(57)【要約】  開示されるのは、形態Ｄの、及び形態Ｅの、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド：式（Ｉ）；2021535111.tif 000022（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの結晶性の形態１：式（ＩＩ）；2021535111.tif 000023及び医薬組成物、並びにこれらを用いる方法を含む。
2021535111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、以下の２θ±０．２°値：７．８、１９．２、及び１５．０度のピークを含む、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１６．４、１３．１、及び１３．７度にて、２−シータ±０．２°のピークを含む、請求項１に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図１に示す通りである、請求項２に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項４】
７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項５】
７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項６】
約２１４℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項７】
前記ＤＳＣ曲線は、実質的に図３に示す通りである、請求項６に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項９】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％が形態Ｄである、有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１０】
癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性の（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄを投与することを含む方法。
【請求項１１】
癌を処置するための、有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄを含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項１３】
癌を処置する医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、以下の２θ±０．２°値：１２．３、１８．８、及び９．３度のピークを含む、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項１５】
前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１４．２、１４．１、及び１９．８度にて、２−シータ±０．２°のピークを含む、請求項１３に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項１６】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図９に示す通りである、請求項１５に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項１７】
１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項１８】
１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項１９】
約１２５℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けられる、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項２０】
前記ＤＳＣ曲線は、実質的に図１１に示す通りである、請求項１９に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項２１】
請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２２】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％が形態Ｅである、有効量の、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２３】
癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性の（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅを投与することを含む方法。
【請求項２４】
癌を処置するための、有効量の、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅを含む医薬組成物。
【請求項２５】
癌を処置するための、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項２６】
癌を処置する医薬の製造における、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ。
【請求項２７】
化合物：（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、以下の２θ±０．２°値：１１．６、８．２、及び１３．３度のピークを含む、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項２９】
前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに、１６．４、１２．９、及び１７．４度にて、２−シータ±０．２°のピークを含む、請求項２８に記載の結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３０】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、実質的に図５に示す通りである、請求項２８に記載の結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３１】
１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３２】
１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３３】
約１２２℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けられる、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３４】
前記ＤＳＣ曲線は、実質的に図７に示す通りである、請求項３３に記載の結晶性の（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１。
【請求項３５】
請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項３６】
（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％が形態１である、有効量の、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項３７】
癌を処置する方法であって、対象に、有効量の、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
癌を処置するための、有効量の、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３９】
癌を処置するための、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
癌を処置する医薬の製造における、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２２日出願の米国仮特許出願第６２／７２１，１１３号明細書（表題「Ａｒｇｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」）の優先権の利益を主張する。この出願の内容は、全ての目的について、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アルギナーゼは、Ｌ−アルギニンの、尿素及びＬ−オルニチンへの転化を触媒するマンガン金属酵素である。２つのアイソフォームが存在する：アルギナーゼ１は、肝細胞内で主に見出される細胞質ゾル酵素であり、尿素合成を介してアンモニアを除去する重大な役割を果たしている。そしてアルギナーゼ２は、腎臓内で高度に発現されるミトコンドリア酵素であり、細胞増殖及びコラーゲン生成にとってそれぞれ重要なポリアミン及びプロリンの前駆体であるオルニチンの生成に関与している。
【０００３】
Ｌ−アルギニンは、健康な成人において、タンパク質代謝回転を介して提供され得るので、必須アミノ酸ではないが、アルギナーゼの発現及び分泌の増大は、種々の生理学的条件及び病理学的条件（例えば、妊娠、自己免疫疾患、癌）において、Ｌ−アルギニンレベルを引下げる。特に、免疫細胞は、Ｌ−アルギニンレベルの引下げに敏感である。Ｔ細胞は、低Ｌ−アルギニン微環境に直面すると、増殖速度を引下げ、且つＣＤ３ζ鎖、ＩＦＮγ、及び溶解酵素の発現を低下させて、Ｔ細胞応答性を損なう。樹状細胞は、抗原提示能力を引下げることによって低Ｌ−アルギニン条件に応答し、そしてナチュラルキラー細胞は、溶解酵素の増殖及び発現の双方を引下げる。
【０００４】
腫瘍は、複数の免疫抑制機構を用いて、免疫系を回避する。これらの１つが、循環アルギナーゼのレベルの増大、腫瘍細胞によるアルギナーゼの発現及び分泌の増大、並びにアルギナーゼ発現分泌骨髄由来サプレッサ細胞の動員を介した、Ｌ−アルギニンの低下である。併せて、これらは、腫瘍微環境及び免疫抑制性の表現型において、Ｌ−アルギニンの低下の原因となる。
