(57)【要約】本発明は、その一部が、ある種の血清バイオマーカーならびにがんを処置する方法における、例えば、評価における、および／または、切除可能および切除不能な黒色腫を含む黒色腫などのがんを有する患者において、必要に応じて免疫治療剤と組み合わされたＣＸＣＲ４阻害剤での処置に対する患者応答を予測するなどのさらなる方法におけるその使用に関する。本発明は、一般に、ＣＸＣＲ４阻害剤を単独で使用するか、免疫治療剤と組み合わせて使用したがんの処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置から恩恵を受けるがんを有する患者を同定する方法であって、
（ａ）前記患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第１の血清試料におけるレベルを測定すること；
（ｃ）前記患者に、有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を投与すること；
（ｄ）前記患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に第２の血清試料を得ること；ならびに
（ｅ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第２の血清試料におけるレベルを測定すること；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対する前記がん応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、前記バイオマーカーの１またはそれより多くを使用して評価した場合に、前記がんのより大きいかまたはより小さい応答に基づいて前記がんの処置が成功する見込みを予測する、方法。
【請求項２】
患者において必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがん患者の応答を予測する方法であって、
（ａ）前記患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得るステップ；
（ｂ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第１の血清試料におけるレベルを測定するステップ；
（ｃ）前記患者に、有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を投与するステップ；
（ｄ）前記患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に第２の血清試料を得るステップ；ならびに
（ｅ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第２の血清試料におけるレベルを測定するステップ；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対する前記がん応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、前記バイオマーカーの１またはそれより多くを使用して評価した場合に、前記がんのより大きいかまたはより小さい応答に基づいて前記がんの処置が成功する見込みを予測する、方法。
【請求項３】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の方法。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ピディリズマブ、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、またはペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記免疫チェックポイント阻害剤がペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記サイトカインパネルが、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの１またはそれより多くにおける増加を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記サイトカインパネルが、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９のうちの１またはそれより多くにおける増加を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記サイトカインパネルが、ＣＸＣＬ１０またはＣＸＣＬ９の増加を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、腎細胞がん；黒色腫、肝臓がん、肝細胞癌、肝臓胆管癌、卵巣がん、卵巣上皮がん、ファロピウス管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；睾丸がん、胆嚢がん、副腎皮質腺癌、結腸がん、膵臓がん、膵癌、脳がん、消化管／胃（ＧＩＳＴ）がん、髄芽腫、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳がん、尿路上皮癌、頭頸部がん、または子宮頸がんから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが進行性黒色腫または転移性黒色腫である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記黒色腫が切除不能進行性黒色腫または切除不能転移性黒色腫である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記バイオマーカーが、サイトカインパネルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記サイトカインパネルが、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記サイトカインパネルが、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢのうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐのうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢのうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少し、ならびに６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐのうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢのそれぞれの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少し、ならびに６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐのそれぞれの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが、腎細胞がん；黒色腫、肝臓がん、肝細胞癌、肝臓胆管癌、卵巣がん、卵巣上皮がん、ファロピウス管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；睾丸がん、胆嚢がん、副腎皮質腺癌、結腸がん、膵臓がん、膵癌、脳がん、消化管／胃（ＧＩＳＴ）がん、髄芽腫、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳がん、尿路上皮癌、頭頸部がん、または子宮頸がんから選択される、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが進行性または転移性黒色腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記黒色腫が切除不能進行性または切除不能転移性黒色腫である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記サイトカインパネルが、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＩＬ−６ｒ、ＭＰＩＦ−１、ＴＮＦＲ２、ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ、ＣＸＣＬ９、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＴＮＦ  Ｒ１、エオタキシン−２、ＨＣＣ−４、ｕＰＡＲ、ＩＬ−２受容体α、ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ１０、６Ｃカイン、ＭＩＰ−３β、ＭＤＣ、ＡＸＬおよびＴＩＭＰ−１のうちの１またはそれより多くにおける増加を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記サイトカインパネルが、ＰＡＩ−１、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、Ｅ−セレクチンおよびＭＣＰ−２のうちの１またはそれより多くにおける減少を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記サイトカインパネルが、ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＩＬ−６ｒ、ＭＰＩＦ−１、ＴＮＦＲ２、ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ、ＣＸＣＬ９、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＴＮＦ  Ｒ１、エオタキシン−２、ＨＣＣ−４、ｕＰＡＲ、ＩＬ−２受容体α、ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ１０、６Ｃカイン、ＭＩＰ−３β、ＭＤＣ、ＡＸＬ、ＴＩＭＰ−１、ＰＡＩ−１、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、Ｅ−セレクチンおよびＭＣＰ−２から選択される１またはそれより多くのバイオマーカー含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
ＴＲＡＩＬ−Ｒ３、ＩＬ−６ｒ、ＭＰＩＦ−１、ＴＮＦＲ２、ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ、ＣＸＣＬ９、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＴＮＦ  Ｒ１、エオタキシン−２、ＨＣＣ−４、ｕＰＡＲ、ＩＬ−２受容体α、ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ１０、６Ｃカイン、ＭＩＰ−３β、ＭＤＣ、ＡＸＬおよびＴＩＭＰ−１のうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＡＩ−１、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、Ｅ−セレクチンおよびＭＣＰ−２のうちの１またはそれより多くの発現レベルが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記バイオマーカーが、処置の１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれを超える週後の、患者におけるＣＸＣＬ９および／またはＣＸＣＬ１０の血清濃度の変化を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項３１】
ＣＸＣＬ９の血清濃度の前記変化が、処置後に、少なくとも約４．５倍増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＣＸＣＬ１０の血清濃度の前記変化が、処置後に、少なくとも約２．５倍増加する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせた免疫治療剤に対する患者におけるがんの処置応答を予測する方法であって、
（ａ）患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に前記患者由来の第１の血清試料を得るステップ；
（ｂ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第１の血清試料におけるレベルを測定するステップ；
（ｃ）前記患者に、有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を投与するステップ；
（ｄ）前記患者への前記ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に第２の血清試料を得るステップ；
（ｅ）サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーの、前記第２の血清試料におけるレベルを測定するステップ；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対する腫瘍応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、前記腫瘍応答がより大きいかより小さいかに基づいて、ＣＸＣＲ４阻害剤での処置後の免疫治療剤での腫瘍の処置が成功する見込みを予測する、方法。
【請求項３４】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤がＸ４Ｐ−００１である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記免疫治療剤がチェックポイント阻害剤である、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が前記チェックポイント阻害剤に対する処置に対して最初は応答しない、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者がチェックポイント阻害剤での処置に対して最初は応答したが、前記チェックポイント阻害剤での処置に不応性になった、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記バイオマーカーが、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される、請求項３６または３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、ＣＸＣＲ４阻害剤を単独で使用するか、免疫治療剤と組み合わせて使用したがんの処置に関する。より具体的には、本発明は、その一部が、例えば、患者における処置に対する患者の応答の評価および／または予測における一定の血清バイオマーカーおよびがん処置方法でのその使用に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年４月１３日出願の米国仮出願第６２／６５７，３７０号、２０１８年９月２０日出願の同第６２／７３４，１３３号および２０１８年１１月６日出願の同第６２／７５６，４９６号の利益を主張し、これらの各々の全体が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
２０１７年の米国における黒色腫についての米国がん学会の推定値は以下の通りである：約８７，１１０例が新規に黒色腫と診断される（男性約５２，１７０例および女性３４，９４０例）。約９，７３０人が黒色腫で死亡すると予想される。黒色腫の罹患率は過去３０年間上昇し続けている。初期に発見された場合、黒色腫は、根治率が高く、原発性黒色腫の完全な外科的切除後の１０年間の全生存率は、Ｉ期黒色腫で９５％、ＩＩ期黒色腫で４５〜７７％に達する。しかし、外科的処置は、全ての進行性黒色腫患者に実行できない場合がある。切除不能疾患または転移性疾患を有する患者は、全身処置（免疫療法（例えば、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体などのチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ））および標的療法（例えば、既知の遺伝子変異を有する患者のためのＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤）が含まれる）を受ける。チェックポイント阻害剤による免疫療法および標的療法の両方は、無増悪生存期間および全生存期間を延長する。
【０００４】
さらに、原発性黒色腫の完全な切除を受けた患者のうちの３０％は、この疾患の局所的、イントランジット、および／またはリンパ節再発を発症する。さらに、１０％の黒色腫患者がリンパ節転移を呈する。これらのうちでＩＩＩ期の患者では、切除可能な疾患を有する患者の主な処置方法は完全な外科的除去である；しかし、術後の再発リスクが非常に高い。高用量のインターフェロン−αおよび抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブなどの免疫調節薬を用いたアジュバント療法は、切除可能なＩＩＩ期黒色腫患者の無再発生存を改善することが示されている。全生存に対するこれらのアジュバント処置の影響については確立されていない。
【０００５】
腎細胞癌は、米国において、男性では７番目に多いがんで、女性では９番目に多いがんであり、２０１５年には、推計６５，０００の新たな症例および１３，５００人の死亡が予測されている。ステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、しばしば、部分的または根治的腎摘出術によって処置されるが、局所的な腫瘍を有する患者の最大３０％は再発を経験する。外科的に切除可能な原発性腫瘍を伴うステージＩＶ腎細胞癌を有する患者では、全身治療がその後に行われる腫瘍縮小腎摘出術が一般に推奨される。次いで、残存する転移性疾患を有する患者に対しては、全身治療が推奨される。Ｃｈｉｔｔｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｒｉｎｉ（２０１３）Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｗｗｗ．ｃｌｅｖｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃｍｅｄｅｄ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉｃａｌｐｕｂｓ／ｄｉｓｅａｓｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ／ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／  ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ−ｃａｒｃｉｎｏｍａ／。
【０００６】
ネオアジュバント化学療法および免疫療法の利点は、いくつかの手術可能ながんで実証されている。しかし、例えば、血管新生回避による経時的に耐性を得た腫瘍の発生が頻繁に認められ、これらの治療の有効性が制限される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｉｔｔｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｒｉｎｉ（２０１３）Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｗｗｗ．ｃｌｅｖｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃｍｅｄｅｄ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉｃａｌｐｕｂｓ／ｄｉｓｅａｓｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ／ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／  ｒｅｎａｌ−ｃｅｌｌ−ｃａｒｃｉｎｏｍａ／
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
いくつかのがんの処置で用いるＣＸＣＲ４阻害剤の調査も必要である。ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ侵入および白血球輸送の関与が最初に発見された。ＣＸＣＲ４は、２３を超えるヒトがんでも過剰発現される。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞、特に、黒色腫幹細胞を表すと見なされているＣＤ１３３＋集団上に頻繁に発現され；ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２（ＣＸＣＲ４のリガンド）がかかる細胞に走化性を示すことが実証されている。これらのデータは、ＣＸＣＲ４の過剰発現または異常発現に起因する細胞増殖性障害を処置するためのＣＸＣＲ４阻害剤に必要な研究が非常に不足していることを浮き彫りにしている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、Ｘ４Ｐ−００１の単剤療法およびペムブロリズマブとの併用の九（９）週間の研究のための投薬計画を示す。
【００１０】
【図２】図２は、腎細胞癌臨床試験における、ニボルマブと併用したＸ４Ｐ−００１の研究のための投薬計画を示す。
【００１１】
【図３】図３は、腎細胞癌臨床試験における、経時的な標的病変応答を示す。
【００１２】
【図４】図４は、腎細胞癌臨床試験における、先のニボルマブ単剤療法および併用処置の期間ならびに患者応答を示す。先のニボルマブ単剤療法を受けている進行（progressive  disease）を有する４人の患者は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブによって、安定（stable  disease）（ＳＤ）という最良の応答を有した。先のニボルマブ単剤療法を受けている安定を有する５人の患者のうち１人は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブによって、部分奏効（ＰＲ）を有した。
【００１３】
【図５】図５は、腎細胞癌臨床試験において部分奏効を有したＸ４Ｐ−００１＋ニボルマブ併用療法を受けている患者に対するＣＴスキャンによる腫瘍応答の査定を示している。上列：肺中の標的病変。下列：リンパ節標的病変。８週ごとにスキャンを取り、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準に従って標的病変サイズを決定した。
【００１４】
【図６】図６は、腎細胞癌臨床試験においてＸ４Ｐ−００１＋ニボルマブで処置された患者における、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）レベルの測定された増加を示す。部分奏効（ＰＲ）を有する患者および１０サイクルを超える併用療法を受けている患者において、より高いＣＸＣＬ９レベルが見出された。
【００１５】
【図７】図７は、黒色腫臨床試験において、Ｘ４Ｐ−００１単剤療法およびＸ４Ｐ−００１＋ペムブロリズマブでの併用療法に応答した、血清ＣＸＣＬ９レベルの観察された変化を示す。
【００１６】
【図８】図８は、黒色腫臨床試験において、Ｘ４Ｐ−００１単剤療法およびＸ４Ｐ−００１＋ペムブロリズマブでの併用療法に応答した、血清ＣＸＣＬ１０レベルの観察された変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の一定の実施形態の詳細な説明
発明の一定の実施形態の一般的な説明
