(57)【要約】  ナノエマルジョンおよび当該ナノエマルジョンの製造方法が記載される。ナノエマルジョンは、皮膚有益剤を水相に含み、ナノエマルジョンは、非同一のｐＨ値を有する２つのマクロエマルジョンから作製される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
油連続ナノエマルジョンの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）特に順序なく、ｐＨ１０〜１４の第１の油連続マクロエマルジョンおよびその水相中の皮膚有益剤を、ｐＨ２〜５の第２の油連続マクロエマルジョンと組み合わせる工程；
（ｂ）第１のマクロエマルジョンと第２のマクロエマルジョンとを混合してマクロエマルジョンの混合物を作製する工程（ここで、該混合物は、ｐＨが１０〜１４のマクロエマルジョンと、ｐＨが２〜５のマクロエマルジョンとを有する）；
（ｃ）１５０〜９００ｎｍの粒径を有するナノエマルジョンを生成するためのマクロエマルジョンの混合物（ここで、ナノエマルジョンは、０．１５〜５重量％の皮膚有益剤を水相中に含む）。
を含む、製造方法。
【請求項２】
前記皮膚有益剤が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチンまたはそれらの混合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記皮膚有益剤がシスチンであり、
前記マクロエマルジョンの混合物の５０〜９０重量％のｐＨが１０〜１４であり、
前記ナノエマルジョンの水相がシスチンを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記第１のマクロエマルジョンのｐＨが１１〜１２．５であり、
前記第２のマクロエマルジョンのｐＨが２〜３である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記第１および第２のマクロエマルジョンが、１〜３０ミクロンの粒径を有し、
前記ナノエマルジョンが２７５〜８２５ｎｍの粒径を有する、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
前記マクロエマルジョンが、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＬ、クエン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法により得ることができるナノエマルジョン。
【請求項８】
前記ナノエマルジョンがシスチンを含み、
シスチンは前記水相に存在し、前記ナノエマルジョンの０．５〜３．５重量％を構成する、請求項７に記載のナノエマルジョン。
【請求項９】
前記ナノエマルジョンが、水相中にビタミンＢ３および／またはビタミンＣを、ならびに、油相中にレゾルシノール、レチニルプロピオン酸、レチニルパルミテート、レチニル酢酸またはその混合物をさらに含む、請求項７または８に記載のナノエマルジョン。
【請求項１０】
２５０〜８００ｎｍの粒径を有する、請求項７〜９のいずれか１項に記載のナノエマルジョン。
【請求項１１】
末端使用組成物を増強するための、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のナノエマルジョンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ナノエマルジョン、および、当該ナノエマルジョンを製造し、使用する方法を対象とする。より詳細には、本発明は、油で連続し、かつ、その水相において２５℃および中性ｐＨで水に溶けない高濃度の有益剤を有するナノエマルジョンを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ナノエマルジョンは、パーソナルケア組成物に使用するためにますます普及しつつある。ナノエマルジョンは安定しており、その単位体積からみて高い表面積を有する。ナノエマルジョンは、その水相および油相において活性剤を運ぶことができ、皮膚を通して活性剤の浸透を増強するとともに、エマルジョンによって製剤化された最終使用組成物を使用する消費者にもたらされる局所的な利益を増強するため、望ましい。
【０００３】
ナノエマルジョンであるか、添加物としてナノエマルジョンを含むように作られたパーソナルケア組成物は、消費者の皮膚を刺激しないｐＨで処方されなければならない。このようなｐＨは、典型的には中性に近く、残念ながら、ナノエマルジョンの水相において、ある種の皮膚有益剤の溶解を非常に困難にするｐＨである。
【０００４】
皮膚に耐性があるだけでなく、特に水相において、ある種の有益な薬剤を高濃度で有するナノエマルジョンを送達することは、ますます関心を集めている。
【０００５】
したがって、本発明は、ナノエマルジョンおよびそれを製造し、使用する方法を対象とする。ナノエマルジョンは、驚くべきことに、その水相において高濃度の有益剤を有し、皮膚への局所適用に非常に快適なｐＨで送達される。このようなナノエマルジョンを作製する方法は、驚くべきことに、マクロエマルジョンを低エネルギーせん断プロセスに通すことによって達成することができる。
【０００６】
追加情報
ナノエマルジョンを作製するための試みが開示されている。米国公開出願第２０１７／０１１２７６４Ａ１号において、可逆的な連続相及び分散相を有するナノエマルジョンが記載されている。
