(57)【要約】重水素化アミド及び重水素化スルホンアミドを合成する新規な方法を開示し、ステップは以下のステップ（１）及びステップ（２）である。ステップ（１）化合物Ｍ、ＤＭＡＰ、Ｒ３−Ｘを溶媒に加え、反応が完了した後に化合物Ｎを得て、ステップ（２）化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基を溶媒に加え、反応が完了した後、精製して化合物Ｉを得る。該方法は、反応条件が穏やかであり、経路が短く、２工程のみで得ることができ、従来の方法を適用できない原料に応用することができ、合成の効率を向上させ、多くのアミド系化合物に適用できるため、普遍性が高く、重水素化アミド及びスルホンアミド系化合物の製造に、新たな選択肢を提供するものである。2021521190.tif 000047
2021521190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水素化アミドの合成方法であって、ステップが以下のステップ（１）及びステップ（２）であり、
2021521190.tif 000030
式中、
Ｌは、カルボニル基、スルホ基から選択され、
Ｒ１は、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換のヘテロシクリル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、Ｘは１つの脱離基であり、
ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してアルコキシ基、アルキル基、置換のアルキル基、アリール基から選択され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、重水素化された置換又は未置換のアルキル基、重水素化されたシクロアルキル基、重水素化されたヘテロシクリル基、重水素化されたアリール基、重水素化されたヘテロアリール基から選択され、且つＲ４、Ｒ５は同時に水素にはならず、
ステップ（１）  化合物Ｍ、ＤＭＡＰ、Ｒ３−Ｘを溶媒に加え、反応が完了した後に化合物Ｎを得て、
ステップ（２）  化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基を溶媒に加え、反応が完了した後、精製して化合物Ｉを得ることを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、Ｘは−ＯＲ３、Ｃｌ、Ｂｒから選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、
ここで、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基から選択され、Ｒ７はメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６から選択され、Ｘは−ＯＲ３であり、
ここで、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、重水素化されたアルキル基から選択され、且つＲ４とＲ５は同時に水素にはならないことを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、重水素化されたメチル基から選択され、且つＲ４とＲ５は同時に水素にはならないことを特徴とする、請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
Ｒ２は置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項８】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の合成方法。
【請求項９】
Ｒ２はメチル基から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
Ｒ１は以下の構造から選択される１つであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
2021521190.tif 000031
、
2021521190.tif 000032
、
2021521190.tif 000033
、
2021521190.tif 000034
、
2021521190.tif 000035
、
2021521190.tif 000036
、
2021521190.tif 000037
、
2021521190.tif 000038
【請求項１１】
化合物Ｉは以下の構造から選択される１つであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
2021521190.tif 000039
、
2021521190.tif 000040
、
2021521190.tif 000041
、
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、
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、
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、
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、
2021521190.tif 000046
【請求項１２】
ステップ（１）において、前記溶媒は極性溶媒又は非極性溶媒であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１３】
前記極性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ホルムアミド、トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ヘキサメチルホスホルアミド、メタノール、エタノール、酢酸、イソプロパノール、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、アセトン、トリエチルアミン、ｎ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、トリブチルアミン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、トリオクチルアミン、炭酸ジメチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、トリクロロエチレン、ジフェニルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１４】
前記極性溶媒はジクロロメタンから選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１５】
前記非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサンから選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の合成方法。
【請求項１６】
ステップ（１）において、前記化合物Ｍ、ＤＭＡＰ、Ｒ３−Ｘのモル比は１：１〜３：１〜１０であり、好ましくは１：２〜３：１．５〜２であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１７】
ステップ（１）において、前記化合物Ｍと溶媒の投入比は１：２〜２０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは１：２〜１５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、より好ましくは１：５．５〜１０ｍｍｏｌ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１８】
ステップ（１）において、前記反応の温度は１０〜６０℃であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１９】
前記反応の温度は２０〜３０℃であり、好ましくは２５℃であることを特徴とする、請求項１８に記載の合成方法。
【請求項２０】
ステップ（１）において、前記反応の時間は１０〜１２０ｈであり、好ましくは１０〜１６ｈであり、より好ましくは１０〜１４ｈであり、さらに好ましくは１２ｈであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項２１】
