(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）2021527099.tif 000381を有する新規化合物であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９９、Ｗ、ＹおよびＺは、本明細書に記載されている通りである化合物、化合物を含む組成物および化合物を使用する方法を提供する。
2021527099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）、
【化３６０】
2021527099.tif 000380
（式中、
Ｗは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＲ４；
Ｙは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｚは以下から選択される：
ｉｉｉ）Ｎ、および
ｉｖ）ＣＨ；
Ｒ９９は以下から選択される：
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘ）Ｈ、および
ｘｉ）ハロゲン；
Ｒ２は以下から選択される：
ｘｉｉ）Ｈ、
ｘｉｉｉ）ハロゲン、
ｘｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖ）Ｃ３−８−シクロルキル、および
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｉｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたアリール、および
ｉｖ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリール；
Ｒ４は以下から選択される：
ｘｖｉｉ）Ｈ、
ｘｖｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｘｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｘｘｉｉ）ハロゲン；
Ｒ５は以下から選択される：
ｘｘｉｉｉ）Ｈ、
ｘｘｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｘｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｘｘｖｉｉ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｘｘｖｉｉｉ）Ｈ、
ｘｘｉｘ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｘ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｘｘｉ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘｘｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｘｘｘｉｉｉ）シアノ、
ｘｘｘｉｖ）Ｒ２２およびＲ２３から独立で選択される１個又は２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｘｘｘｖ）Ｃ３−８−シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｘｘｖｉ）Ｃ３−８−シクロアルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルコキシはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｘｘｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｌ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｌｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールオキシ
ｘｌｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリール、
ｘｌｉｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリール、
ｘｌｉｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールオキシ、
ｘｌｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｌｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｌｖｉｉ）ハロゲン、
ｘｌｖｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｘｌｉｘ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｌ）オキソ；
Ｒ９およびＲ１０は、独立で以下から選択される：
ｌｉ）Ｈ、
ｌｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｌｉｖ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキル
ｌｖ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｌｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｌｉｘ）ハロゲン；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立で以下から選択される：
ｌｘ）Ｈ、
ｌｘｉ）ヒドロキシ、
ｌｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｘｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｌｘｉｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｌｘｖ）シアノ、
ｌｘｖｉ）アリール、
ｌｘｖｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｌｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｘｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｌｘｘ）ヘテロアリール、
ｌｘｘｉ）Ｒ１４およびＲ１５から独立で選択される１または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｌｘｘｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｌｘｘｉｉｉ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｌｘｘｉｖ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルコキシ、
ｌｘｘｖ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、および
ｌｘｘｖｉ）ハロゲン；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニル；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、および
ｉｘ）オキソ；
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｖ）ハロゲン；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル）；
で示される化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷはＣＲ４である；
ＹはＮである；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は、Ｈである；
Ｒ２は、メチルである；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたアゼチジニルと
ｉｖ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換された５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル；
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は以下から選択される：
ｖ）メチル、および
ｖｉ）フルオロ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｖｉｉｉ）Ｈ、
ｉｘ）フルオロ；
である請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、およびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、以下：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル、および
ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロアリール、
から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、以下：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される：
ａ．ピロリジニル、
ｂ．ピペリジニル、
ｃ．モルホリニル、
ｄ．ピペラジニル、
ｅ．２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｆ．１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
ｇ．３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、
ｈ．２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｉ．１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｊ．３，３ａ、４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ｋ．２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｌ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
ｍ．７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｎ．３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｏ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｐ．１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｑ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカニル、
ｒ．２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｓ．４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ｔ．２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｕ．６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｖ．１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、
ｗ．８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ｘ．３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｙ．３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および
ｚ．アゼチジニル；および
ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロアリールは、ヘテロアリールが以下から選択される：
ａ．ピリジニル、
ｂ．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、および
ｃ．ピラゾリル、
から選択される請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、以下：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）Ｒ２２およびＲ２３から独立で選択される１又は２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｖｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨおよびＣ１−６−アルキルから独立で選択される；
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘｉ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルコキシであり、ここでＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｘｉｉ）アリールオキシであり、ここで、アリールがＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されており、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．ハロゲン；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．アルコキシ；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される；
ｘｖ）ヘテロアリールオキシであり、ここでヘテロアリールは、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されており、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、および
ｃ．ハロゲン；
および、ここで、ヘテロアリールは以下から選択される：
ａ．ピリジニル、および
ｂ．ピリダジニル；
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）ハロゲン、
ｘｉｘ）オキソ、
ｘｘ）ヒドロキシ、および
ｘｘｉ）ヒドロキシＣ１−６−アルキル、
から独立に選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、以下：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、および
ｖｉ）ハロゲン、
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７は、以下：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン、
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８は、Ｈである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
５−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル；
５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−イソプロピル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（（１Ｒ、５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−シクロプロピル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（３ａＲ、６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−フルオロフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−メトキシフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（メチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−エトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３Ｓ、５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノ）−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−オン；
５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−エチル−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（３ａＳ、６ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３ａＲ、６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−エトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−イソブチルピラゾール−４−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（６−（メチルアミノ）−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−エチル−４−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−プロピルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン；
６−（１−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２ＲＳ，６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロブトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−シクロブトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＳまたはＲ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（−６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−クロロ−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−クロロ−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）または（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（５−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）または（２Ｓ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＳまたはＲ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（３−メチルピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−クロロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（５−メチルピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−（１−メチルシクロプロポキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｓ）−５−（７−エチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（４Ｓ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（４Ｒ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
から選択される請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療活性のある物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載された化合物と、治療上不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症に関連する陰性及び／又は認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、脆弱−Ｘ障害の治療または予防のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に、ＧＡＢＡＡα５受容体関連疾患の治療または予防のためのＧＡＢＡＡα５受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、およびＧＡＢＡＡα５受容体活性のモジュレーションによって治療され得る疾患または状態に関する。例として、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、レット症候群、プレーダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害などが挙げられる。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の新規化合物を提供する。
【化１】
2021527099.tif 000003
Ｗは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＲ４；
Ｙは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉ）Ｈ、および
ｖｉｉ）ハロゲン；
Ｒ２は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｉｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたアリール、および
ｉｖ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリール；
Ｒ４は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｖｉ）ハロゲン；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｖ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｖｉ）シアノ、
ｖｉｉ）Ｒ２２およびＲ２３から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルコキシはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、
ｘｉｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールオキシ、
ｘｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリール、
ｘｖｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリール、
ｘｖｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールオキシ、
ｘｖｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｘ）ハロゲン、
ｘｘｉ）ヒドロキシ、
ｘｘｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｘｘｉｉｉ）オキソ；
Ｒ９およびＲ１０は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｖ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｉｘ）ハロゲン；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）シアノ、
ｖｉｉ）アリール、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｉ）ヘテロアリール、
ｘｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５から独立で選択される１または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｘｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｖ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキル、
ｘｖ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルコキシ、
ｘｖｉ）Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、および
ｘｖｉｉ）ハロゲン；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニル；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロゲン、
ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、および
ｉｘ）オキソ；
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｖ）ハロゲン；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラスに分かれている。（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡＡ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡＡサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的、行動的特異性をもたらす（Ｓｉｅｇｈａｒｔ，２００６；Ｖｉｔｈｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。α５サブユニット（ＧＡＢＡＡ  α５）を含むＧＡＢＡＡ受容体は、その発現パターンが制限されていること、および独特な生理学的および薬理学的特性（Ｓｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｍｏｈｌｅｒ，２０１１）のため、特に注目されている。ＧＡＢＡＡ  α５サブユニット受容体は、海馬、前頭前野、後頭核、扁桃体に優先的に局在しており、これらの領域は、様々な中枢神経障害の神経病理や病態生理に関与していると考えられている重要な領域である。
【０００５】
ＧＡＢＡＡ  α５発現の低下やＧＡＢＡ作動性欠損などの結果としての海馬の過活動は、認知機能（記憶や実行機能）の低下を特徴とする様々な中枢神経系疾患の共通の特徴である。このような疾患状態では、負のアロステリックモジュレータ（ＮＡＭ）ではなく、ＧＡＢＡＡ  α５陽性アロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）を用いることが、このような疾患に伴う認知障害に対して有効な治療法である可能性がある。
【０００６】
複数の証拠から、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能不全から生じる興奮性／抑制性神経伝達の不均衡が、様々なＣＮＳ障害の病因の中核にあることが示唆されている。ＧＡＢＡＡ  α５受容体が分布していることを考えると、これらは皮質内の抑制レベルを回復させるための非常に魅力的なターゲットであり、その結果、これらの状態での（Ｅ／Ｉ）回路バランスを回復させることができる。したがって、本明細書に記載された化合物およびその薬学的に許容される塩およびエステルは、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、以下の治療または予防のための疾患修飾剤または対症療法剤として使用することができる：急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症、アンヘルマン症候群、プレーダー・ウィリ症候群。レット症候群、ダウン症候群、Ｉ型神経線維腫症、睡眠障害、概日リズムの障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、エイズによる認知症、加齢性記憶障害、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害  不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性・強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、レストレスレッグ症候群  軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知不全障害、加齢による認知機能の低下、多施設認知症、気分障害、うつ病、精神神経疾患、精神病、注意欠陥・多動性障害、神経障害性疼痛、てんかん、脳卒中、および注意欠陥障害。
【０００７】
本発明による最も好ましい適応症は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、社会的相互作用、反復行動、認知障害という３つの中核症状の障害によって特徴づけられる複雑で異質な神経発達障害である。米国におけるＡＳＤの推定有病率は６８人に１人（ＣＤＣ、２０１４年）で、世界人口の１％がＡＳＤを持っていると推定されている（ＷＨＯ、２０１３年）。
【０００８】
ＡＳＤ自閉症スペクトラム障害の核となる社会的コミュニケーションと反復性の欠損に対しては、承認された薬理学的治療法は存在せず、この障害はアンメットメディカルニーズの高い領域であり続けている。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する治療法は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の治療に適応のある抗精神病薬（リスペリドン、アリピプラゾール）に限られている。新たなエビデンスは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理に重要な役割を果たしていることを示唆している（Ｄｈｏｓｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｐｉｚｚａｒｅｌｌｉ  ａｎｄ  Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ，２０１１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。
【０００９】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡＡ受容体結合は、［１２３Ｉ］−イオマゼニル  ＰＥＴを使用したＡＳＤ患者の上前頭前野および内側前頭皮質で劇的に減少することが報告されている（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。また、パイロット［１１Ｃ］−ＲＯ１５４５１３  ＰＥＴ研究では、このトレーサーの結合が減少していることがわかり、ＡＳＤのＧＡＢＡＡ  α５受容体のレベルが低いことが示唆された（Ｍｅｎｄｅｚら、２０１２）。ＭＲＳ研究では、ＡＳＤ（Ｇａｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；Ｒｏｊａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）のＧＡＢＡレベルの変化が発見され、特に最近の研究では、ＡＳＤや（Ｐｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）を持つ子供のＧＡＢＡの減少や体性感覚機能の変化が示されている。これらの観察結果と一致して、ＧＡＢＲＢ３（ＤｅＬｏｒｅｙ，２００５；Ａｂｒａｈａｍｓ  ａｎｄ  Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄ，２００８）を含むＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの死後発現の低下と、ＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）６５と６７の発現の低下が自閉症患者の頭頂部と小脳皮質で認められた（Ｆａｔｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。重要なことに、ＧＡＢＡ作動性抑制活性の低下は、ＡＳＤで観察される興奮性の亢進につながると提案されており、その中には発作や聴覚触覚過敏症の発生率の高さが含まれている（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｍｅｒｚｅｎｉｃｈ，２００３；Ｆｒｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。変化したＧＡＢＡ作動性機能は、ＡＳＤにおけるてんかんの高い併存率によって示されるように、発作を発症する閾値を低下させる可能性があり、その場合、影響を受けた人々の３分の１までに発生する。最後に、非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡＡ受容体活性の増強は、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害を改善することが示されてきたが、ＧＡＢＡＡα１サブタイプを媒介とした鎮静により、治療効果の限界は非常に狭いことが観察された（Ｈａｎら、２０１２年、２０１４年；Ｓｏｔｏら、２０１３年）。これらの知見は、ＧＡＢＡＡ  α５受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピン系薬剤の副作用なしにＡＳＤの症状を改善するという考えを支持している。
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびエステル、上記化合物の調製、それを含む医薬およびそれらの製造、ならびにＧＡＢＡＡα５受容体関連疾患およびＧＡＢＡＡα５受容体活性のモジュレーションによって治療され得る疾患または状態の治療または予防における上記化合物の使用である。例として、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンヘルマン症候群、レット症候群、プレーダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害などが挙げられる。本発明の化合物は、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の所定のＥＣ２０濃度でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることにより、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体の機能を増強するので、選択的ＧＡＢＡＡ  α５受容体陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、本発明の状態の化合物よりも高いＰＡＭ効果を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに対して相対的にα５サブユニットに対して結合選択的である。α５サブタイプの脳内分布に適合する選択的ＧＡＢＡＡ  α５  ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡＡ調節剤（ベンゾジアゼピン系など）の副作用を伴わずに、主要な脳領域（海馬、扁桃体、後頭核、前頭前皮質など）のＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させる。別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、特に低および高ｐＨ条件に対する化学的安定性を増加させる。
【００１１】
「Ｃ１−６−アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１−６−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。具体的なＣ１−６−アルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。より具体的な例としては、メチルが挙げられる。
【００１２】
「Ｃ１−６−アルコキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１−６−アルキル基を表す。Ｃ１−６−アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。より具体的な例としては、エトキシ、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。最も具体的な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１３】
「ハロゲン」および「ハロ」との用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロなどが挙げられる。
【００１４】
「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」との用語は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１−６−アルコキシ基を表す。「ペルハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」との用語は、Ｃ１−６−アルコキシ基のすべての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されたＣ１−６−アルコキシ基を表す。ハロ−Ｃ１−６−アルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。具体的なハロ−Ｃ１−６−アルコキシ基としては、トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ等が挙げられる。より具体的な例としては、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシが挙げられる。
【００１５】
「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１−６−アルキル基を表す。「ペルハロ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、アルキル基のすべての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されたＣ１−６−アルキル−Ｃ１−６−アルキル基を表す。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。具体的なハロ−Ｃ１−６−アルキル基としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。より具体的ハロ−Ｃ１−６−アルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。
【００１６】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を表す。
【００１７】
「オキソ」は、＝Ｏ基を表す。
【００１８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の１つがヒドロキシ基で置換されたＣ１−６−アルキル基を表す。ヒドロキシＣ１−６−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。具体的な例として、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチルなどが挙げられる。
【００１９】
「アミノ」との用語は、−ＮＨ２基を表す。
【００２０】
「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１−６−アルコキシ基で置換されたＣ１−６−アルキル基を示す。例示的なＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピルなどが挙げられる。
【００２１】
「カルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２２】
「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１−６−アルコキシ基である。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基の例としては、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである基が挙げられる。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基の具体的な例には、Ｒ’がエトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである場合が挙げられる。
【００２３】
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」では、Ｒ’がＣ１−６−アルキル基である。Ｃ１−６−アルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基が挙げられ、ここでＲ’はメチルまたはエチルである。Ｃ１−６−アルキルカルボニル基の具体的な例には、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基が挙げられ、ここでＲ’はメチルである。
【００２４】
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を表す。
【００２５】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」との用語は、３〜８個の環状炭素原子を有する一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を表す。二環式とは、１個または２個の炭素原子を共通に有する２つの飽和カルボ環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３−８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。二環式Ｃ３−８−シクロアルキルの例としては、スピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。具体的な単環式Ｃ３−８−シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブタニルが挙げられる。より具体的な単環式Ｃ３−８−シクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。
【００２６】
「Ｃ３−８−シクロアルコキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ３−８−シクロアルキル基である。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどが挙げられる。より具体的な例としては、シクロプロポキシが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」との用語は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがＣ３−８−シクロアルキル基で置換されているＣ１−６−アルコキシ基を表す。Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ等が挙げられる。特に例としては、シクロプロピルエトキシが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ３−８−シクロアルキル基で置換されているＣ１−６−アルキル基を表す。Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。具体的な例としては、シクロプロピルエチルが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ３−８−シクロアルキル基である。Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基が挙げられ、ここでＲ’はシクロプロピルである。特に例示すると、Ｒ’がシクロプロピルである場合が含まれる。
【００３０】
「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ基である。Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシカルボニル基の例としては、Ｒ’がシクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルプロポキシまたはシクロプロピルブトキシである基が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’Ｒ’’の基を表し、ここでＲ’はＨであり、Ｒ’はＣ３−８−シクロアルキル基である。Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニル基の例としては、Ｒ’がＨであり、Ｒ’がシクロプロピルまたはシクロブチルである基が挙げられる。具体的な例としては、Ｒ’がＨであり、Ｒ’がシクロプロピルである場合が含まれる。
【００３２】
「Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル基で置換されているＣ１−６−アルキル基を表す。例としては、メチルシクロブチルメチル、メチルシクロプロピルメチル、メチルシクロブチルエチル、メチルシクロプロピルエチルなどが挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニル」との用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル基である。Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルの例としては、メチルシクロプロピルカルボニル、メチルシクロブチルカルボニル等が挙げられる。具体的な例としては、メチルシクロプロピルカルボニルが挙げられる。
【００３４】
「アリール」との用語は、場合により置換されていてもよい、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環の単環系または二環系を示す。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。具体的なアリール基としては、フェニルが挙げられる。
【００３５】
「アリールオキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はアリールである。具体的なアリールオキシ基としては、フェノキシが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５〜１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環または単環もしくは二環式環系を示し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサアリルが含まれる。具体的なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、オキサジアゾリルが含まれる。より具体的なヘテロアリール基としては、ピラゾリルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリールオキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はヘテロアリールである。Ｒ’の具体的な例としては、ピリジニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環状ヘテロ原子からなる４〜１１個の環状原子からなる一価の飽和または部分的に不飽和の一価または二価の環状環系を示し、残りの環状原子は炭素である。二環式とは、１個または２個の環原子を共通に有する２サイクルからなるものを意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例としては、４，５−ジヒドロオキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル。チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルが含まれる。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルが含まれる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピラニルが含まれる。具体的なヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、３，５、６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、３，３ａ、４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、２−アザスピロ［３．５］ノナニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびアゼチジニルが含まれる。より具体的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］アセタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。さらにより具体的な例としては、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。最も具体的な例としては、アゼチジニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルが含まれる。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」との用語は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子の１つがヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−６−アルキル基を表す。具体的なヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルとしては、メチルオキセタニル、メチルテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルコキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はヘテロシクロアルキル基である。特にヘテロシクロアルキルオキシはテトラヒドロフルラニルオキシである。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」との用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸（特に塩酸）等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂など）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。
【００４２】
“薬学的に許容されるエステル”とは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供してもよいことを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイロキシメチルエステルなどの生理的に許容され、かつ代謝的に可溶性のエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定性のエステルに類似した、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の任意の生理学的に許容される等価物も、本発明の範囲内である。
【００４３】
「保護基」（ＰＧ）との用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで削除することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジル（Ｂｎ）基が挙げられる。さらに具体的な保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００４４】
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【００４５】
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
【００４６】
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇに相当する。
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。
【００４８】
Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【００４９】
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物およびその薬学的に許容される塩またはエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物およびその薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
【００５０】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物を提供し、ここで
Ｗは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＲ４；
Ｙは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）ハロゲン；
Ｒ２は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｉｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される：
ａ．ピロリジニル、
ｂ．ピペリジニル、
ｃ．モルホリニル、
ｄ．ピペラジニル、
ｅ．２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｆ．１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
ｇ．３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、
ｈ．２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｉ．１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｊ．３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ｋ．２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｌ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
ｍ．７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｎ．３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｏ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｐ．１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｑ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカニル、
ｒ．２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｓ．４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ｔ．２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｕ．６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｖ．１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、
ｗ．８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ｘ．３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｙ．３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および
ｚ．アゼチジニル；
ｉｉ）Ｒ９およびＲ１０から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｉｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｃ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｄ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｅ．ハロゲン；
ｉｖ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、以下から独立で選択される：
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルコキシ、
ｃ．Ｃ１−６−アルキル、
ｄ．シアノ、
ｅ．Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｆ．ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｇ．ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｈ．Ｒ１４およびＲ１５から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｉ．Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｊ．Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、ヘテロシクロアルキルはピペラジニルである、
