(57)【要約】  １つ以上のエストロゲン関連疾患を処置するための組成物。本発明は、エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながら１つ以上のエストロゲン関連疾患を処置することに関し、前記組成物は、治療的有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを、前記処置を必要とする患者に投与することを含み、前記量のＧｎＲＨアンタゴニストは、前記患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、少なくとも４週間の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを提供するために十分である。前記組成物および方法は、単純で効果的であり、したがって、患者の治療の受諾およびコンプライアンスの両方を増加させる。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながらエストロゲン関連疾患を処置するための医薬組成物であって、前記組成物は、微結晶性水性懸濁液の形態で治療的有効量の少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストを含み、前記治療的有効量は、患者において、少なくとも４週間の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを提供するために十分であり、処置期間中に「アドバック」療法は患者に投与されない、医薬組成物。
【請求項２】
平均内因性血清エストラジオールレベルが、患者において、少なくとも４週間の処置期間において約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも８週間以上の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
治療的有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを単回投与で投与することにより、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが提供される、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩が、Ｎ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１，ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２，ｄ−Ｐａｌ３，ｄ−（Ｈｃｉ）６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロ酢酸塩（Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、アザリンＢ（Ａｚａｌｉｎｅ  Ｂ）、アバレリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、セトロレリックス酢酸塩（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ  ａｃｅｔａｔｅ）およびガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ＧｎＲＨアンタゴニストがＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡであり、治療的有効量が２５〜８０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ、好ましくは３０〜６０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ、より好ましくは約４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
エストロゲン関連疾患が子宮内膜症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記エストロゲン関連疾患が子宮筋腫または子宮平滑筋腫である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エストロゲン関連疾患が、子宮内膜がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がんまたは乳がんである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エストロゲン関連疾患が、機能障害性子宮出血、膣出血、月経過多、子宮頸部上皮内腫瘍、または子宮腺筋症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながら１つ以上のエストロゲン関連疾患を処置する方法であって、前記方法は、２５〜８０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニストＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを、前記処置を必要とする患者に単回投与で投与し、それによって少なくとも４週間の処置期間を開始することを含み、前記患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、処置期間中に、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが得られる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン欠乏関連有害作用が生じる可能性を予防または低減しながら、子宮内膜症などのエストロゲン関連疾患を処置するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、子宮腔外のホルモン応答性子宮内膜組織の成長によって特徴づけられるエストロゲン依存性慢性疾患である。子宮内膜症の症状としては、月経困難、性交疼痛（ｄｙｓｐａｒｅｎｕｎｉａ）、腸管運動または排尿に伴う痛み、月経過多、月経困難、不妊症が挙げられる。
