(57)【要約】  本開示は、敗血症を有する対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための遺伝子発現ベースの方法を提供する。この方法を行うためのキットもまた提供される。
2021514620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）遺伝子発現データを得るために、前記対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することと、
（ｂ）前記遺伝子発現データに基づいて、前記対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含み、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、前記対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、前記対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、前記対象が凝固障害性表現型を有することを示す、方法。
【請求項２】
前記測定工程が、配列決定により行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記測定工程が、ＲＴ−ＰＣＲによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記測定工程が、前記ＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを標識し、前記標識されたＲＮＡまたはｃＤＮＡを支持体、例えば、アレイまたはビーズにハイブリダイズさせることによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記試料が、全血、白血球、好中球またはバフィーコートから単離されたＲＮＡを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
敗血症を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）前記対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを受け取ることであって、前記レポートが、前記対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいており、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、前記対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、前記対象が適応性表現型を有していることを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、前記対象が凝固障害性表現型を有することを示す、レポートを受け取ることと、
（ｂ）前記対象が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示されているかどうかに基づいて前記対象を治療することと、を含む、方法。
【請求項７】
炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、ナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌｋｕ���ａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＥ４阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリムズ（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リダフォロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、セクキヌマブ（  Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトックス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、または組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ−インターフェロン−ガンマなどの自然または適応免疫調節薬で治療される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ−１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、あるいはＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、ＣＤ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ８５Ｈ、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１、ＣＤ１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、ＣＤ１５８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５８Ｊ、ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、またはＣＤ３７１を含むヒト表面抗原分類のいずれかの遮断薬またはシグナル伝達調節薬で治療される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
凝固障害性表現型を有する対象が、アルブミン、抗血友病グロブリン、ＡＨＦ  Ａ、Ｃ１阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を変更する１つ以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、第Ｖ、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラキ−ローランド（Ｌａｋｉ−Ｌｏｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ＧＭＰ３３、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、インターロイキン−１Ｂ、マルチメリン、Ｐ−セレクチン、血漿トロンボプラスチン前駆物質、ＡＨＦ  Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、血小板因子、血小板由来増殖因子、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、プロテインＣ、プロテインＭ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート−プラウアー（Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボスポンジン、組織因子経路阻害剤、トランスフォーミング増殖因子−β、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フォンヴィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２−抗プラスミン、α２−マクログロブリン、β−トロンボグロブリン、または凝固もしくは血小板活性化カスケードの他のメンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を修正する１つ以上の薬剤で治療される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
凝固障害性表現型を有する対象が、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス、ワルファリン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム酸、または別の凝固修飾薬で治療される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかの指標が、前記対象が男性であるかどうか、前記対象の年齢、白血球数、好中球数、バンド数、リンパ球数、単球数、前記対象が免疫抑制されているかどうか、および／またはグラム陰性菌が存在しているかどうかにさらに基づく、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
方法であって、
対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することを含む、方法。
【請求項１３】
前記遺伝子発現データが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量の測定を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
キットであって、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するための試薬を含む、キット。
【請求項１５】
前記試薬が、各ＲＮＡ転写物について、前記転写物にハイブリダイズする配列特異的オリゴヌクレオチドを含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
配列特異的オリゴヌクレオチドが、ビオチン化されており、かつ／または光学的に検出可能な部分で標識されている、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記試薬が、各ＲＮＡ転写物について、前記ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製されたｃＤＮＡからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含む、請求項１４に記載のキット。
【請求項１８】
前記試薬が、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み、前記アレイが、各ＲＮＡ転写物について、前記転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドを含む、請求項１４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１８年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／６３６，０９６号号の利益を主張しており、その出願の全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約ＡＩ０５７２２９およびＡＩ１０９６６２の下で政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
敗血症は、感染に対する免疫応答の調節不全から生じる生命にかかわる臓器機能障害として定義される（１）。全ての院内死亡のほぼ半分とのその関連にもかかわらず、敗血症に特異的な承認された治療法はまだない（２、３）。これは一部には、敗血症の臨床症候群にはかなりの不均一性が含まれ、実際に癌患者の間で確立されているものに類似した多くの異なるサブタイプを包含する可能性があるためである（４、５）。現在の敗血症の分類は、ショックの存在、感染源、または臓器不全などの臨床基準に基づいているが、このような分類は、宿主の応答の生物学的原動力とはならない場合がある。これらはまた、新規の介入に患者を適切に適合させることに失敗している。敗血症の不均一性が本当に宿主反応の不均一性を反映している場合、これらの根底にある宿主反応のタイプの特徴付けは、精密な敗血症治療を可能にするための基本となる（６）。
【０００４】
教師なしの分析では、データは、死亡率または重症度などの外部の「教師あり」の結果を参照せずに内部的にのみ定義されるサブグループ（「クラスタ」）に分類される。代わりに、データ内に固有の構造がサブグループを定義するために使用される。このようなデータ駆動型分析は、複数の疾患における検証済みの臨床的に関連する疾患サブタイプの定義に成功している（４、５、７、８）。全血遺伝子発現は循環白血球の時間的状態を反映するため、少なくとも２つの学術グループが、教師なしクラスタリングを敗血症患者の全血トランスクリプトームプロファイルに適用して、データ駆動型フレームワークで「ホスト応答」を研究している（９〜１３）。彼らの結果は、免疫疲弊の証拠およびグルココルチコイド受容体シグナル伝達の減少を伴うより高い死亡率のサブタイプ、ならびに従来の炎症誘発性シグナル伝達を伴うより低い死亡率のサブタイプを特定した（９〜１３）。
【０００５】
クラスタリング分析は、２つの理由のうちの１つで再現性のない結果をもたらすことがよくあり、これは分析のマイナーな変更によって新しい結果が得られるように方法論で複数の任意の選択が使用されているか、クラスタ化されたデータセットが小さすぎて、疾患の広範な不均一性を表していないためである。ただし、メタクラスタリングおよびデータプーリングの最近の進歩は、両方の問題の解決に役立つことができる（１４〜１６）。敗血症の前例のない量の公に利用可能なトランスクリプトームデータ（１７、１８）と相まって、臨床の敗血症の広範かつ不均一なスペクトル全体に堅牢に再現可能な敗血症のホスト応答サブタイプ（クラスタ）が存在するという仮説がテストされた。
【発明の概要】
【０００６】
トランスクリプトームデータに基づいて、敗血症を有する対象が、３つのクラスタ：高い自然免疫シグナル／低減した適応免疫シグナルに関連する「炎症障害性」クラスタ、低減した自然免疫シグナル／高い適応免疫シグナルに関連する、低死亡率を有する「適応」クラスタ、および凝固および補体系における臨床的および分子的不規則性の両方を示す「凝固障害性」の１つのクラスタのうちの１つに割り当てることができる。
【０００７】
いくつかの実施形態では、敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法が提供される。これらの実施形態では、この方法は、（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することを、含むことができ、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す。
【０００８】
いくつかの実施形態では、敗血症を有する対象を治療する方法が提供される。これらの実施形態では、方法は、
（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを受け取ることであって、このレポートが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいており、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す、レポートを受け取ることと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示されているかどうかに基づいて、対象を治療することと、を含むことができる。
【０００９】
本方法を実行するためのキットも提供される。
【００１０】
本発明は、添付の図面と併せて読まれるとき、以下の詳細な説明から最もよく理解される。一般的な慣例に従って、図面の種々の特徴は縮尺通りではないことを強調する。むしろ、種々の特徴の寸法は、明確性のために任意に拡大または縮小される。図面には以下の図が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】全体の研究概要を示している。
【図２Ａ−Ｂ】ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化データ中に存在する８，９４６個の遺伝子の全てを使用して、探索クラスタリング結果の最初の２つの主成分（ＰＣ）（（Ａ）ありと（Ｂ）なしの両方、金色での最終分析でクラスタ化されなかった試料の１６％）を表示する。ここでは、最初の２つの主成分で実証されているように、教師なしの方法で復元されたクラスタ割り当てが高次元空間で明確に分離されていることが示されている。