ｋ．ヘテロシクロアルコキシであり、ここでＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されており、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はＨであり、ヘテロシクロアルコキシはテトラヒドロフランオキシである、
ｌ．ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８で置換されており、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、以下から独立で選択される：
ｉ．Ｈ、および
ｉｉ．Ｃ１−６−アルキル；
ここで、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルがオキセタニル−Ｃ１−６−アルキルである、
ｍ．ハロゲン；
ここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピラゾリルから選択される；
Ｒ４は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）ハロゲン；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｖ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）Ｒ２２およびＲ２３から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｖｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されている、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨおよびＣ１−６−アルキルから独立で選択される；
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルであり、ここで、Ｃ３−８−シクロアルキルはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘｉ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルコキシであり、ここでＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｘｉｉ）アリールであり、ここで、アリールがＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されており、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．ハロゲン；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．アルコキシ；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される；
ｘｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、および
ｃ．ハロゲン；
および、ヘテロアリールは、以下から選択される：
ａ．ピリジニル、および
ｂ．ピリダジニル；
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）ハロゲン、
ｘｉｘ）オキソ、
ｘｘ）ヒドロキシ、および
ｘｘｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ９およびＲ１０は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル；
および、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルおよびオキセタニルから選択される；
ｉｖ）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されており、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２はＨであり、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｖｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルである；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニル；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
Ｙは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）ハロゲン；
Ｒ２は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル、および、
ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリール；
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｉｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６はＨである；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
Ｙは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は以下から選択される：
Ｒ２は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、アゼチジニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニルおよび２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから選択される；
ｉｉ）Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたピラゾリル；
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ハロゲン；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、および
ｉｖ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はＨである；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５３】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
ＹはＮである；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は、Ｈである；
Ｒ２はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３はＲ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖｉ）ハロゲン；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はＨである；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の最も具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
ＹはＮである；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は、Ｈである；
Ｒ２は、メチルである；
Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、アゼチジニル、５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニルおよびモルホリニルから選択される；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）メチル、および
ｉｉ）クロロ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｉｖ）シクロプロピル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、
ｖｉ）フルオロ；
Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６はＨである；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の最も具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
ＹはＮである；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は、Ｈである；
Ｒ２はＣ１〜６アルキルである；
Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルである；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉ）ハロゲン；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）ハロゲン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
本発明の最も具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
ＷはＣＲ４である；
ＹはＮである；
Ｚは以下から選択される：
ｉ）Ｎ、および
ｉｉ）ＣＨ；
Ｒ９９は、Ｈである；
Ｒ２は、メチルである；
Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたアゼチジニル、および、
ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換された５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ５は以下から選択される：
ｉ）メチル、および
ｉｉ）フルオロ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｉｉ）Ｈ、
ｉｉｉ）フルオロ；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５８】
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、ＷはＣＲ４である。
【００５９】
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、ＹはＮである。
【００６０】
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ９９は、Ｈまたはハロゲンから選択される。
【００６１】
本発明のより具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ９９は、Ｈである。
【００６２】
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、およびハロ−Ｃ１−６−アルキルから選択される。
【００６３】
本発明のより具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ２はＣ１−６−アルキルである。
【００６４】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ２はメチルである。
本発明の具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル、および
ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロアリール。
【００６５】
本発明のより具体的な実施形態は、記載される化合物を提供し、ここで、Ｒ３は以下から選択される：
ｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは以下から選択される：
ａ．ピロリジニル、
ｂ．ピペリジニル、
ｃ．モルホリニル、
ｄ．ピペラジニル、
ｅ．２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｆ．１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、
ｇ．３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニル、
ｈ．２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｉ．１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｊ．３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、
ｋ．２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｌ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、
ｍ．７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｎ．３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｏ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｐ．１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、
ｑ．５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカニル、
ｒ．２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
ｓ．４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタニル、
ｔ．２−アザスピロ［３．５］ノナニル、
ｕ．６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｖ．１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、
ｗ．８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
ｘ．３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
ｙ．３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および
ｚ．アゼチジニル；および
ｉｉ）Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは以下から選択される：
ａ．ピリジニル、
ｂ．イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、および
ｃ．ピラゾリル。
【００６６】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される：
ｉ）モルホリニル、
ｉｉ）ピペラジニル、
ｉｉｉ）アゼチジニル、および
ｉｖ）５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル。
【００６７】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、以下から選択される：
ｉ）アゼチジニル、および
ｉｉ）５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル。
【００６８】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の通りであり、ここで、Ｒ４はＨであり、ハロゲンである。
【００６９】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の通りであり、ここで、Ｒ４はＨである。
【００７０】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供し、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、およびハロゲンから選択される。
【００７１】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ５はＣ１−６−アルキルまたはハロゲンである。
【００７２】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、Ｒ５はメチルまたはクロロである。
【００７３】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
ｖ）シアノ、
ｖｉ）Ｒ２２およびＲ２３から独立で選択される１個または２個の置換基で窒素原子上に置換されたアミノ、
ｖｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｖｉｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルアミノカルボニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｉｘ）Ｃ３−８−シクロアルキルカルボニルであり、ここでＣ３−８−シクロアルキルは、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されており、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立でＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される；
ｘｉ）Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６で置換されたＣ３−８−シクロアルコキシであり、ここでＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである；
ｘｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．ハロゲン；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｉｉ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、および
ｂ．アルコキシ；
および、ここで、アリールがフェニルである；
ｘｉｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される；
ａ．Ｈ、および
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、
および、ここで、ヘテロアリールがイミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニルおよびオキサジアゾリルから選択される；
ｘｖ）Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９で置換されたヘテロアリールであり、ここでＲ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で以下から選択される：
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ１−６−アルキル、および
ｃ．ハロゲン；
および、ヘテロアリールは、以下から選択される：
ａ．ピリジニル、および
ｂ．ピリダジニル；
ｘｖｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｘｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｖｉｉｉ）ハロゲン、
ｘｉｘ）オキソ、
ｘｘ）ヒドロキシ、および
ｘｘｉ）ヒドロキシＣ１−６−アルキル。
【００７４】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ６は以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｖ）Ｃ３−８−シクロアルコキシ、および
ｖｉ）ハロゲン。
【００７５】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ６は、以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｉｉ）ハロゲン。
【００７６】
本発明の最も具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ６は、以下から選択される：
ｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシ、および
ｉｉ）フルオロ。
【００７７】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ７は、以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉｉ）ハロゲン。
【００７８】
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ７はＨである。
【００７９】
本発明のより具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ８はＨである。
【００８０】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載されているように提供し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立で、以下から選択される：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
および、ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルおよびオキセタニルから選択される；
ｉｖ）ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２で置換されており、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２はＨであり、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、および
ｖｉ）Ｃ３−８−シクロアルキルである。
【００８１】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載されるように提供し、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、以下から独立で選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル。
【００８２】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキルカルボニル。
【００８３】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル。
【００８４】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はＨである。
【００８５】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立で選択される形態である：
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、および
ｉｖ）ハロゲン。
【００８６】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の化合物を提供し、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、独立で以下から選択される：
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｃ３−８−シクロアルキル。
【００８７】
本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の具体的な例は、以下から選択される：
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
５−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
エチル１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−イソプロピル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−エチル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−５、６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（（１Ｒ、５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；；
５−（（２Ｒ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−シクロプロピル−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（３ａＲ、６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−フルオロフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−メトキシフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（メチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−エトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（２−メチルモルホリノ）−２−（（３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３Ｓ、５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（ジメチルアミノ）−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−オン；
５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−エチル−７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（３ａＳ、６ａＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（３ａＲ、６ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（ピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−エトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５，５’−ジメチル−［３，３’−ビイソキサゾール］−４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（１−イソブチルピラゾール−４−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン；
５−（６−（メチルアミノ）−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メチルピロリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−エチル−４−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−プロピルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン；
６−（１−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２ＲＳ、６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
Ｒ）−７−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロブトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−シクロブトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＳまたはＲ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（−６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−クロロ−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−クロロ−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（４−メチルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（３−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）または（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−５−（４−（４−メトキシピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）または（２Ｒ、３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（４−シクロプロピルピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（５−クロロピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）または（２Ｓ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＳまたはＲ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（３−メチルピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（４−クロロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（５−メチルピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（３−メトキシピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（１−メチルシクロプロポキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−（７−エチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（４Ｓ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（（４Ｒ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物のさらなる具体的な例は、以下から選択される：
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン；
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２ＲＳ、６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のさらなる具体的な例は、以下から選択される。
【００９０】
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造するための工程も本発明の対象である。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成ルートで行ってもよい。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応および精製を実施するために必要なスキルは、当技術分野に熟練した者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基およびインデックスは、反対に示されない限り、本明細書で前に与えられた重要性を有する。
【００９３】
より詳細には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応ステップのための適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、スキーム１〜７に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書または実施例に引用された参考文献に記載されている方法、または当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成ルートで行ってもよい。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜６および具体例２９８の説明に示す。得られた生成物の反応および精製を実施するために必要なスキルは、当技術分野に熟練した者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基およびインデックスは、反対に示されない限り、本明細書で前に与えられた重要性を有する。
【００９５】
より詳細には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応ステップのための適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、スキーム１〜６に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書または実施例に引用された参考文献に記載されている方法、または当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
【００９６】
本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下に記載される工程（スキーム１）によって調製することができる。
【化２】
2021527099.tif 000004
【００９７】
スキーム１：ピリダジノンの合成；ここで、すべての定義は、上記および特許請求の範囲に記載の通りである
【００９８】
スキーム１によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下で、アルキルクロリド（ＩＩＩ）または（ＩＶ）と式（Ｖ）のピリダジノンとの間の単純なＮ−アルキル化反応によって調製することができる。
【００９９】
アルキルクロライド（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の合成は、スキーム２で強調されている。
【化３】
2021527099.tif 000005
【０１００】
スキーム２：アルキルクロライド（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の合成；ここで、すべての定義は、上記および特許請求の範囲に記載の通りである
【０１０１】
市販のアルデヒド（１ａ）または（１ｂ）は、塩基（例えばＮａＯＨまたはＥｔ３Ｎ）の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、対応するオキシム（２）に変換される。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）による求電子性塩素化の後、中間体のクロロオキシム（３）は、塩基（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、容易に入手できるエナミン（４）またはエノール（５）との１，３−双極子付加環化反応を受け、式（６）のイソキサゾールを生成する。アルコール（８）への還元は、制御された温度でＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して直接、またはそれらの対応するカルボン酸（７）への加水分解を介して２つのステップで達成することができ、その後、塩基（Ｅｔ３Ｎ）の存在下でクロロホルム酸エチルで処理することにより、還元（ＮａＢＨ４）が続く。所望のアルキルクロライド（ＩＩＩ）または（ＩＶ）への最終変換は、塩化チオニルへの暴露によって達成される。
【化４】
2021527099.tif 000006
【０１０２】
スキーム３：ビルディングブロック（Ａ−Ｚ）の合成
【０１０３】
便利なことに、スキーム３に示すように、アルキルクロライド（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を、塩基（Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、市販の４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（９）と反応させて、ベンチ安定な５−クロロピリダジノンのビルディングブロック（Ａ−Ｚ）を作ることができる。
【化５】
2021527099.tif 000007
【０１０４】
スキーム４：ビルディングブロック（Ａ〜Ｚ）からのピリダジノン（Ｉ）または（ＩＩ）の合成；ここで、Ｒ３は、窒素原子上で１個または２個の置換基または置換ヘテロシクロアルキルによって置換されたアミノである；他のすべての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されている通りである
【０１０５】
Ｒ３が窒素である本発明の具体的な実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のピリダジノンは、ビルディングブロック（Ａ〜Ｚ）と一級アミン（Ｒ９＝Ｈ）または二級アミンＨＮＲ９Ｒ１０との間の求核性芳香族置換反応によって調製することができ、その中には種々のヘテロシクロアルキルアミンが含まれる（スキーム４）。
【化６】
2021527099.tif 000008
【０１０６】
スキーム５：ビルディングブロック（Ａ〜Ｚ）からのピリダジノン（Ｉ）または（ＩＩ）の合成；ここで、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである；他のすべての定義は、上記および特許請求の範囲に記載の通りである
【０１０７】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ３がヘテロアリールまたはアリールである場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）のピリダジノンは、塩化アリールビルディングブロック（Ａ−Ｚ）と市販のボロン酸またはボランとの間のパラジウム媒介鈴木カップリング反応によって得ることができる（スキーム５）。
【化７】
2021527099.tif 000009
【０１０８】
スキーム６：ピリダジノン（Ｉ）の代替的合成；ここで、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである；他のすべての定義は、上記および請求項に記載されている通りである
【０１０９】
代替的には、スキーム６に示されるように、アリール−クロリドは、パラジウム媒介プロセスによって対応するボロン酸に変換することができ、式（Ｉ）のピリダジノンにアクセスするために、市販のアリールブロミドとの以下のスズキカップリングで使用される。
【０１１０】
また、本発明の一実施形態は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を塩基、特にＫ２ＣＯ３の存在下で反応させることからなる、上記で定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を調製する工程である。
【化８】
2021527099.tif 000010
【０１１１】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９９、Ｗ、ＹおよびＺは、本明細書で定義される通りである。
【０１１２】
また、本発明の目的は、治療上の活性物質としての使用のために本明細書に記載されているような、式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的に式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的に式（Ｉ）の化合物と、治療上不活性な担体とからなる医薬組成物である。
【０１１４】
本発明の具体的な実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より具体的には、治療または予防、より具体的にはアルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知機能低下、統合失調症に関連する陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラーダーウィリ症候群、てんかん、ポスト−外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および外傷後ストレス障害に関連する陰性および／または認知症状（ＰＴＳＤ）の治療のための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０１１５】
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンヘルマン症候群、レット症候群、プレーダー・ウィリ症候群、てんかん。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う陰性および／または認知症状の治療または予防、より具体的に治療のための医薬の調製のための、本明細書に記載されているような式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より特に式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１１６】
また、本発明の目的は、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンヘルマン症候群、レット症候群、プレーダー・ウィリ症候群、てんかん。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、エンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う陰性および／または認知症状の治療または予防、より特に治療のための方法であり、この方法は、本明細書に記載されているように、式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物、より特に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することからなる。
【０１１７】
また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載されているような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、より特に式（Ｉ）の化合物であって、記載されているいずれかの工程による製造された場合に、本明細書に記載されているような化合物である。
【０１１８】
アッセイ手順
膜の調製と結合アッセイ
ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおける化合物の親和性は、組成物α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトされた）またはヒト（一過性にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する［３Ｈ］フルマゼニル（８５  Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒｏｃｈｅ）の結合に対する競合によって測定された。
【０１１９】
細胞ペレットをＫｒｅｂｓ−トリス緩衝液（４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、氷上で２０秒間ポリトロンでホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Ｓｏｒｖａｌｌ、ローター：ＳＭ２４＝２００００ｒｐｍ）。細胞ペレットをクレブストリス緩衝液に再懸濁し、氷上で１５秒間ポリトロンでホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード法、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）、１ｍＬのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
【０１２０】
ラジオリガンド結合アッセイは、１００ｍＬの細胞膜、α１、α２、α３サブユニットに対して１ｎＭ、α５サブユニットに対して０．５ｎＭの濃度の［３Ｈ］−フルマゼニル、および１０−１０−３ｘ１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含む２００ｍＬ（９６−ウェルプレート）の容量で実施した。非特異的結合は、１０−５Ｍのジアゼパムで定義され、典型的には結合全体の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡にインキュベートし、パッカードハーベスターを使用して濾過し、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルター（パッカード）上に収穫した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルターに保持された放射能を検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ−Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。
【０１２１】
添付の実施例の化合物を上記のアッセイで試験したところ、好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のヒトＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換のためのＫｉ値を有することがわかった。最も好ましいのは、Ｋｉ（ｎＭ）＜３５の化合物である。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに対して相対的にα５サブユニットに対して結合選択的である。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表に示す。
【０１２２】
ＧＡＢＡＡ受容体の機能発現；
ゼノパス卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ−ＶＩのＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をＥｃｏｃｙｔｅ（Ｃａｓｔｒｏｐ−Ｒａｕｘｅｌ、ドイツ）から購入し、改変したバルト培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ  ８８、ＫＣｌ  １、ＮａＨＣＯ３  ２．４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＳＯ４  ０．８２、ＣａＮＯ３  ０．３３、ＣａＣｌ２  ０．３３、ｐＨ＝７．５）中で実験まで２０℃で保存した。
【０１２３】
ゼノパス卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を９６ウェルプレートにプレートし、マイクロインジェクションおよび電気生理学的記録のための自動化装置（Ｒｏｂｏ−ｏｃｙｔｅ、ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）で使用した。所望のＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットのＲＮＡ転写物を含む水溶液の約５０ｎｌを各卵子に注入した。ＲＮＡ濃度は、０．３〜１６ｎｇ／μｌ／サブユニットの間の範囲で、適切な大きさのＧＡＢＡ応答を得るためにパイロット実験で調整し、以下のいずれかを用い、最大効果を得た：参照モジュレーター、β−ＣＣＭ（β−ＣＣＭ）、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位のベタカルボリン陰性アロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）、またはミダゾラム、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位のベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）。ＲＮＡをコードするγ２サブユニットの濃度は、通常、他のサブユニットをコードするＲＮＡよりも５〜１０倍高かった。卵子は、実験まで、２０℃で改変バルト培地（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ  ８８、ＫＣｌ  １、ＮａＨＣＯ３  ４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＭｇＳＯ４  ０．８２、ＣａＮＯ３  ０．３３、ＣａＣｌ２  ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保持した。
【０１２４】
電気生理学
ｍＲＮＡのマイクロインジェクション後、３日目から５日目に電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ  ９０、ＫＣｌ  １、ＨＥＰＥＳ  ５、ＭｇＣｌ２  １、ＣａＣｌ２  １（ｐＨ  ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ  １Ｍ＋Ｋ−酢酸１．５Ｍを含む溶液で満たし、−８０ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．４ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。０．５分後にこの第２のＧＡＢＡアプリケーションを起こした後、約３０倍のＫｉに対応する濃度で、ＧＡＢＡがまだ存在している間に試験化合物を追加した。電流トレースは、ＧＡＢＡアプリケーションの間およびその前後に１０Ｈｚのデジタル化速度で記録された。
【０１２５】
各化合物および濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度の卵母細胞を使用した。陰性アロステリックモジュレーターであるβ−ＣＣＭ、または陽性アロステリックモジュレーターであるミダゾラムを、各９６ウェルプレート上の数個（３〜６個）の卵母細胞上で、最大効果で陽性対照として試験した。β−ＣＣＭは、約５０％（フォールド増加約０．５）でＧＡＢＡ誘発電流を阻害し、一方、ミダゾラムは、約１５０％（フォールド増加約２．５）でＧＡＢＡ誘発電流を増強した。
【０１２６】
データ分析
分析のために、第１および第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ  ＥＣ２０の％変調」（１００  ＊（倍増−１））として表される化合物の有効性（「倍増」）として採用した。結果を表１に示す。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
ＷＯ２００９／０７１４７６は、例３０９として参照化合物ＲＯ−３０９を開示している。
【０１２９】
ＷＯ２００９／０７１４７７は、例３５としての参照化合物ＲＯ−０３５、例３６としてのＲＯ−０３６、例３９としてのＲＯ−０３９、および例９６としてのＲＯ−０９６を開示している。
【０１３０】
参照化合物はまた、ＧＡＢＡＡ受容体α５β３γ２サブタイプに対する親和性、およびＧＡＢＡＡ  α５β３γ２過剰発現卵母細胞におけるそれらの有効性についても試験された。結果を表２に示す。
【０１３１】
【表２】
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【化９】
2021527099.tif 000026
【０１３２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、被覆錠剤、ドラジェ、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液の形）、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形）、直腸投与（例えば、座薬の形）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内などの非経口的に（例えば、滅菌注射液の形で）行うこともできる。
【０１３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラゼ、ハードゼラチンカプセル、注射液または外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、錠剤、ドラゼおよびハードゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、例えば使用することができる。
【０１３４】
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
【０１３５】
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１３６】
注入液のための適切なアジュバントは、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１３７】
坐薬のための適切なアジュバントは、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。
【０１３８】
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で知られている多くの他の担体および賦形剤である。
【０１３９】
さらに、本発明の医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有してもよい。それらはまた、まだ他の治療上価値のある物質を含むことができる。
【０１４０】
投与量は、広い範囲で変化することができ、もちろん、それぞれの具体的なケースで個々の要件に合わせて適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１〜３回に分けて個別に投与する。これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％〜１５重量％の薬剤を含むことができ、０．１〜２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２〜４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
【０１４１】
本発明の化合物からなる医薬組成物の調製
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される。
【表３】
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【０１４２】
製造手順
１．材料１、２、３、４を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混ぜ、適当なプレス機で圧縮する。
【０１４３】
以下の組成のカプセルを製造する。
【表４】
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【０１４４】
製造手順
１．材料１、２、３を適当なミキサーで３０分ほど混ぜる。
２．材料４と５を加えて３分ほど混ぜる。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１４５】
式Ｉの乳糖とコーンスターチの化合物は、まずミキサーで混合され、次にコミューン機で混合される。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて近似的に混合する。この混合物は、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【０１４６】
以下の組成の注射液を製造する。
【表５】
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【０１４７】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１４８】
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、または当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得ることができる。
【実施例】
【０１４９】
ビルディングブロックＡ
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１０】
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【０１５０】
ａ）（３Ｅ）−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
メタノール（３５ｍＬ）中の６−メチルニコチンアルデヒド（９．８６ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でヒドロキシルアミン（水５０ｗｔ．％，５．９３ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を４０℃で３時間、室温で２０時間撹拌した。減圧下で回転蒸発させて濃縮すると、表題化合物（１０．８９ｇ，９８％）はオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５１】
ｂ）エチル５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
６℃のＤＭＦ（９５ｍＬ）中の（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシム（１０．８９ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１．７ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加すると、反応混合物の色は黄色からオレンジ色に変化し、反応は室温まで温められた。１時間後、混合物を５０℃に加熱して２時間、得られた褐色の懸濁液を６℃に冷却した後、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエート（１７．６ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水（９５ｍＬ）を滴下で添加し、得られた褐色の懸濁液を焼結した漏斗で濾過した。残渣を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物（１１．８０ｇ，６０％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５２】
