(57)【要約】  本開示は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤を使用して、ＳＨＰ２遺伝子における変異に関連する疾患または障害を処置する方法、ならびに、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に感受性である、または耐性である対象を特定するための方法および診断テストを提供する。詳細には、本開示は、診断および治療用途のためのＳＨＰ２のアロステリック阻害剤感受性変異およびアロステリック阻害剤耐性変異を提供する。【選択図】図７
2021521155.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、対象にアロステリックＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含み、変異体ＳＨＰ２は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む、前記方法。
【請求項２】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、請求項１に記載の方法
【請求項５】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
細胞は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤耐性変異に対して陰性である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、請求項６に記載の方法
【請求項９】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ＳＨＰ２阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤感受性変異を有すると判定される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ＳＨＰ２阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤耐性変異を有さないと判定される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｉｘ）それらの組合せから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
疾患または障害は、造血系およびリンパ系腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；咽頭扁桃嚢胞腺癌および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；クロム親和性細胞腫；膵臓癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸部癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小腸および／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮内膜癌；胆道癌；軟部組織癌；卵巣癌；中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；下垂体癌；生殖器癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝臓癌；眼癌；副腎癌；自律神経節癌；上気道消化管癌；骨癌；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰部癌；ならびに黒色腫から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害は、Ｎｏｏｎａｎ症候群およびＬＥＯＰＡＲＤ症候群からなる群から選択される遺伝性発達障害である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、有効量で投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される、前記方法。
【請求項１７】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異を発現していない対象を特定する工程をさらに含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｉｘ）それらの組合せから選択される、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤に耐性である対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に耐性であると特定される、前記方法。
【請求項２７】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｉｘ）それらの組合せから選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤感受性の診断テストであって、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤感受性変異に特異的な核酸プローブを含む、前記診断テスト。
【請求項３２】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の診断テスト。
【請求項３３】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、請求項３１に記載の診断テスト。
【請求項３４】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、請求項３１に記載の診断テスト。
【請求項３５】
アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、請求項３１に記載の診断テスト。
【請求項３６】
アロステリックＳＨＰ２阻害剤非感受性の診断テストであって、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異に特異的な核酸プローブを含み；アロステリック阻害剤耐性変異は、場合により、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐから選択される、前記診断テスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１０日に出願された米国仮出願第６２／６５５，６４８号の利益を主張し、その内容は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
配列表に関する申告
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で示され、これにより、参照によって本明細書に組み入れられる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、ＲＥＭＥ＿０１０＿０１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。テキストファイルは、５．７５ＫＢであり、２０１９年３月２７日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを経由して電子提出されている。
【０００３】
本開示は、タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤を用いて、疾患または障害（例えば、癌または遺伝性発達障害）を処置するための方法に関する。具体的には、本発明は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いた処置の候補と特定される対象における、疾患または障害（癌または遺伝性発達障害のような）を処置する方法に関わる。
【背景技術】
【０００４】
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期の維持および移動を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、ＲＡＳ−マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ−ＳＴＡＴおよび／またはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介してシグナル伝達に関与する。
【０００５】
ＳＨＰ２は、２つのＮ−末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能制御をコントロールする。分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合ネットワークにより安定化する、不活性な自己阻害性立体配座として存在する。例えば、ＲＴＫを介して作用するサイトカイン、または成長因子による刺激により、触媒部位が曝露し、ＳＨＰ２の酵素活性化が生じる。
【０００６】
ＰＴＰＮ１１遺伝子、続いてＳＨＰ２における変異は、Ｎｏｏｎａｎ症候群およびＬＥＯＰＡＲＤ症候群のようないくつかのヒト発育異常疾患、また、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌および結腸癌のようなヒト癌で特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害立体配座を不安定にし、ＳＨＰ２の自己活性化、または成長因子により促進される活性化の向上を推進する。
【０００７】
ＳＨＰ２は、したがって、癌を含む様々な疾患を処置するための新規な治療法の開発にきわめて魅力的な標的となる。ＲＮＡｉ技術を使用したＳＨＰ２発現のノックダウン、または、アロステリック小分子阻害剤によるＳＨＰ２の阻害は、癌細胞成長の推進に関与する様々なＲＴＫからのシグナル伝達に干渉する。（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎ，Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ  Ｐ．１４８  Ｎａｔｕｒｅ  第５３５巻、２０１６年７月７日、１５１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、変異体ＳＨＰ２が活性状態にある場合、アロステリックＳＨＰ２阻害剤が、臨床的に関連性があるＳＨＰ２変異体に対して効力の低下を示すことは以前に開示されている。したがって、変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を処置するための方法、およびＳＨＰ２阻害剤に感受性である、または耐性である対象を特定するための方法、ならびに同疾患または障害の診断テストに対して、満たされていない必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いた処置の候補と判定される対象の、あるサブセットにおける疾患または障害（癌または遺伝性発達障害のような）を処置する方法に関する。
【００１１】
一態様では、本開示は、変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、対象にアロステリックＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含み、変異体ＳＨＰ２は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む方法を提供する。方法の実施形態では、アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩまたはＱ５０６Ｐである。方法の実施形態では、細胞は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤耐性変異に対して陰性である。方法の実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳまたはＳ５０２Ｐである。
【００１２】
一態様では、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される方法を提供する。方法の実施形態では、アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩまたはＱ５０６Ｐである。
【００１３】
一態様では、本開示は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤に耐性である対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に耐性であると特定される方法を提供する。方法の実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳまたはＳ５０２Ｐである。
【００１４】
一態様では、本開示は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤感受性の診断テストであって、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤感受性変異に特異的な核酸プローブを含む診断テストを提供する。診断方法の実施形態では、アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩまたはＱ５０６Ｐである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ペプチド結合、変異および阻害剤結合による活性化／阻害に対する単純な平衡モデルを示す図である。
【図２】各化合物の、プロットされている非活性化変異体ＳＨＰ２を阻害する効力対野生型ＳＨＰ２を阻害する効力を示す図である。
【図３】各化合物の、プロットされているペプチド−活性化変異体ＳＨＰ２を阻害する効力対ペプチド−活性化野生型ＳＨＰ２を阻害する効力を示す図である。
【図４】非活性化生化学実験とペプチド−活性化生化学実験の間での、野生型ＳＨＰ２の阻害に対する効力においてごくわずかなシフトを示す図である。
【図５】ＷＴ  ＳＨＰ２で、阻害剤の効力に対してごくわずかな効果、ならびに、変異体Ｓ１８９Ａ（図５Ａ）、Ｆ２８５Ｃ（図５Ｂ）、Ｄ６１Ｇ（図５Ｃ）およびＥ７６Ｋ（図５Ｄ）に対して様々な効果を有する、活性化ペプチド（ＮｓＣｓ、０．５μＭ）の添加を示す図である。
【図６】ＳＨＰ２変異体に対する同質遺伝子細胞株の生成、およびＳＨＰ２阻害の細胞アッセイにおけるその使用を示す図である。
【図７】様々な濃度の化合物Ｂでの、様々な変異体ＳＨＰ２に対するＥＧＦ−誘導ｐＥＲＫ活性を示す図である。
【図８】活性化ＳＨＰ２からの生化学的データが、不活性化ＳＨＰ２からの生化学的データより優れた細胞感受性の予測因子であることを示す図である。図８Ａは、活性化ＳＨＰ２で細胞ｐＩＣ５０に対してプロットされている生化学的ｐＩＣ５０を描写する。図８Ｂは、不活性化ＳＨＰ２で細胞ｐＩＣ５０に対してプロットされている生化学的ｐＩＣ５０を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の詳細は、以下の添付の説明に明記されている。本明細書に記載されているものと同様の、またはそれに等しい方法および材料は、本発明の実践またはテストに使用できるが、例証的方法および材料が、ここに記載されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかである。明細書および添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含む。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で挙げられているすべての特許および公報は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【００１７】
