(57)【要約】  本開示は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド及びその薬学的塩を使用する処置方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法。
【請求項２】
前記疾患または状態が、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＵＧＴ阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、メフェナム酸、プロベネシド、ジクロフェナク、キニジン、フルコナゾール、及びバルプロ酸から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、
ａ）前記対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けているかどうかを判定すること、及び
ｂ）前記対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けている場合、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩による処置を開始する前に、前記ＵＧＴ阻害剤による処置を中止すること、及び／または
ｃ）前記対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない場合、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩による処置を受けている間は、ＵＧＴ阻害剤による処置を開始しないように前記対象に指示すること
をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩による処置を開始する前に、前記ＵＧＴ阻害剤による処置を中止するように前記対象に指示することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＵＧＴ阻害剤による処置を中止することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩による処置を開始する少なくとも３週間前に、前記ＵＧＴ阻害剤による処置を中止することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回（ＯＩＤ）投与することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日３回（ＴＩＤ）投与することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与することを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が女性である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が男性である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約２００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約１５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、その薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約２５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩で以前に処置されていない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、１５０ｍｇの投与量の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩で以前に処置されており、例えば、前記対象が、約１５０ｍｇの投与量の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩による処置に対する非応答者と識別されたものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与量が、約３００ｍｇ  ＢＩＤである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が女性の対象である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を約３００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与する前の初期期間にわたり、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を約４００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与することをさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記初期期間が約１週間である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与量が、約４００ｍｇ  ＢＩＤである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が男性の対象である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の治療上有効な薬物と組み合わせて投与することを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、有痛性腰仙部神経根障害、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び物理的外傷、肢切断、がん、毒素、または慢性炎症状態から生じる疼痛から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経障害性疼痛が、三叉神経痛、有痛性腰仙部神経根障害、紅痛症、及び小径線維ニューロパチーから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経障害性疼痛が三叉神経痛である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に、約２５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経障害性疼痛が有痛性腰仙部神経根障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に、約２００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）、希釈剤（複数可）、及び／または賦形剤（複数可）を含む医薬組成物として投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが、塩酸塩として存在する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＵＧＴ阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、メフェナム酸、プロベネシド、ジクロフェナク、キニジン、フルコナゾール、及びバルプロ酸から選択される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日１回（ＯＩＤ）投与することを含む、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１日３回（ＴＩＤ）投与することを含む、請求項３７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ＵＧＴ阻害剤を使用していない対象の投与量より少なくとも３０％低い投与量で投与することを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、ＵＧＴ阻害剤を使用していない対象の投与量より少なくとも５０％低い投与量で投与することを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与することを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与量が、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、または約３５０ｍｇ  ＢＩＤである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与することを含む、請求項３７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与量が、約５０ｍｇ  ＴＩＤ、約７５ｍｇ  ＴＩＤ、約１００ｍｇ  ＴＩＤ、約１５０ｍｇ  ＴＩＤ、または約２５０ｍｇ  ＴＩＤである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項３７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することが、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の治療上有効な薬物と組み合わせて投与することを含む、請求項３７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項３７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、有痛性腰仙部神経根障害、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び物理的外傷、肢切断、がん、毒素、または慢性炎症状態から生じる疼痛から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記神経障害性疼痛が、三叉神経痛、有痛性腰仙部神経根障害、紅痛症、及び小径線維ニューロパチーから選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記神経障害性疼痛が三叉神経痛である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与量が、約５０ｍｇ  ＴＩＤ、約７５ｍｇ  ＴＩＤ、約１００ｍｇ  ＴＩＤ、約１５０ｍｇ  ＴＩＤ、または約２５０ｍｇ  ＴＩＤである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記神経障害性疼痛が有痛性腰仙部神経根障害である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与量が、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７５ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、または約３５０ｍｇ  ＢＩＤである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）、希釈剤（複数可）、及び／または賦形剤（複数可）を含む医薬組成物として投与することを含む、請求項３７〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが、塩酸塩として存在する、請求項３７〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１８年４月１６日に出願された米国仮出願第６２／６５８，３４７号に基づく優先権の利益を主張するものであり、この米国仮出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本明細書では式（Ｉ）の化合物と呼ばれる、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド：
【化１】
2021521227.tif 000002
は、Ｎａｖ１．７及び／または他の電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプの状態依存的調節によって媒介される疾患及び状態の処置において有用性を有するものとして米国特許第７，６５５，６９３号に記載されている。
【０００３】
しかしながら、三叉神経痛などの障害を患う患者の処置を最適化し、衰弱性症状を最小限に抑えるための改善された投与レジメンの開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する。
【０００５】
また本明細書では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法も提供される。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＯＩＤ）投与される。他の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。さらに他の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は疼痛である。好ましい実施形態では、疼痛は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、有痛性腰仙部神経根障害、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、または物理的外傷、肢切断、がん、毒素、もしくは慢性炎症状態から生じる疼痛などの神経障害性疼痛である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＰＫモデリングプロットを示す。すべての用量で、ＣＴｒｏｕｇｈは、炎症の動物モデルにおける有効用量よりも高い。ＦＣＡ５は５ｍｇ／ｋｇの経口用量に対応し、これはＦｒｅｕｄ完全アジュバント誘発炎症モデルにおける痛覚過敏を完全に逆転させた。１ｍｇ／ｋｇの経口用量であるＦＣＡ１は、このモデルでの最小有効用量であった。ＴＧＮ（三叉神経痛）、ＰＬＳＲ（有痛性腰仙部神経根障害）。