ｃ）（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール
２℃のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のエチル  ５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（１１．８ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間窒素下で水素化リチウムアルミニウム（２．５５ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）を加えた。４℃で１．５時間撹拌した後、水（２．６１ｍＬ）を慎重に加え、混合物をさらに５０分間撹拌した後、水性ＮａＯＨ（１５ｗｔ．％，２．６１ｍＬ）を加えて急冷した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（７．８ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（９．０８ｇ，９３％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５３】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中の（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール（３６０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素気体下、０℃で１５分間、塩化チオニル（２５７μＬ，３．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの１Ｍ溶液（２０ｍＬ）を滴下添加することにより塩基性化した。次いで、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（３９１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５４】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール（８７０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６６３ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３５ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）の混合物にアセトン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．１７ｇ，９４％）がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
ビルディングブロックＢ
５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１】
2021527099.tif 000031
【０１５６】
ａ）４−フルオロ−３−オキソブタン酸エチル
酢酸エチル（９．５９ｇ、１０．７ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）のアルゴン下、−７８℃（ＣＯ２−アセトン浴）で撹拌した溶液に、ＬＤＡ（シクロヘキサン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中の２．０  ｍ溶液、５９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで２−フルオロ酢酸エチル（１０．５ｇ，９．６２ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。ＣＯ２−アセトン浴を除去し、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。反応を冷水ＨＣｌ（１０ｗｔ％、１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（６５０ｍｂａｒ−２００ｍｂａｒ）で３５℃で蒸発させた。得られた無色の液体を、３０ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを用いて減圧下で蒸留することにより精製した。７１℃（蒸気温度）で１３ｍｂａｒで収集したフラクションは、無色の液体として表題化合物（１２．６７ｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５７】
ｂ）エチル５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）中の（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシム（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の６℃での撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１０ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を５０℃で１時間加熱し、減圧下で全溶媒を留去した。得られた残渣（クロロオキシム）をエタノール（６．７ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。別のフラスコに、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ）中の４−フルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１．６５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。３０分後、懸濁液を０℃まで冷却し、先に調製したエタノール中のクロロオキシムの懸濁液をカニューレを介してゆっくりと添加した。得られた黄色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から５０％の酢酸エチル）による精製で、白色固体として表題化合物（１．１ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５８】
ｃ）（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール
無水トルエン（４ｍＬ）中のエチル５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（４０４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の−７８℃で攪拌した懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０ｍ，１．８４ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応は−７８℃で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（０．５ｍＬ）を添加して急冷させた。１５分後、反応を０℃まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間激しく撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１５９】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３）の代わりに（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールを表題化合物（０．２０７ｇ、９９％）に変換し、これを淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６０】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール（２１８ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３７６ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１時間反応させた。得られた懸濁液を、まだ熱いまま焼結漏斗上で濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液は、真空中で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチル）で精製し、黄色の結晶性固体として表題化合物（１６５ｍｇ、５４％）が得られました。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６１】
ビルディングブロックＣ
５−ｃｈｌｏｒｏ−２−［［５−ｍｅｔｈｙｌ−３−［６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｐｙｒｉｄｙｌ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎ−３−ｏｎｅ
【化１２】
2021527099.tif 000032
【０１６２】
ａ）（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＡの実験と同様に、６−メチルニコチンアルデヒドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを変換し、表題化合物（１０．９４ｇ，９６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６３】
ｂ）エチル５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルアルデヒドオキシムを用いて、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートを変換し、表題化合物（７．９５ｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６４】
ｃ）５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）、メタノール（２１ｍＬ）および水（２１ｍＬ）の混合物中の５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレートエチル（５．９１ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで再冷却した後、クエン酸水溶液（５ｗｔ．％）でｐＨ〜５に酸性化した（沈殿物が形成された）。減圧下で、ロータリーエバポレーションにより有機溶媒を除去した。得られた水性懸濁液を０℃まで冷却し、焼結漏斗上で濾過した。集めた固体を氷冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させると、表題化合物（４．８８ｇ、収率９１％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６５】
ｄ）（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノール
ビルディングブロックＥ  ｃの実験と同様に、３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸の代わりに５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸を変換し、表題化合物（３．８７ｇ，８４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６６】
ｅ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールを変換し、茶色の固体として得られた表題化合物（０．２０６ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６７】
ｆ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾールを用いて、表題化合物（０．１４２ｇ，７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１６８】
ビルディングブロックＤ
５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１３】
2021527099.tif 000033
【０１６９】
ａ）（Ｅ）−６−クロロニコチアルデヒドオキシム
アセトニトリル（１ｍＬ）中の６−クロロニコチナルドアルデヒド（１００ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７３．６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（７５ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）を添加した。１時間後、得られた懸濁液を水（５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過して集め、焼結した漏斗で乾燥させ、白色固体として表題化合物（５７ｍｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７０】
ｂ）エチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−６−クロロニコチンアルデヒドオキシムを用いて、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートを、白色固体として得た表題化合物（９２ｍｇ，７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７１】
ｃ）（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のエチル３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０  ｍ、０．９２４ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた淡黄色の溶液を室温まで温め、４．５時間撹拌した後、０℃（氷浴）まで再冷却し、酒石酸Ｎａ／Ｋ水溶液（１０ｗｔ．％，７ｍＬ）を添加して急冷した。混合物を室温（氷浴除去）で３０分間激しく撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム水（２０ｗｔ．％，３ｍＬ）と塩酸水（１．０  ｍ，１ｍＬ）を加えた後、水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から１００％酢酸エチル）による精製で、白色固体として表題化合物（４８ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７２】
ｄ）４−（クロロメチル）−３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メタノールを変換し、白色固体として得られた表題化合物（４４ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
ｅ）５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を５０℃で３５分間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）による精製で、白色固体ＭＳとして表題化合物（１０８ｍｇ、７８％）を得た。３３７．０；３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；３５９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１７４】
ビルディングブロックＥ
５−クロロ−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１４】
2021527099.tif 000034
【０１７５】
ａ）エチル３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエートの代わりにエチル（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロップ−２−エノエートを用いた（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムは、表題化合物（２．４５ｇ，５７％）に変換し、薄茶色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７６】
ｂ）３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸
ビルディングブロックＣｃの実験と同様に、５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸エチル−４−カルボン酸塩を表題化合物（１．４８ｇ、７０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７７】
ｃ）（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸（１．４８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−１５℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却した後、クロロギ酸エチル（０．７３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。２時間後、得られた白色沈殿物を焼結漏斗で濾過し、回収した固体を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を−１５℃（ＮａＣｌ／氷浴）に再冷却し、水（１６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６８６ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍ、３０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、次に酢酸エチル（２×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から１００％酢酸エチル）の精製により、表題化合物（６０６ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１７８】
ｄ）４−（クロロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノールを用い、表題化合物（３２９ｍｇ、９５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
ｅ）５−クロロ−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを用い、表題化合物（０．３２０ｇ，６６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８０】
ビルディングブロックＦ
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５】
2021527099.tif 000035
【０１８１】
ａ）（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム
【０１８２】
エタノール（１．２５ｍＬ）中の６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒド（８８０ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５５１ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ水溶液（２．０ｍ、９．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸でｐＨ〜５に処理した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させることにより、表題化合物（９４３ｍｇ，９５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８３】
ｂ）エチル５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを変換し、表題化合物（１．１５ｇ，６７％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８４】
ｃ）（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とエタノール（３３ｍＬ）の混合物中の塩化カルシウム（１．８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の０℃で攪拌した懸濁液に、５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレートエチル（１．０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，部分的に添加）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチした。有機溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去し、得られた水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチル）で精製し、黄色の固体として表題化合物（４０７ｍｇ、４９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８５】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールを用い、表題化合物（３２０ｍｇ，９８％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＤ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールの代わりに、４−（クロロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールを用い、表題化合物（０．４５５ｇ，６７％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８７】
ビルディングブロックＧ
５−クロロ−２−［［５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１６】
2021527099.tif 000036
【０１８８】
ａ）（Ｚ）−４，４−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノエート
シクロヘキサン（１１ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートエチル（１．６ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピロリジン（１．４ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温に冷却する前に、ディーン−スタークトラップを用いて一晩１１０℃に加熱した。反応混合物を硫酸ナトリウムのパッドで直接濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．４９ｇ，６２％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１８９】
ｂ）エチル５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ｂｕｔ−２−エノエートの代わりにエチル（Ｚ）−４，４−ジフルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノエートを用いた（３Ｅ）−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシムは、表題化合物（３６２ｍｇ，５８％）に変換され、オレンジ色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９０】
ｃ）（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノール
無水トルエン（１６ｍＬ）中のエチル５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（０．４９０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の−７８℃での撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０  ｍ，３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を−７８℃で３．５時間撹拌した後、さらに量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０ｍ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物をＮａ／Ｋ酒石酸水溶液（１０ｗｔ．％，１０ｍＬ）の添加により慎重にクエンチした。二相混合物を室温まで温め、１時間激しく撹拌した後、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１６５ｍｇ、４４％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９１】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに、（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノールを変換し、表題化合物（３００ｍｇ、９７％）をライトグレーの油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９２】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに、４−（クロロメチル）−５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを用い、表題化合物（０．２３７ｇ，５８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９３】
ビルディングブロックＨ
５−クロロ−２−［［３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７】
2021527099.tif 000037
【０１９４】
ａ）（Ｚ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルリデン）ヒドロキシルアミン
エタノール（３００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３３．０ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した後、減圧下で回転蒸発させることにより、すべての揮発分を除去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％酢酸エチル）による精製により、表題化合物（１２．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９５】
ｂ）エチル３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチルイデン）ヒドロキシルアミンを変換し、表題化合物（１６ｇ，８６％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９６】
ｃ）エチル３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
丸底フラスコに、エチル３−（６−ブロモ−３−ピリジル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレート（８．００ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８．８０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９．０ｇ，９０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコは、交互の排気およびアルゴンの逆充填によって脱気された。先に脱気したトルエン／水（２６４ｍＬ）の１０：１溶液を加え、得られた混合物をアルゴンで１５分間洗浄した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのプラグを通して直接濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）による精製で、黄色の固体として表題化合物（５．５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９７】
ｄ）（３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート（２．７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の−１０℃での撹拌溶液に、水素化リチウムアルミウム（テトラヒドロフラン中の１．０  ｍ，１３．７ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、反応混合物を０℃まで温めた後、硫酸ナトリウムデカハイドレートの添加により急冷した。反応液をセライトのプラグを通して直接濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、８１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１９８】
ｅ）４−（クロロメチル）−３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メタノールを変換し、白色固体として得られた表題化合物（１５７ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
ｆ）５−クロロ−２−［［３−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールを用い、表題化合物（０．１１０ｇ，６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２００】
ビルディングブロックＩ
５−クロロ−２−［［５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８】
2021527099.tif 000038
【０２０１】
ａ）エチル５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートの代わりにエチル３−シクロプロピル−３−（ピロリジン−１−イル）アクリレートを用いた６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムは、表題化合物（３５２ｍｇ，４２％）に変換され、オレンジ色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２０２】
ｂ）５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボン酸
ビルディングブロックＣ  ｃの実験と同様に、エチル５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレートの代わりにエチル５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレートを用い、表題化合物（２６０ｍｇ、９５％）を橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２０３】
ｃ）（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール
ビルディングブロックＥ  ｃの実験と同様に、３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−カルボン酸の代わりに５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボン酸を表題化合物（８５ｍｇ、４７％）に変換し、オレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２０４】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールを表題化合物（３８ｍｇ、９９％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾールを表題化合物（３０ｍｇ、８８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２０６】
ビルディングブロックＪ
５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１９】
2021527099.tif 000039
【０２０７】
ａ）（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
【０２０８】
５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、アルゴン冷水（４．３ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２４７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン氷冷下で加えた。１０分後、水性ＮａＯＨ（２．０ｍ，４．１２ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた無色の溶液を酢酸でｐＨ〜５に処理した（白色の沈殿物が形成された）。１５分間撹拌した後、析出物を焼結漏斗上で濾過して回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥することにより、表題化合物（３８３ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２０９】
ｂ）エチル３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（３８０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３２９ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３．５時間撹拌した後、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエート（４５２ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩５０℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）で精製した後、表題化合物（４７５ｍｇ、７３％）が薄茶色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１０】
ｃ）（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノール
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル  ３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート（４７０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、アルゴン下で慎重にアルゴンリチウムアルミウム水素化物（９４．５ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで２時間温めた後、０℃まで再冷却し、水（０．１ｍＬ）を加えて慎重に急冷した。ガス発生が止まった後、水性ＮａＯＨ（４．０  ｍ，０．１ｍＬ）に水（０．３５ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。得られた淡黄色の懸濁液を濾過し、ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０％〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の固体として表題化合物（２２１ｍｇ、５６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１１】
ｄ）４−（クロロメチル）−３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メタノールを表題化合物（１９３ｍｇ、８１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
ｅ）５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチルイソキサゾールを表題化合物（２７９ｍｇ，８２％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１３】
ビルディングブロックＫ
５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２０】
2021527099.tif 000040
ａ）エチル（Ｅ）−４−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノエート
【０２１４】
シクロヘキサン（１０ｍＬ）中の  ４−フルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、滴下（発熱に注意）ピロリジン（０．６０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量の  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６４．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に底部フラスコにディーンスタークトラップを取り付け、一晩還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で回転蒸発させることにより、すべての揮発分を除去した。得られた粗残渣（橙色油）を、さらに精製することなく、そのまま次の工程で使用した。
【０２１５】
ｂ）エチル５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム（３５０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の６℃で攪拌した懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３７５ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加すると、反応混合物の色は黄色からオレンジ色に変化し、反応は室温まで温められた。１時間後、混合物を５０℃へ２時間加熱した。得られた褐色の懸濁液を６℃まで再冷却し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−４−フルオロ−３−ピロリジン−１−イル−ブタ−２−エノエート（６８５ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ，純度９０％）の溶液を滴下添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４９８ｍｇ、７４％）がオレンジ色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１６】
ｃ）（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノール
無水トルエン（１６ｍＬ）中のエチル５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（４９８ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の−７８℃で攪拌した懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０  ｍ，５．６３ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応は−７８℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を  ０℃に冷却し、水性  ＮａＯＨ（１．０  ｍ，１５ｍＬ）を添加して急冷し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０５ｍｇ、２５％）が淡黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１７】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールを表題化合物（２６７ｍｇ、９７％）に変換し、褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾールを表題化合物（７５ｍｇ、２０％）に変換し、黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２１９】
ビルディングブロックＬ
５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２１】
2021527099.tif 000041
【０２２０】
下記特許に記載の［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールの調製ＵＳ  ２００９０１４３３７１，ＵＳ  ２００９０１４３３８５，ＷＯ  ２０１０１２７９７５，ＷＯ  ２０１３０５７１２３，ＷＯ  ２０１３０５７１２４
【０２２１】
ａ）４−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを表題化合物（１．０９ｇ，９５％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
ｂ）５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾールを表題化合物（０．８２２ｇ，７６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２２３】
ビルディングブロックＭ
５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２２】
2021527099.tif 000042
【０２２４】
下記特許文献に記載の［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールの調製ＵＳ  ２００９０１４３３７１，ＵＳ  ２００９０１４３３８５
【０２２５】
ａ）４−（クロロメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを表題化合物（０．５６６ｇ，９５％）に変換し、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
ｂ）５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチルイソキサゾールを表題化合物（０．３７４ｇ，７６％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２２７】
ビルディングブロックＮ
５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２３】
2021527099.tif 000043
【０２２８】
ａ）（２Ｅ）−５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＪａの実験と同様に、５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに５−クロロ−２−ホルミルピリジンを表題化合物（４．２３ｇ，９６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２２９】
ｂ）エチル３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
室温でＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（２Ｅ）−５−クロロピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（１．８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエート（２．６３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩５０℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から１５％の酢酸エチル）による精製により、表題化合物（２．６０ｇ、８５％）を淡黄色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３０】
ｃ）［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノール
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のエチル  ３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレート（８００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、アルゴン下、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミウム水素化物の１．０Ｍ溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、−１５℃に再冷却し、水（０．０６ｍＬ）を加えて慎重にクエンチした。ガス発生が止まった後、ＮａＯＨ  水溶液（４．０  ｍ，０．０６ｍＬ）に水（０．１７ｍＬ）を加え、室温で１．２５時間撹拌した。硫酸ナトリウムを加え、その後、得られた懸濁液を濾取し、ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から３０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（５４５ｍｇ、８１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３１】
ｄ）４−（クロロメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを表題化合物（０．５５４ｇ，９６％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３２】
ｅ）５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾールを表題化合物（０．４１８ｇ，７９％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３３】
ビルディングブロックＯ
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４】
2021527099.tif 000044
【０２３４】
ａ）（５−メチルイソキサゾール３−イル）メタノール
５−メチル−イソキサゾール３−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．９４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（２ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％から３０％の酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（３．８ｇ、７６％）を無色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３５】
ｂ）５−メチルイソキサゾール３−カルバルデヒド
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（５−メチルイソキサゾール３−イル）メタノール（２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（１５．３ｇ，１７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。黒色固体をセライトで濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（１．５ｇ，７６％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３６】
ｃ）（３Ｅ）−５−メチルイソキサゾール３−カルバルデヒドオキシム
５−メチルイソキサゾール３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でヒドロキシルアミン（水５０％；２．２５ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、白色固体として表題化合物（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３７】
ｄ）エチル−５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｅ）−５−メチルイソキサゾール３−カルバルデヒドオキシム（１．１ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で不活性雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を部分的に加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。この溶液にＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエート（４ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を暗所で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）、水（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０％から２０％の酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３８】
ｅ）［５−メチル−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチル  ５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（２．７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１３．７ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液を−１０℃で滴下添加し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃で硫酸ナトリウム無水物で急冷し、反応液をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、表題化合物（１．８ｇ，８１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２３９】
ｆ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［５−メチル−３−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノールを表題化合物（０．４２２ｇ、９２％）に変換し、薄茶色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４０】
ｇ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾールを表題化合物（０．４９５ｇ，８７％）に変換し、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４１】
ビルディングブロックＰ
５−クロロ−２−［［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２５】
2021527099.tif 000045
【０２４２】
ａ）（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＡの実験と同様に、６−メチルニコチンアルデヒドの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルアルデヒドを表題化合物（５．２８ｇ，１００％）に変換し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４３】
ｂ）エチル３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−６−メチルニコチンアルデヒドオキシムの代わりに（３Ｅ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルアルデヒドオキシムを用い、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートの代わりにエチル３−（ジメチルアミノ）アクリレートを用いて、表題化合物（１．７０ｇ，７５％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４４】
ｃ）３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボン酸
エチル  ３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボキシレート（１．４３ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（５８６ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（６ｍＬ）を加えた。次に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を５％クエン酸溶液でｐＨ５に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で濯いだ。濾液の有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上記のオフホワイト固体と合わせ、濃縮して、表題化合物（１．００ｇ，６６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４５】
ｄ）［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メタノール
３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボン酸（０．９７ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のクロロホルム酸エチル（０．３８ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で滴下添加した。１５℃で２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を−１５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）とＮａＯＨ（１５ｍＬ）の２Ｍ溶液で抽出した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（８８５ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４６】
ｅ）４−（クロロメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メタノールを用いて、表題化合物（０．４０３ｇ，９４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４７】
ｆ）５−クロロ−２−［［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾールを用い、表題化合物（０．２８１ｇ，５８％）に変換し、オフホワイトの固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２４８】
ビルディングブロックＱ
５−クロロ−２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２６】
2021527099.tif 000046
【０２４９】
下記特許に記載の［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールの調製ＵＳ  ２００９０１４３３７１，ＷＯ  ２０１３０５７１２３．
【０２５０】
ａ）４−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを用い、表題化合物（２．２０ｇ，９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５１】
ｂ）５−クロロ−２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＡ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾールを用い、表題化合物（１．６２ｇ，５７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５２】
ビルディングブロックＲ
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２７】
2021527099.tif 000047
【０２５３】
ａ）（２Ｅ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＪａの実験と同様に、５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルバルデヒドを用い、表題化合物（０．７６９ｇ，７９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５４】
ｂ）エチル５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＪ  ｂの実験と同様に、（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの代わりに（２Ｅ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルバルデヒドオキシムを変換し、黄色固体として表題化合物（０．７３５ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５５】
