(57)【要約】  本明細書では、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤、その組成物及びそれを使用する方法が提供される。これらの阻害剤は、膵臓がん、結腸直腸がん及び肺がんを含むいくつかの障害を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2021521194.tif 000562
【化２】
2021521194.tif 000563
【化３】
2021521194.tif 000564
【化４】
2021521194.tif 000565
【化５】
2021521194.tif 000566
【化６】
2021521194.tif 000567
【化７】
2021521194.tif 000568
【化８】
2021521194.tif 000569
【化９】
2021521194.tif 000570
【化１０】
2021521194.tif 000571
【化１１】
2021521194.tif 000572
【化１２】
2021521194.tif 000573
【化１３】
2021521194.tif 000574
【化１４】
2021521194.tif 000575
【化１５】
2021521194.tif 000576
【化１６】
2021521194.tif 000577
【化１７】
2021521194.tif 000578
【化１８】
2021521194.tif 000579
【化１９】
2021521194.tif 000580
【化２０】
2021521194.tif 000581
【化２１】
2021521194.tif 000582
【化２２】
2021521194.tif 000583
【化２３】
2021521194.tif 000584
【化２４】
2021521194.tif 000585
【化２５】
2021521194.tif 000586
【化２６】
2021521194.tif 000587
【化２７】
2021521194.tif 000588
【化２８】
2021521194.tif 000589
【化２９】
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【化３０】
2021521194.tif 000591
【化３１】
2021521194.tif 000592
【化３２】
2021521194.tif 000593
【化３３】
2021521194.tif 000594
【化３４】
2021521194.tif 000595
【化３５】
2021521194.tif 000596
【化３６】
2021521194.tif 000597
【化３７】
2021521194.tif 000598
【化３８】
2021521194.tif 000599
【化３９】
2021521194.tif 000600
【化４０】
2021521194.tif 000601
【化４１】
2021521194.tif 000602
【化４２】
2021521194.tif 000603
【化４３】
2021521194.tif 000604
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化４４】
2021521194.tif 000605
【化４５】
2021521194.tif 000606
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
【化４６】
2021521194.tif 000607
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化４７】
2021521194.tif 000608
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩、前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
【化４８】
2021521194.tif 000609
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩、前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
【化４９】
2021521194.tif 000610
【化５０】
2021521194.tif 000611
【化５１】
2021521194.tif 000612
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化５２】
2021521194.tif 000613
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
【化５３】
2021521194.tif 000614
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化５４】
2021521194.tif 000615
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化５５】
2021521194.tif 000616
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化５６】
2021521194.tif 000617
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項１４】
細胞中のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
対象におけるがんを治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１３に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記がんが、肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが肺がんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、結腸直腸がんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記追加の薬学的に活性な化合物が、抗ＰＤ−１アンタゴニストである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記追加の薬学的に活性な化合物が、ニボルマブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の薬学的に活性な化合物が、ペムブロリズマブである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記追加の薬学的に活性な化合物が、ＡＭＧ  ４０４である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
対象におけるがんを治療するための請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
がんを治療するための医薬の作製における請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記がんが、固形腫瘍である、請求項２６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を阻害する化合物；その化合物を使用してがんなどの疾患又は状態を治療する方法；及びその化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆のうがん、甲状腺がん及び胆管がんにおいて一般的である。ＫＲＡＳ変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％でも観察され、いくつかの研究は、ＫＲＡＳ変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスのがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの変異状態は、ＴＫＩ療法の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵臓がん、肺腺がん又は結腸直腸がんを有する患者、特にＫＲＡＳ変異を特徴とするこのようながんを有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的治療の必要性が存在する。
【０００３】
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化することができる。
【０００４】
細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、本明細書に開示される化合物又は組成物と接触させることを含む方法も提供される。さらに、対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膵臓がん又は結腸直腸がんである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、下記の実施形態において記載されるとおりの様々な化合物、立体異性体、アトロプ異性体、薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩、及びアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様は、実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、がんを治療する方法を提供する。そのような方法は、それを必要とする患者に治療有効量の実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかのそのような方法において、がんは、血液悪性腫瘍である。いくつかのそのような方法において、がんは、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。いくつかの他のそのような方法において、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの他のそのような方法において、がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの他のそのような方法において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。別の態様では、方法はさらに、それを必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを含む。例えば、いくつかのそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、カルフィルゾミブである。他の場合、追加の薬学的に活性な化合物は、ベネトクラクスである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、シタラビンである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＣＩ−１阻害剤である。さらに他のそのような方法において、ＭＣＩ−１阻害剤は、ＡＭＧ−１７６である。さらに他のそのような方法において、追加の薬学的に活性な化合物は、ｉｍｉｄである。
【０００８】
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示に過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ及び他の参考文献は、それらの全体として参照により組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先される。
【０００９】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
略語：本明細書では、以下の略語が使用され得る：
【００１１】
【表１】
2021521194.tif 000002
【００１２】
【表２】
2021521194.tif 000003
【００１３】
本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入るそれぞれの別個の値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、それぞれの個別の値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「など」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書のいかなる表現も、特許請求されていない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、及び２−エチルブチルを含むが、これらに限定されない直鎖状及び分枝状Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基を指す。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）、又はアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、独立して選択された、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールのうちの、１つ以上、典型的には１〜３つにより置換することができる。用語「ハロアルキル」は、特に、アルキル基の水素の少なくとも１個、例えば１〜６個又は全てがハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
【００１５】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。用語「アルコキシ」は、−ＯＲとして定義され、ここで、Ｒは、アルキルである。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「アミノ」又は「アミン」という用語は−ＮＲ２ 基を互換的に指し、ここで、各Ｒは、例えばＨ又は置換基である。いくつかの実施形態では、アミノ基はさらに置換されて、アンモニウムイオン（例えば、ＮＲ３＋）を形成する。アンモニウム部分は、特に「アミノ」又は「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシラートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシラート、アミン及びアミドから選択される１つ以上、例えば１〜４つの基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」又は「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン又はアミノ基に類似の基を互換的に指すが、−Ｃ（Ｏ）、例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む。いくつかの考えられるアミノ又はアミド基（いくつかは、任意選択によりアルキレン基、例えばアルキレン−アミノ又はアルキレン−アミド）には、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化１】
2021521194.tif 000004
が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、Ｃ６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、好ましくはＣ６〜１０の単環式若しくは二環式芳香族基又はＣ１０〜１４多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、又は芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である、Ｃ１０〜１４の二環及び三環の炭素環を指す。別段の指示がない限り、アリール基は、置換されていなくてもよいし、１つ以上、及び特に、例えば、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、多環式環が縮合するか、架橋するか、又はスピロであり得る、単環式又は多環式の非芳香族炭素環を指す。炭素環は、３〜１０個の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式又は多環式の（例えば、二環式の）、飽和又は部分不飽和の、合計で３個以上（例えば、３〜１２個、４〜１０個、４〜８個又は５〜７個）の原子を含有し、そのうちの１〜５個（例えば、１、２、３、４又は５個）の原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。
【００２１】
別段の指示がない限り、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、置換されない場合があるか、又は１つ以上、特に１〜４つの基で置換される場合がある。いくつかの考えられる置換基には、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１〜３個の芳香環を含有し、芳香環中において、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個（例えば、１、２、３又は４個）のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０個、５〜１５個、５〜１０個又は５〜７個の原子を有する。ヘテロアリールはまた、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、又は芳香族である、Ｃ１０〜１４の二環式及び三環式の環を指す。ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドジリニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１つ以上、特に１〜４つの、又は１つ若しくは２つの置換基で置換されてもよい。考えられる置換基には、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＯＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、及びＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、Ｂｏｃという用語は、構造
【化２】
2021521194.tif 000005
を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、Ｃｂｚという用語は、構造
【化３】
2021521194.tif 000006
を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、Ｂｎという用語は、構造
【化４】
2021521194.tif 000007
を指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、トリフルオロアセトアミドという用語は、構造
【化５】
2021521194.tif 000008
を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、トリチルという用語は、構造
【化６】
2021521194.tif 000009
を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、トシルという用語は、構造
【化７】
2021521194.tif 000010
を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、Ｔｒｏｃという用語は、構造
【化８】
2021521194.tif 000011
を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、Ｔｅｏｃという用語は、構造
【化９】
2021521194.tif 000012
を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、Ａｌｌｏｃという用語は、構造
【化１０】
2021521194.tif 000013
を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、Ｆｍｏｃという用語は、構造
【化１１】
2021521194.tif 000014
を指す。
【００３３】
本開示の化合物
本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される化合物の１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式、又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することによって、化合物の有効性の決定又は測定を助けるのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤及び／又は基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有効である。
【００３４】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、いくつかの状況で好ましい。
【００３５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
【００３６】
本明細書に開示されるとおりの同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
【００３７】
本明細書に開示された化合物のあるものは、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（すなわち、原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示された化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に知られた方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーの全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示された化合物は、それらの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００３８】
本明細書に開示された化合物のあるものは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くなる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示された化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮調製物、又はそれぞれの不特定混合物として、全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。例えば、以下のＲ１０基
【化１２】
2021521194.tif 000015
などであるが、これらに限定されない基は、制限された回転を示し得る。
【００３９】
開示される化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、いくつかの特定の方法を介して合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが十分に当業者の技術及び判断の範囲内で必要に応じて変更できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。
【００４０】
実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態において、本発明は、
【化１３】
2021521194.tif 000016
【化１４】
2021521194.tif 000017
【化１５】
2021521194.tif 000018
【化１６】
2021521194.tif 000019
【化１７】
2021521194.tif 000020
【化１８】
2021521194.tif 000021
【化１９】
2021521194.tif 000022
【化２０】
2021521194.tif 000023
【化２１】
2021521194.tif 000024
【化２２】
2021521194.tif 000025
【化２３】
2021521194.tif 000026
【化２４】
2021521194.tif 000027
【化２５】
2021521194.tif 000028
【化２６】
2021521194.tif 000029
【化２７】
2021521194.tif 000030
【化２８】
2021521194.tif 000031
【化２９】
2021521194.tif 000032
【化３０】
2021521194.tif 000033
【化３１】
2021521194.tif 000034
【化３２】
2021521194.tif 000035
【化３３】
2021521194.tif 000036
【化３４】
2021521194.tif 000037
【化３５】
2021521194.tif 000038
【化３６】
2021521194.tif 000039
【化３７】
2021521194.tif 000040
【化３８】
2021521194.tif 000041
【化３９】
2021521194.tif 000042
【化４０】
2021521194.tif 000043
【化４１】
2021521194.tif 000044
【化４２】
2021521194.tif 000045
【化４３】
2021521194.tif 000046
【化４４】
2021521194.tif 000047
【化４５】
2021521194.tif 000048
【化４６】
2021521194.tif 000049
【化４７】
2021521194.tif 000050
【化４８】
2021521194.tif 000051
【化４９】
2021521194.tif 000052
【化５０】
2021521194.tif 000053
【化５１】
2021521194.tif 000054
【化５２】
2021521194.tif 000055
【化５３】
2021521194.tif 000056
【化５４】
2021521194.tif 000057
【化５５】
2021521194.tif 000058
【化５６】
2021521194.tif 000059
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４１】
実施形態２
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化５７】
2021521194.tif 000060
【化５８】
2021521194.tif 000061
【化５９】
2021521194.tif 000062
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
実施形態３
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６０】
2021521194.tif 000063
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
実施形態４
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６１】
2021521194.tif 000064
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４４】
実施形態５
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６２】
2021521194.tif 000065
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
実施形態６
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６３】
2021521194.tif 000066
【化６４】
2021521194.tif 000067
【化６５】
2021521194.tif 000068
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
実施形態７
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６６】
2021521194.tif 000069
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
実施形態８
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６７】
2021521194.tif 000070
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４８】
実施形態９
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６８】
2021521194.tif 000071
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
実施形態１０
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化６９】
2021521194.tif 000072
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
実施形態１１
本発明の別の実施形態では、本発明は、
【化７０】
2021521194.tif 000073
から選択される構造を有する化合物、
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
実施形態１２
本発明の別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩の形態における、実施形態１〜１１のいずれか１つの化合物を含む。
【００５２】
実施形態１３
本発明の別の実施形態では、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００５３】
実施形態１４
本発明の別の実施形態では、本発明は、細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を、実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物と接触させることを含む方法を含む。
【００５４】
実施形態１５
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象においてがんを治療する方法であって、対象に治療有効量の実施形態１〜１３のいずれか１つの化合物又は製剤を投与することを含む方法を含む。
【００５５】
実施形態１６
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが、肺がん、膵臓がん、又は結腸直腸がんである、実施形態１５の方法を含む。
【００５６】
実施形態１７
本発明の別の実施形態では、がんは、肺がんである。
【００５７】
実施形態１８
本発明の別の実施形態では、がんは、膵臓がんである。
【００５８】
実施形態１９
本発明の別の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。
【００５９】
実施形態２０
本発明の別の実施形態では、本発明は、必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与することを含む。
【００６０】
実施形態２１
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、ニボルマブである。
【００６１】
実施形態２２
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、ペムブロリズマブである。
【００６２】
実施形態２３
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、ＡＭＧ  ４０４である。
【００６３】
実施形態２４
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ−１アンタゴニストである。
【００６４】
実施形態２５
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、ＡＭＧ  １７６である。
【００６５】
実施形態２６
本発明の別の実施形態では、追加の薬学的に活性な化合物は、ダラツムマブである。
【００６６】
実施形態２７
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを治療するための実施形態１〜２６のいずれか１つによる化合物又は製剤の使用を含む。
【００６７】
実施形態２８
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんを治療するための医薬の作製における実施形態１〜２７のいずれか１つによる化合物又は製剤を含む。
【００６８】
実施形態２９
本発明の別の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
【００６９】
考えられるハロゲン化剤としては、任意選択により、触媒、例えば、鉄又はアルミニウムの存在下における塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のハロゲン化剤及び触媒が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７０】
考えられるアミド化剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、シアノホスホン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール及びポリホスホン酸無水物が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のアミド化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７１】
考えられる硫化剤としては、硫黄、五硫化リン及びローソン試薬が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の硫化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７２】
考えられる酸化剤としては、過酸化水素、ヨードベンゼンジアセテート、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びペルオキソ二硫酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の酸化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７３】
考えられる金属化剤としては、ビス（ピナコラト）ジボロン、マグネシウム、亜鉛、ヘキサメチルジスタナン及びｎ−ブチルリチウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の金属化剤及び触媒が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７４】
考えられる活性化剤としては、亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸ｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の活性化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【００７５】
考えられるクロスカップリング反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、熊田カップリング及びスティルカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する化学者は、以下の方法に示されるカップリングがいくつかの条件下で実施できることを容易に理解するであろう。
【００７６】
医薬組成物、投与、及び投与経路
また、本明細書では、例えば、希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与は、以下により詳細に記載される。
【００７７】
好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者によって決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、体重、体表面積又は器官サイズに応じて好適な用量が算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である、計算のさらなる微調整は、特に、本明細書に開示される投与量情報及びアッセイ並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって機械的に行われる。
【００７８】
語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書では、「薬学的に許容される賦形剤」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。
【００７９】
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩を含む。
【００８０】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩はまた、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。
【００８１】
薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者によく知られており、例えばギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭酸、硫酸又はリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸などのアミノ酸との、及びまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が挙げられる。
【００８２】
本明細書に開示される化合物を含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００８３】
経口投与のために、好適な組成物は、本明細書に開示される化合物と、当該技術分野でよく知られる担体などの薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者の経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示される化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えばバインダー（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング材、保存料、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤及び様々な製剤タイプのための担体であり得る。
【００８４】
治療有効量の、本明細書に開示される化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態である。
【００８５】
錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバントなどの機能性固体及び／又は機能性固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
【００８６】
液体又は懸濁形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油などの機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含むことができる。液体又は懸濁形態で投与する場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の本明細書に開示される化合物、好ましくは約１〜約５０％の本明細書に開示される化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。
【００８７】
治療有効量の本明細書に開示される化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当該技術分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書に開示される化合物に加えて等張ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中における、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、微生物の増殖を防止するために、これらの調製物は、任意選択により保存料を含有することができる。
【００８８】
注射可能な組成物は、無菌の注射可能な溶液、懸濁液又は分散液を即座に調製するための、無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存料を含めることにより、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の実施形態の場合に必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態において、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
【００８９】
無菌の注射溶液は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射溶液の調製のための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥及びフリーズドライの手法である。
【００９０】
徐放性又は持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに埋め込まれ得る。埋め込みとは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
【００９１】
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【００９２】
本明細書で開示される化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【００９３】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。
【００９４】
本明細書で開示される化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含有する）などの直腸用組成物中に製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、注入（例えば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂で製剤化することができ、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
【００９５】
特に、本明細書に開示される化合物は、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュール剤において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【００９６】
獣医学的使用のために、本明細書に開示される化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ関連障害の治療において、本明細書に開示される化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分をキットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、本明細書に開示される化合物、並びに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の成分を含む薬剤、並びに／又はそのような薬剤を送達するための器具、並びに／又は本明細書に開示される化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、並びに／又は薬剤と共にパッケージ化された疾患の治療のための説明書のパッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
【００９８】
「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、治療有効量の、本明細書に開示される化合物は、対照と比較してＫＲＡＳ活性を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。
【００９９】
投与する化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、同時治療の種類（存在する場合）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく、当業者によって理解及び決定できるような量を個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。
【０１００】
個々の必要性は、変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。本明細書で同定される状態及び障害の治癒的又は予防的治療におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、又は１０ｍｇ／ｋｇ以下とすることができ、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）〜約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか又は複数回用量に分割され得る。
【０１０１】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用の方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物と接触させることを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られる広範囲の種々の方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例として、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少又はＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加又はＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ又はｐＡＫＴレベルの減少など、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
【０１０２】
本開示は、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異（例えば、がん）によって関係づけられた状態を含むが、これらに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、この方法は、本明細書に開示される化合物を含む前述の医薬組成物のいずれかの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異によって媒介される。様々な実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胆のうがん、甲状腺がん及び胆管がんである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象における障害を治療する方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定すること、及び対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定される場合、治療有効量の本明細書に開示される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む。
【０１０５】
開示される化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
【０１０６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）でも同定されている。したがって、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への開示される化合物の投与（例えば、医薬組成物の形態において）に関する。そのような悪性腫瘍としては、白血病及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなどのリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
【０１０７】
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異体タンパク質の特性を評価することによって行うことができる。野生型ヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの配列は当該技術分野で周知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０１０８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳヌクレオチド配列の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによって、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳの変異が評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブは結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シーケンシング法を用いて同定される。この手法は、配列決定された領域の全ての可能な変異を同定する。
【０１０９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法は、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウェスタンブロット、並びにペプチドの直接シーケンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異体の検出を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍又はがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は冷凍された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物へと処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡへと処理される。
【０１１１】
本開示はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、本明細書で開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質がん、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨線維性組織球腫、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がん及び口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉がん（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、中線管がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇及び口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん又はウイルス誘発がんなどのがんに罹患した対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、治療法は、肺がんを治療することに関し、この方法は、有効量の上記の化合物（又はそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺がん、扁平上皮細胞肺がん又は大細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺がんである。開示される化合物によって治療可能な他の肺がんには、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化がん腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本開示はさらに、タンパク質と有効量の本開示の化合物とを接触させることによって、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を調節する方法を提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害するか又は活性化させることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を有効量の本開示の化合物と溶液中で接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を対象に投与することにより、限定されないが、げっ歯類及び哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の体内でタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調節のパーセントは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害のパーセントは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記細胞中での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記組織内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、器官内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記器官内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、動物体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物の体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記哺乳動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ヒトの体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトと、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃのヒト体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。本開示は、治療を必要とする対象の体内で、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【０１１５】
併用療法：
本開示はまた、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は標的酵素の重複するセットさえも、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法を提供する。一態様では、そのような治療は、相乗的又は相加的な治療効果を提供するために、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ベネトクラクス、及びアドリアマイシン並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。
【０１１７】
また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びにクロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナアナログ；ビンブラスチン；プラチナ；エトポサイド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトマイシン  Ｃ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
【０１１８】
所望するなら、本開示の化合物又は医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツマブ、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコーダーモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクセアテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェスロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルヴェン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミデ、ナフォクシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーパウ、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパチタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル−ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン・テトラ硝酸塩、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスティン、ヴァディメザン、ヴィンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダルなどの一般的に処方される抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【０１１９】
本開示はさらに、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために、又は過剰増殖性障害を治療するために、放射線療法と組み合わせて、本明細書で提供する化合物又は医薬組成物を使用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は当該技術分野で知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細に記載のように決定することができる。
【０１２０】
放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的又は一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されない、いくつかの方法のうちの１つ、又は方法の組合せによって施すことができる。「小線源療法」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍又は他の増殖性組織疾患部位又はその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位元素（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２及びＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５などの放射性核種又は光子、ベータ粒子、ガンマ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ−１２５若しくはＩ−１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
【０１２１】
本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤、又はオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
【０１２２】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物及び医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第９９／００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５，８６３，９４９号明細書、米国特許第５，８６１，５１０号明細書、及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載があり、これらは全て参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又は全く有しないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、天然インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルフ���−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー、又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、又はバ��スポダールなどの他の抗がん薬との併用療法でも使用され得る。
【０１２４】
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用され得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、同第６，５１５，００４号明細書、同第６，７１３，４８５号明細書、同第５，５２１，１８４号明細書、同第５，７７０，５９９号明細書、同第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、同第０２／６６４７０号パンフレット、同第０２／５５５０１号パンフレット、同第０４／０５２７９号パンフレット、同第０４／０７４８１号パンフレット、同第０４／０７４５８号パンフレット、同第０４／０９７８４号パンフレット、同第０２／５９１１０号パンフレット、同第９９／４５００９号パンフレット、同第００／５９５０９号パンフレット、同第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び同第００／０２８７１号パンフレット。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、併用は、少なくとも１つの抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合せ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤はアゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素とすることができ、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それによって、細胞死を促進するか、又は細胞増殖を停止し得る。
【０１２６】
例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、又はそれらの受容体に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば、受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域などを含むことができる。
【０１２７】
他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書、及びそれらの特許ファミリーのメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。
【０１２８】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド．（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ  ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生剤、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（そーせいグループ株式会社、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢薬品工業株式会社、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ  ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ  ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、��ＳＡ）；ＣＥＰ  ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害薬、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ  ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ  ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ  ８０６２、（味の素株式会社、日本）；ＡＳ  １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ  ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ  １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ  ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ  ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ  ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ  ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ  ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ  １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ  ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ  ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ  ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ  ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ  ７８２０、（エーザイ株式会社、日本）；ＣＹＣ  ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ  ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血��新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ  ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ  ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ  ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ  ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ  ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ  ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ  ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ  ６３３、（麒麟麦酒株式会社、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ  ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害薬、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ  １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ  、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ  １１６、（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ  ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ  １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ  １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ  １００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ  ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ  ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬株式会社、日本）；ＲＧ  １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ  ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ  ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん療法、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害薬、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ  ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ  ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ  １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ  ９３、（株式会社ツムラ、日本）；タムスタチン、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及び、トロンボスポンジン１阻害薬、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。
