(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｄは、ＧＬＰポリペプチドまたはその類似体の残基であり、生理学的条件下で加水分解を受けてＧＬＰポリペプチドまたはその類似体を放出し、ＧＬＰポリペプチドまたはその類似体で有益に治療され得る障害の治療に有用である。【化１】2021535920.tif 000278
2021535920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2021535920.tif 000241
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
前記脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化２】
2021535920.tif 000242
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、
【化３】
2021535920.tif 000243
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
前記脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、生物学的に活性な薬物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ｚ４が、ＯおよびＳから選択され、
Ａが、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択され、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
ＭＡが、以下から選択されるジラジカルであり、
ａ）式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基：
【化４】
2021535920.tif 000244
ならびに
ｂ）式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つから選択される安定したジラジカル：
【化５】
2021535920.tif 000245
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記脂肪族部分が、ポリマーである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ポリマーが、ポリエチレングリコールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記ポリエチレングリコールが、直鎖状である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコールが、分岐状である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記ポリエチレングリコールが、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールが、約１，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールが、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールが、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールが、以下の構造式を有する、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【化６】
2021535920.tif 000246
【請求項１３】
ｎが、１〜１，０００の整数である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１〜８００の整数である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１〜３００の整数である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１〜１００の整数である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、５００、６００、および１０００から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、リボヌクレオシドのリボース環系を形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、一緒に、以下の式のリボース環系を形成し、
【化７】
2021535920.tif 000247
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、ａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、および保護基からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記核酸塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、ならびに他の天然および非天然の核酸塩基からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記核酸塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、およびウラシルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、Ｏである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、ＮＲ３である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、ＮＨである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅが、エステラーゼ、特異的または非特異的ペプチダーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシダーゼ、ヒドロラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、およびトランスアミナーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシド、ヒドロラーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、酸性ｐＨまたは生理学的ｐＨで非酵素的に切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、アシル基、Ｏ−メチル−アシル基、メチルアジド基、糖残基、保護アセタール、または炭酸エステルである、請求項２８または請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｅが、レダクターゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、Ｏであり、Ｅが、以下の式の基である、請求項３１に記載の化合物。
【化８】
2021535920.tif 000248
【請求項３３】
Ｅが、グリコシドヒドロラーゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｅが、グルコース、ガラクトース、マンノース、およびグルクロン酸から選択される糖の残基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｅが、エステラーゼ酵素によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｅが、アシル基、炭酸エステル、およびＯ−メチル−アシルエステルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｅが、生理学的ｐＨで加水分解によって切断可能である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｅが、アシル基である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが、ＮＲＮまたはＮＲ３であり、Ｅが、以下の式の切断可能な部分であり、
【化９】
2021535920.tif 000249
式中、
Ｒ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ６−１０アリールおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１２、ＳＯＲ１２またはＳＯ２Ｒ１２、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つ以上の任意に置換されたＣ６−１０アリール環と縮合した任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、ＮＨであり、Ｒ９が、Ｈおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｅが、以下の式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）および（Ｅ−３７）〜（Ｅ−４２）のうちのいずれか１つの切断可能な部分であり、
【化１０】
2021535920.tif 000250
2021535920.tif 000251
式中、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアシルから選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｅが、以下の式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のうちのいずれか１つの切断可能な部分である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）の前記フェニル環のうちのいずれか１つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アセチル、ＮＯ２、およびＣＦ３から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｅが、以下の式（Ｅ−１３）〜（Ｅ−３６）のうちのいずれか１つの基であり、
【化１１】
2021535920.tif 000252
2021535920.tif 000253
2021535920.tif 000254
式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドの残基である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチド類似体の残基である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ＧＬＰ−１ポリペプチド類似体が、リラグルチドである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式のうちのいずれか１つを有するか、
【化１２】
2021535920.tif 000255
2021535920.tif 000256
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１および２〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２）を有するか、
【化１３】
2021535920.tif 000257
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−４）を有するか、
【化１４】
2021535920.tif 000258
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化１５】
2021535920.tif 000259
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化１６】
2021535920.tif 000260
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化１７】
2021535920.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化１８】
2021535920.tif 000262
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化１９】
2021535920.tif 000263
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化２０】
2021535920.tif 000264
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下であるか、
【化２１】
2021535920.tif 000265
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、以下、
【化２２】
2021535920.tif 000266
またはその薬学的に許容される塩ではなく、式中、Ｕは、ウラシルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｅが、（Ｅ−３８）ではない、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、以下の式を有するか、
【化２３】
2021535920.tif 000267
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、以下の式を有するか、
【化２４】
2021535920.tif 000268
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、以下の式を有するか、
【化２５】
2021535920.tif 000269
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１および３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記式（Ｉ）のＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体が、前記式（Ｉ）の化合物にコンジュゲートされた場合、遊離非コンジュゲート形態の前記式（Ｉ）のＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体と比較して、不活性であるか、または生物学的活性が弱く、前記式（Ｉ）のＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体が式（Ｉ）の化合物から放出された後に、その生物学的活性を回復する、請求項１および３〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】
治療を必要とする対象における疾患または状態を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項６４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記疾患または状態が、糖尿病および肥満から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
以下の式を有する、請求項１および３〜６３のいずれか一項に記載の化合物、
【化２６】
2021535920.tif 000270
またはその薬学的に許容される塩を作製する方法であって、前記方法が、
（ｉ）以下の式の化合物（式中、ＬＧは、脱離基である）を、
【化２７】
2021535920.tif 000271
前記式ＨＺ３−ＤのＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体と、反応させることを含む、方法。
【請求項６８】
前記以下の式の化合物が、
【化２８】
2021535920.tif 000272
（ｉ）以下の式の化合物（式中、ＰＧ１は、保護基である）を脱保護して、
【化２９】
2021535920.tif 000273
以下の式の化合物を得ることと、
【化３０】
2021535920.tif 000274
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた前記化合物を、脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法、によって得られる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記以下の式の化合物が、
【化３１】
2021535920.tif 000275
（ｉ）以下の式の化合物を還元して、
【化３２】
2021535920.tif 000276
以下の式の化合物を得ることと、
【化３２】
2021535920.tif 000277
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた前記化合物を、脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法、によって得られる、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
Ｄが、リラグルチドの残基である、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１８年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／７３０，３４１号、２０１８年９月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／７３０，９３５号、および２０１８年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７７１，９７２号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本文書は、脂肪族ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）に直接的または間接的に結合したグルカゴン様ペプチド（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ、ＧＬＰ）、例えば、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）ポリペプチドまたはその類似体（例えば、ＧＬＰ−１類似体）のコンジュゲートに関し、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、インビボでコンジュゲートから放出され得る。このようなコンジュゲートは、本明細書では「放出可能なＧＬＰ−１コンジュゲート」と呼ばれる。本文書は、このような放出可能なＧＬＰ−１コンジュゲートを作製および使用するための方法および材料をさらに含む。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関は、糖尿病を患っていた成人が、１９８０年の１．０８億人と比較して、２０１４年では４億人超と推定した（１）。これらの人の９０％が２型糖尿病を患っている。これは、人口増加に関連しているだけではなく、年齢で標準化された糖尿病人口で、成人の４．７％から８．５％に増加した。これの多くは、中国およびインドを含む発展途上国での富の増加に関連しており、体重の増加および心血管疾患などの他の医学的問題にもつながる糖尿病を引き起こす食事（例えば、糖分の多い飲み物の消費）に費やされている。心血管合併症は、これらの人々の罹患率および死亡率の主要な原因である（２）。この疾患やその合併症と戦うためには、糖尿病の新しい治療が必要である。
【０００４】
一般に、糖尿病およびインスリン治療は、体重の増加に関連し得るが、グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニストは、しばしば、体重の減少に関連している。これにより、体重の増加の治療、ならびに糖尿病の治療にＧＬＰ−１Ｒアゴニストを使用することへの関心が高まった。少なくとも１つのＧＬＰ−１Ｒアゴニスト（リラグルチド）が、２型糖尿病および肥満の両方の治療について承認されている。世界の人口のほぼ３分の１（２０億人以上）が、肥満または著しく太りすぎとみなされ得る（７）。２０１６年には、３億４千万人を超える小児および青少年（５〜１９歳）が太りすぎまたは肥満であった（７）。肥満は、しばしば食事改善により治療することができるが、いくつかの急性状態は、急速に糖尿病および重篤な疾患につながる危険性があり、医薬支援治療から利益を得ることができる。
【０００５】
タンパク質の薬物動態特性は、特定のポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）へのそれらのコンジュゲーションによって制御され得る（Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６１：９２４−９３４（２００６））。生物学的に活性な分子のＰＥＧ化に対するいくつかのアプローチが記載されている。しかしながら、場合によっては、ＰＥＧ（親水性ポリマー）が存在すると、著しくコンジュゲートの「表面積」を「ブロック」し、溶解性などのコンジュゲート特性を著しく阻害する（Ｆｅｅ  ａｎｄ  Ｖａｎ  Ａｌｓｔｉｎｅ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４（１５），１３０４−１３１３）。これは、悪影響を及ぼし、ＰＥＧ化から生じる循環寿命の任意の増加、非特異的タンパク質分解の減少、または他の増強された特性を相殺し得る。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）に関する一例は、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６（１６），３７７−３８２に記載されている。この例では、著者らは、ポリペプチドのアミノ末端の反応性アミノ基を介して（天然タンパク質分解が生じ、そのようなタンパク質分解のＰＥＧ阻害が有益である）および様々なリジン残基を介して、ＰＥＧ２０００をＧＬＰ−１に共有結合させることができる。ＰＥＧ−リジン修飾ＧＬＰ−１コンジュゲートは、天然ＧＬＰ−１と同様のインスリン分泌性活性を有したが、ＰＥＧ−アミノ末端修飾ＧＬＰ−１コンジュゲートは、減少した効力を示した。そのような放出可能なコンジュゲートを設計、調製、および使用するための方法が、本明細書で提供される。
【発明の概要】
【０００６】
脂肪族ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）に間接的に（例えば、連結部分を介して）結合したグルカゴン様ペプチド（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ−ｐｅｐｔｉｄｅ、ＧＬＰ）、例えば、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）ポリペプチドまたはその類似体（例えば、ＧＬＰ−１類似体）のコンジュゲートが、本明細書に提供され、ＧＬＰポリペプチドまたはその類似体は、インビボでコンジュゲートから放出され得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰポリペプチドまたはその類似体は、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体である。このようなコンジュゲートは、本明細書では「放出可能なＧＬＰ−１コンジュゲート」と呼ばれる。本文書は、このような放出可能なＧＬＰコンジュゲートを作製および使用するための方法および材料をさらに含む。
【０００７】
本明細書で提供される放出可能なコンジュゲートは、リボヌクレオシドの３’ホスホトリエステル基が遊離近傍２’ヒドロキシル部分の存在下で不安定であり、３’ホスホトリエステル基の２’ヒドロキシル部分の分子内求核攻撃後に分解し得るという発見に基づいている。その後の分解反応は、攻撃する求核試薬およびリン原子によって制御され、近傍の配置が最も反応性が高い種であり、類似体のアラビノ幾何配置は、実際には非反応であると考えられている。本明細書で提供されるコンジュゲートは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体上の以前から存在するリンカーおよびポリマー系の痕跡がほとんどないか全くない、ＰＥＧまたは類似の親水性ポリマー含有コンジュゲートからのＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の放出を有利に提供する。このような例の１つを、スキーム１に以下のとおりに示す。
スキーム１
【化１】
2021535920.tif 000003
【０００８】
この例では、トリガー部分であるＥ基の切断により、環状ホスホトリエステル、キノンメチド、二酸化炭素（ＣＯ２）、およびＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の形成につながるリン原子上の遊離ヒドロキシルの求核攻撃をもたらす。環状ホスホトリエステルは、生理学的ｐＨでさらに加水分解して、５員環の開環および両方の異性体ホスホジエステルの形成をもたらし得る。キノンメチドはまた、生理学的ｐＨでさらに加水分解（例えば、水と反応）して、４−（ヒドロキシメチル）−フェノールを形成し得る。
【０００９】
このようなシステムは、薬物を放出するための代替的なコンジュゲートに勝るいくつかの利点を提供する。例えば、このシステムは、改変可能であり、切断は、上で例示したように、トリガー部分である「Ｅ」の同一性に基づいて変更することができる。例えば、Ｅは、酵素に不安定な基、酸に不安定な官能性、またはｐＨに不安定な官能基（例えば、塩基に不安定）を含有し得る。さらに、Ｅ基は、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）に直接結合されていないため、あらゆるコンジュゲートごとに各Ｅを大幅に変更する必要性が回避され、任意のＥ部分の基本形態（非誘導体化）が、本明細書に記載されるコンジュゲートに付加され得る。加えて、非置換トリガー群の使用は、インビボでの遊離の生物学的に活性な分子のプロドラッグの分解および遊離の動態をよりよく制御する可能性を示す。最後に、本明細書で提供される放出可能なコンジュゲートは、実質的な合成の自由度を示す。例えば、上記のスキーム１を見ると、リンカー部分の３’ヒドロキシルへのホスホトリエステルの導入に加えて、２’ヒドロキシルへの選択的に導入されたＥ部分を有する必要はない。実際、反対の配置は同様に振る舞い、両方の位置異性体が、単独でまたは組み合わせて、放出可能なコンジュゲートとして好適かつ有用である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2021535920.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含み、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化３】
2021535920.tif 000005
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される。
【００１１】
また、式（ＩＩ）の化合物、
【化４】
2021535920.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、生物学的に活性な薬物の残基を含み、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ｚ４が、ＯおよびＳから選択され、
Ａが、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択され、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
ＭＡが、以下から選択されるジラジカルであり、
ｉ．式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基：
【化５】
2021535920.tif 000007
ならびに
ｉｉ．式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つから選択される安定したジラジカル：
【化６】
2021535920.tif 000008
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩も、本明細書で提供される。
【００１２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書にさらに提供される。
【００１３】
本開示はまた、治療を必要とする対象における疾患または状態を治療する方法を提供し、本方法は、対象に治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、糖尿病および肥満から選択される。
【００１４】
本開示はまた、以下の式の化合物、
【化７】
2021535920.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を作製する方法も提供し、式中、脂肪族部分、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、およびＤが、本明細書に記載される。
【００１５】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本出願が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本出願で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、およびその他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。
【００１６】
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】タンパク質分解酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ  ＤＰＰ−ＩＶで消化した後のリラグルチドの観察されたアイソフォームを示す表である。
【図２】３７℃で１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．６中の５０ｍＵ／ｍＬのＤＰＰ−ＩＶで１５時間消化した後の、２．６７μＭのリラグルチドおよび化合物７のスペクトルを示す。
【図３】３７℃およびｐＨ７．４で、ＤＰＰ−ＩＶで９６時間消化した後の、試料リラグルチド中のフルサイズのリラグルチドおよびリラグルチド断片の抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）トレースの例示的なデータを示す。
【図４】３７℃で、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４中の５０ｍＵ／ｍＬ  ＤＰＰ−ＩＶで消化した後の、リラグルチドおよび化合物７について任意の単位で示されるリラグルチドの濃度の折れ線グラフである。
【図５】３７℃で１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４中の５０ｍＵ／ｍＬのＤＰＰ−ＩＶで消化した後の、リラグルチドについて任意の単位で示されるリラグルチド断片の濃度の折れ線グラフである。
【図６】３７℃で１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４中の５０ｍＵ／ｍＬ  ＤＰＰ−ＩＶで消化した後の、化合物７について任意の単位で示されるリラグルチド断片の濃度の折れ線グラフである。
【図７】３７℃で１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４  ｐＨ７．４中の５０ｍＵ／ｍＬ  ＤＰＰ−ＩＶで消化した後の、リラグルチドおよび化合物７について任意の単位で示される観察されたすべてのリラグルチド断片の合計の濃度の折れ線グラフである。
【図８】ＧＬＰ−１類似体の非限定的な例を提供する。
【図９】示された量のリラグルチド（配列番号３）および化合物７について検出されたリラグルチドの生物学的活性の量をプロットするグラフである。
【図１０】示された時間にわたるラット血漿中でのインキュベーションによって、化合物７から放出されるリラグルチドの生物学的活性の量をプロットするグラフである。
【図１１】リラグルチド（配列番号３、群１）または化合物７（群２）を投与されたラットから、示された時間に収集されたプールされた試料中に検出されたリラグルチドの量（ｎｇ／ｍＬ）をプロットするグラフを含有する。
【図１２】リラグルチド（配列番号３、群１）または化合物７（群２）を投与されたラットから、示された時間に収集された試料中に検出された活性リラグルチドの量（ｎｍｏｌ／Ｌ）をプロットするグラフを含有する。各々の半減期が提供されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）および分岐鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に１２個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ１−１２；分岐鎖ではＣ３−１２）。例えば、Ｃ１−１２という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、ｎ〜ｍ個の炭素を有する二価アルキル連結基を示す。アルキレン基の例としては、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１，−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキレン部分は、２〜６、２〜４、２〜３、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含有する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を示す。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含有する。「Ｃｎ−ｍアルケニレン」という用語は、二価アルケニル連結基を指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｏ−アルキルの基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノおよびＮ−イソプロピルアミノ）、Ｎ−ブチルアミノ（例えば、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指し、式中、２つのアルキル基は、それぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、式ＳＨの基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。
