(57)【要約】本開示は、三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用する方法に関し、本方法は、オートファジーを調節するための方法、またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を防止し、反転し、遅延させ、もしくは阻害するための方法、ならびにオートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患を処置する方法を含む。2021521178.tif 000236
2021521178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021521178.tif 000229
式中、
Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり；ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記ヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000230
は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが存在しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021521178.tif 000231
式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ２が、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３が、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４が、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５が、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６が、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂが、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記ヘテロアリール環が、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕが、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、かつ
ＲｗおよびＲｙが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000232
が、非置換フェニルではなく；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂが、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ９ａが、Ｒ１０および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；または
Ｒ１１が、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
【請求項９】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2021521178.tif 000233
式中、
Ｒ１が、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１に存在する前記ヘテロアリールおよび前記ヘテロシクロアルキルが、それぞれ、単環であり；
ｍが、０または２であり；
ｎ、ｏ、およびｐが、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂが、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルが、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基が、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１が、
2021521178.tif 000234
であり；
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂが、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１０が、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；または
Ｒ１１が、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；
Ｌが、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり；ＲｓおよびＲｔが、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロ−アルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２が、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３が、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４が、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５が、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６が、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂが、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記ヘテロアリール環が、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む前記複素環が、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕが、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルが、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙが、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000235
が、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙ１がＮであり、かつＹ２およびＹ３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙ２がＮであり、かつＹ１およびＹ３が、それぞれ、ＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ３がＮであり、かつＹ１およびＹ２が、それぞれ、ＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＯである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（ＳＯ２シクロ−アルキル）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｇ２およびＧ４が、それぞれ、Ｎであり、かつＧ６がＣＲ６である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｇ３がＣＲ３であり、かつＧ５がＣＲ５である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｇ２およびＧ４のうちの１つが、Ｎである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６が、−ＮＲｕＲｖである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４ｂが、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
表１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、有効量の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２２に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項２６に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項２６に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項２９】
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
前記疾患または医学的状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患または医学的状態が、酒さ、ざ瘡、乾癬、またはアトピー性皮膚炎である、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１０日に出願された「ＴＲＩ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＡＲＹＬ  ＡＮＤ  ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＰＩ３−ＫＩＮＡＳＥ  ＡＮＤ  ＡＵＴＯＰＨＡＧＹ  ＰＡＴＨＷＡＹＳ」と題する米国仮出願第６２／６５５，７４１号の優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、三置換アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用する方法に関し、本方法は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を調節するための方法、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を防止し、反転し、遅延させ、または阻害することによってオートファジーを活性化し、増加し、または刺激するための方法、ならびにＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の誤調節に関連する疾患を処置するための方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
背景
細胞成分の除去のための主要な機構であるオートファジーは、発達、細胞分化、恒常性、および細胞生存において重要な役割を果たす。オートファジーの誤調節は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、およびハンチントン病（ＨＤ）を含む、多くの異なる神経変性障害に関連している。オートファジーを活性化する治療剤は、これらの神経変性障害の処置に有益であり得る（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｖｉｃｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，１３（５），５６７−５７６（非特許文献1））。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ（ラパマイシンのＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／哺乳動物標的）経路は、細胞生存遺伝子の発現および細胞エネルギーを調節する。この経路はまた、オートファジーの重量な負の調節因子でもある（Ｃｏｄｏｇｎｏ  ａｎｄ  Ｍｅｉｊｅｒ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５，１２（Ｓ２），１５０９−１５１８（非特許文献2），Ｂｈａｓｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２００９，４，１４（非特許文献3）；Ｃｈｅｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｈｕ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８，３（３），３０９−３２３（非特許文献4））。したがって、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害は、オートファジーを調節し、細胞生存を促し、末梢変性障害および神経変性障害を処置するための理想的な方法であり得る。
【０００５】
反応性酸素および反応性窒素種（ＲＯＳ／ＲＮＡ）の形成およびＲＯＳ／ＲＮＳ変換を調節する細胞内システムは、細胞酸化還元恒常性を維持するのに中心的である。異常かつ調節されないＲＯＳ／ＲＮＳ形成は、酵素機能障害、タンパク質ミスフォールディングの増加、および病原性細胞プロセスの活性化をもたらし、これらは多発性神経変性障害の基礎となる。ＰＩ３Ｋは、窒素酸化物シンターゼ（ＮＯＳ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）オキシダーゼ（ＮＯＸ）シグナル伝達経路の調節により、ＲＯＳ／ＲＮＳ形成の調節において中心的な役割を果たす。実際、ＰＩ３Ｋ阻害により、ＲＯＳおよび酸化ストレスシグナル伝達が低減される。ＰＩ３Ｋを阻害する治療剤は、低酸素虚血、外傷性脳損傷、シヌクレイン症、ＡＤ、ＨＤ、脊髄損傷、および発作を含む、病原性酸化ストレス作用機序を示す神経変性疾患の処置に有益である可能性が高い。
【０００６】
さらに、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は、皮膚疾患を含む炎症性疾患の臨床的に関連する標的として最近出現している。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節因子は、アトピー性皮膚炎、酒さ、ざ瘡、および乾癬等の皮膚疾患の処置に有用であり得る。
【０００７】
望ましい薬学的特性を伴ってオートファジーに影響を与える化合物に対する必要性が依然として存在する。本開示は、特定の三置換アリールおよびヘテロアリール化合物がＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を阻害することを見出したことを提供する。これらの化合物は、ＡＫＴおよびｍＴＯＲのリン酸化を阻害する。結果として、これらの化合物はまた、オートファジーのマーカーを増加させ、毒性タンパク質凝集体の細胞除去を増加させる。したがって、これらの化合物は、神経変性障害、ならびにＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関連する他の障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、皮膚障害、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、および老化の処置に有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｖｉｃｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，１３（５），５６７−５７６
【非特許文献２】Ｃｏｄｏｇｎｏ  ａｎｄ  Ｍｅｉｊｅｒ，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００５，１２（Ｓ２），１５０９−１５１８
【非特許文献３】Ｂｈａｓｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２００９，４，１４
【非特許文献４】Ｃｈｅｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｈｕ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００８，３（３），３０９−３２３
【発明の概要】
【０００９】
概要
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
2021521178.tif 000003
式中、
Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２または＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり；ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000004
は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【００１０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の詳細な説明に記載または例示されるそれらの種から選択される化合物である。
【００１１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態またはその任意の変形では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルまたは（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルである。
【００１２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態またはその任意の変形では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。他の実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。
【００１３】
他の態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521178.tif 000005
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、かつ
ＲｗおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000006
は、非置換フェニルではなく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ９ａは、Ｒ１０および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；または
Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
【００１４】
他の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521178.tif 000007
式中、
Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１に存在するヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単環であり；
ｍは、０または２であり；
ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１は、
2021521178.tif 000008
であり；
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂが、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１０は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；または
Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；
Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり；ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロ−アルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000009
は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【００１５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ＣＨである。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（ＳＯ２シクロ−アルキル）である。
【００１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ６はＣＲ６である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｇ２およびＧ４のうちの１つはＮである。
【００１８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＮＲｕＲｖである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
【００１９】
さらなる態様では、本開示は、少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。実施形態による医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
本開示はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態の処置に使用される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、神経変性障害である。他の実施形態では、疾患または医学的状態は、末梢変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、および老化である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、酒さ、ざ瘡、乾癬、およびアトピー性皮膚炎から選択される。
【００２１】
別の態様において、本開示は、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路に関連する疾患または医学的状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、神経変性疾患または状態である。他の実施形態では、疾患または医学的状態は、末梢変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、および老化である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、酒さ、ざ瘡、乾癬、およびアトピー性皮膚炎から選択される。
【００２２】
本開示は、そのような疾患および医学的状態の処置のための医薬品の調製における式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の使用、ならびにそのような疾患および医学的状態の処置のためのそのような化合物および塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患もしくは医学的状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の医薬組成物化合物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、神経変性障害である。他の実施形態では、疾患または医学的状態は、末梢変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、酒さ、ざ瘡、乾癬、およびアトピー性皮膚炎から選択される。
【００２３】
さらに別の態様では、本開示は、細胞内のオートファジーを調節し、活性化し、増加し、もしくは刺激するか、またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を防止し、反転し、遅延させ、もしくは阻害する細胞内のオートファジーのプロセスを妨げる方法であって、細胞を、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその塩、および／または実施形態の少なくとも１つの医薬組成物と接触させることを含み、接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである、方法を提供する。
【００２４】
本開示の追加の実施形態、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および本開示の実施から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本開示は、アリールおよびヘテロアリール化合物、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらを使用する方法に関し、方法はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を防止し、反転し、遅延させ、または阻害することによってオートファジーを調節し、活性化し、増加し、または刺激するための方法、ならびにオートファジーの調節に関連する疾患を処置する方法を含む。
【００２６】
本開示は、記載される特定の実施形態に限定されないと理解されるべきであり、したがって、そのような実施形態は、もちろん変化し得る。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段で指示しない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を排除するように記載され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載に関連する「単に」、「のみ」等の排他的な用語の使用、または「否定的」な限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらの開放型の非限定的な意味で使用される。
【００２９】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的表現のうちのいくつかは、「約」という用語を用いることは適格ではない。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書で与えられる全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そのような所与の値に対する実験条件および／または測定条件に起因する等価値および近値を含む、当業者に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値との近似値を指すことも意味することが理解される。収率がパーセンテージとして与えられる場合はいつでも、そのような収量は、収量が特定の化学量論条件下で得ることができる同じ実体の最大量について与えられる実体の質量を指す。パーセンテージとして与えられる濃度は、異なる指示がない限り、質量比を指す。
【００３０】
別段で定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料も、本開示の実施または試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
別段の留意する場合を除いて、本実施形態の方法および技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来方法に従って行われ、かつ、本明細書全体を通じて引用されおよび論じられる様々な一般的およびより具体的な参照文献に記載されるようにして行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照のこと。
【００３２】
対象化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示される。この命名法は、一般に、市販のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェア、バージョン１３．０．２．３０２１を使用して得られている。
【００３３】
明確にするために別々の実施形態の文脈において記載される本開示の特定の特徴はまた、単一の実施形態の組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴はまた、別々にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供され得る。変数によって表される化学基に属する実施形態の全ての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、そのような組み合わせが安定した化合物である化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物）を包含する程度まで、それぞれおよび全ての組み合わせが個別かつ明示的に開示されたかのように、本明細書に開示される。さらに、そのような変数を記載している実施形態に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションはまた、本開示によって具体的に包含され、化学基のそのようなサブ組み合わせの各々および全てが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように、本明細書に開示される。
【００３４】
用語
以下の用語は、別段で指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００３５】
