(57)【要約】  本発明は、一連のピラゾロピリミジン誘導体、及びそのPI3K関連疾患を治療するための薬物の調製における適用を、開示した。式（Ｉ）で表される誘導化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される組成物を、具体的に開示した。【化１】2021535907.tif 000125
2021535907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2021535907.tif 000102
（ただし、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるC1-3アルキル基から選ばれる。
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及び任意に1、2又は3個のRaで置換されるC1-3アルキル基から選ばれる。
R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、及びC3-6シクロアルキル-O-から選ばれ、前記C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、及びC3-6シクロアルキル-O-は、任意に1、2又は3個のRbで置換される。
或いは、2個のR4及びそれらと連結される原子により、5-8員複素環アルケニル基が構成される。
環Bは、フェニル基、及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれる。
mは、1、2、及び3から選ばれる。
nは、1、2、及び3から選ばれる。
Ra、Rb、及びRcは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2CH3、及びOCH3から選ばれる。
「*」付きの炭素原子は不斉炭素であり、（R）又は（S）単一鏡像異性体の形式又は一種の鏡像異性体富化の形式で存在する。
前記5〜6員ヘテロアリール基は、独立に-NH-、-O-、-S-、及びNから選ばれる1、2、3、又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
【請求項２】
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるCH3から選ばれることを、特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及びCH3から選ばれることを、特徴とする請求項２に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及び任意に1、2又は3個のRaで置換されるCH3から選ばれることを、特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及びCH3から選ばれることを、特徴とする請求項４に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3アルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルキルチオ基、C3-4シクロアルキル-O-、及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、前記C1-3アルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルキルチオ基、C3-4シクロアルキル-O-、及びC1-3アルコキシ基は、任意に1、2又は3個のRbで置換されることを、特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH（CH3）2、CH2CH3、NHCH3、SCH3、OCH3、OCH2CH3、
【化２】
2021535907.tif 000103
、及び
【化３】
2021535907.tif 000104
から選ばれ、前記CH3、CH（CH3）2、CH2CH3、NHCH3、SCH3、OCH3、OCH2CH3、
【化４】
2021535907.tif 000105
、及び
【化５】
2021535907.tif 000106
は、任意に1、2又は3個のRbで置換されることを、特徴とする請求項６に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH（CH3）2、C（CH3）3、CH2CF3、NHCH3、N（CH3）2、SCH3、CH2OCH3、OCH3、OCH（CH3）2、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、
【化６】
2021535907.tif 000107
、及び
【化７】
2021535907.tif 000108
から選ばれることを、特徴とする請求項７に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
2個のR4及びそれらと連結される原子により、
【化８】
2021535907.tif 000109
が構成されることを、特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Bは、フェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、及びピリジニル基から選ばれることを、特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化９】
2021535907.tif 000110
は、
【化１０】
2021535907.tif 000111
から選ばれることを、特徴とする請求項１０に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化１１】
2021535907.tif 000112
は、
【化１２】
2021535907.tif 000113
選ばれることを、特徴とする請求項８、９又は１１に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記から選ばれることを、特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１３】
2021535907.tif 000114
（ただし、
R1は請求項１〜３のいずれか1項に定義される通りである。
R2及びR3は請求項１、４又は５に定義される通りである。
「*」付きの炭素原子は不斉炭素であり、（R）又は（S）単一鏡像異性体の形式又は一種の鏡像異性体富化の形式で存在する。
R4は請求項１、６〜９のいずれか１項に定義される通りである。）
【請求項１４】
下記から選ばれることを、特徴とする請求項１３に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１４】
2021535907.tif 000115
2021535907.tif 000116
（ただし、
R1及びR4は請求項１３に定義される通りである。）
【請求項１５】
前記化合物は、下記から選ばれることを、特徴とする下記式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
【化１５】
2021535907.tif 000117
2021535907.tif 000118
2021535907.tif 000119
。
【請求項１６】
下記から選ばれることを、特徴とする請求項１５に記載の化合物。
【化１６】
2021535907.tif 000120
2021535907.tif 000121
2021535907.tif 000122
2021535907.tif 000123
2021535907.tif 000124
。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩のPI3K関連疾患を治療するための薬物の調製における適用。
【請求項１８】
前記薬物は、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための薬物であることを、特徴とする請求項１７に記載の適用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は下記の優先権を請求する。
CN201810960230.0、出願日2018.08.21；
CN201811184709.6、出願日2018.10.11；
CN201910412148.9、出願日2019.05.17；
CN201910755701.9、出願日2019.08.15。
【０００２】
本発明は、一連のピラゾロピリミジン誘導体、及びそのPI3K関連疾患を治療するための薬物の調製における適用に関する。具体的に式（I）で表される誘導化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）は、調節サブユニットp85又はp101、及び触媒サブユニットp110（さらにp110a、p110b、p110g、p110dの4種のサブタイプに分ける）により構成される脂質キナーゼであり、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）のイノシトール環3’-OHのリン酸化を触媒することにより、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3）にすることで、下流のAktなどを活性化させるものであり、細胞の増殖、生存及び代謝などにおいて鍵となる役割を果たした。PI3Kが腫瘍細胞において過剰発現されていることにより、腫瘍細胞の急速増殖及び成長をもたらした。
【０００４】
腫瘍抑制遺伝子PTEN（phosphatase,tension homolog deleted on chromosome ten）は、PIP3を脱リン酸化させることによりPIP2を生成させることで、PI3Kシグナル経路のネガティブフィードバック調節をもたらし、細胞増殖を抑制させ、アポトーシスを促進させた。PI3K遺伝子変異及び増幅が癌疾患において頻発することや、PTEN遺伝子が癌疾患において欠失することなどにより、PI3Kの過剰発現と腫瘍の発生とが密接に関連していることが示唆される。
【０００５】
TGR-1202は、TG Therapeutic社により開発された第2世代のPI3Kδ抑制剤であり、臨床試験において第1世代のPI3Kδ抑制剤よりも肝臓及び胃腸に対する毒性及び副作用を明らかに低減させるとともに、大細胞型B細胞リンパ腫の患者においてもTGR-1202に対して一部の応答が現れた。特許WO2014006572にはTGR-1202の構造が開示された。ACP-196は、FDAにより許可を取得して発売された第2世代のBTK抑制剤である。文献（PLoS ONE 12(2): e0171221.）によれば、PI3Kδ抑制剤とBTK抑制剤を併用することで、2つの側面からBCRシグナル経路を共同で抑制して、相乗効果を得ることができる。
【０００６】
【化１】
2021535907.tif 000003
【発明の概要】
【０００７】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化２】
2021535907.tif 000004
【０００９】
（ただし、
R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるC1-3アルキル基から選ばれる。
R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及び任意に1、2又は3個のRaで置換されるC1-3アルキル基から選ばれる。
R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、及びC3-6シクロアルキル-O-から選ばれ、前記C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-6シクロアルキル基、及びC3-6シクロアルキル-O-は、任意に1、2又は3個のRbで置換される。
或いは、2個のR4及びそれらと連結される原子により、5-8員複素環アルケニル基が構成される。
環Bは、フェニル基、及び5〜6員ヘテロアリール基から選ばれる。
mは、1、2、及び3から選ばれる。
nは、1、2、及び3から選ばれる。
Ra、Rb、及びRcは、それぞれ独立に、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2CH3、及びOCH3から選ばれる。
「*」付きの炭素原子は不斉炭素であり、（R）又は（S）単一鏡像異性体の形式又は一種の鏡像異性体富化の形式で存在する。
前記5〜6員ヘテロアリール基は、独立に-NH-、-O-、-S-、及びNから選ばれる1、2、3、又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
本発明の一実施形態において、上記R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるCH3から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００１０】
本発明の一実施形態において、上記R1は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、及びCH3から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００１１】
本発明の一実施形態において、上記R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及び任意に1、2又は3個のRaで置換されるCH3から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００１２】
本発明の一実施形態において、上記R2及びR3は、それぞれ独立に、H、及びCH3から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００１３】
本発明の一実施形態において、R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3アルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルキルチオ基、C3-4シクロアルキル-O-、及びC1-3アルコキシ基から選ばれ、上記C1-3アルキル基、C1-3アルキルアミノ基、C1-3アルキルチオ基、C3-4シクロアルキル-O-、及びC1-3アルコキシ基は、任意に1、2又は3個のRbで置換されるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００１４】
本発明の一実施形態において、上記R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH（CH3）2、CH2CH3、NHCH3、SCH3、OCH3、OCH2CH3、
【００１５】
【化３】
2021535907.tif 000005
【００１６】
、及び
【００１７】
【化４】
2021535907.tif 000006
【００１８】
から選ばれ、上記CH3、CH（CH3）2、CH2CH3、NHCH3、SCH3、OCH3、OCH2CH3、
【００１９】
【化５】
2021535907.tif 000007
【００２０】
、及び
【００２１】
【化６】
2021535907.tif 000008
【００２２】
は、任意に1、2又は3個のRbで置換されるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の一実施形態において、上記R4は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH（CH3）2、C（CH3）3、CH2CF3、NHCH3、N（CH3）2、SCH3、CH2OCH3、OCH3、OCH（CH3）2、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、
【００２３】
【化７】
2021535907.tif 000009
【００２４】
、及び
【００２５】
【化８】
2021535907.tif 000010
【００２６】
から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、上記2個のR4及びそれらと連結される原子により、
【００２８】
【化９】
2021535907.tif 000011
【００２９】
が構成されるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００３０】
本発明の一実施形態において、上記環Bは、フェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、及びピリジニル基から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、上記構造単位
【００３２】
【化１０】
2021535907.tif 000012
【００３３】
は、
【００３４】
【化１１】
2021535907.tif 000013
【００３５】
選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
【００３６】
本発明の一実施形態において、上記構造単位
【００３７】
【化１２】
2021535907.tif 000014
【００３８】
は、
【００３９】
【化１３】
2021535907.tif 000015
【００４０】
から選ばれるが、その他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の一実施形態において、さらに上記変数により任意に組み合わせる。
【００４１】
本発明の一実施形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は下記から選ばれる。
【００４２】
【化１４】
2021535907.tif 000016
【００４３】
（ただし、
R1は、本発明に定義される通りである。
R2及びR3は、本発明に定義される通りである。
「*」付きの炭素原子は不斉炭素であり、（R）又は（S）単一鏡像異性体の形式又は一種の鏡像異性体富化の形式で存在する。
R4は、本発明に定義される通りである。）
本発明の一実施形態において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩は下記から選ばれる。
【００４４】
【化１５】
2021535907.tif 000017
2021535907.tif 000018
【００４５】
（ただし、
R1及びR4は、本発明に定義される通りである。）
本発明は、下記式で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩をさらに提供するが、上記化合物は下記から選ばれる。
【００４６】
【化１６】
2021535907.tif 000019
2021535907.tif 000020
2021535907.tif 000021
【００４７】
。
【００４８】
本発明の一実施形態において、上記化合物は下記から選ばれる。
【００４９】
【化１７】
2021535907.tif 000022
2021535907.tif 000023
2021535907.tif 000024
2021535907.tif 000025
2021535907.tif 000026
【００５０】
。
【００５１】
本発明は、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩のPI3K関連疾患を治療するための薬物の調製における適用をさらに提供する。
本発明の一実施形態において、上記薬物は、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための薬物である。
【００５２】
定義及び説明
特に断りのない限り、本明細書に用いられる下記専門用語及び連語は下記の意味を有するものとする。特別に定義されていない専門用語又は連語は不確定又は不明だと思われるものではなく、一般的な意味で理解するものである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を示す。
【００５３】
ここで用いられる専門用語「薬学的に許容される」は、その化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対していうものであり、それらは確実な医学的判定範囲以内にあり、人類及び動物の組織との接触使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症がなく、合理的な利益/リスク比と相応しい。
【００５４】
専門用語「薬学的に許容される塩」は本発明に係る化合物の塩であり、本発明で発見されて特定の置換基を有する化合物と相対的無毒な酸又はアルカリから調製される。本発明に係る化合物に相対的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒で十分な量のアルカリをそれらの化合物の中性形式と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似する塩を含む。本発明に係る化合物に相対的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒で十分な量の酸をそれらの化合物の中性形式と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は無機酸塩であって、前記無機酸が例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素基、リン酸、リン酸一水素基、リン酸二水素基、硫酸、硫酸水素基、よう化水素酸、亜リン酸など；有機酸塩であって、前記有機酸が例えば酢酸、プロピオン酸、イソブタン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などという類似する酸；さらにアミノ酸（例えばアルギニン酸など）の塩、及び例えばグルクロン酸などという有機酸の塩を含む。本発明に係る幾つかの特定の化合物は塩基性と酸性の官能基を含むので、いずれかの塩基付加塩又は酸付加塩に転換できる。
【００５５】
本発明に係る薬学的に許容される塩は酸基又は塩基が含まれる母体化合物から通常な化学的方法により合成できる。一般的な状況で、このような塩の調製方法は下記の通りである：水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又は遊離アルカリの形式のこれらの化合物と適切な化学量のアルカリ又は酸との反応により調製する。
【００５６】
本発明に係る化合物は特定の幾何又は立体の異性体形式があってもよい。本発明においてはこの種類の化合物は、シスとトランス異性体、（-）-と（+）-対鏡像異性体、（R）-及び（S）-鏡像異性体、非鏡像異性体、（D）-異性体、（L）-異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば鏡像異性体又は非鏡像異性体富化の混合物を含むが、これらの混合物が全て本発明の範囲に限定されると仮想する。アルキル基などという置換基に他の不斉炭素原子があってもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に限定される。
【００５７】
特に断りのない限り、専門用語「鏡像異性体」又は「光学異性体」は相互に鏡像関係である立体異性体を示す。
【００５８】
特に断りのない限り、専門用語「シストランス異性体」又は「幾何異性体」は二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転不能で致すものである。
【００５９】
特に断りのない限り、専門用語「非鏡像異性体」は分子に2個又は複数の不斉中心を有するとともに、分子の間が非鏡像関係である立体異性体を示す。
【００６０】
特に断りのない限り、「（D）」又は「（+）」は右旋性を示し、「（L）」又は「（-）」は左旋性を示し、「（DL）」又は「（±）」はラセミ化を示す。
特に断りのない限り、楔形実線結合
【００６１】
【化１８】
2021535907.tif 000027
【００６２】
及び楔形破線結合
【００６３】
【化１９】
2021535907.tif 000028
【００６４】
により一個の立体中心の絶対配置を示し、直形実線結合
【００６５】
【化２０】
2021535907.tif 000029
【００６６】
及び直形破線結合
【００６７】
【化２１】
2021535907.tif 000030
【００６８】
により立体中心の相対配置を示し、波線
【００６９】
【化２２】
2021535907.tif 000031
【００７０】
により楔形実線結合
【００７１】
【化２３】
2021535907.tif 000032
【００７２】
又は楔形破線結合
【００７３】
【化２４】
2021535907.tif 000033
【００７４】
を示し、又は波線
【００７５】
【化２５】
2021535907.tif 000034
【００７６】
により直形実線結合
【００７７】
【化２６】
2021535907.tif 000035
【００７８】
及び直形破線結合
【００７９】
【化２７】
2021535907.tif 000036
【００８０】
を示す。
【００８１】
本発明に係る化合物に特定のものがあってもよい。特に断りのない限り、専門用語「互変異性体」又は「互変異性体形式」は室温で、異なる官能基異性体が動的平衡状態にあり、且つ迅速に相互に転換できるということを示す。若しくは互変異性体は可能（例えば溶液中において）であると、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（proton tautomer）（プロトン遷移互変異性体（prototropictautomer）とも呼ぶ）はプロトン遷移により行われる相互転換、例えばオン-エノール異性化及びイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（valencetautomer）は幾つかの結合電子の組換えにより行われる相互転換を含む。ただしオン-エノール異性化の具体的実例はペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-アルケン-2-オンという二個の互変異性体の間の互変である。
【００８２】
特に断りのない限り、専門用語「一種の異性体富化」、「異性体富化」、「一種の鏡像異性体富化」又は「鏡像異性体富化」はそのうちの一種の異性体又は鏡像異性体の含有量が100%より低く、且つ、当該異性体又は鏡像異性体の含有量が60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上、又は99.9%以上であるということを示す。
【００８３】
特に断りのない限り、専門用語「異性体過剰」又は「鏡像異性体過剰」は二種の異性体又は二種の鏡像異性体の相対百分率間の差を示す。例えば、そのうちの一種の異性体又は鏡像異性体の含有量は90%であり、もう一種の異性体又は鏡像異性体の含有量は10%であると、異性体又は鏡像異性体過剰（ee値）は80%である。
【００８４】
不斉合成又は不斉試薬又は他の通常な技術により光学的活性化（R）-と（S）-異性体及びDとL異性体を調製できる。本発明に係る化合物の一種の鏡像異性体を得るために、不斉合成又は不斉助剤を有する誘導作用により調製でき、ここで得られた非鏡像異性体混合物を分離するとともに、純粋な必要鏡像異性体を提供するために基が分解するように補助する。又は、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学的活性化の酸又はアルカリと、非鏡像異性体の塩を形成し、その後に本分野で公知の通常な方法により非鏡像異性体を分解し、回収して純粋な鏡像異性体を得る。また、鏡像異性体及び非鏡像異性体の分離は一般的にクロマトグラフィーにより完成し、前記クロマトグラフィーは不斉固定相を用い、且つ任意に化学的誘導法と結合する（例えばアミドからカルバメイトを生成する）。本発明に係る化合物は当該化合物を構成する一個又は複数の原子においては非天然比例の原子同位体を含むことができる。例えば、三重水素（3H）、ヨウ-125（125 I）又はC-14（14C）などの放射性同位体標識化合物を用いることができる。さらに例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を調製でき、重水素と炭素から構成される結合は一般の水素と炭素から構成される結合より頑丈であり、重水素化されていない薬物と比較すると、重水素化薬物は副作用を低下させ、薬物の安定性を向上させ、治療効果を向上させ、薬物の生物学的半減期を延長させることができるなどという利点を有する。本発明に係る化合物の全ての同位体から構成される転換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲に限定される。
【００８５】
「任意」又は「任意に」はその後に説明する事件又は状況は可能であるが、必須ではなく、且つ当該説明は前記事件又は状況が出る場合及び前記事件又は状況が出ない場合を含むということを示す。
【００８６】
専門用語「置換される」は特定の原子における任意の一個又は複数の水素原子が置換基に置換され、重水素及び水素の変異体を含むことができるが、特定の原子の原子価が正常であるとともに置換された化合物が安定であればよいということを示す。置換基が酸素（即ち=O）である場合、二個の水素原子が置換されるという意味である。酸素置換はアリール基において出ない。専門用語「任意に置換される」は置換されても置換されなくてもよいことを示す。置換基の種類及び数に関しては、特に断りのない限り、化学的に実現可能であれば任意にすることができる。
【００８７】
いずれかの変数（例えばR）は化合物の組成又は構造において一回以上出る場合、それは各状況においての定義がいずれも独立である。従って、例えば、一個の基が0〜2個のRに置換されると、前記基は任意に二個までのRに置換されるとともに、各状況においてのRとしてはいずれも独立な選択対象がある。また、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは安定な化合物を生成できる場合のみ許容される。
【００８８】
一個の連結基の数量は0、例えば-（CRR）0-である場合、当該連結基が単結合であるということを示す。
そのうちの一個の変数が単結合から選ばれる場合、その連結される二個の基は直接に連結され、例えばA-L-ZにおいてLが単結合を示す場合に当該構造が実際にA-Zであるということを示す。
一個の置換基が欠ける場合、当該置換基が存在せず、例えばA-XにおいてXが欠ける場合に当該構造が実際にAであるということを示す。挙げられる置換基においてそれがどの原子を介して置換される基に連結されると明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合でき、例えば、ピリジニル基は置換基としてピリジン環における任意の炭素原子を介して置換される基に連結できる。挙げられる連結基はその連結方向を明示しない場合、その連結方向が任意であり、例えば、
【００８９】
【化２８】
2021535907.tif 000037
【００９０】
において連結基Lが-M-W-であり、この場合に-M-W-は左から右への読み取り順序と同じ方向で環A及び環Bと連結して
【００９１】
【化２９】
2021535907.tif 000038
【００９２】
を構成することもでき、左から右への読み取り順序と相反する方向で環A及び環Bと連結して
【００９３】
【化３０】
2021535907.tif 000039
【００９４】
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び/又はその変異体の組み合わせは安定な化合物を生成できる場合のみ許容される。
【００９５】
特に断りのない限り、通常、環における原子の数を環員数と定義する。例えば、「5-7員環」は5-7個の原子が環状に配列される「環」を示す。
【００９６】
特に断りのない限り、専門用語「C1-6アルキル基」は直鎖又は側鎖の1〜6個の炭素原子から構成される飽和炭化水素基を示す。前記C1-6アルキル基はC1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6及びC5アルキル基などを含む；それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。C1-6アルキル基の実例はメチル基（Me）、エチル基（Et）、プロピル基（n-プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基及びt-ブチル基を含む）、ペンチル基（n-ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含むが、それらに限定されない。
