(57)【要約】本発明は、（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーの混合物としての式（Ｉ−ａ）のラセミ体ニコチンを式（Ｉ−ｂ）および式（Ｉ−ｃ）で表される鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−および（Ｒ）−ニコチンに分離する方法に関し、同方法は、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸のＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であって、Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が８０：２０〜９５：５である混合物を加えて式（１−ｂ）の（Ｓ）−ニコチンを得ること、或いは、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を加えて式（１−ｃ）の（Ｒ）−ニコチンを得ること、による。2021515029.tif 000027
2021515029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ｂの化合物を調製する方法であって、
【化１】
2021515029.tif 000023
前記方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【化２】
2021515029.tif 000024
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸がＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が好ましくは８０：２０またはそれ以上であり、さらに好ましくは、９０：１０またはそれ以上であり、さらにより好ましくは９５：５またはそれ以上である、方法。
【請求項２】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）およびＯ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）とＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）との混合物であり、Ｌ−ＤＢＴＡのＤ−ＤＢＴＡに対するモル比が８０：２０またはそれ以上、好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらに好ましくは９５：５またはそれ以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加は、溶媒としてのエタノールを用いて行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ−ｃの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2021515029.tif 000025
前記方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【化４】
2021515029.tif 000026
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＤ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｃの化合物を得ることと、を含み、前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸がＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−エナンチオマーおよび（Ｓ）−エナンチオマーの混合物としての式Ｉ−ａのニコチンを、式Ｉ−ｂおよび式Ｉ−ｃで表される鏡像異性的に純粋な物質に分離する方法に関する。
【０００２】
【化１】
2021515029.tif 000003
【０００３】
本発明はさらに、一般的に分離することが困難なエナンチオマーである、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−ニコチンおよび鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−ニコチンを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ニコチンは、さまざまな用途で使用される天然のアルカロイドである。特に（Ｓ）−ニコチンは、ニコチン乱用およびニコチン依存症を治療するための医薬品有効成分として使用されている。トゥレット症候群、アルツハイマー病、統合失調症、および神経系の障害に関連するその他の疾患の治療にて成功したことがさらに報告されている。一般的な投与方法は、ガム、クリーム、経皮パッチ、錠剤、点鼻薬、および電気タバコである。
【０００５】
また、かなりの量のニコチンがアブラムシに対する植物保護剤または殺虫剤として農業においても使用されている。
天然のニコチンはタバコ植物から抽出され、このプロセスは、望ましくない有害な不純物を除くために効率的な精製ステップを必要とする。ニコチンの需要の増加により、特に化学的および立体化学的に非常に純粋な形で合成ニコチンを調製する環境にやさしい、かつ経済的な方法を提供する必要性が生じている。
【０００６】
最新技術
ニコチン（（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン）およびそのエナンチオマーは、長年にわたり、様々な、満足できない方法で調製されてきた。周知の合成法は通常、費用を要するものであり、環境に害を及ぼす試薬を使用するものである。
【０００７】
ピクテット（Ｐｉｃｔｅｔ）Ａ．は、エナンチオマーを分離するために酒石酸を使用することを含む、ニコチンの合成を１９０４年にすでに報告している（非特許文献１）。そして、酒石酸はその後数十年にわたって使用されてきた（例えば、アセト（Ａｃｅｔｏ）Ｍ．Ｄ．他の非特許文献２を参照）。
【０００８】
最近ではチャブダリアン（Ｃｈａｖｄａｒｉａｎ）Ｃ．Ｇ．他は、光学的に活性なニコチノイドの合成に関するより近代的なアイデアを開示した（非特許文献３）。
カツヤマ（Ｋａｔｓｕｙａｍａ）Ａ．他は、ニコチンのラセミ化のためにカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートを使用してニコチンを合成し、エナンチオマーをさらに分離するための出発物質を調製する方法を報告している（非特許文献４）。
【０００９】
さらに、特許文献１は、５つの異なるステップにわたる合成ルートを開示しており、３７．７％の純収率を得ている。