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および当業者および本明細書で提供される教示に照らして、前述の例のいずれか１つと同等とみなされる基が含まれる。いくつかの場合において、アルキル基は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００３６】
「ハロアルキル」は、アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロ基に置き換えられている上記のアルキル基を指す。そのような基の例には、フルオロアルキル基、例えばフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルは、シクロペンタノンである。
【００３８】
「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル基に存在する）、または結合点が芳香環の原子を介することを条件として縮合環が芳香族であってもよいしもしくは芳香族でなくてもよい、複数の縮合環を有する環系（そのような芳香環系の例には、ナフチル、アントリル、およびインダニルが含まれる）を有する、６〜１８個の環状炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。
【００３９】
「シクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む、単環または多環を有する３〜１０個の炭化水素原子の環状炭化水素基を指す。好適なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等を含む。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、またはアダマンタニル等の複数の環構造を含む。いくつかの場合において、シクロアルキルは、単環である。いくつかの場合において、シクロアルキルは、３〜６員環である。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり５〜１２個の環原子を有する単環式複素環、縮合二環式複素環、または縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大４つのヘテロ原子を有する環構造）を指す。そのようなヘテロアリール基は、結合点が芳香環の原子を介することを条件として、芳香族である環系内に少なくとも単環を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、酸化されててもよく、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。いくつかの場合において、ヘテロアリール基は、５員、６員、８員、９員、または１０員環系である。
【００４１】
ヘテロアリールの例には、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドリジン、イソインドール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フタルイミド等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含む、単環または複数の縮合環を有し、かつ、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和な基を指す。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、縮合環系において、結合点が非芳香族環を介することを条件として、環のうちの１つ以上はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。特定の実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄原子は、酸化されていてもよく、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−部分を提供する。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジン等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、ヘテロシクロアルキル基は、４、５、または６員環である。いくつかの場合において、ヘテロシクロアルキルは、縮合フェニル環を含む。
【００４３】
「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４６】
本明細書の開示に加えて、「置換された」という用語はまた、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）を修飾するために使用される場合、指定された基（ｇｒｏｕｐ）または基（ｒａｄｉｃａｌ）の１つ以上の水素原子が、互いに独立して、以下に定義されるのと同じまたは異なる置換基で置き換えられることを意味することができる。置換基には、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシ等が含まれるが、これらに限定されない。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、指定された基が非置換であるか、または１つ以上の置換基によって置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記載するために使用される場合、置換は、系上の任意の価許容（ｖａｌｅｎｃｙ−ａｌｌｏｗｅｄ）位置で生じることを意味する。基または部分が２つ以上の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じでもまたは異なってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１〜５つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、１つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、２つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、３つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換基または部分は、５つの置換基を有する。
【００４７】
本明細書に示される任意の式は、その構造式の化合物、および特定の変形または形態を表すことが意図される。例えば、本明細書で与えられる式は、ラセミ体、または１つ以上の鏡像異性体、ジアステレオマー異性体、もしくは幾何異性体、またはそれらの混合物を含むことが意図される。さらに、本明細書で与えられる任意の式はまた、そのような化合物、またはその混合物の水和物、溶媒和物、もしくは多形も指すことが意図される。
【００４８】
本明細書で与えられる任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが含まれる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃで）、キネティクス研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈで）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出または画像化技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］、または患者の放射性処置において有用である。具体的には、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものであり得る。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ研究は、例えば、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｄ．Ｊ．，“Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５，２（２），２２６−２３６、およびそれに引用される参照文献によって記載されるように実施され得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要投用量の低減を提供し得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製物に開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００４９】
ｊ＞ｉである「Ｃｉ〜ｊ」という用語は、置換基のクラスに本明細書で適用される場合、ｉおよびｊを含むｉからｊまでの炭素メンバーの数のそれぞれおよび全てのものが独立して実現される本開示の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、および３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
【００５０】
本明細書において言及される任意の二置換基は、２つ以上の可能性が許容される場合、様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、Ａ≠Ｂである二置換基−Ａ−Ｂ−への言及は、本明細書において、第１の置換メンバーに結合したＡおよび第２の置換メンバーに結合したＢでのそのような二置換基を指し、第２の置換メンバーに結合したＡおよび第１の置換メンバーに結合したＢでのそのような二置換基も指す。
【００５１】
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示される基のいずれかに関して、そのような基は、立体的に実施不可能であり、および／または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを当然含まないことを理解されたい。さらに、対象化合物には、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体が含まれる。
【００５２】
本開示はまた、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩、好ましくは、上記の化合物の薬学的に許容される塩および本明細書に例示される特定の化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそのような塩を含む医薬組成物、およびそのような塩の使用方法を含む。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、またはその他では対象への投与に対して生物学的に好適である、本明細書に示される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答がなく、対象の組織との接触に好適な塩である。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方の種類の官能基、または各種類のうちの２つ以上を有してもよく、したがって、多くの無機塩基もしくは有機塩基、ならびに無機酸および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成してもよい。
【００５４】
薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
【００５５】
塩基性窒素を含む式（Ｉ）の化合物について、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはエタンジスルホン酸、または本明細書で例として与えられる酸等の任意の適合する混合物、およびこの技術における当業者レベルに照らして等価物もしくは許容される置換物とみなされる任意の他の酸およびそれらの混合物で処理することによって調製し得る。
【００５６】
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００５７】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体には、シス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが含まれる。
【００５８】
「互変異性体」とは、原子の電子結合においてのみ、および／または陽子の位置において異なる分子の代替形態、例えば、エノールケトおよびイミン−エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール等の−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性体を指す。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。
【００５９】
「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、塩、溶媒和物、および立体異性体の全ての置換（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、例えば、対象化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことを意図していることを理解されたい。
【００６０】
化合物
化合物およびその塩（薬学的に許容される塩等）は、要約および付随する特許請求の範囲を含む本明細書に詳述される。本明細書に記載の化合物の塩および溶媒和物を含む本明細書に記載の化合物の全ての使用、ならびにそのような化合物の製造方法も提供される。本明細書に記載の任意の化合物は、薬物とも称される。
【００６１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
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式中、
Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり；
ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルもしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり；ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
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は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【００６２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルまたは−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ１に存在するアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成するか、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し、Ｒ１に存在するアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール、非置換、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−アリールであり、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−アリールであり、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、それぞれ非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、または−ＣＨ＝ＣＨ−ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ナフチル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、または−ＣＨ＝ＣＨ−ナフチルであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ１に存在するヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールである。これらの実施形態のいずれにおいても、ヘテロアリールは、１つもしくは２つの窒素環メンバーを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾキサゾールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾオキサゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンジイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾキサゾールであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリニル、ピリニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、Ｒ１に存在するヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、単環であり、いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４〜６員環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して構造の残部と結合する（Ｃ結合ヘテロシクロアルキル）。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、Ｒ１に存在するシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、ベンジル、インドリルメチル、フェネチル、１，１−ジフルオロ（フェニル）メチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラニルメチル、またはピペリジンであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【００６７】
それぞれの場合では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、１つのＲｘ置換基が存在し、他の実施形態では、２つのＲｘ置換基が存在する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ等）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜２アルキル−ＯＣＨ３、ｂｏｃ−ピペリジニル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、シアノ、モルホリニル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−アミノプロピル、−ＮＨ−アセチル、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはピリンジニルであり、それぞれ、置換されていてもよい。それぞれの場合では、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、上記のように置換されていてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、またはメトキシエチルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、アセチル、または−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（ＳＯ２シクロ−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【００７２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ１はＣＨである。
【００７３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態またはその任意の変形では、Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−あり、ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、あるいはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、式（Ｉ）またはその任意の変形もしくは実施形態について定義される通りである。
【００７４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。
【００７５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つ以上は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つは、Ｎであある。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＮであり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００７６】
Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではなく、Ｇ４はＮまたはＮＲ４ｂではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｇ４はＮＲ４ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、アルキルで置換されていてもよく、複素環は、オキソで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちのいずれもＮではなく、Ｇ４はＮまたはＮＲ４ｂではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖである。
【００７７】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の両方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００７８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施例では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００８２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００８６】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つまたは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００９０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯでありＧ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、Ｘは、Ｏであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、および、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは、Ｏであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３は、ＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００９４】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つまたは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【００９８】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521178.tif 000012
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロアルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、かつ
ＲｗおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000013
は、非置換フェニルではなく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ９ａは、Ｒ１０および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成し；または
Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成している。
【００９９】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ１はＣＨである。
【０１００】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（ＳＯ２シクロ−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１０１】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つ以上はＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＮであり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１０２】
くつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではなく、Ｇ４はＮまたはＮＲ４ｂではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｇ４はＮＲ４ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１つ以下のＮを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、アルキルで置換されていてもよく、複素環は、オキソで置換されていてもよい。
【０１０３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はハロであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうちの少なくとも１つは、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピリンジニルからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、置換されていてもよい。
【０１０４】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、Ｒ１０および介在原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
【０１０５】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の両方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【０１０６】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ、水素であり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ、水素であり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ、水素であり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、両方とも、水素であり、ＸはＯであり、Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環を形成している。
【０１０７】
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
2021521178.tif 000014
式中、
Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキル、または（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＬがＳＯ２である場合、Ｒ１に存在するヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ、単環であり；
ｍは、０または２であり；
ｎ、ｏ、およびｐは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環を形成し、または
ＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し；
Ｒ１に存在する各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され；
各Ｒｘ置換基は、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１は、
2021521178.tif 000015
であり；
式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂであり；
Ｒａａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨであり；
Ｒｂｂは、水素またはＣ１〜４アルキルであり；または
Ｒ１０は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；または
Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；
Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、式中、ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２シクロ−アルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；Ｌが−Ｓ（Ｏ）２−以外である場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨであり；
Ｇ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｇ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｇ４は、Ｎ、ＮＲ４ｂ、またはＣＲ４ａであり；
Ｇ５は、ＮまたはＣＲ５であり；かつ
Ｇ６は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、または−ＮＲｕＲｖであり；または
Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールもしくは複素環を形成し；Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含み、アルキルで置換されていてもよく、Ｒ４ｂおよびＲ６を含む複素環は、オキソで置換されていてもよく、
Ｒｕは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｖは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、単環式シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｙであり；
Ｒｖ中に存在する各アルキルは、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され、
ＲｗおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
2021521178.tif 000016
は、非置換フェニルではなく；かつ
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルであり、または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成している。
【０１０８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリール、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、または−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルまたは−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）２−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルを形成するか、あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝Ｏを形成し、Ｒ１に存在するアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、−（ＣＲａＲｂ）２−フェニル、または−（ＣＲａＲｂ）２−ナフチルであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１はナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール、−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１−２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、または−ＣＨ＝ＣＨ−ナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、ナフチル、−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、または−ＣＨ＝ＣＨ−ナフチルであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールである。これらの実施形態のいずれにおいても、ヘテロアリールは、１つもしくは２つの窒素環メンバーを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾキサゾールであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロアリールであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１−２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾオキサゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロール、フラン、チオフェニル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンジイミダゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾキサゾールであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリニル、ピリニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、単環であり、いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４〜６員環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素原子を介して構造の残部に結合している（Ｃ結合ヘテロシクロアルキル）。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、アゼピン、またはジアゼピンであり、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２−シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換された、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−シクロアルキルであり、それぞれ、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−ＮＲｑＲｒ、および単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換され、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シアノ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリンジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、ベンジル、インドリルメチル、フェネチル、１，１−ジフルオロ（フェニル）メチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピラニルメチル、またはピペリジンであり、それぞれ、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。
【０１１３】
それぞれの場合では、Ｒ１は、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、１つのＲｘ置換基が存在し、他の実施形態では、２つのＲｘ置換基が存在する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１〜２−ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＲｋＲｌ、−ＮＲｑＲｒ、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、−ＣＨ２−アリール（メチルもしくはハロで置換されていてもよい）、または単環式ヘテロシクロアルキル（メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ等）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜２アルキル−ＯＣＨ３、Ｂｏｃ−ピペリジニル、イソプロピル、テトラヒドロピラニル、シアノ、モルホリニル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、メトキシ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−アミノプロピル、−ＮＨ−アセチル、または−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはピリンジニルであり、それぞれ、置換されていてもよい。それぞれの場合では、アリールおよびヘテロシクロアルキル基は、上記のように置換されていてもよい。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、メトキシメチル、またはメトキシエチルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、アセチル、または−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
2021521178.tif 000017
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−アルキル、−Ｏアルキル、−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲａａＲｂｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１と一緒になって５員もしくは６員のヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１と一緒になって、フラニル、ピリジニル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１と一緒になって、フラニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｒ１１と一緒になって、テトラヒドロフラニル環を形成する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒になって５員もしくは６員のヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒になって、フラニル、ピリジニル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒になって、フラニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１２と一緒になって、テトラヒドロフラニル環を形成する。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（ＳＯ２シクロ−アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、それぞれ、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、Ｎであり、Ｙ１はＣＨである。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態またはその任意の変形では、Ｌは、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、式中、ＲｓおよびＲｔは、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、あるいはＲｓおよびＲｔは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、式（ＩＩＩ）またはその任意の変形もしくは実施形態について定義される通りである。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−である。いくつかの実施形態では、Ｌは、存在しないか、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、ＣＨである。
【０１２３】
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＮであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ４はＣＲ４ａであり、Ｇ５はＮであり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ２はＣＲ２であり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではなく、Ｇ４はＮまたはＮＲ４ｂではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｇ４はＮＲ４ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、Ｒ６およびそれらが結合している原子と一緒になってヘテロアリールまたは複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、１個以下のＮを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂおよびＲ６を含むヘテロアリール環は、アルキルで置換されていてもよく、複素環は、オキソで置換されていてもよい。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８の両方はＣ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１３０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つまたは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は、−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、Ｘは、Ｏであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、または−ＣＲｓＲｔ−であり、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールであり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、アリールは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、ヘテロアリールは、非置換であるか、または１つまたは２つのＲｘ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｏは、０、１、または２であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｐは、０、１、または２であり、シクロアルキルは、非置換であるか、または１つもしくは２つのＲｘ置換基で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ−アリールである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯである。他の実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−シクロアルキルであり、ＸはＯである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲａＲｂ）ｍ−アリールまたは−ＣＨ＝ＣＨ−アリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ヘテロアリールであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のいずれもＮではない。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６のうちの２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは存在せず、Ｒ１は−（ＣＲｅＲｆ）ｏ−ヘテロシクロアルキルであり、ＸはＯであり、Ｇ２およびＧ４は、それぞれ、Ｎであり、Ｇ３はＣＲ３であり、Ｇ５はＣＲ５であり、Ｇ６はＣＲ６である。
【０１４６】
本明細書で提供されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｏ、およびｐの任意の変形または実施形態は、各組み合わせが個別かつ具体的に記載されているかのように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｎ、ｏ、およびｐの全ての他の変形または実施形態と組み合わせることができる。
【０１４７】
特段述べない限り、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に関して記載される実施形態等の本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）を含む本明細書に記載される任意の他の式にも適用することが意図されると理解されたい。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、表１に記載される化合物およびその塩が、本明細書において提供される。
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およびそれらの薬学的に許容される塩。
【０１４９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）等の本明細書に与えられる任意の式もしくは化合物、または表１の化合物は、構造式によって示される構造を有する化合物および特定の変形または形態を表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、非対称中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性体またはジアステレオマー体で存在する。一般式の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびに任意の比率のそれらの混合物は、式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー体、１つ以上のアトロプ異性体、および任意の比率のそれらの混合物を表すことを意図する。表１の化合物が特定の立体化学配置で示される場合、化合物の任意の代替立体化学配置、および任意の比率の化合物の立体異性体の混合物も本明細書で提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学配置である立体中心を有する場合、「Ｒ」立体化学配置である化合物の鏡像異性体も本明細書で提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」立体配置である立体中心を有する場合、「Ｓ」立体化学配置である化合物の鏡像異性体も本明細書で提供される。「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。さらに、表１の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーも提供される。例えば、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含む場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、およびそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含む場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、およびそれぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。表１の化合物が、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含む場合、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置、およびそれぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。同様に、表１の化合物が、それぞれ「Ｒ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１の立体中心および第２の立体中心を含む場合、それぞれ「Ｓ」および「Ｒ」立体化学配置、およびそれぞれ「Ｒ」および「Ｒ」立体化学配置、ならびにそれぞれ「Ｓ」および「Ｓ」立体化学配置を有する第１および第２の立体中心を有する化合物の立体異性体も提供される。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、表１の任意の化合物は、任意の比率での、ラセミ混合物、１つ以上の鏡像異性体、１つ以上のジアステレオマー体、１つ以上のアトロプ異性体、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）等の本明細書に与えられる任意の式は、そのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を指すことが意図される。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩として調製および／または製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、エジシル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか、または有機塩基と配位結合するかのいずれかであるときに形成される。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタニン、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−エチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、リシン、アルギニン、ヒスチジン等のアミノ酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等に由来する塩が含まれる。いくつかの実施形態では、有機非毒性塩基は、Ｌ−アミノ酸、例えば、Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン、トロメタミン、Ｎ−エチルグルカミンおよびＮ−メチルグルカミンである。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。他の適切な薬学的���許容される塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出される。
【０１５１】
塩基性窒素を含む本明細書に記載の化合物について、薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、もしくはエタンジスルホン酸、または本明細書で例として与えられる酸等の任意の適合する混合物、およびこの技術における当業者レベルに照らして等価物もしくは許容される置換物とみなされる任意の他の酸およびそれらの混合物で処理することによって調製し得る。
【０１５２】
実施形態はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、およびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象に投与した後、加溶媒分解もしくは酵素切断等の化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理学的条件下で（例えば、生理学的ｐＨになった際、プロドラッグが、式（Ｉ）の化合物に変換される）インビボで化合物を生じさせる、指定の化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に許容され、その他では対象への投与に対して生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１５３】
実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本明細書で提供される方法におけるそのような代謝産物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、本明細書に記載の化合物またはその塩の体内の代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で既知であるかまたは利用可能な日常的な技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ａｎｄ  Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照のこと。
【０１５４】
医薬組成物
処置目的のために、本開示による医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、それ他では対象への投与に対して生物学的に好適である物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される賦形剤の例には、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が含まれる。特定の実施形態では、実施形態による医薬組成物は、滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に既知であるかまたは利用可能になる配合技術を使用して調製され得る。
【０１５５】
滅菌組成物はまた、そのような組成物を管理する国および地域の規制に従った組成物を含む実施形態によって企図される。
【０１５６】
本明細書に記載の医薬組成物および化合物は、様々な剤形の調製について当該技術分野で既知である従来の方法に従って、溶液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、もしくは包接錯体、例えば、好適な薬学的溶媒もしくは担体中のシクロデキストリンとして製剤化されるか、または固体担体と一緒に、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、座剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔｓ）、糖衣剤、顆粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、もしくはカプセル剤として製剤化され得る。実施形態の医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経鼻、局所、もしくは眼経路、または吸入によって投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内または経口投与用に製剤化される。
【０１５７】
経口投与用では、実施形態の化合物は、固体形態、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、または溶液剤、乳剤、もしくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、実施形態の化合物は、例えば、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすように製剤化され得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤等の適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分（複数可）を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖類、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等が含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、およびアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。所望される場合、錠剤は、胃腸での吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の物質でコーティングされ得、または腸溶コーティングでコーティングされ得る。
【０１５８】
経口投与用のカプセル剤には、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤が含まれる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分は、固体、半固体、または液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油等の油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
【０１５９】
