(57)【要約】本開示は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（「化合物（１）」）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者が、化合物（１）の閾値定常状態血漿濃度を達成する、方法を提供する。本開示はまた、治療有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法を提供する。化合物（１）は、非アルコール性脂肪性肝炎および中枢神経系疾患、例えば、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない種々の疾患および障害を処置するために使用されるＰＰＡＲ−γアゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含み、
（ｉ）前記患者由来の血漿中５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｉｉ）前記患者由来の血漿中５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｉｉｉ）前記患者由来の血漿中５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ前記患者由来の血漿中５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、一日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の前記患者への経口投与の少なくとも４日後に測定される、方法。
【請求項２】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約１２５μｇ・時／ｍＬ〜約１７５μｇ・時／ｍＬである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣｓｓが、約２００μｇ・時／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約１５９５〜約７４２１ｎｇ／ｍＬである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約５７１６ｎｇ／ｍＬである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約３１５８ｎｇ／ｍＬ〜約４８６３ｎｇ／ｍＬである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓが、約５７１６ｎｇ／ｍＬである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも７日後に測定される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１０日後に測定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１４日後に測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする前記患者に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として前記患者に投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、ある量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも４日後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた前記血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式１：
【数１４】
2021527045.tif 000022
（式中、
ＳＤは、（ａ）において前記患者に投与された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｃ）において決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
【請求項１６】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者から得られた試料中のＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定して、ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーのベースライン濃度を得るステップ；および
（ａ）１日当たり、ある量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、前記患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも４日後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた前記血漿試料中の前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）（ｃ）で得られた前記血漿試料中の前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの濃度に基づいて、再計算された量（ミリグラム）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
（ｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約２００％またはそれ未満の増加が、１日当たり、より多い量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み；
（ｉｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの前記ベースライン濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約６００％またはそれを超える増加が、１日当たり、より少ない量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含み；
（ｉｉｉ）前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの前記ベースライ濃度と比べた、（ｃ）における前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーの約２００％〜約６００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも７日後に、前記患者から得られる、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも１０日後に、前記患者から得られる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも１４日後に、前記患者から得られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩が、（ａ）および（ｄ）において、前記患者に経口投与される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）および（ｄ）において、１日当たり、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、前記患者に投与される、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）において、１日当たり、約１８０ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が前記患者に投与され、前記目標ＡＵＣが約２００ｎｇ・時／ｍＬである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
（ｄ）において、１日当たり、再計算された量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が前記患者に投与される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、（ａ）および（ｄ）において、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む懸濁液として前記患者に投与される、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーが、アディポネクチンである、請求項１６から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、５〜２０ミリリットルの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の経口懸濁液を、前記患者に投与するステップであって、前記経口懸濁液が、１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む、ステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の５日またはそれよりも後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた前記血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓを決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式４：
【数１５】
2021527045.tif 000023
（式中、
用量Ｖ１は、（ｄ）において、１日当たり、前記患者に投与される前記経口懸濁液の再計算された量（ミリリットル）であり；
用量ｐｒｅ−Ｖ１は、（ａ）において前記患者に投与された前記経口懸濁液の量（ミリリットル）であり；
ＣｍｉｎＶ１は、最後の投与の２２時間〜２６時間後に採取された（ｃ）において決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
ＣｍｉｎＴＡＲは、５  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの目標濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり；
（Ａ）（ｂ）の前記血漿試料が（ａ）における前記経口懸濁液の最後の投与の１８時間〜１９．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ａ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７７００−（８８．５×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ａ
に従って計算され；
（Ｂ）（ｂ）の前記血漿試料が（ａ）における前記経口懸濁液の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｂ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７４４０−（１０３．４×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｂ
に従って計算され；
（Ｃ）（ｂ）の前記血漿試料が（ａ）における前記経口懸濁液の最後の投与後２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、５７１６であり；
（Ｄ）（ｂ）の前記血漿試料が（ａ）における前記経口懸濁液の最後の投与後２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｄ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６７４０−（１３８．６×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｄ
に従って計算され；または
（Ｅ）（ｂ）の前記血漿試料が（ａ）における前記経口懸濁液の最後の投与後２８時間〜３０時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｅ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６５２０−（１４８．０×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｅ
に従って計算される）
に従って決定した通りの、再計算された量（ミリリットル）の前記経口懸濁液を前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
【請求項２７】
（ｉ）（ｄ）において、１日当たり、前記再計算された量（ミリリットル）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の前記経口懸濁液を、前記患者に投与した５日後またはそれよりも後に、前記患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉ）式６：
【数１６】
2021527045.tif 000024
に従って、（ｉ）で得た前記血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄ（ｎｇ／ｍＬ）を決定するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で決定したＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄに基づいて、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣＣａｌｃｄ（μｇ・時／ｍＬ）を決定するステップであって、
（Ａ）（ｉ）の前記血漿試料が、前記経口懸濁液の最後の投与後の１８時間〜１９．９時間の間に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ａ：
【数１７】
2021527045.tif 000025
に従って計算され；
（Ｂ）（ｉ）の前記血漿試料が、前記経口懸濁液の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｂ：
【数１８】
2021527045.tif 000026
に従って計算され；
（Ｃ）（ｉ）の前記血漿試料が、前記経口懸濁液の最後の投与の２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｃ：
【数１９】
2021527045.tif 000027
に従って計算され；
（Ｄ）（ｉ）の前記血漿試料が、前記経口懸濁液の最後の投与の２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｄ：
【数２０】
2021527045.tif 000028
に従って計算され；または
（Ｅ）（ｉ）の前記血漿試料が、前記経口懸濁液の最後の投与の２８時間〜３０時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｅ：
【数２１】
2021527045.tif 000029
に従って計算される、ステップ；
（ｉｖ）ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、１日当たり、（ｉ）におけるのと同じ再計算された量（ミリリットル）の前記経口懸濁液を、５日間もしくはそれよりも長く、前記患者に投与し、必要に応じて（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すステップ；または
（ｖ）ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０未満もしくは２４０μｇ・時／ｍＬを超える場合、（ｉ）において、１日当たり、新しい量（ミリリットル）の前記経口懸濁液を前記患者に投与するステップ
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、前記患者に投与するステップ；および
（ａ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の前記経口懸濁液を、１日１回、前記患者に投与するステップ；
（ｂ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の前記経口懸濁液を、１日１回、前記患者に投与するステップ；または
（ｃ）前記患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の前記経口懸濁液を、１日１回、前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
【請求項２９】
前記患者が、疾患または障害を有する、請求項１５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項１から１４または２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記中枢神経系疾患または障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝的ミトコンドリア性障害からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記中枢神経系疾患または障害が、神経変性疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、白質ジストロフィー、ＡＬＳ、変性運動失調症、多系統萎縮症、ＮＢＩＡ（神経変性および脳鉄蓄積障害）、ニューロミオパチー、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記白質ジストロフィーが、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患または障害が、ミトコンドリア性疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患または障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日またはそれよりも長い日数の間、前記患者に投与するステップ；および
（ｂ）（ｉ）式８ａ：
Ｄｒｅｃａｌ＝Ｄｉｎｉｔｉａｌ＊（ＡＵＣＴａｒ／ＡＵＣ＿０ｔ）      式８ａ
（式中、
Ｄｒｅｃａｌは、前記患者に投与される前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の再計算された用量（ミリグラム）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、前記患者に投与された前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の前記初期用量（ミリグラム）であり；
ＡＵＣＴａｒは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の前記患者における化合物（１）の目標曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の前記患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）である）；および
