(57)【要約】角膜クロスリンキングシステムは、光活性化光を放射するように構成された光源を含む。本システムは、上記光源から光活性化光を受け取り且つピクセル化照射を提供するように構成された空間光変調器を含む。上記空間光変調器は、上記ピクセル化照射の最大領域を規定する。本システムは、上記空間光変調器に第１のピクセル化照射を角膜に投射させて、治療領域に施与された架橋剤を光活性化させるように構成されたコントローラを含む。上記第１のピクセル化照射は、上記空間光変調器によって規定された最大領域よりも小さい領域を有している。上記コントローラは、角膜の動きを決定するように構成されている。上記動きに応答して、上記コントローラは、上記第１のピクセル化照射の並進移動、及び／又は、変形に基づいて第２のピクセル化照射を上記治療領域に投射するように上記空間光変調器を制御し、上記架橋剤の光活性化を継続させる。
2021514776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の角膜にクロスリンキング治療を施すためのシステムであって、
光活性化光を放射するように構成された光源、
前記光源から前記光活性化光を受け取り、且つ前記光活性化光を用いてピクセル化照射を提供するように構成された空間光変調器であって、前記ピクセル化照射の最大領域を規定する前記空間光変調器、及び
前記空間光変調器に第１のピクセル化照射を前記角膜上に投射させて、治療領域に施与された架橋剤を光活性化することにより前記治療領域に架橋活性を生成するように構成されたコントローラであって、前記第１のピクセル化照射は、前記空間光変調器によって規定された前記最大領域よりもより小さな領域を有している前記コントローラ、
を含み、
前記コントローラは、さらに前記角膜の動きを決定するように構成され、前記角膜の動きに応答して、前記コントローラは、前記空間光変調器を制御して、前記治療領域に施与された架橋剤の光活性化を継続させるために、前記第１のピクセル化照射の並進移動又は変形の少なくとも一方に基づく第２のピクセル照射を前記治療領域に投射する、
上記システム
【請求項２】
前記空間光変調器は、デジタル微小ミラーデバイス（ＤＭＤ）であり、前記ＤＭＤは、アレイ状に配置された複数の鏡を含み、前記複数の鏡は、前記ピクセル化照射を提供するために前記光源からの前記光活性化光を選択的に反射するように構成され、前記複数の鏡は、前記ピクセル化照射の最大領域を規定し、前記コントローラは、前記第１のピクセル化照射を提供するための前記複数の鏡の第１のサブセット、及び第２のピクセル化照射を提供するための前記複数の鏡の第２のサブセットを決定する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
さらに前記角膜の画像を取込むように構成された画像キャプチャ装置を含み、前記コントローラは、（ｉ）前記角膜の画像に関して前記画像キャプチャ装置から情報を受信するように、且つ（ｉｉ）前記画像キャプチャ装置からの前記情報に従って前記角膜の動きを決定するように、構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記空間光変調器は、前記ピクセル化照射の最大領域を規定する境界を含み、前記第１のピクセル化照射は、前記境界内の第１の位置に中心を置かれ、且つ前記第２のピクセル化照射は、前記境界内の第２の位置に中心を置かれ、前記第２の位置は、前記第１の位置とは異なっている。請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射は、同一の形状及びサイズを有している、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射は、異なる形状を有している、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記コントローラは、前記空間光変調器を制御して、前記第１のピクセル化照射を幾何学的に変形して、前記第２のピクセル化照射を生成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記幾何学的変形は、前記第１のピクセル化照射を回転させて前記第２のピクセル化照射を生成する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記コントローラは、前記空間光変調器を制御して、所望の形状及びサイズに従って前記第１のピクセル化照射を前記角膜の平面上に投射し、前記角膜の動きは、前記角膜の前記平面の動きを含み、前記コントローラは、前記空間光変調器を、前記第２のピクセル化照射を前記角膜の前記平面上に投射し、所望の形状及びサイズを生成するように制御する、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
眼の角膜にクロスリンキング治療を施すためのシステムであって、
光活性化光を放射するように構成された光源、
前記光源から前記光活性化光を受け取り、且つ前記光活性化光を用いてピクセル化照射を提供するように構成された空間光変調器、及び
前記空間光変調器に第１のピクセル化照射及び第２のピクセル化照射を角膜に投射させて、所望の治療領域に施与された架橋剤を光活性化することにより、前記所望の治療領域に架橋活性を生成するように構成されたコントローラ、
を含み、
前記所望の治療領域は、前記第１のピクセル化照射によって投射されていない少なくとも１つの部分を含み、前記第２のピクセル化照射は、前記第１のピクセル化照射によって投射されていない前記所望の治療領域の少なくとも１つの部分を投射する１つ以上のピクセルを含み、前記空間光変調器は、異なる時間的パラメータに従って前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射を前記角膜へ投射する、
上記システム
【請求項１１】
前記第１のピクセル化照射は、前記所望の治療領域内に投射されうる全ての完全なピクセルを含み、前記第２のピクセル化照射される１つ以上のピクセルは、前記第１のピクセル化照射されるピクセルと組み合わされて前記所望の治療領域全体を投射するところの、残りのピクセルを含んでいる、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第１のピクセル化照射は、前記所望の治療領域の実質的に内側に投射され、前記第２のピクセル化照射される１つ以上のピクセルは、前記所望の治療領域の内側及び外側に投射される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第２のピクセル化照射される前記１つ以上のピクセルは、前記所望の治療領域の境界に沿って配置されている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１のピクセル化照射は、所定の期間中、前記角膜上に投射され、前記第２のピクセル化照射は、前記期間中、速い速度で前記角膜上にディザリングされる、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のピクセル化照射は、前記空間光変調器に対する更新サイクルの全てで前記角膜上に投射され、前記第２のピクセル化照射は、更新サイクルの交互で前記角膜上に投射される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１６】
前記コントローラは、前記空間光変調器に１つ以上の追加のピクセル化照射を前記角膜に投射させるように構成され、前記追加のピクセル化照射は、前記第１のピクセル化照射によって投射されない前記所望の治療領域の別のそれぞれの部分を投射し、且つ前記空間光変調器は、異なる時間的パラメータに従って、前記第１のピクセル化照射、前記第２のピクセル化照射、及び前記１つ以上の追加のピクセル化照射を投射する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１７】
前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射は、２つの軸によって規定される平面上に投射され、前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射は、同一の形状及びサイズを有し、且つ前記第１のピクセル化照射及び前記第２のピクセル化照射は、前記２つの軸の少なくとも１つに沿って空間的にオフセットされている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１８】