【図３Ａ】探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターと、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップとの相関を表示する。（Ａ）探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターの相関関係であり、相関係数は色で示されている（図の右側の凡例）。特に、炎症障害性クラスタの試料は他のデータセットの炎症障害性試料と正の相関があり、他のデータセットからの適応性試料と負の相関がある（逆も同様）。凝固障害性クラスタは、凝集性は低いが、互いに正の相関がある。（Ｂ）遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップは、有意なレベルで色分けされた、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった。（Ａ）と（Ｂ）の両方で、プールされた「コア」探索データセットは、各クラスタの単一の列で表されるが、各検証データセットの各クラスタは個別の列で表される。両方のサブフィギュアは、同じタイプのクラスタ間のデータセット全体の分子類似性を示すブロック構造を示している。
【図３Ｂ】探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターと、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップとの相関を表示する。（Ａ）探索および検証のデータセットで割り当てられたクラスタ間の平均５００個の遺伝子発現ベクターの相関関係であり、相関係数は色で示されている（図の右側の凡例）。特に、炎症障害性クラスタの試料は他のデータセットの炎症障害性試料と正の相関があり、他のデータセットからの適応性試料と負の相関がある（逆も同様）。凝固障害性クラスタは、凝集性は低いが、互いに正の相関がある。（Ｂ）遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードのヒートマップは、有意なレベルで色分けされた、異なるクラスタで過剰に表現されていることがわかった。（Ａ）と（Ｂ）の両方で、プールされた「コア」探索データセットは、各クラスタの単一の列で表されるが、各検証データセットの各クラスタは個別の列で表される。両方のサブフィギュアは、同じタイプのクラスタ間のデータセット全体の分子類似性を示すブロック構造を示している。
【図４】ＣＯＣＯＮＵＴ前後の探索データセットの主成分分析を表示している。ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化の前は、探索データセットは技術的なバッチ効果によって完全に分離されている。これらの技術的影響は、最初の２つの主成分での探索データセットの一般的な重複によって証明されるように、ＣＯＣＯＮＵＴ後に削除される。
【図５Ａ−Ｄ】Ｋ平均法（Ａ、Ｂ）およびメディオイドによる分割（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｒｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｏｉｄｓ）（Ｃ、Ｄ）を使用した２つのコンセンサスクラスタリングアルゴリズムからの出力を表示している。（Ａ、Ｃ）クラスタ数によるコンセンサス割り当ての累積密度関数である。（Ｂ、Ｄ）クラスタによるコンセンサスマッピングである。１＝炎症障害性、２＝適応性、３＝凝固障害性。
【図６】クラスタ最適性のＣＯＭＭＵＮＡＬマップを表示している。Ｘ軸はクラスタの数を示し、Ｙ軸は含まれる遺伝子の数を示し、Ｚ軸は平均妥当性スコアを示す（高いほど良い）。赤と青のドットは、含まれる遺伝子の数ごとに自動的に割り当てられた最適条件を示す。ＣＯＭＭＵＮＡＬは、ギャップ統計、接続性、平均輪郭幅、ｇ３メトリック、ピアソンのガンマの５つの妥当性尺度を自動的に選択した。結果のマップは、テストされた空間全体にわたる各妥当性尺度の標準化された値の平均を示す。Ｋ＝３クラスタでの安定した最適条件は、テストされた空間のほとんどで見られ、この数のクラスタで強い一貫した生物学的シグナルを示している。赤い矢印は、選択されたクラスタリングを示す（遺伝子の最小数［５００］で安定したＫ［３］）。
【図７】ＣＯＣＯＮＵＴの共正規化されたデータに存在する全ての８，９４６個の遺伝子、またはクラスタリング分析で実際に使用される５００個の遺伝子のいずれかを使用した、探索クラスタリング結果の主成分分析（ＰＣＡ）を表示する（金色での、最終分析でクラスタ化されなかった試料の１６％を含む）。ＰＣＡは、高次元データの可視化を可能にする教師なし次元削減手法である。ここでは、最初の３つの主成分で示されているように、教師なしで復元されたクラスタ割り当てが高次元空間で明確に分離されていることが示されている。適応性試料は、ＰＣ１および２に沿って炎症障害性および凝固障害性試料から分離しているように見えるが、ＰＣ３は、炎症障害性および凝固障害性試料を大きく分離している。
【図８】単に可視化のための遺伝子の階層的クラスタリングを用いた、探索クラスタのクラスタリング分析に含まれる５００個の遺伝子のヒートマップを表示している。
【図９】探索データにおけるクラスタ割り当ての生の予測確率の比較を表示している。確率のヒストグラムは、適応性のモデルによる明確な決定を示すが、炎症障害性および凝固障害性は、予測される確実性が低くなる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施は、別途記載のない限り、当業者が備えている技術の範囲内の薬理学、化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および免疫学の従来の方法を使用する。そのような技術は、参考文献において完全に説明されている。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＩＶ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｄｓ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８９）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｓ．Ｃｏｌｏｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋａｐｌａｎ  ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）を参照されたい。
【００１３】
本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、上記または下記にかかわらず、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
値の範囲が提供される場合、文脈上別段に明確に記載していない限り、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限と下限との間の各介在値も、具体的に開示されることが理解される。記載された何らかの値または介在値と、記載された範囲が本発明内に包含される記載された何らかの値または介在値との間にある、より小さな各範囲は、本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してこの範囲の中に含まれ得または除外され得、こうした限界のいずれかが、またはいずれもが、より小さな範囲に含まれる各範囲、またはいずれも含まれない各範囲も、本発明の範囲内に包含され、記載された範囲内で何らかの具体的に除外された制限を受ける。記載された範囲が一方または両方の制限を含む場合、それらの含まれる制限のうちのいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００１５】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、いくつかの可能性のある好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で言及された全ての公開物は、それらの公開物が引用されることに関連して方法かつ／または材料を開示および説明するために参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、矛盾が存在する限り、組み込まれた公開物のいかなる開示にも優先することが理解される。
【００１６】
本開示を読むと当業者には明らかであるように、本明細書に説明され例証される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか、または組み合わせられ得る個別の要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、または論理的に可能な他の順序で実施することができる。
【００１７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば、「アゴニスト」への言及には、２つ以上のアゴニストの混合物などが含まれる。
【００１８】
本明細書に論じられる公開物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書内のいずれのものも、先行の発明という理由によりそのような公開物に先立する権利がないという了解として解釈されるべきではない。さらに、提示された公開日は実際の公開日とは異なる場合があり、別個に確認する必要があり得る。
【００１９】
診断方法
上記のように、敗血症を有する対象（すなわち、敗血症を有すると診断された対象、またはまだ診断されていない敗血症を有する対象）が、炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、
（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全て）によってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含むことができ、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す。
【００２０】
測定工程は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。例えば、試料中のＲＮＡ転写物の量は、ＲＮＡ−ｓｅｑによって（例えば、Ｍｏｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２００８  ４５：８１−９４；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ２００９  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０：５７−６３を参照）、ＲＴ−ＰＣＲによって（Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９９９  ２６：１１２−２２，１２４−５）、またはそれから作製されたＲＮＡまたはｃＤＮＡを標識し、標識されたＲＮＡまたはｃＤＮＡをアレイにハイブリダイズさせることによって、測定されてもよい。アレイは、測定される転写物、またはそれから作製されたｃＤＮＡに特異的にハイブリダイズする、空間的にアドレス可能な、または光学的にアドレス可能な配列特異的オリゴヌクレオチドプローブを含み得る。空間的にアドレス可能なアレイ（当該技術分野では一般に「マイクロアレイ」と呼ばれる）は、例えば、Ｓｅａｌｆｏｎらに記載されている（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１１；６７１：３−３４を参照）。光学的にアドレス可能なアレイ（当該技術分野では一般に「ビーズアレイ」と呼ばれる）は、ビーズが互いに区別できるように、異なる色、強度、および／または比率のフルオロフォアで内部染色されたビーズを使用し、これらのビーズはオリゴヌクレオチドプローブにも取り付けられている。例示的なビーズベースのアッセイは、Ｄｕｐｏｎｔら（Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５  ６６：１７５−９１）およびＫｈａｌｉｆｉａｎら（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５  １３５：１−５）に記載されている。試料中の転写物量は、例えば、Ｇａｏら（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１８  ２５５：７１−７５）、Ｐｅａｓｅ  ｅｔら（Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ（２０１８）２０：５６）またはＮｉｘｏｎら（Ｂｉｏｍｏｌ．Ｄｅｔ．ａｎｄ  Ｑｕａｎｔ  ２０１４  ２：４−１０）に記載されているものなどの定量的ＲＴ−ＰＣＲまたは等温増幅方法によっても分析することができる。試料中のＲＮＡ転写物の量を測定するための他の多くの方法が当該技術分野において既知である。
【００２１】
対象から得られたＲＮＡの試料は、例えば、全血、白血球、好中球またはバフィーコートから単離されたＲＮＡを含み得る。全ＲＮＡ、ポリＡ＋ＲＮＡ、豊富な転写物が枯渇しているＲＮＡ、および測定される転写物が富化されているＲＮＡを作製する方法は周知である（例えば、Ｈｉｔｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｔｅｃｈ．２０１３  ２４：Ｓ４３−Ｓ４４を参照）。方法がＲＮＡからｃＤＮＡを作製するならば、このときは、ｃＤＮＡは、オリゴ（ｄ）Ｔプライマー、ランダムプライマー、または分析される転写物にハイブリダイズする遺伝子特異的プライマーの集団を使用して作製されてもよい。
【００２２】
転写物の測定では、各転写物の絶対量を決定するか、または１つ以上の対照転写物と比較した各転写物の量を決定することができる。転写物の量が増加するか、または減少するかは、対照試料（例えば、少なくとも１００人、少なくとも２００人、または少なくとも５００人の敗血症を有する対象の集団から採取した血液試料中）における転写物の量（例えば、転写物の平均量）に関連し得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、方法は、転写物の量の測定に基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することを含み得る。いくつかの実施形態では、この工程は、各転写物の加重量に基づいて３つのスコア（各表現型に対して１つ）を計算することを伴い、スコアは表現型と相関し、例えば、確率、可能性、または１０点満点のスコアなどの数であり得る。これらの実施形態では、方法は、転写物のそれぞれの量を１つ以上のアルゴリズムに入力し、アルゴリズムを実行し、計算に基づいて各表現型のスコアを受け取ることを含むことができる。これらの実施形態では、対象からの他の測定値、例えば、対象が男性かどうか、対象の年齢、白血球数、好中球数、バンド数、リンパ球数、単球数、対象が免疫抑制されているかどうか、および／またはグラム陰性菌が存在するかどうかなどがアルゴリズムに入力されてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、方法は、例えば電子形式で対象の炎症年齢を示すレポートを作成し、そのレポートを医師または他の医療専門家に転送して、適切な取るべき選択を特定するのを助け、例えば、対象に適した治療法を特定する。レポートは、対象が疾患または病態を有するかどうかを判定するための診断として、他の尺度と共に使用され得る。
【００２５】
任意の実施形態では、報告は「遠隔地」に転送することができ、「遠隔地」とは、画像が検査される場所以外の場所を意味する。例えば、遠隔地は、同じ町の別の場所（例えば、オフィス、ラボ等）、異なる町の別の場所、異なる州の別の場所、異なる国の別の場所等であってもよい。したがって、１つの項目がもう１つの項目と「遠隔」にあると示される場合、それは、２つの項目が、同じ部屋にあるが離れている、または少なくとも異なる部屋または異なる建物にある、少なくとも１マイル、１０マイル、もしくは少なくとも１００マイル離れているということを意味する。情報を「通信する」とは、その情報を表すデータを電気信号として好適な通信チャネル（例えば、プライベートまたは公的なネットワーク）を介して送信することを指す。項目を「転送する」とは、その項目を物理的に輸送するかまたは別の方法（それが可能である場合）によるかに関わらず、その項目を１つの場所から次の場所に移動する任意の手段を指し、少なくともデータの場合、データを有する媒体を物理的に輸送するか、またはデータを通信することを含む。通信媒体の例としては、無線または赤外線の伝達経路、ならびに別のコンピュータまたはネットワークデバイスへのネットワーク接続、ならびに電子メール伝達およびウェブサイト等で記録された情報を含むインターネットが挙げられる。ある特定の実施形態では、レポートは、ＭＤまたは他の有資格医療専門家によって分析されてもよく、画像の分析結果に基づくレポートは、試料が得られた対象に転送されてもよい。
【００２６】