一般的方法
本発明の実践は、特に指示がない限り、従来技術の細胞培養、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学を用い、これらは、当業者の範囲内である。そのような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第３版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１年）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ編、２００４年）；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ）編、１９８７年）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７年）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１年）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）；Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ，Ｎ．Ｒ．ＲｏｓｅおよびＪ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓ編、２００６年）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ編、２００３年）；Ｌａｂ  Ｍａｎｕａｌ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．ＮｉｇａｍおよびＡ．Ａｙｙａｇａｒｉ編、２００７年）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍａｎｕａｌ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｉｖａｎ  Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ編、１９９６年）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ編、１９８８年）；のような文献で十分に説明されている。
【００１８】
定義
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様の、またはそれに等しいある方法および材料は、本発明の実践またはテストに使用できるが、好ましい方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語が以下に定義されている。
【００１９】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の対象の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すように本開示で使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
【００２０】
「および／または」という用語は、特に指示がない限り、「および」または「または」を意味するように本開示で使用される。
【００２１】
本明細書全体で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、定められた工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の包含を意味するが、ある他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の除外を意味しないことが理解される。「からなる」は、「からなる」という語句に先行するあらゆるものを含み、それらに限定することを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙されている要素が必要となる、または必須であること、および、他の要素が存在し得ないことを指し示す。「から本質的になる」は、語句の後に列挙されているある要素を含み、列挙されている要素に対し、本開示で指定されている活性または作用に干渉も寄与もしない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という語句は、列挙されている要素が必要となる、または必須であるが、他の要素は場合により、列挙されている要素の活性または作用に著しく影響を与えるか否かに応じて、存在してもしなくてもよいことを指し示す。
【００２２】
「例えば（ｅ．ｇ．）」という用語は、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」を意味するように本明細書で使用されており、定められた工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の包含を意味するが、ある他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群の除外を意味しないことが理解される。
【００２３】
「場合による」または「場合により」は、続いて記載されている事象または状況が、発生してもしなくてもよいこと、および、説明が、事象または状況が発生する例および発生しない例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換アリール」は、本明細書で定義されている「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。１個またはそれ以上の置換基を含有するある基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能、合成的に実行不可能、および／または本質的に不安定なある置換、または置換パターンを誘導するように意図されていないことは当業者により理解される。
【００２４】
本開示で使用されている「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示されている化合物、もしくは開示されている化合物の医薬として許容できる塩または組成物を、対象に直接的に投与すること、または、対象の体内で当量の活性化合物を形成できる、化合物、もしくは化合物の医薬として許容できる塩のプロドラッグ誘導体、もしくは類似体、または組成物を、対象に投与することを指す。
【００２５】
本開示で使用されている「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、ある器官、または体の一部から、別の器官、または対象の体の一部への、医薬品の移動または輸送に関与する、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００２６】
「化合物Ａ」、「Ｃｍｐ  Ａ」、「化合物１」および「Ｃｍｐ  １」という用語は、以下の構造：
【化１】
2021521155.tif 000003
を有するＲＭＣ−０６９３９４３（本明細書では「ＲＭＣ−３９４３」と省略されている）を指すように、本明細書で互換的に使用される。
【００２７】
「化合物Ｂ」、「Ｃｍｐ  Ｂ」、「化合物２１」および「Ｃｍｐ  ２１」という用語は、以下の構造：
【化２】
2021521155.tif 000004
を有するＲＭＣ−０６９４５５０（本明細書では「ＲＭＣ−４５５０」と省略されている）を指すように、本明細書で互換的に使用される。
【００２８】
「化合物Ｃ」および「Ｃｍｐ  Ｃ」という用語は、化合物ＡおよびＢと同様の構造のアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物を指すように、本明細書で互換的に使用される。化合物Ｃは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８／０１３５９７）で開示されており、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
【００２９】
ＳＨＰ０９９という用語は、以下の構造：
【化３】
2021521155.tif 000005
を有するＳＨＰ２阻害剤を指す。
【００３０】
「障害」という用語は、本開示では、特に指示がない限り、疾患、状態または病気という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。
【００３１】
「有効量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患または障害の処置または防止に有効な量である。
【００３２】
「阻害剤」という用語は、生体分子（例えばタンパク質、核酸）を反応の完了または開始から防止する化合物を意味する。阻害剤は、競合的、非競合的または不競合的手段により反応を阻害できる。模範的な阻害剤は、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、小分子、化学物質、酵素、受容体、または例えばシグナル伝達に関与する他のタンパク質の結合部位を模倣する類似体、治療剤、医薬組成物、薬物およびこれらの組合せを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞における機能タンパク質の量を低下させるｓｉＲＮＡを含むが、それらに限定されない核酸分子であり得る。したがって、特定のタンパク質、例えばＳＨＰ２を「阻害することが可能な」といわれる化合物は、そのような阻害剤のいずれかを含む。
【００３３】
「アロステリック阻害剤」という用語は、酵素の活性部位以外の部位における、ＳＨＰ２への結合を介してＳＨＰ２を阻害することが可能な小分子化合物を意味する。本明細書で開示されている模範的なアロステリックＳＨＰ２阻害剤は：（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）参照によってその全体が本明細書に組み入れられるＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）で開示されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｉｘ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せを含むが、限定されない。
【００３４】
「調節すること」という用語は、典型的には、対照と比較して統計的に有意な量、または生理学的に有意な量で「増加させること」、「向上させること」または「刺激すること」、ならびに「低減させること」または「低下させること」を含む。「増加した」、「刺激された」または「向上した」量は、典型的には、「統計的に有意な」量であり、組成物なしで（例えば、作用剤または化合物なしで）もしくは対照組成物により、サンプルまたはテスト対象により生成される量における、１．１、１．２、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０倍以上（例えば５００、１０００倍）（すべての整数、および１までの間、また、１を超える小数点、例えば１．５、１．６、１．７、１．８を含む）の増加を含み得る。「低減した」または「低下した」量は、典型的には、「統計的に有意な」量であり、組成物なしで（作用剤または化合物なしで）、または、対照組成物により生成される量において、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％、その間の整数すべてを含めて、低減することを含み得る。
【００３５】
本明細書で使用されている「変異」という用語は、変化した核酸またはポリペプチドを生じる、核酸および／またはポリペプチドの修飾を指し示す。「変異」という用語は、例えば、遺伝子のタンパク質コード領域内に生じる変化、ならびに、以下に限定されないが、制御配列またはプロモーター配列のようなタンパク質コード配列の領域外における変化、ならびに増幅および／または染色体切断もしくは転座を含む、ポリヌクレオチドにおける単一または複数の残基の点変異、欠失または挿入を含み得る。
【００３６】
「アロステリック阻害剤感受性変異」という用語は、ＳＨＰ２変異に関して使用される場合、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（例えば、本明細書で開示されているＳＨＰ２アロステリック阻害剤のいずれか１つ）により調節できるＳＨＰ２ポリペプチドを生じる、ＳＨＰ２における変異を意味する。当業者には明らかなように、アロステリック阻害剤感受性変異を含むＳＨＰ２ポリペプチドのそのような調節は、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドの活性における低減が生じる。そのような活性は、当業界で公知の、または本明細書で開示されているいずれかの好適な活性アッセイ（例えば、本明細書の実施例１で記載されているＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイを参照されたい）を使用して測定できる。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐのいずれか１つから選択されるＳＨＰ２変異である。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐから選択される２つ以上のＳＨＰ２変異の組合せであり得る。
【００３７】
「アロステリック阻害剤耐性変異」という用語は、ＳＨＰ２変異に関して使用される場合、ＳＨＰ２ポリペプチドを、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤を用いた阻害に不応または耐性にする、ＳＨＰ２における変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおけるアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２ポリペプチドに対してＳＨＰ２アロステリック阻害剤が有する阻害効果を、アロステリック阻害剤耐性変異なしという点のみ異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して阻害剤が有する効果と比較すると、低減する。そのような活性は、当業界で公知の、または本明細書で開示されているいずれかの好適な活性アッセイ（例えば、本明細書の実施例１で記載されているＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイを参照されたい）を使用して測定できる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチドにおけるアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対してＳＨＰ２アロステリック阻害剤が有するすべての検出可能な阻害効果を無効にし、アロステリック阻害剤耐性変異なしという点のみ異なる同様のＳＨＰ２ポリペプチドに対して、阻害剤は、検出可能な阻害効能を有する。そのようなアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２の自己阻害立体配座を不安定にする変異を含むが、それに限定されない。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳおよびＳ５０２Ｐのいずれか１つから選択されるＳＨＰ２変異である。いくつかの実施形態では、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳおよびＳ５０２Ｐから選択される２つ以上のＳＨＰ２変異の組合せである。
【００３８】
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルのようなヒト以外の霊長類である。