ステップ（２）において、前記溶媒は極性溶媒又は非極性溶媒であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項２２】
前記極性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ホルムアミド、トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ヘキサメチルホスホルアミド、メタノール、エタノール、酢酸、イソプロパノール、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、アセトン、トリエチルアミン、ｎ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、トリブチルアミン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、トリオクチルアミン、炭酸ジメチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、トリクロロエチレン、ジフェニルエーテルから選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の合成方法。
【請求項２３】
前記極性溶媒はアセトニトリルから選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の合成方法。
【請求項２４】
前記非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサンから選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の合成方法。
【請求項２５】
ステップ（２）において、前記化合物Ｎと溶媒の投入比は１：１〜２５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは１：１〜２０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、より好ましくは１：２．５〜１５ｍｍｏｌ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項２６】
ステップ（２）において、前記塩基は有機塩基又は無機塩基であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項２７】
前記有機塩基は、ＤＢＵ、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ＤＢＮ、ＤＭＡＰ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、ＴＭＧ、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡから選択されることを特徴とする、請求項２６に記載の合成方法。
【請求項２８】
前記有機塩基はＤＢＵから選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の合成方法。
【請求項２９】
前記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化鉄、水酸化鉛、水酸化コバルト、水酸化クロム、水酸化ジルコニウム、水酸化ニッケル、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムから選択されることを特徴とする、請求項２６に記載の合成方法。
【請求項３０】
ステップ（２）において、前記化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基のモル比は１：１〜４：１〜５であり、好ましくは１：１〜４：１〜４．５であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項３１】
前記化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基のモル比は１：３：４であることを特徴とする、請求項３０に記載の合成方法。
【請求項３２】
ステップ（２）において、前記反応の温度は１０〜１００℃であり、好ましくは２０〜３０℃であり、より好ましくは２５℃であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項３３】
ステップ（２）において、前記反応の時間は１０〜１２０ｈであり、好ましくは１０〜１４ｈであり、より好ましくは１２ｈであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重水素化アミド及び重水素化スルホンアミドを合成する新規な方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
重水素化薬物は、現在、新薬研究開発において注目を集めている研究分野である。重水素化薬物とは、薬物分子中の一部の水素原子が重水素に置換されているものを指す。重水素は、薬物分子において形状及び体積が水素に近いことから、重水素化薬物では、通常、元の薬物の生物活性及び選択性が留保されている。Ｃ−Ｄ結合はＣ−Ｈ結合よりも安定しているため、重水素化薬物の代謝反応の過程で、Ｃ−Ｄ結合が破断しにくく、その半減期が延び、代謝産物が減少する可能性があり、より良好な薬物動態を得ることができる。現在、重水素化薬物のＡＵＳＴＥＤＯ（ｄｅｕｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）は販売が承認されており、また、他の重水素化薬物がいくつか臨床段階にある。そのため、重水素化化合物の新規な合成方法を開発することには、重要な意義がある。
【０００３】
Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅは、アンドロゲン受容体ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）の拮抗剤であって、抗腫瘍薬のドセタキセルによる治療後の前立腺がんの患者に適している。Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅは、患者の延命が可能であると証明された、当該疾病の最新の治療方法である。Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅ（ＡＲＮ−５０９）は、選択的且つ競合的なａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒの阻害剤であり、前立腺がんの治療に有効である。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、腫瘍治療のための新規な多標的経口薬であり、主に標準的な治療に反応しない又は標準的な治療に耐えられない消化管間質腫瘍、及び転移性の腎細胞を治療するために開発されたものであって、特定のタンパク質の受容体を選択的に標的とすることができる。後者は腫瘍が増殖する過程で分子スイッチのような役割を果たすと考えられている。Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂは、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＰＤＧＦＲβ、Ｋｉｔ、ＲＥＴ及びＲａｆ−１を標的とする多標的阻害剤である。ＲｅｂａｓｔｉｎｉｂはＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤である。Ａｘｉｔｉｎｉｂは、他の系統的な治療が効果を発揮しない、進行した腎臓癌に用いることができる。Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎは５−ＨＴ１受容体作動剤である。
【０００４】
上記薬物はいずれもアミド又はスルホンアミド系薬物であり、その重水素化化合物は薬物研究において多くの重要な用途がある。例えば、化合物１、２、３は、既に臨床又は前臨床開発段階に入っている。上記薬物を用いて穏やかで効率的に重水素化薬物を製造することには重要な意義があり、それらは重水素化されていない薬物の代替薬物として使用できるだけでなく、薬物代謝の研究における同位体標準物質としても使用することができる。
【発明の概要】
【０００５】
上記課題を解決するため、本発明は、重水素化アミド及び重水素化スルホンアミドを合成する新規な方法を提供する。
【０００６】
