(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のａ、ｂ（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ１〜Ｒ４及びＬは本明細書に説明されている通りであり、該化合物の薬学的に許容される塩、エナンチオマ、又はジアステレオマ、並びに該化合物を含む組成物と、該化合物を用いる方法、に関する。
2021527100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化８５】
2021527100.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、
【化８６】
2021527100.tif 000096
であり；ここで、Ｒ５は、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノアゼチジニル；アミノアゼチジニル；アゼチジニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アゼチジニルアミノ；（フェニルＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノピペリジニル；アミノハロピペリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノピロリジニル；又はピロリジニルアミノである）；
で示される化合物又は、その薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項２】
式（Ｉａ）、
【化８７】
2021527100.tif 000097
（式中、
Ｒ１は、
【化８８】
2021527100.tif 000098
であり；ここで、Ｒ５は、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノアゼチジニル；アミノアゼチジニル；アゼチジニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アゼチジニルアミノ；（フェニルＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノピペリジニル；アミノハロピペリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノピロリジニル；又はピロリジニルアミノである）；
で示される化合物又は、その薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項３】
Ｒ１が
【化８９】
2021527100.tif 000099
であり、Ｒ５がシアノであり、Ｒ６がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、
【化９０】
2021527100.tif 000100
であり；ここで、ＲａがＨ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｂがＨ、フェニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルであり、ＲｃがＨ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；ＲｄがＨ又はヒドロキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、
【化９１】
2021527100.tif 000101
であり；ここで、ＲａがＨ又はＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、
【化９２】
2021527100.tif 000102
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アミノ、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メチル、又はメチルアミノである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化９３】
2021527100.tif 000103
であり；ここで、Ｒ５が、シアノであり、Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌが、
【化９４】
2021527100.tif 000104
である；
請求項１又は２に記載の化合物又は、その薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化９５】
2021527100.tif 000105
であり；ここで、Ｒ５が、シアノであり、Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３が、メチル、ヒドロキシメチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｌが、
【化９６】
2021527100.tif 000106
である；
請求項９に記載の化合物又は、その薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項１１】
以下：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［７−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［５−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−メチル−アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（２−メチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（２−メチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［５，５−ジフルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；及び、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項１２】
以下の工程のいずれか：
ａ）塩基の存在下において、式（ＩＸ）の化合物を、
【化９７】
2021527100.tif 000107
式（ＩＶ）の化合物とカップリングする工程、を含み、
式中、工程（ａ）及び（ｂ）の前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＬが、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のように定義される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための薬品の前記調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記ＴＬＲ７及びＴＬＲ８アンタゴニストとしての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストのための薬品の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項２１】
請求項１２に記載の調整方法に従って製造された場合の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマ。
【請求項２２】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の前記治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項で定義されたような治療有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
自己免疫性結合組織病（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、及び全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、１００，０００人あたり２０〜１５０人の有病率を有するプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ら、「Ｌａｎｃｅｔ」（２０１１年）、第３７７巻第７２１頁）。抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ  ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＴＬＲ）は、さまざまな免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ｐａｔｔｅｒｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲＲ）の重要なファミリである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸感知は、幅広い自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の重要な点と見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．」（２００７年）第２２０巻第２５１頁、Ｊｉｍeｎｅｚ−Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ら、「Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．」（２０１６年）第１５巻第１頁、Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．ら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（２０１６年）第５０巻第１頁）。抗ＲＮＡ及び抗ＤＮＡ抗体はＳＬＥの診断マーカとして確立されており、これらの抗体は自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡの両方をエンドソームに送達することができる。自己ＲＮＡ複合体はＴＬＲ７及びＴＬＲ８によって認識され得るが、自己ＤＮＡ複合体はＴＬＲ９活性化を誘発し得る。実際、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者では、血液及び／又は組織からの自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥が明らかになっている。ＴＬＲ７及びＴＬＲ９はＳＬＥ組織でアップレギュレートされ、それぞれループス腎炎の慢性及び活性と相関することが報告されている。ＳＬＥ患者のＢ細胞では、ＴＬＲ７の発現は抗ＲＮＰ抗体の産生と相関し、ＴＬＲ９の発現はＩＬ−６及び抗ｄｓＤＮＡ抗体のレベルと相関する。一貫して、狼瘡マウスモデルでは、ＴＬＲ７が抗ＲＮＡ抗体に必要であり、ＴＬＲ９が抗ヌクレオソーム抗体に必要である。一方、マウスでＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８を過剰発現させると、自己免疫及び自己炎症が促進される。更に、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ＮＥＴｏｓｉｓ、Ｔｈ１７細胞の誘導、及びＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生促進におけるＴＬＲ９の記載された役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症性サイトカインの誘導につながる。いずれも自己免疫疾患の病因の主要な誘因としてのｐＤＣ及びＢ細胞の両方におけるＴＬＲ９のこれらの役割や、自己免疫疾患を有する多くの患者でＴＬＲ９を容易に活性化することができる自己ＤＮＡ複合体の広範な存在を考えると、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８経路の阻害に加えて、自己ＤＮＡ介在のＴＬＲ９経路を更にブロックすることが特別有益であり得る。まとめると、ＴＬＲ７、８、及び９経路は、ステロイドを含まず非細胞毒性の効果的な経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置のための新しい治療標的であり、これら全ての経路を非常に上流から阻害することにより、満足のいく治療効果を提供することができる。このように、自己免疫疾患及び自己炎��性疾患の処置のために、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９を標的とし、それらを抑制する経口化合物を発明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）
【化１】
2021527100.tif 000003
の新規の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化２】
2021527100.tif 000004
であり；ここで、Ｒ５は、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノアゼチジニル；アミノアゼチジニル；アゼチジニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アゼチジニルアミノ；（フェニルＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノピペリジニル；アミノハロピペリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノピロリジニル；又はピロリジニルアミノであり；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【０００５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。加えて、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
【０００７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０００８】
用語「ハロＣ１−６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
【０００９】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどを含む飽和単環式炭素環又は飽和二環式炭素環を意味する。特定の「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
【００１０】
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子（ｒｉｎｇ  ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を含み、残りの環原子が炭素である、３〜１２個の環原子の一価である飽和又は部分的不飽和の単環系、二環系、又は三環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価である飽和又は部分的不飽和の単環系又は二環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが含まれる。二環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、又は架橋環であり得る。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。単環式又は二環式又は三環式ヘテロシクリルは、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はピロリジニルによって、更に１回、２回、又は３回置換することができる。
【００１１】
用語「エナンチオマ」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００１２】
用語「ジアステレオマ」とは、２つ以上のキラリティ中心を有し、その分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。
【００１３】
用語「シス異性体」及び「トランス異性体」とは、分子又は部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「シス異性体」としての化合物１０ｂ
【化３】
2021527100.tif 000005
との混合物を指す。同様に「トランス異性体」としての化合物２６ａ
【化４】
2021527100.tif 000006
との混合物を指す。相対的な立体化学を示す方法はまた、最終化合物にも適用される。
【００１４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００１５】
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