（ｉｉ）式８ｂ：
ＡＵＣ＿０ｔ＝（２８．３１＋０．４７２＊ΔＴ）＊Ｃ＋（３４４１０＋２２３４＊ΔＴ）＊Ｄｉｎｉｔｉａｌ／１５０      式８ｂ
（式中、
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の前記患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、前記患者に投与された前記５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の前記初期用量（ミリグラム）であり；
Ｃは、前記患者における化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、血漿試料は、（ａ）における最後の投与の２４±６時間後に前記患者から採取され；
ΔＴは、前記血漿試料が前記患者から採取された時間と、（ａ）における最後の投与の２４時間後との間の差（時）である）
に従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップであって、
前記目標曝露が、５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２５０，０００ｎｇ・時／ｍＬである、ステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年６月６日に出願された欧州出願番号ＥＰ１８３８２３９８．８への優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
開示の分野
本開示は、患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者が、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの閾値定常状態血漿濃度を達成する、方法を提供する。本開示はまた、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与する方法を提供する。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを使用して、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および中枢神経系疾患、例えば、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ）、フリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない種々の疾患および障害を処置することができる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書において「化合物（１）」と呼ばれる）は、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト活性を有するピオグリタゾンの代謝物質である。例えば、Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)；Maeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)を参照されたい。ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１は、中枢神経系疾患の処置における使用のための化合物（１）および薬学的に許容されるその塩を開示している。国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５８７は、非アルコール性脂肪肝疾患（「ＮＡＦＬＤ」）、非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）、ならびに他の疾患および障害の処置のための化合物（１）および薬学的に許容されるその塩を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１５０４７６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)
【非特許文献２】Maeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な要旨
化合物（１）および薬学的に許容されるその塩は、経口生体利用可能であり、ヒトにおいて線形薬物動態を示す。しかし本出願人は、個々の患者間の薬物クリアランスおよび血漿濃度の大きな変動により、従来の投薬技術を使用すると、治療有効量の化合物（１）を患者に投与することが予期せず困難になることを見出した。この薬物動態的な変動性のために、Ｘ−ＡＬＤ、フリードライヒ運動失調症およびＮＡＳＨを含む種々の疾患を処置するために化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、とりわけ長期間、例えば、数週間、数か月間または数年間にわたって、それを必要とする患者に投与する改善された方法の必要性が存在する。
一態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ｉ）患者由来の血漿中化合物（１）の定常状態曲線下面積（ＡＵＣｓｓ）が、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであるか；
（ｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）の最小定常状態血漿薬物濃度（Ｃｍｉｎ  ｓｓ）が、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであるか；または
（ｉｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への経口投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するための濃度制御手法を提供する。この手法は、測定された定常状態曝露、例えば、血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓまたはＣｍｉｎ  ｓｓに基づく。この手法を使用して、初期、例えば、最初の５〜１４日間の、投薬量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の計算された調整は、毒性および望ましくない副作用に対する化合物（１）の治療有効性をバランスして、経時的に、例えば、数週間、数か月間または数年間にわたって、患者に最大の利益をもたらす。そのような患者を代表するのは、ヒト対象である。
【０００７】
別の態様では、本開示は、患者における処置の全期間の間、患者における化合物（１）曝露を周期的にモニタリングする濃度制御手法を提供する。この手法を使用して、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投薬量の計算された調整は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩による処置の間の任意の時点、例えば、約４週間後、約６週間後、約８週間後、約１０週間後、約１２週間後、約４ヶ月後、約６ヶ月後、約８ヶ月後、約１０ヶ月後、もしくは約１年後、またはそれよりも後に行われてもよい。
【０００８】
別の態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式１：
【数１】
2021527045.tif 000002
（式中、
ＳＤは、（ａ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｃ）において決定された化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本開示は、患者から得られた試料における、血漿および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度のバイオマーカー、例えば、ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーに基づいて、治療有効の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む、１〜２０ミリリットル、例えば、１ミリリットル、２ミリリットル、４ミリリットル、５ミリリットル、６ミリリットル、７ミリリットル、８ミリリットル、９ミリリットル、１０ミリリットル、１１ミリリットル、１２ミリリットル、１３ミリリットル、１４ミリリットル、１５ミリリットル、１６ミリリットル、１７ミリリットル、１８ミリリットル、１９ミリリットル、または２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、それを必要とする小児患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む１〜４ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）小児患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、小児患者に投与するステップ；
（ｂ）小児患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、小児患者に投与するステップ；または
（ｃ）小児患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、小児患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００１３】
本開示のさらなる実施形態および利点は、一部は以下の記載に示され、記載から生じ、または本開示の実施によって知ることができる。本開示の実施形態および利点は、特に添付の特許請求の範囲において指し示すエレメントおよび組合せによって実現および達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ヒト患者への１３５ｍｇおよび２７０ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の毎日の経口投薬後の、定常状態（図中、Ｃｍｉｎ  ｎｇ／ｍＬと標識）におけるトラフ値と定常状態（図中、ＡＵＣ  ｎｇ・時／ｍＬと標識）における曲線下面積との関係を示す折れ線グラフである。
【００１５】
【図２】図２は、ＨＥＫ細胞におけるＢＲＥＴ−アッセイを使用した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＰＣ阻害活性モデルでの化合物（１）ＨＣｌおよびピオグリタゾンのＭＰＣ阻害効果の比較を示す折れ線グラフである。
【００１６】
【図３Ａ】図３Ａは、Ｈｅｌａ細胞におけるＯＣＲに対する化合物（１）ＨＣｌの効果を示す折れ線グラフである。
【００１７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ａ５４９細胞におけるＯＣＲに対する化合物（１）ＨＣｌの効果を示す折れ線グラフである。
【００１８】
【図４Ａ】図４Ａは、野生型ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞におけるＯＣＲに対する化合物（１）ＨＣｌの効果を示す折れ線グラフおよび棒グラフである。
【００１９】
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ細胞におけるＯＣＲに対する化合物（１）ＨＣｌの効果を示す折れ線グラフおよび棒グラフである。
【００２０】
【図５】図５は、化合物（１）ＨＣｌによる処置後のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアディポネクチンレベルの比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
Ｉ．  化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の投与
本開示の方法は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン、ヒドロキシピオグリタゾン、ヒドロキシ  ピオグリタゾン、またはＭ−ＩＶと呼ばれることもある。例えば、Sohda  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.  43(12):2168-2172  (1995)およびMaeshiba  et  al.,  Arzneim.-Forsch/Drug  Res.  47(I):29-35  (1997)を参照されたい。
【００２２】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、２つのキラル中心を有する。矢印で示される通り、それらのうちの一方は、チアゾリジン−ジオン環の５位の炭素原子であり、もう一方の不斉原子は、ヒドロキシエチル基の１位にある：
【化１】
2021527045.tif 000003
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン」または「化合物（１）」は、鏡像異性体（以下の化合物（２）〜（５）を参照されたい）およびジアステレオマー、ならびに５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのラセミおよびジアステレオマー混合物を含むその混合物を含むすべての可能な立体異性体を含む。
【００２４】
一実施形態では、本開示の方法は、（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（２））または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【化２】
2021527045.tif 000004
【００２５】
別の実施形態では、本開示の方法は、（Ｒ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（３））または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【化３】
2021527045.tif 000005
【００２６】
別の実施形態では、本開示の方法は、（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（４））または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【化４】
2021527045.tif 000006
【００２７】
別の実施形態では、本開示の方法は、（Ｓ）−５−［［４−［２−［５−（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（５））または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【化５】
2021527045.tif 000007
【００２８】
化合物（２）〜（５）は調製および単離されている（ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１を参照されたい）が、それらの絶対（Ｒ／Ｓ）立体化学は未だ決定されていない。各鏡像異性体の保持時間は、キラルＨＰＬＣによって測定されている。
【００２９】
本開示の化合物（１）〜（５）への参照は、これらの化合物を、主にその同位体１Ｈの形態である、すなわち、化合物１モル当たり水素原子の総数の１％以下が２Ｈ同位体（重水素）の形態である水素原子を有するものとして示すことを意図する。一実施形態では、化合物１モル当たり水素原子の総数の０．０１５％以下（これは、重水素の自然存在比である）が、２Ｈ同位体（重水素）の形態である。
【００３０】
一実施形態では、患者は、非等モル量の化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩の各々を含む混合物を投与される。
【００３１】
別の実施形態では、患者は、２０％±１０％ｗ／ｗの量の化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩の各々を含む混合物が投与される。
【００３２】
別の実施形態では、患者は、２５％±５％ｗ／ｗの量の化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩の各々を含む混合物を投与される。
【００３３】
別の実施形態では、患者は、化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩の各々を含む混合物が投与され、混合物は、鏡像異性体過剰の化合物（２）、化合物（３）、化合物（４）および化合物（５）の１種または複数を含む。
【００３４】
別の実施形態では、患者は、等モル量の化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩の各々、すなわち、２５％ｗ／ｗの量の各化合物または薬学的に許容されるその塩を含む混合物が投与される。
【００３５】
一実施形態では、患者は、非等モル量の化合物（２）または薬学的に許容されるその塩；化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩を含む混合物を投与され、混合物は光学活性である。
【００３６】
別の実施形態では、混合物は、
（ａ）化合物（２）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）化合物（４）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩；
（ｃ）化合物（２）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；ならびに
（ｄ）化合物（３）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩
を含み、各化合物または薬学的に許容されるその塩は独立して、等モルまたは非等モル量で存在する。
【００３７】
別の実施形態では、患者は、混合物（ｃ）または混合物（ｄ）を投与され、これらの混合物は、上で定義される通りである。
【００３８】
別の実施形態では、患者は、
（ａ）活性剤として、化合物（２）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（３）または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）活性剤として、化合物（４）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩；
（ｃ）活性剤として、化合物（２）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（４）または薬学的に許容されるその塩；ならびに
（ｄ）活性剤として、化合物（３）または薬学的に許容されるその塩、および化合物（５）または薬学的に許容されるその塩
から本質的になる混合物を投与される。
【００３９】
上で言及した混合物（ａ）〜（ｄ）の別の実施形態では、各１種の混合物で言及した２種の化合物は、等モル量で存在する。前記混合物はまた、少量（例えば、１０ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、および０．１ｗｔ．％未満）の式（１）の別の立体異性体を含んでいてもよい。前記混合物はまた、１種または複数の化合物（２）、（３）、（４）および（５）に関して鏡像異性体的に富化され得る。
【００４０】