【０００７】
ナノエマルジョンを製造するための他の試みも開示されている。中国公開特許出願ＣＮ１０４８７４３０５Ａ号明細書には、ナノエマルジョンを調製する方法について記載されている。
【０００８】
ナノエマルジョンを製造するために、他の試みがさらに開示されている。国際公開第１５０６６７７７Ａ１号には、脂肪アルコールを有するナノエマルジョンについて記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】中国特許出願公開第１０４８７４３０５号明細書
【特許文献２】国際公開第１５／０６６７７７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の追加情報のいずれも、本請求項に記載されているナノエマルジョンおよびナノエマルジョンを製造するための方法を記載していない。
【００１１】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、以下の工程を含む油連続ナノエマルジョンの製造方法を対象とする：
(ａ)特に順序なく、ｐＨ１０〜１４の第１の油連続マクロエマルジョンおよびその水相中の皮膚有益剤を、ｐＨ２〜５の第２の油連続マクロエマルジョンと組み合わせる工程；
(ｂ)第１のマクロエマルジョンと第２のマクロエマルジョンとを混合してマクロエマルジョンの混合物を作製する工程（ここで、該混合物は、ｐＨが１０〜１４およびｐＨが２〜５の両方を有するマクロエマルジョンを有する）；
(ｃ)マクロエマルジョンの混合物を剪断して、１５０〜９００ｎｍの粒径を有するナノエマルジョンを生成する工程（ここで、ナノエマルジョンはその水相において０．１５〜５重量％の皮膚有益剤を含む）。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様で作製されたナノエマルジョンを対象とする。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、皮膚利益をもたらすための本発明の第２の態様のナノエマルジョンの使用を対象とする。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のナノエマルジョンを含む最終使用組成物を対象とする。
【００１５】
第５の態様において、本発明は、１０〜１４のｐＨを有し、その水相中に水不溶性皮膚有益剤を含むマクロエマルジョンを対象とする。
【００１６】
本発明の他の全ての局面は、以下の記載および実施例からより容易に明らかになるであろう。
【００１７】
本明細書中で使用される皮膚は、腕（下腕を含む）、顔、足、首、胸、手、脚、臀部および頭皮（毛髪を含む）上の皮膚を含むことを意味する。マクロおよびナノエマルジョンに関連する粒径は、ミクロンまたはナノメートル単位の水滴の体積平均直径を意味する。水滴サイズは市販のマルバーン・マスターサイザー（Malvern Mastersizer）で測定することができる。最終使用組成物（水または油が連続しているが、好ましくは油が連続している）は、局所適用のための組成物であり、クリーム、ローション、バーム、血清、ゲル、ムース、エアゾール、消臭剤、制汗剤、シャンプー、コンディショナー、メイクアップまたはパーソナルウォッシュ（バーおよび液体を含む）を含む。このような最終使用組成物は、本発明のナノエマルジョン、または最終使用組成物に添加して、それを処方するか、消費者による使用時にそれを添加するナノエマルジョンとすることができる。本明細書で定義される皮膚有益剤は、局所適用された後に皮膚に有益性を送達する水不溶性成分である。水不溶性とは、２５℃、気圧及び中性ｐＨにおいて、水への溶解度が０．０５重量％以下であることを意味し、好ましくは０．０３重量％以下であり、最も好ましくは０．０１５重量％以下である。本発明では、水不溶性物質または薬剤は、２５℃、大気圧および中性ｐＨで、水への溶解度が０．１５〜５％、好ましくは０．１５〜５重量％であることを余儀なくされる。本明細書で使用される中性ｐＨは、５．５〜７．５のｐＨを有することを意味する。好ましい実施形態では、最終使用組成物は、それに加えるのに適した本発明のナノエマルジョンと同様に油連続である。別の好ましい実施形態では、本発明の最終使用組成物は、リーブオンスキンローション、クリームまたは液体パーソナルウォッシュ組成物である。特定されない限り、一般的に使用されるエマルジョンは、本明細書に記載されるマクロおよびナノエマルジョンを意味する。他に明示的に記載されていない場合、本明細書に記載される全ての範囲は、ここに包含される全ての範囲を含むことを意味する。含む（comprising）の語は、実質的に〜からなる（consisting essentially of）、および、〜からなる（consisting of）の語を包含することを意味する。疑義を回避するために、油、水、および皮膚有益剤を含む本発明のナノエマルジョンは、実質的に同じものからなる（consisting essentially of）ナノエマルジョンおよびそれからなる（consisting essentially of）ナノエマルジョンを含むことを意味する。操作比較例において、または他の点で明示的に示されている場合を除き、本説明における、材料の量または比率、材料および／または利用の条件および／または物理的特性を示すすべての数字は、「約」の語によって修飾されたものとして理解されるべきである。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明のナノエマルジョンを調製するのに使用される油連続マクロエマルジョンに関して、当該マクロエマルジョンは、典型的には、マクロエマルジョンの総重量に基づいて、３０〜７０重量％、好ましくは３５〜６５重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％の水を含み、そこに含まれる全ての範囲を含む。
