアジマリン溶液の霧状化は、任意の治療、薬理学またはＩＣＤ移植などの器具を実施する前に、ブルガダ症候群の診断に用いることができる。高い感度、特異性および予測値を有する安全な検査を有することが有益であり得る。
【０１３８】
[00159]本明細書中に開示される方法は、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬（例えば、フレカイニド、アジマリン）を、肺を介して心臓に直接的に効果的に送達することができる。場合によっては、これらの微小用量の効果は、表面ＥＣＧを用いて確実に測定することができ（例えば、基礎となるＢｒＳのＥＣＧ表現型を露呈させる）、したがって、診断に必要な薬物の量のみが投与される。
【０１３９】
[00160]薬物を吸入を介して投与する場合、望ましい用量を達成するために、複数回の吸入を用いることができる。いくつかの場合において、各吸入は、肺を介して心臓に到達する微小用量を構成する。場合によっては、１００マイクログラムほどの微小用量が、表面ＥＣＧにおいて応答を誘発することができる。応答は、ブルガダ症候群のＥＣＧの表現型的なＳＴ−ＴおよびＪ波の構成（例えば、サドルバック型またはコーブ型形状）の変化の形態であることができる（図１および表１参照）。場合によっては、催不整脈作用が誘発されないように、微小用量を血流中で希釈することができる。応答は体系的に調整することができ、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型が露呈されるまでフレカイニドの用量を送達するために、１回から複数回の呼吸を行う。検査は、ブルガダの存在を確認するために、および／または、ブルガダの不在を確認するためにも、ＱＲＳ幅が拡大するまでより高い用量を投与することによって繰り返すことができる。例えば、図１は、１型ブルガダのＥＣＧ表現型を示す。
【０１４０】
[00161]別の観点において、本発明は、組成物を含む単位用量を対象とする。場合によっては、単位用量はさらに、組成物を含有する単位用量レセプタクルを含む。この組成物は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む。
【０１４１】
[00162]さらに他の観点において、本発明は、１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を含むエアロゾルを対象とする。粒子は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬での少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む。
【０１４２】
[00163]いくつかの場合において、肺投与は、ナトリウムチャネル遮断薬を含む溶液を霧状にすることを含む。場合によっては、霧状化は、振動メッシュネブライザーで霧状化することを含む。場合によっては、霧状化は、ジェットネブライザーで霧状化することを含む。場合によっては、霧状化は、呼吸活性化ネブライザーで霧状化することを含む。場合によっては、霧状化は、レイリージェットを作り出す噴霧ノズル配列を用いて霧状化することを含む。場合によっては、霧状化は、１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する液滴を形成することを含む。場合によっては、肺投与は、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を含む乾燥粉末を投与することを含む。場合によっては、乾燥粉末は、１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を含む。場合によっては、乾燥粉末は、活性乾燥粉末吸入器を介して投与される。場合によっては、乾燥粉末は、受動的乾燥粉末吸入器を介して投与される。場合によっては、肺投与は、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を定量吸入器を介して投与することを含む。場合によっては、定量吸入器は、１０μｍ未満の空気力学的質量中位径を有する粒子を形成する。場合によっては、定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカンおよびクロロフルオロカーボンから選択される担体中に配合された少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を含有する。
【０１４３】
[00164]他の観点において、本発明は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化を誘発するのに十分な微小用量のナトリウムチャネル遮断薬でナトリウムチャネル遮断薬を含む組成物と、医薬的に許容しうる賦形剤とを含む単位用量を対象とする。場合によっては、組成物は溶液を含む。場合によっては、組成物は、等張から生理学的等張の範囲の等張性を有する溶液を含む。場合によっては、組成物は水溶液を含む。場合によっては、組成物は非水溶液を含む。いくつかの場合において、組成物はさらに、ｐＨ緩衝液を含む。場合によっては、組成物はさらに、クエン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、および乳酸塩から選択されるｐＨ緩衝液を含む。いくつかの場合において、組成物は、実質的に、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬および水からなる。いくつかの場合において、組成物は、実質的に、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬、水、およびｐＨ緩衝液からなる。場合によっては、組成物は、３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。
【０１４４】
[00165]本発明のさらに他の観点はキットに関する。キットは、本明細書に記載の単位用量と、ブルガダ症候群の有無の評価を必要とする被験者においてブルガダ症候群の有無を評価するための単位用量の使用説明書とを含むことができる。例えば、限定するものではないが、説明書は、単位用量、ナトリウムチャネル遮断薬、および、所望により、キットに包含される他の成分の説明と、組成物のエアロゾル化方法（まだエアロゾル化されていない場合）、被験者の固有状態の決定方法、ナトリウムチャネル遮断薬を投与するための適切な投与量および適切な投与方法を含む投与方法とを、包含することができる。説明書はまた、検査期間にわたって被験者をモニタリングするためのガイダンスも含むことができる。説明書は、紙シートの形態で提供されるか、または光ディスク、ＵＳＢドライブ、もしくは他の転送可能なコンピューター可読媒体に保存することができる。
【０１４５】
