(57)【要約】産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の化合物１【化１０】2021527092.tif 000021またはその薬学的に受容可能な塩をその被験体に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、化合物１は、エピソード投薬レジメン（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いて投与される。一部の局面において、化合物１の投与を必要とする被験体に化合物１を投与することを含むエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、それを必要とする被験体に投与される。
2021527092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の、式
【化８】
2021527092.tif 000019
を有する化合物を、エピソード投薬レジメンを用いて前記被験体に投与して、前記被験体におけるうつ病を処置する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約８週間の持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約６週間の持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約４週間の持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記エピソード投薬レジメンが、約２週間または１４日間の持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記エピソード投薬レジメンが、２週間の持続時間を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験体が、前記エピソード投薬レジメンに対して応答を示し、前記応答は、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの約５０％を超えるまたは約５０％に等しい低下によって示される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体が、再発、またはうつ病症状の再出現について評価される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、複数のエピソード投薬レジメンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記エピソード投薬レジメンが、少なくとも６週間の間隔をあけられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
うつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法であって、前記方法は、
（ｉ）治療有効量の、式
【化９】
2021527092.tif 000020
を有する化合物を約２週間、１日１回、前記被験体に投与する工程；および
（ｉｉ）うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物１を約２週間、１日１回、前記被験体に再投与する工程であるが、但し、前記被験体への化合物１の投与と前記被験体への化合物１の再投与との間に少なくとも６週間の間隔をあける、工程
を含む、方法。
【請求項１２】
化合物１が、４週間、前記被験体に再投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物１が、２週間、前記被験体に再投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体への化合物１の投与と前記被験体への化合物１の再投与との間の前記間隔が、６週間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体への化合物１の投与と前記被験体への化合物１の再投与との間の前記間隔が、８週間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記うつ病が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＭＤＤが、中等度の大うつ病性障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＭＤＤが、重度の大うつ病性障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記うつ病が、双極性うつ病である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記うつ病が、産後うつ病である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体が、うつ病と診断されている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記うつ病が、大うつ病性障害または双極性うつ病である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が、重度の産後うつ病と診断された女性である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体が、約１８〜約７５歳である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体が、約１８〜約６５歳である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体に、約１０ｍｇの化合物１が投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体に、約２０ｍｇの化合物１が投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験体に、約３０ｍｇの化合物１が投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験体に、約４０ｍｇの化合物１が投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験体に、約１０ｍｇの化合物１が１日１回投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記被験体に、約２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体に、約３０ｍｇの化合物１が１日１回投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体に、約４０ｍｇの化合物１が１日１回投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体に投与される化合物１の前記量を、重度の有害作用が発生した際に減少させる、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
化合物１が、夜に投与される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
化合物１が、食物とともに投与される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
化合物１が、カプセル剤に入っている、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、第２の治療薬の投与をさらに含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
うつ病の処置を必要とする被験体において、キットを用いてうつ病を処置する方法であって、前記キットは、
化合物１を含む複数の個別投与単位、および
エピソード投薬レジメンを用いて前記被験体に前記投与単位を投与するための方法が記載されている指示セット
を含む、方法。
【請求項４１】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約８週間の持続時間を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約６週間の持続時間を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約４週間の持続時間を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記エピソード投薬レジメンが、約２週間の持続時間を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記エピソード投薬レジメンが、２週間の持続時間を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記被験体が、うつ病と診断されている、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記うつ病が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＭＤＤが、中等度の大うつ病性障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＭＤＤが、重度の大うつ病性障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記うつ病が、双極性うつ病である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記うつ病が、産後うつ病である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
複数の治療的に効果的な投与量の化合物１、およびうつ病を処置するためのエピソード投薬レジメンを用いて前記投与量を投与する方法を記載している指示セットを含む、キット。
【請求項５３】
前記投与量が、化合物１の個別投与単位である、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
個別投与単位が、１０ｍｇの化合物１を含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５５】
個別投与単位が、１５ｍｇの化合物１を含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５６】
個別投与単位が、２０ｍｇの化合物１を含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５７】
個別投与単位が、２５ｍｇの化合物１を含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５８】
個別投与単位が、３０ｍｇの化合物１を含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５９】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約８週間の持続時間を有する、請求項５２に記載のキット。
【請求項６０】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約６週間の持続時間を有する、請求項５２に記載のキット。
【請求項６１】
前記エピソード投薬レジメンが、約２〜約４週間の持続時間を有する、請求項５２に記載のキット。
【請求項６２】
前記エピソード投薬レジメンが、約２週間または１４日間の持続時間を有する、請求項５２に記載のキット。
【請求項６３】
前記エピソード投薬レジメンが、２週間の持続時間を有する、請求項５２に記載のキット。
【請求項６４】
前記うつ病が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項５２〜６３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６５】
前記ＭＤＤが、中等度の大うつ病性障害である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
前記ＭＤＤが、重度の大うつ病性障害である、請求項６４に記載のキット。
【請求項６７】
前記指示セットが、好適な材料に印刷されている、請求項５２〜６６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６８】
前記個別投与単位が、カプセル剤または錠剤である、請求項５２〜６７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６９】
前記個別投与単位が、カプセル剤である、請求項６８に記載のキット。
【請求項７０】
前記個別投与単位が、サイズ１、２、３または４のカプセル剤である、請求項６８に記載のキット。
【請求項７１】
前記カプセル剤が、サイズ１である、請求項７０に記載のキット。
【請求項７２】
前記方法が、前記被験体の認知機能を改善する、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善する、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善し、前記エピソード投薬レジメンは、約２〜約８週間の持続時間を有した、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善し、前記エピソード投薬レジメンは、約２〜約６週間の持続時間を有した、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善し、前記エピソード投薬レジメンは、約２〜約４週間の持続時間を有した、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善し、前記エピソード投薬レジメンは、約２週間または１４日間の持続時間を有した、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が、前記エピソード投薬レジメンの完了後に前記被験体の認知機能を改善し、前記エピソード投薬レジメンは、２週間の持続時間を有した、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、前記被験体において認知機能障害をもたらさない、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年６月１２日出願の米国特許仮出願第６２／６８４，１５５号、２０１９年１月７日出願の同第６２／７８９，３２９号および２０１９年５月１日出願の同第６２／８４１，６４５号に対して優先権および当該仮出願の利益を主張するものであり、これらの各々の全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、本明細書中に記載されるような化合物１を投与することによって、産後うつ病および大うつ病性障害などのうつ病を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
脳内の最大４０％のニューロンが、γ−アミノ酪酸であるＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ（ＧＡＢＡ受容体複合体）上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。
【０００４】
蓄積された証拠から、ＧＲＣは、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｗｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）。神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
本明細書中に記載される神経刺激性ステロイドである化合物１は、ＧＡＢＡＡシナプスレセプターおよびＧＡＢＡＡシナプス外レセプターを標的化する、ＧＡＢＡＡレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターであると示されている。ＧＡＢＡＡレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターとして、化合物１は、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、例えば、産後うつ病および大うつ病を処置する治療薬として役立つ。ＣＮＳ関連障害に対する現行の処置は、典型的には、長期の処置、時折、慢性的な処置が必要であり、患者の服薬遵守は、大きな問題となり得る。有効であって、投与しやすく、かつ／または必要な投与回数が少なく、ならびに副作用を回避するまたは最小限に抑える新しい処置レジメンによる大きな恩恵をＣＮＳ関連障害に罹患している患者は受けるだろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）
【非特許文献２】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
被験体においてうつ病を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、治療有効量の化合物１
【化１】
2021527092.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩をその被験体に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、化合物１は、エピソード投薬レジメン（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を用いて投与される。
【０００７】
一部の局面において、化合物１の投与を必要とする被験体に化合物１を投与することを含むエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、それを必要とする被験体に複数の週にわたって、例えば、約２週間〜約６週間、例えば、約２週間〜約４週間、例えば、約２週間、１日１回投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、それを必要とする被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。
【０００８】
好ましい実施形態では、化合物１が、エピソード投薬レジメンを用いて投与され、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間（または約１４日間）行われる。別の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、２週間、すなわち、１４日間の持続時間を有する。
【０００９】
