(57)【要約】  本発明は、構造式（１）によって表される化合物を提供する：    【化１】2021521236.tif 000196  式中、  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、特許請求の範囲で定義されている通りである。当該化合物は、ヌクレアーゼの阻害剤であり、特に、増殖性疾患、神経変性疾患、および他のゲノム不安定性関連疾患の治療方法および／または予防方法において、有用である。
2021521236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物：
【化１】
2021521236.tif 000194
式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分（moieties）で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
前記アリール、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、アルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリール、前記シクロアルキル、前記アルキル、または前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルから独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族環構造または芳香族環構造を形成してもよく、好ましくは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される５〜１０個の環原子を有する単環式環構造または多環式環構造を形成してもよく、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、これら２つの置換基に結合する−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と共に、シクロプロピル環を形成してもよく、当該シクロプロピル環は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルで任意に置換されている。
【請求項２】
Ｒ１は、５〜１２個の環原子を有するＣ６〜Ｃ１２アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、１〜３つのＯＨ基、好ましくは２つのＯＨ基で置換されており、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、５〜１２個の環原子を有するＣ６〜Ｃ１２アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、２つのＯＨ基で、または１つのＯＨ基とＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択される１つの基とで置換されており、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１は４−ジヒドロキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１または２において、Ｒ２は、５〜１２個の環原子を有するＣ６〜Ｃ１２アリールおよびヘテロアリールから選択され、当該アリールおよび当該ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、モルホリニルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているか、または、Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているか、または、Ｒ２は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は、非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルから選択され、好ましくは、Ｒ４はＨである、請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、Ｈ、フェニルから選択される、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルから選択され、好ましくは、Ｒ６はＨである、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（１ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物であって、
【化２】
2021521236.tif 000195
式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分（moieties）で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、
前記アリール、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリール、前記アルキル、前記シクロアルキルのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、アルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリール、前記シクロアルキル、前記アルキル、または前記ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルから独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族環構造または芳香族環構造を形成してもよく、好ましくは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される５〜１０個の環原子を有する単環式環構造または多環式環構造を形成してもよく、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、これら２つの置換基に結合する−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と共に、シクロプロピル環を形成してもよく、当該シクロプロピル環は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルで任意に置換されており、
癌、早期老化、および／または神経系疾患の治療方法において使用するための、より具体的には、ゲノム不安定性関連癌、ゲノム不安定性関連早期老化、および／またはゲノム不安定性関連神経系疾患の治療方法において使用するための、特に、ＭＲＥ１１関連癌、ＭＲＥ１１関連早期老化、および／またはＭＲＥ１１関連神経系疾患の治療方法において使用するための、一般式（１ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
乳癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイミーヘン染色体不安定性症候群およびナイミーヘン染色体不安定性様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調症様障害、並びにファンコニ貧血の治療方法において使用するための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１つの、請求項１〜９の何れか一項に記載の式（１）の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、充填剤、防腐剤、安定剤、結着剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助化合物とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、ヌクレアーゼ、特にヌクレアーゼＭＲＥ１１およびＭＲＥ１１含有錯体の阻害剤としての置換プロパンアミド、該化合物を含む薬学的組成物、ならびに癌、神経系疾患および他のゲノム不安定性関連疾患などの疾患を治療するために該化合物および組成物を使用する治療方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
新しい抗癌物質の熱心な開発にもかかわらず、最も頻繁に診断される固形腫瘍の臨床治療は改善される必要があり、いくつかの悪性腫瘍については、合理的に効率的な治療法が実際には存在しないので、それらの治療法を開発する必要がある。早期発見およびその後の手術が、大半の患者の生存期間の大幅な延長を可能にする主な手段であることに変わりはない。ほとんどの悪性腫瘍において、いくつかの関連する生物学的経路を（好ましくは相乗的な様式で）調節することが必要であり得る。従って、必要な表現型（腫瘍細胞の死）は、適切に選択された生物学的プロセスの合成致死的な調節によって誘発され得る。合成致死相互作用はクラスターを形成する傾向があり、このような相互作用の１つの重要なネットワークは、ＤＮＡ損傷／修復に関与する生物学的プロセスを包含する。したがって、選択されたプロセスの選択的かつ効率的な活性調節は非常に重要であり、現代の抗癌剤の新しい世代をもたらすことができる。
【０００３】
多面的細胞ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）によって保証されるゲノム完全性の維持は、すべての生物が共有する基本的な生物学的現象である。一方では、ゲノムサーベイランス、チェックポイントおよび修復経路のＤＤＲネットワークは、内因性（酸化的および複製的病変）および外因性（電離またはＵＶ照射、タバコの煙など）のＤＮＡ損傷攻撃の潜在的な変異原性作用を相殺する。他方では、選択された構成要素の調節は、悪性疾患の効率的な治療に利用することができる。最適な合成致死的治療は特定の腫瘍の部分集団に対して異なる可能性があり、したがって、このアプローチは個別化医療の概念と矛盾しない。
【０００４】
ＤＮＡ修復プロセシング酵素の中で、ＭＲＥ１１−ＲＡＤ５０−ＮＢＳ１（ＭＲＮ）複合体は、二本鎖切断（ＤＳＢ）のＤＮＡ損傷センサとして作用することによって、および非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換えによる修復を促進することによって、ゲノム完全性を保存する際に重要な役割を果たす（Nature Reviews 2002，3，317.；Trends Biochem．Sciences 2002，27，410.）。ＤＳＢに応答して、ＭＲＮはＡＴＭ（ホスファチジルイノシトール−３’キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する）を活性化し、損傷ＤＮＡ部位に動員する。ＡＴＭは、細胞周期の停止およびＤＮＡ修復につながるシグナル伝達カスケードを開始させる。ＭＲＥ１１はＭＲＮ複合体のサブユニットコアであり、３’−５’エキソヌクレアーゼ活性、一本鎖およびＤＮＡ−ヘアピンエンドヌクレアーゼ活性を示す。ＭＲＥ１１−ＲＡＤ５０複合体の機能には、ＤＮＡ結合、ＤＳＢの末端の架橋、およびそれらのプロセシングが含まれる。ＮＢＳ１は、いかなる酵素活性も有さず；その役割は、シグナル伝達および他のタンパク質との相互作用にある（DNA Repair 2010，9，1299.；Cell 2008，135，97.）。ＭＲＮ錯体の重要性は、ＭＲＥ１１、ＮＢＳ１およびＲＡＤ５０の生殖細胞変異がそれぞれ、毛細血管拡張性運動失調様疾患（ＡＴＬＤ）、ナイメーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）およびＮＢＳ様障害（ＮＢＳＬＤ）を引き起こすという事実により強調されている（Cell 1998，93，477；Cell，1999，99，577；Am．J．Hum．Genet．2009，84，605）。ＡＴＬＤ、ＮＢＳおよびＮＢＳＬＤは、ＤＳＢ誘発剤に対する過敏性、染色体脆弱性、ＤＮＡ損傷依存性細胞周期停止および癌になりやすい素質を含む（Cell 1998，93，477.；Oncogene 2007，26，7749；Cell 1999，99，577.；Am．J．Hum．Genet．2009，84，605.）。また、ＭＲＥ１１の枯渇はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害に対する感受性を高める（Cancer Res 2011，71，2632.）。さらに、ＭＲＥ１１欠損細胞もトポイソメラーゼ毒に感受性であり、ＴＯＰ１／ＴＯＰ２病変の除去およびトポ阻害剤の効果の刺激におけるＭＲＥ１１の役割を示唆する（Mol．Cell．Biol．2004，24，9682.）。実際、トリアピン（ＲＮＲ阻害剤）はＭＲＮを介した組換えを遮断し、ＰＡＲＰおよびトポ阻害剤に対する卵巣癌細胞の感受性を高めることが最近示された（Mol.Cancer Res 2014，12，381.；Cancer Res 2012，72，2814.）。現代の腫瘍学におけるＭＲＥ１１阻害剤の治療上の重要性は、最近報告されたＭＲＥ１１−ＦＥＮ１（PLoS Genet．2013，9，1，e1003254.）およびＭＲＥ１１−ＢＲＣＡ２（Cancer Res.，2012，72，2814.）に対する合成致死的な遺伝的相互作用によってさらに裏付けられている。いくつかのＤＮＡ修復プロセスの欠損は神経組織にも発現するため、ヒトの神経系疾患に関連する可能性がある（Cell 2007，130，991.）。ミリンおよびその構造的に密接に関連する２つのアナログＰＦＭ０１およびＰＦＭ０３（Mol．Cell 2014，53，1.；WO 2010/075372）は本質的に、ＭＲＥ１１ヌクレアーゼの（比較的弱い）阻害剤の唯一の報告された例である。
【０００５】
〔発明の開示〕
本発明は、置換プロパンアミド化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物の１つ以上を含む薬学的組成物、そのような化合物の１つ以上を含む薬学的製剤を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を使用する１つ以上の疾患、好ましくはＭＲＥ１１ヌクレアーゼおよび／またはＭＲＥ１１関連ＤＮＡ修復経路に関連する疾患の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
【０００６】
本発明は、癌、早期老化および／または神経系疾患、より具体的にはゲノム不安定性関連癌、ゲノム不安定性関連早期老化および／またはゲノム不安定性関連神経系疾患、特にＭＲＥ１１関連癌、ＭＲＥ１１関連早期老化および／またはＭＲＥ１１関連神経系疾患の治療方法において使用するのに適した、一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2021521236.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アルキル、前記アリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分（moieties）で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、
前記アリール、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニル、前記ヘテロシクリル、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリール、前記シクロアルキル、前記アルキル、または前記ヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、または、同一もしくは異なる１つ以上の部分で任意に置換されていてもよく、それぞれの部分は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、＝Ｓ、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＯＣＦ３、ＯＣ２Ｆ５、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−（ＳＯ）２−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニルからなる群から選択され、
ここで、これらの部分における前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、前記Ｏ−フェニル、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルから独立に選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と共に、脂肪族環構造または芳香族環構造を形成してもよく、好ましくは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される５〜１０個の環原子を有するの単環式環構造または多環式環構造を形成してもよく、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択されるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、これら２つの置換基に結合する−ＣＨ２−ＣＨ２−部分と共に、シクロプロピル環を形成してもよく、当該シクロプロピル環は非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２によって任意に置換されたアルキル、Ｏ−フェニル、フェニルで任意に置換されている。
【０００９】
本明細書において、特に断らない限り、一般的な置換基は以下の意味を有する：
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。アルキルの適切な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルである。
【００１０】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。アリールの適切な例は、フェニル、ナフチル、ビフェニルである。
【００１１】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する。適切な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルが挙げられる。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む脂肪族の単環式または多環式の環系を意味する。適切な例としては、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００１３】
「ヘテロアリール」は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは単環式または二環式または三環式、縮合または非縮合であり得る。ヘテロアリールの適切な例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリノリル、イミダゾピリダジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニルである。特に好ましいのは、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロアリールである。
【００１４】
置換基＝Ｏは、脂肪族部分にのみ、または部分の脂肪族部にのみ存在し得る。
【００１５】
薬学的に許容可能な塩は、酸もしくは塩基との塩、または酸付加塩である。酸および塩基は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、第一級、第二級および第三級のアミド、アンモニアなどの、製剤の技術分野で一般に使用される無機または有機の酸および塩基であり得る。溶媒和物は、水（水和物）または任意の他の薬学的に許容可能な溶媒分子などの溶媒の分子を含む構造である。
【００１６】
Ｒ１は、好ましくはＣ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは単環式、二環式または三環式であり、環は縮合していても縮合していなくてもよい。アリールおよびヘテロアリールは縮合環を含み、ここで、１つ以上の環は芳香族であり、そして１つ以上の環は脂肪族である。アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ１中のアリールが、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。
【００１８】
より好ましくはＲ１内のアリールまたはヘテロアリールに付加された置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、フェニル、ＯＨから選択されるか、または置換基が、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２から選択され得る。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ１が、Ｃ６〜Ｃ１２アリール（好ましくはフェニル）および５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは単環式、二環式または三環式であり、環は縮合していても縮合していなくてもよい。アリールおよびヘテロアリールは縮合環を含み、ここで、１つ以上の環は芳香族であり、そして１つ以上の環は脂肪族である。アリールまたはヘテロアリールは、１〜３つのＯＨ基、好ましくは２つのＯＨ基、または１つのＯＨ基とＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択される１つの基とで置換されている。好ましくは、ＯＨ基は、隣接する位置にある。アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されていてもよく、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上のさらなる置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００２０】
最も好ましくは、Ｒ１は３，４−ジヒドロキシフェニルである。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されたアリール、シクロアルキルから選択される。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ２は、好ましくは、５〜１２個の環原子を有するＣ６〜Ｃ１２アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは単環式、二環式または三環式であり、環は縮合していても縮合していなくてもよい。アリールまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される少なくとも１つの置換基によって置換されていてもよい。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ２中のアリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。
【００２４】
Ｒ２は、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、フェニル、モルホリニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２からなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択される。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ２は、非置換であるか、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、モルホリニル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３から独立に選択される１〜２個の置換基によって置換されている、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ピリジル、チオフェニル、ピリダジニルから選択される。
【００２６】
Ｒ３は、好ましくは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されている、Ｈ、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルから選択される。
【００２７】
Ｒ４は、好ましくはＨ、メチル、エチル、イソプロピルから選択される。例えば、Ｒ４はＨである。
【００２８】
Ｒ５は、好ましくはＨ、フェニルから選択される。より好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００２９】
Ｒ６は、好ましくはＨ、メチル、エチル、イソプロピルから選択される。より好ましくは、Ｒ６はＨである。
【００３０】
すべての好ましい実施形態において、アルキル、Ｏ−フェニルおよびフェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（ＣＨ３）２等のＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の置換基によって任意にさらに置換されてもよい。
【００３１】
好ましいおよび／または特定の実施形態は任意の組み合わせで組み合わせることができ、それらは、置換基の最も一般的な実施形態との任意の組み合わせで組み合わせられることを理解されたい。
【００３２】
本発明の化合物は例えば、以下を含む：
【００３３】
【表１】
2021521236.tif 000004
【００３４】
2021521236.tif 000005
【００３５】
2021521236.tif 000006
【００３６】
一般に、本発明に記載の化合物は、スキーム１に後述する一般的な経路を介して調製することができる。
【００３７】
簡単に述べると、適当なブロモケトン（２）とチオ尿素との縮合により、対応するアミノチアゾール（３）が得られ、これを塩基性条件下でシアノ酢酸エチルと反応させて、対応するアミド（４）を得る。或いは、アミド（４）は、塩化クロロアセチルとの反応、続いてシアン化カリウムとの反応を介して、アミノチアゾール（３）から２段階で調製することができる。その後、塩基の存在下での適切なアルデヒドまたはケトン化合物との縮合により還元され、標的化合物（１）が得られる（ここでＲ６はＨ）。Ｒ６がアルキルである標的化合物（１）は、Ｒ６がＨである化合物をアルキル化することによって調製できる。或いは、適切に官能化されたシアノ酢酸塩（５）をアミノチアゾール（３）と縮合させることで、標的化合物（１）を得ることができる。
【００３８】
【化２】
2021521236.tif 000007
【００３９】
Ｒ５がアルキルである標的化合物（１）は、銅酸塩を加えることによって、適切な不飽和前駆体から調製することができる（スキーム２）。
【００４０】
【化３】
2021521236.tif 000008
【００４１】
式（１）の化合物は、ヌクレアーゼＭＲＥ１１の阻害剤として作用し、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患の治療および予防に有用である。
【００４２】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための式（１）の化合物を提供する。より具体的には、本発明は、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患の治療および予防に使用するための式（１）の化合物を提供する。一実施形態では、本発明は、変異ＢＲＣＡ−２を伴う固形腫瘍の治療に使用するための式（１）の化合物を提供する。ＢＲＣＡ−２変異を診断するための試験は商業的に利用可能である。
【００４３】
本発明はまた、ゲノム不安定性関連疾患、例えば、癌（特に、乳癌、結腸癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部癌、肝癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫癌、白血病、ナイメーヘン染色体不安定症候群およびナイメーヘン染色体不安定様症候群、毛細血管拡張性運動失調症および毛細血管拡張性運動失調様障害、ならびにファンコニ貧血）、早期老化および神経系疾患、から選択される病気を、そのような病気に罹患している患者において治療、抑制、改善または予防するための方法を提供し、当該方法は、前記患者に少なくとも１つの式（１）の化合物を投与する工程を含む。
【００４４】
本発明はさらに、少なくとも１つの式（１）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な補助化合物を含む薬学的組成物を含む。補助化合物としては、例えば、担体、希釈剤、充填剤、防腐剤、安定剤、結着剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などが挙げられる。適切な補助化合物は、製剤分野の当業者に周知である。薬学的組成物は公知の方法、例えば、混合、溶解などによって調製される。
【００４５】
また、Ｒ１がフェニルである場合には、フェニルに酸素原子を介して結合した２つのアルコキシ置換基によって置換されていないことを条件として、好ましい実施形態を含む、上記で定義した一般式（１）の新規化合物を提供することもできる。
【００４６】
〔発明の実施例〕
本発明は、一般式（１）によって表される置換プロパンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供し、ここで、種々の部分は上記の通りである。
【００４７】
〔調製例〕
＜材料および方法＞
市販の試薬はすべて、供給されたまま、それ以上精製せずに使用した。反応溶媒は無水で購入し、窒素下で保存した。特に断らない限り、反応は、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス製品中で行った。シリカゲル（孔径６０Å、２３０〜４００メッシュ粒径、４０〜６３μｍ粒径）を用いてカラムクロマトグラフィーを行った。分取薄層クロマトグラフィーによる精製は、Ｍｅｒｃｋ製のプレート（ＰＬＣシリカゲル６０  Ｆ２５４、１ｍｍ）を用いて行った。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｃ１８逆相シリカゲル（孔径９０Å、２３０〜４００メッシュ粒径、４０〜６３μｍ粒径）を用いて行った。ＮＭＲスペクトルは、示された重水素化溶媒中で得られた。化学シフトは、使用された適切な重水素化溶媒を参照した百万分率（δ）で示される。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｐ（ペンテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）もしくは（ｂｒ）ブロード、またはそれらの組み合わせによって示される。結合定数の値は単位Ｈｚで示される。
【００４８】
＜一般的手順Ａ１：臭素を用いたアセトフェノンの臭素化＞
ＣＨ２Ｃｌ２（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり１４ｍＬ）中の基質（すなわち適切なアセトフェノン誘導体）の低温溶液（０℃）にＢｒ２（１当量）を加え、得られた混合液は２５℃に温め、１時間（特に断らない限り）撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液（基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）、ブライン（基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物（所望のブロモケトン）を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【００４９】
＜一般的手順Ａ２：ＣｕＢｒ２によるアセトフェノンの臭素化＞
ＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃ（１：１）の混合物（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、ＣｕＢｒ２（２当量）を添加し、得られた混合物を２時間還流した。混合物を、ＨＰＬＣフィルターを通して濾過し、真空中で蒸発させた。生成物を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【００５０】
＜一般的手順Ａ３：ＴＭＳＯＴｆおよびＮＢＳを用いたアセトフェノンの臭素化＞
ＣＨ２Ｃｌ２（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）中の適切なアセトフェノン誘導体の溶液に、ＮＥｔ３（１．２当量）およびＴＭＦＳＯＴｆ（１．１当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を再度０℃に冷却し、ＮＢＳ（１．１当量）を加えた。混合物を０℃で１５〜３０分間撹拌した。粗混合物をシリカに吸収させ、シリカゲルのパッド（特に断らない限り、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）を通して迅速に濾過して、所望のブロモアセトフェノンを得、これを次の工程で直接使用した。
【００５１】
＜一般的手順Ａ４：Ｂｒ２およびＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％）を用いたアセトフェノンの臭素化＞
適切なアセトフェノン（１当量）を、２５℃で、ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４７％、３当量）および酢酸（特に断らない限り、基質１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）の溶液に添加した。次に、Ｂｒ２（１．１当量）を２５℃で滴下し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。
【００５２】
ワークアップ１：
次いで、ジエチルエーテル（基質１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。形成された析出物を濾過により集め、ジエチルエーテル（基質ｍｍｏｌ当たり２×２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【００５３】
ワークアップ２：
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をｐＨが中性になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（基質１ｍｍｏｌあたり３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【００５４】
＜一般的手順Ｂ：ブロモケトンのチオ尿素との縮合＞
ＥｔＯＨ（特に断らない限り、ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）中の基質（すなわち、適切なブロモケトン）（１当量）およびチオ尿素（１．５当量）の混合物を２時間還流した（特に断らない限り）。
【００５５】
ワークアップ１：
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。必要であれば、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）によって精製して、所望のアミノチアゾールを得た。
【００５６】
ワークアップ２：
溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）で粉砕し、混合物を濾過した。固体残渣をＭｅＯＨ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（ブロモケトン１ｍｍｏｌあたり３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物（所望のアミノチアゾール）は通常、十分に純粋であり、さらに精製することなく（特に断らない限り）、次の工程に直接使用した。
【００５７】