コンピュータ関連の実施形態では、システムは、プロセッサ、記憶コンポーネント（すなわち、メモリ）、表示コンポーネント、および汎用コンピュータに通常存在する他のコンポーネントを含むコンピュータを含むことができる。記憶コンポーネントは、プロセッサによって実行され得る命令およびプロセッサによって取り出され、操作され、または記憶され得るデータを含む、プロセッサによってアクセス可能な情報を記憶する。
【００２７】
記憶コンポーネントは、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型の炎症を有するかどうかを、入力として上記の測定を使用して決定するための命令を含む。コンピュータプロセッサは、記憶コンポーネントに結合され、１つ以上のアルゴリズムに従って患者データを受け取り、患者データを分析するために、記憶コンポーネントに記憶された命令を実行するように構成される。表示コンポーネントは、患者の診断に関する情報を表示することができる。
【００２８】
記憶コンポーネントは、ハードドライブ、メモリカード、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュドライブ、書き込み可能なメモリ、ならびに読み取り専用メモリなど、プロセッサによってアクセス可能な情報を格納できる任意のタイプのものである。プロセッサは、Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのプロセッサなど、周知の任意のプロセッサであってもよい。あるいは、プロセッサは、ＡＳＩＣなどの専用コントローラであってもよい。
【００２９】
命令は、プロセッサによって直接的に（マシンコードなど）または間接的に（スクリプトなど）実行される命令のセットであり得る。この点については、「命令」、「工程」、および「プログラム」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。命令は、プロセッサによる直接処理のためのオブジェクトコード形式で、またはオンデマンドで解釈されるか、事前にコンパイルされる独立したソースコードモジュールのスクリプトまたはコレクションを含む任意の他のコンピュータ言語で格納することができる。
【００３０】
データは、命令に従ってプロセッサによって読み出され、保存され、または変更することができる。例えば、診断システムはいかなる特定のデータ構造にも限定されないが、データは、複数の異なるフィールドおよびレコード、ＸＭＬドキュメント、またはフラットファイルを有するテーブルとしてリレーショナルデータベースのコンピュータレジスタに格納されてもよい。データは、バイナリ値、ＡＳＣＩＩまたはＵｎｉｃｏｄｅなどのコンピュータ読み取り可能な形式でフォーマットすることもできる。さらに、データは、番号、説明文、独自のコード、ポインタ、他のメモリ（他のネットワークロケーションを含む）に格納されているデータへの参照、または関連データを計算するために関数によって使用される情報など、関連情報を特定するのに十分な任意の情報を含んでもよい。
【００３１】
治療法
治療法も提供される。いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記の方法を使用して対象が表現型を有すると特定することと、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示されるかどうかに基づいて対象を治療することと、を含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、敗血症を有する対象を治療する方法であり得る。これらの実施形態では、方法は、（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを受け取ることであって、このレポートが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または）によってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいており、全て
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す、レポートを受け取ることと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示されているかどうかに基づいて、対象を治療することと、を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、治療法は、（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するか、または測定したことと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象を炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するものとして特定することと、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す、特定することと、
（ｃ）以下に説明するように、それに応じて患者を治療することと、を含むことができる。治療は、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型、または凝固障害性表現型を有することが示されているかどうかに応じて異なり得る。
【００３３】
例えば、炎症障害性または適応性表現型を有することが示された対象は、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、ナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセル���マブ（Ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＥ４阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリムズ（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リダフォロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、セクキヌマブ（Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトックス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレルマブ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、または組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ−インターフェロン−ガンマなどの自然または適応免疫調節薬で治療することができる。
【００３４】
別の例では、炎症障害性または適応性表現型を有することが示された対象は、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ−１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、またはヒト表面抗原分類（ｈｕｍａｎ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）のいずれかの遮断薬またはシグナル伝達調節薬で治療することができ、これらには、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、ＣＤ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ８５Ｈ、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１、ＣＤ１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、ＣＤ１５８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５８Ｊ、ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、またはＣＤ３７１が含まれる。
【００３５】
別の例において、凝固障害性表現型を有することが示された対象は、アルブミン、抗血友病グロブリン、ＡＨＦ  Ａ、Ｃ１阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を変更する１つ以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、第Ｖ、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラキ−ローランド（Ｌａｋｉ−Ｌｏｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ＧＭＰ３３、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、インターロイキン−１Ｂ、マルチメリン、Ｐ−セレクチン、血漿トロンボプラスチン前駆物質、ＡＨＦ  Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、血小板因子、血小板由来増殖因子、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、プロテインＣ、プロテインＭ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート−プラウアー（Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボスポンジン、組織因子経路阻害剤、トランスフォーミング増殖因子−β、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フォンヴィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２−抗プラスミン、α２−マクログロブリン、β−トロンボグロブリン、または凝固もしくは血小板活性化カスケードの他のメンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を修正する１つ以上の薬剤で治療することができる。
【００３６】
別の例では、凝固障害性表現型を有する対象は、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス、ワルファリン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム酸、または別の凝固修飾薬で治療することができる。
【００３７】
上記の治療薬を投与する方法および投与するための用量は、当該技術分野において既知であるか、または当該技術分野に由来し得る。
【００３８】
いくつかの実施形態では、対象はまた、敗血症に対しても治療され得る。例えば、本特許はまた、上記の化合物に加えて、広域抗生物質、例えば、メロペネム、イミペネム、ピペラシリン−タゾバクタム、またはチゲサイクリン、またはメトロニダゾールと、レボフロキサシン、アズトレオナム、セフェピム、もしくはセフトリアキソンのいずれかを含む併用療法で治療されてもよい。
【００３９】
キット
本開示により、上記したように本方法を実施するためのキットも提供する。いくつかの実施形態では、キットは、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するための試薬を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする配列特異的オリゴヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、配列特異的オリゴヌクレオチドは、ビオチン化および／または光学的に検出可能な部分で標識され得る。いくつかの実施形態では、キットは、各ＲＮＡ転写物について、ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製されたｃＤＮＡからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み得、アレイは、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドプローブは、例えば、平面支持体の表面上で空間的にアドレス可能であり得るか、または光学的にアドレス可能なビーズに繋がれ得る。
【００４０】
キットの様々な構成要素は別々の容器中に存在してもよく、または必要に応じて特定の適合性のある構成要素を単一の容器中で事前に組み合わせてもよい。
【００４１】
上記の構成要素に加えて、本キットは、さらに、本方法を実施するためにキットの構成要素を使用するための説明書をさらに含むことができる。
【００４２】
実施形態
１．敗血症を有する対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）遺伝子発現データを得るために、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することと、
（ｂ）遺伝子発現データに基づいて、対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを提供することとを、含み、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す、方法。
【００４３】
２．測定工程が、配列決定により行われる、実施形態１に記載の方法。
【００４４】
３．測定工程が、ＲＴ−ＰＣＲによって行われる、実施形態１に記載の方法。
【００４５】
４．測定工程が、ＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを標識し、標識されたＲＮＡまたはｃＤＮＡを支持体、例えば、アレイまたはビーズにハイブリダイズさせることによって行われる、実施形態１に記載の方法。
【００４６】
５．試料が、全血、白血球、好中球またはバフィーコートから単離されたＲＮＡを含む、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
【００４７】
６．敗血症を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかを示すレポートを受容することであって、このレポートが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することによって得られた遺伝子発現データに基づいており、
（ｉ）ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、および／もしくはＯＬＦＭ４の増加、ならびに／またはＨＬＡ−ＤＭＢの減少は、対象が炎症障害性表現型を有することを示し、
（ｉｉ）ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、および／もしくはＦＲＳ２の増加、ならびに／またはＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、および／もしくはＳＴＸ１Ａの減少は、対象が適応性表現型を有することを示し、かつ
（ｉｉｉ）ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、および／もしくはＰＰＬの増加、ならびに／またはＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２および／もしくはＲＥＬＢの減少は、対象が凝固障害性表現型を有することを示す、レポートを受容することと、
（ｂ）対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有すると示されているかどうかに基づいて対象を治療することと、を含む、方法。
【００４８】
