(57)【要約】本発明は、１０〜９０質量％のポリマー１と、１０〜９０質量％のポリマー２と、を含むポリマー混合物であって、ポリマー１とポリマー２との質量％は合計で１００％であり、ポリマー１は、（ａ１）７０-９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルとのモノマーと、（ｂ１）５〜３０質量％の、アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、を含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、ポリマー２は、（ａ２）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルのモノマーと、（ｃ２）５〜３０質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルのモノマーとを含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、ポリマー１において、モノマー（ａ１）及び（ｂ１）は合計で９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％であり、ポリマー２において、ポリマー１とは独立して、モノマー（ａ２）及び（ｃ２）は合計で９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％である、ポリマー混合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜９０質量％のポリマー１と、１０〜９０質量％のポリマー２と、を含むポリマー混合物であって、ポリマー１とポリマー２との質量％は合計で１００％であり、前記ポリマー１は、
（ａ１）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルのモノマーと、
（ｂ１）５〜３０質量％の、アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、を含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、前記ポリマー２は、
（ａ２）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルのモノマーと、
（ｃ２）５〜３０質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルのモノマーと、を含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、
ポリマー１において、前記モノマー（ａ１）及び（ｂ１）は合計で９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％であり、ポリマー２において、ポリマー１とは独立して、前記モノマー（ａ２）及び（ｃ２）は合計で９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％である、ポリマー混合物。
【請求項２】
前記アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル（ａ１）又は（ａ２）は、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）若しくはエチルメタクリレート（ＥＭＡ）又はこれらの混合物である、請求項１に記載のポリマー混合物。
【請求項３】
２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）は、（ａ１）若しくは（ａ２）又はその両方に、質量比５：１〜１：１、好ましくは４：１〜１：１で含まれる、請求項１又は２に記載のポリマー混合物。
【請求項４】
前記アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｂ１）は、２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）又は２−トリメチルアンモニウム−プロピル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＰＭＣ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項５】
前記アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル（ｃ２）は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート及び２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート又はこれらの任意の混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項６】
前記ポリマー１及び２は、互いに独立して、０〜２質量％の更なるビニル共重合性モノマーを任意選択で含み、又は最も好ましくは更なるビニル共重合性モノマーを全く含まない、請求項１に記載のポリマー混合物。
【請求項７】
ポリマー１若しくはポリマー２又はその両方の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）は、３５℃以下、５〜３５、８〜３０、９〜２５又は１０〜２０℃である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項８】
ポリマー１の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は−１０〜３０、好ましくは０〜２０℃の範囲である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項９】
ポリマー２の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は０〜５０、好ましくは２０〜４５℃の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項１０】
ポリマー１対ポリマー２の比は５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項１１】
ポリマー１又はポリマー２の重量平均分子量Ｍｗは、５０，０００〜２００，０００、好ましくは６０，０００〜１２０，０００ダルトンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー混合物。
【請求項１２】
生物活性成分を含むコアと、前記コア上のコーティング層とを含む剤形であって、前記コーティング層が請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマー混合物と、任意選択で医薬又は栄養補助の賦形剤とを含む、剤形。
【請求項１３】
前記ポリマー１及び前記ポリマー２を、互いに独立して、重合開始剤及び任意で連鎖移動剤の存在下でバルク重合、懸濁重合又は乳化重合によってそれらのモノマーから重合し、その後混合する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマー混合物を調製する方法。
【請求項１４】
持続放出プロフィール及びエタノールの影響に対する耐性を有する、請求項１２に記載の剤形のコーティング層を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載に記載のポリマー混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エタノールの影響に対する耐性を有するポリマー混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコール耐性腸溶性製剤は、以下の文献から公知である。
・国際公開第２００９／０３６８１１号：エタノールの影響に対して耐性を有する非オピオイド薬のｐＨ依存性制御放出医薬組成物
・国際公開第２００９／０３６８１２号：エタノールの影響に対して耐性を有するｐＨ依存性制御放出医薬オピオイド組成物
・国際公開第２０１０／０３４３４２号：エタノールの影響に対する耐性を有するｐＨ依存の制御放出の医薬オピオイド組成物
・国際公開第２０１０／０３４３４４号：エタノールの影響に対する耐性を有するオピオイドではないｐＨ依存の制御放出の医薬組成物
・国際公開第２０１２／１７１８８４号：エタノールの影響に耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物
・Ａ．  Ｋｒｉｅｇ，  Ｅ．  Ａｒｉｃｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）．  “Ｔｏｗａｒｄ  ｐＨ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ-Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  （Ｍｅｔｈ）ａｃｒｙｌｉｃ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．”ＡＣＳ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（米）  １６（８）：  ３８６−３９２．
・国際公開第２０１０／１０５６７２号：中性ビニルポリマー及び賦形剤を含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
・国際公開第２０１０／１０５６７３号：ポリマー混合物と賦形剤とを含むコーティングを使用する、エタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
・国際公開第２０１５／１２１１８９号：持続放出特性を有するとともにエタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物又は栄養機能食品組成物
・国際公開第２０１４／１５１７９７号：アルコール用量ダンピングへの耐性を有する徐放性製剤
・国際公開第２０１６／１９３０３４号：エタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物又は栄養機能食品組成物
・Ｙ．  Ｒｏｓｉａｕｘ，  Ｃ．  Ｖｅｌｇｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）．  “Ｅｔｈａｎｏｌ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ｇｕａｒ  ｇｕｍ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  -  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．”  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （蘭）８５（３，  Ｐａｒｔ  Ｂ）：  １２５０−１２５８．
・Ｙ．  Ｒｏｓｉａｕｘ，  Ｃ．  Ｖｅｌｇｈｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）．  “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｅｔｈａｎｏｌ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｅｌｌｅｔｓ．”  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （独）３１（３）：  ７３１−７４１．
・Ｃ．  Ｙ．  Ｇｕｊｊａｒ，  Ｂ．  Ｃ．  Ｒａｌｌａｂａｎｄｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１５）．  “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ａｌｃｏｈｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｄｕｍｐｉｎｇ．”  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ（独）：  １−８．