【００１６】
用語「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１７】
用語「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を意味する。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、それらの物理的特性及び生物学的効果を変化させ得る。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要になる。
【００１８】
用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害を処置若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医師の判断、並びにその他の要因に応じて異なる。
【００１９】
用語「医薬組成物」とは、治療有効量の活性医薬成分と、薬学的に許容される添加剤とを含み、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される混合物又は溶液を意味する。
【００２０】
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2021527100.tif 000007
の新規の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化６】
2021527100.tif 000008
であり；ここで、Ｒ５は、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノアゼチジニル；アミノアゼチジニル；アゼチジニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アゼチジニルアミノ；（フェニルＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノピペリジニル；アミノハロピペリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノピロリジニル；又はピロリジニルアミノであり；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）
【化７】
2021527100.tif 000009
の新規の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、
【化８】
2021527100.tif 000010
であり；ここで、Ｒ５は、シアノ又はハロゲンであり；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノアゼチジニル；アミノアゼチジニル；アゼチジニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；アゼチジニルアミノ；（フェニルＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（ヒドロキシＣ１−６アルキル）ピペラジニル；（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；（Ｃ１−６アルキル）アミノピペリジニル；アミノハロピペリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピペリジニル；アミノピペリジニル；ピペリジニルアミノ；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノピロリジニル；又はピロリジニルアミノであり；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【００２２】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
【化９】
2021527100.tif 000011
であり；ここで、Ｒ５が、シアノであり、Ｒ６が、Ｈである。
【００２３】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｌが、
【化１０】
2021527100.tif 000012
であり；ここで、ＲａがＨ又はＣ１−６アルキルであり；ＲｂがＨ、フェニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルであり、ＲｃがＨ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；ＲｄがＨ又はヒドロキシである。
【００２４】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｌが、
【化１１】
2021527100.tif 000013
であり；ここで、ＲａがＨ又はＣ１−６アルキルである。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｌが、
【化１２】
2021527100.tif 000014
である。
【００２６】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｒ３が、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、式中、Ｒ３が、アミノ、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メチル、又はメチルアミノである。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
【化１３】
2021527100.tif 000015
であり；ここで、Ｒ５が、シアノであり、Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌが、
【化１４】
2021527100.tif 000016
であり；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【００２９】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ）に記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、
【化１５】
2021527100.tif 000017
であり；ここで、Ｒ５が、シアノであり、Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３が、メチル、ヒドロキシメチル、又はシクロプロピルであり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｌが、
【化１６】
2021527100.tif 000018
であり；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、（ｘｉ）以下から選択される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物：
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［７−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［５−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−メチル−アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（２−メチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（２−メチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［５，５−ジフルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；及び、
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル；
又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマ、若しくはジアステレオマである。
【００３１】
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物は、表１に要約したＴＬＲ７及びＴＬＲ９の効力データを示す米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号に開示されている。表１の化合物は全て、末端位置に芳香環（フェニル又はピリジニル）を有することを特徴とするが、開示された効力データによれば、表１の化合物の一部のみが良好なＴＬＲ７効力を示し、その全てがＴＬＲ９効力を欠いていた。同じ構造特性を有する米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール／ヘテロアリール環がＴＬＲ９活性に好ましくないことを示唆する。
【００３２】
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし、表２に示される効力データによると、末端アリール環上の置換基は、ＴＬＲ９の効力を必ずしも改善することはできない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造を更に最適化するために、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
【００３３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ−８８８２８６と比較して１０倍超）。別の実施形態では、本発明の化合物のヒトミクロソーム安定性は、基準化合物Ｒ１、Ｒ２、ＥＲ−８８７２５８、及びＥＲ−８８８２８５と比較して改善された（表６を参照のこと）。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、可溶性、及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示した。
【表１】
2021527100.tif 000019
2021527100.tif 000020
【００３４】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にＲ１〜Ｒ４は、特に明記しない限り、上記で定義した通りである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
【００３６】
スキーム１
【化１７】
2021527100.tif 000021
【００３７】
式中、Ｘは、ハロゲンであり；ＬＧは、ＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓなどの脱離基であり；ＰＧは、Ｂｏｃ及びＣｂｚなどの保護基である。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物とＲ１−Ｘとのカップリングは、ＤＩＰＥＡ若しくはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、又はバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」（１９９８年）第３１巻第８０５〜８１８頁；「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」（２０１６年）第１１６巻第１２５６４〜１２６４９頁；「Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００２年）第２１９巻第１３１〜２０９頁；及びそれらに引用されている参考文献）における、Ｒｕｐｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて直接カップリングして、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることで達成できる。続いて、式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、又は２，６−ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、又はＭｓＣｌを用いて、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はＯＭｓなどの脱離基へと転化する。式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングは、高温下又はバックワルド・ハートウィッグアミノ化条件下において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ又はＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓなどの触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３又はｔ−ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて直接カップリングして、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることで達成できる。式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングは、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）のような触媒と、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３のような塩基とを用いる鈴木カップリング反応、続いてＰｄ−Ｃのような触媒との水素化反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることで達成できる。式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基は、ＴＦＡなどの高温若しくは酸性条件下、又はＰｄ−Ｃのような触媒による水素化条件下で除去することができる。式（ＩＸ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において式（ＩＶ）の化合物と更にカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得た。いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）と式（ＩＶ）との化合物のカップリングは、式（ＩＸ）の化合物から生じる保護基、例えばＢｏｃを含有する生成物を得ることができる。該保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。式（Ｉａ）の化合物は、対応して式（ＩＩ）のキラル化合物を用いて合成することができる。
【００３９】
本発明の化合物は、ジアステレオマ又はエナンチオマの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【００４０】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程のいずれかを含む：
ａ）  塩基の存在下において、式（ＩＸ）の化合物を、
【化１８】
2021527100.tif 000022
式（ＩＶ）の化合物とカップリングすること；
ここで、該塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、又はＣｓ２ＣＯ３であり得る。
【００４１】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【００４２】
適応症及び処置方法
本発明は、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができ、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体（複数可）を発現するあらゆる種類の細胞において、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９をブロックするのに有用である。このように、化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
【００４３】
本発明は、処置又は予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防のための方法を提供する。
【００４４】
別の実施形態は、処置又は予防を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含む。ここで、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。
【実施例】
【００４５】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４６】
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４７】