７．炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アベチウム（Ａｂｅｔｉｍｕｓ）、アブリルマブ（Ａｂｒｉｌｕｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アフェリモマブ（Ａｆｅｌｉｍｏｍａｂ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、ナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アンデカリキシマブ（Ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）、アニフロルマブ（Ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、アンチフォレト（ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ）、アポリズマブ（Ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アプレミラスト（Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、アセリズマブ（Ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、アトロリムマブ（Ａｔｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベラタセプト（Ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベルチリムマブ（Ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ベシレソマブ（Ｂｅｓｉｌｅｓｏｍａｂ）、ブレセルマブ（Ｂｌｅｓｅｌｕｍａｂ）、ブリシビモド（Ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）、ブラジクマブ（Ｂｒａｚｉｋｕｍａｂ）、ブリアキヌマブ（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ）、ブロダルマブ（Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、カナキヌマブ（Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カルルマブ（Ｃａｒｌｕｍａｂ）、セデリズマブ（Ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラザキズマブ（Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ）、クレノリキシマブ（Ｃｌｅｎｏｌｉｘｉｍａｂ）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デュピルマブ（Ｄｕｐｉｌｕｍａｂ）、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エルデルマブ（Ｅｌｄｅｌｕｍａｂ）、エルシリモマブ（Ｅｌｓｉｌｉｍｏｍａｂ）、エマパルマブ（Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ）、エノキズマブ（Ｅｎｏｋｉｚｕｍａｂ）、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、エトロリズマブ（Ｅｔｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ファノレソマブ（Ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、ファラリモマブ（Ｆａｒａｌｉｍｏｍａｂ）、フェザキヌマブ（Ｆｅｚａｋｉｎｕｍａｂ）、フレチクマブ（Ｆｌｅｔｉｋｕｍａｂ）、フォントリズマブ（Ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ（Ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ガビリモマブ（Ｇａｖｉｌｉｍｏｍａｂ）、ゲボキズマブ（Ｇｅｖｏｋｉｚｕｍａｂ）、ギルベトマブ（Ｇｉｌｖｅｔｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゴミリキシマブ（Ｇｏｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、グセルクマブ（Ｇｕｓｅｌ���ｕｍａｂ）、グスペリムス（Ｇｕｓｐｅｒｉｍｕｓ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、イバリズマブ（Ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）、免疫グロブリンＥ、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イノリモマブ（Ｉｎｏｌｉｍｏｍａｂ）、インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、インターフェロン（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、イトリズマブ（Ｉｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、イキセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ケリキシマブ（Ｋｅｌｉｘｉｍａｂ）、ラムパリズマブ（Ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、ラナデルマブ（Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、レブリキズマブ（Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レマレソマブ（Ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レンジルマブ（Ｌｅｎｚｉｌｕｍａｂ）、レルデリムマブ（Ｌｅｒｄｅｌｉｍｕｍａｂ）、レトリズマブ（Ｌｅｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、リゲリズマブ（Ｌｉｇｅｌｉｚｕｍａｂ）、リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ルリズマブペゴル（Ｌｕｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マシリモマブ（Ｍａｓｌｉｍｏｍａｂ）、マブリリムマブ（Ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、メテリムマブ（Ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、モガムリズマブ（Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）、モロリムマブ（Ｍｏｒｏｌｉｍｕｍａｂ）、ムロモナブ−ＣＤ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ナミルマブ（Ｎａｍｉｌｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネレリモマブ（Ｎｅｒｅｌｉｍｏｍａｂ）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オレクルマブ（Ｏｌｅｃｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（Ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オテリキシズマブ（Ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、オキセルマブ（Ｏｘｅｌｕｍａｂ）、オゾラリズマブ（Ｏｚｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、パムレブルマブ（Ｐａｍｒｅｖｌｕｍａｂ）、パスコリズマブ（Ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、パテクリズマブ（Ｐａｔｅｃｌｉｚｕｍａｂ）、ＰＤＥ４阻害剤、ペグスネルセプト（Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペラキズマブ（Ｐｅｒａｋｉｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリムズ（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、プラクルマブ（Ｐｌａｃｕｌｕｍａｂ）、プロザリズマブ（Ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、クイリズマブ（Ｑｕｉｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ（Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ）、リダフォロリムス（Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（Ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（Ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、サマリズマブ（Ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サリルマブ（Ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、セクキヌマブ（  Ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、シファリムマブ（Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、シプリズマブ（Ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ）、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、シルクマブ（Ｓｉｒｕｋｕｍａｂ）、スレソマブ（Ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、タバルマブ（Ｔａｂａｌｕｍａｂ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、タリズマブ（Ｔａｌｉｚｕｍａｂ）、テリモマブアリトックス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、テネリキシマブ（Ｔｅｎｅｌｉｘｉｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テゾペルマブ（Ｔｅｚｅｐｅｌｕｍａｂ）、チルドラキズマブ（Ｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、トラリズマブ（Ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラドキヌマブ（Ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレガリズマブ（Ｔｒｅｇａｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウミロリムス（Ｕｍｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ウレルマｂ（Ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、バパリキシマブ（Ｖａｐａｌｉｘｉｍａｂ）、バルリルマブ（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）、バテリズマブ（Ｖａｔｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベドリズマブ（Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボバリリズマブ（Ｖｏｂａｒｉｌｉｚｕｍａｂ）、ザノリムマブ（Ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）、ゾタロリムス（Ｚｏｔａｒｏｌｉｍｕｓ）、または組換えヒトサイトカイン、例えばｒｈ−インターフェロン−ガンマなどの自然または適応免疫調節薬で治療される、実施形態６に記載の方法。
【００４９】
８．炎症障害性または適応性表現型を有する対象が、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＴＲＥＭ−１、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、またはヒト表面抗原分類（ｈｕｍａｎ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）のいずれかの遮断薬またはシグナル伝達調節薬で治療され、これらには、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ３２Ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４ａ、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７７、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５Ａ、ＣＤ８５Ｂ、ＣＤ８５Ｃ、ＣＤ８５Ｄ、ＣＤ８５Ｆ、ＣＤ８５Ｇ、ＣＤ８５Ｈ、ＣＤ８５Ｉ、ＣＤ８５Ｊ、ＣＤ８５Ｋ、ＣＤ８５Ｍ、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０Ａ、ＣＤ１４０Ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、ＣＤ１５８Ａ、ＣＤ１５８Ｂ１、ＣＤ１５８Ｂ２、ＣＤ１５８Ｃ、ＣＤ１５８Ｄ、ＣＤ１５８Ｅ１、ＣＤ１５８Ｅ２、ＣＤ１５８Ｆ１、ＣＤ１５８Ｆ２、ＣＤ１５８Ｇ、ＣＤ１５８Ｈ、ＣＤ１５８Ｉ、ＣＤ１５８Ｊ、ＣＤ１５８Ｋ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、ＣＤ１６６、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８ｂ、ＣＤ２１９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、ＣＤ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、ＣＤ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３００Ａ、ＣＤ３００Ｃ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４４、ＣＤ３４９、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、ＣＤ３５５、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３６０、ＣＤ３６１、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、またはＣＤ３７１が含まれる、実施形態６に記載の方法。
【００５０】
９．凝固障害性表現型を有する対象が、アルブミン、抗血友病グロブリン、ＡＨＦ  Ａ、Ｃ１阻害剤、Ｃａ＋＋、ＣＤ６３、クリスマス因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、を標的とするものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を変更する１つ以上の薬物で治療され得る。因子、ＡＨＦ  Ｂ、内皮細胞増殖因子、上皮増殖因子、第Ｖ、第ＸＩ、第ＸＩＩＩ因子、フィブリン安定化因子、ラキ−ローランド（Ｌａｋｉ−Ｌｏｒａｎｄ）因子、フィブリナーゼ、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ＧＭＰ３３、ハーゲマン（Ｈａｇｅｍａｎ）因子、高分子量キニノゲン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、インターロイキン−１Ｂ、マルチメリン、Ｐ−セレクチン、血漿トロンボプラスチン前駆物質、ＡＨＦ  Ｃ、プラスミノゲン活性化因子阻害剤１、血小板因子、血小板由来増殖因子、プレカリクレイン、プロアクセレリン、プロコンベルチン、プロテインＣ、プロテインＭ、プロテインＳ、プロトロンビン、スチュアート−プラウアー（Ｓｔｕａｒｔ−Ｐｒｏｗｅｒ）因子、ＴＦ、トロンボプラスチン、トロンボスポンジン、組織因子経路阻害剤、トランスフォーミング増殖因子−β、血管内皮増殖因子、ビトロネクチン、フォンヴィレブランド（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子、α２−抗プラスミン、α２−マクログロブリン、β−トロンボグロブリン、または凝固もしくは血小板活性化カスケードの他のメンバーを標的化するものなどの、凝固カスケードまたは血小板活性化を修正する１つ以上の薬剤で治療される、実施形態６に記載の方法。
【００５１】