【００３９】
対象に関して、「防止する」または「防止すること」という用語は、対象を疾患または障害に苛まれることから防ぐことを指す。防止することは、予防的処置を含む。例えば、防止することは、対象が疾患に苛まれる前から、対象に、本明細書で開示されている化合物を投与することを含み得、投与は、対象を疾患に苛まれることから防ぐ。
【００４０】
治療剤、例えば、ＳＨＰ２阻害剤を「対象に付与する」という用語は、そのような作用剤を投与することを含む。
【００４１】
「ＲＡＳ経路」および「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」という用語は、様々な細胞表面成長因子受容体のシグナル伝達カスケードの下流を指すように、本明細書で互換的に使用され、そこでは、ＲＡＳ（ならびにその様々なアイソフォームおよびアロタイプ）の活性化が中心事象であり、これにより、細胞の増殖、活性化、分化、動員および他の機能的性質を決定する多彩な細胞のエフェクター事象が推進される。ＳＨＰ２は、成長因子受容体から、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ、ＳＯＳ１のような）により調節されるＲＡＳ活性化／不活化サイクルに正シグナルを伝達し、この交換因子は、ＧＴＰをＲＡＳに加えて、機能的に活性なＧＴＰ−結合ＲＡＳ、ならびにＧＴＰをＧＤＰへと変換することによりシグナルの停止を促進するＧＴＰ−促進タンパク質（ＧＡＰ、ＮＦ１のような）を生成する。このサイクルにより生成されたＧＴＰ−結合ＲＡＳは、追加のシグナルから様々な細胞のエフェクター機能へと発せられるＲＡＦおよびＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／トレオニンキナーゼに不可欠な正シグナルを、伝達する。
【００４２】
「ＲＡＳ経路変異」および「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路活性化変異」という用語は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路のシグナル伝達プロセスに直接関与するタンパク質をコードする遺伝子、および／または、経路を活性にするこのシグナル伝達経路を（正または負に）制御する遺伝子における変異を指すように本明細書で互換的に使用され、そのような変異は、前記タンパク質の活性レベルを増加、変化、または低減させ得る。そのようなタンパク質は、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＮＦ１、ＳＯＳ、およびそれらの特定のアイソフォームまたはアロタイプを含むが、それらに限定されない
【００４３】
「ＲＴＫ駆動腫瘍」という用語は、１つまたはそれ以上のＲＴＫの発癌性変異、または、高レベルＲＴＫシグナル伝達を引き起こす、ＲＴＫシグナル伝達複合体の一部であるタンパク質を有する細胞を含む腫瘍を指す。そのような細胞の一部は、ＲＴＫに「依存している」と考えられ、ＲＴＫシグナル伝達の阻害により、下流経路が同時抑制され、細胞の成長、停止および死亡が生じることが多い。ＲＴＫ駆動腫瘍は、ＥＧＦＲまたはＡＬＫにおける変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含むが、それらに限定されない。
【００４４】
「ＳＨＰ２」という用語は、「Ｓｒｃ相同２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２またはＰＴＰＮ１１としても公知である。本開示におけるＳＨＰ２変異の番号付けは、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｉｓｏｆｏｒｍ  ２（受託番号Ｑ０６１２４−２）（配列番号１）による：
10         20         30         40         50
MTSRRWFHPN ITGVEAENLL LTRGVDGSFL ARPSKSNPGD FTLSVRRNGA
60         70         80         90        100
VTHIKIQNTG DYYDLYGGEK FATLAELVQY YMEHHGQLKE KNGDVIELKY
110        120        130        140        150
PLNCADPTSE RWFHGHLSGK EAEKLLTEKG KHGSFLVRES QSHPGDFVLS
160        170        180        190        200
VRTGDDKGES NDGKSKVTHV MIRCQELKYD VGGGERFDSL TDLVEHYKKN
210        220        230        240        250
PMVETLGTVL QLKQPLNTTR INAAEIESRV RELSKLAETT DKVKQGFWEE
260        270        280        290        300
FETLQQQECK LLYSRKEGQR QENKNKNRYK NILPFDHTRV VLHDGDPNEP
310        320        330        340        350
VSDYINANII MPEFETKCNN SKPKKSYIAT QGCLQNTVND FWRMVFQENS
360        370        380        390        400
RVIVMTTKEV ERGKSKCVKY WPDEYALKEY GVMRVRNVKE SAAHDYTLRE
410        420        430        440        450
LKLSKVGQGN TERTVWQYHF RTWPDHGVPS DPGGVLDFLE EVHHKQESIM
460        470        480        490        500
DAGPVVVHCS AGIGRTGTFI VIDILIDIIR EKGVDCDIDV PKTIQMVRSQ
510        520        530        540        550
RSGMVQTEAQ YRFIYMAVQH YIETLQRRIE EEQKSKRKGH EYTNIKYSLA
560        570        580        590
DQTSGDQSPL PPCTPTPPCA EMREDSARVY ENVGLMQQQK SFR
【００４５】
慣例表記法「ＡＡｗｔ＃＃＃ＡＡｍｕｔ」は、ポリペプチドにおける位置＃＃＃で、野生型アミノ酸ＡＡｗｔを変異体ＡＡｍｕｔで置き換える変異を指し示すように使用される。
【００４６】
「治療剤」は、疾患または障害を処置することが可能ないずれかの物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示に関連して有用な治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）および癌化学療法剤を含むが、限定されない。多くのそのような阻害剤は、当業界で公知であり、本明細書で開示されている。
【００４７】
「治療有効量」、「治療用量」、「予防有効量」または「診断有効量」という用語は、投与後に望ましい生物学的反応を導くのに必要とされる薬物、例えば、ＳＨＰ２阻害剤の量である。
【００４８】
対象に関して、「処置」または「処置すること」という用語は、少なくとも１つの症状、病変、または、対象の疾患もしくは障害のマーカーを、直接、または別の処置の効果を向上させて、改善することを指す。処置することは、障害を治癒、改善または少なくとも部分的に寛解することを含み、処置される疾患または状態の１つまたはそれ以上の測定可能なマーカーにおける最小限の変化または改善さえも含み得る。「処置」または「処置すること」は、疾患もしくは状態、またはその関連する症状の完全な根絶または治癒を必ずしも指し示さない。この処置を受ける対象は、それを必要とするある対象である。臨床的改善の模範的なマーカーは、当業者に明らかである。
【００４９】
外観
本開示は、とりわけ、ＳＨＰ２阻害剤を単体で用いた、または、別の好適な治療剤と組み合わせた、疾患または障害（例えば、癌）を処置または防止するための組成物、方法およびキットに関する。
【００５０】
ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦＲ）および上皮成長因子（ＥＧＦＲ）の受容体を含む、多彩な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に対する重要なシグナル伝達エフェクター分子である。ＳＨＰ２は、癌発症の前提条件である細胞変換を引き起こすことができる、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化を制御する重要なシグナル伝達分子でもある。例えば、ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴおよび／またはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介してシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳ活性化を調節することで、ＥｒｂＢｌ、ＥｒｂＢ２およびｃ−Ｍｅｔのような受容体チロシンキナーゼによりＥｒｋｌおよびＥｒｋ２（Ｅｒｋｌ／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【００５１】
ＳＨＰ２は、２つのＮ−末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能制御をコントロールする。分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合ネットワークにより、自己の活性を阻害する不活性な立体配座として存在する。成長因子の刺激に応答して、ＳＨＰ２は、ＲＴＫシグナル伝達機構に関連し、これにより、ＳＨＰ２活性化を生じる立体配座の変化が誘導される。
【００５２】
ＳＨＰ２の変異の活性化は、Ｎｏｏｎａｎ症候群およびＬＥＯＰＡＲＤ症候群のような発症病理に関連しており、大半のＲＴＫ駆動腫瘍、白血病、肺癌および乳癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、膠芽腫ならびに神経芽細胞腫を含む複数の癌種でも見出すことができる１。
【００５３】
さらに、ＳＨＰ２は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）および細胞毒性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）を含むが、それらに限定されない、免疫チェックポイント分子に由来するシグナルの伝達における役割を果たす。これに関連して、ＳＨＰ２機能の阻害は、抗癌免疫応答を含む、チェックポイント分子を発現する免疫細胞の活性化を推進し得る。
【００５４】
ＲＮＡｉ技術を使用したＳＨＰ２発現のノックダウン、または、アロステリック小分子阻害剤によるＳＨＰ２の阻害が、癌細胞成長の推進に関与する様々なＲＴＫからのシグナル伝達に干渉することは、以前に開示されている。（Ｃｈｅｎ，Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ  Ｐ．１４８  Ｎａｔｕｒｅ  第５３５巻、２０１６年７月７日、１５１頁）。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２変異の有無に基づいて、または、そのような変異の特定の亜型に基づいて、患者層別するための方法を提供する。本明細書で使用されている「患者層別」は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤で処置できる可能性がある、またはない疾患または障害（例えば癌）を有する１名またはそれ以上の患者を分類することを意味する。患者層別は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いた処置に感受性の腫瘍を有する患者を分類することを含み得る。患者層別は、変異ＳＨＰ２タンパク質を、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に感受性または耐性にするＳＨＰ２変異を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む、腫瘍の有無に基づき得る。
【００５６】
ＳＨＰ２変異に関連するある疾患または状態は、本開示に従って特定でき、評価でき、かつ／または処置できる。詳細な実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に感受性の変異タンパク質であり続ける。ＳＨＰ２変異を含むいくつかのそのような疾患または状態は、当業界で公知である。例えば、ある実施形態では、本開示は、以下に限定されないが、Ｎｏｏｎａｎ症候群（例えば、ＳＨＰ２変異以外の機構によって引き起こされるＮｏｏｎａｎ症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群（例えば、ＳＨＰ２変異以外の機構によって引き起こされるＬＥＯＰＡＲＤ症候群）；骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および白血病、例えば、急性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病を含む造血系およびリンパ系腫瘍；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、神経芽細胞腫、膀胱癌、前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌、子宮癌、咽頭扁桃嚢胞腺癌および卵巣漿液性嚢胞腺癌、傍神経節腫、クロム親和性細胞腫、膵臓癌、副腎皮質癌、胃腺癌、肉腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、頭頸部癌、皮膚癌、腹膜癌、腸癌（小腸および大腸）、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆道癌、軟部組織癌、卵巣癌、中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、下垂体癌、生殖器癌、尿路癌、唾液腺癌、子宮頸癌、肝臓癌、眼癌、副腎癌、自律神経節癌、上気道消化管癌、骨癌、精巣癌、胸膜癌、腎臓癌、陰茎癌、副甲状腺癌、髄膜癌、外陰部癌ならびに黒色腫から選択される疾患または状態を処置するための方法を提供し、例えば、本明細書で開示されている単剤療法または併用療法のような、本明細書で開示されている方法を含む。
【００５７】
