(57)【要約】システムおよび方法が、標的化入手においてイオンを濃縮することと濃縮しないこととの間でイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動的に切り替えるために開示される。生成イオンが、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器の中に放出され、既知の生成イオンの強度が、２つ以上の時間ステップにおいて測定される。イオンガイドは、最初に、同時にＴＯＦ質量分析器内の異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを濃縮する、順次またはゼノンパルシングモードを使用して、生成イオンを放出する。生成イオンの強度が、増加しており、閾値強度を上回る場合、イオンガイドは、同時にＴＯＦ質量分析器内の異なるｍ／ｚ値を伴うイオンを濃縮しない、連続または通常パルシングモードに切り替わる。同様に、強度が、連続モードで閾値を下回って減少する場合、イオンガイドは、順次モードに戻って切り替わる。
2021521582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンデム質量分析計のイオンガイドおよび飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、前記ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないためのシステムであって、
既知の化合物を含有するサンプルを連続的に受容およびイオン化し、イオンビームを生成する、イオン源デバイスと、
標的化入手方法において前記イオンビームから選択される前記既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンを受容するガイド軸を画定する、イオンガイドと、
前記イオンガイドの下流のＴＯＦ質量分析器であって、前記ＴＯＦ質量分析器は、前記ガイド軸に沿って前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器の抽出領域の中に放出される生成イオンを受容し、前記標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて前記既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定し、
前記イオンガイドは、前記ガイド軸に対して法線である前記生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、前記ガイド軸と平行な前記生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合され、
前記イオン制御場は、前記イオンガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、前記プロファイルは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードに、または前記生成イオンのｍ／ｚ値に従って、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの前記生成イオンの順次放出が存在する、順次モードに、交互に切替可能であり、
前記順次モードに関して、同一のイオンエネルギーは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドを通した前記抽出領域までのそれらの進行にわたって前記生成イオンに印加され、前記生成イオンは、実質的に同時に前記抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、前記イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される、ＴＯＦ質量分析器と、
前記イオンガイドおよび前記ＴＯＦ質量分析器と通信するプロセッサであって、前記プロセッサは、
最初に、前記順次モードを使用して、前記既知の前駆イオンの生成イオンを放出するように前記イオンガイドに命令し、前記２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令し、
前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、前記連続モードに切り替えるように前記イオンガイドに命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令する、プロセッサと
を備える、システム。
【請求項２】
前記プロセッサは、前記強度が、先行時間ステップにおいて順次モードで測定される前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を上回る場合に、前記強度が増加していることを判定する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
さらに、前記イオンガイドが、前記連続モードで生成イオンを放出しており、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、減少しており、ある時間ステップにおいて所定の連続モード閾値未満である場合に、前記プロセッサは、前記順次モードに戻って切り替えるように前記イオンガイドに命令し、前記残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令する、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記プロセッサは、前記強度が、前記先行時間ステップにおいて前記連続モードで測定される前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度未満である場合に、前記強度が減少していることを判定する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記プロセッサは、前記イオンガイドが前記順次モードであるとき、および前記イオンガイドが前記連続モードであるときに、同一の反復率を適用するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記プロセッサは、同一のＴＯＦ質量分析器較正係数を使用して、前記イオンガイドが前記順次モードであるとき、および前記イオンガイドが前記連続モードであるときに、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令する、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記プロセッサはさらに、前記強度が前記順次モードを使用して測定される場合に、前記強度を前記連続モードで同等に測定された強度に正規化する、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記プロセッサはさらに、前記強度が前記連続モードを使用して測定される場合に、前記強度を前記順次モードで同等に測定された強度に正規化する、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
タンデム質量分析計のイオンガイドおよび飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、前記ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法であって、
イオン源デバイスを使用して、既知の化合物を含有するサンプルを連続的に受容およびイオン化し、イオンビームを生成することと、
ガイド軸を画定するイオンガイドを使用して、標的化入手方法において前記イオンビームから選択される前記既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンを受容することと、
前記イオンガイドの下流のＴＯＦ質量分析器を使用して、前記ガイド軸に沿って前記イオンガイドから抽出領域の中に放出される生成イオンを受容し、前記標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて前記既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定することであって、
前記イオンガイドは、前記ガイド軸に対して法線である前記生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、前記ガイド軸と平行な前記生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合され、
前記イオン制御場は、前記イオンガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、前記プロファイルは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードに、または前記生成イオンのｍ／ｚ値に従って、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの前記生成イオンの順次放出が存在する、順次モードに、交互に切替可能であり、
前記順次モードに関して、同一のイオンエネルギーは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドを通した前記抽出領域までのそれらの進行にわたって前記生成イオンに印加され、前記生成イオンは、実質的に同時に前記抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、前記イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される、ことと、
プロセッサを使用して、前記順次モードを使用して、前記既知の前駆イオンの生成イオンを放出するように前記イオンガイドに命令し、前記２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することと、
前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、前記プロセッサを使用して、前記連続モードに切り替えるように前記イオンガイドに命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することと
を含む、方法。
【請求項１０】
前記強度が、先行時間ステップにおいて順次モードで測定される前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を上回る場合に、前記強度は、増加している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記イオンガイドが、前記連続モードで生成イオンを放出しており、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、減少しており、ある時間ステップにおいて所定の連続モード閾値未満である場合に、前記プロセッサを使用して、前記順次モードに戻って切り替えるように前記イオンガイドに命令し、前記残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記強度が、前記先行時間ステップにおいて前記連続モードで測定される前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度未満である場合に、前記強度は、減少している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロセッサを使用して、前記イオンガイドが前記順次モードであるとき、および前記イオンガイドが前記連続モードであるときに、同一の反復率を適用するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロセッサを使用して、同一のＴＯＦ質量分析器較正係数を使用して、前記イオンガイドが前記順次モードであるとき、および前記イオンガイドが前記連続モードであるときに、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記強度が前記順次モードを使用して測定される場合に、前記強度を前記連続モードで同等に測定された強度に正規化することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記強度が前記連続モードを使用して測定される場合に、前記強度を前記順次モードで同等に測定された強度に正規化することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