本発明は、ステップが以下のステップ（１）及びステップ（２）である重水素化アミドの合成方法を提供し、
2021521190.tif 000003
式中、
Ｌは、カルボニル基、スルホ基から選択され、
Ｒ１は、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２は、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換のヘテロシクリル基、置換又は未置換のアリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、Ｘは１つの脱離基であり、
ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してアルコキシ基、アルキル基、置換のアルキル基、アリール基から選択され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、重水素化された置換又は未置換のアルキル基、重水素化されたシクロアルキル基、重水素化されたヘテロシクリル基、重水素化されたアリール基、重水素化されたヘテロアリール基から選択され、且つＲ４とＲ５は同時に水素にはならず、
ステップ（１）化合物Ｍ、ＤＭＡＰ、Ｒ３−Ｘを溶媒に加え、反応が完了した後に化合物Ｎを得て、
ステップ（２）化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基を溶媒に加え、反応が完了した後、精製して化合物Ｉを得る。
【０００７】
さらに、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、Ｘは−ＯＲ３、Ｃｌ、Ｂｒから選択され、
ここで、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基から選択される。
【０００８】
さらに、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７から選択され、
ここで、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基から選択され、Ｒ７はメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基から選択される。
【０００９】
さらに、
Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ６から選択され、Ｘは−ＯＲ３であり、
ここで、Ｒ６はｔｅｒｔ−ブトキシ基から選択される。
【００１０】
さらに、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、重水素化されたアルキル基から選択され、且つＲ４とＲ５は同時に水素にはならない。
【００１１】
さらに、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、重水素化されたメチル基から選択され、且つＲ４とＲ５は同時に水素にはならない。
【００１２】
さらに、
Ｒ２は置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基から選択される。
【００１３】
さらに、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。
【００１４】
さらに、
Ｒ２はメチル基から選択される。
【００１５】
さらに、Ｒ１は以下の構造から選択される１つである。
2021521190.tif 000004
、
2021521190.tif 000005
、
2021521190.tif 000006
、
2021521190.tif 000007
、
2021521190.tif 000008
、
2021521190.tif 000009
、
2021521190.tif 000010
、
2021521190.tif 000011
。
【００１６】
さらに、化合物Ｉは以下の構造から選択される１つである。
2021521190.tif 000012
、
2021521190.tif 000013
、
2021521190.tif 000014
、
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、
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、
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、
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、
2021521190.tif 000019
。
【００１７】
さらに、ステップ（１）において、前記溶媒は極性溶媒又は非極性溶媒である。
【００１８】
さらに、前記極性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ホルムアミド、トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ヘキサメチルホスホルアミド、メタノール、エタノール、酢酸、イソプロパノール、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、アセトン、トリエチルアミン、ｎ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、トリブチルアミン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、トリオクチルアミン、炭酸ジメチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、トリクロロエチレン、ジフェニルエーテルから選択される。
【００１９】
さらに、前記極性溶媒はジクロロメタンから選択される。
【００２０】
さらに、前記非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサンから選択される。
【００２１】
さらに、ステップ（１）において、前記化合物Ｍ、ＤＭＡＰ、Ｒ３−Ｘのモル比は１：１〜３：１〜１０であり、好ましくは１：２〜３：１．５〜２である。
【００２２】
さらに、ステップ（１）において、前記化合物Ｍと溶媒の投入比は１：２〜２０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは１：２〜１５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、より好ましくは１：５．５〜１０ｍｍｏｌ／ｍＬである。
【００２３】
さらに、ステップ（１）において、前記反応の温度は１０〜６０℃である。
【００２４】
さらに、前記反応の温度は２０〜３０℃であり、好ましくは２５℃である。
【００２５】
さらに、ステップ（１）において、前記反応の時間は１０〜１２０ｈであり、好ましくは１０〜１６ｈであり、より好ましくは１０〜１４ｈであり、さらに好ましくは１２ｈである。
【００２６】
さらに、ステップ（２）において、前記溶媒は極性溶媒又は非極性溶媒である。
【００２７】
さらに、前記極性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ホルムアミド、トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ヘキサメチルホスホルアミド、メタノール、エタノール、酢酸、イソプロパノール、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、アセトン、トリエチルアミン、ｎ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ギ酸メチル、トリブチルアミン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、トリオクチルアミン、炭酸ジメチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、トリクロロエチレン、ジフェニルエーテルから選択される。
【００２８】
さらに、前記極性溶媒はアセトニトリルから選択される。
【００２９】
さらに、前記非極性溶媒は、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサンから選択される。
【００３０】