ｃ）５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−カルボン酸
ビルディングブロックＰ  ｃの実験と同様に、エチル３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボキシレートの代わりにエチル５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−カルボキシレートを変換し、表題化合物（０．７２０ｇ，８６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５６】
ｄ）［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メタノール
ビルディングブロックＰ  ｄの実験と同様に、３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−カルボン酸の代わりに５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−カルボン酸を変換し、表題化合物（１０７ｍｇ，２８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５７】
ｅ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メタノールを変換し、表題化合物（３０３ｍｇ，１００％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５８】
ｆ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾールを用い、表題化合物（２３５ｍｇ，７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２５９】
ビルディングブロックＳ
５−クロロ−２−［［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２８】
2021527099.tif 000048
【０２６０】
ａ）（３Ｅ）−６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＤ  ａの実験と同様に、６−クロロニコチンチンアルデヒドの代わりに６−クロロピリダジン−３−カルバルアルデヒドを変換し、表題化合物（１．０２８ｇ，９８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６１】
ｂ）エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＪ  ｂの実験と同様に、（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの代わりに（３Ｅ）−６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを変換し、表題化合物（０．２２４ｇ，６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６２】
ｃ）［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノール
ビルディングブロックＤ  ｃの実験と同様に、エチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレートの代わりにエチル３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−カルボキシレートを用い、表題化合物（８１ｍｇ，３２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６３】
ｄ）４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを用い、表題化合物（８３ｍｇ，９６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１；２４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６４】
ｅ）５−クロロ−２−［［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール（６６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３８．８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４．７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．３ｍＬ）中で室温で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７２ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．０；３４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６５】
ビルディングブロックＴ
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２９】
2021527099.tif 000049
【０２６６】
ａ）（３Ｅ）−６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒドオキシム
アセトニトリル（８．１ｍｌ）と水（０．９００ｍＬ）の混合溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−カルバルデヒド（９００ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）の塩酸ヒドロキシルアミン（５３３ｍｇ，７．６７ｍｍｏｌ）と三塩基リン酸カリウム（５４２ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られたオレンジ色の混合物を氷浴に注ぎ、水で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、空孔中で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、５６％）をオレンジ色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６７】
ｂ）エチル５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＪ  ｂの実験と同様に、（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの代わりに（３Ｅ）−６−クロロピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを用い、黄色固体として表題化合物（０．７４４ｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６８】
ｃ）［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メタノール
トルエン（２．２１ｍＬ）中のエチル５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を−６８℃に冷却した。１０分後、３分以内にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０ｍ、０．６７０ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液を−６８℃で滴下添加した。完全に添加した後、溶液を−６８℃で３０分間攪拌した。水性ＮａＯＨ（１．０  ｍ、２．５ｍＬ）を滴下添加し、−６８℃で反応を停止させた。混合物を室温まで温めた後、水（３５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分割した。相が分かれていた。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７８ｍｇ、９１％）を白色固体として獲得した。化合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２６９】
ｄ）４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メタノールを変換し、表題化合物（８０ｍｇ，９５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１；２７７．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７０】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾールを用い、表題化合物（６０．２ｍｇ，５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７１】
ビルディングブロックＵ
５−クロロ−２−［［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化３０】
2021527099.tif 000050
【０２７２】
ａ）エチル５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボキシレート
ビルディングブロックＡ  ｂの実験と同様に、（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエートの代わりに（Ｚ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ペント−２−エノエートを用いて、（３Ｅ）−５−フルオロ−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−６−メチルピリダジン−３−カルバルデヒドオキシムを、黄色油として得られた表題化合物（１７９ｍｇ，６３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
ｂ）［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メタノール
ビルディングブロックＫ  ｃの実験にと同様に、５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボン酸エチルの代わりに５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−カルボン酸エチルを表題化合物（８０ｍｇ、４１％）に変換し、白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
ｃ）４−（クロロメチル）−５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メタノールを用い、表題化合物（８５ｍｇ，９８％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１；２４０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７５】
ｅ）５−クロロ−２−［［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾールを用い、表題化合物（８４ｍｇ，７１％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７６】
ビルディングブロックＶ
５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化３１】
2021527099.tif 000051
【０２７７】
ａ）（２Ｅ）−５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
ビルディングブロックＪａの実験と同様に、５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドを用い、表題化合物（７９１ｍｇ，９８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７８】
ｂ）エチル３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート
室温でＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（２Ｅ）−５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（０．７８５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６６１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。反応を室温で２．５時間、５０℃で１時間撹拌した後、室温で（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エノエート（０．９８９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩５０℃に加熱し、透明な褐色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜１５％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．１９ｇ、８９％）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２７９】
ｃ）３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）およびメタノール（４．４ｍＬ）中のエチル３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボキシレート（１．１９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（４０８ｍｇ，９．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（４．４ｍＬ）を加えた。次に、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を５％クエン酸溶液でｐＨ５に酸性化した。懸濁液を濾過し、水で濯いだ。濾液の有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、上記のオフホワイト固体と合わせ、濃縮し、表題化合物（７６９ｍｇ，７６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８０】
ｄ）［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノール
３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−カルボン酸（０．７６０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）の−１５℃でのアルゴン下での撹拌溶液に、クロロホルム酸エチル（０．３０ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を−１５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を−１５℃に冷却し、水（８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃で滴下添加した。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）とＮａＯＨ（１０ｍＬ）の２Ｍ溶液で抽出した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５１３ｍｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８１】
ｅ）３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−４−（クロロメチル）−５−メチル−イソキサゾール
ビルディングブロックＡ  ｄの実験と同様に、（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メタノールの代わりに［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メタノールを変換し、表題化合物（４３０ｍｇ，９７％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１；２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８２】
ｆ）５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
ビルディングブロックＢ  ｅの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾールの代わりに、３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−４−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールを用い、表題化合物（４２０ｍｇ，８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８３】
ビルディングブロックＺ
［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ボロン酸
【化３２】
2021527099.tif 000052
【０２８４】
丸底フラスコに以下の内容物を入れた：５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４。４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、カリウム  アセテートドライ（７７５ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、（１９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１８３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）。フラスコは、交互の排気およびアルゴンの逆充填によって脱気された。前に脱気した１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのプラグを通して直接濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ−１８、溶離液：Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ）による精製で、白色粉末として表題化合物（５０６ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
アミンおよび複素環式化合物の調製
（２Ｒ、３Ｒ）−２−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩
【化３３】
2021527099.tif 000053
【０２８６】
ａ）（２Ｒ、３Ｒ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オール
【０２８７】
メタノール（２４ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−３−メチルオキシラン（７．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメタンアミン（８．２１ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、反応混合物を７０℃で４日間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１Ｍ溶液、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０〜１００％酢酸エチル）およびＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物（１．１９ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．キラルＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８８】
ｂ）（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアセチジン−３−オール（４４３ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のアルゴンパラジウム１０％の雰囲気下で（１８４ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを慎重に真空にし、水素を５回バックフィルし、水素雰囲気下、室温で４８時間激しく撹拌した。反応混合物をＨｙｆｌｏ上で濾過し、メタノールでよく洗浄した。濾液は、真空中で濃縮された。アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題の粗化合物（４８０ｍｇ、純度＜４５％、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２８９】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩
【化３４】
2021527099.tif 000054
【０２９０】
ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアセチジン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアセチジン−３−オールの実験と同様に、２−（ブロモメチル）−３−メチルオキシランを表題化合物（４７８ｍｇ）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９１】
ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩
（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩の実験と同様に、（２Ｒ、３Ｒ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オールの代わりに（２Ｓ、３Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を表題化合物（２６０ｍｇ、純度＜８８％、１００％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９２】
６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩
【化３５】
2021527099.tif 000055
【０２９３】
ａ）１−ベンズヒドリル−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）アゼチジン−３−オール
４−クロロ−２−メチルブタン−２−オール（７７５ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−３０℃まで冷却した。次に、テトラヒドロフラン（２．１１ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）中の塩化メチルマグネシウム３Ｍを−２０℃以下で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温まで温め、マグネシウム粉末（２３０ｍｇ，９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、１，２−ジブロモエタン（５．５μｌ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３時間撹拌し、１時間後、２時間後に１，２−ジブロモエタン（５．μｌ，０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで冷却した後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−ベンズヒドリルゼチジン−３−オン（５００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を慎重に加えた。反応混合物を濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）でよく洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で樹上抽出した。次いで、結合した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０％〜７０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、３７％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９４】
ｂ）２−ベンズヒドリル−６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン
１−ベンズヒドリル−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）アゼチジン−３−オール（２４０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中の溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２２μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．０１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６３．２μＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、溶液を７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２２μＬ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．０１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（６３．２μＬ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム１Ｍ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６０ｍｇ、２７％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９５】
ｃ）６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩
窒素雰囲気下、２−ベンズヒドリル−６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン（５８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。次いで、炭素上のパラジウム１０％（７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）と塩酸の１Ｍ水溶液（２２６μＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した後、反応混合物をハイフロ上で濾過し、メタノールでよく洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題の粗化合物（５５ｍｇ、純度＜６１％、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９６】
（１−メチルシクロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩
【化３６】
2021527099.tif 000056
【０２９７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４３ｇ，７．３４ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．０１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＴＢＴＵ（３．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の１Ｍ溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を冷ヘプタン（３０ｍＬ）を加えて沈殿させ、濾過した。集めた生成物をさらにヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥して、白色固体として表題化合物（１．９２ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９８】
ｂ）（１−メチルシクロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）の０℃で攪拌した懸濁液に、ジオキサン中の４．０Ｍの塩酸溶液（８．９４ｍＬ，３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を除去し、懸濁液を室温で２時間撹拌し、最後に６０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を焼結ファンネルで濾過した。集めた塩酸塩をさらに１，４−ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として表題化合物（１．６３ｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０２９９】
２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化３７】
2021527099.tif 000057
【０３００】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ヘミオキサレート（２．０１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）およびメタノール（５．２ｍＬ）を室温でアルゴン下で添加した（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）に続いてシアノホウ素酸ナトリウム（７７９ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水（４ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、反応をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）で精製すると、表題化合物（１．４３４ｇ、７３％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０１】
ｂ）２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．４８０ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．２ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．６３ｇ，１．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間温めた。反応混合物を濃縮し、表題化合物（１．３５０ｇ、純度５０％、収率９２％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０２】
（Ｓ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化３８】
2021527099.tif 000058
【０３０３】
ａ）（７Ｓ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸
（Ｓ）−ｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２１０ｇ，９１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、無色の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（３４２ｍｇ、９２％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０４】
（７Ｒ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オール２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化３９】
2021527099.tif 000059
【０３０５】
ａ）（７Ｒ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オール；２，２，２−トリフルオロ酢酸
（Ｒ）−ｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２２０ｇ，９６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、無色の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（３６７ｍｇ，９４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０６】
３−（シクロプロポキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４０】
2021527099.tif 000060
【０３０７】
ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロポキシアゼチジン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、２０２μｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で２時間温めた。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３０８】
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４１】
2021527099.tif 000061
【０３０９】
０℃でジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，３１３μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で２．５時間温めた。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１０】
（７Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４２】
2021527099.tif 000062
【０３１１】
（Ｒ）−ｔ−ブチル−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ，３０３μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１３０μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１２】
（７Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４３】
2021527099.tif 000063
【０３１３】
（Ｓ）−ｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ，３０３μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の０℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１４】
（７Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４４】
2021527099.tif 000064
【０３１５】
ジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１０９ｍｇ，３９０μｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１６】
（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４５】
2021527099.tif 000065
【０３１７】
ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ，３４０μｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３１８】
３−（シクロプロポキシ）アゼチジン
【化４６】
2021527099.tif 000066
【０３１９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ビニルオキシアゼチジン−１−カルボキシレート
【０３２０】
１００ｍｌ丸底フラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、８９．１μｍｏｌ）および４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（２９ｍｇ、８７．２μｍｏｌ）をブチルビニルエーテル（２２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を週末に７５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．１３９ｇ、６６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：決定的ではない；質量が見あたらない。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ，３００  ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０３２１】
ｂ）３−（シクロプロポキシ）アゼチジン
５０ｍｌ  ３  ネック丸底フラスコに、ジエチルジンク（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して非常にゆっくりと添加した。２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のジヨードメタン（０．３２ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を  ０℃で加えた。さらに２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ビニロキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３９５ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回逆抽出した。有機層を結合させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、製品ではないオレンジオイルを得た。水性層を５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。その後、水層をジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、４８％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２２】
（７Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩
【化４７】
2021527099.tif 000067
【０３２３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、７４１μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％，４７．４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にヨードメタン（９２．７μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ  コンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）で精製し、表題化合物を無色油（１２４ｍｇ，６５％）として得た。ＭＳ：１８８．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３２４】
ｂ）（Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１２４ｍｇ，４８４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．８２ｍＬ，７．２６ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を焼結漏斗で濾過し、さらに１，４−ジオキサンで洗浄した後、高真空下で乾燥し、白色固体として表題化合物（９５．８ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｃｌ）．
【０３２５】
７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化４８】
2021527099.tif 000068
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解し、無色溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（３９．２ｍｇ，９９％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２７】
（７Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩
【化４９】
2021527099.tif 000069
【０３２８】
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ，２５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（９４０μｌ，３．７６ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍの塩酸溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（５１．３ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３２９】
（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化５０】
2021527099.tif 000070
【０３３０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−７−ベンゾイルオキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン−２−カルボキシレート
１０ｍＬ  ２  ネック丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２００ｇ，８７２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解し、無色溶液を  ０℃に冷却した。ピリジン（０．２２ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化ベンゾイル（０．２０ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５７ｍｇ、８９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３３１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｓ）−７−ベンゾイルオキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ）−７−ベンゾイルオキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンゾイルオキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１．１６０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、以下を得た：
【０３３２】
無色油としての（−）エナンチオピュア（Ｓ）表題化合物（４７０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：決定的ではない；質量が見あたらない。
【０３３３】
無色油としての（＋）エナンチオピュア（Ｒ）表題化合物（５４９ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：決定的ではない；質量が見あたらない。
【０３３４】
ｃ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン−２−カルボキシレート
密閉フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンゾイルオキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）をアンモニア、７Ｎをメタノール（１．７１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。
【０３３５】
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６８．４ｍｇ、８５％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：決定的ではない；質量が見あたらない。
【０３３６】
ｄ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン−２−カルボキシレート
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（４９．８ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱した。次いで、アセトニトリル（８４．０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２７０μｌ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４０分間かけて滴下添加した。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３ｍｇ、５７％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：決定的ではない；質量が見あたらない。
【０３３７】
ｅ）（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（３．０４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ，６０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４６９μｌ，６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を高真空下で乾燥し、表題化合物（２０６．６ｍｇ，１１６％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（［Ｍ＋Ｈ−１１４］＋）．
【０３３８】
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジンビス−２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化５１】
2021527099.tif 000071
【０３３９】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油（１７３ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）に６０％分散した水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．６７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、次いでＴＢＭＥ（９０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で抽出した。水層をＴＢＭＥ（９０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４２８ｍｇ、５８％）が淡黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４０】
ｂ）３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン  ビス２，２，２−トリフルオロ酢酸
窒素下、０℃でジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６１６μｌ，７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応混合物を濃縮して表題化合物（４６３ｍｇ、９１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４１】
３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アゼチジン塩酸塩
【化５２】
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【０３４２】
ａ）（１−ベンズヒドリルゼチジン−３−イル）メタンスルホン酸塩
ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン（１．０８７ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．２７ｍＬ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。その温度で、メタンスルホニルクロリド（４２５μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（１．５６３ｇ，１００％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）１−ベンズヒドリル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アゼチジン
【０３４３】
１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（１４４ｍｇ，１２３μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム６０％（４４．９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、１−ベンズヒドリルゼチジン−３−イルメタンスルホン酸塩（１７８ｍｇ、５６１μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を７  ０℃で１８時間、１１０℃で２時間、最後に１３０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７１ｍｇ、３６％）が褐色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４４】
ｃ）３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アゼチジン塩酸塩
メタノール（４ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−３−（（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン（７１ｍｇ、２０３μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸４Ｍを加えた（１５２μＬ、６１０μｍｏｌ）。チャコール（１０％、３５ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）上のアルゴンパラジウムの雰囲気下で加えた。次に、別の排気と水素の再充填によってバイアルを脱気した。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。反応混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（７７．３ｍｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３４５】
３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）アゼチジン−２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化５３】
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【０３４６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％，１６６ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴冷却下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１．０２ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルを抽出した（３×）。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（２１５ｍｇ、２３％）が無色のオイルとして得られました。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ−５６］＋）．
【０３４７】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ酢酸；３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）アゼチジン
ジクロロメタン（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ，７９８μｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（３０６μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（３０６μＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去し、表題化合物（２５４ｍｇ，１００％）を淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
【化５４】
2021527099.tif 000074
【０３４８】
ａ）２−フルオロ−２−エン−１−オール
ジエチルエーテル（３Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１３１．２ｇ、３．４６ｍｏｌ）の混合物に、−５℃でＡｌＣｌ３（６３．０ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次に２−フルオロ−２−エノエートメチル（２４０ｇ，２．３１  ｍｏｌ）を−５℃で滴下添加した。混合物を−５℃で残りの３．５時間撹拌した後、湿潤硫酸ナトリウムを０℃で添加し、混合物を濾過した。濾液を５０℃で常圧蒸留することにより、エーテル中の無色の液体として表題化合物（１６３．０ｇ，４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．６３（ｄｄ，Ｊ１＝２．８  Ｈｚ，Ｊ２＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ１＝２．８  Ｈｚ，Ｊ２＝５１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ１＝３．２  Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０３４９】
ｂ）２−フルオロ−２−エニルメタンスルホン酸塩
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２−フルオロプロップ−２−エン−１−オール（１６０．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１９ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）の混合物に、−３０℃でＭｓＣｌ（９７．６ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×７００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１９．３ｇ、粗）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９５（ｄｄ，Ｊ１＝３．６  Ｈｚ，Ｊ２＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０３５０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｇ、８７６ミリモル）の混合物に、臭化アリルマグネシウム（１Ｍ、８７６ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０  Ｌ）で急冷し、酢酸エチル（３ｘ２  Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１９２．５ｇ、粗）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５８．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３５１】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｇ，７０３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，４２．２ｇ，１．０５  ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。２−フルオロ−２−エニルメタンスルホン酸塩（１１９．２ｇ，７７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５  Ｌ）で急冷し、ＭＴＢＥ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８０．０ｇ、粗）がオレンジ色のオイルとして得られた。次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ１＝１６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ１＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０３５２】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
