(57)【要約】  CD73(エクト-5'-ヌクレオチダーゼとしても知られる)を阻害する化合物及び組成物、並びにがん関連及び免疫関連障害を含む、CD73に関係又は関連する疾患、障害、及び状態を処置又は予防するためのその使用を提供する。CD73阻害剤化合物には、式Iに記載の構造を有する化合物及びその薬学的に許容されるエステル若しくは塩が含まれる。
2021527139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2021527139.tif 000024
(式中、
Wは、酸素、硫黄、窒素、又はメチレン基であり;
Xは、ホスホニル(-P(=O)(OR)-)、スルホニル(-S(=O)2-)、及びカルボニル(-C(=O)-)から選択される部分であり、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
Yは、ホスホネート(-PO3R2)、スルホネート(-SO3R)、及びカルボキシレート(-CO2R)から選択され、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
R1はヒドロキシル基又は水素であり;
R2は塩素又は水素であり;
R3及びR4は、水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から独立して選択され、R3及びR4のうちの少なくとも1つは、11〜30個の炭素原子を有するか;或いは
R3及びR4は、水素及び炭素環式環系又は複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環である環系から独立して選択され、前記炭素環式環系は芳香族又は非芳香族であり、ただし、R3とR4の両方が水素であることはない)
の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩。
【請求項２】
R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5が、C11〜C30のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5が、炭素環式環系又は複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環を有する環系であり、前記炭素環式環系は芳香族又は非芳香族であり、前記複素環式環系は置換又は非置換である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式II若しくは式III:
【化２】
2021527139.tif 000025
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式IV:
【化３】
2021527139.tif 000026
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式V若しくは式VI:
【化４】
2021527139.tif 000027
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式VII若しくは式VIII:
【化５】
2021527139.tif 000028
(式中、
Rは水素、エステル形成基、又は保護基である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式IX:
【化６】
2021527139.tif 000029
(式中、
Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
R1はヒドロキシル基又は水素であり;
R2は水素又は塩素であり;
R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、11〜30個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;或いは、
R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、二環式、三環式、又は多環式環系を含む置換基であり、前記環系は縮合、らせん、架橋、又は平行であり、前記環系は、炭素環式、脂肪族、芳香族、複素環式、又はそれらの組み合わせであり;或いは、
R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、11〜30個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり;或いは、
R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、炭素環式環系又は複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環を含む置換基であり、前記炭素環式環系は芳香族又は非芳香族であり、前記複素環式環系は置換又は非置換であり、前記環は、炭素環式、脂肪族、芳香族、複素環式、又はそれらの組み合わせであり;或いは、
R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、非置換若しくは置換1-アダマンチル、α-ナフチルメチル、又はβ-ナフチルメチルであり;或いは、
R3、R4、及びそれらが結合している窒素原子は、縮合三環構造を形成している)
のもの、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R、R1、及びR2が、請求項8に規定のとおりであり;R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、アダマンチル部分を含む基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチル、又は置換若しくは非置換2-アダマンチルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチルメチルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチルエチル、置換若しくは非置換1-アダマンチルプロピル、又は置換若しくは非置換1-アダマンチルブチルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１３】
R、R1、及びR2が、請求項8に規定のとおりであり;R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、ナフチル部分を含む基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が、置換若しくは非置換α-ナフチル、又は置換若しくは非置換β-ナフチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が、置換若しくは非置換α-ナフチルメチル、又は置換若しくは非置換β-ナフチルメチルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
R4が、置換若しくは非置換ナフチルエチル、置換若しくは非置換ナフチルプロピル、及び置換若しくは非置換ナフチルブチルから選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
前記縮合三環構造が、置換又は非置換カルバゾリル部分である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１８】
表1に列挙された化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物中のC、H、O、及びN原子がそれぞれ、天然存在比の原子及び同位体濃縮原子から独立して選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記同位体濃縮原子が、炭素の場合は12C、13C、及び14Cから選択され;水素の場合は1H、2H、及び3Hから選択され;酸素の場合は16O、17O、及び18Oから選択され;並びに窒素の場合は14N及び15Nから選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記薬学的に許容される担体が、クリーム、エマルション、ゲル、リポソーム、又はナノ粒子を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、経口投与に好適である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
硬質シェルゼラチンカプセル剤、軟質シェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、トローチ剤、又は糖衣錠の形態である、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油型液体乳剤、油中水型液体乳剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態である、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
腸溶コーティングされている、請求項23から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
制御放出用に製剤化されている、請求項23から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
注射用である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
処置又は予防を必要とする対象におけるCD73に関係する疾患、障害若しくは状態を処置又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21から28のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与する工程を含み、それにより前記対象において前記CD73に関係する疾患、障害又は状態を処置又は予防する、方法。
【請求項３０】
前記化合物を、前記対象におけるCD73媒介免疫抑制の進行を逆転、遅延、又は停止するのに有効な量で投与する、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記CD73関連疾患、障害又は状態が、がんである、請求項29又は30に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、中皮内層がん、白血球のがん、食道がん、乳がん、筋肉のがん、結合組織のがん、肺がん、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、又は骨がん、である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマ、である、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、黒色腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
前記CD73に関係する疾患、障害又は状態が、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症、からなる群から選択される免疫関連疾患、障害又は状態である、請求項29又は30に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも1つの追加の治療剤を更に含む、請求項21から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、又は抗感染症剤である、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記対象への少なくとも1つの追加の治療剤の投与を更に含む、請求項29から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも1つの追加の治療剤及び前記化合物又は組成物を、併用して又は順次に投与する、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、又は抗感染症剤である、請求項39又は40に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、少なくとも1つの追加の治療剤とを含むキット。
【請求項４３】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染症剤、又は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項42に記載のキット。
【請求項４４】
緩衝液又は賦形剤、及び/又はそれらの使用説明書を更に含む、請求項42又は43に記載のキット。
【請求項４５】
対象におけるがんを処置する方法であって、有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び免疫チェックポイント阻害剤を、前記対象に投与する工程を含み、それにより前記対象においてがんを処置する、方法。
【請求項４６】
前記投与する工程を、放射線処置の前、放射線処置と同時に、又は放射線処置の後に実施する、請求項42に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物及び前記免疫チェックポイント阻害剤を、組み合わせて投与する、請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物及び前記免疫チェックポイント阻害剤を、順次に投与する、請求項45に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物を、前記免疫チェックポイント阻害剤の後に投与する、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物を、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与する、請求項48に記載の方法。
【請求項５１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ及びランブロリズマブからなる群から選択される、請求項38に記載の医薬組成物、請求項43に記載のキット、又は請求項45及び47から50のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2018年11月30日出願の米国仮特許出願第62/773,267号、及び2018年9月11日出願の中国特許出願第201811057145.X号からの優先権の利益を主張し、そのそれぞれは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、CD73(エクト-5'-ヌクレオチダーゼ)を阻害する化合物及び組成物、並びにがん関連及び免疫関連障害を含む、CD73に関係又は関連する疾患、障害、及び状態を処置及び/又は予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エクトヌクレオチダーゼは、細胞表面に位置するエクト型酵素の群である。エクトヌクレオチダーゼファミリーのメンバーには、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ(E-NPP)、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ(E-NTPDase)、エクト-5'-ヌクレオチダーゼ(e5NT、CD73としても知られる)及びアルカリホスファターゼ(AP)が含まれる。これらの酵素は、様々な細胞外ヌクレオチドを、アデノシンを含むヌクレオシドに加水分解する。細胞外ヌクレオチドは、それらのそれぞれの受容体に作用することによって細胞応答を引き起こす重要なシグナル伝達分子である(例えば、アデノシンはP1受容体を活性化し、そのヌクレオチド(ADP、ATP)はP2受容体を活性化する)。アデノシン5'-一リン酸(AMP)は、アデノシンに加水分解されるCD73の主要な基質である。アデノシンは体内に遍在しており、多くの生理学的及び病態生理学的プロセスに不可欠なプリン作動性細胞シグナル伝達の重要な調節因子である。
【０００４】
がんの促進及び転移におけるCD73酵素活性を示唆する豊富なデータが存在する。CD73は多くのがん細胞タイプ及び腫瘍においてアップレギュレートされており、その発現は腫瘍の血管新生、浸潤性、及び転移に関係していることが示されている。細胞外ATPからアデノシンへの加水分解カスケードは、腫瘍微小環境における重要な免疫抑制調節経路である。CD73の過剰発現は、適応抗腫瘍免疫応答を損ない、腫瘍の増殖及び転移を促進する。細胞外アデノシンは、低酸素症に対する適応反応の調節にも関係している。モノクローナル抗体、siRNA、及びAMPCP(アデノシン[(α,β)-メチレン]二リン酸)を含む小分子阻害剤によるe5NT活性の低下によって、腫瘍の増殖及び転移が減弱することが示されている(例えば、Zhouら、Oncol. Rep. 17 (2007): 1341〜1346; Stagg及びSmyth, Oncogene、29 (2010): 5346〜5358を参照のこと)。腫瘍の増殖はCD73欠損マウスでも損なわれ、これらの効果は主にこれらのマウスにおけるアデノシン産生の減少によって媒介されることが確立されている。したがって、CD73の阻害剤は、がんに対する治療の可能性について積極的に調査されてきた(例えば、M. al-Rashidaら、Eur. J. Med. Chem.、115 (2016): 484〜494頁、及びそこに引用されている参考文献を参照のこと)。
【０００５】
腫瘍細胞は、免疫抑制メカニズムを介して部分的に抗腫瘍応答を克服する。そのような免疫調節メカニズムはいくつか存在する。それらの中で、アデノシンは、抗腫瘍反応を抑制するために腫瘍微小環境のがん細胞及び免疫細胞の両方によって生成され得る重要な因子である。アデノシン三リン酸(ATP)からのアデノシンの生成は、2つの細胞表面タンパク質、CD73及びCD39によって触媒され、腫瘍低酸素状態等の代謝ストレス下において促進させることができる。アデノシンは、種々の免疫細胞において発現するA1、A2A、A2B、及びA3と呼ばれる4種のアデノシン受容体(AR)を介してその免疫調節機能を発揮する。CD73等のアデノシン生成酵素及びARの過剰発現は、多くのタイプのがんにおける腫瘍の進行と相関している。ARのシグナル伝達は腫瘍の進行を促進するため、ARの調節は、有望ながんの治療アプローチでもある(M. H. Kazemiら、J. Cell. Physiol.、233 (2018): 2032〜2057、及びそこに引用されている参考文献)。
【０００６】
前述のように、エクトヌクレオチダーゼは、プリン作動性(及びピリミジン作動性)シグナル伝達経路を調節する細胞表面に位置する酵素である。エクトヌクレオチダーゼには、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ(CD39)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、及びエクト-5'-ヌクレオチダーゼ(e5NT、CD73としても知られる)の4つの異なるファミリーが存在する。CD73は、グリコホスファチジルイノシトールに固定されたジ-Znメタロホスファターゼである。CD73は、細胞外アデノシン一リン酸(AMP)のアデノシンへの脱リン酸化を触媒する。CD39と連携したこのエクト型酵素カスケードによって、ATPからアデノシンが生成される。CD73が触媒するAMPのアデノシンへの変換は、腫瘍微小環境における細胞外アデノシンレベルの上昇の主な原因であると考えられている(Stagg, J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.: 107 (2010): 1547〜1552)。CD73の発現は、低酸素誘導因子-1αによって直接アップレギュレートされ、これは、低酸素悪性腫瘍において細胞外アデノシンの増加が観察されることを説明している。CD73はT制御性細胞(Treg)によっても発現し、Treg媒介免疫抑制を促進する(Stagg Jら、Cancer Res. 71 (2011): 2892〜2900)。加えて、CD73は、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン-6(IL-6)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、シグナル伝達兼転写活性化因子3(STAT3)、インターロイキン-2(IL-2)、レチノイン酸、int/wingless(WNT)、上皮間葉系移行、及びp53変異によって誘発される。CD73は多数の腫瘍タイプにおいて過剰発現しており、腫瘍細胞の浸潤、遊走、及び接着を促進する。CD73は、がんにおける免疫寛容及び予後不良にも関係している。したがって、CD73は、抗がん剤の開発のための有望な標的である。更に、CD73阻害剤は、アデノシン及びその受容体によって媒介される他の疾患の処置の可能性を有する(Y.-P. Gongら、Expert Opin. Ther. Pat., 28 (2018): 167〜171頁)。
【０００７】