アルギナーゼ活性の薬理的阻害は、動物モデルにおいて、低Ｌ−アルギニン誘導免疫抑制を逆転することが示されてきた。したがって、強力且つ選択的なアルギナーゼインヒビタが、単一の剤として、又は追加的な免疫抑制機構を逆転する治療と組み合わされて、患者において、免疫抑制を逆転し、且つ抗癌免疫を再活性化する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一部の実施形態において、開示されるのは、形態Ｄの、そして形態Ｅの、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド（以下に示す化学構造）：
【化１】
2021535111.tif 000003
である。
【０００６】
一部の実施形態において、開示されるのは、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅ、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
【０００７】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置する方法であって、癌の処置が必要な対象に、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを投与することを含む方法である。
【０００８】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するための、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを含む医薬組成物である。
【０００９】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置する医薬の製造における、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅの使用である。
【００１０】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するための結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅである。
【００１１】
一部の実施形態において、開示されるのは、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン（以下に示す化学構造）：
【化２】
2021535111.tif 000004
又はその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
一部の実施形態において、開示されるのは、形態１の結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンである。
【００１３】
一部の実施形態において、開示されるのは、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。
【００１４】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置する方法であって、対象に、有効量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１を投与することを含む方法である。
【００１５】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するための、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１を含む医薬組成物である。
【００１６】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置するための（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１である。
【００１７】
一部の実施形態において、開示されるのは、癌を処置する医薬の製造における、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄの粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す図である。
【図２】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄの単結晶構造を示す図である。
【図３】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のトレースを示す図である。
【図４】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄの重力蒸気吸着（ＧＶＳ）のトレースを示す図である。
【図５】（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す図である。
【図６】（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１の単結晶構造を示す図である。
【図７】（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のトレースを示す図である。
【図８】（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１の重力蒸気吸着（ＧＶＳ）のトレースを示す図である。
【図９】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅの粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す図である。
【図１０】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅの単結晶構造を示す図である。
【図１１】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）のトレースを示す図である。
【図１２】（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅの重力蒸気吸着（ＧＶＳ）のトレースを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一部の実施形態において、開示されるのは、形態Ｄの、そして形態Ｅの、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド（以下に示す化学構造）：
【化３】
2021535111.tif 000005
である。
【００２０】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約７．８°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約１９．２°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約１５．０°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約７．８°にて、又は約１９．２°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約７．８°にて、又は約１５．０°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約１５．０°にて、又は約１９．２°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約７．８°、約１９．２°、及び約１５．０°から選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、表１に記載されるピークから選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、図１とかなりよく似たＸＲＰＤパターンを有する。
【００２１】
一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、以下の２θ±０．２°値：７．８、１９．２、及び１５．０度のピークを含む。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、１６．４、１３．１、及び１３．７度にて、２−シータ±０．２°のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２２】
一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも７つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、７．８、１９．２、１５．０、１６．４、１３．１、１３．７、２６．４、１９．８、１７．９、及び２２．５度の２θ±０．２°から選択される少なくとも９つのピークを含む。
【００２３】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約２１４℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約２１３℃にて開始する脱水の吸熱及び約２１４℃でのピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、図３とかなりよく似たＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２４】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約２５℃から約１５０℃への加熱直後に約０．４％の質量ロスを、そして約１５０℃から約２２５℃への加熱直後に約３．１％の質量ロスを示すＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、図３とかなりよく似たＴＧＡサーモグラムを有する。
【００２５】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、約７０％の相対湿度（ＲＨ）にて約２％未満の水を吸収し、そして約８０％のＲＨの後に潮解し始める。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、図４とかなりよく似たＧＶＳトレースを有する。
【００２６】
