(57)【要約】本発明は、ｔｅｒｔ−ブタノールレベルが低減された改良された製剤、及び／又はｔｅｒｔブタノールと溶媒和物を形成する薬物化合物の製造方法を提供する。例えば、薬物化合物はＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥された薬物製品を製造する方法であって、
１）ｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）及び少なくとも１つの他の溶媒を含む共溶媒系に薬物化合物を溶解して、薬物溶液を得るステップ；
２）少なくとも１つのポリオールを薬物溶液に添加して混合物を得るステップ；及び
３）凍結乾燥を行って凍結乾燥された薬物製品を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記他の溶媒は、水、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、及びシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ２）におけるポリオールはジオール又はトリオールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ２）におけるポリオールは、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ２）におけるポリオールはＰＥＧである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ２）におけるポリオールは、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、又はＰＥＧ４０００である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
約３％〜６％のＰＥＧが添加される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ステップ３）における凍結乾燥された薬物製品は、少なくとも２０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、９０重量％、又は９５重量％の薬物化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ステップ３）における凍結乾燥された薬物製品は、約５．０重量％未満、４．５重量％未満、４．０重量％未満、３．５重量％未満、３．０重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満、１．０重量％未満、０．５重量％未満、又は０．１重量％未満のＴＢＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ１）における薬物溶液は、約０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．１０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．２０ｍｏｌ／Ｌ、０．３０ｍｏｌ／Ｌ、０．４０ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍｏｌ／Ｌの薬物化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ１）における薬物溶液は、少なくとも約７、８、９、１０、１１、又は１２のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
薬物化合物はＴＢＡと溶媒和物を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
薬物化合物は、（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，ｌ２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法から製造された薬物製品及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬物化合物は、（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，ｌ２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）又はその互変異性体である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
液体形態であり、かつ溶媒を含む、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
約５．０重量％未満、４．５重量％未満、４．０重量％未満、３．５重量％未満、３．０重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満、１．０重量％未満、０．５重量％未満、又は０．１重量％未満のＴＢＡを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬの薬物化合物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１４に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者を治療する方法。
【請求項２０】
薬物化合物は、（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，ｌ２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者は癌を有する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）レベルを低下させた医薬組成物の製剤及び製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（ｔｅｒｔ−ブタノール又はＴＢＡ）は、医薬組成物の製造及び製剤に用いられる一般的な溶媒である。それは、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶解を助けたり、凍結乾燥サイクルを短縮したり、凍結乾燥ケーキの品質を向上させたりするために使用される。医薬組成物中のＴＢＡレベルは、製品仕様、適正製造基準、又はその他の品質ベースの要件を満たすために可能な範囲に制限される。ＴＢＡレベルを下げるのに適した組成物及び／又は方法は依然として必要である。
【発明の概要】
【０００３】
本願は、薬物化合物のＴＢＡ除去のための方法であって、凍結乾燥プロセスの前に少なくとも１つのポリオールを添加することを含む、ＴＢＡを捕捉し、及び／又はＴＢＡと溶媒和物を形成する方法を提供する。薬物化合物は、高いｐＨ及び／又は水への限られた溶解度を有し得る。本願はまた、薬物化合物と、凍結乾燥サイクルの変更だけによるのではなく、ポリオール及び／又はポリエーテルを添加することによって達成される、低減された量のＴＢＡとを含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物を製造及び使用する方法も提供される。
【０００４】
本発明は、以下の図面及び実施例によってさらに詳細に説明されており、これらは、例示の目的でのみ使用され、限定するものではない。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
詳細な説明
溶解性のために高いｐＨを必要とする薬物を含む、水への溶解度が制限されている薬物化合物の場合、製造プロセス中に溶媒としてＴＢＡを選択され得る。いくつかの例では、アニーリング、凍結乾燥サイクルの変更、又は二次乾燥を介して凍結乾燥プロセス中にＴＢＡを許容レベルまで下げることができるが、ＴＢＡを捕捉し及び／又はＴＢＡと溶媒和物を形成する、薬物化合物のＴＢＡ除去のための信頼できる解決策はない。
【０００６】
本願は、ＴＢＡを捕捉し、及び／又はＴＢＡと溶媒和物を形成する薬物化合物に使用することができる凍結乾燥プロセス中のＴＢＡ除去のための方法を提供し、ここで、ＴＢＡは、薬物化合物の製造プロセスで使用される。薬物化合物は、高いｐＨでのみ溶解性を有し、及び／又は任意のｐＨで水への溶解度が制限され得る。この方法は、少なくともポリオールを、例えばプロピレングリコール、グリセロール、及びポリエチレングリコールなどの様々な分子量のポリエーテルを含むジオール又はトリオールを賦形剤として製剤に添加することを含み、ここで、ポリオール又はポリエーテルは、化合物と溶媒和物を形成し、凍結乾燥された医薬製品においてＴＢＡを置換する。
【０００７】
本明細書で使用される溶媒和物は、溶媒と溶解した薬物化合物との間の非共有結合を指す。
本明細書で使用されるポリオール又はポリエーテルは、少なくとも２つのヒドロキシル（−ＯＨ）基又は少なくとも２つのエーテル基を有する有機分子を指す。本明細書で使用されるジオールは、２つのヒドロキシル基を有する有機分子を指す。ポリオール及びポリエーテルの非限定的な例には、プロピレングリコール（ＰＧ）及びポリエチレングリコール（（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ−４００及びＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００及びＰＥＧ−４０００）が含まれる。本明細書で使用されるトリオールは、３つのヒドロキシル基を有する有機分子を指す。トリオールの非限定的な例にはグリセロールが含まれる。
【０００８】
凍結乾燥プロセスの前に、少なくとも１つのポリオール又はポリエーテル、例えば、ジオール、トリオール又はＰＥＧを、ＴＢＡ及び少なくとも１つの他の溶媒を含むアルカリ性共溶媒系を含むバルク薬物溶液に添加することができる。共溶媒系は、ＴＢＡと、水、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、及びシクロヘキサンなどであるがこれらに限定されない少なくとも１つの他の溶媒とを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、薬物化合物中のＴＢＡを減少させる方法は、以下のステップを含む：