・国際公開第２０１２／１７１８８４号は、エタノールの影響に耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を記載している。開示されているのは、１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステル、及び任意に０〜６０質量％の別のビニルモノマーの重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーで、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が２０％（ｗ／ｗ）エタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体中で２時間後に１０％以下である。
・米国特許第４７３７３５７号明細書は、フリーラジカル重合したメチルメタクリレート、エチルアクリレート、及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドを含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む医薬品のための造膜水性分散液及びコーティング剤の製造方法を記載している。
・独国特許出願公開第１０２００５０２４６１４号（Ａ１）明細書は、コーティング医薬製剤の製造のためのポリマー混合物の使用及び混合ポリマーコーティングした医薬製剤に関する。混合ポリマーコーティングは、ポリマー（Ｉ）とポリマー（ＩＩ）の混合物を含む。ポリマー（Ｉ）は、４０〜９５質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと、５〜６０質量％のアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーとの重合単位を９０〜１００質量％と、更なるビニル重合性モノマーを０〜１０質量％含む。
【発明の概要】
【０００３】
一般的定義
詳細な説明又は特許請求の範囲で使用される、「１つの」（ａ、ａｎ）、「当該」（ｔｈｅ）、又は「別の」（ａｎｏｔｈｅｒ）のような単数形は、別に明確に示さない限り、所与の定義又は制限内の複数の規定された対象も含むと理解されるものとする。
【０００４】
「アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル」のような単数形の用語は、「アクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル」として理解されるものとし、これらのモノマーの１つ以上及びこれらの任意の混合物も含むものとする。
【０００５】
用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）又は「含んでいる」（ｉｓ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、「本質的に含む」又は「本質的に含んでいる」及び「からなる」又は「からなっている」を包含すると理解されるものとする。
【０００６】
「アルキル基に第四級カチオン基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル」は、アルキル基が第四級カチオン基、好ましくは第四級アンモニウム基で置換されていることを意味する。これらの周知のモノマーの例は、２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）又は２−トリメチルアンモニウム−プロピル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＰＭＣ）である。
【０００７】
医薬又は栄養補助組成物は、再現可能な放出曲線の形で活性成分を放出するように設計されている。この結果、望ましく信頼できる血液濃度プロフィールが得られ、最適な治療効果をもたらす。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は充分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、毒性効果を引き起こす可能性がある。どちらの場合も、活性成分の血中濃度が最適でないことは、患者に危険となる可能性があり、従って回避されるべきである。医薬又は栄養補助組成物の設計の際に活性成分の放出について仮定された理想的な比が、患者の一般的な生活習慣、不注意又はエタノール若しくはエタノール含有飲料の使用に関する常習行為によって変更される可能性があるという点に問題がある。これらの場合、実際に水性媒体のみについて設計される医薬又は栄養補助形態は、さらに高強度又は低強度のエタノール含有媒体にさらされる。保健機関（例えば食品医薬品局（ＦＤＡ）など）がこのエタノール問題にますます注目していることから、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件となる可能性がある。この問題は、特に医薬組成物において深刻であるが、当然栄養補助組成物においても存在する。
すべての患者又は顧客が制御放出性の医薬又は栄養補助形態とエタノール含有飲料とを同時に摂取することの危険性を認識しているわけでなく、又は適切な警告、助言若しくは勧告に従うわけではない、若しくは従うことができるわけではないことから、制御放出性医薬又は栄養補助組成物、特に耐胃液性又は持続放出性の医薬又は栄養補助組成物を、その作用機序がエタノールの存在による影響をできるだけ受けないように設計することが必要とされている。
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の徐放性又は持続放出性の医薬又は栄養補助組成物は、コーティングされていてもコーティングされていなくても、通常、アルコールに対して全く耐性を示さない。したがって、本出願の１つの目的は、エタノールの影響に対して耐性がある徐放性又は持続放出性医薬又は栄養補助組成物を提供することであった。
特に、持続放出特性を有する剤形に関して問題がある。これらの種類の製剤は、通常、医薬又は栄養補助活性成分を含むコアの上に非水溶性ポリマー又はコポリマーがコーティングされている。生物学的に活性な成分、例えば、医薬又は栄養補助活性成分の放出が持続することは、時間の経過にわたって多かれ少なかれ一定で（０次放出）、環境のｐＨと無関係であることを意味する。医薬又は栄養補助活性成分の放出は、インビトロ条件下、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による擬似胃液中で、ｐＨ１．２で２時間経過し、続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体へと変更した後で、ｐＨ１．２の段階の２時間を含めて４〜１２時間、４〜８時間又は６〜１０時間の合計時間に、例えば、２〜９８％、３０〜９０％、４０〜８０％の範囲となり得る。
しかしながら、胃液中に濃度５、１０、２０又は４０％（体積／体積）でエタノールが存在すると、通常は、既に胃内の放出速度に増大をもたらす。したがって、エタノールの影響に対する効果的な保護は、胃にだけでなく、また腸においても、医薬又は栄養補助活性成分の望ましくない増加を防止するべきである。
このように、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による擬似胃液中であるｐＨ１．２で２時間経過した後で、インビトロ条件下で、濃度５、１０、２０又は４０％（体積／体積）でエタノールが存在しても、ｐＨ１．２で意図された持続放出速度又は徐放速度に大きな影響を及ぼしてはならない。更に、インビトロ条件下、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による擬似胃液中で、ｐＨ１．２で２時間経過し、その後該媒体をエタノール未添加ＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体へと変更した後に、濃度５、１０、２０又は４０％（体積／体積）でのエタノールが存在しても、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８で意図された持続放出速度又は延長放出速度に大きな影響を及ぼしてはならない。
【０００９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭのようなポリマーは、製薬において、持続放出剤形のコーティングに広く使用されている。しかし、これらのポリマーは、エタノールの影響に対して耐性ではない。したがって、同様の持続放出性を有するが、耐エタノール特性も有する新規ポリマー又はポリマー混合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、特許請求の範囲のとおりに解決される。
【００１１】
ポリマー混合物
本発明は、
１０〜９０質量％のポリマー１と、１０〜９０質量％のポリマー２と、を含むポリマー混合物であって、ポリマー１とポリマー２との質量％は合計で１００％であり、
ポリマー１は、
（ａ１）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、
（ｂ１）５〜３０質量％の、アルキル基に第四級カチオン性基、好ましくは第四級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、
ポリマー２は、
（ａ２）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、
（ｃ２）５〜３０質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステルのモノマーと、
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーである、
ポリマー混合物に関する。
ポリマー混合物は、ポリマー１対ポリマー２の質量比が５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：２であってもよい。
総じて、各モノマーに関する各「質量％」の範囲は、別のモノマーの各質量％の範囲と組み合わせられ得る。
持続放出プロフィール及びエタノールの影響に対する耐性を有する剤形を調製するためのポリマー混合物の使用並びに当該剤形自体も開示される。
【００１２】
ポリマー１
ポリマー１は、以下のモノマーを含むか、以下のモノマーを本質的に９８質量％以上含むか、又は以下のモノマー１００％からなる、モノマー混合物から重合されたポリマーである。
（ａ１）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、最も好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート、及び
（ｂ１）５〜３０質量％の、アルキル基に第四級カチオン性基、好ましくは第四級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル、最も好ましくは２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）。モノマー（ａ１）と（ｂ１）は、合計で９８質量％以上、又は好ましくは１００％となり得る。
最も好ましいポリマー１は、モノマー（ａ１）及び（ｂ１）を除いて、いかなる更なる重合モノマーも含有しない。
「モノマー（ａ１）」及び「モノマー（ｂ１）」という用語は、１つ以上のモノマー（ａ１）及び１つ以上のモノマー（ｂ１）という意味で理解されるものとし、任意の種類のモノマー（ａ１）の混合物及び任意の種類のモノマー（ｂ１）の混合物を含むものとする。
【００１３】
モノマー（ａ１）