【００２８】
ｎが整数である「ｎ員（ｎ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ）」という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ））によって任意に置換することができる。シクロアルキルの定義には、非芳香族環状炭化水素に縮合された（すなわち、これと共通した結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合され得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環形成原子を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１２員の単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−７単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、シクロオクチル、シクロオクテニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはシクロオクテニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、１または２個のベンゼン環と縮合されたシクロオクテニル環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜８員または３〜７員の単環式シクロアルキル基（例えば、Ｃ３−８またはＣ３−７シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、８〜１２員の二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、８〜１６員の二環式または三環式シクロアルキル（例えば、Ｃ８−１６シクロアルキル）である。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分中の任意の環形成Ｎは、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する５〜６員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。５員のヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な５員ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。６員のヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示的な６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール連結基を指す。
【００３１】
「芳香族」という用語は、芳香族特性を有する（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子を有し、ｎは整数である）１つ以上の多価不飽和環を有する炭素環または複素環を指す。
【００３２】
「脂肪族」という用語は、炭素原子およびヘテロ原子が開鎖を形成し、芳香族特性を有する多価不飽和環を含有しない有機化合物（ポリマーを含む）を指す。脂肪族化合物は、線状または環状、飽和または不飽和、直鎖または分岐状であり得る。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」という用語は、複数の繰り返しサブユニットを含有する巨大分子を指す。
【００３４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ−ｍアリール」という用語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約２０個の炭素原子、６〜約１５個の炭素原子、または６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。「アリーレン」という用語は、二価のアリール連結基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」または「脂肪族複素環」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式複素環を指す。単環式４、５、６、７、８、９、または１０員のヘテロシクロアルキル基が、ヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド基（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）で任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環に縮合された（すなわち、これと共通した結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し、１つ以上の酸化された環員を有する単環式４〜６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、１つ以上の酸化された環員を有する単環式または二環式４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、８〜１２員のヘテロシクロアルキル（例えば、二環式ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、８〜１６員のヘテロシクロアルキル（例えば、二環式または三環式ヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、８〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキルは、８〜１２員の縮合ヘテロシクロアルキルアリール基または８〜１２員の縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、９〜１２員の二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、９〜１０員の二環式ヘテロシクロアルキルは、９〜１０員の縮合ヘテロシクロアルキルアリール基または９〜１０員の縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のヘテロシクロアルキル連結基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医により求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、１）疾患を阻止する：例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、状態、もしくは障害を阻止する（すなわち、病態および／または総体症状のさらなる発症を停止させる）、ならびに／あるいは２）疾患を寛解させる：例えば、疾患、状態、もしくは障害の病態または総体症状を経験しているまたは示している個体において疾患、状態、障害、もしくは症状を寛解させる（すなわち、病態および／または総体症状を逆転させる）ことを指す。
【００３９】
「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、化学選択性を得るために、または１つ以上のその後の化学反応において分解を低減させるために、官能基を可逆的に化学的に修飾する部分を指す。好適な保護基は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９を参照されたい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４０】
本明細書で使用される、「脱離基」という用語は、化学反応において、結合電子とともに安定な種として置き換えられる分子または分子断片（例えば、アニオン）を指す。脱離基の例としては、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、メシレートまたはトシレート基が挙げられる。一般的なアニオン性脱離基としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−などのハロゲン化物も挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「リボース環系」という用語は、例えば、下記一般構造を有する、任意で置換されたリボフラノース、アラビノフラノース、キシロフラノース、またはリキソフラノース環系を指す。
【化８】
2021535920.tif 000010
【００４２】
いくつかの実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたリボヌクレオシドの一部を含む。
【化９】
2021535920.tif 000011
【００４３】
他の実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたリキソヌクレオシドの一部を含む。
【化１０】
2021535920.tif 000012
【００４４】
いくつかの実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたアラビノヌクレオシドの一部を含む。
【化１１】
2021535920.tif 000013
【００４５】
いくつかの実施形態では、リボース環系は、以下の構造を有する任意に置換されたキシロヌクレオシドの一部を含む。
【化１２】
2021535920.tif 000014
【００４６】
いくつかの実施形態では、リボヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、キシロヌクレオシド、またはリキソヌクレオシドの核酸塩基は、１’位でリボース／リキソース環に共有結合したアデニン、シトシン、グアニン、チミン、またはウラシルである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「自壊的」という用語は、化合物またはコンジュゲートの２つの基間で安定な結合形成を提供するが、活性化（例えば、求核攻撃）で不安定になり、部分または残基の迅速な切断および２つの基の分離につながる、部分または残基を指す。自壊性基の化学は、例えば、Ａｌｏｕａｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｓｐａｃｅｒｓ：ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，７４９２−７５０９、およびＫｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ａｌｋｏｘｙ  ｃａｒｂａｍａｔｅ  ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｕｎｉｔ：Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｙｌｏａｄｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１６，５５，７９４８−７９５１に記載されている。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は、指定された原子、通常、炭素、酸素、または窒素原子上の１つ以上の水素が指定された置換基で置き換えられ得る基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基など）を指し、但し、指定された原子の標準原子価を超えないこと、置換により安定な化合物が得られることを条件とする。置換基が、ケトまたはオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２つの水素が置き換えられる。１つ以上の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、置換された５〜１４員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｎ３、ＮＨＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから独立して選択することができ、式中、各Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、置換された５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルから独立して選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、１つ以上の任意の置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、およびアセチルから選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、ＳＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、アジド（Ｎ３）である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下の式の基である。
【化１３】
2021535920.tif 000015
【００５３】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下の式のマレイミドである。
【化１４】
2021535920.tif 000016
【００５４】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、シクロオクチンであり、例えば、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）、ジフルオロベンゾシクロオクチン（ＤＩＦＢＯ）、ビアリールアザシクロオクチノン（ＢＡＲＡＣ）、ジベンゾシクロオクチン（ＤＩＢＯ）、二フッ素化シクロオクチン（ＤＩＦＯ）、一フッ素化シクロオクチン（ＭＯＦＯ）、ジメトキシアザシクロオクチン（ＤＩＭＡＣ）、またはアリールなしの（ａｒｙｌ−ｌｅｓｓ）オクチン（ＡＬＯ）であり、その各々が、１、２、３、４、または５つの、本明細書で記載される任意の置換基で任意に置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、任意の置換基は、以下からなる群から選択されるシクロオクチンである。
【化１５】
2021535920.tif 000017
【００５６】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意味する。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象を含む。
【００５７】
化合物
式（Ｉ）の化合物
一般的な一態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物、
【化１６】
2021535920.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含み、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化１７】
2021535920.tif 000019
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である。
【００５８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ＲＰ、Ｌ、ｍ、ｐ、Ｄ、Ｚ１、Ｚ３、Ａ、ＲＮ、ＭＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、およびＥは、式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ａは、Ｏである。
【００６０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ＮＲ３である。
【００６１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ａが、ＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ１は、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する。これらの実施形態のいくつかの態様では、４〜７員の脂肪族複素環式環は、以下からなる群から選択され、
【化１８】
2021535920.tif 000020
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す。
【００６２】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ＡがＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ２は、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちのいずれか１つを有するか、
【化１９】
2021535920.tif 000021
2021535920.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物のうちのいずれか１つである。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物
一般的な一態様では、本出願は、式（ＩＩ）の化合物、
【化２０】
2021535920.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含み、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ｚ４が、ＯおよびＳから選択され、
Ａが、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択され、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
ＭＡが、以下から選択されるジラジカルであり、
ａ）式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基：
【化２１】
2021535920.tif 000024
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、ならびに
ｂ）式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つから選択される安定したジラジカル：
【化２２】
2021535920.tif 000025
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、
Ｅが、切断可能な部分である。
【００６６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマー、ＲＰ、および式ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基から選択され、ＲＰは、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、ｍは、１〜１０の整数である。
【００６７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｄは、本明細書に記載されるＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体のうちのいずれか１つの残基を含む（例えば、Ｄは、リラグルチドの残基を含む）。式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｄは、本明細書に記載されるＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体のうちのいずれか１つの残基である（例えば、Ｄは、リラグルチドの残基である）。
【００６８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｌは、ヘテロシクロアキレンまたはヘテロアリーレンを含む連結基である。例えば、Ｌは、スクシンイミドまたはトリアゾールを含む連結基である。いくつかの実施形態では、Ｌは、以下の式のうちのいずれか１つの連結基であり、
【化２３】
2021535920.tif 000026
式中、
【化２４】
2021535920.tif 000027
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。
【００６９】
いくつかの実施形態では、連結基Ｌは、以下の式の連結基であり、
【化２５】
2021535920.tif 000028
式中、
【化２６】
2021535920.tif 000029
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｌは、式（Ｌ１）の基を含み、
【化２７】
2021535920.tif 000030
式中、環Ｃが、任意に置換されたＣ８−１６シクロアルキルおよび任意に置換された８〜１６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【化２８】
2021535920.tif 000031
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｃ８−１６シクロアルキルは、任意に１または２個のベンゼン環と縮合しているシクロオクテニルである。これらの実施形態の他の態様では、Ｃ８−１６シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されたシクロオクテニルである。例えば、シクロオクテニルは、１個もしくは２個のフルオロ、または１個もしくは２個のメトキシ基で置換され得る。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化２９】
2021535920.tif 000032
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３０】
2021535920.tif 000033
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３１】
2021535920.tif 000034
【００７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３２】
2021535920.tif 000035
である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３３】
2021535920.tif 000036
である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３４】
2021535920.tif 000037
である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｌ１）の基は、
【化３５】
2021535920.tif 000038
である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ｍは、１〜６の整数である。例えば、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｍは、１〜４の整数である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、以下の式のうちのいずれか１つである。
【化３６】
2021535920.tif 000039
【００８０】
いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、以下の式のうちのいずれか１つである。
【化３７】
2021535920.tif 000040
【００８１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマー（例えば、本明細書に記載のポリマーのうちのいずれか１つ）である。脂肪族部分のポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、またはそれらのコポリマーから選択され得る。いくつかの実施形態では、脂肪族部分のポリマーは、ポリエチレングリコールである。例えば、脂肪族部分は、直鎖状ポリエチレングリコールまたは分岐状ポリエチレングリコールを含む。
【００８２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ＲＰである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、任意に置換されたＣ１−６アルキルまたは任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルである。例えば、ＲＰは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選択される。脂肪族部分がＲＰである場合、脂肪族部分は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、またはヘキシル）であり得る。例えば、脂肪族部分は、シアノエチルであり得る。いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、２−シアノエチルであり得る。他の実施形態では、脂肪族部分は、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。いくつかの実施形態では、ＲＰは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＰは、シアノエチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択される。
【化３８】
2021535920.tif 000041
【００８４】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択される。
【化３９】
2021535920.tif 000042
【００８５】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式の置換されたＣ１−６アルキルであり、
【化４０】
2021535920.tif 000043
式中、ｐは、１〜６の整数である。例えば、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。いくつかの実施形態では、ｐは、１〜４の整数である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化４１】
2021535920.tif 000044
【００８７】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、以下の式のうちのいずれか１つから選択される。
【化４２】
2021535920.tif 000045
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、
【化４３】
2021535920.tif 000046
である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、
【化４４】
2021535920.tif 000047
であり、
式中、ｐは、１〜６の整数である。
【００９０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓである。
【００９１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３は、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ３はＯである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。
【００９２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、Ｚ３は存在しない。
【００９３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｏである。式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｚ４は、Ｓである。
【００９４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＭＡはジラジカルであり、単独でまたはＺ１と一緒に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中のリン原子に対する求核攻撃時に、ＭＡ（Ｚ３−Ｄと一緒に）は、本明細書に記載の脂肪族部分のうちのいずれか１つよりも良好な脱離基を作成することを特徴とする。例えば、以下のスキーム２に示すように、リボース単位の２’ヒドロキシル基によるリン原子に対する求核攻撃時に、２−ヒドロキシプロピオネートおよびポリエチレングリコール断片の両方が同等に良好な脱離基を作成し、求核置換反応は非選択的である。
スキーム２
【化４５】
2021535920.tif 000048
【００９５】
対照的に、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、−Ｚ１−ＭＡ−断片を含む基は、脂肪族部分よりも良好な脱離基であり（例えば、ポリエチレングリコール）、それにより、スキーム２と比較して同様の条件下で、リボース単位の２’ヒドロキシル基によるリン原子に対する求核攻撃時に、ポリエチレングリコール断片は、依然としてリン原子に共有結合しており、−Ｚ１−ＭＡ−断片を含む基が選択的に切断される。
【００９６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＭＡはジラジカルであり、単独でまたはＺ１と一緒に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるリン原子に対する求核攻撃時に、ＭＡ（Ｚ３−Ｄと一緒に）がポリエチレングリコールよりも良好な脱離基を作成することを特徴とする。いくつかの実施形態では、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄによって表されるＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄ部分の共役酸は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物にコンジュゲートされた脂肪族部分の共役酸よりも低いｐＫａ値を有する。いくつかの実施形態では、ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３Ｄ基は、ポリエチレングリコールまたはアルコールよりも低いｐＫａ値を有する。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１は、酸素であり、ＭＡは、芳香族部分を含む（例えば、ＭＡはフェニレンを含む）。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、窒素であり、ＭＡは、芳香族部分を含み（例えば、ＭＡはフェニレンを含み）、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄの化合物の共役塩基は、ＭＡの芳香環へのＺ１の窒素原子上の孤立電子対の非局在化のため、本明細書に記載の脂肪族部分のうちのいずれか１つよりも良好な脱離基である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、単一の犠牲官能基を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、例えば、Ａｌｏｕａｎｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｓｐａｃｅｒｓ：ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１５，５４，７４９２  −  ７５０９に記載されている自壊性基のうちのいずれか１つである。他の実施形態では、ＭＡは、例えば、Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ａｌｋｏｘｙ  Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ｓｅｌｆ−Ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｕｎｉｔ：Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐａｙｌｏａｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１６，５５（２８），７９４８−７９５１に記載されている自壊性基のうちのいずれか１つである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化４６】
2021535920.tif 000049
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【００９９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断が分解反応のカスケード（例えば、本明細書に記載の加水分解カスケード）を生成し、最終的に、
ｉ）Ｚ３が存在する場合の化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の放出、または
ｉｉ）Ｚ３が存在しない場合の化合物ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＨＺ３−Ｄの化合物の共役塩基は、式−Ｚ３−Ｄの部分である。いくつかの実施形態では、式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの化合物の共役塩基は、式−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの部分である。
