(57)【要約】  本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における様々な適応症、例えば、線維症、癌、および／または血管新生の治療に有用である。加えて、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの様々な使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2021535087.tif 000147
または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体であって、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ１が、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である、式Ｉの化合物、または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、およびインドリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2021535087.tif 000148
【請求項４】
Ａが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化３】
2021535087.tif 000149
からなる群から選択され、
Ｒ１が、メチルまたはイソプロピルであり、
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化４】
2021535087.tif 000150
であり、ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物、
【化５】
2021535087.tif 000151
または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体であって、式中、
各Ｒ１が、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、１つ以上のハロゲンによって任意に置換され、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、
かつ
ｎが、１または２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
【表１−１】
2021535087.tif 000152
【表１−２】
2021535087.tif 000153
【表１−３】
2021535087.tif 000154
【表１−４】
2021535087.tif 000155
【表１−５】
2021535087.tif 000156
【表１−６】
2021535087.tif 000157
【表１−７】
2021535087.tif 000158
【表１−８】
2021535087.tif 000159
【表１−９】
2021535087.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
【化６】
2021535087.tif 000161
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
【化７】
2021535087.tif 000162
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
阻害を必要とする対象において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のうちのいずれか１つのアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記病態が、線維症、癌、および血管新生からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記病態が線維症である場合、前記線維症が、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、膵臓線維症、腸線維症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、線維狭窄症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性線維症、ペイロニー病、および強皮症からなる群から選択されるか、または呼吸器疾患、異常な創傷治癒および修復、瘢痕、肥大性瘢痕／ケロイド、術後の瘢痕、心臓停止、および線維性物質の過剰または異常な沈着が疾患、損傷、移植、または手術に関連するすべての病態と関連し、好ましくは、前記線維症が、骨髄線維症、全身性硬化症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、および放射線誘発性線維症からなる群から選択され、
前記病態が癌である場合、前記癌が、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝臓および胆管癌；食道癌；中皮腫；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮の癌腫；神経膠腫、膠芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および他の脳腫瘍；骨髄線維症、腎臓癌；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌、消化管、乳房、および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、偽血管腫性間質性過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫を含む間葉腫瘍からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療剤が、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗線維症剤、抗血管新生剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、および代謝剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜１２のい
ずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のアミンオキシダーゼ酵素を阻害することができる新規化合物に関する。これらの化合物は、ヒト対象ならびにペットおよび家畜における様々な適応症、例えば、線維症、癌、および／または血管新生の治療に有用である。加えて、本発明は、これらの化合物を医薬組成物、ならびにそれらの様々な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素は、記載される第１のファミリーメンバーであり、ＬＯＸ様１（ＬＯＸＬ１）、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４であるリシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）である（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００３；８８：６６０−６７２）。リシルオキシダーゼアイソザイムは、コラーゲンおよびエラスチンの共有結合による架橋を開始する銅依存性アミンオキシダーゼである。リシルオキシダーゼイソ酵素の主な機能は、リシンおよびヒドロキシリシンアミノ酸側鎖の、隣接する残基と自発的に反応するアルデヒドへの酸化的脱アミノ化によって、コラーゲンおよびエラスチンの架橋を促進することである。結果として生じる架橋鎖は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の安定性に寄与し、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）などの酵素によるタンパク質分解の影響を受けにくくする。リシルオキシダーゼ酵素の活性は、体の多くの器官系の結合組織の正常な引張および弾性の特徴を維持するために重要である。
【０００３】
リシルオキシダーゼアイソザイムは、触媒補因子の性質によって説明されるフラビン依存性および銅依存性オキシダーゼを含むより大きなグループのアミンオキシダーゼに属する。フラビン依存性酵素には、モノアミンオキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）、ポリアミンオキシダーゼ、およびリジンデメチラーゼ（ＬＳＤ１）、ならびにセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（血管接着タンパク質−１、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）、レチナールアミンオキシダーゼ、ジアミンオキシダーゼ、およびリシルオキシダーゼアイソザイムが含まれる。銅依存性アミンオキシダーゼは、酵素ごとにわずかに異なる第２の補因子を有する。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１では、それは、酸化されたチロシン残基（ＴＰＱ、キノンに酸化される）であるが、リシルオキシダーゼアイソザイムでは、ＴＰＱは、（ＬＴＱを形成するために）隣接するリジン残基の追加によってさらに処理されている（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００３；８８：６６０−６７２）。
【０００４】
リシルオキシダーゼアイソザイムは、異なるインビボ発現パターンを示し、これは、特定のアイソザイムが特定の生物学的役割を有することを示唆している。ＬＯＸの触媒活性型は、細胞質および核分画で同定されており、これらの分画でのそれらの役割を定義するための研究が進行中である。例えば、ＬＯＸ自体は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、細胞移動、接着、形質転換、および遺伝子調節において主要な役割を果たす。ＬＯＸの発現／活性の異なるパターンは、線維性疾患、アルツハイマー病、および他の神経変性プロセス、ならびに腫瘍進行および転移を含む、異なる病理学的プロセスに関連している（Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  ２００５；１８９：２９７−３０１）。
【０００５】
損傷後の死んだ細胞または損傷した細胞の結合組織への直接的な置換は、進化を通して保存され、ヒトで最も顕著であるように思われる生存メカニズムを表し、外傷性損傷、感染、または疾患の後に貴重な役割を果たす。進行性の瘢痕は、影響を受けた臓器の一部または全体の機能障害を引き起こす、より慢性的および／または繰り返しの損傷の後に発生し得る。慢性感染症、アルコールおよび他の毒素への慢性的な曝露、自己免疫およびアレ
ルギー反応または手術、放射線および化学療法などの様々な原因はすべて、線維症につながり得る。したがって、この病理学的プロセスは、体のほぼ任意の臓器または組織で発生し得、通常、炎症、組織破壊および修復が、同時に発生する数週間または数カ月続く状況から生じる。この設定では、線維症は、肺、肝臓、皮膚、腎臓、および心臓血管系に最も頻繁に影響を及ぼす。
【０００６】
例えば、肝線維症は、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、アルコール依存症、住血吸虫症、ウイルス性肝炎、胆管閉塞、毒素への曝露、および代謝障害の合併症として発生し得る。肝線維症は、正常な肝臓の細胞外マトリックスと定性的に区別することができる細胞外マトリックスの蓄積によって特徴付けられる。この線維症は、肝硬変、肝不全、癌、および最終的には死に進行し得る（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  １９９４；１９０：９１０−９１９）。
【０００７】
線維性組織は、高血圧、高血圧性心疾患、アテローム性動脈硬化症、および心筋梗塞の結果として心臓および血管に蓄積し得、細胞外マトリックスまたは線維性沈着の蓄積は、血管系の硬化および心臓組織自体の硬化をもたらす（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１０；２９９：Ｈ１−Ｈ９）。
【０００８】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈圧の上昇を特徴とし、肺血管抵抗の増加によって引き起こされる、まれで急速に致命的な状態である。様々な原因による不均一な状態であるが、ＰＡＨが結合組織病および強皮症などの他の疾患に関連しているという認識が高まっている。ＰＡＨの病理学的特徴には、過剰な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着および架橋を伴う血管壁のリモデリングが含まれる。リシルオキシダーゼは、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）の患者の肺血管系で調節不全であり、ＥＣＭ成分の持続と、架橋による不適切なコラーゲンおよびエラスチンのリモデリングに寄与する（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２０１４；３４：１４４６−１４５８）。ＰＡＨ患者の予後は、不良である。リシルオキシダーゼを薬理学的に標的化することは、現在ほとんどまたはまったく存在しない場合に治療的介入を提供し得る。
【０００９】
線維症とリシルオキシダーゼ活性の増加との間の強い関連性が、実証されている。例えば、ラットの実験的肝線維症（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９７８；７５：２９４５−２９４９）、肺線維症のモデル（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ
Ｔｈｅｒ  １９８１；２１９：６７５−６７８）、動脈線維症（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １９８１；１：２８７−２９１．）、皮膚線維症（Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９５；１３３：７１０−７１５）、およびラットのアドリアマイシン誘発性腎線維症（Ｎｅｐｈｒｏｎ  １９９７；７６：１９２−２００）。ヒト疾患のこれらの実験モデルの、酵素活性の最も顕著な増加は、ＣＣｌ４誘発性肝線維症のラットモデルにおいて見出された。これらの研究では、健常な肝臓の低レベルの酵素活性は、線維性肝臓で１５〜３０倍増加した。
【００１０】
ヒトでは、血漿で測定されたリシルオキシダーゼ活性と肝線維症の進行との間に有意な関連もある。リシルオキシダーゼ活性レベルは、通常、健常な対象の血清では低いが、慢性活動性肝炎では有意に増加し、肝硬変ではさらに増加する。したがって、リシルオキシダーゼは、内部線維症のマーカーとして役割を果たし得る。
【００１１】
リシルオキシダーゼアイソザイムは、線維症を引き起こす２つの最も顕著な成長因子である低酸素症誘導性因子１α（ＨＩＦ−１α）およびＴＧＦ−βによって高度に調節される（Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００９；２９：４４６７−４４８３）。コラーゲン架橋は、あらゆるタイプの線維症で発生するため、リシルオキシダーゼアイソザイム阻害剤は、特発性肺線維症、強皮症、腎臓または肝線維症において使用され得る。
【００１２】
通常の創傷治癒では、肉芽組織の形成は、短命のプロセスであり、再上皮化および修復のための足場を提供する。その後、組織が再リモデリングされ、正常栄養性瘢痕が形成される。しかしながら、損傷後、ヒトは、正常な皮膚を再生することができない。代わりに、修復（または治癒）プロセスは、瘢痕形成（瘢痕化）につながる。瘢痕は、審美的にも機能的にも皮膚が劣っている。瘢痕は、慢性的な問題であり、過度または肥厚性瘢痕およびそれに伴う審美的、機能的、および心理的後遺症は、深部皮膚損傷および火傷の治療にとって依然として重要な課題である。瘢痕、特に肥厚性瘢痕の外観および柔軟性の悪さの主な要因は、真皮層のコラーゲンの変化である。瘢痕組織では、コラーゲン（主にコラーゲンＩ）がより密に詰まっており、平行な束に密に並んでいる。通常の皮膚では、コラーゲンは、密に詰まっておらず、「かご細工」構造になっている。コラーゲンの構造および量の両方におけるこれらの変化は、主に瘢痕の見栄えの悪さの根底にあり、柔軟性の喪失、不快感、および機能的問題につながる。
【００１３】
真皮線維症、または皮膚の過度の瘢痕化は、過剰な治癒反応の結果であり、真皮における不均衡な線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の産生を特徴とする。臨床的には、皮膚線維症は、皮膚の肥厚、拘縮、および硬化した領域として現れる。線維性皮膚障害の範囲は、広く、これには、肥大性瘢痕、ケロイド、強皮症（びまん性および限定されたサブタイプ）、浮腫性硬化症（ブシュケ病）、全身性アミロイドーシス、脂肪皮膚硬化症、早老性障害、硬性皮膚症候群、デュピュイトラン拘縮、腎性線維性皮膚症（ＮＦＤ）、混合結合組織疾患、硬化性粘液水腫、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、および好酸球性筋膜炎が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害の各々が、それらの独自の病因および臨床的特徴があるが、すべて過剰なコラーゲン産生およびコラーゲンのリモデリングの変化を伴う。変更されたＥＣＭリモデリングの１つの可能な機構は、共有結合による架橋によるものである。これは、ＬＯＸファミリーの酵素が皮膚線維症の病因に直接関与する（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１９；９９：５１４−５２７）。ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１−４の発現は、正常な皮膚線維芽細胞と比較して瘢痕線維芽細胞で上昇しており、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１が皮膚組織に見られる主要なアイソフォームである。
【００１４】
２つの補完的なインビトロ皮膚様モデル（ヒト皮膚同等物（ｈＳＥ））および自己組織化間質組織を含む研究により、ＬＯＸＬ４がＴＧＦ−β誘導性線維性表現型を媒介する重要なアイソフォームとして特定された（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；９９：５１４−５２７）。
【００１５】
瘢痕化プロセスは、目および周囲の構造においてかなりの問題および課題である。眼の瘢痕は、原発性疾患（例えば、角膜および結膜の瘢痕）または治療の失敗（例えば、術後線維柱帯切除術）のいずれかで主要な役割を果たす（Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｎｅｗｓ  Ｕ．Ｓ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２００２）。
【００１６】
緑内障は、視神経が損傷し、進行性の不可逆的な視力低下を引き起こす疾患である。眼圧（ＩＯＰ）の上昇は、緑内障の発症および進行の主要な危険因子のうちの１つである。緑内障のほとんどの治療法は、眼内の房水の形成を減らすことによって、または緑内障濾過手術の場合のように、眼からの液体の流出を増やすことによって、眼圧を下げることを目的とする。線維柱帯切除術（ＩＯＰ管理の現行の究極の判断基準）は、眼からの房水の流れを可能にするために、部分的な厚さの強膜フラップの下から前房に小孔を作成する濾過手術である。術後の瘢痕は、治療失敗の主な原因である。代謝拮抗剤であるマイトマイシン−Ｃ（ＭＭＣ）および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、術後の眼の瘢痕組織形成の制限に役立つために現行の臨床診療で使用されている。これらの薬剤は、濾過手術のＩＯＰの結果を改善することが示されているが、非選択的な方法で改善し、重大な副作用
を伴う（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００２；１２０：２９７−３００）。より安全で、より標的を絞った、抗線維化剤が、必要である。
【００１７】
歯肉線維腫症は、角質化した歯肉のゆっくりとした進行性の局所的またはびまん性の線維性肥大（歯肉の異常増殖または肥大）として発症する、まれで不均一な群の障害である。重症の場合、過剰な組織が歯冠を覆い、そのため、咀嚼、審美、音声、機能、および歯周の問題を引き起こし得る。歯肉の異常増殖は、特発性の遺伝性、口腔の炎症性疾患、または他の全身性疾患に関連し得る。しかしながら、ほとんどの場合、抗けいれん薬のフェニトイン、免疫抑制剤のシクロスポリンＡ、特定の降圧ジヒドロピリジン抗カルシウムチャネル遮断薬、特にニフェジピンなどの全身投薬の副作用が原因である（ｃｒｉｔ  ｒｅｖ  ｏｒａｌ  ｂｉｏｌ  ２００４；１５：１６５−１７５）。歯肉の異常増殖の病理学的症状は、細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積を含み、その中でコラーゲンＩが最も優勢である。薬物誘発性歯肉の異常増殖の機構の認識されている概念の１つは、ＥＭＴであり、これは、上皮細胞が線維形成性線維芽細胞様細胞に分化形質転換するにつれて、歯肉細胞および細胞外マトリックスの相互作用が弱まるプロセスである（ＡＪＰ  ２０１０；１７７：２０８−２１８）。損傷した上皮、基底膜、および基底間質は、リシルオキシダーゼ酵素活性のＴＧＦ−β刺激をもたらし、結合組織線維症の一因となる（Ｌａｂ
Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９；７９：１６５５−１６６７）。
【００１８】
リシルオキシダーゼアイソザイムブロッカーによる線維症の一貫した強力な阻害の理論的根拠は、架橋活性の欠如がコラーゲンをＭＭＰなどのタンパク質分解酵素による分解の影響を受けやすくすることである。したがって、あらゆるタイプの線維症は、リシルオキシダーゼアイソザイム阻害剤で治療することによって回復するべきである。線維症におけるすべてのリシルオキシダーゼアイソザイムの様々な関与を考えると、すべてのリシルオキシダーゼアイソザイムの持続的で強力な阻害を示す阻害剤、すなわち汎ＬＯＸ阻害剤が最も効果的であるべきである。
【００１９】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の内層の慢性的な痛みを伴う炎症を特徴とする全身性の自己免疫疾患である。しかしながら、一部の人々では、病態が進行して、周囲の組織、ならびに皮膚、眼、肺、心臓、および血管を含む他の体のシステムの痛みを伴う腫れおよび炎症を伴い得る。したがって、関節リウマチは、痛みを伴う衰弱性疾患であり、手、手首、および足における機能および可動性が大幅に失われ得る。活動性関節リウマチは、いくつかの関節から発生するが、その後進行して複数の関節に影響を与え得る。浸潤した免疫細胞および常在性滑膜線維芽細胞（ＳＦ）が関与する滑膜過形成は、ＲＡの典型的な特徴である。関節リウマチ滑膜線維芽細胞（ＲＡＳＦ）は、浸潤部位で最も一般的な細胞型であり、関節破壊の主な原因である。活性化されたＲＡＳＦは移動することができ、そのため、関節間の関節炎の拡大に関与している。浸潤した免疫細胞からのサイトカインは、滑膜線維芽細胞の活性化および増殖を誘導する。これらの活性化されたＳＦは、同様に病原間質を生成して、慢性炎症を持続させ、最終的に軟骨および骨破壊を引き起こす。重度の複合免疫不全マウスに、ＲＡＳＦをヒト軟骨と一緒に移植することによって、活性化されたＲＡＳＦがインビボで移動し、移植されたヒト軟骨の部位に疾患を広げることが実証された。さらに、ＲＡＳＦは、軟骨を活発に分解するが、変形性関節症（ＯＡ）患者からの滑膜線維芽細胞および健常なドナーからの皮膚線維芽細胞を移植した対照は、軟骨を分解しなかった（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９；１５：１４１４−１４２０）。ＲＡＳＦは、その形態および遺伝子発現によって、活性化されていない健常な線維芽細胞とは異なる。ＲＡＳＦは、抗アポトーシス性の癌原遺伝子の発現および腫瘍抑制遺伝子の発現の欠如を特徴とする。ＲＡＳＦによる炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの産生は、滑膜への免疫細胞の誘引をさらに可能にする。さらに、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素の産生は、軟骨への浸潤および軟骨の破壊を促進する。
【００２０】
ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルは、ＲＡで一般的に使用される動物モデルであり、ヒトのＲＡで観察される特徴的な免疫学的、病理学的、および関節炎の提示をよく要約する。ＣＩＡラットでは、滑膜、滑液、および血清におけるＬＯＸの高発現レベルが実証されている。ベータアミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ；汎ＬＯＸ阻害剤）によるＬＯＸの阻害は、炎症、滑膜の過形成、血管新生、ならびにＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の発現を弱めることが見出され、ＬＯＸがＣＩＡラットにおける滑膜の過形成および血管新生を促進することを示す。さらに、ＬＯＸＬ２およびＬＯＸＬ２に対する抗体のノックダウンは、コラーゲンの沈着、増殖、およびＲＡＳＦの浸潤を弱めた（Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１７：６７３６−６７４２）。
【００２１】
ＲＡの治療法はないが、症状を緩和し、疾患の進行を改善する利用可能な多くの治療法が存在する。しかしながら、そのような治療には、免疫系の抑制に部分的に関連する重大な副作用が伴う。ＲＡＳＦを標的とする選択的薬物は、ＲＡに対してより有用な治療法となり得る。
【００２２】
変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨および下層の骨の変性を特徴とする疾患である。主に「摩耗」に起因するＯＡは、関節の疼痛および硬化を引き起こす。最も一般的に影響を受ける関節は、指、膝、背中、および腰の関節である。他の形態の関節炎（ＲＡなど）とは異なり、変形性関節症は、関節にのみ影響を受ける。多くの場合、体の片側の関節は、反対側の関節よりも影響を受ける。ＯＡは、進行性で衰弱させる疾患であり、仕事および通常の日常生活に大きな影響を与え得る。
【００２３】
滑膜線維症は、ＯＡの重要な原因であり、線維芽細胞の増殖の兆候ならびにコラーゲン合成およびコラーゲン分解の不均衡である。この不均衡は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）へのコラーゲンの過剰な沈着を引き起こし、滑膜の肥厚および硬化をもたらす。
【００２４】
ＬＯＸ、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４を含む多くのリシルオキシダーゼファミリーの酵素をコードする遺伝子は、実験的ＯＡのマウス、および末期ＯＡのヒトにおいて高度に発現することが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１４；６６：６４７−６５６）。
【００２５】
関節リウマチおよび変形性関節症の両方の発症に対するリシルオキシダーゼファミリーの酵素のメンバーの多くの様々な貢献を考えると、汎ＬＯＸ阻害剤は、潜在的により効果的な治療を提供し得る。
【００２６】
ＢＡＰＮは、広く使用されている非選択的な機構ベースの不可逆的なリシルオキシダーゼ阻害剤である。１９６０年代以降、ＢＡＰＮは、動物研究（主に、ラット、マウス、およびハムスター）で使用され、様々なモデル（例えば、ＣＣｌ４、ブレオマイシン、石英、癌）および組織（例えば、肝臓、肺、および真皮）のコラーゲン含有量を減らすのに効果的である（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００３；８８：６６０−６７２）。しかしながら、強皮症のヒト患者における研究は、ＢＡＰＮの忍容性が低いことがわかり、より安全な代替薬の必要性を浮き彫りにした（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９６７：５９３−６０２）。
【００２７】
リシルオキシダーゼが触媒するコラーゲンの架橋は、アリシン経路およびヒドロキシアリシン経路の２つの経路を介して進行し得る。ヒドロキシアリシン経路では、デヒドロ−ジヒドロキシリシノノルロイシン（ｄｅＨ−ＤＨＬＮＬ）およびデヒドロ−ヒドロキシリシノノルロイシン（ｄｅＨ−ＨＬＮＬ）を含む未成熟な二価架橋が、最初に形成され、次いで（リシルオキシダーゼ非依存性反応を介して）さらに進行して、３つのコラーゲン分子間で３価の架橋が成熟して、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）およびピリジノリン（Ｐ
ＹＤ）を形成する。これらの成熟および未成熟の架橋は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定することができる（ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１４；９（１１），ｅ１１２３９１）。
【００２８】
リシルオキシダーゼアイソザイムは、創傷治癒および線維症の際のエラスチンおよびコラーゲンの架橋に関与するだけでなく、細胞運動およびシグナル伝達も調節する。その細胞内および核内機能は、遺伝子調節に関連しており、腫瘍形成および腫瘍進行を引き起こし得る（Ｉｎｆｌａｍｍａｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１；１９：１１７−１２９）。腫瘍組織および癌細胞株におけるリシルオキシダーゼアイソザイムの下方調節および上方調節の両方が記載されており、転移プロモーター遺伝子および腫瘍抑制遺伝子としてのリシルオキシダーゼアイソザイムおよびＬＯＸプロペプチドの二重の役割が示唆されている。
【００２９】
組織のリモデリングにおける役割に加えて、ＬＯＸアイソザイムはまた、原発性癌および転移においても重要な役割を果たす。腫瘍の成長は、主に線維芽細胞で構成される反応性間質に関連しており、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）と称される。腫瘍細胞およびＣＡＦ細胞の等量混合物を皮下接種したマウスは、成長速度が速く、転移の発生率が高いことが知られている（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２０１３；１９（８）：４４７−４５３）。ＣＡＦノックアウトモデルは、腫瘍形成促進性であることが示されているが、これは、患者の腫瘍微小環境と比較すると非常に抽象的なシナリオである。ＣＡＦは、正常な線維芽細胞と比較してＬＯＸの発現が増加していることが示されている（Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．２０１８；１１（４））。癌の状況でＬＯＸ阻害剤を利用すると、腫瘍と間質コンパートメントの両方に潜在的に影響を及ぼし、腫瘍の成長および転移の減少を支援し得る。
【００３０】
新たな証拠は、特発性肺線維症と肺癌との関連を示唆しているが、さらなる研究が必要である。肺および肝臓の両方のマウスモデルにおいて化学的または照射によって誘発された線維症は、アルファ平滑筋アクチン（線維芽細胞のマーカー）、ＬＯＸ発現、および転移性腫瘍増殖の増加を引き起こし、ＬＯＸ抗体によって逆転する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；７３（６）：１７２１−１７３２）。
【００３１】
現在までに、リシルオキシダーゼイソ酵素ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の増加が、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）からの、乳房、ＣＮＳ癌細胞株、頭頸部扁平上皮細胞、食道、腎臓、肺、前立腺、明細胞腎細胞、および肺癌、卵巣、子宮、黒色腫、および骨肉腫患者サンプルにおいて観察されている。ＬＯＸファミリーにおけるＴＣＧＡ患者遺伝子発現データを、表１に示す。プラス記号は、このデータセット内の平均的な遺伝子発現よりも高いことを示す。
【表１】
2021535087.tif 000002
【００３２】
リシルオキシダーゼアイソザイムの発現と腫瘍進行との間に統計的に有意な臨床的相関が、乳房、頭頸部扁平上皮細胞、骨髄線維症、前立腺、膵臓、卵巣、および明細胞腎細胞癌で観察されている。リシルオキシダーゼアイソザイムの腫瘍進行における役割は、乳癌において移動／浸潤のインビトロモデル、ならびに腫瘍形成および転移のインビボマウスモデルを使用して、最も広く研究されている（Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４０（７０８８）：１２２２−１２２６）。リシルオキシダーゼアイソザイム発現の増加は、低酸素症患者で見出されており、エストロゲン受容体陰性状態（ＥＲ−）と関連しており、補助全身治療を受けていないＥＲ患者およびリンパ節転移陰性患者における全生存率の低下、ならびにＥＲ−患者およびリンパ節転移陰性患者における骨への無転移生存期間の短縮は、インビボモデルで、ＬＯＸ阻害剤が、ＲＡＮＫＬと無関係である骨の恒常性を調節することによって、骨への転移を伴う乳癌患者に可能性があることを示した（Ｎａｔｕｒｅ．２０１５；５２２（７５５４）：１０６−１１０）。リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡは、原発性癌組織と比較して、浸潤性および転移性細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｓ５７８Ｔ）において、また、より侵襲性の高い乳癌細胞株および遠隔転移組織において、上方調節されていることが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；６２（１５）：４４７８−４４８３）。
【００３３】
原発性骨髄線維症の病原性プロセスには、原発性巨核球加重クローン骨髄増殖、ならびに骨髄線維症、骨硬化症、血管新生、および髄外造血を含む傍腫瘍性間質反応が含まれる。骨髄反応には、線維性コラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質の過剰な沈着、低細胞性、骨髄線維芽細胞の活性化および動員、過剰なサイトカインおよび成長因子の産生、ならびに造血能の低下をもたらす他の変化が含まれる。続発性骨髄線維症は、真性多血症または本態性血小板血症に起因し得る。骨髄線維症では、疾患の進行は、ＬＯＸを過剰発現する巨核球の数の増加と相関している。骨髄線維症のＧＡＴＡ１低マウスモデルでは、疾患の進行（巨核球数、線維症、および脾臓の大きさの増加を含む）は、汎ＬＯＸ阻害剤によって有意に減弱した（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１１；２８６（３１）：２７６３０−２７６３８）。
【００３４】
ほとんどの腫瘍タイプでは、第１選択の治療法は、外科的切除である。創傷治癒反応は、手術によって開始され、転移の広がりの増加と相関し得る。乳癌モデルは、腹部手術が肺転移を増加させることを示す。さらに、それは、全身性ＬＯＸによって引き起こされる
ことが示された。腹部手術マウス（ＬＯＸを含む）から収集した血漿を担癌マウスに注射すると、肺転移が増加した。手術によって誘発された全身性ＬＯＸは、ＢＡＰＮによってブロックされ、転移が減少し、生存率が増加した（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１７；１９（４）：７７４−７８４）。
【００３５】
結腸、乳癌、および黒色腫のモデルでは、腫瘍関連内皮細胞がＬＯＸの発現を増加させ、血管新生および腫瘍成長を刺激することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５；７３（２）：５８３−５９４）。
【００３６】