特許文献２は、還流下で強塩基（Ｋ  ｔｅｒｔ−ブトキシドとして）の存在下で１−メチルピロリジン−２−オンおよびニコチン酸メチルを縮合して中間体カリウム１−メチル−３−ニコチノイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−オラートとし、次いで、Ｒ／Ｓニコチンのラセミ混合物に変換することを含むニコチンの合成を記載している。ジ−パラ−トルオイル−Ｌ−酒石酸は、分割剤として機能している。
【００１０】
特許文献３（特許文献４）は、よく知られた合成経路に依拠しており、エナンチオマーを分離する薬剤としてＤ−ＤＢＴＡ（酒石酸のＤ−ジベンゾイルエステル）を開示している。
【００１１】
特許文献５（特許文献６、特許文献７）は、金属水素化物の存在下でのＮ−ビニログスピロリジノンとニコチン酸エステルとの縮合を含む、中間体であるミオスミンへの３ステップを含む調製方法を開示している。
【００１２】
ボーマン（Ｂｏｗｍａｎ）Ｅ．Ｒ．他は、５０％の収率を与える、分離剤としてジ−（ｐ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸一水和物を使用する、Ｄ，Ｌ−ニコチンからのｄ−ニコチンジ−（ｐ−トルオリ）−Ｌ−酒石酸塩の調製について説明している（非特許文献５）。
【００１３】
アセト（Ａｃｅｔｏ）Ｍ．Ｄ．他は、光学的に高純度のニコチン塩を取得するための多段階の分割プロセスについて記載しており、各ステップは、メタノール、アセトン、またはそれらの混合物から選択された溶媒中で純粋なジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩または純粋なジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩のいずれかを使用している（非特許文献２）。
【００１４】
グラスコ（Ｇｌａｓｓｃｏ）Ｗ．他は、（＋）−および（−）−シス−２，３，３ａ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１−メチル−１−Ｈ−ピロール−［３，２−ｂ］イソキノリンの合成と光学分割について記載している（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第４４８７１７２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１６／０３２６１３４号明細書
【特許文献３】欧州特許第２４８４６７３号明細書
【特許文献４】米国特許第８３７８１１１号明細書
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２０１６／０６５２０９号
【特許文献６】欧州特許出願公開第３２０９６５３号明細書
【特許文献７】米国特許第９５５６１４２号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ピクテット（Ｐｉｃｔｅｔ）Ａ．、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、ｖｏｌ．３７、１９０４、１２２５−１２３５頁
【非特許文献２】アセト（Ａｃｅｔｏ）Ｍ．Ｄ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、ｖｏｌ．２２、１７４−１７７
【非特許文献３】チャブダリアン（Ｃｈａｖｄａｒｉａｎ）Ｃ．Ｇ．他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２、ｖｏｌ．４１、１０６９−１０７３
【非特許文献４】カツヤマ（Ｋａｔｓｕｙａｍａ）Ａ．他、Ｂｕｌｌ．Ｓｐｅｃ．ＣＯＲＥＳＴＡ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｗｉｎｓｔｏｎ−Ｓａｌｅｍ、１９８２、ｐ．１５、Ｓ０５、ＩＳＳＮ．０５２５−６２４０
【非特許文献５】ボーマン（Ｂｏｗｍａｎ）Ｅ．Ｒ．他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．、１９８２、ｖｏｌ．２２、１１、８７１−８７９
【非特許文献６】グラスコ（Ｇｌａｓｓｃｏ）Ｗ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、２２、３３８１−３３８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
ここ数年、開発は主として光学的に活性なエナンチオマーの精製と分割ステップの最適化に重点が置かれてきた。しかしながら、特に、エナンチオマーが豊富な、本質的に純粋な、または、まさに純粋な（Ｒ）−または（Ｓ）−ニコチンのより効率的でよりエコロジカルな合成ならびに環境にやさしい薬剤および溶媒の使用に向けて、このステップにおいてさらに改善する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、エナンチオマーを分離する特定のプロセスを含む、本質的に鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−または（Ｓ）−ニコチンを調製するための新規な方法を提供する。同時に、収量の増加と高純度の最終製品を見出すことができた。全体的に、この新規な方法は、当技術分野における既知の方法と比較して、経済的にもおよび環境上においても優れている。本願の発明者らは、経済的にもおよび環境上においても有利な薬剤を使用する本発明の方法によりラセミ体ニコチンを分離できることを見出した。さらに、本願の発明者らは、ラセミ混合物の分離は、鏡像異性的に純粋ではない分離剤を使用する場合にも効率的であることを見出した。
【００１９】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物を調製するための方法を提供し、
【００２０】
【化２】
2021515029.tif 000004
【００２１】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００２２】
【化３】
2021515029.tif 000005
【００２３】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸（ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）の添加により、式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸がＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が好ましくは８０：２０またはそれ以上であり、さらに好ましくは、９０：１０またはそれ以上であり、さらにより好ましくは９５：５またはそれ以上である。
【００２４】
さらに、式Ｉ−ｃの化合物を調製する方法が開示されており、
【００２５】
【化４】
2021515029.tif 000006
【００２６】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００２７】
【化５】
2021515029.tif 000007
