(57)【要約】  漢方薬組成物であって、桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁が等比例で調製され、前記漢方薬組成物は、ペオニフロリン、アミグダリン、ベンゾイルペオニフロリン、ケイ皮酸、ペオノール、シンナムアルデヒドを含む。この組成物は生産効率が高く、有効成分の含有量が高く、パキミン酸の転移率が高く、吸湿性が低く、各指標成分の溶出度が高い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁が等比例で調製された漢方薬組成物の調製方法であって、
（ａ）茯苓粉中間体の調製：処方量３０〜４９％の茯苓を取って粉砕し、茯苓粉中間体を得る、茯苓粉中間体を調製するステップと、
（ｂ）ペオノールインクルージョンの調製：牡丹皮は直接に蒸気蒸留を通してペオノールを抽出し、芳香水を収集し、薬滓を使用に予備し、芳香水は完全に結晶するまで４８〜７２時間静置し、濾過し、陰干して、ペオノールの結晶を得、β−シクロデキストリンを取って、ペオノールインクルージョンを調製するステップと、
（ｃ）桂枝揮発油インクルージョンの調製：桂枝は直接に蒸気蒸留を通して揮発油を抽出し、その過程において酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層の芳香水を収集し、薬滓を使用に予備し、芳香水層は分液漏斗の中に置いて静置し、上層の酢酸エチル層を分離して取り、下層は等倍量の酢酸エチルを用いて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、減圧回収し、最後にエタノールを添加して引き続き濃縮することで純品揮発油を得、β−シクロデキストリンを取って、桂枝揮発油インクルージョンを調製するステップと、
（ｄ）抽出物の噴霧乾燥粉末中間体の調製：牡丹皮の薬滓はアルコール抽出と水抽出を行い、桂枝の薬滓はアルコール抽出と水抽出を行い、白芍、桃仁および処方量５１〜７０％の茯苓はアルコール抽出と水抽出を行い、上記アルコール抽出液または水抽出液をそれぞれ濃縮し、濃縮液を合わせた後引き続き濃縮してエキスを得て、噴霧乾燥した後に混合することで、噴霧乾燥粉末を得る、抽出物の噴霧乾燥粉末中間体を調製するステップと、
（ｅ）総混合：茯苓粉中間体と、抽出物の噴霧乾燥粉末中間体と、ペオノールインクルージョンと、桂枝揮発油インクルージョンとを混合して組成物を得る、総混合するステップと、を含むことを特徴とする漢方薬組成物の調製方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）において、茯苓を７０℃で水分≦５．０％までに乾燥し、１２０目のふるいで粉砕し、処方量４５％の茯苓粉を取って、茯苓粉中間体を得ることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記ステップ（ｂ）において、
前記蒸気蒸留過程では、薬材量の約４〜６倍の芳香水を収集し、
前記β−シクロデキストリンインクルージョンは、β−シクロデキストリンを取って２．７倍量の精製水に添加して均一に撹拌し、６０℃までに加熱し、β−シクロデキストリン溶液を得、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量のペオノールを取って、その４〜６倍量のエタノールに添加し、加熱して溶解させ、熱いうちにβ−シクロデキストリン溶液に入れて、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、１６〜２４ｈ放置し、吸引濾過し、５０℃で乾燥し、１００目のふるいで粉砕し、混合することで、前記ペオノールインクルージョンを得ることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項４】
前記ステップ（ｃ）において、
前記蒸気蒸留過程の酢酸エチルの添加量は薬剤量の３．５％であり、
前記β−シクロデキストリンインクルージョンは、β−シクロデキストリンを取って４〜６倍量のエタノールに添加し、均一に撹拌し、懸濁状にして、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量、好ましくは１／１０量の揮発油を取ってその中に入れ、であり、均一に撹拌し、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、１６〜２４ｈ放置し、吸引濾過し、５０℃で乾燥し、１００目のふるいで粉砕し、混合することで、桂枝揮発油インクルージョンを得ることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
前記ステップ（ｄ）において、