膵臓癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、および結腸癌の患者では、高いコラーゲン含有量が、高いＬＯＸ遺伝子発現、化学療法耐性、および大幅に低下した生存率と相関している（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１８；３７（３６）４９２１−４９４０、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２０１５；７（８）１０６３−１０７６、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６；７（２２）３２１００−３２１１２）。ＬＯＸ阻害剤（ＢＡＰＮおよびＬＯＸ抗体の両方）ならびに標準治療の化学療法を、線維形成性腫瘍マウスモデルにおいて組み合わせて、血管の拡張を引き起こす腫瘍間質圧を低下させた（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６；７（２２）３２１００−３２１１２）。血管の流れが増加すると、原発腫瘍の部位での化学療法剤の濃度が増加し、転移負荷が低下し、生存率が増加する（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６
Ｍａｙ  ３１；７（２２）３２１００−３２１１２）。
【００３７】
頭頸部扁平上皮癌では、リシルオキシダーゼアイソザイム発現の増加が、低酸素症のマーカーであるＣＡ−ＩＸに関連して見出され、癌特異的生存率の減少、全生存率の減少、および無転移生存率の低下と関連していた（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６；７（３１）：５０７８１−５０８０４）。口腔扁平上皮癌では、リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡの発現が、正常な粘膜と比較して上方調節された。
【００３８】
神経膠腫の遺伝子発現プロファイリングにより、過剰発現したリシルオキシダーゼアイソザイムが浸潤を示す分子シグネチャーの一部として特定され、患者の生存率の低下と強く相関する高悪性度腫瘍と関連した（ＰｌｏＳ  ＯＮＥ．２０１５  Ｍａｒ  １９；１０（３）ｅ０１１９７８１）。リシルオキシダーゼアイソザイムタンパク質の発現は、膠芽細胞腫および星状細胞腫組織、ならびに浸潤性Ｕ３４３およびＵ２５１で培養した星状細胞腫細胞で増加した。
【００３９】
組織では、リシルオキシダーゼアイソザイムのｍＲＮＡは、良性前立腺肥大症と比較して前立腺癌で上方調節され、グリソンスコアと相関し、再発までの高悪性度および短時間の両方に関連した（Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２００８；２０：１５６１−１５６７）。
【００４０】
明細胞ＲＣＣでは、喫煙は、ＬＯＸ遺伝子が局在する染色体５ｑ２３．１での対立遺伝子の不均衡と関連しており、遺伝子の重複を伴い得る（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５；１６３（１）７：７−１１）。
【００４１】
ＳｉＨａ子宮頸癌細胞は、低酸素／無酸素条件下でインビトロでの浸潤の増加を示し、ＢＡＰＮ、ならびにＬＯＸアンチセンスオリゴ、ＬＯＸ抗体、ＬＯＸ  ｓｈＲＮＡ、または細胞外銅キレート剤での処理による細胞外触媒活性リシルオキシダーゼ活性の阻害によって抑制された（Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１３；２９（２），５４１−５４８）。
【００４２】
卵巣癌の遺伝子操作されたマウスモデル（ＡｐｏＥノックアウト）では、ＬＯＸ遺伝子発現が増加した線維形成性腫瘍が形成される。ＢＡＰＮによる治療は、生存率を有意に増加させ、肺転移を減少させた（Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１８；３７：３２）。卵巣癌患者の特定の腫瘍には、ＬＯＸ遺伝子Ｇ４７３Ａの単一ヌクレオ
チド多型を有する。２つの独立した研究では、Ｇ４７３Ａ多型が発現している人は、卵巣癌を発症する可能性が高いことが示されている（Ｊ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１２；４０（３）：９１７−９２３、Ｇｅｎｅｔ  Ｔｅｓｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．２０１２；１６（８）：９１５−９１９）。
【００４３】
原発性ヒト口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）では、リシルオキシダーゼ酵素（特に、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２）ならびにリシルヒドロキシラーゼの発現レベルが、大幅に増加し、後期の局所リンパ節転移（ＲＬＮＭ）陽性腫瘍で著しく上昇する。還元性または未成熟の架橋（ｄｅＨ−ＤＨＬＮＬおよびｄｅＨ−ＨＬＮＬ）ならびに非還元性または成熟した架橋（ＤＰＤおよびＰＹＤ）の両方が、正常組織と比較して、ＯＳＣＣで著しく上昇している（Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ２０１９；９８（５）：５１７−５２５）。
【００４４】
本明細書に記載されている所見は、患者におけるＬＯＸアイソザイム阻害剤および抗腫瘍療法を含む併用療法の強力な理論的根拠を提供する。
【００４５】
より最近では、可逆的汎ＬＯＸ阻害剤であるＣＣＴ３６５６２３が、乳癌モデル（ＭＭＴＶ−ＰｙＭＴ）で利用され、転移を減らし、生存率を高めている（Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１７；１８（８）：１４９０９）。
【００４６】
科学および特許の文献は、線維症および癌転移の動物モデルにおいて治療効果を有するリシルオキシダーゼアイソザイムの小分子阻害剤ならびにＬＯＸおよびＬＯＸＬ２の抗体を記載している。いくつかの既知のＭＡＯ阻害剤はまた、リシルオキシダーゼアイソザイム（例えば、以下に示すＭＡＯ−Ｂ阻害剤モフェギリン）を阻害することが報告されている。この阻害剤は、ＭＡＯ阻害剤のハロアリルアミンファミリーのメンバーであり、モフェギリンのハロゲンは、フッ素である。フルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許第４，４５４，１５８号に記載されている。リシルオキシダーゼの阻害剤としてフルオロアリルアミンおよびクロロアリルアミン、例えばＭＤＬ７２２７４（以下に示す）を主張する特許が発行されている（米国特許第４，９４３，５９３号、同第４，９６５，２８８号、同第５，０２１，４５６号、同第５，０５９，７１４号、同第５，１８２，２９７号、同第５，２５２，６０８号）。これらの特許で主張されている化合物の多くはまた、強力なＭＡＯ−ＢおよびＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤でもあると報告されている。
【化１】
2021535087.tif 000003
【００４７】
追加のフルオロアリルアミン阻害剤は、米国特許第４，６９９，９２８号に記載されている。モフェギリンに構造的に関連する他の例は、ＷＯ２００７／１２０５２８に記載されている。
【００４８】
ＷＯ２００９／０６６１５２は、炎症性疾患を含む様々な適応症の治療として有用なＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の阻害剤である３置換３−ハロアリルアミンのファミリーを開示している。これらの文書のいずれも、本発明による式（Ｉ）のフルオロアリルアミン化合物を具体的に開示していない。
【００４９】
ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２に対する抗体は、診断および治療への応用方法とともにＵＳ２００９／００５３２２４に開示されている。抗ＬＯＸおよび抗ＬＯＸＬ２抗体を使用して、線維性状態、血管新生などの病態を特定して治療するか、または上皮細胞状態から間葉細胞状態への移行を防止することができる：ＵＳ２０１１／００４４９０７。
【００５０】
ＷＯ２０１７／１３６８７１およびＷＯ２０１７／１３６８７０は、リシルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤ならびにそれらの使用を開示している。
【００５１】
ＷＯ２０１８／１５７１９０は、リシルオキシダーゼのハロアリルアミンピラゾール誘導体阻害剤およびその使用を開示している。
【００５２】
ＷＯ２０１７／１４１０４９およびＷＯ２０１９／０７３２５１は、それぞれ、リシルオキシダーゼ阻害剤としてメチルアミンおよび架橋ホモピペラジン誘導体のファミリー、ならびに癌および線維症と関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【００５３】
ＷＯ２００３／０９7６１２、ＷＯ２００６／０５３５５５、およびＵＳ２００８／０
２９３９３６は、別のクラスのリシルオキシダーゼ阻害剤を開示している。
【００５４】
ＷＯ２０１８／０４８９３０、ＷＯ２０１７／０１５２２１、ＷＯ２０１７／００３８６２、ＷＯ２０１６／１４４７０２、およびＷＯ２０１６／１４４７０３は、さらなるＬＯＸＬ２阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【００５５】
本発明は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）、および他のリシルオキシダーゼアイソザイムを阻害する置換フルオロアリルアミン化合物を提供する。驚くべきことに、前述の３−置換−３−フルオロアリルアミン構造の改変は、ヒトＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムの強力な阻害剤である新規化合物の発見をもたらした。さらに、これらの新規化合物のいくつかは、アミンオキシダーゼファミリーの他の酵素に関して、特定のＬＯＸおよびＬＯＸＬアイソザイムも選択的に阻害する。
【００５６】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、
【化２】
2021535087.tif 000004
または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ１が、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択
され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００５７】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明の第３の態様は、阻害を必要とする対象において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のうちのいずれか１つのアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法であって、対象に、有効量の、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の第２の態様による医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
本発明の第４の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の第２の態様による医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
本発明の第５の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療するための薬剤の製造のために、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６１】
本発明の第６の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療する際に使用するために、本発明の第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明の方法および使用の一実施形態において、病態は、線維症、癌、および血管新生から選択される。
【００６３】
本方法が、癌、線維症、血管新生、炎症、高血圧、免疫抑制、および代謝状態の治療のために使用される追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、併用療法が、本明細書で企図される。
【００６４】
定義
以下は、本発明の説明を理解するのに役立ち得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義として意図されており、決して本発明の範囲をそれらの用語のみに限定するものではなく、下記の説明をより良く理解するために提示される。
【００６５】
文脈上別段の要求がない限り、あるいはそうでないことが特に指定されていない限り、単数形の整数、ステップ、または要素として本明細書に列挙された本発明の整数、ステップ、または要素は、列挙された整数、ステップ、または要素の単数形と複数形の両方を明確に包含する。
【００６６】
本明細書の全体を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む」という単語、または「含む」または「含んでいる」などの変形は、記載されたステップもしくは要素もしくは整数またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を意味するが、他のステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の除外を意味すると理解される。したがって、本明細書の文脈において、「含んでいる」という用語は、「主として含むが必ずしもそれだけではない」ことを意味する。
【００６７】
当業者は、本明細書に記載された本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形および修正を受けやすいことを認識するであろう。本発明は、すべてのそのような変形および修正を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書で個々にまたは集合的に言及または示されるすべてのステップ、特徴、組成物、および化合物、ならびに当該ステップまたは特徴のうちのいずれかおよびすべての組み合わせまたはいずれか２つ以上も含まれる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、その意味の中に、１〜６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する一価（「アルキル」）および二価（「アルキレン」）の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルが含まれる。安定な化合物を生成するために利用可能な任意の点で直鎖または分岐鎖アルキル基が、結合される。例えば、アルキルという用語には、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、直鎖ま
たは分岐鎖アルキルオキシ（すなわち、Ｏ−アルキル）基を指し、アルキルは上記で定義された通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、その意味の中に、一価（「シクロアルキル」）および二価（「シクロアルキル」）の飽和、単環式、二環式、多環式または縮合類似体が含まれる。本開示の文脈において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有してもよい。シクロアルキルの縮合類似体は、結合点が非芳香族部分にあるアリール基またはヘテロアリール基に縮合した単環式環を意味する。シクロアルキルおよびその縮合類似体の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される「アリール」または「アリーレン」などの変形は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単一、多核、共役、および縮合類似体を指す。アリールの縮合類似体は、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキル基または単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を意味する。アリールおよびその縮合類似体の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。「置換アリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１つ以上、好ましくは１、２、または３個の置換基で独立して置換されているアリールである。
【００７２】
本明細書で使用される「アルキルアリール」という用語は、その意味の中に、二価の飽和の直鎖または分岐鎖アルキレンラジカルに結合した一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単一、多核、共役、および縮合芳香族炭化水素ラジカルを含む。アルキルアリール基の例には、ベンジルが含まれる。
【００７３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語および「ヘテロ芳香族基」または「ヘテロアリーレン」などの変形は、その意味の中に、５〜１０個の原子を有する一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）の単一、多核、共役、および縮合ヘテロ芳香族ラジカルを含み、１〜４個の環原子または１〜２個の環原子が、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のＮ−オキシドなどの酸化したＳまたはＮを含むことも意味する。安定な化合物が生成されるように、炭素原子または窒素原子が、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロ芳香族基は、Ｃ１−９ヘテロ芳香族であり得る。ヘテロアリールの縮合類似体とは、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキル基または単環式ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基およびその縮合類似体の例には、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、インドリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリドニル、フェナントロリニル、キノリル、イソキノリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルなどが含まれる。「窒素含有ヘテロアリール」は、任意のヘテロ原子がＮであるヘテロアリールを指す。「置換ヘテロアリール」は、任意の利用可能な原子に結合して、安定な化合物を生成する、１個以上、好ましくは１、２、または３個の置換基で独立して置換されているヘテロアリールである。
【００７４】
「ヘテロシクリル」という用語および本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」
などの変形は、その意味の中に、３〜１０個の環原子を有する一価（「ヘテロシクリル」）および二価（「ヘテロシクリレン」）の、飽和または部分飽和（非芳香族）、単環式、二環式、多環式、または縮合炭化水素ラジカルを含み、１〜４個または１〜２個の環原子が、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子であり、結合点は、炭素または窒素であり得る。ヘテロシクリルの縮合類似体は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基またはヘテロアリール基に縮合した単環式複素環を意味する。ヘテロシクリル基は、Ｃ３−８ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−６ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、Ｃ３−５ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基およびその縮合類似体の例には、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニルなどが含まれる。この用語には、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環、例えば、窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換ウラシルも含まれる。
【００７５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語または「ハロゲン化物」もしくは「ハロ」などの変形は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語または「ヘテロ−」もしくは「ヘテロ基」などの変形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、およびＳを指す。
【００７７】
一般に、「置換された」は、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、本明細書で定義されている通りの有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基には、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられている基も含まれる。したがって、置換基は、特に明記しない限り、１個以上の置換基で置換されるであろう。いくつかの実施形態において、置換基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。
【００７８】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、この用語が指す基が非置換であり得るか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、ホスホノおよびホスフィニルなどのリン含有基、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１個以上の基で置換され得ることを意味する。好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＨ、およびＣＮが含まれる。特に好ましい置換基には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル（例えば、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、およびＣ１−３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３）が含まれる。
【００７９】
本発明は、その範囲内に、すべてのジアステレオマー異性体、ラセミ体、エナンチオマー、およびそれらの混合物を含む、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性体および異性体形態を含む。式Ｉによって記載される化合物は、シスおよびトランス異性体としても知られるＥおよびＺ異性体として存在し得ることもまた理解される。したがって、本開示は、それぞれの場合に応じて、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｌ）、（Ｄ）、（＋）、および／または（−）形態の化合物を含むと理解されるべきである。構造に示された特定の立体異性がない場合、ありとあらゆる可能な異性体が包含されることを理解すべきである。本発明の化合物は、すべての立体配座異性体を包含する。本発明の化合物はまた、単一互変異性体および互変異性体の混合物の両方を含む、１つ以上の互変異性体の形態で存在してもよい。本明細書に開示される化合物のすべての多形および結晶形態もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００８０】
本発明は、その範囲内に、異なる原子の同位体を含む。特定の同位体として具体的に指定されていない原子は、その原子の安定同位体を表すことを意味する。したがって、本開示は、水素の重水素およびトリチウム同位体を含むと理解されるべきである。
【００８１】
本出願において引用されたすべての参考文献は、それらの全体が相互参照により具体的に組み込まれる。そのような文書への言及は、その文書が一般的な知識の一部を形成すること、または先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
【００８２】
本明細書の文脈において、「投与すること」という用語および「投与する」および「投与」を含むその用語の変形には、本発明の化合物または組成物を任意の適切な手段で生物または表面に接触、適用、送達、または供給することが含まれる。本明細書の文脈において、「治療」という用語は、病状または症状を改善する、疾患の確立を妨げる、あるいはそうでなければ疾患または他の望ましくない症状の進行をどのようにしても妨げる、妨害する、遅延させる、もしくは逆転させるありとあらゆる使用を指す。
【００８３】
本明細書の文脈において、「局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語または「局所的適用（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」を含むその用語の変形は、その意味の中に、本発明の化合物または組成物を皮膚または身体の局所領域に適用、接触、送達、または提供することを含む。
【００８４】
本明細書の文脈において、「局所投与（ｌｏｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語または「局所適用（ｌｏｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」を含むその用語の変形は、その意味の中に、本発明の化合物または組成物を皮膚または身体の局所領域に適用、接触、送達または提供することを含む。
【００８５】
本明細書の文脈において、「有効量」という用語は、その意味の中に、所望の効果を提供するのに十分であるが毒性のない量の本発明の化合物または組成物を含む。したがって、「治療有効量」という用語は、その意味の中に、所望の治療効果を提供するのに十分であるが毒性のない量の本発明の化合物または組成物を含む。必要とされる正確な量は、治療される人種、対象の性別、年齢、および全身状態、治療される病態の重症度、投与される特定の薬剤、投与モードなどの要因に応じて、対象ごとに異なる。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的な実験のみを使用して当業者によって決定され得る。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１（ａ）】ＴＣＧＡデータセットに基づいて膵臓腺癌患者における遺伝子発現の高低を比較した生存曲線を示す。Ａ．ＬＯＸ遺伝子発現。
【図１（ｂ）】ＴＣＧＡデータセットに基づいて膵臓腺癌患者における遺伝子発現の高低を比較した生存曲線を示す。Ｂ．ＬＯＸＬ２遺伝子発現。
【図２（ａ）】化合物１および３３によるリシルオキシダーゼ酵素活性の用量依存的遮断を示す。ラット組織（ａ）耳（１０および３０ｍｇ／ｋｇでの単回経口投与から２４時間後、化合物１）における未治療の対照と比較したリシルオキシダーゼ活性の測定
【図２（ｂ）】化合物１および３３によるリシルオキシダーゼ酵素活性の用量依存的遮断を示す。ラット組織（ｂ）耳（３０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与から４、２４、４８、および１２０時間後、化合物３３）における未治療の対照と比較したリシルオキシダーゼ活性の測定
【図２（ｃ）】化合物１および３３によるリシルオキシダーゼ酵素活性の用量依存的遮断を示す。ラット組織（ｃ）大動脈（５、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、化合物３３）における未治療の対照と比較したリシルオキシダーゼ活性の測定
【図３（ａ）】局所化合物１で治療した場合、損傷後のマウス瘢痕組織におけるコラーゲンの減少を示す。
【図３（ｂ）】組織学は、対照の瘢痕組織に厚い平行なコラーゲン束を示す。
【図３（ｃ）】化合物１で治療された組織は、束の密度の減少およびコラーゲンのより「正常な」構造を示す。
【図４（ａ）】対照と比較して、３％化合物１溶液での４週間の毎日の局所治療後のＬＯＸ活性の減少を示す。
【図４（ｂ）】対照と比較して、３％化合物１溶液での４週間の毎日の局所治療後の総コラーゲンの減少を示す。
【図４（ｃ）】全体の形態は、損傷時（ｃ、対照；ｄ、治療済）に同様の創傷を示し、安楽死時に治療された創傷は、より治癒したように見える（ｅ、対照、ｆ  治療済）。
【図４（ｄ）】全体の形態は、損傷時（ｃ、対照；ｄ、治療済）に同様の創傷を示し、安楽死時に治療された創傷は、より治癒したように見える（ｅ、対照、ｆ  治療済）。
【図４（ｅ）】全体の形態は、損傷時（ｃ、対照；ｄ、治療済）に同様の創傷を示し、安楽死時に治療された創傷は、より治癒したように見える（ｅ、対照、ｆ  治療済）。
【図４（ｆ）】全体の形態は、損傷時（ｃ、対照；ｄ、治療済）に同様の創傷を示し、安楽死時に治療された創傷は、より治癒したように見える（ｅ、対照、ｆ  治療済）。
【図４（ｇ）】組織学は、未治療の瘢痕組織に厚いコラーゲンバンドを示す（矢印、ｇで強調表示）。これは、治療された組織（ｈ）では減少したように見える。
【図４（ｈ）】組織学は、未治療の瘢痕組織に厚いコラーゲンバンドを示す（矢印、ｇで強調表示）。これは、治療された組織（ｈ）では減少したように見える。
【図５（ａ）】同所性ヒト膵臓癌異種移植モデルからの腫瘍成長データ：有効性データ。Ａ．成長および治療戦略の図。
【図５（ｂ）】同所性ヒト膵臓癌異種移植モデルからの腫瘍成長データ：有効性データ。Ｂ．生物発光イメージングによる腫瘍成長のインビボでのモニタリング。
【図５（ｃ）】同所性ヒト膵臓癌異種移植モデルからの腫瘍成長データ：有効性データ。Ｃ．総腫瘍量のエクスビボの生物発光シグナル。
【図５（ｄ）】同所性ヒト膵臓癌異種移植モデルからの腫瘍成長データ：有効性データ。Ｄ．原発腫瘍のエクスビボの生物発光シグナル。
【図５（ｅ）】同所性ヒト膵臓癌異種移植モデルからの腫瘍成長データ：有効性データ。Ｅ．転移性負荷のエクスビボの生物発光シグナル。
【図６（ａ）】化合物１による局所治療による硬化症マウス皮膚モデルの組織学的分析。Ａ．複合皮膚スコア。
【図６（ｂ）】化合物１による局所治療による硬化症マウス皮膚モデルの組織学的分析。Ｂ．平均コラーゲンスコア。
【図６（ｃ）】化合物１による局所治療による硬化症マウス皮膚モデルの組織学的分析。Ｃ．平均ＬＯＸスコア。
【図７（ａ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）からの脾臓の分析。Ａ．脾臓のゴモリ銀染色。
【図７（ｂ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）からの脾臓の分析。Ｂ．脾臓の重量。
【図７（ｃ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）からの脾臓の分析。Ｃ．定量化脾臓細網線維症。
【図７（ｄ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）からの脾臓の分析。Ｄ．脾臓のＨ＆Ｅ染色画像。
【図７（ｅ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）からの脾臓の分析。Ｅ．脾臓の巨核球の定量化。
【図８（ａ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）の骨髄の分析。Ａ．骨髄のゴモリ銀染色。
【図８（ｂ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）の骨髄の分析。Ｂ．骨髄レチクリン線維症の定量化。
【図８（ｃ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）の骨髄の分析。Ｃ．骨髄のＨ＆Ｅ染色画像。
【図８（ｄ）】化合物１９で治療された原発性骨髄線維症モデル（ＧＡＴＡ−１低）の骨髄の分析。Ｄ．骨髄中の巨核球の定量化。
【図９】マウスＵＵＯモデルの線維化領域の変化を示す。
【図１０】ブレオマイシン誘発性肺線維症（アシュクロフトスコア）および体重増加を低減する化合物３３の能力を示す。
【図１１（ａ）】正所性注射した乳癌細胞株（４ｔ）を用いたＣＣｌ４誘発性マウス肝線維症モデルにおいて、線維症関連転移を低減する化合物３３の能力を示す。（ａ）研究設計の概略図。
【図１１（ｂ）】正所性注射した乳癌細胞株（４ｔ）を用いたＣＣｌ４誘発性マウス肝線維症モデルにおいて、線維症関連転移を低減する化合物３３の能力を示す。（ｂ）肝線維症の臨床測定。
【図１１（ｃ）】正所性注射した乳癌細胞株（４ｔ）を用いたＣＣｌ４誘発性マウス肝線維症モデルにおいて、線維症関連転移を低減する化合物３３の能力を示す。（ｃ）肝臓における架橋の濃度。
【図１１（ｄ）】正所性注射した乳癌細胞株（４ｔ）を用いたＣＣｌ４誘発性マウス肝線維症モデルにおいて、線維症関連転移を低減する化合物３３の能力を示す。（ｄ）肝転移の測定。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
本発明は、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）、および他のリシルオキシダーゼアイソザイムを阻害し得る置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。特に、本発明は、スルホンリンカーを有する置換フルオロアリルアミン誘導体に関する。
【００８８】
特に、本発明は、式Ｉの化合物、
【化３】
2021535087.tif 000005
または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ１が、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６である。
【００８９】
本発明の化合物の一実施形態において、Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、およびインドリルからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ａは、
【化４】
2021535087.tif 000006
からなる群から選択される。本発明の化合物のさらに別の実施形態において、Ａは、
【化５】
2021535087.tif 000007
からなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ａは、
【化６】
2021535087.tif 000008
からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、Ａは、
【化７】
2021535087.tif 000009
である。別の実施形態において、Ａは、フェニルである。さらなる実施形態において、Ａは、ヘテロアリールである。
【００９０】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、重水素、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、各Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から独立して選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から独立して選択される。本発明の化合物の一実施形態に
おいて、Ｒ１のうちの少なくとも１つは、Ｘ−Ｒ２である。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ１のうちの１つは、Ｘ−Ｒ２である。