１）ｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）及び少なくとも１つの他の溶媒を含むアルカリ性共溶媒系に薬物化合物を溶解して、薬物溶液を得るステップ；
２）少なくとも１つのポリオール又はポリエーテル、例えば、ジオール、トリオール又はＰＥＧを薬物溶液に添加して、凍結乾燥前混合物を得るステップ；及び
３）凍結乾燥を行って薬剤化合物（薬物製品）の乾燥粉末を得るステップ。
【００１０】
ステップ１）の共溶媒系は、約５重量％〜約５０重量％（例えば、約１０重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、又は４０重量％）の目標濃度のＴＢＡを含み得る。ステップ１）の共溶媒系における他の溶媒は、限定するものではないが、水、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、及びシクロヘキサンなどの任意の適切な溶媒であり得る。
【００１１】
任意選択で、ステップ２）からの混合物は、凍結乾燥の前に濾過され得る。ステップ２）の混合物は、バイアルに含まれ得る。任意選択の無菌バイアル充填は、凍結乾燥の前に行われてもよい。ステップ３）で凍結乾燥した後、バイアルを密封することができる。
【００１２】
ステップ１）で得られる薬物溶液は、約０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．１０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．２０ｍｏｌ／Ｌ、０．３０ｍｏｌ／Ｌ、０．４０ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍｏｌ／Ｌの薬物化合物を含み得る。溶液は、少なくとも約４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２のｐＨを有し得る。
【００１３】
ステップ３）で得られる乾燥粉末は、少なくとも２０重量％、２５重量％、５０重量％、７５重量％、９０重量％、又は９５重量％の薬物化合物を含み得る。ステップ３）で得られる乾燥粉末は、約５．０重量％、４．５重量％、４．０重量％、３．５重量％、３．０重量％、２．５重量％、２．０重量％、１．０重量％、０．５重量％、又は０．１重量％未満のＴＢＡを含み得る。いくつかの実施形態では、ステップ３）で得られる乾燥粉末は、約５重量％〜約０．１重量％、約４．０重量％〜約０．１重量％、約３．０重量％〜約０．１重量％、約２．０重量％〜約０．１重量％、約１．０重量％〜約０．１重量％、又は０．５重量％〜約０．１重量％のＴＢＡを含み得る。
【００１４】
乾燥粉末を溶媒に溶解して、患者に投与する医薬組成物を得ることができる。そのような医薬組成物は、約５．０重量％未満、４．５重量％未満、４．０重量％未満、３．５重量％未満、３．０重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満、１．０重量％未満、０．５重量％未満又は０．１重量％未満のＴＢＡ及び少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬの薬剤化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を有し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約０．１重量％、約４．０重量％〜約０．１重量％、約３．０重量％〜約０．１重量％、約２．０重量％〜約０．１重量％、約１．０重量％〜約１．０重量％、又は０．５重量％〜約０．１重量％のＴＢＡを含み得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ステップ２）において、ポリオール又はポリエーテルは、ＰＧ、グリセロール、及びＰＥＧからなる群から選択される。凍結乾燥前混合物中のポリオールの目標濃度は、約１重量％〜約１０重量％、例えば、約１％〜約５％；約３％；約４％；約５％、又は約６％であり得る。得られるＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３の凍結乾燥粉末には、１０〜１００ｗ／ｗ％のＰＥＧ又は別のポリオールが含まれる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ステップ２）において、ＰＥＧが薬物溶液に添加される。一実施形態では、３〜４％のＰＥＧが添加される。ＰＥＧは、ＰＥＧ４００（すなわち、ＰＥＧ−４００）、ＰＥＧ−１０００（すなわち、ＰＥＧ−１０００）、ＰＥＧ２０００（すなわち、ＰＥＧ−２０００）、又はＰＥＧ４０００（すなわち、ＰＥＧ−４０００）であり得る。本明細書で使用されるＰＥＧ分子名の数字は、ＰＥＧ分子のおおよその平均分子量を指す。本明細書で使用される分子量は、大抵の場合、材料の質量又は平均質量を指す。実際には、ポリマー及びオリゴマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）又は毛細管粘度測定法を含めた様々な方法で推定し又は特徴付けることができる。ＧＰＣ分子量は、数平均分子量（Ｍｎ）とは対照的に、重量平均分子量（Ｍｗ）として報告される。毛細管粘度測定法は、特定の一組の濃度、温度、及び溶媒条件を用いた希釈ポリマー溶液から決定される固有粘度として分子量の推定値を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ステップ３）の凍結乾燥プロセスは、標準的な凍結乾燥プロセスであり得る。凍結乾燥は、凍結、アニーリング、一次乾燥、及び二次乾燥のステップを含み得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ステップ３）の凍結乾燥プロセスは、非常に遅い乾燥サイクルを含み得る。遅くかつ／又は穏やかな乾燥サイクルを使用して、ステップ２）なしで、すなわち、ステップ１）で得られた薬物溶液にポリオールを添加せずに、凍結乾燥された薬物製品を得ることができる。いくつかの実施形態では、一次乾燥は、少なくとも５時間、８時間、１０時間、又は２０時間であり得る。二次乾燥は、少なくとも５時間、８時間、１０時間、又は２０時間であり得る。国際公開第２００６０７６６２０号（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）の任意の凍結乾燥プロセスを使用することができる。例えば、凍結乾燥は以下のステップを含み得る：凍結乾燥前混合物を約−４０℃未満の温度で凍結させて、溶液凍結物を形成するステップ；溶液凍結物を−４０℃以下で少なくとも２時間保持するステップ；溶液凍結物を約−４０℃〜約０℃の一次乾燥温度に上昇させて、溶液乾燥物を形成するステップ；約１０〜約７０時間保持するステップ；溶液乾燥物を約２５℃〜約４０℃の二次乾燥温度に上昇させるステップ；及び約５〜約４０時間保持するステップ。別の例では、凍結乾燥は、以下のステップを含み得る：凍結乾燥前混合物を約−５０℃で凍結させて、溶液凍結物を形成するステップ；溶液凍結物を約−５０℃で少なくとも２時間から約４時間保持するステップ；約−２０℃〜約−１２℃の一次乾燥温度に上昇させて、溶液乾燥物を形成するステップ；一次乾燥温度で約１０〜約４８時間保持するステップ；溶液乾燥物を約２５℃〜約４０℃の二次乾燥温度に上昇させるステップ；及び二次乾燥温度で少なくとも５時間から約２０時間保持するステップ。いくつかの実施形態では、圧力は、一次乾燥全体で約１５０ミクロン（約２０Ｐａ）、二次乾燥全体で約５０ミクロン（約６．７Ｐａ）であり得る。さらに別の例では、凍結乾燥は、以下のステップを含み得る：約８時間で＋２５℃から−５０℃に凍結するステップ；−５０℃で約５時間保持するステップ；約７時間で−５０℃から−２５℃まで加温して乾燥させるステップ；−２５℃で約２０時間保持するステップ；約２時間で−２５℃から−１５℃まで加温して乾燥させ、−ｌ５℃で約２０時間保持するステップ；約６時間で−１５℃から４０℃まで加温して乾燥させ、４０℃で約２０時間保持するステップ。１５０ミクロン（２０Ｐａ）のチャンバー圧力は乾燥中ずっと維持される。
【００１９】
薬物化合物
いくつかの実施形態において、本開示の薬物化合物は、ｐＨ＞約７、８、９、１０、１１、又は１２などの高いｐＨを有する。ｐＨ値は、溶液中のイオンの尺度である。これは溶液中の水素イオンの濃度である。高濃度の水素イオンを含む溶液は酸性である。水素イオンの量が少ない溶液は塩基性、又はアルカリ性としても知られている。本開示における薬物化合物は、塩基性ｐＨにおいて可溶性である。この化合物を含む溶液のｐＨは、ｐＨメーター、様々な種類の化学的ｐＨ指示薬、又は酸塩基滴定によって測定することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本開示の薬物化合物は、水への溶解度が低い。水溶性は、平衡状態の水中の化合物の最大量、すなわち、水中の飽和溶液中の化合物の量の観点で測定される。本開示によれば、１リットルの水中には、約０．３モル未満、０．２モル未満、０．１モル未満、又は０．０５モル未満の薬物化合物が存在する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、溶液状態の薬物化合物は、高いｐＨ及び低い水への溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、薬物化合物は、ＴＢＡを捕捉し、及び／又はＴＢＡと溶媒和物を形成する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、薬物化合物は、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。それは、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６７８３に記載されており、次の構造を有する：
【００２３】
【化１】
2021521107.tif 000002
