(57)【要約】  本明細書に開示されているものは、セリンスレオニンキナーゼ（ＡＫＴ）リガンド、分解／破壊タグおよびリンカーを含むＡＫＴ分解／破壊化合物、ならびにＡＫＴ媒介疾患の治療におけるそのような化合物の使用方法である。
2021515013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたセリンスレオニンキナーゼＡＫＴリガンドを含む二価化合物であって、前記リンカーが、
ａ．
【化１】
2021515013.tif 000258
［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５である］、
ｂ．
【化２】
2021515013.tif 000259
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５である］、
ｃ．
【化３】
2021515013.tif 000260
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］、
ｄ．
【化４】
2021515013.tif 000261
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
ＡおよびＢは、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５であり、
ｐは、０〜１５である］、
ｅ．３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択される１つまたは複数の環を含むリンカー、
ｆ．
【化５】
2021515013.tif 000262
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］、
ｇ．
【化６】
2021515013.tif 000263
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］、ならびに
ｈ．
【化７】
2021515013.tif 000264
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］
からなる群から選択される、二価化合物。
【請求項２】
前記リンカーが、
【化８】
2021515013.tif 000265
［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３】
前記リンカーが、
【化９】
2021515013.tif 000266
［式中、
ＡはＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ＷはＲ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれヌルであり、
Ｂは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
Ｒ１は水素であり、
ｍは、２〜５である］
を含む、請求項１または２に記載の二価化合物。
【請求項４】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｍが２〜５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項５】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が、それぞれ−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｍが４または５である、
請求項３に記載の二価化合物。
【請求項６】
前記リンカーが、
【化１０】
2021515013.tif 000267
［式中、
ＡはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ”は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ＷはＲ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれヌルであり、
Ｂは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｍは２〜９である］
を含む、請求項１または２に記載の二価化合物。
【請求項７】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｍが、２〜７または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項８】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｍが、４〜６、８または９である、
請求項６に記載の二価化合物。
【請求項９】
前記リンカーが、
【化１１】
2021515013.tif 000268
［式中、
ＡはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ”は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ＷはＲ’ＯＲ”であり、ここで、Ｒ’はヌルであり、Ｒ”は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ＢはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は、ヌルまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ｍは１である］
を含む、請求項１または２に記載の二価化合物。
【請求項１０】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２−であり、
Ｗが−ＯＣＨ２−であり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍが１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１１】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２−であり、
Ｗが−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｂが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
ｍが１である、
請求項９に記載の二価化合物。
【請求項１２】
前記リンカーが、
【化１２】
2021515013.tif 000269
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１３】
前記リンカーが、
【化１３】
2021515013.tif 000270
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１４】
前記リンカーが、
【化１４】
2021515013.tif 000271
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
ＡおよびＢは、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルまたは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５であり、
ｐは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項１５】
前記リンカーが、
【化１５】
2021515013.tif 000272
［式中、
Ｒ５およびＲ６は、出現ごとに水素であり、
Ａは、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ”はヌルであり、
ＢはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は両方ともヌルであり、またはＢはヌルであり、
Ｒ１は水素であり、
ｏは６〜１０であり、
ｐは０である］
を含む、請求項１４に記載の二価化合物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが７〜１０であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
Ａが、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１またはＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが６〜１０であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが、６、９、または１０であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
ＡがＲ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが６〜１０であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２０】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂがヌルであり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが、７または８であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２１】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂがヌルであり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが６〜８であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、出現ごとに水素であり、
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１であり、ここで、Ｒ’が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ”がヌルであり、
Ｂがヌルであり、
Ｒ１が水素であり、
ｏが８であり、
ｐが０である、
請求項１５に記載の二価化合物。
【請求項２３】
前記リンカーが、
【化１６】
2021515013.tif 000273
［式中、
Ｒ５およびＲ６は、出現ごとに水素であり、
ＡはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’は任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ”は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレンであり、
ＢはＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれヌルであり、
ｏは４〜１２であり、
ｐは０である］
を含む、請求項１４に記載の二価化合物。
【請求項２４】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｏが４〜１１であり、
ｐが０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２５】
ＡがＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”であり、ここで、Ｒ’がピペラジンであり、Ｒ”が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｗが−Ｏ−であり、
Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｏが９〜１２であり、
ｐが０である、
請求項２３に記載の二価化合物。
【請求項２６】
ＡおよびＢが、出現ごとに、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から独立して選択される、請求項１、２、１２、１３、または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２７】
ｏが０〜５である、請求項１、２、１２、１３、または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２８】
前記リンカーが、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択される１つまたは複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３、または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項２９】
前記リンカーが、
（ａ）
【化１７】
2021515013.tif 000274
（ｂ）
【化１８】
2021515013.tif 000275
（ｃ）
【化１９】
2021515013.tif 000276
（ｄ）
【化２０】
2021515013.tif 000277
および
（ｅ）
【化２１】
2021515013.tif 000278
からなる群から選択される１つまたは複数の環を含む、請求項１、２、１２、１３、または１４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項３０】
前記リンカーが、
【化２２】
2021515013.tif 000279
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３１】
前記リンカーが、
【化２３】
2021515013.tif 000280
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３２】
前記リンカーが、
【化２４】
2021515013.tif 000281
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］
を含む、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項３３】
Ｒが、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、これらのうちの１つまたは複数が１個または複数のヘテロ原子を含有する、請求項１の下位区分（ｈ）、または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３４】
Ｒが、
（ａ）
【化２５】
2021515013.tif 000282
（ｂ）
【化２６】
2021515013.tif 000283
（ｃ）
【化２７】
2021515013.tif 000284
（ｄ）
【化２８】
2021515013.tif 000285
または
（ｅ）
【化２９】
2021515013.tif 000286
の構造を有する、請求項１の下位区分（ｈ）、または請求項３２に記載の二価化合物。
【請求項３５】
前記リンカーが前記ＡＫＴリガンドに共有結合している、請求項１から３４のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項３６】
前記共有結合がアミド結合またはアミノ結合である、請求項３５に記載の二価化合物。
【請求項３７】
前記ＡＫＴリガンドが、下記：
ａ．
【化３０】
2021515013.tif 000287
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、またはＳＯ２ＮＲ７であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−アリール、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
ｍは０〜８あり、
ｎは０〜８である］、
ｂ．
【化３１】
2021515013.tif 000288
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ７、およびＳＯ２ＮＲ７から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが接続している原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルもしくは任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”  Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ９とＲ１０、Ｒ’とＲ９、Ｒ’とＲ１０、Ｒ”とＲ９、Ｒ”とＲ１０は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアリールアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される］、
ｃ．
【化３２】
2021515013.tif 000289
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、またはＳＯ２ＮＲ４であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−アリール、または（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｚ１−Ｚ２は、ＣＲ１０＝ＣＨ、Ｎ＋ＣＨ、またはＣＲ１０＝Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
ｎは０〜８である］、
ｄ．
【化３３】
2021515013.tif 000290
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ３から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｚ１は、ＣＲ８およびＮから選択され、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｚ２は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、およびＳＯ２ＮＲ４から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ’とＲ”、Ｒ６とＲ７、Ｒ’とＲ６、Ｒ’とＲ７、Ｒ”とＲ６、Ｒ”とＲ７は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される］、ならびに
ｅ．
【化３４−１】
2021515013.tif 000291
【化３４−２】
2021515013.tif 000292
からなる群から選択される化合物、
からなる群から選択される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項３８】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化３５】
2021515013.tif 000293
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、それぞれＮであり、
ＹはＣＯであり、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続して、Ｒ’ＮＲ９Ｒ”であり、
Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ”はヌルであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素である］
を含む、請求項３７の下位区分（ｂ）に記載の二価リガンド。
【請求項３９】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化３６】
2021515013.tif 000294
を含む、請求項３７の下位区分（ｅ）に記載の二価化合物。
【請求項４０】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化３７】
2021515013.tif 000295
［式中、
ＡはＣＲ３であり、
ＢおよびＸは、それぞれＮであり、
Ｒ３は、任意選択で置換されているアミノであり、
Ｚ１はＣＲ８であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｚ２はＣＨであり、
ＹはＣＯＮＲ４であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続して、Ｒ’−Ｒ”であり、
Ｒ’は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ”はヌルであり、
Ｒ１は、任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ２は水素である］
を含む、請求項３７の下位区分（ｄ）に記載の二価リガンド。
【請求項４１】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化３８】
2021515013.tif 000296
を含む、請求項３７の下位区分（ｅ）に記載の二価化合物。
【請求項４２】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化３９】
2021515013.tif 000297
を含む、請求項３７の下位区分（ｅ）に記載の二価化合物。
【請求項４３】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化４０】
2021515013.tif 000298
を含む、請求項３７の下位区分（ｅ）に記載の二価化合物。
【請求項４４】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化４１】
2021515013.tif 000299
を含む、請求項３７の下位区分（ｅ）に記載の二価化合物。
【請求項４５】
前記分解／破壊タグが、
ａ．
【化４２】
2021515013.tif 000300
［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＣＨ２、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルから独立して選択される］、
ｂ．
【化４３】
2021515013.tif 000301
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］、
ｃ．
【化４４】
2021515013.tif 000302
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２から選択される］、
ｄ．
【化４５】
2021515013.tif 000303
［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択される］、
ｅ．
【化４６】
2021515013.tif 000304
からなる群から選択される化合物、
ならびに
ｆ．
【化４７】
2021515013.tif 000305
からなる群から選択される化合物、
からなる群から選択される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の二価化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合する、および／またはＡＫＴタンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として機能を果たす、請求項１から４５のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項４７】
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項４６に記載の二価化合物。
【請求項４８】
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、および／またはＩＡＰリガーゼである、請求項４７に記載の二価化合物。
【請求項４９】
ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、およびこれらの類似体からなる群から選択される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項５０】
ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１１２およびＸＦ０６７−１１３からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項５１】
ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、およびＸＦ０５６−７３からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項５２】
ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、およびＸＦ０５０−１６７からなる群から選択される、請求項５１に記載の二価化合物。
【請求項５３】
ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、およびＸＦ０５６−７３からなる群から選択される、請求項５１に記載の二価化合物。
【請求項５４】
ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３３、およびＸＦ０５６−９３からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項５５】
ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０４２−１６２、およびＸＦ０５０−９８からなる群から選択される、請求項５４に記載の二価化合物。
【請求項５６】
ＸＦ０３８−１７６ＡおよびＸＦ０３８−１７７Ａからなる群から選択される、請求項５４に記載の二価化合物。
【請求項５７】
ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０５０−１３３、およびＸＦ０５６−９３からなる群から選択される、請求項５４に記載の二価化合物。
【請求項５８】
ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、およびＸＦ０６７−４７からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項５９】
ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１１２、およびＸＦ０６７−１１３からなる群から選択される、請求項１に記載の二価化合物。
【請求項６０】
ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、およびＸＦ０６７−１０１からなる群から選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６１】
ＸＦ０６７−１１２およびＸＦ０６７−１１３からなる群から選択される、請求項５９に記載の二価化合物。
【請求項６２】
ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、およびこれらの類似体からなる群から選択される二価化合物。
【請求項６３】
ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、およびＸＦ０５６−７３からなる群から選択される二価化合物。
【請求項６４】
ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、およびＸＦ０５０−１６７からなる群から選択される、請求項６３に記載の二価化合物。
【請求項６５】
ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、およびＸＦ０５６−７３からなる群から選択される、請求項６３に記載の二価化合物。
【請求項６６】
ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３３、およびＸＦ０５６−９３からなる群から選択される二価化合物。
【請求項６７】
ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０４２−１６２、およびＸＦ０５０−９８からなる群から選択される、請求項６６に記載の二価化合物。
【請求項６８】
ＸＦ０３８−１７６ＡおよびＸＦ０３８−１７７Ａからなる群から選択される、請求項６６に記載の二価化合物。
【請求項６９】
ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０５０−１３３、およびＸＦ０５６−９３からなる群から選択される、請求項６６に記載の二価化合物。
【請求項７０】
ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、およびＸＦ０６７−４７からなる群から選択される二価化合物。
【請求項７１】
ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１１２、およびＸＦ０６７−１１３からなる群から選択される二価化合物。
【請求項７２】
ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、およびＸＦ０６７−１０１からなる群から選択される、請求項７１に記載の二価化合物。
【請求項７３】
ＸＦ０６７−１１２およびＸＦ０６７−１１３からなる群から選択される、請求項７１に記載の二価化合物。
【請求項７４】
セリンスレオニンキナーゼ（ＡＫＴ）媒介疾患を治療する方法であって、ＡＫＴ媒介疾患を有する対象に、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含む二価化合物を投与することを含む方法。
【請求項７５】
前記ＡＫＴ媒介疾患が、ＡＬＫの活性化または突然変異によってもたらされる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記対象の組織が、同じ種および組織型の野生型組織と比べて上昇したＡＫＴ酵素活性を有する、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記二価化合物が、ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、およびこれらの類似体からなる群から選択される、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記二価化合物が、前記対象に、経口、非経口、皮内、皮下、局所、または直腸内投与される、請求項７４から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
がんを治療する追加の治療レジメンにより前記対象を治療することをさらに含む、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記追加の治療レジメンが、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＡＫＴ媒介疾患が、炎症性、過剰増殖性、心血管性、神経変性、婦人科、および皮膚科の疾患および障害からなる群から選択される、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記過剰増殖性の疾患または障害が、がん、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、胃癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、神経線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、腎がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、移行上皮癌、前立腺がん、セミノーマ、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、間質細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、骨原性肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫、骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫、松果体腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、上皮内癌、黒色腫、明細胞癌、ブドウ状肉腫、杯性卵管癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、ほくろ、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、神経芽細胞腫、転移性乳がん、結腸がん、口腔がん、毛様細胞白血病、頭頸部がん、難治性転移性疾患、カポジ肉腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、およびレルミット・デュクロ病からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ＡＫＴ媒介疾患が再発性がんである、請求項７４から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記ＡＫＴ媒介疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、血管線維腫、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、黄斑変性症、多発性硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈グラフト狭窄、ペリアナストマチック人工グラフト狭窄、前立腺肥大症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復に起因する神経損傷の抑制、瘢痕組織形成、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染、特に細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性または寄生虫性の感染、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶、および敗血症性ショックからなる群から選択される、請求項７４から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＡＫＴ媒介疾患が再発生疾患がんである、請求項７４から８２または８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ＡＫＴ媒介疾患が、１つまたは複数の以前の治療に対して難治性である、請求項７４から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＡＫＴ媒介疾患が、異なる療法による１つまたは複数の以前の治療に対して難治性である、請求項７４から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
ｍＴＯＲ阻害剤による治療をさらに含む、請求項７４から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
ｍＴＯＲ阻害剤が、トリン１（Torin1）またはラパマイシンである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたセリンスレオニンキナーゼ（ＡＫＴ）リガンドを含む二価化合物。
【請求項９１】
前記ＡＫＴリガンドがＡＫＴ阻害剤である、請求項８８に記載の二価化合物。
【請求項９２】
前記ＡＫＴリガンドが、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、ＧＳＫ２１４１７９５、ＡＺＤ５３６３、ＧＤＣ−００６８、ＭＫ−２２０６、ＡＲＱ−０９２、およびこれらの類似体からなる群から選択される、請求項８９に記載の二価化合物。
【請求項９３】
前記ＡＫＴリガンドが、ＡＫＴまたはＡＫＴ変異タンパク質に結合している、請求項８８から９０のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項９４】
前記分解／破壊タグが、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨ−Ｌ、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン−３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、ベスタチン、ＭＶ１、ＬＣＬ１６１、およびこれらの類似体からなる群から選択される、請求項８８から９１のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項９５】
前記分解／破壊タグが、ユビキチンリガーゼに結合する、またはＡＫＴタンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として機能を果たす、請求項８８から９２のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項９６】
下記の形態：
【化４８】
2021515013.tif 000306
［式中、ＰＩはＡＫＴリガンドを含み、ＥＬは分解／破壊タグを含む］
を有する、請求項８８から９３のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項９７】
ＰＩが、
【化４９】
2021515013.tif 000307
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、またはＳＯ２ＮＲ７であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−アリール、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
ｍ＝０〜８であり、
ｎ＝０〜８である］
を含む、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項９８】
ＰＩが、
【化５０】
2021515013.tif 000308
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、またはＳＯ２ＮＲ４であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−アリール、または（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｚ１−Ｚ２は、ＣＲ１０＝ＣＨ、Ｎ＋ＣＨ、またはＣＲ１０＝Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
ｍ＝０〜８であり、
ｎ＝０〜８である］
を含む、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項９９】
ＰＩが、
【化５１−１】
2021515013.tif 000309
【化５１−２】
2021515013.tif 000310
からなる群から選択される、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項１００】
ＥＬが、
【化５２】
2021515013.tif 000311
［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルである］、
【化５３】
2021515013.tif 000312
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］、ならびに
【化５４】
2021515013.tif 000313
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立してＣＲ４またはＮである］
からなる群から選択される、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項１０１】
ＥＬが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択されるユビキチンリガーゼに結合する、またはＥＬが、ＡＬＫタンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基である、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項１０２】
前記リンカーが、異なる長さの非環状もしくは環状の飽和もしくは不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、ヘテロ芳香族、複素環式、またはカルボニル含有の基を含む、請求項９４に記載の二価化合物。
【請求項１０３】
前記リンカーが、
【化５５】
2021515013.tif 000314
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］、
【化５６】
2021515013.tif 000315
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］、および
【化５７】
2021515013.tif 000316
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］
からなる群から選択される、請求項９９に記載の二価化合物。
【請求項１０４】
前記リンカーが式Ｃのものであり、Ｒが、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択され、Ｒが１個または複数のヘテロ原子を含有する、請求項１０１に記載の二価化合物。
【請求項１０５】
前記リンカーが式Ｃのものであり、Ｒが、
【化５８】
2021515013.tif 000317
からなる群から選択される、請求項１０１に記載の二価化合物。
【請求項１０６】
前記ＡＫＴリガンドが、
【化５９−１】
2021515013.tif 000318
【化５９−２】
2021515013.tif 000319
からなる群から選択される、請求項８８に記載の二価化合物。
【請求項１０７】
前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項９３に記載の二価化合物。
【請求項１０８】
前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項１０５に記載の二価化合物。
【請求項１０９】
ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、およびこれらの類似体からなる群から選択される、請求項８８から１０６のいずれか一項に記載の二価化合物。