【０１０１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在し（例えば、Ｚ３は、ＯまたはＮＨであり）、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断が分解反応のカスケードを生成し、最終的には、化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。
【０１０２】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、Ｚ１＝ＭＡ’、ＣＯ２、および化合物ＨＺ３−Ｄの共役塩基の形成をもたらし、式中、ＭＡ’は、以下の式の部分を欠いている自壊性基（例えば、式（ａ）〜（ｇ）のうちのいずれかの自壊性基）の断片である。
【化４７】
2021535920.tif 000050
【０１０３】
一例では、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、ＭＡ’は、以下の式の断片であり、
【化４８】
2021535920.tif 000051
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１０４】
一例では、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、ＭＡ’は、以下の式の断片であり、
【化４９】
2021535920.tif 000052
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１０５】
一例では、ＭＡは、式（ｄ）の自壊性基であり、ＭＡ’は、以下の式の断片であり、
【化５０】
2021535920.tif 000053
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１が、ＭＡ’である化合物において、Ｚ１とＭＡ’との間の第２の結合は、Ｚ１と、ＭＡ’基の原子のうちのいずれか１つを接続する。例えば、ＭＡが、式（ａ）の自壊性基である場合、Ｚ１およびＭＡ’との間の第２の結合は、分解反応前に、Ｚ１と、Ｚ１に対して位置βにあった式（ａ）の炭素原子を接続する。
【化５１】
2021535920.tif 000054
【０１０７】
Ｚ１が、ＭＡ’である化合物の別の例では、ＭＡが式（ｂ−１）の自壊性基である場合、Ｚ１とＭＡ’との間の第２の結合は、Ｚ１と、Ｚ１が結合されているＭＡ’の炭素原子を接続し、ＭＡ’の残りの結合は、非局在化されている。
【化５２】
2021535920.tif 000055
【０１０８】
上記の実施形態の他の態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、化合物ＨＺ３−Ｄおよび以下の式の化合物の共役塩基の形成をもたらす。
【化５３】
2021535920.tif 000056
【０１０９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、自壊性基である。いくつかの実施形態では、自壊性基は、Ｐ−Ｚ１結合の切断が分解反応のカスケードを生成し、最終的に、化合物ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄの共役塩基の放出をもたらすことを特徴とする。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｐ−Ｚ１結合の切断は、Ｚ１＝ＭＡ’（本明細書に記載のような）および化合物ＨＯ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｄの共役塩基の形成をもたらす。
【０１１０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｓであり、ＭＡは、以下の式（ａ）の自壊性基であり、
【化５４】
2021535920.tif 000057
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、式（ｂ）の自壊性基は、以下の式（ｂ−１）を有し、
【化５５】
2021535920.tif 000058
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、式（ｂ）の自壊性基は、以下の式（ｂ−２）を有し、
【化５６】
2021535920.tif 000059
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、式（ｃ）の自壊性基は、以下の式（ｃ−１）を有し、
【化５７】
2021535920.tif 000060
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、式（ｄ）の自壊性基は、以下の式（ｄ−１）を有し、
【化５８】
2021535920.tif 000061
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、ＭＡは、式（ｂ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つの自壊性基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、式（ｂ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つの自壊性基である。
【０１１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｚ３が存在せず、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルであるか、または式（ｂ−２）である。
【０１１７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３がＮＨであるか、存在せず、ＭＡは、式（ｂ）の自壊性基であり、式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであるか、または式（ｂ−１）である。
【０１１８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、以下の式（ｈ−１）の自壊性基であり、
【化５９】
2021535920.tif 000062
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１１９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、以下の式（ｉ−１）の自壊性基であり、
【化６０】
2021535920.tif 000063
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１２０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、式（ｈ−１）の自壊性基である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＮＨであり、Ｚ３は、Ｏであり、ＭＡは、式（ｉ−１）の自壊性基である。
【０１２１】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｍ  Ａは、安定したジラジカルである。例えば、安定したジラジカルは、自壊性基ではない（例えば、式（Ｉ）中のリン原子に対する求核攻撃時に、安定したジラジカルは、Ｚ１−ＭＡ結合またはＭＡ−Ｚ３結合の切断をもたらさない）。いくつかの実施形態では、安定したジラジカルは、Ｐ−Ｚ１結合の切断が、式ＨＺ１−ＭＡ−Ｚ３−Ｄの化合物の共役塩基を生成し、これは、安定であり、分解反応を受けないことを特徴とする。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つを有する安定したジラジカルであり、
【化６１】
2021535920.tif 000064
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１およびＺ３は、独立して、ＯまたはＮＨである（例えば、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、ＮＨである）。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｊ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｊ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、ＮＨである。
【０１２３】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、以下の式（ｍ）を有する安定したジラジカルであり、
【化６２】
2021535920.tif 000065
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｚ１およびＺ３は、独立して、ＯまたはＮＨである（例えば、Ｚ１は、Ｏであり、Ｚ３は、ＮＨである）。いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｍ）の安定したジラジカルである場合、Ｚ１は、Ｏであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。
【０１２４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択される（例えば、アミノ基の保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９に記載されるアミノ保護基のうちのいずれか１つから選択され得る）。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、メチル、アミノ、およびアシルアミノから選択される。式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素である。
【０１２５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｃ１−６アルキルである。別の例では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、メチルである。別の例では、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方とも、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。
【０１２７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、またはブチルアミノ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アミノまたはアセチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、アミノまたはアセチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、アセチルアミノであり、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０１２８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｂ）、（ｃ）、または（ｄ）のうちのいずれか１つの自壊性基であり、Ｒ７およびＲ８は、両方とも、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの実施形態では、ＭＡは、式（ｋ）または式（ｌ）の安定したジラジカルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈまたはアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、またはブチルアミノ（ｂｕｔｙｒａｍｉｎｏ））から選択される。
【０１２９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、式（ｋ）の安定したジラジカルは、以下の式（ｋ−１）を有し、
【化６３】
2021535920.tif 000066
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す。
【０１３０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、化学結合を形成する（すなわち、炭素−炭素二重結合は、Ｒ１が結合している炭素とＲ２が結合している炭素原子との間に形成される）。
【０１３１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、Ｃ３−７シクロアルキル環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、４〜７員の脂肪族複素環式環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピラン）を形成する。
【０１３２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、リボース環系（例えば、アデノシン、グアノシン、５−メチルウリジン、ウリジン、５−メチルシチジン、シチジン、イノシン、キサントシン、およびワイブトシン、これらの各々は、本明細書に記載されるように置換されている）を形成する。いくつかの実施形態では、リボヌクレオシドは、ウリジンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、以下の式のリボース環系を形成し、
【化６４】
2021535920.tif 000067
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）からなる群から選択される。いかなる理論によっても拘束されることなく、本明細書に記載されるリボフラノース類似体と比較した場合、リキソフラノースベースのヌクレオチドは、同様の反応性を有すると考えられている。
【０１３３】
同様に、一例では、５’−ＯＨが３炭素離れていても、ホスホトリエステルへの分子内攻撃に関与し得ると仮定することが可能である。これは、本明細書に記載される典型的な２炭素距離相互作用よりも要求が厳しいが、このリキソ異性体は、３’ＯＨの配向を逆にすることによって反応を促進し得る。したがって、２’−デオキシ、３’−キシロヌクレオシドは、切断可能な単位で使用するための、上記のリボヌクレオチドリボース足場に対して好適な代替物である。
【０１３４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、ならびに他の天然および非天然の核酸塩基からなる群から選択される。
【０１３５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、その化学的に保護された形態（例えば、ベンゾイルまたは脂肪アシル）で提供され得る。
【０１３６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、ウラシルである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、およびウラシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、５−メチルシトシン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、イノシン、７−メチルグアノシン、ヒポキサンチン、およびキサンチンからなる群から選択される。
【０１３７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、核酸塩基は、蛍光基（例えば、伝統的なフルオロフォア）を含む。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、またはウラシルの蛍光類似体である。
【０１３８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、以下の式のうちのいずれか１つのリボース環系を形成し、
【化６５】
2021535920.tif 000068
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）からなる群から選択される。
【０１３９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、以下の式のうちのいずれか１つのリボース環系を形成し、
【化６６】
2021535920.tif 000069
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）からなる群から選択される。
【０１４０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、一緒に、以下の式のリボース環系を形成し、
【化６７】
2021535920.tif 000070
式中、ａがＯへの結合点を示し、ｂがＡへの結合点を示すか、またはａがＡへの結合点を示し、ｂがＯへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、保護基（例えば、アシル以外の保護基）からなる群から選択される。上記の実施形態のいくつかの態様では、脂肪族部分は、ＲＰである。例えば、ＲＰは、Ｃ１−６アルキル（例えば、エチルまたはイソプロピル）である。別の例では、ＲＰは、シアノエチルである。上記の実施形態の他の態様では、脂肪族部分は、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。上記の実施形態の他の態様では、脂肪族部分は、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である。
【０１４１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｗは、保護基である。例えば、Ｗは、ヒドロキシル保護基、例えば、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、トリチルエーテル、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＩＰＳ）、または例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される、ヒドロキシル保護基のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、Ｗは、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ギ酸塩、メトキシメチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、Ｎ−フェニルカルバメート、４，４’−ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、トリチル、およびピクシルからなる群から選択されるアルコール保護基である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｗは、水素である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、アシル基である。
【０１４４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｗは、本明細書に記載のアシル基のうちのいずれか１つである（例えば、Ｗは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリリル、ピバロイル、およびベンゾイルから選択されるアシル基である）。いくつかの実施形態では、Ｗは、ピバロイルまたはベンゾイルである。いくつかの実施形態では、ＷおよびＥは、同じである（例えば、ＷおよびＥは、それぞれ、アシル基である）。いくつかの実施形態では、Ｗは、アシル基であり、Ｅは、アシル基以外の切断可能な基である。いくつかの実施形態では、アシル基は、インビボで存在する多数の加水分解酵素のうちのいずれか１つの存在下で加水分解可能である。
【０１４５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＲＮ）である。いくつかの実施形態では、Ａは、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ＡがＮ（ＲＮ）である場合、ＲＮおよびＲ１は、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する。これらの実施形態のいくつかの態様では、４〜７員の脂肪族複素環式環は、以下からなる群から選択され、
【化６８】
2021535920.tif 000071
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＲＮおよびＲ２は、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ａが、Ｎを含むとき、以下の部分は、
【化６９】
2021535920.tif 000072
セリンもしくはその誘導体ではない２−アミノアルコール、スレオニンもしくはその誘導体、またはシス−アミノインダノールもしくはその誘導体である。いくつかの実施形態では、２−アミノアルコールは、アミノエタノールではない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１ａ）を有するか、
【化７０】
2021535920.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１ｂ）を有するか、
【化７１】
2021535920.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１ｃ）を有するか、
【化７２】
2021535920.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−２ａ）を有するか、
【化７３】
2021535920.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−２ｂ）を有するか、
【化７４】
2021535920.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−３ａ）を有するか、
【化７５】
2021535920.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−３ｂ）を有するか、
【化７６】
2021535920.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−４ａ）を有するか、
【化７７】
2021535920.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−４ｂ）を有するか、
【化７８】
2021535920.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−５）〜（ＩＩ−７）のうちのいずれか１つを有するか、
【化７９】
2021535920.tif 000082
であって、（ＩＩ−７）について、Ａが、Ｏである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−８）を有するか、
【化８０】
2021535920.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−９）を有するか、
【化８１】
2021535920.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１０）を有するか、
【化８２】
2021535920.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１０ａ）を有するか、
【化８３】
2021535920.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１１ａ）を有するか、
【化８４】
2021535920.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１１）を有するか、
【化８５】
2021535920.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１２ａ）を有するか、
【化８６】
2021535920.tif 000089
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１２ｂ）を有するか、
【化８７】
2021535920.tif 000090
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１３）を有するか、
【化８８】
2021535920.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１４）を有するか、
【化８９】
2021535920.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１５）を有するか、
【化９０】
2021535920.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１６）を有するか、
【化９１】
2021535920.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩である。これらの実施形態のいくつかの態様では、ＲＰは、任意に置換されたＣ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはシアノエチル）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１７）を有するか、
【化９２】
2021535920.tif 000095
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１８）を有するか、
【化９３】
2021535920.tif 000096
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＮは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１９ａ）を有するか、
【化９４】
2021535920.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、以下ではない化合物、
【化９５】
2021535920.tif 000098
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｕは、ウラシルである。
【０１７６】
切断可能なＥ基
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、切断時に、遊離ＡＨ基（式中、Ｈは水素である）を遊離する切断可能な部分である。切断可能な部分Ｅは、例えば、
１）以下の酵素のうちのいずれか１つによって切断可能なＥ部分、
【０１７７】
ａ）エステラーゼ
すべてのエステル、炭酸塩、メチルオキシエステルは、エステラーゼ酵素によって加水分解することができる。酵素反応におけるこれらの官能基の反応性は、異なる電子供与基を含有するエステル官能基のカルボン酸成分を選択することによって、または立体的に障害のあるエステルを作製することによって調節することができる。エステルの酸成分およびアルコール成分の両方が立体的に障害を生じ得る。
【０１７８】
ｂ）レダクターゼ
メチル−ジチオエーテル、メチルアジド基、および２−オキシメチレンアントラキノンカーボネート（ＭＡＱＣ）は、レダクターゼ酵素によって両方とも切断することができる切断可能な部分Ｅの例である。例えば、レダクターゼによって切断可能な部分Ｅは、メチルアジド基であるか、または部分Ｅは、以下の式のものであり得る。
【化９６】
2021535920.tif 000099
【０１７９】
ｃ）グリコシダーゼ
Ａ−Ｅが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の残りとグリコシド結合を形成する糖残基で置換されたヘテロ原子を表す場合、インビボでのグリコシダーゼの作用は、Ｅを切断し、遊離のＡ−Ｈを遊離することができる。
【０１８０】
２）β脱離機構（例えば、β脱離トリガー）を介して、塩基によって、しかし生理学的ｐＨで切断可能な部分Ｅ。
【０１８１】
ａ）例えば、部分Ｅは、以下の式を有するフルオレニルメチルカルバミド型トリガーであり得、
【化９７】
2021535920.tif 000100
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアセチルから選択される。電子求引性置換基Ｒの導入は、遊離ＡＨのβ脱離および遊離の速度を増加させ得る。別の例では、以下の部分Ｅは、電子求引性−ＳＯ２−基を有する。
【化９８】
2021535920.tif 000101
【０１８２】
ｂ）置換β−フェニルスルホニルエチルカルバメートおよびカーボネート：
【化９９】
2021535920.tif 000102
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアセチルから選択される。これらの官能基は、約ｐＨ７．４でβ脱離機構を介して切断され、このプロセスの速度は、フェニル環上の置換基Ｒによって制御され得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、特異的または非特異的ペプチダーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシダーゼ、ヒドロラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、およびトランスアミナーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である。いくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシド、ヒドロラーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である。
【０１８４】
３）酸で切断可能な部分。
任意の酸で切断可能なアルコール保護基を、切断可能な部分Ｅとして使用することができる。例えば、アセタール、オルト−エステル、およびフェニル置換エーテルを使用することができる。そのような切断可能な部分の例には、ＴＨＦ、ＭＴＨＰ、またはＭＤＭＰなどの保護基、およびメトキシイソプロピルアセタールまたはメトキシシクロヘキセニルアセタールなどのより不安定なアセタールが含まれる。酸性環境で切断されるこのタイプの切断可能な部分Ｅの他の例には、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、およびピクシル基が含まれる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｅは、生体チオールによって切断可能であるジチオ基を含有する。式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、部分Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の式のいずれか１つの基であり、
【化１００】
2021535920.tif 000103
式中、ＲＥが、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥは、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥは、ベンジルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化１０１】
2021535920.tif 000104
【０１８８】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化１０２】
2021535920.tif 000105
【０１８９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、およびグリコシダーゼまたはグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である。他の実施形態では、Ｅは、酸性または生理学的ｐＨにおいて非酵素的に切断可能である。いくつかの実施形態では、Ｅが、アシル基、Ｏ−メチル−アシル基、メチルアジド基、糖残基、保護アセタール、または炭酸エステルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ａは、Ｏである。他の実施形態では、Ａは、ＮＨである。
【０１９０】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、アシル基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、シアノアセチル、モノ−メチルマロネート、モノ−エチルマロネート、メトキシアセチル、エトキシアセチル、ｔ−ブトキシアセチル、フェノキシアセチル、ｔ−ブチルフェノキシアセチル、グリコレート、アセチルグリコレート、プロピオネート、２−クロロプロピオネート、３−クロロプロピオネート、２−シアノプロピオネート、３−シアノプロピオネート、Ｎ−アセチル−グリシネート、Ｎ−トリフルオロアセチルグリシネート、Ｎ−アセチルアラニレート、Ｎ−トリフルオロアセチルアラニレート、Ｎ−アセチルフェニルアラニレート、Ｎ−トリフルオロアセチルフェニルアラニレート、Ｎ−アセチルバリニレート、Ｎ−トリフルオロアセチルバリニレート、Ｎ−アセチルバリニル−シトルニルレート（ｃｉｔｒｕｎｙｌｌａｔｅ）、Ｎ−トリフルオロアセチルバリニル−シトルニルレート、ブチレート、イソブチレート、ピバロエート、レブリネート、モノメチルオキサレート、モノ−エチルオキサレート、モノ−メチルスクシネート、モノ−エチルスクシネート、ヒドロキシルブチレート、アセトキシブチレート、アセチルブチレート、ヘキサノエート、パルミテート、ステアレート、ベンゾエート、クロロ−ベンゾエート、ジクロロ−ベンゾエート、ペンタクロロベンゾエート、シアノ−ベンゾエート、アミノベンゾエート、アセトアミノ−ベンゾエート、モノ−メチル−フタレート、モノ−エチル−フタレート、メトキシ−ベンゾエート、トリメトキシベンゾエート、トリフルオロメチルベンゾエート、ジメチルアミノベンゾエート、およびメチルスルホニルベンゾエートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｅは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリリル、ピバロイル、およびベンゾイルから選択されるアシル基である。
