(57)【要約】  生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製する方法であって、該手段は、濃縮体を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、別の容器へ、緩衝液の濃縮体を所定の量だけ吐出する工程（ａ）と、緩衝液を生成するために、所定の量の溶媒で、所定の量の濃縮体を希釈する工程（ｂ）、とを含む。容器及び容器内の緩衝液の濃縮体を備えるパッケージ、及びパックを調製する方法も提供される。【選択図】図１
2021527216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製する方法であって、
濃縮体を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、別の容器へ、前記緩衝液の前記濃縮体を所定の量だけ吐出する工程（ａ）；と、
前記緩衝液を生成するために、所定の量の溶媒で、前記所定の量の前記濃縮体を希釈する工程（ｂ）、
とを含む、調製方法。
【請求項２】
前記変形容器は、０．０２ｇ〜０．２５ｇの質量を有する液滴を吐出するよう構成されたノズルをさらに備えることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記ノズルは、
（ｉ）ボアシールを有するリブ付きひねり開閉キャップノズル；
（ｉｉ）ポリプロピレン製カニ爪シールを有する円盤型トップキャップ；
（ｉｉｉ）ボアシールを有するリブ付きプッシュプルキャップ；
（ｉｖ）ポリエチレン製拡張ライナーを有するポリプロピレン製平滑フリップ型開閉キャップ；あるいは
（ｖ）カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ
であることを特徴とする、請求項２または３に記載の調製方法。
【請求項４】
前記オリフィスまたは前記絞り口の全長は、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記絞り口のアスペクトは、１〜５、好ましくは、１〜２、さらに好ましくは、１〜１．５であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記工程（ａ）は、前記濃縮体を１ｇ〜２５０ｇだけ吐出することを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記溶媒は、水、脱気水、蒸留水、脱イオン水、精製水、またはそれらを組み合わせたものであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項８】
前記工程（ｂ）は、２〜１００倍、好ましくは、３〜５０倍、さらに好ましくは、１０〜５０倍、またさらに好ましくは、２０〜４０倍で、前記濃縮体を希釈することを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項９】
前記濃縮体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、単糖類、二糖類、ポリオール、炭水化物から選択される、一つまたはそれ以上の浸透圧調整剤を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記濃縮体は、
リン酸ナトリウム一塩基；
リン酸二分塩基ナトリウム；
リン酸カリウム一塩基；
リン酸カリウム二分塩基；
イミダゾール；
炭酸ナトリウム；
炭酸水素ナトリウム；
カコチル酸ナトリウム；
バービタールナトリウム；
塩酸；
水酸化ナトリウム；
水酸化カリウム；
酢酸；
クエン酸三ナトリウム；
酢酸三水和ナトリウム；
リンゴ酸；
コハク酸；
クエン酸トリボタシウム；
マレイン酸；
クエン酸；
ギ酸；
乳酸；
プロピオン酸；
２−（Ｎモルフォリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；
ビストリスメタン（ビストリス）；
２−（２−アミノ−２−オキシエチル）−（カルボキシメチル）アミノ酸（ＡＤＡ）；
Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）；
ビストリスプロパン１，３−ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン；
ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（パイプス）；
２−（カルバモイルメチルアンモ）エタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）；
２−ヒドロキシ−３−モルフォリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）；
コラミンクロリド塩酸塩；
３−モルフォリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）；
ＮＮ−ビス２−ヒドロキシエチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）；
２−［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロバン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）；
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イレタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）；
［３−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸］（ＤＩＰＳＯ）；
［３−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸］ＭＯＢＳ；
アセタミドグリシン；
３−［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）；
２，２′，２″−ニトリロトリス（エタン−１−ｏｌ）（ＴＥＡ）；
ピペラジン−Ｎ，Ｎ′ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）；
４−（２−ヒドロキセチル）ピペラジン−１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）；
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）；
Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン（トリシン）；
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）；
グリシナミド；
グリシン；
グリシルグリシン；
ヒスチジン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′（４−ブタンスルホン酸）（ＨＥＰＢＳ）；
２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ酸（ビシン）；
［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）；
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰＢ）；
２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）；