モノマー（ａ１）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル、好ましくはＣ１〜Ｃ１２若しくはＣ２〜Ｃ１０又は最も好ましくはＣ２〜Ｃ８アルキルエステルの群から選択できる。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルは、例えば：メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ペンチルアクリレート、へキシルアクリレート、ヘプチルアクリレート、オクチルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレート又はドデシルアクリレート（ラウリルアクリレート）、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、イソプロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、へキシルメタクリレート、ヘプチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタクリレート又はラウリルメタクリレートである。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ａ１）は、最も好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）から選択され、これは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）又はこれらの両方を意味する。
２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）は、モノマー（ａ１）及び（ａ２）として含まれてもよい。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：エチルメタクリレート（ＥＭＡ）の質量比は、好ましくは５：１〜１：１、４：１〜１：１の範囲であり得る。
【００１４】
モノマー（ｂ１）
アルキル基に第四級カチオン性基、好ましくは第四級アンモニウム基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｃ）は、好ましくは２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）又は２−トリメチルアンモニウム−プロピル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＰＭＣ）であり得る。最も好ましいのは、２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）である。
【００１５】
ポリマー２
ポリマー２は、以下のモノマーを含むか、以下のモノマーを本質的に９８質量％以上含むか、又は以下のモノマー１００％からなる、モノマー混合物から重合されたポリマーである。
（ａ２）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマー、及び
（ｃ２）５〜３０質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステルのモノマー。モノマー（ａ２）と（ｃ２）とは、合計で９８質量％以上、又は１００％となり得る。
最も好ましいポリマー２は、モノマー（ａ２）及び（ｃ２）を除いて、いかなる更なる重合モノマーも含有しない。
「モノマー（ａ２）」及び「モノマー（ｃ２）」という用語は、１つ以上のモノマー（ａ２）及び１つ以上のモノマー（ｃ２）という意味で理解されるものとし、任意のモノマー（ａ２）の混合物及び任意のモノマー（ｃ２）の混合物を含むものとする。
【００１６】
モノマー（ａ２）
ポリマー２のモノマー（ａ２）は、ポリマー１のモノマー（ａ１）と同じでも違っていてもよい。
モノマー（ａ２）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル、好ましくはＣ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又は最も好ましくはＣ２〜Ｃ８アルキルエステルの群から選択できる。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステルは、例えば、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、ペンチルアクリレート、へキシルアクリレート、ヘプチルアクリレート、オクチルアクリレート、ノニルアクリレート、デシルアクリレート又はドデシルアクリレート（ラウリルアクリレート）、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、イソプロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ペンチルメタクリレート、へキシルメタクリレート、ヘプチルメタクリレート、オクチルメタクリレート、ノニルメタクリレート、デシルメタクリレート又はラウリルメタクリレートである。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ａ）は、最も好ましくは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）から選択され、これは２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）又はこれらの両方を意味する。
最も好ましい２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）はモノマー（ａ２）として含まれる。２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）：エチルメタクリレート（ＥＭＡ）の質量比は、好ましくは５：１〜１：１、４：１〜１：１の範囲であり得る。
【００１７】
モノマー（ｃ２）
モノマー（ａ２）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステルの群から選択され得る。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステルは、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート及び２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート又は任意のこれらの混合物であってもよい。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６又はＣ２〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキルエステル（ｂ）は、好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）である。
【００１８】
更なるモノマー
ポリマー１及び２は、互いに独立して、任意に、２質量％以下、０〜２質量％の更なるビニル共重合性モノマーを含んでもよく、最も好ましくは、いかなる更なるビニル共重合性モノマーも含まない。
【００１９】
最低造膜温度（ＭＦＦＴ）
好ましくは、ポリマー１又はポリマー２の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）は、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下又は１５℃以下である。
好ましくは、ポリマー１又はポリマー２は、５〜３５、８〜３０、９〜２５又は１０〜２０℃の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）を示す。
概して、最低造膜温度（ＭＦＦＴ）が同じ又は異なるポリマー１及びポリマー２を、互いに独立して選択してもよく、制約なく自由に組み合わせてもよい。
ＭＦＦＴは、国際標準化機構ＤＩＮ  ＩＳＯ  ２１１５の第６．１項で最も離れた測定点の最大差を５０℃に設定することを除いて、その標準化機構に従って決定してもよい。
【００２０】
中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）
好ましくは、ポリマー１の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は−１０〜３０、好ましくは０〜２０℃である。
好ましくは、ポリマー２の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は０〜５０、好ましくは２０〜４５℃である。
概して、中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）が同じ又は異なるポリマー１及びポリマー２を、互いに独立して選択してもよく、制約なく自由に組み合わせてもよい。
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２に従って、２０℃／分の加熱速度で実施した。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２の１０．１．２節に記載のハーフステップ高さ（ｈａｌｆ  ｓｔｅｐ  ｈｅｉｇｈｔ）法によって決定した。
【００２１】
分子量Ｍｗ−多分散指数
好ましくは、ポリマー１又はポリマー２の重量平均分子量Ｍｗは、５０，０００〜２００，０００、好ましくは６０，０００〜１２０，０００ダルトンである。
多分散指数は、Ｍｗ／Ｍｎ比（重量平均分子量／数平均分子量（ＧＰＣにより決定））の計算によって決定できる。本発明のポリマーの多分散指数は、１．２〜４．０、１．３〜３．０、１．５〜２．５又は１．６〜２．３の範囲をとり得る。
本発明のポリマーの数平均分子量及び重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）並びに多分散度（Ｄ）の決定には、開示のようにＤＩＮ  ５５６７２−１に従ってゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用する。４本のＰＳＳ  ＳＤＶカラム（Ｍａｉｎｚ、ドイツ）に加え、同じ種類のプレカラム、３５℃で運転するカラムオーブン、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓｅｒｉｅｓ１１００（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＵＳＡ））ポンプに加え、同じシリーズのＲＩ検出器から構成された装置。２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（ＤＥＡＥＡ）の０．０２Ｍ  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、１ｍＬ／分の流量で溶離液として使用した。試料を、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶離液に溶解した。１回の測定につき１００μＬのポリマー溶液を注入した。Ｍｎ及びＭｗの値を、ポリ（メチルメタクリレート）標準で作成した検量線に基づいて計算した。
【００２２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）参照試料を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）溶離液を用いて測定した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳの方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．がより詳細に記載している（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （オンライン）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （印刷物）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００５．５．１．６０２）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭの方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．がより詳細に記載している（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （オンライン）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （印刷物）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００４．４．１．６０８）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
