(57)【要約】本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）タンパク質の阻害剤としての式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体、その化合物を含有する医薬組成物、その調製方法、およびＲＯＲγを媒介とする疾患または障害の治療薬としてのその化合物の使用に関するものである。
2021522262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021522262.tif 000391
若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、
ここで：
【化２】
2021522262.tif 000392
は単結合または二重結合である；
【化３】
2021522262.tif 000393
が二重結合の場合、その時
【化４】
2021522262.tif 000394
は単結合であり、Raは無く、Rbは水素である；
および
【化５】
2021522262.tif 000395
が二重結合の場合、その時
【化６】
2021522262.tif 000396
は単結合であり、Raは水素で、Rbは無くなる；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる残基群群から選択される；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される；
出現時の各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、-ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ11Ｒ12、および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12からなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される1つ以上の残基から任意に置換される；
Ｒ5aおよびＲ5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＣＨ2ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣＯＮＲ11Ｒ12、および-(ＣＨ2)xＮＲ11Ｒ12からなる残基群群から選択される。ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ10ＣＯＲ9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
またはＲ5aとＲ5bが一緒になって
【化７】
2021522262.tif 000397
を形成する；
Ｒ6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-ＮＲ11Ｒ12からなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１つ以上の残基で任意に置換さる；
出現時の各Ｒ7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、-ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ11Ｒ12、および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12からなる残基群群から選択される。ここで、前記アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている；
Ｒ8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲンおよびアルコキシからなる残基群群から選択される１以上の残基で任意に置換される；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１種以上の残基で任意に置換される；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる残基群群から選択される；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＯＲ13、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている。
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル残基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してＯ、ＮおよびＳからなる残基群群から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
Ｒ13は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から独立して選択される１以上の残基で任意に置換さる；
nは0，1，2，3または４である；
ｓは0，1，2，3または４である；および
ｘは０，１，２，３または４である。
【請求項２】
請求項１の化合物、若しくは
式(Ia)または式(Ib)の構造を有する互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化８】
2021522262.tif 000398
ここで：
Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｓは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項３】
請求項１または２の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで、環Ａはフェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、および５員または６員のヘテロアリール、好ましくはピペリジニル、フェニル、チエニル、フリル、またはピリジニルからなる残基群群から選択される。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項の前記化合物、若しくは式(II)の構造を有する互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化９】
2021522262.tif 000399
ここで：
【化１０】
2021522262.tif 000400
、
【化１１】
2021522262.tif 000401
、Ｒa、Ｒb、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｓは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項の前記化合物、若しくは式（IIa）の構造を有する互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化１２】
2021522262.tif 000402
ここで：
【化１３】
2021522262.tif 000403
、
【化１４】
2021522262.tif 000404
、Ｒa、Ｒb、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｓは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか１項の前記化合物、若しくは式（III）の構造を有する互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ：
【化１５】
2021522262.tif 000405
ここで：
【化１６】
2021522262.tif 000406
、
【化１７】
2021522262.tif 000407
、Ｒa、Ｒb、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｓは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項７】
請求項１から３または６のいずれかの化合物、若しくは式（IIIa）の構造を有する互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ：
【化１８】
2021522262.tif 000408
ここで：
Ｒ4aおよびＲ4bは、それぞれ独立して、ハロゲン、水素、アルキル、およびハロアルキルからなる残基群群から選択される；
【化１９】
2021522262.tif 000409
、
【化２０】
2021522262.tif 000410
、Ｒa、Ｒb、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6、Ｒ7、ｎおよびｓは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで、出現時の各Ｒ4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、-ＯＲ8、および-ＮＲ11Ｒ12からな残基群から選択される；
Ｒ8、Ｒ11およびＲ12は、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルからなる残基群群から選択される。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、ここで、Ｒ5aおよびＲ5bは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＣＨ2ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣＯＮＲ11Ｒ12、および-(ＣＨ2)XＮＲ11Ｒ12からなる残基群群から選択される；
または、R5aとR5bが一緒になって
【化２１】
2021522262.tif 000411
を形成する；および
Ｒ8からＲ12およびｘは、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１つの前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで、Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択され、ここで、前記アルキルは、アルコキシおよびシクロアルキルからなる残基群群から独立して選択される１つ以上の残基によって任意に置換されている；およびＲ11およびＲ12は、請求項１に定義されているとおりである。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで、Ｒ7が水素、ハロゲン、およびアルキルからなる残基群から選択される。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれか１項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグであって、ここで前記化合物が以下からなる群から選択されるもの：
【化２２−１】
2021522262.tif 000412
【化２２−２】
2021522262.tif 000413
【化２２−３】
2021522262.tif 000414
【化２２−４】
2021522262.tif 000415
【化２２−５】
2021522262.tif 000416
【化２２−６】
2021522262.tif 000417
【化２２−７】
2021522262.tif 000418
【請求項１４】
式（ＩＡ）の化合物：
【化２３】
2021522262.tif 000419
若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ここで：
【化２４】
2021522262.tif 000420
は単結合または二重結合である；
【化２５】
2021522262.tif 000421
が二重結合の場合、その時
【化２６】
2021522262.tif 000422
は単結合であり、Raは無く、Rbは水素である；
および
2021522262.tif 000423
が二重結合の場合、その時
【化２７】
2021522262.tif 000424
は単結合であり、Raは水素で、Rbは無くなる；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される；
Ｒ5aおよびＲ5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＣＨ2ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣＯＮＲ11Ｒ12、および-(ＣＨ2)xＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択される。ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ10ＣＯＲ9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
またはＲ5aとＲ5bが一緒になって
【化２８】
2021522262.tif 000425
を形成する；
Ｒ6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換さる；
出現時の各Ｒ7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、-ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ11Ｒ12、および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択される。ここで、前記アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている；