がんの診断、予後、および処置は、一連の遺伝子の腫瘍内発現パターンの同定、腫瘍微小環境中の免疫関連細胞レベルの変化、サイトカイン発現レベル、または腫瘍微小環境中の他の変化が非常に参考になり、これらは、本明細書中で、一般に、「バイオマーカー」と呼ばれるか、より具体的には、遺伝子発現パターンに関して、「遺伝子シグネチャー」、「遺伝子発現バイオマーカー」、または「分子シグネチャー」と呼ばれ、がんの特定のタイプまたはサブタイプの特徴を示し、臨床転帰に関連する。かかるバイオマーカーは、陽性または陰性の臨床転帰に関連し得る（例えば、生活の質の増加および／または生存時間の増加を含み得る処置が成功する見込みの増加または減少）。かかる関連によって臨床応答が予想される場合、バイオマーカーは、処置レジメン（本明細書中に開示の処置レジメンのうちの１つなど）から恩恵を受ける可能性が高い（場合によっては、可能性が低い）患者として患者を選択するか層別化する方法において有利に使用される。処置に対して陽性応答が予想されるバイオマーカーを有する腫瘍試料を、本明細書中で、「バイオマーカー陽性」または「バイオマーカー高」と呼ぶ。逆に、陽性応答が予想されないバイオマーカープロフィールを有する腫瘍試料は、本明細書中で、「バイオマーカー陰性」または「バイオマーカー低」と称される。バイオマーカーに応じて代替用語を使用することができるが、より大量または「バイオマーカー高」は、通常、「バイオマーカー陽性」または「バイオマーカー＋」などの代替用語を使用して記載することができ、一方で、より少量のバイオマーカーまたは「バイオマーカー低」は通常、「バイオマーカー陰性」または「バイオマーカー−」などの代替用語を使用して記載することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明において使用されるバイオマーカーは、サイトカインパネルなどのバイオマーカーパネルである。本明細書中で使用される、かかる「パネル」は、特定の臨床転帰の見込みを予測する傾向がある様式で、特定の刺激（例えば、免疫治療剤とＣＸＣＲ４阻害剤での患者の処置）に応答する特異的なバイオマーカー、例えば、サイトカインの群を表す。パネル中の各バイオマーカー、例えば、サイトカインは、それぞれが同じように応答する必要はない。いくつかは上方調節され得、いくつは下方調節され得る；したがって、パネルの総合的な応答が、臨床応答の見込みを予測する上で一般に最も有用である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明において使用されるバイオマーカーは、サイトカインシグネチャーである。パネルと同様、本明細書中で使用される「シグネチャー」は、刺激に対して応答して、処置に対するバイオマーカー応答の指紋（特有のパターン）を与えるサイトカインなどのバイオマーカーの群を表す。
【００２０】
さらに、腫瘍由来のバイオマーカーは、がんの診断、予後および処置を改善する上での重要なツールであるが、腫瘍試料を収集することの侵襲性は転移のリスクを増加させ得る（Ｓｈｙａｍａｌａ，Ｋ．，Ｇｉｒｉｓｈ，Ｈ．Ｃ．，Ｍｕｒｇｏｄ，Ｓ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｐｒｅｖ．Ｃｏｍｍ．Ｄｅｎｔ．４（１）：５−１１（２０１４））。腫瘍組織の外科的切除（生検）および腫瘍細胞の吸引（穿刺吸引細胞診；ＦＮＡＣ）はいずれも、隣接組織中に腫瘍細胞を引き込む潜在性ならびに／またはリンパ系および／もしくは循環系に異常な細胞を曝露する潜在性を有する。さらに、生検またはＦＮＡＣと比して、バイオマーカー分析のための血清試料を収集することの侵襲性が低いことによって、処置に対する患者応答のより継続的なモニタリングを可能にする。その結果、腫瘍の完全性を破壊することまたは腫瘍炎症を引き起こすことを回避する侵襲性が最小限の診断ツールおよび方法、例えば、「血清バイオマーカー」は、現行の処置レジメンに伴うリスクを軽減しながら、患者の看護を改善する機会を与える。血清バイオマーカーとしては、腫瘍から離れて得られる体液（ｂｏｄｉｌｙ  ｆｌｕｉｄ）試料（例えば、静脈血およびリンパ液）によって取得され得るバイオマーカーが挙げられる。血清バイオマーカーの例としては、例えば、循環サイトカインおよび成長因子（例えば、インターロイキンＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＮＦ−γ）ならびに循環細胞中の表現型および遺伝子型マーカー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦｏｘＰ３、ＣＤ−１２７およびＰＤ−１）が挙げられる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０の増加が観察される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０の減少が観察される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーの１つ、２つ、３つ、４つまたは５つが、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つが、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、患者における血清バイオマーカーのレベルの増加または減少は、患者または患者の群または未だ選択されていない患者もしくは患者の群に対する治療の恩恵の増加した（または、場合によっては減少した）見込みと相関する測定可能な増加または減少である。いくつかの実施形態では、増加または減少は、統計学的に有意な増加または減少である。用語「統計学的有意性」は本分野において周知であり、本明細書に記載されている方法など、本分野において公知の方法を用いて決定され得る。いくつかの実施形態では、統計学的有意性は、例えば、ベースラインに対してｐ＜０．１、ｐ＜０．０５、ｐ＜０．０４、ｐ＜０．０３、ｐ＜０．０２またはｐ＜０．０１を意味する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、患者が１サイクルの処置を完了した後に、血清バイオマーカーのレベルの増加または減少が観察される。いくつかの実施形態では、増加または減少は、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれより多くのサイクルなど、２またはそれより多くのサイクルの処置の後に観察される。用語「サイクルの処置」は本分野において周知であり、いくつかの事例では、その間に、より低用量の治療剤が投与される（または治療剤が全く投与されない）、例えば、１、２、３もしくは４週の患者回復および／または疾患進行モニタリングの期間がその後に必要に応じて続く、１、２、３または４週などある期間患者が従う医師が定めた処置レジメンを表す。いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、２週、４週、６週または８週のサイクルなどのサイクルで、単剤療法として、またはニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのチェックポイント阻害剤と組み合わせて、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩などのＣＸＣＲ４阻害剤を投与することを表す。ある実施形態では、サイクルは４週の長さである。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩は、１日に２００ｍｇ〜１２００ｍｇの所定用量で投与される。いくつかの実施形態では、投与は、毎日１回または分割用量で毎日２回、経口的にされる。いくつかの実施形態では、用量は、１日当たり約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、経口Ｘ４Ｐ−００１は、およそ２週間ごとのＩＶ注入による約２４０ｍｇのニボルマブ治療と組み合わせて、１日１回（ＱＤ）、４００ｍｍｇで患者に投与される。
【００２９】
驚くべきことに、血清サイトカインのレベルが、転移性黒色腫または腎細胞癌（ＲＣＣ）などのがんを処置または診断する方法などの本明細書に記載されている方法においてバイオマーカーとして有用であることが見出された。
【００３０】
１つの態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置から恩恵を受けるがんを有する患者を特定する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与した後に第２の血清試料を得ること；ならびに
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対するがん応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、がんのより大きいかまたはより小さい応答に基づいてがん処置が成功する見込みを予測する、方法を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、免疫治療剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩である。Ｘ４Ｐ−００１は、以下に図示されている構造を有する。
【化１】
2021521439.tif 000002
【００３５】
Ｘ４Ｐ−００１およびその合成は、米国特許第７，３５４，９３４号（本明細書中で参考として援用される）に詳述されている。
【００３６】
いくつかの実施形態では、免疫治療剤はチェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はＰＤ−１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペムブロリズマブバイオシミラー、またはペムブロリズマブバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、がんはがん性腫瘍である。いくつかの実施形態では、がん性腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、悪性黒色腫、進行性黒色腫、転移性黒色腫、またはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ期黒色腫である。いくつかの実施形態では、黒色腫は切除可能である。いくつかの実施形態では、黒色腫は切除不能である。いくつかの実施形態では、黒色腫は、切除不能進行性黒色腫または切除不能転移性黒色腫である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤（抗ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、またはＰＤ−Ｌ１など）での処置を以前に受けていなかったか、腫瘍崩壊ウイルス治療を以前に受けていなかった。
【００３９】
いくつかの実施形態では、上記の方法は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置から恩恵を受ける患者の同定で有用である。かかる患者は、第２の血清試料中において、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルが変化している（すなわち、より高いまたはより低い）ことを特徴とする。これは、かかる患者がＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤での継続処置から恩恵を受ける可能性があると見なされるからである。
【００４０】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置から恩恵を受ける可能性がある、がんを有する患者を特定する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれをより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与した後に第２の血清試料を得ること；ならびに
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対するがん応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、がんのより大きいかまたはより小さい応答に基づいてがん処置が成功する見込みを予測する、方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００４２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、患者のバイオマーカーレベルは、１人またはそれより多い類似の患者と相関する。いくつかの実施形態では、相関したバイオマーカーは、処置が成功する見込みの増加または減少、処置が成功する見込みの改善を示す。いくつかの実施形態では、相関したバイオマーカーは、処置が成功する見込みの増加を示す。いくつかの実施形態では、相関したバイオマーカーは、処置が成功する見込みの増加を示すが、がんは処置に対して未だ応答していない。
【００４５】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤でがんを処置する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与した後に第２の血清試料を得ること；ならびに
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
を含み、
ここで、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルが、前記第１の血清試料より、第２の静脈血試料中において高い場合には、次いで、前記患者は、ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤の１またはそれより多くのさらなる用量を投与される、方法を提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００４９】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがん患者の応答を評価する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与した後に第２の血清試料を得ること；ならびに
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対するがん応答を評価して、１人またはそれより多い類似の患者と比較したがんの応答がより大きいかより小さいかに基づいて、２またはそれを超える群の１つに、前記患者を分割し、分類し、または階層化する、方法を提供する。
【００５０】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがん患者の応答を予測する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に第２の血清試料を得るステップ；ならびに
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対するがん応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、がんのより大きいかまたはより小さい応答に基づいてがん処置が成功する見込みを予測する、方法を提供する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する患者におけるがんの処置応答を予測する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に血清試料を得るステップ；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）前記血清試料または標準試料を処置するステップ；
（ｅ）前記処置された血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定するステップ；および
（ｆ）処置前血清試料における１またはそれより多くのバイオマーカーを、処置された血清試料または処置された基準試料中の１またはそれより多くのバイオマーカーと比較するステップ；および
（ｇ）必要に応じて、前記がんを処置する別の方法に比して、かかる投与の成功の見込みが等しいまたはより高いと予測されれば、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤の前記患者への投与を続行するステップ；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対する応答のバイオマーカー変化により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、バイオマーカーのより大きいかより小さい変化に基づいてがん処置が成功する見込みを予測する、方法を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、標準試料は、別の患者（類似のがんを有する患者など）に由来する；または、標準試料は、類似のがんの培養物または他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料であり得る。
【００５３】
別の態様では、本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせた免疫治療剤に対する患者におけるがんの処置応答を予測する方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に前記患者から第１の血清試料を得るステップ；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定するステップ；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与するステップ；
（ｄ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に第２の血清試料を得るステップ；
（ｅ）前記第２の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定するステップ；
を含み、
ここで、ステップ（ｃ）に対する腫瘍応答により、１人またはそれより多い類似の患者と比較し、１またはそれより多くのバイオマーカーを使用して評価した場合に、腫瘍の応答がより大きいかより小さいかに基づいてＣＸＣＲ４阻害剤での処置後の免疫治療剤での腫瘍の処置が成功する見込みを予測する、方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、免疫治療剤はチェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤での処置を以前に受けていなかった。いくつかの実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤での処置を以前に受けていた。
【００５６】
いくつかの実施形態では、がんは、免疫チェックポイント阻害剤に対して不応性である。いくつかの実施形態では、がんは当初免疫チェックポイント阻害剤での処置に対して応答性であったが、免疫チェックポイント阻害剤での処置に不応性になった。
【００５７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−１、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがん患者の応答をモニタリングする方法であって、
（ａ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与前に第１の血清試料を得ること；
（ｂ）前記第１の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定すること；
（ｃ）有効量のＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤を前記患者に投与すること；
（ｄ）前記患者へのＣＸＣＲ４阻害剤の投与後にその後の血清試料を得るステップ；ならびに
（ｅ）前記その後の血清試料における、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを測定するステップ；
を含み、
前処置血清試料およびその後の血清試料における１またはそれより多くのバイオマーカーのレベルを比較することができ、前記バイオマーカーの１またはそれより多くにおけるより大きいかより小さい変化が陽性応答の指標である、方法を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する患者の応答を、１週間に１回または２週間毎に測定する。いくつかの実施形態では、患者の応答を、１ヶ月に１回測定する。いくつかの実施形態では、患者の応答を、隔月に測定する。いくつかの実施形態では、患者の応答を、年４回（３ヶ月毎に１回）測定する。いくつかの実施形態では、患者の応答を、毎年測定する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する患者の応答を、処置中にモニタリングする。いくつかの実施形態では、患者の応答を、処置終了後にモニタリングする。
【００６３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、必要に応じてがんに対するＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置に対する抗がん応答を予測するバイオマーカーシグネチャーを誘導する方法であって、
（ａ）がんタイプと診断された患者コホート中の各患者から前処理血清試料を得ること；
（ｂ）必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置後に、前記コホート中の各患者に対して、抗がん応答値を得ること；
（ｃ）バイオマーカープラットフォーム中の各バイオマーカーに対して、各血清試料における未加工のバイオマーカーレベルを測定すること、ここで、前記バイオマーカープラットフォームは、サイトカインスコアの一連の臨床応答バイオマーカーを含み；
（ｄ）各血清試料について、一連の正規化バイオマーカーの実測バイオマーカーレベルを使用して、臨床応答バイオマーカーに対して、前記実測された未加工のバイオマーカーレベルのそれぞれを正規化すること；および
（ｅ）全ての血清試料のバイオマーカーレベルと前記コホート内の全ての患者の抗がん応答値を比較して、標的バイオマーカーの臨床的有用性判定基準を満たすために患者コホートを分割するバイオマーカーシグネチャースコアのカットオフを選択すること、
を含む方法を提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカープラットフォームは、臨床応答遺伝子セットを含む遺伝子発現プラットフォームを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下：
（ｆ）各血清試料および各バイオマーカー（目的の遺伝子シグネチャー中の遺伝子など）について、その遺伝子の予め定義された乗算係数を使用して、正規化されたバイオマーカー（例えば、ＲＮＡバイオマーカー）の発現レベルを重み付けするステップ；
（ｇ）各患者について、重み付けしたバイオマーカー（例えば、ＲＮＡバイオマーカー）の発現レベルを加えて、コホート内の各患者についてのバイオマーカーシグネチャースコア（例えば、遺伝子シグネチャースコア）を生成するステップ
をさらに含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００７４】
別の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがんの抗がん応答のバイオマーカーシグネチャーの存在または非存在について、患者から取り出した血清試料を試験する方法であって、
（ａ）バイオマーカープラットフォーム中の各バイオマーカーについて血清試料における未加工のバイオマーカーレベルを測定すること、ここで、バイオマーカープラットフォームは、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１またはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される一連の臨床応答バイオマーカーおよび一連の正規化バイオマーカーを含み、ここで、必要に応じて、約８０％または約９０％の臨床応答バイオマーカーが、抗がん応答と正に相関する血清バイオマーカーレベルを示し；
（ｂ）前記正規化バイオマーカーの実測バイオマーカーレベルを使用して、実測の未加工のバイオマーカーレベルを、血清試料について予め定義したバイオマーカーシグネチャー中の各臨床応答バイオマーカーに対して正規化すること、ここで、予め定義したバイオマーカーシグネチャーは、少なくとも２つの臨床応答バイオマーカーからなり；
