(57)【要約】本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）を処置するための、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、その医薬組成物、およびその使用方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用であることが見出された。１つの局面において、本発明は、式Ｉ：の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書に記載される通り、様々な増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用である。2021522242.tif 000462
2021522242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化３４１】
2021522242.tif 000432
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環であり；
各Ｒ１は独立して、水素であるか、または１〜６個のハロゲンによって必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、またはＲであるか；または
２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成し；
各Ｒ３は独立して、水素、−ＯＨ、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
【化３４２】
2021522242.tif 000433
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
環Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
環Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
環Ａが、
【化３４３】
2021522242.tif 000434
であり、
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和の複素環式環であるか、または環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
環Ａが、
【化３４４】
2021522242.tif 000435
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１の少なくとも１個が、Ｃ１〜３脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１の少なくとも１個が、−ＣＨ３である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１の少なくとも１個が、ピリミジンの６位に結合している、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２の少なくとも１個が、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３によって１〜４回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、
【化３４５】
2021522242.tif 000436
から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２の少なくとも１個が、３〜６員の飽和単環式炭素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３４６】
2021522242.tif 000437
である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２の少なくとも１個が、窒素または酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３４７】
2021522242.tif 000438
から選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２の少なくとも１個が、窒素または酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和縮合二環式複素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３４８】
2021522242.tif 000439
である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ２の少なくとも１個が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、
【化３４９】
2021522242.tif 000440
によって１〜４回必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５０】
2021522242.tif 000441
から選択される、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ２の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５１】
2021522242.tif 000442
から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここでＲは、水素またはＣ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化３５２】
2021522242.tif 000443
である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、ここでＲの各々は独立して、水素、−Ｎ（ＣＨ３）２によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の３〜６員の飽和単環式炭素環式環、または窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換の４〜６員の飽和単環式複素環式環であるか、あるいは２個のＲは、それらの間にある原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和および非置換の環を形成する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５３】
2021522242.tif 000444
から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＮＲ２であり、ここでＲの各々は独立して、
水素；
−ＯＨ、
【化３５４】
2021522242.tif 000445
によって１〜２回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族；
非置換の３〜６員の飽和単環式炭素環式環；
ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３によって１〜２回必要に応じて置換された、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環；または
−ＣＨ３もしくは−ＮＨ２によって１〜２回必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員の単環式ヘテロ芳香環である、
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５５】
2021522242.tif 000446
から選択される、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＯＨによって１〜３回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲンもしくは−ＯＨによって１〜２回必要に応じて置換された３〜６員の飽和単環式炭素環式環、またはハロゲン、−ＯＨ、もしくは−ＣＨ３によって１〜２回必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５６−１】
2021522242.tif 000447
【化３５６−２】
2021522242.tif 000448
から選択される、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５７】
2021522242.tif 000449
である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３５８】
2021522242.tif 000450
である、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＯＲであり、ここでＲは、
水素；
ハロゲン、−ＯＨ、
【化３５９】
2021522242.tif 000451
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜４脂肪族、もしくは
【化３６０】
2021522242.tif 000452
によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族；または
窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環
である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、
【化３６１】
2021522242.tif 000453
から選択される、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲの各々は独立して、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３６２】
2021522242.tif 000454
である、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ２の少なくとも１個が、−ＳＲであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３６３】
2021522242.tif 000455
である、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｓ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３６４】
2021522242.tif 000456
である、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒは、非置換Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員の飽和単環式炭素環式環である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３６５】
2021522242.tif 000457
から選択される、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ２の少なくとも１個が、
【化３６６】
2021522242.tif 000458
である、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４６】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ２の少なくとも１個が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である、請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ３の少なくとも１個が、Ｃ１〜３脂肪族である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
Ｘが、−Ｏ−である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５０】
ｍが、１である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５１】
ｐが、０である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５２】
ｎが、１、２、３、４、または５である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
【化３６７】
2021522242.tif 000459
が、単結合である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５４】
式ＶＩＩ
【化３６８】
2021522242.tif 000460
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
ｎ’は、１または２であり、
Ｒ２’は、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３脂肪族である、
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
式ＶＩＩＩ
【化３６９】
2021522242.tif 000461
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和の複素環式環であるか、または環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環であり；
ｎ’’は、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ２’は、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３脂肪族である、
請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
Ｒ２’が、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３脂肪族である、請求項５４もしくは５５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
Ｒ２’が、Ｃｌである、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５８】
Ｒ２’が、−ＯＣＨ３である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
表１、２、および２Ａに示される化合物から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項６１】
患者における細胞増殖性障害を処置するための方法であって、前記患者に請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６２】
Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）発現レベルを決定するステップをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記細胞増殖性障害が、がんである、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記細胞増殖性障害が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、膵臓がん、腎細胞癌、および黒色腫から選択される、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
ＥＲストレスの誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）の誘導をそれを必要とする患者において行うための方法であって、前記患者に、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６７】
Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出をそれを必要とする患者において引き起こすための方法であって、前記患者に、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
細胞増殖性障害の処置において使用するための、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）を処置するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な増殖性障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖性障害は、形態学的および／または遺伝子型的に周辺組織とは異なる悪性および非悪性細胞集団を含む。細胞増殖性障害の例として、例えば、固形腫瘍、がん、糖尿病性網膜症、眼内血管新生症候群、黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、および子宮内膜症が挙げられる。がんは、身体の他の部分に浸潤し、または伝播する潜在的可能性を有する異常細胞増殖を伴う疾患の群である。疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、がんは、米国では死亡原因の第２位である。したがって、患者により多くの選択肢を提供するために、細胞増殖性障害のためのさらなる処置が望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ここで、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用であることが見出された。１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2021522242.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。
【０００４】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書に記載される通り、様々な増殖性障害（例えば、がん）を処置するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の概説
本発明の化合物またはその塩は、複数の細胞株由来および患者由来の異種移植モデルにおいて明白な有効性を示すことが見出された。例えば、本発明の化合物またはその塩は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、乳がん、および黒色腫のモデルにおいて完全な永続的退縮をもたらすことが見出された。本発明の化合物は、特にＷｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）が過剰発現している細胞の細胞生存能の阻害を増強することも見出された。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物は、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こし、それによって、ＥＲストレスおよび「小胞体ストレス応答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」（ＵＰＲ）を誘導し、細胞死をもたらすと考えられる。
【０００６】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2021522242.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環であり；
各Ｒ１は独立して、水素であるか、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、またはＲであるか；または
２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成し；
各Ｒ３は独立して、水素、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式Ｉ’：
【化３】
2021522242.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環であり；
各Ｒ１は独立して、水素であるか、または１〜６個のハロゲンによって必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、またはＲであるか；または
２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成し；
各Ｒ３は独立して、水素、−ＯＨ、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
【化４】
2021522242.tif 000006
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００８】
２．化合物および定義
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【０００９】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「二環式環」または「二環式環系」とは、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に共通した１個または複数の原子を有するものを指す。したがって、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式などの任意の許容可能な環縮合を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、この二環の一方または両方に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の連結部に存在していてもよく、かつ必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ−オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホンおよびスルホネートなどの酸化形態を含む）、リン（ホスフェートなどの酸化形態を含む）、ホウ素などから選択され得る。いくつかの実施形態において、二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７〜１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環には、以下が含まれる：
【化５】
2021522242.tif 000007
。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：
【化６】
2021522242.tif 000008
。
【００１１】
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１２】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ１〜４アルキル基を指す。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。
【００１４】
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
【００１６】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００１７】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：
【化７】
2021522242.tif 000009
【００１９】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２０】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５〜１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
【００２１】
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１〜４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。
【００２３】
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
【００２５】
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
【００２６】
置換可能な炭素原子上の各必要に応じた置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ°、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これはＲ°で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２から選択される一価置換基である。
【００２７】
各Ｒ○は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、介在原子（単数もしくは複数）と一緒になった、Ｒ○の２つの独立した出現が、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式環もしくは二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ○の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基により置換されていてもよく、あるいはＲ○はそれぞれ、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●あるいは−ＳＳＲ●から独立して選択される、一価の置換基により必要に応じて置換されている。
【００２８】
各Ｒ●は、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−から独立して選択される二価の置換基であるか、または「必要に応じて置換されている」基の置換可能なビシナル炭素に結合している二価の置換基は−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−であり、Ｒ＊の独立した出現はそれぞれ、水素、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の無置換の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から選択される。
【００２９】
Ｒ＊がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により必要に応じて置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付く場合、１個もしくは複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３０】
置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立して、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、Ｒ†はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、無置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいはＲ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（単数もしくは複数）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する無置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１〜６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２により必要に応じて置換されており、Ｒ●はそれぞれ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環から独立して選択され、Ｒ●はそれぞれ、無置換であるか、またはハロが前に付いている場合、１個または複数のハロゲンだけによって置換されている。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３２】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００３３】
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明
【００３４】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化８】
2021522242.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環であり；
各Ｒ１は独立して、水素であるか、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、またはＲであるか；または
２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成し；
各Ｒ３は独立して、水素、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３５】
一態様において、本発明は、式Ｉ’：
【化９】
2021522242.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環；または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環であり；
各Ｒ１は独立して、水素であるか、または１〜６個のハロゲンによって必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成し；
Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、またはＲであるか；または
２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成し；
各Ｒ３は独立して、水素、−ＯＨ、またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成し；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、前記窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成し；
【化１０】
2021522242.tif 000012
は、単結合または二重結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３６】
一般に先に定義されるように、
【化１１】
2021522242.tif 000013
は、単結合または二重結合である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、
【化１２】
2021522242.tif 000014
は、単結合である。いくつかの実施形態では、
【化１３】
2021522242.tif 000015
は、二重結合である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、
【化１４】
2021522242.tif 000016
は、下記の表１、２、および２Ａに図示されるものから選択される。
【００３９】
一般に先に定義されるように、環Ａは、フェニル、５〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される環である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、５〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたは
【化１５】
2021522242.tif 000017
であり、
環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和の複素環式環であるか、または環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
【化１６】
2021522242.tif 000018
から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
【化１７】
2021522242.tif 000019
である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化１８】
2021522242.tif 000020
から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化１９】
2021522242.tif 000021
である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２０】
2021522242.tif 000022
である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２１】
2021522242.tif 000023
から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２２】
2021522242.tif 000024
である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２３】
2021522242.tif 000025
から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２４】
2021522242.tif 000026
である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２５】
2021522242.tif 000027
から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２６】
2021522242.tif 000028
である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２７】
2021522242.tif 000029
から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２８】
2021522242.tif 000030
から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化２９】
2021522242.tif 000031
から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化３０】
2021522242.tif 000032
から選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化３１】
2021522242.tif 000033
から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化３２】
2021522242.tif 000034
である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【化３３】
2021522242.tif 000035
であり、一方のＲ２は、−ＯＨであり、
【化３４】
2021522242.tif 000036
は、
【化３５】
2021522242.tif 000037
であり、これは、互変異性体の形態：
【化３６】
2021522242.tif 000038
であってもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、環Ａは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、環Ａは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【００６１】
一般に先に定義されるように、各Ｒ１は独立して、水素もしくはＣ１〜３脂肪族であるか；または２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３脂肪族である。いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンの５位に結合している。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリミジンの６位に結合している。
【００６５】
いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５〜８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、５員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、６員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、７員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、８員の部分不飽和の縮合炭素環式環を形成する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンによって１〜６回必要に応じて置換されたＣ１〜３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンによって１〜６回必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオリドによって１〜６回必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオリドによって１〜３回必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【００６９】
一般に先に定義されるように、Ｒ２の各々は独立して、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、もしくはＲであるか；または２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２の各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、もしくはＲであるか；または２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は独立して、−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＳＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒである。いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成する。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３〜８員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和縮合二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２の各々は独立して、
ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、
【化３７−１】
2021522242.tif 000039
【化３７−２】
2021522242.tif 000040
から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、
【化３８−１】
2021522242.tif 000041
【化３８−２】
2021522242.tif 000042
から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３によって１〜４回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【化３９】
2021522242.tif 000043
から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３によって１〜４回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４０】
2021522242.tif 000044
である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６基によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり、ここで（ＣＨ２）０〜６は、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ２、または−ＯＣＨ３によって１〜４回必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６基によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり、ここで（ＣＨ２）０〜６は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ３によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４１】
2021522242.tif 000045
から選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ≡ＣＨである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３〜６員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４２】
2021522242.tif 000046
である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素または酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４３】
2021522242.tif 000047
から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素または酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和縮合二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４４】
2021522242.tif 000048
である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、または
【化４５】
2021522242.tif 000049
によって１〜４回必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４６−１】
2021522242.tif 000050
【化４６−２】
2021522242.tif 000051
から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、
【化４７】
2021522242.tif 000052
によって１〜４回必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４８】
2021522242.tif 000053
から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化４９】
2021522242.tif 000054
から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここでＲは、水素またはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６脂肪族であり、ここでＣ１〜６脂肪族は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５０】
2021522242.tif 000055
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５１】
2021522242.tif 000056
である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、ここでＲの各々は独立して、水素、−Ｎ（ＣＨ３）２によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の３〜６員の飽和単環式炭素環式環、または窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換の４〜６員の飽和単環式複素環式環であるか、あるいは２個のＲは、それらの間にある原子と一緒になって、４〜７員の飽和および非置換ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５２】
2021522242.tif 000057
から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、ここで２個のＲは、それらの間にある原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり、ここで２個のＲは、それらの間にある原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和および非置換の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５３】
2021522242.tif 000058
である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ２であり、ここでＲの各々は独立して、
水素；
−ＯＨ、
【化５４】
2021522242.tif 000059
によって１〜２回必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族；
非置換の３〜６員の飽和単環式炭素環式環；
ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３によって１〜２回必要に応じて置換された、窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環；または
−ＣＨ３もしくは−ＮＨ２によって１〜２回必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する６員の単環式ヘテロ芳香環
である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５５】
2021522242.tif 000060
から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくは−ＯＨによって１〜３回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲンもしくは−ＯＨによって１〜２回必要に応じて置換された３〜６員の飽和単環式炭素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、ハロゲン、−ＯＨ、もしくは−ＣＨ３によって１〜２回必要に応じて置換された４〜６員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５６】
2021522242.tif 000061
から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＯＨによって１〜３回必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族は、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または非置換の飽和炭化水素鎖である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族は、単環式炭化水素を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または非置換の炭化水素鎖である。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族は、
【化５７】
2021522242.tif 000062
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５８】
2021522242.tif 000063
から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化５９】
2021522242.tif 000064
である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６０】
2021522242.tif 000065
である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲであり、ここでＲは、Ｈであるか；ハロゲン、−ＯＨ、
【化６１】
2021522242.tif 000066
によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、または窒素もしくは酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ、
【化６２】
2021522242.tif 000067
から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲであり、ここでＲは、ハロゲン、−ＯＨ、
【化６３】
2021522242.tif 000068
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４脂肪族、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４脂肪族、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜４脂肪族、または
【化６４】
2021522242.tif 000069
によって必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６５】
2021522242.tif 000070
から選択される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲの各々は独立して、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６６】
2021522242.tif 000071
である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＳＲであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６７】
2021522242.tif 000072
である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６８】
2021522242.tif 000073
である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族または３〜６員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化６９】
2021522242.tif 000074
から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒであり、ここでＲは、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７０】
2021522242.tif 000075
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、親水性を増大する基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＲ、−Ｐ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、またはＣ１〜６脂肪族基からなる群から選択され、ここで１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、または−Ｐ（Ｏ）２−によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族基であり、ここで１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）−、または−Ｐ（Ｏ）２−によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族基であり、ここで１つまたは複数のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７１】
2021522242.tif 000076
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７２】
2021522242.tif 000077
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７３】
2021522242.tif 000078
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７４】
2021522242.tif 000079
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７５】
2021522242.tif 000080
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７６】
2021522242.tif 000081
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７７】
2021522242.tif 000082
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化７８】
2021522242.tif 000083
である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３〜８員の飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員の飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、４員、５員、または６員の飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、同じ位置に結合している。いくつかの実施形態では、２個のＲ２基は、炭素原子に結合している。いくつかの実施形態では、炭素原子に結合している２個のＲ２基の各々は独立して、本明細書に記載される通り、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、炭素原子に結合している２個のＲ２基の各々は独立して、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、炭素原子に結合している２個のＲ２基の各々は独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、炭素原子に結合している２個のＲ２基の各々は、メチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１０９】
一般に先に定義されるように、各Ｒ３は独立して、水素またはＣ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３脂肪族であるか；または
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成するか；
２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成するか；
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和スピロ環式環を形成するか；または
２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜３脂肪族である。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、必要に応じて一緒になって、＝ＣＨ２を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、０〜２個の酸素原子を有する５員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、
【化７９】
2021522242.tif 000084
を形成し、これは、２位の炭素原子上にスピロ環式環を形成する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和架橋二環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、１〜２個の窒素原子を有する飽和架橋二環式環を形成し、ここで飽和架橋二環式環は、６員の環および７員の環を含む。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、
【化８０】
2021522242.tif 000085
と必要に応じて一緒になって、
【化８１】
2021522242.tif 000086
を形成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３員または４員の飽和スピロ環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員または４員の飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ３基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、３員の飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１１９】
一般に先に定義されるように、各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和または部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された基であるか；または同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された、４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換された３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された７〜１０員の飽和スピロ二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された７〜１０員の飽和または部分不飽和の縮合二環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、同じ窒素上にある２個のＲ基は、それらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、１〜２個のオキソ基で必要に応じて置換された４〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリール環を形成する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１２４】
一般に先に定義されるように、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ３）−、または−Ｃ（Ｒ３）２−である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（Ｒ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｒ））−であり、ここでＲは、Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（Ｒ３）−であり、ここでＲ３は、Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）２−であり、ここでＲ３は、Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１２９】
一般に先に定義されるように、ｍは、０、１、または２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ｍは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ｍは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１３３】
一般に先に定義されるように、ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｎは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ｎは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１３７】
一般に先に定義されるように、ｐは、０、１、または２である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｐは、下記の表１および２に図示されるものから選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ｐは、下記の表２Ａに図示されるものから選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａもしくはＩ−ｂ：
【化８２】
2021522242.tif 000087
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化８３】
2021522242.tif 000088
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａもしくはＩＩ−ｂ：
【化８４】
2021522242.tif 000089
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
【化８５】
2021522242.tif 000090
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａもしくはＩＩＩ−ｂ：
【化８６】
2021522242.tif 000091
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶ
【化８７】
2021522242.tif 000092
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａもしくはＩＶ−ｂ：
【化８８】
2021522242.tif 000093
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｖ
【化８９】
2021522242.tif 000094
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａもしくはＶ−ｂ：
【化９０】
2021522242.tif 000095
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩ
【化９１】
2021522242.tif 000096
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａもしくはＶＩ−ｂ：
【化９２】
2021522242.tif 000097
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ
【化９３】
2021522242.tif 000098
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｎ’は、１または２であり、Ｒ２’は、ハロゲンまたは−ＯＣ１〜３脂肪族であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。いくつかの実施形態では、ｎ’は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ’は、２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、−ＯＣ２Ｈ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ｎ’は、下記の表１、２、および２Ａに図示されるものから選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、下記の表１、２、および２Ａに図示されるものから選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａもしくはＶＩＩ−ｂ：
【化９４】
2021522242.tif 000099
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化９５】
2021522242.tif 000100
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでｎ’’は、０、１、２、３、または４であり、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ｎ’’は、０である。いくつかの実施形態では、ｎ’’は、１である。いくつかの実施形態では、ｎ’’は、２である。いくつかの実施形態では、ｎ’’は、３である。いくつかの実施形態では、ｎ’’は、４である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ｎ’’は、下記の表１、２、および２Ａに図示されるものから選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａもしくはＶＩＩＩ−ｂ：
【化９６】
2021522242.tif 000101
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＸ：
【化９７】
2021522242.tif 000102
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ２’は、ハロゲンであり、Ｒ２およびｎ’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａもしくはＩＸ−ｂ：
【化９８】
2021522242.tif 000103
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ２’は、ハロゲンであり、Ｒ２およびｎ’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｘ、ＸＩもしくはＸＩＩ：
【化９９】
2021522242.tif 000104
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ２’は、ハロゲンであり、Ｒ２の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩＩ−ａもしくはＸＩＩ−ｂ：
【化１００】
2021522242.tif 000105
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ２’は、ハロゲンであり、Ｒ２の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、先に示される通り、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩＩ−ａまたはＸＩＩ−ｂの化合物を提供し、ここでＲ２’は、Ｃｌであり、Ｒ２の各々は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、
【化１０１−１】
2021522242.tif 000106
【化１０１−２】
2021522242.tif 000107
【化１０１−３】
2021522242.tif 000108
からなる群から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本発明の例示的な化合物は、下記の表１および２に記載されている。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本発明の例示的な化合物は、下記の表２Ａに記載されている。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、表１に列挙されるものから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、表２に列挙されるものから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、表２Ａに列挙されるものから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｄ−１５０のトリフルオロ酢酸塩を提供する。
【表１−１】
2021522242.tif 000109
【表１−２】
2021522242.tif 000110
【表１−３】
2021522242.tif 000111
【表１−４】
2021522242.tif 000112
【表１−５】
2021522242.tif 000113
【表１−６】
2021522242.tif 000114
【表１−７】
2021522242.tif 000115
【表１−８】
2021522242.tif 000116
【表１−９】
2021522242.tif 000117
【表１−１０】
2021522242.tif 000118
【表１−１１】
2021522242.tif 000119
【表１−１２】
2021522242.tif 000120
【表１−１３】
2021522242.tif 000121
【表１−１４】
2021522242.tif 000122
【表１−１５】
2021522242.tif 000123
【表１−１６】
2021522242.tif 000124
【表１−１７】
2021522242.tif 000125
【表１−１８】
2021522242.tif 000126
【表１−１９】
2021522242.tif 000127
【０１７１】
化合物Ｉ−１２０〜Ｉ−１２３は、次式の立体異性体：
【化１０２】
2021522242.tif 000128
である。化合物Ｉ−１２０〜Ｉ−１２３は、キラル精製によって分離することができる（例えば、実施例１８を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ−１２０〜Ｉ−１２３から選択される立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１７２】
化合物Ｉ−１６４〜Ｉ−１６７は、次式の立体異性体：
【化１０３】
2021522242.tif 000129
である。化合物Ｉ−１６４〜Ｉ−１６７は、キラル精製によって分離することができる（例えば、実施例４１を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ−１６４〜Ｉ−１６７から選択される立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１７３】
化合物Ｉ−２０９およびＩ−２１０は、次式の立体異性体：
【化１０４】
2021522242.tif 000130
である。化合物Ｉ−２０９およびＩ−２１０は、キラル精製によって分離することができる（例えば、実施例５２を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ−２０９〜Ｉ−２１０から選択される立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１７４】
化合物Ｉ−２１１およびＩ−２１２は、次式の立体異性体：
【化１０５】
2021522242.tif 000131
である。化合物Ｉ−２１１およびＩ−２１２は、キラル精製によって分離することができる（例えば、実施例５２を参照されたい）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ−２１１〜Ｉ−２１２から選択される立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【表２−１】
2021522242.tif 000132
【表２−２】
2021522242.tif 000133
【表２−３】
2021522242.tif 000134
【表２−４】
2021522242.tif 000135
【表２−５】
2021522242.tif 000136
【表２−６】
2021522242.tif 000137
【表２−７】
2021522242.tif 000138
【表２−８】
2021522242.tif 000139
【表２−９】
2021522242.tif 000140
【表２−１０】
2021522242.tif 000141
【表２−１１】
2021522242.tif 000142
【表２−１２】
2021522242.tif 000143
【表２−１３】
2021522242.tif 000144
【表２−１４】
2021522242.tif 000145
【表２−１５】
2021522242.tif 000146
【表２−１６】
2021522242.tif 000147
【表２−１７】
2021522242.tif 000148
【表２−１８】
2021522242.tif 000149
【表２−１９】
2021522242.tif 000150
【表２−２０】
2021522242.tif 000151
【表２−２１】
2021522242.tif 000152
【表２−２２】
2021522242.tif 000153
【表２−２３】
2021522242.tif 000154
【表２−２４】
2021522242.tif 000155
【表２−２５】
2021522242.tif 000156
【表２−２６】
2021522242.tif 000157
【表２−２７】
2021522242.tif 000158
【表２−２８】
2021522242.tif 000159
４．本化合物を提供する一般的な方法
【０１７５】
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および／または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。
【０１７６】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｍ．Ｂ，ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されている。
【０１７７】
本明細書で使用する場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｈｉｌｉｐ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。
このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ならびに２−および４−ピコリルが含まれる。
【０１７９】
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｈｉｌｉｐ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０１８０】
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたはそれより多くを必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下に記載されている。
【０１８１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉもしくはその下位式の化合物、またはその塩を合成するための方法であって、式：
【化１０６】
2021522242.tif 000160
の化合物またはその塩、および式：
【化１０７】
2021522242.tif 000161
の化合物またはその塩を反応させるステップを含む、方法を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式：
【化１０８】
2021522242.tif 000162
の化合物またはその塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ、およびｍの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式：
【化１０９】
2021522242.tif 000163
の化合物またはその塩を提供し、ここで、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｎおよびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ’もしくはその下位式の化合物、またはその塩を合成するための方法であって、式：
【化１１０】
2021522242.tif 000164
またはその塩の化合物、および式：
【化１１１】
2021522242.tif 000165
またはその塩の化合物を反応させるステップを含む、方法を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
【化１１２】
2021522242.tif 000166
、Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式：
【化１１３】
2021522242.tif 000167
またはその塩の化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、
【化１１４】
2021522242.tif 000168
、Ｒ、Ｘ、ｎ、およびｐの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物またはその塩を合成するための方法であって、式：
【化１１５】
2021522242.tif 000169
またはその塩の化合物、および式：
【化１１６】
2021522242.tif 000170
またはその塩の化合物を反応させるステップを含む、方法を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を合成するための方法であって、式：
【化１１７】
2021522242.tif 000171
またはその塩の化合物、および式：
【化１１８】
2021522242.tif 000172
またはその塩の化合物を反応させるステップを含む、方法を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明は、式：
【化１１９】
2021522242.tif 000173
またはその塩の化合物を提供し、ここでＲ１およびＲの各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式：
【化１２０】
2021522242.tif 000174
またはその塩の化合物を提供し、ここでＲ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式：
【化１２１】
2021522242.tif 000175
またはその塩の化合物を提供し、ここで環Ｂ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、ｐ、およびｎ’’の各々は、単独と組合せの両方で、上で定義され、本明細書中の実施形態に記載される通りである。
５．使用、製剤化および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０１９１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料または患者におけるがん細胞の死滅を引き起こすのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料または患者のがん細胞においてＵＰＲを誘導するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料または患者のがん細胞においてＥＲストレスを誘導するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料または患者のがん細胞においてＷＦＳ１を介してＥＲからカルシウムの放出を誘導するのに有効な量である。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１９２】
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９３】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０１９４】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
【０１９５】
本明細書で使用する場合、用語「活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた細胞死をもたらす。
【０１９６】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
【０１９７】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
【０１９８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
【０１９９】
代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２００】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
【０２０１】
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
【０２０２】
局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０２０３】
眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
【０２０４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
【０２０５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０２０６】
単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
【０２０７】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２０８】
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に細胞増殖性障害の処置のために有用である。先に提供される通り、本明細書に記載される化合物は、ＥＲストレスおよび「小胞体ストレス応答」（ＵＰＲ）を誘導し、細胞死をもたらすＷｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こし得ることが見出された。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者の細胞増殖性障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞増殖性障害の処置に使用するための本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載される。いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は、がん細胞におけるＷｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）過剰発現によって特徴付けられるがんである。いくつかの実施形態において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）過剰発現によって特徴付けられるがんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、乳がん、膀胱がん、腎臓がん、および黒色腫から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される通り細胞増殖性障害を処置するための方法は、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）発現レベルを決定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）発現レベルは、免疫組織化学的検査および／またはマイクロアレイプローブ強度によって決定される。
【０２１０】
本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者においてＥＲストレスを誘導するための方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において「小胞体ストレス応答」（ＵＰＲ）を誘導するための方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こすための方法であって、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こすのに使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象においてＥＲストレスを誘導するのに使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象において「小胞体ストレス応答」（ＵＰＲ）を誘導するのに使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こすのに使用するための、式Ｉ’の化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象においてＥＲストレスを誘導するのに使用するための、式Ｉ’の化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において「小胞体ストレス応答（unfolded  protein  rsponse）」（ＵＰＲ）を誘導するのに使用するための、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を提供する。
【０２１４】
細胞増殖の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
細胞増殖性障害
【０２１５】
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後のための方法および組成物、ならびにこれらの障害の処置を特徴とする。本明細書に記載されている細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野において公知の方法を使用して診断され得る。
【０２１６】
がん
がんには、一実施形態では、非限定的に、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性多血症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病および固形腫瘍（肉腫および癌腫など）（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫）である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫が含まれる。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、がんは、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ−毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ−低悪性星状細胞腫、グレードＩＩＩ−退形成性星細胞腫もしくはグレードＩＶ−神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹グリオーマ、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍または神経鞘腫である。いくつかの実施形態において、がんは、脳幹グリオーマ、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）またはラブドイド腫瘍などの、成人よりも子供に一般的に見出されるタイプである。いくつかの実施形態において、患者は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、患者は子供または小児患者である。
【０２１９】
がんには、別の実施形態では、非限定的に、中皮腫、胆管道（肝臓および胆管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部のがん、皮下または眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹グリオーマ、下垂体腺種、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述のがんのうちの１つまたは複数の組合せが含まれる。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんまたは卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、肉腫、癌腫またはリンパ腫などの固形腫瘍として存在するがんを処置するための方法を提供する。固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を通常は含まない、異常な組織の塊を一般に含む。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌または腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌または結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がん；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌または卵管がん；乳頭状漿液嚢胞腺癌または子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管腺癌または膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頚部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫または脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸腫、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液嚢胞腺癌、子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症または髄芽腫から選択される。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝芽腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。いくつかの実施形態において、がんは卵巣上皮がんである。いくつかの実施形態において、がんは卵管がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳頭状漿液嚢胞腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは子宮体部漿液性腺癌（ＵＰＳＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは肝臓胆管癌である。いくつかの実施形態において、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは横紋筋肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは骨肉腫である。いくつかの実施形態において、がんは未分化甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんまたは膵管腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。いくつかの実施形態において、がんは神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。いくつかの実施形態において、がんはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、がんは髄芽腫である。
【０２２６】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）−１６に陽性な治癒不能固形腫瘍および成人Ｔ細胞白血病（これは、ヒトＴ細胞性白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）により引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ−Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に侵襲性の形態である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頚がん、膣がん、疣状がん、頭頚部の扁平上皮癌およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたい。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２もまた参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんの診断、予後および処置のための方法および組成物をさらに特徴とする。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、患者に、本明細書に記載されている化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは、本明細書に記載されているがんから選択される。いくつかの実施形態において、がんは黒色腫のがんである。いくつかの実施形態において、がんは乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは、腎臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態では、がん（caner）は、黒色腫である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、食道がんである。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌である。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍のサイズに比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、腫瘍のサイズ（例えば、体積または塊）を退縮させることにより処置される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、処置前の腫瘍の量に比べて、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％、患者における腫瘍の量を低減させることにより処置される。
【０２２９】
本発明の方法による化合物および組成物は、細胞増殖障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２３０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている疾患または障害の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ〜約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
【０２３１】
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０２３２】
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
【０２３３】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
【０２３４】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
【０２３５】
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
【０２３６】
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
【０２３７】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
【０２３８】
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０２３９】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、生物学的試料においてＥＲストレスを誘導する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、生物学的試料において「小胞体ストレス応答」（ＵＰＲ）を誘導する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２４２】
ある特定の実施形態では、本発明は、生物学的試料において、Ｗｏｌｆｒａｍｉｎ（ＷＦＳ１）として公知の推定Ｃａ２＋チャネルを介して小胞体（ＥＲ）からカルシウムの放出を引き起こす方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０２４３】
用語「生物学的試料」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
追加の治療剤の共投与
【０２４４】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、開示されている疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与するステップ、および本明細書に記載されているものなどの、有効量の１種または複数の追加の治療剤を同時にまたは逐次に共投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、１種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、２種の追加の治療剤を共投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、開示化合物および追加の治療剤（単数または複数）を組み合わせると、相乗的に作用する。
【０２４６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性治療用化合物から選択される。一部の実施形態では、免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストもしくはアクチベーター、またはＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
【０２４７】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される、３種の治療剤を投与するステップを含む。
【０２４８】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ−０４５１８６００／ＰＦ−８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
【０２４９】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
【０２５０】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
【０２５１】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１  Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
【０２５２】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ−５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ−２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
【０２５３】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１−７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
【０２５４】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ−１４８（Ａｌｅｘｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ−６２１（ＳＩＲＰａ−Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ  ｎｏｔ  ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ−９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ  Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０２５５】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ−９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
【０２５６】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
【０２５７】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ−１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４−［２（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルオキシル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
【０２５８】
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
【０２５９】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０２６０】
別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者において、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６１】
一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）、ＧＤＣ−０９１９、ＰＦ−０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。
【０２６２】
一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブまたはベリパリブから選択される。
【０２６３】
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタットまたはチダマイドから選択される。
【０２６４】
一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。
【０２６５】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩と、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される３種の治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０２６６】
本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療法として外来診療所において試験されている。本発明に使用することができる、別の免疫刺激性治療剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。別の好適なＩＬ−１５をベースとする免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）（可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖に複合体形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対して、第１相臨床試験で試験されている）である。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）が、例えば、リンパ腫（ＮＭ−ＩＬ−１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）に対する治療法として、多数の腫瘍適応症について、外来診療所で試験されている。
【０２６７】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９またはＴＧＲ１２０２から選択される。
【０２６８】
別の態様では、本発明は、がんを処置することを必要とする患者における、がんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、白金をベースとする治療剤、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する治療剤から選択される、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０２６９】
一部の実施形態では、白金をベースとする治療剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【０２７０】
一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセルまたはＳＩＤ５３０から選択される。
【０２７１】
一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、または急速な増殖細胞の複製を他の方法で妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシンメペスクシナート、アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、エリブリンメシレート、カパセトリン（ｃａｐａｃｅｔｒｉｎｅ）、ベンダムスチン、イキサベピロン、ネララビン、クロラファビン（ｃｌｏｒａｆａｂｉｎｅ）、トリフルリジンまたはチピラシルから選択される。
【０２７２】
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩と、白金をベースとする治療剤、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する治療剤から選択される第２の治療剤と、免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤とから選択される３種の治療剤を投与するステップを含む。
【０２７３】
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
【０２７４】
一部の実施形態では、上述の方法のいずれか１つは、患者から生物学試料を得るステップ、および疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む。
【０２７５】
一部の実施形態では、生物学試料は血液試料である。
【０２７６】
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比から選択される。
【０２７７】
一態様では、本発明は、進行性がんを処置する方法であって、本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、単剤（単剤療法）として、または化学治療剤、キナーゼ阻害剤および／もしくは免疫調節性治療法（免疫チェックポイント阻害剤など）などの標的治療剤と組み合わせてのどちらか一方で投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ−１への抗体である。ＰＤ−１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ−１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ−１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
【０２７８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ−２抗体）およびｚｉｖ−アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登��商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
【０２７９】
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ−Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ  Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ−１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、Ｐｕｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ−Ｙａｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
【０２８０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けたｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
【０２８１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ−２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
【０２８２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けたＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ−１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２８３】
一部の実施形態では、追加の治療剤はプロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。
【０２８４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５、Ｓｙｎｄａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダマイド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ−８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）が含まれる。
【０２８５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２８６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン（２，３）−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ−０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ−０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２８７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
【０２８８】
一部の実施形態では、追加の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。本発明において使用することができる承認を受けたアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
【０２８９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたヘッジホッグ経路阻害剤には、どちらも基底細胞癌の処置のための、ソニデジブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
【０２９０】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０２９１】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
【０２９２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
【０２９３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ−１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２９４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ−８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
【０２９５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、すなわち腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である、腫瘍抗原に結合する抗体である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム−９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド−トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０−薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
【０２９６】
一部の実施形態では、追加の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０２９７】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害する、もしくは急速な細胞増殖を他の方法で阻害する他の治療剤である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療剤には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５−（３−メチルトリアゼン−１−イル）−イミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）；シタラビン注射剤（ａｒａ−Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ  Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
【０２９８】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プラチンとも称される、白金をベースとする治療剤である。プラチンは、がん細胞などの、ほとんどが迅速な細胞の再生において、ＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害するよう、ＤＮＡの架橋を引き起こす。本発明において使用することができる、承認を受けている白金をベースとする治療剤には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；同様にＴｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、塩野義）が含まれる。臨床試験を受けた、および本発明において使用することができる他の白金をベースとする治療剤には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ−２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。
【０２９９】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。本発明において使用することができる、承認を受けているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床試験を受けた、および本発明において使用することができる他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。
【０３００】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＢＣＬ−２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ−２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
【０３０１】
一部の実施形態では、本発明は、前立腺がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、アンドロゲンの合成または活性を妨害する追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０３０２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
【０３０３】
一部の実施形態では、追加の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
【０３０４】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ−６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ−６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
【０３０５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ−ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ−ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ−Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙら（２０１２年）Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８巻：９６４〜９７８頁に記載されているものなどの、ＴＧＦ−ベータ捕捉剤である。
追加の共投与治療剤−標的治療剤および免疫調節薬
【０３０６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、標的治療薬または免疫調節薬から選択される。標的治療剤または免疫調節薬を用いるアジュバント治療法は、単独投与した場合、有望な有効性を示すが、経時的な腫瘍免疫の発達または免疫応答の回避により制限される。
【０３０７】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、標的治療薬または免疫調節薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ  Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
【０３０８】
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ−ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ  ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルコロニダーゼまたはベータ−ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞毒性薬５−フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞と組み合わせて患者に投与するステップを含む。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。
【０３１１】
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
【０３１２】
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ−Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
追加の共投与される治療剤−免疫刺激薬
【０３１３】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２〜１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
【０３１４】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらの医薬組成物を、免疫チェックポイント阻害剤などの免疫刺激薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物およびチェックポイント阻害剤は、同時にまたは逐次に投与される。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、免疫チェックポイント阻害剤を最初に投与する前に投与される。ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書において開示されている化合物を最初に投与する前に投与される。
【０３１５】
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストまたはＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ニボルマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ−１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ−Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。
【０３１６】
本発明における使用に適した免疫チェックポイント阻害剤として、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ−１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ−０１１としても公知であり、ＰＤ−１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、および転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ−１に結合する阻害性抗体）が挙げられる。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ−４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ−１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
【０３１７】
免疫刺激に関する別の実例は、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはこれらの医薬組成物を、腫瘍溶解性ウイルスなどの免疫刺激性治療剤と組み合わせて投与することにより、患者を処置する方法を提供する。本発明において使用することができる、承認を受けている免疫刺激性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジンラヘルパレプベク（生、弱毒化単純ヘルペスウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。本発明において使用され得る試験されているＲＯＲγｔのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
【０３２０】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤として、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質−３（ＴＩＭ−３）の阻害剤が挙げられる。本発明において使用することができるＴＩＭ−３阻害剤には、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ−３抗体である。
【０３２１】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤として、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤が挙げられる。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ−９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
【０３２２】
本発明において使用され得る他のチェックポイント阻害剤として、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）の阻害剤も挙げられる。本発明において使用することができるＬＡＧ−３阻害剤には、ＢＭＳ−９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ−３抗体である、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ−３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ  Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ−３−Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
【０３２３】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
【０３２４】
本発明において使用することができる他の追加の治療剤には、グレムバツムマブベドチン−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））が含まれる。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
【０３２５】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、チェックポイント阻害剤、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
【０３２６】
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
【０３２７】
ＰＤ−１、および細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
【０３２８】
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ−７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ−７またはＩＬ−１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ−７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
【０３２９】
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ−７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ６およびＢ７−Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ−１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７−Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ−０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ−３が含まれる。
【０３３０】
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ−４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−２２４、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
【０３３２】
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３３３】
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
【０３３４】
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
【０３３５】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９−ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３３６】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
【０３３７】
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
【０３３８】
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
【０３３９】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
【０３４０】
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
【０３４１】
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
【０３４２】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）などの、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ−ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
【０３４３】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブが含まれる。
【０３４４】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
【０３４５】
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４６】
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４７】
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
【０３４８】
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
【０３４９】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
【０３５０】
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
【０３５１】
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０３５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
【０３５３】
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
【０３５４】
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれる。
【０３５５】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
【０３５６】
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０３５７】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０３５８】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０３５９】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
【０３６０】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０３６１】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
【０３６２】
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０３６３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
【０３６４】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０３６５】
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
【０３６６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【０３６７】
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
【０３６８】
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ−Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３６９】
同様に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
【０３７０】
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
【０３７１】
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０３７２】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
【０３７３】
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
【０３７４】
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
【０３７５】
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態において、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
【０３７６】
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
【０３７７】
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。
【０３７８】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
【０３７９】
単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
【０３８０】
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
【０３８１】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲となろう。
【０３８２】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０３８３】
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。特に明記しない限り、本明細書のこれ以降に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性体がインシチュで調製および／または単離されることがある。これ以降に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性体が、開示されていると見なされるべきである。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
【０３８４】
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４版、１９５２年、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、２１巻）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
略語
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｏ／ｎ：終夜
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外線
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水溶液
Ａｃ：アセチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＦＡ：ギ酸
ＭＭＰＰ：マグネシウムモノペルオキシフタレート
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｔｏｌ：トルエン
ＤＭＰ：デス−マーチンペルヨージナン
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＳＥＭ：［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＸＰｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３８５】
一般情報：蒸発はすべて、真空で回転式蒸発器を用いて行った。分析試料は、室温にて真空（１〜５ｍｍＨｇ）で乾燥した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行い、スポットは、ＵＶ光（２１４および２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を使用して行った。溶媒系は、体積基準の混合物として報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはすべて、Ｂｒｕｋｅｒ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈケミカルシフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いて、百万分率（ｐｐｍ）でのδ値で報告する。データは、以下の通り報告する：ケミカルシフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝幅広、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値（すなわち、プロトン数）。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化を用いて得、特に示す場合を除いて、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りとした：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、流量：２．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
（実施例１）
合成スキーム１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）アセトアミド（６）Ｉ−１０および（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）アセトアミド（７）Ｉ−１５
【化１２２】
2021522242.tif 000176
（ａ）４Åモレキュラーシーブ、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｄ）亜鉛、ＮＨ４Ｃｌ、水中２％ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、７５℃；（ｅ）ＡｃＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｈ）ＳＦＣキラル分離
（＋／−）−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン（１）の形成
【０３８６】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（３．０６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過してシーブを除去し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。ヘキサフルオロイソプロパノール（２２ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．９４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（２．９３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を２：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウム１５０ｍＬで希釈した。２０分間撹拌した後、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。０．２％ギ酸／Ｈ２Ｏおよび０．２％ギ酸／ＣＨ３ＣＮで操作するＩＳＣＯ−ｃ１８ａｑカラム１００グラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７００ｍｇをオレンジがかった赤色残留物として得、これを更には精製せずに使用した：1H  NMR  (d6  -  DMSO)  δ  8.48  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  8.11  (dd,  J  =  8.8,  2.9  Hz,  1H),  7.73  (d,  1H),  4.38  -  4.21  (m,  1H),  3.90  -  3.66  (m,  3H),  3.34  (dd,  J  =  12.4,  8.5  Hz,  1H),  3.18  -  2.86  (m,  2H),  1.95  -  1.84  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値256.06146、実測値257.13  (M+1)+;  保持時間：0.52分.