【０１９１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、エステラーゼ酵素によって切断可能である。例えば、Ｅは、アシル基（例えば、本明細書に記載のアシル基のうちのいずれか）、炭酸エステル、またはＯ−メチル−アシルエステルである。
【０１９２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、レダクターゼによって切断可能である。
【０１９３】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、Ｏであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化１０３】
2021535920.tif 000106
【０１９４】
これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｅは、以下の式の基である。
【化１０４】
2021535920.tif 000107
【０１９５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グルタチオンによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨである。これらの実施形態の他の態様では、Ｅは、以下の式の部分である。
【化１０５】
2021535920.tif 000108
【０１９６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、グリコシダーゼによって切断可能である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｅは、糖（例えば、グルコース、ガラクトース、またはマンノース）の残基である。
【０１９７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、β脱離機構を介して、生理学的ｐＨで切断可能である。例えば、Ｅは、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択され、
【化１０６】
2021535920.tif 000109
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアセチルから選択される。生理学的ｐＨで切断可能な部分の別の例では、Ｅは、アシル基（例えば、ピバロイルまたはベンゾイルなど、本明細書に記載のアシル基のうちのいずれか１つ）である。
【０１９８】
β脱離機構を介して生理学的ｐＨで切断可能な部分の別の例では、Ａは、ＮＲＮまたはＮＲ３であり、Ｅは、以下の式の切断可能な部分である。
【化１０７】
2021535920.tif 000110
式中、
Ｒ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ６−１０アリールおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１２、ＳＯＲ１２またはＳＯ２Ｒ１２、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つ以上の任意に置換されたＣ６−１０アリール環と縮合した任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択され、これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、ＮＨであり、Ｒ９は、Ｈおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択される。
【０１９９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、以下の式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）および（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のうちのいずれか１つの切断可能な部分であり、
【化１０８】
2021535920.tif 000111
式中、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）および（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアシルから選択される１、２、３、４、または５つの置換基で任意に置換されている。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｅは、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）のうちのいずれか１つの切断可能な部分である。いくつかの実施形態では、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、および（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環上の置換基は、切断可能な基の安定性および不安定性を改変する。一実施例では、切断可能な部分Ｅは、以下の式を有するフルオレニルメチルカルバミド型であり得る。
【化１０９】
2021535920.tif 000112
【０２００】
一実施例では、切断可能な部分Ｅは、以下の式を有するフルオレニルメチルカルバミド型であり得る。
【化１１０】
2021535920.tif 000113
【０２０１】
例えば、シアノ、ハロゲン、ニトロ、スルホニル、またはアシルなどの電子求引性置換基Ｒの導入は、遊離ＡＨのβ脱離および遊離の速度を増加させることができる。対照的に、例えば、Ｃ１−６アルキルまたはシリルなどの電子供与置換基Ｒの導入は、β脱離に対して部分Ｅを安定化させることができる。
【０２０２】
置換β−フェニルスルホニルエチルカルバメートおよびカーボネート、例えば（４−Ｘ−フェニル）スルホニルエトキシカルボニル（ＰＳＥＣまたはＸＰＳＥＣ）基は、これらの有用な部分の例である。
【化１１１】
2021535920.tif 000114
式中、置換基Ｘは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、およびメトキシから選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＰＳＥＣ基は、以下の式の基である。
【化１１２】
2021535920.tif 000115
【０２０４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アセチル、ＮＯ２、およびＣＦ３から選択される１、２、３、または個の置換基で任意に置換される。例えば、（Ｅ−１）は、式（Ｅ−４２）をもたらすようにＦで置換され得る。
【化１１３】
2021535920.tif 000116
【０２０５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、（Ｅ−３８）ではない。
【０２０６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｅは、酸性ｐＨで切断可能である。例えば、Ｅが、アセタール、オルト−エステル、および置換トリフェニルメチルエーテルから選択される部分である。酸性ｐＨで切断可能な部分Ｅのさらなる例では、Ｅが、テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、１，５−ジカルボ−メトキシペンタニル、メトキシイソプロピルアセタール、メトキシシクロヘキセニルアセタール、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、およびピクシルから選択され得る。
【０２０７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、部分Ｅは、β脱離機構を介して、生理学的ｐＨで塩基によって切断可能であるか、またはＥ基の最も塩基性のアミノ基の脱プロトン化から始まる自己触媒様式で切断可能である。一例では、かかるＥ部分は、オリゴアミド（例えば、ジアミドまたはトリアミド）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、窒素である（例えば、ＡがＮＨである）。例えば、Ｅは、米国特許公開第ＵＳ２０１５／００５７２２１号、米国特許公開第ＵＳ２０１４／０２４９０９３号、米国特許第８，３７７，９１７号、米国特許第８，９０６，８４７号、米国特許第９，１７３，９５３号、または米国特許第９，０６２，０９４号に記載されているオリゴアミドのうちのいずれか１つであり、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、Ｅは、以下の式（Ｅ−１３）〜（Ｅ−３６）のうちのいずれか１つから選択される切断可能な部分であり、
【化１１４】
2021535920.tif 000117
2021535920.tif 000118
式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりである。
【０２０８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、例えば、β脱離機構を介して、生理学的ｐＨで切断可能な部分Ｅは、例えば、米国特許第９，３８７，２４５号または米国特許第８，７５４，１９０号に記載されるβ脱離部分のうちのいずれか１つであり、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、部分Ｅは、以下の式（ＬＥ）の基を使用してＡに結合され、
【化１１５】
2021535920.tif 000119
式中、ａがＡへの結合点を示し、ｂがＥへの結合点を示す。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ａは、Ｏである。これらの実施形態の他の態様では、部分Ｅの切断時に、式ＬＥの基は分解反応を経て、ＣＯ２および以下の式の化合物を得、
【化１１６】
2021535920.tif 000120
したがって、遊離Ａ−基を遊離し、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のリン原子に対して求核攻撃を受け得る。Ａ−基はまた、求核攻撃の前に基ＡＨを得るためにプロトン化され得る。
【０２１０】
一実施例では、式（ＩＩ−８ａ）の化合物では、クロロ−ＰＳＥＣ切断可能部分Ｅは、式Ｌ  Ｅの基を使用してＡに結合される。化合物（ＩＩ−８ａ）中のクロロ−ＰＳＥＣ部分が、β脱離機構を介して非酵素的に切断されるとき、結果として生じる部分Ｌ  Ｅの分解は、例えば、スキーム３に示すように生じ得る。
スキーム３
【化１１７】
2021535920.tif 000121
【０２１１】
いくつかの実施形態では、開裂可能な部分（Ｅ−１）〜（Ｅ−３６）のうちのいずれか１つは、式（ＬＥ）の部分を使用してＡに結合され得る。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、Ｅ部分は、酵素触媒作用を介して、生理学的ｐＨでのβ脱離機構を通して切断されてもよく、または酸性ｐＨで加水分解されてもよい。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が生理学的ｐＨで酵素条件に供される場合、化合物中のＥ基は、どの反応が所与の条件下で速度論的に好ましいかに応じて、酵素によって切断され得るか、またはβ脱離によって切断され得るか、あるいはその両方であり得る。別の例では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が酸性ｐＨで酵素条件に供される場合、化合物中のＥ基は、酵素加水分解反応および酸加水分解反応の活性化エネルギーの差に応じて、酵素によって切断され得るか、または加水分解によって切断され得るか、あるいはその両方であり得る。
【０２１３】
ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｄは、本明細書に記載のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）ポリペプチドまたはその類似体のうちのいずれか１つの残基を含む。式（Ｉ）または式（ＩＩ）におけるＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基は、「Ｄ」または「薬物」として示されてもよく、これらの記号は本明細書で互換的に使用される。
【０２１４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＨＺ３−は、ポリペプチド骨格内のアミノ酸（例えば、リジン）の側鎖のアミノ基またはヒドロキシル基を表してもよく、Ｄは、残りのポリペプチド骨格を表す。例えば、ＨＺ３−は、リジンのε−アミノ基であり得る。別の例では、ＨＺ３−は、セリンのＯＨ−基であり得る。
【０２１５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＨＺ３−は、ポリペプチド骨格の末端のアミノ基またはヒドロキシル基（例えば、ヒスチジンの末端アミン）を表してもよく、Ｄは、残りのポリペプチド骨格を表す。例えば、ＨＺ３−は、Ｎ末端アミノ酸（例えば、ヒスチジン）のＮ末端アミン基であり得る。別の例では、ＨＺ３−は、ポリペプチドの末端アミノ酸のＣ末端カルボン酸のＯＨ−基であり得る。
【０２１６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在しない場合、コンジュゲートされて式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成する前、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、式Ｈ２Ｎ−Ｄの化合物として記載され得る。この例では、式（ａ）〜（ｇ）のうちのいずれか１つの自壊性基ＭＡ中の以下の式の部分は、
【化１１８】
2021535920.tif 000122
薬物がコンジュゲートされて式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成した後の薬物の部分を表す。この部分において、ｘは、自壊性基のＭＡ’（本明細書に記載のとおり）への結合点、またはコンジュゲート前の薬物Ｈ２Ｎ−ＤのＨへの結合点を表し、ｙは、Ｄへの結合点を表す。
【０２１７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ３が存在しない場合、コンジュゲートされて式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成する前、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体が、式Ｈ２Ｎ−Ｄの化合物として記載され得る。この場合、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体が式Ｈ２Ｎ−Ｄを有する場合、部分Ｈ２Ｎ−は、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の末端アミン基を表し、Ｄは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含む。
【０２１８】
一例において、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成するためにコンジュゲートされる前に、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、式ＨＺ３Ｄの化合物として記載され得、ＨＺ３−は、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の反応性アミノ基またはヒドロキシル基を表し（Ｚ３がそれぞれ、窒素または酸素である場合）、Ｄは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含む。一例において、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を形成するためにコンジュゲートされる前に、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、式ＨＺ３Ｄの化合物として記載され得、ＨＺ３−は、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の反応性アミノ基またはヒドロキシル基を表し（Ｚ３がそれぞれ、窒素または酸素である場合）、Ｄは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基である。
【０２１９】
ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の非限定的な例としては、
ＧＬＰ−１（１−３７）：
ＨＤＥＦＥＲＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ  Ｇ（配列番号１）
ＧＬＰ−１（７−３７）：
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ  Ｇ（配列番号２）
ここで、この配列は、ＧＬＰ−１（１−３７）ポリペプチド配列のアミノ酸７−３７に対応する。
【０２２０】
リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、Ｋ２６リラグルチド）は、リジン残基からのグルタミルスペーサーを介してＣ１６脂肪酸鎖（パルミチン酸）を有するＧＬＰ−１ポリペプチド類似体であり、以下のように表される。
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ（γ−Ｇｌｕ−パルミトイル）ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号３）
ここで、この配列は、ＧＬＰ−１（１−３７）ポリペプチド配列のアミノ酸７−３７の類似体である。
【０２２１】
リラグルチド断片１：
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号４）
リラグルチド断片２：
ＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号５）
リラグルチド断片３：
ＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号６）
リラグルチド断片４：
ＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲＧ（配列番号７）
【０２２２】
デュラグルチド（Ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ）（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））は、２つの同一のジスルフィド結合鎖からなる分子であり、各々が、低分子ペプチドリンカーによって修飾ヒト免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）重鎖断片（Ｆｃ）に共有結合したヒトＧＬＰ−１の類似体配列を含有する。
【０２２３】
ＧＬＰ−１類似体配列は、以下のように表される。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧ  Ｇ（配列番号８）
【０２２４】
免疫グロブリン配列は、以下のように表される。
ＥＳＫ  ＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡ  ＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦ  ＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬ  ＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣ  ＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰ  ＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧ  ＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰ  ＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲ  ＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱ  ＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣ  ＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳ  ＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ  ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬ  ＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮ  ＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧ  ＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷ  ＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹ  ＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤ  ＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴ  ＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮ  ＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡ  ＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬ  ＳＬＳＬＧ（配列番号９）
【０２２５】
低分子ペプチドリンカーは、以下のように表される。
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧ  ＳＧＧＧＧＳＡ（配列番号１０）
【０２２６】
デュラグルチドの１つのモノマー（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））の完全長配列は、以下のように表される。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧ  ＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧ  ＳＧＧＧＧＳＡＥＳＫ
ＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡ  ＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦ  ＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬ  ＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣ  ＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰ
ＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧ  ＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰ  ＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲ  ＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱ  ＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣ  ＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳ  ＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧ  ＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬ  ＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮ  ＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧ  ＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷ  ＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹ  ＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤ  ＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴ  ＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮ  ＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡ  ＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬ  ＳＬＳＬＧ（配列番号１１）＊
＊ジスルフィド架橋の位置：
５５−５５′  ５８−５８′  ９０−１５０  ９０′−１５０′  １９６−２５４  １９６′−２５４′
【０２２７】
エキセナチド（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４）およびエキセナチドＬＡＲ（ＧＬＰ−１部分は同じ）。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１２）
【０２２８】
タスポグルチド（Ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ）
ＨＸＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＸＲ（配列番号１３）
ここで、Ｘは、２−メチルアラニンである。
【０２２９】
リキシセナチド（Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）（ＬＹＸＵＭＩＡ（登録商標））
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬ  ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲ  ＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＳＫＫ  ＫＫＫＫ（配列番号１４）
式中、Ｔはスレオニンであり、Ｉはイソロイシンである
【０２３０】
アルビグルチド（Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ）（ＴＡＮＺＥＵＭ（登録商標））は、１７個のジスルフィド架橋を有する６４５個のタンパク質原性アミノ酸からなるポリペプチドである。アミノ酸１〜３０および３１〜６０は、修飾ヒトＧＬＰ−１の２つのコピーを構成する。
【０２３１】
ＧＬＰ１断片は、以下により表される。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号１５）
【０２３２】
アルビグルチドの完全長配列は以下のように表される。
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ  ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ  ＤＡＨＫＳＥＶＡＨＲ  ＦＫＤＬＧＥＥＮＦＫ  ＡＬＶＬＩＡＦＡＱＹ  ＬＱＱＣＰＦＥＤＨＶ  ＫＬＶＮＥＶＴＥＦＡ  ＫＴＣＶＡＤＥＳＡＥ  ＮＣＤＫＳＬＨＴＬＦ  ＧＤＫＬＣＴＶＡＴＬ  ＲＥＴＹＧＥＭＡＤＣ  ＣＡＫＱＥＰＥＲＮＥ  ＣＦＬＱＨＫＤＤＮＰ  ＮＬＰＲＬＶＲＰＥＶ  ＤＶＭＣＴＡＦＨＤＮ  ＥＥＴＦＬＫＫＹＬＹ  ＥＩＡＲＲＨＰＹＦＹ  ＡＰＥＬＬＦＦＡＫＲ  ＹＫＡＡＦＴＥＣＣＱ  ＡＡＤＫＡＡＣＬＬＰ  ＫＬＤＥＬＲＤＥＧＫ  ＡＳＳＡＫＱＲＬＫＣ  ＡＳＬＱＫＦＧＥＲＡ  ＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳ  ＱＲＦＰＫＡＥＦＡＥ  ＶＳＫＬＶＴＤＬＴＫ
ＶＨＴＥＣＣＨＧＤＬ  ＬＥＣＡＤＤＲＡＤＬ  ＡＫＹＩＣＥＮＱＤＳ  ＩＳＳＫＬＫＥＣＣＥ  ＫＰＬＬＥＫＳＨＣＩ  ＡＥＶＥＮＤＥＭＰＡ  ＤＬＰＳＬＡＡＤＦＶ  ＥＳＫＤＶＣＫＮＹＡ  ＥＡＫＤＶＦＬＧＭＦ  ＬＹＥＹＡＲＲＨＰＤ  ＹＳＶＶＬＬＬＲＬＡ  ＫＴＹＥＴＴＬＥＫＣ  ＣＡＡＡＤＰＨＥＣＹ  ＡＫＶＦＤＥＦＫＰＬ  ＶＥＥＰＱＮＬＩＫＱ  ＮＣＥＬＦＥＱＬＧＥ  ＹＫＦＱＮＡＬＬＶＲ  ＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴ  ＰＴＬＶＥＶＳＲＮＬ  ＧＫＶＧＳＫＣＣＫＨ  ＰＥＡＫＲＭＰＣＡＥ  ＤＹＬＳＶＶＬＮＱＬ  ＣＶＬＨＥＫＴＰＶＳ  ＤＲＶＴＫＣＣＴＥＳ
ＬＶＮＲＲＰＣＦＳＡ  ＬＥＶＤＥＴＹＶＰＫ  ＥＦＮＡＥＴＦＴＦＨ  ＡＤＩＣＴＬＳＥＫＥ  ＲＱＩＫＫＱＴＡＬＶ  ＥＬＶＫＨＫＰＫＡＴ  ＫＥＱＬＫＡＶＭＤＤ  ＦＡＡＦＶＥＫＣＣＫ  ＡＤＤＫＥＴＣＦＡＥ  ＥＧＫＫＬＶＡＡＳＱ  ＡＡＬＧＬ（配列番号１６）
【０２３３】
セマグルチド（Ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））
Ｈ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ（ＡＥＥＡｃ−ＡＥＡｃ−γ−Ｇｌｕ−１７−カルボキシヘプタデカノイル）ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号１７）
ここで、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸である。
【０２３４】
ＧＬＰ−１類似体の選択の図を、図８に提供する。また、Ｄｏｄｓ，Ｒ．Ｌ．ａｎｄ  Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｄ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３６（１）ｅ２０８５（Ｊａｎ．１５，２０１６）、およびＬｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２７（７）：６８９−７１１（２０１６）も参照されたい。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）またはその類似体は、本明細書に記載のＧＬＰ−１ポリペプチドおよびその類似体の代わりに使用することができる。ＧＬＰ−２ポリペプチドおよびその類似体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。
ＧＬＰ−２
ＨＡＤＧＳＦＳＤＥＭ  ＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲ  ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫ  ＩＴＤ（配列番号１８）
【０２３６】
テデュグルチド（Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ）（ＧＡＴＴＥＸ（登録商標））
ＨＧＤＧＳＦＳＤＥＭ  ＮＴＩＬＤＮＬＡＡＲ  ＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫ  ＩＴＤ（配列番号１９）
【０２３７】
ＦＥ２０３７９９
ＨＧＤＧＳＦＳＤＥＮｌｅ［ｄ−Ｐｈｅ］ＴＩＬＤＬＬＡＡＲＤＦＩＮＷＬＩＱＴＫＩＴＤ（配列番号２０）
グレパグルチド（ＺＰ１８４８）
ＨＧＥＧＴＦＳＳＥＬ  ＡＴＩＬＤＡＬＡＡＲ  ＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫ  ＩＴＤ−ＫＫＫＫＫＫ（配列番号２１）
【０２３８】
エルシグルチド（ＺＰ１８４６）
ＨＧＥＧＳＦＳＳＥＬＳＴＩＬＤＡＬＡＡＲＤＦＩＡＷＬＩＡＴＫＩＴＤＫＫＫＫＫ（配列番号２２）
【０２３９】
上記の配列のいずれかは、上記の配列のいずれかに対して少なくとも８０％の配列同一性を有するポリペプチドにおいて存在し得る。例えば、本明細書に提供される化合物は、列挙された配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含み得る。例えば、Ｄは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基を含み、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、本明細書で提供されるＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体に対して、少なくとも８０％の配列同一性（例えば、少なくとも８５％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％）を有する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、３０〜１００アミノ酸長である。例えば、３１〜１００アミノ酸長、３５〜１００アミノ酸長、４０〜１００アミノ酸長、５０〜１００アミノ酸長、６０〜１００アミノ酸長、７０〜１００アミノ酸長、８０〜１００アミノ酸長、９０〜１００アミノ酸長、３０〜９０アミノ酸長、３０〜８０アミノ酸長、３０〜７０アミノ酸長、３０〜６０アミノ酸長、３０〜５０アミノ酸長、３０〜４０アミノ酸長、４０〜６０アミノ酸長、５０〜７０アミノ酸長、３１〜４１アミノ酸長、または３１〜５０アミノ酸長である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、５０アミノ酸長未満である。例えば、４５アミノ酸長未満、４０アミノ酸長未満、または３５アミノ酸長未満である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、３０〜３００アミノ酸長である。例えば、３１〜３００アミノ酸長、５０〜３００アミノ酸長、８０〜３００アミノ酸長、９０〜３００アミノ酸長、１００〜３００アミノ酸長、１５０〜３００アミノ酸、または２００〜３００アミノ酸長。