【図２】３００／４００ｍｇ  ＢＩＤ投与試験の設計を示す。
【図３】ベースラインから３６日目までの外来２４時間ＳＢＰ（Ａ）及びＤＢＰ（Ｂ）における変化を示す。
【図４】ベースラインと比較した３６日目の外来２４時間ＳＢＰ（Ａ）またはＤＢＰ（Ｂ）に変化がある観測値の割合を示す。
【図５】ベースラインから３５日目までの院内１２時間ＳＢＰ（Ａ）及びＤＢＰ（Ｂ）における変化を示す。
【図６】ＢＩＩＢ０７４単独またはバルプロ酸との組み合わせによる処置後の、ＢＩＩＢ０７４の算術平均（＋／−ＳＤ）血漿濃度プロファイル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。ＢＩＩＢ０７４の曝露量（ＡＵＣ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独の投与と比較して増加した。Ｃｍａｘに変化はなかった。除去は延長された。
【図７】ＢＩＩＢ０７４単独またはバルプロ酸との組み合わせによる処置後の、ＵＧＴ由来ＢＩＩＢ０７４代謝物Ｍ１３の算術平均（＋／−ＳＤ）血漿濃度プロファイル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。ＵＧＴ由来代謝物Ｍ１３の曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して低減した。
【図８】ＢＩＩＢ０７４単独またはバルプロ酸との組み合わせによる処置後の、Ｍ１４の算術平均（＋／−ＳＤ）血漿濃度プロファイル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。Ｍ１４の曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して増加した。
【図９】ＢＩＩＢ０７４単独またはバルプロ酸との組み合わせによる処置後の、Ｍ１６の算術平均（＋／−ＳＤ）血漿濃度プロファイル（ｎｇ／ｍＬ）を示す。Ｍ１６の曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して増加した。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、本明細書では、処置を必要とする患者において、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、Ｎａｖ１．７及び／または別の電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプの調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＯＩＤ）投与される。他の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。さらに他の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で投与される。そのようないくつかの実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約７５ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３５０ｍｇである。ある特定の他の実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、上に挙げた用量は、１日１回（ＯＩＤ）投与される。他の実施形態では、上に挙げた用量は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。他の実施形態では、上に挙げた用量は、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、約２００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）、または約１５０ｍｇもしくは約２５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）投与される。ある特定のこのような実施形態では、約１５０ｍｇの投与量は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドによる処置に対する応答者として識別された対象にのみ投与される。ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）、例えば有痛性腰仙部神経根障害（ＰＬＳＲ）を処置するために、対象に投与される。ある特定のこのような実施形態では、約２００ｍｇ  ＢＩＤの投与量は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドによる処置に対する応答者として識別された対象にのみ投与される。ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）投与される。ある特定のこのような実施形態では、約１５０ｍｇの投与量は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドによる処置に対する応答者として識別された対象にのみ投与される。ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの投与量で１日３回（ＴＩＤ）、例えば処置を必要とする対象の三叉神経痛（ＴＮ）を処置するために投与される。ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、約２５０ｍｇの投与量は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドで以前に処置されていない対象に投与される。代替的な実施形態では、約２５０ｍｇの投与量は、約１５０ｍｇの投与量の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩で以前に処置された対象に投与され、対象は、１５０ｍｇの投与量の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドによる処置に対する非応答者として識別されたものである。ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００１８】
また本明細書では、処置を必要とする患者において、Ｎａｖ１．７及び／または別の電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプの調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供され、本方法は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、対象に約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの投与量で１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む。そのようないくつかの実施形態では、投与レジメンは、最長３６日間にわたる投与後に、収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）の臨床的に関連する変化をもたらさない場合がある（実施例４に示す試験の結果を参照されたい）。
【００１９】
いくつかの実施形態では、約３００ｍｇ  ＢＩＤの投与量が、女性患者に投与される。さらなる実施形態において、初期期間（例えば、およそ１週間など）にわたる約４００ｍｇ  ＢＩＤの投与量の後に、約３００ｍｇ  ＢＩＤの投与量が投与される。
【００２０】
他の実施形態では、約４００ｍｇ  ＢＩＤの投与量が、男性患者に投与される。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「〜の投与量で対象に投与される」という表現は、遊離塩基形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが列挙された量で送達されることを示すよう意図される。例えば、遊離塩基形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約１５０ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの遊離塩基を約１５０ｍｇ含むことになる。さらに、遊離塩基形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約２５０ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの遊離塩基を約２５０ｍｇ含むことになる。さらに、遊離塩基形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約３００ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの遊離塩基を約３００ｍｇ含むことになる。さらに、遊離塩基形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約４００ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの遊離塩基を約４００ｍｇ含むことになる。塩酸塩形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約１５０ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの塩酸塩を約１６７ｍｇ含むことになる。さらに、塩酸塩形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約２００ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの塩酸塩を約２２３ｍｇ含むことになる。さらに、塩酸塩形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約２５０ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの塩酸塩を約２７９ｍｇ含むことになる。さらに、塩酸塩形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約３００ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの塩酸塩を約３３４ｍｇ含むことになる。さらに、塩酸塩形態の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドが錠剤形態において「約４００ｍｇの投与量で投与される」場合、この錠剤は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの塩酸塩を約４４６ｍｇ含むことになる。
【００２２】
また本明細書では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、Ｎａｖ１．７の欠損または機能不全に関連する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けているかどうかを判定することをさらに含む。対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けている場合、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩による処置を開始する前に、ＵＧＴ阻害剤による処置を中止するように指示される場合がある。しかしながら、対象がＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない場合、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩による処置を受けている間は、ＵＧＴ阻害剤による処置を開始しないように指示される場合がある。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けてきた対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める前に、ＵＧＴ阻害剤の使用を停止するように指示される。例えば、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも３週間前に、ＵＧＴ阻害剤の使用を停止するように指示される場合がある。同様に、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも２週間前に、ＵＧＴ阻害剤の使用を停止するように指示される場合がある。あるいは、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも１週間前に、ＵＧＴ阻害剤の使用を停止するように指示される場合がある。
【００２５】
また本明細書では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する方法が提供される。
【００２６】