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２）の形成
【０３８７】
３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄカラム４０ｇ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３７６ｍｇを灰白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３５６．１１３９、実測値３５６．８２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（３）の形成
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１．９８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２０ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）および亜鉛（２．００ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水中２％ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ（５０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し、７５℃に２３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を１０〜５０％（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配）を使用するｉｓｃｏカラム８０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２グラムを薄黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３５６．１１３９、実測値２２７．１４（Ｍ−Ｂｏｃ）＋；保持時間：０．６４分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセトアミド−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（４）の形成
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート３（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜３０％（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２）濃度勾配を使用するｉｓｃｏ  ＧＯＬＤカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体１８５ｍｇを得、ＬＣＭＳにより純粋であった。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３６８．１５、実測値３６９．４２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分。
（＋／−）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）アセトアミド（５）の形成
【０３９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アセトアミド−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート４（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、得られた濾液を真空で濃縮して、生成物７０ｍｇを白色固体として得、これを更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６８．０９、実測値２６９．２０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6  )  δ  10.04  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.7  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.18  (dd,  J  =  9.2,  3.1  Hz,  1H),  3.90  −  3.73  (m,  2H),  3.67  (dt,  J  =  11.9,  6.5  Hz,  1H),  3.20  (dd,  J  =  12.2,  9.1  Hz,  1H),  3.07  (s,  1H),  2.94  −  2.80  (m,  1H),  2.70  −  2.57  (m,  1H),  2.02  (s,  3  H),  1.91  −  1.80  (m,  2H).
Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）アセトアミド（Ｒ）−異性体（６）および（Ｓ）−異性体（７）の形成
【０３９１】
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］アセトアミド５（０．０６７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。純粋な画分を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、薄オレンジ色固体６９ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (d6-DMSO)  δ  9.75  (s,  1H),  7.72  −  7.39  (m,  3H),  7.43  −  7.18  (m,  1H),  5.64  −  5.19  (m,  3H),  4.85  −  4.45  (m,  1H),  4.31  −  4.07  (m,  1H),  4.04  −  3.84  (m,  1H),  3.80  −  3.28  (m,  3H),  3.02  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.91  −  1.72  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.31  (M+1)+;  保持時間：0.56分.ラセミ体混合物をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た。
【０３９２】
ピークＡ  （Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］アセトアミド：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.70  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H,  5.55  (s,  1H),  5.44  (s,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.67  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.67  (dd,  J  =  13.5,  10.2  Hz,  1H),  3.63  -  3.49  (m,  1H),  3.40  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  4.4  Hz,  6H),  1.84  -  1.73  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.14、実測値376.27  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【０３９３】
ピークＢ  （Ｓ）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］アセトアミド：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.71  (s,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H,  5.55  (s,  1H),  5.44  (s,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.67  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.95  -  3.86  (m,  1H),  3.67  (dd,  J  =  13.5,  10.2  Hz,  1H),  3.63  -  3.49  (m,  1H),  3.40  (q,  J  =  7.0  Hz,  1H),  1.99  (d,  J  =  4.4  Hz,  6H),  1.84  -  1.73  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.14、実測値376.27  (M+1)+;  保持時間：0.56分.  [α]D  =  +41.2°.
合成スキーム１に従って以下のアナログを調製した：
【化１２３】
2021522242.tif 000177
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）アセトアミドＩ−１４１
【０３９４】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.77  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.35  (m,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  5.43  (s,  2H),  5.36-5.30  (m,  1H),  4.63-4.59  (m,  1H),  4.05  (m,  1H),  3.87  (m,  1H),  3.75-3.48  (m,  3H),  2.02  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.78-1.74  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.27  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
【０３９５】
ラセミ体材料をＳＦＣキラル分離に供した。
【０３９６】
ピークＡ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）アセトアミド（８）［α］Ｄ＝−１９．４９（ｃ＝４．１ｍｇ／０．８ｍＬ  ＭｅＯＨ）；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.83  (s,  1H),  7.99  -  7.73  (m,  1H),  7.54  -  7.33  (m,  1H),  7.34  -  7.12  (m,  1H),  5.83  -  5.23  (m,  4H),  4.88  -  4.54  (m,  1H),  4.28  -  4.02  (m,  1H),  4.07  -  3.85  (m,  1H),  3.85  -  3.45  (m,  3H),  2.20  -  1.93  (m,  6H),  1.95  -  1.65  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.31  (M+1)+;  保持時間：0.55分.  I-310
【０３９７】
ピークＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）アセトアミド（９）［α］Ｄ＝＋１３．７５（ｃ＝４．３ｍｇ／０．８ｍＬ  ＭｅＯＨ）；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.79  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.35  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.61  (d,  J  =  39.5  Hz,  1H),  5.46  (s,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.78  -  3.47  (m,  3H),  2.01  (d,  J  =  8.1  Hz,  6H),  1.83  -  1.46  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.31  (M+1)+;  保持時間：0.55分.  I-162
【化１２４】
2021522242.tif 000178
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）プロピオンアミド（１０）Ｉ−２０４
【０３９８】
ＳＦＣキラル分離からのピークＢ：９９．８％ｅｅ；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.83  (s,  1H),  7.40  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.01-4.90  (br  s,  3H),  4.31  -  4.23  (m,  1H),  4.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.79  -  3.58  (m,  3H),  2.39  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  2.10  (s,  3H),  2.00  -  1.78  (m,  2H),  1.24  -  1.16  (m,  3H).  ESI-MS  m/z  計算値389.2、実測値390.4  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化１２５】
2021522242.tif 000179
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）プロピオンアミド（１１）Ｉ−２０７
【０３９９】
ＳＦＣキラル分離からのピークＢ：９９．８％ｅｅ；加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  10.03  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  5.46  (s,  2H),  5.33  (s,  1H),  4.63  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.70  (dd,  J  =  13.4,  10.2  Hz,  1H),  3.66  -  3.50  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.76-1.72  (m,  3H),  0.83-0.75  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値401.2、実測値402.3  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
【化１２６】
2021522242.tif 000180
（＋／−）−Ｎ−［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド（１２）Ｉ−１９２
【０４００】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.74  (s,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.50  (br  s,  3H),  4.14  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.68  -  3.43  (m,  3H),  3.35  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値405.2、実測値406.3  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【化１２７】
2021522242.tif 000181
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）プロピオンアミド（１３）Ｉ−１９７
【０４０１】
ＳＦＣキラル分離からのピークＢ：９９．４％ｅｅ；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.75  (s,  1H),  7.38  -  7.31  (m,  1H),  7.12  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.45  (s,  3H),  4.15  (dd,  J  =  13.8,  4.9  Hz,  1H),  3.91  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.68  -  3.45  (m,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.75  (dd,  J  =  41.1,  11.5  Hz,  2H),  1.17  (dd,  J  =  7.7,  4.5  Hz,  2H),  0.94  (dd,  J  =  7.7,  4.5  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.3  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【化１２８】
2021522242.tif 000182
（＋／−）−Ｎ−［５−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド（１４）Ｉ−８５
【０４０２】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.18  (dd,  J  =  19.2,  10.3  Hz,  1H),  6.02  -  5.77  (m,  1H),  5.28  -  5.09  (m,  1H),  4.28  (dt,  J  =  13.7,  5.1  Hz,  1H),  4.20  -  3.95  (m,  2H),  3.84  -  3.49  (m,  4H),  2.42  -  2.27  (m,  3H),  2.22  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.03  -  1.82  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値393.1、実測値394.1  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
ラセミ体材料をＳＦＣキラル分離に供した。条件：２０×２５０ｍｍ  ＩＣカラム、移動相：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２
【０４０３】
ピークＡ：Ｎ−［５−［（３Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド（１５）：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  5.65  (s,  2H),  4.28  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  12.0,  4.5  Hz,  1H),  3.88  -  3.54  (m,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  1.90  (d,  J  =  18.8  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値393.1、実測値394.1  (M+1)+;  保持時間：0.59分;  旋光:  ５ｍｇ／１ｍＬのＭｅＯＨ,  C=1,  [α]  =  -62.24°.  I-270
【０４０４】
ピークＢ：Ｎ−［５−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド（１６）：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  5.65  (s,  2H),  4.28  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.05  (dd,  J  =  12.0,  4.5  Hz,  1H),  3.88  -  3.54  (m,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  1.90  (d,  J  =  18.8  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値393.1、実測値394.2  (M+1)+;  旋光:  ５ｍｇ／１ｍＬのＭｅＯＨ,  C=1,  [α]  =  59.6°.  I-271
【化１２９】
2021522242.tif 000183
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−５−（エチルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１７）Ｉ−２７２
【０４０５】
Ｎ−［５−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド１４（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウム（２Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液を室温で終夜撹拌した。追加の水素化リチウムアルミニウム（０．１０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に終夜加熱した。混合物を水（０．２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム４ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た：1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.02  (d,  J  =  10.9  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  4.95  (s,  3H),  4.30  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  10.8,  6.6  Hz,  1H),  3.83  -  3.39  (m,  5H),  3.10  (qd,  J  =  7.1,  5.2  Hz,  2H),  2.17  (s,  3H),  2.09  -  1.91  (m,  1H),  1.89  -  1.76  (m,  1H),  1.24  (d,  J  =  7.2  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値379.2、実測値379.8  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（実施例２）
合成スキーム２：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１９）Ｉ−６６
【化１３０】
2021522242.tif 000184
（ａ）４Åモレキュラーシーブ、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｄ）ＳＦＣキラル分離
（＋／−）−３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（１８）の形成
【０４０６】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（２．６９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を１４時間撹拌し、濾過してシーブを除去し、洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。
【０４０７】
ヘキサフルオロイソプロパノール（１５ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．５３ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（１．６５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、濾液を真空で濃縮した。残留物をギ酸／Ｈ２Ｏおよびギ酸／ＣＨ３ＣＮ濃度勾配で操作するＩＳＣＯ−ｃ１８−ａｑカラム１００グラムを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、所望の生成物６８８ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (dd,  J  =  1.6,  0.7  Hz,  1H),  7.90  -  7.87  (m,  2H),  4.31  (dd,  J  =  8.7,  3.3  Hz,  1H),  3.92  -  3.77  (m,  2H),  3.71  (dt,  J  =  12.2,  6.2  Hz,  1H),  3.35  -  3.27  (m,  1H),  3.26  (s,  3H),  3.10  (dt,  J  =  13.7,  5.1  Hz,  1H),  2.89  (dt,  J  =  13.3,  6.4  Hz,  2H),  1.93  -  1.81  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値289.05396、実測値290.05  (M+1)  +  ;  保持時間：0.5分
（Ｒ）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２０）Ｉ−６７および（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２１）Ｉ−６８の形成
【０４０８】
３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン１８（０．６７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．５ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１００ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。純粋な画分を真空で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を相分離器に通し、有機相を真空で濃縮して、所望の生成物５５０ｍｇを得た。ラセミ体混合物をＳＦＣキラル精製に供して、立体異性体Ａ（１５５ｍｇ）および立体異性体Ｂ（１５３ｍｇ）を得た：
【０４０９】
ピークＡ：（Ｒ）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２０）、加熱した1H  NMR  (360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (t,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.84  (dt,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1H),  5.78  -  5.65  (m,  1H),  5.65  -  5.51  (m,  1H),  5.46  (s,  2H),  4.60  -  4.41  (m,  1H),  4.25  -  4.07  (m,  1H),  4.02  -  3.87  (m,  1H),  3.85  -  3.68  (m,  2H),  3.68  -  3.44  (m,  1H),  3.24  (s,  3H),  2.10  -  1.99  (m,  3H),  1.89  -  1.70  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.10、実測値397.16  (M+1)+;  保持時間：0.57分;  [□]D  =  -71.67  (c  =  5.4  mg/1.5mL  MeOH).  I-67
【０４１０】
ピークＢ：（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２１）、加熱した1H  NMR  (360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.1,  2.0  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.72  -  5.63  (m,  1H),  5.63  -  5.52  (m,  1H),  5.43  (s,  2H),  4.58  -  4.37  (m,  1H),  4.14  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.97  -  3.85  (m,  1H),  3.85  -  3.64  (m,  2H),  3.57  (dt,  J  =  12.4,  7.4  Hz,  1H),  3.21  (s,  3H),  2.03  (s,  3H),  1.90  -  1.70  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.10、実測値397.16  (M+1)+;  保持時間：0.56分;  [□]D  =  +58.36  (c  =  5.3  mg/1.5mL  MeOH).  I-68
【０４１１】
以下のアナログを合成スキーム２に従った：
【化１３１】
2021522242.tif 000185
（Ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２２）Ｉ−２６および（Ｓ）−４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２３）Ｉ−２７
【０４１２】
ラセミ体混合物を同様の方法で合成し、次いでキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た：
ピークＡ；９８．６％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.10  −  6.9  4  (m,  2H),  6  .84  (dd,  J  =  9.5,  2.8  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.54  −  5.29  (m,  3H),  4.70  −  4.47  (m,  1H),  4.16  (dd,  J  =  13.2,  5.1  Hz  ,  1H),  3.9  9  −  3  .77  (m,  4H  ),  3.72  −  3.40  (m,  3H  ),  2.00  (s  ,  3H),  1.86  −  1.61  (m,  2H);  [□]D  =  -34.12  (c  =  19  mg/  3  mL  MeOH).  I-26
ピークＢ；９７．４％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.08  -  6.93  (m,  2H),  6.84  (dd,  J  =  9.4,  2.8  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.48  (s,  2H),  5.44  -  5.31  (m,  1H),  4.68  -  4.50  (m,  1H),  4.16  (dd,  J  =  13.3,  5.1  Hz,  1H),  3.96  -  3.77  (m,  4H),  3.72  -  3.38  (m,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.89  -  1.60  (m,  2H);  [□]D  =  +40.44  (c  =  19  mg/  3  mL  MeOH);  ESI-MS  m/z  計算値333.21、実測値333.18  (M+1)+;  保持時間：0.61分.  I-27
【化１３２】
2021522242.tif 000186
４−（３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２４）  Ｉ−７２
【０４１３】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.14  -  8.01  (m,  2H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.73  (s,  1H),  5.68  -  5.53  (m,  1H),  5.44  (s,  2H),  4.56  -  4.39  (m,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.6,  4.8  Hz,  1H),  3.95  -  3.69  (m,  3H),  3.68  -  3.53  (m,  1H),  2.04  (s,  3H),  1.85  -  1.73  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値363.11、実測値364.16  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【化１３３】
2021522242.tif 000187
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２５）  Ｉ−１２５
【０４１４】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.22  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.08  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.69  (s,  1H),  5.59  (dd,  J  =  9.9,  4.7  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.46  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.90  (dt,  J  =  11.5,  3.6  Hz,  1H),  3.77  (ddd,  J  =  16.3,  13.0,  8.2  Hz,  3H),  3.63  -  3.53  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.85  -  1.77  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値363.11、実測値364.25  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【化１３４】
2021522242.tif 000188
（＋／−）−４−［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２６）  Ｉ−１１３
【０４１５】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.00  (s,  1H),  6.79  (s,  1H),  6.09  (s,  2H),  6.01  (s,  2H),  5.73  (s,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.68  -  4.50  (m,  1H),  4.05  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.93  -  3.51  (m,  4H),  2.09  (s,  3H),  1.78  (p,  J  =  4.5,  3.9  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値362.1、実測値363.0  (M+1)+;  保持時間：0.71分.
【化１３５】
2021522242.tif 000189
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２７）  Ｉ−５９
【０４１６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.30  (td,  J  =  3.8,  2.7  Hz,  2H),  7.10  (ddd,  J  =  11.3,  6.1,  3.4  Hz,  1H),  5.71  (s,  1H),  5.54  (dd,  J  =  10.6,  5.6  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.48  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.00  -  3.88  (m,  3H),  3.71  (dd,  J  =  15.6,  11.2  Hz,  1H),  3.53  (td,  J  =  12.1,  3.1  Hz,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.82  -  1.57  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値336.12、実測値337.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化１３６】
2021522242.tif 000190
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２８）  Ｉ−１３３
【０４１７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  8.42  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.79  -  7.67  (m,  2H),  7.43  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.51  (dd,  J  =  2.6,  1.8  Hz,  1H),  6.06  (s,  2H),  5.80  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.58  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.96  -  3.80  (m,  2H),  3.80  -  3.69  (m,  1H),  3.68  -  3.55  (m,  1H),  2.09  (s,  3H),  1.88  -  1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値384.15、実測値385.0  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１３７】
2021522242.tif 000191
（Ｒ）−４−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２９）  Ｉ−１３１
【０４１８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.29  (dd,  J  =  8.8,  2.7  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.97  (s,  2H),  5.95  (d,  J  =  35.3  Hz,  1H),  5.55  (s,  1H),  4.55  (s,  1H),  4.17  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.87  (s,  4H),  3.82  -  3.68  (m,  2H),  3.57  (ddd,  J  =  12.2,  8.3,  5.7  Hz,  1H),  2.19  (s,  3H),  1.79  (h,  J  =  3.9  Hz,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値348.14、実測値349.0  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
（Ｓ）−４−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３０）  Ｉ−１３２
【０４１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.29  (dd,  J  =  8.8,  2.7  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.97  (s,  2H),  5.95  (d,  J  =  35.3  Hz,  1H),  5.55  (s,  1H),  4.55  (s,  1H),  4.17  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.87  (s,  4H),  3.82  -  3.68  (m,  2H),  3.57  (ddd,  J  =  12.2,  8.3,  5.7  Hz,  1H),  2.19  (s,  3H),  1.79  (h,  J  =  3.9  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値348.14、実測値349.0  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１３８】
2021522242.tif 000192
（＋／−）−４−（３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３１）  Ｉ−１９４
【０４２０】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.70  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.31  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  4.15  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.72  (m,  3H),  3.64  (s,  1H),  2.25  (s,  3H),  1.85  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.0、実測値397.0  (M+1)+;  保持時間：0.64分.
【０４２１】
ラセミ体材料をＳＦＣキラル分離に供した。
【０４２２】
ピークＡ：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９６．０、実測値３９９．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８分；（Ｒ）−４−（３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３２）。Ｉ−２００
【０４２３】
ピークＢ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.69  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.50  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.87  (s,  3H),  6.01  (s,  1H),  5.59  (s,  1H),  4.49  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.91  -  3.78  (m,  3H),  3.62  (ddd,  J  =  12.2,  9.4,  4.9  Hz,  1H),  2.19  (s,  4H),  1.82  (dp,  J  =  10.1,  3.6,  3.1  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.0、実測値397.0  (M+1)+;  保持時間：0.8分;［α］＝＋７９．９（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）７．１ｍｇ／ｍＬ；（Ｓ）−４−（３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３３）Ｉ−２０１
【化１３９】
2021522242.tif 000193
４−［（３Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−２４５
【０４２４】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  (m,  3H),  6.52  (brs,  1H),  5.99  (brs,  1H),  3.90  (m,  4H),  3.66  (br,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.89  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.03、実測値397.01  (M+1)+;  保持時間：0.65分;  [α]D  =  +66.68°  (c  =  0.5,  MeOH).
（実施例３）
合成スキーム３：（Ｒ）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンおよび（Ｓ）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン）
【化１４０】
2021522242.tif 000194
（ａ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、２００℃、マイクロ波；（ｂ）キラルＨＰＬＣ分離
（＋／−）−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３４）の形成
【０４２５】
４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（３．０２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）アゼパン（３．９９ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波管中密封し、２００℃で２時間照射した。粗製の混合物を真空で濃縮し、飽和ＫＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を真空で濃縮した。次いで残留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶化して、ラセミ体生成物３．６１ｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  13.9  Hz,  3H),  5.47  (s,  1H),  4.91  (s,  1H),  4.57  (s,  2H),  3.32  (s,  1H),  2.58  -  2.45  (m,  1H),  2.17  (d,  J  =  22.1  Hz,  2H),  2.03  (s,  1H),  1.91  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  1.66  (s,  1H),  1.63  (s,  3H),  1.50  -  1.33  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値316.15、実測値317.2  (M+1)+;  保持時間：0.8分.
【０４２６】
ラセミ体混合物を分析的キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、４０％ＭｅＯＨ、５ｍＭアンモニア、６０％ＣＯ２、５ｍｌ／分で定組成注入１ｍｇ／ｍＬメタノールにて１０ｕＭ。１２０ｂａｒ。ＵＶ２５４ｎＭ）により分離した。ＲＴピークＡ０．４３２分、ｅｅ９７．２％、０．４７９分でピークＢ。
【０４２７】
ピークＡ：２．１０ｇ、９７．２％ｅｅ；旋光度：［α］Ｄ＝−０．０９６（ｃ＝１．０４、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.36  (s,  1H),  7.17  (s,  3H),  5.81  (s,  1H),  5.44  (s,  1H),  4.90  (s,  1H),  4.68  (s,  2H),  4.03  -  3.20  (m,  1H),  2.63  -  2.43  (m,  1H),  2.11  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  1.97  -  1.82  (m,  2H),  1.76  -  1.51  (m,  2H),  1.51  -  1.31  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値316.15、実測値317.24  (M+1)+;  保持時間：0.83分.（Ｒ）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３５）Ｉ−１３
【０４２８】
ピークＢ：２．０９ｇ、９６％ｅｅ；旋光度：［α］Ｄ＝＋１．３７３（ｃ＝１．０２、ＭｅＯＨ）；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.46  -  1.31  (m,  2H),  1.72  -  1.53  (m,  2H),  1.96  -  1.82  (m,  2H),  2.04  (d,  J  =  18.8  Hz,  1H),  2.39  -  2.05  (m,  3H),  2.61  -  2.42  (m,  1H),  4.08  -  3.22  (m,  1H),  4.72  (s,  2H),  4.89  (s,  1H),  5.43  (s,  1H),  5.82  (s,  1H),  7.16  (s,  3H),  7.35  (s,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値316.15、実測値317.2  (M+1)+;  保持時間：0.82分.（Ｓ）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３６）Ｉ−１４
【０４２９】
合成スキーム３に従って以下のアナログを調製した：
【化１４１】
2021522242.tif 000195
（Ｒ）−４−（２−（２−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３７）Ｉ−１１および（Ｓ）−４−（２−（２−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（３８）Ｉ−１２
【０４３０】
ＳＦＣキラル分離からのピークＡ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.01  (dd,  J  =  118.6,  38.8  Hz,  4H),  5.60  (2s,  1H),  5.24  -  4.44  (m,  3H),  3.82  (s,  3H),  3.32  (dd,  J  =  63.5,  46.9  Hz,  1H),  2.49  (2s,  1H),  2.30  -  1.91  (m,  3H),  1.94  -  0.56  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値312.20、実測値313.13  (M+1)+;  保持時間：0.78分.  (38)  I-12
【０４３１】
ＳＦＣキラル分離からのピークＢ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.03  -  6.27  (m,  4H),  5.59  (2s,  1H),  5.29  -  4.36  (m,  3H),  3.82  (s,  3H),  3.54  -  2.79  (m,  1H),  2.33  (d,  J  =  61.8  Hz,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.93  -  0.44  (m,  10H);  ESI-MS  m/z  計算値312.12、実測値313.13  (M+1)+;  保持時間：0.8分.  (37)  I-11
【化１４２】
2021522242.tif 000196
（Ｒ）−４−（２−（２−ブロモ）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４１）Ｉ−２および（Ｓ）−４−（２−（２−ブロモ）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４２）Ｉ−３
【０４３２】
ＳＦＣキラル分離からのピークＡ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  42.6  Hz,  3H),  5.95  -  5.43  (m,  1H),  5.34  (s,  1H),  4.77  (d,  J  =  37.2  Hz,  3H),  3.98  -  3.08  (m,  2H),  2.46  -  2.32  (m,  1H),  2.08  (d,  J  =  40.4  Hz,  3H),  1.94  (s,  1H),  1.89  -  1.75  (m,  2H),  1.65  -  1.44  (m,  2H),  1.42  -  1.26  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値360.09、実測値361.12  (M+1)+;  保持時間：0.91分.  (41)  I-2
【０４３３】
ＳＦＣキラル分離からのピークＢ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.46  (s,  1H),  6.99  (t,  J  =  70.7  Hz,  3H),  6.02  -  5.47  (m,  1H),  5.21  (t,  J  =  62.8  Hz,  4H),  4.78  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  3.96  -  3.17  (m,  2H),  2.48  -  2.33  (m,  1H),  2.27  -  2.03  (m,  3H),  1.96  -  1.72  (m,  3H),  1.68  -  1.42  (m,  2H),  1.42  -  1.23  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値360.09、実測値361.12  (M+1)+;  保持時間：0.93分.  (42)  I-3
【化１４３】
2021522242.tif 000197
（＋／−）−４−メチル−６−（２−（２−（メチルチオ）フェニル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（４３）  Ｉ−５
【０４３４】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.33  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.08  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  5.45  (s,  1H),  3.41  (s,  1H),  2.58  (s,  3H),  2.38  (d,  J  =  17.3  Hz,  1H),  2.02  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.96  -  1.81  (m,  2H),  1.72  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  1.62  -  1.50  (m,  1H),  1.50  -  1.27  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値328.17、実測値329.11  (M+1)+;  保持時間：0.75分.
【化１４４】
2021522242.tif 000198
（＋／−）−４−メチル−６−（２−（２−（メチル）フェニル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（４４）  Ｉ−６
【０４３５】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.19  -  6.99  (m,  4H),  2.46  (s,  3H),  2.27  (ddd,  J  =  14.3,  8.4,  5.1  Hz,  1H),  2.22  -  1.96  (m,  4H),  1.95  -  1.82  (m,  3H),  1.81  -  1.68  (m,  1H),  1.59  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  1.42  (dtt,  J  =  23.7,  12.2,  6.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値296.20、実測値297.14  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
【化１４５】
2021522242.tif 000199
（＋／−）−４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４５）  Ｉ−１
【０４３６】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.71  -  7.07  (m,  3H),  6.53  -  5.02  (m,  2H),  4.28  -  3.43  (m,  2H),  2.66  -  2.37  (m,  1H),  2.25  (2s  3H),  2.17  -  1.28  (m,  7H);  ESI-MS  m/z  計算値350.11、実測値351.11  (M+1)+;  保持時間：3.13分.
【化１４６】
2021522242.tif 000200
（＋／−）−４−メチル−６−（２−フェニルアゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（４５）  Ｉ−４
【０４３７】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.48  -  7.17  (m,  5H),  6.39  -  5.94  (2s,  1H),  4.04  -  3.36  (m,  1H),  2.52  (td,  J  =  14.5,  6.2  Hz,  1H),  2.27  (d,  J  =  61.1  Hz,  3H),  2.04  -  1.79  (m,  4H),  1.76  -  1.05  (m,  3H).
【化１４７】
2021522242.tif 000201
（＋／−）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン  Ｉ−１６
【０４３８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  -  7.34  (m,  1H),  7.34  -  7.17  (m,  3H),  5.57  (s,  1H),  5.46  (s,  2H),  5.21  (s,  1H),  4.55  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  3.55  -  3.40  (m,  1H),  2.57  -  2.52  (m,  1H),  2.34  (ddd,  J  =  13.8,  8.1,  5.0  Hz,  1H),  1.98  (t,  J  =  11.2  Hz,  1H),  1.92  -  1.64  (m,  3H),  1.61  -  1.18  (m,  3H),  1.08  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H),  1.04  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  found  345.
【化１４８】
2021522242.tif 000202
（＋／−）−４−（２−（２−クロロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−エチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−１７
【０４３９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.45  -  7.32  (m,  1H),  7.28  -  7.13  (m,  3H),  5.56  (s,  1H),  5.41  (s,  2H),  5.21  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  4.49  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  3.51  -  3.38  (m,  1H),  2.52  -  2.49  (m,  1H),  2.38  -  2.22  (m,  3H),  2.01  -  1.64  (m,  2H),  1.59  -  1.21  (m,  4H),  1.03  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  found  331.
（実施例４）
合成スキーム４：（＋／−）−４−（３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４６）Ｉ−７１
【化１４９】
2021522242.tif 000203
（ａ）亜鉛、ＮＨ４Ｃｌ、水中２％ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ、７５℃；（ｂ）ＳＦＣキラル分離
（Ｒ）−４−（３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４７）および（Ｓ）−４−（３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（４８）の形成
【０４４０】
４−［３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン２４（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（０．８７ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を、水中２％ＴＰＧＳ−７５０−Ｍ（２８ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し、７５℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびジクロロメタンに希釈した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜５０％（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するｉｓｃｏ  ＧＯＬＤカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４６（３９０ｍｇ）をラセミ体混合物として得た。ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した：ＡＤ−Ｈ上５０％ＩＰＡ、５０％ヘキサン、０．２％ジエチルアミンで準備して、個々の立体異性体を得た。
【０４４１】
ピークＡ−キラルＨＰＬＣによる純度９９％；（Ｒ）−４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４７）：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.01  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.52  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.47  (dd,  J  =  8.5,  2.7  Hz,  1H),  5.51  (s,  1H),  5.43  (s,  2H),  5.26  -  5.10  (m,  1H),  4.94  (s,  2H),  4.82  -  4.64  (m,  1H),  4.10  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.95  -  3.84  (m,  1H),  3.69  -  3.46  (m,  3H),  1.99  (s,  2H),  1.82  -  1.65  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値333.14、実測値334.26  (M+1)+;  保持時間：0.51分;  [□]D  =  -118.67  (c  =  12  mg/4mL  MeOH).  I-86
【０４４２】
ピークＢ−キラルＨＰＬＣによる純度９９．９％；（Ｓ）−４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４８）：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.01  (dd,  J  =  8.5,  1.5  Hz,  1H),  6.52  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.47  (dt,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  5.51  (s,  1H),  5.44  (s,  2H),  5.26  -  5.07  (m,  1H),  4.94  (s,  2H),  4.84  -  4.66  (m,  1H),  4.11  (ddd,  J  =  13.4,  5.0,  1.5  Hz,  1H),  3.97  -  3.84  (m,  1H),  3.69  -  3.42  (m,  3H),  2.05  -  1.92  (m,  3H),  1.83  -  1.66  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値333.14、実測値334.26  (M+1)+;  保持時間：0.51分;  [□]D  =  +175  (c  =  8  mg/4mL  MeOH  ).  I-87
【０４４３】
以下のアナログを合成スキーム４に従って調製した：
【化１５０】
2021522242.tif 000204
（＋／−）−４−［３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４９）Ｉ−１４０
【０４４４】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.01  (m,  3H),  6.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.52  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  5.95  (br  s,  1H),  5.49  -  5.36  (m,  2H),  4.70  -  4.49  (m,  1H),  4.04  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.83  (dd,  J  =  10.4,  5.8  Hz,  2H),  3.75  -  3.58  (m,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.86  -  1.75  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値333.14、実測値334.26  (M+1)+;  保持時間：0.51分.
（実施例５）
合成スキーム５：（＋／−）−Ｎ−［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェニル］メタンスルホンアミドＩ−１３９、Ｉ−１７９およびＩ−２９６
【化１５１】
2021522242.tif 000205
（ａ）メタンスルホニルクロリド、ＮＥｔ３、ＴＨＦ；（ｂ）ＳＦＣキラル分離
（＋／−）−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，４−オキサゼパン（５０）Ｉ−１３９の形成
【０４４５】
４−［３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン４９（０．０３４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド５μＬを加えた。２０分後、反応混合物を真空で濃縮した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上で精製を行った。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、連続して配置した２種のＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ１００ｍｇ／６ｍＬ）に通し、濃縮して、所望の生成物７．３ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.97  -  9.55  (br  s,  1H),  7.25-7.21  (m,  2H),  7.09  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.42  (s,  2H),  5.36  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.70  (dd,  J  =  13.5,  10.2  Hz,  1H),  3.66  -  3.50  (m,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.76  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値411.11、実測値412.24  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【０４４６】
キラルＨＰＬＣ分離により、個々のエナンチオマーを得た
【０４４７】
ピークA:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.66  (s,  1H),  7.28  -  7.23  (m,  2H),  7.13  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.46  (s,  2H),  5.39  (s,  1H),  4.59  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.93  -  3.85  (m,  1H),  3.71  (dd,  J  =  13.5,  10.1  Hz,  1H),  3.66  -  3.49  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.81  -  1.70  (m,  2H).  I-179
【０４４８】
ピークB:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.33  -  7.22  (m,  2H),  7.13  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.46  (s,  2H),  5.44  -  5.34  (m,  1H),  4.59  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.4,  5.0  Hz,  1H),  3.93  -  3.84  (m,  1H),  3.71  (dd,  J  =  13.5,  10.1  Hz,  1H),  3.67  -  3.49  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.77  (ddt,  J  =  10.2,  8.0,  3.4  Hz,  2H).  I-296
（実施例６）
合成スキーム６：（＋／−）−Ｎ−［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェニル］メタンスルホンアミド（５１）Ｉ−２８２
【化１５２】
2021522242.tif 000206
（ａ）３−メチルオキセタン−３−カルボン酸、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ。
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド（５１）Ｉ−２８２の形成
【０４４９】
４−［３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製した。所望の生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液洗液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０４５０】
合成スキーム６に従って以下のアナログを調製した：
【化１５３】
2021522242.tif 000207
（３Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（５２）Ｉ−２８０
【０４５１】
（オキサゼパンの３位上でのラセミ体混合物）1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.74  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.66  (s,  2H),  4.29  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.10  -  3.97  (m,  3H),  3.99  -  3.75  (m,  2H),  3.66  -  3.43  (m,  3H),  3.11  -  2.95  (m,  1H),  2.32  -  2.22  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  2.02  -  1.89  (m,  1H),  1.80  (d,  J  =  14.3  Hz,  3H).-  ESI-MS  m/z  計算値431.17、実測値432.18  (M+1)+;  保持時間：0.57分
【化１５４】
2021522242.tif 000208
（３Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（５３）Ｉ−２８１
【０４５２】
（オキサゼパンの３位上でのラセミ体混合物）7.74  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.30  -  7.21  (m,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.64  (s,  2H),  4.30  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.11  -  3.99  (m,  3H),  3.95  -  3.79  (m,  2H),  3.65  -  3.43  (m,  3H),  3.11  -  2.95  (m,  1H),  2.32  -  2.19  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  2.04  -  1.89  (m,  1H),  1.87  -  1.72  (m,  3H).-  ESI-MS  m/z  計算値431.17、実測値432.14  (M+1)+;  保持時間：0.57分
【化１５５】
2021522242.tif 000209
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（５４）  Ｉ−２２８
【０４５３】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.36  -  7.31  (m,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.31  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  2H),  4.06  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.65  -  3.47  (m,  4H),  2.13  (s,  3H),  1.89  (t,  J  =  19.3  Hz,  5H);  ESI-MS  m/z  計算値425.1、実測値426.2  (M+1)+;  保持時間：0.64分.