β−アミノイソブチルアルコール（ＡＭＰ）；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキジエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスイフォン酸（ＡＭＰＳＯ）；
３−（シクロヘキシルミノ）−２−ヒドロキシ−１プロパンスルホン酸、ＣＡＰＳＯ遊離酸（カプソ）；
３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）；及び
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ブタンスルホン酸（ＣＡＢＳ）、の無水物及び／または水和物の中から選択された、一つまたはそれ以上の緩衝剤を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記所定の量の溶媒を添加した後、バッファの浸透圧を所定の量に調整するために、一つまたはそれ以上の浸透剤を添加する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記変形容器は、２．０Ｌ未満、好ましくは、５ｍｌ〜１．５Ｌ、さらに好ましくは、１０ｍｌ〜１．２Ｌ、またさらに好ましくは、５０ｍｌ〜１．０Ｌの内容積を有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記変形容器は、目盛りを有し、前記目盛りは、前記変形容器に刻印または印字されていているか、あるいは前記変形容器に貼付されていることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記変形容器はプラスティック素材からなることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記プラスティック素材は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリプロピレン共重合体（ＰＰＣＯ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、フッ素化高密度ポリエチレン（ＦＬＰＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、及びエチレン  テトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、またはこれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１４に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記緩衝液のｐＨは、１〜９、好ましくは、１．２〜８．５であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１７】
前記緩衝液の緩衝能は、
（ａ）０ｍＭ／ｌ／ｐＨ〜１０ｍＭ／ｌ／ｐＨ、
（ｂ）２ｍＭ／ｌ／ｐＨ〜１００ｍＭ／ｌ／ｐＨさらに好ましくは、２ｍｍＭ／ｌ／ｐＨＭ〜８０ｍＭ／ｌ／ｐＨであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１８】
前記緩衝液の浸透圧は、２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇであることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１９】
前記緩衝液は、
（ａ）１．２〜６．０のｐＨ、最大１０ｍＭの緩衝能、及び２５〜１４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧；
（ｂ）２．２〜７．０のｐＨ、１０〜８０ｍＭの緩衝能、及び５０〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、一般的には、ｐＨは３．０〜６．５かつ浸透圧は７５〜６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ；
（ｃ）３．０〜８．５のｐＨ、５〜２５ｍＭの緩衝能、及び５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、一般的には、ｐＨは４．５〜８．０、であることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２０】
生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製するのに適切なパッケージであって、
（ａ）容器の内容物を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器；と、
（ｂ）前記変形容器内の前記緩衝液の濃縮体（前記変形容器は、請求項２〜６及び１４〜１７のいずれか一項に記載され及び／または前記濃縮体は、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載され及び／またはバッファは、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載される）、
とを備えるパッケージ。
【請求項２１】
生体関連、生理学的及び／または臨床での成果をイン・ビトロで試験するのに適切なキットであって、
（ａ）請求項２０に記載のパッケージ；と
（ｂ）生物系界面活性剤及び／または脂肪酸において化学的に生成された塩、
とを備えるキット。
【請求項２２】
前記生物系界面活性剤は、胆汁酸塩及び／またはリン脂質を含み、前記脂肪酸において化学的に生成された塩は、オレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項２１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適したバッファの分野に関する。特に、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングの使用に適する緩衝液の調製方法と、容器と該容器内の前記緩衝液の濃縮体とを備えるパッケージと、前述の試験及びプロファイリングに有用なその他構成要素とともに、前述のパッケージを備えるキット、とに関する。
【背景技術】
【０００２】
標準的なバッファ、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）に記載のものが、イン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングといった、剤形調製や分析手法等に広く使われている。バッファは、化学的に明確化され、広いｐＨ範囲（通常、ｐＨ１．２〜１０）をカバーし、既知のイオン強度及び緩衝能を有する。本発明は、特に、空腹時及び摂食時の条件下における胃腸（ＧＩ）領域のｐＨレベルを考慮しつつ、生理学的に適切とされる溶出溶媒及び溶解度検査に焦点を当てたバッファを提供することに関する。したがって、ここで記載される「生理学的に適切とされる」という表現は、ｐＨ１．２〜８．５の範囲を指し、これは、空腹時及び摂食時の状態の、２つの極端なｐＨ値の範囲であり、胃腸管の同じ領域内の異なる箇所における被検体内の変動に対応する。
【０００３】