経口投与用の液体は、懸濁剤、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤の形態であり得、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として凍結乾燥または提供されてもよい。そのような液体組成物は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分留（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、レシチン等の湿潤剤、および所望する場合、香味剤または着色剤を含み得る。
【０１６０】
本発明の組成物は、座剤として直腸投与用に製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、または皮下経路を含む非経口使用では、実施形態の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性へと緩衝化された滅菌水溶液もしくは懸濁液中、または非経口的に許容される油中に提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射デバイス等の一回投与形態、適切な用量が引き出され得るバイアル等の複数回投与形態、または注射可能な製剤を調製するために使用することができる固体形態もしくは事前濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって、薬学的担体と混合した薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲である。
【０１６１】
経鼻、吸入、または経口投与用では、本発明の医薬組成物は、例えば、好適な担体も含むスプレー製剤を使用して投与され得る。
【０１６２】
局所適用の場合、本実施形態の化合物は、好ましくは、クリーム剤もしくは軟膏剤、または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤化される。局所投与用では、本発明の化合物は、ビヒクルに対して薬物が約０．１％〜約１０％の濃度で薬学的担体と混合され得る。実施形態の別の薬剤投与様式は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、「予防的」および「治癒的」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状、もしくは医学的状態の発症の延期、出現し得る症状の抑制、疾患、障害、もしくは症状の悪化もしくは進行の遅延、または疾患もしくは症状の発症もしくは再発のリスクの低減を示すことを意味する。「治癒的」処置は、既存の疾患、症状、もしくは状態の重症度を低減し、またはそれらの悪化を抑制することを含む。したがって、処置には、既存の疾患症状の悪化を改善もしくは予防すること、追加の症状の発生を防止すること、症状の根本的な全身原因を改善もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、例えば、障害もしくは疾患の発症を阻止すること、障害もしくは疾患を軽減すること、障害もしくは疾患の退行を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を停止することが含まれる。
【０１６４】
「対象」という用語は、ヒト等の、そのような処置を必要とする哺乳類患者を指す。
【０１６５】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の調節因子の治療標的であり得る例示的な神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症が含まれる。神経変性障害に加えて、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を調節する化合物は、癌（特に、前立腺、結腸、膵臓、および腎臓）、感染症、クローン病、心臓病、および老化の処置にも有用であり得る。
【０１６６】
一態様において、本開示の化合物および医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、および／またはｍＴＯＲを特異的に標的とする。したがって、これらの化合物および医薬組成物は、Ｐ１３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路を防止し、反転し、遅延させ、または阻害することによって、オートファジーの誤調節に関連する、またはそれによって引き起こされる変性神経学的疾患、例えば、タンパク質凝集体の不十分な除去および／もしくは器官の損傷、遺伝子発現の生存パターンの不十分な活性化、ならびに／または細胞エネルギーの欠乏を処置することができる。好ましくは、本開示の方法は、Ｐ１３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路に関連する神経変性疾患を標的とする。好ましい実施形態では、処置方法は、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、またはハンチントン病を標的とする。他の実施形態では、本開示の方法は、Ｐ１３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路に関連する末梢変性障害を標的とする。いくつかの実施形態では、処置方法は、パジェット病、シャルコット・マリー・トゥース病、黄斑変性症、または心筋症を標的とする。本開示の化合物、組成物、および方法はまた、オートファジーを阻害する有害な効果、例えば、タンパク質凝集体の除去の不全または臓器の損傷を緩和するために使用される。本開示は、いかなる特定の作用機序によっても限定されないが、オートファジーの調節不全は、αシヌクレインおよび／またはβアミロイドによって引き起こされると考えられる。
【０１６７】
実施形態の方法において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ調節因子の「有効量」とは、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の成分のリン酸化を変化させる、この経路によって調節される生存遺伝子の発現を変化させる、細胞エネルギーを改善する、オートファジーのマーカーを増加させる、および／またはタンパク質凝集体の蓄積を減少させるのに十分な量を意味する。ＰＩ３Ｉ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の調節のこれらのマーカーのうちの１つ以上を測定することは、以下に記載されるような日常的な分析方法によって行うことができ、インビトロアッセイを含む様々な設定において有用である。
【０１６８】
実施形態による処置方法において、「有効量」とは、そのような処置を必要とする対象において、概して所望の治療効果をもたらすのに十分な量または用量を意味する。実施形態の化合物の有効量または用量は、日常的要因、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、状態、および体重、ならびに治療する医師の判断を考慮して、モデリング、用量漸増、または臨床試験等の日常的方法によって確認され得る。例示的な用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜２ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。総投薬量は、単一または分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えられ得る。
【０１６９】
患者の疾患の改善が起こった際に、用量を予防処置または維持処置のために調整し得る。例えば、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、所望の治療効果または予防効果が維持されるレベルまで減少し得る。当然に、症状が適切なレベルまで改善された場合、処置を中止してもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発の際に、長期的に断続的な処置を必要としてもよい。患者は、長期的に慢性的な処置を必要としてもよい。
【０１７０】
薬物の組み合わせ
本明細書に記載の本発明の化合物は、神経変性障害の処置における１つ以上の追加の活性成分と組み合わせた医薬組成物または方法で使用し得る。例えば、追加の活性成分は、限定するものではないが、ａ）タンパク質のミスフォールディングに対処する化合物（例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる薬物、それらの除去を増加させる薬物、またはそれらの凝集および／もしくは増殖を変化させる薬物）；ｂ）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法、コリンエステラーゼ阻害剤、および前認知（ｐｒｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）グルタミン酸薬）；ならびにｃ）相補的作用機序によって神経保護剤として作用する薬剤（例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化物質である薬物、および他の機構によって作用する薬物、例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト）等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものである。
【０１７１】
例えば、追加の活性成分は、限定するものはないが、ａ）タンパク質ミスフォールディングの異なる作用機序（凝集および／または増殖等）を標的とする化合物、ｂ）そのような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン置換療法）、およびｃ）相補的作用機序によって神経保護剤として作用する薬物（例えば、オートファジーを標的とする薬物、抗酸化剤、およびアデノシンＡ２Ａアンタゴニスト）等の、疾患に関連する別の標的に対して活性なものを含む、神経変性障害の処置に有効であることが既知であるかまたは発見されているものである。
【０１７２】
例えば、実施形態の組成物および製剤、ならびに処置方法は、他の薬物または医薬、例えば、タンパク質凝集に関連するか、またはタンパク質凝集によって引き起こされる変性神経疾患、例えば、シヌクレイン、βアミロイドおよび／もしくはタウタンパク質凝集、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体疾患（ＬＢＤ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）、または関連する症状もしくは状態の処置または軽減に有用な他の活性剤をさらに含むことができる。これに関して、本明細書に記載される一般的および特定の化合物の組成物および製剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体疾型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、および老化の処置方法に有用である。実施形態の医薬組成物は、そのような活性剤のうちの１つ以上をさらに含み得、処置方法は、有効量のそのような活性剤のうちの１つ以上を投与することをさらに含み得る。特定の実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質（例えば、抗菌性または静菌性ペプチドまたはタンパク質）、例えば、グラム陽性または陰性細菌に対して有効な抗生物質、流体、サイトカイン、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えば、コラーゲン様ドメインもしくはフィブリノーゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメイン等を含むペプチドまたはタンパク質、およびそれらの組み合わせであり得る。組成物において有用なものが含まれ、方法には、ドーパミン療法薬物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知力改善薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチン等）、アデノシン２Ａ受容体拮抗剤、β−分泌酵素阻害剤、またはγセクレターゼ阻害剤が含まれる。特定の実施形態では、本実施形態の少なくとも１つの化合物は、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、イコペジル（Ｉｃｏｐｅｚｉｌ）（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−［２−［ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロロ−［４，５−ｆ−］−ｌ，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンマレエート）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−ｌ−インダノン）−２−イル］メチル−ｌ−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７；３−［ｌ−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマレート）、メトリフォネート（Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）（Ｔ−５８８；（−）−Ｒ−α−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−ｌ−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタ���ミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−α−アミノ−５−（ホスホノメチル）−［ｌ，ｌ’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ／Ｅｘｉｂａ）、および１，３，３，５，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン−ｌ−アミン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、タレンフルルビル（Ｆｌｕｒｉｚａｎ）、トラミプロサート（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、クリオキノール、ＰＢＴ−２（８−ヒドロキシキノリン誘導体）、ｌ−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ｌ，２，３，６−テトラヒドロピル−イジン、ヒューペルジン（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）Ａ、ポサチレリン、リュープロレリンまたはその誘導体、イスプロニクリン、（３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ＳＧＳ−７４２）、Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン（イスプロニクリン）、１−デカナミニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オクチル−、内側塩（ｚｔ−１）、サリチル酸塩、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジフルニサル、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリシル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセトメタシン、ブロムフェナク、エトドラック、インドメタシン、ナブメトン、スリンダック、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、２アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、およびミノザック（Ｍｉｎｏｚａｃ）（２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−ｌ−イル）ピリミジン二塩酸塩水和物）からなる群から選択される１つ以上の薬物と、医薬組成物または処置方法において組み合わせ得る。そのような組み合わせは、本発明の化合物の有効性を増加させる、他の疾患症状を改善する、１つ以上の副作用を減少させる、または必要な用量を減少させるのに役立ち得る。追加の活性成分は、実施形態の化合物とは別個の医薬組成物中に投与されてもよく、または単一の医薬組成物中の実施形態の化合物とともに含まれてもよい。追加の活性成分は、式（Ｉ）の化合物の投与と同時に、投与前に、または投与後に投与され得る。
【０１７３】
使用方法
本明細書の化合物および医薬組成物は、個体における疾患または状態を処置または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または状態を処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩をそれを必要とする個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患もしくは状態の処置に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、もしくは表１の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または状態の処置に使用するための、本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、神経変性障害である。他の実施形態では、疾患または医学的状態は、末梢変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、ＰＤ認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、または老化である。
【０１７５】
オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患もしくは状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、オートファジーまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または状態の処置のための医薬の製造における本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質の使用が提供される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、疾患または医学的状態は、神経変性障害である。他の実施形態では、疾患または医学的状態は、末梢変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ルイ体を有する認知症、ＰＤ認知症、多発性システム萎縮、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、クローン病、心臓病、パジェット病、シャルコー・マリー・トゥース病、黄斑変性症、心筋症、および老化から選択される。
【０１７７】
細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を妨げ、または細胞内のＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を調節し、防止し、遅延させ、反転し、もしくは阻害するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを伴う、方法も提供される。いくつかの実施形態では、細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を妨げ、または細胞内のＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を調節し、防止し、遅延させ、反転し、もしくは阻害するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの本明細書に記載の化学物質と接触させることを伴う、方法が提供される。
【０１７８】
細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を妨げること、または細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の調節、防止、遅延、反転、もしくは阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物、もしくは表１の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を妨げること、または細胞におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路の調節、防止、遅延、反転、もしくは阻害に使用するための、本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質を含む組成物が提供される。
【０１７９】
さらに、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を妨害し、またはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路を防止し、遅延させ、反転し、もしくは阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、もしくは表１の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩等の、本明細書に記載の少なくとも１つの化学物質の使用が本明細書で提供される。
【０１８０】
キット
本明細書で提供される化合物または医薬組成物のいずれかを含む製造物品およびキットも提供される。製品は、ラベルを有する容器を含み得る。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持し得る。容器上のラベルは、医薬組成物が本明細書に記載の状態を予防、処置、または抑制するために使用されることを示してもよく、インビボまたはインビトロでのいずれかの使用の指示を示してもよい。
【０１８１】
一態様では、本明細書に記載の化合物または組成物および使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、処置を必要とする個体におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＭＴＯＲ経路に関連する疾患または状態の処置に使用するための説明書を含み得る。キットは、さらに、バイアル、シリンジ、またはＩＶバッグ等の、化合物または組成物の投与に使用され得る任意の材料または機器を含み得る。キットは、滅菌包装を含み得る。
【０１８２】
化学物質合成
実施形態はまた、主題の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
【０１８３】
開示される化合物を合成するのに有用な一般に既知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１）を参照のこと。
【０１８４】
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む、任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；ａｎｄ  Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０１８５】
対象化合物の調製のためのプロセスのいずれかの際に、関係する分子のいずれか上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいものであり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６等の標準的な研究で記載されているように、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、好都合なその後の段階において除去され得る。
【０１８６】
実施形態の方法に有用な例示的な化学物質は、本明細書におけるそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の特定の実施例を参照することによって記載される。当業者は、本明細書の様々な化合物を得るために、出発物質が好適に選択されてもよく、その結果、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために、必要に応じて保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して担持されることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、かつ、所望される置換基に必要に応じて置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるかまたは望ましいものであり得る。さらに、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能基と適合性である任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。一般的なスキームに示される各反応は、好ましくは、使用される有機溶媒の約０℃〜還流温度で行われる。別途指定しない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上記で定義される通りである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、好適に標識された出発物質を使用して、以下に記載の方法に従って調製される。そのような材料は、一般に、放射性標識化学試薬の商業的供給業者から入手可能である。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の代表的な合成は、スキーム１〜３およびＡ〜Ｑ、ならびに以下の特定の実施例に記載される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキーム１に従って合成され得る。
スキーム１
2021521178.tif 000040
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または本明細書に記載のそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２または３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000041
である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＡに従って合成され得る。
スキームＡ
2021521178.tif 000042
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000043
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形に定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−Ｏｈ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであり、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000044
である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＢに従って合成され得る。
スキームＢ
2021521178.tif 000045
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000046
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｘ、およびＲｘは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２または３であり、Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000047
である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＣに従って合成され得る。
スキームＣ
2021521178.tif 000048
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000049
であり、Ｒ１、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000050
である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はスキームＤに従って合成され得る。
スキームＤ
2021521178.tif 000051
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000052
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＸは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２または３であり、Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000053
である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＥに従って合成され得る。
スキームＥ
2021521178.tif 000054
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000055