【化１５６】
2021522242.tif 000210
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５５）  Ｉ−２７８
【０４５４】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.90  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.35  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.01  (t,  J  =  54.2  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.64  (s,  2H),  4.31  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  4.15  -  4.01  (m,  1H),  3.68  -  3.46  (m,  3H),  2.13  (s,  3H),  2.  0  6  -  1.91  (m,  2H),  1.88  -  1.76  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値411.1、実測値412.1  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【化１５７】
2021522242.tif 000211
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（５６）  Ｉ−２７９
【０４５５】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.17  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.32  (td,  J  =  8.3,  2.2  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.61  (s,  2H),  4.30  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.19  -  4.02  (m,  6H),  3.68  -  3.49  (m,  3H),  2.77  -  2.56  (m,  1H),  2.44  -  2.27  (m,  1H),  2.12  (s,  3H),  2.03  -  1.90  (m,  1H),  1.88  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値449.2、実測値450.1  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【０４５６】
出発物として４−（３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン４６を使用し、スキーム６に従って以下のアナログを調製した：
【化１５８】
2021522242.tif 000212
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（５７）  Ｉ−１８５
【０４５７】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  6.07  -  5.93  (m,  1H),  5.75  (br,  2H),  5.26  (s,  1H),  4.27  (s,  1H),  3.87  (br,  2H),  2.80  (m,  4H),  2.52  -  2.21  (m,  5H),  1.74  -  1.35  (m,  2H),  0.83  (s,  3H),  0.56  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値431.2、実測値432.1  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
【化１５９】
2021522242.tif 000213
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（５８）  Ｉ−２４１
【０４５８】
加熱(360K)  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.38  (s,  1H),  7.96  (s,  2H),  7.74  -  7.30  (m,  8H),  6.65  (s,  1H),  5.95  (dd,  J  =  10.3,  5.4  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  5.18  (dd,  J  =  10.1,  4.9  Hz,  1H),  5.10  -  4.93  (m,  1H),  4.34  -  4.10  (m,  3H),  4.02  -  3.55  (m,  7H),  2.29  (s,  3H),  2.00  -  1.63  (m,  6H),  0.79  (d,  J  =  7.3  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値401.2、実測値402.2  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【化１６０】
2021522242.tif 000214
（Ｓ）−Ｎ−［３−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド（５９）  Ｉ−２８３
【０４５９】
ラセミ体材料を同様の手順を使用して得、次いでキラルＨＰＬＣ精製（カラム（ＯＪ−Ｈ  ２０×２５０ｍ）、移動相（８０％ヘキサン／２０％ＩＰＡ／０．２％ジエチルアミン）、流速２０ｍＬ／分）に供した。
【０４６０】
ピークＢ：ｅｅ：９１％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋３２．４；1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.63  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.46  (br,  3H),  4.30  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.11  -  3.97  (m,  1H),  3.85  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  3.79  -  3.48  (m,  3H),  2.53  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.87  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値405.2、実測値406.2  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化１６１】
2021522242.tif 000215
Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６０）Ｉ−１７７
【０４６１】
ラセミ体材料を同様の手順を使用して得、次いでキラルＨＰＬＣ精製（カラム（ＯＪ−Ｈ  ２０×２５０ｍ）、移動相（８０％ヘキサン／２０％ＩＰＡ／０．２％ジエチルアミン）、流速２０ｍＬ／分）に供した。
【０４６２】
ピークＢ：ｅｅ：９９％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋１５７．３；1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  6.35  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  6.16  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.22  (br,  1H),  3.02  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  2.88  -  2.67  (m,  1H),  2.56  -  2.23  (m,  3H),  2.03  (m,  2H),  0.59  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値429.1、実測値429.9  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
【化１６２】
2021522242.tif 000216
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（６１）  Ｉ−１６８
【０４６３】
加熱(360K)  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.90  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.96  (brs,  2H),  5.03  (br,  2H),  4.11  (s,  1H),  3.94  (m,  1H),  3.74  -  3.47  (m,  3H),  3.33  (s,  6H),  3.04  (s,  2H),  2.25  (s,  3H),  1.98  (br,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値418.2、実測値419.1  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化１６３】
2021522242.tif 000217
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］オキセタン−２−カルボキサミド（６２）  Ｉ−１８４
【０４６４】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.60  (s,  1H),  6.59  -  6.42  (m,  1H),  6.37  -  6.19  (m,  1H),  6.10  (dd,  J  =  22.6,  8.7  Hz,  1H),  5.20  (s,  0.5H),  4.76  (dd,  J  =  10.2,  5.2  Hz,  0.5H),  4.34  (s,  0.5H),  4.04  (dd,  J  =  10.2,  5.0  Hz,  0.5H),  3.78  (dd,  J  =  9.1,  6.7  Hz,  1H),  3.48  -  3.29  (m,  2H),  3.16  -  2.91  (m,  2H),  2.81  -  2.26  (m,  4H),  1.85  -  1.25  (m,  2H),  1.02  (s,  1.5H),  0.89  (d,  J  =  0.8  Hz,  1.5H),  0.61  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.0  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【化１６４】
2021522242.tif 000218
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタンアミド（６３）  Ｉ−２５１
【０４６５】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.75  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.48  -  7.40  (m,  1H),  7.39  -  7.29  (m,  1H),  6.52  (s,  0.5H),  6.08  (dd,  J  =  10.3,  5.3  Hz,  0.5H),  5.65  (d,  J  =  3.3  Hz,  0.5H),  5.35  (dd,  J  =  10.5,  5.1  Hz,  0.5H),  5.20  (d,  J  =  14.4  Hz,  0.5H),  4.46  -  4.19  (m,  1.5H),  4.14  -  3.55  (m,  4H),  2.48  (d,  J  =  1.4  Hz,  1.5H),  2.34  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  2.21  (t,  J  =  0.9  Hz,  1.5H),  2.09  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  1.47  -  1.21  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値433.2、実測値434.2  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
（実施例７）
合成スキーム７：（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドＩ−２７７
【化１６５】
2021522242.tif 000219
（ａ）２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、ＮａＯｔＢｕ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ｔＢｕＯＨ、６０℃；（ｂ）ＳＦＣキラル分離
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（６４）Ｉ−２７６の形成
【０４６６】
マイクロ波管中、４−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン、３１、（０．７７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミド（０．４５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ）中混合物を排気し、窒素で３回再充填した。次いで管を６０℃に３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ギ酸アンモニウム修飾剤）で溶出するＣ−１８（１５０ｇ）ＩＳＣＯカラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、所望の生成物２０７ｍｇを得た。ラセミ体混合物をＳＦＣキラル精製（カラム−ＩＡ、２０×２５０ｍｍ移動相−２０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、８０％ＣＯ２流速−８０ｍＬ／分）に供した。
【０４６７】
ピークＢ：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.68  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.31  (dd,  J  =  8.4,  2.2  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.53  (s,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.30  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  3.64  -  3.45  (m,  4H),  2.12  (s,  3H),  1.80  (d,  J  =  14.3  Hz,  4H),  1.54  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値419.2、実測値420.2  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
（実施例８）
合成スキーム８：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（６９）Ｉ−３１１
【化１６６】
2021522242.tif 000220
（ａ）ＴＭＳ−ジアゾメタン、トルエン、メタノール：（ｂ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｃ）デス−マーチンペルヨージナン、ジクロロメタン；（ｄ）４Åモレキュラーシーブ、３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、ＣＨ２Ｃｌ２；次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
メチル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート（６５）の形成
【０４６８】
２−クロロ−５−メチルスルホニル−安息香酸（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を真空で濃縮して、所望の生成物３グラムを黄褐色のフワフワした固体として得、これを更には精製せずに使用した：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-  d6)  δ  8.32  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.10  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.30  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値247.99、実測値249.12  (M+1)+;  保持時間：0.71分.
（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（６６）の形成
【０４６９】
メチル２−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゾエート、６５、（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＢＨ４（１．８３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃に加熱して混合物を溶解した。３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中にゆっくり加えることによりクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物２．５グラムをオレンジ色油状物として得た。粗製の残留物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物２．０グラムを白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２１９．９９、実測値２２１．０６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６１分。
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（６７）の形成
【０４７０】
（２−クロロ−５−メチルスルホニル−フェニル）メタノール、６６、（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２３ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７６０ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.36  (s,  1H),  8.31  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.20  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  7.94  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.32  (s,  3H).
３−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（６８）の形成
【０４７１】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（０．８８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド６７（０．５１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過してシーブを除去し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。
【０４７２】
ヘキサフルオロイソプロパノール（７ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．２８ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（０．８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応物を室温で３日間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物６０ｍＬで希釈した。３０分間撹拌した後、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで２回洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。得られた残留物を０１．％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作するＩＳＣＯ−ｃ１８−ａｑカラム１００グラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物にプラスして更に不純物を示している。生成物を更には精製せずに使用した：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.16  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.81  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.54  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.29  (dd,  J  =  9.0,  3.1  Hz,  1H),  3.91  -  3.76  (m,  2H),  3.76  -  3.63  (m,  1H),  3.22  (s,  3H),  3.12  (dd,  J  =  12.7,  8.7  Hz,  1H),  2.89  (dt,  J  =  13.6,  6.8  Hz,  2H),  1.93  -  1.78  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値390.05、実測値390.09  (M+1)+;  保持時間：0.50分.
４−（３−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（６９）の形成
【０４７３】
３−（２−クロロ−５−メチルスルホニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン６８（０．２００ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１２３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、材料をＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作するＩＳＣＯカラム５０グラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、相分離器に通し、得られた有機相を真空で濃縮して、茶褐色固体８４ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.85  −  7.73  (m,  2H),  7.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.7  5  −  5.54  (m,  2H),  5.50  −  5.34  (m,  2H)  ,  4.48  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.92  −  3.65  (m,  3H),  3.67  −  3.50  (m,  1H),  3.18  −  3.11  (m,  3H),  2.03  (d,  J  =  5.4  Hz,  3H),  1.80  (s,  2H).
【０４７４】
ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した：ＡＤ−Ｈ上５０％ＩＰＡ、５０％ヘキサン、０．２％ジエチルアミンで準備した
【０４７５】
ピークＡ：（Ｒ）−４−（３−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７０）、ＨＰＬＣにより９６．４％ｅｅ；加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (ddd,  J  =  8.3,  2.3,  1.1  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  8.3,  1.2  Hz,  1H),  5.70  (s,  1H),  5.62  (dd,  J  =  9.9,  4.8  Hz,  1H),  5.43  (s,  2H),  4.48  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J  =  13.4,  4.9  Hz,  1H),  3.97  -  3.68  (m,  3H),  3.66  -  3.52  (m,  1H),  3.16  (d,  J  =  1.2  Hz,  3H),  2.04  (d,  J  =  1.0  Hz,  3H),  1.89  -  1.70  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.10、実測値397.25  (M+1)+;  保持時間：0.56分;  [□]D  =  -42.40  (c  =  5  mg/2mL  MeOH).  I-102
【０４７６】
ピークＢ  （Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７１）、ＨＰＬＣにより９８＋％ｅｅ；加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (dd,  J  =  8.3,  2.3  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.70  (s,  1H),  5.62  (dd,  J  =  9.9,  4.9  Hz,  1H),  5.42  (s,  2H),  4.48  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.94  -  3.70  (m,  3H),  3.60  (ddd,  J  =  12.0,  9.5,  4.7  Hz,  1H),  3.15  (s,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.80  (dt,  J  =  8.3,  4.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値396.10、実測値397.20  (M+1)+;  保持時間：0.55分;  [□]D  =  +77.82  (c  =  5.5  mg/2mL  MeOH).  I-103
【０４７７】
以下のアナログを合成スキーム８に従って調製した：
【化１６７】
2021522242.tif 000221
１−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン（７２）Ｉ−１１９
【０４７８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.7,  2.7  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.42  (s,  3H),  4.63  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.4,  5.0  Hz,  1H),  3.91  (dt,  J  =  11.5,  3.8  Hz,  1H),  3.81  -  3.73  (m,  2H),  3.72  -  3.52  (m,  3H),  2.47  -  2.40  (m,  2H),  2.08  -  2.01  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.80  (ddt,  J  =  10.9,  7.5,  4.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値401.16、実測値402.0  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
（実施例９）
合成スキーム９：（＋／−）−４−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７７）Ｉ−２５
【化１６８】
2021522242.tif 000222
（ａ）ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から４０℃；（ｂ）２，５−ジメトキシフェニルボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＤＭＥ、５０℃；（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（７３）の形成
【０４７９】
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、添加漏斗、窒素入口および還流冷却器を装着した３Ｌの３ツ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＤＭＦ（３６０ｍＬ、４．６５ｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。内温を７℃未満に維持しながら、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２２０ｍＬ、２．３６ｍｏｌ）を６０分かけて加えた。反応混合物を４０℃に加温し（無色溶液の淡オレンジ色への変色が観察された）、この温度で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のアゼパン−２−オン（８５ｇ、７５１．２ｍｍｏｌ）を還流（最高温度４５℃が観察された）下４５分かけて加えた。得られた反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、この時点でＨＰＬＣ分析は、出発材料が消費されていることを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷（３Ｌ）中に注ぎ入れ、次いで１２時間かけて周囲温度にした。水性層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３を用いてｐＨ９にまで塩基性化し、周囲温度に加温し、この温度で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。１％Ｅｔ３Ｎを含む０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンを使用するシリカゲルプラグにより残留物を精製し、所望の生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮して、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド（１１０ｇ、９２％）を無色透明油状物として得た。
７−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（７４）の形成
【０４８０】
２ツ口丸底フラスコに、窒素下７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７３（３．００ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメトキシフェニル）ボロン酸（４．４５ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２４．６７ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を相分離器に通して分離し、有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物をＩＳＣＯ  ＧＯＬＤカラム１２ｇ（ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより淡黄色油状物として精製した。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.79  (s,  1H),  7.27  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.41  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  3.74  (s,  6H),  3.69  -  3.48  (m,  2H),  2.31  -  2.12  (m,  2H),  1.83  -  1.48  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値261.14、実測値262.15  (M+1)+;  保持時間：0.84分.
２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド（７５）の形成
【０４８１】
７−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７４（３．００ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（９ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．２４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。真空で３回パージした後、フラスコに水素風船を取り付けた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製油状物を更には精製せずに使用した。
（＋／−）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン（７６）の形成
【０４８２】
２−（２，４−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド７５（１．８０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でエチルマグネシウムブロミド（２．２１ｇ、エーテル中３Ｍ溶液２．１７ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることにより注意深くクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をメタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯにより精製した。
（Ｒ）−４−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７８）および（Ｓ）−４−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７９）の形成
【０４８３】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−（２，４−ジメトキシフェニル）アゼパン７６（０．２４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１８０℃で２時間加熱した。粗製の残留物を２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム４０グラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３２ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.19  (s,  2H),  6.91  (dd,  J  =  36.7,  8.5  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.52  -  6.36  (m,  2H),  5.70  (s,  1H),  4.78  (dd,  J  =  67.0,  11.7  Hz,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.73  (d,  J  =  2.4  Hz,  5H),  3.62  -  3.14  (m,  6H),  2.18  (d,  J  =  39.5  Hz,  5H),  1.95  -  1.70  (m,  5H),  1.34  (dd,  J  =  49.7,  10.8  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値342.21、実測値343.32  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【０４８４】
ラセミ体（４．０ｇ）をＳＦＣ分離（カラム：ＩＣ、４．６×１００ｍｍ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ移動相：４０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２  ４０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２）に供して、以下を得た：
【０４８５】
ピークＡ：（Ｒ）−４−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７８）１．６１グラム：ｅｅ＝９８％；［α］Ｄ（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）＋１１１．９８；1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.94  (br,  1H),  6.75  (br,  1H),  6.48  (s,  1H),  5.89  (s,  3H),  4.76  (brs,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.64  (s,  3H),  3.32  (brs,  2H),  1.94  (br,  3H),  1.81  -  0.95  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値342.21、実測値343.27  (M+1)+;  保持時間：0.74分.  I-40
【０４８６】
ピークＢ：（Ｓ）−４−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（７９）１．２１グラム：ｅｅ＝９６％；［α］Ｄ（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）−１４７．３２；1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.56  -  7.10  (br,  2H),  6.89  (br,  2H),  6.64  -  6.39  (m,  1H),  5.86  -  5.65  (m,  1H),  4.83  (br,  1H),  4.05  (d,  J  =  15.3  Hz,  0.5H),  3.83  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  3.59  -  3.41  (m,  1.5H),  2.22  (d,  J  =  37.7  Hz,  3H),  2.00  -  0.94  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値342.21、実測値343.32  (M+1)+;  保持時間：0.76分.  I-41
【０４８７】
合成スキーム９に従って以下のアナログを調製した：
【化１６９】
2021522242.tif 000223
（＋／−）−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（８０）Ｉ−１１７
【０４８８】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  7.52  -  7.28  (m,  2H),  6.90  (ddd,  J  =  20.8,  8.8,  2.8  Hz,  1H),  6.58  (s,  0H),  5.82  -  5.46  (m,  1H),  5.03  -  4.69  (m,  1H),  4.13  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  3.58  -  3.25  (m,  12H),  2.28  (s,  2H),  2.04  -  1.08  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値346.16、実測値347.17  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１７０】
2021522242.tif 000224
（Ｒ）−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（８１）Ｉ−１３５および（Ｓ）−４−（２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（８１）Ｉ−１３６
【０４８９】
４−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離に供した。ＳＦＣ条件：カラム：ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２；流速：７５ｍＬ／分；濃度：約４０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；注入体積：５００μＬ；波長：２１４ｎｍ；方法タイプ  定組成
【０４９０】
ピークＡ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋７４．５６；９９．４％ｅｅ
【０４９１】
（Ｒ）−４−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８１）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.62  (s,  1H),  6.07  (br,  2H),  4.78  (brs,  1H),  3.70  (s,  3H),  3.29  (br,  2H),  1.99  (s,  3H),  1.88  -  1.09  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値346.16、実測値347.2  (M+1)+;  保持時間：0.72分.  I-135
【０４９２】
ピークＢ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−７６．８０；９９％ｅｅ
【０４９３】
（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８２）（２００ｍｇ、８９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.78  (s,  1H),  7.39  (m,  2H),  7.01  -  6.77  (m,  1H),  6.62  (d,  3.0  Hz,  1H),  6.49  (s,  0.5H),  5.72  (dd,  J  =  12.5,  5.1  Hz,  0.5H),  5.55  (s,  0.5H),  5.07  -  4.89  (m,  0.5H),  4.79  (d,  J  =  13.8  Hz,  0.5H),  4.13  (d,  J  =  15.3  Hz,  0.5H),  3.73  (d,  J  =  3.3  Hz,  3H),  3.57  (t,  J  =  11.9  Hz,  1H),  3.18  (s,  1H),  2.28  (s,  1.5H),  2.15  (s,  1.5H),  2.05  -  0.97  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値346.16、実測値347.15  (M+1)+;  保持時間：0.72分.  I-136
【化１７１】
2021522242.tif 000225
（＋／−）−４−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８３）  Ｉ−５０
【０４９４】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.44  -  6.59  (m,  5H),  5.68  (s,  1H),  5.04  (d,  J  =  11.0  Hz,  0.5H),  4.67  (d,  J  =  14.2  Hz,  0.5H),  3.94  (s,  3H),  3.60  -  3.10  (m,  2H),  2.29  -  1.69  (m,  8H),  1.53  -  0.87  (m,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値330.19、実測値331.29  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１７２】
2021522242.tif 000226
（＋／−）−４−［２−（４−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４３）
【０４９５】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.84  (s,  2H),  5.81  (s,  1H),  4.76  (br,  1H),  4.00  -  2.99  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.95  -  0.97  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値316.15、実測値317.24  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１７３】
2021522242.tif 000227
（＋／−）−４−［２−（３−クロロフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（Ｉ−４４）
【０４９６】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.78  -  7.12  (m,  5H),  6.29  (s,  2H),  6.10  -  5.47  (m,  1H),  4.43  -  3.61  (m,  1H),  3.34  -  2.92  (m,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.98  -  0.89  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値316.15、実測値317.19  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１７４】
2021522242.tif 000228
（＋／−）−４−［２−（３−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−２９
【０４９７】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  (dd,  J  =  14.4,  7.7  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.95  (dd,  J  =  14.0,  5.8  Hz,  2H),  5.74  (s,  1H),  5.43  (br  s,  3H),  4.07  (br  s,  1H),  3.16  (dd,  J  =  13.4,  11.5  Hz,  1H),  2.46  -  2.35  (m,  1H),  2.04  (s,  3H),  1.88-1.62  (m,  4H),  1.62  -  1.50  (m,  1H),  1.41  -  1.21  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値300.18、実測値301.21  (M+1)+;  保持時間：0.64分.
【化１７５】
2021522242.tif 000229
（＋／−）−４−［２−（２，４−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８４）  Ｉ−５１
【０４９８】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.19  (s,  2H),  6.91  (dd,  J  =  36.7,  8.5  Hz,  1H),  6.61  (s,  1H),  6.52  -  6.36  (m,  2H),  5.70  (s,  1H),  4.78  (dd,  J  =  67.0,  11.7  Hz,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.73  (d,  J  =  2.4  Hz,  5H),  3.62  -  3.14  (m,  6H),  2.18  (d,  J  =  39.5  Hz,  5H),  1.95  -  1.70  (m,  5H),  1.34  (dd,  J  =  49.7,  10.8  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値342.20、実測値343.32  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化１７６】
2021522242.tif 000230
（＋／−）−４−（２−シクロペンチルアゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−９
【０４９９】
４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０９４ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルアゼパン（０．１００ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２３０ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（０．６ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波管中密封し、１６０℃で２時間照射した。混合物を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）により精製した。材料をＨＣｌ塩に変換して、所望の生成物４６ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  6.31  (2s,  1H),  5.06  -  4.91  (m,  1H),  4.48  -  3.34  (m,  2H),  2.35  -  2.27  (m,  3H),  2.27  -  2.15  (m,  1H),  2.02  (qd,  J  =  16.7,  8.3  Hz,  1H),  1.92  -  1.15  (m,  14H),  1.14  -  0.96  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値274.22、実測値275.18  (M+1)+;  保持時間：2.84分
【化１７７】
2021522242.tif 000231
（＋／−）−４−メチル−６−［２−（４−ピリジル）アゼパン−１−イル］ピリミジン−２−アミンＩ−３５
【０５００】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２８３．１８、実測値２８４．２２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１４分。
【化１７８】
2021522242.tif 000232
（＋／−）−４−［２−（４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−３４
【０５０１】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.28  -  7.21  (m,  2H),  7.05  (m,  2H),  5.72  (s,  1H),  5.65  (s,  2H),  5.42  (m,  3H),  4.03  (s,  1H),  3.15  (dd,  J  =  13.3,  11.6  Hz,  1H),  2.44  -  2.34  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.90  -  1.65  (m,  4H),  1.63  -  1.48  (m,  1H),  1.42  -  1.21  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値300.18、実測値301.22  (M+1)+;  保持時間：2.97分.
【化１７９】
2021522242.tif 000233
（＋／−）−４−メチル−６−［２−（ｐ−トリル）アゼパン−１−イル］ピリミジン−２−アミン  Ｉ−３３
【０５０２】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.12  -  7.04  (m,  4H),  5.70  (s,  1H),  5.65  (s,  2H),  5.39  (s,  1H),  5.39  -  5.20  (m,  1H),  4.08  (s,  1H),  3.18  -  3.07  (m,  1H),  2.42  -  2.32  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.88  -  1.66  (m,  4H),  1.63  -  1.50  (m,  1H),  1.31  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値296.20、実測値297.25  (M+1)+;  保持時間：3.07分.
【化１８０】
2021522242.tif 000234
（＋／−）−４−［２−（４−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−２３
【０５０３】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.12  -  7.04  (m,  4H),  5.70  (s,  1H),  5.65  (s,  2H),  5.39  (s,  1H),  5.39  -  5.20  (m,  1H),  4.08  (s,  1H),  3.18  -  3.07  (m,  1H),  2.42  -  2.32  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.88  -  1.66  (m,  4H),  1.63  -  1.50  (m,  1H),  1.31  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値296.20、実測値297.25  (M+1)+;  保持時間：3.07分.
（実施例１０）
合成スキーム１０：（＋／−）−４−［２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８８）Ｉ−１１６
【化１８１】
2021522242.tif 000235
（ａ）（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）ボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＥ、水、６０℃；（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ギ酸、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
７−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド（８５）の形成
【０５０４】
２ツ口丸底フラスコに、窒素下ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７３（０．７９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）ボロン酸（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ溶液８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。６０℃で終夜撹拌した。水およびジクロロメタンを加えた。層を相分離器に通して分離し、２回目の抽出を行った後、有機物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＧＯＬＤカラム４０ｇ；１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、所望の生成物１ｇ（４７％）を得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  1.1  Hz,  1H),  6.64  (s,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.80  -  3.69  (m,  2H),  2.43  -  2.29  (m,  2H),  1.87  (dd,  J  =  8.5,  3.8  Hz,  2H),  1.71  -  1.64  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値262.13、実測値263.07  (M+1)+;  保持時間：0.75分.
２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン−１−カルバルデヒド（８６）の形成
【０５０５】
７−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド８５（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下ギ酸（１．７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物にＨ２（風船）を入れ、室温で終夜撹拌した。セライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯ中のシリカゲルカラム（４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて、所望の生成物１．０グラム（５１％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６４．１５、実測値２６５．１４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７２分。
２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン（８７）の形成
【０５０６】
２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン−１−カルバルデヒド８６（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、５．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを加えることにより注意深くクエンチした。ｐＨ＝２になるまで混合物に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。次いでｐＨ＝１０になるまで６Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより、得られた溶液を塩基性化した。水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物２３０ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３６．１５、実測値２３７．１５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５８分。
４−［２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８８）Ｉ−１１６の形成
【０５０７】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−（２，５−ジメトキシ−４−ピリジル）アゼパン（０．２３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１６０℃で２時間加熱した。粗製の固体を２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン−ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯ中のシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、所望の生成物６．５ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.85  (s,  1H),  7.56  (br,  2H),  6.48  (s,  0.5H),  6.30  (s,  0.5H),  5.69  (s,  1H),  4.81  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.75  (s,  3H),  3.61  -  3.25  (m,  2H),  2.28  (s,  3H),  1.99  -  1.07  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値343.20、実測値344.16  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
【０５０８】
合成スキーム１０に従って以下のアナログを調製した：
【化１８２】
2021522242.tif 000236
４−［２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（８９）Ｉ−１０４
【０５０９】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.78  (s,  1H),  7.50  -  7.25  (m,  2H),  6.88  (ddd,  J  =  20.5,  8.8,  2.8  Hz,  1H),  6.68  -  6.39  (m,  1H),  5.81  -  5.46  (m,  1H),  5.09  -  4.72  (m,  1H),  4.56  (m,  1H),  4.13  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  3.87  -  3.46  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.05  -  1.34  (m,  8H),  1.23  (d,  J  =  5.4  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値374.19、実測値375.07  (M+1)+;  保持時間：0.76分.
【化１８３】
2021522242.tif 000237
（Ｒ）−４−［２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（９０）Ｉ−１０８
【０５１０】
ＳＦＣ条件：カラム：ＩＣ、４．６×１００ｍｍ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：４０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２。
【０５１１】
ピークＡ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋５８．５６；９９％ｅｅ；（Ｒ）−４−［２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（９０）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  (s,  1H),  6.82  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.54  (s,  1H),  5.76  (br,  3H),  5.00  -  4.37  (m,  3H),  4.01  -  3.81  (m,  1H),  1.95  (s,  3H),  1.86  -  1.29  (m,  8H),  1.21  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値374.19、実測値375.07  (M+1)+;  保持時間：0.75分.  I-108
【０５１２】
ピークＢ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−７０．５２；９８．４％ｅｅ；（Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（９１）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  (brs,  1H),  6.83  (brs,  1H),  6.55  (s,  1H),  5.83  (br,  3H),  4.96  -  4.43  (m,  2H),  4.02  (br,  2H),  3.17  (s,  3H),  1.95  (s,  3H),  1.86  -  1.31  (m,  8H),  1.26  -  1.15  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値374.19、実測値375.12  (M+1)+;  保持時間：0.77分.  I-109
【化１８４】
2021522242.tif 000238
３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−フェノール（９２）Ｉ−１０７
【０５１３】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.99  (br,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  6.85  (dd,  J  =  20.5,  8.7  Hz,  1H),  6.69  -  6.57  (m,  1H),  6.53  -  6.43  (m,  1H),  6.31  (d,  J  =  2.8  Hz,  0.5H),  5.77  (s,  0.5H),  5.70  (s,  1H),  5.09  -  4.57  (m,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.49  (m,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.98  -  1.01  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値328.19、実測値329.17  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
【化１８５】
2021522242.tif 000239
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−フェノール（９３）Ｉ−１２７
【０５１４】
ＳＦＣ条件：カラム：ＩＣ、４．６×１００ｍｍ  ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２。
【０５１５】
ピークＡ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋１００．１６；８７．６％ｅｅ
【０５１６】
３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−フェノール（９３）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.84  (br,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.55  (s,  1H),  6.39  (s,  1H),  5.80  (s,  2H),  5.32  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  3.79  (m,  3H),  3.30  (m,  2H),  1.92  (s,  3H),  1.82  -  0.64  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値328.19、実測値329.25  (M+1)+;  保持時間：0.65分.  I-127
【０５１７】
ピークＢ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−９８．３２；９４％ｅｅ
【０５１８】
３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−フェノール（９４）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.85  (br,  1H),  6.82  (s,  1H),  6.56  (s,  1H),  6.40  (s,  1H),  5.80  (s,  2H),  5.32  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.30  (m,  2H),  1.92  (s,  3H),  1.83  -  0.84  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値328.19、実測値329.1  (M+1)+;  保持時間：0.65分.  I-128
【化１８６】
2021522242.tif 000240
（＋／−）−４−メチル−６−（２−（２−メチルピリジン−３−イル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９５）  Ｉ−２４
【０５１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.30  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.12  (dd,  J  =  7.8,  4.7  Hz,  1H),  6.94  (s,  2H),  6.18  -  6.00  (m,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.29  (s,  2H),  3.63  (s,  1H),  2.63  (s,  3H),  2.32  -  2.22  (m,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.00-1.73  (m,  3H),  1.56-1.28  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値297.2、実測値298.2  (M+1)+;  保持時間：0.49分.
【化１８７】
2021522242.tif 000241
４−（２−（２−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（９６）  Ｉ−３６
【０５２０】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.28  (m,  2H),  7.20  -  7.06  (m,  3H),  6.30  (s,  2H),  6.20  -  5.62  (m,  1H),  3.48  -  3.07  (m,  2H),  2.10  (brs,  3H),  1.98  -  1.18  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値300.2、実測値301.2  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化１８８】
2021522242.tif 000242
４−（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−２１
【０５２１】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  (brs,  1H),  7.37  -  7.23  (m,  2H),  7.17  -  6.96  (m,  2H),  6.87  (s,  0.5H),  6.43  (s,  0.5H),  5.84  -  5.59  (m,  1H),  4.96  (d,  J  =  10.2  Hz,  1H),  4.06  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  15.1  Hz,  3H),  3.55  (dt,  J  =  42.6,  12.7  Hz,  1H),  2.20  (d,  J  =  38.7  Hz,  3H),  2.01  -  1.03  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値346.16、実測値347.23  (M+1)+;  保持時間：0.73分.
【化１８９】
2021522242.tif 000243
４−（２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−２０
【０５２２】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.44  -  6.85  (m,  6H),  6.39  (s,  0.5H),  5.62  (s,  0.5H),  4.81  (dd,  J  =  71.0,  12.5  Hz,  1H),  4.18  -  3.80  (m,  4H),  3.68  -  3.23  (m,  4H),  2.18  (d,  J  =  39.0  Hz,  4H),  2.01  -  1.07  (m,  7H);  ESI-MS  m/z  計算値346.16、実測値347.23  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
【化１９０】
2021522242.tif 000244
４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−２２
【０５２３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.98  (dd,  J  =  8.4,  6.9  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  11.2,  2.5  Hz,  1H),  6.61  (td,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  5.35  (s,  2H),  5.14  (s,  1H),  4.38  (s,  1H),  3.36  -  3.26  (m,  1H),  2.39  -  2.29  (m,  1H),  1.98  (s,  3H),  1.81  (d,  J  =  47.9  Hz,  3H),  1.69  -  1.44  (m,  2H),  1.40  -  1.18  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値330.2、実測値331.2  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例１１）
合成スキーム１１：（＋／−）−４−（２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１００）Ｉ−８８
【化１９１】
2021522242.tif 000245
（ａ）１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルスルホニル−ベンゼン、ビス（ピナコラト）ジボロン（bis(pinocalatodiboron)）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、水、８５℃；（ｂ）（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、ギ酸、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド（９７）の形成
【０５２４】
ステップ−１：１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルスルホニル−ベンゼン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１５分間窒素をパージし、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスホラニル）−パラジウム（０．２７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮した。得られた暗茶褐色固体を更には精製せずに使用した。
【０５２５】
ステップ−２：上記粗生成物をＤＭＥ（３０ｍＬ）に溶解した。７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７３（０．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ溶液６．３ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を吹き込み、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒を加えた。フラスコに蓋をし、８０℃で１２時間加熱した。残留物を（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン／ジクロロメタン濃度勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、蒸発させた。画分を集め、次のステップに直接使用した。
２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド（９８）の形成
【０５２６】
７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド９７（１．００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１ｍＬ）を加えた。窒素の雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を水素で３回パージし、次いで水素の雰囲気下１４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換が不十分であることを示した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空で部分的に濃縮した。酢酸に代えてギ酸を使用した以外は、上記手順を繰り返した。終夜撹拌した後、出発材料は所望の生成物に変換した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜７５％）濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製して、所望の生成物７６０ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.20  (s,  s,  1H),  7.63  -  7.38  (m,  2H),  7.35  -  7.16  (m,  1H),  5.41  (dd,  J  =  12.3,  4.7  Hz,  0.6H),  5.00  (dd,  J  =  11.7,  5.6  Hz,  0.4H),  4.35  (d,  J  =  13.7  Hz,  0.4H),  3.96  (s,  3H),  3.91  -  3.79  (m,  0.6H),  3.56  (dd,  J  =  14.9,  11.3  Hz,  0.6H),  3.06  (s,  3H),  3.01  -  2.85  (m,  0.4H),  2.46  (m,  1H),  2.19  -  1.17  (m,  7H).
２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン（９９）の形成
【０５２７】
２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド９８（０．７６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空で濃縮して、所望の生成物６００ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.49  (br,  2H),  7.82  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.65  -  7.48  (m,  2H),  4.59  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.19  -  3.08  (m,  2H),  2.34  -  1.51  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値283.12、実測値284.27  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
（＋／−）−４−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１００）Ｉ−８８の形成
【０５２８】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−ＨＣｌ  ９９（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１７０℃で２時間加熱した。粗製の固体を２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製して、所望の生成物１８２ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.59  -  7.38  (m,  2H),  7.22  (s,  1H),  6.06  -  5.23  (m,  3H),  4.82  (brs,  1H),  4.00  (s,  3H),  3.31  (brs,  2H),  3.22  (s,  3H),  1.94  (s,  3H),  1.87-1.01  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値390.17、実測値391.09  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
【０５２９】
ラセミ体混合物（１８２ｍｇ）をＳＦＣキラル分離に供した。
【０５３０】
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ  ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ；移動相：４０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２
【０５３１】
Ｉ−９８ピークＡ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−７２．３９；ｅｅ＝９９％
【０５３２】
４−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１０１）：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.59  -  7.40  (m,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.64  (s,  1H),  5.40  (br,  2H),  4.39  (brs,  1H),  4.01  (s,  3H),  3.57  -  3.34  (m,  1H),  3.17  (s,  3H),  2.48  -  2.29  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.93  -  1.04  (m,  8H).  ESI-MS  m/z  計算値390.17、実測値391.09  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
【０５３３】
Ｉ−９９ピークＢ：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋８６．５１；ｅｅ＝９９．６％
【０５３４】
４−［２−（２−メトキシ−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１０２）：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.36  -  7.26  (m,  1H),  7.16  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.54  (s,  1H),  5.30  (s,  2H),  4.28  (brs,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.35  -  3.20  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  2.40  -  2.26  (m,  1H),  1.93  (s,  3H),  1.87  -  1.10  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値390.17、実測値391.05  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
【０５３５】
合成スキーム１１に従って以下のアナログを調製した：
【化１９２】
2021522242.tif 000246
（＋／−）−４−［２−（３−メトキシ−４−ピリジル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１０３）Ｉ−８０
【０５３６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.36  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  6.52  (s,  1H),  5.69  (m,  1H),  4.06  (s,  3H),  3.78  -  3.37  (m,  2H),  2.28  (s,  3H),  2.03  -  1.14  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値313.19、実測値314.14  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【化１９３】
2021522242.tif 000247
（＋／−）−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−１８
【０５３７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.00  (dd,  J  =  4.9,  1.8  Hz,  1H),  7.34  (dd,  J  =  7.2,  1.6  Hz,  1H),  6.86  (dd,  J  =  7.3,  4.9  Hz,  1H),  5.61  (s,  1H),  5.36  (s,  2H),  5.19  (s,  1H),  4.32  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.37  -  3.28  (m,  1H),  2.96  (s,  5H),  2.45  -  2.35  (m,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.88  (s,  1H),  1.75  (s,  2H),  1.70  -  1.44  (m,  3H),  1.41  -  1.20  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値313.2、実測値314.2  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
（実施例１２）
合成スキーム１２：（＋／−）−４−（２−（２−エチルフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１０７）Ｉ−４５
【化１９４】
2021522242.tif 000248
（ａ）（２−エチルフェニル）ボロン酸、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、水、８５℃；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ギ酸、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｅ）ＳＦＣキラル分離
７−（２−エチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（１０４）の形成
【０５３８】
７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７３（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、（２−エチルフェニル）ボロン酸（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射を用い８０℃で３０分間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物１．６８ｇを無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  7.29  (ddd,  J  =  7.7,  6.3,  2.2  Hz,  1H),  7.23  -  7.14  (m,  3H),  5.39  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  3.96  -  3.87  (m,  2H),  2.57  (q,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.39  -  2.32  (m,  2H),  1.92  (tt,  J  =  6.2,  5.2  Hz,  2H),  1.84  -  1.74  (m,  2H),  1.20  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値229.1、実測値230.0  (M+1)+;  保持時間：1.05分.
（＋／−）−２−（２−エチルフェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド（１０５）の形成
【０５３９】
７−（２−エチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド１０４（１．６８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）および含水Ｐｄ／Ｃ（０．７９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素５５ｐｓｉ下終夜振盪した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、薄黄色油状物１．４７ｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (d,  J  =  55.7  Hz,  1H),  7.22  -  7.05  (m,  4H),  5.04  (ddd,  J  =  106.0,  12.0,  4.9  Hz,  1H),  4.13  -  4.00  (m,  0.5H),  3.90  -  3.78  (m,  1H),  3.63  -  3.50  (m,  1H),  3.25  -  3.15  (m,  0.5H),  2.84  -  2.63  (m,  2H),  2.22  -  1.66  (m,  5H),  1.49  -  1.11  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値231.2、実測値232.0  (M+1)+;  保持時間：1.03分.