好ましい実施形態
好ましい実施形態では、ポリマー混合物は
ポリマー１（以下のモノマーからなるモノマー混合物から重合
（ａ１）７０〜９５質量％、好ましくは８５〜９５質量％の、比３：１〜１：１の２−エチルヘキシルメタクリレート及び２−エチルメタクリレートのモノマー、及び
（ｂ１）５〜３０質量％、好ましくは５〜１５質量％の、２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリドのモノマー）
と、
ポリマー２（以下のモノマーからなるモノマー混合物から重合
（ａ２）７０〜９５質量％、好ましくは８５〜９５質量％の、比３：１〜１：１の２−エチルヘキシルメタクリレート及び２−エチルメタクリレートのモノマー、及び
（ｃ２）５〜３０質量％、好ましくは５〜１５質量％の、２−ヒドロキシエチルメタクリレートのモノマー）
からの混合物であってもよく、
当該ポリマー混合物は、ポリマー１対ポリマー２の質量比が２：１〜１：２であり、ポリマー１とポリマー２は合計１００％である。
好ましくは、好ましい実施形態のポリマー１及び／又はポリマー２は、以下の特性のうちの１、２又は３つを任意の可能な組み合わせで有し得る：
・ポリマー１の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は−１０〜３０、好ましくは０〜２０℃である。
・ポリマー２の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は０〜５０、好ましくは２０〜４５℃である。
・ポリマー１又はポリマー２の重量平均分子量Ｍｗは、５０，０００〜２００，０００、好ましくは６０，０００〜１２０，０００ダルトンである。
・ポリマー１又はポリマー２の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）は５〜３５℃であってもよい。
【００２４】
ポリマー調製プロセス
ポリマー混合物調製のためのプロセスは、ポリマー１及びポリマー２を、互いに独立して、重合開始剤及び任意で連鎖移動剤の存在下でバルク重合、懸濁重合又は乳化重合によってそれらのモノマーから重合し、その後混合することを特徴とし得る。
ポリマー１及びポリマー２は、ペルオキソ二硫酸アンモニウムなどの重合開始剤の存在下で対応するモノマーのラジカル重合によって調製できる。
連鎖移動剤を、プロセス安定性及び分子量（Ｍｗ）の再現性を改良するために添加してもよい。しかしながら、連鎖移動剤は、多くの場合、本発明による特性に悪影響を与えることなく、省略できる。
ポリマーの調製方法は、当業者には公知である。典型的には、乳化重合、溶液重合又はバルク重合が適用され；ポリマーの好ましい調製方法は、乳化重合による方法である。
乳化重合を使用する場合、操作は、有利には、モノマーエマルション供給プロセス又はモノマー供給プロセスによってそれぞれ実施され得る。この場合、水を重合反応器内で反応温度まで加熱する。界面活性剤／乳化剤及び／又は開始剤はこの段階で添加され得る。次に、操作モードに応じて、モノマー、モノマー混合物又はいずれかのエマルションが反応器に供給される。この投与される液体が、開始剤及び／又は界面活性剤を含有してもよく、又は開始剤及び／又は界面活性剤を並行して投与してもよい。
あるいは、全てのモノマーを、開始剤の添加前に反応器に投入することができる。この方法は、しばしば、バッチプロセスと呼ばれる。
また、モノマーの一部をバッチプロセスの方法で重合し、その後、別の部分を供給することによって、両方のプロセスを組み合わせることも可能である。
当業者に公知の通り、プロセスの種類と操作モードは、所望の粒径、十分な分散安定性、安定な製造プロセス等を達成するように選択できる。
【００２５】
乳化剤
使用され得る乳化剤は、特にアニオン性及び非イオン性界面活性剤である。使用される乳化剤の量は、モノマーの質量を基準として、通常、５質量％以下、好ましくは１〜４質量％である。
典型的な乳化剤は、例えば、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、アルキルエーテル硫酸塩、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ノニルフェノールエトキシレート（ノノキシノール−９）等である。
【００２６】
重合開始剤
乳化重合で慣用的に使用される開始剤（例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）などのペル化合物）の他に、酸化還元系、例えば、二亜硫酸ナトリウム−ＡＰＳ鉄が適用できる。水溶性アゾ開始剤も適用でき、及び／又は開始剤の混合物を使用できる。ポリマー１又はポリマー２の重合のための重合開始剤、最も好ましくはペルオキソ二硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）の量は、対応するモノマーの総質量を基準として０．００５〜０．５、０．０５〜０．２、０．０１〜０．１質量％である。
【００２７】
連鎖移動剤
連鎖移動剤は、当業者に周知であり、重合プロセスにおいて分子量及び質量分布を制御するために使用される。
連鎖移動剤を、重合前又は重合中に、ポリマー１又はポリマー２のモノマー混合物に添加してもよい。モノマーの総質量（１００％）を基準にして計算して、最大５、最大４、最大３、最大２、最大１質量％又は０．０５〜５、０．１〜４、０．２〜３、０．２５〜２、０．１〜１、０．０５〜０．５、０．１〜０．４質量％の連鎖移動剤を、モノマー混合物に添加してもよい。いかなる連鎖移動剤も添加しない（０％）ことも可能である。
好適な連鎖移動剤は、２−エチルヘキシルチオグリコレート（ＴＧＥＨ）又はｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン又は２−メルカプトエタノール又は任意のこれらの混合物であり得る。最も好ましいのは、２−エチルヘキシルチオグリコレート（ＴＧＥＨ）である。
【００２８】
重合温度
好適な重合温度は、２５〜１２０、３０〜１００、５０〜９５℃の範囲であり得る。
重合温度は一定の制限内で、開始剤に依存する。例えば、ＡＰＳを使用する場合、６０〜９０℃の範囲で操作することが有利であり；酸化還元系を使用する場合、より低い温度で、例えば２５〜４５℃の範囲で、例えば３０℃で重合することも可能である。
乳化重合で製造されるポリマー粒子の平均粒径は１０〜１０００、２０〜５００又は５０〜２５０ｎｍの範囲であり得る。ポリマー粒子の平均粒径は、当業者に公知の方法によって、例えばレーザー回析法によって、測定され得る。粒径は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いたレーザー回析によって測定され得る。値は粒子半径ｒＭＳ［ｎｍ］として示すことができ、これは体積ベースの粒径分布ｄ（ｖ、５０）の中央値の半分である。
得られた分散液は、コーティング懸濁液を製造するために直接使用でき、又はまれに、更なる成分を添加することなく、コーティング懸濁液として使用され得る。
分散液はまた、好ましくは噴霧乾燥、凍結乾燥又は凝集によって乾燥されてもよい。このようにして固体が得られることは、取り扱い及び輸送に関して一定の利点をもたらす。
乾燥したポリマーを、次に、例えば、（必要な場合）高剪断ミキサーを用いて、固体を水に再分散することによってコーティング懸濁液中に移してもよい。
乾燥したポリマーを、溶媒、例えば、有機溶媒に溶解して、コーティング溶液を調製することもできる。
コーティング溶液によるコーティングが好ましい場合、溶液重合又はバルク重合によるポリマーの製造も良好な選択肢であり得る。
【００２９】
持続放出性又は徐放性の医薬又は栄養補助組成物
本明細書に開示される組成物は、好ましくは医薬又は栄養補助剤形であり、好ましくは持続放出性又は徐放性の医薬又は栄養補助剤形である。
医薬又は栄養補助活性成分の持続放出性又は徐放性とは、活性成分の放出が、インビトロ条件下、ＵＳＰ（例えばＵＳＰ  ３２）による擬似胃液中で、ｐＨ１．２で２時間経過し、続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝媒体へと変更した後で、ｐＨ１．２の段階の２時間を含めて４〜１２時間、４〜８時間又は６〜１０時間の合計時間に、例えば、２０〜９８％、３０〜９０％、４０〜８０％の範囲となり得ることであると定義できる。
【００３０】
エタノール耐性組成物
本明細書に開示される組成物は、エタノール（ＥｔＯＨ）耐性組成物、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）耐性医薬又は栄養補助組成物である。
エタノール耐性とは、生物活性成分、好ましくは医薬又は栄養補助活性成分の放出が、インビトロ条件下、ＵＳＰによる擬似胃液中で、ｐＨ１．２で２時間経過し、続いてエタノール未添加のｐＨ６．８の緩衝液において、同じ媒体であるが５、１０、２０又は４０％（ｗ／ｗ）のエタノールを添加したｐＨ１．２の媒体のみの場合との差が、プラス／マイナス２０％、好ましくはプラス／マイナス１０％（絶対パーセント）であることを意味するものとする。
例を挙げると、医薬又は栄養補助活性成分の放出が、エタノール未添加媒体中で例えば６０％であった場合に、エタノールを有する同じ媒体中での活性成分の放出が４０〜８０％（偏差＋／−２０％）である。
【００３１】
本明細書の定義によるエタノール耐性剤形は、ｐＨ１．２の媒体中及びその後のｐＨ６．８の媒体中での放出速度が、ｐＨ１．２媒体中のエタノールの存在によって有意に影響を受けない製剤である。エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件となり得る。従来の医薬組成物は、コーティングされていても、コーティングされていなくても、通常、アルコールに対して全く耐性でない。エタノール耐性製剤は、ラグド製剤（ｒｕｇｇｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる場合もある。
エタノールの影響に対する耐性（エタノール耐性剤形）は、４０％（ｗ／ｗ）のエタノールを添加したＵＳＰによる緩衝媒体中ｐＨ１．２及び／又はｐＨ６．８のインビトロ条件下で測定される放出プロフィールが、４０％エタノール含有媒体の影響下で、エタノール未添加の同じ媒体中で測定される放出プロフィールと比較して２０％を越えて加速されず、好ましくは１０％以下で加速されず、かつ２０％を越えて遅延されず、好ましくは１０％以下で遅延されないと定義され得る。一般的に、放出プロフィールの加速は、遅延よりも重要である。従って、放出プロフィールの加速に関する上限は、好ましくは１０％以下であり、さらに好ましくは５％以下であり、放出プロフィールの加速は全くないのがなお一層好ましい。
特定の剤形によって、ＵＳＰ試験の適用可能な条件、例えばパドル法を使用しなければならないか、若しくはバスケット法を使用しなければならないか、又は撹拌が５０、１００又は１５０ｒｐｍでなければならないかは変わり得る。エタノール耐性の判定のためにどのＵＳＰ試験を特定の医薬組成物に適用するかは、その特定の医薬（又は栄養補助）組成物に適切な試験であって、エタノールの存在下又は非存在下の試験条件が同じである限り、重要でない。
【００３２】