【００９７】
特に断りのない限り、専門用語「C1-3アルキル基」は直鎖又は側鎖の1〜3個の炭素原子から構成される飽和炭化水素基を示す。前記C1-3アルキル基はC1-2及びC2-3アルキル基などを含む；それは一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。C1-3アルキル基の実例はメチル基（Me）、エチル基（Et）、プロピル基（n-プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含むが、それらに限定されない。
【００９８】
特に断りのない限り、専門用語「C1-6アルコキシ基」は1〜6個の炭素原子のアルキル基を含み、さらに1個の酸素原子を介して分子のその他の部分に連結される基を示す。前記C1-6アルコキシ基はC1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、及びC3アルコキシ基などを含む。C1-6アルコキシ基の実例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ノルマルプロポキシ基、及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、及びt-ブトキシ基を含む）、ペンチルオキシ基（n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などを含むが、それらに限定されない。
【００９９】
特に断りのない限り、専門用語「C1-3アルコキシ基」は1〜3個の炭素原子のアルキル基を含み、さらに1個の酸素原子を介して分子のその他の部分に連結される基を示す。前記C1-3アルコキシ基はC1-2、C2-3、C3、及びC2アルコキシ基などを含む。C1-3アルコキシ基の実例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ノルマルプロポキシ基、及びイソプロポキシ基を含む）などを含むが、それらに限定されない。
【０１００】
特に断りのない限り、本発明に係る専門用語「5-6員ヘテロ芳香環」及び「5-6員ヘテロアリール基」は相互に交換使用可能であり、専門用語「5-6員ヘテロアリール基」は5〜6個のシクロ原子から構成され、さらに共役π電子系を備える単環基を示し、その1、2、3又は4個のシクロ原子は独立にO、S、及びNから選ばれるヘテロ原子であり、その他は炭素原子である。ただし、窒素原子は任意に四級アンモニウム化され、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されることができる（即ちNO、及びS（O）pであり、pが1又は2である）。5-6員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子のその他の部分に連結される。前記5-6員ヘテロアリール基は5員、及び6員ヘテロアリール基を含む。前記5-6員ヘテロアリール基の実例はピロリル基（N-ピロリル基、2-ピロリル基、及び3-ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（2-ピラゾリル基、及び3-ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（N-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、及び5-イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、及び5-オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基、1H-1,2,4-トリアゾリル基、及び4H-1,2,4-トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、及び5-イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、及び5-チアゾリル基などを含む）、フリル基（2-フリル基、及び3-フリル基などを含む）、チエニル基（2-チエニル基、及び3-チエニル基などを含む）、ピリジニル基（2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、及び4-ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、又はピリミジニル基（2-ピリミジニル基、及び4-ピリミジニル基などを含む）を含むが、それらに限定されない。
特に断りのない限り、専門用語「5-8員複素環アルケニル基」そのもの又はその他の専門用語と結合してそれぞれ炭素-炭素二重結合を少なくとも1個含み、さらに5〜8個のシクロ原子から構成される部分的に不飽和である環状基を示し、その1、2、3又は4個のシクロ原子は独立にO、S、及びNから選ばれるヘテロ原子であり、その他は炭素原子であり、ただし、窒素原子は任意に四級アンモニウム化され、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されることができる（即ちNO、及びS（O）pであり、pが1又は2である）。それは単環系、二環系、及び三環系を含み、ただし、二環系、及び三環系はスピロ環、結合環、及び架橋環を含むが、この系における任意の環が非芳香族である。また、当該「5-8員複素環アルケニル基」に対して、ヘテロ原子は複素環アルケニル基と分子のその他の部分との連結位置を占めることができる。前記5-8員複素環アルケニル基は5-7員、5-6員、4-5員、4員、5員、及び6員の複素環アルケニル基などを含む。5-8員複素環アルケニル基の実例は
【０１０１】
【化３１】
2021535907.tif 000040
【０１０２】
を含むが、それらに限定されない。特に断りのない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mはn〜n+m個炭素の任意の状況を含み、例えばC1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n〜n+mの中の任意の範囲も含み、例えばC1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12などを含む；同様に、n員〜n+m員とは環における原子数がn〜n+m個であるということを示し、例えば3-12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n〜n+mの中の任意の範囲も含み、例えば3-12員環は3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環、及び6-10員環などを含む。
専門用語「脱離基」はもう一種の官能基又は原子に置換反応（例えば親和置換反応）により置換されることができる官能基又は原子を示す。例えば、典型的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホナート；塩素、臭素、ヨウ素；スルホン酸エステル基、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなど；アシルオキシ基、例えばアセトキシル基、トリフルオロアセトキシル基など、を含む。
【０１０３】
専門用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、それらに限定されない。専門用語「アミノ保護基」はアミノ窒素位置における副反応を阻害することに適用する保護基を示す。典型的なアミノ保護基は、ホルミル基；アシル基、例えばアルカンアシル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）；アルコキシカルボニル基、例えばt-ブトキシカルボニル基（Boc）；アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基（Cbz）及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Fmoc）；アリールメチル基て、例えばベンジル基（Bn）、トリチル基（Tr）、1,1-ジ-（4'-メトキシフェニル）メチル基；シリル基、例えばトリメチルシリル基（TMS）及びt-ブチルジメチルシリル基（TBS）など、を含むが、それらに限定されない。専門用語「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ基副反応を阻害することに適用する保護基を示す。典型的なヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びt-ブチル基；アシル基、例えばアルカンアシル基（例えばアセチル基）；アリールメチル基例えばベンジル基（Bn）、メトキシベンジル基（PMB）、9-フルオレニルメチル基（Fm）及びジフェニルメチル基（ベンズヒドリル基、DPM）；シリル基、例えばトリメチルシリル基（TMS）及びt-ブチルジメチルシリル基（TBS）など、を含むが、それらに限定されない。
【０１０４】
本発明に係る化合物は当業者によく知られている多種の合成方法により調製でき、下記で挙げられる具体的実施形態、それが他の化学合成方法との結合により形成される実施形態及び当業者によく知られている同等の取替形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施形態を含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
本発明において用いられる溶媒は市販から得られる。本発明は下記の略語を用いる。aqは水を示す；HATUはO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N，N，N'，N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを示す；EDC.HClはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を示す；m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を示す；eqは当量、等量を示す；CDIはカルボニルジイミダゾールを示す；DCMはジクロロメタンを示す；PEは石油エーテルを示す；DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示す；DMFはN，N-ジメチルホルムアミドを示す；DMSOはジメチルスルホキシドを示す；EtOAcは酢酸エチルを示す；EtOHはエタノールを示す；MeOHはメタノールを示す；CBzはベンジルオキシカルボニル基を示し、アミド保護基である；BOCはt-ブトキシカルボニル基を示し、アミド保護基である；HOAcは酢酸を示す；NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示す；r.t.は室温を示す；O/Nは一晩放置を示す；THFはテトラヒドロフランを示す；Boc2Oはジ-t-ブチルジカーボネートを示す；TFAはトリフルオロ酢酸を示す；DIPEAはジイソプロピルエチルアミドを示す；SOCl2は塩化チオニルを示す；CS2は二硫化炭素を示す；TsOHはp-トルエンスルホン酸を示す；NFSIはN-フルオロ-N-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを示す；NBSはN-ブロモスクシンイミドを示す；-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを示す；iPrOHは2-プロパノールを示す；mpは融点を示す；LDAはリチウムジイソプロピルアミドを示す；PPAはポリリン酸を示す；PPh3はトリフェニルホスフィンを示す；Pd（PPh3）4はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを示す；Pd（dppf）Cl2は［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを示す；Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2は［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・ジクロロメタンを示す；TMEDAはN,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミンを示す；n-BuLiはn-ブチルリチウムを示す。
【０１０６】
化合物は人工又はChemDraw（登録商標）ソフトウェアで命名され、市販化合物はメーカー目録の名称を用いる。
【発明の効果】
【０１０７】
本発明に係る化合物は、PI3Kキナーゼの活性を効果的に抑制するとともに、PI3Kα/β/γのサブタイプに高い選択性を示しており、細胞においてもPI3Kの下流のAktのリン酸化を効果的に抑制することができる。本発明に係る化合物は、マウスの体内において高暴露量、低クリアランス、及び良好な経口投与バイオアベイラビリティを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１０８】
下記では、実施形態を利用して本発明の詳細を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書は既に本発明について詳細に説明し、その具体的実施例形態も開示するが、当業者にとって、本発明の要旨を逸脱しない範囲で本発明の具体的実施形態に対して様々な変化及び改善を行うことが明らかである。
【０１０９】
参考例1：断片BB-1
【０１１０】
【化３２】
2021535907.tif 000041
【０１１１】
合成経路：
【０１１２】
【化３３】
2021535907.tif 000042
【０１１３】
工程1：化合物BB-1-3の合成
BB-1-1（23 g, 205.17 mmol, 1 eq）のポリリン酸（23 g, 17.84 mmol）溶液にBB-1-2（43.90 g, 266.71 mmol, 1.3 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び125℃で5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（300 mL）を加えクエンチ反応を行い、固体が析出されると、そのまま濾過して濾過ケークを得た。濾過ケークをさらに水（100 mL）で一回洗浄してから、カラムクロマトグラフィーにより（PE：EA = 1：1）精製して、目標化合物BB-1-3を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 (br s, 1H), 7.68 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.51 (s, 2H)。
【０１１４】
工程2：化合物BB-1-4の合成
BB-1-3（21.02 g, 98.87 mmol, 1 eq）の氷酢酸（210 mL）溶液にNBS（19.36 g, 108.75 mmol, 1.1 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び25℃で1時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（200 mL）を加えクエンチ反応を行い、固体が生成されると、濾過して濾過ケークを得た。水（30 mL*3）で三回洗浄してから、濾過ケークをジクロロメタン（100 mL）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、さらにメチル-t-ブチルエーテル（50 mL）で一回パルプ化させ、濾過してから濾過ケークを集め、目標化合物BB-1-4の第1バッチを得た。水相をジクロロメタン（100 mL*3）で抽出して、メチル-t-ブチルエーテルで洗浄して得られた母液と合併し、さらにカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル = 1：1, 目標製品Rf = 0.43）精製して、目標化合物BB-1-4の第2バッチを得た。2バッチをジクロロメタンに溶解させて合併し、回転乾燥させて目標化合物BB-1-4を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.93 (dd, J=1.3, 3.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 4.74 (s, 2H)。
【０１１５】
工程3：化合物BB-1-5の合成
BB-1-4（3 g, 10.29 mmol, 1 eq）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に酢酸カリウム（1.52 g, 15.44 mmol, 1.5 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び40℃で3.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（60 mL）を加えクエンチ反応を行い、固体が大量生成されると、濾過して濾過ケークを得た。濾過ケークをジクロロメタン（100 mL）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、目標化合物BB-1-5の第1バッチを得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（100 mL*3）で抽出し有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、BB-1-5の第2バッチを得てから、2バッチを合併した。そのまま次の反応に利用した。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ9.07 - 8.88 (m, 1H), 7.71 (dd, J=1.7, 5.8 Hz, 2H), 5.31 - 5.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。
【０１１６】
工程4：化合物BB-1-6の合成
BB-1-5（3.77 g, 11.96 mmol, 1 eq）のジオキサン（37 mL）溶液に塩酸（12 M, 3.49 mL, 3.5 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び40℃で3.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を濃縮させ、水（2 mL）を加え、アンモニア水でpH = 9まで調製し、濾過して濾過ケークを集めた。ジクロロメタン（100 mL）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、目標化合物BB-1-6を得た。そのまま次の反応に利用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.95 (dd, J=2.9, 4.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2.6, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.3, 9.6 Hz, 1H), 5.35 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.1 Hz, 2H)。
【０１１７】
工程5：化合物BB-1-7の合成
BB-1-6（2.6 g, 9.52 mmol, 1 eq）と3-フルオロフェニルボロン酸（2.66 g, 19.04 mmol, 2 eq）のアセトニトリル/水（12.5 mL，体積比：3/1）溶液に、炭酸ナトリウム（5.05 g, 47.61 mmol, 5 eq）とPd（PPh3）4（550.15 mg, 476.09 μmol, 0.05 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び85℃で4時間攪拌した。反応が完了してから、反応液にジクロロメタン（50 mL）を加え、さらに水（5 mL）を緩やかに加えてクエンチ反応を行い、さらにジクロロメタン（50 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル= 0 ： 1）精製して、BB-1-7を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J=3.1, 4.8 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J=2.6, 7.1, 10.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 5.25 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J=5.7 Hz, 2H)。
【０１１８】
工程6：化合物BB-1-8の合成
三つ口フラスコの中で、-78℃で、オキサリルクロリド（1.85 g, 14.57 mmol, 1.28 mL, 3 eq）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、DMSO（2.28 g, 29.14 mmol, 2.28 mL, 6 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び-78℃で1時間攪拌した。BB-1-7（1.4 g, 4.86 mmol, 1 eq）のジクロロメタン（20 mL）溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。トリエチルアミン（4.91 g, 48.57 mmol, 6.76 mL, 10 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌した後、反応液を25℃まで昇温させて1時間攪拌した。反応が完了してから、0℃で反応液にジクロロメタン（20 mL）を加え、さらに水（10 mL）を緩やかに加えてクエンチ反応を行い、さらにジクロロメタン（30 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、目標化合物BB-1-8を得た。LCMS, m/z= 287.0 [M+1], Rt =1.030 min。
【０１１９】
工程7：化合物BB-1の合成
三つ口フラスコの中で、0℃で、BB-1-8（1.9 g, 6.64 mmol, 1 eq）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にメチルマグネシウムブロミド（3 M, 5.53 mL, 2.5 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び25℃で5時間攪拌した。反応が完了してから、0℃で、反応液に水（10 mL）を緩やかに加えてクエンチ反応を行い、さらにジクロロメタン（10 mL *3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流動相：［水（0.1%TFA）-アセトニトリル］；B%：15%-35%,10min）精製して（Bはアセトニトリルである）、BB-1を得た。
【０１２０】
実施例1：WX001、WX002
【０１２１】
【化３４】
2021535907.tif 000043
【０１２２】
合成経路：
【０１２３】
【化３５】
2021535907.tif 000044
【０１２４】
工程1：化合物WX001-2の合成
WX001-1（2 g, 10.47 mmol, 1 eq）と炭酸カリウム（4.34 g, 31.41 mmol, 3 eq）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に2-ヨードプロパン（3.56 g, 20.94 mmol, 2.09 mL, 2 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び90℃で12時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチ反応を行い、さらにメチル-t-ブチルエーテル（10 mL *3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル= 5 ： 1）精製して、目標化合物WX001-2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.23 (dd, J=2.4, 10.6 Hz, 1H), 7.16 (td, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.49 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H)。
【０１２５】
工程2：化合物WX001-3の合成
WX001-2（2 g, 8.58 mmol, 1 eq）のジオキサン（20 mL）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（2.40 g, 9.44 mmol, 1.1 eq）、酢酸カリウム（1.68 g, 17.16 mmol, 2 eq）とPd（dppf）Cl2（627.87 mg, 858.09 μmol, 0.1 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び90℃で3時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（20 mL）を加えてクエンチ反応を行い、さらにジクロロメタン（30mL*3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル = 5： 1）精製して、目標化合物WX001-3を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.44 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.60 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。
【０１２６】
工程3：化合物WX001-5の合成
WX001-3（2.65 g, 9.46 mmol, 1 eq）とWX001-4（2.47 g, 9.46 mmol, 1 eq）のN,N-ジメチルホルムアミド/エタノール/水（265 mL，体積比：2/1/1）溶液に、Pd（PPh3）4（546.55 mg, 472.97 μmol, 0.05 eq）と炭酸ナトリウム（3.01 g, 28.38 mmol, 3 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び80℃で12時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を熱いうちに濾過して（80℃）母液を得て、母液を回転乾燥させ、さらにジクロロメタン（30 mL）と水（30 mL）を加え、不溶物が大量生成されると、濾過してから、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、目標化合物WX001-5を得た。LCMS, m/z= 288.1 [M+1], Rt =0.87 min。
【０１２７】
工程4：化合物WX001-6の合成
25℃で、BB-1（230 mg, 760.90 μmol, 1 eq）、WX001-5（218.60 mg, 760.90 μmol, 1 eq）とPPh3（299.36 mg, 1.14 mmol, 1.5 eq）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（230.79 mg, 1.14 mmol, 221.91 uL, 1.5 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び45℃で5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液をそのまま濃縮させ、TLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール = 15 ： 1）精製して、異性体混合物WX001-6を得た。
【０１２８】
工程5：化合物WX001及びWX002の合成
WX001-6を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%： 22%-22%,8min）精製して（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）、WX001（保持時間2.29 min）とWX002（保持時間2.62 min）を得た。WX001：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.95 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 1H), 7.22 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.68 (td, J=6.1, 11.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (d, J=5.7 Hz, 6H)，LCMS, m/z= 572.2 [M+1]。WX002：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (br t, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.55 (m, 1H), 1.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H)，LCMS, m/z= 572.2 [M+1]。
【０１２９】
実施例2：WX003、WX004
【０１３０】
【化３６】
2021535907.tif 000045
【０１３１】
合成経路：
【０１３２】
【化３７】
2021535907.tif 000046
【０１３３】
工程1：化合物WX003-3の合成
WX003-1（0.2 g, 925.60 μmol, 1 eq）、WX003-2（0.24 g, 945.11 μmol, 1.02 eq）、Pd（dppf）Cl2（0.034 g, 46.47 μmol, 5.02e-2 eq）、酢酸カリウム（0.182 g, 1.85 mmol, 2 eq）をジオキサン（6 mL）に溶解させ、窒素で三回置換し、80℃で16時間反応させる。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、その中に水（50mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（50*3mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、TLCプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）精製して、目標化合物WX003-3を得た。LCMS：m/z= 181.9 [M+1]。
【０１３４】
工程2：化合物WX003-5の合成
WX003-3（0.13 g, 494.03 μmol, 1 eq）、WX001-4（0.13 g, 498.04 μmol, 1.01 eq）、炭酸ナトリウム（0.16 g, 1.51 mmol, 3.06 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）、エタノール（2 mL）と水（2 mL）に溶解させ、窒素の保護でPd（PPh3）4（0.03 g, 25.96 μmol, 5.25e-2 eq）を加え、100℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、その中に水（50mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（50×3mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、TLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=10：1）精製して、目標化合物WX003-5を得た。LCMS：m/z= 271.0 [M+1]。