[00166]場合によっては、キットは、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬を含有する容器と、エアロゾル化器具を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、ネブライザーを含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、振動メッシュネブライザーを含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、ジェットネブライザーを含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、レイリージェット噴霧ノズルを含有する器具を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、乾燥粉末吸入器を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、活性乾燥粉末吸入器を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、受動的乾燥粉末吸入器を含む。場合によっては、エアロゾル化器具は、定量吸入器を含む。場合によっては、少なくとも１つのナトリウムチャネル遮断薬の量は、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型を露呈させるＥＣＧ変化をもたらすのに十分である。
【０１４６】
[00167]代表的態様
[00168]態様１．患者においてブルガダ症候群（ＢｒＳ）を診断するための方法であって、微小用量のナトリウムチャネル遮断薬をエアロゾルとして患者に投与することを含む方法。
【０１４７】
[00169]態様２．エアロゾルが、液体、乾燥粉末、吸入器用の定量、蒸発性、または凝縮エアロゾルである、態様１に記載の方法。
[00170]態様３．ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において少なくとも約１０マイクログラムある、態様１または２に記載の方法。
【０１４８】
[00171]態様３Ａ．ナトリウムチャンネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において少なくとも約１０ミリグラムである、態様１または２に記載の方法。
[00172]態様４．ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において最大１０００マイクログラムである、態様１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
[00173]態様４Ａ．ナトリウムチャネル遮断薬の微小用量が、単回吸入または複数回吸入において最大１０００ミリグラムである、態様１〜３のいずれか１つに記載の方法。
[00174]態様５．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬がＥＣＧ変化を誘発する、態様１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
[00175]態様６．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、ＢｒＳのＥＣＧ表現型を露呈させる、態様１〜５のいずれか１つに記載の方法。
[00176]態様７．ＢｒＳのＥＣＧ表現型が、１型、２型、または３型ＢｒＳである、態様６に記載の方法。
【０１５１】
[00177]態様８．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、ＱＲＳ間隔を延長するＥＣＧ変化を誘発する、態様５〜７のいずれか１つに記載の方法。
[00178]態様９．ＱＲＳ間隔が、Ｊ波振幅が＞２ｍｍであるように延長される、態様８に記載の方法。
【０１５２】
[00179]態様１０．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、Ｔ波形態に対しＥＣＧ変化を誘発する、態様５〜９のいずれか１つに記載の方法。
[00180]態様１１．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、ＳＴ−Ｔ波構成に対しＥＣＧ変化を誘発する、態様５〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０１５３】
[00181]態様１２．前記ＳＴ−Ｔ波構成が、コーブド型形状またはサドルバック型形状である、態様１１に記載の方法。
[00182]態様１３．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬が、ＳＴセグメント末端部分に対しＥＣＧ変化を誘発する、態様５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１５４】
[00183]態様１４．ＳＴセグメント末端部分が、徐々に下降するか、＜１ｍｍに上昇するか、または＞１ｍｍに上昇する、態様１３に記載の方法。
[00184]態様１５．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達が、ＢｒＳの有無を確認するために少なくとも１回繰り返される、態様１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
[00185]態様１６．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の送達が、ＢｒＳの有無を確認するために２〜５回繰り返される、態様１５に記載の方法。
[00186]態様１７．微小用量のナトリウムチャネル遮断薬の投与が、病院または医師の臨床環境において外来患者として行われる、態様１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１５６】
[00187]態様１８．ナトリウムチャネル遮断薬が、クラスＩ抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である、態様１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
[00188]態様１９．ナトリウムチャネル遮断薬が、クラスＩｃ抗不整脈ナトリウムチャネル遮断薬である、態様１８に記載の方法。
【０１５７】
[00189]態様２０．ナトリウムチャネル遮断薬がフレカイニドである、態様１８に記載の方法。
[00190]態様２１．ナトリウムチャネル遮断薬がアジマリンである、態様１８記載の方法。
【０１５８】
[00191]態様２２．ナトリウムチャネル遮断薬がピルジカイニドである、態様１８記載の方法。
【実施例】
【０１５９】
[00192]本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は非限定的であり、本発明の範囲を制限するものではない。特に明記しない限り、実施例に示される百分率、部などはすべて、重量に基づく。
【０１６０】
[00193]実施例１．微小用量のフレカイニドの吸入によるブルガダ症候群の診断