非一過性の有形コンピュータ可読記憶媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、そのコンテンツは、タンデム質量分析計のイオンガイドおよび飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、前記ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法を実施するように、プロセッサ上で実行されている命令を伴う、プログラムを含み、前記命令は、
システムを提供することであって、前記システムは、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを備え、前記明確に異なるソフトウェアモジュールは、制御モジュールを備える、ことと、
前記制御モジュールを使用して、標的化入手方法においてイオンビームから選択される既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンを受容するように、ガイド軸を画定するイオンガイドに命令することであって、イオン源デバイスは、前記既知の化合物を含有するサンプルを連続的に受容およびイオン化し、イオンビームを生成する、ことと、
前記制御モジュールを使用して、前記ガイド軸に沿って前記イオンガイドからＴＯＦ質量分析器の抽出領域の中に放出される生成イオンを受容し、前記標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて前記既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように、前記イオンガイドの下流の前記ＴＯＦ質量分析器に命令することであって、
前記イオンガイドは、前記ガイド軸に対して法線である前記生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、前記ガイド軸と平行な前記生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合され、
前記イオン制御場は、前記イオンガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、前記プロファイルは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードに、または前記生成イオンのｍ／ｚ値に従って、前記イオンガイドから前記ＴＯＦ質量分析器までの前記生成イオンの順次放出が存在する、順次モードに、交互に切替可能であり、
前記順次モードに関して、同一のイオンエネルギーは、前記生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、前記イオンガイドを通した前記抽出領域までのそれらの進行にわたって前記生成イオンに印加され、前記生成イオンは、実質的に同時に前記抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、前記イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される、ことと、
前記制御モジュールを使用して、前記順次モードを使用して、前記既知の前駆イオンの生成イオンを放出するように前記イオンガイドに命令し、前記２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することと、
前記少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、前記制御モジュールを使用して、前記連続モードに切り替えるように前記イオンガイドに命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、前記少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するように前記ＴＯＦ質量分析器に命令することと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項１８】
イオンガイドと、質量分析器とを備える質量分析計であって、
前記イオンガイドは、ガイド軸を画定し、前記ガイド軸に対して法線であるイオンの移動を制止するための構成要素を備え、前記ガイド軸と平行な前記イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合され、
前記場は、前記ガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、前記プロファイルは、前記イオンガイドからの前記イオンの連続解放、または前記イオンの質量対電荷比に従って、前記ガイド軸と平行な経路に沿って前記ガイドからの前記イオンの順次解放のいずれかを選択的に提供するように適合され、
同一のイオンエネルギーは、前記イオンの質量対電荷比に関係なく、前記イオンガイドを通した実質的に前記ガイド軸に沿って配置される抽出領域までのそれらの進行にわたって前記イオンに印加され、前記イオンは、実質的に同時に前記抽出領域内で実質的に全ての解放質量対電荷比のイオンの到着を提供するように、前記イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放され、前記質量分析器の飛行時間（ＴＯＦ）抽出パルスと一致するように同期化され、
前記ＴＯＦ抽出パルスは、連続解放および順次解放の両方の間に同一のパルスタイミングを有する、質量分析計。
【請求項１９】
前記質量分析計はさらに、ＴＯＦパルシング回路の電圧を監視して閾値電圧を検出し、前記検出された閾値電圧に基づいて前記ＴＯＦパルシング回路のパルスタイミングを判定し、前記パルスタイミングに基づいて前記到着を同期化することによって、前記到着を同期化するように動作する、請求項１８に記載の質量分析計。
【請求項２０】
前記質量分析計はさらに、イオンの連続解放を実行する前に、前記イオンの順次解放を複数回実行するように動作する、請求項１８に記載の質量分析計。
【請求項２１】
前記質量分析計は、前記イオンの連続解放に基づいて実施される先行質量分析測定で測定される生成イオン強度に基づいて、前記イオンの順次解放を選択するように動作する、請求項１８に記載の質量分析計。
【請求項２２】
前記イオンは、生成イオンを備える、請求項１８に記載の質量分析計。
【請求項２３】
質量対電荷比が異なるイオンを誘導する方法であって、
ガイド軸を画定するイオンガイド内で、前記ガイド軸に対して法線であるイオンの移動を制止するための構成要素を備える、イオン制御場を提供することであって、プロファイルは、前記イオンガイドからの前記イオンの連続解放、または前記イオンの質量対電荷比に従って、前記ガイドからの前記イオンの順次解放のいずれかを選択的に提供するように適合される、ことと、
前記イオン制御場内で、前記イオンガイド内の制約された空間内で前記イオンを蓄積するための蓄積電位プロファイルを提供することと、
前記イオン制御場内で、前記イオンガイドのガイド軸に沿って放出電位プロファイルを提供することであって、前記プロファイルは、同一のイオンエネルギーを、前記イオンの質量対電荷比に関係なく、前記イオンガイドを通した実質的に前記ガイド軸に沿って配置される抽出領域までのそれらの進行にわたって前記イオンに印加し、前記イオンガイドからの同一のイオンエネルギーを用いた前記イオンの順次解放に関して、実質的に同時に前記抽出領域内で実質的に全ての解放質量対電荷比のイオンの到着を提供するように適合され、前記抽出領域内の飛行時間（ＴＯＦ）抽出パルスと一致するように同期化され、前記ＴＯＦ抽出パルスは、連続解放および順次解放の両方の間に同一のパルスタイミングを有する、ことと
を含む、方法。
【請求項２４】
ＴＯＦパルシング回路の電圧を監視し、閾値電圧を検出することと、
前記検出された閾値電圧に基づいて前記ＴＯＦパルシング回路のパルスタイミングを判定することと、
前記パルスタイミングに基づいて前記順次解放を同期化することと
をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
イオンの連続解放を実行する前に、前記イオンの順次解放を複数回実行することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記イオンの順次解放は、前記イオンガイドから前記抽出領域までのイオンの連続解放に基づいて実施される、先行質量分析測定で測定される生成イオン強度に基づいて選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記イオンは、生成イオンを備える、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、その内容が参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０１８年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／６５５，５２７号の利益を主張する。
【０００２】
（分野）
本願は、概して、質量分析に関する。特に、本願は、質量分析計による分析のためにイオンパケットを濃縮することに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
一般に、タンデム質量分析またはＭＳ／ＭＳは、化合物を分析するための周知の技法である。タンデム質量分析は、サンプルからの１つ以上の化合物のイオン化、１つ以上の化合物の１つ以上の前駆イオンの選択、断片または生成イオンへの１つ以上の前駆イオンの断片化、および生成イオンの質量分析を伴う。
【０００４】
タンデム質量分析は、定性的および定量的情報の両方を提供することができる。生成イオンスペクトルは、着目分子を識別するために使用されることができる。１つ以上の生成イオンの強度が、サンプルに存在する化合物の量を定量化するために使用されることができる。
【０００５】
（ＬＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ／ＭＳ背景）
質量分析（ＭＳ）（または質量分析／質量分析（ＭＳ／ＭＳ））と液体クロマトグラフィ（ＬＣ）の組み合わせは、混合物内の化合物の識別および定量化のための重要な分析ツールである。概して、液体クロマトグラフィでは、分析下の流体サンプルが、（典型的には、小型固体粒子、例えば、シリカの形態の）固体吸着材料で充填されるカラムを通して通過される。固体吸着材料（典型的には、固定相と称される）との混合物の成分のわずかに異なる相互作用に起因して、異なる成分が、充塞カラムを通して異なる通過（溶出）時間を有し、種々の成分の分離をもたらし得る。ＬＣ−ＭＳでは、ＬＣカラムから退出する流出物が、溶出または残留時間の関数として、検出されるイオン強度（検出されたイオンの数、合計イオン強度、または１つ以上の特定の被分析物の測定値）を描写し得る、抽出されるイオンクロマトグラム（ＸＩＣ）またはＬＣピークを発生させるように、質量分光分析を連続的に受け得る。
【０００６】
ある場合には、ＬＣ流出物は、ＸＩＣ内のピークに対応する生成イオンの識別のために、タンデム質量分析（または質量分析／質量分析ＭＳ／ＭＳ）を受け得る。例えば、前駆イオンが、質量分析の後続の段階を受けるように、それらの質量／電荷比に基づいて選択されることができる。選択された前駆イオンは、次いで、（例えば、衝突誘起解離を介して）断片化されることができ、断片化されたイオン（生成イオン）は、質量分析の後続の段階を介して分析されることができる。
【０００７】
（タンデム質量分析入手方法）
多数の異なるタイプの実験入手方法またはワークフローが、タンデム質量分析計を使用して実施されることができる。これらのワークフローの３つの広義のカテゴリは、標的化入手、情報依存性入手（ＩＤＡ）またはデータ依存性入手（ＤＤＡ）、およびデータ非依存性入手（ＤＩＡ）である。