さらに、ステップ（２）において、前記化合物Ｎと溶媒の投入比は１：１〜２５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、好ましくは１：１〜２０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、より好ましくは１：２．５〜１５ｍｍｏｌ／ｍＬである。
【００３１】
さらに、ステップ（２）において、前記塩基は有機塩基又は無機塩基である。
【００３２】
さらに、前記有機塩基は、ＤＢＵ、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ＤＢＮ、ＤＭＡＰ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、ＴＭＧ、ｎ−ブチルリチウム、ＬＤＡから選択される。
【００３３】
さらに、前記有機塩基はＤＢＵから選択される。
【００３４】
さらに、前記無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化鉄、水酸化鉛、水酸化コバルト、水酸化クロム、水酸化ジルコニウム、水酸化ニッケル、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムから選択される。
【００３５】
さらに、ステップ（２）において、前記化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基のモル比は１：１〜４：１〜５であり、好ましくは１：１〜４：１〜４．５である。
【００３６】
さらに、前記化合物Ｎ、Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５又はその塩、塩基のモル比は１：３：４である。
【００３７】
さらに、ステップ（２）において、前記反応の温度は１０〜１００℃であり、好ましくは２０〜３０℃であり、より好ましくは２５℃である。
【００３８】
さらに、ステップ（２）において、前記反応の時間は１０〜１２０ｈであり、好ましくは１０〜１４ｈであり、より好ましくは１２ｈである。
【００３９】
本発明が提供する化合物及び誘導体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）又はＣＡＳ（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  ＯＨ）の命名システムによって命名することができる。
【００４０】
本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。すなわち、特に説明がない限り、本文中の基（ｇｒｏｕｐ、ｒａｄｉｃａｌ）又は用語によって提供される最初の定義は、明細書全編にわたって当該の基又は用語に適用され、また、本文中で具体的に定義されていない用語については、開示内容及び文脈に基づいて、当業者が考え得る意味を表すものとする。
【００４１】
本発明に記載の化合物の構造は、いずれも安定して存在することが可能な構造を指す。
【００４２】
「置換」とは、分子に含まれる水素原子が他の異なる原子又は分子によって置き換えられることを指す。
【００４３】
「重水素」とは、水素（Ｈ）の同位体を指し、デューテリウムとも呼ばれ、元素記号は一般にＤ又は２Ｈである。
【００４４】
「アルキル基」とは、アルカン分子における水素原子が１つ少なくなることによって形成された炭化水素基であり、例えば、メチル基−ＣＨ３、エチル基−ＣＨ３ＣＨ２などである。
【００４５】
「置換又は未置換のＣ１〜４アルキル基」とは、Ｃ１〜４アルキル基が置換されていても、置換基がなくても良いことを指す。
【００４６】
「アリール基」とは、共役のπ電子系を有する全炭素単環又は縮合多環（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を指し、例えば、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環は、他の環状基に縮合してもよいが（飽和及び不飽和の環を含む）、窒素、酸素、又は硫黄のようなヘテロ原子を含有できず、同時に、母体と結合する点は、共役のπ電子系を有する環における炭素原子上になければならない。アリール基は、置換されていても未置換であってもよい。
【００４７】
「ヘテロアリール基」は、１つから複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、また、完全に共役したπ電子系を有する。例えば、フリル基、ピロリル基、キノリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、チエノピリジル基等である。前記ヘテロアリール基の環は、アリール基、ヘテロシクリル基、又はシクロアルキル基の環に縮合していてもよく、母体構造に結合している環はヘテロアリール基の環である。ヘテロアリール基は、必要に応じて、置換されていても未置換であってもよい。
【００４８】
「シクロアルキル基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素置換基を指し、環状炭化水素は単環でも多環でもよい。例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８のシクロアルキル基を指す。
【００４９】
「ヘテロシクリル基」とは、飽和又は不飽和の環状炭化水素置換基を指し、環状炭化水素は、単環でも多環でもよく、且つＯ、Ｓ又は置換の窒素原子から選択される少なくとも１つのシクロアルキル基を有し、残りの環原子は炭素であり、例えば、「Ｃ３〜８ヘテロシクリル基」とは、炭素原子数とヘテロ原子数の合計が３〜８であるヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
化合物１は重水素化された抗前立腺がん薬Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅであり、化合物２は重水素化された抗前立腺がん薬Ａｐａｌｕｔａｍｉｄｅであり、化合物３は重水素化された抗がん薬Ｓｏｒａｆｅｎｉｂであり、化合物４は重水素化された抗がん薬Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂであり、化合物５はＲｅｂａｓｔｉｎｉｂであり、化合物６は重水素化されたＡｘｉｔｉｎｉｂである。化合物７は、重水素化された、片頭痛を治療する薬物Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎである。
【００５１】
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。
【００５２】
Ｂｏｃ２Ｏ：Ｂｏｃ無水物、構造式は、
2021521190.tif 000020
である。
【００５３】
ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【００５４】
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、構造式は
2021521190.tif 000021
である。
【００５５】
本発明に記載の「室温」は「２５±５℃」である。
【００５６】
本発明に記載の「終夜」は「１２±１ｈ」である。
【００５７】
本発明は、重水素化アミド及び重水素化スルホンアミドを合成する新規な方法を提供する。該方法は、反応条件が穏やかであり、ルートが短く、２工程のみで得ることができ、従来の方法を適用できない原料に用いることができ、合成の効率を向上させ、多くのアミド系化合物に適用できるため、普遍性が高く、重水素化アミド及びスルホンアミド系化合物の製造に、新たな選択肢を提供するものである。
【００５８】
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
【００５９】
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明の具体的な実施形態において使用される原料、装置はすべて従来の製品であり、市販の製品を購入したものである。
【００６１】
実施例１  化合物１の合成
2021521190.tif 000022
【００６２】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロフェニル）（メチル）ホルムアミド（１−２）