様々な実施形態では、そのような疾患または障害を処置するための方法は、対象に、ＳＨＰ２阻害剤を含む有効量のＳＨＰ２阻害剤または組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを伴う。ＳＨＰ２を阻害することが可能な、ある化合物または物質は、ＳＨＰ２を阻害する本開示に対する用途に利用できる。そのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例は、当業界で公知であり、本明細書で開示されている。例えば、本明細書に記載されている組成物および方法は、Ｃｈｅｎ、Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ  Ｐら、１４８  Ｎａｔｕｒｅ、第５３５巻、２０１６年７月７日で開示され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられ、そこで開示されているＳＨＰ０９９を含むあるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）で開示され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、あるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４３（ＷＯ２０１５１０７４９３）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４４（ＷＯ２０１５１０７４９４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４５（ＷＯ２０１５０７４９５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４８（ＷＯ２０１６／２０３４０４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４９（ＷＯ２０１６２０３４０５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５５０（ＷＯ２０１６２０３４０６）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５８１７（ＷＯ２０１１０２２４４０）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１７８４（ＷＯ２０１７１５６３９７）；およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６０７８７（ＷＯ２０１７０７９７２３）；およびＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８７４７１（ＷＯ２０１７２１１３０３）で開示され、そのそれぞれが、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、あるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、Ｃｈｅｎ  Ｌら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年、Ａｕｇ；７０（２）：５６２〜７０頁で開示され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられ、そこで開示されているＮＳＣ−８７８７７を含む、あるＳＨＰ２阻害剤から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、ワールドワイドウェブアドレス：ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３１１４３１９で利用できるＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３１１４３１９に記載され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられるＴＮＯ１５５を利用できる。本明細書に記載されている組成物および方法は、本明細書で開示されているＲＭＣ−３９４３；本明細書で開示されているＲＭＣ−４５５０；本明細書で開示されている式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式��−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式ＸのＳＨＰ２阻害剤化合物；本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；および本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物から選択されるが、それらに限定されない１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。
【００５８】
本開示の一態様は、式Ｉ：
【化４】
2021521155.tif 000006
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００５９】
本開示の別の態様は、式ＩＩ：
【化５】
2021521155.tif 000007
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６０】
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化６】
2021521155.tif 000008
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６１】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ１：
【化７】
2021521155.tif 000009
（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５−から１２−員環の単環式または５−から１２−員環の多環式であり；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−であり、ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、５−から１２−員環のスピロヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環またはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６２】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ２：
【化８】
2021521155.tif 000010
（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５−から１２−員環の単環式または５−から１２−員環の多環式であり；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−であり、ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の多環式ヘテロ環、または５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは＝Ｏで置換されており；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、ハロゲンまたはオキソで置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲンで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
【００６３】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｗ：
【化９】
2021521155.tif 000011
（式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５−から１２−員環の単環式または５−から１２−員環の多環式であり；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環のヘテロシクリルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、または、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、５−から１２−員環のスピロヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆもしくは＝Ｏで置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル  −ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ  −ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２もしくはハロゲンで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
【００６４】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｘ：
【化１０】
2021521155.tif 000012
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２もしくはハロゲンで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６５】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｙ：
【化１１】
2021521155.tif 000013
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２もしくは−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２もしくはハロゲンで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６６】
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｚ：
【化１２】
2021521155.tif 000014
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−であり；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、または５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ４は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンまたはオキソで置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲンで置換されており；
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式または多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、または単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、それぞれの出現において、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、それぞれの出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６７】
本発明の一態様は、式ＩＶ：
【化１３】
2021521155.tif 000015
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており、
Ｒ４は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、式Ｖ：
【化１４】
2021521155.tif 000016
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくはＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−ＤもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、式ＶＩ：
【化１５】
2021521155.tif 000017
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ２で置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７０】
本発明の一態様は、式ＩＶ−Ｙ：
【化１６】
2021521155.tif 000018
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり、
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２もしくはハロゲンで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、式ＩＶ−Ｚ：
【化１７】
2021521155.tif 000019
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＲ５、−ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンもしくはオキソで置換されており；ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２もしくはハロゲンで置換されており；または
ＲａおよびＲ４は、それらに付着している原子（複数可）と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式３−から１２−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており；ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−Ｓ（Ｏ）２−を含み；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
【００７２】
本発明の一態様は、式ＶＩＩ：
【化１８】
2021521155.tif 000020
（式中：
Ｑは、Ｈまたは
【化１９】
2021521155.tif 000021
であり；
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７３】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩ：
【化２０】
2021521155.tif 000022
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、式ＩＸ：
【化２１】
2021521155.tif 000023
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ａ  ３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７５】
本発明の別の態様は、式Ｘ：
【化２２】
2021521155.tif 000024
（式中：
Ａは、５−から１２−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
付着点における原子を含むＢは、単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式５−から１２−員環のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲｂ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＨ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず；
Ｙ２は：−ＮＲａ−、−（ＣＲａ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；ここで、描かれているＹ２の左側の結合は、環に結合し、描かれているＹ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合し；
Ｒａは、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で置換されており、ここで、２つのＲａは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、３−から８−員環のシクロアルキルを形成し得；
Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ３は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わさって、３−から１２−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは５−から１２−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆで置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれの出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式または多環式３−から１２−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７６】
本開示の別の態様は、表Ａ１における化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７７】
【表１】
2021521155.tif 000025
【表２】
2021521155.tif 000026
【表３】
2021521155.tif 000027
【表４】
2021521155.tif 000028
【表５】
2021521155.tif 000029
【表６】
2021521155.tif 000030
【表７】
2021521155.tif 000031
【表８】
2021521155.tif 000032
【表９】
2021521155.tif 000033
【表１０】
2021521155.tif 000034
【表１１】
2021521155.tif 000035
【表１２】
2021521155.tif 000036
【表１３】
2021521155.tif 000037
【表１４】
2021521155.tif 000038
【表１５】
2021521155.tif 000039
【表１６】
2021521155.tif 000040
【表１７】
2021521155.tif 000041
【表１８】
2021521155.tif 000042
【表１９】
2021521155.tif 000043
【表２０】
2021521155.tif 000044
【表２１】
2021521155.tif 000045
【表２２】
2021521155.tif 000046
【表２３】
2021521155.tif 000047
【表２４】
2021521155.tif 000048
【表２５】
2021521155.tif 000049
【表２６】
2021521155.tif 000050
【表２７】
2021521155.tif 000051
【００７８】
本開示の別の態様は、表Ａ２における化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
【００７９】
【表２８】
2021521155.tif 000052
【００８０】
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような単環式または二環式基を含む、１から２個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環を含有する場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は、単一の点で接続し得る（例えばビフェニル）、または縮合し得る（例えばナフチル）。アリール基は、場合により、付着のどの点であっても、１個またはそれ以上の置換基、例えば１から５個の置換基により置換できる。模範的な置換基は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−〜６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２を含むが、それらに限定されない。置換基は、それ自体が、場合により置換できる。
【００８１】
特に定義しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５から２４個の環原子の一価または多価単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されているヘテロアリールは、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、場合により、独立して、本明細書に記載されている１個またはそれ以上の置換基で置換されている。例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、インダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−α］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジニル、イソインドリル、イソインドリン−１−オン、インドリン−２−オン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−α］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾ��ル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾｌ−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニルおよびそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない。
【００８２】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、１から６個の炭素原子を含有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルならびにネオペンチルを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、鎖に約２から約６個の炭素原子を有し、直線または分岐であり得る。あるアルケニル基は、鎖に２〜約４個の炭素原子を有する。分岐しているとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に付着していることを意味する。模範的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびｉ−ブテニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基である。
【００８４】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、鎖に約２から約６個の炭素原子を有し、直線または分岐であり得る。あるアルキニル基は、鎖に２から約４個の炭素原子を有する。分岐しているとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキニル鎖に付着していることを意味する。模範的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルおよびｎ−ペンチニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
【００８５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合し得る（例えばデカリン）、または架橋し得る（例えばノルボルナン）。
【００８６】
「シクロアルケニル」という用語は、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびノルボレニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニルは、４から８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、炭素、ならびに酸素、リン、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する単環式または多環式３から２４−員環を指し、これには、環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在π電子（芳香族性）がない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、縮合し得、または架橋し得、例えば、二環式環であり得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」は、３〜２４個の原子を含有し、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、特に指定されない限り、つながっている炭素または窒素であり得る飽和、部分的飽和または不飽和単環式または二環式環であり得、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えることができる、または、環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成できる。「ヘテロシクリル」は、５または６個の原子を含有し、その少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、特に指定されない限り、つながっている炭素または窒素であり得る飽和、部分的飽和または不飽和単環式または二環式環であり得、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えることができる、または、環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｓ−オキシド（複数可）を形成できる。「ヘテロシクリル」という用語の非限定的な例および好適な等価物は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。
【００８９】
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００９０】
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合している炭素原子を含む官能基を指す。これは、本明細書では、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝Ｏと省略されていることがある。
【００９１】
「スピロ環」または「スピロ環状」は、炭素二環式環系を意味し、これは、単一の原子を介して連結する両方の環を有する。環は、大きさおよび性質が異なり得る、または、大きさおよび性質が同一であり得る。例は、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンを含む。スピロ環における環の一方または両方は、別の炭素環式環、ヘテロ環式環、芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合し得る。スピロ環における炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換できる。Ｃ５〜Ｃ１２スピロ環は、５から１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。いくつかの実施形態では、Ｃ５〜Ｃ１２スピロ環は、５から１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子で置換できる。
【００９２】
「スピロ環式ヘテロ環」、「スピロヘテロシクリル」または「スピロヘテロ環」という用語は、環の少なくとも１つがヘテロ環である（例えば、環の少なくとも１つは、フラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式ヘテロ環は、５から１２個の原子を含有し得、その少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、スピロ環式ヘテロ環は、５から１２個の原子を含有し得、その少なくとも１個は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である。
【００９３】
「互変異性体」という用語は、同一の数およびタイプの原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡である一連の化合物を指す。「互変異性体」は、この一連の化合物の一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての考えられる互変異性体を表すよう意味することは理解される。例は、エノール−ケトン互変異性を含む。ケトンが描かれている場合、エノールおよびケトン形態の両方が、本開示の一部であることは理解される。
【００９４】
ＳＨＰ２阻害剤は、単剤療法として単体で、または、併用療法として、１つもしくはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）と組み合わせて投与される。ＳＨＰ２阻害剤は、医薬組成物として投与できる。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤または抗癌治療剤）の前、後および／またはそれと同時に投与できる。１つまたはそれ以上の他の治療剤と同時に投与される場合、そのような投与は、同時であってもよく（例えば、単一の組成物として）、または２つ以上の別々の組成物を経由してもよく、場合により、同一の  、または異なる様式の投与（例えば、局所、全身、経口、静脈内）を経由してもよい。
【００９５】
開示されている組成物および化合物（例えば、ＳＨＰ２阻害剤および／または他の治療剤）の投与は、治療剤のある投与様式を経由して達成できる。これらの様式は、全身投与、または、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸のような局所投与もしくは局部投与様式を含む。
【００９６】
意図されている投与様式に応じて、開示されている化合物または医薬組成物は、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時限放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液剤のような固体、半固体または液体剤形であり得、一部は、単位用量であり得、従来の薬務と一致し得る。同じく、これらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態でも投与でき、すべての使用形態は、医薬品業者に周知である。ＳＨＰ２阻害剤の送達（単体で、または、例えば、本開示による別の治療剤と組み合わせて）に好適な医薬組成物、およびそれを調製するための方法は、当業者に容易に明らかになる。そのような組成物およびそれを調製するための方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見出すことができ、その全体が、本明細書に組み入れられる。
【００９７】
例証的医薬組成物は、ＳＨＰ２阻害剤を単体で、または、本開示による別の治療剤、ならびに、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化もしくは部分的水素化植物油のようなトリグリセリド油、もしくはその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡのような魚油、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、もしくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／もしくはポリエチレングリコール；錠剤の場合、また、；ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、ワックスおよび／もしくはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳもしくは他の許容できる乳化剤のような、乳化剤もしくは分散剤；ならびに／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような、化合物の吸収を向上させる作用剤のような、医薬として許容できる担体と組み合わせて含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【００９８】