＜一般的手順Ｃ１：ＮａＯＥｔまたはＮａＯＭｅを用いたアミド形成＞
無水ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ（特に断らない限り、アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり２ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）およびシアノ酢酸エチル（１．５当量）の混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％）（特に断らない限り１．５当量）またはＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中約１ｍＭ、Ｎａおよび無水ＥｔＯＨから新たに作製）の溶液を２５℃で添加した。混合物を５５℃まで５時間加熱した（特に断らない限り）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）により精製して、所望のアミドを得た。
【００５８】
＜一般的手順Ｃ２：塩化クロロアセチルを用いた反応による２工程のアミド形成＞
工程１：無水アセトニトリル（１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）の溶液に、ＮＥｔ３（特に断らない限り、１当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃に加熱し、乾燥アセトニトリル（１ｍｍｏｌあたり０．５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（１．５当量）の溶液を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルのパッド（特に断らない限り、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）を通して迅速に濾過して、対応するクロロアセトアミドを得た。
【００５９】
工程２：クロロアセトアミドを無水ＤＭＦ（１ｍｍｏｌあたり１ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（特に断らない限り、１当量）を添加し、２５℃で６時間撹拌した。水（１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍｍｏｌあたり３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアセトアミドを得た。
【００６０】
＜一般的手順Ｃ３：ＮａＨおよびシアノ酢酸エチルを用いたアミド形成＞
無水ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５：１）（特に断らない限り、１ｍｍｏｌあたり６ｍＬ）中の適切なアミノチアゾール（１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．１当量、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を５５℃で撹拌し、シアノ酢酸エチル（１．５当量）を加えた。４時間後、追加のシアノ酢酸エチル（１．５当量）を加え、混合物を１４時間還流した。混合物を２５℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（アミノチアゾール１ｍｍｏｌあたり２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のシアノアセトアミドを得た。
【００６１】
＜一般的手順Ｄ１：塩基としてのトリエチルアミンとの縮合＞
無水ＥｔＯＨ（特に断らない限り、アルデヒド１ｍｍｏｌあたり１７ｍＬ）中の適切なアルデヒド（０．９５当量）およびシアノアセトアミド（１当量）の混合物に、トリエチルアミン（１当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した（特に断らない限り）。
【００６２】
ワークアップ１：
析出物が現れたら、溶媒を濾過により除去した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり約５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり約４ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり約４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物（所望のアクリルアミド）は通常、十分に純粋であり、さらなる精製をせずに，これを次の工程で直接使用した（特に断らない限り）。
【００６３】
ワークアップ２：
析出物が現れなくなった時点で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり４ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．０５ｍｍｏｌあたり４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび／またはＣ１８シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアクリルアミドを得た。
【００６４】
＜一般的手順Ｄ２：塩基としてのピペリジンとの縮合＞
ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ（特に断らない限り、アルデヒド１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１当量）およびシアノアセトアミド（１当量）の混合物にピペリジン（０．１当量）を加えた。混合物を２時間還流した（特に断らない限り）。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）、ブライン（アルデヒド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣおよび／またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび／またはＣ１８シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィー（特に断らない限り）によって精製して、所望のアクリルアミドを得た。
【００６５】
＜一般的手順Ｅ：ＮａＢＨ４による還元＞
適切なアクリルアミド（１当量）の無水ＭｅＯＨ（特に明記しない限り、アクリルアミド１ｍｍｏｌあたり２０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（２当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、２−１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）、ブライン（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣおよび／またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび／またはＣ１８シリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の標的化合物を得た。
【００６６】
逆相カラムクロマトグラフィー後に残渣ＡｃＯＨを含む化合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり３×１０ｍＬ）で処理に供した。有機抽出物を合わせ、ブライン（アクリルアミド０．１ｍｍｏｌあたり５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。
【００６７】
＜一般的手順Ｆ：ホウ酸塩生成およびスズキカップリング＞
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（１．２５ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５当量）およびＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して１時間撹拌し、次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を用いて−７８℃でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００６８】
ＤＭＥ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１当量）の溶液を、適切なハロゲン化アリール（１．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１当量）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標的化合物を得た。
【００６９】
＜一般的手順Ｇ：ＴＦＡによる脱保護＞
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−置換チアゾール−２−イル）カルバメート（１当量）に加え、７０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2またはＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の標的化合物を得た。
【００７０】
＜実施例としての個々の中間体および標的化合物の調製＞。
【００７１】
〔調製例１〕
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン
【００７２】
【化４】
2021521236.tif 000009
【００７３】
ジオキサンおよび水の混合物（４＋１ｍＬ）を、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（０．７５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、フェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間脱気し、次いで、それを９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ;１０:１）により精製した。生成物を無色の油として得た（６３０ｍｇ、８５％）。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １９８．３，１４２．０，１４０．４，１３７．９，１３２．０，１２９．３，１２９．２，１２８．０，１２７．４，１２７．４，１２７．２，２７．０。
【００７５】
〔調製例２〕
３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド
【００７６】
【化５】
2021521236.tif 000010
【００７７】
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１．８３ｇ、１５．１ｍＬ、８６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＳＥＭＣｌ（７．２４ｇ、７．７ｍＬ、４３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと２５℃に温め、１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、そして相を分離した。有機相をクエン酸水溶液（５％水溶液、２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２０：１〜５：１）により精製された生成物は、無色油状物（４．３２８ｇ、７５％）として得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，４Ｈ），−０．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９１．０，１５３．０，１４７．８，１３１．１，１２６．１，１１６．０，１１５．４，９３．９，９３．６，６７．０，６６．８，１８．２，１８．２，−１．３。
【００７９】
〔調製例３〕
エチル（Ｅ）−３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノアクリレート
【００８０】
【化６】
2021521236.tif 000011
【００８１】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（２．１３６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（７５８ｍｇ、０．７１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４６ｍｇ、５３μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中で４時間還流して、調製した。シアノ酢酸エチル（１２１ｍｇ、０．１１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌して還流した。シアノ酢酸エチルの同様の追加、それに続く２時間の還流をさらに２回繰り返した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、そして相を分離した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１０：１）により精製して、淡黄色油状物（２．４０３ｇ、９１％）を得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），  ５．３６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．２，１５４．６，１５２．２，１４７．５，１２７．０，１２５．７，１１９．０，１１５．９，１００．６，９４．２，９３．６，６７．１，６６．９，６２．６，１８．２，１８．２，１４．４，−１．３。
【００８３】
〔調製例４〕
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノプロパノエート
【００８４】
【化７】
2021521236.tif 000012
【００８５】
エチル（Ｅ）３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノアクリレート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＥｔ３  ＢＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；  １０：１）により精製した生成物を無色油状物（４３０ｍｇ、８０％）として得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６５．８，１４７．９，１４７．３，１２９．５，１２３．０，１１７．４，１１６．９，１１６．４，９４．２，９４．１，６６．７，６６．６，６３．１，４０．１，３５．６，１８．３，１８．３，１４．２，−１．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ４０ＮＯ６Ｓｉ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４９４．２４００，測定値：４９４．２３８５。
【００８７】
〔調製例５〕
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパノエート
【００８８】
【化８】
2021521236.tif 000013
【００８９】
０℃の無水ＴＨＦ中のエチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノプロパノエート（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル（９５ｍｇ、７２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製した生成物を、無色の油状物（２２０ｍｇ、７５％）として得た。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９６．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）１７０．４，１４８．７，１４８．６，１２９．５，１２５．２，１２１．２，１１９．８，１１７．８，９５．４，９５．３，６７．８，６４．２，４６．８，４４．６，２４．４，１９．５，１９．５，１５．３，０．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ４７Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋について算出値：５２７．２９６７、測定値５２７．２８８０。
【００９１】
〔調製例６〕
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
【００９２】
【化９】
2021521236.tif 000014
【００９３】
イソバニリン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６．７ｍＬ）および水（６．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（２．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。溶液を２５℃に温め、２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、析出物を濾過によって集め、真空下で乾燥させた。生成物を白色固体として得た（２．７４ｇ、９１％）。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．１１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １９０．８，１５３．３，１４４．０，１２６．７，１２２．０，１１３．３，１１０．４，５６．４．
〔調製例７〕
２−ブロモ−３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【００９５】
【化１０】
2021521236.tif 000015
【００９６】
−７８℃の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５ｇ、２，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、８．７ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ;３:２）により精製した。生成物を白色固体（２８０ｍｇ、６０％）として得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．０６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １９０．５，１５２．３，１４３．２，１２５．５，１２２．３，１１４．４，１１４．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ７Ｈ４ＮＢｒＯ３  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：２１４．９３４９、測定値：２１４．９３５３。
【００９８】
〔調製例８〕
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド
【００９９】
【化１１】
2021521236.tif 000016
【０１００】
２−クロロ−６−メチルフェノール（０．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；  ７：３）により精製した生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、４０％）。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １９０．０，１５５．０，１３１．６，１３０．２，１２８．６，１２７．０，１２０．８，１６．５；
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ６ＣｌＯ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：１６９．００６２、測定値：１６９．００６０。
【０１０２】
〔調製例９〕
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１０３】
【化１２】
2021521236.tif 000017
【０１０４】
２−フルオロ−６−クロロフェノール（０．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、４０％）。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １８８．８，１５１．６（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ），１４６．２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），１２９．７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２７．５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２２．７，１１５．４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１３２．１２；
ＨＲＭＳ  Ｃ７Ｈ３ＣｌＦＯ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：１７２．９８１１、測定値：１７２．９８０９。
【０１０６】
〔調製例１０〕
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノプロパノエート
【０１０７】
【化１３】
2021521236.tif 000018
【０１０８】
エチル（Ｅ）−３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノアクリレート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＥｔ３ＢＨ溶液（ＴＨＦ１．３ｍＬ中１Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；  １０：１）により精製した生成物を無色油状物（４３０ｍｇ、８０％）として得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６５．８，１４７．９，１４７．３，１２９．５，１２３．０，１１７．４，１１６．９，１１６．４，９４．２，９４．１，６６．７，６６．６，６３．１，４０．１，３５．６，１８．３，１８．３，１４．２，−１．２。
【０１１０】
〔調製例１１〕
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパノエート
【０１１１】
【化１４】
2021521236.tif 000019
【０１１２】
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノプロパノエート（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。硫酸ジメチル（９５ｍｇ、７２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製した生成物を、無色油状物（２２０ｍｇ、７５％）として得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９６．２，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １７０．４，１４８．７，１４８．６，１２９．５，１２５．２，１２１．２，１１９．８，１１７．８，９５．４，９５．３，６７．８，６４．２，４６．８，４４．６，２４．４，１９．５，１９．５，１５．３，０．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ４７Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋について算出値：５２７．２９６７、測定値：５２７．２８８０。
【０１１４】
〔調製例１２〕
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）カルバメート
【０１１５】
【化１５】
2021521236.tif 000020
【０１１６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．４３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の４−ブロモチアゾール−２−アミン（２．００ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜９．５：０．５）により精製して、生成物（２．５０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．８３（ｓ，１Ｈ），  ６．７９（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６０．７，１５２．１，１２０．６，１１０．５，８３．５，２８．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２８０．９７７７、測定値：２８０．９７７４。
【０１１８】
〔調製例１３〕
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート
【０１１９】
【化１６】
2021521236.tif 000021
【０１２０】
４−メトキシベンジルクロリド（２．７２ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）カルバメート（５．１０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．９０ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜９．５：０．５）により精製して、生成物（７．２０ｇ、９９％）を淡黄色ワックスとして得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５９．１，１５３．０，１２９．７，１２９．６，１２０．５，１１３．８，１１２．１，８４．１，５５．４，４９．７，２８．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４０１．０３５３、測定値：４０１．０３５９。
【０１２２】
〔調製例１４〕
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
【０１２３】
【化１７】
2021521236.tif 000022
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートは、一般的手順Ｆに従って、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（０．５００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）から調製した；反応時間は−７８℃で１時間であった。粗生成物を淡黄色ワックス（０．５５８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）として得て、そして次の工程で使用した。
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．５５８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３１０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ），Ｋ３ＰＯ４（０．７９６ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．９１ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（それぞれ１２および３ｍＬ）から調製した；反応時間は８０℃で３時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜９：１）により精製した生成物を、無色ワックス（０．３５０ｇ、６０％）として得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６１．７，１５９．１，１５４．４，１５０．３，１４８．３，１３９．２，１３０．１，１２９．６，１２４．２（ｑ，１ＪＣ−Ｆ＝２７２．６Ｈｚ），１２２．１，１１７．７（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ），１１６．６，１１４．３，１１３．９，８３．９，５５．４，５０．１，２８．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）−６４．９６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４６６．１４０７、測定値：４６６．１４０９。
【０１２７】
〔調製例１５〕
４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０１２８】
【化１８】
2021521236.tif 000023
【０１２９】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモアセトフェノン（３．２１ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．８４ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（２．８２ｇ、９９%）として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
〔調製例１６〕
５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０１３２】
【化１９】
2021521236.tif 000024
【０１３３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＮＢＳ（１．０６２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の４−フェニルチアゾール−２−アミン（１．０５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）を混合物に加え、有機相を分離し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ;１:０〜１:１）により精製した。生成物を淡紫色固体（１．２１１ｇ、８０%）として得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６６．９，１４７．２，１３３．７，１２８．１，１２７．９，８７．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５６．９５６５、測定値：２５６．９５６５。
【０１３５】
〔調製例１７〕
４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン
【０１３６】
【化２０】
2021521236.tif 000025
【０１３７】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２,４’−ジブロモアセトフェノン（２．０７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。黄色固体として得られた生成物（１．８９５ｇ、１００%）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．３，１４８．６，１３４．１，１３１．３，１２７．５，１２０．０，１０２．４；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５６．９５６５、測定値：２５６．９５６５。
【０１３９】
〔調製例１８〕
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【０１４０】
【化２１】
2021521236.tif 000026
【０１４１】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１９０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（３７５ｍｇ、８４％）として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．４，１４８．１，１３８．９，１３２．５，１２６．１，１１９．０，１０９．１，１０５．５；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ８Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２０２．０４３３、測定値：２０２．０４３２。
【０１４３】
〔調製例１９〕
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０１４４】
【化２２】
2021521236.tif 000027
【０１４５】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（０．３０２ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１２９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。白色固体として得られた生成物（０．２６７ｇ、９７％）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．４，１４８．３，１３８．５，１２７．１（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２６．０，１２５．４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２４．４（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１０４．３；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６０．８３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４５．０３５５、測定値：２４５．０３５４。
【０１４７】
〔調製例２０〕
４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
【０１４８】
【化２３】
2021521236.tif 000028
【０１４９】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（０．５９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．３２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。淡黄色固体として得られた生成物（０．５３４ｇ、１００%）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．０，１４９．９，１３６．３，１３２．３，１２９．０，１２５．４，１０１．０，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９１．０６３７、測定値：１９１．０６３６。
【０１５１】