【０００３】
子宮内膜症は初経から閉経までの女性に影響を及ぼし、子宮内膜症を有する女性の３０〜４０％が不妊であると推定されている。さらに、スウェーデンにおける１４０万人を超える出産のコホート研究では、子宮内膜症を有する女性は帝王切開、早期分娩、子癇前出血、および産前出血のリスク増加と関連していた（Ｓｔｅｐｈａｎｓｓｏｎ  Ｏ１，Ｋｉｅｌｅｒ  Ｈ，Ｇｒａｎａｔｈ  Ｆ，Ｆａｌｃｏｎｅｒ  Ｈ；  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ．２００９年９月；２４（９）：２３４１−７．ｄｏｉ：  １０．１０９３／ｈｕｍｒｅｐ／ｄｅｐ１８６．Ｅｐｕｂ  ２００９年５月１２日）。
【０００４】
子宮内膜症は広範にみられ、慢性的であるだけでなく、非常に多くの場合、不治の病である。したがって、この疾患は生活を変え、社会との関係に影響を及ぼす社会的疾患であると考えられる。
【０００５】
手術、好ましくは腹腔鏡検査が第一に企図する処置と見なされてきた。これにもかかわらず、再発が非常に多く、手術後４〜５年で５０％前後である。
【０００６】
子宮内膜組織は、その成長と増殖にエストロゲンを必要とするため、低エストロゲン状態は子宮内膜症の萎縮と退行をもたらす。これは、女性および実験動物における自然閉経または外科的閉経の観察に由来する。したがって、子宮内膜症の別の可能な処置は、エストラジオールまたはその産生の効果をブロックするホルモン療法である。この観点で考えられる処置は、避妊ピル、プロゲスチン、またはＧｎＲＨアゴニストである。
【０００７】
しかしながら、長期間隔で重度の低エストロゲン血症を引き起こすことは、血管運動性症状、膣乾燥、情緒不安定、不眠症などの中枢性エストロゲン欠乏症状の不快感を患者に耐えさせることになるだけでなく、長期エストロゲン欠乏に関連した骨密度の低下および心血管リスク因子の増強を加速させるリスクがある。この点での長期的影響、特に骨塩密度の損失に関する懸念により、ほとんどの婦人科疾患で、ＧｎＲＨアゴニスト（ａｎｇｏｎｉｓｔ）療法による処置期間は６ヶ月に制限されている（Ｓｕｒｒｅｙ  ＥＳ，Ｖｏｉｇｔ  Ｂ，Ｆｏｕｒｎｅｔ  Ｎ，Ｊｕｄｄ  ＨＬ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ  “ａｄｄ−ｂａｃｋ”  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ．１９９５；６３（４）：７４７−７５５．Ｅｐｕｂ  １９９５／０４／０１）。
【０００８】
したがって、ＧｎＲＨアゴニストの投与は、多数の望ましくない副作用による影響を受けるだけでなく、処置が中断された後の再発の高い割合によっても影響を受ける。
【０００９】
これらの有害作用、特にホルモン処置によって低エストロゲン状態が誘発されるときに観察される骨塩密度の低下により、「アドバック」療法の概念がもたらされた。つまり、有害症状および骨疾患が誘発されるリスクを低減するために、少量のエストロゲンまたは選択されたプロゲスチンが、ＧｎＲＨアゴニストと同時に投与された（Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｒ．Ｌ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ：Ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６６：７４０−５（１９９２））。
【００１０】
この手法の根拠は、ある濃度範囲内のエストロゲンが子宮内膜病変の成長を刺激することなく骨損失を部分的に防止し得ることを規定するエストロゲン閾値仮説に由来する。子宮内膜症のエストロゲン依存性から、Ｂａｒｂｉｅｒｉは、子宮内膜病変の増殖が支援されるには５０ｐｇ／ｍＬを超えるエストラジオール濃度が必要であるという仮説を提唱した（Ｂａｒｂｉｅｒｉ  １９９２）。
【００１１】
具体的に、エストロゲン閾値仮説は、３０〜５０ｐｇ／ｍＬの血清エストラジオール濃度の治療濃度域が、骨塩損失を防御し、子宮内膜組織成長刺激を防止すると仮定する。ただし、この治療濃度域は、「アドバック」療法を使用して、つまり、ＧｎＲＨアゴニストと同時に少量の例えばエストロゲンを投与することによってのみ得ることができることが理解される。
【００１２】
しかしながら、「アドバック」療法は、ＧｎＲＨアゴニスト療法の全身性有害作用のいくつかを低減するために有効であるものの、付加的な欠点と関連付けられる。一例として、コンジュゲートされたウマエストロゲンを受けた患者の最大４０パーセントにおいて破綻出血が報告されたことが言及され得る。（Ｅｌｄｒｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａｆａｒｅｌｉｎ  Ａｃｅｔａｔｅ  ａｎｄ  Ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｏｘｆｏｒｄ），３７：３５４−９（１９９２））。
【００１３】
さらに、ＧｎＲＨアゴニスト処置の有害作用を制御するためのアドバック療法、つまり、例えばエストロゲンを含む追加薬物の投与は、単一の薬物であっても、患者の正常な生理学的活性に生じ得る混乱を複雑にする。さらに、患者が前記薬物のうちの１つの投与を忘れると、化合物薬物の所望の送達プロファイルが失われ、さらなる有害作用につながる可能性がある。したがって、治療のために二種以上の薬物を投与することは、費用を増加させるだけでなく、より複雑な投与レジメをもたらす。
【００１４】
現在、エストロゲン欠乏関連有害作用が生じる可能性を予防または低減しながら子宮内膜症などのエストロゲン関連疾患を処置するための単純かつ安全な医療レジメンは存在しない。したがって、子宮内膜症を有する女性の多くは、手術を繰り返し選択し、障害性疼痛のための麻酔性鎮痛剤への耽溺に抵抗するため苦しむことが多い。