アデノシン経路はまた、多くのヒト腫瘍の主要な免疫抑制成分であることが知られている(総説については、Whiteside, T.L.、Expert Rev. Anticancer Ther., 17 (2017): 527〜535頁を参照のこと)。アデノシン及びイノシンは、がんにおける重要な免疫チェックポイントとして浮上している。腫瘍微小環境におけるアデノシン及びPGE2経路の協働は、抗腫瘍免疫エフェクター細胞の抑制に寄与する。したがって、薬理学的阻害剤又は抗体によるアデノシン経路の標的化は、がんにおける有望な治療戦略である。
【０００８】
前臨床インビボ研究におけるエクトヌクレオチダーゼ又はアデノシン受容体シグナル伝達の遮断活性は、腫瘍増殖及び転移を阻害することに成功している。アデノシン経路遮断は、単独で、又はチェックポイント阻害剤を含む他の免疫療法と組み合わせて、進行性悪性腫瘍を有する対象に対する初期第I相臨床試験において、現在実施されている。
【０００９】
CD73の小分子阻害剤が報告されている。例えば、Adamsら(PCT国際出願公開番号WO2017/098421)は、CD73の阻害剤である置換ベンゾチアジアジン誘導体、その医薬組成物、及びCD73阻害に関係する、がん、前がん性症候群及び疾患の処置におけるそれらの使用について記載している。
【００１０】
Debienら(PCT国際出願公開番号WO2017/120508;米国特許出願公開第2017/0267710号)は、5'-ヌクレオチダーゼ、エクト、によるAMPのアデノシンへの変換を調節する化合物、化合物を含む組成物、化合物を合成するための方法、及び、5'-ヌクレオチダーゼ、エクトによって媒介される多様な一連の疾患の処置及び/又は予防のためのそのような化合物及び組成物の使用について記載している。
【００１１】
Cacatianら(PCT国際出願公開番号WO2015/164573)は、CD73の阻害剤であり、がんの処置に有用であるプリン誘導体及びその医薬組成物について記載している。
【００１２】
Chenら(PCT国際出願公開番号WO2018/049145)は、エクトヌクレオチダーゼ阻害剤としてのヌクレオチドの調製、及びがんの処置又は予防における化合物の使用を開示している。
【００１３】
本明細書で引用されるすべての文献及び参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO2017/098421
【特許文献２】WO2017/120508
【特許文献３】米国特許出願公開第2017/0267710号
【特許文献４】WO2015/164573
【特許文献５】WO2018/049145
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Zhouら、Oncol. Rep. 17 (2007): 1341〜1346; Stagg及びSmyth, Oncogene、29 (2010): 5346〜5358
【非特許文献２】M. al-Rashidaら、Eur. J. Med. Chem.、115 (2016): 484〜494頁
【非特許文献３】M. H. Kazemiら、J. Cell. Physiol.、233 (2018): 2032〜2057
【非特許文献４】Stagg, J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.: 107 (2010): 1547〜1552
【非特許文献５】Stagg Jら、Cancer Res. 71 (2011): 2892〜2900
【非特許文献６】(Y.-P. Gongら、Expert Opin. Ther. Pat., 28 (2018): 167〜171頁
【非特許文献７】Whiteside, T.L.、Expert Rev. Anticancer Ther., 17 (2017): 527〜535頁
【非特許文献８】Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66、1〜19 (1977)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本開示は、エクト-5'-ヌクレオチダーゼ(e5NT、CD73、NT5E、及び5NTとしても知られている)の活性を阻害する化合物を含む化合物及び組成物に関する。CD73酵素活性の阻害によって、細胞外アデノシンレベルの阻害又は調節がもたらされ、したがって細胞及び組織の生理学的環境が調節される。
【００１７】
本開示はまた、CD73によって全体的又は部分的に媒介される疾患、障害及び状態の処置及び/又は予防のためのそのような化合物及び組成物の使用に関する。CD73阻害剤は、がん、線維症、神経障害及び神経変性障害(例えば、うつ病及びパーキンソン病)、脳及び心臓の虚血性疾患、免疫関連障害、炎症性要素を伴う障害を含む、多くの障害の処置に関連付けられてきた。特定の実施形態では、本明細書に記載のCD73阻害剤化合物及び組成物は、CD73の免疫抑制活性及び/又は抗炎症活性を阻害するように作用することができ、そのような阻害が望ましい場合の治療又は予防療法として有用である。
【００１８】
第1の広い態様では、式I:
【００１９】
【化１】
2021527139.tif 000003
【００２０】
(式中、Wは、酸素、硫黄、窒素、又はメチレン基であり;Xは、ホスホニル(-P(=O)(OR)-)、スルホニル(-S(=O)2-)、及びカルボニル(-C(=O)-)フラグメントから選択される部分であり、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;Yは、ホスホネート(-PO3R2)、スルホネート(-SO3R)、及びカルボキシレート(-CO2R)から選択され、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;R1はヒドロキシル基又は水素であり;R2は塩素又は水素であり;R3及びR4は、水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から独立して選択され、R3及びR4のうちの少なくとも1つは、11〜30の炭素数を有する)の化合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００２１】
一実施形態では、R3及びR4は、水素及び環系から独立して選択され、環系は、炭素環式(芳香族又は非芳香族)環系若しくは複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環であり、環系は、置換又は非置換であり、R3とR4の両方が水素であることはない。
【００２２】
さらなる実施形態では、R3は、水素又は低級アルキル(例えば、C1〜6)、及びR4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、C11〜30アルキル基、C11〜30アルケニル基、又はC11〜30アルキニル基である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、炭素環式(芳香族又は非芳香族)環系若しくは複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環である環系であり、炭素環式環系又は複素環式環系は、置換又は非置換である。
【００２４】
一実施形態では、式II及び/又は式III:
【００２５】
【化２】
2021527139.tif 000004
【００２６】
(式中、W、X、Y、R1、R3、及びR4は上記で定義されたとおりである)
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００２７】
別の実施形態では、式IV:
【００２８】
【化３】
2021527139.tif 000005
【００２９】
(式中、X、Y、R1、R2、R3、及びR4は上記で定義されたとおりである)
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００３０】
更に別の実施形態では、式V及び/又は式VI:
【００３１】
【化４】
2021527139.tif 000006
【００３２】
(式中、X、Y、R1、R3、及びR4は上記で定義されたとおりである)
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００３３】
別の実施形態では、式VII及び/又は式VIII:
【００３４】
【化５】
2021527139.tif 000007
【００３５】
(式中、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;R1、R2、R3、及びR4は上記で定義されたとおりである)
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００３６】
更に別の実施形態では、式IX及び/又は式XI:
【００３７】
【化６】
2021527139.tif 000008
【００３８】
(式中、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;R1、R2、R3、及びR4は上記で定義されたとおりである)
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００３９】
一実施形態では、R1はヒドロキシル基である(すなわち、化合物中の炭水化物部分はD-リボシル部分である)。一実施形態では、R1は水素である(すなわち、化合物中の炭水化物部分は、2-デオキシ-D-リボシル部分である)。
【００４０】
別の実施形態では、R2は水素である。更に別の実施形態では、R2は水素であり、R1はヒドロキシル基である(すなわち、化合物はアデノシン誘導体である)。別の実施形態では、R2は水素であり、R1は水素である(すなわち、化合物はデオキシアデノシン誘導体である)。別の実施形態では、R2は水素であり、R3及びR4の両方が水素であることはない(すなわち、化合物は、アデニン部分のアミノ基に置換基を有するアデノシン誘導体又はデオキシアデノシン誘導体である)。別の実施形態では、R2は塩素であり、化合物は、2-クロロ-D-アデノシン誘導体又は2-クロロ-D-デオキシアデノシン誘導体である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、R3は、水素又は低級アルキル(例えば、C1〜6)であり、R4は、11〜30個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基(すなわち、C11〜30アルキル基、C11〜30アルケニル基、又はC11〜30アルキニル基)である。いくつかの実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、アダマンチル部分を含む基である。R4は、例えば、置換若しくは非置換1-アダマンチル、置換若しくは非置換2-アダマンチル、置換若しくは非置換1-アダマンチルメチル、置換若しくは非置換1-アダマンチルエチル、置換若しくは非置換1-アダマンチルプロピル、又は置換若しくは非置換1-アダマンチルブチル、であり得る。いくつかの実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、ナフチル部分を含む基である。R4は、例えば、置換若しくは非置換α-ナフチル、置換若しくは非置換β-ナフチル、置換若しくは非置換α-ナフチルメチル、置換若しくは非置換β-ナフチルメチル、置換若しくは非置換ナフチルエチル、置換若しくは非置換ナフチルプロピル、又は置換若しくは非置換ナフチルブチル、であり得る。
【００４２】
別の実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、二環式、三環式、又は多環式環系を含む置換基であり、環系は縮合、らせん、架橋、又は平行であり、環系は、炭素環式、脂肪族、芳香族、複素環式、又はそれらの組み合わせである。
【００４３】
さらなる実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、11〜30個の炭素原子を有するアルキル基、又はアルケニル基、又はアルキニル基である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、R3は、水素又は低級アルキルであり、R4は、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5は、二環式、三環式、又は多環式環系を含む置換基であり、環系は縮合、らせん、架橋、又は平行であり、環系は、炭素環式、脂肪族、芳香族、複素環式、又はそれらの組み合わせである。
【００４５】
一実施形態では、R4は、アダマンチル部分を含む基である。さらなる実施形態では、R4は、置換若しくは非置換1-アダマンチル又は2-アダマンチルである。更に別の実施形態では、R4は、置換若しくは非置換1-アダマンチルである。いくつかの実施形態では、R4は、1-アダマンチルエチル、1-アダマンチルプロピル、又は1-アダマンチルブチルであり、アダマンチル部分は、置換又は非置換であり得る。
【００４６】
別の実施形態では、R4は、ナフチル部分を含む基である。さらなる実施形態では、R4は、置換若しくは非置換α-ナフチル又はβ-ナフチルである。他の実施形態では、R4は、さらなる置換を含まないか又は含む、α-ナフチルメチル又はβ-ナフチルメチルである。更に別の実施形態では、R4は、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、及びナフチルブチルから選択され、ナフチル部分は、置換又は非置換であり得る。
【００４７】
別の実施形態では、R3及びR4は、それらが結合している窒素と共に、置換又は非置換カルバゾリル部分等であるがこれらに限定されない三環縮合環系を形成する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Table1(表1)の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。
【００４９】
【表１Ａ】
2021527139.tif 000009
【００５０】
【表１Ｂ】
2021527139.tif 000010
【００５１】
【表１Ｃ】
2021527139.tif 000011
【００５２】
【表１Ｄ】
2021527139.tif 000012
【００５３】
【表１Ｅ】
2021527139.tif 000013
【００５４】
【表１Ｆ】
2021527139.tif 000014
【００５５】
【表１Ｇ】
2021527139.tif 000015
【００５６】
【表１Ｈ】
2021527139.tif 000016
【００５７】
【表１Ｉ】
2021527139.tif 000017
【００５８】
【表１Ｊ】
2021527139.tif 000018
【００５９】
【表１Ｋ】
2021527139.tif 000019
【００６０】
【表１Ｌ】
2021527139.tif 000020
【００６１】
【表１Ｍ】
2021527139.tif 000021
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物中のC、H、O、及びN原子が、天然存在比の原子及び同位体濃縮原子からそれぞれ独立して選択される、本明細書に記載の化合物を提供する。同位体濃縮原子の例としては、限定されないが、炭素の場合は12C、13C、及び14C;水素の場合は1H、2H、及び3H;酸素の場合は16O、17O、及び18O;窒素の場合は14N及び15Nが挙げられる。
【００６３】
第2の広い態様では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式IからIXのうちのいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式IからIXのうちのいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを提供し、この化合物中、R3及びR4のうちの1つは水素ではなく、又はC1〜C10アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル基のいずれでもない。いくつかの実施形態では、Table1(表1)に示される化合物、又は薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、クリーム、エマルション、ゲル、リポソーム、又はナノ粒子を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、又は抗感染症剤等であるがこれらに限定されない、少なくとも1つの追加の治療剤を更に含む。一実施形態では、少なくとも1つの追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としは、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ、及びランブロリズマブが挙げられる。
【００６５】
第3の広い態様では、有効量の化合物及び/又は本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、CD73活性の阻害を必要とする対象においてCD73活性を阻害する化合物、組成物、及び方法を提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、CD73の免疫抑制活性及び/又は抗炎症活性を阻害するように作用し、そのような阻害が所望される場合の治療又は予防療法として有用である。別段の指定がない限り、本発明の化合物の使用が本明細書に記載される場合、そのような化合物は、組成物(例えば、医薬組成物)の形態であり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「CD73阻害剤」、「CD73ブロッカー」、「エクト-5'-ヌクレオチダーゼ阻害剤によるアデノシン」、「NT5E阻害剤」、「5NT阻害剤」という用語、及び他のすべての関連する当技術分野で認められた用語は、互換的に使用されて、インビトロアッセイ、インビボモデル、及び/又はCD73阻害並びに潜在的な治療的又は予防的有効性を示す他のアッセイ手段において、CD73受容体を直接的又は間接的に阻害することができる化合物を指す。これらの用語はまた、ヒト対象において少なくともいくらかの治療的又は予防的利益を呈する化合物を指す。
【００６７】
本発明の化合物は、CD73の阻害によって効果があると考えられているが、本発明を実施するために、化合物の根底にある作用機序を正確に理解する必要はない。例えば、化合物はまた、少なくとも部分的に、プリン作動性シグナル伝達経路の他の成分(例えば、CD39)の調節(例えば、阻害)を介して効果を有し得る。プリン作動性シグナル伝達系は、(主に)ATP及びその細胞外分解産物であるアデノシンの合成、放出、作用、及び細胞外不活性化に関与する輸送体、酵素、及び受容体で構成されている。CD73の阻害はアデノシン産生の低下をもたらすため、CD73阻害剤は、アデノシン及びA1、A2A、A2B、A3を含むアデノシン受容体に対するその作用によって媒介される疾患又は障害の処置に使用することができる。
【００６８】
本開示の目的のために、プリン作動性シグナル伝達プロセスは、以下の成分を含むものとして説明することができる。第1の成分であるプリン作動性受容体(P1、P2X及びP2Y)は、ATP又はアデノシンの放出への応答として種々の生理学的機能(例えば、腸平滑筋の弛緩)を媒介する膜受容体であり、一般に、すべての細胞は、多くの場合調節性エキソサイトーシスを介して、ヌクレオチドを細胞外環境に放出する能力を有する。第2の成分であるヌクレオシド輸送体(NT)は、細胞膜を越えてヌクレオシド基質(例えば、アデノシン)を輸送する膜輸送タンパク質であり、アデノシンの細胞外濃度は、おそらく受容体シグナル伝達と輸送体機能とを接続するフィードバックループの形態で、NTによって調節することができる。先に記載したように、エクトヌクレオチダーゼ(CD73及びCD39)は、細胞外環境に放出されたヌクレオチドを加水分解し、さらなる成分を構成する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、対象(例えば、ヒト)におけるがんを処置又は予防するための方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又は組成物を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。そのような方法のいくつかの実施形態では、対象に、CD73媒介免疫抑制の進行を逆転、遅延、又は停止するのに有効な量の少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又は組成物を投与する。いくつかの実施形態では、CD73媒介性免疫抑制は、抗原提示細胞(APC)によって媒介される。
【００７０】
本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して処置又は予防することができるがん又は腫瘍のタイプは、特に限定されることを意味するものではない。本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して処置又は予防することができるがん及び腫瘍の例としては、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん(黒色腫及び基底細胞癌を含む)、中皮内層がん、白血球のがん(リンパ腫及び白血病を含む)、食道がん、乳がん、筋肉のがん、結合組織のがん(connective tissue)、肺がん(小細胞肺癌及び非小細胞癌を含む)、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び精巣セミノーマ、が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、肉腫、卵巣がん、又はカポジ肉腫である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原に対する遅延型過敏反応を増加させ、移植後の悪性腫瘍の再発までの時間を遅らせ、移植後の無再発生存時間を増加させ、及び/又は移植後の長期生存を増加させるのに十分な治療有効量のCD73阻害剤化合物又は組成物を投与することによって、骨髄移植又は末梢血幹細胞移植を受けている対象を処置する方法を提供する。