（＋／−）−２−（２−エチルフェニル）アゼパン（１０６）の形成
【０５４０】
２−（２−エチルフェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド１０５（１．４７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ溶液５ｍＬ、６０．５０ｍｍｏｌ）中溶液を終夜還流した。得られた混合物を濃縮乾固し、最少量のＭｅＯＨに溶解し、激しく撹拌しながら冷ジエチルエーテル中に滴下した。得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物１．１５ｇをＨＣｌ塩として得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.72  (s,  1H),  9.26  (s,  1H),  7.76  -  7.61  (m,  1H),  7.41  -  7.18  (m,  3H),  4.43  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  3.42  -  3.02  (m,  2H),  2.72  (ddt,  J  =  19.3,  14.6,  7.3  Hz,  2H),  2.33  -  1.45  (m,  6H),  1.16  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値203.2、実測値204.0  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（＋／−）−４−（２−（２−エチルフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１０７）Ｉ−４５の形成
【０５４１】
２−（２−エチルフェニル）アゼパン−ＨＣｌ  １０６（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ），４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で５時間撹拌した。粗製の反応混合物をＣ１８水性ＩＳＣＯカラム５０ｇ上に直接注入し、０．１％ＴＦＡを含む水中５〜５０％ＭｅＣＮで溶出することにより、逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物４５ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.18  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.15  -  7.09  (m,  1H),  7.09  -  7.04  (m,  2H),  5.67  (s,  1H),  5.54  (s,  2H),  5.27  (s,  1H),  4.33  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  3.54  -  3.40  (m,  1H),  2.88  -  2.69  (m,  2H),  2.16  (ddd,  J  =  14.2,  8.2,  5.1  Hz,  1H),  2.01  (s,  3H),  1.96  -  1.67  (m,  3H),  1.52  (q,  J  =  12.9,  12.4  Hz,  1H),  1.46  -  1.33  (m,  2H),  1.33  -  1.24  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値310.2、実測値311.0  (M+1)+;  保持時間：0.84分.
【０５４２】
以下のアナログを合成スキーム１２に従って調製した：
【化１９５】
2021522242.tif 000249
３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０８）Ｉ−５５
【０５４３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.14  -  8.06  (m,  1H),  7.71  (ddd,  J  =  8.5,  5.0,  2.3  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  7.4,  2.3  Hz,  1H),  7.19  -  7.13  (m,  1H),  5.80  (s,  1H),  5.68  (s,  2H),  5.41  (d,  J  =  35.0  Hz,  1H),  4.25  (m,  1H),  3.49  -  3.42  (m,  1H),  2.76  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.32  (dt,  J  =  14.3,  7.1  Hz,  1H),  2.06  (s,  3H),  1.95  -  1.69  (m,  4H),  1.55  (p,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.45  -  1.22  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値357.2、実測値358.0  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例１３）
合成スキーム１３：（＋／−）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェノール（１１２）Ｉ−１４７
【化１９６】
2021522242.tif 000250
（ａ）２，５−ジメトキシフェニルボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＤＭＥ、５０℃；（ｂ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＥｔＯＨ、１６０℃；（ｅ）ＳＦＣキラル分離
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１０９）の形成
【０５４４】
１，４−オキサゼパン−３−オンをアゼパン−２−オンの代わりに使用し、合成スキーム９に従って中間体１０９を調製した。
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１１０）の形成
【０５４５】
２ツ口丸底フラスコに、窒素下ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド１０９（０．４６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ溶液６．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸（０．５０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を入れた。次いでビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を水およびジクロロメタン中に希釈した。層を相分離器に通して分離し、２回目の抽出を行った後、有機物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＧＯＬＤカラム４０ｇ；１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、所望の生成物６５０ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (s,  1H),  7.28  (s,  0H),  7.20  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.13  (s,  1H),  4.25  (t,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.11  (t,  J  =  6.3  Hz,  3H),  2.15  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値253.05、実測値252.29  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
（＋／−）−４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェノール（１１１）の形成
【０５４６】
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド１１０（０．６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液３ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で５０分間撹拌した。反応混合物をメタノールを加えることにより注意深くクエンチした。更にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、溶液を室温に加温した。得られた溶液を次のステップに直接使用した；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２５．０６、実測値２２６．０８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分。
【０５４７】
上記溶液にＮａＢＨ４（０．０９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ次いで２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えることによりクエンチした。次いで酸性溶液を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物（３００ｍｇ、７７％）を得、直接使用した；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２２７．０７、実測値２２８．０９（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分。
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェノール（１１２）Ｉ−１４７の形成
【０５４８】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．３０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェノール１１１（１．４３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１６０℃で２時間加熱した。粗製の固体を２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ／ＤＣＭ濃度勾配（０％Ｂから５０％Ｂ）で溶出するＩＳＣＯ中のシリカゲルカラム（４０ｇ）により精製して、所望の生成物１９２ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.80  (s,  1H),  7.72  (brs,  1H),  7.48  -  7.18  (m,  2H),  6.90  -  6.54  (m,  2.5H),  5.93  (br,  0.5H),  5.59  (s,  0.5H),  5.26  -  5.07  (m,  0.5H),  4.99  (m,  0.5H),  4.43  -  4.04  (m,  1.5H),  3.86  (m,  3H),  3.62  (t,  J  =  10.2  Hz,  1H),  2.18  (s,  3H),  1.84  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値334.12、実測値335.10  (M+1)+;  保持時間：0.6分.ラセミ体混合物（１８０ｍｇ）をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た。ＳＦＣ条件：カラム：セルロース−２、２０×２５０ｍｍ；移動相：３０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分；濃度：約１８ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；注入体積：２５０μＬ；波長：２２０ｎｍ
（Ｉ−１６９）ピークＡ：９６．８％ｅｅ［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−８５．１０
【０５４９】
（Ｒ）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェノール（１１３）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.73  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.75  -  6.60  (m,  2H),  6.40  (s,  2H),  5.01  (s,  1H),  4.68  -  4.54  (m,  1H),  4.12  (br,  1H),  3.99  -  3.86  (m,  2H),  3.83  -  3.48  (m,  3H),  2.04  (brs,  3H),  1.76  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値334.12、実測値335.11  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
（Ｉ−１７０）ピークＢ：９５．４％ｅｅ［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋７９．４０
【０５５０】
（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェノール（１１４）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.75  (s,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.79  -  6.63  (m,  2H),  6.57  (s,  1.5H),  5.34  (brs,  0.5H),  5.01  (brs,  1H),  4.71  -  4.53  (m,  1H),  4.13  (br,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.83  -  3.48  (m,  3H),  2.06  (br,  3H),  1.77  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値334.12、実測値335.10  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
【０５５１】
合成スキーム１３に従って以下のアナログを調製した：
【化１９７】
2021522242.tif 000251
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１１５）Ｉ−１１８
【０５５２】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (brs,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.43  (dd,  J  =  24.4,  8.7  Hz,  1H),  7.07  -  6.88  (m,  1H),  6.84  -  6.72  (m,  1H),  6.07  -  5.47  (m,  1H),  5.09  (dd,  J  =  58.8,  11.2  Hz,  1H),  4.38  -  4.05  (m,  2H),  4.01  -  3.48  (m,  7H),  2.29  (s,  3H),  1.84  (br,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値348.13、実測値349.11  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
【化１９８】
2021522242.tif 000252
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１１５）Ｉ−１１８
【０５５３】
ラセミ体混合物１１５をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た。
【０５５４】
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：３０％ＩＰＡ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２；流速：７５ｍＬ／分；濃度：約７５ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；注入体積：５００μＬ；波長：２１４ｎｍ。
【０５５５】
ピークＡ：白色固体、ｅｅ９９．４％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−６７．９６
（Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１１６）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.52  -  7.16  (m,  1H),  7.09  -  6.88  (m,  1H),  6.86  -  6.75  (m,  1H),  6.58  (s,  0.5H),  5.95  (br,  0.5H),  5.60  (s,  0.5H),  5.17  (s,  0.5H),  4.99  (br,  0.5H),  4.22  (m,  1H),  4.17  -  4.03  (m,  0.5H),  3.88  (m,  2H),  3.75  (s,  3H),  3.61  (m,  2H),  2.23  (s,  s,  3H),  1.84  (br,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値348.13、実測値349.15  (M+1)+;  保持時間：0.64分.  I-137
【０５５６】
ピークＢ：白色固体、ｅｅ９９．２％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋６０．０８
（Ｓ）−４−［３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１１７）1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.91  (dd,  J  =  8.7,  3.0  Hz,  1H),  6.75  (t,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.27  (s,  2H),  4.32  (s,  1H),  4.11  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.85  -  3.66  (m,  5H),  3.57  (d,  J  =  12.3  Hz,  1H),  3.25  (d,  J  =  43.7  Hz,  1H),  2.05  (s,  3H),  1.77  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値348.14、実測値349.15  (M+1)+;  保持時間：0.64分.  I-138
【化１９９】
2021522242.tif 000253
（＋／−）−４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１１８）Ｉ−９３
【０５５７】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.61  -  7.24  (br,  2H),  7.10  -  6.77  (m,  2H),  6.77  -  6.42  (br,  1H),  5.84  (br,  1H),  5.04  (br,  1H),  4.22  (br,  1H),  4.00  -  3.44  (m,  12H),  2.34  -  1.62  (m,  3H),  1.75  (br,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値344.18、実測値345.06  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
【化２００】
2021522242.tif 000254
【０５５８】
ラセミ体混合物をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た。ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ、１０×２５０ｍｍ；移動相：３０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２；流速：１５ｍＬ／分；濃度：約４０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；注入体積：１００μＬ；波長：２１４ｎｍ。
【０５５９】
ピークＡ：白色固体、ｅｅ９７．６％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−９６．５６
（Ｒ）−４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１１９）：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.99  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.84  (dd,  J  =  8.9,  3.1  Hz,  1H),  6.69  (s,  1H),  6.24  (s,  3H),  5.81  (s,  2H),  5.46  (s,  1H),  4.67  (s,  1H),  4.18  (dd,  J  =  13.1,  5.2  Hz,  1H),  3.94  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H),  3.85  (s,  1H),  3.77  -  3.66  (m,  7H),  3.60  -  3.48  (m,  2H),  2.11  (s,  2H),  1.89  -  1.70  (m,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値344.18、実測値345.06  (M+1)+;  保持時間：0.65分.  I-100
【０５６０】
ピークＢ：白色固体、ｅｅ９９．６％；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋９８．１６；
（Ｓ）−４−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２０）：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.95  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J  =  8.9,  3.1  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  5.68  (s,  2H),  5.64  (s,  1H),  5.37  (s,  1H),  4.65  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  13.3,  5.2  Hz,  1H),  3.98  -  3.87  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.71  -  3.58  (m,  2H),  3.65  (s,  3H),  3.50  (td,  J  =  11.5,  4.0  Hz,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.75  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値344.18、実測値345.1  (M+1)+;  保持時間：0.65分.  I-101
（実施例１４）
合成スキーム１４：（＋／−）−４−［３−（２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２１）Ｉ−１９
【化２０１】
2021522242.tif 000255
（ａ）４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン、ＥｔＯＨ、１６０℃；（ｂ）ＳＦＣキラル精製
（＋／−）−４−［３−（２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２１）Ｉ−１９の形成
【０５６１】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．４５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン（０．６５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１６０℃で２時間加熱した。粗製の固体を２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯ中のシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、真空で濃縮した。ラセミ体混合物をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た。ＳＦＣ条件：カラム：セルロース−２、２０×２５０ｍｍ；移動相：４０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分；濃度：約３０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；波長：２５４ｎｍ；方法タイプ  定組成。
【０５６２】
ピークＡ：９７％ｅｅ；［α］Ｄ（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）−１６．２６。
（Ｒ）−４−［３−（２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２２）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.48  (dd,  J  =  6.2,  3.1  Hz,  1H),  7.32  (m,  3H),  6.58  (br,  2H),  4.61  (br,  0.5H),  4.15  (br,  1H),  3.93  (br,  1H),  3.84  -  3.69  (m,  2H),  3.66  -  3.53  (m,  1H),  3.44  (m,  0.5H),  2.09  (s,  3H),  1.78  (br,  2H);
ESI-MS  m/z  計算値318.12、実測値319.13  (M+1)+;  保持時間：0.64分.  I-30
【０５６３】
ピークＢ：８９％ｅｅ；［α］Ｄ（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）＋３９．９２。
（Ｓ）−４−［３−（２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２３）1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.83  -  7.23  (m,  6H),  6.59  (s,  0.5H),  6.00  (brs,  0.5H),  5.59  (s,  0.5H),  5.24  (brs,  0.5H),  4.98  (br,  0.5H),  4.58  (br,  0.5H),  4.04  (m,  4H),  3.61  (td,  J  =  11.3,  3.9  Hz,  1H),  2.22  (br,  3H),  1.84  (s,  2H).
ESI-MS  m/z  計算値318.12、実測値319.13  (M+1)+;  保持時間：0.64分.  I-31
【０５６４】
合成スキーム１４に従って以下のアナログを調製した：
【化２０２】
2021522242.tif 000256
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２４）Ｉ−１９９
【０５６５】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.16  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  8.8,  2.9  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),  5.52  (brs,  1H),  5.20  (br,  1H),  4.28  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  12.4,  4.8  Hz,  1H),  3.80  -  3.50  (m,  3H),  3.30  -  3.04  (m,  5H),  2.05  (s,  3H),  2.02  -  1.94  (m,  4H),  1.91  -  1.64  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値387.2、実測値388.33  (M+1)+;  保持時間：0.71分.
【化２０３】
2021522242.tif 000257
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−モルホリノフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−２２６
【０５６６】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.29  (dd,  J  =  18.3,  8.8  Hz,  2H),  6.91  (ddd,  J  =  16.6,  8.9,  2.9  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  26.7,  3.0  Hz,  0.5H),  6.48  (s,  1H),  6.10  (dd,  J  =  9.5,  5.1  Hz,  0.5H),  5.68  (s,  1H),  5.39  -  5.10  (m,  2H),  4.42  -  4.17  (m,  1H),  4.09  -  3.59  (m,  11H),  3.09  (t,  J  =  4.9  Hz,  6H),  2.28  (dd,  J  =  40.8,  0.8  Hz,  5H),  2.09  -  1.84  (m,  4H);  ESI-  MS  m/z  計算値403.18、実測値404.21  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
（実施例１５）
合成スキーム１５：（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２９）Ｉ−１７５
【化２０４】
2021522242.tif 000258
（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃；（ｂ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ジオキサン、８５℃；（ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＭｅＯＨ、１２５℃；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−４−クロロフェニル）（メチル）カルバメート（１２５）の形成
【０５６７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）カルバメート（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（０．３０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４７ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を水中に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物１．５グラムを得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.24  -  7.12  (m,  1H),  3.25  (s,  3H),  1.48  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値319.0、実測値320.0  (M+1)+;  保持時間：1.06分.
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）フェニル）−（メチル）カルバメート（１２６）の形成
【０５６８】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバメート１２５（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１５分間窒素をパージし、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空で濃縮した。得られた暗茶褐色固体を更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３６７．２、実測値３６７．６（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０分。
【０５６９】
ステップ−２：ＤＭＥ（４５ｍＬ）に溶解した上記粗生成物に、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド１０９（０．７６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（１．２Ｍ、８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を吹き込み、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を反応混合物に加えた。フラスコに蓋をし、８０℃で１２時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、真空で濃縮して、所望の生成物５００ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３６６．１、実測値３６７．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９２分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）（メチル）カルバメート（１２７）の形成
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−クロロ−３−（４−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−カルバメート１２６（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液２．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。この混合物にＭｅＯＨを注意深く加えて、反応物をクエンチした。追加のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、溶液を室温に加温した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３３８．１、実測値３３９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。この溶液にＮａＢＨ４（０．０７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物２００ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３４０．１、実測値３４１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６４分。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）（メチル）カルバメート（１２８）の形成
【０５７１】
４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−カルバメート１２７（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、少量のメタノール中で混合した。得られた懸濁液を開放フラスコ中１２５℃で１６時間加熱して、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨに溶解し、２０％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて、所望の生成物２２０ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.45  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.16  (s,  1H),  6.95  (br,  2H),  6.46  (br,  1H),  5.95  (br,  1H),  5.11  (br,  1H),  4.15  (br,  2H),  4.02  -  3.70  (m,  3H),  3.57  (td,  J  =  11.4,  4.0  Hz,  1H),  3.15  (s,  3H),  2.15  (br,  3H),  1.80  (m,  2H),  1.28  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値447.2、実測値448.1  (M+1)+;  保持時間：0.68分.
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１２９）の形成
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−Ｎ−メチル−カルバメート１２８（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。得られた残留物を０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル（acetonile）／０．１％ＴＦＡ−水で溶出する逆ＩＳＣＯにより精製して、所望の生成物１８３ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.82  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.17  (dd,  J  =  19.2,  8.6  Hz,  1H),  6.73  -  6.34  (m,  2H),  5.93  (dd,  J  =  10.1,  5.4  Hz,  0H),  5.16  -  5.07  (m,  0H),  5.06  -  4.90  (m,  10H),  4.35  -  4.05  (m,  1H),  4.00  -  3.47  (m,  3H),  2.62  (d,  J  =  1.9  Hz,  3H),  2.23  (d,  J  =  35.1  Hz,  2H),  1.94  -  1.67  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値347.2、実測値348.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-175
【０５７３】
ＳＦＣキラル分離により、個々のエナンチオマーを得た。カラム：セルロース−２、２０×２５０ｍｍ移動相：３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分。濃度：約４０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）注入体積：２５０μＬ波長：２２０ｎｍ；方法タイプ  定組成
【０５７４】
ピークＡ：ｅｅ：９７％［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−２９６．９６  Ｉ−３１２
４−［３−［２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（３８．５ｍｇ、４７％）1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  5.64  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.05  -  4.96  (m,  2H),  4.89  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  4.13  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  3.78  -  3.61  (m,  2H),  2.78  (ddd,  J  =  27.1,  13.7,  5.1  Hz,  2H),  2.57  -  2.03  (m,  4H),  1.16  (s,  3H),  0.67  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  0.37  (td,  J  =  9.1,  7.4,  4.1  Hz,  3H).  ESI-MS  m/z  計算値347.15128、実測値348.15  (M+1)  +  ;  保持時間：0.57分
【０５７５】
ピークＢ：ｅｅ：９５．４％［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋２５４．０２  Ｉ−１７８
４−［３−［２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（３６．０ｍｇ、４４％）1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  5.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.29  -  5.07  (m,  2H),  4.21  (br,  1H),  3.78  (br,  2H),  2.99  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  2.75  (dd,  J  =  12.2,  4.8  Hz,  1H),  2.54  -  2.20  (m,  3H),  1.39  (s,  3H),  0.78  (s,  3H),  0.68  -  0.41  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値347.15128、実測値348.15  (M+1)  +  ;  保持時間：0.57分
（実施例１６）
合成スキーム１６：（＋／−）−４−メチル−６−（２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１３２）Ｉ−３７
【化２０５】
2021522242.tif 000259
（ａ）（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）ボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃
７−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（１２９）の形成
【０５７６】
丸底フラスコに、窒素下７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド７３（０．６０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ），（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）ボロン酸（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素気流でフラッシュし、５０℃で７時間加熱した。水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ｇｏｌｄ  ＩＳＣＯカラム４０ｇ；０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配）により精製して、所望の生成物１６１ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.83  -  7.58  (m,  3H),  7.57  -  7.33  (m,  1H),  5.82  -  5.50  (m,  1H),  3.83  -  3.60  (m,  2H),  3.20  (s,  3H),  2.39  -  2.31  (m,  2H),  2.28  (s,  3H),  1.87  -  1.73  (m,  2H),  1.73  -  1.62  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値293.1、実測値294.1  (M+1)+;  保持時間：0.71分.
（＋／−）−２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド（１３０）の形成
【０５７７】
７−（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド１２９（０．１６２ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（０．０５６ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中混合物を、水素ガスの雰囲気下撹拌した。２１時間後、混合物をｆｌｕｏｒｏｓｉｌの小パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物１９０ｍｇを油状物として得、これを更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２９５．１２、実測値２９６．１７（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分ピークＲＴ＝０．６９（Ｍ＋Ｈ）２９６は所望の生成物である。
（＋／−）−２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン（１３１）の形成
【０５７８】
２−（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン−１−カルバルデヒド１３０（０．１７０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液０．４５０ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、更にｎＢｕＬｉ溶液０．４ｍＬを加えた。更に１０分後、反応混合物を水中にゆっくり加えることにより反応を停止させた。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、粗製のオレンジ色油状物９０ｍｇを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６７．１３、実測値２６８．１６（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分ピークＲＴ＝０．６９（Ｍ＋Ｈ）２９６は所望の生成物である。
（＋／−）−４−メチル−６−（２−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１３２）Ｉ−３７の形成
【０５７９】
２−（２−メチル−４−メチルスルホニル−フェニル）アゼパン１３１（０．０９０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０４８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をテフロン（登録商標）製セプタムで密封可能なバイアル中で反応物を１５０℃に終夜加熱した。１５時間後、混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１５ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。合わせた所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を相分離器に通し、得られた有機相を真空で濃縮して、所望の生成物４６ｍｇを薄茶褐色固体として得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.71  -  7.53  (m,  3H),  7.31  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.34  (s,  2H),  4.24  (s,  1H),  3.57  -  3.44  (m,  1H),  3.15-3.05  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.55  (s,  3H),  2.51-2.40  (m,  1H),  2.29  -  2.08  (m,  1H),  2.01  (s,  3H),  1.98  -  1.88  (m,  1H),  1.88  -  1.59  (m,  2H),  1.59  -  1.13  (m,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値374.18、実測値375.23  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【０５８０】
以下のアナログを同様の方法で調製した：
【化２０６】
2021522242.tif 000260
（Ｒ）−４−（２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−４７および（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）アゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−４６
【０５８１】
ピークA:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.06  (dd,  J  =  8.7,  6.1  Hz,  1H),  6.83  (td,  J  =  8.6,  2.8  Hz,  1H),  6.69  (dd,  J  =  10.7,  2.8  Hz,  1H),  5.63  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  5.46  -  5.19  (m,  3H),  4.39  (s,  1H),  3.42  (dd,  J  =  14.6,  11.1  Hz,  1H),  2.33  (dt,  J  =  14.1,  6.4  Hz,  1H),  2.22  (p,  J  =  8.3  Hz,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.96  -  1.84  (m,  1H),  1.84  -  1.60  (m,  3H),  1.52  (d,  J  =  12.7  Hz,  1H),  1.44  -  1.18  (m,  2H),  1.13  -  0.91  (m,  2H),  0.78  (dtd,  J  =  13.8,  10.6,  10.0,  4.6  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  実測値341.24  (M+1)+;  保持時間：0.70分;  [a]D  =  -12.57  (c  =  21  mg/3mL).
【０５８２】
ピークB:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.13  -  6.98  (m,  1H),  6.83  (td,  J  =  8.6,  3.0  Hz,  1H),  6.75  -  6.64  (m,  1H),  5.62  (s,  1H),  5.49  -  5.25  (m,  3H),  4.40  (s,  1H),  3.70  (s,  1H),  3.42  (dd,  J  =  14.7,  11.0  Hz,  1H),  2.41  -  2.25  (m,  1H),  2.28  -  2.11  (m,  1H),  2.04  -  1.95  (m,  3H),  1.92  (s,  1H),  1.88  -  1.62  (m,  3H),  1.61  -  1.44  (m,  1H),  1.44  -  1.18  (m,  2H),  1.14  -  0.94  (m,  2H),  0.87  -  0.64  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  実測値341.24  (M+1)+;  保持時間：0.70分;  [a]D  =  +  31.94  (c  =  23  mg/3mL).
（実施例１７）
合成スキーム１７：（＋／−）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１３５）Ｉ−６０
【化２０７】
2021522242.tif 000261
（ａ）Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流；（ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃
３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１３３）の形成
【０５８３】
２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−ベンズアルデヒドを２−クロロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに使用して、合成スキーム１３にて中間体１３２を調製した。
（＋／−）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルバルデヒド（１３３）の形成
【０５８４】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド１３２（０．７３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（０．２３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中混合物を、水素ガスの雰囲気下撹拌した。８日後、反応を停止した。混合物をフロリジールの小パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することにより中和し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、無色油状物２８０ｍｇを得た。得られた残留物を更には精製せずに使用した。
（＋／−）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（１３４）の形成
【０５８５】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルバルデヒド１３３（０．２８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ、５．５ｍＬ、６６．５５ｍｍｏｌ）中溶液を、２．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水中に希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより中和し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２７４、実測値２７４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４８分。
（＋／−）−４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１３５）Ｉ−６０の形成
【０５８６】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に加熱した。１７時間後、混合物を室温に冷却し、材料をＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１００ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。所望の生成物を含む純粋な画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を相分離器に通し、有機相を真空で濃縮して、所望の生成物６９ｍｇを薄茶褐色固体として得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.71  −  7.56  (m,  2H),  7.52  −  7.40  (m,  1H),  5.71  (s,  1H),  5.66  −  5.59  (m,  1H),  5.40  (s,  2H),  4.32  −  4.16  (m,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.88  −  3.78  (m,  1H),  3.74  (dd,  J  =  13.3,  10.0  Hz,  1H),  3.63  −  3.38  (m,  2H),  3.11  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.84  −  1.60  (m,  2H).
【０５８７】
以下のアナログを合成スキーム１７に従って調製した：
【化２０８】
2021522242.tif 000262
４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１３６）Ｉ−５８
【０５８８】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  -  7.27  (m,  1H),  7.13  -  7.05  (m,  1H),  6.97  (td,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  5.73  (s,  1H),  5.58  -  5.50  (m,  1H),  5.45  (s,  2H),  4.37  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  12.9,  5.7  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.78  (dd,  J  =  13.3,  10.0  Hz,  1H),  3.62  -  3.51  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.89  -  1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値320.14、実測値321.11  (M+1)+;  保持時間：0.6分.ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した。
【０５８９】
ピークＡ；（Ｒ）−４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１３７）；９９．５％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  -  7.27  (m,  1H),  7.13  -  7.05  (m,  1H),  6.97  (td,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  5.73  (s,  1H),  5.58  -  5.50  (m,  1H),  5.45  (s,  2H),  4.37  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  12.9,  5.7  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.78  (dd,  J  =  13.3,  10.0  Hz,  1H),  3.62  -  3.51  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.89  -  1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値320.14、実測値321.13  (M+1)+;  保持時間：0.6分.  I-61
【０５９０】
ピークＢ；（Ｓ）−４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１３８）；９９．５％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  -  7.27  (m,  1H),  7.13  -  7.05  (m,  1H),  6.97  (td,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  5.73  (s,  1H),  5.58  -  5.50  (m,  1H),  5.45  (s,  2H),  4.37  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  12.9,  5.7  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.78  (dd,  J  =  13.3,  10.0  Hz,  1H),  3.62  -  3.51  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.89  -  1.68  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値320.14、実測値321.16  (M+1)+;  保持時間：0.6分.  I-62
（実施例１８）
合成スキーム１８：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１４３）Ｉ−１１０
【化２０９】
2021522242.tif 000263
（ａ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；（ｂ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；（ｃ）デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）４Åモレキュラーシーブ、３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｇ）ＳＦＣキラル分離
メチル２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンゾエート（１３９）の形成
【０５９１】
メチル２−クロロ−５−メチルスルファニル−ベンゾエート（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％ｗ／ｗ、２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間かけて室温にゆっくり加温した。３．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、次いで相分離器に通した。得られた濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム８０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１．８ｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11  (dd,  J  =  2.2,  0.4  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J  =  8.3,  2.2  Hz,  1H),  7.80  (dd,  J  =  8.4,  0.4  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.80  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値232.00、実測値233.08  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
（２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）メタノール（１４０）の形成
【０５９２】
メチル２−クロロ−５−メチルスルフィニル−ベンゾエート１３９（０．８８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．５７ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで５０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にゆっくり加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物４８６ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  -  7.81  (m,  1H),  7.69  -  7.53  (m,  2H),  5.58  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.62  (dt,  J  =  5.6,  0.8  Hz,  2H),  2.74  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値204.00、実測値205.07  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）ベンズアルデヒド（１４１）の形成
【０５９３】
（２−クロロ−５−メチルスルフィニル−フェニル）メタノール１４０（０．４８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９．６ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４２９ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  (s,  1H),  8.17  -  8.15  (m,  1H),  7.99  (dd,  J  =  8.3,  2.3  Hz,  1H),  7.87  -  7.83  (m,  1H),  2.81  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値202.0、実測値203.0  (M+1)+,  保持時間：0.59分.
３−（２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（１４２）の形成
【０５９４】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン１４１（０．７８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−５−メチルスルフィニル−ベンズアルデヒド（０．４２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過してシーブを除去し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。
【０５９５】
ヘキサフルオロイソプロパノール（５．５ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．２４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（０．７２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応物を室温で撹拌した。３日後、混合物を２：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウム６０ｍＬで希釈した。３０分間撹拌した後、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで２回洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。ヘキサフルオロイソプロパノールを含む粗製の残留物を、ｃ１８−ａｑカラム１００グラム上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を相分離器に通し、有機濾液を真空で濃縮して、所望の生成物１１０ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２７０．０６、実測値２７１．１１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４６分。
（＋／−）−３−（２−クロロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（１４３）の形成
【０５９６】
３−（２−クロロ−５−メチルスルフィニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン１４２（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、粗製物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ濃度勾配で溶出する逆相により精製した。所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合物を相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、所望の生成物５０ｍｇを４種の立体異性体の混合物として得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.69  -  7.48  (m,  3H),  5.66  (s,  1H),  5.58  -  5.50  (m,  1H),  5.43  (s,  2H),  4.60  -  4.46  (m,  1H),  4.18  -  4.04  (m,  1H),  3.95  -  3.85  (m,  1H),  3.85  -  3.66  (m,  2H),  3.65  -  3.49  (m,  1H),  2.68  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  2.02  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  1.86  -  1.67  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値380.11、実測値381.22  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
【０５９７】
混合物（３４ｍｇ）をＳＦＣキラル分離に供して、４種の立体異性体を得た：
【０５９８】
ピークA:  (144)  高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  -  7.50  (m,  3H),  5.66  (s,  1H),  5.62  -  5.50  (m,  1H),  5.44  (s,  2H),  4.64  -  4.45  (m,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.3,  5.2  Hz,  1H),  3.98  -  3.86  (m,  1H),  3.84  -  3.49  (m,  3H),  2.69  (s,  3H),  2.03  (d,  J  =  1.6  Hz,  3H),  1.89  -  1.67  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値380.11、実測値381.22  (M+1)+;  保持時間：0.53分.  I-120
【０５９９】
ピークB:  (145)  高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.68  -  7.47  (m,  3H),  5.65  (s,  1H),  5.62  -  5.50  (m,  1H),  5.42  (s,  2H),  4.61  -  4.46  (m,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.4,  4.9  Hz,  1H),  3.99  -  3.66  (m,  3H),  3.64  -  3.47  (m,  1H),  2.70  -  2.67  (m,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.85  -  1.69  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値380.11、実測値381.22  (M+1)+;  保持時間：0.53分.  I-121
【０６００】
ピークC:  (146)  高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.68  -  7.47  (m,  3H),  5.65  (s,  1H),  5.62  -  5.50  (m,  1H),  5.42  (s,  2H),  4.61  -  4.46  (m,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.4,  4.9  Hz,  1H),  3.99  -  3.66  (m,  3H),  3.64  -  3.47  (m,  1H),  2.70  -  2.67  (m,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.85  -  1.69  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値380.11、実測値381.22  (M+1)+;  保持時間：0.53分.  I-122
【０６０１】
ピークD:  (147)  高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.68  -  7.48  (m,  3H),  5.65  (s,  1H),  5.61  -  5.49  (m,  1H),  5.43  (s,  2H),  4.59  -  4.42  (m,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  4.00  -  3.65  (m,  3H),  3.65  -  3.45  (m,  1H),  2.72  -  2.66  (m,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.86  -  1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値380.11、実測値381.22  (M+1)+;  保持時間：0.53分.  I-123
（実施例１９）
合成スキーム１９：（＋／−）−１−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１５４）Ｉ−１３４
【化２１０】
2021522242.tif 000264
（ａ）４Åモレキュラーシーブ、３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、ＣＨ２Ｃｌ２；次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＨＦ；（ｃ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、５０℃から８０℃；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）ＴＢＡＦ、（ＣＨ３）３ＳｉＣＦ３、ＴＨＦ、０℃から室温；（ｆ）トリフルオロ酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｈ）ＳＦＣキラル分離
メチル４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート（１４８）の形成
【０６０２】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（２．０９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中溶液に、メチル４−クロロ−３−ホルミル−ベンゾエート（１．１２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過してシーブを除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０６０３】
ヘキサフルオロイソプロパノール（１４ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．６４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（１．９５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応混合物は青色から緑色に変色し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウム１２０ｍＬで希釈した。４０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで溶出するｃ１８−ａｑカラム１００グラムを使用する逆相ＩＳＣＯにより精製した。所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合物を相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、所望の生成物７５４ｍｇを黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.23  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J  =  8.3,  2.2  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.26  (dd,  J  =  8.9,  3.2  Hz,  1H),  3.87  (s,  4H),  3.84  -  3.78  (m,  2H),  3.72  (ddd,  J  =  12.0,  6.7,  6.0  Hz,  1H),  3.26  (dd,  J  =  12.3,  8.9  Hz,  1H),  3.10  (dt,  J  =  13.5,  5.1  Hz,  1H),  2.88  (ddd,  J  =  13.0,  7.2,  5.3  Hz,  2H),  1.89  (dtd,  J  =  7.9,  6.1,  5.0  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値269.08、実測値270.19  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１４９）の形成
【０６０４】
メチル４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート１４８（０．５１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（０．４１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＩＳＣＯカラム４０ｇ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５４５ｍｇを無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.92  -  7.78  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.48  -  5.23  (m,  1H),  4.37  -  4.24  (m,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.76  -  3.43  (m,  3H),  1.87  -  1.56  (m,  2H),  1.42  -  1.04  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値369.13、実測値370.33  (M+1)+;  保持時間：0.92分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１５０）の形成
【０６０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１４９（０．５２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．２２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで５０℃に２３時間加熱した。温度を８０℃に昇温し、この温度で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にゆっくり加えることによりクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜６０％（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２７０ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.27  -  7.16  (m,  2H),  5.28  (dt,  J  =  11.5,  5.2  Hz,  2H),  4.46  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H),  4.37  -  3.97  (m,  1H),  3.92  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  3.52  (dq,  J  =  23.3,  12.7,  11.9  Hz,  3H),  1.72  (d,  J  =  28.4  Hz,  2H),  1.52  -  1.03  (m,  9H).
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１５１）の形成
【０６０６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１５０（０．２７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜３０％（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１８７ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (s,  1H),  7.89  -  7.75  (m,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.50  -  5.26  (m,  1H),  4.43  -  4.11  (m,  1H),  4.07  -  3.85  (m,  2H),  3.79  -  3.40  (m,  3H),  1.89  -  1.49  (m,  2H),  1.47  -  1.04  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値339.12、実測値338.54  (M+1)+;  保持時間：0.87分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１５２）の形成
【０６０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−ホルミル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１５１（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間、次いで室温で３時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）で希釈し、更に３日間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム１２グラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８０ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.56  -  7.30  (m,  3H),  6.90  (s,  1H),  5.43  -  5.13  (m,  2H),  4.42  -  4.07  (m,  1H),  3.98  -  3.80  (m,  2H),  3.65  -  3.34  (m,  3H),  1.85  -  1.48  (m,  2H),  1.43  -  1.03  (m,  9H).
１−（４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１５３）の形成
【０６０８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１５２（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することにより中和した。水性相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空で濃縮して、所望の生成物およそ４０ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３０９．０７、実測値３１０．１７（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５５分。
（＋／−）−１−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１５４）の形成
【０６０９】
１−［４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．０４０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０２４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１７時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物をＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１５ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合物を相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、所望の生成物４１ｍｇを得た：加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  -  7.29  (m,  3H),  6.65  -  6.48  (m,  1H),  5.63  (d,  J  =  19.0  Hz,  1H),  5.43  (s,  2H),  5.09  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.19  -  4.05  (m,  1H),  3.97  -  3.81  (m,  0H),  3.78  -  3.47  (m,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.78  (d,  J  =  5.6  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値416.12、実測値417.28  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【０６１０】
ラセミ体生成物をＳＦＣキラル分離に供した。ＳＦＣ条件：（セルロース−２上３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア））により、２種の分離するラセミ体生成物を得た：
【０６１１】
ピークＡ、（Ｓ）−１−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１５５）；ＨＰＬＣによる純度９８．５％：加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.54  -  7.30  (m,  3H),  6.56  (s,  1H),  5.63  (d,  J  =  19.0  Hz,  1H),  5.55  -  5.37  (m,  3H),  5.09  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.4,  4.9  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  3.76  -  3.41  (m,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.89  -  1.71  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値416.12268、実測値417.33  (M+1)+;  保持時間：0.6分.  I-145
【０６１２】
ピークＢ；（Ｒ）−１−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（１５６）；ＨＰＬＣによる純度９９．５％：加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.57  -  7.33  (m,  3H),  5.60  (s,  1H),  5.56  -  5.36  (m,  3H),  5.09  (q,  J  =  7.4  Hz,  1H),  4.60  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.4,  4.9  Hz,  1H),  3.99  -  3.79  (m,  1H),  3.79  -  3.48  (m,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.81  (d,  J  =  19.9  Hz,  2H).  I-146
【０６１３】
以下のアナログを合成スキーム１９に従って調製した：
【化２１１】
2021522242.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（１５７）
【０６１４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  7.46  -  7.33  (m,  2H),  5.38  -  5.14  (m,  1H),  4.38  -  4.03  (m,  1H),  3.89  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.75  -  3.52  (m,  2H),  3.49  (t,  J  =  11.7  Hz,  1H),  1.71  (d,  J  =  32.1  Hz,  2H),  1.45  -  1.05  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値389.04、実測値390.27  (M+1)+;  保持時間：1.0分.