前記白芍、桃仁および処方量５１〜７０％の茯苓の投入順序は、白芍は底部、桃仁は中部、茯苓は上部であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項６】
漢方薬組成物であって、桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁が等比例で調製され、前記漢方薬組成物は、ペオニフロリン、アミグダリン、ベンゾイルペオニフロリン、ケイ皮酸、ペオノール、シンナムアルデヒドを含むことを特徴とする漢方薬組成物。
【請求項７】
前記ペオニフロリンの含有量は前記漢方薬組成物の１５ｍｇ／ｇ以上を占め、前記アミグダリンの含有量は前記漢方薬組成物の１０ｍｇ／ｇ以上を占め、前記ペオノールの含有量は前記漢方薬組成物の１０ｍｇ／ｇ以上を占めることを特徴とする請求項６に記載の漢方薬組成物。
【請求項８】
前記漢方薬組成物におけるパキミン酸の転移率は９０％より大きいことを特徴とする請求項７に記載の漢方薬組成物。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物および薬学的に受け入れられる賦形剤から製成され、臨床的に受け入れられる剤形であることを特徴とする薬物。
【請求項１０】
請求項６〜８のいずれか１項に記載の漢方薬組成物は、原発性生理痛、続発性生理痛、機能障害性子宮出血、慢性骨盤内炎症または小さな壁内子宮筋腫のいずれかの病気や症状を治療または予防する薬物の調製における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方薬の桂枝（Ｒａｍｕｌｕｓ  ｃｉｎｎａｍｏｍｉ）と茯苓（Ｐｏｒｉａ  ｃｏｃｏｓ）を含む組成物およびその調製方法と応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
桂枝茯苓カプセルは桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁の五種類の漢方薬からなり、活血、化鬱、消鬱の効果があり、主に婦人の鬱血阻絡による鬱塊、閉経、生理痛、産後の悪露停滞の症状を治療し、子宮筋腫、慢性骨盤内炎症性疾患、生理痛、子宮内膜症、卵巣嚢腫上記の症状が見られる者、また、乳房の痛み、乳房の腫れ、胸の張りの症状が見られる女性の乳房嚢胞性過形成に属する鬱血阻絡症にも用いられ、あるいはは小便がすっきりしなく、下腹が張りと痛みの症状が見られる前立腺肥大に属する膀胱うっ滞にも用いられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来技術で開示されている桂枝茯苓カプセルの調製方法は、主に桂枝、白芍、茯苓、桃仁および牡丹皮を必要な重量比に従い、水蒸気蒸留、エタノール抽出、濃縮、造粒、乾燥などのステップでカプセル化するが、その欠点は、この方法で調製した薬物は有効成分の含有量が比較的低く、溶出度が低く、生産効率が比較的低く、騒音が大きく、除塵に対する要求が高いので、有効成分の含有量が高い原薬または製剤を得るために、既存の工程方法を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
これに鑑みて、本発明は、桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁が等比例で調製された組成物の調製方法を開示し、下記ステップを含むことを特徴とする：
（ａ）茯苓粉中間体の調製：十分な量の茯苓を取って７０℃で水分≦５．０％までに乾燥し、１２０目のふるいで粉砕し、処方量３０〜４９％、好ましくは処方量４５％、の茯苓粉を取ることで、茯苓粉中間体を得る、
（ｂ）ペオノールインクルージョンの調製：牡丹皮は直接に蒸気蒸留を通してペオノールを抽出し、芳香水を収集し、薬滓を使用に予備し、芳香水は完全に結晶するまで４８〜７２時間静置し、濾過し、陰干して、ペオノールの結晶を得、β−シクロデキストリンを取ってペオノールインクルージョンを調製する、
（ｃ）桂枝揮発油インクルージョンの調製：桂枝は直接に蒸気蒸留を通して揮発油を抽出し、その過程において酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層の芳香水を収集し、薬滓を使用に予備し、芳香水層は分液漏斗に置いて静置し、上層の酢酸エチル層を分離して取り、下層は等倍量の酢酸エチルを用いて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、減圧回収し、エタノールを添加して引き続き濃縮することで純品揮発油を得、β−シクロデキストリンを取って、桂枝揮発油インクルージョンを調製する、