〔調製例２１〕
４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
【０１５２】
【化２４】
2021521236.tif 000029
【０１５３】
２−ブロモ−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ１に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エタン−１−オン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（０．７６ｇ、２４０μＬ、４．７６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体（２−ブロモ−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エタン−１−オン）を白色固体（１．３２ｇ、９９％）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０１５４】
４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エタン−１−オン（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．５４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体として得た（１．０６ｇ、８５％）。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６５．８，１４４．４，１３６．３，１３５．５，１２９．８，１２９．２，１２８．８，１２８．３，１２７．９，１２７．１，１１９．２，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２６７．０９５０、測定値：２６７．０９５１。
【０１５６】
〔調製例２２〕
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０１５７】
【化２５】
2021521236.tif 000030
【０１５８】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（０．２６ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１０５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。白色固体として得られた生成物（０．２２７ｇ、９５%）は、さらなる精製を必要としなかった。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６８．４，１４８．４，１４７．２，１３４．２，１２７．２，１２１．０，１２０．１（ｑ，Ｊ＝２５５．７Ｈｚ），１０２．５；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．７４；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２６１．０３０４、測定値：２６１．０３０３。
【０１６０】
〔調製例２３〕
４−（[１,１'−ビフェニル]−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０１６１】
【化２６】
2021521236.tif 000031
【０１６２】
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オンは、一般的手順Ａ１に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（０．５０ｇ、１６０μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体（１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン）を白色固体（８７０ｍｇ、１００％）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０１６３】
４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−ブロモエタン−１−オン（８７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を淡黄色ワックス（０．６０ｇ、７５％）として得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．２，１４９．７，１４０．４，１４０．２，１３５．５，１２９．１，１２８．９，１２７．５，１２６．７，１２５．５，１２４．９，１２３．９，１０２．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５３．０７９４、測定値：２５３．０７９５。
【０１６５】
〔調製例２４〕
４,５−ジフェニルチアゾール−２−アミン
【０１６６】
【化２７】
2021521236.tif 000032
【０１６７】
ジオキサンおよび水の混合物（２．０＋０．５ｍｌ）を、５−ブロモ−４−フェニルチアゾール−２−アミン（０．１１６ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６９ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物混合物を、Ｎ２を５分間バブリングすることによって脱気し、次いで５５℃で５時間撹拌し、そして次いで７５℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）により精製して、生成物を白色固体（０．０３５ｇ、３０％）として得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６６．０，１４４．９，１３５．４，１３２．８，１２８．９，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２７．２，１２７．０，１１９．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５３．０７９４、測定値：２５３．０７９３。
【０１６９】
〔調製例２５〕
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０１７０】
【化２８】
2021521236.tif 000033
【０１７１】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロエタン（０．２３０ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．１２５ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）により精製して、生成物を無色固体（０．２２７ｇ、８９％）として得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．１，１４９．９，１４９．５，１３２．３，１２５．２，１２５．１，１００．６，３４．２，３１．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２３３．１１０７、測定値：２３３．１１０７。
【０１７３】
〔調製例２６〕
４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１７４】
【化２９】
2021521236.tif 000034
【０１７５】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−２’−アセトフェノン（０．９６７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４４３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。生成物を淡ピンク色の固体（０．７４７ｇ、８５％）として得たが、追加の精製を必要としなかった。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６８．２，１４９．８，１３３．２，１３２．３，１３２．２，１２８．０，１２７．８，１２７．５，１２６．３，１２５．７，１２４．０，１２４．０，１０２．４．；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２２７．０６３７、測定値：２２７．０６３６。
【０１７７】
〔調製例２７〕
４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０１７８】
【化３０】
2021521236.tif 000035
【０１７９】
化合物は、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（チオフェン−３−イル）エタン−１−オン（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体として得た（２４６ｍｇ、９０％）。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．１，１４６．３，１３７．３，１２６．４，１２５．８，１２０．７，１０１．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ７Ｈ７Ｎ２Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１８３．００４５、測定値：１８３．００４５。
【０１８１】
〔調製例２８〕
５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【０１８２】
【化３１】
2021521236.tif 000036
【０１８３】
２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−フェニルエタン−１−オン：化合物は、一般的手順Ａ１に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−フェニルエタン−１−オン（０．６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（０．４７ｇ、１５０μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物（２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−フェニルエタン−１−オン）を黄色固体（６７０ｍｇ、８０％）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０１８４】
５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−フェニルエタン−１−オン（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、チオ尿素（３４０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、３３％）。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．１３（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６４．７，１３５．６，１２８．２，１２８．１，１２７．９，１２７．０，１１５．７，３６．５，３５．９，２６．０，２５．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５９．１２６３、測定値２５９．１２６３。
【０１８６】
〔調製例２９〕
４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０１８７】
【化３２】
2021521236.tif 000037
【０１８８】
２−ブロモ−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタン−１−オン（０．３２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．０４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体それ自体を次の工程で使用した。
【０１８９】
４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）エタン−１−オン（５０８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２７０ｍｇ、３，４８ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、７０％）。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．１，１４４．６，１３８．８，１３７．５，１２４．８，１１９．９，９９．４，１５．４；
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９７．０２０２、測定値：１９７．０１９８。
【０１９１】
〔調製例３０〕
４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０１９２】
【化３３】
2021521236.tif 000038
【０１９３】
２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オン（０．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体それ自体を次の工程で使用した。
【０１９４】
４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オン（７３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（４２０ｍｇ、６０％）として得たが、さらなる精製は必要としなかった。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．０，１４９．９，１４６．５，１３２．７，１２６．６，１２５．５，１００．５，４３．４，３３．８，２６．３，２５．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２３１．０９５０、測定値２３１．０９４６。
【０１９６】
〔調製例３１〕
４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−アミン
【０１９７】
【化３４】
2021521236.tif 000039
【０１９８】
２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オン（０．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体それ自体を次の工程で使用した。
【０１９９】
４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン−１−オン（７３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（４２０ｍｇ、６０％）として得たが、さらなる精製を必要としなかった。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．０，１４９．９，１４６．５，１３２．７，１２６．６，１２５．５，１００．５，４３．４，３３．８，２６．３，２５．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５９．１２６３、測定値：２５９．１２５８
〔調製例３２〕
４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２０１】
【化３５】
2021521236.tif 000040
【０２０２】
２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ４に従って、酢酸（２０．０ｍＬ）中の２−アセチルピリジン（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（Ｈ2Ｏ中４７％、４．２６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｂｒ2（０．６３６ｍＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。一般的手順Ａ４のワークアップ１。粗生成物を淡黄色固体（１．２５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、７６％）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０２０３】
４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン（１．２２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４９５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物を淡緑色固体（０．３ｇ、３９％）として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．６９，１．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．４，１５２．４，１５０．１，１４９．２，１３６．９，１２２．１，１２０．０，１０５．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ８Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１７８．０４３３、測定値：１７８．０４３５。
【０２０５】
〔調製例３３〕
４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２０６】
【化３６】
2021521236.tif 000041
【０２０７】
２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ４に従って、酢酸（８ｍＬ）中の２−アセチル−６−メチルピリジン（０．３５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（Ｈ2Ｏ中４７％、０．８９７ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）、およびＢｒ2（０．２０ｍＬ、３．８８６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２４時間であった。一般的手順Ａ４のワークアップ２。粗中間体２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンを黄色固体（８００ｍｇ、３．７３７ｍｍｏｌ）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０２０８】
４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（８００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４２６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物を、淡緑色固体（２６０ｍｇ、５３％）として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．５４，１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．２，１５７．３，１５１．８，１５０．２，１３７．０，１２１．５，１１７．２，１０５．０，２４．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９２．０５９０、測定値：１９２．０５９２。
【０２１０】
〔調製例３４〕
４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン
【０２１１】
【化３７】
2021521236.tif 000042
【０２１２】
２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（０．５４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２１３】
４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オン（７６６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を白色固体（５５０ｍｇ、８０％）として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６７．６，１４７．４，１３５．１，１３２．０，１３１．８，１２８．０，１２６．６（ｑ，Ｊ＝２９．９Ｈｚ），１２６．１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２４．１（ｑ，Ｊ＝２７３．４Ｈｚ），１０４．９（ｑ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）−５６．３５；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４５．０３５５、測定値：２４５．０３５３。
【０２１５】
〔調製例３５〕
４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２１６】
【化３８】
2021521236.tif 000043
【０２１７】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２１８】
４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（３２６ｍｇ、５０％）として得たが、さらなる精製を必要としなかった。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．４，１４７．２，１３５．４，１３１．２，１３０．６，１２９．２，１２７．１，１２５．５，１０３．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：２４２．９５５６、測定値：２４２．９５５３。
【０２２０】
〔調製例３６〕
４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−アミン
【０２２１】
【化３９】
2021521236.tif 000044
【０２２２】
２−ブロモ−１−（ｏ−トリル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１−（ｏ−トリル）エタン−１−オン（０．５１４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（１．７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２２３】
４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ｏ−トリル）エタン−１−オン（８１５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（４４０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（５３４ｍｇ、７５％）として得たが、さらなる精製を必要としなかった。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６７．２，１５０．２，１３５．１，１３５．１，１３０．６，１２９．１，１２７．１，１２５．５，１０４．１，２１．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９１．０６３７、測定値：１９１．０６４０。
【０２２５】
〔調製例３７〕
４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２２６】
【化４０】
2021521236.tif 000045
【０２２７】
４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１４７ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物をオフホワイト固体（２３８ｍｇ、収率８８％）として得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．８３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．３，１４８．２，１３６．９，１３３．３，１３０．３，１２６．８，１２５．２，１２３．９，１０３．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２１１．００９１、測定値：２１１．００９０。
【０２２９】
〔調製例３８〕
４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２３０】
【化４１】
2021521236.tif 000046
【０２３１】
２−ブロモ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３ｇ、０．３３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．４７ｇ、０．３９ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２３２】
４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（４１３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２．生成物を茶色固体（１７０ｍｇ、５０％）として得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．３，１５２．３，１５０．２，１４９．０，１４７．４，１２２．９，１２０．９，１０５．２，２０．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９２．０５９０、測定値：１９２．０５９３。
【０２３４】
〔調製例３９〕
４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２３５】
【化４２】
2021521236.tif 000047
【０２３６】
２−ブロモ−１（５−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｇ、０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５７ｇ、０．４６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２３７】
４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２６５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を橙色固体として得た（３００ｍｇ、７０％）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．３，１５０．２，１５０．１，１４９．５，１３７．１，１３１．３，１１９．６，１０４．３，１７．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９２．０５９０、測定値：１９２．０５８８。
【０２３９】
〔調製例４０〕
４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２４０】
【化４３】
2021521236.tif 000048
【０２４１】
４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタノン（３６０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１７１ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１〜１：２）により精製し、次いで別のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜８：１）により精製した生成物を、茶色固体（２９６ｍｇ、収率９１％）として得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．７２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．０，１４９．９，１４７．３，１３２．６，１２６．３，１２５．５，１００．６，３３．１，２３．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２１９．０９５０、測定値：２１９．０９４８。
【０２４３】
〔調製例４１〕
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２４４】
【化４４】
2021521236.tif 000049
【０２４５】
２−ブロモ−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｇ、３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５１ｇ、０．４２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２４６】
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（２６０ｍｇ、６５％）として得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．３，１６５．９，１５４．１，１５０．５，１５０．０，１０８．５，１０５．７，１０５．６，５５．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２０８．０５３９、測定値：２０８．０５３４。
【０２４８】
〔調製例４２〕
４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２４９】
【化４５】
2021521236.tif 000050
【０２５０】
２−ブロモ−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の１−（５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、３３０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５３ｇ、０．４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２５１】
４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（２００ｍｇ、５０％）として得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．９，１５４．９，１５０．４，１４６．１，１３７．７，１２１．１，１０３．４，５６．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２０８．０５３９、測定値：２０８．０５３６。
【０２５３】
〔調製例４３〕
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２５４】
【化４６】
2021521236.tif 000051
【０２５５】
２−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｇ、０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５１ｇ、０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から、調製した。粗中間体自体を次の工程で使用した。
【０２５６】
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を淡黄色固体（３２０ｍｇ、８０%）として得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６７．４，１６３．７４１５１．４，１５０．２，１３９．５，１１３．６，１１０．０，１０７．５，５３．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２０８．０５３９、測定値：２０８．０５４９。
【０２５８】
〔調製例４４〕
４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２５９】
【化４７】
2021521236.tif 000052
【０２６０】
２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ１に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（２．４１ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（２．３ｇ、７３５μＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オンを白色固体として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０２６１】
４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタン−１−オン（３．４ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（２．２６ｇ、７５％）として得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６７．２，１４５．１，１３２．３，１３２．２，１３２．０，１３１．３，１２９．６，１２７．３，１０６．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４４．９７０２、測定値：２４４．９７０５。
【０２６３】
〔調製例４５〕
４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２６４】
【化４８】
2021521236.tif 000053
【０２６５】
２−ブロモ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ３に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｇ、３６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（０．５３ｇ、０．４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物自体を次の工程で使用した。
【０２６６】
４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２４５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（２６０ｍｇ、６０％）として得た。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．４４−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６７．９，１５６．１（ｄ，Ｊ＝２６２．４Ｈｚ），１４６．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１４５．１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１４０．８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１２４．４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１０８．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１２０．５１；