前記コントローラは、前記空間光変調器にさらに第３のピクセル化照射及び第４のピクセル化照射を投射させるように構成され、
前記第１のピクセル化照射、前記第２のピクセル化照射、前記第３のピクセル化照射、及び前記第４のピクセル化照射は、同一の形状及びサイズを有し、
前記第１のピクセル化照射、前記第２のピクセル化照射、前記第３のピクセル化照射、及び前記第４のピクセル化照射は、前記２つの軸のうちの少なくとも１つに沿って相互に空間的にオフセットされ、
前記第１のピクセル化照射、前記第２のピクセル化照射、前記第３のピクセル化照射、及び前記第４のピクセル化照射は、前記所望の治療領域全体を集団として照射するように、前記角膜上に交互に投射される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記空間光変調器はＤＭＤであり、前記ＤＭＤはアレイ状に配置された複数の鏡を含み、前記複数の鏡は、前記ピクセル化照射を提供するために、前記光源からの前記光活性化光を選択的に反射するように構成されている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２０】
前記コントローラは、さらに前記角膜の動きを決定するように構成され、且つ前記動きに応じて、前記コントローラは、前記所望の治療領域に施与された前記架橋剤を光活性化し続けるために、前記第１のピクセル照射を並進移動させるか又は変形させるうちの少なくとも１つを行うように前記空間光変調器を制御する、請求項１０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮出願第62/638,621号（2018年3月5日に出願）の優先権を主張するものであり、参照によってその内容は全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、眼の治療のためのシステム及び方法に関し、より具体的には、眼の所望の領域に治療を施すために眼の動きを追跡するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
クロスリンキング治療（架橋治療ともいう）は、疾患（例えば円錐角膜）に罹っている眼を治療するために使用されうる。特に、円錐角膜は、角膜内の構造変化によって角膜が弱くなり、異常な円錐形に変形する眼球の変性疾患である。クロスリンキング治療は、円錐角膜によって弱められた領域を強化し且つ安定化させ、望ましくない形状変化を防ぐことができる。
【０００４】
クロスリンキング治療はまた、レーシック（ＬＡＳＩＫ：Laser-Assisted in site Keratomileusis(レーザ支援その場円錐角膜矯正)）手術などの外科的手術の後に用いられてもよい。例えば、レーシック後拡張症として知られる合併症は、レーシック手術によって引き起こされる角膜の薄化と弱化が原因で発生する可能性がある。レーシック後拡張症では、角膜に進行性の急勾配（ふくらみ）が生じる。したがって、クロスリンキング治療は、レーシック手術後の角膜の構造を強化且つ安定化し、レーシック後拡張症を防ぐことができる。
【０００５】
クロスリンキング治療はまた、近視、遠視、近視、遠視、乱視、不規則乱視、老眼などの障害を矯正するために角膜の屈折変化を誘発するために使用されうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
円錐角膜を治療するために、又は屈折矯正を行うために、例えば、効果的なクロスリンキング手術は、クロスリンキング剤（架橋剤）を用いて治療されるべき角膜の特定の領域に、可能な限り正確に光活性化用の光（以下、「光活性化光」と呼ぶ）を照射する。特定の領域の外側に光活性化光を照射することは、角膜に望ましくない構造変化を生じさせ、治療結果に悪影響を与える可能性がある。しかし、光活性化光を正確に照射することは、手術中に起こりうる眼の動きのために成功するのが難しい場合がある。そのような眼の動きは、例えば、平面（角膜深度を横断する）に沿った角膜並進移動、視線角度の変化、及び／又は、隔壁の動きを含みうる。クロスリンキング手術では、角膜を光活性化光に少なくとも1分間（例えば、１〜２０分間）曝す必要があるため、手術中に眼の動きが発生する可能性が非常に高くなる。眼の動きの発生に対処するために、システム及び方法は、角膜の位置のいかなる変化をも決定するために能動的眼球追跡システムを用いることができ、且つそれに応じて照射システムが、角膜の特定の領域に光活性化光を正確に照射するように調整されうる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１の例示的な実施形態によれば、眼の角膜にクロスリンキング治療を施すためのシステムは、光活性化光を放射するように構成された光源を含んでいる。本システムは、上記光源から上記光活性化光を受け取り且つ上記光活性化光でピクセル化照射を提供するように構成された空間光変調器を含んでいる。上記空間光変調器は、上記ピクセル化照射の最大領域を規定する。本システムは、上記空間光変調器に第１のピクセル化照射を角膜に投射させ、治療領域に施与された架橋剤を光活性化することにより上記治療領域内に架橋活性を生成するように構成されたコントローラを含んでいる。上記第１のピクセル化照射は、上記空間光変調器によって規定される最大領域よりも小さな領域を有する。上記コントローラはさらに、角膜の動きを決定するように構成されている。上記角膜の動きに応答して、上記コントローラは、上記空間光変調器を制御して、上記治療領域に施与された架橋剤の光活性化を継続するように、上記第１のピクセル化照射の並進移動又は変形の少なくとも１つに基づいて、上記治療領域に第２のピクセル化照射を投射する。
【０００８】
上記の例示的な実施形態において、より小さなピクセル化照射を使用することにより、空間光変調器に対してより広い範囲の位置調整を提供することができる。しかし、より小さなピクセル化照射パターンは、より少ないピクセルで構成される。ピクセル化照射のサイズ（寸法）を小さくすることは、眼に投射されうる最小分解可能な空間的特徴を劣化させる可能性があり、「ピクセル化」欠陥を生成しうる。そのような影響に対処するために、眼の角膜にクロスリンキング治療を施すためのシステムは、光活性化光を放射するように構成された光源を含む。本システムは、光源から光活性化光を受け取り、光活性化光でピクセル化照射を提供するように構成された空間光変調器を含む。本システムには、空間光変調器に第１のピクセル化照射と第２のピクセル化照射とを角膜に投射させて、所望の治療領域に施与された架橋剤を光活性化することにより、所望の治療領域に架橋活性を生成するように構成されたコントローラが含まれる。所望の治療領域は、第１のピクセル化照射によって照射されない少なくとも１つの部分を含む。第２のピクセル化照射は、第１のピクセル化照射によって照射されていない所望の治療領域の少なくとも１つの部分を照射する１つ以上のピクセルを含む。空間光変調器は、異なる時間的パラメータに従って、第１のピクセル化照射及び第２のピクセル化照射を角膜に投射する。例えば、第１のピクセル化照射は、所望の治療領域内に投射されうるすべての完全なピクセルが含まれ、そして第２のピクセル化照射される１つ以上のピクセルは、第１のピクセル化照射されるピクセルと組み合わされて所望の治療領域全体を照射するところの残りのピクセルを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本開示の態様による、角膜コラーゲンの架橋を生成するために架橋剤と光活性化光とを眼の角膜に施与する１の例示的システムを示す図である。
【図２Ａ】本開示の態様による、能動的眼球追跡システムを備えた１の例示的治療システムを示す図である。
【図２Ｂ】図２Ａの例示的治療システムの１の照射パターンを示す図である。
【図３Ａ】本開示の態様による、代替の能動的眼球追跡システムを備えた１の例示的治療システムを示す図である。
【図３Ｂ】図３Ａの例示的治療システムの１の照射パターンを示す図である。
【図４Ａ】図３Ａの例示的治療システムの１の例示的な照射パターンを示す図である。
【図４Ｂ】対象眼球の回転変化に応答しての、図４Ａの照射パターンの変形に基づく、別の例示的な照射パターンを示す図である。
【図５Ａ】図３Ａの例示的治療システムのための例示的な照射パターンを示す図である。
【図５Ｂ】対象による眼の視線角度、及び／又は、頭部の動きの変化によって生成された幾何学的歪みに応答しての、図５Ａの照射パターンの変形に基づく、別の例示的な照射パターンを示す図である。