【００１５】
したがって、骨塩密度の低下等の低エストロゲン血症の有害作用（ａｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）に直面することなく、疼痛の継続的な緩和を患者に数年間与える安全な予防的方法が必要である。
【発明の概要】
【００１６】
したがって、本発明の第１の態様は、エストロゲン欠乏関連有害作用（ａｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ）が生じる可能性を予防または低減しながら、子宮内膜症などのエストロゲン関連疾患を処置するための組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の第２の態様は、「アドバック」療法に依拠することなく、エストロゲン関連疾患を処置するための組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の第３の態様は、単純な投与レジメで、エストロゲン関連疾患を処置するための組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の第４の態様は、患者の治療の受諾およびコンプライアンスを増加させる、エストロゲン関連疾患を処置するための組成物を提供することである。
【００２０】
これらおよびさらなる態様は、本発明に従って、エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながらエストロゲン関連疾患を処置するための医薬組成物を提供することによって達成される。前記医薬組成物は、微結晶性水性懸濁液の形態で治療的有効量の少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストを含み、前記治療的有効量は、患者において、少なくとも４週間の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを提供するために十分であり、前記処置期間中に「アドバック」療法は患者に投与されない。
【００２１】
本発明の文脈内で、用語「アドバック療法」は、低エストロゲンの有害症状、例えば骨疾患が誘発されるリスクを低減するために、少量のエストロゲンまたは選択されたプロゲスチンをＧｎＲＨアンタゴニストと同時に投与することを意味する。
【００２２】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、内因性神経ホルモンＧｎＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン、ＬＨＲＨとしても知られる）と、下垂体前葉におけるその受容体への結合について競合する合成ペプチドである。ＧｎＲＨ作用を減少させるまたはブロックすることにより、ＧｎＲＨアンタゴニストは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体化ホルモン（ＬＨ）の下垂体前葉からの放出を抑制する。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストは、卵巣によるエストラジオールの合成をブロックし、患者において低エストロゲン状態をもたらす。
【００２３】
アンタゴニストおよびアゴニストの両方が、下垂体のＧｎＲＨ受容体に結合し得るが、アンタゴニストは受容体を直ちにブロックする一方、アゴニストは、最初に受容体を刺激し、受容体を「消耗」させてホルモン分泌を停止することによって動作する。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストの使用は、好ましい即時の作用開始を提供する。
【００２４】
少なくとも４週間、好ましくは８週間以上の処置期間、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが好ましくは維持され、好ましい実施形態においては、少なくとも４週間の処置期間中にＧｎＲＨアンタゴニストを単回投与で投与することによって、平均内因性血清エストラジオールレベルが提供され得る。したがって、本発明による組成物の使用により、ＧｎＲＨアンタゴニストのわずか一投与量を投与することによって、所望の内因性血清エストラジオールレベルを少なくとも４週間の処置期間、維持することが可能である。
【００２５】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくはＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１，ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２，ｄ−Ｐａｌ３，ｄ−（Ｈｃｉ）６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロ酢酸塩（Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）であるか、またはアザリンＢ（Ａｚａｌｉｎｅ  Ｂ）、アバレリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、セトロレリックス酢酸塩（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ  ａｃｅｔａｔｅ）およびガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）からなる群より選択される。
【００２６】
単回投与のＧｎＲＨアンタゴニストは、２５〜８０ｍｇ、好ましくは３０〜６０ｍｇ、より好ましくは４５ｍｇ前後の量のＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含み得る。この点において、女性の体重は、ＧｎＲＨ活性、したがって排卵機能に影響を及ぼさないことに留意されたい。これは、単回投与のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡが、女性の体重に関係なく、全ての女性に共通して適用されると考えられることを意味する。