【００７２】
ある特定の実施形態では、対象(例えば、ヒト)における感染性障害(例えば、ウイルス感染)を処置又は予防するための方法であって、本明細書で提供される治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又は組成物を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、感染性障害は、ウイルス感染(例えば、慢性ウイルス感染)、細菌感染、真菌感染、又は寄生虫感染である。ある特定の実施形態では、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス又はサイトメガロウイルスである。
【００７３】
更に他の実施形態では、本明細書で提供される少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又は組成物を用いて、免疫に関連する疾患、障害、及び状態;炎症性要素を有する疾患;並びに上記に関係する障害を処置及び/又は予防するための方法を提供する。
【００７４】
CD73活性の阻害によって全体的又は部分的に処置又は予防することができる他の疾患、障害及び状態は、本明細書で提供されるCD73阻害剤化合物及び組成物の候補適応症である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、1つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73阻害剤化合物及び組成物の使用を更に提供する。1つ又は複数の追加の薬剤は、いくつかのCD73調節活性を有してもよく、及び/又はそれらは、別個の作用機序を通じて機能してもよい。いくつかの実施形態では、そのような薬剤は、放射線(例えば、局所放射線療法又は全身放射線療法)及び/又は非薬理学的性質の他の処置方針を含む。併用療法を利用する場合、CD73阻害剤及び1つの追加の薬剤は、単一の組成物又は複数の組成物の形態であり得、処置方針は、同時に、順次に、又は他のいくつかのレジメンを通じて投与することができる。例として、いくつかの実施形態では、放射線段階の後に化学療法段階が続く処置レジメンを提供する。併用療法は、相加効果又は相乗効果をもたらす可能性がある。
【００７６】
いくつかの実施形態では、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、又は他のタイプの移植療法と組み合わせた、本明細書に記載のCD73阻害剤化合物又は組成物の使用を提供する。
【００７７】
特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載のCD73機能の阻害剤の使用を提供する。免疫チェックポイントの遮断は、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらし、ヒトのがん治療において有望なアプローチであることが示されている。免疫チェックポイント(リガンド及び受容体)は、それらのいくつかは、種々のタイプの腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされ、遮断の候補となり、免疫チェックポイントの非限定的な例としては、PD1(プログラム細胞死タンパク質1)、PDL1(PD1リガンド);BLTA(Bリンパ球及びTリンパ球アテニュエータ(attenuator));CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4);TIM3(T細胞膜タンパク質3);LAG3(リンパ球活性化遺伝子3);A2aR(アデノシンA2a受容体A2aR);及びキラー阻害受容体、が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤の非限定的な例としは、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ、及びランブロリズマブが挙げられる
【００７８】
他の実施形態では、対象におけるがんを処置又は予防するための方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又はその組成物、並びに、アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、例としてクロラムブシル、シクロホスファミド、イソファミド、メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタード;チオテパ等のアジリジン;ブスルファン等のメタンスルホン酸エステル;ヌクレオシドアナログ(例えばゲムシタビン);ニトロソ尿素、例としてカルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシン;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えばイリノテカン);白金錯体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;生物還元性アルキル化剤、例としてマイトマイシン、プロカルバジン、ダカルバジン及びアルトレタミン;DNA鎖切断剤(例えばブレオマイシン);トポイソメラーゼII阻害剤(例えばアムサクリン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、エトポシド及びテニポシド);DNA副溝結合剤(例えばプリカミジン);代謝拮抗剤(例えば葉酸拮抗剤、例としてメトトレキサート及びトリメトレキサート;ピリミジン拮抗剤、例としてフルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、CB3717、アザシチジン、シタラビン及びフロクスウリジン;プリン拮抗剤、例としてメルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン;アスパルギナーゼ;及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例としてヒドロキシ尿素);チューブリン相互作用剤(例えばビンクリスチン、エストラムスチン、ビンブラスチン、ドセタキソール、エポチロン誘導体及びパクリタキセル);ホルモン剤(例えばエストロゲン;結合型エストロゲン;エチニルエストラジオール;ジエチルスチルベステロール;クロルトリアニセン;イデネストロール;プロゲスチン、例としてカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、及びメゲストロール;及びアンドロゲン、例としてテストステロン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン及びメチルテストステロン);副腎皮質ステロイド(例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン);黄体形成ホルモン放出剤又は性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤(例えば酢酸ロイプロリド及び酢酸ゴセ
レリン);及び抗ホルモン抗原(例えばタモキシフェン、フルタミド等の抗アンドロゲン剤;ミトタン及びアミノグルテチミド等の抗アドレナリン剤)、が挙げられるがこれらに限定されない、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。当技術分野で知られている他の薬剤(例えば、三酸化ヒ素)及び将来開発され得る他の化学療法剤と組み合わせたCD73阻害剤の使用も提供する。
【００７９】
がんを処置する方法に係るいくつかの実施形態では、治療有効量のCD73阻害剤を、少なくとも1つの化学療法剤と組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を単独で投与することによって観察されるがん生存率よりも高いがん生存率が得られる。がんを処置する方法に係るさらなる実施形態では、治療有効量のCD73阻害剤を、少なくとも1つの化学療法剤と組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を単独で投与することによって観察される腫瘍サイズの縮小又は腫瘍増殖の遅延よりも大きい、腫瘍サイズの縮小又は腫瘍増殖の遅延が得られる。
【００８０】
さらなる実施形態では、対象におけるがんを処置又は予防するための方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤化合物又は組成物及び少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、少なくとも1つのSTIは、bcr/ablキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子(EGF)受容体阻害剤、her-2/neu受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)からなる群から選択される。
【００８１】
他の実施形態では、対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法であって、少なくとも1つの化学療法剤及び/又は放射線療法と組み合わせてCD73阻害剤化合物又は組成物を投与する工程を含み、得られた腫瘍細胞の拒絶は、CD73阻害剤、化学療法剤、又は放射線療法のいずれかを単独で投与することによって得られた拒絶よりも大きい、方法を提供する。
【００８２】
さらなる実施形態では、対象におけるがんを処置するための方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤及びCD73阻害剤以外の少なくとも1つの免疫調節剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。本明細書で使用される場合、「CD73阻害剤」は、本明細書で提供される化合物、例えば、式I〜IXのいずれか1つの化合物、Table1(表1)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及びその医薬組成物を指すことを理解すべきである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、処置又は予防を必要とする対象におけるCD73に関係する疾患、障害若しくは状態を処置又は予防する方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤又はその医薬組成物を、対象に投与する工程を含み、それにより対象においてCD73に関係する疾患、障害又は状態を処置又は予防する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物を、対象におけるCD73媒介免疫抑制の進行を逆転、遅延、又は停止するのに有効な量で投与する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、CD73に関係する疾患、障害又は状態は、限定されないが、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、中皮内層がん、白血球のがん、食道がん、乳がん、筋肉のがん、結合組織のがん(connective tissue)、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、又は骨がん、等のがんである。いくつかの実施形態では、がんは、膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、又は精巣セミノーマである。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、又はカポジ肉腫である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、CD73に関係する疾患、障害又は状態は、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症、からなる群から選択される免疫関連疾患、障害又は状態である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、少なくとも1つの追加の治療剤の対象への投与を更に含む。少なくとも1つの追加の治療剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物と併用して又は順次に投与してもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの追加の治療剤は、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、又は抗感染症剤である。一実施形態では、少なくとも1つの追加の治療剤は、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ又はランブロリズマブ等であるが、これらに限定されない免疫チェックポイント阻害剤である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、対象(例えば、ヒト)における感染性障害(例えば、ウイルス感染)を処置又は予防するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤及び1つ又は複数の抗菌剤等の治療有効量の抗感染剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００８８】
追加の実施形態では、感染性障害の処置は、本明細書で提供される治療有効量のCD73阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与を通して行われる。いくつかの実施形態では、ワクチンは、例えば、抗HIVワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施形態では、ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。更に他の実施形態では、ワクチンは、腫瘍ワクチン(例えば、黒色腫に対して有効なワクチン)である;腫瘍ワクチンは、遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株を含むことができ、これには、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM-CSF)を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株が含まれる。特定の実施形態では、ワクチンは、1つ又は複数の免疫原性ペプチド及び/又は樹状細胞を含む。
【００８９】
CD73阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤を投与することによる感染の処置に係るある特定の実施形態では、CD73阻害剤及び追加の治療剤の両方を投与した後に観察される感染の症状は、そのいずれかを単独で投与した後に観察される感染の同じ症状よりも改善される。いくつかの実施形態では、観察される感染の症状は、ウイルス量の減少、CD4+T細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶、又はそれらの組み合わせであり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、対象におけるがんを処置又は予防する方法であって、本明細書に記載の有効量の化合物又は組成物及び免疫チェックポイント阻害剤を対象に投与する工程を含み、それにより対象において癌を処置する、方法を提供する。本明細書に記載の化合物又は組成物及び免疫チェックポイント阻害剤は、組み合わせて又は順次に投与してもよい。化合物又は組成物は、免疫チェックポイント阻害剤の投与後、又は免疫チェックポイント阻害剤の投与前に投与してもよい。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物及び/又は免疫チェックポイント阻害剤を、放射線処置等であるがこれに限定されない他の抗がん処置の前に、その処置と同時に、又はその処置の後に投与する。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ及びランブロリズマブからなる群から選択される。
【００９１】
第4の広い態様では、本明細書に記載の化合物又は組成物を含むキットを提供する。キットは、緩衝液又は賦形剤、及び/又は使用説明書を更に含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、化学療法剤、免疫及び/又は炎症調節剤、抗高コレステロール血症剤、抗感染症剤、又は免疫チェックポイント阻害剤等であるがこれらに限定されない、少なくとも1つの追加の治療剤を更に含む。
【００９２】
本発明をよりよく理解し、それがどのように実施され得るかをより明確に示すために、ここで本発明の実施形態による態様及び特徴を示す添付の図面を例として参照し、添付の図面において、
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】化合物9のCD73阻害率(阻害%対Log[濃度]/nM)を示すグラフである;
【図２】化合物22のCD73阻害率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
がんと診断された対象の数及びがんに起因する死亡の数は増加し続けている。化学療法及び放射線療法を含む従来の処置アプローチは、一般に、がん(例えば、腫瘍)がそのような処置を回避するように進化するにつれて、対象が耐えることが困難であり、効果が低下する。最近の実験的エビデンスは、CD73阻害剤が、がん(例えば、乳がん)処置のための重要な新しい処置方針を表す場合があることを示している。
【００９５】
有望なデータはまた、CD73の抗炎症活性及び/又はCD73の免疫抑制活性を阻害するCD73機能の阻害剤の役割を支持し、したがって、CD73阻害剤は、例えば、免疫抑制疾患((例えば、HIV及びAID))を処置するのに有用であり得る。CD73の阻害は、神経疾患若しくは障害又は精神神経系疾患若しくは障害、例としてうつ病の対象にとっても重要な処置戦略となる場合がある。
【００９６】
本明細書では、とりわけ、CD73阻害活性を有する小分子化合物、及びそれらの組成物、並びに本明細書に記載の疾患、障害及び状態の処置及び予防のために化合物及び組成物を使用する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、CD73の阻害剤として有用であり、したがって、CD73活性が役割を果たす疾患、障害、及び状態の処置に有用である。更に、本明細書で提供される化合物は、例えば、A2A受容体等のアデノシン受容体の阻害剤として有用であり得る。したがって、本明細書で提供される化合物は、1つ又は複数のアデノシン受容体の活性に関係する疾患、障害、及び状態の処置に有用である。
【００９７】
一実施形態では、CD73によって媒介されるがん又は障害を有する対象(例えば、ヒト)を処置する方法であって、本明細書で提供される治療有効量のCD73阻害剤、例えば、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される組成物を対象に投与する工程を含む、方法を本明細書で提供する。
【００９８】
医薬組成物は、本明細書に開示される化合物(又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル)、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含むことを理解すべきである。ある特定の実施形態では、組成物中の化合物の量は、生体試料(例えば、インビトロアッセイ、インビボモデル等)において、又は対象において、CD73の阻害剤として有効であるような量である。ある特定の実施形態では、組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、組成物は注射用製剤である。他の実施形態では、組成物は、対象への経口投与用に製剤化されている。
【００９９】
アデノシン受容体(例えば、A2AR)によって媒介されるがん又は障害を有する対象(例えば、ヒト)を処置する方法であって、本明細書で提供される治療有効量のCD73阻害剤、例えば、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される組成物を対象に投与する工程を含む、方法もまた、提供する。ある特定の実施形態では、組成物中の化合物の量は、生体試料(例えば、インビトロアッセイ、インビボモデル等)において、又は対象において、アデノシン受容体(例えば、A2AR)の阻害剤として有効であるような量である。ある特定の実施形態では、組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、組成物は注射用製剤である。他の実施形態では、組成物は、対象への経口投与用に製剤化されている。いくつかの実施形態では、組成物は、硬質シェルゼラチンカプセル剤、軟質シェルゼラチンカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、トローチ剤、又は糖衣錠の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、液剤、水性液体懸濁剤、非水性液体懸濁剤、水中油型液体乳剤、油中水型液体乳剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、腸溶コーティングされている。いくつかの実施形態では、組成物は、制御放出用に製剤化されている。