本開示の別の態様では、化合物（１）の薬学的に許容される塩が、患者に投与される。好適な薬学的に許容される塩には、例えば、以下の酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、キシナホ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、ナパジシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製された化合物（１）の薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。ある実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸および臭化水素酸の塩を含む。一実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、塩酸の塩、例えば、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩である。
【００４１】
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、当技術分野で公知の任意の好適な方法、例えば、ＷＯ２０１５／１５０４７６Ａ１およびＷＯ２０１８／１１６２８１Ａ１に記載の方法によって調製できる。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンはまた、例えば、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）から市販されている。
【００４２】
ＩＩ．  本開示の方法および使用
一実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり；
（ｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；または
（ｉｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の４日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の５日後に測定される。
【００４３】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、ＣＮＳ疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり；
（ｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；または
（ｉｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の４日後に測定される。別の実施形態では、（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、１日１回の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の５日後に測定される。
【００４４】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである。
【００４５】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００４６】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１３０μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００４７】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである。
【００４８】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである。
【００４９】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである。
【００５０】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００５１】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１２５μｇ・時／ｍＬ〜約１７５μｇ・時／ｍＬである。
【００５２】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、または約１９０μｇ・時／ｍＬである。
【００５３】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００５４】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである。
【００５５】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約３３２９ｎｇ／ｍＬ〜約５７１６ｎｇ／ｍＬである。
【００５６】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約４０１１ｎｇ／ｍＬ〜約７４２１ｎｇ／ｍＬである。
【００５７】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約４８６４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【００５８】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約５０３４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【００５９】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約５３７５ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである。
【００６０】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約２３０６ｎｇ／ｍＬ、約２６４７ｎｇ／ｍＬ、約２９８８ｎｇ／ｍＬ、約３３２９ｎｇ／ｍＬ、約３６７０ｎｇ／ｍＬ、約４０１１ｎｇ／ｍＬ、約４３５２ｎｇ／ｍＬ、約４６９３ｎｇ／ｍＬ、約４８６４ｎｇ／ｍＬ、約５０３４ｎｇ／ｍＬ、約５３７５ｎｇ／ｍＬ、約５７１６ｎｇ／ｍＬ、約６５６９ｎｇ／ｍＬ、約７４２１ｎｇ／ｍＬ、約８２７４ｎｇ／ｍＬ、または約９１２６ｎｇ／ｍＬである。
【００６１】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約１５９５ｎｇ／ｍＬ〜約７４２１ｎｇ／ｍＬである。
【００６２】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約５７１６ｎｇ／ｍＬである。
【００６３】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約３１５８ｎｇ／ｍＬ〜約４８６３ｎｇ／ｍＬである。
【００６４】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約４３５２ｎｇ／ｍＬである。
【００６５】
別の実施形態では、疾患または障害を処置するための化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓは、約５７１６ｎｇ／ｍＬである。
【００６６】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、非ＣＮＳ疾患もしくは障害または小児における疾患もしくは障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約８０μｇ・時／ｍＬであり；
（ｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約１６２４ｎｇ／ｍＬであり；または
（ｉｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約８０μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約１６２４ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の少なくとも５日後に測定される、方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、疾患または障害のための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約４０μｇ・時／ｍＬである。
【００６８】
別の実施形態では、疾患または障害のための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬである。
【００６９】
別の実施形態では、疾患または障害のための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約６０μｇ・時／ｍＬである。
【００７０】
別の実施形態では、疾患または障害のための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約７０μｇ・時／ｍＬである。
【００７１】
別の実施形態では、疾患または障害のための化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約８０μｇ・時／ｍＬである。
【００７２】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも４日後に測定される。
【００７３】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも７日後に測定される。
【００７４】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも１０日後に測定される。
【００７５】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓは、少なくとも１４日後に測定される。
【００７６】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害、例えば、ＣＮＳ疾患または障害を処置する方法であって、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（１））または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、
（ａ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３０μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり；
（ｂ）ＡＵＣｓｓが、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与した後に測定される、方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである。
【００７８】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００７９】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約１７５μｇ・時／ｍＬである。
【００８０】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約１５０μｇ・時／ｍＬである。
【００８１】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約１２５μｇ・時／ｍＬである。
【００８２】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約１００μｇ・時／ｍＬである。
【００８３】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである。
【００８４】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【００８５】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約１９０μｇ・時／ｍＬである。
【００８６】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１８０μｇ・時／ｍＬ〜約２２０μｇ・時／ｍＬである。
【００８７】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約１９０μｇ・時／ｍＬ〜約２１０μｇ・時／ｍＬである。
【００８８】
別の実施形態では、患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓは、約３０μｇ・時／ｍＬ、約４０μｇ・時／ｍＬ、約５０μｇ・時／ｍＬ、約６０μｇ・時／ｍＬ、約７０μｇ・時／ｍＬ、約８０μｇ・時／ｍＬ、約９０μｇ・時／ｍＬ、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、約１９０μｇ・時／ｍＬ、約２００μｇ・時／ｍＬ、約２１０μｇ・時／ｍＬ、または約２２０μｇ・時／ｍＬである。
【００８９】
別の実施形態では、ＡＵＣｓｓは、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、１日１回、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間、患者に投与した後に測定される。
【００９０】
別の実施形態では、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩が、それを必要とする患者に投与される。５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、本明細書において、「化合物（１）ＨＣｌ」とも呼ばれる。
【００９１】
別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される。
【００９２】
別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、約３０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、約６０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、または約９０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む錠剤、カプセル剤、または他の固体形態として、患者に投与される。
【００９３】
別の態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式１：
【数２】
2021527045.tif 000008
（式中、
ＳＤは、（ａ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％であり；
ＰＣは、（ｃ）において決定された化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００９４】
別の態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、上記の式１に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、式１において、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±１０％）−１１０４±１０％である。
【００９６】
別の実施形態では、式１において、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±５％）−１１０４±５％である。
【００９７】
別の実施形態では、式１において、ＣＭＴまたは（Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ）＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１）−１１０４である。
【００９８】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである。
【００９９】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約２００μｇ・時／ｍＬである。
【０１００】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約１００μｇ・時／ｍＬ、約１１０μｇ・時／ｍＬ、約１２０μｇ・時／ｍＬ、約１３０μｇ・時／ｍＬ、約１４０μｇ・時／ｍＬ、約１５０μｇ・時／ｍＬ、約１６０μｇ・時／ｍＬ、約１７０μｇ・時／ｍＬ、約１８０μｇ・時／ｍＬ、約１９０μｇ・時／ｍＬ、または約２００μｇ・時／ｍＬである。
【０１０１】
別の実施形態では、（ａ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【０１０２】
別の実施形態では、（ａ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約９０、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２１０ｍｇである。
【０１０３】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約２００μｇ・時／ｍＬであり、（ａ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１５０ｍｇである。
【０１０４】
別の実施形態では、目標ＡＵＣは、約２００μｇ・時／ｍＬであり、（ａ）において患者に投与される化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量は、約１８５０ｍｇである。
【０１０５】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式２：
【数３】
2021527045.tif 000009
（式中、ＰＤは、（ａ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量であり；ＰＣは、（ｃ）において決定された化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、約９０ｍｇ〜約２１０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の３〜１５日後、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、上記の式２に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、血漿試料は、（ａ）による投与の少なくとも７日後に、患者から得られる。
【０１０８】
別の実施形態では、血漿試料は、（ａ）による投与の少なくとも１０日後に、患者から得られる。
【０１０９】
別の実施形態では、血漿試料は、（ａ）による投与の少なくとも１４日後に、患者から得られる。
【０１１０】
別の実施形態では、（ａ）および（ｄ）において、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩は、患者に経口投与される。
【０１１１】