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２または３であり、Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000056
である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＦに従って合成され得る。
スキームＦ
2021521178.tif 000057
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000058
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２または３であり、Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000059
である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＧに従って合成され得る。
スキームＧ
2021521178.tif 000060
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000061
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000062
である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＨに従って合成され得る。
スキームＨ
2021521178.tif 000063
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000064
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＹ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000065
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＩに従って合成され得る。
スキームＩ
2021521178.tif 000066
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000067
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000068
である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＪに従って合成され得る。
スキームＪ
2021521178.tif 000069
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000070
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000071
である。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＫに従って合成され得る。
スキームＫ
2021521178.tif 000072
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000073
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、およびＲ１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000074
である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はスキームＬに従って合成され得る。
スキームＬ
2021521178.tif 000075
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000076
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）について定義される通りであるか、または本明細書に詳述されるそれらの任意の変形であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３、もしくは４であり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000077
である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＭに従って合成され得る。
スキームＭ
2021521178.tif 000078
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000079
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000080
である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＮに従って合成され得る。
スキームＮ
2021521178.tif 000081
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000082
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000083
である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＯに従って合成され得る。
スキームＯ
2021521178.tif 000084
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000085
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000086
である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＰに従って合成され得る。
スキームＰ
2021521178.tif 000087
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000088
であり、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000089
である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スキームＱに従って合成され得る。
スキームＱ
2021521178.tif 000090
式中、Ａｒは、
2021521178.tif 000091
であり、Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、およびＧ６は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に詳述されるその任意の変形について定義される通りであり、ｖは、２もしくは３であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏアルキル、もしくはハロゲンであるか、または−ＢＲｖは、
2021521178.tif 000092
である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、スキーム１またはＡ〜Ｑに記載される上記プロセスは、本開示の化合物の薬学的に許容される塩を含む、塩を形成する工程をさらに含む。塩形態は、当該技術分野で既知の標準的な塩形成手順を使用して調製され得る。
【０２０７】
実施形態は、本明細書に記載される他のプロセス、および本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物を対象とする。特定の非限定的な実施例を、以下の実施例項目において提供する。
【実施例】
【０２０８】
以下の実施例は、本明細書で提供される組成物、使用、および方法を例示するために提供されるが、これらを限定するものではない。化合物は、上記の一般的方法を使用して調製される。
【０２０９】
以下の化学的略語は、実施例全体を通して使用される：ＡｃＳＫ（チオ酢酸カリウム）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｉＰｒＯＨ（プロパン−２−オール）、ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＯＭＣｌ（クロロメチルエーテル）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）、ＳＮＡｒ（芳香族求核置換）、ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシラン）、およびＴＩＰＳＣｌ（トリイソプロピルシリルクロリド）。
【０２１０】
実施例１：５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１）
2021521178.tif 000093
工程１（スキームＡの工程２を参照のこと）：塩化ベンゼンスルホニルからのベンゼンスルフィン酸ナトリウムの合成。（２０１２年３月８日のＰＣＴ国際出願第２０１２０３１１９９号から適用した、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムは、商業的供給源からも入手可能である）。
【０２１１】
亜硫酸ナトリウム（１０．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を２３ｍＬの水に添加した。完全に溶解した後、溶液を０℃に冷却し、５ｇの塩化ベンゼンスルホニル（２８．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を少量ずつ添加して、溶液を塩基性（約５．０ｇ）に維持した。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。水をロータリーエボポレーターにより除去し、任意の残存した水を一晩凍結乾燥した。固体をメタノールに溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させ、次の反応にそのまま使用した。
2021521178.tif 000094
【０２１２】
工程２（スキームＡの工程３を参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリンの合成。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，４５（１６），３２３３）。
【０２１３】
空気乾燥チューブを備えた丸底フラスコ（ドライアライトを充填）に、３−ブロモ−５−モルホリノフェニルボロン酸（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）、１．１当量のＣｕ（ＯＡｃ）２（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２．３当量のフェニルスルフィン酸ナトリウム（２８．３ｍｍｏｌ）、２当量のＫ２ＣＯ３（７．８２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、および４ÅのＭＳ（７ｇ、２００％ｗｔ／ｗｔ）を添加した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、混合物を室温（ｒｔ）で７２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで溶出してセライトパッド上で濾過した。濾液をジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％（０．５ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物（１．５８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
2021521178.tif 000095
2021521178.tif 000096
【０２１４】
工程３（スキームＡの工程４を参照のこと）：５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１３，４，９１６）。
【０２１５】
磁気攪拌棒を備えたバイアルに、Ｘｐｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｇ−３Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（１．５８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、および（２−アミノピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を充填した。容器をスクリューキャップセプタムで密閉し、次いで排気し、アルゴンで再充填した。脱気したＴＨＦ（８．２４ｍＬ）および脱気した０．５ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（１６．５ｍＬ）をシリンジを介して添加し、反応物を７５℃で２．５時間攪拌した。反応物を冷却し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を混合物に添加し、水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜７％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（化合物１）（１．１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
2021521178.tif 000097
【０２１６】
以下の化合物を、化合物１について記載される方法と同様の方法により、スキームＡに記載したように調製した。
2021521178.tif 000098
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2021521178.tif 000103
2021521178.tif 000104
【０２１７】
実施例２：５−（３−モルホリノ−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン：（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホニルクロリド（化合物３８）
2021521178.tif 000105
工程１：トリフェニルホスフィン（７．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（７．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２．０ｇ、収率６２％）を得た。
【０２１８】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＳＫ（２．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗Ｓ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルエタンチオエート（２．０ｇ、定量的収率）を得て、さらなる精製なしで次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：１６１．２７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ７Ｈ１２Ｏ２Ｓ。
【０２１９】
工程３：Ｃｌ２ガスを、ＤＣＭ／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のＳ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルエタンチオエート（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に０〜５℃で２０分間バブリングした。ＤＣＭ層を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮して、粗（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホニルクロリド（１．７ｇ、７５％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
2021521178.tif 000106
【０２２０】
工程４：５−（３−モルホリノ−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０２２１】
４−（３−ブロモ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルスルホニル）フェニル）モルホリンを、粗（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホニルクロリド（０．９ｇ、収率１７％）から、実施例１に記載される方法と同様の方法を使用して合成した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３８９．９０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４Ｓ。
【０２２２】
工程５（スキームＢの工程４ｂを参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）モルホリン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリン酸カリウム水溶液（２０ｍＬ、０．５Ｍ）の溶液を窒素で３回パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）を添加し、反応物をＮ２保護下で７０〜８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（３−モルホリノ−５−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７２ｍｇ、収率２３％）を得た。
2021521178.tif 000107
【０２２３】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物５４）
2021521178.tif 000108
市販の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−スルフィン酸ナトリウムからのｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成を、化合物１について実施例１で上述した方法と同様の方法を使用して行った（１３０ｍｇ、４２％収率、２工程）。
2021521178.tif 000109
【０２２４】
実施例４：５−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物６１）
2021521178.tif 000110
（スキームＢの工程５を参照のこと）：磁気攪拌棒および３ｍＬのＤＣＭ中の５−（３−モルホリノ−５−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３１３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を備えた丸底フラスコを、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）滴下して添加し、混合物を室温にし、ＴＬＣによって出発物質が見えなくなるまで攪拌した。溶媒および過剰なトリフルオロ酢酸を真空中で除去した。粗製物質をＴＦＡ塩として先に進めた。あるいは、粗製物質をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製し、遊離アミンを得てもよい。
2021521178.tif 000111
【０２２５】
実施例５：１−（３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（化合物６８）
2021521178.tif 000112
（スキームＢの工程６ａを参照のこと）：アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えた丸底フラスコに、５−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン−ＴＦＡ塩（１８２．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をアルゴン下で２時間攪拌した。出発物質はＴＬＣによっては見えなかった。化合物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ＤＣＭで３回抽出した。）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（７６．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。
2021521178.tif 000113
【０２２６】
実施例６：１−（３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（化合物８６）
2021521178.tif 000114
（スキームＢの工程６ｂを参照のこと）：アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、５−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン−ＴＦＡ塩（５４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ピバロイル（０．０１２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をアルゴン下で一晩攪拌した。化合物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜７％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（３５．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
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【０２２７】
実施例７：５−（３−（（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物６５）
2021521178.tif 000116
（スキームＢの工程６ｃを参照のこと）：アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、５−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン−ＴＦＡ塩（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）、アセトン（０．０７６ｍＬ）、およびＤＣＥ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離した後、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（１６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
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【０２２８】
実施例８：（３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物７７）
2021521178.tif 000118
工程１（スキームＢの工程５を参照のこと）：実施例３に記載されるようにして合成したｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、実施例４に記載される方法と同様の方法を使用して、ＤＣＭ  Ｉ中のＴＦＡで脱保護した。一晩真空下で乾燥させた後、ＴＦＡ塩を粗製物で使用した。
【０２２９】
工程２（スキームＢの工程６ｂを参照のこと）：アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−ブロモフェニル）モルホリン−ＴＦＡ塩（３７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６．５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２９２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０８８ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をアルゴン下で一晩攪拌した。化合物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を分離した。水層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜７％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、（３−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（２６７．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＥＳＭＳ＋：４２９．１、４３１．１。
【０２３０】
工程３（スキームＢの工程４ａを参照のこと）：この工程は、３０３ｍｇの（３−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（０．７０５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１の工程３で上述したようにして、スズキカップリングの手順を使用して行い、１２８．９ｍｇ（０．２８９ｍｍｏｌ）の（３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンを４１％収率で得た。
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【０２３１】
実施例９：３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物９３）
2021521178.tif 000120
工程１（スキームＢの工程６ｄを参照のこと）：アルゴン雰囲気下で攪拌棒を備えたバイアルに、４−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）−５−ブロモフェニル）モルホリンＴＦＡ塩（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）を添加した。エチルイソシアネート（０．０１６３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。出発物質がＴＬＣによって見えなくなるまで、反応物を室温で２時間攪拌した。化合物をＤＣＭに溶解し、水および飽和重炭酸ナトリウムを添加し、分離した。水層をＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％（０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）により精製して、３−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアゼチジン−１−カルボキサミド（３２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。ＥＳＭＳ＋：４３２．１、４３４．１。
【０２３２】
工程２：この工程は、３−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアゼチジン−１−カルボキサミド（３２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１の工程３に上述したようにして、鈴木カップリングの手順を使用することによって行い、２３．３ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の３−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）−Ｎ−エチルアゼチジン−１−カルボキサミドを収率６９％で得た。
2021521178.tif 000121
【０２３３】
以下の化合物を、化合物５４、６１、６８、６５、７７、および９３について記載される方法と同様の方法により、スキームＢに記載されるようにして調製した。
2021521178.tif 000122
2021521178.tif 000123
【０２３４】
実施例１０：５−（３−モルホリノ−５−（（４−モルホリノフェニル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物３６）
2021521178.tif 000124
工程１（スキームＣの工程７を参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（４−モルホリノフェニルスルホニル）フェニル）モルホリンの合成
【０２３５】
モルホリン（１．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−５−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）フェニル）モルホリン（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に順次添加した。反応物を１１０〜１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗４−（３−ブロモ−５−（４−モルホリノフェニルスルホニル）フェニル）モルホリン（０．９ｇ、６４％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４６７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ。