【０１００】
さらなる実施形態では、対象におけるがんを処置又は予防するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤及び少なくとも1つのシグナル伝達阻害剤(STI)を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、少なくとも1つのSTIは、bcr/ablキナーゼ阻害剤、表皮増殖因子(EGF)受容体阻害剤、her-2/neu受容体阻害剤、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)からなる群から選択される。対象における腫瘍細胞の拒絶を増強する方法であって、少なくとも1つの化学療法剤及び/又は放射線療法と組み合わせてCD73阻害剤を投与する工程を含み、得られた腫瘍細胞の拒絶は、CD73阻害剤、化学療法剤、又は放射線療法のいずれかを単独で投与することによって得られた拒絶よりも大きい、方法もまた提供する。さらなる実施形態では、対象におけるがんを処置するための方法であって、本明細書に記載の治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤及びCD73阻害剤以外の少なくとも1つの免疫調節剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１０１】
他の実施形態では、対象(例えば、ヒト)における感染性障害(例えば、ウイルス感染)を処置又は予防するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのCD73阻害剤及び1つ又は複数の抗菌剤等の治療有効量の抗感染剤を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１０２】
追加の実施形態では、感染性障害の処置は、本明細書で提供される治療有効量のCD73阻害剤の投与と組み合わせたワクチンの共投与を通して行われる。いくつかの実施形態では、ワクチンは、例えば、抗HIVワクチンを含む抗ウイルスワクチンである。他の実施形態では、ワクチンは、結核又はマラリアに対して有効である。更に他の実施形態では、ワクチンは、腫瘍ワクチン(例えば、黒色腫に対して有効なワクチン)である;腫瘍ワクチンは、遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株を含むことができ、これには、顆粒球マクロファージ刺激因子(GM-CSF)を発現するようにトランスフェクトされた遺伝子改変腫瘍細胞又は遺伝子改変細胞株が含まれる。特定の実施形態では、ワクチンは、1つ又は複数の免疫原性ペプチド及び/又は樹状細胞を含む。
【０１０３】
CD73阻害剤及び少なくとも1つの追加の治療剤を投与することによる感染の処置に係るある特定の実施形態では、CD73阻害剤及び追加の治療剤の両方を投与した後に観察される感染の症状は、そのいずれかを単独で投与した後に観察される感染の同じ症状よりも改善される。いくつかの実施形態では、観察される感染の症状は、ウイルス量の減少、CD4+T細胞数の増加、日和見感染の減少、生存期間の延長、慢性感染の根絶、又はそれらの組み合わせであり得る。
【０１０４】
定義
本明細書で使用される用語の明確かつ一貫した理解を提供するために、複数の定義を以下に提供する。更に、他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【０１０５】
「a(1つの)」又は「an(1つの)」という単語の使用は、特許請求の範囲及び/又は明細書において「含む」という用語と組み合わせて使用される場合、「1つ」を意味する場合があるが、「1又は複数」「少なくとも1つ」、及び「1又は1を超える(one or more than one)」という意味とも一致する。同様に、「別の」という単語は、少なくとも第2又はそれより多いものを意味し得る。
【０１０６】
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「含む(comprising)」(並びに「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」等の含む(comprising)の任意の形態)、「有する(having)」(並びに「有する(have)」及び「有する(has)」等の有する(having)の任意の形態)、「含む(including)」(並びに「含む(include)」及び「含む(includes)」等の含む(including)の任意の形態)又は「含む(containing)」(並びに「含む(contain)」及び「含む(contains)」等の含む(containing)の任意の形態)という単語は、包括的又はオープンエンドであり、追加の、列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。
【０１０７】
「約」という用語は、値が、値を決定するために使用される装置又は方法に固有の誤差の変動を含むことを示すために使用される。
【０１０８】
本明細書で使用される「誘導体」という用語は、構造が別の化合物に類似しているが、構造の詳細が若干異なる物質であると理解されている。
【０１０９】
本明細書の記載は、当業者によって使用される複数の化学用語及び略語を指す。それにもかかわらず、選択された用語の定義を、明確さ及び一貫性のために提供する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状アルキル基を含む、1〜30個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、が挙げられる。アルキルという用語は、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を含む。nが2〜30の整数である「C1〜Cnアルキル」及び「C1〜nアルキル」という用語は、1個から示された「n」個の炭素原子を有するアルキル基を指すために互換的に使用される。アルキル残基は、置換又は非置換であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アミド、カルバメート、又はアミノアルキルによって置換され得る。いくつかの特定の実施形態では、「アルキル」は、ある範囲の炭素原子数によって修飾され、したがって、アルキル基のサイズが具体的に定義される。例えば、C11〜C30アルキルは、少なくとも11個の炭素原子及び30個以下の炭素原子を含むアルキル基を指定する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「非環式」という用語は、環系を含まない有機部分を指す。「脂肪族基」という用語は、典型的には1〜15個の間の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を特徴とする有機部分を含む。脂肪族基には、非環状アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状の非芳香族アルケニル基を含む、2〜30個の炭素原子を有し、1〜6個の間の炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、限定されないが、ビニル、アリル、1-プロペン-2-イル、1-ブテン-3-イル、1-ブテン-4-イル、2-ブテン-4-イル、1-ペンテン-5-イル、1,3-ペンタジエン-5-イル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、エチルシクロペンテニル、エチルシクロヘキセニル等、が挙げられる。アルケニルという用語は、非置換アルケニル基と置換アルケニル基の両方を含む。nが3〜30の整数である「C2〜Cnアルケニル」及び「C2〜nアルケニル」という用語は、2個から示された「n」個の炭素原子を有するアルケニル基を指すために互換的に使用される。いくつかの特定の実施形態では、「アルケニル」は、ある範囲の炭素原子数によって修飾され、したがって、アルケニル基のサイズが具体的に定義される。例えば、C11〜C30アルケニルは、少なくとも11個の炭素原子及び30個以下の炭素原子を含むアルケニル基を指定する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状、及び環状の非芳香族アルキニル基を含む、2〜30個の炭素原子を有し、1〜6個の間の炭素-炭素三重結合を含む不飽和炭化水素を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、1-プロピン-3-イル、1-ブチン-4-イル、2-ブチン-4-イル、1-ペンチン-5-イル、1,3-ペンタジイン-5-イル等、が挙げられる。アルキニルという用語は、非置換アルキニル基と置換アルキニル基の両方を含む。nが3〜30の整数である「C2〜Cnアルキニル」及び「C2〜nアルキニル」という用語は、2個から示された「n」個の炭素原子を有するアルキニル基を指すために互換的に使用される。いくつかの特定の実施形態では、「アルキニル」は、ある範囲の炭素原子数によって修飾され、したがって、アルキニル基のサイズが具体的に定義される。例えば、C11〜C30アルキニルは、少なくとも11個の炭素原子及び30個以下の炭素原子を含むアルキニル基を指定する。
【０１１４】
炭素数に別段の指定がない限り、本明細書で使用される「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、及び「低級アルキルニル」のような「低級」は、その部分が少なくとも1個(アルケニル及びアルキニルの場合は2個)及び6個以下の炭素原子を有することを意味する。
【０１１５】
「シクロアルキル」、「脂環式」、「炭素環式」という用語及び同等の表現は、3〜15個の環員を有する、単一、スピロ(1つの原子を共有する)又は縮合(少なくとも1つの結合を共有する)炭素環式環系において飽和又は部分的不飽和炭素環式環を含む基を指す。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン-1-イル、シクロペンテン-2-イル、シクロペンテン-3-イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン-1-イル、シクロヘキセン-2-イル、シクロヘキセン-3-イル、シクロヘプチル、ビシクロ[4,3,0]ノナニル、ノルボルニル等が挙げられる。シクロアルキルという用語は、非置換シクロアルキル基と置換シクロアルキル基の両方を含む。nが4〜15の整数である「C3〜Cnシクロアルキル」及び「C3〜nシクロアルキル」という用語は、環構造中に3個から示された「n」個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指すために互換的に使用される。炭素数に別段の指定がない限り、本明細書で使用される「低級シクロアルキル」は、それらの環構造中に少なくとも3個及び8個以下の炭素原子を有する。
【０１１６】
シクロアルキル残基は、飽和していても、環系内に1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよい。特に、シクロアルキル残基は、飽和していても、環系内に1つの二重結合を含んでいてもよい。不飽和シクロアルキル残基では、二重結合は任意の好適な位置に存在することができる。モノシクロアルキル残基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、又はシクロテトラデシルであり、これらは、例えば、C1〜4アルキルで置換することもできる。置換シクロアルキル残基の例は、4-メチルシクロヘキシル及び2,3-ジメチルシクロペンチルである。二環式環系の親構造の例は、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びビシクロ[3.2.1]オクタンである。
【０１１７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語及び同等の表現は、3〜15個の環員を有し、単一、スピロ(1つの原子を共有する)又は縮合(少なくとも1つの結合を共有する)炭素環式環系において飽和又は部分的不飽和炭素環式環を含み、1〜6個のヘテロ原子(例、N、O、S、P)又はそのようなヘテロ原子を含む基(例えば、NH、NRx(Rxはアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール若しくはシクロアルキル)、PO2、SO、SO2等)を含む、基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、C結合又は可能であれば、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を介する)であり得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、及び糖等、が挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語は、非置換ヘテロシクロアルキル基と置換ヘテロシクロアルキル基の両方を含む。nが4〜15の整数である「C3〜Cnヘテロシクロアルキル」及び「C3〜nヘテロシクロアルキル」という用語は、環構造中に3個から示された「n」個の炭素原子を有し、上記で定義された少なくとも1つのヘテロ基又は原子を含む、ヘテロシクロアルキル基を指すために互換的に使用される。炭素数に別段の指定がない限り、本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」基は、それらの環構造中に少なくとも3個及び8個以下の炭素原子を有する。
【０１１８】
「アリール」及び「アリール環」という用語は、共役単環系又は多環系(縮合又は非縮合)において「4n+2」個の(π)電子(式中、nは1〜7の整数である)を有し、6〜14個の環原子を有する芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つの芳香環を含む。アリールは、直接結合していても、C1〜C6アルキル基を介して結合していてもよい(アリールアルキル又はアラルキルとも呼ばれる)。アリール基の例としては、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、トリル、ナフチル、ビフェニル、テルフェニル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、アズレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナンテルニル、アントラセニル等が挙げられる。アリールという用語は、非置換アリール基と置換アリール基の両方を含む。nが6〜30の整数である「C6〜Cnアリール」及び「C6〜nアリール」という用語は、環構造中に6個から示された「n」個の炭素原子を有し、上記で定義された少なくとも1つのヘテロ基又は原子を含む、アリール基を指すために互換的に使用される。
【０１１９】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール環」という用語は、共役単環系又は多環系(縮合又は非縮合)において「4n+2」個の(π)電子(式中、nは1〜7までの整数である)を有し、5〜14の環員を有し、1〜6個のヘテロ原子(例、N、O、S)又はそのようなヘテロ原子を含む基(例えば、NH、NRx(Rxはアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール若しくはシクロアルキル)、SO等)を含む、芳香族基を指す。多環式環系は、少なくとも1つのヘテロ芳香環を含む。ヘテロアリールは、直接結合していても、C1〜C3アルキル基を介して結合していてもよい(ヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルとも呼ばれる)。ヘテロアリール基は、C結合又は可能であれば、ヘテロ原子結合(例えば、窒素原子を介する)であり得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニルイソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、イソクロメニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノロニル、イソキノロニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル(dibenzofurnayl)等、が挙げられる。ヘテロアリールという用語は、非置換ヘテロアリール基と置換ヘテロアリール基の両方を含む。nが6〜29の整数である「C5〜Cnヘテロアリール」及び「C5〜nヘテロアリール」という用語は、環構造中に5個から示された「n」個の炭素原子を有し、上記で定義された少なくとも1つのヘテロ基又は原子を含む、ヘテロアリール基を指すために互換的に使用される。
【０１２０】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基を含む。複素環の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(benzthiazolyl)、ベンゾトリアゾリル(benztriazolyl)、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、4αH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエ
ニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル等、が挙げられる。複素環という用語は、非置換複素環基と置換複素環基の両方を含む。
【０１２１】
本明細書で使用される「アミン」又は「アミノ」という用語は、式-NRaRbの非置換又は置換部分を指し、式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、若しくはヘテロシクリルであり、又はRa及びRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する。アミノという用語は、窒素原子が少なくとも1つの炭素又はヘテロ原子に共有結合している化合物又は部分を含む。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれそれに結合した1つ及び少なくとも2つのC1〜C6アルキル基を有するアミン基を意味する。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、窒素がそれぞれ少なくとも1つ又は2つのアリール基に結合している基を含む。「アミド」又は「アミノカルボニル」という用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物又は部分を含む。「アシルアミノ」という用語は、本明細書で定義されるようなアシル基に直接結合しているアミノ基を指す。
【０１２２】
「二環」又は「二環式」という用語は、共通の2つの環炭素原子を有し、いずれかの環に沿った任意の位置に位置することができる2つの環を有する環系を指し、一般に、二環式炭化水素基、二環式芳香族炭素原子環構造基、及び1つ又は複数の炭素原子環員が、構造安定性によって許容される場合に、O、S、又はN原子等のヘテロ原子で置き換えられた、飽和又は部分的不飽和二環式炭素原子環構造基を指す。二環式系は、ビシクロ[4.4.0]デカン若しくはナフタレン等の縮合環系、又はビシクロ[2.2.2]オクタン等の架橋環系であり得る。
【０１２３】
「三環」又は「三環式」という用語は、共通の3つの環炭素原子を有し、各環に沿った任意の位置に位置することができる3つの環を有する環系を指し、一般に、三環式炭化水素基、三環式芳香族炭素原子環構造基、及び1つ又は複数の炭素原子環員が、構造安定性によって許容される場合に、O、S、又はN原子等のヘテロ原子で置き換えられた、飽和又は部分的不飽和三環式炭素原子環構造基を指す。三環系は、アントラセン若しくはテトラデカヒドロアントラセン等の縮合環、又はアダマンチン若しくは三環[3.3.1.1]デカン等の架橋環として配置された3つの環を有することができる。
【０１２４】
「多環(multi-cycle)」、「多環(multicycle)」、「多環式(multi-cyclic)」、又は「多環式(multi-cyclic)」という用語は、共通の3つより多い環炭素原子を有し、いずれかの環に沿った任意の位置に位置することができる3つより多い環を有する環系を意味する。この用語は、一般に、多環式炭化水素基、多環式芳香族炭素原子環構造基、及び1つ又は複数の炭素原子環員が、構造安定性によって許容される場合に、O、S、又はN原子等のヘテロ原子で置き換えられた、飽和又は部分的不飽和多環式炭素原子環構造基を指す。
【０１２５】