【０００８】
標的化入手方法では、生成イオンへの前駆イオンの１つ以上の遷移が、着目化合物に関して事前定義または把握される。サンプルが、タンデム質量分析計の中に導入されるにつれて、１つ以上の遷移は、複数の時間周期またはサイクルのうちの各時間周期またはサイクルの間に調査される。換言すると、質量分析計は、各遷移の前駆イオンを選択および断片化し、遷移の生成イオンに関して標的化質量分析を実施する。結果として、強度（生成イオン強度）が、遷移毎に生成される。標的化入手方法は、限定ではないが、多重反応監視（ＭＲＭ）および選択反応監視（ＳＲＭ）を含む。
【０００９】
ＩＤＡ方法では、ユーザが、サンプルがタンデム質量分析計の中に導入されている間に、生成イオンの非標的化質量分析を実施するための基準を規定することができる。例えば、ＩＤＡ方法では、前駆イオンまたは質量分析（ＭＳ）調査走査が、前駆イオンピークリストを発生させるように実施される。ユーザは、ピークリスト上の前駆イオンのサブセットに関してピークリストをフィルタ処理するための基準を選択することができる。ＭＳ／ＭＳが、次いで、前駆イオンのサブセットのうちの各前駆イオンに実施される。生成イオンスペクトルが、前駆イオン毎に生成される。ＭＳ／ＭＳは、サンプルがタンデム質量分析計の中に導入されるにつれて、前駆イオンのサブセットのうちの前駆イオンに繰り返し実施されることができる。
【００１０】
しかしながら、プロテオミクスおよび多くの他のサンプルタイプでは、化合物の複雑性およびダイナミックレンジは、非常に大きい。これは、従来的な標的化およびＩＤＡ方法に課題をもたらし、ある範囲の被分析物の識別および定量化の両方を行うためにサンプルを深く調査するように、超高速ＭＳ／ＭＳ入手を要求する。
【００１１】
結果として、タンデム質量分析の第３の広義のカテゴリである、ＤＩＡ方法が、開発された。これらのＤＩＡ方法は、複雑なサンプルからのデータ収集の再現性および包括性を増加させるために使用されてきた。ＤＩＡ方法はまた、非特異的断片化方法と呼ばれることもできる。従来的なＤＩＡ方法では、タンデム質量分析計のアクションは、前の前駆または生成イオン走査で入手されたデータに基づいて、ＭＳ／ＭＳ走査の中でも変動されない。代わりに、前駆イオン質量範囲が、選択される。前駆イオン質量選択窓が、次いで、前駆イオン質量範囲を横断して段階化される。前駆イオン質量選択窓内の全ての前駆イオンが、断片化され、前駆イオン質量選択窓内の前駆イオンの全ての生成イオンの全てが、質量分析される。
【００１２】
（イオンパケットを濃縮するためのイオンガイド）
２００８年１１月２５日に発行され、参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，４５６，３８８号（以降では「第‘３８８号特許」）は、イオンパケットを濃縮するためのイオンガイドを説明する。第‘３８８号特許は、例えば、透過損失を事実上伴わずに、広いｍ／ｚ範囲にわたってイオンの分析を可能にする、装置および方法を提供する。イオンガイドからのイオンの放出は、（ｍ／ｚにかかわらず）全てのイオンが、所望のシーケンスで、または所望の時間に、ほぼ同一のエネルギーを用いて、例えば、ＴＯＦ質量分析器の抽出領域または加速器等の空間内の指定された点に到着させられ得る、条件を作成することによる影響を受ける。そのような方法で束ねられるイオンは、次いで、例えば、ＴＯＦ抽出パルスを使用して抽出されることによって、群として操作され、ＴＯＦ検出器上の同一のスポットに到着するために、所望の経路に沿って推進されることができる。
【００１３】
同一のエネルギーを用いて、より重いおよびより軽いイオンを、実質的に同時に質量分析器の抽出領域等の空間内の点で衝合させるために、より重いイオンが、より軽いイオンの前にイオンガイドから放出されることができる。所与の電荷のより重いイオンは、電磁場内で同一の電荷のより軽いイオンよりも遅く進行し、したがって、所望のシーケンスで場内に解放された場合のより軽いイオンと同時に、またはそれに対して選択された間隔で、抽出領域または他の点に到着させられることができる。第‘３８８号特許は、所望のシーケンスでイオンガイドからイオンの質量相関放出を提供する。
【００１４】
図２は、質量分析計の例示的概略図２００である。図２の質量分析計は、例えば、第‘３８８号特許に説明される。装置３０は、イオン源２０と、イオンガイド２４と、ＴＯＦ質量分析器２８とを含む、質量分析計を備える。イオン源２０は、例えば、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）、イオン衝撃、静電場の印加（例えば、電場イオン化および電場脱離）、化学イオン化等を通してイオンを提供する源を含む、本明細書に説明される目的に適合する任意のタイプの源を含むことができる。
【００１５】
イオン源２０からのイオンが、イオン操作領域２２の中に通過されてもよく、そこで、イオンは、イオンビーム集束、イオン選択、イオン放出、イオン断片化、イオン捕獲、または任意の他の概して公知の形態のイオン分析、イオン化学反応、イオン捕獲、もしくはイオン透過を受け得る。そのように操作されるイオンは、操作領域２２から退出し、２４によって示されるイオンガイドの中に通過することができる。
【００１６】
イオンガイド２４は、軸１７４を画定し、入口３８と、出口４２と、出口開口４６とを備える。イオンガイド２４は、ガイド軸に対して法線である方向にイオンの移動を制止するための構成要素と、ガイド軸と平行なイオンの移動を制御するための構成要素とを備える、イオン制御場を発生させる、または別様に提供するように適合される。
【００１７】
イオンガイド２４は、複数の区分もしくは部分および／または補助電極を含んでもよい。下記により詳細に解説されるであろうように、分光計３０のイオンガイド２４は、出口４２から異なる質量および／またはｍ／ｚ比のイオンを放出する一方で、イオンが、実質的に同時に、または所望のシーケンスで、押板５４に隣接するＴＯＦ質量分析器２８の抽出領域５６内等の実質的にイオンガイドの軸に沿った所望の点に、もしくはそれに所望の近接性で到着するように、イオンガイド２４内で、かつそれを越えて、軸１７４に沿って半径方向閉じ込めを維持するように動作可能である。
【００１８】
イオンガイド２４から放出されるイオンが、例えば、静電レンズ２６（ガイド２４の一部と見なされ得る）および／または質量分析器２８としてのさらなる装置によって、集束または別様に処理されることができる。分光計３０はまた、例えば、質量分析器２８の抽出機構の一部であり得る、押板５４および加速カラム５５等のデバイスを含むこともできる。
【００１９】
図３は、イオンガイドの蓄積電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、および質量分析器の例示的概略図３００である。図３の蓄積電位プロファイル５８は、イオンガイド２４の軸１７４に沿って提供される、電圧または圧力等の相対電位値を表す。イオンガイド２４の部分３４ａにおける相対電位が、９０に示され、部分３４ｂおよび３４ｃにおいて提供される電位が、９１に示され、イオンガイド２４の部分３４ｃおよび開口４６の出口４２を横断して提供される電位勾配が、９２に示される。示されていないが、ＲＦ電圧が、半径方向にイオンの閉じ込めを提供するためにイオンガイド２４に印加される。したがって、ガイド軸に対して法線である方向にイオンの移動を制止するための構成要素と、ガイド軸と平行なイオンの移動を制御するための構成要素とを備える、イオン制御場が、イオンガイド２４内に提供される。
【００２０】
イオンガイド２４内の図３に示されるもの等の蓄積電位５８の提供は、大型イオン６２（すなわち、大きいｍ／ｚ値を有するイオン）および小型イオン６６（すなわち、小さいｍ／ｚ値を有するイオン）が、軸１７４と平行な方向にイオンガイド２４を横断し、９１における低電位によって提供される電極３４ｂおよび３４ｃに近接する優先的領域の中に整定することを可能にするが、開口４６上により高い電位を提供することによって、それらがイオンガイド２４から退出しないように防止する。当業者に熟知されるであろうように、いくつかの状況では、上記に述べられるＤＣ電圧に加えて、ＤＣオフセット電圧をイオンガイド２４に印加することが有益であり得る。その事例では、全体的な電位プロファイル５８が、対応するＤＣオフセット電圧によって上昇されるであろう。
【００２１】
図４は、イオンガイドの放出前電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、および質量分析器の例示的概略図４００である。図４の放出前電位プロファイル７０は、イオンガイド２４の軸１７４に沿って提供される、電圧または圧力等の相対電位値を表す。図４に示される実施例では、放出前プロファイル７０は、図３の蓄積電位プロファイル５８に関して説明されるものに類似するが、イオンガイド２４の部分３４ｂにおける電位９６によって置換される電位９１および電位勾配９２の対応する変化を伴う。したがって、ガイド軸に対して法線である方向にイオンの移動を制止するための構成要素と、ガイド軸と平行なイオンの移動を制御するための構成要素とを備える、修正されたイオン制御場が、イオンガイド２４内に提供される。
【００２２】
図４に示されるもの等の放出前プロファイル７０の提供は、例えば、比較的により大きいｍ／ｚのイオン６２および比較的により小さいｍ／ｚのイオン６６を、軸１７４と平行な方向にイオンガイド２４内で移動させ、ガイドの部分３４ｂと開口４６との間のイオンガイド２４の領域内で整定させるために、使用されることができる。９６における電位はまた、付加的イオンが部分３４ｂを越えた点までイオンガイド２４に進入しないように防止することもできる。
【００２３】
図５は、イオンガイドの放出電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、および質量分析器の例示的概略図５００である。図５の放出電位プロファイル７４は、例えば、イオンガイド２４に別様に印加される電圧に重ね合わせられて、イオンガイド２４の部分３４ｃ内に、および／または出口開口４６において、交流（「ＡＣ」）電圧を印加することによって、作成されることができる。例えば、適切なＲＦおよびＤＣ電位が、電極の種々のセットに印加される好適なＤＣオフセット電圧とともに、イオンガイド２４内の反対の電極対に印加されてもよい。ＡＣ電圧が、例えば、ＲＦ電圧にわたって重ね合わせられることができる一方で、部分３４ｃにおける電位と出口開口４６における電位との間の差異が、低減される。
【００２４】
ガイド２４の軸に沿った放出電位プロファイル７４は、例えば、図５の参照７８における鎖線によって表されるもの等の擬ポテンシャルを使用することによって、提供されることができる。
【００２５】
例えば、図５に表されるサイクル７４等の放出サイクルの開始時に、擬ポテンシャル７８の規模または深度は、より大きいｍ／ｚ比のイオン６２が、最初に出口４２から退出するであろうように、選定されてもよい。より大きいｍ／ｚのイオン６２が、解放されるにつれて、ＡＣ電圧の振幅は、擬ポテンシャル７８の深度を十分に変化させ、所望の遅延後に、より小さいｍ／ｚのイオン６６がイオンガイド２４から退出することを可能にするように、徐々に低減されてもよい。遅延は、ＡＣ振幅の変化率を制御することによって判定されてもよく、例えば、所望の遅延を達成するようにイオン６２および６６の質量および／またはｍ／ｚ比に基づいて選定されてもよい。図５に示される状況では、より小さいｍ／ｚのイオン６６は、より大きいｍ／ｚのイオン６２よりも速く進行し、勾配７８が、それに応じて設定される。勾配７８は、時間ではなく空間における、あるパラメータの変動を説明するために使用される。
【００２６】
イオンが、当技術分野で概して公知である方法を使用する検出および質量分析のために、例えば、ＴＯＦ分析器内の抽出領域として、ガイド軸１７４上に、または実質的にそれに沿って配置される空間内の所望の点５６に提供される。これは、イオン６２および６６の異なる進行率が、イオン６２および６６を、実質的に同時に押板５４の前の直交抽出領域５６に到達させた、図５の右側部分に表される。本時点で、抽出パルス８２が、加速カラム５５を通してイオン６２、６６をパルス化するように押板５４に印加されてもよい。
【００２７】
（ＩＤＡにおけるイオンパケットのオンデマンド濃縮）