【００２８】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により、式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＤ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｃの化合物を得ることと、を含み、同方法において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【００２９】
さらに式Ｉ−ｂの化合物を調製する方法が記載されており、
【００３０】
【化６】
2021515029.tif 000008
【００３１】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００３２】
【化７】
2021515029.tif 000009
【００３３】
少なくとも２種のエナンチオマー分離剤の混合物の添加により式Ｉ−ａの化合物のエナンチオマーを分離することと、
式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、同方法において、エナンチオマー分離剤の一方が、エナンチオマー分離剤の他方に対して、好ましくは５０：５０またはそれ以上、さらに好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらにより好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにそれより好ましくは９５：５またはそれ以上のモル比にて使用される。
【００３４】
さらなる実施形態は、従属請求項に開示されており、それに限定されることなく、以下の説明および実施例から得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
他に定義されていない場合、技術用語および科学用語は、本発明の分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に開示されるすべての範囲は、反対であることが明確に定義されていないか、または文脈から明らかではない限り、「約」という用語によって補足されると見なされるべきである。
【００３６】
本出願内にある物質の量に関連するすべての数またはパーセンテージは、反対であることが明確に定義されていないか、または文脈から明らかではない限り、重量％で示される。
【００３７】
式Ｉ−ｂの化合物、即ち、（Ｓ）−ニコチンを調製する方法が開示されており、
【００３８】
【化８】
2021515029.tif 000010
【００３９】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００４０】
【化９】
2021515029.tif 000011
【００４１】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により、式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーを含む、分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含む。この方法において、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーからなる。この方法において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）およびＯ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）からさらに選択され、たとえば、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であり得る。
【００４２】
第１の態様において、式Ｉ−ｂの化合物、即ち、（Ｓ）−ニコチンを調製する方法が開示されており、
【００４３】
【化１０】
2021515029.tif 000012
【００４４】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００４５】
【化１１】
2021515029.tif 000013
【００４６】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により、式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸がＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が好ましくは８０：２０またはそれ以上であり、さらに好ましくは９０：１０またはそれ以上であり、さらにより好ましくは９５：５またはそれ以上である。
【００４７】
式Ｉ−ａのニコチンは特に限定されず、任意の適切な方法、例えば、天然物からの抽出または合成法による方法にて得ることができる。式Ｉ−ａのニコチンは、ニコチンの（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物であり、特に限定されず、両方のエナンチオマーが含まれる限り任意の比率で２つのエナンチオマーを含むことができる、混合物である。式Ｉ−ａのニコチンは、ラセミ混合物、すなわち、５０：５０のモル比を有する混合物であり得るが、それはまた、（Ｓ）−エナンチオマーの（Ｒ）−エナンチオマーに対する比が、例えば、１：９９〜９９：１、例えば１０：９０〜９０：１０、例えば２０：８０〜８０：２０、例えば３０：７０〜７０：３０、例えば４０：６０〜６０：４０、例えば４５：５５〜５５：４５、またはこれらの比率の間の任意の他の比率、の範囲にある混合物であり得る。第１の態様の本発明の方法は、この混合物からの（Ｓ）−エナンチオマーの分離を可能にする。
【００４８】
式Ｉ−ａのニコチンのラセミ化合物（（ｒａｃ−）ニコチン）としての例示的な合成は、以下のステップ１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄで示されるスキームに従っており、これは文献にも記載されている。
【００４９】
【化１２】
2021515029.tif 000014
【００５０】
（Ｒ）−ニコチンおよび（Ｓ）−ニコチンの混合物、例えばラセミ体ニコチンは、例えば、伸縮法を用いたワンポット合成法、一般的には、ニコチン酸エチルおよび１−ビニル−２−ピロリドンの塩基の存在下での縮合から始まる方法にて、合成され得る。強酸の存在下で、アミド窒素は脱保護され、ミオスミンへの脱炭酸と閉環が生ずる。ピロール環をピロリジン環に還元した後、ニコチンにメチル化される。ニコチンの混合物は、第１の態様の方法において、分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）／分離剤（ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、Ｌ−ＤＢＴＡで分割することができ、ステップ２に示すように、目的の製品である（Ｓ）−ニコチンが得られる。得られた（Ｒ）−ニコチンに富む副流（ｓｉｄｅ  ｓｔｒｅａｍ）は、ステップ３に示されるように、ラセミ化によってさらにリサイクルされ、第１の態様の方法に沿ってさらなる分離／分割ステップを受けることができる。