2021521178.tif 000125
【０２３６】
工程２（スキームＣの工程４ｂを参照のこと）：５−（３−モルホリノ−５−（（４−モルホリノフェニル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを、実施例２の化合物３８について記載されるようにして合成した（４５ｍｇ、収率４．８％）。
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【０２３７】
以下の化合物を、化合物３６について記載される方法と同様の方法により、スキームＣに記載されるようにして調製した。
2021521178.tif 000127
【０２３８】
実施例１１：（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物５２）
2021521178.tif 000128
工程１（スキームＤの工程８を参照のこと）：ベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファンの合成
【０２３９】
フェニルメタンチオール（１９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．０４ｇ、０．１８ｍｏｌ、鉱油中の純度６０％）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、１，３，５−トリブロモベンゼン（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに２時間攪拌した。溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、ベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファンを得た。（５０．１ｇ，収率８８％）。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３７９．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｂｒ２Ｓ。
2021521178.tif 000129
【０２４０】
工程２（スキームＤの工程９を参照のこと）：４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリンの合成
【０２４１】
Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｇ）を、トルエン（４００ｍＬ）中のベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファン（５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２０．１６ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＤＢＵ（１９．２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）、およびモルホリン（１２．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物に窒素保護下で添加した。反応物を９５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製して、４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（２１．３ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した３６４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯＳ。
2021521178.tif 000130
【０２４２】
工程３（スキームＤの工程１０を参照のこと）：３−ブロモ−５−モルホリノベンゼンチオールの合成
【０２４３】
無水ＡｌＣｌ３（６０．７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（３３ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。混合物を氷水（５００ｍＬ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製し、粗３−ブロモ−５−モルホリノベンゼンチオール（２１．６ｇ、収率８７％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した２７６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯＳ。
2021521178.tif 000131
【０２４４】
工程４（スキームＤの工程１１ａを参照のこと）：４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファニル−フェニル］モルホリンの合成
【０２４５】
ＤＥＡＤ（９．８８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（１４．９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を０℃で０．５時間攪拌し、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（５．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃でさらに０．５時間攪拌した後、トルエン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−モルホリノ−ベンゼンチオール（１５．５６ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物をさらに室温で１時間攪拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファニル−フェニル］モルホリン（１１．６ｇ、収率５９％）を淡黄色の油状物として得た。化合物をＬＣ−ＭＳで確認した：３４４．３５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ２ＳＢｒＮ。
2021521178.tif 000132
【０２４６】
工程５（スキームＤの工程１２ａを参照のこと）：４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−フェニル］モルホリンの合成
【０２４７】
ｍＣＰＢＡ（２３．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファニル−フェニル］モルホリン（１１．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３４．２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ×３）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−フェニル］モルホリン（５．０ｇ、収率３９％）を無色の油状物として得た。化合物をＬＣ−ＭＳで確認した：３７６．５３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４ＳＢｒ。
2021521178.tif 000133
【０２４８】
工程６（スキームＤの工程４ｃを参照のこと）：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−［３−ブロモ−５−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルホニル−フェニル］モルホリン（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３．５３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で９５℃で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製し、（Ｒ）−５−（３−モルホリノ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物５２）（１．６５ｇ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。
2021521178.tif 000134
【０２４９】
以下の化合物を、化合物５２について記載される方法と同様の方法により、スキームＤに記載されるようにして調製した。
2021521178.tif 000135
2021521178.tif 000136
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【０２５０】
実施例１２：５−（３−（（ジフルオロ（フェニル）メチル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物８７）
2021521178.tif 000138
工程１（スキームＤの工程１１ｂを参照のこと）：４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリンの合成
【０２５１】
（ブロモメチル）ベンゼン（１．２５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−モルホリノベンゼンチオール（２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を室温で１時間攪拌した。不溶性の沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（１．２ｇ、収率４５％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した３６６．１４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯＳ。
2021521178.tif 000139
【０２５２】
工程２（スキームＤの工程１２ａを参照のこと）：４−（３−（ベンジルスルホニル）−５−ブロモフェニル）モルホリンの合成
【０２５３】
化合物５２について実施例１１で記載のように、４−（３−（ベンジルチオ）−５−ブロモフェニル）モルホリン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡで酸化して、４−（３−（ベンジルスルホニル）−５−ブロモフェニル）モルホリン（０．６ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した３９７．５０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓ。
2021521178.tif 000140
【０２５４】
工程３（スキームＤの工程１３を参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（ジフルオロ（フェニル）メチルスルホニル）フェニル）モルホリンの合成
【０２５５】
ＮａＨＭＤＳ（２．６８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（３−（ベンジルスルホニル）−５−ブロモフェニル）モルホリン（０．５３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．６９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃でさらに１時間攪拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、４−（３−ブロモ−５−（（ジフルオロ（フェニル）メチル）スルホニル）フェニル）モルホリン（０．２２ｇ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した４３４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦ２ＮＯ３Ｓ。
2021521178.tif 000141
【０２５６】
工程４（スキームＤの工程４ｃを参照のこと）：５−（３−（（ジフルオロ（フェニル）メチル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成：
【０２５７】
化合物５２について実施例１１で記載したように、４−（３−ブロモ−５−（（ジフルオロ（フェニル）メチル）スルホニル）フェニル）モルホリン（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のスズキ反応を行うことにより、５−（３−（（ジフルオロ（フェニル）メチル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（９３ｍｇ、収率４１％）をオフホワイトの固体として得た。
2021521178.tif 000142
【０２５８】
実施例１３：Ｎ１−（５−（３−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（化合物４７）
2021521178.tif 000143
工程１（スキームＥの工程１０を参照のこと）：３，５−ジブロモベンゼンチオールの合成
【０２５９】
化合物５２について実施例１１で記載したように、無水ＡｌＣｌ３（４８ｇ、０．３６ｍｏｌ）によるベンジル（３，５−ジブロモフェニル）スルファン（２６ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の脱ベンジル化を行い、３，５−ジブロモベンゼンエチオール（１０．７ｇ、収率５５％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２６６．８２（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ４Ｂｒ２Ｓ。
2021521178.tif 000144
【０２６０】
工程２（スキームＥの工程１１ｂを参照のこと）：（３，５−ジブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファンの合成
【０２６１】
３，５−ジブロモベンゼンエチオール（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４−フルオロベンジルクロリド（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃縮して、粗（３，５−ジブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファン（６．９ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
2021521178.tif 000145
2021521178.tif 000146
【０２６２】
工程３（スキームＥの工程１２ｂおよび工程１１を参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェニル）モルホリンの合成
【０２６３】
水（２２５ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（３．７９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（３５０ｍＬ）中の（３，５−ジブロモフェニル）（４−フルオロベンジル）スルファン（６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を１時間攪拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗中間体（６．５ｇ、定量的収率）を得た。粗中間体（６．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２．３ｇ、２４．０ｍｏｌ）、ＤＢＵ（２．２ｇ、１４．４ｍｏｌ）、およびモルホリン（１．４ｇ、１６．０ｍｏｌ）を窒素保護下で添加した。反応物を９５℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）により精製して、４−（３−ブロモ−５−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）フェニル）モルホリン（０．７ｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４１５．７５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３Ｓ。
2021521178.tif 000147
【０２６４】
工程４（スキームＥの工程７を参照のこと）：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバメートの合成
【０２６５】
イソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（０．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。ｉＰｒＯＨを真空中で除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（０．７５ｇ、収率５４％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバメートをＬＣ−ＭＳのみで確認した：３１７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２。
【０２６６】
（スキームＥの工程１４を参照のこと）：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４６ｇ、４．７ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。不溶性物を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、水（３０ｍＬ×２）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４０ｍＬ、２０：１）の組み合わせで洗浄し、粗ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバメート（０．９３ｇ、定量的収率）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２９ＢＮ４Ｏ４。
2021521178.tif 000148
【０２６７】
工程５（スキームＥの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１に記載したように、４−（３−ブロモ−５−（４−フルオロベンジルスルホニル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバメートの鈴木反応により、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（３−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１３０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：５７２．４７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５Ｓ。
【０２６８】
３ＮのＨＣｌ（ガス）／ＥＡ（１５ｍＬ）を、メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（３−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（１ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎ１−（５−（３−（（４−フルオロベンジル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（化合物４７塩酸塩）（７９ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。
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【０２６９】
実施例１４：５−（３−（ベンゾフラン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０９）
2021521178.tif 000150
工程１（スキームＦの工程１５を参照のこと）：ベンゾフラン−３−イルボロン酸の合成
【０２７０】
ｎ−ＢｕＬｉ（８．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモベンゾフラン（８００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で滴下して添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンゾフラン−３−イルボロン酸（６５７ｍｇ、定量的収率）を淡黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：１６２．９０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ７Ｏ３Ｂ。
2021521178.tif 000151
【０２７１】
工程２（スキームＦの工程１６を参照のこと）：４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルファニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリンの合成
【０２７２】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のベンゾフラン−３−イルボロン酸（６６０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−モルホリノ−ベンゼンチオール（１．５７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン一水和物（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびｎ−Ｂｕ４ＮＯＨの溶液をＯ２下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルファニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリン（５２０ｍｇ、収率３３％）を黄色の油状物として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３９０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１６Ｏ２ＮＳＢｒ。
2021521178.tif 000152
【０２７３】
工程３（スキームＦの工程１２ａを参照のこと）：４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルホニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリンの合成
【０２７４】
化合物５２について実施例１１で記載したように、４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルファニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリン（５２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の酸化を行い、４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルホニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリン（５００ｍｇ、収率８９％）を淡黄色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４２２．３４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ４Ｓ。
【０２７５】
工程４（スキームＦの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、４−［３−（ベンゾフラン−３−イルスルホニル）−５−ブロモ−フェニル］モルホリン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の反応を行い、５−（３−（ベンゾフラン−３−イルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０９）（１５０ｍｇ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。
2021521178.tif 000153
【０２７６】
以下の化合物を、化合物１０９について記載される方法と同様の方法により、スキームＦに記載したように調製した。
2021521178.tif 000154
【０２７７】
実施例１５：（Ｅ）−２−（２−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）ビニル）フェノール（化合物１１３）
2021521178.tif 000155
工程１（スキームＧの工程１７を参照のこと）：２−ブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エタノンの合成
【０２７８】
ＴＩＰＳＣｌ（３３．８ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３６．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、水相のｐＨをクエン酸で４〜５に調整した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製して、ＴＩＰＳ保護ケトン（２９．１ｇ、収率６７％）を得た。ＴＩＰＳ保護ケトン（２０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）をＰＴＳＡ（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と混合した。ＮＢＳ（１２．１ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少量ずつ加えた。混合固体を一晩攪拌した。固体を水（２００ｍＬ）に懸濁し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１）により精製して、２−ブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エタノン（１４．２ｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３７３．６４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２７ＢｒＯ２Ｓｉ。
2021521178.tif 000156
【０２７９】
工程２（スキームＧの工程１８を参照のこと）：（２−（２−ブロモ−１−クロロエチル）フェノキシ）トリイソプロピルシランの合成
【０２８０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エタノン（１４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製し、アルコール（１０ｇ、収率７１％）を無色の油状物として得た。アルコール（１０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に溶解し、１時間還流した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンと２回共蒸発させ、（２−（２−ブロモ−１−クロロエチル）フェノキシ）トリイソプロピルシラン（１０．３ｇ、定量的収率）を得た。
2021521178.tif 000157
【０２８１】
工程３（スキームＧの工程１９を参照のこと）：２−ブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルニトレートの合成
【０２８２】
ＡｇＮＯ３（９．５７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の（２−（２−ブロモ−１−クロロエチル）フェノキシ）トリイソプロピルシラン（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗２−ブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチル硝酸塩（９．３ｇ、収率９４％）を得た。
2021521178.tif 000158
【０２８３】
工程４（スキームＧの工程２０を参照のこと）：（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）ビニル）フェノールの合成
【０２８４】