本明細書で使用されている略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３：［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓＰｄ  Ｇ３：［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＤＡ：１，２−ジメチルエチレンジアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＦＡ：蟻酸
ＨＬＭ  ヒト肝ミクロソーム
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ＭＳ：質量分析法
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
ＰＥ：石油エーテル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
分取ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィ
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｒｆ：保持因子
ｒｔ：室温
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）第２世代
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ：体積比
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２：クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【００４８】
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：（ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システム及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール；（ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び細孔径：（ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０  Ａ、粒径：４０〜６０μｍ；（ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；（ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ製ＺＣＸ、細孔：２００〜３００又は３００〜４００。
【００４９】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）若しくはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ製Ａｕｔｏ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（サンプルマネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ、又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ−２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ  １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を用いて、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００５０】
ＳＦＣキラル分離では、中間体を、キラルカラム（ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩシステム、Ｗａｔｅｒｓ製８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ製８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００ｂａｒ、２５４又は２２０ｎｍでの検出を用いて、分離した。
【００５１】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２０２０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ６１１０−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）を用いて取得した。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３又は１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００５２】
マススペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【００５３】
ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて取得した。
【００５４】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波シンセサイザで行った。空気に敏感な試薬を含む全ての反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行った。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から入手したまま使用した。
【００５５】
調製例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
【００５６】
中間体Ａ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化１９】
2021527100.tif 000023
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化２０】
2021527100.tif 000024
【００５７】
工程１：［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：１７００６０９−４８−８、販売業者：ＷｕＸｉ  Ａｐｐｔｅｃ、１．３５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．６６ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物である化合物Ａ１（１．４３ｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値１３２（ＭＨ＋）、測定値１３２（ＭＨ＋）。
【００５８】
工程２：５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３）の調製
５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２、ＣＡＳ：５０７４７６−７０−２、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、１．４３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１３６ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．７０ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下において９０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をフィルタにかけ、ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をＥＡ／ＰＥ（０〜１００％）の勾配で溶出するフラッシュカラムによって精製して、化合物Ａ３（０．７１ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８４（ＭＨ＋）、測定値２８４（ＭＨ＋）。
【００５９】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ）の調製
フラスコに、５−［（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ３、０．７１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び２，６−ジメチルピリジン（０．５４ｇ、５７７μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｇ、６３４μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間撹拌した後、この混合物をフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜４０％）によって濃縮及び精製して、生成物である中間体Ａ（０．７２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。
【００６０】
中間体Ｂ
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート
【化２１】
2021527100.tif 000025
標題化合物を、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０−７４−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて、中間体Ａの調製と同様に調製した。中間体Ｂ（１１６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
【００６１】
基準化合物Ｒ１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２２】
2021527100.tif 000026
標題化合物を、［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１ｄ）の代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３３−８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を使用して、実施例１の調製における工程３と同様に調製した。化合物Ｒ１（２２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６２】
基準化合物Ｒ２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２３】
2021527100.tif 000027
標題化合物を、化合物Ｒ１の調製に類似して、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（ＣＡＳ：３８２１２−３３−８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることによって調製した。化合物Ｒ２（２４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６２（ＭＨ＋）、測定値４６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．２８−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６３】
実施例１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２４】
2021527100.tif 000028
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化２５】
2021527100.tif 000029
【００６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１ｃ）の調製
フラスコに、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ、ＣＡＳ：４４８９０６−６０−３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１５０ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ、ＣＡＳ：１０４１０２６−７０−３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、２３５ｍｇ、９６８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、懸濁液をＮ２で５分間泡立て、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２９ｍｇ、３７μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下において３時間１２０℃まで加熱した。冷却後、混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮し、フラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）により精製して、化合物１ｃ（７２ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値３２０（ＭＨ＋）、測定値３２０（ＭＨ＋）。
【００６５】
工程２：［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル６−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物１ｃ、７２ｍｇ、２２５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物である化合物１ｄ（７５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値２２０（ＭＨ＋）、測定値２２０（ＭＨ＋）。
【００６６】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１ｄ、７５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、６０２μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃まで２時間加熱した。冷却後、混合物をいくらかのＡＣＮで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（４０ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．２３（ｍ，８Ｈ），４．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００６７】
実施例３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２６】
2021527100.tif 000030
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリジン（ＣＡＳ：１０８６３８１−２８−３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例３（２３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５１１（ＭＨ＋）、測定値５１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，４Ｈ）．
【００６８】
実施例４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２７】
2021527100.tif 000031
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０７３７−７８−２、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。
【００６９】
実施例４Ａ及び４Ｂ
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル及び５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２８】
2021527100.tif 000032
【００７０】
実施例４Ａ（２ｍｇ）及び実施例４Ｂ（４ｍｇ）を、実施例４の分取ＨＰＬＣ分離によって得た。
【００７１】
実施例４Ａ：ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７２】
実施例４Ｂ：ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７３】