【００２７】
本発明はまた、エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながら１つ以上のエストロゲン関連疾患を処置する方法であって、前記方法は、２５〜８０ｍｇ、好ましくは３０〜６０ｍｇ、より好ましくは４５ｍｇ前後のＧｎＲＨアンタゴニストＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを、前記処置を必要とする患者に単回投与で投与し、それによって、少なくとも４週間の処置期間（この期間に患者には、任意の追加のＧｎＲＨアンタゴニストが投与されない）を開始することを含み、前記患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、処置期間中に、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが得られる、方法を提供する。
【００２８】
いくつかのエストロゲン関連疾患が、本発明による組成物または方法を使用して処置され得る。前記エストロゲン関連疾患は子宮内膜症であることが好ましいが、他の関連疾患は、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がんまたは乳がん、多嚢胞性卵巣症候群、機能障害性子宮出血、膣出血、月経過多、月経前症候群、片頭痛、子宮頸部上皮内腫瘍、子宮腺筋症、およびアルツハイマー病である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均エストラジオール濃度を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均プロゲステロン値を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均黄体化ホルモン値を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均卵胞刺激ホルモン値を示すグラフである。
【図５】図５は、本発明による組成物を使用して、Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを示すグラフである。
【図６】図６は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の血清中の平均エストラジオール濃度を示すグラフである。
【図７】図７は、本発明による組成物を使用してＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡで処置した対象の尿中の平均デオキシピリジノリン濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な説明）
エストロゲン関連疾患を処置するための組成物は、治療的有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを、前記処置を必要とする患者に投与することを含み、前記量のＧｎＲＨアンタゴニストは、前記患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、少なくとも４週間、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルをもたらすために十分である。
【００３１】
血清エストラジオールレベルを５０ｐｇ／ｍｌ未満に低下させることは、生理中の女性の子宮内膜組織の増殖を阻害する望ましい効果を有するということが知られているが、去勢様エストロゲンレベルを伴う更年期症状の軽減、回避または防御のために十分なエストロゲンはおそらく提供されないという同時発生的問題がある。例えば、平均内因性エストロゲンレベルが約１５ｐｇ／ｍｌを下回ると、エストロゲン枯渇の副作用が生じる。
【００３２】
しかしながら、当該技術分野で既知の処置が、内因性エストロゲン枯渇の副作用を戻しエストロゲン（ｂａｃｋ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、つまり、Ｂａｒｂｅｒｉ  １９９２によって示唆されたように「アドバック療法」を加えることによって予防しているのとは対照的に、本発明の組成物は、約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを得ることができ、かつ、少量のエストロゲンを同時に投与せずに、前記血清レベルを少なくとも４週間維持することができる。
【００３３】
したがって、エストロゲン関連疾患を処置するための、非常に効果的で、単純で安価な組成物が得られる。本発明による組成物は、アドバック療法に依拠しないため、患者により受諾され、より効率的に投与されるであろう。
【００３４】
子宮内膜症の理想的な処置は、長期間、理想的に少なくとも４週間、好ましくは少なくとも８週間またはさらに長い期間、子宮内膜症および他のエストロゲン依存性障害の症状を緩和するために十分であるが、深刻かつ不可逆的な骨損失を生じさせる程度に至らずにエストラジオール産生を抑制する、単一組成物である。
【００３５】
本発明のレジメンにおいて提供されるＧｎＲＨアンタゴニストの量および用量は、特定の患者および／またはＧｎＲＨアンタゴニストに従って変動し得るが、本発明者らは、単回投与のＧｎＲＨアンタゴニストが、患者において、少なくとも４週間、好ましくは少なくとも８週間、またはさらに長い期間、例えば最大１２週間の処置期間、約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを維持するために十分であり得ることを見出した。
【００３６】