（ｄ）抽出物の噴霧乾燥粉末中間体の調製：牡丹皮の薬滓はアルコール抽出と水抽出を行い、桂枝の薬滓はアルコール抽出と水抽出を行い、白芍、桃仁および処方量５１〜７０％の茯苓はアルコール抽出と水抽出を行い、上記アルコール抽出液または水抽出液をそれぞれ濃縮し、濃縮液を合わせた後引き続き濃縮し、噴霧乾燥した後に混合することで、噴霧乾燥粉末を得る、
（ｅ）総混合：茯苓粉中間体と、抽出物の噴霧乾燥粉末中間体と、ペオノールインクルージョンと、桂枝揮発油インクルージョンとを混合して、組成物を得る。好ましくは、総混合の時間≧３０ｍｉｎである。
【０００５】
さらに、前記ステップ（ａ）において、一部の茯苓を粉砕した後、得られた粉末は６０〜２００目、好ましくは１２０目、のふるいにかける。茯苓の薬材の乾燥殺菌の水分＜５％が好ましい。混合後にサンプルの前後の水分差を測定し、前記水分＜５％に制御する。
【０００６】
具体的には、前記ステップ（ｂ）において、
前記蒸気蒸留過程で約４〜６倍量、好ましくは５倍量、の芳香水を収集し、具体的には、牡丹皮の飲子を抽出タンクに入れて、蒸気蒸留を通してペオノールを抽出し、濾過布で濾過し、芳香水の流速は５ｋｇ／ｍｉｎ程度に制御し、約５倍量の芳香水を収集し、好ましくは、濾過布の目数は１００目を選択する。
【０００７】
牡丹皮芳香水は静置結晶のステップにおいて、得られたペオノール芳香水が完全に結晶するまで静置し、濾過し、浄化区で陰干することで、ペオノール結晶を得、使用に予備し、好ましくは、濾過布は２００目のものを選択する。
【０００８】
前記β−シクロデキストリンインクルージョンは、β−シクロデキストリンを取って、それの２．７倍量の精製水に添加して均一に撹拌し、６０℃までに加熱し、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量のペオノールを取って、それの４〜６倍量のエタノールに添加し、加熱して溶解させ、熱いうちにβ−シクロデキストリン溶液に入れて、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、夜通しで１６〜２４ｈ放置し、吸引濾過し、常圧乾燥し、粉砕し、１５ｍｉｎ混合することで、ペオノールインクルージョンを得、好ましくは、前記粉砕は１００目のふるいにかけ、乾燥温度は５０℃を選択する。
【０００９】
さらに、前記ステップ（ｃ）において、
前記蒸気蒸留過程の酢酸エチルの添加量は薬剤量の３．５％（重量体積比）であり、具体的には、桂枝の飲子を抽出タンクに入れて、蒸気蒸留を通して揮発油を抽出し、その過程において３．５％の薬剤量の酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層の芳香水を収集し、好ましくは、抽出時間は５時間を選択する。
【００１０】
桂枝芳香水を精製するステップにおいて、酢酸エチル層の芳香水を静置した後、酢酸エチル層の上層を取り分け、下層は等倍量の酢酸エチルを用いて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、濃縮した後に粗体揮発油の等倍量のエタノールを添加し、再び濃縮することで、純品揮発油を得て、使用に予備し、好ましくは、前記酢酸エチルの初期濃縮温度は６０℃を選択し、エタノール添加後の濃縮温度は８０℃を選択し、好ましくは、最終濃縮温度は９０℃であり、濃縮時間は２０ｍｉｎである。
【００１１】
前記β−シクロデキストリンインクルージョンは、β−シクロデキストリンを４〜６倍量のエタノールに添加し、好ましくは５倍量のエタノールであり、均一に撹拌し、懸濁状にして、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量の揮発油を取ってその中に入れて、好ましくは１／１０量であり、均一に撹拌し、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、１６〜２４ｈ放置し、吸引濾過し、乾燥し、粉砕し、１５ｍｉｎ混合することで、桂枝揮発油（桂皮油）インクルージョンを得、好ましくは、前記エタノールは濃度２０％のものを選択し、粉砕は１００目のふるいにかけ、乾燥温度は５０℃を選択する。
【００１２】
好ましくは、前記ステップ（ｄ）において、
前記白芍、桃仁および処方量５１〜７０％の茯苓の投入順序は、白芍は底部、桃仁は中部、茯苓は上部である。
【００１３】
噴霧乾燥粉末の調製過程で、進風温度を１６５〜１７０℃に設定し、噴霧乾燥過程における出風温度を９０〜９５℃に制御し、室温まで冷却し、原料を出し、混合することで、噴霧乾燥粉末を得る。
【００１４】
好ましくは、上記の調製方法は、使用される薬材に対する前処理過程を含む。例えば、
茯苓を規格が０．５〜１ｃｍぐらいの飲子に切り、牡丹皮は洗い流しなどの工程を経てから飲子に製成し、ほかの薬材は純薬材飲子を投入にしてよい。