「縮合環」又は「縮合」という用語は、縮合環を含む多環式環系を指す。通常、縮合環系には、2つ又は3つの環及び/又は最大18個の環原子が含まれる。上で定義したように、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロシクリル基は、縮合環系を形成し得る。したがって、縮合環系は、芳香族、部分的芳香族、又は非芳香族であってもよく、ヘテロ原子を含んでもよい。スピロ環系は、この定義では縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系は、それ自体、系の単一の環原子を介してそれに結合したスピロ環を有し得る。縮合環系の例としては、ナフチル(例えば、2-ナフチル)、インデニル、フェナントリル、アントラシル、ピレニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「らせん環」又は「らせん」という用語は、2つ又は3つの環が1つの共通の原子によって互いに連結している、2つ以上の環(環系)のねじれた構造を示す有機化合物を指す。スピロ化合物は、限定されるものではないが、スピロ[5.5]ウンデカン等の完全な炭素環式(すべて炭素)、又は複素環式(1つ又は複数の非炭素原子を有する)であってもよく、炭素環式スピロ化合物、複素環式スピロ化合物及びポリスピロ化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
「架橋環」又は「架橋」という用語は、2つ以上の原子が2つ以上の環構造間で共有され、そのような共有原子が、化学的に合理的な置換パターンで配置されたC、N、S、又は他のヘテロ原子である炭素環式又は複素環式部分を指す。或いは、「架橋」化合物はまた、一次環の任意の位置にある1つの原子が、化学結合又は一次環構造の一部を構成していない結合以外の原子のいずれかを介して一次環上の第2の原子に結合している炭素環式又は複素環式環構造も指す。第1及び第2の原子は、一次環において互いに隣接していてもしていなくてもよい。以下に例示されるのは、本明細書で企図される架橋環構造の特定の非限定的な例である。当技術分野で知られているように、架橋原子が化学的に合理的な置換パターンで配置されたC又はヘテロ原子である架橋環を含む、他の炭素環式又は複素環式架橋環構造も企図される。
【０１２８】
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する;「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素、又はヨウ素置換基を指す;「チオール」、「チオ」、及び「メルカプト」という用語は、-SHを意味する;「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、-OHを意味する。「アルキルチオ」という用語は、それに結合したスルフヒドリル基を有するアルキル基を指す。好適なアルキルチオ基としては、1〜約12個の炭素原子、好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する基が挙げられる。本明細書で使用される「アルキルカルボキシル」という用語は、それに結合したカルボキシル基を有するアルキル基を意味する。
【０１２９】
本明細書で使用される「アルコキシ」及び「低級アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、1〜約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基等が挙げられる。「アルコキシ」という用語は、非置換又は置換アルコキシ基の両方等、並びに過ハロゲン化アルキルオキシ基を含む。
【０１３０】
「カルボニル」及び「カルボキシ」という用語は、酸素原子に二重結合で結合した炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。
【０１３１】
「アシル」という用語は、その炭素原子を介して水素に結合したカルボニル基(すなわち、ホルミル)、脂肪族基(例えば、C1〜C29アルキル、C1〜C29アルケニル、C1〜C29アルキニル、例えば、アセチル)、シクロアルキル基(C3〜C8シクロアルキル)、複素環基(C3〜C8ヘテロシクロアルキル及びC5〜C6ヘテロアリール)、芳香族基(C6アリール、例えば、ベンゾイル)等を指す。アシル基は、非置換又は置換アシル基(例えば、サリシロイル)であり得る。
【０１３２】
「置換」又は「で置換された」とは、そのような置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うという暗黙の但し書きを含み、置換によって、安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離等によって自発的に転換されない化合物がもたらされる。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを意味する。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式置換基、分岐鎖及び非分岐鎖置換基、炭素環式及び複素環式置換基、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容される置換基は、1つ又は複数であり得る。前述の基のいずれかと関係して使用される場合、「置換された」という用語は、1つ又は複数の位置で、例として、アシル、アミノ(単純なアミノ、モノ及びジアルキルアミノ、モノ及びジアリールアミノ、並びにアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(カルバモイル、及びウレイドを含む)、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシレート、アミノカルボニル、モノ及びジアルキルアミノカルボニル、シアノ、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシレート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、スルホニル、サルフェート、スルホネート、スルホンアミド、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、オキソ、グアニジン、イミノ、ホルミル等、の置換基で置換された基を指す。上記の置換基のいずれかは、許容される場合、例えば、基がアルキル基、アリール基、又は他の基を含む場合、更に置換することができる。
【０１３３】
「溶媒和物」という用語は、化合物と、有機まであるか又は無機であるかどうかにかかわらず、1種又は複数の溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合としては、水素結合が挙げられる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、1種又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物としては、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、ヘミエタノレート等が挙げられる。
【０１３４】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される化合物の塩を意味する。望ましいのは、本明細書で定義される親化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持若しくは改善するか、又は分子上の本質的に塩基性、酸性又は帯電官能性を利用し、かつ生物学的又は別段望ましくないものではない、化合物の塩である。薬学的に許容される塩の例はまた、例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci. 66、1〜19 (1977)に記載されている。そのような塩の非限定的な例としては、
(1)無機酸、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、炭酸塩形成剤等の付加により、塩基性又は正に帯電した官能基に対して形成された酸付加塩;又は有機酸、例として酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸、ピバル酸、t-ブチル酢酸、β-ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、ラウリルスルホン酸、ラウリル硫酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エンボン(パモ酸)酸、パルモイン酸(palmoic acid)、パントテン酸、ラクトビオン酸、アルギン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、ムコン酸等、により形成された酸付加塩;
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンがアルカリ金属イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、マグネシウム、カルシウム、バリウム)、若しくは他の金属イオン、例として、アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属イオンで置換される場合;又は親化合物中に存在する酸性プロトンが、有機塩基、例として、アンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ピペラジン、クロロプロカイン(chloroprocain)、プロカイン(procain)、コリン、リシン等と配位する場合、のいずれかで形成される塩基付加塩、
が挙げられる。
【０１３５】
薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製される。塩は、化合物を最終的に単離又は精製する際にインサイチュで調製しても、又はその遊離酸形態若しくは遊離塩基形態の化合物と、所望の対応する塩基又は酸とを別々に反応させ、そのように形成された塩を単離して調製してもよい。「薬理学的に許容される塩」という用語には、共有結合でアニオン性基に結合しているカチオン性基を含む、それ自体が「分子内塩」である双性イオン化合物も含まれる。本明細書に記載の酸形態、塩形態、塩基形態、並びに他のイオン性及び非イオン性形態のすべての化合物が包含されることを意図していると理解すべきである。例えば、本明細書において化合物が酸として示される場合、その化合物の塩形態も含まれる。同様に、化合物が塩として示される場合、その酸及び/又は塩基の形態も含まれる。
【０１３６】
本明細書で提供される化合物は、そのような化合物を構成する1つ又は複数の原子に、非天然比率の原子同位体を含んでもよい。同位体の非天然比率とは、当該原子が天然に見出される量から100%を構成する量までの範囲として定義することができる。例えば、化合物には、放射性同位体、例としてトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)若しくは炭素-14(14C)、又は非放射性同位体、例として重水素(2H)若しくは炭素-13(13C)を組み込んでいてもよい。このような同位体変形体は、本出願中の他の箇所に記載されたものに追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体異型は、限定されないが、診断試薬及び/又はイメージング試薬、又は細胞傷害性/放射能毒性治療薬を含む、追加の有用性を見出すことができる。更に、同位体異型は、処置中の安全性、忍容性、又は有効性の向上に寄与する可能性のある薬物動態及び薬力学特性を変化させる可能性がある。放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体変形体を、本明細書に包含することが意図されている。
【０１３７】
同位体濃縮は、所与の元素の同位体の相対的な存在比が変化するプロセスであり、したがって、ある特定の同位体が濃縮し(すなわち、増加し)、他の同位体形態が減少又は欠乏した元素の形態を生成する。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、1種又は複数の特定の同位体形態が増加した、すなわち、元素のうちの1つ又は複数において1種又は複数の特定の同位体が濃縮(すなわち、増加)した化合物を指す。一般に、同位体濃縮化合物又は誘導体では、化合物の特定の位置にある元素の特定の同位体形態が増加する。しかし、化合物中の2種以上の元素の同位体形態が増加する場合があることを理解すべきである。更に、同位体濃縮化合物は、複数の特定の同位体、複数の元素、又はその両方が濃縮された同位体濃縮形態の混合物であり得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮」化合物又は誘導体は、その形態の天然存在比よりも高いレベルの同位体形態を有する。同位体濃縮のレベルは、特定の同位体形態の天然存在比によって異なる。いくつかの実施形態では、化合物の同位体濃縮又は化合物中の元素の同位体濃縮のレベルは、約2〜約100モルパーセント(%)、例えば、約2%、約5%、約17%、約30%、約51%、約83%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約98%超、約99%、又は100%であり得る。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「天然存在比の元素」及び「天然存在比の原子」は、それぞれ、自然界で最も豊富に見出される原子量を有する元素又は原子を指す。例えば、天然存在比の水素は1H(プロチウム)であり;天然存在比の窒素は14Nであり;天然存在比の酸素は160であり;天然存在比の炭素は12Cである、等々。「非同位体濃縮」化合物は、化合物内のすべての原子又は元素が天然存在比の同位体である化合物であり、つまり、すべての原子又は元素は、自然界で最も豊富に見られる原子量を有する。
【０１３９】
「患者」及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒト又は非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を指す。
【０１４０】
「投与」、「投与する」等の用語は、例えば、対象、細胞、組織、器官、又は生体液に適用される場合、例えば、対象、細胞、組織、器官、又は生体液に対する、CD73の阻害剤、同じ阻害剤又は診断薬を含む医薬組成物の接触を指す。細胞との関連で、投与には、細胞への試薬の接触(例えば、インビトロ又はエクスビボ)、並びに細胞と接触している流体への試薬の接触が含まれる。
【０１４１】
「処置する」、「処置すること」、「処置」等の用語は、疾患、障害若しくは状態、又はその症状が、診断、観察等された後に、対象を苦しめている疾患、障害、若しくは状態の根本的な原因の少なくとも1つ、又は対象を苦しめている疾患、障害、状態に関係する症状の少なくとも1つを、一時的又は恒久的に排除、軽減、抑制、軽減、若しくは改善するために開始される一連の作用(CD73の阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与等)、に関する。したがって、処置には、活動性疾患の阻害(例えば、疾患、障害若しくは状態、又はそれに関係する臨床症状の発症又はさらなる発症の阻止)が含まれる。
【０１４２】
本明細書で使用される「処置を必要とする」という用語は、対象が処置を必要とするか、又は処置から利益を得るであろう、医師又は他の介護者によってなされた判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の領域にある様々な要因に基づいて行われる。
【０１４３】
「予防する」、「予防すること」、「予防」等の用語は、一般に、特定の疾患、障害、又は状態を有する傾向がある対象との関連において、対象が疾患、障害、状態等を発症するリスクを一時的又は恒久的に防止、抑制、阻害、又は低減する(例えば、臨床症状がないことによって決定される)ために、又はその発症を遅らせるために、(例えば、疾患、障害、状態、又は症状の発症前に)ある方法で開始される一連の作用(CD73阻害剤又はそれを含む医薬組成物の投与等)を指す。ある特定の例において、これらの用語はまた、疾患、障害、若しくは状態の進行を遅らせること、又はそれらの有害な又はそうでなければ望ましくない状態への進行を阻害することを指す。
【０１４４】
本明細書で使用される「予防を必要とする」という用語は、対象が予防的ケアを必要とするか、又は予防的ケアから利益を得るであろう、医師又は他の介護者によってなされた判断を指す。この判断は、医師又は介護者の専門知識の領域にある様々な要因に基づいて行われる。
【０１４５】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、対象に投与したときに、疾患、障害又は状態の任意の症状、態様、又は特徴に対して検出可能な好ましい効果を有することができる量の、単独での又は医薬組成物の一部としての、及び単回投与での又は一連の用量の一部としての、対象への薬剤の投与を指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投薬レジメン及び対象の状態の診断分析等に関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時点でのCD73阻害剤(又は、例えば、その代謝産物)の血清レベルの測定は、治療有効量が使用されたかどうかを示し得る。いくつかの実施形態では、「治療有効量」及び「有効量」という用語は、対象への単回又は複数回投与時の、化合物等の治療薬の量又は用量を指し、これは、対象における所望の治療効果、診断効果、又は予後効果を提供する。有効量は、主治医又は診断医が既知の技術を使用し、類似の状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。投与される化合物の有効量又は用量を決定する際に、対象のサイズ、年齢、及び全般的な健康;関係する特定の疾患;処置を受ける疾患若しくは状態の程度又は関与又は重症度;個々の対象の反応;投与された特定の化合物;投与方法;投与された調製物の生物学的利用能特性;選択された投与レジメン;併用薬の使用;並びにその他の関連する考慮事項、を含むがこれらに限定されない複数の要因が考慮される。
【０１４６】
「実質的に純粋な」という用語は、成分が組成物の全含有量の約50%超、典型的には全含有量の約60%超を構成することを示すために本明細書で使用される。より典型的には、「実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも75%、少なくとも85%)、少なくとも90%又はそれ以上が目的の成分である組成物を指す。場合によっては、対象の成分は、組成物の全含有量の約90%超)、又は約95%超)を構成するであろう。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「CD73に関係する疾患、障害又は状態」及び「CD73によって媒介される疾患、障害又は状態」という用語は、CD73阻害剤による処置が有益であり得る任意の疾患、障害又は状態を指すために互換的に使用される。一般に、CD73に関係する又はCD73によって媒介される疾患、障害、及び状態は、CD73活性が生物学的、機械的、又は病理学的な役割を果たすものである。そのような疾患、障害及び状態はまた、1つ若しくは複数のアデノシン受容体の活性に関係している場合がある。CD73に関係する疾患、障害、及び状態の非限定的な例としては、腫瘍学関連障害(がん、腫瘍等)、免疫関連障害、炎症性要素を伴う障害、微生物関連障害、CNS関連及び神経障害、及びその他の障害(限定されないが、心血管、胃腸、代謝、肝臓、肺、眼、及び腎臓の障害等)が挙げられる。
【０１４８】
例えば、CD73阻害剤を、増殖状態、がん若しくは腫瘍を予防又は処置するために、免疫応答を増加又は強化するために、ワクチン有効性の向上を含む、免疫付与を改善するために、及び炎症を増加させるために、使用することができる。免疫不全疾患に関係する免疫不全、免疫抑制医学的処置、急性及び/又は慢性感染症、及び老化を、本明細書に開示されるCD73阻害剤を使用して処置することができる。CD73阻害剤を使用して、骨髄移植、化学療法、又は放射線療法を受けている患者を含む、医原的に誘発された免疫抑制に罹患している患者の免疫系を刺激することもできる。他の実施形態では、CD73阻害剤は、HIV及びAIDSを含むがこれらに限定されない、ウイルス性、細菌性、真菌性、寄生虫若しくは他の感染性疾患、障害又は状態を処置又は予防するために使用され得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、CD73阻害剤は、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症、からなる群から選択される免疫関連疾患、障害又は状態を処置又は予防するために使用され得る。
【０１５０】
本明細書で提供される医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路と適合するように製剤化されていてもよく;例示的な投与経路が本明細書に記載されている。更に、医薬組成物は、本明細書で企図されたように、CD73に関係する疾患、障害及び状態を処置又は予防するために、本明細書に記載された他の治療活性剤又は化合物と組み合わせて使用してもよい。
【０１５１】