【０１３５】
工程3：化合物WX003-6の合成
WX003-5（0.05 g, 178.99 μmol, 1 eq）、BB-1（0.09 g, 281.78 μmol, 1.57 eq）、PPh3（70.00 mg, 266.88 μmol, 1.49 eq）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶解させ、窒素で三回置換した。さらにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（52.00 mg, 257.16 μmol, 50.00 μL, 1.44 eq）を加え、45℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、TLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=10：1）精製して、目標化合物WX003-6を得た。
【０１３６】
工程4：化合物WX003及びWX004の合成
WX003-6を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALCEL OD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%： 45%-45%）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、目標化合物WX003（保持時間1.729min）とWX004（保持時間2.213min）を得た。WX003：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 5.28 (br t, J=5.90 Hz, 2 H) 6.12 (q, J=6.78 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.83 (br t, J=7.53 Hz, 2 H) 6.97 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.87 (br d, J=2.76 Hz, 1 H)，LCMS：m/z= 555.1 [M+1]。WX004：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 1.87 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 5.22 - 5.34 (m, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 6.13 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.84 (br t, J=7.53 Hz, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.83 - 8.93 (m, 1 H)，LCMS：m/z= 555.1 [M+1]。
【０１３７】
実施例3：WX005、WX006
【０１３８】
【化３８】
2021535907.tif 000047
【０１３９】
合成経路：
【０１４０】
【化３９】
2021535907.tif 000048
【０１４１】
工程1：化合物WX005-2の合成
BB-1（0.6 g, 1.98 mmol, 1 eq）、WX001-4（0.67 g, 2.57 mmol, 1.29 eq）、PPh3（0.78 g, 2.97 mmol, 1.5 eq）をテトラヒドロフラン（40 mL）に加えてから、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（520.00 mg, 2.57 mmol, 0.5 mL, 1.30 eq）を上記系に滴下させ、45℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応液を濾過して、濾液を回転乾燥させ、クロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%〜5%）精製して、目標化合物WX005-2を得た。LCMS：m/z= 545.9 [M+1]；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J=3.9, 2.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 6.11 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 5.85 (br s, 2 H), 1.90 (d, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０１４２】
工程2：化合物WX005-6の合成
WX005-4（5 g, 23.47 mmol, 1 eq）、WX003-2 （8.94 g, 35.21 mmol, 1.5 eq）、Pd（dppf）Cl2（1.72 g, 2.35 mmol, 0.1 eq）、酢酸カリウム（6.91 g, 70.41 mmol, 3 eq）をジオキサン（100 mL）に加え、系を100℃で40分間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、水（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、目標化合物WX005-6を得て、そのまま次の反応に利用したが、さらに精製していない。LCMS：m/z= 178.9 [M-81]。
【０１４３】
工程3：化合物WX005-3の合成
WX005-2（0.13 g, 188.41 μmol, 1 eq）、WX005-6（0.1 g, 384.47 μmol, 2.04 eq）、Pd（PPh3）4（0.043 g, 37.21 μmol, 1.97e-1 eq）、炭酸ナトリウム（0.059 g, 556.66 μmol, 2.95 eq）を、N,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）、エタノール （2 mL）と水 （2 mL）に加え、系をアンモニアで3回置換してから、100℃で3時間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、水（50mL）で希釈し、ジクロロメタン（50mL*2）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、TLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=15：1）精製して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Boston Prime C18 150*30mm 5μm；流動相：［水（0.05%水酸化アンモニウム v/v）-アセトニトリル］；B%：47%-77%,8min）精製して（Bはアセトニトリルである）、目標化合物WX005-3を得た。LCMS：m/z= 552.0 [M+1]。
【０１４４】
工程4：化合物WX005及びWX006の合成
化合物WX005-3を超臨界流体クロマトグラフィーカラムにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AS-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のメタノール］；B%：40%-40%）分離して（Bは0.1%アンモニア水のメタノールである）、WX005（保持時間1.713min）とWX006（保持時間1.945min）を得た。WX005：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.90 - 8.97 (m, 1 H), 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.27 (br d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 3 H), 6.11 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 1.81 (br d, J=6.8 Hz, 3 H)；LCMS：m/z= 552.0 [M+1]。WX006：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.90 - 8.97 (m, 1 H), 8.56 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.27 (br d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 3 H), 6.11 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 1.81 (br d, J=6.8 Hz, 3 H)；LC  MS：m/z= 552.0 [M+1]。
【０１４５】
実施例4：WX007、WX008
【０１４６】
【化４０】
2021535907.tif 000049
【０１４７】
合成経路：
【０１４８】
【化４１】
2021535907.tif 000050
【０１４９】
工程1：化合物WX007-2の合成
WX007-1（10 g, 86.84 mmol, 1 eq）、NBS（20.09 g, 112.89 mmol, 1.3 eq）をジクロロメタン（80 mL）に加え、系を15℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、さらにシリカゲルクロマトグラフィーカラム（EA：PE=0%〜5%）精製して、目標化合物WX007-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.90 - 7.03 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 3 H). LCMS：m/z= 195.8 [M+1]。
【０１５０】
工程2：化合物WX007-4の合成
WX007-2（0.2 g, 1.03 mmol, 1 eq）、WX003-2（392.00 mg, 1.54 mmol, 1.5 eq）、Pd（dppf）Cl2（76.00 mg, 103.87 μmol, 1.01e-1 eq）、酢酸カリウム（304.00 mg, 3.10 mmol, 3.01 eq）をジオキサン（5 mL）に加え、系を窒素で3回置換してから、100℃で30分間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、目標化合物WX007-4を得て、そのまま次の反応に利用した。
【０１５１】
工程3：化合物WX007-5の合成
WX005-2（0.2 g, 209.25 μmol, 1 eq）、WX007-4（300.00 mg, 1.24 mmol, 5.95 eq）、Pd（PPh3）4（48.00 mg, 41.54 μmol, 1.99e-1 eq）、炭酸ナトリウム（66.00 mg, 622.71 μmol, 2.98 eq）を、N,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）、エタノール （3 mL）、水（3 mL）に加え、系を窒素で3回置換してから、100℃で2.5時間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、水（50mL）で希釈し、ジクロロメタン（50mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%〜10%）精製して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Boston Prime C18 150*30mm 5μm；流動相：［水（0.05% 水酸化アンモニウムv/v）-アセトニトリル］；B%： 50%-58%,9min）精製して（Bはアセトニトリルである）、目標化合物WX007-5を得た。LCMS：m/z= 532.9 [M+1]。
【０１５２】
工程4：化合物WX007、WX008の合成
化合物WX007-5を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AS（250mm*30mm,10μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：30%-30%）分離して（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）、WX007（保持時間2.194min）とWX008（保持時間2.413min）を得た。WX007：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.93 (dd, J=4.5, 2.8 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=9.9, 7.1, 2.9 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.28 (br d, J=6.5 Hz, 1 H), 6.99 (br t, J=7.4 Hz, 3 H), 6.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H)；LCMS：m/z= 533.1 [M+1]。WX008：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.5, 2.8 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=9.9, 7.2, 2.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.28 (br d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.99 (br t, J=7.8 Hz, 3 H), 6.05 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 3 H)；LCMS：m/z= 533.1 [M+1]。
【０１５３】
実施例5：WX009、WX010
【０１５４】
【化４２】
2021535907.tif 000051
【０１５５】
工程1：化合物WX009-3の合成
WX009-1（2 g, 7.93 mmol, 1 eq）をジオキサン（30 mL）に溶解させ、WX003-2（2.12 g, 8.33 mmol, 1.05 eq）、酢酸カリウム（3.11 g, 31.73 mmol, 4 eq）を加え、窒素の保護で［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・ジクロロメタン（323.95 mg, 396.68 μmol, 0.05 eq）を加え、80℃まで加熱して、3時間撹拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応液を濾過して、濾液を集め、水（100 mL）を加えクエンチ反応を行い、有機溶媒を回転乾燥させ、酢酸エチル（3*100 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル= 20：1）分離して、目標化合物WX009-3を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J=1.3, 11.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 12H)。
【０１５６】
工程2：化合物WX009-4の合成
化合物WX005-2（50 mg, 91.70 μmol, 1 eq）、WX009-3（23.12 mg, 91.70 μmol, 1 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）、エタノール（2.5 mL）と水（2.5 mL）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（38.02 mg, 275.09 μmol, 3.0 eq）を加え、窒素の保護でPd（PPh3）4（21.19 mg, 18.34 μmol, 0.2 eq）を加え、100℃まで加熱して2時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、水（10 mL）を加え、ジクロロメタン（3*10 mL）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（ジクロロメタン：メタノール = 10：1）分離して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより分離して、目標化合物WX009-4を得た。
【０１５７】
工程3：化合物WX009及びWX010の合成
化合物WX009-4を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：Chiralcel OD-3 100mm×4.6mm I.D., 3μm；流動相：A：CO2 B：エタノール（0.05% DEA）、溶出勾配：4.5 min内流動相Bの比率が5%から40%まで上昇して、40%比率を2.5 min維持し、その後5%の流動相B：エタノール；流速：2.8mL/min カラム温度：40℃）分離して、WX009（保持時間4.939 min）とWX010（保持時間4.631 min）を得た。WX009：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87 (dd, J=2.9, 3.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 6.82 (m,2H), 6.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.86 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LCMS：m/z= 544.1[M+1]。WX010：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87 (dd, J=2.8, 4.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.12 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.41 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.86 (d, J=6.8 Hz, 3H)；LCMS：m/z= 544.1 [M+1]。
【０１５８】
実施例6：WX011、WX012
【０１５９】
【化４３】
2021535907.tif 000052
【０１６０】
合成経路：
【０１６１】
【化４４】
2021535907.tif 000053
【０１６２】
工程1：化合物WX011-3の合成
WX011-1（1 g, 5.32 mmol, 689.66 uL, 1 eq）、WX003-2（1.35 g, 5.32 mmol, 1 eq）、Pd（dppf）Cl2（0.195 g, 266.50 μmol, 5.01e-2 eq）、酢酸カリウム（1.04 g, 10.64 mmol, 2 eq）をジオキサン（10 mL）に溶解させ、窒素で三回置換し、80℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（酢酸エチル：石油エーテル=2%-8%）精製して、目標化合物WX011-3を得た。LCMS：m/z= 153.8 [M+1]。
【０１６３】
工程2：化合物WX011-4の合成
WX005-2（0.2 g, 209.25 μmol, 1 eq）、WX011-3（40.03 mg, 261.76 μmol, 1.25 eq）、炭酸ナトリウム（0.08 g, 754.80 μmol, 3.61 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）、エタノール（2 mL）と水（2 mL）に溶解させ、窒素の保護でPd（PPh3）4（40.00 mg, 34.62 μmol, 1.65e-1 eq）を加え、100℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、TLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=10：1）精製して、目標化合物WX011-4を得た。
【０１６４】
工程3：化合物WX011及びWX012の合成
化合物WX011-4を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALCEL OD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：55%-55%）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX011（保持時間0.728 min）とWX012（保持時間1.660 min）を得た。WX011：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 - 1.91 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 5.41 (br s, 2 H) 6.12 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 6.73 - 6.88 (m, 3 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.52 - 7.66 (m, 2 H) 7.80 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.81 - 8.93 (m, 1 H)；LCMS：m/z= 527.1 [M+1]。WX012：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 3.88 - 3.97 (m, 3 H) 5.42 (br s, 2 H) 6.13 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.77 - 6.88 (m, 3 H) 6.90 - 7.04 (m, 1 H) 7.51 - 7.69 (m, 2 H) 7.80 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=4.02, 2.76 Hz, 1 H)；LCMS：m/z = 527.1 [M+1]。
【０１６５】
実施例7：（WX013）
【０１６６】
【化４５】
2021535907.tif 000054
【０１６７】
工程1：化合物WX013-2の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX013-1（9 g, 80.28 mmol, 1 eq）、BB-1-2（17.18 g, 104.37 mmol, 1.3 eq）を加えてから、ポリリン酸（110 mL）を加えた。125℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、反応液を熱いうちに1.5 Lの水に入れ、さらに2.5Mの水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウムでPH=10まで調製してから、酢酸エチル（500 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（1000mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、目標化合物WX013-2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.04 (dt, J=4.6, 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.51 (s, 2H)。
【０１６８】
工程2：化合物WX013-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX013-2（12 g, 56.44 mmol, 1 eq）を加えてから、氷酢酸（120 mL）を加え、さらにNBS（11.05 g, 62.09 mmol, 1.1 eq）を加えた。20℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、反応液に100 mLの水を加え、濾過して濾過ケークを集め、目標化合物WX013-3を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ  8.79 (td, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=4.5, 7.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H)。
【０１６９】
工程3：化合物WX013-4の合成
反応フラスコにWX013-3（10.5 g, 36.02 mmol, 1 eq）を加え、N,N-ジメチルホルムアミド（120 mL）に溶解させ、さらに酢酸カリウム（5.30 g, 54.03 mmol, 1.5 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び20℃で12時間攪拌した。反応が完了してから、反応系に100 mL水/100 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（50 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、目標化合物WX013-4を得て、そのまま次の反応に利用した。
【０１７０】
工程4：化合物WX013-5の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX013-4（4.1 g, 13.01 mmol, 1 eq）を加えてから、テトラヒドロフラン（40 mL）を加えた。当該反応を0℃まで降温させてから、水酸化リチウム一水合物（1.64 g, 39.04 mmol, 3 eq）の水溶液（30 mL）を加えた。20℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、1Nの塩酸でPH=3まで調製し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらに酢酸エチル：ジクロロメタン=20：1（20ml）でパルプ化させ、濾過して濾過ケークを集め、WX013-5を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.85 (td, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.07 - 3.79 (m, 1H)。
【０１７１】
工程5：化合物WX013-7の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX013-5（0.7 g, 2.28 mmol, 1 eq）、WX013-6（700.73 mg, 5.01 mmol, 2.2 eq）と酢酸カリウム（670.22 mg, 6.83 mmol, 3 eq）を加えてから、ジオキサン（7 mL）と水（0.7 mL）を加えた。窒素で3回置換して、Pd（dppf）Cl2（166.57 mg, 227.64 μmol, 0.1 eq）を加えた。70℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=20：1）精製して、WX013-7を得た。LCMS：m/z=289.0 [M+1]。
【０１７２】
工程6：化合物WX013-8の合成
反応フラスコの中で、-78℃で、オキサリルクロリド（976.18 mg, 7.69 mmol, 673.22 μL, 3 eq）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、DMSO（1.20 g, 15.38 mmol, 1.20 mL, 6 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び-78℃で1時間攪拌した。WX013-7（738.94 mg, 2.56 mmol, 1 eq）のジクロロメタン（15 mL）溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。トリエチルアミン（2.59 g, 25.64 mmol, 3.57 mL, 10 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌した後、反応液を20℃まで昇温させて0.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、WX013-8を得て、そのまま次の反応に利用した。
【０１７３】
工程7：化合物WX013-9の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX013-8（624.81 mg, 2.18 mmol, 1 eq）を加えてから、テトラヒドロフラン（7 mL）を加え、さらに0℃でメチルマグネシウムブロミド（3 M, 2.18 mL, 3 eq）を加えた。0℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL飽和塩化アンモニウム/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにTLCシリカゲルプレートにより（PE：EA=1：1）精製して、目標化合物WX013-9を得た。MS：m/z= 303.0 [M+1].
工程8：化合物WX013-10の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにトリフェニルホスフィン（329.73 mg, 1.26 mmol, 2 eq）を加えてから、溶媒のテトラヒドロフラン（10 mL）を加えて溶解させた。当該反応を0℃まで降温させ、さらにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（254.20 mg, 1.26 mmol, 244.43 μL, 2 eq）を加えた。0℃で0.5時間攪拌しながら反応させて、溶液が濁ると、0℃でWX013-9（190 mg, 628.57 μmol, 1 eq）とWX001-5（270.87 mg, 942.85 μmol, 1.5 eq）のテトラヒドロフラン（10 mL）混合溶液を加えた。反応液を20℃で3時間攪拌した。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=20：1）精製して、WX013-10を得た。MS：m/z= 572.1 [M+1]。
【０１７４】
工程9：化合物WX013の合成
化合物WX013-10（130 mg, 227.45 μmol, 1 eq）を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：40%-40%,7min： 60min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノール）分離して、目標化合物WX013（保持時間2.31 min）とその鏡像異性体（保持時間2.87 min）を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.81 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.75 (m, 2H), 6.23 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 1.93 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.36 (dd, J=1.0, 6.1 Hz, 6H)；MS, m/z= 572.1 [M+1].