（実施例２０）
合成スキーム２０：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１５９）Ｉ−１５７
【化２１２】
2021522242.tif 000266
（ａ）（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−３−イル）ボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２、１，４−ジオキサン、水、Ｎａ２ＣＯ３、１０５℃、マイクロ波；（ｂ）ジクロロメタン、トリフルオロ酢酸；（ｇ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃
３−（２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（１５８）の形成
【０６１５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１５７（０．４８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−３−イル）ボロン酸（０．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．３ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１０分間窒素を吹き込み、次いでマイクロ波中１０５℃で３０分間加熱した。混合物を水中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１５ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１５９）Ｉ−１５７の形成
【０６１６】
３−［２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン１５８（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４．５ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃に１８時間加熱した。材料を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。不純物と共に所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合物を相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、所望の生成物４２０ｍｇを得た：加熱（３６０Ｋ）した１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。混合物を５〜１００％（２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２）濃度勾配を使用するｉｓｃｏ  ＧＯＬＤカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製して、所望の生成物５ｍｇを得た：1H  NMR  (加熱360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.66  (s,  1H),  7.84  -  7.53  (m,  2H),  7.53  -  7.27  (m,  1H),  6.59  (s,  1H),  5.77  -  5.55  (m,  2H),  5.43  (s,  3H),  4.79  -  4.46  (m,  1H),  4.24  -  4.03  (m,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  1H),  3.84  -  3.65  (m,  2H),  3.65  -  3.39  (m,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.92  -  1.65  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値384.15、実測値385.32  (M+1)+;  保持時間：0.57分.
（実施例２１）
合成スキーム２１：（＋／−）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６４）Ｉ−７４
【化２１３】
2021522242.tif 000267
（ａ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ３；（ｂ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ、５０℃；（ｃ）ＭｎＯ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）４Åモレキュラーシーブ、３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、ＣＨ２Ｃｌ２；次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
エチル２−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（１６０）の形成
【０６１７】
エチル５−アミノ−２−クロロ−ベンゾエート（２．９５ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．３２ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．２６ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜２０％（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用するｉｓｃｏ  ＧＯＬＤカラム８０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２．６グラムを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.08  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.7,  2.8  Hz,  1H),  4.33  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  1.31  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値277.02、実測値278.16  (M+1)+;  保持時間：0.75分.
Ｎ−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６１）の形成
【０６１８】
エチル２−クロロ−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾエート１６０（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．２６ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃に８時間、次いで室温に３日間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物９００ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.84  (s,  1H),  7.44  (dd,  J  =  2.8,  0.9  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.11  (ddd,  J  =  8.6,  2.8,  0.7  Hz,  1H),  5.43  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  4.52  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  2.98  (s,  3H).
Ｎ−（４−クロロ−３−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（１６２）の形成
【０６１９】
Ｎ−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド１６１（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（１０．９ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのプラグに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた混合物をブライン中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の固体はジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃ中でほぼ不溶であった。固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで希釈した。濾液を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配を使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を沈殿物と合わせて、灰白色固体１．０８グラムを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３２．９９、実測値２３４．０３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６９分。
Ｎ−（４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１６３）の形成
【０６２０】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（１．７９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（４−クロロ−３−ホルミル−フェニル）メタンスルホンアミド１６２（１．０７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を２日間撹拌し、濾過してシーブを除去し、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で洗浄した。
【０６２１】
ヘキサフルオロイソプロパノール（１２ｍＬ）を含む分離フラスコ中に、２，６−ルチジン（０．５５ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を、続いてビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（１．７７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。混合物は青色から緑色に変色した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を２：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウム１５０ｍＬで希釈した。３０分間撹拌した後、有機層を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を相分離漏斗に通し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ−ｃ１８−ａｑカラム１５０グラムにより精製した。得られた生成物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ−ｃ１８−ａｑカラム１００グラムにより再度精製した。生成物を含む全ての画分を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回、次いで１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで３回抽出した。混合物を相分離器に通し、有機相を真空で濃縮して、所望の生成物１６３ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３０４．０６、実測値３０５．１８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５１分。ＬＣＭＳは、水性相に生成物がまだあることを示した。水性相を真空で濃縮した。得られた白色固体をアセトニトリルで希釈し、３０分間激しく撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、ほとんどが所望の生成物である混合物５００ｍｇを得た。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６５）および（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６６）の形成
【０６２２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド１６３（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。生成物を含む全ての画分を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、所望の生成物２３３ｍｇを薄茶褐色固体として得た。ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した。
【０６２３】
ピークＡ：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６５）；黄色固体７４ｍｇ。［α］Ｄ＝−１２８．７７（ｃ＝３．５ｍｇ／０．８ｍＬ  ＭｅＯＨ）、キラルＨＰＬＣにより９９＋％；９８＋％ｅｅ。1H  NMR  加熱(360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.79  -  9.44  (m,  1H),  7.62  -  7.33  (m,  1H),  7.36  -  6.98  (m,  2H),  5.85  -  5.25  (m,  4H),  4.81  -  4.46  (m,  1H),  4.38  -  4.09  (m,  1H),  3.94  (s,  4H),  3.24  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.98  -  1.62  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値411.11、実測値412.28  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-160
【０６２４】
ピークＢ：（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（１６６）；黄色固体６５ｍｇ。［α］Ｄ＝＋１２４．７４（ｃ＝３．１ｍｇ／０．８ｍＬ  ＭｅＯＨ）；キラルＨＰＬＣにより９９＋％；９８＋％ｅｅ。1H  NMR  加熱(360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.54  (s,  1H),  7.36  (dd,  J  =  8.8,  4.4  Hz,  1H),  7.26  -  7.03  (m,  2H),  5.47  (t,  J  =  40.2  Hz,  4H),  4.58  (s,  1H),  4.19  -  4.02  (m,  1H),  3.88  (s,  1H),  3.80  -  3.40  (m,  3H),  2.91  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.88  -  1.69  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値411.11、実測値412.28  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-161
（実施例２２）
合成スキーム２２：（＋／−）−４−（２−（２−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１７０）Ｉ−２８
【化２１４】
2021522242.tif 000268
（ａ）２−クロロベンズアルデヒド、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ２Ｃｌ２次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＰ、１５０℃；（ｃ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｄ）メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１６７）の形成
【０６２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）（（トリブチルスタンニル）メチル）カルバメート（ＳｎＡＰ−ＤＡ）（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液に、２−クロロベンズアルデヒド（０．７１ｍＬ）を、続いて４Å  ＭＳ（０．６４ｇ）を加えた。曇った黄色混合物を室温で２時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過した。濾過パッドをジクロロメタン２５ｍＬで濯ぎ、濾液を濃縮乾固した。
【０６２６】
ヘキサフルオロイソプロパノール（２５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分離丸底フラスコに、２，６−ルチジン（０．７３ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（０．４０ｇ、６．２９５ｍｍｏｌ）を加えた（Ｃｕ（ＯＴｆ）２を高真空下で３０分間乾燥し、ヒートガンで加熱した）。Ｃｕ（ＯＴｆ）２を加えると、懸濁液は直ちに暗青色になった。混合物を室温で１時間撹拌した。
【０６２７】
上記調製したイミン溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、緑色がかった青色のルチジン−Ｃｕ（ＯＴｆ）２−ヘキサフルオロイソプロパノール混合物中に直接注ぎ入れた。反応物は濃暗緑色に直ちに変色し、室温で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物１５０ｍＬでクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。水性層をジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状物１３ｇを得た。粗製材料をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ニンヒドリン染色を用いるＴＬＣを使用して、所望の生成物を含む画分を同定した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、薄オレンジ色油状物１．７ｇを得た。材料をヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより２回目の精製を行った。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物７００ｍｇを無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (ddd,  J  =  13.2,  7.7,  1.8  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  7.9,  1.5  Hz,  1H),  7.31  -  7.14  (m,  2H),  4.32  (dd,  J  =  10.2,  3.4  Hz,  1H),  4.18  -  3.88  (m,  2H),  3.41  -  3.18  (m,  2H),  3.01  -  2.72  (m,  2H),  1.99  -  1.72  (m,  2H),  1.50  (d,  J  =  4.4  Hz,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値310.1、実測値311.0  (M+1)+;  保持時間：0.71分.
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１６８）の形成
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１６７（０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ），４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中混合物を、１５０℃で１日間、次いで室温で３日撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物１６３ｍｇを茶褐色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  -  7.39  (m,  1H),  7.31  -  7.21  (m,  3H),  5.78  (s,  1H),  5.61  (s,  1H),  5.40  (s,  2H),  4.54  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.33  (dd,  J  =  14.8,  5.7  Hz,  1H),  3.99  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  3.67  -  3.55  (m,  1H),  3.16  (dd,  J  =  14.9,  11.2  Hz,  1H),  2.86  (t,  J  =  12.9  Hz,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.87  -  1.52  (m,  2H),  1.38  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.0  (M+1)+;  保持時間：0.81分.
（＋／−）−４−（２−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１６９）の形成
【０６２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１６８（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｍ溶液３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物を更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３１７．１、実測値３１８．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４９分。
（＋／−）−４−（２−（２−クロロフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１７０）Ｉ−２８の形成
【０６３０】
４−［２−（２−クロロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン１６９（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．９ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０９６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を５分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗製の残留物をジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨ（ＩＳＣＯカラム４ｇ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物１５ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  -  7.39  (m,  1H),  7.36  -  7.20  (m,  3H),  5.96  (s,  2H),  5.74  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  4.21  (ddd,  J  =  15.4,  5.3,  1.2  Hz,  1H),  3.80  -  3.61  (m,  2H),  3.28  (dd,  J  =  15.4,  11.1  Hz,  1H),  3.08  -  3.01  (m,  1H),  2.86  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.92  -  1.72  (m,  2H),  1.20  (t,  J  =  7.3  Hz,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値395.1、実測値396.0  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
（実施例２３）
合成スキーム２３：（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド（１７１）Ｉ−１７４
【化２１５】
2021522242.tif 000269
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド（１７１）Ｉ−１７４
【０６３１】
４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン４６（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、３−ヒドロキシプロパン酸（０．０８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。粗製の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から６５％濃度勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製して、５４ｍｇ（２０％）を得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.67  (br,  1H),  10.08  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  7.83  (br,  1H),  7.74  -  7.31  (m,  4H),  6.67  (s,  0.5H),  5.95  (dd,  J  =  10.3,  5.4  Hz,  0.5H),  5.57  (d,  J  =  3.0  Hz,  0.5H),  5.18  (dd,  J  =  9.6,  4.7  Hz,  0.5H),  5.01  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  4.63  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.23  (ddd,  J  =  30.9,  13.7,  5.2  Hz,  2H),  4.01  -  3.53  (m,  4H),  2.81  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  2.42  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  2.29  (s,  1.5H),  2.20  (s,  1.5H),  1.83  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値405.16、実測値406.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.
【０６３２】
合成スキーム２３に従って以下のアナログを調製した：
【化２１６】
2021522242.tif 000270
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１７２）Ｉ−１５９
【０６３３】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.12  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  7.52  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.12  (s,  2H),  6.13  (brs,  1H),  5.66  (brs,  1H),  4.56  (br,  1H),  4.23  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.01  −  3.75  (m,  3H),  3.72  −  3.57  (m,  1H),  2.25  (s,  3H),  1.89  (d,  J  =  14.5  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値429.12、実測値430.14  (M+1)+;  保持時間：0.68分.
【０６３４】
ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した。ＳＦＣ条件：カラム：ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、移動相：３０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、７０％ＣＯ２流速；７５ｍＬ／分；濃度：約２４ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）；注入体積２５０μＬ；波長：２５４ｎＭ；方法タイプ−定組成。
【０６３５】
ピークＡ：（Ｒ）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１７３）；［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）−１５９．０４（９８％ｅｅ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４２９．１、実測値４３１．８（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５４分。Ｉ−１７６
【０６３６】
ピークＢ：（Ｓ）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１７４）：［α］Ｄ（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）＋１５７．２８（９９％ｅｅ）；1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  6.35  (d,  J  =  2.5  Hz,  2H),  6.16  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.22  (br,  1H),  3.02  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  2.88  -  2.67  (m,  1H),  2.56  -  2.23  (m,  3H),  2.03  (m,  2H),  0.59  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値429.12、実測値429.99  (M+1)+;  保持時間：0.65分.  I-177
【化２１７】
2021522242.tif 000271
（＋／−）−Ｎ−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（１７５）Ｉ−１６８
【０６３７】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.90  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.96  (brs,  2H),  5.03  (br,  2H),  4.11  (s,  1H),  3.94  (m,  1H),  3.74  -  3.47  (m,  3H),  3.33  (s,  6H),  3.04  (s,  2H),  2.25  (s,  3H),  1.98  (br,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値418.19、実測値419.09  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化２１８】
2021522242.tif 000272
（＋／−）−Ｎ−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミドＩ−２５０
【０６３８】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.78  (dd,  J  =  9.2,  2.5  Hz,  1H),  7.67  -  7.35  (m,  2H),  6.63  -  6.48  (m,  0H),  6.36  -  5.91  (m,  1H),  5.65  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  5.37  (dd,  J  =  10.2,  5.0  Hz,  1H),  5.20  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  4.47  -  4.21  (m,  1H),  4.12  -  3.53  (m,  4H),  2.35  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  2.21  (d,  J  =  0.8  Hz,  2H),  1.96  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値411.13、実測値412.23  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
（実施例２４）
合成スキーム２４：（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−ベンゾニトリル（１７９）Ｉ−９７
【化２１９】
2021522242.tif 000273
（ａ）２−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＤＭＥ、５０℃；（ｂ）ＭｅＭｇＢｒ、ＤＭＥ；（ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；（ｄ）４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｅ）キラルＳＦＣクロマトグラフィー。
（＋／−）−３−クロロ−４−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル（１７６）の形成
【０６３９】
２−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸を２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに使用し、合成スキーム１３に従って中間体１７６を調製した。
（＋／−）−３−クロロ−４−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル（１７７）の形成
【０６４０】
３−クロロ−４−（４−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル１７６（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下−５から０℃でＭｅＭｇＢｒ（２−ＭｅＴＨＦ中２Ｍ溶液２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を１Ｍ酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、１時間激しく撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、次いでジクロロメタンで２回抽出した。相分離器を用いて層を分離し、合わせた有機物を真空で濃縮して、所望の生成物を黄色半固体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２５２．０７実測値２５３．１２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５５分。
（＋／−）−３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリル（１７８）の形成
【０６４１】
３−クロロ−４−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル１７７（０．８４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＢＨ４（０．６８ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を５０℃で加熱した。更に３時間後、５０℃で追加のＮａＢＨ４（１．０ｇ）を加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで２回抽出した。相分離器を用いて層を分離し、有機物を真空で濃縮した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１００ｇ上で精製を行った。純粋な画分を真空で部分的に濃縮し、多少の１Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、真空で濃縮して、所望の生成物２９４ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.00  (m,  1H),  7.81  (m,  1H),  4.28  (dd,  J  =  8.7,  3.3  Hz,  1H),  3.85  -  3.78  (m,  2H),  3.75-3.60  (m,  1H),  3.30  -  3.26  (m,  1H),  3.13  -  3.03  (m,  1H),  2.92  -  2.84  (m,  1H),  1.91  -  1.81  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値236.07、実測値237.1  (M+1)+;  保持時間：0.49分.
（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−ベンゾニトリル（１７９）Ｉ−９７の形成
【０６４２】
３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中１６０℃で３．５時間加熱した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上で精製を行った。純粋な画分を真空で濃縮し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、真空で再度濃縮した。カラムクロマトグラフィー（カラム４０ｇ；０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物１２４ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.96  (s,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.37  (s,  2H),  5.96  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  4.47  (d,  J  =  16.3  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.93  -  3.76  (m,  3H),  3.65  -  3.57  (m,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.87  -  1.79  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.15  (M+1)+;  保持時間：0.57分.ラセミ体混合物をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た：
【０６４３】
ピークＡ：（Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−ベンゾニトリル（１８０）；＞９９％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.66  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.89  (dd,  J  =  8.5,  3.6  Hz,  1H),  3.73  (ddd,  J  =  15.2,  12.9,  7.7  Hz,  2H),  3.61  -  3.52  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.83  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.17  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-96
【０６４４】
ピークＢ：（Ｓ）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−ベンゾニトリル（１８１）；＞９９％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.66  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.89  (dd,  J  =  8.5,  3.6  Hz,  1H),  3.73  (ddd,  J  =  15.2,  12.9,  7.7  Hz,  2H),  3.61  -  3.52  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.83  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.17  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-97
【０６４５】
適切なボロン酸から出発し、合成スキーム２４に従って以下のアナログを調製した：
【化２２０】
2021522242.tif 000274
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１８２）Ｉ−７０
【０６４６】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  (dd,  J  =  8.8,  5.2  Hz,  1H),  7.11  (td,  J  =  8.2,  3.0  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J  =  9.6,  3.1  Hz,  1H),  5.62  (s,  1H),  5.49-5.41  (m,  3H),  4.60-4.50  (m,  1H),  4.11  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.76  (dd,  J  =  13.5,  10.0  Hz,  1H),  3.73  -  3.64  (m,  1H),  3.56  (dd,  J  =  14.4,  12.0  Hz,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.80  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値336.12、実測値337.14  (M+1)+;  保持時間：0.62分.ラセミ体混合物をキラルＳＦＣ精製に供して、個々のエナンチオマーを得た：
【０６４７】
ピークＡ：（Ｒ）−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１８３）；９９．９％ｅｅ、高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.66  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.89  (dd,  J  =  8.5,  3.6  Hz,  1H),  3.73  (ddd,  J  =  15.2,  12.9,  7.7  Hz,  2H),  3.61  -  3.52  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.83  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.17  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-78
【０６４８】
ピークＢ：（Ｓ）−４−［３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１８４）；９８％ｅｅ；高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.1,  1.6  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.66  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.89  (dd,  J  =  8.5,  3.6  Hz,  1H),  3.73  (ddd,  J  =  15.2,  12.9,  7.7  Hz,  2H),  3.61  -  3.52  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.83  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.17  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-79
【化２２１】
2021522242.tif 000275
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１８５）  Ｉ−６３
【０６４９】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.35  (dd,  J  =  8.8,  6.4  Hz,  2H),  7.13  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.47-5.41  (m,  2H),  4.58  (s,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.4,  5.1  Hz,  1H),  3.87  (s,  1H),  3.75-3.50  (m,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.77  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値336.12、実測値337.14  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【化２２２】
2021522242.tif 000276
（＋／−）−４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（１８６）  Ｉ−３２
【０６５０】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.32  -  7.23  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  13.0,  5.0  Hz,  2H),  5.71  (s,  1H),  5.55  (s,  1H),  5.45  (s,  2H),  4.43  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.15  (dd,  J  =  13.4,  5.1  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.77  (dd,  J  =  13.3,  10.2  Hz,  1H),  3.63  -  3.49  (m,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.89  -  1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値302.15、実測値303.19  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化２２３】
2021522242.tif 000277
（＋／−）−１−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］ピロリジン−２−オン（１８７）  Ｉ−１１９
【０６５１】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.45  (dd,  J  =  8.7,  2.7  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.42  (s,  3H),  4.63  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.4,  5.0  Hz,  1H),  3.91  (dt,  J  =  11.5,  3.8  Hz,  1H),  3.81  -  3.73  (m,  2H),  3.72  -  3.52  (m,  3H),  2.47  -  2.40  (m,  2H),  2.08  -  2.01  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.80  (ddt,  J  =  10.9,  7.5,  4.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値401.2、実測値402.0  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
【化２２４】
2021522242.tif 000278
（＋／−）−（２−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）メタノール  Ｉ−９１
【０６５２】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (s,  1H),  7.51  (dd,  J  =  7.7,  0.7  Hz,  1H),  7.36  (td,  J  =  7.4,  1.8  Hz,  1H),  7.29  -  7.21  (m,  2H),  6.12  (s,  1H),  5.18  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  4.18  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.93  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  2.03  -  1.95  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値233.11、実測値234.17  (M+1)+;  保持時間：0.62分
【化２２５】
2021522242.tif 000279
（＋／−）−４−［３−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−７７
【０６５３】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.56  (s,  1H),  6.59  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.04  -  5.62  (m,  1H),  4.08  -  4.01  (m,  1H),  3.89-3.85  (m,  5H),  3.75-3.55  (m,  2H),  3.33-3.27  (m,  2H),  2.52  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  2.01-1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値329.19、実測値330.24  (M+1)+;  保持時間：0.47分.888
【化２２６】
2021522242.tif 000280
（＋／−）−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−５２
【０６５４】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.23  -  7.15  (m,  1H),  7.12  -  6.98  (m,  2H),  5.75  (s,  1H),  5.58  (s,  1H),  5.47  (s,  2H),  4.36  (d,  J  =  15.7  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.3,  5.1  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.80  (dd,  J  =  13.3,  10.0  Hz,  1H),  3.65  -  3.50  (m,  2H),  2.04  (s,  3H),  1.87  -  1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値320.14、実測値321.2  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
（実施例２５）
合成スキーム２５：（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（１９１）Ｉ−１５５
【化２２７】
2021522242.tif 000281
（ａ）３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｅ）シクロプロピルアミン、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
メチル３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート（１８８）の形成
【０６５５】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（８．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、メチル３−クロロ−４−ホルミル−ベンゾエート（４．２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、セライト上で濾過し、無水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）で希釈した。ヘキサフルオロイソプロパノール（６０ｍＬ）を含む分離フラスコに、２，６−ルチジン（２．５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（７．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。青色懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物１００ｍＬでクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を真空で濃縮し、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物２．９ｇ（５１％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.91  (ddd,  J  =  8.1,  1.7,  0.5  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.49  (dd,  J  =  8.9,  3.5  Hz,  1H),  4.04  -  3.96  (m,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.84  (dt,  J  =  12.3,  6.2  Hz,  1H),  3.42  (dd,  J  =  12.4,  9.0  Hz,  1H),  3.24  (dt,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.07  (dt,  J  =  13.6,  6.8  Hz,  1H),  2.00  (qd,  J  =  6.4,  5.0  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値269.08、実測値270.0  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
（＋／−）−メチル４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロベンゾエート１８９の形成
【０６５６】
メチル３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート１８８（０．３７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、ジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２５２ｍｇ（４７％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.90  (s,  2H),  6.09  (d,  J  =  26.9  Hz,  1H),  5.69  (s,  1H),  4.51  (d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  4.18  (dd,  J  =  13.7,  4.9  Hz,  1H),  3.97  -  3.79  (m,  6H),  3.71  -  3.56  (m,  1H),  2.20  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値376.13、実測値377.0  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−安息香酸−トリフルオロ酢酸塩（１９０）の形成
【０６５７】
メチル４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロベンゾエート１８９（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、濃縮乾固した。得られた粗製の残留物を０．１％ＴＦＡを含む水中０〜６０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物１３４ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  23.9  Hz,  2H),  6.46  -  5.31  (m,  2H),  5.04  -  4.28  (m,  1H),  4.20  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.80  (m,  3H),  3.65  (ddd,  J  =  12.2,  10.0,  4.3  Hz,  1H),  2.28  -  2.19  (m,  4H),  1.91  -  1.85  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値362.11、実測値363.0  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（１９１）Ｉ−１５５の形成
【０６５８】
４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−安息香酸（トリフルオロ酢酸塩）１９０（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、シクロプロピルアミン（０．０１１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水０．２５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮乾固し、生成物をジクロロメタン中０〜１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物７ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)(加熱360K)  δ  8.22  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.1,  1.8  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.07  (s,  2H),  5.79  (s,  1H),  5.55  (s,  1H),  4.64  -  4.50  (m,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.97  -  3.85  (m,  1H),  3.85  -  3.67  (m,  2H),  3.67  -  3.53  (m,  1H),  2.83  (tt,  J  =  7.7,  3.9  Hz,  1H),  2.09  (s,  3H),  1.86  -  1.74  (m,  2H),  0.68  (td,  J  =  7.1,  4.6  Hz,  2H),  0.60  -  0.50  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  実測値402.0  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【０６５９】
合成スキーム２５に従って以下のアナログを調製した：
【化２２８】
2021522242.tif 000282
（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド（１９２）Ｉ−１５３
【０６６０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.48  -  7.36  (m,  2H),  7.29  (ddd,  J  =  8.3,  6.7,  1.7  Hz,  1H),  6.65  (s,  2H),  6.00  (s,  1H),  5.64  (s,  1H),  4.54  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.94  -  3.75  (m,  5H),  3.70  -  3.58  (m,  1H),  3.43  -  3.11  (m,  2H),  2.79  (s,  2H),  2.18  (s,  3H),  1.92  -  1.72  (m,  4H),  1.58  (ddt,  J  =  13.5,  5.2,  2.7  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  実測値460.0  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【化２２９】
2021522242.tif 000283
（＋／−）−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１９３）Ｉ−１５１
【０６６１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.54  (d,  J  =1.6  Hz,  1H),  7.47-7.33  (m,  2H),  5.84  (s,  1H),  5.58  (s,  1H),  4.56  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.16  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.90  (dt,  J  =  12.0,  4.1  Hz,  1H),  3.86-3.71  (m,  2H),  3.60  (dt,  J  =  12.2,  7.4  Hz,  1H),  3.14-3.10  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.85  (dq,  J  =  11.9,  3.6  Hz,  8H);  ESI-MS  m/z  実測値416.0  (M+1)+;  保持時間：0.75分.
【化２３０】
2021522242.tif 000284
（＋／−）−メチル３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロベンゾエート（１９４）Ｉ−１２６
【０６６２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.91  -  7.82  (m,  2H),  7.65  -  7.53  (m,  1H),  6.47  (s,  2H),  5.95  (s,  1H),  5.66  (s,  1H),  4.53  (d,  J  =  15.3  Hz,  1H),  4.14  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.82  -  3.75  (m,  1H),  3.65  (dt,  J  =  12.2,  7.1  Hz,  1H),  2.15  (s,  3H),  1.85  (dq,  J  =  8.5,  4.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値376.13、実測値377.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化２３１】
2021522242.tif 000285
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９５）Ｉ−１２９
【０６６３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  8.21  (s,  1H),  7.79  -  7.67  (m,  2H),  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.89  (s,  2H),  6.07  (s,  1H),  5.67  (s,  1H),  4.57  (s,  1H),  4.16  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.89  (qd,  J  =  9.5,  3.5  Hz,  3H),  3.64  (ddd,  J  =  12.3,  10.3,  4.2  Hz,  1H),  2.78  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.85  (dt,  J  =  17.6,  5.7  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.0  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
【化２３２】
2021522242.tif 000286
（Ｒ）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９６）Ｉ−１４３および（Ｓ）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９７）Ｉ−１４４
【０６６４】
ピークＡ：４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１９６）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.47  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  6.78  (s,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  4.54  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.75  (m,  3H),  3.64  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  4.9  Hz,  1H),  2.92  (s,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.84  (dp,  J  =  9.9,  3.7,  3.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値389.16、実測値390.0  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【０６６５】
ピークＢ：４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１９７）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.47  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  8.0,  1.7  Hz,  1H),  6.78  (s,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  4.54  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.75  (m,  3H),  3.64  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  4.9  Hz,  1H),  2.92  (s,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.84  (dp,  J  =  9.9,  3.7,  3.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値389.16187、実測値390.0  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【化２３３】
2021522242.tif 000287
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１９８）  Ｉ−１５０
【０６６６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  8.20  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.1,  1.8  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.55  -  5.38  (m,  2H),  4.59  (d,  J  =  15.5  Hz,  1H),  4.12  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.90  (dt,  J  =  11.9,  3.9  Hz,  1H),  3.81  -  3.64  (m,  2H),  3.64  -  3.51  (m,  1H),  2.77  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.78  (dt,  J  =  7.8,  3.9  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.15、実測値376.0  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化２３４】
2021522242.tif 000288
（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド  Ｉ−１５４
【０６６７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.53  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  8.0,  1.6  Hz,  1H),  6.72  (s,  2H),  6.03  (s,  1H),  5.67  (s,  1H),  4.53  (s,  1H),  4.18  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.94  -  3.75  (m,  3H),  3.73  -  3.59  (m,  3H),  3.55  (td,  J  =  10.2,  9.3,  5.6  Hz,  1H),  3.34  -  3.25  (m,  1H),  2.93  (s,  3H),  2.73  -  2.65  (m,  6H),  2.19  (s,  3H),  1.92  -  1.83  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  found  447.0  (M+1)+;  保持時間：0.52分.
【化２３５】
2021522242.tif 000289
（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド  Ｉ−１５２
【０６６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.46  -  7.37  (m,  2H),  7.34  -  7.25  (m,  1H),  6.79  (s,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.66  (s,  1H),  4.53  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.95  -  3.77  (m,  3H),  3.64  (ddd,  J  =  12.2,  9.3,  4.9  Hz,  1H),  3.11  (q,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.92  -  2.86  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.89  -  1.79  (m,  2H),  1.21  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  found  404.0  (M+1)+;  保持時間：0.64分.
【化２３６】
2021522242.tif 000290
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド  Ｉ−１３０
【０６６９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.51  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  2H),  6.71  (s,  2H),  6.03  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  4.52  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.17  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.96  -  3.73  (m,  3H),  3.65  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  6.1  Hz,  1H),  2.89  (d,  J  =  3.4  Hz,  6H),  2.19  (s,  3H),  1.85  (dt,  J  =  7.6,  4.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値389.16、実測値390.0  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【化２３７】
2021522242.tif 000291
（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−エチル−ベンズアミド  Ｉ−１７１
【０６７０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.51  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.39  -  7.28  (m,  2H),  6.71  (s,  2H),  6.03  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  4.52  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  4.17  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.96  -  3.73  (m,  3H),  3.65  (ddd,  J  =  12.2,  9.2,  6.1  Hz,  1H),  2.89  (d,  J  =  3.4  Hz,  6H),  2.19  (s,  3H),  1.85  (dt,  J  =  7.6,  4.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値389.16、実測値390.0  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【化２３８】
2021522242.tif 000292
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド  Ｉ−１７２
【０６７１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.25  (s,  1H),  7.76  -  7.66  (m,  2H),  7.53  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.93  (s,  2H),  6.08  (s,  1H),  4.56  (s,  1H),  4.15  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.89  (ddd,  J  =  16.0,  9.1,  3.7  Hz,  3H),  3.64  (ddd,  J  =  12.2,  10.3,  4.2  Hz,  1H),  2.89  (s,  1H),  2.80  (tq,  J  =  7.7,  4.0  Hz,  1H),  2.21  (s,  3H),  1.95  -  1.76  (m,  2H),  0.69  (td,  J  =  7.0,  4.6  Hz,  2H),  0.56  (dt,  J  =  6.9,  4.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  found  402  (M+1).
【化２３９】
2021522242.tif 000293
（＋／−）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−ベンズアミド  Ｉ−１７３
【０６７２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.24  (s,  1H),  7.76  -  7.69  (m,  2H),  7.52  (dd,  J  =  7.9,  0.7  Hz,  1H),  6.32  (s,  2H),  5.89  (s,  1H),  5.60  (s,  1H),  4.59  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.13  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.96  -  3.78  (m,  3H),  3.67  -  3.55  (m,  1H),  3.27  (dtd,  J  =  8.0,  7.2,  5.9  Hz,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.89  -  1.76  (m,  2H),  1.12  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  found  390.
（実施例２６）
合成スキーム２６：（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＩ−３１３
【化２４０】
2021522242.tif 000294
（ａ）メチル３−ホルミル−４−メトキシベンゾエート、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、８０℃、マイクロ波照射；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ；（ｃ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、１００℃；（ｄ）ジアゾメチル（トリメチル）シラン、トルエン、ＭｅＯＨ；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｇ）ＭｅＮＨ２、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｈ）ＳＦＣキラルクロマトグラフィー。
メチル３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（１９９）の形成
【０６７３】
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド１０９（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（２．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中８０℃で３０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水で洗浄し、次いで有機相を濃縮乾固した。得られた残留物をヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで、続いてジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨフラッシュで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物２．４ｇ（６３％）を無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.19  (s,  1H),  4.24  (dd,  J  =  6.3,  5.3  Hz,  2H),  4.06  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.87  (s,  3H),  2.18  -  2.09  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値291.11、実測値290.0  (M+1)+;  保持時間：0.9分.
（＋／−）−メチル３−（４−ホルミル−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（２００）の形成
【０６７４】
メチル３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート、１９９、（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素５５ｐｓｉ下終夜振盪した。反応混合物をセライト上で濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む種々混合した画分を次のステップにそのまま使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２９３．１３、実測値２９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。
（＋／−）−４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）安息香酸塩酸塩（２０１）の形成
【０６７５】
メチル３−（４−ホルミル−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート２００（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ溶液４０ｍＬ、４８４．０ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル中に希釈し、次いで濾過し、乾燥して、白色固体２．２ｇ（８４％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.12  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.98  (ddd,  J  =  8.7,  3.3,  2.1  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.77  -  4.55  (m,  1H),  4.00  (dd,  J  =  13.5,  8.9  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  1.9  Hz,  3H),  3.91  -  3.85  (m,  2H),  3.49  -  3.41  (m,  2H),  3.26  (ddd,  J  =  13.4,  9.4,  3.4  Hz,  1H),  2.83  (ddt,  J  =  47.7,  12.7,  7.3  Hz,  0.5H),  2.31  -  2.05  (m,  1H),  2.05  -  1.75  (m,  0.5H);  ESI-MS  m/z  計算値251.12、実測値252.0  (M+1)+;  保持時間：0.5分.
（＋／−）−メチル４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート（２０２）の形成
【０６７６】
４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）安息香酸塩酸塩２０１（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中のジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ溶液０．８４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮乾固して、無色油状物４８７ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６５．１３、実測値２６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分。
（＋／−）−メチル３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（２０３）の形成
【０６７７】
メチル４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート２０２（０．４４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．２６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．５ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、得られた残留物をジクロロメタン中０〜１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物８９ｍｇ（１４％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.89  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.60  (s,  2H),  5.89  (s,  1H),  5.57  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.90  (dt,  J  =  12.0,  3.8  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.77  -  3.68  (m,  1H),  3.63  -  3.54  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  1.80  (dt,  J  =  7.7,  4.2  Hz,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値372.18、実測値373.0  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（２０４）の形成
【０６７８】
メチル３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート２０３（０．０９０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、混合物を０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物５０ｍｇ（５８％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.41  (s,  2H),  7.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.24  (s,  1H),  3.99  -  3.90  (m,  4H),  3.80  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.64  (dt,  J  =  12.2,  7.4  Hz,  1H),  2.33  -  1.65  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値358.16、実測値359.0  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
（Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０５）の形成
【０６７９】
３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（トリフルオロ酢酸塩）２０４（０．０８５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中メチルアミン（２Ｍ、０．７００ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮し、ＳＦＣ精製に供して、ラセミ体混合物２０５を得、次いでこれをＳＦＣキラル分離に供した。
【０６８０】
ピークＡ：（Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０６）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.22、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.  I-314
【０６８１】
ピークＢ：（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０７）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.22、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.  I-315
【０６８２】
合成スキーム２６に従って以下のアナログを調製した：
【化２４１】
2021522242.tif 000295
（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０８）Ｉ−３１６
【０６８３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  8.12  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.02  (s,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.61  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.24  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  4H),  3.81  (dt,  J  =  13.4,  7.9  Hz,  2H),  3.60  (ddd,  J  =  12.1,  9.4,  5.1  Hz,  1H),  2.82  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.91  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値371.20、実測値372.0  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
【０６８４】
合成スキーム１２に従って、以下のアゼパンを調製した。合成スキーム２６に従うアミド調製
【化２４２】
2021522242.tif 000296
（＋／−）−メチル３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−メトキシベンゾエート（２０９）Ｉ−１１１
【０６８５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.82  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  45.8  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.36  (d,  J  =  44.7  Hz,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.39  -  3.28  (m,  1H),  2.39  (dt,  J  =  14.1,  6.9  Hz,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.95  -  1.71  (m,  3H),  1.71  -  1.44  (m,  2H),  1.45  -  1.16  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値370.20、実測値371.0  (M+1)+;  保持時間：0.78分.
【化２４３】
2021522242.tif 000297
（＋／−）−３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１０）Ｉ−１１５
【０６８６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.31  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.15  -  6.93  (m,  4H),  6.02  (s,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.54  (s,  1H),  2.90  (s,  6H),  2.20  (s,  3H),  2.01  -  1.68  (m,  4H),  1.63  -  1.20  (m,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値383.23、実測値384.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化２４４】
2021522242.tif 000298
（＋／−）−３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１１）Ｉ−１１４
【０６８７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.22、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.
【化２４５】
2021522242.tif 000299
（Ｓ）−３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１２）Ｉ−１４９；（Ｒ）−３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２１３）Ｉ−１４８
【０６８８】
（Ｓ）−３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２１２）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.21646、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.  I-149
【０６８９】
（Ｒ）−３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２１３）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.22、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.  I-148
【化２４６】
2021522242.tif 000300
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２１４）Ｉ−１９３
【０６９０】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.30  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.47  (s,  2H),  4.60  (d,  J  =  15.1  Hz,  1H),  4.09  (dd,  J  =  13.4,  5.0  Hz,  1H),  3.93  -  3.84  (m,  1H),  3.77  -  3.71  (m,  3H),  3.70  -  3.50  (m,  2H),  3.46  (t,  J  =  7.4  Hz,  4H),  2.44  -  2.35  (m,  2H),  2.01  (s,  3H),  1.78  (tt,  J  =  8.3,  4.3  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値437.1、実測値438.0  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例２７）
合成スキーム２７：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２１９）Ｉ−２０８
【化２４７】
2021522242.tif 000301
（ａ）ＮａＳＭｅ、ＭｅＯＨ、０℃から室温；（ｂ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、次いでＤＭＦ；（ｃ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ｉ）４Åモレキュラーシーブ、３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１３５℃；（ｆ）ＳＦＣキラルクロマトグラフィー。
（４−ブロモ−３−クロロベンジル）（メチル）スルファン（２１５）の形成
【０６９１】
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロ−ベンゼン（１２０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度プローブおよび５００ｍＬの添加漏斗を装着した２Ｌの丸底フラスコ中でＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解した。溶液をブライン浴中０℃に冷却した。温度を１０℃未満に維持する速度で、ＮａＳＭｅ（１５％ｗ／ｗ、２３５ｇ、５０３ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。白色固体が沈殿した。溶液を週末にかけて撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、１−ブロモ−２−クロロ−４−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン（１０５ｇ、９９％）を紫色がかった透明油状物として得た。1H  NMRは、油状物が純粋な生成物であり以前のバッチと一致していることを示した:  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.07  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  1H),  3.59  (s,  1H),  1.99  (s,  2H)  ppm.
２−クロロ−４−（（メチルチオ）メチル）ベンズアルデヒド（２１６）の形成
【０６９２】
１−ブロモ−２−クロロ−４−（メチルスルファニルメチル）ベンゼン２１５（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を装着し、フレーム乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中でＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。黄色溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。温度を−６０℃未満に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（１．９Ｍ溶液６．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。ｎＢｕＬｉを添加する間、反応物は最初赤味がかったオレンジ色に変色したが、１５分間撹拌した後、茶褐色に変化した。温度を−６０℃未満に維持する速度で、ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで冷却浴から除去し、室温に加温した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、粗生成物２．２ｇを黄色油状物として得た。生成物を５０％ジクロロメタン／ヘプタンの定組成濃度勾配を使用するＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ１２０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。大きなピークを含む画分を合わせ、真空で蒸発させて、２−クロロ−４−（メチルスルファニルメチル）ベンズアルデヒド（１．９５ｇ、８５％）を黄色がかった油状物として得た。1H  NMRは生成物と一致していた:  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  10.45  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.39  -  7.30  (m,  1H),  3.68  (s,  2H),  2.02  (s,  3H)  ppm.