本発明は漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物は、桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁が等比例で調製され、前記漢方薬組成物は、ペオニフロリン、アミグダリン、ベンゾイルペオニフロリン、ケイ皮酸、ペオノール、シンナムアルデヒドを含むことを特徴とする。
【００１５】
さらに、前記ペオニフロリンの含有量は前記漢方薬組成物の１５ｍｇ／ｇ以上を占め、前記アミグダリンの含有量は前記漢方薬組成物の１０ｍｇ／ｇ以上を占め、前記ペオノールの含有量は前記漢方薬組成物の１０ｍｇ／ｇ以上を占める。
【００１６】
好ましくは、前記漢方薬組成物におけるパキミン酸の転移率は９０％より大きい。
【００１７】
本発明は、桂枝と茯苓を含む組成物または製剤の調製方法を提供し、漢方薬の薬材である桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁を原料として、前記方法は、下記：
（ａ）茯苓（Ｐｏｒｉａ）粉の中間体を調製するステップと、
（ｂ）牡丹皮（Ｃｏｒｔｅｘ  ｍｏｕｔａｎ）の抽出物のペオノールインクルージョンを調製するステップと、
（ｃ）桂枝の抽出物の桂枝揮発油インクルージョンを調製するステップと、
（ｄ）抽出物の噴霧乾燥粉末中間体を調製するステップと、
（ｅ）総混合するステップと、
（ｆ）造粒して、製品を得るステップと、を含み、
前記ステップ（ｄ）は、白芍、桃仁、及び処方量５５％の茯苓を抽出するステップをさらに含み、
前記ステップ（ｅ）は、茯苓粉中間体、噴霧乾燥粉末中間体、ペオノールインクルージョン、桂皮油インクルージョンを混合することを含む。
好ましくは、前記ステップ（ａ）の前に、用いられる薬材を前処理し、
薬材を規格０．５〜１ｃｍぐらいの飲子に切り、
５５％の茯苓飲子を量って、抽出用に予備し、
ほかの薬材は全部純薬材飲子を投入する。
【００１８】
さらに、前記前処理は牡丹皮を洗い流し、乾かした後に飲子を作ることをさらに含む。
【００１９】
好ましくは、前記ステップ（ａ）において、４５％の茯苓薬材を取って乾燥滅菌した後、粉砕し、均一に混合することで茯苓粉末中間体を得る。
【００２０】
好ましくは、
粉砕で得られた粉末を６０〜２００目のふるいにかけ、好ましくは、１２０目のふるいにかける。
【００２１】
好ましくは、前記ステップ（ｂ）は、ペオノール芳香水の抽出、牡丹皮芳香水の精製及びペオノールインクルージョンの調製をさらに含む。
【００２２】
ペオノールの芳香水を抽出するステップでは、牡丹皮の飲子を抽出タンクに入れて、蒸気蒸留を通してペオノールを抽出し、濾過布で濾過し、約４〜６倍量、好ましくは５倍量の芳香水を収集し、薬滓が使用に予備し、前記濾過布の目数は８０〜２００目から選択し、好ましくは１００目である。
【００２３】
牡丹皮芳香水を精製するステップでは、得られたペオノール芳香水を完全に結晶するまで静置し、濾過し、浄化区で陰干することで、ペオノール結晶を得、使用に予備し、前記濾過布は８０〜２００目から選択し、好ましくは２００目である。
【００２４】
ペオノールインクルージョンを調製するステップでは、β−シクロデキストリンを取って、その２．７倍量の精製水に添加して撹拌し、加熱し、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量のペオノールを取って、その４〜６倍量のエタノールに添加し、加熱して溶解させ、熱いうちにβ−シクロデキストリン溶液に入れて、コロイドミルし、原料を出し、夜通しで放置し、吸引濾過し、常圧乾燥し、粉砕し、混合することでペオノールインクルージョンを得、前記ペオノールの添加量は、好ましくはβ−シクロデキストリンの１／１０であり、前記エタノールの添加量は、好ましくは５倍量であり、前記粉砕は６０〜２００目のふるいにかけ、好ましくは１００目であり、前記常圧乾燥温度は４０〜９０℃から選択し、好ましくは５０℃である。
【００２５】
好ましくは、前記ステップ（ｃ）は、桂枝芳香水の抽出、桂枝芳香水の精製、および桂皮油インクルージョンの調製をさらに含み、
桂枝芳香水を抽出するステップでは、桂枝の飲子を抽出タンクに入れて、蒸気蒸留を通して揮発油を抽出し、その過程において３．５％の薬材量の酢酸エチルを添加して抽出し、酢酸エチル層の芳香水を収集し、前記抽出時間は４〜８時間から選択し、好ましくは５時間である。
【００２６】
桂枝芳香水を精製するステップでは、酢酸エチル層の芳香水を静置した後、上層の酢酸エチル層を分離して取り、下層は等倍量の酢酸エチルを用いて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、濃縮した後に粗体揮発油の等倍量のエタノールを添加し、再び濃縮することで純品揮発油を得、使用に予備し、好ましくは、前記酢酸エチルの濃縮温度は５１〜７０℃から選択し、好ましくは６０℃であり、エタノール濃縮温度は７０〜９５℃から選択し、好ましくは８０℃である。