別の実施形態では、（ａ）および（ｄ）において、一日当たり、化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【０１１２】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約９０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【０１１３】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約１２０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【０１１４】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約１５０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【０１１５】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約１８０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【０１１６】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約２１０ｍｇの化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される。
【０１１７】
別の実施形態では、（ａ）において、１日当たり、約１５０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【０１１８】
別の実施形態では、（ｄ）において、１日当たり、再計算された量の化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される。
【０１１９】
別の実施形態では、（ａ）および（ｄ）において、化合物（１）ＨＣｌは、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される。
【０１２０】
別の実施形態では、（ａ）および（ｄ）において、化合物（１）ＨＣｌは、約３０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、約６０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌまたは約９０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む錠剤、カプセル剤または他の固体形態として、患者に投与される。
【０１２１】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に経口投与する方法であって、
（ａ）１日当たり、約１５０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として、患者に経口投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも１４日後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式３：
【数４】
2021527045.tif 000010
（式中、ＰＣは、（ｃ）において決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
に従う新しい量（ミリグラム）の化合物（１）ＨＣｌを、患者に経口投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）患者から得られた試料中のバイオマーカーの血漿または脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度を決定するステップ；
（ｂ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｃ）（ｂ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿またはＣＳＦ試料を得るステップ；
（ｄ）（ｃ）において得られた血漿またはＣＳＦ試料中のバイオマーカーの血漿またはＣＳＦ濃度を決定するステップ；および
（ｅ）（ｄ）において得られた血漿またはＣＳＦ試料中のバイオマーカー濃度に基づいて再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、バイオマーカーは、血漿中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーである。
【０１２４】
別の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーである。
【０１２５】
別の実施形態では、ＣＳＦ中ＰＰＡＲ−γ結合バイオマーカーは、アディポネクチンまたはＦＡＢＰ４であり、アディポネクチンおよび／またはＦＡＢＰ４の濃度は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の結果、増加する。
【０１２６】
別の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＦ中炎症性バイオマーカーである。
【０１２７】
別の実施形態では、ＣＳＦ中炎症性バイオマーカーは、ＩＰ１０、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ２またはＭＣＰ−１であり、ＩＰ１０、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ−９の濃度であり；ＭＭｐ−２および／またはＭＣＰ−１は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への投与の結果、減少する。
【０１２８】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、患者から得られた試料中、ＰＰＡＲガンマ結合バイオマーカー、例えば、アディポネクチン、ＦＡＢＰ４、ＰＰＡＲガンマ、ＰＧＣ−１アルファ、抗炎症性マーカー、ＮｆＫｂ依存遺伝子、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＩＬ−８；ＴＮＦ−アルファ；ＭＭＰ−９；ＭＭＰ−２およびＩＦＮ、生存バイオマーカー、例えば、ＢＣＬ−２、およびオリゴデンドロサイト分化、例えばＯｌｉｇ２の血漿および／またはＣＳＦ濃度を決定して、バイオマーカーのベースライ濃度を得るステップ；および
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の５日またはそれよりも後に、患者から血漿および／またはＣＳＦ試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）において得られた血漿および／またはＣＳＦ試料中のバイオマーカーの血漿および／またはＣＳＦ濃度を決定するステップ；ならびに
（ｄ）（ｃ）において得られた血漿および／またはＣＳＦ試料中のバイオマーカーの濃度に基づいて再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
（ｉ）バイオマーカーのベースライン濃度と比べた、（ｃ）におけるバイオマーカーの約２００％またはそれ未満の増加が、１日当たり、より多い量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉ）アディポネクチンのベースライン濃度に比べた、（ｃ）におけるバイオマーカーの約６００％またはそれよりも高い増加が、１日当たり、より少ない量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉｉ）バイオマーカーのベースライ濃度と比べた、（ｃ）におけるバイオマーカーの約２００％〜約６００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、バイオマーカーの血漿濃度は、患者から得られた試料において測定される。
【０１３０】
別の態様では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、患者から得られた試料中のアディポネクチンの血漿および／またはＣＳＦ濃度を決定して、アディポネクチンのベースライン濃度を得るステップ；および
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から血漿および／またはＣＳＦ試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）において得られた血漿および／またはＣＳＦ試料中のアディポネクチンの血漿および／またはＣＳＦ濃度を決定するステップ；ならびに
（ｄ）（ｃ）において得られた血漿および／またはＣＳＦ試料中のアディポネクチンの濃度に基づいて再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
を含み、
（ｉ）アディポネクチンのベースライン濃度に比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約２００％またはそれ未満の増加が、１日当たり、より多い量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉ）アディポネクチンのベースライン濃度に比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約６００％またはそれよりも高い増加が、１日当たり、より少ない量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含み；
（ｉｉｉ）アディポネクチンのベースライ濃度と比べた、（ｃ）におけるアディポネクチンの約２００％〜約６００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、アディポネクチンの血漿濃度は、患者から得られた試料において測定される。
【０１３２】
別の実施形態では、（ａ）と比べた（ｃ）におけるアディポネクチンの約２００％〜約３００％の増加が、１日当たり、同量（ｍｇ）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。
【０１３３】
別の実施形態では、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩、例えば、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩は、（ａ）および（ｄ）において、疾患または障害を有する患者に投与される。
【０１３４】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）１日当たり５〜２０ミリリットルの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の経口懸濁液を、患者に投与するステップであって、経口懸濁液が、１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む、ステップ；
（ｂ）（ａ）による投与の５日またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓを決定するステップ；および
（ｄ）１日当たり、式４：
【数５】
2021527045.tif 000011
（式中、
用量Ｖ１は、（ｄ）において１日当たり、患者に投与される経口懸濁液の再計算された量（ミリリットル）であり；
用量ｐｒｅ−Ｖ１は、（ａ）において患者に投与された経口懸濁液の量（ミリリットル）であり；
ＣｍｉｎＶ１は、最後の投与の２２時間〜２６時間後に採取された（ｃ）において決定された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
ＣｍｉｎＴＡＲは、５  ５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの目標濃度（ｎｇ／ｍＬ）であり；
（Ａ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における経口懸濁液の最後の投与の１８時間〜１９．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ａ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７７００−（８８．５×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ａ
に従って計算され；
（Ｂ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における経口懸濁液の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｂ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝７４４０−（１０３．４×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｂ
に従って計算され；
（Ｃ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における経口懸濁液の最後の投与の２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、５７１６であり；
（Ｄ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における経口懸濁液の最後の投与の２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｄ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６７４０−（１３８．６×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｄ
に従って計算され；または
（Ｅ）（ｂ）の血漿試料が（ａ）における経口懸濁液の最後の投与の２８時間〜３０時間後に得られた場合、ＣｍｉｎＴＡＲは、式５Ｅ：
ＣｍｉｎＴＡＲ＝６５２０−（１４８．０×用量ｐｒｅ−Ｖ１）      式５Ｅ
に従って計算される）
に従って決定した通りの、再計算された量（ミリリットル）の経口懸濁液を患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３５】
直前の実施形態と関連する別の実施形態では、本開示は、
（ｉ）（ｄ）において１日当たり、再計算された量（ミリリットル）の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の経口懸濁液を、患者に投与した５日後またはそれよりも後に、患者から血漿試料を得るステップ；
（ｉｉ）式６：
【数６】
2021527045.tif 000012
に従って（ｉ）で得た血漿試料中の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄ'（ｎｇ／ｍＬ）を決定するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で決定したＣｍｉｎ  ｃａｌｃｄに基づいて、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのＡＵＣＣａｌｃｄ（μｇ・時／ｍＬ）を決定するステップであって、
（Ａ）（ｉ）の血漿試料が、経口懸濁液の最後の投与後の１８時間〜１９．９時間の間に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ａ：
【数７】
2021527045.tif 000013
に従って計算され；
（Ｂ）（ｉ）の血漿試料が、経口懸濁液の最後の投与の２０時間〜２１．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｂ：
【数８】
2021527045.tif 000014
に従って計算され；
（Ｃ）（ｉ）の血漿試料が、経口懸濁液の最後の投与の２２時間〜２５．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｃ：
【数９】
2021527045.tif 000015
に従って計算され；
（Ｄ）（ｉ）の血漿試料が、経口懸濁液の最後の投与の２６時間〜２７．９時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｄ：
【数１０】
2021527045.tif 000016
に従って計算され；または
（Ｅ）（ｉ）の血漿試料が、経口懸濁液の最後の投与の２８時間〜３０時間後に得られた場合、
ＡＵＣＣａｌｃｄは、式７Ｅ：
【数１１】
2021527045.tif 000017
に従って計算される、ステップ；
（ｉｖ）ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、１日当たり（ｉ）におけるのと同じ再計算された量（ミリリットル）の経口懸濁液を、５日もしくはそれよりも長い間、患者に投与し、必要に応じて（ｉ）〜（ｉｉｉ）を繰り返すステップ；または
（ｖ）ＡＵＣＣａｌｃｄが１５０未満または２４０μｇ・時／ｍＬを超える場合、（ｉ）において、１日当たり、新しい量（ミリリットル）の経口懸濁液を患者に投与するステップ
をさらに含む、方法を提供する。
【０１３６】
別の態様では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む、１〜２０ミリリットル、例えば、１ミリリットル、２ミリリットル、４ミリリットル、５ミリリットル、６ミリリットル、７ミリリットル、８ミリリットル、９ミリリットル、１０ミリリットル、１１ミリリットル、１２ミリリットル、１３ミリリットル、１４ミリリットル、１５ミリリットル、１６ミリリットル、１７ミリリットル、１８ミリリットル、１９ミリリットル、または２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬである場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量を増加するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量を減少するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量を変更しないステップ
を含み、
経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量を増加するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量を減少するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量を変更しないステップ
を含み、
経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量を増加するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量を減少するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量を変更しないステップ
を含み、
経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量を増加するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量を減少するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量を変更しないステップ