（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１−１、４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに加え、さらにＢｏｃ無水物（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。ＤＣＭと０．１ｍｏｌ／Ｌの希ＨＣｌ（５０ｍＬ：５０ｍＬ）を加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、回転乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、白色の固体であるｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロフェニル）（メチル）ホルムアミド（１−２、４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。収率は９２．３％であった。
【００６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５．１（Ｍ−１００＋１）＋。
【００６４】
（２）（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−デューテロメチルベンズアミド（１）
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロフェニル）（メチル）ホルムアミド（１−２、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、デューテロメチルアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０．２５ｍＬのアセトニトリルに加えた。白色の不溶物があり、さらにＤＢＵ（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、固体を溶解させた。室温で終夜撹拌し、ＴＬＣプレートは原料スポットが消失したことを表示した。ジクロロメタンと０．１ｍｏｌ／Ｌ希ＨＣｌ（３０ｍＬ：３０ｍＬ）を加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、回転乾燥させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣで精製して、白色の固体である（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−デューテロメチルベンズアミド（１、３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。収率は９２．８％であった。
【００６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２-８．３８（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【００６７】
実施例２  化合物２の合成
2021521190.tif 000023
【００６８】
（１）４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルベンズアミド（２−２）
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２−１、５００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３８４．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、さらにＢｏｃ無水物（４５８．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。ＤＣＭと０．１Ｎ希ＨＣｌ（５０ｍＬ：５０ｍＬ）を加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、回転乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して、白色の固体である４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルベンズアミド（２−２、４５０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。収率は８２．６％であった。
【００６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７８．０（Ｍ−１００＋１）＋。
【００７０】
（２）４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−デューテロメチルベンズアミド（２）
４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルベンズアミド（２−２、２００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（７５．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶解しない固体があり、ＤＢＵ（２１５．６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解させ、室温で終夜反応させた。ジクロロメタンと０．１Ｎ希ＨＣｌ（３０ｍＬ：３０ｍＬ）を加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、回転乾燥させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣで精製して、白色の固体である４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−メルカプト−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−デューテロメチルベンズアミド（２、１３０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。収率は７６．２％であった。
【００７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３-８．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７-２．６９（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２-２．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例３  化合物３の合成
2021521190.tif 000024
【００７４】
（１）アキシチニブ（３−１、１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎの塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の固体である生成物（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）チオ）−３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３−２）を得た。収率は８１．９％であった。
【００７５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６-７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９-７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
【００７６】
（２）前のステップの生成物（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）カルバモイル）フェニル）チオ）−３−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３−２、１１７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、淡黄色の固体である生成物（Ｅ）−Ｎ−デューテロメチル−２−（３−（２−（２−ピリジル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）チオアミド）（３）７５ｍｇを得た。収率は９６．４％であった。