活性成分(例えば、CD73阻害剤)を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤、液剤、マイクロビーズ剤、又はエリキシル剤、として、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に許容される調製物を提供するために、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤等の1つ又は複数の薬剤を含み得る。錠剤、カプセル剤等は、一般に、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される担体又は賦形剤との混合体で活性成分を含む。これらの担体又は賦形剤としては、例えば、希釈剤、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア等、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクを挙げてもよい。
【０１５２】
経口投与に好適な錠剤、カプセル剤等は、非コーティングであってもよく、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって持続的作用を提供するために、既知の技術を使用してコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用してもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤(osmotic therapeutic tablets)を形成するために当技術分野で知られている技術によってコーティングしてもよい。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するために、生分解性又は生体適合性粒子、又はポリマー物質、例として、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミン硫酸塩、又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー、又はエチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技術によって又は界面重合により、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル又はポリ(メチルメタクロレート)マイクロカプセルをそれぞれ使用して調製されたマイクロカプセルに中に、或いはコロイド薬物送達システムにおいて封入することができる。コロイド状分散系には、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、マイクロビーズ、及び水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、及びリポソームを含む脂質ベース系が含まれる。上述の調製物を調製するための方法は、当業者には明らかである。
【０１５３】
経口使用のための製剤はまた、活性成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン若しくは微結晶性セルロースと混合した、硬質ゼラチンカプセル剤として、又は、活性成分を、水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合した、軟質ゼラチンカプセル剤として、提示してもよい。水性懸濁剤は、その製造に好適な賦形剤との混合体で、活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;分散剤若しくは湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)、であり得る。水性懸濁剤はまた、1つ又は複数の防腐剤を含み得る。
【０１５４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィン等の鉱油中に懸濁することによって製剤化されていてもよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上述のような甘味剤、及び香味料を添加して、口当たりの良い経口調製物を提供することができる。
【０１５５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1つ又は複数の防腐剤との混合体で活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、当技術分野において既知である。
【０１５６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム;天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル;ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート;部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、であり得る。
【０１５７】
医薬組成物は、典型的には、本明細書で提供される治療有効量のCD84阻害剤化合物、及び1つ又は複数の薬学的及び生理学的に許容される処方剤(formulation agents)を含む。好適な薬学的に許容される若しくは生理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤としては、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、p-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはn-プロピル)、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗浄剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤、及び/又はアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適なビヒクルは、生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であり得、おそらく非経口投与用の医薬組成物において一般的な他の材料が補充されている。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる例示的ビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用することができる様々な緩衝液を容易に認識するであろう。典型的な緩衝液としては、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一例として、緩衝液成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩等の水溶性材料であり得る。許容される緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、及びNトリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸(TAPS)が挙げられる。医薬組成物が製剤化された後、それは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルション、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアル内に保存してもよい。このような製剤は、即時使用形態、使用前に再構成が必要な凍結乾燥形態、使用前に希釈が必要な液体形態、又は他の許容される形態のいずれかで保存することができる。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回使用容器(例えば、単回使用バイアル、アンプル、注射器、又は自動注入装置)で提供されるが、他の実施形態では、複数回使用容器(例えば、複数回使用バイアル)が提供される。
【０１５９】
製剤はまた、リポソーム、ヒドロゲル、及びマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤等、身体からの急速な分解又は排出から組成物を保護するための担体を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で、又はワックスと組み合わせて使用してもよい。インプラント(例えば、埋め込み型ポンプ)及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ及びデバイスを含む、任意の薬物送達装置を使用して、CD73阻害剤を送達することができ、これらはすべて当業者に周知である。
【０１６０】
医薬組成物はまた、注射用減菌水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、本明細書で言及した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されていてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液等、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁剤であってもよい。使用することができる許容される希釈剤、溶媒及び分散媒体としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Cremophor ELTM(BASF社、Parsippany、NJ)又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、及びそれらの好適な混合物が挙げられる。加えて、滅菌不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁化媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用されている。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン)を含めることによって達成することができる。
【０１６１】
本明細書で提供されるCD73阻害剤化合物及び組成物は、当技術分野で知られている任意の適切な方法で対象に投与することができる。好適な投与経路としては、限定されないが、経口、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注射又はインプラント)、腹腔内、槽内、関節内、腹腔内、大脳内(実質内)及び脳室内)、経鼻、経膣、舌下、眼内、直腸、局所(例えば、経皮)、口腔、及び吸入、が挙げられる。一般に皮下又は筋肉内投与されるデポー注射もまた利用して、規定期間にわたって本明細書に開示されるCD73阻害剤を放出することができる。ある特定の実施形態では、CD73阻害剤化合物及び組成物を、それを必要とする対象に経口投与する。
【０１６２】
本明細書で提供されるCD73阻害剤化合物及び組成物は、例えば、投与の目的(例えば、所望の回復の程度);製剤が投与されている対象の年齢、体重、性別、並びに健康及び体調;投与経路;及び疾患、障害、状態、又はその症状の性質、に依存する量で対象に投与され得る。投薬レジメンはまた、投与される薬剤に伴う副作用の存在、性質、及び程度を考慮に入れることができる。有効な投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、インビボ研究(例えば、動物モデル)、及び当業者に知られている他の方法から容易に決定することができる。一般に、投薬パラメータは、投与量が、対象に不可逆的に毒性を有する可能性がある量(最大耐量(MID))より少なく、対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを規定する。そのような量は、例えば、投与経路及び他の要因を考慮して、ADMEに関係する薬物動態及び薬力学パラメータによって決定される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、CD73阻害剤は、所望の治療効果を得るために、1日あたり対象の体重で約0.01mg/kg〜約50mg/kg、又は約1mg/kg〜約25mg/kgの投与量レベルで、1日に1回又は複数回、(例えば、経口的に)投与され得る。経口剤の投与のために、組成物は、1.0〜1000ミリグラムの活性成分、特に1、3、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、又は1000ミリグラムの活性成分を含む錠剤、カプセル剤等の形態で提供することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、所望のCD73阻害剤の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果を生み出すのに十分な所定量のCD73阻害剤を、単独で、又は1種若しくは複数種の追加の薬剤と組み合わせて、含む。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤及び達成される効果に依存することが理解されるであろう。
【０１６５】
CD73阻害剤化合物又は組成物を含むキットもまた、本明細書において提供する。キットは、一般に、種々の構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、本明細書で提供される方法を実施する際に使用することができる。例えば、キットは、本明細書に開示される1つ又は複数のCD73阻害剤を含んでもよく(例えば、減菌容器で提供される)、これは、対象への投与に好適な医薬組成物の形態であってもよい。CD73阻害剤は、即時使用形態(例えば、錠剤又はカプセル剤)で、又は、例えば、投与前に再構成若しくは希釈を必要とする形態(例えば、散剤)で提供することができる。CD73阻害剤がユーザーによる再構成又は希釈が必要な形態である場合、キットは、CD73阻害剤とともに、又はCD73阻害剤とは別にパッケージ化された希釈剤(例えば、滅菌水)、緩衝液、薬学的に許容される賦形剤等も含んでいてもよい。併用療法が企図される場合、キットは、いくつかの治療剤を別々に含んでいてもよく、又はこれらの治療剤はすでにキット内で合わさっていてもよい。キットの各構成要素を、個別の容器に封入してもよく、種々の容器すべてが単一のパッケージ内に存在してもよい。本発明のキットは、そこに収容された成分を適切に維持するために必要な状態(例えば、冷蔵又は凍結)のために設計することができる。
【０１６６】
キットはまた、その中の成分の識別情報及びそれらの使用説明書(例えば、投薬パラメータ、作用機序を含む活性成分の臨床薬理学、薬物動態学及び薬力学、有害作用、禁忌等)を含むラベル又はパッケージ挿入物を含んでもよい。ラベル又は挿入物には、ロット番号及び有効期限等の製造者情報を含めることができる。ラベル又はパッケージ挿入物を、例えば、構成要素を収容する物理的構造に統合し、物理的構造内に別個に含め、又はキットの構成要素(例えば、アンプル、チューブ又はバイアル)に貼付してもよい。
【実施例】
【０１６７】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるものであり、以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、いかなる方法でもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６８】
他に定義されない限り、又は文脈で別様に明確に指示されない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の実施又は試験に使用することができると理解すべきである。
【０１６９】
化合物合成
本明細書で提供される化合物は、従来の方法を使用して、以下の実施例に記載されるように調製することができる。
【０１７０】
【化７】
2021527139.tif 000022
【０１７１】
アミン化合物RNH2は、商業的供給源から入手したか、又は文献に記載された方法に従って調製した。
【０１７２】
炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(TEAC)の調製。1MのTEAC溶液を、溶液のpHがおよそ7.4〜7.6に達するまで(pHメーターを使用して測定)、乾燥氷を1Mトリエチルアミン水溶液に数時間ゆっくりと加えることによって調製した。
【０１７３】
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-x(1mmol、1当量)を、リン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4.0当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、薄層クロマトグラフィー(TLC)で監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応溶液のpHを7〜8に調整した。混合物をジクロロメタン(DCM)で抽出し、水相を単離して濃縮した。残留物質を、C18カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色固体として得た。
【０１７４】
(実施例1)
化合物1の合成
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン;7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2236mg、1.0当量)及びベンジルアミン(5.0mmol、536mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-1(1818mg)を得た。
【０１７５】
S-1(1.0mmol、392mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4.0当量)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応溶液のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し、水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物1を無色の固体(369mg)として得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 2.46 (t, 2H), 4.23-4.74 (m, 7H), 6.01 (d, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3Cl-d3) δ ppm 40.12, 43.84, 63.92, 69.87, 74.64, 83.71, 88.50, 115.22, 126.92, 127.47, 128.13, 149.27, 154.08, 154.96, 160.55; 31P NMR (200 MHz, CD3Cl-d3) δ ppm 12.94, 18.11; m/z (ESI+) 550.1.
【０１７６】
(実施例2)
化合物6の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.2g、1.0当量)及び1-ナフタレンメタンアミン(5.0mmol、786mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。(ロータリーエバポレーターを使用して)溶媒を除去し、残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、S-6(1.3g)を得た。
【０１７７】
S-6(1.0mmol、442mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4.0当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出した。水相を単離して、濃縮し;残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物6を無色の固体(110mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 0.88-0.91 (m, 3 H), 1.34-1.43 (m, 4 H), 1.67-1.68 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, H), 6.13-1.15 (m, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 13.20, 21.60, 27.24, 27.55, 63.46, 67.12, 70.15, 74.34, 84.08, 84.14, 87.38, 120.98, 142.83, 150.24, 152.49, 153.22; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 16.15, 18.97; m/z (ES-) 571.8.
【０１７８】
(実施例3)
化合物7の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.2g、1.0当量)及び2-ナフタレンメタンアミン(5.0mmol、786mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-7(1.15g)を得た。
【０１７９】