実施例8：WX014、WX015
【０１７５】
【化４６】
2021535907.tif 000055
【０１７６】
工程1：化合物WX014-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-1（10 g, 68.24 mmol, 1 eq）、BB-1-2（14.60 g, 88.71 mmol, 1.3 eq）を加えてから、ポリリン酸（120 mL）を加えた。125℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応液を熱いうちに1500mLの水に入れ、2.5Nの水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウムでPH=10まで調製し、ジクロロメタン（300mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（1000 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、目標化合物WX014-3を得て、そのまま次の反応に利用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.85 (dd, J=2.8, 4.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.8, 6.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (s, 2H)。
【０１７７】
工程2：化合物WX014-4の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-3（13.5 g, 54.64 mmol, 1 eq）を加えてから、氷酢酸（130 mL）を加えた。さらにNBS（10.70 g, 60.11 mmol, 1.1 eq）を加えた。20℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、100mLの水を加え、濾過して濾過ケークを集め、目標化合物WX014-4を得て、そのまま次の反応に利用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.91 (dd, J=2.6, 4.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.6, 7.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)。
【０１７８】
工程3：化合物WX014-5の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-4（12 g, 36.82 mmol, 1 eq）を加えてから、N,N-ジメチルホルムアミド （5 mL）を加え、さらに酢酸カリウム（5.42 g, 55.22 mmol, 1.5 eq）を加えた。20℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、酢酸エチル：メチル-t-ブチルエーテル=1：10（150mL）でパルプ化させ、濾過して濾過ケークを集め、目標化合物WX014-5を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.85 (dd, J=2.7, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.7, 6.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 3H)。
【０１７９】
工程4：化合物WX014-6の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-5（9 g, 25.75 mmol, 1 eq）を加えてから、ジオキサン（90 mL）を加えて溶解させた。その後、0℃で塩酸（12 M, 15.02 mL, 7 eq）を加えた。50℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、酢酸エチル：ジクロロメタン=10：1（15 mL）でパルプ化させ、濾過して濾過ケークを集め、目標化合物WX014-6を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J=2.6, 4.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.8, 6.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.78 (s, 2H)。
【０１８０】
工程5：化合物WX014-8の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-6（3 g, 9.76 mmol, 1 eq）、WX013-6（1.64 g, 11.71 mmol, 1.2 eq）と酢酸カリウム（2.87 g, 29.27 mmol, 3 eq）を加えてから、ジオキサン（30 mL）と水（3 mL）を加えた。窒素で3回置換し、Pd（dppf）Cl2（713.86 mg, 975.60 μmol, 0.1 eq）を加えた。50℃で3時間攪拌しながら反応させた。WX013-6（1.64 g, 11.71 mmol, 1.2 eq）を追加し、50℃で12時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン：メタノール=500：1〜50：1）分離・精製して、目標化合物WX014-8を得た。
【０１８１】
工程6：化合物WX014-9の合成
反応フラスコの中で、-78℃で、オキサリルクロリド（1.67 g, 13.17 mmol, 1.15 mL, 3 eq）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、DMSO（2.06 g, 26.34 mmol, 2.06 mL, 6 eq）を加えた。反応液を窒素の保護及び-78℃で1時間攪拌した。WX014-8（1.42 g, 4.39 mmol, 1 eq）のジクロロメタン（20 mL）溶液を加え、-78℃で1時間攪拌した。トリエチルアミン（4.44 g, 43.90 mmol, 6.11 mL, 10 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌した後、反応液を20℃まで昇温させて0.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、目標化合物WX014-9を得て、そのまま次の反応に利用した。
【０１８２】
工程7：化合物WX014-10の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX014-9（1.35 g, 4.21 mmol, 1 eq）を加えてから、テトラヒドロフラン（20 mL）を加えた。当該反応を0℃まで降温させてから、メチルマグネシウムブロミド（3 M, 4.21 mL, 3 eq）溶液を緩やかに加えた。0℃で1時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応系に50 mL飽和塩化アンモニウム/50 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（15 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：1）精製して、目標化合物WX014-10を得た。
【０１８３】
工程8：化合物WX014-11の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにPPh3（525.02 mg, 2.00 mmol, 2 eq）を加えてから、溶媒テトラヒドロフラン（4 mL）を加えて溶解させた。窒素で三回置換し、当該反応を0℃まで降温させ、さらにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（404.76 mg, 2.00 mmol, 389.19 uL, 2 eq）を加えた。0℃で0.5時間攪拌しながら反応させ、溶液が濁ると、0℃でWX014-10（337 mg, 1.00 mmol, 1 eq）とWX001-5（431.30 mg, 1.50 mmol, 1.5 eq）のテトラヒドロフラン（4 mL）混合溶液を加えた。反応液を20℃で3時間攪拌した。反応が完了してから、反応系に10 mL水/10 mL酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（5 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、さらにTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=20：1）分離・精製して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm, 10μm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%： 40%-70%,11min）（Bはアセトニトリルである）分離して、目標化合物WX014-11を得た。
【０１８４】
工程9：化合物WX014及びWX015の合成
化合物WX014-11を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H （250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%： 40%-40%,10min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、WX014（保持時間1.61 min）とWX015（保持時間2.33 min）を得た。WX014: 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.94 - 8.83 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.2, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.27 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H), 4.62 (td, J=6.2, 12.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 6H)；LCMS：m/z= 606.0[M+1]。WX015: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.6, 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.10 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.27 (q, J=6.7 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 4.62 (quin, J=6.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 6H)；LCMS：m/z= 606.0[M+1]。
【０１８５】
実施例9：WX016、WX017
【０１８６】
【化４７】
2021535907.tif 000056
【０１８７】
合成経路：
【０１８８】
【化４８】
2021535907.tif 000057
【０１８９】
工程1：化合物WX016-2の合成
WX016-1（5 g, 20.58 mmol, 1 eq）をエタノール（50 mL）に溶解させてから、0℃及び窒素の保護でメタンチオラートナトリウム（40.68 g, 116.09 mmol, 36.98 mL, 5.64 eq）を緩やかに滴下し、反応液を20℃で2時間攪拌した。反応が完了してから、水（150 mL）と酢酸エチル（100 mL*3）を緩やかに加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（200 mL*2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、粗製品WX016-2を得た。
【０１９０】
工程2：化合物WX016-4の合成
WX016-2（3.26 g, 13.91 mmol, 1 eq）（純度：89.646%）とWX016-3（10.35 g, 55.64 mmol, 11.35 mL, 4 eq）をテトラヒドロフラン（120 mL）に溶解させ、窒素の保護及び-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.5 M, 16.69 mL, 3 eq）を緩やかに加え、反応液を-78 ℃で2時間攪拌した。反応が完了してから、-78 ℃でメタノール（10 mL）を緩やかに加えてクエンチ反応を行い、液体を回転乾燥させ、粗製品WX016-4を得た。
【０１９１】
工程3：化合物WX016-5の合成
WX005-2（1.5 g, 2.75 mmol, 1 eq）とWX016-4（17 g, 66.10 mmol, 24.03 eq）（粗製品）をジオキサン（60 mL）と水（30 mL）に溶解させ、酢酸カリウム（1.08 g, 11.00 mmol, 4 eq）を加えてから、窒素の保護で［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（450.00 mg, 615.00 umol, 2.24e-1 eq）を加え、混合物を70 ℃まで加熱して2時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を減圧し（ポンプで）旋回蒸発させ、溶媒を除去した後、水（200 mL）とジクロロメタン（100 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（200 mL）で洗浄してから、有機相を回転乾燥させた。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（酢酸エチル/石油エーテル=0%〜80%〜90%）分離・精製して、WX016-5を得た。
【０１９２】
工程4：化合物WX016-6の合成
WX016-5（600 mg, 1.03 mmol, 1 eq）（純度：89.675%）をテトラヒドロフラン（15 mL）とメタノール（15 mL）に溶解させてから、モノ過硫酸水素カリウム（2.7 M, 3.07 mL, 8.03 eq）を加え、反応液を20 ℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を減圧し（ポンプで）旋回蒸発させ、溶媒を除去した後、水（100 mL）とジクロロメタン（50 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（100 mL）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、WX016-6を得た。
【０１９３】
工程5：化合物WX016-8の合成
WX016-6（200 mg, 344.48 umol, 1 eq）（粗製品）とWX016-7（140 mg, 1.71 mmol, 66.59 uL, 4.95 eq）をテトラヒドロフラン（2 mL）と水（1 mL）に溶解させてから、水酸化カリウム（100.00 mg, 1.78 mmol, 5.17 eq）を加え、反応液を20 ℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（20 mL）とジクロロメタン（10 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、粗製品を得て、高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um； 流動相：［水（0.04%アンモニア水+10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］； B%： 38%-68%,8min）（Bはアセトニトリルである）分離・精製して、WX016-8を得た。
【０１９４】
工程6：化合物WX016及びWX017の合成
WX016-8を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm*50mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：45%-45%）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノール）分離して、WX016（保持時間1.895 min）とWX017（保持時間2.277min）を得た。WX016:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 4.77 (2 H, td, J=15.06, 3.01 Hz) 6.06 (1 H, q, J=6.94 Hz) 6.33~6.60 (1 H, t, J=25.4 Hz) 6.99 (3 H, br t, J=7.53 Hz) 7.09 (2 H, br s) 7.28 (1 H, q, J=7.11 Hz) 7.47 (1 H, s) 7.77 - 7.84 (1 H, m) 8.07 (1 H, s) 8.08 - 8.15 (1 H, m) 8.92 (1 H, dd, J=4.64, 2.89 Hz) ,MS, m/z= 583.0[M+1]。WX017:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3 H, d, J=7.03 Hz) 4.82 (2 H, td, J=15.00, 3.14 Hz) 6.11 ~ 6.52 (1 H, t, J=25.4 Hz) 6.65 (1 H, t, J=3.01 Hz) 7.04 (3 H, br t, J=7.53 Hz) 7.14 (2 H, br s) 7.28 - 7.39 (1 H, m) 7.52 (1 H, s) 7.86 (1 H, dd, J=9.79, 5.27 Hz) 8.12 (1 H, s) 8.17 (1 H, ddd, J=9.79, 7.03, 2.76 Hz) 8.97 (1 H, dd, J=4.52, 2.76 Hz) ,MS, m/z= 583.0[M+1]。
【０１９５】
実施例10：WX018、WX019
【０１９６】
【化４９】
2021535907.tif 000058
【０１９７】
合成経路：
【０１９８】
【化５０】
2021535907.tif 000059
【０１９９】
工程1：化合物WX018-3の合成
化合物WX016-6（100 mg, 168.90 umol, 1 eq）（純度：98.059%）とWX018-2（64.26 mg, 844.48 umol, 66.59 uL, 5 eq）を、テトラヒドロフラン（2 mL）と水（1 mL）に溶解させてから、水酸化カリウム（50 mg, 891.18 umol, 5.28 eq）を加え、反応液を20 ℃で16時間攪拌した。反応液に水（20 mL）を加え、さらにジクロロメタン（10 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、目標化合物WX018-3を得た。
【０２００】
工程2：化合物WX018及びWX019の合成
化合物WX018-3（100 mg, 160.12 umol, 1 eq）（純度：92.32%）を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm*50mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%： 45%-45%,min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、WX018（保持時間2.136min）とWX019（保持時間2.479min）を得た。WX018：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 3.31 (3 H, s) 3.67 - 3.73 (2 H, m) 4.50 - 4.58 (2 H, m) 6.05 (1 H, q, J=6.94 Hz) 6.99 (3 H, br t, J=7.53 Hz) 7.02 - 7.20 (2 H, m) 7.28 (1 H, br d, J=7.03 Hz) 7.43 (1 H, s) 7.81 (1 H, dd, J=9.79, 5.52 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.85, 7.09, 2.89 Hz) 8.93 (1 H, dd, J=4.52, 2.76 Hz)；LCMS：m/z= 577.0 [M+1]。WX019：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 3.31 (3 H, s) 3.67 - 3.74 (2 H, m) 4.52 - 4.59 (2 H, m) 6.05 (1 H, q, J=7.03 Hz) 6.92 - 7.02 (3 H, m) 7.03 - 7.19 (2 H, m) 7.24 - 7.33 (1 H, m) 7.43 (1 H, s) 7.81 (1 H, dd, J=9.91, 5.40 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.85, 7.09, 2.89 Hz) 8.93 (1 H, dd, J=4.64, 2.89 Hz)；LCMS：m/z= 577.0 [M+1]。
【０２０１】
実施例11：WX020、WX021
【０２０２】
【化５１】
2021535907.tif 000060
【０２０３】
合成経路：
【０２０４】
【化５２】
2021535907.tif 000061
【０２０５】
工程1：化合物WX020-3の合成
WX016-6（200 mg, 344.48 μmol, 1 eq）（粗製品）とWX020-2（186.17 mg, 1.72 mmol, 5 eq）をテトラヒドロフラン（4 mL）と水（2 mL）に溶解させてから、水酸化カリウム（100.69 mg, 1.79 mmol, 5.21 eq）を加え、反応液を20℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液に水（20 mL）を加え、さらにジクロロメタン（20 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相：［水（0.04%アンモニア水+10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%： 28%-58%,7.5min）（Bはアセトニトリルである）分離して、目標化合物WX020-3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 2.84 - 2.97 (2 H, m) 3.16 - 3.28 (2 H, m) 5.22 (1 H, br dd, J=8.28, 4.52 Hz) 6.05 (1 H, q, J=6.69 Hz) 6.91 - 7.02 (3 H, m) 7.02 - 7.19 (2 H, m) 7.28 (1 H, br d, J=6.53 Hz) 7.45 (1 H, s) 7.81 (1 H, dd, J=9.79, 5.27 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.85, 7.09, 2.89 Hz) 8.93 (1 H, dd, J=4.52, 3.01 Hz)。
【０２０６】
工程2：化合物WX020及びWX021の合成
化合物WX020-3を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALCEL OD-H （250mm*30mm,5um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：45%-45%, min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX020（保持時間1.882 min）とWX021（保持時間2.481 min）を得た。WX020: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 2.84 - 2.97 (2 H, m) 3.16 - 3.28 (2 H, m) 5.22 (1 H, br dd, J=8.28, 4.52 Hz) 6.05 (1 H, q, J=6.69 Hz) 6.91 - 7.02 (3 H, m) 7.02 - 7.19 (2 H, m) 7.28 (1 H, br d, J=6.53 Hz) 7.45 (1 H, s) 7.81 (1 H, dd, J=9.79, 5.27 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.85, 7.09, 2.89 Hz) 8.93 (1 H, dd, J=4.52, 3.01 Hz)；LCMS： m/z= 609.0[M+1]。WX021:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (3 H, d, J=7.03 Hz) 2.84 - 2.97 (2 H, m) 3.19 - 3.27 (2 H, m) 5.17 - 5.27 (1 H, m) 6.05 (1 H, q, J=7.03 Hz) 6.93 - 7.02 (3 H, m) 7.08 (2 H, br s) 7.28 (1 H, br d, J=5.77 Hz) 7.45 (1 H, s) 7.81 (1 H, dd, J=9.79, 5.27 Hz) 8.06 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.85, 7.09, 2.89 Hz) 8.93 (1 H, dd, J=4.64, 2.89 Hz) ；LCMS：m/z= 609.0[M+1]。
【０２０７】
実施例12：WX022、WX023
【０２０８】
【化５３】
2021535907.tif 000062
【０２０９】
合成経路：
【０２１０】
【化５４】
2021535907.tif 000063
【０２１１】
工程1：化合物WX022-2の合成
WX022-1（3 g, 26.51 mmol, 1 eq）をジクロロメタン（30 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（2.65 g, 19.20 mmol, 7.24e-1 eq）と臭素（4.24 g, 26.51 mmol, 1.37 mL, 1 eq）のジクロロメタン（10 mL）溶液を加え、混合物を室温（約28 ℃）で3時間攪拌した。反応が完了してから、水（約200 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（100 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、WX022-2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０２１２】
工程2：化合物WX022-3の合成
WX022-2（5 g, 26.03 mmol, 1 eq）（粗製品）とWX016-3（14.53 g, 78.09 mmol, 15.93 mL, 3 eq）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解させ、-78 ℃でn-ブチルリチウム（2.5 M, 31.24 mL, 3 eq）を加え、混合物を-78 ℃で1時間攪拌してから、30 ℃で1.5時間攪拌した。反応が完了してから、メタノール（約100 mL）を加えてクエンチ反応を行い、濃縮して、粗製品WX022-3を得た。粗製品をそのまま次の反応に利用した。
【０２１３】
工程3：化合物WX022及びWX023の合成
WX022-3（0.4 g, 733.56 μmol, 1 eq）（粗製品）、WX005-2（175.43 mg, 733.56 μmol, 1 eq）をN,N,-ジメチルホルムアミド（15 mL）、エタノール（8 mL）と水（8 mL）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（304.16 mg, 2.20 mmol, 3.0 eq）を加え、窒素の保護でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（169.54 mg, 146.71 umol, 0.2 eq）を加えてから、100 ℃まで加熱して2時間攪拌した。反応が完了してから、有機溶媒を回転乾燥させ、水（約20 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮してから、シリカゲルカラムにより分離して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Xtimate C18 150*25mm*5um；流動相：［水（0.225%FA）-アセトニトリル］；B%：32%-52%,7min）（Bはアセトニトリルである）分離・精製した。その後、超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AS（250mm*50mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%： 30%-30%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX022（保持時間3.411 min）とWX023（保持時間3.978 min）を得た。WX022: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.97 - 8.69 (m, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 5.8 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.81 (m, 3H), 6.13 (q, J=6.9 Hz, 1H), 5.37 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.84 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LCMS： m/z= 531.3[M+1]。WX023: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.00 - 8.67 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (dd, J=1.6, 5.9 Hz, 2H), 7.23 (m,1H), 7.14 - 6.76 (m, 3H), 6.13 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.40 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.0 Hz, 3H)；LCMS：m/z= 531.3[M+1]。