一部の局面において、うつ病を処置するためのエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供され、その投薬レジメンは、それを必要とする被験体に化合物１を投与することを含む。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に複数の週にわたって１日１回投与される。好ましい実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約１４日間行われる。別の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、２週間、すなわち、１４日間の持続時間を有する。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間（または約１４日間）行われ、その２週間（または約１４日間）の間、被験体に約３０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。被験体が、約３０ｍｇの化合物１の１日１回の投与に耐容性を示さない場合、その被験体には、約２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。
【００１０】
一部の実施形態において、被験体は、エピソード投薬レジメンに対して応答を示し、その応答は、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの約５０％を超えるまたは約５０％に等しい低下によって示される。一部の実施形態において、その応答は、うつ病症状の緩解によって示される。
【００１１】
一部の実施形態において、被験体は、再発、すなわち、うつ病症状の再出現について評価される。一部の実施形態において、被験体を処置する方法は、複数のエピソード投薬レジメンを含む。一部の実施形態において、あるエピソード投薬レジメンの完了後、次のエピソード投薬レジメンは、うつ病症状の再出現とともに投与される。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、少なくとも６週間の間隔があけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、６週間あけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、７週間あけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、８週間あけられる。
【００１２】
一部の局面において、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するためのエピソード投薬レジメンが、本明細書中に提供され、その投薬レジメンは、それを必要とする被験体への化合物１の投薬を含む。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するために、複数の週にわたって、例えば、約２週間〜約６週間、例えば、約２週間〜約４週間、例えば、約２週間、１日１回投与される。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するために、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。好ましい実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間、すなわち約１４日間行われる。別の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、２週間の持続時間を有する。
【００１３】
一部の局面において、うつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、化合物１のエピソード投薬レジメンを前記被験体に投与する工程を含む。一部の局面において、産後うつ病の処置を必要とする被験体において産後うつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、３０ｍｇの化合物１の２週間（または約１４日間）にわたる１日１回のエピソード投薬レジメンを前記被験体に投与する工程を含む。被験体が、１日１回の３０ｍｇの化合物１の投与に耐容性を示さない場合、その被験体に、２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体は、重度の産後うつ病と診断されたヒト女性である。一部の実施形態において、被験体は、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約７５歳である。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約６５歳である。
【００１４】
本発明のエピソード投薬レジメンは、うつ病、例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ）に対する現行の処置とは異なり、慢性投薬レジメンではないという利点をもたらす。したがって、本発明によると、薬学的に有効な量の化合物１が、症状発生の各エピソードに応じて投与される。このエピソード投薬レジメンは、慢性投薬を必要としないがゆえに、現行のうつ病治療の数多くの不利益を回避するという利点を有する。
【００１５】
別の局面では、うつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）治療有効量の、式
【化２】
2021527092.tif 000004
を有する化合物を約２週間、１日１回、その被験体に投与する工程；および
（ｉｉ）うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物１を約２週間、１日１回、その被験体に再投与する工程
を含むが、但し、その被験体への化合物１の投与とその被験体への化合物１の再投与との間に間隔をあける。
【００１６】
一部の実施形態において、化合物１は、２週間、すなわち、１４日間、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、２週間、すなわち、１４日間、被験体に再投与される。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、２〜４週間である。一部の実施形態において、その間隔は、４週間である。一部の実施形態において、その間隔は、５週間である。一部の実施形態において、その間隔は、６週間である。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、７週間である。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、８週間である。
【００１７】
一部の実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。一部の実施形態において、ＭＤＤは、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、ＭＤＤは、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病は、双極性うつ病である。一部の実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。一部の実施形態において、被験体は、うつ病と診断されている。一部の実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害または双極性うつ病である。一部の実施形態において、被験体は、重度の産後うつ病と診断された女性である。一部の実施形態において、被験体は、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約７５歳である。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約６５歳である。
【００１８】
一部の実施形態において、化合物１の投与によって大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置する方法は、認知機能を改善する。他の実施形態において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善する。一部の局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約８週間の持続時間を有した。さらなる局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約６週間の持続時間を有した。他の実施形態において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約４週間の持続時間を有した。さらなる実施形態では、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間または１４日間の持続時間を有した。他の局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、２週間の持続時間を有した。
【００１９】
一部の実施形態において、被験体に、約１０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約２０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約３０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約４０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約１０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約３０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約４０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態では、被験体に投与される化合物１の量を、重度の有害作用が発生した際に減少させる。一部の実施形態において、化合物１は、夜に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物１は、カプセル剤に入っている。一部の実施形態において、上記方法は、第２の治療薬の投与をさらに含む。
【００２０】
一部の局面において、化合物１を含む薬学的組成物、およびエピソード投薬レジメンを用いてうつ病を処置するための方法を記載している指示セットを含むキットが、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約１０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約１５ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約２０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約２５ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、約３０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。より好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間行われる。好ましい実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、２週間行われる。一部の実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、そのエピソード投薬レジメンは、産後うつ病の処置のために約２週間（または約１４日間）行われる。一部の実施形態において、指示セットは、好適な材料に印刷されている。一部の実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤または錠剤である。一部の実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤である。一部の実施形態において、個別投与単位は、サイズ１、２、３または４のカプセル剤である。一部の実施形態において、カプセル剤は、サイズ１である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ベースラインからのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）の総スコアのＬＳ平均変化を処置群ごとに経時的に示している。
【００２２】
【図２】図２は、１５日目における主要エンドポイントについてのサブグループ解析のフォレストプロットを示している。
【００２３】
【図３】図３は、時点ごとおよび処置群ごとのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）緩解の棒グラフを示している。
【００２４】
【図４】図４は、時点ごとおよび処置群ごとのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）緩解の棒グラフを示している。
【００２５】
【図５】図５は、ベースからのモントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の総スコアの変化を処置群ごとに経時的に示している。
【００２６】
【図６】図６は、ベースラインからのハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）の総スコアの変化を処置群ごとに経時的に示している。
【００２７】
【図７】図７は、時点ごとおよび処置群ごとの臨床全般印象（ＣＧＩ）の改善反応の棒グラフを示している。
【００２８】
【図８】図８は、化合物１でＭＤＤを処置するための例示的な試験デザインを示している。
【００２９】
【図９】図９は、化合物１でＭＤＤを処置するための例示的な試験デザインを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、産後うつ病および大うつ病性障害などのうつ病の処置に有用な化合物および組成物を提供する。
【００３１】
定義
本明細書中で使用されるとき、用語「単位剤形」は、化合物１が被験体に投与される形態のことを指すように定義される。詳細には、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤であり得る。好ましくは、単位剤形は、カプセル剤である。本発明において有用な単位剤形における化合物１の典型的な量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇ）である。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、単位剤形は、約３０ｍｇの化合物１を含み、カプセル剤の形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位剤形は、約４５ｍｇの化合物（ｏｐｏｕｎｄ）１を含み、カプセル剤の形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位剤形は、約２０ｍｇの化合物１を含み、カプセル剤の形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位剤形は、約１０ｍｇの化合物１を含み、カプセル剤の形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位剤形は、約１５ｍｇの化合物１を含み、カプセル剤の形態である。本発明の別の好ましい実施形態において、単位剤形は、約２５ｍｇの化合物１を含み、カプセル剤の形態である。好ましくは、約３０ｍｇまたは４５ｍｇの化合物１を含むカプセル剤は、１日あたり１回、被験体に投与される。一部の実施形態では、３つのカプセル剤が合わさって、３０ｍｇの化合物１を含む。一部の実施形態において、３つのカプセル剤が合わさって、４５ｍｇの化合物１を含む。
【００３３】
本明細書中で使用されるとき、「固形剤形」は、固形、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、サシェ剤、再構成可能な散剤、ドライパウダー吸入剤およびチュアブル剤における薬学的用量を意味する。
【００３４】
用語「約」が、定量値の前で使用される場合、本教示は、別段具体的に述べられていない限り、その特定の定量的値自体も含む。本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、別段示されないかまたは推測されない限り、公称値からの±１０％の変動のことを指す。
【００３５】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００３６】
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
【００３７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１−７９を参照のこと。
【００３８】
「被験体」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）である。
【００３９】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００４１】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量、例えば、ＣＮＳ関連障害、例えば、本明細書中に記載されるような障害（例えば、振戦（例えば、本態性振戦）；うつ病（例えば、産後うつ病）；または不安障害）を処置するのに十分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、「エピソード投薬レジメン」は、ある化合物またはある化合物を含む組成物が、ある障害またはその症状の診断、例えば、うつ病の診断または症状、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病のエピソードに応じて有限の期間にわたって被験体に投与される、投薬レジメンである。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、上記化合物は、個別投与単位として製剤化され、各単位が、化合物１および１つまたはそれを超える好適な薬学的賦形剤を含む。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、複数の週、例えば、約８週間の持続時間を有する。本明細書中で定義される慢性投与とは対照的に、化合物のエピソード投薬は、障害、例えばうつ病、またはその症状の診断または再発に応じて、有限の期間、例えば、約２週間〜約８週間にわたって行われる。一部の実施形態において、エピソード投薬は、複数の週、例えば、約２週間〜約６週間にわたって、１日あたり１回行われる。１つの実施形態において、エピソード投薬は、２週間の持続時間を有する。一部の実施形態において、１より多いエピソード投薬レジメンは、例えば、被験体の生涯にわたって２つまたはそれを超えるエピソードレジメンで、被験体に投与される。
【００４５】
一部の実施形態において、化合物１の投与は、認知機能を改善する。一部の実施形態において、認知機能とは、精神的な課題および機能の集合のことを指し、それらには、記憶（例えば、意味記憶、エピソード記憶、手続き記憶、プライミング記憶または作業記憶）；見当識；言語；問題解決；視覚認知、構成および統合；計画；組織化のスキル；選択的注意；抑制制御；ならびに情報を精神的に操作する能力が含まれるがこれらに限定されない。１つの実施形態において、認知機能は、記憶（例えば、意味記憶、エピソード記憶、手続き記憶、プライミング記憶または作業記憶）；見当識；言語；問題解決；視覚認知、構成および統合；計画；組織化のスキル；選択的注意；抑制制御；ならびに情報を精神的に操作する能力からなる群より選択される１つまたはそれを超えるものである。認知機能の尺度は、例えば、（ａ）一般的知能、（ｂ）非言語性知能、（ｃ）アチーブメント（ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔ）、（ｄ）注意／実行機能、（ｅ）記憶および学習、（ｆ）視覚運動および運動機能、ならびに（ｇ）言語を測定するようにデザインされた評価ツールを含む。