【００９１】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ２、およびＣＯＮＨからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、およびＯＣＨ２からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯからなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｘは、Ｏである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｘは、ＣＯＮＨである。
【００９２】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されている。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルであり、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されたアリールである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、１つのＲ７によって置換されたフェニルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、アダマンチルまたはフェニルであり、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５によって任意に置換されたアダマンチルまたはフェニルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、アダマンチルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５によって任意に置換されたフェニルである。
【００９３】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ２は、１つのＲ７によって置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、２つのＲ７によって置換されている。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２は、３つのＲ７によって置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、４つまたは５つのＲ７によって置換されている。
【００９４】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。本発明の化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択される。
【００９５】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル
、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも、メチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方とも、イソプロピルである。本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、イソプロピルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、メチルである。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００９６】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成する。
【００９７】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ６は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【００９８】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルは、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９９】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ８は、水素である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ８は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択される。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１００】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロア
ルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ９は、Ｃ３−７シクロアルキルである。
【０１０１】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、組み合わされて、環員として１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、組み合わされて、環員として０個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成する。
【０１０２】
本発明の化合物の実施形態の１つにおいて、ｎは、０、１、２、３、４、または５である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、０である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、ｎは、０、１、または２である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、１、２、または３である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、１または２である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、ｎは、１である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、２である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、ｎは、３である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、４である。本発明の化合物のさらなる実施形態において、ｎは、５である。本発明の化合物の別の実施形態において、ｎは、６である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明はまた、式Ｉａの化合物、
【化８】
2021535087.tif 000010
または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、多形形態、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体に関し、式中、
各Ｒ１が、Ｘ−Ｒ２、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１
個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、２、または３である。
【０１０４】
一実施形態において、本発明はまた、式Ｉｂの化合物、
【化９】
2021535087.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１０５】
本発明の式Ｉｂの化合物の一実施形態において、Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ２、およびＣＯＮＨからなる群から選択され、Ｒ２は、アダマンチルおよびフェニルからなる群から選択され、式中、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、ｎは、０である。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉｃの化合物、
【化１０】
2021535087.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１０７】
本発明の式Ｉｃの化合物の一実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２およびＣＯＮＨからなる群から選択され、Ｒ２は、アダマンチルおよびフェニルからなる群から選択され、式中、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、ｎは、０である。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉｄの化合物、
【化１１】
2021535087.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ２が、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルが、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式
中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１０９】
本発明の式Ｉｄの化合物の一実施形態において、Ｘは、ＯＣＨ２およびＣＯＮＨからなる群から選択され、Ｒ２は、アダマンチルおよびフェニルからなる群から選択され、式中、各Ｒ２は、１つ以上のＲ７によって任意に置換されており、Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、ｎは、０である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉｅの化合物、
【化１２】
2021535087.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉｆの化合物、
【化１３】
2021535087.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明はまた、式Ｉｇの化合物、
【化１４】
2021535087.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選択され、式中、各Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択
され、
Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９が、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、式中、各Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されているか、または
Ｒ８およびＲ９が、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成し、
かつ
ｎが、０、１、または２である。
【０１１３】
本発明の式Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇの化合物の別の実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、ｎは、０または１である。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５が、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素原子に結合した場合、組み合わされて、環員として０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し、Ｒ６が、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、および任意に置換されたＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ｎが、０、１、２、または３である。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から独立して選択され、式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、ｎは、０、１、または２である。
【０１１６】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、各Ｒ１は、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、ＯＣＨ３、フェニル、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群から独立して選択され、ｎは、１または２である。
【０１１７】
本発明の式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ａは、
【化１５】
2021535087.tif 000017
であり、ｎは、０である。
【０１１８】
本開示の文脈において、任意の１つ以上の態様または実施形態は、他の任意の態様または実施形態と組み合わせることができる。
【０１１９】
本発明による例示的な化合物には、表２に記載の化合物が含まれる。
【表２−１】
2021535087.tif 000018
【表２−２】
2021535087.tif 000019
【表２−３】
2021535087.tif 000020
【表２−４】
2021535087.tif 000021
【表２−５】
2021535087.tif 000022
【表２−６】
2021535087.tif 000023
【表２−７】
2021535087.tif 000024
【表２−８】
2021535087.tif 000025
【表２−９】
2021535087.tif 000026
【０１２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化１６】
2021535087.tif 000027
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、
【化１７】
2021535087.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
【化１８】
2021535087.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１２１】
一実施形態において、本発明の化合物は、
【化１９】
2021535087.tif 000030
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、
【化２０】
2021535087.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、
【化２１】
2021535087.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１２２】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当該技術分野で知られている方法および材料を使用し、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）による“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、またはＲｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（１９８９，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）による“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”などの標準的な教科書を参照して、当業者が容易に調製することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、以下に記載されるように合成することができる。以下のスキームは、本発明の代表的な非限定的な実施形態の概要を提供する。当業者は、異なる異性体形態を含む式Ｉの類似体もまた、類似の出発物質から調製され得ることを認識するであろう。
【０１２４】
スキーム１：
Ｘが−ＯＣＨ２−である式Ｉｂによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム１に記載される。当業者は、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得ることを認識するであろう。
【化２２】
2021535087.tif 000033
【０１２５】
Ｐ１は、窒素官能基を保護するために使用される官能基である。Ｐ１の例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）、およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基などのカルバメート形成基である。
【０１２６】
一般スキーム１において、式ＩＩによって記載されるＲ１置換ヒドロキシチオフェノール出発物質は、商業的供給源から入手することができるか、または当該技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる。方法Ａによって記載される反応を達成する方式はたくさんあるが、便利なプロトコルの１つは、式ＩＩおよびＩＩＩによって記載される化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基との周囲温度での数時間の反応である。標準的な抽出および精製方法に従って、式ＩＶによって記載される生成物は、良好な収率および純度で得ることができる。
【０１２７】
方法Ｂによって記載される反応を達成する方式はたくさんあるが、便利なプロトコルの１つは、式ＩＶおよびＶ（Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴ、およびＯＭなどの適切な離脱基である）によって記載される化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基との周囲温度での数時間の反応である。式ＶＩによって記載される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。
【０１２８】
式ＶＩによって記載される化合物を式ＶＩＩによって記載されるものに変換するための便利なプロトコルの１つは、式ＶＩによって記載される化合物およびジクロロメタンなどの溶媒中の炭酸水素ナトリウムなどの塩基の溶液をｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）などの酸化剤で０℃〜周囲温度で数時間処理することを含む方法Ｃである。式ＶＩＩによって記載される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。
【０１２９】
式ＶＩＩによって記載される化合物を式Ｉｂによって記載される化合物に脱保護するための多くの十分に確立された化学的手順が存在する（方法Ｄ）。例えば、Ｐ１がＢＯＣ保護基である場合、式ＶＩＩによって記載される化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中の乾燥塩化水素などの酸性物質で処理して、式Ｉｂによって記載される化合物を塩酸塩として得ることができる。一般に、遊離アミノ化合物は、取り扱いを容易にし、化学的安定性を向上させるために、酸付加塩に変換される。酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、およびメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
スキーム２：
Ｘが−ＣＯＮＨ−である式Ｉｂによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム２に記載されている。当業者は、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得
ることを認識するであろう。
【化２３】
2021535087.tif 000034
【０１３１】
一般スキーム２において、Ｒ１置換メルカプト安息香酸出発物質は、商業的供給源から入手することができるか、または当該技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる。
【０１３２】
式ＸＩによって記載される化合物は、適切に置換された安息香酸断片（式ＩＸによって記載される）を、好適なカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）および塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、アミン断片（式Ｘ）と周囲温度で数時間反応させることによって調製することができる（方法Ｅ）。式ＸＩによって記載される生成物は、標準的な後処理手順によって回収することができる。
【０１３３】
スキーム３：
Ｘが−Ｏ−である式Ｉｂによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム３に記載される。当業者は、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、およびＩｇによって記載される化合物が、好適な出発物質を用いる類似の合成方法論を用いることによって調製され得ることを認識するであろう。
【化２４】
2021535087.tif 000035
【０１３４】
一般スキーム３において、Ｒ１置換ヒドロキシチオフェノール出発物質は、商業的供給源から入手することができるか、または当該技術分野で周知の多くの方法によって調製することができる。
【０１３５】
銅触媒によるウルマン反応の改変を用いて、式ＩＶおよびＸＩＩＩによって記載される化合物を結合することができる（方法Ｆ）。文献に記載されているこのタイプの反応には多くの変形があり、その一例は、Ｃｈａｎ−Ｅｖａｎｓ−Ｌａｍの修飾である。式ＩＶおよびＸＩＩＩによって記載される化合物は、ピリジンの存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、次いで、酢酸銅（ＩＩ）で周囲温度で数時間処理することができる。標準的な抽出および精製方法に従って、式ＸＩＶによって記載される結合生成物は、良好な収率および純度で得ることができる。
【０１３６】
スキーム４：
式Ｉａによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム４に記載される。
【化２５】
2021535087.tif 000036
【０１３７】
一般スキーム４において、Ｒ１置換チオール出発物質は、商業的供給源から入手することができるか、または当業者で周知の多くの方法によって調製することができる。
【０１３８】
スキーム５：
式Ｉａによって記載される化合物の調製は、以下のスキーム５に記載される。
【化２６】
2021535087.tif 000037
【０１３９】
一般スキーム５において、式ＸＶＩＩＩによって記載されるＲ１置換スルフィン酸アリール出発物質は、商業的供給源から入手することができるか、または当業者に周知の多くの方法によって調製することができる。方法Ｅによって記載される変換を達成するための便利なプロトコルの１つは、式ＸＶＩＩＩおよびＩＩＩによって記載される化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基との周囲温度での数時間の反応を含む。標準的な抽出および精製方法に従って、式ＸＶＩＩに記載される生成物は、良好な収率および純度で得ることができる。
【０１４０】
当業者は、Ａがヘテロアリールである式Ｉの化合物が、上記のものと類似の手順によって調製され得ることを理解するであろう。
【０１４１】
シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【０１４２】
治療用途および製剤
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤、もしくはアジュバントとともに含む医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明はまた、特にリシルオキシダーゼファミリーメンバーのメンバー、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４を阻害するための、治療における式Ｉの化合物の使用に関する。一実施形態において、本発明は、特定のリシルオキシダーゼアイソザイムの選択的阻害を提供する。別の実施形態において、本発明は、２、３、または４つのＬＯＸアイソザイムの同時阻害を提供する。化合物の相対的な阻害効力は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４のアミンオキシダーゼ活性を様々な方法において、例えば、組換えまたは精製された非ヒト酵素を用いて、正常な齧歯類酵素を発現する細胞アッセイにおいて、ヒトタンパク質でトランスフェクトされた細胞アッセイにおいて、齧歯類および他の哺乳動物種におけるインビボ試験において阻害するのに必要な量によって決定することができる。
【０１４４】
一実施形態において、本発明の化合物は、リシルオキシダーゼファミリーメンバーＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４の長期にわたる阻害剤である。一実施形態において、本発明の化合物は、化合物濃度がＩＣ５０よりも下回って低下した後に、阻害がＬＯＸまたはＬＯＸＬ１〜４酵素の活性の５０％を超え続ける場合、ＬＯＸまたはＬＯＸＬ１〜４酵素の長期にわたる阻害剤である。一実施形態において、本発明の化合物は、２４時間にわたってＬＯＸまたはＬＯＸＬ１〜４酵素の持続的阻害を示す。一実施形態において、本発明の化合物は、リシルオキシダーゼファミリーメンバーＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４の不可逆的阻害剤である。
【０１４５】
したがって、本発明のさらなる態様は、阻害を必要とする対象において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のうちのいずれか１つのアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法に関し、対象に、有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、ＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法に関する。別の実施形態において、本発明は、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ２のアミンオキシダーゼ活性を阻害することに関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＬＯＸのアミンオキシダーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０１４７】
上述のように、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）、およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）を含む、フラビン依存性および銅依存性のアミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。一実施形態において、本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂ、ＤＡＯ、およびアミンオキシダーゼファミリーの他のメンバーに関して、リシルオキシダーゼアイソザイムファミリーのメンバーを選択的に阻害する。
【０１４８】
本発明はまた、線維性疾患に罹患している患者において１つ以上のリシルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４）を阻害するために式Ｉによって記載される化合物を使用する方法、および線維性疾患を治療する方法も開示する。さらに、本発明は、転移性癌を含む癌に罹患している患者において、１つ以上のリシルオキシダーゼアイソザイム（ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４）を阻害するために式Ｉによって記載される化合物を使用する方法、ならびに癌および転移性癌を治療する方法を開示する。
【０１４９】
本発明のさらなる態様において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
別の態様において、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のうちのいずれか１つによって調節される病態を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５１】
一実施形態において、本発明の方法のうち、病態は、線維症、癌、および血管新生からなる群から選択される。
【０１５２】
別の態様では、本発明は、ヒト対象、ペット、および家畜を、本明細書に記載の式Ｉのリシルオキシダーゼアイソザイムファミリーのフルオロアリルアミン阻害剤で治療することによって細胞外マトリックス形成を減少させるための方法を提供する。
【０１５３】
病態が線維症である場合、上記の方法が、適用可能である。本明細書で使用される「線維症」には、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、腎臓線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、ペイロニー病、瘢痕化、および過剰な線維症が疾患病理に寄与する他の疾患などの疾患が含まれる。
【０１５４】
一実施形態において、線維症は、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、全身性硬化症、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、膵臓線維症、腸線維症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、線維狭窄症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性線維症、ペイロニー病、および強皮症からなる群から選択されるか、または呼吸器疾患、異常な創傷治癒および修復、瘢痕、肥大性瘢痕／ケロイド、術後の瘢痕、心臓停止、および線維性物質の過剰または異常な沈着が疾患、損傷、移植、または手術に関連するすべての病態と関連する。別の実施形態において、線維症は、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、瘢痕、および強皮症からなる群から選択される。さらなる実施形態において、線維症は、骨髄線維症、全身性硬化症、肝線維症、肺線維症、腎臓線維症、心臓線維症、および放射線誘発性線維症からなる群から選択される。
【０１５５】
一実施形態において、腎線維症には、糖尿病性腎症、膀胱尿管逆流、尿細管間質性腎線維症、糸球体腎炎、または巣状分節性糸球体硬化症および膜性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症および膜性増殖性糸球体腎炎（ｍｅｓａｎｇｉｏｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、肝線維症は、肝硬変を引き起こし、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁性肝硬変、および自己免疫性肝炎などの関連症状を含む。
【０１５６】
一実施形態において、線維症は、ケロイド、瘢痕、眼の瘢痕、肥厚性瘢痕、強皮症、デュピュイトラン拘縮、およびペイロニー病から選択される。一実施形態において、肥厚性瘢痕は、火傷に起因する。一実施形態において、肥大性瘢痕は、外傷によって引き起こされる。別の実施形態において、肥大性瘢痕は、外科的処置によって引き起こされる。一実施形態において、ケロイドは、外傷によって引き起こされる。別の実施形態において、ケロイドは、外科的処置によって引き起こされる。さらなる実施形態において、ケロイドは、ニキビ、火傷、水痘、ピアスをすること、引っかき傷、外科的切断、またはワクチン接種部位によって引き起こされる皮膚損傷の結果である。
【０１５７】
病態が、増殖性疾患、例えば癌である場合、上記の方法も、適用可能である。一実施形態において、癌は、肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝臓
および胆管癌；食道癌；中皮腫；非ホジキンリンパ腫；膀胱癌；子宮の癌腫；神経膠腫、膠芽細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌａｂｌａｓｔｏｍａ）、および他の脳腫瘍；骨髄線維症、腎臓癌；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；口腔癌、消化管、乳房、および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫（ｈａｅｍａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、偽血管腫性間質性過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、または平滑筋肉腫からなる群から選択される。
【０１５８】
一実施形態において、癌は、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、脳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、子宮頸癌、および腫瘍転移からなる群から選択される。
【０１５９】
一実施形態において、肺癌には、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、気管支肺胞癌、非小細胞癌、小細胞癌、および中皮腫が含まれる。一実施形態において、乳癌には、乳管癌、小葉癌、炎症性乳癌、明細胞癌、および粘液性癌が含まれる。一実施形態において、結腸直腸癌には、結腸癌および直腸癌が含まれる。一実施形態において、膵臓癌には、膵臓腺癌、膵島細胞癌、および神経内分泌腫瘍が含まれる。
【０１６０】
一実施形態において、卵巣癌には、漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、および粘液性嚢胞腺癌を含む卵巣上皮癌または表面上皮間質腫瘍、ならびに性索間質腫瘍が含まれる。一実施形態において、肝臓および胆管癌には、肝細胞癌、胆管癌、および血管腫が含まれる。一実施形態において、食道癌には、食道腺癌および扁平上皮癌が含まれる。一実施形態において、子宮の癌腫には、子宮内膜腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫、子宮明細胞癌腫、子宮肉腫、および平滑筋肉腫、ならびに混合ミューラー管腫瘍が含まれる。一実施形態において、腎臓癌には、腎細胞癌、明細胞癌、およびウィルムス腫瘍が含まれる。一実施形態において、頭頸部の癌は、扁平上皮細胞癌を含む。一実施形態において、胃の癌は、胃腺癌および胃腸間質腫瘍を含む。
【０１６１】
一実施形態において、癌は、結腸癌、卵巣癌、肺癌、食道癌、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択される。一実施形態において、癌は、膵臓癌、肝臓癌、乳癌、骨髄線維症、および中皮腫からなる群から選択される。
【０１６２】
一実施形態において、本発明の化合物は、非転移性癌の治療に使用するためのものであり得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、転移性癌の治療に使用するためのものであり得る。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍転移の予防または治療に使用するためのものであり得る。