本発明による好ましい実施形態では、ＧｎＲＨアンタゴニストはＮ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１，ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２，ｄ−Ｐａｌ３，ｄ−（Ｈｃｉ）６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロ酢酸塩（Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）であるが、他のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばアザリンＢ、アバレリックス、アンチド、セトロレリックス酢酸塩およびガニレリックスなども本発明の範囲内において企図されている。
【００３７】
ＧｎＲＨアンタゴニストは、微結晶性水性懸濁液、つまり徐放性製剤で投与され、それによって、より均一で最適な血漿中薬物プロファイルを可能にし、投薬間隔にわたって、よりスムーズな治療応答を可能にする。臨床的に、このことは、薬物療法を最適化し、濃度関連の有害作用の発生を低減し、薬物への曝露を低減し、薬物療法の費用を低減する可能性を提供する。さらに、徐放性製剤は、患者の治療の受諾およびコンプライアンスを増加させ得る。
【００３８】
好ましい一実施形態において、微結晶性水性懸濁液は、好ましくは、国際公開第２００３／０２２２４３号に開示される懸濁液の１つ以上である。前記文献は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（疎水性ペプチドである）と、対イオンとを、ゲルの形成なしにＧｎＲＨアンタゴニストの流動性乳白色微結晶性水性懸濁液を提供するために十分な量およびモル比で接触させる方法を開示する。懸濁液を調製するための具体的な比率等は、国際公開第２００３／０２２２４３号（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に開示されており、本出願ではさらなる詳細について議論しない。
【００３９】
本発明者らは、かかる微結晶性水性懸濁液が、患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、少なくとも４週間、さらに長い期間すなわち少なくとも８週間の長期間において、約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを有利に維持し、それによって、子宮内膜症病変の退行を可能にするだけでなく、低エストロゲン血症の副作用を実質的に制限することを見出した。
【００４０】
したがって、処置を必要とする患者は、４週間毎（つまり、１ヶ月に約１回）、またはより好ましい実施形態では８週間毎に（つまり、隔月に１回）、単回投与のＧｎＲＨアンタゴニスト、例えば、４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの投与を必要とするだけである。
【００４１】
単回投与のＧｎＲＨアンタゴニストは、２５〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜４５ｍｇの量のＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含む。このレベルを上回る投与量が、患者の血清エストラジオールレベルのさらなる抑制と関連することは示されていない。
【００４２】
体重はＧｎＲＨ活性、したがって排卵機能に影響を及ぼさないため、ＧｎＲＨアンタゴニストの単回投与量は、全ての女性に共通して適用されると考えられる。製剤中のＧｎＲＨアンタゴニストの正確な投与量は、とりわけ、使用されるＧｎＲＨアンタゴニスト、および／または２種以上のＧｎＲＨアンタゴニストが組成物中に存在するかに応じて決まる。
【００４３】
本発明による組成物は、少量のエストロゲンを同時に投与することなく、少なくとも４週間、患者の平均内因性血清エストラジオールレベルを約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの間に維持することを確実にするため、前記組成物は、既知のＧｎＲＨアンタゴニスト処置と比較して、優れた処置方法を提供する。非常に単純な投与レジメが提供されるだけでなく、処置は、既知のＧｎＲＨアンタゴニスト処置の標準である６ヶ月の期間に限定する必要はない。したがって、本発明は、エストロゲン関連疾患を効果的に処置するための組成物を提供し、同時に、再発のリスクを防止する。
【００４４】
本発明の組成物は、あらゆる種類のエストロゲン関連疾患を処置するために使用することができ、子宮内膜症に限定されないことを理解されたい。前記疾患はまた、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がん、乳がん、多嚢胞性卵巣症候群、機能障害性子宮出血、膣出血、月経過多、月経前症候群、片頭痛、子宮頸部上皮内腫瘍、子宮腺筋症、およびアルツハイマー病のうちの１つ以上から選択され得る。
【００４５】
したがって、本発明に係る組成物は、エストロゲンレベルが、エストロゲン供給の減少から治療的利益を達成するために十分に低いが、長期的なエストロゲン欠乏、特に骨塩密度の損失の帰結を最小限に抑えるかまたは回避するために十分に高いという、実用的な投与を可能にする。
【実施例】
【００４６】
患者が、「アドバック」療法に依拠することなく、少なくとも４週間の処置期間において約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを得ることができることを実証するために、いくつかの実施例を行った。
【００４７】
実施例１
Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ製剤を以下のように製造した。０．８ｍｌまたは０．６ｍｌの５％マンニトールを、関連投与量の６０または４５ｍｇのＬＨＲＨアンタゴニストｔｅｖｅｒｅｌｉｘ（登録商標）トリフルオロ酢酸塩にそれぞれ加えた。混合物を、ボルテックスを使用して１分間攪拌し、２つの用量のＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ製剤を、流動性乳白色真珠状微結晶水性懸濁液で得た。懸濁液は約１０μｍ長の微結晶で構成されている。Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含まない対応するプラセボ製剤も調製した。