【００２７】
桂皮油インクルージョンを調製するステップでは、β−シクロデキストリンを取って、４〜６倍量、好ましくは５倍量のエタノールに添加し、均一に撹拌し、懸濁状にさせ、β−シクロデキストリンの１／６〜１／１２量の桂皮油を取ってその中に入れて、好ましくは１／１０量にし、均一に撹拌し、コロイドミルし、原料を出し、夜通しで放置し、吸引濾過し、常圧乾燥し、粉砕し、混合することで、桂皮油インクルージョンを得、前記エタノールは濃度１０〜５０％のエタノールから選択し、好ましくは２０％のエタノールであり、粉砕は６０〜２００目のふるいにかけ、好ましくは１００目であり、前記常圧乾燥温度は４０〜９０℃から選択し、好ましくは５０℃である。
【００２８】
好ましくは、前記ステップ（ｄ）は、抽出過程、濃縮、噴霧乾燥ステップをさらに含み、抽出過程は牡丹皮の薬滓を抽出することと、桂枝の薬滓を抽出することと、白芍、桃仁及び処方量５５％の茯苓を抽出することとをさらに含み、その中で、濃縮は、アルコール抽出液を濃縮することと、水抽出液を濃縮することと、合わせたて濃縮することとをさらに含み、噴霧乾燥は、エキスを合わせて噴霧乾燥を行うことで噴霧乾燥粉末粗体を得ることと、噴霧乾燥粉末粗体を粉砕した後に混合して抽出物の噴霧乾燥粉末を得ることと、をさらに含む。
【００２９】
さらに、前記牡丹皮の薬滓を抽出するステップにおいて、牡丹皮から芳香水を抽出した後に得られた薬滓を体積重量比に応じてバッチで９０％のエタノールを添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＡ１を得、使用に予備し、前記バッチで添加するエタノールの量はまず３〜５倍量、好ましくは４倍量を添加し、さらに２〜４倍量、好ましくは３倍量を添加する。
【００３０】
牡丹皮の薬滓を体積重量比に応じてバッチで水を添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＢ１を得て、使用に予備し、薬滓を捨て、前記バッチで添加する水の量はまず５〜８倍量、好ましくは６倍量を添加し、さらに２〜６倍の量、好ましくは４倍量を添加する。
【００３１】
好ましくは、前記エタノール抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、前記水抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、エタノールと水の抽出時間は毎回２時間を選択する。
【００３２】
さらに、前記桂枝薬滓を抽出するステップにおいて、桂枝から芳香水を抽出した後に得られた薬滓を体積重量比に応じてバッチで９０％のエタノールを添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＡ２を得、使用に予備し、前記バッチで添加するエタノールの量はまず３〜５倍量、好ましくは４倍量を添加し、さらに２〜４倍量、好ましくは３倍量を添加する。
【００３３】
桂枝の薬滓を体積重量比に応じてバッチで水を添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＢ２を得、使用に予備し、薬滓を捨て、前記バッチで添加する水の量はまず５〜８倍量、好ましくは６倍量を添加し、さらに２〜６倍量、好ましくは４倍量を添加する。
【００３４】
好ましくは、前記エタノール抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、前記水抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、エタノールと水の抽出時間は毎回２時間を選択する。
【００３５】
さらに、前記白芍、桃仁及び処方量５５％の茯苓を抽出するステップにおいて、白芍、桃仁及び５５％の茯苓を投入順序に従って抽出タンクに入れて、漢方薬の体積重量比に応じてバッチで９０％のエタノールを添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＡ３を得、使用に予備し、前記バッチで添加するエタノールの量はまず３〜５倍量、好ましくは４倍量を添加し、さらに２〜４倍量、好ましくは３倍量を添加する。
【００３６】
また、薬滓を体積重量比に応じてバッチで水を添加して抽出を行い、濾過し、濾液を合わせてＢ３を得、使用に予備し、薬滓を捨て、前記バッチで添加する水の量はまず５〜８倍量、好ましくは６倍量を添加し、さらに２〜６倍量、好ましくは４倍量を添加する。
【００３７】