【００５１】
第１の態様の方法において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、それがキラル、すなわち光学的に活性である限り、特に限定されない。ヒドロキシ基の酸素上の２つの置換基は特に限定されず、同じであっても異なっていてもよい。特定の実施形態によれば、それらは、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基、２〜２０個のＣ原子を有するアルケンおよび／またはアルキン基、６〜２０個のＣ原子を有するアリール基、および／またはハロゲン化基、ニトロ基、アミン基、エステル基、アミド基などの官能基ですべて置換または非置換できる７〜２０個のＣ原子を有するアルキルアリールおよび／またはアリールアルキル基、から選択され、それらの全てが置換されていないことが好ましい。キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸における好ましい置換基は、６〜２０個のＣ原子を有するアリール基であり、および／または置換されていない７〜２０個のＣ原子を有するアルキルアリールおよび／またはアリールアルキル基である。
【００５２】
ある実施形態に従って、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）およびＯ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸から選択され、たとえば、キラルＯ，Ｏ’二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｍ−トルオイル酒石酸および／またはＯ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）および／またはそれらの混合物であり、好ましくは、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸である。ある実施形態に従って、それは溶媒としてのエタノールに加えられる。
【００５３】
本発明の方法において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｌ−エナンチオマーを含む。Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｌ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーを混合物として含む。Ｌ−エナンチオマーは、Ｄ−エナンチオマーよりも過剰に、すなわち、５０：５０より大きいモル比で含まれることが好ましく、例えば、Ｄ−エナンチオマーに対するＬ−エナンチオマーのモル比にて、少なくとも８０：２０、好ましくは少なくとも９０：１０、さらにより好ましくは少なくとも９５：５であり、この比は、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（ｅｅ）として記載されてもよい。
【００５４】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸がＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であることが記載されている場合、すなわち１００％のｅｅを有する。
ある実施形態に従って、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は溶媒としてのエタノールに加えられる。
【００５５】
（Ｒ）−および（Ｓ）−ニコチンの分離は、（Ｓ）−ニコチンが得られることになっている場合、純粋なエナンチオマー、すなわちキラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸のＬ−エナンチオマーである分離剤で達成できることが明らかになったが、驚くべきことに、純粋な分離剤（ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（分割剤（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）とも呼ばれる）を使用しないが、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸のエナンチオマーの混合物を使用しても同じことが達成されることも明らかになり、それは驚くべきことに分離効果を発揮した。純粋な分離剤／分割剤が利用可能であるとしても、（Ｓ）−ニコチン（式Ｉ−ｂの化合物）を得る場合に、経済的かつ環境上の理由により、より容易かつ入手可能な薬剤を、過剰な１つのエナンチオマー（例えば、Ｌ−エナンチオマー）との混合物として使用することには利点がある。
【００５６】
Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｌ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、Ｌ−エナンチオマーは、Ｄ−エナンチオマーよりも過剰に含まれており、好ましくはＬ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比は、８０：２０またはそれ以上、好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらに好ましくは９５：５またはそれ以上である。ある実施形態に従って、それは溶媒としてのエタノールに加えられる。
【００５７】
特定の実施形態によれば、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）とＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）との混合物であり、Ｌ−ＤＢＴＡのＤ−ＤＢＴＡに対するモル比が５０：５０超、好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらに好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにより好ましくは９５：５またはそれ以上である。ある実施形態に従って、それは溶媒としてのエタノールに加えられる。
【００５８】