適切なバッファ構成は、所望のｐＨ目標、試験対象の活性医薬化合物（ＡＰＩ）の物理化学的性質、及び試験目的によって、選択される。試験目的としては、例えば、溶解度や異なるｐＨ値間の溶解を評価すること、及び、バッファ構成、生理学的に適切とされる溶出溶媒の濃度、浸透圧、及びイオン濃度（強度）にあわせて、一定のｐＨにおける（相対的な）溶解率を調整することが含まれる。緩衝能は、バッファの構成や濃度と相関関係にある。濃度が高ければ高いほど、溶媒の薬剤溶解に影響するｐＨの変化に対する抵抗が大きくなる。溶出溶媒のｐＨが一定であったとしても、溶解率は通常、バッファ濃度に依存する。生物系界面活性剤が溶媒内に存在する場合においても、生理学的に適切とされるｐＨ範囲内の溶出溶媒（の調製）にとって適正なバッファ構成を選択することが重要となる。
【０００４】
標準的なバッファは、イン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに広く使用される。バッファはスクラッチによって作製されるか、あるいは、多くの場合、バッファとして購入、または濃縮体（例えば、１０倍）や乾燥粉末として購入し、１．２〜１０の定められたｐＨ（ＵＳＰ）で、正確に、決まった容積（例えば、１．０Ｌ、２００ｍｌ、及び１００ｍｌ）となるよう希釈することにより得る。
【０００５】
ｐＨ１．２〜８．５の間において、薬剤溶解や溶解率を試験する場合、異なるｐＨや該範囲内の同じｐＨを有する、溶解槽内における作製直後の溶出溶媒のアリコート（部）が多数必要となる（ＵＳＰ２法）。必要とされ、作製される溶媒の総量は、一回の試験で必要する複製の数、サンプリング間隔、及び実施する試験による。例えば、空腹時の状態での薬剤溶解（放出）及び／または食品効果の検査の際、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）や摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）等の溶出溶媒を９００ｍｌ含む溶解槽から、例えば６時間の期間にわたって、最大１０個までサンプルを取り出してもよい。それぞれの溶出溶媒における試験が、ｎ＝３を最小とする場合において、必要な複製の数は１８であり、溶媒の量は、１６．２Ｌ（１８×９００ｍｌ）である。二種類の溶媒（ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ）の場合、数も二倍され、３２．４Ｌ（３６×９００ｍｌ）となる。空腹時及び摂食時の人工胃液（例えば、ＦａＳＳＧＩＦ及びＦｅＳＳＧＩＦ）において、それぞれの溶解槽で５００ｍｌの溶出溶媒を必要とする試験を追加で実施する場合、１８Ｌ（３６×５００ｍｌ）の定められたｐＨに保たれた緩衝液が必要となる。したがって、手間を省くにあたり、同じ及び／または異なるｐＨの緩衝液を、濃縮体より新たに作製することが道理にかなっている。
【０００６】
所望の緩衝液を得るために希釈される緩衝液の濃縮体は、既知のものであり、市販されている。一般的に、濃縮体は、注出用の首部あるいは口部がついた容器に入って提供される。しかし、濃縮体を注出する際に乱流が起こると、濃縮体を複数かつ少量の部単位で、正確に、精度よく、素早く、そしてこぼすことなく、再現性を保って計測することが困難になる。したがって、濃縮体の発展を追求するにあたり、今日にいたるまでの先行技術では、注出を容易にすること、特に、注出時に生じる乱流を最小限にすることに重きが置かれていた。代替案として、濃縮体をアンプルやパウチ、小袋に入れることが採用されたが、注出における再現性、正確さや精度の問題を解決する一方で、濃縮体を様々な量で吐出する際の柔軟性には欠けていた。
【０００７】
測定または計量しつつ吐出する手段を備えたボトルやその他容器が知られている。例えば、特許文献１は、計量用クロージャ―を備えたボトルに封入可能な急速核酸ハイブリダイゼーションの構成に言及している。特許文献２は、製品を封入、吐出し、注入ノズルを有する装置を開示しており、特許文献３は、液体をマイクロリットル単位の液滴の状態で吐出する、計量滴ボトルについて記載しており、特許文献４は、点眼液の投与を意図したスポイトボトルと、その付属品に関するものである。特許文献５は、赤血球溶解バッファの作用濃度の調整におけるピペットの使用について記載している。しかし、上記の文献のいずれも、イン・ビトロ薬剤溶解、薬剤溶解度及び／または薬剤プロファイリングといった検査に使用される濃縮体を、複数回にわたり正確な量を吐出する効果を教示、示唆していない。
【０００８】
したがって、濃縮体から、イン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適切なバッファを調製する新たな方法、特に、実用的で柔軟性があり、使いやすい方法であって、正確さや精度を保ちつつ、こぼさずに所望の濃縮体量を再現性よく計量して出すことができる方法の需要が未だ満たされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１６／００１７４０５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１５／１２４８４４号
【特許文献３】国際公開第２００８／０６８７７５号２
【特許文献４】国際公開第２００４／０１３００９号
【特許文献５】国際公開第２０１８／２１８３４１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ｐＨ１．２〜８．５の緩衝液の調製に焦点を当てた特定の希釈係数を有する濃縮体と、それに関連した緩衝能とに関するものであり、生理学的に適切とされるイン・ビトロ薬剤溶解試験、薬剤溶解度試験及び／または薬剤プロファイリングを目的とし、生物系界面活性剤もまた、溶出溶媒に添加される。「生理学的に適切とされる」とは、１．２〜８．５のｐＨ値を指し、（生体関連の）溶出溶媒が、胆汁酸塩、リン脂質、消化脂肪成分等の生物系界面活性剤をさらに含む状態であると理解されるべきである。緩衝能、浸透圧、及びイオン濃度に関連する、溶出溶媒中の界面活性剤の効果は、さらに考慮される。
【００１１】
よって、本発明は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの溶解試験、溶解度試験、及び薬剤プロファイリングに適しており、ｐＨ１．２〜８．５の範囲で、目標とする浸透圧、緩衝能、及びイオン濃度を有するバッファを希釈により得る方法を改良し、それを提供することを目的とするものである。この方法によれば、溶出溶媒の調製に手間がかからず、また、正確さや精度を保ちつつ、こぼさずに、再現性よく、濃縮体の原液を可変的に、あるいは一定量だけ、計量することができる
【００１２】
本発明は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤ｐＨプロファイリングに適し、哺乳類種において生理学的に適切とされるｐＨ範囲（幅広く、ｐＨ１．２〜８．５の間）を目標値とするバッファを、濃縮体から希釈により調製する実用的方法を提供する。また、本明細書において、ｐ１３／１４として一般的に説明される物理化学的パラメータに準拠している。本発明によれば、正確さや精度を保ちつつ、こぼすことなく、濃縮体構成を再現性良く所望の量（希釈可能なアリコートとも称する）で計量して出すことができる。特に、濃縮体を液滴として、または制御されたストリームとして吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、濃縮体が液滴状、あるいは制御されたストリーム状に吐出される。濃縮体を、このような容器から吐出することにより、正確さや精度を保ちつつ、こぼすことなく、濃縮体を複数の部（あるいはアリコート）として再現性よく提供することが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製する方法を提供し、該方法は、