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（２００９年７月、ｖｏｌ．２０、ｎｏ．７）に公開された、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｖ．ＬｏｂｏｄａおよびＩｇｏｒ  Ｖ．Ｃｈｅｒｎｕｓｈｅｖｉｃｈによる、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  Ｔｈａｔ  Ｅｎａｂｌｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｄｕｔｙ  Ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  Ｗｉｄｅ  ｍ／ｚ  Ｒａｎｇｅ  ｏｎ  ａｎ  Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ＴＯＦ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」と題された論文（以降では「Ｌｏｂｏｄａ論文」）は、ゼノンパルシングとして第‘３８８号特許に説明されるイオンパケットを濃縮する方法を指す。Ｌｏｂｏｄａ論文は、ゼノンパルシングを実施するときに低減された線形ダイナミックレンジに起因して、印加方略が、依存性ＭＳ／ＭＳ実装のみで使用するためにゼノンパルシング方法を限定することを伴い得ることを示唆する。ゼノンパルシングをＭＳ／ＭＳ実装に限定するために提供される論拠は、依存性ＭＳ／ＭＳ実験における強度が、一般に、ＴＯＦ  ＭＳの場合よりも数桁低く、故に、典型的には、ゼノンパルシングに起因し得る７の平均利得が、より有益であることであった。さらに、器具が、ミリ秒時間尺度において通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えることが可能であるため、ゼノンパルシングは、依存性ＭＳ／ＭＳ実験が、先行調査単一ＭＳ実験における低強度前駆体の検出によってトリガされていたときに、情報依存性入手（ＩＤＡ）において「オンデマンドで」実装され得る。
【００２８】
結果として、Ｌｏｂｏｄａ論文は、ある閾値を下回る強度を伴う前駆イオンに関する単一ＭＳ調査走査を監視することを示唆した。閾値を下回る強度を伴うそれらの前駆イオンに関して、ゼノンパルシングが、各前駆イオンの１つ以上の依存性ＭＳ／ＭＳ実験のためにオンにされるであろう。
【００２９】
図６は、Ｌｏｂｏｄａ論文のオンデマンドＩＤＡ方法のＭＳ（前駆イオン）スペクトルおよびＭＳ／ＭＳ（生成イオンスペクトル）を示す、例示的略図６００である。ＩＤＡ方法では、単一ＭＳ調査走査が、実施され、前駆イオンスペクトル６０１を生成する。前駆イオンスペクトル６０１から、ＩＤＡ前駆イオンピークリストが、取得される。この場合、ピークリストは、前駆イオン６１０、６２０、および６３０のみを含む。
【００３０】
Ｌｏｂｏｄａ論文は、「単一ＭＳ実験において低強度前駆イオンによってトリガされる、それらのＭＳ／ＭＳ実験で」オンデマンドゼノンパルシングを実施することを説明する。図６では、例えば、前駆イオン６１０は、強度閾値６４０を下回り、前駆イオン６２０および６３０は、強度閾値６４０を上回る。結果として、前駆イオン６１０は、単一ＭＳ実験の前駆イオンスペクトル６０１内の低強度前駆イオンである。
【００３１】
その結果として、ゼノンパルシングが、前駆イオン６１０のＭＳ／ＭＳ実験で実施される。前駆イオン６１０のＭＳ／ＭＳ実験は、生成イオンスペクトル６１１によって図６に表される。
【００３２】
しかしながら、前駆イオンスペクトル６０１では、前駆イオン６２０および６３０が、強度閾値６４０を上回るため、ゼノンパルシングは、前駆イオン６２０および６３０のＭＳ／ＭＳ実験では実施されない。前駆イオン６２０および６３０のＭＳ／ＭＳ実験は、それぞれ、生成イオンスペクトル６２１および６３１によって図６に表される。
【００３３】
図６に示されるように、Ｌｏｂｏｄａ論文のオンデマンドゼノンパルシングは、単一ＭＳ前駆イオン実験における前駆イオンの強度に基づいて、依存性ＭＳ／ＭＳ生成イオン実験でゼノンパルシングを選択的に使用することを伴う。
【００３４】
Ｌｏｂｏｄａ論文内のゼノンパルシングの実装の一側面は、オンデマンドゼノンパルシングをＩＤＡ入手実験に効果的に限定する。本側面は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間の切替である。より具体的には、Ｌｏｂｏｄａ論文は、２つのモードの間で切り替えるときに、ＴＯＦ反復またはパルシング率が変更されることを説明する。これは、通常モードに関しては１３〜１８ｋＨｚのＴＯＦ反復率、ゼノンパルシングモードに関しては１〜１．２５ｋＨｚの率を列挙する。
【００３５】
本ＴＯＦ反復率の変化は、瞬間的ではない。ＴＯＦ加速器の電子機器は、ＴＯＦ抽出パルスタイミングを、通常モードにおけるより高いパルスタイミング周波数から、ゼノンパルシングモードで使用される、より低いパルスタイミング率に変更するときに、整定するための時間を必要とする。結果として、一時停止が、反復率を変更した後にＴＯＦ抽出パルスの同一のパルス振幅を維持するために、通常モードとゼノンパルシングモードとの間に整定時間を導入するために必要とされ得る。Ｌｏｂｏｄａ論文は、本切替時間または整定時間を、数十または数百ミリ秒であった可能性が高いミリ秒範囲内であり、実装で使用される電力供給部およびＴＯＦパルサ回路に依存すると説明する。結果として、Ｌｏｂｏｄａ論文の実装は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間の切替の遅延を要求する。
【００３６】
図７は、通常パルシングモードおよびゼノンパルシングモードのためのＴＯＦ質量分析器の２つの異なるＴＯＦ抽出パルス、ならびに２つのモードの間で切り替えるために必要とされる整定時間を示す、例示的タイミング図７００である。領域７１０では、通常抽出パルシングが、１０ｋＨｚのＴＯＦ反復率にわたって０．１ミリ秒毎に生じている。本反復率は、例証目的のために簡略化および使用され、通常のＴＯＦ反復率は、典型的には、上記に説明されるように、より高いことに留意されたい。
【００３７】
１ミリ秒で、ＴＯＦ反復率は、ゼノンパルシングモードのために１ｋＨｚに切り替えられる。しかしながら、ＴＯＦ加速器の電子機器は、整定するために時間を必要とする。電子機器が、ＴＯＦ反復率の間で切り替えた後に整定するための時間は、有意であり得、後続の実験のための可用性に影響を及ぼし得る。
【００３８】
図７では、領域７２０は、１０ミリ秒の整定時間を表す。再度、整定時間のための１０ミリ秒周期が、例証目的のためのみに使用され、実際の整定時間は、典型的には、上記に説明されるように、より長くあり得る。
【００３９】
整定時間後、ＴＯＦ質量分析器は、約１ｋＨｚのゼノンパルシングモードのためのＴＯＦ反復率においてサンプルを分析し続ける。本反復率は、１ミリ秒毎に１つのパルスに変換され、これは、領域７３０に示される。
【００４０】
図７は、通常およびゼノンパルシング周期と比較すると、Ｌｏｂｏｄａ論文に説明されるような通常モードとゼノンパルシングモードとの間の整定時間または切替時間が有意であることを図示する。有意であるが、Ｌｏｂｏｄａ論文は、本遅延がＩＤＡ入手方法のために容認可能であることを見出した。これは、ＩＤＡ入手が、典型的には、特定のクロマトグラフピークの精密な形状または面積が必要ではない、識別に使用されるためである。換言すると、ＩＤＡ識別方法では、定量化のための標的化方法等の他の方法で必要であり得るように、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で迅速に切り替えることは、必ずしも必要ではない。
【００４１】
その結果として、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えるときに遅延を要求することなく、ゼノンパルシングモードの柔軟な採用を可能にする、タンデム質量分析計を動作させるシステムおよび方法の必要性が存在する。さらに、ＩＤＡ以外の入手方法で通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えることを可能にする、タンデム質量分析計を動作させるシステムおよび方法の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４２】
【特許文献１】米国特許第７，４５６，３８８号公報
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４３】
（要約）
本明細書の教示は、実験のダイナミックレンジを増加させるために、質量分析計を制御し、標的化入手実験内で質量分析器の抽出領域内のイオンパケットを動的に濃縮することに関する。より具体的には、システムおよび方法が、定量的ピークのダイナミックレンジを増加させ、飽和を防止するために、定量的標的化入手実験内で飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器の加速器において変動する質量対電荷比（ｍ／ｚ）値のイオンパケットを濃縮する、イオンガイドを動的にオンおよびオフにするように提供される。質量分析器の抽出領域内でイオンパケットを濃縮することは、質量正確度または分解能の損失を伴わずに、器具の感度を改良することができる。しかしながら、イオンパケットの本濃縮はまた、質量分析計の検出サブシステムの線形ダイナミックレンジを有意に低減させる。定量的標的化入手内でイオンパケットの本濃縮を賢明にオンおよびオフにすることによって、検出サブシステムの線形ダイナミックレンジは、効果的に増加されることができる。
【００４４】
本明細書のシステムおよび方法は、プロセッサ、コントローラ、または図１のコンピュータシステム等のコンピュータシステムと併せて実施されることができる。
【００４５】
システム、方法、およびコンピュータプログラム製品が、タンデム質量分析計のイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動作させ、標的化入手における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないために、開示される。より具体的には、３つ全ての実施形態は、標的化入手において、順次またはゼノンパルシングモードと連続または通常パルシングモードとの間でイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動的に切り替えることを対象とする。
【００４６】
いくつかの実施形態は、以下のステップを含む。
【００４７】
既知の化合物を含有するサンプルが、イオン源デバイスを使用して、連続的に受容およびイオン化され、イオンビームを生成する。
【００４８】
標的化入手方法においてイオンビームから選択される既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンが、ガイド軸を画定するイオンガイドを使用して受容される。
【００４９】
ガイド軸に沿ってイオンガイドから抽出領域の中に放出される生成イオンが、受容され、既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、イオンガイドの下流のＴＯＦ質量分析器を使用して、標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて測定される。
【００５０】
イオンガイドは、生成イオンのｍ／ｚ値に従って、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの順次放出が存在する、順次またはゼノンパルシングモードを使用して、既知の前駆イオンの生成イオンを放出し、実質的に同時に抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように命令され、ＴＯＦ質量分析器は、プロセッサを使用して、２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように命令される。
【００５１】