室温でアルゴン下、乾燥脱気したトルエン（９２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５１ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，３−ジメシチイミダゾリジン−２−イリデン）（２−イソプロポキシベンジルリデン）ルテニウム（ＶＩ）クロリド（３４９ｍｇ，５５７μｍｏｌ）を加え、室温に戻した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した後、ジカライト上で濾過した。濾液を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ、９５％）が緑色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３５３】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
室温でのメタノール（５１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］非７−エン−２−カルボキシレート（１．２６ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％，２７６ｍｇ，２５９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、反応混合物をジカライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を空冷下で濃縮し、表題化合物（１．１８ｇ，９３％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３５４】
ｇ）７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
室温でジクロロメタン（１４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．１８ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４Ｍ，６．０１ｍｌ，２４．１ｍｍｏｌ）中の塩酸を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、空冷下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（８４５ｍｇ，９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３５５】
ｈ）（Ｓ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（４．４３ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）の０−５℃のジクロロメタン（４４．４ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１０．４ｍｌ，７４．６ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（７．１３ｍｌ，４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）、クロロホルム酸ベンジル（１．７１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、６０：４０ヘプタン／エタノール、２０３  ｎｍ）により分離し、以下を得た：
オレンジオイルとしての（＋）エナンチオピュア（Ｓ表題化合物またはエナンチオマー（２．０６ｇ、３１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
オレンジオイルとしての（−）エナンチオピュア（Ｓ表題化合物またはエナンチオマー（２．０７ｇ、３１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５６】
ｉ）（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
室温での（Ｒ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートまたはエナンチオマー（２ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７１．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％，７６２ｍｇ，７１６μｍｏｌ）および塩酸水溶液（４Ｎ，２．１５ｍｌ，８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、反応混合物をジカライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して真空中で表題化合物（１．２７ｇ，９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：−４１．４８８°（メタノール、０．６６７ｇ／１００ｍＬ）。
【０３５７】
（Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
【化５５】
2021527099.tif 000075
【０３５８】
室温での（Ｓ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートまたはエナンチオマー（２ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７１．６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％，７６２ｍｇ，７１６μｍｏｌ）およびＨＣｌ（ａｑ．）（４Ｎ，２．１５ｍｌ，８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１９時間撹拌し、反応混合物をジカライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して真空中で表題化合物（１．１０ｇ，８５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：＋３８．５９３°（メタノール、０．６６７ｇ／１００ｍＬ）。
【０３５９】
（Ｒ）−７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
【化５６】
2021527099.tif 000076
【０３６０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（（２−メチルアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの実験手順に類似して、３−ブロモ−２−メチルプロピル−１−エンを表題化合物（１．０５ｇ，８４％）に変換し、これを淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６１】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
室温でアルゴン雰囲気下、乾燥脱気ジクロロメタン（６３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（２−メチルアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ（３２４ｍｇ，３８２μｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、表題化合物（８５９ｍｇ、９４％）が褐色油として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８４．４（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３６２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレートを表題化合物（８０７ｍｇ、１００％）に変換し、無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６．５（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３６３】
ｄ）７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを表題化合物（５９２ｍｇ，１００％）に変換し、ライトグレーの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６４】
ｅ）（Ｓ）−ベンジル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ベンジル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
（Ｓ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ベンジル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］の実験手順と同様に、ノナン−２−カルボキシレート、７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩をベンジル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートに変換した。混合物をキラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、１０％エタノール）により分離して、以下を得た：
（＋）エナンチオピュア（Ｓ）−黄色の油としての表題化合物またはエナンチオマー（８．６０ｇ、４２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：＋３１．６０９°（メタノール、０．１ｇ／ｌ）
（−）エナンチオピュア（Ｒ）−黄色の油としての表題化合物またはエナンチオマー（９．０１ｇ、４４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）、比旋光度：−３５．９７９°（メタノール、０．１ｇ／ｌ）。
ｆ）（Ｒ）−７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー
（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマーの実験手順と同様に、（Ｒ）−ベンジル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートまたはエナンチオマーを、白色固体として得られる表題化合物（５．８２ｇ，１００％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３６５】
７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
【化５７】
2021527099.tif 000077
【０３６６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（２−（トリフルオロメチル）アリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート）の実験手順と同様に、２−（トリフルオロメチル）プロップ−２−エニル−４−メチルベンゼンスルホネート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，７５２７−７５３２）を表題化合物（３．２ｇ，５４％）に変換し、これを薄茶色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３６７】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］非７−エン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−（（２−（トリフルオロメチル）アリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを表題化合物（１４６ｍｇ、７０％）に変換し、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３６８】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレートを表題化合物（１４７ｍｇ，９１％）に変換し、ライトグレーの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３６９】
ｄ）７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを、灰色の固体として得られた表題化合物（１１１ｍｇ，９７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３７０】
８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
【化５８】
2021527099.tif 000078
【０３７１】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロアリル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート
室温で脱気したテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、インジウム（５０．３ｍｇ，４３８μｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロプロップ−１−エン（２２３ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３．５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ、３９％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３７２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−フルオロアリル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロアリル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートおよび３−ブロモプロプ−１−エンを表題化合物（１３０ｍｇ、８５％）に変換し、無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３７３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−フルオロアリル）の実験手順と同様に、アゼチジン−１−カルボキシレートを表題化合物（４０ｍｇ、３７％）に変換し、これを褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３７４】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレートを表題化合物に変換した。
【０３７５】
ｅ）８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを表題化合物に変換した。
【０３７６】
８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
【化５９】
2021527099.tif 000079
【０３７７】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−フルオロアリル）アゼチジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートおよび２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−エンの実験手順と同様に、白色固体として得られた表題化合物（１．１７ｇ，３６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８２．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３７８】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アリル−３−（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−１−エンの実験手順と同様に、表題化合物（１９４ｍｇ、６８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．２（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３７９】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］非７−エン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレートを表題化合物（９００ｍｇ、７９％）に変換し、これを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３８０】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−エン−２−カルボキシレートを表題化合物（６２８ｍｇ、９９％）に変換し、これをライトグレーの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０．５（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３８１】
ｄ）８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを表題化合物（５３７ｍｇ，１００％）に変換し、灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３８２】
８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
【化６０】
2021527099.tif 000080
【０３８３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリロキシ）−３−（２−フルオロアリル）アゼチジン−１−カルボキシラート、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラートおよび３−ブロモ−２−メチルプロップ−１−エンの実験手順と同様に、無色油として得られた表題化合物（７８９ｍｇ、３０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７２．４（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３８４】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−（トリフルオロメチル）アリル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−アリル−３−（（２−フルオロアリル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチルアリル）アゼチジン−１−カルボキシレート、３−ブロモ−１−エンの実験手順と同様に、黄色油として得られた表題化合物（６７０ｍｇ、７２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．５（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３８５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノン−７−エン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］非７−エン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリルオキシ）−３−（２−メチルアリル）アゼチジン−１−カルボキシレートを表題化合物（５６０ｍｇ、９３％）に変換し、緑色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３８６】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−エン−２−カルボキシレートを表題化合物（４２３ｍｇ、７５％）に変換し、薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８６．１（［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋）．
【０３８７】
ｅ）８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩
７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の実験手順と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを表題化合物（３１２ｍｇ，１００％）に変換し、オレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３８８】
４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
【化６１】
2021527099.tif 000081
【０３８９】
ａ）９−ベンジル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オール
１−ベンジル−４−ピペリドン（４．９ｍＬ、２６．４２ｍｍｏｌ）と３−ブテン−１−オール（１．９１ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でゆっくりと硫酸（７０％、１０．０ｍＬ、２６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩激しく撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７−８に調整した。有機層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（ＮＨ官能化シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の液体として表題化合物（５ｇ，６５％収率）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３９０】
ｂ）９−ベンジル−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミントリヒドロフルオライド（１．８７ｍＬ，１１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−ｅ（１．９７ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）と９−ベンジル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−４−オール（１．５ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を相次いで添加した。２４時間後、反応混合物を  ０−５℃まで冷却し、５％  ａｑ  炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５０５ｍｇ，３３％）が無色の油として得られました。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３９１】
ｃ）４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの実験手順と同様に、９−ベンジル−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを表題化合物（３２９ｍｇ、７３％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３９２】
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【化６２】
2021527099.tif 000082
【０３９３】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、８８．５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（５５．７μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の雰囲気下で添加した。バイアルに蓋をして、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）で精製し、オフホワイトの泡としてラセミ表題化合物（１０７ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９４】
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、オフホワイトの泡とする（＋）−表題化合物が得られた。
【０３９５】
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
【化６３】
2021527099.tif 000083
【０３９６】
実施例１の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＤ）によるエナンチオマーの分離により、オフホワイトの泡とする（−）−表題化合物（３９ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０３９７】
実施例３
５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化６４】
2021527099.tif 000084
【０３９８】
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、３００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．１４ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（３９３ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で３回洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３４１ｍｇ，９３％）がオフホワイトの泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９９】
実施例４
５−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化６５】
2021527099.tif 000085
【０４００】
実施例３の実験を用いて、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（３７８ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０１】
実施例５
５−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化６６】
2021527099.tif 000086
【０４０２】
アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、５１．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下での撹拌溶液に、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（２４．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして８０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％ＭｅＯＨ）による精製し、オフホワイトの泡として表題化合物（３４１ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０３】
実施例６
５−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−１−オン
【化６７】
2021527099.tif 000087
【０４０４】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに２，２−ジメチルモルホリンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４０．６ｍｇ，６４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０５】
実施例７
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化６８】
2021527099.tif 000088
【０４０６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（２０５ｍｇ、７１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０７】
実施例８
１−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−６−オキソピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化６９】
2021527099.tif 000089
【０４０８】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにピペリジン−４−カルボキシレートエチルを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１８１ｍｇ、７１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４０９】
実施例９
５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７０】
2021527099.tif 000090
【０４１０】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（１４２ｍｇ、６４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１１】
実施例１０
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７１】
2021527099.tif 000091
【０４１２】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに（１−メチルシクロプロピル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（３６．７ｍｇ，５９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１３】
実施例１１
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−モルホリノピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７２】
2021527099.tif 000092
【０４１４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＬ）を、淡黄色固体として得た表題化合物（３６ｍｇ、４１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１５】
実施例１２
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）−オン
【化７３】
2021527099.tif 000093
【０４１６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＬ）を、表題化合物（６４ｍｇ、５２％）に変換し、これを薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１７】
実施例１３
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７４】
2021527099.tif 000094
【０４１８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＭ）を表題化合物（６６ｍｇ、６８％）に変換し、これを薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４１９】
実施例１４
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７５】
2021527099.tif 000095
【０４２０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＮ）を、表題化合物（１９ｍｇ、１９％）に変換し、これを薄黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２１】
実施例１５
２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７６】
2021527099.tif 000096
【０４２２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１−メチルシクロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＬ）を、薄黄色の固体として得た表題化合物（２１０ｍｇ、５２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２３】
実施例１６
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化７７】
2021527099.tif 000097
【０４２４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１−メチルシクロプロピル）−ピペラジン−１−イル−メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＭ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（３３ｍｇ、３３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２５】
実施例２２
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−モルホリノ−ピリダジン−３−オン
【化７８】
2021527099.tif 000098
【０４２６】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにモルホリンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６１ｍｇ、８８％）に変換し、これを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２７】
実施例２４
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジル］ピリダジン−３−オン
【化７９】
2021527099.tif 000099
【０４２８】
実施例５の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７０ｍｇ、８５％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４２９】
実施例２５
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化８０】
2021527099.tif 000100
【０４３０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノンを用いた５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＮ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（４９ｍｇ、６２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３１】
実施例２６
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−シクロプロピルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化８１】
2021527099.tif 000101
【０４３２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１−メチルシクロプロピル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−シクロプロピル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＮ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４８ｍｇ、５８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３３】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化８２】
2021527099.tif 000102
【０４３４】
ａ）１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにピペリジン−４−カルボキシレートエチルを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（４０．６ｍｇ，６４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３５】
ｂ）１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．９ｍＬ）中のエチル１−［１−［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（０．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を５％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水と塩水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ、９１％）を淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３６】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の溶液に  ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルアミン（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（０．１４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中の５０重量％を超えるプロピルホスホン酸無水物溶液を加えた。そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルアミン（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）とプロピルホスホン酸無水物溶液（＞５０ｗｔ．％）をＥｔＯＡｃ（７０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）に添加した後、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を  ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ＭｅＯＨ）による精製で、オフホワイトの固体として表題化合物（４３ｍｇ，８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３７】
実施例２８
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（１Ｒ、５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリダジン−３−オン
【化８３】
2021527099.tif 000103
【０４３８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（７６ｍｇ，８７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４３９】
実施例２９
５−［（２Ｓ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−１つまたはエナンチオマー
【化８４】
2021527099.tif 000104
【０４４０】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにトランス−２，６−ジメチルモルホリンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、黄色の泡として得られるラセミ表題化合物（１０９ｍｇ、８７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ）によるエナンチオマーの分離により、（＋）−表題化合物（３３ｍｇ）が得られ、これは淡黄色の泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４１】
実施例３０
５−［（２Ｒ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−１つまたはエナンチオマー
【化８５】
2021527099.tif 000105
【０４４２】
実施例２９の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ）によるエナンチオマーの分離により、淡黄色の泡として得られた（−）−表題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４３】
実施例３１
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化８６】
2021527099.tif 000106
【０４４４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（８１ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４５】
実施例３２
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化８７】
2021527099.tif 000107
【０４４６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＥ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４３６ｍｇ、７７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４７】
実施例３３
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−オン
【化８８】
2021527099.tif 000108
【０４４８】
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５１ｍｇ、７７％）に変換し、淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４４９】
実施例３４
１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル
【化８９】
2021527099.tif 000109
【０４５０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにピペリジン−４−カルボニトリルを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３８ｍｇ、６９％）に変換し、これを淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５１】
実施例３５
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリダジン−３−オン
【化９０】
2021527099.tif 000110
【０４５２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（２９ｍｇ、５２％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５３】
実施例３６
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化９１】
2021527099.tif 000111
【０４５４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６５ｍｇ、８４％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５５】
実施例３８
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−オン
【化９２】
2021527099.tif 000112
【０４５６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３・３］ヘプタンオキサレートを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５５ｍｇ、６６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５７】
実施例３９
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化９３】
2021527099.tif 000113
【０４５８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＣ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（７２ｍｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４５９】
実施例４０
５−［４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化９４】
2021527099.tif 000114
【０４６０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１−メチルシクロプロピル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＣ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４９ｍｇ、５６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６１】
実施例４３
２−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
【化９５】
2021527099.tif 000115
【０４６２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを黄色固体として得た表題化合物（２０ｍｇ、１５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６３】
実施例４４
７−（１−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン
【化９６】
2021527099.tif 000116
【０４６４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを黄色の固体として得た表題化合物（４６ｍｇ、３７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６５】
実施例４５
５−（ジメチルアミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化９７】
2021527099.tif 000117
【０４６６】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにジメチルアミンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１９ｍｇ、１９％）に変換し、これを薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６７】
実施例４６
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３−オン
【化９８】
2021527099.tif 000118
【０４６８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、２−オキサ−７−アザスピロ［３・５］ノナン−２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（６０ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４６９】
実施例４９
５−［（３ａＲ、６ａＳ）−１，３，３ａ、４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化９９】
2021527099.tif 000119
【０４７０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、（３ａＲ，６ａＳ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（５９ｍｇ，６８％）に変換し、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７１】
実施例５０
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１００】
2021527099.tif 000120
【０４７２】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１２３ｍｇ、７４％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７３】
ｂ）２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）中の溶液に、室温で塩酸の４Ｍ溶液（０．３５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、９０％）を薄茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７４】
実施例５１
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１０１】
2021527099.tif 000121
【０４７５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（１２３ｍｇ、７４％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７６】
ｂ）２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
実施例５０ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］の代わりにイル］ピペラジン−１−カルボキシレート−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを表題化合物（８４ｍｇ、８８％）に変換し、薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７７】
実施例５２
２−［［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリダジン−３−オン
【化１０２】
2021527099.tif 000122
【０４７８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＶ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５７ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４７９】
実施例５３
２−［［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１０３】
2021527099.tif 000123
【０４８０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（１−メチルシクロプロピル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＶ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５３ｍｇ、６０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８１】
実施例５４
５−［４−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ピペリジル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１０４】
2021527099.tif 000124
【０４８２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（５６ｍｇ、６２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８３】
実施例５５
５−（４−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１０５】
2021527099.tif 000125
【０４８４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジンを用いた５−クロロ−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＬ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６８ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８５】
実施例５６
（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2021527099.tif 000126
【０４８６】
ａ）エチル（３Ｒ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸塩
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにエチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩を用いて５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１４７ｍｇ、８８％）に変換し、無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８７】
ｂ）（３Ｒ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２７ｂの実験と同様に、エチル−１−［１−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル（３Ｒ）−１−［１−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレートを用いて、表題化合物（８２ｍｇ、７４％））に変換し、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８８】
ｃ）（３Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
（３Ｒ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０  μＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＢＴＵ（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（３ｍＬ）と食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％ＭｅＯＨ）による精製で、オフホワイトの固体として表題化合物（２３ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４８９】
実施例５７
（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2021527099.tif 000127
【０４９０】
ａ）エチル（３Ｓ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸塩
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにエチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、無色油として得た表題化合物（１４６ｍｇ、８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９１】
ｂ）（３Ｓ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例２７ｂの実験と同様に、エチル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレートの代わりにエチル（３Ｓ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキシレートを用いて、オフホワイトの固体として得た表題化合物（７５ｍｇ、６８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９２】
ｃ）（３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド
実施例５６ｃの実験と同様に、（３Ｒ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（３Ｓ）−１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピロリジン−３−カルボン酸を使用して、表題化合物（３０ｍｇ、５９％）に変換して、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９３】
実施例５８
５−（２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１０８】
2021527099.tif 000128