【０１２９】
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むがこれに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡもまた使用され得る。
【０１３０】
がんの治療で使用でき、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用できる、さらなる薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ  １０２；ＡＭＧ  ３８６；ＡＭＧ  ４７９；ＡＭＧ  ６５５；ＡＭＧ  ７４５；ＡＭＧ  ９５１；及びＡＭＧ  ７０６、又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は化学療法剤と併用して投与される。好適な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンオレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン  Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、及びアナログ、メルファラン並びにクロラムブシル）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、並びにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸アピシダン、ボリノスタット、ＬＢＨ  ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ  ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１及びＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）及び黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ  ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害薬（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、又は上記の任意のアナログ若しくは誘導変異体が挙げられ得る。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用され得る。
【０１３３】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はステロイドと併用して投与される。好適なステロイドは、２１−アセトキシプレグノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用され得る。悪心の治療に使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＴＯＲシグナル伝達経路を中断させるか又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。他のそのような組合せにおいて、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ−１阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞、並びにＢｉＴＥから選択されるある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用され得る。
【０１３５】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ  Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２００５；３９（４）：５６５−８，及びＰａｅｚ  Ｊ  Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照されたい。
【０１３６】
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤、及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物のいずれかが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６に公開された国際公開第９２／２０６４２号パンフレット。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のいずれかのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。
【０１３７】
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ、１９９９、前出）若しくはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−８５０８）又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
【０１３８】
ＭＥＫ阻害剤には、トレメチニブ（ｔｒｅｍｅｔｉｎｉｂ）（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、及びＰＤ−３２５９０１が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７−ヒドロキシワートマニンアナログ、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ  ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載がある）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ  ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ  ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載がある）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載がある）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、ＰＩ  １０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ  ７５（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ  ９０（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド）、ＧＤＣ−０９４１  ビスメシレート（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ−２５２４２４（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）及びＴＧＸ−２２１（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）、ＸＬ−７６５及びＸＬ−１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１��６が含まれる。
【０１４０】
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール−３−カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ  ａｎｄ  Ｌｉ（２００４）Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３４（１２  Ｓｕｐｐｌ）、３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ（例えば、Ｇｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １３，７８７−９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ−２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ  １５４０２０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：４３９４−９が含まれるが、これに限定されない。
【０１４１】
ＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシン及びその誘導体：ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリト）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパニシン、及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
【０１４２】
ＭＣｌ−１阻害剤としては、ＡＭＧ−１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄細胞白血病−１（ＭＣＬ−１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫−２（ＢＣＬ−２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ−１の過剰発現は、腫瘍進行及び従来の化学療法だけでなくＡＢＴ−２６３などのＢＣＬ−２阻害剤を含む標的化療法に対する耐性と密接に関連している。
【０１４３】
ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４４】
プロテアソーム阻害剤としては、カイプロリス（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
免疫療法としては、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
モノクローナル抗体としては、ダラザレックス（登録商標）（ダラツムマブ）、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、ルセンティス（登録商標）（ラニビズマブ）、及びアイリーア（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
免疫調節イミド薬剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節性薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びそのアナログ（レナリドミド、ポマリドミド、及びアプレミラスト）を含む。
【０１４８】
例示的な抗ＰＤ−１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）、及びＫｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載され、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）又はトレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＰＤ−１に対する）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７−Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ−５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ  ４０４、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ−３に対する）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ−０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ−１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ−８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、デカツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ−４に対する）を含む。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。
【０１４９】
ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載があるＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載がある抗ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本明細書に記載される化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別々に投与される。この併用投与は、同じ投与形態の２つの薬剤の同時投与、別々の投与形態の同時投与、及び別々の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載される化合物及び上記薬剤のいずれかを、同じ投与形態で一緒に製剤化し、同時投与することができる。或いは、本開示の化合物及び上記の薬剤のうちのいずれかを同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は別々の製剤中に存在している。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤のいずれかを投与してもよいし、それとは逆の順序で投与してもよい。別々の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は数分の間隔で、又は数時間の間隔で、又は数日の間隔で投与される。
【０１５１】
本発明の１つの態様として、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組合せによって、疾患／状態を治療することが検討されているので、本発明はさらに、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。キットは、分割されたボトル又は分割された金属箔の袋などの、別々の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱及びバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別々の成分の使用のための説明書を含む。キット形態は、別々の成分が好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方する医療専門家により所望される場合に、特に有利である。
【実施例】
【０１５２】
方法８
実施例８−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
【化７１】
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工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド。塩化チオニル（６７ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（Ｏｘｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ；２３．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中で溶解させ、水酸化アンモニウム（３０％水溶液、８２ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
工程２：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド。ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（５．９０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中１Ｍ；１２．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、２−イソプロピルアニリン（６．６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過により除去し、回収された濾液を真空中で濃縮して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４１２．７及び４１４．６（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
工程３：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ）。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド（１．５６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物に−２０℃で加え、得られた混合物を、１時間かけて室温まで温めた。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で懸濁させ、超音波処理し、濾過により回収し、真空中で乾燥させて、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）２．５９−２．７７（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３９２．９及び３９５．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
工程４：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、１．１７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１２８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、４．４５ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．８（ｓ，１Ｆ）−１１５．２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４３９．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
工程５：４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（９ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
工程５の代替手順（以下の表に示されるとおりに使用される）：アセトニトリル（０．０７Ｍ）中の工程４からの生成物（１．０当量）、トリエチルアミン（１８．０当量）、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１２当量）の撹拌混合物に、オキシ塩化リン（６．０当量）を加え、得られた反応混合物を、８０℃で３．５時間撹拌した。次に、反応混合物を、急激に撹拌した水（１００ｍＬ）に１０℃でゆっくりと注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ベンゾトリアゾール付加体中間体を得て、これを工程６で直接使用した。
【０１５８】
工程６：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＥ（９ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（方法８、工程５から得た）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
注記：２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ）が使用された場合、以下のとおりに合成された：
２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ）
【化７２】
2021521194.tif 000075
【０１６０】
工程６ａ：４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。塩化アクリロイル（１．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ＮＹ）の溶液に、−１０℃で加え、得られた混合物を−１０℃で５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、続いて室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７２−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ）５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．３２（ｍ，２Ｈ）３．６８−４．０３（ｍ，２Ｈ）２．８６−３．１４（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．４３（ｓ，９Ｈ）０．９６−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２７７．３（ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６１】
工程６ｂ：２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ）。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４．７ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７０−８．９９（ｍ，１Ｈ）６．７４−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．２６（ｍ，１Ｈ）５．７０−５．８４（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ）１．１４−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：１５５．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６２】
工程７：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（４ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
工程８：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．０７９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ）６．５８−６．６８（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ）３．７９−４．０６（ｍ，８Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）３．６６（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｔｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１１３．０５（ｓ，１Ｆ）−１１３．５５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
工程９：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＢＢｒ３（ＤＣＥ中１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１．７ｍＬ）中の４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．３７２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０６（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，３．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．１４−６．２６（ｍ，２Ｈ）５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．９９（ｍ，８Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．１２（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１１３．６（ｓ，１Ｆ）−１１４．８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４７．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
【表３】
2021521194.tif 000076
【０１６６】
方法９
実施例９−１：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化７３】
2021521194.tif 000077
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（１１．４ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、４７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．９２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷却し、真空中で濃縮して、７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９Ａ）。ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、氷水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９、工程２）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６８】
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５８Ｍ、４．０ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、反応混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×１３０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３１．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７０】
工程３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９Ａ、１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１７時間加熱した。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
工程４：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＢＢｒ３（ヘキサン中１Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（１．０ｍＬ）の氷冷混合物に加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１、５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．５２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．１３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１１．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７２】
【表４】
2021521194.tif 000078
【０１７３】
方法５４
実施例５４−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2021521194.tif 000079
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で３０分間撹拌し、続いて室温まで冷却した。２−シクロプロピルアニリン（０．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過して、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１７４】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、５分間撹拌し、続いて、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）に通す溶出により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過して、６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。この材料をさらに精製することなくその後の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７５】
工程３：４，６，７−トリクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に２５分間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７６】
工程４：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，６，７−トリクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いて氷水（１００ｍＬ）を加え、混合物を、固体沈殿物が形成されるまでさらに１５分間撹拌した。反応物を濾過し、濾過された固体をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）に通す溶出により乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
工程５：４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の混合物を、アルゴンで５分間脱気した。得られた混合物を９０℃で９０分間撹拌し、続いて水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層を、水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）に通す溶出により乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７８】
工程６：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−シクロプロピルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２６Ｍ溶液、４．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、１０分間撹拌し、続いてさらに塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２６Ｍ溶液、１．０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに１０分間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液４０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、精製された生成物を、ＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．４９（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．４７−０．６７（ｍ，３Ｈ），０．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．３７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７９】
【表５】
2021521194.tif 000080
【０１８０】
【表６】
2021521194.tif 000081
【０１８１】
【表７】
2021521194.tif 000082
【０１８２】
【表８】
2021521194.tif 000083
【０１８３】
【表９】
2021521194.tif 000084
【０１８４】
【表１０】
2021521194.tif 000085
【０１８５】
【表１１】
2021521194.tif 000086
【０１８６】
【表１２】
2021521194.tif 000087
【０１８７】
【表１３】
2021521194.tif 000088
【０１８８】
【表１４】
2021521194.tif 000089
【０１８９】
【表１５】
2021521194.tif 000090
【０１９０】
【表１６】
2021521194.tif 000091
【０１９１】
【表１７】
2021521194.tif 000092
【０１９２】
【表１８】
2021521194.tif 000093
【０１９３】
【表１９】
2021521194.tif 000094
【０１９４】
【表２０】
2021521194.tif 000095
【０１９５】
【表２１】
2021521194.tif 000096
【０１９６】
【表２２】
2021521194.tif 000097
【０１９７】
【表２３】
2021521194.tif 000098
【０１９８】
【表２４】
2021521194.tif 000099
【０１９９】
【表２５】
2021521194.tif 000100
【０２００】
【表２６】
2021521194.tif 000101
【０２０１】
【表２７】
2021521194.tif 000102
【０２０２】
【表２８】
2021521194.tif 000103
【０２０３】
【表２９】
2021521194.tif 000104
【０２０４】
【表３０】
2021521194.tif 000105
【０２０５】
【表３１】
2021521194.tif 000106
【０２０６】
【表３２】
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【０２０７】
【表３３】
2021521194.tif 000108
【０２０８】
方法５５
実施例５５−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化７５】
2021521194.tif 000109
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の灰色の不均一な混合物に、室温で塩化オキサリル、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（５．８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の不均一な混合物を撹拌し、６５℃で加熱した。４時間後、混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（１．９６ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）及びＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）の白色懸濁液で処理し、混合物を０℃で撹拌した。５分後、冷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色シロップとして粗生成物を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配し、有機抽出物を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過し、固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．８４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３９０．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．８４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を０℃で撹拌した。３０分後、冷浴を取り外し、赤みがかった褐色の不均一な混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６８ｇ、６６％収率）を得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３５５．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１０】
工程３：（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２ｍｌ）中の６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、及び三塩化ホスホリル（０．５３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
工程４：（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．３５５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、わずかなエーテル副生成物とともに（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（５−イソプロピル−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び少量のＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０２１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−５−（２−プロパニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．７３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８２．４，１０．４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６７．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１３】
【表３４】
2021521194.tif 000110
【０２１４】
【表３５】
2021521194.tif 000111
【０２１５】
【表３６】
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【０２１６】
【表３７】
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【０２１７】
【表３８】
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【０２１８】
【表３９】
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【０２１９】
【表４０】
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【０２２０】
【表４１】
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【０２２１】
【表４２】
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【０２２２】
【表４３】
2021521194.tif 000119
【０２２３】
方法５６
実施例５６−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。
【化７６】
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工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−［［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキサミド。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．０３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中のオキサリルクロリド、２Ｍ（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）アニリン（１．０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ；Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体として２，５，６−トリクロロ−Ｎ−［［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６９．７／４７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
工程２：６，７−ジクロロ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−［［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］カルバモイル］ピリジン−３−カルボキサミド（２．１５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、褐色溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６，７−ジクロロ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．８２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
工程３：（３Ｓ）−４−［６，７−ジクロロ−２−オキソ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（１０．５ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．８２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、及び三塩化ホスホリル（０．４７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物を、冷飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（３Ｓ）−４−［６，７−ジクロロ−２−オキソ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
工程４：６，７−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。ＴＦＡ（８ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−［６，７−ジクロロ−２−オキソ−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた油をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分配し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、琥珀色の固体として６，７−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（６１１ｍｇ、収率５３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン。１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）及び水（０．２４ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（６１１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３３３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｎａ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３分間曝気し、続いて９０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）の間で分配し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン、続いてＭｅＯＨ中３％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチル−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−１−［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．４９−６．６４（ｍ，１Ｈ）６．３４−６．４３（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１６−５．４１（ｍ，３Ｈ）２．７８−４．０７（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．６８（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５０．９Ｈｚ，１Ｆ）−１０６．０６−−１０４．７９（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６４６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
【表４４】
2021521194.tif 000121
【０２２９】
【表４５】
2021521194.tif 000122
【０２３０】
【表４６】
2021521194.tif 000123
【０２３１】
方法５７
実施例５７−１：１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化７７】
2021521194.tif 000124
工程１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、２．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリルの溶液、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下にて６５℃で（Ｆｉｎｎｃｏｎｄｅｎｓｅｒにより）２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−エチル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｗ、１．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加えた。１時間後、沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体として２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（４．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６０（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３７１．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
工程２：７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド（４．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液（２４．３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を室温まで温めた。４時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色のシロップ固体を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２６．８４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３３５．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
工程３：４，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（２２ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でオキシ塩化リン（０．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。１時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンと２回共蒸発させて、暗赤色のシロップとして４，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ  ＋ｖｅイオン）：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＭｅＯＨ中のＯＭｅ付加体として検出される）。
【０２３４】
工程４：４−（７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．９８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗赤色のシロップを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、橙色固体として４−（７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２８．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
工程５：４−（１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。４−（７−クロロ−１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３０４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４７８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、及び１．４−ジオキサン（９．７４ｍＬ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。混合物に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ＤＣＭ（１：１）（０．０４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び４滴の水を加えた。混合物を、窒素で２分間脱気し、撹拌し、９０℃で加熱した。４時間後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として４−（１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１１ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．９Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｆ），−１２８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
工程６：１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４−（１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０７ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物を真空中で濃縮して、黄色のシロップとして１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
黄色のシロップをＤＣＭ（６．９ｍＬ）中で溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。冷却混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル、ＤＣＭ中０．２Ｍ溶液（３．４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で撹拌した。２０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として１−（２−エチル−４−メチル−３−ピリジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３５２ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．８４−５．００（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｆ），−１２８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
【表４７】
2021521194.tif 000125
【０２３９】
【表４８】
2021521194.tif 000126
【０２４０】
【表４９】
2021521194.tif 000127
【０２４１】
【表５０】
2021521194.tif 000128
【０２４２】
【表５１】
2021521194.tif 000129
【０２４３】
【表５２】
2021521194.tif 000130
【０２４４】
方法５８
実施例５８−１：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−メチル−２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
2021521194.tif 000131
工程１：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリルの溶液、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下にて７０℃で（Ｆｉｎｎｃｏｎｄｅｎｓｅｒにより）５０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アニリン（１．５ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）とともに加えた。１０分後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、超音波処理した。得られた白色固体を回収し、風乾して、白色固体としてＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（４．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５５−１０．３６（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１９．７，７．４，７．４，１．６Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４０６．０（ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２４５】
工程２：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）カルバモイル）−２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（３．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液（１７．１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＣｈｅｍＥｌｕｔｅ抽出カートリッジを介して乾燥させた。溶離液を濃縮し、ＭｅＯＨ中で懸濁させた。得られた固体を濾過により回収して、１．５ｇの灰白色固体を得た。濾液を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、０．１５ｇの追加の生成物を得た。生成物を合わせ、さらにＤＣＭでトリチュレートして、淡黄色固体として１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），１．１７（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２７．４９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３４８．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
工程３：４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（０．５１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、追加のＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．０２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めながら２０分間撹拌し、続いて冷飽和ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２４−８．４０（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．６４−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４６−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．２６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２９．１４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３０．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
工程４：４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコを、４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−クロロ−６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．３９５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ＤＣＭ（１：１）（０．１６９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で充填し、混合物をアルゴンで５分間脱気した。混合物に１滴の水を加え、それを９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させ、濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５−８．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），６．６３−６．７５（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．０６−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８２−３．２５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．０９−１．１５（９Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．１８（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
工程５：４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（１−（２−エチル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の黄色の透明な溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。５０分後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を、０℃に冷却されたＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた。次に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル、ＤＣＭ中の０．２５Ｍ溶液（８．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で撹拌した。１０分後、反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１４−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．５３（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．１９（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
【表５３】
2021521194.tif 000132
【０２５０】
【表５４】
2021521194.tif 000133
【０２５１】
【表５５】
2021521194.tif 000134
【０２５２】
【表５６】
2021521194.tif 000135
【０２５３】
【表５７】
2021521194.tif 000136
【０２５４】
【表５８】
2021521194.tif 000137
【０２５５】
方法５９
実施例５９−１：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化７９】
2021521194.tif 000138
工程１：２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。塩化オキサリル  ＤＣＭ中２．０Ｍ（４．３８ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、１．７５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を６０℃で２０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アニリン（中間体Ｉ−１、１．６８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色固体として２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．５９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
工程２：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１６．４６ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．５９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、続いて室温でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過して、黄褐色固体として７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ）７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ）１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ）０．８８−０．９７（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４００．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
工程３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（０．４５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、別のＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ）、２．３９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて水（１００ｍＬ）を加え、水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．６３−７．７７（２Ｈ，ｍ）７．４６−７．５５（２Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）６．５０−６．６８（１Ｈ，ｍ）６．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ）２．７６−５．２０（７Ｈ，ｍ）１．４５−１．６４（３Ｈ，ｍ）１．２３−１．３７（２Ｈ，ｍ）０．９７−１．０８（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
工程４：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４３７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（６０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３３６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。混合物を９０℃まで加熱し、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌し、続いて室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．３５−９．３９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．３９−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−５．３１（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９３（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１２．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
【表５９】
2021521194.tif 000139
【０２６０】
方法６０
実施例６０−１：６−クロロ−１−（３−シクロプロピル−２−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８０】
2021521194.tif 000140
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（９９ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、４．４６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド、ＤＣＭ中１．０Ｍ（２１．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（中間体Ｉ−２、２．６６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（５．２７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（ｏ−トリル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（５．２７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え；溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、塩化アンモニウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６，７−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