【０２１４】
実施例13：WX024、WX025
【０２１５】
【化５５】
2021535907.tif 000064
【０２１６】
合成経路：
【０２１７】
【化５６】
2021535907.tif 000065
【０２１８】
工程1：化合物WX024-3の合成
WX024-1（1.64 g, 8.24 mmol, 1 eq）とWX024-2（1.03 g, 8.38 mmol, 787 μL, 1.02 eq）をN,N,-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させてから、炭酸セシウム（5.38 g, 16.51 mmol, 2 eq）を加え、反応液を80 ℃で1時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を濾過して、濾液を回転乾燥させ、水（20 mL）を加え、さらにジクロロメタン（20mL *3）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（ジクロロメタン）分離・精製して、WX024-3を得た。
【０２１９】
工程2：化合物WX024-4の合成
WX024-3（950 mg, 3.94 mmol, 1 eq）とビス（ピナコラト）ジボロン（1.10 g, 4.34 mmol, 1.1 eq）をジオキサン（5 mL）に溶解させてから、酢酸カリウム（1.16 g, 11.81 mmol, 3 eq）を加えて、窒素の保護で［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム.ジクロロメタン（323.00 mg, 395.53 μmol, 0.1 eq）を加え、反応液を80 ℃で16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を減圧し旋回蒸発させ、溶媒を除去した後、ジクロロメタン（20 mL）を加え、濾過してから、濾液に水（20 mL）を加えて抽出し、水相にジクロロメタン（20 mL*2）を加えて抽出し、有機相を集めて合併し、飽和食塩水（60 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過してから濾液を回転乾燥させ、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：0〜20：1）分離・精製して、WX024-4を得た。
【０２２０】
工程3：化合物WX024及びWX025の合成
WX005-2（200 mg, 366.78 μmol, 1 eq）（粗製品）、WX024-4（310 mg, 1.08 mmol, 2.93 eq）をジオキサン（20 mL）と水（2.5 mL）に溶解させ、酢酸カリウム（110.00 mg, 1.12 mmol, 3.06 eq）を加え、窒素で置換し、70 ℃まで昇温させ、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（60.00 mg, 82.00 umol, 2.24e-1 eq）を加え、窒素で置換し、反応液を70℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応液を減圧し旋回蒸発させ、溶媒を除去した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：0〜1：4）分離・精製して、さらに超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALCEL OD（250mm*30mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：55%-55%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX024（保持時間1.978 min）とWX025（保持時間1.585min）を得た。WX024: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (6 H, d, J=6.27 Hz) 1.81 (3 H, d, J=6.78 Hz) 5.44 (1 H, dt, J=12.36, 6.24 Hz) 6.11 (1 H, q, J=6.86 Hz) 6.91 - 7.07 (4 H, m) 7.26 (1 H, br d, J=7.28 Hz) 7.85 (1 H, dd, J=9.66, 5.40 Hz) 8.05 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.91, 7.28, 2.89 Hz) 8.31 (1 H, d, J=2.26 Hz) 8.54 (1 H, d, J=2.26 Hz) 8.92 (1 H, dd, J=4.52, 3.01 Hz)；LCMS： m/z= 580.4[M+1]。WX025: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (6 H, d, J=6.27 Hz) 1.81 (3 H, d, J=6.78 Hz) 5.44 (1 H, quin, J=6.21 Hz) 6.11 (1 H, q, J=6.78 Hz) 6.92 - 7.07 (4 H, m) 7.21 - 7.31 (1 H, m) 7.84 (1 H, dd, J=9.91, 5.40 Hz) 8.05 (1 H, s) 8.12 (1 H, ddd, J=9.79, 7.03, 2.76 Hz) 8.31 (1 H, d, J=2.51 Hz) 8.53 (1 H, d, J=2.26 Hz) 8.92 (1 H, dd, J=4.64, 2.89 Hz)；LCMS：m/z= 580.4[M+1]。
【０２２１】
実施例14：WX026、WX027
【０２２２】
【化５７】
2021535907.tif 000066
【０２２３】
合成経路：
【０２２４】
【化５８】
2021535907.tif 000067
【０２２５】
工程1：化合物WX026-2の合成
化合物WX026-1（0.3 g, 1.55 mmol, 1 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解させ、窒素で置換し、反応液を-25℃まで降温させてから、水素化ナトリウム（534.16 mg, 13.36 mmol, 60% 純度, 8.64 eq）を加え、-25℃で20分間攪拌した。その後、ヨードメタン（1.32 g, 9.28 mmol, 577.46 μL, 6 eq）を反応フラスコに滴下し、-25℃で15分間攪拌した。反応液に15 mLの水を加えてクエンチ反応を行い、酢酸エチル（15 mL*3）で抽出し、有機相を集め、有機相を水（15 mL）で洗浄してから、さらに飽和食塩水（15 mL）で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウム（20 g）を加えて乾燥させ、濾過して、有機相を（45 ℃、ポンプで）旋回蒸発させることにより減圧濃縮し、目標化合物WX026-2を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.85 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H)。
【０２２６】
工程2：化合物WX026-4の合成
化合物WX026-2を無水テトラヒドロフラン（7 mL）に溶解させてから、WX016-3（1.32 g, 7.11 mmol, 1.45 mL, 4 eq）とTMEDA（268.64 mg, 2.31 mmol, 348.88 μL, 1.3 eq）を反応フラスコに加え、窒素で三回抽気・換気してから、反応を-65℃まで降温させ、その後、n-BuLi（2.5 M, 2.13 mL, 3 eq）を反応フラスコに緩やかに滴下し、-65℃で2時間攪拌し、15℃まで昇温させ、0.5時間攪拌した。反応液にメタノール（10 mL）を加えてクエンチ反応を行い、系を（ポンプで、45℃）旋回蒸発させることにより減圧濃縮し、目標化合物WX026-4を得た。
【０２２７】
工程3：化合物WX026-5の合成
化合物WX005-2（0.42 g, 770.24 umol, 1 eq）とWX026-4（133.25 mg, 770.24 umol, 1 eq）に1.4-ジオキサン（28 mL）と水（14 mL）を加え、さらに炭酸カリウム（226.78 mg, 2.31 mmol, 3 eq）を反応フラスコに加え、窒素で置換し、Pd（dppf）Cl2（169.08 mg, 231.07 umol, 0.3 eq）を反応フラスコに加え、さらに窒素で置換し、反応フラスコを70 ℃の油浴に置いて、5時間攪拌した。反応液に水（42 mL）を加えて、反応液を希釈し、系にジクロロメタン（50 mL*3）を加えて抽出し、有機相を集め、有機相を飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、有機相を（ポンプで、55℃）旋回蒸発させることにより減圧濃縮した。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより（シリカゲル目数：100-200目；ジクロロメタン：メタノール= 100：1〜10：1）分離・精製して、粗製品を得た。大型プレートによる粗製品の分離：粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=20：1）精製して、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：水s Xbridge 150*25mm 5μm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%： 20%-50%,10min）（Bはアセトニトリルである）分離して、目標化合物WX026-5を得た。
【０２２８】
工程4：化合物WX026及びWX027の合成
化合物WX026-5（0.11 g, 201.26 μmol, 1 eq）を超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm*30mm,5um）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：50%-50%,10min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、WX026（保持時間2.04min）とWX027（保持時間2.45min）を得た。WX026：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  8.92 (dd, J=4.82, 2.63 Hz, 1 H), 8.12 (ddd, J=9.98, 7.13, 2.63 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.87, 5.48 Hz, 1 H), 7.27 (br d, J=6.58 Hz, 1 H), 6.98 (br d, J=8.77 Hz, 2 H), 6.08 (q, J=6.87 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.79 (d, J=7.02 Hz, 3 H)；LCMS：m/z= 547.1 [M+1]。WX027：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.92 (dd, J=4.60, 2.85 Hz, 1 H), 8.11 (ddd, J=9.76, 7.13, 2.85 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=10.09, 5.26 Hz, 1 H), 7.26 (br d, J=7.89 Hz, 1 H), 6.98 (br d, J=8.33 Hz, 2 H), 6.07 (q, J=6.87 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 1.79 (d, J=7.02 Hz, 3 H)；LCMS：m/z= 547.1 [M+1]。
【０２２９】
実施例15：WX028、WX029
【０２３０】
【化５９】
2021535907.tif 000068
【０２３１】
合成経路：
【０２３２】
【化６０】
2021535907.tif 000069
【０２３３】
工程1：化合物WX028-1の合成
事前に乾燥させた反応フラスコに2,5-ジブロモチアゾール（10 g, 41.17 mmol, 1 eq）とエタノール（100 mL）を加え、窒素で三回置換し、0℃に置いて、メタンチオラートナトリウム（43.28 g, 123.50 mmol, 39.34 mL, 20% 純度, 3 eq）を緩やかに加え、25℃に移動させて2時間攪拌した。当該反応液を100 mLの水に入れ、100 mL酢酸エチルを加えて希釈してから、水相を酢酸エチル（100 mL*3）で抽出した。有機相を合併し、順次に飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してWX028-1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.68 (s, 3 H) 7.52 (s, 1 H) ；LCMS：m/z= 209.9 [M+1]。
【０２３４】
工程2：化合物WX028-2の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX028-1（8.3 g, 39.50 mmol, 1 eq）、テトラヒドロフラン（84 mL）とメタノール（84 mL）を加え、0℃で硫酸水素カリウム（48.57 g, 79.00 mmol, 2 eq）、酢酸ナトリウム（16.20 g, 197.51 mmol, 5 eq）と水（84 mL）を加え、0℃で1時間攪拌し、29℃で15時間攪拌した。反応液に水（100 mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチルで水相（150 mL*3）を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（150 mL*2）で洗浄し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：0→20：1→10：1→5：1）分離・精製して、WX028-2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.31 (s, 3 H) 7.94 (s, 1 H)；LCMS：m/z= 241.9 [M+1]。
【０２３５】
工程3：化合物WX028-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコに2,2,2-トリフルオロエタノール（619.79 mg, 6.20 mmol, 445.89 μL, 1.5 eq）とテトラヒドロフラン（10 mL）を加え、0℃で水素化ナトリウム（330.39 mg, 8.26 mmol, 60% 純度, 2 eq）を緩やかに加え、25℃まで昇温させて1時間攪拌してから、WX028-2（1 g, 4.13 mmol, 1 eq）を加え、25℃で3時間攪拌した。水（50 mL）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンで水相（50 mL*3）を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（50 mL*2）で洗浄し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=10：1）精製して、目標化合物WX028-3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.79 (q, J=8.19 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H)；LCMS：m/z= 262.0 [M+1]。
【０２３６】
工程4：化合物WX028-4の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX028-3（610 mg, 2.33 mmol, 1 eq）、WX016-3（1.73 g, 9.31 mmol, 1.90 mL, 4 eq）、テトラヒドロフラン（15 mL）、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（351.66 mg, 3.03 mmol, 456.70 μL, 1.3 eq）とテトラヒドロフラン（15 mL）を加え、窒素で三回置換し、-78℃でn-BuLi（2.5 M,2.79 mL, 3 eq）滴下して加えた。-78℃で2時間攪拌し、自然に25℃まで昇温させて1時間攪拌した。そのまま反応液にメタノール（5 mL）を加えて反応を停止させた。反応液を回転乾燥させて、WX028-4を得た。LCMS：m/z= 310.0 [M+1]。
【０２３７】
工程5：化合物WX028-5の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX028-4（308.39 mg, 679.36 μmol, 1.5 eq）、WX005-2（246.96 mg, 452.91 μmol, 1 eq）、ジオキサン（10 mL）と水（5 mL）を加え、炭酸カリウム（187.79 mg, 1.36 mmol, 3 eq）を加えた。窒素で三回置換し、Pd（dppf）Cl2（66.28 mg, 90.58 μmol, 0.2 eq）を加え、さらに窒素で三回置換し、70℃で16時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液に水（10 mL）を加え、ジクロロメタンで水相（10 mL*3）を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL*2）で洗浄し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=0：1）精製して、精製品を得た。精製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：水s Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：35%-55%,11min）（Bはアセトニトリルである）分離して、WX028-5を得た。LCMS：m/z= 601.0 [M+1]。
【０２３８】
工程6：化合物WX028及びWX029の合成
事前に乾燥させたバイアルにWX028-5（100 mg, 166.52 umol, 1 eq）を加え、超臨界クロマトグラフィーにより（分離方法：DAICEL CHIRALPAK AS（250mm*30mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：40%-40%,）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、目標化合物WX028とWX029を得た。SFCにおけるWX028の保持時間が1.59 minである。SFCにおけるWX029の保持時間が1.74 minである。WX028：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.20 (q, J=8.80 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=6.81 Hz, 1 H) 6.95 - 7.17 (m, 5 H) 7.28 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=9.84, 5.32 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 8.92 (dd, J=4.65, 2.69 Hz, 1 H)，LCMS：m/z= 601.1 [M+1]；WX029：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.78 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.20 (q, J=8.72 Hz, 2 H) 6.05 (q, J=7.34 Hz, 1 H) 6.94 - 7.15 (m, 5 H) 7.28 (br d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=10.03, 5.26 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 8.89 - 8.96 (m, 1 H)；LCMS：m/z= 601.1 [M+1]。
【０２３９】
実施例16：WX030、WX031
【０２４０】
【化６１】
2021535907.tif 000070
【０２４１】
合成経路：
【０２４２】
【化６２】
2021535907.tif 000071
【０２４３】
工程1：化合物WX030-2の合成
事前に乾燥させた瓶（40 mL）にWX030-1（1 g, 4.13 mmol, 1 eq）、シクロプロパノール（359.82 mg, 6.20 mmol, 1.5 eq）とテトラヒドロフラン（10 mL）を順次に加え、窒素で置換した後、反応液を0℃まで降温させてから、水素化ナトリウム（330.39 mg, 8.26 mmol, 60% 純度, 2 eq）を加えた。25℃まで緩やかに昇温させて3時間攪拌し、反応が完了してから、反応液を3 mLのメタノールでクエンチ反応を行い、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=20：1〜1：1）分離・精製して、目標化合物WX030-2を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.14 (s, 1H), 4.21 (tt, J=3.0, 6.0 Hz, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H)。
【０２４４】
工程2：化合物WX030-3の合成
乾燥させた瓶（40 mL）にWX030-2（0.6 g, 2.73 mmol, 1 eq）、WX016-3（2.03 g, 10.90 mmol, 2.22 mL, 4 eq）、n-ブチルリチウム（2.5 M, 3.27 mL, 3 eq）とテトラヒドロフラン（6 mL）を加え、窒素で置換した後、-78℃まで降温させ、N,N,N,N,-テトラメチルエチレンジアミン（411.85 mg, 3.54 mmol, 534.88 uL, 1.3 eq）を緩やかに加え、-78℃で1時間攪拌してから、25℃まで昇温させて1時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を6mLのメタノールでクエンチ反応を緩やかに行い、減圧して溶媒を蒸発させ、粗製品WX030-3を得て、粗製品を精製せずにそのまま次の反応に利用した。
【０２４５】
工程3：化合物WX030-4の合成
乾燥させた瓶（8mL）にWX030-3（0.9 g, 2.70 mmol, 2 eq）、化合物WX005-2（734.80 mg, 1.35 mmol, 1 eq）、炭酸カリウム（558.73 mg, 4.04 mmol, 3 eq）、溶媒ジオキサン（1.5 mL）と水（0.15 mL）を加え、窒素で置換した後、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（197.20 mg, 269.51 umol, 0.2 eq）を加え、さらに窒素で置換した後、70 ℃まで加熱して16時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を降温させてから、減圧して溶媒を蒸発させ、粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=1：0〜100：1）精製して、1 gの粗製品を得て、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Xtimate C18 10u 250mm*80mm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：20%-55%, 20min）（Bはアセトニトリルである）分離して、目標化合物WX030-4を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.15 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.91 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H)。
【０２４６】
工程4：化合物WX030及びWX031の合成
化合物WX030-4を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［純イソプロパノール］；B%： 50%-50%,8min）（Bは純イソプロパノールである）分離して、WX030（保持時間2.09 min）とWX031（保持時間2.39 min）を得た。WX030: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.93 (dd, J=2.9, 4.6 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J=2.8, 7.1, 9.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (dd, J=5.3, 9.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 4H), 6.06 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.34 (tt, J=3.0, 5.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 4H); MS, m/z= 559.0[M+1]。WX031: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J=2.9, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J=2.8, 7.2, 9.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (dd, J=5.3, 9.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 4H), 6.05 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.34 (tt, J=3.1, 5.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 4H); MS, m/z= 559.0[M+1]。
【０２４７】
実施例17：WX032、WX033
【０２４８】
【化６３】
2021535907.tif 000072
【０２４９】
合成経路：
【０２５０】
【化６４】
2021535907.tif 000073
【０２５１】
工程1：化合物WX032-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX032-1（2.5 g, 21.33 mmol, 1eq）、WX032-2（6.70 g, 85.32 mmol, 5.49 mL, 4eq）とエタノール（40 mL）を加えてから、酢酸（2.56 g, 42.66 mmol, 2.44 mL）を加え、窒素で三回置換し、50℃で1時間反応させてから、80℃まで緩やかに昇温させて、15時間反応させた。反応が完了してから、反応液を真空で濃縮し、粗製品を0℃で飽和炭酸水素ナトリウムで中性になるまで調製し、ジクロロメタン（20 mL*3）で抽出し、有機相を集め、飽和食塩水（30 mL*1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧し回転乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0〜1%）分離・精製して、目標化合物WX032-3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (s, 9 H) 7.55 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=3.31 Hz, 1 H)。
【０２５２】
工程2：化合物WX032-4の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX032-3（1.2 g, 4.25 mmol，1eq）とアセトニトリル（25 mL）を加えてから、ブロモスクシンイミド（1.51 g, 8.50 mmol，2eq）を加え、窒素で三回置換し、25℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応系を真空で濃縮して、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0〜1%）分離・精製して、目標化合物WX032-4を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (s, 9 H) 7.73 (s, 1 H)。
【０２５３】