好ましくは、前記投入順序は、白芍は底部、桃仁は中部、茯苓は上部であり、前記エタノール抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、前記水抽出の回数は１〜４回から選択し、好ましくは２回であり、エタノールと水の抽出時間は毎回２時間から選択する。
【００３８】
さらに、前記アルコール抽出液を濃縮するステップにおいて、Ａ１、Ａ２、Ａ３のアルコール抽出液を合わせ、相対密度が１．００〜１．１０までに減圧して濃縮し、好ましくは１．０２〜１．０５であり、重量を量って、アルコール抽出エキスを得る。
【００３９】
前記水抽出液を濃縮するステップにおいて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の水抽出液を合わせ、相対密度が１．０２〜１．２０までに減圧して濃縮し、好ましくは１．０５〜１．１０であり、重量を量って、水抽出エキスを得る。
【００４０】
前記合わせて濃縮するステップにおいて、アルコール抽出液及び水抽出液の濃縮液を合わせ、相対密度が１．０５〜１．３０までに濃縮し続けて、好ましくは１．１５であり、６０〜２００目のふるいにかけ、好ましくは８０〜１００目であり、エキスを得て、冷蔵保存または直接噴霧乾燥する。
【００４１】
さらに、前記エキスを合わせて噴霧乾燥を行うことで噴霧乾燥粉末粗体を得るステップにおいて、合わせたエキスを取って噴霧乾燥を行い、進風温度を１２０〜２００℃に、好ましくは１６５〜１７０℃に設定し、噴霧乾燥中の出風温度を８０〜１１０℃に、好ましくは９０〜９５℃に制御し、室温まで冷却し、原料を出して、噴霧乾燥粉末を得る。
【００４２】
前記噴霧乾燥粉末粗体を粉砕するステップにおいて、得られたすべての噴霧乾燥粉末粗体を６０〜２００目で粉砕し、好ましくは１００目であり、粉砕後噴霧乾燥粉末を得る。
【００４３】
さらに、前記総混合時間≧５ｍｉｎであり、好ましくは≧３０ｍｉｎであり、最終原薬を得る。
【００４４】
また、本発明は桂枝茯苓カプセルの調製方法であって、前記方法は請求項１４で得られた原薬を乾式造粒、整粒、均一に混合することで顆粒を得て、カプセルケースに充填し、製品を得、好ましくは、前記乾式造粒は１６〜３０目のふるいにかけ、好ましくは２４目である。
【００４５】
好ましくは、前記方法は、原薬をシクロデキストリンと混合するステップをさらに含む。
【００４６】
また、本発明は、本出願に記載の組成物と薬用担体を含む薬物組成物である。
【００４７】
さらに、前記組成物は丸剤、カプセル、顆粒剤、錠剤、混合懸濁剤、またはシロップ剤から選択する製剤製品に配合されている。
【００４８】
また、本発明は、原発性生理痛、続発性生理痛、機能障害性子宮出血、慢性骨盤内炎症または小さな壁内子宮筋腫を治療または予防する薬物であって、いずれかの前記組成物および薬学的に受け入れられる賦形剤から臨床的に受け入れられる剤形を作成するものである。例えば、煎剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、経口液、丸薬、チンキ剤、混合懸濁剤、シロップ剤、坐剤、坐剤、ゲル剤、噴霧剤、注射液などである。
【００４９】
具体的には、前記カプセルの調製方法は、前記組成物または原薬を乾式造粒、整粒、均一に混合して顆粒を得、顆粒水分を５％以内に制御し、カプセルケースに充填して、製品を得ることを含み、好ましくは、前記乾式造粒は２４目のふるいにかける。
【００５０】
また、本発明は、いずれかの前記組成物が、原発性生理痛、続発性生理痛、機能障害性子宮出血、慢性骨盤内炎症または小さな壁内子宮筋腫のいずれかの病気や症状を治療または予防する薬物の調製における応用を開示し、具体的に、前記応用は、前記いずれかの組成物が、経口、直腸、胃腸外、膣内、腹膜内、局部、または口・鼻噴霧剤として施用されることである。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の組成物は、有効成分の含有量が高く、生産効率が高く、パキミン酸の転移率が高く、吸湿性が低く、各指標成分の溶出度が高くなる。その調製方法は、以下のような利点がある。
（１）エキスミックス茯苓粉の乾燥、粉砕、湿式造粒乾燥などの過程が減少し、生産効率が３０％以上向上した。
（２）茯苓ミックスエキスの乾燥、粉砕の過程が減少し、パキミン酸の転移率は９０％より大きい。
（３）茯苓粉は製剤の時に他の３つの中間体と混合して乾式造粒を行うので、製品の吸湿性は明らかに工程より優れて、吸湿性は６０％以上低下する。
（４）製剤における各指標成分の含有量は明らかに従来の工程の製剤における含有量より高い。
（５）エキスが直接に噴霧乾燥して、他の中間体と直接に合わせて製剤するため、各指標成分の溶出度は従来の調製方法による溶出度より明らかに優れている。
（６）本発明の改良後の工程の合理性は、従来技術より明らかに優れている。