【０４９４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２−トリフルオロアセテートを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（３９３ｍｇ、８３％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９５】
実施例５９
５−［（３Ｒ）−４−シクロプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリジン−３−オン
【化１０９】
2021527099.tif 000129
【０４９６】
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オン（８５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液とメタノール（０．４ｍＬ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（８５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次にジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜５％ＭｅＯＨ）による精製で、表題化合物（６１ｍｇ、７２％）をオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９７】
実施例６０
５−［（３Ｓ）−４−シクロプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリジン−３−オン
【化１１０】
2021527099.tif 000130
【０４９８】
実施例５９の実験にと同様に、２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オンの代わりに２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オンを使用して、表題化合物（２６６ｍｇ、６８％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０４９９】
実施例６１
５−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１１】
2021527099.tif 000131
【０５００】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−メトキシフェニル）ピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３４ｍｇ、２３％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０５０１】
実施例６２
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１２】
2021527099.tif 000132
【０５０２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６７ｍｇ、８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０３】
実施例６３
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１３】
2021527099.tif 000133
【０５０４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（７０ｍｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０５】
実施例６４
５−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１１４】
2021527099.tif 000134
【０５０６】
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、アルゴントリエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルシクロプロパンアミンオキサレート（２５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。バイアルに蓋をして、１１０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％のＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６８％）が薄茶色のガムとして得られました。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０７】
実施例６５
５−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１１５】
2021527099.tif 000135
【０５０８】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにＮ−メトキシロキセタン−３−アミンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１２ｍｇ、２０％）に変換し、これを薄茶色のワックス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５０９】
実施例６６
５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１６】
2021527099.tif 000136
【０５１０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−シクロプロピルピペラジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＣ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（７０ｍｇ、８７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１１】
実施例６７
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１１７】
2021527099.tif 000137
【０５１２】
丸底フラスコに５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ、６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４６．２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０  ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２５ｍｇ、０．０５８１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコは、交互の排気およびアルゴンの逆充填によって脱気された。先に脱気した１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間フラッシュした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトのプラグを通して直接濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体として表題化合物（６４ｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１３】
実施例６８
５−（４−フルオロフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１８】
2021527099.tif 000138
【０５１４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５１ｍｇ、８６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１５】
実施例６９
５−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１１９】
2021527099.tif 000139
【０５１６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６７ｍｇ、９４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１７】
実施例７０
５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２０】
2021527099.tif 000140
【０５１８】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（２１ｍｇ、３３％）に変換し、これをオフホワイトのガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５１９】
実施例７２
５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−［［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１２１】
2021527099.tif 000141
【０５２０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＰ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６０ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２１】
実施例７４
５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１２２】
2021527099.tif 000142
【０５２２】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル７−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２，５］オクタン−４−カルボキシレート塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１４６ｍｇ、８５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２３】
ｂ）５−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−１
ｔｅｒｔ−ブチル７−［１−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０−７ｍＬ）中の溶液に、０℃のトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で抽出した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体としてタイル化合物（６３ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２４】
実施例７５
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−オン
【化１２３】
2021527099.tif 000143
【０５２５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３３７ｍｇ、７６％）に変換し、これを薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２６】
ｂ）２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−オン
実施例７４ｂの実験と同時に、ｔｅｒｔ−ブチル７−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、表題化合物（２４７ｍｇ，９４％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２７】
実施例７６
５−（４−メトキシフェニル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１２４】
2021527099.tif 000144
【０５２８】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、薄茶色の固体として得た表題化合物（１７ｍｇ、２８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５２９】
実施例７７
５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１２５】
2021527099.tif 000145
【０５３０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（１３１ｍｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３１】
ｂ）５−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例７４ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用して、表題化合物（３４ｍｇ、４３％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３２】
実施例７８
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（メチルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２６】
2021527099.tif 000146
【０５３３】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにメチルアミン（エタノール中３３％溶液）を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（９５ｍｇ、８８％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３４】
実施例７９
５−（４−エトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２７】
2021527099.tif 000147
【０５３５】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（４−エトキシフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５９ｍｇ、９３％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３６】
実施例８０
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２８】
2021527099.tif 000148
【０５３７】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６０ｍｇ、９４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５３８】
実施例８１
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１２９】
2021527099.tif 000149
【０５３９】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、薄黄色の固体として得た表題化合物（２６ｍｇ、４２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４０】
実施例８２
５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１３０】
2021527099.tif 000150
【０５４１】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（２９ｍｇ、３８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４２】
実施例８３
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３１】
2021527099.tif 000151
【０５４３】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３８ｍｇ、５７％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４４】
実施例８４
５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３２】
2021527099.tif 000152
【０５４５】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、褐色固体として得た表題化合物（８．２ｍｇ，１１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４６】
実施例８５
１−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１３３】
2021527099.tif 000153
【０５４７】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに塩酸アゼチジン−３−カルボニトリルを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４５ｍｇ、５６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５４８】
実施例８６
２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリダジン−３−オン
【化１３４】
2021527099.tif 000154
【０５４９】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を用いて５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＭを表題化合物（７４ｍｇ、８１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５０】
実施例８７
５−（２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１３５】
2021527099.tif 000155
【０５５１】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）は、表題化合物（６３ｍｇ、７９％）に変換され、オフホワイトの固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５２】
実施例８８
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１３６】
2021527099.tif 000156
【０５５３】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩の代わりに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（８０ｍｇ、８５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５４】
実施例８９
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］ピリダジン−３−オン
【化１３７】
2021527099.tif 000157
【０５５５】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩を使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（６５ｍｇ、８９％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５６】
実施例９０
５−［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１３８】
2021527099.tif 000158
【０５５７】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジンシュウ酸塩を使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（７４ｍｇ、９２％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５５８】
実施例９１
５−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１３９】
2021527099.tif 000159
【０５５９】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩を用いて５−クロロ−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＥ）を表題化合物（５４ｍｇ、７４％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６０】
実施例９２
５−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−２−［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１４０】
2021527099.tif 000160
【０５６１】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチルモルホリン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＥ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（５４ｍｇ、７４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６２】
実施例９３
５−［（３Ｒ、５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−１
【化１４１】
2021527099.tif 000161
【０５６３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルシス−２，６−ジメチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルシス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、橙色固体として得た表題化合物（５４６ｍｇ、７１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６４】
ｂ）５−［（３Ｒ、５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例７４ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルシス−２，６−ジメチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、表題化合物（２３４ｍｇ、８７％）に変換し、オレンジ色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６５】
実施例９４
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン
【化１４２】
2021527099.tif 000162
【０５６６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−フェノキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（７３ｍｇ、９０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６７】
実施例９５
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化１４３】
2021527099.tif 000163
【０５６８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（６８ｍｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５６９】
実施例９６
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１４４】
2021527099.tif 000164
【０５７０】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸塩
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（２９２ｍｇ、８７％）に変換し、これを薄黄色の粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７１】
ｂ）５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５０の実験と同様に、Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−の代わりに３−［１−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート  メチル−４−［１−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを表題化合物（５５ｍｇ）に変換した。３８％）を白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７２】
ｃ）５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５９の実験と同様に、２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オンの代わりに、５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（２４ｍｇ、４６％）に変換し、白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７３】
実施例９７
５−（アゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１４５】
2021527099.tif 000165
【０５７４】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにアゼチジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得られた表題化合物（３３１ｍｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７５】
実施例９８
５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１４６】
2021527099.tif 000166
【０５７６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色泡沫として得た表題化合物（２６０ｍｇ、９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７７】
実施例９９
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１４７】
2021527099.tif 000167
【０５７８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（４４９ｍｇ、８３％）に変換し、これをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５７９】
実施例１００
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリダジン−３−オン
【化１４８】
2021527099.tif 000168
【０５８０】
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］シュウ酸ヘプタンを用いて５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（４３ｍｇ、７２％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８１】
実施例１０１
５−［４−（２−メトキシ−３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリジン−３−オン
【化１４９】
2021527099.tif 000169
【０５８２】
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−オン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−２−メトキシピリジン（３５  μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（４６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを退避させ、アルゴンで逆充填した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）とｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回逆抽出した。有機層を水（３ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％のＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ，３９％）が淡黄色の泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８３】
実施例１０２
５−（ジメチルアミノ）−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５０】
2021527099.tif 000170
【０５８４】
室温で窒素下、ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（６５４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチルイソキサゾール（２０７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。密封されたチューブに蓋をして６０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、最少量のジメチルホルムアミド（〜１．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ−１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ、水中１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）で直接精製し、表題化合物（７４ｍｇ，３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８５】
実施例１０３
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン
【化１５１】
2021527099.tif 000171
【０５８６】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（２９９ｍｇ、５２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８７】
実施例１０４
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５２】
2021527099.tif 000172
【０５８８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（３１ｍｇ、５３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５８９】
実施例１０５
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５３】
2021527099.tif 000173
【０５９０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（１０８ｍｇ、９７％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９１】
実施例１０６
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５４】
2021527099.tif 000174
【０５９２】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５８ｍｇ、９８％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９３】
実施例１０７
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５５】
2021527099.tif 000175
【０５９４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色の固体として得られた表題化合物（２８９ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９５】
実施例１０８
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１５６】
2021527099.tif 000176
【０５９６】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３２ｍｇ、４８％）に変換し、これをライトグレーの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９７】
実施例１０９
５−［４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５７】
2021527099.tif 000177
【０５９８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−エチルイミダゾール−１−イル）ピペリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（７２ｍｇ、７６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０５９９】
実施例１１０
５−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５８】
2021527099.tif 000178
【０６００】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピペリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６６ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０１】
実施例１１１
５−［３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１５９】
2021527099.tif 000179
【０６０２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、無色の油として得られた表題化合物（６７ｍｇ、８７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０３】
実施例１１２
５−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１６０】
2021527099.tif 000180
【０６０４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−イソプロポキシアゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、無色の油として得られた表題化合物（５２ｍｇ、９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０５】
実施例１１３
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１６１】
2021527099.tif 000181
【０６０６】
実施例１４５の実験にと同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５２ｍｇ、３９％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０７】
実施例１１４
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−オン
【化１６２】
2021527099.tif 000182
【０６０８】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５４ｍｇ、３８％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６０９】
実施例１１５
５−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１６３】
2021527099.tif 000183
【０６１０】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５４ｍｇ、４１％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６１１】
実施例１１６
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１６４】
2021527099.tif 000184
【０６１２】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］ボロン酸を用いて５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、黄色の固体として得た表題化合物（２９ｍｇ、２３％）に変換し得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６１３】
実施例１１７
５−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６５】
2021527099.tif 000185
【０６１４】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（４５ｍｇ、６８％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６１５】
実施例１１８
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６６】
2021527099.tif 000186
【０６１６】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに３−メチルピロリジン−３−オールを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３４ｍｇ、５７％）に変換し、これを無色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６１７】
実施例１１９
５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１６７】
2021527099.tif 000187
【０６１８】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに４−メチルピペリジン−４−オールを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６０ｍｇ、９６％）に変換し、これを無色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６１９】
実施例１２０
５−（（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１６８】
2021527099.tif 000188
【０６２０】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（６０ｍｇ、９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６２１】
実施例１２３
５−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１６９】
2021527099.tif 000189
【０６２２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジンを用いた５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（４９ｍｇ、５８％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６２３】
実施例１２４
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（２−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１７０】
2021527099.tif 000190
【０６２４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（９３ｍｇ、９８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６２５】
実施例１２６
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（３−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１７１】
2021527099.tif 000191
【０６２６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（４６ｍｇ、４８％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６２７】
実施例１２７
５−［３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７２】
2021527099.tif 000192
【０６２８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色泡として得た表題化合物（６７ｍｇ、７９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６２９】
実施例１２８
５−［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７３】
2021527099.tif 000193
【０６３０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色泡として得た表題化合物（６５ｍｇ、７７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６３１】
実施例１２９
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（４−ピリジルオキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化１７４】
2021527099.tif 000194
【０６３２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（３２ｍｇ、３４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６３３】
実施例１３０
５−［３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７５】
2021527099.tif 000195
【０６３４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−クロロピリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（５２ｍｇ、５９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６３５】
実施例１３１
５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７６】
2021527099.tif 000196
【０６３６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７ＳＲ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン−７−オール２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（２１８ｍｇ，８９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６３７】
実施例１３２
５−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７７】
2021527099.tif 000197
【０６３８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７Ｒ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン−７−オール２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（２４０ｍｇ，９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６３９】
実施例１３３
５−［（７Ｓ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７８】
2021527099.tif 000198
【０６４０】
５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル］の溶液に  ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３１μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（５ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から５％ＭｅＯＨ）による精製し、オフホワイトの泡として表題化合物（６７ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６４１】
実施例１３４
５−［（７Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１７９】
2021527099.tif 000199
【０６４２】
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（８０ｍｇ，７７％）に変換し、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６４３】
実施例１３５
５−［（７Ｒ）−７−エトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８０】
2021527099.tif 000200
【０６４４】
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを使用し、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、表題化合物（８２ｍｇ、７７％）に変換して、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６４５】
実施例１３６
５−［３−（シクロプロポキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８１】
2021527099.tif 000201
【０６４６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−シクロプロポキシアゼチジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１９１ｍｇ、５７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６４７】
実施例１３７
５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８２】
2021527099.tif 000202
【０６４８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸塩
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートのｔｅｒｔ−ブチルを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１９６ｍｇ、６７％）に変換し、これを薄茶色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６４９】
ｂ）５−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５０ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−［メチル−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］アミノ］アゼチジン−１−カルボン酸塩を表題化合物（８０ｍｇ、６８％）に変換し、白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５０】
ｃ）５−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５９の実験と同様に、２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−［アゼチジン−３−イル（メチル）アミノ］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１０ｍｇ、３０％）に変換し、白色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５１】
実施例１３８
５−［３−［（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８３】
2021527099.tif 000203
【０６５２】
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の懸濁液に、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（４８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で１８時間、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の飽和溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色の泡として表題化合物（３８ｍｇ、２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５３】
実施例１３９
５−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８４】
2021527099.tif 000204
【０６５４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−メトキシピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（５８ｍｇ、９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５５】
実施例１４０
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８５】
2021527099.tif 000205
【０６５６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５７ｍｇ、９８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５７】
実施例１４１
５−［３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１８６】
2021527099.tif 000206
【０６５８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６２ｍｇ、９６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６５９】
実施例１４２
２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化１８７】
2021527099.tif 000207
【０６６０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（５−メチルイソキサゾール３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＯ）を、オフホワイトの泡として得た表題化合物（５９ｍｇ、９４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６６１】
実施例１４３
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８８】
2021527099.tif 000208
【０６６２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＭ）を表題化合物（７４ｍｇ、８１％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６６３】
実施例１４４
２−（（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１８９】
2021527099.tif 000209
【０６６４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＭ）を、表題化合物（５８ｍｇ、９４％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６６５】
実施例１４５
５−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１９０】
2021527099.tif 000210
【０６６６】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と２５℃の水（０．５ｍＬ）のアルゴン下での撹拌溶液に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸（１４８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で２０分間アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、再度アルゴンで２５℃で５分間パージした。反応は１００℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ−１８、溶離液：ＣＨ３ＣＮ、水１０  ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃ）で精製し、表題化合物（７３ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６６７】
実施例１４７
５−［３−［（２−クロロ−４−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１９１】
2021527099.tif 000211
【０６６８】
実施例１３８の実験と同様に、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンの代わりに２−クロロ−４−ヒドロキシピリジンを用いて、５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６８ｍｇ、５２％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６６９】
実施例１４８
５−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化１９２】
2021527099.tif 000212
【０６７０】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５２ｍｇ、４２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６７１】
実施例１４９
５−（６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９３】
2021527099.tif 000213
【０６７２】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７６ｍｇ、７１％）に変換し、これを薄茶色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６７３】
実施例１５０
５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化１９４】
2021527099.tif 000214
【０６７４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（３７８ｍｇ、８２％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６７５】
実施例１５１
５−（６−エトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９５】
2021527099.tif 000215
【０６７６】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（９５ｍｇ、７５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６７７】
実施例１５２
５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９６】
2021527099.tif 000216
【０６７８】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、褐色固体として得た表題化合物（５０ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６７９】
実施例１５３
５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９７】
2021527099.tif 000217