を含み、
経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量が減少され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量が変更されず；
（ｅ）経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量が減少され；または
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量が変更されず；
（ｅ）経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量が減少され；
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量が変更されず；
（ｅ）経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示は、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法であって、
（ａ）１ｍＬ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与され；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、経口懸濁液の初期用量が増加され；
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、経口懸濁液の初期用量が減少され；
（ｄ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬの間である場合、経口懸濁液の初期用量が変更されず；
（ｅ）経口懸濁液の増加、減少または非変更用量が、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与される、方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、方法を提供する。
【０１５４】
本開示の一部の実施形態では、方法は、患者における５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度を、例えば、化合物（１）の初期用量を、例えば、経口懸濁液として、１日１回、少なくとも５日間患者に投与した後に決定するステップをさらに含む。
【０１５５】
本開示はまた、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法に関する以下の特定の実施形態を提供する。
【０１５６】
実施形態ＩＡ．  それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者が、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に経口投与した少なくとも５日後に、約５０μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの化合物（１）血漿ＡＵＣｓｓを達成する、方法。
【０１５７】
実施形態Ｉ．  それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者が、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に経口投与した少なくとも５日後に、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬの化合物（１）血漿ＡＵＣｓｓを達成する、方法。
【０１５８】
実施形態ＩＩ．  患者が、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬの化合物（１）血漿ＡＵＣｓｓを達成する、実施形態Ｉの方法。
【０１５９】
実施形態ＩＩＩ．  患者が、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬの化合物（１）血漿ＡＵＣｓｓを達成する、実施形態ＩＩの方法。
【０１６０】
実施形態ＩＶ．  患者が、約２００μｇ・時／ｍＬの化合物（１）血漿ＡＵＣｓｓを達成する、実施形態ＩＩＩの方法。
【０１６１】
実施形態Ｖ．  それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含み、患者が、一日当たり、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を患者に経口投与した少なくとも５日後に、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬの化合物（１）血漿Ｃｍｉｎ  ｓｓを達成する、方法。
【０１６２】
実施形態ＶＩ．  患者が、約４０１１ｎｇ／ｍＬ〜約７４２１ｎｇ／ｍＬの化合物（１）血漿Ｃｍｉｎ  ｓｓを達成する、実施形態Ｖの方法。
【０１６３】
実施形態ＶＩＩ．  患者が、約４８６４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬの化合物（１）血漿Ｃｍｉｎ  ｓｓを達成する、実施形態ＶＩの方法。
【０１６４】
実施形態ＶＩＩＩ．  約５７１６ｎｇ／ｍＬの化合物（１）血漿Ｃｍｉｎ  ｓｓを達成する、実施形態ＶＩＩの方法。
【０１６５】
実施形態ＩＸ．  疾患または障害が、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌腫、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される、実施形態ＩからＶＩＩＩのいずれか一つに記載の方法。
【０１６６】
実施形態Ｘ．  疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１６７】
実施形態ＸＩ．  中枢神経系疾患または障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝的ミトコンドリア性障害からなる群から選択される、実施形態Ｘに記載の方法。
【０１６８】
実施形態ＸＩＩ．  中枢神経系疾患または障害が、神経変性疾患である、実施形態ＸＩに記載の方法。
【０１６９】
実施形態ＸＩＩＩ．  神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、白質ジストロフィー、ＡＬＳ、変性運動失調症、多系統萎縮症、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される、実施形態ＸＩＩに記載の方法。
【０１７０】
実施形態ＸＩＶ．  白質ジストロフィーが、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーである、実施形態ＸＩＩＩに記載の方法。
【０１７１】
実施形態ＸＶ．  変性運動失調症が、フリードライヒ運動失調症である、実施形態ＸＩＩＩに記載の方法。
【０１７２】
実施形態ＸＶＩ．  運動ニューロン疾患が、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される、実施形態ＸＩＩＩに記載の方法。
【０１７３】
実施形態ＸＶＩＩ．  中枢神経系障害が、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１７４】
実施形態ＸＶＩＩＩ．  中枢神経系障害が、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１７５】
実施形態ＸＩＸ．  稀代謝性疾患が、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１７６】
実施形態ＸＸ．  疾患または障害が、ミトコンドリア性疾患である、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１７７】
実施形態ＸＸＩ．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である、実施形態ＸＸに記載の方法。
【０１７８】
実施形態ＸＸＩＩ．  ミトコンドリア性疾患が、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される、実施形態ＸＸに記載の方法。
【０１７９】
実施形態ＸＸＩＩＩ．  ミトコンドリア性疾患が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、およびベスレムミオパチー）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である、実施形態ＸＸに記載の方法。
【０１８０】
実施形態ＸＸＩＶ．  疾患または障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態ＩＸに記載の方法。
【０１８１】
実施形態ＸＸＶ．  化合物（１）ＨＣｌが、患者に投与される、実施形態Ｉ〜ＸＸＩＶのいずれか１つの方法。
【０１８２】
実施形態ＸＸＶＩ．  化合物（１）ＨＣｌが、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される、実施形態ＸＸＶの方法。別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、約３０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、約６０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、または約９０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む錠剤、カプセル剤、または他の固体形態として、患者に投与される。
【０１８３】
本開示はまた、疾患もしくは障害の処置における使用、またはこの薬物の治療有効量を投与するための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩に関する以下の特定の実施形態も提供する。
【０１８４】
実施形態１．  患者において疾患または障害の処置における使用のための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、
（ｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり；
（ｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；または
（ｉｉｉ）患者由来の血漿中化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約３４μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬであり、かつ患者由来血漿中化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬであり；
（ｉ）のＡＵＣｓｓ、（ｉｉ）のＣｍｉｎ  ｓｓ、または（ｉｉｉ）のＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の患者への１日毎の経口投与の少なくとも５日後に測定される、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１８５】
実施形態２．  化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約１００μｇ・時／ｍＬ〜約３００μｇ・時／ｍＬである、実施形態１の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１８６】
実施形態３．  化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約１５０μｇ・時／ｍＬ〜約２５０μｇ・時／ｍＬである、実施形態２の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１８７】
実施形態４．  化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約１７５μｇ・時／ｍＬ〜約２２５μｇ・時／ｍＬである、実施形態３の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１８８】
実施形態５．  化合物（１）のＡＵＣｓｓが、約２００μｇ・時／ｍＬである、実施形態５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１８９】
実施形態６．  化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約２３０６ｎｇ／ｍＬ〜約９１２６ｎｇ／ｍＬである、実施形態１〜５のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９０】
実施形態７．  化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約４０１１ｎｇ／ｍＬ〜約７４２１ｎｇ／ｍＬである、実施形態１〜６のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９１】
実施形態８．  化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約４８６４ｎｇ／ｍＬ〜約６５６９ｎｇ／ｍＬである、実施形態１〜７のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９２】
実施形態９．  化合物（１）のＣｍｉｎ  ｓｓが、約５７１６ｎｇ／ｍＬである、実施形態１〜８のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９３】
実施形態１０．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも７日後に測定される、実施形態１〜９のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９４】
実施形態１１．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１０日後に測定される、実施形態１０の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９５】
実施形態１２．  ＡＵＣｓｓ、Ｃｍｉｎ  ｓｓ、またはＡＵＣｓｓおよびＣｍｉｎ  ｓｓが、少なくとも１４日後に測定される、実施形態１１の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９６】
実施形態１３．  化合物（１）ＨＣｌが、それを必要とする患者に投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９７】
実施形態１４．  化合物（１）ＨＣｌが、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として患者に投与される、実施形態１３の使用のための化合物（１）ＨＣｌ。別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、約３０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、約６０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、または約９０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む錠剤、カプセル剤、または他の固体形態として、患者に投与される。
【０１９８】
実施形態１５．  治療有効量の化合物（１）の、それを必要とする患者への投与における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、
（ａ）１日当たり、ある量の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が患者に投与され；
（ｂ）血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも５日後に、患者から得られ；
（ｃ）（ｂ）で得られた血漿試料中の化合物（１）の血漿濃度が決定され；
（ｄ）１日当たり、式１：
【数１２】
2021527045.tif 000018
（式中、
ＳＤは、（ａ）において患者に投与された化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）であり；
ＣＭＴは、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ（ｎｇ／ｍＬ）であり；
Ｃｍｉｎ ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±２０％）−１１０４±２０％である）
に従って決定した通りの再計算された量（ミリグラム）の化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、患者に投与される、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０１９９】
ＰＣは、（ｃ）で決定された化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±１０％）−１１０４±１０％である。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１±５％）−１１０４±５％である。一部の実施形態では、Ｃｍｉｎ  ｔａｒｇｅｔ＝（目標ＡＵＣ（ｎｇ・時／ｍＬ）×０．０３４１）−１１０４である。
【０２００】
実施形態１６．  血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも７日後に患者から得られる、実施形態１５の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２０１】
実施形態１７．  血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも１０日後に患者から得られる、実施形態１６の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２０２】
実施形態１８．  血漿試料が、（ａ）による投与の少なくとも１４日後に患者から得られる、実施形態１７の使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２０３】
実施形態１９．  化合物（１）または薬学的に許容されるその塩が、（ａ）および（ｄ）において、患者に経口投与される、実施形態１５〜１８のいずれか１つの使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２０４】
実施形態２０．  一日当たり、化合物（１）ＨＣｌが、（ａ）および（ｄ）において、患者に投与される、実施形態１５〜１９のいずれか１つの使用のための、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２０５】