【請求項１１０】
ＡＫＴの分解／破壊を媒介する二価化合物を同定する方法であって、
リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を準備することと、
前記ヘテロ二機能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＡＫＴを含む細胞と接触させることと、
ＡＫＴレベルが前記細胞において減少しているかを決定することと、
前記細胞におけるＡＫＴレベルの減少に関して分解／低減を媒介する二価化合物として、前記二機能性試験化合物を同定することと、
を含む方法。
【請求項１１１】
前記細胞が、がん細胞である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記がん細胞が、ＡＫＴ媒介がん細胞である、請求項１０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月６日出願の米国特許仮出願第６２／６３９，２４０号の利益を主張する。前述のすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示はセリンスレオニンキナーゼＡＫＴ（プロテインキナーゼＢまたはＰＫＢとしても周知である）を分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二機能性小分子化合物）、１種または複数の二価化合物を含む組成物、ならびにそれを必要性とする対象におけるＡＫＴ媒介疾患の治療のためのその使用方法に関する。本開示は、そのような二価化合物を設計する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
セリンスレオニンキナーゼＡＫＴ（プロテインキナーゼＢまたはＰＫＢとしても周知である）のキナーゼ活性に対する小分子阻害剤を開発するために多大な努力が費やされてきており、それはＡＫＴの過剰な活性化が、結腸がん、卵巣がん、脳がん、肺がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、および胃癌を含む多くのヒト悪性腫瘍と頻繁に関連しているからである。がんに加えて、異常なＡＫＴ活性化は、発生および過成長症候群（developmental and overgrowth syndromes）、心血管疾患、糖尿病、炎症性および自己免疫性障害、ならびに神経障害を含む様々な他の重症のヒト疾患に関連している（Manning and Toker, 2017）。ＡＫＴは、３個の密接に関連する遺伝子（ＡＫＴ１（ＰＫＢ−α）、ＡＫＴ２（ＰＫＢ−β）、およびＡＫＴ３（ＰＫＢ−γ））でコード化され、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の中央ノードである。ＡＫＴシグナル伝達経路は、例えば、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの欠失；ＡＫＴ、ＰＩ３Ｋのｐ１１０αサブユニットおよび／もしくはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における活性化突然変異；ならびに／または受容体チロシンキナーゼシグナル伝達の増加を含む、がんにおける複数の機構によって異常に活性化されうる。
【０００４】
しかし、ＡＫＴの従来の触媒阻害は、ＡＫＴの過剰発現を治療するための最適な解決策となっていない。例えば、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）のようなＡＴＰ競合阻害剤は汎ＡＫＴ阻害剤として機能するが、これらは、また、ＡＫＴを活性立体配座で安定化するので、ＡＴＫの過剰リン酸化をもたらす。さらにＡＫＴは、小分子阻害剤が標的にする（触媒）活性の他にも機能を有する。ＡＫＴのキナーゼ非依存性機能は、がん細胞の生存をプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン依存的に促進する。研究は、酵素阻害剤ＧＤＣ００６８単独では、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異があったにもかかわらず、ＲＡＳ／ＲＡＦ活性化を伴う結腸がん異種移植片に対してあまり有効でなかったことを示している。同様に、ＧＤＣ００６８は、第I相臨床試験において客観的有意な腫瘍縮小をもたらすことができなかった（Saura et al., 2017）。
【０００５】
標的酵素の触媒活性を阻害するだけの従来の酵素阻害剤と異なり、本明細書に開示されているＡＫＴ分解／破壊化合物（「ＡＫＴ分解剤」）は、ＡＫＴに結合し、分解を誘導するので、ＡＫＴの酵素活性を排除することに加えて、ＡＫＴの任意の足場機能も排除する。本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含む二価化合物である。
【０００６】
本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤は、ＡＫＴ媒介疾患を治療する新規の機構を提供する。特に、単にＡＫＴの触媒活性を阻害するのではなく、ＡＫＴを分解するために標的にするＡＫＴ分解剤の能力は、特定の薬物が事前の治療に使用されているかにかかわらず、かつ抵抗が遺伝子突然変異、増幅または他の要因により引き起こされるかにかかわらず、抵抗を克服すると予測される。
【０００７】
ある態様において、本開示は、ＡＫＴ媒介疾患を治療する方法であって、１つまたは複数のＡＫＴ分解剤を、ＡＫＴ媒介疾患を有する対象に投与することを含み、ＡＫＴ分解剤が、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含む二価化合物である、方法を提供する。ＡＫＴ媒介疾患は、ＡＫＴ活性化によりもたらされる疾患でありうる。ＡＫＴ媒介疾患は、同じ種および組織型の野生型組織と比べて上昇したＡＫＴ酵素活性を有しうる。ＡＫＴ媒介疾患の非限定例には、炎症性、過剰増殖性、心血管性、神経変性、婦人科および皮膚科の疾患および障害が含まれる。
【０００８】
ある態様において、本開示のＡＫＴ分解剤は、がん、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、胃癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、神経線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、腎がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、移行上皮癌、前立腺がん、セミノーマ、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、間質細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、骨原性肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）、骨軟骨性外骨腫（osteocartilaginous exostoses）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（chondromyxofibroma）、類骨骨腫、巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫、松果体腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成（pre-tumor cervical dysplasia）、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−莢膜細胞腫（granulosa-thecal cell tumors）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、上皮内癌、黒色腫、明細胞癌、ブドウ状肉腫（botryoid sarcoma）、杯性卵管癌（embryonal fallopian tubes carcinoma）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、ほくろ、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、神経芽細胞腫、転移性乳がん、結腸がん、口腔がん、毛様細胞白血病、頭頸部がん、難治性転移性疾患；カポジ肉腫、バナヤン・ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、およびレルミット・デュクロ病を含む過剰増殖性障害の治療に用いることができる。
【０００９】
本開示の化合物および方法を使用して、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、血管線維腫、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、黄斑変性症、多発性硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈グラフト狭窄（vein graft stenosis）、ペリアナストマチック人工グラフト狭窄（peri-anastomatic prosthetic graft stenosis）、前立腺肥大症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復に起因する神経損傷の阻害、瘢痕組織形成、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染、特に細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性または寄生虫性の感染、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶、および敗血症性ショックなどの疾患および状態を治療することもできる。
【００１０】
ＡＫＴ媒介疾患は、再発性疾患でありうる。ＡＫＴ媒介疾患は、異なる療法による１または複数の以前の治療に対して難治性であった可能性がある。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、一般に、ＡＫＴを分解および／または破壊する二価化合物（例えば、二機能性化合物）、ならびにＡＫＴ媒介がん（すなわち、ＡＫＴタンパク質に依存するがん、または同じ腫および組織型の野生型組織と比べて上昇したレベルのＡＫＴもしくはＡＫＴ活性を有するがん）の治療方法に関する。ＡＫＴ分解剤／破壊剤が二重の機能（酵素阻害＋タンパク質分解／破壊）を有するので、本開示の二価化合物は、ＡＫＴの酵素活性を阻害するがＡＫＴのタンパク質レベルに影響を与えない現行のＡＫＴ阻害剤より、有意に有効な治療剤でありうる。本開示は、本明細書に記載されているＡＫＴ分解剤／破壊剤を同定する方法をさらに提供する。
【００１２】
より詳細には、本開示は、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含む二価化合物を提供する。
【００１３】
一部の態様において、以下に示されるように、ＡＫＴ分解剤／破壊剤は、「ＰＩ−Ｌｉｎｋｅｒ−ＥＬ」の形態を有し、
【００１４】
【化１】
2021515013.tif 000003
【００１５】
［式中、ＰＩ（「目的のタンパク質」、すなわち、分解されるべきタンパク質のリガンド）は、ＡＫＴリガンド（例えば、ＡＫＴ阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼのリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例示的なＡＫＴリガンド（ＰＩ）、例示的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例示的なリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）が、以下に説明されている］。
【００１６】
ＡＫＴリガンド
ＡＫＴリガンドには以下が含まれるが、これらに限定されない：
【００１７】
【化２】
2021515013.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、またはＳＯ２ＮＲ７であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−アリール、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
ｍ＝０〜８であり、
ｎ＝０〜８である］；および
【００１９】
【化３】
2021515013.tif 000005
【００２０】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ７、およびＳＯ２ＮＲ７から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが接続している原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、もしくは任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”  Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ９とＲ１０、Ｒ’とＲ９、Ｒ’とＲ１０、Ｒ”とＲ９、Ｒ”とＲ１０は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアリールアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される］。
一実施形態において、Ａは、Ｎ、ＣＨ、およびＣＮＨ２から選択される。
別の実施形態において、ＡはＮである。
一実施形態において、ＢおよびＸは、ＮおよびＣＨから独立して選択される。
別の実施形態において、ＢはＮである。
別の実施形態において、ＸはＮである。
別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯから選択される。
別の実施形態において、ＹはＣＯである。
別の実施形態において、Ｅは、ヌル、Ｏ、Ｎ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリレン、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉＰｒ、およびｃＰｒから独立して選択される。
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はＨである。
別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２１】
【化４】
2021515013.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、またはＳＯ２ＮＲ４であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−アリール、または（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｚ１−Ｚ２は、ＣＲ１０＝ＣＨ、Ｎ＋ＣＨ、またはＣＲ１０＝Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
ｍ＝０〜８であり、
ｎ＝０〜８である］。
【００２３】
【化５】
2021515013.tif 000007
【００２４】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ３から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｚ１は、ＣＲ８およびＮから選択され、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｚ２は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、およびＳＯ２ＮＲ４から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ’とＲ”、Ｒ６とＲ７、Ｒ’とＲ６、Ｒ’とＲ７、Ｒ”とＲ６、Ｒ”とＲ７は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される。］
一実施形態において、Ａは、Ｎ、ＣＨ、およびＣＮＨ２から選択される。
別の実施形態において、ＡはＣＮＨ２である。
一実施形態において、ＢおよびＸは、ＮおよびＣＨから独立して選択される。
別の実施形態において、ＢはＮである。
別の実施形態において、ＸはＮである。
別の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨおよびＣＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。
別の実施形態において、Ｚ２はＣＨである。
別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯから選択される。
別の実施形態において、ＹはＣＯＮＨである。
別の実施形態において、Ｅは、ヌル、Ｏ、Ｎ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリレン、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉＰｒ、およびｃＰｒから選択される。
別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
ＡＫＴリガンドは、例えば、ＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015）、ならびに／またはこれらの類似体などのＡＫＴ阻害剤でありうる。
【００２５】
一部の態様において、ＡＫＴリガンドは、例えば下記でありうる：
【００２６】
【化６−１】
2021515013.tif 000008
【００２７】
【化６−２】
2021515013.tif 000009
【００２８】
ＡＫＴリガンドは、ＡＫＴおよび／またはＡＫＴ変異タンパク質、例えば、Ｅ１７Ｋ突然変異を有するＡＫＴに結合することができる。
【００２９】
分解／破壊タグ
分解／破壊（ＥＬ）には以下が含まれるが、これらに限定されない：
【００３０】
【化７】
2021515013.tif 000010
【００３１】
［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
ここで、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＣＨ２、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルから独立して選択される。］、
【００３２】
【化８】
2021515013.tif 000011
【００３３】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］；
【００３４】
【化９】
2021515013.tif 000012
【００３５】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２から選択される］、
および
【００３６】
【化１０】
2021515013.tif 000013
【００３７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立してＣＲ４またはＮであり、
ここで、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択される。］。
【００３８】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（adamantine）（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、および／またはこれらの類似体でありうる。
【００３９】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造のうちの１つでありうる：
【００４０】
【化１１−１】
2021515013.tif 000014
【００４１】
【化１１−２】
2021515013.tif 000015
【００４２】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、および／もしくはＩＡＰリガーゼなどのＥ３リガーゼ）に結合すること、ならびに／またはＡＫＴタンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として機能を果たすことができる。
【００４３】
リンカー
上記載されたすべての化合物において、ＡＫＴリガンドはリンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーには、例えば、異なる長さの非環状もしくは環状の飽和もしくは不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、ヘテロ芳香族、複素環式、および／またはカルボニル含有の基が含まれうる。
【００４４】
一部の態様において、リンカーは以下の式の部分でありうる：
【００４５】
【化１２】
2021515013.tif 000016
【００４６】
［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５である。］
【００４７】
一実施形態において、リンカー部分は、式９Ａの部分である。
【００４８】
【化１３】
2021515013.tif 000017
【００４９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５である。］
【００５０】
別の実施形態において、リンカー部分は、式９Ｂの部分である。
【００５１】
【化１４】
2021515013.tif 000018
【００５２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である。］
【００５３】
別の実施形態において、リンカー部分は、式９Ｃの部分である。
【００５４】
【化１５】
2021515013.tif 000019
【００５５】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
ＡおよびＢは、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５であり、
ｐは、０〜１５である。］
別の実施形態において、ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から独立して選択される。
別の実施形態において、ｏは、０〜５である。
別の実施形態において、リンカー部分は、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択される環を含む。
別の実施形態において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される１つまたは複数の環を含む。
【００５６】
【化１６】
2021515013.tif 000020
【００５７】
【化１７】
2021515013.tif 000021
【００５８】
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］、
【００５９】
【化１８】
2021515013.tif 000022
【００６０】
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］、あるいは
【００６１】
【化１９】
2021515013.tif 000023
【００６２】
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【００６３】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、これらのうちの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【００６４】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、下記の構造を有する：
【００６５】
【化２０】
2021515013.tif 000024
【００６６】
一部の態様において、二価化合物は、下記の表１に同定される以下の化合物から選択される化合物である。ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、またはこれらの類似体。
【００６７】
一部の態様において、本開示は、ＡＫＴ媒介がんを治療する方法であって、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含む二価化合物の１つまたは複数を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ＡＫＴ媒介がんは、（異常な）ＡＫＴ活性化によりもたらされるがんでありうる。ＡＫＴ媒介がんは、同じ種および組織型の野生型組織と比べて上昇したＡＫＴ酵素活性を有しうる。ＡＫＴ媒介疾患の非限定例には、炎症性、過剰増殖性、心血管性、神経変性、婦人科、および皮膚科の疾患および障害が含まれる。ある態様において、本開示のＡＫＴ分解剤は、がん、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、胃癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、神経線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、腎がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、移行上皮癌、前立腺がん、セミノーマ、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、間質細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、骨原性肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫、骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫、松果体腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、上皮内癌、黒色腫、明細胞癌、ブドウ状肉腫、杯性卵管癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、ほくろ、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、神経芽細胞腫、転移性乳がん、結腸がん、口腔がん、毛様細胞白血病、頭頸部がん、難治性転移性疾患、カポジ肉腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病を含む、過剰増殖性障害の治療に用いることができる。
【００６８】
本開示の化合物および方法を使用して、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、血管線維腫、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、黄斑変性症、多発性硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈グラフト狭窄、ペリアナストマチック人工グラフト狭窄、前立腺肥大症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復に起因する神経損傷の抑制、瘢痕組織形成、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染、特に細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性または寄生虫性の感染、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶、および敗血症性ショックなどの疾患および状態を治療することもできる。
【００６９】
ＡＫＴ媒介疾患は、再発性疾患でありうる。ＡＫＴ媒介疾患は、異なる療法による１つまたは複数の以前の治療に対して難治性であった可能性がある。
【００７０】
上に記載された方法のいずれかにおいて、二価化合物は、ＸＦ０３８−１５７Ａ、ＸＦ０３８−１５８Ａ、ＸＦ０３８−１５９Ａ、ＸＦ０３８−１６０Ａ、ＸＦ０３８−１６１Ａ、ＸＦ０３８−１６２Ａ、ＸＦ０３８−１６４Ａ、ＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６４、ＸＦ０４２−１６５、ＸＦ０４２−１６６、ＸＦ０４２−１６７、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４２−１７１、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−６、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−８、ＸＦ０５０−９、ＸＦ０５０−１０、ＸＦ０５０−１１、ＸＦ０５０−１２、ＸＦ０５０−１３、ＸＦ０５０−１４、ＸＦ０５０−１５、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−２２、ＸＦ０５０−２３、ＸＦ０５０−２４、ＸＦ０５０−２５、ＸＦ０５０−２６、ＸＦ０５０−２７、ＸＦ０５０−２８、ＸＦ０５０−２９、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３２、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５０−１３４、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、ＸＦ０５６−３６、ＸＦ０５６−３７、ＸＦ０５６−７３、ＸＦ０６１−１０、ＸＦ０６７−１、ＸＦ０６７−２、ＸＦ０６７−３、ＸＦ０６７−４、ＸＦ０６７−５、ＸＦ０６７−６、ＸＦ０６７−７、ＸＦ０６７−８、ＸＦ０６７−９、ＸＦ０６７−１０、ＸＦ０６７−１１、ＸＦ０６７−１２、ＸＦ０６７−１３、ＸＦ０６７−１４、ＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−１９、ＸＦ０６７−２０、ＸＦ０６７−２１、ＸＦ０６７−２２、ＸＦ０６７−２３、ＸＦ０６７−２４、ＸＦ０６７−２５、ＸＦ０６７−２６、ＸＦ０６７−２７、ＸＦ０６７−２８、ＸＦ０６７−２９、ＸＦ０６７−３０、ＸＦ０６７−３１、ＸＦ０６７−３２、ＸＦ０６７−３３、ＸＦ０６７−３４、ＸＦ０６７−３５、ＸＦ０６７−３６、ＸＦ０６７−３７、ＸＦ０６７−３８、ＸＦ０６７−３９、ＸＦ０６７−４０、ＸＦ０６７−４１、ＸＦ０６７−４２、ＸＦ０６７−４３、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−４８、ＸＦ０６７−４９、ＸＦ０６７−５０、ＸＦ０６７−５１、ＸＦ０６７−５２、ＸＦ０６７−５３、ＸＦ０６７−５４、ＸＦ０６７−５５、ＸＦ０６７−５６、ＸＦ０６７−５７、ＸＦ０６７−５８、ＸＦ０６７−５９、ＸＦ０６７−８４、ＸＦ０６７−８５、ＸＦ０６７−８６、ＸＦ０６７−８７、ＸＦ０６７−８８、ＸＦ０６７−８９、ＸＦ０６７−９０、ＸＦ０６７−９１、ＸＦ０６７−９２、ＸＦ０６７−９３、ＸＦ０６７−９４、ＸＦ０６７−９５、ＸＦ０６７−９６、ＸＦ０６７−９７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１０２、ＸＦ０６７−１０３、ＸＦ０６７−１０４、ＸＦ０６７−１０５、ＸＦ０６７−１０６、ＸＦ０６７−１０７、ＸＦ０６７−１０８、ＸＦ０６７−１０９、ＸＦ０６７−１１０、ＸＦ０６７−１１１、ＸＦ０６７−１１２、ＸＦ０６７−１１３、またはこれらの類似体でありうる。
【００７１】
本明細書に記載されている方法の一部の態様では、二価化合物を、例えば経口、非経口、皮内、皮下、局所、および／または直腸内投与することができる。
【００７２】
上に記載された方法のいずれかは、がんを治療する１つまたは複数の追加の治療レジメンにより、対象を治療することをさらに含むことができる。がんを治療する１つまたは複数の追加の治療レジメンは、例えば、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、または免疫療法のうちの１つまたは複数でありうる。
【００７３】
本開示は、ＡＫＴの分解／破壊を媒介する二価化合物を同定する方法であって、リンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を準備することと、ヘテロ二機能性試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＡＫＴを含む細胞（例えば、ＡＫＴ媒介がん細胞などのがん細胞）と接触させることを含む方法を追加的に提供する。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、用語「約」および「およそ」は、言及する値または状態のプラスまたはマイナス１０％の範囲内、好ましくは、所与定の値または状態のプラスまたはマイナス５％の範囲内であると定義される。用語「二価」および「二機能性」は、本明細書において互換的に使用される。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料が本発明に使用されるために本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の適切な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および例は、説明のためだけであり、限定的であることを意図しない。本明細書に記述されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。競合する場合、定義を含み本明細書が優先される。
【００７５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための詳細な説明、図面、および特許請求の範囲によって明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１Ａ−１】ＢＴ４７４細胞において様々な濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減する様々なＡＫＴ分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。（注：分解剤化合物コードの「ＸＦ」部分は省略されている）。
【図１Ａ−２】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ａ−３】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ａ−４】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ａ−５】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｂ−１】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｂ−２】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｂ−３】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｂ−４】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｂ−５】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｃ−１】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｃ−２】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｃ−３】図１Ａ−１の続きである。
【図１Ｃ−４】図１Ａ−１の続きである。
【図２】ＸＦ０３８−１６６ＡがＢＴ４７４細胞においてＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを時間依存的に低減することを示す、ウエスタンブロットである。
【図３Ａ−１】ＢＴ４７４細胞において様々な濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減する様々なＡＫＴ分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。（注：分解剤化合物コードの「ＸＦ」部分は省略されている）。
【図３Ａ−２】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ａ−３】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ａ−４】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ａ−５】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｂ−１】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｂ−２】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｂ−３】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｂ−４】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｂ−５】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｃ−１】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｃ−２】図３Ａ−１の続きである。
【図３Ｃ−３】図３Ａ−１の続きである。
【図４Ａ−１】ＢＴ４７４細胞において様々な濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減する選択されたＡＫＴ分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。
【図４Ａ−２】図４Ａ−１の続きである。
【図４Ａ−３】図４Ａ−１の続きである。
【図４Ｂ−１】ＰＣ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、およびＵ８７ＭＧ細胞において様々な濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減するＸＦ０５０−２１の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。
【図４Ｂ−２】図４Ｂ−１の続きである。
【図５Ａ−１】ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０４２−１６２、およびＸＦ０４２−１７０がＢＴ４７４細胞においてＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを時間依存的に低減することを示す、一連のウエスタンブロットである。
【図５Ａ−２】図５Ａ−１の続きである。
【図５Ｂ】ＸＦ０５０−２１がＰＣ３細胞においてＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを時間依存的に低減することを示す、ウエスタンブロットである。
【図６】ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴのレベルを低減するＸＦ０５０−２１の効果が、ＢＴ４７４細胞におけるＶＨＬ−１、ＭＬＮ４９２４、ＭＧ１３２、およびＡＺＤ５３６３の前処理により遮断されうることを示す、ウエスタンブロットである。
【図７】ＸＦ０５０−２１が、ＰＣ−３およびＭＤＡ−ＭＡ−４６８細胞の細胞増殖を阻害するのにＡＺＤ５３６３より有効であったことを示す、一連の濃度−反応曲線である。
【図８Ａ】ＸＦ０５０−２１が、ＰＣ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＣ１１４３、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のコロニー形成を阻害するのにＡＺＤ３５６３より有効であったことを示す、一連の細胞培養皿の画像である。
【図８Ｂ】図８Ａの続きである。
【図９】ＢＴ４７４細胞におけるＡＫＴ分解剤（ＸＦ０５０−２１またはＸＦ０４１−１７０）とｍＴＯＲ阻害剤（トリン１（Torin1）またはラパマイシン）との組み合わせ効果を示す、一連のウエスタンブロットである。
【図１０】ＸＦ０５０−２１のマウス血漿曝露曲線である。
【図１１−１】ＰＣ−３細胞において１μＭの化合物濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０（Ｔ２４６）、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減する様々なＡＫＴ分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。
【図１１−２】図１１−１の続きである。
【図１１−３】図１１−１の続きである。
【図１１−４】図１１−１の続きである。
【図１１−５】図１１−１の続きである。
【図１２】ＰＣ−３細胞において１μＭの化合物濃度でＡＫＴ、ｐ−ＡＫＴ、Ｐ−ＰＲＡＳ４０、およびＰ−Ｓ６（Ｓ２４０／２４４）のタンパク質レベルを低減する様々なＡＫＴ分解剤の効果を示す、一連のウエスタンブロットである。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
用語の定義
本明細書で使用されるとき、用語「含む（comprising）」および「含む（including）」は、オープンな、非限定的意味において使用される。
【００７８】
「アルキル」は、不飽和を含有しない、単に炭素および水素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖のラジカルを指す。アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合により分子の残りの部分に結合しており、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。
【００７９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、単に炭素および水素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖のラジカル基を指す。アルケニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）。アルケニルは、単結合により分子の残りの部分に結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。