【００４８】
製剤Ａ：０．８ｍｌの５％マンニトール中６０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ
製剤Ｂ：０．６ｍｌの５％マンニトール中４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ
製剤Ａプラセボ：０．８ｍｌの５％マンニトール
製剤Ｂプラセボ：０．６ｍｌの５％マンニトール
【００４９】
Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの薬物動態、薬力学、安全性および忍容性を評価するために、製剤ＡおよびＢ（ならびにプラセボ）を用いた第Ｉ相臨床治験を行った。
【００５０】
製剤を、それぞれ以下のように皮下（ｓ．ｃ．）注射した：
−  ８名の健康な女性対象へ生理周期の３±１日目に単回投与で製剤Ａ（６０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）をｓ．ｃ．投与した、
−  ４名の健康な女性対象へ生理周期の３±１日目に単回投与で製剤Ａプラセボをｓ．ｃ．投与した、
−  ８名の健康な女性対象へ２回投与で製剤Ｂ（４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）をｓ．ｃ．投与した。第１の投与は生理周期の３±１日目に、第２の投与は生理周期の１０±１日目に投与した、ならびに
−  ４名の健康な女性対象へ２回投与で製剤Ｂプラセボをｓ．ｃ．投与した。第１の投与は２５生理周期の３±１日目に、第２の投与は生理周期の１０±１日目に投与した。
【００５１】
それぞれの対象における平均エストラジオール濃度を測定した。結果をそれぞれ表１および表２に示し、プラセボデータに関連して図１に示す。
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2021522227.tif 000004
【００５２】
図１にみられるように、両方の用量のＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡが、プラセボと比較してエストラジオール濃度を有意に低下させたが、依然として低レベルのエストラジオール産生を維持した。
【００５３】
さらに１週間間隔で投与した４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの２回注射後の全身性曝露合計は、６０ｍｇの単回注射と比較して約１．５倍大きかった。表３を参照。これらの結果に基づき、Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの単回注射が好ましい。
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【００５４】
Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの投与後にエストラジオール濃度が低下しただけでなく、Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの投与後にプロゲステロン、ＬＨおよびＦＳＨの濃度も低下した。図２、３および４を参照。Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ濃度が減少するにつれて、ホルモンレベルは徐々に上昇し、ベースライン付近に戻り、その時、月経が再発し、サンプリングを停止した。
【００５５】
図１から明らかなように、平均エストラジオール濃度は、６０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの単回注射後に減少し、最初の投与後（ｐｏｓｔ  ｆｉｒｓｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ｐ．ｆ．ａ）２６４時間まで抑制されたままであり、ここでの平均（ＳＤ）濃度は、ベースラインを−３１．２２（２３．１１）ｎｇ／Ｌ下回った。その後、エストラジオール濃度は上昇し始めたが、４５６時間ｐ．ｆ．ａまで一貫してベースラインを下回ったままであり、ここでの平均（ＳＤ）濃度はベースラインを−１．０４（９０．９８）ｎｇ／Ｌ下回った。その後、エストラジオール濃度は上昇を続け、ベースライン付近に戻り、少なくとも１人の対象において８４０時間ｐ．ｆ．ａで月経が再発した。
【００５６】
同様の傾向が、４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの１週間間隔投与の２回注射後に現れた。最初の４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ注射後、エストラジオール濃度は減少し、４８時間ｐ．ｆ．ａ．まで抑制されたままであり、ここでの平均（ＳＤ）濃度はベースラインを−１４．５６（９．９５）ｎｇ／Ｌ下回った。その後、濃度は上昇し始めたが、１６８時間ｐ．ｆ．ａに２回目の注射が投与されるまでベースラインを下回ったままであった。４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの２回目の注射後、エストラジオール濃度が減少し、３１２時間ｐ．ｆ．ａまで抑制されたままであり、ここでの平均（±ＳＤ）濃度はベースラインを−１４．２０（１０．８５）ｎｇ／Ｌ下回った。その後、エストラジオール濃度は上昇し始め、ベースライン付近に戻り、少なくとも１人の対象において１００８時間ｐ．ｆ．ａで月経が再発した。
【００５７】
実施例２
第２の無作為化単盲検単一施設第Ｉ相試験を行った。
【００５８】
４５ｍｇまたは３０ｍｇいずれかのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含む２つの製剤およびプラセボ製剤を実施例１に記載されるように調製した、つまり、以下の製剤を調製した：