【０６８０】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（５５ｍｇ，８５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６８１】
実施例１５４
５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９８】
2021527099.tif 000218
【０６８２】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（５２ｍｇ、８３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６８３】
実施例１５５
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１９９】
2021527099.tif 000219
【０６８４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５６ｍｇ、８３％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６８５】
実施例１５６
５−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２００】
2021527099.tif 000220
【０６８６】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、茶色の固体として得た表題化合物（４３ｍｇ、４５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６８７】
実施例１５７
５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２０１】
2021527099.tif 000221
【０６８８】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに１−（シクロプロピルメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１１．５ｍｇ，１８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６８９】
実施例１５８
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化２０２】
2021527099.tif 000222
【０６９０】
実施例１４６の実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンは、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（７８ｍｇ、９５％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６９１】
実施例１６０
２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン
【化２０３】
2021527099.tif 000223
【０６９２】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＱ）を、白色固体として得た表題化合物（４９ｍｇ、８６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６９３】
実施例１６１
２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン
【化２０４】
2021527099.tif 000224
【０６９４】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＱ）を、白色固体として得た表題化合物（５１ｍｇ、８６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６９５】
実施例１６２
２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化２０５】
2021527099.tif 000225
【０６９６】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＱ）を、無色油として得た表題化合物（５７ｍｇ、９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６９７】
実施例１６３
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２０６】
2021527099.tif 000226
【０６９８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色泡として得た表題化合物（１０８ｍｇ、８４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０６９９】
ｂ）２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５０ｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレートを表題化合物（６１ｍｇ、７５％）に変換し、これを黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７００】
実施例１６６
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］ピリダジン−３−オン
【化２０７】
2021527099.tif 000227
【０７０１】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６８ｍｇ、９７％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７０２】
実施例１６７
５−［４−（２−エチルピラゾール−３−イル）−１−ピペリジル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２０８】
2021527099.tif 000228
【０７０３】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（６９ｍｇ、９５％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７０４】
実施例１６８
５−［３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２０９】
2021527099.tif 000229
【０７０５】
実施例１４６の実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（７３ｍｇ，９６％）に変換し、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７０６】
実施例１６９
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２１０】
2021527099.tif 000230
【０７０７】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色結晶として得られた表題化合物（３０ｍｇ、５１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７０８】
実施例１７０
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２１１】
2021527099.tif 000231
【０７０９】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色結晶として得られた表題化合物（５４ｍｇ、９０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１０】
実施例１７１
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化２１２】
2021527099.tif 000232
【０７１１】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色結晶として得られた表題化合物（４６ｍｇ、７４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１２】
実施例１７２
５−（１−イソブチルピラゾール−４−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２１３】
2021527099.tif 000233
【０７１３】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに１−（２−メチルプロピル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（８３ｍｇ、６５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１４】
実施例１７３
５−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２１４】
2021527099.tif 000234
【０７１５】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（８７ｍｇ、６８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１６】
実施例１７４
５−（６−（メチルアミノ）−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化２１５】
2021527099.tif 000235
【０７１７】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりにＮ−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得られる表題化合物（４１ｍｇ、３３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７１８】
実施例１７５
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２１６】
2021527099.tif 000236
【０７１９】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを用いて、［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ボロン酸（ビルディングブロックＺ）を、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（５７ｍｇ、６７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７２０】
実施例１７６
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２１７】
2021527099.tif 000237
【０７２１】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに４−ブロモ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ボロン酸（ビルディングブロックＺ）を、表題化合物（２５ｍｇ、３８％）に変換し、これを薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７２２】
実施例１７７
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２１８】
2021527099.tif 000238
【０７２３】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（８５ｍｇ、８１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７２４】
実施例１７８
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化２１９】
2021527099.tif 000239
【０７２５】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに（Ｒ）−３−メチルピロリジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを変換して、表題化合物（４４．２ｍｇ，７７％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７２６】
実施例１７９
５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２２０】
2021527099.tif 000240
【０７２７】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５９ｍｇ、５９％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７２８】
実施例１８０
５−（６−エトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２２１】
2021527099.tif 000241
【０７２９】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに５−ブロモ−２−エトキシ−３−メチルピリジンを用いて、［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ボロン酸（ビルディングブロックＺ）を、薄茶色の固体として得られた表題化合物（３７ｍｇ、５７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７３０】
実施例１８１
５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２２２】
2021527099.tif 000242
【０７３１】
実施例３の実験と同様に、Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６５ｍｇ、９６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７３２】
実施例１８２
２−（（５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２２３】
2021527099.tif 000243
【０７３３】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［５−（ジフルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＧ）を、表題化合物（７６ｍｇ、８６％）に変換し、これを薄黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７３４】
実施例１８３
５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２２４】
2021527099.tif 000244
【０７３５】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６９ｍｇ、７２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７３６】
実施例１８４
５−［（３Ｓ）−４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリジン−３−オン
【化２２５】
2021527099.tif 000245
【０７３７】
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−オンのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、アセトン（６７μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した後、濃縮し、ジクロロエタン（１５ｍＬ）に懸濁させた。有機層を水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、水／食塩水（１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロエタン（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５１ｍｇ，６６％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７３８】
実施例１８５
５−［３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２２６】
2021527099.tif 000246
【０７３９】
ａ）５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに塩酸アゼチジン−３−オールを用いた５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１０１ｍｇ、６２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４０】
ｂ）５−［３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例１３３の実験と同様に、ヨウ化メチルの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、表題化合物（３８ｍｇ、７２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４１】
実施例１８６
２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシアゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化２２７】
2021527099.tif 000247
【０７４２】
実施例１３８の実験と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートの代わりに３−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７５ｍｇ、８９％）に変換し、白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４３】
実施例１８８
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２２８】
2021527099.tif 000248
【０７４４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７２ｍｇ、７２％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４５】
実施例１８９
５−（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化２２９】
2021527099.tif 000249
【０７４６】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７８ｍｇ、４６％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４７】
実施例１９０
５−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化２３０】
2021527099.tif 000250
【０７４８】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得た表題化合物（１０９ｍｇ、６８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７４９】
実施例１９１
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２３１】
2021527099.tif 000251
【０７５０】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（６１ｍｇ、６３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７５１】
実施例１９２
５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２３２】
2021527099.tif 000252
【０７５２】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６６ｍｇ、７２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７５３】
実施例１９３
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２３３】
2021527099.tif 000253
【０７５４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３，４］オクタン−２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７８ｍｇ，９６％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７５５】
実施例１９４
５−［（２Ｒ、３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２３４】
2021527099.tif 000254
【０７５６】
ａ）５−［（２Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４８９ｍｇ、９４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７５７】
ｂ）５−［（２Ｒ、３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−［（２Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを使用して、表題化合物（６３ｍｇ、８７％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７５８】
実施例１９５
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２３５】
2021527099.tif 000255
【０７５９】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−アザスピロ［３．５］ノナンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１０１ｍｇ，７９％）に変換し、これを淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６０】
実施例１９６
５−（２−エチル−４−ピリジル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化２３６】
2021527099.tif 000256
【０７６１】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに（２−エチルピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（９７ｍｇ、６１％）に変換し、これを無色粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６２】
実施例１９７
５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２３７】
2021527099.tif 000257
【０７６３】
ａ）５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルアセチジン−３−オール塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの泡として得た表題化合物（４７０ｍｇ、６９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６４】
ｂ）５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに、５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（５０ｍｇ，８０％）に変換し、オフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６５】
実施例１９８
５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２３８】
2021527099.tif 000258
【０７６６】
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、表題化合物（４５ｍｇ、５５％）に変換し、これを薄茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６７】
実施例１９９
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２３９】
2021527099.tif 000259
【０７６８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（１００ｍｇ、７８％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７６９】
実施例２００
５−［（７Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４０】
2021527099.tif 000260
【０７７０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３・４］オクタン−２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（７８ｍｇ，１００％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７７１】
実施例２０１
５−［（７Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４１】
2021527099.tif 000261
【０７７２】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６３ｍｇ，８１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７７３】
実施例２０２
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４２】
2021527099.tif 000262
【０７７４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりにＮ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリダジン−２−アミンを用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、黄色の泡として得た表題化合物（７１ｍｇ、７７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７７５】
実施例２０３
５−［（７Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４３】
2021527099.tif 000263
【０７７６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（９８ｍｇ、９０％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７７７】
実施例２０４
５−［（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４４】
2021527099.tif 000264
【０７７８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アゾニアスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（９７ｍｇ、８９％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７７９】
実施例２０５
５−（（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４５】
2021527099.tif 000265
【０７８０】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＪ）を、白色固体として得た表題化合物（５４ｍｇ、９５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７８１】
実施例２０６
５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２４６】
2021527099.tif 000266
【０７８２】
実施例１３３の実験と同様に、ヨードメタンの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸を用いて、５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを表題化合物（４５ｍｇ、６９％）に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７８３】
実施例２０７
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４７】
2021527099.tif 000267
【０７８４】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＪ）を、白色固体として得られた表題化合物（４２ｍｇ、６９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７８５】
実施例２０８
２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４８】
2021527099.tif 000268
【０７８６】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンオキサレートを用い、５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＪ）を用いて、白色固体として得られた表題化合物（５５ｍｇ、８９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７８７】
実施例２０９
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２４９】
2021527099.tif 000269
【０７８８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンオキサレートを用い、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を用いて、白色固体として得られた表題化合物（２１ｍｇ、６２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７８９】
実施例２１０
２−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−プロピルピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−オン
【化２５０】
2021527099.tif 000270
【０７９０】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに１−プロピル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の代わりにＰｄ（アンフォス）Ｃｌ２を使用した５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得られた表題化合物（４１ｍｇ、３４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７９１】
実施例２１１
６−（１−（（５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化２５１】
2021527099.tif 000271
【０７９２】
実施例１４５の実験と同様に、（６−メトキシピリジン−２−イル）ボロン酸の代わりに６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の代わりにＰｄ（アンフォス）Ｃｌ２を使用する５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、白色固体として得られた表題化合物（１８ｍｇ、１８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７９３】
実施例２１２
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５２】
2021527099.tif 000272
【０７９４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（２３ｍｇ、６５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７９５】
実施例２１３
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（３−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５３】
2021527099.tif 000273
【０７９６】
実施例６４の実験と同様に、Ｎ−メチルシクロプロパナミンオキサレートの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＪ）を表題化合物（３２ｍｇ、３８％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０７９７】
実施例２１４
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５４】
2021527099.tif 000274
【０７９８】
ａ）４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
【０７９９】
室温で窒素下、エタノール（２．５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１２５ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５．９ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０  ｍ、１．４４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を電子レンジで１２０℃で１０分間加熱し、１５０℃でさらに１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで直接精製して、表題化合物（７５ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８００】
ｂ）２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール（３０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２．２ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（２７．６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をオイルバス中で７０℃に４５分間加熱した後、室温に冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中の０％から１００％ＥｔＯＡｃ）による精製し、白色固体として表題化合物（３７ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８０１】
実施例２１５
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５５】
2021527099.tif 000275
【０８０２】
ａ）４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
実施例２１４ａの実験と同様に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いた４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（４７１ｍｇ、３７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８０３】
ｂ）２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２１４ｂと同様に、４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの代わりに４−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを用いて、４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物（３７ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８０４】
実施例２１６
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５６】
2021527099.tif 000276
【０８０５】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンオキサレートを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５３ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８０６】
実施例２１７
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５７】
2021527099.tif 000277
【０８０７】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（３８６ｍｇ、７１％）を淡灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８０８】
実施例２１８
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５８】
2021527099.tif 000278
【０８０９】
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに６−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて、［１−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］−６−オキソ−ピリダジン−４−イル］ボロン酸（ビルディングブロックＺ）を、薄黄色の固体として得られた表題化合物（２８ｍｇ、２９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１０】
実施例２１９
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２ＲＳ、６ＳＲ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２５９】
2021527099.tif 000279
【０８１１】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（５３ｍｇ，７７％）に変換し、白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１２】
実施例２２０
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−オン
【化２６０】
2021527099.tif 000280
【０８１３】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−エトキシアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換し、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、黄色固体として得た表題化合物（２７ｍｇ、８２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１４】
実施例２２１
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６１】
2021527099.tif 000281
【０８１５】
ａ）４−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
実施例２１４ａの実験と同様に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸を用いて、４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを表題化合物（９５ｍｇ、４６％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１６】
ｂ）２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２１４ｂの実験と同様に、４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの代わりに４−（１−エチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを用いて、４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物（２０ｍｇ、５６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１７】
実施例２２２
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６２】
2021527099.tif 000282
【０８１８】
ａ）４−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
実施例２１４ａの実験と同様に、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸の代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１５９ｍｇ、６８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８１９】
ｂ）２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２１４ｂの実験と同様に、４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの代わりに４−（１−シクロプロピルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを用いて、４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物（２８ｍｇ、８３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８２０】
実施例２２３
２−（１−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン
【化２６３】
2021527099.tif 000283
【０８２１】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにヘキサヒドロピロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（８．６ｍｇ，２８％）に変換し、オレンジ色のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８２２】
実施例２２４
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６４】
2021527099.tif 000284
【０８２３】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−シクロプロポキシアゼチジンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（３９ｍｇ，４６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８２４】
実施例２２６
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６５】
2021527099.tif 000285
【０８２５】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを、黄色粉末として得た表題化合物（１０７ｍｇ、７８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８２６】
実施例２２７
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−メチルモルホリノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６６】
2021527099.tif 000286
【０８２７】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルモルホリン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（１６ｍｇ，４７％）に変換し、淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８２８】
実施例２２８
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６７】
2021527099.tif 000287
【０８２９】
実施例２１４ｂの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾールを表題化合物（１７ｍｇ、５９％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８３０】
実施例２２９
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６８】
2021527099.tif 000288
【０８３１】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＲ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて、表題化合物（１０．８ｍｇ，３９％）に変換し、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８３２】
実施例２３０
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６９】
2021527099.tif 000289
【０８３３】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む溶媒に代えて、表題化合物（５ｍｇ、２０％）を白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８３４】
実施例２３２
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７０】
2021527099.tif 000290
【０８３５】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（８ｍｇ，３１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８３６】
実施例２３３
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７１】
2021527099.tif 000291
【０８３７】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンオキサレートを用い、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（３１ｍｇ、８８％）に変換し、これを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８３８】
実施例２３４
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７２】
2021527099.tif 000292
【０８３９】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５３ｍｇ、９２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８４０】
実施例２３５
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２７３】
2021527099.tif 000293
【０８４１】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンオキサレートを用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色固体として得た表題化合物（２９５ｍｇ、９２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８４２】
実施例２３６
５−［３−［（２−クロロ−４−ピリジル）オキシ］アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２７４】
2021527099.tif 000294
【０８４３】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロ−ピリジン２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（５７ｍｇ、８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８４４】
実施例２３７
５−［（７Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２７５】
2021527099.tif 000295
【０８４５】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに（７Ｒ）−７−メトキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＣ）を、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（３１ｍｇ、４７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８４６】
実施例２３８
５−［３−（シクロブトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２７６】
2021527099.tif 000296
【０８４７】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−シクロブトキシアゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１６ｍｇ、３３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８４８】
実施例２３９
５−［３−（シクロプロポキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２７７】
2021527099.tif 000297
【０８４９】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−シクロプロポキシアゼチジンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を表題化合物（２．５ｍｇ，５％）に変換し、無色油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８５０】
実施例２４０
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（７Ｒ）−７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化２７８】
2021527099.tif 000298
【０８５１】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりにラセミ７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３・４］オクタン２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）をラセミ表題化合物（８２ｍｇ，９１％）に変換し、これをオフホワイトの泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離により、オフホワイトの泡とする（−）−タイトル化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８５２】
実施例２４１
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（７Ｓ）−７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化２７９】
2021527099.tif 000299
【０８５３】
実施例２４０と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離により、オフホワイトの泡とする（＋）−タイトル化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８５４】
実施例２４２
５−［（７Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２８０】
2021527099.tif 000300
【０８５５】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩を用い、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を（＋）表題化合物（３８ｍｇ，８９％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８５６】
実施例２４３
５−（（２Ｓ、６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル）ピリダジン−３−オン
【化２８１】
2021527099.tif 000301
【０８５７】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにシス−２，６−ジメチルモルホリンを用いた５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＢ）を、黄色の泡として得た表題化合物（２０ｍｇ、５６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８５８】
実施例２４４
５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２８２】
2021527099.tif 000302
【０８５９】
ａ）５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを用い、ピペリジン−４−オールの代わりに塩酸アゼチジン−３−オールを用いて、表題化合物（１９９ｍｇ、８８％）を白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６０】
ｂ）５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例１３３と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを用い、ヨウ化メチルの代わりに２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを用いて表題化合物（３８ｍｇ、６６％）に変換し、無色のアモルファスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６１】
実施例２４５
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８３】
2021527099.tif 000303
【０８６２】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を用いて、３−（２．（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（２５３ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６３】
実施例２４６
５−［（７Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２８４】
2021527099.tif 000304
【０８６４】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−７−（ジフルオロメトキシ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を（−）−表題化合物（３５ｍｇ、８１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６５】
実施例２４７
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３−オン
【化２８５】
2021527099.tif 000305
【０８６６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色固体として得た表題化合物（３１ｍｇ，７３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６７】
実施例２４８
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８６】
2021527099.tif 000306
【０８６８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、緑色の油として得た表題化合物（１７ｍｇ、４６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８６９】
実施例２４９
５−（３−シクロプロポキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８７】
2021527099.tif 000307