一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約８５％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９０％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９５％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９６％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９７％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９８％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９９％が、形態Ｄである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９９．５％が、形態Ｄである。
【００２７】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１２．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１８．８°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約９．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１２．３°にて、又は約１８．８°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１２．３°にて、又は約９．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１８．８°にて、又は約９．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１２．３°、約１８．８°、及び約９．３°から選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、表１において記載されるピークから選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、図９とかなりよく似たＸＲＰＤパターンを有する。
【００２８】
一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、以下の２θ±０．２°値：１２．３、１８．８、及び９．３度のピークを含む。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、１４．２、１４．１、及び１９．８度にて、２−シータ±０．２°のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも７つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、１２．３、１８．８、９．３、１４．２、１４．１、１９．８、２６．２、１７．３、７．１、及び２５．４度の２θ±０．２°から選択される少なくとも９つのピークを含む。
【００３０】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１２５℃での吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約１０５℃にて開始する脱水の吸熱及び約１２５℃でのピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、図１１とかなりよく似たＤＳＣサーモグラムを有する。
【００３１】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約２５℃から約１３５℃への加熱直後に約６．０％の質量ロスを、そして約１２５℃から約２２５℃への加熱直後に約３．０％の質量ロスを示すＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、図１１とかなりよく似たＴＧＡサーモグラムを有する。
【００３２】
一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅは、約８０％の相対湿度（ＲＨ）にて約２％未満の水を吸収する。一部の実施形態において、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄは、図１２とかなりよく似たＧＶＳトレースを有する。
【００３３】
一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約８５％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９０％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９５％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９６％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９７％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９８％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９９％が、形態Ｅである。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミドの少なくとも約９９．５％が、形態Ｅである。
【００３４】
一部の実施形態において、開示されるのは、化合物（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン（以下に示す化学構造）又はその薬学的に許容される塩である。化合物は、非晶質であっても、結晶性であっても、それらの混合物であってもよい。
【化４】
2021535111.tif 000006
【００３５】
一部の実施形態において、開示されるのは、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１である。
【００３６】
一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約１１．６°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約８．２°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約１３．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約１１．６°にて、又は約８．２°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約１１．６°にて、又は約１３．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約８．２°にて、又は約１３．３°にて、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約１１．６°、約８．２°、及び約１３．３°から選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、表１に記載されるピークから選択される、２θ±０．２°と表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、図５とかなりよく似たＸＲＰＤパターンを有する。
【００３７】
一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも３つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも５つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも７つのピークを含む。一部の実施形態において、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、１１．６、８．２、１３．３、１６．４、１２．９、１７．４、１９．５、１６．６、２２．６、及び１５．９度の２θ±０．２°から選択される少なくとも９つのピークを含む。
【００３８】
一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約８２℃にて開始する脱水の吸熱及び約１２２℃でのピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、図７とかなりよく似たＤＳＣサーモグラムを有する。
【００３９】
一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約２５℃から約１５０℃への加熱直後に約５．５％の質量ロスを、そして約１５０℃から約２２５℃への加熱直後に約３．２％の質量ロスを示すＴＧＡサーモグラムを有する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンは、図７とかなりよく似たＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４０】
一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、約８０％の相対湿度（ＲＨ）にて約２％未満の水を吸収する。一部の実施形態において、結晶性の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１は、図８とかなりよく似たＧＶＳトレースを有する。
【００４１】