濃縮体を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、別の容器へ、緩衝液の濃縮体を所定の量だけ吐出する工程（ａ）；と、
緩衝液を生成するために、所定の量の溶媒で、所定の量の濃縮体を希釈する工程（ｂ）、
とを含む。
【００１４】
本発明はまた、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製するのに適切なパッケージを提供し、該パッケージは、
（ａ）容器の内容物を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器；と、
（ｂ）変形容器内の緩衝液の濃縮体、
とを備える。
【００１５】
本発明はまた、パックの調製方法及び、変形容器を備え、濃縮体を変形容器内に入れること含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、生理学的及び／または臨床での成果をイン・ビトロで試験するのに適切なキットを提供し、該キットは、
（ａ）前述のパッケージ；と
（ｂ）生物系界面活性剤、
とを備える。
【００１７】
例えば、３〜４０倍に濃縮された前述の濃縮体は、浸透剤をさらに含み、パッケージは、ｐＨ１．２〜ｐＨ８．５の範囲で、目標とする緩衝能、浸透圧、及びイオン濃度を正確かつ精度よく有する、生理学的に適切とされる溶出溶媒を調製する際に最適である。出願人が把握する限り、こうした濃縮体やパッケージは、従来において記載がない。
【００１８】
本発明に関して、添付の図面を参照しながら、例を用いて説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、変形容器が備え得るリブ付きひねり開閉キャップノズルの例を示す。
【図２】図２は、変形容器が備え得る、カニ爪シールノズルを有するポリプロピレン製ナチュラル平滑円盤型トップキャップの例を示す。
【図３】図３は、変形容器が備え得る、ボアシールノズルを有するナチュラルリブ付きプッシュプルキャップの例を示す。
【図４】図４は、変形容器が備え得る、ポリエチレン製拡張ライナーノズルを有するポリプロピレン製平滑フリップ型開閉キャップの例を示す。
【図５】図５は、変形容器が備え得る、カニ爪シールノズルを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適する、ｐＨ１．２〜ｐＨ８．５、好ましくは、ｐＨ１．２〜ｐＨ７．５、より好ましくは、ｐＨ１．６〜ｐＨ６．８の緩衝液の調製方法に関する。薬剤溶解試験及び薬剤溶解性試験は、通常、薬剤化合物の溶解及び／または溶解度の試験を指す。薬剤プロファイリングは、総じて、例えば、溶解度やｐＨ感受性等の物理化学的特性、Ｃａｃо−２細胞ラインにおける薬剤透過性、そして薬剤のバイオ薬学的特性の評価を指す。
【００２１】
詳細には、本願における生理学的に適切とされる溶出溶媒は、空腹時溶媒（例えば、ＦａＳＳＩＦ）の場合であれば、胆汁酸塩やレシチン等の生物系界面活性剤を含み、摂食時溶媒（例えば、ＦｅＳＳＩＦ）の場合であれば、消化脂肪成分も追加で含まれており、溶媒は、バッファ構成に応じて、ｐＨ１．２〜ｐＨ８．５の間に緩衝化され、適正な緩衝能、浸透圧、及びイオン濃度を備える。一方、溶解試験に使用される、標準的なＵＳＰ  ＳＩＦバッファは、通常、浸透剤を含まず、塩が添加される。
【００２２】
したがって、生理学的に適切とされる溶出溶媒は、一定のｐＨ下で、薬剤化合物や薬品の溶解、溶解率、溶解度及びその他特性に関する有益な情報を提供する際に使用され得る（緩衝化）液である。例えば、緩衝液は、生理学的に適切とされる（生体関連の）溶媒、例えば、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ溶媒といった、空腹時及び摂食時の状態における腸内のイン・ビボ条件を模したものや、胃と結腸内の液体を模した溶出溶媒を得るために利用され得る。こうした溶解試験は、医薬品のイン・ビボ溶解及び溶解度を予測し、食品効果を測るのに有効である。
【００２３】
一般的に、緩衝液または生理学的に適切とされる溶出溶媒は、空腹時または摂食時の腸、胃または結腸液を模したものである。このような液の好ましい例としては、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）、摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）、空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）、摂食時人工胃液（ＦｅＳＳＧＦ）、空腹時人工結腸液（ＦａＳＳＣＯＦ）、及び摂食時人工結腸液（ＦｅＳＳＣＯＦ）を含む。また、こうした液は、特に、ヒトやイヌのイン・ビボ環境を再現している。緩衝液は、ヒトのイン・ビボ環境を模していることが好ましい。
【００２４】
緩衝液は、バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳに準拠した活性医薬剤（ＡＰＩ）プロファイリング及び指定に有用な液体でも有り得る。
【００２５】
本発明の方法、パッケージ、及びキットによると、原液構成は緩衝液の濃縮体である。したがって、濃縮体を液滴の状態で、重量（例えば、重さで１００ｍｇ）単位で吐出することが可能な構成である。適切に希釈がなされると、緩衝成分の構成にもよるが、目標のｐＨ（１．２〜８．５）を有する所望の緩衝液が生成される。なお、濃縮体量及び構成（重量％）により、緩衝液（希釈後）及びその溶出溶媒（生物系界面活性剤の添加後）の緩衝能（例えば、５〜５０）、浸透圧（例えば、空腹時の状態で２５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、摂食時の状態で１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇ）が決定され、適正な目標とする緩衝能、浸透圧、及びイオン含有量を得る。ここに挙げた目標パラメータは、目標のｐＨにおける、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適するものである。
【００２６】
濃縮体は、１．２〜８．５のｐＨを有する所望の最終緩衝液に必要なすべての成分を含み得る（つまり、緩衝液を得るには、溶媒、例えば水を添加するだけでよい）。溶媒で希釈後、必要なｐＨ値を精緻に得るにあたり、場合によっては、得られた緩衝液のｐＨは、ＨＣｌまたはＮａＯＨを加えることで調整され得る。浸透圧も、緩衝液及び／または濃縮体に適切な成分として開示される塩や糖のいずれかを添加することで、調整され得る。すべての成分が濃縮体に含まれていることが好ましいが、目標のｐＨを有する溶出溶媒の緩衝能、浸透圧、及びイオン濃度を得る、もしくは調整するために、構成される緩衝液及び／または溶出溶媒に、成分を添加し得る。
【００２７】
変形容器は、容器の外側面から圧力が付加された場合に変形する容器である。こうした変形により、変形容器の内容積が減少し、変形容器の内部圧力が増加して、容器の内容物が、オリフィスまたは絞り口から排出または吐出される。変形は、可塑変形または弾性変形のどちらでも有り得るが、好ましくは、弾性変形、つまり変形容器が弾性的に変形する容器であるとよく、これにより、変形容器が再利用可能となる。
【００２８】
変形容器は、濃縮体を液滴の状態で吐出するよう構成される。したがって、（例えば、容器を握ることにより）低い圧力が徐々に変形容器の外側面に付加されると、濃縮体は液滴として吐出される。こうした液滴状での吐出は、総じて、オリフィスまたは絞り口における全長が０．５ｍｍ〜２ｍｍの、小型のオリフィスまたは絞り口と、低い圧力を徐々に付加することによって実現される。オリフィスまたは絞り口の全長は、通常、オリフィスまたは絞り口の開口部の全長である。