【図６Ａ】図３Ａの例示的治療システムのための所望の照射パターンに対応する１の例示的なピクセル活性化を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａによって示されたピクセル活性化から生じるピクセル化欠陥を解決するための１の例示的なアプローチを示す図である。
【図６Ｃ】図６Ａによって示されたピクセル活性化から生じるピクセル化欠陥を解決するための別の例示的なアプローチを示す図である。
【図７Ａ】本開示の態様による、サイズが２５μｍ×２５μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図７Ｂ】本開示の態様による、サイズが１００μｍ×１００μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図７Ｃ】本開示の態様による、サイズが２００μｍ×２００μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図７Ｄ】本開示の態様による、サイズが４００μｍ×４００μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図７Ｅ】本開示の態様による、サイズが７５０μｍ×７５０μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図７Ｆ】本開示の態様による、サイズが１０００μｍ×１０００μｍであるピクセルによって規定された実質的に円形のＵＶ照射パターン（直径＝４ｍｍ）を示す図である。
【図８Ａ】図７Ａにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化（治療前から治療後の）を示す図である。
【図８Ｂ】図７Ｂにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図８Ｃ】図７Ｃにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図８Ｄ】図７Ｄにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図８Ｅ】図７Ｅにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図８Ｆ】図８Ｆにおいて規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図９Ａ】本開示の態様による、実質的に円形のＵＶ照射パターンを施与するために、より大きなピクセル（７５０μｍ×７５０μｍ）とより小さなピクセル（１０μｍ×１０μｍ）とをそれぞれ用いた２つのクロスリンキング治療の結果の角膜前面の高さ（μｍ）のモデル化された差異を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａの２つのクロスリンキング処理の結果の角膜前面の接曲率（Ｄ）のモデル化された差異を示す図である。
【図１０Ａ】本開示の態様による、サイズが２５μｍ×２５μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１０Ｂ】本開示の態様による、サイズが１００μｍ×１００μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１０Ｃ】本開示の態様による、サイズが２００μｍ×２００μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１０Ｄ】本開示の態様による、サイズが４００μｍ×４００μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１０Ｅ】本開示の態様による、サイズが７５０μｍ×７５０μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１０Ｆ】本開示の態様による、サイズが１０００μｍ×１０００μｍのピクセルによって規定される実質的に環状のＵＶ照射パターン（内径＝４ｍｍ、外径＝８．５ｍｍ）を示す図である。
【図１１Ａ】図１０Ａに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１１Ｂ】図１０Ｂに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１１Ｃ】図１０Ｃに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１１Ｄ】図１０Ｄに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１１Ｅ】図１０Ｅに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１１Ｆ】図１０Ｆに規定されたＵＶ照射パターンを用いたクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化を示す図である。
【図１２Ａ】本開示の態様による、実質的に環状のＵＶ照射パターンを施与するために、より大きなピクセル（７５０μｍ×７５０μｍ）とより小さなピクセル（１０μｍ×１０μｍ）とをそれぞれ用いた２つのクロスリンキング治療の結果の角膜前面の高さ（μｍ）のモデル化された差異を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ａの２つのクロスリンキング治療の結果の角膜前面の接曲率（Ｄ）のモデル化された差異を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、様々な修正形態及び代替形態が可能であるが、その特定の実施形態が、例として図面に示されており、本明細書で詳細に説明される。しかし、開示された特定の形態に本開示を限定することを意図するものではなく、逆に、本開示の趣旨に含まれるすべての修正、均等物、及び代替物を網羅することを意図するものであることを理解されたい。
【００１１】
図１は、眼１の角膜２においてコラーゲンの架橋（cross-linking：クロスリンキング）を生成するための１の例示的治療システム１００を示す。本治療システム１００は、架橋剤１３０を角膜２に施与するためのアプリケータ１３２を含んでいる。例示的実施態様において、アプリケータ１３２は、光増感剤１３０を液滴として角膜２に施与する点眼器、シリンジなどでありうる。架橋剤を施与するための例示的システム及び方法は、「Systems and Methods for Delivering Drugs to an Eye（薬剤を眼に施与するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願公開第2017/0296383号（2017年4月13日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００１２】
架橋剤１３０は、架橋剤１３０を角膜上皮２ａを通して角膜基質２ｂ内の下部領域へと通過させることを可能にする製剤で提供されうる。代わりに、角膜上皮２ａは、架橋剤１３０が下部組織に、より直接的に施与されうるように、除去されるか、さもなければ切開されてもよい。
【００１３】
治療システム１００は、光源１１０及び光を角膜２に向けるための光学素子１１２を有する照射システムを含んでいる。この光は、架橋剤１３０の光活性化を引き起こして、角膜２において架橋活性を生み出す。例えば、架橋剤はリボフラビンを含むことができ、光活性化用の光（以下、光活性化光と呼ぶ）は紫外Ａ（ＵＶＡ）（例えば、約３６５ｎｍ）光を含むことができる。代わりに、光活性化光は、別の波長、例えば可視波長（例えば、約４５２ｎｍ）を含んでもよい。以下でさらに説明するように、角膜架橋は、光化学動的反応の機構に従って、角膜組織内に化学結合を生成することによって角膜強度を改善する。例えば、リボフラビン及び光活性化光は、疾患（例えば、円錐角膜又はレーシック後拡張症）に対処するために、角膜組織を安定化、及び／又は、強化するように施与されてもよい。
【００１４】
治療システム１００は、本システム１００（光源１１０、及び／又は、光学素子１１２を含んでいる）の態様を制御する１つ以上のコントローラ１２０を含んでいる。１実施形態において、角膜２は、架橋剤１３０で（例えば、点眼器、シリンジなどを用いて）より幅広く治療され得、且つ光源１１０からの光活性化光は、治療される角膜２の領域に特定のパターンに従って選択的に向けられうる。
【００１５】