（ｃ）正規化されたバイオマーカーレベルおよびがんについて一連の基準バイオマーカーレベルを比較すること；ならびに
（ｄ）血清試料をバイオマーカー高（biomarker  high）またはバイオマーカー低（biomarker  low）に分類すること；
を含み、
ここで、正規化されたバイオマーカーレベルが基準バイオマーカーレベルと同等であるかより高い場合、血清試料をバイオマーカー高に分類し、正規化されたバイオマーカーレベルが基準バイオマーカーレベル未満である場合、血清試料をバイオマーカー低に分類する、方法を提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）後に、本方法は、
（ｉ）予め定義した乗算係数を使用して各正規化バイオマーカー値を重み付けするステップ；
（ｉｉ）重み付けしたバイオマーカーレベルを加えて、重み付けしたバイオマーカーシグネチャースコアを生成するステップ；
をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、一連の正規化遺伝子は、約１０〜約１２のハウスキーピング遺伝子、または約３０〜４０のハウスキーピング遺伝子を含む。
【００８０】
別の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがんの抗がん応答のバイオマーカーシグネチャーの存在または非存在について、患者から取り出した血清試料を試験する方法であって、
（ａ）バイオマーカープラットフォーム中の各バイオマーカーについて血清試料における未加工のバイオマーカーレベルを測定すること、ここで、バイオマーカープラットフォームは、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される一連の臨床応答バイオマーカーおよび一連の正規化バイオマーカーを含み、ここで、必要に応じて、約８０％または約９０％の臨床応答バイオマーカーが、抗がん応答と正に相関する腫瘍内バイオマーカーレベルを示し；
（ｂ）前記正規化バイオマーカーの実測バイオマーカーレベルを使用して、実測の未加工のバイオマーカーレベルを、血清試料について予め定義したバイオマーカーシグネチャー中の各臨床応答バイオマーカーに対して正規化すること、ここで、予め定義したバイオマーカーシグネチャーは、少なくとも２つの臨床応答バイオマーカーからなり；
（ｃ）正規化されたバイオマーカーレベルおよび血清試料について一連の基準バイオマーカーレベルを比較すること；ならびに
（ｄ）血清試料をバイオマーカー高またはバイオマーカー低に分類すること；
を含み、
ここで、正規化されたバイオマーカーレベルが基準バイオマーカーレベルと同等であるかより高い場合、血清試料をバイオマーカー高に分類し、正規化されたバイオマーカーレベルが基準バイオマーカーレベル未満である場合、血清試料をバイオマーカー低に分類する、方法を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがんの抗がん応答のバイオマーカーシグネチャーの存在または非存在について、患者から取り出した血清試料を試験するシステムであって、
（ｉ）バイオマーカープラットフォーム中の未加工のバイオマーカーレベルを測定するための試料分析器であって、ここで、バイオマーカープラットフォームが、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される一連の臨床応答バイオマーカーおよび一連の正規化バイオマーカーからなる、試料分析器；ならびに
（ｉｉ）コンピュータプログラムであって、実測バイオマーカーレベルを受け取って解析して、
（ａ）実測正規化バイオマーカーレベルを使用して、がんについての予め定義したバイオマーカーシグネチャー中の各臨床応答バイオマーカーに対して実測の未加工のバイオマーカーレベルを正規化し；
（ｂ）生成されたバイオマーカーレベルをバイオマーカーシグネチャーおよびがんの基準レベルと比較し；ならびに
（ｃ）血清試料をバイオマーカー高またはバイオマーカー低に分類し、ここで、生成されたスコアが基準スコアと同等であるかより高い場合、血清試料をバイオマーカー高に分類し、生成されたスコアが基準スコア未満である場合、血清試料をバイオマーカー低に分類する、
コンピュータプログラム
を含むシステムを提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対するがんの抗がん応答のバイオマーカーシグネチャーの存在または非存在について、患者から取り出した血清試料を試験するシステムであって、
（ｉ）バイオマーカープラットフォーム中の未加工のバイオマーカーレベルを測定するための試料分析器であって、ここで、バイオマーカープラットフォームが、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアから選択される一連の臨床応答バイオマーカーおよび一連の正規化バイオマーカーからなる、試料分析器；ならびに
（ｉｉ）コンピュータプログラムであって、実測バイオマーカーレベルを受け取って解析して、
（ａ）実測正規化バイオマーカーレベルを使用して、がんについての予め定義したバイオマーカーシグネチャー中の各臨床応答バイオマーカーに対して実測の未加工のバイオマーカーレベルを正規化し；
（ｂ）予め定義した乗算係数を使用して各正規化バイオマーカーレベルを重み付けし；
（ｃ）重み付けしたバイオマーカーレベルを加えて、バイオマーカーシグネチャースコアを生成し；
（ｄ）生成されたスコアをバイオマーカーシグネチャーおよびがんの基準スコアと比較し；ならびに
（ｅ）血清試料をバイオマーカー高またはバイオマーカー低に分類し、ここで、生成されたスコアが基準スコアと同等であるかより高い場合、血清試料をバイオマーカー高に分類し、生成されたスコアが基準スコア未満である場合、血清試料をバイオマーカー低に分類する、
コンピュータプログラム
を含むシステムを提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９またはＣＸＣＬ１０から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【００８５】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、本明細書中に記載の遺伝子（サイトカインシグネチャースコアなど）のＲＮＡ発現レベルを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＦｏｘＰ３、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャー遺伝子、ＣＴＬシグネチャー遺伝子、抗原提示／プロセシングシグネチャー遺伝子、腫瘍炎症シグネチャー遺伝子またはＰＤ−Ｌ１発現をさらに含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ３および／またはＫｉ６７、またはＣＤ４、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＬ１２、アルギナーゼ、ＦＡＰα、ＣＤ３３またはＣＤ１１ｂのレベルをさらに含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比のレベルまたはグランザイムＢレベルを含む。いくつかの実施形態では、かかるレベルは、免疫組織化学染色によって測定される。
【００８７】
別の態様では、本発明は、がんに関連する遺伝子シグネチャーに対して正規化されたＲＮＡ発現スコアを得るために必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤で処置した患者由来の血清試料をアッセイするためのキットであって、
（ａ）各遺伝子によって発現される転写物に特異的に結合することができる一連のハイブリッド形成プローブ；および
（ｂ）各ハイブリッド形成プローブを用いて形成された特異的ハイブリッド形成複合体の数を定量するように設計された一連の試薬
を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャーは、サイトカインシグネチャースコアから選択される。
【００８８】
別の態様では、本発明は、がんを有する患者を処置する方法であって、血清の試料が遺伝子シグネチャーバイオマーカーに対して陽性または陰性であるかを判定するステップ、および血清がバイオマーカーに対して陽性である場合に、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤を患者に投与するステップ、および血清がバイオマーカーに対して陰性である場合に、ＣＸＣＲ４阻害剤もＰＤ−１アンタゴニストも含まないがん処置を被験体に施すステップを含み、ここで、遺伝子シグネチャーバイオマーカーが、サイトカインシグネチャースコアから選択される少なくとも２つの臨床応答遺伝子を含む遺伝子シグネチャーである、方法を提供する。いくつかの実施形態では、マルチ遺伝子シグネチャースコア（ＩＦＮ−γ、ＣＴＬ、抗原提示／プロセシング、または腫瘍炎症シグネチャースコアなど）を、より予測に有用な遺伝子シグネチャースコアを計算するために、他の個別の遺伝子バイオマーカーと同一の群内で１つの「バイオマーカー」として使用することができる。
【００８９】
別の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する抗がん応答と相関する遺伝子シグネチャーのシグネチャースコアを生成するために患者から取り出した血清試料を試験する方法であって、
（ａ）遺伝子シグネチャー中の各遺伝子および一連の正規化遺伝子中の各遺伝子について血清試料における未加工のＲＮＡレベルを測定すること、ここで、遺伝子シグネチャーが、サイトカインシグネチャースコアを含む；
（ｂ）正規化遺伝子の実測ＲＮＡレベルを使用して、遺伝子シグネチャー中の各遺伝子
に対して実測の未加工のＲＮＡレベルを正規化すること；
（ｃ）各正規化されたＲＮＡ値に計算されたスコアリング重みを乗算して重み付けしたＲＮＡ発現値を生成すること；ならびに
（ｄ）重み付けしたＲＮＡ発現値を加えて遺伝子シグネチャースコアを生成すること；
を含む方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、処置から恩恵を受けるがんを有する患者を特定する方法は、収集された腫瘍試料から得られた、ＣＤ８＋Ｔ細胞（またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比）、ＣＤ８＋Ｋｉ−６７＋Ｔ細胞、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコアまたはＰＤ−Ｌ１発現から選択される１またはそれより多くの追加のバイオマーカーをさらに含む。
【００９１】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤でがんを処置する方法は、収集された腫瘍試料から得られた、ＣＤ８＋Ｔ細胞（またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比）、ＣＤ８＋Ｋｉ−６７＋Ｔ細胞、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコアまたはＰＤ−Ｌ１発現から選択される１またはそれより多くの追加のバイオマーカーをさらに含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する患者応答を評価する方法は、収集された腫瘍試料から得られた、ＣＤ８＋Ｔ細胞（またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比）、ＣＤ８＋Ｋｉ−６７＋Ｔ細胞、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコアまたはＰＤ−Ｌ１発現から選択される１またはそれより多くの追加のバイオマーカーをさらに含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、必要に応じて免疫治療剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する患者応答を予測する方法は、収集された腫瘍試料から得られた、ＣＤ８＋Ｔ細胞（またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比）、ＣＤ８＋Ｋｉ−６７＋Ｔ細胞、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコアまたはＰＤ−Ｌ１発現から選択される１またはそれより多くの追加のバイオマーカーをさらに含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、必要に応じて腫瘍に対するＰＤ−１アンタゴニストと組み合わされたＣＸＣＲ４阻害剤での処置に対する抗腫瘍応答を予測するバイオマーカーシグネチャーを誘導する方法は、収集された腫瘍試料から得られた、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比、ＣＤ８＋Ｋｉ−６７＋Ｔ細胞、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコアまたはＰＤ−Ｌ１発現の一連の臨床応答バイオマーカーをさらに含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わされたＣＸＣＲ４阻害剤に対する腫瘍の抗腫瘍応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーの存在または非存在について、患者から取り出された血清試料を試験する方法は、前記患者から取り出された腫瘍試料から得られた、ＩＦＮ−γシグネチャー、ＣＴＬシグネチャー、抗原提示／プロセシングシグネチャー、腫瘍炎症シグネチャー、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、グランザイムＢ遺伝子発現またはＰＤ−Ｌ１発現から選択される臨床応答遺伝子セットをさらに含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、追加のバイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、マルチ遺伝子シグネチャースコア（ＩＦＮ−γまたはＣＴＬシグネチャースコアなど）を、より予測に有用な遺伝子シグネチャースコアを計算するために、他の個別の遺伝子バイオマーカーと同一の群内で１つの「バイオマーカー」として使用することができる。いくつかの実施形態では、測定するステップは、組織試料からＲＮＡを単離すること、および組織試料を、ＲＮＡの遺伝子標的領域に特異的にハイブリッド形成するように設計された一連のプローブとインキュベートすることを含む。
【０１０３】
がん処置におけるＣＸＣＲ４阻害剤および免疫治療剤の使用
以下に詳述するように、驚いたことに、必要に応じて免疫治療剤（ペムブロリズマブなど）と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤（Ｘ４Ｐ−００１など）で患者のがん（転移性黒色腫など）を処置すると患者における抗がん応答と相関する臨床応答サイトカインシグネチャーが生成されることが見出された。
【０１０４】
イピリムマブまたはＰＤ−１のアンタゴニストもしくは抗体などを使用したがんの免疫療法および標的療法は、広範な組織学的性質を有する転移性がんに対する持続応答を得ることができる。しかし、その適用性を広げるためには、いくつかのがんにおける免疫応答の回避についての理解を進める必要がある。かかる機序を研究することは困難であり、これは免疫系とがん細胞との間の相互作用が連続的かつ動的であることを理由とし、これは、かかる機序が転移の発生によるがんの最初の確立から経時的に進化し、腫瘍が免疫系を回避できることを意味する。現在、免疫療法のみの使用では一次抵抗性機序、適応性抵抗性機序、または獲得抵抗性機序（「免疫回避」）によって妨害されるか無効にされ得ると理解されている（例えば、Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １６８（４）：７０７−２３（２０１７）を参照のこと）。
【０１０５】
最近の研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２は、がん細胞および周囲の間質細胞が使用し、腫瘍微小環境においてエフェクターＴ細胞および調節性Ｔ細胞、ならびに骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の輸送を介して正常な免疫機能を遮断しかつ血管新生を促進する一次受容体−リガンド対であることが実証されている。がん細胞のＣＸＣＲ４過剰発現は、腫瘍の成長、侵襲、血管新生、転移、再発、および治療抵抗性に寄与する。したがって、ＣＸＣＲ４拮抗作用は、腫瘍−間質相互作用を破壊し、がん細胞を細胞傷害性薬物に対して感受性にし、そして／または腫瘍成長および転移性の負荷を軽減する手段を意味する。
【０１０６】
ＣＸＣＲ４（Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体タイプ４）は、広範な細胞型（正常な幹細胞、造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球、および線維芽細胞が含まれる）上に発現するケモカイン受容体である（Ｒａｔａｊｃｚａｋ，  Ｍ．Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０（１１）：１９１５−２４（２００６））。ＣＸＣＬ１２（以前はＳＤＦ−１αと呼ばれていた）は、ＣＸＣＲ４の唯一のリガンドである。ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸の主な生理学的機能には、胚発生（ＣＸＣＲ４−／−ノックアウト胚は子宮内で死亡する）中およびその後の傷害および炎症に対する応答の両方における幹細胞の遊走が含まれる。悪性疾患においてＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２が複数の役割を果たす可能性を示す証拠が増加している。一方または両方の因子の直接的な発現がいくつかの腫瘍タイプで認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、しばしばＴＭＥ中に高濃度で存在する。広範な腫瘍タイプ（乳房、卵巣、腎臓、肺の腫瘍、および黒色腫が含まれる）の臨床研究では、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良およびＣＸＣＬ１２発現部位であるリンパ節、肺、肝臓、および脳への転移リスクの増加に関連している（Ｓｃａｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１１（５）：１８３５−４１  （２００５））。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に黒色腫幹細胞を示すと考えられるＣＤ１３３＋集団上に頻繁に発現し（Ｓｃａｌａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｏｙｏｚａｗａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ  ４５（５）：２９３−９９（２０１２））、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルにおいてＣＸＣＬ１２がこれらの細胞に対して走化性を示すことが証明されている（Ｋｉｍ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎ．  Ｒｅｓ．７０（２４）：１０４１１−２１（２０１０））。
【０１０７】
ペムブロリズマブは、ＰＤ−１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との間の相互作用を遮断するヒト化ＩｇＧ４κモノクローナル抗体である（１１）。ペムブロリズマブは、チェックポイントモジュレーター（ＣＰＭ）と呼ばれる新興の免疫療法のクラスに属する。これらの薬剤は、複数のタイプの悪性疾患において、通常は感染および他の状況における免疫系の過剰活性化を防止するための「チェックポイント」として作用する逆調節機構を活用することによって腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制するという所見に基づいて開発されている。黒色腫の場合、ＰＤ−Ｌ１は、ＴＭＥ内の細胞によって発現され、ＰＤ−１（ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞上の膜関連受容体）に結合し、細胞傷害性Ｔ細胞の殺滅能力を低下させる抑制シグナル伝達を誘発する。
【０１０８】
ペムブロリズマブは、現在、切除不能黒色腫または転移性黒色腫の処置についてＦＤＡの承認を受けている。第３相臨床試験では、客観的奏効率は、イピリムマブの１２％と比較して３３％であった（Ｐ＜０．００１）（１１）。初期の研究における処置前および処置中の腫瘍試料の分析により、臨床応答が腫瘍実質（中心）中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増加に関連する一方で、疾患進行はこれらの細胞の持続性の低レベルに関連することが実証された（１２）。膵臓腺癌の自発性マウスモデルでは、抗ＰＤ−Ｌ１の投与にも関わらず腫瘍が持続性に成長するのは、同様に、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞が末梢循環中に存在するにもかかわらずＴＭＥに侵入できないことに関連する（７）。この免疫抑制表現型は、ＣＡＦによるＣＸＣＬ１２産生に関連していた。さらに、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（ＡＭＤ３１００）を投与すると、がん細胞の間での急速なＴ細胞蓄積が誘導され、抗ＰＤ−Ｌ１と組み合わせると、腫瘍成長が相乗的に減少した。
【０１０９】
ニボルマブ（オプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）（登録商標）、ＢＭＳ−９３５６８／ＭＤＸ１１０６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体に結合し、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２との相互作用を選択的に遮断することによって免疫調節物質として作用する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブの構造およびその他の特性は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０９０３５（閲覧日２０１６年３月１４日、その開示が本明細書中に援用される）に明記されている。ニボルマブは、以前に抗血管新生治療を受けたことがある進行性腎細胞癌を有する患者の処置において；一定の種類の切除不能黒色腫または転移性黒色腫における単剤として；切除不能黒色腫もしくは転移性黒色腫を処置する上でまたは切除不能黒色腫もしくは転移性黒色腫を処置する上でイピリムマブと組み合わせて；ならびに白金をベースとする化学療法時またはその後の転移性非小細胞肺がんおよび進行の処置に関して使用するために承認されている。さらに、ニボルマブは、他の腫瘍学的適応症（固形腫瘍、皮膚黒色腫、神経膠芽腫、神経膠腫、膠肉腫、星状細胞腫、脳がん、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、進行性肝臓がんまたは肝細胞癌；ぶどう膜黒色腫、前立腺がん、膵臓新生物および膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、子宮がん、卵巣がんおよび卵巣癌、腹膜癌；頭頸部扁平上皮がん、胃がん、食道がん、カポジ肉腫、乳房新生物、乳房腺癌および乳がん、骨肉腫、軟部組織肉腫、髄膜腫、ならびに中皮腫が含まれる）において試験され、または可能な処置として言及されている。
【０１１０】
進行性明細胞腎細胞癌を有し、これに対して、抗血管新生治療の１または２のレジメンで以前に処置を受けたことがある８００人を超える患者の第３相試験において、２週間ごとに静脈内に、３ｍｇ／ｋｇ体重のニボルマブまたは毎日経口で１０ｍｇエベロリムス錠剤を受けるように無作為に割り振られた。ニボルマブで処置された患者は、より長い全生存期間中央値、死亡に対するハザード比の減少、エベロリムス（５％）と比較してニボルマブ（２５％）で処置された患者より高い客観的奏効率（Ｐ＜０．００１）、グレード３または４の処置関連有害事象の発生率の低下を示した（Ｍｏｔｚｅｒら、（２０１５）、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７３：１８０３−１８１３）。