【００８０】
用語「アリル」は、本明細書で使用されるとき、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、単に炭素および水素原子からなる直鎖または分枝鎖炭化水素鎖のラジカル基を指す。アルキニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の炭素原子を含むことができる。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）。アルキニルは、単結合により分子の残りの部分に結合している。そのような基の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素および炭素原子のみを含有する。アリールは、６〜１８個の炭素原子を含んでもよく、環系における環のうちの少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ある特定の実施形態において、アリールは、６〜１４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）。ある特定の実施形態において、アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）。そのような基の例には、フェニル、フルオレニル、およびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「Ｐｈ」および「フェニル」は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００８４】
用語「ヘテロアリール」は、２〜１７個の炭素原子を含み、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、３〜１８員芳香族環ラジカルから誘導されたラジカルを指す。本明細書で使用されるとき、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環のうちの少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには、縮合または架橋環系が含まれる。ヘテロアリールラジカルのヘテロ原子は、任意選択で酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化されている。ヘテロアリールは、環における任意の原子を介して分子の残りの部分に結合している。そのような基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ結合）または炭素原子（Ｃ結合）を介して分子の残りの部分に結合している。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。
【００８５】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるとき、合計で４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の原子を環系に有し、かつ３〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の単環式、二環式、三環式、または四環式ラジカルを意味し、ただし、前記基の環は２個の隣接Ｏ原子または２個の隣接Ｓ原子を含有しないことが条件である。ヘテロシクリル基には、縮合、架橋、またはスピロ環式の環系が含まれうる。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜８個の環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または３〜８員ヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または３〜１０員ヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜８個の環原子を含む（Ｃ４〜Ｃ８ヘテロシクリル、または４〜８員ヘテロシクリル）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜１０個の環原子を含む（Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリル、または４〜１０員ヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定した化合物をもたらす任意の利用可能な基にオキソ置換基を含有してもよい。例えば、そのような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してもよい。そのような基は、化学的に実現可能であれば、２つ以上のオキソ置換基を含有してもよい。加えて、そのようなヘテロシクリル基が硫黄原子を含有する場合には、前記硫黄原子を１または２個の酸素原子で酸化して、スルホキシドまたはスルホンのいずれかをもたらしうることが理解されるべきである。４員ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員シクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員シクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員シクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員シクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。そのようなヘテロシクリル基のさらなる例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、および１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ結合）または窒素原子（Ｎ結合）を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。例えば、ピペラジンから誘導される基は、ピペラジン−１−イル（Ｎ結合）またはピペラジン−２−イル（Ｃ結合）でありうる。
【００８６】
用語「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、合計で４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の炭素原子を環系に有する、飽和の単環式、二環式、三環式、または四環式ラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合、架橋、またはスピロ環式でありうる。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、３〜６員シクロアルキル、または３〜６員カルボシクリル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員シクロアルキル、または３〜８員カルボシクリル）。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素環原子を含む（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員シクロアルキル、または３〜１０員カルボシクリル）。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「シクロアルキレン」は、上に定義されたシクロアルキル環から水素原子を除去することにより得られる二座ラジカルである。そのような基の例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「スピロ環式」は、本明細書で使用されるとき、慣用の意味を有し、すなわち、２つ以上の環を含有する任意の環系であり、環のうちの２つの環は１個の共通の環原子を有する。本明細書に定義されているスピロ環式の環系におけるそれぞれの環は、独立して３〜２０個の環原子を含む。好ましくは、３〜１０個の環原子を有する。スピロ環式系の非限定例には、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００８９】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００９０】
「アルデヒド」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００９１】
「アルコキシ」基は、本明細書に定義されている−Ｏ−アルキルの両方を指す。
【００９２】
「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義されている−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指す。
【００９３】
「アルキルアミノアルキル」基は、本明細書に定義されているアルキル−ＮＲ−アルキル基を指す。
【００９４】
「アルキルスルホニル」基は、本明細書に定義されている−ＳＯ２アルキルを指す。
【００９５】
「アミノ」基は、任意選択で置換されている−ＮＨ２を指す。
【００９６】
「アミノアルキル」基は、本明細書に定義されている−アルキル−アミノ基を指す。
【００９７】
「アミノカルボニル」は、本明細書に定義されている−Ｃ（Ｏ）−アミノを指す。
【００９８】
「アリールアルキル」基は−アルキルアリールを指し、アルキルおよびアリールは本明細書に定義されている。
【００９９】
「アリールオキシ」基は、本明細書に定義されている−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
【０１００】
「アリールオキシカルボニル」は、本明細書に定義されている−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。
【０１０１】
「アリールスルホニル」基は、本明細書に定義されている−ＳＯ２アリールを指す。
【０１０２】
「カルボニル」基は、本明細書に定義されている−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１０３】
「カルボン酸」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【０１０４】
「シクロアルコキシ」は、本明細書に定義されている−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【０１０５】
「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１０６】
「ハロアルキル」基は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。
【０１０７】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【０１０８】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指す。
【０１０９】
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。
【０１１０】
「トリハロメチル」基は、３個のハロゲン原子で置換されているメチルを指す。
【０１１１】
用語「置換されている」は、特定の基または部分が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有することを意味する。
【０１１２】
用語「ヌル」または「結合」は、原子または部分が不在であることを意味し、構造中の隣接原子間に結合がある。
【０１１３】
用語「任意選択で置換されている」は、特定の基が非置換であること、または本明細書に定義されている１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換である」と言われる場合、または化合物におけるすべての原子の原子価を満たすには少ない基で「置換されている」と言われる場合、そのような基の残りの原子価は、水素により満たされる。例えば、本明細書で「フェニル」とも呼ばれているＣ６アリール基が、１つの追加の置換基で置換されている場合、当業者は、そのような基がＣ６アリール環の炭素原子に４個の開放位置が残っている（最初の６個の位置から、本発明の化合物の残りの部分が結合している１個および１つの追加の置換基を引いて、４個の開放位置が残る）ことを理解する。そのような場合には、残っている４個の炭素原子がそれぞれ１個の水素原子に結合して、原子価を満たす。同様に、本化合物におけるＣ６アリール基が「二置換されている」と言われる場合、当業者は、Ｃ６アリールには、非置換である３個の炭素原子が残っていることを意味することを理解する。これらの３個の非置換炭素原子は、それぞれ１個の水素原子に結合して、原子価を満たす。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、異なる式における同じ符号は、異なる定義を参照し、例えば、式１のＲ１の定義は、式１に対応して定義され、式６のＲ１の定義は、式６に対応して定義される。
【０１１５】
本明細書で使用されるとき、ｍ（またはｎ、またはｏ、またはｐ）が範囲で定義される場合、例えば、「ｍは０〜１５である」または「ｍ＝０〜３である」は、ｍが０〜１５の整数である（すなわち、ｍが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５である）こと、あるいはｍが、０〜３の整数である（すなわち、ｍが、０、１、２、もしくは３である）、または確定された範囲内の任意の整数であることを意味する。
【０１１６】
「薬学的に許容される塩」には、酸と塩基の両方の付加塩が含まれる。本明細書に記載されている二価化合物のいずれかの１つ薬学的に許容される塩は、あらゆるすべての薬学的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載されている化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および学的に許容される塩基付加塩である。
【０１１７】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的理由または別の理由で望ましくないものではなく、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などにより形成される塩を指す。また含まれるものは、有機酸、例えば、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸（phenyl-substituted alkanoic acid）、ヒドロキシアルカン酸（hydroxy alkanoic acid）、アルカンニ酸（alkanedioic acid）、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる有機酸により形成される塩である。したがって例示的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜流酸塩、重亜流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。また考慮されるものは、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩である（例えば、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997）を参照すること）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、当業者に良く知られている方法および技術に従って、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。
【０１１８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性および特性を保持し、生物学的理由または別の理由で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンによって形成してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。Berge et al.を参照すること。
【０１１９】
詳細な説明
本開示は、ＡＫＴおよび／またはＡＫＴ変異タンパク質を分解する新規ヘテロ二機能性小分子が、ＡＫＴ媒介疾患、特に、発生および過成長症候群、心血管疾患、糖尿病、炎症性および自己免疫性障害、神経障害、ならびに、結腸がん、卵巣がん、脳がん、肺がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、および胃癌が含まれるが、これらに限定されないがんの治療に有用であるという発見に部分的に基づいている。
【０１２０】
二機能性小分子により誘導される標的タンパク質の選択的分解／破壊を成功させる戦略には、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、および疎水性タグによりタンパク質ミスフォールディングを模倣することが含まれる（Buckley and Crews, 2014）。二機能性分子は３つの部分を有し、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するＥ３結合剤部分、目的のタンパク質標的に結合する標的化タンパク質結合剤部分、およびＥ３結合剤部分を標的化タンパク質結合剤部分と接続させるリンカー部分である（Buckley and Crews, 2014）。誘導される近接は、標的の選択的ユビキチン化をもたらし、続いてプロテアソームによる分解をもたらす。いくつかのタイプの高親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドが同定／開発されてきた。カリン−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の構成成分であるセレブロン（cereblon）（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）に結合する、サリドマイドおよびポマリドミドなどの免疫調節薬（ＩＭｉＤ）（Bondeson et al., 2015; Chamberlain et al., 2014; Fischer et al., 2014; Ito et al., 2010; Winter et al., 2015）、ならびに別のＣＲＬ複合体の構成成分であるフォンヒッペル−リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）に結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2012a; Buckley et al., 2012b; Galdeano et al., 2014; Zengerle et al., 2015）。この二機能性分子技術は、複数の標的の分解への適用に成功してきた（Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2015; Lai et al., 2016; Lu et al., 2015; Winter et al., 2015; Zengerle et al., 2015）。近年、ペプチド性ＶＨＬ動員二機能性分子が報告されている（Henning et al., 2016）。しかし、ＡＫＴまたはＡＫＴ変異タンパク質の分解をもたらす小分子に基づいた二機能性分子の報告はない。加えて、嵩高で疎水性のアダマンチル基を利用する疎水性タグ付け手法が、タンパク質ミスフォールディングを模倣し、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらすために開発されてきた（Buckley and Crews, 2014）。この手法は、偽キナーゼ（pseudokinase）Ｈｅｒ３の選択的分解（Xie et al., 2014）への適用に成功してきたが、ＡＫＴまたはＡＫＴ変異タンパク質の分解には成功していない。
【０１２１】
以下の例において考察されるように、本開示は、新規ＡＫＴ分解剤／破壊剤の具体例を提供し、ＡＫＴタンパク質レベルを低減する、ＡＫＴ活性を阻害／破壊する、およびがん細胞増殖を阻害する例示的な分解剤／破壊剤の効果を検査する。結果は、これらの新規小分子が、ヒトの疾患、特に、発生および過成長症候群、心血管疾患、糖尿病、炎症性および自己免疫性障害、神経障害、ならびに、結腸がん、卵巣がん、脳がん、肺がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、および胃癌が含まれるが、これらに限定されないがんの治療に有益でありうることを示している。
【０１２２】
多数の選択的小分子ＡＫＴ触媒阻害剤、例えば、ＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015）が、卵巣がん、卵管がん、腹膜がん、神経内分泌腫瘍、急性骨髄性白血病、リンパ腫、胃および食道胃接合部のがん、胆道がん、非小細胞肺がん、膵がん、鼻咽頭癌、腺様嚢胞癌、子宮内膜がん、結腸直腸がん、乳がん、腎細胞癌、前立腺、神経膠芽種、神経膠肉腫、慢性リンパ球性白血病、黒色腫の治療のために臨床試験を受けている（Pretre and Wicki, 2017）。前臨床動物モデルにおいて有効性があるにもかかわらず、これらの阻害剤の大部分は、ヒト患者において効力を欠いている（Manning and Toker, 2017）。
【０１２３】
ＡＫＴを標的にする現在の化合物は、一般に、触媒活性の阻害に焦点を合わせている。本開示では、異なる手法がとられており、ＡＫＴの触媒機能のみならず、細胞におけるＡＫＴのタンパク質レベルも直接的および選択的に標的にする化合物を開発している。タンパク質の分解を誘導する戦略は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員すること、疎水性タグでタンパク質ミスフォールディングを模倣すること、およびシャペロンを阻害することを含む。例えば、サリドマイドＪＱ１二価化合物が、セレブロンＥ３リガーゼを乗っ取るために使用されて、高度に選択的なＢＥＴタンパク質の分解をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで誘導し、マウスにおいて白血病の進行に実証された遅延をもたらしている（Winter et al., 2015）。同様に、ＢＥＴタンパク質分解は、別のＥ３リガーゼであるＶＨＬを介しても誘導されている（Zengerle et al., 2015）。Ｈｅｒ３の部分的な分解は、アダマンタン修飾化合物を使用して誘導されている（Xie et al., 2014）。二価小分子化合物の使用に基づいたそのような手法は、ＲＮＡ干渉を介した遺伝子ノックアウトまたはノックダウンなどの技術と比較して、タンパク質レベルのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるより柔軟な調節を可能にする。遺伝子ノックアウトまたはノックダウンと異なり、この化学的手法は、関連する化合物の濃度および投与頻度を変えることによって、疾患モデルにおいて用量および時間依存的に研究する機会をさらに提供する。
【０１２４】
本開示には、本明細書に描写された構造および名付けられた化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体が含まれる。本開示には、どのように調製されるか、例えば、生物学的過程（例えば、代謝もしくは酵素変換）を介して合成的に、または組み合わせにより調製されるかにかかわらず、本明細書に記載されている化合物も含まれる。
【０１２５】
本開示には、本明細書に描写された構造および名付けられた化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２６】
本明細書に提示されている化合物の１個または複数の構成原子をその原子の同位体に天然または非天然の存在度で置き換える、または置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、または１〜６個の重水素原子を含む。一部の実施形態において、化合物におけるすべての水素原子を重水素原子に置き換える、または置換することができる。一部の実施形態において、化合物は、少なくとも１個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、２個以上のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、または１〜６個のフッ素原子を含む。一部の実施形態において、化合物におけるすべての水素原子をフッ素原子に置き換える、または置換することができる。
【０１２７】
分解剤
一部の態様において、本開示は、本明細書において分解剤とも称される、分解タグにコンジュゲートされたＡＫＴリガンド（または、標的化部分）を含む二価化合物を提供する。分解タグへのＡＫＴリガンドの連結は、直接的またはリンカーを介して間接的でありうる。
【０１２８】
本明細書で使用されるとき、用語「セリンスレオニンキナーゼ（ＡＫＴ）リガンド」、または「ＡＫＴリガンド」、または「ＡＫＴ標的化部分」は、広義に解釈されるべきであり、ＡＫＴに関連または結合する小分子から大タンパク質の範囲の多種多様な分子を包含する。ＡＫＴリガンドまたは標的化部分は、例えば、小分子化合物（すなわち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドもしくはポリペプチド、核酸もしくはオリゴヌクレオチド、オリゴ糖などの炭水化物、または抗体もしくはこのフラグメントでありうる。
【０１２９】
ＡＫＴリガンドまたは標的化部分は、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015）、ならびにこれらの類似体）であってもよく、ＡＫＴの酵素活性に干渉することができる。本明細書で使用されるとき、「阻害剤」は、生理学的、化学的、または酵素的な作用または機能を抑制する、遅くする、そうでなければ阻害を引き起こす、および酵素活性に少なくとも５％の減少を引き起こす、薬剤を指す。阻害剤は、遺伝子またはタンパク質の発現、転写、または翻訳を防止または低減する薬物、化合物、または薬剤を指すこともできる、または代替的に指すことができる。阻害剤は、例えば別のタンパク質または受容体に結合することによって、または別のタンパク質または受容体を活性化／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減または防止することができる。
【０１３０】
例示的なＡＫＴリガンドには、下記に提示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
【化２１−１】
2021515013.tif 000025
【０１３２】
【化２１−２】
2021515013.tif 000026
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、用語「分解／破壊タグ」は、ユビキチンリガーゼに関連もしくは結合して、対応するユビキチン化機構をＡＫＴに動員する、またはＡＫＴタンパク質ミスフォールディングを誘導して、続くプロテアソームによる分解もしくは機能の欠失を誘導する、化合物を指す。
【０１３４】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグには、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（adamantine）（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、および／またはこれらの類似体が含まれる。
【０１３５】
本明細書で使用されるとき、「リンカー」は、２つの別々の実体を互いに結合する結合、分子、または分子群である。リンカーは、２つの実体に最適な間隔を提供する。用語「リンカー」は、一部の態様において、ＡＫＴリガンドを分解／破壊タグに架橋する任意の薬剤または分子を指す。当業者は、本開示の二機能性分子の機能に必要でない、ＡＫＴリガンドまたは分解／破壊タグの部位が、リンカーを結合する理想の部位であることを認識しており、ただし、リンカーを本開示のコンジュゲートに結合しても、二機能分子の機能、すなわち、ＡＫＴを標的にする能力およびユビキチンリガーゼを動員する能力にリンカーが干渉しないことが条件である。
【０１３６】
二価化合物のリンカーの長さを調整し、分解剤／破壊剤の分子量を最小限にして、ＡＫＴリガンドもしくは標的化部分とユビキチンリガーゼとの衝突を回避すること、または同時に疎水性タグによりタンパク質ミスフォールディングを誘導することができる。
【０１３７】
一部の態様において、本開示の分解／破壊タグには、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（adamantine）（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、および／またはこれらの類似体が含まれる。分解／破壊タグは、ＡＫＴリガンドまたは標的化部分（例えば、ＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015））の構造における目的の各部分に、異なるタイプおよび長さのリンカーにより結合して、有効な二価化合物を生じることができる。特に、ポマリドミドまたはＶＨＬ−１を分子のいずれかの部分に結合することによって、セレブロンＥ３リガーゼをＡＫＴに動員することができる。
【０１３８】
本明細書に開示されている二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞と比較してＡＫＴ媒介疾患細胞に選択的に影響を与えることができ（すなわち、ＡＫＴ分解剤／破壊剤はＡＫＴ媒介疾患細胞を死滅させる、もしくはその増殖を阻害することができ、同時に、ＷＴ細胞を溶解する、もしくはその増殖を阻害する比較的低い能力も有し）、例えば、１個または複数のＡＫＴ媒介疾患細胞は、１個または複数のＷＴ細胞、例えば、ＡＫＴ媒介疾患細胞と同じ種および組織タイプのＷＴ細胞のＧＩ５０より１．５倍を超えて低い、２倍を超えて低い、２．５倍を超えて低い、３倍を超えて低い、４倍を超えて低い、５倍を超えて低い、６倍を超えて低い、７倍を超えて低い、８倍を超えて低い、９倍を超えて低い、１０倍を超えて低い、１５倍を超えて低い、または２０倍を超えて低いＧＩ５０を有する。
【０１３９】
追加の二価化合物（すなわち、ＡＫＴ分解剤／破壊剤）を、本明細書に開示されている原理および方法の使用により開発することができる。例えば、他のリンカー、分解／破壊タグ、およびＡＫＴ結合／阻害部分（非限定的にＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015））を合成および試験することができる。
【０１４０】
一部の態様において、ＡＫＴ分解剤／破壊剤は、「ＰＩ−Ｌｉｎｋｅｒ−ＥＬ」の形態を有し、以下に示されている。
【０１４１】
【化２２】
2021515013.tif 000027
【０１４２】
［式中、ＰＩ（「目的のタンパク質」、すなわち、分解されるべきタンパク質のリガンド）は、ＡＫＴリガンド（例えば、ＡＫＴ阻害剤）を含み、ＥＬ（例えば、Ｅ３リガーゼのリガンド）は、分解／破壊タグ（例えば、Ｅ３リガーゼリガンド）を含む。例示的なＡＫＴリガンド（ＰＩ）、例示的な分解／破壊タグ（ＥＬ）、および例示的なリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）が、下記に説明されている］。
【０１４３】
ＡＫＴリガンド
ＡＫＴリガンド（ＰＩ）には以下が含まれるが、これらに限定されない：
【０１４４】
【化２３】
2021515013.tif 000028
【０１４５】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、またはＳＯ２ＮＲ７であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ９Ｒ１０）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−アリール、または（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
ｍ＝０〜８であり、
ｎ＝０〜８である。
【０１４６】
【化２４】
2021515013.tif 000029
【０１４７】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ６から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｙは、ＣＲ７Ｒ８、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＲ７、およびＳＯ２ＮＲ７から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、または
Ｒ７およびＲ８は、これらが接続している原子と一緒になって、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、もしくは任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”  Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ９Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ９とＲ１０、Ｒ’とＲ９、Ｒ’とＲ１０、Ｒ”とＲ９、Ｒ”とＲ１０は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているアリールオキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアリールアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される。
一実施形態において、Ａは、Ｎ、ＣＨ、およびＣＮＨ２から選択される。
別の実施形態において、ＡはＮである。
一実施形態において、ＢおよびＸは、ＮおよびＣＨから独立して選択される。
別の実施形態において、ＢはＮである。
別の実施形態において、ＸはＮである。
別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯから選択される。
別の実施形態において、ＹはＣＯである。
別の実施形態において、Ｅは、ヌル、Ｏ、Ｎ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリレン、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉＰｒ、およびｃＰｒから独立して選択される。
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５はＨである。
別の実施形態において、Ｒ３はＣＨ３である。
【０１４８】
【化２５】
2021515013.tif 000030
【０１４９】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、独立して、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、またはＳＯ２ＮＲ４であり、
Ｅは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＮＲ６Ｒ７）ｍＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−アリール、または（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ヘテロアリールであり、
Ｚ１−Ｚ２は、ＣＲ１０＝ＣＨ、Ｎ＋ＣＨ、またはＣＲ１０＝Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、ハロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９は、独立して、４〜８員アルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルであり、
ｎ＝０〜８である。
【０１５０】
【化２６】
2021515013.tif 000031
【０１５１】
［式中、
Ａ、Ｂ、およびＸは、ＮおよびＣＲ３から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｚ１は、ＣＲ８およびＮから選択され、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択され、
Ｚ２は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４、およびＳＯ２ＮＲ４から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｅは、二価化合物の「リンカー」部分と接続しており、ヌル、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＣＯＮＲ６Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ”から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋カルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロカルボシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ’とＲ”、Ｒ６とＲ７、Ｒ’とＲ６、Ｒ’とＲ７、Ｒ”とＲ６、Ｒ”とＲ７は、これらが接続している原子と一緒になって、４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから選択される］。
一実施形態において、Ａは、Ｎ、ＣＨ、およびＣＮＨ２から選択される。
別の実施形態において、ＡはＣＮＨ２である。
一実施形態において、ＢおよびＸは、ＮおよびＣＨから独立して選択される。
別の実施形態において、ＢはＮである。
別の実施形態において、ＸはＮである。
別の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨおよびＣＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、Ｚ１はＣＨである。
別の実施形態において、Ｚ２はＣＨである。
別の実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯから選択される。
別の実施形態において、ＹはＣＯＮＨである。
別の実施形態において、Ｅは、ヌル、Ｏ、Ｎ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｏ、任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）Ｎ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリレン、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（３〜１０員カルボシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリレン、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｏ、任意選択で置換されている（４〜１０員ヘテロシクリレン）Ｎ、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されているフェニルから選択される。
別の実施形態において、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ｉＰｒ、およびｃＰｒから選択される。
別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１５２】
ＡＫＴリガンドは、例えば、ＧＳＫ６９０６９３（Heerding et al., 2008）、ＧＳＫ２１１０１８３（Dumble et al., 2014）、ＧＳＫ２１４１７９５（Dumble et al., 2014）、ＡＺＤ５３６３（Addie et al., 2013）、ＧＤＣ００６８（Blake et al., 2012）、ＭＫ−２２０６（Hirai et al., 2010）、およびＡＲＱ−０９２（Yu et al., 2015）、ならびに／またはこれらの類似体などのＡＫＴ阻害剤でありうる。
【０１５３】
一部の態様において、ＡＫＴリガンドは、例えば下記でありうる。
【０１５４】
【化２７−１】
2021515013.tif 000032
【０１５５】
【化２７−２】
2021515013.tif 000033
【０１５６】
ＡＫＴリガンドは、ＡＫＴおよび／またはＡＫＴ変異タンパク質、例えば、Ｅ１７Ｋ突然変異を有するＡＫＴに結合することができる。
【０１５７】
分解／破壊タグ
分解／破壊（ＥＬ）には以下が含まれるが、これらに限定されない：
【０１５８】
【化２８】
2021515013.tif 000034
【０１５９】
［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、独立してＣＲ２またはＮであり、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｒ１は、水素、メチル、またはフルオロであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
ここで、
Ｖ、Ｗ、およびＸは、ＣＲ２およびＮから独立して選択され、
Ｙは、ＣＯ、ＣＨ２、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルから独立して選択される］。
【０１６０】
【化２９】
2021515013.tif 000035
【０１６１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］。
【０１６２】
【化３０】
2021515013.tif 000036
【０１６３】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（３〜１０員カルボシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（４〜１０員ヘテロシクリル）、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ（Ｏ）ＮＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アルキル）２、および任意選択で置換されているＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜Ｃ８アリール）２から選択され］、および