そのようないくつかの実施形態では、対象への（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、対象がＵＧＴ阻害剤を使用していなかった場合の投与量と比べて、少なくとも３０％低下する。あるいは、対象への（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、対象がＵＧＴ阻害剤を使用していなかった場合の投与量と比べて、少なくとも５０％低下し得る。ある特定の実施形態では、対象への（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、２５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象に投与される（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの投与量（例えば、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に投与される（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの投与量を決定するために使用されるもの）は、処方ガイドライン（例えばＦＤＡラベルに記載されているもの）に従って医師が処方する投与量である。ある特定の実施形態では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象の投与量は、本明細書の他の箇所に記載されている投与量のうちの１つである。例えば、ある特定の実施形態では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象の投与量は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇである。特定の実施形態において、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象の投与量は、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇである。好ましい実施形態では、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象の投与量は、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇである。
【００２８】
ある特定の実施形態では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態（例えば有痛性腰仙部神経根障害）を処置する方法は、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与することを含む。ある特定の実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ  ＢＩＤ、約７５ｍｇ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ＢＩＤ、約１５０ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、または約３５０ｍｇ  ＢＩＤである。
【００２９】
ある特定の実施形態では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態（例えば三叉神経痛）を処置する方法は、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象に、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ  ＴＩＤの投与量で投与することを含む。ある特定の実施形態では、投与量は、約５０ｍｇ  ＴＩＤ、約７５ｍｇ  ＴＩＤ、約１００ｍｇ  ＴＩＤ、約１５０ｍｇ  ＴＩＤ、または約２５０ｍｇ  ＴＩＤである。
【００３０】
ＵＧＴ阻害剤による処置を受けている対象を処置するための、ある特定の実施形態では、本方法は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める前に、ＵＧＴ阻害剤の投与量を低下させるように対象に指示することを含む。例えば、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも３週間前に、ＵＧＴ阻害剤の投与量を低下させるように指示される場合がある。同様に、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも２週間前に、ＵＧＴ阻害剤の投与量を低下させるように指示される場合がある。あるいは、対象は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の投与を始める少なくとも１週間前に、ＵＧＴ阻害剤の投与量を低下させるように指示される場合がある。ある特定の実施形態では、本方法は、ＵＧＴ阻害剤による処置を中止するように対象に指示することを含む。
【００３１】
好適なＵＧＴ阻害剤の例としては、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、メフェナム酸、プロベネシド、ジクロフェナク、キニジン、フルコナゾール、及びバルプロ酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ＵＧＴ阻害剤はバルプロ酸である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、該疾患または状態は疼痛である。例えば、疾患または状態は、慢性炎症痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎、及び若年性関節炎に関連する疼痛）、筋骨格痛、腰痛及び頸部痛、捻挫及び筋挫傷、神経障害性疼痛、交感神経依存性疼痛、筋炎、がん及び線維筋痛症に関連する疼痛、片頭痛に関連する疼痛、インフルエンザまたは普通感冒などの他のウイルス感染に関連する疼痛、リウマチ熱、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛、心筋虚血に関連する疼痛、術後痛、頭痛、歯痛、ならびに月経困難であり得る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。神経障害性疼痛症候群は、ニューロン傷害後に発症する場合があり、結果として生じる疼痛は、元の傷害が治癒した後でも、数か月または数年にわたって持続する場合がある。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳のある特定の領域で発生し得る。神経障害性疼痛症候群は、従来、疾患またはそれを誘発した事象に従って分類されている。ある特定の実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、有痛性腰仙部神経根障害、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、紅痛症、小径線維ニューロパチー、及び物理的外傷、肢切断、がん、毒素、または慢性炎症状態から生じる疼痛から選択される。これらの状態は処置が困難であり、限られた有効性を有するいくつかの薬物が公知であるが、完全な疼痛管理が達成されることは稀である。神経障害性疼痛の症状は非常に不均一であり、多くの場合、特発性で突然の電撃痛、または継続的な灼熱痛と説明される。さらに、神経障害性疼痛は、「しびれ感（ｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｅｄｌｅｓ）」などの通常無痛の感覚（錯感覚及び異常感覚）、触覚の感受性の増加（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みを伴う感覚（動的アロディニア、静的アロディニア、または熱的アロディニア）、有害な刺激に対する感受性の増加（温痛覚過敏、冷痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激を取り除いた後に持続する痛みの感覚（ヒペルパチー）、または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛覚鈍麻）に関連する疼痛を含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、有痛性腰仙部神経根障害、紅痛症、及び小径線維ニューロパチーから選択される。最も好ましい実施形態では、神経障害性疼痛は、三叉神経痛または有痛性腰仙部神経根障害である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）などの炎症性障害、眼疾患、肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸促迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、（ＣＯＰＤ）、胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）、または片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血などの炎症性要素を伴う他の状態である。
【００３６】
理論に縛られることを望むものではないが、Ｎａｖ１．７及び／または別の電位開口型ナトリウムチャネルサブタイプの調節によって媒介され得る他の疾患または状態は、以下からなるリストから選択される［以下に挙げる疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎが発行したＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）及び／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）における分類コードを指す］：
ｉ）大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁エピソードを含むうつ病及び気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、及び特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）（抑うつ病像、大うつ病様エピソード、躁病像、及び混合病像を伴うサブタイプを含む）、物質誘発性気分障害（抑うつ病像、躁病像、及び混合病像を伴うサブタイプを含む）、及び特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害；
ｉｉ）妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）、及び残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型及びうつ病型のサブタイプを含む統合失調感情障害（２９５．７０）；被愛型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び不特定型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）及び幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む物質誘発性精神病性障害；及び特定不能の精神病性障害（２９８．９）；
ｉｉｉ）パニック発作を含む不安障害；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）及び広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖；パニック障害の既往のない広場恐怖（３００．２２）、限局性恐怖症（３００．２９、旧名、単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注射傷害型、状況型、及び他の型のサブタイプを含む）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）、及び特定不能の不安障害（３００．００）；
ｉｖ）物質依存症、物質渇望、及び物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚薬依存症（３０４．５０）、幻覚薬乱用（３０５．３０）、幻覚薬中毒（２９２．８９）、幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚薬中毒せん妄、幻覚薬誘発性精神病性障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚薬関連障害（２９２．９）などの幻覚薬関連障害；吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性認知症、吸入薬誘発性精神病性障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害、及び特定不能の吸入薬関連障害（２９２．９）などの吸入薬関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、及び特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４．８０）などの多剤関連障害；ならびにタンパク質同化ステロイド、硝酸吸入薬、及び亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害；
ｖ）統合失調症、双極性障害、うつ病、認知機能障害に関連する他の精神障害及び精神病性状態、例えば、アルツハイマー病などの他の疾患における認知機能障害の処置を含む認知の向上；
ｖｉ）原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、及び特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病障害（３０７．４６）、及び特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）及び別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群、心疾患及び肺疾患などの疾患に関連する睡眠の妨げ；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、及び混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群を含む睡眠障害；
ｖｉｉ）抑制型及びむちゃ食い／排出型のサブタイプを含む神経性食欲不振症（３０７．１）などの摂食障害；排出型及び非排出型のサブタイプを含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；及び特定不能の摂食障害（３０７．５０）；