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ７ＦＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：１９６．０３３９、測定値：１９６．０３３３。
【０２６８】
〔調製例４６〕
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
【０２６９】
【化４９】
2021521236.tif 000054
【０２７０】
２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ１に従って、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＢｒ2（０．９５ｇ、３００μｌ、６ｍｍｏｌ）から、調製した。粗生成物（２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン）を白色固体として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０２７１】
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（６８０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ２。生成物を白色固体（７４０ｍｇ、５５％）として得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６６．６，１６１．０（ｄ，Ｊ＝２５０．３Ｈｚ），１６０．２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１４４．９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１１５．５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１１０．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０５．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），１０２．２（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ），５５．８；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −１１１．９４；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ２ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２２５．０４９２、測定値：２２５．０４９５
（調製例４７）
４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０２７３】
【化５０】
2021521236.tif 000055
【０２７４】
化合物は、一般的手順Ｇに従って、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メトキシベンジル）（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（０．４５０ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）から、調製した；反応時間は７０℃で２時間であった。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ；１：０〜１５：１）により精製した生成物を、淡黄色固形物（０．２３０ｇ、９２％）として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６８．８，１５３．６，１５１．０，１４８．４，１３７．５，１２４．１（ｑ，Ｊ＝２７３．５Ｈｚ），１１７．６−１１７．０（ｍ），１１５．８−１１４．４（ｍ），１０７．３；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６３．８１；
ＨＲＭＳ  Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｎ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４６．０３０７、測定値：２４６．０３１０。
【０２７６】
〔調製例４８〕
４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン
【０２７７】
【化５１】
2021521236.tif 000056
【０２７８】
２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）エタン−１−オンは、一般的手順Ａ２に従って、クロロホルム（８ｍＬ）および酢酸エチル（８ｍＬ）中の１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）エタン−１−オン（０．５００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１．１４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。粗中間体（２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）エタン−１−オン）を黄色固体（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）として得て、それ自体を次の工程で使用した。
【０２７９】
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミンは、一般的手順Ｂに従って、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）エタン−１−オン（６００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（２５０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から、調製した。一般的手順Ｂのワークアップ１。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜６．５：３．５）により精製した生成物を淡黄色固体（３４０ｍｇ、５３％）として得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６６．４，１４３．５，１３２．３，１２７．６，１２６．２，１２１．７，１０６．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ７Ｈ５Ｃｌ２Ｎ２Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５０．９２６６、測定値：２５０．９２６９。
【０２８１】
〔調製例４９〕
２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２８２】
【化５２】
2021521236.tif 000057
【０２８３】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フェニルチアゾール（０．５ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．４５３ｍＬ、４．２５５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１%、１．５９ｍＬ、４．２５５ｍｍｏｌ）から、調製した;反応時間は還流で３時間であった。カラムクロマトグラフィー（トルエン:ＥｔＯＡｃ;５:１〜１:１）により精製した生成物をオフホワイトの固体（０．５８６ｇ、８５%）として得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）３２０７、３０８１、２９４４、２９１３、２２１１、１６６０、１５５４、１４８０、１４４５、１３８９、１２６５、１１８０、９４５、７８１、７３３；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．３，１４９．０，１３４．０，１２８．７，１２７．９，１２５．６，１１５．１，１０８．６，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４４．０５３９、測定値：２４４．０５３８。
【０２８４】
〔調製例５０〕
Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０２８５】
【化５３】
2021521236.tif 000058
【０２８６】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミン（５４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２５０μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１%、０．８０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（トルエン:ＥｔＯＡｃ;１:１）により精製した生成物を白色固体として得た（４２５ｍｇ、６５%）。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．５，１４７．８，１３３．２，１３１．７，１２７．６，１２０．９，１１５．１，１０９．４，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ７ＢｒＮ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３２１．９４７８、測定値：３２１．９４７９。
【０２８８】
〔調製例５１〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２８９】
【化５４】
2021521236.tif 000059
【０２９０】
化合物を、一般的手順Ｃ１に従って、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）ベンゾニトリル（２０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１７０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３８０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；  １：１）により精製した生成物を白色固体（２６０ｍｇ、９６％）として得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６２．１，１５７．８，１４７．２，１３８．１，１３２．８，１２６．３，１１８．２，１１５．１，１１２．１，１１０．１，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ７Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：２６７．０３４６、測定値：２６７．０３４６。
【０２９２】
〔調製例５２〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２９３】
【化５５】
2021521236.tif 000060
【０２９４】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１３０μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３００μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１）により精製した生成物を白色固体（２１０ｍｇ、８５％）として得た。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６２．０，１５７．７，１４７．４，１３７．７，１２７．９（ｑ，Ｊ＝３２．１Ｈｚ），１２６．２，１２５．７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２４．８（ｄ，Ｊ＝８１．２，２７１．９Ｈｚ），１１５．１，１１１．２，２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６０．９７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３１０．０２６７、測定値：３１０．０２６７。
【０２９６】
〔調製例５３〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０２９７】
【化５６】
2021521236.tif 000061
【０２９８】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（０．２５９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２１７μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１%、７６３μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）から、調製した。反応混合物を５５℃で６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ;１:０〜１:１）により精製した生成物を淡黄色固体（０．２８４ｇ、８１%）として得た。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．２，１４９．１，１３７．２，１３１．４，１２９．３，１２５．６，１１５．１，１０７．７，２５．９，２０．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５８．０６９６、測定値：２５８．０６９６。
【０３００】
〔調製例５４〕
２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３０１】
【化５７】
2021521236.tif 000062
【０３０２】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２４０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製した生成物を白色固体（２４０ｍｇ、５０％）として得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５４．９，１４３．６，１３７．６，１３４．５，１２９．５，１２９．１，１２８．５，１２８．３，１２８．３，１２７．７，１２６．１，１１５．１，２５．８，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３３２．０８６３、測定値：３３２．０８６２。
【０３０４】
〔調製例５５〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３０５】
【化５８】
2021521236.tif 000063
【０３０６】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１２３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、４３０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）から、調製した。混合物を５５℃で６時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン:ＥｔＯＡｃ;１:０〜１:１）により精製した生成物をオフホワイトの固体（０．２１６ｇ、８５%）として得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６２．５，１５８．１，１４８．３，１４８．０，１３３．８，１２８．０，１２１．８，１２０．６（ｑ，Ｊ＝２５６．２Ｈｚ），１１５．６，１１０．１，２６．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．７３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３２８．０３６２、測定値：３２８．０３６０。
【０３０８】
〔調製例５６〕
Ｎ−（４−（[１,１'−ビフェニル]−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０３０９】
【化５９】
2021521236.tif 000064
【０３１０】
化合物を、一般手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１３０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、３７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：２）により精製した生成物を白色固体（３００ｍｇ、６５％）として得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６７．５，１５１．５，１４１．９，１４１．３，１３５．３，１２９．２，１２８．９，１２７．５６，１２７．５，１２６．８，１２５．２，１２５．２，１０３．４；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３１８．０７０７、測定値：３１８．０７０７。
【０３１２】
〔調製例５７〕
２−シアノ−Ｎ−（４,５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３１３】
【化６０】
2021521236.tif 000065
【０３１４】
化合物を、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４,５−ジフェニルチアゾール−２−アミン（０．０７９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（５０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１%、１７５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2:ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ+１ｍＬ）と粉砕し、固形物を濾取し、真空下で乾燥した。生成物を白色固体（０．０５９ｇ、５９%）として得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６２．０，１５５．３，１４３．９，１３４．４，１３１．６，１２９．３，１２８．９，１２８．４，１２８．３，１２８．１，１２７．８，１２５．９，１１５．１，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３１８．０７０７、測定値：３１８．０７０９。
【０３１６】
〔調製例５８〕
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０３１７】
【化６１】
2021521236.tif 000066
【０３１８】
化合物を、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（０．６３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（４３０μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１．５１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜４：１）により精製した生成物をオフホワイトの固体（０．５７５ｇ、７１％）として得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．２，１５０．４，１４９．０，１３１．４，１２５．５，１２５．４，１１５．１，１０７．８，３４．３，３１．０，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３００．１１６５、測定値：３００．１１６８。
【０３２０】
〔調製例５９〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３２１】
【化６２】
2021521236.tif 000067
【０３２２】
化合物は、一般手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２０７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（１４６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、５１２μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）から、調製した。混合物を５０℃で２１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、固形残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）と混合し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた生成物は、さらなる精製を必要としなかった。生成物を淡ピンク色の固体（０．１６１ｇ、６０％）として得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．４，１４８．９，１３３．１，１３２．５，１３１．５，１２８．３，１２８．１，１２７．６，１２６．５，１２６．２，１２４．３，１２３．９，１１５．１，１０９．２，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２９４．０６９６、測定値：２９４．０６９５。
【０３２４】
〔調製例６０〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３２５】
【化６３】
2021521236.tif 000068
【０３２６】
化合物を、一般手順Ｃ１に従って、４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン（１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（９０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２８０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製した生成物を白色固体（７７ｍｇ、４０％）として得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．２，１４５．４，１３６．４，１２７．０，１２５．９，１２１．６，１１５．１，１０８．０，２５．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ６Ｎ３ＯＳ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：２４７．９９５８、測定値：２４７．９９５９。
【０３２８】
〔調製例６１〕
２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３２９】
【化６４】
2021521236.tif 000069
【０３３０】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製した生成物を白色固体（５０ｍｇ、４０％）として得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．４，１５３．７，１４３．３，１３５．０，１３４．４，１２８．５，１２８．２，１２８．０，１２７．５，１１５．２，３６．４，３５．９，２６．１，２５．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３２４．１１７６、測定値：３２４．１１７６。
【０３３２】
〔調製例６２〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３３３】
【化６５】
2021521236.tif 000070
【０３３４】
化合物は一般的手順Ｃ２に従って調製した:
工程１：ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（１３１ｍｇ、９２μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１３ｍｇ、１５５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；  ７：３）により精製した；対応する２−クロロアセトアミドを白色固体（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）として得た。
工程２:ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫＣＮ（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物をオフホワイトの固体（９５ｍｇ、４５％）として得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．４，１５７．８，１４４．４，１３８．４，１３８．３，１２６．５，１２１．４，１１５．６，１０７．１，２６．４，１５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３ＯＳ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２６４．０２６０、測定値：２６４．０２５６。
【０３３６】
〔調製例６３〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３３７】
【化６６】
2021521236.tif 000071
【０３３８】
化合物は一般的手順Ｃ２に従って調製した:
工程１：ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−アミン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（２３４ｍｇ、１６５μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）から。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製して、対応する２−クロロアセトアミドを白色固体（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）として得た。
【０３３９】
工程２:ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫＣＮ（１９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物をオフホワイトの固体（２６５ｍｇ、６０％）として得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １６１．７，１５７．０，１４９．２，１３６．８，１３６．５，１３１．３，１２９．２，１２６．２，１２２．８，１１５．１，１０７．４，２８．８，２８．５，２５．８，２２．７。
【０３４１】
〔調製例６４〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３４２】
【化６７】
2021521236.tif 000072
【０３４３】
化合物は一般的手順Ｃ２に従って調製した:
工程１：ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−アミン（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（２３４ｍｇ、１６５μＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）から。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製して、対応する２−クロロアセトアミドを白色固体（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）として得た。
【０３４４】
工程２:ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫＣＮ（１９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）から。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を、淡黄色固体（２６５ｍｇ、６０％）として得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）１７０．３，１６１．８，１５７．１，１４９．１，１４７．３，１３１．８，１２５．６，１１５．１，１０７．６，４３．５，３３．８，２６．３，２５．５，２０．７．
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３２６．１３２２、測定値：３２６．１３２０。
【０３４６】
〔調製例６５〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３４７】
【化６８】
2021521236.tif 000073
【０３４８】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．２５６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は６０℃で４時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物を黄色固体（０．２４５ｇ、６２％）として得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．６６，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．５，１５１．８，１４９．５，１４９．１，１３７．３，１２２．９，１１９．９，１１５．１，１１２．１，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ９Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２４５．０４９２、測定値：２４５．０４９７。
【０３５０】
〔調製例６６〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３５１】
【化６９】
2021521236.tif 000074
【０３５２】
化合物を、一般手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（０．２５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．２０８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０５７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は、６０℃で４時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物をオフホワイトの固体（０．２９０ｇ、８６％）として得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．８，１５７．４，１５１．１，１４９．３，１３７．４，１２２．３，１１７．１，１１５．１，１１１．８，２５．９，２４．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５９．０６４８、測定値：２５９．０６５０。
【０３５４】
〔調製例６７〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３５５】
【化７０】
2021521236.tif 000075
【０３５６】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２０６ｍｇ、１９５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＮａ（２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を白色固体（２１１ｍｇ、５５％）として得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５６．６，１４６．８，１３４．２，１３２．３，１３２．０，１２８．７，１２７．０（ｑ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ），１２６．３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７３．４Ｈｚ），１１５．１，１１２．５，２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．３９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３１２．０４１３、測定値：３１２．０４１７。
【０３５８】
〔調製例６８〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３５９】
【化７１】
2021521236.tif 000076
【０３６０】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２０６ｍｇ、１９５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＮａ（２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を白色固体（２８０ｍｇ、７５％）として得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６３（ｓ，１Ｈ），  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５７．６，１４６．４，１３４．６，１３１．５，１３１．０，１３０．１，１２７．３，１２５．７，１１５．１，１１０．６，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３０９．９６１４、測定値：３０９．９６１０。
【０３６２】
〔調製例６９〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３６３】
【化７２】
2021521236.tif 000077
【０３６４】
化合物は、一般的手順Ｃ１に従って、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−アミン（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２５０ｍｇ、２５０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ（３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製した生成物を白色固体として得た（３１０ｍｇ、８０％）。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１６１．７，１５６．３，１４９．２，１３５．４，１３４．２，１３０．８，１２９．２，１２７．８，１２５．８，１１５．２，１１１．４，２５．９，２０．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５８．０６９６、測定値：２５８．０６９９。