実施例５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化２９】
2021527100.tif 000033
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化３０】
2021527100.tif 000034
【００７４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５ｃ）の調製
フラスコに、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物５ａ、ＣＡＳ：４４８９０６−６０−３、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１５０ｍｇ、７４２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５ｂ、ＣＡＳ：８７１２０−７２−７、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、２２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、懸濁液をＮ２で５分間泡立て、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ−Ｇ３（２０ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下において２時間１００℃まで加熱した。冷却後、混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して褐色の油状物を得た。これをフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１５％）により精製して、化合物５ｃ（７２ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値３２２（ＭＨ＋）、測定値３２２（ＭＨ＋）。
【００７５】
工程２：［６−メチル−４−（４−ピペリジルアミノ）−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物５ｄ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５ｃ、７２ｍｇ、２２４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、これを真空中で濃縮して、粗生成物である化合物５ｄ（７５ｍｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値２２２（ＭＨ＋）、測定値２２２（ＭＨ＋）。
【００７６】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例５）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、４０ｍｇ、９６μｍｏｌ）、［６−メチル−４−（４−ピペリジルアミノ）−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物５ｄ、７５ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃まで２時間加熱した。ｏ冷却後、混合物をいくらかのＡＣＮで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物である実施例５（１９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７７】
実施例６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アミノ］ピロリジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３１】
2021527100.tif 000035
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１８６５５０−１３−０、販売業者：ＦＵＤＥＣＨＥＭ）を用いることにより、実施例５の調製と同様に調製した。実施例６（４ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０４−８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７８】
実施例７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３２】
2021527100.tif 000036
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物５ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（化合物５ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（ＣＡＳ：５０９３−７０−９、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１９３２６９−７８−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例５の調製と同様に調製した。実施例７（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４４３（ＭＨ＋）、測定値４４３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８５−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７９】
実施例８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３３】
2021527100.tif 000037
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート；シュウ酸（ＣＡＳ：１２７２４１２−７２−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例８（２３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４６９（ＭＨ＋）、測定値４６９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
実施例９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［７−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３４】
2021527100.tif 000038
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：８８５２７０−８４−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例９（３２ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８３（ＭＨ＋）、測定値４８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．２８（ｍ，５Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，８Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８１】
実施例１０
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［５−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３５】
2021527100.tif 000039
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−カルボキシレート（化合物１０ｂ、ＣＡＳ：１４１４４９−８５−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１０（４２ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．３６（ｍ，７Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８２】
実施例１１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［３−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−メチル−アミノ］アゼチジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３６】
2021527100.tif 000040
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：４５４７０３−２０−９、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１１（３４ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４５７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８３】
実施例１２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３７】
2021527100.tif 000041
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート；シュウ酸を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１２（２２ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８４】
実施例１３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３８】
2021527100.tif 000042
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１００５−６１−４、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１３（２３ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，１７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８５】
実施例１４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化３９】
2021527100.tif 000043
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１１−０５−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１４（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８６】
実施例１５
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［１−（２−メチル−４−ピリジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４０】
2021527100.tif 000044
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（ＣＡＳ：２２２８２−９９−１、販売業者：ＴＣＩ）及びｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート；シュウ酸を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１５（３４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４５５（ＭＨ＋）、測定値４５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８７】
実施例１６
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［８−（２−メチル−４−ピリジル）−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４１】
2021527100.tif 000045
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例１６（３５ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１９−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８８】
実施例１７、１７Ａ、及び１７Ｂ
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル、及びシス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４２】
2021527100.tif 000046
【００８９】
実施例１７は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６０３６４−２１−１、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。トランス及びシス異性体をフラッシュカラム分離（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって得た。
【００９０】
実施例１７Ａ（３８ｍｇ）を明黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９１】
実施例１７Ｂ（２７ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９２】
実施例１９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４３】
2021527100.tif 000047
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化４４】
2021527100.tif 000048
【００９３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１９ｂ）の調製
４−クロロピリジン−２−アミン（化合物１９ａ、ＣＡＳ：１９７９８−８０−２、販売業者：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０−７１−６、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ、１８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中混合物を、１９０℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却した後、固体を濾過により収集して、化合物１９ｂ（２２３ｍｇ）を灰色の固体として得た。ＭＳ：計算値２７９（ＭＨ＋）、測定値２７９（ＭＨ＋）。
【００９４】
工程２：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例１９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１９ｂ、６７ｍｇ、２４０μｍｏｌ）とＤＣＭ／ＴＦＡ＝１／２（３ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＡＣＮ（６ｍＬ）中に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、６００μｍｏｌ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、８３ｍｇ、２００μｍｏｌ）を加えた。８５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例１９（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４４４（ＭＨ＋）、測定値４４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９５】
実施例２０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４５】
2021527100.tif 000049
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化４６】
2021527100.tif 000050
【００９６】
工程１：４−（４−アミノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン（化合物２０ｂ）の調製
