(57)【要約】【要約書】  ＲＨＯキナーゼ阻害剤としての一連のベンゾピラゾール系化合物、その医薬組成物およびＲＨＯ阻害剤の医薬の調製におけるそれらの使用を開示し、具体的に、式（１−１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体を開示する。
2021522201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１−１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化１】
2021522201.tif 000303
（ここで、
Ｔ１はＮ又はＣＲ１であり、Ｔ２はＮ又はＣＲ２であり、Ｔ３はＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又は５員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
或いは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子に連結され、構造単位
【化２】
2021522201.tif 000304
が
【化３】
2021522201.tif 000305
又は
【化４】
2021522201.tif 000306
を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキルであり、或いは、Ｒ８とＲ９はそれらが連結された炭素原子と一緒に５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ又はＮＲｄＲｅから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−４シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、或いは、ＲｄとＲｅはそれらが連結されたＮ原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルと４−８員のヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
前記５員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜８員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＨ−から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
前記Ｒａ、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２又はＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項３】
前記Ｒａ、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化５】
2021522201.tif 000307
又は
【化６】
2021522201.tif 000308
である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項４】
前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項５】
前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化７】
2021522201.tif 000309
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化８】
2021522201.tif 000310
又は
【化９】
2021522201.tif 000311
である、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項６】
前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又はピロリジニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項７】
前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１０】
2021522201.tif 000312
又は
【化１１】
2021522201.tif 000313
である、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項８】
構造単位
【化１２】
2021522201.tif 000314
は、
【化１３】
2021522201.tif 000315
又は
【化１４】
2021522201.tif 000316
である、請求項１又は７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項９】
構造単位
【化１５】
2021522201.tif 000317
は、
【化１６】
2021522201.tif 000318
又は
【化１７】
2021522201.tif 000319
である、請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１０】
前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１８】
2021522201.tif 000320
であり、或いは、ＲｄとＲｅがそれらが連結されたＮ原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、および５〜６員のヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１１】
前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１９】
2021522201.tif 000321
であり、或いは、ＲｄとＲｅは、それらが連結されたＮ原子と一緒になってピロリジニル、ピペラジニル、又はピペリジニルを形成し、ここで、前記ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１２】
前記Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化２０】
2021522201.tif 000322
又は
【化２１】
2021522201.tif 000323
である、請求項１、１０、又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１３】
前記Ｒ８とＲ９は、それらと連結された炭素原子と一緒になって
【化２２】
2021522201.tif 000324
を形成する請求項１、１０、又は１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１４】
前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１５】
前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化２３】
2021522201.tif 000325
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化２４】
2021522201.tif 000326
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化２５】
2021522201.tif 000327
又は
【化２６】
2021522201.tif 000328
である、請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１６】
構造単位
【化２７】
2021522201.tif 000329
は
【化２８】
2021522201.tif 000330
又は
【化２９】
2021522201.tif 000331
である、請求項１、１４、又は１５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１７】
構造単位は
【化３０】
2021522201.tif 000332
は
【化３１】
2021522201.tif 000333
又は
【化３２】
2021522201.tif 000334
である、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１８】
式（Ｉ−２′）〜（Ｉ−５′）で表される構造を有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３３】
2021522201.tif 000335
又は
【化３４】
2021522201.tif 000336
（ここで、
Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、請求項１、６又は７で定義された通りであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７は請求項１、４又は５で定義された通りであり、
Ｒ８とＲ９は請求項１又は１２で定義された通りであり、
Ｒ１０は請求項１、１４又は１５で定義された通りであり、
ｎは請求項１で定義された通りである。）
【請求項１９】
式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）で表される構造を有する請求項１〜１５、又は１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３５】
2021522201.tif 000337
又は
【化３６】
2021522201.tif 000338
（ここで、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７は請求項１、４又は５で定義された通りであり、
Ｒ８とＲ９は請求項１又は１２で定義された通りであり、
Ｒ１０は請求項求１、１４又は１５で定義された通りであり、
ｎは請求項１で定義された通りである。）
【請求項２０】
式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）で表される構造を有する請求項１９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３７】
2021522201.tif 000339
又は
【化３８】
2021522201.tif 000340
（ここで、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは請求項１９で定義された通りである。）
【請求項２１】
式（Ｉ−６）〜（Ｉ−９）で表される構造を有する請求項２０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３９】
2021522201.tif 000341
又は
【化４０】
2021522201.tif 000342
（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは請求項２０で定義された通りである。）
【請求項２２】
式（Ｉ−１０）〜（Ｉ−１３）で表される構造を有する請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体によると。
【化４１】
2021522201.tif 000343
又は
【化４２】
2021522201.tif 000344
（ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化４３】
2021522201.tif 000345
又は
【化４４】
2021522201.tif 000346
であり、Ｒ１０とｎは請求項２１で定義された通りである。）
【請求項２３】
式（Ｉ−１４）〜（Ｉ−１７）で表される構造を有する請求項２０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化４５】
2021522201.tif 000347
又は
【化４６】
2021522201.tif 000348
（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは請求項２０で定義された通りである。）
【請求項２４】
式（Ｉ−１８）〜（Ｉ−２１）で表される構造を有する請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体によると。
【化４７】
2021522201.tif 000349
又は
【化４８】
2021522201.tif 000350
（ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化４９】
2021522201.tif 000351
又は
【化５０】
2021522201.tif 000352
であり、Ｒ１０とｎは請求項２３で定義された通りである。）
【請求項２５】
以下の式の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化５１】
2021522201.tif 000353
2021522201.tif 000354
2021522201.tif 000355
又は
【化５２】
2021522201.tif 000356
【請求項２６】
以下の式の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれの異性体。
【化５３】
2021522201.tif 000357
又は
【化５４】
2021522201.tif 000358
【請求項２７】
前記薬学的に許容される塩は、ギ酸塩又は塩酸塩である請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項２８】
有効成分として治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ＲＨＯ阻害剤の医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、又は請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
肺線維症および放射性肺線維症を治療する医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、又は請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互引用］
本出願は、次の２つの優先権を主張する：ＣＮ２０１８１０３４９３６２．Ｘ、出願日は２０１８年４月１８日であり、ＣＮ２０１８１１２２１３０３．０、出願日は２０１８年１０月１９日である。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、医薬の分野に関し、具体的に、ＲＨＯキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール系化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、その医薬組成物、およびＲＨＯ阻害剤の調製におけるその使用に関する。
【０００３】
［背景技術］
ＲＨＯ関連プロテインキナーゼ（Ｒｈｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ、略してＲＯＣＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼに属し、ＲＨＯの下流の標的エフェクター分子であり、人体で広く発現される。ＲＨＯ関連のプロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）はミオシン軽鎖（ＭＬＣ）の調節に関与しており、血管拡張の治療に適用され、新しい研究は、ＲＯＣＫキナーゼがＴＨ１７細胞の免疫応答の調節と線維芽細胞の活性化に関与することを支持し、肺線維症、喘息など肺疾患に拡大使用され、さらに自己免疫疾患における適応に拡張できる。ＲＯＣＫキナーゼファミリーには、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の二つのサブタイプが含まれ、ＲＯＣＫ２キナーゼは、炎症作用および線維化作用に関連し、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、体外血管拡張実験で高濃度でも血管拡張を引き起こさず、心血管の副作用を減少することができる。ＲＯＣＫ１ノックアウトマウスの胚死亡率は高くないが、それらのほとんどは出産後ＭＬＣリン酸化の低下によって引き起こされる細胞骨格の変異により死亡するに対して、ＲＯＣＫ２ノックアウトマウスの９０％は胚期で死亡するが、生き残ったマウスと野生型は違いがなく、ＲＯＣＫ２の活性を選択的に阻害すると安全性が高くなる可能性がある。したがって、選択的ＲＯＣＫ２プロテインキナーゼ阻害剤は、薬物の心血管副作用を回避できる。
【０００４】
ＫＤ０２５（ＷＯ２００６１０５０８１；ＷＯ２００８０５４５９９；ＷＯ２０１０１０４８５１；ＷＯ２０１４０５５９９６）はＫａｄｍｏｎ会社が開発した経口ＲＯＣＫ２キナーゼの選択的阻害剤である。研究により、ＫＤ０２５は、ＲＨＯキナーゼなどの線維化調節タンパク質を阻害することにより、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するための新しいメカニズムの代表であることが示されている。特発性肺線維症（ＩＰＦ）原因は、身体の損傷によって引き起こされる可能性がある。傷害に対する身体の反応には、さまざまな細胞（例えば上皮細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびマクロファージなど）のアクチン細胞骨格の再編成に関係するが、アクチンフィラメント（ａｃｔｉｎ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）の組み合わせとアクトミオシン（ａｃｔｏｍｙｏｓｉｎ）の収縮はＲＨＯキナーゼファミリータンパク質（ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含む）によって誘導される。以前の研究は、ＲＨＯキナーゼファミリータンパク質がＩＰＦ患者およびこの疾患の動物モデルの肺部で活性化され、ＲＨＯキナーゼ阻害剤はこれらのモデルで組織の線維化の過程を防ぎ、且つ、確立された線維症の退行を誘導することができると示した。現在は中等度から重度の乾癬の治療に関する第ＩＩ相臨床試験が完了し、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の第ＩＩ相臨床研究段階にある。
【０００５】
【化１】
2021522201.tif 000003
【０００６】
ＷＯ２０１４１３４３８８およびＷＯ２０１６０２８９７１も一類の化合物を開示し、その構造式は式（ａ）および式（ｂ）に示されている。このような化合物は、心血管疾患、神経病理学的疾患、腫瘍、自己免疫疾患、肺線維症、炎症性疾患などにも使用できる。
【０００７】
【化２】
2021522201.tif 000004
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、ＲＯＣＫ２の活性を阻害することができる、新しいコア構造を有する化合物を提供して、ＲＯＣＫ２関連疾患の治療に使用できる。
【０００９】
一方で、本発明は、式（Ｉ−１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供する。
【００１０】
【化３】
2021522201.tif 000005
【００１１】
ここで、
Ｔ１はＮ又はＣＲ１であり、Ｔ２はＮ又はＣＲ２であり、Ｔ３はＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又は５員のヘテロシクロアルキルのから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
又は、Ｒ２とＲ３はそれらに連結された炭素原子と一緒に連結されて、構造単位
【００１２】
【化４】
2021522201.tif 000006
【００１３】
が
【００１４】
【化５】
2021522201.tif 000007
【００１５】
又は
【００１６】
【化６】
2021522201.tif 000008
【００１７】
になり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−６アルキルであり、或いは、Ｒ８とＲ９はそれらに連結された炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルと５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルとＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒａ、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−４シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキルであり、又はＲｄとＲｅはそれらに連結されたＮ原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルと４〜８員のヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
前記５員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜８員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【００１８】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂとＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１９】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００２０】
【化７】
2021522201.tif 000009
又は
【００２１】
【化８】
2021522201.tif 000010
【００２２】
であり、他の変量は本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２３】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００２４】
【化９】
2021522201.tif 000011
【００２５】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【００２６】
【化１０】
2021522201.tif 000012
【００２７】
又は
【００２８】
【化１１】
2021522201.tif 000013
【００２９】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はピロリジニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３０】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００３１】
【化１２】
2021522201.tif 000014
【００３２】
又は
【００３３】
【化１３】
2021522201.tif 000015
【００３４】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【００３５】
【化１４】
2021522201.tif 000016
【００３６】
は
【００３７】
【化１５】
2021522201.tif 000017
【００３８】
又は
【００３９】
【化１６】
2021522201.tif 000018
【００４０】
であり、Ｒ１、Ｒ２とＲ３および他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【００４１】
【化１７】
2021522201.tif 000019
【００４２】
は
【００４３】
【化１８】
2021522201.tif 000020
【００４４】
又は
【００４５】
【化１９】
2021522201.tif 000021
【００４６】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄとＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００４７】
【化２０】
2021522201.tif 000022
【００４８】
であり、又はＲｄとＲｅは、それらに連結されたＮ原子と一緒に５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４９】
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００５０】
【化２１】
2021522201.tif 000023
【００５１】
であり、或いは、ＲｄとＲｅは、それらに連結されたＮ原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを形成し、ここで、前記ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５２】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００５３】
【化２２】
2021522201.tif 000024
【００５４】
又は
【００５５】
【化２３】
2021522201.tif 000025
【００５６】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ８とＲ９はそれらと連結された炭原子と一緒になって
【００５７】
【化２４】
2021522201.tif 000026
【００５８】
を形成し、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基に任意に置換され、他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５９】
本発明のいくつかの解決策において、前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
【００６０】
【化２５】
2021522201.tif 000027
【００６１】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【００６２】
【化２６】
2021522201.tif 000028
【００６３】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【００６４】
【化２７】
2021522201.tif 000029
【００６５】
又は
【００６６】
【化２８】
2021522201.tif 000030
【００６７】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【００６８】
【化２９】
2021522201.tif 000031
【００６９】
は
【００７０】
【化３０】
2021522201.tif 000032
【００７１】
又は
【００７２】
【化３１】
2021522201.tif 000033
【００７３】
であり、Ｒ１０および他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【００７４】
【化３２】
2021522201.tif 000034
【００７５】
は
【００７６】
【化３３】
2021522201.tif 000035
【００７７】
又は
【００７８】
【化３４】
2021522201.tif 000036
【００７９】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの本案において、前記化合物は、式（Ｉ−２′）〜（Ｉ−５′）で表される構造を有する。
【００８０】
【化３５】
2021522201.tif 000037
【００８１】
又は
【００８２】
【化３６】
2021522201.tif 000038
【００８３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）で表される構造を有する。
【００８４】
【化３７】
2021522201.tif 000039
【００８５】
又は
【００８６】
【化３８】
2021522201.tif 000040
【００８７】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）で表される構造を有する。
【００８８】
【化３９】
2021522201.tif 000041
【００８９】
又は
【００９０】
【化４０】
2021522201.tif 000042
【００９１】
ここで、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（Ｉ−６）〜（Ｉ−９）で表される構造を有する。
【００９２】
【化４１】
2021522201.tif 000043
【００９３】
又は
【００９４】
【化４２】
2021522201.tif 000044
【００９５】
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（Ｉ−１０）〜（Ｉ−１３）で表される構造を有する。
【００９６】
【化４３】
2021522201.tif 000045
【００９７】
又は
【００９８】
【化４４】
2021522201.tif 000046
【００９９】
ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１００】
【化４５】
2021522201.tif 000047
【０１０１】
又は
【０１０２】
【化４６】
2021522201.tif 000048
【０１０３】
であり、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（Ｉ−１４）〜（Ｉ−１７）で表される構造を有する。
【０１０４】
【化４７】
2021522201.tif 000049
【０１０５】
或いは
【０１０６】
【化４８】
2021522201.tif 000050
【０１０７】
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は、式（Ｉ−１８）〜（Ｉ−２１）で表される構造を有する。
【０１０８】
【化４９】
2021522201.tif 000051
【０１０９】
又は
【０１１０】
【化５０】
2021522201.tif 000052
【０１１１】
ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１１２】
【化５１】
2021522201.tif 000053
【０１１３】
又は
【０１１４】
【化５２】
2021522201.tif 000054
【０１１５】
であり、Ｒ１０とｎは本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、式（Ｉ−１）で表される化合物、その薬学上に許容される塩又は異性体を提供する。
【０１１６】
【化５３】
2021522201.tif 000055
【０１１７】
ここで、