【００４６】
これらの確立されたテストの１つまたはそれを超えるものを２つまたはそれを超える時点において使用し、それらの結果を比較することによって、例えば、経時的にまたは処置の間、認知機能の任意の変化がモニターされ得る。句「認知機能を改善する」は、本明細書中で言及されるとき、被験体が記号演算（ｓｙｍｂｏｌｉｃ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を行う能力、例えば、認知する能力、記憶する能力、心像を作る能力、思考の明確さを有する能力、気づける能力、論理的に考える能力、思考する能力または判断する能力の正の変化を意味する。正の変化は、２つまたはそれを超える機会、例えば、ベースラインの認知機能を測定するための第１の機会、および１つの期間（処置が行われたかもしれない期間）の後の認知機能を測定するための第２の機会において、上述のテストのいずれかを使用して測定され得る。そのような評価ツールは、当該分野で周知であり、それらとしては、例えば、本明細書中の実施例４に記載されているような評価ツールが挙げられる。
【００４７】
薬学的組成物
１つの局面において、本開示は、本発明の化合物（「有効成分」とも称される）、例えば化合物１、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の有効成分を含む。
【００４８】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。好ましい実施形態では、化合物１は、被験体に経口投与される。
【００４９】
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【００５０】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【００５１】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【００５２】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００５３】
経口投与可能、注射可能または局所的に投与可能な組成物について上に記載された成分は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５のＰａｒｔ  ８，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【００５４】
本発明の化合物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【００５６】
使用方法
被験体における産後うつ病、大うつ病性障害などのうつ病、または全般性不安障害などの不安を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、その被験体に有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。
【００５７】
したがって、１つの局面において、被験体における産後うつ病または大うつ病性障害などのうつ病、または全般性不安障害などの不安を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、その被験体に治療有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。一部の実施形態において、その方法は、被験体に治療有効量の化合物１を投与する工程を含む。一部の実施形態において、その被験体は、１８歳以上かつ６４歳以下である。一部の実施形態において、その被験体は、１８歳以上かつ７５歳以下である。一部の実施形態において、化合物１は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、２０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、１０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、２５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約３０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、約４５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１は、１つまたはそれを超えるカプセル剤で投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、３つのカプセル剤にわたって投与される。一部の実施形態において、被験体は、根底にある状態を有しない。一部の実施形態において、被験体は、根底にある状態を有する。
【００５８】
一部の局面において、うつ病または不安を有する被験体を処置するための方法が、本明細書中に提供され、前記方法は、前記被験体においてうつ病を処置するのに有効なエピソード投薬レジメンを用いて、化合物１を含む薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む。一部の局面において、投薬レジメンは、約２週間〜約８週間の持続時間である。他の一部の局面において、投薬レジメンは、約２週間〜約６週間の持続時間である。他の一部の局面において、投薬レジメンは、約２週間〜約４週間の持続時間である。他の一部の局面において、投薬レジメンは、約２週間の持続時間である。他の一部の局面において、投薬レジメンは、約２週間、すなわち約１４日間の持続時間である。
【００５９】
一部の実施形態において、約１０ｍｇの化合物１が、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、約１５ｍｇの化合物１が、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、約２０ｍｇの化合物１が、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物１が、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、被験体に１日１回投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、被験体に１日１回投与され、その被験体が、３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さない場合、その被験体には、２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、約２週間、１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、約２週間（または約１４日間）、１日１回、被験体に投与され、その被験体が３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さない場合、その被験体には、２０ｍｇの化合物１が約２週間（または約１４日間）、１日１回投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、２週間、１日１回、被験体に投与され、その被験体が３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さない場合、その被験体には、２０ｍｇの化合物１が２週間、１日１回投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、少なくとも２週間（または約１４日間）、１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、２週間（または約１４日間）、１日１回、被験体に投与され、その被験体が３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さない場合、その被験体には、２０ｍｇの化合物１が少なくとも２週間（または約１４日間）、１日１回投与される。一部の実施形態において、３０ｍｇの化合物１が、２週間、１日１回、被験体に投与される。
【００６０】
一部の局面において、上記方法は、エピソード投薬レジメンを含み、その方法は、処置される障害のエピソード、例えば、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安（全般性不安障害を含む）または産後うつ病のエピソード、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病のエピソードと同時に被験体に化合物１を投与する工程を含む。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、不安は、全般性不安障害である。
【００６１】
一部の実施形態において、被験体は、エピソード投薬レジメンに対して応答を示し、その応答は、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの約５０％を超えるまたは約５０％に等しい低下によって示される。
【００６２】
一部の実施形態において、被験体は、うつ病症状の再発について評価される。一部の実施形態において、処置方法は、複数のエピソード投薬レジメンを含む。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、少なくとも６週間の間隔があけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、６週間あけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、７週間あけられる。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、８週間あけられる。
【００６３】
一部の局面において、産後うつ病の処置を必要とする被験体において産後うつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、約２週間（または約１４日間）にわたる１日１回の３０ｍｇの化合物１というエピソード投薬レジメンを前記被験体に投与する工程を含み、その被験体が、１日１回の３０ｍｇの化合物１の投与に耐容性を示さない場合、その被験体には、２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。
【００６４】
一部の実施形態において、上記方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ−Ｄ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、その治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与またはエピソード投薬を開始した約４５、約２１、約１５、約８または約３日後）におけるベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの低下である。一部の実施形態において、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの低下は、重度（例えば、２４もしくはそれを超えるＨＡＭ−Ｄスコア；または２６もしくはそれを超えるスコア）から症状なし、すなわち、うつ病の緩解（例えば、７またはそれ未満のＨＡＭ−Ｄスコア）への低下のことである。一部の実施形態において、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの低下は、重度（例えば、２４もしくはそれを超えるＨＡＭ−Ｄスコア；または２６もしくはそれを超えるスコア）から正常もしくは軽度のうつ病（例えば、７もしくはそれ未満のＨＡＭ−Ｄスコア；または１８〜１３のＨＡＭ−Ｄスコア）への低下のことである。
【００６５】
一部の実施形態において、上記方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日以内またはそれ未満以内に治療効果（例えば、モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定した場合）を提供する。モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、気分障害を有する患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために精神科医が使用する１０項目の診断質問表（外見上の悲しみ、報告された悲しみ（ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｓａｄｎｅｓｓ）、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、倦怠、感情を持てないこと、悲観的思考、および自殺思考に関する）である。０〜６は、正常／症状なしを示し；７〜１９は、軽度のうつ病を示し；２０〜３４は、中等度のうつ病を示し；＞３４は、重度のうつ病を示す。一部の実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点（例えば、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日またはそれ未満）におけるベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの低下である。一部の実施形態において、ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの低下は、重度（例えば、３０またはそれを超えるＭＡＤＲＳスコア）から症状なし（例えば、２０またはそれ未満のＭＡＤＲＳスコア）への低下のことである。例えば、本明細書中に記載される化合物での処置による、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの平均変化は、約−１５、−２０、−２５、−３０であり、プラセボでの処置による、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの平均変化は、約−１５、−１０、−５である。
【００６６】
一部の実施形態において、上記方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日以内またはそれ未満以内に治療効果（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、その治療効果は、２またはそれ未満のＣＧＩスコアである。
【００６７】
一部の実施形態において、上記方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に治療効果（例えば、ハミルトン不安スコア（ＨＡＭ−Ａ）の低下によって測定した場合）を提供する。ＨＡＭ−Ａは、＜１７が、軽度の重症度を示し、１８〜２４が、軽度から中程度の重症度を示し、２５〜３０が、中程度から重度を示すように、スコア付けされる。一部の実施形態において、上記治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与またはエピソード投薬を開始した約４５、約２１、約１５、約８または約３日後）における、ベースラインからのＨＡＭ−Ａスコアの低下である。一部の実施形態において、ベースラインからのＨＡＭ−Ａスコアの低下は、重度（例えば、２５またはそれを超えるＨＡＭ−Ａスコア）から症状なし（例えば、１７またはそれ未満のＨＡＭ−Ａスコア）への低下のことである。一部の実施形態において、ベースラインからのＨＡＭ−Ａスコアの低下は、重度（例えば、２５またはそれを超えるＨＡＭ−Ａスコア）から軽度（例えば、２４またはそれ未満のＨＡＭ−Ａスコア）への低下のことである。
【００６８】
一部の実施形態において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。一部の実施形態において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。一部の実施形態において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間、すなわち約１４日間行われる。一部の実施形態において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、そのエピソード投薬レジメンは、２週間行われる。
【００６９】
１つの実施形態において、指示セットは、印刷された指示セットである。
【００７０】
さらなる実施形態では、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、その方法は、処置される障害のエピソードと同時に化合物１を被験体に投与する工程を含む。一部の局面において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、その方法は、処置される障害のエピソード、例えば、うつ病のエピソードと同時に化合物１を被験体に投与する工程を含む。一部の局面において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、その方法は、処置される障害のエピソード、例えば、うつ病のエピソードと同時に化合物１を被験体に投与する工程を含む。一部の局面において、指示セットには、エピソード投薬レジメンを含む方法が記載されており、その方法は、処置される障害のエピソード、例えば、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病のエピソードと同時に化合物１を被験体に投与する工程を含む。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
【００７１】
ある局面では、うつ病の処置を必要とする被験体においてうつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）治療有効量の、式
【化３】
2021527092.tif 000005
を有する化合物を約２週間、１日１回、その被験体に投与する工程；および
（ｉｉ）うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物１を約２週間、１日１回、その被験体に再投与する工程
を含むが、但し、その被験体への化合物１の投与とその被験体への化合物１の再投与との間に少なくとも６週間の間隔をあける。
【００７２】
上に記載された６週間の間隔は、被験体への化合物１の投与の最終用量と、被験体への化合物１の再投与の最初の用量との間の持続時間であると理解される。
【００７３】
一部の実施形態において、化合物１は、２週間被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、２週間被験体に再投与される。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、６週間である。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、７週間である。一部の実施形態において、被験体への化合物１の投与と被験体への化合物１の再投与との間の間隔は、８週間である。