実施形態２１．  １日当たり約１５０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌが、（ａ）において患者に投与され、目標ＡＵＣが、約２００μｇ・時／ｍＬである、実施形態２０の使用のための化合物（１）ＨＣｌ。
【０２０６】
実施形態２２．  １日当たり、再計算された量の化合物（１）ＨＣｌが、（ｄ）において患者に投与される、実施形態２０または２１の使用のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩。
【０２０７】
実施形態２３．  化合物（１）ＨＣｌが、１ｍＬ当たり約１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む懸濁液として、（ｉ）および（ｉｖ）において患者に投与される、実施形態２０〜２２のいずれか１つの使用のための化合物（１）ＨＣｌ。別の実施形態では、化合物（１）ＨＣｌは、（ｉ）および（ｉｖ）において、約３０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、約６０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌ、または約９０ｍｇの化合物（１）ＨＣｌを含む錠剤、カプセル剤、または他の固体形態として、患者に投与される。
【０２０８】
実施形態２４．  患者が疾患または障害を有する、実施形態１〜２３のいずれか１つの使用のための５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩。
【０２０９】
実施形態２５．  患者における疾患または障害の処置における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、少なくとも５日間、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における化合物（１）の血漿濃度が１４９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における化合物（１）の血漿濃度が、２４１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５化合物（１）の血漿濃度が１５０μｇ・時／ｍＬ〜２４０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２１０】
実施形態２６．  患者における疾患または障害の処置における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における化合物（１）の血漿濃度が１５９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における化合物（１）の血漿濃度が、２３１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５化合物（１）の血漿濃度が１６０μｇ・時／ｍＬ〜２３０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２１１】
実施形態２７．  患者における疾患または障害の処置における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における化合物（１）の血漿濃度が１７９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における化合物（１）の血漿濃度が、２２１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における５化合物（１）の血漿濃度が１８０μｇ・時／ｍＬ〜２２０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２１２】
実施形態２８．  患者における疾患または障害の処置における使用のための化合物（１）または薬学的に許容されるその塩であって、１ｍｌ当たり１５ｍｇの５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む５〜２０ミリリットルの初期用量の経口懸濁液を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；および
（ａ）患者における化合物（１）の血漿濃度が１８９μｇ・時／ｍＬ未満である場合、より高用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；
（ｂ）患者における化合物（１）の血漿濃度が、２１１μｇ・時／ｍＬを超える場合、より低用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ；または
（ｃ）患者における化合物（１）の血漿濃度が１９０μｇ・時／ｍＬ〜２１０μｇ・時／ｍＬの間である場合、非変更用量の経口懸濁液を、１日１回、患者に投与するステップ
を含む、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩。
【０２１３】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日またはそれよりも長い日数の間、患者に投与するステップ；および
（ｂ）（ｉ）式８ａ：
Ｄｒｅｃａｌ＝Ｄｉｎｉｔｉａｌ＊（ＡＵＣＴａｒ／ＡＵＣ＿０ｔ）      式８ａ
（式中、
Ｄｒｅｃａｌは、患者に投与される５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の再計算された用量（ミリグラム）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、患者に投与された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の初期用量（ミリグラム）であり；
ＡＵＣＴａｒは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の目標曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）である）、
（ｉｉ）式８ｂ：
ＡＵＣ＿０ｔ＝（２８．３１＋０．４７２＊ΔＴ）＊Ｃ＋（３４４１０＋２２３４＊ΔＴ）＊Ｄｉｎｉｔｉａｌ／１５０      式８ｂ
（式中、
ＡＵＣ＿０ｔは、（ａ）における最後の投与の２４時間後の患者における化合物（１）の計算された曝露（ｎｇ・時／ｍｌ）であり；
Ｄｉｎｉｔｉａｌは、患者に投与された５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の初期用量（ミリグラム）であり；
Ｃは、患者における化合物（１）の血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、血漿試料は、（ａ）における最後の投与の２４±６時間後に患者から採取され；
ΔＴは、血漿試料が患者から採取された時間と、（ａ）における最後の投与の２４時間後との間の差（時）である）、
に従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露は、５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２５０，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法。
【０２１４】
例えば、ΔＴに関して、血漿試料が、最後の投与の２４．５時間後に採取された場合、ΔＴは０．５時間になる。同様に、血漿試料が、最後の投与の２３時間後に採取された場合、ΔＴは１時間になる。
【０２１５】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；ならびに
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０２１６】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物（１）を、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；ならびに
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１３０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１４０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１６０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１７５，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１８０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１９０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、または２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０２１７】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；ならびに
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２５０，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０２１８】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；ならびに
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ〜２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０２１９】
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置する方法であって、
（ａ）初期用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を、１日１回、５日間またはそれよりも長く、患者に投与するステップ；ならびに
（ｂ）式８ａおよび８ｂに従って再計算された用量の５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を投与するステップ
を含み、目標曝露が、１００，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１２０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１３０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１４０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１５０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１６０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１７５，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１８０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、１９０，０００ｎｇ・時／ｍＬ、または２００，０００ｎｇ・時／ｍＬである、方法を提供する。
【０２２０】
ＩＩＩ．  疾患および障害
本開示の方法および使用は、化合物（１）または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与して、種々の疾患または障害を処置することを含む。
【０２２１】
一実施形態では、疾患または障害は、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）によって制御される。ＰＰＡＲ−γは、とりわけ、脂肪酸保存およびグルコース代謝を制御し、多数の疾患および障害の病理に関係している。
【０２２２】
別の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害、ミトコンドリア性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性肉芽腫障害、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺癌、甲状腺自己免疫性障害、下垂体腺腫、アテローム性動脈硬化症、高血圧、皮膚疾患、炎症性および自己免疫性疾患、ならびに炎症性呼吸器疾患からなる群から選択される。
【０２２３】
別の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系疾患または障害である。
【０２２４】
別の実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患、脳血管疾患、脳卒中、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝的ミトコンドリア性障害からなる群から選択される。
【０２２５】
別の実施形態では、疾患または障害は、神経変性疾患である。
【０２２６】
別の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、白質ジストロフィー、ＡＬＳ、変性運動失調症、多系統萎縮症、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される。
【０２２７】
別の実施形態では、疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、白質ジストロフィー、ＡＬＳ、変性運動失調症、多系統萎縮症、ＮＢＩＡ（神経変性および脳鉄蓄積障害）、ニューロミオパチー、および運動ニューロン疾患からなる群から選択される。
【０２２８】
別の実施形態では、疾患または障害は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーである。
【０２２９】
別の実施形態では、疾患または障害は、変性運動失調症である。別の実施形態では、変性運動失調症は、フリードライヒ運動失調である。
【０２３０】
別の実施形態では、疾患または障害は、運動ニューロン疾患である。
【０２３１】
別の実施形態では、運動ニューロン疾患は、進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）−マリー・トゥース疾患、ギラン・バレー症候群、および副腎脊髄ニューロパチー（ＡＭＮ）からなる群から選択される。
【０２３２】
別の実施形態では、疾患または障害は、中枢神経系障害である。別の実施形態では、中枢神経系障害は、全脳虚血または局所的虚血、脳内出血、脳卒中、および血管性認知症からなる群から選択される脳血管疾患である。別の実施形態では、中枢神経系障害は、髄膜炎、脳炎、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、急性灰白髄炎、単純ヘルペス、および水痘帯状疱疹からなる群から選択される、ウイルス性疾患である。
【０２３３】
別の実施形態では、疾患または障害は、稀代謝性疾患である。別の実施形態では、稀代謝性疾患は、有機酸血症、脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害からなる群から選択される。
【０２３４】
別の実施形態では、疾患または障害は、ミトコンドリア性疾患である。
【０２３５】
ミトコンドリアは、赤血球を除く人体のあらゆる細胞の内部に存在する、極小のサブユニットである。ミトコンドリアの主な役割は、細胞に進入する食物および酸素を細胞に有用なエネルギーに変換することである。ミトコンドリア内膜を通したピルビン酸取込みは、解糖と酸化的リン酸化をバランスし、異化および同化代謝を釣り合わせる能力による細胞のエネルギー代謝の中心的分岐点である（例えば、Divakaruni  et  al.,  PNAS  110(14):5422-5427  (2013)を参照されたい）。ミトコンドリアのピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）は、細胞質からミトコンドリアへのピルビン酸取込みを促進する内膜輸送体である。これは、ミトコンドリアの基質利用の中心的制御因子であり、ミトコンドリアのピルビン酸取込みの制限は、脂肪酸の使用およびアミノ酸の範囲を増強して細胞エネルギーおよび生合成を促進し得る（例えば、Divakaruni  et  al.,  J.  Cell  Biol.  (2017)を参照されたい）。
【０２３６】
ＭＰＣは、２種のタンパク質、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２を含有し、これは、ミトコンドリア内膜において複合キャリアを形成する。ＭＰＣは、ピルビン酸をミトコンドリアマトリクスに輸送し、これは、ピルビン酸代謝に必要であり、代謝経路において重要である（例えば、McCommis  et  al.,  Biochem.  J.  466:  443-454  (2015)を参照されたい）。
【０２３７】
ミトコンドリア性疾患は、その各々がミトコンドリア機能不全と関連する障害の群である。ミトコンドリア性疾患は、慢性、遺伝性、および多くの場合先天性の障害であり、これは、ミトコンドリアが、身体が適切に機能するのに十分なエネルギーを生成できない場合に起こる。ミトコンドリア性疾患は、出生時に存在し得るが、また、何歳であっても起こり得る。これらの疾患は、脳、神経、筋肉、腎臓、心臓、肝臓、眼、耳および／または膵臓の細胞を冒し得る。ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアが機能しない場合に起こるだけでなく、別の疾患または状態に起因することもある。ミトコンドリア性疾患とは、原発性および続発性ミトコンドリア性障害を含む障害の異種群を指す（例えば、Niyazov  et  al.,  Mol.  Syndromol.  7:122-137  (2016)を参照されたい）。原発性ミトコンドリア性障害は、ＯＸＰＨＯＳ（酸化的リン酸化）タンパク質を直接コードするか、またはそれらがＯＸＰＨＯＳプロセスを動かすために必要な複合体機構の産生に影響を及ぼすことによってＯＸＰＨＯＳ機能を冒すかのいずれかによる、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子の生殖細胞系列変異に起因し得る。これとは対照的に、続発性ミトコンドリア性障害は、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、ＯＸＰＨＯＳが関与しない多くの病理プロセスにおいて起こる。続発性ミトコンドリア性障害はまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。多くの状態は、自閉症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー・ゲーリック病、糖尿病およびがんを含む続発性ミトコンドリア機能不全につながり得る。