４−クロロピリジン−２−アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（ＣＡＳ：７３８７４−９５−０、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ、２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中混合物を、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）に滴加した。固体を遠心分離により収集し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、メタノール中の５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液を５滴加えた。５分間撹拌した後、反応混合物に固形ＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ）を加え、更に１５分間撹拌し、次いでＥＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物をフィルタにかけ、有機相を濃縮して、粗化合物２０ｂ（７５ｍｇ）を得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：計算値１９３（ＭＨ＋）、測定値１９３（ＭＨ＋）。
【００９７】
工程２：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例２０）の調製
［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）及び４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（化合物２０ｂ、３３ｍｇ、１７０μｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。８５℃で一晩撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、有機相を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例２０（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，７．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例２１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４７】
2021527100.tif 000051
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−３−ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：３０９９５６−７８−３、販売業者：東京化成工業株式会社）を用いることにより、実施例２０の調製と同様に調製した。実施例２１（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９９】
実施例２２
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−（２−アミノ−４−ピリジル）−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４８】
2021527100.tif 000052
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：２１６８５４−２３−８、販売業者：東京化成工業株式会社）を用いることにより、実施例２０の調製と同様に調製した。実施例２２（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１００】
実施例２３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化４９】
2021527100.tif 000053
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２３（３ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０１】
実施例２４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５０】
2021527100.tif 000054
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−３−ピペリジル］カルバメートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２４（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．９，１８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０２】
実施例２５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５１】
2021527100.tif 000055
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］カルバメートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例２５（１ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０３】
実施例２６
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５２】
2021527100.tif 000056
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化５３】
2021527100.tif 000057
【０１０４】
工程１：トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメート（化合物２６ｂ）の調製
（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ、１５２ｍｇ、７５０μｍｏｌ）、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（ＣＡＳ：８５９８５４−６６−３、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１０８ｍｇ、５００μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間泡立て、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を密封し、８５℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけ、濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０〜２０％）により精製して、化合物２６ｂ（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値３３８（ＭＨ＋）、測定値３３８（ＭＨ＋）。
【０１０５】
工程２：トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例２６）の調製
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−４−ピペリジル］カルバメート（化合物２６ｂ、５７ｍｇ、１６９μｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下において１４５°Ｃで４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、続いて［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。８５℃で４時間撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、有機相を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例２６（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０３（ＭＨ＋）、測定値５０３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｑ，Ｊ＝４．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０６】
実施例２７
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５４】
2021527100.tif 000058
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシ−３−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：８５９８５４−６８−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例２７（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０３（ＭＨ＋）、測定値５０３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０７】
実施例２８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５５】
2021527100.tif 000059
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（ＣＡＳ：１２２５３６−７７−０、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例２８（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０８】
実施例２９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５６】
2021527100.tif 000060
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（ＣＡＳ：１２２５３６−７６−９、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例２９（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０９】
実施例３０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５７】
2021527100.tif 000061
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８−１３−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３０（７ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１０】
実施例３１
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−ヒドロキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピロリジン−３−イル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５８】
2021527100.tif 000062
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）カルバメート（ＣＡＳ：８７０６３２−８９−６、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３１（６ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８９（ＭＨ＋）、測定値４８９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｔｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１１】
実施例３２
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化５９】
2021527100.tif 000063
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）及び（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）の代わりにトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシ−３−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：８５９８５４−６８−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）及び４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジンを用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３２（８ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４８７（ＭＨ＋）、測定値４８７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１２】
実施例３３
シス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６０】
2021527100.tif 000064
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−フルオロ−３−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１３６３３８２−９９−３、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３３（９ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０５（ＭＨ＋）、測定値５０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例３４
トランス−５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［４−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６１】
2021527100.tif 000065
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−フルオロ−３−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１０５２７１３−４６−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３４（５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０５（ＭＨ＋）、測定値５０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０３−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
【０１１４】
実施例３５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６２】
2021527100.tif 000066
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：３０９９６２−６７−２、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３５（５ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１５】
実施例３６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［５，５−ジフルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６３】
2021527100.tif 000067