一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約８５％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９０％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９５％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９６％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９７％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−の少なくとも約９８％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９９％が、形態１である。一部の実施形態において、開示されるのは、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン及び薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物であり、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンの少なくとも約９９．５％が、形態１である。
【００４２】
文言「薬学的に許容されるキャリア」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触がある使用に適した、当業者によって確認される過剰な毒性も、炎症も、アレルギー反応も、他の問題も合併症もない化合物、材料、組成物、及び／又は剤型を含む。
【００４３】
開示される組成物は、経口用途（例えば、タブレット、ロゼンジ、硬カプセル又は軟カプセル、水性又は油性の懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）に、局所的用途（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）に、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末又は液体エーロゾルとして）に、通気による投与（例えば、微細に分割された粉末として）に、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内投薬用の滅菌した水性若しくは油性の溶液として、又は直腸投薬用の坐薬として）に適した形態であってもよい。
【００４４】
単一の剤型を生成するために１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと組み合わされる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主、及び特定の投与経路に応じて変わることとなる。投与経路及び投与レジメンに関する更なる情報について、読者には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０のＶｏｌｕｍｅ  ５内のＣｈａｐｔｅｒ  ２５．３を参照されたい。
【００４５】
一態様において、開示されるのは、癌の処置が必要な対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを投与することを含む方法である。
【００４６】
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅである。
【００４７】
一態様において、開示されるのは、癌を処置する医薬の製造における、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅの使用である。
【００４８】
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを含む医薬組成物である。
【００４９】
一態様において、開示されるのは、癌の処置が必要な対象において癌を処置する方法であって、対象に、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１を投与することを含む方法である。
【００５０】
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１である。
【００５１】
一態様において、開示されるのは、癌を処置する医薬の製造における、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１の使用である。
【００５２】
一態様において、開示されるのは、癌を処置するのに用いられる、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１を含む医薬組成物である。
【００５３】
用語「癌」は、例えば、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、黒色腫、腎癌、及び卵巣癌を含む。一部の実施形態において、癌は、転移している。一部の実施形態において、癌は、アルギナーゼ１及び／又はアルギナーゼ２の調節と関連する。
【００５４】
一部の実施形態において、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの増大と関連する。一部の実施形態において、癌は、血漿アルギニンレベルの減少と関連する。一部の実施形態において、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの増大及び血漿アルギニンレベルの減少の双方と関連する。一部の実施形態において、血漿アルギナーゼ１レベルの増大及び／又は血漿アルギニンレベルの減少と関連する癌として、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、及び乳癌が挙げられる。
【００５５】
一部の実施形態において、癌、例えば、急性骨髄性白血病及び前立腺癌は、アルギナーゼ２を分泌する。
【００５６】
一部の実施形態において、癌、例えば、肺癌（肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ））、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、及び腎癌は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞と関連する。
【００５７】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼの阻害を必要とする対象に対してアルギナーゼを阻害する方法であって、対象に、有効な量の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを投与することを含む方法である。
【００５８】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅである。
【００５９】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害する医薬の製造における、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅの使用である。
【００６０】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅを含む医薬組成物である。
【００６１】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼの阻害を必要とする対象に対してアルギナーゼを阻害する方法であって、対象に、有効な量の（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン又は結晶性の形態１を投与することを含む方法である。
【００６２】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１である。
【００６３】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害する医薬の製造における、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１の使用である。
【００６４】
一態様において、開示されるのは、アルギナーゼを阻害するのに用いられる、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１を含む医薬組成物である。
【００６５】
用語「アルギナーゼ」は、Ｌ−アルギニンをＬ−オルニチン及び尿素に転化する尿素サイクルにおける第５の工程及び最終工程を触媒する尿素ヒドラーゼファミリに属するマンガン含有酵素を含む。用語「アルギナーゼ」は、酵素の２つのイソ酵素、例えば、尿素サイクルにおいて機能し、且つ肝臓の細胞質内に主に存在するアルギナーゼ１、及び体中のいくつかの組織のミトコンドリア内に存在し、且つ細胞内でのアルギニン／オルニチン濃度の調節に関係するアルギナーゼ２を含む。一部の実施形態において、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅは、アルギナーゼ１に対して選択性がある。一部の実施形態において、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅは、アルギナーゼ２に対して選択性がある。一部の実施形態において、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅは、アルギナーゼ１及びアルギナーゼ２の双方を阻害する。一部の実施形態において、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１は、アルギナーゼ１に対して選択性がある。一部の実施形態において、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１は、アルギナーゼ２に対して選択性がある。一部の実施形態において、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１は、アルギナーゼ１及びアルギナーゼ２の双方を阻害する。
【００６６】
文言「有効な量」は、対象において生物学的応答又は医学的応答、例えば、アルギナーゼ若しくは癌に関係する酵素活性若しくはタンパク質活性の引下げ若しくは阻害、癌の病徴の改善、又は癌の進行の減速若しくは遅延を誘発することとなる、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅ、或いは（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１の量を含む。一部の実施形態において、文言「有効な量」は、対象に投与された場合に、対象において、癌を少なくとも部分的に緩和、阻害、且つ／若しくは改善するのに、又はアルギナーゼを阻害するのに、且つ／又は腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を引下げ、若しくは阻害するのに効果的である、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ又は形態Ｅ、或いは（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン若しくはその薬学的に許容される塩、又は結晶性の形態１の量を含む。