【０１１１】
切除不能腎細胞癌または転移性腎細胞癌のための現在の処方表示では、推奨される一連のニボルマブ投与は、疾患進行または許容不能な毒性まで、２週間ごとに６０分間の静脈内注入としての３ｍｇ／ｋｇである。臨床医の裁量で、個体耐性に応じて、ニボルマブの処方用量を、増加させることができる、例えば、投薬量および／または頻度を増加させることができる。臨床医の裁量で、処方情報と共に提供される警告に合わせて、ニボルマブの投与を中断することができ、または重大な有害作用がある場合は減量することができる。
【０１１２】
多数の所見により、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の欠如（または喪失）（「血管新生回避」とも呼ばれる）におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸の寄与が関連付けられている。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能を干渉すると腫瘍微小環境（ＴＭＥ）が破壊され、複数の機序（腫瘍再脈管化の排除［１９、２０］およびＣＤ８＋Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞に対する比の増加［１９、２１、２２］が含まれる）によって免疫攻撃に腫瘍が曝露されることが実証されている。これらの効果により、全身腫瘍組織量が有意に減少し、異種移植片、同系、およびトランスジェニックのがんモデルにおける全生存期間が増加した［１９、２０、２１］。
【０１１３】
Ｘ４Ｐ−００１（以前はＡＭＤ１１０７０と命名されていた）は、強力で経口投与可能なＣＸＣＲ４アンタゴニストであり［２３］、固形腫瘍モデルおよび液性腫瘍モデルにおいて活性が実証されており（２４および非公開データ）、以前に（ＡＭＤ０７０およびＡＭＤ１１０７０という名称の下で）合計で７１の健康なボランティア［２３，２５，２６］およびＨＩＶ感染被験体［２７，２８］が参加する第１相および第２ａ相の臨床試験が行われていた。これらの研究では、３．５日間にわたる最大４００ｍｇのＢＩＤ（健康なボランティア）および８〜１０日間にわたる２００ｍｇのＢＩＤ（健康なボランティアおよびＨＩＶ患者）を経口投与したところ耐容性が良好であり、有害事象のパターンや臨床的に有意な臨床検査値の変化がなかったことが実証された。これらの研究ではまた、循環白血球（ＷＢＣ）の用量および濃度に関連する変化を伴う薬力学的活性；および高分布容積（ＶＬ）が実証され、組織浸透度の高さが示唆された。
【０１１４】
プレリキサフォル（以前はＡＭＤ３１００と命名されており、現在はモゾビル（登録商標）として上市されている）は、現在ＦＤＡで承認されている唯一のＣＸＣＲ４アンタゴニストである。プレリキサフォルは皮下注射によって投与され、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の患者において採取およびその後の自家移植のために造血幹細胞（ＨＳＣ）を末梢血に動員するための顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）と組み合わせた使用について承認されている。
【０１１５】
Ｘ４Ｐ−００１およびプレリキサフォルの両方は、黒色腫、腎細胞癌、および卵巣がんのマウスモデルで研究されており、有意な抗腫瘍活性（転移の減少および全生存の増加が含まれる）が実証されている［６］。処置の効果は、ＴＭＥ中の骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在の減少および腫瘍特異的ＣＤ８＋エフェクター細胞の存在の増加に関連している［７、８］。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、プレリキサフォル；ＵＳＬ−３１１（米国特許第９，３５３，０８６号）、ウロクプルマブ（ＢＭＳ−９３６５６４；Ｋａｓｈｙａｐ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：２８０９−２２（２０１６））、ＢＬ−８０４０（ＢＫＴ−１４０；Ｍｕｋｈｔａ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．１３（２）：２７５−８４（２０１４））、Ｔ−１４０（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ．５１（１１）：１７９６−１８０４（２０１０），Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＦＥＢＳ  ５６９：９９−１０４（２００４））、ＬＹ２５１０９２４（Ｇａｌｓｋｙ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０（１３）：３５８１−８８（２０１４））、ＴＧ−００５４（ブリキサホル；ＮＣＴ００８２２３４１）、ＰＯＬ６３２６（バリキサホルチド；ＮＣＴ０１９０５４７５）、ＰＲＸ１７７５６１（Ｇｒａｖｉｎａ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏｌ．３９（６）：１−１７（２０１７））、ＰＦ−０６７４７１４３（Ｚｈａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：７３０５（２０１７））、化合物３など（Ｌｉ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４９：３０−４４（２０１７））、ＧＭＩ−１３５９（ＷＯ  ２０１６／０８９８７２）、化合物Ｉｑ、ＩＩｊなど（Ｂａｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３６：３６０−７１（２０１７））、化合物４９ｂなど（Ｚｈａｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２５（２１）：４９５０−５５（２０１５））、およびＦ−５００６７（５１５Ｈ７；２２ｎｄ  ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（Ｂｅｒｌｉｎ），２０１０，Ａｂｓ  ２２５＆２４１）から選択される。
【０１１７】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、Ｘ４Ｐ−００１を投与すると黒色腫腫瘍細胞の間でＣＤ８＋Ｔ細胞密度が増加し、Ｘ４Ｐ−００１を免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、ペムブロリズマブ）などのさらなるがん治療と組み合わせて投与した場合にこの効果が持続すると考えられる。Ｘ４Ｐ−００１は体内で耐容性が良好であり、身体が頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する能力を高めることができるので、複数の腫瘍タイプにおいてチェックポイントモジュレーターなどのさらなるがん治療と組み合わせてＸ４Ｐ−００１を投与すると、客観的奏効率、永続的な長期応答の頻度、および全生存期間を実質的に増加させることができる。
【０１１８】
ＣＸＣＲ４標的薬が骨髄および他の通常の増殖細胞集団における細胞周期の停止を誘導するとは予想されないので、かかる結果は比較上毒性がほとんどなく達成されるとさらに考えられる。したがって、本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤Ｘ４Ｐ−００１の毒性の低さならびに一定のがんにおけるＭＤＳＣの輸送、分化、および腫瘍細胞遺伝子発現に対する効果を利用して、処置成績に大きな利点を提供する。
【０１１９】
例えば、Ｘ４Ｐ−００１によるＣＸＣＲ４拮抗作用を使用して、進行性黒色腫および他のがんの患者を複数の機序によって処置することができる。ＷＯ２０１７／１２７８１１号（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。一定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を投与すると、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が増加し、それにより、例えば、黒色腫などの腫瘍のＴ細胞浸潤を介して抗腫瘍免疫攻撃が増加する。一定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を投与すると、血管新生および腫瘍血管供給がさらに減少し；ＣＸＣＲ４およびその唯一のリガンドＣＸＣＬ１２の両方の腫瘍による発現増加の自己分泌効果を干渉し、それにより、がん細胞の転移が軽減する可能性がある。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、進行形態のがん（転移性黒色腫などの黒色腫または転移性非小細胞肺がんなどの肺がんが含まれる）の患者を、Ｘ４Ｐ−００１で、単剤（単剤療法）としてか、免疫チェックポイント阻害剤（ペムブロリズマブなど）と組み合わせて処置する。ペムブロリズマブは、ＰＤ−１の抗体であり、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合し、阻害性リガンドＰＤ−Ｌ１への前述の受容体の結合を防止し、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にし、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれている。
【０１２１】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、２つの医薬の組み合わせにより、身体が頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する能力を高めることによって患者の処置成績をさらに改善することができると考えられる。
【０１２２】
１つの態様では、本発明は、黒色腫患者の母集団由来のうちのどの黒色腫患者が必要に応じてチェックポイント阻害剤（ペムブロリズマブなど）と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩もしくはその医薬組成物での処置から恩恵をうける可能性がある（例えば、平均より高い可能性が高い）かを選択するか予測する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の１またはそれより多くのさらなる治療剤（本明細書中に記載の治療剤など）を同時にまたは順次共投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、１つのさらなる治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２つのさらなる治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１、およびさらなる治療剤または複数の治療剤の組み合わせは、がんの免疫回避および／または血管新生回避を防止または軽減するように相乗的に作用する。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗がん剤（アジュバント療法または免疫療法など）を以前に受けていた。いくつかの実施形態では、がんは不応性である。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤はペムブロリズマブである。
【０１２３】
ネオアジュバント化学療法および免疫療法の利点は、いくつかの手術可能ながんで実証されている。アジュバント療法と比較して、局所進行がんおよび局部進行がんの患者におけるネオアジュバント療法は、（１）原発性腫瘍および転移性腫瘍のサイズを低下させると断端陰性切除を達成する確率が増加すること；（２）血管およびリンパ管が無傷のままで潜在的に有効な全身治療への腫瘍曝露が増加すること；および（３）ネオアジュバント療法後の術前および術中に腫瘍組織試料を採取して、腫瘍細胞、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）、および免疫系に対する治療の効果がリアルタイムでｉｎ  ｖｉｖｏ査定されることなどのいくつかの潜在的な利点を有する。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、絶食状態の患者に投与する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、固形腫瘍（黒色腫など）として存在するがんの患者を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、切除可能な黒色腫を有し、これは、患者の黒色腫が手術による除去に感受性を示すと見なされることを意味する。他の実施形態では、患者は、切除不可能な黒色腫を有し、これは、患者の黒色腫が手術による除去が可能でないと見なされていることを意味する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは組成物を投与するステップを含む進行がん（黒色腫または転移性黒色腫など）の処置を必要とする患者における進行がんの処置方法を提供する。一定の実施形態では、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与されていた。いくつかの実施形態では、患者は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与されていた。いくつかの実施形態では、がんは、免疫チェックポイント阻害剤での処置後に不応性になった。いくつかの実施形態では、がんは、患者がチェックポイント阻害剤を以前に投与されていなかった場合でさえ、免疫チェックポイント阻害剤に不応性または抵抗性を示す。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＤ−１阻害剤に対して不応性または耐性である。
【０１２７】
一定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を、免疫チェックポイント阻害剤（本明細書中に記載のものなど）と共投与する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ピディリズマブ；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇＡ）；デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＤＲ００１；ＲＥＧＮ２８１０；またはペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ；以前はＭＫ−３４７５として公知）から選択される免疫治療薬と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を、ペムブロリズマブと組み合わせて投与する。
【０１２８】
開発中の他の免疫チェックポイント阻害剤も、Ｘ４Ｐ−００１と組み合わせた使用に適切であり得る。これらには、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても公知の、ＰＤ−Ｌ１に対するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒト化の操作された抗体であって、非小細胞肺がんおよび進行性膀胱がん（進行性尿路上皮癌など）について臨床試験中；かつがんの術後の再発を防止するためのアジュバント療法としての、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＤＩ４７３６としても公知の、転移性乳がん、多発性骨髄腫、食道がん、骨髄異形成症候群、小細胞肺がん、頭頸部がん、腎がん、神経膠芽腫、リンパ腫、および固形悪性疾患について臨床試験中の、デュルバルマブ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）；ＣＴ−０１１としても公知の、ＰＤ−１に結合する抗体であって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、アベルマブ（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）；ならびにＰＤ−１に結合する抑制抗体であって、非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、および進行性または転移性の固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０１２９】
本発明での使用に適切な他の免疫チェックポイント阻害剤には、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）の患者で試験された抗ＰＤ−１抗体）；ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知の、ＰＤ−１に結合する抗体であって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中）；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体であって、非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中）；ならびにＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する抑制抗体であって、非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、および進行性または転移性の固形腫瘍について臨床試験中）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、以下が含まれるいくつかの適応症について臨床試験で研究されている：中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、ファロピウス管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、および黒色腫。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について第１相臨床試験で研究されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０１３０】
ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）は、プログラム細胞死（ＰＤ−１）受容体を標的にするヒト化抗体である。ペムブロリズマブの構造および他の性質は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０９０３７（閲覧日：２０１６年１月１８日、その開示が本明細書中で参考として援用される）に明記されている。ペムブロリズマブは、腫瘍がＰＤ−１を発現し、他の化学療法剤を用いた処置が失敗に終わった患者における切除不能黒色腫および転移性黒色腫、ならび転移性非小細胞肺がんの処置における使用が承認されている。さらに、ペムブロリズマブは、他の腫瘍学的適応症（固形腫瘍、胸部腫瘍、胸腺上皮性腫瘍、胸腺癌、白血病、卵巣がん、食道がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、唾液腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、尿路上皮がん、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、ホルモン耐性前立腺がん、睾丸がん、トリプルネガティブ乳がん、腎細胞がんおよび腎臓がん、膵臓腺癌および膵臓がん、胃腺癌、消化管がんおよび胃がん；脳腫瘍、悪性神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、呼吸器乳頭腫、骨髄異形成症候群、ならびに多発性骨髄腫が含まれる）について試験され、可能性のある処置と言及されている。
【０１３１】
切除不能黒色腫または転移性黒色腫における第３相臨床試験では、客観的奏効率は、イピリムマブの１２％と比較して３３％であった（Ｐ＜０．００１）（１１）。初期の研究における処置前および処置中の腫瘍試料の分析により、臨床応答が腫瘍実質（中心）中のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度の増加に関連する一方で、疾患進行はこれらの細胞の持続性の低レベルに関連することが実証された（１２）。膵臓腺癌の自発性マウスモデルでは、抗ＰＤ−Ｌ１の投与にも関わらず腫瘍が持続性に成長するのは、同様に、腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞が末梢循環中に存在するにもかかわらずＴＭＥに侵入できないことに関連する（７）。この免疫抑制表現型は、ＣＡＦによるＣＸＣＬ１２産生に関連していた。黒色腫の腫瘍細胞の間のＣＤ８＋Ｔ細胞密度の増加により、複数の腫瘍型においてペムブロリズマブまたは他のチェックポイントモジュレーターと組み合わせてＸ４Ｐ−００１を投与すると、客観的奏効率、永続的な長期応答の頻度、および全生存期間を実質的に増加させることができる。
【０１３２】
切除不能黒色腫または転移性黒色腫のための現在の処方表示では、推奨される一連のペムブロリズマブ投与は、３週間毎に３０分間の静脈内注入としての２ｍｇ／ｋｇである。臨床医の裁量で、個体耐性に応じて、ペムブロリズマブの処方用量を、２１日毎に１０ｍｇ／ｋｇまたは１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇに増加させることができる。臨床医の裁量で、処方情報と共に警告（ペムブロリズマブの投与を中断することができること、または重大な有害作用がある場合は減量すること）を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含む、患者において転移性黒色腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、黒色腫は、切除可能および転移性である。他の実施形態では、黒色腫は、切除不能および転移性である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含む、患者において切除可能転移性黒色腫を処置する方法を提供する。本発明の処置の完了後、切除手術を行うことができる。他の実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含む、患者において切除不能転移性黒色腫を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。本発明の処置の完了後、患者は処置を担当する臨床医の裁量にしたがってペムブロリズマブまたは別の治療を用いた標準的治療（ＳＯＣ）を継続することができ、かかる処置には、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩でのさらなる処置が含まれ得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、難治性がんの処置を必要とする患者における難治性がんを処置する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、難治性がんは、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性黒色腫である。いくつかの実施形態では、転移性黒色腫は、ＰＤ−Ｌ１を発現し、患者がＸ４Ｐ−００１を受けていないが、化学療法または免疫チェックポイント阻害剤での処置を受けた後に疾患進行を示す。いくつかの実施形態では、難治性がんは、ＰＤ−Ｌ１を発現し、白金含有化学療法後に疾患が進行する転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、難治性がんは転移性黒色腫であり、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、提供した方法は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を絶食状態の患者に投与するステップ、および免疫チェックポイント阻害剤を絶食状態の患者または摂食状態の患者に投与するステップを含む。