（７）茯苓ミックスエキスの乾燥粉砕過程が減少したため、生産強度が低く、騒音が小さく、粉塵発生率が低い。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、漢方の桂枝と茯苓を含む組成物及びその調製方法と応用を開示しており、当業者は本明細書の内容を参考にして、適切にプロセスパラメータを改善して実現することができる。特に指摘する必要があるのは、すべての類似する代替および変更は、当業者にとって自明であり、それらは全て本発明に含まれるものとみなされる。
【００５３】
特に指摘されない限り、本出願に係る発明で使用される薬品、試剤、計器は通常のルートまたは市販で入手できる。
【００５４】
実施例１本発明の組成物カプセルの調製
１、カプセルの標準処方
2021535912.tif 000002
【００５５】
２、生産組成（４００処方量）
2021535912.tif 000003
【００５６】
３、具体的な調製方法
前処理
前処理１：
以上の五種類の薬の中の牡丹皮は、水で２分間洗い流して乾かし、規格０．５〜１ｃｍの飲子に切り、投入を用意し、
ほかの薬剤は全部純薬剤飲子を投入し、
５５％の茯苓飲子を量って、抽出用に予備する。または、
前処理２：
以上の五種類の薬は全部純薬剤飲子を投入し、
処方量５５％の茯苓飲子を量って、抽出用に予備する。
（ａ）茯苓粉中間体の調製
十分な量の茯苓を取って７０℃で水分≦５．０％までに乾燥し、１２０目のふるいで粉砕し、処方量３０〜４９％、好ましくは、処方量４５％の茯苓を取ることで、茯苓粉の中間体を得る。
【００５７】
（ｂ）ペオノールインクルージョンの調製
（１）ペオノール芳香水の抽出
牡丹皮の飲子を多機能抽出タンクに入れて、直接に蒸気蒸留を通してペオノールを抽出し、濾過布の目数は約１００目程度であり、約５倍量（７２０ｋｇ）の芳香水を収集し、薬滓は使用に予備する。
（２）牡丹皮芳香水の精製
完全に結晶するまで４８〜７２時間静置し、２００目で濾過し、浄化区で陰干し、ペオノール結晶１．８〜２．４ｋｇを得て、使用に予備する。
（３）ペオノールインクルージョン
β−シクロデキストリンを取って２．７倍量の精製水に添加して均一に撹拌し、６０℃までに加熱し、β−シクロデキストリンの１／１０量のペオノールを取って、その５倍量の９５％エタノールに添加し、加熱して溶解させ、熱いうちにβ−シクロデキストリン溶液に入れて、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、１６〜２４ｈ放置して、吸引濾過し、５０℃で常圧乾燥し、１００目で粉砕して、混合することで、ペオノールインクルージョン１６．０〜２２．０kgを得る。
【００５８】
（ｃ）桂枝揮発油インクルージョンの調製
（１）桂枝芳香水の抽出
桂枝の飲子を多機能抽出タンクに入れて、直接に蒸気蒸留を通して揮発油を抽出し、その過程において３．５％の薬材量の酢酸エチルを添加して抽出し、抽出時間は５時間であり、酢酸エチル層の芳香水を収集する。
（２）桂枝芳香水の精製
酢酸エチル層の芳香水は分液漏斗に置いて静置し、上層の酢酸エチル層を分離して取り、下層は等倍量の酢酸エチルを用いて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、６０℃で減圧して明確な液滴還流がなくなるまで回収し、粗体揮発油の約等倍量のエタノールを添加し、８０℃で明確な液滴の還流がなくなるまで濃縮し、９０℃で２０ｍｉｎ濃縮することで、純品揮発油０．５０〜０．９０Ｌを得、使用に予備する。
（３）桂皮油インクルージョン
β−シクロデキストリンを５倍量のエタノールに添加し、均一に撹拌し、懸濁状にして、β−シクロデキストリンの１／１０量の桂皮油を取ってその中に入れて、均一に撹拌し、３０ｍｉｎコロイドミルし、原料を出し、１６〜２４ｈ放置し、吸引濾過し、５０℃常圧乾燥し、１００目で粉砕して、混合することで桂皮油インクルージョン５．０〜９．０ｋｇを得る。
【００５９】
（ｄ）抽出物の噴霧乾燥粉末中間体の調製
（１）抽出過程
１）牡丹皮薬滓の抽出
牡丹皮から芳香水を抽出した後に得られた薬滓を４＋３（体積重量比、５７６Ｌ＋４３２Ｌ）倍量の９０％エタノールを添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾過し、濾液を合わせてＡ１を得、使用に予備する。
牡丹皮薬滓を６＋４（８６４Ｌ＋５７６Ｌ）倍量の水を添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾液を合わせてＢ１を得、使用に予備し、薬滓を捨てる。
２）桂枝薬滓の抽出
桂枝から芳香水を抽出した後に得られた薬滓を４＋３（体積重量比、５７６Ｌ＋４３２Ｌ）倍量の９０％エタノールを添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾液を合わせてＡ２を得、使用に予備する。