【０１６３】
病態が血管新生である場合、上記の方法が、適用可能である。
【０１６４】
本発明の方法の一実施形態において、対象は、ヒト、ペット、および家畜からなる群から選択される。本発明の方法の別の実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１６５】
本発明のさらなる態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４タンパク質のうちのいずれか１つに関連する病態を治療するための薬剤の製造のために、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６６】
本発明の別の態様は、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、またはＬＯＸＬ４のうちのいずれか１つによって調節される病態を治療するための薬剤の製造のために、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６７】
医薬的および／または治療用製剤
本発明の別の実施形態において、式Ｉを有する化合物と、その少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む組成物が提供される。式Ｉの化合物（複数可）はまた、薬学的に許容される塩を含む好適な塩として存在し得る。
【０１６８】
「薬学的に許容される担体」という語句は、特定の投与モードに好適であることが当業者に知られている任意の担体を指す。さらに、化合物は、組成物中の薬学的に活性な成分としてのみ製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。
【０１６９】
「薬学的に許容される塩」という語句は、医薬用途における使用に適切な任意の塩の調製物を指す。薬学的に許容される塩とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比に釣り合っている。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知であり、酸付加塩および塩基塩が含まれる。酸および塩基の半塩も、形成され得る。薬学的に許容される塩には、鉱酸のアミン塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩など）、および有機酸のアミン塩（例えば、ギ酸、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩など）が含まれる。
【０１７０】
塩基性部位を有する式（Ｉ）の化合物の場合、好適な薬学的に許容される塩は、酸付加塩であり得る。例えば、そのような化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸などの薬学的に許容される酸を、本発明の化合物と混合することによって調製することができる。
【０１７１】
Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９において薬学的に許容される塩を詳細に説明する。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウムカリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンのカチオンが含まれ、これらには、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または好適な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによって、あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって、式Ｉの化合物のある塩を別の塩に変換することによることを含む、当業者に知られている方法によって調製することができる。
【０１７３】
上記の反応（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、通常、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿して濾過によって収集され得るか、または溶媒の蒸発によって収集され得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様々であり得る。
【０１７４】
したがって、例えば、本発明による化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸などの薬学的に許容される酸を、本発明の化合物と混合することによって調製することができる。したがって、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および化学量論量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に使用される。
【０１７６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、「プロドラッグ」の形態で投与してもよい。「プロドラッグ」という語句は、インビボでの投与時に、１つ以上のステップまたはプロセスによって代謝されるか、あるいは生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで本明細書に記載の化合物に切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。例えば、プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、または炭水化物基が、哺乳動物対象に投与されると、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離カルボン酸基を形成することができる任意の基に結合されている本発明の化合物を含む。代表的なプロドラッグには、例えば、本発明の化合物中のアルコール官能基およびアミン官能基のアミド、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセテート、ホルメート、安息香酸誘導体などが含まれる。プロドラッグ形態は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールアルキルなどの官能基から選択することができる。インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識に鑑みて、この分野の当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照のこと）。
【０１７７】
本明細書の組成物は、本明細書で提供される１つ以上の化合物を含む。一実施形態において、化合物は、好適な医薬品、例えば、経口投与用として溶液、懸濁液、錠剤、クリーム、ゲル、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤、もしくはエリキシル、または非経口投与用として滅菌の溶液もしくは懸濁液、ならびに、経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入器に製剤化される。一実施形態において、上記の化合物は、当該技術分野で周
知の技術および手順を使用して医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５，１２６を参照のこと）。
【０１７８】
組成物においては、有効濃度の、１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される誘導体が、好適な薬学的担体と混合される。化合物は、上記のように、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグとして製剤化前に誘導体化されてもよい。組成物における化合物の濃度は、投与時に、治療される疾患または障害の１つ以上の症状を治療、予防、または改善する量の送達に有効である。
【０１７９】
一実施形態において、組成物は、単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、治療された病態が緩解され、予防され、あるいは、１つ以上の兆候が改善されるような有効濃度で、選択した担体に化合物の重量部を溶解、懸濁、分散するか、またはそうでなければ、混合する。
【０１８０】
活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用がない場合に治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載のインビトロおよびインビボシステムで化合物を試験することによって経験的に決定され得、次いで、そこからヒトへの投薬量へと外挿され得る。
【０１８１】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、分布、不活性化、および排出速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、および投与する量、ならびに当業者に知られている他の因子に依存するであろう。
【０１８２】
一実施形態において、治療上有効な投与量が、活性成分の血清中濃度を約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０〜１００μｇ／ｍＬとするものである。別の実施形態において、医薬組成物は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供するべきである。薬学的単位剤形は、単位剤形あたり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、または１ｍｇから、約５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇまでの、一実施形態において、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０１８３】
投薬は、分、時間、日、週、月、もしくは年の間隔で、またはこれらの期間のうちのいずれか１つにわたって継続的に行われ得る。好適な投薬量は、投薬量あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇあたり０．１ｇの範囲内にある。投薬量は、好ましくは、投薬量あたり体重１ｋｇあたり１０μｇ〜０．１ｇの範囲内にあり、例えば、投薬量あたり体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜０．０１ｇの範囲内にある。好適には、投薬量は、投薬量あたり体重１ｋｇあたり１０μｇ〜５０ｍｇの範囲内にあり、例えば、投薬量あたり体重１ｋｇあたり１０μｇ〜２０ｍｇ、または投薬量あたり体重１ｋｇあたり１０μｇ〜１０ｍｇである。他の好適な投薬量は、投薬量あたり体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから１０、２０、５０、または１００ｍｇを含む、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内であり得る。
【０１８４】
あるいは、有効投薬量は、最大約１０ｍｇ／ｃｍ２であり得るか、またはそれは、最大約１ｍｇ／ｃｍ２、約０．５ｍｇ／ｃｍ２、約０．２ｍｇ／ｃｍ２、約０．１ｍｇ／ｃｍ２、約０．０５ｍｇ／ｃｍ２、約０．０２ｍｇ／ｃｍ２、もしくは約０．０１ｍｇ／ｃｍ２であり得る。それは、例えば、約１０μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２〜約０．１ｍｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２〜約０．０１ｍｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２、約
１０μｇ／ｃｍ２〜約１００μｇ／ｃｍ２、約１０μｇ／ｃｍ２〜約５０μｇ／ｃｍ２、約２０μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約２００μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約５００μｇ／ｃｍ２〜約１ｍｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、約５０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２、約１００μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、または約２００μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２の範囲内であり得る。
【０１８５】
好適な投薬量および投薬レジメンは、主治医によって決定され得、治療される特定の病態、病態の重症度、ならびに対象の全体的な健康、年齢、および体重に依存し得る。
【０１８６】
化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化するための方法を使用することができる。そのような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、重炭酸ナトリウム水溶液への溶解、ナノ粒子などとして関心のある化合物の製剤化を含むが、これらに限定されない。化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体もまた、効果的な医薬組成物を製剤化する際に使用され得る。
【０１８７】
化合物（複数可）を混合または添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、意図される投与モードおよび選択された担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害、または病態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０１８８】
医薬組成物は、好適な量の本化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁液および経口溶液剤または懸濁液および油−水エマルジョン剤のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために提供される。薬学的に治療的に活性な化合物およびその誘導体は、一実施形態において、単位剤形または多重剤形で製剤化および投与される。活性成分を、一度に投与し得るか、または時間間隔で投与されるように、いくつかのより少ない用量に分割し得る。本明細書で使用される単位用量形態は、当該技術分野で知られる通り、ヒトおよび動物対象に好適であり、個別に包装された、物理的に分離された単位を指す。各単位用量形態は、必要な薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の治療的に活性な化合物を含む。単位用量形態の例には、アンポール（ａｍｐｏｌｅ）およびシリンジ、ならびに個別に包装された錠剤またはカプセル剤が含まれる。単位用量形態は、その分数または倍数で投与され得る。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるように単一の容器に包装された、複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例には、バイアル、錠剤、もしくはカプセル剤の瓶、またはパイント瓶もしくはガロン瓶が含まれる。したがって、複数用量形態は、包装では分離されていない複数の単位用量である。
【０１８９】
そのような剤形を調製する実際の方法は、この分野の当業者に知られているか、または明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照されたい。
【０１９０】
剤形または組成物は、０．００５％〜１００％（重量％）の範囲の活性成分を含み、残りは無毒の担体から構成されるように調製することができる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に既知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％（重量％）の活性成分、一実施形態において、０．１〜９５％（重量％）、別の実施形態において、７５〜８５％（重量％）を含むことができる。
【０１９１】
投与モード
便利な投与モードには、注射（皮下、静脈内など）、経口投与、吸入、経皮塗布、局所的クリームまたはゲル剤または散剤、膣または直腸投与が含まれる。投与経路に応じて、製剤および／または化合物は、その化合物の治療活性を不活性化し得る酵素、酸、および他の自然条件の作用からその化合物を保護する物質によってコーティングされ得る。その化合物はまた、非経口または腹腔内に投与され得る。
【０１９２】
経口投与用の組成物
経口薬学的剤形は、固体、ゲル、または液体である。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、および原末である。経口錠剤のタイプには、圧縮された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が含まれ、これらは、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされてもよい。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤および散剤は、当業者に知られている他の成分の組み合わせで、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
【０１９３】
経口投与用の固体組成物
特定の実施形態において、製剤は、固体剤形であり、一実施形態において、カプセル剤または錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、結合剤、滑沢剤、希釈剤、流動化剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、湿潤剤、催吐コーティング剤、およびフィルムコーティング剤の成分または類似の性質の化合物のうちの１つ以上を含有し得る。結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース、およびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、リコポジウムおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、認定許可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性ＦＤおよびＣ色素のいずれかが挙げられる。甘味料には、スクロース、ラクトース、マンニトール、および人工甘味剤、例えば、サッカリン、ならびに多くの噴霧乾燥着香剤が含まれる。着香剤には、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどがあるが、これらに限定されない、果実などの植物から抽出された天然着香剤、および好ましい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウラル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。催吐性コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０１９４】
化合物、またはその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供することができる。例えば、組成物は、胃の中で組成物の完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶コーティングで製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化することができる。
【０１９５】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他
の材料、例えば、糖衣および他の腸用薬剤を含むことができる。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、染料、着色剤、および着香剤を含み得る。
【０１９６】
活物質はまた、所望の作用を損なわない他の活物質、または制酸剤、Ｈ２遮断薬、および利尿剤などの所望の作用を補足する材料と混合することができる。活性成分は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％までのさらに高い濃度の活性成分が、含まれ得る。
【０１９７】
すべての実施形態において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を改変または維持するために、当業者に知られているようにコーティングすることができる。したがって、例えば、それらは、フェニルサリチル酸塩、ワックス、および酢酸フタル酸セルロースなどの従来の経腸的に消化可能なコーティングでコーティングすることができる。
【０１９８】
経口投与用の液体組成物
液体経口剤形には、非発泡性顆粒剤から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、および／もしくは懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップが含まれる。エマルジョンは、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０１９９】
液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性化合物および任意の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体に溶解、分散、またはそうでなければ混合し、それにより溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望であれば、医薬組成物はまた、微量の無毒の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含んでもよい。
【０２００】
エリキシル剤は、透明な加糖された水アルコール性調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えば、スクロースの高濃度水溶液であり、防腐剤を含有してもよい。エマルジョンは、ある液体が別の液体全体にわたって小球の形で分散している二相系である。エマルジョンにおいて使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤、および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が含まれる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒において使用される薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素源が含まれる。上記の剤形のすべてにおいて着色剤および着香剤が、使用される。
【０２０１】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが含まれる。防腐剤の例には、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ならびにエタノールが含まれる。エマルジョン中に利用される非水性液体の例には、鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、およびアカシアが挙げられる。甘味料には、スクロース、シロップ、グリセリン、および人工甘味剤、例えば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレング
リコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸には、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認定許可された水溶性ＦＤおよびＣ色素、ならびにそれらの混合物が挙げられる。着香剤には、果実などの植物から抽出された天然着香剤、および好ましい感覚を生じる化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【０２０２】
固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液は、一実施形態において、ゼラチンカプセルにカプセル化される。液体剤形の場合、例えば、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０２０３】
あるいは、液体または半固体の経口製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）および他のそのような担体に溶解または分散させることによって、ならびにこれらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェルにカプセル化することによって調製され得る。他の有用な製剤には、米国特許第ＲＥ２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に記載されているものが含まれる。簡言すれば、そのような製剤には、本明細書で提供される化合物、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）、テトラグリム（ｔｅｔｒａｇｌｙｍｅ）、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（式中、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールの概算平均分子量を指す）を含むが、これらに限定されない、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、ならびにブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステル、およびジチオカルバミン酸塩などの、１つ以上の酸化防止剤を含むものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０４】
他の製剤には、薬学的に許容されるアセタールを含むアルコール水溶液が含まれるが、これに限定されない。これらの製剤において使用されるアルコールは、プロピレングリコールおよびエタノールを含むが、これらに限定されない、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールには、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが含まれるが、これに限定されない。
【０２０５】
注射剤、溶液、およびエマルジョン
皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射を特徴とする一実施形態において、非経口投与もまた、本明細書で企図される。注射剤は、液体溶液または懸濁液として従来の形態で、注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、または乳濁液のいずれかとして、調製することができる。注射剤、溶液、およびエマルジョンには、１つ以上の賦形剤も含まれる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物はまた、微量の無毒の補助的な物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解増強剤、ならびに他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、およびシクロデキストリンを含有してもよい。
【０２０６】
一定レベルの投与量が維持されるような遅効性または徐放性システムの移植もまた、本明細書で企図される。簡言すれば、本明細書で提供される化合物は、固体内部マトリック
ス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および部分的に加水分解した架橋ポリ酢酸ビニル中に分散され、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフスアレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれており、これは、体液に不溶性である。化合物は、放出速度制御ステップで外部ポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特異性、ならびに化合物の活性および対象のニーズに高度に依存する。
【０２０７】
組成物の非経口投与は、静脈内、皮下、および筋肉内投与を含む。非経口投与用の調製物は、注射にすぐに使える無菌溶液、皮下注射用錠剤を含む、使用直前にすぐに溶媒と混合できる無菌の乾燥した可溶性生成物、例えば、凍結乾燥散剤、使用直前にすぐにビヒクルと混合できる無菌の乾燥した不溶性生成物、および無菌エマルジョンが含まれる。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
【０２０８】
静脈内に投与する場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの増粘剤および可溶化剤、ならびにそれらの混合物を含む溶液が含まれる。
【０２０９】
非経口製剤において使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
【０２１０】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射剤、リンガー注射剤、等張デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロース乳酸加リンガー注射剤が含まれる。非水性非経口ビヒクルには、植物由来の固定油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、およびピーナッツ油が含まれる。静菌性または静菌性の濃度の抗菌剤は、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、ならびに塩化ベンゼトニウムが含まれる複数回投与容器に包装された非経口製剤を添加しなければならない。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。緩衝液には、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤には、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体はまた、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。
【０２１１】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生み出すのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野において既知であるように、患
者または動物の年齢、体重、および病態に依存する。
【０２１２】
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル、または針付きのシリンジに包装される。非経口投与用のすべての調製物は、当該技術分野において既知であり、実践されているように、無菌でなければならない。
【０２１３】
実例として、活性化合物を含む無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、効果的な投与モードである。別の実施形態は、所望の薬理学的効果を生み出すために必要に応じて注射される活物質を含む無菌の水性または油性の溶液または懸濁液である。
【０２１４】
注射剤は、局所および全身投与用に設計される。一実施形態において、治療上有効な投与量は、治療された組織（複数可）に少なくとも約０．１ｗ／ｗ％の濃度から約９０ｗ／ｗ％以上、特定の実施形態において、１ｗ／ｗ％を超える濃度の活性化合物を含むように製剤化される。
【０２１５】
化合物は、微粉化して、または他の好適な形態で懸濁され得るか、あるいはより可溶性の活性生成物を生成するために、またはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、意図される投与モードおよび選択された担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０２１６】
凍結乾燥粉末
本明細書において関心となるのはまた、凍結乾燥粉末であり、これは、溶液、乳濁液、および他の混合物として投与するために再構成することができる。それらはまた、再構成され、固体またはゲルとして製剤化され得る。
【０２１７】
無菌凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、この粉末または粉末から調製された再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。使用することができる賦形剤には、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。この溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、もしくはリン酸カリウムなどの緩衝液、または一実施形態において、中性ｐＨについて当業者に知られている他のそのような緩衝液を含み得る。その後の溶液の無菌濾過とそれに続く当業者に知られている標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤が得られる。一実施形態において、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各バイアルは、化合物の単回投与量または複数回投与量を含有する。凍結乾燥粉末は、適切な条件下で、例えば、約４℃〜室温で保存することができる。
【０２１８】
注射用水を用いてこの凍結乾燥粉末を再構成すると、非経口投与において使用するための製剤が得られる。再構成のために、凍結乾燥粉末を滅菌水または他の好適な担体に添加する。この正確な量は、選択された化合物に依存する。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０２１９】
局所投与
局所混合物は、局所および全身投与について記載されるように調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト剤、発泡体、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
【０２２０】
化合物またはその薬学的に許容される誘導体は、吸入などによる局所的適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る。呼吸器管に投与するためのこれらの製剤は、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態であるか、あるいは吹送用の微微粉末としてであり得る。そのような場合、製剤の粒子は、一実施形態において、５０ミクロン未満の直径を有し、一実施形態において、１０ミクロン未満である。
【０２２１】
化合物は、局所適用または局所的適用のために、例えば、皮膚および目などの粘膜への局所的適用のために、ゲル、クリーム、およびローション剤の形態で、ならびに目への適用または槽内適用もしくは脊髄内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮送達のために、または、目もしくは粘膜への投与のために、または吸入療法のためにも企図される。活性化合物の鼻腔溶液を単独で、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することもできる。
【０２２２】
これらの溶液、特に眼への使用を目的とした溶液は、適切な塩を用いて、０．０１％〜１０％（体積％）等張液、ｐＨ約５〜７として製剤化することができる。
【０２２３】