Ｒ8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲンおよびアルコキシからなる残基群から選択される１以上の残基で任意に置換される；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換される；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる残基群から選択される；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＯＲ13、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている。
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル残基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してＯ、ＮおよびＳからなる残基群から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
ｎは０，１，２，３または４である；およびｘは０，1，2，3または４である。
【請求項１５】
請求項１４の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、ここで化合物が以下の残基から選択される：
【化２９】
2021522262.tif 000426
。
【請求項１６】
式（IC）または式（ID）の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、
【化３０】
2021522262.tif 000427
ここで：
RaおよびRbは水素である；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる残基群から選択される；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される；
出現時の各Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、-ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ11Ｒ12、および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される1つ以上の残基から任意に置換される；
Ｒ5aおよびＲ5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＣＨ2ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＯＲ8、-(ＣＨ2)xＣＯＮＲ11Ｒ12、および-(ＣＨ2)xＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択される。ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ10ＣＯＲ9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
またはＲ5aとＲ5bが一緒になって
【化３１】
2021522262.tif 000428
を形成する；
Ｒ6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換さる；
出現時の各Ｒ7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ8、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、-ＣＯＲ9、-ＮＲ10ＣＯＲ9、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、-ＣＯＮＲ11Ｒ12、-ＮＲ11Ｒ12、および-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ11Ｒ12からなる残基群から選択される。ここで、前記アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている；
Ｒ8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲンおよびアルコキシからなる残基群から選択される１以上の残基で任意に置換される；
Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換される；
Ｒ10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる残基群から選択される；
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＯＲ13、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１種以上の残基で任意に置換されている。
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル残基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してＯ、ＮおよびＳからなる残基群から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル残基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される１つ以上の残基で任意に置換される；
Ｒ13は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から独立して選択される１以上の残基で任意に置換さる；
nは0，1，2，3または４である；
ｓは0，1，2，3または４である；および
ｘは０，１，２，３または４である。
【請求項１７】
請求項１６の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグであって、ここで化合物が以下の残基から選択される：
【化３２】
2021522262.tif 000429
【請求項１８】
触媒の存在下、アルカリ性条件下で、式（IA）の化合物と式（IB）の化合物をカップリングするステップからなる、式（I）の化合物を調製する工程：
【化３３】
2021522262.tif 000430
ここで：
Gは離脱残基であり、好ましくはボロン酸またはホウ酸塩であり；および
環Ａ、
【化３４】
2021522262.tif 000431
、
【化３５】
2021522262.tif 000432
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、請求項１で定義されるとおりである。
【請求項１９】
式（I）の化合物を調製する工程であって、式（IC）または式（ID）の化合物を環化する工程を含む：
【化３６】
2021522262.tif 000433
ここで：
環Ａ、
【化３７】
2021522262.tif 000434
、
【化３８】
2021522262.tif 000435
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、請求項１で定義されるとおりである。
【請求項２０】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項２１】
レチノイド関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）を阻害する方法であって、ＲＯＲγを含む生物学的試料を、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは請求項２０の医薬組成物と接触させることからなる方法。
【請求項２２】
レチノイド関連オーファン受容体γ（RORγ）媒介疾患または障害のある被験者で治療を必要とする被験者を治療する方法であって、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは請求項２０の医薬組成物を被験者に投与することからなる方法。
【請求項２３】
請求項２２の方法であって、前記ＲＯＲ媒介性疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択され、ここで前記炎症および自己免疫疾患は以下を含む、関節炎、関節リウマチ、若年性リウマチ、乾癬、関節乾癬Ｉ、変形性関節症、局所性内臓炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性糖尿病、型糖尿病、自己免疫性眼疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性ポリエドクリン症候群Ｉ型、自己免疫性ポリエンドクリン症候群II型、多発性硬化症 炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、クローン病、喘息、川崎病、橋本甲状腺炎、感染症、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺疾患、糸球体腎炎、心筋炎、甲状腺炎、ドライアイ、ぶどう膜炎、ベーチェット病、喘息、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、移植片拒絶反応、多発性筋炎、グラード対宿主病、にきび、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支炎、皮膚筋炎、アレルギー性鼻炎。
【請求項２４】
RORγ媒介疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項1から13のいずれか1つに従った化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、若しくは請求項20の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
請求項２４の使用であって、ここで、ＲＯＲγ媒介疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択され、ここで、炎症および自己免疫疾患は以下を含む、関節炎、関節リウマチ、若年性リウマチ性関節炎、乾癬、関節乾癬、変形性関節症、局所性内臓炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性糖尿病、I型糖尿病、自己免疫性眼疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性ポリエドクリン症候群I型、自己免疫性ポリエンドクリン症候群II型、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、クローン病、喘息、川崎病、橋本甲状腺炎、感染症、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺疾患、糸球体腎炎 心筋炎、甲状腺炎、ドライアイ、ぶどう膜炎、ベーチェット病、喘息、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、移植片拒絶反応、多発性筋炎、グラード対宿主病、にきび、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支炎、皮膚筋炎、アレルギー性鼻炎。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１８年５月３日に出願された米国仮特許出願番号62/666,312に対する合衆国法典第３５条第１１９条(e)に残基づく優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(ＲＯＲγ)のモジュレーター、並びに種々の炎症並びに自己免疫疾患並びにがんを含むＲＯＲγが介在する疾患または病状の治療のための治療剤としてのそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
核内受容体は、発生、免疫、および細胞代謝を制御するリガンド制御転写因子であり、ヒト疾患の薬物標的の主要なクラスの一つである。レチノイド関連オーファン受容体ガンマ(ＲＯＲγ)タンパク質は、核受容体のＮＲ１サブファミリーのメンバーであり、ＤＮＡ結合ドメイン；リガンド結合ドメイン；ヒンジドメインおよび活性化機能２ドメインからなる典型的な核受容体ドメイン構造より成る(Benoit G, et al, Pharmacological Reviews, 58 (4):798-836, 2006; Zhang, Y. et al, Acta Pharmacogica Sinica, 36:71-87, 2015)。RORγは、二量体として結合する他のほとんどの核内受容体とは対照的に、モノマーとして認識され、結合する。それは、典型的にはＴＡＡＡＡ／ＴＮＴＡＧＧＴＣＡからなる特定のＤＮＡ配列に結合し、ＲＯＲ応答エレメント(ＲＯＲＥｓ)と呼ばれる。
【０００４】
RORγには、RORγ１、とRORγ２、の2つのアイソフォームがあり、これらはおそらく代替プロモーターの選択によって、同じRORC遺伝子から産生される(Villey I, et al,Eur.J,Immunol.,29(12):4072-80,1999)。RORγ２(RORγtとしても知られている)は、代替エクソンを2つの5'-最上位エクソンで置換することを除いて、RORγ１と同一のmRNAから産生され、RORγ１の短い形である。2つのアイソフォームは、組織特異的な発現パターンを示す。RORγtは胸腺および免疫系のいくつかの異なる細胞型で優先的に発現しているのに対し、RORγ１は胸腺、肺、腎臓、筋肉、および肝臓など多くの組織で発現している。
【０００５】