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散により製造できる。例えば、ＳＨＰ２阻害剤（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセリン、エタノールのような医薬として許容できる溶媒に溶解して、またはそれと混合して、それにより注射可能な等張液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質のようなタンパク質を使用して、ＳＨＰ２阻害剤を（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）可溶化できる。
【００９９】
ＳＨＰ２阻害剤は、単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて、坐剤としても製剤化でき、これは、脂肪エマルションまたは懸濁液から製造でき；プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを担体として使用する。
【０１００】
ＳＨＰ２阻害剤は、単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する多彩なリン脂質から形成できる。いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和して、例えば米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように薬物をカプセル化した脂質層を形成し、その内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１０１】
ＳＨＰ２阻害剤は、モノクローナル抗体を、開示されている化合物に結び付く個別の担体として使用することによっても送達できる。ＳＨＰ２阻害剤は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと結び付き得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリジンを含み得る。さらに、ＳＨＰ２阻害剤は、薬物、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーの徐放を達成するのに有用なある分類の生分解性ポリマーに結び付き得る。一実施形態では、開示されている化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
【０１０２】
非経口注射剤の投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内注入および浸出液で使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中に溶解するのに好適な固体形態として、従来の形態で製造できる。
【０１０３】
本発明の別の態様は、ＳＨＰ２阻害剤（単体で、または、本開示による別の治療剤と組み合わせて）、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物に関する。医薬として許容できる担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。
【０１０４】
したがって、本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２単剤療法に使用するための１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ならびに例えば、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。
【０１０５】
本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２併用療法に使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上の追加の治療剤を含む組成物（例えば薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、追加の治療剤（例えば、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤）、ならびに例えば、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。
【０１０６】
本開示は、本明細書で開示されている方法、例えば、ＳＨＰ２併用療法に使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤を含む組成物（例えば医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤から本質的になり得る。そのような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに例えば１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤からなり得る。例えば、本開示の組成物の非限定的な一例は、（ａ）ＳＨＰ２阻害剤；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；レファメチニブ（ＲＤＥＡ  １１９／ＢＡＹ  ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤；ならびに（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤および／または界面活性剤を含み得る、それらから本質的になり得る、またはそれらからなり得る。本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）ＭＥＫ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＲＭＣ−３９４３；（ｉｉ）ＲＭＣ−４５５０；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖ）ＴＮＯ１５５、（ｖｉ）参照によってその全体が本明細書に組み入れられるＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）で開示されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｘ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤；ならびに（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を含み得る、それらから本質的になり得る、またはそれらからなり得る。
【０１０７】
従来の混合、顆粒化またはコーティング方法にそれぞれ従って製造できる組成物、および本医薬組成物は、開示されているＲＭＣ−４５５０を、質量または体積に対して約０．１％から約９９％、約５％から約９０％または約１％から約２０％含有し得る。
【０１０８】
開示されている化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、質量、性別および医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓または肝臓機能；ならびに用いられる、開示されている特定の化合物を含む多彩な要因に従って選択される。当業界の医師または獣医は、状態の進展を防止する、無効にする、または停止にするために必要な有効量の薬物を容易に決定でき、処方できる。
【０１０９】
有効な投与量のＳＨＰ２阻害剤は、指し示されている効果に使用される場合、状態を処置するために、必要に応じて、約０．５ｍｇから約５０００ｍｇの範囲になる。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００もしくは５０００ｍｇの開示されている化合物を含有し得る、または、用量の列挙におけるある量から別の量の範囲で含有し得る。一実施形態では、組成物は、スコア付けできる錠剤の形態である。
【０１１０】
本発明は、ＳＨＰ２阻害剤、１つまたはそれ以上の担体、賦形剤、希釈剤、および／または界面活性剤を用いる、疾患または障害を処置するためのキット、ならびに、対象からのサンプル（例えば腫瘍サンプル）が、ＳＨＰ２処理に感受性になりやすいかどうかを判定する手段も提供する。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、ＳＨＰ２に対するアロステリック阻害剤耐性変異のいずれかを含むかどうかを判定するための手段を含む。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、ＳＨＰ２に対するアロステリック阻害剤感受性変異のいずれかを含むかどうかを判定するための手段を含む。いくつかの実施形態では、この判定するための手段は、サンプルが、ＳＨＰ２に対する以下の変異：Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐ、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳまたはＳ５０２Ｐのいずれかを含むかどうかを判定するための手段を含む。そのような手段は、直接配列決定、および高感受性診断アッセイ（ＣＥ−ＩＶＤマーク付き）、例えば、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ  ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ  ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；およびＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ  Ｐｙｒｏを含むＤｏｍａｇａｌａら、Ｐｏｌ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ３：１４５〜１６４頁（２０１２年）に記載され、参照によってその全体が本明細書に組み入れられるものの利用を含むが、それらに限定されない。
【０１１１】
本明細書で参照される、またはいずれかの出願データシートで列挙されている米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、ＰＣＴ特許出願、ＰＣＴ特許出願公報、海外特許、海外特許出願および非特許公報のすべては、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。以上のことから、本発明の特定の実施形態は、例証の目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変が行われることが認識される。
【０１１２】
例示的実施形態
本開示の実施形態の一部は、以下のような例示的実施形態Ｉである：
【０１１３】
例示的実施形態Ｉ−１．変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、対象にアロステリックＳＨＰ２阻害剤を投与する工程を含み、変異体ＳＨＰ２は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む、方法。
【０１１４】
例示的実施形態Ｉ−１ａ．変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法に使用するためのアロステリックＳＨＰ２阻害剤であって、変異体ＳＨＰ２は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む、方法。
【０１１５】
例示的実施形態Ｉ−１ｂ．変異体ＳＨＰ２を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置するための医薬を製造するためのアロステリックＳＨＰ２阻害剤の使用であって、変異体ＳＨＰ２は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む、使用。
【０１１６】
例示的実施形態Ｉ−２ａ．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１の方法。
【０１１７】
例示的実施形態Ｉ−２ｂ．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１の方法。
【０１１８】
例示的実施形態Ｉ−３．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、例示的実施形態Ｉ−１の方法。
【０１１９】
例示的実施形態Ｉ−４．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１の方法。
【０１２０】
例示的実施形態Ｉ−５．細胞は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤耐性変異に対して陰性である、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２１】
例示的実施形態Ｉ−６ａ．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−５の方法。
【０１２２】
例示的実施形態Ｉ−６ｂ．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−５の方法
【０１２３】
例示的実施形態Ｉ−７．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、例示的実施形態Ｉ−５の方法。
【０１２４】
例示的実施形態Ｉ−８．ＳＨＰ２阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤感受性変異を有すると判定される、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２５】
例示的実施形態Ｉ−９．ＳＨＰ２阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤耐性変異を有さないと判定される、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２６】
例示的実施形態Ｉ−１０．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）参照によってその全体が本明細書に組み入れられるＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）で開示されているＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）本明細書で開示されている表Ａ１からの化合物；（ｉｘ）本明細書で開示されている表Ａ２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２７】