Ｔ１はＮ又はＣＲ１であり、Ｔ２はＮ又はＣＲ２であり、Ｔ３はＮ又はＣＲ３である、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝０）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ又はＮＲｄＲｅから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２、又は３個の置換基によって任意に置換され、
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、或いはＲｄとＲｅはそれらに連結されたＮ原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルと４〜８員のヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
前記４〜８員のヘテロシクロアルキルはＮ、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【０１１８】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２又はＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１１９】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂとＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１２０】
【化５４】
2021522201.tif 000056
【０１２１】
又は、
【０１２２】
【化５５】
2021522201.tif 000057
【０１２３】
であり、他の変量は本発明で定義した通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１２４】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１２５】
【化５６】
2021522201.tif 000058
【０１２６】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０１２７】
【化５７】
2021522201.tif 000059
【０１２８】
又は
【０１２９】
【化５８】
2021522201.tif 000060
【０１３０】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１３１】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１３２】
【化５９】
2021522201.tif 000061
【０１３３】
又は
【０１３４】
【化６０】
2021522201.tif 000062
【０１３５】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０１３６】
【化６１】
2021522201.tif 000063
【０１３７】
は
【０１３８】
【化６２】
2021522201.tif 000064
【０１３９】
又は
【０１４０】
【化６３】
2021522201.tif 000065
【０１４１】
であり、Ｒ１、Ｒ２とＲ３および他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０１４２】
【化６４】
2021522201.tif 000066
【０１４３】
は
【０１４４】
【化６５】
2021522201.tif 000067
【０１４５】
又は
【０１４６】
【化６６】
2021522201.tif 000068
【０１４７】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルであり、或いはＲｄとＲｅは、それらが連結されたＮ原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび５〜６員のヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１４８】
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１４９】
【化６７】
2021522201.tif 000069
【０１５０】
であり、或いはＲｄとＲｅは、それらが連結されたＮ原子と一緒になってピロリジニル又はピペリジニルを形成し、ここで、前記ピロリジニルとピペリジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１５１】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【０１５２】
【化６８】
2021522201.tif 000070
【０１５３】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１５４】
【化６９】
2021522201.tif 000071
【０１５５】
又は
【０１５６】
【化７０】
2021522201.tif 000072
【０１５７】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１０は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルとシクロヘキシルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０１５８】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１５９】
【化７１】
2021522201.tif 000073
【０１６０】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０１６１】
【化７２】
2021522201.tif 000074
【０１６２】
又は
【０１６３】
【化７３】
2021522201.tif 000075
【０１６４】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０１６５】
【化７４】
2021522201.tif 000076
【０１６６】
は
【０１６７】
【化７５】
2021522201.tif 000077
【０１６８】
又は
【０１６９】
【化７６】
2021522201.tif 000078
【０１７０】
であり、Ｒ１０および他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０１７１】
【化７７】
2021522201.tif 000079
【０１７２】
は
【０１７３】
【化７８】
2021522201.tif 000080
【０１７４】
又は、
【０１７５】
【化７９】
2021522201.tif 000081
【０１７６】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体は、式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）で表される構造を有し、
【０１７７】
【化８０】
2021522201.tif 000082
【０１７８】
又は
【０１７９】
【化８１】
2021522201.tif 000083
【０１８０】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体は、式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）で表される構造を有し、
【０１８１】
【化８２】
2021522201.tif 000084
又は
【０１８２】
【化８３】
2021522201.tif 000085
ここで、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本発明で定義される通りである。
【０１８３】
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体は、式（Ｉ−６）〜（Ｉ−９）で表される構造を有し、
【０１８４】
【化８４】
2021522201.tif 000086
【０１８５】
又は
【０１８６】
【化８５】
2021522201.tif 000087
【０１８７】
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは本発明で定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその異性体は、式（Ｉ−１０）〜（Ｉ−１３）で表される構造を有し、
【０１８８】
【化８６】
2021522201.tif 000088
【０１８９】
又は
【０１９０】
【化８７】
2021522201.tif 000089
【０１９１】
ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【０１９２】
【化８８】
2021522201.tif 000090
【０１９３】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０１９４】
【化８９】
2021522201.tif 000091
【０１９５】
又は
【０１９６】
【化９０】
2021522201.tif 000092
【０１９７】
であり、Ｒ１０とｎは本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、式（Ｉ−１）表される化合物、その薬学上に許容される塩又は異性体を提供し、
【０１９８】
【化９１】
2021522201.tif 000093
【０１９９】
ここで、
Ｔ１はＮ又はＣＲ１であり、Ｔ２はＮ又はＣＲ２であり、Ｔ３はＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲｄＲｅから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキルであり、あるいはＲｄおよびＲｅはそれらが連結されたＮ原子と一緒になって４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび４〜８員ヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
前記４〜８員のヘテロシクロアルキルはＮ、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【０２００】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２０１】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２０２】
【化９２】
2021522201.tif 000094
【０２０３】
又は
【０２０４】
【化９３】
2021522201.tif 000095
【０２０５】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２０６】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２０７】
【化９４】
2021522201.tif 000096
【０２０８】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０２０９】
【化９５】
2021522201.tif 000097
【０２１０】
又は
【０２１１】
【化９６】
2021522201.tif 000098
【０２１２】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ  ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ  ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ  ３、ＣＮ、−ＮＨ  ２、−ＮＯ  ２、メチル、エチル又はプロピル、イソプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２１３】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２１４】
【化９７】
2021522201.tif 000099
【０２１５】
又は
【０２１６】
【化９８】
2021522201.tif 000100
【０２１７】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０２１８】
【化９９】
2021522201.tif 000101
【０２１９】
は
【０２２０】
【化１００】
2021522201.tif 000102
【０２２１】
又は
【０２２２】
【化１０１】
2021522201.tif 000103
【０２２３】
であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３並びに他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０２２４】
【化１０２】
2021522201.tif 000104
【０２２５】
は
【０２２６】
【化１０３】
2021522201.tif 000105
【０２２７】
又は
【０２２８】
【化１０４】
2021522201.tif 000106
【０２２９】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、或いは、ＲｄおよびＲｅはそれらが連結されたＮ原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２３０】
本発明のいくつかの解決策において、前記ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２３１】
【化１０５】
2021522201.tif 000107
であり、或いは、ＲｄおよびＲｅはそれらが連結されたＮ原子と一緒になってピロリジニル又はピペリジニルを形成し、ここで、前記ピロリジニルおよびピペリジニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２３２】
本発明のいくつかの解決策において、前記Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【０２３３】
【化１０６】
2021522201.tif 000108
【０２３４】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２３５】
【化１０７】
2021522201.tif 000109
【０２３６】
又は
【０２３７】
【化１０８】
2021522201.tif 000110
【０２３８】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記各Ｒ１０はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって任意に置換され、他の変量は本発明により定義される通りである。
【０２３９】
本発明のいくつかの解決策において、前記各Ｒ１０はそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２４０】
【化１０９】
2021522201.tif 000111
【０２４１】
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【０２４２】
【化１１０】
2021522201.tif 000112
【０２４３】
又は
【０２４４】
【化１１１】
2021522201.tif 000113
【０２４５】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０２４６】
【化１１２】
2021522201.tif 000114
【０２４７】
は
【０２４８】
【化１１３】
2021522201.tif 000115
【０２４９】
又は
【０２５０】
【化１１４】
2021522201.tif 000116
【０２５１】
であり、Ｒ１０および他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記構造単位
【０２５２】
【化１１５】
2021522201.tif 000117
【０２５３】
は
【０２５４】
【化１１６】
2021522201.tif 000118
【０２５５】
又は
【０２５６】
【化１１７】
2021522201.tif 000119
【０２５７】
であり、他の変量は本発明により定義される通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体は式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）で表される構造を有し、
【０２５８】
【化１１８】
2021522201.tif 000120
【０２５９】
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体は式（Ｉ−６）〜（Ｉ−９）で表される構造を有し、
【０２６０】
【化１１９】
2021522201.tif 000121
【０２６１】
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体は式（Ｉ−１０）〜（Ｉ−１３）で表される構造を有し、
【０２６２】
【化１２０】
2021522201.tif 000122
【０２６３】
ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【０２６４】
【化１２１】
2021522201.tif 000123
【０２６５】
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【０２６６】
【化１２２】
2021522201.tif 000124
【０２６７】
又は
【０２６８】
【化１２３】
2021522201.tif 000125
【０２６９】
であり、Ｒ１０およびｎは本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの解決策は、さらに前記変量の任意の組み合わせからなる。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は：
【０２７０】
【化１２４】
2021522201.tif 000126
2021522201.tif 000127
2021522201.tif 000128
【０２７１】
又は
【０２７２】
【化１２５】
2021522201.tif 000129
【０２７３】
である。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物は：
【０２７４】
【化１２６】
2021522201.tif 000130
【０２７５】
又は
【０２７６】
【化１２７】
2021522201.tif 000131
【０２７７】
である。
本発明のいくつかの解決策において、前記化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸塩又は塩酸塩である。
【０２７８】
一方面で、本発明は、活性成分として治療有効量の前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組合物を提供する。
本発明はまたＲＨＯ抑制剤薬物の製造における前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性物および前記医薬組合物の使用を提供する。
【０２７９】
本発明はまた、肺線維症および放射性肺線維症を治療するための薬物の製造における、前記化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、および前記医薬組合物の使用を提供する。
技術効果
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ２に対して非常に良い阻害活性を有する。一部の実施形態では、化合物は、ＲＯＣＫ２に対して特定の選択性を示す。一部の実施形態では、化合物は、優れた薬物動態学的および薬力学的特性を示し、同時に、有意なキナーゼ阻害活性、膜透過性および溶解性を有する。
【０２８０】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【０２８１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【０２８２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【０２８３】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【０２８４】
別途に説明しない限り、用語「異性体」は幾何異性体、シス−トランス異性体、立体異性体、鏡像異性体、光学異性体、鏡像異性体、互変異性体を含む。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえば鏡像異性体又は非鏡像異性体を多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０２８５】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【０２８６】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
【０２８７】
【化１２８】
2021522201.tif 000132
）および楔形点線結合（
【０２８８】
【化１２９】
2021522201.tif 000133
）で一つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
【０２８９】
【化１３０】
2021522201.tif 000134
）および棒状点線結合（
【０２９０】
【化１３１】
2021522201.tif 000135
）で一つの立体中心の相対配置を、波線（
【０２９１】
【化１３２】
2021522201.tif 000136
）で楔形実線結合（
【０２９２】
【化１３３】
2021522201.tif 000137
）又は楔形点線結合（
【０２９３】
【化１３４】
2021522201.tif 000138
）を、あるいは波線（
【０２９４】
【化１３５】
2021522201.tif 000139
）で棒状実線結合（
【０２９５】
【化１３６】
2021522201.tif 000140
）および棒状点線結合（
【０２９６】
【化１３７】
2021522201.tif 000141
）を表す。
【０２９７】
特に明記しない限り、例えば炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、窒素−窒素二重結合などの二重結合構造が化合物に存在し、二重結合の各原子が２つの異なる置換基（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の孤立電子対は、それが連結している置換基と見なされる）、に連結されている場合、化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（
【０２９８】
【化１３８】
2021522201.tif 000142
）で連結されている場合、化合物の（Ｚ）タイプ異性体、（Ｅ）タイプ異性体又は２つの異性体の混合物を表する。例えば、次の式（Ａ）は、化合物が式（Ａ−１）又は（Ａ−２）の単一の異性体として、又は式（Ａ−１）および式（Ａ−２）の２つの異性体の混合物の形として存在することを示す。次の式（Ｂ）は、化合物が式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−２）の単一の異性体として、又は式（Ｂ−１）と式（Ｂ−２）の２つの異性体の混合物の形として存在することを示す。次の式（Ｃ）は、化合物が式（Ｃ−１）又は（Ｃ−２）の単一の異性体として、又は式（Ｃ−１）および（Ｃ−２）２つの異性体の混合物の形として存在することを示す。
【０２９９】
【化１３９】
2021522201.tif 000143
【０３００】
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。ここで、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【０３０１】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」又は「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又は鏡像異性体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【０３０２】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体又は二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【０３０３】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体と非鏡像異性体の分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
【０３０４】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０３０５】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合およびその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【０３０６】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【０３０７】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【０３０８】
連結基の数が０である場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【０３０９】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、こうのような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。
【０３１０】
挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【０３１１】
【化１４０】
2021522201.tif 000144
【０３１２】
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０３１３】
【化１４１】
2021522201.tif 000145
【０３１４】
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【０３１５】
【化１４２】
2021522201.tif 000146
【０３１６】
を構成してもよい。前記連結基、置換基および／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基に１つ又は多数の連結可能なサイトがある場合、当該基の１つ又は多数のサイトは、化学結合によって他の基に連結できる。前記サイトが他の基と連結する化学結合は、直線の実線結合（
【０３１７】
【化１４３】
2021522201.tif 000147
）、直線の点線結合（
【０３１８】
【化１４４】
2021522201.tif 000148
）、又は波線（
【０３１９】
【化１４５】
2021522201.tif 000149
）で表すことができる。例えば、−ＯＣＨ３の直線の実線結合は、当該基の酸素原子を介して他の基に連結されていることを示し、
【０３２０】
【化１４６】
2021522201.tif 000150
【０３２１】
の直線の点線結合は、当該基の窒素原子の両端を介して他の基に連結されていることを示す。
【化１４７】
2021522201.tif 000151
【０３２２】
の波線は、当該フェニル基の第１および第２位置の炭素原子を介して他の基に連結されることを示す。
別途に定義しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を意味し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子とこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、または−Ｎ（Ｈ）−が含まれる。
【０３２３】
別途に定義しない限り、環の原子数は通常、環のメンバーの数として定義される。例えば、「５〜７員環」は、周囲に５〜７個の原子が配置された「環」を意味する。
別途に定義しない限り、「環」という用語は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。環には、単環が含まれ、スピロ環、二環式環、および架橋環などの二環式又は多環式環系も含まれる。環の原子数は通常、環の構成員の数として定義される。例えば、「５〜７員環」とは、周囲に配置された５〜７の原子を指す。特に明記しない限り、環は任意で１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジニル、およびピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語は、少なくとも１つの環を含む環系も含み、各「環」は独立して前記定義に従う。
【０３２４】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用される。Ｃ１−６アルキルには、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、およびＣ１−２アルキル基が含まれる。それは、一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）、又は多価（メチンなど）のいずれでも可能である。Ｃ１−６アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルを含む）、アミル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２５】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子で構成される直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記Ｃ１−４アルキル基には、Ｃ１−２、Ｃ１−３およびＣ２−３アルキル基が含まれる。それは一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）、多価（メチンなど）のいずれでも可能である。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む）などが含まれるが、こられに限定されない。
【０３２６】
別途に定義しない限り、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子で構成される直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用される。Ｃ１−３アルキルは、Ｃ１−２およびＣ２−３アルキル基などを含み、それは、一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）又は多価（メチンなど）であり得る。Ｃ１−３アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２７】