少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、イオンガイドは、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続または通常パルシングモードに切り替えるように命令され、ＴＯＦ質量分析器は、プロセッサを使用して、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するように命令される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、質量分析計が、提供される。質量分析計は、イオンガイドと、質量分析器とを含む。イオンガイドは、ガイド軸を画定し、ガイド軸に対して法線であるイオンの移動を制止するための構成要素を備え、ガイド軸と平行なイオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合される。場は、ガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、プロファイルは、イオンガイドからのイオンの連続解放（通常モード）、またはイオンの質量対電荷比に従って、ガイド軸と平行な経路に沿ってガイドからのイオンの順次解放（ゼノンパルシングモード）のいずれかを選択的に提供するように適合され、同一のイオンエネルギーが、イオンの質量対電荷比に関係なく、イオンガイドを通した実質的にガイド軸に沿って配置される抽出領域までのそれらの進行にわたってイオンに印加され、イオンは、実質的に同時に抽出領域内で実質的に全ての解放質量対電荷比のイオンの到着を提供するように、イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放され、質量分析器の飛行時間（ＴＯＦ）抽出パルスと一致するように同期化され、ＴＯＦ抽出パルスは、連続解放および順次解放の両方の間に同一のパルスタイミングを有する。
【００５３】
本出願者の教示のこれらおよび他の特徴が、本明細書に記載される。
【００５４】
当業者は、下記に説明される図面が例証目的のみのためであることを理解するであろう。図面は、いかようにも本教示の範囲を限定することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステムを図示するブロック図である。
【００５６】
【図２】図２は、質量分析計の例示的概略図である。
【００５７】
【図３】図３は、イオンガイドの蓄積電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、およびＴＯＦ質量分析器の例示的概略図である。
【００５８】
【図４】図４は、イオンガイドの放出前電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、およびＴＯＦ質量分析器の例示的概略図である。
【００５９】
【図５】図５は、イオンガイドの放出電位プロファイル付きの、第‘３８８号特許のイオンガイド、静電レンズ、およびＴＯＦ質量分析器の例示的概略図である。
【００６０】
【図６】図６は、Ｌｏｂｏｄａ論文のオンデマンドＩＤＡ方法のＭＳ（前駆イオン）スペクトルおよびＭＳ／ＭＳ（生成イオンスペクトル）を示す、例示的略図である。
【００６１】
【図７】図７は、通常パルシングモードおよびゼノンパルシングモードのためのＴＯＦ質量分析器の２つの異なるＴＯＦ抽出パルス、ならびに２つのモードの間で切り替えるために必要とされる整定時間を示す、例示的タイミング図である。
【００６２】
【図８】図８は、種々の実施形態による、抽出されるイオンクロマトグラム（ＸＩＣ）が、通常パルシングモードでタンデム質量分析計を使用して、多重反応監視（ＭＲＭ）等の定量的標的化入手方法で取得される様子を示す、例示的略図である。
【００６３】
【図９】図９は、種々の実施形態による、ＸＩＣが、ゼノンパルシングモードでタンデム質量分析計を使用して、ＭＲＭ等の定量的標的化入手方法で取得されるときに、飽和が生じ得る様子を示す、例示的略図である。
【００６４】
【図１０】図１０は、種々の実施形態による、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の動的切替が、感度の増加を伴って、飽和を伴わずに、定量的標的化入手方法でＸＩＣを取得するために使用される様子を示す、例示的略図である。
【００６５】
【図１１】図１１は、種々の実施形態による、ＴＯＦ質量分析器の同一のＴＯＦ抽出パルスが、ゼノンパルシングモードおよび通常パルシングモードに使用され得、整定時間が、２つのモードの間で切り替えるために必要とされないことを示す、例示的タイミング図である。
【００６６】
【図１２】図１２は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計のイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法を示す、フローチャートである。
【００６７】
【図１３】図１３は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計のイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法を実施する、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含む、システムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本教示の１つ以上の実施形態が、詳細に説明される前に、当業者は、本教示が、それらの用途において、以下の詳細な説明に記載される、または図面に図示される、構造の詳細、構成要素の配列、およびステップの配列に限定されないことを理解するであろう。また、本明細書で使用される表現法および用語は、説明の目的のためであり、限定的と見なされるべきではないことを理解されたい。
【００６９】
（様々な実施形態の説明）
（コンピュータ実装システム）
図１は、本教示の実施形態が実装され得る、コンピュータシステム１００を図示するブロック図である。コンピュータシステム１００は、情報を通信するためのバス１０２または他の通信機構と、情報を処理するためのバス１０２と結合されるプロセッサ１０４とを含む。コンピュータシステム１００はまた、プロセッサ１０４によって実行されるべき命令を記憶するために、バス１０２に結合されるランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的記憶デバイスであり得る、メモリ１０６も含む。メモリ１０６はまた、プロセッサ１０４によって実行されるべき命令の実行の間にテンポラリ変数または他の中間情報を記憶するために使用されてもよい。コンピュータシステム１００はさらに、プロセッサ１０４のための静的情報および命令を記憶するためのバス１０２に結合される読取専用メモリ（ＲＯＭ）１０８または他の静的記憶デバイスを含む。磁気ディスクまたは光ディスク等の記憶デバイス１１０が、情報および命令を記憶するために提供され、バス１０２に結合される。
【００７０】
コンピュータシステム１００は、情報をコンピュータユーザに表示するために、バス１０２を介して陰極線管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイ１１２に結合されてもよい。英数字または他のキーを含む、入力デバイス１１４が、情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信するためにバス１０２に結合される。別のタイプのユーザ入力デバイスは、方向情報およびコマンド選択をプロセッサ１０４に通信するため、かつディスプレイ１１２上のカーソル移動を制御するためのマウス、トラックボール、またはカーソル方向キー等のカーソル制御１１６である。本入力デバイスは、典型的には、本デバイスが平面内の位置を規定することを可能にする、２つの軸、すなわち、第１の軸（すなわち、ｘ）および第２の軸（すなわち、ｙ）において２つの自由度を有する。
【００７１】
コンピュータシステム１００は、本教示を実施することができる。本教示のある実装と一致して、結果が、プロセッサ１０４がメモリ１０６内に含有される１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを実行することに応答して、コンピュータシステム１００によって提供される。そのような命令は、記憶デバイス１１０等の別のコンピュータ可読媒体からメモリ１０６に読み込まれてもよい。メモリ１０６内に含有される命令のシーケンスの実行は、プロセッサ１０４に、本明細書に説明されるプロセスを実施させる。代替として、配線回路が、本教示を実装するために、ソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、使用されてもよい。したがって、本教示の実装は、ハードウェア回路とソフトウェアのいずれの具体的組み合わせにも限定されない。
【００７２】
本明細書で使用されるような用語「コンピュータ可読媒体」は、実行のために命令をプロセッサ１０４に提供することに関与する、任意の媒体を指す。そのような媒体は、限定ではないが、不揮発性媒体、揮発性媒体、および前駆イオン質量選択媒体を含む、多くの形態をとってもよい。不揮発性媒体は、例えば、記憶デバイス１１０等の光または磁気ディスクを含む。揮発性媒体は、メモリ１０６等の動的メモリを含む。前駆イオン質量選択媒体は、バス１０２を備えるワイヤを含む、同軸ケーブル、銅線、および光ファイバを含む。
【００７３】
コンピュータ可読媒体の一般的形態は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタルビデオディスク（ＤＶＤ）、Ｂｌｕ−ｒａｙ（登録商標）ディスク、任意の他の光学媒体、サムドライブ、メモリカード、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ（登録商標）−ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップまたはカートリッジ、もしくはコンピュータが読み取り得る任意の他の有形媒体を含む。
【００７４】
コンピュータ可読媒体の種々の形態が、実行のために１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスをプロセッサ１０４に搬送することに関与し得る。例えば、命令は、最初に、遠隔コンピュータの磁気ディスク上で搬送されてもよい。遠隔コンピュータは、命令をその動的メモリの中にロードし、モデムを使用して、電話線を経由して命令を送信することができる。コンピュータシステム１００にローカルのモデルが、電話線上でデータを受信し、赤外線伝送機を使用して、データを赤外線信号に変換することができる。バス１０２に結合される赤外線検出器が、赤外線信号内で搬送されるデータを受信し、バス１０２上にデータを設置することができる。バス１０２は、メモリ１０６にデータを搬送し、そこから、プロセッサ１０４が、命令を読み出し、実行する。メモリ１０６によって受信される命令は、随意に、プロセッサ１０４による実行の前または後のいずれかに記憶デバイス１１０上に記憶されてもよい。
【００７５】
種々の実施形態によると、方法を実施するためにプロセッサによって実行されるように構成される命令が、コンピュータ可読媒体上に記憶される。コンピュータ可読媒体は、デジタル情報を記憶するデバイスであり得る。例えば、コンピュータ可読媒体は、ソフトウェアを記憶するための当技術分野内で公知であるようなコンパクトディスク読取専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）を含む。コンピュータ可読媒体は、実行されるように構成される命令を実行するために好適なプロセッサによってアクセスされる。
【００７６】
本教示の種々の実装の以下の説明が、例証および説明の目的のために提示された。これは、包括的ではなく、本教示を開示される精密な形態に限定しない。修正および変形例が、上記の教示を踏まえて可能である、または本教示の実践から入手され得る。加えて、説明される実装は、ソフトウェアを含むが、本教示は、ハードウェアとソフトウェアの組み合わせとして、またはハードウェア単独で実装され得る。本教示は、オブジェクト指向および非オブジェクト指向プログラミングシステムの両方を用いて実装され得る。
【００７７】
（ゼノンパルシングの動的切替）