【０２４１】
特定の核酸またはアミノ酸配列と、特定の配列識別番号により参照される配列との間のパーセント配列同一性は、以下のように決定される。まず、ＢＬＡＳＴＮバージョン２．０．１４およびＢＬＡＳＴＰバージョン２．０．１４を含有するＢＬＡＳＴＺのスタンドアロンバージョンからのＢＬＡＳＴ２配列（Ｂ１２ｓｅｑ）プログラムを使用して、核酸またはアミノ酸配列を、特定の配列識別番号に記載される配列と比較する。このスタンドアロンバージョンのＢＬＡＳＴＺは、ｆｒ．ｃｏｍ／ｂｌａｓｔまたはｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖで、オンラインで入手することができる。Ｂ１２ｓｅｑプログラムの使用方法については、ＢＬＡＳＴＺに付属のｒｅａｄｍｅファイルに見出すことができる。Ｂ１２ｓｅｑは、ＢＬＡＳＴＮまたはＢＬＡＳＴＰアルゴリズムのいずれかを使用して、２つの配列間の比較を行う。ＢＬＡＳＴＮは、核酸配列を比較するために使用され、一方、ＢＬＡＳＴＰは、アミノ酸配列を比較するために使用される。２つの核酸配列を比較するために、以下のようなオプションを設定する。−ｉは、比較される第１の核酸配列を含有するファイル（例えば、Ｃ：￥ｓｅｑｌ．ｔｘｔ）に設定され、−ｊは、比較される第２の核酸配列を含有するファイル（例えば、Ｃ：￥ｓｅｑ２．ｔｘｔ）に設定され、−ｐは、ｂｌａｓｔｎに設定され、−ｏは、任意の所望のファイル名（例えば、Ｃ：￥ｏｕｔｐｕｔ．ｔｘｔ）に設定され、−ｑは−１に設定され、−ｒは２に設定され、他のすべてのオプションは、デフォルト設定のままである。例えば、以下のコマンドを使用して、２つの配列間の比較を含有する出力ファイルを生成することができる。Ｃ：￥Ｂ１２ｓｅｑ−ｉ  ｃ：￥ｓｅｑｌ．ｔｘｔ−ｊ  ｃ：￥ｓｅｑ２．ｔｘｔ−ｐ  ｂｌａｓｔｎ−ｏ  ｃ：￥ｏｕｔｐｕｔ．ｔｘｔ−ｑ−１−ｒ  ２。２つのアミノ酸配列を比較するために、Ｂ１２配列のオプションを以下のように設定する。−ｉは、比較される第１のアミノ酸配列を含有するファイル（例えば、Ｃ：￥ｓｅｑｌ．ｔｘｔ）に設定され、−ｊは、比較される第２のアミノ酸配列を含有するファイル（例えば、Ｃ：￥ｓｅｑ２．ｔｘｔ）に設定され、−ｐは、ｂｌａｓｔｐに設定され、−ｏは、任意の所望のファイル名（例えば、Ｃ：￥ｏｕｔｐｕｔ．ｔｘｔ）に設定され、他のすべてのオプションは、デフォルト設定のままである。例えば、以下のコマンドを使用して、２つのアミノ酸配列間の比較を含有する出力ファイルを生成することができる。Ｃ：￥Ｂ１２ｓｅｑ−ｉ  ｃ：￥ｓｅｑｌ．ｔｘｔ−ｊ  ｃ：￥ｓｅｑ２．ｔｘｔ−ｐ  ｂｌａｓｔｐ−ｏ  ｃ：￥ｏｕｔｐｕｔ．ｔｘｔ。２つの比較された配列が相同性を共有する場合、指定された出力ファイルは、これらの相同性領域を整列配列として提示する。２つの比較配列が相同性を共有しない場合、指定された出力ファイルは整列配列を提示しない。
【０２４２】
整列すると、一致する数は、同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を数えることによって決定される。配列同一性パーセントは、一致の数を、識別された配列（例えば、配列番号１）に示される配列の長さ、または繋がった長さ（例えば、識別された配列に示される配列からの１００個の連続するヌクレオチドまたはアミノ酸残基）のいずれかで除算し、続いて、得られた値に１００を乗算することによって決定される。例えば、配列番号１に示される配列と整列した場合、２５個の一致を有するアミノ酸配列は、配列番号１に示される配列と９５．６％同一である（すなわち、２５／３１×１００＝８０．６）。パーセント配列同一性値は、最も近い１０分の１に四捨五入されることに留意されたい。例えば、７５．１１、７５．１２、７５．１３、および７５．１４は、７５．１に切り捨てられ、７５．１５、７５．１６、７．１７、７５．１８、および７．１９は、７．２に切り上げられる。また、長さ値は常に整数であることに留意されたい。
【０２４３】
本明細書に提供される類似体は、例えば、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、または挿入を有するポリペプチドバリアントを含む。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも１つのアミノ酸の置換、欠失、または挿入を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも２つのアミノ酸の置換、欠失、または挿入を有する。いくつかの実施形態では、バリアントは、少なくとも３つのアミノ酸の置換、欠失、または挿入を有する。本明細書で提供される類似体は、断片を含む。本明細書で使用される場合、ポリペプチドに適用される「断片」は、通常、長さが少なくとも１０残基、より典型的には少なくとも２０残基、好ましくは少なくとも３０残基（例えば、５０残基）であるが、インタクト配列の全長未満である。類似体（例えば、バリアントおよび断片）は、当業者に既知の方法によって、例えば、天然または組換えタンパク質の酵素消化によって、定義された断片をコードする発現ベクターを使用する組換えＤＮＡ技術によって、または化学合成によって生成することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、配列番号１〜配列番号２２のものを含むＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体は、遊離型、非コンジュゲート型のポリペプチドと比較して、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のような脂肪族部分（例えば、ＰＥＧ）にコンジュゲートされる場合、生物学的に不活性であるか、または生物学的にほんの弱い活性である。ポリペプチドは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の脂肪族部分（例えば、ＰＥＧ部分）から放出された後、それらの生物学的活性を取り戻すことができる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）内でプロドラッグとして機能する能力を有し、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の脂肪族部分（例えば、ＰＥＧ部分）から放出されるまでは、非コンジュゲートのＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体と比較して、不活性のままである。いくつかの場合では、図９に示すように、化合物７（ポリペプチドであるリラグルチドがＰＥＧ部分にコンジュゲートされている）は、リラグルチドが化合物７の脂肪族部分（例えば、ＰＥＧ部分）から放出されるまで、非コンジュゲートのリラグルチドと比較して不活性のままである（実施例１１の結果および考察を参照されたい）。
【０２４５】
ポリマー
いくつかの実施形態では、脂肪族部分は、ポリマーであり得る。本明細書に記載されるように、ポリマーは、分岐状または直鎖状であり得る。例えば、ポリマーは、２〜１００の末端（例えば、２〜８０、２〜７５、２〜６０、２〜５０、２〜４０、２〜３５、２〜２５、２〜１０、２〜５、４〜２０、５〜２５、１０〜５０、２５〜７５、３〜６、５〜１５の末端）を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、２〜５、４〜６、５〜６、または３〜６の末端を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、直鎖状であり、したがって２つの末端を有する。いくつかの実施形態では、ポリマーの一方の末端は、本明細書で提供される式のうちのいずれか１つの構造に共有結合される。
【０２４６】
ポリマーは、例えば、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、またはそれらのコポリマーであり得る。ポリアルキレングリコールは、直鎖状または分岐状の高分子ポリエーテルポリオールを含む。このようなポリアルキレングリコールには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。他の例示的な実施形態は、例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのカタログ「生物医学的用途のためのポリエチレングリコールおよび誘導体」（２００１）などの商業的供給業者カタログに記載されている。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、そのような高分子ポリエーテルポリオールは、約０．１ｋＤａ〜約１００ｋＤａの平均分子量を有する。例えば、そのような高分子ポリエーテルポリオールには、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ以上が含まれるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用されるポリマーは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、１，０００Ｄａ、９００Ｄａ、８００Ｄａ、７００Ｄａ、６００Ｄａ、および５００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は、約１０，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、直鎖状または分岐状ポリ（エチレングリコール）である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は、直鎖状ポリマーである。直鎖状ＰＥＧは、一方の末端でアルキル化（例えば、メチル化またはエチル化）することができるが、それらは、非誘導体化ヒドロキシル形態の遊離末端を使用して、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つのコンジュゲートに組み込むことができる。直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用される直鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、および１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、直鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は、分岐状ポリマーである。例えば、分岐状ＰＥＧは、ＰＥＧが合成された方法に応じて、Ｖ字型またはＴ字型であり得る。分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａであってよい。例えば、本明細書で使用される分岐鎖ＰＥＧは、約１００，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、４５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、９，０００Ｄａ、８，０００Ｄａ、７，０００Ｄａ、６，０００Ｄａ、５，０００Ｄａ、４，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ、および１，０００Ｄａの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分岐鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール（直鎖状または分岐状）は、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）は、以下の構造式を有する。
【化１１９】
2021535920.tif 000123
【０２５３】
いくつかの実施形態では、ｎは、１〜１，０００、１〜８００、１〜３００、または１〜１００の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、５００、６００、および１０００から選択される。
【０２５４】
好適なポリマーのさらなる例は、例えば、Ｃｈｅｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５１（２０１０）５２８３−５２９３に見出すことができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
例示的な化合物
本明細書で提供される化合物の非限定的な例としては、
【化１２０】
2021535920.tif 000124
2021535920.tif 000125
2021535920.tif 000126
またはその薬学的に許容される塩が含まれ、式中、リラグルジドは、リラグルジドの残基であり、Ｕｒａは、ウラシルである。
【０２５６】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の塩は、アミノ官能基などの化合物の酸性基と塩基性基との間、またはカルボキシル官能基などの化合物の塩基性基および酸性基との間に形成される。別の実施形態によれば、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸としては、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、とりわけ、マレイン酸などの有機酸と形成されるものが挙げられる。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）；モルホリン；チオモルホリン；またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸、などが挙げられる。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、実質的に単離される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本出願は、本明細書に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって調製される、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２６１】
加水分解カスケード
本明細書で提供されるコンジュゲートは、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の放出を有利に提供する。いくつかの実施形態では、薬物の放出は、生理学的条件下で生じる。いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上の化学結合の選択的切断を受ける。いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、コンジュゲートは、以下のスキームに記載される機構のうちのいずれか１つに従って、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の放出を提供し得ると考えられている。
スキーム４
【化１２１】
2021535920.tif 000127
【０２６２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に記載されるように、加水分解カスケードを受け、生物学的に活性な薬物ＨＺ３−ＤまたはＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄを放出し得る。スキーム４を参照すると、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物が本明細書に記載の生理学的ｐＨ、酸性ｐＨ、または酵素条件に供される場合、部分Ｅが選択的に切断され、反応性求核基−ＡＨ（例えば、−ＯＨ）を含む化合物２ａ−１を残し、次に、リン原子と反応して、環式化合物２ａ−２および自壊性基ＭＡを含む化合物２ａ−５の形成につながる。化合物２ａ−５中の自壊性基の分解は、基ＭＡ’および生物学的に活性な薬物ＨＺ３−ＤまたはＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｄを含む化合物２ａ−４の形成をもたらす。環状ホスホトリエステル２ａ−２は、生理学的ｐＨでさらに加水分解して、５員環の開環および両方の異性体ホスホジエステルの形成をもたらし得る。
【化１２２】
2021535920.tif 000128
【０２６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５に記載されるように、加水分解カスケードを受け、生物学的に活性な薬物を放出し得る。
スキーム５
【化１２３】
2021535920.tif 000129
【０２６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に記載されるように、加水分解カスケードを受け、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体を放出し得る。
スキーム６
【化１２４】
2021535920.tif 000130
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｍ  Ａが式（Ｉ）であるか、または式（ＩＩ）が式（ｉ）の基である場合、放出カスケードは、スキーム７に示される機構に従って生じ得る。
スキーム７
【化１２５】
2021535920.tif 000131
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（Ｉ）であり、式（ｌ）の安定したジラジカルである場合、放出カスケードは、スキーム８に示される機構に従って生じ得る。
スキーム８
【化１２６】
2021535920.tif 000132
【０２６７】
切断反応比の研究のための例示的な方法
切断可能なアシル基を含有するコンジュゲートからの生物学的に活性な薬物の放出の程度を研究するための例示的な方法を、以下のスキームに示す。スキームに示される化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｕは、任意に置換されたウラシルである。
スキーム９
【化１２７】
2021535920.tif 000133
【０２６８】
スキーム９を参照すると、ホスホトリエステルの切断に続いて、逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ分離および遊離したＤＭＴｒ−ヒドロキシベンジルアルコールの定量化が行われる。
スキーム１０
【化１２８】
2021535920.tif 000134
【０２６９】
スキーム１０を参照すると、放出反応の進行は、発生するウンベリフェロン蛍光を観察することによって監視することができる。
スキーム１１
【化１２９】
2021535920.tif 000135
【０２７０】
スキーム１１を参照すると、高ＭＷ出発材料からの蛍光の消失および低ＭＷ生成物の形成は、蛍光検出を伴うゲル浸透クロマトグラフィーを使用して監視され得る。
【０２７１】
作製方法
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
本明細書に提供される化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５１５７９（ＷＯ２０１８／１６３１３１）に記載されている方法と同様の方法を使用して調製することができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７２】
本開示の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための例示的な合成方法を、以下に記載する。
スキーム１２
【化１３０】
2021535920.tif 000136
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本出願は、式（ＩＩ）の化合物、
【化１３１】
2021535920.tif 000137
またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を提供し、
式（ＩＩ−ＩＶ）の化合物を、
【化１３２】
2021535920.tif 000138
式ＨＺ３−Ｄの生物学的に活性な薬物と反応させることを含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ３、Ｄ、Ａ、Ａ、Ｅ、Ｅ１、ＬＧ、および脂肪族部分は、本明細書に記載のとおりである。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、反応は、水性溶媒中で行われる。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、反応は、０．１〜０．５Ｍのリン酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）または炭酸緩衝液中で行われる。いくつかの実施形態では、反応は、約７．２〜約８．５のｐＨで、約０℃〜ほぼ室温で、約３０分〜約１２時間行われる。いくつかの実施形態では、反応は、周囲温度で行われる。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−ＩＶ）の化合物は、
ｉ）式（ＩＩ−Ｖａ）の化合物を脱保護して、
【化１３３】
2021535920.tif 000139
式（ＩＩ−Ｖｂ）の化合物を得ることと、
【化１３４】
2021535920.tif 000140
ｉｉ）式（ＩＩ−Ｖｂ）の化合物を、脱離基を含む化合物と反応させて、式（ＩＩ−ＩＶ）の化合物を調製することと、を含む方法によって調製される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、脱保護は、式（ＩＩ−Ｖａ）の化合物を酸で処理することを含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、脱離基を含む化合物は、活性化カーボネートである。例えば、活性化カーボネートは、本明細書に記載される式（Ｖｃ）または式（Ｖｄ）を有する。
【化１３５】
2021535920.tif 000141
【０２７９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ｖａ）の化合物は、式（ＩＩ−ＶＩａ）の化合物を、
【化１３６】
2021535920.tif 000142
反応性ヒドロキシル基を含む脂肪族部分（例えば、ポリマー）と反応させることを含む方法によって調製される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、反応は、活性化試薬（例えば、化学量論的にホスフェートと反応して混合酸無水物を形成し、次に、例えば、メチルイミダゾリドに変換され、最終的にポリマーのＯＨ基と反応する試薬）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、活性化試薬は、メシチレンスルホニルクロリド、メシチレンスルホニルニトロトリアゾール（ＭＳＮＴ）またはトシルクロリドである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−ＶＩａ）の化合物は、式（ＩＩ−ＶＩｂ）の化合物を脱保護することによって調製される。
【化１３７】
2021535920.tif 000143
【０２８２】
いくつかの実施形態では、脱保護は、ホスフェート保護基ＰＧ１が選択的に除去されて、式（ＩＩ−ＶＩａ）の化合物が得られるように行われる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、脱保護は、塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）もしくはトリエチルアミンである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−ＶＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ−ＶＩＩａ）の化合物を、
【化１３８】
2021535920.tif 000144
式（ＩＩ−ＶＩＩｂ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され、
【化１３９】
2021535920.tif 000145
式中、各Ｒは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲ基が、それらが結合しているＮとともに５員環または６員環を形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ基は、一緒にモルホリン環を形成する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、反応は、活性化試薬の存在下で行われる。例えば、活性化試薬は、テトラゾール、２−エチルチオテトラゾール、２−ベジルチオテトラゾール、４，５−ジシアノイミダゾール、活性化剤４２（ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ４２）、塩酸ピリジニウム、およびトリフルオロ酢酸ピリジニウムからなる群から選択される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、この反応のステップ２は、酸化試薬の存在下で行われる。例えば、酸化試薬は、リン原子を、酸化状態Ｐ＋３から酸化状態Ｐ＋５に酸化する。酸化剤の例としては、ヨウ素、過酸化水素、ｔ−ブチル過酸化水素、または過酸化アセトンが挙げられる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−ＶＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ−ＶＩＩＩａ）の化合物を、
【化１４０】
2021535920.tif 000146
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物と反応させることを含む方法によって調製され、
【化１４１】
2021535920.tif 000147
式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒは、本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態では、Ｈａｌは、Ｃｌである。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、反応は、塩基の存在下で行われる。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｚ３が存在しない場合、式（ＩＩ）の化合物は、例えば、スキーム１３に従って、式（ＩＩ−Ｖｂ）の化合物から調製され得る。
スキーム１３
【化１４２】
2021535920.tif 000148
【０２９０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１４に記載されるように調製され得る。
スキーム１４
【化１４３】
2021535920.tif 000149
【０２９１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１５に記載されるように調製され得る。
スキーム１５
【化１４４】
2021535920.tif 000150
【０２９２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１６に記載されるように調製され得る。
スキーム１６
【化１４５】
2021535920.tif 000151
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ＭＡが、式（ｋ−１）の安定したジラジカルである場合、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１７に記載されるように調製され得る。
スキーム１７
【化１４６】
2021535920.tif 000152
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本文書は、以下の式
【化１４７】
2021535920.tif 000153
を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を作製する方法を提供し、式中、脂肪族部分、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、およびＤは、本明細書に記載されているとおりであり、本方法は、
以下の式の化合物
【化１４８】
2021535920.tif 000154
（式中、ＬＧは、本明細書に記載される脱離基である）を、式ＨＺ３−ＤのＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体と反応させることを含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、以下の式の化合物は、
【化１４９】
2021535920.tif 000155
（ｉ）以下の式の化合物を脱保護して（式中、ＰＧ１は、本明細書に記載される保護基である）、
【化１５０】
2021535920.tif 000156
以下の式の化合物を得ることと、
【化１５１】
2021535920.tif 000157
（ＩＩ）ステップ（ｉ）で得られた化合物を、本明細書に記載される脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法によって得られる。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、以下の式の化合物は、
【化１５２】
2021535920.tif 000158
（ｉ）以下の式の化合物を還元して、
【化１５３】
2021535920.tif 000159
以下の式の化合物を得ることと、
【化１５４】
2021535920.tif 000160
（ＩＩ）ステップ（ｉ）で得られた化合物を、本明細書に記載される脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法によって得られる。ステップ（ｉ）の還元を行うための試薬の好適な例としては、限定されないが、ＮａＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４が挙げられる。
【０２９７】
出発材料、中間体、および生成物の好適な合成方法は、文献を参照することによって特定することができ、参照元としては、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９６３−２０１２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４−２０１２）、Ｃａｒｒｅｉｒａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄ．），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１）が挙げられる。
【０２９８】
本明細書で提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護基の化学は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００６）に見出され得る。ヌクレオシドおよびヌクレオチドに関連する化学および保護基の戦略は、Ｐｉｅｔ  Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎによって編集されたＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ−Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．２００５）およびＳｕｄｈｉｒ  Ａｇｒａｗａｌによって編集されたＰｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．１９９４）にも見出され得る。好適な出発材料および中間体は、様々な商業的供給源から容易に入手可能である。
【０２９９】
本開示の化合物の使用方法
疾患または状態の治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物（例えば、そのような治療を必要とするヒト）の疾患、障害、または状態を治療するための方法を提供し、哺乳動物に、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む薬学的組成物を、投与するステップを含む。
【０３００】
例えば、本開示の化合物は、対象に本明細書に記載されるＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体を投与することによって有益に治療される疾患または状態の治療に有用である。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、対象の食欲を制御または抑制することによって、対象による食物摂取の減少に有用である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、肥満である。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、糖尿病であり、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、手術誘発性糖尿病、および化学誘発性糖尿病、ならびに成人（ＬＡＤＡまたは１．５型糖尿病）における潜在性自己免疫性糖尿病を含む。
【０３０４】
併用療法
本明細書に記載される疾患、障害または状態の治療のために、１つ以上の追加の薬剤または治療方法を、本明細書に記載されるコンジュゲートのうちのいずれか１つと組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にまたは順次投与することができる。
【０３０５】
本開示の化合物と組み合わせて使用するために企図される好適な追加の薬剤は、本明細書に記載のＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体のうちのいずれか１つを含むことができる。
【０３０６】