別途に定義しない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体、又は別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子基又はその組み合わせからなる安定な直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。いくつかの実施形形態では、ヘテロアルキル基はＣ１−６ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアルキル基はＣ１−３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子基は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置することができ、それは当該アルキル基と分子の他の部分への結合位置を含む。しかし、「Ｃ１−６アルキルアミノ」という用語は、分子の残りの部分にアミノ基が結合している１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。前記Ｃ１−６アルキルアミノ基には、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルアミノ等が含まれる。アルキルアミノ基の例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルの例には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３等が含まれるが、これらに限定されない。最大で２つのヘテロ原子を連続させることができる、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３である。
【０３２８】
しかし、「Ｃ１−３アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が分子の残りの部分に結合している１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を指す。Ｃ１−３アルキルアミノ基には、Ｃ１−２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３アルキルアミノ基などが含まれる。アルキルアミノ基の例としては、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２９】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含む任意の安定した環状アルキル基を意味する。前記Ｃ３−６シクロアルキルは単環系である。前記Ｃ３−６シクロアルキルには、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ５−６、Ｃ３およびＣ６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０３３０】
別途に定義しない限り、「Ｃ３−４シクロアルキル」という用語は、３〜４個の炭素原子を含む任意の安定した環状アルキル基を意味する。これが単環系である場合、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３−４シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチルが含まれる。
【０３３１】
別途に定義しない限り、用語「４〜８員のヘテロシクロアルキル」は、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、環化「ヘテロアルキル」を意味し、前記「４〜８員のヘテロシクロアルキル基」は４〜８個の環原子を含み、それは単環式および二環式環系を含み、二環式環はスピロ環、パラ環およびブリッジ環を含む。さらに、当該「４〜８員のヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分の結合位置を占めることができる。前記４〜８員のヘテロシクロアルキル基には、４〜５員、４〜６員、５〜６員、５員、および６員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。４〜８員のヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン−２−イルおよびテトラヒドロチオフェン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３−モルホリニルおよび４−モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアルキル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１、２−オキサジニル、１、２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はオキセタニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３３２】
別途に定義しない限り、「５〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、５〜６個の環原子で構成される飽和環状基を意味し、その１、２、３、又は４つの環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は必要に応じて四級化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化される（即ち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。これには、単環および二環式環系が含まれ、二環式環には、スピロ環、パラレル環、架橋環が含まれる。また、当該「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロ原子がヘテロシクロアルキルと分子の他の部分の結合位置を占めることができる。前記５〜６員のヘテロシクロアルキル基には、５員および６員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。５〜６員のヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン−２−イルおよびテトラヒドロチエン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１−ピペリジニル、２−ピペラジニルなど）、モルホリニル（３−モルホリニルおよび４−モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１、２−オキサジニル、１、２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０３３３】
別途に定義しない限り、用語「５員のヘテロシクロアルキル」は、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、５個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３、又は４つの環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は必要に応じて四級化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は必要に応じて酸化され（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）、これは単環系である。また、「５員ヘテロシクロアルキル基」については、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分の結合位置を占めることができる。５員のヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン−２−イルおよびテトラヒドロチエン−３−イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなどを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３３４】
別途に定義しない限り、Ｃｎ−ｎ＋ｍ又はＣｎ−Ｃｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、Ｃ１−１２はＣ１−３、Ｃ１−６、Ｃ１−９、Ｃ３−６、Ｃ３−９、Ｃ３−１２、Ｃ６−９、Ｃ６−１２、およびＣ９−１２などを含む。同様に、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを表し、たとえば、３〜１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、たとえば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、および６〜１０員環などを含む。
【０３３５】
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基又は原子で置き換えることができる官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフルオロメタンスルホナート、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートなどのスルホナート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシである。
【０３３６】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノの窒素位置での副反応を防止するために適用される保護基を指す。代表的なアミノ保護基には以下が挙げられるが、これらに限定されない。ホルミル、アルカノイルなどのアシル（アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（ＴＲ）、１、１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基等。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を防止するために適用される保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル、アルカノイル（アセチルなど）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）やｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基等である。
【０３３７】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０３３８】
本発明に使用される溶媒は市販により得られる。
本発明は下記略号を使用する。ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールで、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムで、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドで、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０３３９】
本発明の化合物は本発明の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【図面の簡単な説明】
【０３４０】
【図１】α−ＳＭＡ遺伝子に対する本発明の実施例５、９、２５、２６、２８、３０、３５、３６、４９と６０の阻害効果を示す。
【図２】本発明の実施例９、３０、４０、４２と５０が線維芽細胞に対して引き起こすコラーゲン収縮の阻害効果を示す。
【図３】本発明の実施例２５の肺線維症スコアである。
【図４】病変内の細気管支および小動脈の損傷に対する本発明の実施例２５の作用を示す。
【図５】病変の縁部の細気管支および小動脈の損傷に対する本発明の実施例２５の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【０３４１】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。本発明の化合物の塩酸塩又はギ酸塩は飽和炭酸ナトリウム溶液に添加してｐＨを中性に調整し、高速液体クロマトグラフィー（中性、炭酸アンモニウムシステム）により分離して、化合物の遊離塩基を得る。
【０３４２】
実施例１
【０３４３】
【化１４８】
2021522201.tif 000152
【０３４４】
合成ルート：
【０３４５】
【化１４９】
2021522201.tif 000153
【０３４６】
ステップ１
化合物１ｂ（１８４ｍｇ、９１０μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８８μＬ）を反応液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次に化合物１ａ（１５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ）を反応溶液に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物１ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５および３６７、実測値３６５および３６７。
【０３４７】
ステップ２
化合物１ｃ（１５０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、化合物１ｄ（１１２ｍｇ、４５７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７．９ｍｇ、３０．６μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（１４．５ｍｇ、３０．５μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２９８ｍｇ、９１４μｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、反応ボトルを窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの保護下で、９０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離し、化合物１の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０３４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．０７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４９】
実施例２
【０３５０】
【化１５０】
2021522201.tif 000154
【０３５１】
合成ルート：
【０３５２】
【化１５１】
2021522201.tif 000155
【０３５３】
ステップ１
実施例１のステップ１を参照して、化合物２ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４および３６６、実測値３６４および３６６。
【０３５４】
ステップ２
実施例１のステップ２を参照して、化合物２の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
【０３５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５６】
実施例３
【０３５７】
【化１５２】
2021522201.tif 000156
【０３５８】
合成ルート：
【０３５９】
【化１５３】
2021522201.tif 000157
【０３６０】
ステップ１
実施例１のステップ１を参照して、化合物３ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５および３６７、実測値３６５および３６７。
【０３６１】
ステップ２
実施例１のステップ２を参照して、化合物３の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０３６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０−９．１８（ｍ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６３】
実施例４
【０３６４】
【化１５４】
2021522201.tif 000158
【０３６５】
合成ルート：
【０３６６】
【化１５５】
2021522201.tif 000159
【０３６７】
ステップ１
実施例１のステップ１を参照して、化合物４ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５および３６７、実測値３６５および３６７であった。
【０３６８】
ステップ２
実施例１のステップ２を参照して、化合物４の塩酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０３６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６−８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７０】
実施例５
【０３７１】
【化１５６】
2021522201.tif 000160
【０３７２】
合成ルート：
【０３７３】
【化１５７】
2021522201.tif 000161
【０３７４】
ステップ１
化合物５ａ（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解し、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（２８．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（７．５９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）を反応溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物５ｂを得た。
【０３７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｂＲｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７６】
ステップ２
化合物５ｂ（１．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（７５３ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物５ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８２、実測値１８２。
【０３７７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７８】
ステップ３
化合物５ｃ（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で湿式パラジウム炭素（５０．０ｍｇ、純度１０％）を添加し、水素ガスで３回置換した後、反応溶液を３０℃および５０Ｐｓｉの水素圧で１２時間反応させた。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物８ｄを得、精製することなくそのまま次のステップに使用した。
【０３７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｂＲｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８０】
ステップ４
化合物５ｅ（８５．５ｍｇ、３５９μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、反映液に２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７７ｍｇ、４６６μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８μＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。次に、化合物５ｄ（６０．０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を加え、続いて１１．５時間撹拌した。反応完了後、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により分離し、化合物５を得た。
【０３８１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８８、実測値３８８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８−８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８２】
実施例６
【０３８３】
【化１５８】
2021522201.tif 000162
【０３８４】
合成ルート：
【０３８５】
【化１５９】
2021522201.tif 000163
【０３８６】
ステップ１
化合物６ａ（１．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．９０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．８８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌し、反応終了後、反応液を減圧濃縮して粗化合物６ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８、実測値２２８。
【０３８７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８８】
ステップ２
化合物６ｂ（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、温度を−７８℃に下げ、臭化アリルマグネシウム（１Ｍ、８．８０ｍＬ）を滴下し、且つ−７８℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を０℃で飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７０、実測値２７０。
【０３８９】
ステップ３
化合物６ｃ（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で反応溶液が青に変わるまでオゾン（１５Ｐｓｉ）を通過させる。次に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２８１ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加し、且つ２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物６ｄを得た。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７４、実際値２７４。
【０３９０】
ステップ４
化合物６ｄ（２００ｍｇ、７３２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、粗化合物６ｅを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７０、実測値１７０。
【０３９１】
ステップ５
５ｅ（２０４ｍｇ、８５７μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液の中に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３６８μＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。次に、化合物６ｅ（１４５ｍｇ、７０５μｍｏｌ）を添加し、続いて１．５時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチルと２−メチルテトラヒドロフラン（比率１：１）の混合溶媒（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）で分離して、化合物６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０３９２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．０５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９３】
実施例７
【０３９４】
【化１６０】
2021522201.tif 000164
【０３９５】
合成ルート：
【０３９６】
【化１６１】
2021522201.tif 000165
【０３９７】
ステップ１
化合物５ｅ（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、反応液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５．９８ｇ、１５．７ｍｍｏｌｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、５．４８ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。次に、化合物１ａ（１．９０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１１．５時間攪拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（比率４：１）の混合溶媒（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２を得た。
【０３９８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
ステップ２
化合物２（３００ｍｇ、７４７μｍｏｌ）、化合物７ａ（１４３ｍｇ、９７１μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２９１μＬ）を滴下し、滴下完了後０〜２０℃で１２時間反応さた。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物７ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、実測値５３１。
【０３９９】
ステップ３
化合物７ｂ（２００ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、８５％ヒドラジン一水和物（７４．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、７２．３μＬ）を添加し、５５℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残残物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）で分離し、化合物７のギ酸塩を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【０４００】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０１】
実施例８
【０４０２】
【化１６２】
2021522201.tif 000166
【０４０３】
合成ルート：
【０４０４】
【化１６３】
2021522201.tif 000167
【０４０５】
化合物７（４００ｍｇ、９９９μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）と酢酸（６０．０ｍｇ、９９９μｍｏｌ、５７．１μＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１１．５時間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、水（２０ｍＬ）を添加して反応を希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）によって分離して、化合物８のギ酸塩を得た。
【０４０６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｂＲｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、２．４６−２．２７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０７】
実施例９
【０４０８】
【化１６４】
2021522201.tif 000168
【０４０９】
合成ルート：
【０４１０】
【化１６５】
2021522201.tif 000169
【０４１１】
ステップ１
化合物５ｄ（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７５７ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８４８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、８９３μＬ）を添加し、２０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物９ａを得た。
【０４１２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７２（ｍ、３Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｂＲ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１３】
ステップ２
化合物９ａ（２００ｍｇ、７４８μｍｏｌ）、化合物７ａ（１６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２９１μＬ）を滴下し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離して、化合物９ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【０４１４】
ステップ３
化合物９ｂ（９０．０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗化合物９ｃを得た。
【０４１５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
ステップ４