【００６７】
用語「対象」は、温血哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。一部の実施形態において、対象は、霊長類、例えばヒトである。一部の実施形態において、対象は、癌を患っている。一部の実施形態において、対象は、処置が必要である（例えば、対象は、処置から生物学的に、又は医学的に利益を得ることとなる）。一部の実施形態において、患者は、癌を患っている。一部の実施形態において、対象は、血漿アルギナーゼ１レベルが増大している。一部の実施形態において、対象は、アルギニンレベルが減少している。一部の実施形態において、患者は、血漿アルギナーゼ１レベルが増大しており、且つアルギニンレベルが減少している。一部の実施形態において、対象は、アルギナーゼ２を分泌する癌（例えば、急性骨髄性白血病又は前立腺癌）を有する。一部の実施形態において、対象は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞を有する。
【００６８】
文言「阻害する」又は「阻害」は、生物活性又は生物学的プロセスのベースライン活性の低下を含む。
【００６９】
文言「処置する」及び「処置」は、アルギナーゼに関係する酵素活性若しくはタンパク質活性の引下げ若しくは阻害、又は対象における、癌の１つ以上の病徴の改善、又は対象における癌の進行の減速若しくは遅延を含む。また、文言「処置する」及び「処置」は、対象における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の引下げ又は阻害を含む。
【００７０】
一部の実施形態において、本化合物、例えば、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンは、以下のスキーム１において示されるように、遊離ボロン酸とボロン酸エステルとの間で構造の相互転化を示す。
【００７１】
スキーム１：形態Ｄの遊離ボロン酸及びボロン酸エステルの相互転化。
【化５】
2021535111.tif 000007
一部の実施形態において、本化合物、例えば、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンは、供与結合がピロリジン部分の窒素原子とホウ素原子との間で形成される形態であってもよい。従来の共有結合の形成において、各原子は、１つの電子を結合に供給する一方、供与結合（別名配位結合）において、双方の電子が同じ原子に由来する。例えば、本化合物における窒素原子とホウ素原子間の供与結合は、窒素原子由来の電子の対を共有することによって形成される。（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド及び（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンにおける供与結合は、それぞれ、以下の構造式において、矢付き線によって表すことができる。
【化６】
2021535111.tif 000008
【実施例】
【００７２】
本開示の特定の化合物及び中間体の調製、並びに本開示の化合物を用いる方法を詳細に記載する、以下の非限定的な例の参照によって、本開示の態様をさらに定義することができる。材料及び方法の双方に対する多くの修正が、本開示の要旨を逸脱しない範囲で実践されてよいことが、当業者に明らかであろう。
特に明記しない限り：
（ｉ）全ての合成を、特に明記しない限り、周囲温度にて、すなわち１７〜２５℃の範囲内で、そして不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下で実行した；
（ｉｉ）蒸発を、ロータリーエバポレーションによって、又はＧｅｎｅｖａｃ装置若しくはＢｉｏｔａｇｅ  ｖ１０エバポレータを真空内で利用して実行し、そしてワーク−アップ手順を、濾過による残留固体の除去後に実行した；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィ精製を、パック済みのＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｃｏｌｕｍｎｓ（２０〜４０μｍ、球形粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を用いた自動化Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で実行した；
（ｉｖ）分取クロマトグラフィを、ＵＶコレクションを備えるＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ機器で実行した；代わりに、分取クロマトグラフィを、ＭＳ−及びＵＶ−トリガーコレクションを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＨＰＬＣ−ＭＳ機器で実行した；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィを、ＵＶコレクションを備えたＧｉｌｓｏｎ機器（２３３インジェクタ／画分コレクタ、３３３＆３３４ポンプ、１５５ＵＶ検出器）、又はＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ機器（２×ＳＤ１ポンプ、３２５ＵＶ検出器、７０１画分コレクタ）ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ３０５インジェクションでランさせる）；代わりに、キラル分取クロマトグラフィを、ＭＳ−及びＵＶ−トリガーコレクションを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＦＣ−ＭＳ機器、又はＵＶコレクションを備えたＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ機器で実行した；
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終−生成物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認した；ＮＭＲ化学シフト値を、デルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）機器を用いて求めた］；測定値を、特に明記しない限り、周囲温度にてとった；以下の略語を用いた：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、ブロードシグナル。
（ｖｉｉｉ）また、一般に、式Ｉの最終−生成物を、液体クロマトグラフィ（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）後の質量分光法によって特徴付けた；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを用いて（カラム温度４０ｏＣ、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝正／負スイッチングによるＥＳＩ）、９７％Ａ＋３％Ｂ〜３％Ａ＋９７％Ｂの溶媒系を用いて、１ｍＬ／分の流量にて、１．５０分にわたって（平衡が出発条件その他に戻る総ランタイム、１．７０分）、ＵＰＬＣを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性研究について）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性研究について）、及びＢ＝アセトニトリルである。酸性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。これ以外にも、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを用いて（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝正／負スイッチングによるＥＳＩ）、２〜９８％Ｂの溶媒勾配を用いて１ｍＬ／分の流量にて、１．５分にわたって（平衡が出発条件に戻る総ランタイム、２分）、ＵＰＬＣを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸、及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性研究について）、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性研究について）である。酸性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析に用いたカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９５）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（５μｍ、１１０Ａ、２．１×５０ｍｍカラム）を用いて、４分にわたる、０．５分の保持の、１．１ｍＬ／分の９５％Ａ〜９５％Ｂの流量にて、ＬＣＭＳを実行した。ここで、Ａ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸及びＢ＝０．１％ギ酸（酸性研究について）、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性研究について）である。加えて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０質量分析計を取り付けたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、及びＷａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ）、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを用いて、０．７ｍＬ／分（Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｃ１８カラムについて）、１．０ｍＬ／分（Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳカラムについて）、又は１．２ｍＬ／分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８について）の流量にて、２．２分にわたる、０．６分の保持の、９５％Ａ〜９５％Ｂにて、ＬＣＭＳを実行した。ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性���究について）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム若しくは６．５ｍＭ炭酸アンモニウム（塩基性研究について）、及びＢ＝アセトニトリルである。報告した分子イオンは、特に明記しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌその他）について、報告した値は、特に明記しない限り、最も低い同位体質量について得られたものである。