【０２３８】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群、アルパース病；レーバー遺伝性視神経萎縮症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；リー様症候群；母系遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）；ミトコンドリア枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＤＳ）；ミトコンドリア脳筋症；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；ミトコンドリアミオパチー；心筋症；ミトコンドリア脳症；ミオクローヌスてんかん；母系遺伝性糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；運動失調ニューロパチースペクトル；３−メチルグルタコン酸酸性尿症；感音性難聴；リー様症候群の神経放射線学的所見（ＭＥＧＤＥＬ）；ＳＵＲＦ１（複合体ＩＶ  ｓｕｒｆｅｉｔタンパク質欠損症に起因するＣＯＸ欠損リー症候群）；酸化的リン酸化障害；バース症候群；致死性小児心筋症（ＬＩＣ）；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ＰＯＬＧ突然変異；ピルビン酸酸化の乱れおよびＡＴＰ＋ＰＣｒ産生率を含む現在未解決の遺伝的欠陥による孤立または混合性ＯＸＰＨＯＳ欠乏症；ＰＯＬＧ２突然変異；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチニン欠乏症症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；乳酸アシドーシス；脳幹および脊髄の障害と乳酸上昇とを伴う白質脳症（ＬＢＳＬ）；ルフト病；カルニチン  パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）欠損症；短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＡＤ）；短鎖３−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＳＣＨＡＤ）；中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；多種アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＡＤＤ）；長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＡＤ）；超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＶＬＣＡＤ）；三機能性タンパク質（ＴＦＰ）欠損症；およびグルタル酸尿症ＩＩ型からなる群から選択される原発性ミトコンドリア性障害である。
【０２３９】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、レット症候群；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；常染色体優性視神経萎縮症（ＡＤＯＡ）；複合体Ｉ欠損症；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソードを伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）；ラッグドレッド線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；ピアソン症候群；および慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からなる群から選択される。
【０２４０】
別の実施形態では、ミトコンドリア性疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）；ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）；筋緊張性ジストロフィー（ＢＭＤ）；先天性ミオパチー；糖原貯蔵障害；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）；アルギニノコハク酸尿症；自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）；皮膚の自己免疫疾患（例えば、尋常性天疱瘡およびループス）；メチルマロン酸およびプロピオン酸酸性尿症；プリンおよび／またはピリミジン合成の障害；顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）；先天性筋ジストロフィー；コラーゲンＶＩ筋ジストロフィー（例えば、ウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、眼咽頭遠位およびエメリ・ドレフュス型）；ディジョージ症候群；および神経筋障害（例えば、肢帯型筋ジストロフィー、炎症性ミオパチー、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）ニューロパチーおよび薬物誘発性末梢神経障害）からなる群から選択される続発性ミトコンドリア性障害である。
【０２４１】
別の実施形態では、疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０２４２】
ＩＶ．  医薬組成物および医薬としての使用
化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路によって投与できる。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚上、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、腟、吸入、頬側、舌下および鼻腔内送達経路のうちの任意のものが好適であり得る。
【０２４３】
本開示はまた、それを必要とする患者において疾患または障害を処置するための医薬の製造における化合物（１）または薬学的に許容されるその塩の化合物の使用を提供する。
【０２４４】
一実施形態では、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、経口投与される。医薬組成物の経口形態は、固体または液体であり得る。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤または液剤が含まれる。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒剤から選択される固体形態であってもよい。ある実施形態では、経口形態は錠剤である。別の実施形態では、経口形態は、経口溶液または懸濁液である。これらは、患者が、例えば、疾患の結果として、または高齢者および小児使用の場合に、嚥下困難である場合、有利である。舌下配合物もまた有利である。
【０２４５】
「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。従って、活性剤の用量は、状態の性質および程度、患者の年齢および状態、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。典型的な１日投薬量は、０．１〜２００ｍｇ、例えば、２０〜２００ｍｇであり、例えば、成人の場合、１０〜１００ｍｇが、さらなる投薬なしに単回用量として、または複数用量で、例えば、１日に１〜３回投与される。本明細書で記載される化合物はまた、８０〜６００ｍｇの１日用量で投与され得る。一実施形態では、成人向けの１日用量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。一実施形態では、成人向けの１日用量は、約９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、または約２１０ｍｇである。小児向けの１日用量は、約０．１〜約２００ｍｇである。別の実施形態では、小児向けの１日分は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０２４６】
医薬組成物は、当技術分野で公知の従来の賦形剤を含有してもよく、従来の方法によって調製されてもよい。具体的な化合物または化合物の混合物は、特定の送達経路のために選択できる。一部の化合物または化合物の混合物はまた、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨ、Ｘ−ＡＬＤまたは他の疾患もしくは障害を処置するためのそれらの使用に基づいて好適であり得る。
【０２４７】
経口剤形は、従来の薬学調剤技術に従って、少なくとも１種の賦形剤との密接混合物中、化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を合わせることによって、調製できる。賦形剤は、投与のために望ましい組成物の形態に応じて多種多様な形態であり得る。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤およびカプレット錠）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤および崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４８】
それらの投与の容易さに起因して、錠剤、カプレット錠、およびカプセル剤（例えば、硬質ゼラチン、ＨＰＭＣまたはデンプンカプセル）は、固体経口単位剤形の実施形態を表し、この場合、固体医薬賦形剤が使用される。望ましい場合、錠剤またはカプレット錠は、標準水性または非水性技術によってコーティングできる。これらの剤形は、調剤方法のうちの任意のものによって調製できる。一般に、医薬組成物および剤形は、１種または複数の本開示の化合物を、液体キャリア、微粉化固体キャリアまたはその両方と均一および密接に混合し、次いで必要な場合、生成物を所望の配合物に成形することによって調製される。
【０２４９】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製できる。圧縮錠剤は、必要に応じて、１種または複数の賦形剤と混合された自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の１種または複数の化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩を好適な機械において圧縮することによって調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製できる。
【０２５０】
医薬組成物は、１種または複数の他の治療剤をさらに含み得る。組合せ処置は、同時に、連続的に、もしくは別々に、同じもしくは異なる経路によって、または手術もしくは介入手順の前、間および後に、投与されてもよい。
【０２５１】
一実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌを水性懸濁液として含む医薬組成物を提供する。
【０２５２】
別の実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌ、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび水を含む医薬組成物を提供する。
【０２５３】
別の実施形態では、本開示は、化合物（１）ＨＣｌ、コロイド状微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む医薬組成物を提供する。
【０２５４】
化合物（１）ＨＣｌを含む本開示の医薬組成物はまた、必要に応じて、甘味剤、例えば、ソルビトール粉末、サッカリンナトリウム、保存剤、例えば、安息香酸ナトリウム、香味料、ｐＨ調節剤、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物を含み得る。
【０２５５】
化合物（Ｉ）または薬学的に許容されるその塩は、患者が、抗炎症および鎮痛剤、抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン）、ドーパミンアゴニスト（例えば、レボドパ）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン薬、他の抗パーキンソン病薬（例えば、アマンタジン）、抗ＮＭＤＡ受容体（例えば、メマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト（例えば、リルゾール）、抗酸化剤、免疫調節剤（例えば、フィンゴリモド、抗ＣＤ５２、ＣＤ２５およびＣＤ２０モノクローナル抗体、インターフェロン−β−１ａ、ナタリズマブ、ラキニモド、フマル酸ジメチル）、化学療法剤、酵素置換治療剤、基質還元治療剤、コルチコステロイド、抗増殖剤（例えば、メトトレキサート）、抗けいれん薬、抗凝血薬、降圧剤および神経保護薬から選択される１種または複数の別の治療剤も組み合わせて投与される場合、本開示に従って使用できる。本開示の化合物はまた、患者が、遺伝子治療、骨髄移植、深部脳刺激または放射線療法を受けている場合、使用されてもよい。
【０２５６】
１種または複数の治療剤には、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリピジド、グリブリド）、グリニジン（メグリチニドとして公知）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、オマリグリプチン）、ナトリウム／グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびインスリン（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン配合物；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用した遺伝子操作によって合成したヒトインスリン配合物；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリン断片または誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）および経口インスリン配合物が含まれる。
【０２５７】
Ｖ．  定義
ここで開示される本発明の主題の種々の例および実施形態が可能であり、本開示の利益を考慮することで当業者に明らかとなる。本開示では、「一部の実施形態」、「ある特定の実施形態」、「ある特定の例示的実施形態」、「特定の実施形態」および類似の語句への参照は各々、それらの実施形態が、本発明の主題の非限定例であり、除外されない代替の実施形態が存在することを意味する。
【０２５８】
冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書において、１つまたは１つより多い（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の目的語を指すために使用される。例として、「１つのエレメント」は、１つのエレメントまたは１つよりも多いエレメントを指す。
【０２５９】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、述べられた値±１０％を含む。従って、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０２６０】
語「含むこと」は、そのオープンエンドの意味と一致するように使用され、つまり、所与の生成物またはプロセスが、必要に応じて、明示的に記載されたものの他に追加の特徴またはエレメントも有し得ることを意味する。実施形態が、言葉「含むこと」を用いて記載される場合は必ず、「からなる」および／または「から本質的になる」に関して記載される、それ以外の点は類似の実施形態もまた本開示の範囲内であることが企図されることが理解される。
【０２６１】
本開示の文脈における用語「改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）」は、処置される患者の状況に対する任意の改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を意味すると理解される。
【０２６２】
用語「ｂｉｄ投与」または「ＢＩＤ」は、治療剤の１日２回の投与を意味する。
【０２６３】
用語「ＳＡＤ」は、治療剤の単回経口投与を意味する。
【０２６４】
「有効」量または「治療有効量」の薬物または医薬活性剤は、非毒性であるが、薬物または薬剤が所望の効果をもたらすのに十分である量を意味する。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、１種または複数の特定の活性剤などに応じて対象毎に変動する。従って、正確な「有効量」を特定することが常に可能であるとは限らない。しかしながら、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、通常の実験法を使用して、当業者により決定され得る。
【０２６５】
本明細書の文脈における用語「処置」または「処置する」および類似の用語は、疾患または前記疾患に関連する１つもしくは複数の徴候を改善または除去することを意味する。「処置」はまた、疾患の生理学的後遺症を改善または除去することも包含する。
【０２６６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機および有機酸から調製された塩を指す。
【０２６７】
用語「予防」または「予防する」とは、所与の疾患もしくは障害を獲得するもしくは発症するリスクの低減、または疾患もしくは障害の再発の低減もしくは阻害を指す。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、句「ＰＫ変動性」または「薬物動態変動性」とは、異なる患者への同じ用量の投与後の異なる血漿濃度−時間プロファイルをもたらす、薬物の薬物動態パラメーターの個体間の変動を指す。
【０２６９】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態」とは、薬物投与の速度が薬物排出の速度と等しい場合の薬物動態状況を指す。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態におけるＡＵＣ」または「ＡＵＣｓｓ」とは、定常状態における血漿中薬物の全量を指す。
【０２７１】
本明細書で使用される場合、用語「定常状態におけるトラフ値」または「Ｃｍｉｎ  ｓｓ」とは、投薬間隔の間の最小定常状態血漿薬物濃度を指す。
【０２７２】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般用語である。これには、鏡像異性体および互いに鏡像ではない、１つよりも多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【０２７３】
用語「キラル中心」または「不斉炭素原子」とは４つの異なる基が結合した炭素原子を指す。
【０２７４】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性体の」とは、その鏡像に重ねることができない、従って、光学活性である分子を指し、ここで鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させる。
【０２７５】
用語「ラセミ」とは、鏡像異性体の等部の混合物を指し、この混合物は、光学不活性である。
【０２７６】
用語「絶対配置」とは、キラル分子実体（または群）の原子の空間配置、およびその立体化学的記載、例えばＲまたはＳを指す。
【０２７７】
本明細書において使用される立体化学的用語および慣習は、他に示されない限り、Pure  &  Appl.  Chem  68:2193  (1996)に記載されているものと一致することが意味される。