追加の薬剤の非限定的な例としては、インスリン（例えば、速効型インスリン（数分以内に効き、２〜４時間持続する）；通常作用型インスリンまたは短時間作用型インスリン（３０分以内に効き、３〜６時間持続する）；中間作用型インスリン（１〜２時間以内に効き、最大１８時間持続する）；長時間作用型インスリン（１〜２時間以内に効き、２４時間を超える）；超長時間作用型インスリン（１〜２時間以内に効き、４２時間持続する））；ＡＦＲＥＺＺＡ（登録商標）（吸入型インスリン）；ＴＲＥＳＩＢＡ（登録商標）（インスリンデグルデクおよびインスリンアスパルトの注入）；ＲＹＺＯＤＥＧ（登録商標）７０／３０（インスリンデグルデクおよびインスリンアスパルト注射）；ＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標）（インスリンデテミル）；ＬＡＮＴＵＳ（インスリングラルギン）；ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）（エキセナチド；エキセンデン−４）；ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）（リラグルチド）；ＳＡＸＥＮＤＡ（登録商標）（リラグルチド）；ＡＬＢＩＧＬＵＴＩＤＥ（登録商標）（タンズム、エペルザン）；ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標）（デュラグルチド）；ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標）（セマグルチド）；クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標））、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標））、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、およびレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））を含む膵臓によるインスリン産生を増加させる薬物；アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））などの腸による糖吸収を減少させる薬物；ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））などの体のインスリン使用方法を改善する薬物；メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））などの肝臓による糖産生を減少させ、インスリン抵抗性を改善する薬物；アログリプチン（Ｎｅｓｉｎａ（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標））、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標））、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、リキシセナチド（Ａｄｌｙｘｉｎ（登録商標））、サキサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標））、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標））、およびセマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標））を含む膵臓によるインスリン産生を増加させ、その血中レベルおよび／または肝臓からの糖産生を低減させる薬物；カナグリフォジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標））、およびエンパグリフロジン（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標））を含む腎臓によるグルコースの再吸収を遮断し、尿中のグルコース排泄を増加させる薬物で、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；プラムリニチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））；エンパグリフロジン／リナグリプチン（Ｇｌｙｘａｍｂｉ（登録商標））；オルリスタット（ＸＥＮＩＣＡＬ（登録商標））；ロルカセリン（ＢＥＬＶＩＱ（登録商標））；フェンテルミン−トピラマート（ＱＳＹＭＩＡ（登録商標））；ナルトレキソン−ブプロピオン（ＣＯＮＴＲＡＶＥ（登録商標））フェンテルミン；ベンズフェタミン；ジエチルプロピオン；およびフェンジメトラジンが挙げられる。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される２つ以上の化合物を組み合わせて含み得る。例えば、２つの化合物は、異なる放出プロファイル（例えば、より長いＴ１／２およびより短いＴ１／２）を有し得る。
【０３０８】
これらの薬剤のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの薬剤の投与については、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が本明細書に記載されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３０９】
薬学的組成物および製剤
本出願はまた、有効量の本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物も提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、薬学的に許容可能な担体の場合、薬剤中で使用される量ではそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」。
【０３１０】
本出願の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（リン酸など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１１】
組成物または剤形は、本明細書に記載される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を０．００５％〜１００％の範囲で含有してもよく、残りは、好適な薬学的に許容される賦形剤から構成される。企図される組成物は、本明細書に提供される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の０．００１％〜１００％を含有してもよく、一実施形態では、０．１〜９５％、別の実施形態では、７５〜８５％、さらなる実施形態では、２０〜８０％含有してもよく、残りは、本明細書で記載される任意の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組み合わせから構成され得る。
【０３１２】
投与経路および剤形
本出願の薬学的組成物には、任意の許容される投与経路に好適なものが含まれる。許容される投与経路としては、限定されないが、口腔内、皮膚内、子宮頸管内、副鼻腔内、気管内、経腸、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、鼻腔内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、副鼻腔内、脊髄内、滑液内、精巣内、髄内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、外用、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣内が挙げられる。
【０３１３】
本明細書に記載される組成物および製剤は、便宜上、単位剤形、例えば、錠剤、徐放性カプセル、およびリポソームで提供され得、薬学の分野でよく知られた任意の方法で調製され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）を参照されたい。そのような調製方法は、投与される分子と会合させて、１つ以上の補助的な成分を構成する担体などの成分をもたらすステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体、リポソーム、または細かく分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を形成することによって調製される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、経口投与される。経口投与に好適な本出願の組成物は、それぞれ所定量（例えば、有効量）の活性成分を含有するカプセル、サシェ、顆粒または錠剤などの別個の単位、粉末または顆粒、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、水中油液体エマルジョン、油中水液体エマルジョン、リポソーム中への充填、あるいはボーラスなどとして提示されてもよい。軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であり得、化合物の吸収速度を有益に増加させ得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ならびにケイ酸およびデンプンが挙げられる。他の許容される賦形剤としては、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸塩、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤が挙げられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してもよい。経口投与に好適な組成物には、香味ベースの成分、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパスティルが含まれる。
【０３１５】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水無菌の注射溶液または注入溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌の懸濁液が含まれる。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中で提供することができ、無菌液体担体、例えば注射用水、生理食塩水または５％デキストロース溶液を、使用直前に添加することのみが必要とされるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。注射溶液は、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、当技術分野で知られている技術に従い、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化され得る。無菌注射可能調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌、固定油が、従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油であるため、とりわけ、それらのポリオキシエチル化バージョンで、有用である。これらの油剤または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
【０３１６】
本出願の薬学的組成物は、直腸投与について、座薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、本出願の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と、混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１７】
本出願の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。例えば、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。鼻腔内投与のための追加の製剤および方法は、Ｉｌｉｕｍ，Ｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５６：３−１７，２００４  ａｎｄ  Ｉｌｉｕｍ，Ｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １１：１−１８，２０００．に見出される。
【０３１８】
本開示の局所組成物は、エアゾールスプレー、クリーム、エマルジョン、固体、液体、分散体、フォーム、油、ゲル、ヒドロゲル、ローション、ムース、軟膏、粉末、パッチ、ポマード、溶液、ポンプスプレー、スティック、タオレット、石鹸の形態で、あるいは局所投与および／または化粧品およびスキンケア製剤の分野で一般的に使用される他の形態で調製および使用することができる。局所組成物は、エマルジョンの形態であり得る。本出願の薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合に特に有用である。いくつかの実施形態では、局所組成物は、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、１つ以上の追加の成分、担体、賦形剤、または希釈剤の組み合わせを含み、限定されないが、吸収剤、抗刺激剤、抗ニキビ剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤／顔料、皮膚軟化剤（保湿剤）、乳化剤、皮膜形成剤／保持剤、芳香剤、リーブオンスクラブ剤、処方薬、防腐剤、スクラブ剤、シリコーン、皮膚同一性剤／修復剤、スリップ剤、日焼け止め活性剤、界面活性剤／洗剤、洗浄剤、浸透促進剤、および増粘剤が含まれる。
【０３１９】
本出願の化合物は、プロステーシス、人工弁、血管グラフト、ステント、またはカテーテルなどの植込み型医療デバイスをコーティングするために、組成物に組み込まれ得る。好適なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、当該技術分野で既知であり、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、および同第５，３０４，１２１号に例示されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、任意で、フルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせの好適なトップコートによってさらに覆われて、組成物中に制御放出特性を付与し得る。侵襲性デバイスのためのコーティングは、それらの用語が本明細書で使用されているため、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルの定義内で含まれるべきである。
【０３２０】
別の実施形態によれば、本出願は、本出願の化合物または本出願の化合物を含む組成物を含浸または含有する埋め込み型薬物放出デバイスを提供し、それにより当該化合物が当該デバイスから放出され、治療的に活性である。
【０３２１】
投与量およびレジメン
本出願の薬学的組成物において、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、有効量（例えば、治療有効量）で存在する。
【０３２２】
有効な用量は、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、被験体の性別、年齢、および全体的な健康状態、賦形剤使用、他の治療的処置との共使用の可能性、例えば他の作用物質の使用および治療する医師の判断によって変動し得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の範囲とすることができる。
【０３２４】
前述の投与量は、毎日（例えば、単回用量としてまたは２回以上に分けた用量として、例えば、１日１回、１日２回、１日３回）または毎日ではなく（例えば、一日おき、２日ごと、３日ごと、週１回、週２回、２週間に１回、１カ月に１回）投与することができる。
【０３２５】
キット
本発明はまた、例えば、本明細書で言及された障害、疾患、および状態の治療において有用な医薬品キットを含み、これは、治療的有効量の、本開示の化合物を含む薬学的組成物を含有する１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、所望であれば、１つ以上の、様々な従来の医薬品キット構成要素、例えば、例として１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の器、などをさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとしての、投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書もまた、キット内に含めることができる。
【実施例】
【０３２６】
特に断らない限り、すべての試薬は、既知の商業的サプライヤーから入手した。特に断らない限り、標準的な実験室および分析手順を採用した。
【０３２７】
実施例１−ＦＭＯＣ系リラグルチドコンジュゲートの合成
【化１５５】
2021535920.tif 000161
ステップ１．ＦＭＯＣ−Ｃｌをアミノウリジンと反応させてカルバメート１を得る方法
２’−アミノウリジン（１ｍｏｌ当量）を水（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍｏｌ当量）と約２０％のジオキサンとの混合物を添加し、混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸フルオレニルメチル（２ｍｏｌ当量）を、乾燥ジオキサンに溶解し、冷却溶液に滴加した。反応混合物の溶解度は、ジオキサンの添加によって調整した。１時間撹拌した後、クロロギ酸（１ｍｏｌ当量）を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。冷却を止め、反応混合物水溶液を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで３回抽出した。有機相を、蒸発させて乾燥させた。残渣を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配（２〜４〜６％）を使用して、シリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、２’−Ｎ−（フルオレニルメチルカルバモイル）ウリジン（２’−Ｎ−（ＦＭＯＣ）ウリジン）を白色固体として単離した（収率６５〜７５％）。
【０３２８】
ステップ２．ウリジン２’−Ｎ−カルバメート１を５’−Ｏ−ピバロイル化して、５’−Ｏ−ピバロイルウリジン−２’−Ｎ−カルバメート２を得るための方法
化合物１（１ｍｏｌ当量）を、乾燥ピリジンと共蒸発することによって乾燥させ、残渣を乾燥ピリジン（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化ピバロイル（１．２ｍｏｌ当量）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ピリジン溶液にゆっくり添加した。完全に添加した後、混合物を、室温で１５時間撹拌した（一晩）。反応をＭｅＯＨでクエンチし、数分後、混合物を、０．２Ｍリン酸（ｐＨ７．０）とジクロロメタンとの間で分配した。油性残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜２〜３〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、生成物は３〜４％のＭｅＯＨに来る）の勾配を使用して、有機相のクロマトグラフィー蒸発およびシリカゲル６０Ａを介したトルエンとの共蒸発により、白色発泡体の形態の生成物２を得た（収率７０〜８０％）。
【０３２９】
ステップ３．ホスホジエステル化合物３の調製方法
４−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシメチル）フェノールの調製
Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，３６６９−３６７２に公開されている方法と同様の方法を使用して、化合物３を生成した。簡潔には、４−ヒドロキシベンジルアルコール（１ｍｏｌ当量）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ／ｍｏｌ）に溶解した。４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．１ｍｏｌ当量）を、乾燥ＤＣＭ（約５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、この溶液を、攪拌しながら、滴下漏斗からピリジン溶液に滴加した。完全に添加した後、反応溶液を、室温で少なくとも１６時間撹拌した。
【０３３０】
ワークアップおよび精製：ＭｅＯＨを添加することによって反応をクエンチし、しばらく撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせたＤＣＭ相を、蒸発させ、残渣を、トルエンと共蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（ＥｔＡｃ）／石油エーテル（ＰｅｔＥｔ）（２０〜３０〜５０％のＥｔＡｃ／ＰｅｔＥｔ＋０．１％のピリジン、３０〜５０％のＥｔＡｃで溶出）の勾配を使用して、シリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、生成物のフェノールを高収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）：７．５１−６．８０（ｍ，１７Ｈ），４．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）ＯＨ，４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）ＣＨ２，３．７８（ｓ，６Ｈ）２  ｘ  ＯＭｅ．
【０３３１】
ホスホジエステル化合物３のトリエチルアンモニウム塩。
乾燥ＭｅＣＮ溶液（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の（４−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシメチル）フェノール（１．０ｍｏｌ当量）＋乾燥ピリジン（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、窒素下で、激しく撹拌した乾燥ＭｅＣＮ中の亜リン酸トリストリアゾリド（１．１ｍｏｌ当量）の０．２Ｍ溶液に、ゆっくりと滴加した。得られた溶液を、窒素下で、室温で約１時間〜１時間半撹拌した。
【０３３２】
乾燥ＭｅＣＮ（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物２（０．９５ｍｏｌ当量）の溶液を、混合物に滴加し、新たに得られた混合物を、室温で約２時間撹拌した。反応を、１Ｍの炭酸水素トリエチルアンモニウム（約８ｍＬ／ｍｍｏｌスケール）でクエンチし、混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの濃縮物を１Ｍの炭酸水素トリエチルアンモニウムに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。溶液を、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（０−４−８−１０−１５−２０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のピリジン、生成物を８〜１５％のＥｔＯＨで溶出）の勾配を使用して、シリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、Ｏ−アリール−Ｏ−アルキルホスホジエステル３をトリエチルアンモニウム塩として得た（収率５０〜６５％）。
【０３３３】
ステップ４．ＭｅＯＰＥＧホスホトリエステル化合物４の調製方法
ホスホジエステル３（１ｍｏｌ当量）、ｍＰＥＧ−ＯＨ（３ｍｏｌ当量）、およびＮ−メチルイミダゾール（２４ｍｏｌ当量）を、乾燥ＭｅＣＮに溶解し、蒸発乾燥させた。残渣を、乾燥ＭｅＣＮを用いて、もう１回共蒸発させ、５ｍＬ／ｍｍｏｌ未満のＭｅＣＮ（半粘性）まで濃縮した。粘性溶液を旋回させながら、１−メシチレンスルホニルクロリド（１２ｍｏｌ当量）の濃縮ＭｅＣＮ溶液（１．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、室温で６６〜７２時間、溶液を丸ボトル内で回転させた（フラスコ壁の内側のすべての材料が反応に関与することを確認するため。振盪装置を使用することもできる）。
【０３３４】
反応混合物を、ＭｅＯＨでクエンチし、混合物を、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させた。残渣を、イソプロパノールから再結晶化した（約１３ｍＬ／ｇのＰＥＧを使用した。混合物を５５℃に保ち、固体材料を溶解させ、ＰＥＧ化材料を室温に冷却すると結晶化した）。固体質量をＰ３またはＰ４ガラス焼結フィルター上で再結晶化し、冷却イソプロパノールで洗浄し、最終的にジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０３３５】
粗固体をＣ１８ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析し、トリエステル生成物４の存在を検証した。主なＵＶ−Ｖｉｓ副生成物は、生成物のトリエステル４よりも短いＲｔを有したメシチレンスルホニル化ｍＰＥＧであった。ｍＰＥＧのすべての遊離ヒドロキシルがリン酸化またはスルホニル化のいずれかによって消費されたと信じる理由がある。有機化学者が利用可能なＣ１８  ＲＰ  ＨＰＣＬカラムのサイズに応じて、以下の溶媒混合物および勾配を用いて、トリエステル４を副生成物からバッチで分離することができる：
試料希釈剤：水中２０％のＭｅＣＮ
緩衝液Ａ：０．１Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム／水中５％のＭｅＣＮ。
緩衝液Ｂ：１００％のＭｅＣＮ
勾配：６０分間かけて３０〜６０％のＢ
監視：２７０ｎｍ
【０３３６】
収集した画分をプールし、蒸発乾燥させ、残渣を、高真空下で数時間保持した。粘着性の残渣（収率４５〜５５％）をステップ５で使用した。
【０３３７】
ステップ５．ＭｅＯＰＥＧホスホトリエステルヒドロキシルブロック化合物５の調製方法
４−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシメチル）フェニルホスホトリエステル化合物４（１ｍｏｌ当量）を、８０％の酢酸に溶解し（約３５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、溶液を、室温で２時間保持した。揮発性物質を、蒸発させ、残渣を、トルエンと共蒸発させた。残渣を、ステップ４に記載されるように、イソプロパノールから再結晶化して、Ｏ−アルキル−Ｏ−（ｍｐｅｇｙｌ）−Ｏ−［（４−ヒドロキシメチル）フェニル］ホスホ−トリエステル５を得て、次のステップ６で直接使用した。
【０３３８】
ステップ６．ＭｅＯＰＥＧホスホトリエステルＮＨＳカーボネート化合物６の調製方法
上記のヒドロキシルブロック（１ｍｏｌ当量）を、乾燥ＤＣＭ（１４０μＬ／μｍｏｌ）に溶解し、次いで、１５重量％のホスゲン（１９０ｍｏｌ当量）を添加し、溶液を、室温で２〜３時間撹拌した。揮発性物質を、蒸発させ、残渣を、トルエンと数回共蒸発させた。
【０３３９】
粗クロロギ酸（１ｍｏｌ当量）を、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（７５ｍｏｌ当量）を添加し、続いて乾燥ピリジン（１００ｍｏｌ当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、蒸発乾燥させ、残渣を、トルエンと共蒸発させ（少なくとも３回）、次いで残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、上清を、デカントし、固体を、真空下で乾燥させた。これにより、Ｏ−アルキル−Ｏ−ｍＰＥＧｙｌ−Ｏ−［４−（ＮＨＳ−カボニルオキシ−メチル）フェニル］ホスホトリエステル６が得られた。Ｃ１８  ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、生成物６に対応する１つの広範で均質なピークを示した。クロマトグラムの最初の別の単一のピークは、過剰のＮＨＳであった。
試料希釈剤：水中２０％のＭｅＣＮ
緩衝液Ａ：０．１％のＴＦＡ／水中５％のＭｅＣＮ。
緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ
勾配：６０分間かけて３０〜６０％のＢ（カラムサイズ２５０ｘ１０ｍｍの場合）
監視：２７０ｎｍ（平行チャネルの場合、２５４ｎｍも）
【０３４０】
ステップ７．放出性ＭｅＯＰＥＧ−リラグルチドコンジュゲート７（ｍＰＥＧ−リラグルチド）の調製方法
リラグルチド（１ｍｇ、０．２７μｍｏｌ、配列番号３）を、２ｍＬのプラスチックスクリューキャップバイアル中の０．３ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４、４００μＬ）およびＭｅＣＮ（２０μＬ）に溶解した。次いで、固体化合物６（２４ｍｇ、０．８１μｍｏｌ）を添加し、固体を、時折超音波処理によって溶解し（１回あたり１〜２秒、約３〜４回）、溶液を室温で２時間〜２時間半撹拌した。
【０３４１】
ワークアップ：反応混合物を、脱イオン水（または蒸留水）で１ｍＬに希釈し、８０％のＡｃＯＨ（ｐＨ３〜４）で酸性化することによってクエンチした。必要に応じて、溶液を、ＨＰＬＣカラムに注入する前に、０．４５μｍのディスクフィルタを通して濾過した。ステップ６のようにカラム（ＲＰ  ２５０×１０ｍｍ）および勾配システムを使用して、コンジュゲートを５０〜５５分の領域の広いピークとして特定した。未反応のリラグルチドは、６０分あたりで溶出した。他のすべての成分は、４５分よりも早く溶出した。
【０３４２】
生成物画分を、回収し、プールし、蒸発させた。次いで、ガラス状の残渣を、少量の２０％のＭｅＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥した（９４ｎｍｏｌ、３５％）。
【０３４３】
以下の実験では、ｐＨ８におけるＴ１／２は、約１１時間であると計算され、ｐＨ７．４では４４時間に変換される（因数４Ｘ）。約１ｍｇのコンジュゲートを、水中２０％のＭｅＣＮの体積の水に溶解した。適切な量のアジドチミジン（ＡＺＴ）を内部標準として添加し、ｐＨ８．０で０．３ＭのＴＲＩＳ緩衝液の体積を添加することによって加水分解を開始した。次いで、反応混合物を、３７℃で維持した。３０μＬのアリコートを、各時点で採取し、２０μＬの１Ｍ  ＡｃＯＨの添加によって酸性化した後、ＨＰＬＣに注入した。
【０３４４】
実施例２−ＣＰＳＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート８
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、ＣＰＳＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート８を調製した。
【化１５６】
2021535920.tif 000162
【０３４５】
ｐＨ８、３７℃のＴｒｉｓ緩衝液において、化合物８は、約２．５時間のｐＨで誘起されたＴ１／２を有する（実施例１に記載される方法で測定）。
【０３４６】
実施例３−ＦＭＯＣ誘導体（１−フルオレニルエトキシカルボニル）ベースのリラグルチドのコンジュゲート９
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、ＦＭＯＣ誘導体（１−フルオレニルエトキシカルボニル）ベースのリラグルチドのコンジュゲート９を調製した。
【化１５７】
2021535920.tif 000163
【０３４７】
ｐＨ７．４、３７℃のＴｒｉｓ緩衝液において、化合物９は、約３６日間のｐＨで誘起されたＴ１／２を有すると推定される。この推定は、化合物１（ＦＥＣ基）の加水分解（試験器１に概説されるプロセス）に基づいている。これにより、ｐＨ８でＴ１／２が得られ、１ヶ月（２７日）に近いことが判明した。因数４（因数４Ｘ）を掛けると、ｐＨ７．４では、４ヶ月（２５６０時間）になる。以前の実験では、１のようなアミノウリジン化合物のＴ１／２と最終コンジュゲートのＴ１／２との間におよその因数３Ｘが存在することが観察されているので（これはおそらく、ホスホトリエステル基の影響によるものである）、２５６０時間／３＝８５４時間（３６日）になる。
【０３４８】
実施例４−ＤＰＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１０
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、ＤＰＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１０を調製した。
【化１５８】
2021535920.tif 000164
【０３４９】
化合物１の加水分解により、ｐＨ８で１２日間のＴ１／２が得られ、実施例３に詳述される計算に基づいて、ｐＨ７．４では、化合物１０について１６日間の推定Ｔ１／２が得られた。
【０３５０】
実施例５−ＦＰＥＣ（フルオレニルフェニルエトキシカルボニル）ベースのリラグルチドのコンジュゲート１１
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、ＦＰＥＣ（フルオレニルフェニルエトキシカルボニル）ベースのリラグルチドのコンジュゲート１１を調製した。
【化１５９】
2021535920.tif 000165
【０３５１】
実施例６−ＤＦＤＰＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１２
実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、ＤＦＤＰＥＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１２を調製した。
【化１６０】
2021535920.tif 000166
【０３５２】
実施例７−ＤＴＢＦＭＯＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１３
実施例１に記載される方法と同様の方法を使用して、ＤＴＢＦＭＯＣベースのリラグルチドのコンジュゲート１３を調製した。
【化１６１】
2021535920.tif 000167
【０３５３】
実施例８−ＰＥＧ試薬の合成のためのホスホジクロリデートの方法論を使用したリラグルチドのコンジュゲートの調製