工程３：６，７−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。アセトニトリル（７ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（０．５３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そのまま使用した。ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の得られた油、（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンＴＦＡ塩（実施例８−１、工程６ｂ、１．９４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
工程４：６−クロロ−１−（３−シクロプロピル−２−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）／水（０．１１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２３３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ），及び酢酸カリウム（０．１４１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で曝気し、続いて１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン、続いて０〜６０％  ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５１−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４５（ｍ，１Ｈ）５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１７−５．２５（ｍ，３Ｈ）３．４９−４．０９（ｍ，３Ｈ）２．９１−３．３４（ｍ，１Ｈ）１．４０−１．６０（ｍ，３Ｈ）１．２９−１．３５（ｍ，１Ｈ）０．７５−０．８５（ｍ，２Ｈ）０．６４−０．７４（ｍ，１Ｈ）０．４６−０．５５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．９１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４４．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
【表６０】
2021521194.tif 000141
【０２６５】
【表６１】
2021521194.tif 000142
【０２６６】
【表６２】
2021521194.tif 000143
【０２６７】
【表６３】
2021521194.tif 000144
【０２６８】
【表６４】
2021521194.tif 000145
【０２６９】
【表６５】
2021521194.tif 000146
【０２７０】
【表６６】
2021521194.tif 000147
【０２７１】
【表６７】
2021521194.tif 000148
【０２７２】
【表６８】
2021521194.tif 000149
【０２７３】
方法６１
実施例６１−１：６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８１】
2021521194.tif 000150
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、６．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液混合物を、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）により室温で処理した。得られた反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、続いて白色懸濁液を蒸発させて、スラリーを得た。スラリーをアセトニトリル（１００ｍＬ）で処理し、続いて２−イソプロピルアニリン（４．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）により室温で処理した。混合物を１５分間撹拌し、白色固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として純粋な２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（８．５５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６１Ａ）。ＴＨＦ（７４ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（８．５５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＫＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４４．３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。混合物を０℃で１０分間及び室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体として純粋な６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６１Ａ、７．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３５０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
工程３：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ）。アセトニトリル（１９．６ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６１Ａ、１．０３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１．４ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で３０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、褐色固体として粗製の４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．粗製の材料を、精製することなく次の工程において使用した。
【０２７６】
ＤＭＦ（１４．７ｍＬ）中の上の４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．８８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、１．５２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
工程４：６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、１．５２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）により室温で処理し、３０分間撹拌した。反応を完了させ、濃縮して、（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上の（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．２１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率８７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３３−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．８７（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
実施例６１−１−１及び６１−１−２：（Ｍ）−６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１番目に溶出する異性体）及び（Ｐ）−６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２番目に溶出する異性体）
【化８２】
2021521194.tif 000151
工程１：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２種の別々の異性体）。アトロプ異性体中間体６１Ｂ（１．８７ｇ）の混合物を、移動相として超臨界ＣＯ２中において２０ｍＭ  ＮＨ３を含有するメタノールを使用してＩＤカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）で精製して、２つのピークを得た：ピーク１（異性体１、７２０ｍｇ、９７．５％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
ピーク２（異性体２、６９８ｍｇ、９８．０％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
工程２：６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（１番目の異性体）ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、Ｍ異性体、３９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。反応を完了させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の上の（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（０．０６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として純粋な６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
工程３：６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（２番目の異性体）。上の工程２と同様の調製。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、Ｐ異性体、２９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）により室温で処理し、２時間撹拌した。反応を完了させ、濃縮して、（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上の（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として純粋な６，７−ジクロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９９−１．０５（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
【表６９】
2021521194.tif 000152
【０２８５】
方法６２
実施例６２−１：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化８３】
2021521194.tif 000153
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（４．３１ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、３．６４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０２８６】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の粗製の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（３．８１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ、４．９６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９Ａ、１．２９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
工程３：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９Ａ、３７２ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（９８ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて密閉バイアル中の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、続いて水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（２３６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８４（１Ｈ，ｓ）７．３４−７．５７（４Ｈ，ｍ）７．１２−７．２５（４Ｈ，ｍ）６．５８−６．７５（１Ｈ，ｍ）６．５５（１Ｈ，ｓ）６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．２４Ｈｚ）５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，０．９４Ｈｚ）２．６１−５．２２（９Ｈ，ｍ）１．４３−１．６１（３Ｈ，ｍ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４４．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
【表７０】
2021521194.tif 000154
【０２８９】
方法６３
実施例６３−１：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８４】
2021521194.tif 000155
工程１：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６３Ａ）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、１３．０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル、ＤＣＭ中の２Ｍ溶液（３７．３ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。２−（１−メチルエチル）−６−メチルアニリン（１０．７ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を部分的に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。粗製の材料を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（１３１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を撹拌し、室温まで１時間温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、アトロプ異性体の混合物として７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６３Ａ、１６．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
工程２：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１番目に溶出する異性体）。アトロプ異性体（中間体６３Ａ）の混合物を、ＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１４０ｇ／分、１００ｂａｒ）により精製して、２つのピーク：ピーク１（６．６６ｇ、＞９９％  ｅｅ）及びピーク２（６．７４ｇ、＞９９％  ｅｅ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
工程３：（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（０．０７２ｍＬ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ピーク１、１８０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で滴下して加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、続いて１０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１１４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間かけて温めながら撹拌した。混合物を、冷却された飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、得られた二相の混合物を分離した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油を得て［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０２９２】
工程４：（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１５０ｍＬのＲＢＦを、（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で充填した。混合物は、窒素を反応混合物に通してバブリングすることによって脱気された。１滴の水を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
工程５：４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７４ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０２９４】
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．１８，６．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｆ），−１２８．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６０．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
【表７１】
2021521194.tif 000156
【０２９６】
【表７２】
2021521194.tif 000157
【０２９７】
方法６４
実施例６４−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８５】
2021521194.tif 000158
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを６５℃で４０分間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を室温まで冷却した。２−イソプロピル−６−メチルアニリン（０．８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加え、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５：１、１０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過して、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．４５ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４００．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３９、工程３）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物を１／３体積まで濃縮し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３９、工程３）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
工程３：（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例３９、工程３）を、ＳＦＣにより精製して、（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。２番目に溶出する異性体、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、３０×２５０ｍｍ、５０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１００ｂａｒ。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
工程４：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４Ａ）。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の粗製の６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理した後、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ  Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）で処理した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４Ａ、１．４ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４６．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０１】
工程５：（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。丸底フラスコを、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４Ａ、０．１２７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．０５８ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム無水粉末（０．０７４ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で充填し、黄色の不均一な混合物を撹拌し、８０℃で加熱した。４時間後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３５（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．９８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｉｏｎ）：６０６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０２】
工程６：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を真空中で濃縮して、黄色のシロップとして（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。黄色のシロップをＤＣＭ（１．７ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル、ＤＣＭ中０．２Ｍ溶液（０．９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。２０分後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、白色のシロップ固体として粗製の材料を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８３．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．９７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｉｏｎ）：５６０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
【表７３】
2021521194.tif 000159
【０３０４】
方法６５
実施例６５−１：（Ｍ）−７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８６】
2021521194.tif 000160
工程１：（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ）。アトロプ異性体（実施例４１、工程５）の混合物を、分取順相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ；溶離液２０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ（１：１）／ヘプタン）を使用して異性体的に純粋な材料に分離して、白色固体として異性体的に純粋な（Ｍ）−（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ、１番目に溶出するアトロプ異性体）を得た。
【０３０５】
工程２：（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。バイアルに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｍ）−（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ、０．６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、Ｎ２で再び満たした後、１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）及びヘキサメチル二すず（０．５２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｈａｍｐｔｏｎ、ＮＨ、ＵＳＡ）を加えた。混合物を１１０℃に１時間加熱し、続いて室温に冷却した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、収率７３．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
工程３：（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。バイアルに、（Ｍ）−（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。空気を排気し、Ｎ２で再び満たした後、１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）及び２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン（０．０６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を、１５０℃まで（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ＋マイクロ波を使用して）１時間加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー  ０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ］の溶離液により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、収率７０．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
工程４：（Ｍ）−（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（Ｍ）−（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、２時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（５：１）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をＤＣＭ（１．９６ｍＬ）中で再溶解させた。混合物を０℃まで冷却した後、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、塩化アクリロイル溶液（ＤＣＭ中１．１Ｍ、０．１９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、１０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−４−（（２Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７４ｇ、収率６５．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２９−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７６  ４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），，１．８５−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１３１．５５ｐｐｍ（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
【表７４】
2021521194.tif 000161
【０３０９】
方法６６
実施例６６−１：６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８７】
2021521194.tif 000162
工程１．２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１０．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、５分間撹拌した後、６０℃の浴中で加熱した。４５分後、混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジエチルアナリン（２，６−ｄｉｅｔｈｙｌａｎａｌｉｎｅ）（８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、続いて室温まで温めた。水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機物を塩水（７５ｍＬ）で乾燥させ、減圧下にて真空中で濃縮した。粗製の固体を、ヘプタン（２００ｍＬ）中２５％ＤＣＭでトリチュレートし、焼結ガラスフリットに通して濾過した。固体をフリット上で乾燥させ、さらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３１０】
工程２．６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６６Ａ）。２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（９．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、窒素下にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させた。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、ＰＥ添加漏斗を使用して１０分間かけて加えた。発熱が観察された。添加が完了してから、混合物を室温で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機物を真空中で濃縮し、粗製の材料を、ヘプタン（１００ｍＬ）中の２５％ＤＣＭでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、所望の６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６６Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
工程３．４−（６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６Ｂ）。６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６６Ａ、４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物中で窒素下にて懸濁させた。オキシ塩化リン（４ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、２滴のＤＭＦを加えた。暗色の混合物を、８０℃の浴中において２０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の材料をトルエン（２×１００ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、続いて水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、相を混合し、分離した。有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、灰白色固体として４−（６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６Ｂ、３．７１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１２】
工程４．４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（０．６６ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６Ｂ、７２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（２０μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて溶媒を真空中で濃縮して、固体を得て［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０３１３】
工程５．６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ＤＩＰＥＡ（１１４μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（１０．６９μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６０．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２９（ｍ，６Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４９．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
【表７５】
2021521194.tif 000163
【０３１６】
【表７６】
2021521194.tif 000164
【０３１７】
【表７７】
2021521194.tif 000165
【０３１８】
【表７８】
2021521194.tif 000166
【０３１９】
【表７９】
2021521194.tif 000167
【０３２０】
【表８０】
2021521194.tif 000168
【０３２１】
【表８１】
2021521194.tif 000169
【０３２２】
【表８２】
2021521194.tif 000170
【０３２３】
【表８３】
2021521194.tif 000171
【０３２４】
方法６７
実施例６７−１：６−クロロ−７−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８８】
2021521194.tif 000172
工程１：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２５分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１３ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分配し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく以下の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体６７Ｃ、３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体（５７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱酸素化した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、続いて水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．９７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，０．５Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，０．５Ｈ），４．４０−４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，０．５Ｈ），４．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９６−５．０７（ｍ，０．５Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δｐｐｍ  −１２７．６９（ｓ，１Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
【表８４】
2021521194.tif 000173
【０３２７】
方法６８
実施例６８−１：７−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化８９】
2021521194.tif 000174
工程１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、９．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（中間体Ｓ、３．７５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。混合物を６０℃で４５分間加熱し、続いて室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をトルエン（３０ｍＬ）中で溶解させ、続いて氷水浴中で０℃まで冷却した。トルエン（５ｍＬ）中の２−イソプロピル−６−メチルアニリン（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を５分間撹拌し、続いて反応物を、水（２００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−５−フルオロニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３２８】
工程２：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６３Ａ）。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（５．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を６０℃で１０分間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６３Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
工程３：４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）中の７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６３Ａ、５．３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を８０℃まで８０分間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、トルエン（２×７５ｍＬ）と共沸させて、４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。この材料をさらに精製することなく以下の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
工程４：４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６８Ａ）。ＤＩＰＥＡ（５．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５．５５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた後、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６８Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３１】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（３．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６８Ａ、６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．７１Ｍ、１．６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を２時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えることによって０℃でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく以下の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
工程６：４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間脱酸素化した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、７−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，０．５Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，１．５Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）４．９３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ），８．１５−８．４１（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２９．９６−−１３０．０５（ｍ，２Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７５．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
【表８５】
2021521194.tif 000175
【０３３４】
方法６９
実施例６９−１：６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９０】
2021521194.tif 000176
工程１：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。２５ｍＬの丸底フラスコを、４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）で充填した。反応混合物を撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として粗製の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．粗製の黄色固体を、精製することなく次の工程で使用した。
【０３３５】
工程２：６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２６Ｍ、０．３３ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として純粋な（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８９−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３６．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
【表８６】
2021521194.tif 000177
【０３３８】
【表８７】
2021521194.tif 000178
【０３３９】
方法７０
実施例７０−１：７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９１】
2021521194.tif 000179
工程１：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、５８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びヘキサメチル二すず（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
工程２：４−（７−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ガラスのマイクロ波反応容器を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のビス−Ｂｏｃ−２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン（中間体Ｉ−３、１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中において１５０℃で１５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４−（７−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
工程３：７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）により室温で処理し、５０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の上の（Ｓ）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、１．０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として純粋な（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８０．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１５−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７８．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
【表８８】
2021521194.tif 000180
【０３４４】
【表８９】
2021521194.tif 000181
【０３４５】
方法７１
実施例７１−１：７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９２】
2021521194.tif 000182
工程１：（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法６１による中間体Ｓを使用して調製された中間体６８Ｂ、１．２１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びヘキサメチル二すず（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
工程２：（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ガラスのマイクロ波反応容器を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン（１７０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、（Ｓ）−４−（６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリメチルスタンニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中において１５０℃で１５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
工程３：７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）により室温で処理し、３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の上の（Ｓ）−７−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、２．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として純粋な７−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．４２（ｍ，３Ｈ），５．７２−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１３２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
【表９０】
2021521194.tif 000183
【０３５０】
方法７２
実施例７２−１：（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９３】
2021521194.tif 000184
工程１：７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７２Ａ）。アトロプ異性体７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４１、工程３、６４８ｇ）の混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ、１５０×５０ｍｍ、５μｍ、５０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１８０ｇ／分、１０２ｂａｒ）により精製して、２つのピーク：ピーク１（Ｐ異性体、２３０．６ｇ、＞９９％  ｅｅ）及びピーク２（Ｍ異性体、２２７．８ｇ、９７．１％  ｅｅ、中間体７２Ａ）を得た。
【０３５１】
工程２：（Ｍ）−４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（１１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物中の（Ｍ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７２Ａ、２．５１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（０．８７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で９０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。粗残渣をさらに精製することなく以下の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
工程３：４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ）。アセトニトリル（１１ｍＬ）中の（Ｍ）−４，７−ジクロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．６４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
工程４：（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ、３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．４６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を８０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えることによって０℃でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮して、粗製の（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５４】
工程５：（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び１滴の水中の（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−ヒドロキシ）フェニルボロン酸（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱酸素化した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、続いてシリカゲルのプラグに通して濾過し、続いて水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（５０ｍＬ）、続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｍ）−６−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，０．５Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．５９−３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，０．５Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１．５Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２６．０２（ｓ，１Ｆ），−１２５．１６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ  ｉｏｎイオン）：５６１．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
【表９１】
2021521194.tif 000185
【０３５６】
【表９２】
2021521194.tif 000186
【０３５７】
【表９３】
2021521194.tif 000187
【０３５８】
【表９４】
2021521194.tif 000188
【０３５９】
【表９５】
2021521194.tif 000189
【０３６０】
方法７３
実施例７３−１：（Ｍ）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９４】
2021521194.tif 000190
工程１：６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。アトロプ異性体６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４０、工程３、５５．１ｇ）の混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｘ５０ｍｍ、５μｍ、５０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１８０ｇ／分、１０２ｂａｒ）により精製して、２つのピーク：ピーク１（中間体７３Ａ、（Ｐ）−異性体、２２．１ｇ、＞９９％）及びピーク２（（Ｍ）−異性体、２３．２ｇ、＞９９％  ｅｅ）を得た。ピーク２は、所望の材料（中間体７３Ｂ）であった。
【０３６１】
工程２：（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。２５０ｍＬの丸底フラスコを、アセトニトリル（６５ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、５．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に続いてオキシ塩化リン（１．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色の固体を得た。粗製の固体を精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の上の粗製の固体及びＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（４．８１ｇ、２４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）で処理し、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）に加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３Ｃ、７．７１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３９−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４７．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
工程３：（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３Ｃ、２．７１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）により室温で処理し、２０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、褐色固体として（Ｍ，Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｍ，Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（０．３６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして純粋な（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７３Ｄ；２．２８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９６−４．４４（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５０１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６５】
工程４：（Ｍ）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）／水（５．５ｍＬ）中の（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７３Ｄ；１．６５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（０．８６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．）及び炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で８０分間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色フォームとして（Ｍ）−７−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３３−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２２−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１５．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），−１１５．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
【表９６】
2021521194.tif 000191
【０３６７】
【表９７】
2021521194.tif 000192
【０３６８】
【表９８】
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【０３６９】
【表９９】
2021521194.tif 000194
【０３７０】
【表１００】
2021521194.tif 000195
【０３７１】
【表１０１】
2021521194.tif 000196
【０３７２】
方法７４
実施例７４−１：７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９５】
2021521194.tif 000197
工程１：２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸。ＴＦＡ（３０ｍＬ）及び５Ｎ  ＨＣｌ（２４ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸エチル（６．４９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で部分的に除去した。水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２０５．９及び２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
工程２：２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（実施例５２、工程２）。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−メチルニコチン酸（４．５５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１６．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた後、数滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温まで１時間温め、混合物を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、３０％の水酸化アンモニウム水溶液（９．１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（実施例５２、工程２）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２０４．９及び２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
工程３：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド。ＴＦＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（実施例５２、工程２）、５１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１．３８ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流冷却器により６５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、２−イソプロピルアニリン（０．３６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５：１）の混合物でトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥させて、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６５．８及び３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
工程４：７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５２、工程４）。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド（８３１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温まで２時間かけて温めた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５：１）でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５２、工程４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３２９．９及び３３１．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
工程５：４，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例５２、工程４、４４４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．１３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＭｅＯＨでクエンチされた）。
【０３７７】
工程６：（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２、工程５）。アセトニトリル（５ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで温めた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２、工程５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１１．９及び５１４．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
工程７：（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（６ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２、工程５、４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８３ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
工程８：（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
工程９：７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）に続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０ｘ３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、１０分間かけて勾配１０％〜１００％）により精製した。標題の化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０−４．５５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
【表１０２】
2021521194.tif 000198
【０３８２】
方法７５
実施例７５−１：（Ｍ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９６】
2021521194.tif 000199
工程１：ｃｉｓ−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（０．０７２ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｍ）−７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７２Ａ、１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。この混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を１０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ）を加えた後、ｃｉｓ−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、１０分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を分離した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の材料を、以下の工程において直接的に使用した。
【０３８３】
工程２：ｃｉｓ−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１００ｍＬの丸底フラスコを、ｃｉｓ−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加体（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で充填した。混合物は、窒素を反応混合物に通してバブリングすることによって脱気された。１滴の水を加え、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（３Ｒ，５Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８４】