本発明の意味においてエタノールの影響に対する耐性は、活性成分の放出に妥当な期間で試験しなければならず、この場合、有意義な結果が期待できる。有意に選択された期間は、エタノール未添加媒体における全用量放出が１０〜８０％の間である。この期間において、エタノールの影響に対する耐性は、ｎ数が少なくともｎ＝３、好ましくは３超、例えば均一に分布する試験点の数としてｎ＝４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２で測定しなければならない。有意義な選択された試験点の数は、全投与量放出の１０〜８０％の放出プロフィールの全期間に依存する。期間が長いほど、より均一に分布した試験点を有意に選択することができる。最初の試験点は、１０％放出点又はその後の最初の１時間又は半時間の時点でなければならない。最後の試験点は、８０％の放出点又はその前の最後の１時間又は半時間の時点でなければならない。他の（１以上の）試験点は、１０〜８０％放出相の１時間若しくは半時間で、中間（ｎ＝３）であるか、又は均一に分布しなければならない（ｎ＞３）。加速又は遅延のパーセンテージは、ｎ値の算術平均（算数平均）によって計算され、算術平均放出を得る。
【００３３】
「ｐＨ１．２及び／又はｐＨ６．８のインビトロ条件下で」における「及び／又は」という用語は、異なる医薬（又は栄養補助）組成物について異なる重要な条件があり得ることを意味する。エタノールの影響に対する耐性は、活性成分の放出に妥当な期間においてのみ決定されるべきである。
持続放出性医薬組成物は、例えば６〜１２時間又はさらにそれ以上のさらに長い活性成分放出期間を有し、ｐＨ１．２で最初の２時間以内で通常１０％を超えて放出される。この場合、ｐＨ１．２及びｐＨ６．８のインビトロ条件下で試験することが重要である。
５、１０、２０又は４０％のエタノールを含有するｐＨ１．２の媒体の影響下での加速又は遅延のパーセンテージは、対応する１つの放出値の減算とその算術平均の計算によって計算される。エタノール添加媒体（ｐＨ１．２及びその後のｐＨ６．８）から得たｎ個の放出値から、エタノール未添加のｐＨ１．２の媒体から得た対応するｎ個の放出値を減算し、その差の算術平均を計算する。プラスの結果は放出の加速を表し、マイナスの結果は放出の遅延を表す。
これらの条件を満たす剤形は、エタノール若しくはエタノール含有飲物の使用に関して、不注意による又は患者の常習行為による活性化合物の危険なほどに加速された放出又は遅延に対して耐性があるとみなすことができる。この状況は本質的に、制御放出性医薬形態の摂取と同時又は摂取に続いて、アルコール飲料を消費し、その結果、医薬形態が胃又は腸中で強力なエタノール含有媒体にさらされることに関連する。
しかし、本発明の目的は明らかに、エタノール含有飲料を遅延放出性医薬形態と共に消費することを促進、奨励、又は可能にすることではなく、意図的又は不注意な誤用又は濫用によって生じる、場合によっては致命的な結果を、軽減又は回避することである。
【００３４】
計算例１：
エタノール添加媒体及びエタノール未添加媒体における活性成分の放出から計算される算術平均が８％（＝＋８％）である場合、エタノールの影響による８％の加速が起こる。この場合、２０％以下の加速の範囲内にあるので、制御放出性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性があるとみなされる。
【００３５】
計算例２：
エタノール添加媒体及びエタノール未添加媒体における活性成分の放出から計算される算術平均がマイナス２３％（−２３％）である場合、エタノールの影響による２３％の遅延が起こる。この場合、２０％以下の遅延の範囲外にあるので、制御放出性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性があるとみなされない。
【００３６】
生物活性成分
生物活性成分は、好ましくは医薬活性成分及び／又は栄養補助活性成分であってもよい。
【００３７】
医薬活性成分
本発明は、好ましくは医薬剤形に有用であり、持続放出性に製剤化された医薬剤形に好まれる。
持続放出性に製剤化されたコーティング医薬品剤形で使用される活性成分の治療的及び化学的分類は、例えば、鎮痛薬、抗生物質若しくは抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法剤、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質、（金属）塩、例えばアスパラギン酸塩、塩化物、オルト酸塩（ｏｒｔｈａｔｅｓ）、泌尿器薬、ワクチンである。
持続的制御放出のための薬剤の更なる例は：アカンプロサート、アエシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、アウレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマシピン、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロモリン（ｃｒｏｍａｌｙｎ）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、酢酸ロイプロリド、リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル類、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｉｏｎ）、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸塩、パンクレアチン、パントプラゾール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プログルメタシン（ｐｒｅｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ）、プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン（ｔｈｒｙｐｓｉｎｅ）、バルプロ酸、バソプレッシン、ビタミン類、亜鉛、それらの塩、誘導体、多形、同形を含み、又はこれらの任意の種類の混合物若しくはこれらの組み合わせであってよい。
医薬活性成分の更なる例としては、カフェインクエン酸塩、メトプロロールコハク酸塩及びテオフィリンが挙げられる。
【００３８】
栄養補助活性成分
本発明は、好ましくは栄養補助剤形、好ましくは持続放出性に製剤された栄養ｌ補助剤形に有用である。
栄養補助食品は当業者に周知である。栄養補助食品は、しばしば、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義される。したがって、栄養補助活性成分は、医薬活性も示し得る：栄養補助活性成分の例は、酸化防止剤としてブドウ製品由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血を低下させるためのオオバコ種子殻、がん予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）であり得る。したがって、栄養補助食品として列挙される多数の物質は医薬活性成分としても使用され得ることは明らかである。
領域、具体的な用途、現地当局の法規及び分類によっては、同じ物質が、医薬品として又は栄養補助活性成分としてのそれぞれに、医薬若しくは栄養補助組成物として列挙される場合もあれば、両方の場合もある。したがって、医薬活性成分若しくは栄養補助活性成分それぞれに、医薬若しくは栄養補助組成物の用語との間に広い重なりがあることは、当業者には明白である。
【００３９】
本発明は、好ましくは栄養補助剤形に有用である。
栄養機補助品又は栄養補助活性成分は、時として、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義される。
栄養補助食品又は栄養補助活性成分は、プロバイオティクス及びプレバイオティクスも含み得る。プロバイオティクスは、消費されたときにヒト又は動物の健康を支えると考えられる、生きている微生物で、例えば、ラクトバチルス又はビフィドバクテリウム属の特定の株である。プレバイオティクスは、ヒト又は動物の腸内で有益な微生物の成長又は活性を誘発又は促進する、栄養補助食品又は栄養補助活性成分である。
栄養補助活性成分は、通常、カプセル、錠剤又は粉末などの医薬形式に指定用量が含有される。栄養補助食品の例は、酸化防止剤としてブドウ製品由来のレスベラトロール又はブルーベリー由来のプロアントシアニン、可溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血症を低減させるためのオオバコ種子殻、がん予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養機能食品の例は、フラボノイド、抗酸化剤、アマニ由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテン又はベリー類由来のアントシアニンである。栄養補強食品又は機能性食品という表現は、時として、栄養補助食品の同義語として使用される。
【００４０】
剤形
開示されるのは、生物活性成分を含むコアと、コア上のコーティング層とを含む剤形であって、当該コーティング層は本明細書に開示されるポリマー混合物と、任意選択で医薬又は栄養補助賦形剤とを含む、剤形である。
開示される剤形のコーティング層は、２５〜１００、好ましくは３０〜８０質量％のポリマー混合物と、０〜７５、好ましくは２０〜７０質量％の医薬又は栄養補助賦形剤とを含んでもよい。剤形は、ポリマー混合物と、任意の医薬又は栄養補助の賦形剤とのみを含んでもよい。
医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、セルロース性ポリマー、孔形成剤若しくは安定化剤又はこれらの組合せから選択されてもよい。
剤形はコアを含み、コアは生物活性成分を含む。医薬品及び／又は栄養補助の分野での使用目的に応じて、生物活性成分は医薬活性成分及び／又は栄養補助活性成分であってもよい。医薬活性成分又は栄養補助活性成分は、医薬品及び／又は栄養補助食品の分野での適用又は使用を意図した経口剤形に含まれる生物活性成分である。
医薬分野における該剤形の適用意図は、通常、ヒト又は動物の疾患の治療である。栄養補助分野における該剤形の適用意図は、通常、ヒト又は動物の疾患予防並びに生命力及び健康の全般的サポートである。
剤形は、好ましくは経口剤形であり、医薬又は栄養補助剤形の使用意図に応じて異なる。剤形は、コア及びコーティング層を含むか若しくは本質的に含み、又はコア及びコーティング層からなる。コアは生物活性成分を含む。コーティングは、コア上に直接又は間接的に配置され、本明細書に開示するポリマー及び任意選択の賦形剤、例えば医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤、を含む。剤形は、それぞれに医薬又は栄養補助剤形で、医薬品及び／又は栄養補助食品の分野で経口剤形として使用することを意図する。
剤形は、錠剤、小型錠剤、ペレット、顆粒、サシェ、カプセル（コーティングされたペレット又は粉末若しくは顆粒が充填されている）、又はコーティングされたカプセルであってもよい。
【００４１】
ペレット又は顆粒は、コア又は圧縮錠として使用されてもよい。大まかな推定として、ペレットは、５０〜１５００、２５０〜１２５０μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有し得るが、コーティングされた錠剤は、１０００μｍを超えて最大２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径又は長さ）を有し得る。概して、ペレットコアのサイズが小さくなるほど、ペレットのコーティング質量の増加が必要とされると言える。これは、ペレットの表面積が錠剤と比較して大きいためである。
【００４２】
ペレット含有錠又は圧縮錠という用語は、当業者に周知である。かかる錠剤は、例えば５〜２５ｍｍのサイズを有し得る。通常は、規定された複数個の小さい活性成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、周知の錠剤形態が得られる。経口摂取及び体液との接触の後に、錠剤は崩壊し、ペレットが放出される。圧縮錠は、摂取に関する単一投与剤の利点と、複数形態の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。比較的少量の賦形剤を含有する錠剤コーティングにおいては、ペレットとは異なり、好ましくはタルクであるが他の賦形剤も使用できる。