光学素子１１２は、光源１１０によって放射された光活性化光を、角膜２上の特定のパターンに向け且つ集束するための、１つ以上の鏡又はレンズを含みうる。光学素子１１２は更に、光源１１０によって放射された光の波長を部分的に遮断するために、且つ架橋剤１３０を光活性化するために角膜２に向けられた光の特定の波長を選択するために、フィルタを含みうる。更に、光学素子１１２は、光源１１０によって放射された光のビームを分割するための１つ以上のビームスプリッタを含んでもよく、且つ光源１１０によって放射された光を吸収するための１つ以上のヒートシンクを含んでもよい。光学素子１１２はまた、光活性化光を角膜２内の特定の焦点面に（例えば、架橋活性が望まれる下部領域２ｂ内の特定の深さで）正確かつ精密に集束させうる。
【００１６】
更に、角膜２の選択された領域において所望の程度の架橋を達成するために、光活性化光の固有の特性が変更されうる。１つ以上のコントローラ１２０は、波長、帯域幅、強度、出力、位置、浸透の深さ、及び／又は、治療期間（露光サイクルの期間、暗サイクルの期間、及び露出サイクルと暗サイクルの継続時間の比率）の任意の組み合わせに従って、光活性化光を正確に施与するように、光源１１０、及び／又は、光学素子１１２の動作を制御することができる。
【００１７】
架橋剤１３０の光活性化に関するパラメータは、例えば、所望の架橋を達成するために必要とされる時間を短縮するように調整されうる。１実装例において、時間は分から秒に減らすことができる。いくつかの構成は、５ｍＷ／ｃｍ２の放射照度で光活性化光を照射できるが、必要な架橋を達成するのに必要な時間を短縮するために、光活性化光は、より大きな照度（例えば、５ｍＷ／ｃｍ２の倍数）で照射されうる。角膜２に吸収されるエネルギーの総線量は、角膜上皮２ａの領域を通して吸収されるエネルギー量である実効線量として記載されうる。例えば、角膜表面２ａの領域に対する実効線量は、例えば、５Ｊ／ｃｍ２、又は２０Ｊ／ｃｍ２又は３０Ｊ／ｃｍ２の高さでありうる。記載された実効線量は、エネルギーの1回の適用から、又はエネルギーの繰り返しの適用から与えられうる。
【００１８】
本治療システム１００の光学素子１１２は、光活性化光の照射を空間的及び時間的に変調するために、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ: microelectromechanical system）装置、例えばデジタル微小ミラーデバイス（ＤＭＤ: digital micro-mirror device）を含みうる。ＤＭＤ技術を用いて、光源１１０からの光活性化光は、半導体チップ上のアレイ状に配置された極めて微小なミラー（鏡）によって作成される精確な空間パターンで投射される。各鏡は、投射された光のパターンの１つ以上のピクセルを表す。ＤＭＤを用いると、トポグラフィー（topograph）に導かれた架橋を実行できる。トポグラフィーによるＤＭＤの制御は、いくつかの異なる空間的及び時間的な照度及び線量プロファイルを用いうる。これらの空間的及び時間的な線量プロファイルは、連続波照射を用いて作成できるが、周波数及びデューティサイクルを変化させる形の下で、照射源をパルス化することによるパルス化照射を介して調整されうる。代わりに、ＤＭＤは、連続波照射を用いて究極の柔軟性を提供するように、ピクセル毎にピクセルの周波数とデューティサイクルが異なるように調整しうる。あるいは、パルス化照射と、調整されたＤＭＤ周波数及びデューティサイクルの組み合わせとの両方が組み合わされてもよい。この空間的に決定される架橋は、治療前の計画、及び／又は、治療中の角膜架橋の実時間の監視及び調整のために、線量測定法、干渉法、光干渉断層法（ＯＣＴ）、角膜トポグラフィーなどと組み合わされうる。線量測定システムの態様については、以下でさらに詳しく説明する。さらに、臨床前の患者情報を有限要素生体力学的コンピューターモデリングと組み合わせて、患者固有の治療前計画を作成することもできる。
【００１９】
光活性化光の投射の態様を制御するために、実施形態はまた、多光子励起顕微鏡法の態様を採用しうる。具体的には、特定波長の単一光子を角膜２へ照射するというよりも、本治療システム１００は、架橋を開始するように結合するところの、より長い波長（即ち、より低いエネルギー）の複数の光子を照射しうる。有利には、より長い波長は、より短い波長よりも角膜２内で散乱される程度が少なく、このことは、より長い波長の光が、より短い波長の光よりもより効率的に角膜２に浸透することを可能にする。角膜内のより深い所での入射照射の遮蔽効果はまた、従来の短波長照射よりも低減される。何故なら、光増感剤による光の吸収は、より長い波長ではるかに少ないからである。このことは、深さに固有の架橋に対する制御を強化可能にする。例えば、いくつかの実施形態において、２つの光子が用いられうる。ここで、各光子は、さらに以下で説明される光化学的反応を生成するように、架橋剤１３０内の分子を励起するのに必要なエネルギーの約半分を運ぶ。架橋剤分子が同時に両方の光子を吸収する場合、それは角膜組織において反応性ラジカルを放出するのに十分なエネルギーを吸収する。実施形態はまた、架橋剤分子が反応性ラジカルを放出するためには、例えば、３、４、又は５個の光子を同時に吸収しなければならないような、より低いエネルギーの光子を利用してもよい。複数の光子がほぼ同時に吸収される可能性は低く、したがって励起光子の高フラックスが必要になり、高フラックスはフェムト秒レーザーを通じて施与されうる。
【００２０】
多数の条件とパラメータとが、架橋剤１３０による角膜コラーゲンの架橋に影響を与える。例えば、光活性化光の照度及び線量は、架橋の量及び速度に影響を与える。
【００２１】
架橋剤１３０が具体的にはリボフラビンである場合、ＵＶＡ光は連続的（ＣＷ）に又はパルス光として照射されてもよく、この選択は、架橋の量、速度、及び程度に影響を与える。ＵＶＡ光がパルス光として照射される場合、露光サイクル、暗サイクルの期間、及び露出サイクルの暗サイクル期間に対する比率は、結果として角膜硬化に影響を与える。パルス光照射は、同じ量又は線量のエネルギーを施与する連続波照射で達成できるよりも、角膜組織の硬化をより強めたり弱めたりするために用いられうる。適切な長さと周波数との光パルスは、より最適な化学増幅を達成するために用いられうる。パルス光治療について、オン／オフのデューティサイクルは、約１０００／１から約１／１０００の間でありうる。照度は平均照度が約１ｍＷ／ｃｍ２から約１０００ｍＷ／ｃｍ２の間であり得、パルスレートは約０．０１Ｈｚから約１０００Ｈｚの間、又は約１０００Ｈｚから約１００，０００Ｈｚの間でありうる。
【００２２】
本治療システム１００は、ＤＭＤ（光源１１０を電子的にオン及びオフする）を採用することにより、及び／又は、機械的若しくは光電子的（例えば、ポッケルスセル）シャッター又は機械的チョッパー又は回転アパーチャを用いることにより、パルス光を生成しうる。ＤＭＤのピクセルに固有の変調機能、及び変調された周波数、デューティサイクル、照度、及び角膜に照射される線量に基づく後続の剛性付与の故に、複雑な生体力学的剛性パターンが角膜に付与され、様々な程度の屈折矯正を可能にする。これらの屈折矯正には、眼の状態（例えば、円錐角膜、透明な周辺疾患、レーシック後拡張症、及び角膜の生体力学的変化／変性などの他の状態）の故に、例えば、近視、遠視、乱視、不規則な乱視、老眼、及び複雑な角膜の屈折面矯正の組み合わせが含まれることがある。ＤＭＤのシステム及び方法の具体的な利点は、それが、ランダム化された非同期パルストポグラフィーのパターン化のために、２Ｈｚ〜８４Ｈｚの間のパルス周波数に対する感光性てんかん発作又はフリッカーめまいを引き起こす可能性を除去するところの、非周期的で均一に見える照射を生成することを可能にすることである。
【００２３】
例示的な実施形態は階段状のオン／オフパルス光機能を用いうるけれども、同様の効果を得るために、角膜へ光を照射する別の機能が用いられうることが理解される。例えば、正弦波関数、鋸歯状波関数、又は他の複雑な関数又は曲線、あるいは関数又は曲線の任意の組み合わせに従って、光が角膜に照射されうる。実際、関数は、オン／オフ値の間でより緩やかな遷移を有する場合に、実質的に階段状でありうることが理解されよう。さらに、照度は、オフサイクル中にゼロの値まで減少する必要はなく、オフサイクル中にゼロを超える場合があることが理解されよう。所望の効果は、２以上の値の間で照度を変化させる曲線に従って、角膜に光を当てることによって得られうる。
【００２４】