ｖｉｉｉ）自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、及び特定不能の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害；
ｉｘ）注意欠陥／多動障害複合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）、及び特定不能の注意欠陥／多動障害（３１４．９）のサブタイプを含む注意欠陥／多動障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、及び不特定発症型（３１２．８９）のサブタイプを含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、ならびに特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット症（３０７．２３）などのチック症；
ｘ）妄想性パーソナリティ障害（３０１．０）、スキゾイドパーソナリティ障害（３０１．２０）、統合失調型パーソナリティ障害（３０１，２２）、反社会性パーソナリティ障害（３０１．７）、情緒不安定性パーソナリティ障害（３０１，８３）、演技性パーソナリティ障害（３０１．５０）、自己愛性パーソナリティ障害（３０１，８１）、回避性パーソナリティ障害（３０１．８２）、依存性パーソナリティ障害（３０１．６）、強迫性パーソナリティ障害（３０１．４）、及び特定不能のパーソナリティ障害（３０１．９）のサブタイプを含むパーソナリティ障害；
ｘｉ）性欲低下障害（３０２．７１）、及び性嫌悪障害（３０２．７９）などの性欲障害を含む性機能不全；女性の性的興奮障害（３０２．７２）及び男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオーガズム障害（３０２．７３）、男性のオーガズム障害（３０２．７４）、及び早漏（３０２．７５）などのオーガズム障害；性交疼痛症（３０２．７６）及び腟痙（３０６．５１）などの性交痛障害；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェチシズム（３０２．８１）、接触性愛（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、及び特定不能の性的倒錯（３０２．９）などの性的倒錯；小児の性同一性障害（３０２．６）及び青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；及び特定不能の性的障害（３０２．９）；ならびに
ｘｉｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、ギャンブル依存症（３１２．３１）、放火癖（３１２．３３）、抜毛症（３１２．３９）、特定不能の衝動制御障害（３１２．３）、むちゃ食い、強迫的買い物、強迫的性行動、及び強迫的ホーディングを含む衝動制御障害。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｎａｖ１．７及び／または他の電位開口型ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患または状態は、うつ病または気分障害である。
【００３８】
他の実施形態では、Ｎａｖ１．７及び／または他の電位開口型ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患または状態は、物質関連障害である。
【００３９】
さらに他の実施形態では、Ｎａｖ１．７及び／または他の電位開口型ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患または状態は、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、または特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）である。
【００４０】
さらに他の実施形態において、Ｎａｖ１．７及び他の電位開口型ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患または状態は、ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、または特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、てんかん、例えば、外傷後てんかん、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症、及びナルコレプシーを含む）、チック（例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋強剛（痙縮）、及び顎関節機能不全である。他の実施形態では、疾患または状態は、膀胱炎症後の膀胱反射亢進である。
【００４２】
さらに他の実施形態では、疾患または状態は、神経変性疾患及び神経変性、例えば認知症、特に変性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）から選択される。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または神経炎症の処置にも有用であり得る。
【００４３】
さらに他の実施形態において、疾患または状態は、例えば卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などに続く神経変性の阻害及び／または処置のための神経保護である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は耳鳴である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の治療上有効な薬物と組み合わせて投与される。そのようないくつかの実施形態では、１つ以上の治療上有効な薬物は、鎮痛薬を含む。例えば、そのような鎮痛薬は、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；ビスホスホネート；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリギンなどのナトリウムチャネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストまたはメマンチンなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体調節因子；ガバペンチン、プレガバリン及びソルジラ（ｓｏｌｚｉｒａ）などの電位開口型カルシウムチャネルのα２δ−サブユニットのリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；抗てんかん薬；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体調節因子；グルタミン酸受容体調節因子、例えばＮＲ２Ｂサブタイプの調節因子；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニスト及びＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体または一過性受容体電位（ＴＲＰ）リガンド；及びＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド；レチガビンなどのＫＣＮＱ／Ｋｖ７チャネル開口薬を含む。さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２、ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９及びＵＳ６，２９１，５２３；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１及びＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本明細書において開示される方法は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の鎮痛薬（例えば、トラマドールまたはアミトリプチリン）、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、ニューロンチンまたはプレガバリン（すなわち、Ｌｙｒｉｃａ））、または抗うつ薬（例えば、デュロキセチン（すなわち、Ｃｙｍｂａｌｔａ）またはベンラファキシン）との併用投与を含む。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの好適な鎮痛薬、抗痙攣薬、または抗うつ薬との投与を含む併用療法の治療有効量は、一緒または順次に摂取したときに治療上有効な複合効果を有する、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の量、及び好適な鎮痛薬、抗痙攣薬、または抗うつ薬の量である。さらに、併用療法の場合は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、もしくはその薬学的に許容される塩の量、及び／または好適な鎮痛薬、抗痙攣薬、もしくは抗うつ薬の量が、その量で別々に投与した場合に治療上有効であってもなくてもよいことが、当業者には理解されよう。
【００４７】
物質、化合物、または薬剤を対象に「投与すること」またはその「投与」は、当業者に公知の様々な方法のうちの１つを使用して実施することができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈内に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、眼に、舌下に、経口的に（摂取により）、鼻腔内に（吸入により）、脊髄内に、脳内に、及び経皮的に（吸収により、例えば、皮膚管を通して）投与することができる。化合物または薬剤は、再充電可能もしくは生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、または化合物もしくは薬剤の持続放出、徐放、もしくは制御放出をもたらす製剤によって適切に導入することもできる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／または１つ以上の長い期間にわたって行うことができる。
【００４８】
物質、化合物、または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢及び／または身体的状態、ならびに化合物または薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、生物学的利用能、安定性、及び毒性）にも依存する。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば、摂取により対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、持続放出製剤もしくは徐放製剤中にあるか、またはそのような徐放もしくは持続放出のためのデバイスを使用して投与される。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「併用投与」という表現は、先に投与された治療剤が体内で有効である間に第２の薬剤が投与されるような、２つ以上の異なる治療剤の任意の投与形態を指す（例えば、２つの薬剤が患者において同時に有効であるような投与形態。これは、２つの薬剤の相乗的効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤または別々の製剤のいずれかで、同時または順次のいずれかで投与することができる。したがって、そのような処置を受ける対象は、異なる治療剤の複合効果の恩恵を受けることができる。
【００５０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、鎮痛剤、抗痙攣剤、または抗うつ剤（複数可）とが、別々の剤形で投与される場合、各化合物について１日当たりに投与される投与回数は、同じであっても異なっていてもよい。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、鎮痛剤、抗痙攣剤、または抗うつ剤（複数可）とは、同じ投与経路によって投与されても異なる投与経路によって投与されてもよい。好適な投与方法の例としては、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、鼻腔内、経皮、及び直腸内が挙げられるが、これらに限定されない。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、脳内、脳室内、側脳室内、くも膜下腔内、大槽内、脊髄内及び／または脊髄周囲を含むがこれらに限定されない投与経路で、頭蓋内もしくは椎骨内針及び／またはポンプデバイスの有無を問わないカテーテルによる送達によって、神経系に直接投与されてもよい。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、鎮痛剤、抗痙攣剤、または抗うつ剤（複数可）とは、同時または交互のレジメンに従って、治療過程中の同時または異なるときに、分割形態または単一形態で同時に投与されてもよい。
【００５１】
一実施形態において、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。
【００５２】
また本明細書では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置するための、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩が提供され、この薬物は、ＵＧＴ阻害剤による処置を受けていない対象に投与するためのものである。