【０１６４】
【化３１】
2021515013.tif 000037
【０１６５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、独立してＣＲ４またはＮであり、
ここで、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは、ＣＲ４およびＮから独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、および任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリルから独立して選択される］。
【０１６６】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、ポマリドミド（Fischer et al., 2014）、サリドマイド（Fischer et al., 2014）、レナリドミド（Fischer et al., 2014）、ＶＨ０３２（Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017）、アダマンチン（adamantine）（Xie et al., 2014）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（E.Wakeling, 1995）、ヌトリン−３ａ（Vassilev et al., 2004）、ＲＧ７１１２（Vu et al., 2013）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２（Sun et al., 2014）、ＡＡ−１１５（Aguilar et al., 2017）、ベスタチン（Hiroyuki Suda et al., 1976）、ＭＶ１（Varfolomeev et al., 2007）、ＬＣＬ１６１（Weisberg et al., 2010）、および／またはこれらの類似体でありうる。
【０１６７】
一部の態様において、分解／破壊タグは、例えば、以下の構造のうちの１つでありうる：
【０１６８】
【化３２−１】
2021515013.tif 000038
【０１６９】
【化３２−２】
2021515013.tif 000039
【０１７０】
一部の態様において、分解／破壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ  Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、および／もしくはＩＡＰリガーゼなどのＥ３リガーゼ）に結合すること、ならびに／またはＡＫＴタンパク質ミスフォールディングをもたらす疎水性基として機能を果たすことができる。
【０１７１】
リンカー
上に記載されたすべての化合物において、ＡＫＴリガンドはリンカーを介して分解／破壊タグにコンジュゲートされている。リンカーには、例えば、異なる長さの非環状もしくは環状の飽和もしくは不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバメート、芳香族、ヘテロ芳香族、複素環式、および／またはカルボニル含有の基が含まれうる。
【０１７２】
一部の態様において、リンカーは以下の式の部分でありうる：
【０１７３】
【化３３】
2021515013.tif 000040
【０１７４】
［式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５である］。
【０１７５】
一実施形態において、リンカー部分は、式９Ａの部分である。
【０１７６】
【化３４】
2021515013.tif 000041
【０１７７】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５である］。
【０１７８】
別の実施形態において、リンカー部分は、式９Ｂの部分である。
【０１７９】
【化３５】
2021515013.tif 000042
【０１８０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリルアミノ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキルもしくは４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【０１８１】
別の実施形態において、リンカー部分は、式９Ｃの部分である。
【０１８２】
【化３６】
2021515013.tif 000043
【０１８３】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、出現ごとに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている３〜１０員シクロアルコキシ、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
ＡおよびＢは、ヌルから、またはＲ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ１Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ”Ｒ１、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮＲ”Ｒ２、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ”から選択される二価部分から、独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、ヌルから、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニレン、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキレン、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキレン、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ１３スピロヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールを含む部分から、独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルケニル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ８アルキニル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、任意選択で置換されている３〜１０員カルボシクリル、任意選択で置換されている４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、これらが接続している原子と一緒になって、３〜２０員シクロアルキル、または４〜２０員ヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｎは、出現ごとに、０〜１５であり、
ｏは、０〜１５であり、
ｐは、０〜１５である］。
別の実施形態において、ＡおよびＢは、出現ごとに、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、−ＣＯ−ＮＨ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨから独立して選択される。
別の実施形態において、ｏは、０〜５である。
別の実施形態において、リンカー部分は、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および３〜１３員スピロ環からなる群から選択される環を含む。
別の実施形態において、リンカー部分は、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される１つまたは複数の環を含む。
【０１８４】
【化３７】
2021515013.tif 000044
【０１８５】
【化３８】
2021515013.tif 000045
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｎは、０〜１５である］、
【０１８６】
【化３９】
2021515013.tif 000046
【０１８７】
［式中、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜６であり、
ｏは、０〜１５である］、あるいは
【０１８８】
【化４０】
2021515013.tif 000047
【０１８９】
［式中、
Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、
ｍは、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５である］。
【０１９０】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、３〜１３員環、３〜１３員縮合環、３〜１３員架橋環、および／または３〜１３員スピロ環であり、これらのうちの１つまたは複数は、１個または複数のヘテロ原子を含有することができる。
【０１９１】
式Ｃの一部の態様において、Ｒは、下記の構造を有する。
【０１９２】
【化４１】
2021515013.tif 000048
【０１９３】
二価化合物の合成および試験
新規に合成される二価化合物（すなわち、ＡＫＴ分解剤／破壊剤）の結合親和性は、当該技術分野で既知の標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ））を使用して評価することができる。次いで細胞アッセイを使用して、ＡＫＴ分解を誘導する、およびがん細胞増殖を阻害する二価化合物の能力を評価することができる。二価化合物がＡＫＴまたはＡＫＴ変異タンパク質のタンパク質発現に変化を誘導するのを評価することの他に、酵素活性を評価することもできる。これらのステップのいずれか、またはすべてにおける使用に適したアッセイは、当該技術分野において知られており、例えば、ウエスタンブロット法、定量的質量分析（ＭＳ）、フローサイトメトリー、酵素阻害、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞増殖阻害、ならびに異種移植片およびＰＤＸモデルが含まれる。これらのステップのいずれか、またはすべてにおける使用に適した細胞系は、当該技術分野において知られており、例えば、ＬＮＣａＰ細胞（アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺癌細胞（androgen-sensitive human prostate adenocarcinoma cells））、ＰＣ３（ＰＣ−３）細胞（ＰＴＥＮホモ欠損変異ヒト前立腺がん細胞系）、ＭＣＦ７−ｎｅｏ／ＨＥＲ２細胞（ＨＥＲ２導入遺伝子乳がん細胞を安定して発現するＰＩＫ３ＣＡＥ５４５Ｋ突然変異体）、ＢＴ４７４Ｍ１細胞（ＰＩＫ３ＣＡＫ１１１Ｎ突然変異体およびＨＥＲ２増幅ヒト乳癌）、ＩＧＲＯＶ−１細胞（ＰＴＥＮＴ３１９ｆｓＸ１／Ｙ１５５ＣおよびＰＩＫ３ＣＡ１０６９  Ｗｏｖａｒｉａｎがん細胞）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞（ＰＴＥＮ欠失乳がん細胞）、ＨＣＣ１１４３細胞（トリプルネガティブ乳がん細胞（Triple Negative Breast Cancer cells）、ＴＰ５３Ｒ２４８Ｑ突然変異体）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（トリプルネガティブ乳がん細胞）、ならびにＵ８７ＭＧ細胞（ＰＴＥＮ欠失神経膠芽種細胞）が含まれる。これらのステップのいずれか、またはすべてにおける使用に適したマウスモデルは、当該技術分野において知られており、例えば、ＰＣ３前立腺がんモデル、ＭＣＦ７−ｎｅｏ／ＨＥＲ２乳がんモデル、ＬＮＣａＰ前立腺腺癌モデル、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳がんモデル、ＨＣＣ１１４３乳がんモデル、およびＴＯＶ−２１Ｇ．ｘ１卵巣がん異種移植片モデルが含まれる。
【０１９４】
非限定例として、詳細な合成プロトコールが特定の例示的なＡＫＴ分解剤／破壊剤について実施例に記載されている。
【０１９５】
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される同位体変種が考慮され、当該技術分野で既知の慣用の方法、または実施例に記載されている方法に対応する方法（適切な試薬を、これらの適切な同位体変種に置換する）を使用して合成することができる。具体的には、同位体変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが通常天然に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子に置き換えられている化合物である。有用な同位体は当該技術分野において知られており、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。したがって、例示的な同位体には、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【０１９６】
同位体変種（例えば、２Ｈを含有する同位体変種）は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要件の低減によってもたらされる治療利益を提供することができる。加えて、ある特定の同位体変種（特に、放射性同位体を含有するもの）を、薬物または基質の組織分布研究に使用することができる。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、組み込みの容易さ、および容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【０１９７】
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される溶媒和物が考慮される。溶媒和物は、例えば、本明細書に開示されている化合物の結晶化に使用される溶媒を同位体変種に置換すること（例えば、Ｈ２Ｏの代わりにＤ２Ｏ、アセトンの代わりにｄ６−アセトン、またはＤＭＳＯの代わりにｄ６−ＤＭＳＯ）により生じることができる。
【０１９８】
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容されるフッ素化変種が考慮され、当該技術分野で既知の慣用の方法、または実施例に記載されている方法に対応する方法（適切な試薬を、これらの適切なフッ素化変種に置換する）を使用して合成することができる。具体的には、フッ素化変種は、少なくとも１個の水素原子がフッ素原子（fluoro atom）に置き換えられている化合物である。フッ素化変種は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要件の低減によってもたらされる治療利益を提供することができる。
【０１９９】
例示的なＡＫＴ分解剤／破壊剤の特徴づけ
特定の例示的なＡＫＴ分解剤／破壊剤を様々な細胞およびマウスで特徴づけした（実施例１６７〜１７８、図１〜１２）。二機能性化合物のＸＦ０３８−１６５Ａ、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０３８−１７６Ａ、ＸＦ０３８−１７７Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１６８、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０４８−１、ＸＦ０４８−２、ＸＦ０４８−３、ＸＦ０４８−４、ＸＦ０４８−５、ＸＦ０４８−７、ＸＦ０４８−８、ＸＦ０５０−５、ＸＦ０５０−７、ＸＦ０５０−１６、ＸＦ０５０−１７、ＸＦ０５０−１８、ＸＦ０５０−１９、ＸＦ０５０−２０、ＸＦ０５０−２１、ＸＦ０５０−３０、ＸＦ０５０−３１、ＸＦ０５０−３２、ＸＦ０５０−３３、ＸＦ０５０−９８、ＸＦ０５０−１３３、ＸＦ０５６−９３、ＸＦ０５０−１４３、ＸＦ０５０−１４４、ＸＦ０５０−１４５、ＸＦ０５０−１６７、ＸＦ０５６−３３、ＸＦ０５６−３４、ＸＦ０５６−３５、およびＸＦ０５６−３７は、特に、ＢＴ４７４細胞においてＡＫＴのタンパク質レベルおよびＡＫＴ活性の両方を抑制するのに有効であることが見出された（図１、３、および４）。本発明者らは、ＸＦ０３８−１６６Ａ、ＸＦ０４２−１６２、ＸＦ０４２−１７０、ＸＦ０５０−２１、およびＸＦ０５０−３３誘導ＡＫＴ分解が時間依存的であり、２４時間がＢＴ４７４細胞においてもっと有意なＡＫＴ分解の時点であることをさらに実証した（図２および５）。ＸＦ０５０−２１を使用して、本発明者らは観察されたＡＫＴ分解がＶＨＬ−１、ＭＬＮ４９２４、ＭＧ１３２、およびＡＺＤ５３６３による細胞の前処理によりレスキュー（rescue）されうることを示した（図６）。図７において、本発明者らはＡＺＤ５３６３とＸＦ０５０−２１の細胞増殖阻害効果を比較した。ＸＦ０５０−２１は、ＰＣ３およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞においてＡＺＤ５３６３より良好な細胞増殖阻害活性を示した。図８において、ＸＦ０５０−２１は、ＰＣ３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＣ１１４３、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＡＺＤ５３６３より良好なコロニー形成阻害を示した。図９において、本発明者らは、ＡＫＴ分解剤（ＸＦ０５０−２１またはＸＦ０４１−１７０）およびＭＴＯＲ阻害剤（トリン１（torin1）またはラパマイシン）を使用した組み合わせ処理がＢＴ４７４細胞においてＡＴＫのタンパク質レベルおよびＡＫＴの下流シグナル伝達を有意に低減したことを示した。マウスにおいて、ＸＦ０５０−２１〜２２は、ＩＰ投与により７５ｍｇ／ｋｇで生体利用が可能であった（図１０）。追加の二機能性化合物をＰＣ−３細胞において１μＭの濃度で試験した。化合物のＸＦ０６７−１５、ＸＦ０６７−１６、ＸＦ０６７−１７、ＸＦ０６７−１８、ＸＦ０６７−４４、ＸＦ０６７−４５、ＸＦ０６７−４６、ＸＦ０６７−４７、ＸＦ０６７−９８、ＸＦ０６７−９９、ＸＦ０６７−１００、ＸＦ０６７−１０１、ＸＦ０６７−１１２、およびＸＦ０６７−１１３は、ＰＣ−３細胞において１μＭの濃度でＡＴＫのタンパク質レベルおよびＡＫＴの活性を抑制するのに有効であることが見出された（図１１および１２）。
【０２００】
医薬組成物
一部の態様において、本明細書に記載されている組成物および方法には、本明細書に開示されている１つまたは複数の二価化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用が含まれる。また含まれるものは、医薬組成物それ自体である。
【０２０１】
一部の態様において、本明細書に開示されている組成物は、がんの治療に使用される他の化合物、薬物、または薬剤を含むことができる。例えば、場合によっては、本明細書に開示されている医薬組成物を１個または複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または１０個未満）の化合物と組み合わせることができる。そのような追加の化合物には、例えば当該技術分野で既知である慣用の化学療法剤が含まれうる。同時投与される場合、本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤／破壊剤は、慣用の化学療法剤と共に作動して、機械的に追加の効果または相乗的な治療効果を生成することができる。
【０２０２】
一部の態様において、本明細書に開示されている組成物のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝液で調整して、ＡＫＴ分解剤／破壊剤またはその送達形態の安定性を増強させることができる。
【０２０３】
医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。本明細書で使用されるとき、語句「薬学的に許容される」は、ヒトに投与される場合、生理学的に耐容されると一般に考えられ、アレルギーまたは同様の有害反応、例えば急性胃ぜん動異常亢進、めまいなどを典型的に生じないと考えられる分子実体および組成物を指す。薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、本発明の化合物の薬理学的活性を壊さず、本発明の化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与されたときに非毒性である、組成物である。例示的な慣用の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルには、医薬投与に適合性がある、食塩水、溶媒、分散媒体、被覆、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが含まれる。
【０２０４】
特に、本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム（potassium hydrogen phosphate）、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づいた物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンは、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用することもできる。
【０２０５】
本明細書で使用されるとき、本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤／破壊剤には、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグが含まれることが定義される。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、カルバメート、エステル、リン酸エステル、エステルの塩、または本明細書に開示されている化合物もしくは薬剤の他の誘導体を意味し、レシピエントに投与されると、本明細書に記載されている化合物、または活性代謝産物もしくはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本明細書に開示されている化合物のバイオアベイラビリティーを、そのような化合物が哺乳動物に投与されたときに（例えば、経口投与化合物が血中により容易に吸収されるようにして）増加するもの、または生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を親種より増強するものである。好ましいプロドラッグには、水性溶解度を増強する、または胃膜を通る能動的輸送を増強する基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている、誘導体が含まれる。そのような誘導体は、過度な実験を行うことなく当業者に認識される。いずれにしても、BurgerのMedicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1: Principles and Practiceの教示が参照され、これは、そのような誘導体の教示の範囲が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤／破壊剤には、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物、およびメソ型、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒錯体、形態型、または重水素化誘導体が含まれる。
【０２０７】
特に、本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤／破壊剤の薬学的に許容される塩には、例えば、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロメチルスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−（アルキル）４＋の塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示されているＡＫＴ分解剤／破壊剤の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水もしくは油溶性または水もしくは油分散性の生成物を、そのような四級化によって得ることができる。
【０２０８】
一部の態様において、本明細書に開示されている医薬組成物は、有効量の１つまたは複数のＡＫＴ分解剤／破壊剤を含むことができる。用語「有効量」および「治療するのに有効である」は、本明細書で使用されるとき、意図される効果または生理学的帰結（例えば、細胞増殖、細胞繁殖、またはがんの治療または予防）を引き起こすための投与の文脈の範囲内で有効である時間にわたって利用される（急性または慢性投与、および定期的または連続的投与を含む）、本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。一部の態様において、医薬組成物は、がんの治療に使用される１つまたは複数の追加の化合物、薬物、または薬剤（例えば、慣用の化学療法剤）を、意図される効果または生理学的帰結（例えば、細胞増殖、細胞繁殖、またはがんの治療または予防）を引き起こすのに有効な量でさらに含むことができる。
【０２０９】
一部の態様では、本明細書に開示されている医薬組成物を、米国における販売用、米国への輸入用、または米国からの輸出用に処方することができる。
【０２１０】
医薬組成物の投与
本明細書に開示されている医薬組成物は、任意の経路を介して、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された任意の経路を介して対象に投与するために処方または適合させることができる。例示的な方法は、ＦＤＡ  Ｄａｔａ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）に記載されている（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographsで利用可能）。特に、医薬組成物は、経口、非経口、または経皮送達用に処方すること、およびこれらを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用されるとき、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。
【０２１１】
例えば、本明細書に開示されている医薬組成物は、例えば、局所的、直腸内、経鼻的（例えば、吸入スプレーもしくはネブライザーにより）、頬側、膣内、皮下（例えば、注射もしくは埋め込みレザバーにより）、または経眼的に投与することができる。
【０２１２】
例えば、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性懸濁剤、分散剤および液剤が含まれるが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与では、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤または乳剤が経口投与される場合には、油相に懸濁または溶解されていてもよい活性成分が乳化剤または懸濁化剤と組み合わされる。望ましい場合には、ある特定の甘味剤、風味剤、または着色剤を添加することができる。
【０２１３】
例えば、本発明の医薬組成物は、直腸内投与用に坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸内で溶融して活性構成成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料には、カカオバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
例えば、本発明の医薬組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、または当該技術分野で既知の他の可溶化もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製することができる。
【０２１５】
例えば、本発明の医薬組成物は、注射により（例えば、液剤または粉末剤として）投与することができる。そのような組成物は、適切な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技術により処方することができる。滅菌注射用調合剤は、また、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるものは、マンニトール、水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。このために、合成のモノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にポリオキシエチレン化型のものが有用である。これらの油剤または油懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有することができ、これらは乳剤および／または懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の処方に一般的に使用される。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤、または他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤を処方の目的に使用することもできる。
【０２１６】
一部の態様において、本発明の医薬組成物の有効用量には、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００、もしくは１００００ｍｇ／ｋｇ／日、または特定の医薬組成物の要件によるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
本明細書に開示されている医薬組成物が、本明細書に記載されている式の化合物（例えば、ＡＫＴ分解剤／破壊剤）と１個または複数の追加の化合物（がん、またはがんに関連すること、もしくはがんにより引き起こされることが知られている状態もしくは疾患を含む、任意の他の状態もしくは疾患の治療に使用される１個または複数の追加の化合物、薬物、または薬剤）との組み合わせを含む場合、化合物および追加の化合物の両方とも約１〜１００％投与量レベル、より好ましくは単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約５〜９５％で存在するべきである。追加の薬剤は、多回用量レジメンの一部として、本発明の化合物と別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は単一剤形の一部であり、本発明の化合物と一緒に混合して単一組成物にすることができる。
【０２１８】
一部の態様において、本明細書に開示されている医薬組成物を、投与説明書と共に容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
【０２１９】
治療方法
本明細書に開示されている方法は、有効量の化合物または組成物を投与して所望の効果または記述されている効果を達成することを考慮する。典型的には、本発明の組成物または組成物は１日あたり約１〜約６回投与される、または代替的もしくは追加的に連続注入として投与される。そのような投与を慢性または急性治療に使用することができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。典型的な調合剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。あるいは、そのような調合剤は、約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有することができる。
【０２２０】
一部の態様において、本開示は、ＡＫＴ分解剤／破壊剤を含む組成物の使用方法を提供し、以下の方法における本明細書に開示されている医薬組成物（下記に「Ｘ」と示されている）が含まれる：
本明細書に開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、がんであり、以下の例に「Ｙ」と参照されている）を治療する医薬として使用される物質Ｘ。Ｙを治療する医薬の製造における物質Ｘの使用、およびＹの治療における使用のための物質Ｘ。
【０２２１】
一部の態様において、開示されている方法は、治療有効量の本明細書に開示されている１つまたは複数の化合物または組成物を、そのような治療を必要とする、または必要とすることが決定された対象（例えば、哺乳類対象、例えば、ヒト対象）に投与することを含む。一部の態様において、開示されている方法は、対象を選択すること、ならびに有効量の本明細書に記載されている１つまたは複数の化合物または組成物を対象に投与すること、およびがんの予防または治療に必要であれば任意選択で投与を繰り返すことを含む。
【０２２２】
一部の態様において、対象の選択には、対象（例えば、候補対象）からサンプルを得ること、および対象が選択に適しているかを示すためにサンプルを試験することが含まれうる。一部の態様では、対象が状態または疾患を有していた、または有しているかを、医療専門家により確証または同定することができる。一部の態様において、適切な対象には、例えば、状態もしくは疾患を有する、もしくは有していたが、疾患もしくはその態様が消滅した対象、疾患の低減した症状を呈する対象（例えば、同じ状態もしくは疾患を有する他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、または状態もしくは疾患から長期間にわたって生存した対象（例えば、同じ状態もしくは疾患を有する他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）、例えば、無症候状態にある対象（例えば、同じ状態もしくは疾患を有する他の対象（例えば、大多数の対象）と比べて）が含まれる。一部の態様において、状態または疾患に対する陽性免疫応答の表示は、患者の記録、家族歴、または陽性免疫応答の徴候の検出によって行うことができる。一部の態様では、複数の当事者が対象選択に参加することができる。例えば、第１の当事者は候補対象からサンプルを得ることができ、第２の当事者はサンプルを試験することができる。一部の態様において、対象は、医師（例えば、総合診療医）によって選択または参照されうる。一部の態様において、対象選択には、選択された対象からサンプルを得ること、およびサンプルを保存すること、または本明細書に開示されている方法に使用することが含まれうる。サンプルには、例えば、細胞または細胞個体群が含まれうる。
【０２２３】
一部の態様において、治療方法は、対象が患っている疾患または状態（例えば、ＡＫＴ媒介疾患）の予防または治療の必要性に応じて、１つまたは複数の本明細書に開示されている化合物の単回投与、多回投与、および反復投与を含むことができる。一部の態様において、治療方法は、治療の前、治療の最中、または治療の後に対象の疾患のレベルを評価することを含むことができる。一部の態様において、治療は、対象の疾患レベルの減少が検出されるまで続けることができる。
【０２２４】
用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、任意の動物を指す。一部の場合において、対象は哺乳動物である。一部の場合において、用語「対象」は、本明細書で使用されるとき、ヒト（例えば、男性、女性、または小児）を指す。
【０２２５】
用語「投与する（administer）」、「投与すること（administering）」または「投与（administration）」は、本明細書で使用されるとき、形態にかかわらず、化合物または組成物を埋め込むこと、摂取すること、注射すること、吸入すること、そうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書に開示されている方法は、有効量の化合物または組成物を投与して所望の効果または記述されている効果を達成することを含む。
【０２２６】
用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」または「治療（treatment）」は、本明細書で使用されるとき、対象が患っている疾患または状態を部分的または完全に緩和する、抑制する、回復させる、または軽減することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の１つまたは複数の症状を改善する、そうでなければ有益に変更する任意の方法を意味する。本明細書で使用されるとき、特定の障害（例えば、がん）の症状からの回復は、永久的または一時的、持続性または一過性であるかにかかわらず、本発明の組成物および方法による治療に起因または関連しうる任意の和らぎを指す。一部の実施形態において、治療は、例えば、治療前の腫瘍細胞の数と比べた（例えば、対象における）腫瘍細胞の数の減少、治療前の腫瘍細胞の生存度と比べた（例えば、対象における）腫瘍細胞の生存度（例えば、平均（ａｖｅｒａｇｅ／ｍｅａｎ）生存度）の減少、腫瘍細胞の増殖率の減少、局所または遠隔腫瘍転移率の減少、または治療前の対象の症状と比べた対象における１つまたは複数の腫瘍に関連する１つまたは複数の症状の低減を促進する、またはもたらすことができる。
【０２２７】
本明細書で使用されるとき、用語「がんを治療する」は、本明細書に記載されている分解剤／破壊剤（例えば、ＡＫＴ分解剤／破壊剤）の存在下において、腫瘍の増殖率、および／または腫瘍のサイズ、および／または局所もしくは遠隔腫瘍転移率、および／または対象における全体的な腫瘍量に対して部分的または完全な減少を引き起こすこと、ならびに／あるい腫瘍生存に任意の減少を引き起こすことを意味する。
【０２２８】
用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」および「予防（prevention）」は、本明細書で使用されるとき、対象における疾患の発生の減少、または疾患もしくは関連する症状を得るリスクの減少を指す。予防は、完全なもの、例えば、対象における疾患または病理細胞の完全な非存在であってもよい。予防は、対象における疾患または病理細胞の発生が、本発明を用いることなく発生するものより少ない、後に発生する、またはゆっくりと進展するように、部分的なものであってもよい。ＡＫＴ分解剤／破壊剤で治療することができる例示的なＡＫＴ媒介疾患には、例えば、がん、炎症性、過剰増殖性、心血管性、神経変性、婦人科、および皮膚科の疾患および障害が含まれる。
【０２２９】
ある態様において、本開示のＡＫＴ分解剤は、がん、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、胃癌、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、神経線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、腎がん、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、白血病、膀胱がん、尿道がん、移行上皮癌、前立腺がん、セミノーマ、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、間質細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、骨原性肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫、骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫、松果体腫、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、上皮内癌、黒色腫、明細胞癌、ブドウ状肉腫、杯性卵管癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、ほくろ、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、神経芽細胞腫、転移性乳がん、結腸がん、口腔がん、毛様細胞白血病、頭頸部がん、難治性転移性疾患、カポジ肉腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病を含む、過剰増殖性障害の治療に用いることができる。
【０２３０】
本開示の化合物および方法を使用して、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、血管線維腫、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、黄斑変性症、多発性硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈グラフト狭窄、ペリアナストマチック人工グラフト狭窄、前立腺肥大症、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復に起因する神経損傷の抑制、瘢痕組織形成、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染、特に細菌性、ウイルス性、レトロウイルス性または寄生虫性の感染、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶、および敗血症性ショックなどの疾患および状態を治療することもできる。
【０２３１】
ＡＫＴ媒介疾患は、再発性疾患でありうる。ＡＫＴ媒介疾患は、異なる療法による１つまたは複数の以前の治療に対して難治性であった可能性がある。
【０２３２】
本明細書で使用されるとき、対象において「疾患を予防する」（例えば、がんを予防する）という用語は、例えば、発生する前に、または例えば患者もしくは患者の担当医により検出される前に、対象において疾患の１つまたは複数の症状の進展を停止させることを意味する。好ましくは、疾患（例えば、がん）は、まったく進展しない、すなわち、疾患の症状が検出されないものである。しかし、疾患の１つまたは複数の症状の進展に遅延または緩徐をもたらすこともできる。代替的または追加的に、続発した症状の１つまたは複数の重症度を減少させることができる。
【０２３３】
任意の特定の患者のための具体的な投与量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時点、排出率、薬物の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の気質、ならびに治療医師の判断を含む様々な要因によって決まる。
【０２３４】