化合物５ｅ（７８．８ｍｇ、３３１μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、反応液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６３ｍｇ、４３０μｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０μＬ）を添加し、次に化合物９ｃ（１１０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）を添加し、１２時間撹拌した。反応終了後、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーで分離して、化合物９ｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１７、実測値５１７。
【０４１６】
ステップ５
化合物９ｄ（１００ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（５０．０ｍｇ、９９８μｍｏｌ、４８．５μＬ）を添加し、５５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（中性条件）で調製して、化合物９を得た。
【０４１７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４１８】
実施例１０
【０４１９】
【化１６６】
2021522201.tif 000170
【０４２０】
合成ルート：
【０４２１】
【化１６７】
2021522201.tif 000171
【０４２２】
化合物９（１５０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４７２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、４３３μＬ）と酢酸（２３．３ｍｇ、３８８μｍｏｌ、２２．２μＬ）を添加し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６６ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で続いて１時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１１時間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、水（２０ｍＬ）を添加して反応を希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）で分離して、化合物１０のギ酸塩を得た。
【０４２３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｂＲｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２４】
実施例１１
【０４２５】
【化１６８】
2021522201.tif 000172
【０４２６】
合成ルート：
【０４２７】
【化１６９】
2021522201.tif 000173
【０４２８】
ステップ１
化合物１１ａ（２６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と化合物１ｄ（２００ｍｇ、９１３μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、続いてそれぞれテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護下で、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸（１Ｍ）を添加して溶液システムのｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチルと２−メチルテトラヒドロフランの混合溶液（１／１、２５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物１１ｂを得た。
【０４２９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７、実測値２５７。
ステップ２
化合物１１ｂ（２３０ｍｇ、８９８μｍｏｌ）および化合物５ｄ（１５０ｍｇ、８９８μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、反応溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３１３μＬ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下で、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離して、生成物１１を得た。
【０４３０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３１】
実施例１２
【０４３２】
【化１７０】
2021522201.tif 000174
【０４３３】
合成ルート：
【０４３４】
【化１７１】
2021522201.tif 000175
【０４３５】
ステップ１
実施例１１のステップ１を参照して、化合物１２ｂを得た。
ステップ２
実施例１１のステップ２を参照して、化合物１２を得た。
【０４３６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４３７】
実施例１３
【０４３８】
【化１７２】
2021522201.tif 000176
【０４３９】
合成ルート：
【０４４０】
【化１７３】
2021522201.tif 000177
【０４４１】
ステップ１
実施例６のステップ１を参照して、化合物１３ｂを得た。
ステップ２
実施例６のステップ２を参照して、化合物１３ｃを得た。
【０４４２】
ステップ３
実施例６のステップ３を参照して、化合物１３ｄを得た。
ステップ４
実施例６のステップ４を参照して、化合物１３ｅを得た。
【０４４３】
ステップ５
実施例６のステップ５を参照して、化合物１３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６。
【０４４４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４５】
実施例１４
【０４４６】
【化１７４】
2021522201.tif 000178
【０４４７】
合成ルート：
【０４４８】
【化１７５】
2021522201.tif 000179
【０４４９】
ステップ１
化合物９ａ（２００ｍｇ、７４８μｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２０８μＬ）を添加し、０℃でメタンスルホニルクロリド（１０３ｍｇ、８９８μｍｏｌ、６９．５μＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了をモニタリングし、反応液に水（１５ｍＬ）を添加して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させ、粗化合物１４ａを得た。
【０４５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．６６（ｍ、３Ｈ）、５．２１−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．３０（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５１】
ステップ２
化合物１４ａ（２８０ｍｇ、８１１μｍｏｌ）をテトラヒドロピロール（４ｍＬ）に溶解し、窒素で３回置換し、５０℃で１０時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物１４ｂを得た。
【０４５２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
ステップ３
化合物１４ｂ（１２０ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素の１、４−ジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗化合物１４ｃを得た。
【０４５３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２１、実測値２２１。
ステップ４
化合物５ｅ（１３０ｍｇ、５４５μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、反応溶液に２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７０ｍｇ、７０９μｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３７９．９μＬ）を添加し、化合物１４ｃ（１４０ｍｇ、５４５μｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（中性条件）により分離して、化合物１４を得た。
【０４５４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４１、実測値４４１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−２．７９（ｍ、５Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５５】
実施例１５
【０４５６】
【化１７６】
2021522201.tif 000180
【０４５７】
合成ルート：
【０４５８】
【化１７７】
2021522201.tif 000181
【０４５９】
ステップ１
実施例１１のステップ１を参照して、化合物１５ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７、実測値２５７。
【０４６０】
ステップ２
実施例１１のステップ２を参照して、化合物１５を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋４０６であり、実測値は４０６である。
【０４６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６２】
実施例１６
【０４６３】
【化１７８】
2021522201.tif 000182
【０４６４】
合成ルート：
【０４６５】
【化１７９】
2021522201.tif 000183
【０４６６】
ステップ１
化合物１６ａ（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（２７．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（７．３０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、４．７４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了を検出した後、反応液に水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを７に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出して、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６ｂを得た。
【０４６７】
ステップ２
化合物１６ｂ（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（９６９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の終了をモニタリングした後、反応液に水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物１６ｃを得た。
【０４６８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８８、実測値１８８。
ステップ３
化合物１６ｃ（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの保護下で湿式Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％純度）を添加し、反応溶液を２５℃で、水素圧５０（Ｐｓｉ）で１２時間反応させた。反応終了後、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して粗化合物１６ｄを得た。
【０４６９】
ステップ４
化合物１６ｄ（１００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）と化合物５ｅ（１３８ｍｇ、５７８μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、反応液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８５ｍｇ、７５１μｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３０２μＬ）を添加し、２５℃で３時間攪拌した。反応終了後、水（８０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物１６を得た。
【０４７０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値は３９４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７１】
実施例１７
【０４７２】
【化１８０】
2021522201.tif 000184
【０４７３】
合成ルート：
【０４７４】
【化１８１】
2021522201.tif 000185
【０４７５】
ステップ１
実施例１６のステップ１を参照して、化合物１７ｂを得た。
ステップ２
実施例１６のステップ２を参照して、化合物１７ｃを得た。
【０４７６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８８、実測値１８８。
ステップ３
実施例１６のステップ３を参照して、化合物１７ｄを得た。
【０４７７】
ステップ４
実施例１６のステップ４を参照して、化合物１７を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４。
【０４７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４７９】
実施例１８
【０４８０】
【化１８２】
2021522201.tif 000186
【０４８１】
合成ルート：
【０４８２】
【化１８３】
2021522201.tif 000187
【０４８３】
ステップ１
実施例１６のステップ１を参照して、化合物１８ｂを得た。
ステップ２
実施例１６のステップ２を参照して、化合物１８ｃを得た。
【０４８４】
ステップ３
実施例１６のステップ３を参照して、化合物１８ｄを得た。
ステップ４
実施例１６のステップ４を参照して、化合物１８を得た。
【０４８５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８６】
実施例１９
【０４８７】
【化１８４】
2021522201.tif 000188
【０４８８】
合成ルート：
【０４８９】
【化１８５】
2021522201.tif 000189
【０４９０】
ステップ１
実施例１６のステップ１を参照して、化合物１９ｂを得た。
ステップ２
実施例１６のステップ２を参照して、化合物１９ｃを得た。
【０４９１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８８、実測値１８８。
ステップ３
実施例１６のステップ３を参照して、化合物１９ｄを得た。
【０４９２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７４、実測値１７４。
ステップ４
実施例１６のステップ４を参照して、化合物１９を得た。
【０４９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４９４】
実施例２０
【０４９５】
【化１８６】
2021522201.tif 000190
【０４９６】
合成ルート：
【０４９７】
【化１８７】
2021522201.tif 000191
【０４９８】
ステップ１
実施例６のステップ１を参照して、化合物２０ｂを得た。
ステップ２
実施例６のステップ２を参照して、化合物２０ｃを得た。
【０４９９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７０、実測値は２７０。
ステップ３
実施例６のステップ３を参照して、化合物２０ｄを得た。
【０５００】
ステップ４
実施例６のステップ４を参照して、化合物２０ｅを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋１９２、実測値１９２。
【０５０１】
ステップ５
実施例６のステップ５を参照して、化合物２０を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０５０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．０６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５０３】
実施例２１
【０５０４】
【化１８８】
2021522201.tif 000192
【０５０５】
合成ルート：
【０５０６】
【化１８９】
2021522201.tif 000193
【０５０７】
ステップ１
化合物５ｅ（１９１ｍｇ、８０２μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、反応溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３６０ｍｇ、９４８μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８１μＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。次に、化合物２１ａ（１００ｍｇ、７２９μｍｏｌ、９３．５μＬ）を添加し、続いて３．５時間撹拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により分離し、化合物２１を得た。
【０５０８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、実測値３５８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｂＲｓ、１Ｈ）、９．１７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５０９】
実施例２２
【０５１０】
【化１９０】
2021522201.tif 000194
【０５１１】
合成ルート：
【０５１２】
【化１９１】
2021522201.tif 000195
【０５１３】
ステップ１
実施例１６のステップ１を参照して、化合物２２ｂを得た。
ステップ２
実施例１６のステップ２を参照して、化合物２２ｃを得た。
【０５１４】
ステップ３
実施例１６のステップ３を参照して、化合物２２ｄを得た。
ステップ４
実施例１６のステップ４を参照して、化合物２２の塩酸塩を得た。
【０５１５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５１６】
実施例２３
【０５１７】
【化１９２】
2021522201.tif 000196
【０５１８】
合成ルート：
【０５１９】
【化１９３】
2021522201.tif 000197
【０５２０】
ステップ１
実施例９のステップ１を参照して、化合物２３ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２７８、実測値２７８。
【０５２１】
ステップ２
実施例９のステップ１を参照して、化合物２３ｂを得た。
ステップ３
実施例９のステップ１を参照して、化合物２３ｃを得た。
【０５２２】
ステップ４
実施例９のステップ１を参照して、化合物２３ｄを得た。
ステップ５
実施例９のステップ１を参照して、化合物２３の塩酸塩を得た。
【０５２３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７５、実測値３７５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．２７（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．１５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２４】
実施例２４
【０５２５】
【化１９４】
2021522201.tif 000198
【０５２６】
合成ルート：
【０５２７】
【化１９５】
2021522201.tif 000199
【０５２８】
ステップ１
実施例１４のステップ１を参照して、化合物２４ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５６、実測値３５６。
【０５２９】
ステップ２
実施例１４のステップ２を参照して、化合物２４ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０９、実測値３０９。
【０５３０】
ステップ３
実施例１４のステップ３を参照して、化合物２４ｃを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０９、実測値２０９。
【０５３１】
ステップ４
実施例１４のステップ４を参照して、化合物２４の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【０５３２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３３】
実施例２５
【０５３４】
【化１９６】
2021522201.tif 000200
【０５３５】
合成ルート：
【０５３６】
【化１９７】
2021522201.tif 000201
【０５３７】
ステップ１
化合物２５ａ（３．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、化合物２５ｂ（４．７６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（７７９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解し、反応溶液を９５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接的に濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、化合物２５ｃを得た。
【０５３８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８１、実測値２８１。
ステップ２
化合物２５ｃ（３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、２８℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮して、テトラヒドロフランとメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ×１）で抽出した。水相を希塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを３に調整し、この時白色固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、化合物２５ｄを得た。
【０５３９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５３、実測値２５３。
ステップ３
化合物２５ｄ（１．２５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および化合物５ｄ（８２９ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、反応溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ）を添加し、２８℃で８時間攪拌した。反応終了後、水（５００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーした後、高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離して、化合物２５を得た。
【０５４０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、測定値４０２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４１】
実施例２６
【０５４２】
【化１９８】
2021522201.tif 000202
【０５４３】
合成ルート：
【０５４４】
【化１９９】
2021522201.tif 000203
【０５４５】
ステップ１
化合物２６ａ（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で１−クロロメチル−４−フルオロ−１、４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１４．３８ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、６０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物２６ｂを得た。
【０５４６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｎａ］＋２１５および２１７であり、実測値は２１５および２１７である。
ステップ２
実施例２５のステップ１を参照して、化合物２６ｃを得た。
【０５４７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８５実測値２８５。
ステップ３
実施例２５のステップ２を参照して、化合物２６ｄを得た。
【０５４８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂＲ、１Ｈ）、８．９０−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４９】
実施例２７
【０５５０】
【化２００】
2021522201.tif 000204
【０５５１】
合成ルート：
【０５５２】
【化２０１】
2021522201.tif 000205
【０５５３】
ステップ１（中間体２７ｂの調製）
化合物２ａ（７９３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．７７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ）、化合物５ｄ（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水（２００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、化合物２７ｂを得た。
【０５５４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、３５２、実測値３５０、３５２。
ステップ２
化合物２７ｃ（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．３９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物２７ｄを得た。
【０５５５】
ステップ３
化合物２７ｄ（１．５０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）  ジボロン（２．２３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２１ｍｇ、４３８μｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．５）を添加し、反応溶液を９５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（１２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化合物２７ｅを得た。
【０５５６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、実測値３６０。
ステップ４
化合物２７ｂ（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）と化合物２７ｅ（１５４ｍｇ、４２８μｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２．３ｍｇ、５７．１μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（２７．２ｍｇ、５７．１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を９５℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（６０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離精製して、化合物２７ｆを得た。
【０５５７】
ステップ５
化合物２７ｆ（１９０ｍｇ、１９５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、２５℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物２７を得た。
【０５５８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５５９】
実施例２８
【０５６０】
【化２０２】
2021522201.tif 000206
【０５６１】
合成ルート：
【０５６２】
【化２０３】
2021522201.tif 000207
【０５６３】
ステップ１
化合物２６ｄ（１８２ｍｇ、７１１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、反応液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、順次に化合物９ｃ（２５０ｍｇ、７１１μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４３μＬ）を添加し、２０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２８ａを得た。
【０５６４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３５、実測値５３５。
ステップ２
化合物２８ａ（３００ｍｇ、５６１μｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、反応液に、ヒドラジン水和物（４２１ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ、４０９μＬ）を添加し、５５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過して濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物２８の塩酸塩を得た。