１０．凝固障害性表現型を有する対象が、血液製剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、アピキサバン、ダビガトラン、リバロキサバン、ダルテパリン、フォンダパリヌクス、ワルファリン、活性化プロテインＣ、組換え凝固カスケードタンパク質、トラネキサム酸、または別の凝固修飾薬で治療される、実施形態６に記載の方法。
【００５２】
１１．対象が炎症障害性表現型、適応性表現型または凝固障害性表現型を有するかどうかの指標が、対象が男性であるかどうか、対象の年齢、白血球数、好中球数、バンド数、リンパ球数、単球数、対象が免疫抑制されているかどうか、および／またはグラム陰性菌が存在しているかどうかにさらに基づく、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
【００５３】
１２．方法であって、
対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定することを含む、方法。
【００５４】
１３．遺伝子発現データが、対象から得られたＲＮＡの試料中のＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量の測定を含む、実施形態１〜１２のいずれかに記載の方法。
【００５５】
１４．キットであって、ＡＲＧ１、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＯＬＦＭ４、ＨＬＡ−ＤＭＢ、ＹＫＴ６、ＰＤＥ４Ｂ、ＴＷＩＳＴＮＢ、ＢＴＮ２Ａ２、ＺＢＴＢ３３、ＰＳＭＢ９、ＣＡＭＫ４、ＴＭＥＭ１９、ＳＬＣ１２Ａ７、ＴＰ５３ＢＰ１、ＰＬＥＫＨＯ１、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＦＲＳ２、ＧＡＤＤ４５Ａ、ＣＤ２４、Ｓ１００Ａ１２、ＳＴＸ１Ａ、ＫＣＮＭＢ４、ＣＲＩＳＰ２、ＨＴＲＡ１、ＰＰＬ、ＲＨＢＤＦ２、ＺＣＣＨＣ４、ＹＫＴ６、ＤＤＸ６、ＳＥＮＰ５、ＲＡＰＧＥＦ１、ＤＴＸ２およびＲＥＬＢのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、または全てによってコードされたＲＮＡ転写物の量を測定するための試薬を含む、キット。
【００５６】
１５．試薬が、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする配列特異的オリゴヌクレオチドを含む、実施形態１４に記載のキット。
【００５７】
１６．配列特異的オリゴヌクレオチドが、ビオチン化および／または光学的に検出可能な部分で標識される、実施形態１５に記載のキット。
【００５８】
１７．試薬が、各ＲＮＡ転写物について、ＲＮＡ転写物からの、またはそれから作製されたｃＤＮＡからの配列を増幅する一対のＰＣＲプライマーを含む、実施形態１４に記載のキット。
【００５９】
１８．試薬が、オリゴヌクレオチドプローブのアレイを含み、アレイが、各ＲＮＡ転写物について、転写物にハイブリダイズする少なくとも１つの配列特異的オリゴヌクレオチドを含む、実施形態１４に記載のキット。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、当業者に、完全な開示および本発明の製造方法ならびに使用方法を提供するように記載され、発明者らがそれらの発明とみなす範囲を限定することは意図されず、以下の実験が全てであるか、または実験のみが行われることを表示するのを意図しない。使用された数字（例えば量、温度等）に対する精度を確保する努力がなされたが、ある程度の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部分は、重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはそれに近い圧力である。標準的な略語を使用できて、例えば室温（ＲＴ）、塩基対（ｂｐ）、キロベース（ｋｂ）、ピコリットル（ｐｌ）、秒（ｓまたはｓｅｃ）、分（ｍまたはｍｉｎ）、時間（ｈまたはｈｒ）、日（ｄ）、週（ｗｋまたはｗｋｓ）、ナノリットル（ｎｌ）、ミクロンリットル（ｕｌ）、ミリリットル（ｍｌ）、リットル（Ｌ）、ナノグラム（ｎｇ）、ミクロングラム（μｇ）、ミリグラム（ｍｇ）、グラム（質量の意味で（ｇ））、キログラム（ｋｇ）、重力の等価物（（ｇ）、遠心分離の意味で）、ナノモル（ｎＭ）、ミクロンモル（μＭ）、ミリモル（ｍＭ）、モル（Ｍ）、アミノ酸（ａａ）、キロベース（ｋｂ）、塩基対（ｂｐ）、ヌクレオチド（ｎｔ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）等が挙げられる。
【００６１】
概要
敗血症は単一の疾患ではなく、むしろ、いくつかの「エンドタイプ」（疾患のクラスタ、またはサブクラスとしても知られている）から構成されるスペクトルであり得る。敗血症の患者全体に広く存在する敗血症クラスタがあると仮定され、この仮説を検証するために、幅広い臨床設定から全血のトランスクリプトームデータ（遺伝子発現マイクロアレイおよびＲＮＡｓｅｑ）を使用した。
【００６２】
新しいバイオインフォマティクス手法が公開され、この手法は、様々な試験間の健康管理はほとんど同じであるという仮定に依存している。この仮定を使用して、異なる試験からのデータをバイアスフリーの方法で（すなわち、敗血症の症例について何も仮定せずに）単一のフレームワークにプールし、単一の大規模な試験で収集されたかのように解析することができる。したがって、入院時の細菌性敗血症の全てのトランスクリプトーム試験が収集され、それらは健常対照を含む全試験（敗血症クラスタの探索に使用された）と健常対照を含まない全試験（探索で見出されたクラスタの検証として使用された）に分割された。
【００６３】
探索データ（１４のデータセットから７００人の患者）にわたって、高度なバイオインフォマティクスが、トランスクリプトームデータが３つのクラスタに理想的に分割されていることを決定するために使用された。パスウェイ解析は、３つのクラスタ内の対象の遺伝子発現プロファイルで実施され、１つのクラスタは、高い自然免疫シグナル／適応免疫シグナルの低下（「炎症障害性」）を有し、１つのクラスタには、低死亡率を伴う自然免疫シグナルの低下／高い適応免疫シグナル（「適応性」）を有し、そして１つのクラスタは、凝固および補体系における臨床的および分子的不規則性の両方を示した（「凝固障害性」）。クラスタ構成員は、大きく異なる年齢、ショック状態、臨床重症度、白血球の分化、および死亡率と関連していた。しかしながら、年齢、ショック状態、および疾患重症度がクラスタ構成員に及ぼす影響は特徴付けられており、患者が所定のクラスタに割り当てられる理由をほとんど説明していないことが示された。これは、クラスタ構成員が明白な臨床変数によって単純に説明されていないことを示唆している。
【００６４】
少しでも何らかの臨床的関連性を持たせるために、いかなる所定の新しい患者に対してもクラスタ構成員を決定する何らかの方法が必要である。言い換えると、患者が敗血症を呈したときに実行できるクラスタ構成員を決定するなんらかの診断血液検査が必要である。したがって、探索患者を彼らと同じクラスタに再割り当てする際に８３％の精度を有する探索データの３３の遺伝子分類子が導出された。この３３の遺伝子分類子は、９つの外部の独立したデータセット（Ｎ＝６００）に適用され、６００人の患者のそれぞれを３つのクラスタ（炎症障害性、適応性、または凝固障害性）のうちの１つに遡及的に割り当てた。
【００６５】
これらの患者を３つのクラスタに遡及的に割り当てたため、元の炎症障害性、適応性、および凝固障害性の群と同じ臨床的および生物学的特性を再現するかどうかを決定する必要があった。検証クラスタと探索クラスタの間で、平均して、年齢、重症度、ショック、死亡率の同じ相対的なパターンが見られることが示された。同じパスウェイが、同じクラスタに割り当てられたコホート全体の患者の間で一般的に活性化されることも示された。
【００６６】
解析は、３つの異なる敗血症のサブタイプ（炎症障害性、適応性、凝固障害性）があることを示している。これらのサブタイプは、臨床的および分子的プロファイルが大きく異なる。試験はまた、これらのクラスタの１つに属するものとしていかなる新しい患者も特定することができる３３の遺伝子分類子を作成した。エンドタイプ固有の治療法と組み合わせることができるため、エンドタイプの着想は臨床的に使用される。
【００６７】
方法
体系的な検索およびデータセットの基準
前述のように、敗血症の臨床試験の遺伝子発現試験のためのＧＥＯおよびＡｒｒａｙＥｘｐｒｅｓｓの体系的な検索（１６）を実施した。以前に説明されているように、個々のデータセットは再正規化された（１８）。データセットは、入院時またはＩＣＵへの入室時（すなわち、敗血症のための初回入院）に全血遺伝子発現を試験した場合にのみ含まれた。宿主の反応は細菌感染とウイルス感染との間では大きく異なるため（１５、１９）、教師なしの分析では、主に感染の種類に基づくグループ分けをもたらす可能性がある。微生物学的に確認されたウイルス感染を伴う全ての試料は、微生物学的に確認された細菌感染も存在しない限り（３つのみ確認された同時感染が含まれていた場合を除いて）削除された。試料レベルの微生物学的データを供給しなかったが、原稿で主に細菌性敗血症の患者から採取されたものとして特定された試験は、全て細菌性として扱われた。宿主反応に対する治療の潜在的影響を考慮して、敗血症の診断後４８時間を超えてサンプリングされた患者はさらに削除された２０、２１）。ここで使用されている全てのデータは匿名化されており、公開されているため、ＩＲＢレビューから除外されている。
【００６８】
クラスタリングを有効にするためのＣＯＣＯＮＵＴによるデータのプール
コンバット共正規化の使用コントロール（ＣＯｍｂａｔ  ＣＯ−Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎＴｒｏｌｓ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＣＯＣＯＮＵＴ）（１５）の最近の開発により、複数のマイクロアレイデータセット間のバッチ効果のバイアスフリー補正が可能になり、健常な対照が存在するという条件で、プール解析が可能になる。中核をなす仮定は、データセット全体の健常な対照が、同じ統計的分布に由来するということである。この仮定により、存在する罹患試料の数または種類に偏ることなく、プールされたデータセット全体の技術的な違いを取り除く補正係数の計算が可能になる。
【００６９】
特にＣＯＣＯＮＵＴ法を使用できるように、データセットに健常な対照が存在するかどうかに基づいて、データセットを「探索」群と「検証」群とに分割した。特定のデータセットに健常な対照を含めることは本質的にランダムであるため、探索／検証の分割によって偏りを持ち込むことは予想されなかった。ＣＯＣＯＮＵＴ法を使用して、探索データセットを単一のプールに共正規化し、その後の解析から全ての健常な対照を削除した。
【００７０】
ＣＯＭＭＵＮＡＬを使用した探索データのクラスタリング
ＣＯＣＯＮＵＴで共正規化された探索データに存在するクラスタの数を決定するために、複数のクラスタリングアルゴリズムの組み合わせマッピング（ＣＯｍｂｉｎｅｄ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｌＵｓｔｅｒｉＮｇ  ＡＬｇｏｒｉｔｈｍｓ）（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）法を使用し、これは、複数のクラスタリングアルゴリズムからのデータと含まれる変数の範囲全体の有効性メトリックを統合して、データに存在するクラスタの最も堅牢な数を特定する（補足資料ならびに方法および補足結果を参照）（１４）。探索データセット全体で上位５，０００個の遺伝子は、データセット内変動とデータセット間変動の両方を説明するアルゴリズムを使用してランク付けされた（１６）。ＣＯＭＭＵＮＡＬは、大きなノイズの多いデータセットにおけるこれらの堅牢性のために、Ｋ平均クラスタリングおよびクラスタリングとＭｅｄｉｏｉｄによる分割（Ｐａｒｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ａｒｏｕｎｄ  Ｍｅｄｉｏｉｄｓ、ＰＡＭ）という２つのアルゴリズムのコンセンサスクラスタリングバージョンを使用して実行された。どちらの方法も、１００個の遺伝子から最大５，０００個の遺伝子までの様々な変数にわたって実行された（ランク順に）。次いで、ＣＯＭＭＵＮＡＬはこれらのデータを（デフォルトのパラメーターで）統合して、クラスタリングの最適化マップを作成した。得られたマップでは、最も安定した最適値が、最も堅牢なクラスタリングを示しているとみなされた。
【００７１】
ＣＯＭＭＵＮＡＬを使用して最適なクラスタリングを選択すると、試料の割り当てがクラスタリングアルゴリズム間で統合された（すなわち、ＰＡＭおよびＫ平均アルゴリズムが試料を割り当てられたクラスタ）。ＣＯＭＭＵＮＡＬ法は、クラスタリングアルゴリズムが探索クラスタに一致した全ての試料を割り当て、ＰＡＭ法とＫ平均法との間に不一致があった全ての試料を「非クラスタ化」として削除した。仮説は、全ての試料が所定のクラスタに完全に割り当てられるとは限らないということである（例えば、一部の試料は２つのクラスタを示唆する生物学を呈する場合がある）。誤差の少ないデータでトレーニングされた分類子はより堅牢であるため、これらの不確実な試料を削除すると分類子の精度が向上する。検証用に構築された分類子は、「クラスタ化されていない」割り当てを作成しないことに留意されたい（補足資料ならびに方法および補足結果を参照）。
【００７２】
探索クラスタが遺伝子発現空間で分離されているように見えるかどうかを確認するために、ヒートマップと主成分分析との両方を使用して可視化した。プールされた試料レベルの人口統計および表現型データを使用して、探索クラスタ間の臨床的差異を検討した。
【００７３】
生物学的および臨床的検討
疾患重症度、免疫抑制、および凝固障害を含む複雑な臨床変数の処理の詳細は、以下の補足資料ならびに方法および補足結果のセクションで説明されている。遺伝子オントロジー分析（２２）、クラスタ分類子の構築（２３）、および検証データセットのテストについては、補足資料ならびに方法および補足結果で説明している。
【００７４】
結果
含まれる研究、ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化、およびＣＯＭＭＵＮＡＬクラスタの選択
細菌性敗血症の患者には堅牢な分子サブグループが存在すると最初に仮定された。ＣＯＣＯＮＵＴ共正規化（２４〜３７）を使用して、８つの異なる国からの１４個の細菌性敗血症探索データセットにわたって統合的クラスタリングを実施した（Ｎ＝７００、表１ａ）。組み入れ基準に一致したが、健常な対照を含まなかった５つの異なる国から９つの検証データセットが特定された（Ｎ＝６００、表１ｂおよび図１）（１２、３８−４３）。
【表１−１】
2021514620.tif 000003
【表１−２】
2021514620.tif 000004
【００７５】
１４の探索データセットは、最初にＣＯＣＯＮＵＴ法（１５）を使用して単一のプールされたコホートに共正規化され、様々な臨床状態にわたってバッチ補正されたプールされた敗血症データを提供した（図４）。プールされた１４の探索データセット全てで測定された８，９４６個の遺伝子があった。次いで、プールされたデータは、コンセンサスＫ平均およびコンセンサスＰＡＭクラスタリングを使用して、上位１００から５，０００個の遺伝子に及ぶ１１のテスト点でＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズムを使用してクラスタ化された（個別のクラスタリングアルゴリズムの結果は図５に示される）（１４）。ＣＯＭＭＵＮＡＬ最適性マップの目視検査は、５００個の遺伝子から５，０００個の遺伝子までのＫ＝３クラスタで明確で安定した最適値を示した（図６）。さらに、５００個の遺伝子でのクラスタリングは、最も少ない数の遺伝子を使用するとノイズまたは冗長信号の量が最も少ないという仮定の下で、最適なクラスタリング割り当てとして選択された。以下に説明する遺伝子オントロジー分析に基づいており、それらの理解を容易にするために、３つのクラスタは「炎症障害性」、「適応性」、および「凝固障害性」と名付けられた。
【００７６】
それらの一般的な分離可能性を可視化するために、「クラスタ化されていない」試料がある場合とない場合の両方の全ての遺伝子を使用して、主成分分析が探索クラスタで実行された（図２Ａ〜２Ｂ）。探索データセットでのクラスタの割り当ての詳細は、補足結果、表１２、および補足図４〜５で利用可能である。
【００７７】
異なるクラスタにわたる遺伝子オントロジー