有効量を１回または複数の投与、適用、または投与量で投与することができる。治療化合物の治療有効量（すなわち、有効投与量）は、選択された治療化合物によって決まる。さらに、治療有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物による対象の治療には、単回治療または一連の治療が含まれうる。例えば、有効量を少なくとも１回投与することができる。組成物を１日あたり１回または複数回から１週間あたり１回または複数回投与することができ、１日置きに１回が含まれる。当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康または年齢、および存在する他の疾患が含まれるが、これらに限定されないある特定の要因が、対象を有効に治療するのに必要な投与量および時点に影響を及ぼすことがありうることを理解する。
【０２３５】
投与の後に、対象では疾患のレベルについて検出、評価、またはレベルを決定することができる。一部の場合において、治療は、対象の疾患レベルに変化（例えば、減少）が検出されるまで続けることができる。患者の状態が改善される（例えば、対象における疾患のレベルが変化する（例えば、減少する））と、必要であれば、本明細書に開示されている化合物または組成物の維持用量を投与することができる。続いて、投与の投与量もしくは頻度、またはその両方を、例えば症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルに低減することができる。しかし、患者は、疾患症状の任意の再発によって長期間にわたって断続的な治療を必要とすることがある。
【０２３６】
本開示は、以下の実施例によっても記載および実証される。しかし、これらの実施例および本明細書の他の部分の他の実施例の使用は、単に説明のためであり、本発明または任意の例示的な用語の範囲および意味をいかようにも制限するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載されている任意の特定の好ましい実施形態または態様に限定されない。事実、多くの修正および変更が、本出願を読むことによって当業者に明白であり、そのような変更は本発明の精神または範囲を逸脱することなく行うことができる。したがって、本発明は、権利が与えられる請求項と等価物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ制限される。
【実施例】
【０２３７】
[実施例１]
中間体２の合成
【０２３８】
【化４２】
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１（Blake et al., 2012）（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１５分間撹拌した後、３−ブロモプロパン酸エチル（３１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に添加した。反応物を終夜撹拌した後、水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、純粋な生成物であるエチル３−（（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）プロパノエート（２５７ｍｇ、収率５８％）を得た。得られた中間体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８カラム（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２３８ｍｇ、収率９７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 9.7, 6.6, 4.1 Hz, 1H), 4.37 (td, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 12.9, 8.9 Hz, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.17 (ddt, J = 12.6, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 21.1, 7.0 Hz, 3H).Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値４８８．２０５９、実測値４８８．２０５７。
【０２３９】
[実施例２]
ＸＦ０３８−１５７Ａの合成
【０２４０】
【化４３】
2021515013.tif 000050
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＮＨ２（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０３８−１５７ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１８．２ｍｇ、９１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 6H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 4H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 7H), 3.71 - 3.54 (m, 7H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (dt, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 13.4, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５０Ｈ６６ＣｌＮ１０Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１００１．４４６９、実測値１００１．４４７２。
【０２４１】
[実施例３]
ＸＦ０３８−１５８Ａの合成
【０２４２】
【化４４】
2021515013.tif 000051
ＸＦ０３８−１５８Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＮＨ２（１２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１５８ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９．４ｍｇ、４５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 4H), 4.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 6H), 3.74 - 3.47 (m, 13H), 3.39 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.17 (dt, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.5, 9.6, 4.3 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５２Ｈ７０ＣｌＮ１０Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０４５．４７３１、実測値１０４５．４７３８。
【０２４３】
[実施例４]
ＸＦ０３８−１５９Ａの合成
【０２４４】
【化４５】
2021515013.tif 000052
ＸＦ０３８−１５９Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ４−ＮＨ２（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１５９ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．２ｍｇ、４８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 6H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 6H), 3.76 - 3.57 (m, 19H), 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ１０Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１１４７．５４１２、実測値１１４７．５４１２。
【０２４５】
[実施例５]
ＸＦ０３８−１６０Ａの合成
【０２４６】
【化４６】
2021515013.tif 000053
ＸＦ０３８−１６０Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ４−ＮＨ２（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６０ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（７．６ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 5.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.81 (dt, J = 10.9, 6.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 5H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５１Ｈ６８ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値９９９．４６７６、実測値９９９．４６７８。
【０２４７】
[実施例６]
ＸＦ０３８−１６１Ａの合成
【０２４８】
【化４７】
2021515013.tif 000054
ＸＦ０３８−１６１Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ５−ＮＨ２（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６１ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１２．７ｍｇ、６３％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 6H), 3.72 - 3.54 (m, 5H), 3.40 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 5H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５２Ｈ７０ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０１３．４８３３、実測値１０１３．４８４７。
【０２４９】
[実施例７]
ＸＦ０３８−１６２Ａの合成
【０２５０】
【化４８】
2021515013.tif 000055
ＸＦ０３８−１６２Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ６−ＮＨ２（１１．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６２ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（８．６ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 7.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 4H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 58.9, 15.4 Hz, 6H), 3.73 - 3.53 (m, 5H), 3.41 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 5H), 2.10 (s, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 4H), 1.17 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５３Ｈ７２ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０２７．４９８９、実測値１０２７．４９８３。
【０２５１】
[実施例８]
ＸＦ０３８−１６４Ａの合成
【０２５２】
【化４９】
2021515013.tif 000056
ＸＦ０３８−１６４Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ８−ＮＨ２（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６４ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９．９ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 6H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 6H), 3.73 - 3.60 (m, 5H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 5H), 2.08 (s, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 8H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５５Ｈ７６ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０５５．５３０２、実測値１０５５．５３０３。
【０２５３】
[実施例９]
ＸＦ０３８−１６５Ａの合成
【０２５４】
【化５０】
2021515013.tif 000057
ＸＦ０３８−１６５Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＮＨ２（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６５ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２．８ｍｇ、１３％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 25.3 Hz, 6H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 6H), 3.76 - 3.56 (m, 5H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 10H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５６Ｈ７８ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０６９．５４５９、実測値１０６９．５４６４。
【０２５５】
[実施例１０]
ＸＦ０３８−１６６Ａの合成
【０２５６】
【化５１】
2021515013.tif 000058
ＸＦ０３８−１６６Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１０−ＮＨ２（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１６６ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．３ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 6H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 6H), 3.72 - 3.59 (m, 5H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 5H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.60 (dt, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 12H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５７Ｈ８０ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０８３．５６１５、実測値１０８３．５６１７。
【０２５７】
[実施例１１]
ＸＦ０４２−１６２の合成
【０２５８】
【化５２】
2021515013.tif 000059
ＸＦ０４２−１６２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．０１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１０−ＮＨ２類似体（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（６．５ｍｇ、５９％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 15.8, 8.5 Hz, 6H), 7.37 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 7H), 3.62 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (td, J = 16.3, 15.4, 8.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 16H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５８Ｈ８２ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１０９７．５７７２、実測値１０８３．５７６７。
【０２５９】
[実施例１２]
ＸＦ０４２−１７１の合成
【０２６０】
【化５３】
2021515013.tif 000060
ＸＦ０４２−１７１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１７１をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（２．１ｍｇ、２５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 5.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.22 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.87 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).Ｃ４１Ｈ４９ＣｌＮ９Ｏ８＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８３０．３３８７、実測値８３０．３３８５。
【０２６１】
[実施例１３]
ＸＦ０４８−７の合成
【０２６２】
【化５４】
2021515013.tif 000061
ＸＦ０４８−７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４８−７をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（５．８ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 8H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.7, 13.8, 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 3H).Ｃ４３Ｈ５３ＣｌＮ９Ｏ９＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８７４．３６４９、実測値８７４．３６５０。
【０２６３】
[実施例１４]
ＸＦ０４８−８の合成
【０２６４】
【化５５】
2021515013.tif 000062
ＸＦ０４８−８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−３（５．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４８−８をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（４．７ｍｇ、５０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 4H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 12H), 3.56 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (q, J = 3.9, 2.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４５Ｈ５７ＣｌＮ９Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値９１８．３９１１、実測値９１８．３９１６。
【０２６５】
[実施例１５]
ＸＦ０３８−１７６Ａの合成
【０２６６】
【化５６】
2021515013.tif 000063
ＸＦ０３８−１７６Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（９．９ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−４（９．３ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１７６ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（３．５ｍｇ、２２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.56 (tt, J = 9.9, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 4H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 14H), 3.52 (dq, J = 10.3, 5.4 Hz, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４７Ｈ６１ＣｌＮ９Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値９６２．４１７４、実測値９６２．４１６７。
【０２６７】
[実施例１６]
ＸＦ０３８−１７７Ａの合成
【０２６８】
【化５７】
2021515013.tif 000064
ＸＦ０３８−１７７Ａは、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（９．９ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−５（１０．０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（５．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０３８−１７７ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（５．０ｍｇ、３０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 12.9, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 18H), 3.52 (dq, J = 14.4, 5.3 Hz, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４９Ｈ６５ＣｌＮ９Ｏ１２＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１００６．４４３６、実測値１００６．４４４９。
【０２６９】
[実施例１７]
ＸＦ０４２−１６４の合成
【０２７０】
【化５８】
2021515013.tif 000065
ＸＦ０４２−１６４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１３（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（５．８ｍｇ、７４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (ddd, J = 46.1, 8.2, 3.3 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 3.76 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 4H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (t, J = 18.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 3H).Ｃ３９Ｈ４５ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値７８６．３１２５、実測値７８６．３１３０。
【０２７１】
[実施例１８]
ＸＦ０４２−１６５の合成
【０２７２】
【化５９】
2021515013.tif 000066
ＸＦ０４２−１６５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１４（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６５をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（７．８ｍｇ、９７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.55 (q, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.0, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 4H), 3.68 - 3.46 (m, 4H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 4H), 2.28 - 2.02 (m, 3H), 1.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４０Ｈ４７ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８００．３２８１、実測値８００．３２８４。
【０２７３】
[実施例１９]
ＸＦ０４２−１６６の合成
【０２７４】
【化６０】
2021515013.tif 000067
ＸＦ０４２−１６６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１５（４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６６をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（５．７ｍｇ、７０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 3.26 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 4H), 2.30 - 2.02 (m, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).Ｃ４１Ｈ４９ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８１４．３４３８、実測値８１４．３４４３。
【０２７５】
[実施例２０]
ＸＦ０４２−１６７の合成
【０２７６】
【化６１】
2021515013.tif 000068
ＸＦ０４２−１６７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１６（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６７をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（４．７ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.16 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.35 (q, J = 9.8, 6.8 Hz, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 3H).Ｃ４２Ｈ５１ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８２８．３５９４、実測値８２８．３５９７。
【０２７７】
[実施例２１]
ＸＦ０４２−１６８の合成
【０２７８】
【化６２】
2021515013.tif 000069
ＸＦ０４２−１６８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１７（４．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１６８をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（４．７ｍｇ、５７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.68 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４３Ｈ５３ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８４２．３７５１、実測値８４２．３７５８。
【０２７９】
[実施例２２]
ＸＦ０４８−５の合成
【０２８０】
【化６３】
2021515013.tif 000070
ＸＦ０４８−５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１８（５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４８−５をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（８．８ｍｇ、９８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 17.6, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).Ｃ４４Ｈ５５ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８５６．３９０７、実測値８５６．３９１２。
【０２８１】
[実施例２３]
ＸＦ０４２−１７０の合成
【０２８２】
【化６４】
2021515013.tif 000071
ＸＦ０４２−１７０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（６．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１９（５．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１７０をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（２．８ｍｇ、３２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.94 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 18.5, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.67 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 10H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４５Ｈ５７ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８７０．４０６４、実測値８７０．４０６２。
【０２８３】
[実施例２４]
中間体３の合成
【０２８４】
【化６５】
2021515013.tif 000072
ＣＨ３ＣＮ中の中間体１（４６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（７０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１５分間撹拌した後、ベンジル（２−ヨードエチル）カルバメート（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で８時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２０１ｍｇ、収率３０％）。白色固体（２０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン（９２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）により精製した。所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、収率６８％）。この生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム炭素を添加した。この反応物をＨ２下で４時間撹拌した後、これを濾過した。濾液を濃縮した後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９１ｍｇ、収率７１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 6H), 3.57 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.29 (ddd, J = 12.7, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 2.18 (dtd, J = 10.7, 7.6, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値５５９．２７９４、実測値５５９．２７９２。
【０２８５】
[実施例２５]
ＸＦ０４８−１の合成
【０２８６】
【化６６】
2021515013.tif 000073
ＸＦ０４８−１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（７．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２１（５．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を得た（８．０ｍｇ、６８％）。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０４８−１をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（９．６ｍｇ、９５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 19.9, 7.8 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.74 (dt, J = 15.1, 5.5 Hz, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 8H), 3.53 - 3.44 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).Ｃ４３Ｈ５３ＣｌＮ９Ｏ９＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値８７４．３６４９、実測値８７４．３６３８。
【０２８７】
[実施例２６]
ＸＦ０４８−２の合成
【０２８８】
【化６７】
2021515013.tif 000074
ＸＦ０４８−２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（７．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２２（５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０４８−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を得た（１１．５ｍｇ、９４％）。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０４８−２をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（８．３ｍｇ、８２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 20.2, 8.0 Hz, 2H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 4H), 3.79 - 3.56 (m, 16H), 3.50 (p, J = 8.8, 7.6 Hz, 4H), 3.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.86 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H).Ｃ４５Ｈ５７ＣｌＮ９Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値９１８．３９１１、実測値９１８．３９１４。
【０２８９】
[実施例２７]
ＸＦ０４８−３の合成
【０２９０】
【化６８】
2021515013.tif 000075
ＸＦ０４８−３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（７．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２３（６．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０４８−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を得た（９．９ｍｇ、７８％）。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０４８−３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（６．９ｍｇ、８０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 8.5, 4.0, 1.9 Hz, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 5H), 3.69 - 3.52 (m, 16H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).Ｃ４７Ｈ６１ＣｌＮ９Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値９６２．４１７４、実測値９６２．４１５４。
【０２９１】
[実施例２８]
ＸＦ０４８−４の合成
【０２９２】
【化６９】
2021515013.tif 000076
ＸＦ０４８−４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（７．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２３（６．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０４８−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を得た（３．０ｍｇ、２３％）。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０４８−４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１．２ｍｇ、３８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 18.9, 7.8 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 5H), 3.68 - 3.51 (m, 21H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).Ｃ４９Ｈ６５ＣｌＮ９Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：分子量計算値１００６．４４３６、実測値１００６．４４４１。
【０２９３】
[実施例２９]
中間体６の合成
【０２９４】
【化７０】
2021515013.tif 000077
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体４（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体５（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）（Addie et al.）の溶液に、ＥＤＣＩ（１５９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を逆相カラム（０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（４１６ｍｇ、９９％）。この生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム炭素を添加した。この反応物をＨ２下で４時間撹拌した後、これをセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相カラム（０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体６をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１７２ｍｇ、収率５１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.47 - 8.31 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 16.0, 5.8 Hz, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.46 - 4.19 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.60 - 3.33 (m, 6H), 3.18 - 2.76 (m, 4H), 2.46 - 2.07 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ８Ｏ３＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値５９７．３０６３、実測値５９７．３０７９。