【０５６５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３０−９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５６６】
実施例２９
【０５６７】
【化２０４】
2021522201.tif 000208
【０５６８】
合成ルート：
【０５６９】
【化２０５】
2021522201.tif 000209
【０５７０】
ステップ１
化合物２ａ（１７４ｍｇ、８６５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、反応液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後順次に、化合物９ｃ（３００ｍｇ、８６５μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、９０４μＬ）を添加し、２０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物２９ａを得た。
【０５７１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９および４８１、実測値４７９および４８１。
ステップ２
化合物２９ａ（３６０ｍｇ、７５１μｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、反応液に、ヒドラジン水和物（６６４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、６４４μＬ）を添加し、５５℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過して濃縮し、粗化合物２９ｂを得た。
【０５７２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４９および３５１、実測値３４９および３５１。
ステップ３
化合物２９ｂ（２８０ｍｇ、８０２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、反応液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、８０２μｍｏｌ、１８４μＬ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗化合物２９ｃを得た。
【０５７３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４９および４５１、実測値４４９および４５１。
ステップ４
化合物２９ｃ（３６０ｍｇ、８０１μｍｏｌ）および化合物２７ｅ（４３２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７３．４ｍｇ、８０．１μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（７６．４ｍｇ、１６０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１００℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物２９ｄを得た。
【０５７４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６０２、実測値６０２。
ステップ５
化合物２９ｄ（５０ｍｇ、７２．３μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加し、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、その後続いて２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物２９の塩酸塩を得た。
【０５７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５７−１１．７７（ｍ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、３Ｈ）、８．０５−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５７６】
実施例３０
【０５７７】
【化２０６】
2021522201.tif 000210
【０５７８】
合成ルート：
【０５７９】
【化２０７】
2021522201.tif 000211
【０５８０】
ステップ１
トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（９２．５ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（４８．１ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を化合物２９ａ（４８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および化合物３０ａ（３９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶液に添加し、反応溶液を窒ガス素下で９５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液をスピン乾燥して、粗生成物を得、得られたを粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３０ｂを得た。
【０５８１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４９、実測値５４９。
ステップ２
ヒドラジン水和物（５１７ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ、５０２μＬ、８５％純度）を化合物３０ｂ（３４０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を５０℃で２時間攪拌した後、８０℃に温度を上げて１２時間攪拌した。反応終了後、反応液をスピン乾燥し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーにより調製して分離（中性条件）して、化合物３０を得た。
【０５８２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｂＲ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５８３】
実施例３１
【０５８４】
【化２０８】
2021522201.tif 000212
【０５８５】
合成ルート：
【０５８６】
【化２０９】
2021522201.tif 000213
【０５８７】
ステップ１
０℃で、化合物３１ａ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、反応液に、バッチに水素化ナトリウム（５１．２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加し、３０分間攪拌し、続いて反応溶液にヨウ化メチル（１８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、７９．７μＬ）を滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３１ｂを得た。
【０５８８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３１８、実測値３１８。
ステップ２
室温で、化合物３１ｂ（１６０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、反応液に、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗化合物３１ｃを得た。
【０５８９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９６、実測値１９６。
ステップ３
室温で、化合物３１ｃ（１５０ｍｇ、６４７．３μｍｏｌ）および化合物５ｅ（１５４ｍｇ、６４７．３μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、反応液にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２６μＬ）と２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３６９ｍｇ、９７１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後、順次に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物３１を得た。
【０５９０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２−８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．９０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９１】
実施例３２
【０５９２】
【化２１０】
2021522201.tif 000214
【０５９３】
合成ルート：
【０５９４】
【化２１１】
2021522201.tif 000215
【０５９５】
ステップ１
化合物３２ａ（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．２５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（６．０３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２８℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液をスピン乾燥し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３２ｂを得た。
【０５９６】
ステップ２
化合物３２ｂ（４．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、次に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液をスピン乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３２ｃを得た。
【０５９７】
ステップ３
化合物３２ｃ（３．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０５ｍＬ）に溶解し、次に湿式パラジウム炭素（３５０ｍｇ、１０％純度）を添加した。反応溶液を、３０℃で１５ｐｓｉの水素圧下で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液をスピン乾燥して粗化合物３２ｄを得た。
【０５９８】
ステップ４
化合物３２ｄ（２５０ｍｇ、７４５μｍｏｌ）および化合物５ｅ（２６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、反応液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ、８２０μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、８２０μｍｏｌ）、およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、７７９μＬ）を添加し、２５℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍｌｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３２ｅを得た。
【０５９９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５６、実測値５５６。
ステップ５
化合物３２ｅ（１３０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、２８℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により分離精製して、化合物３２のギ酸塩を得た。
【０６００】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５６、実測値４５６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６０１】
実施例３３
【０６０２】
【化２１２】
2021522201.tif 000216
【０６０３】
中間体３３ｄの合成ルート：
【０６０４】
【化２１３】
2021522201.tif 000217
【０６０５】
ステップ１
ウロトロピン（８２．６ｇ、５８９ｍｍｏｌ）を化合物３２ａ（１３５ｇ、５８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に添加し、反応溶液を１０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、フィルターケーキを回収して粗製化合物３３ａを得た。
【０６０６】
ステップ２
化合物３３ａ（７６．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、その後３５％濃塩酸（６２．０ｍＬ）を添加し、反応液を８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥して化合物３３ｂの塩酸塩を得た。
【０６０７】
ステップ３
化合物３３ｂの塩酸塩（５０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）に溶解し、次に炭酸水素ナトリウム（５２．１ｇ、６２０ｍｍｏｌ）、メタノール（４００ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８１．２ｇ、３７２ｍｍｏｌ、８５．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を１０℃で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（８００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３ｃを得た。
【０６０８】
ステップ４
酢酸アンモニウム（１５８ｇ、２．０５ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を化合物３３ｃ（５４．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に添加した。反応溶液を摂氏５０度で１８時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を濃縮乾燥させた。残留物を逆相分取クロマトグラフィーカラム（アンモニア水系）を使用して精製して、化合物３３ｄを得た。
【０６０９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６７、実測値２６７。
化合物３３の合成ルート：
【０６１０】
【化２１４】
2021522201.tif 000218
【０６１１】
ステップ１
硝酸（７７．５ｇ、７９９ｍｍｏｌ、５５．３ｍＬ、６５％純度）、水（３０ｍＬ）および液体臭素（１１．７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ）を３０℃で順次に化合物３３ｅ（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の酢酸（３３４ｍＬ）溶液に添加し、次に、硝酸銀（１４．７ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（８６ｍＬ）を３０分以内に反応溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合液に注いた。次に酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を水（３００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物３３ｆを得た。
【０６１２】
ステップ２
化合物３３ｆ（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３８ｍＬ）溶液に、濃硫酸（９．２０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、９５％純度）を添加した。反応溶液を７０℃で６時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発させて濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングさせ、次に酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３３ｇを得た。
【０６１３】
ステップ３
化合物３３ｇ（３．４０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に溶解し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（５．２３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（３３９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素保護下で８０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗化合物３３ｈを得た。
【０６１４】
ステップ４
化合物３３ｈ（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、次にベンジルアミン（５３５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５４３．８２μＬ）および水酸化ナトリウム（４７９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２８℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾燥させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、分液し、有機相を減圧濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３３ｉを得た。
【０６１５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６および３４８、実測値３４６および３４８。
ステップ５
化合物３３ｉ（０．３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、希塩酸（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物３３ｊを得た。
【０６１６】
ステップ６
化合物３３ｊ（３１７ｍｇ、９５４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、４９９μＬ）および化合物３３ｄ（２７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３３ｋを得た。
【０６１７】
ステップ７
化合物３３ｋ（１８０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）と化合物３３ｌ（１３３ｍｇ、３７２μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、次に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（１４．８ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８．４ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０２ｍｇ、６２０μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８５℃で窒素保護下で１２時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を蒸発乾固させた。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３３ｍを得た。
【０６１８】
ステップ８
化合物３３ｍ（１１４ｍｇ、１５６μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、次に湿式パラジウム炭素（２０．０ｍｇ、１０％純度）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．４ｍｇ、１２６μｍｏｌ、２８．８４μＬ）および氷酢酸（７５４μｇ、１２．６μｍｏｌ、０．７００μＬ）を添加した。反応溶液を、６０℃で１５ｐｓｉの水素圧で９時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３３ｎを得た。
【０６１９】
ステップ９
化合物３３ｎ（６４．０ｍｇ、８６．３μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（１９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．１２５ｍＬ）を添加し、反応溶液を１５℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により分離し、化合物３３のギ酸塩を得た。
【０６２０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４２、実測値４４２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０−８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６２１】
実施例３４
【０６２２】
【化２１５】
2021522201.tif 000219
【０６２３】
合成ルート：
【０６２４】
【化２１６】
2021522201.tif 000220
【０６２５】
ステップ１
化合物３４ａ（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）とアクロレイン（６．４９ｇ、１１６ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ）をトルエン（１３０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸（８６８ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、５１１μＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸銀（１．４９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１０分間攪拌し、次に１１０℃に加熱し、１５ｐｓｉの酸素圧下で４時間攪拌した。反応溶液にアクロレイン（７．９７ｇ、１４２ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ）を添加し、１１０℃、１５ｐｓｉの酸素圧で続いて１２時間攪拌した。反応液にアクロレイン（３．２４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、３．８７ｍＬ）を添加し、１１０℃、１５ｐｓｉの酸素圧力下で１時間撹拌し続けた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、塩酸（２Ｍ、６００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で洗浄し、水相を炭酸ナトリウムで約８〜９のｐＨになるまで中和し、酢酸エチル（５００ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機相をスピン乾燥し、粗化合物３４ｂを得た。
【０６２６】
ステップ２
化合物３４ｂ（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）および化合物３３ｄ（５３５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１４℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３４ｃを得た。
【０６２７】
ステップ３
化合物３４ｃ（３５０ｇ、６９９μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶解し、化合物３０ａ（２７６ｍｇ、７６９μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１．２ｍｇ、７０．０μｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、８５℃の窒素ガスの保護下で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３４ｄを得た。
【０６２８】
ステップ５
化合物３４ｄ（３４０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（３８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を添加した。反応溶液を１６℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングさせた。次にそれを酢酸エチル（１０ｍＬｘ６）で抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製した後、高速液体クロマトグラフィー（中性条件）により分離して化合物３４を得た。
【０６２９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｂＲ、１Ｈ）、１１．３２（ｍ、１Ｈ）、９．１０−９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９−８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６３０】
実施例３５
【０６３１】
【化２１７】
2021522201.tif 000221
【０６３２】
合成ルート：
【０６３３】
【化２１８】
2021522201.tif 000222
【０６３４】
ステップ１
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ１を参照して、３５ｂを得た。
ステップ２
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ２を参照して、３５ｃを得た。
【０６３５】
ステップ３
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ３を参照して、３５ｄを得た。
ステップ４
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ４を参照して、３５ｅを得た。
【０６３６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５１、実測値２５１。
ステップ５
２ａ（２２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５５３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、５８４μＬ）を添加し、２０℃で１０分間攪拌した。次に、化合物３５ｅ（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３５ｇを得た。
【０６３７】
ステップ６
化合物３５ｇ（５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）、化合物３３ｌ（６２．００ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８．９ｍｇ、２３．１μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（１１．０ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（７３．５ｍｇ、３４６μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、反応溶液を９５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３５ｈを得た。
【０６３８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５、実測値４８５。
ステップ７
化合物３５ｈ（２４０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物３５の塩酸塩を得た。
【０６３９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６４０】
実施例３６
【０６４１】
【化２１９】
2021522201.tif 000223
【０６４２】
合成ルート：
【０６４３】
【化２２０】
2021522201.tif 000224
【０６４４】
ステップ１
化合物２９ｂ（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１、２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．６８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）と酢酸（４２．０ｍｇ、６９９μｍｏｌ、４０．０μＬ）を添加した。反応溶液を１０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより化合物３６ａを分離した。
【０６４５】
ステップ２
化合物３６ａ（６０８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および化合物３３ｌ（６４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、次に、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２４ｍｇ、１７０μｍｏｌ）および酢酸カリウム（４９９ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素ガスの保護下で８５℃で４時間反応さた。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物３６ｂを得た。
【０６４６】
ステップ３
化合物３６ｂ（２５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、次に塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、８ｍＬ）を添加し、反応溶液を１０℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィー（中性条件）により分離して、化合物３６を得た。