【００４３】
小型錠剤という用語は、当業者に周知である。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有し得る。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単一用量形態である。ペレット（同じサイズであり得る）と比較して、小型錠剤は、通常は、より規則的な表面を有し、より正確かつより均一に被覆することができるという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することができる。かかるカプセルは、経口摂取及び胃液又は腸液との接触の後に崩壊し、小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、活性成分投与量の個々の微調整である。この場合、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するだけでなく、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取し得る。小型錠剤は、先に論じたペレット含有圧縮錠とは異なる。
【００４４】
サシェという用語は、当業者に周知である。サシェは、活性成分を、多くはペレット含有液体形態で、又は乾燥ペレット若しくは粉末形態で含有する小さい封止されたパッケージを指す。サシェ自体は、パッケージ形態にすぎず、経口摂取されることは意図されない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、又は有利な特徴としては、浸漬されてもよく、又はさらなる液体を用いずに直接経口摂取されてもよい。後者は水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤又はカプセル剤に代わる剤形である。
【００４５】
カプセルという用語は、当業者に周知である。カプセルは、サシェと同様に、液体を含むペレットのための容器であるか、又は乾燥ペレット若しくは粉末のための容器でもある。しかしながら、サシェとは異なり、カプセルは、医薬的に許容可能な賦形剤、例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなり、錠剤と同様に経口摂取されることが意図される。カプセルは、経口摂取及び胃液又は腸液と接触した後に崩壊し、そして収容されている多数のユニットが放出される。医薬品目的のカプセルは、種々の標準的なサイズで市販されている。
【００４６】
コア
コアはペレット、顆粒、錠剤又はカプセルであってもよい。コアは、開示されるポリマーと、任意選択で賦形剤、好ましくは医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤とを含むコーティング層でコーティングされている。コアは、活性成分含有錠剤、ペレット含有圧縮錠、小型錠剤又はカプセルであってもよく、ペレットが充填されていてもよい。
コアは、コーティングされていないペレット、中性担体ペレット（例えば糖球又はノンパレイユ）であって、その上部に活性成分がラクトース又はポリビニルピロリドンなどの結合剤に結合されている。生物活性成分を有する層は、本明細書において、コアの一部とみなされる。コアは、結晶化生物活性成分からなるコーティングされていないペレットも含み得る。
コアは、１〜１００、２〜９０、５〜８５、１０〜７０、１５〜５０質量％の生物活性成分を含み得る。コアは、０〜９９、１０〜９８、１５〜９５、３０〜９０又は５０〜８５質量％の賦形剤、好ましくは医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。生物活性成分及び賦形剤は、合計で１００％となり得る。
コーティングされていないペレットであるコアの場合、エタノール耐性付与コーティング層を有するコーティングは、最初に望ましい放出特性機能を医薬組成物に提供し、次にエタノールの影響に対する耐性を提供する機能を有する。
【００４７】
コーティング層
剤形のコアは、開示されるポリマーと、任意選択で賦形剤、好ましくは医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤とを含むコーティング層でコーティングされている。
コーティング層は、本明細書に開示され、かつ特許請求されるポリマーを、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０又は１００質量％含み得る。コーティング層は、本明細書に開示されるポリマー混合物を、２〜１００、５〜９８、１０〜９０、１２〜８０、１５〜７０、１８〜６０又は２０〜５０質量％含み得る。
コーティング層は、最大で１０、最大で２０、最大で３０、最大で４０、最大で５０、最大で６０、最大で７０、最大で８０、最大で９０、最大で９５、最大で９８質量％の賦形剤、好ましくは医薬又は栄養補助賦形剤（医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤）を含み得る。コーティング層は、９８、２〜９５、１０〜９０、２０〜８８、３０〜８５、４０〜８２又は５０〜８０質量％の賦形剤を含み得る。ポリマー及び任意選択で含まれる医薬又は栄養補助賦形剤は、合計で１００％となり得る。
【００４８】
剤形又は剤形のコーティング層は、任意選択的に、
（ａ）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル、
（ｂ）２．５〜１５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル、
（ｃ）２．５〜１５質量％の、アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含有しないことで、更に定義される。
【００４９】
賦形剤
賦形剤は当業者に周知であり、生物活性成分と共に、及び／又は本明細書に開示されるポリマー混合物と共に製剤化される。使用される全ての賦形剤は、毒性学的に安全であり、患者又は消費者にリスクなく、医薬品又は栄養補助食品に使用されなければならない。賦形剤は、実用的な理由で、粘着性を避けるため又は色を加えるために、例えば加工助剤として、添加されてもよい。賦形剤の使用は、本開示による耐エタノール特性に悪影響を及ぼさない、又は耐エタノール特性を改変しないものとする。
剤形は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー１及びポリマー２とは異なるポリマー（例えば、セルロース性ポリマー又は他の中性ポリマー若しくはコポリマー）、孔形成剤若しくは安定化剤又はこれらの組合せから選択され得る賦形剤、好ましくは医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、コアに含まれてもよく、及び／又は本開示のポリマー混合物を含むコーティング層に含まれてもよい。医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、医薬又は栄養補助分野の用途に使用されることが許可されている賦形剤である。
コーティング層は、最大で９８、最大で９５、最大で９０、最大で８０、最大で７０、最大で５０、最大で６０、最大で５０、最大で４０、最大で３０、最大で２０、最大で１０質量％の賦形剤を含んでもよく、又は賦形剤を全く含まなくても（０％）よく、賦形剤はそれぞれ医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤である。好ましくは、本発明のポリマー混合物を除き、更なるポリマーはコーティング層に存在しない。
【００５０】
可塑剤
可塑剤は、添加された量に応じて、ポリマーとの物理的相互作用によって、ガラス転移温度を低下させ、造膜を促進する。好適な物質は、通常１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１以上の親水性基、例えばヒドロキシル、エステル又はアミノ基を含む。
好適な可塑剤の例は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル又はヒマシ油などの、室温で通常液体であるエステルが追加で挙げられる。クエン酸及びセバシン酸のエステルが好ましくは使用される。
製剤に対する可塑剤の添加は、公知の方法で、直接、水溶液中で、又は混合物の熱前処置の後に、実施することができる。可塑剤の混合物を使用することも可能である。しかしながら、本明細書の開示によるポリマーは、３５℃以下の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）を示すことから、ポリマーコーティングを、例えば水性ポリマー分散液から、可塑剤の添加なしで適用することが可能である。したがって、コーティング層は、ポリマーを基準に計算して、最大で２５、最大で２０、最大で１５、最大で１０、最大で５質量％であるが、好ましくは５質量％未満の可塑剤を含んでもよく、又は可塑剤を全く含まなくても（０％）よい。
【００５１】
充填剤
本発明の製剤に、標準的な充填剤を、通常は加工中にコーティング及び結合剤に添加する。医薬品コーティング又は被覆層に導入及び使用される標準的な充填剤の量は、当業者に周知である。標準的な充填剤の例は、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、孔形成剤、浸透促進剤、増白剤、芳香剤又は香味剤である。充填剤は、加工補助剤として使用され、信頼性が高く再現可能な製造プロセス及び優れた長期保存安定性を確保することを意図し、又は医薬形態においてさらなる有利な特性を達成する。これらは、加工前のポリマー製剤に添加され、コーティングの浸透性に影響し得る。この特性を、必要に応じて追加の制御パラメータとして使用できる。
【００５２】
滑剤（離型剤）：
滑剤又は離型剤は、通常は、脂肪親和性を有し、通常はスプレー懸濁液に添加される。これらは、造膜中のコアの凝集を防ぐ。好適な滑剤は、タルク、ステアリン酸Ｍｇ若しくはＣａ、粉砕シリカ、カオリン又はＨＬＢ値２〜８を有する非イオン性乳化剤である。本発明のコーティング及び結合剤における離型剤の標準的な使用割合は、ポリマーに対して０．５〜１００質量％の範囲である。
特に有利な実施形態では、滑剤又は離型剤を、濃縮形態で外層として添加する。適用は、粉末形態で、又は固形分が５〜３０％（質量／質量（ｗ／ｗ））の水性懸濁液からスプレーすることによって、実施される。必要濃度は、ポリマー層への組み込みよりも低く、剤形の質量に対して０．１〜２質量％の量である。
剤形のコーティング層は、例えば２０〜８０、好ましくは３０〜７０質量％の本開示のポリマー混合物と、２０〜８０、３０〜７０質量％のタルクとを含み得る。ポリマー混合物及びタルクは、合計で１００質量％となり得る。
【００５３】
顔料：
概して、顔料、例えば酸化アルミニウム又は酸化鉄顔料を、分散形態、まれに溶質形態で、使用する。二酸化チタンを白化顔料として使用してもよい。顔料の標準的な使用割合は、ポリマー混合物に対して、約１０〜２００、２０〜２００質量％である。ポリマー混合物の高い顔料結合能力により、ポリマー混合物を基準に計算して最大で２００質量％の割合を容易に加工できる。
特に有利な実施形態では、顔料を、濃縮形態で、外部トップコート層として直接使用してもよい。適用は、粉末形態で、又は固形分が５〜３５％（ｗ／ｗ）の水性懸濁液からスプレーすることによって実施される。必要濃度は、ポリマー層への組み込みよりも低く、剤形の質量に対して約０．１〜２質量％の量である。
【００５４】
剤形を調製するためのプロセス
本明細書に開示の剤形を調製するための好適なプロセスは、活性成分を含むコアを、直接圧縮、乾燥、湿潤若しくは焼結顆粒の圧縮によって、押出とその後の丸みづけによって、湿式若しくは乾式造粒によって、直接ペレット化によって、又は活性成分を含まないビーズ若しくは中性コア又は活性成分含有粒子若しくはペレット上に粉末を結合することによって、形成すること、及び水性分散液若しくは有機溶液の形態で、スプレープロセス又は流動床噴霧造粒によってコーティング層を適用することであってもよい。ポリマー混合物と任意選択の賦形剤とを含む水性分散液の含水量は、５０〜９５、６０〜８５又は６５〜８０質量％の範囲である。水性分散液のポリマー含有量は、５〜５０、１５〜４０又は２０〜３５質量％の範囲であり得る。