【００２４】
（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，ｌ２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）；式Ｃ４９Ｈ４９Ｎ７Ｏ９；分子量８８０。
【００２５】
溶液中で、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３は、対応する開鎖カルボン酸型とｐＨ依存平衡にあるラクトン環を含む。高ｐＨ（ｐＨ約９以上）では、平衡は開環カルボン酸型にシフトし、低ｐＨでは閉環ラクトン型にシフトする。
【００２６】
【化２】
2021521107.tif 000003
【００２７】
開環カルボン酸型はカチオン性イオンと塩を形成し得、カチオン性イオンには、限定するものではないが、リチウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、ビスマス、ベネタミン、ジエチルアミン、トロメタミン、ベンザチド、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、又はプロカインが含まれる。
【００２８】
カルボン酸誘導体のナトリウム塩（ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウム又はＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３Ｎａ）は、以下の構造
【００２９】
【化３】
2021521107.tif 000004
【００３０】
（ナトリウム（Ｓ）−２−（２−（（４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボニル）オキシ）−１２−エチル−８−（ヒドロキシメチル）−９−オキソ−９，１１−ジヒドロインドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル）−２−ヒドロキシブタノエート）又はその互変異性体：
【００３１】
【化４】
2021521107.tif 000005
【００３２】
を有する。
ラクトン及びナトリウム塩の両方の形態のＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３の構造：
【００３３】
【化５】
2021521107.tif 000006
【００３４】
製造プロセス中に、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３はＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウムに変換され、これは約９．３を超えるｐＨで主要な形態である。ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウム薬物は、凍結乾燥された滅菌濾過液として無菌的に製造される。ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３は水への溶解度が低いため、製造プロセスでは溶媒としてＴＢＡが使用される。ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウム薬物製品のＴＢＡレベルに対するアニーリング又は二次乾燥の変更による影響は最小限である。
【００３５】
いかなる理論に拘束されることも望まないが、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウムはＴＢＡと溶媒和物を形成し、ＴＢＡ溶媒和物を分解するには、より強力な溶媒和剤が必要である。一般的なジオール及びポリエーテル、例えばプロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−２０００、又はＰＥＧ−４０００）、及び賦形剤として製剤に添加されるトリオール（グリセロール）は溶媒和物を形成し、凍結乾燥製品中のＴＢＡを置き換えることができる。
【００３６】
ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３あるいはその互変異性体又は薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末を製造する方法は、以下のステップを含む：
１）ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３を、ｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）及び少なくとも１つの他の溶媒を含むアルカリ性共溶媒系に溶解して薬物溶液を得るステップ；
２）薬物溶液に少なくとも１つのポリオール又はポリエーテル、例えば、ジオール、トリオール又はＰＥＧを添加して混合物を得るステップ；及び
３）凍結乾燥を行って乾燥粉末を得るステップ。
【００３７】
ステップ１）における他の溶媒は、水、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、ジメチルカーボネート、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、及びシクロヘキサンなどであるがこれらに限定されない任意の適切な溶媒であり得る。
【００３８】
任意選択で、ステップ２）からの混合物は、凍結乾燥の前に濾過され得る。ステップ２）の混合物は、バイアルに含まれ得る。任意選択の無菌バイアル充填を、凍結乾燥の前に行ってもよい。ステップ３）で凍結乾燥した後、バイアルを密封することができる。
【００３９】
ステップ１）で得られる薬物溶液は、約０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．１０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍｏｌ／Ｌ、０．２０ｍｏｌ／Ｌ、０．３０ｍｏｌ／Ｌ、０．４０ｍｏｌ／Ｌ、０．５０ｍｏｌ／ＬのＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３あるいはその互変異性体又は薬学的に許容される塩を含み得る。溶液は、少なくとも約７、８、９、１０、１１、又は１２のｐＨを有し得る。
【００４０】
ステップ３）で得られる乾燥粉末は、少なくとも２０％、２５％、５０％、７５％、９０％、又は９５％の薬物化合物を含み得る。
乾燥粉末を溶媒に溶解して、患者に投与する医薬組成物を得ることができる。そのような医薬組成物は、約５．０重量％未満、４．５重量％未満、４．０重量％未満、３．５重量％未満、３．０重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満、１．０重量％未満、０．５重量％未満又は０．１重量％未満のＴＢＡ及び少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬのＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を有し得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約０．１重量％、約４．０重量％〜約０．１重量％、約３．０重量％〜約０．１重量％、約２．０重量％〜約０．１重量％、約１．０重量％〜約１．０重量％、又は０．５重量％〜約０．１重量％のＴＢＡを含み得る。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ステップ２）において、ポリオール又はポリエーテルは、ＰＧ、グリセロール、及びＰＥＧからなる群から選択される。混合物中のポリオール又はポリエーテルの重量濃度は、約１％〜約１０％、例えば、約５％又は６％であり得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ステップ２）において、ＰＥＧが薬物溶液に添加される。一実施形態では、３〜４％のＰＥＧが添加される。ＰＥＧは、ＰＥＧ４００（すなわち、ＰＥＧ−４００）、ＰＥＧ−１０００（すなわち、ＰＥＧ−１０００）、ＰＥＧ２０００（すなわち、ＰＥＧ−２０００）、又はＰＥＧ４０００（すなわち、ＰＥＧ−４０００）であり得る。
【００４３】
いくつかの実施形態において、薬物化合物は、国際公開第２０１７／１５１４２５号、国際公開第２０１３／１５８６４４号、国際公開第２０１５／０３８６４９号、国際公開第２０１５／０６６０５３号、国際公開第２０１５／１１６７７４号、国際公開第２０１５／１３４４６４号、国際公開第２０１５／１４３００４号、及び国際公開第２０１５／１８４２４６号に開示されている任意の医薬コンジュゲート化合物（ＳＤＣ−ＴＲＡＰ化合物）であり得る。ここで、薬物化合物はＴＢＡを捕捉し、ＴＢＡと溶媒和物を形成し、高いｐＨ、及び／又は限られた水溶性を有する。
【００４４】
薬物化合物を含む医薬組成物
一態様では、本開示は、少量のＴＢＡを有する薬物製品を含む医薬組成物を提供し、ここで、ＴＢＡは、薬物製品の製造中に利用される。凍結乾燥粉末形態の薬物製品を溶媒に溶解して、患者に投与される医薬組成物を得ることができる。溶媒は、水や生理食塩水など、患者への投与に適した任意の溶媒であり得る。いくつかの実施形態において、そのような医薬組成物は、約５．０重量％未満、４．５重量％未満、４．０重量％未満、３．５重量％未満、３．０重量％未満、２．５重量％未満、２．０重量％未満、１．０重量％未満、０．５重量％未満、又は０．１重量％未満のＴＢＡを含む。医薬組成物中の薬物化合物は、約０．０１ｍｏｌ／Ｌ超、０．０２ｍｏｌ／Ｌ超、０．０３ｍｏｌ／Ｌ超、０．０４ｍｏｌ／Ｌ超、０．０５ｍｏｌ／Ｌ超、０．１ｍｏｌ／Ｌ超、０．１５ｍｏｌ／Ｌ超、又は０．２ｍｏｌ／Ｌ超の濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約０．１重量％、約４．０重量％〜約０．１重量％、約３．０重量％〜約０．１重量％、約２．０重量％〜約０．１重量％、約１．０重量％〜約１．０重量％、又は０．５重量％〜約０．１重量％のＴＢＡを含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、薬物化合物は、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩である。医薬組成物は、約５．０％未満、４．５％未満、４．０％未満、３．５％未満、３．０％未満、２．５％未満、２．０％未満、１．０％未満、０．５％未満、又は０．１％未満のＴＢＡ及び少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、又は２５０ｍｇ／ｍＬのＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％〜約０．１重量％、約４．０重量％〜約０．１重量％、約３．０重量％〜約０．１重量％、約２．０重量％〜約０．１重量％、約１．０重量％〜約１．０重量％、又は０．５重量％〜約０．１重量％のＴＢＡを含み得る。