２−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンズアルデヒド（２１７）の形成
【０６９３】
２−クロロ−４−（メチルスルファニルメチル）ベンズアルデヒド２１６（８．７５ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を装着した１Ｌの丸底フラスコ中でジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（２２．２ｇ、８９．９７ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解させた。１５分後、白色固体が沈殿した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルのプラグ上で濾過した。プラグを２５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出し、濾液を真空で蒸発させて、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアルデヒド（９．１ｇ、９０％）を白色固体として得た。1H  NMRは生成物と一致していた:  1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  10.48  (s,  1H),  7.97  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.56  (  s,  1H),  7.50  -  7.40  (m,  2H),  4.28  (s,  2H),  2.86  (s,  4H)  ppm.
３−（２−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（２１８）の形成
【０６９４】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（３．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンズアルデヒド２１７（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブのジクロロメタン（４０ｍＬ）中混合物を、２０時間撹拌した。混合物を濾過した。ヘキサフルオロイソプロパノール（１０．０ｍＬ）を含む分離フラスコに、２，６−ルチジン（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（３．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。濾過したイミン溶液を２番目のフラスコに全てを一緒に一度で加えた。得られた反応混合物を終夜撹拌し、濾過し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物１００ｍＬで処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯカラム８０グラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．１グラムを黄色油状物として得た。０〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯカラム４０グラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより２回目の精製を必要として、純粋な所望の生成物６９０ｍｇを黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.33  (dd,  J  =  8.0,  1.9  Hz,  1H),  4.46  (dd,  J  =  9.0,  3.5  Hz,  1H),  4.20  (s,  2H),  4.07  -  3.92  (m,  2H),  3.85  (dt,  J  =  12.3,  6.2  Hz,  1H),  3.49  (s,  2H),  3.44  (dd,  J  =  12.4,  9.1  Hz,  3H),  3.24  (dt,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  3.06  (dt,  J  =  13.7,  6.8  Hz,  1H),  2.81  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  2.00  (qd,  J  =  6.4,  4.9  Hz,  2H),  1.81  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値303.8、実測値304.0  (M+1)+;  保持時間：0.48分.
４−（３−（２−クロロ−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２１９）の形成
【０６９５】
３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン２１８（１．０２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．５８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、密封管中１３５℃で終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物８３０ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４１０．１、実測値４１１．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６３分。
【０６９６】
ラセミ体混合物をＳＦＣ精製に供した：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）６０％ＣＯ２定組成方法を使用するＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍカラム。純粋な画分を濃縮乾固し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカのプラグに通して操作した。画分を濃縮し、凍結乾燥した。
【０６９７】
ピークＡ：（Ｒ）−４−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２０）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  1.0  Hz,  2H),  5.59  (s,  1H),  5.46  (s,  3H),  4.59  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.43  (s,  2H),  4.13  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.94  -  3.85  (m,  1H),  3.74  (dd,  J  =  13.6,  10.3  Hz,  1H),  3.70  -  3.62  (m,  1H),  3.55  (ddd,  J  =  12.0,  9.8,  4.6  Hz,  1H),  2.88  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.82  -  1.72  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値410.1、実測値411.0  (M+1)+;  保持時間：0.62分.  I-223
【０６９８】
ピークＢ：（Ｓ）−４−［３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２１）；1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.33  (d,  J  =  1.1  Hz,  2H),  5.60  (s,  1H),  5.46  (s,  3H),  4.59  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.43  (s,  2H),  4.14  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.95  -  3.85  (m,  1H),  3.74  (dd,  J  =  13.5,  10.2  Hz,  1H),  3.70  -  3.62  (m,  1H),  3.55  (ddd,  J  =  12.0,  9.9,  4.6  Hz,  1H),  2.88  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.84  -  1.73  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値410.1、実測値411.0  (M+1)+;  保持時間：0.64分;  旋光:  +47.7o  (１ｍＬ  ＭｅＯＨにおいて３．１ｍｇ).  I-224
（実施例２８）
合成スキーム２８：（Ｓ）−１−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン−４−オール（２２２）Ｉ−２４２
【化２４８】
2021522242.tif 000302
（ａ）４−メチルピペリジン−４−オール、ＮａＯｔＢｕ、２，６−ルチジン、ｔＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクルＧ３
１−［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール（２２２）の形成
【０６９９】
（Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３３（３．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−４−オール（３．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（３．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジン（４０ｍＬ）中溶液を、窒素で５分間脱気した。ｔＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクルＧ３（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中０〜１５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、薄茶褐色油状物を得た。０．１％ＴＦＡを含む水中５〜６０％ＭｅＣＮで溶出する逆相シリカゲルクロマトグラフィーＣ１８−水性カラム２７５ｇを使用して２回目の精製を行った。純粋な画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、凍結乾燥して、生成物８５０ｍｇを得た：加熱（３６０Ｋ）した1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.79  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  5.70  (s,  2H),  5.60  (s,  1H),  5.28  (s,  1H),  4.63  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  4.11  -  3.95  (m,  2H),  3.90  -  3.81  (m,  1H),  3.67  (dd,  J  =  13.4,  10.0  Hz,  1H),  3.63  -  3.47  (m,  2H),  3.31  -  3.08  (m,  4H),  2.01  (s,  3H),  1.75  (dp,  J  =  12.3,  4.5  Hz,  2H),  1.57  -  1.45  (m,  4H),  1.13  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値431.2、実測値432.0  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【０７００】
合成スキーム２８に従って以下のアナログを調製した：
【化２４９】
2021522242.tif 000303
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（２２３）  Ｉ−２６１
【０７０１】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.07  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.68  (s,  2H),  5.60  (s,  1H),  5.24  (d,  J  =  22.4  Hz,  2H),  4.66  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.09  -  3.99  (m,  1H),  3.87  (dt,  J  =  11.6,  3.6  Hz,  1H),  3.72  (d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  3.63  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  3.55  (ddd,  J  =  12.4,  9.6,  5.0  Hz,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.76  (tt,  J  =  8.3,  3.6  Hz,  2H),  1.43  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化２５０】
2021522242.tif 000304
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２４）  Ｉ−２５９
【０７０２】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.43  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.33  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.59  (d,  J  =  11.6  Hz,  4H),  5.26  (s,  1H),  4.68  (s,  4H),  4.02  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.91  -  3.83  (m,  1H),  3.67  (dd,  J  =  13.4,  10.1  Hz,  1H),  3.63  -  3.50  (m,  2H),  2.01  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  1.74  (dd,  J  =  8.4,  4.3  Hz,  3H),  1.25  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値415.2、実測値416.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化２５１】
2021522242.tif 000305
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２５）  Ｉ−２６６
【０７０３】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  5.27  -  4.97  (br  s,  2H),  4.73  (dd,  J  =  5.9,  2.3  Hz,  2H),  4.53  (dd,  J  =  5.9,  1.8  Hz,  2H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  13.6,  10.5  Hz,  1H),  3.60  (dd,  J  =  16.6,  7.8  Hz,  2H),  2.08  (s,  3H),  1.98-1.82  (m,  1H),  1.82-1.73  (m,  1H),  1.61  (s,  3H).  ESI-MS  m/z  計算値403.1775、実測値404.25  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【化２５２】
2021522242.tif 000306
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２６）  Ｉ−２４０
【０７０４】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  6.99  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.57  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  5.75-4.80  (m,  3H),  4.53  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.38  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.69  (dd,  J  =  13.6,  10.5  Hz,  1H),  3.60  (dd,  J  =  13.7,  10.7  Hz,  2H),  3.26  (s,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.96  -  1.71  (m,  2H),  1.36  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.3  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
【化２５３】
2021522242.tif 000307
１−［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−アニリノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（２２７）  Ｉ−２４７
【０７０５】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  6.97  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.57  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  5.14  (br  s,  2H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.75  -  3.52  (m,  3H),  3.03  (s,  2H),  2.07  (s,  3H),  2.00-1.70  (m,  2H),  1.23  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値405.2、実測値406.2  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
【化２５４】
2021522242.tif 000308
１−［［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−アニリノ］メチル］−シクロブタノール（２２８）  Ｉ−２６３
【０７０６】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  6.98  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.58  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  5.07  (br  s,  2H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.73-3.55  (m,  1H),  3.59  (t,  J  =  12.3  Hz,  2H),  3.17  (s,  2H),  2.16  -  1.98  (m,  6H),  1.96  -  1.70  (m,  3H),  1.64-1.56  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.1  (M+1)+;  保持時間：2.72分.
【化２５５】
2021522242.tif 000309
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２２９）  Ｉ−２４８
【０７０７】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  6.98  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  5.57  (br  s,  1H),  5.35-4.80  (br  s,  2H),  4.19  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.01  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.65  (ddd,  J  =  24.2,  17.3,  11.3  Hz,  4H),  2.36  -  2.28  (m,  1H),  2.07  (s,  3H),  1.95  -  1.72  (m,  3H),  0.73  -  0.65  (m,  2H),  0.42  (td,  J  =  6.6,  4.4  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値373.2、実測値374.2  (M+1)+;  保持時間：0.65分.
【化２５６】
2021522242.tif 000310
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３０）  Ｉ−２４６
【０７０８】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.09  (br  s,  2H),  4.18  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.05  -  3.95  (m,  2H),  3.82  -  3.74  (m,  2H),  3.68  (dd,  J  =  13.6,  10.5  Hz,  1H),  3.59  (t,  J  =  12.1  Hz,  2H),  3.02  -  2.94  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.96  -  1.73  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値402.2、実測値403.3  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
【化２５７】
2021522242.tif 000311
（＋／−）−［４−［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］−シクロプロピル−メタノン（２３１）  Ｉ−２７３
【０７０９】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.13  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.76  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.31  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  4.01  -  3.05  (m,  11H),  2.15  (s,  3H),  1.92  -  1.62  (m,  3H),  1.14  -  0.98  (m,  2H),  0.91  -  0.65  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値470.2、実測値471.2  (M+1)+;  保持時間：2.72分.
【化２５８】
2021522242.tif 000312
４−［（３Ｓ）−３−（２−クロロ−４−モルホリノ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３２）  Ｉ−２１６
【０７１０】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.14  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.83  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  5.60  (s,  3H),  5.31  (s,  1H),  4.65  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.06  (dd,  J  =  13.4,  5.1  Hz,  1H),  3.93  -  3.83  (m,  1H),  3.74  -  3.67  (m,  5H),  3.65  -  3.50  (m,  2H),  3.14  -  3.08  (m,  4H),  2.01  (d,  J  =  1.8  Hz,  3H),  1.76  (dt,  J  =  8.3,  4.1  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
【化２５９】
2021522242.tif 000313
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３３）  Ｉ−２１９
【０７１１】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.52  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J  =  8.7,  2.5  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  5.49  (s,  2H),  5.24  (s,  1H),  4.69  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  13.4,  5.0  Hz,  1H),  3.87  (dt,  J  =  12.0,  3.9  Hz,  1H),  3.80  (t,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.67  (dd,  J  =  13.4,  10.1  Hz,  1H),  3.59  -  3.49  (m,  3H),  3.29  (dddd,  J  =  9.6,  7.3,  4.9,  2.4  Hz,  2H),  3.20  (q,  J  =  3.0,  2.3  Hz,  2H),  1.99  (s,  3H),  1.98  -  1.80  (m,  4H),  1.76  (tt,  J  =  8.3,  4.4  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値443.2、実測値444.0  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
【化２６０】
2021522242.tif 000314
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３４）  Ｉ−２１７
【０７１２】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.08  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.43  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.33  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.47  (s,  2H),  5.29  (d,  J  =  33.3  Hz,  1H),  4.67  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.29  (tt,  J  =  6.2,  4.2  Hz,  1H),  4.06  -  3.99  (m,  3H),  3.87  (dt,  J  =  12.0,  4.0  Hz,  1H),  3.71  -  3.48  (m,  5H),  3.24  (s,  3H),  1.99  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  1.81  -  1.67  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.0  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
【化２６１】
2021522242.tif 000315
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３５）  Ｉ−２６０
【０７１３】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.44  (t,  J  =  2.1  Hz,  1H),  6.34  (dt,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  5.70  (s,  2H),  5.60  (s,  1H),  5.28  (s,  1H),  4.65  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  4.43  (td,  J  =  7.5,  1.5  Hz,  2H),  4.12  -  4.00  (m,  3H),  3.93  -  3.83  (m,  3H),  3.74  -  3.65  (m,  1H),  3.65  -  3.50  (m,  2H),  2.83  (td,  J  =  7.5,  1.6  Hz,  2H),  2.02  (d,  J  =  1.4  Hz,  3H),  1.76  (h,  J  =  5.1,  4.4  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値415.2、実測値416.0  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
【化２６２】
2021522242.tif 000316
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２３６）Ｉ−２１８（２種のジアステレオマーの混合物）
【０７１４】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  7.07  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.53  (d,  J=2.5Hz,  1H),  6.46  (dd,  J=8.6,  2.5Hz,  1H),  5.55  (s,  1H),  5.48  (s,  2H),  5.27  (d,  J=35.5  Hz,  1H),  4.70  (d,  J=15.4Hz,  1H),  4.10-3.99  (m,  2H),  3.87  (d,  J=12.2  Hz,  1H),  3.67  (dd,  J=13.4,  10.1Hz,  1H),  3.55  (qd,  J=12.0,  10.9,  3.8Hz,  2H),  3.39  (ddd,  J=10.7,  5.3,  2.5Hz,  1H),  3.28-3.16  (m,  6H),  2.09-2.02  (m,  1H),  2.00  (d,  J=3.9Hz,  3H),  1.81-1.69  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値417.2、実測値418.0  (M+1)+;  保持時間：0.78分.
【化２６３】
2021522242.tif 000317
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（２３７）Ｉ−２５６
【０７１５】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.54  (br  s,  1H),  5.28  -  4.90  (m,  3H),  4.30  -  4.14  (m,  4H),  4.02-3.96  (m,  1H),  3.72-3.58  (m,  5H),  2.07  (s,  3H),  1.94-1.73  (m,  2H),  1.43  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値488.2、実測値489.3  (M+1)+;  保持時間：0.69分.
（実施例２９）
合成スキーム２９：（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−１８６
【化２６４】
2021522242.tif 000318
（ａ）オキセタン−３−オン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＮａＨ、ヨウ化メチル、ＤＭＦ；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１３０℃；（ｅ）ＳＦＣキラル分離
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２３９）の形成
【０７１６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２３８（０．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、オキセタン−３−オン（０．２２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）次いでＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。４時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機相を相分離器に通し、得られた濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム１２ｇ；ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＡＱカラム４０ｇ；０．１％ＴＦＡ−水／０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により２回目の精製を行った。所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈し、所望の生成物３００ｍｇ（３９％）を白色固体として濾別した：1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.00  (s,  1H),  6.60  (s,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  5.18-5.14  (m,  1H),  4.82  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.51  (dd,  J  =  12.8,  6.4  Hz,  1H),  4.36  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.25  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  3.89  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.44  (m,  4H),  1.75-1.65  (m,  2H),  1.17  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値382.2、実測値383.3  (M+1)+;  保持時間：0.81分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２４０）の形成
【０７１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２３９（０．１１７ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、窒素の雰囲気下ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ、０．０２１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０７０ｍＬ、１．１２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを室温で撹拌した。６０分後、追加のＮａＨ（０．０６０ｇ）およびヨウ化メチル（０．１００ｍＬ）を混合物に加えた。水を加え、次いでジクロロメタンで２回抽出した。有機相を相分離器に通し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ；２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配）により精製して、所望の生成物１０１ｍｇを無色油状物として得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９６．２、実測値３９７．３４（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分。
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−オキセタン−３−アミン（２４１）の形成
【０７１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２４０（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をメタノールで希釈し、次いでＳＰＥ重炭酸カートリッジ（５ｇ／６０ｍＬ）に通し、濃縮して、無色油状物７１ｍｇを得、これを更には精製せずに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２９６．１、実測値２９７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４２）Ｉ−１８６の形成
【０７１９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−オキセタン−３−アミン２４１（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、１３０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＡＱカラム５０ｇ；０．１％ＴＦＡ−水／０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５００ｍｇ／６ｍＬ）に通し、真空で濃縮した。エーテルを加え、再度濃縮して、生成物４２ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  d6-  DMSO)  δ  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.85  (br  s,  2H),  5.45  -  5.26  (br  s,  1H),  5.05  -  4.88  (br  s,  1H),  4.78-4.70  (m,  3H),  4.57  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  4.10-3.95  (m,  1H),  3.90-3.82  (m,  1H),  3.70-3.46  (m,  3H),  2.86  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.72  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.4  (M+1)+;  保持時間：0.57分.
【０７２０】
ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）６０％ＣＯ２定組成方法を使用するＡＤ−Ｈ  ２０×２５０ｍｍカラム。
【０７２１】
ピークＡ：（Ｒ）−４−［３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４３）；９９＋％ｅｅ；1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.85  (br  s,  2H),  5.45  -  5.26  (br  s,  1H),  5.05  -  4.88  (br  s,  1H),  4.78-4.70  (m,  3H),  4.57  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  4.10-3.95  (m,  1H),  3.90-3.82  (m,  1H),  3.70-3.46  (m,  3H),  2.86  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.72  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.2  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-189
【０７２２】
ピークＢ：（Ｓ）−４−［３−［２−クロロ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４４）；９９．４％ｅｅ；1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.71  (s,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.85  (br  s,  2H),  5.45  -  5.26  (br  s,  1H),  5.05  -  4.88  (br  s,  1H),  4.78-4.70  (m,  3H),  4.57  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  4.10-3.95  (m,  1H),  3.90-3.82  (m,  1H),  3.70-3.46  (m,  3H),  2.86  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  1.72  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.3  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-190
【０７２３】
合成スキーム２９に従って以下のアナログを調製した：
【化２６５】
2021522242.tif 000319
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４５）Ｉ−２１５
【０７２４】
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.38  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.25  (dd,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  5.16  (s,  1H),  4.88  (td,  J  =  6.3,  2.3  Hz,  2H),  4.65  (s,  2H),  4.55  -  4.33  (m,  3H),  4.26  -  4.11  (m,  2H),  4.03  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.58  -  3.26  (m,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.83  (s,  1H),  1.73  (s,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値389.2、実測値390.2  (M+1)+;  保持時間：0.6分;  旋光:  +32.4  (MeOH).
（実施例３０）
合成スキーム３０：（Ｓ）−１−（３−（（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オン（２４７）Ｉ−２６２
【化２６６】
2021522242.tif 000320
（ａ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１３０℃。
４−［（３Ｓ）−３−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４６）Ｉ−２５７の形成
【０７２５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−アニリノ］アゼチジン−１−カルボキシレート２３７（０．１１８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で部分的に濃縮した。１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで２回洗浄した。水性層を２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で塩基性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。相分離器を用いて層を分離した。水性層をジクロロメタンで再度抽出し、層を相分離器に再度通して分離し、合わせた有機相を真空で濃縮して、所望の生成物５１ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  5.53  (br  s,  1H),  5.08  (br  s,  2H),  4.35  -  4.26  (m,  1H),  4.18  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.00  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.88  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  3.74  -  3.45  (m,  5H),  2.06  (s,  3H),  1.94-1.68  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値388.2、実測値389.3  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
１−［３−［４−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−アニリノ］アゼチジン−１−イル］エタノン（２４７）の形成
【０７２６】
４−［（３Ｓ）−３−［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン２４６（０．０４０ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（０．００７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加の塩化アセチル（０．００２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌を続けた。得られた沈殿物を濾過し、最少量のジクロロメタンで洗浄した。白色固体を乾燥して、所望の生成物２５ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.60  (dd,  J  =  4.0,  2.4  Hz,  1H),  6.51  -  6.44  (m,  1H),  5.55  (br  s,  1H),  4.93  (br  s,  2H),  4.57  -  4.49  (m,  1H),  4.35  -  4.15  (m,  3H),  4.04  -  3.90  (m,  2H),  3.79  -  3.53  (m,  4H),  2.07  (s,  3H),  1.87  (s,  3H),  1.95-1.70  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値430.2、実測値431.3  (M+1)+;  保持時間：0.57分.
（実施例３１）
合成スキーム３１：４−［（３Ｓ）−３−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４８）Ｉ−２２０
【化２６７】
2021522242.tif 000321
（ａ）ＣｕＩ、（３ａＳ，６ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール、Ｋ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン
４−［（３Ｓ）−３−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４８）の形成
【０７２７】
シュレンク管に、４−［（３Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３３（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（３ａＳ，６ａＲ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（０．３６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０５ｇ、０．４３６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）をこの順で入れ、真空／窒素サイクルを５回行った。フラスコを９０℃に加熱した。２４時間後、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨを加え、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した（ＤＭＳＯはまだ存在していた）。シリカゲルクロマトグラフィー（ＧＯＬＤ  ＩＳＣＯカラム８０ｇ；０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン濃度勾配）により精製し、生成物を含む画分を真空で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ−水／０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮで溶出するＣ１８水性ＩＳＣＯカラム８０ｇ）による２回目の精製に供した：1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.06  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.56  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  5.70-4.70  (br  m,  3H),  4.20  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.06  -  3.89  (m,  3H),  3.75-7.53  (m,  5H),  3.38  (dd,  J  =  8.8,  7.1  Hz,  2H),  3.23-3.15  (m,  2H),  3.10-3.00  (m,  2H),  2.06  (s,  3H),  1.95-1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値429.2、実測値430.3  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
合成スキーム３１に従って以下のアナログを調製した：
【化２６８】
2021522242.tif 000322
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４９）Ｉ−２２５
【０７２８】
加熱(360K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.11  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.82  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  12.9  Hz,  3H),  5.28  (s,  1H),  4.66  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.11  -  4.00  (m,  1H),  3.87  (dt,  J  =  12.1,  3.9  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  13.4,  10.1  Hz,  1H),  3.64  -  3.49  (m,  2H),  3.20  -  3.09  (m,  4H),  2.46  -  2.41  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.76  (tt,  J  =  7.9,  3.9  Hz,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値416.2、実測値417.0  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【化２６９】
2021522242.tif 000323
（Ｓ）−４−［３−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２４９）Ｉ−２７５
【０７２９】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  6.92  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.57  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  5.40  (s,  1H),  4.46  (s,  2H),  4.13  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.90  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.51  -  3.25  (m,  2H),  3.13  -  2.97  (m,  4H),  2.43  -  2.33  (m,  4H),  2.18  (s,  3H),  1.91  -  1.80  (m,  1H),  1.68  -  1.45  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値416.21、実測値417.0  (M+1)+;  保持時間：0.51分.
【０７３０】
Ｎ−メチルグリシンをＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりに使用した以外は、合成スキーム３１に従って以下のアナログを調製した：
【化２７０】
2021522242.tif 000324
４−［（３Ｓ）−３−［２−クロロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２５０）Ｉ−２５８
【０７３１】
1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.16  (dd,  J  =  25.4,  8.6  Hz,  1H),  6.53  -  6.35  (m,  2H),  6.05  (dd,  J  =  9.5,  5.1  Hz,  0H),  5.67  (s,  1H),  5.26  (dd,  J  =  10.2,  4.8  Hz,  1H),  5.19  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  4.91  (dt,  J  =  12.7,  6.3  Hz,  2H),  4.50  (ddt,  J  =  21.1,  11.9,  4.5  Hz,  2H),  4.40  -  4.13  (m,  1H),  4.11  -  3.56  (m,  4H),  2.44  -  2.15  (m,  3H),  1.92  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値389.16187、実測値390.13  (M+1)+;  保持時間：0.6分;  [α  ]D  =  +  60.6°  (c  =  1,  MeOH).
【化２７１】
2021522242.tif 000325
２−［３−［（３Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−アニリノ］エタノール（２５１）Ｉ−２５２および２−［３−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−アニリノ］エタノール（２５２）Ｉ−２５３
【０７３２】
（ラセミ体混合物）：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.21  (dd,  J  =  8.5,  4.9  Hz,  1H),  6.79  -  6.51  (m,  2H),  6.06  (dd,  J  =  9.8,  5.1  Hz,  0.5H),  5.76  -  5.58  (m,  1H),  5.32  -  5.09  (m,  1.5H),  4.46  -  4.15  (m,  2H),  4.12  -  3.87  (m,  2H),  3.86  -  3.54  (m,  5H),  3.20  (dt,  J  =  17.0,  5.7  Hz,  2H),  2.21  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  2.05  -  1.81  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値377.2、実測値378.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-237
【０７３３】
ＳＦＣ条件：カラム：ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分；濃度：約５０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）
【０７３４】
ピークＡ：ｅｅ：９９．２％；［α］Ｄ＝−１９０．４５°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）；２−［３−［（３Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−アニリノ］エタノール（２５１）：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.14  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.63  -  6.46  (m,  2H),  5.54  (brs,  1H),  5.17  (brs,  1H),  4.28  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  3.82  -  3.53  (m,  4H),  3.14  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.90  (br,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値377.2、実測値378.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-252
【０７３５】
ピークＢ：ｅｅ９９％；［α］Ｄ＝＋１７２．５８°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）；２−［３−［（３Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−アニリノ］エタノール（２５２）：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.68  -  6.46  (m,  2H),  5.48  (brs,  1H),  5.13  (brs,  1H),  4.27  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.03  (dd,  J  =  12.1,  4.7  Hz,  1H),  3.77  -  3.52  (m,  4H),  3.13  (t,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.06  (s,  3H),  1.97  -  1.71  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値377.2、実測値378.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-253
【化２７２】
2021522242.tif 000326
（＋／−）−３−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−アニリノ］プロパン−１−オール（２５３）Ｉ−２４９
【０７３６】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.18  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.59  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.48  (s,  1H),  6.05  (dd,  J  =  9.8,  5.2  Hz,  0.5H),  5.68  (s,  1H),  5.31  -  5.12  (m,  1.5H),  4.32  (ddd,  J  =  27.7,  13.8,  5.1  Hz,  2H),  4.09  -  3.52  (m,  7H),  2.35  (s,  1.5H),  2.21  (s,  1.5H),  2.04  -  1.65  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値391.2、実測値392.2  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【化２７３】
2021522242.tif 000327
（３Ｓ）−１−［３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−フェニル］ピロリジン−３−オール（２５４）Ｉ−２３４
【０７３７】
1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.33  -  7.11  (m,  2H),  6.59  -  6.25  (m,  3H),  5.68  (s,  1H),  5.36  -  5.11  (m,  2H),  4.57  -  4.17  (m,  2H),  4.13  -  3.58  (m,  5H),  3.51  -  2.97  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  2.13  -  1.79  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.21  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【化２７４】
2021522242.tif 000328
（ａ）ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、モルホリン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、７５℃
４−（３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２５５）の形成
【０７３８】
中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート１５７を使用し、合成スキーム２に従って中間体２５５を調製した。
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−５−モルホリノ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２５６）Ｉ−１９５の形成
【０７３９】
２５０ｍＬのフラスコに、４−［３−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン２５５（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）を入れた。反応混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。次いで溶液を窒素気流で１０分間脱気した。［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム；ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）を加え、次いで窒素吹き込みを５分間続けた。Ｃｓ２ＣＯ３（０．５９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、次いで７５℃に加熱した。９０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン直線濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム４０グラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１７ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.29  (dd,  J  =  18.3,  8.8  Hz,  2H),  6.91  (ddd,  J  =  16.6,  8.9,  2.9  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  26.7,  3.0  Hz,  0.5H),  6.48  (s,  1H),  6.10  (dd,  J  =  9.5,  5.1  Hz,  0.5H),  5.68  (s,  1H),  5.39  -  5.10  (m,  2H),  4.42  -  4.17  (m,  1H),  4.09  -  3.59  (m,  11H),  3.09  (t,  J  =  4.9  Hz,  6H),  2.28  (dd,  J  =  40.8,  0.8  Hz,  5H),  2.09  -  1.84  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.2  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
（実施例３２）
合成スキーム３２：（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２５７）Ｉ−２２７
【化２７５】
2021522242.tif 000329
（ａ）Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６、ジブロモニッケル；１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン、ピロリジン、ＤＡＢＣＯ、ジメチルアセトアミド、流通反応器、３０℃
（＋／−）−４−［３−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２５７）Ｉ−２２７の形成
【０７４０】
４−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３１（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）（０．０２５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中溶液に、窒素気流を吹き込んだ。反応バイアルに、ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中のＩｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（０．３ｍｇ）およびジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中のジブロモニッケル；１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（２．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ流通反応器中０．２ｍＬ／分で３０℃にて反応を行った。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカートリッジ４ｇにより精製して、所望の生成物２ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.04  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  5.60  (s,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.30  (dd,  J  =  13.5,  5.1  Hz,  1H),  3.34  -  3.16  (m,  4H),  2.14  (s,  3H),  2.08  -  1.92  (m,  4H),  1.80  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値387.2、実測値388.1  (M+1)+;  保持時間：3.13分.
（実施例３３）
合成スキーム３３：（＋／−）−１−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）プロパン−２−オール（２６１）Ｉ−２３２
【化２７６】
2021522242.tif 000330
（ａ）３−（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン  ４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ２Ｃｌ２；次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｃ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＸＰｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール、１００℃；（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１２０℃；（ｆ）ＳＦＣキラル分離
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２５８）の形成
【０７４１】
４−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニルメトキシ）−プロパン−１−アミン（１７．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（５．２ｇ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌し、濾過し、追加のジクロロメタン（５４０ｍＬ）で希釈した。ヘキサフルオロイソプロパノール（１８０ｍＬ）を含む分離フラスコに、２，６−ルチジン（５．３ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（１６．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を一度に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離器に通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物を０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，４−オキサゼパン６．２ｇを黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  4.39  (dd,  J  =  9.0,  3.4  Hz,  1H),  4.01  -  3.92  (m,  2H),  3.82  (dt,  J  =  12.3,  6.2  Hz,  1H),  3.38  (dd,  J  =  12.4,  9.0  Hz,  1H),  3.20  (dt,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.04  (dt,  J  =  13.6,  6.8  Hz,  1H),  1.98  (qd,  J  =  6.4,  5.0  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値289.0、実測値290.0  (M+1)+;保持時間0.6分.
【０７４２】
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン（１．９７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（１．６７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物２５８（２．２８ｇ）を無色油状物として得、これは静置すると固化した：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.63  (dt,  J  =  6.8,  2.0  Hz,  1H),  7.56  -  7.48  (m,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  5.29  (dd,  J  =  10.4,  4.9  Hz,  1H),  4.26  -  4.12  (m,  1H),  4.00  -  3.84  (m,  2H),  3.63  -  3.44  (m,  3H),  1.83  -  1.64  (m,  2H),  1.25  (s,  7H);  ESI-MS  m/z  計算値389.0、実測値390.0  (M+1)+;  保持時間：0.69分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２５９）の形成
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２５８（１．１３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中窒素下に置いた。トルエン（３．０ｍＬ）および（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（１．１０ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［６−メトキシ−３−メチル−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）−フェニル］ホスファン：メタンスルホネートパラジウム（２＋）；２−フェニルアニリン（ジ−ｔｅｒｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。相を相分離器上で分離し、有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、所望の生成物８２０ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３８５．２、実測値３８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８５分。
（２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェノキシ）プロパン−２−オール（２６０）の形成
【０７４４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２５９（０．８２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。揮発物を回転蒸発器上で除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えた。相を相分離器上で分離した。有機相を真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、所望の生成物３３０ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２８５．１、実測値２８６．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５分。
（２Ｒ）−１−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）プロパン−２−オール（２６１）の形成
【０７４５】
４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール２６０（０．３３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（２．４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。揮発物を回転蒸発器上で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ジクロロメタン）により精製した。ＩＳＣＯアミノ−シリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／ヘプタン）を使用して２回目の精製を行って、所望の生成物２７０ｍｇを２種のジアステレオマーの混合物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.24  -  7.10  (m,  1H),  7.01  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  6.91  -  6.78  (m,  1H),  4.22  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.12  -  3.96  (m,  2H),  3.90  -  3.77  (m,  2H),  3.75  -  3.54  (m,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.89  (dddd,  J  =  35.0,  32.2,  11.8,  9.7  Hz,  2H),  1.24  (dd,  J  =  6.4,  2.5  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値392.2、実測値393.2  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
ＳＦＣキラル分離：カラム：ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア）、６０％ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／分；濃度：約５０ｍｇ／ｍＬ（ＭｅＯＨ）
【０７４６】
ピークＡ：（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）−プロパン−２−オール（２６２）旋光度ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中５．０ｍｇ＝−１７．２０ｏ；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.19  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  4.22  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  4.15  -  3.95  (m,  2H),  3.85  (ddd,  J  =  16.2,  9.7,  5.4  Hz,  2H),  3.77  -  3.53  (m,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  29.4  Hz,  2H),  1.24  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値392.2、実測値393.2  (M+1)+;  保持時間：0.58分.  I-264
【０７４７】
ピークＢ：（Ｒ）−１−（４−（（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェノキシ）−プロパン−２−オール（２６３）：旋光度ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中４．８ｍｇ＝−２２．７６ｏ；1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.19  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.22  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.13  -  3.94  (m,  2H),  3.85  (ddd,  J  =  16.2,  9.6,  5.4  Hz,  2H),  3.76  -  3.52  (m,  2H),  2.07  (s,  2H),  1.86  (d,  J  =  33.1  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値392.2、実測値393.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分.  I-265
【０７４８】
合成スキーム３３に従って以下のアナログを調製した：
【化２７７】
2021522242.tif 000331
（＋／−）−［１−［［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェノキシ］メチル］−シクロプロピル］メタノール（２６４）  Ｉ−２３３
【０７４９】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.20  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  8.6,  2.5  Hz,  1H),  4.23  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.05  -  3.45  (m,  8H),  2.17  (s,  3H),  1.89  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  0.58  (dt,  J  =  5.2,  1.9  Hz,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値418.2、実測値419.3  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
【化２７８】
2021522242.tif 000332
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２６５）  Ｉ−２３１
【０７５０】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.20  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.70  (dd,  J  =  8.8,  2.6  Hz,  1H),  5.32  -  5.16  (m,  1H),  5.04  -  4.90  (m,  2H),  4.71  -  4.50  (m,  2H),  4.22  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.01  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  3.73  -  3.53  (m,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.86  (d,  J  =  34.4  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値390.1、実測値391.2  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
【化２７９】
2021522242.tif 000333
（＋／−）−４−［４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−３−クロロ−フェノキシ］−２−メチル−ブタン−２−オール（２６６）  Ｉ−２３０
【０７５１】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.19  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.85  (dd,  J  =  8.9,  2.6  Hz,  1H),  4.22  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.10  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.06  -  3.90  (m,  1H),  3.67  (ddd,  J  =  45.9,  13.8,  10.6  Hz,  3H),  2.09  (s,  3H),  2.00  -  1.71  (m,  3H),  1.26  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値420.2、実測値421.3  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
【化２８０】
2021522242.tif 000334
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−［（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ］フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２６７）  Ｉ−２２９
【０７５２】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.19  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  4.22  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.01  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  3.93  -  3.54  (m,  8H),  3.53  -  3.38  (m,  2H),  2.08  (s,  3H),  2.03  -  1.66  (m,  4H),  1.23  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値432.2、実測値433.3  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例３４）
合成スキーム３４：（＋／−）−６−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−７−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（２７３）Ｉ−２６８および（＋／−）−４−（３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２７４）Ｉ−２７４
【化２８１】
2021522242.tif 000335
（ａ）３−（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン、４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ２Ｃｌ２；次いで２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）メチル２−スルファニルアセテート、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、５０℃；ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１２０℃；ｆ）鉄、酢酸、６０℃；ｇ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、６０℃。
３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン（２６８）の形成
【０７５３】
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（３．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトの短い層に通して濾過し、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を真空で濃縮して、粗製のイミンを得た。
【０７５４】
２，６−ルチジン（１．４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（５０ｍＬ）中分離溶液に、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（４．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（１．２０当量、高真空下１１０℃で１時間予め加熱した）を加え、室温で１時間撹拌した。イミンのジクロロメタン中溶液（１６０ｍＬ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および１０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物でクエンチし、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン濃度勾配）により精製して、所望の生成物４２０ｍｇを得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.21  -  8.04  (m,  1H),  7.36  -  7.05  (m,  1H),  4.03  (ddd,  J  =  15.7,  7.3,  4.1  Hz,  1H),  3.95  -  3.72  (m,  2H),  3.72  -  3.47  (m,  2H),  3.50  -  3.30  (m,  2H),  2.13  -  1.51  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値274.1、実測値275.2  (M+1);  保持時間：0.84分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２６９）の形成
【０７５５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン２６８（０．４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＩＳＣＯカラム１２ｇ）により精製して、所望の生成物３５０ｍｇを黄色結晶性固体として得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.97  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  5.50  (ddd,  J  =  33.9,  10.1,  4.4  Hz,  1H),  4.55  -  3.94  (m,  3H),  3.68  -  3.23  (m,  3H),  2.17  -  1.72  (m,  2H),  1.34  (d,  J  =  59.9  Hz,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値374.1、実測値375.2;  保持時間：0.93分.