光活性化光を施与するためのシステム及び方法の例は、例えば、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy（眼科治療を施し及び監視するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願公開第2011/0237999号（2011年3月18日出願）、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy（眼科治療を施し及び監視するためのシステム及び方法）」と題された米国特許出願公開第2012/0215155号（2012年4月3日出願）、及び「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light（パルス光による角膜架橋のためのシステムと方法）」と題された米国特許出願公開第2013/0245536号（2013年3月15日出願）に記載されている。これらの出願の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００２５】
酸素の添加はまた、角膜の硬化の程度に影響を与える。人の組織において、Ｏ２含有量は大気と比較して極めて低い。しかし、角膜における架橋の速度は、光活性化光が照射されるときのＯ２の濃度に関連している。したがって、所望の程度の架橋が達成されるまで、架橋速度を制御するために、照射中に能動的にＯ２の濃度を増加又は減少させることが有利でありうる。酸素は、いくつかの異なる方法でクロスリンキング治療中に施与されてもよい。１つのアプローチは、リボフラビンをＯ２で過飽和にすることである。このようにして、リボフラビンが眼に施与されるとき、高濃度のＯ２がリボフラビンと一緒に角膜内に直接施与され、リボフラビンが光活性化光に曝されるときにＯ２を含む反応に影響を与える。別のアプローチによれば、（選択された濃度での）Ｏ２の定常状態が角膜の表面で維持され、角膜は選択された量のＯ２に曝され、Ｏ２を角膜に入らせることができる。図１に示されたように、例えば、治療システム１００はまた、酸素源１４０と、酸素を任意選択的に選択された濃度で角膜２に随意に供給される酸素供給デバイス１４２とを含む。クロスリンキング治療中に酸素を施与するための例示的なシステム及び方法は、たとえば、「Eye Therapy（眼科治療）」という標題の米国特許第8,574,277号（2010年10月21日出願）、「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light（パルス光による角膜架橋のためのシステム及び方法）」という標題の米国特許出願公開2013/0060187（2012年10月31日出願）に記載されている。これらの出願の内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。さらに、眼の治療において酸素濃度と光活性化光を施与するための例示的なマスクデバイスが、「Systems and Methods for Treating an Eye with a Mask Device（マスクデバイスで眼を治療するためのシステム及び方法）」と題する米国特許出願公開第2017/0156926号（2016年12月3日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。例えば、マスクは、眼の表面上に一貫した既知の酸素濃度を与えるために、眼を覆って配置されうる。
【００２６】
リボフラビンは、照射エネルギー、具体的には光、を吸収すると、光活性化を受ける。リボフラビン光活性化に関して、タイプＩ及びタイプＩＩの２つの光化学的動的経路がある。タイプＩとタイプＩＩの両方の機構に含まれる反応と、架橋活性を生成する光化学動的反応の別の側面とは、「Systems and Methods for Cross-Linking Treatments of an Eye（眼のクロスリンキング治療のためのシステムと方法）」と題する米国特許出願公開第2016/0310319号（2016年4月27日出願）に記載されている。その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００２７】
例えば、円錐角膜を治療するため、又は屈折矯正を達成するために、効果的なクロスリンキング手術は、架橋剤で治療される角膜の特定の領域に、可能な限り正確に光活性化光を照射する。特定の領域の外側に光活性化光を照射することは、角膜に望ましくない構造変化が生じさせ、治療結果に悪影響を与える可能性がある。しかし、光活性化光の正確な照射は、処置中に起こりうる眼の動きのために、達成するのが困難な場合がありうる。このような眼の動きは、例えば、図１に示されるように、ｘ−ｙ平面に沿った並進移動、視線角度の変化、及び／又は、隔壁の動きを含みうる。（図１において、角膜２の深さはｚ軸に沿って測定され、光活性化光のパターンは横方向ｘ−ｙ平面に投射される場合がある。）クロスリンキング手術は、角膜を光活性化光に少なくとも1分間、例えば１〜２０分間、露光させる必要があるので、処置中に何らかの眼の動きが発生する可能性は非常に高い。
【００２８】
眼の動きの発生に対処するため、実施形態は、角膜の位置の変化を決定するために能動的眼球追跡システムを用いることができ、それに応答して、照射システムが、角膜の特定の領域に光活性化光を正確に照射するように調整されうる。図２Ａは、能動的眼球追跡システムを備えた例示的な治療システム２００を示す。治療システム２００は、光活性化光を眼１の角膜２に向けるための照射システムを含む。照射システムは、上述のように、光源１１０及び光学素子１１２を含む。例えば、光源１１０は、角膜２に施与されたリボフラビンを光活性化するために、ＵＶ光を放射する１つ以上のＬＥＤを含みうる。ＤＭＤ(Digital Micromirror Device)２１２を含む光学素子１１２は、光活性化光を角膜２上に正確な空間パターンでｘ−ｙ平面に沿って照射する。さらに、治療システム２００は、治療システム２００の態様を制御するための１つ以上のコントローラ１２０を含む。
【００２９】
能動的眼球追跡システムに関して、治療システム２００は、手術中に眼１の画像を動的に取り込むカメラ（画像キャプチャ装置）２５２を含んでいる。１つ以上のコントローラ１２０は、治療システム２００に対する眼１の基準点（例えば瞳孔）の位置を検出するために、画像を処理しうる。基準点の位置を基準として用いて、１つ以上の基準点コントローラ１２０は、角膜２の特定の領域の場所を決定しうる。このようにして、１つ以上のコントローラ１２０は、光活性化光を特定の領域の場所に照射するように、治療システム２００を調整することができる。カメラ２５２と、画像を処理し且つ治療システム２００を調整するためのソフトウェア（例えば、一時的でない媒体に記憶されたコンピュータ可読命令）とは、一団として視覚システムとして知られうる場合がある。
【００３０】
図２Ｂを参照すると、ＤＭＤ２１２のミラーアレイ全体は、光活性化光を照射するための最大領域２０２を規定する。最大領域２０２は、境界２０２ａ〜ｄを含む。ＤＭＤ２１２のアレイの任意の部分が、最大領域２０２の任意の部分から光活性化光を施与するように、活性化されうる。例えば図２Ｂに示されたように、ＤＭＤ２１２のアレイの一部分が、実質的に円形で、位置（ｘｃ、ｙｃ）を中心とし直径Ｄ１を有する照射パターン２０４を生成するように、活性化されうる。照射パターン２０４の直径Ｄ１は、対向する境界２０２ａ、ｂ間のｙ軸に沿った距離、及び対向する境界２０２ｃ、ｄ間のｘ軸に沿った距離よりも若干小さくてよい。したがって、照射パターン２０４と境界２０２ａ〜ｄとの間に空間があってもよい。この空間は、照射パターン２０４の中心が、直径Ｄ１を有する同一形状を維持しつつ、領域２０２内で短い距離だけ平行移動されることを可能にする。例えば、ＤＭＤ２１２のアレイの別の部分が、異なる位置（ｘｃ＋δｘ１、ｙｃ＋δｙ１）を中心とする照射パターン２０４を生成するように、活性されうる。ここで、δｘ１はｘ軸に沿った可能な並進移動を表し、δｙ１はｙ軸に沿った可能な並進移動を表す。領域２０２内での照射パターン２０４の並進移動は、角膜２に照射れるときの対応する光活性化光の位置を変化させる。このようにして、カメラ２５２を介して検出される眼の動きに応答して、１つ以上のコントローラ１２０が、ＤＭＤ２１２を制御し、光活性化光の照射を、望ましい結果を得るため角膜２の指定された領域に達するように調整しうる。
【００３１】