（ｉｘ）イオン交換精製を、一般に、ＳＣＸ−２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを用いて実行した。
（ｘ）中間体の純度を、薄層クロマトグラフィ、質量分光法、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｘｉ）以下の略語を用いた：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析
ｒｔ又はＲＴ：室温
ａｑ：水性
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）
ＨＥＰＥＳ：（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＴＧＡ  熱重量分析
ＧＶＳ  重力蒸気吸収（ｇｒａｖｉｔｙ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）
【００７３】
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄの合成
中間体１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化７】
2021535111.tif 000009
メタンスルホニルクロリド（２．８６ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（７．５０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３８ｍＬ）に０℃にて滴加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌してから、さらに１時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合液をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（９．９ｇ、１００％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３４１．
【００７４】
アジ化ナトリウム（５．９６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（９．８９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に加えた。反応混合液を５０℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却して、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体１、５．９５ｇ、７２％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３及び１．４０（９Ｈ，ｓ  ｘ２）回転異性体，２．０８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｔ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６５及び３．６８（３Ｈ，ｓ  ｘ２）回転異性体，４．２２（１Ｈ，ｄｄ），４．３０−４．４３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．
【００７５】
中間体２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化８】
2021535111.tif 000010
水酸化ナトリウム（５．２８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の水溶液（２２ｍＬ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体１、５．９５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に０℃にて滴加した。反応混合液を、室温にゆっくり温めながら、一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で除去して、水性層を５Ｍ  ＨＣｌで約３のｐＨに酸性化して、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．６４ｇ、１００％の収率）を回転異性体の混合物として得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３５及び１．４０（９Ｈ，ｓ  ｘ２）回転異性体，２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−）［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−＝３０１．
【００７６】
臭化ベンジル（２．８３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．１９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に滴加して、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空内で除去して、生じた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させて、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体２、５．０９ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６及び１．３９（９Ｈ，ｓ  ｘ２）回転異性体，２．１１−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．０７−５．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
【００７７】
中間体３：（４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（ブタ−２−エニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化９】
2021535111.tif 000011
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体２、５．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び臭化クロチル（２．２７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させて、溶液を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却した。溶液を、ＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、４４．１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の滴加により処理した。反応混合液を、室温にゆっくり温めて、３時間撹拌した。粗反応混合液を水でクエンチして、揮発性物質を真空内で除去した。粗混合液を、ＤＣＭ中に希釈して、層を分離させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（中間体３、４．６ｇ、７８％の収率）を、回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６−１．４３（９Ｈ，ｍ），１．５９−１．６６（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．２２（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．６８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．
【００７８】
中間体４：（４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１０】
2021535111.tif 000012
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（７７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（８８３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥させた丸底フラスコに加えた。フラスコをシールして、Ｎ２でパージした。固体をＤＣＭ（６６ｍＬ）中に溶解させて、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．６７ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。反応液を、室温にて１０分間撹拌した。（４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（ブタ−２−エニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体３、４．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液（４４ｍＬ）としての反応液に加えて、反応混合液を一晩撹拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈して、水でクエンチした。層を分離させて、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体４、２．７ｇ、４４％の収率）を得た。