クラスタによって表される生物学をよりよく理解するために、遺伝子オントロジーの過剰表現分析が使用された。５００個の遺伝子のそれぞれは、絶対効果サイズに基づいて３つの探索クラスタの１つに割り当てられた（すなわち、各遺伝子は、残りの２つのクラスタと最も異なるクラスタに割り当てられた）。結果として得られた３つの遺伝子リストのそれぞれについて、遺伝子オントロジー（ＧＯ）用語の有意性をテストした。炎症障害性クラスタは、ＩＬ−１受容体、パターン認識受容体活性、補体活性化などの標準的な炎症誘発性シグナル伝達経路について有意であった。適応性クラスタは、適応免疫およびインターフェロンシグナル伝達に関連するいくつかの経路について有意であった。３番目のクラスタは、血小板の脱顆粒、グリコサミノグリカンの結合、および凝固カスケードなどの凝血（ｃｌｏｔｔｉｎｇ）ならびに凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する用語に有意であったため、凝固障害性と名付けられた。
【００７８】
様々なクラスタにわたる臨床所見
対象者レベルのデータ（表２）がある人口統計学的および臨床的変数の探索クラスタ間の違いを検討した。
【表２】
2021514620.tif 000005
【００７９】
以下が判明した：年齢（全体的な分布、７０歳を超える患者の割合の両方）、重症度（データセットの平均を超える臨床重症度スコアを持つ患者の割合で測定）、および／または敗血症性ショック）、ならびに３０日死亡率における有意差。また、炎症障害性疾患のコホートが、より大きなバンデミアおよび白血球百分率に対するより低いリンパ球の割合を有するが、百分率は単一のコホートでのみ利用可能であることも判明した。これは、適応性クラスタが病気の少ない患者と高齢者の少ない患者とで構成されているが、一方炎症障害性および凝固障害性クラスタが、病期の患者を若年群と高齢者群とに分けることを示唆している。「クラスタ化されていない」患者の追加により、彼らが年齢とショックに関してバランスの取れた表現型を有することが示され、彼らの追加は、人口統計学的または臨床的所見を実質的に変化させなかった（表４）。教師なしクラスタリングは臨床データをまったく考慮に入れていなかったため、死亡率の有意差の判明は、クラスタが臨床関連性の異なる病態生理学的状態を表していることを示している。
［表４］
【表３】
2021514620.tif 000006
【００８０】
クラスタ構成員で回帰モデルを実行し（「１対その他」のフォーマットで）、年齢、ショック、重症度、およびクラスタ構成員を予測するためのそれらの相互作用の共同能力を評価した。いずれの場合も、探索では、年齢、ショック、重症度によって説明される分散の割合は、炎症障害性群、適応性群、および凝固障害性群でそれぞれ９．７％、６．４％、および０．７％であった（Ｎ総数＝２５１、表５）。感度分析は、これらの結果が、含まれている変数よりも実質的に大きな効果サイズを有する測定されていない交絡変数によってのみ説明できることを示した（表５）。したがって、年齢、ショック、および重症度は群間で有意に異なるが、クラスタの割り当てはこれら３つの要因だけよりもはるかに複雑である。
［表５］
【表４】
2021514620.tif 000007
【００８１】
独立したデータセットにおけるクラスタ分類子の検証
探索データセットで敗血症クラスタを特徴付けたため、これらの同じクラスタは、別個の分類子を使用して独立した検証データセットで回復できるという仮説が立てられた。クラスタ仮説をテストして外部検証データセットに適用できるように、クラスタ割り当てのための遺伝子発現ベースの分類子を作成した。簡単に言うと、分類子は各試料に３つのスコア（クラスタタイプごとに１つ）を割り当て、多クラス回帰を適用して最終的なクラスタ割り当てを出力する（表６Ａ〜Ｂ）。分類子は合計３３個の遺伝子を使用し、トレーニングされた試料の一個抜き（ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ）再割り当てで全体で８３％の精度をもたらした（表６Ｃ）。最大の分類子の不正確さは、炎症障害性の患者を凝固障害性の患者から区別することである（図９）。分類子は９つの細菌性敗血症検証データセット（表７）（１２、３８−４４）に適用され、探索クラスタと同様の分子および臨床表現型を有するクラスタを回復する能力によって分類子の精度を判断した。９つの検証データセットは互いに独立しているため、探索クラスタと同じ人口統計および臨床変数をプールされた方法（表３）と各データセットを個別に処理した方法（表８）の両方で検討した。個々のデータセットは違いを検出する能力が不足している可能性があるため、プールされたデータで統計テストが実行され、探索クラスタと比較して、同じパターンの有意性が観察された。凝固障害性クラスタでは７０歳を超える患者が有意に多かった（Ｐ＜０．０５）が、適応性クラスタではショックの患者が少なく（Ｐ＜０．０１）、高臨床的重症度の患者が少なく、（Ｐ＜０．０５）、死亡率が低かった（Ｐ＝０．０１）。
［表３］
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【００８２】
凝固障害性クラスタはまた、播種性血管内凝固症候群を含む臨床的凝固障害と関連していた（Ｐ＜０．０５、表９〜１０および補足結果）。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【００８３】
探索および検証で特定されたクラスタ間の分子類似性
検証クラスタには３３個の遺伝子のみからの情報が割り当てられているため、同様の生物学が探索クラスタおよび検証クラスタ全体の完全な遺伝子発現プロファイルに存在するかどうかを検討した。最初に、全ての５００個のクラスタ化遺伝子の平均遺伝子発現プロファイルを計算し、クラスタ間の相関をテストした。有意な相関は、分類子が元のクラスタリングからほとんどの情報をキャプチャしていたことを示し、したがって、分類子で使用される３３個の遺伝子は、偏りを回避するためにこの分析から除外された。割り当てられたクラスタ内の平均遺伝子発現プロファイルのピアソン相関は高かった（炎症障害性クラスタ、０．５９±０．１８；適応性クラスタ、０．６７±０．１９；凝固障害性クラスタ、０．２０±０．２１、図３Ａ）。これらの相関は、炎症障害性の全てのデータセット、適応性の全てのデータセット、および凝固障害性の９つのデータセットのうち５つに対する探索クラスタと検証のクラスタとの間で有意であった（Ｐ＜０．０１）。比較として、５００個の遺伝子の１０００個のランダムな試料では、０．０１〜０．０２の平均相関が得られた。
【００８４】
次に、検証クラスタ間で同じ遺伝子オントロジー（ＧＯ）コードが過剰に表現されているかどうかを、探索クラスタと比較してテストした（図３Ｂ）。平均して、６８％、８７％、および６１％のコードが、探索クラスタ（炎症障害性、適応性、および凝固障害性）でｐ＜０．０１で有意であることが判明し、検証で同じクラスタでｐ＜０．０５で有意であると特定された。さらに、同じタイプのクラスタ内にブロック構造が見られ、これは、クラスタタイプ内でパスウェイエンリッチメント（ｐａｔｈｗａｙ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）が一般的に共有されていることを示している。
【００８５】
以前に確立された敗血症エンドタイプとの比較
２つの群は、敗血症トランスクリプトームプロファイルを使用してクラスタリングを以前に実施している。Ｗｏｎｇら（９−１１）およびＤａｖｅｎｐｏｒｔら（１２、１３）。現在のクラスタ割り当てを、以前に発行された割り当てと比較し、炎症障害性および適応性クラスタとの有意な重複を示した（補足結果および表１０）。
【００８６】
考察
本試験は、細菌性敗血症の幅広い対象からの１４のデータセットからプールされたトランスクリプトームプロファイル（Ｎ＝７００）に対して教師なしクラスタリング分析を実施し、３つの堅牢な敗血症クラスタ（または「エンドタイプ」）があることを示した。これらのクラスタは、分子および臨床プロファイルに基づいて、炎症性障害（より高い死亡率、自然免疫活性化）、適応性（より低い死亡率、適応性免疫活性化）、および凝固障害性（より高い死亡率、より高齢、かつ凝固障害の臨床的および分子的証拠を伴う）と名付けられた。次に、対象をこれら３つのクラスタに割り当てる３３個の遺伝子分類子が、９つの独立した検証データセット（Ｎ＝６００）の臨床的および分子的表現型を回復できることが示された。最後に、これらのクラスタは、異なる方法を使用して独立した群によって派生したクラスタをかなり説明できることが示された（９、１２）。まとめると、これらの結果は、敗血症症候群の宿主反応がこれら３つの堅牢なクラスタによって広く定義できることを示している。
【００８７】
特に、各検証データセットは、個別の組み入れ／除外基準を有し、特定されたクラスタが両方のプールされた設定（探索など）に表示されるだけでなく、より均一で慎重に表現型コホートにも表示される一種の感度分析を提供する。例えば、探索時の小児および成人のデータセットからの試料はプールされたが、この方法は単に患者を年齢別にクラスタ化するものではなく、その後、検証では、２つのデータセットが小児で、７つが成人であったが、全てのデータセットに３つの全ての敗血症クラスタの混合が含まれていた。クラスタ分類子のこれらの独立した適用における同じ幅広い表現型および分子の違いが再実証されたという事実は、クラスタ構成員が母集団全体に存在するという強力な証拠である。
【００８８】
３つのクラスタ間の結果の違いにもかかわらず、それらの臨床的有用性は、死亡率に関してリスク層別化する能力だけにとどまらない。死亡率予測は、これらと同じデータで示されている専用の分類子を使用することでより適切に達成される（１８）。代わりに、敗血症クラスタの検索の根底にある仮説は、「敗血症」が複数の異なる病状を表し、多くの異なる方法で現れるというものである（３、６、４５）。したがって、本試験の目的は、広範囲の臨床状態にわたる敗血症患者の非常に大きなプールを使用して、これらの無症状クラスタを明らかにすることであった。この不均一性を明らかにして定義することで、１つの敗血症クラスタにのみ有益であるが、他のクラスタには中立的または有害でさえある治療法の探索および検証をより成功させることができる（１１）。例えば、分子データと臨床データとの両方が、凝固障害性クラスタが機能性凝固障害に関連していることを示唆している。敗血症と臨床的凝固障害との関連を考えると、敗血症の凝固障害に対するほとんどの治療的介入の失敗にもかかわらず（または、おそらくそのため）（３、４６、４７）、凝固障害性クラスタのさらなる試験が必要とされる。同様に、自然免疫系または適応免疫系を調節することが知られている敗血症でテストされている薬物（抗ＩＬ−１または抗ＰＤ−Ｌ１治療（４８、４９）など）は、それぞれ、炎症性または適応性クラスタで効能を見出すはずである。
【００８９】
クラスタの病理学は、各遺伝子を他のクラスタとの最大の差の変化を示したクラスタに割り当てることによって推論された。例えば、炎症性クラスタにおける自然免疫経路の関連は、「正常な」自然免疫活性化ではなく、自然免疫系の過剰活性化、または炎症性患者における適応免疫遺伝子の活性化の他の敗血症患者と比較して相対的な欠如を示す。同様に、適応性クラスタにおける比較的高い適応免疫遺伝子の活性化は、その低い死亡率に関連している。このレンズを通して見ると、３つの敗血症クラスタは、ある程度、臨床的直観を反映する生物学的洞察を示している。これらの変化の相対的な欠如および適応免疫応答の拡大はより良い結果（５０）にリンクされている一方で、敗血症における自然免疫系または凝固カスケードの早期の過活性化は、より高い死亡率にリンクされている。さらに、遺伝子は絶対効果サイズに基づいて選択されたため、炎症障害性クラスタと適応性クラスタとの間の遺伝子オントロジーパスウェイ解析の類似性は、類似したパスウェイの反対の調節を反映している可能性があり、これは、図２Ａ〜２Ｂの炎症障害性クラスタと適応性クラスタとの間の強い逆相関によってさらに示唆される。上記のように、これらの生物学的洞察は、異なるサブタイプの治療を導くために使用することができる。
【００９０】
２つの独立した試験群が敗血症のサブグループを特定し、１つは、米国を拠点とするコホートにおける小児敗血症に焦点を当て（９、１０）、他方は、英国を拠点とするコホートにおける成人敗血症に焦点を当てた（１２、１３）。特に、２つのサブグループは広く重複してはいない。３つのクラスタを以前のクラスタと比較すると、いくつかの興味深い初見が得られた。まず、対象レベルの比較を使用して、炎症障害性のクラスタに割り当てられた患者は、ほとんどがエンドタイプＢ（１１）またはＳＲＳ１（１２）に割り当てられた。しかしながら、エンドタイプＢはエンドタイプＡと比較して子供の死亡率が低く、一方ＳＲＳ１はＳＲＳ２と比較して成人の死亡率が高くなっている。それでも、これらの独立した試験がまったく別の手法を使用して同じ群の患者を特定したことは心強い。同様に、適応性クラスタに割り当てられた患者は、主にＳＲＳ２に割り当てられ、どちらの試験でも、これはインターフェロンシグナル伝達に関連する死亡率の低い群であると確認されている。３番目の（凝固障害性）クラスタも特定された。以前の試験と比較して、実質的に大きい試料サイズと探索コホートの不均一性により、この３番目の凝固障害性クラスタの検出が可能になった。
【００９１】
補足的方法
ＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズム
一般的なクラスタリング手法では、単一のクラスタリングアルゴリズム（例えば、Ｋ−平均クラスタリング）と単一の検証メトリック（例えば、ギャップ統計量（１））を単一の数の変数（例えば、通常任意に選択される１，０００個の遺伝子）で適用してクラスタを決定する。しかしながら、この方法では、不安定で再現性のない結果が生じる可能性がある（２）。ここで、本試験では、複数のクラスタリングアルゴリズムの組み合わせマッピング（ＣＯｍｂｉｎｅｄ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｌＵｓｔｅｒｉＮｇ  ＡＬｇｏｒｉｔｈｍｓ）（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）法を使用し、これは、複数のクラスタリングアルゴリズムからのデータと含まれる変数の範囲全体の検証メトリックを統合して、データに存在するクラスタの最も堅牢な数を特定する（２）。
【００９２】
教師なしクラスタリングでは、試料間の高次元距離計算を使用して、データ内のサブグループを特定する。したがって、信号対雑音比を高めるために、無情報的な変数を最小限にしながら、情報のある可能性が高い変数（ここでは遺伝子）を含めることが重要である。典型的な単一データセットのクラスタリングアルゴリズムでは、通常、変数のランク付けにいくつかの分散の尺度が使用される。しかしながら、複数の共クラスタ化データセット全体で、データセット間の技術的な違いにより分散が大きくなる可能性があるため、このメトリックはあまり役に立たない可能性がある。探索データセット全体で上位５，０００個の遺伝子は、データセット内分散とデータセット間分散（平均絶対偏差から測定）の両方を説明するアルゴリズムを使用してランク付けされた（３）。アルゴリズムは次のように機能する：中央値絶対偏差（ＭＡＤ）を最初に使用して、各データセット内の全ての遺伝子をランク付けし、最大のＭＡＤを有する遺伝子が最も高くランク付けされるようにする。全体的なランキングの中央値は、データセット全体で計算される。しかしながら、クラスタの分布はデータセットごとに異なる可能性があるため、このメタランキングは、不均一に分布したデータセットからの情報のある遺伝子の重みを下げる可能性がある。したがって、各個々のデータセットからの上位２０個の遺伝子も含まれる（この数は任意であるが、元のアルゴリズムの作成者によってデフォルトとして設定されている）。最終的なメタランキングアルゴリズムは、上位の個別およびプールされた遺伝子ランキングを単一のリストに組み込む。さらなる詳細については、Ｐｌａｎｅｙ  ＆  Ｇｅｖａｅｒｔによる元の現行（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｄ，２０１６）、および添付のソフトウェアパッケージ「Ｃｏｉｎｃｉｄｅ」（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｋｐｌａｎｅｙ／ＣｏＩＮｃＩＤＥ）で見出すことができる。これらのランク付けされた遺伝子は、次いで、ＣＯＭＭＵＮＡＬアルゴリズムに段階的に組み込まれた。
【００９３】
遺伝子オントロジーテスト
異なるクラスタが異なる生物学を示しているかどうかを検証するために、最終的なクラスタリングで使用される各遺伝子は、マイクロアレイの有意性分析（ＳＡＭ）法を使用して、遺伝子の絶対効果サイズが最も高いクラスタに割り当てられた（４）。これらの遺伝子は試料間で一般的に高い分散を有しているため、特定のクラスタ内の遺伝子のより高い差次的発現は、これがそのクラスタの同一性に寄与していることを示唆している。遺伝子オントロジー（ＧＯ）エンリッチメントは、ＴｏｐｐＧｅｎｅを使用して、得られた遺伝子リストに対して実施された（５）。０．０５よりも小さい、Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ補正ｐ値を、有意性の閾値として使用した。
【００９４】