【００５３】
また本明細書では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する薬物の製造のための、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供され、この薬物は、ＵＧＴ阻害剤との併用処置を除外するレジメンに従って投与するためのものである。
【００５４】
また本明細書では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置する薬物の製造のための、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩と、ＵＧＴ阻害剤とを含む組成物が提供される。
【００５５】
また本明細書では、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態を処置するための、ＵＧＴ阻害剤と併用した、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００５６】
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。したがって、「対象」という用語は、ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む。
【００５７】
状態または患者を「処置する」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための措置をとることを指す。本明細書で使用され、また当技術分野で十分に理解されているように、「処置」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、１つ以上の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の減少、安定化した（すなわち、悪化しない）病状、疾患の伝播の防止、疾患の進行の遅延または減速、病状の寛解または緩和、及び緩解（部分的か完全かを問わない）を挙げることができるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けていない場合に期待される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【００５８】
「防止」という用語は、当技術分野において認識されており、局所再発（例えば疼痛）などの状態との関連で使用される場合、当技術分野において十分に理解されており、組成物を受けない対象と比べて、対象の医学的状態の症状の頻度を低減させるか、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、Ｎａｖ１．７の調節によって媒介される疾患または状態の防止には、例えば、未処置の対照集団と比べて、予防的処置を受けている対象が経験する疼痛の量を低減させること、及び／または、未処置の対照集団と比べて、例えば統計的及び／または臨床的に有意な量だけ、処置集団の対象が経験する疼痛を遅延させることが含まれる。
【００５９】
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に投与されたときに意図された治療効果を有するであろう薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にしか生じない場合もある。したがって、治療有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、対象の大きさ、健康状態及び年齢、ならびに疼痛、例えば神経障害性疼痛などの処置されている状態の性質及び程度に依存する。当業者は、日常的な実験により、所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。
【００６０】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、未加工の化学物質として投与してもよいが、有効成分は、好ましくは医薬組成物に製剤化される。したがって、いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体（複数可）、希釈剤（複数可）、及び／または賦形剤（複数可）を含む医薬組成物として投与される。
【００６１】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、カルボン酸、または有機スルホン酸と形成された非毒性の酸付加塩であり得る。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩が挙げられる。好適な薬学的塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．６６，１−１９、Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ（１９８６）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３，２０１−２１７、及びＢｉｇｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ  １３，ｐａｇｅ  ４５３−４９７を参照されたい。
【００６２】
ある特定の実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、塩酸塩として提供される。
【００６３】
担体、希釈剤、及び／または賦形剤は、組成物の他の成分と適合するという意味で「許容される」必要があり、そのレシピエントにとって有害であってはならない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００６５】
本明細書に記載される（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物での使用を意図しているため、これが好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供される（％は重量基準の重量に対して与えられる）ことは容易に理解されよう。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドの不純な調製物を使用して、医薬組成物で使用されるより純粋な形態を調製してもよい。
【００６６】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的担体と、例えば、従来の医薬品化合技術に従って緊密に混合することによって調製することができる。これらの手順は、所望の調製物に適切であるように、成分を混合、顆粒化、及び圧縮または溶解することを含み得る。
【００６７】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、標準的な薬学的担体または希釈剤と、当技術分野で周知の従来の手順に従って合わせることにより調製された、従来の剤形で投与され得る。これらの手順は、所望の調製物に適切であるように、成分を混合、顆粒化、及び圧縮または溶解することを含み得る。
【００６８】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸内、または経皮投与、及びそれに応じてヒトを含む哺乳動物への投与に適合した医薬組成物によって投与され得る。いくつかの実施形態では、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドまたはその塩は、経口投与される。
【００６９】
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、エマルション、錠剤、カプセル、またはロゼンジとして製剤化することができる。
【００７０】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏、及び点眼薬または点耳薬、含浸包帯ならびにエアロゾルとして提供されてもよく、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、ならびに軟膏及びクリームにおける軟化薬などの適切な従来の添加剤を含んでもよい。
【００７１】
製剤はまた、クリームまたは軟膏基剤及びローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性のある従来の担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜最大約９８％まで存在してもよい。より一般的には、担体は、製剤の最大約８０％を形成する。
【００７２】
液体製剤は、一般に、好適な液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤、及び／または着色剤を含んでもよい。
【００７３】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量の提供形態にあってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤のような従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態にあってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えばｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、及び、必要に応じて、従来の香味剤または着色剤などの従来の添加剤を含み得る。
【００７４】
典型的な非経口組成物は、無菌ビヒクル、好ましくは水、または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油もしくはゴマ油中の有効成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで投与直前に好適な溶媒で再構成してもよい。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁しても溶解してもよい。溶液の調製の場合、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩を、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に、注射用水に溶解し、濾過滅菌することができる。
【００７５】
有利には、局所麻酔薬、保存剤、及び緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去してもよい。次いで、無水の凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再構成するために付随する注射用水のバイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、実質的に同じ様式で調製されるが、但し、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、ビヒクルに溶解する代わりに懸濁され、濾過によって滅菌を達成することができない。（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩は、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドへの曝露によって滅菌することができる。有利には、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学的に許容される塩の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００７６】
経鼻投与用の組成物は、好都合には、エアロゾル、点滴薬、ゲル、及び粉末として製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧デバイスで使用されるカートリッジまたはリフィルの形態をとり得る密封容器内で無菌形態において単一または複数回投与の用量で提供される。あるいは、密封容器は、使い捨ての分注デバイス、例えば、単回用量の経鼻吸入器または計量バルブが取り付けられたエアロゾルディスペンサーであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、これは、圧縮ガス、例えば空気、またはフルオロクロロハイドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００７７】
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、有効成分が糖及びアカシア、トラガント、またはゼラチン及びグリセリンなどの担体とともに製剤化されている錠剤、ロゼンジ、及びトローチが挙げられる。直腸内投与用の組成物は、カカオバターなどの従来の坐薬基剤を含む坐薬の形態にあることが好都合である。経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲル、及びパッチが挙げられる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの単位剤形である。
【実施例】
【００７９】
本明細書に記載される発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例を記載する。本願に記載する実施例は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提示するものであり、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されてはならない。
【００８０】
材料及び方法
試験設計