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５，５−ジフルオロ−３−ピペリジル）カルバメート（ＣＡＳ：１３０３９７３−９４−５、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３６（９ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５２３（ＭＨ＋）、測定値５２３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１６】
実施例３７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］アゼチジン−３−イル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６４】
2021527100.tif 000068
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチル−カルバメート（ＣＡＳ：５７７７７７−２０−９、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３７（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．４６（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１７】
実施例３８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［［（３Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］−３−ピペリジル］−メチル−アミノ］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６５】
2021527100.tif 000069
標題化合物を、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピペリジル］カルバメート（ＣＡＳ：３０９９６２−６３−８、販売業者：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることにより、実施例２６の調製と同様に調製した。実施例３８（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１８】
実施例３９
４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化６６】
2021527100.tif 000070
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化６７】
2021527100.tif 000071
【０１１９】
工程１：ベンジル２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３９ｂ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：５０２６４９−２９−８、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３０ｍｇ、４５４μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。次に、これを氷浴で冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２７８ｍｇ、２３２μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌し、反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。フラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％）による精製の後、化合物３９ａ（２６８ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。
【０１２０】
化合物３９ａをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１２４ｍｇ、８４μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで直接濃縮して、化合物３９ｂ（２００ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値３１１（ＭＨ＋）、測定値３１１（ＭＨ＋）。
【０１２１】
工程２：３−ベンジル−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン（化合物３９ｄ）の調製
フラスコに、ベンジル２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３９ｂ、６５ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（３９ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、６２８μｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、懸濁液をＮ２で５分間泡立て、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（１６ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却後、混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％及びＭｅＯＨ／ＥＡ＝１０％）により精製した。溶出物を濃縮して、化合物３９ｃ（５２ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋）、測定値４１６（ＭＨ＋）。
【０１２２】
ベンジル２−ベンジル−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３９ｃ、２６ｍｇ、６３μｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ、７１μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素バルーン下において室温で２時間撹拌し、次いでセライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物３９ｄ（１７ｍｇ）を半固体として得た。ＭＳ：計算値２８２（ＭＨ＋）、測定値２８２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
工程３：４−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−ベンジル−４−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（実施例３９）の調製
チューブに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ｂ、２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、３−ベンジル−１−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）ピペラジン（化合物３９ｄ、２１ｍｇ、７４μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（４ｍＬ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流した。冷却後、混合物をいくらかのＡＣＮで希釈し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、黄色の固体を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３９（２ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値５３６（ＭＨ＋）、測定値５３６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．６１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０６−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２４】
実施例４０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６８】
2021527100.tif 000072
標題化合物を、４−クロロピリジン−２−アミン（化合物１９ａ）の代わりに４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（ＣＡＳ：５６００−２１−５、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）を用いることにより、実施例１９の調製と同様に調製した。実施例４０（３９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４５８（ＭＨ＋）、測定値４５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２５】
実施例４１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化６９】
2021527100.tif 000073
標題化合物を、４−クロロピリジン−２−アミン（化合物１９ａ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：１６９４４８−８７−７、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１９の調製と同様に調製した。実施例４１（１２ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４８８（ＭＨ＋）、測定値４８８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２６】
実施例４２
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７０】
2021527100.tif 000074
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７１】
2021527100.tif 000075
【０１２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）カルバメート（化合物４２ａ）の調製
フラスコに、４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２８４ｍｇ、３９１μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（４５９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、この混合物を濃縮して油状物を得て、フラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜２０％）によって精製して、化合物４２ａ（３０７ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２４３（ＭＨ＋）、測定値２４３（ＭＨ＋）。
【０１２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物４２ｂ）の調製
フラスコにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）カルバメート（化合物４２ａ、１００ｍｇ、４１２μｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で冷却し、油（６０％、８２．４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）上でＮａＨを加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物にヨードメタン（２３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでゆっくりと室温まで温め、更に１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得た。これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜５％）により精製して、化合物４２ｂ（８７ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値２５７（ＭＨ＋）、測定値２５７（ＭＨ＋）。
【０１２９】
工程３：ベンジル４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４２ｄ）の調製
マイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物４２ｂ、８７ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４２ｃ、９７ｍｇ、４４１μｍｏｌ）、及びＮＭＰ（５ｍＬ）を加え、チューブを密封し、マイクロ波下において２００℃で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、ｐＨ＞７に調節し、次いでそれをＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、褐色の粗生成物を得た。これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％及びＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝２０％）により精製して、化合物４２ｄを褐色の油状物（８０ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。
【０１３０】
工程４：Ｎ，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−アミン（化合物４２ｅ）の調製
フラスコに、ベンジル４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４２ｄ、８０ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ、７１μｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、溶液をＨ２で３回パージし、室温で２時間撹拌した。次いで混合物をフィルタにかけ、濃縮して、化合物４２ｅ（５０ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値２０７（ＭＨ＋）、測定値２０７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
工程５：５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−［［４−［２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例４２）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、Ｎ，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−アミン（化合物４２ｅ、２５ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（４ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４２（３１ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４７２（ＭＨ＋）、測定値４７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝５．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３２】
実施例４３
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７２】
2021527100.tif 000076
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７３】
2021527100.tif 000077
【０１３３】
工程１：ベンジル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−４−ピリジル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（化合物４３ａ）の調製