上記に説明されるように、第‘３８８号特許は、透過損失を事実上伴わずに、広いｍ／ｚ範囲にわたってイオンの分析を可能にする、装置および方法を提供する。具体的には、第‘３８８号特許のイオンガイドが、ＴＯＦ質量分析器の前にイオンを捕獲し、全てのイオンが、それらのｍ／ｚに関係なく、同時にＴＯＦ質量分析器の抽出領域に到着し、濃縮されるように、それらのｍ／ｚに従ってそれらを順次に放出する。
【００７８】
Ｌｏｂｏｄａ論文は、イオンガイドからのイオンの順次放出をゼノンパルシングと称する。Ｌｏｂｏｄａ論文はまた、ＩＤＡ入手実験においてオンデマンドモードでゼノンパルシングを実施することも示唆する。
【００７９】
Ｌｏｂｏｄａ論文で示唆されるオンデマンドモードでは、低強度前駆イオンが、ＩＤＡ入手の単一ＭＳ実験で見出される場合には、ゼノンパルシングが、その前駆イオンの生成イオンＭＳ／ＭＳ実験に印加される。Ｌｏｂｏｄａ論文内のゼノンパルシングの実装は、ゼノンパルシングのオンデマンド使用をＩＤＡ入手実験に効果的に限定する。これは、Ｌｏｂｏｄａ論文内のゼノンパルシングの実装が、通常パルシングとゼノンパルシングとの間で切り替えるときに、ＴＯＦ反復率の変化を要求し、これが、ひいては、ミリ秒範囲内で通常パルシングとゼノンパルシングとの間の切替時間または整定時間遅延を引き起こすためである。ＴＯＦ反復率の変化はまた、ＴＯＦ較正係数の２つのセットも要求する。
【００８０】
その結果として、ＩＤＡ以外の入手方法で通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えることを可能にする、タンデム質量分析計を動作させるシステムおよび方法の必要性が存在する。より具体的には、定量的標的化入手方法で通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えることを可能にする、タンデム質量分析計を動作させるシステムおよび方法の必要性が存在する。
【００８１】
図８は、種々の実施形態による、抽出されるイオンクロマトグラム（ＸＩＣ）が、通常パルシングモードでタンデム質量分析計を使用して、多重反応監視（ＭＲＭ）等の定量的標的化入手方法で取得される様子を示す、例示的略図８００である。図８では、生成イオン遷移８１０への単一の前駆イオンに関する生成イオン強度が、通常パルシングモードを使用して、９つの異なる時間ステップまたはサイクルにおいて測定される。各時間ステップにおいて、遷移８１０の前駆イオンが、選択および断片化され、遷移８１０の生成イオンの強度が、測定される。クロマトグラム８２０では、遷移８１０の生成イオンの強度が、経時的にプロットされる。これらの強度から、ＸＩＣピーク８３０が、計算される。
【００８２】
ＸＩＣピーク８３０は、分析されるサンプル内の遷移８１０によって表される化合物の量を定量化するために使用される。例えば、ＸＩＣピーク８３０の面積が、分析されるサンプル内の化合物の数量を判定するために使用されることができる。ＸＩＣピーク８３０の面積は、数量を判定するように、較正ＸＩＣの面積と比較されることができる。
【００８３】
Ｌｏｂｏｄａ論文に説明されるように、ゼノンパルシングは、質量正確度または分解能の損失を伴わずに、感度を増加させることができる。結果として、ゼノンパルシングは、定量的標的化入手の感度を増加させることができる。換言すると、ゼノンパルシングは、定量化で使用される計算されたＸＩＣピークの正確度を改良することができる。しかしながら、ゼノンパルシングに関する１つの問題は、感度の大きな増加が、タンデム質量分析計の検出器において飽和をもたらし得ることである。
【００８４】
感度利得が飽和を引き起こすだけではなく、周波数がゼノンパルシングでは約１０倍小さいため、イオンが、より低頻度で測定される。両方のモードで同一のＴＯＦ反復率を用いても、イオンは、ゼノンパルシングモードでは、「群化」され、１０回毎にＴＯＦ分析器の中に送られる。
【００８５】
図９は、種々の実施形態による、ＸＩＣが、ゼノンパルシングモードでタンデム質量分析計を使用して、ＭＲＭ等の定量的標的化入手方法で取得されるときに、飽和が生じ得る様子を示す、例示的略図９００である。図９では、図８で使用される生成イオン遷移８１０への同一の単一前駆イオンに関する生成イオン強度が、ゼノンパルシングモードを使用して、９つの異なる時間ステップまたはサイクルにおいて測定される。各時間ステップにおいて、遷移８１０の前駆イオンが、選択および断片化され、遷移８１０の生成イオンの強度が、測定される。クロマトグラム９２０では、遷移８１０の生成イオンの測定された強度が、経時的にプロットされる。これらの強度から、ＸＩＣピーク９３０が、計算される。
【００８６】
図８のＸＩＣピーク８３０と比較して、図９のＸＩＣピーク９３０が、感度の７倍利得を有する（クロマトグラム９２０のｙ軸強度スケールが、図８のクロマトグラム８２０のｙ軸強度スケールよりも７倍大きい）ことに留意されたい。しかしながら、図９のＸＩＣピーク９３０の頂点９４０が、タンデム質量分析計の検出器の飽和に起因して平坦化される。換言すると、ゼノンパルシングによって生成される、感度の大きな利得は、検出器飽和を引き起こす。結果として、ＸＩＣピーク９３０は、歪曲され、定量化に使用されることができない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、ゼノンパルシングモードは、前もって測定されたイオン強度に基づいて選択されてもよく、質量分析計は、通常モードでのイオンの連続解放およびゼノンパルシングモードでのイオンの順次解放の両方のために一定のＴＯＦ抽出パルスタイミングを維持しながら、通常モードからゼノンパルシングモードに動的に遷移するように動作し得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ゼノンパルシングモードは、前もって測定されたイオン強度に基づいて選択されてもよく、質量分析計は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間に整定時間または遅延周期を導入することなく、通常モードからゼノンパルシングモードに動的に遷移するように動作し得る。いくつかの側面では、ゼノンパルスモードは、ゼノン周期の間に収集される実質的に全てのイオンが、抽出領域内に到着し、イオンの連続解放を伴う通常モードおよびイオンの順次解放を伴うゼノンパルシングモードの両方の間に同一のパルスタイミングを有するＴＯＦ抽出パルスと一致するように、ＴＯＦ抽出パルスタイミングに同期化される。
【００８９】
種々の実施形態では、感度の大きな利得が、ゼノンパルシングによって取得され、飽和が、同一の定量的標的化入手実験内でゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間で動的に切り替えることによって回避される。いくつかの実施形態では、パルシングモードの間の切替は、生成イオンの前もって測定された強度によってトリガされる。換言すると、生成イオンの強度が、ある閾値を超える場合、ゼノンパルシングモードが、オフにされ、通常パルシングモードが、オンにされる。同様に、生成イオンの前もって測定された強度が、ある閾値未満またはそれと等しい場合、通常パルシングモードが、オフにされ、ゼノンパルシングモードが、オンに戻される。
【００９０】
図１０は、種々の実施形態による、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の動的切替が、感度の増加を伴って、飽和を伴わずに、定量的標的化入手方法でＸＩＣを取得するために使用される様子を示す、例示的略図１０００である。図１０では、図８で使用される生成イオン遷移８１０への同一の単一前駆イオンに関する生成イオン強度が、９つの異なる時間ステップまたはサイクルにおいて測定される。各時間ステップにおいて、遷移８１０の前駆イオンが、選択および断片化され、遷移８１０の生成イオンの強度が、測定される。
【００９１】
最初に、遷移８１０の生成イオンの強度が、ゼノンパルシングモードを使用して測定される。例えば、時間ステップ１、２、および３では、強度は、ゼノンパルシングモードを使用して測定される。ゼノンパルシングは、強度が低く、ゼノンパルシングのより高い感度から利益を得ることができるため、最初に使用される。時間ステップ１、２、および３における強度は、ゼノンモードクロマトグラム１０１０にプロットされて示される。
【００９２】
飽和を防止するために、時間ステップ１、２、および３における強度はそれぞれ、例えば、ゼノンパルシングモード強度閾値１０１５と比較される。測定された強度が、ゼノンパルシングモード強度閾値１０１５を上回り、ゼノンパルシングモードにおける前もって測定された強度が、測定された強度未満である場合には、タンデム質量分析計は、ゼノンパルシングモードから通常パルシングモードに切り替えられる。例えば、時間ステップ３では、測定された強度は、ゼノンパルシングモード強度閾値１０１５を上回る。時間ステップ３における測定された強度はまた、時間ステップ２における測定された強度を上回り、測定されたイオン強度が増加していることを示す。結果として、飽和が起こり得るため、パルシングモードは、通常モードに切り返される。
【００９３】
時間ステップ４では、遷移８１０の生成イオンの強度が、ここで、通常パルシングモードを使用して測定される。本強度は、通常モードクロマトグラム１０２０でプロットされる。通常パルシングモードでは、強度がゼノンパルシングモードにおける強度の１／７まで低減されることに留意されたい。その結果として、飽和が、防止される。
【００９４】
質量分析は、生成イオンの測定された強度が通常パルシングモード強度閾値１０２５を下回って減少するまで、通常パルシングモードで継続する。例えば、通常パルシングモードが、時間ステップ４に加えて、時間ステップ５および６において強度を測定するために使用される。
【００９５】
しかしながら、時間ステップ６では、測定された強度は、通常パルシングモード強度閾値１０２５未満である。加えて、時間ステップ６における測定された強度はまた、時間ステップ５における測定された強度未満であり、測定されたイオン強度が減少していることを示す。結果として、飽和が生じる可能性が高くないため、ゼノンパルシングモードが、質量分析計の感度を増加させるように選択され得る。その結果として、時間ステップ７、８、および９では、強度は、ゼノンパルシングモードを使用して測定される。時間ステップ７、８、および９における強度は、ゼノンモードクロマトグラム１０１０にプロットされて示される。
【００９６】
ゼノンモードパルシングから通常モードパルシングへ、および再びゼノンモードパルシングに戻る切替に起因して、通常モードクロマトグラム１０２０およびゼノンモードクロマトグラム１０１０内の遷移８１０の生成イオンの強度は、ＸＩＣピークを計算するために組み合わせられなければならない。しかしながら、クロマトグラム１０１０および１０２０内の強度のスケールは、７倍異なる。
【００９７】
結果として、クロマトグラムのうちの一方の強度は、他方のクロマトグラムの強度に漸減または正規化される必要がある。定量化に使用される較正データが、典型的には、通常パルシングモードで取得されるため、ゼノンパルシングモードを使用して測定される強度は、好ましくは、通常モードを使用して行われる異なる測定を比較するときに、一貫した強度測定を有するために、通常パルシングモードを使用して測定される強度に正規化される。換言すると、図１０に示されるように、ゼノンモードクロマトグラム１０１０の強度は、通常モードクロマトグラム１０２０の強度に漸減または正規化され、正規化されたクロマトグラム１０３０を生成する。
【００９８】
強度は、通常モード測定に合致するようにゼノンパルシングモード測定から便宜的に縮小され得るが、いくつかの実施形態では、ゼノンパルシングモード測定に合致するように通常モード測定から拡大することが好ましくあり得る。いずれかの漸減動作は、ゼノンクロマトグラムが最終提示のために通常クロマトグラムと組み合わせられるときに、モードのそれぞれで行われる強度測定が相互と正規化されることを前提として、動作可能である。
【００９９】
７の倍数が、Ｌｏｂｏｄａ論文に説明される特定の器具のための平均ゼノンパルシング利得であることに留意されたい。実際には、これは、機械の幾何学形状に応じて異なり、また、３から約２５まで変動する、異なるｍ／ｚを伴うイオンに関しても異なる。ｍ／ｚ値への利得依存を予測する式が、存在する。
【数１】
2021521582.tif 000003
式中、Ｃは、幾何学的係数であり、（ｍ／ｚ）ｍａｘは、スペクトルで記録されるｍ／ｚの最大値である。