S-7(1.0mmol、442mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4.0当量)の溶液を加えた。反応混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物7を無色の固体(105mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 2.11 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 27.57, 42.23, 63.39, 70.05, 74.16, 83.59, 86.92, 117.78, 122.74, 125.48, 125.88, 126.05, 126.26, 128.24, 128.43, 130.48, 132.19, 133.08, 139.02, 148.62, 153.86, 154.44. 31P NMR (202 MHz, D2O) δ ppm 15.17, 19.58; m/z (ES-) 598.2.
【０１８０】
(実施例4)
化合物8の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-8(1.0mmol、415mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し;溶液を氷浴で冷却した。氷浴を適用しながら、冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4.0当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCにより監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を精製し(逆相カラムクロマトグラフィー、C18カラム)、生成物を無色の固体(58mg)として得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 2.12 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.65 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 44.04, 63.41, 70.06, 74.19, 83.73, 86.90, 125.50, 125.60, 126.00, 126.34, 127.38, 128.15, 132.13, 132.71, 135.18, 139.21, 153.96, 154.73; 31P NMR (202 MHz, D2O) δ ppm 15.86, 19.01; m/z (ES-) 598.4.
【０１８１】
(実施例5)
化合物9の合成
DIEA(12.5mmol、1.6g、2.5当量)を、25mLのジオキサン中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.2g、1.0当量)及びメマンチン塩酸塩(5.0mmol、1.0g、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄し、濃縮した。残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体を得た。中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、混合物を35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-9(1.1g)を得た。
【０１８２】
S-9(1.0mmol、463mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、混合物を氷浴で冷却した。冷混合物に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。反応終了後、TEAC溶液により反応をクエンチした。混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し、水相を単離した。水溶液を濃縮し;残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物9を無色の固体(200mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 0.76 (s, 6H), 0.98 -1.12  (m, 2H), 1.22 (s, 2H), 1.31 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 29.4, 11.9 Hz, 4H), 1.90 (s, 2H), 2.11 (t, J = 19.9 Hz, 3H), 4.07 (s, 2H),4.28 (s, 1H) , 4.44 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 5.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H),8.33 (s, 1H) ; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 25.96, 26.95, 29.97, 32.08, 39.23, 42.32, 50.32, 55.08, 63.73, 70.04, 74.33, 83.78, 87.45, 116.10, 138.34, 148.62, 153.57, 154.16; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 18.12; m/z (ES-) 620.2.
【０１８３】
(実施例6)
化合物10の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-10(1.0mmol、451mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し;溶液を氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;反応溶液のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し、水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物10を無色の固体(60mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 2.27 (t, J = 19.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.46 (s, 1H),  6.02 (s, 1H),  7.27 (s, 4H), 7.54 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.33 (s, 1H) ; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 16.73, 25.47, 26.48 , 27.50, 57.39, 63.69, 70.09, 74.31, 83.84, 87.70, 113.16, 120.00, 122.84, 124.66, 126.42, 138.03, 143.08, 148.86, 152.70, 154.12 ; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 17.43, 19.35- 19.97; m/z (ES-) 608.0.
【０１８４】
(実施例7)
化合物11の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-11(1.0mmol、564mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。溶液を氷浴で冷却し;冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液によりクエンチした後、反応混合物のpHを7〜8に調整した。この混合物をDCMで抽出し、水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物11を無色の固体(100mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 14H), 1.55 (s, 2H), 1.92 (s, 4H), 2.12 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 38.2 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 5.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H),8.51 (s, 1H) ; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 13.90 , 22.48 , 24.71 , 25.52 , 27.10 , 29.26 , 29.64 , 31.41, 36.86, 37.49, 63.89 , 70.44 ,74.37, 84.15 , 86.83, 119.95, 127.82, 129.70 , 149.34 , 152.45 , 152.86 , 164.88 ,174.66; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 16.04 ,18.65; m/z (ES-) 720.4.
【０１８５】
(実施例8)
化合物12の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、25mLのジオキサン中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及び2-アミノナフタレン(5.0mmol、715mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。DCM溶液を濃縮乾固させ;残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体を得た。中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、混合物を35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物S-12(670mg)を得た。
【０１８６】
S-12(1.0mmol、427mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、溶液を氷浴で冷却した。冷溶液に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物12を無色の固体(100mg)として得た:1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 2.21-2.29 (m, 2 H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 6.09-6.10 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H) 8.02-8.04 (m, 2H), 8.55 (s, 1H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm 26.38, 27.37, 28.36, 63.61, 70.33, 84.01, 86.76, 118.06, 121.57, 122.25, 125.52, 126.23, 126.41, 139.82, 149.74, 153.39, 153.47; 31P NMR (D2O, 200 MHz) δ ppm 16.14, 18.96; m/z (ES-) 583.9.
【０１８７】
(実施例9)
化合物15の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-15(1.0mmol、513mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物15を無色の固体(30mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 0.70 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ,1.06 (s, 16H), 1.27 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 2.10 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 32.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.60 (s, 1H) ; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 13.73, 22.40, 25.51, 27.55, 28.40, 29.07, 29.36, 31.66, 63.64, 66.70, 70.27, 74.36, 83.95, 87.18, 120.57, 142.65, 150.05, 152.38, 153.21; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 15.64,18.89; m/z (ES-) 670.1.
【０１８８】
(実施例10)
化合物16の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-16(1.0mmol、478mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し;混合物を氷浴で冷却して、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物16を無色の固体(250mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 1.64 (s, 11H), 1.91 (s, 4H), 2.16 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 4.14 (dddd, J = 6.8, 5.9, 4.1, 1.6 Hz, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 6.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.72 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 16.75 , 27.23 , 28.38 , 33.41 , 36.07 , 42.03 , 51.44 , 63.47 , 70.17 , 74.37 , 84.19, 87.49 , 115.91 , 121.90, 143.36 , 149.28 , 153.15 ,173.66; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 16.37 , 18.85; m/z (ES-) 634.1.
【０１８９】
(実施例11)
化合物17の合成
DIEA(12.5mmol、1.6g、2.5当量)を、25mLのジオキサン中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及び2-アダマンタナミン塩酸塩(5.0mmol、0.94g、1.0当量)の溶液に滴加した。混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を濃縮し;残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-17(880mg)を得た。
【０１９０】
化合物S-17(1.0mmol、435mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し;混合物を氷浴で冷却した。冷混合物に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物17を無色の固体(30mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 1.60 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.82 (d, J = 20.8 Hz, 7H), 1.96 (d, J = 19.6 Hz, 4H), 2.14 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.47 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H),8.41 (s, 1H) ; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 16.70 , 26.77 , 30.81 , 31.44 , 36.48 , 36.86 , 57.36 , 63.51 , 70.23 , 74.20 , 83.97 , 86.73 , 139.05 ,154.39 ; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 15.85,19.04 ;m/z(ES-) 592.0。
【０１９１】
(実施例12)
化合物18の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-18(1.0mmol、512mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、薄層クロマトグラフィーにより監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物18を無色の固体(70mg)として得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 18H), 1.60 - 1.74 (m, 2H), 2.33 (t, J = 19.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.76 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 13.01 , 22.30 , 26.62, 28.98 , 29.28 , 31.63 , 39.56 , 63.95 , 70.57 , 74.91 , 84.44 , 87.86 , 118.78 , 142.32 , 150.79 , 151.78 , 151.97 ,154.17; 31P NMR (200MHz, CD3OD-d4) δ ppm 16.03, 20.25; m/z (ES-), 669.2.
【０１９２】
(実施例13)
化合物19の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、25mLのジオキサン中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及びジ-N-ドデシルアミン(5.0mmol、1.8g、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固させた;残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、混合物を35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物質生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-19(1.3g)を得た。
【０１９３】
S-19(1.0mmol、637mg、1.0当量)を、リン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;反応溶液のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物19を無色の固体(150mg)として得た:1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.32 - 1.46 (m, 36H), 1.72 (s, 4H), 2.36 (t, J = 20.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.11 - 4.32(m, 5H), 4.47 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H),8.37 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 13.08, 22.34, 26.44, 29.08 , 29.34, 31.68, 64.24, 70.51, 74.51, 83.84, 87.46 ,118.27, 137.84, 151.64, 153.46, 154.25; 31P NMR (200 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 16.20,19.99; m/z(ES-) 794.6.