チューブに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物４２ａ、８５ｍｇ、３５０μｍｏｌ）、ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＣＡＳ：２８６９６１−１５−７、販売業者：Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、１８０ｍｇ、５２５μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、及び水（０．４０ｍＬ）を加え、懸濁液をＮ２で５分間泡立て、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３ｍｇ、３５μｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、この混合物を冷却し、フィルタにかけ、濾液を濃縮して油状物を得た。これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜３５％）によって精製して、化合物４３ａ（１１２ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値４２４（ＭＨ＋）、測定値４２４（ＭＨ＋）。
【０１３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−メチル−４−（４−ピペリジル）−２−ピリジル］カルバメート（化合物４３ｂ）の調製
化合物４３ａをＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１５ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を加えた。混合物を真空中で吸引し、Ｈ２で３回パージし、次いでこれを室温で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物４３ｂ（７６ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値２９２（ＭＨ＋）、測定値２９２（ＭＨ＋）。
【０１３５】
工程３：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリジル）−１−ピペリジル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例４３）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−メチル−４−（４−ピペリジル）−２−ピリジル］カルバメート（化合物４３ｂ、４２ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（４ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、セライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（７３８ｍｇ、５００μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いでそれを室温で２時間撹拌した。混合物を直接濃縮して油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４３（１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４５７（ＭＨ＋）、測定値４５７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３６】
実施例４４
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７４】
2021527100.tif 000078
標題化合物を、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）の代わりに１−（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）エタノール（化合物４４ｂ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４４（１７ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．０２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３７】
化合物４４ｂは、以下のスキームに従って調製した：
【化７５】
2021527100.tif 000079
【０１３８】
工程１：４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（化合物４４ａ）の調製
フラスコに、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（１．０８ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、暗色の懸濁液を形成した。混合物を加熱還流し、１０時間撹拌した。次いでそれを冷却し、フィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物４４ａ（３７２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：計算値２００（ＭＨ＋）、測定値２００（ＭＨ＋）。
【０１３９】
工程２：１−（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）エタノール（化合物４４ｂ）の調製
フラスコに４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（化合物４４ａ、１００ｍｇ、５００μｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、淡黄色の溶液を形成し、次いでドライアイス／エタノール浴で冷却し、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出し、この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物４４ｂ（１０５ｍｇ）を粗油状物して得た。ＭＳ：計算値２１６（ＭＨ＋）、測定値２１６（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例４５
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７６】
2021527100.tif 000080
標題化合物は、以下のスキームに従って調製した：
【化７７】
2021527100.tif 000081
【０１４１】
工程１：（６−アミノ−４−ブロモ−２−ピリジル）メタノール（化合物４５ａ）の調製
マイクロ波管に、メチル６−アミノ−４−ブロモピコリナート（ＣＡＳ：８８５３２６−８８−５、販売業者：ＰｈａｒｍＢｌｏｃｋ、２３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波下において６５℃で２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えることにより反応をクエンチし、混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いでそれをセライトでフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物４５ａ（２３０ｍｇ）を粗油状物として得た。ＭＳ：計算値２０３（ＭＨ＋）、測定値２０３（ＭＨ＋）。
【０１４２】
工程２：ベンジル４−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ｃ）の調製
マイクロ波管に、（６−アミノ−４−ブロモ−２−ピリジル）メタノール（化合物４５ａ、８０ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４５ｂ、８７ｍｇ、３９４μｍｏｌ）、及びＮＭＰ（４ｍＬ）を加え、チューブを密封し、マイクロ波下において２００℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４５ｃ（２５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値３４３（ＭＨ＋）、測定値３４３（ＭＨ＋）。
【０１４３】
工程３：（６−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）メタノール（化合物４５ｄ）の調製
化合物４５ｃをＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ、７１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、化合物４５ｄ（１５ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ：計算値２０９（ＭＨ＋）、測定値２０９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
工程４：５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル（実施例４５）の調製
フラスコに、［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノ−５−キノリル）−６−メチル−モルホリン−２−イル］メチルトリフルオロメタンスルホナート（中間体Ａ、２８ｍｇ、６７μｍｏｌ），（６−アミノ−４−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）メタノール（化合物４５ｄ、１４ｍｇ、６７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ、１３５μｍｏｌ）、及びＡＣＮ（４ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。冷却の後、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４５（２０ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４７４（ＭＨ＋）、測定値４７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４５】
実施例４６
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７８】
2021527100.tif 000082
標題化合物を、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）の代わりに１−（４−ブロモ−２−ピリジル）エタノール（ＣＡＳ：１４７１２６０−４８−６、販売業者：Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４６（３１ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．３９（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｂｒｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
実施例４７
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化７９】
2021527100.tif 000083
標題化合物を、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）の代わりに４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１２１１５８０−５４−９、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４７（５ｍｇ）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値４９１（ＭＨ＋）、測定値４９１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．４１（ｍ，８Ｈ），４．２７（ｂｒｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４７】
実施例４８
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８０】
2021527100.tif 000084
標題化合物を［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジル］メタノール；２，２，２−トリフルオロ酢酸（化合物１ｄ）の代わりに２−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン−２−オール（化合物４８ｃ）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４８（２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，８Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
化合物４８ｃは、以下のスキームに従って調製した：
【化８１】
2021527100.tif 000085
【０１４９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アセチル−４−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物４８ａ）の調製
マイクロ波管に、１−（４−クロロ−２−ピリジル）エタノン（ＣＡＳ：６０１５９−３７−７、販売業者：ＢｅＰｈａｒｍ、１５０ｍｇ、９６４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートヘミオキサラート（３２８ｍｇ、６７５μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（４ｍＬ）を加え、懸濁液をＮ２で５分間泡立て、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８ｍｇ、９６μｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフタレン（１２０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、１００℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、セライトでフィルタにかけた。この濾液を濃縮して褐色の油状物を得た。これをフラッシュカラム（ＥＡ／ＰＥ＝０〜１００％）によって精製して、化合物４８ａ（８５ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：計算値３１８（ＭＨ＋）、測定値３１８（ＭＨ＋）。
【０１５０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル６−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物４８ｂ）の調製
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アセチル−４−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（化合物４８ａ、８５ｍｇ、２６８μｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。ドライアイス／エタノール浴で冷却した後、混合物に臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４０２μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いでゆっくりと室温まで温め、２時間撹拌した。次いでこれを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０ｍＬの水で希釈した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物４８ｂ（７０ｍｇ）を油状物して得た。ＭＳ：計算値３３４（ＭＨ＋）、測定値３３４（ＭＨ＋）。
【０１５１】
工程３：２−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−ピリジル］プロパン−２−オール（化合物４８ｃ）の調製
化合物４８ｂを１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６．４８ｇ、４ｍＬ、３８．５０ｍｍｏｌ）中に溶解し、マイクロ波下において１４０℃で４０分間加熱した。次いで、混合物を直接濃縮して、化合物４８ｃ（５０ｍｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：計算値２３４（ＭＨ＋）、測定値２３４（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例４９