【００７４】
一部の実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。一部の実施形態において、ＭＤＤは、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、ＭＤＤは、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病は、双極性うつ病である。一部の実施形態において、うつ病は、産後うつ病である。一部の実施形態において、被験体は、うつ病と診断されている。一部の実施形態において、うつ病は、大うつ病性障害または双極性うつ病である。一部の実施形態において、被験体は、重度の産後うつ病と診断された女性である。一部の実施形態において、被験体は、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約７５歳である。一部の実施形態において、被験体は、約１８〜約６５歳である。
【００７５】
一部の実施形態において、被験体に、約１０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約２０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約３０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約４０ｍｇの化合物１が投与される。一部の実施形態において、被験体に、約１０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約２０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約３０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体に、約４０ｍｇの化合物１が１日１回投与される。一部の実施形態では、被験体に投与される化合物１の量を、重度の有害作用が発生した際に減少させる。一部の実施形態において、化合物１は、夜に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物１は、カプセル剤に入っている。一部の実施形態において、上記方法は、第２の治療薬の投与をさらに含む。
【００７６】
ある局面において、大うつ病性障害の処置を必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）その被験体への１４日間の１日１回の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の第１の投与：
【化４】
2021527092.tif 000006
および
（ｉｉ）大うつ病性障害の症状の再発に応じた１日１回の被験体への治療有効量の化合物１の第２の投与
を含むが、但し、その被験体への化合物１の第１の投与の最終用量とその被験体への化合物１の第２の投与の最初の用量との間に少なくとも６週間の間隔をあける。
【００７７】
ある局面において、大うつ病性障害の処置を必要とする被験体において産後うつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）その被験体への１４日間の１日１回の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の第１の投与：
【化５】
2021527092.tif 000007
および
（ｉｉ）大うつ病性障害の症状の再発に応じた１日１回の被験体への治療有効量の化合物１の第２の投与
を含むが、但し、その被験体への化合物１の第１の投与の最終用量とその被験体への化合物１の第２の投与の最初の用量との間に少なくとも６週間の間隔をあける。
【００７８】
ある局面において、大うつ病性障害の処置を必要とする被験体において全般性不安障害を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）その被験体への１４日間の１日１回の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の第１の投与：
【化６】
2021527092.tif 000008
および
（ｉｉ）大うつ病性障害の症状の再発に応じた１日１回の被験体への治療有効量の化合物１の第２の投与
を含むが、但し、その被験体への化合物１の第１の投与の最終用量とその被験体への化合物１の第２の投与の最初の用量との間に少なくとも６週間の間隔をあける。
【００７９】
ある局面において、大うつ病性障害の処置を必要とする被験体において双極性うつ病を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、
（ｉ）その被験体への１４日間の１日１回の治療有効量の式（Ｉ）の化合物の第１の投与：
【化７】
2021527092.tif 000009
および
（ｉｉ）大うつ病性障害の症状の再発に応じた１日１回の被験体への治療有効量の化合物１の第２の投与
を含むが、但し、その被験体への化合物１の第１の投与の最終用量とその被験体への化合物１の第２の投与の最初の用量との間に少なくとも６週間の間隔をあける。一部の局面において、化合物１を投与することによって大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するための方法を記載している指示セットを含むキットが、本明細書中に提供され、その方法は、エピソード投薬レジメンを含む。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１は、複数の週、例えば、約２週間〜約６週間、例えば、約２週間〜約４週間、例えば、約２週間にわたって、１日１回、被験体に投与される。一部の実施形態において、化合物１約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１が、複数の週にわたって１日１回、被験体に投与される。好ましい実施形態において、エピソード投薬レジメンは、約２週間〜約６週間行われる。より好ましい実施形態では、エピソード投薬レジメンは、約２週間〜約４週間行われる。なおもより好ましい実施形態では、エピソード投薬レジメンは、約２週間、すなわち約１４日間行われる。別の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、２週間行われる。
【００８０】
また、被験体において不安を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、被験体に有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。したがって、１つの局面において、被験体において不安を処置する方法が、本明細書中に提供され、その方法は、被験体に治療有効量の化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む。一部の実施形態において、その方法は、被験体に治療有効量の化合物１を投与する工程を含む。一部の実施形態において、その被験体は、１８歳以上かつ６４歳以下である。一部の実施形態において、その化合物は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、２０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、２５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、約３０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、約４５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１は、１つまたはそれを超えるカプセル剤で投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、３つのカプセル剤にわたって投与される。
【００８１】
一部の実施形態において、不安は、全般性不安障害である。全般性不安障害（ＧＡＤ）は、多種多様なことに関する持続的かつ過剰な気苦労により特徴付けられる。ＧＡＤを有する人々は、災難を予測したり、お金、健康、家族、仕事または他の問題に関して過度に憂慮したりすることがある。ＧＡＤを有する個体は、気苦労を制御することは困難であると思っている。それらの個体は、実際の出来事については、正当な理由があると思われる以上に心配したり、懸念について明らかな理由がなくても最悪の事態を予想したりすることがある。
【００８２】
他の実施形態において、不安は、強迫性障害（ＯＣＤ）；パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）または社会不安障害である。強迫性障害、ＯＣＤは、不安障害であり、反復性の不必要な思考（強迫）および／または反復行動（強制）により特徴付けられる。強迫観念を防ぐまたは消し去ることを期待して、手を洗う、数を数える、点検する、または掃除するなどの反復行動を行うことが多い。しかしながら、これらのいわゆる「儀式」を行っても、一時的な安心しか得られず、行わないと不安が著しく増大する。パニック障害も、不安障害であり、胸痛、動悸、息切れ、眩暈または腹部苦悶を含み得る身体症状を伴う予期せぬ強い恐怖のエピソードが繰り返されることにより特徴付けられる。外傷後ストレス障害、ＰＴＳＤは、重大な身体的危害が発生したかまたは脅された、恐ろしい出来事または試練にさらされた後に発症し得る不安障害である。ＰＴＳＤの引き金となり得る外傷性の出来事としては、暴力的な個人攻撃、自然災害もしくは人災、事故または軍事戦闘が挙げられる。社会恐怖症または社会不安障害は、日常の社会的な場面での圧倒的な不安および過剰な自意識により特徴付けられる不安障害である。社会恐怖症は、公式もしくは非公式な場面で話すことへの恐怖、または他人の前で飲食することへの恐怖など、１つのタイプの状況に限定される場合もあれば、その最も深刻な形態では、他の人々が周りにいるときはほぼ常に症状を経験するほど非常に広範である場合もある。
【００８３】
エピソード投薬レジメンを用いて、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するための方法が、本明細書中に提供され、その方法は、それを必要とする被験体に化合物１を投薬する工程を含む。一部の実施形態において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後にその被験体の認知機能を改善する。一部の局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約８週間の持続時間を有した。さらなる局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約６週間の持続時間を有した。他の実施形態において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２〜約４週間の持続時間を有した。さらなる実施形態では、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、約２週間または１４日間の持続時間を有した。他の局面において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善し、そのエピソード投薬レジメンは、２週間の持続時間を有した。
【００８４】
エピソード投薬レジメンを用いて、大うつ病性障害、双極性うつ病、不安または産後うつ病を処置するための方法が、本明細書中に提供され、その方法は、それを必要とする被験体に化合物１を投薬する工程を含む。一部の実施形態において、その方法は、エピソード投薬レジメンの完了後に被験体の認知機能の変化をもたらさない。一部の実施形態において、その方法は、認知機能障害をもたらさないか、または認知機能の変化をもたらさない。
【００８５】
他の一部の局面において、本明細書中に記載されるような、化合物１を含む薬学的組成物の複数の個別投与単位および指示セットを含むキットが、本明細書中に記載される。一部の実施形態において、指示セットには、前記薬学的組成物を患者に投与するための方法が記載されており、前記方法は、エピソード投薬レジメンを含む。別の実施形態において、本発明は、
１．化合物１を含む薬学的組成物の複数の個別投与単位；および
２．それを必要とする患者に、エピソード投薬レジメンを用いて前記投与単位を投与するための指示セット
を含むキットを提供する。
【００８６】
一部の実施形態において、指示セットは、紙などの好適な材料に印刷されている。一部の実施形態において、投与単位は、カプセル剤である。一部の実施形態において、単位投与量または投与単位は、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。一部の実施形態において、投与単位は、サイズ１のカプセル剤である。他の実施形態において、カプセル剤は、当該分野において理解される、サイズ０００、００、０、１、２、３または４である。
【実施例】
【００８７】
実施例１：化合物１および産後うつ病
うつ病を有する被験体において使用するために、化合物１を調べた。スクリーニング時および１日目に２６を超えるかまたは２６と等しいＨＡＭ−Ｄ総スコアを有する重度の産後うつ病（ＰＤＤ）と診断された女性の被験体（１８〜６５歳）を調査に用いた。被験体に、３０ｍｇの化合物１を含むカプセル剤を１日あたり１回投薬した。３０ｍｇの用量に耐容性を示さなかった場合、２０ｍｇの化合物１を含むカプセル剤に用量を調整することができた。化合物１を投薬しなかった被験体には、プラセボを投薬した。全体として、７８人の被験体を３０ｍｇの化合物１で処置し、７３人の被験体をプラセボで処置した。
【００８８】
統計
０．０５というα水準の両側検定を仮定すると、１処置群あたりおよそ６５人という評価可能被験体のサンプルサイズが、７ポイントの標準偏差（ＳＤ）と仮定した場合、１５日目におけるベースラインからのＨＡＭ−Ｄ総スコアの変化である主要エンドポイントのおよそ４ポイントのプラセボで調整された処置差を検出するための９０％の検出力を提供した。ベースラインからのＨＡＭ−Ｄ総スコアの変化を、反復測定による混合効果モデル（ｍｉｘｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ）（ＭＭＲＭ）を用いて解析した。このモデルには、ベースラインからの各来院時の変化が従属変数として含まれた。主な比較は、１５日の時点における、化合物１カプセル剤とプラセボとの（最小二乗［ＬＳＭＥＡＮ］の差）であった。
【００８９】
モデルベースの点推定値（すなわち、ＬＳＭＥＡＮ、９５％信頼区間およびｐ値）については、無構造の共分散構造を用いて、被験体内誤差をモデル化した。その無構造の共分散モデルに収束の問題があった場合、収束が達成されるまで、Ｔｏｅｐｌｉｔｚ、複合対称またはＡｕｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ（１）（ＡＲ［１］）共分散構造を、この順序に従って用いた。そのモデルが、なおもＡＲ（１）構造に収束しない場合、結果は報告されなかった。その共分散構造が、ＵＮでなかったとき、分散共分散行列に対するサンドイッチ推定量を、ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤステートメントにおけるＥＭＰＩＲＩＣＡＬオプションを用いて導いた。
【００９０】
同様に、以下の変数の解析のためにＭＭＲＭを用いた：ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアおよびＨＡＭ−Ａ総スコアの変化、ならびに選ばれた個々の項目および下位尺度スコア。各モデルについて、目的の比較は、１５日の時点における化合物１カプセル剤と対応するプラセボとの比較であった。モデルベースの点推定値（すなわち、ＬＳ平均値）、９５％信頼区間およびｐ値を報告した。
【００９１】
結果
結果は、主要エンドポイントが満たされたことを実証している。ベースラインからのＨＡＭ−Ｄ総スコアの平均低下は、１５日目において、化合物１（３０ｍｇ）で処置された被験体の場合、２８．４（２．０９）というベースライン平均値からの−１８．０（８．３６）であり、プラセボで処置された被験体の場合、２８．８（２．３２）というベースライン平均値からの−１３．６（８．３１）であった。モデルベースの１５日目における処置群間の差および対応する９５％信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｎａｌ）（ＣＩ）は、化合物１を支持する−４．２（−６．９，−１．５）であり、ｐ値＝０．００２９であった。図１は、ベースラインからのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）の総スコアのＬＳ平均変化を処置群ごとに経時的に示している。図２は、１５日目における主要エンドポイントについてのサブグループ解析のフォレストプロットを示している。図３は、時点ごとおよび処置群ごとのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）緩解の棒グラフを示している。図４は、時点ごとおよび処置群ごとのハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）緩解の棒グラフを示している。
【００９２】
ＨＡＭ−Ｄ奏効率および緩解率は、プラセボで処置された被験体よりも、化合物１で処置された被験体において有意に高かった：
奏効：化合物１で処置された被験体（３０ｍｇ）の場合の５３／７４（７１．６％）対  プラセボで処置された被験体の場合の３５／７３（４７．９％）。モデルベースのオッズ比および対応する（９５％ＣＩ）は、２．６３（１．３４，５．１６）であり、ｐ値＝０．００５０であった。
緩解：化合物１で処置された被験体（３０ｍｇ）の場合の３３／７４（４４．６％）  対  プラセボで処置された被験体の場合の１７／７３（２３．３％）。モデルベースのオッズ比および対応する（９５％ＣＩ）は、２．５０（１．２２，５．１１）であり、ｐ値＝０．０１２２であった。
【００９３】
１５日目および他のすべての時点におけるベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの変化：
ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの平均低下は、１５日目において、化合物１で処置された被験体（３０ｍｇ）の場合、３４．９（４．４１）というベースラインからの−２２．０（１１．６４）であり、プラセボで処置された被験体の場合、３６．３（４．６８）というベースラインからの−１７．７（１１．７２）であった。モデルベースの処置群間の差および対応する９５％信頼区間（ＣＩ）は、化合物１を支持する−４．６（−８．３，−０．８）であり、ｐ値＝０．０１８２であった。この試験の結果を図５に示す。
【００９４】
１５日目および他のすべての時点におけるベースラインからのＨＡＭ−Ａ総スコアの変化：
ベースラインからのＨＡＭＡ総スコアの平均低下は、１５日目において、化合物１で処置された被験体（３０ｍｇ）の場合、２６．１（５．８８）というベースライン平均値からの−１６．５（９．５１）であり、プラセボで処置された被験体の場合、２７．２（５．４５）というベースラインからの−１２．９（８．５７）であった。モデルベースの処置群間の差および対応する９５％信頼区間（ＣＩ）は、化合物１を支持する−３．９０（−６．７，−１．１）であり、ｐ値＝０．００６３であった。この試験の結果を図６に示す。