RORγtは、Tヘルパー17細胞(Th17細胞)の発生のマスターレギュレーターである(Ruan,Q.,et al.,J.Exp.Med.208(11):2321-2333,2011;Ivanov,I.I.et al,Cell,126:1121-1133,2006)。Th17細胞は、炎症プロセスを増強することが知られているインターロイキン-17(IL-17)を含む多数のサイトカインを産生する。さらに、RORγtの重要な役割は、Thy1、SCA-1およびIL-23Rタンパク質を発現する非Th17リンパ系細胞において示された(Buonocore, S., et al.,Nature,464:1371-1375, 2010)。RORγtは、二次リンパ組織の発達、胸腺造血、リンパ球の発達において重要な役割を果たしている((Jetten, A.M., Nucl. Recep. Signal, 7:e300, DOI:10.1621/nrs.07003,2009)。RORγ１は概日リズムの調節に関与しているようである(Guillaumond, F. et al, J. Biol. Rhythms, 20 (5):391-403, 2005; Akashi M and Takumi T., Nat. Struct. Mol. Biol., 12 (5):441-448,2005)。
【０００６】
RORγは、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、喘息などのいくつかの疾患の発症に重要なメディエーターとして同定されている(Louten et al,J. Allergy Clin. Immunol.,123,1004-1011,(2009); Annuziato, F., et al, Nat. Rev. Rheumatol.,5(6): 325-331, 2009;Lizuka, M., et al. J. Immunol., 194:56-67,2014)。慢性ドライアイ病、川崎病、粘膜リーシュマニア症、および橋本甲状腺炎などのいくつかの他の疾患は、Thl7の割合の増加および／またはIL-17、IL-22およびIL-23などのThl7ホールマークサイトカインのレベルの上昇によって特徴付けられる(Chenn，Y．,Immunol.,7(1):38-45,2014; Jia,S.,et al.,Exp.Immunol.,162:131-137,2010; Boaventura,V.S.,et al,Eur.J.Immunol.,40:2830-2836,2010; Figueroa-Vega,N.,et al,J.Clin.Endocrinol.Metab.,95:95:953-62,2010)。上記の各実施例において、ＲＯＲαの同時阻害により、阻害が高められることがある。ＲＯＲγｔ阻害剤は、乾癬および関節リウマチのような自己免疫疾患の治療のために現在開発中である。Jun R. HuhおよびDan R. Littman、Eur. J. Immunol., 42(9): 2232-2237 (22012)、WO 2012/027965、WO 2013/029338、およびUS 2015/291607を参照のこと。
【０００７】
本発明は、ＲＯＲγに対して強力な阻害を示す一連の新規化合物を記載しており、したがって、ＲＯＲγが媒介する疾患または状態に対する潜在的な治療的アプローチを提供することができる。
【発明の概要】
【０００８】
一つの様態として、本発明は、式(Ｉ)の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを対象にしている、
【０００９】
【化１】
2021522262.tif 000003
ここで：
【００１０】
【化２】
2021522262.tif 000004
は、単結合と２重結合から選択され
【００１１】
【化３】
2021522262.tif 000005
が２重結合の場合、その時
【００１２】
【化４】
2021522262.tif 000006
は単結合であり、Ｒａは無くＲｂは水素である；
【００１３】
【化５】
2021522262.tif 000007
が２重結合の場合、その時
【００１４】
【化６】
2021522262.tif 000008
は単結合であり、Ｒａは水素でありＲｂは無い；
【００１５】
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される；
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群から選択される；
【００１７】
各Ｒ４は同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２および-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される一種以上の期で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００１８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＣＨ２ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣＯＮＲ１１Ｒ１２および-(ＣＨ２)ｘＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１つ以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００１９】
またはＲ５ａとＲ５ｂが一緒になって
【００２０】
【化７】
2021522262.tif 000009
になる；
【００２１】
Ｒ6は、以下の残基から選択される：アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲ11Ｒ12、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１つ以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００２２】
各Ｒ７は同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２および-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００２３】
Ｒ8は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１以上の残基で任意に置換されるハロゲンおよびアルコキシ；
【００２４】
Ｒ９は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換されている。ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール；
【００２５】
Ｒ１０は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル；
【００２６】
Ｒ11およびＲ12は同一または異なっており、それぞれが独立して、以下の残基から選択される：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ＣＯＲ13、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種または２種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００２７】
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる残基群群から選択される１以上のヘテロ原子を有し、以下の残基から選択される１以上の残基で任意に置換される：アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００２８】
Ｒ13は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールか；
【００２９】
ｎは０、１、２、３、または４である；
【００３０】
ｓは0、1、2、3、または4であり；そして
【００３１】
ｘは0、1、2、3、または4である。
【００３２】
別の様態として、本発明は、式(ＩＡ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの医薬に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグに関するもので、式(I )の化合物の合成のための中間体である。
【００３３】
【化８】
2021522262.tif 000010
ここで：
【００３４】
【化９】
2021522262.tif 000011
、
【００３５】
【化１０】
2021522262.tif 000012
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００３６】
別の様態として、本発明は、式(I)の化合物の合成のための中間体としての式(IC)または式(ID)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの医薬で許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグに関するものである。
【００３７】
【化１１】
2021522262.tif 000013
ここで：
【００３８】
ＲａとＲｂは水素であり；
【００３９】
環Ａ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００４０】
別の様態として、本発明は、式(Ｉ)の化合物を調製するための様々な工程を対象とする。
【００４１】
別の様態として、本発明は、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの医薬で許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグと、１種以上の医薬で許容される担体、希釈剤または賦形剤とからなる医薬組成物を対象とする。
【００４２】
別の様態として、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの医薬で許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを治療的に有効量使用して、レチノイド関連オーファンレセプターガンマ(ＲＯＲγ)を阻害するか、またはレチノイド関連オーファンレセプターガンマ(ＲＯＲγ)タンパク質媒介性疾患もしくは障害を対象に治療するための方法を対象とする。
【００４３】
本発明の他の様態および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から見て、より良く理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
一つの様態として、本発明は、式(Ｉ)の化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを対象にしている、
【００４５】
【化１２】
2021522262.tif 000014
ここで：
【００４６】
【化１３】
2021522262.tif 000015
は、単結合と２重結合から選択され
【００４７】
【化１４】
2021522262.tif 000016
が２重結合の場合、その時
【００４８】
【化１５】
2021522262.tif 000017
は単結合であり、Ｒａは無くＲｂは水素である；
【００４９】
【化１６】
2021522262.tif 000018
が２重結合の場合、その時
【００５０】
【化１７】
2021522262.tif 000019
は単結合であり、Ｒａは水素でありＲｂは無い；
【００５１】
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される；
【００５２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる残基群群から選択される；
【００５３】
各Ｒ４は同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２および-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される一種以上の期で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００５４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＣＨ２ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣＯＮＲ１１Ｒ１２および-(ＣＨ２)ｘＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１つ以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００５５】
またはＲ５ａとＲ５ｂが一緒になって
【００５６】
【化１８】
2021522262.tif 000020
になる；
【００５７】
Ｒ6は、以下の残基から選択される：アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびＮＲ11Ｒ12、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１つ以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００５８】
各Ｒ７は同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-ＯＲ８、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、-ＣＯＲ９、-ＮＲ１０ＣＯＲ９、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、-ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、-ＮＲ１１Ｒ１２および-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００５９】
Ｒ8は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１以上の残基で任意に置換されるハロゲンおよびアルコキシ；
【００６０】
Ｒ９は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換されている。ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール；