【０２７８】
用語「鏡像異性体過剰率」または「ｅｅ」とは、１つの鏡像異性体が他と比較してどの程度多く存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物について、パーセント鏡像異性体過剰率は、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、ＲおよびＳは、混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモルまたは重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度の知識により、パーセント鏡像異性体過剰率は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像異性体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光、キラルカラムクロマトグラフィーまたは旋光分析を含む種々の分析技術を使用して可能である。
【０２７９】
用語「鏡像異性体純粋」または「エナンチオピュア」とは、その分子のすべて（検出の限界以内）が同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【０２８０】
用語「鏡像異性体的に富化された」または「エナンチオ富化された」とは、その鏡像異性体比が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体的に富化された化合物は、鏡像異性体純粋であり得る。
【０２８１】
用語「原発性ミトコンドリア障害」または「ＰＭＤ」とは、電子伝達鎖（ＥＴＣ）タンパク質をコードするミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）および／または核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）遺伝子中の生殖細胞系列変異、従って、主細胞エネルギーキャリアであるアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）の生成に起因して起こり得るミトコンドリア疾患を指す。
【０２８２】
用語「続発性ミトコンドリア障害」または「ＳＭＤ」とは、非ＯＸＰＨＯＳ遺伝子における生殖細胞系列変異による先天性疾患を含む、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）を含まない多くの病理プロセスを伴うミトコンドリア疾患を指す。ＳＭＤはまた、酸化ストレスを引き起こし得る有害環境効果に続いて獲得され得る。
【実施例】
【０２８３】
本明細書に記載の処置または予防の方法および使用を、ここで、以下の実施例を参照してさらに詳述する。これらの実施例は、例示の目的でのみ提供され、本明細書に記載の実施形態は、これらの実施例に限定されるとは何ら解釈されない。むしろ、実施形態は、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる任意のおよびすべての変形例を包含すると解釈されるべきである。
【０２８４】
（実施例１）
１３５ｍｇおよび２７０ｍｇでのヒト対象における化合物（１）ＨＣｌの複数漸増用量（ＭＡＤ）研究からのデータにより、経時的なクリアランスの変化はなかったことが確認された。平均ＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓ（％ＣＶ）（１３５μｇ・時／ｍＬ（２０））およびＣｍａｘｓｓ（％ＣＶ）（９４８８ｎｇ／ｍｌ（１７））は、１３５ｍｇの場合、８日目に定常状態において決定した。平均ＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓ（％ＣＶ）（２９９μｇ・時／ｍＬ（２１））およびＣｍａｘｓｓ（％ＣＶ）（１７２００ｎｇ／ｍｌ（１８））は、２７０ｍｇの場合、８日目に定常状態において決定した。
【０２８５】
ＭＡＤ研究からの８日目のデータは、Ｃｍｉｎ  ｓｓおよびＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓが、図１に示される通り相関したことを示した。最良適合の線を記載する式は、効果を発揮するための目標ＡＵＣ０−ｔａｕ  ｓｓ（２００μｇ・時／ｍＬ）と関連するＣｍｉｎ  ｓｓが、５７１６ｎｇ／ｍＬであることを示す。
【０２８６】
ヒトにおけるすべての漸増用量研究を通して、用量の増加は、ＡＵＣの増加と線形に関連する。クリアランスにおける対象間の変動のために、２００μｇ・時／ｍＬ目標ＡＵＣｓｓを大幅には超えない開始用量を選択する必要がある。
【０２８７】
ＭＡＤ研究からのＰＫデータを使用して、対象において毒性または有害事象を最も引き起こさないと考えられる開始用量を生成した。１０２〜２３２μｇ・時／ｍＬの間隔で、１６７μｇ・時／ｍＬＳＤ  ３３の幾何平均ＡＵＣｔａｕを９５％信頼度でもたらすため、用量１５０ｍｇを選択した。この用量では、およそ７５％の患者が２００μｇ・時／ｍＬ未満であり、２４０μｇ・時／ｍＬを超える患者はいないと考えられる。
【０２８８】
２週間の投薬後、Ｃｍｉｎ  ｓｓ  ＰＫ試料を、各患者から収集し、この結果を、式３：
【数１３】
2021527045.tif 000019
（式中、ＰＣは、５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）である）
を使用し、化合物（１）ＨＣｌの用量を調整するために使用する。
【０２８９】
投薬懸濁液は、１ｍＬ当たり１５ｍｇの化合物（１）ＨＣｌであり、従って、新しい用量は、ほぼ０．１ｍＬに丸められる。
【０２９０】
（実施例２）
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩のミトコンドリアピルビン酸キャリア（ＭＰＣ）阻害活性の評価
ＢＲＥＴ−アッセイ
ＭＰＣの活性、すなわち、ＭＰＣ阻害活性（ＩＣ５０）をリアルタイムでモニタリングするために、ＢＲＥＴアッセイを使用して、Compan  et  al.,  Molecular  Cell  59:491-501  (2015)に記載されている通り、適切なキメラタンパク質をＨＥＫ細胞にトランスフェクトした。
【０２９１】
ＭＰＣは、２つのサブユニット、ＭＰＣ１およびＭＰＣ２で構成されるヘテロ二量体である。ＭＰＣ１およびＭＰＣ２は、相互作用して活性キャリアを形成する。アッセイにおいて、ＭＰＣ２を、Ｒｌｕｃ８（ドナー）に縮合し、ＭＰＣ１をＶｅｎｕｓ（アクセプター）に縮合した。これらのキメラタンパク質は、ＨＥＫ細胞において安定に発現された。培養培地へのセレンテラジンの添加後、ＢＲＥＴ活性を測定した。セレンテラジンは、細胞に進入し、ルシフェラーゼＲｌｕｃ８と接触し、発光し、ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍ未満であるという条件で、アクセプターによる蛍光発光が活性化さる。ドナーとアクセプターとの間の距離が１００ｎｍを超える場合、ＢＲＥＴ活性は測定されない。ＢＲＥＴ活性のレベルは、ＭＰＣの構造変化を反映し、キャリアが閉構造である場合には高く、キャリアが休止している場合には低く、ＭＰＣがピルビン酸を輸送している場合にはその中間である。この場合、ＢＲＥＴ活性は、キャリアが休止している場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最大距離）と、閉じている場合のＢＲＥＴ値（ドナーとアクセプターとの間の最短距離）との平均値である。
【０２９２】
１ｎＭ〜１００μＭの、試験化合物の各々の幅広い濃度範囲を使用した。試験化合物である化合物（１）ＨＣｌおよびピオグリタゾンの用量応答曲線を、図２に示す。
【０２９３】
各試験化合物について測定したＢＲＥＴ活性を、ＨＥＫ細胞を、ＰＢＳ中（休止状態）、および休止状態と閉鎖状態（ＵＫ５０９９により得た最大閉鎖）との間の中間値に対応するＰＢＳ＋ピルビン酸中でインキュベートした場合に得られたＢＲＥＴ活性と比較した。以下の表１は、試験化合物である化合物（１）ＨＣｌ、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＵＫ５０９９について、上記のＢＲＥＴアッセイにおいて得られたＩＣ５０値を示す。
【表１】
2021527045.tif 000020
【０２９４】
化合物（１）ＨＣｌは、ＢＲＥＴアッセイにおいてＭＰＣ活性を阻害し、ＩＣ５０値は４．１μＭであった。化合物（１）ＨＣｌの活性は、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低い。従って、化合物（１）ＨＣｌは、４．１μＭのＩＣ５０を有するＭＰＣ阻害剤であり、一方ピオグリタゾンは、１００μＭを超えるＩＣ５０値を有するＭＰＣを阻害しない。
【０２９５】
ミトコンドリア呼吸
化合物（１）ＨＣｌが、ピルビン酸媒介性ミトコンドリア呼吸に対する何らかの効果を有するかを決定するために、細胞外フラックスアナライザーＳｅａｈｏｒｓｅを、Ｃｏｍｐａｎらに記載の通りに使用した。Ｓｅａｈｏｒｓｅ実験を、以下の細胞系：ＨｅＬａ（子宮頸がん細胞）、Ａ５４９（肺がん細胞）、野生型ＭＤＡ  ＭＢ  ２３１およびＭＰＣ２を欠失させＭＰＣを不活性化させたＭＤＡ  ＭＢ  ２３１（ＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ）で実施した。ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞は、上皮乳がん細胞である。細胞を、３７℃で１時間、化合物の上昇濃度でインキュベートした後、酸素消費速度（ＯＣＲ）を測定した。Ｓｅａｈｏｒｓｅアナライザーにより、１μＭ  ＣＣＣＰによる脱分極時に測定される基底および最大呼吸の測定が可能になる。
【０２９６】
ｎ＝３の代表的な実験におけるＨｅＬａ細胞（図３Ａ）およびＡ５４９細胞（図３Ｂ）における化合物（１）ＨＣｌの、酸素消費速度（ＯＣＲ）に対する効果。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。両方の細胞系におけるＩＣ５０は、およそ５μＭであった。
【０２９７】
図４Ａは、化合物（１）ＨＣｌの野生型ＭＤＡ  ＭＢ２３１細胞に対する効果を示し、図４Ｂは、化合物（１）ＨＣｌのＭＤＡ  ＭＢ２３１  ＫＯ細胞に対する効果を示している。ＫＯ細胞は、ＭＰＣ２遺伝子を欠失されており、従って、ＭＰＣ活性を示さない。上部パネルは、野生型（ＷＴ）またはＫＯ細胞系のいずれかの代表的実験を示す。下部パネルは、３つの異なる実験における最大ＯＣＲの平均値を示す。ＯＣＲ値は、ＰＢＳ単独でのＯＣＲに対する異なる濃度の試験化合物の存在下でのＯＣＲの比として表す。
【０２９８】
結論
化合物（１）ＨＣｌは、４．１μＭのＩＣ５０値でＭＰＣ活性を阻害し、ＭＰＣ依存方式で酸素消費を阻害する。５化合物（１）ＨＣｌは、ＭＰＣの活性が遺伝的に欠失されている場合は酸素消費を阻害せず、化合物（１）ＨＣｌがＭＰＣの特異的阻害剤であることを裏付けている。ＭＰＣに対する化合物（１）ＨＣｌの阻害活性は、ＭＰＣの強力な化合物阻害剤であるＵＫ５０９９の活性（ＩＣ５０＝１７ｎＭ）と比較して低く、ロシグリタゾンの活性（ＩＣ５０＝２μＭ）よりもわずかに低いが、同じ範囲内である。化合物（１）ＨＣｌは、ピオグリタゾンよりもはるかにより強力である。
【０２９９】
この結果に基づき、化合物（１）ＨＣｌは、エネルギー要件が修正された疾患について、ピオグリタゾンよりもより良好な処置を提供すると結論することができる。
【０３００】
（実施例３）
５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩による血漿中アディポネクチンレベルの大幅な増大
ミトコンドリアの機能は、脂肪細胞中でのアディポネクチン合成と関連しており、脂肪組織中でのミトコンドリア機能不全は、肥満における血漿アディポネクチンレベルの低下を説明し得る。ミトコンドリア機能不全は、ＥＲストレス、ＪＮＫおよびＡＴＦ３が関与する一連のメカニズムを活性化して、アディポネクチン合成を減少する。Eun  Hee  Koh  et  al.,  Diabetes  56(12):2973-2981  (2007)を参照されたい。さらに、肝アディポネクチン受容体は、ＮＡＳＨ患者において縮小し、野生型動物と比較してアディポネクチンノックアウトマウスはより頻繁に肝線維症を発症し、一方、アディポネクチンのアデノウイルス媒介性過剰発現により、野生型マウスにおいて肝損傷が改善される（例えば、Kamada  et  al.,  Gastroenterology  125:1796-1807  (2003)を参照されたい）。
【０３０１】
アディポネクチンに対する化合物（１）ＨＣｌの効果の評価を、ＰＰＡＲガンマ結合の測定によりＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ野生型ラットにおいて実施した。ラットを、５４ｍｇ／Ｋｇ／日で上昇用量の化合物（１）ＨＣｌにより７日間処置した。最後の化合物（１）ＨＣｌ投与の１時間後に血漿を得た。アディポネクチンレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。結果は、ｎ＝８の平均±平均の標準誤差として表した。データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、続いてＤｕｎｎ事後検定によって、ビヒクル群に対して分析した（＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１）。
【０３０２】
化合物（１）ＨＣｌ処置は、アディポネクチンのレベルを有意に増大させた（図５）。
【０３０３】
（実施例４）
メチオニンコリン欠乏食餌マウスにおける５−［［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］エトキシ］フェニル］メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の効果
化合物（１）ＨＣｌの予防効果を、７週間メチオニンコリン欠乏（ＭＣＤ）食ＮＡＳＨマウスモデルにおいて評価した（Ｖｅｒｄｅｌｈｏ  Ｍａｃｈａｄｏら）。順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたは化合物（１）ＨＣｌにより７週間、ＢＩＤ経口処置した。
【０３０４】
化合物（１）ＨＣｌを、経管栄養により経口で６２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投薬した。
【０３０５】
Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスが、ＭＣＤ食を給餌される場合、マウスは、血漿アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルの増大を伴って、急速に脂肪肝、炎症および線維症を発症する。
【０３０６】
材料および方法
順化期間後、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ雄性マウス（ｎ＝２０）を秤量し、体重に基づいて２つの均質な処置群（ｎ＝１０／群）に無作為化し、ＭＣＤ食を与え、ビヒクルまたは化合物（１）ＨＣｌ（１２５ｍｇ／Ｋｇ／日）により７週間、ＢＩＤ経口処置した。体重を、実験フェーズの終了まで、週に３回測定した。
【０３０７】
食餌／処置の７週目に、マウスを秤量し、朝の午前０８：００頃に処置し、次いで、午後１：００頃に採血（最大体積／ＥＤＴＡ）した。次いで、血漿を直ちに単離し、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴのアッセイまで−８０℃で保存した。血漿体積残余は、最終の追加分析のために−８０℃で保存した。
【０３０８】
血液採取後、マウスを、イソフルラン麻酔下で頚椎脱臼により屠殺させ、滅菌塩水により失血させた。
【０３０９】
以下の表２に記載の基準を使用して、ＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）をＫｌｅｉｎｅｒら（Hepatology.  41(6):1313-1321  (2005)）から適合させた。
【表２】
2021527045.tif 000021
【０３１０】
脂肪肉芽腫、好酸球体、メガミトコンドリアおよび色素沈着マクロファージなどの、ヒト臨床例で記載され、Ｋｌｅｉｎｅｒらによって公開されたＮＡＳスコアリングシステムにおいて元々報告されるいくつかの他の病理組織学的観察は、この動物研究では観察されなかった。従って、上記のスコアリングシステムにおいてそれらは含まないことを選択した。個々のマウスＮＡＳ総スコアは、各動物について、（１）肝細胞脂肪症、（２）肝臓炎、（３）小葉線維症、および（４）肝細胞風船化のスコアを合計することによって計算した。
【０３１１】
結果
ＭＣＤ食下のマウスは、実質的な体重減少を示した。しかしながら、化合物（１）ＨＣｌで処置されたマウスは、１４日目〜５０日目にそれほど重度ではない体重減少を示し、３０日目〜５０日目の間に有意差をもたらした。
【０３１２】
また、ＭＣＤ食は、処置の終了時、非常に高いＡＬＴおよびＡＳＴ血漿レベル（それぞれ４８０Ｕ／Ｌおよび４５５Ｕ／Ｌの平均値）をもたらした。化合物（１）ＨＣｌは実質的に、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴレベルの両方において、それぞれ７８％および５５％低減した（いずれもｐ＜０．０１対ビヒクル）。
【０３１３】
また、化合物（１）ＨＣｌにより処置されたマウスは、肝臓コレステロールレベルの変化を示さなかったが、９２％の肝臓トリグリセリドレベルの劇的な低減を示した（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。
【０３１４】
脂肪肝、炎症、線維症、および肝細胞風船化についてＮＡＦＬＤスコアリングシステム（ＮＡＳ）のために組織学分析を実施した（オイルレッドＯ、Ｈ＆Ｅおよびシリウスレッド染色）。
【０３１５】
平均ＮＡＳ群スコアは、ビヒクルおよび化合物（１）ＨＣｌにおいてそれぞれ３．４０±０．３および０．４４±０１であった（ｐ＜０．００１対ビヒクル）。ＮＡＳスコアの強い低減は、鈍い脂肪肝スコア（ｐ＜０．００１対ビヒクル）と関連し、これは、ビヒクルと比較して極度に低いオイルレッドｏ染色％（ｐ＜０．００１）および炎症の全消失によって確認された。
【０３１６】
まとめると、本研究は、化合物（１）ＨＣｌにより処置されたＭＣＤマウスにおける脂肪肝および炎症の低減を実証する。
【０３１７】
ここで、本開示は完全に記載され、本開示が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響することなく、条件、製法および他のパラメーターの広い等価な範囲内で実施できることが当業者によって理解される。
【０３１８】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書で開示される本発明の実施から当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、単なる例示であると考えられ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０３１９】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、すべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【国際調査報告】
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