【００２９】
オリフィスまたは絞り口は、通常、１〜５のアスペクト比を有する。好ましくは、アスペクト比は、１〜２、さらに好ましくは、１〜１．５である。特に好ましい実施形態において、オリフィスまたは絞り口は、略円形の開口部を有する、つまりアスペクト比が１、またはおおよそ１である。
【００３０】
高い圧力が変形容器の外側面に付加された場合、濃縮体は、連続したストリームの状態で排出される。これは、濃縮体がこぼれたり、乱流により無駄になったりすることなく、素早く吐出され得るという点において、優位性がある。
【００３１】
濃縮体を液滴の状態、あるいは連続したストリームの状態で吐出するのに、どれくらいの外圧力を加えればよいかということは、当業者にとっては容易に明らかであろう。よって、異なる強さの圧力を利用することで、濃縮体を吐出する割合を制御することができる。また、変形容器から濃縮体を二段階で吐出することができる。一段階として、高い圧力を付加することで、所望の濃縮体量の大部分を素早く吐出する。二段階として、低い圧力を付加することで、最終的な濃縮体量を正確に、液滴の状態で吐出する。これにより、濃縮体を、非常に正確な量で、素早く吐出し得る。
【００３２】
変形容器はノズルを備え得る。通常、ノズルを使用することで、濃縮体を連続したストリームの状態で吐出する際、濃縮体は乱流ではなく、ニュートン流動となる点で、優位性がある。ノズルが設けられている場合、オリフィスまたは絞り口は、ノズルに設けられる。ノズルを閉じ、濃縮体が変形容器から逃げることを防ぐために、ノズルは、蓋及び／またはシールを備え得る。総じて、ノズルを使用することで、高精度に信頼性高く、濃縮体を吐出することができる。
【００３３】
ノズルは、０．０２ｇ〜０．２５ｇの質量を有する液滴及び／または０．０２ｍｌ〜０．２５ｍｌの体積を有する液滴、さらに好ましくは、０．０２ｇ〜０．１５ｇの質量を有する液滴及び／または０．０２ｍｌ〜０．１５ｍｌの体積を有する液滴を吐出するよう構成されていることが好ましい。濃縮体の質量と体積の関係性が、濃縮体、圧力、及び温度によるということは、当業者も理解するところであろう。
【００３４】
ノズルは、一定の質量及び／または体積を常に有する液滴を吐出するよう構成されることが好ましい。この決定手段に関しては、後ほど実施例１に示す。よって、数滴（例えば、１０）の液滴がノズルから吐出され得る。一滴の液滴の質量または体積は、計測され得る。したがって、液滴の平均質量または体積は、算出され得る。平均液滴質量からのずれ液滴質量は、通常、０．０１５ｇ未満であることが好ましい（この場合、正確さは、室温（１８〜２５度）における１０滴の液滴のサンプルサイズから得た平均液滴質量からのずれで判断される）。平均液滴質量からのずれ液滴質量は、０．０１０ｇ未満であることがより好ましい。
【００３５】
信頼性が高く、かつ正確に液滴を吐出するのに適していれば、どのような種類のノズルも用いられ得る。こうしたノズルの種類は、当業者にとって既知のものであろう。本発明で使用されるのに適切とされるノズル種類の例としては、下記の（ｉ）〜（ｖ）を含む。
（ｉ）ボアシールを有するリブ付きひねり開閉キャップノズル、つまり、孔にリブ部とシールとを有するノズル。シールは、ノズルキャップをひねることにより開閉され得る。
（ｉｉ）カニ爪シールを有する円盤型トップキャップ、好ましくは、カニ爪シールを有するポリプロピレン製円盤型トップキャップ、つまり、好ましくはポリプロピレン製の円盤型トップキャップとカニ爪シールを有するノズル。
（ｉｉｉ）ボアシールを有するリブ付きプッシュプルキャップ、つまり、孔にリブ部とシールとを有するノズル。シールは、ノズルキャップを押したり引いたりすることにより開閉され得る。
（ｉｖ）好ましくはポリエチレンの拡張ライナーを有する、好ましくはポリプロピレン製の平滑フリップ型開閉キャップ、つまり平滑部とキャップとを有するノズル。キャップは、フリップ機構を介して開閉し、好ましくはポリプロピレン製であり、好ましくはポリエチレン製の拡張ライナーを有する。
（ｖ）カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ、好ましくは、カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ、つまり平滑部とキャップとを有するノズル。キャップは、フリップ機構を介して開閉し、カニ爪シールを有する。
【００３６】
最も好ましくは、ノズルは、ボアシールを有するリブ付きひねり開閉キャップノズル、もしくは、ボアシールを有するリブ付きプッシュプルキャップであり、実施例１で示すように、吐出される液滴間のばらつきをおさえる。前述のノズルは平滑部またはリブ部を有するが、これらの部分はノズルの機能に影響を及ぼすものではなく、平滑部またはリブ部は、異なる質感のものに置き換え得ることは、当業者も知るところであろう。
【００３７】
変形容器は、通常、プラスティック素材からなる。例えば、変形容器は、プラスティック素材製であり得る、つまり、実質的にプラスティック素材で構成される、あるいは、プラスティック素材で構成される。変形容器のノズルもまた、実質的にプラスティック素材で構成される、あるいは、プラスティック素材で構成される。ノズルが設けられる場合、ノズルは変形容器とは異なるプラスティック素材からなり得る。
【００３８】
プラスティック素材は、通常、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリプロピレン共重合体（ＰＰＣＯ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、フッ素化高密度ポリエチレン（ＦＬＰＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）、エチレン−テトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、およびこれらの組み合わせから選択されるプラスティック素材である。
【００３９】
変形容器は、容器内に残存する濃縮体量と吐出された濃縮体量の判別を容易にする目盛りを備え得る。目盛りは、変形容器自体にあってもよく、例えば、目盛りや印を容器につける。あるいは、目盛りは、容器に貼付される他の素材（例えば、ステッカー）上にあってもよい。
【００４０】
変形容器のサイズは特に制限されない。変形容器の内容積（つまり、変形容器内におさまる濃縮体の最大体積）は通常、２．０Ｌ未満である。好ましくは、内容積は、５ｍｌ〜１．５Ｌ、さらに好ましくは、１０ｍｌ〜１．２Ｌ、またさらに好ましくは、５０ｍｌ〜１．０Ｌである。１．０Ｌ未満のサイズであれば、手間がかからず、パッケージやキットに適切である。
【００４１】
容器は、液滴状態で、あるいは制御されたストリーム状態での吐出の際、好ましくは片手で、保持・使用できることが好ましい。
【００４２】
緩衝液は通常、水溶液である。一般的に、緩衝液は、濃縮体を水、好ましくは、蒸留水、脱イオン水、精製水、またはそれらを組み合わせたもので希釈して得る。水は脱気されていることが好ましい。
【００４３】
吐出された濃縮体量が緩衝液の所望の体積や濃縮率（つまり、所望の緩衝液と比較した際、濃縮体がその何倍濃縮されているか）に依存することは、当業者にとって明らかであろう。当業者であれば、いずれの所望の緩衝液の場合であっても、濃縮体の必要量（質量または体積）及び希釈係数を容易に算出可能であろう。また、当業者であれば、別容器に吐出される濃縮体の必要所定量を容易に算出可能であろう。同様に、当業者であれば、濃縮体を希釈し、緩衝液を作製するのに使用される溶媒の必要所定量を容易に算出可能であろう。
【００４４】