【００１９】
マクロエマルジョン内では、オイルは、典型的には、マクロエマルジョンの総重量に基づき、２５〜６５％、および好ましくは３５〜６０％、および最も好ましくは４０〜５５％重量オイルを構成し、ここに包含される全ての範囲を含む。このようなマクロエマルジョンは、典型的には、１〜３０、および好ましくは２〜２５、および最も好ましくは３〜２０ミクロンの粒子（水滴）サイズを有し、これに包含される全ての範囲を含む。
【００２０】
本発明で使用するのに適した油（すなわち、マクロエマルジョンおよびナノエマルジョン用）は、室温での液体であって、局所組成物での使用に適したものである程度に限られる。
【００２１】
使用に適した油の例としては、シリコーン油が挙げられる。
【００２２】
シリコーンオイルは揮発性品種と不揮発性品種に分けられる。本明細書で使用される用語「揮発性」は、周囲温度で測定可能な蒸気圧を有する材料を指す。揮発性シリコーン油は、３〜９個、好ましくは４〜５個のケイ素原子を含む環状または直鎖状のポリジメチルシロキサンから選択されることが望ましい。
【００２３】
本発明において有用な不揮発性シリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサンおよびポリエーテルシロキサンコポリマーが含まれる。
本明細書で有用なこのような本質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンは、例えば、２５℃で５〜１００，０００センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサン（ジメチコンのようである）を含む。
【００２４】
シクロペンタシロキサンおよびジメチコン溶液は、好まれることの多い、シリコーン供給源である。
【００２５】
本発明におけるエマルジョンを作るために使用するための適当なエステルは、以下を含む：
（１）パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソノノイン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸オレイル、オレイルオレイン酸オレイルのような炭素原子を１０〜２０個有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステル；
（２）エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテル−エステル；
（３）エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ−脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノ−ステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアリン酸、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシ−エチレンソルビタン脂肪酸エステル等の多価アルコールエステル；
（４）ステロールエステル（この大豆ステロール及びコレステロール脂肪酸エステルがその例である。）。
【００２６】
本発明で使用することのできるさらに他の油としては、大豆油、ヒマワリ油、ココナッツ油、パーム核油、ヒマシ油、菜種油、パーム油、ブドウ種子油、カプリル／カプリントリグリセリド、ベニバナ油、魚油またはそれらの混合物のようなトリグリセリド（動物および／または植物）が挙げられる。
【００２７】
使用に適した他の油でさえ、鉱油、ホホバ油、イソパラフィン、Ｃ12 −Ｃ15 アルキル安息香酸エステル、ポリアルファオレフィン、イソヘキサデカン、ワセリン、それらの混合物（上記の油との混合物を含む）などが挙げられる。大豆およびヒマワリ油は、好まれることの多いトリグリセリド油である。
【００２８】
カプリルカプリン酸トリグリセリドは、本発明のエマルジョンにおける使用のために好ましいことが多い、別の油である。
【００２９】
本発明のマクロエマルジョン水相（および得られるナノエマルジョン水相）のｐＨを改変するのに適した調整剤を使用してもよい。このようなｐＨ調整剤には、トリエチラミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、Ｃ6Ｈ8Ｏ7（すなわち、クエン酸）、またはそれらの混合物が含まれる。ｐＨ調整剤は、高ｐＨマクロエマルジョンが、１０〜１４、好ましくは１１〜１３、最も好ましくは１１〜１２．５のｐＨを有し、かつ、低ｐＨマクロエマルジョンが、２〜５、好ましくは２〜４、最も好ましくは２〜３．５のｐＨを有するような量で添加される。
【００３０】
本発明の所望のマクロエマルジョンの水相ｐＨは、サーモサイエンティフィック（Thermo Scientific）（登録商標）から市販されているｐＨ計のような従来の器具を用いることによって評価される。したがって、マクロエマルジョンの剪断から作製されたナノエマルジョンは、ナノエマルジョン混合比の直接の結果である５．５〜７．５の水相ｐＨを有することが望ましい。