【０２９５】
[実施例３０]
ＸＦ０５０−５の合成
【０２９６】
【化７１】
2021515013.tif 000078
ＸＦ０５０−５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０３８−１５７Ａを調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−５をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１９．４ｍｇ、８６％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 4H), 4.17 - 4.03 (m, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.27 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H), 3.14 (td, J = 12.1, 5.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５１Ｈ６６ＣｌＮ１２Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０２５．４５８１、実測値１０２５．４５９０。
【０２９７】
[実施例３１]
ＸＦ０５０−６の合成
【０２９８】
【化７２】
2021515013.tif 000079
ＸＦ０５０−６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−６をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．９ｍｇ、５２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 4H), 4.53 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 4H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 5H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.02 (s, 9H).Ｃ５３Ｈ７０ＣｌＮ１２Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０５３．４８９４、実測値１０５３．４８９５。
【０２９９】
[実施例３２]
ＸＦ０５０−７の合成
【０３００】
【化７３】
2021515013.tif 000080
ＸＦ０５０−７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−７をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２１．１ｍｇ、８９％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.47 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 4.04 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 5H), 3.75 - 3.68 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.02 (s, 9H).Ｃ５３Ｈ７０ＣｌＮ１２Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０６９．４８４３、実測値１０６９．４８５０。
【０３０１】
[実施例３３]
ＸＦ０５０−８の合成
【０３０２】
【化７４】
2021515013.tif 000081
ＸＦ０５０−８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１３．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１８．３ｍｇ、７６％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.59 - 4.45 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.54 (dt, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.40 - 2.15 (m, 5H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５５Ｈ７４ＣｌＮ１２Ｏ８Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０９７．５１５６、実測値１０９７．５１６０。
【０３０３】
[実施例３４]
ＸＦ０５０−９の合成
【０３０４】
【化７５】
2021515013.tif 000082
ＸＦ０５０−９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１４．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−９をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１９．２ｍｇ、７８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 9H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.66 (brs, 4H), 4.57 - 4.48 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 9H), 3.26 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.39 - 2.15 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５５Ｈ７４ＣｌＮ１２Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１１３．５１０５、実測値１１１３．５１２０。
【０３０５】
[実施例３５]
ＸＦ０５０−１０の合成
【０３０６】
【化７６】
2021515013.tif 000083
ＸＦ０５０−１０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１０をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．２ｍｇ、５３％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 4H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 5H), 3.70 (dq, J = 16.1, 5.1, 4.1 Hz, 5H), 3.60 - 3.54 (m, 8H), 3.25 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 6H), 2.48 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 2.41 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５７Ｈ７８ＣｌＮ１２Ｏ９Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１４１．５４１８、実測値１１４１．５４３８。
【０３０７】
[実施例３６]
ＸＦ０５０−１１の合成
【０３０８】
【化７７】
2021515013.tif 000084
ＸＦ０５０−１１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ４−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１５．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１１をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１４．０ｍｇ、５４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 9H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 4H), 4.60 - 4.45 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.62 - 3.51 (m, 12H), 3.26 (td, J = 12.4, 4.7 Hz, 2H), 3.10 (td, J = 12.1, 5.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 6H), 2.51 - 2.42 (m, 4H), 2.39 - 2.14 (m, 5H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).Ｃ５９Ｈ８２ＣｌＮ１２Ｏ１０Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１８５．５６８１、実測値１１８５．５６６５。
【０３０９】
[実施例３７]
ＸＦ０５０−１２の合成
【０３１０】
【化７８】
2021515013.tif 000085
ＸＦ０５０−１２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１６．３ｍｇ、６２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55 - 7.17 (m, 9H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 8H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 16H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.13 (m, 5H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５９Ｈ８２ＣｌＮ１２Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２０１．５６３０、実測値１２０１．５６５１。
【０３１１】
[実施例３８]
ＸＦ０５０−１３の合成
【０３１２】
【化７９】
2021515013.tif 000086
ＸＦ０５０−１３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ（１６．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１７．３ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 4H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 5H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.49 (m, 16H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.11 (td, J = 12.2, 5.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 6H), 2.52 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.13 (m, 5H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).Ｃ６１Ｈ８６ＣｌＮ１２Ｏ１１Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２２９．５９４３、実測値１２２９．５９５０。
【０３１３】
[実施例３９]
ＸＦ０５０−１４の合成
【０３１４】
【化８０】
2021515013.tif 000087
ＸＦ０５０−１４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ２−ＣＯ２Ｈ（１１．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１４をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１９．９ｍｇ、９０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 9H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.45 (m, 5H), 4.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 5H), 3.27 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.13 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.02 (s, 9H).Ｃ５１Ｈ６６ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１００９．４６３２、実測値１００９．４６３８。
【０３１５】
[実施例４０]
ＸＦ０５０−１５の合成
【０３１６】
【化８１】
2021515013.tif 000088
ＸＦ０５０−１５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ３−ＣＯ２Ｈ（１２．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１５をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．９ｍｇ、６２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 9H), 6.95 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 3H), 4.60 - 4.45 (m, 5H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.12 (m, 8H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 1.7 Hz, 9H).Ｃ５２Ｈ６８ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０２３．４７８９、実測値１０２３．４７９４。
【０３１７】
[実施例４１]
ＸＦ０５０−１６の合成
【０３１８】
【化８２】
2021515013.tif 000089
ＸＦ０５０−１６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ４−ＣＯ２Ｈ（１２．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１６をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１４．０ｍｇ、６１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 9H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (td, J = 7.1, 4.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.13 (m, 8H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５３Ｈ７０ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０３７．４９４５、実測値１０３７．４９２３。
【０３１９】
[実施例４２]
ＸＦ０５０−１７の合成
【０３２０】
【化８３】
2021515013.tif 000090
ＸＦ０５０−１７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ５−ＣＯ２Ｈ（１２．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１７をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１６．３ｍｇ、７０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.55 - 7.25 (m, 9H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 4.58 - 4.45 (m, 4H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 5H), 3.27 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.14 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.14 (m, 8H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).Ｃ５４Ｈ７２ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０５１．５１０２、実測値１０５１．５０９４。
【０３２１】
[実施例４３]
ＸＦ０５０−１８の合成
【０３２２】
【化８４】
2021515013.tif 000091
ＸＦ０５０−１８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ６−ＣＯ２Ｈ（１２．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．９ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 - 7.19 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 4H), 4.59 - 4.45 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.2, 5.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.14 (m, 7H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 4H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５５Ｈ７４ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０６５．５２５８、実測値１０６５．５２７２。
【０３２３】
[実施例４４]
ＸＦ０５０−１９の合成
【０３２４】
【化８５】
2021515013.tif 000092
ＸＦ０５０−１９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ７−ＣＯ２Ｈ（１３．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１９をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１０．４ｍｇ、４４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.25 (m, 9H), 6.95 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 4H), 4.59 - 4.47 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.0, 5.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.14 (m, 7H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.34 (s, 6H), 1.03 (d, J = 1.9 Hz, 9H).Ｃ５６Ｈ７６ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０７９．５４１５、実測値１０７９．５４１４。
【０３２５】
[実施例４５]
ＸＦ０５０−２０の合成
【０３２６】
【化８６】
2021515013.tif 000093
ＸＦ０５０−２０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ８−ＣＯ２Ｈ（１３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２０をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．６ｍｇ、６０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 9H), 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 4H), 4.59 - 4.46 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 3.13 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.14 (m, 7H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.32 (s, 8H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５７Ｈ７８ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０９３．５５７１、実測値１０９３．５５６１。
【０３２７】
[実施例４６]
ＸＦ０５０−２１の合成
【０３２８】
【化８７】
2021515013.tif 000094
ＸＦ０５０−２１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯ２Ｈ（１３．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の白色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２１をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１６．０ｍｇ、６６％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 9H), 6.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 4H), 4.59 - 4.47 (m, 4H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.14 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.15 (m, 7H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.58 (td, J = 10.8, 8.0, 4.1 Hz, 4H), 1.31 (s, 10H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５８Ｈ８０ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１０７．５９２８、実測値１１０７．５９２６。
【０３２９】
[実施例４７]
ＸＦ０５０−２２の合成
【０３３０】
【化８８】
2021515013.tif 000095
ＸＦ０５０−２２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−６（７．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２２をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（２．９ｍｇ、１６％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.3, 2.7 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 (q, J = 12.1 Hz, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.12 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.51 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８１０．３２３７、実測値８１０．３２４６。
【０３３１】
[実施例４８]
ＸＦ０５０−２３の合成
【０３３２】
【化８９】
2021515013.tif 000096
ＸＦ０５０−２３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−７（７．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．２ｍｇ、８９％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.84 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.08 (td, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.37 - 1.98 (m, 6H).Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８２４．３３９４、実測値８２４．３３９４。
【０３３３】
[実施例４９]
ＸＦ０５０−２４の合成
【０３３４】
【化９０】
2021515013.tif 000097
ＸＦ０５０−２４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−８（７．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１２．５ｍｇ、６８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 17.5, 3.5 Hz, 5H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 4H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 17.1, 11.5, 4.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 5H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 10.5, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H).Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８３８．３５５０、実測値８３８．３５５２。
【０３３５】
[実施例５０]
ＸＦ０５０−２５の合成
【０３３６】
【化９１】
2021515013.tif 000098
ＸＦ０５０−２５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−９（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２５をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（９．６ｍｇ、５１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 3.5 Hz, 5H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 12.8, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 3.82 (q, J = 12.0 Hz, 4H), 3.36 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.24 (td, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 3.10 (td, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H), 2.85 (dddd, J = 19.5, 14.1, 5.3, 2.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.55 (m, 5H), 2.48 (s, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (tt, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 4H).Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８５２．３７０７、実測値８５２．３７１０。
【０３３７】
[実施例５１]
ＸＦ０５０−２６の合成
【０３３８】
【化９２】
2021515013.tif 000099
ＸＦ０５０−２６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１０（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２６をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１３．９ｍｇ、７３％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 3.85 (q, J = 12.1 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.11 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 5H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (tt, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (tt, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H).Ｃ４４Ｈ５３ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８６６．３８６３、実測値８６６．３８５９。
【０３３９】
[実施例５２]
ＸＦ０５０−２７の合成
【０３４０】
【化９３】
2021515013.tif 000100
ＸＦ０５０−２７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１１（８．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２７をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１４．５ｍｇ、７５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.85 (q, J = 12.1 Hz, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 3.27 (td, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 3.12 (td, J = 12.1, 5.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.41 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (d, 1H), 2.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.64 (dp, J = 37.0, 7.2 Hz, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 4H).Ｃ４５Ｈ５５ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８８０．４０２０、実測値８８０．４０２６。
【０３４１】
[実施例５３]
ＸＦ０５０−２８の合成
【０３４２】
【化９４】
2021515013.tif 000101
ＸＦ０５０−２８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−１２（９．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２８をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１５．５ｍｇ、７８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 3.84 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.12 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 17.6, 13.9, 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 5H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.1, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 6H).Ｃ４６Ｈ５７ＣｌＮ１１Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８９４．４１７６、実測値８９４．４１９２。
【０３４３】
[実施例５４]
ＸＦ０５０−２９の合成
【０３４４】
【化９５】
2021515013.tif 000102
ＸＦ０５０−２９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２０（８．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−２９をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．７ｍｇ、８７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.6, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 3.7, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (ddd, J = 12.7, 5.5, 2.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 3H), 3.91 - 3.74 (m, 6H), 3.70 (tt, J = 4.7, 2.2 Hz, 3H), 3.48 (td, J = 4.9, 4.3, 2.3 Hz, 3H), 3.15 (td, J = 15.0, 13.5, 8.3 Hz, 2H), 2.95 (dq, J = 12.2, 5.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 2.32 - 2.06 (m, 5H), 2.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H).Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ１１Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８６８．３６５６、実測値８６８．３６６１。
【０３４５】
[実施例５５]
ＸＦ０５０−３０の合成
【０３４６】
【化９６】
2021515013.tif 000103
ＸＦ０５０−３０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２１（９．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−３０をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１５．８ｍｇ、７９％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.54 (ddt, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 12.6, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 3H), 3.89 - 3.80 (m, 3H), 3.73 (td, J = 6.0, 1.7 Hz, 2H), 3.68 (td, J = 5.2, 2.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 5H), 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 3.22 (td, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.84 (ddt, J = 17.7, 13.8, 4.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 6H), 2.35 - 2.07 (m, 5H), 2.02 (d, J = 14.7 Hz, 1H).Ｃ４５Ｈ５５ＣｌＮ１１Ｏ８＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９１２．３９１８、実測値９１２．３９０２。
【０３４７】
[実施例５６]
ＸＦ０５０−３１の合成
【０３４８】
【化９７】
2021515013.tif 000104
ＸＦ０５０−３１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２２（１０．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−３１をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．２ｍｇ、７７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 12.6, 5.4, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 9.4, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 8H), 3.53 - 3.44 (m, 4H), 3.25 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 7H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.7 Hz, 1H).Ｃ４７Ｈ５９ＣｌＮ１１Ｏ９＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値９５６．４１８０、実測値９５６．４１８３。
【０３４９】
[実施例５７]
ＸＦ０５０−３２の合成
【０３５０】
【化９８】
2021515013.tif 000105
ＸＦ０５０−３２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２３（１１．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−３２をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１２．８ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.8, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 3H), 3.85 (dt, J = 15.4, 9.3 Hz, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.62 (ttt, J = 5.6, 3.6, 1.9 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 9H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.25 (td, J = 12.1, 4.3 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 12.1, 5.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 7H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.7 Hz, 1H).Ｃ４９Ｈ６３ＣｌＮ１１Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０００．４４４２、実測値１０００．４４６２。
【０３５１】
[実施例５８]
ＸＦ０５０−３３の合成
【０３５２】
【化９９】
2021515013.tif 000106