【００４６】
賦形剤
医薬組成物は、他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。賦形剤には、本明細書で使用されるとき、所望の特定の剤形に適するとおりのあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。「レミントンの薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）（リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６年；全体として参照により本明細書に援用される）が、医薬組成物の製剤化に用いられる様々な賦形剤及びその公知の調製技法を開示している。任意の望ましくない生物学的効果の発生又はその他、医薬組成物の任意の他の１つ又は複数の構成成分との有害な形での相互作用によるなど、任意の従来の賦形剤媒体が物質又はその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあることが企図される。
【００４７】
一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の純度である。一部の実施形態において、賦形剤はヒトへの使用及び動物への使用が承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は米国食品医薬品局によって承認されている。一部の実施形態において、賦形剤は医薬品グレードである。一部の実施形態において、賦形剤は米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／又は国際薬局方の規格に適合している。
【００４８】
医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容可能な賦形剤としては、限定はされないが、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、及び／又は油が挙げられる。かかる賦形剤は任意選択で医薬組成物中に含まれ得る。
【００４９】
例示的希釈剤としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム  ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖等、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５０】
例示的造粒剤及び／又は分散剤としては、限定はされないが、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉、寒天、ベントナイト、セルロース及び木産物、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（ビーガム（登録商標）（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）））、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物等、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
例示的界面活性剤及び／又は乳化剤としては、限定はされないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びビーガム（登録商標）（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））［ケイ酸アルミウニムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール類（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸重合体、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ツイーン（登録商標）（ＴＷＥＥＮ（登録商標））２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ツイーン（登録商標）６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ツイーン（登録商標）８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）］、モノパルミチン酸ソルビタン［スパン（登録商標）４０（ＳＰＡＮ（登録商標）４０）］、モノステアリン酸ソルビタン［スパン（登録商標）６０（ＳＰＡＮ（登録商標）６０）］、トリステアリン酸ソルビタン［スパン（登録商標）６５（ＳＰＡＮ（登録商標）６５）］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［スパン（登録商標）８０（ＳＰＡＮ（登録商標）８０）］）、ポリオキシエチレンエステル類（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［エムワイアールジェイ（登録商標）４５（ＭＹＲＪ（登録商標）４５）］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標））（ソルトール（登録商標）（ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）））、スクロース脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類（例えばクレモフォール（登録商標）（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）））、ポリオキシエチレンエーテル類（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［ビーアールアイジェイ（登録商標）３０（ＢＲＩＪ（登録商標）３０）］）、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（登録商標）Ｆ  ６８（ＰＬＵＯＲＩＮＣ（登録商標）Ｆ  ６８）、ポロキサマー（登録商標）１８８（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８）、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュ��ートナトリウム等及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５２】
例示的結合剤としては、限定はされないが、デンプン（例えばコーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワーガム、ガッティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（ビーガム（登録商標）（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）））、及びカラマツのアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））；アルギン酸；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート類；ワックス；水；アルコール等；及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５３】
例示的保存剤としては、限定はされないが、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び／又は他の保存剤を挙げることができる。例示的抗酸化剤としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／又は亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／又はエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的抗微生物性保存剤としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／又はチメロサールが挙げられる。例示的抗真菌性保存剤としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／又はソルビン酸が挙げられる。例示的アルコール保存剤としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、及び／又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的酸性保存剤としては、限定はされないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／又はフィチン酸が挙げられる。他の保存剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス（登録商標）（ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ（登録商標））、フェノニップ（登録商標）（ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標））、メチルパラベン、ジャーモール（登録商標）１１５（ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５）、ジャーマベン（登録商標）ＩＩ（ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ）、ネオロン（商標）（ＮＥＯＬＯＮＥ（商標））、カトン（商標）（ＫＡＴＨＯＮ（商標））、及び／又はユーキシル（登録商標）（ＥＵＸＹＬ（登録商標））が挙げられる。