【化１６２】
2021535920.tif 000168
ステップ１〜２。ステップ１および２は、実施例１と同様の方法および手順に従って行われる。
【０３５４】
ステップ３．Ｎ３−ベンゾイル化５’−Ｏ−ピバロイルウリジン−２’−Ｎ−カルバメート８−２の調製方法。
化合物２（１当量）を、乾燥ピリジン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。クロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ、３当量）を、室温でピリジン溶液に添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、塩化ベンゾイル（２当量）を添加し、混合物を、２日間撹拌した。反応混合物を、メタノールでクエンチし、１５分後、それをロータリーエバポレーターで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機相の蒸発後、残渣の油を、トルエンと共蒸発させ、微量のピリジンを除去した。残渣を８０％のＡｃＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、シリルエーテルを切断するために１０分間撹拌し、続いて、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させ、トルエンと共蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０〜２〜４％）を用いて、シリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけて、白色固体としての生成物８〜２を得た。単離収率は、通常約８０％であった。
【０３５５】
ステップ４．ホスホジエステル化合物３のトリエチルアンモニウム塩の調製方法。
４−ホルミルフェニルホスホロジクロリデート（２当量）の溶液を、Ｅｎｇｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｂ．Ｆ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １９９６，１２，５７７３−５７８０に従って調製し、蒸留せずに粗製物を使用し、乾燥ＭｅＣＮ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、乾燥ピリジンに溶解した化合物８−２（１当量）（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた混合物を、室温で約２時間撹拌した。反応を、１Ｍの炭酸水素トリエチルアンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を、蒸発させ、トルエンとの共蒸発によって乾燥させ、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−２−４−６−８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％のピリジン）の勾配を用いたシリカゲル６０Ａを通してクロマトグラフィーにかけた。生成物を４〜６％のＭｅＯＨで溶出して、トリエチルアンモニウム塩としてＯ−アリール−Ｏ−アルキルホスホジエステル３を得た（単離収率５０〜６５％）。
【０３５６】
ステップ５．ＭｅＯＰＥＧホスホトリエステルアルデヒド４の調製方法
ホスホジエステル３（１当量）、事前に乾燥させたｍＰＥＧ−ＯＨ（３当量）、およびＮ−メチルイミダゾール（２４当量）を、乾燥ＭｅＣＮに溶解し、蒸発乾燥させた。残渣を、乾燥ＭｅＣＮともう一度共蒸発させ、半粘性のＭｅＣＮ溶液に濃縮した。この溶液に、最小量の乾燥ＭｅＣＮ中の１−メシチレンスルホニルクロリド（１２当量）の溶液を、一度に添加した。添加後、丸底フラスコ中の反応混合物を、室温で１６時間振盪した。
【０３５７】
反応混合物を、ＭｅＯＨでクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮乾燥した。残渣をイソプロパノール（４０ｍＬ／３ｇｍ  ＰＥＧ）から再結晶化した。混合物を、５５℃で加熱して、固体物質を溶解させた。ＰＥＧ化材料は、室温に冷却すると結晶化した。結晶化した材料を、ガラス焼結フィルター上で濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた（収率は、通常、反応で使用されるｍＰＥＧ−ＯＨの量に近い）。
【０３５８】
粗固体をＣ１８ＲＰ−ＨＰＬＣによって分析し、ホスホトリエステル生成物４の存在を検証した。生成物は、通常、クロマトグラムで最大のピークとして現れ、すべてのＰＥＧ含有材料に典型的な特徴的な広さを有する。粗材料を、次のステップに直接用いた。水と接触すると水和物に変換されるリスクがあるため、このステップでは精製しなかった。
【０３５９】
ステップ６．ＭｅＯＰＥＧホスホトリエステルヒドロキシルブロック化合物５の調製方法。
粗製アルデヒドホスホトリエステル４（３．５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を、撹拌しながら、ガラスビーカー内の水（７０ｍＬ）に注いだ。ｐＨ計からのガラスロッドは、得られた溶液に浸漬したままにした。次いで、直ちに、ＮａＢＨ４（５当量）を、スパチュラで少しずつ添加し、ｐＨの上昇を監視した。ガス発生も始まった。完全に添加した後、ｐＨは、数分以内に約８．９に達した。このとき、１Ｍのクエン酸を滴加して、ｐＨを、約６．５〜６．６に低下させた。
【０３６０】
得られた透明な溶液を、消泡剤としてｎ−ブタノールを少し添加して、蒸発させた。残渣をＭｅＣＮに溶解し、５分間撹拌し、細かい懸濁液をセライトを通して濾過した。次いで、透明な濾液を蒸発させ、３０％のアセトニトリル／水溶液中に溶解させた。
【０３６１】
分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００  ＲＰ−１８）は、以下の溶媒混合物および勾配を使用して、トリエステル５を副生成物から分離した。
緩衝液Ａ：５％のＭｅＣＮ／水中０．１Ｍの酢酸トリエチルアンモニウム。
緩衝液Ｂ：１００％のＭｅＣＮ
勾配：６０分間かけて３０〜６０％のＢ
監視：２７０ｎｍ
【０３６２】
収集した画分を一緒にプールし、蒸発乾燥させ、残渣を高真空下で数時間保持した。純粋な化合物５の粘着性残渣および残留酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液を、温イソプロパノール（５５℃）に溶解し、化合物５を、白色固体として冷却すると結晶化した。収率は６０％であった。
【０３６３】
ステップ７〜９．
化合物５のＮＨＳカーボネート誘導体６への変換、およびそのリラグルチドとのコンジュゲーションによる最終コンジュゲート１４の生成は、実施例１で提示された適切なステップと同様に進行した。０．３ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含有する最終コンジュゲーション混合物を水（１０×）で希釈し、２０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中で平衡化した陰イオン交換カラム（ＯｐｔｉｏＢｉｏ  ４０Ｑ  １０ｘ１００−Ｂｉｏ−Ｗｏｒｋｓ，Ｕｐｐｓａｌａ  Ｓｗｅｄｅｎ）にかけた。分離は、アイソクラティック条件で開始し、緩衝液Ａ−２０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．０を使用して行った。これを、緩衝液Ａから緩衝液Ｂ（２０ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．０＋１．０ＭのＮａＣｌ）への直線勾配に従って、無荷電の過剰なＰＥＧ化試薬が溶出するまで１５分間続けた。リラグルチドのコンジュゲートを表す画分Ｂを収集し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって１０倍濃縮し、１Ｍの酢酸の添加によってｐＨ５に酸性化した。この材料を、０．１４ＭのＮａＣｌを含有する０．０１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を使用して、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  １０／３００ＳＥＣカラムで、室温下０．５ｍＬ／分の流速で操作しながら、さらに精製した。最大２．５ｍＬの試料を、ピーク分解能を実質的に低下させることなく、注入した。純粋なコンジュゲートを含有する収集した画分を、２体積の０．３Ｍのクエン酸緩衝液（ｐＨ４）を添加することによって保存した。純粋なリラグルチド−ＳＥＣ分離中に得られたＰＥＧコンジュゲート１４。同じシステムで、遊離リラグルチドは、２９分の保持時間を示した。
【０３６４】
実施例９−ウラシルの親油性保護を有するリラグルチドコンジュゲートの調製。
【化１６３】
2021535920.tif 000169
実施例８に記載の方法および手順と同様の方法および手順に従って、コンジュゲート１５を得た。
【０３６５】
実施例１０−疎水性５’−ＤＭＴｒ基を有するリラグルチドのコンジュゲートの調製。
【化１６４】
2021535920.tif 000170
実施例８に記載される方法および手順と同様の方法および手順に従って、コンジュゲート１６を得た。
【０３６６】
実施例１１−化合物７のタンパク質分解安定性および生物学的活性
プロテアーゼであるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の存在下でのリラグルチドおよび化合物７のタンパク質分解安定性の分析を、ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳによって分析した。
【０３６７】
リラグルチド（配列番号３）を、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度にした。化合物７を、５０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度にした。
【０３６８】
両方の試料を１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）で希釈して、２．６７μＭのタンパク質濃度にし、５０ｍＵ／ｍＬのＤＰＰ−ＩＶ（ブタ腎臓、Ｍｅｒｃｋ）の存在下、３７℃で消化した。試料を２、１０、２４、３４、４８、７２、および９６時間後に９−５採取した。反応を停止するために、５７μＬの試料を３μＬの１０％のＴＦＡで酸性化し、測定を行うまで−２０℃で保管した。
【０３６９】
試料を、逆相カラム（ＭＡｂＰａｃ  ＲＰ  ４μｍ  ２．１×１００ｍｍ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ＬａＣｈｒｏｍ  Ｕｌｔｒａ  ＨＰＬＣシステム（ＶＷＲ）で分離した。溶出液は、水中０．１％のＦＡおよびアセトニトリル中０．１％のＦＡであった。質量分析は、ｍｉｃｒＯＴＯＦ−ＱＩＩ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｋ）を用いて行った。
【０３７０】
記録されたＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳスペクトルを、リラグルチドの理論質量に基づいて、内部再較正した。図１に示される化合物について、抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）を生成した。ＥＩＣで観察された化合物を統合し、強度を３８２．８６ｍ／ｚで観察された化合物（不明、ブランク測定では観察されなかったが、消化物には特異的である）に対して正規化した。各化合物の相対強度を任意の単位で示す。
【０３７１】
ＤＰＰ−ＩＶによるリラグルチドおよび化合物７の消化により、異なるリラグルチド断片（図１）：リラグルチドＡＡ９−３７（ＥＧＴＦＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号５））、リラグルチドＡＡ１３−３７（ＴＳＤＶ  ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号６））、およびリラグルチドＡＡ２５−３７（ＡＫ  ＥＦＩＡＷＬＶＲＧＲ  Ｇ（配列番号７））が生成された。図２は、３７℃で１５時間、５０ｍＵ／ｍＬのＤＰＰ−ＩＶを用いて、ｐＨ７．６で行った消化の第１の試験実行の結果を示す。ここでは、既に、リラグルチドＡＡ９−３７およびリラグルチドＡＡ１３−３７の２つのリラグルチド断片が観察された。この試料では、第３の断片（リラグルチドＡＡ２５−３７）はまだ観察されなかった。最終実験では、ｐＨを７．４に低下させて、化合物７からのＰＥＧ化の放出を減少させた。
【０３７２】
リラグルチドおよび化合物７のタンパク質分解安定性をＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳにより測定した。図３は、ｐＨ７．４、３７℃で、ＤＰＰ−ＩＶで９６時間消化した後の、試料中のフルサイズのリラグルチドおよびリラグルチド断片の抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）のトレースの例示的なデータを示す。ＥＩＣで観察されたピークは、統合され、正規化され、任意の単位で報告された。
【０３７３】
図４は、２つの試料について、ＤＰＰ−ＩＶで消化した後の非ＰＥＧ化リラグルチドの濃度を示す。以下のことが観察された。
・リラグルチドは、約２５〜３５時間の半減期を示した。
・化合物７は、最初の３４時間に非ＰＥＧ化リラグルチドの増加を示し、わずかにアルカリ性のｐＨによるＰＥＧ化の放出によって生成される。
・３４時間後、化合物７の試料中の放出されたリラグルチドは、最初の３４時間のリラグルチドと比較して、濃度の低下が緩やかであった。これは、３７℃でのインキュベーション後の酵素活性の低下によるものと部分的に説明され得るが、未修飾リラグルチドの対照研究では、有意な酵素活性が依然として存在していたはずであることを示す。したがって、これらの結果は、ＰＥＧ−リラグルチドのタンパク質分解の切断が減少したことを示すように見える。
・これらの結果は、リラグルチドと比較して、化合物７のタンパク質分解安定性がはるかに高いことを示す。
【０３７４】
図５は、ＤＰＰ−ＩＶによるリラグルチドの消化後のリラグルチド断片の濃度を示す。明らかに、リラグルチドは、最初にリラグルチドＡＡ９−３７およびリラグルチドＡＡ１３−３７に消化された。その後、消化中に、最初の２つのリラグルチド断片の消化から、第３のリラグルチド断片（リラグルチドＡＡ２５〜３７）が生成され、２５〜３５時間後に減少を示した。
【０３７５】
図６は、ＤＰＰ−ＩＶによる化合物７の消化後のリラグルチド断片の濃度を示す。ここでは、ＤＰＰ−ＩＶによる消化によって、主にリラグルチドＡＡ９−３７が生成された。この観察は、化合物７がリラグルチドとは異なって消化されたことを示唆している。ここでは、リラグルチドＡＡ１３−３７およびリラグルチドＡＡ２５−３７の生成が著しく減少した。
【０３７６】
図７は、リラグルチドおよび化合物７をＤＰＰ−ＩＶで消化した後のすべての検出されたリラグルチド断片の合計の濃度を示す（表１および２も参照されたい）。３４時間後の試料リラグルチド中の消化生成物の明らかな減少は、リラグルチド断片が、本方法によって検出されなかったより小さい断片にさらに消化されていることに起因する可能性が最も高い。化合物７のより高いタンパク質分解安定性は、最初の２４時間に非常に有意である。２４時間後、リラグルチドは、化合物７の等モル試料よりも約５倍多い消化生成物を示す。９６時間後、化合物７は、より高い濃度の観察された消化生成物を示す。これは、試料のリラグルチドが、本方法によって分析されないより小さな断片にさらに消化された事実による可能性が最も高い。消化生成物の実際の濃度は、試料のリラグルチドが最も有意に高かったと考えられる。これは、図４に示されるように、リラグルチドは、９６時間後、より少ない完全長のリラグルチドを示した事実によって裏付けられた。
表１３７℃で１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）中の５０ｍＵ／ｍＬのＤＰＰ−ＩＶで消化した後の、リラグルチド（配列番号３、ＰＱ００１−２０１８−００１）および化合物７（ＰＥＧ−リラグルチド、ＰＱ００１−２０１８−００３）の任意の単位におけるリラグルチドの濃度および観察されたすべてのリラグルチド断片の合計。
【表１】
2021535920.tif 000171
【表２】
2021535920.tif 000172
【０３７７】
化合物７のタンパク質分解安定性は、リラグルチドの安定性よりも有意に高かった。２４時間後、リラグルチドは、化合物７の等モル試料よりも約５倍多い消化生成物を示した。時間が経つにつれて、化合物７は、ＰＥＧ化の喪失を示し、結果として、消化生成物の生成も増加した。しかしながら、９６時間後、化合物７は、記載の条件下で、依然として約７〜８倍より多いリラグルチドを示した。
【０３７８】
別の実験では、リラグルチド（配列番号３）および化合物７をペプシンでインビトロで成功裏に消化され、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳを用いた質量分析によって分析された。ペプシンで消化された化合物７のスペクトルを、無傷の化合物７およびペプシンで消化されたリラグルチド（配列番号３）と比較した。これらの比較から、リラグルチドのＮ末端は、化合物７のＰＥＧ化部位であることが決定された。また、化合物７のＮ末端ペプチドについての強度が有意に低いことから、Ｎ末端がＰＥＧ化によって保護されていることが確認された。
【０３７９】
要約すると、化合物７は、標準的な脂肪アシル修飾（例えば、γ−Ｇｌｕ−パルミトイルリラグルチド修飾、配列番号３）を有するリラグルチドのコンジュゲートと比較して、リラグルチドの増加したタンパク質分解安定性およびより長い半減期を提供する。γ−Ｇｌｕ−脂肪アシル修飾とは対照的に、化合物７中のＰＥＧ化部位がリラグルチドの正常な血漿タンパク質分解部位の近傍にあるため、化合物７は機構的に異なる血漿分解（タンパク質分解）を示し、それ以外の場合、任意の他の形態のリラグルチドにおけるタンパク質分解から「保護」または「遮蔽」されない。実際、化合物７がポリペプチドの増大したタンパク質分解安定性を提供するために、γ−Ｇｌｕアシル尾部修飾は必要ではない（ただし、アシル修飾ＧＬＰポリペプチドは、本開示のコンジュゲートにおいて依然として使用され得る）。アシル尾部を含まないＧＬＰポリペプチド（例えば、リラグルチド）は、コンジュゲートから放出された後、その天然形態であり、これは、有利には、親水性の増加、より良好な溶解性、および脂肪アシル修飾に関連する副作用の低減につながる。したがって、本明細書で提供されるコンジュゲートは、ＧＬＰの天然（「バイオベター（ｂｉｏｂｅｔｔｅｒ）」）形態を放出することができる。
【０３８０】
加えて、化合物７をＲＰ−ＨＰＬＣによって分析すると、純度が約９７％であると決定された。
【０３８１】
別の実験では、細胞ベースの生物活性アッセイ（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して、様々な量のリラグルチド（配列番号３）および化合物７の生物学的活性を評価した。リラグルチドの量が増加（配列番号３）すると、生物学的活性の増加が検出されたが、化合物７は、量が増加しても、化合物７の生物学的活性は低いままであった（図９）。別の実験では、化合物７を、ラットの血漿中で、３７℃（ｐＨ７．４）で０、６、２４、４８、および７６時間インキュベートした。各時点後、材料を、細胞ベースの生物活性アッセイ（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ（商標）Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して、化合物７から放出されたいずれのリラグルチドの生物活性について試験した。化合物７から放出される生物学的に活性なリラグルチドを検出した（図１０）。これらの結果は、化合物７が、哺乳動物（例えば、ヒト）内でプロドラッグとして機能する能力を有し、リラグルチドが化合物７のＰＥＧ化部分から放出されるまで、リラグルチド（配列番号３）と比較して不活性のままであることを実証する。
【０３８２】
実施例１２−化合物７のインビボ性能
リラグルチド（配列番号３）のストック溶液は、リラグルチドを、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．４）に１０ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解させることによって調製した。化合物７のストック溶液は、化合物７を、５０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＮＨ４Ａｃ）緩衝液（ｐＨ４．５）中に１０ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解させることによって調製した。動物に投与する前に、ストック溶液をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解して、最終濃度（５．８ｎｍｏｌ／ｋｇ）にした。
【０３８３】
６匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの２群をそれぞれ使用した。第１の群（群１）は、リラグルチド（配列番号３）を受け、５．８ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、１ｍＬ／ｋｇの体積で静脈内投与された。第２の群（群２）は、化合物７を受け、５．８ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、１ｍＬ／ｋｇの体積で静脈内投与された。すべての注射は、１５秒間にわたる尾静脈ボーラス注射であった。
【０３８４】
血液試料を舌下静脈からＥＤＴＡプレコートバイアルに採取した。２００μＬの血液を含有する８つの血液試料を、４８時間にわたって（投与前、０．０８、１、３、６、２４、３０、および４８時間）、各ラットから採取した。試料を４５００ｇで５分間遠心分離し、１００μＬの血漿を新しい１．５ｍＬバイアルに移した。０．５Ｍの固定体積の酢酸アンモニウムを添加して、血漿のｐＨを５．５にした。酸性化後、試料を分析するまで、−８０℃で保存した。両方の群からの血漿中のリラグルチドのレベルは、高感度ＧＬＰ−１  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｋ  ＥＺＧＬＰＨＳ−３５Ｋ）を使用して決定し、一方、試料中の活性リラグルチドの量は、細胞ベースの生物活性アッセイを使用して測定した。
【０３８５】
群１の各時点についてプールされた試料でＥＬＩＳＡによって測定されたリラグルチドの量を、群２の各時点のプールされた試料でＥＬＩＳＡによって測定された総リラグルチドおよび遊離リラグルチドの量と比較して、プロットした（図１１）。同様に、群１について活性アッセイによって個々の試料で測定された活性リラグルチド（ｎｍｏｌ／Ｌ）の濃度を、群２について測定されたものと比較した（図１２）。これらの結果は、化合物７がリラグルチド（配列番号３）よりも安定しており、リラグルチド（配列番号３）よりも長い半減期を有し（化合物７では７．３時間、対して非ＰＥＧ化リラグルチドでは２．９時間）、プロドラッグのように機能し得ることを実証する。これらの結果はまた、化合物７から放出されるリラグルチドの生物学的活性を確認し、化合物７が、２型糖尿病患者において週１回の治療として使用することができることを実証する。
【０３８６】
まとめると、本明細書に提供される結果は、本明細書に記載されるＰＥＧに結合した薬物（例えば、リラグルチド）が、薬物がＰＥＧから放出されるまで、ほとんどまたは全く生物学的活性を有さないプロドラッグに製剤化され得ることを実証する。これは、投与間隔中の血漿濃度の変動が低いため、薬物治療におけるより低い有害な副作用を可能にすることができる。また、本明細書に提供される結果は、薬物（例えば、リラグルチド）が本明細書に記載されるようにＰＥＧに連結されて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）などの酵素による分解に対する薬物の安定性を増加させることができることを実証する。加えて、本明細書に提供される結果は、薬物（例えば、リラグルチド）が、完全な生物学的活性を有する薬物の制御された放出を提供するために、本明細書に記載されるようにＰＥＧに連結され得ることを実証する。本明細書で提供されるリンカーは、投与された薬物の所望の放出時間または所望の半減期の選択を可能にすることができる。
【０３８７】
実施例１３．様々な切断可能な基の評価
ホスホトリエステル結合の多段階切断および遊離薬物の放出は、官能基Ｅの加水分解から始まる。これは通常、速度制限ステップであり、すべての後続のステップがはるかに速いためである。この例では、実施例１５で提示されるように、異なるβ脱離保護基の２’−アミノウリジンおよびクロロホルメートから得られたカルバメートをアセトニトリルに溶解し、かかる溶液２００μＬを、０．３ＭのＴＲＩＳ緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ８．０（１．８ｍＬ）に添加した。これに続いて、ＨＰＬＣ内部標準参照物質として使用される３’−アジドチミジンをすぐに添加し、試料を３７℃でインキュベートした。異なる時点で回収されたこの混合物の試料を分析し、開始のカルバメートの消失および２’−アミノウリジンの形成を監視した。ｐＨ８．０で得られた結果を、単純に４倍にすることによって、ｐＨ７．４（生理学的条件）について再計算することができる（すなわち、ＯＨ濃度の減少）。
【０３８８】
これらの研究の結果を以下の表に提示する。
【化１６５】
2021535920.tif 000173
【０３８９】
特定の実施形態
いくつかの実施形態では、本文書は、第１〜１２６項に記載されるように、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにこれらの化合物を使用する薬学的組成物および方法を提供する。
【０３９０】
第１項式（Ｉ）の化合物、
【化１６６】
2021535920.tif 000174
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ａが、ＯまたはＮであり、ＡがＯである場合、Ｒ３が存在せず、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成するか、あるいは
Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成し、
ＭＡが、式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基であり、
【化１６７】
2021535920.tif 000175
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３９１】
第２項式（ＩＩ）の化合物、
【化１６８】
2021535920.tif 000176
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、ならびに
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−およびポリマー−Ｌ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−から選択される基から選択され、
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−３アルキル−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｍ−、および任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、
Ｌが、連結基であり、
ｍおよびｐが、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり、
Ｄが、生物学的に活性な薬物の残基であり、
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ＲＮ）から選択され、
Ｚ３が、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択されるか、またはＺ３が存在せず、
Ｚ４が、ＯおよびＳから選択され、
Ａが、ＯおよびＮ（ＲＮ）から選択され、
ＲＮが、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−４アルキルから選択され、
ＭＡが、以下から選択されるジラジカルであり、
ｉ．式（ａ）〜（ｉ）のうちのいずれか１つを有する自壊性基：
【化１６９】
2021535920.tif 000177
ならびに
ｉｉ．式（ｊ）〜（ｌ）のうちのいずれか１つから選択される安定したジラジカル：
【化１７０】
2021535920.tif 000178
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環、任意に置換されたＣ６−１０アリール、または任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールを形成するか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、リボース環系を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アシルアミノ、および保護アミノ基から選択され、
Ｅが、切断可能な部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３９２】
第３項脂肪族部分が、ポリマー、ＲＰ、および以下の式の基から選択され、
ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−
ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ３−７シクロアルキルから選択され、ｍが、１〜１０の整数である、第１〜２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９３】
第４項脂肪族部分が、式：ポリマー−Ｌ−（ＣＨ２）ｍ−の基である、第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９４】
第５項Ｌが、ヘテロシクロアキレンまたはヘテロアリーレンを含む連結基である、第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９５】
第６項Ｌが、スクシンイミドまたはトリアゾールを含む連結基である、第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９６】
第７項Ｌが、以下の式のうちのいずれか１つの連結基であり、
【化１７１】
2021535920.tif 000179
式中、
【化１７２】
2021535920.tif 000180
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す、第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９７】
第８項連結基Ｌが、以下の式の連結基であり、
【化１７３】
2021535920.tif 000181
式中、
【化１７４】
2021535920.tif 000182
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す、第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９８】
第９項連結基Ｌが、式（Ｌ１）の基を含み、
【化１７５】
2021535920.tif 000183
式中、環Ｃが、任意に置換されたＣ８−１６シクロアルキルおよび任意に置換された８〜１６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
【化１７６】
2021535920.tif 000184
が、ポリマーまたはＣＨ２基への連結基の結合点を示す、第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０３９９】
第１０項式（Ｌ１）の基が、以下の式のうちのいずれか１つから選択される、第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７７】
2021535920.tif 000185
【０４００】
第１１項ｍが、１〜６の整数である、第１〜１０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０１】
第１２項ｍが、１〜４の整数である、第１〜１１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０２】
第１３項脂肪族部分が、ポリマーである、第１〜１２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０３】
第１４項ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリオキサゾリン、およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、第１〜１３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０４】
第１５項ポリマーが、ポリエチレングリコールである、第１〜１４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０５】
第１６項ポリエチレングリコールが、直鎖状である、第１〜１５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０６】
第１７項ポリエチレングリコールが、分岐状である、第１〜１６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０７】
第１８項ポリエチレングリコールが、約５００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの平均分子量を有する、第１〜１７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０８】
第１９項ポリエチレングリコールが、約１，０００Ｄａ〜約３０，０００Ｄａの平均分子量を有する、第１〜１８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４０９】
第２０項ポリエチレングリコールが、約１，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する、第１〜１９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１０】