他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば、イオン泳動装置および電気泳動装置を含む経皮パッチ、ならびに膣および直腸投与も本明細書において企図される。
【０２２４】
イオン泳動装置および電気泳動装置を含む経皮パッチは、当業者に周知である。例えば、直腸投与用の薬学的剤形は、全身に作用させるための直腸用坐剤、カプセル剤、および錠剤である。本明細書において使用される直腸用坐剤は、体温で融解するか、または軟らかくなって１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体本体を意味する。直腸用坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクルおよび融点を上昇させる薬剤である。基剤の例には、カカオ脂（テオブロマ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびろうが含まれる。直腸用坐剤は、圧縮法または成形法のいずれかによって調製することができる。一実施形態において、直腸用坐剤の重量は、約２〜３ｇｍである。
【０２２５】
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用し、およびそれと同じ方法によって製造される。
【０２２６】
標的化製剤
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される誘導体はまた、治療される対象の身体の特定の組織、受容体、または他の領域を標的とするように製剤化され得る。多くのそのような標的化方法は、当業者に周知である。そのようなすべての標的化方法は、本明細書において、本組成物での使用が企図される。
【０２２７】
一実施形態において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように調製することができる。簡言すれば、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって形成するこ
とができる。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。
【０２２８】
他の薬物との同時投与
本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の式Ｉの化合物が、関心のある病態のための当業者によって現在の標準治療であると考えられる薬物と組み合わせて、投与を必要とする対象に投与することができると企図される。そのような組み合わせは、例えば、同様の利益を達成するために減量された投薬量を必要とし、より短い時間で所望の緩和効果を得るような、対象に１つ以上の利点を提供する。
【０２２９】
本発明による化合物は、他の薬物による治療レジメンの一部として投与することができる。例えば、特定の疾患または病態を治療する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合がある。したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む２つ以上の医薬組成物を、本組成物の同時投与に好適なキットの形態で組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０２３０】
本発明の方法の一実施形態において、式Ｉの化合物は、第２の治療剤とともに投与され得る。一実施形態において、第２の治療剤は、以下のカテゴリーのうちの１つ以上から選択され得る：
（ｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロランブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア、イフォサミド、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン、ゲムシタビン、フォスゲムシタビンパラベンアミド、５−フルオロウラシル、テガフル、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、トリフルリジン、トリフルラシル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、タキソール、タキソテール、エリブリン、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、カンプトテシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アルドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、デオキシコホルマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＩＦＮ−アルファ、アザシチジン、デシタビン、ボリノスタット、ＭＳ−２７５、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロン酸、モセチノスタット、プラシノスタット、ベリノスタット、イラベクチン、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、プロゲストゲン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フィナステリド、ナベルベン、カペシタビン、およびドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）；ならびにアビラテロン、エンザルタミド、ランレオチド、ダサチニブ、ボスチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ポナチニブ、パルボシクリブ、エベロリムス、ルキソリチニブ、パクリチニブ、ジャクチニ
ブ、イメテルスタット、プリチデプシン、ペボネジスタット、イブルチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、エクチニブ、カボザンチニブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、タリモジンラヘルパレプベク、デノスマブ、オビヌルズマブ、ブリナトムマブ、ジヌツキシマブ、イダルシズマブ、ダラツムマブ、ネシツムマブ、エロツズマブ、オララツマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、アルデスロイキン、Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、インドキシモド、ニボルマブ、イピルムマブ、ブレンツキシマブベドチン、イラスツズマブエムタンシン（ｉｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）、フルダリビン、クラドリビン、ペントスタチン、イデラリシブ、ペリフォシン、ビリナパント、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベネトクラクス、ナビトクラックス、オバトクラクス、グラスデギブ、パクリノスタット、ブパルリシブ、モメロチニブ、イタシチニブ、ウムブラリシブ、グサシチニブ（ｇｕｓａｃｉｔｉｎｉｂ）、タグラクソフスプ（ｔａｇｒａｘｏｆｕｓｐ）、リボシクリブ、アベマシクリブ、ニラパリブ、トラベクテジン、ポフィマー、ビンフルニン、ナパブカシン、ルルビネクテジン、タゼメトスタット、アカラブルチニブ、レバチニブ、ネラチニブ、パミパリブ、エパカドスタット、エンザスタウリン、セリネクサー、マシチニブ、エボホスファミド、グルホスファミド、ロキサダスタット、ストレプトゾシン、デビミスタット、ガルニサーチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ビニメチニブ、ベリパリブ、エンチノスタット、ペキシダルチニブ、タラゾパリブ、エヌトレクチニブなどの抗癌剤、
（ｉｉ）メロキシカム、フェオプロフェン、オキサプロジン、サルサレート、エトリコキシブ、テノキシカム、アスピリン、ナブメトン、フルビプロフェン、メフェナミン酸、フェニルブタゾン、ロロノキシカム、インドメタシン、エトドラク、ジフルニサル、ケトプロフェン、バルデコキシブ、トルフェナム酸、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ケトロラク、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、メクロフェナメート、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、セレコキシブ、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、アクロメタソンジプロピオネート、エムリカサン、ＢＩ  １４６７３３５、ナモデノソン、ＧＬＰＧ−１６９０、テルグリドなどの抗炎症剤。
（ｉｉｉ）ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、トランドラプリル、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、クロニジン、メチルドパ、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベトロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、ベタキソロール、カルベジロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンズアミン、フェントルアミン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニモジピン、ジアゾキシド、ミノキシジル、ピナシジル、ニコランジル、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、ボセンタン、エポプロステノール、イロプロスト、ベラプロスト、エスベラプロスト、ラリネパグ、マシテンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、リオシグアト、トレプロスチニル、ウベニメックス、セレクシパグ、レボシメンダン、ウデナフィル、タダラフィル、およびシルデナフィルなどの降圧剤。
（ｉｖ）ピルフェニドン、ニンテダニブ、セニクリビロク、セロンセルチブ、ラニフィブラノール、ニマシマブ、ニトラゾキサニド、ＮＧＭ２８２、アパラレノン、チペルカスト、アクチミューン、ポナチニブ、レンバチニブ、ドビチニブ、ルシタニブ、ダヌセルチニブ、ブリバチニブ、エルダフィチニブ、ベラペクチン、ＰＤ１７３０７４、ＰＤ１６６８６６、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、ＴＡＳ−１２０、ＡＲＱ０８７、ＢＬＵ９９３１、ＦＧＦ４０１、ＢＡＹ−１１６３８７７、ＥＮＭＤ−２０７６
、ＩＭＣＡ１、ＦＧＦ４０１、ＤＥＢＩＯ１３４７、ＦＩＩＮ−２、ＧＰ−３６９、ＰＲＯ−００１、Ｈ３Ｂ−６５２７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＦＰ−１０３９、ＢＬＵ５５４、ＰＲＮ１３７１、Ｓ４９０７６、ＳＵ６６６８、ＳＵ５４１６、ＰＢＩ−４０５０、ＫＤ−０２５などの抗フィラリア剤。
（ｖ）アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、レナリドマイド、レンバチニブ、パゾパニブ、ラムシルマブ、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、ジブ−アフリベルセプト、サリドマイド、ポマリドマイド、レナリドマイドなどの抗血管新生剤。
（ｖｉ）プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、トファシチニブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノール酸、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、フマル酸ジメチル、ミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤。
（ｖｉｉ）オベチコール酸、エラフィブラノール、アラムコール、セラデルパー、ＭＧＬ−３１９６、トロピフェクサー、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、ＢＭＳ−９８６０３６、セマグルチド、ＥＤＰ−３０５、ジェムカベン、ＰＦ−０５２２１３０４、ＰＦ−０６８６５５７１、ＰＦ−０６８３５９１９、ＬＩＫ０６６、ＬＭＢ７６３、ビタミンＥ、アカルボース、ミグリトール、プラムリンチド、アログリプタン、リナグリプタン、サクサグリプチン、シタグリプチン、アルビグルチド、デュラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、インスリン、ナテグリニド、レパグリニドなどの代謝剤。メトホルミン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、アトルバスタチン、アムロジピン、シンバスタチン、エゼチミベ、ロバスタチン、シタグリプチン、コレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブリン酸、ナイアシン、イコサペント、ミポメルセン、ロミタピド、エボロクマブ、アリロクマブ、フルバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、アロプリノール、レシヌラド、ペグロチカーゼ、フェブキソスタット、ラスブリカーゼ、イバカフトール、ベラグルセラーゼアルファ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、セルリポナーゼアルファ、アルグルセラーゼ、イデュルスルファーゼ、タリグルセラーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、セベリパーゼアルファ、ベストロニダーゼアルファ、ガルスルファーゼ、エロスルファーゼアルファ、エリグルスタット、ブロスマブ、ミガラスタット、サプロプテリン、メトレレプチン、ニチシノン、ペグバリアーゼ、アスフォターゼアルファ、イノテルセン、ミグルスタット、オルリスタット、フェニル酪酸ナトリウム、グリセロールフェニル酪酸。
【０２３１】
一実施形態において、本発明の化合物は、他の治療的治療と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は、放射線療法または化学療法と組み合わせて投与することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療のために、１つ以上の追加の抗腫瘍剤および／または放射線療法と組み合わせて投与することができる。
【０２３２】
２つ以上の活性成分が同時投与される場合、活性成分は、同時に、連続して、または別々に投与することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物は、第２の治療剤と同時に投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、連続して投与される。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物および第２の治療剤は、別々に投与される。
【０２３３】
ここで、本発明は、以下の非限定的な例を参照して、例示のみを目的として、より詳細に説明される。実施例は、本発明を説明するのに役立つことを意図しており、本明細書全体にわたる説明の開示の一般性を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０２３４】
実験的：一般的な方法
市販の溶媒および試薬は、受け取ったままの状態で使用した。必要に応じて、反応はアルゴン雰囲気下で実施された。反応は、逆相条件を使用して、分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０機器もしくはＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００機器のいずれかで記録された分析液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）によってモニタリングされた。中間体および最終化合物の精製は、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣを使用して実施された。順相カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ２００、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）を使用して、シリカゲルまたはプレパックシリカゲルカートリッジのいずれかで中圧下で実施された。逆相カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２）を使用して、プレパックＣ１８カートリッジで低圧下で実施された。溶離液は、ＵＶ光（λ＝２５４／２８０ｎｍ）でモニタリングされた。１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計、またはＶａｒｉａｎ  ＩＩＩ  ｐｌｕｓ  ３００ＭＨｚの分光計のいずれかを使用して記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ；内部標準）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）として報告される。多重度には、以下の略語が使用される：ｓ＝一重項、ｂｒ  ｓ＝広帯一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒ  ｍ＝広帯多重項。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー−大気圧イオン化（ＥＳ−ＡＰＩ）質量スペクトルとして得られ、逆相条件を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０２０機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００機器のいずれかで記録された。実施されたすべての動物実験は、施設のガイドラインおよび地域の倫理委員会からの承認に従って実施された。
【０２３５】
実施例１
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化２７】
2021535087.tif 000038
手順Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバメートの調製
【化２８】
2021535087.tif 000039
水（２００ｍＬ）中の３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜５℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。ＮａＯＨ（６Ｎ）水溶液を添加することによって溶液のアルカリ度をｐＨ約９に調整した後、混合物を室温（ｒｔ）で１８時間撹拌して放置した。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５６．３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加する前にｐＨ約６に酸性化した。得られた懸濁液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、すべての固体を除去し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。飽和溶液が得られるまで、塩化ナトリウムを水層に添加した。次いで、水層を、酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバ
メート（４５．７ｇ）を黄色の粘性物質として得た。粗物質を、精製せずに次のステップで使用した。
【０２３６】
手順Ｂ：（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエートおよび（Ｚ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエートの調製
【化２９】
2021535087.tif 000040
Ｎ２下、０℃で、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバメート（４３．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３２．０ｇ）の撹拌懸濁液に、エチル２−フルオロホスホノアセテート（５５．７ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２．８ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を３時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り込み、次いで分液漏斗に移した。有機物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ×２）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ×２）、およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機物を、真空下で濃縮して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物（２：３；５７．０ｇ）として粗製の所望の生成物を得た。この粗物質を、精製せずに次のステップに進めた。
【０２３７】
手順Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメートおよび（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメートの調製
【化３０】
2021535087.tif 000041
Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗Ｅ／Ｚ−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエート（１８．０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を４５分間かけて滴下した。完全に添加した後、混合物を、０℃で３時間撹拌して放置した。反応混合物を、分液漏斗に移し、氷（１００ｇ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；２００ｍＬ）の撹拌混合物に滴下した。添加した後、混合物を、２時間撹拌した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、有機物を、真空下で濃縮して、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として粗アルコールを得た。この混合物を、シリカゲル（１３５ｇ）で精製し、ｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（６．２０ｇ、３つのステップにわたって３０％）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（１．８５ｇ、３つのステップにわたって８．９％）を得た。（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４
３（９Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，５．４Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２１．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １９．２，８．５Ｈｚ）。（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．２，６．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ３６．０，７．１Ｈｚ）。
【０２３８】
手順Ｄ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバメートの調製
【化３１】
2021535087.tif 000042
０℃で、アセトン（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（６．２０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．８１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。完全に添加した後、混合物を、０℃で３０分間撹拌して放置した。この後、臭化リチウム（１３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた懸濁液をさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、すべての固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との間で分配し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（１００ｇ）で精製して、ｎ−ヘキサン、続いてｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバメート（７．００ｇ、８６％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．２，６．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １９．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ３４．０，６．５Ｈｚ）。
【０２３９】
実施例２
以下の化合物を、手順Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２４０】
（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１）の調製
【化３２】
2021535087.tif 000043
手順Ｅ：４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【化３３】
2021535087.tif 000044
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を、この温度で３０分間撹拌して放置した後、室温まで温め、さらに４８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミドとの混合物として表題化合物（黄色油、１９０ｍｇ）を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２４１】
手順Ｆ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシフェニル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化３４】
2021535087.tif 000045
室温で、アセトン（３ｍＬ）中の２−メルカプトフェノール（２３５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、有機相を合わせて、洗浄し（ブライン；２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシフェニル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（５８０ｍｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．６，７．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６  １．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３，１．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）。
【０２４２】
手順Ｇ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化３５】
2021535087.tif 000046
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシフェニル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、この温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、有機相を合わせて、洗浄し（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いでブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、９９％）を黄色の粘性物質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０２４３】
手順Ｈ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化３６】
2021535087.tif 000047
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１３３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロペロキシ安息香酸（１７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって３回に分けて添加した。得られた懸濁液を、０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）をさらに抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の２％ＭｅＯＨで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１６０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．６７−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．４，６．９Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８，０．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６，１．７Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）。さらなる化合物の調製のためのこの手順の変形例として、室温で、ＯＸＯＮＥ（登録商標）の水溶液（４当量、１ｍｍｏｌのＯＸＯＮＥ（登録商標）あたり１．２ｍＬのＨ２Ｏ中）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１ｍｍｏｌのスルファニルエーテルあたり各約３ｍＬ）中のスルファニルエーテル出発物質の溶液にゆっくりと添加することによって酸化を達成し、ＬＣ−ＭＳ対照が、所望のスルホン生成物への高度の変換を示すまで反応させた。次いで、混合物を、過剰の飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４４】
手順Ｉ：（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１１）の調製
【化３７】
2021535087.tif 000048
室温で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル性ＨＣｌ（２Ｍ；４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌して放置した。この後、白色固体が沈殿し、これを濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（７９ｍｇ、５５％）を得た。白色固体；融点２２２〜２２４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，０．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，１．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
実施例３
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順Ｅ〜Ｉに従って調製した。
【０２４６】
（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物５）
【化３８】
2021535087.tif 000049
白色固体；融点２３５〜２３６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．７２（６Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，０．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．７Ｈｚ），７．８６（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）。
【０２４７】
（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物８）
【化３９】
2021535087.tif 000050
オフホワイト色の固体；融点２３３〜２３５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，１．７Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２４８】
（Ｚ）−４−（（３−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物９）
【化４０】
2021535087.tif 000051
白色固体；融点２１１〜２１３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．６３（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．６，７．２Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．０Ｈｚ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２４９】
（Ｚ）−４−（（４−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１０）
【化４１】
2021535087.tif 000052
白色固体；融点２１６〜２１８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．６３（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．８，７．１Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），８．０３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２５０】
（Ｚ）−４−（（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１４）
【化４２】
2021535087.tif 000053
白色固体；融点２４８〜２５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３３．０，７．４Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１−７．９５（３Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