【００５４】
例示的緩衝剤としては、限定はされないが、クエン酸塩緩衝溶液、酢酸塩緩衝溶液、リン酸塩緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール等、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５５】
例示的潤滑剤としては、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５６】
例示的油としては、限定はされないが、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロスグリ種子（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）油、ルリヂサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナウバ、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター、ココナツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ゴード油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカダミアナッツ（ｍａｃａｄｅｍｉａ  ｎｕｔ）油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、チャノキ油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及びコムギ胚芽油が挙げられる。例示的油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び／又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５７】
組成物中には、配合者の判断に従い、ココアバター及び坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び／又は芳香剤などの賦形剤が存在し得る。
例示的な増量剤には、マンニトール、スクロース、又は他の二糖のうちの１つが含まれ、これらを組成物に使用することができる。
【００５８】
薬物化合物組成物を使用する方法
ＴＢＡレベルを低下させた薬物化合物組成物は、様々な異なる病状の治療に使用することができる。薬剤化合物で治療できる特定の病状は、薬剤化合物の種類と同じくらい多様である。したがって、病状には、腫瘍性疾患などの細胞増殖性疾患、自己免疫疾患、中枢神経系又は神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン異常疾患、感染症などが含まれる。
【００５９】
治療とは、宿主を苦しめている病状に関連する症状の少なくとも改善を意味し、ここで、改善は、治療中の病理学的状態、例えば炎症やそれに伴う痛みなどに関連する、例えば症状などのパラメータの程度の少なくとも減少を指すために広義に使用される。したがって、治療はまた、病的状態、又は少なくともそれに関連する症状が完全に抑制されている状況、例えば、発生が抑制されている、又は停止されている、例えば、宿主が病的状態に、又は少なくとも病的状態を特徴付ける症状に苦しむことがなくなるように終結している状況を含む。
【００６０】
薬剤化合物の使用方法は、病気の厳密な治療の範囲を超える。例えば、薬物化合物は、対象を診断し、治療対象を選択し、臨床試験に参加する対象を選択し、疾患の進行をモニタリングし、治療の効果をモニタリングし、対象の治療を中止又は継続すべきかを決定し、対象が臨床的エンドポイントに到達したかどうかを決定し、及び疾患の再発を決定するするために、臨床又は研究環境で使用され得る。
【００６１】
本開示によれば、様々な宿主を治療可能である。そのような宿主は概して「哺乳類」又は「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食動物目（イヌやネコなど）、げっ歯目（マウス、モルモット、ラットなど）、及び霊長目（ヒト、チンパンジー、サルなど）を含む哺乳類のクラスに属する生物を説明するために広く使用される。多くの実施形態では、宿主はヒトである。
【００６２】
本発明は、それを必要とする対象を治療するためのキットを提供し、キットは、少なくとも１つの薬物化合物と、治療有効量の薬物化合物を対象に投与することによって対象を治療するための説明書を含む。本発明はまた、少なくとも１つの薬物化合物を含む対象を画像化、診断、及び／又は選択するためのキットであって、少なくとも１つの薬物化合物と、有効量の薬物化合物を対象に投与することによって対象を画像化、診断、及び／又は選択するための説明書を含むキットを提供する。
【００６３】
投与
本明細書に記載の組成物は、それを必要とする個体への投与に適切な薬学的担体中に有効量の薬物化合物を含む。組成物は、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。そのような経路としては、限定はされないが、経腸、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜外（硬膜周囲）、脳内（大脳の中に）、脳室内（脳室の中に）、皮膚上（皮膚の上への適用）、皮内（皮膚それ自体の中に）、皮下（皮膚の下に）、鼻腔投与（鼻を通じて）、静脈内（静脈の中に）、動脈内（動脈の中に）、筋肉内（筋肉の中に）、心臓内（心臓の中に）、骨内注入（骨髄の中に）、髄腔内（脊柱管の中に）、腹腔内（腹膜の中への注入又は注射）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通じて）、陰茎海綿体内注射（陰茎の基部の中に）、腟内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身に分布させるための無傷の皮膚を通じた拡散）、経粘膜（粘膜を通じた拡散）、インサフレーション（鼻からの吸い込み）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜上に）、又は点耳薬が挙げられる。具体的な実施形態において、組成物は、それが血液脳関門、血管関門、又は他の上皮性関門を通り抜けることを可能にする方法で投与され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、組成物は、注射又は注入などの非経口送達用に溶液、懸濁液又はエマルションの形態で製剤化することができる。組成物は、全身的に、局部的に、又は治療しようとする器官又は組織に直接、投与することができる。
【００６５】
非経口製剤は、当該技術分野において公知の技法を用いて水性組成物として調製することができる。典型的には、かかる組成物は、注射用製剤、例えば溶液又は懸濁液；注射前に再構成媒体を加えて溶液又は懸濁液の調製に使用するのに好適な固体形態；エマルション、例えば、油中水（ｗ／ｏ）型エマルション、水中油（ｏ／ｗ）型エマルション、及びこれらのマイクロエマルション、リポソーム、又はエマルソームとして調製することができる。
【００６６】
担体は、例えば、水、エタノール、１つ以上のポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、油、例えば植物油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油等）、及びこれらの組み合わせを含有する溶媒又は分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によるか、分散液の場合に必要な粒径の維持によるか及び／又は界面活性剤の使用によって維持することができる。ある場合には、等張剤、例えば、１つ以上の糖類、塩化ナトリウム、又は当該技術分野において公知の他の好適な薬剤が含まれる。
【００６７】
薬物化合物の溶液及び分散液は、限定はされないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ改変剤、及びこれらの組み合わせを含めた１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と好適に混合された水又は別の溶媒若しくは分散媒中に調製することができる。
【００６８】
好適な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性界面活性薬剤であり得る。好適なアニオン性界面活性剤としては、限定はされないが、カルボン酸、スルホン酸及び硫酸イオンを含有するものが挙げられる。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネート及びアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばナトリウムビス−（２−エチルチオキシル）−スルホスクシネート；及び硫酸アルキル、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、限定はされないが、第４級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレン及びヤシアミンが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸ポリグリセリル−４、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ラウリン酸ＰＥＧ−１５０、モノラウリン酸ＰＥＧ−４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１）、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、及びポリオキシエチレン水添タロウアミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン及びラウリルスルホベタインが挙げられる。