工程3：化合物WX032-5の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX032-4（900 mg, 4.09 mmol,1eq）とテトラヒドロフラン（20 mL）を加え、WX016-3（3.04 g, 16.35 mmol, 3.34 mL，4eq）とN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（617.66 mg, 5.32 mmol, 802.16 uL, 1.3 eq）を加え、窒素で三回置換し、-78 ℃まで降温させた。n-ブチルリチウム（2.5 M, 4.91 mL）を緩やかに滴下し、-78℃で2時間反応させ、自然に25 ℃まで昇温させてから、1時間攪拌し続けた。反応が完了してから、メタノールでクエンチ反応を行い、真空ポンプで濃縮して、WX032-5を得た。
【０２５４】
工程4：化合物WX032-6の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX005-2（100 mg, 183.39 umol, 1 eq）とWX032-5（196.00 mg, 366.78 umol, 2 eq）を加えてから、ジオキサン（3 mL）と水（1.5 mL）を加え、酢酸カリウム（53.99 mg, 550.17 umol, 3 eq）を加え、窒素で三回置換し、1,1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（40.26 mg, 55.02 umol, 0.3 eq）を加え、さらに窒素で三回置換し、70℃で16時間反応させた。反応が完了してから、反応系を室温まで冷却させ、真空ポンプで濃縮し、粗製品をジクロロメタン（10 mL）に溶解させて、水（10 mL）を加えて抽出し、水相をジクロロメタン（20 mL）で2回抽出し、有機相を集めてから、飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮し、残留物を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Xtimate C18 150*40mm*10um；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：50%-70%,7min）（Bはアセトニトリルである）分離して、WX032-6を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (s, 9 H) 1.93 (s, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 6.18 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=7.45, 3.07 Hz, 1 H) 7.66 - 7.69 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.93 - 8.97 (m, 1 H)。
【０２５５】
工程5：化合物WX032、WX033の合成
WX032-6（171 mg, 306.12 μmol, 1 eq）を超臨界クロマトグラフィーにより分離し、SFCにより（分離方法：カラムDAICEL CHIRALPAK AS（250mm*30mm,10μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：48%-48%,9min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、WX032（保持時間2.98 min）とWX033（保持時間3.26 min）を得た。WX032：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.50 (s, 9 H) 1.92 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.66 (br s, 2 H) 6.18 (q, J=6.97 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.95 (dd, J=3.79, 2.69 Hz, 1 H)；LCMS：m/z= 559.1 [M+1]。WX033：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ  1.50 (s, 9 H) 1.92 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.66 (br s, 2 H) 6.18 (q, J=6.97 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.95 (dd, J=3.79, 2.69 Hz, 1 H)；LCMS：m/z= 559.1 [M+1]。
【０２５６】
実施例18：WX034、WX035
【０２５７】
【化６５】
2021535907.tif 000074
【０２５８】
合成経路：
【０２５９】
【化６６】
2021535907.tif 000075
【０２６０】
工程1：化合物WX034-2の合成
WX034-1（3 g, 11.54 mmol, 1 eq）、ジクロロメタン（30 mL）を反応フラスコに加えてから、ピリジン（5.48 g, 69.24 mmol, 5.59 mL, 6 eq）を加え、無水酢酸（1.30 g, 12.69 mmol, 1.19 mL, 1.1 eq）を1滴ずつ滴下し、30 ℃の油浴で1時間反応させた。反応が完了してから、反応液に1 N塩酸（30 mL）、ジクロロメタン（90 mL）を加えてから、分液し、有機相を集め、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を回転乾燥させ、粗製品WX034-2を得た。
【０２６１】
工程2：化合物WX034-3の合成
WX034-2（3.6 g, 16.28 mmol, 1 eq）、N,N,-ジメチルホルムアミド（30 mL）を反応フラスコに加えてから、炭酸カリウム（5.63 g, 40.71 mmol, 2.5 eq）を加えて0.5時間攪拌した後、ヨードメタン（9.25 g, 65.14 mmol, 4.05 mL, 4 eq）を加えてから、30 ℃の油浴で11.5時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させた後、酢酸エチル（150 mL）を加えて0.2時間攪拌し、濾過して、濾液を回転乾燥させて、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル=5：1〜2：1）分離・精製して、目標化合物WX034-3を得た。
【０２６２】
工程3：化合物WX034-4の合成
WX034-3（0.8 g, 3.40 mmol, 1 eq）、ジオキサン（5 mL）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（589.82 mg, 510.42 μmol, 0.15 eq）を反応フラスコに加えてから、トリ-n-ブチルスズ（4.95 g, 17.01 mmol, 4.50 mL, 5 eq）を滴下し、窒素で三回置換してから、80℃油浴の条件で3時間反応させた。反応が完了してから、反応液を回転乾燥させ、粗製品を得て、粗製品をさらにTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=3：1）精製して、目標化合物WX034-4を得た。
【０２６３】
工程4：化合物WX034-5の合成
乾燥させた40 mL瓶に化合物WX005-2（350.00 mg, 641.87 μmol, 1 eq）、化合物WX034-4（371.53 mg, 834.43 μmol, 1.3 eq）とジオキサン（21 mL）を加え、窒素で置換してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（74.17 mg, 64.19 μmol, 0.1 eq）を加え、100 ℃まで加熱して8時間攪拌しながら反応させた。反応が完了してから、反応液を降温させてから、減圧して溶媒を蒸発させ、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（ジクロロメタン：メタノール= 1：0〜100：1）分離・精製して、WX034-5を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.84 (br t, J=9.0 Hz, 2H), 6.20 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２６４】
工程5：化合物WX034-6の合成
事前に乾燥させた40 mL瓶にWX034-5（0.4 g, 697.38 μmol, 1 eq）とメタノール（8 mL）を加えてから、炭酸カリウム（192.77 mg, 1.39 mmol, 2 eq）を加え、反応液を40 ℃まで緩やかに加熱して10時間攪拌した。反応が完了してから、反応液を降温させてから、減圧して溶媒を蒸発させ、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Xtimate C18 150*40mm*10um；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%： 40%-60%,7min）（Bはアセトニトリルである）分離して、目標化合物WX034-6を得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.92 (dd, J=2.8, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J=2.9, 7.1, 9.8 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (dd, J=5.2, 9.8 Hz, 1H), 7.76 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 6.01 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２６５】
工程6：化合物WX034及びWX035の合成
化合物WX034-6を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AD （250mm*50mm,10μm）；流動相：［純イソプロパノール］；B%：50%-50%,4.5min）（Bは純イソプロパノールである）分離して、WX034（保持時間3.48 min）とWX035（保持時間4.18 min）を得た。WX034: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J=2.8, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J=2.9, 7.1, 9.8 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (dd, J=5.2, 9.8 Hz, 1H), 7.76 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 6.01 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3H); MS： m/z= 531.9[M+1]。WX035: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.92 (dd, J=2.8, 4.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J=2.9, 7.1, 9.8 Hz, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.81 (dd, J=5.2, 9.8 Hz, 1H), 7.76 (q, J=4.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 6.01 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3H); MS：m/z= 531.9[M+1]。
【０２６６】
実施例19：WX036、WX037
【０２６７】
【化６７】
2021535907.tif 000076
【０２６８】
工程1：化合物WX036-2の合成
WX036-1（4 g, 20.79 mmol, 1 eq）を20%（w/w）メタンチオラートナトリウム水溶液（44.00 g, 125.55 mmol, 40.00 mL, 6.04 eq）とN,N,-ジメチルホルムアミド（80 mL）の溶液に入れて、100 ℃で16時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、濃縮し、水（40 mL）に懸濁して、酢酸エチル（30 mL*2）で抽出した。有機相を濃縮してWX036-2を得た。
【０２６９】
工程2：化合物WX036-3の合成
窒素の保護で、WX036-2（2 g, 9.80 mmol, 1 eq）、WX003-2（3.00 g, 11.81 mmol, 1.21 eq）、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（800.00 mg, 1.09 mmol, 1.12e-1 eq）と酢酸カリウム（2.00 g, 20.38 mmol, 2.08 eq）をジオキサン（100 mL）に入れて、100 ℃で16時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：0-20：1）分離・精製して、WX036-3を得た。
【０２７０】
工程3：化合物WX036及びWX037の合成
窒素の保護で、WX005-2（0.25 g, 458.48 μmol, 1 eq）、WX036-3（150.00 mg, 597.25 μmol, 1.30 eq）、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（50.00 mg, 68.33 μmol, 1.49e-1 eq）と炭酸カリウム（150.00 mg, 1.09 mmol, 2.37 eq）をジオキサン（20 mL）と水（5 mL）の混合液に入れて、100 ℃で16時間攪拌した。反応が終了してから、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（酢酸エチル/石油エーテル=1：1-1：0→ジクロロメタン/メタノール=20：1）分離・精製した。さらに超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：DAICEL CHIRALPAK AS-H（250mm*30mm,5um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%： 45%-45%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX036（保持時間4.438 min）とWX037（保持時間4.953 min）を得た。WX036: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J=3.89, 2.64 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.72 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.78 - 6.90 (m, 2 H) 6.13 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.31 (br s, 2 H) 2.54 (s, 3 H) 1.87 (d, J=7.03 Hz, 3 H); LCMS：m/z= 543.1[M+1]。WX037: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (dd, J=3.76, 2.76 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.57 - 7.76 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.07 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 6.84 - 6.98 (m, 2 H) 6.22 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 5.37 (br s, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 1.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H)。LCMS：m/z= 543.1[M+1]。
【０２７１】
実施例20：WX038、WX039
【０２７２】
【化６８】
2021535907.tif 000077
【０２７３】
合成経路：
【０２７４】
【化６９】
2021535907.tif 000078
【０２７５】
工程1：化合物WX038-3の合成
炭酸セシウム（15.00 g, 46.04 mmol, 2.98 eq）をWX038-1（3 g, 15.46 mmol）とWX038-2（3.60 g, 29.27 mmol, 2.75 mL）のアセトニトリル（100 mL）溶液に加えた。反応液を80 ℃で16時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、酢酸エチル（100 mL）を加え、濾過し、濾液を濃縮して、WX038-3を得た。
【０２７６】
工程2：化合物WX038及びWX039の合成
窒素の保護で、WX005-2（0.3 g, 550.17 μmol）、WX038-3（225.00 mg, 952.92 μmol）、［1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（75.00 mg, 102.50 μmol, 1.86e-1 eq）、炭酸カリウム（300.00 mg, 2.17 mmol, 3.95 eq）を反応フラスコに加えてから、水（10 mL）とジオキサン（50 mL）を加えた。溶液を100 ℃で2時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、濃縮し、ジオキサンを除去し、酢酸エチル（30mL*2）で抽出し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（酢酸エチル/石油エーテル=1：1-1：0→ジクロロメタン/メタノール=20：1）分離・精製して、粗製品の化合物を得た。粗製品を超臨界流体クロマトグラフィーにより（分離方法：カラム：Phenomenex-Amylose-1 （250mm*30mm,5um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：35%-35%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX038（保持時間4.723 min）とWX039（保持時間5.470min）を得た。WX038:1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J=4.02, 2.76 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 4 H) 7.40 - 7.58 (m, 1 H) 7.04 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.92 (br t, J=7.53 Hz, 2 H) 6.18 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 4.49 - 4.67 (m, 1 H) 1.94 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 6 H)；MS：m/z= 528.2[M+1]。WX039:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J=4.02, 2.76 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.71 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 7.48 - 7.66 (m, 2 H) 7.17 (br s, 1 H) 6.95 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.82 (br t, J=7.78 Hz, 2 H) 6.09 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.55 (br s, 2 H) 4.49 (spt, J=6.69 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.50 (d, J=6.78 Hz, 6 H)； MS：m/z= 528.2[M+1]。
【０２７７】
実施例21：WX040、WX041
【０２７８】
【化７０】
2021535907.tif 000079
【０２７９】
合成経路：
【０２８０】
【化７１】
2021535907.tif 000080
【０２８１】
工程1：化合物WX040-3の合成
化合物WX040-1（3 g, 27.74 mmol, 1 eq）、化合物BB-1-2（7 g, 42.53 mmol, 1.53 eq）をポリリン酸（40 mL）に溶解させ、125℃で16時間反応させた。反応液に水（200mL）を加え、水酸化ナトリウムでPH=8になるまで調節し、固体が析出されると、ジクロロメタン（100mL*3）を加えて抽出し、有機相を取り回転乾燥させ、目標化合物WX040-3を得た。
【０２８２】
工程2：化合物WX040-4の合成
化合物WX040-3（3.2 g, 14.27 mmol, 1 eq）（純度：93.06%）、NBS（2.58 g, 14.52 mmol, 1.02 eq）をアセトニトリル（60 mL）に溶解させ、10℃で16時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、水（100mL）を加え、ジクロロメタン（100*3mL）で抽出し、有機相を取り回転乾燥させ、目標化合物WX040-4を得た。
【０２８３】
工程3：化合物WX040-5の合成
化合物WX040-4（3.5 g, 12.17 mmol, 1 eq）（粗製品）、酢酸カリウム（1.80 g, 18.34 mmol, 1.51 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）に溶解させ、40℃で3.5時間攪拌した。反応液を油ポンプで吸引乾燥させ、N,N-ジメチルホルムアミドを除去し、水（100mL）を加え、ジクロロメタン（100*3mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、目標化合物WX040-5を得た。
【０２８４】
工程4：化合物WX040-6の合成
化合物WX040-5（3.5 g, 11.25 mmol, 1 eq）（粗製品）、塩酸（12 M, 3.50 mL, 3.73 eq）を1,4-ジオキサン（60 mL）に溶解させ、70℃で3時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水でパルプ化させ、濾液を集め、ジクロロメタン（100*3mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、目標化合物WX040-6を得た。
【０２８５】
工程5：化合物WX040-8の合成
WX040-6（2.2 g, 8.18 mmol, 1 eq）（純度：87,24%）、WX013-6（2.28 g, 16.28 mmol, 1.99 eq）、Pd（dppf）Cl2（0.3 g, 410.00 umol, 5.01e-2 eq）、炭酸カリウム（4.33 g, 40.88 mmol, 5 eq）をアセトニトリル（60 mL）と水（20 mL）に溶解させ、窒素で三回置換し、100℃で1時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水（200mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（200*3mL）で抽出し、有機相を取り回転乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：酢酸エチル=0%-6%）分離・精製して、目標化合物WX040-8を得た。
【０２８６】
工程6：化合物WX040-9の合成
DMSO（1.70 g, 21.76 mmol, 1.7 mL, 6.19 eq）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、その中にオキサリルクロリド（1.45 g, 11.42 mmol, 1 mL, 3.25 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌し、WX040-8（1 g, 3.52 mmol, 1 eq）（粗製品）をジクロロメタン（20 mL）に溶解させて反応液に加え、-78℃で1時間攪拌し、さらにその中にトリエチルアミン（3.64 g, 35.92 mmol, 5 mL, 10.21 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌し、さらに15℃まで昇温させて1時間攪拌した。反応液に水（40 mL）を加えて希釈し、ジクロロメタン（40 mL *3）で抽出し、有機相を回転乾燥させ、目標化合物WX040-9を得た。
【０２８７】
工程7：化合物WX040-10の合成
WX040-9（1.1 g, 3.90 mmol, 1 eq）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、窒素の保護で0℃でメチルマグネシウムブロミド（3 M, 2.62 mL, 2.02 eq）を溶液に加え、10℃で5時間反応させた。反応液に水を加えてクエンチ反応を行い、回転乾燥させて粗製品を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%-6%）分離・精製して、目標化合物WX040-10を得た。
【０２８８】
工程8：化合物WX040-12の合成
WX040-10（0.3 g, 1.01 mmol, 1 eq）（粗製品）、WX001-4（240.00 mg, 919.46 μmol, 9.14e-1 eq）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（312.00 mg, 1.54 mmol, 300.00 uL, 1.53 eq）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解させ、窒素で3回置換した。さらにトリフェニルホスフィン（420.00 mg, 1.60 mmol, 1.59 eq）を加え、45℃で3.5時間攪拌した。反応液を回転乾燥させ、粗製品を得た。シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%-6%）分離・精製して、目標化合物WX040-12を得た。
【０２８９】
工程9：化合物WX040及びWX041の合成
WX040-12（0.1 g, 184.73 μmol, 1 eq）（粗製品）、WX001-3（99.88 mg, 356.53 μmol, 1.93 eq）（粗製品）、炭酸ナトリウム（97.90 mg, 923.65 μmol, 5 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）、エタノール（2 mL）と水（2 mL）に溶解させ、窒素の保護でPd（PPh3）4（0.025 g, 21.63 μmol, 1.17e-1 eq）を加えて、100℃で16時間攪拌した。反応液を回転乾燥させた。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%-10%）分離・精製し、慣例的な高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Boston Prime C18 150*30mm 5μm；流動相：［水（0.05% アンモニア水 v/v）-アセトニトリル］；B%： 58%-88%,8min）（Bはアセトニトリルである）分離し、さらに超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm*30mm,10μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：35%-35%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX040（保持時間3.360）とWX041（保持時間3.687）を得た。WX040：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.84 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.65 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.55 (spt, J=6.11 Hz, 1 H) 5.41 (br s, 1 H) 6.02 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.77 (br dd, J=8.41, 6.90 Hz, 2 H) 6.93 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 1 H) 7.28 (br d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 8.12 (s, 1 H)；WX041：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.84 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 4.55 (spt, J=6.07 Hz, 1 H) 5.42 (br s, 2 H) 6.02 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 6.55 - 6.63 (m, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 2 H) 6.93 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 7.28 (br d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 8.12 (s, 1 H)。