本発明の方法において、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸を添加するために使用される溶媒は、特に限定されるものではなく、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸を溶解することができる任意の適切な溶媒であり得る。特定の実施形態によれば、溶媒はエタノールである。分離のために、式Ｉ−ａの化合物にＯ，Ｏ’−二置換酒石酸を加えることにより得られる混合物は、例えば、混合物を反応させるために一定時間還流することができ、および／または、加熱下、例えば、少なくとも４０℃、好ましくは５０℃またはそれ以上、さらに好ましくは６０℃またはそれ以上の温度まで、好ましくは少なくとも１５分、さらに好ましくは３０分またはそれ以上、撹拌させることができる。このような加熱の後に冷却を行ってもよく、例えば２０℃未満、好ましくは１０℃未満、さらに好ましくは５℃未満の温度に、好ましくは少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、例えば１２時間またはそれ以上、冷却を行ってもよい。また、還流および／または加熱および場合により冷却ステップの２つ以上行うことができ、各ステップの間に、Ｓ−ニコチンおよびＬ−Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸の塩を用いたシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）も行うことができる。
【００５９】
式Ｉ−ｂの化合物を得るステップは、特に制限されず、適切な方法、例えば、分離剤を用いて得られた（Ｓ）−ニコチンの塩をアルカリ性媒体中にて水で加水分解し、トルエンのような有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸留する方法によって、実施することができる。分離剤を用いて（Ｓ）−ニコチンの塩を得るために、それを予め沈殿させ、濾過し、そして場合により例えばエタノールを用いて洗浄することができる。この場合、沈殿、濾過および洗浄のステップは、例えば、２回、３回、４回またはそれ以上、繰り返して実施してもよい。
【００６０】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ−ｃの化合物を調製する方法に関し、
【００６１】
【化１３】
2021515029.tif 000015
【００６２】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００６３】
【化１４】
2021515029.tif 000016
【００６４】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により、式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＤ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｃの化合物を得ることと、を含み、同方法において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【００６５】
ここでも、式Ｉ−ａのニコチンは特に限定されず、任意の適切な方法、例えば、すでに示されたように、例えば天然物からの抽出または合成法による方法にて得ることができる。式Ｉ−ａのニコチンは、ニコチンの（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物であり、特に限定されず、両方のエナンチオマーが含まれる限り任意の比率で２つのエナンチオマーを含むことができる、混合物である。式Ｉ−ａのニコチンは、ラセミ混合物、すなわち、５０：５０のモル比を有する混合物であり得るが、それはまた、（Ｓ）−エナンチオマーの（Ｒ）−エナンチオマーに対する比が、例えば、１：９９〜９９：１、例えば１０：９０〜９０：１０、例えば２０：８０〜８０：２０、例えば３０：７０〜７０：３０、例えば４０：６０〜６０：４０、例えば４５：５５〜５５：４５、またはこれらの比率の間の任意の他の比率、の範囲にある混合物であり得る。第２の態様の本発明の方法は、この混合物からの（Ｒ）−エナンチオマーの分離を可能にする。
【００６６】
Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸はキラル、すなわち光学活性であり、Ｄ−エナンチオマーを含むものが記載されている。ヒドロキシ基の酸素上の２つの置換基は同じであっても異なっていてもよい。それらは、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル基、２〜２０個のＣ原子を有するアルケンおよび／またはアルキン基、６〜２０個のＣ原子を有するアリール基、および／またはハロゲン化基、ニトロ基、アミン基、エステル基、アミド基などの官能基ですべて置換または非置換できる７〜２０個のＣ原子を有するアルキルアリールおよび／またはアリールアルキル基、から選択され、それらの全てが置換されていないことが好ましい。キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸における好ましい置換基は、６〜２０個のＣ原子を有するアリール基であり、および／または置換されていない７〜２０個のＣ原子を有するアルキルアリールおよび／またはアリールアルキル基である。
【００６７】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびＯ，Ｏ’−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸から選択することができ、例えば、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｍ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはＯ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはそれらの混合物であり得、好ましくは、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【００６８】
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は溶媒としてのエタノールに加えられる。
第２の態様において、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸がＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であり、すなわち１００％のｅｅを有する。ある実施形態に従って、それは溶媒としてのエタノールに加えられる。
【００６９】
（Ｒ）−および（Ｓ）−ニコチンの分離は、（Ｒ）−ニコチンが得られることになっている場合、純粋なエナンチオマー、すなわちキラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸のＤ−エナンチオマーである分離剤で達成できることが明らかになった。
【００７０】