【００９５】
１５日目におけるＣＧＩ−Ｉ奏効：
化合物１（３０ｍｇ）で処置された被験体の場合の５３／７４（７１．６％）対  プラセボで処置された被験体の場合の３８／７３（５２．１％）。モデルベースのオッズ比および対応する（９５％ＣＩ）は、化合物１を支持する２．１５（１．０９，４．２７）であり、ｐ値＝０．０２８０であった。本明細書中に記載される試験の結果を図７に示す。
【００９６】
上記試験は、１５日間、３０ｍｇを１日１回投与された化合物１（例示的なエピソード投薬レジメン）が、プラセボと比べて、産後うつ病の処置に有効であることを実証した。
【００９７】
実施例２：大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する成人被験体における安全性、耐容性、および化合物１による再処置の必要性に関するオープンラベルの１年間の第３相試験
省略形のリスト
ＡＤＴ                  抗うつ病薬治療
ＡＥ                    有害事象
ＣＧＩ−Ｉ              臨床全般印象−改善
ＣＧＩ−Ｓ              臨床全般印象−重症度
ＣＳ                    臨床的に有意
Ｃ−ＳＳＲＳ            コロンビア自殺重症度評価尺度
ＣＹＰ                  シトクロムＰ４５０
ＤＳＭ−５              精神障害の診断と統計マニュアル、第５版
ＥＣＧ                  心電図
ｅＣＲＦ                電子症例報告書
ＥＯＴ                  処置終了時
ＥＴ                    早期中止
ＦＳＨ                  卵胞刺激ホルモン
ＧＡＢＡ                γ−アミノ酪酸
ＨＡＭ−Ｄ              ハミルトンうつ病評価尺度
ＨＣＶ                  Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ                  ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＦ                  インフォームドコンセントフォーム
ＩＲＢ                  施設審査委員会
ＩＲＴ                  双方向応答技術
ＩＳＩ                  不眠重症度指数
ＭＡＤＲＳ              モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度
ＭＤＤ                  大うつ病性障害
ＭＤＥ                  大うつ病エピソード
ＮＣＳ                  臨床的に有意でない
ＰＨＱ−９              ９項目の患者健康状態質問票
ＰＫ                    薬物動態
ＰＳＱ                  患者状態質問票
ＱＴｃＦ                Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式に従って補正したＱＴ
ＳＡＥ                  重篤な有害事象
ＳＡＰ                  統計解析計画書
ＳＣＩＤ−５−ＣＴ      診断およびＤＳＭ−５臨床試験バージョンのための構造化臨床面接
ＳＤ                    標準偏差
ＳＤＳ                  シーハン障害尺度
ＳＵＳＡＲ              予期せぬ重篤な有害反応の疑い
ＴＥＡＥ                処置下で発現した有害事象
ＷＨＯ                  世界保健機関
【００９８】
全体的な試験デザイン
ＭＤＤを有し、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を現在経験している成人被験体におけるオープンラベル、長期間の縦断試験において、化合物１を調べた。試験デザインの概略図については、図８を参照のこと。
【００９９】
ＭＤＤの診断は、有資格のヘルスケア専門家が行うＤＳＭ−５臨床試験バージョンのための構造化臨床面接（ＳＣＩＤ−５−ＣＴ）に従って行われた。スクリーニングのための来院時に、ＭＡＤＲＳおよびＣＧＩ−Ｓの完了などの予備的スクリーニング手順において被験体を評価して、適格性を決定した。
【０１００】
この試験の主目的は、以下であった：ＭＤＤを有し、１年間にわたって大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を現在経験している成人において、化合物１による初期処置および再処置の安全性および耐容性を決定すること。
【０１０１】
この試験の副次目的は、以下であった：ＭＤＤを有し、１年間にわたってＭＤＥを現在経験している成人において初期処置後に化合物１による再処置の必要性を評価すること、ならびにＭＤＤを有し、１年間にわたってＭＤＥを現在経験している成人において化合物１による初期処置の応答および最初の２週間の処置期間（例示的なエピソード投薬レジメン）の後の再処置の応答を評価すること。
【０１０２】
この試験の探索的目的は、以下であった：ＭＤＤを有し、ＭＤＥを現在経験している成人のデジタル表現型を開発すること、および臨床エンドポイントとの潜在的な相関関係を評価すること；睡眠に対する化合物１の効果を評価すること；ならびに患者が報告する転帰尺度は、被験体の生命、うつ病の重症度、機能性、症状に関する被験体の見込み、および化合物１に対する被験体の満足度に対するうつ病の影響に関係するので、それらを評価すること。
【０１０３】
この試験の主要エンドポイントは、以下であった：ＡＥ／ＳＡＥの発生数および重症度；ベースラインからの臨床検査尺度、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の変化；ならびに希死念慮および自殺行動（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を用いて）を含む尺度によって評価される、化合物１による初期処置および化合物１による再処置の安全性および耐容性。
【０１０４】
この試験の副次エンドポイントは、以下であった：最初の再処置までの時間（カプラン・マイヤー曲線）によって評価される化合物１による再処置の必要性；再処置に対する要件を達成した被験体の数；および各被験体に対する再処置のサイクル数。１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時におけるベースラインからの１７項目のＨＡＭ−Ｄ総スコアの変化によって評価される初期処置および／または再処置の応答；１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの≧５０％低下として定義される、ＨＡＭ−Ｄ奏効；１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、≦７のＨＡＭ−Ｄ総スコアとして定義されるＨＡＭ−Ｄ緩解；１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、「かなり改善された」または「非常にかなり改善された」として定義される、ＣＧＩ−Ｉ奏効；および１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間（例示的なエピソード投薬レジメンとも称される）の各々の終了時における、ベースラインからの臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアの変化。
【０１０５】
この試験の探索的エンドポイントは、以下であった：携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションの使用に同意した被験体における基本的行動データ（例えば、例えば、ＧＰＳ、テキスト／電話の使用、運動活動／睡眠パターン）の受動的収集によって開発される、デジタル表現型；不眠重症度指数（ＩＳＩ）によって評価される、睡眠に対する化合物１の効果；最初の新規ＡＤＴの使用までの時間（カプラン・マイヤー曲線）および使用した新規ＡＤＴの数；９項目の患者健康状態質問票（ＰＨＱ−９）によって評価される、患者が報告するうつ病症状；シーハン障害尺度（ＳＤＳ）によって評価される、患者が報告する機能性；ならびに患者状態質問票（ＰＳＱ）によって評価される、患者が報告するうつ病の影響ならびに症状の患者による見込みおよび満足度。
【０１０６】
被験体の参加期間は、およそ５６週間：スクリーニング期間（２８日間）、初期処置期間（１４日間、または例示的なエピソード投薬レジメン）、追跡調査期間（１４日間）および観察期間（４８週間）であった。４８週間の観察期間中に、化合物１によるさらなる１４日間の再処置期間（またはエピソード投薬レジメン）が行われた可能性がある。
【０１０７】
すべての被験体に、第１の処置サイクルの１日目から１４日目まで、ある１日経口量の化合物１を投与した。うつ病症状の再興もしくは再発または再出現に従って、その後の１４日間の処置期間（再投与またはさらなるエピソード投薬レジメン）において、化合物１を投与した。
【０１０８】
化合物１によって奏効を達成した被験体を４８週間追跡した
１日目から開始して、適格被験体が、３０ｍｇの化合物１を１４日間、１日１回、夜に経口的に自己投与した。１４日間の処置期間の完了の１４日（±１日）後に、追跡調査来院を行った。
【０１０９】
被験体が、初期処置の１５日目までに化合物１に対して、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの≧５０％低下として定義される奏効を示さなかった場合、その被験体は、１４日間の追跡調査期間の完了時に当該試験を終了した。
【０１１０】
初期処置期間の後、４８週間、被験体の自然主義的追跡を行った。被験体は、臨床評価のために４８週間の観察期間中、８週間ごとに当該施設に戻った（第１の追跡調査期間の後に開始）。
【０１１１】
化合物１の処置サイクル
化合物１の１４日間の処置期間および対応する１４日間の追跡調査期間の各々を１サイクル（２８日目）とみなした。初期処置は、サイクル１であり、再処置は、順を追ってナンバリングした。各サイクルは、１日目から始まった（例えば、第１の再処置期間の初日は、サイクル２の１日目であった）。最大５処置サイクルを許容した；４８週目の後、新しい再処置サイクルを始めなかった。４５週目と４８週目の間に化合物１の新しい処置サイクルを開始した被験体は、処置サイクルの終了時（２８日目、処置サイクルの追跡調査期間の終了時）まで追跡された。
【０１１２】
再処置の必要性を、４８週間の観察期間中、被験体が報告するＰＨＱ−９の結果に基づいて１４日ごとに遠隔評価によって評価した；そのＰＨＱ−９スコアが、≧１０であった場合、臨床医が行うＨＡＭ−Ｄによる評価を受けるために、その被験体は、当該施設に戻った。≧１０のＰＨＱ−９スコアからおよそ１週間、≧２０のＨＡＭ−Ｄスコアが評価された被験体については、化合物１の新しいサイクルを開始した。
【０１１３】
化合物１の処置サイクル間には、最低８週間（５６日間）という期間または間隔が必要であった。これは、うつ病エピソードの「完全緩解」を確立する８週間の期間に基づき（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０１３）、利用可能な任意の抗うつ病薬（ＡＤＴ）が最大の有効性を示すのに必要とされ得る処置期間と整合する。
【０１１４】
本試験は、化合物１による長期間の再処置を調べた最初の試験であったので、他のＧＡＢＡ作用薬による公知の離脱症状およびイヌにおける化合物１の９ヶ月間の試験の非臨床所見に基づいて、発作を含む離脱関連事象の可能性をモニターした。
【０１１５】
試験薬のパッケージングおよびラベリング
化合物１は、密封された単位用量を含む適切にラベルされた被験体特異的キットとして、試験薬の調剤に対して責任があるクリニック薬剤師および／または指定された施設職員に提供された。各単位用量は、１カプセルからなる。
【０１１６】
試験薬の投与
化合物１を食物とともに１日１回、夜に経口的に投与した。実際の選択肢としては、夕食の１時間以内に化合物１を摂取することまたは固形食とともに夜遅くに化合物１を摂取することが挙げられた。被験体が、用量を怠った場合、その被験体は、その用量を飛ばし（すなわち、朝にその用量を摂取すべきではない）、次の夜に次の予定された用量を摂取した。
【０１１７】
本試験は、化合物１による長期間の再処置を調べた最初の試験であったので、他のＧＡＢＡ作用薬による公知の離脱症状およびイヌにおける化合物１の９ヶ月間の試験の非臨床所見（試験薬概要書）に基づいて、発作を含む離脱関連事象の可能性をモニターし、それには、試験薬の中止または用量の低減が含まれた。
【０１１８】
どの時点においても、被験体が自殺傾向を示したら、その被験体は、試験担当医師による評価を受けるために可能な限り早く施設に戻った。
【０１１９】
スクリーニング期間および処置期間および追跡調査期間についての評価を表１に要約する；観察期間についての評価および任意の予定外の来院を表２に要約する。
【表１−１】
2021527092.tif 000010
【表１−２】
2021527092.tif 000011
ＣＧＩ−Ｉ＝臨床全般印象−改善；ＣＧＩ−Ｓ−臨床全般印象−重症度；Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度；Ｄ＝日；ＥＴ＝早期中止；ＥＣＧ＝心電図；ＥＯＴ＝処置終了時；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＨＡＭ−Ｄ＝ハミルトンうつ病評価尺度１７項目版；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＩＣＤ−１０＝疾病および関連保健問題の国際統計分類バージョン１０；ＩＳＩ＝不眠重症度指数；ＭＡＤＲＳ＝モントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度；ＭＧＨ  ＡＴＲＱ＝マサチューセッツ総合病院抗うつ病薬処置応答質問票；Ｏ＝任意選択；ＳＣＩＤ−５＝精神障害の診断と統計マニュアル第５版のための構造化臨床面接；ＰＨＱ−９＝９項目の患者健康状態質問票；ＰＳＱ＝患者状態質問票；ＳＡＥ＝重篤な有害事象；
ＳＤＳ＝シーハン障害尺度；ｗｔ＝体重
ａスクリーニング手順は、最初（サイクル１）の処置期間の前だけ行われる。
ｂデジタル表現型決定のために携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションの使用に同意した被験体の場合、最低１４日間のスクリーニングが必要である。
ｃ１サイクルは、各々２８日（±１日）であり、１４日間の処置期間および１４日間の追跡調査期間からなる。初期処置をサイクル１とみなし、再処置は順を追ってナンバリングする。各再処置サイクルは、１日目から始まる（例えば、第１の再処置の初日は、サイクル２の１日目となる）。
ｄ早期に処置を中止する被験体は、可能な限り早く、好ましくは処置を中止した翌日に、処置終了時（ＥＯＴ）の来院のために施設に戻るべきである。追跡調査来院は、処置の最終用量の１４日後に行うべきである。ＥＯＴ来院後のどの時点であっても、被験体が試験を終了すると決断した場合、その被験体は、早期中止（ＥＴ）来院のために戻るべきである。被験体が、来診中の当日に試験薬を中止し、試験を終了する場合、ＥＯＴ来院とＥＴ来院は、同じ日となり得る；この場合、ＥＯＴ来院のために予定されたすべての事象を行う。
ｅ被験体は、別の臨床試験への参加の除外基準を満たす可能性のある被験体を特定する目的で、自身のユニークな被験体識別子を登録簿（ｗｗｗ．ｓｕｂｊｅｃｔｒｅｇｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ）に登録されることを認めるよう求められることがある。
ｆ外科的不妊ではない女性被験体については、≧１２ヶ月の自然無月経を有する女性被験体が、閉経後であることについてプロトコルで定義された基準を満たしているかを確認するために、スクリーニング時に血清ＦＳＨ検査を行う。
ｇスクリーニング時に完全な理学的検査を行い、その後、簡易な理学的検査を行う。完全な理学的検査には、体組織（例えば、頭部、眼、耳、鼻および咽喉；心臓；肺；腹部；ならびに四肢）の評価が含まれる。
ｈ安全性臨床検査には、血液学、血液生化学、凝固および尿検査が含まれる。
ｉ選択された乱用薬物についての尿毒物学（研究室のマニュアルに則って）およびアルコールの呼気検査。
ｊスクリーニング時の血清妊娠検査およびその後の尿妊娠検査。
ｋ途中で中止する女性被験体は、ＥＯＴ来院時に行われる妊娠検査を受ける
ｌ同意が得られている場合、ホルモン検査および探索的生化学検査のための任意選択の血液サンプル。ｍ同意が得られている場合、バイオマーカー検査のための任意選択の遺伝子サンプル。
ｎバイタルサインには、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および起立）が含まれる。心拍数および血圧は、予定されたすべての時点において、被験体を５分間休ませた後、仰臥位で収集し、その後、立位で収集する。バイタルサインは、臨床的に指示されたとき、試験担当医師の判断で繰り返してもよい。
ｏ三連のＥＣＧを収集する。
ｐ「ベースライン／スクリーニング時」のＣ−ＳＳＲＳフォームは、スクリーニング時に記入される。「前回の来院以降（Ｓｉｎｃｅ  Ｌａｓｔ  Ｖｉｓｉｔ）」のＣ−ＳＳＲＳフォームは、その後のすべての時点の任意の時刻に記入される。
ｑＨＡＭ−Ｄは、来院中の可能な限り早く記入する。
ｒＨＡＭ−Ｄ尺度に対する評価の時間枠は、過去７日間（１週間）のことを指す。
ｓ初期処置の１５日目までに化合物１に対して、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの≧５０％低下として定義される奏効を示さない被験体は、追跡調査来院の完了時に試験を終了する。
ｔ同意した被験体は、スクリーニング来院時に開始して試験期間を通して、携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションを使用する。
ｕインフォームドコンセントの時点から開始して被験体の試験参加期間全体にわたって、有害事象を収集する。
ｖ以前の治療薬は、スクリーニング時に回収し、併用薬は、その後の各来院時に回収する。
【０１２０】
【表２】
2021527092.tif 000012
ＥＣＧ＝心電図；ＥＴ＝早期中止；ＨＡＭ−Ｄ＝ハミルトンうつ病評価尺度１７項目版；ＩＳＩ＝不眠重症度指数；Ｏ＝任意選択；ＰＨＱ−９＝９項目の患者健康状態質問票；ＰＳＱ＝患者状態質問票；Ｑ２Ｗ＝２週間ごとに１回；Ｑ８Ｗ＝８週間ごとに１回；ＳＤＳ＝シーハン障害尺度；ＳＡＥ＝重篤な有害事象
ａ観察期間中の評価のスケジュールは、直前の処置サイクルの最終日に基づくべきである（例えば、Ｑ２Ｗ遠隔評価の１回目は、４２日目（±１日）であり、Ｑ８Ｗ来院の１回目は、８４日目（±３日間）である）。
ｂＰＨＱ−９スコアが≧１０である場合および／または任意の自殺思考もしくは自殺行動があった場合、被験体は、Ｑ８Ｗ来院スケジュール以外でも施設に戻る。
ｃすべてのＰＨＱ−９評価を、携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションを介して行う。