例示的実施形態Ｉ−１１．疾患または障害は、造血系およびリンパ系腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；膠芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；咽頭扁桃嚢胞腺癌および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；クロム親和性細胞腫；膵臓癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸部癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小腸および／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮内膜癌；胆道癌；軟部組織癌；卵巣癌；中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；下垂体癌；生殖器癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝臓癌；眼癌；副腎癌；自律神経節癌；上気道消化管癌；骨癌；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰部癌；ならびに黒色腫から選択される、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２８】
例示的実施形態Ｉ−１２．疾患または障害は、Ｎｏｏｎａｎ症候群およびＬＥＯＰＡＲＤ症候群からなる群から選択される遺伝性発達障害である、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１２９】
例示的実施形態Ｉ−１３．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、有効量で投与される、先行する例示的実施形態のいずれか１つの方法。
【０１３０】
例示的実施形態Ｉ−１４．ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される、方法。
【０１３１】
例示的実施形態Ｉ−１４ａ．ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する対象を特定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを経由して遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される、方法。
【０１３２】
例示的実施形態Ｉ−１４ｂ．遺伝子型判定により、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する疾患または障害を有すると特定される対象を処置する方法に使用するためのアロステリックＳＨＰ２阻害剤であって、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される、アロステリックＳＨＰ２阻害剤。
【０１３３】
例示的実施形態Ｉ−１４ｃ．遺伝子型判定により、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であるＳＨＰ２変異を有する疾患または障害を有すると特定される対象を処置するための医薬を製造するためのアロステリックＳＨＰ２阻害剤の使用であって、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に感受性であると特定される、使用。
【０１３４】
例示的実施形態Ｉ−１５ａ．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１４の方法。
【０１３５】
例示的実施形態Ｉ−１５ｂ．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１４の方法。
【０１３６】
例示的実施形態Ｉ−１６．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、例示的実施形態Ｉ−１４の方法。
【０１３７】
例示的実施形態Ｉ−１７．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１４の方法。
【０１３８】
例示的実施形態Ｉ−１８．方法は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異を発現していない対象を特定する工程をさらに含む、例示的実施形態Ｉ−１４の方法からＩ−１５のいずれか１つ。
【０１３９】
例示的実施形態Ｉ−１９、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１８の方法。
【０１４０】
例示的実施形態Ｉ−２０、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−１８の方法。
【０１４１】
例示的実施形態Ｉ−２１、アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、例示的実施形態Ｉ−１８の方法。
【０１４２】
例示的実施形態Ｉ−２２．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５、ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される、例示的実施形態Ｉ−１４からＩ−２１のいずれか１つの方法。
【０１４３】
例示的実施形態Ｉ−２３．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、有効量である、例示的実施形態Ｉ−１４からＩ−２２のいずれか１つの方法。
【０１４４】
例示的実施形態Ｉ−２４．アロステリックＳＨＰ２阻害剤に耐性である対象を特定する方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に耐性であると特定される、方法。
【０１４５】
例示的実施形態Ｉ−２４ａ．アロステリックＳＨＰ２阻害剤に耐性である対象を特定するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、ＳＨＰ２変異に対する、対象からの生体サンプルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを経由して遺伝子型判定する工程を含み、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異を含む場合、対象は、ＳＨＰ２阻害剤に耐性であると特定される、方法。
【０１４６】
例示的実施形態Ｉ−２５ａ．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−２４の方法。
【０１４７】
例示的実施形態Ｉ−２５ｂ．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−２４の方法。
【０１４８】
例示的実施形態Ｉ−２６．アロステリック阻害剤耐性変異は、Ｓ５０２Ｐである、例示的実施形態Ｉ−２４の方法。
【０１４９】
例示的実施形態Ｉ−２７．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｖ）ＳＨＰ０９９；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘのいずれか１つのアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５、ならびに（ｖｉｉ）それらの組合せから選択される、例示的実施形態Ｉ−２４の方法からＩ−２６のいずれか１つ。
【０１５０】
例示的実施形態Ｉ−２８．アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、有効量である、例示的実施形態Ｉ−２４からＩ−２７のいずれか１つの方法。
【０１５１】
例示的実施形態Ｉ−２９．アロステリックＳＨＰ２阻害剤感受性の診断テストであって、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤感受性変異に特異的な核酸プローブを含む、診断テスト。
【０１５２】
例示的実施形態Ｉ−２９ａ．ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤感受性変異に特異的な核酸プローブを含む、アロステリックＳＨＰ２阻害剤感受性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断テスト。
【０１５３】
例示的実施形態Ｉ−３０．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｓ１８９Ａ、Ｄ６１Ｇ、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３Ｉ、Ｑ５０６Ｐおよびそれらの組合せからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−２９の診断テスト。
【０１５４】
例示的実施形態Ｉ−３１．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２ＲおよびＳ１８９Ａからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−２９の診断テスト。
【０１５５】
例示的実施形態Ｉ−３２．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｄ６１Ｇである、例示的実施形態Ｉ−２９の診断テスト。
【０１５６】
例示的実施形態Ｉ−３３．アロステリック阻害剤感受性変異は、Ｅ６９Ｋ、Ｔ７３ＩおよびＱ５０６Ｐからなる群から選択される、例示的実施形態Ｉ−２９の診断テスト。
【０１５７】
例示的実施形態Ｉ−３４．ＳＨＰ２アロステリック阻害剤耐性変異に特異的な核酸プローブを含み；アロステリック阻害剤耐性変異は、場合により、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐから選択される、アロステリックＳＨＰ２阻害剤非感受性の診断テスト。
【実施例】
【０１５８】
本開示は、以下の実施例および合成例によりさらに例証され、これらは、本開示を、範囲または精神において、本明細書に記載されている特定の手順に限定するとは解釈されない。実施例は、ある実施形態を例証するために示されていること、および、それによる本開示の範囲の限定は意図されていないことは理解されるべきである。様々な他の実施形態、その改変および等価物に対する策を講じられるべき場合があり、この策により、それらが、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく当業者に示唆されることはさらに理解されるべきである。
【実施例１】
【０１５９】
活性化変異は、アロステリック阻害剤の生化学的効力に対して特異的な効果を有する
ＳＨＰ２（ＰＴＰＮ１１）は、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼおよびスキャフォールドタンパク質は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ活性化を推進するために成長因子シグナルを統合する。ＳＨＰ２は、３つの独特な構造的ドメイン：Ｎ−末端における２つのＳＨ２ドメイン、続いてＰＴＰ触媒ドメインで構成される。ＳＨＰ２は、ＲＴＫシグナル伝達なしで自己阻害立体配座をとる。自己阻害立体配座を不安定にする変異は、遺伝性ＲＡＳ病およびある癌において一般的である。野生型ＳＨＰ２において、自己阻害立体配座を安定させるアロステリック阻害剤は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路において発癌性変異により促される、異種移植片モデルでのＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達および腫瘍成長を阻害する。この研究では、アロステリック阻害剤の活性化変異体ＳＨＰ２に対する効果とは何かを調べた。
【０１６０】
シグナル伝達タンパク質におけるジホスホチロシンモチーフへの結合は、阻害された状態を不安定にし、酵素を活性化する。ＳＨＰ２は、ジホスホチロシンモチーフを含有する合成ペプチドによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性化できる。ＳＨ２−触媒ドメイン界面における変異は、ホスホチロシンペプチド結合またはタンパク結合から活性化を切り離し得る。自己阻害立体配座に特異的に結合する分子は、アロステリック阻害剤として作用する。
【０１６１】
ペプチド結合、変異および阻害剤結合による活性化／阻害は、単純な平衡モデル（図１）を用いて説明できる。
【０１６２】
本研究は、アロステリック阻害剤の変異体ＳＨＰ２に対する効果を検査した。Ｎｏｏｎａｎ症候群、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）および他のヒト癌に関連する以下の変異は、さらなる実験研究のために選択された：Ｄ６１Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｐ４９１ＳおよびＳ５０２Ｐ。変異は、Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｉｓｏｆｏｒｍ  ２（受託番号Ｑ０６１２４−２）（配列番号１）に従って番号付けされたＳＨＰ２配列を指す。
【０１６３】
方法
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
全長のＳＨＰ２を、そのＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインへと、ビス−チロシル−ホスホリル化ペプチドを結合することによりアロステリックに活性化した。後の活性化工程により、ＳＨＰ２の自己阻害界面の放出が引き起こされ、これにより、続いて、ＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性になり、基質認識および反応触媒に利用できるようになる。ＳＨＰ２の触媒活性は、代替基質ＤｉＦＭＵＰを使用して、即発蛍光アッセイフォーマットでモニターした。ＳＨＰ２の変異体変異形は、活性化ペプチドに対して変化に富んだ反応を示し、生化学アッセイは、活性化ペプチドの有無を問わず、５００ｎＭの濃度ですべての酵素で繰り返した。
【０１６４】
ホスファターゼ反応は、平底非結合表面３８４ウェル黒色ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃７８１０７７）において、５０μＬの最終反応体積、および以下のアッセイ緩衝液条件：５５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００１％  Ｂｒｉｊ３５、０．００２％  ＢＳＡ、０．１％  ＤＭＳＯ、１００μＭ  ＤｉＦＭＵＰ、０．１、０．３または２ｎＭ  酵素、０または５００ｎＭ活性化ペプチドＮｓＣｓ、および１０μＭから１．９ｐＭ阻害剤を使用して室温にて行った。
【０１６５】
希釈した阻害剤（５μＬ）を、活性化酵素（２５μｌ）と混合し、室温にて３０分インキュベートした。２５０μＭ  ＤｉｆＭＵＰ水溶液（２０μｌ）を添加し、プレートに封をし、３０分インキュベートした。５０μｌ停止溶液（０．１ｍＭ過バナジン酸ナトリウム）を各ウェルに添加し、プレートを軽く振とうして混合し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起および発光波長を使用して、エンドポイントモードで読み取った。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにインポートした。蛍光強度ｖｓ．ｌｏｇモル［化合物］のプロットを作成し、ＩＣ５０を評価するために、３パラメーターＳ字状濃度反応等式を用いてモデル化した。
【０１６６】
結果