【０６４７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｂＲ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０６４８】
実際例３７
【０６４９】
【化２２１】
2021522201.tif 000225
【０６５０】
合成ルート：
【０６５１】
【化２２２】
2021522201.tif 000226
【０６５２】
ステップ１
化合物１４ｃ（１３０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）および化合物２５ｄ（１１２ｍｇ、４４３μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、反応液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２１９ｍｇ、５７６μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０９μＬ）を添加し、３０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物３７の塩酸塩を得た。
【０６５３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｂＲ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６５４】
実施例３８
【０６５５】
【化２２３】
2021522201.tif 000227
【０６５６】
合成ルート：
【０６５７】
【化２２４】
2021522201.tif 000228
【０６５８】
ステップ１
イソプロピルアミン（７７４ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、反応液に化合物３２ａ（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、水（４０ｍＬ）を添加して希釈し、希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを約５に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、液を分離して化合物３８ａ塩酸塩の水溶液を収集して、次のステップで直接使用した。
【０６５９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０８、実測値２０８。
ステップ２
ステップ１で得られた３８ａ塩酸塩の水溶液（１００ｍＬ）に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、６８０μＬ）を添加し、反応液を２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３８ｂを得た。
【０６６０】
ステップ３
化合物３８ｂ（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で７２時間撹拌した。反応終了後、水（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩基性条件）により分離して、化合物３８ｃを得た。
【０６６１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０９、実測値３０９。
ステップ４
実施例３７のステップ１を参照して、化合物３８ｄを得た。
【０６６２】
ステップ５
化合物３８ｄ（３１０ｍｇ、５３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）で分離精製し、化合物３８の塩酸塩を得た。
【０６６３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３、実測値４４３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０６６４】
実施例３９
【０６６５】
【化２２５】
2021522201.tif 000229
【０６６６】
合成ルート：
【０６６７】
【化２２６】
2021522201.tif 000230
【０６６８】
ステップ１
化合物３９ａ（２５．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．２６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）添加し、０℃でエタノール（２５ｍＬ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（２０ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチングさせ、希塩酸（１Ｍ）で溶液のｐＨを約７に調整した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３９ｂを得た。
【０６６９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
ステップ２
化合物３９ｂ（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、反応液にトリエチルアミン（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ）を添加し、０℃でメタンスルホニルクロリド（２．６６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を滴下し、反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗化合物３９ｃを得た。
【０６７０】
ステップ３
化合物３９ｃ（３．８２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（７．７０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピロール（２．５２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物を希塩酸（１Ｍ）で希釈し、ｐＨを３に調整してから、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、次に水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物３９ｄを得た。
【０６７１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９８および３００、実測値２９８および３００。
ステップ４
化合物３９ｄ（４．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、水（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）に溶解し、反応液に、水酸化リチウム一水和物（６９７ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを約６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、水相を減圧濃縮して粗化合物３９ｅを得た。
【０６７２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８４および２８６、実測値２８４および２８６。
ステップ５
化合物３３ｄ（４３２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、反応溶液に、化合物３９ｅ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２７ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、水（２００ｍＬｘ１）と飽和食塩水（２００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３９ｆを得た。
【０６７３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３２および５３４、実測値５３２および５３４。
ステップ６
化合物３９ｆ（５０．０ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）、化合物３３ｌ（５０．５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５．３ｍｇ、１８．８μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９．８ｍｇ、２８２μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、反応液を９５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物３９ｇを得た。
【０６７４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６８４、実測値６８４
ステップ７
化合物３９ｇ（２８０ｍｇ、２７５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物３９の塩酸塩を得た。
【０６７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８４、実測値４８４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６−１１．２７（ｍ、１Ｈ）、９．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．４０（ｍ、４Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６７６】
実施例４０
【０６７７】
【化２２７】
2021522201.tif 000231
【０６７８】
合成ルート：
【０６７９】
【化２２８】
2021522201.tif 000232
【０６８０】
ステップ１
実施例３９のステップ５を参照して、化合物４０ｂを得る。
ステップ２
実施例３９のステップ６を参照して、化合物４０ｃを得た。
【０６８１】
ステップ３
化合物４０ｃ（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次に塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（中性条件）により分離して、化合物４０を得た。
【０６８２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０２、実測値４０２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｂＲ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１２−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１７−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８３】
実施例４０−１と４０−２
【０６８４】
【化２２９】
2021522201.tif 000233
【０６８５】
合成ルート：
【０６８６】
【化２３０】
2021522201.tif 000234
【０６８７】
化合物４０をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して４０−１と４０−２を得、保持時間はそれぞれ０．７２７と１．４３２であった。分離方法：カラム：ＣＨｉＲａｌｐａｋＡＤ−３５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ。移動相（ＭｏｂｉｌｅｐＨａｓｅ）：Ａ相はＣＯ２、Ｂ相はメタノール＋アセトニトリル（０．０５％ジエチルアミン）（Ａ相はＣＯ２、Ｂ相はＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ））であり、勾配溶出（ＧＲａｄｉｅｎｔ  ｅｌｕｔｉｏｎ）：６０％メタノール＋アセトニトリル（０．０５％ジエチルアミン）のＣＯ２（６０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）ｉｎＣＯ２）。流量（Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ）：３ｍＬ／分、波長（ＷａｖｅｌｅｎｇｔＨ）：２２０ｎｍ。カラム温度（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｔｅｍｐ）：３５℃、背圧（Ｂａｃｋ  ＰＲｅｓｓｕｒｅ）：１００Ｂａｒ。
【０６８８】
実施例４１
【０６８９】
【化２３１】
2021522201.tif 000235
【０６９０】
合成ルート：
【０６９１】
【化２３２】
2021522201.tif 000236
【０６９２】
ステップ１
化合物２６ｄ（２００ｍｇ、７８１μｍｏｌ）および化合物２３ｃ（２２５ｍｇ、７８１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応液に、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ、８５９μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１６１ｍｇ、８５９μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４０８μＬ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、水（２５ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物４１ａを得た。
【０６９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２３、実測値５２３。
ステップ２
化合物４１ａ（２００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）を無水エタノール（１２．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４５１ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、４３８μＬ、８５％純度）を反応液に添加し、５０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物４１の塩酸塩を得た。
【０６９４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、実測値３９３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂＲ、３Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．１７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０６９５】
実施例４２
【０６９６】
【化２３３】
2021522201.tif 000237
【０６９７】
合成ルート：
【０６９８】
【化２３４】
2021522201.tif 000238
【０６９９】
ステップ１
実施例４１のステップ１を参照して、化合物４２ａを得た。
ステップ２
実施例４１のステップ２を参照して、化合物４２の塩酸塩を得た。
【０７００】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７０１】
実施例４３
【０７０２】
【化２３５】
2021522201.tif 000239
【０７０３】
合成ルート：
【０７０４】
【化２３６】
2021522201.tif 000240
【０７０５】
ステップ１
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ１を参照して、４３ｂを得た。
ステップ２
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ２を参照して、４３ｃを得た。
【０７０６】
ステップ３
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ３を参照して、４３ｄを得た。
ステップ４
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ４を参照して、４３ｄを得た。
【０７０７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
ステップ５
実施例４１のステップ１を参照して、化合物４３ｆを得た。
【０７０８】
ステップ６
化合物４３ｆ（３００ｍｇ、５９４μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、反応液を２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物４３の塩酸塩を得た。
【０７０９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂＲ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、５．４５−５．．５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７１０】
実施例４４
【０７１１】
【化２３７】
2021522201.tif 000241
【０７１２】
合成ルート：
【０７１３】
【化２３８】
2021522201.tif 000242
【０７１４】
ステップ１
化合物４４ａ（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、反応液に化合物４４ｂ（１．７０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）とチタン酸テトラエチル（７．３９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、６．７２ｍＬ）を添加し、２５℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物４４ｃを得た。
【０７１５】
ステップ２
化合物４４ｄ（２．９８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、温度を−７２℃に下げ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５０Ｍ、６．３８ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、０．５時間の反応させた後、化合物４４ｃ（２．３０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくりと添加した。添加終了後、温度を２５℃に上げ、１２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物４４ｅを得た。
【０７１６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、実測値３９７。
ステップ３
化合物４４ｅ（２３０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、単体ヨウ素（２９．４ｍｇ、１１６μｍｏｌ、２３．４μＬ）を反応溶液に添加し、５０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、亜硫酸ナトリウムの水溶液（０．２Ｎ、５ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物４４ｆを得た。
【０７１７】
ステップ４
実施例４１のステップ１を参照して、化合物４４ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、実測値５２７。
【０７１８】
ステップ５
実施例４３のステップ６を参照して、化合物４４の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。
【０７１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．００−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２０】
実施例４５
【０７２１】
【化２３９】
2021522201.tif 000243
【０７２２】
合成ルート：
【０７２３】
【化２４０】
2021522201.tif 000244
【０７２４】
ステップ１
実施例４１のステップ１を参照して、化合物４５ａを得た。
ステップ２
実施例４３のステップ６を参照して、化合物４５の塩酸塩を得た。
【０７２５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７２６】
実施例４６
【０７２７】
【化２４１】
2021522201.tif 000245
【０７２８】
合成ルート：
【０７２９】
【化２４２】
2021522201.tif 000246
【０７３０】
ステップ１
実施例４１のステップ１を参照して、化合物４６ａを得た。
ステップ２
実施例２７のステップ４を参照して、化合物４６ｂを得た。
【０７３１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２８、実測値６２８。
ステップ３
化合物４６ｂ（８０．０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）に溶解し、２５℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物４６の塩酸塩を得た。
【０７３２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７３３】
実施例４７
【０７３４】
【化２４３】
2021522201.tif 000247
【０７３５】
合成ルート：
【０７３６】
【化２４４】
2021522201.tif 000248
【０７３７】
ステップ１
化合物４７ａ（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、反応液に水酸化リチウム一水和物（１５７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを約６に酸性化し、白色固体を沈殿させ、濾過し、濾過した残留物を収集して、粗化合物４７ｂを得た。
【０７３８】
ステップ２
化合物４７ｂ（３２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６９４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次に化合物３３ｄ（３２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、６３６μＬ）を添加し、３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、真空で減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物４７ｃを得た。
【０７３９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３７および５３９、実測値５３７および５３９。
ステップ３
化合物４７ｃ（２００ｍｇ、３８８μｍｏｌ）および化合物３３ｌ（１０２ｍｇ、３８８μｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、窒素ガスの雰囲気下で、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのジクロロメタン複合体（３１．７ｍｇ、３８．８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、７７６μｍｏｌ）を添加し、反応液を９０℃で１５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物４７ｄを得た。
【０７４０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６７、実測値６６７。
ステップ４
化合物４７ｄ（１６５ｍｇ、２４７μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に溶解し、反応液を２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物４７の塩酸塩を得た。
【０７４１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６７、実測値４６７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｂＲ、３Ｈ）、８．１３−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４２】
実施例４８
【０７４３】
【化２４５】
2021522201.tif 000249
【０７４４】
合成ルート：
【０７４５】
【化２４６】
2021522201.tif 000250
【０７４６】
ステップ１
実施例２７のステップ３を参照して、化合物４８ａを得た。
ステップ２
実施例４７のステップ３を参照して、化合物４８ｂを得た。
【０７４７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７１、実測値５７１。
ステップ３
実施例４７のステップ４を参照して、化合物４８の塩酸塩を得た。
【０７４８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７１、実測値４７１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｂＲ、３Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０７４９】
実施例４９
【０７５０】
【化２４７】
2021522201.tif 000251
【０７５１】
合成ルート：
【０７５２】
【化２４８】
2021522201.tif 000252
【０７５３】
ステップ１
実施例４７のステップ２を参照して、化合物４９ｂを得た。
ステップ２
実施例３５のステップ６を参照して、化合物４９ｃを得た。
【０７５４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６８５、実測値６８５。
ステップ３
実施例４３のステップ６を参照して、化合物４９の塩酸塩を得た。
【０７５５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８５、実測値４８５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７５６】
実施例５０
【０７５７】
【化２４９】
2021522201.tif 000253
【０７５８】
合成ルート：
【０７５９】
【化２５０】
2021522201.tif 000254
【０７６０】
ステップ１
実施例４７のステップ２を参照して、化合物５０ｂを得た。
ステップ２
実施例３５のステップ６を参照して、化合物５０ｃを得た。
【０７６１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３１、実測値６３１。
ステップ３
実施例４３のステップ６を参照して、化合物５０の塩酸塩を得た。
【０７６２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．５３−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７６３】
実施例５１
【０７６４】
【化２５１】
2021522201.tif 000255
【０７６５】
合成ルート：
【０７６６】
【化２５２】
2021522201.tif 000256
【０７６７】
ステップ１
実施例３５のステップ６を参照して、化合粒５１ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３５、実測値５３５。
【０７６８】
ステップ２
実施例４３のステップ６を参照して化合物５１の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
【０７６９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０７７０】
実施例５２
【０７７１】
【化２５３】
2021522201.tif 000257
【０７７２】
合成ルート：
【０７７３】
【化２５４】
2021522201.tif 000258
【０７７４】
ステップ１
実施例３５のステップ６を参照して、化合物５２ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【０７７５】
ステップ２
実施例４７のステップ１を参照して、化合物５２ｃを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｈ］＋２８１、実測値２８１。
【０７７６】
スッテプ３
実施例４７のステップ２を参照して、化合物５２ｄを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３１、実測値５３１。
【０７７７】
ステップ３
実施例４３のステップ６を参照して、化合物５２の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
【０７７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７７９】
実施例５３
【０７８０】
【化２５５】
2021522201.tif 000259
【０７８１】
合成ルート：
【０７８２】
【化２５６】
2021522201.tif 000260
【０７８３】
ステップ１
実施例４７のステップ２を参照して、化合物５３ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９および４８１、実測値４７９および４８１。
【０７８４】
ステップ２
実施例３５のステップ６を参照して、化合物５３ｃを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３５、実測値５３５。
【０７８５】
ステップ３
実施例４３のステップ６を参照して、化合物５３の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
【０７８６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０７８７】
実施例５４
【０７８８】
【化２５７】
2021522201.tif 000261
【０７８９】
合成ルート：
【０７９０】
【化２５８】
2021522201.tif 000262
【０７９１】
ステップ１
実施例３５のステップ６を参考して、化合物５４ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。