【００５５】
使用
持続放出特性及びエタノールの影響に対する耐性を有する剤形を調製するための、本開示のポリマー混合物の使用、個別には使用方法も開示される。
【００５６】
トップコート及びサブコート
本明細書よる剤形は、更にサブコート若しくはトップコート又はその両方でコーティングされていてもよい。
サブコートは、コアと、開示のポリマーを含むコーティング層との間に配置されてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに不適合であり得る制御層の物質から分離する機能を有し得る。サブコートは、活性成分の放出特性に本質的に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは本質的に水溶性であり、例えば、皮膜形成剤としてヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの物質からなってもよい。サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
トップコートも、好ましくは水溶性又は本質的に水溶性である。トップコートは、医薬又は栄養補助形態を着色する機能、又は保管中に水分などの環境の影響から保護する機能を有し得る。トップコートは、バインダー、たとえば多糖類若しくはＨＰＭＣなどの水溶性ポリマー又はサッカロースなどの糖化合物からなってもよい。トップコートは、顔料又は滑剤などの医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤を大量に更に含有し得る。トップコートは、本質的に放出特性対して影響を及ぼさない。
【００５７】
項目
本発明は、以下の項目に関する。
１．１０〜９０質量％のポリマー１と、１０〜９０質量％のポリマー２と、を含むポリマー混合物であって、ポリマー１とポリマー２との質量％は合計で１００％であり、
ポリマー１は、
（ａ１）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２又は好ましくはＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、
（ｂ１）５〜３０質量％の、アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、を含むモノマー混合物から重合されたポリマーであり、ポリマー２は、
（ａ２）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２又は好ましくはＣ２〜Ｃ８アルキルエステルのモノマーと、
（ｃ２）５〜３０質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルのモノマーと、を含むモノマー混合物から重合されたポリマーである、
ポリマー混合物。
２．アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２又はＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ａ１）又は（ａ２）は、２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）若しくはエチルメタクリレート（ＥＭＡ）又はこれらの混合物である、項目１に記載のポリマー混合物。
３．２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及びエチルメタクリレート（ＥＭＡ）は、（ａ１）若しくは（ａ２）又はその両方に含まれ、質量比５：１〜１：１、好ましくは４：１〜１：１で含まれる、項目１又は２に記載のポリマー混合物。
４．アルキル基に第四級カチオン性を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステル（ｂ１）は、
２−トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＥＭＣ）又は２−トリメチルアンモニウム−プロピル−メタクリレート−クロリド（ＴＭＡＰＭＣ）である、項目１〜３のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
５．アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステル（ｃ２）は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート及び２，３−ジヒドロキシプロピルアクリレート又はこれらの任意の混合物から選択される、項目１〜４のうちの１つ以上に記載のポリマー。
６．ポリマー１において、モノマー（ａ１）及び（ｂ１）は合計で９７．５質量％以上、好ましくは９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％であり、ポリマー２において、ポリマー１とは独立して、モノマー（ａ２）及び（ｃ２）は合計で９７．５質量％以上、好ましくは９８〜１００質量％、最も好ましくは１００％である、項目１〜５のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
７．ポリマー１及び２は、互いに独立して、０〜２質量％の更なるビニル共重合性モノマーを任意選択で含み、又は最も好ましくは更なるビニル共重合性モノマーを全く含まない、項目１〜６のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
８．ポリマー１若しくはポリマー２又はその両方の最低造膜温度（ＭＦＦＴ）は、３５℃以下、５〜３５、８〜３０、９〜２５又は１０〜２０℃である、項目１〜７のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
９．ポリマー１の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は−１０〜３０、好ましくは０〜２０℃である、項目１〜８のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
１０．好ましくは、ポリマー２の中間点ガラス転移温度（Ｔｍｇ）は０〜５０、好ましくは２０〜４５℃である、項目１〜９のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
１１．ポリマー１対ポリマー２の質量比は５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：２である、項目１〜１０のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
１２．ポリマー１又はポリマー２の重量平均分子量Ｍｗは、５０，０００〜２００，０００、好ましくは６０，０００〜１２０，０００ダルトンである、項目１〜１１のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物。
１３．生物活性成分を含むコアと、コア上のコーティング層とを含む剤形であって、コーティング層が項目１〜１２のいずれかに記載のポリマー混合物と、任意選択で医薬又は栄養補助賦形剤とを含む、剤形。
１４．コーティング層が、２５〜１００、好ましくは３０〜８０質量％のポリマー混合物と、０〜７５、好ましくは２０〜７０質量％の医薬若しくは栄養補助賦形剤とを含む、又は医薬若しくは栄養補助賦形剤を全く含まない、項目１３に記載の剤形。
１５．医薬又は栄養補助的に許容可能な賦形剤は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー１及びポリマー２とは異なるポリマー、例えばセルロース性ポリマー又は他の中性（メタ）アクリレートポリマー、孔形成剤若しくは安定化剤又はこれらの組合せから選択される、項目１３又は１４に記載の剤形。
１６． 
（ａ）７０〜９５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ１２アルキルエステルと、
（ｂ）２．５〜１５質量％の、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ６ヒドロキシ−アルキルエステルと、
（ｃ）２．５〜１５質量％の、アルキル基に第四級カチオン性基を有するアクリル酸又はメタクリル酸のＣ２〜Ｃ８アルキルエステルと、
を含むモノマー混合物から重合されたポリマーを含まない、項目１３〜１５の１つ以上に記載の剤形。
１７．ポリマー１及びポリマー２を、互いに独立して、重合開始剤及び任意で連鎖移動剤の存在下でバルク重合、懸濁重合又は乳化重合によってそれらのモノマーから重合し、その後混合してポリマー混合物を得る、項目１〜１２のうちの１つ以上に記載のポリマー混合物を調製する方法。
１８．ポリマー１又はポリマー２のモノマーの総質量に対して最大で５質量％の連鎖移動剤がモノマーに添加される、項目１７に記載の方法。
１９．連鎖移動剤は、エチルヘキシルチオグリコレート又はｎ−ブチルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタン又は２−メルカプトエタノール又はこれらの任意の混合物である、項目１７又は１８に記載の方法。
２０．持続放出プロフィール及びエタノールの影響に対する耐性を有する、項目１３〜１６のいずれかに記載の剤形のコーティング層を調製するための、項目１〜１２の１つ以上に記載のポリマー混合物の使用。
【実施例】
【００５８】
略語
ＴＧＥＨ＝２−エチルヘキシルチオグリコレート
ＥＨＭＡ＝エチルヘキシルメタクリレート
ＥＭＡ＝エチルメタクリレート
ＨＥＭＡ＝ヒドロキシエチルメタクリレート
ＴＭＡＥＭＣ＝トリメチルアンモニウム−エチル−メタクリレート−クロリド
ＭＭＡ＝メチルメタクリレート
ＳＤＳ＝ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＥＣ＝クエン酸トリエチル
ＮＭ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ、７０質量％のエチルアクリレートと３０質量％のメチルメタクリレートからの重合単位を含むコポリマー
ＲＬ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、６０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドからの重合単位を含むコポリマー
ＲＳ＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、６５質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドからの重合単位を含むコポリマー
【００５９】
測定方法
放出された活性成分のパーセンテージの測定は、例えばそれぞれの活性化合物に適した波長でオンラインＵＶ分光法によって実施することができる。ＨＰＬＣ測定も可能である。この方法は当業者に周知である。
活性成分の放出は、ＵＳＰ、特にＵＳＰ  ３２−ＮＦ２７，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（ｂａｓｋｅｔ），Ｍｅｔｈｏｄ＜７２４＞“Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｅｄ）  Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ”，Ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ（１００ｒｐｍ，３７℃），ｔｙｐｅＩ ｂａｓｋｅｔに、以下の修正を加えて決定できる。医薬品形態を、最初の２時間は０．１ＮのＨＣｌ媒体を使用してｐＨ１．２で、又は人工腸媒体に相当するリン酸塩緩衝液（欧州薬局方（ＥＰ））を使用してｐＨ６．８で、試験する。