実施例４
以下の化合物を、適切なチオール出発物質を使用して、手順Ｆ〜Ｉに従って調製した。
【０２５２】
（Ｚ）−４−（（２−（ベンジルオキシ）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物７）
【化４３】
2021535087.tif 000054
白色固体；融点２０５〜２０７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．５７（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．３Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，１．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）。
【０２５３】
実施例５
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２５４】
（Ｚ）−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２）
【化４４】
2021535087.tif 000055
白色固体；融点２１７〜２２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．４８（２Ｈ．ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．８，７．２Ｈｚ），８．１０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．５５（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
（Ｚ）−４−（ビフェニル−２−イルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２０）
【化４５】
2021535087.tif 000056
白色固体；融点１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，６Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５６】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−イソプロピルフェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２１）
【化４６】
2021535087.tif 000057
白色固体；融点２０５〜２１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２５７】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メトキシフェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２２）
【化４７】
2021535087.tif 000058
白色固体；融点２２８〜２２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５８】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２３）
【化４８】
2021535087.tif 000059
白色固体；融点２３０〜２４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝３２．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５９】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２４）
【化４９】
2021535087.tif 000060
白色固体；融点２１５〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６０】
（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２５）
【化５０】
2021535087.tif 000061
白色固体；融点２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６１】
（Ｚ）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２６）
【化５１】
2021535087.tif 000062
白色固体；融点２２５〜２３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．００（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６２】
（Ｚ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２７）
【化５２】
2021535087.tif 000063
白色固体；融点２４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６３】
（Ｚ）−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物２８）
【化５３】
2021535087.tif 000064
白色固体；融点２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝３３．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６４】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−４−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物２９）
【化５４】
2021535087.tif 000065
白色固体；融点１６２〜１６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝３３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２６５】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（キノリン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３２）
【化５５】
2021535087.tif 000066
白色固体；融点２０３〜２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：８．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝３４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０２６６】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３３）
【化５６】
2021535087.tif 000067
白色固体；融点１５０〜１５３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．６８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓについては、計算値２８０．１、計測値２８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０２６７】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−フルオロフェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物３７）
【化５７】
2021535087.tif 000068
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６８】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物３８）
【化５８】
2021535087.tif 000069
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６９】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物３９）
【化５９】
2021535087.tif 000070
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．１３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．４，１．９，０．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７０】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ｏ−トリルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４０）
【化６０】
2021535087.tif 000071
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７１】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ｍ−トリルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４１）
【化６１】
2021535087.tif 000072
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｑ，Ｊ＝１９．１，０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，３Ｈ）。
【０２７２】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ｐ−トリルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物４２）
【化６２】
2021535087.tif 000073
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝７．４，２．０，０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
【０２７３】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（（３−フルオロキノリン−８−イル）スルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物５１）
【化６３】
2021535087.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７４】
実施例６
以下の化合物を、適切に官能化されたチオール出発物質を使用して、手順Ｆ、Ｊ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２７５】
手順Ｊ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化６４】
2021535087.tif 000075
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−（メチルチオ）フェニル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（３７８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を５分間かけて３回に分けて添加した。得られた懸濁液を、０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）、水（１０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１７ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．３７（９Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３６．４，６．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ）。
【０２７６】
（Ｚ）−４−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミントリフルオロアセテート（化合物３）
【化６５】
2021535087.tif 000076
白色固体；融点１５５〜１５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．
８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．７，７．３Ｈｚ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ）。
【０２７７】
実施例７
以下の化合物を、手順Ｋ、Ｌ、およびＭに従って調製し、次いでＦ、Ｎ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２７８】
（Ｚ）−４−（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミド塩酸塩（化合物６）の調製
【化６６】
2021535087.tif 000077
手順Ｋ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化６７】
2021535087.tif 000078
５℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルアミン（１２ｍＬ、４０ｗ／ｗ％水溶液）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌して放置した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とに分配し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４．８３ｇ、９３％）を白色固体とした。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．７４（６Ｈ，ｓ），７．６４−７．７３（４Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
手順Ｌ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６８】
2021535087.tif 000079
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１５分間窒素で洗浄した後、１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、窒素下、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２）−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、６８％）を灰色固体としてを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８（１２Ｈ，ｓ），２．７１（６Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ）。
【０２８０】
手順Ｍ：（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸の調製
【化６９】
2021535087.tif 000080
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．０６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いで室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機層を合わせて、洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の１０％ＭｅＯＨで溶出して、（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸（４７０ｍｇ、９１％）を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．６９（６Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８−７．９８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
手順Ｎ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化７０】
2021535087.tif 000081
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシフェニル）チオ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸（２１９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１つのロットに添加した。得られた混合物を、この温度で１６時間撹拌した。この後、反応物を、ＣＨ２
Ｃｌ２（３０ｍＬ）の添加によって希釈し、セライトを通して濾過し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；２０ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（８０ｍｇ、３４％）を黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７３（６Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．８，６．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０２８２】
（Ｚ）−４−（２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物６）
【化７１】
2021535087.tif 000082
白色固体；融点１５３〜１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．７３（６Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，１．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，８．３，１．７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）。
【０２８３】
実施例８
以下の化合物を、手順Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＨおよびＩに従って調製した。
【０２８４】
（Ｚ）−４−（３−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エニルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１６）
【化７２】
2021535087.tif 000083
白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８９−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝３３．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，６Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（
ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８５】
（Ｚ）−３−（３−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エニルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１７）
【化７３】
2021535087.tif 000084
白色固体；融点２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８６】
（Ｚ）−３−（２−（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エニルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１８）
【化７４】
2021535087.tif 000085
白色固体；融点２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝３３．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，６Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８７】
実施例９
以下の化合物を、手順ＯおよびＰ、次いでＦ、Ｑ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２８８】
（Ｚ）−２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）−フェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１５）の調製
【化７５】
2021535087.tif 000086
手順Ｏ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【化７６】
2021535087.tif 000087
０〜５℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．１６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２８５ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ）。
【０２８９】
手順Ｐ：４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミドの調製
【化７７】
2021535087.tif 000088
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素ブランケット下で、水（５０μＬ）中のパラジウム炭素（１０ｗ／ｗ％；５０ｍｇ）のスラリーを添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、８６％）を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ）。
【０２９０】
手順Ｑ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）フェニル）−カルバモイル）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化７８】
2021535087.tif 000089
室温で、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）チオ）安息香酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド
（２０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をこの温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配し、相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで再度抽出し、有機相を合わせ、ＨＣｌ（１Ｍ；２０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）フェニル）カルバモイル）フェニル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（９３ｍｇ、３０％）を淡いライラック色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．８，６．９Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２９１】
（Ｚ）−２−（（４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１５）
【化７９】
2021535087.tif 000090
白色固体；融点２４８〜２５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．４，７．４Ｈｚ），７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（５Ｈ，ｍ），８．１０−８．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０２９２】
実施例１０
以下の化合物を、適切なチオールおよびアミン出発物質を使用して、手順Ｑ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０２９３】
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−４−（（（Ｚ）−４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物４）
【化８０】
2021535087.tif 000091
オフホワイト色の固体；融点２３１〜２３３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．６７（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０８（９Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝３４．６，７．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ），８．０６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２９４】
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−２−（（（Ｚ）−４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１２）
【化８１】
2021535087.tif 000092
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．７７−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２１（６Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．６，７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）。
【０２９５】
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−３−（（（Ｚ）−４−アミノ−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド塩酸塩（化合物１３）
【化８２】
2021535087.tif 000093
白色固体；融点２３０〜２３２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．６８（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．０５−２．１２（９Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １９．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
３４．７，７．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７，７．７Ｈｚ），７．９８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ７．８，１．７，０．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ７．８，１．４，１．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６，１．１Ｈｚ）。
【０２９６】
実施例１１
以下の化合物を、手順ＲおよびＩに従って調製した。
【０２９７】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）
【化８３】
2021535087.tif 000094
手順Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化８４】
2021535087.tif 000095
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（６０．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１５分間にわたってベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４４．１ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２．７Ｌ）で希釈し、撹拌を室温でさらに１５分間続けた。得られた沈殿した固体を濾過し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで６０℃のオーブンで乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（７４．０ｇ、１００％）を白色固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，６．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝３４．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２９８】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）
【化８５】
2021535087.tif 000096
オフホワイト色の固体；融点２０９〜２１１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．７，７．４Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），７．９６−８．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓについては、計算値２２９．１、実測値２３０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２９９】
実施例１２
以下の化合物を、手順ＲおよびＩに従って調製した。
【０３００】
（Ｚ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１９）
【化８６】
2021535087.tif 000097
白色固体；融点２０５〜２０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２Ｓについては、計算値２６３．０、実測値２６４．０［Ｍ＋１］＋。
【０３０１】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３０）
【化８７】
2021535087.tif 000098
白色固体；融点１５３〜１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．８８−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０２】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３１）
【化８８】
2021535087.tif 000099
白色固体；融点１６８〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝３３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０３】
実施例１３
以下の化合物を、手順Ｓ、Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０３０４】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４３）
【化８９】
2021535087.tif 000100
手順Ｓ：３−メチルピリジン−２−チオールの調製
【化９０】
2021535087.tif 000101
２−クロロ−３−メチルピリジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および硫化水素ナトリウム水和物（２．２１ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に入れた。得られた混合物を、１２０℃で１２時間加熱した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸を添加して酸性化し（ｐＨ＝５）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−メチルピリジン−２−チオール（１．５０ｇ、５０．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１３．５−１３．３（ｍ，１Ｈ），７．６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
．２．２１（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（３−メチルピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４３）
【化９１】
2021535087.tif 000102
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
実施例１４
以下の化合物を、手順Ｓ、Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０３０７】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４４）
【化９２】
2021535087.tif 000103
淡黄色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝３３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−イソプロピルピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３４）
【化９３】
2021535087.tif 000104
白色のガラス状固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−７．９４（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０９】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（５−メチルピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３５）
【化９４】
2021535087.tif 000105