【０１００】
通常モードクロマトグラム１０２０および正規化されたクロマトグラム１０３０が、同一の強度スケールを有するため、それらは、組み合わせられることができる。例えば、通常モードクロマトグラム１０２０および正規化されたクロマトグラム１０３０は、加算され、複合クロマトグラム１０４０を生成する。ＸＩＣピーク１０４５が、最終的に複合クロマトグラム１０４０から計算される。ＸＩＣピーク１０４５は、定量化に使用される。
【０１０１】
図１０は、Ｌｏｂｏｄａ論文で示唆されるような前駆イオンではなく、検出された生成イオンの強度に基づいて、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の動的切替を行うことによって、動的に制御されたゼノンパルシングモードが、標的化入手方法で使用され得ることを示す。しかしながら、Ｌｏｂｏｄａ論文で実装されるように、前駆イオンに基づく切替のみが、検討され、さらに、検出された生成イオン強度に基づく切替は、モード間の要求される整定時間により、標的化入手のために十分に高速ではなかった。
【０１０２】
種々の実施形態では、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の動的切替は、イオンガイドが、ＴＯＦ抽出領域へのイオンの連続解放を伴う通常モードと、ＴＯＦ抽出領域へのイオンの順次解放を伴うゼノンパルシングモードとの間で切り替わるにつれて、ＴＯＦ抽出パルスのパルスタイミングが一定であるように、ＴＯＦ反復率を変化させることなく実装されてもよい。ＴＯＦ抽出パルス周波数が、一定に維持されるため、ＴＯＦ抽出パルシング回路の変化に適応する必要性が存在せず、結果として、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えるときに要求される整定時間遅延が存在しない。
【０１０３】
図１１は、種々の実施形態による、ＴＯＦ質量分析器の同一のＴＯＦ抽出パルス周波数が、ゼノンパルシングモードおよび通常パルシングモードに使用され得、整定時間が、２つのモードの間で切り替えるときに適応される必要がないことを示す、例示的タイミング図１１００である。本実施形態では、ＴＯＦ抽出パルスは、ゼノンパルシングモード（イオンの順次解放）および通常パルシングモード（イオンの連続解放）の両方の間に同一のパルスタイミングを有し、イオンの順次解放は、順次に解放されたイオンの到着が、ＴＯＦ抽出パルスタイミングと同期化されるように、同期化されてもよい。故に、ＴＯＦ抽出パルスの周波数は、質量分析計がイオンの連続解放と順次解放との間で選択的に切り替えている間に一定のままである。
【０１０４】
領域１１１０では、ゼノン抽出パルシングが、１０ｋＨｚのＴＯＦ反復率に関して０．１ミリ秒毎に生じているが、トラップは、１ミリ秒の各周期にわたって、すなわち、１０個の０．１ミリ秒ＴＯＦ抽出パルスを含む周期にわたって、維持される。ＴＯＦ反復率は、ゼノンパルシングモードである間のトラップ内のイオンの濃縮に起因して１０ｋＨｚであるが、イオンは、（第１０のパルスの陰影によって図示されるように）第１０のパルス毎にのみ押動される。換言すると、最初の９つのパルスでは、いずれのイオンも抽出領域にまだ到着していないため、いずれのイオンも押動されない。本反復率および周期が、簡略化された例証目的のみのために使用され、ＴＯＦ反復率が、典型的には、上記に説明されるように、より高いことに留意されたい。
【０１０５】
６ミリ秒で、領域１１２０は、ＴＯＦパルシングがゼノンパルシングモードから通常パルシングモードに切り替えられる、通常モードを定義する。本実施形態では、ＴＯＦ反復率は、１０ｋＨｚに留まるが、しかしながら、イオンがもはや第１０のパルス毎に抽出領域内で濃縮されなくなるため、各パルスは、ここでは（パルスの陰影によって図示されるように）イオンを含有し得る。
【０１０６】
故に、ＴＯＦ抽出パルスは、定義されたパルス繰り返し率において連続的に起動し、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の遷移が、最初に、イオントラップを通電させてゼノンパルシングモードを開始し、イオンガイドに沿って進行するイオンを捕捉し、ゼノンパルス周期の持続時間にわたってイオントラップを保持し、ゼノンパルスの終了時に、すなわち、図１１では６ミリ秒で、イオントラップを解放して、トラップから捕捉されたイオンを解放し、それらが質量分析器まで進行することを可能にすることによって、生じさせられる。いくつかの側面では、ゼノン捕捉モードの１つ以上のサイクルが、システムが通常パルシングモードに戻って切り替わる前に実装されてもよい。各ゼノン周期の終了時の通電解除は、順次に解放されたイオンが、継続中のＴＯＦ抽出パルシングの対応するパルスと一致して抽出領域に到着するように、同期化される。このように、ＴＯＦ抽出パルシング周波数は、ゼノンパルシング周波数およびトラップ通電の整数の倍数であり、イオン解放は、対応するＴＯＦ抽出パルスと同期化される。故に、ＴＯＦ抽出パルス周波数が、一定のままである一方で、本システムは、モード間の遅延または整定周期を伴わずに、通常モードでの連続解放とゼノンパルシングモードでの順次解放との間で選択的に切り替わってもよい。
【０１０７】
結果として、ＴＯＦ抽出パルス回路がパルスタイミング周波数の変化を調節することを可能にするように、ＴＯＦ反復率の切替および整定時間遅延が存在しない。これは、イオンの順次解放を伴うゼノンパルシングモードとイオンの連続解放を伴う通常パルシングモードとの間で遷移するときに、本質的に遅延が存在せず、標的化入手方法においてゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間の動的切替の使用を可能にすることを意味する。これはまた、Ｌｏｂｏｄａ論文に説明されるＴＯＦ較正係数の２つのセットが、もはや必要とされなくなり、実装を単純化することも意味する。
【０１０８】
しかしながら、ゼノンパルシングモードでのＴＯＦ反復率の単一パルス上のイオンの濃縮および順次解放の慎重なタイミングが、必要とされる。また、ゼノンパルシングモードでのイオンの計数の計算は、イオンガイドがイオンを捕獲しており、イオンを抽出領域に解放していない間に発射されるＴＯＦ抽出パルスを無視しなければならない。
【０１０９】
ある実施形態では、ゼノンパルスモードの間のイオンの順次解放は、抽出領域への順次に解放されたイオンの到着が、抽出領域内のＴＯＦ抽出パルスと一致するように同期化されるように、同期化される。いくつかの実施形態では、到着は、ＴＯＦパルシング回路内の閾値電圧を監視および検出し、ＴＯＦパルシング回路のパルスタイミングを判定することによって、同期化される。検出された閾値電圧は、ゼノンパルシングモードが活性化されるときのイオントラップの通電および後続の通電解除のタイミングを、閾値電圧に基づいて識別されるパルスタイミングに合致させるために使用されてもよい。
【０１１０】
要約すると、単一ＭＳ調査実験における前駆イオンの強度に基づいて、依存性ＭＳ／ＭＳ実験のためのゼノンパルシングモードに切り替わる、Ｌｏｂｏｄａ論文のオンデマンド方法とは対照的に、一連のＭＳ／ＭＳ実験における生成イオンの前の測定に基づいて、そのＭＳ／ＭＳ実験内でゼノンパルシングモードに、またはそこから切り替わるように動作し得る、種々の実施形態の動的切替方法が、ここで提供される。結果として、本動的切替方法はまた、例えば、標的化入手方法で使用されてもよい。
【０１１１】
さらに、Ｌｏｂｏｄａ論文のオンデマンド方法は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で切り替えるときに、ＴＯＦ反復率の変化を要求する。種々の実施形態の動的切替方法では、ＴＯＦ反復率は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で変更されない。結果として、種々の実施形態の動的切替方法では、通常モードとゼノンパルシングモードとの間の切替の時間遅延、およびＴＯＦ較正係数の２つのセットの必要性が存在しない。再度、この向上された性能は、動的切替方法が、ＩＤＡに加えて、標的化入手方法で使用されることを可能にし、分析のために要求される時間を短縮する。
【０１１２】
（ゼノンモードと通常モードとの間で動的に切り替えるためのシステム）
図２に戻ると、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間で動的に切り替えるためのシステムは、タンデム質量分析計３０と、プロセッサ（図示せず）とを含む。プロセッサは、限定ではないが、コンピュータ、マイクロプロセッサ、図１のコンピュータシステム、または制御信号およびデータをタンデム質量分析計３０に送信し、そこから受信し、データを処理することが可能な任意のデバイスであり得る。プロセッサは、少なくともイオンガイド２４およびＴＯＦ質量分析器２８と通信する。
【０１１３】
より一般的には、タンデム質量分析計３０のイオンガイド２４およびＴＯＦ質量分析器２８は、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器２８の中への注入の前に異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないように動作される。ゼノンパルシングモードが、異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを濃縮する一方で、通常パルシングモードは、濃縮しない。
【０１１４】
イオン源デバイス２０は、既知の化合物を含有するサンプルを連続的に受容およびイオン化し、ガイド軸１７４に沿ってイオンビームを生成する。上記に説明されるように、イオン源２０からのイオンが、イオン操作領域２２の中に通過されてもよく、そこで、イオンは、イオンビーム集束、イオン選択、イオン放出、イオン断片化、イオン捕獲、または任意の他の概して公知の形態のイオン分析、イオン化学反応、イオン捕獲、もしくはイオン透過を受け得る。そのように操作されるイオンは、操作領域２２から退出し、２４によって示されるイオンガイドの中に通過することができる。
【０１１５】
イオンガイド２４は、ガイド軸１７４を画定し、標的化入手方法においてイオンビームから選択される既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンを受容する。既知の前駆イオンは、操作領域２２内で選択および断片化される。
【０１１６】
ＴＯＦ質量分析器２８は、イオンガイド２４に隣接して位置する。上記に説明されるように、静電レンズ２６は、イオンガイド２４の一部と見なされ得る。ＴＯＦ質量分析器２８は、ガイド軸１７４に沿ってイオンガイド２４からＴＯＦ質量分析器２８の抽出領域５６の中に放出される生成イオンを受容し、標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定する。イオンガイド２４は、ガイド軸１７４に対して法線である生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、ガイド軸１７４と平行な生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合される。イオン制御場は、イオンガイド２４のガイド軸１７４に沿って制御可能な電位プロファイルを有する。
【０１１７】
プロファイルは、ｉ）生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイド２４からＴＯＦ質量分析器２８までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードと、ｉｉ）イオンの質量対電荷比に従って、イオンガイド２４からＴＯＦ質量分析器２８までの生成イオンの順次放出が存在する、順次モードとのいずれかの間で、交互に切替可能である。順次モードは、ゼノンパルシングモードであり、連続モードは、通常モードである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本システムは、ＴＯＦ抽出パルス回路の電圧を監視するように、かつ閾値電圧を超える電圧に基づいてＴＯＦ抽出パルスの開始を検出するように、動作し得る。ＴＯＦ抽出パルス回路の電圧を監視することによって、本システムは、ＴＯＦ抽出パルスを連続的に提供するように、かつＴＯＦ抽出パルスに合致するように連続モードと順次モードとの間の遷移を同期化するように、動作し得る。