【０３６６】
〔調製例７０〕
Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド
【０３６７】
【化７３】
2021521236.tif 000078
【０３６８】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１１４μＬ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は５０℃で６時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜２：１）により精製した生成物を白色固体として得た（１７１ｍｇ、８７％）。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５７．５，１４７．３，１３６．０，１３３．６，１３０．７，１２７．６，１２５．３，１２４．２，１１５．１，１１０．１，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２７８．０１４９、測定値２７８．０１４７。
【０３７０】
〔調製例７１〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３７１】
【化７４】
2021521236.tif 000079
【０３７２】
化合物は、一般手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（１４０ｍｇ、１３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：０〜１０：１）により精製した生成物を白色固体（１２５ｍｇ、６０％）として得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．５，１５１．７，１４９．３，１４９．２，１４７．８，１２３．６，１２０．８，１１５．１，１１２．０，２５．９，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５９．０６４８、測定値：２５９．０６４６。
【０３７４】
〔調製例７２〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３７５】
【化７５】
2021521236.tif 000080
【０３７６】
化合物を、一般手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２６０ｍｇ、２４５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ；１０：１）により精製し、ピンク色固体（２８０ｍｇ、７５％）として得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５７．５，１４９．８，１４９．４，１４９．３，１３７．５，１３２．２，１１９．５，１１５．１，１１１．２，２５．９，１７．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２５９．０６４８、測定値２５９．０６４５。
【０３７８】
〔調製例７３〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３７９】
【化７６】
2021521236.tif 000081
【０３８０】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２４４μＬ、２．２９０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）から、を調製した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜２：１）により精製した生成物を白色固体（２２７ｍｇ、６９％）として得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．２，１４９．１，１４８．１，１３１．８，１２６．６，１２５．７，１１５．１，１０７．７，３３．１，２５．９，２３．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２８６．１００９、測定値：２８６．１０１０。
【０３８２】
〔調製例７４〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３８３】
【化７７】
2021521236.tif 000082
【０３８４】
化合物を、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１７０ｍｇ、１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物を白色固体（１３０ｍｇ、５０％）として得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６６．１，１６２．０，１５７．５，１５３．４，１５１．０，１４９．０，１１５．１，１１２．４，１０９．２，１０５．８，５５．３，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２７５．０５９７、測定値：２７５．０５９５。
【０３８６】
〔調製例７５〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３８７】
【化７８】
2021521236.tif 000083
【０３８８】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１７０ｍｇ、１６５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１〜０：１）により精製した生成物を白色固体（１１０ｍｇ、４５％）として得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５７．４，１５４．８，１４９．０，１４４．８，１３７．５，１２１．０，１２０．６，１１５．１，１０９．９，５５．６，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２７５．０５９７、測定値：２７５．０５９９。
【０３９０】
〔調製例７６〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３９１】
【化７９】
2021521236.tif 000084
【０３９２】
化合物を、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２２０ｍｇ、０．２ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過により回収し、水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物を白色固体（２７０ｍｇ、７５％）として得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．１，１６２．０，１５７．５，１４９．４，１４９．０，１４０．０，１１５．１，１１２．９，１１２．２，１０９．９，５２．８，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２７５．０５９７、測定値：２７５．０５９４。
【０３９４】
〔調製例７７〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３９５】
【化８０】
2021521236.tif 000085
【０３９６】
化合物を、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−アミン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．８ｇ、７５０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、１６３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１）により精製した生成物を白色固体（８５０ｍｇ、７０％）として得た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）１２．６４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１６１．７，１５６．７，１４４．６，１３３．０，１３２．２，１３１．８，１２９．８，１２７．６，１１５．１，１１３．９，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３１１．９７６０、測定値：３１１．９７６２。
【０３９８】
〔調製例７８〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０３９９】
【化８１】
2021521236.tif 000086
【０４００】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２１６ｍｇ、２０５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。析出物を濾取し、ＥｔＯＡｃ:ＭｅＯＨ（１：０．１、５．５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物を白色固体（２３０ｍｇ、７０％）として得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５７．１，１５６．３（ｄ，Ｊ＝２６２．５Ｈｚ），１４５．４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１４５．２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１４０．０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１２４．８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），１２４．７，１１５．５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１１５．１，２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ−１２１．０９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２６３．０３９７、測定値：２６３．０３９９。
【０４０２】
〔調製例７９〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０４０３】
【化８２】
2021521236.tif 000087
【０４０４】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（６４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（４８０ｍｇ、４５０μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（鉱油中６０％、１２６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から、調製した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１）により精製した生成物を白色固体（６３０ｍｇ、７５％）として得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１６０．２（ｄ，Ｊ＝２４８．８Ｈｚ），１６０．１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１５６．７，１４２．９，１２９．７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１１５．１，１１４．４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１１０．７，１１０．７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１０２．１（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），５５．７，２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１２．１６；
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：２９２．０５５１、測定値：２９２．０５５１。
【０４０６】
〔調製例８０〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０４０７】
【化８３】
2021521236.tif 000088
【０４０８】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２２０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．１４３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から調製した；反応時間は６０℃で２０時間であった。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ；１：０〜９．５：０．５）により精製した生成物を白色固体（１１０ｍｇ、３９％）として得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０６，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．１，１５８．０，１５３．１，１５１．３，１４７．５，１３７．８，１３７．５，１２４．０（ｑ，１ＪＣ−Ｆ＝２７２．８Ｈｚ），１１８．２（ｄ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ），１１５．２−１１４．８（ｍ），１１４．０，２５．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ  （４７１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  −６３．８３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３１３．０３６５、測定値：３１３．０３６９。
【０４１０】
〔調製例８１〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
【０４１１】
【化８４】
2021521236.tif 000089
【０４１２】
化合物は、一般的手順Ｃ３に従って、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−アミン（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．２０９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％、０．０５７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は６０℃で１４時間であった。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜３：１）により精製した生成物を黄色固体（３２８ｍｇ、７８％）として得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．１，１５７．０，１４１．５，１３２．２，１２７．４，１２５．２，１２１．０，１１５．０，１１２．４，２５．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３１７．９３２４、測定値：３１７．９３２３。
【０４１４】
〔調製例８２〕
（Ｅ）−３−（４−アセトアミドフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４１５】
【化８５】
2021521236.tif 000090
【０４１６】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−アセトアミドベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：０〜１：２）により精製した。生成物を黄色固体（７６ｍｇ、９４％）として得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６９．１，１６１．４，１５１．４，１４９．２，１４３．６，１３４．０，１３１．９，１２８．７，１２７．９，１２６．０，１２５．７，１１８．９，１１６．１，１０８．８，２４．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３８７．０９２１、測定値：３８７．０９２１。
【０４１８】
〔調製例８３〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４１９】
【化８６】
2021521236.tif 000091
【０４２０】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。生成物を黄色固体（８０ｍｇ、４０％）として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５２．１，１５８．１，１５１．５，１４７．９，１４５．８，１３３．３，１３１．７，１２７．７，１２５．９，１２３．１，１２０．９，１１６．５，１１６．４，１１６．１，１０９．５；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４１．９６９１、測定値：４４１．９６９１。
【０４２２】
〔調製例８４〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４２３】
【化８７】
2021521236.tif 000092
【０４２４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（７７５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３１μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（トルエン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製した。生成物を含有する合わせた画分を、真空中で濃縮し体積を１０ｍＬとした。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、析出固体を濾取し、トルエンおよびＥｔＯＡｃ（２．７ｍＬ＋０．３ｍＬ）の混合物でフィルター上で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（７８０ｍｇ、６７％）として得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５８．２，１５２．１，１５１．５，１４９．１，１４５．８，１３４．１，１２８．７，１２７．９，１２５．９，１２５．７，１２３．１，１１６．５，１１６．１，１０８．７，９９．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３６２．０６０５、測定値：３６２．０６０８。
【０４２６】
〔調製例８５〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４２７】
【化８８】
2021521236.tif 000093
【０４２８】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は、５０℃で４時間、次いで２５℃で１６時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：１：０〜０：５０：１）により精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して残渣体積を５ｍＬとした。析出物を濾取し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（３５ｍｇ、３０％）として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５８．６，１５２．３，１５１．６，１４７．３，１４５．８，１３８．３，１３２．８，１２６．３，１２６．０，１２３．１，１１８．８，１１６．５，１１６．３，１１６．１，１１２．３，１１０．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１１Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３８７．０５５７、測定値：３８７．０５５８。
【０４３０】
〔調製例８６〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４３１】
【化８９】
2021521236.tif 000094
【０４３２】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は、５０℃で４時間、次いで２５℃で１６時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。生成物を黄色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．２，１５９．０，１５２．５，１５２．１，１４７．２，１４６．３，１３８．４，１２８．４（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２６．８，１２６．２（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１２６．２（ｑ，Ｊ＝７０．８Ｈｚ），１２４．８（ｑ，Ｊ＝２７２．２Ｈｚ），１２３．６，１１７．０，１１６．６，１１１．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４３０．０４７９、測定値：４３０．０４８１。
【０４３４】
〔調製例８７〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４３５】
【化９０】
2021521236.tif 000095
【０４３６】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３２μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１．５時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）の混合物中で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ジエチルエーテル（１ｍＬ）でフィルター上で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を橙色固体（３３ｍｇ、３８％）として得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．６９（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．４，１５９．４，１５１．８，１５１．６，１４５．８，１３７．１，１３１．４，１２９．３，１２５．９，１２５．７，１２３．０，１１６．７，１１６．３，１１６．１，１０７．６，２０．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３７６．０７６１、測定値：３７６．０７６１。
【０４３８】
〔調製例８８〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４３９】
【化９１】
2021521236.tif 000096
【０４４０】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（６５ｍｇ、６０％）として得た。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １４９．８，１３２．０，１３１．５，１２９．７，１２９．５，１２９．１，１２８．９，１２８．６，１２３．５，１１６．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４９０．０１８９、測定値：４９０．０１９０。
【０４４２】
〔調製例８９〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４４３】
【化９２】
2021521236.tif 000097
【０４４４】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４０：６０：０．０５〜１５：８５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（４０ｍｇ、４０％）として得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５２．０，１５１．５，１４５．８，１３７．５，１２９．５，１２９．１，１２８．６，１２８．５，１２８．３，１２７．８，１２５．９，１２３．１，１１６．５，１１６．１，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４５２．１０７４、測定値：４５２．１０７５。
【０４４６】
〔調製例９０〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４４７】
【化９３】
2021521236.tif 000098
【０４４８】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）、次いで逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜２０：８０：０．０５）により精製した。生成物を橙褐色固体（１５ｍｇ、２０％）として得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５２．４，１５２．２，１４８．３，１４６．３，１３４．０，１２８．０，１２６．４，１２３．６，１２１．８，１２０．６（ｑ，Ｊ＝２５６．２Ｈｚ），１１７．１，１１７．０，１１６．６，１１０．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．６８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４６．０４２８、測定値：４４６．０４２８。
【０４５０】
〔調製例９１〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４５１】
【化９４】
2021521236.tif 000099
【０４５２】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；１：１：０〜０：１０：１）により精製し、生成物を黄色固体（３５ｍｇ、４５％）として得た。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．１，１５３．６，１４９．４，１４７．９，１３０．８，１２７．５，１２２．７，１２１．３，１２１．１，１２０．１（ｑ，Ｊ＝２５６．２Ｈｚ），１１９．０，１１５．８，１０９．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．６９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ９Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４９７．９６９９、測定値：４９７．９６９７。
【０４５４】
〔調製例９２〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４５５】
【化９５】
2021521236.tif 000100
【０４５６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＮ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（６．０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は、還流で４時間、次いで２５℃で１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１０：９０：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（８０ｍｇ、３０％）として得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５２．０，１５１．６，１４５．８，１４０．７，１４０．０，１３４．５，１２９．４，１２８．９，１２７．６，１２６．７，１２６．２，１２５．７，１２４．８，１２４．１，１２３．１，１１６．５，１１６．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４３８．０９１８、測定値：４３８．０９１８。
【０４５８】
〔調製例９３〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４５９】
【化９６】
2021521236.tif 000101
【０４６０】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドヘミ水和物（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２．０μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は還流で２時間であった。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜３：１）により精製した。生成物を黄色固体（７２ｍｇ、７６％）として得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５９．２，１５２．９，１３９．０，１３４．１，１２８．７，１２８．７，１２７．９，１２５．７，１２２．９，１１６．６，１０８．７，３４．７，２９．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４５８．１９０８、測定値：４５８．１９０８。
【０４６２】
〔調製例９４〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４６３】
【化９７】
2021521236.tif 000102
【０４６４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（８０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．０μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は、還流で２時間、次いで２５℃で１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４０：６０：０．０５〜６：９４：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（１１０ｍｇ、８９％）として得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．３，１５１．８，１５１．７，１５０．４，１４５．８，１３１．２，１２５．９，１２５．５，１２５．４，１２３．１，１１６．４，１１６．１，１０７．８，３４．３，３１．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４２０．１３７６、測定値：４２０．１３７７。
【０４６６】
〔調製例９５〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４６７】
【化９８】
2021521236.tif 000103
【０４６８】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ２。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１０：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（３０ｍｇ、４０％）として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．０，１５３．４，１４９．３，１３３．１，１３２．６，１３１．４，１３０．８，１２８．３，１２８．１，１２８．０，１２７．６，１２６．６，１２６．３，１２４．４，１２３．９，１２２．７，１１５．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４６４．００３３、測定値：４６４．００３２。
【０４７０】
〔調製例９６〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４７１】
【化９９】
2021521236.tif 000104
【０４７２】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は５０℃で２．５時間、次いで２５℃で１６時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。生成物を黄色固体（５５ｍｇ、５５％）として得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．３，１５１．８，１５１．５，１４５．８，１３５．９，１２７．０，１２６．０，１２５．８，１２３．１，１２１．６，１１６．６，１１６．５，１１６．０，１０７．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１０Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３６８．０１６９、測定値：３６８．０１６９。
【０４７４】
〔調製例９７〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４７５】
【化１００】
2021521236.tif 000105
【０４７６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は５０℃で４時間、次いで２５℃で１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．５〜１０：９０：０．５）により精製し、生成物を黄色固体（３０ｍｇ、４５％）として得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５１（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５１．６，１５１．３，１４５．８，１３５．０，１２８．５，１２８．９，１２７．７，１２５．７，１２３．２，１１６．５，１１６．０，３６．４，３５．７，２６．１，２５．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４４．１３８７、測定値：４４４．１３８７。
【０４７８】
〔調製例９８〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４７９】
【化１０１】
2021521236.tif 000106
【０４８０】