ｄ被験体は、１４日ごとにＰＨＱ−９に回答する；ＰＨＱ−９スコアが≧１０である場合、その被験体は、およそ１週間内に臨床医が行うＨＡＭ−Ｄによる評価を受けるために施設に戻る。ＨＡＭ−Ｄスコアが＜２０である場合、被験体は、週１回の頻度でＰＨＱ−９に回答する：被験体は、ＰＨＱ−９スコアが≧１０のままであることをＨＡＭ−Ｄによって評価を受けるために毎週、施設に戻る；ＰＨＱ−９スコアが＜１０である場合、その後、被験体は２週間ごとにＰＨＱ−９に回答する。
ｅＨＡＭ−Ｄスコアが≧２０であり（≧１０のＰＨＱ−９スコアを有してからおよそ１週間後に評価）、前の化合物１処置サイクルの最終処置日（すなわち、７０日目またはそれより後）から少なくとも８週間経過した場合、被験体は、１４日間の追跡調査来院を伴う１４日間の再処置期間を開始する（表１を参照のこと）。ＨＡＭ−Ｄスコアが≧２０であるが、前の化合物１処置サイクルの最終処置日（すなわち、６９日目またはそれより前）から８週間未満しか経過していない場合、被験体が化合物１による再処置期間を開始してもよい８週間の期間が経過するまで（表１を参照のこと）、またはＰＨＱ−９スコアが＜１０になるまで、被験体は、週１回の頻度でＰＨＱ−９に回答する。
ｆ併用薬は、各来診時に回収される。
ｇデジタル表現型決定について同意した被験体は、スクリーニング来院時に開始して試験期間を通して、携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションを使用する。
ｈインフォームドコンセントの時点から開始して被験体の試験参加期間全体にわたって、有害事象を収集する。
【０１２１】
用量の正当化
この試験における１日あたり３０ｍｇの用量レベルは、ＭＤＤを有する被験体において有効な用量レベルであり、第２相試験において耐容性がよかった用量レベルであった。２０ｍｇという化合物１への用量調整が許容された；２０ｍｇという化合物１は、最大耐用量レベルより低いので、耐容性がよいと見込まれた。鎮静／傾眠が、朝に投与していた以前の臨床試験において観察され、夜に投与すると耐容性が改善されたことに起因して、本試験では、化合物１を夜に投与した。
【０１２２】
ＤＳＭ−５によると、８週間という期間は、うつ病性エピソードの「完全緩解」を確立するために必要である（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２０１３）。さらに、利用可能な抗うつ病薬治療（ＡＤＴ）は、最大有効性をもたらすために最大８週間行われることが多い。したがって、１４日間の処置期間の終了と新しい化合物１処置サイクルの開始との間に８週間（５６日間）という最低期間が必要であった。
【０１２３】
用量調整基準
どの時点であっても、試験薬に関連すると試験担当医師が判断する重篤なＡＥの発生によって評価されるように３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さなくなった場合、可能な限り早く、２０ｍｇまで用量を減少させ、残りの処置期間はその用量を継続した。中等度のＡＥに関連する用量調整は、試験担当医師が判断した。試験担当医師によって３０ｍｇから２０ｍｇへの用量調整が必要であるとみなされた場合、調整された用量を調剤されるために、被験体は施設に戻った。被験体が前の処置期間に用量調整を必要としたか否かを問わず、いずれの再処置期間も３０ｍｇの用量から開始した。任意の時点において２０ｍｇの用量に耐容性を示さなくなった被験体は試験薬を中止し、その被験体は、その後の１４日間の追跡調査期間の完了時に試験を終了した。
【０１２４】
被験体の組み入れ基準
適格被験体は、以下の基準のすべてを満たした：
１．何らかの試験特異的手順が行われる前にＩＣＦに署名した被験体。
２．１８歳〜７５歳（両端を含む）の男性または女性である被験体。
３．身体的健康が良好であり、試験担当医師が測定したとき、理学的検査、１２誘導ＥＣＧまたは臨床検査において、臨床的に有意な所見を有しない被験体。
４．試験の要件に従うことに同意した被験体。
５．ＭＤＤの診断を受けた被験体であって、そのＭＤＤが、ＳＣＩＤ−５−ＣＴによって診断され、症状が少なくとも４週間にわたって存在している、被験体。
６．スクリーニング時および１日目（投薬前）に≧２８というＭＡＤＲＳ総スコアを有する被験体。
７．大うつ病性障害を処置するために用いられる抗うつ病薬を摂取している被験体であって、１日目の前の少なくとも６０日間、これらの薬剤を同じ用量で摂取しなければならなかった被験体。
８．閉経後（別の医学的原因のない１２ヶ月間の無月経と定義され、＞４０ｍＩＵ／ｍＬという卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］によって確認される）でないか、外科的に不妊に（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）されていないか、または妊娠リスクを伴う性的関係に関わる場合、試験参加中および試験薬の最終用量後３０日間、以下の避妊方法のうちの１つを用いることに同意した女性被験体：排卵の阻害に関連する併用の（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）経口、膣内または経皮的ホルモン避妊；排卵の阻害に関連する、経口、注射剤または植え込み型のプロゲストーゲンのみのホルモン避妊；子宮内避妊具；子宮内ホルモン放出システム；両側性卵管結紮／卵管閉塞術；精管切除したパートナー；禁欲（性交を行わない）。
９．妊娠リスクを伴う性的関係に関わる場合、試験期間にわたっておよび試験薬の最終用量を受けた後の５日間、有効かつ受容可能な避妊方法を用いることに同意した男性被験体。女性パートナーが妊娠の可能性がある場合、男性に対する有効かつ受容可能な避妊方法としては、禁欲、精管切除術、または非常に効果的な女性避妊方法とともに使用される殺精子薬付きコンドームが挙げられる（受容可能な避妊方法については、組み入れ基準＃８を参照のこと）。
１０．試験期間にわたっておよび試験薬の最後の投与を受けた後の５日間、精子提供を控える意思があった男性被験体。
１１．試験期間にわたって薬物乱用およびアルコールを慎むことに同意した被験体。
【０１２５】
被験体の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす被験体は、この試験への参加資格がなかった：
１．ＭＤＤの現在のエピソードに伴って自殺を試みた被験体。
２．代謝障害、肝障害、腎障害、血液疾患、肺障害、心血管障害、胃腸障害、筋骨格障害、皮膚障害、尿生殖器障害、神経障害もしくは眼障害、耳障害、鼻障害および咽喉障害または他の任意の急性もしくは慢性状態（試験担当医師の意見において、被験体がこの臨床試験を完了する能力またはこの臨床試験に参加する能力を制限し得るもの）の最近の履歴または活動性の臨床的に有意な症状発現を有した被験体。
３．現在の大うつ病エピソード内に十分な用量の２つの異なるクラスの抗うつ病薬（抗精神病薬を除く）による処置を少なくとも４週間の処置にわたって受けたにもかかわらず、持続性のうつ病症状として定義される処置抵抗性うつ病を有した被験体。マサチューセッツ総合病院抗うつ病薬処置応答質問票をこの目的のために用いた。
４．迷走神経刺激、電気ショック治療を受けていたか、または現在の大うつ病性エピソード内にケタミンを摂取した被験体。
５．−２８日目にベンゾジアゼピン、バルビツレートもしくはＧＡＢＡＡ調節因子（例えば、エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロンおよびゾルピデム）を摂取した被験体、または１年超にわたって毎日もしくはほぼ毎日（１週間につき≧４回）これらの薬剤を使用していた被験体。
６．−１４日目に非ＧＡＢＡ抗不眠薬（例えば、メラトニン、Ｂｅｎａｄｒｙｌ［抗ヒスタミン］、トラゾドン、低用量クエチアピン、ミルタザピンなど）および／または非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クエチアピン）を摂取した被験体。
７．化合物１、アロプレグナノロンまたは関連化合物に対して既知のアレルギーを有する被験体。
８．スクリーニング時または任意の処置サイクルの試験薬投与の開始前の１日目に、妊娠検査が陽性であった被験体。
９．スクリーニング時または１日目（試験薬の投与前）に授乳していた被験体であって、１日目に試験薬を投与される直前から、各処置サイクルにおける試験薬の最終用量の７日後まで、子供に母乳を与えることを一時的に中止することに同意しなかった被験体。
１０．スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および陽性のＨＣＶウイルス量、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体が検出可能であった被験体。
１１．スクリーニング時またはベースライン来院時に臨床的に有意な異常な１２誘導ＥＣＧを有した被験体。注記：男性の＞４５０ｍｓｅｃまたは女性の＞４７０ｍｓｅｃという、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を用いて計算した平均ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）を試験からの除外の根拠とした。
１２．試験担当医師の評価によると活動性の精神病を有した被験体。
１３．発作の病歴を有した被験体。
１４．双極性障害、統合失調症および／または統合失調感情障害の病歴を有した被験体。
１５．スクリーニング前の１２ヶ月の間に、ＤＳＭ−５基準を用いて診断された軽度、中等度または重度の物質使用障害（ベンゾジアゼピンを含む）の履歴を有した被験体。
１６．−２８日目に慢性または頓用の精神刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン）またはオピオイドを摂取していた被験体。
１７．スクリーニング前の３０日以内に別の試験薬または試験デバイスに曝露されていた被験体。
１８．以前に化合物１またはブレキサノロン（ｂｒｅｘａｎｏｌｏｎｅ）の臨床試験に参加していた被験体。
１９．任意の化合物１処置サイクルの試験薬の最初の用量前の２８日以内もしくは５半減期以内（いずれか長い方）におけるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の任意の公知の強力な阻害剤の使用、または任意の化合物１処置サイクルの試験薬の最初の用量前の１４日以内におけるグレープフルーツ果汁、グレープフルーツもしくはダイダイまたはこれらを含む製品の消費。
２０．任意の化合物１処置サイクルの試験薬の最初の用量前の２８日以内における以下の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導因子の使用：リファンピン、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトインおよびセイヨウオトギリソウ。
２１．スクリーニング時または初期処置サイクルの投薬前の１日目に薬物スクリーニングおよび／またはアルコールスクリーニングが陽性であった被験体。
２２．初期処置期間中および追跡調査期間中に待機手術を受ける計画をしていた被験体。
２３．スクリーニング前の過去１年以内に任意のタイプの癌（基底細胞癌および表皮内メラノーマを除く）と診断されたおよび／またはそれの処置を受けていた被験体。
２４．睡眠時無呼吸の履歴を有した被験体。
２５．胃バイパス手術を受けたことがあるか、スリーブ胃もしくはラップバンドを有するか、または消化管通過を妨げる任意の関連手技を受けたことがある被験体。
【０１２６】
被験体の離脱基準
被験体は、どの時点においても任意の理由で試験薬から離脱または試験を終了することができた。試験担当医師は、以下の理由のうちのいずれかのために、被験体を試験薬または試験から離脱させることができた：被験体が、プロトコルに従う意思がなかった、またはプロトコルに従うことができなかった；被験体が、耐えられないＡＥを経験している；試験担当医師および／またはメディカルモニターの裁量における他の医学的または安全性の理由。
【０１２７】
被験体が、何らかの理由で試験薬から離脱または試験を終了したら、試験担当医師は、直ちに試験依頼者および／またはメディカルモニターに通知した。その理由を被験体の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録した。
【０１２８】
被験体が、いつまでも服薬遵守しなかった場合、試験担当医師は、その被験体の中止の可能性を試験依頼者と話し合った。プロトコルに従う意思がないことまたはプロトコルに従うことができないことに対する理由（来院し損なったこと、試験薬投与スケジュールの妨害、許されていない薬剤など）を被験体のｅＣＲＦに記録した。
【０１２９】
試験担当医師が決定した因果関係を問わずＡＥに起因して試験を中止した被験体を、その事象が解消されるまで、安定したとみなされるまで、または試験担当医師が決定した事象がもはや臨床的に有意でなくなるまで、追跡した。
【０１３０】
処置期間中に早期に試験薬を中止した被験体は、可能な限り早く、好ましくは処置を中止した翌日に、処置終了時（ＥＯＴ）来院のために施設に戻った。追跡調査の電話および遠隔評価は、処置の最終用量の１４日後に行った。その後、被験体は、予定されていたとおり観察期間を継続した（表２）。
【０１３１】
追跡調査期間中または観察期間中のどの時点においても、被験体が試験を終了すると決断した場合、その被験体は、施設に連絡し、早期中止（ＥＴ）来院として遠隔評価を完了した。被験体が、処置期間中の同じ日に試験薬を中止し、試験を終了した場合、ＥＴ来院は、ＥＯＴ来院と同じ日であった；この場合、ＥＯＴ来院のために予定されていたすべての事象を行った。
【０１３２】
被験体との連絡を試みたが失敗した後は、被験体を追跡不能とみなした。
【０１３３】
個々の被験体の停止基準
本試験は、化合物１による長期間の再処置を調べた最初の試験だった。他のＧＡＢＡ作用薬による公知の離脱症状およびイヌにおける化合物１の９ヶ月間の試験の非臨床所見（試験薬概要書）に基づくと、発作を含む離脱関連事象の可能性があった。被験体の安全を支持するために、試験薬の中止または用量の低減に対する以下のガイドラインを提示した：
（１）どの時点においても発作の確認または発作の疑いを報告するあらゆる被験体は、処置を中止し、別の処置サイクルを受ける資格はなかったが、この試験における追跡を継続した；（２）最初の処置期間の後、試験担当医師は、併存する精神状態または病状によって説明されない発作を示唆するＣＮＳに基づく徴候および症状の経過をモニターした。発作に対する将来のリスクおよび／または高リスクを反映し得る重大事象または重篤事象の報告例としては、一時的な錯乱、振戦、腕または脚の不随意筋線維束性収縮または痙攣運動、あるいは知覚異常が挙げられた。そのような症状が生じた場合、試験担当医師は、Ｓａｇｅメディカルモニターと相談して、試験薬の用量を２０ｍｇまで減少させること、処置を停止して、それらの症状に対する効果を評価すること（例えば、解消、改善など）、または被験体の処置を中止することを検討した。処置を中止する被験体は、この試験に残り、プロトコルが要求する評価を試験終了まで継続する。
【０１３４】
本試験はオープンラベル試験であったので、本試験の状況における化合物１のベネフィット／リスクプロファイルの評価を含む任意の重篤事象または重大事象を継続的に評価した。結果として、試験依頼者は、試験を修正または中止した。
【０１３５】
以前の治療薬および併用薬ならびに／またはサプリメント
スクリーニング前の３０日以内および試験期間を通じて摂取したすべての薬剤および／またはサプリメントの開始日および終了日、経路、用量／単位、頻度ならびに適応症を記録した。さらに、スクリーニング前の３年間に受けた抗うつ病薬治療を記録した。
【０１３６】
被験体の幸福のために必要と決定された任意の薬剤および／またはサプリメントを、試験中の任意の時点において試験担当医師の裁量で与えた。
【０１３７】
被験体が、初期処置期間および追跡調査期間を通して（サイクル１の２８日目まで）安定用量を続ける意向があった場合、１日目より前の少なくとも６０日間、同一用量で摂取していた抗うつ病薬を許可した。
【０１３８】
試験の各期間中に併用が許可された向精神薬については、表３を参照のこと。
【０１３９】
化合物１処置サイクルの後に悪化するうつ病症状に対する薬剤使用
１５日目において緩解または奏効を達成している被験体（７８．６％）について、６．１％が、４２日目に≧２２のＨＡＭ−Ｄを有し；別の１８．２％は、４２日目に１６〜２１のＨＡＭ−Ｄスコアを有した。これは、新しいＭＤＥを経験する恐れがあるほとんどの被験体が、新しい化合物１処置サイクルの前に、必要とされる最小期間（８週間または５６日間）に達した後、この経験を有し得ることを示唆している。このため、ほとんどの被験体が、必要なときに、化合物１処置サイクルに適格だった（すなわち、≧１０のＰＨＱ−９および≧２０のＨＡＭ−Ｄが２週間にわたって確認された）；新しいＭＤＥ（ＤＳＭ−５）を確立するためには２週間の期間が必要だった。
【０１４０】
２８日目の後にうつ病症状を悪化させ、新しい化合物１処置サイクルに適格でなくなった被験体については、２つの介入オプションがあった：頓用薬（１週間につき最大４日間に限定される）および／または新しいＡＤＴの導入もしくは現行ＡＤＴの用量増加（表３）。すべてのＡＤＴ使用（すなわち、新しい化合物１、新しいＡＤＴ、または現行ＡＤＴの用量増加）にわたって臨床状態の同等性を維持するために、すべてのＡＤＴ使用条件において、２週間にわたって≧１０のＰＨＱ−９および≧２０のＨＡＭ−Ｄが確認されるという要件が必要とされた。安定ＡＤＴを受けている被験体が、うつ病症状を悪化させた場合（ＰＨＱ−９≧１０）、ＨＡＭ−Ｄスコアが＜２０である場合は頓用薬のみを使用することが推奨され；ＨＡＭ−Ｄスコアが≧２０である場合は現在の用量を増加させるかまたは新しいＡＤＴを導入した。さらに、臨床医は、新しい任意のＡＤＴを開始するとき、個々の被験体の化合物１による初期経験を考慮した。なぜなら、その初期経験は、時間が許せば被験体が新しい化合物１処置サイクルに適格になり得る（すなわち、ＨＡＭ−Ｄが＜２０となり得る）可能性を実質的に減少させ得るからである。頓用薬使用に対しては、ＰＨＱ−９またはＨＡＭ−Ｄスコアの要件はなかった。
【０１４１】
症状管理のために許可された頓用薬としては、ベンゾジアゼピン、不眠に対するＧＡＢＡ調節因子（例えば、エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロンおよびゾルピデム）および不眠に対する非ＧＡＢＡ処置が挙げられる；そのような処置の使用は、１週間につき最大４日間に限定されるべきである。
【０１４２】
頓用薬および／または新しいＡＤＴを導入したか、または現行ＡＤＴの用量を増加させ、被験体が≧２０のＨＡＭ−Ｄを示し続けた場合、７０日目またはそれより後に新しい化合物１処置サイクルを開始することができた。新しい化合物１サイクルの完了後、前の観察期間中に用いられた任意の介入の継続使用を試験担当医師の裁量で行った。
【０１４３】
観察期間中の任意のベンゾジアゼピンおよび／またはＧＡＢＡ調節薬剤の使用を、任意の新しい化合物１処置サイクルの７日前に停止した。頓用の非ＧＡＢＡ調節薬剤の使用を、任意の新しい化合物１処置サイクルの１日前に中止した。
【０１４４】
避妊を意図した薬剤を女性被験体に対して許可した。
【表３】
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ａ頓用薬（ベンゾジアゼピン、不眠に対するＧＡＢＡ調節因子［例えば、エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロンおよびゾルピデム］および不眠に対する非ＧＡＢＡ処置［例えば、メラトニン、Ｂｅｎａｄｒｙｌ［抗ヒスタミン］、トラゾドン、ミルタザピンなど］）は、１週間につき最大４日に限定されるべきである。