実施例22：WX042、WX043
【０２９０】
【化７２】
2021535907.tif 000081
【０２９１】
合成経路：
【０２９２】
【化７３】
2021535907.tif 000082
【０２９３】
工程1：目標化合物WX042-2の合成
WX042-1（5 g, 26.45 mmol, 1 eq）をジメトキシエタン（21 mL）、エタノール（6 mL）、水（2.1 mL）とトルエン（12.6 mL）の混合溶液に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（15.25 g, 60.05 mmol, 2.27 eq）、酢酸カリウム（7.81 g, 79.61 mmol, 3.01 eq）を加え、窒素の保護でPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（4.32 g, 5.29 mmol, 0.2 eq）を加え、混合物を85℃まで加熱して6時間反応させた。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約20 mL）を加え、ジクロロメタン（20 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル = 5：1）分離して、目標化合物WX042-2を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.67 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.11 (s, 12H)。
【０２９４】
工程2：化合物WX042及びWX043の合成
WX005-2（1.5 g, 2.75 mmol, 1 eq）、WX042-2（649.41 mg, 2.75 mmol, 1 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）、エタノール（50 mL）と水（50 mL）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（1.14 g, 8.25 mmol, 3.0 eq）を加え、窒素の保護でPd（PPh3）4（635.76 mg, 550.17 μmol, 0.2 eq）を加えてから、100 ℃まで加熱して2時間攪拌した。反応液の有機溶媒をそのまま回転乾燥させ、水（約100 mL）とジクロロメタン（100 mL*3）を加えて抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製品をTLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール = 15：1）分離・精製して、パルプ化させ（石油エーテル/ジクロロメタン = 100 mL/10 mL）、超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相：［水（0.225%FA）-アセトニトリル］；B%：32%-52%,7min）（Bはアセトニトリルである）分離して、WX042（保持時間2.078）とWX043（保持時間2.558）を得た。WX042：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.97 - 8.95 (m, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.88 - 7.55 (m, 2H), 7.33-7.31 (m 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.25 - 6.19 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.28 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 1.96 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX043：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.97 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.97 - 7.60 (m, 2H), 7.32 -7.31(m, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.22 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.96 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例23：WX044、WX045
【０２９６】
【化７４】
2021535907.tif 000083
【０２９７】
合成経路：
【０２９８】
【化７５】
2021535907.tif 000084
【０２９９】
工程1：目標化合物WX044-3の合成
WX044-1（3 g, 23.34 mmol, 1 eq）、BB-1-2（4.99 g, 30.34 mmol, 1.3 eq）とポリリン酸（30 mL）を混合させ、125℃まで加熱して6時間反応させた。反応フラスコに水（約100 mL）を加え比較的に清澄溶液を得て、水酸化ナトリウム（約20 g）を加えてpH=8になるまで調節し、小型固体粒子が析出されると、溶液がペースト状になり、吸引濾過して濾過ケークを集め、濾過ケークとトルエン（約20 mL）を混合させてから、さらに回転乾燥させて、目標化合物WX044-3を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.67 (s, 2H)。
【０３００】
工程2：目標化合物WX044-4の合成
WX044-3（3.6 g, 15.72 mmol, 1 eq）（粗製品）を酢酸（90 mL）に溶解させ、NBS（3.08 g, 17.29 mmol, 1.1 eq）を加え、混合物を20 ℃で5時間攪拌した。反応フラスコに水（約100 mL）を加え、固体が析出されると、吸引濾過して濾過ケークを集め、濾過ケークとトルエン（約20 mL）を混合させてから、さらに回転乾燥させて、黄土色の固体を得た。目標  化合物WX044-4を得た。
【０３０１】
工程3：目標化合物WX044-5の合成
WX044-4（4 g, 12.99 mmol, 1 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解させ、酢酸カリウム（1.91 g, 19.48 mmol, 1.5 eq）を加え、混合物を40℃まで加熱して3.5時間攪拌しながら反応させた。反応フラスコに水（約100 mL）を加え、吸引濾過して、濾過ケークとトルエン（約20mL）を混合させてから、さらに回転乾燥させて、目標化合物WX044-5を得た。
【０３０２】
工程4：目標化合物WX044-6の合成
WX044-5（4 g, 12.06 mmol, 1 eq）（粗製品）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶解させ、濃塩酸（12 M, 4.00 mL, 3.98 eq）を加え、混合物を70℃まで加熱して3時間攪拌しながら反応させた。反応フラスコに水（約100 mL）を加え、固体が析出されると、吸引濾過して、さらに濾過ケークを回転乾燥させ、目標化合物WX044-6を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H)。
【０３０３】
工程5：目標化合物WX044-8の合成
WX044-6（1.8 g, 6.22 mmol, 1 eq）、WX013-6（869.93 mg, 6.22 mmol, 1.0 eq）（粗製品）をアセトニトリル（50 mL）と水（15 mL）の混合溶液に溶解させ、炭酸ナトリウム（2.64 g, 24.87 mmol, 4 eq）を加え、窒素の保護でPd（dppf）Cl2.CH2Cl2（1.02 g, 1.24 mmol, 0.2 eq）を加え、混合物を70 ℃まで加熱して1時間攪拌しながら反応させた。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約100 mL）を加え、ジクロロメタン（100 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより（ジクロロメタン：メタノール= 20：1）分離して、目標化合物製品WX044-8を得た。
【０３０４】
工程6：目標化合物WX044-9の合成
窒素の保護でDess-Martin試薬（1.39 g, 3.28 mmol, 1.02 mL, 2 eq）を加え、WX044-8（in 76.85 純度）のDMSO（20 mL）溶液を加え、室温（25℃）で1時間攪拌した。反応液が混濁溶液から清澄溶液になった。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約10 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、（加熱せず）濃縮して、粗製品を得た。粗製品を石油エーテル（約20 mL）で洗浄して、目標製品WX044-9を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H)。
【０３０５】
工程7：目標化合物WX044-10の合成
WX044-9（0.4 g, 1.32 mmol, 1 eq）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、0 ℃でメチルマグネシウムブロミド（3 M, 2.20 mL, 5 eq）を滴下して、混合物を1時間攪拌した。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約100 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（100 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製品をTLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール = 30：1）精製して、目標化合物WX044-10を得た。
【０３０６】
工程8：目標化合物WX044、WX045の合成
WX001-5（90.14 mg, 313.75 μmol, 1 eq）とWX044-10（0.1 g, 313.75 μmol, 1 eq）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（125.08 mg, 476.89 μmol, 1.52 eq）を加え、混合物を50 ℃で5分間攪拌し、窒素の保護でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（96.43 mg, 476.89 μmol, 92.72 μL, 1.52 eq）を加え、混合物を60℃まで加熱して、12時間攪拌した。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約10 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製品をTLCプレートにより（ジクロロメタン：メタノール= 15：1）精製してから、高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Boston Prime C18 150*30mm 5um；流動相：［水（0.05% アンモニア水v/v）-アセトニトリル］；B%：50%-80%,9min）（Bはアセトニトリルである）分離して、WX044（保持時間4.229）とWX045（保持時間9.398）を得た。WX044：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.04 (dd, J=0.9, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.40 (dd, J=2.3, 11.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (br dd, J=6.9, 8.2 Hz, 2H), 6.17(q, J=7.1 Hz, 1H),5.47 (br s, 2H), 4.72 - 4.51 (m, 1H), 1.92 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.0 Hz, 6H)；WX045：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (dd, J=2.0, 11.5 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (br t, J=7.9 Hz, 2H), 6.16 (q, J=7.1 Hz, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.75 - 4.43 (m, 1H), 1.92 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０３０７】
実施例24：WX046、WX047
【０３０８】
【化７６】
2021535907.tif 000085
【０３０９】
合成経路：
【０３１０】
【化７７】
2021535907.tif 000086
【０３１１】
工程1：目標化合物WX046-2の合成
WX046-1（2 g, 8.23 mmol, 1 eq）をジメチルアミン（2 M, 40.00 mL, 9.72 eq）のメタノール溶液に溶解させ、50℃で16時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、濃縮し、水（40 mL）に懸濁して、酢酸エチル（30 mL*2）で抽出した。有機相を濃縮して目標化合物WX046-2を得た。
【０３１２】
工程2：目標化合物WX046-4の合成
-78℃及び窒素の保護でn-ブチルリチウム（2.5 M, 12.75 mL, 3 eq）をWX046-2（2.2 g, 10.62 mmol, 1 eq）とWX016-3（5.94 g, 31.93 mmol, 6.51 mL, 3.01 eq）のテトラヒドロフラン（60 mL）に滴下した。さらにこの温度で1時間攪拌し続けた。その後、反応液を30℃まで昇温させて、1.5時間攪拌しながら反応させ続けた。メタノール（20 mL）でクエンチ反応を行い、濃縮して、目標化合物WX046-4を得た。
【０３１３】
工程3：目標化合物WX046、WX047の合成
窒素の保護でPd（PPh3）4（120.00 mg, 103.85 μmol, 1.42e-1 eq）をWX005-2（0.4 g, 733.56 μmol, 1 eq）、炭酸ナトリウム（320.00 mg, 3.86 mmol, 5.26 eq）及びWX046-4（560.00 mg, 2.20 mmol, 3 eq）のエタノール（10 mL）、水（10 mL）とN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）の混合溶液に加えた。反応を100℃で2時間攪拌しながら反応させた。反応が終了してから、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=1：1-0：1→酢酸エチル：メタノール=9：1）分離して、粗製品を得た。その後、粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：水s Xbridge 150*25mm 5μm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：27%-53.25%，7min）（Bはアセトニトリルである）分離し、超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AS-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%：50%-50%,min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離して、WX046（保持時間1.661）とWX047（保持時間2.976）を得た。WX046：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.87 (br s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.50 - 7.70 (m, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 6.73 - 7.00 (m, 3 H) 6.07 (br d, J=7.00 Hz, 1 H) 5.56 (br s, 2 H) 3.09 (s, 6 H) 1.84 (br d, J=6.88 Hz, 3 H)；WX047：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 9.04 (m, 1 H) 7.93 - 8.30 (m, 1 H) 7.46 - 7.71 (m, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 6.95 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.75 - 6.90 (m, 1 H) 6.75 - 6.90 (m, 1 H) 6.07 (q, J=6.92 Hz, 1 H) 5.65 (br s, 2 H) 2.96 - 3.17 (m, 1 H) 2.96 - 3.17 (m, 5 H) 1.84 (d, J=7.00 Hz, 3 H)。
【０３１４】
実施例25：WX048、WX049
【０３１５】
【化７８】
2021535907.tif 000087
【０３１６】
合成経路：
【０３１７】
【化７９】
2021535907.tif 000088
【０３１８】
工程1：化合物WX048-2の合成
事前に乾燥させたシングルネックフラスコにWX048-1（3 g, 12.35 mmol, 1 eq）を加え、DMF（15 mL）とイソプロパノール（60 mL）の混合溶液に溶解させ、0℃まで降温させた後、水素化ナトリウム（1.98 g, 49.40 mmol, 60% 純度, 4 eq）を緩やかに加え、0℃で0.5時間攪拌しながら反応させ、20℃まで昇温させてから、4時間攪拌しながら反応させ続けた。反応液を水（100 mL）でクエンチ反応を行い、酢酸エチル（50 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（50 mL*5）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（石油エーテル：酢酸エチル=20：1-0：1）分離・精製して、目標化合物WX048-2を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 - 1.37 (d, 6 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 。
【０３１９】
工程2：化合物WX048-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX048-2（0.3 g, 1.35 mmol, 1 eq）とテトラヒドロフラン（6 mL）を加え、WX016-3（1.01 g, 5.40 mmol, 1.10 mL, 4 eq）とTMEDA（204.06 mg, 1.76 mmol, 265.01 uL, 1.3 eq）を加え、窒素で三回置換し、-78℃まで降温させた。n-ブチルリチウム（2.5 M, 1.62 mL, 3 eq）を緩やかに滴下し、-78℃で2時間反応させた。25℃で0.5時間攪拌した。メタノール（10 mL）でクエンチ反応を行い、反応液を減圧濃縮して、目標化合物WX048-3を得た。
【０３２０】
工程3：化合物WX048-4の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX005-2（282.59 mg, 518.24 μmol, 1 eq）、WX048-3、1,4-ジオキサン（10 mL）と水（5 mL）を加え、酢酸カリウム（152.58 mg, 1.55 mmol, 3 eq）を加えて、窒素で三回置換し、Pd（dppf）Cl2.CH2Cl2（84.64 mg, 103.65 μmol, 0.2 eq）を加えて、さらに窒素で三回置換し、70℃で16時間攪拌した。水（10 mL）を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン（10 mL*3）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL*2）で洗浄し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=0：1）精製して、WX048-4を得た。LCMS：m/z =561.0 [M+1] +。
【０３２１】
工程4：化合物WX048、WX049の合成
WX048-4（150 mg, 267.58 μmol, 1 eq）を超臨界クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AY-H （250mm*30mm,5μm）；流動相：［Hexane-エタノール］；B%：%-%,40min）（Bはエタノールである）分離しようとするが、分離できず、高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：HUAPU C8 Extreme BDS 150*30 5u；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-ACN］；B%： 40%-60%,10min）分離した。その後、超臨界クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm*30mm,5μm）；流動相：［0.1%アンモニア水 イソプロパノール］；B%：45%-45%,8min）（Bはイソプロパノールである）分離して、WX048（保持時間5.81min）とWX049（保持時間8.07 min）を得た。WX048：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (d, J=6.24 Hz, 6 H) 1.92 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.24 (dt, J=12.38, 6.22 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.15 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.94 (dd, J=3.73, 2.63 Hz, 1 H)；LCMS：m/z = 561.0 [M+1] ；WX049：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (d, J=6.24 Hz, 6 H) 1.92 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 5.19 - 5.29 (m, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.15 (q, J=7.05 Hz, 1 H) 6.89 - 6.98 (m, 2 H) 7.05 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.94 (dd, J=3.73, 2.63 Hz, 1 H) ；LCMS：m/z = 561.0 [M+1] +。
【０３２２】
実施例26：WX050、WX051
【０３２３】
【化８０】
2021535907.tif 000089
【０３２４】
合成経路：
【０３２５】
【化８１】
2021535907.tif 000090
【０３２６】
工程1：目標化合物WX050、WX051の合成
WX050-1（0.3 g, 550.17 μmol, 1 eq）（粗製品）、WX050-2（124.96 mg, 550.17 μmol, 1 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）、エタノール（5 mL）と水（5 mL）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（228.12 mg, 1.65 mmol, 3.0 eq）を加え、窒素の保護でPd（PPh3）4（127.15 mg, 110.03 μmol, 0.2 eq）を加えてから、100℃まで加熱して2時間攪拌した。有機溶媒を回転乾燥させ、水（約10 mL）を加えてクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10 mL*3）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより（水s Xbridge 150*25 5u；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：27%-53.25%,7min）（Bはアセトニトリルである）分離し製品を得て、超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm*30mm,10μm）；流動相：［0.1%アンモニア水 エタノール］；B%：455%-45%）（Bはエタノールである）を分離して、WX050（保持時間：2.656 min）とWX051（保持時間：4.410 min）を得た。WX050:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.00 - 8.75 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 6.09 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.51 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.85 -1.79(d, J=7.0 Hz, 3H); WX051：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.04 - 8.71 (m, 1H), 8.14 (s 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.68 (m, 2H), 6.09 (q, J=7.0 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85 -1.79(d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３２７】
実施例27：WX052、WX053
【０３２８】
【化８２】
2021535907.tif 000091
【０３２９】
合成経路：
【０３３０】
【化８３】
2021535907.tif 000092
【０３３１】
工程1：化合物WX052-3の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX052-1（10 g, 71.89 mmol, 8.00 mL, 1 eq）、WX052-2（8.93 g, 71.89 mmol, 1 eq）とDMF（160 mL）を加え、水素化ナトリウム（5.75 g, 143.78 mmol, 60% 純度, 2 eq）を加えて、25 ℃で0.5時間攪拌した。水（50 mL）でクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（100 mL*3）で水相を抽出し、水相を集め、水相を濃塩酸でpHが2前後になるまで調節し、固体が析出されると、濾過して、WX052-3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.95 (td, J=8.04, 4.71 Hz, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 2 H)。
【０３３２】
工程2：化合物WX052-4の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX052-3（2.5 g, 18.23 mmol, 1 eq）とアセトニトリル（75 mL）を加え、NBS（3.25 g, 18.23 mmol, 1 eq）を加えて、25℃で1時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（50 mL）でクエンチ反応を行った。ジクロロメタン（50 mL*2）で水相を抽出し、水相を集め、水相を濃塩酸でpHが2前後になるまで調節し、ジクロロメタン（50 mL*1）で水相を抽出し、有機相を集め、減圧濃縮して、WX052-4を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.23 (m, 1 H) 8.29 (dd, J=10.58, 2.38 Hz, 1 H) 12.29 (br s, 1 H)。
【０３３３】
工程3：化合物WX052-5の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX052-4（3.8 g, 17.59 mmol, 1 eq）とDMF（150 mL）を加え、0℃で水素化ナトリウム（1.41 g, 35.18 mmol, 60% 純度, 2 eq）を加え、25℃まで昇温させて0.5時間攪拌し、ヨードメタン（4.99 g, 35.18 mmol, 2.19 mL, 2 eq）を加えて、室温25℃で15.5時間攪拌した。水（100 mL）でクエンチ反応を行い、固体が生成されると、濾過してWX052-5を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (d, J=2.81 Hz, 3 H) 7.93 - 7.97 (m, 1 H) 8.04 (dd, J=11.62, 2.32 Hz, 1 H)。