工程３：（Ｍ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５９ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０３８５】
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の（Ｍ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（２４μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｍ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，１６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１４．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１２８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
【表１０３】
2021521194.tif 000200
【０３８７】
【表１０４】
2021521194.tif 000201
【０３８８】
【表１０５】
2021521194.tif 000202
【０３８９】
方法７６
実施例７６−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１−（２−プロペノイル）−３−アゼチジニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９７】
2021521194.tif 000203
工程１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７６Ａ）。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、４．３８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．３５１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、８５℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
工程２：（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（１２ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ、１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０３９１】
工程３：３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノアゼチジン（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
工程４：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１−（２−プロペノイル）−３−アゼチジニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中の３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ溶液、０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１−（２−プロペノイル）−３−アゼチジニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８−０．９７（ｍ，３Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，３Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，３Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ）４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．６１−４．７４（ｍ，１Ｈ）４．９４−５．０８（ｍ，１Ｈ）５．６７−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．２２（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ）７．４５−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．３４−８．４３（ｍ，１Ｈ）８．９６−９．０５（ｍ，１Ｈ）９．２４−９．３６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１７．３７−−１１０．３５（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３２．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
【表１０６】
2021521194.tif 000204
【０３９４】
方法７７
実施例：７７−１：３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルフェニル）−８−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン。
【化９８】
2021521194.tif 000205
工程１：４−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン。２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オン（５．１８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、グリオキサル酸（水中５０ｗｔ％、５．６３ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を撹拌し、１００℃で加熱した。一晩加熱した後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンとともに共蒸発させ、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
工程２：５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（７．０９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、０℃にてヒドラジン水和物（３．３４ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）で滴下により処理して、懸濁液を形成した。反応混合物を撹拌し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色の粘稠な油として５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．７６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た。２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
工程３：６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピリダジン。５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．７６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色固体として６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピリダジン（１．６９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
工程４：２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．７５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（１．５９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−メチルピリダジン（１．６９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、５０℃で一晩加熱した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色の薄膜として２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（２．５１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
工程５：２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド。２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（２．５１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、硫酸（７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、氷浴中で０℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（２８％）で滴下して注意深くクエンチした（注意：大きい発熱）。溶液をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡橙色固体として２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（２．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
工程６：３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（９５４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ．％溶液、１．９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ジエチル（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、還流で４．５時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。得られた固体を回収し、乾燥させ、淡黄色固体として３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（４３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１２．６６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６２．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
工程７：４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（３ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中の３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（２５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで処理し、氷浴中で冷却し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（１９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色の薄膜として４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率１１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．６０，１７．８３Ｈｚ，８Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１２．９２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３０．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
工程８：３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルフェニル）−８−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＣＭで処理し、氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（６μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルフェニル）−８−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン（２４．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９８（ｍ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．９０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８４．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
【表１０７】
2021521194.tif 000206
【０４０３】
方法７８
実施例：７８−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化９９】
2021521194.tif 000207
工程１：（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（２．４ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ、０．２０６ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．０９ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して、暗赤色のシロップとして（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）：４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．この材料をさらに精製することなく以下の工程において使用した。
【０４０４】
工程２：（Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．１４６ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として（Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４１ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，５．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．０２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
工程３：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、橙色シロップとして（Ｍ，Ｒ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ、２．０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、灰白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．９３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．９８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
【表１０８】
2021521194.tif 000208
【０４０８】
【表１０９】
2021521194.tif 000209
【０４０９】
【表１１０】
2021521194.tif 000210
【０４１０】
【表１１１】
2021521194.tif 000211
【０４１１】
【表１１２】
2021521194.tif 000212
【０４１２】
方法７９
実施例７９−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１−（２−プロペノイル）−３−アゼチジニル）オキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１００】
2021521194.tif 000213
工程１：３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル。５０ｍＬの丸底フラスコを、アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ、２５６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）に続いてオキシ塩化リン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を撹拌し、８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色固体として（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て［ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋］、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０４１３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の上記粗製の（Ｍ）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した後、１−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシ）アゼチジン（３１３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＮＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、淡黄色フォームとして３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１４．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
工程２：（Ｍ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸（Ｍ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）により室温で処理し、１時間撹拌した。反応物を濃縮して、黄色のゴム質として（Ｍ）−４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記（Ｍ）−４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（Ｍ）−４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．８４（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．６９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３４．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
【表１１３】
2021521194.tif 000214
【０４１７】
方法８０
実施例８０−１：６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１０１】
2021521194.tif 000215
工程１：Ｎ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ、４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、粗残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（中間体Ｉ−３７、２．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加が完了した後、溶液を室温で２時間維持した。混合物を真空中で濃縮して、粗製のＮ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得て、これを精製することなく次の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
工程２：１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＨＭＤＳを０℃で加えた。２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
工程３：（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（０．６３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、混合物を撹拌し、６０℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得て、これをＤＣＭ中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を水でクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４２０】
工程４：（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４２１】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中１．１Ｍ、２．１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．１７（ｓ，１Ｆ）．
【０４２２】
工程６：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．２６（ｓ，１Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
工程７：（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒド。ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を、１Ｎチオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。層を分配し、続いて水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色フォームとして粗製の（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒドを得て、これを精製することなく以下の工程に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
工程８：６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル−５−メチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、９５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた濁った黄色の混合物を室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を、水相が中和されるまで加えた。層を分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．５３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１７．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
【表１１４】
2021521194.tif 000216
【０４２６】
方法８１
実施例８１−１：３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（２−メチルフェニル）−８−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン。
【化１０２】
2021521194.tif 000217
工程１：４−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン。１−（２−ブロモフェニル）−２−プロパノン（５．１８ｍＬ、２４．３１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）を、グリオキサル酸（水中５０ｗｔ％、４．０ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを還流冷却器に装着し、１００℃まで２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸させ、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
工程２：５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（６．５４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、０℃にてヒドラジン水和物（２．３９ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）で滴下によりゆっくりと処理して、懸濁液を形成した。次に、反応混合物を還流冷却器に装着し、９０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、これを濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ４：１  ＤＣＭ／ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、黄色の粘稠な油として５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．１５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
工程３：４−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−メチルピリダジン。５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．１５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（８．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、残渣をＤＣＭで処理し、沸騰が止まるまで飽和ＮａＨＣＯ３で２０分間撹拌した。次に、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色の粘稠な油として４−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−メチルピリダジン（１．９７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、収率５８．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２９】
工程４：２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル。ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．８９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ）を滴下して加え、反応物を室温で４０分間撹拌した（橙色に変わった）。次に、反応混合物を４−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−メチルピリダジン（２．３３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４時間撹拌し、続いて室温で２日間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色の薄膜として２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（１．４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３７８．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３０】
工程５：２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド。２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（１．４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、濃水酸化アンモニウム（２８％）をゆっくりと滴下して注意深くクエンチした。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、灰白色固体として２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（１．４５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．２１，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３９６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
工程６：３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン。無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（５−（２−ブロモフェニル）−６−メチルピリダジン−３−イル）−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（２２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ．％、０．３９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ジエチル（０．１２ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で６時間加熱した。追加のナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中の２１ｗｔ．％、０．２ｍＬ）及び炭酸ジエチル（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１６時間還流させた。反応混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９３−１１．９９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．０３−２．１０（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４２２．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３２】
工程７：４−（３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）中の３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（１８５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、９５℃まで４５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．５４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。１０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色の薄膜として４−（３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
工程８：８−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。粗残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却し、ヒューニッヒ塩基（０．１ｍＬ）で処理し、塩化アクリロイル（１．５μｌ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として８−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−５−（ｏ−トリル）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン（６．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ  ７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．３２（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．８５（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４４．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
【表１１５】
2021521194.tif 000218
【０４３５】
方法８２
実施例８２−１：（Ｍ）−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１０３】
2021521194.tif 000219
工程１：（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、２．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホスホリル（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮して、粘稠な褐色油として粗製の（Ｍ）−４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０４３６】
上記反応からの粗生成物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した後、（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩、実施例８−１、工程６ｂ、３．５４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への約５０％の変換を示した。さらに１６時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した。反応物を水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）及びＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７３Ｄ；１．６７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
工程２：（Ｍ）−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。圧力バイアルに、（Ｍ，Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体７３Ｄ；０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸（０．１０５ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１９６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルをＮ２で３分間パージし、密閉し、続いて９０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により２回精製して、淡褐色固体として（Ｍ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４４ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率１８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９５−１３．２９（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７６−０．９４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９７．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
【表１１６】
2021521194.tif 000220
【０４３９】
方法８３及び８４
実施例８３−１：（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及び実施例８４−１：（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１０４】
2021521194.tif 000221
工程１：（Ｐ）−（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（０．０９ｍＬ）中の（Ｐ）−（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３Ａを使用して方法７３に従って調製された中間体８３Ａ、１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．３０７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８９６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）（０．０７５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージし、９０℃で撹拌し、加熱した。１５時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。不溶性固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色固体として（Ｐ）−（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０（五重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．０５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．０（ｍ＋Ｈ）．
【０４４０】
工程２：（Ｐ）−（Ｓ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン１−オキシド。クロロホルム（２．５ｍＬ）中の（Ｐ）−（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０４ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、クロロホルム（２．５ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して０℃で加え、混合物を０℃で撹拌し、撹拌しながら室温まで温めた。１８時間後、混合物を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色固体として（Ｐ）−（Ｓ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン１−オキシド（中間体８３Ｂ、０．３１２ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，７Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．０６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２３．０（ｍ＋Ｈ）．粗生成物を次の工程のために粗製のまま進めた。
【０４４１】
工程３：（Ｐ）−（Ｓ）−４−（１−（５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｐ）−（Ｓ）−４−（１−（４−（アセトキシメチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｐ）−（Ｓ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン１−オキシド（中間体８３Ｂ、０．３１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌し、１２０℃で加熱した。３０分後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して２つの画分を得た：
画分１：黄色固体としての（Ｐ）−（Ｓ）−４−（１−（５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８３Ｃ、０．０５１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率１５．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１３．６１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６５．０（ｍ＋Ｈ）．
画分２：黄色固体としての（Ｐ）−（Ｓ）−４−（１−（４−（アセトキシメチル）−２−イソプロピルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８３Ｄ、０．０４２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６５．０（ｍ＋Ｈ）．
【０４４２】
工程４−１：（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の（Ｐ）−（Ｓ）−４−（１−（５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８３Ｃ、０．０４８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４０分後、混合物を真空中で濃縮して、橙色シロップとして酢酸（Ｐ）−（Ｓ）−５−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
橙色シロップをＤＣＭ（１．８ｍＬ）中で溶解させ、＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５７Ｄ”  ｎａｍｅ＝“［Ｓｏｌｖｅｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“１”ｆｉｅｌｄ＝“Ｓｏｌｖｅｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“２６”／＞、混合物を０℃まで冷却した＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５７Ｅ”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ］”ｉｎｄｅｘ＝“５”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“４”／＞。冷却混合物に＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５７Ｆ”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ］”ｉｎｄｅｘ＝“５”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“４”／＞、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５８０”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“２”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“３５”／＞を０℃で加えた後、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ、０．３８ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５８１”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“３”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“６３”／＞を滴下して加え、混合物を０℃で撹拌した＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１７Ｄ７Ｅ５８２”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ］”ｉｎｄｅｘ＝“５”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“４”／＞。＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２６４Ｃ５Ｃ”ｎａｍｅ＝“”ｔａｇ＝“Ｔｉｍｅ”ｔｙｐｅ＝“ｔｉｍｅｓｔａｍｐ”ｌｅｎｇｔｈ＝“１０”／＞１０分後、反応混合物を真空中で濃縮して、褐色＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２０ＦＦＡＤ”ｎａｍｅ＝“［ＣＯＬＯＲ］”ｔｙｐｅ＝“ｌｏｏｋｕｐ”ｌｅｎｇｔｈ＝“５”／＞シロップとして酢酸（Ｐ）−（Ｓ）−５−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−６−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イルを得た。＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２０ＦＦＡＣ”ｎａｍｅ＝“［Ｐｒｏｄｕｃｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“２”ｆｉｅｌｄ＝“Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“１５１”／＞ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
褐色シロップをメタノール（３ｍＬ）中で溶解させ、＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２６４Ｃ５Ｄ”ｎａｍｅ＝“”ｔａｇ＝“Ｔｉｍｅ”ｔｙｐｅ＝“ｔｉｍｅｓｔａｍｐ”ｌｅｎｇｔｈ＝“１０”／＞無水炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２０Ｄ６０７”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔａｎｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“４”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔａｎｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“５２”／＞混合物を５０℃で撹拌した＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２０Ｄ６０８”ｎａｍｅ＝“［Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ］”ｉｎｄｅｘ＝“６”ｆｉｅｌｄ＝“Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“５”／＞。２時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、灰白色＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２６３Ａ４Ｂ”ｎａｍｅ＝“［ＣＯＬＯＲ］”ｔｙｐｅ＝“ｌｏｏｋｕｐ”ｌｅｎｇｔｈ＝“９”／＞固体として（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２６３Ａ４Ａ”ｎａｍｅ＝“［Ｐｒｏｄｕｃｔｓ］”ｉｎｄｅｘ＝“３”ｆｉｅｌｄ＝“Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ｔｙｐｅ＝“ｆｉｅｌｄ”ｌｅｎｇｔｈ＝“１８５”／＞。＜ａｕｔｏｔｅｘｔ  ｋｅｙ＝“１９２６３Ａ４Ｃ”ｎａｍｅ＝“［ＦＯＲＭ］”ｔｙｐｅ＝“ｌｏｏｋｕｐ”ｌｅｎｇｔｈ＝“５”／＞１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．１１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．２（ｍ＋Ｈ）．
【０４４５】
工程４−２：（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（Ｐ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８４−１）をもたらす中間体８３Ｄ（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して工程４−１により調製される実施例８４−１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．７２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．２（ｍ＋Ｈ）．
【０４４６】
【表１１７】
2021521194.tif 000222
【０４４７】
方法８５
実施例８５−１：１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
【化１０５】
2021521194.tif 000223
工程１：２，３−ジクロロ−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（４．８６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．４５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）を加え、反応混合物を、窒素下にて８０℃で１６時間加熱した。混合物を、９：１飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、２，３−ジクロロ−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．粗製の材料を、次の工程においてそのまま使用した。
【０４４８】
工程２：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン／水（３０／７．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、パラジウムテトラキス（１．４６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．０１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４５分間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
工程３：３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ａ）。３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、褐色固体として３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ａ、０．３ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
工程４：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ａ、０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１．６２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出して、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ｂ）を得て、定量的な収率を想定して次の工程でそのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５１】
工程５：４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ｂ、０．０２４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２０分間加熱した。反応物を濃縮して、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸を得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸に、アセトニトリル（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加えた後、ＬｉＯＨ（０．１４４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．１５７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
工程６：４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（５．３ｍｇ、７．３μｍｏｌ）及び［２−（１−メチルエチル）フェニル］−ボロン酸（５９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）の混合物をＮ２でパージした後、１，４−ジオキサン／水（４／０．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜９５％  アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ／水）により精製して、黄色固体として４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５４】
工程７：１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノールを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノールを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させた後、塩化アクリロイル（２．７μｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜９５％  アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ／水）により精製して、黄緑色がかった固体として１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ）
【０４５６】
【表１１８】
2021521194.tif 000224
【０４５７】
【表１１９】
2021521194.tif 000225
【０４５８】
方法８６
実施例８６−１：１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
【化１０６】
2021521194.tif 000226
工程１：（Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ａ、０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（０．８０９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１０時間加熱した。所望の生成物が観察されたが、出発材料は依然として存在した。追加の（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（０．８０９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を２４時間続けて、出発材料を完全に消費した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡褐色固体として（Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．１７０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５９】
工程２：（Ｓ）−４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．１５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２０分間加熱した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸を得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
（ｓ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸に、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた後、ＬｉＯＨ（１．７６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．９１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を７分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
工程３：（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６９７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．０３１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び［２−（１−メチルエチル）フェニル］−ボロン酸（０．２８１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした後、１，４−ジオキサン／水（４／０．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８５℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄緑色がかった油として（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．副生成物（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（中間体８６Ａ）もまた、淡黄色油として単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
工程４：（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール。ＤＣＭ中の（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中の２Ｍ、１．０５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール（０．０４６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
工程５：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール（０．０３２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．０５３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６４】
工程６：１−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。クロロホルム（３ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０１７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として１−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６５】
工程７：１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの混合物に、塩化アクリロイル（１．９μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（４．２μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜９５％  アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ／水）により精製して、黄色固体として１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．００２ｇ、３．４１μｍｏＬ、収率１７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．５６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．８３（ｍ，５Ｈ），２．６６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９２−１．０３（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６６】
【表１２０】
2021521194.tif 000227
【０４６７】
方法８７
実施例８７−１：６−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１０７】
2021521194.tif 000228
工程１：６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例４３、工程３、０．８９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージし、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１２．２９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（五重項，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：−１１５．１７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４５４．１．
【０４６８】
工程２：（３Ｓ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（０．０５０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、混合物を８０℃まで１時間加熱し、真空下で濃縮して、暗色の残渣を得た。残渣に０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を加えた。この混合物を、室温まで温めながら６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空中で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６５０．３。
【０４６９】
工程３：６−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して赤みがかった褐色の残渣を得た。それをＤＣＭ（１０ｍＬ）中で再溶解した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−４−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１６．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．７１，１３．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，６．６３Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：−１１３．３７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６０４．３．
【０４７０】
【表１２１】
2021521194.tif 000229
【０４７１】
【表１２２】
2021521194.tif 000230
【０４７２】
第２節−個別例
実施例８８
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１０８】
2021521194.tif 000231
工程１−１：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１−１、工程２、３．５２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
工程１−２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。塩化アクリロイル（０．６１ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（２．８９ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．８ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１．６２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．７９（１Ｈ，ｓ）７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ）７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ）７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）６．８１（１Ｈ，ｓ）６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１０．３７Ｈｚ）６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．６６Ｈｚ）５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１．７６Ｈｚ）３．７９−３．９９（８Ｈ，ｍ）２．５９（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１５．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（１１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、メタンスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて密閉バイアル内の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（１４４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８７（１Ｈ，ｓ）７．３３−７．５４（４Ｈ，ｍ）７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ）６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１０．５７Ｈｚ）６．５３（１Ｈ，ｓ）６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．６６Ｈｚ）５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１．８７Ｈｚ）３．８０−４．０９（８Ｈ，ｍ）２．６８（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
実施例８９
６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１０９】
2021521194.tif 000232
工程１：２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−６’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１、２．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．８２ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、炭酸セシウム（５．４２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．３２５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−６’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．１５（ｓ，１Ｆ），−１１６．７１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２８４．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