【００７９】
中間体５：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート及び中間体６：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１１】
2021535111.tif 000013
中間体４の合成から得られた精製物質を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧカラム、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝２３℃、移動相＝０〜７％ＭｅＯＨ（ｗ／０．２％ＮＨ４ＯＨ）：ＣＯ２、２２０ｎｍでのＵＶ検出、ローディング＝１６．８ｍｇ／ｉｎｊ、濃度＝ＭｅＯＨ中１１２．５ｎｇ／ｍＬ、流量＝７０ｍＬ／分、出口圧力＝１００ｂａｒ］にかけて、２つのジアステレオ異性体を得た。立体化学は、メジャーなジアステレオ異性体中間体６について、アンチ付加生成物として割り当て、そしてマイナーなジアステレオ異性体中間体５について、シン付加生成物として割り当てた。
【００８０】
中間体５（４３６ｍｇ）：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．５８−０．７０（２Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２５−１．４０（１３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｓ），２．００  −  ２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
【００８１】
中間体６（１．６０ｇ）：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．５６−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２６−１．３７（１３Ｈ，ｍ），１．６６−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），４．２９−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
【００８２】
中間体７：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１２】
2021535111.tif 000014
（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（中間体６、６８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中に溶解させて、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、３４６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコは、Ｈ２のバルーンを備えた。懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、珪藻土で濾過して、メタノールでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（中間体７、５００ｍｇ、９３％の収率）を得た。これを、更なる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．６７（２Ｈ，ｔ），０．９４−１．００（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２２−１．３８（１１Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ），３．５８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），８．９６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．
【００８３】
中間体８：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１３】
2021535111.tif 000015
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を、順次、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１４５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．９ｍＬ）に加えて、反応液を室温にて３０分間撹拌した。（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−２−カルボン酸（中間体７、２５０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（２．９ｍＬ）としての反応混合液に加えた。反応液を、室温にて一晩撹拌した。粗反応混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、生成物（中間体８、２５０ｍｇ、６７％の収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．６４−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．８５（６Ｈ，ｍ），１．１３−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．１７（１２Ｈ，ｓ），１．２２−１．４２（２２Ｈ，ｍ），１．５６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．
【００８４】
中間体９：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−（４−ボロノブチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１４】
2021535111.tif 000016
トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブチル）ピロリジン−２−カルボン酸（中間体８、２５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、室温にて１時間撹拌してから、真空下で濃縮した。粗アミノ酸を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解させた。フェニルボロン酸（９９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて、澄明な二相溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水性層を凍結乾燥させて、イオン交換クロマトグラフィ（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ６０ｃｃカラム）によって精製した。所望の生成物を、カラムから、２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出した。得られた物質をさらに、逆相クロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中０〜１０％アセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−２−（４−ボロノブチル）ピロリジン−２−カルボン酸（中間体９、２８ｍｇ、２０％の収率）を、白色の固体、及び回転異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ０．６６−０．７６（２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｄｄ），１．０７−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ），３．０８−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．
【００８５】
実施例１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄ
【化１５】
2021535111.tif 000017
中間体９の２０．５ｍｇの量を、０．５０ｍＬのＭｅＣＮ中に懸濁させた。懸濁液を７５℃に加熱して、７５℃にて１時間撹拌した。続いて、懸濁液を周囲温度に冷却して、固体を濾過して、空気中で乾燥させた。針／棒状結晶の結晶性の物質が得られた。これを、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｄと表した。
【００８６】
実施例１をＸＲＰＤによって分析した。結果を以下で表にし（表１）、そして図１に示す。
【００８７】
【表１】
2021535111.tif 000018
【００８８】
実施例１は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した以下の２θ±０．２°値の少なくとも１つを与えることを特徴とした：７．８、１９．２、及び１５．０°。
【００８９】
実施例１の単結晶を、アセトニトリル溶液のゆっくりとした蒸発から得た。単結晶構造分析により、実施例１が無水形態であることが確認された。実施例１の分子構造を図２に示す。結晶学的データ：空間群直方晶系Ｐ２１２１２１、単位格子定数：ａ＝１０．９２５０（６）Å、ｂ＝１２．９５３２（８）Å、ｃ＝２３．８０５１（１４）Å、Ｖ＝３３６８．７（３）Å３。