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニル−５−ニトロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２７０）の形成
【０７５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２６９（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、小バイアル中ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。メチル２−スルファニルアセテート（０．０９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を５０℃に６時間加熱した。真空でＤＭＦを除去した後、粗製物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を濾過し、溶媒を真空で除去して、所望の生成物３８０ｍｇを黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値４６０．１、実測値４６１．１０；保持時間：０．９２分。
メチル２−（（５−クロロ−２−ニトロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル）チオ）アセテート（２７１）の形成
【０７５７】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニル−５−ニトロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２７０（５０ｍｇ、０．１０８５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、最早出発材料が存在していないことを示した。溶媒を真空で除去し、粗生成物（ＴＦＡ塩）を更には精製せずに直接使用した。
メチル２−（（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−５−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ）アセテート（２７２）の形成
【０７５８】
マイクロ波バイアル中、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−［５−クロロ−２−ニトロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］スルファニルアセテート（トリフルオロ酢酸塩）２７１（０．０５ｇ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１２０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、出発材料が消失していることを示した。メチルエステルおよびｎ−Ｂｕエステル生成物の両方を得た。ｎ−ＢｕＯＨを除去して、粗生成物を黄色固体として得、更には精製せずに直接使用した。
６−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−７−クロロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン（２７３）Ｉ−２６８の形成
【０７５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）スルファニル−５−ニトロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２７２（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および鉄（０．０６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、バイアル中酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。酢酸を除去し、粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム１２ｇ）により精製して、所望の生成物２４ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.01  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  6.93  (d,  J  =  52.9  Hz,  2H),  5.87  (d,  J  =  52.3  Hz,  1H),  5.50  -  4.71  (m,  2H),  4.26  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  4.12  -  3.92  (m,  1H),  3.72  -  3.37  (m,  3H),  3.31  (d,  J  =  1.8  Hz,  2H),  2.01  (d,  J  =  17.2  Hz,  4H),  1.81  (s,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値405.1、実測値406.1  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
４−［３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２７４）Ｉ−２７４の形成
【０７６０】
室温で、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−７−クロロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オン２７３（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液０．０５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液を終夜撹拌した。追加のＬｉＡｌＨ４溶液（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を６０℃に終夜加熱した。氷水（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＩＳＣＯカラム４ｇ）により精製して、所望の生成物７．５ｍｇを白色固体として得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.92  (s,  1H),  6.27  (s,  1H),  5.49  (s,  3H),  5.06  (s,  2H),  4.23  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  2H),  3.98  (s,  2H),  3.61  -  3.35  (m,  6H),  3.00  -  2.85  (m,  2H),  2.11  (s,  4H),  1.74  (d,  J  =  13.7  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値391.1、実測値392.1  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例３５）
合成スキーム３５：（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２７５）Ｉ−２５５
【化２８２】
2021522242.tif 000336
【０７６１】
パイレックス（登録商標）管に、３−ブロモオキセタン（０．０２５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２グライム（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．００５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＦ４（０．００７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、マンガン（０．０１３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を入れた。管に窒素を５分間吹き込んだ。混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、４−エチルピリジン（０．００７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および４−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３１（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの層に通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＩＳＣＯカラム４ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物は少量の脱臭素化不純物を含んでいた。生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより再度精製して、所望の生成物９．０ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.28  -  7.22  (m,  2H),  5.71  (s,  1H),  5.58  (s,  1H),  5.07  (ddd,  J  =  8.3,  6.1,  0.9  Hz,  2H),  4.74  (ddd,  J  =  6.8,  6.1,  0.9  Hz,  2H),  4.63  (s,  2H),  4.35  (dd,  J  =  13.6,  5.0  Hz,  1H),  4.26  -  4.02  (m,  2H),  2.15  (s,  3H),  2.10  -  1.95  (m,  1H),  1.90  -  1.79  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値374.2、実測値375.0  (M+1)+;  保持時間：2.63分.
【化２８３】
2021522242.tif 000337
（＋／−）−Ｎ−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２７６）  Ｉ−２５４
【０７６２】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.28  -  7.17  (m,  2H),  7.13  -  6.99  (m,  1H),  5.57  (s,  2H),  4.79  -  4.56  (m,  3H),  4.56  -  4.43  (m,  2H),  4.34  (ddd,  J  =  13.6,  5.0,  3.6  Hz,  1H),  4.10  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  3.70  -  3.47  (m,  1H),  2.97  (d,  J  =  7.5  Hz,  3H),  2.17  (d,  J  =  13.1  Hz,  7H);  ESI-MS  m/z  計算値403.2、実測値404.0  (M+1)+;  保持時間：2.55分.
【化２８４】
2021522242.tif 000338
（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２７７）  Ｉ−２３５
【０７６３】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.24  -  7.10  (m,  2H),  5.56  (s,  1H),  4.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.60  (s,  2H),  4.35  (ddd,  J  =  13.6,  5.1,  2.1  Hz,  1H),  4.10  (dtd,  J  =  8.7,  6.8,  2.2  Hz,  2H),  4.01  -  3.89  (m,  1H),  3.70  -  3.46  (m,  3H),  2.39  -  2.28  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  2.02  (ttd,  J  =  8.1,  6.7,  6.2,  5.3  Hz,  2H),  1.90  -  1.74  (m,  2H),  1.29  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値388.2、実測値389.0  (M+1)+;  保持時間：3.09分.
【化２８５】
2021522242.tif 000339
（＋／−）−５−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２７８）  Ｉ−２３９
【０７６４】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (s,  1H),  7.28  −  7.22  (m,  1H),  7.18  −  7.03  (m,  1H),  5.68  (s,  5H),  4.60  −  4.26  (m,  2H),  4.21  −  4.02  (m,  1H),  3.65  (dd,  J  =  26.2,  13.5  Hz,  4H),  3.32  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  2.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  2H),  2.64  −  2.34  (m,  2H),  2.35  −  1.76  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値415.2、実測値416.27  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（実施例３６）
合成スキーム３６：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２７９）Ｉ−２３８
【化２８６】
2021522242.tif 000340
【０７６５】
パイレックス（登録商標）製管に、３−ブロモテトラヒドロフラン（０．０２７ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２−ジメトキシエタン（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．００５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＢＦ４（ナトリウム塩）（０．００７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、マンガン（０．０１３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に窒素を５分間吹き込んだ。混合物にＭｅＯＨ（４ｍＬ）、４−エチルピリジン（０．００７ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、続いて４−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３１（０．０５０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの層に通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ４ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を逆相クロマトグラフィーにより再度精製した。所望の生成物６．７ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  4.90  (s,  2H),  4.51  -  4.26  (m,  1H),  4.18  -  4.05  (m,  2H),  3.92  (q,  J  =  7.8  Hz,  1H),  3.73  (ddd,  J  =  8.7,  7.0,  1.8  Hz,  1H),  3.69  -  3.49  (m,  3H),  3.37  (p,  J  =  7.6  Hz,  1H),  2.45  -  2.27  (m,  1H),  2.17  (s,  3H),  2.08  -  1.95  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値388.2、実測値389.0  (M+1)+;  保持時間：3.06分.
（実施例３７）
合成スキーム３７：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２８０）Ｉ−２６７
【化２８７】
2021522242.tif 000341
【０７６６】
パイレックス（登録商標）製バイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（０．０２９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（０．１Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。材料が溶解するまで管を５分間超音波処理した。反応バイアルに、４−［３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン３１（０．０５０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６（０．００１３ｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４０ｍＬ）中のキヌクリジン−３−イルアセテート（０．５Ｍ溶液０．２７０ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）および４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（ＤＭＳＯ中０．１Ｍ溶液０．１２５ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。管に窒素を５分間吹き込んだ。混合物にＨ２Ｏ（０．０９０ｍＬ、４．９９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を青色ＬＥＤ光に露光し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯカラム４ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ純粋な所望の生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７６７】
ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した上記生成物の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ精製に直接供して、所望の生成物１６ｍｇをＴＦＡ塩として得た。ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰＳ  ＰＥカートリッジに通すことにより、生成物を遊離塩基に変換し、濾液を真空で濃縮して、所望の生成物５．６ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.24  -  7.15  (m,  2H),  4.59  (s,  3H),  4.35  (ddd,  J  =  13.6,  5.0,  1.7  Hz,  1H),  4.10  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  3.69  -  3.49  (m,  4H),  3.27  -  3.14  (m,  1H),  3.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  2.64  (s,  6H),  2.30  -  2.09  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値387.2、実測値388.2  (M+1)+;  保持時間：0.5分.
（実施例３８）
合成スキーム３８：（＋／−）−４−（３−（２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２８６）Ｉ−２０５
【化２８８】
2021522242.tif 000342
（ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＮＢＳ、Ｐｈ３Ｐ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、７０℃；（ｅ）ＨＣｌ、ジオキサン；（ｆ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１２０℃。
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２８１）の形成
【０７６８】
メチル３−クロロ−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート１８８（５．６９ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．０７ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物６．２７ｇを薄黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.90  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.56  (dd,  J  =  10.6,  4.6  Hz,  1H),  4.56  (dd,  J  =  15.0,  5.5  Hz,  1H),  4.31  -  4.06  (m,  2H),  3.94  (s,  3H),  3.58  -  3.33  (m,  3H),  2.07  -  1.91  (m,  1H),  1.85  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  1.22  (s,  10H).
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２８２）の形成
【０７６９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２８１（６．２５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（６．０７ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に注意深くクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を濃縮乾固し、ヘプタン中０〜６５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、生成物４．９４ｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.37  (s,  1H),  7.23  (s,  2H),  5.52  (dd,  J  =  10.8,  4.7  Hz,  1H),  4.68  (d,  J  =  3.3  Hz,  2H),  4.54  (dd,  J  =  15.1,  5.3  Hz,  1H),  4.12  (ddd,  J  =  28.6,  13.6,  4.6  Hz,  2H),  3.57-3.28  (m,  3H),  2.08-1.90  (m,  2H),  1.90-1.75  (m,  1H),  1.24  (s,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値341.2、実測値342.0  (M+1)+;  保持時間：0.96分.
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ブロモメチル）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２８３）の形成
【０７７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２８２（４．９４ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３５ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７５ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで水で希釈した。有機層を濃縮乾固し、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物５．０ｇを無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  -  7.36  (m,  1H),  7.32  -  7.18  (m,  2H),  5.51  (dd,  J  =  10.8,  4.7  Hz,  1H),  4.60  -  4.48  (m,  1H),  4.44  (s,  2H),  4.35  -  3.98  (m,  2H),  3.48  (dddd,  J  =  17.1,  14.3,  11.4,  3.1  Hz,  3H),  2.09  -  1.90  (m,  1H),  1.90  -  1.71  (m,  1H),  1.31  -  1.18  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値403.1、実測値404.0  (M+1)+;  保持時間：0.63分.
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２８４）の形成
【０７７１】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（ブロモメチル）−２−クロロ−フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２８３（０．３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密封管中７０℃で終夜ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｖ溶液３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、無色油状物１６１ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  -  7.30  (m,  1H),  7.30  -  7.17  (m,  2H),  5.52  (dd,  J  =  10.9,  4.7  Hz,  1H),  4.62  -  4.49  (m,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.55  -  3.43  (m,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.98  (qdd,  J  =  11.2,  5.8,  2.2  Hz,  1H),  1.87  -  1.72  (m,  1H),  1.47  -1.24  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値355.2、実測値356.0  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
（＋／−）−３−［２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン（２８５）の形成
【０７７２】
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２８４（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｍ、３．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固して、所望の生成物１３２ｍｇをＨＣｌ塩として得、更には精製せずに次のステップに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２５５．１、実測値２５６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５６分。
（＋／−）−４−［３−［２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２８６）Ｉ−２０５の形成
【０７７３】
（＋／−）−３−［２−クロロ−４−（メトキシメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−ＨＣｌ  ２８５（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ），４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、密封管中１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を単離し、濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物１８ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  8.1,  1.7  Hz,  1H),  5.57  (s,  1H),  5.46  (s,  2H),  4.63  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.38  (s,  2H),  4.11  (dd,  J  =  13.5,  5.0  Hz,  1H),  3.93  -  3.86  (m,  1H),  3.76  -  3.60  (m,  2H),  3.60  -  3.48  (m,  1H),  3.30  (d,  J  =  0.7  Hz,  3H),  1.99  (s,  3H),  1.77  (p,  J  =  4.1  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値362.2、実測値363.0  (M+1)+;  保持時間：0.7分.
（実施例３９）
合成スキーム３９：（＋／−）−２−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（２８８）Ｉ−２３６
【化２８９】
2021522242.tif 000343
（ａ）Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｐｙ）ＰＦ６、ＮｉＣｌ２グライム、ＴＴＭＭＳ、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ＬＥＤ青色光；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ｎＢｕＯＨ、１３０℃
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（２８６）の形成
【０７７４】
反応バイアルに、ＮｉＣｌ２グライム（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（０．００４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）を加えた。固体がＤＭＥ（１ｍＬ）に溶解するまで、混合物に窒素を５分間吹き込んだ。他のバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−カルボキシレート２５８（０．２００ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモオキセタン（０．１１０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｙ）ＰＦ６（０．００３ｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（０．１７０ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。混合物にＮｉＣｌ２グライム溶液を加え、青色ＬＥＤランプの前で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を真空で濃縮した。残留物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するＩＳＣＯカラム１２ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８０ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.22  (s,  1H),  7.11  (s,  2H),  5.47  -  5.27  (m,  1H),  4.92  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  4.57  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.16  -  3.76  (m,  3H),  3.49  -  3.12  (m,  4H),  1.74  (d,  J  =  46.8  Hz,  1H),  1.41  (s,  3H),  1.08  (s,  9H).
３−（２−クロロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−１，４−オキサゼパン（２８７）の形成
【０７７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート２８６（０．０８０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗製のＴＦＡ塩を、溶媒としてＭｅＯＨを用いてＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通すことにより原型に変換した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６７．１実測値２６８．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．６６分。
（＋／−）−２−（４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−クロロフェニル）プロパン−１，３−ジオール（２８８）Ｉ−２３６の形成
【０７７６】
３−［２−クロロ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル］−１，４−オキサゼパン２８７（０．０５０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０３５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、１３０℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは、オキセタン環の開環生成物を示した。混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するＩＳＣＯカラム４ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１１．４ｍｇを得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.30  (s,  1H),  7.23  -  7.10  (m,  2H),  5.58  (s,  1H),  4.89  (s,  2H),  4.35  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  4.10  (dd,  J  =  12.3,  4.8  Hz,  1H),  4.02  -  3.84  (m,  4H),  3.67  -  3.53  (m,  2H),  3.13  -  2.89  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  2.08  -  1.95  (m,  1H),  1.83  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  1.38  -  1.14  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値392.2、実測値393.0  (M+1)+;  保持時間：2.82分.
以下のアナログを合成スキーム３に従った：
【化２９０】
2021522242.tif 000344
（＋／−）−４−（２−（２−ブロモフェニル）アゼパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン  Ｉ−７
【０７７７】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.58  (s,  1H),  7.29  (d,  J  =  65.1  Hz,  3H),  5.61  (d,  J  =  166.6  Hz,  2H),  4.54  (s,  1H),  3.82  (s,  1H),  3.48  (s,  1H),  3.27  -  3.21  (m,  1H),  3.20  -  1.31  (m,  12H); ESI-MS  m/z  計算値272.16、実測値272.92  (M+1)+;  保持時間：0.58分.
【化２９１】
2021522242.tif 000345
（＋／−）−４−（２−（２−ブロモフェニル）アゼパン−１−イル）−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−８
【０７７８】
1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ  7.60  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.33  (q,  J  =  7.7  Hz,  2H),  7.15  (dd,  J  =  11.3,  5.2  Hz,  1H),  5.51  (s,  1H),  4.49  (s,  1H),  3.90  -  3.51  (m,  1H),  2.62  (s,  1H),  2.27  (s,  3H),  2.08  (s,  3H),  1.84  (dd,  J  =  33.6,  27.8  Hz,  5H),  1.59  -  1.37  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値375.0、実測値375.1  (M+1)+;  保持時間：2.95分.
【化２９２】
2021522242.tif 000346
４−メチル−６−（２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）アゼパン−１−イル）ピリミジン−２−アミン  Ｉ−３８
【０７７９】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.93  (dd,  J  =  8.0,  1.4  Hz,  1H),  7.61  (td,  J  =  7.6,  1.5  Hz,  1H),  7.47  (td,  J  =  7.6,  1.3  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  7.9,  1.3  Hz,  1H),  6.05  −  5.80  (m,  1H),  5.65  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  5.56  −  5.29  (m,  2H),  4.14  −  3.80  (m,  1H),  3.60  (s,  3H),  2.66  −  2.54  (m,  1H),  2.05  (s,  3H),  1.97  −  1.76  (m,  2H),  1.81  −  1.54  (m,  2H),  1.56  −  1.11  (m,  4H).
【化２９３】
2021522242.tif 000347
４−［２−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン、Ｉ−７３
【０７８０】
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  (br,  1H),  7.11  (s,  2H),  6.31  (s,  1H),  5.66  (br,  1H),  4.73  (br,  1H),  4.02  -  3.72  (m,  6H),  3.68  -  3.01  (m,  2H),  2.17  (brs,  3H),  1.98  -  0.93  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値343.20、実測値344.35  (M+1)+;  保持時間：0.72分.
【化２９４】
2021522242.tif 000348
４−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−７６
【０７８１】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.99  (dd,  J  =  9.0,  4.6  Hz,  1H),  6.95  -  6.81  (m,  2H),  5.65  (s,  1H),  5.53  -  5.33  (m,  2H),  5.26  -  5.11  (m,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.45  -  2.31  (m,  1H),  2.23  -  2.11  (m,  1H),  2.10  -  1.96  (m,  2H),  1.91  (s,  3H),  1.88  -  1.74  (m,  1H),  1.73  -  1.42  (m,  7H);  ESI-MS  m/z  計算値356.20、実測値357.25  (M+1)+;  保持時間：0.68分.
【化２９５】
2021522242.tif 000349
（＋／−）−４−メチル−６−［２−（４−メチルピリミジン−５−イル）アゼパン−１−イル］ピリミジン−２−アミン  Ｉ−４２
【０７８２】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.81  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  5.74  (s,  1H),  5.41-5.33  (m,  3H),  4.10  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.52  (dd,  J  =  15.0,  11.0  Hz,  2H),  2.62  (s,  3H),  2.25  -  2.14  (m,  1H),  2.04  (s,  3H),  1.93  (s,  1H),  1.87  -  1.72  (m,  2H),  1.56  -  1.28  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値298.19、実測値299.19  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
【化２９６】
2021522242.tif 000350
３−（１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ｉ−５４
【０７８３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.87  (s,  1H),  7.43  (td,  J  =  7.2,  1.9  Hz,  1H),  7.22  (td,  J  =  7.5,  1.9  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  5.40  (s,  2H),  4.20  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  3.42  -  3.29  (m,  1H),  2.97  (s,  1H),  2.80  (d,  J  =  4.7  Hz,  3H),  2.43  -  2.29  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.71  (m,  4H),  1.67  -  1.23  (m,  3H).  ESI-MS  m/z  計算値357.1965、実測値358.0  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（実施例４０）
合成スキーム４０：（＋／−）−４−（３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−７５
【化２９７】
2021522242.tif 000351
（ａ）３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン、ＬｉＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、次いで５０℃；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ＮＨ４ＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、７０℃
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレートの形成
【０７８４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（５．００ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（２．６０ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、１当量のＮａＨ（０．７５ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで２当量のＮａＨ（０．７５ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物を５０℃に３日間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物を０〜３０％（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用するＩＳＣＯカラム８０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  -  7.25  (m,  4H),  5.50  -  5.19  (m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.72  -  4.23  (m,  1H),  4.16  (s,  2H),  4.09  -  3.74  (m,  3H),  1.54  -  1.02  (m,  9H).
（＋／−）−３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパンの形成
【０７８５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（０．７６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、得られた濾液を真空で濃縮して、生成物４８５ｍｇを黄色油状物として得た。
（＋／−）−４−（３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−７５の形成
【０７８６】
３−（２−クロロフェニル）−６−メチレン−１，４−オキサゼパン（０．４９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．３８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム１００ｇ上に直接装填し、粗製物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ濃度勾配で溶出する逆相により精製した。所望の生成物を含む画分を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、混合物を相分離器に通した。有機相を真空で濃縮して、オレンジ色固体５７５ｍｇを得た：加熱した1H  NMR  (360K)  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.69  -  7.52  (m,  1H),  7.50  -  7.36  (m,  1H),  7.36  -  7.20  (m,  2H),  5.76  (s,  1H),  5.73  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  5.52  (s,  2H),  5.05  (d,  J  =  51.9  Hz,  2H),  4.72  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  4.29  -  4.09  (m,  2H),  4.08  -  3.97  (m,  2H),  3.92  (d,  J  =  16.0  Hz,
（実施例４１）
合成スキーム４１：（＋／−）−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノン（Ｉ−１５６）
【化２９８】
2021522242.tif 000352
（ａ）ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、（ＮＨ４）２ＣＯ３；ＭｅＯＨ；（ｂ）ＳＦＣキラル分離
（＋／−）−（３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−クロロフェニル）（イミノ）（メチル）−λ６−スルファノンＩ−１５６の形成
【０７８７】
４−［３−（２−クロロ−５−メチルスルフィニル−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（０．１８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．５７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせ、続いてＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、７５分間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作するＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇを有する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を相分離器に通し、濾液を真空で濃縮して、所望のラセミ体生成物２７ｍｇを薄黄色固体として得た：加熱したＮＭＲ（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  -  7.70  (m,  2H),  7.63  (dd,  J  =  14.2,  8.3  Hz,  1H),  6.35  -  5.32  (m,  4H),  4.91  -  4.41  (m,  1H),  4.18  -  3.50  (m,  5H),  3.06  -  3.00  (m,  3H),  2.12  -  1.99  (m,  3H),  1.87  -  1.64  (m,  2H).
ラセミ体混合物をＳＦＣキラル分離に供した
【０７８８】
ピークＡ、２．９ｍｇ（８９．８％ｅｅ）。４−［３−［２−クロロ−５−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（２．９ｍｇ、５％）：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９５．１２、実測値３９６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。Ｉ−１６４
【０７８９】
ピークＢ、４．３ｍｇ（９７．４％ｅｅ）。４−［３−［２−クロロ−５−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４．３ｍｇ、７％）：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９５．１２、実測値３９６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。Ｉ−１６５
【０７９０】
ピークＣ、３．２ｍｇ（９８％ｅｅ）。４−［３−［２−クロロ−５−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（３．２ｍｇ、５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９５．１２、実測値３９６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。Ｉ−１６６
【０７９１】
ピークＤ、４．７ｍｇ（９８％ｅｅ）。４−［３−［２−クロロ−５−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（４．７ｍｇ、８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値３９５．１２、実測値３９６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５２分。Ｉ−１６７
（実施例４２）
合成スキーム４２：（＋／−）−２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］ベンゾニトリル、（＋／−）−４−［３−［２−（アミノメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンおよび（＋／−）−Ｎ−［［２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］フェニル］メチル］アセトアミド
【化２９９】
2021522242.tif 000353
（ａ）ＭｎＯ２、ＭｇＳＯ４、アンモニア、ＴＨＦ；（ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；（ｃ）Ａｃ２Ｏ、ＮＥｔ３、ＤＣＭ。
（＋／−）−２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］ベンゾニトリルＩ−８９の形成
【０７９２】
［２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］フェニル］メタノール（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、アンモニア（２Ｍ溶液２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を、次いで無水ＭｇＳＯ４（１．０７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を、最後にＭｎＯ２（１３５μＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。翌朝、更にＭｇＳＯ４（１ｇ）、更にＭｎＯ２（１ｇ）およびアンモニア（２Ｍ、４ｍＬ、８．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で加熱した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨを用いセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。エーテルを加え、所望の生成物１６０ｍｇを濾別した：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.63  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.49  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.43  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.75  (s,  1H),  5.55  (dd,  J  =  10.6,  5.2  Hz,  1H),  5.39  (s,  2H),  4.38  (d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J  =  13.6,  5.1  Hz,  1H),  3.95  -  3.83  (m,  2H),  3.74  (dd,  J  =  15.3,  12.7  Hz,  1H),  3.58  (dd,  J  =  14.6,  12.1  Hz,  1H),  2.04  (s,  3H),  1.83  -  1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値309.16、実測値310.22  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
（＋／−）−４−［３−［２−（アミノメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−９４の形成
【０７９３】
２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］ベンゾニトリル（０．０５５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、窒素下氷浴で冷却しながらＬｉＡｌＨ４（０．０３４ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を注意深く滴下添加し、次いでジクロロメタンを加えた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてセライトに通して濾過した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで再度抽出し、真空で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム３０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５００ｍｇ／６ｍＬ）に通し、真空で濃縮して、ピンク色油状物を得た。エーテルを加え、混合物を超音波処理し、所望の生成物４３ｍｇを濾別した：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.37  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.17  (tt,  J  =  7.4,  5.9  Hz,  2H),  5.82  (s,  1H),  5.54  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.37  (s,  2H),  4.47  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  4.00  -  3.80  (m,  3H),  3.75  (dd,  J  =  13.5,  9.7  Hz,  1H),  3.59  (ddd,  J  =  16.7,  14.1,  7.3  Hz,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.76  (s,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値313.19、実測値314.23  (M+1)+;  保持時間：0.48分.
（＋／−）−Ｎ−［［２−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］フェニル］メチル］アセトアミドＩ−９５の形成
【０７９４】
４−［３−［２−（アミノメチル）フェニル］−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０１５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）次いで無水酢酸（０．００６ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、層を分離した。水性層をジクロロメタンで再度抽出した。相分離器を用いて層を分離し、有機物を真空で濃縮して、所望の生成物２．８ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.07  (br  s,  1H),  7.28  -  7.13  (m,  4H),  5.75  (s,  1H),  5.53  (s,  2H),  5.48-5.44  (m,  1H),  4.76  (dd,  J  =  15.2,  5.8  Hz,  1H),  4.42-4.22  (m,  2H),  3.98  (dd,  J  =  13.6,  4.9  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  11.8  Hz,  1H),  3.78  -  3.64  (m,  2H),  3.61  -  3.52  (m,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.92  (s,  3H),  1.76  (dd,  J  =  8.2,  4.2  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値355.20、実測値356.28  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
（実施例４３）
合成スキーム４３：（＋／−）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリルＩ−６５
【化３００】
2021522242.tif 000354
（ａ）ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３；（ｂ）２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、７０℃；（ｃ）ｎＢｕＬｉ、２−ＭｅＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）ＮａＢＨ４、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｅ）４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン、ＮＭＰ、１６０℃。
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒドの形成
【０７９５】
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、添加漏斗、窒素入口および還流冷却器を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＤＭＦ（１５０ｍＬ、１．９４ｍｏｌ）を入れた。混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。内温を６℃未満に維持しながら、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（９０ｍＬ、０．９７ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応混合物を４０℃に加温し、この温度で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１，４−オキサゼパン−３−オン（５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を４０分かけて加え、発熱が観察され、内温を約４０℃に維持した。得られた反応混合物をこの温度で９０分間撹拌し、この時点でＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）およびＬＣＭＳ−分析は、出発材料が消費されていることを示し、主要なピークはＲＴ＝０．５１分（Ｍ＋Ｈ）＋１８９／１９１であり、これはアミジン中間体に一致した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷（１．２Ｌ）中に注ぎ入れ、次いで周囲温度に１時間かけて加温し、更に１時間撹拌した。水性層を分離し、固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ９にまで塩基性化し、周囲温度にし、この温度で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｉｓｃｏカラム３３０ｇ直線濃度勾配、２０ＣＶ、１％Ｅｔ３Ｎを含む０％から５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド（４０ｇ、５７％）を無色透明油状物として得、これは極少量のＤＭＦを含んでいた。
４−クロロ−３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリルの形成
【０７９６】
除圧キャップを有する２０ｍＬのバイアルに、窒素下（２−クロロ−５−シアノ−フェニル）ボロン酸（２．９８ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド（２．００ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を７０℃で終夜加熱した。水、ブラインおよびＥｔＯＡｃを加え、次いで層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機物を水（×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム１２０ｇ；ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を淡緑色固体として得た（１．５ｇ、４９％）：1H  NMR  (400  MHz,  ACN)  δ  7.85  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  7.60  -  7.57  (m,  1H),  6.19  (s,  1H),  4.28  -  4.24  (m,  2H),  4.00  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  2.11  -  2.05  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値262.05、実測値263.08  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
４−クロロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリルの形成
【０７９７】
４−クロロ−３−（４−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で２分かけてｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、４．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。水を加え、次いで冷浴を除去した。ジクロロメタンで抽出し、相分離器を用いて層を分離した。水性層をジクロロメタンで再度抽出し、層を相分離器に再度通して分離し、合わせた有機物を濃縮して、所望の生成物（１．３４ｇ、１００％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３４．０６、実測値２３５．１１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７４分。
（＋／−）−４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリルおよび（＋／−）−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリルの形成
【０７９８】
４−クロロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）ベンゾニトリル（１．３４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で終夜ＮａＢＨ４（２．１６ｇ、５７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。１０分後、冷却浴を除去し、室温で撹拌を続けた。反応物を５０℃で終夜加熱した。水および過剰の固体Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を部分的に濃縮した。ジクロロメタンを加え、撹拌を終夜続けた。相分離器を用いて層を分離した。水性層をジクロロメタンで再度抽出し、層を相分離器に再度通して分離し、合わせた有機物を真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン濃度勾配を、続いて０〜３０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するｉｓｃｏカラム４０ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２８３ｍｇを淡黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.01  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.75  (dt,  J  =  6.2,  3.1  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.26  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  3.84  -  3.78  (m,  2H),  3.71  (m,  1H),  3.33  (m,  1H),  3.08  (m,  1H),  2.92  -  2.83  (m,  1H)  1.86  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値236.07、実測値237.14  (M+1)+;  保持時間：0.52分.
【０７９９】
副生成物、３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリルも、いくつかの画分を再度精製した後に単離し（０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作するＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑ逆相カラム１００ｇ）、純粋な画分を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５００ｍｇ／６ｍＬ）に通し、濃縮して、所望の生成物６４ｍｇを無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.81  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.72  -  7.67  (m,  2H),  7.51  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.93  (dd,  J  =  9.0,  3.4  Hz,  1H),  3.85  -  3.79  (m,  2H),  3.69  (dd,  J  =  12.4,  6.1  Hz,  1H),  3.35  (dd,  J  =  12.2,  9.1  Hz,  1H),  3.08  -  3.01  (m,  1H),  2.87  -  2.79  (m,  1H),  1.85  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値202.11、実測値203.14  (M+1)+;  保持時間：0.5分.
（＋／−）−３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−ベンゾニトリルＩ−６５の形成
【０８００】
４−クロロ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾニトリル（０．０７８ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０４７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．６０ｍＬ）中混合物を、シンチレーションバイアル中加熱ブロック上で１６０℃にて加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。純粋な画分を真空で部分的に濃縮した。１Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。相分離器を用いて層を分離し、有機物を真空で濃縮した。エーテルで摩砕して、所望の生成物６４ｍｇを白色固体として得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  -  7.61  (m,  3H),  5.69  (s,  1H),  5.55  (dd,  J  =  9.9,  4.9  Hz,  1H),  5.41  (s,  2H),  4.46  (d,  J  =  15.8  Hz,  1H),  4.08  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.92  -  3.85  (m,  1H),  3.84  -  3.72  (m,  2H),  3.61  -  3.53  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.83  -  1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値343.12、実測値344.17  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
（実施例４４）
合成スキーム４４：（＋／−）−４−［２−（２−メトキシ−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−６４
【化３０１】
2021522242.tif 000355
（ａ）ＰＯＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）（２−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）ＬｉＢＨ４、ＴＨＦ；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃
（＋／−）−７−クロロ−４，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒドの形成
【０８０１】
磁気撹拌機を有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素雰囲気下ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤＭＦ（８．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を入れ、氷浴中０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を４０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５，５−ジメチルアゼパン−２−オン（２．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、砕氷（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで１時間かけて周囲温度に加温し、更に１時間撹拌した。水性層を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ９〜１０にまで塩基性化し、室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、相分離器に通して分離し、真空で濃縮した。残留物をｉｓｃｏカラム８０ｇ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２濃度勾配）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．５６グラムを得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.53  −  8.04  (m,  1H),  5.92  −  5.77  (m,  1H),  3.56  −  3.38  (m,  2H),  2.05  −  1.82  (m,  2H),  1.63  −  1.39  (m,  2H),  0.97  −  0.83  (m,  6H).
（＋／−）−７−（２−メトキシ−３−ピリジル）−４，４−ジメチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒドの形成
【０８０２】
（２−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（０．８６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−４，４−ジメチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（０．７４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＮＥｔ３（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、除圧キャップを有する２０ｍＬのバイアル中窒素下７０℃で２時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機物を水次いでブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＧＯＬＤカラム４０ｇ；ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物７５０ｍｇを茶褐色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)  δ  8.14  (dd,  J  =  5.0,  1.9  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  7.4,  1.9  Hz,  1H),  6.97  (dd,  J  =  7.3,  5.0  Hz,  1H),  5.92  (t,  J  =  7.1  Hz,  1H),  3.74  -  3.68  (m,  2H),  2.17  (m,  2H),  1.67  -  1.63  (m,  2H),  1.01  (s,  6H).  ESI-MS  m/z  計算値260.15、実測値261.18  (M+1)+;  保持時間：0.85分.
７−（２−メトキシ−３−ピリジル）−４，４−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピンの形成
【０８０３】
７−（２−メトキシ−３−ピリジル）−４，４−ジメチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−カルバルデヒド（０．７５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、窒素下−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液２．３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、追加のｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ）を加えた。５分後、反応物を水でクエンチし、室温に加温した。ブラインを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。真空で濃縮して、所望の生成物６６９ｍｇを茶褐色油状物として得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２３２．１６、実測値２３３．１７（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分。
２−（２−メトキシ−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−アゼパンの形成
【０８０４】
７−（２−メトキシ−３−ピリジル）−４，４−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロアゼピン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温でＬｉＢＨ４（２５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。相分離器を用いて層を分離し、有機物を濃縮して、所望の生成物７２ｍｇを淡黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.99  (dd,  J  =  4.9,  1.9  Hz,  1H),  7.82  -  7.77  (m,  1H),  6.93  (dd,  J  =  7.3,  4.9  Hz,  1H),  4.00  (dd,  J  =  8.1,  3.5  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  2.85  -  2.78  (m,  1H),  2.75  -  2.65  (m,  1H),  1.74  (ddd,  J  =  10.4,  7.8,  3.9  Hz,  1H),  1.52  -  1.38  (m,  5H),  0.92  (s,  3H),  0.91  (s,  3H).  ESI-MS  m/z  計算値234.17、実測値235.2  (M+1)+;  保持時間：0.57分
４−［２−（２−メトキシ−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンの形成
【０８０５】
２−（２−メトキシ−３−ピリジル）−５，５−ジメチル−アゼパン（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上で精製を行った。純粋な画分を部分的に濃縮し、多少の１Ｍ  ＮａＯＨを加え、ジクロロメタンで２回抽出した。相分離器を用いて層を分離し、有機物を真空で濃縮して、所望の生成物１８ｍｇを黄色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.00  (dd,  J  =  4.9,  1.8  Hz,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  1H),  6.86  (dd,  J  =  7.3,  4.9  Hz,  1H),  5.58  (s,  1H),  5.38  (s,  2H),  5.12  (s,  1H),  4.16  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.43  -  3.32  (m,  1H),  2.22  -  2.12  (m,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.80  (m,  1H),  1.54  -  1.23  (m,  4H),  0.96  (s,  3H),  0.90  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値341.22、実測値342.23  (M+1)+;  保持時間：0.67分.
（実施例４５）
合成スキーム４５：（＋／−）−［３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−２−ピリジル］メタノールＩ−５７
【化３０２】
2021522242.tif 000356
（ａ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＨ；（ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；（ｃ）ＴＦＡＡ、ＤＣＭ次いでＮａ２ＣＯ３水溶液；（ｄ）濃ＨＣｌ、１００℃；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃
（＋／−）−２−（２−メチル−３−ピリジル）アゼパン−１−カルバルデヒドの形成
【０８０６】
７−（２−メチル−３−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン−１−カルバルデヒド（１．６０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％デグッサ含水タイプ、４００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、水素ガスの雰囲気下撹拌した。２時間後、反応混合物をＭｅＯＨを用いセライトに通して濾過し、次いで真空で濃縮して、所望の生成物１．６１ｇを淡黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.27  (dd,  J  =  4.8,  1.7  Hz,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.15  (dd,  J  =  7.8,  4.7  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =  12.8,  4.7  Hz,  1H),  3.87  (dd,  J  =  15.0,  4.9  Hz,  1H),  3.59  (dd,  J  =  14.8,  10.2  Hz,  1H),  2.89  (s,  3H),  2.12  -  2.02  (m,  1H),  2.00  -  1.92  (m,  1H),  1.82  -  1.61  (m,  2H),  1.37  -  1.28  (m,  4H).  ESI-MS  m/z  計算値218.14、実測値219.17  (M+1)+;  保持時間：0.49分.
（＋／−）−２−（２−メチル−３−ピリジル）アゼパン−１−カルバルデヒドの形成
【０８０７】
２−（２−メチル−３−ピリジル）アゼパン−１−カルバルデヒド（１．６１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．５４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。白色固体を濾別し、多少のジクロロメタンで洗浄した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回目の洗浄をした。相分離器を用いて層を分離し、有機物を真空で濃縮して、所望の生成物６００ｍｇを黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.18  (s,  1H),  8.15  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.22  -  7.17  (m,  1H),  7.08  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  5.04  -  4.95  (m,  1H),  3.89  (dd,  J  =  15.1,  5.3  Hz,  1H),  3.61  -  3.51  (m,  1H),  2.45  (s,  3H),  2.11  -  1.83  (m,  2H),  1.82  -  1.59  (m,  2H),  1.32  (d,  J  =  5.8  Hz,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値234.14、実測値235.16  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
（＋／−）−２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］アゼパン−１−カルバルデヒドの形成
【０８０８】
２−（２−メチル−１−オキシド−ピリジン−１−イウム−３−イル）アゼパン−１−カルバルデヒド（０．６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡＡ（０．３６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を注意深く加え、撹拌を終夜続けた。水およびをジクロロメタン加えた。相分離器を用いて層を分離した。水性層をジクロロメタンで再度抽出し、層を相分離器に再度通して分離し、合わせた有機物を真空で濃縮した。粗製の残留物を０〜１２．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するｉｓｃｏ  ＧＯＬＤカラム１２ｇを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３２４ｍｇを茶褐色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.36  (dd,  J  =  4.7,  1.6  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  7.8,  1.6  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.8,  4.7  Hz,  1H),  5.16  (dd,  J  =  7.0,  4.0  Hz,  1H),  4.91  (dd,  J  =  12.4,  7.0  Hz,  1H),  4.64  (dd,  J  =  12.4,  3.9  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =  14.9,  4.5  Hz,  1H),  3.66  (dd,  J  =  15.0,  10.2  Hz,  1H),  2.21  -  2.11  (m,  1H),  1.97  -  1.70  (m,  3H),  1.38  -  1.22  (m,  4H);  ESI-MS  m/z  計算値234.14、実測値235.2  (M+1)+;  保持時間：0.48分.
（＋／−）−［３−（アゼパン−２−イル）−２−ピリジル］メタノールの形成
【０８０９】
２−［２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］アゼパン−１−カルバルデヒド（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３８％ｗ／ｖ、１．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上で精製を行った。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５ｇ／６０ｍＬ）に通し、濃縮して、所望の生成物１５０ｍｇをオレンジ色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.35  (dd,  J  =  4.7,  1.7  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  7.8,  1.6  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J  =  7.8,  4.7  Hz,  1H),  4.62  (dd,  J  =  28.7,  12.7  Hz,  2H),  4.00  (dd,  J  =  9.4,  3.5  Hz,  1H),  2.95  (dd,  J  =  11.6,  6.6  Hz,  1H),  2.77  -  2.69  (m,  1H),  1.87  (ddd,  J  =  13.9,  6.6,  3.2  Hz,  1H),  1.80  -  1.72  (m,  1H),  1.72  -  1.45  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値206.14、実測値207.19  (M+1)+;  保持時間：0.25分.
（＋／−）−［３−［１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アゼパン−２−イル］−２−ピリジル］メタノールの形成
【０８１０】
［３−（アゼパン−２−イル）−２−ピリジル］メタノール（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、シンチレーションバイアル中１７０℃で３時間ＮＭＰ（１ｍＬ）中で撹拌した。０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上で精製を行った。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加え、真空で再度濃縮して、所望の生成物１１９ｍｇを灰白色固体として得た：1H  NMR  (400  MHz,  D2O)  δ  8.55  (d,  J  =  5.8  Hz,  1H),  8.33  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.86  -  7.79  (m,  1H),  6.35  (s,  1H),  5.46  -  5.36  (m,  2H),  5.14  -  5.07  (m,  1H),  4.08  (dd,  J  =  15.5,  4.5  Hz,  1H),  3.83  (dd,  J  =  15.7,  10.8  Hz,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.22  -  2.12  (m,  1H),  2.05  -  1.77  (m,  4H),  1.60-1.25  (m,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値313.19、実測値314.23  (M+1)+;  保持時間：0.49分.