【０１１９】
順次モードに関して、同一のイオンエネルギーが、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイド２４を通した抽出領域５６までのそれらの進行にわたって生成イオンに印加される。生成イオンは、実質的に同時に抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、イオンガイド２４から同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される。
【０１２０】
プロセッサは、最初に、順次モードを使用して、既知の前駆イオンの生成イオンを放出するようにイオンガイド２４に命令し、２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するようにＴＯＦ質量分析器２８に命令する。順次またはゼノンパルシングモードは、次いで、連続または通常パルシングモードに動的に切り替えられてもよい。少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、プロセッサは、連続モードに切り替えるようにイオンガイド２４に命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するようにＴＯＦ質量分析器２８に命令する。
【０１２１】
種々の実施形態では、プロセッサは、強度が、先行時間ステップにおいて順次モードで測定される少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を上回る場合に、強度が増加していることを判定する。
【０１２２】
種々の実施形態では、連続または通常パルシングモードは、順次またはゼノンパルシングモードに動的に切り替えられてもよい。イオンガイド２４が、連続モードで生成イオンを放出しており、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、減少しており、ある時間ステップにおいて所定の連続モード閾値未満である場合には、プロセッサは、順次モードに戻って切り替えるようにイオンガイド２４に命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するようにＴＯＦ質量分析器２８に命令する。
【０１２３】
種々の実施形態では、プロセッサは、強度が、先行時間ステップにおいて連続モードで測定される少なくとも１つの既知の生成イオンの強度未満である場合に、強度が減少していることを判定する。
【０１２４】
種々の実施形態では、プロセッサは、イオンガイド２４が順次モードであるとき、およびイオンガイド２４が連続モードであるときに、同一の反復率を適用するようにＴＯＦ質量分析器２８に命令する。しかしながら、順次モードでは、少なくとも１つの既知の生成イオンが、低周波数において記録または分析されるが、ＴＯＦ抽出パルスは、高反復率において印加される。
【０１２５】
種々の実施形態では、プロセッサは、同一のＴＯＦ質量分析器較正係数を使用して、イオンガイド２４が順次モードであるとき、およびイオンガイド２４が連続モードであるときに、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するようにＴＯＦ質量分析器２８に命令する。
【０１２６】
種々の実施形態では、プロセッサはさらに、強度が順次モードを使用して測定される場合に、強度を連続モードで同等に測定される強度に正規化する。プロセッサは、代替として、強度が連続モードを使用して測定される場合に、強度を順次モードで同等に測定される強度に正規化することができる。
【０１２７】
（ゼノンモードと通常モードとの間で動的に切り替えるための方法）
図１２は、ゼノンモードと通常モードとの間で動的に切り替えるための方法を示す、フローチャート１２００である。より一般的には、図１２は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計のイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法を示す、フローチャート１２００である。
【０１２８】
方法１２００のステップ１２１０では、既知の化合物を含有するサンプルが、イオン源デバイスを使用して、連続的に受容およびイオン化され、イオンビームを生成する。
【０１２９】
ステップ１２２０では、標的化入手方法においてイオンビームから選択される既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンが、ガイド軸を画定するイオンガイドを使用して受容される。
【０１３０】
ステップ１２３０では、ガイド軸に沿ってイオンガイドから抽出領域の中に放出される生成イオンが、受容され、既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、イオンガイドの下流のＴＯＦ質量分析器を使用して、標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて測定される。イオンガイドは、ガイド軸に対して法線である生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、ガイド軸と平行な生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合される。イオン制御場は、イオンガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、プロファイルは、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードに、または生成イオンのｍ／ｚ値に従って、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの順次放出が存在する、順次モードに、交互に切替可能である。順次モードに関して、同一のイオンエネルギーが、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイドを通した抽出領域までのそれらの進行にわたって生成イオンに印加され、生成イオンは、実質的に同時に抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される。
【０１３１】
ステップ１２４０では、イオンガイドは、順次モードを使用して、既知の前駆イオンの生成イオンを放出するように命令され、ＴＯＦ質量分析器は、プロセッサを使用して、２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように命令される。
【０１３２】
ステップ１２５０では、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、イオンガイドは、連続モードに切り替えるように命令され、ＴＯＦ質量分析器は、プロセッサを使用して、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するように命令される。
【０１３３】
（ゼノンモードと通常モードとの間で動的に切り替えるためのコンピュータプログラム製品）
種々の実施形態では、コンピュータプログラム製品は、そのコンテンツが、ゼノンパルシングモードと通常パルシングモードとの間で動的に切り替えるための方法を実施するように、プロセッサ上で実行されている命令を伴うプログラムを含む、非一過性の有形コンピュータ可読記憶媒体を含む。本方法は、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含む、システムによって実施される。
【０１３４】
より一般的には、図１３は、種々の実施形態による、タンデム質量分析計のイオンガイドおよびＴＯＦ質量分析器を動作させ、標的化入手方法における標的化生成イオンの前もって測定された強度に基づいて、ＴＯＦ質量分析器の中への注入の前に異なるｍ／ｚ値を伴う生成イオンを動的に濃縮する、または濃縮しないための方法を実施する、１つ以上の明確に異なるソフトウェアモジュールを含む、システム１３００の概略図である。システム１３００は、制御モジュール１３１０を含む。
【０１３５】
制御モジュール１３１０は、標的化入手方法においてイオンビームから選択される既知の化合物の既知の前駆イオンから断片化される、生成イオンを受容するように、ガイド軸を画定するイオンガイドに命令する。イオン源デバイスが、既知の化合物を含有するサンプルを連続的に受容およびイオン化し、イオンビームを生成する。
【０１３６】
制御モジュール１３１０は、ガイド軸に沿ってイオンガイドからＴＯＦ質量分析器の抽出領域の中に放出される生成イオンを受容し、標的化入手方法の２つ以上の時間ステップにおいて既知の前駆イオンの少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するように、イオンガイドの下流のＴＯＦ質量分析器に命令する。イオンガイドは、ガイド軸に対して法線である生成イオンの移動を制止するための構成要素を備え、ガイド軸と平行な生成イオンの移動を制御するための構成要素を備える、イオン制御場を提供するように適合される。
【０１３７】
イオン制御場は、通常モードとゼノンパルシングモードとの間で動的に切替可能である。イオン制御場は、イオンガイドのガイド軸に沿って制御可能な電位プロファイルを有し、プロファイルは、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの連続放出が存在する、連続モードに、または生成イオンのｍ／ｚ値に従って、イオンガイドからＴＯＦ質量分析器までの生成イオンの順次放出が存在する、順次モードに、交互に切替可能である。連続モードは、通常パルシングモードであり、順次モードは、ゼノンパルシングモードである。順次モードに関して、同一のイオンエネルギーが、生成イオンのｍ／ｚ値に関係なく、イオンガイドを通した抽出領域までのそれらの進行にわたって生成イオンに印加され、生成イオンは、実質的に同時に抽出領域内で実質的に全ての解放ｍ／ｚ値の生成イオンの到着を提供するように、イオンガイドから同一のイオンエネルギーを用いて順次に解放される。
【０１３８】
制御モジュール１３１０は、順次モードを使用して、既知の前駆イオンの生成イオンを放出するようにイオンガイドに命令し、２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンの強度を測定するようにＴＯＦ質量分析器に命令する。少なくとも１つの既知の生成イオンの強度が、増加しており、ある時間ステップにおいて所定の順次モード強度閾値を上回る場合、制御モジュール１３１０は、連続モードに切り替えるようにイオンガイドに命令し、残りの２つ以上の時間ステップのうちの各時間ステップにおいて、少なくとも１つの既知の生成イオンのｍ／ｚを測定するようにＴＯＦ質量分析器に命令する。
【０１３９】
本教示は、種々の実施形態と併せて説明されるが、本教示がそのような実施形態に限定されることは意図されない。
対照的に、本教示は、当業者によって理解されるであろうように、種々の代替物、修正、および均等物を包含する。
【０１４０】
さらに、種々の実施形態を説明する際に、本明細書は、ステップの特定のシーケンスとして、方法および／またはプロセスを提示している場合がある。しかしながら、方法またはプロセスが本明細書に記載されるステップの特定の順序に依拠しない限りにおいて、方法またはプロセスは、説明されるステップの特定のシーケンスに限定されるべきではない。当業者が理解するであろうように、ステップの他のシーケンスも、可能であり得る。したがって、本明細書に記載されるステップの特定の順序は、請求項上の限定として解釈されるべきではない。加えて、方法および／またはプロセスを対象とする請求項は、書かれる順序でのそれらのステップの実施に限定されるべきではなく、当業者は、シーケンスが変動され、依然として、種々の実施形態の精神および範囲内に留まり得ることを容易に理解することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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