白色固体；融点１５５〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，３Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−２−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物３６）
【化９５】
2021535087.tif 000106
淡黄色の固体；融点１７４〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝３４．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
実施例１５
以下の化合物を、手順Ｔ、Ｕ、およびＶに従って調製し、次いで手順Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０３１２】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（６−イソプロピルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４９）
【化９６】
2021535087.tif 000107
手順Ｔ：メチル３−（（６−クロロピリジン−３−イル）チオ）プロパノエートの調製
【化９７】
2021535087.tif 000108
５０ｍＬの再密閉可能な反応チューブ内で、２−クロロ−５−ヨードピリジン（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で脱気した１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（１．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で連続して添加した。窒素ガスを１５分間パージすることによって溶液を脱気し、次いで７０℃まで徐々に加熱した。得られた反応混合物を、この温度で６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して、メチル３−（（６−クロロピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（２．４０ｇ、９９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１３】
手順Ｕ：メチル３−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）チオ）プロパノエートの調製
【化９８】
2021535087.tif 000109
１０００ｍＬの丸底フラスコ内で、窒素雰囲気下で、メチル３−（（６−クロロピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および１−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を−５５℃まで冷却し、窒素雰囲気を維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（１．７０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−５５℃で１５分間撹拌し、その時点で、ＴＨＦ（２Ｍ、５０ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、窒素雰囲気下、−５５℃で滴下した。得られた反応混合物を、−４０℃でさらに１時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（２．６０ｇ、５０％）を淡黄色の液体として得た。
【０３１４】
手順Ｖ：６−イソプロピルピリジン−３−チオールの調製
【化９９】
2021535087.tif 000110
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、メチル３−（（６−イソプロピルピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（８６０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、３．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、窒素雰囲気下で、上記の混合物に添加した。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、６−イソプロピルピリジン−３−チオール（６５５ｍｇ）を薄茶色の固体として得た。この化合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３１５】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（６−イソプロピルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４９）
【化１００】
2021535087.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．
５５（ｄｑ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１６】
実施例１６
以下の化合物を、手順Ｔ、Ｕ、およびＶに従って調製し、次いで手順Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０３１７】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−イソプロピルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４５）
【化１０１】
2021535087.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｔ，Ｊ＝３３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１８】
実施例１７
以下の化合物を、手順ＴおよびＶに従って調製し、次いで手順Ｆ、Ｈ、およびＩに従って調製した。
【０３１９】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４６）
【化１０２】
2021535087.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝３３．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物４７）
【化１０３】
2021535087.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝３３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２１】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（４−メチルピリジン−３−イルスルホニル）ブタ−２−エ
ン−１−アミン二塩酸塩（化合物４８）
【化１０４】
2021535087.tif 000115
オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝３３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２２】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）スルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物５０）
【化１０５】
2021535087.tif 000116
淡黄色の固体；融点２４３〜２４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１８
以下の化合物を、手順Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚに従って調製し、次いで手順ＨおよびＩに従って調製した。
【０３２４】
（Ｚ）−４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物５２）
【化１０６】
2021535087.tif 000117
手順Ｗ：（２−ヨードフェニル）ヒドラジンの調製
【化１０７】
2021535087.tif 000118
１Ｌの丸底フラスコ内で、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（４０．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１５．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液で０℃で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃でＳｎＣｌ２（８６．６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応温度を徐々に室温まで上げ、さらに６時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を濾過し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物
（４２ｇ、９８．２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１０．２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７−７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２５】
手順Ｘ：７−ヨード−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールの調製
【化１０８】
2021535087.tif 000119
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、酢酸（８０ｍＬ）中の（２−ヨードフェニル）ヒドラジン（１０ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃まで徐々に加熱し、１時間撹拌した。２−ブタノン（６．１８ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）を、６０℃でゆっくりと添加した。次いで、得られた反応混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を冷水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２．００ｇ、１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
手順Ｙ：メチル３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）プロパノエートの調製
【化１０９】
2021535087.tif 000120
５０ｍＬの再封可能な反応チューブ内で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−ヨード−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．７０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で連続して添加した。アルゴンガスを１５分間パージすることによって溶液を脱気し、１１０℃まで徐々に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．５０ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６（ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
手順Ｚ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１１０】
2021535087.tif 000121
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、炭酸セシウム（１．４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）プロパノエート（０．４０ｇ  １．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（０．４１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応（ＴＬＣ）が完了したら、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルで精製し、２０％酢酸エチルインヘキサンで溶出して、表題化合物を淡黄色の液体（３５０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ−）δｐｐｍ：１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝３６．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０３２８】
（Ｚ）−４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルホニル）−３−フルオロブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物５２）
【化１１１】
2021535087.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝３２．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２９】
実施例１９
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１１２】
2021535087.tif 000123
手順ＡＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバメートの調製
【化１１３】
2021535087.tif 000124
３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５０．０ｋｇ、５４９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１５０Ｌ）を入れた容器を、０〜５℃まで冷却した。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル（１２０ｋｇ、５５０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、２０〜２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃まで冷却した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１２０ｋｇ、５６１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。懸濁液を、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過「ケーキ」を酢酸エチル（１８０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、ＮａＣｌ水溶液（１０ｗ／ｗ％、３００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバメート（７０．０ｋｇ、８０％）を得た。粗物質を、精製せずに次のステップで使用した。
【０３３０】
手順ＡＢ：（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエートの調製
【化１１４】
2021535087.tif 000125
エチル２−フルオロホスホノアセテート（４６．０ｋｇ、１９０ｍｏｌ）、アセトニトリル（２５０Ｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３８．０ｋｇ、２５０ｍｏｌ）を入れた容器を、０〜１０℃まで冷却した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバメート（６８．０ｋｇ、４２７ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０〜１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００Ｌ）および水（５００Ｌ）で希釈し、撹拌を３０分間続けた。さらに３０分間静置した後、水層を除去した。有機層を、水（２５０Ｌ）で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５６Ｌ）および石油エーテル（２４０Ｌ）に溶解し、シリカゲル（４０ｋｇ、メッシュサイズ：１００〜２００）で精製し、石油エーテル（１：１０）中の酢酸エチルで溶出して、粗（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエート（９０ｋｇ）を得た。粗物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３３１】
手順ＡＣ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメートの調製
【化１１５】
2021535087.tif 000126
０〜１０℃で、粗（Ｅ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロブタ−２−エノエート（９０．０ｋｇ、３６４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３１４Ｌ）、およびメタノール（３６Ｌ）に入れた反応容器に、水素化ホウ素ナトリウム（１６．６ｋｇ、４３９ｍｏｌ）を４時間にわたって少しずつ添加した。完全に添加した後、得られた混合物を、０〜１０℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、９００Ｌ）を添加することによって反応をクエンチした。次いで、生成物を、酢酸エチル（７２０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物を、水（４５０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留水を、ＴＨＦ（２００Ｌ×３）との共蒸発によって除去して、粗（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（８５ｋｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに進んだ。
【０３３２】
手順ＡＤ：（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル３，５−ジニトロベンゾエートの調製
【化１１６】
2021535087.tif 000127
０〜２０℃で、粗（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（１７０ｋｇ、８２８ｍｏｌ）、ＴＨＦ（７６５Ｌ）、およびトリエチルアミン（１７４Ｌ、１２４５ｍｏｌ）を入れた反応容器に、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（１９０ｋｇ、８２４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、０〜２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（８５０Ｌ）および酢酸エチル（１７００Ｌ）で希釈した。水層を除去し、有機物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｗ／ｗ％、８５０Ｌ×２）で洗浄し、次いで水（８５０Ｌ）で洗浄した。真空下で（約１９０Ｌまで）濃縮した後、酢酸エチル（２４５Ｌ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物を５５℃で撹拌した。混合物を１０〜２０℃まで冷却し、ｎ−ヘプタン（７３０Ｌ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。このように形成された固体を、濾過によって単離し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１、１７０Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、３０％のＥ異性体含有量を示した。Ｅ−異性体含有量は、以下のような沈殿プロセスによって４．３％に減少した。固体を、酢酸エチル（５７０Ｌ）に溶解した。これに、ｎ−ヘプタンを添加し、得られたスラリーを２０〜３０℃で４〜６時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、濾過「ケーキ」をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で洗浄した。このプロセスをもう一度繰り返して、（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル３，５−ジニトロベンゾエート（湿式「ケーキ」として８４ｋｇ）を得た。この物質を次のステップに進んだ。
【０３３３】
手順ＡＥ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメートの調製
【化１１７】
2021535087.tif 000128
（Ｚ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロブタ−２−エン−１−イル３，５−ジニトロベンゾエート（８４ｋｇ、２１０ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８７Ｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（１．００Ｍ、４２０Ｌ）を入れた反応容器を、１５〜２５℃で２〜５時間撹拌した。反応の進行は、ｔｌｃによってモニターされた。反応混合物を、酢酸イソプロピル（９６６Ｌ）で希釈し、撹拌を１０〜３０分間続けた。１０〜３０分間静置し、続いて層を分離した後、水層を酢酸イソプロピル（４８３Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｗ／ｗ％、４２０Ｌ×２）、ＮａＣｌ水溶液（１０ｗ／ｗ％、４２０Ｌ）で洗浄し、次いで約８４Ｌまで濃縮した。残留水を、ＴＨＦ（４６８Ｌ）との共蒸発によって除去し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（２９．０ｋｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、Ｅ異性体含有量が３．８％であることを示した。
【０３３４】
手順ＡＦ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバメートの調製
【化１１８】
2021535087.tif 000129
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシブタ−２−エニルカルバメート（２９．０ｋｇ、１４１ｍｏｌ）  ＴＨＦ（２９０Ｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７４．０Ｌ、４２５ｍｏｌ）を入れた反応容器を、０〜１０℃まで冷却した。これに、ＴＨＦ（１４５Ｌ）中のメタンスルホン酸無水物（５０．０ｋｇ、２８７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、温度を０〜１０℃に維持しながら、臭化リチウム（７４．０ｋｇ、８５２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を
、０〜１０℃で４時間撹拌した。今後のＴｌｃは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、水（２９０Ｌ）で希釈し、生成物を、酢酸エチル（２９０Ｌ＋１４５Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、水（１５０Ｌ）で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗残渣を、酢酸エチル（６７Ｌ）およびｎ−ヘプタン（４４０Ｌ）に取り込み、精製をシリカゲル（４０ｋｇ；メッシュサイズ１００〜２００）で行い、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）で溶出した。所望の生成物を含むすべての画分を、濃縮乾固した。酢酸エチル（５６Ｌ）を添加し、透明な溶液が得られるまで４０〜５０℃で撹拌を続けた。これに、ｎ−ヘプタン（２８０Ｌ）を滴下した。混合物を、１０〜１５℃まで冷却し、８時間撹拌した。得られた固体を、濾過によって収集した。ＨＰＬＣ分析は、Ｅ異性体含有量が０．９％であることを示した。Ｅ−異性体含有量をさらに減らすために、沈殿のプロセスを以下のように繰り返した。酢酸エチル（３３Ｌ）を添加し、透明な溶液が得られるまで４０〜５０℃で撹拌を続けた。これに、ｎ−ヘプタン（１６４Ｌ）を滴下した。混合物を、１０〜１５℃まで冷却し、８時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させ、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エニルカルバメート（２９．５ｋｇ、６８％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、Ｅ異性体含有量が０．１％であることを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．２，６．２Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １９．５Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３４．０，６．５Ｈｚ）。
【０３３５】
実施例２０
以下の化合物を、手順ＡＧおよびＡＨに従って調製した。
【０３３６】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）の調製
【化１１９】
2021535087.tif 000130
手順ＡＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１２０】
2021535087.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（２．４０ｋｇ、８．９５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２．０Ｌ）を入れた容器を、１５〜２０℃まで冷却した。これに、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．２０ｋｇ、１３．４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５〜２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１２．０Ｌ）で希釈し、撹拌を室温でさらに１時間続けた。このようにして形成された固体を、濾過によって単離し、濾過「ケーキ」を水（６．０Ｌ）でさらに洗浄した。次いで、固体を真空下、５０〜５５℃で２０時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（２．７０ｋｇ、９２％）を得た。保持時間（室温）＝１３．７５分；方法−Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００シリーズ；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８、ＯＤＳ  ２０００（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、ＥＳ（＋）または（−）イオン化モードで動作；流量１．５ｍＬ／分；温度（Ｔ）＝３０℃；検出波長：２１４ｎｍ；移動相：５％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）および９５％水（０．０５％ＴＦＡを含む）から９０％アセトニトリルおよび１０％水まで、２４分間にわ
たって。
【０３３７】
手順ＡＨ：（Ｚ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）の調製
【化１２１】
2021535087.tif 000132
ＨＣｌ（酢酸エチル中４．００Ｍ；１３．５Ｌ、５４．０ｍｏｌ）を入れ、１０〜２０℃まで冷却した容器に、酢酸エチル（２７．０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４）−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（２．７０ｋｇ、８．２０ｍｏｌ）の濾過溶液（ｈｙｆｌｏ）を添加した。反応混合物を、１０〜２０℃で６時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、濾過「ケーキ」を酢酸エチル（８．０Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を真空下、５０〜５５℃で４０時間乾燥させて、（Ｚ）−３−フルオロ−４−（フェニルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン塩酸塩（化合物１）（２．１０ｋｇ；９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３２．７，７．４Ｈｚ），７．６５−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），７．９６−８．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＯ２Ｓについては、計算値２２９．１、実測値２３０．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
実施例２１
以下の化合物を、手順ＡＩ、ＡＪ、およびＡＫに従って調製した。
【０３３９】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩一水和物（化合物３３）の調製
【化１２２】
2021535087.tif 000133
手順ＡＩ：キノリン−８−スルフィン酸ナトリウムの調製
【化１２３】
2021535087.tif 000134
Ｎａ２ＳＯ３（６．７０ｋｇ、５３．２ｍｏｌ）および水（２１．０Ｌ）を入れた容器を、室温で２０分間撹拌した。容器に、Ｎａ２ＣＯ３（５．５０ｋｇ、５１．９ｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２０分間続けた。次いで、温度を４０℃未満に維持しながら、キノリン−８−スルホニルクロリド（６．００ｋｇ、２６．４ｍｏｌ）を、少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過「ケーキ」をメタノール（７．０Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、得られた残渣にメタノール（７．０Ｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。第２および最後の洗浄サイクルでは、残渣をメタノール（１０．０Ｌ）に取り込み、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、キノリン−８−スルフィン酸ナトリウム（４．１０ｋｇ、７２％）を得た。
【０３４０】
手順ＡＪ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１２４】
2021535087.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（３．５０ｋｇ、１３．１ｍｏｌ）、キノリン−８−スルフィン酸ナトリウム（４．２０ｋｇ、１９．５ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１７．５Ｌ）を入れた容器を、１５〜２０℃まで冷却した。得られた混合物を、この温度で２０時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３５．０Ｌ）および水（３５．０Ｌ）で希釈し、撹拌をさらに１０分間続けた。次いで、有機層を分離し、水（２０．０Ｌ×２）で洗浄した。有機層を約２０Ｌまで濃縮した後、ｎ−ヘプタン（４２．０Ｌ）を滴下した。得られた懸濁液を、２０〜３０℃で２０時間撹拌した。固体を、濾過によって単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、次いで真空下、５０〜５５℃で２０時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（３．８０ｋｇ、７７％）を得た。室温＝１２．９７分；方法−Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １２００シリーズ；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８、ＯＤＳ  ２０００（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、ＥＳ（＋）または（−）イオン化モードで動作；流量１．５ｍＬ／分；温度（Ｔ）＝３０℃；検出波長：２１４ｎｍ；移動相：５％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む）および９５％水（０．０５％ＴＦＡを含む）から９０％アセトニトリルおよび１０％水まで、２４分間にわたって。
【０３４１】
手順ＡＫ：（Ｚ）−３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩一水和物（化合物３３）の調製
【化１２５】
2021535087.tif 000136
ＨＣｌ（酢酸エチル中１．５Ｍ；５３Ｌ）を１０〜２０℃で入れた容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（５．３ｋｇ、１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５℃で４時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄した。固体を含むフラスコに、酢酸エチル（５３Ｌ）を添加した。次いで、懸濁液を、１０〜２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって単離し、酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄した。固体をメタノール（５３Ｌ）に溶解し、溶液を濾過した。次いで、これに、水（５００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５３Ｌ）を滴下し、撹拌を１５℃でさらに２０時間続けた。固体を濾過によって収集し、５５〜６０℃で真空下で乾燥させて、（Ｚ）−３−フルオロ−４−（キノリン−８−イルスルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩一水和物（化合物３３）（４．４ｋｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：９．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．６８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝３２．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓについては、計算値２８０．１、実測値２８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３４２】