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［２−（２−シクロプロピル−４−ピリジル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８２】
2021527100.tif 000086
標題化合物を、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）の代わりに４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンを用いることにより、実施例１の調製と同様に調製した。実施例４９（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４８１（ＭＨ＋）、測定値４８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．３８（ｍ，８Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
実施例５０
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［４−［２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジル］ピペラジン−１−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８３】
2021527100.tif 000087
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５０（４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４７３（ＭＨ＋）、測定値４７３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例５１
５−［（２Ｓ，６Ｒ）−２−［［８−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ピリジル］−５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル］メチル］−６−メチル−モルホリン−４−イル］キノリン−８−カルボニトリル
【化８４】
2021527100.tif 000088
標題化合物は、（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタノール（化合物１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート；シュウ酸（化合物１ｂ）の代わりに、（４−ブロモ−２−ピリジル）メタノール及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートを用いることによって、実施例１の調製と同様に調製した。実施例５１（９ｍｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５５】
実施例５２
以下の試験は、ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１５６】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ−Ｂｌｕｅ  ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによってＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションでＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
【０１５７】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１５８】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ８細胞を刺激することによりＮＦ−κＢ及びＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションでＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
【０１５９】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０ｕＭ  Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１６０】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ−９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ−ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ−κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポータ遺伝子を、５つのＮＦ−κＢ及びＡＰ−１結合部位に融合したＩＦＮ−β最小プロモータの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ−ＢｌｕｅｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ−κＢとＡＰ−１を活性化することによって誘導した。したがって、レポータ発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ−２００６−１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下において２０時間のインキュベーションで、ＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポータ活性は、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ−ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍ、アルカリホスファターゼの存在下において紫色又は青色に変わる検出媒体で測定した。
【０１６１】
ＨＥＫ２９３−Ｂｌｕｅ−ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０ｕＭ  ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００〜４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベータ内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃にて２時間インキュベートし、吸光度を、分光光度計を用いて６２０〜６５５ｎｍで読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ−κＢの活性化につながるシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために同様のレポータアッセイを改良した。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
【表２】
2021527100.tif 000089
2021527100.tif 000090
【０１６３】
実施例５３
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する高感度測定である。ｈＥＲＧ  Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスタ卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンで刺激してｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの急速遅延外向き整流カリウム電流）を流した。細胞が数分間安定した後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数で記録した。その後、試験化合物を、濃度を高めながら調製物に加えた。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みを行った。通常、これは３〜１０分以内に達成され、その時点で次の最高濃度を適用した。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬物の各濃度で記録し、これらを対照値（１００％とした）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ  ＷＳ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｌ、Ｄａｖｉｓ  ＡＳ、Ｌｙｎｃｈ  ＷＧ、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  Ｉ、Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ  Ｓ、Ｓｉｅｇｌ  ＰＫ、Ｓｔｒａｎｇ  Ｉ、Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＡＴ、Ｗａｌｌｉｓ  Ｒ、Ｃａｍｍ  ＡＪ、Ｈａｍｍｏｎｄ  ＴＧ（２００３年）「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｆｏｒ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、第５８巻第３２〜４５頁；Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ＭＣ、Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ  Ｍ（２００６年）「ｈＥＲＧ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．」、Ｎａｔｕｒｅ、第４４０巻第４６３〜４６９頁；Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｒ、Ｌｅｉｓｈｍａｎ  Ｄ、Ｗａｌｋｅｒ  Ｄ（２００２年）「Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｆｏｒ  ＱＴ  ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ．」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．、第５巻第１１６〜２６頁）。
【０１６４】
ｈＥＲＧの結果を表３に示している。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ  ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心毒性からＴＬＲ７／８／９経路を阻害することによって、薬理学を識別するのに充分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ  ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９  ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ−８８７２５８、ＥＲ−８８８２８５、ＥＲ−８８８２８６、Ｒ１、及びＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
【表３】
2021527100.tif 000091
【０１６５】
実施例５４
本化合物は、ＤＤＩの易罹病性が最小であることが望ましいであろう。それゆえ、ＣＹＰ２Ｄ６に対する式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の効果を判定する。
【０１６６】
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム（ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ：ＨＬＭ）における試験化合物のＣＹＰ２Ｄ６活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
【表４】
2021527100.tif 000092
【０１６７】
製法
試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生成した。２５０ｎＬの中間ストック溶液を２つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタプレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭと各基質との混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）及び陽性対照（ＣＹＰ  ２Ｄ６についての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベータ内で１０分間かけて３７℃まで温めた。５μＬの事前に加温したＮＡＤＰＨ再生システムを各インキュベーションウェルに加え、反応を開始した。最終インキュベーション体積は５０μＬであった。次いで、アッセイプレートを３７℃のインキュベータ内に戻した。１０分間のインキュベーション後、インキュベート物を、内部標準物質（２０ｎｇ／ｍＬのＤ３−デキストロルファン）を含有する５０μＬの１００％アセトニトリルを加えることでクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために収集した。
【０１６８】
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％蟻酸を補充した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は陽性イオンＭＲＭモードで達成する。
【０１６９】
データ分析
基質、代謝産物、及び内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次いで、代謝産物及び内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ｐｅａｋ  ａｒｅａ  ｒａｔｉｏ：ＰＡＲ）を計算した。続いて、各実験についての測定ウィンドウを規定した：
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤（ＤＭＳＯ対照）を含有しないインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（試験阻害剤）
＝［ＰＡＲ（試験阻害剤）−ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）−ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（試験阻害剤）＝１００−％活性（試験阻害剤）。
【０１７０】
本発明の化合物は、上で説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
【表５】
2021527100.tif 000093
【０１７１】
実施例５５
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒトミクロソーム安定性アッセイを用いて、ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の早期評価を行う。
【０１７２】
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃にて１０分間、試験化合物とともにプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生システムを加えて反応を開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素、及び６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、及び３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷アセトニトリル（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、この反応を終止させた。沈殿及び遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。０分及び３０分でＮＡＤＰＨ再生システムなしの対照もまた調製し、分析した。本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて測定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。結果を以下の表６に示す。
【表６】
2021527100.tif 000094
【国際調査報告】
2021527100.tif 000108
2021527100.tif 000109