３−ブロモ−５−モルホリノ−ベンゼンエチオール（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液およびＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（４．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロモ−１−（２−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エチルニトレート（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で順次添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製し、（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）ビニル）フェノール（０．４７ｇ、収率２５％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３９４．８７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ。
2021521178.tif 000159
【０２８５】
工程５（スキームＧの工程１２ａを参照のこと）：（Ｅ）−２−（２−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）ビニル）フェノールの合成
【０２８６】
化合物５２について実施例１１で記載したように、ｍＣＰＢＡによる酸化を行い、（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルスルホニル）ビニル）フェノール（２７０ｍｇ、収率５５％）を得た。
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【０２８７】
工程６（スキームＧの工程４ｃを参照のこと）：１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルスルホニル）ビニル）フェノール（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）により精製し、（Ｅ）−２−（２−（（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−モルホリノフェニル）スルホニル）ビニル）フェノール（１２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
2021521178.tif 000161
【０２８８】
実施例１６：５−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１９）
2021521178.tif 000162
工程１（スキームＨの工程２１を参照のこと）：メチル２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテートの合成
【０２８９】
濃度Ｈ２ＳＯ４（１．３２ｍＬ）を、メタノール（１３２ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗メチルエステル（１２．９ｇ、定量的収率）を得た。粗エステルの一部（３．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（１２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭＯＭＣｌ（１０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。炭酸カリウムを濾過し、アセトンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製して、メチル２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテート（２．８ｇ、収率６２％）を得た。
2021521178.tif 000163
2021521178.tif 000164
【０２９０】
工程２（スキームＨの工程２２を参照のこと）：メチル２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテートの合成
【０２９１】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のメチル２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテート（１．７３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−モルホリノ−ベンゼンチオール（４．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＯ２下で６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセテート＝２０：１）により精製し、メチル２−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）チオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテート（２．６ｇ、収率６６％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４８４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ５Ｓ。
2021521178.tif 000165
【０２９２】
工程３（スキームＨの工程２３を参照のこと）：２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノールの合成
【０２９３】
ＬｉＡｌＨ４（４１０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（３−ブロモ−５−モルホリノフェニル）チオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）アセテート（２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物をゆっくりと氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製し、２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノール（１．１ｇ、収率４５％）を得た。
2021521178.tif 000166
2021521178.tif 000167
【０２９４】
工程４（スキームＨの工程２４を参照のこと）：４−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルチオ）フェニル）モルホリンの合成
【０２９５】
６ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−５−モルホリノフェニルチオ）−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノール（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フェノール類似体（１．０２ｇ、定量的収率）を得た。フェノール類似体（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、トルエン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（４２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製し、４−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルチオ）フェニル）モルホリン（６３０ｍｇ、収率６７％）を得た。
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2021521178.tif 000169
【０２９６】
工程５（スキームＨの工程１２ａを参照のこと）：５−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０２９７】
化合物５２について実施例１１で見られるように、４−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルチオ）フェニル）モルホリンのｍＣＰＢＡ酸化を行うことにより、４−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルスルホニル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、収率４６％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４２６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ４Ｓ。
【０２９８】
工程６（スキームＨの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、４−（３−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルスルホニル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とのスズキ反応を行い、５−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）スルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（１３９ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
2021521178.tif 000170
【０２９９】
実施例１７：５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１５）
2021521178.tif 000171
工程１（スキームＩの工程２５を参照のこと）：２，６−ジクロロ−４−（フェニルチオ）ピリジンの合成
【０３００】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．４４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。反応物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、２，６−ジクロロ−４−（フェニルチオ）ピリジン（０．７８ｇ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２５６．１６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＳ。
2021521178.tif 000172
【０３０１】
工程２（スキームＩの工程１２ａを参照のこと）：２，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジンの合成
【０３０２】
化合物５２について実施例１１で記載したように、２，６−ジクロロ−４−（フェニルチオ）ピリジンのｍＣＰＢＡ媒介による酸化を行い、２，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン（０．６９ｇ、収率９０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２８７．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ。
2021521178.tif 000173
【０３０３】
工程３（スキームＩの工程２６を参照のこと）：４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリンの合成
【０３０４】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン（０．６９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）により精製して、４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７００ｍｇ、収率８６％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３３９．７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ。
2021521178.tif 000174
【０３０５】
工程４（スキームＩの工程４ｃを参照のこと）：５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０３０６】
化合物５２について実施例１１で記載したように、４−（６−クロロ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のスズキカップリングを行い、５−（６−モルホリノ−４−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２２０ｍｇ、５５％収率）を得た。
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【０３０７】
以下の化合物を、化合物１１５について記載される方法と同様の方法により、スキームＩに記載したように調製した。
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【０３０８】
実施例１８：５−（４−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１７）
2021521178.tif 000177
工程１（スキームＪの工程２７を参照のこと）：４−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）モルホリンの合成
【０３０９】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７６４ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。反応物を１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）モルホリン（１．１９ｇ、収率７０％）を得た。
2021521178.tif 000178
【０３１０】
工程２（スキームＪの工程２８を参照のこと）：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）モルホリン（１．１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、１，２−ジフェニルジスルファン（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（０．２８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、４−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）モルホリン（１．１２ｇ、収率７７％）を得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３０６．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２ＯＳ。
2021521178.tif 000179
【０３１１】
工程３（スキームＪの工程１２ａを参照のこと）：５−（４−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３１２】
実施例５１に記載したように、４−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）モルホリンの酸化を行うことにより、４−（２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）モルホリン（６４０ｍｇ、収率５８％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３３８．９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ。
【０３１３】
工程４（スキームＪの工程４ｃを参照のこと）：１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）モルホリン（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のスズキカップリングを、Ｎ２下で９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）により精製し、ジクロロメタン／メタノール（５０：１、１０ｍＬ）の組み合わせで洗浄し、５−（４−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３２ｍｇ、収率１９％）を得た。
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【０３１４】
実施例１９：５−（２−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１８）
2021521178.tif 000181
工程１：５−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの合成：
【０３１５】
化合物５２について実施例１１で記載したように、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．９７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のパラジウム媒介によるスズキカップリングを行い、５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（７００ｍｇ、収率８０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２４０．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ６Ｃｌ２Ｎ４。
【０３１６】
工程２（スキームＫの工程２９を参照のこと）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、チオフェノール（３２１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６０：１）により精製し、５−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．７５ｇ、収率８２％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３１４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｓ。
2021521178.tif 000182
【０３１７】
工程３（スキームＫの工程１２ａを参照のこと）：５−（２−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３１８】
化合物５２について実施例１１で記載したように、５−（２−クロロ−６−（フェニルチオ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡ酸化を行い、５−（２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２５ｇ、収率３０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳによってのみ確認した：３４６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ。
【０３１９】
工程４（スキームＫの工程２６を参照のこと）：１１５について記載したように、５−（２−クロロ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とモルホリン（５０３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）とのＳＮＡｒ反応を行って、５−（２−モルホリノ−６−（フェニルスルホニル）ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（３７ｍｇ、収率１６％）を得た。
2021521178.tif 000183
【０３２０】
以下の化合物を、化合物１１８について記載される方法と同様の方法により、スキームＫに記載したように調製した。
2021521178.tif 000184
【０３２１】
実施例２０：５−（６−モルホリノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１２０）
2021521178.tif 000185
工程１（スキームＬの工程３０を参照のこと）：２，６−ジクロロ−４−フェノキシピリジンの合成
【０３２２】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、フェノール（２０７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、２，６−ジクロロ−４−フェノキシピリジン（２１０ｍｇ、収率４０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２３９．８６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ。
2021521178.tif 000186
【０３２３】
工程２（スキームＬの工程２６を参照のこと）：化合物１１５について実施例１７で記載したように、２，６−ジクロロ−４−フェノキシピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＳＮＡｒ反応を行うことにより、４−（６−クロロ−４−フェノキシピリジン−２−イル）モルホリン（１８０ｍｇ、収率７４％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２９０．７５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２。
【０３２４】
工程３（スキームＬの工程４ｃを参照のこと）：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−フェノキシピリジン−２−イル）モルホリン（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製し、５−（６−モルホリノ−４−フェノキシピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、収率６９％）を得た。
2021521178.tif 000187
【０３２５】
以下の化合物を、化合物１２０について記載される方法と同様の方法により、スキームＬに記載したように調製した。
2021521178.tif 000188
【０３２６】
実施例２１：（３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物１２９）
2021521178.tif 000189
工程１（スキームＬの工程２６を参照のこと）：４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリンの合成
【０３２７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流した。溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）により精製し、４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（２．５ｇ、収率７０％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３２４．７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ。
2021521178.tif 000190
【０３２８】
工程２（スキームＬの工程３０を参照のこと）：３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
【０３２９】
ｔＢｕＯＫ（３４０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を３０分間攪拌し、４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製し、ベンジル３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率３５％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：４０３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４。
2021521178.tif 000191
【０３３０】
工程３（スキームＬの工程４ｃを参照のこと）：ベンジル３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
【０３３１】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のベンジル３−（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イルカルバメートおよびそのジ−Ｂｏｃ類似体（３５４ｍｇ、約１．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ならびにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセテート＝５：１）により精製して、３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）およびそのジ−Ｂｏｃ類似体（２１０ｍｇ）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート−５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ６；ベンジル３−（（２−（２−（ジ−ＢＯＣ−アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート−６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ８。
【０３３２】
工程４（スキームＬの工程３１を参照のこと）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−（（２−（２−（ジ−ＢＯＣ−アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）により精製し、遊離アミン（３０ｍｇ、収率１８％）を得た。
【０３３３】
工程５（スキームＬの工程６を参照のこと）：遊離アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、シクロプロピル（３−（（２−（２−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン（３０ｍｇ、収率８９％）を得て、これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を真空中で除去して、（３−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン−ＴＦＡ（２０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。
2021521178.tif 000192
【０３３４】
実施例２２：（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（化合物１２２）
2021521178.tif 000193
工程１（スキームＭの工程３２を参照のこと）：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０３３５】
ＣＤＩ（３．４４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（３．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。溶液を室温で２．５時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（２．７４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、１（３．８ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した２３５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２。
【０３３６】
工程３（スキームＭの工程３３を参照のこと）：臭化フェニルマグネシウム（２４．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素保護下で０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（３．８ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２５１．９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ。
2021521178.tif 000194
【０３３７】
工程２（スキームＭの工程２６を参照のこと）：化合物１１５について実施例１７で記載したように、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．７ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）とのＳＮＡｒ反応を行うことにより、（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（４．３ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３０３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２。