【０１３７】
一定の実施形態では、本発明は、がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含み、患者から生物試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物試料は、血液試料または皮膚パンチ生検である。
【０１３８】
ある実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアである。
【０１３９】
一定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞および／またはＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１の血漿レベルである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコア、またはＰＤ−Ｌ１発現のうちの１またはそれより多くである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１４２】
一定の実施形態では、本発明は、進行がん（黒色腫または非小細胞肺がんなど）の処置を必要とする患者における進行がんを処置する方法であって、ペムブロリズマブと組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含み、患者から生物試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、生物試料は、血液試料または皮膚パンチ生検である。ある実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、サイトカインパネル、サイトカインシグネチャー、１もしくはそれより大きいサイトカイン比の比またはサイトカインスコアである。一定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋細胞および／またはＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１の血漿レベルである。いくつかの実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、ＣＤ８＋Ｔ細胞もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比、グランザイムＢ、ＩＦＮ−γシグネチャースコア、ＣＴＬシグネチャースコア、抗原提示／プロセシングシグネチャースコア、腫瘍炎症シグネチャースコア、またはＰＤ−Ｌ１発現のうちの１またはそれより多くである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカインパネルである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１４５】
本発明の他の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する。免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、またはＣＴＬＡ−４に対する抗体であり得る。一定の実施形態では、免疫チェックポイントアンタゴニストは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、およびイピリムマブから選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を患者に投与するステップを含み、ここで、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩および免疫チェックポイント阻害剤が相乗的に作用する、方法を提供する。当業者は、活性薬剤（Ｘ４Ｐ−００１、および免疫チェックポイント阻害剤など）が、活性薬剤を組み合わせると相加効果よりも高い効果が得られる場合に相乗的に作用すると認識する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、がんを感受性にすることを必要とする患者においてがんを感受性にする方法であって、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤（Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩など）を患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、Ｘ４Ｐ−００１を、免疫チェックポイント阻害剤での処置前に患者に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、方法は、患者のがんまたは固形腫瘍の生検などの腫瘍試料（免疫チェックポイント阻害剤での処置に対する感受性についてのバイオマーカーのベースライン測定値）を患者から最初に得るステップ、およびベースライン測定値を免疫チェックポイント阻害剤での処置についての予め確立された閾値と比較するステップを含む。ベースライン測定値が免疫チェックポイント阻害剤での処置に対する感受性についてのバイオマーカーの予め確立された閾値を満たさない場合、患者を、ベースライン測定値を変化させて（例えば、場合によって増加または減少させる）予め確立された閾値を満たす変化した測定値を達成する所望の効果を有するＣＸＣＲ４阻害剤（Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩など）で処置する。患者をＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩で処置し、予め確立された閾値を満たすことが見出された後、患者を、免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤など）で処置する。
【０１４８】
患者の変化した測定値が予め確立された閾値を満たさない場合でさえ、患者が依然として免疫チェックポイント阻害剤での処置から恩恵を受け得ると見なされる場合に、処置を担当する臨床医が臨床医の裁量にて免疫チェックポイント阻害剤で患者を処置することも本発明の範囲内にある。あるいは、処置を担当する臨床医は、予め確立された閾値を達成するために、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩での患者の処置を継続し、患者のバイオマーカーレベルのモニタリングを継続することができる。処置を担当する臨床医が臨床医の裁量で、患者の処置計画を変更することや、処置を完全に中断することも本発明の範囲内にある。
【０１４９】
本発明で有用な免疫チェックポイント阻害剤には、例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ）、およびピディリズマブが含まれる。
【０１５０】
一定の実施形態では、バイオマーカーはＰＤ−Ｌ１である。他の実施形態では、バイオマーカーは、関連する経路または遺伝子についての遺伝子シグネチャーを含む。一定の実施形態では、バイオマーカーは、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）の遺伝子シグネチャーを含み、これは、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＩＤＯ１、またはＳＴＡＴ１から選択されるいくつかまたは全ての遺伝子の発現レベルに基づいた遺伝子シグネチャーであり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子シグネチャーは、６つ全ての遺伝子ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＩＤＯ１、およびＳＴＡＴ１を含む。一定の実施形態では、事前に確立された閾値が、添付文書中、包装上、またはＣＸＣＲ４阻害剤もしくは前述の免疫チェックポイント阻害剤に関連するウェブサイト上に含まれる処方情報に組み込まれている。
【０１５１】
本発明によって提供される種々のがんを処置することができる。いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がん、ファロピウス管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；睾丸がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管癌または膵臓腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）がん（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ／ｓｔｏｍａｃｈ（ＧＩＳＴ）ｃａｎｃｅｒ）；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫、もしくは脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、ファロピウス管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、固形腫瘍（肉腫、癌、またはリンパ腫など）として現れるがんを処置する方法であって、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。固形腫瘍は、一般に、典型的には嚢腫や液体領域を含まない異常な組織塊を含む。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌、または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫、または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌、または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）など）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、またはファロピウス管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；睾丸がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌または膵臓腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、ファロピウス管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）または明細胞腎癌（ｃｃＲＣＣ）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、ファロピウス管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態では、がんはファロピウス管がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは肝臓胆管癌である。いくつかの実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは未分化甲状腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんまたは膵管癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態では、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態では、がんは神経線維腫症−１関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態では、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態では、がんは髄芽腫である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、白血病または血液のがんから選択されるがんを処置する方法であって、必要に応じてさらなる治療剤（本明細書中に記載の治療剤など）と組み合わせた有効量のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩もしくはその医薬組成物を必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはウイルス誘発性白血病から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、患者は、切除可能な固形腫瘍を有し、これは、患者の腫瘍が手術により除去されることに感受性であると見なされることを意味する。他の実施形態では、患者は、切除不能な固形腫瘍を有し、これは、患者の腫瘍が全体的または部分的に手術により除去されることに感受性でないと見なされていることを意味する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、がんは進行がん（進行性腎臓がんまたは進行性腎細胞癌など）である。
【０１６１】
疾患関連バイオマーカー
がん研究は、一連の遺伝子の腫瘍内発現パターンの同定、腫瘍微小環境中の免疫関連細胞レベルの変化、または腫瘍微小環境中の他の変化によって改良され、これらは、本明細書中で、一般に、「バイオマーカー」と呼ばれるか、より具体的には、遺伝子発現パターンに関して、「遺伝子シグネチャー」、「遺伝子発現バイオマーカー」、または「分子シグネチャー」と呼ばれ、がんの特定のタイプまたはサブタイプの特徴を示し、臨床転帰に関連する。かかる関連によって臨床応答が予想される場合、バイオマーカーは、本明細書中に開示の処置レジメンから恩恵を受ける可能性がより高い（場合によっては、より低い）として患者を選択するか層別化する方法において有利に使用される。驚くべきことに、血清サイトカインのレベルおよびその比が、転移性黒色腫などの、患者におけるがんを処置し、患者におけるがんを診断し、またはがんの処置に対する患者応答を予測する方法など、本明細書に記載されている方法においてバイオマーカーとして使用され得ることがここに見出された。
【０１６２】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、固形腫瘍、例えば、進行性または転移性黒色腫などのがんを有する患者中で血清ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０のレベルを増加させることが見出された。ＣＸＣＬ９は、Ｔ細胞走化性因子として知られている。ＣＸＣＬ１０は、Ｔ細胞走化性因子および血管新生のインヒビターとして知られている。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対照と比較した、腫瘍における血清ＣＸＣＬ９および／またはＣＸＣＬ１０の観察された増加である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との間の比の変化である。いくつかの実施形態では、がんは進行性黒色腫または転移性黒色腫などの固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫、ＲＣＣまたはｃｃＲＣＣである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、処置後、例えば、処置の１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれを超える週後の、患者におけるＣＸＣＬ９および／またはＣＸＣＬ１０の血清濃度の変化を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約１．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約１．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約２．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約２．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約３．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約３．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約４．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、少なくとも約４．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ９の血清濃度は、処置後に、最大約５．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約１．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約１．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約２．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約２．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約３．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約３．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約４．０倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、少なくとも約４．５倍増加する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０の血清濃度は、処置後に、最大約５．０倍増加する。いくつかの実施形態では、処置は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩とニボルマブまたはペムブロリズマブの組み合わせなど、本明細書に記載されているものの１つである。
【０１６４】
驚いたことに、Ｘ４Ｐ−００１が固形腫瘍（例えば、進行性黒色腫または転移性黒色腫）などのがん内のＣＤ８＋Ｔ細胞および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の検出数を増加させることが見出された。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対照と比較して腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の増加が認められる。他の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞に対する比の増加である。いくつかの実施形態では、増加は、免疫組織化学またはＣＤ８ＡおよびＣＤ８Ｂの一方または両方の発現レベルによって認められる。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料におけるＣＤ８＋Ｔ細胞および／もしくはＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比の増加は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペムブロリズマブバイオシミラーまたはペムブロリズマブバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、腫瘍は進行性黒色腫もしくは転移性黒色腫またはＲＣＣもしくはｃｃＲＣＣなどの固形腫瘍である。
【０１６５】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、本明細書において「サイトカインパネル」と呼ばれる血清サイトカインのパネルの１またはそれより多くのレベルを調整することが見出された。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＣＸＣＲ４阻害剤での処置に応答してその発現が変化する（すなわち、増加するまたは減少する）１またはそれより多くのバイオマーカーを含む一連のバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルのバイオマーカーは、アディポネクチン、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、癌胎児抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）、デコリン、ＥＮ−ＲＡＧＥ、エオタキシン−１、エオタキシン−２、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、上皮由来好中球活性化タンパク質７８（ＥＮＡ−７８）、Ｅ−セレクチン、第ＶＩＩ因子、ＦＡＳＬＧ受容体（ＦＡＳ）、フェリチン（ＦＲＴＮ）、増殖調節αタンパク質（ＧＲＯ−α）、ヘパリン結合ＥＧＦ様成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、ヘプシン、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、インターフェロンγＳｉｍｏａ（ＩＦＮ−γＳｉｍｏａ）、インターフェロン誘導性Ｔ細胞α走化性因子（ＩＴＡＣ）、インターロイキン−２受容体α（ＩＬ−２受容体α）、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、マクロファージ炎症性タンパク質３β（ＭＩＰ−３β）、マクロファージ炎症性タンパク質１β（ＭＩＰ−１β）、マクロファージ炎症性タンパク質３α（ＭＩＰ−３α）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２）、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ−４）、γインターフェロン誘導性モノカイン（ＭＩＧ）、骨髄系前駆細胞阻害因子１（ＭＰＩＦ−１）、ミオグロビン、オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）、血小板由来成長因子ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、血小板内皮細胞接着分子（ＰＥＣＡＭ−１）、遊離型前立腺特異抗原（ＰＳＡ−ｆ）、肺活性化調節ケモカイン（ＰＡＲＣ）、肺サーファクタント関連タンパク質Ｄ（ＳＰ−Ｄ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、組織メタロプロテイナーゼインヒビター１（ＴＩＭＰ−１）、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド受容体３（ＴＲＡＩＬ−Ｒ３）、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、腫瘍壊死因子受容体Ｉ（ＴＮＦ  ＲＩ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、アンギオポエチン−１（ＡＮＧ−１）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、がん抗原１５−３（ＣＡ−１５−３）、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−９）、ケモカインＣＣ−４（ＨＣＣ−４）、インターロイキン−６受容体（ＩＬ−６ｒ）、インターロイキン−２  Ｓｉｍｏａ（ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１６（ＩＬ−１６）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−５  Ｓｉｍｏａ（ＩＬ−５  Ｓｉｍｏａ）、マトリックスメタロプロテイナーゼー３（ＭＭＰ−３）、α−２−マクログロブリ���（Ａ２マクロ）、間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）、Ｔ細胞特異的タンパク質ＲＡＮＴＥＳ（ＲＡＮＴＥＳ）、テネイシン−Ｃ（ＴＮ−Ｃ）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）、血管内皮成長因子受容体３（ＶＥＧＦＲ−３）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および６Ｃカインうちの１またはそれより多くを含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、間質細胞由来因子１Ａ（ＳＤＦ−１）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０またはＣＸＣＬ１０）、インターフェロンγ誘導性モノカイン（ＭＩＧ、またはＣＸＣＬ９）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）および血管（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）内皮成長因子−Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）のうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される（Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０８（５）：１０２２−３１（２０１７））。