【０３３４】
工程4：化合物WX052-6の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX052-5（0.3 g, 1.30 mmol, 1 eq）、WX016-3（970.58 mg, 5.22 mmol, 1.06 mL, 4 eq）とテトラヒドロフラン（6 mL）を加え、TMEDA（197.01 mg, 1.70 mmol, 255.86 uL, 1.3 eq）を加えて、窒素で三回置換し、-78℃に置いて、n-ブチルリチウム（2.5 M, 1.56 mL, 3 eq）を緩やかに滴下し、-78℃で2時間反応させた。25℃で0.5時間攪拌し続けた。メタノール（10 mL）でクエンチ反応を行い、減圧濃縮して、WX052-6を得た。
【０３３５】
工程5：化合物WX052-7の合成
事前に乾燥させた反応フラスコにWX005-2（217.97 mg, 399.75 μmol, 1 eq）、WX052-6（360 mg, 519.67 μmol, 1.3 eq）、1,4-ジオキサン（10 mL）と水（1 mL）を加え、酢酸カリウム（117.70 mg, 1.20 mmol, 3 eq）を加え、窒素で三回置換し、Pd（dppf）Cl2（65.29 mg, 79.95 μmol, 0.2 eq）を加えて、さらに窒素で三回置換し、70℃で16時間攪拌した。水（10 mL）でクエンチ反応を行い、ジクロロメタン（10 mL*3）で水相を抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10 mL*2）で洗浄し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（石油エーテル：酢酸エチル=0：1）精製して、WX052-7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.80 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 4.11 (d, J=2.69 Hz, 3 H) 6.10 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 3 H) 7.25 (br d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.11 (ddd, J=9.81, 7.00, 2.87 Hz, 1 H) 8.92 (dd, J=4.77, 2.81 Hz, 1 H)；LCMS：m/z =569.0 [M+1] +。
【０３３６】
工程6：化合物WX052、WX053の合成
WX052-7（280 mg, 384.16 μmol, 1 eq）を超臨界クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD-H （250mm*30mm,5um）；流動相：［0.1%アンモニア水のイソプロパノール］；B%： 40%-40%,8min）（Bは0.1%アンモニア水のイソプロパノールである）分離した。分離された2つを回転乾燥させ、高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：水s Xbridge 150*25 5u；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%： 35%-65%,10min）分離して、WX052とWX053を得た。SFCにおけるWX052の保持時間が6.2 minである。SFCにおけるWX053の保持時間が11.4 minである。WX052：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 4.22 (d, J=3.18 Hz, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 6.20 (q, J=6.97 Hz, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 4 H) 8.25 (s, 1 H) 8.95 (ddd, J=4.49, 2.35, 1.10 Hz, 1 H)，LCMS：m/z = 569.1 [M+1] +；WX053：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 4.22 (d, J=3.18 Hz, 3 H) 5.35 (br s, 2 H) 6.20 (q, J=6.89 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 (br d, J=6.36 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.25 (s, 1 H) 8.94 - 8.98 (m, 1 H) ，LCMS：m/z = 569.0 [M+1] +。
【０３３７】
実施例28：WX054、WX055
【０３３８】
【化８４】
2021535907.tif 000093
【０３３９】
合成経路：
【０３４０】
【化８５】
2021535907.tif 000094
【０３４１】
工程1：目標化合物WX054-2の合成
WX054-1（10 g, 92.47 mmol, 1 eq）、BB-1-2（22.83 g, 138.71 mmol, 1.5 eq）をポリリン酸（50 mL）に加え、125℃で16時間反応させた。反応液を水（1000mL）で希釈し、水酸化ナトリウムでpH=10になるまで調製してから、濾過して、濾過ケークを回転乾燥させて、目標化合物WX054-2を得た。
【０３４２】
工程2：目標化合物WX054-3の合成
WX054-2（20 g, 95.86 mmol, 1 eq）（粗製品）、NBS（18.77 g, 105.44 mmol, 1.1 eq）を酢酸（150 mL）に加え、系を15℃で16時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水（300 mL）で希釈し、濾過して、濾過ケークを回転乾燥させて、目標化合物WX054-3を得た。
【０３４３】
工程3：目標化合物WX054-4の合成
WX054-3（27 g, 93.90 mmol, 1 eq）（粗製品）、酢酸カリウム（13.78 g, 140.43 mmol, 1.5 eq）をN,N-ジメチルホルムアミド（150 mL）に溶解させ、系を40℃で3時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水（500mL）で希釈し、濾過して、濾過ケークを回転乾燥させて、目標化合物WX054-4を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (br d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.89 - 8.03 (m, 1 H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０３４４】
工程4：目標化合物WX054-5の合成
WX054-4（5 g, 16.07 mmol, 1 eq）、濃塩酸（12 M, 4.59 mL, 3.43 eq）を1,4-ジオキサン（100 mL）に加え、系を70℃で2時間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水（100mL）を加えて希釈し、水酸化ナトリウムでpH=11になるまで調製してから、濾過して、濾過ケークを回転乾燥させて、目標化合物WX054-5を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.94 (s, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 4.76 (br d, J=3.0 Hz, 2 H), 4.13 (br s, 1 H), 2.51 (s, 3 H)。
【０３４５】
工程5：目標化合物WX054-6の合成
WX054-5（3.4 g, 12.63 mmol, 1 eq）、WX013-6（3.54 g, 25.27 mmol, 2 eq）、Pd（dppf）Cl2（0.924 g, 1.26 mmol, 9.99e-2 eq）、炭酸ナトリウム（6.66 g, 62.87 mmol, 4.98 eq）をアセトニトリル（45 mL）と水（15 mL）に加え、系を窒素で3回置換してから、100℃で40分間反応させた。反応液を回転乾燥させ、水（50mL）で希釈し、ジクロロメタン（50mL）で抽出し、有機相を回転乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%〜10%）分離・精製して、目標化合物WX054-6を得た。
【０３４６】
工程6：目標化合物WX054-7の合成
オキサリルクロリド（2.27 g, 17.87 mmol, 1.56 mL, 2.99 eq）をジクロロメタン（17 mL）に溶解させ、その中にDMSO（2.80 g, 35.87 mmol, 2.80 mL, 6 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌した。WX054-6（1.7 g, 5.98 mmol, 1 eq）をジクロロメタン（17 mL）に溶解させて反応液に加え、-78℃で1時間攪拌し続けた。さらにその中にトリエチルアミン（6.06 g, 59.85 mmol, 8.33 mL, 10.01 eq）を加え、-78℃で1時間攪拌し続けた。その後、15℃まで昇温させて1時間攪拌した。反応液を水（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機相を20℃で回転乾燥させて、目標化合物WX054-7を得た。
【０３４７】
工程7：目標化合物WX054-8の合成
WX054-7（1.7 g, 6.02 mmol, 1 eq）（粗製品）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、窒素の保護及び0℃でメチルマグネシウムブロミド（3 M, 4 mL, 1.99 eq）を加え、系を15℃で16時間反応させた。反応液を水（10 mL）でクエンチ反応を行い、回転乾燥させ、クロマトグラフィーカラムにより（メタノール：ジクロロメタン=0%〜10%）精製した。高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Boston Prime C18 150*30mm 5um；流動相：［水（0.05% アンモニア水 v/v）-アセトニトリル］；B%：35%-65%,8min）（Bはアセトニトリルである）分離・精製して、目標化合物WX054-8を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.46 (td, J=7.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 3 H), 4.77 - 4.90 (m, 1 H), 4.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.49 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3 H)
工程8：目標化合物WX054、WX055の合成
WX054-8（0.35 g, 1.11 mmol, 1 eq）（94.48%）、WX001-5（0.35 g, 1.22 mmol, 1.1 eq）、トリフェニルホスフィン（0.436 g, 1.66 mmol, 1.5 eq）をテトラヒドロフラン（20 mL）に加えてから、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（291.20 mg, 1.44 mmol, 280.00 uL, 1.3 eq）を上記系に加え、系を40℃で3時間反応させた。反応液を回転乾燥させた。クロマトグラフィーカラムにより（EA：PE=0%〜80%）精製して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um；流動相：［水（0.04%アンモニア水+10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：44%-74%,8.5min）（Bはアセトニトリルである）精製してから、超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALCEL OD（250mm*30mm,10um）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：40%-40%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX054（保持時間1.848min）とWX055（保持時間2.231min）を得た。WX054：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.79 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 4 H), 6.83 - 7.01 (m, 3 H), 6.07 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.70 (quin, J=6.0 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6 H)；WX055：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 4 H), 6.85 - 7.02 (m, 3 H), 6.07 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.70 (quin, J=6.0 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.79 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。
【０３４８】
実施例29：WX056、WX057
【０３４９】
【化８６】
2021535907.tif 000095
【０３５０】
合成経路：
【０３５１】
【化８７】
2021535907.tif 000096
【０３５２】
工程1：目標化合物WX056、WX057の合成
WX056-1（50 mg, 231.45 umol, 1 eq）、ビス（ピナコラト）ジボロン（64.65 mg, 254.59μmol, 1.1 eq）、Pd（dppf）Cl2（16.94 mg, 23.14 μmol, 0.1 eq）と酢酸カリウム（45.43 mg, 462.89 μmol, 2 eq）を溶媒テトラヒドロフラン（2 mL）に加えた。反応液を110℃で1時間攪拌し、WX056-2の反応液を得た。当該反応液にWX005-2（100.96 mg, 185.15 μmol, 0.8 eq）、酢酸カリウム（22.71 mg, 231.44 μmol, 1 eq）とPd（dppf）Cl2（16.93 mg, 23.14 umol, 0.1 eq）を加えてから、テトラヒドロフラン（2 mL）と水（0.5 mL）を加えた。反応液を90℃で3時間攪拌した。反応系に10 mLの水/10 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、分液してから有機相を集め、水相を酢酸エチル（ 5mL*3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製品を得た。粗製品をTLCシリカゲルプレートにより（ジクロロメタン：メタノール=20：1）精製して、さらに高速液体クロマトグラフィーにより（カラム：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流動相：［水（10mM NH4HCO3）-アセトニトリル］；B%：25%-55%,3min）（Bはアセトニトリルである）精製した。最後に超臨界流体クロマトグラフィーにより（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250mm*50mm,10μm）；流動相：［0.1%アンモニア水のエタノール］；B%：50%-50%,min）（Bは0.1%アンモニア水のエタノールである）分離して、WX056（保持時間1.96min）とWX057（保持時間2.19min）を得た。WX056：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (dd, J=2.94, 4.06 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.21 (q, J=6.88 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 1.95 (d, J=7.00 Hz, 3H)；LCMS：m/z = 555.3 [M+1]+。WX057：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J=2.94, 4.06 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.07 (d, J=7.63 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.21 (q, J=6.88 Hz, 1H), 5.39 (br s, 2H), 4.50-4.54 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 1.95 (d, J=7.00 Hz, 3H)；LCMS：m/z = 555.3 [M+1]+。
【０３５３】
実験例1：インビ トロ評価
１．インビ トロ酵素活性試験
好適な基質及びATPの条件で脂質キナーゼ反応を行ってから、2つの工程にてADP-GloＴＭ試薬キットでキナーゼの活性を測定した。第1工程：キナーゼ反応を停止させ、残留されたATPを徹底的に除去して、ADPのみ残した。第2工程：キナーゼ測定試薬を入れ、フルオレセイン/ルシフェラーゼの反応を伴いながら、ADPをATPに変換した。最終的に蛍光値の出力値によりキナーゼ活性に交換された。PI3K酵素活性の測定条件は表1の通りである。 
【０３５４】
【表１】
2021535907.tif 000097
【０３５５】
実験材料及び機器：
1)：PI3K alpha    Millipore #14-602-K
PI3K beta    Promega #V1751
PI3K delta    Millipore #14-604-K
PI3K gamma      Millipore #14-558-K
2)キット：ADP-GloＴＭ脂質キナーゼ及びPIP2：3PS試薬キット（Promega #V1792）
試薬キットには、1 mM PIP2：3PS、10×脂質希釈緩衝液、1 M塩化マグネシウム、10 m  M ATP、10 mM ADP、ADP-Glo試薬、測定用緩衝液及び測定用基質が含まれる。
3)ウェルプレート：OptiPlate-384、白く透明（PerkinElmer #6007299）
試薬準備：
１）10×反応緩衝液：500 mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、pH 7.5、500 mM NaCl、9 mM MgCl2；BSA：10%ストック液、自家製
2)測定系条件：1×反応系：50 mM HEPES、50 mM NaCl、3mM MgCl2、0.01%BSA（実験当日新規調製）、1% DMSO （v/v） +/- 化合物
3)反応系：3 μL酵素と基質混合物（1：1）+ 2 μL ATP/MgCl2混合物 + 5 μL ADP-Glo試薬 + 10 μL測定試薬。
【０３５６】
具体的な実験操作は下記の通りである。
1)化合物の希釈：Echoで50 nL 100×化合物/DMSOを測定用ウェルプレートに移動させた
- PI3Kαに対して、化合物を最高濃度0.111 mMから3倍で希釈し、計10種の濃度を調製した。
【０３５７】
- PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγに対して、化合物を最高濃度1.11 mMから3倍で希釈し、計10種の濃度を調製した。
2)キナーゼ反応：
(1)待ち化合物を準備し、50 nL 100×化合物溶液又はDMSOを相応のウェルプレートに加えた
(2)3.33×反応緩衝液を準備した
(3)3.33×PIP2：3PSを準備し、使用前にPIP2：3PSを少なくとも1分間ボルテックス解凍させた
(4)5.25 mM MgCl2含有のATP溶液を準備した
(5)3.33×PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ溶液を準備した
(6)脂質キナーゼ溶液とPIP2：3PS溶液を体積比1：1で混合させた
(7)3.33×脂質キナーゼ緩衝液とPIP2：3PS溶液を体積比1：1で混合させた
(8)3 μL反応緩衝液とPIP2：3PSの混合溶液をウェルプレートの1列目と2列目に加えた
(9)3 μL酵素とPIP2：3PSの混合溶液をウェルプレートの1列目と2列目以外のウェルに加えて、10 s（1000 rpm）遠心分離させた。23℃で20 minインキュベートした
(10)2 μL ATP溶液を加え、1000 rpmで均一に混ぜた
(11)ウェルプレートの蓋を閉め、約30 s均一に混ぜてから、ウェルプレートを23℃で2 hインキュベートした
(12)5 μLの10 mM MgCl2含有のADP-Glo試薬を加えた
(13)1000 rpmで10 s遠心分離させ、ウェルプレートの蓋を閉め、約30 s混ぜて、23℃で60 minインキュベートした
(14)10 μLキナーゼ測定試薬を加えた
(15)1000 rpmで10 s遠心分離させてから、23℃で60 minインキュベートした
(16)Envision機器で蛍光値を測定した。
【０３５８】
２．インビ トロ細胞活性試験
<1> Jeko-1細胞活性試験
1）DMSOで化合物の粉末を10mMの母液に調製して、-20℃の冷蔵庫に保存した。
【０３５９】
2)DMEM培地（Invitrogen, Cat# 11965126）で化合物を10μM（1mL培地+1μl 10mM化合物母液）に希釈し、順次に4倍体積で8つの勾配（40μl前の勾配の溶液+120μl希釈勾配の溶液）に希釈した。
【０３６０】
3)24時間の無血清飢餓処理により、無血清培地を除外し、100μL/ウェルで相応の希釈済みの化合物を加え、37℃で2h培養した。
【０３６１】
4)5μL/ウェルでヒトの組み換えタンパク質IgM（sigma Cat#I2386）6μg/mLを加え、37℃ CO2で10min培養した。
【０３６２】
5)マルチチャンネルピペットで化合物を除外し、50μl/ウェルで溶解バッファーを加えて、振動器に置いて30min振動させた。
【０３６３】
6)細胞が完全に溶解した後、16μl溶解バッファーを384 ウェルプレートに取り、4μl/ウェル試薬キットで調製したAC+D2を加え（AC：Eu3+-cryptate抗体がリン酸化AKTに結合され、D2が非リン酸化AKTに結合された）、室温で4hインキュベートした。
【０３６４】
7)インキュベートした後、EnVingenで620 and 665 nmの活性化光の値を選定した。
【０３６５】
<2> TMD-8細胞活性試験
1)細胞培養
腫瘍細胞系を表2に示される培養条件で37℃、5% CO2のインキュベータにて培養した。定期的に継代して、プレーティング用に対数増殖期の細胞を取った。 
【０３６６】
2）細胞プレーティング
(1).トリパンブルーで細胞を染色して生細胞を計数した。 
【０３６７】
(2).細胞濃度を7000細胞/ウェルとなるように調整した
(3).培養プレートのウェルごとに90 μL細胞懸濁液を加え、空白対照ウェルに細胞不含の培養液を加えた。
【０３６８】
(4).培養プレートを37℃、5% CO2、100%相対湿度のインキュベータにて一晩培養した。
【０３６９】
3）化合物保存プレートの調製
(1).400×化合物保存プレートの調製：化合物をDMSOで最高濃度から最低濃度まで勾配希釈した。
【０３７０】
4）10×化合物作動液の調製及び化合物による細胞処理
(1).10×化合物作動液の調製：V字底の96ウェルプレートに78 μL細胞培養液を加え、400×化合物保存プレートから2 μL化合物を吸い取り、96ウェルプレートの細胞培養液に加えた。溶媒対照と空白対照に2 μL DMSOを加えた。化合物又はDMSOを加えてから、マルチチャンネルピペットで均一に吹き込んだ。
【０３７１】
(2).薬物の投与：10 μLの10×化合物作動液を表1に示される通りに細胞培養プレートに加えた。溶媒対照と空白対照には、DMSO-細胞培養液の混合液を10 μL加えた。DMSO最終濃度を0.25%とした。
【０３７２】
(3).96ウェル細胞プレートをインキュベータに入れて72 h培養した。
【０３７３】
5）CellTiter-Glo 発光法による細胞活性測定
下記の工程はPromega CellTiter-Glo 発光法による細胞活性測定の試薬キット（Promega-G7573）の取扱説明書に従って行う。
【０３７４】
(1).CellTiter-Glo緩衝液を溶解して室温で放置した。
【０３７５】
(2).CellTiter-Glo基質を室温まで放置した。
【０３７６】
(3).1本のCellTiter-Glo基質にCellTiter-Glo 緩衝液を加えて基質を溶解することにより、CellTiter-Glo作動液を調製した。
【０３７７】
(4).緩やかにボルテックス振とうさせて十分に溶解した。
【０３７８】
(5).細胞培養プレートを取り出して30分間放置し、室温まで平衡化した。
【０３７９】
(6).ウェルごとに50 μL（ウェルごとの細胞培養液体積の半分に相当）のCellTiter-Glo 作動液を加えた。遮光のために、アルミホイルで細胞プレートを被覆した。
【０３８０】
(7).培養プレートをオービタルシェーカーにて2分間振とうし、細胞溶解を促進した。
【０３８１】
(8).培養プレートを室温で10分間放置し、発光信号を安定化させた。
【０３８２】
(9).2104 EnVisionプレートリーダーで発光信号を検出した。
【０３８３】
結果を表2に示した。
【０３８４】
【表２】
2021535907.tif 000098
2021535907.tif 000099
【０３８５】
結論：本発明に係る化合物は、PI3Kキナーゼの活性を効果的に抑制するとともに、PI3Kα/β/γのサブタイプに高い選択性を示している。また、細胞においてもPI3Kの下流のAktのリン酸化を効果的に抑制することができる。
【０３８６】
実験例2：体内研究
１．体内DMPK研究
実験の目的：雌Balb/cマウスを受検動物とし、単回投与してから、化合物の血中薬物濃度を測定して、薬物動態行為を評価した。
実験の操作：健康な成年期雌Balb/cマウスを8匹選定し、4匹を静脈注射群とし、4匹を経口投与群とする。測定待ち化合物と適量の静脈注射群溶媒（DMSO/PEG200/水（5：45：50 v/v/v））を混合させ、ボルテックスと超音波により調製し、1.0 mg/mL清澄溶液を得て、ミリポアフィルタメンブレンにより濾過してから使用に備える。経口投与群の溶媒が0.5%MC/0.2% Tween 80であり、測定待ち化合物と溶媒を混合されてから、ボルテックスと超音波により調製し、1.0 mg/mLの均一混合懸濁液を得て使用に備える。マウスに1 mg/kgで静脈投与又は3 mg/kgで経口投与してから、全血を所定時間で集め、調製して血漿を得た。LC-MS/MS方法で薬物濃度を分析して、Phoenix WinNonlinソフトウエア（アメリカPharsight社）により薬物動態パラメータを算出した。結果を表3に示した。
【０３８７】
【表３】
2021535907.tif 000100
【０３８８】
結論：本発明に係る化合物は、TGR-1202と比べれば、比較的に低い血漿タンパク結合率を持ち、即ち、体内における非結合形薬物が比較的に多いが、マウス体内において高暴露量、低クリアランス、及び良好な経口投与バイオアベイラビリティを示している。
【０３８９】
２．体内薬力研究
実験の目的：CB-17 SCID マウスモデル体内における、ヒトリンパ腫TMD-8細胞の皮下への腫瘍異種移植片に対する、受検薬物化合物の薬力を研究して評価した。
【０３９０】
実験の操作：
(1)細胞培養
ヒトリンパ腫TMD-8細胞（上海君瑞-UFBN1682）のインビ トロ単層培養を行った。培養条件：RPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100 U/mLペニシリンと100 μg/mLストレプトマイシンを加え、37 ℃ 5%CO2で培養した。パンクレリパーゼ-EDTAで慣例的な消化処理を周2回行って継代した。細胞飽和度が80 %-90 %になると、細胞を集めて、計数・接種した。
【０３９１】
(2)腫瘍細胞接種
0.2 mL（1×107個）TMD-8細胞（マトリゲルを加え、体積比を1：1とする）をマウスの背中の右側に皮下注射し、腫瘍の平均体積が99 mm3になると、群を分けて投与した。
【０３９２】
(3)受検物の調製
溶媒群：0.5%MC/0.2%Tween 80/99.3% 水。
【０３９３】
測定待ち化合物群：所定量の受検化合物を量って茶色の調剤瓶に入れ、相応の体積の溶媒を加えてから、ボルテックスを行い、均一混合懸濁液又は清澄溶液を得た。
実験指標とは、腫瘍成長が阻害、遅延又は治癒するかを調べるためのものである。ノギスを用いて腫瘍の直径を1週当たり2回測定した。腫瘍体積の計算式はV = 0.5a × b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を示す。
【０３９４】
化合物の抗腫瘍効果TGI（%）を評価した。TGI（%）は腫瘍成長阻害率を示す。TGI（%）の算出：TGI（%）=［1-（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）/（溶媒対照組の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照組の治療開始時の平均腫瘍体積）］×100%。
【０３９５】
【表４】
2021535907.tif 000101
【０３９６】
結論：本発明に係る化合物と第2世代BTK抑制剤であるACP-196を併用することで、マウスモデルにおけるTMD-8の皮下への腫瘍異種移植片に対して顕著な腫瘍退縮効果を示している。
【国際調査報告】
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