エタノール含有水性媒体中での測定は、ｐＨ１．２の媒体中４０％のエタノール（ｗ／ｗ）を使用して実施する。ある制御放出性医薬組成物について適切である又は必要とされる場合、含まれる活性成分並びに放出形態の種類及びサイズ（小ペレット若しくは大ペレット又は小錠剤若しくは大錠剤）によって、バスケット法の代わりに５０、１００又は１５０ｒｐｍでパドル法を用いることができる。
【００６０】
実施例２のコーティングされたペレットのインビトロ薬剤放出を、ＵＳＰＩ（バスケット）装置を用いて、トリプリケートで試験した。測定は、９００ｍＬ溶解容器内で、１５０ＲＰＭで実施した。溶解試験を、４０％（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ添加及び未添加の０．１ Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）中で２時間実施した。その後、媒体をｐＨ６．８のＥＰ緩衝液に完全に置換し、薬剤放出を更に８時間観測した。ＡＰＩ濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で定量化した。結果を、均質化後のそれぞれの容器内の全薬剤濃度を基準にした平均±標準偏差として表す。
ＭＦＦＴは、第６．１項で最も離れた測定点の最大差を５０℃に設定したことを除いて、国際標準化機構ＤＩＮ  ＩＳＯ  ２１１５に従って決定した。
実施例において、本発明のポリマーの数平均分子量及び重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）並びに多分散度（Ｄ）の決定には、ＤＩＮ  ５５６７２−１に従ってゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用した。装置は、４本のＰＳＳ  ＳＤＶカラム（Ｍａｉｎｚ、ドイツ）に追加して同じ種類のプレカラム、３５℃で運転するカラムオーブン、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓｅｒｉｅｓ１１００（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＵＳＡ））ポンプに追加して同じシリーズのＲＩ検出器からなった。２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（ＤＥＡＥＡ）の０．０２Ｍ  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、１ｍＬ／分の流量で溶離液として使用した。試料を、２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶離液に溶解した。１回の測定につき、１００μＬのポリマー溶液を注入した。Ｍｎ及びＭｗの値を、ポリ（メチルメタクリレート）標準で作成した検量線に基づいて計算した。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）参照試料を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）溶離液を用いて測定した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳの方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．がより詳細に記載している（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （オンライン）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （印刷物）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００５．５．１．６０２）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭの方法は、Ａｄｌｅｒ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．がより詳細に記載している（ｅ−Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  ＩＳＳＮ  （オンライン）  １６１８−７２２９，  ＩＳＳＮ  （印刷物）  ２１９７−４５８６，  ＤＯＩ：  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５１５／ｅｐｏｌｙ．２００４．４．１．６０８）。
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２に従って、２０℃／分の加熱速度で実施した。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２の１０．１．２節に記載のハーフステップ高さ法によって決定した。
【００６１】
実施例１：乳化重合
表１は、ポリマー１及び２（本発明による）並びに持続放出特性を有する市販のポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ（比較用、本発明によるものではない）の組成をまとめている。
表１の略語：（％＝質量％、Ｄａ＝ダルトン、Ｍｗ＝重量平均分子量、Ｔｍｇ＝中間点ガラス転移温度、ＭＦＦＴ＝最低造膜温度、Ｄ＝分散指数）
手順を、代表としてポリマー１（表１参照）について記載する。ポリマー２は、同じ要領で製造した。装置は、蓋、撹拌器、凝縮器、窒素入口及び熱センサを備えた１Ｌ反応容器からなる。加熱は、サーモスタット制御した水浴で実施した。シリコーンチューブの投薬ポンプを使用して、モノマーエマルションを反応混合物に投与した。第１ステップでは、５３４．０ｇの水及び６．６ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ１５、１５．０％（ｗ／ｗ）水溶液）を反応器に投与し、窒素でパージし、次いで混合物を８０℃に加熱した。並行して、別のフラスコに、２１．３ｇのＳＤＳ １５、０．８ｇの連鎖移動剤（２−エチルヘキシルチオグリコレート、ＴＧＥＨ）、１８７．０ ｇ（６６．８％（ｗ／ｗ））のＥＨＭＡ、６７．８ｇ（２２．４％（ｗ／ｗ））のＥＭＡ、及び３０．２ｇ（１０．８％（ｗ／ｗ））のＴＭＡＥＭＣを７６．０ｇの水と混合することによって、モノマーエマルションを調製した。２０分間撹拌することによって安定したエマルションが得られた。反応混合物が標的温度（８０℃）に達すると直ちに、６．０ｍＬのＡＰＳ開始剤（過硫酸アンモニウム、１０％（ｗ／ｗ）水溶液）をピペットで反応器に加え、その後、前に調製したモノマーエマルションを供給した。供給は、２つの異なる速度（１．５ｇ／分で１０分の後、３．０ｍｇ／分で１２０分）を用いて段階的に実施した。投与の間、反応温度を８０〜８２ ℃で一定に保った。モノマー添加完了後、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで自然冷却した。合計で、２８．０ｇのＳＤＳ１５溶液を使用した（４．２ｇのＳＤＳ、ポリマー質量基準で１．５％（ｗ／ｗ））。得られるポリマー分散液の理論上の固形分は３０％（ｗ／ｗ）である。最後に、分散液を２５０μｍガーゼで濾過した。質量分析用に、反応器内の濾液及びポリマー凝固物を回収し、乾燥した。実験による最終分散液の固形分は、２９．２％（ｗ／ｗ）で、凝固物は＜０．１％であった。
ＭＦＦＴは、第６．１項で最も離れた測定点の最大差を５０℃に設定したことを除いて、国際標準化機構ＤＩＮ  ＩＳＯ  ２１１５に従って決定した。
乾燥ポリマー物質のＤＳＣ測定は、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２に従って、２０℃／分の加熱速度で実施した。中間点ガラス転移温度Ｔｍｇは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１３５７−２の１０．１．２節に記載のハーフステップ高さ法によって決定した。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
実施例２：メトプロロールコハク酸塩ペレット上へのポリマー分散液のコーティング
メトプロロールコハク酸塩は、Ｌｅｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｔｅｌａｎｇａｎａ、インド）から入手した。薬剤含有量は４０％である。粒径（ふるい分析によって決定）は、次のように規定される：１０％以下はＡＳＴＭ  Ｎｏ．６ふるい上に残り、１０％以下はＡＳＴＭ  Ｎｏ．２５ふるいを通過する（これは約１ｍｍの平均ペレット直径と関連する）。
実施例１のポリマー１及びポリマー２の分散液（ポリマー固形分３０％（ｗ／ｗ））を、そのまま、又は１：１で混合して使用した。３６ｇのタルク（乾燥ポリマー質量に対して１００％（ｗ／ｗ））を２０４ｇの水に懸濁し、ＵＬＴＲＡ  ＴＵＲＲＡＸを用いて１５分間均質化した。その後、調製した懸濁液を１２０ｇのポリマー分散液（又は分散混合物）と混合し、１時間撹拌した。タルクの懸濁液用の水の量を計算して、固形分２０％（ｗ／ｗ）の最終的なスプレー懸濁液を得た。コーティング実験は、Ｈｕｔｔｌｉｎ（Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ、ドイツ）Ｍｙｃｒｏｌａｂ（Ｈ００２６３）にＩＳＭＡＴＥＣ（Ｗｅｒｔｈｅｉｍ、ドイツ）ＭＣＰフレキシブルチューブポンプ（シリコーンチューブ、内径２ｍｍ）と吸気除湿機を取りつけて実施した。０．８ｍｍのスプレーノズルを使用した。噴霧空気圧及び微気候空気圧は、それぞれ０．６及び０．４ｂａｒであった。製品床温度は約３０℃で一定に保ち、空気流量約２０ｍ３／時、噴霧速度１０〜１５ｇ／分／ｋｇであった。所望のポリマー質量増加の時点で、プロセスを停止した。硬化は、オープントレイ内で、６０℃で２４時間実施した。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳを比較のために使用し、同じ方法で皮膜コーティングを調製した。しかし、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳの場合、適用したスプレー条件での造膜を可能にするために可塑剤が必要である。したがって、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ、乾燥ポリマー質量に対して２０％（ｗ／ｗ））をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ−タルク混合物に添加し、スプレープロセスの前に１時間撹拌した。全てのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティングした剤形の硬化を、（Ｅｖｏｎｉｋ標準推奨／Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ第１２版に従って）オープントレイ内で、４０℃で２４時間実施した。
【００６４】
実施例３：純媒体及びヒドロアルコール性媒体中での溶解試験
実施例２のコーティングされたペレットのインビトロ薬剤放出を、ＵＳＰＩ（バスケット）装置を用いてトリプリケートで試験した。測定は、９００ｍＬ溶解容器内で、１５０ＲＰＭで実施した。溶解試験を、４０％（ｗ／ｗ）エタノール（ＥｔＯＨ）添加及び未添加の０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）中で２時間実施した。その後、媒体をｐＨ６．８のＥＰ緩衝液（エタノール未添加）に完全に置換し、薬剤放出を更に８時間観測した。ＡＰＩ濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で定量化した。結果を、均質化後のそれぞれの容器内の全薬剤濃度を基準にした平均±標準偏差として表す。
【００６５】
【表２】
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【国際調査報告】
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