これは、健康な参加者の自由行動下血圧（ＡＢＰ）に対するＢＩＩＢ０７４  ３００〜４００ｍｇ  ｂｉｄの効果を調査するための、フェーズ１、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、２期クロスオーバー試験であった（図２）。この試験は、スクリーニング（最初のベースライン評価の最大３０日前に実施）と、各々にベースライン来診が先行し、７日間の休薬期間によって区切られる（キャリーオーバーの影響を最小限に抑えるため）２回の３６日処置期間と、最後の投薬後７〜１４日間のフォローアップ期間とを含んだ。この試験前にＢＩＩＢ０７４を受けた女性はいなかった。このため、女性参加者には、第１期ベースライン来診の１週間前に、４００ｍｇの用量レベルにおけるＢＩＩＢ０７４単回投与セッションも実施した。このセッション後、一部の参加者は、定常状態で４００ｍｇ  ｂｉｄを受けた場合に所定のＰＫ制限（血漿濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ］９７μｇ．ｈ／ｍＬ）を超えると予想された。したがって、試験の後続フェーズでは、すべての女性参加者は、より低い３００ｍｇ  ｂｉｄの用量を受けた（男性は４００ｍｇ  ｂｉｄを受けた）。
【００８１】
この試験は、米国内の１つの臨床現場（Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ）で実施した。すべての参加者は、書面によるインフォームドコンセントを提供した。試験プロトコール、参加者情報、及びインフォームドコンセントフォームは、関連する独立倫理委員会または機関審査委員会によって審査及び承認され、試験は、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）の優良臨床試験基準の原則及びヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。
【００８２】
試験母集団
適格性のある参加者は、１８〜６５歳の健康な男性または女性であった。適格性には、次のさらなる判断基準を適用した：体重≧５０ｋｇ；１９〜４０．０ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）；臨床検査、臨床化学、または血液学パラメータに有意な異常がないこと；妊娠する可能性がないこと、または合意された避妊方法を使用する意思があること。
【００８３】
ボランティアは、治験薬の最初の投薬前からフォローアップ来診の完了まで、処方薬または非処方薬の服用を、７日間（またはその薬物が酵素誘導剤の可能性がある場合は１４日間）または５半減期のいずれか長い方にわたって断つ必要があった（但し、治験責任医師及びスポンサーの意見で薬物が試験に干渉しないとされた場合はこの限りではない）。
【００８４】
ランダム化及びマスキング
試験開始前に、検証済みソフトウェアを使用し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓによって生成されたランダム化スケジュールに従い、参加者に処置投与順序を割り当てた。治験薬は、３６日間にわたる、ＢＩＩＢ０７４  ４００ｍｇ  ｂｉｄ（男性の場合）／３００ｍｇ  ｂｉｄ（女性の場合）、またはプラセボであった。投薬前に、次の処置投与順序、すなわち、ＢＩＩＢ０７４（第１期）：プラセボ（第２期）またはプラセボ（第１期）：ＢＩＩＢ０７４（第２期）、より特定すると、男性であればＡＢ及びＢＡ、女性であればＣＡＢ及びＣＢＡ（ここで、Ａ＝プラセボ、Ｂ＝ＢＩＩＢ０７４  ４００ｍｇ  ｂｉｄ（男性の場合）及び３００ｍｇ  ｂｉｄ（女性の場合）、Ｃ＝ＢＩＩＢ０７４  ４００ｍｇの単回用量（女性の場合）である）のうちの１つに、ボランティアをランダム化した。ランダム化数は、確実に各群で投与順序（ＡＢ／ＢＡ及びＣＡＢ／ＣＢＡ）のバランスが取れているように、現場で割り当てた。第１期及び第２期は、患者及び試験担当者に対して二重にマスキングした。
【００８５】
治験薬
ＢＩＩＢ０７４は、フィルムコーティングされた茶色がかった黄色の長方形の両凸状錠剤として、１５０ｍｇ及び２００ｍｇの２つの強度で供給された。プラセボ錠剤は活性錠剤と同じ見た目であった。すべての錠剤は、２４０ｍＬの水とともに経口摂取された。
【００８６】
アウトカム
一次エンドポイントは、ＡＢＰＭによって判定された、ベースラインから３６日目までのＳＢＰ及びＤＢＰの２４時間平均値の変化であった。二次アウトカムメジャーは、ベースラインから４日目及び１５日目までのＳＢＰ及びＤＢＰの２４時間平均値の変化；ベースラインから１４日目及び３５日目までの１２時間投薬期間内のＳＢＰ及びＤＢＰの平均値の変化（院内）；ベースラインから４日目、１５日目、及び３６日目までの自由行動下心拍数の２４時間平均値の変化；２４時間ＳＢＰ及びＤＢＰがベースラインと比較して５未満、５〜９、１０〜１４、１５〜１９、及び２０ｍｍＨｇ超上昇した参加者の割合；健康な女性参加者への単回経口投与後、ならびに健康な男性及び女性参加者に１日２回与えられた反復経口投与後のＢＩＩＢ０７４のＰＫパラメータ；ＡＢＰとＢＩＩＢ０７４の血漿レベル及び／または全身曝露の測定基準との間の相関性を調べるためのＰＫ／薬力学（ＰＤ）解析を含んだ。
【００８７】
ＡＢＰは、外来ではベースラインならびに４日目、１５日目、及び３６日目で２４時間にわたって、また院内ではベースラインならびに１４日目及び３５日目で１２時間にわたって収集した。ＡＢＰＭデバイスは非利き腕に装着した（非利き腕での血圧の測定が禁止された臨床状況を除く）。血圧及び心拍数は１５分毎に測定した。
【００８８】
安全性は、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、及び検査室安全性試験（臨床化学を含む）のモニタリングによって評価した。
【００８９】
統計解析
非劣性は、ＢＩＩＢ０７４−プラセボの片側９５％信頼区間（ＣＩ）に基づくものであり、ＳＢＰまたはＤＢＰにおける５ｍｍＨｇ以上の効果は除外した。対象内標準偏差（ＳＤｗ）が８．２１ｍｍＨｇであると仮定し、少なくとも９０％の検出力で、反復投与フェーズ中でＡＢＰＭの評価可能者が最低４８名得られるように、およそ６０名の参加者を募集するよう計画した。
【００９０】
ＡＢＰＭデータは反復測定混合効果モデルを使用して解析し、ここで固定効果は処置、日、処置＊日、期間、平均ベースライン＊日、期間で補正したベースライン＊日、性別及び処置＊性別であり、ランダム効果は対象であり、反復効果は日であった。すべての要約統計は、Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＨＡＲＰ）環境で実行したＵＮＩＸ用ＳＡＳ  ８．０２を使用して実施した。ＰＫパラメータは、作業慣行に従い、Ｗｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏ  ｖ．５．２を使用して、標準的なノンコンパートメント解析によって計算した。
【００９１】
安全性母集団は、この試験の一次解析集団であり、ＢＩＩＢ０７４の１回以上の投与を受けたすべての参加者を含んだ。ＰＫ母集団は、ＰＫサンプルが取得され解析された安全性母集団内の参加者と定義した。
【００９２】
実施例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１；本明細書での別称及び／または公知の別称をビクソトリジン、ラクサトリジン、ＢＩＩＢ０７４、ＧＳＫ１０１４８０２及びＣＮＶ１０１４８０２という）
【化２】
2021521227.tif 000003
実施例１の（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドは、ＵＳ７，６５５，６９３の実施例２、手順１〜５に記載されているように調製することができる。
【００９３】
実施例２：用量選択方法論
本発明の１５０及び２５０ｍｇ  ＴＩＤの用量選択は、疼痛の前臨床モデルにおける有効性、有痛性腰仙部神経根障害フェーズ２試験において臨床的有用性を示した３５０ｍｇ  ＢＩＤ用量との比較、及び主要な標的のｈＮａｖ１．７における活性を数量化するインビトロアッセイを使用した三叉神経痛の市販薬の有効用量との比較という、３つの異なる判断基準に基づいた。
【００９４】
定常状態において、１５０ｍｇ  ＴＩＤの低用量及び２５０ｍｇ  ＴＩＤの高用量における実施例１のＣＴｒｏｕｇｈ曝露量（それぞれ１０９９ｎｇ／ｍｌ及び１７５０ｎｇ／ｍｌ）は、炎症のラットモデルにおいてロバストな有効性が観察された７８６ｎｇ／ｍｌのヒトスケール相当量の総血漿曝露よりも高い（図１参照）。このモデルでは、Ｆｒｅｕｄ完全アジュバントの足底内注射によって炎症を誘発した。
【００９５】
次いで、荷重負荷を使用して機械的過敏症を評価した。１ｍｇ／ｋｇの経口用量が最小有効用量と特定され、５ｍｇ／ｋｇは機械的過敏症を完全に逆転させた。
【００９６】
ＰＫモデリングプロットから、２５０ｍｇ  ＴＩＤのＣＭａｘは、別の用量である３５０ｍｇ  ＢＩＤのものと同等であった（表１）。この用量は、腰仙部神経根障害を有する患者におけるフェーズ２試験（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  ｃｏｎｃｅｐｔ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ，ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＣＮＶ１０１４８０２  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｆｒｏｍ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐａｌｍ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，２０１５）において臨床的有用性を示している。
【００９７】
表１。いくつかの用量における臨床的な抗痙攣薬及び実施例１の活性の比較：阻害のレベル（％阻害）は、各Ｎａｖサブタイプの不活性化中間点において実施例１の用量−応答プロットから抽出されている。実施例１の曝露量は、用量モデリングプロットから抽出されており、市販の抗痙攣薬の曝露量／用量は、以下の様々な文献に記載されている。
【表１】
2021521227.tif 000004
2021521227.tif 000005
１  Ｗｉｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｉｓｓｕｅ  ４。
２  カルバマゼピンの処方情報、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｕｓ．ｎｏｖａｒｔｉｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｐｉ／ｐｄｆ／ｔｅｇｒｅｔｏｌ．ｐｄｆ、２０１５年９月
３  Ｗｉｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｉｓｓｕｅ  １２。
４  Ｒａｍｂｅｃｋ  Ｂ  ａｎｄ  Ｗｏｌｆ  Ｐ．（１９９３）Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２５（６）：４３３−４３。
【００９８】
２５０ｍｇ  ＴＩＤのＣＴｒｏｕｇｈは３５０ｍｇ  ＢＩＤのものよりも高く、これがこの用量を選択する別の理由である。
【００９９】
表１では、異なる投薬レジメンのモデリングから得られた実施例１の遊離血漿ＣＭａｘ曝露量を使用して、主要な標的のｈＮａＶ１．７で得られた遮断量を数量化した。比較を目的として選択したアッセイでは、２５０ｍｇ  ＴＩＤ、３５０ｍｇ  ＴＩＤ、及び１５０ｍｇ  ＴＩＤの用量において、ＮａＶ１．７の阻害は、それぞれ３８、３８％、及び３１％であった。同じパラダイムを使用して、三叉神経痛に使用される市販薬の用量を比較した。実施例１で得られたｈＮａＶ１．７の阻害量は、２００ｍｇ  ＱＩＤで使用したカルバマゼピンの最も良好な曝露量で得られた活性の範囲内であり（１１〜３８％の阻害）、三叉神経における有効性をほとんどまたは全く示さない２００ｍｇ  ｂｉｄのラモトリギンを使用して得られた曝露量（６％の阻害）よりも大幅に高く、有効性に対する好ましいアウトカムの信頼性を提示している。
【０１００】
実施例１の前臨床エビデンス及び臨床エビデンスをまとめると、三叉神経痛に対して２５０ｍｇ  ＴＩＤの新しい用量を選択する理論的根拠が提示された。
【０１０１】
実施例３：１５０ｍｇ  ＴＩＤ投与試験
１５０ｍｇ  ＴＩＤで７日間投薬した場合の実施例１の化合物のある特定の薬物動態パラメータを評価するために、臨床試験を実施した。８日間の第１の期間中に実施例１の化合物を１５０ｍｇ  ＴＩＤで受けた後、８日間の第２の期間中にプラセボを受けるか、または第１の期間中にプラセボを受け、実施例１の化合物を第２の期間中に受けるかのいずれかのスケジュールに、１８〜４５歳の若年男性及び女性１５名を割り当てた。
【０１０２】
対象は、実施例１の化合物を受けた期間の８日目に、次の薬物動態パラメータを呈した：ＡＵＣ０−８（ｈ・ｎｇ／ｍＬ）＝１５３１９（２０．６）、Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）＝２７１１（２１．０）、Ｃｍｉｎ＝１３１３（２５．７）。
【０１０３】
実施例４：３００／４００ｍｇ  ＢＩＤ投与試験
この試験は、実施例１の化合物（ＢＩＩＢ０７４）で３６日間にわたって処置された健康なボランティアにおける、院内及び外来の自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰＭ）を評価するために設計された、フェーズ１ランダム化クロスオーバー試験の結果を報告する。
【０１０４】
結果
最初の参加者は２００９年７月１３日に試験に登録し、最後の参加者は２００９年１２月２１日に完了した。全体として６０名の参加者が登録し、そのうち１０名は途中で離脱した（７名はＡＥのため、２名は治験責任医師の判断、１名は同意撤回）。
【０１０５】
母集団全体（ｎ＝６０）の平均年齢は３４．３歳であり、４０％が女性であった。参加者のベースライン時の人口統計学的情報を表２にまとめる。ＢＩＩＢ０７４（３００〜４００ｍｇ  ｂｉｄ反復投与）による処置の平均期間は３５．４日であり、ＢＩＩＢ０７４の平均用量は３６１．１ｍｇであった。プラセボによる処置の平均期間は３４．４日であった。