工程２：２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−クロロ−５，６’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド。アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−６’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５７ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．３５ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−クロロ−５，６’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（２．１６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．１８（ｓ，１Ｆ），−１１６．０５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
工程３：２’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−クロロ−５，６’−ジフルオロ−Ｎ−（ネオペンチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド。標題の化合物は、方法８、工程２に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
工程４：７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。標題の化合物は、方法８、工程３に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）６１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
工程５：４−（４アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン。標題の化合物は、方法５９、工程３に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８０】
工程６：６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−ネオペンチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜９０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−４．００（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．６６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９９．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８１】
実施例９０−１及び９０−２
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１１０】
2021521194.tif 000233
工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸。内部温度プローブを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４７ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、乾燥氷／アセトン浴中において−７８℃まで冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム溶液（トルエン中２．５Ｍ、１４．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、温度を−７０℃で維持しながら１０分間撹拌した。混合物を−４０℃までゆっくりと温め、続いて３０分間かけて−７０℃まで冷却した。混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、ＯｘＣｈｅｍ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）の冷却（−７８℃）撹拌溶液にカニューレを介して加えた。合わせた反応混合物を、温度を−７０℃で維持しながら４５分間撹拌した。混合物を−４０℃までゆっくりと温め、続いて３０分間かけて−７０℃まで冷却した。次に、ヨードメタン（０．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を−７２℃で４５分間撹拌し、続いて−２０℃までゆっくりと温めた。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘプタンでトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄した。固体を回収し、黄褐色固体として４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ６．３３（ｍ，１Ｈ）１．２４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２６８．９（ｍ＋Ｈ）＋．この材料は、非常に吸湿性が高いため、さらに精製することなく、合成の後続の工程ですぐに使用された。
【０４８２】
工程２：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．２５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩化オキサリル（１．０２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を、反応混合物に加えた。全体の混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を−１０℃まで冷却し、続いて水酸化アンモニウム（２８〜３０ｗｔ％、１．７８ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：１）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、黄褐色固体として４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（０．８２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．２０（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２６６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８３】
工程３：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−メチルベンズアミド。１００ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．４５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を撹拌し、８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製の材料を、さらに精製することなく次の工程に進めた。粗生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、続いて２−（メチルエチル）フェニルアミン（０．４９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−メチルベンズアミド（０．２１３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率１６．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８４】
工程４：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−３−メチルベンズアミド（０．２１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、希釈乾燥氷／アセトン浴中において−２０℃まで冷却した。次に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて１６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色固体として７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６９ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．この材料を、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０４８５】
工程５：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（４．２ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６９ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。オキシ塩化リン（０．２３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）の後に、トリエチルアミン無水物（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において即座に使用した。
【０４８６】
粗生成物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、１，２−ジクロロエタン（４．２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８−１、工程６ｂ、０．６６７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、不活性（Ｎ２）雰囲気下にて１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２６．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８７】
工程６：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。再密閉可能なバイアルを、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−８−メチルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０１９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．００４ｇ、５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を、アルゴンを混合物に５分間バブリングすることによって脱気し、撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア／ＣＨＣｌ３）により精製して、ピークの黄色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．０１０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１５．８％）（１番目に溶出するピーク、実施例９０−１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．７６−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．３１（ｍ，３Ｈ）６．７０−６．８６（ｍ，１Ｈ）６．５５−６．７０（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．１７−４．３４（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．１７（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．７２（ｍ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．５０−２．６３（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．１８−１．３２（ｍ，５Ｈ）１．０３−１．１６（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋、及び淡黄色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．００６ｇ、１０μｍｏＬ、収率９％）（２番目に溶出するピーク、実施例９０−２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ）６．６４−６．８１（ｍ，１Ｈ）６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｔ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６９，４．２５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１  ９ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｓ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．７９−４．０４（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ）１．２６−１．３９（ｍ，５Ｈ）０．９９−１．０９（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８８】
実施例９１
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（１−（２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１１１】
2021521194.tif 000234
工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバモイル）ベンズアミド。４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１、９６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、室温で窒素下にて乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中において溶解させた。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、６０℃で２．５時間加熱した。次に、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（４８５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ、ＵＳＡ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の反応混合物をヘプタン（１５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、黄褐色固体として４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバモイル）ベンズアミド（１．４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８９】
工程２．７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルバモイル）ベンズアミド（１．４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．５１１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率３８．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
工程３．４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（１４ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．７８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．５７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をそのまま使用した。ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）中の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．８２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（０．６１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄褐色固体として４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６５．１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９１】
工程４．４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。密閉バイアル中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４５９ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物を、排気し、窒素で２回フラッシングした。水（４ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び無水炭酸ナトリウム（２１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９２】
工程５．６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（１−（２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６７７μＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０４９３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（２４．７０μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（１−（２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，２Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６−４．４９（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．１０−−１１４．５２（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３５．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９４】
実施例９２
６−クロロ−４−（４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−１−ピペラジニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１１２】
2021521194.tif 000235
工程１：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。水（１．５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１−１、工程２、５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ａ）。ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ａ）のトリフルオロ酢酸塩を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
工程３：６−クロロ−４−（４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−１−ピペラジニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９２Ａ、０．１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩の混合物に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）、ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−４−（４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−１−ピペラジニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．７６（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−４．０７（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），０．９４−１．１２（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０４．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９７】
実施例９３
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１１３】
2021521194.tif 000236
工程１：２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（中間体９３Ａ）。１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１、５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（８．３１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで６時間加熱した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（５０ｍＬ）、続いて塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（中間体９３Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．８６（ｓ，１Ｆ），−１１５．８１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２６８．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９８】
工程２：（Ｓ）−４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９３Ｂ）。トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（中間体９３Ａ、５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４１２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で加えた。混合物を２０℃で５分間撹拌し、続いて１１０℃まで１時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチした。３分後、懸濁液をさらにＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９３Ｂ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
工程３：４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９３Ｂ、１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５．２μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５００】
工程４：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（２−ＭｅＴＨＦ中１Ｍ、３１４μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加えた。冷却浴を取り外し、混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３１−６．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．４８（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５８（ｍ，１２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６１７．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０１】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（９６μｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃に冷却した。冷却された溶液に、塩化アクリロイル（１１．２μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４３−１．６９（ｍ，３Ｈ）２．９５−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．４８−４．１５（ｍ，３Ｈ）４．２５−４．８７（ｍ，２Ｈ）４．８８−５．２９（ｍ，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．４２−６．５０（ｍ，２Ｈ）６．５９−６．７９（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３４，７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６１．４２（ｓ，１Ｆ），−７５．９９（ｓ，１Ｆ），−１１３．６４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７１．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
実施例９４
６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１１４】
2021521194.tif 000237
工程１：４−（６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。密閉バイアル中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６Ｂ、９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素でフラッシングした。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）を加えた後、シクロプロピル亜鉛ブロミド（３６２μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、加熱した。さらなるシクロプロピル亜鉛ブロミド（３６２μｌ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で５時間及び６０℃で一晩撹拌し、加熱した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として４−（６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０３】
工程２：６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２５０μｌ、３．３５ｍｍｏｌ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０４】
ＤＣＭ（０．３５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アクリロイル（９．９１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−７−シクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５３−０．６８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５０６．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
実施例９５
６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１１５】
2021521194.tif 000238
工程１：４−（６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。密閉バイアル中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６Ｂ、７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（３４．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）、ブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（４．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、及び炭酸セシウム（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素で２回フラッシングした。トルエン（１．４ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）及びブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（４．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌し、加熱した。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として４−（６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を得た。
【０５０６】
工程２：（６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の４−（６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１００μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）により室温で処理し、１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０７】
ＤＣＭ（０．３５ｍＬ）中の（Ｓ）−６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（４３．８μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（４．０９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６，７−ジシクロプロピル−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｄ，Ｊ＝１．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０９（ｍ，１０Ｈ），０．８３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０８】
実施例９６
（２Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−プロペノイル）−２−ピペラジンカルボン酸。
【化１１６】
2021521194.tif 000239
工程１：６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体９６Ａ）。１，２−ジメトキシエタン（８．８ｍＬ）／水（２．２ｍＬ）中のＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１２９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４６１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、６，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体６６Ａ、１．２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波において９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、加熱した。混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で３０分間撹拌し、加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体９６Ａ、５０５．１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率３６．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０９】
工程２：４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル。６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体９６Ａ、５６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物中で窒素下にて懸濁させた。オキシ塩化リン（０．４８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、２滴のＤＭＦを加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌し、加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、トルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、氷浴中で冷却しながらＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−１，３−ピペラジンジカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）３−メチルエステル（０．３７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で処理した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、加熱した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色のタールとして４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（７５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１０】
工程３：４−アクリロイル−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル。ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．７５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを以下の工程において直接的に使用した。
【０５１１】
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（６４μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として４−アクリロイル−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（２３３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１２】
工程４：（Ｒ）−４−アクリロイル−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸。ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の４−アクリロイル−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（９７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でｐＨ５まで中和し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、灰白色固体として（Ｒ）−４−アクリロイル−１−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．７４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．７９（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），０．８９−１．０１（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
実施例９７
６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１１７】
2021521194.tif 000240
工程１：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物（０．８６２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（０．９２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ＤＣＭ（１：１）（０．１５３ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物をＮ２で５分間脱気し、８０℃で１時間撹拌し、加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１４】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ＴＦＡ塩を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ塩の溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．１４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下にて０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてそれを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１６】
工程３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８７４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＥ中１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７５℃で１２時間及び８０℃で５時間撹拌し、加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により０℃で注意深くクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、１５０×３０ｍｍ、１０ｕ、１１０Ａ、１０〜１００％  アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡ／水）により精製した。純粋な画分を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４４．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
実施例９８
２−（６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル。
【化１１８】
2021521194.tif 000241
工程１：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６１Ｂ、１．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．０５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、酢酸カリウム（１．１１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．１６５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物をＮ２で５分間脱気し、８０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１８】
工程２：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（０．９４７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．Ｅｓｔｉｌｌ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５７ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７３９．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
工程３：４−（６−クロロ−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．２７１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１２ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間脱気し、マイクロ波照射下にて１３０℃で１時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４−（６−クロロ−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２０】
工程４：２−（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてそれを真空中で濃縮して、淡黄色油として２−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、ＴＦＡ塩を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（７９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ塩の溶液に、炭酸カリウム（２．２１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、及び滴下によりＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．１３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加の後、混合物をＮ２下にて０℃で３０分間撹拌し、続いて混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として２−（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（４２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．４７−８．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６１−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−１．０３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：−１１３．２２−−１１３．１０（ｍ，１Ｆ），−１１３．８７−−１１３．７５（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７０．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２２】
実施例９９
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（５−（２−プロパニル）−４−ピリミジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１１９】
2021521194.tif 000242
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸。１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチン酸（１．０３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、パラジウムテトラキス（０．１３１ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．６９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、及び炭酸ナトリウム（水中の２Ｍ、６．８２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で曝気し、８０℃で１時間に続いて９０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性クエン酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、琥珀色の油として２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（中間体９９Ａ、１．２７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２８５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２３】
工程２：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。二塩化硫黄（１３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（中間体９９Ａ、１．２７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３０分間撹拌した。反混合物を真空中で濃縮して、暗褐色油を得た。油を１，４−ジオキサン（８．９ｍＬ）中で溶解させ、水酸化アンモニウム（３０％  ａｑ．、３．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として粗生成物を得た。固体をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中において室温で１５分間撹拌し、濾過して、白色固体として２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、０．４４９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２４】
工程３：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、０．３４４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．６６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６５℃で４５分間加熱した。反応混合物を加熱ブロックから取り外し、５−イソプロピルピリミジン−４−アミン（３４９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ；Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１５ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え；スラリーを室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、薄膜として２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１０６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２５】
工程４：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（０．１０６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×７５ｍＬ）で洗浄し；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２６】
工程５：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（０．３ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．００３ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の褐色溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。アセトニトリル（０．２７ｍＬ）中の得られた油、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、褐色油として４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ、８μｍｏＬ、収率３２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２７】
工程６：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（０．０３２ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ、８．４２μｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた油、ＤＣＭ（０．０１９ｍＬ、９．３μｍｏｌ）中の塩化アクリロイル、及びＤＣＭ（０．１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．９ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ）５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２６−５．３３（ｍ，３Ｈ）３．８８−４．１６（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．００−３．４４（ｍ，１Ｈ）２．７８−２．９７（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６３（ｍ，３Ｈ）１．３７−１．４２（ｍ，３Ｈ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４８．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２８】
実施例１００
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１２０】
2021521194.tif 000243
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４１３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（９８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで２分間曝気し、９０℃で４５分間撹拌し、加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０８．５２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２９】
工程２：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロニコチノニトリル。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（９６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（０．２７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、続いて１時間撹拌した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロニコチノニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．６８（ｍ，１２Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３６（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）．
【０５３０】
工程３：（３Ｓ）−４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。トルエン（２ｍＬ）中の６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１６９ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の撹拌混濁液に、トリエチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて２０℃で２分間かけて滴下して加えた。５分後、反応物を１１５℃まで９０分間加熱した。２０℃まで冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のシリカゲル（２ｇ）のスラリーに滴下して加えた。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：均一濃度の１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）−４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．２２−１．３６（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．８１（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：７２１．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３１】
工程４：４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（（フェニルカルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のイソシアン酸フェニル（４５．４μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１分間かけて加えた。反応物を、真空中で濃縮して、４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（（フェニルカルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３２】
工程５：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。４−（（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（（フェニルカルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃まで３時間加熱した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ヘプタン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１０４．９８（ｓ，１Ｆ），−１１２．０６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３３】
工程６：４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＩＰＥＡ（６７．９μｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）とともにＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させた。これに、０．０６ｍＬのＤＣＭ中の塩化アクリロイル（６．３μｌ、０．０７８ｍｍｏｌ）の希釈溶液を加えた。反応物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１５．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，１４．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝１７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５−６．２７（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２８，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．４３（ｓ，１Ｆ），−１１３．４４（ｓ，１Ｆ），−１１４．３８（ｓ，１Ｆ），−１１５．３４（ｓ，１Ｆ），−１１５．３５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２０．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３４】
実施例１０１
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−メチルプロピル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１２１】
2021521194.tif 000244
【化１２２】
2021521194.tif 000245
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（中間体１０１Ａ）。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチノニトリル（４．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（３．３４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（０．１７７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．３９ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで５分間曝気し、続いて９０℃で５０分間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製して、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（中間体１０１Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３３，１９．７０Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．８８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２６７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３５】
工程２：４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ）。トルエン（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（中間体１０１Ａ、１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．６５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて２０℃で３０℃の内部温度を超えない速度で加えた。１５分後、反応物を還流まで２時間加熱した。反応物を２５℃まで冷却し、続いてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のシリカゲル（１０ｇ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．２５（ｍ，３Ｈ），２．７５−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．７６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４６７．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３６】
工程３：（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（（（２−イソブチルピリジン−３−イル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のホスゲン溶液（トルエン中１５％、１．６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌希釈溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ、４２０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃で加えた。冷却浴を取り外し、反応物を５℃まで温めた。次に、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の２−イソブチルピリジン−３−アミン（２３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）の溶液を加えた。反応物を１０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。次に、有機物を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（（（２−イソブチルピリジン−３−イル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
工程４：（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソブチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。トルエン（３ｍＬ）中の４−（（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃まで３０分間加熱した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の間で分配した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソブチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５３８】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−メチルプロピル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソブチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中において２０℃で１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させ、０℃にし、ＤＩＰＥＡ（４３４μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（４０．５μｌ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、５分後、反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機物を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−メチルプロピル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１７．００Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−５．１６（ｍ，３Ｈ），３．５１−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．６１（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１２．２１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３９】
実施例１０２
７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１２３】
2021521194.tif 000246
工程１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、４．３７ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−メチルニコチンアミド（実施例５２、工程２、１．６３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。４０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−イソプロピル−６−メチルアニリン（１．２５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を加えた。撹拌を室温で１時間続けた後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５：１）の混合物でトリチュレートした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３７９．９及び３８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】
工程２：７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０２Ａ）。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルニコチンアミド（２．３８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで１６時間かけて温めた。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５：１）の混合物でトリチュレートした。沈殿物を濾別し、乾燥させて、灰白色固体として７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０２Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４３．９及び３４６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４１】
工程３：（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２Ｂ）。オキシ塩化リン（０．７ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０２Ａ、１．９８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１．５１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を８０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を得た。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで２時間かけて温めた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ヘプタン中のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、灰白色固体として（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２Ｂ）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４２】
工程４：（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０２Ｂ、５５７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（２６７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、酢酸カリウム（５２０ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４３】
工程５：トリフルオロ酢酸（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４４】