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの２またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの３またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの４またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの５またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの１０またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａのうちの１５またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３ｐ１９、ＩＦＮ−α２、ＩＦＮ��γ、ＴＮＦ−β、ＭＣＰ−１、ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦ−Ａの全てである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルが、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９のうちの１またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルが、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９のうちの２またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルが、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９の３つ全てである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に減少する。いくつかの実施形態では、サイトカインパネルは、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐから選択される１またはそれより多くのバイオマーカーを含む。いくつかの実施形態では、上記バイオマーカーのうちの１またはそれより多くの発現レベルは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後に増加する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルのバイオマーカーは、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド受容体（ＴＲＡＩＬ−Ｒ３）、インターロイキン−６受容体（ＩＬ−６ｒ）、骨髄系前駆細胞阻害因子（ＭＰＩＦ−１）、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、インターロイキン−２  Ｓｉｍｏａ（ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ）、γインターフェロン誘導性モノカイン（ＭＩＧ；ＣＸＣＬ９）、ＥＮ−ＲＡＧＥ、腫瘍壊死因子受容体１（ＴＮＦ  Ｒ１）、エオタキシン−２、ケモカインＣＣ−４（ＨＣＣ−４）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、インターロイキン−２受容体α（ＩＬ−２受容体α）、マクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０；ＣＸＣＬ１０）、６Ｃカイン、マクロファージ炎症性タンパク質−３β（ＭＩＰ−３β）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）、組織メタロプロテイナーゼインヒビター１（ＴＩＭＰ−１）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、Ｅ−セレクチンおよび単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２）のうちの１またはそれより多くを含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルのバイオマーカーは、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド受容体（ＴＲＡＩＬ−Ｒ３）、インターロイキン−６受容体（ＩＬ−６ｒ）、骨髄系前駆細胞阻害因子（ＭＰＩＦ−１）、腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）、  インターロイキン−２  Ｓｉｍｏａ（ＩＬ−２  Ｓｉｍｏａ）、γインターフェロン誘導性モノカイン（ＭＩＧ；ＣＸＣＬ９）、ＥＮ−ＲＡＧＥ、腫瘍壊死因子受容体１（ＴＮＦ  Ｒ１）、エオタキシン−２、ケモカインＣＣ−４（ＨＣＣ−４）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（ｕＰＡＲ）、インターロイキン−２受容体α（ＩＬ−２受容体α）、マクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０；ＣＸＣＬ１０）、６Ｃカイン、マクロファージ炎症性タンパク質−３β（ＭＩＰ−３β）、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ（ＡＸＬ）および組織メタロプロテイナーゼインヒビター１（ＴＩＭＰ−１）のうちの１またはそれより多くを含む。いくつかの実施形態では、パネルの１またはそれより多くのメンバーのレベルの増加は、患者における正の臨床転帰の増加した見込みと相関し、または患者が処置を継続すべきことを示す。いくつかの実施形態では、パネルの１またはそれより多くのメンバーのレベルの増加は、患者における負の臨床転帰の増加した見込みと相関し、または患者が処置を継続すべきでないことを示す。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、サイトカインパネルのバイオマーカーは、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、Ｅ−セレクチンおよび単球走化性タンパク質２（ＭＣＰ−２）のうちの１またはそれより多くを含む。いくつかの実施形態では、パネルの１またはそれより多くのメンバーのレベルの減少は、患者における正の臨床転帰の増加した見込みと相関し、または患者が処置を継続すべきことを示す。いくつかの実施形態では、パネルの１またはそれより多くのメンバーのレベルの減少は、患者における負の臨床転帰の増加した見込みと相関し、または患者が処置を継続すべきでないことを示す。
【０１７４】
本明細書でいう「サイトカイン遺伝子シグネチャー」」または「サイトカインシグネチャー」は、サイトカイン関連遺伝子を表す。いくつかの実施形態では、サイトカインシグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの２またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの３またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの４またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの５またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの１０またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡのうちの１５またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）から選択される。いくつかの実施形態では、サイトカイン遺伝子シグネチャーは、ＩＬ６、ＩＬ７、ＣＸＣＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ２２、ＩＬ２３ａ、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＬＴＡ、ＣＣＬ２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＣＳＦ２、ＰＤＧＦＢ、ＨＧＦおよびＶＥＧＦＡの全ての変化（すなわち、増加または減少）から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、サイトカインシグネチャーは、対照と比較した血清試料における、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＩＬ６Ｒ、ＣＣＬ２３、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＩＬ２、ＣＸＣＬ９、Ｓ１００Ａ１２、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＣＣＲ３、ＣＣＬ１６、ＰＬＡＵＲ、ＩＬ２ＲＡ、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＡＸＬ、ＴＩＭＰ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＳＥＬＥおよびＣＣＬ８のうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）または群全体としての正味の増加もしくは減少から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の血清試料におけるＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＩＬ６Ｒ、ＣＣＬ２３、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＩＬ２、ＣＸＣＬ９、Ｓ１００Ａ１２、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＣＣＲ３、ＣＣＬ１６、ＰＬＡＵＲ、ＩＬ２ＲＡ、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２２、ＡＸＬ、ＴＩＭＰ１、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＢＤＮＦ、ＥＧＦ、ＳＥＬＥおよびＣＣＬ８の１、２、３、４、５、１０、１５、２０または全ての増加または減少は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。
【０１７６】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、本明細書において「ＩＦＮ−γ遺伝子シグネチャー」と呼ばれる１またはそれより多くのＩＦＮ−γ関連遺伝子のパネルを増加させることが見出された。いくつかの実施形態では、ＩＦＮ−γ遺伝子シグネチャーは、対照と比較した腫瘍における、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮ−γのうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）または群全体としての正味の増加もしくは減少から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＤＯ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＣＸＣＬ１０である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＣＸＣＬ９である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＨＬＡ−ＤＲＡである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＳＴＡＴ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＦＮ−γである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ−γのうちの２またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ−γのうちの３またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ−γのうちの４またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ−γのうちの５またはそれより多くである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ−γの全てである。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料における、ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１およびＩＦＮ−γの１、２、３、４、５または全ての増加または減少は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ペムブロリズマブバイオシミラーまたはペムブロリズマブバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍（進行性黒色腫または転移性黒色腫など）である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーまたはその使用は、Ａｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１７，１２７（８），２９３０−２９４０（２９）（「Ａｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）」）またはＷＯ２０１６／０９４３７７号（その各々が、本明細書中で参考として援用される）に記載のもののうちの１つである。
【０１７７】
他の実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ２Ｒｇ；ＣＸＣＲ６；ＣＤ３ｄ；ＣＤ２；ＩＴＧＡＬ；ＴＡＧＡＰ；ＣＩＩＴＡ；ＨＬＡ−ＤＲＡ；ＰＴＰＲＣ；ＣＸＣＬ９；ＣＣＬ５；ＮＫＧ７；ＧＺＭＡ；ＰＲＦ１；ＣＣＲ５；ＣＤ３ｅ；ＧＺＭＫ；ＩＦＮＧ；ＨＬＡ−Ｅ；ＧＺＭＢ；ＰＤＣＤ１；ＳＬＡＭＦ６；ＣＸＣＬ１３；ＣＸＣＬ１０；ＩＤＯ１；ＬＡＧ３；ＳＴＡＴ１；およびＣＸＣＬ１１からなる拡大された２８遺伝子免疫シグネチャー；またはＩＦＮＧ、ＳＴＡＴ１、ＣＣＲ５、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＩＤＯ１、ＰＲＦ１、ＧＺＭＡ、およびＭＨＣＩＩ  ＨＬＡ−ＤＲＡを含む拡大された１０遺伝子ＩＦＮ−γシグネチャーのうちの２、３、４、５、６、７、８、約１０、約２０、またはそれより多くである。Ａｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、サイトカインシグネチャーは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後の、ＡＮＧ−１、ＥＮＡ−７８、形質転換成長因子β１の潜伏関連ペプチド、ＭＣＰ−１およびＰＤＧＦ−ＢＢのうちの１またはそれより多くの発現の減少を含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、サイトカインシグネチャーは、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与後の、６Ｃカイン、デコリン、ＩＬ−２、ＭＩＰ−３β、ＭＩＧ（ＣＸＣＬ９）およびＭＰＩＦ−１Ｐのうちの１またはそれより多くの発現の増加を含む。
【０１８０】
他の実施形態では、バイオマーカーは、本明細書中で「抗原提示／プロセシング遺伝子シグネチャー」と呼ばれる抗原提示／プロセション関連遺伝子の１またはそれより多くのパネルである。いくつかの実施形態では、抗原提示／プロセシング遺伝子シグネチャーは、対照と比較した腫瘍内のＢ２Ｍ、ＣＤ７４、ＣＴＳＬ、ＣＴＳＳ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＨＬＡ−ＤＰＡ１、ＨＬＡ−ＤＰＢ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、およびＴＡＰ２のうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）、または前述の群全体としての正味の増加または減少から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料におけるＢ２Ｍ、ＣＤ７４、ＣＴＳＬ、ＣＴＳＳ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＨＬＡ−ＤＰＡ１、ＨＬＡ−ＤＰＢ１、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＰＳＭＢ８、ＰＳＭＢ９、ＴＡＰ１、およびＴＡＰ２のうちの１、２、３、４、５、１０、１５、または全ての増加は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。
【０１８１】
他の実施形態では、バイオマーカーは、本明細書中で「腫瘍炎症遺伝子シグネチャー」と呼ばれる腫瘍炎症関連遺伝子の１またはそれより多くのパネルである。いくつかの実施形態では、腫瘍炎症遺伝子シグネチャーは、対照と比較した腫瘍内のＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１、およびＴＩＧＩＴのうちの１またはそれより多くの変化（すなわち、増加または減少）、または前述の群全体としての正味の増加または減少から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料におけるＣＣＬ５、ＣＤ２７、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６、ＣＤ８Ａ、ＣＭＫＬＲ１、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＲ６、ＨＬＡ−ＤＱＡ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−Ｅ、ＩＤＯ１、ＬＡＧ３、ＮＫＧ７、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＳＭＢ１０、ＳＴＡＴ１、およびＴＩＧＩＴのうちの１、２、３、４、５、１０、１５、または全ての増加または減少は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。
【０１８２】
驚いたことに、Ｘ４Ｐ−００１がＴｒｅｇ細胞レベルを有意に増加させることなく固形腫瘍（例えば、進行性黒色腫または転移性黒色腫）などのがんを処置することが見出された。理論に拘束されることを望まないが、Ｔｒｅｇ細胞が免疫応答を阻害することから、このことは、腫瘍微小環境ではこの免疫調節応答が有意に増加し、それにより通常は腫瘍が宿主免疫を免れることを示すと考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対照と比較した腫瘍内のＴｒｅｇレベルの維持または減少である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、Ｔｒｅｇレベルを決定する手段としての役割を果たすＦｏｘＰ３発現レベルである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、腫瘍微小環境中または腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞／ＦｏｘＰ３比の増加である。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料におけるバイオマーカーの実測された増加は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペムブロリズマブ、またはかかるＰＤ−１アンタゴニストのバイオシミラーもしくはバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍（進行性黒色腫または転移性黒色腫など）である。
【０１８３】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、腫瘍中のマクロファージのレベルを有意に調整することなく、固形腫瘍、例えば、進行性または転移性黒色腫などのがんを処置することが見出された。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対照と比較した、腫瘍中のマクロファージレベルの維持またはおよその維持である。
【０１８４】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、腫瘍試料および腫瘍微小環境中のＰＤ−Ｌ１発現を増加させることが見出された。理論に拘束されることを望まないが、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞活性化の減弱および免疫監視の回避を生じ、それにより、腫瘍に対する免疫応答を損なわせることに寄与することが提案される。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤ−Ｌ１発現の増加である。。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料中のバイオマーカーの増加は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペムブロリズマブ、またはかかるＰＤ−１アンタゴニストのバイオシミラーもしくはバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、固形腫瘍（進行性黒色腫または転移性黒色腫など）である。
【０１８５】