【００６９】
組成物は、微生物の増殖を防ぐ保存剤を含有し得る。好適な保存剤としては、限定はされないが、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールが挙げられる。本製剤はまた、薬物化合物の分解を防ぐ抗酸化剤も含有し得る。
【００７０】
組成物は、典型的には非経口投与用に再構成時に３〜８のｐＨに緩衝される。好適な緩衝液としては、限定はされないが、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、及びクエン酸塩緩衝液が挙げられる。１０％スクロース又は５％デキストロースを使用する場合、緩衝液は不要であり得る。
【００７１】
非経口投与用の組成物中には多くの場合に水溶性ポリマーが使用される。好適な水溶性ポリマーとしては、限定はされないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７２】
滅菌注射用溶液は、適切な溶媒又は分散媒中に必要量の薬物化合物を、必要に応じて上記に列挙する賦形剤のうちの１つ以上と共に配合し、続いてろ過滅菌することにより調製さてもよい。概して、分散液は、基礎分散媒及び上記に列挙するものからの必要な他の成分を含有する無菌媒体中に様々な滅菌薬物化合物を配合することにより調製される。
【００７３】
非経口投与用の医薬組成物は、薬物化合物の滅菌水溶液又は懸濁液の形態であってもよい。許容可能な溶媒としては、例えば、水、リンゲル溶液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。組成物はまた、１，３−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。
【００７４】
一部の例では、組成物は液体形態で配布又は包装される。或いは、非経口投与用の組成物は、例えば好適な液体製剤を凍結乾燥することによって得られる固体として包装されてもよい。この固体は、投与前に適切な担体又は希釈剤で再構成され得る。
【００７５】
非経口投与用の溶液、懸濁液、又はエマルションは、眼球投与に好適なｐＨを維持するのに必要な有効量の緩衝液で緩衝され得る。好適な緩衝液は当業者に周知であり、有用な緩衝液の幾つかの例は、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩緩衝液である。
【００７６】
非経口投与用の溶液、懸濁液、又はエマルションはまた、製剤の等張範囲を調整する１つ以上の等張化剤も含有し得る。好適な等張化剤は当該技術分野において周知であり、幾つかの例としては、グリセリン、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、及び他の電解質が挙げられる。
【００７７】
非経口投与用の溶液、懸濁液、又はエマルションはまた、眼科用薬剤の細菌汚染を防ぐ１つ以上の保存剤も含有し得る。好適な保存剤は当該技術分野において公知であり、ポリヘキサメチレンビグアニジン（ＰＨＭＢ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、安定化オキシクロロ錯体（別名ピュライト（登録商標）（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））として知られる）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ソルビン酸、クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、パラベン類、チメロサール、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７８】
非経口投与用の溶液、懸濁液、又はエマルションはまた、分散剤、湿潤剤、及び懸濁剤など、当該技術分野において公知の１つ以上の賦形剤も含有し得る。
用量決定
本発明は、医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。組成物は、疾患、障害、及び／又は病態（例えば、作業記憶欠損に関連する疾患、障害、及び／又は病態）の予防又は治療又は画像化に有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患の重症度、詳細な組成物、その投与様式、その活性様式などに応じて対象毎に異なり得る。
【００７９】
組成物は、典型的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のため投薬量単位形態に製剤化される。しかしながら、組成物の１日の使用総量は主治医が妥当な医学的判断の範囲内で判断し得ることは理解されるであろう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効用量、予防有効用量、又は適切なイメージング用量レベルは、治療下の障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別及び食事；用いられる具体的な化合物の投与タイミング、投与経路、及び排泄速度；治療継続期間；用いられる具体的な化合物と併用して又は同時に使用される薬物；及び医学の技術分野で周知の同様の要因を含め、種々の要因に依存し得る。
【００８０】
一部の実施形態において、本発明における組成物は、１日に約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／〜約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの対象体重を送達するのに十分な投薬量レベルで１日１回以上投与されることにより、所望の治療上、診断上、予防上、又は画像化上の効果が達成され得る。所望の投薬量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎に送達されてもよい。一部の実施形態において、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、又はそれ以上の投与）を用いて送達されてもよい。複数回の投与が利用される場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与レジメンが用いられてもよい。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「分割用量」とは、単一単位用量又は１日総用量を２用量以上、例えば単一単位用量の２回以上の投与に分けることである。本明細書で使用されるとき、「単一単位用量」とは、１用量／１回／単一経路／単一接触点、即ち単一投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。本明細書で使用されるとき、「１日総用量」は、２４時間の間に与えられる又は処方される量である。これは単一単位用量として投与されてもよい。一実施形態において、組成物は分割用量で対象に投与される。
【００８２】
定義
冠詞「１つの」、「その」及び「前記」は、本願では、そうでないことが明確に示されていない限り、１つ又は複数（すなわち少なくとも１つ）のその冠詞の文法的目的語を指す。例として、「１つの要素」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
【００８３】
「含む」という用語は、本願では、「含むがこれに限定されない」という句を意味するように使用され、これと互換的に使用される。
「又は」という用語は、本願では、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、これと交換可能に使用される。
【００８４】
「例えば」、「など」という用語は、本明細書では、「例えば…などであるがこれに限定されない」という句を意味するように使用され、これと交換可能に使用される。
具体的に述べられていないか又は文脈から明らかでない限り、本願で使用される「約」という用語は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差内であると理解される。約は、記載された値の１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、０．５％以内、０．１％以内、０．０５％以内、又は０．０１％以内と理解することができる。文脈から明確でない限り、本願で提供されるすべての数値は、約という用語によって修飾されることができる。
【００８５】
本願で提供される範囲は、範囲内のすべての値の省略形であると理解される。例えば、１から５０の範囲は、任意の数、数の組み合わせ、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からのサブ範囲を含むものとして理解される。
【００８６】
本願における変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、任意の単一の基又はリストされた基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本願における可変のもの又は態様についての実施形態の記載は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態又はその一部と組み合わせた実施形態を含む。
【００８７】
本願で提供される任意の組成物又は方法は、本願で提供される他の組成物及び方法のいずれか１つ又は複数と組み合わせることができる。