工程６：７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０７５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（Ｓ）−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６−メチル−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５２７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）の反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．１，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．５５（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４５】
実施例１０３
６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１２４】
2021521194.tif 000247
工程１：４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）−２−フロオロベンズアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１、３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。添加が完了した後、反応混合物を４５℃まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮して半分の体積にした後、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。混合物をもう一度減圧下で濃縮して半分の体積にし、続いて氷浴中で窒素雰囲気下にて冷却した。２，６−ジエチルアナリン（２，６−Ｄｉｅｔｈｙｌａｎａｌｉｎｅ）（２６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、５分間かけて反応混合物に加えた後、１０分後に水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ−ヘプタン（１：１、２００ｍＬ）の混合物でトリチュレートし、沈殿物を濾別した。単離された固体を乾燥させて、４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）−２−フロオロベンズアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２７．０及び４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
工程２：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（ＴＨＦ中１Ｍ、１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）−２−フロオロベンズアミド（５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で窒素雰囲気下にて１５分間かけて加えた。添加が完了した後、得られた反応混合物を５０℃まで４５分間加熱した。その後、ＫＨＭＤＳを加え（ＴＨＦ中１Ｍ、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、撹拌を６０℃で１８時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（２×４００ｍＬ）と共沸させ、真空中で濃縮した。生成物をメタノール（２００ｍＬ）でトリチュレートして、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０７．０及び４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４７】
工程３及び４：４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（３．２ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて６０℃まで１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させ、溶液を窒素雰囲気下に置いた。ＤＩＰＥＡ（７．０ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３．４４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ＤＣＭ）により精製して、４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．１及び５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４８】
工程５：４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３Ａ）。１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１１９ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで２分間曝気し、続いて８０℃まで１．５時間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４９】
工程６：６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ＤＣＭ中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３Ａ、１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン（２０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、塩化アクリロイル（０．２２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製した後、ＳＦＣ精製（ＯＪ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２中の１５％（ＭｅＯＨ中の２０ｍＭ  ＮＨ３））によって、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１−４．０９（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−１．１５（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．９３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５９．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５０】
実施例１０４
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（３−（２−プロパニル）−２−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１２５】
2021521194.tif 000248
工程１：２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（３−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（中間体９３Ａ、１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下にて２０℃で１分間かけて加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、続いて７０℃まで１時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して油を得た。油をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解させ、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．７６ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＮＪ）の溶液を室温で滴下して加えた。１０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（３−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５１】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（３−イソプロピルピリジン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃まで４５分間加熱した。３０分後、反応温度を８０℃まで上昇させ、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．１４−６．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．２３（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１４．３５（ｓ，１Ｆ），−１１５．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４１０．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５２】
工程３及び４：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。アセトニトリル（３ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２８ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃まで７５分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解させ、溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．１６４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４６−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３１−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６４−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．８１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５３】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（３−（２−プロパニル）−２−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン（２０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた後、塩化アクリロイル（４１．３μｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（３−イソプロピルピリジン−２−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５４−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．９８（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．７８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５４】
実施例１０５
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４−（２−プロパニル）−１，３−チアゾール−５−イル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１２６】
2021521194.tif 000249
工程１及び２：４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中１５％、４．７６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９３Ｂ、１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、３分間かけて滴下して加えた。さらに５分間の反応時間の後、４−イソプロピルチアゾール−５−アミン（０．９４８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＮＪ）を一度に加えた。反応混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．５０−５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６２−４．４０（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．４４（ｍ，５Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，１０Ｈ），１．１８−１．４１（ｍ，２２Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０８．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５５】
工程３：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。トルエン（１５ｍＬ）中の４−（（２−クロロ−２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（（（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）カルバモイル）イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５６】
工程４：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（４−（２−プロパニル）−１，３−チアゾール−５−イル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（２０ｍＬ）と共沸させ、得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２．１ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．２４７ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピルチアゾール−５−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２０．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．８３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５７】
実施例１０６
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１２７】
2021521194.tif 000250
工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、８．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フロオロベンズアミド（実施例８、工程１、３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２分間かけて加えた。懸濁液を室温で５分間撹拌し、続いて７０℃まで７５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色固体を得た。この固体をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で懸濁させ、アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−（１−メチルエチル）−６−メチルアニリン（２．１３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）の溶液を室温で滴下して加えた。沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ベンズアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２７．０及び４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５８】
工程２：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０６Ａ）。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド（４．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０６Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０７．０及び４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５５９】
工程３：４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０６Ｂ）。アセトニトリル（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１０６Ａ、２．９ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃まで２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ヘプタン（３０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下に置いた後、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．７８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。冷却浴を取り外し、１５分後に反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０６Ｂ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．１及び５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６０】
工程４：（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び脱気された水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０６Ｂ、１．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６３４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで１分間曝気し、続いて９０℃まで加熱した。５時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．３２（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．７４（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．５４−１１３．７６（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６１】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（１０９７μｌ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１０２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３１３０．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．７６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１１．６１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１４．０４−−１１３．４０（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６２】
実施例１０７
１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２８】
2021521194.tif 000251
工程１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチンアミド（３．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて６０℃まで加熱した。４０分後、トルエン（７５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮して半分の体積にした後、Ｅｔ３Ｎ（６ｍｌ、４２．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジエチルアニリン（３．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（９：１、７５ｍＬ）中で懸濁させた。沈殿物を濾別し、固体をさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６３】
工程２：７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル）ニコチンアミド（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６４】
工程３：４，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（１．６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２３ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、引き続いて真空中で濃縮して、褐色固体として４，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６５】
工程４：４−（７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。氷水（３０ｍＬ）を加え、撹拌を５分間続けた。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として４−（７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６６】
工程５：（ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体として（Ｓ）−７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６７】
塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。１時間後、得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６８】
工程６：（ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の混合物を、８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４８（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，３Ｈ）６．８５（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｂｒ  ｍ．，１Ｈ）５．７６（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｍ．，０．５Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｍ．，０．５Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）３．４８（ｂｒ．ｍ．，０．５Ｈ）３．１３（ｂｒ．ｍ．，０．５Ｈ）２．２３（ｍ，４Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６９】
実施例１０８
６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。
【化１２９】
2021521194.tif 000252
工程１：６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ、０．６９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素で５分間パージし、続いて９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７０】
工程２：４−クロロ−６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（０．０４３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中の６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−クロロ−６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７１】
工程３：６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩、実施例８−１、工程６ｂ、３７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２（１Ｈ）−オン（１９４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６−５．０７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４１．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７２】
実施例１０９
７−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。
【化１３０】
2021521194.tif 000253
工程１：７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。マイクロ波反応容器を、６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｙ、０．３４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）で充填した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器中で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４０６．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７３】
工程２：４−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７４】
工程３：７−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩、実施例８−１、工程６ｂ、２５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−６−メトキシプテリジン−２（１Ｈ）−オン（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として７−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．５３（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．８３，ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４２．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７５】
実施例１１０
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１３１】
2021521194.tif 000254
工程１：５−ブロモ−３，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ピコリンアミド。この材料を、５−ブロモ−３，６−ジクロロピコリンアミド（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）及び２−イソプロピルアニリン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を使用して方法８、工程２に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７６】
工程２：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。この材料を、５−ブロモ−３，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ピコリンアミド（２．５５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を使用して方法８、工程３に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７７】
工程３：４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。この材料を、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を使用して方法８、工程５及び６に従って４４％の全体収量（１．５ｇ）において調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８３−６．１２（ｍ，２Ｈ），３．５１−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５７（ｍ，１２Ｈ），１．１９−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７８】
工程４：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、パラジウムテトラキス（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１．０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素雰囲気下に置き、７０℃まで加熱した。１時間後、炭酸ナトリウム（０．０３２ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４１−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１２Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．１３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７２，１１３．７５（２ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９２．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７９】
工程５：（ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０６ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色粉末として（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４９ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．２５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８３−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−５．６７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０１−４．０７（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４１Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４５．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８０】
実施例１１１
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン
【化１３２】
2021521194.tif 000255
工程１：３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例５０、工程３、１．４５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン（中間体Ｒ、０．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、撹拌を室温で４５分間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、超音波処理した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、淡黄色固体として３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６１．８及び４６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８１】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１１Ａ）。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）ピラジン−２−カルボキサミド（１．２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１１Ａ）を得た：Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．４０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４２５．９及び４２７．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８２】
工程３：（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロプテリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。オキシ塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１１Ａ、３４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃まで３０分間加熱し、続いて０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロプテリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６０７．８及び６０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８３】
工程４：（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（０．８ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロプテリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０７．８及び５０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８４】
工程５：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０３９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）プテリジン−２（１Ｈ）−オン（２４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５６１．８及び５６３．８（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８５】
実施例１１２
（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１３３】
2021521194.tif 000256
ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４Ａ、１０５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で再溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．３８Ｍ、０．５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１２（ｍ，０．５Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，０．５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１．５Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．３２−４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５００．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８６】
実施例１１３
７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（Ｐ１からのＭアトロプ異性体、ｘ線なし）
【化１３４】
2021521194.tif 000257
工程１：４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１３Ａ）。４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６８Ａ）のアトロプ異性体を、ＳＦＣ［（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−０１、３０×２５０ｍｍ、４０％  ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２、１００ｇ／分、１００ｂａｒ］により分離して、４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１番目に溶出する異性体、中間体１１３Ａ）及び４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２番目に溶出する異性体、中間体１１３Ｂ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８７】
工程２：４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）中の４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１３Ａ、４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、窒素で１０分間パージした。反応混合物を９０℃で９０分間加熱し、続いて水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８８】
工程３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で再溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．３８Ｍ、２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，１．５Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，４Ｈ）８．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２６．４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８９】
実施例１１４
７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（ピーク２からのＰアトロプ異性体、ｘ線なし）。
【化１３５】
2021521194.tif 000258
工程１：４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）、及び水（０．１ｍＬ）中の４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１３Ｂ、４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ、Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を７０℃まで１８時間加熱した後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９０】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．３８Ｍ、２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温まで温めた。５時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水及びＤＣＭを加えることによってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、７−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−１−（２−メチル−６−（２−プロパニル）フェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，０．５Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，１．５Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，４Ｈ）８．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１２６．４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９１】
実施例１１５
（Ｍ）−６−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及び（Ｍ）−６−クロロ−７−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの混合物。
【化１３６】
2021521194.tif 000259
工程１：４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１５Ａ）。アトロプ異性体中間体６１Ｂ（１．８７ｇ）の混合物を、ＳＦＣ（ＩＤ、２１×２５０ｍｍ、５ｍｍ、５０％  ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を含む）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分、１００ｂａｒ）により精製して、２つのピークを得た：
ピーク１（（Ｍ）−異性体：中間体１１５Ａ、７２０ｍｇ、９７．５％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
ピーク２（（Ｐ）−異性体、６９８ｍｇ、９８％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９２】
工程２：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。２−メチルピペリジン（０．０９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１５Ａ、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、氷水（２ｍＬ）を加え、撹拌を５分間続けた。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９３】
工程３：（Ｍ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及び（Ｍ）−４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの混合物。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｍ）−（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９４】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５Ｍ、０．８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。１０分後、得られた混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン及び（Ｍ）−６−クロロ−７−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７３．８％）の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８５−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．０５−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８８−１．０５（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４９．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９５】
実施例１１６
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−スルファニリデン−１，２−ジヒドロ−４−キナゾリニル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１３７】
2021521194.tif 000260
工程１：４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。トルエン（７ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０３Ａ、０．７０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（０．４６８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の懸濁液を、１１０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９６】
工程２及び３：（Ｓ）−３−クロロ−１−（４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させた。溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＩＰＥＡ（７０．３μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（２８４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の溶液を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−３−クロロ−１−（４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９７】
工程４：１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−スルファニリデン−１，２−ジヒドロ−４−キナゾリニル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。アセトニトリル（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−１−（４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃まで４時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−スルファニリデン−１，２−ジヒドロ−４−キナゾリニル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，１４．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，１０．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７−４．１６（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．９０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９８】
実施例１１７
１−（４−（２−アジドエトキシ）−２−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１３８】
2021521194.tif 000261
工程１：Ｎ−（（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１．９２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。反応混合物を５分間かけて室温まで温め、引き続いて６０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−イソプロピルアニリン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．Ｅｓｔｉｌｌ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）の溶液を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、続いて室温まで温めた。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色フォームとしてＮ−（（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．９９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５７−８．６５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝１３．５，６．８，６．８，６．８，６．６Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８７．９及び４９０．０（ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９９】
工程２：１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、３６．１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（３．９６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で５分間かけて加えた。１５分後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水（１００ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（４０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を濾別して、黄褐色の無定形固体として１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４２８．０及び４３０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６００】
工程３〜４：４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．１２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で加えた。オキシ塩化リン（２．７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を８０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗生成物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（１．６６ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で処理した。３０分後、水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、橙色フォームとして４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．９２−４．１１（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．０１−３．３０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５１（９Ｈ，ｍ），１．２８−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１０．０及び６１２．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０１】
工程５：４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ピペリジン（０．０９ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後に水を反応混合物に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄色フォームとして４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９８−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．４６−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６５９．２及び６６１．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０２】
工程６：４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴンでパージし、引き続いてマイクロ波において１００℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡褐色フォームとして４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０３】
工程７：４−（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
工程１：水（３ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温の大気下で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、４−（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．４９−６．５６（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３９（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５３−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．３４−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ），０．９３−１．００（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９７．４（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０４】
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸２−アジドエチル（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、下記合成）の反応混合物を、５０℃まで６時間加熱した。反応混合物を塩水及び飽和塩化アンモニウムで処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色油として４−（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），４．６１−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２４（３Ｈ，ｍ），３．８７−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２８−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．０１−３．３３（３Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｓ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５４（１１Ｈ，ｍ），１．４１（４Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６６６．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０５】
工程８：１−（４−（２−アジドエトキシ）−２−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（１−（４−（２−アジドエトキシ）−２−イソプロピルフェニル）−６−クロロ−２−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却し、塩化アクリロイル（３．５μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として１−（４−（２−アジドエトキシ）−２−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−７−（１−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９３−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．１４−６．２６（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２８（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３０（３Ｈ，ｍ），２．９４−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．３９（４Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．２２−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２０．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０６】
メタンスルホン酸２−アジドエチル：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−アジドエタノール（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を塩水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、メタンスルホン酸２−アジドエチルを得て、これを工程７においてＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液としてすぐに使用した。
【０６０７】
実施例１１８
６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−４−ピペリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１３９】
2021521194.tif 000262
工程１：４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．４３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を引き続いて、アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体９６Ａ、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。２滴のＤＭＦを加え、反応混合物を８０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０６０８】
工程２：４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２３．８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで窒素雰囲気下で加熱した。３０分後、氷を反応混合物に加えた後、５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９１．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋．
【０６０９】
工程３：４−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。室温で、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。４５分後、反応混合物を真空中で濃縮して、６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０２５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０×１５０ｍｍ、５ｕ、２０〜９０％  ０．１％ＴＦＡ／０．１％ＴＦＡ中ＣＨ３ＣＮ／水、４５ｍＬ／分）によりさらに精製した。合わせた画分を濃縮し、固体をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：５）中で溶解させ、溶液を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカラムに通して濾過して、淡黄色固体として４−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１４−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．０６−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．６３−５．７４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．３５（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ），１．８６−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．６８（２Ｈ，ｍ），０．８７−１．０６（６Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．３７（１Ｆ，ｓ），−１１４．４５（１Ｆ，ｓ），−１１４．５０（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１０】
実施例１１９
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４０】
2021521194.tif 000263
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−メトキシベンジル）カルバモイル）ニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、６．６５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６５℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、４−メトキシベンジルアミン（１．２ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を減圧下で乾燥させて、淡黄色固体を得た。生成物を、さらに精製することなく引き続く工程において使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１０．０及び４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１１】
工程２．６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−メトキシベンジル）カルバモイル）ニコチンアミド（３．４５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。５分後、反応混合物を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡橙色として６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．１２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．生成物を、さらに精製することなく引き続く工程において使用した。
【０６１２】
工程３：（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．５９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で処理した。氷浴を取り外し、３０分後、反応混合物を塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡橙色フォームとして（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率２１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３２（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．６６−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９５−３．１１（１Ｈ，ｂｒ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３４．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１３】
工程４：（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、｛１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン｝ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）の反応混合物を、アルゴンで５分間曝気した。４滴の水を加え、混合物を９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡橙色固体として（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６３ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６９−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．２１（１Ｆ，ｓ），−１１５．２４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１０．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１４】
工程５：４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。（３Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５５．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５２（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２３−７．４１（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．７０−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．０２−４．１９（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５２−３．７１（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．４１（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４４４．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１５】