【０８７０】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＲ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−シクロプロピルアゼチジンを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（１１ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８７１】
実施例２５０
５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８８】
2021527099.tif 000308
【０８７２】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＲ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン２，２，２−トリフルオロアセテートを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（２３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８７３】
実施例２５１
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２８９】
2021527099.tif 000309
【０８７４】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（２３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８７５】
実施例２５２
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９０】
2021527099.tif 000310
【０８７６】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＳ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メチルアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（１８ｍｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８７７】
実施例２５３
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−シクロブトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９１】
2021527099.tif 000311
【０８７８】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−シクロブトキシアゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（１３．５ｍｇ，５３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８７９】
実施例２５４
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９２】
2021527099.tif 000312
【０８８０】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（１４ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８８１】
実施例２５５
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９３】
2021527099.tif 000313
【０８８２】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジンを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、表題化合物（７ｍｇ、２２％）を薄茶色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８８３】
実施例２５６
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９４】
2021527099.tif 000314
【０８８４】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（１３ｍｇ、４０％）を白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８８５】
実施例２５７
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９５】
2021527099.tif 000315
【０８８６】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナンヘミオキサレートを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（１６ｍｇ、５０％）を白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８８７】
実施例２５８
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９６】
2021527099.tif 000316
【０８８８】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］シュウ酸ノナンを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（２１ｍｇ、６６％）を白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８８９】
実施例２５９
２−［［５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化２９７】
2021527099.tif 000317
【０８９０】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−シクロプロピル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＩ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（７．６ｍｇ，１９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８９１】
実施例２６０
２−（（３−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２９８】
2021527099.tif 000318
【０８９２】
無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例２１７、２０ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（０．５  ｍ，０．１０７ｍＬ，５３．４ｍｍｏｌ）中のシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミドの溶液とＰｄ（Ｐｈ３）４（５．１４ｍｇ，４．４５  μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に４時間加熱した後、室温に冷却した。ＴＨＦ（０．５ｍ、８８．９μＬ、４４．５μｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（５．１４ｍｇ、４．４５μｍｏｌ）のシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミドのさらなる部分を反応混合物に添加し、これを７０℃で１８時間加熱した。反応を室温まで冷却した後、水性ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｗｔ．％を添加して急冷した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の勾配：０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３ｍｇ，１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８９３】
実施例２６１
５−［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化２９９】
2021527099.tif 000319
【０８９４】
５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ、３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジンオキサレート（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＥｔＯＡｃ中の０％から１０％ＭｅＯＨ）による精製し、オフホワイトの泡として表題化合物（４３ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８９５】
実施例２６２
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３００】
2021527099.tif 000320
【０８９６】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−メトキシ−４−メチルピペリジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（１３ｍｇ、４１％）に変換し、白色泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８９７】
実施例２６３
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリダジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０１】
2021527099.tif 000321
【０８９８】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて、表題化合物（６ｍｇ、１７％）を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０８９９】
実施例２６４
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エトキシ）アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
【化３０２】
2021527099.tif 000322
【０９００】
実施例２６１の実験と同様に、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジンオキサレートの代わりに３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、白色固体として得た表題化合物（４５ｍｇ，９３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９０１】
実施例２６５
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３０３】
2021527099.tif 000323
【０９０２】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテートを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換することにより、白色固体として得られるラセミ表題化合物（３０７ｍｇ、８８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、エナンチオマー的に純粋な表題化合物（１３０ｍｇ，％ｅ．ｅ．＞９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９０３】
実施例２６６
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３０４】
2021527099.tif 000324
【０９０４】
実施例２６５の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、エナンチオマー的に純粋な表題化合物（１０１ｍｇ，％ｅ．ｅ．＞９９％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９０５】
実施例２６８
４−クロロ−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０５】
2021527099.tif 000325
【０９０６】
ａ）４，５−ジクロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール（１００ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８１．５ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９３．１ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として表題化合物（１１０ｍｇ、７０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．０；３５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９０７】
ｂ）４−クロロ−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４，５−ジクロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、３−エトキシアゼチジン塩酸塩（２１．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で７０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ）による精製し、無色のガムとして表題化合物（２３ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９０８】
実施例２６９
２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０６】
2021527099.tif 000326
【０９０９】
実施例２６８  ｂの実験と同様に、３−エトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに７，７−ジフルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＳ）を、白色固体として得た表題化合物（３．５ｍｇ，１９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１０】
実施例２７０
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０７】
2021527099.tif 000327
【０９１１】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−オキサ−７−アザスピロ［３．５］シュウ酸ノナンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、表題化合物（１３ｍｇ、５１％）に変換し、無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１２】
実施例２７１
５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０８】
2021527099.tif 000328
【０９１３】
実施例２６８  ｂの実験と同様に、３−エトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）アゼチジン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＳ）を、白色固体として得た表題化合物（７．３ｍｇ，２８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１４】
実施例２７２
４−クロロ−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３０９】
2021527099.tif 000329
【０９１５】
ａ）４，５−ジクロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例２６８ａの実験と同様に、４−（クロロメチル）−５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾールを白色固体として表題化合物（７１ｍｇ、５７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．１；４３８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１６】
ｂ）４−クロロ−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２６８ｂの実験と同様に、４，５−ジクロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに４，５−ジクロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンを白色固体として表題化合物（１６ｍｇ、６９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３６．２；４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１７】
実施例２７３
（Ｓ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３１０】
2021527099.tif 000330
【０９１８】
実施例２６１の実験と同様に、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジンシュウ酸塩の代わりに７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２−トリフルオロ酢酸および８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２−トリフルオロ酢酸のレジオ異性体混合物とレジオ異性体混合物を使用した５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＡ）は、レジオ異性体混合物のラセミとして表題化合物に変換された。キラルＳＦＣによる分離により、表題化合物（６６．５ｍｇ、４３％）が得られ、これは褐色の半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９１９】
実施例２７４
（Ｒ）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３１１】
2021527099.tif 000331
【０９２０】
実施例２７３の実験と同様に、キラルＳＦＣで分離すると、表題化合物（５４．１ｍｇ，３５％）が褐色の半固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９２１】
実施例２７５
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３１２】
2021527099.tif 000332
【０９２２】
５−クロロ−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．６３ｍＬ）を室温で、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマー（１８６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４５ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８２℃で４時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ヘプタン中の５０％から８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、続いてＡｃＯＥｔ／ヘプタンで結晶化し、白色固体として表題化合物（２５０ｍｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９２３】
実施例２７６
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３１３】
2021527099.tif 000333
【０９２４】
実施例２７５の実験と同様に、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマーの代わりに（Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマーを使用した５−クロロ−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ビルディングブロックＡ）は、無色半固体として得られた表題化合物（３．４ｍｇ，１８％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９２５】
実施例２７７
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１４】
2021527099.tif 000334
【０９２６】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（５．３ｍｇ，１５％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９２７】
実施例２７８
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１５】
2021527099.tif 000335
【０９２８】
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−（ピリジン−３−イル）ピペラジンを用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（１４ｍｇ、４１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９２９】
実施例２７９
５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１６】
2021527099.tif 000336
【０９３０】
ａ）４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３０ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６５４ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）および３−エトキシアゼチジン塩酸塩（１７４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製し、表題化合物（６６ｍｇ，３６％）を薄茶色の固体として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３１】
ｂ）５−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール（２５ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１５．７ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（３０．３ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで１６時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を焼結漏斗上で濾過し、最小量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドでリンスした。濾液を分取ＨＰＬＣで直接精製し、表題化合物（１８ｍｇ，５５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３２】
実施例２８０
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１７】
2021527099.tif 000337
【０９３３】
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２，５−オキサジアゾール塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（５ｍｇ、１４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３４】
実施例２８１
５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１８】
2021527099.tif 000338
【０９３５】
実施例２６８  ｂの実験と同様に、３−エトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに３−メトキシアゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＴ）を、白色固体として得た表題化合物（４．７ｍｇ，３９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３６】
実施例２８２
５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３１９】
2021527099.tif 000339
【０９３７】
ａ）４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
実施例６７の実験と同様に、フェニルボロン酸の代わりに（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを、白色固体として得た表題化合物（３９６ｍｇ、４４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３８】
ｂ）５−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−（（３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２１４  ｂの実験と同様に、４−（２−メトキシ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの代わりに４−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを用いて、４−（クロロメチル）−３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾールを、白色固体として得た表題化合物（１９．５ｍｇ，６７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．３；４４７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９３９】
実施例２８５
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２０】
2021527099.tif 000340
【０９４０】
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに１−（２−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン二塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（１８ｍｇ、４２％）に変換し、白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９４１】
実施例２８６
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２１】
2021527099.tif 000341
【０９４２】
ａ）２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オン
実施例３の実験に類似して、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（２Ｓ、３Ｓ）−２−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（３１０ｍｇ、６９％）に変換し、白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９４３】
ｂ）２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３３の実験と同様に、２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５の代わりに２−メチル−アゼチジン−１−イル］ピリジン−３−オン−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリジン−３−オンを表題化合物（８ｍｇ、２６％）に変換し、これを淡黄色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９４４】
実施例２８７
５−［（８Ｓ）−８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化３２２】
2021527099.tif 000342
【０９４５】
実施例２６１の実験と同様に、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジンシュウ酸塩の代わりに７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸および８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸のレジオ異性体混合物を使用した５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦを、褐色油として２つの異性体の混合物（１１４ｍｇ、１００％）としてラセミ表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ２０ｘ２５０  ｍｍ  ５Ｕｍ  Ｄａｉｃｅｌ）によるエナンチオマーの分離によって、オフホワイトの泡として得られた表題化合物（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９４６】
実施例２８８
（Ｓ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３２３】
2021527099.tif 000343
【０９４７】
実施例２７５の実験と同様に、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマーの代わりに（Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩またはエナンチオマーを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、黄色固体として（＋）表題化合物（３２ｍｇ，１６％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９４８】
実施例２８９
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２４】
2021527099.tif 000344
【０９４９】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（２Ｒ、３Ｒ）−２−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、表題化合物（１９５ｍｇ、３４％）に変換し、白色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５０】
実施例２９１
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｓ、３Ｓ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２５】
2021527099.tif 000345
【０９５１】
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オンを用い、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、表題化合物（１．０ｍｇ，３％）に変換し、淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５２】
実施例２９４
２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（（２Ｒ、３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチルアゼチジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２６】
2021527099.tif 000346
【０９５３】
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（２Ｒ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−アゼチジン−１−イル］ピリダジン−３−オンを、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、表題化合物（２１ｍｇ、３９％）に変換し、これを淡白な泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５４】
実施例２９５
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２７】
2021527099.tif 000347
【０９５５】
ａ）４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン
実施例２７９ａの実験と同様に、３−メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンヘミオキサレートを用いた５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、白色固体として得られた表題化合物（２２６ｍｇ、７５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５６】
ｂ）２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例２７９  ｂの実験と同様に、４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの代わりに４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オンを用いて、４−（クロロメチル）−５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾールを白色粉末として表題化合物（４．５ｍｇ，２０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５７】
実施例２９６
（ＲまたはＳ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３２８】
2021527099.tif 000348
【０９５８】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２−トリフルオロ酢酸と８−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２−トリフルオロ酢酸のレジオ異性体混合物を用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を反応させた。キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ２０ｘ２５０  ｍｍ  ５Ｕｍ  Ｄａｉｃｅｌ）によるエナンチオマーの分離により、表題化合物（２０ｍｇ，２３％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９５９】
実施例２９７
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３２９】
2021527099.tif 000349
【０９６０】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、オフホワイトの固体として（−）−表題化合物（５．３１ｇ、５３％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９６１】
実施例２９８
（Ｓ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３３０】
2021527099.tif 000350
【０９６２】
実施例２７５の実験に類似して、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）は、オフホワイトの泡として（＋）表題化合物（３５３ｍｇ、３６％）に変換された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９６３】
実施例３０２
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３−オン
【化３３１】
2021527099.tif 000351
【０９６４】
実施例５の実験と同時に、ピペリジン−４−オールの代わりに１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（３８ｍｇ、９２％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９６５】
実施例３０３
２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３３２】
2021527099.tif 000352
【０９６６】
ａ）２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３−オン
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール塩酸塩を用い、溶媒をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドに置き換えて５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を表題化合物（２５５ｍｇ、８０％）に変換し、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９６７】
ｂ）２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例１３３の実験と同様に、５−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンの代わりに２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリダジン−３−オンを、溶媒をテトラヒドロフランに置き換えて、表題化合物（２５ｍｇ、８１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９６８】
実施例３０５
５−［３−（１−メチルシクロプロポキシ）アゼチジン−１−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化３３３】
2021527099.tif 000353
【０９６９】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに３−（１−メチルシクロプロポキシ）アゼチジン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（３．５ｍｇ，１８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９７０】
実施例３０６
５−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３３４】
2021527099.tif 000354
【０９７１】
実施例３の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン塩酸塩を用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに置換して、表題化合物（１１ｍｇ，２８％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９７２】
実施例３１０
５−（６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化３３５】
2021527099.tif 000355
【０９７３】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに６，６−ジメチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３，４］オクタン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（２０ｍｇ、９０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９７４】
実施例３１１
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３３６】
2021527099.tif 000356
【０９７５】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、黄色油としてラセミ表題化合物（８１ｍｇ，８５％）に変換した。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、（−）−表題化合物（１．９ｍｇ，２％）を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９７６】
実施例３１２
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３３７】
2021527099.tif 000357
【０９７７】
実施例３１１の実験、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、無色のガムとして得られた（＋）表題化合物（３．３ｍｇ，３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９７８】
実施例３１３
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３３８】
2021527099.tif 000358
【０９７９】
実施例２７５の実験と同様に、（Ｒ）−７−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オレンジ色の泡として（−）−表題化合物（２５５ｍｇ，７７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８０】
実施例３１５
５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
【化３３９】
2021527099.tif 000359
【０９８１】
ａ）５−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オール塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（１７７ｍｇ、９５％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８２】
ｂ）５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン
アセトニトリル（０．７５ｍＬ）中の５−（６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで３回還流させ、逆充填した。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した後、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を密閉管内で室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍ、１５ｍＬ）で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３．１ｍｇ，９．３％）が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８３】
実施例３１６
２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．６］デカン−２−イル）ピリダジン−３−オン
【化３４０】
2021527099.tif 000360
【０９８４】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・６］デカン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オフホワイトの固体として得た表題化合物（６７ｍｇ、８１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８５】
実施例３１７
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４１】
2021527099.tif 000361
【０９８６】
実施例２７５の実験と同様に、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オレンジ色の固体としてラセミ表題化合物（２６８ｍｇ，９９％）に変換した。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によるエナンチオマーの分離により、オフホワイトの固体として得られた（−）−タイトル化合物（６１ｍｇ，２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８７】
実施例３１８
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４２】
2021527099.tif 000362
【０９８８】
実施例３１７の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＡＤ）によるエナンチオマーの分離で、オフホワイトの固体として得られた（＋）表題化合物（６５ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９８９】
実施例３１９
Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３・５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４３】
2021527099.tif 000363
【０９９０】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、オレンジ色の泡として（−）表題化合物（６６０ｍｇ、８４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９９１】
実施例３２０
（Ｓ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４４】
2021527099.tif 000364
【０９９２】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、オレンジ色の油としてラセミ表題化合物（８５０ｍｇ，９９％）に変換した。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離で、白色固体として得られた（＋）−タイトル化合物（１４．５ｍｇ，１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９９３】
実施例３２１
（Ｒ）−２−（（５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４５】
2021527099.tif 000365
【０９９４】
実施例３２０の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：キラルパックＯＤ）によるエナンチオマーの分離は、白色固体として得られた（−）−表題化合物（１３．６ｍｇ，１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９９５】
実施例３２２
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３４６】
2021527099.tif 000366
【０９９６】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに８−メチル−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、オレンジ色の油としてラセミ表題化合物（８６ｍｇ，９９％）に変換した。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離で、無色のガムとして得られた（−）−表題化合物（４０ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９９７】
実施例３２３
（Ｒ）−２−（（３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−メチルイソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４７】
2021527099.tif 000367
【０９９８】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに７−（トリフルオロメチル）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、黄色油としてラセミ表題化合物（６０ｍｇ，９９％）に変換し、ラセミ表題化合物を得た。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離により、（−）−表題化合物（２３ｍｇ，３７％）を無色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０９９９】
実施例３２４
２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３４８】
2021527099.tif 000368
【１０００】
実施例３の実験と同様に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＵ）を、無色油として得た表題化合物（１９ｍｇ、９７％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１００１】
実施例３２５
（Ｒ）−２−（（５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３４９】
2021527099.tif 000369
【１００２】
実施例２７５の実験とう同様に、５−クロロ−２−［［５−エチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＵ）を白色粉末として表題化合物（２５０ｍｇ、９４％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１００３】
実施例３２６
５−［（４Ｓ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化３５０】
2021527099.tif 000370
【１００４】
実施例２７５の実験と同様に、（Ｒ）−７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩の代わりに４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＦ）を白色固体としてラセミ表題化合物（２１０ｍｇ，２８％）に変換した。キラルＳＦＣ（キラルパックＩＡ）によるエナンチオマーの分離で、表題化合物（５３．１ｍｇ，７％）が薄茶色の固体として得られました。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１００５】
実施例３２７
５−［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］−２−［［５−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化３５１】
2021527099.tif 000371
【１００６】
実施例３２６の実験と同様に、キラルＳＦＣ（キラルパックＩＡ）によるエナンチオマーの分離で、表題化合物（６３．８ｍｇ，９％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１００７】
実施例３２８
２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５２】
2021527099.tif 000372
【１００８】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・５］ノナン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＫ）を、白色粉末として得た表題化合物（２３ｍｇ、５８％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１００９】
実施例３２９
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３５３】
2021527099.tif 000373
【１０１０】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−（フルオロメチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＫ）を表題化合物（１９ｍｇ、５５％）に変換し、これを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０１１】
実施例３３０
２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（４Ｒ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化３５４】
2021527099.tif 000374
【１０１２】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）をラセミ表題化合物（４２ｍｇ、５９％）に変換し、黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ）でエナンチオマーを分離し、表題化合物（１２ｍｇ）が灰色のオイルとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０１３】
実施例３３１
２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−［（４Ｓ）−４−フルオロ−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］ピリダジン−３−オンまたはエナンチオマー
【化３５５】
2021527099.tif 000375
【１０１４】
実施例３３０の実験と同様に、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ）によるエナンチオマーの分離は、オフホワイトの固体として得られた表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０１５】
実施例３３２
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンまたはエナンチオマー
【化３５６】
2021527099.tif 000376
【１０１６】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＲ）を表題化合物（２０５ｍｇ、６８％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０１７】
実施例３３３
２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］−５−（１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリダジン−３−オン
【化３５７】
2021527099.tif 000377
【１０１８】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩を用いた５−クロロ−２−［［３−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−メチル−イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＤ）を、無色油として得た表題化合物（６８ｍｇ、９０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０１９】
実施例３３４
（Ｒ）−５−（７−フルオロ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５８】
2021527099.tif 000378
【１０２０】
実施例２７５の実験と同様に、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＴ）を表題化合物（３０ｍｇ、９９％）に変換し、これを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【１０２１】
実施例３３５
２−（（５−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）イソキサゾール４−イル）メチル）−５−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５９】
2021527099.tif 000379
【１０２２】
実施例５の実験と同様に、ピペリジン−４−オールの代わりに５−オキサ−２−アザスピロ［３・５］ノナン塩酸塩を用いて、５−クロロ−２−［［５−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］イソキサゾール４−イル］メチル］ピリダジン−３−オン（ビルディングブロックＴ）を、無色油として得た表題化合物（２６ｍｇ、８９％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【国際調査報告】
2021527099.tif 000382
2021527099.tif 000383
2021527099.tif 000384