化合物は、一般的手順Ｄ１に従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。一般的手順Ｄ１のワークアップ１。生成物を黄色固体（５０ｍｇ、５０％）として得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５８．７，１５１．９，１３４．０，１３１．９，１２８．７，１２７．９，１２５．７，１２５．１，１２２．７，１１６．５，１０８．６，１００．１，１６．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３７４．０９６９、測定値：３７４．０９６９。
【０４８２】
〔調製例９９〕
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４８３】
【化１０２】
2021521236.tif 000107
【０４８４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（１５０ｍｇ、８０％）として得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．１，１６１．０，１４９．２，１４８．１，１４５．２，１３４．３，１２８．６，１２７．６，１２５．７，１２３．５，１１８．１，１１４．４，１１２．８，１０８．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４４３．９８３６、測定値：４４３．９８４０。
【０４８６】
〔調製例１００〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド
【０４８７】
【化１０３】
2021521236.tif 000108
【０４８８】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（７５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（１．８ｍｇ、２μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は還流で３時間であった。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１〜２：１）により精製し、生成物を黄色固体（１０１ｍｇ、９３％）として得た。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．８，１５８．７，１５７．９，１５１．８，１５０．４，１３１．９，１２５．５，１２５．１，１２２．７，１１６．５，１０８．０，９９．９，３４．５，３４．３，３１．１，３１．０，１６．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３２．１７４０、測定値：４３２．１７３８。
【０４９０】
〔調製例１０１〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０４９１】
【化１０４】
2021521236.tif 000109
【０４９２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（７５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は還流で３時間であった。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜６：１）により精製し、生成物を黄色固体（１２４ｍｇ、収率９６％）として得た。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５９．７，１５９．４，１５７．０，１５６．２，１５１．５，１５０．７，１３７．３，１３１．６，１２９．９，１２６．０，１２５．９，１２３．７，１１７．２，１０８．１，９７．５，３４．８，３４．８，３１．４，３０．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：５１６．２６７９、測定値：５１６．２６７８。
【０４９４】
〔調製例１０２〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４９５】
【化１０５】
2021521236.tif 000110
【０４９６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（５０ｍｇ、７０％）として得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １７４．９，１６３．０，１５８．９，１４９．９，１４８．６，１４０．８，１３５．０，１３４．２，１２８．７，１２７．７，１２５．７，１２２．０，１１９．３，１１８．２，１１４．１，１０８．２，１０２．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７３．０７５４、測定値：３７３．０７５０。
【０４９８】
〔調製例１０３〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０４９９】
【化１０６】
2021521236.tif 000111
【０５００】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（５５ｍｇ、７５％）として得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．０１（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．１，１５８．４，１５１．９，１５１．６，１４５．８，１４４．０，１３８．９，１３５．９，１２６．３，１２５．８，１２３．８，１２３．１，１１６．６，１１６．５，１１６．１，１０６．２，１５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８４．０４７１、測定値：３８４．０４６８。
【０５０２】
〔調製例１０４〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５０３】
【化１０７】
2021521236.tif 000112
【０５０４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（７０ｍｇ、７０％）として得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．３，１５８．７，１５１．８，１５１．７，１４８．２，１４５．８，１３６．８，１３６．５，１３１．２，１２９．２，１２６．３，１２５．９，１２３．１，１２２．９，１１６．６，１１６．４，１１６．１，１０７．４，３０．６，２８．８，２８．６，２２．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４１８．１２２０、測定値：４１８．１２２０。
【０５０６】
〔調製例１０５〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０５０７】
【化１０８】
2021521236.tif 000113
【０５０８】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（７０ｍｇ、７０％）として得た。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．９，１５２．０，１５１．５，１４９．２，１４７．３，１４５．８，１３１．９，１２７．０，１２５．８，１２５．７，１２３．１，１１６．５，１１６．０，１０７．９，４３．５，３３．８，２６．３，２５．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４４．１３８７、測定値：４４４．１３８１。
【０５１０】
〔調製例１０６〕
（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５１１】
【化１０９】
2021521236.tif 000114
【０５１２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１３０ｍｇ、８５％）として得た。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６１．７，１５５．７，１５０．５，１３３．７，１３２．３，１２９．８，１２８．７，１２８．０，１２７．６，１２５．７，１２３．５，１２１．０，１１６．１，１０８．７，１６．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９６．０５６８、測定値：３９６．０５６４。
【０５１４】
〔調製例１０７〕
（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５１５】
【化１１０】
2021521236.tif 000115
【０５１６】
化合物は、一般的方法Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１３０ｍｇ、５５％）として得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８８（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５１．５（ｄ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１４９．６，１４６．７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），１３３．５，１２８．７，１２８．３（ｄ，Ｊ＝６９．２Ｈｚ），１２５．７，１２２．７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１２２．４，１１６．３（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ），１１５．９，１０８．８；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１２９．９３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４００．０３１７、測定値：４００．０３１４。
【０５１８】
〔調製例１０８〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５１９】
【化１１１】
2021521236.tif 000116
【０５２０】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４．４μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を蒸発させ、固体残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で粉砕した。固体を濾取し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、純粋な生成物を淡黄色固体（９０ｍｇ、５５％）として得た。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５２．１，１５１．５，１４９．５，１４５．８，１３７．２，１２５．９，１２３．１，１２２．９，１２０．０，１１６．５，１１６．４，１１６．０，１１２．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３６５．０７０３、測定値：３６５．０６９７。
【０５２２】
〔調製例１０９〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５２３】
【化１１２】
2021521236.tif 000117
【０５２４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（６．８μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。溶媒を蒸発させ、固体残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で粉砕した。固体を濾取し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、生成物を黄色固体（１８０ｍｇ、６８％）として得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５７．８，１５２．０，１５１．５，１５１．１，１４５．８，１３７．４，１２５．８，１２３．１，１２２．２，１１７．２，１１６．５，１１６．０，１１１．９，２４．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７９．０８５９、測定値：３７９．０８５７。
【０５２６】
〔調製例１１０〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５２７】
【化１１３】
2021521236.tif 000118
【０５２８】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（１００ｍｇ、７０％）として得た。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，０Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５７．４，１５２．０，１５１．５，１４５．８，１３２．２，１３２．１，１２７．０（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２６．２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２５．８，１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７４．０Ｈｚ），１２３．１，１１６．５，１１６．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．２７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３２．０６２４、測定値：４３２．０６２７。
【０５３０】
〔調製例１１１〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０５３１】
【化１１４】
2021521236.tif 000119
【０５３２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（５０ｍｇ、４０％）として得た。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．２，１５８．９，１５２．１，１５１．６，１４６．３，１４５．８，１３４．７，１３１．６，１３１．０，１３０．１，１２７．４，１２５．９，１２５．７，１２３．１，１１６．５，１１６．４，１１６．１，１１０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３１．９９７１、測定値：４３１．９９６８。
【０５３４】
〔調製例１１２〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５３５】
【化１１５】
2021521236.tif 000120
【０５３６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１１０ｍｇ、７５％）として得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝９．７，６．０，３．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．４，１５１．９，１５１．４，１４５．８，１３５．５，１３０．７，１２９．４，１２７．９，１２５．８，１２３．２，１１６．５，１１６．０，１１１．２，２０．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７８．０９０７、測定値：３７８．０９０７。
【０５３８】
〔調製例１１３〕
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０５３９】
【化１１６】
2021521236.tif 000121
【０５４０】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノアセトアミド（１５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は還流で２時間であった。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：３）、次いで逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜８：９２：０．０５）により精製し、生成物を橙色固体（１６４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．９，１６３．０，１６１．０，１５０．９，１４７．０，１４６．１，１３６．６，１３３．５，１３０．６，１２７．３，１２５．４，１２４．１，１１７．３，１１６．２，１１５．７，１０９．６，１０１．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９８．０３６１、測定値：３９８．０３６２。
【０５４２】
〔調製例１１４〕
（Ｅ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５４３】
【化１１７】
2021521236.tif 000122
【０５４４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（５ｍｇ、６μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）から、調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２０：１〜５：１）により精製し、生成物を黄色固体（１９７ｍｇ、６７％）として得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １３．０３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １４８．９  ，１３４．３  ，１３１．０（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３０．２，１２８．８，１２８．１，１２５．８，１２５．４  ，１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７３．３Ｈｚ），１０９．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６１．５９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１２Ｆ６Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４６８．０６００、測定値：４６８．０５９８。
【０５４６】
〔調製例１１５〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５４７】
【化１１８】
2021521236.tif 000123
【０５４８】
化合物は、一般的方法Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ＋０．３ｍＬ）の混合物で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（８０ｍｇ、９５％）として得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．１，１５８．６，１５２．１，１５１．６，１４９．３，１４７．８，１４５．８，１２５．９，１２３．６，１２３．１，１２０．９，１１６．５，１１６．４，１１６．１，１１２．１，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７９．０８５９、測定値：３７９．０８６３。
【０５５０】
〔調製例１１６〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５５１】
【化１１９】
2021521236.tif 000124
【０５５２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（７６ｍｇ、７０％）として得た。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．２４（ｓ，３Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．９，１６１．０，１５２．０，１５０．８，１４９．８，１４９．７，１４８．８，１４５．９，１３７．４，１３１．８，１２５．８，１２３．０，１１９．５，１１７．２，１１６．０，１１０．７，１７．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７９．０８５９、測定値：３７９．０８６４。
【０５５４】
〔調製例１１７〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５５５】
【化１２０】
2021521236.tif 000125
【０５５６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（５μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で３時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：１）、次いで逆相カラムクロマトグラフィ（Ｃ１８シリカゲル、Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜８：９２：０．０５）により精製し、生成物を暗黄色固体（１９５ｍｇ、収率６９％）として得た。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６７．６，１６２．６，１５９．５，１５１．５，１４８．４，１４８．１，１４６．０，１３１．８，１２６．６，１２５．７，１２２．８，１１６．９，１１６．１，１０７．６，３３．１，２３．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４０６．１２２０、測定値：４０６．１２２２。
【０５５８】
〔調製例１１８〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５５９】
【化１２１】
2021521236.tif 000126
【０５６０】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（５０ｍｇ、６０％）として得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６６．１，１６２．２，１５８．８，１５３．４，１５２．０，１５１．６，１５０．８，１４８．９，１４５．８，１２５．９，１２３．１，１１６．５，１１６．１，１１２．５，１０９．３，１０５．７，５５．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９５．０８０９、測定値：３９５．０８０８。
【０５６２】
〔調製例１１９〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５６３】
【化１２２】
2021521236.tif 000127
【０５６４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（８０ｍｇ、９０％）として得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ９．７０（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １７２．３，１６３．７，１５４．５，１５２．５，１４９．５，１４８．４，１４５．９，１４５．７，１３７．２，１２５．８，１２２．８，１２０．８，１２０．５，１１８．０，１１５．９，１１５．４，１０８．８，５５．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９５．０８０９、測定値：３９５．０８０７。
【０５６６】
〔調製例１２０〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５６７】
【化１２３】
2021521236.tif 000128
【０５６８】
化合物は、一般的方法Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（６５ｍｇ、４５％）として得た。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ）  δ（ｐｐｍ）  １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．０，１５９．５，１５２．９，１５１．９，１４９．５，１３９．０，１３７．３，１２８．７，１２２．９，１２２．８，１２０．０，１１６．６，１１２．３，３４．７，２９．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４６１．２００６、測定値：４６１．２００４。
【０５７０】
〔調製例１２１〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５７１】
【化１２４】
2021521236.tif 000129
【０５７２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（５０ｍｇ、６０％）として得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．５４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６６．１，１６２．２，１５８．８，１５３．４，１５２．０，１５１．６，１５０．８，１４８．９，１４５．８，１２５．９，１２３．１，１１６．５，１１６．１，１１２．５，１０９．３，１０５．７，５５．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９５．０８０９、測定値：３９５．０８１０。
【０５７４】
〔調製例１２２〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０５７５】
【化１２５】
2021521236.tif 000130
【０５７６】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（３６０ｍｇ、８５％）として得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．１，１６１．９，１５２．１，１５１．６，１４５．８，１４０．０，１２５．９，１２３．１，１１６．５，１１６．１，１１２．９，１１２．３，１０９．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３１．９９７１、測定値：４３１．９９６９。
【０５７８】
〔調製例１２３〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５７９】
【化１２６】
2021521236.tif 000131
【０５８０】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１００ｍｇ、７０％）として得た。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．７２−９．３２（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５６．５（ｄ，Ｊ＝２６１．６Ｈｚ），１５２．０，１５１．６，１４５．８，１４５．４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１２５．８，１２４．７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１２４．６，１２３．１，１１６．５，１１６．１，１１５．６；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１２１．０２；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１０ＦＮ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３８１．０４６３、測定値：３８１．０４５８。
【０５８２】
〔調製例１２４〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５８３】
【化１２７】
2021521236.tif 000132
【０５８４】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、調製した。反応時間は還流で２時間であった。析出物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１９０ｍｇ、８５％）として得た。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．５５（ｓ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６０．２（ｄ，Ｊ＝２４９．０Ｈｚ），１６０．０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１５１．８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１４５．８，１２９．８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１２５．９，１２３．１，１１４．５，１１０．７，１１０．６，１０２．１（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ），５５．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４１２．０７６２、測定値：４１２．０７６５。
【０５８６】
〔調製例１２５〕
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５８７】
【化１２８】
2021521236.tif 000133
【０５８８】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．５μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４５℃で４時間であった。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜９．５：０．５）により精製し、生成物を暗黄色固体（６５ｍｇ、４３％）として得た。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０８，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６２．１，１５９．２，１５２．２，１５１．６，１５１．３，１４７．７，１４５．８，１３７．８，１３７．５，１２５．９，１２４．０（ｑ，１ＪＣ−Ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２３．１，１１８．１，１１６．５，１１６．３，１１６．１，１１５．１，１１４．１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６３．７３；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３３．０５７７、測定値：４３３．０５８０。
【０５９０】
〔調製例１２６〕
（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド
【０５９１】
【化１２９】
2021521236.tif 000134
【０５９２】
化合物は、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（２１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（６．６μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜１０：９０：０．０５）により精製し、生成物を暗黄色固体（５４ｍｇ、１８％）として得た。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １０．２３（ｂｒｓ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．６，１５０．８，１４５．８，１４１．２，１３２．８，１２７．７，１２５．６，１２４．９，１２０．３，１１７．２，１１６．０，１１１．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３７．９５３５、測定値：４３７．９５３５。
【０５９４】
〔調製例１２７〕
（Ｅ）−３−（３，４−ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド
【０５９５】
【化１３０】
2021521236.tif 000135
【０５９６】
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（０．８５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｇ、０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（０．９５ｇ、１．０５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間、撹拌した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；５：１）により精製し、生成物を黄色固体（１．２４ｇ、８０％）として得た。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１８Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５９．１，１５６．８，１５４．７，１５３．５，１５０．６，１４７．９，１３４．１，１２８．８，１２８．２，１２６．９，１２６．１，１２４．７，１２１．７，１２０．２，１１６．８，１０８．５，１８．０，１７．９，１３．２，１３．２。
【０５９８】
〔調製例１２８〕
３−（４−アセトアミドフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０５９９】
【化１３１】
2021521236.tif 000136
【０６００】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−アセトアミドフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（４３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜５：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（３２ｍｇ、７４％）として得た。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６８．２，１６４．０，１５７．２，１４９．１，１３８．４，１３４．０，１３０．６，１２９．３，１２８．８，１２７．９，１２５．７，１１９．０，１１７．２，１０８．９，４０．４，３４．８，２３．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３８９．１０７８、測定値：３８９．１０７８。
【０６０２】
〔調製例１２９〕
Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６０３】
【化１３２】
2021521236.tif 000137