本願で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を指し、獣医学的対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳類及び非哺乳類、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、及び爬虫類などを含む。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、患者と呼ばれることがある。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、好ましくは、検出可能か検出不能かにかかわらず、疾患又は症状の１つ又は複数の徴候又は症状の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、病状の改善又は緩和、進行の速度又は時間の減少、及び寛解（部分的又は全体的）を含むがこれらに限定されない、有益な又は所望の臨床結果を得るための作用を指す。「治療」はまた、治療がない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療は治癒的である必要はない。
【００８９】
「治療有効量」は、対象の疾患を治療するのに十分な量である。治療有効量は１回又は複数回で投与することができる。
本願で使用される「診断」などは、疾患、障害、又は状態の兆候又は症状など、少なくとも１つの指標の存在に基づく疾患、障害、又は状態を有する対象を特定するための観察、試験、又は状況に基づく対象の状態の臨床的又は他の評価を指す。典型的には、本発明の方法を使用する診断は、本願で提供される方法と併せて、疾患、障害、又は状態の複数の指標についての対象の観察を含む。診断方法は、病気が存在するか存在しないかの指標を提供する。単一の診断テストは、通常、試験される対象の病状に関する決定的な結論を提供しない。
【００９０】
「投与」という用語は、医薬組成物又は薬剤を対象の身体内、あるいは対象の体内又は表面にある特定の領域に送達する任意の方法を含む。本発明の特定の実施形態において、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮、又は粘膜に投与される。好ましい実施形態では、薬剤は静脈内投与される。薬剤の投与は、共同して働く多くの人によって行われ得る。薬剤の投与には、例えば、対象に投与される薬剤を処方すること、及び／又は、直接又は他者を介して、特定の薬剤を、自己送達、例えば、経口送達、皮下送達、中心静脈カテーテルなどを介した静脈内送達によるか、又は、訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達などによって服用するように指示を与えることが含まれる。
【００９１】
本願で使用される場合、「生存」という用語は、疾患又は状態、例えば、癌の治療を受けた対象の生命の継続を指す。生存時間は、臨床試験への参加時間、完了又は失敗又は以前の治療レジメンからの時間、診断からの時間など、任意の時点から定義することができる。
【００９２】
本願で使用される場合、「再発」という用語は、腫瘍の一次治療が施されている対象における腫瘍又は癌性細胞の再増殖を指す。腫瘍は元の部位又は体の別の部分で再発する可能性がある。一実施形態では、再発する腫瘍は、対象が治療された元の腫瘍と同じ種類である。例えば、対象が卵巣癌腫瘍を有し、治療され、その後別の卵巣癌腫瘍を発症した場合、その腫瘍は再発したことになる。さらに、癌は、最初に発生した場所とは異なる臓器又は組織に再発又は転移する可能性がある。
【００９３】
本願で使用される場合、「識別」又は「選択」という用語は、別のものよりも優先される選択を指す。言い換えれば、対象を識別するか、対象を選択することは、グループからその特定の対象を選び出し、名前又は他の区別される特徴によって対象のアイデンティティを確認するという能動的ステップを実行することである。
【００９４】
本願で使用される場合、「利益」という用語は、有利又は良好であるもの、あるいは利点を指す。同様に、本願で使用される「利益を得る」という用語は、改善又は利点をもたらすものを指す。例えば、対象は、疾患又は状態の少なくとも１つの徴候又は症状の減少（例えば、腫瘍の縮小、腫瘍量の減少、転移の阻害又は減少、生活の質の改善（「ＱＯＬ」）、無増悪期間（「ＴＴＰ」）の遅延がある場合、全生存期間（「ＯＳ」）の増加がある場合など）を示す場合、又は、疾患の進行が遅くなるか停止する場合（例えば、腫瘍の成長又は転移を停止する、又は腫瘍の成長又は転移の速度を遅くする）、治療から利益を得るであろう。利益には、生活の質の改善、又は生存期間又は無増悪生存期間の延長も含まれる。
【００９５】
「癌」又は「腫瘍」という用語は当技術分野で周知であり、例えば、対象における、制御されていない増殖、不死、転移能、急速な成長及び増殖速度、細胞死／アポトーシスの減少、及び特定の特徴的な形態学的特徴などの癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。癌細胞はしばしば固形腫瘍の形態にある。しかしながら、癌はまた、非固形腫瘍、例えば血液腫瘍、例えば白血病であって、癌細胞が骨髄に由来するものを含む。本願で使用される場合、「癌」という用語は、前悪性及び悪性の癌を含む。癌としては、限定はされないが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄球性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、異常増殖性変化（異形成及び化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、ヘパトーマ、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ性悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。他の癌としては、原発性癌、転移性癌、中咽頭癌、下咽頭癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿路癌、腎癌、尿路上皮癌、女性生殖器癌、子宮癌、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖器癌、精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺癌、副腎癌、下垂体癌、血管腫、骨及び軟部組織に由来する肉腫、カポジ肉腫、神経癌、眼癌、髄膜癌（ｍｅｎｉｎｇｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、膠芽腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン腫、白血病などの造血器悪性腫瘍に由来する固形腫瘍、転移性黒色腫、再発性又は持続性卵巣上皮癌、卵管癌、原発性腹膜癌、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、胃癌、黒色腫、多形性膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺癌、悪性神経膠腫、上皮性卵巣癌、原発性漿液性腹膜癌、転移性肝癌、神経内分泌癌、難治性悪性腫瘍、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２増幅乳癌、鼻咽腔癌（ｎａｓｏ���ｈａｒａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌、胆道、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、非髄様甲状腺癌、再発性多形性膠芽腫、神経線維腫症１型、ＣＮＳ癌、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺癌、粘膜黒色腫、末端性／黒子性黒色腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、進行転移性癌、固形腫瘍、トリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌、肉腫、黒色腫、腎癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｓａｒｃｏｍａ）、多発性骨髄腫、卵巣癌、膠芽腫、消化管間質腫瘍、マントル細胞リンパ腫、及び難治性悪性腫瘍が挙げられる。
【００９６】
本願で使用される「固形腫瘍」は、三次元を有する異常な成長として触診又は画像化法を使用して検出することができる任意の病原性腫瘍として理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍とは区別される。ただし、血液腫瘍の細胞は骨髄に由来するため、癌細胞を産生する組織は、低酸素状態になる可能性のある固形組織である。
【００９７】
「腫瘍組織」は、細胞、細胞外マトリックス、及び固形腫瘍に関連する他の天然成分として理解される。
本願で使用される場合、「単離された」という用語は、他のタンパク質、核酸、又は調製物が得られる組織に関連する化合物を実質的に含まない（例えば、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、又はそれ以上の）調製物を指す。
【００９８】
本願で使用される「サンプル」という用語は、対象から単離された同様の流体、細胞、又は組織の集合を指す。「サンプル」という用語は、任意の体液（例えば、尿、血清、血液、リンパ液、婦人科体液（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ）、嚢胞液、腹水液（ａｓｃｅｔｉｃ  ｆｌｕｉｄ）、眼液、及び気管支洗浄及び／又は腹水洗浄によって収集された液）、腹水、組織サンプル（例えば、腫瘍サンプル）又は対象からの細胞を含む。他の対象サンプルには、涙滴、血清、脳脊髄液、糞便、喀痰、及び細胞抽出物が含まれる。一実施形態では、サンプルは対象から取り出される。特定の実施形態では、サンプルは尿又は血清である。別の実施形態では、サンプルは腹水を含まないか、又は腹水サンプルではない。別の実施形態では、サンプルは腹腔液を含まないか、又は腹腔液ではない。一実施形態では、サンプルは細胞を含む。別の実施形態では、サンプルは細胞を含まない。サンプルは通常、分析前に被験者から取り出される。しかしながら、腫瘍サンプルは、例えば、画像化又は他の検出方法を使用して、対象内で分析することができる。