【０７９２】
ステップ２
化合物５４ａ（２４０ｍｇ、４４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離精製し、化合物５４の塩酸塩を得た。
【０７９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂＲ、３Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７９４】
実施例５５
【０７９５】
【化２５９】
2021522201.tif 000263
【０７９６】
合成ルート：
【０７９７】
【化２６０】
2021522201.tif 000264
【０７９８】
ステップ１
化合物３２ｄ（２５０ｍｇ、７４５μｍｏｌ）および化合物２６ｄ（１９５ｍｇ、７４５μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、反応液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ、８２０μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、８２０μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３８９．４５μＬ）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物５５ａを得た。
【０７９９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、実測値５７４。
ステップ２
化合物５５ａ（３６０ｍｇ、４１１μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、２８℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により分離精製して、化合物５５のギ酸塩を得た。
【０８００】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、実測値４７４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８０１】
実施例５６
【０８０２】
【化２６１】
2021522201.tif 000265
【０８０３】
合成ルート：
【０８０４】
【化２６２】
2021522201.tif 000266
【０８０５】
ステップ１
実施例５５のステップ１を参照して、化合物５６ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７０、実測値５７０。
【０８０６】
ステップ２
実施例５５のステップ２を参照して、得られた残留物の高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離精製して、化合物５６の塩酸塩を得た。
【０８０７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｂＲ、２Ｈ）、９．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．４５（ｍ、８Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８０８】
実施例５７
【０８０９】
【化２６３】
2021522201.tif 000267
【０８１０】
合成ルート：
【０８１１】
【化２６４】
2021522201.tif 000268
【０８１２】
ステップ１
実施例４７のステップ１を参照して、化合物５７ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２６および２２８、実測値２２６および２２８。
【０８１３】
ステップ２
実施例４７のステップ２を参照して、化合物５７ｃを得た。
ステップ３
実施例４７のステップ３を参照して、化合物５７ｄを得た。
【０８１４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２６、実測値５２６。
ステップ４
実施例４７のステップ４を参照して、化合物５７の塩酸塩を得た。
【０８１５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ、５Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８１６】
実施例５８
【０８１７】
【化２６５】
2021522201.tif 000269
【０８１８】
合成ルート：
【０８１９】
【化２６６】
2021522201.tif 000270
【０８２０】
ステップ１
化合物３９ｆ（１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、化合物４８ａ（１１１ｍｇ、４２３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１．６ｍｇ、５６．３μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（２６．９ｍｇ、５６．３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ、３５８μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、反応溶液を９５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物５８ａを得た。
【０８２１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８８、実測値５８８。
ステップ２
化合物５８ａ（２８０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離精製し、化合物５８の塩酸塩を得た。
【０８２２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８８、実測値４８８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．４３−１１．２５（ｍ、１Ｈ）、９．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、３Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０８２３】
実施例５９
【０８２４】
【化２６７】
2021522201.tif 000271
【０８２５】
合成ルート：
【０８２６】
【化２６８】
2021522201.tif 000272
【０８２７】
ステップ１
実施例２５のステップ３を参照して、化合物５９を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０８２８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８２９】
実施例６０
【０８３０】
【化２６９】
2021522201.tif 000273
【０８３１】
合成ルート：
【０８３２】
【化２７０】
2021522201.tif 000274
【０８３３】
ステップ１
実施例２５のステップ３を参照して、化合物６０を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４。
【０８３４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０８３５】
実施例６１
【０８３６】
【化２７１】
2021522201.tif 000275
【０８３７】
合成ルート：
【０８３８】
【化２７２】
2021522201.tif 000276
【０８３９】
ステップ１
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ１を参照して、６１ｂを得た。
ステップ２
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ２を参照して、６１ｃを得た。
【０８４０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７２、実測値１７２。
ステップ３
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ３を参照して、６１ｄを得た。
【０８４１】
ステップ４
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ４を参照して、６６ｅを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、実測値２７３。
【０８４２】
ステップ５
実施例２５のステップ３を参照して、化合物６１ｆを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７、実測値５０７。
【０８４３】
ステップ６
化合物６１ｆ（２２０ｍｇ、４２３μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を添加し、反応溶液を１０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離して、化合物６１の塩酸塩を得た。
【０８４４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、実測値４０７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．９０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４５】
実施例６２
【０８４６】
【化２７３】
2021522201.tif 000277
【０８４７】
合成ルート：
【０８４８】
【化２７４】
2021522201.tif 000278
【０８４９】
ステップ１
実施例２５のステップ３を参照して、化合物６２ｆを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１１、実測値５１１。
【０８５０】
ステップ２
実施例６１のステップ６を参照して、化合物６２の塩酸塩を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
【０８５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．８６−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０８５２】
実施例６３
【０８５３】
【化２７５】
2021522201.tif 000279
【０８５４】
合成ルート：
【０８５５】
【化２７６】
2021522201.tif 000280
【０８５６】
ステップ１
化合物６３ａ（２．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、臭化シクロプロピル（１４．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．５７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１４０℃で１１０時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６３ｂを得た。
【０８５７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７７、実測値１７７。
ステップ２
化合物６３ｂ（１．６１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、三臭化テトラブチルアンモニウム（４．６３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加して溶解し、水（５０ｍＬｘ３）、飽和食塩水（５０ｍＬｘ２）で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物６３ｃを得た。
【０８５８】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５５および２５７、実測値２５５および２５７。
ステップ３
実施例３３の中間体３３ｄの調製のスッテプ１を参照して、６３ｄを得た。
【０８５９】
ステップ４
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ２を参照して、６３ｅを得た。
ステップ５
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ３を参照して、６３ｆを得た。
【０８６０】
ステップ６
実施例３３の中間体３３ｄの調製のステップ４を参照して、６３ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９３、実測値２９３。
【０８６１】
ステップ７
実施例４１のステップ１を参照して、化合物６３ｈを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、実測値５２７。
【０８６２】
ステップ８
化合物６３ｈ（６５．０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応液を１５℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物６３の塩酸塩を得た。
【０８６３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂＲ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．４４−５．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．５８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０８６４】
実施例６４
【０８６５】
【化２７７】
2021522201.tif 000281
【０８６６】
合成ルート：
【０８６７】
【化２７８】
2021522201.tif 000282
【０８６８】
ステップ１
化合物６４ａ（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解し、反応溶液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、１７．１ｍＬ）を添加し、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシ塩酸塩（２．８８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（６００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（６００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６４ｂを得た。
【０８６９】
ステップ２
化合物４４ｄ（４．１０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、８．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、且つ−７８℃で３０分間撹拌した。化合物６４ｂ（１．８０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で前記溶液に添加し、反応溶液をゆっくりと２０℃に上げ、１２時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６４ｃを得た。
【０８７０】
ステップ３
化合物６４ｃ（１．７０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．２７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物６４ｄを得た。
【０８７１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９４、実測値１９４。
ステップ４
化合物６４ｄ（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６４ｅを得た。
【０８７２】
ステップ５
化合物６４ｅ（７８０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．０５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６４ｆを得た。
【０８７３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９５、実測値２９５。
ステップ６
化合物２５ｄ（１２９ｍｇ、５１０μｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、反応液に、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２５２ｍｇ、６６２μｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２６６μＬ）を添加し、次に化合物６４ｆ（１５０ｍｇ、５１０μｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、６４ｇの化合物を得た。
【０８７４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２９、実測値５２９。
ステップ７
化合物６４ｇ（１３０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、４０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物６４を得た。
【０８７５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８−１２．５０（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７６】
実施例６５
【０８７７】
【化２７９】
2021522201.tif 000283
【０８７８】
合成ルート：
【０８７９】
【化２８０】
2021522201.tif 000284
【０８８０】
ステップ１
Ｎ−メチルベンジルアミン（（２．１２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、次に炭酸カリウム（４．８３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）と化合物３２ａ（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物６５ａを得た。
【０８８１】
ステップ２
化合物６５ａ（４．９７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、次に酢酸アンモニウム（１４．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体に酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、次に水（３０ｍＬｘ１）で洗浄した。有機相を塩酸（１Ｍ、３０ｍＬｘ２）で抽出し、水相を合わせ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ１）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウムで中和してｐＨを約８〜９にし、次に酢酸エチルエステル（４０ｍＬ×３）を抽出し、合わせた有機相を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（中性条件）により分離し、化合物６５ｂを得た。
【０８８２】
ステップ３
化合物６５ｂ（２５０ｍｇ、９２５μｍｏｌ）と化合物２５ｄ（１８７ｍｇ、７４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３６９ｍｇ、９７１μｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４８３μＬ）を添加した。反応溶液を１０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物６５ｃを得た。
【０８８３】
ステップ４
化合物６５ｃ（２１６ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、湿式パラジウム炭素（２１．６ｍｇ、１０％純度）と二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、８５６μｍｏｌ、１９７μＬ）を添加した。反応溶液を６０℃で、水素ガスの雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。反応終了後、セライトを濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物６５ｄを得た。
【０８８４】
ステップ５
化合物６５ｄ（１４０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、次に塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応溶液を１０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により、６５のギ酸塩を得た。
【０８８５】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８８６】
実施例６６
【０８８７】
【化２８１】
2021522201.tif 000285
【０８８８】
合成ルート：
【０８８９】
【化２８２】
2021522201.tif 000286
【０８９０】
ステップ１
実施例６５のステップ３を参照して、化合物６６ａを得た。
ステップ２
実施例３４のステップ３を参照して、化合物６６ｂを得た。
【０８９１】
ステップ３
実施例６５のステップ４を参照して、減圧濃縮して粗化合物６６ｃを得た。
ステップ４
化合物６６ｃ（５００ｍｇ、９７０μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、次に４−ジメチルアミノピリジン（９．９２ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）と二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７７ｍｇ、８１２μｍｏｌ、１８７μＬ）を添加した。反応液を１０℃で１時間攪拌し、反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物６６ｄを得た。
【０８９２】
ステップ５
化合物６６ｄ（１７６ｍｇ、２８６μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）に添加した。反応液を１０℃で１時間４０分攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）でスラリー化して精製し、化合物６６の塩酸塩を得た。
【０８９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８９４】
実施例６７
【０８９５】
【化２８３】
2021522201.tif 000287
【０８９６】
合成ルート：
【０８９７】
【化２８４】
2021522201.tif 000288
【０８９８】
ステップ１
化合物６７ａ（１．６７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、化合物３０ａ（２．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４８ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）に溶解し、反応溶液を８５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。水相を希塩酸（２Ｍ）で約ｐＨを５〜６に調整し、濾過して粗化合物６７ｂを得た。
【０８９９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｈ］＋２５２、実測値２５２。
ステップ２
実施例１のステップ１を参照して、化合物６７ｃを得た。
【０９００】
ステップ３
化合物６７ｃ（２７０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離精製し、化合物６７の塩酸塩を得た。
【０９０１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８６、実測値３８６。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、３Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０９０２】
実施例６８
【０９０３】
【化２８５】
2021522201.tif 000289
【０９０４】
合成ルート：
【０９０５】
【化２８６】
2021522201.tif 000290
【０９０６】
ステップ１
化合物６８ａ（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および化合物２５ｂ（２．５６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．１５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９５℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物６８ｂを得た。
【０９０７】
ステップ２
化合物６８ｂ（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７８３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物６８ｃを得た。
【０９０８】
ステップ３
化合物６８ｃ（８２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および化合物６８ｄ（５２８ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、５７４μＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、反応液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３６．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物６８ｅを得た。
【０９０９】
ステップ４
化合物６８ｅ（４５０ｍｇ、９２５μｍｏｌ）および化合物６８ｆ（１１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、反応液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０７ｍｇ、９２．５μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７８６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、６８ｇの化合物を得た。
【０９１０】
ステップ５
化合物６８ｇ（２７０ｍｇ、６７６．４８μｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）溶液に溶解し、２０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮して、粗生成物６８Ｈを得た。
【０９１１】
ステップ６
化合物６８ｈ（１６０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５８．８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）と希塩酸（２Ｍ）を添加してｐＨを約５〜６に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物６８ｉを得た。
【０９１２】
ステップ７
実施例２５のステップ３を参照して、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィーにより分離し、化合物６８ｊを得た。
【０９１３】
ステップ８
化合物６８ｊ（２００ｍｇ、３５９μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸条件）により分離し、化合物６８の塩酸塩を得た。
【０９１４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂＲ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【０９１５】
実施例６９
【０９１６】
【化２８７】
2021522201.tif 000291
【０９１７】
合成ルート：
【０９１８】
【化２８８】
2021522201.tif 000292
【０９１９】
ステップ１
化合物６９ａ（４１６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および化合物３３ｌ（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ））フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０４ｍｇ、２７９μｍｏｌ）および酢酸カリウム（８２２ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガスの雰囲気下で、８５℃で１２時間攪拌した後、反応液に化合物６９ａ（４１６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、８５℃の窒素ガスの保護下で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより分離して、化合物６９ｂを得た。
【０９２０】
ステップ２
化合物６９ｂ（２００ｍｇ、５８０μｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４２．４ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２４２μＬ）を添加した。反応溶液を、一酸化炭素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、７０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗化合物６９ｃを得た。
【０９２１】
ステップ３
実施例２５のステップ２を参照して、化合物６９ｄを得た。
ステップ４
実施例２５のステップ３を参照して、化合物６９ｃを得た。
【０９２２】
ステップ５
化合物６９ｅ（５０．０ｍｇ、９９．５μｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩基性条件）により分離して、化合物６９を得た。