【０６０４】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜２５：７５：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（７３ｍｇ、７０％）として得た。
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−２．８７（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．４，１４７．９，１４５．１，１４４．５，１３３．２，１３１．７，１２７．７，１２６．８，１２１．０，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１０９．７，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４３．９８４７、測定値：４４３．９８４５。
【０６０６】
〔調製例１３０〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６０７】
【化１３３】
2021521236.tif 000138
【０６０８】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜３０：７０：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（８３ｍｇ、５５％）として得た。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．２，１５８．６，１４９．９，１４４．１，１４３．８，１３３．６，１２９．５，１２９．３，１２７．４，１２６．６，１２１．７，１１６．５，１１６．３，１１６．０，１０９．３，４０．８，３５．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３６４．０７６１、測定値：３６４．０７６０。
【０６１０】
〔調製例１３１〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６１１】
【化１３４】
2021521236.tif 000139
【０６１２】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜３０：７０：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（４０ｍｇ、３６％）として得た。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．４，１５７．７，１４７．３，１４５．１，１４４．５，１３８．１，１３２．８，１２６．８，１２６．３，１１９．８，１１８．８，１１７．２，１１６．３，１１５．５，１１２．４，１１０．１，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３８９．０７１４、測定値：３８９．０７１５。
【０６１４】
〔調製例１３２〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６１５】
【化１３５】
2021521236.tif 000140
【０６１６】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜２０：８０：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（３６ｍｇ、７７％）として得た。
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−２．９０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．３，１５７．６，１４７．５，１４５．１，１４４．５，１３７．７，１２７．９（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１２６．８，１２６．２，１２５．７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝２７２．２Ｈｚ），１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１１．４，４０．６，３４．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６０．９５；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４３２．０６３５、測定値：４３２．０６３４。
【０６１８】
〔調製例１３３〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６１９】
【化１３６】
2021521236.tif 000141
【０６２０】
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、活性炭（１ｍｇ）上の１０〜２０％Ｐｄ（ＯＨ）２を添加した。懸濁液をＨ２（１バール）雰囲気下、５０℃で４時間，撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製した。生成物を淡黄色固体（１０ｍｇ、４０％）として得た。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．５，１５８．９，１４９．８，１４４．０，１４３．７，１３９．５，１３０．８，１３０．２，１２７．５，１２６．６，１２１．５，１１８．８，１１６．５，１１６．３，１１６．０，１０８．６，４０．７，３５．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３７８．０９１８、測定値：３７８．０９１９。
【０６２２】
〔調製例１３４〕
２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６２３】
【化１３７】
2021521236.tif 000142
【０６２４】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；２：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（２５ｍｇ、６５％）として得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．０，１５７．５，１４７．６，１４３．２，１３３．８，１３１．０，１２９．７，１２９．３，１２９．２，１２９．２，１２９．２，１２９．１，１２８．７，１２８．６，１２１．４，１１５．７，３９．５，３４．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４９２．０３４６、測定値：４９２．０３４５。
【０６２６】
〔調製例１３５〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６２７】
【化１３８】
2021521236.tif 000143
【０６２８】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１５：８５：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（４３ｍｇ、６５％）として得た。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１４５．１，１４４．５，１３７．６，１３４．５，１２９．５，１２９．１，１２８．５，１２８．３，１２８．３，１２７．７，１２６．８，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，４０．６，３５．０，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４５４．１２３１、測定値：４５４．１２３３。
【０６３０】
〔調製例１３６〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６３１】
【化１３９】
2021521236.tif 000144
【０６３２】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（４４ｍｇ、４４％）として得た。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．５，１４７．８，１４７．６，１４５．１，１４４．５，１３３．３，１２７．５，１２６．８，１２１．１，１２０．１（ｑ，Ｊ＝２５６．２Ｈｚ），１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１０９．９，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４８．０５８４、測定値：４４８．０５８３。
【０６３４】
〔調製例１３７〕
２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６３５】
【化１４０】
2021521236.tif 000145
【０６３６】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１０：９０：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（４１ｍｇ、５０％）として得た。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．８，１５７．４，１４８．２，１４７．８，１４７．７，１３３．２，１２９．２，１２９．１，１２７．５，１２２．１，１２１．３，１２０．１（ｄ，Ｊ＝２５６．２Ｈｚ），１１６．９，１０９．９，４０．３，３３．７；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −５６．７１；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４９９．９８５６、測定値：４９９．９８５５。
【０６３８】
〔調製例１３８〕
Ｎ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６３９】
【化１４１】
2021521236.tif 000146
【０６４０】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１５：８５：０．０５）により精製し、生成物を黄色固体（３０ｍｇ、６４％）として得た。
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１５７．２，１４８．９，１４５．１，１４４．５，１４０．７，１４０．０，１３４．６，１２９．４，１２８．９，１２７．６，１２６．８，１２６．７，１２４．７，１２４．１，１１９．８，１１６．４，１１５．５，１０９．３，４０．６，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４４０．１０７４、測定値：４４０．１０７３。
【０６４２】
〔調製例１３９〕
２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６４３】
【化１４２】
2021521236.tif 000147
【０６４４】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合液中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（３６ｍｇ、７２％）として得た。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）．；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１６４．３，１６１．０，１５７．２，１５３．０，１４９．１，１３９．１，１３４．０，１２８．７，１２７．９，１２６．９，１２５．６，１２５．４，１１７．４，１０８．８，４０．８，３５．９，３４．４，３０．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：４６０．２０６４、測定値：４６０．２０６５。
【０６４６】
〔調製例１４０〕
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６４７】
【化１４３】
2021521236.tif 000148
【０６４８】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は４時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：１〜１：２）により精製し、生成物を淡黄色固体（４５ｍｇ、９０％）として得た。
【０６４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１５７．１，１５０．４，１４９．１，１４５．１，１４４．５，１３１．４，１２６．９，１２５．５，１２５．４，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１０８．１，４０．６，３５．０，３４．３，３１．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４２２．１５３３、測定値：４２２．１５３６。
【０６５０】
〔調製例１４１〕
２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）マロンアミド
【０６５１】
【化１４４】
2021521236.tif 000149
【０６５２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド（６７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および水素化物−白金（ＩＩ）錯体［ＰｔＨ｛（ＰＭｅ２Ｏ）２Ｈ｝（ＰＭｅ２ＯＨ）］（ＣＡＳ番号  １７３４１６−０５−２）（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１）によって精製し、生成物を白色固体（５１ｍｇ、収率７３％）として得た。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６９．４，１６７．９，１５７．５，１４８．８，１４４．８，１４３．６，１３４．２，１２９．６，１２８．７，１２７．７，１２５．６，１１９．４，１１６．３，１１５．３，１０８．１，５４．７，３３．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８４．１０１３、測定値：３８４．１０１４。
【０６５４】
〔調製例１４２〕
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６５５】
【化１４５】
2021521236.tif 000150
【０６５６】
（Ｅ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミドは、一般的手順Ｄ２に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４μＬ）から、を調製した。還流で、反応時間は２時間であった。黄色沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥した。生成物を黄色固体（１５２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、９９％）として得、同様に次のステップで使用した。
【０６５７】
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１４Ｎ５ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７２．０９１４、測定値：３７２．０９１２
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミドは、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜１０：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（６３ｍｇ、６７％）として得た。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １２．８２（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１５７．３，１４９．１，１４２．３，１３４．０，１２８．７，１２７．９，１２５．６，１２３．１，１１９．５，１１７．３，１１２．０，１０８．８，４１．０，３５．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｎ５ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７４．１０７０、測定値：３７４．１０７３。
【０６５９】
〔調製例１４３〕
２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６６０】
【化１４６】
2021521236.tif 000151
【０６６１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４９ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）から、調製した。混合物を４時間撹拌した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜９２：８：０．０５）により精製し、生成物を灰色固体（７３ｍｇ、４８％）として得た。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．８，１５７．３，１４９．０，１４８．２，１３３．１，１３２．６，１３１．４，１２９．２，１２８．３，１２８．２，１２７．６，１２６．５，１２６．２，１２４．３，１２３．９，１２２．１，１１７．０，１０９．６，４０．４，３３．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４６８．０３３５、測定値：４６８．０３３５。
【０６６３】
〔調製例１４４〕
３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６６４】
【化１４７】
2021521236.tif 000152
【０６６５】
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパノエート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−フェニルチアゾール−２−アミン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ  ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で１．３Ｍ、１１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間、撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製し、生成物を無色ワックス（４５ｍｇ、５０％）として得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５４．７，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，４Ｈ），−０．００（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６６．４，１５０．６，１４７．６，１３４．２，１２９．０，１２８．４，１２８．０，１２６．３，１２３．８，１２０．６，１１８．３，１１６．７，１０８．５，９４．１，９４．０，６６．６，６６．６，４６．８，４３．８，２３．８，１８．２，１８．２，−１．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ５ＳＳｉ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：６４０．２６９１、測定値：６４０．２６８６。
【０６６７】
〔調製例１４５〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６６８】
【化１４８】
2021521236.tif 000153
【０６６９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜２０：８０：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（５１ｍｇ、７０％）として得た。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−２．９０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１５７．１，１４５．５，１４５．１，１４４．５，１３６．４，１２７．１，１２６．８，１２６．０，１２１．６，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１０８．３，４０．６，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３７０．０３２６、測定値：３７０．０３２５。
【０６７１】
〔調製例１４６〕
２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６７２】
【化１４９】
2021521236.tif 000154
【０６７３】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（５−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（４０ｍｇ、７５％）として得た。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−２．９１（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６３．７，１５３．６，１４５．１，１４４．５，１４３．４，１３５．０，１３４．６，１２８．５，１２８．２，１２７．６，１２６．９，１１９．８，１１７．４，１１６．３，１１５．５，４０．４，３６．４，３５．９，３４．９，２６．１，２５．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４４８．１６８９、測定値：４４８．１６８１。
【０６７５】
〔調製例１４７〕
２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６７６】
【化１５０】
2021521236.tif 000155
【０６７７】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は１６時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；４５：５５：０．０５〜１：４：０．０５）により精製し、生成物を淡黄色固体（３０ｍｇ、６０％）として得た。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．３，１５２．３，１４９．１，１３４．０，１２８．７，１２７．９，１２６．４，１２５．６，１２４．２，１１７．３，１０８．８，４０．７，３４．９，１６．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：３７６．１１２５、測定値：３７６．１１２５。
【０６７９】
〔調製例１４８〕
３−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６８０】
【化１５１】
2021521236.tif 000156
【０６８１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−ブロモ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、６０％）として得た。
【０６８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８３（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．５，１５７．０，１４９．１，１４５．４，１４３．１，１３４．０，１２８．７，１２７．９，１２５．９，１２５．６，１２０．８，１１６．９，１１４．０，１１２．４，１０９．０，３８．１，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４４５．９９９３、測定値：４４５．９９９３。
【０６８３】
〔調製例１４９〕
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンアミド
【０６８４】
【化１５２】
2021521236.tif 000157
【０６８５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）アクリルアミド（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜３：１）、次いで逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；７０：３０：０．０５〜８０：２０：０．０５）で精製し、生成物を白色固体（４４ｍｇ、６０％）として得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １２．７３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５２．３，１５０．４，１４９．１，１３１．４，１２８．８，１２６．４，１２５．５，１２５．４，１２４．２，１１７．４，１０８．０，４０．７，３４．９，３４．３，３１．０，１６．６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋−について算出値：４３４．１８９７、測定値：４３４．１８９４。
【０６８７】
〔調製例１５０〕
Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０６８８】
【化１５３】
2021521236.tif 000158
【０６８９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（８５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）から、調製した。反応混合物を３時間撹拌した。逆相カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜９０：１０：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（５４ｍｇ、収率６３％）として得た。
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．１，１５３．０，１５０．４，１４９．１，１３９．１，１３１．４，１２６．９，１２５．５，１２５．４，１２５．４，１１７．４，１０８．０，４０．８，３５．９，３４．４，３４．３，３１．０，３０．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：５１８．２８３６、測定値：５１８．２８３３。
【０６９１】
〔調製例１５１〕
２−シアノ−３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０６９２】
【化１５４】
2021521236.tif 000159
【０６９３】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（１６ｍｇ、８０％）として得た。
【０６９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．０７（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．８，１５９．３，１４９．１，１３５．５，１３４．０，１３３．６，１２８．７，１２７．９，１２７．４，１２５．６，１１７．０，１１６．８，１１６．３，１０９．６，１０８．９，９８．８，４０．３，３３．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３７５．０９１０、測定値：３７５．０９０８。
【０６９５】
〔調製例１５２〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド（ＳＨ−１４１３）
【０６９６】
【化１５５】
2021521236.tif 000160
【０６９７】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（１５ｍｇ、５０％）として得た。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１５７．２，１４５．１，１４４．５，１４４．０，１３７．９，１３７．７，１２６．８，１２６．０，１２０．９，１１９．８，１１７．２，１１６．３，１１５．５，１０６．４，４０．６，３５．０，１５．４；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８６．０６２８、測定値：３８６．０６２５。
【０６９９】
〔調製例１５３〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７００】
【化１５６】
2021521236.tif 000161
【０７０１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３３ｍｇ、６０％）として得た。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．６１，１５８．８，１５０．１，１４４．０，１４３．７，１３８．９，１３８．５，１３０．８，１３０．３，１２７．５，１２７．３，１２３．８，１２１．５，１１６．６，１１６．２，１１５．９，１０８．４，４０．６，３５．９，２９．７，２９．４，２３．２，２３．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４２０．１３７６、測定値：４２０．１３７７。
【０７０３】
〔調製例１５４〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０７０４】
【化１５７】
2021521236.tif 000162
【０７０５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（４−シクロヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（１０ｍｇ、３３％）として得た。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．２，１５８．５，１５０．２，１４９．５，１４４．０，１４３．７，１３１．４，１２８．０，１２７．４，１２６．６，１２１．７，１１６．５，１１６．２，１１６．０，１０８．６，４４．６，４０．７，３５．７，３４．５，２７．０，２６．３；
ＨＲＭＳ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４４８．１６８９、測定値：４４４．１６８０。
【０７０７】
〔調製例１５５〕
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７０８】
【化１５８】
2021521236.tif 000163
【０７０９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製し、生成物を白色固体（８０ｍｇ、７０％）として得た。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．９，１５７．１，１５０．０，１４９．１，１３４．０，１３０．０，１２８．７，１２８．０，１２７．９，１２７．５，１２６．９，１２５．６，１２０．３，１１７．１，１０８．９，４０．５，３４．３，１６．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９８．０７２５、測定値：３９８．０７２０。
【０７１１】
〔調製例１５６〕
３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７１２】
【化１５９】
2021521236.tif 000164
【０７１３】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７：３）により精製し、生成物を白色固体（５５ｍｇ、６０％）として得た。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４０−１０．２８（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．０９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．７，１５７．１，１５１．６（ｄ，Ｊ＝２４１．９Ｈｚ），１４９．１，１４０．７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），１３４．０，１２８．８，１２８．０，１２７．９，１２５．８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２５．７，１２１．９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１１７．０，１１５．５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ），１０８．９，４０．３，３４．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１３１．３７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４０２．０４７４、測定値：４０２．０４７１。
【０７１５】
〔調製例１５７〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７１６】
【化１６０】
2021521236.tif 000165
【０７１７】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜９．２：０．８）により精製し、生成物を淡黄色固体（４０ｍｇ、８０％）として得た。
【０７１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４７Ｈｚ，２Ｈ），８．６４−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４２，５．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６２，９．４７Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．５，１５１．７，１４９．５，１４９．２，１４５．１，１４４．５，１３７．３，１２６．８，１２２．９，１１９．９，１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１２．４，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３６７．０８５９、測定値：３６７．０８５９。
【０７１９】
〔調製例１５８〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７２０】
【化１６１】
2021521236.tif 000166
【０７２１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（１２５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜１９：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（３０ｍｇ、２４％）として得た。