【００９０】
実施例１を、熱技術によって分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｄが、約２１３℃にて開始する無水物の吸熱事象、及び約２１４℃でのピークを有することを示した。ＴＧＡは、実施例１が、約２５℃から約１５０℃への加熱直後に約０．４％の質量ロスを、そして約１５０℃から約２２５℃への加熱直後に約３．１％の質量ロスを示すことを示した。実施例１の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図３に示す。
【００９１】
実施例１を、重力蒸気吸収によって分析した。ＧＶＳ分析により、実施例１が、７０％の相対湿度（ＲＨ）にて２％未満の水を吸収し、そして８０％のＲＨの後に潮解し始めることが示された。実施例１の代表的なＧＶＳサーモグラムを図４に示す。
【００９２】
実施例２：（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オン形態１（アセトン付加物）形態１
【化１６】
2021535111.tif 000019
中間体９の２０．３ｍｇの量を、２．０ｍｌのアセトン中に懸濁させた。固体を、２００μｌのＨ２Ｏを加えた後に溶解させた。溶媒を、周囲条件での蒸発によって除去した。生じた固体を、１．０ｍｌのアセトン中に懸濁させて、周囲温度にて３日間撹拌した。溶媒を空気中で乾燥させた後、アセトン付加物の結晶性の物質（棒状結晶）が得られた。これを、（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−６−オンと表した。
【００９３】
実施例２をＸＲＰＤによって分析した。結果を以下で表にし（表２）、そして図５に示す。
【００９４】
【表２】
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【００９５】
実施例２は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した以下の２θ±０．２°値の少なくとも１つを与えることを特徴とした：１１．６、８．２、及び１３．３°。
【００９６】
実施例２の単結晶を、アセトン／Ｈ２Ｏ溶液のゆっくりとした蒸発から得た。単結晶構造分析により、アセトンが一水和物であることが確認された。アセトン付加物の分子構造を図６に示す。結晶学的データ：空間群直方晶系Ｐ２１２１２１、単位格子定数：ａ＝８．４７５２（８）Å、ｂ＝１３．７５６１（１４）Å、ｃ＝１７．６６８１（１６）Å、Ｖ＝２０５９．８（３）Å３。
【００９７】
実施例２を、熱技術によって分析した。ＤＳＣ分析は、アセトン付加物が、約８２℃にて開始する無水物の吸熱事象、及び約１２２℃でのピークを有することを示した。また、無水物の別の吸熱事象が同定され、１７７℃での開始及び１８２℃でのピークであった。ＴＧＡは、アセトン付加物が、約２５℃から約１５０℃への加熱直後に約５．５％の質量ロスを、そして約１５０℃から約２２５℃への加熱直後に約３．２％の質量ロスを示すことを示した。アセトンの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図７に示す。
【００９８】
実施例２を、重力蒸気吸収によって分析した。ＧＶＳ分析により、アセトン付加物が、８０％の相対湿度（ＲＨ）にて２％未満の水を吸収することが示された。アセトン付加物の代表的なＧＶＳサーモグラムを図８に示す。
【００９９】
実施例３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅ
中間体９の３０ｍｇの量を、前もって水で飽和した０．５０ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させた。懸濁液を７５℃に加熱して、７５℃にて１時間撹拌した。続いて、懸濁液を周囲温度に冷却して、固体を濾過して、空気中で乾燥させた。針／棒状結晶の結晶性の物質が得られた。これを、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−８−ヒドロキシ−６−オキソ−７−オキサ−１−アザ−８−ボラスピロ［４．７］ドデカン−３−イル）−３−メチルブタンアミド形態Ｅと表した。
【０１００】
実施例３をＸＲＰＤによって分析した。結果を以下で表にし（表３）、そして図９に示す。
【０１０１】
【表３】
2021535111.tif 000021
【０１０２】
実施例３は、ＣｕＫα放射線を用いて測定した以下の２θ±０．２°値の少なくとも１つを与えることを特徴とした：１２．３、１８．８、及び９．３°。
【０１０３】
実施例３の単結晶を、アセトニトリル／水（比率２０：１）の混合溶媒との澄明な溶液のゆっくりとした蒸発から得た。単結晶構造分析により、実施例３が一水和物形態であることが確認された。実施例３の分子構造を図１０に示す。結晶学的データ：空間群直方晶系Ｐ６１、単位格子定数：ａ＝１４．４５０９（４）Å、ｂ＝１４．４５０９（４）Å、ｃ＝１４．６８１５（１０）Å、Ｖ＝２６５５．２（２）Å３。
【０１０４】
実施例３を、熱技術によって分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｅが、約１０５℃にて開始する無水物の吸熱事象、及び約１２５℃でのピークを有することを示した。また、無水物の別の吸熱事象が、約１２５℃〜約２２５℃の広い範囲で同定された。ＴＧＡは、実施例３が、約２５℃から約１３５℃への加熱直後に約６．０％の質量ロスを、そして約１２５℃から約２２５℃への加熱直後に約３．０％の質量ロスを示すことを示した。アセトンの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１１に示す。
【０１０５】
実施例３を、重力蒸気吸収によって分析した。ＧＶＳ分析により、実施例３が、８０％の相対湿度（ＲＨ）にて２％未満の水を吸収することが示された。実施例３の代表的なＧＶＳサーモグラムを図１２に示す。
【０１０６】
実施例４：生物活性
水性媒体中に、例えば生理学的状態で溶解すると、結晶性の物質である形態Ｄ（実施例１）、形態１（実施例２）、及び形態Ｅ（実施例３）は、同じ活性化学部分に転化する。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から生成した組換えアルギナーゼ１又はアルギナーゼ２を用いて、チオアルギニン（ｔｈｉｏａｒｇｉｎｉｎｅ）からのチオール基の形成を測定することによって、ヒトアルギナーゼ１の活性及びアルギナーゼ２活性に及ぼす実施例１の阻害効果を定量化した。チオール基を、エルマン試薬、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）で検出した。ＤＴＮＢは、チオールと反応して混合ジスルフィド及び２−ニトロ−５−チオ安息香酸（ＴＮＢ）を与え、これを、アニオン（ＴＮＢ２−）の４１２ｎｍでの吸光度によって定量化する。
【０１０７】
アッセイを、透明な３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｃａｔ  ｎｏ：７８１１０１）内でランさせた。Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサを用いて３００ｎＬ  ＤＭＳＯ中の種々の濃度の実施例１を分配した直ぐ後に、プレートをシールして遠心分離して、プレートをアッセイした。
２つのプレミックスを、解凍した試薬から調製して直ぐに、アッセイプレートに加えた。プレミックス１は、ヒトアルギナーゼ１又はヒトアルギナーゼ２（アッセイバッファ中５ｎＭ及び０．５ｍＭ  ＤＴＮＢの最終濃度にて）、４５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、ｂｒｉｊ  ３５、０．０４５％（ｗ／ｖ）、及び１００μＭ  ＭｎＣｌ２を含んだ。プレミックス２は、アッセイバッファ中、新しく解凍した０．５ｍＭチオアルギニンを含んだ。１５マイクロリットルのプレミックス１を分配して、遠心分離して、室温にて３０分間インキュベートしてから、１５マイクロリットルのプレミックス２を加えた、実施例１を含有するプレートをアッセイした。
【０１０８】
アッセイプレートを遠心分離してから、４１２ｎｍでの吸光度をＰｈｅｒａｓｔａｒマルチモードプレートリーダで読んで、時点０（Ｔ０）でのデータを収集した。プレートを室温にて６０分間インキュベートしてから再度読んで、時点１（Ｔ１）でのデータを収集した。Ｔ０（時点０）にて測定したＡ４１２シグナルを、Ｔ１（時点１）にて測定したＡ４１２シグナルから減算することによって、データを導き出す。データを、以下の式を用いて、効果％に変換した：
化合物の効果％＝１００×［（Ｘ−最小）／（最大−最小）］
式中、Ｘは、最小（ビヒクル）及び最大（基準化合物）阻害対照に基づいて、化合物について標準化した値を表す。
【０１０９】
実施例１の、活性を５０％阻害する濃度（すなわちＩＣ５０）は、効果％対試験化合物濃度をプロットして、データを、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｍａｒｔフィットアルゴリズムを用いてフィットさせることによって算出した。実施例１のＩＣ５０は、アルギナーゼ１について０．２２２μＭであり、アルギナーゼ２について０．２８２であった。
【図１】
2021535111.tif 000024
【図２】
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【図３】
2021535111.tif 000026
【図４】
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【図５】
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【図６】
2021535111.tif 000029
【図７】
2021535111.tif 000030
【図８】
2021535111.tif 000031
【図９】
2021535111.tif 000032
【図１０】
2021535111.tif 000033
【図１１】
2021535111.tif 000034
【図１２】
2021535111.tif 000035
【国際調査報告】
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