容器内の構成は、空腹時及び摂食時ＧＩ液に見られるような、ｐＨ１．２〜８．５の、生物学的に関連するｐＨ範囲内の、生理学的に適切とされる溶出溶媒の特定のｐＨ値を目標としたものである。溶解プロファイリングでは、薬剤（例えば、分類１及び３の帯電化合物（ＢＣＳ分類））を、バッファ濃度（緩衝能）、電解質含有量（イオン濃度）、及び浸透圧に関連付けて、同じ一定のｐＨ値での効果を把握するうえで、前記ｐＨ範囲にわたって試験することが必要である。これにより、同じ及び異なるｐＨ条件において溶解及び溶解率を検討するのに最も適正なｐＨとｐＨ構成とを選択することができる。
【００４５】
総バッファ濃度及び緩衝能は、相対溶解率に影響するよう使用されるパラメータである。
【００４６】
吐出される濃縮体の量または体積は、通常、１．０ｋｇ未満及び／または１．０Ｌ未満である。好ましくは、吐出される濃縮体の体積は、５ｇ〜２５０ｇ及び／または５ｍｌ〜２５０ｍｌである。
【００４７】
所望の緩衝液を得るのに、濃縮体の質量または体積が最小となるよう、濃縮体は、可能な限り濃縮されることが好ましい。最大濃度は、濃縮体内の成分の溶解度により決まる。濃縮体は通常、緩衝液よりも、２倍〜１００倍に濃縮される。好ましくは、濃縮体は、緩衝液よりも、３〜５０倍、さらに好ましくは、１０倍〜５０倍、さらに好ましくは、２０倍〜４０倍、またさらに好ましくは、２５倍〜３５倍に濃縮される。濃縮体に使用される溶媒は、一般的に、水、好ましくは、蒸留水、脱イオン水、精製水、またはそれらを組み合わせたものある。水は脱気されていることが好ましい。
【００４８】
本発明の方法により調製される緩衝液の量（つまり、「アリコート」）は、通常、１０ｍｌ〜３０Ｌ、好ましくは、５００ｍｌ〜１０Ｌ、さらに好ましくは、１００ｍｌ〜１Ｌである。溶解試験に使用される容器あたりの体積／量は、３００ｍｌ〜１Ｌである。一般的に、５００〜９００ｍｌで、ｎ＝３〜ｎ＝１２回分、繰り返される。
【００４９】
緩衝液は通常、１．２〜８．５のｐＨを有する。ｐＨは、溶解試験における重要パラメータである。これは、溶媒のｐＨが、特にＢＣＳの分類１及び３に分類されたイオン性化合物の薬剤溶解度及び溶解率に、影響を及ぼすためである。したがって、溶媒のｐＨ制御のためのバッファが必要不可欠である。ｐＨの安定化が図れない場合、特に帯電かつ酸性の塩基性化合物に対する試験結果の信頼性及び再現性が損なわれる。緩衝能により、相対的な薬剤溶解率に影響を及ぼすｐＨの変化に対する抵抗を備える。
【００５０】
目標とする浸透圧、緩衝能及びイオン含有量を有し、生理学的に適切とされる溶出溶媒を調製するために、本発明において使用される好ましいバッファは、例えば、酢酸、クエン酸、リン酸バッファ濃縮体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【００５１】
緩衝液のｐＨは、１．０〜９．０、好ましくは、１．２〜８．５である。
【００５２】
得られた緩衝液は通常、０ｍＭ／ｌ／ｐＨ〜１００ｍＭ／ｌ／ｐＨ、好ましくは、１ｍＭ／ｌ／ｐＨ〜５０ｍＭ／ｌ／ｐＨ、さらに好ましくは、２ｍＭ／ｌ／ｐＨ〜２０ｍＭ／ｌ／ｐＨの緩衝能を有する。
【００５３】
得られた緩衝液は通常、２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは、１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。
【００５４】
得られた緩衝液は通常、１００ｍＮ／ｍ未満、好ましくは、３０ｍＮ／ｍ〜９０ｍＮ／ｍの表面張力を有する。
【００５５】
緩衝液の特性は、食品効果の評価といった緩衝液の利用目的や、胃腸管内の箇所によって異なる。希釈された緩衝液は、下記特性を持つことが好ましい：
（ａ）１．２〜６．０のｐＨ、最大１０ｍＭの緩衝能、及び２５〜１４０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧；
（ｂ）２．２〜７．０のｐＨ、１０〜８０ｍＭの緩衝能、及び５０〜７００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、一般的には、ｐＨは３．０〜６．５かつ浸透圧は７５〜６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ；
（ｃ）３．０〜８．５のｐＨ、５〜２５ｍＭの緩衝能、及び５０〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、一般的には、ｐＨは４．５〜８．０。
【００５６】
本発明の方法を利用して調製される好ましい緩衝液について、具体的な実施形態を下記実施例において示す。
【００５７】
本願に記載される体積は、特に明記しない限り、２５度の温度下で測定した体積である。
【００５８】
濃縮体及び対応するバッファは通常、一つかそれ以上の浸透圧調整剤を含む。濃縮体及び対応するバッファは通常、一つかそれ以上の無機系緩衝剤を含む。濃縮体及び対応するバッファは通常、一つかそれ以上の有機系緩衝剤を含む。濃縮体及び対応するバッファは、一つかそれ以上の浸透圧調整剤、一つかそれ以上の無機系緩衝剤、または一つかそれ以上の有機系緩衝剤を含むことが好ましい。
【００５９】
濃縮体及び対応するバッファは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、グルコースまたはフルクトースなどの単糖類、スクロースやラクトースなどの二糖類、グリセロールなどのポリオール、マルトデキストリンなどの炭水化物から選択される浸透圧調整剤のうち、一つかそれ以上を含むことが好ましい。
【００６０】
濃縮体及び対応するバッファは、下記の無水物及び／または水和物の中から選択された、一つまたはそれ以上の緩衝剤を含む：
リン酸ナトリウム一塩基；
リン酸二分塩基ナトリウム；
リン酸カリウム一塩基；
リン酸カリウム二分塩基；
イミダゾール；
炭酸ナトリウム；
炭酸水素ナトリウム；
カコチル酸ナトリウム；
バービタールナトリウム；
塩酸；
水酸化ナトリウム；
水酸化カリウム；
酢酸；
クエン酸三ナトリウム；
酢酸三水和ナトリウム；
リンゴ酸；
コハク酸；
クエン酸トリボタシウム；
マレイン酸；
クエン酸；
ギ酸；
乳酸；
プロピオン酸；
２−（Ｎモルフォリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；
ビストリスメタン（ビストリス）；
２−（２−アミノ−２−オキシエチル）−（カルボキシメチル）アミノ酸（ＡＤＡ）；
Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）；
ビストリスプロパン１，３−ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン；
ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（パイプス）；
２−（カルバモイルメチルアンモ）エタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）；
２−ヒドロキシ−３−モルフォリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）；
コラミンクロリド塩酸塩；
３−モルフォリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）；
ＮＮ−ビス２−ヒドロキシエチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）；