【０３３８】
工程３（スキームＭの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のスズキカップリングを行うことにより、（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（２５０ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。
2021521178.tif 000195
【０３３９】
以下の化合物を、化合物１２２について記載される方法と同様の方法により、スキームＭに記載したように調製した。
2021521178.tif 000196
【０３４０】
実施例２３：５−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１２３）
2021521178.tif 000197
工程１（スキームＭの工程３４を参照のこと）：４−（６−クロロ−４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリンの合成
【０３４１】
ＤＡＳＴ（１．０７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、調製については、化合物１２２についての実施例２２の手順を参照のこと）の溶液に０℃で添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を氷冷した飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製して、４−（６−クロロ−４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン（８０ｍｇ、収率１５％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３２４．８９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ。
2021521178.tif 000198
【０３４２】
工程２（スキームＭの工程４ｃを参照のこと）：５−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０３４３】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を反応させ、化合物５２について実施例１１で記載したようにワークアップを行って、５−（４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６９ｍｇ、収率７３％）を得た。
2021521178.tif 000199
【０３４４】
実施例２４：５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：２，６−ジクロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン（化合物１２６）
2021521178.tif 000200
工程１（スキームＮの工程３５を参照のこと）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃でＮ２下で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１）により精製し、２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．６ｇ、収率７２％）を得た。
【０３４５】
工程２（スキームＮの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載するように、ジオキサン／水（９ｍＬ／３ｍＬ）中の（１−ブロモビニル）ベンゼン（０．７３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を処理し、ワークアップを行って、２，６−ジクロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン（７０５ｍｇ、収率７１％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：２４９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｎ。
【０３４６】
工程３（スキームＩの工程２６を参照のこと）：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、モルホリン（４９０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物１１５について実施例１７で記載したように処理し、ワークアップを行って、４−（６−クロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（５３０ｍｇ、収率６３％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３０１．２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ。
2021521178.tif 000201
【０３４７】
工程４（スキームＮの工程４Ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、２，６−ジクロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に対してスズキカップリングを行い、５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（９８ｍｇ、収率４１％）を得た。
2021521178.tif 000202
【０３４８】
以下の化合物を、化合物１２６について記載される方法と同様の方法により、スキームＮに記載したように調製した。
2021521178.tif 000203
【０３４９】
実施例２５：５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルエチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１２５）
2021521178.tif 000204
（スキームＬの工程３１を参照のこと）：メタノール（５ｍＬ）中の５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を室温および１ａｔｍＨ２で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、真空中で濃縮し、５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルエチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１９ｍｇ、収率７６％）を得た。
2021521178.tif 000205
【０３５０】
実施例２６：５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１２７）
2021521178.tif 000206
工程１（スキームＮの工程３６を参照のこと）：水素化ナトリウム（６２ｍｇ、鉱油中６０％、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（３４１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ室温で添加した。反応物を１５分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（１−フェニルビニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（３１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１）により精製して、４−（６−クロロ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１８４ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３１５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ。
【０３５１】
工程２（スキームＮの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、４−（６−クロロ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に対してスズキカップリングを行い、５−（６−モルホリノ−４−（１−フェニルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１３０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
2021521178.tif 000207
【０３５２】
実施例２７：５−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４０）
2021521178.tif 000208
工程１（スキームＯの工程３７を参照のこと）：トルエン（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（９１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、４−（６−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（５７ｍｇ、収率１７％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３００．２８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ。
2021521178.tif 000209
【０３５３】
工程２（スキームＮの工程４ｃを参照のこと）：４−（６−アルギオ−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンの合成。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣにより精製し、４−（６−アルギオ−４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１１ｍｇ、収率８１％）を得た。
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【０３５４】
実施例２８：５−（６−モルホリノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４２ａ）
2021521178.tif 000211
工程１（スキームＱ、工程８を参照のこと）：２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−チオールの合成：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢｎＳＨ（０．２５ｇ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製し、４−（４−（ベンジルチオ）−６−クロロピリジン−２−イル）モルホリン（３１０ｍｇ、収率５８％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３２１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ。
【０３５５】
工程２（スキームＱの工程１０を参照のこと）：化合物５２について実施例１１で概説したように、ベンジル基のＡｌＣｌ３脱保護を行い、２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−チオール（１５０ｍｇ、７５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：１７９．８４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＯＳ。
2021521178.tif 000212
【０３５６】
工程３（スキームＱの工程１１ｂを参照のこと）：（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルチオ）ピリジン−２−イル）モルホリン：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−チオール（１９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ブロモテトラヒドロフラン（３７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素保護下で６０℃で一晩加熱した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルチオ）ピリジン−２−イル）モルホリン（１３０ｍｇ、収率５１％）を得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３０１．２３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ。
2021521178.tif 000213
【０３５７】
工程４（スキームＱの工程１２ａを参照のこと）：（Ｓ）−５−（６−モルホリノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン：化合物５２について実施例１１に概説したように、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルチオ）ピリジン−２−イル）モルホリンのｍＣＰＢＡによる酸化を行い、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７０ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３３３．１８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ。
【０３５８】
工程５（スキームＱの工程４ｃを参照のこと）：化合物５２について実施例１１で記載したように、（Ｓ）−４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のカップリングを行い、（Ｓ）−５−（６−モルホリノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）スルホニル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４２ａ）（１３ｍｇ、収率１６％）を得た。
2021521178.tif 000214
【０３５９】
以下の化合物を、化合物１４２ａについて記載される方法と同様の方法により、スキームＱに記載したように調製した。
2021521178.tif 000215
【０３６０】
実施例２９：５−（４−（クロマン−４−イルスルホニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４３）
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工程１：（６−クロロ−４−（クロマン−４−イルチオ）ピリジン−２−イル）モルホリンの合成：ＢＨ３・ＳＭｅ２（５０ｍＬ、０．５ｍｏｌ、１０Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のクロマン−４−オン（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）と共蒸発させて、クロマン−４−オール（１１ｇ、定量的収率）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。アルコール（３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンと２回共蒸発させて、４−クロロクロマン（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を得て、これを次の反応で粗製物として使用した。第２のフラスコ中で、−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−チオール（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、調製については、実施例２８の化合物１４２ａの手順を参照のこと）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ、鉱油中の純度６０％）の溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で５分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の塩化物の溶液を添加し、続いてＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１〜１５：１）により精製して、４−（６−クロロ−４−（クロマン−４−イルチオ）ピリジン−２−イル）モルホリン（５．３３ｇ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３６１】
化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ。
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【０３６２】
工程２：４−（６−クロロ−４−（クロマン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン：ｍＣＰＢＡ（１１．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、純度７０％）の合成を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１３（５．３３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬｘ２）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製し、４−（６−クロロ−４−（クロマン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（４．３ｇ、収率７４％）を淡黄色の固体として得た。化合物をＬＣ−ＭＳのみで確認した：３９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ。
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【０３６３】
工程３：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（クロマン−４−イルスルホニル）ピリジン−２−イル）モルホリン（４．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を石油エーテル／酢酸エチル（３０ｍＬ×２、２：１）およびＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で順次洗浄した。粗化合物１４３を１０％メタノール／ジクロロメタンに再溶解し、１ｗ／ｗ当量のシリカチオール（Ｓｉｌｉｃａ  Ｔｈｉｏｌ）ＭＳ００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。シリカチオールＭＳ００１を濾過し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、化合物１４３（３．７ｇ、収率７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
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【０３６４】
実施例３０：５−（４−（クロマン−４−イルスルホニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの鏡像異性体分離（化合物１４３）
化合物１４３のラセミ混合物をキラルＳＦＣによって２つの単一鏡像異性体に分離した。化合物１４３（１．３ｇ）のラセミ混合物を６０ｍＬのＩＰＡ／ＤＭＳＯに溶解し、１．１ｍＬのアリコート（０．０２４ｇ／注射）で注射した。３２ｍＬ／分ＩＰＡおよび８０ｇ／分のＣＯ２の流速で４０／６０−ＩＰＡ／ＣＯ２を使用して、ＲｅｇｉｓＩＡカラム（５μＭ、２５０×２１．１ｍｍ）上で物質を分離した。２つのピークを単離した。溶媒を４０℃で減圧下で除去した。少量の水を添加し、凍結し、凍結乾燥することによって、残存したＤＭＳＯを除去した。第１の溶出画分である鏡像異性体１は、（Ｓ）（５３４ｍｇ、光学回転［ａ］２０＝＋１０４、ｃ＝０．１、ＤＭＳＯ）として任意に描かれる。第２の溶出画分である鏡像異性体２は、（Ｒ）（５４４ｍｇ、光学回転［ａ］２０＝−１１２、ｃ＝０．１、ＤＭＳＯ）として任意に描かれる。
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【０３６５】
式（Ｉ）の範囲内の追加の化合物は、本明細書に記載した方法と同様の方法を使用して調製され得る。本明細書に記載の化合物についての質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）の特性データを表Ａに示す。
（表Ａ）
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【０３６６】
生物学的実施例Ｂ−１
ＰＩ３Ｋαの阻害
ＰＩ３Ｋα活性の尺度としてのＡＴＰからＡＤＰへの変換の定量化。ＰＩ３Ｋα阻害剤の存在下または非存在下で、活性ＰＩ３Ｋα（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼでの使用に特に最適化された基質であるＰＩＰ２：ＰＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および超高純度ＡＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と反応させた。ＰＩ３ＫαによるＡＴＰのＡＤＰへの変換を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ活性アッセイにより発光シグナルとして測定した。公開されているＰＩ３Ｋａ阻害剤ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ＢＹＬ７１９、ＧＤＣ０１９８、およびさらにＤＭＳＯビヒクル対照を使用して、アッセイを検証した。
【０３６７】
化合物を、ＤＭＳＯシリーズにおいて１２点の１：３段階希釈として、ＤＭＳＯ対照を１２点目として、１００倍の最終濃度で調製した。次いで、ＰＩ３Ｋαに添加する前に、化合物を（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３％ＣＨＡＰＳ）中で希釈した。反応開始前に、（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、６ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ、８ｍＭ  ＤＴＴ）中で０．２４ｎｇ／μＬ（１．１ｎＭ）に希釈した活性ＰＩ３Ｋαを、化合物と共に０時間および３時間インキュベートした。２５μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳおよび６０μＭ  ＡＴＰをストックから（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３％  ＣＨＡＰＳ）中に希釈し、添加して、ＰＩ３Ｋα反応を開始した。反応時間は３０分とした。ＡＴＰからＡＤＰへの変換を、ＤＴＸ８８０プレートリーダー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）上の発光数で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物ＩＣ５０を報告した。分析方法は、非線形回帰での４パラメータカーブフィッティングであり、検証されるＰＩ３Ｋａ阻害剤参照対照へのボトムフィッティングを行い、トップフィッティングなし（フローティングトップ（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｔｏｐ））とした。このアッセイから得られたデータを表２に示す。
【０３６８】
（表２）
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【０３６９】
生物学的実施例Ｂ−２
ｍＴｏｒアッセイプロトコル
基質を塩基反応緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ）中で調製し、必要な補因子を基質溶液に添加した。ｍＴｏｒキナーゼを基質溶液中に送達し、溶液を穏やかに混合した。試験化合物を特定の濃度まで１００％ＤＭＳＯ中に溶解した。Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｖｉａｆｌｏ  ＡｓｓｉｓｔによってＤＭＳＯ中で連続希釈を行った。化合物を音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリッター範囲）によってキナーゼ反応混合物に送達し、反応混合物を室温で２０分間インキュベートした。次いで、３３Ｐ−ＡＴＰ（特異的活性１０μＣｉ／μｌ）を反応混合物に送達して、反応を開始した。反応混合物を室温で２時間インキュベートした。フィルター結合法により放射能を検出した。キナーゼ活性データを、試験試料中の残存キナーゼ活性のパーセントとして、ビヒクル（ジメチルスルホキシド）反応と比較して表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、ＩＣ５０値およびカーブフィッティングを得た。このアッセイから得られたデータを表３に示す。
【０３７０】
生物学的実施例Ｂ−３
ｐＡＫＴプロトコル
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用し、（Ｓｅｒ−４７３）ｐＡＫＴの喪失を定量化することによって、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害を測定した。Ｂ１０３（ラット神経芽細胞腫）細胞を、９６ウェル組織培養処理プレート上の血清含有培地（高グルコースＤＭＥＭ（−Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ）＋１０％ＦＢＳ＋２×Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１×非必須アミノ酸＋１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）に播種し、２０時間増殖させた。次いで、細胞を無血清培地（高グルコースＤＭＥＭ（−Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ）＋１ＸＧｌｕｔａｍａｘ＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中で６時間血清飢餓を行った後、参照阻害剤ＬＹ２９４００２を含む経路の阻害剤で２時間前処理した。これらの阻害剤を、ＤＭＳＯシリーズにおいて６点の１：３連続希釈として、ＤＭＳＯを７点目として、２００倍の最終濃度で調製した。次いで、阻害剤を実験培地（高グルコースＤＭＥＭ（−Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ）＋１×Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．１％ＢＳＡ）中で希釈し、０．５％ＤＭＳＯ中の１倍の最終濃度で細胞と組み合わせた。次いで、細胞をＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の活性化剤である（２．５μｇ／ｍＬ）インスリンおよび実証された（Ｓｅｒ−４７３）ｐＡＫＴアゴニストで２０分間刺激した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ所有溶解緩衝液を使用して、細胞を速やかに溶解し、溶解物中に含まれる（Ｓｅｒ−４７３）ｐＡＫＴおよび総ＡＫＴをＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎにより測定した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎでは、ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングして、ビオチン化された抗体のうちの１つを捕捉した。アクセプタービーズをプロテインＡでコーティングして、他の抗体を固定化した。標的タンパク質の存在下で、２つの抗体はドナーおよびアクセプタービーズを近接させ、シグナルを生成する。発光量は、試料中に存在する標的タンパク質の量に直接比例する。試験した各阻害剤について、測定された（Ｓｅｒ−４７３）ｐＡＫＴ／総ＡＫＴの比率を、７点の非線形回帰４パラメータカーブとして、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでプロットし、ボトムは対照ボトムに制約され、非制約のトップはＤＭＳＯに固定した。（Ｓｅｒ−４７３）ｐＡＫＴＩＣ５０を計算および報告し、このアッセイから得られたデータを表３に示す。
【０３７１】
（表３）
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ＮＤ＝未決定
【国際調査報告】
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