第２１項ポリエチレングリコールが、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａの平均分子量を有する、第１〜２０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１１】
第２２項ポリエチレングリコールが、以下の構造式を有する、第１〜２１項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７８】
2021535920.tif 000186
【０４１２】
第２３項ｎが、１〜１，０００の整数である、第１〜２２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１３】
第２４項ｎが、１〜８００の整数である、第１〜２３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１４】
第２５項ｎが、１〜３００の整数である、第１〜２４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１５】
第２６項ｎが、１〜１００の整数である、第１〜２５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１６】
第２７項ｎが、１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、５００、６００、および１０００から選択される、第１〜２６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１７】
第２８項脂肪族部分が、ＲＰである、第１〜２７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１８】
第２９項ＲＰが、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、第１〜２８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４１９】
第３０項ＲＰが、イソプロピルである、第１〜２９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２０】
第３１項ＲＰが、シアノエチルである、第１〜３０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２１】
第３２項ＲＰが、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択される、第１〜３１項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１７９】
2021535920.tif 000187
【０４２２】
第３３項ＲＰが、以下の式のうちのいずれか１つの基から選択される、第１〜３２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２３】
【化１８０】
2021535920.tif 000188
【０４２４】
第３５項ＲＰが、以下の式のうちのいずれか１つから選択される、第１〜３４項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８１】
2021535920.tif 000189
【０４２５】
第３６項Ｚ１が、Ｓであり、ＭＡが、式（ａ）の自壊性基であり、
【化１８２】
2021535920.tif 000190
式中、ｘが、Ｚ１への結合点を示し、ｙが、Ｚ３への結合点を示す、第１〜３５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２６】
第３７項Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈおよびメチルから選択される、第１〜３６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２７】
第３８項Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、水素である、第１〜３７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２８】
第３９項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、Ｃ３−７シクロアルキル環を形成する、第１〜３８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４２９】
第４０項Ｃ３−７シクロアルキル環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される、第１〜３９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３０】
第４１項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する、第１〜４０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３１】
第４２項４〜７員の脂肪族複素環式環が、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される、第１〜４１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３２】
第４３項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、リボヌクレオシドのリボース環系を形成する、第１〜４２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３３】
第４４項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、以下の式のリボース環系を形成し、
【化１８３】
2021535920.tif 000191
式中、ａが、Ｏへの結合点を示し、ｂが、Ａへの結合点を示すか、ａが、Ａへの結合点を示し、ｂが、Ｏへの結合点を示すかのいずれかであり、Ｗが、Ｈ、アシル基、および保護基からなる群から選択される、第１〜４３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３４】
第４５項核酸塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、ならびに他の天然および非天然の核酸塩基からなる群から選択される、第１〜４４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３５】
第４６項核酸塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、およびウラシルからなる群から選択される、第１〜４５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３６】
第４７項核酸塩基が、５−メチルシトシン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、イノシン、７−メチルグアノシン、ヒポキサンチン、およびキサンチンからなる群より選択される、第１〜４６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３７】
第４８項核酸塩基が、蛍光基を含む、第１〜４７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３８】
第４９項核酸塩基が、ポリマーを含む、第１〜４８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４３９】
第５０項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、以下の式のリボース環系を形成する、第１〜４９項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８４】
2021535920.tif 000192
【０４４０】
第５１項Ｒ１およびＲ２が、一緒に、以下の式のリボース環系を形成する、第１〜５０項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８５】
2021535920.tif 000193
【０４４１】
第５２項Ａが、Ｏである、第１〜５１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４２】
第５３項Ａが、ＮＲ３である、第１〜５２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４３】
第５４項Ｒ３およびＲ１が、ＡおよびＲ１が結合している炭素原子と一緒に、任意に置換された４〜７員の脂肪族複素環式環を形成する、第１〜５３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４４】
第５５項４〜７員の脂肪族複素環式環が、以下からなる群から選択され、
【化１８６】
2021535920.tif 000194
式中、ｘが、Ｅへの結合点を示し、ｙが、Ｒ１が結合している炭素原子への結合点を示す、第１〜５４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４５】
第５６項Ｒ３およびＲ２が、Ａ、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＲ２が結合している炭素原子と一緒に、任意に置換された４〜８員の脂肪族複素環式環を形成する、第１〜５５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４６】
第５７項Ａが、ＮＨである、第１〜５６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４７】
第５８項Ａが、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）である、第１〜５７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４８】
第５９項Ｅが、エステラーゼ、特異的または非特異的ペプチダーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシダーゼ、ヒドロラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、およびトランスアミナーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である、第１〜５８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４４９】
第６０項Ｅが、エステラーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、グリコシド、ヒドロラーゼ、およびグリコシルトランスフェラーゼからなる群から選択される酵素によって切断可能である、第１〜５９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５０】
第６１項Ｅが、酸性ｐＨまたは生理学的ｐＨで非酵素的に切断可能である、第１〜６０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５１】
第６２項Ｅが、アシル基、Ｏ−メチル−アシル基、メチルアジド基、糖残基、保護アセタール、または炭酸エステルである、第１〜６１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５２】
第６３項Ｅが、レダクターゼ酵素によって切断可能である、第１〜６２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５３】
第６４項Ａが、Ｏであり、Ｅが、以下の式の基である、第１〜６３項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８７】
2021535920.tif 000195
【０４５４】
第６５項Ｅが、生体チオールによって切断可能であるジチオ基を含有する、第１〜６４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５５】
第６６項Ｅが、グルタチオンによって切断可能である、第１〜６５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５６】
第６７項Ｅが、以下の式のうちのいずれか１つの基であり、
【化１８８】
2021535920.tif 000196
式中、ＲＥが、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択される、第１〜６６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５７】
第６８項Ａが、Ｏであり、Ｅが、以下の式の基である、第１〜６７項のいずれか一項に記載の化合物。
【化１８９】
2021535920.tif 000197
【０４５８】
第６９項Ｅが、グリコシドヒドロラーゼ酵素によって切断可能である、第１〜６８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４５９】
第７０項Ｅが、グルコース、ガラクトース、マンノース、およびグルクロン酸から選択される糖の残基である、第１〜６９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６０】
第７１項Ｅが、エステラーゼ酵素によって切断可能である、第１〜７０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６１】
第７２項Ｅが、アシル基、炭酸エステル、およびＯ−メチル−アシルエステルから選択される、第１〜７１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６２】
第７３項Ｅが、生理学的ｐＨで加水分解によって切断可能である、第１〜７２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６３】
第７４項Ｅが、アシル基である、第１〜７３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６４】
第７５項Ａが、ＮＲＮまたはＮＲ３であり、Ｅが、以下の式の切断可能な部分であり、
【化１９０】
2021535920.tif 000198
式中、
Ｒ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ６−１０アリールおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１２、ＳＯＲ１２またはＳＯ２Ｒ１２、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、および任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子と一緒に、１つ以上の任意に置換されたＣ６−１０アリール環と縮合した任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択され、第１〜７４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６５】
第７６項Ａが、ＮＨであり、Ｒ９が、Ｈおよび任意に置換されたＣ６−１０アリールから選択される、第１〜７５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６６】
第７７項Ｅが、以下の式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）および（Ｅ−３７）〜（Ｅ−４２）のうちのいずれか１つの切断可能な部分であり、
【化１９１】
2021535920.tif 000199
2021535920.tif 000200
式中、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環のうちのいずれか１つは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、およびアシルから選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換される、第１〜７６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６７】
第７８項Ｅが、式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のうちのいずれか１つの切断可能な部分である、第１〜７７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６８】
第７９項式（Ｅ−１）〜（Ｅ−１２）、（Ｅ−３７）、または（Ｅ−３９）〜（Ｅ−４１）のフェニル環のうちのいずれか１つが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アセチル、ＮＯ２、およびＣＦ３から選択される１、２、３、または４個の置換基で任意に置換される、第１〜７８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４６９】
第８０項Ｅが、以下の式（Ｅ−１３）〜（Ｅ−３６）のうちのいずれか１つの基であり、
【化１９２】
2021535920.tif 000201
2021535920.tif 000202
式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキルである、第１〜７９項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７０】
第８１項Ｅが、酸性ｐＨで切断可能である、第１〜８０項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７１】
第８２項Ｅが、アセタール、オルト−エステル、および置換トリフェニルメチルエーテルから選択される基である、第１〜８１項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７２】
第８３項Ｅが、テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、１，５−ジカルボ−メトキシペンタニル、メトキシイソプロピルアセタール、メトキシシクロヘキセニルアセタール、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、およびピクシルから選択される、第１〜８２項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７３】
第８４項切断可能な部分Ｅが、式（ＬＥ）の基を使用してＡに結合しており、
【化１９３】
2021535920.tif 000203
式中、ａが、Ａへの結合点を示し、ｂが、Ｅへの結合点を示す、第１〜８３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７４】
第８５項Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチドの残基である、第１〜８４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７５】
第８６項Ｄが、ＧＬＰ−１ポリペプチド類似体の残基である、第１〜８５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７６】
第８７項ＧＬＰ−１ポリペプチド類似体が、リラグルチドである、第１〜８６項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７７】
第８８項式（Ｉ）の化合物が、以下の式のうちのいずれか１つを有するか、
【化１９４】
2021535920.tif 000204
2021535920.tif 000205
またはその薬学的に許容される塩である、第１〜８７項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４７８】
第８９項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１）を有する、第２〜８７項のいずれか一項に記載の化合物、
【化１９５】
2021535920.tif 000206
またはその薬学的に許容される塩。
【０４７９】
第９０項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−２）を有する、第１〜８９項のいずれか一項に記載の化合物、
【化１９６】
2021535920.tif 000207
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８０】
第９１項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−３）を有する、第１〜９０項のいずれか一項に記載の化合物、
【化１９７】
2021535920.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８１】
第９２項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−４）を有する、第１〜９１項のいずれか一項に記載の化合物、
【化１９８】
2021535920.tif 000209
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８２】
第９３項式（ＩＩ）の化合物が、以下の式（ＩＩ−５）〜（ＩＩ−７）のうちのいずれか１つを有する、第１〜９２項のいずれか一項に記載の化合物、
【化１９９】
2021535920.tif 000210
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、化合物が式ＩＩ−７を有する場合、Ａが、Ｏである、化合物またはその塩。
【０４８３】
第９４項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−８）を有する、第１〜９３項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２００】
2021535920.tif 000211
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８４】
第９５項式（ＩＩ）の化合物が、以下の式のうちのいずれか１つを有する、第１〜９４項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０１】
2021535920.tif 000212
2021535920.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８５】
第９６項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１０ａ）を有する、第１〜９５項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０２】
2021535920.tif 000214
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８６】
第９７項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１０）を有する、第１〜９６項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０３】
2021535920.tif 000215
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８７】
第９８項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１１ａ）を有する、第１〜９７項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０４】
2021535920.tif 000216
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８８】
第９９項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１１）を有する、第１〜９８項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０５】
2021535920.tif 000217
またはその薬学的に許容される塩。
【０４８９】
第１００項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１２）を有する、第１〜９９項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０６】
2021535920.tif 000218
またはその薬学的に許容される塩。
【０４９０】
第１０１項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１４）を有する、第１〜１００項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０７】
2021535920.tif 000219
またはその薬学的に許容される塩。
【０４９１】
第１０２項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１５）を有する、第１〜１０１項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０８】
2021535920.tif 000220
またはその薬学的に許容される塩。
【０４９２】
第１０３項式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１６）を有する、第１〜１０２項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２０９】
2021535920.tif 000221
またはその薬学的に許容される塩。
【０４９３】
第１０４項ＲＰが、Ｃ１−６アルキルである、第１〜１０３項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４９４】
第１０５項ＲＰが、イソプロピルである、第１〜１０４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４９５】
第１０６項ＲＰが、シアノエチルである、第１〜１０５項のいずれか一項に記載の化合物。
【０４９６】
第１０７項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１０】
2021535920.tif 000222
である、第１〜１０６項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０４９７】
第１０８項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１１】
2021535920.tif 000223
である、第１〜１０７項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０４９８】
第１０９項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１２】
2021535920.tif 000224
である、第１〜１０８項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０４９９】
第１１０項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１３】
2021535920.tif 000225
である、第１〜１０９項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０５００】
第１１１項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１４】
2021535920.tif 000226
である、第１〜１１０項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０５０１】
第１１２項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１５】
2021535920.tif 000227
である、第１〜１１１項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０５０２】
第１１３項式（Ｉ）の化合物が、
【化２１６】
2021535920.tif 000228
である、第１〜１１２項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、リラグルチドは、リラグルチドの残基である、化合物またはその塩。
【０５０３】
第１１４項化合物が、
【化２１７】
2021535920.tif 000229
ではない、第１〜１１３項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｕが、ウラシルである、化合物またはその塩。
【０５０４】
第１１５項Ｅが、（Ｅ−３８）ではない、第１〜１１４項のいずれか一項に記載の化合物。
【０５０５】
第１１６項化合物が、
【化２１８】
2021535920.tif 000230
である、第１〜１１５項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０６】
第１１７項化合物が、
【化２１９】
2021535920.tif 000231
である、第１〜１１６項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０７】
第１１８項化合物が、
【化２２０】
2021535920.tif 000232
である、第１〜１１７項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【０５０８】
第１１９項薬物（例えば、リラグルチド、ＧＬＰ−１ポリペプチド、またはその類似体）が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物にコンジュゲートした場合、遊離非コンジュゲート形態の薬物と比較して、不活性であるか、または生物学的活性が弱く、薬物が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物から放出された後、その生物学的活性を回復する、第１〜１１８項のいずれか一項に記載の化合物。
【０５０９】
第１２０項第１〜１１９項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【０５１０】
第１２１項治療を必要とする対象における疾患または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、第１〜１２０項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは第１１６項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【０５１１】
第１２２項疾患または状態が、糖尿病および肥満から選択される、第１１７項に記載の方法。
【０５１２】
第１２３項以下の式を有する、第１〜１２２項のいずれか一項に記載の化合物、
【化２２１】
2021535920.tif 000233
またはその薬学的に許容される塩を作製する方法であって、方法が、
（ｉ）以下の式の化合物（式中、ＬＧは脱離基である）を、
【化２２２】
2021535920.tif 000234
式ＨＺ３−ＤのＧＬＰ−１ポリペプチドまたはその類似体と、反応させることを含む、方法。
【０５１３】
第１２４項以下の式の化合物が、
【化２２３】
2021535920.tif 000235
（ｉ）以下の式の化合物（式中、ＰＧ１は保護基である）を脱保護して、
【化２２４】
2021535920.tif 000236
以下の式の化合物を得ることと、
【化２２５】
2021535920.tif 000237
（ＩＩ）ステップ（ｉ）で得られた化合物を、脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法、によって得られる、第１２３項に記載の方法。
【０５１４】
第１２５項以下の式の化合物が、
【化２２６】
2021535920.tif 000238
（ｉ）以下の式の化合物を還元して、
【化２２７】
2021535920.tif 000239
以下の式の化合物を得ることと、
【化２２８】
2021535920.tif 000240
（ＩＩ）ステップ（ｉ）で得られた化合物を、脱離基を含む化合物と反応させることと、を含む方法、によって得られる、第１２４項に記載の方法。
【０５１５】
第１２６項Ｄが、リラグルチドの残基である、第１〜１２５項のいずれか一項に記載の方法。
【０５１６】
他の実施形態
本出願についてその詳細な説明とともに記載してきたが、前述の記載は例示であり、本出願の範囲を制限しないことが意図され、本出願の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されることが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、下記の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2021535920.tif 000279
【図２】
2021535920.tif 000280
【図３】
2021535920.tif 000281
【図４】
2021535920.tif 000282
【図５】
2021535920.tif 000283
【図６】
2021535920.tif 000284
【図７】
2021535920.tif 000285
【図８】
2021535920.tif 000286
【図９】
2021535920.tif 000287
【図１０】
2021535920.tif 000288
【図１１】
2021535920.tif 000289
【図１２】
2021535920.tif 000290
【国際調査報告】
2021535920.tif 000291
2021535920.tif 000292
2021535920.tif 000293
2021535920.tif 000294