【０１０６】
表２。ベースライン時の人口統計学的情報
【表２】
2021521227.tif 000006
2021521227.tif 000007
Ｎ、参加者数；ＢＭＩ、肥満度指数；ＳＤ、標準偏差；ＳＢＰ、収縮期血圧；ＤＢＰ、拡張期血圧。
＊バイタルサインは、各処置期間の１日目、投与前の時点で立位にて記録した。休薬期間にかかわらず、クロスオーバー設計及び処置期間の間のキャリーオーバーの可能性を考慮して、データは慎重に解釈すべきである。
【０１０７】
自由行動下血圧モニタリング
プロトコールで定義されたフラグ基準を満たすか、または治験責任医師が臨床的に有意と見なした血圧または心拍数の変化があった参加者はいなかった。
【０１０８】
外来ＡＢＰＭ
３６日期間の終わりの２４時間にわたる１時間毎の血圧のベースラインからの変化を図３に示す。これらのデータは、ＢＩＩＢ０７４が２４時間血圧に対してプラセボと同様の効果を有したことを示す。
【０１０９】
２４時間血圧におけるベースラインからの平均変化量の評価に加えて、わずかな割合の実質的な外れ値があり得るかどうかを判定するために、薬物とプラセボの個々の変化の範囲を調べることが妥当である。外来の２４時間ＳＢＰ及びＤＢＰにおけるベースラインからの変化を調べたところ、３６日目のＳＢＰ及びＤＢＰ測定値の大多数が両方の処置で関連する同時間のベースラインから０〜１０ｍｍＨｇ以内に含まれる正規分布が明らかになった（図４）。ＢＩＩＢ０７４でＳＢＰまたはＤＢＰが著しく上昇したことを示唆するエビデンスはなかった。
【０１１０】
さらに、臨床的に関連する効果は、プラセボに対して、ＢＩＩＢ０７４を受けた参加者の２０％超において、ベースラインから２４時間平均値がＳＢＰ＞３０ｍｍＨｇまたはＤＢＰ＞２０ｍｍＨｇ上昇することと見なされた。３６日目において、ＢＩＩＢ０７４では、４／１２４９の観測値（０％）がＳＢＰ＞３０ｍｍＨｇのカテゴリに該当した（これに対して、プラセボでは４／１０７２の観測値［０％］が該当した）（図４）。また、３６日目において、ＢＩＩＢ０７４では、３５／１２４９の観測値（３％）がＤＢＰ＞２０ｍｍＨｇのカテゴリに該当した（これに対して、プラセボでは１９／１０７２の観測値［２％］が該当した）（図４）。
【０１１１】
４日目、１５日目、及び３６日目における、２４時間にわたる外来の２４時間ＳＢＰ及びＤＢＰの解析の概要及び混合モデル反復測定結果を、表３に提示する。平均ＳＢＰにおけるベースラインから３６日目までの平均変化量は−０．３２７であった。ＢＩＩＢ０７４−プラセボの片側９５％ＣＩが５ｍｍＨｇ以上の効果を除外したため、外来の２４時間ＳＢＰ及びＤＢＰについて、プラセボと比較したＢＩＩＢ０７４の非劣性が実証された。実際、これらの正常で健康な参加者において観察された対象内変動が非常に低かったため（ＳＢＰのＳＤｗ＝３．８ｍｍＨｇ、ＤＢＰのＳＤｗ＝２．９ｍｍＨｇ）、試験の検出力は予定よりも大きく、５ｍｍＨｇよりも小さい効果サイズを除外することができた。片側９５％ＣＩの上限も、４日目のＳＢＰ（約２．２ｍｍＨｇ）を除いて、４日目、１５日目、及び３６日目のＳＢＰ及びＤＢＰの比較の大部分において２ｍｍＨｇ未満であった。
【０１１２】
表３。ベースラインから４日目、１５日目、及び３６日目までの２４時間平均ＳＢＰ及びＤＢＰにおける変化の解析の概要（外来）
【表３】
2021521227.tif 000008
ＬＳ、最小二乗；ＳＢＰ、収縮期血圧；ＤＢＰ、拡張期血圧；ＣＩ、信頼区間。
＊両側９０％ＣＩは、片側９５％ＣＩに相当する。
【０１１３】
臨床的に関連する血圧の変化が生じる可能性をさらに調査するために、血圧がベースラインから１０ｍｍＨｇ超上昇した参加者、及びＳＢＰで１３０ｍｍＨｇ超またはＤＢＰで８０ｍｍＨｇ超の絶対値が得られた参加者の割合を計算した。３６日目に、ＳＢＰでは、プラセボ群の血圧値の６．０％及びＢＩＩＢ０７４群の観測値の５．０％がこのカテゴリに該当し、一方で、ＤＢＰでは、プラセボ群の観測値の６．３％及びＢＩＩＢ０７４群の観測値の６．９％がこのカテゴリに該当した（表４）。
【０１１４】
表４。４日目、１５日目、及び３６日目において、２４時間にわたる高血圧範囲（ＳＢＰ＞１３０ｍｍＨｇ及びＤＢＰ＞８０ｍｍＨｇ）への推移を引き起こした、ＳＢＰの１０ｍｍＨｇ超の変化が観察された割合（外来）
【表４】
2021521227.tif 000009
Ｎ、参加者数；ｎ、観測値数；ＳＢＰ、収縮期血圧；ＤＢＰ、拡張期血圧。
【０１１５】
院内ＡＢＰＭ
院内の１２時間ＡＢＰＭの解析は、外来として２４時間にわたって取得されたＡＢＰＭデータと酷似する所見を示した（図５）。３６日間の療法後、ＢＩＩＢ０７４とプラセボとの間に有意差はなかった。外来ＡＢＰＭの結果と同様に、３５日目における院内の１２時間ＳＢＰ及びＤＢＰ測定値の大多数は、両方の処置で関連する同時間のベースラインから０〜１０ｍｍＨｇ以内にあった。ＳＢＰの３０ｍｍＨｇ以上の上昇を示した観測値はなく、ＤＢＰの２０ｍｍＨｇ以上の上昇を示した観測値はごくわずかであった。
【０１１６】
外来のＡＢＰＭ測定値とは対照的に、院内のＡＢＰＭ測定値は、ＳＢＰ、ＤＢＰ、及び心拍数の１４日目及び３５日目におけるベースラインからの変化のわずかな上昇（２．０〜２．５ｍｍＨｇ／ｂｐｍ）を示したが、これは臨床的に意味のあるものとは見なされず、ＢＩＩＢ０７４−プラセボの差の片側９５％ＣＩが５ｍｍＨｇ以上の効果を除外したため、プラセボと比較したＢＩＩＢ０７４の非劣性が実証された。
【０１１７】
安全性
ＢＩＩＢ０７４処置中に最もよく見られたＡＥは、頭痛及び眩暈などの神経系障害であり、上咽頭炎、悪心、及び嘔吐が続いた。ＡＥ率は概して、最もよく見られたＡＥである頭痛では特に、プラセボと酷似していた（ＢＩＩＢ０７４  ３００〜４００ｍｇ  ｂｉｄ反復投与でｎ＝１１［２０％］に対し、プラセボでｎ＝１０［１９％］）。ＢＩＩＢ０７４  ３００〜４００ｍｇ  ｂｉｄ反復投与に関連したＡＥの大多数は、中等度の強度の９件のＡＥ（頭痛、眩暈、中咽頭痛２件、鼻閉感、潰瘍性出血［報告用語：「唇の出血性潰瘍」］、頸部痛、眼痛、異常な肝機能検査結果）と、重度の強度の２件のＡＥ（頭痛、口腔の障害［報告用語：「口腔病変」］）とを除き、本質的に軽度であった。女性におけるＢＩＩＢ０７４  ４００ｍｇ単回投与に関連したＡＥはすべて、本質的に軽度であった。表６は、いずれかの処置群において２名以上の参加者に生じたＡＥをまとめたものである。
【０１１８】
試験から離脱した１０名（１７％）の参加者のうち、７名（１２％）はＡＥによるものであった（離脱時、２名はプラセボ群であり、５名はＢＩＩＢ０７４群であった）。プラセボ群の１名の参加者では、投薬前にＡＥが始まった。離脱のうちの１件は、ＢＩＩＢ０７４を受けた参加者の多形性紅斑（出血性口内潰瘍を伴う）によるものであった。この試験において重篤なＡＥは報告されなかった。いずれの処置群にも臨床的に有意なＥＣＧの変化はなく、１〜３５日目のＥＣＧの大部分は正常であった。臨床的に重要であると見なされた臨床検査値の変化はなかった。
【０１１９】
表６。いずれかの処置群において２名以上の参加者に生じた有害事象
【表５】
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ＡＥ、有害事象；ｂｉｄ、１日２回。＊報告用語：アレルギー症状。
【０１２０】
薬物動態
女性参加者への単回用量の投与後、ＢＩＩＢ０７４は、急速かつ広範囲の吸収を特徴とした（血漿濃度はすべての女性参加者で０．５〜２４時間の間に測定可能であった）。ピークレベルは投薬後１．５時間以内に達成され、その後、血漿レベルは低下し、終末相半減期の中央値（ｔ１／２）は約９時間であった（表７）。２４時間の投薬期間にわたるＡＵＣ［ＡＵＣ（０−２４）］は、わずかな対象間の変動（対象間の変動係数［ＣＶ％］２０〜２５％）を特徴とした。４００ｍｇ  ｂｉｄの用量レベルでＢＩＩＢ０７４の反復投与を受けた男性におけるＡＵＣ（０−２４）は、１４日目及び３５日目において、同じ化合物を３００ｍｇ  ｂｉｄの用量レベルで受けた女性よりも平均して１０％高かった。同じ条件で、男性における最大観測濃度（Ｃｍａｘ）は、女性よりも平均して１１〜１９％高かった。反復投与後（１４日目及び３５日目）、用量で正規化したＡＵＣ及びＣｍａｘは、女性参加者よりも男性において平均して１７〜１８％及び１１〜１７％低かった（表７）。これは、ＢＩＩＢ０７４曝露量が体の大きさに依存することによるものと思われる。
【０１２１】
表７。ＢＩＩＢ０７４の薬物動態パラメータ
【表６】
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【０１２２】
ＡＢＰＭ院内データ（血漿濃度の観測値が利用可能であったもの）のＰＫ／ＰＤ解析は、ＢＩＩＢ０７４血漿濃度観測値の増加に伴う、ＤＢＰ及びＳＢＰの統計的に有意であるがわずかな直線的上昇を示した（図６）。この直線関係の傾きは小さく（およそ０．０００７７±０．０００１２及び０．０００５６±０．０００１３ｍｍＨｇ／（ｎｇ／ｍＬ））、２４時間の間隔でＤＢＰ及びＳＢＰの上昇が平均してそれぞれ３ｍｍＨｇ未満及び２ｍｍＨｇ未満であることを示している。
【０１２３】
考察
この試験の全体的な結果に基づいて、外来及び院内のＡＢＰＭは、３６日間にわたるＢＩＩＢ０７４の反復投与後にＳＢＰ及びＤＢＰの臨床的に関連する変化がないことを一貫して示すと結論付けられた。ＢＩＩＢ０７４−プラセボの両側９０％ＣＩ（片側９５％ＣＩ）が、外来及び院内の収縮期血圧及び拡張期血圧の５ｍｍＨｇの効果を除外したため、非劣性が実証された。ＡＢＰＭ院内データのＰＫ／ＰＤ解析は、ＢＩＩＢ０７４血漿濃度観測値の増加に伴うＤＢＰ及びＳＢＰのわずかな上昇を示した。しかしながら、この解析は、ＤＢＰ及びＳＢＰの上昇がそれぞれ３ｍｍＨｇ未満及び２ｍｍＨｇ未満であり、臨床的に関連するとは見なされなかったことを示唆した。
【０１２４】
この試験では、ＢＩＩＢ０７４の耐容性は良好であり、ほとんどのＡＥは軽度から中等度であった。ＢＩＩＢ０７４処置中に最もよく見られたＡＥは頭痛及び眩暈であり、プラセボと同様の率で発生した。ＡＥは、健康な男性ボランティアにおける早期のフェーズ１試験（単回及び複数回の漸増投与）（社内資料）、ならびにＴＮ（Ｔａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−３４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．１６（４）：Ｓ７２［３８６］）及びＰＬＳＲ（Ｔａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−３４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｍｅｅｔｉｎｇ．１６（４）：Ｓ７２［３８７］）におけるフェーズ２試験とも一致した。１名の参加者は、ＢＩＩＢ０７４に関連すると考えられた多形性紅斑の皮膚発疹を報告した。アレルギー性皮膚反応が他のナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）で観察されているため、今後の試験では、深刻な発疹の発生を注意深くモニタリングし続ける予定である。
【０１２５】
自由行動下血圧モニタリングは、非心臓薬による血圧値の不安定化を評価するためのクリニックでの測定よりもロバストな手段である（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３９（４）：９２９−９３４）。この試験におけるＡＢＰＭの使用には、対象が各自の環境（外来）にいるときに血圧測定値を提供できるという利点があり、これは当技術分野において、クリニックの設定よりも変化をよく表すものと見なされている。ＡＢＰＭのさらなる利点としては、１）モニタリングされる対象に対して非侵襲性であること、２）１回限りの測定と比較して信頼性が優れていること（２４時間にわたる）、３）心血管リスク及び高血圧症の重症度の全体的評価の値が高い（より正確である）こと（Ｍａｎｃｉａ  ａｎｄ  Ｖｅｒｄｅｃｃｈｉａ（２０１５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１６（６）：１０３４−１０４５）が挙げられる。したがって、この試験を完了した５４名の参加者に見られた結果は、可能性のある血圧効果（データは示さない）を示した早期のフェーズ１試験の結果よりも重要であると考えられる。
【０１２６】
早期のフェーズ１試験では血圧効果が２８日目までに解消したため、この試験における３６日の処置期間は、ＢＩＩＢ０７４がＳＢＰまたはＤＢＰに及ぼす可能性のある効果に対して耐容性が生じたかどうかを判定するために合理的に設計された。この試験のデータは、すべての時点で差はわずかであったものの、ＢＩＩＢ０７４とプラセボとの血圧の差が、４日目と３５日目との間でわずかに減少する傾向を示す。さらに注目すべき点は、前臨床安全性／薬理学試験において、ＢＩＩＢ０７４がイヌの心血管パラメータに影響を及ぼさず、ラットにおけるチラミン誘発性高血圧症にも影響を及ぼさなかったことである（データは示さない）。このように、臨床試験及び前臨床試験を含む一連のエビデンスは、ＢＩＩＢ０７４の安全性及び血圧／心血管パラメータに対するわずかな影響を裏付けている。
【０１２７】
本試験の制約は、母集団が比較的小さいことと、処置及び血圧評価の期間が短いこと（３６日間）であった。また、神経障害性疼痛及び関連する併存症を有する対象患者集団ではなく、健康な個体において調査が実施されたことも考慮すべきである。また本試験の母集団は、対象患者集団よりも若年であった（平均年齢３４．３歳）。例えば、ＴＮの発症年齢のピークは５０〜６０歳であり（Ｃｒｕｃｃｕ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（１０）：１０１３−１０２８）、ＰＬＳＲの場合、個体は４０〜６０歳で症状を現す可能性が最も高い（Ｔａｒｕｌｌｉ  ａｎｄ  Ｒａｙｎｏｒ（２００７）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  ２５（２）：３８７−４０５）。さらに、現在のＡＢＰＭデバイスには、理想的で先進的な心拍毎の自由行動下血圧デバイス（Ｍａｎｃｉａ  ａｎｄ  Ｖｅｒｄｅｃｃｈｉａ（２０１５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１６（６）：１０３４−１０４５）と比べて、２４時間の血圧プロファイル全体のうち間欠的な血圧測定値（１５分毎）しか記録しないという、いくつかの本質的な制約がある。