化合物Ｃ（表１〜８で化合物３３としても公知）および他のＳＨＰ２のアロステリック阻害剤５３種を、ＳＨＰ２活性の生化学アッセイで、その効力についてテストした。このアッセイでは、ＳＨＰ２野生型または変異体の変異形は、化合物１〜５３のそれぞれで３０分インキュベートしてから、小分子基質ＤｉＦＭＵＰ（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェート）を添加した。反応を、次いで３０分進め、ホスファターゼ阻害剤、過バナジン酸ナトリウムを添加することにより止めた。ＤｉＦＭＵＰの脱リン酸化反応により、蛍光性生成物が生成された。生成物の蛍光性を判定し、各変異体に対する各化合物のＩＣ５０を判定するために、４パラメーターＳ字状用量反応関数を使用して、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で化合物の濃度に応じてプロットした。
【０１６７】
実験は、ＰＥＧ８リンカーにより連結する、２つのチロシンリン酸化９−量体（Ｎ−およびＣ−末端ＳＨ２ドメインの両方を強く結合するように設計されている合成配列）を含む、ビス−リン酸化活性化ペプチド（「ＮｓＣｓ」といわれる）の存在下で繰り返した。ＮｓＣｓは、このモデル系におけるタンパク質チロシンキナーゼの細胞質ゾルドメインの役割を模倣する。ＮｓＣｓ活性化ペプチドは、以下の構造を有する：
Ｈ２Ｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ｐＴｙｒ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−ＰＥＧ８−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ｐＴｙｒ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号２〜３）。
【０１６８】
５３種の化合物が、野生型ＳＨＰ２と比較して、様々な変異体の非活性化（アポ）形態および活性化形態を阻害する効力を、表１から８で要約した。各化合物の、非活性化変異体ＳＨＰ２を阻害する効力は、図２において野生型ＳＨＰ２を阻害する効力に対してプロットされている。活性化変異体および野生型ＳＨＰ２に対する同一のプロットは、図３で示されている。
【０１６９】
【表２９】
2021521155.tif 000053
【表３０】
2021521155.tif 000054
【０１７０】
【表３１】
2021521155.tif 000055
【表３２】
2021521155.tif 000056
【０１７１】
【表３３】
2021521155.tif 000057
【表３４】
2021521155.tif 000058
【０１７２】
【表３５】
2021521155.tif 000059
【表３６】
2021521155.tif 000060
【０１７３】
【表３７】
2021521155.tif 000061
【表３８】
2021521155.tif 000062
【０１７４】
【表３９】
2021521155.tif 000063
【表４０】
2021521155.tif 000064
【０１７５】
【表４１】
2021521155.tif 000065
【表４２】
2021521155.tif 000066
【０１７６】
【表４３】
2021521155.tif 000067
【表４４】
2021521155.tif 000068
【０１７７】
テストしたＳＨＰ２のアロステリック阻害剤全５３種は、６から９のｐＩＣ５０値で、野生型および変異体ＳＨＰ２を阻害する。各変異体では、変異体ｖｓ．野生型の効力の傾向は、直線で近似することがあり、これにより、このセットにおける化合物すべての相対的効力が、変異により同様に影響を受けることが示唆される。活性化ペプチドＮｓＣｓは、野生型ＳＨＰ２の阻害に対する効力においてごくわずかなシフトしかみられなかったため、テストした化合物ではｐＩＣ５０値を実質的に上昇または低減しなかった（図４）。
【０１７８】
活性化ペプチドがないと、テストしたすべての変異体ＳＨＰ２は、テストしたアロステリック阻害剤５３種により阻害されるが、野生型ＳＨＰ２では、一部の変異体の阻害は、より高い阻害剤濃度でのみ発生する。Ｆ２８５Ｓ、Ｌ２６２Ｒ、Ｄ６１ＧおよびＳ１８９Ａは、非活性化ＳＨＰ２では、化合物ＩＣ５０値に対してごくわずかな効果しか有さなかった。対照的に、Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳおよびＳ５０２Ｐは、不活性化状態の阻害効力において、野生型ＳＨＰ２と比較して、かなり（約１００分の１）の低下を引き起こした。
【０１７９】
活性化ペプチドの存在下で、変異は、阻害剤の効力において、ペプチドにより生じる様々な規模のシフトを示す。ペプチドは、Ｓ１８９ＡおよびＦ２８５ＳではＩＣ５０値を３倍以下シフトさせた。ペプチドは、Ｄ６１ＧおよびＬ２６２Ｒでは、ＩＣ５０値を１０から３０倍シフトさせた。ペプチドは、Ｅ７６ＫおよびＰ４９１Ｓでは、ＩＣ５０値を１００から１０００倍シフトさせた。Ｓ５０２Ｐは、効力の少なくとも１００倍のペプチドにより生じるシフトを呈したが、正確なシフトは、活性化ペプチドの存在下で、ある化合物の阻害活性が検出されなかった（１０μＭの最高テスト濃度まで）ため、判定できなかった。Ｓ１８９Ａ、Ｆ２８５Ｓ、Ｄ６１ＧおよびＥ７６Ｋでのシフトは、図５で示されている。
【０１８０】
まとめると、これらの生化学的データから、この研究で概略を示したＳＨＰ２変異体は、この化合物のセットによるアロステリック阻害にすべて感受性であることが示唆される。変異の一群（Ｄ６１Ｇ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２ＲおよびＦ２８５Ｓに代表される）は、不活性化ＳＨＰ２で、阻害剤の効力（ＩＣ５０）に対して検出可能な効果を有していなかった。変異の第２の群（Ｅ７６Ｋ、Ｐ４９１ＳおよびＳ５０２Ｐに代表される）は、このセットにおけるすべての化合物で、阻害剤の効力の均一な低下を引き起こしたが、最も強力な化合物は、これらの変異体に対して、二桁のナノモル活性を保った。一部のＳＨＰ２変異体では、対応するアポ形態と比較して、活性化ペプチドの存在下で、阻害剤の効力における低減がみられた。
【実施例２】
【０１８１】
ＳＨＰ２変異体の生化学的感受性から、アロステリック阻害剤化合物Ｂへの細胞感受性が予測される
方法
同質遺伝子的なＳＨＰ２発現細胞株の生成
実験系を作成して、ＳＨＰ２変異体の同質遺伝子的バックグラウンドに対する活性をテストした（図６）。Ｆｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞株は、Ｇｉｂｃｏ（登録商標）から得、３７℃、５％  ＣＯ２にて加湿した細胞培養インキュベーター中において、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標））を含有し、１０％  ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ（登録商標））、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））、１００μｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））および１５μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））を補充した高グルコースＤＭＥＭ（商標）中で培養した。
【０１８２】
野生型または変異体ＳＨＰ２の変異形を合成し、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）にサブクローニングした。プラスミドは、製造者の指示に従って、Ｘ−ｔｒｅｍｅｇｅｎｅ  ９  ＤＮＡトランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ（登録商標））を使用して、Ｆｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ−２９３細胞に、ｐＯＧ４４  Ｆｌｐリコンビナーゼ発現プラスミド（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（登録商標））と同時にトランスフェクトした。正しく組換えを施した細胞は、３７℃、５％  ＣＯ２にて加湿した細胞培養インキュベーター中において、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有し、１０％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））および１５μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））を補充した高グルコースＤＭＥＭ（組換え選択培地）中で、コロニーが視覚的に識別可能になるまで選択した。コロニーは、３７℃、５％  ＣＯ２にて加湿した細胞培養インキュベーター中において、組換え選択培地中で膨張させて、同質遺伝子的なＳＨＰ２変異形発現細胞株（Ｔ−ＲＥｘ−２９３−ＳＨＰ２）を樹立した。
【０１８３】
化合物Ｂへの感受性の判定
化合物処理の１日前に、テストした各変異形に対するＴ−ＲＥｘ−２９３−ＳＨＰ２細胞を採取し、９６ウェルアッセイプレート中において、２５，０００細胞／ウェルの密度にて、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有し、０．１％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢおよび１５μｇ／ｍＬブラストサイジンを補充した高グルコースＤＭＥＭ中でシードした。ＳＨＰ２構築物の発現は、ドキシサイクリン（最終濃度＝０．１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ（登録商標））を添加することにより２４時間誘導した。
【０１８４】
実験当日、細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２にて、上昇濃度の化合物Ｂ（０．５１ｎＭから３０μＭ最終アッセイ濃度）またはビヒクル（最終アッセイ濃度０．１％ＤＭＳＯ）の存在下で、複製ウェル中において１時間インキュベートした。薬物処理の最後５分では、５０ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（Ｓｉｇｍａ（登録商標））で細胞を刺激した。このインキュベーションが完了した後で、培地を吸引し、溶解緩衝液を使用し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、細胞溶解物を製造した。Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４でのＥＲＫ１／２リン酸化反応は、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ＨＶ  ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（登録商標））を製造者の指示に従って使用して、アッセイした。サンプルは、標準ＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用したＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（登録商標））を使用して読み取った。アッセイデータをプロットし、ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７で、４パラメーター濃度−反応モデルを使用して判定した。得られたデータは、代表的な実験からの複製値の平均＋／−標準偏差である。
【０１８５】
結果
異なるＳＨＰ２変異形を発現する１５種の安定な同質遺伝子細胞株は、ＦＲＴ／ＴＯ系を使用して作成した。細胞を化合物ＢでインキュベートしてからＥＧＦで刺激し、細胞ｐＥＲＫレベルをＡｌｐｈａＬＩＳＡにより測定した（図７）。細胞の状況における変異体の阻害に対する化合物Ｂの効力は、活性化されたＳＨＰ２変異形に対する生化学的効力と関連していた（図８）。
【０１８６】
全体として、１３種の癌関連変異体のうち８種は、化合物Ｂに感受性であった（ＩＣ５０＜２μＭ）（表９）。野生型ＳＨＰ２の阻害に対する効力は、この系では、他の細胞株における内因性ＳＨＰ２と同等であり、化合物Ｂの結合部位における設計された二重変異体（Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２７５Ｌ）は、阻害に対して非感受性であった。
【０１８７】
【表４５】
2021521155.tif 000069
【０１８８】
結論
臨床的に関連性があるＳＨＰ２変異体のサブセットは、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤に感受性であった。野生型ＳＨＰ２の比較的より強力な阻害剤も、この研究におけるすべての変異体に対してより強力であった。細胞におけるＳＨＰ２変異体の化合物Ｂに対する感受性は、活性化酵素の生化学的感受性と関連していた。結果は、ＳＨＰ２活性化、および自己阻害立体配座の安定性により推進される阻害の単純な平衡モデルと一致した
【０１８９】
等価物
本発明は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変および他の変化は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変および変化のすべては、本発明の精神および範囲内にあるように意図されている。
【０１９０】
参考文献
1 Grossmann, K. S., Rosario, M., Birchmeier, C. & Birchmeier, W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer. Adv. Cancer Res. 106, 53-89 (2010). Chan, R. J. & Feng, G. S. PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase. Blood 109, 862-867 (2007). Matozaki, T., Murata, Y., Saito, Y., Okazawa, H. & Ohnishi, H. Protein tyrosine phosphatase SHP-2: a proto-oncogene product that promotes Ras activation. Cancer Sci. 100, 1786-1793 (2009). Mohi, M. G. & Neel, B. G. The role of Shp2 (PTPN11) in cancer. Curr. Opin. Genet. Dev. 17, 23-30 (2007). Ostman, A., Hellberg, C. & Bohmer, F. D. Protein-tyrosine phosphatases and cancer. Nat. Rev. Cancer 6, 307-320 (2006).
【図１】
2021521155.tif 000070
【図２】
2021521155.tif 000071
【図３】
2021521155.tif 000072
【図４】
2021521155.tif 000073
【図５】
2021521155.tif 000074
【図６】
2021521155.tif 000075
【図７】
2021521155.tif 000076
【図８】
2021521155.tif 000077
【配列表】
2021521155000001.app
【国際調査報告】
2021521155.tif 000078
2021521155.tif 000079
2021521155.tif 000080
2021521155.tif 000081
2021521155.tif 000082
2021521155.tif 000083
2021521155.tif 000084
2021521155.tif 000085