本発明の方法において、Ｏ，Ｏ’−二置換Ｄ−酒石酸を添加するために使用される溶媒は、特に限定されるものではなく、Ｏ，Ｏ’−二置換Ｄ−酒石酸を溶解することができる任意の適切な溶媒であり得る。特定の実施形態によれば、溶媒はエタノールである。分離のために、式Ｉ−ａの化合物にＯ，Ｏ’−二置換酒石酸を加えることにより得られる混合物は、例えば、透明な溶液を得るために一定時間還流することができ、および／または、加熱下、例えば、少なくとも４０℃、好ましくは５０℃またはそれ以上、さらに好ましくは６０℃またはそれ以上の温度まで、好ましくは少なくとも１５分、さらに好ましくは３０分またはそれ以上、撹拌させることができる。このような加熱の後に冷却を行ってもよく、例えば２０℃未満、好ましくは１０℃未満、さらに好ましくは５℃未満の温度に、好ましくは少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、例えば１２時間またはそれ以上、冷却を行ってもよい。また、還流および／または加熱および場合により冷却ステップの２つ以上を行うことができ、各ステップの間に、Ｒ−ニコチンおよびＤ−Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸（即ち、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸）の塩を用いたシーディングも行うことができる。
【００７１】
式Ｉ−ｃの化合物を得るステップは、特に制限されず、適切な方法、例えば、分離剤を用いて得られた（Ｒ）−ニコチンの塩をアルカリ性媒体中にて水で加水分解し、トルエンのような有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸留する方法によって、実施することができる。分離剤を用いて（Ｒ）−ニコチンの塩を得るために、それを予め沈殿させ、濾過し、そして場合により例えばエタノールを用いて洗浄することができる。この場合、沈殿、濾過および洗浄のステップは、例えば、２回、３回、４回またはそれ以上、繰り返して実施してもよい。
【００７２】
第２の態様のある実施形態によれば、純粋なエナンチオマー、すなわち（Ｒ）−エナンチオマー、および／またはＯ，Ｏ’−二置換酒石酸とのその塩によるシーディングは収率および純度を高めるために、好ましくは高温で行われ、さらに好ましくは３０〜５０℃、特に好ましくは約４０℃で行われる。
【００７３】
さらに、式Ｉ−ｂの化合物を調製する方法が記載されており、
【００７４】
【化１５】
2021515029.tif 000017
【００７５】
同方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【００７６】
【化１６】
2021515029.tif 000018
【００７７】
少なくとも２種のエナンチオマー分離剤の混合物の添加により式Ｉ−ａの化合物のエナンチオマーを分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、同方法において、エナンチオマー分離剤の一方が、エナンチオマー分離剤の他方に対して、５０：５０またはそれ以上のモル比にて、好ましくは５０：５０超、さらに好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらにより好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにそれより好ましくは９５：５またはそれ以上のモル比にて使用される。
【００７８】
ここでも、式Ｉ−ａのニコチンは特に限定されず、任意の適切な方法、例えば、すでに示したように、例えば天然物からの抽出または合成法による方法にて得ることができる。式Ｉ−ａのニコチンは、ニコチンの（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物であり、特に限定されず、両方のエナンチオマーが含まれる限り任意の比率で２つのエナンチオマーを含むことができる、混合物である。式Ｉ−ａのニコチンは、ラセミ混合物、すなわち、５０：５０のモル比を有する混合物であり得るが、それはまた、（Ｓ）−エナンチオマーの（Ｒ）−エナンチオマーに対する比が、例えば、１：９９〜９９：１、例えば１０：９０〜９０：１０、例えば２０：８０〜８０：２０、例えば３０：７０〜７０：３０、例えば４０：６０〜６０：４０、例えば４５：５５〜５５：４５、またはこれらの比率の間の任意の他の比率、の範囲にある混合物であり得る。第３の態様の本発明の方法は、この混合物からの（Ｓ）−エナンチオマーの分離を可能にする。
【００７９】
少なくとも２つのエナンチオマー分離剤の混合物の添加は、溶媒としてのエタノールを用いて行うことができる。分離のためには、少なくとも２つのエナンチオマー分離剤と式Ｉ−ａの化合物との混合物を、例えば、混合物を反応させるために一定時間還流することができ、および／または、加熱下、例えば、少なくとも４０℃、好ましくは５０℃またはそれ以上、さらに好ましくは６０℃またはそれ以上の温度まで、好ましくは少なくとも１５分、さらに好ましくは３０分またはそれ以上、撹拌させることができる。このような加熱の後に冷却を行ってもよく、例えば２０℃未満、好ましくは１０℃未満、さらに好ましくは５℃未満の温度に、好ましくは少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１０時間、例えば１２時間またはそれ以上、冷却を行ってもよい。また、還流および／または加熱および場合により冷却ステップの２つ以上行うことができ、各ステップの間に、得られるニコチンエナンチオマーおよび分割のための対応するＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の塩を用いたシーディングも行うことができる。
【００８０】
少なくとも２つのエナンチオマー分離剤の混合物は、少なくとも２つのエナンチオマーを含み、エナンチオマー分離剤の一方が、エナンチオマー分離剤の他方に対して、５０：５０またはそれ以上のモル比にて、好ましくは５０：５０超、さらに好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらにより好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにそれより好ましくは９５：５またはそれ以上のモル比にて使用される限り、特に制限されるものではない。好ましくは、少なくとも２つのエナンチオマー分離剤の混合物中の２つのエナンチオマー分離剤は、光学対掌体（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）、すなわち２つのエナンチオマー、すなわち重ね合わせることができない互いに対して鏡像である２つの立体異性体である。