【００６１】
Ｒ10は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリル；
【００６２】
Ｒ11およびＲ12は同一または異なっており、それぞれが独立して、以下の残基から選択される：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ＣＯＲ13、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種または２種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００６３】
またはＲ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる残基群群から選択される１以上のヘテロ原子を有し、以下の残基から選択される１以上の残基で任意に置換される：アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール；
【００６４】
Ｒ13は、以下の残基から選択される：水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、以下の残基から選択される１種以上の残基で任意に置換される：ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールか；
【００６５】
ｎは０、１、２、３、または４である；
【００６６】
ｓは0、1、2、3、または4であり；そして
【００６７】
ｘは0、1、2、3、または4である。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式(Ｉａ)または式(Ｉｂ)の化合物である：
【００６９】
【化１９】
2021522262.tif 000021
ここで：
【００７０】
Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及びｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００７１】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにおいて、環Ａは、以下の残基から選択される：フェニル、Ｃ３から６シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール、好ましくはピペリジニル、フェニル、チエニル、フリルおよびピリジニル。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式(II)の化合物である：
【００７３】
【化２０】
2021522262.tif 000022
ここで：
【００７４】
【化２１】
2021522262.tif 000023
、
【００７５】
【化２２】
2021522262.tif 000024
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式(IIａ)の化合物である：
【００７７】
【化２３】
2021522262.tif 000025
ここで：
【００７８】
【化２４】
2021522262.tif 000026
、
【００７９】
【化２５】
2021522262.tif 000027
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式(III)の化合物である：
【００８０】
【化２６】
2021522262.tif 000028
ここで：
【００８１】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同一または異なって、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：ハロゲン、水素、アルキルおよびハロアルキル；
【００８２】
【化２７】
2021522262.tif 000029
、
【００８３】
【化２８】
2021522262.tif 000030
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式（ＩＩＩａ）の化合物である。 ）：
【化２９−１】
2021522262.tif 000031
ここで：
R4aとR4bは同一または異なるものであり、それぞれがハロゲン、水素、アルキル、ハロアルキルからなるグループから独立して選択される；
【化２９−２】
2021522262.tif 000032
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）で定義される通りである。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、各Ｒ4は同一または異なっており、それぞれが独立して、以下の残基から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、-ＯＲ8および-ＮＲ11Ｒ12；
【００８５】
Ｒ８、Ｒ11およびＲ12は、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっており、それぞれが独立して以下の残基から選択される：水素、ハロゲンおよびアルキル。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同一または異なっており、それぞれ独立して、以下の残基から選択される：水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-ＯＲ８、-ＮＲ10ＣＯＲ９、-ＮＲ10ＣＯＣＨ２ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＯＲ８、-(ＣＨ２)ｘＣＯＮＲ11Ｒ12および-(ＣＨ２)ｘＮＲ11Ｒ１Ｒ12；
【００８８】
またはＲ５ａとＲ５ｂが一緒になって
【００８９】
【化２９−３】
2021522262.tif 000033
になる；
【００９０】
Ｒ８からＲ12、ｘは式(Ｉ)で定義される通りである。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態では、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ6は、以下の残基から選択される：アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび-ＮＲ11Ｒ12ここで、前記アルキルは、以下の残基から選択される１つ以上の残基によって任意に置換される：アルコキシおよびシクロアルキル。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ７は、以下の残基から選択される：水素、ハロゲンおよびアルキル。
【００９３】
本発明の代表的な化合物としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
【表１−１】
2021522262.tif 000034
【表１−２】
2021522262.tif 000035
【表１−３】
2021522262.tif 000036
【表１−４】
2021522262.tif 000037
【表１−５】
2021522262.tif 000038
【表１−６】
2021522262.tif 000039
【表１−７】
2021522262.tif 000040
【表１−８】
2021522262.tif 000041
【表１−９】
2021522262.tif 000042
【表１−１０】
2021522262.tif 000043
【表１−１１】
2021522262.tif 000044
【表１−１２】
2021522262.tif 000045
【表１−１３】
2021522262.tif 000046
【表１−１４】
2021522262.tif 000047
【表１−１５】
2021522262.tif 000048
【表１−１６】
2021522262.tif 000049
【表１−１７】
2021522262.tif 000050
【表１−１８】
2021522262.tif 000051
【表１−１９】
2021522262.tif 000052
【表１−２０】
2021522262.tif 000053
【表１−２１】
2021522262.tif 000054
【表１−２２】
2021522262.tif 000055
【表１−２３】
2021522262.tif 000056
【表１−２４】
2021522262.tif 000057
【表１−２５】
2021522262.tif 000058
【表１−２６】
2021522262.tif 000059
【表１−２７】
2021522262.tif 000060
【表１−２８】
2021522262.tif 000061
【表１−２９】
2021522262.tif 000062
【表１−３０】
2021522262.tif 000063
【表１−３１】
2021522262.tif 000064
【表１−３２】
2021522262.tif 000065
【表１−３３】
2021522262.tif 000066
【表１−３４】
2021522262.tif 000067
【００９５】
別の様態として、本発明は、式(IA)の化合物、互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグに関するものであり、前記化合物は、式(I)の化合物の合成のための中間体である。
【００９６】
【化３０】
2021522262.tif 000068
ここで、
【００９７】
【化３１】
2021522262.tif 000069
、
【００９８】
【化３２】
2021522262.tif 000070
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ3、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【００９９】
別の様態において、本発明は、式(IC)または式(ID)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグに関するものである。
【０１００】
【化３３】
2021522262.tif 000071
ここで：
【０１０１】
ＲａとＲｂは水素である；
【０１０２】
環Ａ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(I)で定義される通りである。
【０１０３】
本発明のいくつかの実施形態では、式(IC)もしくは式(ID)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにおいて、環Ａは、フェニル、Ｃ３-６シクロアルキルおよび５員または６員のヘテロアリール、好ましくはピペリジニル、フェニル、チエニル、フリルおよびピリジニルからなる残基群群から選択される。
【０１０４】
本発明の代表的な中間化合物としては、表２に記載されている化合物があるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
【表２−１】
2021522262.tif 000072
【表２−２】
2021522262.tif 000073
【表２−３】
2021522262.tif 000074
【表２−４】
2021522262.tif 000075
【０１０６】
別の様態として、本発明は、式(IA)の化合物と式(IB)の化合物を触媒の存在下、アルカリ性条件下でカップリングして式(II)の化合物を得るステップを含む、式(II)の化合物を調製するためのプロセスを対象とする。
【０１０７】
【化３４】
2021522262.tif 000076
ここで：
【０１０８】
Gは離脱残基であり、好ましくはボロン酸またはホウ酸塩であり、より好ましくは
【０１０９】
【化３５】
2021522262.tif 000077
または、
【０１１０】
【化３６】
2021522262.tif 000078
；
【０１１１】
環Ａ、
【０１１２】
【化３７】
2021522262.tif 000079
、
【０１１３】
【化３８】
2021522262.tif 000080
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【０１１４】
別の様態では、本発明は、式(ＩＣ)または(ＩＤ)の化合物を環化して式(Ｉ)の化合物を産生するステップを含む、式(Ｉ)の化合物を調製するためのプロセスにかんするものである：
【０１１５】
【化３９】
2021522262.tif 000081
ここで：
【０１１６】
環Ａ、
【０１１７】
【化４０】
2021522262.tif 000082
、
【０１１８】
【化４１】
2021522262.tif 000083
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【０１１９】
別の様態では、本発明は、式(IIC)の化合物または式(IID)の化合物を環化して式(II)の化合物をする産生するステップを含む、式(II)の化合物を調製するためのプロセスを対象とする：
【０１２０】
【化４２】
2021522262.tif 000084
ここで：
【０１２１】
【化４３】
2021522262.tif 000085
、
【０１２２】
【化４４】
2021522262.tif 000086
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(II)で定義された通りである。
【０１２３】
別の様態では、本発明は、式(IIIC)の化合物または式(IIID)の化合物を分子内反応させて式(III)を与えるために環化するステップを含む、式(III)の化合物を調製するためのプロセスを対象とする：
【０１２４】
【化４５】
2021522262.tif 000087
ここで：
【０１２５】
【化４６】
2021522262.tif 000088
、
【０１２６】
【化４７】
2021522262.tif 000089
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(III)で定義された通りである。