ｂ安定ＡＤＴを受けている被験体が、うつ病症状を悪化させている場合（≧１０のＰＨＱ−９）、ＨＡＭ−Ｄスコアが＜２０である場合に頓用薬だけを使用することが推奨される；ＨＡＭ  Ｄスコアが≧２０である場合、現行ＡＤＴの用量を増加させてもよいし、新しいＡＤＴを導入してもよい。
＊化合物１の最初／前のサイクルを基準にしたタイミング
ＡＤＴ＝抗うつ病薬；安定ＡＤＴ＝試験前に開始し、ベースライン時に継続していたＡＤＴ、または観察期間中に開始し、その後、新しい化合物１サイクルを通じて継続していた任意の新しいＡＤＴ
【０１４５】
実施例３：大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する成人における再発予防に関する固定された反復処置レジメンを用いた、化合物１の有効性および安全性に関する第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
本試験は、オープンラベル期の後のランダム化二重盲検プラセボ対照相試験であり、この試験は、現在抗うつ病薬を摂取していないＭＤＤ（≧３２のモントゴメリー−アスベルグうつ病評価尺度［ＭＡＤＲＳ］、≧２２のＨＡＭ−Ｄ）を有する成人被験体における再発予防に関する、固定された反復処置レジメンにおける化合物１の単独療法の効果をプラセボと比べて評価する試験だった。試験デザインの模式図については、図９を参照のこと。
【０１４６】
被験体が参加する計画された期間は、スクリーニング期間（最大４週間）、オープンラベル（ＯＬ）期（８週間）および二重盲検（ＤＢ）期（４０週間）を含む最大５２週間であった。
【０１４７】
スクリーニング期間（表４）は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名から開始した；ＩＣＦへの署名は、任意のスクリーニング活動を始める前に行われた。ＭＤＤの診断は、有資格のヘルスケア専門家が行う精神障害の診断と統計マニュアル第５版のための構造化臨床面接（ＤＳＭ−５）臨床試験バージョン（ＳＣＩＤ−５−ＣＴ）に従って行われた。被験体は、スクリーニングのための来院時に予備的なスクリーニング手順（ＭＡＤＲＳおよびＣＧＩ−Ｓへの記入を含む）を受け、適格性を決定された。
【０１４８】
ＯＬ期の１日目から開始して、適格被験体が、連続１４日間、外来ベースで、単一用量の試験薬を１日１回、夜に食物とともに自己投与した。実際の選択肢としては、夕食の１時間以内に化合物１を摂取することまたは固形食とともに夜遅くに化合物１を摂取することが挙げられた。被験体は、表５に概説されるように、ＯＬ処置中および追跡調査期間中に試験センターに戻った。
【０１４９】
試験担当医師によって判断される有意な耐容性の問題なくＯＬ期（５６日目まで）を完了し、来院４、６、７および８（表５を参照のこと）においてベースラインからのＨＡＭ−Ｄ総スコアの≧５０％低下として定義されるＨＡＭ−Ｄ奏効を示した被験体が、ＤＢ期に適格だった。来院６、７または８におけるベースラインからのＨＡＭ−Ｄ総スコアの＜５０％低下という逸脱１つは、ＤＢ期に対する適格性について許容した。
【０１５０】
ＤＢ期の１日目から開始して、３０ｍｇの化合物１または対応するプラセボを投与されるように、１：１の比で適格被験体をランダム化した。４０週間のＤＢ期は、５つの１４日間の処置期間からなり、各々が６週間の追跡調査期間で隔てられた；各追跡調査期間の終了は、次の処置期間の最初の来院と一致した。１４日間の処置期間中、被験体は、外来ベースで、単一用量の試験薬を１日１回、夜に食物とともに自己投与した。被験体は、表５に概説されるように、ＤＢ処置期間中および追跡調査期間中に試験センターに戻った。
【０１５１】
ＤＢ期の追跡調査期間中、うつ病症状を遠隔ＰＨＱ−９によって７日ごとにモニターした；ＰＨＱ−９スコアが≧１０であった場合、被験体は、臨床医が行うＨＡＭ−Ｄによる評価を受けるために可能な限り早く施設に戻った（表６）。この来院時にＨＡＭ−Ｄが≧１８であった場合、被験体は、ＨＡＭ−Ｄによる再評価を受けるために７〜１４日後に施設に戻った（表６）；ＨＡＭ−Ｄが≧１８のままである場合は、被験体は、再発したとみなされた。入院を必要とするうつ病の悪化、試験担当医師が決定する自殺のリスク、および／または入院を必要としない他の任意の臨床的に関連性のある事象があったとき、被験体は、再発したとみなされた。ＤＢ期中に、試験担当医師によって再発したと決定された被験体は、早期中止（ＥＴ）来院の完了時に試験を終了した；被験体が、処置期間中に再発したと決定された場合、その被験体は、可能な限り早く処置終了（ＥＯＴ）来院を行い、ＥＯＴ来院の７日後にＥＴ来院を行った。再発の最終決定は、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｌａｐｓｅ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＡＣ）によって行われた。
【０１５２】
試験中のどの時点であっても、試験担当医師によって試験薬に関連すると判断される重篤なＡＥの発生によって評価されるように３０ｍｇの化合物１に耐容性を示さなくなった場合、２０ｍｇまで用量を減少させ、残りの処置期間はその用量を継続した。中等度のＡＥに関連する用量調整は、試験担当医師の裁量で行われた。被験体が前の処置期間に用量調整を必要としたか否かを問わず、その後の処置期間は、３０ｍｇの用量から開始した。任意の時点において２０ｍｇの用量に耐容性を示すことができなかった被験体は、可能な限り早くＥＯＴ来院を完了の際に試験を終了し、７日後にＥＴ来院を行った。
【０１５３】
この試験の主目的は、化合物１によるＯＬ処置に応答した大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する被験体における再発の予防において、固定された反復処置レジメンを用いて化合物１の有効性を評価することであった。
【０１５４】
この試験の副次目的は、最大１年間の化合物１の固定された反復処置レジメンの、長期間の安全性および耐容性を評価することであった。
【０１５５】
この試験の他の目的は、ＭＤＤを有する被験体における労働損失および活動損失ならびに健康関連の生活の質に対する、固定された反復処置レジメンによる化合物１の有効性をプラセボと比べて評価すること、および集団ＰＫアプローチを用いて化合物１の薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。
【０１５６】
本試験の主要エンドポイントは、ＤＢ期中の最初の再発までの時間（日数；ＤＢ期における試験薬の最初の用量からＤＢ期中の再発まで［日付］）であった。
【０１５７】
この試験の副次エンドポイントは、以下であった：ＤＢ期中に再発する被験体のパーセンテージ、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のベースラインからの１７項目のＨＡＭ−Ｄ総スコアの変化、ベースラインからのＨＡＭ−Ｄスコアの≧５０％低下として定義される、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のＨＡＭ−Ｄ奏効、≦７のＨＡＭ−Ｄ総スコアとして定義される、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のＨＡＭ−Ｄ緩解、「かなり改善された」または「非常にかなり改善された」として定義される、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のＣＧＩ−Ｉ奏効、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のベースラインからの臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアの変化、ＤＢ期における１４日間の各処置期間の終了時のベースラインからの９項目の患者健康状態質問票（ＰＨＱ−９）スコアの変化、ＯＬ期にＨＡＭ−Ｄ緩解を達成した被験体に対する、ＤＢ期中の最初の再発までの時間（日数；ＤＢ期における試験薬の最初の用量からＤＢ期中の再発まで［日付］）、ならびに処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度であった。
【０１５８】
この試験の他のエンドポイントは、以下であった：ベースラインからの臨床検査尺度、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の変化、ベースラインからの希死念慮および自殺行動の変化（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）を用いて）；医師の離脱チェックリストによって測定した場合の離脱症状の評価。
【０１５９】
（ＰＷＣ−２０）；ベースラインからの、仕事の生産性および活動障害に関する質問票（ＷＰＡＩ）、特定の健康問題Ｖ２．０（欠勤、プレゼンティズム、総労働損失および総活動損失）の変化によって評価される、労働損失および活動損失のＰＲＯ尺度；ＥｕｒｏＱｏｌグループによって開発された５項目５水準質問票（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）の、ベースラインからの変化によって評価される、健康関連の生活の質のＰＲＯ尺度；集団ＰＫ法によって評価される、ＰＫパラメータ（例えば、クリアランス）および曝露推定値（例えば、投薬間隔にわたる曲線下面積、最高血漿中濃度）。
【０１６０】
組み入れ基準
適格被験体は、以下の基準のすべてを満たした：
１．何らかの試験特異的手順が行われる前にＩＣＦに署名した被験体。
２．１８歳〜６５歳（両端を含む）の男性または女性である被験体。
３．身体的健康が良好であり、試験担当医師が測定したとき、理学的検査、１２誘導ＥＣＧまたは臨床検査において、臨床的に有意な所見を有しない被験体。
４．試験の要件に従うことに同意した被験体。
５．ＭＤＤの診断を受けた被験体であって、そのＭＤＤが、ＳＣＩＤ−５−ＣＴによって診断され、症状が少なくとも４週間にわたって存在している、被験体。
６．スクリーニング前の５年間に、少なくとも１回の事前の大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を有していた被験体（現在のエピソードは含まない）。
７．スクリーニング時およびオープンラベル期の１日目（投薬前）に≧３２のＭＡＤＲＳ総スコアおよび≧２２のＨＡＭ−Ｄ総スコアを有した被験体。
８．試験完了後まで、任意の抗うつ病薬、抗不安薬、不眠、精神刺激薬または処方オピオイドレジメンの開始を遅らせる意思がある被験体。
９．精神療法を受けた被験体であって、１日目の前の少なくとも６０日間、規則的なスケジュールで治療を受けなければならなかった被験体。
１０．閉経後（別の医学的原因のない１２ヶ月間の無月経と定義され、＞４０ｍＩＵ／ｍＬという卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］によって確認される）でないか、外科的に不妊に（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）されていないか、または妊娠リスクを伴う性的関係に関わる場合、試験参加中および試験薬の最終用量後３０日間、以下の非常に有効な避妊方法のうちの１つを用いることに同意した女性被験体：
・排卵の阻害に関連する併用の（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）経口、膣内または経皮的ホルモン避妊；
・排卵の阻害に関連する、経口、注射剤または植え込み型のプロゲストーゲンのみのホルモン避妊；
・子宮内避妊具；
・子宮内ホルモン放出システム；
・両側性卵管結紮／卵管閉塞術；
・精管切除したパートナー；。
１１．妊娠リスクを伴う性的関係に関わった場合、試験期間にわたっておよび試験薬の最終用量を受けた後の５日間、有効かつ受容可能な避妊方法を用いることに同意した男性被験体。女性パートナーが妊娠の可能性がある場合、男性に対する有効かつ受容可能な避妊方法としては、精管切除術、または非常に効果的な女性避妊方法とともに使用される殺精子薬付きコンドームが挙げられる（受容可能な避妊方法については、組み入れ基準＃１０を参照のこと）。
１２．試験期間にわたっておよび試験薬の最後の投与を受けた後の５日間、精子提供を控える意思があった男性被験体。
１３．試験期間にわたって薬物乱用およびアルコールを慎むことに同意した被験体。
【０１６１】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす被験体は、この試験への参加資格がなかった：
１．ＭＤＤの現在のエピソードに伴って自殺を試みた被験体。
２．代謝障害、肝障害、腎障害、血液疾患、肺障害、心血管障害、胃腸障害、筋骨格障害、皮膚障害、尿生殖器障害、神経障害もしくは眼障害、耳障害、鼻障害および咽喉障害または他の任意の急性もしくは慢性状態（試験担当医師の意見において、被験体がこの臨床試験を完了する能力またはこの臨床試験に参加する能力を制限し得るもの）の最近の履歴または活動性の臨床的に有意な症状発現を有した被験体。
３．スクリーニング時における≦１８のボディマス指数（ＢＭＩ）または≧５０ｋｇ／ｍ２を除外した；スクリーニング時の４０〜４９ｋｇ／ｍ２（両端を含む）のＢＭＩは、医学的併存症（例えば、睡眠時無呼吸症候群、ＣＯＰＤ）、併用薬、鎮静剤の以前の耐容性といったより広範な評価に供した。
４．現在の大うつ病エピソード内に十分な用量の２つの異なるクラスの抗うつ病薬（抗精神病薬を除く）による処置を少なくとも４週間の処置にわたって受けたにもかかわらず、持続性のうつ病症状として定義される処置抵抗性うつ病を有した被験体。マサチューセッツ総合病院抗うつ病薬処置応答質問票をこの目的のために用いた。
５．迷走神経刺激、電気ショック治療を受けていたか、または現在の大うつ病性エピソード内にケタミンを摂取した被験体。
６．１日目の前の６０日以内に抗うつ病薬を摂取していた被験体。
７．−２８日目にベンゾジアゼピン、バルビツレートもしくはＧＡＢＡＡ調節因子（例えば、エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロンおよびゾルピデム）を摂取した被験体、または−２８日目に１年超にわたって毎日もしくはほぼ毎日（１週間につき≧４回）これらの薬剤を使用していた被験体。
８．≧４８時間の半減期を有する任意のベンゾジアゼピンまたはＧＡＢＡ調節因子（例えば、ジアゼパム）を１日目の６０日前から摂取した被験体。
９．非ＧＡＢＡ抗不眠薬（例えば、メラトニン、Ｂｅｎａｄｒｙｌ［抗ヒスタミン剤］、トラゾドン）または第１もしくは第２世代（定型／非定型）の抗精神病薬を−１４日目に摂取した被験体。
１０．精神刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン）またはオピオイドを定期的にまたは必要に応じて−２８日目に摂取した被験体。
１１．化合物１、アロプレグナノロンまたは関連化合物に対して既知のアレルギーを有する被験体。
１２．投薬前の１日目に、妊娠検査が陽性であった被験体。
１３．スクリーニング時または１日目（試験薬の投与前）に授乳していた被験体であって、１日目に試験薬を投与される直前から、各処置期間における試験薬の最終用量の７日後まで、子供に母乳を与えることを一時的に中止することに同意しない被験体。
１４．スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および陽性のＨＣＶウイルス量、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体が検出可能であった被験体。
１５．スクリーニング時またはベースライン来院時に臨床的に有意な異常な１２誘導ＥＣＧを有した被験体。注記：男性の＞４５０ｍｓｅｃまたは女性の＞４７０ｍｓｅｃという、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を用いて計算した平均ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）を試験からの除外の根拠とした。
１６．試験担当医師の評価によると活動性の精神病を有した被験体。
１７．発作の病歴を有した被験体。
１８．双極性障害、統合失調症および／または統合失調感情障害の病歴を有した被験体。
１９．スクリーニング前の１２ヶ月の間に、ＤＳＭ−５基準を用いて診断された軽度、中等度または重度の物質使用障害（ベンゾジアゼピンを含む）の履歴を有した被験体。
２０．スクリーニング前の３０日以内に別の試験薬または試験デバイスに曝露されていた被験体。
２１．以前に化合物１またはブレキサノロン（ｂｒｅｘａｎｏｌｏｎｅ）の臨床試験に参加していた被験体。
２２．試験薬の最初の用量前の２８日以内もしくは５半減期以内（いずれか長い方）にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の任意の公知の強力な阻害剤を使用したか、または任意の処置期間中にこれらを使用することを計画しているか、あるいは任意の処置期間の試験薬の最初の用量前の１４日以内におけるグレープフルーツ果汁、グレープフルーツもしくはダイダイまたはこれらを含む製品を消費したか、または任意の処置期間中にこれらの製品を消費することを計画している被験体。
２３．任意の化合物１処置期間の試験薬の最初の用量前の２８日以内における以下の強力なＣＹＰ３Ａ誘導因子の使用：リファンピン、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトインおよびセイヨウオトギリソウ。
２４．スクリーニング時またはオープンラベル期の投薬前の１日目に薬物スクリーニングおよび／またはアルコールスクリーニングが陽性であった被験体。
２５．スクリーニング時から試験期間を通じて任意の時点において、待機手術または全身麻酔を必要とする手技を受ける計画をした被験体。意識下鎮静を必要とする手技および局所麻酔下で行われる外来手技は、以下のガイドラインの下で計画されてもよい：
・スクリーニング時から試験期間を通じて、各処置期間の最初の用量の開始の７日前より遅くならず、かつ各処置期間の最後の用量の７日後より早くならない、意識下鎮静を必要とする手技（例えば、結腸鏡検査）。
・局所麻酔下で行われる外来待機手技は、試験中のどの時点であっても許可された。
２６．スクリーニング前の過去１年以内に任意のタイプの癌（基底細胞癌および表皮内メラノーマを除く）と診断されたおよび／またはそれの処置を受けていた被験体。
２７．胃バイパス手術を受けたことがあるか、スリーブ胃もしくはラップバンドを有するか、または消化管通過を妨げる任意の関連手技を受けたことがある被験体。
２８．任意の１４日間の処置期間中に規則的に夜勤を行っていたかまたは夜勤を行うことが予想された被験体（追跡調査期間中の時々の夜勤は許可される）。
【０１６２】
投与量および投与様式
化合物１は、白色からオフホワイトの粉末を含む硬ゼラチンカプセル剤として利用可能であった。化合物１の原薬に加えて、化合物１カプセル剤は、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリルフマル酸ナトリウムを賦形剤として含んだ。コロイド状二酸化ケイ素は、ＳＭＣＣの構成要素または製剤中の独立型の賦形剤であった。化合物１カプセル剤は、３０ｍｇまたは２０ｍｇ用量として経口的に投与された。
【０１６３】
参照の治療、投与量および投与様式：
ＤＢ期に、プラセボを、経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤として食物とともに夜に提供した。
【０１６４】
処置の期間：