【００３１】
本発明に使用するのに適した乳化剤は、典型的には、２．５〜７．５のＨＬＢを有し、好適には３〜６．５、最も好適には３〜６であり、これに包含される全ての範囲を含む。
【００３２】
本発明に使用するのに適した乳化剤の種類の例は、プロピレングリコールイソステアレート、グリコールステアレートソルビタンセスキオレエート、レシチン、オレス−２、ステアス−２、セテス−２ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ジポリヒドロキシステアレートである。
【００３３】
使用に適したさらに他の乳化剤には、グリコールジステアレート、グリセリルオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ラウリルＰＥＧ−１０、（トリメチルシロキシ）シリルエチルジメチコン(ダウコーニング（登録商標）ＥＳ−５３００）またはそれらの混合物が含まれる。
【００３４】
乳化剤は、典型的には２．５〜１０、好ましくは３．５〜８、最も好ましくは４．５〜７．５重量％のエマルジョン（すなわち、マクロエマルジョンおよびナノエマルジョン）を構成し、これに包含される全ての範囲を含む。
【００３５】
本発明での使用に適した皮膚有益剤に関して、これは、皮膚に局所的に適用することができ、本明細書に定義されるように水不溶性であり、水ｐＨが１０〜１４に調整される場合に水に溶解するのに適した程度にのみ限定される。
【００３６】
本発明での使用に適した有益剤の例示的な例としては、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチンまたはそれらの混合物などのアミノ酸が挙げられる。
【００３７】
典型的には、１０〜１４のｐＨを有するマクロエマルジョンに使用される皮膚有益剤の量は、マクロエマルジョンの総重量に基づいて、０．３〜１０％であり、好適には０．５〜８％であり、最も好適には１〜６重量％であり、ここに包含される全ての範囲を含む。従って、本発明のナノエマルジョンの水相中の皮膚有益剤の量は、ナノエマルジョンの全重量に基づき、０．１５〜５％であり、好ましくは０．２５〜４％であり、最も好ましくは０．５〜３．５重量％であり、包含される全ての範囲を含む。最も好ましい態様において、使用される皮膚有益剤はシスチンである。
【００３８】
また、マクロエマルジョンおよびナノエマルジョンの油相に活性な油可溶性のものを任意に含むことも本発明の範囲内である。このような油溶性活性に関する唯一の制限は、局所的に適用された場合に皮膚に利益を与えるのに適していることである。
【００３９】
本発明で任意に使用され得る油可溶性活性剤の種類の例としては、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ（およびそれらの油可溶性誘導体）、エチルヘキシルメトキシシンナメート、ビス−エチルヘキシルフェノールメトキシフェノールトリアジン、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３、３−ジフェニル−２−プロパン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、３、３、５−トリメチルシクロヘキシル２−ヒドロキシ安息香酸、２−エチルヘキシル−２−ヒドロキシ安息香酸またはこれらの混合物のようなサンスクリーンが挙げられる。
【００４０】
使用に適した他の任意の油溶性活性剤としては、４−エチルレゾルシノール、４−ヘキシルレゾルシノール、４−フェニルエチルレゾルシノール、４−シクロペンチルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール４−イソプロピルレゾルシノールまたはそれらの混合物のようなレゾルシノールが挙げられる。また、４−シクロヘキシル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−５−メチルベンゼン−１，３−ジオール、それらの混合物等のような５−置換レソルシノールを使用してもよい。５−置換レゾルシノールおよびそれらの合成は、一般に割り当てられた米国公開特許出願第２０１６／００００６６９Ａ１号に記載されている。
【００４１】
使用に適した他の油溶性活性剤でさえも、ω−３脂肪酸、ω−６脂肪酸、クリンバゾール、ファルネソール、ウルソール、ミリスチン酸、ミリスチン酸、ゲラニルゲラニル、オレイルベタイン、コイルヒドロキシエチルイミダゾリン、ヘキサノイルスフィンゴシン、１２−ヒドロキシステアリン酸、ペトロセリン酸、共役リノール酸、テルピネオール、チモール混合物などを含む。
特に好ましい態様において、本発明において使用される任意の油溶性活性物質は、レチノイン酸前駆物質である。
【００４２】
好ましくは、レチノイン酸前駆体は、レチノール、レチナール、レチニルプロピオン酸、レチニルパルミテート、レチニルアセテートまたはそれらの混合物である。レチニルプロピオン酸、レチニルパルミテートおよびそれらの混合物が典型的には好適である。
【００４３】
利用に適したさらに別のレチノイン酸前駆体は、モレキュラーデザインインターナショナルによって供給される「レテックス（登録商標）」という名称で市販されているヒドロキシアナサチルレチノイン酸である。同じものを、本明細書中に記載される油溶性活性物質との混合物中で使用することができる。