クラスタ分類子および検証データセットにおける適用
外部検証は、クラスタリングにおけるあらゆる演習の主要な構成成分である。しかしながら、検証では、新しい検証データセットで教師なしクラスタリングを単に使用し続けるのではなく、教師ありの方法（分類）に切り替えることが重要である。これには主に２つの理由がある。第１に、まず、デノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）クラスタリングでは、ラベルが生成されない。新しいデータセットごとにクラスタリングが実行され、３つのクラスタが作成された場合（それらをＡ、Ｂ、Ｃと呼ぶ）、新しいクラスタを探索（炎症障害性／凝固障害性／適応性）クラスタに一致させる方法はない。代わりに、最も近い表現型および分子プロファイル（例えば、Ｃ＝炎症障害性、Ａ＝凝固障害性、Ｂ＝適応性）を「パターンマッチ」しようとすることに依存する必要があるが、これは明らかに大きな偏りをもたらす。他方では、分類子はラベルを直接作成し、したがって、「炎症障害性」として分類された検証試料が、より関連性の高い臨床的疑問である「炎症障害性」の表現型および分子プロファイルの探索と一致するかどうかを直接尋ねることができる。分類子を導出する２番目の理由は、分類子がないと、臨床現場で試料に１人の新しい患者を割り当てる方法がないためである。これは、クラスタリングがコホート全体の存在に依存して試料間の相対距離を確立するため、遡及的にしか実行できないためである。対照的に、分類は、単一の患者のサブタイプ割り当てを予見的に決定することができる。例えば、患者の入院時に、患者がどのクラスタに属するかを特定する必要がある場合、検証済みの分類子が必要になる。
【００９５】
したがって、得られたクラスタの遺伝子発現ベースの分類子は、全ての遺伝子を使用する全てのクラスタに対して、１対その他のラウンドロビン方式で２段階のプロセスを使用して構築された。まず、ＳＡＭを使用して、全ての遺伝子（クラスタリングで使用される遺伝子だけではない）を使用して、特定のクラスタに統計的に有意に関連する遺伝子を見つけ出した。貪欲な順方向検索を使用して、特定のクラスタを他の全てのクラスタから最大限に分離する遺伝子セットを見出した（６）。Ｋ個のクラスタがある場合、このような方法ではＫ個のスコアを作成し、したがって、多クラスロジスティック回帰モデルは、Ｒパッケージｎｎｅｔを使用して最終的な分類子としてＫスコアに適合させた。したがって、分類子を外部データセットに適用するには、各クラスタのスコアを計算し、マルチクラスロジスティック回帰モデルをスコアのセットに適用して、割り当てられた結果を取得する必要がある（主な方法を参照）。探索データの分類子を、検証用途での精度を推定するために、一つ抜き交差検証を使用してテストした。
【００９６】
検証データセットのテスト
分類子は検証データセットに適用され、各検証データセットについて、割り当てられた各クラスタの人口統計データおよび表現型データを計算した。これらのデータセットは個別にテストされたため、データは各検証データセットからの出力の手段として、およびプールされた出力の両方として提示される。
【００９７】
次に、検証クラスタ内のクラスタ割り当てが、探索データ内の一致するクラスタと同じ生物学を示しているかどうかを決定した。最初に、各遺伝子をそのローカルデータセット内でスケーリングし、次に各データセット内の割り当てられた各クラスタ内の各遺伝子の平均値を取得した。これにより、各クラスタ内の各遺伝子の平均差のベクトルが残った。これらの平均差ベクトルは、探索クラスタと全ての検証クラスタとの間で相関され、結果をヒートマップとしてプロットした。
【００９８】
パスウェイベースの手法は、探索クラスタと検証クラスタとの間の生物学の一貫性を確認するためにも採用された。各検証コホート内で、上記と同じＳＡＭ法を使用して、過剰に表現されたＧＯパスウェイを各検証クラスタに割り当てた。次に、全ての検証クラスタにおいて探索クラスタで有意であることが判明した全てのＧＯパスウェイをテストし、得られた有意性レベルをヒートマップとしてプロットし、列（ＧＯ）の順序が、探索クラスタの有意差レベルによって決定された。
【００９９】
Ｅ値感度解析
試料割り当てで測定されない交絡の可能性に対処するために、「Ｅ値」に基づく感度分析を行った（７）。この方法では、所定のリスク比（ＲＲ）を使用して「Ｅ値」を決定し、これは、観測されたＲＲを何とか説明するために、測定されていない交絡因子が説明変数と結果変数との両方に与えなければならない効果サイズである。Ｅ値の範囲をコンテキストに含めるために、説明変数（クラスタ割り当て）と結果変数（死亡率）の両方について、既に測定された潜在的な交絡変数（ここでは、年齢、ショック、および重症度）のＲＲをテストした。次に、得られたＲＲを計算されたＥ値と比較して、観測された効果を説明するために潜在的な交絡因子が有する必要がある効果の大きさを決定する。この適用では、クラスタの割り当てと死亡率との間の関係をテストするのに役立つ。
【０１００】
クラスタ分類子
様々なデータセットが幅広いマイクロアレイタイプを網羅していたため、２段階の分類方法が構築され、生成モデル（回帰）をパラメーターなしのアルゴリズム（差次的遺伝子発現）の出力で実行し、マイクロアレイ間の技術的な違いを克服した。したがって、分類子には２つの段階があり、最初の段階では、遺伝子発現の差異を調べることにより、クラスタ固有の３つのスコアを作成する。３つのクラスタ固有のスコアはそれぞれ、特定のクラスタの「アップ」遺伝子の幾何平均を計算し、「ダウン」遺伝子の幾何平均を差し引くことによって計算される。したがって、例えば、「炎症性障害」スコアは次のように計算される：（ＡＲＧ１＊ＬＣＮ２＊ＬＴＦ＊ＯＬＦＭ４）＾（１／４）−（ＨＬＡＤＭＢ）。２番目の段階では、多クラス回帰アルゴリズムが各試料のこれら３つのスコアのそれぞれを取得し、最終的な予測を作成する。この２段階のプロセスは、幅広い種類のマイクロアレイでデータの全範囲を利用するために必要であった。
【０１０１】
臨床パラメーター
重要な臨床変数の１つは、標準化されたスコアで測定される臨床重症度である。異なるデータセットのそれぞれが異なる臨床重症度スコア（例：ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ、ＳＯＦＡ、ＳＡＰＳ、ＰＲＩＳＭ）を使用したため、これらのスコアをデータセット間でプールすることはできなかった。代わりに、各データセットについて、平均臨床重症度スコアを計算し、患者に「高い臨床重症度」（平均よりも大きい）または「低い臨床重症度」（平均よりも小さい）のいずれかとしてラベル付けされた。次に、各データセット内の各クラスタ内の「高い臨床的重症度」の患者の割合を、様々なデータセット全体の臨床的重症度をテストする方法として計算した。
【０１０２】
免疫抑制状態は２つのデータセット（ＧＳＥ６３０４２およびＧＳＥ６６０９９）に利用可能であった。いずれの場合も、登録チームによって遡及的に記録されたように、カテゴリーは（免疫抑制されているかどうかにかかわらず）バイナリであった。ＧＳＥ６６０９９の場合、正確な基準は存在せず、ＧＳＥ６３０４２の場合、複合カテゴリーには、絶対好中球減少症、ＡＩＤＳ、慢性免疫抑制剤またはコルチコステロイド、化学療法、または「その他の免疫抑制剤」が含まれていた。したがって、カテゴリーは異質であると考えられている。
【０１０３】
一般的な方法
全ての分析は、Ｒ統計計算言語、バージョン３．１．１で行われた。カテゴリーデータはカイ２乗またはフィッシャーの正確確率検定で検定し、連続データはＡＮＯＶＡで検定した。特に指定のない限り、有意性はＰ＜０．０５に設定した。
【０１０４】
補足結果
探索クラスタの割り当て
５００個の遺伝子では、試料を３つのクラスタに割り当てる際にＫ平均アルゴリズムとＰＡＭアルゴリズムの間に８４％の一致があった。不一致の割り当てがある試料（Ｎ＝１１２）の１６％は「クラスタ化されていない」として削除され、残りの試料は探索クラスタに割り当てられた。データセット全体でクラスタの分布は様々であり（表１２）、これは、各データセットの様々な登録基準を想定して予想されたものである。
【表１２】
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【０１０５】
５００個の遺伝子サブセットが探索データの全ての測定された遺伝子全体の分散の大部分をキャプチャしているかどうかを評価するために、主成分分析（ＰＣＡ）を実行した。両方のＰＣＡは、３つのクラスタ間に明確な分離を示し、「クラスタ化されていない」試料が３つのクラスタに分散されていた（図７）。クラスタ化に使用された５００個の遺伝子のヒートマップも、予想どおりクラスタ間の明確な違いを示した（図８）。
【０１０６】
凝固障害性クラスタにおける臨床的凝固障害
凝固障害性クラスタに凝固障害の機能的証拠があったかどうかを検討するために、凝固障害の標準的な尺度を調べて、３つのクラスタ全体に異なって分布しているかどうかを試験した。これらのデータにアクセスできる唯一のコホート（小児ＩＣＵ、ＧＳＥ６６０９９）では、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）は、凝固障害性クラスタと有意に関連していた（Ｐ  ＜０．０５、表９）。別のデータセット（成人、ＣＡＰＳＯＤ、ＧＳＥ６３０４２）では、血小板減少症（血小板＜１００，０００）と長期のＩＮＲ（＞１．３）の交差も凝固障害性クラスタと有意に関連していたが、それ自体のパラメーターはクラスタタイプと有意に関連していなかった（表１０）。これらの所見は、凝固障害性クラスタがＤＩＣなどの高度な形態の凝固障害と関連している可能性があるが、血小板減少症のみと関連している可能性があることを示している。
【０１０７】
以前に確立された敗血症エンドタイプとの比較
２つの群は、敗血症トランスクリプトームプロファイルを使用してクラスタリングを以前に実施している。Ｗｏｎｇら（探索データセットＧＳＥ６６０９９）は、小児敗血症の３つのエンドタイプを導き出し、それ以来２つを検証した：エンドタイプＡ（高い死亡率、適応免疫抑制およびグルココルチコイド受容体シグナル伝達の低下）およびエンドタイプＢ（低い死亡率）（９〜１１）。Ｄａｖｅｎｐｏｒｔら（検証データセットＥＭＴＡＢ−４４２１．５１）は、成人敗血症の２つのクラスタを導出した：敗血症応答シグネチャ（ＳＲＳ）１（高い死亡率、エンドトキシンシグナル伝達、Ｔ細胞抑制、およびＮＦ−κＢ活性化を伴う）およびＳＲＳ２（低い死亡率、Ｔ細胞活性化およびインターフェロンシグナル伝達を伴う）（１２、１３）。これら２つのコホートの各対象について、現在のクラスタ割り当てを以前に公開された割り当てと比較した（表１０）。炎症性クラスタのほとんどの試料（６９のうち６０）はＷｏｎｇらのエンドタイプＢであった。しかしながら、その逆は当てはまらず、２２個のエンドタイプＢの試料が適応性クラスタにあり、１３個が凝固障害性クラスタにあった。これらの検討結果と一致して、ＧｏｏｄｍａｎとＫｒｕｓｋａｌのラムダは、現在のクラスタがＷｏｎｇのクラスタを説明する能力を備えているが、その逆ではない一方向の有意性を示した。相関は、Ｄａｖｅｎｐｏｒｔらのクラスタでより強くなり、炎症障害性クラスタおよび適応性クラスタがそれぞれＳＲＳ１および２をそれぞれ表している。現在のクラスタとＤａｖｅｎｐｏｒｔクラスタのラムダは、双方向で有意であった。これらの結果は、エンドタイプＢおよびＳＲＳ１が炎症障害性クラスタを表し、ＳＲＳ２が適応性クラスタを表している可能性があることを示唆している。
【０１０８】
したがって、上記の説明は単に本発明の原理を例示するに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または図示していないが、本発明の原理を具現化し、その主旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案できることが理解されよう。さらに、本明細書に列挙された全ての例および条件的文言は、主として本発明の原理および発明者らにより当該技術の促進のために寄与された概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、このような具体的に列挙された例および条件への限定ではないと解釈されるべきである。また、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な例を列挙する本明細書における全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図している。加えて、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たすいかなる開発要素も含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に図示および記載の例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【０１０９】
参考文献
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２０．Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＴＥ，Ｓｈｉｄｈａｍ  Ａ，Ｗｏｎｇ  ＨＲ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｉｍｅ−ｃｏｕｒｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｕｌｔｉｃｏｈｏｒｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｉｌｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｏｂｕｓｔ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｇｅｎｅ  ｓｅｔ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１５；７（２８７）：２８７ｒａ２７１．
２１．Ｓｅｏｋ  Ｊ，Ｗａｒｒｅｎ  ＨＳ，Ｃｕｅｎｃａ  ＡＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｐｏｏｒｌｙ  ｍｉｍｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２０１３；１１０（９）：３５０７−３５１２．
２２．Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｂａｒｄｅｓ  ＥＥ，Ａｒｏｎｏｗ  ＢＪ，ｅｔ  ａｌ．ＴｏｐｐＧｅｎｅ  Ｓｕｉｔｅ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｌｉｓｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｇｅｎｅ  ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２００９；３７（Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｅｒ  ｉｓｓｕｅ）：Ｗ３０５−３１１．
２３．Ｔｕｓｈｅｒ  ＶＧ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ  Ｒ，Ｃｈｕ  Ｇ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００１；９８（９）：５１１６−５１２１．
２４．Ｉｒｗｉｎ  ＡＤ，Ｍａｒｒｉａｇｅ  Ｆ，Ｍａｎｋｈａｍｂｏ  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｏｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｌａｗｉａｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＢＭＣ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２０１２；５：１３．
２５．Ａｌｍａｎｓａ  Ｒ，Ｈｅｒｅｄｉａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｍ，Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｅｘｔｅｎｔ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  ２０１５；７０（５）：４４５−４５６．
２６．Ｅｍｏｎｔｓ  Ｍ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ［Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ；  Ｐｈ．Ｄ．ｔｈｅｓｉｓ］：Ｅｒａｓｍｕｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ；  ２００８．