【００７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２-８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３-７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３-７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例４  化合物４の合成
2021521190.tif 000025
【００８０】
（１）Ｎ−メチルベンズアミド（４−１、１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎ塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の固体である生成物（４−２）２２０ｍｇを得た。収率は９３．６％であった。
【００８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８０．１（［Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
【００８２】
（２）前のステップの生成物（４−２、１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ．）を加え、２５℃で終夜撹拌して反応させ、室温まで冷却し、ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、白色の固体である生成物（４）５７ｍｇを得た。収率は８２．６％であった。
【００８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
実施例５  化合物５の合成
2021521190.tif 000026
【００８６】
（１）５−１（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎ塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の固体である生成物（５−２）２００ｍｇを得た。収率は９３．６％であった。
【００８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９８．２（［Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
【００８８】
（２）前のステップの生成物（５−２、１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で終夜撹拌して反応させ、室温まで冷却し、ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、白色の固体である生成物（５）５７ｍｇを得た。収率は８２．６％であった。
【００８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例６  化合物６の合成
2021521190.tif 000027
【００９２】
（１）Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（６−１、１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎ塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の液体である生成物（６−２）２０２ｍｇを得た。収率は８３．８％であった。
【００９３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８６．１（［Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
【００９４】
（２）前のステップの生成物（６−２、１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ．）を加えて、室温で終夜反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、白色の液体である生成物（６）６２ｍｇを得た。収率は８６．１％であった。
【００９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】
実施例７  化合物７の合成
2021521190.tif 000028
【００９８】
（１）Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（７−１、１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎ塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の固体である生成物（７−２）２１４ｍｇを得た。収率は８１．４％であった。
【００９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０８．１（［Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
【０１００】
（２）前のステップの生成物（７−２、１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ．）を加えて、室温で終夜反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、白色の固体である生成物（７）７３ｍｇを得た。収率は８８．１％であった。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０３】
実施例８  化合物８の合成
2021521190.tif 000029
【０１０４】
（１）Ｎ−メチルヘキサンアミド（８−１、１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、撹拌下でＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ無水物（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで検出し、反応系を０．１Ｎ塩酸水溶液でＤＭＡＰがなくなるまで洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させ、薄層カラムクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色の液体である生成物（８−２）１９９ｍｇを得た。収率は８６．９％であった。
【０１０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１７４．１（［Ｍ−５６＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
（２）前のステップの生成物（８−２、１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、重水素化メチルアミン塩酸塩（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＤＢＵ（３０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ．）を加えて、室温で終夜反応させた。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、ＮａＣｌ水溶液のそれぞれで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転乾燥させて、白色の液体である生成物（８）５６ｍｇを得た。収率は８４．８％であった。
【０１０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１６（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ，４Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０９】
以上のように、本発明は、重水素化アミド及び重水素化スルホンアミドを合成する新規な方法を提供する。該方法は、反応条件が穏やかであり、経路が短く、２工程のみで得ることができ、従来の方法を適用できない原料に用いることができ、合成の効率を向上させ、多くのアミド系化合物に適用できるため、普遍性が高く、重水素化アミンのアミド及びスルホンアミド系化合物の製造に、新たな選択肢を提供するものである。
【国際調査報告】
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