【００９９】
本願で使用される「対照サンプル」という用語は、例えば、癌に罹患していない健康な対象からのサンプル、評価される対象よりも癌の重症度が低いか又は進行が遅い対象からのサンプル、他の種類の癌又は疾患を有する対象からのサンプル、治療前の対象からのサンプル、非罹患組織（例えば、非腫瘍組織）のサンプル、起源が同じで、腫瘍部位の近くからのサンプルなどを含む、臨床的に関連する比較サンプルを指す。対照サンプルは、キットに付属の精製サンプル、タンパク質、及び／又は核酸とすることができる。このような対照サンプルを、例えば、一連の希釈率で希釈して、試験サンプル中の分析物の定量的測定を可能にすることができる。対照サンプルは、１又は複数の対象に由来するサンプルを含み得る。対照サンプルはまた、評価される対象からより早い時点で作成されたサンプルであってもよい。例えば、対照サンプルは、癌の発症前、疾患の初期段階、又は治療の実施又は治療の一部の実施前に、評価される対象から採取されたサンプルであり得る。対照サンプルはまた、動物モデルからのサンプル、又は動物モデルに由来する癌の組織又は細胞株からのサンプルであってもよい。一群の測定値からなる対照サンプルのレベルは、例えば、平均値、中央値、又はモーダル値を含む中心傾向の測定値などの任意の適切な統計的測定値に基づいて決定することができる。
【０１００】
本願で使用される場合、「取得する」という用語は、本明細書では、製造、購入、又はその他の方法で所有することとして理解される。
「上昇した」又は「低い」は、過去の正常な対照サンプルに基づく基準値上限（「ＵＬＮ」）又は基準値下限（「ＬＬＮ」）に対する患者のマーカーの値を指す。対象に存在するマーカーのレベルは、治療の結果ではなく、疾患の結果であるため、通常、疾患の発症前に患者から得られる対照サンプルは、入手できない可能性が高い。研究室が異なれば絶対的な結果も異なる可能性があるため、値はその研究室の基準値上限（ＵＬＮ）に対して提示される。
【０１０１】
本願で使用される「決定する」は、アッセイを実施するか、又は診断方法を使用して、誰か又は何かの状態、例えば、特定の状態、バイオマーカー、病状、又は生理学的状態の存在、不在、レベル、又は程度を確認することとして理解される。
【０１０２】
本願で使用される「処方」は、対象への投与のための特定の薬剤又は複数の薬剤を示すものとして理解される。
「投与」という用語は、医薬組成物又は薬剤を対象の身体内、あるいは対象の体内又は表面にある特定の領域に送達する任意の方法を含むことができる。本発明の特定の実施形態において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮、又は粘膜に投与される。好ましい実施形態では、薬剤は静脈内投与される。薬剤の投与は、共同して働く多くの人によって行われ得る。薬剤の投与には、例えば、対象に投与される薬剤を処方すること、及び／又は、直接又は他者を介して、特定の薬剤を、自己送達、例えば、経口送達、皮下送達、中心静脈カテーテルなどを介した静脈内送達によるか、又は、訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達などによって服用するように指示を与えることが含まれる。
【０１０３】
「医薬コンジュゲート」は、エフェクター部分と関連付けられた結合部分（例えば、Ｈｓｐ９０標的化部分）を含む非天然分子を指し、これらの２つの成分はまた、直接又は連結基を介して互いに共有結合され得る。
【０１０４】
「薬物」又は「薬物化合物」という用語は、任意の生物学的プロセスに影響を与える任意の活性薬剤を指す。本願の目的において薬物と見なされる活性薬剤は、薬理学的活性を示す薬剤である。薬物の例には、病状の予防、診断、緩和、治療又は治癒に使用される活性薬剤が含まれる。
【０１０５】
「薬理学的活性」とは、表現型の変化、例えば、細胞死、細胞増殖などをもたらすように生物学的プロセスを調節又は変更する活性を意味する。
「薬物動態学的特性」とは、生物又は宿主における活性薬剤の性質を説明するパラメータを意味する。
【０１０６】
「半減期」とは、投与された薬物の半分が、代謝、排泄などの生物学的プロセスによって排除されるまでの時間を意味する。
「有効性」という用語は、その意図された目的に対する特定の活性薬剤の有効性、すなわち、所与の活性薬剤がその所望の薬理学的効果を引き起こす能力を指す。
【０１０７】
実施例
以下の実施例は、まず簡単に要約を述べた後に順番に説明されているが、限定ではなく例示のために提供されている。
【０１０８】
実施例１：ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３の合成
ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３
【０１０９】
【化６】
2021521107.tif 000007
【０１１０】
（（Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，ｌ２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル４−（２−（５−（３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）又はその互変異性体。
【０１１１】
ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３の合成の合成スキームは、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０３６７８３の実施例６に提供されている。
実施例２．凍結乾燥組成物の調査
実施例１で合成したＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３を３０％（体積比）のｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）と水を含むアルカリ性共溶媒系に溶解し、薬物溶液を得た。標準的な凍結乾燥サイクル（凍結→アニーリング→一次乾燥→二次乾燥）の前に、ＰＥＧ、グリセロール、及びプロピレングリコール（ＰＧ）などの様々なポリオールをバイアル内の薬物溶液に添加した。ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウムを含む乾燥粉末薬物製品が得られた。乾燥粉末中のＴＢＡ重量パーセントを、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ−ＨＳ）によって測定した（表１）。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
表１に示すように、ＰＥＧ４００、グリセロール、及びＰＧを添加すると、標準的な凍結乾燥サイクル後の残留ＴＢＡレベルが減少した。望ましい濃度は、３〜４％のＰＥＧ、プロピレングリコール、又はグリセロールである。
【０１１４】
また、いくつかの賦形剤は、添加すると安定性が低下することも分かった：プロピレングリコールを添加すると、ＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウムの崩壊が速くなった。ＰＥＧ−４００はＳＤＣ−ＴＲＡＰ−００６３ナトリウムの安定性に影響を与えなかった。
【０１１５】
実施例３．ＰＥＧ−４００及びグリセロール濃度の最適化
最適なＴＢＡ除去のために、様々な濃度のＰＥＧ−４００及びグリセロールならびに様々な凍結乾燥条件を研究した。結果を表２に示す。
【０１１６】
【表２】
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【０１１７】
グリセロールはＴＢＡ低減のためのより効率的な賦形剤であることが分かったが、それはわずかに悪化した安定性プロファイルをもたらす。ＴＢＡを２．５〜２．７％に減らすには、４％のＰＥＧ−４００ので十分であり、安定性プロファイルは許容可能である。したがって、さらなる最適化のために４％ＰＥＧ−４００を選択した。
【０１１８】
さらに、ＴＢＡ除去の効率は組成によって決定され、凍結乾燥サイクルパラメータからは大きな影響を受けない。二次乾燥は、最終ＴＢＡレベルにわずかな影響を及ぼす。
実施例４．ＰＥＧ組成の最適化
ＮａＯＨ負荷及びＰＥＧ−４００濃度
この研究では、ＮａＯＨ及び／又はベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）の添加及びＰＥＧ−４００濃度の変化の影響を調査した。表３に示す結果から、４％ＰＥＧが第一選択肢である。ＮａＯＨ及び／又はＢｎＯＨの負荷は、ＴＢＡの除去にわずかな影響を及ぼす。
【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
ＰＥＧ及びその他のアルコールの分子量
高分子量のＰＥＧ及びマンニトールを賦形剤として使用し、それらのＴＢＡレベルへの影響を測定した。表４の結果が示すように、ＰＥＧの分子量はＴＢＡの除去にほとんど影響を与えない。凍結乾燥前の薬物溶液中のＴＢＡの量が少ないと、凍結乾燥された薬物製品中のＴＢＡが少なくなる。ただし、１５％のＴＢＡ及び４又は６％のマンニトールは、ＴＢＡの除去に関してＰＥＧを追加した場合ほどには機能しなかった。
【０１２１】
【表４】
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【０１２２】
ＰＥＧ−４００濃度を最大６％までさらに増加させると、ＴＢＡをほとんど検出できないレベルまでさらに下げることができた。表５の結果が示すように、ＴＢＡ除去の効率。マンニトールは、ケーキの崩壊を防ぐために増量剤として組成物に添加した。
【０１２３】
【表５】
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【国際調査報告】
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