実施例１２０及び１２１
１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４１】
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工程１：５，６−ジクロロ−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸。ＤＩＰＥＡ（７．６ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアミン（２．６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチン酸（３．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン及びＥｔＯＡｃ中の３％  ＡｃＯＨ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として５，６−ジクロロ−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸（２．９６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４２−８．５３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），０．９１−０．９８（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２７７．０及び２７９．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６１６】
工程２：５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸。１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）及び水（９．７ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンボロン酸（１．１４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４８ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（２．８９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び５，６−ジクロロ−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸（２．１５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に置き、９０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物のｐＨをｐＨ４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０〜８０％（ＥｔＯＡｃ中の３％  ＡｃＯＨ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸（２．４５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），０．９１−０．９６（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．２３（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３３７．１（ｍ＋１）＋．
【０６１７】
工程３：酢酸６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル。無水酢酸（１５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ニコチン酸（２．４３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色フォームとして酢酸６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル（１．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率４８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５２（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．３２（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４０３．１（ｍ＋１）＋．
【０６１８】
工程４：４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ）。工程４−１：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び酢酸６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル（１．４１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、５０℃まで３０分間加熱した。氷を反応混合物に加え、反応混合物のｐＨを５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％（ＥｔＯＡｃ中の３％  ＡｃＯＨ）／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．３７（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３６１．１（ｍ＋１）＋．
【０６１９】
工程４−２：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５．０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、５Ｎ  ＮａＯＨ、続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ、７２７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．１６（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３７９．１（ｍ＋１）＋．
【０６２０】
工程５：４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ、１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）及びクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の混合物を、アルゴンで曝気し、続いて１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２種の生成物を得た。４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７９．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を、黄色の薄膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．８４−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１３．２６（１Ｆ，ｓ），−１１５．１３（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５０９．３（ｍ＋１）＋．４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２０��、７．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４．８％）を、淡黄色の薄膜として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．３４−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５８−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −１１３．２６（１Ｆ，ｓ），−１１３．３１（１Ｆ，ｓ），−１１４．７９（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４３．２（ｍ＋１）＋．
【０６２１】
工程６−１：１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２０）。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７９．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．４９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．０６−６．２３（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９１−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０２（１Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１４．１４（１Ｆ，ｓ），−１１５．５４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４６３．３（ｍ＋１）＋．
【０６２２】
工程６−２：６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２１）。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２０Ｂ、７．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１．１μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．２４−６．４０（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９３（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．０２−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６４−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．６８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４９７．２（ｍ＋１）＋．
【０６２３】
実施例１２２及び１２３
６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４２】
2021521194.tif 000265
工程１：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ、３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（３８．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）及びクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の混合物を、アルゴンで曝気し、８０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２種の生成物を得た。黄色フォームとして４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６３−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１６（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１３．２３（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２９．３（ｍ＋Ｈ）＋．４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率１２％）を、淡黄色の薄膜として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），８．０３−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．３８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２，０．９Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．���５−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．０１（８Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１５．０７（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４９５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２４】
工程２−１：６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２２）。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。１５分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ），６．０９−６．２５（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．１１（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８３．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２５】
工程２−２：１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２３）。
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２５分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（７．９μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０−８．１９（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．１１−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０６−３．２０（４Ｈ，ｍ），０．８８−０．９５（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．４８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４４９．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２６】
実施例１２４
６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４３】
2021521194.tif 000266
工程１：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（１０１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、及び４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ、１０３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に置き、１１０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．０１−４．１３（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４８（９Ｈ，ｓ），０．８５−０．９１（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．２３（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５２６．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２７】
工程２：６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（２Ｈ，ｍ），６．７６−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．１３−６．２４（１Ｈ，ｍ），５．９９−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１９−４．４４（６Ｈ，ｍ），３．８０−３．９２（２Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．２３（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８０．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２８】
実施例１２５
６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４４】
2021521194.tif 000267
工程１：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ヨウ化［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１２０Ａ、１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｍｇ、１．４１μｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃まで２０分間加熱した。追加のヨウ化［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、４μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、８０℃までの加熱を４０分間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），２．９８−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ）１２３９１２−２−３．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１３．２８（１Ｆ，ｓ）．
【０６２９】
工程２：６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１．５μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、６−クロロ−１−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（１−（２−プロペノイル）−４−ピペリジニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６８（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），４．５８−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．４９−１．６８（２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．３０（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４８２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３０】
実施例１２６及び１２７
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４５】
2021521194.tif 000268
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸。１，２−ジメトキシエタン（１２．８ｍＬ）／水（４．３ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチン酸（５８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３７６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（中間体９９Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５０（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（２Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．２５（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８６．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３１】
工程２：５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ニコチン酸。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルアニリン（１．３５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸（９５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで曝気し、続いてマイクロ波中で１５０℃まで９０分間加熱した。反応混合物を水で処理し、ｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜５０％（ＥｔＯＡｃ中の３％  ＡｃＯＨ）／ヘプタン）により精製して、山吹色固体として５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ニコチン酸（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ  ８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．３９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３１（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．３１（６Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．５０（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：３８５．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３２】
工程３：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
工程３−１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ニコチン酸（１８６ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで１時間加熱し、続いて室温でさらに１．５時間撹拌した。別々のフラスコにおいて、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のマロン酸モノ−ベンジル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の溶液に０℃で加えた。３０分後、反応物を５０℃まで１．５時間加熱した。両方の溶液を０℃まで冷却し、マロン酸マグネシウム溶液を、ニコチン酸溶液に滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで一晩撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌを、透明になるまで反応混合物に滴下して加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、山吹色の油として３−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル（１５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１２．４６（１Ｆ，ｓ），−１１２．５４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１７．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３３】
工程３−２：５Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を水で希釈し、ｐＨを、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７６．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率６３．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δｐｐｍ−１１２．８９（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４０９．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３４】
工程４：４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９７．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃まで２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させた。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色フォームとして４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（３Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１２．７４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４２７．１（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３５】
工程５：４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６１．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、アルゴンで曝気し、８０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５８．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率３８．６％）の１：１の混合物を得た。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１２．８１（１Ｆ，ｓ），−１１２．８６（１Ｆ，ｓ），−１１４．５６（１Ｆ，ｓ），−１１４．５８（１Ｆ，ｓ），−１１４．６２（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９１．３（ｍ＋Ｈ）＋及び５５７．３（ｍ＋Ｈ）＋（ｃａ．１：１比）．混合物を、分離することなく引き続く工程において使用した。
【０６３６】
工程６：６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２６）及び７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２７）
工程６−１：ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ、室温）中の４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び４−（７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の１：１の混合物に室温で加えた。２０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（８．０μｌ、０．０９８ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、２種の生成物を得た。６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．１４−６．２４（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．７８（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９７−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｓ），０．９９−１．０９（６Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．０６（１Ｆ，ｓ），−１１４．１７（１Ｆ，ｓ），−１１４．２０（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２４（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．７９（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．０１（３Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．０１−３．０９（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．１４（１Ｆ，ｓ），−１１５．１６（１Ｆ，ｓ），−１１５．１８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３７】
実施例１２８
７−ブロモ−６−クロロ−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。
【化１４６】
2021521194.tif 000269
工程１及び工程２：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ、Ｏｘｙｃｈｅｍ、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）の溶液に室温で加えた。３時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、水酸化アンモニウム（２０．５ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下して加えた。次に、反応物を、ＥｔＡＯｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（実施例８、工程１）を得た。粗残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１６．７２ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、内部温度をモニターしながら（−２０℃の内部温度を超えないように）滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を１０℃まで温めた後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥでトリチュレートして、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３８】
工程３：メチル−４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズイミダート。メタノールを含有するＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、メチル−４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズイミダートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２６６．０及び２６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６３９】
工程４：４−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズイミド酸メチル（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍＬ）の混合物を、室温で５分間撹拌した後、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を８０℃まで５時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２０．０及び４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４０】
工程５：４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。イソシアン酸２−（トリフルオロメチル）フェニル（０．２２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）（イミノ）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，１５．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−６０．６０（ｓ，１Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８７．０及び５８９．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４１】
工程６：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次に、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４５．８μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１５．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１７．００Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１６．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−４．０８（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−６１．４４（ｓ，３Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４１．０及び５４３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４２】
実施例１２９
（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４７】
2021521194.tif 000270
工程１：（Ｍ）−４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３．８ｍＬ）中の（Ｍ）−６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７３Ｂ、１．００５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｍ）−４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０５６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６４３】
工程２：（Ｍ）−（Ｒ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（０．８２７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、ＴＨＦ（１３．８ｍｌ）中の（Ｍ）−４，６，７−トリクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０５６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の材料を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｍ）−（Ｒ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７４ｇ、２．３２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（五重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４４】
工程３：（Ｍ）−（２Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）及び水（０．０３ｍＬ）中の（Ｍ）−（Ｒ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１５ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１３５ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、酢酸カリウム（０．２８２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）（０．０４７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体として（Ｍ）−（２Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２８７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１５．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２８８．７Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４５】
工程４：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（１．９ｍｌ）を、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の（Ｍ）−（２Ｒ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ  ＋ｖｅイオン）：５２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４６】
粗生成物をＤＣＭ（１．９４０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．５０７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ溶液、１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５３２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．９２（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  −１１５．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２８４．４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４７】
実施例１３０
１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
【化１４８】
2021521194.tif 000271
工程１：５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド。５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチノニトリル（０．６９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、Ｋｕｂｅｌｋａ，Ｔｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１（２８），４７０２−４７１８；２１０３と同様の中間体１０１Ａから調製された）及び濃硫酸（４．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を氷水上に注ぎ、１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２６５．０  Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４８】
工程２：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン。ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルニコチンアミド（０．５４８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の混合物を、６０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣をＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させた後、ＫＯｔＢｕ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２７４．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４９】
工程３：３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン。オキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮した。残渣を氷水上に注ぎ、数分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５０】
工程４：４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン（０．１９７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４４３．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５１】
工程５：４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＮＢＳ（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。３０分後、反応混合物を、ＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．生成物を、さらに精製することなく次の工程にかけた。
【０６５２】
工程６：４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の４−（８−ブロモ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び（２−イソプロピルフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）の混合物を、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７０（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５３】
工程７：１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ（３：１）／ヘプタン）により精製して、１−（４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５９（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１５．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５４】
実施例１３１
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル
【化１４９】
2021521194.tif 000272
工程１．２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン（８９ｍｌ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、４．０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（２．８９ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３３７ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．５６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、続いて８０℃まで１７時間加熱した。反応混合物を、９：１  飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨの混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、褐色固体として２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５５】
工程２．３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（２−フルオロフェニル）ボランジオール（０．２０５ｍＬ、１．４６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）、２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（３２４ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１分間パージした。水（０．８３３ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％（２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭ）により精製して、山吹色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（３４０．９ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５６】
工程３．３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．２５０ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．１３３ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５７】
工程４．５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．０１１３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び少しのＮａ２ＳＯ４の混合物を、室温で一晩撹拌した。追加分のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４を加え、反応物を８０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体１３１Ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５８】
工程５．５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体１３１Ａ）の溶液に室温で加えた。１５分後、反応混合物を減圧下で濃縮して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２．５１μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。ＤＣＭにより抽出した後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（０．００４８ｇ、１０．２４μｍｏＬ、収率３３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４６９．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６５９】
実施例１３２
２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）安息香酸。
【化１５０】
2021521194.tif 000273
工程１：２−アミノ−３−イソプロピル安息香酸メチル。炭酸カリウム（１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−（プロパン−２−イル）安息香酸（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ）の溶液に加えた。懸濁液を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（７５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−イソプロピル安息香酸メチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６０】
工程２：（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ、２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した（５℃を超えない内部温度）ＴＨＦ（２３ｍＬ；３：１希釈比）中のホスゲン溶液（トルエン中１５％、７．６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に６分間かけて滴下して加えた。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−イソプロピル安息香酸メチル（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、工程１由来）の溶液を加えた。１０分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して油を得た。油をトルエン（３０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６１】
工程３：２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）安息香酸。三臭化ホウ素（ヘキサン中１Ｍ、１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、続いて冷却して０℃に戻した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び炭酸ナトリウムの水溶液（５，７ｇ、８０ｍＬの水中５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。二相懸濁液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．２０７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。ｐＨを、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１に調整した。有機物を分離し、水相をさらにＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０〜６５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／２％  ＡｃＯＨ／ヘプタン）により精製して、２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１５．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−５．１７（ｍ，７Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．２６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５９０．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６２】
実施例１３３
６−クロロ−１−（４−クロロ−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１５１】
2021521194.tif 000274
工程１：（Ｓ，Ｅ）−４−（（（（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ｉ−３０、０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ；０．３９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ホスゲン溶液（トルエン中１５％；１．２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。３０分後、追加のホスゲン（トルエン中１５％；０．２０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−４−（（（（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６４．０／６６５．９（Ｍ＋１）＋．生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６６３】
工程２：（Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。トルエン（８ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−４−（（（（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）イミノ）（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色フォームとして（Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２８．０（Ｍ＋１）＋．
【０６６４】
工程３：６−クロロ−１−（４−クロロ−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ（１５０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（４−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中で溶解させた。塩化アクリロイル（ＤＣＭ中の０．５Ｍ；０．０６０ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、灰白色の薄膜として６−クロロ−１−（４−クロロ−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５２−６．７１（ｍ，１Ｈ）６．３６−６．４６（ｍ，１Ｈ）５．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２５−５．２９（ｍ，３Ｈ）３．５３−４．０８（ｍ，３Ｈ）２．７５−３．３７（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．６０（ｍ，３Ｈ）１．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１２．３−−１１２．６（ｍ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５８１．８（ｍ＋１）＋．
【０６６５】
実施例１３４
１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−８−（２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
【化１５２】
2021521194.tif 000275
工程１：４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４Ａ）。２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ）を、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）（イミノ）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０１Ｂ、４８５ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して黄色油を得た。油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色油を得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．この材料をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して黄色油を得た。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４Ａ）を得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６６】
工程２：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン。トリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、無水メタノール（０．５ｍＬ）中の４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４Ａ、３７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。
【０６６７】
この材料を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ、２ｍＬの総体積）の混合物中で溶解させ、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、油を、２Ｎ  炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ヘプタン）により精製して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６８】
工程３：１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−８−（２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。塩化アクリロイル（３．０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌した後、水を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−８−（２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．２５（ｍ，６Ｈ）６．５８−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．００−４．４２（ｍ，２Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）３．６０（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３１．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６６９】
実施例１３５
（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−プロペノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５３】
2021521194.tif 000276
工程１：１−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−Ｂｏｃ−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン（０．１５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）の溶液に加えた後、塩化２−ブロペノイル（０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリフルオロ酢酸（０．０１９ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。撹拌を３０分間続けた後、減圧下で溶媒を除去した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）１５３．１．
【０６７０】
工程２：（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−プロペノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。三塩化ホスホリル（０．０４ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体７６Ａ、０．１１０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程１で得られたアミンの溶液を加えた。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−プロペノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６，１７．００Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，１７．００Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，４Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．２５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５９．１．
【０６７１】
実施例１３６
１−（６−アミノ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１５４】
2021521194.tif 000277
工程１：Ｎ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。
塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．４６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１８７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、８０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２，５−ジアミン（中間体Ｉ−３３、３３７ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体としてＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６７２】
工程２：１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６６２ｍＬ、１．６６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−（（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（５４６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（１６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７３】
工程３：（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及び酸化塩化リン（０．１８ｍＬ、１．８９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で７０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン（０．３０ｍＬ、１．５１８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。３０分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：（Ｍ−ｉ−Ｃ４Ｈ８＝７４６．０）
【０６７４】
工程４：（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボランジオール（２１２ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（５６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３７１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７５】
工程５：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１５．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：７６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７６】
残渣をＤＣＭ（７ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（２ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の塩化２−プロペノイル（０．０６２ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：８１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６７７】
工程６：１−（６−アミノ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
ＴＦＡ（３．６ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３／ヘプタン）により精製して、黄色固体、ＴＦＡ塩として１−（６−アミノ−４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１６５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８４（ｍ，３Ｈ），４．７９−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１４．０９（ｓ，１Ｆ），−１１４．１３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７６．０（ｍ＋Ｈ）＋
【０６７８】
実施例１３７
６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−オキソ−２−（２−プロパニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５５】
2021521194.tif 000278
三臭化ホウ素（ヘキサン中１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｉ−３２を使用して方法１３６に従って調製された中間体１３７Ａ、２５８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を、７０℃まで７時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−オキソ−２−（２−プロパニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、８．６６μｍｏＬ、収率２．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１８−１１．４６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），６．５６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．２８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８−４．０６（ｍ，３Ｈ），２．８７−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），０．９４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．０９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．１（ｍ＋Ｈ）＋
【０６７９】
実施例１３８
１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジ（２−プロパニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５６】
2021521194.tif 000279