ＸＦ０５０−３３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−２４（１２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＴＦＡ塩形態の黄色固体を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により単離した。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−３３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（５．０ｍｇ、２２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) 8.37 (s, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 7H), 3.58 - 3.51 (m, 10H), 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.24 (td, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 3.08 (td, J = 12.1, 5.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.55 (m, 7H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H).Ｃ５１Ｈ６７ＣｌＮ１１Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０４４．４７０５、実測値１０４４．４７１１。
【０３５３】
[実施例５９]
ＸＦ０５０−９８の合成
【０３５４】
【化１００】
2021515013.tif 000107
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１２−オキソドデカン酸（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、対応する生成物を得た。この生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、反応混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−９８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１７．４ｍｇ、７９％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.43 (dp, J = 4.3, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (ddt, J = 12.8, 9.8, 4.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.14 (m, 5H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 4.9 Hz, 12H), 1.19 (d, J = 21.4, 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５８Ｈ８２ＣｌＮ１０Ｏ７Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０９７．５７７２、実測値１０９７．５７６８。
【０３５５】
[実施例６０]
ＸＦ０５０−１３２の合成
【０３５６】
【化１０１】
2021515013.tif 000108
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（７．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（７．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０５０−１３２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（８．８ｍｇ、４１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.9, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 16.7, 1.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.97 - 3.46 (m, 8H), 3.44 - 3.23 (m, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (qd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.39 - 1.24 (m, 8H), 1.24 - 1.08 (m, 3H).Ｃ４５Ｈ５９ＣｌＮ９Ｏ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８５６．４２７１、実測値８５６．４２７７。
【０３５７】
[実施例６１]
ＸＦ０５０−１３３の合成
【０３５８】
【化１０２】
2021515013.tif 000109
ＸＦ０５０−１３３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（１２．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４−（（８−アミノオクチル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（７．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−１３２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１３３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１０．２ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 8H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４５Ｈ５６ＣｌＮ８Ｏ８＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８７１．３９０４、実測値８７１．３９３８。
【０３５９】
[実施例６２]
ＸＦ０５０−１３４の合成
【０３６０】
【化１０３】
2021515013.tif 000110
ＸＦ０５０−１３４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体３（１９．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、９−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ノナン酸（１４．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−９８を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１３４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（２２．１ｍｇ、７４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 5H), 7.12 - 6.90 (m, 2H), 5.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (ddd, J = 12.9, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.24 - 3.31 (m, 15H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.02 (m, 5H), 1.71 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 8H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４５Ｈ５７ＣｌＮ９Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８７０．４０６４、実測値８７０．４０５６。
【０３６１】
[実施例６３]
ＸＦ０５０−９３の合成
【０３６２】
【化１０４】
2021515013.tif 000111
ＸＦ０５６−９３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体２（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４−（９−アミノノニル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−１３２を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−９３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．２ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 12.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.47 - 3.23 (m, 6H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 5H), 1.30 (d, J = 3.4 Hz, 5H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H).Ｃ４６Ｈ５８ＣｌＮ８Ｏ７＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値８６９．４１１２、実測値８６９．４１２３。
【０３６３】
[実施例６４]
ＸＦ０５０−１４３の合成
【０３６４】
【化１０５】
2021515013.tif 000112
ＸＦ０５０−１４３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１０−ＣＯＯＨ（１２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１４３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．５ｍｇ、６０％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 - 7.29 (m, 9H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 9H), 3.13 (td, J = 12.2, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 15.2, 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 15.0, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.58 (dp, J = 14.4, 7.3, 6.6 Hz, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 12H), 1.03 (s, 9H).Ｃ５９Ｈ８２ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１２１．５８８４、実測値１１２１．５８９８。
【０３６５】
[実施例６５]
ＸＦ０５０−１４４の合成
【０３６６】
【化１０６】
2021515013.tif 000113
ＸＦ０５０−１４４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１１−ＣＯＯＨ（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１４４をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１５ｍｇ、６６％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.06 - 8.86 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.57 - 7.27 (m, 9H), 6.94 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 3H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 3.61 - 2.89 (m, 10H), 2.65 - 1.95 (m, 15H), 1.58 (dh, J = 15.0, 7.3 Hz, 4H), 1.30 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 14H), 1.09 - 0.89 (m, 9H).Ｃ６０Ｈ８４ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１３５．６０４１、実測値１１３５．６０３４。
【０３６７】
[実施例６６]
ＸＦ０５０−１４５の合成
【０３６８】
【化１０７】
2021515013.tif 000114
ＸＦ０５０−１４５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１２−ＣＯＯＨ（１３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１４５をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２０．２ｍｇ、８８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.55 - 7.24 (m, 9H), 7.07 - 6.84 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 3H), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 4H), 3.61 - 2.95 (m, 10H), 2.66 (dddd, J = 44.2, 15.0, 10.8, 4.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 - 2.14 (m, 8H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.39 - 1.19 (m, 16H), 1.03 (s, 9H).Ｃ６１Ｈ８６ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１４９．６１９７、実測値１１４９．６１７６。
【０３６９】
[実施例６７]
ＸＦ０５０−１６７の合成
【０３７０】
【化１０８】
2021515013.tif 000115
ＸＦ０５０−１６７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（２３．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯＯＨ類似体（２１．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（１０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５０−１６７をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２２．４ｍｇ、６１％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 3H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.64 - 2.91 (m, 10H), 2.69 (ddd, J = 15.1, 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 15.1, 10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.13 (m, 8H), 2.04 (dq, J = 14.7, 3.2, 2.2 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 10H), 1.04 (s, 9H).Ｃ５９Ｈ８２ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１２１．５８８４、実測値１１２１．５８６９。
【０３７１】
[実施例６８]
ＸＦ０５６−３３の合成
【０３７２】
【化１０９】
2021515013.tif 000116
ＸＦ０５６−３３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ６−ＣＯＯＨ（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−３３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１０．３ｍｇ、４７％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 20.2, 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.69 - 3.48 (m, 23H), 3.41 - 3.07 (m, 10H), 2.87 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 5H), 2.41 - 2.24 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 29.7, 13.5 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 1H).Ｃ５３Ｈ７１ＣｌＮ１１Ｏ１２＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０８８．４９６７、実測値１０８８．４９７４。
【０３７３】
[実施例６９]
ＸＦ０５６−３４の合成
【０３７４】
【化１１０】
2021515013.tif 000117
ＸＦ０５６−３４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ８−ＣＯＯＨ（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−３４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、６８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 21.5, 7.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.61 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 3.37 (m, 36H), 3.36 - 3.00 (m, 10H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.53 (m, 5H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 3H).Ｃ５７Ｈ７９ＣｌＮ１１Ｏ１４＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１７６．５４９１、実測値１１７６．５４７５。
【０３７５】
[実施例７０]
ＸＦ０５６−３５の合成
【０３７６】
【化１１１】
2021515013.tif 000118
ＸＦ０５６−３５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ９−ＣＯＯＨ（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−３５をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１５．９ｍｇ、６５％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 22.3, 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 2H), 4.64 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.39 (m, 40H), 3.39 - 2.96 (m, 10H), 2.87 (td, J = 16.2, 14.3, 5.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 5H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 1.97 (m, 3H).Ｃ５９Ｈ８３ＣｌＮ１１Ｏ１５＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１２２０．５７５３、実測値１２２０．５７６７。
【０３７７】
[実施例７１]
ＸＦ０５６−３６の合成
【０３７８】
【化１１２】
2021515013.tif 000119
ＸＦ０５６−３６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸（１４．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−３６をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、７８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 6H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.36 (m, 20H), 3.38 - 3.04 (m, 10H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 31.5, 17.7 Hz, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H).Ｃ５１Ｈ６９ＣｌＮ１１Ｏ１０＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０３０．４９１２、実測値１０３０．４９４５。
【０３７９】
[実施例７２]
ＸＦ０５６−３７の合成
【０３８０】
【化１１３】
2021515013.tif 000120
ＸＦ０５６−３７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−３７をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１３．４ｍｇ、６４％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.60 (q, J = 17.4, 13.4 Hz, 16H), 3.37 - 3.02 (m, 10H), 2.88 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 5H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H).Ｃ５１Ｈ６６ＣｌＮ１０Ｏ１２＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０４５．４５４５、実測値１０４５．４５３４。
【０３８１】
[実施例７３]
ＸＦ０５６−７３の合成
【０３８２】
【化１１４】
2021515013.tif 000121
ＸＦ０５６−７３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１９−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン酸（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０５６−７３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１２．１ｍｇ、５８％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59 (dt, J = 17.2, 4.5 Hz, 17H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 9H), 3.23 - 3.06 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 5H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.16 (t, J = 17.3 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.94 (p, J = 6.8 Hz, 2H).Ｃ５２Ｈ６８ＣｌＮ１０Ｏ１１＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１０４３．４７５２、実測値１０４３．４７４６。
【０３８３】
[実施例７４]
ＸＦ０６１−１０の合成
【０３８４】
【化１１５】
2021515013.tif 000122
ＸＦ０６１−１０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体６（１２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデカン酸（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０５０−５を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６１−１０をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９．３ｍｇ、４２％）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 7H), 6.94 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.4, 8.6 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.58 - 2.97 (m, 10H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (ddd, J = 14.6, 9.1, 5.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.13 (m, 14H), 1.07 (s, 9H).Ｃ５８Ｈ８０ＣｌＮ１２Ｏ６Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値１１０７．５７２８、実測値１１０７．５７４５。
【０３８５】
[実施例７５]
中間体８の合成
【０３８６】
【化１１６】
2021515013.tif 000123
２．５ｍＬのジオキサンおよび１．５ｍＬのＨ２Ｏ中の中間体７（Lapierre et al.、２０１６）（１５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（１３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間脱気した後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を除去し、混合物を逆相Ｃ１８カラム（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２０６ｍｇ、収率９７％）。この生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した後、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、混合物を逆相Ｃ１８カラム（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１９３ｍｇ、収率９９％）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．２８７８。
【０３８７】
[実施例７６]
ＸＦ０６７−１の合成
【０３８８】
【化１１７】
2021515013.tif 000124
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＮＨ２（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、対応する生成物を得た。この生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、反応混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０６７−１をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（７．８ｍｇ、３８％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 5H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 11.7, 10.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０１８．４７６２。
【０３８９】
[実施例７７]
ＸＦ０６７−２の合成
【０３９０】
【化１１８】
2021515013.tif 000125
ＸＦ０６７−２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＰＥＧ１−ＮＨ２（１５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１４．６ｍｇ、７１％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.53 (dq, J = 9.8, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.38 (ddt, J = 26.6, 10.1, 5.3 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 9.1, 5.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.08 (ddt, J = 12.2, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０３２．４９１２。
【０３９１】
[実施例７８]
ＸＦ０６７−３の合成
【０３９２】
【化１１９】
2021515013.tif 000126
ＸＦ０６７−３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＰＥＧ２−ＮＨ２（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１０．５ｍｇ、４９％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 18.9, 7.4 Hz, 2H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 20.7, 8.0 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 5H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 5H), 3.25 (ddd, J = 14.2, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (td, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J = 25.6, 11.5, 4.7 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０６２．５０２３。
【０３９３】
[実施例７９]
ＸＦ０６７−４の合成
【０３９４】
【化１２０】
2021515013.tif 000127
ＸＦ０６７−４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＰＥＧ２−ＮＨ２（１６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−４をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１２．６ｍｇ、５８％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 20.3, 7.9 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 14.6, 9.0, 5.8 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 13.3, 9.0, 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７６．５１６４。
【０３９５】
[実施例８０]
ＸＦ０６７−５の合成
【０３９６】
【化１２１】
2021515013.tif 000128
ＸＦ０６７−５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＰＥＧ３−ＮＨ２（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−５をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１６．４ｍｇ、７４％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 19.6, 7.8 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 14.3, 8.7 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１１０６．５２６８。
【０３９７】
[実施例８１]
ＸＦ０６７−６の合成
【０３９８】
【化１２２】
2021515013.tif 000129
ＸＦ０６７−６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＰＥＧ３−ＮＨ２（１７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−６をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１２．２ｍｇ、５４％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.53 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 14.4, 8.6 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 13.7, 9.1, 6.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 15.6, 11.0, 10.1, 5.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１１２０．５４２３。
【０３９９】
[実施例８２]
ＸＦ０６７−７の合成
【０４００】
【化１２３】
2021515013.tif 000130
ＸＦ０６７−７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＰＥＧ４−ＮＨ２（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−７をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１２．２ｍｇ、５２％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.70 (ddq, J = 28.0, 10.3, 5.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 8H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１１６４．５６７３。
【０４０１】
[実施例８３]
ＸＦ０６７−８の合成
【０４０２】
【化１２４】
2021515013.tif 000131
ＸＦ０６７−８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＣＨ２ＣＨ２ＰＥＧ５−ＮＨ２（１８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．９ｍｇ、５８％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.72 (dtt, J = 21.3, 10.3, 5.4 Hz, 2H), 3.59 (ddt, J = 15.3, 10.8, 4.4 Hz, 12H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.34 (dq, J = 13.7, 7.8, 5.9 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２０８．５９４８。
【０４０３】
[実施例８４]
ＸＦ０６７−９の合成
【０４０４】
【化１２５】
2021515013.tif 000132
ＸＦ０６７−９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１−ＮＨ２（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−９をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１１．７ｍｇ、６０％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91 (tt, J = 9.3, 5.6 Hz, 2H), 2.72 (dq, J = 14.3, 9.3, 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：９７４．４４８６。
【０４０５】
[実施例８５]
ＸＦ０６７−１０の合成
【０４０６】
【化１２６】
2021515013.tif 000133
ＸＦ０６７−１０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ２−ＮＨ２（１４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１０をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．５ｍｇ、６８％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 5H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 4H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.09 (tdd, J = 17.2, 10.8, 6.6 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：９８８．４６３８。
【０４０７】
[実施例８６]
ＸＦ０６７−１１の合成
【０４０８】
【化１２７】
2021515013.tif 000134
ＸＦ０６７−１１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ３−ＮＨ２（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１１をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．８ｍｇ、６９％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.72 (td, J = 14.3, 11.7, 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１００２．４８０４。
【０４０９】
[実施例８７]
ＸＦ０６７−１２の合成
【０４１０】
【化１２８】
2021515013.tif 000135
ＸＦ０６７−１２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ４−ＮＨ２（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１５．５ｍｇ、７６％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 14.5, 8.6 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 13.2, 8.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０１６．４９７６。
【０４１１】
[実施例８８]
ＸＦ０６７−１３の合成
【０４１２】
【化１２９】
2021515013.tif 000136
ＸＦ０６７−１３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ５−ＮＨ２（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（１３．６ｍｇ、６６％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 18.0, 7.8 Hz, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 14.7, 11.9, 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.46 (dp, J = 15.1, 7.1 Hz, 2H), 1.35 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０３０．５１１１。
【０４１３】
[実施例８９]
ＸＦ０６７−１４の合成
【０４１４】
【化１３０】
2021515013.tif 000137