製剤Ｂ：０．８ｍｌの５％マンニトール中４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ
製剤Ｃ：０．４ｍｌの５％マンニトール中３０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ
製剤Ｂプラセボ：０．８ｍｌの５％マンニトール
製剤Ｃプラセボ：０．４ｍｌの５％マンニトール
【００５９】
それぞれの製剤を、２４対象にそれぞれ皮下（ｓ．ｃ．）注射した（１群当たり１２対象、つまり、１群当たり８対象に活性薬物、４対象にプラセボ）。全ての対象は、生理周期の３±１日目に活性薬物またはプラセボのいずれかの一用量をｓ．ｃ．で受けた。つまり、
−  生理周期の３±１日目に単回投与で製剤Ｂ（４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）をｓ．ｃ．投与した、
−  生理周期の３±１日目に単回投与で製剤Ｃ（３０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）をｓ．ｃ．投与した、および
−  生理周期の３±１日目に単回投与で製剤Ｂプラセボまたは製剤Ｃプラセボをｓ．ｃ．投与した。
【００６０】
Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡおよびエストラジオールの濃度を６３日間にわたって測定した。さらに、２つの骨マーカーに対するＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡの影響を測定した。
【００６１】
血清中のＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ濃度
それぞれの対象の血清中の平均Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ濃度を測定した。
【００６２】
結果を表４および図５に示す。結果は、Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡが１．５時間および２時間以内にピーク濃度に達し、次いで４８時間にわたって徐々に減少したことを示す。ただし、定量可能なレベルは、４５ｍｇ用量で６４日間の全測定期間、３０ｍｇ用量で４２日間、見られた。
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【００６３】
血清中のエストラジオール濃度
それぞれの対象における平均エストラジオール濃度を、実施例１に記載されるように測定した。
【００６４】
結果を表５および図６に示す。結果は、３０ｍｇ群の女性が２７．７ｎｇ／Ｌの平均ベースラインエストラジオールレベルを有し、このレベルが２日目に１１．２ｎｇ／Ｌの最下点に減少したことを示す。
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【００６５】
４５ｍｇ群の女性は、２１．５ｎｇ／Ｌの平均エストラジオールベースラインレベルを有し、このレベルは２日目に７．５ｎｇ／Ｌの最下点に減少した。エストラジオールレベルは、３０ｍｇ群では８日目までに、４５ｍｇ群では９日目までにベースラインに戻った。プラセボ群の全ての女性は、試験期間（６４日間）中に排卵と一致するエストラジオールピークを有した。
【００６６】
エストラジオールレベルのピークに基づき、試験期間中、３０ｍｇ群では８人の女性のうちの１人のみ、４５ｍｇ群では８人の女性のうちの５人が排卵したようである。この観察は、ＬＨピークのデータと高度に相関している。２４人の女性のうち２人のみ、エストラジオールレベルのピークの欠如とＬＨサージとの間に相違があるようであった。プロゲステロンの測定値は上記と全体的に一致した。
【００６７】
図６から明らかなように、エストラジオールレベルは、低レベルであるものの、長期間維持することができる。ＧｎＲＨアンタゴニストであるＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを２ヶ月毎に投与した場合、３０ｍｇ用量の平均は４０．５ｐｇ／ｍＬ、４５ｍｇ用量の平均は４９．０ｐｇ／ｍＬであった。
【００６８】
したがって、本発明による組成物を使用するエストラジオールの平均濃度は、５０ｐｇ／ｍＬ未満であり、つまり、エストロゲン閾値仮説に従って子宮内膜病変の成長が支援されるために必要とされるエストラジオール濃度を下回っており、かつ長期的なエストロゲン欠乏、特に骨塩密度の損失の帰結を最小限に抑えるかまたは回避するためには十分に高い（Ｂａｒｂｉｅｒｉ  １９９２）。
【００６９】
この実施例から明らかなように、エストラジオールの前記好ましい濃度レジメは、アドバック療法に依拠することなく、約６０日間、つまり約４週間、維持された。
【００７０】
ＣＴＸおよびＤＰＤ濃度
Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを用いた処置の骨塩密度に及ぼす影響を評価するために、対象において、２つの生化学的骨塩マーカーを測定した。処置された対象の血清中でＩ型コラーゲン架橋−Ｎ末端テロペプチド（ＣＴＸ）を測定し、対象の尿中でデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）を測定した。
【００７１】
前記骨マーカーを、試験期間の以下の日に測定した：１日目（投与前）、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、６４日目。
【００７２】
ＤＰＤは、骨損失の動的生化学マーカーである。早朝の尿検体におけるＤＰＤレベルの増加は、骨損失の増加の信頼できる指標である。ＣＴＸ試験は、他の組織の中でもとりわけ骨内に見出されるＩ型コラーゲンの架橋ペプチド配列の存在および濃度を測定する。この特定のペプチド配列は、骨吸収時に破骨細胞によって切断される部分であるため、骨代謝と関連し、その血清レベルは、血液試料の採取時の破骨細胞活性に比例する。
【００７３】