工程１：５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（中間体１０１Ａ、５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０１３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体として５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリル（３８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１９（１Ｈ，ｓ）７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ）７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ）７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：２５８．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８０】
工程２：５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボン酸。水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液、３ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリル（３３８ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して灰白色固体として５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボン酸（３７７ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオンイオン）：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８１】
工程３：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン。無水酢酸（２ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２，３−ジカルボン酸（３４２ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮して、橙色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０６８２】
工程４：５−クロロ−３−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリン酸を伴う５−クロロ−２−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸。２−ブロモ−１，３−ジイソプロピルベンゼン（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のマグネシウム（切削片状）（１０６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を６５℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５ｍＬのグリニャール溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（３２１ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下にて−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５−クロロ−３−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリン酸を伴う５−クロロ−２−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸のおよそ１：４混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８３】
工程５：５−クロロ−２−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸メチル。塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．４ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の前の工程からの生成物混合物（４９９ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２種の生成物を得た。溶出する１番目のピークにより、白色固体として５−クロロ−２−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸メチル（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率８．７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０２（１Ｈ，ｓ）７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ）７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．０２−７．２３（５Ｈ，ｍ）３．９７（３Ｈ，ｓ）２．７６（２Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ）１．０７（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：４５４．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８４】
工程６：３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。ヒドラジン水和物（０．０４９ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２，６−ジイソプロピルベンゾイル）−６−（２−フルオロフェニル）ニコチン酸メチル（４５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率１１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．６８（１Ｈ，ｓ）８．８４（１Ｈ，ｓ）７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）７．０７−７．２３（５Ｈ，ｍ）２．４６（２Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ）１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：４３６．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８５】
工程７：３，５−ジクロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。オキシ塩化リン（０．０６２ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃まで１９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として３，５−ジクロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８６】
工程８：（Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３．９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間及び１１０℃でさらに３時間加熱した。反応混合物を１００℃まで冷却し、一晩１６時間撹拌した。反応混合物を１１０℃で加熱し、さらに４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４６（１Ｈ，ｓ）７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ）７．１０−７．２８（５Ｈ，ｍ）３．４６−４．２８（７Ｈ，ｍ）２．２０−２．３３（２Ｈ，ｍ）１．５４（９Ｈ，ｓ）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ）１．１１−１．１６（６Ｈ，ｍ）０．９４−０．９９（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：６１８．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８７】
工程９：（Ｓ）−３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色固体として（Ｓ）−３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６８８】
工程１０：１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジ（２−プロパニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。塩化アクリロイル（４．８９μｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−８−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で加えた。１５分後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−８−（２，６−ジ（２−プロパニル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４９（１Ｈ，ｓ）７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ）７．１２−７．３２（５Ｈ，ｍ）６．６３−６．７９（１Ｈ，ｍ）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７９Ｈｚ）５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ）３．５６−４．４８（７Ｈ，ｍ）２．２１−２．３５（２Ｈ，ｍ）１．３８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）１．１１−１．２０（６Ｈ，ｍ）０．９６−１．０２（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：５７２．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０６８９】
実施例１３９
１−（２−アミノ−４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１５７】
2021521194.tif 000280
工程１：２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。硫酸（１０．２ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（中間体１０１Ａ、５．１ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾別し、洗浄し、乾燥させて、白色固体として２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、５．５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：２８４．９（ｍ＋Ｈ）．
【０６９０】
工程２：Ｎ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（中間体９９Ｂ、０．９８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６５℃で２．５時間加熱した。追加の塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、油をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で溶解させた。２−ブロモ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−アミン（中間体Ｉ−３８、０．９７６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５６９．８／５７１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
工程３：１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）−２，５−ジクロロ−６−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド（１．１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を５℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。撹拌を３０分間続けた。懸濁液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体として１−（２−ブロモ−４，６−ジイソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３０３ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：５３１．８／５３３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
工程４：１−（２−アミノ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。１−（２−ブロモ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２８ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２８．０〜３０％、ＮＨ３主成分、３．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（３．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で１９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ中で溶解させた。分離された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて濾過した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として１−（２−アミノ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６４ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，６Ｈ）２．６８（五重項，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：４６９．０（ｍ＋Ｈ）．
【０６９３】
工程５：１−（２−アミノ−４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。三塩化ホスホリル（０．０３５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−（２−アミノ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０８７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を８０℃で３０分間加熱した。追加の三塩化ホスホリル（０．０３５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１５分間続けた。混合物を減圧下で濃縮して、褐色油として１−（２−アミノ−４，６−ジイソソプロピルピリミジン−５−イル）−４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを精製することなく次の工程において使用した。
【０６９４】
上の反応からの粗生成物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩、実施例８−１、工程６ｂ、０．１３２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として１−（２−アミノ−４，６−ジ（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）１．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，６Ｈ）１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．０１−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．９８−４．４７（ｍ，３Ｈ）４．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）６．７７−６．９６（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：６０５．１（ｍ＋Ｈ）．
【０６９５】
実施例１４０
６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１５８】
2021521194.tif 000281
工程１：２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド。塩化オキサリル溶液（ＤＣＭ中２Ｍ、６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を６５℃で加熱した。４．５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の６−イソプロピル−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルピリミジン−４，５−ジアミン（中間体Ｉ−３５、２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、残渣に加えた。次に、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、ｖｅイオンイオン）：４３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９６】
工程２：６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６３ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）カルバモイル）ニコチンアミド（２．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で加えた。添加が完了した後、溶液を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９７】
工程３：（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次加えた。添加が完了した後、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（５９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の溶液を加えた。冷浴を取り外し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６９８】
工程４：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、引き続いて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分配し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６９９】
工程５：６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６，７−ジクロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−イソプロピルピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージした。１滴の水を加え、反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、続いてｐＨ７  緩衝液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及び塩水（７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７５％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、異性体の混合物として６−クロロ−１−（４−（ジメチルアミノ）−６−（２−プロパニル）−５−ピリミジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８４−０．８９（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），３．０２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１３．７２（ｓ，１Ｆ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：５９１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７００】
実施例１４１
４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−５−（２−プロパニル）安息香酸。
【化１５９】
2021521194.tif 000282
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＨ５ＩＯ６（０．３ｍＬ、１．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌した後、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体８０Ａ、３７６．４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。撹拌を０℃で３時間、及び室温で１６時間続けた。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−５−（２−プロパニル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６８−１３．２０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６０４．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０１】
実施例１４２−１及び１４２−２
２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミド。
【化１６０】
2021521194.tif 000283
工程１：２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミド。硫酸（１．７ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（６−クロロ−１−（２−シアノ−６−イソプロピルフェニル）−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法５４に従って調製された中間体１４２Ａ、５００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、市販の２−アミノ−３−イソプロピルベンゾニトリル（１．０ｇ；６．３ｍｍｏｌ：Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ）を使用する）の懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、氷（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。リン酸二カリウム（７．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、水層をさらにＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２８３μＬ、１．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミドを得た。
【０７０２】
工程２：２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミド。アトロプ異性体の混合物を、ＮＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ）、３５％  均一濃度ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ）：１）／ヘプタン、３５ｍＬ／分により精製して、２つの画分を得た：
実施例１４２−１（１番目に溶出する異性体）：２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１５．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１５．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）Ｍ＋１＝５８９．３．
実施例１４２−２（２番目に溶出する異性体）：２−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（２−プロパニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１３．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，１６．５９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−１．１６（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．２６（ｓ，１Ｆ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．２１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）Ｍ＋１＝５８９．３．
【０７０３】
実施例１４３
７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。
【化１６１】
2021521194.tif 000284
工程１：７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体１１１Ａ、０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の混合物を、マイクロ波中で１００℃まで１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて水及び塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオンイオン）：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０４】
工程２：７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノン。オキシ塩化リン（０．０９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の７−（２−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−６−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を６５℃まで３０分間加熱し、続いて室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩、実施例８−１、工程６ｂ、０．５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を水及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ３：１  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ヘプタン）により精製して、７−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−プテリジノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−５．４３（ｍ，１Ｈ），３．４９−４．４７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオンイオン）：５４２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０５】
実施例１４４
３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロパニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボキサミド。
【化１６２】
2021521194.tif 000285
工程１：２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル。２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、４．０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３７ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．５６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間パージした後、１，４−ジオキサン（８９ｍＬ）及びアセト酢酸ベンジル（４．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨの９：１混合物でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、褐色固体として２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（２．５１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０６】
工程２：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル。１，４−ジオキサン／水（３０／７．５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（２．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボランジオール（１．２５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ３３７１４９５）、パラジウムテトラキス（０．７９ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．１９ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で４５分間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、橙色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０７】
工程３：３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル。３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、橙色固体として３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（１．２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０８】
工程４：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル。ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（０．４００ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１．２８７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（０．５０１ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７０９】
工程５：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸ベンジル（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．０１４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、山吹色の油として５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸（０．００９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１０】
工程６：４−（３−クロロ−８−（ジイソプロピルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸（０．００９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７０．８％）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解させ、（Ｎ−（１−メチルエチル）−２）プロパンアミン（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として４−（３−クロロ−８−（ジイソプロピルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００５ｇ、８．５６μｍｏＬ、収率３３．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１１】
工程７：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロパニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボキサミド。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−８−（ジイソプロピルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００５ｇ、８．５６μｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボキサミドを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１２】
ＤＩＰＥＡ（６μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．７μＬ、８．５６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−７−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボキサミドの溶液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ，Ｎ−ジ（２−プロパニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボキサミド（０．００２５ｇ、４．６５μｍｏＬ、収率５４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２−８．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５３８．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１３】
実施例１４５
（Ｍ）−４−（（２Ｓ）−４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１６３】
2021521194.tif 000286
工程１：（Ｍ）−（３Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の（Ｍ）−（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６５Ａ、４．３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ホウ酸カリウム（２．８７ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、酢酸カリウム（３．１８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６６１ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１分間パージした。脱気された水（１４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃まで１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、（Ｍ）−（３Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，１２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１４．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１０．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．６６，６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１５．６５（ｓ，１Ｆ），−１２８．６２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０７．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１４】
工程２：（Ｍ）−４−（（２Ｓ）−４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｍ）−（３Ｓ）−４−（６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−イソプロピル−４−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２０ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．１１４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノ）（（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ））メチリデン］ジメチルアザニウムヘキサフルオロホスファート（０．６ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、追加分のｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ）、［（ジメチルアミノ）（（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ））メチリデン］ジメチルアザニウムヘキサフルオロホスファート（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃までさらに１２時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｍ）−４−（（２Ｓ）−４−（（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メチル−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７６（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１５．６３（ｓ，１Ｆ），−１２８．６３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６１８．３（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１５】
実施例１４６
３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリル。
【化１６４】
2021521194.tif 000287
工程１：４−（３−クロロ−７−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。Ｂｏｃ無水物（０．０１ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド（中間体１４６Ａ、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、方法８６、工程１−５と同様に調製された、０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１６】
トリエチルアミン（６μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、還流で２時間加熱した、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．０２０ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４５分間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として４−（３−クロロ−７−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１７】
工程２：３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリル。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−７−シアノ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２４ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリルを得て、そのまま使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１８】
ＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４μＬ、０．０４９μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリルの溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリル（０．０１１２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．０８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５４０．０（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７１９】
実施例１４７
３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【化１６５】
2021521194.tif 000288
５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボニトリル（実施例１４６、４．５ｍｇ、８．３３μｍｏｌ）及び濃硫酸（２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃まで３時間加熱した。冷飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えた後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−５−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（０．００３７ｇ、６．６３μｍｏＬ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９６−１．０１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５８．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２０】
実施例１４８
１−（４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１６６】
2021521194.tif 000289
工程１：４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。Ｂｏｃ無水物（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−カルバルデヒド（中間体１４６Ａ、０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。３時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−ホルミル−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却した後、（ジエチルアミノ）トリフルオロ硫黄（０．０３ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物を、氷及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２１．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２２】
工程２：１−（４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−イソプロピルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（９μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１．８μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として１−（４−（３−クロロ−７−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−（２−（２−プロパニル）フェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（０．００２６ｇ、４．６０μｍｏＬ、収率２５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６５．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２３】
実施例１４９
１−（４−（３−クロロ−８−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
【化１６７】
2021521194.tif 000290
工程１：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸。ＫＯＨ（１．４９１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（中間体８５Ｂ、１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を、８５℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸（０．９２０ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２４】
工程２：４−（３−クロロ−８−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン塩酸塩（０．２５５ｇ、１．８８３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ，ＬＬＣ、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ、ＰＡ）及びＨＢＴＵ（０．５３６ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．ＥｓｔｉｌＬ、Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−８−カルボン酸（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で１５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、少しの不純物とともに淡黄色固体として４−（３−クロロ−８−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２５】
工程３  １−（４−（３−クロロ−８−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。ＢＢｒ３（ヘキサン中の１Ｍ溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（３−クロロ−８−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で４５分間続けた。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ヘプタン）により精製して、黄色固体として（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−８−イル）（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メタノン（０．００４７ｇ、９．４４μｍｏＬ、収率３．１４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２６】
塩化アクリロイル（３．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記化合物の溶液に室温で加えた。３０分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、１５分間かけてＰｈｅｎｉｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、ＡＸＩＡ、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ中０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、勾配１０％〜９０％を使用して、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として１−（４−（３−クロロ−８−（（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）カルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．０８（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．９２（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５５２．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２７】
実施例１５０
１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
【化１６８】
2021521194.tif 000291
工程１：（Ｓ）−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノール。ＢＢｒ３（ヘキサン中１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（メトキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８６Ａ、０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノールを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２８】
工程２．１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）メタノールの懸濁液に室温で加えた。４５分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体として１−（（３Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（０．０１８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：４４１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７２９】
実施例１５１
（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−オキシド−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１６９】
2021521194.tif 000292
トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の（Ｍ）−（Ｓ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン１−オキシド（中間体７３Ｃを使用して、実施例８３に従って調製された中間体１５１Ｂ、０．０６６５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。１０分後、混合物を真空中で濃縮して、（Ｍ）−（Ｓ）−３−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピル−４−メチルピリジン１−オキシドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
残渣をＤＣＭ（１．７８ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ、０．６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を２０分間０℃で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜６０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体として（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−１−オキシド−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２４−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５７７．２（ｍ＋Ｈ）．
【０７３１】
実施例１５２
（Ｍ）−６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
【化１７０】
2021521194.tif 000293
デス−マーチンペルヨージナン（０．０８４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の（Ｍ）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−１−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８４−２、０．０７６３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌した。５０分後、混合物を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｍ）−（Ｓ）−３−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアルデヒド（０．０７６ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を次の工程のために粗製のまま進めた。
【０７３２】
ジメチルアミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を、ＤＣＭ（２．６４ｍＬ）中の（Ｍ）−（Ｓ）−３−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−イソプロピルイソニコチンアルデヒド（０．０７６ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５６ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１．５時間続けた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ０〜５０％  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１）／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として（Ｍ）−６−クロロ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（２−プロパニル）−３−ピリジニル）−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０４３１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１４．４２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６０４．０（ｍ＋Ｈ）．
【０７３３】
実施例１５３
１−（（３Ｓ）−４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
【化１７１】
2021521194.tif 000294
工程１：１−（（３Ｓ）−４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４Ａ；３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−（（３Ｓ）−４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−４．２４（ｍ，５Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１５．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３４】
実施例１５４
１−（（３Ｓ）−４−（７−フルオロ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１７２】
2021521194.tif 000295
工程１：３−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン。亜硝酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ、Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を、（３Ｓ）−４−（７−アミノ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３４Ａ；１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸（０．４ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）の混合物に０℃で加え、得られた混合物を、℃で１０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色固体として３−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：４６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３５】
工程２：１−（（３Ｓ）−４−（７−フルオロ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．５Ｍ、０．０５２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に０℃で加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０〜１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−（（３Ｓ）−４−（７−フルオロ−３−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−８−（ｏ−トリル）−１，６−ナフチリジン−５−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．４２−４．０８（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５１８．９（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３６】
実施例１５５
１−（２−アミノ−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７３】
2021521194.tif 000296
工程１：（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピル安息香酸（実施例１３２、６５０ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３５８μＬ、１．６５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）、及びＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１８時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、残渣を、トルエン（５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０４７μｌ、１１．０２ｍｍｏｌ）中で溶解させた。得られた溶液を１１０℃まで４時間加熱した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）による残渣の精製によって、（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）：６６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３７】
工程２：１−（２−アミノ−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。ＴＦＡ中の（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−イソプロピルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１５分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（溶離液：０〜８０％  ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により、１−（２−アミノ−６−（２−プロパニル）フェニル）−６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−５．２２（ｍ，３Ｈ），３．４７−４．０７（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２４．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８７，６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１１．７８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：５６１．２（ｍ＋Ｈ）＋．
【０７３８】
実施例１５６
４−（６−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−５−（２−プロパニル）安息香酸メチル。
【化１７４】
2021521194.tif 000297
工程１：Ｎ−（（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、３．３３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５，６−トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固させ、ヘプタンと共蒸発させて、イソシアン酸２，５，６−トリクロロニコチノイルを得た。次に、イソシアン酸２，５，６−トリクロロニコチノイルをＴＨＦ（１５ｍＬ）中で溶解させ、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルアニリン（１．０１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、Ｎ−（（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（２．１２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｖｅイオン）ｍ／ｚ：５０１．６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０７３９】
工程２：１−（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−（（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）カルバモイル）−２，５，６−トリクロロニコチンアミド（２．１２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を２時間撹拌した。次に、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７４０】
工程３：（Ｓ）−４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ＤＩＰＥＡ（１．１６９ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．６１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．９５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順次加えた。添加が完了した後、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘプタンと共蒸発させて、粗製の１−（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−４，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０７４１】
この材料をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．９０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製（溶離液：４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｓ）−４−（１−（４−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−６，７−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）：６２６．０（ｍ  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栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣袨껧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼��醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀ꗥ뺁臣蒁껥붖뷥讅臣ꊖ胩鞁臣風볨閁苣讂胣鞁臣鞁胣겜駧躘臣膀雩몤臣貂臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣邙껥閁苣ꪁ臣鎁臣銂郧ꎧ臣릁臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣龮雦ꊽ藦貁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣貂臣膀뷥궥胨ꮁ苣ꎁ臣颧胣ꪁ뿤ꎭ臣財苣貂뻥讂臣ꢁ臣蚐꟨閁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ뿤ꎭ臣膀믤许臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣薌郥閁苣讂胣㲂牢ਾਠ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄱ㐹琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄱ㐹琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔱ㄲ㤱⸴楴≦㈾㈰㔱ㄲ㤱⸴楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲ㈵ㄱ㐹琮晩㸢〲ㄲ㈵ㄱ㐹琮晩ꃂ〰㘰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