驚くべきことに、Ｘ４Ｐ−００１は、腫瘍試料または腫瘍微小環境における、本明細書において「ＣＴＬシグネチャー」と称される細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）関連遺伝子のパネルの１またはそれより多くの遺伝子発現を増加させることが見出された。したがって、いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＴＬシグネチャーの増加である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬシグネチャーは、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＦＬＴＬＧ、ＧＺＭＭまたはＰＲＦ１のうちの１またはそれより多くの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＬシグネチャーは、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＦＬＴＬＧ、ＧＺＭＭもしくはＰＲＦ１のうちの２もしくはそれより多くの、３もしくはそれより多くの、４もしくはそれ多くの、またはこれらのそれぞれの増加を含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＴＬシグネチャーの総発現の正味の増加である。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１での処置を受けた患者由来の腫瘍試料におけるバイオマーカーの増加は、患者がＸ４Ｐ−００１のみまたは免疫治療剤（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストなどのチェックポイント阻害剤）との組み合わせでの継続処置から恩恵を受ける見込みの増加と相関する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペムブロリズマブまたはかかるＰＤ−１アンタゴニストのバイオシミラーまたはバリアントから選択される。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はニボルマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はニボルマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブのバイオシミラーまたはバリアントである。いくつかの実施形態では、腫瘍は進行性黒色腫または転移性黒色腫などの固形腫瘍である。
【０１８６】
本発明によれば、バイオマーカーを、ＣＸＣＲ４阻害剤および必要に応じて免疫治療剤での処置前、処置中、および／または処置後に測定し、次いで、臨床転帰、奏効率、予後、または他の予測的もしくは解明的測定と相関させることができる。
【０１８７】
本発明のシステムおよび方法は、その一部が、複数の腫瘍タイプのための必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する抗腫瘍応答と相関する処置前の腫瘍内バイオマーカー（例えば、ＲＮＡの発現、レベル（「バイオマーカーシグネチャー」または「遺伝子シグネチャー」））を有する様々な遺伝子セットを誘導するためのツールとして使用される、本明細書中で「バイオマーカー発現プラットフォーム」と呼ばれる臨床応答バイオマーカー（例えば、遺伝子）セットおよび正規化バイオマーカー（例えば、遺伝子）セットの組み合わせに基づく。このバイオマーカー発現プラットフォームは、シグネチャー中の個別のバイオマーカーの相対的寄与を相関に対して重み付けし、それにより、バイオマーカーの全て（遺伝子シグネチャー中の遺伝子など）の正規化されたバイオマーカーレベルの算術合成（本明細書中で「遺伝子シグネチャースコア」と呼ばれる）を生成するスコアリングアルゴリズムを導くのに有用である。目的の同一の腫瘍タイプを有し、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤で処置された患者コホートについて得た遺伝子シグネチャースコアおよび抗腫瘍応答を比較することにより、処置に対して抗腫瘍応答を達成する可能性の高低にしたがって患者を分けるカットオフスコアを選択することができる。特定の腫瘍タイプについての予測シグネチャースコアを、本明細書中で遺伝子シグネチャーバイオマーカーと呼ぶ。本発明にしたがって導かれたバイオマーカーシグネチャーまたは遺伝子シグネチャーバイオマーカーの腫瘍試験で陽性と出る患者は、バイオマーカーシグネチャーまたは遺伝子シグネチャーバイオマーカーの腫瘍試験で陰性と出る患者よりも必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での治療から恩恵を受ける可能性が高い。
【０１８８】
したがって、第１の態様では、本発明は、必要に応じて少なくとも１つの目的の腫瘍タイプのＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する抗腫瘍応答が予測される遺伝子シグネチャーバイオマーカーを誘導する方法を提供する。この方法は、以下：（ａ）腫瘍タイプと診断された患者コホート内の各患者から処置前の腫瘍試料を得るステップ；（ｂ）コホート内の各患者について、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置後の抗腫瘍応答値を得るステップ；（ｃ）遺伝子発現プラットフォーム中の各遺伝子について各腫瘍試料中の未加工のＲＮＡレベルを測定するステップであって、ここで、遺伝子発現プラットフォームが一連の臨床応答遺伝子および一連の正規化遺伝子を含む、測定するステップ；（ｄ）各腫瘍試料について、正規化遺伝子の実測ＲＮＡレベルを使用して、実測の未加工のＲＮＡレベルの各々を臨床応答遺伝子に対して正規化するステップ；（ｅ）必要に応じて、各腫瘍試料および目的の遺伝子シグネチャー中の各遺伝子について、その遺伝子の予め定義された乗算係数を使用して、正規化されたＲＮＡ発現レベルを重み付けするステップ；（ｆ）必要に応じて、各腫瘍試料について、重み付けしたＲＮＡ発現レベルを加えて遺伝子シグネチャースコアを生成するステップ；および（ｇ）全ての腫瘍試料の正規化されたＲＮＡレベルまたは遺伝子シグネチャースコアおよびコホート内の全ての患者の抗腫瘍応答値を比較して、標的バイオマーカーの臨床的有用性判定基準を満たすために患者コホートを分割するＲＮＡレベルまたは遺伝子シグネチャースコアのカットオフをそれぞれ選択するステップを含む。１つの実施形態では、方法は、選択されたカットオフと同等であるかより高い遺伝子シグネチャースコアを有する腫瘍タイプの任意の腫瘍試料をバイオマーカー高と命名するステップおよび選択されたカットオフより低い遺伝子シグネチャースコアを有する腫瘍タイプの任意の腫瘍試料をバイオマーカー低と命名するステップをさらに含む。
【０１８９】
本発明者らは、上記の本発明の方法を使用して導いた遺伝子シグネチャーバイオマーカーが、例えば、バイオマーカー高の患者のみを必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤の臨床試験に選択的に参加させるためか、バイオマーカー高または負の状態に基づいて必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤の臨床試験の解析を層別化するか、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤での処置に対する患者の適格性を決定するための種々の臨床研究および患者の処置設定において有用であるはずである。
【０１９０】
したがって、第２の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する腫瘍タイプの抗腫瘍応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーの存在または非存在について特定の腫瘍タイプと診断された患者から取り出した腫瘍試料を試験する方法を提供する。方法は、（ａ）遺伝子発現プラットフォーム中の各遺伝子について腫瘍試料中の未加工のＲＮＡレベルを測定するステップであって、ここで、遺伝子発現プラットフォームが、一連の臨床応答遺伝子および一連の正規化遺伝子を含む、測定するステップ；（ｂ）正規化遺伝子の実測ＲＮＡレベルを使用して、実測の未加工のＲＮＡレベルを、腫瘍タイプについて予め定義した遺伝子シグネチャー中の各臨床応答遺伝子に対して正規化するステップ；（ｃ）必要に応じて、予め定義した乗算係数を使用して各正規化されたＲＮＡ値を重み付けするステップ；（ｄ）必要に応じて、重み付けしたＲＮＡ発現レベルを加えて、遺伝子シグネチャースコアを生成するステップ；（ｅ）遺伝子シグネチャーおよび腫瘍タイプについて正規化されたＲＮＡレベルまたは生成されたスコアを基準スコアまたは基準ＲＮＡレベルと比較するステップ；および（ｆ）腫瘍試料をバイオマーカー高またはバイオマーカー低に分類するステップ；を含み、ここで、生成されたスコアが基準スコアと同等であるかより高いか、実測ＲＮＡレベルが基準ＲＮＡレベルより高い場合、腫瘍試料をバイオマーカー高に分類し、生成されたスコアが基準スコア未満であるか、実測ＲＮＡレベルが基準ＲＮＡレベル未満である場合、腫瘍試料をバイオマーカー低に分類する。
【０１９１】
第３の態様では、本発明は、必要に応じてＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせたＣＸＣＲ４阻害剤に対する腫瘍タイプの抗腫瘍応答の遺伝子シグネチャーバイオマーカーの存在または非存在について特定の腫瘍タイプと診断された患者から取り出した腫瘍試料を試験するシステムを提供する。システムは、（ｉ）遺伝子発現プラットフォーム中の各遺伝子の未加工のＲＮＡ発現レベルを測定するための試料分析器であって、ここで、遺伝子発現プラットフォームが、一連の臨床応答遺伝子および一連の正規化遺伝子からなる、試料分析器、および（ｉｉ）コンピュータプログラムであって、実測ＲＮＡ発現レベルを受け取って解析して、（ａ）正規化遺伝子の実測ＲＮＡレベルを使用して、腫瘍タイプについての予め定義した遺伝子シグネチャー中の各臨床応答遺伝子に対して実測の未加工のＲＮＡレベルを正規化し；（ｂ）必要に応じて、予め定義した乗算係数を使用して各正規化されたＲＮＡ値を重み付けし；（ｃ）必要に応じて、重み付けしたＲＮＡ発現レベルを加えて遺伝子シグネチャースコアを生成し；（ｄ）遺伝子シグネチャーおよび腫瘍タイプについて正規化されたＲＮＡレベルまたは生成されたスコアを基準ＲＮＡレベルまたは基準スコアと比較し；（ｅ）腫瘍試料をバイオマーカー高またはバイオマーカー低に分類し、ここで、生成されたスコアが基準スコアと同等であるかより高いか、正規化ＲＮＡレベルが基準レベルより高い場合、腫瘍試料をバイオマーカー高に分類し、生成されたスコアが基準スコア未満であるか、正規化ＲＮＡレベルが基準レベル未満である場合、腫瘍試料をバイオマーカー低に分類する、コンピュータプログラムを含む。
【０１９２】
本発明の上記態様の各々では、遺伝子発現プラットフォーム中の臨床応答遺伝子は、（ａ）１つより多い腫瘍タイプ中の正規化されたＲＮＡレベルに対する抗腫瘍応答と個別に相関し、（ｂ）各腫瘍タイプが実質的に類似する共分散パターンを集合的に生成する。臨床応答遺伝子セット中の遺伝子の第１の部分集合は、抗腫瘍応答と正に相関する腫瘍内ＲＮＡレベルを示し、一方、臨床応答遺伝子セット中の遺伝子の第２の部分集合についての腫瘍内ＲＮＡレベルは、抗腫瘍応答と負に相関する。１つの実施形態では、臨床応答遺伝子セットは約２〜２５遺伝子を含む。
【０１９３】
本発明の上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、遺伝子発現プラットフォーム中の正規化遺伝子のセットは、異なる腫瘍タイプの複数の試料にわたって低分散の腫瘍内ＲＮＡレベルを個別に示し、異なる腫瘍タイプ中の臨床応答遺伝子の腫瘍内発現レベルの範囲にわたる腫瘍内ＲＮＡレベル範囲を集合的に示す遺伝子を含む。いくつかの実施形態では、正規化遺伝子セットは、約１０〜１２遺伝子を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーまたは遺伝子シグネチャーまたは正規化遺伝子セットは、ＷＯ２０１６／０９４３７７号（その開示が本明細書中で参考として援用される）に開示のものうちの１つである。
【０１９５】
投薬量および製剤
Ｘ４Ｐ−００１は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストであり、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５；分子量３４９．４８ａｍｕ；外観：白色から淡黄色固体；溶解性：ｐＨ３．０〜８．０の範囲で溶けやすく（＞１００ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ９．０でやや溶けにくく（１０．７ｍｇ／ｍＬ）、ｐＨ１０．０で溶けにくい（２．０ｍｇ／ｍＬ）。Ｘ４Ｐ−００１は、水にわずかしか溶解せず；融点は１０８．９℃である。
【０１９６】
一定の実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を含む組成物を、毎日約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇの量で経口投与する。一定の実施形態では、投薬組成物を、分割投薬量でおよそ１２時間間隔にて毎日２回提供することができる。他の実施形態では、投薬組成物を、毎日１回提供することができる。Ｘ４Ｐ−００１の消失半減期（Ｔ１／２）は、一般に、約１２〜約２４時間、またはおよそ１４．５時間であると決定されている。経口投与のための投薬量は、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇを１日１回または２回であり得る。一定の実施形態では、本発明で有用なＸ４Ｐ−００１の投薬量は、毎日約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。他の実施形態では、本発明で有用なＸ４Ｐ−００１の投薬量は、毎日約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。一定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇのＸ４Ｐ−００１の量の投与を含む。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、提供した方法は、Ｘ４Ｐ−００１を含む薬学的に許容され得る組成物を患者に投与するステップを含み、ここで、組成物は、経口投与のために製剤化される。一定の実施形態では、組成物は、経口投与のために錠剤またはカプセル剤の形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、Ｘ４Ｐ−００１を含む組成物は、経口投与のためにカプセル剤の形態で製剤化される。
【０１９８】
一定の実施形態では、提供した方法は、１００〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１（有効成分）；および１またはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む１またはそれより多くのカプセル剤を患者に投与するステップを含む。
【０１９９】
一定の実施形態では、本発明は、Ｘ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、１またはそれより多くの希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、および湿潤剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、１０〜１２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態を提供し、ここで、前述の単位投薬形態は、１０〜２００ｍｇのＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む。一定の実施形態では、本発明は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇの量で存在するＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む単位投薬形態を提供する。いくつかの実施形態では、提供した組成物（または単位投薬形態）を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回患者に投与する。いくつかの実施形態では、提供した組成物（または単位投薬形態）を、１日１回または１日２回患者に投与する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約３０〜４０重量％のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｂ）組成物の約２０〜２５重量％の微結晶性セルロース；
（ｃ）組成物の約３０〜３５重量％のリン酸二カルシウム二水和物；
（ｄ）組成物の約５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｅ）組成物の約０．５〜２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム；
（ｆ）組成物の約０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
（ｇ）組成物の約０．１〜１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
を含む組成物を含む単位投薬形態を提供する。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、
（ａ）組成物の約３７重量％のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｂ）組成物の約２３重量％の微結晶性セルロース；
（ｃ）組成物の約３２重量％のリン酸二カルシウム二水和物；
（ｄ）組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｅ）組成物の約１重量％のフマル酸ステアリルナトリウム；
（ｆ）組成物の約０．３重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
（ｇ）組成物の約０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
を含む組成物を含む単位投薬形態を提供する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下を含む組成物を含む単位投薬形態を提供する：
（ａ）組成物の約５５〜６５重量％のＸ４Ｐ−００１またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｂ）組成物の約１０〜１５重量％の微結晶性セルロース；
（ｃ）組成物の約１５〜２０重量％のリン酸二カルシウム二水和物；
（ｄ）組成物の約５〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
（ｅ）組成物の約０．５〜２重量％のフマル酸ステアリルナトリウム；
（ｆ）組成物の約０．１〜１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素；および
（ｇ）組成物の約０．１〜１．０重量％のラウリル硫酸ナトリウム。
【０２０３】
ペムブロリズマブは、切除不能黒色腫もしくは転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんの処置についてＦＤＡの承認を受けており、一般に、２ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内注入として３週間毎に１回３０分間にわたって投与される。一般に、本発明で有用なペムブロリズマブまたは他の免疫チェックポイント阻害剤の量は、処置を受ける患者のサイズ、体重、年齢、および状態、障害または状態の重症度、ならびに処方担当医の裁量に依存する。
【０２０４】
例えば、特定の疾患または状態の処置を目的として活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合もあるので、２またはそれより多くの医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含む）を、組成物の共投与に適切なキットの形態で都合よく組み合わせることができることが本発明の範囲内にある。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、２またはそれより多くの個別の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含む）および前述の組成物を個別に保持するための手段（容器、分離したボトル、または分離した箔小包など）を含むキットを提供する。かかるキットの例は、錠剤およびカプセル剤などの包装のために使用されるよく知られているブリスター包装である。
【０２０５】
本発明のキットは、異なる投薬形態の投与（例えば、経口および非経口）、異なる投薬間隔での個別の組成物の投与、または個別の組成物の相互の用量設定に特に適切である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与のための指示を含み、記憶を補助するものと共に提供することができる。
【０２０６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明している。以下の調製物および例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施を可能にするために記載されている。しかし、本発明は、例示の実施形態によって本発明の範囲が制限されず、これらの実施形態は本発明の１つの態様の例示のみを意図し、機能的に等価な方法が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書中に記載の実施形態に加えて、本発明の種々の修正形態が、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかとなる。かかる修正形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【０２０７】
本明細書中に引用した各文書の内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【実施例】
【０２０８】
例示
［実施例１］バイオマーカーの測定を用いた悪性黒色腫患者における９週間の単剤療法および併用療法の研究
単剤療法としてか、チェックポイント阻害剤（ペムブロリズマブなど）と組み合わせたＸ４Ｐ−００１での処置を、サイクルで実施することができる（３週間サイクルまたは９週間サイクルなど）。一定の実施形態では、サイクルは、９週の長さである。１日に２００ｍｇ〜１２００ｍｇの所定用量のＸ４Ｐ−００１を、毎日１回または分割用量で毎日２回経口投与する。患者は、服薬スケジュールおよび服薬の時間近くの食物または飲料に関する要件の両方について指示を受ける。
【０２０９】
服薬スケジュール。日用量を朝一番に服用する。用量が分割されている場合、以下のガイドラインを使用して、第１の日用量を午前中に服用し、第２の日用量をその約１２時間後に服用する：
服薬は各日同一の時間（複数可）±２時間とすべきである。
毎日２回服薬する場合、連続服薬の間隔は、９時間未満であっても１５時間を超えてもいけない。間隔が１５時間を超える場合、服薬を省略し、次の服薬時に通常の計画を再開すること。
食事に関する制限。吸収は食事に影響を受けるので、患者は以下のように指示される：
午前中の服薬について
−深夜から服薬の時まで食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
−服薬後２時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
第２の日用量について（該当する場合）
−服薬前１時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
−服薬後２時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
【０２１０】
ペムブロリズマブを、処方表示情報に従って投与する。Ｘ４Ｐ−００１およびペムブロリズマブの併用処置を施行することができ、１日目のＸ４Ｐ−００１の毎日の投与で開始する。ペムブロリズマブでの最初の処置は、クリニックへの４週目および７週目の来院で、２ｍｇ／ｋｇを３０分間にわたる静脈内注入で投与することである。患者は、臨床医の承認を得て、ペムブロリズマブの投与スケジュールまたは投薬量を変更することができる。
【０２１１】