（実施例４６）
合成スキーム４６：（＋／−）−４−（３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−４９
【化３０３】
2021522242.tif 000357
（ａ）塩化トリチル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、トリブチル（ヨードメチル）スタンナン；（ｃ）２，２，２−トリフルオロエタノール、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）２−フルオロベンズアルデヒド；４Åモレキュラーシーブ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）２，６−ルチジン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、ヘキサフルオロイソプロパノール、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃。
２，２−ジメチル−３−（トリチルアミノ）プロパン−１−オールの形成
【０８１１】
３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（５．１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．５ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化トリチル（１３．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。室温に徐々に加温しながら、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで洗浄し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固し、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物１４．４ｇ（８５％）を無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  -  7.42  (m,  6H),  7.36  -  7.29  (m,  6H),  7.27  -  7.21  (m,  3H),  3.63  (s,  2H),  2.17  (s,  2H),  0.89  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値345.21、実測値346.0  (M+1)+;  保持時間：0.82分.
２，２−ジメチル−３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）−Ｎ−トリチルプロパン−１−アミンの形成
【０８１２】
水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を窒素下ヘプタンで洗浄し、次いで無水ＤＭＦ（８５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。２，２−ジメチル−３−（トリチルアミノ）プロパン−１−オール（６．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）中溶液を１５分かけて滴下添加し、次いで反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、次いでトリブチル（ヨードメチル）スタンナン（８．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４時間かけて室温に徐々に加温しながら、反応物を０℃で撹拌した。反応物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液８５ｍＬをゆっくり加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に溶解し、水３×１５０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、セライト上に乾燥装填し、ヘプタン中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、生成物４．５５ｇ（４０％）を薄黄色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.58  -  7.54  (m,  7H),  7.32  (dd,  J  =  8.4,  6.9  Hz,  7H),  7.25  -  7.18  (m,  3H),  3.71  (s,  2H),  3.17  (s,  2H),  2.04  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  1.85  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  1.58  -  1.49  (m,  5H),  1.38  -  1.30  (m,  10H),  0.98  -  0.93  (m,  18H);  ESI-MS  m/z  計算値649.34、実測値649.0  (M+1)+;  保持時間：0.95分.
２，２−ジメチル−３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミンの形成
【０８１３】
２，２−ジメチル−３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）−Ｎ−トリチルプロパン−１−アミン（４．５５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（４３ｍＬ）および酢酸（２２ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を９０分かけて少しずつ加えることにより反応物を中和した。有機層を除去し、水性層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、白色沈殿物を含む薄黄色油状物４．７ｇを得た。粗生成物を０．１％トリエチルアミンを含む０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、生成物１．２１ｇ（４２％）を無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.68  (s,  2H),  3.08  (s,  2H),  2.52  (s,  2H),  1.60  -  1.45  (m,  6H),  1.36  -  1.28  (m,  6H),  0.95  -  0.87  (m,  15H),  0.86  (s,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値407.22、実測値408.0  (M+1)+;  保持時間：0.76分.
（＋／−）−３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１，４−オキサゼパンの形成
【０８１４】
２，２−ジメチル−３−（（トリブチルスタンニル）メトキシ）プロパン−１−アミン（１．２１ｇ、２．９７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．３３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、続いて４Åモレキュラーシーブ（０．３２ｇ）を加えた。曇った無色混合物を室温で２時間撹拌し、次いでセライト上で濾過した。濾過パッドをジクロロメタン５５ｍＬで濯ぎ、濾液を窒素下貯蔵した。ヘキサフルオロイソプロパノール（１５ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分離丸底フラスコに、窒素下無水２，６−ルチジン（０．３５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（ＯＴｆ）２（０．１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで上記調製したイミン溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％水酸化アンモニウムの２：１混合物７５ｍＬでクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。水性層をジクロロメタン２×７５ｍＬで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製材料をジクロロメタン中０〜８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物９０ｍｇ（１３％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.51  (td,  J  =  7.5,  1.8  Hz,  1H),  7.30  -  7.20  (m,  1H),  7.14  (td,  J  =  7.5,  1.3  Hz,  1H),  7.02  (ddd,  J  =  10.5,  8.1,  1.3  Hz,  1H),  4.31  (dd,  J  =  9.9,  4.4  Hz,  1H),  4.05  (ddd,  J  =  12.0,  4.4,  0.7  Hz,  1H),  3.62  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  3.50  -  3.41  (m,  2H),  2.86  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  2.77  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  0.98  (s,  6H).  ESI-MS  m/z  計算値223.14、実測値224.0  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
（＋／−）−４−（３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−４９の形成
【０８１５】
３−（２−フルオロフェニル）−６，６−ジメチル−１，４−オキサゼパン（０．０９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．２ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で１５０分間加熱した。反応混合物を０．１％ＴＦＡを含む水中５〜５０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物１２ｍｇ（９％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.30  -  7.18  (m,  2H),  7.18  -  7.07  (m,  2H),  5.73  (s,  1H),  5.61  (s,  2H),  5.47  -  5.35  (m,  1H),  4.57  (d,  J  =  14.9  Hz,  1H),  4.13  -  4.03  (m,  1H),  3.71  (dd,  J  =  13.4,  11.0  Hz,  1H),  3.53  -  3.38  (m,  2H),  3.31  -  3.21  (m,  1H),  2.00  (s,  3H),  0.89  (d,  J  =  8.1  Hz,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値330.18、実測値331.0  (M+1)+;  保持時間：0.74分.
（実施例４７）
合成スキーム４７：（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＩ−８２
【化３０４】
2021522242.tif 000358
（ａ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＦ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、８０℃、マイクロ波照射；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ；（ｃ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、１００℃；（ｄ）ジアゾメチル（トリメチル）シラン、トルエン、ＭｅＯＨ；（ｅ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃；（ｆ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｇ）ＭｅＮＨ２、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
メチル３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−メトキシベンゾエートの形成
【０８１６】
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（２．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器中８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水で洗浄し、次いで有機相を濃縮乾固した。得られた残留物をヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨフラッシュで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物２．４ｇ（６３％）を無色油状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.19  (s,  1H),  4.24  (dd,  J  =  6.3,  5.3  Hz,  2H),  4.06  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.87  (s,  3H),  2.18  -  2.09  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値291.11、実測値290.0  (M+1)+;  保持時間：0.9分.
（＋／−）−メチル３−（４−ホルミル−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエートの形成
【０８１７】
メチル３−（４−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素５５ｐｓｉ下終夜振盪した。反応混合物をセライト上で濾過し、得られた濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む種々混合した画分を次のステップにそのまま使用した：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２９３．１３、実測値２９４．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。
（＋／−）−４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）安息香酸塩酸塩の形成
【０８１８】
メチル３−（４−ホルミル−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ溶液４０ｍＬ、４８４．０ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテル中に希釈し、次いで濾過し、乾燥して、白色固体２．２ｇ（８４％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.12  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.98  (ddd,  J  =  8.7,  3.3,  2.1  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.77  -  4.55  (m,  1H),  4.00  (dd,  J  =  13.5,  8.9  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  1.9  Hz,  3H),  3.91  -  3.85  (m,  2H),  3.49  -  3.41  (m,  2H),  3.26  (ddd,  J  =  13.4,  9.4,  3.4  Hz,  1H),  2.83  (ddt,  J  =  47.7,  12.7,  7.3  Hz,  0.5H),  2.31  -  2.05  (m,  1H),  2.05  -  1.75  (m,  0.5H);  ESI-MS  m/z  計算値251.12、実測値252.0  (M+1)+;  保持時間：0.5分.
（＋／−）−メチル４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエートの形成
【０８１９】
４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）安息香酸塩酸塩（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中のジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ溶液０．８４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃縮乾固して、無色油状物４８７ｍｇを得た：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２６５．１３、実測値２６６．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５７分。
（＋／−）−メチル３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエートの形成
【０８２０】
メチル４−メトキシ−３−（１，４−オキサゼパン−３−イル）ベンゾエート（０．４４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．２６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．５ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、得られた残留物をジクロロメタン中０〜１２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物８９ｍｇ（１４％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.89  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.60  (s,  2H),  5.89  (s,  1H),  5.57  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  3.90  (dt,  J  =  12.0,  3.8  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.77  -  3.68  (m,  1H),  3.63  -  3.54  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  1.80  (dt,  J  =  7.7,  4.2  Hz,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値372.18、実測値373.0  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の形成
【０８２１】
メチル３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシベンゾエート（０．０９０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、混合物を０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜９０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、所望の生成物５０ｍｇ（５８％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.92  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.41  (s,  2H),  7.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.24  (s,  1H),  3.99  -  3.90  (m,  4H),  3.80  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.64  (dt,  J  =  12.2,  7.4  Hz,  1H),  2.33  -  1.65  (m,  6H);  ESI-MS  m/z  計算値358.16、実測値359.0  (M+1)+;  保持時間：0.6分.
（＋／−）−３−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＩ−８２の形成
【０８２２】
３−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−安息香酸（トリフルオロ酢酸塩）（０．０８５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１０２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ中メチルアミン（２Ｍ、０．７００ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮乾固し、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空で濃縮して、所望の生成物を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  7.90  (s,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.71  (d,  J  =  27.7  Hz,  3H),  5.25  (s,  1H),  4.43  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.45  (dd,  J  =  14.5,  11.2  Hz,  1H),  2.74  (d,  J  =  4.6  Hz,  3H),  2.34  (dt,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.97  -  1.62  (m,  2H),  1.52  (q,  J  =  12.5  Hz,  1H),  1.43  -  1.21  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値369.22、実測値370.0  (M+1)+;  保持時間：0.68分.
【０８２３】
合成スキーム４７に従って以下のアナログを調製した：
【化３０５】
2021522242.tif 000359
（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドＩ−８３
【０８２４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  (加熱360K)  δ  8.12  (s,  1H),  7.49  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J  =  7.9,  1.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.02  (s,  2H),  6.05  (s,  1H),  5.61  (s,  1H),  4.62  (s,  1H),  4.24  (dd,  J  =  13.4,  5.2  Hz,  1H),  3.95  (s,  4H),  3.81  (dt,  J  =  13.4,  7.9  Hz,  2H),  3.60  (ddd,  J  =  12.1,  9.4,  5.1  Hz,  1H),  2.82  (d,  J  =  4.5  Hz,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.91  -  1.74  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値371.20、実測値372.0  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
（実施例４８）
合成スキーム４８：（＋／−）−４−（４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル）インドリン−２−オンＩ−１０５
【化３０６】
2021522242.tif 000360
（ａ）ＮＢＳ、ｔ−ＢｕＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）、ジオキサン、１１０℃；（ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１５０℃。
（＋／−）−４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）インドリン−２−オンの形成
【０８２５】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルバルデヒド（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に、室温でＮＢＳ（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させた。１時間後、追加のＮＢＳ（０．０８ｇ）を加えた。更に１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、次いで相分離器を用いて層を分離し、有機物を濃縮した。茶褐色残留物をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、４Ｍ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中１００℃で１０分間次いで１１０℃で更に５０分加熱した。反応物を部分的に濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８  ＡＱカラム５０ｇ；０．１％ＴＦＡ−水／０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５ｇ／６０ｍＬ）に通し、濃縮して、所望の生成物７２ｍｇを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.32  (s,  1H),  7.12  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.89  -  3.65  (m,  4H),  3.51  (s,  2H),  3.35  (m,  2H),  3.08  (dt,  J  =  13.3,  5.0  Hz,  1H),  2.80  (dt,  J  =  13.9,  7.1  Hz,  1H),  1.91  -  1.78  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値232.12、実測値233.26  (M+1)+;  保持時間：0.46分.
（＋／−）−４−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］インドリン−２−オンＩ−１０５の形成
【０８２６】
４−（１，４−オキサゼパン−３−イル）インドリン−２−オン（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、除圧キャップを装着した反応バイアル中ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中で１５０℃にて終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＩＳＣＯ  ｃ１８−ａｑカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮで操作する逆相により精製した。純粋な画分を真空で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解し、ＳＰＥ重炭酸カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ５００ｍｇ／６ｍＬ）に通し、濃縮して、所望の生成物７４．１ｍｇを得た：高温（３６０Ｋ）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.97  (s,  1H),  7.03  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  5.62  (s,  1H),  5.57  (s,  1H),  5.39  (s,  2H),  5.30  (s,  1H),  4.28  (s,  1H),  3.98  (dd,  J  =  13.4,  5.1  Hz,  1H),  3.74  (dd,  J  =  13.5,  9.6  Hz,  2H),  3.45  (t,  J  =  15.5  Hz,  3H),  3.24  (d,  J  =  22.5  Hz,  1H),  1.95  (s,  3H),  1.66  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値339.17、実測値340.25  (M+1)+;  保持時間：0.51分.
（実施例４９）
合成スキーム４９：（＋／−）−４−（９−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンおよび（＋／−）−１−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）アゼパン−４−オン
【化３０７】
2021522242.tif 000361
（ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＤＭＥ、８０℃；（ｂ）オゾン、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、次いでＰｈ３Ｐ；（ｃ）ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ、ＮａＣＮＢＨ３、ＭｅＯＨ；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｅ）ＥｔＯＨ、１８０℃；（ｆ）ＨＣｌ、アセトン、５０℃
８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エンの形成
【０８２７】
１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（０．９８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ水溶液９．４ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０％から４０％濃度勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製して、所望の生成物１．０ｇ（７６％）を得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.34  -  7.16  (m,  2H),  7.14  -  6.90  (m,  2H),  5.87  (qd,  J  =  2.2,  0.7  Hz,  1H),  4.05  (s,  4H),  2.66  (tdd,  J  =  5.5,  2.6,  1.5  Hz,  2H),  2.55  -  2.43  (m,  2H),  1.99  -  1.86  (m,  2H).
２−（２−（３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒドの形成
【０８２８】
８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、溶液に青色が残るまで−７８℃でオゾンを吹き込んだ。オゾン発生器を止め、空気を混合物に３０分間吹き込んだ。次いでトリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にまで加温し、１２時間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて、所望の生成物を得た：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  9.77  (t,  J  =  2.9  Hz,  1H),  7.86  (td,  J  =  7.6,  1.9  Hz,  1H),  7.53  (dddd,  J  =  8.3,  7.1,  5.0,  1.9  Hz,  1H),  7.32  -  7.21  (m,  1H),  7.15  (ddd,  J  =  11.3,  8.3,  1.1  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  0.8  Hz,  3H),  3.10  (ddd,  J  =  7.6,  6.8,  2.9  Hz,  2H),  2.74  (d,  J  =  2.9  Hz,  2H),  2.23  (ddd,  J  =  8.1,  6.9,  0.9  Hz,  2H).
９−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−８−オールの形成
【０８２９】
２−［２−［３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］アセトアルデヒド（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をエチレンジアミンを加えることによりクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させた。所望の生成物を更には精製せずに使用した。
（＋／−）−９−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカンの形成
【０８３０】
９−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン−８−オール（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。フラスコに水素風船を取り付け、真空および水素で３回フラッシュした。反応物を窒素の雰囲気下室温で終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。所望の生成物を更には精製せずに使用した。
（＋／−）−４−［８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−５３の形成
【０８３１】
固体の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザスピロ［４．６］ウンデカン（０．２４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のバイアル中混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを加熱プレート上に置き、蓋をせずに１８０℃で２時間加熱した。粗製の固体をＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて、所望の生成物２６０．０ｍｇ（７２％）を得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.39  -  7.10  (m,  4H),  6.90  (s,  2H),  5.80  (m,  1H),  4.74  -  4.38  (m,  1H),  3.89  (m,  4H),  3.35  (m,  2H),  2.33  -  1.51  (m,  9H);  ESI-MS  m/z  計算値358.18、実測値359.21  (M+1)+;  保持時間：0.66分.
（＋／−）−１−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−７−（２−フルオロフェニル）アゼパン−４−オンＩ−５６の形成
【０８３２】
４−［８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−９−アザスピロ［４．６］ウンデカン−９−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ、５９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム４０ｇ）により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて、所望の生成物５７ｍｇ（２８％）を得た：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.31  (m,  1H),  7.26  -  7.06  (m,  3H),  5.93  (s,  2H),  5.77  (br,  1H),  4.43  (br,  1H),  3.74  (t,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.35  (d,  J  =  24.5  Hz,  2H),  2.83  -  2.68  (m,  1H),  2.54  (m,  2H),  2.36  -  2.21  (m,  2H),  2.04  (s,  3H);  ESI-MS  m/z  計算値314.15、実測値315.26  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
（実施例５０）
合成スキーム５０：（＋／−）−４−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
【化３０８】
2021522242.tif 000362
（ａ）１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、７０℃；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｄ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、ＮＭＰ、１４０℃
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１，４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒドの形成
【０８３３】
除圧キャップを有する４０ｍＬのバイアルに、窒素下ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド（３．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（３．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素を混合物に１０分間吹き込んだ。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ中に希釈し、暗色固体を濾別した。ブラインを濾液に加え、次いで層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム１２０ｇ；ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ほぼ純粋な所望の生成物を得、これを更には精製せずに使用した。
（＋／−）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルバルデヒドの形成
【０８３４】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサゼピン−４−カルバルデヒド（４．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％デグッサ、１．６ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｐａｒｒ水添器中水素ガスの雰囲気下５５ｐｓｉのＨ２で終夜振盪した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＦｌｏｒｉｓｉｌに通して濾過し、次いで濃縮して、白色固体が沈殿した。１．０５ｇ。濾液を廃棄した。固体を単離して、所望の生成物１．０５ｇ（２２％−２ステップ）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  (RTにおいて回転異性体)  11.13  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  7.35  -  7.33  (m,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.05  -  6.99  (m,  1H),  6.85  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  6.54  -  6.47  (m,  1H),  5.62  (dd,  J  =  10.5,  5.1  Hz,  1H),  4.32  (dd,  J  =  13.4,  5.7  Hz,  1H),  4.00  -  3.91  (m,  2H),  3.72  (m,  2H),  3.57  -  3.49  (m,  1H),  1.78  -  1.67  (m,  2H).  ESI-MS  m/z  計算値244.12、実測値245.2  (M+1)+;  保持時間：0.62分.
（＋／−）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパンの形成
【０８３５】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルバルデヒド（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液０．８２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。より低温では溶解しないので、反応を室温で行った。３０分後、混合物を水中に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水性相をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して分離し、真空で濃縮して、所望の生成物９０ｍｇ（９５％）を淡黄色泡状物として得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.06  (s,  1H),  7.32  -  7.29  (m,  1H),  7.29  -  7.24  (m,  1H),  7.05  -  6.99  (m,  2H),  6.55  (ddd,  J  =  3.0,  2.0,  0.9  Hz,  1H),  4.19  (dd,  J  =  9.7,  3.3  Hz,  1H),  3.96  -  3.81  (m,  2H),  3.75  (dt,  J  =  12.0,  6.7  Hz,  1H),  3.43  (dd,  J  =  11.9,  9.7  Hz,  1H),  3.16  (dt,  J  =  13.3,  5.0  Hz,  1H),  2.93  -  2.81  (m,  1H),  1.89  (td,  J  =  11.8,  6.4  Hz,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値216.13、実測値217.19  (M+1)+;  保持時間：0.49分.
（＋／−）−４−（３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−１４２の形成
【０８３６】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，４−オキサゼパン（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、除圧キャップを装着したバイアル中ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中で１４０℃にて終夜加熱した。粗製の反応物をＣ１８  ＡＱ  ＩＳＣＯカラム５０ｇ上に直接装填し、０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび０．１％ＴＦＡ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を部分的に濃縮し、多少の１Ｍ  ＮａＯＨを加え、ジクロロメタンで２回抽出し、真空で濃縮した。エーテルを加え、真空で濃縮して、所望の生成物７９ｍｇ（５４％）を白色固体として得た：（加熱３６０Ｋした）1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.86  (br  s,  1H),  7.34  -  7.24  (m,  2H),  7.06  -  6.97  (m,  1H),  6.90  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.52  (s,  1H),  5.69  (s,  1H),  5.64  (s,  1H),  5.45  (s,  2H),  4.53  (s,  1H),  4.23  (dd,  J  =  13.3,  5.2  Hz,  1H),  3.94  -  3.80  (m,  2H),  3.57  (ddd,  J  =  29.7,  18.9,  8.2  Hz,  2H),  1.94  (s,  2H),  1.87  (s,  1H),  1.73  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値323.17、実測値324.27  (M+1)+;  保持時間：0.56分.
【０８３７】
以下のアナログを調製した：
【化３０９】
2021522242.tif 000363
（＋／−）−４−（３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン  Ｉ−１１２
【０８３８】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.83  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.30  -  7.24  (m,  1H),  7.01  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  5.91  (s,  1H),  5.72  (s,  1H),  5.47  (s,  2H),  4.34  (s,  1H),  4.27  (dd,  J  =  13.2,  5.3  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  13.2,  8.8  Hz,  1H),  3.84  (m,  1H),  3.67  -  3.58  (m,  1H),  3.55  -  3.45  (m,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.91  (m,  1H),  1.75  (m,  1H);  ESI-MS  m/z  計算値324.17、実測値325.26  (M+1)+;  保持時間：0.52分.
【化３１０】
2021522242.tif 000364
（＋／−）−４−［２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−４８
【０８３９】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.36  (s,  1H),  6.22  (s,  1H),  6.13  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  5.81  (dt,  J  =  15.9,  6.8  Hz,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.33  (s,  2H),  3.66  (s,  3H),  3.20  (dd,  J  =  11.5,  5.8  Hz,  2H),  2.19  (s,  3H),  2.18  -  2.10  (m,  2H),  2.00  (s,  3H),  1.54  (dt,  J  =  13.7,  6.9  Hz,  2H),  1.49  -  1.40  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値300.21、実測値301.26  (M+1)+;  保持時間：0.55分.
【化３１１】
2021522242.tif 000365
（＋／−）−４−［２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アゼパン−１−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミン  Ｉ−３９
【０８４０】
高温  (360  K)  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50  (s,  1H),  6.22  (s,  1H),  6.13  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  5.81  -  5.73  (m,  1H),  5.59  (s,  1H),  5.33  (s,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.23  -  3.16  (m,  2H),  2.26  -  2.12  (m,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.79  -  1.14  (m,  8H);  ESI-MS  m/z  計算値300.21、実測値301.26  (M+1)+;  保持時間：0.54分.
（実施例５１）
合成スキーム５１：４−（３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
【化３１２】
2021522242.tif 000366
（ａ）３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ｎＢｕＯＨ、μω１７０℃、４５分；（ｃ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、還流
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］アセトアミドの形成
【０８４１】
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ホルミル−フェニル）アセトアミド（０．６６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、アミノトリブチルスタンナン−ＳｎＡＰ試薬３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）（１．００当量）およびモレキュラーシーブ（０．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトの短い層に通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ）。濾液を直接使用した。
【０８４２】
別途、２，６−ルチジン（４４０μＬ、３．７９８ｍｍｏｌ）のＨＦＩＰ（１５ｍＬ）（４ｍＬ／ｍｍｏｌ、無水ＭｇＳＯ４で脱水した）中溶液に、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１．３５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）（１．２０当量、高真空下１１０℃で１時間予め加熱した）を加え、室温で１時間撹拌し、この間均一の懸濁液が生成し、多少の白色固体がまだ存在していた。
【０８４３】
イミンのＣＨ２Ｃｌ２中溶液（４０ｍＬ）（１６０ｍｌ、合計１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、透明な均一溶液になった。反応物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）の混合物でクエンチし、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（２０分でＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０〜８％）上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４３５ｍｇを黄色液体として得、次いで真空下で固体になった（５０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.39  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.06  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  4.34  (dd,  J  =  9.3,  3.4  Hz,  1H),  4.02  -  3.87  (m,  2H),  3.79  (ddd,  J  =  12.3,  6.7,  5.9  Hz,  1H),  3.40  (dd,  J  =  12.4,  9.3  Hz,  1H),  3.21  (dt,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  3.01  (ddd,  J  =  13.6,  8.2,  5.4  Hz,  1H),  2.51  (s,  2H),  2.18  (s,  3H),  2.07  -  1.82  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値286.09、実測値287.09  (M+1)+;  保持時間：0.53分.
Ｎ−［５−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミドＩ−８５の形成
【０８４４】
ｎＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（１，４−オキサゼパン−３−イル）フェニル］アセトアミド（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１７０℃で４５分間照射した。ｎＢｕＯＨを真空下で除去し、粗製の残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー：ＩＳＣＯカラム１２ｇにより精製して、所望の生成物１８６ｍｇを黄色固体として得た。ＮＭＲは２種の回転異性体を示した（６７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.36  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.18  (dd,  J  =  19.2,  10.3  Hz,  1H),  6.02  -  5.77  (m,  1H),  5.28  -  5.09  (m,  1H),  4.28  (dt,  J  =  13.7,  5.1  Hz,  1H),  4.20  -  3.95  (m,  2H),  3.84  -  3.49  (m,  4H),  2.42  -  2.27  (m,  3H),  2.22  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H),  2.03  -  1.82  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値393.14、実測値394.09  (M+1)+;  保持時間：0.59分.
４−［３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンＩ−２６９の形成
【０８４５】
Ｎ−［５−［４−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−３−イル］−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド（０．０６５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳが最早出発物のアミンを示さなくなるまで（２時間）、溶液を１００℃に加熱した。ほとんどの溶媒を真空下で除去し、残った溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。次いで水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物４２ｍｇを黄色固体として得た（７３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.06  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.53  (s,  4H),  4.30  (dd,  J  =  13.7,  5.0  Hz,  1H),  4.17  -  4.01  (m,  1H),  3.82  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  3.71  -  3.51  (m,  3H),  3.50  (s,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.04  -  1.75  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値351.13、実測値352.15  (M+1)+;  保持時間：0.61分.
（実施例５２）
合成スキーム５２：（＋／−）−４−（３−（２−クロロチオフェン−３−イル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミンＩ−１６３
【化３１３】
2021522242.tif 000367
（ａ）３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、２，６−ルチジン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＨＦＩＰ；（ｂ）ｎＢｕＯＨ、μω１７０℃、４５分；（ｃ）キラルＨＰＬＣ分離
３−（２−クロロチオフェン−３−イル）−１，４−オキサゼパンの形成
【０８４６】
３−（トリブチルスタンニルメトキシ）プロパン−１−アミン（ＳｎＡＰ試薬）（１３．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロチオフェン−３−カルバルデヒド（５．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライトの短い層に通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ）。濾液を減圧下で濃縮して、イミン（１０％アルデヒド出発材料を含む、δ、９．９６）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.26  (s,  1H),  7.31  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  7.08  −  6.92  (m,  1H),  3.65  (s,  2H),  3.58  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.31  (t,  J  =  6.2  Hz,  2H),  1.85  (p,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.44  (qd,  J  =  9.0,  8.0,  6.1  Hz,  6H),  1.23  (h,  J  =  7.1  Hz,  8H),  0.82  (td,  J  =  8.0,  7.3,  3.7  Hz,  15H).
【０８４７】
別途、２，６−ルチジン（４．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅）（１５．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、この間ほとんど均一懸濁液が生成し、多少の白色固体がまだ存在していた。イミンのＣＨ２Ｃｌ２中溶液（５００ｍＬ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）および１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍＬ）の混合物を用いてクエンチし、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０〜１０％濃度勾配）により精製して、所望の生成物２．４グラムを薄茶褐色液体として得た（３２％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ計算値２１７．０３、実測値２１５．１３（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３６分。
４−［３−（２−クロロ−３−チエニル）−１，４−オキサゼパン−４−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−アミンの形成
【０８４８】
４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−アミン（０．２１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロ−３−チエニル）−１，４−オキサゼパン（０．３２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中混合物を、密封管中マイクロ波中で１７０℃にて１時間照射した。混合物を濃縮乾固し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、所望の生成物４５５ｍｇを薄黄色固体として得た（９９％）：1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.16  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.33  (s,  2H),  5.75  (s,  1H),  4.34  -  4.17  (m,  1H),  4.06  (s,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.74  -  3.42  (m,  2H),  2.36  (s,  3H),  2.18  -  1.80  (m,  2H);  ESI-MS  m/z  計算値324.08、実測値325.05  (M+1)+;  保持時間：0.67分;  ESI-MS  m/z  計算値324.08115、実測値325.㔰†䴨ㄫ⬩※鶿賦芙雩骼⸰㜶裥⺆戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ裥ꊛ臣鮾臣龁볯㲚牢ਾ菣벃苣ꆼ볯ꦼ裢銼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢膃苣讃菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯銼볯趽뷯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†⸶㠹†搨‬䨠†‽㔠㠮†穈‬ㄠ⥈‬㘠㜮′⠠Ɽ†⁊㴠†⸵‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵㠵†猨‬ㄠ⥈‬㔠㈮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㤸†猨‬㈠⥈‬㐠ㄮ′⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰵ†⸵‴䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㔰†‭㌠㠮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㔷†‭㌠㔮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㜵†‭㌠㈮‵⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㤰†猨‬㌠⥈‬㈠〮‱ⴠ†⸱㈵†洨‬㈠⥈※䔠䥓䴭⁓洠稯†꣨鞮胥㎤㐲〮膀껥겸胥㎤㔲ㄮ‵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※鶿賦芙雩骼⸰㈶裥궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯麼볯颼볯薽뷯膀跦覍雦閳볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼볯ꮼ†볯ꎼ苣ꦃ菣誸볯邼裥ꞁ볯邼볯궼뷯꾼볯銈볯邼볯ꖼ뷯꾼볯銈볯邼볯ꢼ볯뢼戼㹲讗藥ꚺ볯뒼볯銼볯躼볯莄胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼룤閼뷯螽胣ꎼ볯醼胣뮼뇎볯鶼볯躼볯銼냂戼㹲钃菣꾂볯骼볯銈볯醼볯઒䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣벂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯銼뷯螽볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㘠㤮‸⠠Ɽ†⁊㴠†⸵‸䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㈷†搨‬䨠†‽㔠㠮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㔮‸⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸵㔲†猨‬ㄠ⥈‬㐠㠮‹⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸴㈱†搨Ɽ†⁊㴠†㌱㔮‬㔠㐮†穈‬ㄠ⥈‬㐠〮‵ⴠ†⸳㐸†洨‬ㄠ⥈‬㌠㜮‵ⴠ†⸳㜵†洨‬ㄠ⥈‬㌠㔮‷ⴠ†⸳㔲†洨‬㈠⥈‬㈠〮‹⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲㄰†‭ㄠ㔮′⠠Ɑ†䠲㬩†卅ⵉ卍†⽭⁺袨껧ꒀ㈳⸴㠰胣龮룦ꒀ㈳⸵㔱†䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾†뿤膌駦鎖볯゚㘮蚈※鶿賦芙雩骼⸰㈶裥궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯麼볯颼볯薽뷯膀跦覍雦閳볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼볯ꮼ†볯ꎼ苣ꦃ菣誸볯邼裥ꞁ볯邼볯궼뷯꾼볯膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯膀볯邼볯ꢼ볯뢼戼㹲讗藥ꚺ볯뒼볯銼볯躼볯莄胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼룤閼뷯螽胣ꎼ볯醼胣뮼뇎볯鶼볯躼볯슐ર䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†郥邈苣궂菣ꂃ볯銼臣鎾臣ꚁ믤许臣ꊂ菣궃苣銂ꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ볯銈볯邼볯誁苣뎁볯銈볯醼볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱㈲㐲⸲楴≦㈾㈰㔱㈲㐲⸲楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯馼볯隼볯銈볯鎼볯邼臣뎼볯ꎼ裥ꊛ볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢膃苣讃菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮂ菣ꂃ볯뮂菣궃菣릂裢銼胣銼볯쎐銼볯邼뷯趽꟧開鯧骼볯邼볯궼뷯꾼볯袼볯趽볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ볯膀볯邼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骮뗧邈戼㹲钃菣꾂볯骼볯銈볯醼볯ઐ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣벂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯銼뷯螽胣颼볯薼볯ㆉ⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴㜠ㄮ‹⠠Ɽ†⁊㴠†⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶ㄹ†搨‬䨠†‽㔠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㜮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㠷†猨‬㈠⥈‬㐠㌮″⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰵ†⸵‵䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㠰†搨Ɽ†⁊㴠†㈱㘮‬㔠ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㌠㜮‴⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰵ†〱ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㌠㘮‸ⴠ†⸳㜴†洨‬㈠⥈‬㈠㈮‱⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲〰†搨摤Ɽ†⁊㴠†㐱〮‬ㄠ⸱ⰴ†⸵ⰴ†⸲‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱ㄸ†搨Ɽ†⁊㴠†㐱㌮‬㈠㔮†穈ㄬ⥈‮䔠䥓䴭⁓洠稯†꣨鞮胥㎤㐲〮ㄸ㔱胣龮룦ꒀ㈳⸵‱⠠⭍⤱㬫†뿤膌駦鎖볯゚㘮蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯麼볯颼볯薽뷯膀跦覍雦閳볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼볯ꮼ†볯ꎼ苣ꦃ菣誸볯邼裥ꞁ볯邼볯궼볯꾼볯銈볯邼볯ꖼ볯꾼볯銈볯邼볯ꢼ볯뢼†韦覅뫥骼볯鶼볯钼볯銼蓢膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼뷯겼볯궸볯趽뷯膀볯鶼볯膀볯캻붼볯隼볯颼냂戼㹲钃菣꾂볯骼볯銈볯邼볯ઙ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣벂菣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯醼뷯螽胣颼볯薼볯ㆉ⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†苣궃菣鮃菣ꂃ搭 츠₴㜠ㄮ‹⠠Ɽ†⁊㴠†⸵″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶ㄹ†搨‬䨠†‽㔠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㔠㜮‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㠷†猨‬㈠⥈‬㐠㌮″⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰵ†⸵‵䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㠰†搨Ɽ†⁊㴠†㈱㘮‬㔠ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㌠㜮‴⠠摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰵ†〱ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㌠㘮‸ⴠ†⸳㜴†洨‬㈠⥈‬㈠㈮‱⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸲〰†搨摤Ɽ†⁊㴠†㐱〮‬ㄠ⸱ⰴ†⸵ⰴ†⸲‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸱ㄸ†搨Ɽ†⁊㴠†㐱㌮‬㈠㔮†穈ㄬ⥈‮䔠䥓䴭⁓洠稯†꣨鞮胥㎤㐲〮ㄸ㔱胣龮룦ꒀ㈳⸵‱⠠⭍⤱㬫†뿤膌駦鎖볯゚㘮蚈戼㹲궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯麼볯颼볯薽뷯膀跦覍雦閳볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼볯ꮼ†볯ꎼ苣ꦃ菣誸볯邼裥ꞁ볯邼볯궼볯꾼볯銈볯邼볯ꖼ볯꾼볯銈볯邼볯ꢼ볯뢼†韦覅뫥骼볯鶼볯钼볯鎼蓢膀볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼뷯겼볯궸볯趽뷯膀볯鶼볯膀볯캻붼볯銈볯躼볯슔㲰牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯㲉牢ਾ郥邈苣궂菣ꂃ볯鎼볯钼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銈볯钼볯㲔牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵㈲㈴琮晩㸢〲ㄲ㈵㈲㈴琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯膽볯꺼볯뎼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯鮼볯芽볯躽볯閽볯覽胣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꢼ볯膀裢鞼볯莄볯袼뷯覼볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢼ胣覽볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꖼ뷯膀볯鎼볯膀볯钽볯ꆼ뷯鮼볯蒽볯ꢼ볯貽胣궼뷯꾼볯膀苩膵볯袼뷯覼뷯ꊼ뷯꾼볯膀볎觏胣醼볯邼蓢膀볯閼裥㲆牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃裢鎼裢膃苣讃菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣ꊽ裦ઐ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢꾂菣궃裢鎼裢膃苣讃菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯钼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯ꊼ볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂鋨몙臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣袼볯鲀볯邼볯覼臣뚺蟥馁苣ꦼ볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯邼뷯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧钼볯閼뷯螽苣辀飦蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯閼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†⸶㌷†猨‬ㄠ⥈‬㔠㐮‵ⴠ†⸵〰†洨‬ㄠ⥈‬㐠㌮‹ⴠ†⸳㠷†洨‬㌠⥈‬㌠㌮‵⠠瑤‬䨠†‽㘠⸰ⰴ†㈱㠮†穈‬㌠⥈‬ㄠ㠮‶⠠瑤摤‬䨠†‽ㄠ⸳ⰷ†〱㤮‬㔠〮‬㈠㜮†穈‬ㄠ⥈‬ㄠ㜮‷ⴠ†⸱㠶†洨‬ㄠ⥈‬ㄠ㔮‱ⴠ†⸱㈲†洨‬㤠⥈†鯥ꊻ闧Ꞁ뷤膀꿦㪔†㨱⸲㬵†卅ⵉ卍†⽭⁺袨껧ꒀ㤳⸵〰胣龮룦ꒀ㤳⸵㔷†䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾†뿤膌駦鎖볯㆚〮蚈㰮牢ਾ볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯貼볯銈苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣ꊽ裦ઐ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃裢鎼裢膃苣讃菣覼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯醼볯隼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯钼뷯겼볯궸蛥뒍볯銈볯邼蓢覼뫦늶臣膀뷯銈볯閽볯覽볯銼볯閼볯膀볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤뮷諥鞁臣芀뫦늶臣늉臣蒖믩늉臣覂髦뚌ꓨ늉臣뒛臣ꮁꓥ늉臣龁胣醼볯蚈뻥膀菣ꦃ苣ꊂ苣릂볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯閼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ껥ꦸ臣뺁臣ꂊ룦鞁胣骶臣ꚁꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뻥ꚇ郧銂臣龁胣覜ꧦ뢛苣뺹蟧袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧醼볯邼뷯螽볯馼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〳‰䴠穈‬䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾†듎†⸷ㄴ†猨‬ㄠ⥈‬㔠ㄮ‹⠠Ɽ†⁊㴠†〴㔮†穈‬ㄠ⥈‬㐠ㄮ‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸳㔹†搨‬䨠†‽㌠⸷″䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸳㠶†‭㈠㤮‸⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸱㌹†‭ㄠ㔮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸱〲†焨Ɽ†⁊㴠†⸶ⰹ†⸶ⰲ†⸲‷䠠ⱺ†䠹㬩†卅ⵉ卍†⽭⁺袨껧ꒀ㘳⸱㠰胣龮룦ꒀ㘳⸲‱⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※鶿賦芙雩骼⸰㜸裥⺆戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼裢膃苣讃菣붼裢醼볯钼裢ꪂ苣떂苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣ꊽ裦ઐ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯貼볯銈苣궂苣벂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢꾂菣궃裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯궼胣醼볯邼뷯겼胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯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