【０１９４】
(実施例14)
化合物20の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、25mLのジオキサン中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及び2-アントラセンアミン(5.0mmol、1.0g、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を濃縮乾固させた;残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-20(770mg)を得た。
【０１９５】
S-20(1.0mmol、477mg、1.0当量)を、リン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物20を無色の固体(80mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 2.25 (t, J = 19.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 58.1 Hz, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.57 (d, J = 73.7 Hz, 4H) ,7.85 (s, 2H), 8.21 (s, 1H); 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 18.42,19.15; m/z (ES-) 633.9.
【０１９６】
(実施例15)
化合物22の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及び1-アダマンタナミン(5.0mmol、756mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、混合物を35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-22(770mg)を得た。
【０１９７】
S-22(1.0mmol、435mg、1.0当量)を、リン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;反応溶液のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物22を無色の固体(100mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 1.64 (s, 6H),2.06 (d, J = 33.5 Hz, 9H),2.17 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 5.9, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 5.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.38 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 26.22, 27.22 , 29.28 , 35.72 , 40.80 , 53.50 , 63.57 , 70.19 , 74.20, 83.95, 86.81, 138.60 , 148.74 , 153.76 ,154.43 ; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 16.38, 18.81; m/z (ES-) 592.2.
【０１９８】
(実施例16)
化合物23の合成
2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-23(1.0mmol、481mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し、混合物を氷浴で冷却した。冷混合物に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし、反応混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物23を無色の固体(141mg)として得た:1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm 0.90-0.97 (m, 9H), 1.18-1.20 (m, 1 H), 1.36-1.40 (m, 1 H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.72-4.73 (m,1 H), 4.91-5.05 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 9.02 (m, 1H); 13C NMR (D2O, 125 MHz) δ 12.74, 18.03, 18.90, 35.91, 44.47, 47.41, 48.45, 63.50, 70.16, 74.34, 83.22, 84.06, 84.13, 87.37, 120.84, 142.72, 150.23, 152.41, 153.24, 153.45 ppm; 31P NMR (D2O, 200 MHz) δ ppm 16.49, 18.79; m/z (ES-) 638.0.
【０１９９】
(実施例17)
化合物31の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及び3-アザスピロ[4.5]デカン(5.0mmol、696mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ;残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、35℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、対応する2-クロロプリンヌクレオシド誘導体S-31(1.1g)を得た。
【０２００】
化合物S-31(1.0mmol、423mg、1.0当量)をリン酸トリメチル(10mL)中に溶解し;混合物を氷浴で冷却した。冷混合物に、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)の溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;混合物のpHを7〜8に調整した。混合物をDCMで抽出し;水相を収集し、濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物31を無色の固体(140mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 1.43 (t, J = 22.8 Hz, 10H), 1.83 (d, J = 52.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 40.1 (s, 1H), 4.12(s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 5.97-5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36-8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 7.67 , 8.70, 9.72, 22.92 , 27.41,34.49 , 45.49 , 47.78 , 69.61 , 73.58 , 74.79 , 86.08 , 87.43, 118.15, 139.22 , 150.08 , 153.06 ,153.84; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 15.71,19.11; m/z (ES-) 580.0.
【０２０１】
(実施例18)
化合物51の合成
DIEA(7.5mmol、969mg、1.5当量)を、ジオキサン(25mL)中の2,6-ジクロロ-9-(2',3',5'-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)プリン(5.0mmol、2.23g、1.0当量)及びノルトロピン(5.0mmol、636mg、1.0当量)の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(100mL)中に溶解し、水(2×30mL)で洗浄した。残留物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体化合物を得た。この中間体を、50mLのNH3/CH3OH溶液中に溶解し、混合物を35℃で一晩撹拌した。溶媒を(減圧下)で除去した後、残留物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-クロロプリンヌクレオシドの誘導体S-51(1.2g)を得た。
【０２０２】
化合物S-51(1.0mmol、411mg、1.0当量)を、リン酸トリメチル(10mL)中に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、続いて、リン酸トリメチル(5mL)中のビス(ジクロロホスホリル)メタン(4当量)を加えた。得られた混合物を0℃で2〜4時間撹拌し、反応を、TLCで監視した。TEAC溶液により反応をクエンチし;反応溶液のpHを7〜8に調整した。次に混合物をDCMで抽出し、水相を単離して濃縮した。残留物質を逆相カラムクロマトグラフィー(C18カラム)により精製して、化合物51を無色の固体(160mg)として得た:1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 1.78 - 2.42 (m, 11H), 4.06 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.82 - 4.88 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 3.4, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H),8.40 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, D2O) δ ppm 26.05, 27.10, 27.68, 37.08, 38.20,53.79, 54.40, 64.38, 70.20, 74.09, 83.99, 86.71, 117.78, 138.54, 151.12 ,154.22; 31P NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 16.90,18.63;  m/z (ES-) 568.0.
【０２０３】
生物学的アッセイ
1. CD73阻害剤スクリーニングアッセイ
CD73に対する化合物の阻害効果を評価するために、マラカイトグリーンリン酸塩検出キット(R&D社、カタログ番号DY996)を使用した。要約すると、化合物を溶解し、リン酸塩不含有バッファー(トリス-HCl、pH7.3)を使用して所望の濃度に希釈した。25μLの化合物溶液を等量のCD73タンパク質溶液(2×濃度、0.5μg/mL、Novoprotein社、カタログ番号C446)に加え、次に室温で5分間インキュベートした。10μLのマラカイトグリーン試薬Aを各ウェルに加え、完全に混合し、室温で10分間インキュベートした。次に、10μLのマラカイトグリーン試薬Bを各ウェルに加え、完全に混合し、室温で20分間インキュベートした。最後に、各ウェルの光学密度を、620nmに設定されたマイクロプレートリーダーを使用して決定した。選択した化合物の阻害活性を表2に示す。
【０２０４】
【表２】
2021527139.tif 000023
【０２０５】
2.CD73活性の細胞ベースアッセイ
1μM AMPを含む無血清RMPI-1640培地を使用して化合物を所望の濃度に溶解及び希釈することにより、5×の化合物溶液を調製する。A375細胞を収集し、PBSで2回洗浄した後、無血清RMPI-1640培地中に1.125x105/mLの密度で懸濁する。96ウェルプレートに80μLの細胞懸濁液を分注し、次に5x化合物溶液20μLを加え、穏やかに混合し、37℃、5%CO2で16時間培養する。インキュベーション後、50μLの上清を各ウェルから新しい96ウェルプレートに移す。次に、2μLの2.5μM ATPと50μLのCelltiter Glo試薬を、各ウェルに順次加える。PheraStar(BMG社)を使用して発光を測定する。
【０２０６】
3.化合物の薬物動態評価
次に、絶食させた雄型SDラットに、化合物を単回i.v.(1mg/kg)又はi.g.(3mg/kg)投与し、投与後、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間目に血液試料を採取した。血漿を遠心分離(8000rpm)で分離し、試料が分析されるまで凍結(-20℃)した。ラット血漿中の化合物の濃度を、HPLC-MS/MSによって定量した。血漿を、内部標準及びメタノール又はアセトニトリルを含む適切なチューブに分注した。チューブを3分間激しく混合して除タンパクを行い、8000rpmで5分間遠心分離した。上清をオートサンプラバイアルに移し、クロマトグラフィーシステムに注入した。WinNonlin6.3ソフトウェアを使用して、AUC0-t、Cmax、tmax t1/2、MRT、Cl、及びVdを含む薬物動態パラメータを計算した。絶対生物学的利用能を、以下のように計算した:F=[AUC(i.g.)*用量(i.v.)]/[AUC(i.v.)*用量(i.g.)]*100%。
【０２０７】
本発明は、その実施形態を参照して詳細に説明されているが、これらの実施形態は、本発明を説明するために提供されているものであり、限定するものではない。本発明の原理を使用し、本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義されるその精神及び範囲内にある他の実施形態を作成することが可能である。
【図１】
2021527139.tif 000030
【図２】
2021527139.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】令和3年8月16日(2021.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2021527139.tif 000032
(式中、
Wは、酸素、硫黄、窒素、又はメチレン基であり;
Xは、ホスホニル(-P(=O)(OR)-)、スルホニル(-S(=O)2-)、及びカルボニル(-C(=O)-)から選択される部分であり、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
Yは、ホスホネート(-PO3R2)、スルホネート(-SO3R)、及びカルボキシレート(-CO2R)から選択され、Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
R1はヒドロキシル基又は水素であり;
R2は塩素又は水素であり;
R3及びR4は、水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から独立して選択され、R3及びR4のうちの少なくとも1つは、11〜30個の炭素原子を有するか;或いは
R3及びR4は、水素及び炭素環式環系又は複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環である環系から独立して選択され、前記炭素環式環系は芳香族又は非芳香族であり、ただし、R3とR4の両方が水素であることはない)
の化合物、又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩。
【請求項２】
R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5が、C11〜C30のアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、水素又は低級アルキルであり;R4が、-C(=O)R5又は-C(=O)OR5であり、R5が、炭素環式環系又は複素環式環系を含む二環、三環、らせん環、縮合環又は架橋環を有する環系であり、前記炭素環式環系は芳香族又は非芳香族であり、前記複素環式環系は置換又は非置換である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2は塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式VI:
【化２】
2021527139.tif 000033
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Wは酸素であり、R2は塩素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
式VII若しくは式VIII:
【化３】
2021527139.tif 000034
(式中、
Rは水素、エステル形成基、又は保護基である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
式IX:
【化４】
2021527139.tif 000035
(式中、
Rは水素、エステル形成基、又は保護基であり;
R1はヒドロキシル基又は水素であり;
R2は水素又は塩素であり;
R3は、水素又は低級アルキルであり、
R4は、アダマンチル部分を含む基又はナフチル部分を含む基であり;或いは、
R3、R4、及びそれらが結合している窒素原子は、縮合三環構造又はらせん環構造を形成している)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチル、又は置換若しくは非置換2-アダマンチルである、或いは、
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチルメチルである、或いは、
R4が、置換若しくは非置換1-アダマンチルエチル、置換若しくは非置換1-アダマンチルプロピル、又は置換若しくは非置換1-アダマンチルブチルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、置換若しくは非置換α-ナフチル、又は置換若しくは非置換β-ナフチルである、或いは、
R4が、置換若しくは非置換α-ナフチルメチル、又は置換若しくは非置換β-ナフチルメチルである、或いは、
R4が、置換若しくは非置換ナフチルエチル、置換若しくは非置換ナフチルプロピル、及び置換若しくは非置換ナフチルブチルから選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５−１】
2021527139.tif 000036
【化５−２】
2021527139.tif 000037
【化５−３】
2021527139.tif 000038
【化５−４】
2021527139.tif 000039
【化５−５】
2021527139.tif 000040
【化５−６】
2021527139.tif 000041
【化５−７】
2021527139.tif 000042
である化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
前記化合物中のC、H、O、及びN原子がそれぞれ、天然存在比の原子及び同位体濃縮原子から独立して選択され、
前記同位体濃縮原子が、炭素の場合は12C、13C、及び14Cから選択され;水素の場合は1H、2H、及び3Hから選択され;酸素の場合は16O、17O、及び18Oから選択され;並びに窒素の場合は14N及び15Nから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、経口投与に好適である、又は、注射用である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
処置又は予防を必要とする対象におけるCD73に関係する疾患、障害若しくは状態を処置又は予防するための組成物であって、前記対象において前記CD73に関係する疾患、障害又は状態を処置又は予防するように治療有効量の請求項1に記載の化合物を含み、前記CD73に関係する疾患、障害又は状態が、CD73媒介免疫抑制、免疫関連疾患、障害又は状態、或いはがんである、組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、前記対象におけるCD73媒介免疫抑制の進行を逆転、遅延、又は停止するのに有効な量で投与するためのものである、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
前記CD73関連疾患、障害又は状態が、がんである、請求項15に記載の組成物。
【請求項１８】
前記がんが、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、中皮内層がん、白血球のがん、食道がん、乳がん、筋肉のがん、結合組織のがん、肺がん、副腎がん、甲状腺がん、腎臓がん、若しくは、骨がん、である、又は、
前記がんが、膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、若しくは、精巣セミノーマ、である、又は、
前記がんが、黒色腫、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣がん、及びカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記CD73に関係する疾患、障害又は状態が、関節リウマチ、腎不全、ループス、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、線維筋痛、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、全身性硬化症、及び多発性硬化症、からなる群から選択される免疫関連疾患、障害又は状態である、請求項15に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも1つの追加の治療剤を更に含み、前記少なくとも1つの追加の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項15に記載の組成物。
【請求項２１】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、イプリムマブ(ipulimumab)、ニボルマブ及びランブロリズマブからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
【国際調査報告】
2021527139.tif 000043
2021527139.tif 000044