しかし、１つ以上のコントローラ１２０がＤＭＤ２１２を用いて行うことができる調整は、照射パターン２０４と境界２０２ａ〜ｄとの間の空きスペースの少なさによって制限される。ＤＭＤ２１２のみでは、１つ以上のコントローラ１２０は、より大きな眼の動きに応答するために、照射パターン２０４の位置に対する領域２０２内での十分に大きな調整をすることができない可能性がある。言い換えると、照射パターン２０４は、それが所望の距離だけ移動させられる前に、境界２０２ａ〜ｄの１つに到達してしまう可能性がある。ＤＭＤ２１２では行うことができないより大きな調整を行うために、治療システム２００は、１つ以上の光学素子１１２と結合された電気機械Ｘ−Ｙ運動システム２５４を含んでいる。１つ以上のコントローラ１２０は、より大きな眼の動きに応答して、角膜２とのより良好な機械的位置合わせを行うために、１つ以上の光学素子１１２を移動するようにＸ−Ｙ運動システム２５４を制御することができる。例えば、Ｘ−Ｙ運動システム２５４は、１つ以上の光学素子１１２及び対応する光活性化光をｘ軸、及び／又は、ｙ軸に沿って移動させるように動作させうる電気機械ステージを含みうる。このようにして、治療システム２００は、眼の動きの変動量に応じて、より小さな調整のためにはＤＭＤ２１２を用い、より大きな調整のためにはＸ−Ｙ運動システム２５４を用いる。
【００３２】
図３Ａは、代替の能動的眼球追跡システムを備えた１つの例示的な治療システム３００を示している。図２Ａに示された治療システム２００とは対照的に、治療システム３００は、Ｘ−Ｙ運動システム２５４を採用しない。むしろ、治療システム３００は、ＤＭＤ３１２を使用して、実質的にすべての所望の調整をデジタル的に行う。上記のＤＭＤ２１２と同様に、ＤＭＤ３１２内のミラーアレイ全体は、図３Ｂに示されるように、光活性化光を施与するための同じ最大領域２０２を規定する。最大領域２０２は、同じ境界２０２ａ〜ｄを含む。ＤＭＤ３１２のアレイの任意の部分は、この最大領域２０２の任意の部分から光を施与するように作動されうる。図２Ａに示された照射パターン２０４のために採用されたＸ−Ｙ運動システム２５４の必要性を除去するために、ＤＭＤ３１２は、照射パターン２０４よりも大幅に小さな照射パターン３０４を照射する。
【００３３】
図２Ｂと図３Ｂとの比較は、同じ最大領域２０２内でのそれぞれの照射パターン２０４、３０４の間の差異を明らかに示している。より小さい面積の照射パターン３０４は、より少ないＤＭＤアレイを作動させることによって生成される。照射パターン３０４は、実質的に円形であり、位置（ｘｃ、ｙｃ）を中心とするが、照射パターン２０４の直径Ｄ１よりも小さい直径Ｄ２を有する。したがって、照射パターン２０４と境界２０２ａ〜ｄとの間よりも、照射パターン３０４と境界２０２ａ〜ｄとの間にはより多くの空きスペースがある。このより大きなスペースによって、照射パターン３０４の中心は、領域２０２内でｘ軸、及び／又は、ｙ軸に沿って、照射パターン２０４の中心よりも大きな程度にまで平行移動されることが可能になる。言い換えると、ＤＭＤ３１２のアレイの別の部分が、異なる位置（ｘｃ＋δｘ２、ｙｃ＋δｙ２）を中心とする照射パターン３０４を生成するように作動されうる。ここで、δｘ２はδｘ１よりも大きく、δｙ２はδｙ１よりも大きく、そしてδｘ１とδｙ１とは、治療システム２００が有するそれぞれの軸に沿った可能な並進移動を表す。
【００３４】
領域２０２内での照射パターン３０４の並進移動は、角膜２に適用されるとき対応する光活性化光の位置を変える。ＤＭＤ３１２による照射パターン３０４のより大きな可能性のある並進移動は、ｘ軸、及び／又は、ｙ軸に沿う光活性化光の施与のために、より広い範囲の調整を可能にする。このようにして、カメラ２５２を介して検出される眼の動きに応答して、１つ以上のコントローラ１２０は、ＤＭＤ３１２を用いて、光活性化光が角膜２の特定の領域に到達して所望の結果を達成するように、実質的にすべての所望の調整を行うことができる。
【００３５】
治療システム２００は、より低速のモーターを用いる可能性のある電気機械的Ｘ−Ｙ運動システム２５４に依存している。対照的に、ＤＭＤ３１２は、約６０Ｈｚの速度で命令に対してデジタル的に応答することができるので、治療システム３００は、より迅速に光活性化光の施与に対する位置調整を行いうる。
【００３６】
ＤＭＤ３１２を用いることによって、治療システム３００は、Ｘ‐Ｙ運動システム２５４では不可能である別の位置補正も行うことができる。例えば、治療システム３００は、眼の位置の回転変化に対応する回転変形を、ＤＭＤ３１２を介して眼に照射される照射パターンに対して適用することにより、眼の位置の回転変化に一層効果的に応答することができる。図４Ａは、ＤＭＤ３１２のアレイの一部分を作動させることによって生成された初期照射パターン４０４ａを示す。照射パターン４０４ａは、初期回転状態を有している。治療システム３００がカメラ２５２を介して眼の位置の回転変化を検出するとき、ＤＭＤ３１２のアレイの別の部分が、図４Ｂに示された照射パターン４０４ｂを生成するように作動されうる。照射パターン４０４ｂは、眼の位置の回転変化に応答するところの初期状態とは異なる回転状態を用いて、初期照射パターン４０４ａの幾何学的変形を提供する。
【００３７】
さらに、治療システム３００は、視線角度、及び／又は、頭部の位置の変化によって引き起こされる幾何学的歪みに対して一層効果的に応答しうる。例えば、図５Ａは、ＤＭＤ３１２のアレイの一部分を作動させることによって生成される初期照射パターン５０４ａを示す。図示されたように、照射パターン５０４ａは実質的に円形である。好ましくは、治療システム３００からの光活性化光は、対応する実質的に円形の形状で、角膜２内の所望の平面（例えば、ｘ−ｙ平面）上に予測されたように投射される。しかし、視線角度、及び／又は、頭部の位置の変化は、角膜２内の所望の平面の角度を変化させ、且つ、初期照射パターン５０４ａとは異なる形状に、光活性化光の投射を幾何学的に歪ませる可能性がある。例えば、視線角度、及び／又は、頭部の位置の変化は、照射パターン５０４ａを引き延ばす可能性があり、その結果、所望の平面に楕円形状が投射される。治療システム３００がカメラ２５２を介して視線角度、及び／又は、頭部の位置の変化を検出するとき、ＤＭＤ３１２のアレイの別の部分は、図５Ｂに示されるような照射パターン５０４ｂを生成するように起動されうる。照射パターン５０４ｂは、視線角度、及び／又は、頭部の位置の変化によって引き起こされる幾何学的歪みを補償することができる所定の異なる形状で、初期照射パターン５０４ａの幾何学的変形を提供する。照射パターン５０４ｂが角膜の所望の平面上に投射されるとき、この投射は正確に所望の形状を有する。具体的には、図５Ａ〜Ｂの例において、投射は実質的に円の形状を有する。しかし、別の用途においては、投射は、別の所望の形状（例えば、楕円形など）を有してもよい。
【００３８】
より小さな照射パターンを用いることにより、より広い範囲の位置調整がＤＭＤ３１２に対して提供される。上述のように、ＤＭＤは、ミラーのアレイに従ってピクセル化されている照射パターンを提供する。ＤＭＤからの照射パターンは離散数のピクセルで構成されているので、より小さな照射パターンはより少ないピクセルで構成されている。このように、照射パターンのサイズを小さくすることは、眼に投射されうる最小分解可能な空間的特徴を劣化させ、「ピクセル化」による欠陥（artifacts：アーティファクト）を生じさせる可能性がある。図６Ａに示されるように、ＤＭＤ３１２は、複数のピクセル６０２ａによって規定された最大照射領域６０２を提供する。治療システム３００は、より広い範囲の位置調整を可能にするところのより小さな照射パターンを生成するために、これらピクセルのサブセットを作動させることができる。例えば、図６Ａの６０２ａは、所望の照射パターン６０６の境界（輪郭）を示している。しかし、所望の照射パターン６０６のサイズのせいで、ピクセル６０４ａのみが、所望の照射パターン６０６内部に実質的に適合している。もしピクセル６０４ａのみが作動されると、所望の照射パターン６０６の一部分は満たされないままである。しかし、所望の照射パターン６０６の残りの部分を満たすために、ピクセル６０４ｂが作動されても、結果として生じる照射パターンは所望の形状を持たない。どちらの場合も、結果として得られる照射パターンは、所望の照射パターン６０６に対応する滑らかな縁がない。一般的に、図６Ａの例は、所与のＤＭＤアレイのサイズに関して、ＤＭＤでの能動的眼球追跡のための可能な調整の範囲と所望の照射パターンを得るための解像度との間のトレードオフを示している。
【００３９】
図６Ｂは、図６Ａによって示されたピクセル化による欠陥（以下、ピクセル化欠陥と呼ぶ）を解決するための、且つ所望の照射パターン６０６に対応するより滑らかな縁を持つ照射パターンを生成すためのアプローチを示している。具体的には、１つ以上のコントローラ１２０は、手術中、ピクセル６０４ｂを高速でディザリングするためにＤＭＤ３１２を操作することができる。例えば、ピクセル６０４ｂは、ＤＭＤ３１２に対する毎秒の更新サイクルで交互に作動されうる。手術中にディザリングされるときのピクセル６０４ｂによって施与される光活性化光の総照射量は、手術の全期間にわたってピクセル６０４ｂを作動させる場合よりも少ない。従って、ディザリングは、所望の照射パターン６０６及びそれに対応する光活性化光の線量をより厳密に近似するところの、より滑らかな照射パターンを提供するように適用されうる。