２−［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロバン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）；
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イレタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）；
［３−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸］（ＤＩＰＳＯ）；
［３−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸］ＭＯＢＳ；
アセタミドグリシン；
３−［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）；
２，２′，２″−ニトリロトリス（エタン−１−ｏｌ）（ＴＥＡ）；
ピペラジン−Ｎ，Ｎ′ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）；
４−（２−ヒドロキセチル）ピペラジン−１−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＨＥＰＰＳＯ）；
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ）；
Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン（トリシン）；
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）；
グリシナミド；
グリシン；
グリシルグリシン；
ヒスチジン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′（４−ブタンスルホン酸）（ＨＥＰＢＳ）；
２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ酸（ビシン）；
［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）；
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰＢ）；
２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）；
β−アミノイソブチルアルコール（ＡＭＰ）；
Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキジエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスイフォン酸（ＡＭＰＳＯ）；
３−（シクロヘキシルミノ）−２−ヒドロキシ−１プロパンスルホン酸、ＣＡＰＳＯ遊離酸（カプソ）；
３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）；及び
４−（シクロヘキシルアミノ）−１−ブタンスルホン酸（ＣＡＢＳ）。
【００６１】
緩衝液の浸透圧は、希釈後に、一つまたはそれ以上の浸透圧調整剤、好ましくは、上述した浸透圧調整剤を添加することにより調整され得る。
【００６２】
ＦａＳＳＩＦバッファ濃縮体は：
最大６Ｍ、好ましくは３Ｍの塩、一般的には、共役酸または共役塩基；及び
最大４Ｍ、好ましくは０．８Ｍの酸または塩基、を通常含む。
【００６３】
この濃縮体により調製された、対応する希釈後のＦａＳＳＩＦバッファは：
８０〜１２０ｍＭのＮａＣｌ及び２５〜３０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、好ましくは、約１０６ｍＭのＮａＣｌ及び約２８．４ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４を含む、２５〜２００ｍＭの塩；及び
１〜５０ｍＭの酸、を通常含む。
【００６４】
希釈後のＦｅＳＳＩＦバッファ濃縮体は：
１８０〜２２０ｍＭのＮａＣｌ、好ましくは、約２０３ｍＭのＮａＣｌを含む、５０〜３００ｍＭの塩；及び
好ましくは、約１４４ｍＭの酢酸を含む、１０〜２００の酸、を通常含む。
【００６５】
本発明はまた、本明細書に記載の緩衝液を調製するのに適切なパッケージを提供する。緩衝液は、生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び／または薬剤プロファイリングに適するものである。パッケージは、（ａ）容器の内容物を液滴の状態及び／または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える、本明細書に記載の変形容器と、（ｂ）本明細書に記載の、変形容器内の緩衝液の濃縮体、とを備える。パッケージは、生体関連、生理学的及び／または臨床での成果をイン・ビトロで試験するのに適切なキットの一部を構成し得る。キットは、こうした試験に有用なその他成分、例えば、生物系界面活性剤、好ましくは、胆汁酸塩及び／またはリン脂質及び／または脂肪酸及びその塩及び／または脂肪分解により得られる物質を含みうる。
【００６６】
実施例
下記に示す実施例は、発明を説明するためのものであるが、発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００６７】
ノズル試験
液滴サイズの一貫性について、ノズル種類が試験された。ノズルは、図１〜５に示される。それぞれのノズルでは、濃縮体（例えば、実施例３のＦａＳＳＩＦ濃縮体）の液滴が１０滴、室温で吐出され、それぞれの液滴の質量が算出された。これにより、それぞれのノズル種類における平均及び標準偏差が決定された。標準偏差は可能な限り小さいことが好ましい。これは、液滴サイズが常に一定であることを示すからである。結果は、下記の表１、及び表３〜６に示す。表２は、希釈後のバッファの目標体積を得るのに必要とされる、濃縮体の目標量を測定し、吐出するためのリブ付きひねり開閉キャップノズルを使用した場合の結果を表し、またこの方法における再現性を示している。
【００６８】
下記のデータは、リブ付きひねり開閉キャップノズルと、ボアシールを有するナチュラルリブ付きプッシュプルキャップが、常に一定の質量の液滴を吐出していることを示している。
【００６９】
【表１】
2021527216.tif 000003
【００７０】
【表２】
2021527216.tif 000004
【００７１】
【表３】
2021527216.tif 000005
【００７２】
【表４】
2021527216.tif 000006
【００７３】
【表５】
2021527216.tif 000007
【００７４】
【表６】
2021527216.tif 000008
【００７５】
実施例２及び３は、本発明のプロセスに準拠して調製可能な緩衝液の例を示す。
【実施例２】
【００７６】
緩衝液の調製方法
５．０Ｌ以上の容積、例えば、１００Ｌのバッファ濃縮体が、ステンレス鋼製の容器内に生成される。選定された成分は、正確に計量され、スターラーを使って、脱塩水、脱イオン化水、蒸留水などの精製水等に溶解する。
【００７７】
個々の成分は、ｐＨや比重等、定量的かつ定性的に分析される。
【００７８】
１．０Ｌの濃縮体１００部は、１Ｌの内容積を有する変形容器に入れられ、好ましくはボアシールノズルで栓をする。
【００７９】
容器外側の目盛りがある場合は、それを参考しながら、バッファ濃縮体を、制御されたストリームの状態で、ノズルから素早く絞り出すことができる。液は、目標量に到達するまで液滴状に添加された。０．０２ｇ〜０．２５ｇの量が、（例えば、実施例１のノズルを使用して）予測通り高精度に液滴下で制御された。変形容器の内容物は、複数のアリコートあるいは単量で吐出され、吐出された濃縮体は、変形容器を使用して、正確に計量され、配分された。濃縮体の吐出量として好ましい範囲は、容器内のバッファ濃縮体の比重（ＳＧ）を考慮に入れると、５ｍｌ〜２５０ｍｌ、もしくは、２５度で同等の質量である。