【０１２７】
別の様態では、本発明は、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる治療上有効な量の医薬組成物を対象とする。
【０１２８】
別の様態では、本発明は、被験者のレチノイド関連のオーファン受容体γ(ＲＯＲγ)を阻害する方法であって、式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの治療上有効な量を被験者に投与することからなる方法を対象とする。
【０１２９】
別の様態では、本発明は、レチノイド関連のオーファン受容体γ(ＲＯＲγ)タンパク質を媒介とする疾患または障害を対象に治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを被験者に投与することからなる、被験者のレチノイド関連のオーファン受容体γ(ＲＯＲタンパク質を媒介とする疾患または障害を治療するための方法を対象とする。
【０１３０】
別の様態では、本発明は、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、ＲＯＲγを阻害するための医薬の調製に使用することを対象とする。
【０１３１】
別の様態では、本発明は、ＲＯＲγタンパク質媒介疾患または障害を治療するための医薬の調製における、式(Ｉ)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を対象とする。
【０１３２】
別の様態では、本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、または薬学的に使用するためのそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０１３３】
別の様態では、本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物、またはＲＯＲγ阻害剤として使用するための互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０１３４】
別の様態では、本発明はさらに、ＲＯＲγタンパク質媒介疾患または障害を治療するための薬学的に使用するための式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０１３５】
ＲＯＲγタンパク質を媒介する疾患または障害には、炎症および自己免疫疾患およびがんが含まれるがこれらに限定されない、ここで、炎症および自己免疫疾患には、以下が含まれるが、これらに限定されない：関節炎、関節リウマチ、若年性リウマチ性関節炎、乾癬。関節乾癬、変形性関節症、局所性内臓炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性糖尿病、I型糖尿病、自己免疫性眼疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性ポリエドクリン症候群I型、自己免疫性ポリエンドクリン症候群II型、多発性硬化症 炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、クローン病、喘息、川崎病、橋本甲状腺炎、感染症、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺疾患、糸球体腎炎 心筋炎、甲状腺炎、ドライアイ、ぶどう膜炎、ベーチェット病、喘息、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、移植片拒絶反応、多発性筋炎、グラード対宿主病、にきび、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支炎、皮膚筋炎およびアレルギー性鼻炎；そして、ここで、がんは、以下を含むが、これらに限定されない：非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肺がん、胃がん、直腸がん、膵臓がん、脳がん、皮膚がん、口腔がん、前立腺癌骨がん、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、肝臓がん、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、メラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳様腎腫瘍、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非小細胞肺がん。
(定義)
【０１３６】
本明細書で使用される用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。
【０１３７】
「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和脂肪族炭化水素残基を指し、好ましくはＣ１からＣ１２アルキル、より好ましくはＣ１からＣ６アルキル、場合によってはより好ましくはＣ１からＣ４アルキルである。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｎ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ｎ-ヘキシル、１-エチル-２-メチルプロピルが含まれる。1，1，1，2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、N-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル。5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、ｎ-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル。2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル残基は、１から６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｎ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピルが含まれる。1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が含まれる。前記アルキル残基は、置換されていても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基(複数可)は、任意の利用可能な接続点で置換されていてもよい。好ましくは、置換残基(複数可)は、以下の残基から独立して選択される１種以上の残基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、オキソ、カルボキシル、及びカルボキシルエステル。
「アルキレン」とは、さらに置換される、水素原子のアルキルを指し、例えば、メチレン（−CH2 −）、１，２−エチレン（−CH2CH2 −）、１，３−プロピレン（−CH2CH2 −）、１， ４-ブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）などを指す。
【０１３８】
「アルケニル」とは、上記のように定義されたアルキルであって、少なくとも２つの炭素原子、好ましくは炭素数２から１０、より好ましくは炭素数２から６、場合によってはより好ましくは炭素数２から４、および少なくとも１つの炭素-炭素二重結合、例えばエテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、１-、２-または３-ブテニル等を有するものを指す。前記アルケニル残基は、置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基(複数可)は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種又は２種以上の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシル、ヘテロシクリルアルコキシル、シクロアルキルチオ及びヘテロシクリルチオ。
【０１３９】
「シクロアルキル」とは、３から２０個の炭素原子、好ましくは３から１２個の炭素原子、より好ましくは３から８個の炭素原子、最も好ましくは３から６個の炭素原子を有する飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素残基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキル等が含まれる。
【０１４０】
"スピロシクロアルキル"とは、１つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して連結された環を有する５から２０員環の多環式残基を指し、ここで、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役のπ電子系を有しておらず、好ましくは６から１４員環のスピロシクロアルキル、より好ましくは７から１０員環のスピロシクロアルキルである。共通のスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキルに分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されない：
【０１４１】
【化４８】
2021522262.tif 000090
【０１４２】
「縮合シクロアルキル」とは、５から２０員環の完全炭素多環式残基を指し、ここで、系内の各環は、隣接する炭素原子の対を別の環と共有しており、ここで、１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役のπ電子系を有していない、好ましくは６から１４員環の縮合シクロアルキル、より好ましくは７から１０員環の縮合シクロアルキルである。員環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル、好ましくは二環式、三環式または四環式の縮合シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式の縮合シクロアルキルに分けられてもよい。縮合シクロアルキルの非限定的な例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
【０１４３】
【化４９】
2021522262.tif 000091
【０１４４】
「架橋シクロアルキル」とは、５から２０員環の完全炭素多環式残基を意味し、ここで、系内の全ての２つの環が２つの非連結原子を共有し、ここで、環は１つ以上の二重結合を有していてもよいが、いずれの環も完全に共役のπ電子系を有していない、好ましくは６から１４員環の架橋シクロアルキル、より好ましくは７から１０員環のブリッジドシクロアルキルを意味する。員環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
【０１４５】
【化５０】
2021522262.tif 000092
【０１４６】
前記シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに融合した前記シクロアルキルを含み、ここで、親構造に結合した環がシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等が含まれる。シクロアルキルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種または複数の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル。
【０１４７】
「ヘテロシクリル」とは、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｍ(ここでｍは０から２から選ばれる整数)からなる残基群群から選ばれる１個以上のヘテロ原子を環状原子として有する３から２０員飽和および／または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素残基を意味するが、環中の-Ｏ-Ｏ-、-Ｏ-Ｓ-、または-Ｓ-Ｓ-を除き、残りの環状原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、１から４個のヘテロ原子を有する３から１２個の原子、より好ましくは３から６個の原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。
【０１４８】
「スピロヘテロシクリル」とは、１つの共通原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して連結された環を有する５から２０員環の多環ヘテロシクリルを指し、前記環は、環原子としてＮ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここでｍは０から２から選ばれる整数)からなる残基群群から選択される１つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であり、１つ以上の環は１つ以上の二重結合を含んでいてもよく、いずれの環も完全に共役のπ電子系を有していない。好ましくは６から１４員環スピロヘテロシクリル、より好ましくは７から１０員環スピロヘテロシクリルである。共通のスピロ原子の数に応じて、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルである。そしてより好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１４９】
【化５１】
2021522262.tif 000093
【０１５０】