ＤＰＤおよびＣＴＸの濃度試験は、高感度かつ詳細に検証された化学発光（ＣＵＡ）および酵素結合免疫吸着剤（ＥＬＩＳＡ）方法を用いて、ＭＯＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｌａｂ  ＧｍｂＨ，Ｇｒｏｓｓｍｏｏｒｂｏｇｅｎ  ２５，２１０７９  Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙで実施した。結果をそれぞれ図７および表６に示す。
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【００７４】
表６および図７から明らかなように、試験経過中に骨マーカー、尿ＤＰＤおよび血清ＣＴＸにおける有意な変化は観察されず、３０〜５０ｐｇ／ｍＬの血清エストラジオール濃度の治療濃度域が骨塩密度の低下を防御したことが確認された。
【００７５】
本発明によれば、生理中の女性における子宮内膜組織の増殖阻害に効果があるが、内因性エストロゲンの産生を実質的に停止させる効果はない、ＧｎＲＨアンタゴニストのレジメンまたは用量が提供される。
【００７６】
本発明で使用される製剤は、製造が安価であり、使用し易さによって非常に単純な投薬レジメを提供する。
【００７７】
上記原理および組み合わせの改変および組み合わせが、本発明の範囲内で予測されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年2月12日(2020.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながらエストロゲン関連疾患を処置するための医薬組成物であって、前記組成物は、微結晶性水性懸濁液の形態で徐放性製剤で投与される治療的有効量の少なくとも１つのＧｎＲＨアンタゴニストを含み、前記治療的有効量は、患者において、少なくとも４週間の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルを提供するために十分であり、処置期間中に「アドバック」療法は患者に投与されない、医薬組成物。
【請求項２】
平均内因性血清エストラジオールレベルが、患者において、少なくとも４週間の処置期間において約３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも８週間以上の処置期間において約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
治療的有効量のＧｎＲＨアンタゴニストを単回投与で投与することにより、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌ、好ましくは３０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが提供される、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
ＧｎＲＨアンタゴニストまたはその塩が、Ｎ−Ａｃ−ｄ−Ｎａｌ１，ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ２，ｄ−Ｐａｌ３，ｄ−（Ｈｃｉ）６，Ｌｙｓ（ｉＰｒ）８，ｄ−Ａｌａ１０トリフルオロ酢酸塩（Ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＧｎＲＨアンタゴニストが、アザリンＢ（Ａｚａｌｉｎｅ  Ｂ）、アバレリックス（Ａｂａｒｅｌｉｘ）、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、セトロレリックス酢酸塩（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ  ａｃｅｔａｔｅ）およびガニレリックス（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ＧｎＲＨアンタゴニストがＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡであり、治療的有効量が２５〜８０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ、好ましくは３０〜６０ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡ、より好ましくは約４５ｍｇのＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
エストロゲン関連疾患が子宮内膜症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記エストロゲン関連疾患が子宮筋腫または子宮平滑筋腫である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記エストロゲン関連疾患が、子宮内膜がん、子宮がん、子宮平滑筋肉腫、卵巣がんまたは乳がんである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エストロゲン関連疾患が、機能障害性子宮出血、膣出血、月経過多、子宮頸部上皮内腫瘍、または子宮腺筋症である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
エストロゲン欠乏関連副作用が生じる可能性を予防または低減しながら１つ以上のエストロゲン関連疾患を処置する方法であって、前記方法は、微結晶性水性懸濁液の形態で徐放性製剤で投与される２５〜８０ｍｇのＧｎＲＨアンタゴニストＴｅｖｅｒｅｌｉｘ  ＴＦＡを、前記処置を必要とする患者に単回投与で投与し、それによって少なくとも４週間の処置期間を開始することを含み、前記患者において、「アドバック」療法に依拠することなく、処置期間中に、約２０ｐｇ／ｍｌ〜６０ｐｇ／ｍｌの平均内因性血清エストラジオールレベルが得られる、方法。
【国際調査報告】
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