実施例２２
以下の化合物を、手順ＡＬおよびＡＭに従って調製した。
【０３４３】
（Ｚ）−３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物５３）の調製
【化１２６】
2021535087.tif 000137
手順ＡＬ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメートの調製
【化１２７】
2021535087.tif 000138
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（４−ブロモ−３−フルオロブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（６０６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３，４，５，６，７−ヘキサデューテリオキノリン−８−スルフィン酸ナトリウム（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を１つのロットに添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ）によって精製し、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３４４】
手順ＡＭ：（Ｚ）−３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（化合物５３）の調製
【化１２８】
2021535087.tif 000139
室温で、メタノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−（３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ；４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その間に固体が沈殿した。反応混合物をバイアルに移し、遠心分離機でスピンダウンした（４０００ｒｐｍ、４分）。上澄みを慎重にデカントし、残りの固体「ケーキ」を高真空下で乾燥させて、（Ｚ）−３−フルオロ−４−（（キノリン−８−イル−ｄ６）スルホニル）ブタ−２−エン−１−アミン二塩酸塩（３５５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：５．２０（ｄｔ，Ｊ＝３２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，２Ｈ）。
【０３４５】
実施例２３
異なる供給源からのＬＯＸおよびＬＯＸＬ１−４を阻害する本発明の化合物の能力を決定する方法。
リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）は、コラーゲンのペプチジルリジンおよびヒドロキシリジン残基ならびにエラスチンのリジン残基を酸化して、ペプチジルアルファ−アミノアジピン−デルタ−セミアルデヒドを生成する、細胞外銅依存性酵素である。この触媒反応は、ＬＯＸの活性部位に結合するβ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）によって不可逆的に阻害され得る（Ｔａｎｇ  Ｓ．Ｓ．，Ｔｒａｃｋｍａｎ  Ｐ．Ｃ．ａｎｄ  Ｋａｇａｎ  Ｈ．Ｍ．，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｏｒｔｉｃ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８３；２５８：４３３１−４３３８）。５つのＬＯＸファミリーメンバーがあり、これらは、ＬＯＸ、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、およびＬＯＸＬ４である。ＬＯＸおよびＬＯＸＬファミリーメンバーは、商業的供給源から組換え活性タンパク質として獲得することができるか、またはウシ大動脈、腱、ブタの皮膚などの動物組織から抽出することができるか、または細胞培養から調製することができる。本発明の化合物の阻害効果は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ酸化アッセイによる過酸化水素の検出に基づく方法を使用して、所与のＬＯＸ−ＬＯＸＬ調製物に対して試験された（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａ
ｓｔａｂｌｅ  ｎｏｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｃｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈａｇｏｃｙｔｅ
ＮＡＤＰＨ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｏｘｉｄａｓｅｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７；２５３，１６２−１６８）。アッセイは、３８４または９６ウェルフォーマットのいずれかを使用して開発された。簡言すれば、標準的な黒色の透明な底の３８４ウェルプレートアッセイにおいて、１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中のアイソザイムおよびオルソログのいずれかの希釈液２５μＬを、１μＭのモフェギリンおよび０．５ｍＭのパルギリン（それぞれ、ＳＳＡＯおよびＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａを阻害するために、酵素が組換え型または精製型の場合は不要）の存在下で各ウェルに添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間酵素とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の１１のデータポイントで濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．２）中で調製された、プトレシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、例えば、ＬＯＸの場合は２０ｍＭ、ＬＯＸＬ２およびＬＯＸＬ３の場合は１０ｍＭ）、１２０μＭのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびに１．５Ｕ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）の２倍のＫＭ濃度を含む２５μＬの反応混合物を、対応するウェルに添加した。上記の容量は、９６ウェルプレートの場合に倍増させた。蛍光（ＲＦＵ）は、３７℃からの温度範囲、励起５６５ｎｍ、および発光５９０で３０分間、２．５分間ごとに読み取った（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）。ＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を使用して、ＩＣ５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。アミンオキシダーゼ活性ＬＯＸおよび他のファミリーメンバーを阻害する本発明の化合物の能力を表３に示す。
【表３−１】
2021535087.tif 000140
【表３−２】
2021535087.tif 000141
【０３４６】
実施例２４
本発明の化合物は、ＬＯＸＬ１およびＬＯＸＬ２の持続的阻害を示す。
高基質濃度の存在下で意味のある薬理学的効果については、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４の持続的で長期的な阻害を発揮する化合物は、薬理学的効果が非結合阻害剤の存在よりも持続するため、競合阻害剤よりも強力な利点を示す。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４の持続的阻害を示す。
【０３４７】
本発明の化合物によるＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４の持続的阻害を決定する方法
ジャンプ希釈実験：アッセイは、９６ウェルフォーマットを使用して開発され、開始酵素濃度は、阻害研究の場合よりも１００倍高く設定された。酵素を、試験阻害剤の１０倍または（酵素濃度を超える阻害剤濃度を確認するために必要な場合）３０倍のＩＣ５０濃度の存在下で３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、混合物をアッセイ緩衝液で５０倍に希釈し、続いて蛍光測定の前にＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ−西洋ワサビペルオキシダーゼ−プトレシン反応混合物（阻害研究と同じ）でさらに２倍に希釈した。結果を、阻害されていない対照と比較して、指定された時間後のシグナルの回収率（％）で表した。結果を表４に示す。
【表４】
2021535087.tif 000142
【０３４８】
実施例２５
インビボ薬物動態
試験化合物（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ、経口、ｎ＝３）を、７〜９週齢の雄ウィスターラットに投与した。試験化合物の血液サンプルを、尾静脈から投与後、０．２５時間〜８．００時間（化合物１）、０．５時間〜８．００時間（化合物３３）の時点で収集した。
【０３４９】
サンプル調製：２０μＬの較正サンプル（一重）、ＱＣサンプル（二重）、およびラット血漿サンプルを、エッペンドルフチューブ内で内部標準（ＩＳ；２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドおよび５０ｎｇ／ｍＬのプロパノロール）を含む６０μＬのアセトニトリルと混合した。混合物を１分間ボルテックスし、次いで１０分間遠心分離し、５０μＬの上清を１００μＬの水を含む９６ウェルプレートに移した。１０分間振とうした後、分析のために１０μＬを、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムに注入した。
ＬＣ法（化合物１）
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；質量分析計：ＡＰＩ  ４０００
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍ
移動相：水中０．１％ギ酸、アセトニトリル中０．１％ギ酸
ＬＣ法（化合物３３）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ３０ＡＤ；質量分析計：ＡＰＩ  ４０００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８  １．８μｍ  ５０×２．１ｍｍ
移動相：水中０．１％ギ酸、アセトニトリル中０．１％ギ酸
【０３５０】
希釈サンプルの場合：１０μＬのサンプルを、９０μＬのブランクラット血漿に添加した。混合物を、エッペンドルフチューブ内でＩＳを含む３００μＬのアセトニトリルで沈
殿させた。混合物を１分間ボルテックスし、次いで１０分間遠心分離し、５０μＬの上清を１００μＬの水を含む９６ウェルプレートに移した。１０分間振とうした後、分析のために１０μＬを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。化合物１および３３の測定された平均血漿濃度を、それぞれ、表５および表６に示す。
【表５】
2021535087.tif 000143
【表６】
2021535087.tif 000144
【０３５１】
実施例２６
標的関与
機構に基づく阻害剤の単回投与は、長期間インビボで酵素活性を遮断するのに十分であり得る。
【０３５２】
リシルオキシダーゼ活性の測定−耳スライスアッセイ
ラット（ＬＯＸ阻害剤で処理または未処理）を殺処分した直後に収集した耳を、−８０℃で保存するためにドライアイスで急速冷凍した。アッセイでは、５×５ｍｍのサンプルを、切断し（まだ半解凍）、アガロースゲルに包埋し、２００μＭの厚さの断面に切断した（ビブラトーム）。薄片を、プロテアーゼ阻害剤を含む氷冷ＰＢＳに収集し、２〜３時間浴に置いて、アッセイ前に可溶性汚染物質を拡散させた。９６ウェルプレートフォーマットの場合：３つの薄片を収集し、キムワイプで穏やかに吸い取り乾燥させ、１μＭのモフェギリンおよび５００μＭのパルギリンの存在下で３７℃で３０分間のプレインキュベーションに、１００μｌのアッセイ緩衝液（１．２Ｍ尿素、５０ｍＭホウ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．２）を含む各ウェルに移した。ＢＡＰＮ（５００μＭ）を、すべての「低対照」ウェルに添加した。各条件に対して最低３つの複製を実行した。
【０３５３】
プレインキュベーション後、１００μｌのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ−西洋ワサビペルオキ
シダーゼ（ＨＲＰ）ミックス（１２０μＭのＡｍｐｌｅｘＲｅｄ、１．５Ｕ／ｍＬ  ＨＲＰ、２０ｍＭのプトレシン）を、すべてのウェルに添加し、プレートを２．５分ごとに３７℃で１３回読み取った（ＢＭＧ  Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒで、軌道、トップリーディングモードにおいて５４４ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光）。低対照（ＢＡＰＮの存在下）で得られた値を差し引いた動力曲線の傾きを、サンプル中の特定のリシルオキシダーゼ活性の尺度と見なした。
【０３５４】
実施例２７
大動脈におけるリシルオキシダーゼ活性の測定
サンプル調製：すべての調製活性は、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ：Ｓｉｇｍａ  Ｐ７６２６、０．２５ｍＭ、アプロチニン：Ｓｉｇｍａ  Ａ６２７９、１ｍＬあたり１μＬ）の存在下で緩衝液を使用して氷上で実施した（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１８；１４３：１４７−１５６）。凍結大動脈サンプルからの周囲の外膜および筋肉／脂肪を、解剖顕微鏡下で、細い鉗子を使用して、氷冷洗浄緩衝液（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭホウ酸ナトリウム、ｐＨ＝８．０、プロテアーゼ阻害剤を含む）で除去した。大動脈を、キムワイプに吸い取り、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブで秤量し、氷上に置いた。大動脈を、液体窒素で急速凍結した後、乳鉢および乳棒（−８０℃で保存）を使用して、組織を粉砕した。粉砕した組織を、金属ビーズ、１０ｘ  ｖ／ｗ洗浄緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤を含む指定のチューブに移した。ビーズミルを使用して、組織を５秒間均質化した。均質物を、１０，０００ｘｇで１０分間４℃で遠心分離し、上清を廃棄した。均質化および洗浄ステップをさらに２回繰り返した。得られたペレットを、３ｘ  ｖ／ｗの６Ｍ尿素緩衝液（５０ｍＭホウ酸ナトリウム、６Ｍ尿素、ｐＨ＝８．２）＋プロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、ボルテックスした。次いで、サンプルをローラー上で４℃で３時間抽出した。抽出後、サンプルを、遠心分離し（１０，０００ｘｇ、４℃で２０分間）、上清を保持した。すべてのサンプルから等量を、新しいチューブに移して希釈した（必要な最小量は３３μＬである）。サンプルを、ホウ酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭホウ酸ナトリウム、ｐＨ８．２）＋プロテアーゼ阻害剤で２．４Ｍ尿素（この段階のサンプルは、約４．５Ｍ尿素である）に希釈し、その後のアッセイで使用した。
【０３５５】
アッセイ：パルギリン（最終濃度０．５ｍＭ）およびモフェギリン（最終濃度１μＭ）を、サンプルに添加した。複製ウェルは、１ウェルあたり２５μＬの黒色３８４プレートに設定した。１つの複製に、０．５μＬの３０ｍＭ  ＢＡＰＮ（汎ｌｏｘ阻害剤）を添加し、バックグラウンド値（低制御）を提供する。次いで、サンプルを３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物（２５μＬ）を各ウェルに添加した（濃度はアッセイにおいて２倍の最終物として示された：１２０μＭのＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ、１．５Ｕ／ｍＬのＨＲＰ、２０ｍＭプトレシン）。次いで、Ｆｌｕｏｓｔａｒ（商標）でプレートの蛍光を２．５分ごとに測定した（Ｅｘ：５４４ｎｍ／Ｅｍ：５９０ｎｍ／獲得：１２６０；３７℃）。
【０３５６】
若い雄ウィスターラットに、化合物１または３３を単回経口投与（１０または３０ｍｇ／ｋｇ）し（それぞれ、表５および６）、この年齢で基礎活性が高い組織において、耳（図２ａおよびｂ；それぞれ、化合物１および３３）ならびに大動脈（図３ｃ；化合物３３のみ）における活性を測定した。反応は、生理食塩水で処理した動物（対照）で測定した活性に対して正規化された。
【０３５７】
本明細書に記載の化合物１は、ＬＯＸの長期にわたる阻害を発揮する。化合物１の血漿濃度は、ラットの血漿中の８時間後のＩＣ５０をはるかに下回っているが（表５）、ＬＯＸ活性の用量依存的で持続的な低下は、単回経口投与から２４時間後、化合物１の血漿濃度がＩＣ５０を下回ってから２０時間を超えた後に測定可能である（図２ａ）。
【０３５８】
化合物３３の単一の高い（３０ｍｇ／ｋｇ）用量は、リシルオキシダーゼ活性を完全に無効にすることが見出された。化合物３３の血漿中濃度は、８時間後にＩＣ５０をはるかに下回るが（表６）、回収の半減期は、２〜３日（耳）から２４時間（大動脈）の間である（図２ｂおよび２ｃ）。したがって、化合物３３は、血漿中の活性化合物の存在よりも長持ちする長期的な阻害を引き出す。
【０３５９】
実施例２８
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
ヒト組換えＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１アミンオキシダーゼ活性は、モノアミンオキシダーゼ、銅含有アミンオキシダーゼ、および関連酵素について記載したカップリング比色法を使用して決定した（Ｈｏｌｔ  Ａ．ａｎｄ  Ｐａｌｃｉｃ  Ｍ．，Ａ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆｌａｖｉｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅｓ，ｃｏｐｐｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  ２００６；１：２４９８−２５０５）。簡言すれば、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の残基３４〜７６３に対応し、マウスＩｇカッパ（κ）シグナル配列、Ｎ末端フラグエピトープタグおよびタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）切断部位を組み込んだクローン化ｃＤＮＡ鋳型を、Ｇｅｎｅａｒｔ  ＡＧによる哺乳動物発現ベクター（ｐＬＯ−ＣＭＶ）内で構築した。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１残基を含むこのベクターを、ＣＨＯ−Ｋ１グリコシル化変異細胞株Ｌｅｃ８にトランスフェクトした。ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を安定に発現するクローンを単離し、大規模に培養した。活性ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を精製し、免疫アフィニティークロマトグラフィーを使用して回収した。これを、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１活性の源として使用した。ハイスループット比色アッセイは、９６または３８４ウェルフォーマットのいずれかを使用して開発された。簡言すれば、標準的な９６ウェルプレートアッセイにおいて、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の５０μＬの精製ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（０．２５μｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３７℃で３０分間ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１とともにインキュベートした後、典型的にはマイクロモルまたはナノモルの範囲の４〜１１のデータポイントで濃度応答曲線（ＣＲＣ）において試験した。３０分間インキュベーション後、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した６００μＭのベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、１２０μＭのＡｍｐｌｅｘＲｅｄ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、および１．５Ｕ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む５０μＬの反応混合物を、対応するウェルに添加した。蛍光単位（ＲＦＵ）は、３７℃、励起５６５ｎｍおよび発光５９０（Ｏｐｔｉｍａ；ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）で３０分間、２．５分間ごとに読み取った。ＭＡＲＳデータ分析ソフトウェア（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して各ウェルの動態の傾きを計算し、この値を使用して、ＩＣ５０値（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ）を推定した。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１を阻害する式Ｉの化合物の能力を表７に示す。
【０３６０】
実施例２９
ヒト組換えＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を決定する方法
本発明の化合物の特異性は、インビトロでＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するそれらの能力を決定することによって試験した。組換えヒトＭＡＯ−Ｂ（０．０６ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭＡＯ−Ｂ酵素活性の源として使用した。このアッセイは、基質ベンジルアミンを１００μＭで使用したことを除いて、ヒトＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１（実施例２８）の場合と同様の方法で実施した。ＭＡＯ−Ｂを阻害する式Ｉの化合物の能力を表７に示す。
【表７】
2021535087.tif 000145
【０３６１】
ＬＯＸおよびＬＯＸＬ１〜４酵素は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）を含む、フラビン依存性および銅依存性のアミンオキシダーゼの大きなファミリーのメンバーである。本発明の化合物は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１、ＭＡＯ−Ｂ、および他のファミリーメンバーのアミンオキシダーゼに関して、酵素のＬＯＸファミリーのメンバーを選択的に阻害する。選択性の程度の例を表７に示す。
【０３６２】
実施例３０
齧歯類損傷モデル
マウスは、皮膚組織の切除により損傷を受けた。治療群では、１％化合物１溶液を、損傷後２４時間から損傷後１週間まで局所的に塗布した。次いで、傷は、さらに１週間治癒するために残された。損傷後１４日目にマウスを殺処分し、組織をコラーゲンＩ含有量、および肉眼的形態および組織学の変化について分析した。
【０３６３】
コラーゲンＩの量（ＬＣＭＳを使用して測定し、タンパク質含有量を正規化した）を、対照と比較して、治療された組織で減少した（図３ａ）。組織学は、対照の瘢痕組織に厚い平行なコラーゲン束を示した。化合物１で治療しされた組織は、束の密度の減少およびコラーゲンのより「正常な」構造を示した（図３ｂおよび３ｃ）。
【０３６４】
実施例３１
ブタのやけど損傷モデル
ブタは、各脇腹上の２、４×２５ｃｍ２の真皮やけど損傷を受けた。再上皮化の時から、各ブタにおいて、２つの創傷を、３％化合物１クリームで４週間毎日治療し、２匹は対
照クリームを投与した。ブタを殺処分し、組織を分析のために処理した。
【０３６５】
ＬＯＸ活性は、総コラーゲンＩタンパク質（図４ｂ）と同様に、治療された組織で有意に減少した（図４ａ）。肉眼的形態（図４ｃ〜ｆ）および組織学（図４ｇ〜ｈ）は、治療された創傷における厚いコラーゲン線維の密度の低下を支持する。
【０３６６】
実施例３２
膵臓癌のマウスモデル
雌の無胸腺ヌードマウス（４〜５週齢）は、ＭｉａＰａｃａ−２ｌｕｃ（ヒト膵臓細胞株）を膵臓に直接接種した。測定した生物発光シグナル強度および体重を利用して、最初の接種後１４日目に腫瘍を治療群に層別化した。治療群には、１匹が含まれた。ビヒクル、週３回腹腔内。２．アブラキサン（１０ｍｇ／ｋｇ、週２回腹腔内）およびゲムシタビン（初期用量１００ｍｇ／ｋｇ  腹腔内、２回目の用量では、急性毒性のためにこれを６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内に減少し、週２回投与した）。３．アブラキサン（上記のように投与）およびゲムシタビン（上記のように投与）および化合物３３（１０ｍｇ／ｋｇを週３回腹腔内）（図５ａを参照）。腫瘍接種後４３日目にマウスを殺処分した。週２回、マウスの状態および体重の変化をモニタリングした。腫瘍の成長は、研究全体を通して生物発光イメージングによってインビボでモニタリングし（図５ｂ）、臓器は、組織採取時にエクスビボでモニタリングした（図５ｃ〜ｅ）。
【０３６７】
実施例３３
硬化症のマウスモデル
硬化症のモデルとして皮膚線維症を誘発するために、皮下ブレオマイシンを雌Ｃ５７ＢＬ／６に２日おきに（合計２０日間）投与した。病変を、ビヒクル、０．５％、１％、または３％の化合物１のいずれかで治療した。組織学は、２１日後に完了した。組織学的分析を図６（ａ〜ｃ）に示す。
【０３６８】
実施例３４
原発性骨髄線維症のマウスモデル
１５〜１６週齢のＧＡＴＡ１低雄および雌マウスに、ビヒクル（オリーブオイル）または化合物１９のいずれかを１５ｍｇ／ｋｇの用量で週４回１０週間腹腔内注射した。次いで、マウスを殺処分し、組織学および分析のために脾臓および大腿骨を採取した（図７（ａ〜ｅ）および図８（ａ〜ｄ））。
【０３６９】
化合物１９で治療されたマウスは、ビヒクル群と比較して、体重に合わせて調整された脾臓重量が有意に低かった（２４２．２５±１８ｍｇ対３０５．１１±２２．４ｍｇ、ｐ＜０．０５）。治療前の血液学的パラメータに差はあったが、治療群のマウスは、治療後のビヒクルマウスと比較して血小板数が有意に少なかった（７７．５±４．４Ｋ／ｕＬ対１０６±１２、ｐ＜０．０５）。骨髄（ＢＭ）および脾臓線維症は、ビヒクルと比較して、治療群のマウスで有意に減少した。ＨおよびＥ染色の形態学的ＢＭ巨核球（ＭＫ）をカウントし、ビヒクルと比較して治療群のマウスで減少した（２０倍視野あたり２４．６５±０．６対３２．９１±０．７１、ｐ＜０．００１）。
【０３７０】
実施例３５
片側尿管閉塞（ＵＵＯ）モデル
マウスの急性腎線維症の１４日間の片側尿管閉塞（ＵＵＯ）モデルを実施して、閉塞性腎症の異なる段階を模倣し、加速した方法において尿細管間質性線維症をもたらした。ＵＵＯ手術は、左尿管の結紮によって行われ、左腎臓の厚さの減少および萎縮（対側部位と比較した場合の腎臓重量と腎臓／体重の比率の有意な減少によって示される）、ならびに腎臓の線維症の有意な増加を誘発した。治療群は、研究期間中、化合物３３（１日１０ｍ
ｇ／ｋｇ）を経口投与した。化合物３３は、ピクロシリウスレッドで測定した場合、腎臓の重量および厚みを増加させ、線維症の領域を減少させた（図９）。カプトプリル（飲料水中約３２ｍｇ／ｋｇ／日）を、陽性対照として使用した。
【０３７１】
実施例３６
ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスには、口腔咽頭投与により１．５Ｕ／ｋｇのジェネリック臨床ブレオマイシン（ブレノキサン）を投与した。化合物３３を２１日間強制経口投与により毎日投与し、その後、組織を採取して分析した。図１０に示すように、化合物３３は、アシュクロフトスコアおよび肺重量を大幅に減少させた。リシルオキシダーゼ阻害剤で予想されたように、肺あたりの未成熟（ＤＨＬＮＬ）および成熟（ＰＹＤ）架橋の数も、それぞれ、３７％および４５％減少した。
【０３７２】
実施例３７
化合物３３は、線維症に関連する転移を減少させる
増大する証拠は、癌転移が起こるために、血管外遊出および転移性コロニー形成を助けるために転移前のニッチを確立する必要があることを示唆する。線維性微小環境は、腫瘍の浸潤および転移を増強すると考えられている。
【０３７３】
肝線維症は、ＢＡＬＢ／ｃマウスを週２回１ｍｇ／ｋｇの四塩化炭素（ＣＣｌ４）で８週間治療することによって誘発された。並行して、化合物３３（２０ｍｇ／ｋｇ  １日腹腔内）による治療が提供され、肝線維症が大幅に減少した（図１１ａおよびｂ）。４週目の終わりに、マウス乳癌細胞株（４ｔ１）を同所注射した（図１１ａを参照）。化合物３３による治療は、肝線維症（図１１ｂ）、コラーゲン架橋、および肝臓の転移負荷（図１１ｃおよび１１ｄ）を有意に減少させた。原発腫瘍の成長またはコラーゲン架橋の違いは観察されなかった。
【０３７４】
実施例３８
本発明の化合物は、Ｅ−アルケン、異性体対応物と比較して、ＳＳＡＯでの基質活性が低下している。
オフターゲット活性を最小限に抑えることは、治療への応用を目的とした化合物の設計および開発における重要な考慮事項である。Ｅ−１を含む化合物は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）の阻害剤として例示されている［ＷＯ２００９／０６６１５２］。このタイプの分子は、ＳＳＡＯの基質として代謝回転され、潜在的に毒性のある代謝物を生成する可能性があることが報告されている（Ｆｏｏｔ  ｅｔ．ａｌ．，２０１２）。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＳＳＡＯの阻害剤でも基質でもない。
【０３７５】
ＳＳＡＯによる基質代謝回転の測定
簡言すれば、採用されたアッセイは、バックグラウンド（ジメチルスルホキシドのみ）と比較した化合物の基質傾向を決定する。ｒｈＳＳＡＯによる化合物の酸化は、蛍光分析によって測定された（Ｈｏｌｔ  ａｎｄ  Ｐａｌｃｉｃ，２００６）。簡言すれば、ｒｈＳＳＡＯをＨＥＰＥＳ緩衝液中で３７℃で２時間インキュベートした後、同じ緩衝液中の等量のＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（２０ｍＭ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（４Ｕ／ｍｌ）、および化合物（２．５ｍＭ）を添加した。レゾルフィンの形成の動力学は、Ｏｐｔｉｍａリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｏｒｔｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して３７℃で直ちに測定した。代表的な結果を表６に示す。
【表８】
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【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図２（ｃ）】
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【図３（ａ）】
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【図３（ｂ）】
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【図３（ｃ）】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図４（ｃ）】
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【図４（ｄ）】
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【図４（ｅ）】
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【図４（ｆ）】
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【図４（ｇ）】
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【図４（ｈ）】
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【図５（ａ）】
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【図５（ｂ）】
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【図５（ｃ）】
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【図５（ｄ）】
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【図５（ｅ）】
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【図６（ａ）】
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【図６（ｂ）】
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【図６（ｃ）】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図７（ｃ）】
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【図７（ｄ）】
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【図７（ｅ）】
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【図８（ａ）】
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【図８（ｂ）】
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【図８（ｃ）】
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【図８（ｄ）】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１（ａ）】
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【図１１（ｂ）】
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【図１１（ｃ）】
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【図１１（ｄ）】
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【国際調査報告】
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