【００４４】
任意（すなわち、０．０重量％）の油溶性活性剤を本発明のエマルジョンの油相に使用する場合、エマルジョンの全重量に基づき、エマルジョンの０．００１〜８％、および好ましくは０．０５〜４．５％、および最も好ましくは０．１〜３重量％を典型的に構成し、包含される全ての範囲を含む。
【００４５】
防腐剤は、望ましくは、潜在的に有害な微生物の増殖から保護するために、本発明のエマルジョン（および最終用途組成物）に組み込むことができるが、このようなエマルジョンが防腐剤を含まないことは本発明の範囲内である。本発明に使用するための適当な従来の保存剤は、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルである。他の防腐剤には、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、および種々の第四アンモニウム化合物が含まれる。化粧品の開発に関わる化学者は適切な保存剤を熟知しており、保存剤のチャレンジ試験に合格し、製品の安定性をもたらす保存剤を日常的に選択している。特に好ましい防腐剤は、ヨードプロピニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、１，２−オクタンジオール、ヒドロキシアセトフェノン、エチルヘキシルグリセリン、ヘキシレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素、ナトリウムデヒドロアセテートおよびベンジルアルコールである。保存剤は、組成物の使用、及び保存剤とエマルジョン中の他の成分との間の不適合の可能性を考慮して選択されるべきである。保存剤は、ここに包含される全ての範囲を含む、エマルジョンまたは最終使用組成物の総重量の０．０１〜２重量％の範囲の量で使用されることが望ましい。１，２−オクタンジオールおよびフェノキシエタノール、またはイオドプロピニルブチルカルバメートおよびフェノキシエタノールの組合せが好まれ、フェノキシエタノールおよび１，２−オクタンジオールが一括して、好ましくは、本発明のエマルジョンまたは最終使用組成物の総重量の１．８重量％未満を構成する。ヒドロキシアセトフェノン単独または他の保存剤との混合物による保存剤系も好ましい。
【００４６】
増粘剤は、本発明のエマルジョンにおける使用に適している。特に有用なのは多糖類である。例としては、繊維、デンプン、天然／合成ガムおよびセルロース系が挙げられる。デンプンの代表は、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸ナトリウムやオクテニルコハク酸アルミニウムデンプンなどの化学修飾デンプンである。マルトデキストリンと同様に、タピオカデンプンが好まれることが多い。適当なガムには、キサンタン、スクレロチウム、ペクチン、カラヤ、アラビック、寒天、グアー(アカシアセネガルグアー（Acacia senegal guar）を含む）、カラゲニン、アルギン酸塩およびこれらの組合せが含まれる。適当なセルロースには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（セルロースガム／カルボキシメチルセルロース）およびセルロース（セルロースミクロフィブリル、セルロースナノ結晶または微結晶セルロースなど）が含まれる。セルロースミクロフィブリルの供給源には、二次細胞壁材料（例えば、木材パルプ、ワタ）、細菌セルロース、および一次細胞壁材料が含まれる。好適には、一次細胞壁材料の供給源は、果実、根、球根、塊茎、種子、葉およびそれらの組合せから柔組織から選択され；より好適には、かんきつ類果実、トマト果実、モモ果実、カボチャ果実、キウイ果実、リンゴ果実、マンゴ果実、テンサイ、ビート根、カブ、パルスニップ、トウモロコシ、エンバク、小麦、ピースおよびそれらの組合せから選択され；さらに好適には、かんきつ類果実、トマト果実およびそれらの組合せから選択される。一次細胞壁物質の最も好適な供給源は、かんきつ類果実由来の柔組織である。Ｈｅｒｂａｃｅｌ（登録商標）がAQ Plusとして利用できるようにしたもののようなシトラス繊維は、セルロースミクロフィブリルの供給源としても使用することができる。セルロース源は、Colloidal Polymer Science、Kalia et al.、"Nanofibrillated cellulose: surface modification and potential applications" (２０１４）、Ｖｏｌ ２９２、Ｐａｇｅｓ ５−３１に記載されたものを含む公知の方法のいずれかによって表面修飾することができる。
【００４７】
合成ポリマーは、さらに別のクラスの有効な増粘剤である。このカテゴリーは、カルボマーのような架橋ポリアクリレート、Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５のようなポリアクリルアミドおよびＳｉｍｕｌｇｅｌ  ＥＧおよびＡｒｉｓｔｏｆｌｅｘ  ＡＶＣのようなタウレートコポリマーを含み、コポリマーは、それぞれのＩＮＣＩ命名法によって、アクリル酸ナトリウム／アクリロイルジメチルタウレートナトリウムおよびアクリロイルジメチルタウレート／ビニルピロリドンコポリマーとして同定される。増粘に適した別の好適な合成ポリマーは、Ｓｅｐｐｉｃによって市販され、Ｓｉｍｕｌｇｅｌ ＩＮＳ１００という名称で販売されているアクリレート系ポリマーである。炭酸カルシウム、フュームドシリカ、およびマグネシウム−アルミニウム−ケイ酸塩も使用されることがある。