ＸＦ０６７−１４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ６−ＮＨ２（１１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１４をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（８．４ｍｇ、４０％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 14.6, 8.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (tq, J = 16.4, 10.0, 7.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.03 (m, 5H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４４．５２８４。
【０４１５】
[実施例９０]
ＸＦ０６７−１５の合成
【０４１６】
【化１３１】
2021515013.tif 000138
ＸＦ０６７−１５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ７−ＮＨ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１５をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９．６ｍｇ、４５％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０５８．５４２５。
【０４１７】
[実施例９１]
ＸＦ０６７−１６の合成
【０４１８】
【化１３２】
2021515013.tif 000139
ＸＦ０６７−１６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ８−ＮＨ２（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１６をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（８．６ｍｇ、４０％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 3H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 14.6, 6.1 Hz, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (tqd, J = 10.8, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.23 (ddq, J = 29.7, 14.6, 7.3 Hz, 3H), 2.10 (dddd, J = 23.5, 17.8, 10.5, 5.8 Hz, 2H), 1.54 (qq, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 1.32 (dp, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０７２．５５９８。
【０４１９】
[実施例９２]
ＸＦ０６７−１７の合成
【０４２０】
【化１３３】
2021515013.tif 000140
ＸＦ０６７−１７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＮＨ２（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１７をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（７．３ｍｇ、３４％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 9.8, 7.7 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 14.0, 8.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 5H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.56 (ddq, J = 20.4, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.11 (m, 4H), 1.06 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８６．５７２１。
【０４２１】
[実施例９３]
ＸＦ０６７−１８の合成
【０４２２】
【化１３４】
2021515013.tif 000141
ＸＦ０６７−１８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ１０−ＮＨ２（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１８をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（８．７ｍｇ、３７％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 9.4, 5.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (tt, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 14.8, 7.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 6H), 1.22 - 1.10 (m, 8H), 1.05 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１１１０．５９１２。
【０４２３】
[実施例９４]
ＸＦ０６７−１９の合成
【０４２４】
【化１３５】
2021515013.tif 000142
ＸＦ０６７−１９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ１−ＮＨ２（９．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−１９をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１０．９ｍｇ、６４％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 21.3, 10.7, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 3.01 (h, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 14.1, 8.1 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 18.2, 13.5, 6.6 Hz, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.32 (ddd, J = 16.4, 10.8, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (dp, J = 16.5, 7.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８４７．３６６８。
【０４２５】
[実施例９５]
ＸＦ０６７−２０の合成
【０４２６】
【化１３６】
2021515013.tif 000143
ＸＦ０６７−２０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ２−ＮＨ２（１０．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２０をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１３．４ｍｇ、７５％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 4H), 3.30 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.81 (ddd, J = 18.1, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (qt, J = 10.5, 6.4 Hz, 1H), 2.06 (ddq, J = 18.7, 12.1, 6.9, 6.1 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８９１．３９４５。
【０４２７】
[実施例９６]
ＸＦ０６７−２１の合成
【０４２８】
【化１３７】
2021515013.tif 000144
ＸＦ０６７−２１は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ３−ＮＨ２（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２１をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１１．９ｍｇ、６４％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.81 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (p, J = 4.5, 3.8 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 21.3, 5.3 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (qd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J = 17.7, 11.6, 6.9 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：９３５．４１８７。
【０４２９】
[実施例９７]
ＸＦ０６７−２２の合成
【０４３０】
【化１３８】
2021515013.tif 000145
ＸＦ０６７−２２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ４−ＮＨ２（１１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２２をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（９．５ｍｇ、４９％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 8H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：９７９．４４６３。
【０４３１】
[実施例９８]
ＸＦ０６７−２３の合成
【０４３２】
【化１３９】
2021515013.tif 000146
ＸＦ０６７−２３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−ＰＥＧ５−ＮＨ２（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２３をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１１．３ｍｇ、５５％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 17.2, 7.9 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 12H), 3.52 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (dq, J = 14.4, 8.5, 7.2 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 18.0, 13.6, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (tt, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 12.6, 7.5, 6.6 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２３．４７３８。
【０４３３】
[実施例９９]
ＸＦ０６７−２４の合成
【０４３４】
【化１４０】
2021515013.tif 000147
ＸＦ０６７−２４は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ２−ＮＨ２（８．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２４をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１０．５ｍｇ、６５％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.27 (七重線, J = 6.5, 5.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J = 18.2, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (qt, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (dq, J = 13.7, 7.8, 6.7 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８０３．３４１７。
【０４３５】
[実施例１００]
ＸＦ０６７−２５の合成
【０４３６】
【化１４１】
2021515013.tif 000148
ＸＦ０６７−２５は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ３−ＮＨ２（８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２５をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１６．３ｍｇ、９９％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (dq, J = 19.8, 7.5, 6.0 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (pt, J = 12.8, 6.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (dt, J = 14.5, 8.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (dtd, J = 16.2, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.07 (dq, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 1.54 (p, J = 6.8 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８１７．３５７８。
【０４３７】
[実施例１０１]
ＸＦ０６７−２６の合成
【０４３８】
【化１４２】
2021515013.tif 000149
ＸＦ０６７−２６は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ４−ＮＨ２（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２６をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１０．５ｍｇ、６３％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 21.0, 7.8 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (q, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 5H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (qt, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.32 (dq, J = 11.4, 6.6 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８３１．３７２１。
【０４３９】
[実施例１０２]
ＸＦ０６７−２７の合成
【０４４０】
【化１４３】
2021515013.tif 000150
ＸＦ０６７−２７は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ５−ＮＨ２（９．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２７をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１１．１ｍｇ、６６％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (dq, J = 11.8, 6.1, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (tt, J = 13.3, 6.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 4H), 1.11 (q, J = 7.8 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８４５．３８６７。
【０４４１】
[実施例１０３]
ＸＦ０６７−２８の合成
【０４４２】
【化１４４】
2021515013.tif 000151
ＸＦ０６７−２８は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ６−ＮＨ２（８．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２８をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１０．９ｍｇ、６３％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 27.6, 7.9 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (qt, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 12.7, 6.6, 5.5 Hz, 1H), 2.07 (dq, J = 13.6, 8.4, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 1.08 (q, J = 7.9 Hz, 2H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８５９．４０４３。
【０４４３】
[実施例１０４]
ＸＦ０６７−２９の合成
【０４４４】
【化１４５】
2021515013.tif 000152
ＸＦ０６７−２９は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ７−ＮＨ２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−２９をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１５．２ｍｇ、８７％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 4H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (dtd, J = 16.3, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.44 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８７３．４１８６。
【０４４５】
[実施例１０５]
ＸＦ０６７−３０の合成
【０４４６】
【化１４６】
2021515013.tif 000153
ＸＦ０６７−３０は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体８（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＭＬ−Ｃ８−ＮＨ２（１０．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−３０をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（１１．１ｍｇ、６３％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.79 - 2.66 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (qt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.49 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (ddt, J = 21.5, 14.5, 7.8 Hz, 4H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８８７．４３６７。
【０４４７】
[実施例１０６]
中間体９の合成
【０４４８】
【化１４７】
2021515013.tif 000154
ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の中間体７（１５６．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（３−（シアノメチル）フェニル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間脱気した後、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を除去し、混合物を逆相Ｃ１８カラム（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（２０６ｍｇ、収率９７％）。この生成物を５ｍＬのメタノールに溶解した後、触媒ラネーニッケルおよびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（数滴）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した後、得られた残留物を逆相Ｃ１８カラム（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、中間体９をＴＦＡ塩形態の黄色固体として得た（２７２．５ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.93 (m, 5H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 12.2, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.56 - 1.06 (m, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．３０６２。
【０４４９】
[実施例１０７]
ＸＦ０６７−３１の合成
【０４５０】
【化１４８】
2021515013.tif 000155
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＯＯＨ（８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）（４．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、対応する生成物を得た。この生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、反応混合物をＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＸＦ０６７−３１をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（７．８ｍｇ、３８％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 8.43 - 7.64 (m, 10H), 7.61 - 7.20 (m, 6H), 6.83 (t, J = 25.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.27 (m, 5H), 4.20 - 3.78 (m, 6H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 2.92 (t, J = 21.5 Hz, 6H), 2.56 - 1.98 (m, 7H), 1.03 (s, 9H).ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１００４．４６１３。
【０４５１】
[実施例１０８]
ＸＦ０６７−３２の合成
【０４５２】
【化１４９】
2021515013.tif 000156
ＸＦ０６７−３２は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（４．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−３１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−３２をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（９．１ｍｇ、５５％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 22.4, 7.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 3.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.60 (dt, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 19.6, 7.5 Hz, 4H), 2.73 (dt, J = 12.4, 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 7H), 2.35 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (dtd, J = 12.8, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H).［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３２．４９０４。
【０４５３】
[実施例１０９]
ＸＦ０６７−３３の合成
【０４５４】
【化１５０】
2021515013.tif 000157
ＸＦ０６７−３３は、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体９（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ（９．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＡｔ（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮＭＭ（４．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３．０当量）から、ＸＦ０６７−３１を調製するための標準的な手順に従って合成した。ＸＦ０６７−３３をＴＦＡ塩形態の白色固体として得た（６．２ｍｇ、３７％）。1H NMR (800 MHz, CD3OD) δ 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䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ〵㌱琮晩㸢〲ㄲㄵ〵㌱琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ〵㌱琮晩㸢〲ㄲㄵ〵㌱琮晩ꃂ〰㈰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲ㄲㄵ〵㌱琮晩㸢〲ㄲㄵ〵㌱琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꞁ뷤ꢔ臣貂苣ꢁ臣膀觧骮臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ꟦ꂀ臣隌귥趐臣꺁雩ꮁ룤肸蟨貁铧颁臣뒠郥ꮁ臣膀꟦ꂀ臣ꪄ藥馁苣节臣ꢁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯隼볯嶗볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣ꊼ볯钼볯钼듧麃臣誁臣ꚁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂뷤鮸臣龁볯뎛볯覼胣㲂牢ਾ†볯뒼볯鞼볯내菨銂胣꒼볯뎼볯뺁臣꾁ꓧ閁苣龁賥袐觧ꮁ苣誂胣醼볎볯膀볯캕궼胣뺁臣꾁볯邼볎볯ꞁ볯钼駦鎖蟥蚐臣龁胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃臣邵黦꾁胣颧胣ꪁ볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣醼볎볯ꞁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂鳦辄臣躽룦鞁胣肸雦膀볯ꮼ볯뮴胦뮘껥ꒉ볯꒼볯邼볯隼볯꾁胣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ臣놽鿩銂룤袁臣讁臣龁臣膀뷯ꆼ볯뒼菣馃菣銂ꋥꂊ臣鮁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤醼볯颼ꆼ볯뒼裥ꎧ觥꾁볯뒼볯鞼볯내菨ꮁ臣蒁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣芙雩鶾귥蒚臣躽룦鞁臣袼鯥銼볯芀戼㹲 ꊼ볯钼볯钼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯캑궼臣몛껥莿뫥ꞁ胣醼胣銼胣鎼胣隼胣醼볯膀臣龁臣銼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀볯ꮼ볯꺁鳦Ꞥ裥ꎧ臣袂臣许뗦랂苣誃菣鶼臩꺁飩뎮臣膀蟥蚐臣醼볯芙雩貾臣뎦꿥閁苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯隼볯嶙볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣ꊼ볯钼볯钼듧麃臣誁臣ꚁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂뷤鮸臣龁볯뎛볯覼胣㲂牢ਾ†볯뒼볯鞼볯내菨銂胣꒼볯뎼볯뺁臣꾁ꓧ閁苣龁賥袐觧ꮁ苣誂胣醼볎볯膀볯캕궼胣뺁臣꾁볯邼볎볯ꞁ볯钼駦鎖蟥蚐臣龁胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃臣邵黦꾁胣颧胣ꪁ볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣醼볎볯ꞁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂鳦辄臣躽룦鞁胣肸雦膀볯ꮼ볯뮴胦뮘껥ꒉ볯몼볯閼볯隼볯꾁胣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ臣놽鿩銂룤袁臣讁臣龁臣膀뷯ꆼ볯뒼菣馃菣銂ꋥꂊ臣鮁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤醼볯邼ꆼ볯뒼裥ꎧ觥꾁볯뒼볯鞼볯내菨ꮁ臣蒁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣躽룦鞁臣袼鯥钼볯芀戼㹲 ꊼ볯钼볯钼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯躼볯醼볎볯膀볯躼볯鎼볎볯膀볯躼볯캑궼胣邼볯鎼볎볯膀臣龁臣醼볎볯ꞁ볯钼駦鎖蟥蚐臣龁胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃臣邵黦꾁胣颧胣ꪁ볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣醼볎볯ꞁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂鳦辄臣躽룦鞁胣肸雦膀볯ꮼ볯뮴胦뮘껥ꒉ볯몼볯閼볯隼볯뺁臣꾁볯꒼볯邼볯隼볯꾁胣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ臣놽鿩銂룤袁臣讁臣龁臣膀뷯ꆼ볯뒼菣馃菣銂ꋥꂊ臣鮁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣袼鯥钼볯覼胣낼볯銈볯내菨膀볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼듧麃胣떼볯鞼볯Ꞽ듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯躼볯캓궼胣醼볎볯膀볯캓궼胣뺁臣꾁볯邼볎볯ꞁ볯钼駦鎖蟥蚐臣龁胣Ꚃ苣릂苣뎃菣궃菣袃臣邵黦꾁胣ꆼ볯뒼裥ꎧ觥뢼볯邼볯邼裢銼볯貁臣貂苣ꮁ듧麃돧ꮁ臣蒁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣覜蓦ꮁ뷤鮸臣膀룤릖胣ꆼ볯뒼듦Ꞁ飩뎮觥ꆼ볯꒼볯鎼볯鎼臣膀볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣ꮁ뷥뾟苣躸臣ꪁ臣ꎁ臣貁胣邽볯ꮼ볯것菣ꮃ苣鞢諥閁臣龁臣ꢁ苣몤臣龁볯뎛볯ꊼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤醼볯醼ꆼ볯뒼裥ꎧ觥꾁볯뒼볯鞼볯내菨誁苣뎁볯ꎼ裢鎼듧麃臣誁臣ꚁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂駦鎖뻤颭髧ꮁ뷤鮸臣龁볯뎛볯覼胣㲂牢ਾ†볯뒼볯鞼볯내菨誁苣뎁볯ꎼ裢鎼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯캑궼臣몛껥莿뫥ꞁ胣醼胣銼胣钼胣颼胣醼볯膀臣龁臣銼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀볯ꮼ볯꺁鳦Ꞥ裥ꎧ臣袂臣许뗦랂苣誃菣鶼臩꺁飩뎮臣膀볯뒼볯鞼볯내菨ꞁ臣ꚇ郧꺁볯钼駦鎖뻥ꮁꛨ龯臣貂臣袼鯥閼볯覼胣ꆼ볯뒼臣肜ꓥ蚈꟨誁苣뎁룤膵苣낂菣ꮃ볤钁臣뮘껥貁胣낼볯銈볯내菨ꞁ臣ꚇ郧꺁볯銼駦鎖뻥ꮁꛨ龯臣貂臣袼鯥閼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯鞼볯嶒볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣膀볯鎼菣鎃苣膃菣ꪃ苣벃苣銂믤鞁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣躽룦鞁臣袼鯥隼볯芀戼㹲 ꊼ볯钼볯钼듧麃苣膀볯캑궼臣뢼볯邼볯邼裢銼볯隌郥ꦉ臣銼볯芙雩ꚇ郧馁苣趉臣膀볯궼볯꾼胣뚼볯겼裢醼볯醼뷯궼볯膀볯겼볯钼볯銼볯袼볯캑궼볯膀볯Ꞽ裢醼볯銼볯銼볯캐궼볯膀臣龁臣ꆼ볯꒼볯鎼볯鎼볯醼볎볯覼臣銼駦鎖觥ꚇ郧鞁臣芀볯ꚼ볯閼볯銈볯醼ꫨ躰볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ裥ꎧ臣膀볯鎼菣鎃苣膃菣ꪃ苣벃苣뚼볯겼苣鞹臣随苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣銪믤閁苣膀볯ꢼ볯銈볯膀볯겼볯钼볯銼볯膀볯Ꞽ裢醼볯銼胣뺁臣꾁볯몼볯閼볯隼볯꺁觥ꚇ郧ꮁ苣ꎁ臣것苣궂菣벃臣貂臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯鞼볯嶓볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣膀臣鎂듧麃ꋥ隮苣뮘껥馁苣袼鯥鞼볯芀戼㹲 醼胣鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣낼볯銈볯뺁臣꾁볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼듧麃苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣覸胩ꞁ軦꺨臣膀ꓧ閁苣龁賥袐觧莿뫥ꞁ蟥蚐臣龁胣내菨꾁胣鎼볯莄臣袂臣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ꣧趃臣讂듧麃鿥誤苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃臣궨뷧閁苣龁볯躽뷯閽볯馽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼菣ꒂ菣뮂菣ꒂ菣벃苣뎃苣랂苣蚃菣袼楬敶挠汥⁬浩条湩⁧祳瑳浥볯袼볯鎽뷯薽뷯₎ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯袼闥馨볯貼볯躽뷯₎ꆼ뷯芽뷯銽볯궼볯覼苣뾽铧鞁臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀듧麃鯩蚯뫥꾁胣趽鯧꺷铧较臣覂ꫨ躰臣貂臣鞮蟥銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣내菨鞢껦꺁볯邼볯肜ꓥ뮘껥銂苣龁苣馁뿦ꚺ볯Ꞽ볯閼볯覼胥꾁胣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽볯뮙賩蚕꣦覼뷯閼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ꣦隺髧ꪁ볯醃菣ꆃ菣뾂菣뢂苣蚃苣莃苣袼潦牵瀭牡浡瑥牥氠杯獩楴覼臣鎽臣꾁苣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뇦骮臣龁胣鎁苣覂臣貁苣내菨뮳臣誁臣讂볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ볯ꚼ볯閼볯銈볯醼臣Ꞽ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣辏蛥馁苣낂菣閃苣뎛볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯鞼볯嶔볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣膀臣鎂듧麃ꋥ隮苣뮘껥馁苣袼鯥颼볯芀戼㹲 낼볯銈볯膀볯꒼볯銈볯ꊼ裢钼볯颼胣ꢼ볯ꎼ볯醼볯鎼胣誁苣뎁볯꒼볯銈볯ꊼ裢銼볯醼듧麃苣膀볯궼볯꾼胣ꆼ볯꒼볯鎼볯鎼胣뺁臣꾁볯ꚼ볯閼볯銈볯醼臣袂苣膀볯躼볯캑궼胣邼볯鎼볎볯膀볯캑궼胣鎼볎볯膀臣龁臣醼볯캐궼臣銼胩鎖蟥蚐臣龁胣내菨銂苣ꪃ苣뾂菣邃苣ꪂ菣莃菣ꞁ鿦늉臣膀飦隦蟩뮔菥隌臣袂臣ꚁ胣뢼볯邼볯邼裢銼볯貁胣鎁苣覂臣내菨ꞁ臣鎂듧麃ꋥ薹苣뮘껥馁苣꺁臣貐臣莿뫥ꞁ볯몼볯閼볯隼볯袂苣覜諥ꞁ臣ꎁ臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤醼볯閼ꆼ볯뒼裥ꎧ觥ꢁ뷯뒼볯늼飩뎮觥꺁뗧뾁郥辂臣ꚇ郧꾁胣ꊼ볯钼볯钼듧麃臣誁臣ꚁ볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂뷤鮸臣膀룤膵苣낂菣ꮃ볤钁苣뮘껥鞁臣袼鯥馼볯芀戼㹲 ꊼ볯钼볯钼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣袂苣膀ꓧ閁苣龁뿦ꚺ臣銼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣꺁뗧鲞臣膀볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ볯뢼볯邼볯邼裢銼볯뺁臣꾁볯ꚼ볯钼볯銈볯鞼볯覼臣趽볯꾼볯뮘껥ꒉ볯袃菣뎃볯袼潔楲ㅮ볯뺁臣꾁菣醃菣ꒂ苣뎃볯꺁뗧뾁郥辂臣ꚇ郧貁볯뒼볯鞼볯내菨ꮁ臣蒁臣ꆼ볯ꮼ臣뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣銂飩뎮臣膀룤膵苣낂菣ꮃ볤钁苣躽룦鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖嬊껥붖뻤醼볯隼뢼볯邼볯邼裢銼볯꾁胣麃苣릂臣誁臣讂铧鎽裥ꢔ臣꾏菨ꞁ臣ꎁ臣袼鯥醼볯覼胣㲂牢ਾ†꣦隺髧낼볯钠ꧧ銂鯩뎼뷯覽뷯鎽†볯貽뷯覽뷯辽菣Ꚃ苣꺁뷤ꢔ臣袂苣龮雦鞁臣芀볯ꚼ볯閼볯銈볯醼臣颍鯥鞼볯趽뷯込뷯螽藨钅蛥袼볯낼볯ꢳ냥銂ꧨꆾ臣龁胣隼胥꺁駦릂볯閊룤鞁臣鎼볯蚈胣醼駦鎖胣銼駦鎖胣钼駦鎖胣颼駦鎖胣誁苣뎁볯銼駦鎖뻥覼臣鶁苣麁苣ꞁꃥ誑臣貂臣뢼볯邼볯邼裢銼볯꺁ꇨ뾼뿦ꚺ臣膀볯릌臣ꚩ꣩開觧꺁맥螝胥ꞁ臣讂胣钠ꧧ꺁鳦鎖臣辂臣ꎁ臣ꢳ鯧閁苣龁闧뢸臣ꢇ뫥뎦꿥꾁臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯鞼볯嶗볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣낼볯銈볯내菨ꮁ臣蒁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣躽룦鞁臣袼鯥醼볯覼胣㲂牢ਾ†볯ꎼ裢鎼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯캑궼臣銼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣꺁뗧鲞臣膀꟦薀臣ꆼ볯뒼裥ꎧ觥貁볯캑궼臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣覜蓦ꮁ뷤鮸臣膀룤릖胣ꆼ볯뒼듦Ꞁ飩뎮觥ꆼ볯놼裢邼볯銼臣膀볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣꺁뷤鮸臣놽鿩銂룤袁臣讁臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设볯鞼볯嶘볯ꮼ볯蚈꟨ꒉ臣낼볯銈볯내菨ꮁ臣蒁臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣躽룦鞁臣袼鯥醼볯覼胣㲂牢ਾ†볯ꎼ裢鎼듧麃苣膀볯궼볯꾼臣龁臣몤臣貂臣隌郥ꦉ臣袂苣膀볯캑궼臣銼볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣꺁뗧鲞臣膀꟦薀臣ꆼ볯뒼裥ꎧ觥貁볯캑궼臣ꆼ볯뒼苣뎃菣꾂돨것菣ꮃ苣覜蓦ꮁ뷤鮸臣膀룤릖胣ꆼ볯뒼듦Ꞁ飩뎮觥Ꞽ볯ꮼ볯馼볯隼볯鎼臣膀볯ꮼ볯뾂菣醃苣ꪳ菣馃菣꺁뷤鮸臣놽鿩銂룤袁臣讁臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ鷦首臣袂臣릖돦骼戼㹲肸裨蒚賥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