【０１２８】
全体として、これらの制約にもかかわらず、この試験の結果は、正常圧の対象ではＢＩＩＢ０７４に関する臨床的に重要な高血圧のシグナルが観察される可能性が低いことを裏付けており、より大規模な試験においてクリニック内での血圧のモニタリングを実施する必要はないと考えられる。
【０１２９】
実施例５：バルプロ酸によるＵＧＴ阻害が健康な対象におけるＢＩＩＢ０７４の薬物動態に及ぼす効果を評価するためのフェーズ１、非盲検、固定投与順序試験
ヒトの肝細胞では、ＢＩＩＢ０７４は主にウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）によって代謝される。これまでに実施された臨床試験に基づくと、ヒトにおけるＵＧＴによるＢＩＩＢ０７４の代謝は、Ｍ１３（Ｎカルバモイルグルクロニド、ＣＮＶ３０００４９７）及びＭ１０（Ｎグルクロニド、ＣＮＶ３０００６２４）という２つのグルクロニド代謝物を生成し、このうち後者は不安定である。ヒトでは、アミド加水分解により生成されるＭ１４（カルボン酸、ＣＮＶ２２８３３２５）、及びＭ１４の酸化から生じるＭ１６（イミンカルボン酸、ＣＮＶ２２８８５８４）という、さらに２つの注目すべき循環代謝物が観察されている。ヒトにおける吸収、代謝、及び排泄の試験では、ＢＩＩＢ０７４及びその代謝物の９０％超は尿から排出され、尿で排泄された主要代謝物（約４０％）は、ＵＧＴが媒介するＢＩＩＢ０７４の代謝から生じたＭ１３であった。したがって、ＢＩＩＢ０７４のＰＫは、ＵＧＴを誘導または阻害する化合物の共投与による影響を受ける可能性がある。
【０１３０】
スキーム１。ＢＩＩＢ０７４の代謝プロファイル
【化３】
2021521227.tif 000012
診療において、ＢＩＩＢ０７４は、ＵＧＴ阻害剤と共投与される場合があり、これにより、ＵＧＴによるＢＩＩＢ０７４の代謝の程度が低減することによって、ＢＩＩＢ０７４への曝露が潜在的に増加する可能性がある。バルプロ酸は、てんかん発作及び双極性障害を処置するための薬物として長い間使用されており、ＵＧＴの非特異的阻害剤であり、複数のＵＧＴによって代謝される化合物のＰＫに対するＵＧＴ阻害の効果を判定するためのプローブとして使用されている。ここでは、ＵＧＴを阻害することが知られている化合物とＢＩＩＢ０７４との共投与の実現可能性及び安全性に関する情報を得るため、ＵＧＴ阻害剤であるバルプロ酸がＢＩＩＢ０７４の単回投与のＰＫ、安全性、及び耐容能を変化させる可能性を評価した。
【０１３１】
一次的な目標／エンドポイント
●  ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）阻害剤であるバルプロ酸の複数回投与がＢＩＩＢ０７４の単回投与ＰＫに及ぼす効果を評価すること。
○  この目標に関連する一次エンドポイントは、ＢＩＩＢ０７４の最大観測濃度（Ｃｍａｘ）、０時間から無限大までの曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｉｎｆ）、及び０時間から最終濃度測定可能時間までのＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）である。
○  一次的な目標に関連する他のエンドポイントは、ＢＩＩＢ０７４のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）、最終濃度測定可能時間（Ｔｌａｓｔ）、ｔ１／２、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、及び見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ）である。
【０１３２】
二次的な目標／エンドポイント
●  単独で投与した場合と、ＵＧＴ阻害剤であるバルプロ酸と共投与した場合とで、ＢＩＩＢ０７４の安全性及び耐容能を評価すること。
○  この目標に関連するエンドポイントは、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率、ならびに臨床検査パラメータ、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及びＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）評価における変化である。
●  ＵＧＴ阻害剤であるバルプロ酸がＢＩＩＢ０７４のＭ１３、Ｍ１４、及びＭ１６代謝物のＰＫに及ぼす効果を評価すること。
○  この目標に関連するエンドポイントは、ＢＩＩＢ０７４のＭ１３、Ｍ１４、及びＭ１６代謝物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔ、Ｔｍａｘ、Ｔｌａｓｔ、ｔ１／２、及びＡＵＣにおける代謝物対親比（ＭＲＡＵＣ）である。
【０１３３】
試験設計
１．  ８時間の絶食後、１日目及び１６日目の午前中にＢＩＩＢ０７４の単回経口用量を投与。１６日目の用量は、バルプロ酸の午前投与と共投与した。
２．  バルプロ酸５００ｍｇ  ＴＩＤを８日目〜２２日目に投与した。１６日目の午前投与は、８時間の絶食後、ＢＩＩＢ０７４と共投与した。
３．  ＢＩＩＢ０７４及び代謝物ＰＫに関する血液試料を、１日目〜８日目及び１６日目〜２３日目の投薬前及び投薬後１６８時間にわたって収集した。
４．  バルプロ酸のトラフレベルを判定するために、１３日目〜１５日目のバルプロ酸単独の午前投与前に単一血液試料を収集。
【０１３４】
内訳／曝露／母集団／叙述
●  ３０名の対象が登録し、２７名の対象が試験を完了した
○  １名の対象は、バルプロ酸に関連するＡＥ（嘔吐）のため、１４日目に中止した
○  １名の対象は、バルプロ酸に関連するＡＥ（嘔吐）のため、１７日目に中止した（治験薬の最後の投与は１６日目であった）
○  １名の対象は、プロトコール違反（不適切な行動）のため、１５日目に中止した
●  安全性母集団：３０名の対象
○  ２名の対象には、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸に関する安全性データがない
●  ＰＫ母集団：３０名の対象
○  ２名の対象には、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸に関するＰＫデータがない
【０１３５】
プロトコール逸脱
大きな逸脱：
●  すべての対象で、スタッフのエラーのため、自殺行為の質問を除外した誤ったＣ−ＳＳＲＳフォームが８日目に使用された。後日、スポンサーの承認を得て、この質問に対する対象の回答を得た。試験中、いずれのＣ−ＳＳＲＳの質問に対しても、肯定的な回答をした対象はおらず、希死念慮または希死傾向に関連すると見なされたＡＥはなかった。
●  この逸脱は、試験の完全性に影響を与えなかったと見なされた。
小さな逸脱：
●  ２４例で許容期間外（ｏｕｔ−ｏｆ−ｗｉｎｄｏｗ）のＰＫ採血または化学／血液学試料
●  ７例で血液試料の遠心分離が遅れた
●  ７例でバイタルサインもしくはＥＣＧデータの取得が許容期間外または時間／データの記録なし
●  ４例で投与後の水または姿勢の制限に関する記録なし
●  １例でＰＩが不在だったため身体検査の実施が遅れた。
●  これらの逸脱は、対象の安全性またはデータの整合性に影響を与えなかったと見なされた。
【０１３６】
図６に示すように、ＢＩＩＢ０７４の曝露（ＡＵＣ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独の投与と比較して増加した。Ｃｍａｘに変化はない。除去は延長された。
【０１３７】
図７に示すように、ＵＧＴ由来代謝物Ｍ１３の曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して低減した。
【０１３８】
図８に示すように、Ｍ１４の曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して増加した。
【０１３９】
図９に示すように、Ｍ１６の曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は、ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸の投与後に、ＢＩＩＢ０７４単独と比較して増加した。
【０１４０】
表８。ＢＩＩＢ０７４単独またはバルプロ酸との組み合わせによる処置後のＢＩＩＢ０７４及び代謝物のＰＫに対するバルプロ酸の効果の統計解析の概要
【表７】
2021521227.tif 000013
2021521227.tif 000014
【０１４１】
●  ＢＩＩＢ０７４及び代謝物の曝露に対するバルプロ酸の効果は、最小二乗（ＬＳ）幾何平均比（ＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸：ＢＩＩＢ０７４単独）を計算することによって評価した。
●  ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｌａｓｔに基づくＢＩＩＢ０７４曝露量は、単独で投与した場合よりも、バルプロ酸とともに投与した場合に約７０％高かった。Ｃｍａｘの変化は観察されなかった。９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＡＵＣについてはすべて１を上回り、Ｃｍａｘについては１を含み、全身曝露（ＡＵＣ）は増加したがＣｍａｘへの影響はなかったことを示した。
●  ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づくＭ１３の曝露量は、ＢＩＩＢ０７４をバルプロ酸とともに投与した場合に、単独で投与した場合と比べて、それぞれ約５０％及び約７０％低かった。
●  ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づくＭ１４及びＭ１６の曝露量は、ＢＩＩＢ０７４をバルプロ酸とともに投与した場合に、単独で投与した場合と比べて高かった。
【０１４２】
ＰＫの結論
●  ＢＩＩＢ０７４の単回投与の血漿曝露量は、定常状態でＵＧＴ阻害剤であるバルプロ酸とともに投与した場合に、単独で投与した場合と比べておよそ１．７倍高かった。ＢＩＩＢ０７４の排出相は、ｔ１／２値の増加に反映されるように、バルプロ酸の存在下で延長された。
●  ＢＩＩＢ０７４のＵＧＴグルクロニド代謝物であるＭ１３の血漿曝露量は、ＢＩＩＢ０７４の単回用量を定常状態でバルプロ酸とともに投与した場合に、単独で投与した場合と比べて、ＡＵＣに基づくとおよそ５０％低く、Ｃｍａｘに基づくとおよそ７０％低かった。Ｍ１３のＭＲＡＵＣは、ＢＩＩＢ０７４の単回用量を定常状態でバルプロ酸とともに投与した場合に（ＭＲＡＵＣ＝０．６）、単独で投与した場合（ＭＲＡＵＣ＝２．０）と比べて低く、ＵＧＴが媒介するＢＩＩＢ０７４の代謝の低減と一致した。
【０１４３】
表９。有害作用の全体的な要約
【表８】
2021521227.tif 000015
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【０１４４】
表１０。有害作用の解析
【表９】
2021521227.tif 000017
【０１４５】
表１０。ＡＥの解析
●  基本語別で全体として最も高頻度で報告されたＴＥＡＥは、悪心（９名［３０．０％］の対象）、頭痛（３名［１０．０％］の対象）、嘔吐（３名［１０．０％］の対象）、下痢（２名［６．７％］の対象）、消化不良（２名［６．７％］の対象）、及び蒼白（２名［６．７％］の対象）であった。他のＴＥＡＥはすべて、一名の対象でのみ報告された。
●  悪心、嘔吐、下痢、及び消化不良のＴＥＡＥはすべて、バルプロ酸単独またはＢＩＩＢ０７４とバルプロ酸による処置群における対象で報告され、バルプロ酸に関連するものと見なされた。
●  ＢＩＩＢ０７４に関連するとみなされたＴＥＡＥはなかった。
【０１４６】
バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査、Ｃ−ＳＳＲＳ、及び安全性の結論
バイタルサイン：すべての処置群の対象は、散発的な臨床的に関連するバイタルサイン値を有したが、そのうち、臨床的に有意と見なされたか、またはＴＥＡＥとして報告されたものはなかった。
１２誘導ＥＣＧ：ベースラインからのＱＴｃＦの３０ミリ秒超の増加、または絶対ＱＴｃＦの４５０ミリ秒超（男性の場合）もしくは４６０ミリ秒超（女性の場合）の増加があった対象はいなかった。すべての処置群の対象は、散発的な範囲外のＥＣＧ値または異常な所見への推移を有したが、そのうち、臨床的に有意と見なされたか、またはＴＥＡＥとして報告されたものはなかった。
身体検査：投薬後の身体検査でＴＥＡＥとして報告された異常な所見はなかった。
Ｃ−ＳＳＲＳ：Ｃ−ＳＳＲＳ評価に基づいて報告された自殺関連事象はなかった。
安全性の結論：
この試験において、ＢＩＩＢ０７４は、単独で投与した場合と、バルプロ酸とともに投与した場合とで、安全かつ耐容性良好であった。
【０１４７】
参照による組み込み
本明細書で言及される公開文献及び特許はすべて、各個別の公開文献または特許が参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるあらゆる定義を含め、本願が優先する。
【０１４８】
均等物
本発明の特定の実施形態について論考したが、上記の説明は例証的であって制限的ではない。当業者には、本明細書及び下記の特許請求の範囲を考慮すれば、本発明の多くの変化形態が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲とともに参照し、また本明細書をかかる変化形態とともに参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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