【０９２３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３０−９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６８−８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．３０−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０９２４】
実施例７０
【０９２５】
【化２８９】
2021522201.tif 000293
【０９２６】
合成ルート：
【０９２７】
【化２９０】
2021522201.tif 000294
【０９２８】
ステップ１
実施例１のステップ１を参照して、化合物７０ａを得た。
ステップ２
実施例３５のステップ６を参照して、化合物７０ｂを得た。
【０９２９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４４、実測値５４４。
ステップ３
実施例３８のステップ５を参照して、化合物７０の塩酸塩を得た。
【０９３０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４４、実測値４４４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｂＲ、１Ｈ）、９．３６（ｂＲ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、３．４６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０９３１】
実施例７１
【０９３２】
【化２９１】
2021522201.tif 000295
【０９３３】
合成ルート：
【０９３４】
【化２９２】
2021522201.tif 000296
【０９３５】
ステップ１
実施例６８のステップ１を参照して、化合物７１ｂを得た。
ステップ２
実施例６８のステップ６を参照して、化合物７１ｃを得た。
【０９３６】
ステップ３
実施例６８のステップ７を参照して、化合物７１ｄを得た。
ステップ４
化合物７１ｄ（５００ｍｇ、９６８μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次に塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（塩基性条件）により分離して、化合物７１を得た。
【０９３７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７、実測値４１７。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９３７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０９３８】
実施例７２
【０９３９】
【化２９３】
2021522201.tif 000297
【０９４０】
合成ルート：
【０９４１】
【化２９４】
2021522201.tif 000298
【０９４２】
ステップ１
化合物２９ｂ（３００ｍｇ、８５９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で、トリエチルアミン（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３５９μＬ）とメタンスルホニルクロリド（９８．４ｍｇ、８５９μｍｏｌ、６６．５μＬ）を反応液に添加し、添加終了後１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗化合物７２ａを得た。
【０９４３】
ステップ２
実施例３５のステップ６を参照して、化合物７２ｂを得た。
ステップ３
実施例３５のステップ７を参照して、化合物７２の塩酸塩を得た。
【０９４４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９、実測値４７９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０９４５】
活性テスト
１．ＲＯＣＫプロテインキナーゼ阻害活性の体外評価
実験の目的：化合物のＲＯＣＫプロテインキナーゼ阻害のＩＣ５０値を検出する。
【０９４６】
実験資料：
検出緩衝液：２０ｍＭ４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸、０．０２％ポリオキシエチレンラウリルエーテル、０．０２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム、２ｍＭジチオトレイトール、１％ＤＭＳＯ。
【０９４７】
実験操作：
新たに調製した緩衝液に、ＲＯＣＫプロテインキナーゼ基質であるＬｏｎｇ  Ｓ６  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｐｅｐｔｉｄｅを添加し、濃度は２０μＭであり、次に、１ｎＭＲＯＣＫプロテインキナーゼを添加し、均一に攪拌した。Ｅｃｈｏ５５０を使用して、試験化合物を含む一連のＤＭＳＯ希釈液（開始濃度は１０μＭで、３倍連続希釈）を添加し、室温で２０分間インキュベーションし、３３Ｐ−ＡＴＰ（放射線強度１０μＣｉ／μＬ）を添加して反応を開始させ、室温で２時間反応させた。次に、Ｐ８１イオン交換紙（ＷＨａｔｍａｎ＃３６９８−９１５）を使用して濾過し、０．７５％リン酸で洗浄した。ＦｉｌｔｅＲ−Ｂｉｎｄｉｎｇ方法を使用して、放射強度を検出した。
【０９４８】
化合物のプロテインキナーゼ阻害活性は、相対的ブランク基質（単純なＤＭＳＯ）の残りのプロテインキナーゼ活性として表れた。ＩＣ５０値と曲線は、ＰＲｉｓｍソフトウェアパッケージＧＲａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣａｌｉｆｏＲｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して計算された。
【０９４９】
実験結果：
【０９５０】
【表１】
2021522201.tif 000299
2021522201.tif 000300
【０９５１】
結論：本発明の化合物は、ＲＯＣＫ２に対して非常に良好な阻害活性を有し、同時にＲＯＣＫ２に対して一定の選択性を有した。
２．α−ＳＭＡ発現に対する化合物の抑制作用の体外評価
実験目的：α−ＳＭＡ発現に対する化合物の抑制効果を検出する。
【０９５２】
実験材料：
ＮＩＨ−３Ｔ３細胞は、中国科学院の上海細胞庫から購入した。ＴＲＩｚｏｌ試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、ゲノムＤＮＡ除去逆転写キットは天根生化から購入し、リアルタイム蛍光定量ＰＣＲプレミックスは南京諾唯贊から購入し、イソプロパノールとクロロホルムは国薬から購入した。
【０９５３】
実験操作：
増殖コンフルエンスが８０％に達したＮＩＨ−３Ｔ３細胞を、０．２５％トリプシンを使用して単一細胞懸濁液に消化し、６ウェルプレートに広げた。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに置いて、一晩培養した。翌日に化合物を準備し、テスト用１０ｍＭの化合物を２００μＭに希釈し、６ウェルプレートにウェルあたり１０μＬを添加し、一晩インキュベーションした。化合物の最終濃度は１μＭで、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０９５４】
薬物処理がインキュベーション時間に達した後、培地を除去し、６ウェルプレートの各ウェルに１ｍｌのＴＲｉｚｏｌ試薬を添加し、説明書の操作に従ってＲＮＡを抽出した。全ＲＮＡを抽出した後、定量し、逆転写キットの操作方法に従って１μｇのＲＮＡを使用してｃＤＮＡ合成を行った。ｃＤＮＡ合成が完了した後、ｃＤＮＡテンプレート、フォワードおよびリバースプライマーと蛍光定量ＰＣＲプレミックスを使用してｑＰＣＲ反応系を調整してＰＣＲ装置で反応させた。反応条件は、５０℃で２分反応、９５℃で１０分反応、９５℃で３０秒反応、６０℃で３０秒反応で、９５℃で３０秒反応、６０℃で３０秒反応を合計で４０サイクル繰り返した。反応終了後、反応のＣＴ値を導出し、サンプルの相対発現を計算した。
【０９５５】
データ分析：
相対遺伝子発現量は２−△△ＣＴ計算法を用いてを計算し、両側Ｔ検定を用いて有意性分析（化合物の試験濃度は１μＭである）を行った。
【０９５６】
実験結果は図１に示した通りであった（横軸は実施例の番号であり、縦軸は２−△△ＣＴであり、図で、＊はＰ値が０．０５未満であり、有意な差があることを示し、＊＊はＰ値が０．０１未満であり、非常に有意な差があることを示し、＊＊＊はＰ値が０．００１未満であり、極めて有意な差があることを示した）。
【０９５７】
結論：本発明の化合物はα−ＳＭＡ遺伝子発現に対して良い抑制作用を有した。
３．線維芽細胞のコラーゲン収縮に対する化合物の阻害活性の体外評価
実験の目的：線維芽細胞のコラーゲン収縮に対する化合物の阻害能力を検出し、化合物の抗線維化効果を評価した。
【０９５８】
実験材料：ヒト肺線維芽細胞ＨＦＬ−１、ラット尾コラーゲンタイプI（ＩｎｖｉｔＲｏｇｅｎ、Ａ１０４８３０１）、２Ｘ  ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉａ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＭ−２０２−Ｂ）、ＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉａ、Ｇｉｂｃｏ、１１９６５−０９２）、Ｆ−１２Ｋ培地（Ｈａｍ’ｓＦ−１２Ｋ（ＫａｉｇＨｎ’ｓ）Ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ、２１１２７−０２２）、重炭酸ナトリウム溶液（Ｇｉｂｃｏ、２５０８０−０９４）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＣ３００１０）、０．２５％パンクレアチン（Ｇｉｂｃｏ、２５２００−０７２）、ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、ＳＶ３００８７．０３）、ウシ血清タンパク質（Ａｂｓｉｎ、ａｂｓ４９００１０１２ｂ）、ダルベッコのリン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ、コーニング、２１−０３１−ＣＶＲ）。
【０９５９】
実験操作：
１．試薬の調製
（１）５ｍＬの重炭酸ナトリウム溶液を４５ｍＬの２Ｘダルベッコ改変イーグル培地に添加した。
【０９６０】
（２）ＨＦＬ−１培地：Ｆ−１２Ｋ培地に１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した。
２．コラーゲンコーティングＨＦＬ−１細胞
（１）２％のウシ血清タンパク質を含むダルベッコのリン酸緩衝液を、３７℃で４８ウェルの細胞培養プレートを２時間コーティングし、ウェルあたり６００μＬの液体であり、その後ダルベッコのリン酸緩衝液で２回洗浄した。
【０９６１】
（２）培養した細胞を取り出し、培養液を捨て、ダルベッコのリン酸緩衝液ですすぎ、次に培養瓶に４ｍＬのトリプシンを添加し、３７℃のインキュベーターで３分間消化させ、培養液を添加して消化を停させ、３００ｇで３分間遠心分離した。
【０９６２】
（３）ダルベッコの改変イーグル培地で細胞を再懸濁してカウントし、細胞濃度を６×１０５細胞／ｍＬに調整し、細胞懸濁液、２Ｘダルベッコ改変イーグル培地、ラット尾コラーゲンタイプＩを１：２：１で混合し、培養プレートに添加し、ウェルあたり３００μＬで、３７℃  ５％ＣＯ２インキュベーターで１時間培養した。
【０９６３】
３．薬物の添加
（１）化合物は所望の濃度に従って調製し、化合物を培地に添加した。
（２）インキュベーターから培養プレートを取り出し、この時、コラーゲンはすでに固化され、化合物を含む培養液３００μＬをコラーゲンに添加し、３７℃で１７時間培養した。
【０９６４】
データ分析：
ゲルイメージャーで写真を撮り、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してコラーゲンの収縮面積を測定し、ＰＲｉｓｍソフトウェアでデータを処理した。
【０９６５】
実験結果は図２に示した通りであった。（横軸は実施例の番号であり、縦軸は残りのコラーゲン面積の比率で、データは一元配置分散（Ｏｎｅ−ｗａｙＡＮＯＶＡ）分析によって有意性を分析した。＊はｐ＜０．０５であり、有意な差があることを示し、＊＊はｐ＜０．０１であり、非常に有意な差があることを示し、＊＊＊はｐ＜０．００１であり、より非常に有意な差があることを示し、＊＊＊＊はｐ＜０．０００１であり、極めて有意な差があることを示した）。
【０９６６】
結論：本発明の化合物は、線維芽細胞によって引き起こされるコラーゲン収縮を有意に阻害することができ、良好な細胞骨格の調節および抗線維症活性を有する。
４．化合物の薬物動態評価
実験目的：ＳＤラットの生体内における化合物の薬物動態を研究する。
【０９６７】
実験資料：
ＳＤラット（オス、７〜１０週齢、ＷＴＬＨ／ＳＬＡＣ）
実験操作：
標準方法により、化合物の静脈内注射および経口投与後の齧歯類の薬物動態特性をテストし、実験では、候補化合物を０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液に調製し、単回静脈内注射と経口投与によってラットに投与した。静脈内注射および経口の溶剤は両方とも、５％ＤＭＳＯ／９５％（１０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）水溶液であった。このプロジェクトでは４匹の雄ＳＤラットを使用し、２匹のラットに１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、投与後に、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間の血漿サンプルを採集し、他の２匹のラットに２ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、投与後０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、２４時間の血漿サンプルを採集した。２４時間以内の全血サンプルを収集し、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを取得し、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させ、十分に混合し、遠心分離して上清を取得し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法で血中薬物濃度を定量分析し、薬物動態パラメータを計算した。例えばピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランスレート（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）、生物学的利用率（Ｆ）など。
【０９６８】
ラット体内での本発明の実施例の薬物動態学関連パラメータは以下の表２に示した通りであった。
【０９６９】
【表２】
2021522201.tif 000301
【０９７０】
結論：本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露量、半減期およびクリアランス率を含む、良好な薬物動態特性を有する。
５．生体内薬力学実験
実験目的：ＳＤラットのブレオマイシン誘発性肺線維症に対する化合物の治療効果をテストする。
【０９７１】
実験資料：
動物：オスＳＤラット。
モデル：ＳＤラットの左側片側肺線維症モデル：ラットの気管内にブレオマイシン（１．５ｍｇ／ｋｇで３ｍｇ／ｋｇ）を注射して肺線維症モデルを誘導した。
【０９７２】
モデリング剤：ブレオマイシン（ＢＬＭ）。
実験手順：
１．実験の群分け：実験群は以下の表３に示した通りであった。全部三つの群、即ち、モデル群（第１群、ｎ＝８、溶媒群）、陽性対照薬群（第２群、ｎ＝８、ニンテダニブ、ＢＩＢＦ）、試験化合物２５（第３群、ｎ＝８、化合物２５）。
【０９７３】
【表３】
2021522201.tif 000302
【０９７４】
２．実験操作：
動物を購入した後、４日間適応性飼育した後にモデリングした。動物の体重を測定した後、イソフルランを使用して吸入麻酔し、動物が麻酔さたことを確認した後、首を消毒し、首の皮膚を切り、筋肉を分離して主気管を露出させ、気管リングに沿って小さな口を切り、ＰＥ−２０チューブを左主気管支に挿入し、ブレオマイシンを直接注入してから、気管と皮膚を縫合した。手術完了後、動物を３７℃の電気毛布の上に置いて完全に覚醒させ、自由に食べたり飲んだりできることを確認した後、通常の飼育用の飼育ケージに戻した。モデリングの８日目に化合物を経口投与し、治療は１４日間継続した。最後の投与が終わってからから２４時間後、すべての動物を安楽死させ、低温ＰＢＳを心臓を通じて全体を灌流した後肺を収集し、ホルマリンを再充填し、組織はその後の組織病理学のために１０％ホルマリン溶液で固定した。
【０９７５】
３．実験動物の生理的観察：
モデリングの日から、２日ごとの動物の体重変化を記録し、実験期間内の動物の精神状態を注意深く観察し、動物が死亡した場合は、詳細な死亡記録を作成し、死亡報告を完成した。
【０９７６】
実験結果測定：
左肺の組織病理学的検査：Ｈ＆Ｅ染色病理学の評価：１）左肺の終末細気管支および小動脈の病理学的変化、２）左肺肺線維症の面積、３）左肺肺線維症のＡｓｈｃｒｏｆｔスコア。
【０９７７】
実験結果は図３、図４、図５に示した（実験データは両側Ｔ検定によって有意性が分析され、３つの図の＊はＰ値が０．０５未満であり、有意な差があることを示し、＊＊はＰ値が０．０１未満であり、非常に有意な差があることを示し、＊＊＊はＰ値が０．００１未満であり、きわめて有意な差があることを示した）。
【０９７８】
結論：本発明の化合物は、病変内又は病変の端にある細気管支および小動脈損傷に対して有意な改善効果があり（図４および図５）、肺線維症スコアを下げることもでき（図３）、より低用量（１０ｍｐｋ）でも、ニンテダニブ（１００ｍｐｋ）と同等な薬効に達することができる。
【図１】
2021522201.tif 000359
【図２】
2021522201.tif 000360
【図３】
2021522201.tif 000361
【図４】
2021522201.tif 000362
【図５】
2021522201.tif 000363
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月8日(2021.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１−１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化１】
2021522201.tif 000364
（ここで、
Ｔ１はＮ又はＣＲ１であり、Ｔ２はＮ又はＣＲ２であり、Ｔ３はＮ又はＣＲ３であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又は５員のヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
或いは、Ｒ２とＲ３はそれらが結合している炭素原子に連結され、構造単位
【化２】
2021522201.tif 000365
が
【化３】
2021522201.tif 000366
又は
【化４】
2021522201.tif 000367
を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキルであり、或いは、Ｒ８とＲ９はそれらが連結された炭素原子と一緒に５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ又はＮＲｄＲｅから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２又はＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−４シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で任意に置換され、
ＲｄとＲｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、或いは、ＲｄとＲｅはそれらが連結されたＮ原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記Ｃ１−６アルキルと４−８員のヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
前記５員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロシクロアルキルおよび４〜８員のヘテロシクロアルキルは、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＨ−から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
前記Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２又はＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又はピロリジニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、構造単位
【化５】
2021522201.tif 000368
は、
【化６】
2021522201.tif 000369
又は
【化７】
2021522201.tif 000370
であり、
並びに／或いは、前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化８】
2021522201.tif 000371
であり、或いは、ＲｄとＲｅがそれらが連結されたＮ原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、および５〜６員のヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、メチル、エチル又はプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、構造単位
【化９】
2021522201.tif 000372
は
【化１０】
2021522201.tif 000373
又は
【化１１】
2021522201.tif 000374
である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項３】
前記Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１２】
2021522201.tif 000375
又は
【化１３】
2021522201.tif 000376
であり、
並びに／或いは、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１４】
2021522201.tif 000377
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化１５】
2021522201.tif 000378
又は
【化１６】
2021522201.tif 000379
であり、
並びに／或いは、前記Ｒ１、Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化１７】
2021522201.tif 000380
又は
【化１８】
2021522201.tif 000381
であり、
並びに／或いは、構造単位
【化１９】
2021522201.tif 000382
は、
【化２０】
2021522201.tif 000383
又は
【化２１】
2021522201.tif 000384
であり、
並びに／或いは、前記ＲｄとＲｅはそれぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化２２】
2021522201.tif 000385
であり、或いは、ＲｄとＲｅがそれらが連結されたＮ原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、および５〜６員のヘテロシクロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキルアミノ又は−ＮＯ２から独立して選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換され、
並びに／或いは、前記各Ｒ１０は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、
【化２３】
2021522201.tif 000386
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化２４】
2021522201.tif 000387
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化２５】
2021522201.tif 000388
又は
【化２６】
2021522201.tif 000389
であり、
並びに／或いは、構造単位
【化２７】
2021522201.tif 000390
は
【化２８】
2021522201.tif 000391
又は
【化２９】
2021522201.tif 000392
である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項４】
前記Ｒ８とＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化３０】
2021522201.tif 000393
又は
【化３１】
2021522201.tif 000394
であり、
或いは、前記Ｒ８とＲ９は、それらと連結された炭素原子と一緒になって
【化３２】
2021522201.tif 000395
を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項５】
式（Ｉ−２′）〜（Ｉ−５′）で表される構造を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３３】
2021522201.tif 000396
又は
【化３４】
2021522201.tif 000397
（ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、請求項１、２又は３で定義された通りであり、
Ｒ８とＲ９は請求項１又は４で定義された通りであり、
ｎは請求項１で定義された通りである。）
【請求項６】
式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）で表される構造を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３５】
2021522201.tif 000398
又は
【化３６】
2021522201.tif 000399
（ここで、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１、２又は３で定義された通りであり、
Ｒ８とＲ９は請求項１又は４で定義された通りであり、
ｎは請求項１で定義された通りである。）
【請求項７】
式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）で表される構造を有する請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化３７】
2021522201.tif 000400
又は
【化３８】
2021522201.tif 000401
（ここで、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは請求項６で定義された通りである。）
【請求項８】
式（Ｉ−６）〜（Ｉ−９）で表される構造を有する
【化３９】
2021522201.tif 000402
又は
【化４０】
2021522201.tif 000403
或いは、式（Ｉ−１４）〜（Ｉ−１７）で表される構造を有する
【化４１】
2021522201.tif 000404
又は
【化４２】
2021522201.tif 000405
（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０とｎは請求項７で定義された通りである。）
請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項９】
式（Ｉ−１０）〜（Ｉ−１３）で表される構造を有する
【化４３】
2021522201.tif 000406
又は
【化４４】
2021522201.tif 000407
或いは、式（Ｉ−１８）〜（Ｉ−２１）で表される構造を有する
【化４５】
2021522201.tif 000408
又は
【化４６】
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（ここで、「＊」が付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一の鏡像異性体又は１つの鏡像異性体に富んだ形で存在し、
Ｒ９はＦ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
【化４７】
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又は
【化４８】
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であり、Ｒ１０とｎは請求項８で定義された通りである。）
請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１０】
以下の式の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化４９】
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又は
【化５０】
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【請求項１１】
以下の式の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【化５１】
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又は
【化５２】
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【請求項１２】
前記薬学的に許容される塩は、ギ酸塩又は塩酸塩である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体。
【請求項１３】
有効成分として治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ＲＨＯ阻害剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
肺線維症および放射性肺線維症を治療する医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその異性体、又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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