２７．Ｐａｎｋｌａ  Ｒ，Ｂｕｄｄｈｉｓａ  Ｓ，Ｂｅｒｒｙ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ａ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｐｔｉｃｅｍｉｃ  ｍｅｌｉｏｉｄｏｓｉｓ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌ  ２００９；１０（１１）：Ｒ１２７．
２８．Ｐａｒｎｅｌｌ  ＧＰ，ＭｃＬｅａｎ  ＡＳ，Ｂｏｏｔｈ  ＤＲ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２０１２；１６（４）：Ｒ１５７．
２９．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  Ａ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｍ，Ｂｒａｎｄｏｎ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  ２０１１；１５（３）：Ｒ１４９．
３０．Ａｈｎ  ＳＨ，Ｔｓａｌｉｋ  ＥＬ，Ｃｙｒ  ＤＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３；８（１）：ｅ４８９７９．
３１．Ｐａｒｎｅｌｌ  ＧＰ，Ｔａｎｇ  ＢＭ，Ｎａｌｏｓ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ｓｅｐｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｏ  ｍｏｎｉｔｏｒ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｓｈｏｃｋ  ２０１３；４０（３）：１６６−１７４．
３２．Ｌｉｌｌ  Ｍ，Ｋｏｋｓ  Ｓ，Ｓｏｏｍｅｔｓ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ＲＮＡ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１３；７：３３．
３３．Ｃａｚａｌｉｓ  ＭＡ，Ｌｅｐａｐｅ  Ａ，Ｖｅｎｅｔ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  Ｅｘｐ  ２０１４；２（１）：２０．
３４．Ｓｃｉｃｌｕｎａ  ＢＰ，Ｋｌｅｉｎ  Ｋｌｏｕｗｅｎｂｅｒｇ  ＰＭ，ｖａｎ  Ｖｕｇｈｔ  ＬＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｔｏ  ｄｉａｇｎｏｓｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｏｎ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｕｎｉｔ  ａｄｍｉｓｓｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１５；１９２（７）：８２６−８３５．
３５．Ｗｏｎｇ  ＨＲ，Ｓｈａｎｌｅｙ  ＴＰ，Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ−ｌｅｖｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｉｎｄｉｃａｔｅ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｚｉｎｃ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００７；３０（２）：１４６−１５５．
３６．Ｗｏｎｇ  ＨＲ，Ｃｖｉｊａｎｏｖｉｃｈ  Ｎ，Ａｌｌｅｎ  ＧＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００９；３７（５）：１５５８−１５６６．
３７．Ｋｗａｎ  Ａ，Ｈｕｂａｎｋ  Ｍ，Ｒａｓｈｉｄ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｓｅｐｓｉｓ  ｍａｙ  ｌｉｍｉｔ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｂａｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３；８（３）：ｅ６０５０１．
３８．Ｈｏｗｒｙｌａｋ  ＪＡ，Ｄｏｌｉｎａｙ  Ｔ，Ｌｕｃｈｔ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００９；３７（２）：１３３−１３９．
３９．Ｄｏｌｉｎａｙ  Ｔ，Ｋｉｍ  ＹＳ，Ｈｏｗｒｙｌａｋ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１２；１８５（１１）：１２２５−１２３４．
４０．Ｔｓａｌｉｋ  ＥＬ，Ｈｅｎａｏ  Ｒ，Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｓｔ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒｓ  ｄｉａｇｎｏｓｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１６；８（３２２）：３２２ｒａ３１１．
４１．Ｋａｎｇｅｌａｒｉｓ  ＫＮ，Ｐｒａｋａｓｈ  Ａ，Ｌｉｕ  ＫＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅａｒｌｙ  ｓｅｐｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＲＤＳ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０１５；３０８（１１）：Ｌ１１０２−１１１３．
４２．ＭｃＨｕｇｈ  Ｌ，Ｓｅｌｄｏｎ  ＴＡ，Ｂｒａｎｄｏｎ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｈｏｓｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  Ｉｌｌ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｏｈｏｒｔｓ．ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ２０１５；１２（１２）：ｅ１００１９１６．
４３．Ｋｈｏｏ  ＳＫ，Ｐｅｔｉｌｌｏ  Ｄ，Ｐａｒｉｄａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｏｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ａｎｄ  ＡＢＣ（ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃａｓｓｅｔｔｅ）  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｇｅｎｅ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｙｐｈｏｉｄ  ｆｅｖｅｒ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｎｉｇｅｒｉａｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＢＭＣ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２０１１；１１：２４１．
４４．Ｌａｎｇｌｅｙ  ＲＪ，Ｔｓａｌｉｋ  ＥＬ，ｖａｎ  Ｖｅｌｋｉｎｂｕｒｇｈ  ＪＣ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｌｉｎｉｃｏ−ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１３；５（１９５）：１９５ｒａ１９５．
４５．Ｃｏｈｅｎ  Ｊ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  ＪＬ，Ａｄｈｉｋａｒｉ  ＮＫ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｐｓｉｓ：ａ  ｒｏａｄｍａｐ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２０１５；１５（５）：５８１−６１４．
４６．Ｂｅｒｎａｒｄ  ＧＲ，Ｖｉｎｃｅｎｔ  ＪＬ，Ｌａｔｅｒｒｅ  ＰＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１；３４４（１０）：６９９−７０９．
４７．Ａｌｌｉｎｇｓｔｒｕｐ  Ｍ，Ｗｅｔｔｅｒｓｌｅｖ  Ｊ，Ｒａｖｎ  ＦＢ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ＩＩＩ  ｆｏｒ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｉｌｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｉａｌ  ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１６；４２（４）：５０５−５２０．
４８．Ｓｈａｋｏｏｒｙ  Ｂ，Ｃａｒｃｉｌｌｏ  ＪＡ，Ｃｈａｔｈａｍ  ＷＷ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｓｅｐｓｉｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｒｅａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｐｒｉｏｒ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  Ｔｒｉａｌ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０１６；４４（２）：２７５−２８１．
４９．Ｓｈｉｎｄｏ  Ｙ，ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ  ＪＳ，Ｃｈａｎｇ  ＫＣ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ．Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ  ２０１７；２０８：３３−３９．
５０．Ａｎｇｕｓ  ＤＣ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ  Ｔ．Ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３；３６９（９）：８４０−８５１．
５１．Ｏｖｅｄ  Ｋ，Ｃｏｈｅｎ  Ａ，Ｂｏｉｃｏ  Ｏ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｏｓｔ−ｐｒｏｔｅｏｍｅ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｉｎｇ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｃｕｔｅ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１５；１０（３）：ｅ０１２００１２．
【０１１０】
補足的な方法および補足的な結果の参照
１．Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ  Ｒ，Ｗａｌｔｈｅｒ  Ｇ，Ｈａｓｔｉｅ  Ｔ．Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｄａｔａ  ｓｅｔ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｇａｐ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂ−Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ２００１；  ６３：４１１−４２３．
２．Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＴＥ，Ｃｈｅｎ  ＡＣ，Ｇｅｖａｅｒｔ  Ｏ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｌＵｓｔｅｒｉＮｇ  ＡＬｇｏｒｉｔｈｍｓ（ＣＯＭＭＵＮＡＬ）：Ａ  Ｒｏｂｕｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｎｕｍｂｅｒ，Ｋ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ２０１５；  ５：１６９７１．
３．Ｐｌａｎｅｙ  ＣＲ，Ｇｅｖａｅｒｔ  Ｏ．ＣｏＩＮｃＩＤＥ：Ａ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｆｏｒ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｔａｓｅｔｓ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｄ  ２０１６；  ８：２７．
４．Ｔｕｓｈｅｒ  ＶＧ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ  Ｒ，Ｃｈｕ  Ｇ．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００１；  ９８：５１１６−５１２１．
５．Ｃｈｅｎ  Ｊ，Ｂａｒｄｅｓ  ＥＥ，Ａｒｏｎｏｗ  ＢＪ，Ｊｅｇｇａ  ＡＧ．ＴｏｐｐＧｅｎｅ  Ｓｕｉｔｅ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅ  ｌｉｓｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｇｅｎｅ  ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ２００９；  ３７：Ｗ３０５−３１１．
６．Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＴＥ，Ｓｈｉｄｈａｍ  Ａ，Ｗｏｎｇ  ＨＲ，Ｋｈａｔｒｉ  Ｐ．Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｉｍｅ−ｃｏｕｒｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｕｌｔｉｃｏｈｏｒｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｉｌｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｏｂｕｓｔ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｇｅｎｅ  ｓｅｔ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１５；  ７：２８７ｒａ２７１．
７．ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ  ＴＪ，Ｄｉｎｇ  Ｐ．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅ−Ｖａｌｕｅ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２０１７．
【図１】
2021514620.tif 000016
【図２Ａ−Ｂ】
2021514620.tif 000017
【図３Ａ】
2021514620.tif 000018
【図３Ｂ】
2021514620.tif 000019
【図４】
2021514620.tif 000020
【図５Ａ−Ｄ】
2021514620.tif 000021
【図６】
2021514620.tif 000022
【図７】
2021514620.tif 000023
【図８】
2021514620.tif 000024
【図９】
2021514620.tif 000025
【国際調査報告】
2021514620.tif 000026
2021514620.tif 000027
2021514620.tif 000028