混合物は一対以上のエナンチオマー分離剤を含んでいてもよく、例えば、２つのエナンチオマー分離剤のそれぞれが２つのエナンチオマーの混合物（例えば、ＤＢＴＡおよびＤＴＴＡ）；３つのエナンチオマー分離剤のそれぞれが２つのエナンチオマーの混合物、など、を含んでいてもよく、少なくとも１対、例えば、少なくとも２対、例えば、少なくとも３対などのモル比は、５０：５０またはそれ以上、例えば５０：５０超、好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらに好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにそれより好ましくは９５：５またはそれ以上のモル比で含んでいてもよい。２対のエナンチオマー分離剤が含まれる場合、それらは、任意の適切な比率、例えば、１：４〜４：１のモル比、例えば１：２〜２：１の間、例えば１：１の比率で含まれ得る。従って、３対のエナンチオマー分離剤またはそれ以上の混合物は、任意の適切な比率で、例えば、３対に対して、４：１：１、１：４：１および１：１：４の間のモル比、例えば２：１：１、１：２：１および１：１：２の間のモル比、例えば１：１：１のモル比などで含まれ得る。適切なエナンチオマー分離剤の任意の混合物を適用することができ、例えば、上記したように、本発明の第１の態様および第２の態様に関して記載されているようなキラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸、例えば、２つのアシル置換基、２つのベンゾイル置換基、２つのトルオイル置換基、２つの異なる置換基などを有するキラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸など、そしてまたその他のもの、例えば、Ｄ−酒石酸およびＬ−酒石酸、ならびにそれらの混合物を適用することができる。好ましくは、エナンチオマー分離剤は、Ｄ−配置およびＬ−配置を有するエナンチオマー分離剤であり、好ましくはＬ−配置が、他方のＤ−配置のエナンチオマー分離剤に対して過剰に、即ち、５０：５０超のモル比にて、好ましくは８０：２０またはそれ以上、さらに好ましくは９０：１０またはそれ以上、さらにそれより好ましくは９５：５またはそれ以上のモル比にて使用される。
【００８１】
（Ｓ）−ニコチンの分離は、純粋な分離剤（分割剤とも呼ばれる）を使用しないが、分離剤の混合物が、特に溶媒としてエタノール中にて、上記したようなｅｅで使用された場合でも達成されるという驚くべきことが見いだされ、それは驚くべきことに分離効果を発揮した。純粋な分離剤／分割剤が利用可能であるとしても、（Ｓ）−ニコチン（式Ｉ−ｂの化合物）を得る場合に、経済的かつ環境上の理由により、より容易かつ入手可能な薬剤を、過剰な１つのエナンチオマー（例えば、Ｌ−エナンチオマー）との混合物として使用することには利点がある。
【００８２】
式Ｉ−ｂの化合物を得るステップは、特に制限されず、適切な方法、例えば、分離剤を用いて得られた（Ｓ）−ニコチンの塩をアルカリ性媒体にて水で加水分解し、トルエンのような有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸留する方法によって、実施することができる。分離剤を用いて（Ｓ）−ニコチンの塩を得るために、それを予め沈殿させ、濾過し、そして場合により例えばエタノールを用いて洗浄することができる。この場合、沈殿、濾過および洗浄のステップは、例えば、２回、３回、４回またはそれ以上、繰り返して実施してもよい。
【００８３】
この方法において、純粋なエナンチオマーおよび／またはエナンチオマー分離剤とのその塩でのシーディングは、収率および純度を高めるために、好ましくは高温で行われ、さらに好ましくは３０〜５０℃、特に好ましくは約４０℃で行われる。
【００８４】
上記の実施形態は、適宜、任意に組み合わせることができる。本発明のさらなる実施形態および実装形態はまた、本発明の実施例に関して上記または下記にて言及される特徴の明示的に引用されていない組み合わせも含む。特に、当業者はまた、本発明のそれぞれの基本的な形態に対する改善または補足として単一の態様を追加するであろう。
【実施例】
【００８５】
次に、本発明を、そのいくつかの実施例を参照して詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
参考例：ラセミ体ニコチンを調製するための一般的な手順
１．０当量のニコチン酸エチル、トルエン、１．６当量のナトリウムエトキシドおよび１．２当量の１−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）を、無水物条件下、約２０℃の室温でフラスコに装填した。次に、反応を１００℃で３時間行った。反応が完了し、混合物を３０℃に冷却した後に、６９５．０ｇのＨＣｌ（３６重量％水溶液）を滴下により加えた。アセトアルデヒド、エタノール、ガス状ＣＯ２などの低沸点成分を、トルエンおよび水の一部とともに蒸留により除去した。反応温度が１０５℃に達したら、蒸留を停止し、反応混合物を１００℃〜１０５℃の温度で一晩撹拌した。反応の完了後、ＮａＯＨ（３０重量％水溶液）を使用して、ｐＨを９．５〜１０．５の間の値に調整した。イソプロパノール３６０．０ｇおよび（ニコチン酸エチルに関して）１．０当量のＮａＢＨ４を反応容器に装填した。反応を室温（約２０℃）で３時間以上行った（この時点でミオスミンの含有量は３．０重量％未満であった）。２．０当量のギ酸（ニコチン酸エチルに関してＨＣＯＯＨ）と１．２当量のパラホルムアルデヒド（ニコチン酸エチルに関して（ＨＣＨＯ）ｎ）を加え、混合物を６５℃で少なくとも３時間攪拌した。反応の完了後（この時点で、ミオスミンの含有量は０．５重量％未満であった）、ＮａＯＨ（３０重量％水溶液）を使用して、混合物のｐＨを１３〜１４の間の値に調整した。すべての無機固体が溶解するまで水を加えた。混合物をトルエンで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を蒸留することにより、サンプル１として、純度９８．９％（収率６６．０％）の無色油状のラセミ体ニコチンを得た。
【００８６】
同様の結果を達成する異なる量の反応物および溶媒を用いた上記に従うさらなる手順を以下の表１に示す：
【００８７】
【表１】
2021515029.tif 000019
【００８８】
すべての場合において、ニコチン酸エチルに関連する正確に１．２当量のＮＶＰ、ニコチン酸エチルに関連する正確に１．６当量のＥｔＯＮａ、および１１．４ｇのニコチン酸エチルあたり６０．０ｇのトルエンを使用した。
【００８９】
実施例１：分割ステップ（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔｅｐ）
前述の参考例のサンプル１で得られたラセミ体ニコチン１．０ｇを、室温で１０ｇのエタノール（１）および２．２ｇのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）（１当量）と混合した。混合物を数分間還流し、室温（約２０℃）に冷却した。沈殿が始まり、混合物を２０℃で一晩攪拌した（１０〜１２時間）。生じた沈殿を濾過し、２．５ｇのエタノール（２）で洗浄した。粗生成物を５．０ｇのエタノール（３）に溶解した。混合物を数分間還流し、室温に冷却した。沈殿が始まり、混合物を２０℃で一晩攪拌した（１０〜１２時間）。沈殿物を濾過し、２．５ｇのエタノール（４）で洗浄した。生成物を乾燥し、純粋な生成物を得た。表２に示すように異なる量（サンプル２〜５）を使用して、同様の分割／分離実験を行なった。さらに、４０℃でのシーディングにより、より高い収率と純度が得られることが明らかとなった。