【００４０】
図６Ｃは、図６Ａによって示されたピクセル化欠陥を平滑化するための別のアプローチを示す。具体的には、ディザリングは、図６Ａに示されたピクセル６０４ａによって規定された基本形状を、インターリーブされた時間点でｘ軸又はｙ軸に沿って＋／−１ピクセルだけ交互にシフトさせることによって適用されうる。例えば、１つの更新サイクルで、ＤＭＤ３１２は、ピクセル６０８ａによって部分的に規定された境界を含むように、基本形状を（図６Ａに示された位置から）正のｙ方向に１ピクセルだけ並進移動されるように動作させられる。次の更新サイクルで、ＤＭＤ３１２は、ピクセル６０８ｂによって部分的に規定された境界を含むように、基本形状を（図６Ａに示される位置から）正のｘ方向に１ピクセルだけ並進移動させるように動作させられる。次の更新サイクルで、ＤＭＤ３１２は、ピクセル６０８ｃによって部分的に規定された境界を含むように、基本形状を（図６Ａに示される位置から）負のｙ方向に１ピクセルだけ並進移動させるように動作させられる。次の更新サイクルで、ＤＭＤ３１２は、ピクセル６０８ｄによって部分的に規定された境界を含むように、基本形状を（図６Ａに示される位置から）負のｘ方向に１ピクセルだけ並進移動させるように動作させられる。これら一連のステップは、所望の照射パターン６０６及び対応する光活性化光の線量をより厳密に近似するより滑らかな照射パターンを提供するために繰り返される。
【００４１】
ＤＭＤの最大許容ピクセルサイズと上記の実施形態についての最適パラメータとは、クロスリンキング手術に対する角膜の応答の生体力学的モデリングによって決定されうる。
【００４２】
図７Ａ〜Ｆは、約４ｍｍの直径を有する実質的に円形のＵＶ照射パターン７０６を施与するために、ピクセルサイズが増大していくピクセルを用いることを示す。照射パターン７０６は、例えば、近視を治療するために、対応する架橋活性の領域を角膜内に生成するために用いられてもよい。図７Ａにおいては、照射パターン７０６は、サイズが２５μｍ×２５μｍであるピクセル７０８ａによって規定されている。図７Ｂにおいては、照射パターン７０６は、サイズが１００μｍ×１００μｍであるピクセル７０８ｂによって規定されている。図７Ｃにおいては、照射パターン７０６は、サイズが２００μｍ×２００μｍであるピクセル７０８ｃによって規定されている。図７Ｄにおいては、照射パターン７０６は、サイズが４００μｍ×４００μｍであるピクセル７０８ｄによって規定されている。図７Ｅにおいては、照射パターン７０６は、サイズが７５０μｍ×７５０μｍであるピクセル７０８ｅによって規定されている。図７Ｆにおいては、照射パターン７０６は、サイズが１０００μｍ×１０００μｍであるピクセル７０８ｆによって規定されている。眼球の動きの照射パターン７０６への影響は、照射パターン７０６の縁に沿う１００μｍのぼかし機能で、図７Ａ〜Ｆにモデル化されている。
【００４３】
それに対応して、図８Ａ〜Ｆは、それぞれ図７Ａ〜Ｆに示されたような、ＵＶ照射パターン７０６を施与するための増大するピクセルサイズを用いて、架橋治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化（治療前から治療後への）を示す。図８Ａは、照射パターン７０６がピクセル７０８ａ（２５μｍ×２５μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図８Ｂは、照射パターン７０６がピクセル７０８ｂ（１００μｍ×１００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図８Ｃは、照射パターン７０６がピクセル７０８ｃ（２００μｍ×２００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図８Ｄは、照射パターン７０６がピクセル７０８ｄ（４００μｍ×４００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図８Ｅは、照射パターン７０６がピクセル７０８ｅ（７５０μｍ×７５０μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図８Ｆは、照射パターン７０６がピクセル７０８ｆ（１０００μｍ×１０００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。表１は、様々なピクセルサイズに対する角膜中央３ｍｍ領域にわたる角膜曲率測定における変化（Ｄ）を示す。
【表１】
2021514776.tif 000003
【００４４】
図９Ａ〜Ｂは、実質的に円形のＵＶ照射パターンを施与するために、それぞれより大きなピクセル及びより小さなピクセルを用いた２つの架橋処理の結果のモデル化された差異を示す。具体的には、より大きなピクセルは７５０μｍ×７５０μｍのサイズであり、より小さなピクセルは１０μｍ×１０μｍのサイズである。図９Ａは、より大きいピクセルを用いた後に得られた角膜前面の高さ（μｍ）から、より小さいピクセルを用いた後に得られた角膜前面の高さ（μｍ）を引いたものを示す。図９Ｂは、より大きなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の接曲率（Ｄ）から、より小さなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の接曲率（Ｄ）を引いたものを示す。
【００４５】
しかし、図８Ａ〜Ｆの結果と表１とが示すように、接曲率及び角膜曲率の変化は、実質的に円形の照射パターンに関して、２５０μｍ×２５０μｍ（又は４００μｍ×４００μｍ）までのピクセルサイズを用いる治療に対して事実上類似している。より大きなピクセルサイズの（例えば、より小さな１０μｍ×１０μｍのピクセルと比較された）同様の結果は、上記の例示的なシステム３００の眼球追跡アプローチの効果的な実装を可能にする。
【００４６】
図１０Ａ〜Ｆは、実質的に環状のＵＶ照射パターン１００６を施与するための増大したピクセルサイズの使用を示す。照射パターン１００６は、約４ｍｍの内径及び約８．５ｍｍの外径を有する。照射パターン１００６は、例えば、遠視又は老眼を治療するために、それに対応する角膜内の架橋活動の領域を生成するために用いられてもよい。図１０Ａにおいて、照射パターン１００６は、サイズが２５μｍ×２５μｍのピクセル１００８ａによって規定されている。図１０Ｂにおいて、照射パターン１００６は、サイズが１００μｍ×１００μｍのピクセル１００８ｂによって規定されている。図１０Ｃにおいて、照射パターン１００６は、サイズが２００μｍ×２００μｍのピクセル１００８ｃによって規定されている。図１０Ｄでにおいて、照射パターン１００６は、サイズが４００μｍ×４００μｍのピクセル１００８ｄによって規定されている。図１０Ｅにおいて、照射パターン１００６は、サイズが７５０μｍ×７５０μｍのピクセル１００８ｅによって規定されている。図１０Ｆにおいて、照射パターン１００６は、サイズが１０００μｍ×１０００μｍのピクセル１００８ｆによって規定されている。照射パターン１００６に対する眼球の動きの影響は、照射パターン１００６の縁に沿う１００μｍのぼかし機能によって、図１０Ａ〜Ｆにモデル化されている。
【００４７】
これに対応して、図１１Ａ〜Ｆは、図１０Ａ〜１０Ｆに示されたようなＵＶ照射パターン１００６を施与するために増大するピクセルサイズを用いるクロスリンキング治療後の角膜前面の接曲率のモデル化された変化（治療前から治療後の）をそれぞれ示す。図１１Ａは、照射パターン１００６がピクセル１００８ａ（２５μｍ×２５μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図１１Ｂは、照射パターン１００６がピクセル１００８ｂ（１００μｍ×１００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図１１Ｃは、照射パターン１００６がピクセル１００８ｃ（２００μｍ×２００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図１１Ｄは、照射パターン１００６がピクセル１００８ｄ（４００μｍ×４００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図１１Ｅは、照射パターン１００６がピクセル１００８ｅ（７５０μｍ×７５０μｍ）によって規定されているときの結果を示す。図１１Ｆは、照射パターン１００６がピクセル１００８ｆ（１０００μｍ×１０００μｍ）によって規定されているときの結果を示す。表２は、様々なピクセルサイズについての角膜の中央３ｍｍ領域にわたる角膜曲率測定における変化（Ｄ）の変化を示す。