[00194]本実施例では、患者におけるブルガダ症候群の診断手順を記載する。
[00195]患者は３０〜５０歳で、心臓突然死の家族歴があり、以前に心室細動が記録されており、以前に自己終結性多形性心室頻拍を経験しており、コーブド型ＥＣＧパターンを有すると診断された家族構成員を有し、電気生理学的誘発性を有し、または失神もしくは夜間死戦期呼吸を有するため、ブルガダ症候群の診断の対象となっている。
【０１６１】
[00196]患者は診断検査のために病院に入院し、ＥＣＧ検査技師と担当医が付き添う。検査の開始時に、患者は、医療提供者（例えば、ＥＣＧ検査技師、医師、または看護師）から、ジェットネブライザー、５００マイクログラム／ｍＬのフレカイニド酢酸塩溶液のバイアル、ならびに、ネブライザー中のフレカイニド酢酸塩溶液の適用方法、および５００マイクログラムのフレカイニドを吸入するためのネブライザーの操作方法が指示されている説明シートを含有するキットを提供される。患者にフレカイニドエアロゾルの自己投与方法を口頭で説明するとともに、キットに提供されている説明シートを読むのに十分な時間を与える。患者が投与手順の理解を認めたら、ＥＣＧ検査技師は患者にＥＣＧモニタリング機器を配置し、患者のＥＣＧが正確かつ継続的にモニタリングされていることを確認する。その後、フレカイニドの投与開始を患者に指示する。ＥＣＧ検査技師と担当医の両方とも、フレカイニドの投与中および投与後少なくとも２時間にわたり、患者のＥＣＧの綿密なモニタリングを続ける。投与中、ブルガダ症候群のＥＣＧ表現型が顕著でなく、例えば、Ｉ型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが出現している場合、またはＱＲＳ間隔が著しく広がっている場合、医師は、直ちに吸入を止めるように患者に指示する。
【０１６２】
[00197]医師は、フレカイニドの投与前、投与中、および投与後の時間にわたってＥＣＧパターンを評価し、フレカイニドの投与中または投与後にブルガダ症候群を示すＥＣＧパターンがあるか否かを決定する。例えば、Ｉ型ブルガダ症候群のＥＣＧパターンが現れた場合、医師は患者をブルガダ症候群であると診断することを考慮する。
【０１６３】
[00198] 実施例２．フレカイニドの静脈内投与に対する吸入投与の薬物動態解析
[00199]本実施例では、フレカイニドの吸入投与の安全性を試験し、フレカイニドの静脈内投与と比較した、ヒト臨床試験（ＦＬＥ−００１）中に実施した薬物動態（ＰＫ）解析について記載する。
【０１６４】
[00200]本試験は、評価可能な健康成人志願者６例のコホートにおける非盲検非無作為化クロスオーバー試験であった。本試験のこの部分は２つの期間からなり、各被験者は、フレカイニドを各期間１回、合計２回投与された。第１期では、３例にフレカイニド酢酸塩溶液を推定肺総投与量（ｅＴＬＤ）３０ｍｇの投与レベルで吸入投与し、３例には、フレカイニド（ＴａｍｂｏｃｏｒＴＭ注射液；オーストラリアでは承認され、臨床診療で使用されている）を１０  分間静脈内（ＩＶ）注入することにより、２ｍｇ／ｋｇ（または１５０ｍｇ、いずれか少ない方）を単回投与した。第２期では、第１期にフレカイニド吸入溶液を投与された被験者に、今度はフレカイニドを静脈内に単回投与し（２ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ、いずれか少ない方、１０分間注入）、第１期にフレカイニドの静脈内投与を受けた被験者は、今度はフレカイニド吸入溶液（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）を受けた。投与前の第１期と第２期の心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧、ならびにＰＲおよびＱＲＳ間隔の持続のベースライン（投与前）値はほぼ同一であり、これはクロスオーバー設計試験からの予想と一致することが見いだされた。被験者のバイタルサインおよびＥＣＧの間隔について、両期の間に処置による持ち越し効果およびその他の変化は認められなかったと解釈されている。
【０１６５】
[00201]このコホートの被験者６例において、吸入フレカイニド（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）の静脈血漿中濃度−時間曲線は、静脈内注入によって投与されたフレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ；図５Ａおよび５Ｂ）の場合と同様であった。静脈内投与および吸入後のフレカイニドの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ７４９±３０８および１２０±７０ｎｇ／ｍＬであった。静脈内注入に関するＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）は、１０分注入の終了後１〜６０分であり、吸入後は１分以下であった。
【０１６６】
[00202] 実施例３．ベラパミルの吸入に関する解析モデル
[00203]公表されている薬物動態モデルおよび薬力学モデルは、冠動脈血中の薬物濃度と望ましい冠動脈作用との関係を示している。静注薬物の情報は、公表されている文献から使用した。ＨＡＲＲＩＳＯＮ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ  ｏｎ  ＦＥＶ１  ａｎｄ  Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｓｔｈｍａ，”  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ．，  １２：１３５９−６３５（１９９２年１２月）。吸入薬物の情報は、肺小分子吸収の公知の特性に基づいてシミュレーションした。
【０１６７】
[00204]図６は、静脈内経路および吸入経路を介して投与された薬物の異なる時間濃度プロフィールを示す。ベラパミルは、心拍数と調律制御特性の両方を有し、急性不整脈の症状発現（例えば、ＰＳＶＴ、発作性上室性頻拍）を救助するためにしばしば使用されるため、代表的な心臓薬として選択した。
【０１６８】
[00205]本発明の好ましい態様を本明細書中に示し、記載してきたが、当然ながら、これらの態様は例示に過ぎないことは、当業者には明らかであろう。ここで、当業者なら、本発明から逸脱することなく、数々の変動、変更、および置き換えに思い当たるであろう。本発明の実施において、本明細書中に記載する本発明の態様のさまざまな代替物を採用することができることを、理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびその等価物の範囲内の方法および構造はその対象となることを、意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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