Ｘ４Ｐ−００１および／またはペムブロリズマブの投与を、適宜、臨床医が調整することができる。Ｘ４Ｐ−００１および／またはペムブロリズマブの用量を、臨床医の判断で低下させることができる。Ｘ４Ｐ−００１をペムブロリズマブと組み合わせて受けている患者がグレード２を超える有害事象を経験した場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはペムブロリズマブの用量を、臨床医の判断で低下させることができる。患者が最初の４週間の処置を首尾よく（すなわち、いかなるグレード２を超える有害事象も経験せずに）完了した場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはペムブロリズマブの日用量を、臨床医の判断にしたがって増加させることができる。
【０２１２】
切除可能転移性黒色腫患者は、Ｘ４Ｐ−００１およびペムブロリズマブの組み合わせ処置後、典型的には、完全な切除またはできるだけ完全な切除を受け、再発のモニタリングを継続し、そして／または標準的治療（ＳＯＣ）処置を受けることができる。これはペムブロリズマブの継続使用を意味し得るか、臨床医の裁量によるいくつかの他の処置を意味し得る。切除不能転移性黒色腫患者は、処置後、ＳＯＣ処置を継続する。かかるＳＯＣ処置は、ペムブロリズマブを用いるか用いないＸ４Ｐ−００１のさらなるレジメンを含んでも含まなくても良い。
【０２１３】
処置に対する応答および病状の評価
患者が切除可能疾患を有するかどうかを確認するために、患者のベースライン放射線学的査定を行う。処置の終了時に、同一の様式を使用して繰り返しイメージングが実行される。
【０２１４】
最初の査定時に、患者は、悪性黒色腫（ＩＩＩ期（任意のサブステージ）またはＩＶ期（孤立性皮膚転移のみを有する）が含まれる）と診断される。患者は、皮膚／皮下病変（臨床的に生検されるものが含まれる）について査定される。
【０２１５】
３ｍｍ以上の皮膚／皮下病変は、病変の数、分布、および性状（例えば、結節性、一般的、斑状、色素性など）を含めて、治験責任医師によって査定される。皮膚病変のサイズを、イベントのスケジュールに示すように取得した病変の写真（患者の研究識別番号および研究日を付したルーラーを含む）を使用して臨床的に判定する。来院毎にリンパ節を試験し、触知可能な節の位置およびサイズを記録する。
【０２１６】
皮膚／皮下疾患の臨床査定を、１日目、４週目、７週目のそれぞれで、示される場合、新規の兆候、症状、または検査所見に基づいて行う。査定は、理学的検査（リンパ節が含まれる）および全ての皮膚病変の写真（患者の研究番号および研究日を記したルーラーが含まれる）を含む。
【０２１７】
バイオマーカーの査定
所望であれば、Ｘ４Ｐ−００１およびペムブロリズマブの血漿レベルについての血液試料の薬物動態学的査定を行うことができる。血液試料を、計画通りに採取する。例えば、試料を、１日目、４週目、および７週目に採取することができる。試料を、ＭＳ／ＭＳ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、Ｘ４Ｐ−００１濃度について分析する。この生体分析法の有効範囲は、血漿中３０〜３，０００ｎｇ
／ｍＬである。
【０２１８】
１日目の初期測定値をベースラインと指定する。４週目および７週目に、ＣＤ８＋Ｔ細胞を測定し、ベースラインと比較する。
【０２１９】
主な比較項目は、処置前生検対４週目およびＥＯＴの生検における腫瘍微小環境中の特定の細胞表現型の密度である。処置前に黒色腫の腫瘍実質中のＣＤ８＋Ｔ細胞／ｍｍ−２を測定する。
【０２２０】
ベースラインと比較した４週目の増加を、陽性応答と見なす。
【０２２１】
二次分析は、（ａ）４週目の生検対ＥＯＴ生検における細胞表現型の比較、（ｂ）末梢血単核球（ＰＢＭＣの表現型および血清バイオマーカーレベルの経時変化を含む。正規分布した連続変数を、ｔ検定およびＡＮＯＶＡ／ＡＮＣＯＶＡを適宜使用して解析する。正規分布しない変数を、ノンパラメトリック統計学によって解析する。カテゴリ変数については、フィッシャーの正確確率検定を使用する。
【０２２２】
ペムブロリズマブの薬物動態学的査定を、Ｐａｔｎａｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１：４２８６−４２９３（その開示全体が、本明細書中で参考として具体的に援用される）に記載の技術などの技術を使用して実施することができる。
【０２２３】
［実施例２］バイオマーカーの測定を使用した悪性黒色腫患者における９週間の単剤療法および併用療法の研究
臨床プロトコール
合計十六（１６）人の患者が、対照研究に登録された。研究集団は、組織学的に悪性黒色腫が確認された男性および女性の被験体（１８歳以上）で構成されていた。被験体は、パンチ生検に適切な少なくとも二（２）つの個別の皮膚病変または皮下病変（３ｍｍ以上）を有することがさらに必要とされた。
【０２２４】
被験体が米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の全身状態スコアが二（２）またはそれを超える場合、この被験体を排除した。被験体がチェックポイント阻害剤治療（例えば、抗ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１）または腫瘍崩壊ウイルス治療を以前に受けていた場合、この被験体をさらに排除した。ＨＩＶ、Ｃ型肝炎、または制御不可能な感染症を罹患中の被験体を排除し、心筋梗塞、グレード三（３）またはそれを超える出血、慢性肝臓疾患、または過去六（６）ヶ月以内に他の活動性悪性疾患を罹患していた被験体も同様に排除した。
【０２２５】
被験体を最初にスクリーニングし、ベースライン測定値について評価した。登録された参加者は、Ｘ４Ｐ−００１単剤療法を含む第１の期間およびＸ４Ｐ−００１とチェックポイント阻害剤との併用療法から構成される第２の期間を含むサイクルでの処置を受けた。研究のための投与スケジュールを、図１に要約している。
【０２２６】
処置前に、二（２）つのベースライン血清試料を、各患者から採取した。第１の用量のＸ４Ｐ−００１の投与前に、一方のベースライン血清試料をスクリーニング時に採取し、他方を１〜４週間後の処置１日目に採取した。ベースライン血清試料に加えて、ベースラインパンチ生検を、Ｘ４Ｐ−００１の投与前のＤ１に各患者から採取した。
【０２２７】
１日目から始めて、被験体に４００ｍｇのＸ４Ｐ−００１をｑ．ｉ．ｄ．で経口投与した。１人の患者に２００ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．で経口投与した。九（９）週間の研究にわたって、患者にＸ４Ｐ−００１を投与した。
【０２２８】
処置開始から三（３）週間後に、各患者からさらなる血清試料を採取した。主治医が生検に反対しない限り、さらなる生検試料も採取した。試料採取後、被験体に、第１の２用量のペムブロリズマブ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与した。
【０２２９】
第１の用量のペムブロリズマブの投与から三（３）週間後（処置開始から６週間後）、各患者からさらなる血清試料を採取した。次いで、被験体に、第２の用量のペムブロリズマブ（ｐｅｍｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与した。
【０２３０】
第２の用量のペムブロリズマブの投与から三（３）週間後（処置開始から９週間後）、さらなる血清試料を採取した。主治医が生検に反対しない限り、さらなる生検試料も採取した。
【０２３１】
血清バイオマーカーの調査
スクリーニング、Ｄ１、Ｄ２１（３週間単剤療法）、Ｄ４２（３週間併用処置）、（Ｄ６３（６週間併用処置）に、黒色腫患者由来の血液試料を集めた。Ｍｕｌｔｉ−Ａｎａｌｙｔｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｙｒｉａｄ  ＲＢＭ）を用いて、血清中のケモカイン、サイトカインおよび成長因子を測定した。十一（１１）人の研究被験者に対して、ベースライン、Ｘ４Ｐ−００１での単剤療法後ならびにＸ４Ｐ−００１およびペムブロでの併用処置後のＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の血清濃度が、以下の表１、表１ａ、表２および表２ａに示されている。結果は、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０レベルが、一般に、単剤療法後に増加し、併用処置後にはさらに大きく増加することを示している。表１ａは、表１からの更新されたデータを表し、表２ａは、表２からの更新されたデータを表す。さらに五（５）人の患者を評価した。表１および２中のベースラインは、１日目に採取された測定値を表す。表１ａおよび２ａ中のベースラインは、スクリーニングおよび１日目に採取された２つの測定値の平均を表す。これらの結果は、図７および図８にさらに要約されている。
【表１−１】
2021521439.tif 000003
【表１−２】
2021521439.tif 000004
【表１ａ】
2021521439.tif 000005
【表２】
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【表２ａ−１】
2021521439.tif 000007
【表２ａ−２】
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【０２３２】
表３は、Ｘ４Ｐ−００１単剤療法での処置の第４週における、ベースラインと比較した血清バイオマーカーの変化を示す。
【表３−１】
2021521439.tif 000009
【表３−２】
2021521439.tif 000010
【０２３３】
［実施例３］Ｘ４Ｐ−００１とニボルマブの組み合わせを用いたＲＣＣ患者の処置における血清バイオマーカー
単剤療法としてのまたはニボルマブなどのチェックポイント阻害剤と組み合わせたＸ４Ｐ−００１を用いた処置は、２週、４週、６週または８週のサイクルなどのサイクルで実施され得る。ある実施形態では、サイクルは４週の長さである。毎日２００ｍｇ〜１２００ｍｇの定められた用量のＸ４Ｐ−００１が、毎日１回または分割用量で毎日２回、経口投与される。患者は、服薬スケジュールおよび服薬の時間の近くの食物または飲料に関する要件の両方について指示を受ける。
【０２３４】
服薬スケジュール。日用量を朝一番に服用する。用量が分割されている場合、以下のガイドラインを使用して、第１の日用量を午前中に服用し、第２の日用量をその約１２時間後に服用する：
服薬は毎日同一の時間（複数可）±２時間とすべきである。
毎日２回服薬する場合、連続服薬の間隔は、９時間未満であっても１５時間を超えてもいけない。間隔が１５時間を超える場合、服薬を省略し、次の服薬時に通常の計画を再開すること。
食事制限。吸収は食事に影響を受けるので、患者は以下のように指示される：
午前中の服薬について
−深夜から服薬の時まで食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
−服薬後２時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
第２の日用量について（該当する場合）
−服薬前の１時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
−服薬後２時間は食事も飲料（水を除く）も摂取しないこと。
【０２３５】
ニボルマブは、定められたラベル情報に従って投与される。Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブでの併用処置を施行することができ、１日目のＸ４Ｐ−００１の毎日の投与で開始する。ニボルマブでの最初の処置は、第４および第７週のクリニックへの来院で、６０分間にわたる静脈内注入によって、３ｍｇ／ｋｇで投与される。患者は、臨床医の承認を得て、ニボルマブの投与スケジュールまたは投薬量を変更することができる。
【０２３６】
Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの投与は、適宜、臨床医によって調整することができる。Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量は、臨床医の判断に従って低下させることができる。Ｘ４Ｐ−００１をニボルマブと組み合わせて受けている患者が、グレード２を超える有害事象を経験した場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの用量を、臨床医の判断に従って低下させることができる。患者が最初の４週間の処置を首尾よく（すなわち、いかなるグレード２を超える有害事象も経験せずに）完了した場合、Ｘ４Ｐ−００１および／またはニボルマブの日用量を、臨床医の判断に合わせて増加させることができる。
【０２３７】
処置に対する応答および病状の評価。腫瘍応答の分類は、Ｔｈｅｒａｓｓｅら、（２０００），Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９２：２０５−２１６に記載されているとおり、固形腫瘍群における応答評価基準（Response  Evaluation  Criteria  in  Solid  Tumors  Group）（「ＲＥＣＩＳＴ」）に従い、成文化された腫瘍応答評価に従って実施することができる。ｃｃＲＣＣの放射線学的査定は、５ｍｍ以下のスライス厚および造影を用いるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって行われる。ＣＴは、処置の前（ベースライン）に行われ、応答を決定するために、処置の間に間隔を置いて為され得る。
【０２３８】
主要な用語：
測定可能な非結節性病変−最も長い直径が１０ｍｍ以上
測定可能な結節性病変−短い軸が１５ｍｍ以上
測定不能な病変−測定できない病変を含む、より小さな病変。
測定可能な疾患−少なくとも１つの測定可能な病変の存在。
【０２３９】
標的病変
ベースラインにおいて、四（４）つの測定可能な病変（それぞれ各臓器に対して二（２）つ）を特定し、文書に記録し、それぞれの適切な直径を記録する。測定可能な腎臓外病変が存在すれば、測定可能な腎臓外病変も特定し、文書に記録し、適切な直径を記録する。病変は、サイズに基づいて選択され、疾患を代表すべきであり、再現可能な反復測定に適している。標的病変としては、測定可能なリンパ節を挙げることができる。
【０２４０】
処置の間、各標的病変は、以下のとおり、完全奏効、部分奏効、安定または進行に関して査定される。
完全奏効（ＣＲ）
（ａ）全ての非結節性病変の消失および
（ｂ）病的リンパ節の不存在ａ。
部分奏効（ＰＲ）
（ａ）標的病変のＳＯＤがベースラインから３０％以上減少
安定（ＳＤ）
（ａ）ＰＲまたはＰＤのいずれかに対する基準を満たさない持続的疾患
進行（ＰＤ）
（ａ）最小の合計と比較して、標的病変のＳＯＤが２０％以上増加、最小の合計は、ベースラインまたは処置中のいずれかであり得る；および
（ｂ）ＳＯＤの５ｍｍ以上の絶対的増加。
【０２４１】
非標的病変
経過観察時に存在、不存在または明確な進行として分類できるように、病的な節（短い軸が１０ｍｍを超える節として定義される）を含む、ベースラインにおいて存在する全ての他の病変が文書に記録されるべきである（定量的測定は不要である）。
完全奏効（ＣＲ）
（ａ）全ての非標的病変の消失および
（ｂ）病的リンパ節の不存在ａ。
非ＣＲ／非ＰＤ
１またはそれより多くの非標的病変の持続
進行（ＰＤ）
既存の非標的病変の明確な進行。
［注意：ａ＝指定された標的病変であるか、非標的病変であるかを問わない全てのリンパ節が、１０ｍｍ以下の短軸直径を有する］
【０２４２】
新たな病変
新たな病変は明確でなければならず（例えば、技術上の変動に起因するものではない）、ベースラインにおいて走査されなかった部位中の病変が含まれる。
【０２４３】
薬物動態学的査定
所望であれば、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブの血漿レベルについての血液試料の薬物動態学的査定を実施し得る。予定通りに血液試料を集める。ＭＳ／ＭＳ検出を有する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて、Ｘ４Ｐ−００１濃度に関して試料を分析する。この生物分析方法の検証された範囲は、血漿中において３０〜３，０００ｎｇ／ｍＬである。
【０２４４】
ニボルマブの薬物動態学的査定は、Ｇｌａｓｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｔｈａｓａｒ（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１：２０−３３；Ｗａｎｇら、（２０１４），Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２：１−１１；またはＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）ｆｏｒ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ＥＭＥＡ，ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ  ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／７６６８８／２０１５，Ａｐｒｉｌ  ２３，２０１５に記載されている技術などの技術を用いて実施することができる。これらの文献の完全な開示は、本明細書中で参考として具体的に援用される。
【０２４５】
その開示が本明細書中で参考として援用されるＷＯ２０１７／１７７２３０の開示と一致する臨床プロトコールに従って、ニボルマブ単剤療法に対して応答しない患者において、ニボルマブと組み合わせたＸ４Ｐ−００１の安全性および耐性を評価するために、計９人の患者が臨床試験に参加した。二次的および探索的目的は、Ｘ４Ｐ−００１およびニボルマブ併用処置の抗腫瘍活性の特性を明らかにすること、および免疫活性化の選択した末梢血バイオマーカーを調べることであった。
【０２４６】
図２に示されているように、Ｘ４Ｐ−００１の開始用量は、健康な志願者における安全性および薬理学的活性ならびに本発明者らが実施した従前のＲＣＣ研究に基づいて選択した。経口Ｘ４Ｐ−００１は、２週間ごとのＩＶ注入による２４０ｍｇのニボルマブ治療を継続しながら、１日１回、４００ｍｇで患者に投与された。腫瘍応答に対する放射学的査定は、最初の１２ヶ月は８週ごとに、その後は１２週ごとに実施し、またはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準に基づいて保証されているとおりに実施した。
【０２４７】
重要な適格性基準は、以下のとおりであった。
●患者が、現在、ニボルマブ単剤療法を受けていた
●現在のニボルマブに対してＳＤまたはＰＤの最良の応答
●文書に記録された明細胞成分を有する組織学的に確認されたＲＣＣ
●年齢１８歳以上
【０２４８】
重要な除外基準は、以下のとおりであった。
●平均余命が３ヶ月未満
●ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以上
●ＡＮＣが１，５００／μＬ未満または血小板が７５，０００／μＬ未満のスクリーニング臨床検査
●活動性ＣＮＳ転移または制御されていない心臓疾患
【０２４９】
合計９人の患者を処置し、そのうち２人（２２％）は１０ヶ月後に処置を継続しており、７人は、有害事象（ＡＥ）（３人、３３％）、疾患進行（３人、３３％）または臨床症状の悪化（１人、１１％）のために中断した。リパーゼ増加、粘膜炎症／丘疹性紅斑および自己免疫性肝炎（それぞれ１人）のＡＥのために、３人の患者で併用療法が中断された。併用処置の継続期間中央値は３．７ヶ月（範囲１〜１０ヶ月）であった。Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブ併用療法は、ＲＣＣ患者において許容され得る毒性を有していた。グレード４またはグレード５のＡＥは存在しなかった。図３は、経時的な標的病変応答を示す。
【０２５０】
図４は、従来のニボルマブ単剤療法および併用処置の期間ならびに患者応答を示す。先のニボルマブ単剤療法を受けている進行を有する４人の患者は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブによって、安定（ＳＤ）という最良の応答を有した。先のニボルマブ単剤療法を受けている安定を有する５人の患者のうち１人は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブによって、部分奏効（ＰＲ）を有した。
【０２５１】
図５は、部分奏効を有したＸ４Ｐ−００１＋ニボルマブ併用療法を受けている患者に対するＣＴスキャンによる腫瘍応答の査定を示している。上列：肺中の標的病変。下列：リンパ節標的病変。８週ごとにスキャンを取り、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１基準に従って標的病変サイズを決定した。
【０２５２】
図６は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブで処置された患者における、ＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）レベルの実測された増加を示す。部分奏効（ＰＲ）を有する患者および１０サイクルを超える併用療法を受けている患者において、より高いＣＸＣＬ９レベルが見出された。図６に示されているＣＸＣＬ９レベルは、下表４にも示されている。
【表４−１】
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【表４−２】
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【０２５３】
腎細胞癌（ＲＣＣＢ）中の血清試料収集時点は、以下のとおりであった。
●Ｃ１Ｄ１（投与前）、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ３Ｄ１、Ｃ５Ｄ１、Ｃ７Ｄ１．．．ＥＯＴ、ＥＯＳ。Ｃ１＝サイクル１、Ｃ３＝サイクル３、など；Ｄ１＝投与１、Ｄ２２＝投与２２など；ＥＯＴ＝処置終了；ＥＯＳ＝研究終了。
【０２５４】
合計９３のケモカイン／サイトカイン／成長因子を測定した。１２は、検出限界を下回った。
【０２５５】
８１のタンパク質のうち、
●Ｃ１Ｄ１におけるベースライン値と比べて、少なくとも１つの時点において、２４がｐ＜０．０５で変化した。
●多くの変化は、Ｃ１Ｄ２２およびＣ３Ｄ１において起こった。
【０２５６】
Ｍｙｒｉａｄ−ＲＢＭ  ＭＡＰ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて、バイオマーカーを分析した。
【０２５７】
表５は、最良の総合的応答および客観的奏効率を示す。
【表５】
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【０２５８】
表６は、Ｘ４Ｐ−００１＋ニボルマブ併用療法での処置の第２２日における、ベースラインと比較した血清バイオマーカーの変化を示す。
【表６】
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【０２５９】
結論として、Ｘ４Ｐ−００１（４００ｍｇ  ＱＤ）＋ニボルマブを用いた併用療法は、従前ニボルマブ単剤療法に対して非応答性であった進行性ＲＣＣ患者において、かなりの抗腫瘍活性を示し、耐容された。Ｘ４Ｐ−００１によるＣＸＣＲ４阻害は、抗ＰＤ−１チェックポイント阻害剤のみに対して応答しない患者における応答を潜在的に増強することができる。血清バイオマーカー分析は、細胞傷害性Ｔ細胞遊走に対する走化性リガンドであるＣＸＣＬ９を含むサイトカインおよびケモカインの有意な早期の変化を同定した。
【０２６０】
本明細書中に引用されている特許文書および科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために、参考として援用される。
【０２６１】
本発明は、その本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。従って、先述の実施形態は、本明細書に記載されている発明に対する限定ではなくむしろ、例示であると解釈されるべきである。本明細書、特許請求の範囲ならびに添付の図面および図を読めば、改変および他の実施形態が当業者に自明である。本発明の範囲は、前記記述ではなくむしろ、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意義および均等の範囲に属する全ての変化が、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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