【表２】
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【００４８】
図１２Ａ〜Ｂは、実質的に環状のＵＶ照射パターンを施与するためにより大きなピクセル及びより小さなピクセルをそれぞれ用いた２つのクロスリンキング治療の結果間のモデル化された差異を示す。具体的には、より大きいピクセルのサイズは７５０μｍ×７５０μｍで、より小さいピクセルのサイズは１０μｍ×１０μｍである。図１２Ａは、より大きなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の高さ（μｍ）から、より小さなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の高さ（μｍ）を引いたものを示す。図１２Ｂは、より大きなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の接曲率（Ｄ）から、より小さなピクセルを用いた後に得られた角膜前面の接曲率（Ｄ）を引いたものを示す。
【００４９】
しかし、図１１Ａ〜Ｆの結果と表２とが示すように、実質的に環状の照射パターンについて、２００μｍ×２００μｍ（又は４００μｍ×４００μｍ）までのピクセルサイズを用いた治療について、接曲率及び角膜曲率の変化は実質的に類似している。更に、より大きなピクセルサイズ（例えば、より小さな１０μｍ×１０μｍピクセルと比較して）の同様の結果は、上述の例示的なシステム３００の眼球追跡アプローチの効果的な実装を可能にする。
【００５０】
上記の実施形態はＤＭＤデバイスの使用を含みうるが、別の実施形態は、同様の結果を得るために、任意のタイプのプログラム可能な空間光変調器を用いうる。例えば、実施形態は、透過型又は反射型である液晶マイクロディスプレイを用いてもよい。同様の結果を得るために、偏光の変化を与える空間光変調器が、固定偏光子と組み合わせて用いられうる。透過的な実装は、システム全体のサイズに関して付加的な利点を持つ可能性がある。
【００５１】
前述のことを考慮して、実施形態は、角膜の架橋を実施するための照射システムと共に使用することができる眼球追跡用の純粋なデジタル手段を採用する。具体的には、それら実施形態は、対象の眼球の所望の領域に位置合わせされた光活性化光ビームを保持するための電気機械的運動システム（例えば、ｘ−ｙ平面に沿った調整のための）を必要としない。有利なことに、このことは、治療システムのコスト及び複雑さを大幅に低減することを可能にする。さらに、他の利点の中でも特に、本システムは、他のシステムに比べての応答時間の増加、眼の回転的動きの調整、及び視線角度、及び／又は、頭部の動きの変化によって引き起こされる幾何学的歪みの補正、を可能にする。
【００５２】
上述のように、本開示のいくつかの態様によれば、上述の且つ図示された手順の一部分又はすべてのステップは、コントローラ（例えば、コントローラ１２０）の制御下で自動化され又は誘導されうる。一般に、コントローラは、ハードウェア要素とソフトウェア要素の組み合わせとして実装されうる。ハードウェア態様は、マイクロプロセッサ、論理回路、通信／ネットワークポート、デジタルフィルタ、メモリ、又は論理回路を含んでいる動作可能に結合されたハードウェア構成要素の組み合わせを含みうる。このコントローラは、コンピュータ実行可能コード（これは、コンピュータ可読媒体に格納されうる）によって指定された動作を実行するように適合されうる。
【００５３】
上述されたように、コントローラは、ソフトウェア又は記憶された命令を実行するプログラム可能な処理デバイス（例えば、外部の従来のコンピュータ、又はオンボードのフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又はデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ））でありうる。一般に、何らかの処理又は評価のために本開示の実施形態によって用いられる物理プロセッサ、及び／又は、機械は、コンピュータ及びソフトウェア技術の当業者には理解されるように、本開示の例示的な実施形態の教示に従ってプログラムされた1つ以上のネットワーク接続又はネットワーク非接続の汎用コンピュータシステム、マイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ））、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、マイクロコントローラなどを含みうる。物理的プロセッサ、及び／又は、機械は、画像キャプチャ装置（例えば、カメラ２５２）と外部でネットワーク化されてもよく、又は画像キャプチャ装置内に常駐するように統合されてもよい。ソフトウェア技術の当業者には理解されるように、適切なソフトウェアは、例示的な実施形態の教示に基づいて、通常の技能のプログラマによって容易に準備されうる。さらに、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムは、電気技術の当業者によって理解されるように、特定用途向け集積回路の準備によって、又は、従来のコンポーネント回路を適切なネットワークで相互接続することによって、実装されうる。このようにして、本例示的実施形態は、ハードウェア回路、及び／又は、ソフトウェアの特定の組み合わせに限定されない。
【００５４】
本開示の例示的な実施形態は、コンピュータ可読媒体の任意の１つ又は組み合わせに記憶された、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを制御するための、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを駆動するための、例示的な実施形態のデバイス及びサブシステムを人間のユーザなどと対話を可能にするための、ソフトウェアを含みうる。このようなソフトウェアには、デバイスドライバー、ファームウェア、オペレーティングシステム、開発ツール、アプリケーションソフトウェアなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなコンピュータ可読媒体は、実装で実行される処理のすべて又は一部（処理が分散されている場合）を実行するための、本開示の実施形態のコンピュータプログラム製品をさらに含みうる。本開示の例示的な実施形態のコンピュータコードデバイスは、スクリプト、解釈可能なプログラム、ダイナミックリンクライブラリ（ＤＬＬ）、Ｊａｖａクラス及びアプレット、完全な実行可能プログラムなどを含むが、これらに限定はされない任意の適切な解釈可能又は実行可能なコードメカニズムを含みうる。さらに、本開示の例示的な実施形態の処理の一部分は、より良い性能、信頼性、コストなどのために分散させることができる。
【００５５】
コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、その他の適切な磁気媒体、ＣＤ‐ＲＯＭ、ＣＤＲＷ、ＤＶＤ、その他の適切な光学媒体、パンチカード、紙テープ、光学式マークシート、穴のパターン若しくは他の光学的に認識可能な印を備えたその他の適切な物理媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ‐ＥＰＲＯＭ、その他の適切なメモリチップ若しくはカートリッジ、コンピュータが読み取りうる搬送波又はその他の適切な媒体を含みうる。
【００５６】
本開示は１つ以上の特定の実施形態を参照して説明されたが、当業者は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更がそれに加えられうることを認識するであろう。これらの実施形態及びそれらの自明の変形のそれぞれは、本開示の趣旨及び範囲内に含まれると考えられる。本開示の態様による追加の実施形態は、本明細書で説明された実施形態のいずれかの特徴を任意の数だけ組み合わせることができることも想定されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際調査報告】
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