「融合ヘテロシクリル」とは、５から２０員環の多環ヘテロシクリル残基を指し、ここで、系内の各環は、別の環と隣接する対の原子を共有し、ここで、１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含んでいてもよく、しかし、いずれの環も完全に共役のπ電子系を一つ有し、前記環は、環原子として、Ｎ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは、０から２から選択される整数)からなる残基群群から選択される１つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は、炭素原子である。好ましくは６から１４員環縮合ヘテロシクリル、より好ましくは７から１０員環縮合ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、融合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の融合ヘテロシクリル、好ましくは二環式または三環式の融合ヘテロシクリル、より好ましくは五員環／五員環、または五員環／六員環式の二環式融合ヘテロシクリルに分けられてもよい。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１５１】
【化５２】
2021522262.tif 000094
【０１５２】
「架橋ヘテロシクリル」とは、５から１４員環の多環ヘテロシクリル残基を意味し、ここで、系内の全ての２個の環が２個の切断された原子を共有し、ここで、環は１個以上の二重結合を有していてもよいが、いずれの環も完全に共役のπ電子系を一つ有し、環は、Ｎ、Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｍ(ここで、ｍは０から２から選択される整数)からなる残基群群から選択される１個以上のヘテロ原子を環原子として有し、残りの環原子は炭素原子であることを特徴とする。好ましくは６から１４員環の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７から１０員環の架橋ヘテロシクリルである。員環の数に応じて、ブリッジドヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１５３】
【化５３】
2021522262.tif 000095
【０１５４】
前記ヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルに融合した前記ヘテロシクリルを含み、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１５５】
【化５４】
2021522262.tif 000096
【０１５６】
ヘテロシクリルは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種または２種以上の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル。
【０１５７】
「アリール」とは、６から１４員環の完全炭素単環または多環融合環(すなわち、系内の各環は、系内の別の環と隣接する一対の炭素原子を共有する)残基で完全に共役π電子系を一つ有す残基を意味し；好ましくは６から１０員環のアリール、より好ましくはフェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリールには、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルに融合した上記アリールが含まれ、ここで、親構造に結合した環がアリールである。非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１５８】
【化５５】
2021522262.tif 000097
【０１５９】
前記アリールは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基(複数可)は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種以上の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシルおよびカルボキシルエステル。
【０１６０】
「ヘテロアリール」とは、環原子としてＯ、ＳおよびＮからなる残基群群から選ばれる１から４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である５から１４員アリールを意味する。好ましくは５から１０員ヘテロアリール、より好ましくはイミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニル等の５から６員ヘテロアリール；より好ましくはピラゾリルである。ヘテロアリールとしては、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルに縮合した上記のヘテロアリールが含まれ、ここで、親構造に結合した環がヘテロアリールである。非限定的な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：
【０１６１】
【化５６】
2021522262.tif 000098
【０１６２】
前記ヘテロアリールは、任意に置換されていてもよいし、無置換であってもよい。置換されている場合、置換残基(複数可)は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種以上の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、及びカルボキシルエステル。
【０１６３】
「アルコキシ」とは、-Ｏ-(アルキル)または-Ｏ-(非置換シクロアルキル)残基を指し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシは、任意に置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換残基は、好ましくは、以下の残基から独立して選択される１種以上の残基である：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、およびカルボキシルエステル。
【０１６４】
「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲンで置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
【０１６５】
「ハロアルコキシ」とは、１以上のハロゲンで置換されたアルコキシを意味し、ここで、アルコキシは上記で定義された通りである。
【０１６６】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキルは上記で定義されている通りである。
【０１６７】
「ヒドロキシ」、-ＯＨ残基を意味する。
【０１６８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。
【０１６９】
「アミノ」とは、-ＮＨ2残基を指す。
【０１７０】
「シアノ」とは、-ＣＮ残基を意味する。
【０１７１】
「ニトロ」とは、-ＮＯ2残基を意味する。
【０１７２】
「オキソ」とは、=Oを意味する。
【０１７３】
「カルボキシル」とは、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ残基を意味する。
【０１７４】
「カルボン酸エステル」とは、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(アルキル)または-Ｃ(Ｏ)Ｏ(シクロアルキル)残基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義されている通りである。
【０１７５】
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載される事象または状況が存在し得るが、存在する必要はなく、そのような記述は、事象または状況が発生し得るか、または発生しないかもしれない状況を含むことを意味する。例えば、「アルキルで任意に置換された複素環残基」は、アルキル残基が存在してもよいが、存在する必要はなく、そのような記述は、複素環残基がアルキルで置換されている状況と、複素環残基がアルキルで置換されていない状況とを含む。
【０１７６】
「置換」とは、残基内の１個以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１個から３個までの水素原子が、対応する数の置換残基で独立して置換されていることを意味する。置換残基は、可能な化学的位置にのみ存在することは言うまでもないことである。当業者であれば、過剰な努力を払うことなく、実験または理論によって置換が可能か不可能かを判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシが不飽和結合を有する炭素原子に結合している場合(オレフィン系など)は、不安定である可能性がある。
【０１７７】
本出願を通して言及される任意の置換残基アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、およびカルボン酸エステルについては、任意のアルキルは好ましくはＣ１からＣ６アルキルであり、ときにはより好ましくはＣ１からＣ４アルキルである；任意のアルケニルは好ましくはＣ２からＣ６アルケニルであり、ときにはより好ましくはＣ１からＣ４アルケニルである；任意のアルキニルは好ましくはＣ２からＣ６アルキニルであり、ときにはより好ましくはＣ１からＣ４アルキニルである。任意のシクロアルキルは好ましくはＣ３からＣ６シクロアルキルであり；任意のヘテロシクリルは好ましくは５から１０員、時にはより好ましくは５員または６員のヘテロシクリルであり；任意のアリールは好ましくはＣ６からＣ１０アリール、より好ましくはフェニルであり；任意のヘテロアリールは好ましくは５から１０員、時にはより好ましくは５員または６員のヘテロアリールであり；そして任意のカルボン酸エステルは好ましくはＣ１からＣ４アルキルエステルであり、時にはより好ましくはメチルエステルまたはエチルエステルである。
【０１７８】
「医薬組成物」とは、本発明に従った化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの１種または２種以上と、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の化学成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与および有効成分の吸収を促進し、それによって生物学的活性を示すことである。
【０１７９】
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物として存在し得る。 薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの薬学的に許容される酸とによって形成される任意の酸付加塩であってもよい。
【０１８０】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、有機または無機のいずれであっても、１以上、好ましくは１から３個の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。特定の実施形態では、前記溶媒和物は、例えば、１以上、好ましくは１から３個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することが可能である。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノール酸塩、メタノール酸塩、およびイソプロパノール酸塩が含まれるが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。
【０１８１】
「治療上有効な量」とは、患者に意味のある有益性、例えば、ウイルス負荷の持続的な減少、を示すのに十分な各有効成分の総量を意味する。単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、用語はその成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、用語は、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指し、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、または同時に投与されるかを問わない。
【０１８２】
「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の組織と接触して使用するのに適しており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合う他の問題または合併症がなく、意図された使用のために有効である化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。
【０１８３】
「患者」または「被験者」には、ヒトおよび他の哺乳動物(ネコ、イヌ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない)の両方が含まれる。
【０１８４】
「治療すること」または「治療」とは、以下のことを指す。(i)疾患、障害または状態を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること、および(ii)疾患、障害または状態を緩和すること、すなわち疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと。いくつかの実施形態では、本発明はまた、疾患、障害、または状態に素因があるかもしれないが、まだ疾患、障害、および／または状態を有すると診断されていない患者の疾患、障害、または状態の発生を防止するために開示された任意の実施形態に従って化合物を使用することを含む。
【０１８５】
本出願におけるあらゆる用語は、特に定義されていない限り、当技術分野における通常の熟練者が理解する通常の意味を有するものとする。本明細書で引用されたすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