【００４８】
使用される場合、増粘剤の量は、エマルジョンの総重量に基づき、そしてここに包含される全ての範囲を含む、エマルジョンの０．００１〜２２％、および好ましくは０．１〜１７％、および最も好ましくは０．２〜１６％重量の範囲であり得る。マルトデキストリン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースが好まれることが多い。
【００４９】
香料、固定剤および剥離剤は、任意に本発明のエマルジョンに含まれ得る。これらの物質の各々は、約０．０５〜約５％、好ましくは０．１〜３重量％の範囲であり得る。
【００５０】
従来の湿潤剤は、所望により、本発明のエマルジョン中の添加剤として使用して、そのようなエマルジョンが局所適用される場合の皮膚の保湿を補助することができる。これらは一般に多価アルコールタイプの材料である。典型的な多価アルコールには、グリセロール（すなわち、グリセリンまたはグリセリン）、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロールおよびこれらの混合物が含まれる。最も好ましいのは、グリセリン、プロピレングリコールまたはその混合物である。使用される湿潤剤の量は、マクロおよびナノエマルジョンエマルジョンの総重量の０．０〜１０〜１５重量％の範囲であり得る。
【００５１】
本発明のエマルジョンは、任意に、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3（ナイアシンアミド）、ビタミンＢ6、ビタミンＣ、またはそれらの混合物などのような水溶性活性剤を含むことができる。ビタミンの水溶性誘導体も使用できる。例えば、アスコルビルテトライソパルミテート、アスコルビルリン酸マグネシウムおよびアスコルビルグリコシドのようなビタミンＣ誘導体を使用してもよい。エマルジョンの水相で使用するのに適した他の水溶性活性剤には、エキス類似のエキス類似のセージ、アロエベラ、緑茶、ブドウ種子、チム、カモミール、酒石またはローズマリーエキスまたはそれらの混合物が含まれる。エンスリゾールのような水溶性日焼け止めを使用することもできる。本発明のエマルジョン中に存在する場合の水溶性活性剤（混合物を含む）の総量は、エマルジョンの総重量に基づいて、０．０〜１５％、好ましくは０．００１〜１０％、最適には０．０１〜４重量％の範囲であり得、そこに包含される全ての範囲を含む。
【００５２】
本発明のマクロエマルジョンを製造する場合、所望の成分を混合して水相および油相を製造することができる。常温から８５℃までの温度で、大気条件下で乳化剤と適度なせん断下で同じものを混合してもよい。マクロエマルジョンを作製するための混合は、磁気攪拌棒で行うことができるか、または、例えば、インペラー（例えば、タービンまたはアンカー）を備えた市販の混合機、またはＥｓｃｏ−Ｌａｂｓ、ＡＧ、シルバーソン（登録商標）またはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｏｓｓ ＆ Ｓｏｎのような供給業者によって市販されている回転子／固定子または高せん断混合機で行うことができる。典型的なせん断速度への混合は、変化することができ、得られたエマルジョンが視覚的な空気ポケットを表示する点まで通気されないように、好ましい設定である。しばしば、マクロエマルジョンを製造するための混合は、撹拌機またはスクレーパーを用いて３５〜５００、好ましくは４０〜２５０、最も好ましくは４５〜１５０ｒｐｍに設定される。ナノエマルジョンを作るための回転子／固定子によるせん断は、典型的には、回転が１０００〜８０００に設定され、好適には２０００〜７０００、最も好適には２５００〜６２５０ｒｐｍに設定され、これに包含される全ての範囲を含む。
【００５３】
得られたマクロエマルジョンは、典型的には、７５０〜５５，０００ ｃｐｓ、好ましくは２０００〜４０，０００ ｃｐｓ、最も好ましくは５０００〜３０，０００ ｃｐｓの粘度を有し、その中に包含される全ての範囲を含む。ここで、マクロエマルジョンの粘度は、ブルックフィールド（ＤＶ−１＋）粘度計、温度２５℃で測定され、３０秒間２０ ＲＰＭ、ＲＶ６に設定される。
【００５４】
得られたマクロエマルジョンは、本発明の所望のナノエマルジョンを製造するために、高せん断ミキサー（ローター／ステーターのような）またはミキサーまたはホモジナイザーにプレミックス後または同時に供給され得る。このようなナノエマルジョンは、好適には、１５０〜９００ｎｍ、好適には２５０〜８２５ｎｍ、最も好適には２５０〜８００ｎｍの粒子滴サイズを有し、これに包含される全ての範囲を含む。ナノエマルジョンの生産は、ホモジナイザーを１回通過した後、（ホモジナイザーを選択した場合）５０〜２０００、および好ましくは２５０〜１０００、および最も好ましくは３００〜８００ｐｓｉの圧力設定（そこに包含される全ての範囲を含む）で、ホモジナイザーを１回通過した後に、驚くべきことに達成される。本発明のナノエマルジョンを製造するための好適な装置は、シルバーソン（登録商標）ローター／ステーターミキサーまたはホモジナイザー（ソニックソノレーターなど）である。特に好ましい実施形態では、およびホモジナイザーを使用する場合、圧力は５０〜１０００ｐｓｉに設定される。得られたナノエマルジョンの粘度は、マクロエマルジョンについて同定された範囲内にあり、特にそれらは同一の混合物であるためである。