桂枝薬滓に６＋４（８６４Ｌ＋５７６Ｌ）倍量の水を添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾液を合わせてＢ２を得、使用に予備し、薬滓を捨てる。
３）白芍、桃仁及び処方量５５％の茯苓の抽出
白芍、桃仁及び５５％の茯苓を多機能抽出タンクに入れ、投入順序は白芍が底部、桃仁が中部、茯苓が上部であり、薬剤４＋３倍量（体積重量比、１４６８．８Ｌ＋１１０１．６Ｌ）の９０％エタノールを添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾液を合わせてＡ３を得、使用に予備する。
薬滓に６＋４（２２０３．２Ｌ＋１４６８．８Ｌ）倍量の水を添加して２回の抽出を行い、毎回２時間抽出し（毎回抽出沸騰した後に５分間循環する）、濾液を合わせてＢ３を得、使用に予備し、薬滓を捨てる。
（２）濃縮
１）アルコール抽出液の濃縮
Ａ１、Ａ２、Ａ３のアルコール抽出液を合わせて減圧濃縮し、アルコール抽出液を相対密度１．０２〜１．０５（７０±５℃）までに回収し、重さを量って、アルコールエキスを得る。
２）水抽出液の濃縮
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の水抽出液を合わせて減圧濃縮し、水抽出液を相対密度１．０５〜１．１０（８０±５℃）までに濃縮し、重さを量って、水エキスを得る。
３）合わせて濃縮
二つの濃縮液を合わせて、相対密度１．１５（８０±５℃）までに濃縮し続け、８０〜１００目のふるいにかけ、エキスを得て、冷蔵保存または直接噴霧乾燥する。
（３）噴霧乾燥過程
１）噴霧乾燥
合わせたエキスを取って噴霧乾燥を行い、進風温度を１６５〜１７０℃に設定し、噴霧乾燥中の出風温度を９０〜９５℃に制御し、室温まで冷却し、原料を出し、噴霧乾燥粉末を得る。
２）噴霧乾燥粉末の混合
粉砕後の噴霧乾燥粉末を混合して、混合≧１５ｍｉｎであり、最後に抽出物の噴霧乾燥粉末を得て、使用に予備する。
【００６０】
（ｅ）総混合
茯苓粉、噴霧乾燥粉末、ペオノールインクルージョン、桂皮油インクルージョンを混ぜて総混合を行い、時間≧３０ｍｉｎであり、最終原薬を得る。
【００６１】
（ｆ）製剤
原薬を乾式造粒（２４目）し、整粒し、均一に混合して顆粒を得、０．４６５ｇ／粒にし、０号の緑色のカプセルケースに入れて、製品を得る。
【００６２】
４、本発明の調製方法と従来技術である特許文献C N２００７８００２７９９４．４に開示された方法との比較
2021535912.tif 000004
表１から分かるように、本発明はエキスを合わせて直接噴霧乾燥して粉薬を得て、ペオノールインクルージョン、桂皮揮発油インクルージョン、茯苓粉を直接に合わせて乾式造粒を行い、従来技術と比較すると、エキスミックス茯苓粉の乾燥、粉砕、湿式造粒乾燥などの過程を削減し、本発明の調製方法の生産効率は３０％以上向上した。
【００６３】
2021535912.tif 000005
表２のデータから判断できるように、本発明の製剤では、有効成分が著しく増加し、各指標成分の含有量は、従来技術方法における含有量より明らかに高い。
【００６４】
2021535912.tif 000006
表３のデータから判断できるように、本発明は、茯苓ミックスエキスの乾燥粉砕過程、湿式造粒乾燥過程を削減し、パキミン酸の転移率は９０％以上に達し、従来技術で用いられる方法におけるパキミン酸の転移率よりも遥かに高い。
【００６５】
2021535912.tif 000007
表４のデータから判断できるように、本発明は、茯苓粉を製剤する時に他の３つの中間体と合わせて直接に乾式造粒（無添加溶剤）するため、従来技術で用いられる方法より製剤の吸湿率は明らかに６０％以上低減した。
【００６６】
2021535912.tif 000008
表５のデータから判断できるように、本発明は、エキスが直接噴霧乾燥して他の中間体を合わせて直接に製剤するため、各指標成分の溶出度は、従来技術で用いられた方法の溶出度より明らかに優れている。
【００６７】
2021535912.tif 000009
表６で判断できるように、本発明の製剤工程の合理性は、従来技術より明らかに優れている。
【００６８】
ここからわかるように、本発明の組成物の有効成分の含有量、溶出度、吸湿率、パキミン酸の転移率、生産効率等、及び各工程のパラメータはいずれも従来技術より明らかに優れている。
【００６９】
尚、当業者は本明細書の内容を参考にして、適切に工程パラメータの実現を改善してもよく、すべての類似する代替と変更は当業者にとって明らかであり、それらは全て本発明に含まれるものと見なされる。
【国際調査報告】
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