(本発明の合成方法)
本発明の目的を達成ために、本発明では、以下の合成技術的解決策を適用する：
【０１８６】
本発明の式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製する工程であって、以下のステップを含む：
スキーム１
【０１８７】
【化５７】
2021522262.tif 000099
【０１８８】
ステップ１では、式(Ｉ-１)の化合物をアルカリ性条件下で式(Ｉ-２)と縮合反応させ、式(Ｉ-３)または式(Ｉ-３')の化合物を得る；
【０１８９】
ステップ２では、式(Ｉ-３)または式(Ｉ-３')の化合物を酸の存在下で分子内反応させ、式(ＩＡ)の化合物を与える；
【０１９０】
ステップ３では、触媒の存在下、アルカリ条件下で、式(ＩＡ)の化合物を式(ＩＢ)とカップリング反応させ、式(Ｉ)を得る；
ここで：
【０１９１】
Ｘはハロゲン、好ましくは臭素である；
【０１９２】
Gは離脱残基であり、好ましくはボロン酸またはホウ酸塩であり、より好ましくは
【０１９３】
【化５８】
2021522262.tif 000100
または、
【０１９４】
【化５９】
2021522262.tif 000101
；
【０１９５】
環Ａ、
【０１９６】
【化６０】
2021522262.tif 000102
、
【０１９７】
【化６１】
2021522262.tif 000103
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【０１９８】
アルカリ試薬は、有機塩残基及び無機塩残基を含み、ここで、前記有機塩残基は、以下を含むが、これらに限定されない：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジプロピルエチルアミン、Ｎ-ブチルリチウム、ジイソプロピルアミドリチウム、酢酸カリウム、ｔｅｒｔ-ブトキシドナトリウム又はｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム、ここで、前記無機塩残基は、以下を含むが、これらに限定されない：水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム。
【０１９９】
ホスフィンパラジウム系触媒としては、以下を含むが、これらに限定されるものではない：２-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-２,４,６-トリイソプロピルビフェニル、(±)-２,２’-ビス(ジフェニルホスフィノ)、-１,１’-ビナフチル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、ジアセテートパラジウム、［1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム。
【０２００】
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、以下を含むが、これらに限定されない：酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物。
【０２０１】
本発明の式(Ｉ)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製する工程であって、以下のステップを含む：
スキーム２
【０２０２】
【化６２】
2021522262.tif 000104
【０２０３】
式(IC)または式(ID)の化合物を酸の存在下で分子内反応させ、式(I)の化合物を得る；
ここで：
【０２０４】
環Ａ、
【０２０５】
【化６３】
2021522262.tif 000105
、
【０２０６】
【化６４】
2021522262.tif 000106
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(Ｉ)で定義される通りである。
【０２０７】
酸性状態を与える試薬としては、酢酸、臭化ピリジン、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されず、好ましくは臭化ピリジンまたは塩酸である。
【０２０８】
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の式(II)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製する工程であって、以下のステップを含む：
スキーム３
【０２１０】
【化６５】
2021522262.tif 000107
【０２１１】
式(IIC)または式(IID)は、酸の存在下で分子内反応を行い、式(II)の化合物を得る；
ここで：
【０２１２】
【化６６】
2021522262.tif 000108
、
【０２１３】
【化６７】
2021522262.tif 000109
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(II)で定義される通りである。
【０２１４】
酸性状態を与える試薬としては、酢酸、臭化ピリジン、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されず、好ましくは臭化ピリジンまたは塩酸である。
【０２１５】
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
本発明の式(III)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製する工程であって、以下のステップを含む；
スキーム４
【０２１７】
【化６８】
2021522262.tif 000110
ここで：
【０２１８】
【化６９】
2021522262.tif 000111
、
【０２１９】
【化７０】
2021522262.tif 000112
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１からＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｓは、式(III)で定義される通りである。
【０２２０】
酸性状態を与える試薬としては、酢酸、臭化ピリジン、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されず、好ましくは臭化ピリジンまたは塩酸である。
【０２２１】
上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４-ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【実施例】
【０２２３】
化合物の構造を核磁気共鳴(ＮＭＲ)および／または質量分析(ＭＳ)によって同定した。NMRはBruker AVANCE-400またはAVANCE III 500を用いて決定した。溶媒は、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノール(CD3OD)である。ＮＭＲ化学シフト(δ)は１０-６(ppm)で得られた。
【０２２４】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー分光計(Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)とWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)を用いて測定した。
【０２２５】
キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、LC-10A vp(Shimadzu)またはSFC-analytical(Berger Instruments Inc.)を用いて決定した。
【０２２６】
ＭＳは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ(ＥＳＩ)液体クロマトグラフ質量分析計(メーカー：Shimadzu, type：LC-20AD、LCMS-2020)を用いて決定した。
【０２２７】
本発明の公知の原料は、当技術分野の従来の合成法により調製されたもの、またはAldrich Chemical Company, Fisher Scientific or Combi-Blocks,等から購入したものである。
【０２２８】
反応は、特に断りのない限り、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で行った。
【０２２９】
ここで、「窒素雰囲気」または「アルゴン雰囲気」とは、反応フラスコに１Ｌの窒素またはアルゴンのバルーンを装備したことを意味する。
【０２３０】
「水素雰囲気」とは、反応フラスコに１Ｌの水素バルーンを装備したことを意味する。
【０２３１】
特に断りのない限り、反応における反応温度は室温を指し、２０℃から３０℃の範囲であった。
【０２３２】
反応過程を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)でモニターし、展開溶媒系は以下を含む。Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール、Ｂ：ヘキサンおよび酢酸エチル。化合物の極性に応じて、展開溶媒の容量比を調整した。カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、CombiFlashフラッシュ迅速調製装置による化合物の精製のための溶出システムには、以下のものが含まれる。Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール、Ｂ：ヘキサンおよび酢酸エチル。化合物の極性に応じて溶媒の容量比を調整し、アンモニアなどの塩残基性試薬や酢酸などの酸性試薬を少量添加することもあった。
【０２３３】
最終化合物を、Shimadzu(LC-20AD、SPD20A)分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mmカラム)を用いて、以下の溶出システムで精製した。C：水に0.075% TFA、MeOHに0.075%TFA、またはD：水に0.075% TFA、CH3CNに0.075%TFA。
次の略語が用いられる：
TEAはトリエチルアミンである。
DIPEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
ＥＤＣＩは、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ′-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ＨＯＢｔは、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。
DCMはジクロロマセンである。
ＨＢＴＵは、Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドである。
NMRはプロトン核磁気共鳴であり、および
MSは質量分析法で、(+)は一般にM+1(またはM+H)の吸収を与える正のモードを意味し、M=分子量である。
Prep HPLCは、分取高速液体クロマトグラフィーである。
【０２３４】
(実施例１)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２３５】
【化７１】
2021522262.tif 000113
【０２３６】
ステップ１。エチル2-(4-(エチルチオ)フェニル)アセテートの調製
【０２３７】
【化７２】
2021522262.tif 000114
【０２３８】
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (20 ml)中の2-(4-メルカプトフェニル)酢酸(3.4 g, 0.02 mol)の溶液に、K2CO3(11 g, 0.04 mol)およびヨードエタン(6.4 g, 0.06 mol)を加えた。反応混合物をＲＴで撹拌した。2,5時間後、出発物質は完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル(30ml)と水(30ml)の間で分配した。有機層を水(30 ml)およびブライン(20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物であるエチル[4-(エチルチオ)フェニル]アセテート(3.6 g, 80%)を淡黄色固体として得た、MS(+) ES: 225(M+H)+。
【０２３９】
ステップ２。エチル２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０２４０】
【化７３】
2021522262.tif 000115
【０２４１】
250mlの丸底フラスコに、エチル2-(4-(エチルチオ)フェニル)アセテート(5.5g，0.0245mol)、ジクロロメタン(82.5ml)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した。同じフラスコにm-クロロ過安息香酸(12.6 g, 0.073 mol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、得られた懸濁液をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を静置時に固化した油として得た(4.7 g, 75%)、MS (+) ES: 257 (M+H)+。
【０２４２】
ステップ３。2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０２４３】
【化７４】
2021522262.tif 000116
【０２４４】