【００５５】
典型的には、本発明のナノエマルジョンを製造する場合、５０〜９０、好ましくは５５〜７５、最も好ましくは６０〜７５重量％（その中に含まれる全ての範囲を含む）の高ｐＨマクロエマルジョンが、ナノエマルジョンを製造するために使用される、高プラス低ｐＨマクロエマルジョンのマクロエマルジョン組み合わせの総重量に基づいて使用される。好ましい実施態様において、得られるナノエマルジョンが５．５〜７．５のｐＨを有するように、高ｐＨ対低ｐＨマクロエマルジョンの重量パーセント比が使用される。特に好ましい実施形態では、５０〜６０重量％の高ｐＨマクロエマルジョンがエマルジョンの組合せで使用され、得られたナノエマルジョンのｐＨは５．５〜６．５である。別の特に好ましい実施形態では、７０〜８０重量％の高ｐＨマクロエマルジョンがエマルジョンの組合せで使用され、得られたナノエマルジョンのｐＨは６．５〜７．５である。
【００５６】
本発明のナノエマルジョンに関して（すなわち、皮膚有益剤の溶解度は、２５℃、大気圧および中性ｐＨにおける水中での自然溶解度よりも、本発明のナノエマルジョンの水相において、３０〜５００、および好ましくは７５〜４００、および最も好ましくは１００〜３５０倍多いであろう。
【００５７】
本発明のナノエマルジョンは、消費者が身体、特に毛髪または皮膚、最も好ましくは皮膚への局所適用のために使用することができる。このようなナノエマルジョンは、最終使用組成物中の成分として使用することができる。成分として使用する場合、ナノエマルジョンは、典型的には、ここに包含される全ての範囲を含む最終使用組成物の５〜８０、好ましくは１５〜７０、最も好ましくは２０〜４０重量％を構成するであろう。また、最終使用組成物（すなわち、最終使用組成物によってもたらされる利益に対するエンハンサー）に対するブースターとして使用される、有益剤を含むナノエマルジョンについても、本発明の範囲内である。したがって、消費者は、すぐに使用できる（最終使用）組成物を得ることができ、使用時点で本発明のナノエマルジョンと同じものを使用することによって得られる利益を補うことができる。したがって、例えば、クリームの場合、消費者は、自分の手で本発明のナノエマルジョンと最終使用クリームを組み合わせ、皮膚への適用前または適用中にそれをせん断することができる。ブースターとして使用する場合、ナノエマルジョンは、典型的には、最終使用組成物とナノエマルジョンの混合物を有する結果として得られる組成物の２〜４０、好ましくは１５〜３０重量％を構成し、それにより消費者は、好ましくは、自身の手で均一な混合物を作るように、または局所的に適用する場合に指示されるであろう。
【００５８】
本発明のエマルジョン（最終使用組成物を含む）の包装は、典型的には、瓶、チューブまたはジャーである。他の適当な包装には、ブリスターパックまたはサシェが含まれる。本発明の製品はまた、自動ディスペンサから分注してもよいし、推進薬で加圧した包装から分注してもよい。
【００５９】
本発明のナノエマルジョンでブースティングするのに適した最終使用組成物は、消費者の利益を提供するために局所的に適用され得る程度にのみ限定される。ユニリーバ（登録商標）によって、Ｄｏｖｅ（登録商標）、Ｐｏｎｄｓ（登録商標）、Ｓｉｍｐｌｅ（登録商標）、Ｖａｓｅｌｉｎｅ（登録商標）、Ｆａｉｒ ａｎｄ Ｌｏｖｅｌｙ（登録商標）、Ｓｔ Ｉｖｅｓ（登録商標）、Ｎｏｘｅｍａ（登録商標）、Ｓｕａｖｅ（登録商標）、Ｋａｔｅ Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ（登録商標）などのブランド名で市販されている優れた製品は、本発明のナノエマルジョンと共に使用するのに特に好ましい。
【００６０】
提供される実施例は、本発明の理解を容易にするためである。それらはクレームの範囲を限定することを意図しない。
【００６１】
実施例１．ナノエマルジョン、１％シスチン、油連続およびｐＨ ６
高ｐＨ（ｐＨ１２）マクロエマルジョンと低ｐＨ(ｐＨ２．５）マクロエマルジョンを別々に調製した。高ｐＨマクロエマルジョン（表１ａ）を調製する際には、水相の全成分を混合容器に入れ、磁気攪拌棒と混合（室温および適度なせん断）した結果、透明な混合物が得られた。オーバーヘッド・スターラーを備えた別個の混合容器に成分（適度なせん断および室温も）を組み合わせて混合して調製した油相。得られた混合物が透明になった時点で混合を終了した。続いて、水溶液を油相と混合容器に徐々に加え、一方、撹拌／撹拌を提供して、２つの相を混合した。均一な混合物を得た後、攪拌を停止し、油連続マクロエマルジョンの粒径は約１０ミクロンであった。
【００６２】
【表１−１】
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【００６３】
約１０ミクロンの低ｐＨマクロエマルジョン、（表１ｂ）を、本実施例に記載の高ｐＨマクロエマルジョンについて記載したものと同様の方法で調製した。
【００６４】
【表１−２】
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【００６５】
得られた高ｐＨおよび低ｐＨのマクロエマルジョンを、スクレーパーおよびローター／ステーター高せん断装置(ＥＳＣＯ−ＬＡＢＯＲ ＡＧ、スイス）を備えた１リットルのＥＳＣＯミキサーにおいて、それぞれ２．６／１の比率で２分間、約５０〜１００ ＲＰＭの速度でスクレーパーのみで混合した。高ｐＨと低ｐＨの両方のマクロエマルジョンを有する混合物を生産した。