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，５．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，５．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６６，９．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１６４．２，１５７．８，１５１．１，１４９．４，１４５．１，１４４．５，１３７．４，１２６．８，１２２．３，１１９．８，１１７．３，１１７．１，１１６．３，１１５．５，１１２．１，４０．６，３４．９，２４．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８１．１０１６、測定値：３８１．１０１８。
【０７２３】
〔調製例１５９〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７２４】
【化１６２】
2021521236.tif 000167
【０７２５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（２０ｍｇ、３０％）として得た。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６２．８，１５７．１，１４７．２，１４４．１，１４３．９，１３３．５，１３２．１，１３２．１，１２９．２，１２８．９（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１２７．２，１２６．９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１２４．１（ｑ，Ｊ＝２７３．９Ｈｚ），１２１．８，１１６．６，１１６．３，１１６．０，１１３．４（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４０．９，３５．７；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  −５７．７４；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３４．０７８１、測定値：４３４．０７８５。
【０７２７】
〔調製例１６０〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０７２８】
【化１６３】
2021521236.tif 000168
【０７２９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、８５％）として得た。
【０７３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．３，１５７．６，１４６．５，１４５．１，１４４．５，１３４．６，１３１．６，１３１．０，１３０．２，１２７．３，１２６．８，１２５．７，１１９．８，１１７．２，１１６．３，１１５．５，１１０．９，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３４．０１２７、測定値：４３４．０１２４。
【０７３１】
〔調製例１６１〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７３２】
【化１６４】
2021521236.tif 000169
【０７３３】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（５０ｍｇ、８５％）として得た。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．４，１５８．４，１４８．５，１４４．０，１４４．０，１３６．６，１３３．０，１３１．６，１２９．９，１２９．７，１２７．２，１２６．７，１２１．９，１１６．５，１１６．３，１１５．９，１１１．８，４０．４，３５．７，２０．８；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８０．１０６３、測定値：３８０．１０６９。
【０７３５】
〔調製例１６２〕
Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０７３６】
【化１６５】
2021521236.tif 000170
【０７３７】
化合物は、一般的方法Ｅに従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（８２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率６９％）。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．４，１４７．５，１４５．１，１４４．５，１３６．０，１３３．６，１３０．７，１２７．６，１２６．８，１２５．４，１２４．２，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１１０．３，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４００．０５１７、測定値：４００．０５１６。
【０７３９】
〔調製例１６３〕
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７４０】
【化１６６】
2021521236.tif 000171
【０７４１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜２：１）により精製し、生成物を淡黄色固体（１０９ｍｇ、８０％）として得た。
【０７４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６３．５，１５７．１，１４９．１，１３９．８，１３４．０，１３０．３（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１３０．３，１２８．８，１２７．９，１２５．６，１２４．３（ｑ  Ｊ＝２７３．４Ｈｚ），１２１．２，１１６．７，１０９．０，３９．８，３４．４；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６１．４；
ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４７０．０７５６、測定値：４７０．０７５９。
【０７４３】
〔調製例１６４〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７４４】
【化１６７】
2021521236.tif 000172
【０７４５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、８０％）として得た。
【０７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．３，１５７．６，１５１．７，１４９．３，１４９．３，１４７．８，１４５．１，１４４．５，１２６．９，１２３．６，１２０．８，１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１２．２，４０．７，３５．０，２０．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８１．１０１６、測定値：３８１．１０１８。
【０７４７】
〔調製例１６５〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７４８】
【化１６８】
2021521236.tif 000173
【０７４９】
化合物は、一般的な方法Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、６５％）として得た。
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．３，１５７．８，１４９．８，１４９．４，１４９．３，１４５．１，１４４．５，１３７．５，１３２．１，１２６．９，１１９．８，１１９．５，１１７．４，１１６．３，１１５．５，１１１．４，４０．７，３５．０，１７．７；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８１．１０１６、測定値：３８１．１０２０。
【０７５１】
〔調製例１６６〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７５２】
【化１６９】
2021521236.tif 000174
【０７５３】
化合物は、一般的方法Ｅに従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（９５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：１）、逆相カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜９２：８：０．０５）、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）、および逆相カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＨ；５０：５０：０．０５〜９２：８：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（９ｍｇ、収率９％）として得た。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６３．３，１５８．６，１５０．２，１４９．７，１４４．０，１４３．７，１３１．０，１２７．５，１２７．３，１２６．５，１２１．６，１１６．４，１１６．２，１１５．９，１０８．４，４０．８，３５．７，３４．１，２４．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４０８．１３７６、測定値：４０８．１３７７。
【０７５５】
〔調製例１６７〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７５６】
【化１７０】
2021521236.tif 000175
【０７５７】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（２６ｍｇ、６５％）として得た。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２−２．９３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６６．１，１６４．３，１５７．５，１５３．４，１５０．９，１４９．１，１４５．１，１４４．５，１２６．８，１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１２．７，１０９．３，１０５．７，５５．３，４０．６，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９７．０９６５、測定値：３９７．０９６０。
【０７５９】
〔調製例１６８〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７６０】
【化１７１】
2021521236.tif 000176
【０７６１】
化合物は、一般的方法Ｅに従って、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（４０ｍｇ、８０％）として得た。
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５７．４，１５４．８，１５４．８，１４９．１，１４５．１，１４４．５，１３７．５，１２６．９，１２１．０，１２０．６，１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１０．１，５５．６，４０．６，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９７．０９６５、測定値：３９７．０９６６。
【０７６３】
〔調製例１６９〕
２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７６４】
【化１７２】
2021521236.tif 000177
【０７６５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、７５％）として得た。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．４，１５７．５，１５３．０，１５１．８，１４９．５，１４９．３，１３９．１，１３７．３，１２６．９，１２５．４，１２２．９，１１９．９，１１７．４，１１２．４，４０．９，３５．９，３４．４，３０．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４６３．２１６２、測定値：４６３．２１６０。
【０７６７】
〔調製例１７０〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７６８】
【化１７３】
2021521236.tif 000178
【０７６９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ、６０％）として得た。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１６３．１，１５７．４，１４９．４，１４９．１，１４５．１，１４４．５，１４０．１，１２６．８，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１１２．９，１１２．５，１０９．９，５２．９，４０．６，３５．０；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３９７．０９６５、測定値：３９７．０９６５。
【０７７１】
〔調製例１７１〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０７７２】
【化１７４】
2021521236.tif 000179
【０７７３】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（６５ｍｇ、４０％）として得た。
【０７７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．２，１５６．６，１４５．１，１４４．７，１４４．５，１３３．０，１３２．３，１３１．８，１３１．８，１２９．８，１２７．６，１２６．８，１１９．８，１１７．３，１１６．３，１１５．５，１１４．２，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３１．９９７１、測定値：４３１．９９７８。
【０７７５】
〔調製例１７２〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７７６】
【化１７５】
2021521236.tif 000180
【０７７７】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（３５ｍｇ、５５％）として得た。
【０７７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １５６．３（ｄ，Ｊ＝２６１．６Ｈｚ），１４５．５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１４５．３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１４５．１，１４４．５，１３０．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２６．８，１２４．８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），１２４．７，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１５．５，４０．７，３５．０；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１２１．０９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８５．０８６５、測定値；３８５．０７６２。
【０７７９】
〔調製例１７３〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７８０】
【化１７６】
2021521236.tif 000181
【０７８１】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；３：１）、次いで逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（４５ｍｇ、５５％）として得た。
【０７８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９５（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．１，１６０．２（ｄ，Ｊ＝２４８．８Ｈｚ），１６０．１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１５６．６，１４５．１，１４４．５，１４３．０，１２９．７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２６．８，１１９．８，１１７．３，１１６．４，１１５．５，１１４．４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１１０．９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１１０．７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０２．１（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ），５５．７，４０．６，３４．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −１１２．１６；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４１４．０９１８、測定値：４１４．０９２０。
【０７８３】
〔調製例１７４〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０７８４】
【化１７７】
2021521236.tif 000182
【０７８５】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は３時間であった。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；１：０〜１９：１）により精製し、生成物を純白ではない固体（２５ｍｇ、４２％）として得た。
【０７８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．８８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６２，２．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．０１，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６４．４，１５８．０，１５３．１，１５１．４，１４７．６，１４５．１，１４４．５，１３７．８，１２６．７，１２４．０（ｑ，１ＪＣ−Ｆ＝２７２．９Ｈｚ），１１９．８，１１８．３，１１７．２，１１６．３，１１５．５，１１５．０，１１４．３，４０．７，３４．９；
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  −６３．８２；
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３５．０７３３、測定値：４３５．０７３８。
【０７８７】
〔調製例１７５〕
２−シアノ−Ｎ−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド
【０７８８】
【化１７８】
2021521236.tif 000183
【０７８９】
化合物は、一般的手順Ｅに従って、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリルアミド（２６５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から、調製した；反応時間は２時間であった。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：０〜１：１）により精製し、生成物を白色固体（９０ｍｇ、３４％）として得た。
【０７９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，５．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，５．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６１，９．５０Ｈｚ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）  １６４．３，１５６．９，１４５．１，１４４．５，１４１．６，１３２．２，１２７．４，１２６．８，１２５．２，１２１．０，１１９．８，１１７．２，１１６．３，１１５．５，１１２．７，４０．６，３４．９；
ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：４３９．９６９２、測定値：４３９．９６９０。
【０７９１】
〔調製例１７６〕
３−（３，４−ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０７９２】
【化１７９】
2021521236.tif 000184
【０７９３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中にＣｕＣＮ（２７５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を懸濁し、混合物を−５℃に冷却した。ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中で１．６Ｍ、３．７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を２５℃で１５分間、撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アクリルアミド（０．７４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製し、生成物を無色固体（６１０ｍｇ、８０％）として得た。生成物は、２つのジアステレオイソマーを１：１の比率で含有する。
【０７９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｄｑ，Ｊ＝２９．０，１５．０，７．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，７２Ｈ）；
ＨＲＭＳ  Ｃ３８Ｈ５６Ｎ３Ｏ３ＳＳｉ２  ［Ｍ−Ｈ］−について算出値：６９０．３５８６、測定値：６９０．３５８４。
【０７９５】
〔調製例１７７〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド
【０７９６】
【化１８０】
2021521236.tif 000185
【０７９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−（３，４−ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブタンアミド（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間、撹拌した。混合物を固定相に吸収させ、逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製した。生成物を白色固体（５０ｍｇ、９５％）として得た。生成物は、２つのジアステレオイソマーを１：１の比率で含有する。
【０７９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７６（ｓ，２Ｈ），８．９０−８．７８（ｍ，４Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８０．１０６３、測定値：３８０．１０６９。
【０７９９】
〔調製例１７８〕
３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０８００】
【化１８１】
2021521236.tif 000186
【０８０１】
エチル３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチルプロパノエート（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および４−フェニルチアゾール−２−アミン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ  ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中で１．３Ｍ、１１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間、撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製し、生成物を無色ワックス（４５ｍｇ、５０％）として得た。
【０８０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５４．７，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．０２−０．８９（ｍ，４Ｈ），−０．００（ｓ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６６．４，１５０．６，１４７．６，１３４．２，１２９．０，１２８．４，１２８．０，１２６．３，１２３．８，１２０．６，１１８．３，１１６．７，１０８．５，９４．１，９４．０，６６．６，６６．６，４６．８，４３．８，２３．８，１８．２，１８．２，−１．２；
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ５ＳＳｉ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：６４０．２６９１、測定値：６４０．２６８６。
【０８０３】
〔調製例１７９〕
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０８０４】
【化１８２】
2021521236.tif 000187
【０８０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−シアノ−２−メチル−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロペンアミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＳＣｌ（２４ｍｇ、２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ；６０：４０：０．０５〜５：９５：０．０５）により精製し、生成物を白色固体（１０ｍｇ、６５％）として得た。
【０８０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  １６６．３，１５７．６，１５０．２，１４４．２，１４４．１，１３３．８，１２９．１，１２８．８，１２６．７，１２５．９，１２２．０，１２０．６，１１７．１，１１５．６，１０９．０，４７．２，４４．８，２３．１；
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋について算出値：３８０．１０６３、測定値：３８０．１０６０。
【０８０７】
＜アッセイ＞
＜ＨＴＳアッセイ＞
＜ＤＮＡ基質調製＞
ＤＮＡ基質は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび８ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む緩衝液中で、６μＭ  最終濃度に達するように、以下に列挙されるオリゴヌクレオチドを１：１の比率で混合することによって、調製される。
【０８０８】
混合物を６５℃で３分間加熱し、室温までゆっくりと冷却する。次いで、−２０℃で保存する。
【０８０９】
オリゴ１：５’  ＣＹ５−ＣＴＡＡＧＴＴＣＧＴＣＡＧＧＡＴＴＣＣＡＧＣ
オリゴ２：５’  ＣＴＣＴＡＴＣＡＣＴＧＴＴＡＣＡＡＴＧＣＴＧＧＡＡＴＣＣＴＧＡＣＧＡＡＣＴＴＡＧ−ＢＢＱ［６５０］
この基質は、５’オーバーハングであり、ＭＲＥ１１の好ましい基質である。ＣＹ５蛍光標識は、消光剤ＢＢＱ［６５０］によって消光され、したがって、それは蛍光を示さないか、または非常に低い蛍光を示す。蛍光は、２つの標識の分離が起こる場合、ＭＲＥ１１による基質開裂の際に増加する。
【０８１０】
＜セットアップ＞
アッセイ条件は以下の通りである：
マイクロプレートタイプ：１５３６ウェルブラックラウンドボトム  ポリスチレン  無処理（Ｃｏｒｎｉｎｇ  カタログ番号  ３９３６）
総反応量：５μＬ
反応中のＭＲＥ１１濃度：１８ｎＭ
反応中のＤＮＡ基質濃度：４０ｎＭ
試験する化合物の数：２５７
試験した阻害剤濃度の範囲：７ｎＭ〜５０μＭ
反復回数：３
濃度点：１３
希釈段階：２．１
各プレートは、化合物が添加されていない高シグナルおよび低シグナルのコントロールウェルのシリーズを含む：
高シグナル：ＭＲＥ１１＋ＤＮＡ基質
低シグナル：ＤＮＡ基質のみ
これらは、データ評価中に使用される。
【０８１１】
２つの追加アッセイコントロール：
１）化合物単独によるＤＮＡの巻き戻しが起こるかどうかを調べる。
ＤＮＡ基質［ＣＹ５＋ＢＢＱ（６５０）］を、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、２５μＭ  阻害剤濃度での単一測定として行われる。
２）化合物がＣＹ５を消光できるかどうかを調べる。
ＣＹ５一本鎖オリゴを、タンパク質が存在しない条件下で化合物と混合する。これは、２５μＭ  阻害剤濃度での単一測定として行われる。
【０８１２】
プレートのレイアウトは、インハウスソフトウェア（ＣＺ−Ｏｐｅｎｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒａｇｕｅ）によって作成され、この情報は、ロボットＨＴＳステーションに転送される。
【０８１３】
＜アッセイステップ＞
１）マスターミックス５０ｍＬを調製する
１６．７ｍＬ  ５×反応緩衝液（１５０ｍＭ  Ｂｉｓ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７）、５ｍＭ  ＤＴＴ）
４００ｍＭ  ＭｎＣｌ２  １０４２μＬ
Ｈ２Ｏ  ３２．３ｍＬ
２）ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ウェル当たり３μＬのマスターミックスでプレートを満たす
３）非接触エコーディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ）によるロボットステーションでのプレートへ化合物を移動する
４）ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて自己蛍光を測定する
５）９０ｎＭ  ＭＲＥ１１  Ｔ＋５０緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、８．７％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）溶液２０ｍＬを調製する
６）ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを使用して、９０ｎＭ  ＭＲＥ１１  １μＬを対応するウェルに添加する
７）室温で３０分間、プレインキュベーションする
８）５’オーバーハングＤＮＡ基質の２００ｎＭ溶液２０ｍＬを調製する
６μＭ  ＤＮＡ  ４８０μＬ＋Ｈ２Ｏ  １９．５２ｍＬ
９）１本鎖ＤＮＡ（オリゴ１）の２００ｎＭ溶液４ｍＬを調製する
１００μＭ  ＤＮＡ  ８μＬ＋Ｈ２Ｏ  ４ｍＬ
１０）２００ｎＭのＤＮＡ溶液各１μＬを、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを用いて対応するウェルに添加する
１１）４５分毎にＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーを用いて蛍光測定する
蛍光測定：ＣＹ５  λｅｘ／ｅｍ＝６２０／６６５ｎｍ
＜分析＞
ＤＮＡの添加により反応を開始させ、１５分間の遅延を含めて、その時点から反応時間をカウントする。１０の時点で測定する。
【０８１４】
【表２】
2021521236.tif 000188
【０８１５】
アッセイデータ分析はｔ＝４時間にて行った。これは、反応がその最大値に近い時間に対応する。
【０８１６】
インハウスソフトウェア（ＣＺ−Ｏｐｅｎｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒａｇｕｅ）を使用してデータ分析を行い、化合物それぞれのＩＣ５０を得た。
【０８１７】
＜ＨＲアッセイ＞
ＤＲ−ＧＦＰ  Ｕ２ＯＳ細胞（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１２，９２０，３７９）を、２．５μｇのＩ−ＳｃｅＩ発現ｐＣＡＧＧＳベクターにトランスフェクションし、濃度２５μＭ阻害剤で処理した。トランスフェクションの７２時間後、細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡに再懸濁した。ＧＦＰ蛍光検出を、ＢＤ  ＦＡＣＳＶｅｒｓｅフローサイトメーターを使用して行い、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。
【０８１８】
＜ＲＰＡアッセイ＞
Ｕ２ＯＳ細胞をＭＲＥ１１阻害剤で１時間、前処理し、次いで１ｕＭのカンプトテシンを１時間添加した。細胞をＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファー中で溶解し、超音波処理し、７０℃で１０分間、煮沸した。等量のタンパク質（５０〜１００μｇ）をＴｒｉｓ−グリシンゲル電気泳動によって分析し、発現レベルをＭｕｌｔｉ  Ｇａｕｇｅソフトウェアを使用して定量し、ロードコントロールと比較して表現した。リン酸化ＲＰＡ３２  Ｓ４／Ｓ８（Ａ３００−２４５Ａ、Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１：１０００希釈液を使用した。
【０８１９】
〔結果〕
表１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＨＴＳヌクレアーゼアッセイ（ＩＣ５０）、ＨＲアッセイ（２５μＭでのＨＲの阻害）、およびＲＰＡアッセイ（阻害剤濃度［１０μＭ］または［２５μＭ］でのＲＰＡリン酸化の阻害の％）において試験された、示された化合物の阻害活性を要約する。
【０８２０】
ＨＴＳヌクレアーゼアッセイ：（ＩＣ５０）
Ａ：ＩＣ５０＜２μＭ
Ｂ：２μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜９０μＭ
ＨＲアッセイ：２５μＭでのＨＲの阻害
Ａ：ＨＲ阻害＞７５％
Ｂ：７５％＞ＨＲ阻害＞５０％
Ｃ：５０％＞ＨＲ阻害
【０８２１】
【表３】
2021521236.tif 000189
【０８２２】
2021521236.tif 000190
【０８２３】
2021521236.tif 000191
【０８２４】
2021521236.tif 000192
【０８２５】
2021521236.tif 000193
【配列表】
2021521236000001.app
【国際調査報告】
2021521236.tif 000197
2021521236.tif 000198
2021521236.tif 000199