【００８０】
希釈係数に応じて、精製水等を、正確に計測されたアリコートに添加し、目標とするｐＨ及び緩衝能を有する所望の緩衝液を得た。
【００８１】
必要体積に対して計量されたアリコートの総量によって、緩衝能は増減し得る。浸透圧は、成分一覧より選択された塩または糖を含むことで、調整され得る。一つまたはそれ以上の塩が含まれることが好ましい。
【００８２】
空腹時及び摂食時人工胃液溶媒や、結腸液等の、胃腸内の異なる箇所を模した溶媒を作製するための専用緩衝液を調製するにあたり、上記に開示したものから適切な成分を選択することにより、実施例３及び４のさらなる例を示し得る。
【実施例３】
【００８３】
空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）バッファ
【００８４】
【表７】
2021527216.tif 000009
【００８５】
ＦａＳＳＩＦバッファ濃縮体は、３１倍に希釈された。３．２３ｍｌ（３．８８ｇと同等）のＦａＳＳＩＦバッファは、１．１０８ｇの非水成分を含む。
【００８６】
【表８】
2021527216.tif 000010
【００８７】
ＦａＳＳＩＦバッファ特性  値
ｐＨ                      ６．５±０．１
緩衝能（ｍＭ／ｌ／ｐＨ）  約１０
浸透圧（ｍＯｓｍ／ｋｇ）  ２７０
【実施例４】
【００８８】
摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）バッファ
【００８９】
【表９】
2021527216.tif 000011
【００９０】
ＦａＳＳＩＦバッファ濃縮体は、１５倍に希釈された。６．６７ｍｌ（７．７２ｇと同等）のＦｅＳＳＩＦバッファは、２．４５４ｇの非水成分を含む。
【００９１】
【表１０】
2021527216.tif 000012
【００９２】
ＦｅＳＳＩＦ値のパラメータ  値
ｐＨ                        ５．０±０．１
緩衝能（ｍＭ／ｌ／ｐＨ）    約７５
浸透圧（ｍＯｓｍ／ｋｇ）    ６７０
【実施例５】
【００９３】
空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）
本発明の方法にしたがい、ＦａＳＳＧＦ濃縮体は３０倍に希釈され得る。これにより、ＦａＳＳＧＦバッファ（ｐＨ１．６±０．１；緩衝能：非緩衝化；浸透圧１２０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得た。
【実施例６】
【００９４】
空腹時人工腸液Ｖ２（ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２）
本発明の方法にしたがい、ＦａＳＳＩＦ−Ｖ２濃縮体は３倍に希釈され得る。これにより、ＦａＳＳＩＦＶ２緩衝液（ｐＨ６．５±０．１；緩衝能１０ｍＭ／Ｌ／ΔｐＨ；浸透圧１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得た。
【実施例７】
【００９５】
摂食時人工腸液Ｖ２（ＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２）
本発明の方法にしたがい、ＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２（マレイン酸）濃縮体は、３倍に希釈され得る。これにより、ＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２バッファ（ｐＨ５．８±０．１；緩衝能２５ｍＭ／Ｌ／ΔｐＨ；浸透圧３９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得た。
【実施例８】
【００９６】
空腹時人工結腸液（ＦａＳＳＣＯＦ）
本発明の方法にしたがい、ＦａＳＳＣоＦ濃縮体は２０倍に希釈され得る。これにより、ＦａＳＳＣоＦバッファ（ｐＨ７．８±０．１；緩衝能１６ｍＭ／Ｌ／ΔｐＨ；浸透圧１９６ｍＯｓｍ／ｋｇを得た。
【実施例９】
【００９７】
摂食時人工結腸液（ＦｅＳＳＣＯＦ）
本発明の方法にしたがい、ＦｅＳＳＣоＦ濃縮体は、２０倍に希釈され得る。これにより、ＦｅＳＳＣоＦ液（ｐＨ６．０±０．１；緩衝能１５ｍＭ／Ｌ／ΔｐＨ；浸透圧２０７ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得た。
【実施例１０】
【００９８】
イヌ空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）
本発明の方法にしたがい、希釈可能なイヌＦａＳＳＩＦ濃縮体は、３０倍に希釈され得る。これにより、イヌＦａＳＳＩＦバッファ（ｐＨ７．５±０．１；緩衝能１３．８ｍＭ／Ｌ／ΔｐＨ；浸透圧１８１．６ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得た。
【実施例１１】
【００９９】
ＦａＳＳＩＦ溶出溶媒の調製
表８（実施例３）の構成に、０．２２４ｇのＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末が添加され、溶出溶媒を得た。
【実施例１２】
【０１００】
ＦｅＳＳＩＦ溶出溶媒の調製
表９（実施例４）の構成に、１．１２０ｇのＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末が添加され、溶出溶媒を得た。
【実施例１３】
【０１０１】
二段階希釈
３１倍希釈は、二段階希釈により実行され得る。二段階希釈では、中間希釈物（たとえば、×２希釈）がさらに希釈され、第二段階において求めるバッファを得る。
【０１０２】
バッファ濃縮体は、「摂食時胃〜小腸内溶解試験」を実施するのに、非常に利便性が高く有用である。この試験は、処方薬が胃から小腸内を通過する際の薬剤の反応を検討するのに利用することができる。この実験は、特に、薬剤が過飽和する難溶性塩基性薬剤及び処方薬、及び胃の内容物が小腸上部に到達する際の析出物試験に有用である。
【０１０３】
本手法は、Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ａｃｉｄ  Ｓｔｅｐ  ＵＳＰ＜７１１＞に記載の遅延放出型製品向けのＭｅｔｈｏｄ  Ａに類似性が高いＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を利用する。
【０１０４】
「摂食時胃〜小腸内溶解試験」に際して、剤形（例えば、錠剤）の溶解を、まず、ｐＨ１．８のＦａＳＳＧＦ（例えば、３００ｍｌ）で行い、続いて、二段階目として、３００ｍｌのＦａＳＳＩＦの２．０倍濃縮体（×２．０）を、３００ｍｌのＦａＳＳＧＦに添加し、合計６００ｍｌを得る。この２．０倍ＦａＳＳＩＦ濃縮体は、２．０１６ｇのＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ粉末を溶かした３００ｍｌの精製水で、２９．０３ｍｌの３１倍濃縮体を希釈し、前述の３００ｍｌのＦａＳＳＧＦ溶媒及び薬品で最大６００ｍｌ生成することで、生成される。これにより、必要とされるＦａＳＳＩＦ溶媒を得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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