【００６６】
高ｐＨおよび低ｐＨのマクロエマルジョン混合物を同じＥＳＣＯミキサーで作製した後、ローター／スタターを活性化して混合物を３０００〜６０００ｒｐｍの速度で最大５分間、１重量％のシスチンと、液滴サイズ（２５０ｎｍ）のナノエマルジョンが形成されるまで（表１ｃ）、せん断した。
【００６７】
【表１−３】
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【００６８】
結果は、この発明に合致するナノエマルジョンを作製することが、その水相中に皮膚有益剤（１重量％）を有するナノエマルジョンを予想外にもたらすことを示す。
【００６９】
例２．ナノエマルジョン、２および２．８重量％のシスチン、油連続およびｐＨ６
実施例２の試料は、実施例１に記載したものと同様の方法で調製した。
【００７０】
【表２−１】
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【００７１】
【表２−２】
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【００７２】
結果は、この発明に合致するナノエマルジョンを作製することで、予想外に、水相中に皮膚有益剤（２および２．７重量％）を有するナノエマルジョンをもたらすことを示す。
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月12日(2020.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
油連続ナノエマルジョンの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）特に順序なく、ｐＨ１０〜１４の第１の油連続マクロエマルジョンおよびその水相中の皮膚有益剤を、ｐＨ２〜５の第２の油連続マクロエマルジョンと組み合わせる工程；
（ｂ）第１のマクロエマルジョンと第２のマクロエマルジョンとを混合してマクロエマルジョンの混合物を作製する工程（ここで、該混合物は、ｐＨが１０〜１４のマクロエマルジョンと、ｐＨが２〜５のマクロエマルジョンとを有する）；
（ｃ）１５０〜９００ｎｍの粒径を有するナノエマルジョンを生成するためのマクロエマルジョンの混合物（ここで、ナノエマルジョンは、０．１５〜５重量％の皮膚有益剤を水相中に含む）。
を含む、製造方法。
【請求項２】
前記皮膚有益剤が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチンまたはそれらの混合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記皮膚有益剤がシスチンであり、
前記マクロエマルジョンの混合物の５０〜９０重量％のｐＨが１０〜１４であり、
前記ナノエマルジョンの水相がシスチンを含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記第１のマクロエマルジョンのｐＨが１１〜１２．５であり、
前記第２のマクロエマルジョンのｐＨが２〜３である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記第１および第２のマクロエマルジョンが、１〜３０ミクロンの粒径を有し、
前記ナノエマルジョンが２７５〜８２５ｎｍの粒径を有する、請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
前記マクロエマルジョンが、トリエチルアミン、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣＬ、クエン酸およびそれらの混合物からなる群から選択されるｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法により得ることができるナノエマルジョンであって、
前記皮膚有益剤が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチンまたはそれらの混合物である、ナノエマルジョン。
【請求項８】
前記ナノエマルジョンがシスチンを含み、好ましくは、前記ナノエマルジョンがシスチンである、請求項７に記載のナノエマルジョン。
【請求項９】
前記シスチンが前記水相に存在し、前記ナノエマルジョンの０．５〜３．５重量％を構成する、請求項８に記載のナノエマルジョン。
【請求項１０】
前記ナノエマルジョンが、水相中にビタミンＢ３および／またはビタミンＣを、ならびに、油相中にレゾルシノール、レチニルプロピオン酸、レチニルパルミテート、レチニル酢酸またはその混合物をさらに含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載のナノエマルジョン。
【請求項１１】
２５０〜８００ｎｍの粒径を有する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のナノエマルジョン。
【請求項１２】
末端使用組成物のブースターとしての、請求項７〜１１のいずれか１項に記載のナノエマルジョンの使用。
【国際調査報告】
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