すべての被験体に、ＯＬ期の１日目から１４日目まで、ある１日量の化合物１を投与した。ＯＬ期に化合物１に対してＨＡＭ−Ｄ奏効を示した被験体を、ＤＢ期の４０週間（５２週間の試験中、合計６つの１４日間の処置期間）にわたって、６週間の追跡調査期間で隔てられた１４日間の処置期間に１日量の化合物１またはプラセボを投与するためにランダム化した。
【表４】
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ａ米国の施設の被験体は、別の臨床試験への参加の除外基準を満たす可能性のある被験体を特定する目的で、自身のユニークな被験体識別子を登録簿に登録されることを認めるよう求められることがある。
ｂ可能な場合はＩＣＤ−１０コードを回収する。
ｃ外科的不妊ではない女性被験体については、≧１２ヶ月の自然無月経を有する女性被験体が、閉経後であることについてプロトコルで定義された基準を満たしているかを確認するために、スクリーニング時に血清ＦＳＨ検査を行う。
ｄ体組織（例えば、頭部、眼、耳、鼻および咽喉；心臓；肺；腹部；ならびに四肢）の評価を含む完全な理学的検査を行う。
ｅ臨床検査評価には、血液学、血液生化学、凝固および尿検査が含まれる。
ｆ選択された乱用薬物についての尿毒物学（研究室のマニュアルに則って）およびアルコールの呼気検査。
ｇ被験体は、施設職員による試験の実施に必要なソフトウェアアプリケーションおよびデバイスの使用について訓練を受ける。
ｈバイタルサインには、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および起立）が含まれる。心拍数および血圧は、予定されたすべての時点において、被験体を５分間休ませた後、仰臥位で収集し、その後、およそ３分後に立位で収集する。バイタルサインは、臨床的に指示されたとき、試験担当医師の判断で繰り返してもよい。
ｉ三連のＥＣＧを収集する。
ｊＨＡＭ−Ｄは、来院中の可能な限り早く記入する。ＨＡＭ−Ｄ尺度に対する評価の時間枠は、過去７日間（１週間）のことを指す。
ｋインフォームドコンセントの時点から開始して被験体の試験参加期間全体にわたって、有害事象を収集する。
【０１６５】
【表５−１】
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【表５−２】
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ａ早期に処置を中止する被験体は、可能な限り早く、好ましくは処置を中止した翌日に、処置終了時（ＥＯＴ）来院のために施設に戻るべきである。追跡調査来院は、処置の最終日を基準にして予定された通りに行うべきである。ＥＯＴ来院後のどの時点であっても、被験体が試験を終了すると決断した場合、その被験体は、早期中止（ＥＴ）来院のために戻るべきである。被験体が、来診中の同じ日に試験薬を中止し、試験を終了する場合、ＥＯＴ来院とＥＴ来院は、同じ日となり得る；この場合、ＥＯＴ来院のために予定されたすべての事象を行う。
ｂオープンラベル期の完了は、二重盲検期の初日（試験の５６日目、来院７）と一致する。オープンラベル期にＳＡＧＥ−２１７に対して応答を示さない被験体（上記の基準を参照のこと）は、この日に試験を終了する。
ｃ被験体は、施設職員による試験の実施に必要なソフトウェアアプリケーションおよびデバイスの使用について訓練を受ける。
ｄ臨床検査には、血液学、血液生化学、凝固および尿検査が含まれる。
ｅ選択された乱用薬物についての尿毒物学（研究室のマニュアルに則って）およびアルコールの呼気検査。
ｆバイタルサインには、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および起立）が含まれる。心拍数および血圧は、予定されたすべての時点において、被験体を５分間休ませた後、仰臥位で収集し、その後、およそ３分後に立位で収集する。バイタルサインは、臨床的に指示されたとき、試験担当医師の判断で繰り返してもよい。
ｇ三連のＥＣＧを収集する。ＥＣＧおよびＰＫサンプル収集を同じ日に行うとき、ＰＫサンプル収集の前に１２誘導ＥＣＧを行う。
ｈ「前回の来院以降」のＣ−ＳＳＲＳフォームが記入される。
ｉＨＡＭ−Ｄは、来院中の可能な限り早く記入される。ＨＡＭ−Ｄ尺度に対する評価の時間枠は、５６日目／二重盲検期の１日目から過去７日間（１週間）、ならびにオープンラベル期の１日目および他のすべての来院に対する「前回の来院以降」のことを指す。
ｊＰＫ解析用の血漿サンプルは、来診中の任意の時点において収集される。サンプル収集の日時および最終用量の投与の日時は、記録されなければならない。ＥＣＧおよびＰＫサンプル収集を同じ日に行うとき、ＰＫサンプル収集の前に１２誘導ＥＣＧを行う。
ｋすべてのＰＨＱ−９評価を、携帯電話対応ソフトウェアアプリケーションを介して行う。被験体は、７日ごとにＰＨＱ−９に回答する；ＰＨＱ−９スコアが≧１０である場合、被験体は、臨床医が行うＨＡＭ−Ｄによる評価を受けるために可能な限り早く施設に戻る。この来院時にＨＡＭ−Ｄが≧１８である場合、被験体は、ＨＡＭ−Ｄによる再評価を受けるために７〜１４日後に施設に戻る。これらの来院時に行われる評価については、表３を参照のこと。
ｌインフォームドコンセントの時点から開始して被験体の試験参加期間全体にわたって、有害事象を収集する。
【０１６６】
【表６】
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ａ臨床検査には、血液学、血液生化学、凝固および尿検査が含まれる。
ｂバイタルサインには、口腔温（℃）、呼吸数、心拍数および血圧（仰臥位および立位）が含まれる。心拍数および血圧は、予定されたすべての時点において、被験体を５分間休ませた後、仰臥位で収集し、その後、およそ３分後に立位で収集する。バイタルサインは、臨床的に指示されたとき、試験担当医師の判断で繰り返してもよい。
ｃ「前回の来院以降」のＣ−ＳＳＲＳフォームが記入される。
ｄＨＡＭ−Ｄは、来院中の可能な限り早く記入される。ＨＡＭ−Ｄ尺度に対する評価の時間枠は、「前回の来院以降」のことを指す。
ｅインフォームドコンセントの時点から開始して被験体の試験参加期間全体にわたって、有害事象を収集する。
【０１６７】
実施例４
失認は、うつ病および不安、例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を有する個体において生じ得る。認知テストバッテリー、または認知の変化があればそれについてのＣｏｇｓｔａｔｅテストを用いて、化合物１を投与される被験体を評価する。
【０１６８】
Ｃｏｇｓｔａｔｅテストは、特定の認知領域を測定するようにデザインされ得、試験デザインおよび集団のユニークな要件に基づいて、カスタマイズされたバッテリーを形成するために、グループ化され得る。Ｃｏｇｓｔａｔｅテストの例は、以下のとおりである：
【０１６９】
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｏｂｊｅｃｔテストは、物体の写真を用いて認識記憶を測定する。参加者にありふれた物体の一連の写真を提示し、その参加者は、各物体が屋内で使用されるのか屋外で使用されるのかを決定しなければならない。次いでその参加者にある物体の写真を提示し、その参加者は、その物体が、すでに示された写真と同じか、類似であるか、または異なるかを思い出さなければならない。
【０１７０】
Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇテストは、対の連合学習パラダイムを用いて視覚的記憶を測定する。このテストでは、参加者は、スクリーン上の種々の場所の下に隠された絵を学習し、記憶しなければならない。このテストの第１ステージでは、プレテストのスクリーン上の指示が、「これらの写真はどの場所に属しますか」と尋ねる。ある絵が、スクリーンの中央に提示される。参加者は、その絵の周辺の場所をタップし、その場所を記憶しなければならない。このテストの第２ステージでは、同じ絵がスクリーンの中央に提示されるが、しかしながら、各絵の周辺の場所は隠されている。参加者は、その絵が以前に現れた、周辺の場所をタップしなければならない。
【０１７１】
Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎテストは、単純反応時間パラダイムを用いて処理速度を測定する。スクリーン上の指示が、「カードは裏返りましたか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に裏向きに提示される。そのカードが裏返って、表向きになる。そのカードが裏返るとすぐに、参加者は、「Ｙｅｓ」を押さなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１７２】
Ｆａｃｅ  Ｎａｍｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｅｘａｍは、実在する顔の写真を用いて連合記憶を測定する。参加者に、一連の顔写真および名前を、それぞれの顔と名前を対にして提示する。参加者は、顔と名前の対を記憶しなければならない。
【０１７３】
Ｇｏ−Ｎｏ  Ｇｏテストは、応答阻害の尺度であり、十分に検証された認識反応時間パラダイムをトランプカード刺激とともに用いる。このテストでは、トランプカードはすべて、赤色または黒色のジョーカーである。スクリーンの中心に表示されたカードが黒色であるか被験体に尋ねる。被験体は、ジョーカーカードが黒色であったときはＹｅｓキーを押し、赤色のときは応答を保留しなければならない（すなわち、応答してはならない）。
【０１７４】
Ｇｒｏｔｏｎ  Ｍａｚｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇテストは、迷路学習パラダイムを用いて実行機能を測定する。１０×１０格子のタイルを参加者に対してスクリーン上に提示する。これらのタイルの間には、２８ステップの経路が隠されている。青色のタイルは、開始を示し、赤色の円が描かれたタイルは、終了を示す。参加者は、現在地の隣にあるタイルをタッチすることによって、開始から終了に向かって１回に１ステップ移動しなければならない。正しく移動した場合は緑色のチェックマークが現れ、間違って移動した場合は赤色の×印が現れる。完了したら、参加者は、このテストを繰り返すために開始の場所に戻って、完了したばかりの経路を記憶しようとしなければならない。
【０１７５】
Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎテストは、選択反応時間パラダイムを用いて注意を測定する。スクリーン上の指示が、「そのカードは赤色ですか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に裏向きに提示される。そのカードが裏返って、表向きになる。そのカードが裏返るとすぐに、参加者は、そのカードが赤色か否かを決定しなければならない。そのカードが赤色である場合、参加者は、「Ｙｅｓ」を押さなければならず、赤色でない場合、参加者は、「Ｎｏ」を押さなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１７６】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｈｏｐｐｉｎｇ  Ｌｉｓｔテストは、単語リスト学習パラダイムを用いて言語学習を測定する。参加者は、購入品リストを読み上げられ、そのリストから可能な限り多くの物品を記憶し、思い出さなければならない。
【０１７７】
Ｏｎｅ  Ｂａｃｋテストは、ｎ−バックパラダイムを用いて作業記憶を測定する。スクリーン上の指示が、「前のカードは同じものですか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に表向きに提示される。参加者は、そのカードが前のカードと同じであるかを決定しなければならない。そのカードが同じである場合、参加者は、「Ｙｅｓ」を押さなければならず、同じでない場合、参加者は、「Ｎｏ」を押さなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１７８】
Ｏｎｅ  Ｃａｒｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇテストは、パターン分離パラダイムを用いて視覚的記憶を測定する。スクリーン上の指示が、「このテストで前にこのカードを見ましたか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に表向きに提示され、参加者は、このテストにおいて前にそのカードを見たかを決定しなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１７９】
Ｓｅｔ−Ｓｈｉｆｔｉｎｇテストは、セットシフティングパラダイム（ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を用いて、実行機能を測定する。スクリーン上の指示が、「これは、標的のカードですか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に、その上に「数字」または「色」という単語とともに表向きに提示される。その単語が「色」である場合、参加者は、標的のカードが黒色または赤色であるかを推測しなければならない。その単語が「数字」である場合、参加者は、そのカード上に表示された現在の数字が正しいかを推測しなければならない。このテストの始めに、参加者は、現在のカードが標的のカードであるかを単に推測する必要があるだけである。参加者が、そのカードが標的のカードであると考える場合、その参加者は、「Ｙｅｓ」を押さなければならない。参加者が、そのカードが標的のカードではないと考える場合、その参加者は、「Ｎｏ」を押さなければならない。参加者が推測すると、フィードバックが提供され、正しい応答がなされるまで、次のカードは表示されない。参加者が、１組のカードを経験したら、隠されたルールが変化する（例えば、ある色から他の色へ［次元内シフト］または色から数字へ［次元外シフト］）。これらのセットシフトが生じても、参加者には教えられず、このテストを進めていくためには、新しい標的ルールを学習しなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１８０】
Ｓｏｃｉａｌ−Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎテストは、仲間外れパラダイムを用いて感情認識を測定する。スクリーン上の指示が、「仲間外れをタップしてください」と要求する。４つの絵が、スクリーン上に提示される。これらの絵のうちの１つが、他と異なり、参加者は、どの絵が異なるかを決定し、その絵をタップしなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１８１】
Ｔｗｏ  Ｂａｃｋテストは、ｎ−バックパラダイムを用いて作業記憶を測定する。スクリーン上の指示が、「そのカードは２枚前に示されたものと同じですか？」と尋ねる。あるトランプカードが、スクリーンの中心に表向きに提示される。参加者は、そのカードが２枚前に示されたカードと同じかを決定しなければならない。そのカードが同じである場合、参加者は、「Ｙｅｓ」を押さなければならず、同じでない場合、参加者は、「Ｎｏ」を押さなければならない。参加者は、できるだけ速く、可能な限り正確に作業するように奨励される。
【０１８２】
化合物１を投与された被験体の認知低下、失認または認知改善を評価するために、テストバッテリー（例えば、表７に示されるバッテリー）を用いて認知が評価され得る。
【表７】
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【０１８３】
被験体は、化合物１の投与前、化合物１の投与中、および化合物１の投与後に、Ｃｏｇｓｔａｔｅテストのバッテリーを用いて評価され得る。
表７において引用された参考文献：
1.    Davis  MT,  DellaGioia  N,  Matuskey  D,  et  al.  Preliminary  evidence  concerning  the  pattern  and  magnitude  of  cognitive  dysfunction  in  major  depressive  disorder  using  cogstate  measures.  J  Affect  Disord.  2017;218.  doi:10.1016/j.jad.2017.04.064
2.    Holmes  SE,  Scheinost  D,  Finnema  SJ,  et  al.  Lower  synaptic  density  is  associated  with  depression  severity  and  network  alterations.  Nat  Commun.  2019;10(1):1529.  doi:10.1038/s41467-019-09562-7
3.    Olver  JS,  Ignatiadis  S,  Maruff  P,  Burrows  GD,  Norman  TR.  Quetiapine  augmentation  in  depressed  patients  with  partial  response  to  antidepressants.  Hum  Psychopharmacol.  2008;23(8):653-660.  doi:10.1002/hup.970
4.    Galvez  V,  Li  A,  Huggins  C,  et  al.  Repeated  intranasal  ketamine  for  treatment-  resistant  depression  -  the  way  to  go？  Results  from  a  pilot  randomised  controlled  trial.  2018.  doi:10.1177/0269881118760660
5.    Hashimoto  K,  Yoshida  T,  Ishikawa  M,  et  al.  Increased  serum  levels  of  serine  enantiomers  in  patients  with  depression.  Acta  Neuropsychiatr.  2015;(November):1-6.  doi:10.1017/neu.2015.59
6.    Yoshida  T,  Ishikawa  M,  Niitsu  T,  et  al.  Decreased  serum  levels  of  mature  brain-derived  neurotrophic  factor  (BDNF),  but  not  its  precursor  proBDNF,  in  patients  with  major  depressive  disorder.  PLoS  One.  2012;7(8):e42676.  doi:10.1371/journal.pone.0042676
【０１８４】
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０１８５】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０１８６】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０１８７】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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