【００９０】
実施例２
実施例１、サンプル１で製造した３．２ｇのニコチン−Ｌ−ＤＢＴＡを、７．２ｇの水および７．２ｇのトルエン中に懸濁した。アンモニア水（２５重量％）を、ｐＨが９．８〜１０．４になるまで添加した。相を分離し、水相を２．４ｇのトルエンで２回抽出した。トルエン相を合わせ、トルエンを蒸留により除去した。残渣を真空下で蒸留し、０．９３ｇの純粋な（Ｓ）−ニコチンを得た。エナンチオ純度（Ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｉｔｙ）はキラルＨＰＬＣで測定した。実施例１のサンプル２〜５について同様の実験を行い、結果を表２に示す。
【００９１】
【表２】
2021515029.tif 000020
【００９２】
モル当量の分割剤およびラセミ体ニコチンを使用した。エタノールの量は、ラセミ体ニコチンの重量倍として選択されている。
実施例３：代替的な分割ステップ
参考例のサンプル１で得られたラセミ体ニコチン１．０ｇを、室温で１０ｇのエタノール（１）および２．２ｇのジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）（１当量）と混合した。混合物を数分間７０℃に加熱し、６０℃で０．５時間以上撹拌し、（Ｓ）−ニコチンＬ−ＤＢＴＡ塩でシーディングし、２℃〜３℃までゆっくりと冷却して一晩撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、粗生成物をエタノール（２）に溶解した。混合物を数分間７５℃に加熱して透明な溶液を得、６０℃に冷却し、（Ｓ）−ニコチンＬ−ＤＢＴＡ塩でシーディングし、０．５時間撹拌した。得られた懸濁液を２℃〜３℃に徐々に冷却し、一晩撹拌する。沈殿物を濾別し、予冷したエタノール（３）で洗浄し、減圧乾燥する。（Ｓ）−ニコチンは、実施例２と同様に製造した。エタノールの量が異なる異なるサンプル６〜８の結果を以下の表３に示す。
【００９３】
【表３】
2021515029.tif 000021
【００９４】
実施例４
等量のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（２３．２ｇ）とラセミ体ニコチン（１０ｇ）をエタノールに溶解し、１時間攪拌し、１５分間還流し、室温に冷却し、さらに１時間攪拌した。（Ｒ）−ニコチンジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得た。（Ｒ）−ニコチンは、実施例２と同様に製造した。イソプロパノール−メタノール混合物（１．０：０．３）中で再結晶後、（Ｒ）−ニコチンを得た。結果を以下の表４に示す。
【００９５】
【表４】
2021515029.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和2年12月4日(2020.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ｂの化合物を調製する方法であって、
【化１】
2021515029.tif 000028
前記方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【化２】
2021515029.tif 000029
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＬ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｂの化合物を得ることと、を含み、Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸がＬ−エナンチオマーおよびＤ−エナンチオマーの混合物であり、Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が８０：２０またはそれ以上である、方法。
【請求項２】
Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が９０：１０またはそれ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌ−エナンチオマーのＤ−エナンチオマーに対するモル比が９５：５またはそれ以上である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）およびＯ，Ｏ’−ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｏ，Ｏ’−二置換酒石酸は、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）とＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）との混合物であり、Ｌ−ＤＢＴＡのＤ−ＤＢＴＡに対するモル比が８０：２０またはそれ以上である、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｌ−ＤＢＴＡのＤ−ＤＢＴＡに対するモル比が９０：１０またはそれ以上である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｌ−ＤＢＴＡのＤ−ＤＢＴＡに対するモル比が９５：５またはそれ以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加は、溶媒としてのエタノールを用いて行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ−ｃの化合物を調製する方法であって、
【化３】
2021515029.tif 000030
前記方法は、
式Ｉ−ａのニコチンを（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの混合物として提供することと、
【化４】
2021515029.tif 000031
キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸の添加により式１−ａの化合物のエナンチオマーを分離することであって、キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸はＤ−エナンチオマーを含む、前記分離することと、式Ｉ−ｃの化合物を得ることと、を含み、前記キラルＯ，Ｏ’−二置換酒石酸がＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である、方法。
【国際調査報告】
2021515029.tif 000032
2021515029.tif 000033
2021515029.tif 000034