50 mL丸底フラスコに、エチル 2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセテート(2.56 g, 0.01 mol)およびエタノール(18 ml)を加えた。同じフラスコに水酸化ナトリウム水溶液(1.42 g，0.0355 mol、水18 ml)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で揮発物を蒸発させた。残渣を1N塩酸でpH5.0に酸性化し、酢酸エチル(15 ml X3)で抽出した。有機層を分離し、結合させ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、静置時に固化した無色油として表題化合物を得た(2.0 g，85％)、MS(＋)ES:229(M+H)+。
【０２４５】
ステップ４。2-ブロモ-1,3-ジクロロ-4,5-ジニトロベンゼンの調製
【０２４６】
【化７５−１】
2021522262.tif 000117
【０２４７】
2-ブロモ-1,3-ジクロロ-5-ニトロベンゼン(2.7 g, 0.01 mol)を、あらかじめ調製した発煙硝酸(10 ml)と濃硫酸(10 ml)の溶液に、攪拌しながら慎重に添加した。添加後、反応が完了するまで、混合物を水浴中で50℃に2時間加熱した(LCMSでモニター)。その後、混合物を冷却し、氷上に注いだ。ろ過により黄色の沈殿物を回収し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、黄色の固体として生成物を得た(３ｇ、９５％)、ＭＳ(＋)ＥＳ:３１４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２４８】
ステップ５。4-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０２４９】
【化７５−２】
2021522262.tif 000118
【０２５０】
酢酸(50 ml)とエタノール(100 ml)の撹拌混合物に、2-ブロモ-1,3-ジクロロ-4,5-ジニトロベンゼン(3.1 g，0.01 mol)と鉄粉(4.4 g，0.08 mol)を懸濁させた。反応混合物を緩やかな還流でゆっくりと加熱し、1時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(50ｍＬ)および水(50ｍＬ)を加えた。溶液を固体炭酸ナトリウムの添加により慎重に中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、飽NaHCO3(2.x.30 ml)、水(2.x.30 ml)およびブライン(1.x.30 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して乾燥させ、表題化合物をオフホワイト固体として得た(2.0ｇ、78％)、ＭＳ(＋)ＥＳ:２５５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５１】
ステップ６。Ｎ-(６-アミノ-３-ブロモ-２，４-ジクロロフェニル)-２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【０２５２】
【化７６】
2021522262.tif 000119
【０２５３】
1-エチル-(3-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-カルボジイミド塩酸塩(2.0g,0.01mol)およびベンゾトリアゾール-1-オール(1.35g,0.01mol)を、4-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(2.55g，0.01 mol)および2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(ステップ3、2.28 g，0.01 mol)のDMF(10 ml)冷却溶液(氷水浴)中で30分かけて少量ずつ添加した。添加終了後、混合物を60分間撹拌し、室温まで温まることを許容し、一晩撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)と酢酸エチル(５０ｍＬ)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン/酢酸エチルとフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体を得た(3.5g，75％)、MS(+)ES：466(M+H)+。
【０２５４】
ステップ７。
5-ブロモ-4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２５５】
【化７７】
2021522262.tif 000120
【０２５６】
N-(6-アミノ-3-ブロモ-2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(ステップ6) (3.5g，0.0075 mol)を酢酸(25ml)と混合し、混合物を100℃で4時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(2.7g，80%)を得た、MS(＋)ES：448(M+H)+。
【０２５７】
ステップ８。4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２５８】
【化７８】
2021522262.tif 000121
【０２５９】
5-ブロモ-4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(ステップ7)(448mg，1mmol)、フェニルボロン酸(363mg，3mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(60mg)および炭酸ナトリウム(2M溶液)の混合物を1,4-ジオキサン(3ml)中で脱気し、密閉し、マイクロ波照射下で100℃に加熱して1時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯ固体カートリッジに直接添加し、ヘキサン／酢酸エチルでフラッシングして白色固体生成物320ｍｇ(収率７２％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４４５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６０】
(実施例２)
(4,6-ジクロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２６１】
【化７９】
2021522262.tif 000122
【０２６２】
ステップ１。(4,6-ジクロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノンの調製
【０２６３】
【化８０】
2021522262.tif 000123
【０２６４】
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(実施例1)(4.5mg，0.01mmol)を1,4-ジオキサン(0.5ml)に溶解し、室温でMnO2(5mg，0.058mmol)を加えた。混合物を撹拌し、完了するまで(LCMSでモニター)60℃で60分間加熱した。冷却後、固体を濾取し、生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(４ｍｇ、８７％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４５９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２６５】
ステップ２。(4,6-ジクロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２６６】
【化８１】
2021522262.tif 000124
【０２６７】
(4,6-ジクロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノン(実施例3、ステップ1)(4mg，0.0087mmol)をメタノール(0.5ml)に溶解し、無水ホウ素化ナトリウム(1.6 mg，0.044 mmol)を加え、混合物を反応完了するまで30分間撹拌した。生成物を溶出システムCのPrep HPLCで精製し、白色固体(3.3mg，82%)を得た、MS(＋)ES：４６１(M+H)+。
【０２６８】
(実施例３)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２６９】
【化８２】
2021522262.tif 000125
【０２７０】
実施例１の合成経路に従って、ステップ８の出発物質であるフェニルボロン酸を２-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置換し、それに応じて表題化合物を白色固体として得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２７１】
(実施例４)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０２７２】
【化８３】
2021522262.tif 000126
【０２７３】
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(5.3mg，0.01mmol)を0.1mlの無水DMSOに溶解し、攪拌しながらパラホルムアルデヒド(0.6mg，0.02 mmol)を加え、次いで粉末エトキシドナトリウム(1.2 mg, 0.02 mmol)を加えた。混合物を室温で60分間撹拌した。混合物を少量の希釈HClで処理し、溶出システムCのPrep HPLCで直接精製して、白色固体(3.8mg，収率70％)を得た、MS(＋)ES：５５９(M+H)+。
【０２７４】
(実施例５)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２７５】
【化８４】
2021522262.tif 000127
【０２７６】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
【０２７７】
(実施例６)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０２７８】
【化８５】
2021522262.tif 000128
【０２７９】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０５(M+H)＋。
【０２８０】
(実施例７)
(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２８１】
【化８６】
2021522262.tif 000129
【０２８２】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES:４９１(M+H)+。
【０２８３】
(実施例８)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２８４】
【化８７】
2021522262.tif 000130
【０２８５】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに２-イソプロピルオキシフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２８６】
(実施例９)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０２８７】
【化８８】
2021522262.tif 000131
【０２８８】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３３(M+H)+。
【０２８９】
(実施例１０)
(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２９０】
【化８９】
2021522262.tif 000132
【０２９１】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１９(M+H)+。
【０２９２】
(実施例１１)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０２９３】
【化９０】
2021522262.tif 000133
【０２９４】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４９３(M+H)+。
【０２９５】
(実施例１２)
(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０２９６】
【化９１】
2021522262.tif 000134
【０２９７】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４７９(M+H)+。
【０２９８】
(実施例１３)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０２９９】
【化９２】
2021522262.tif 000135
【０３００】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに２-メトキシメトキシフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製され、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５０５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３０１】
(実施例１４)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシメトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３０２】
【化９３】
2021522262.tif 000136
【０３０３】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３５(M+H)+。
【０３０４】
(実施例１５)
(4,6-ジクロロ-5-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３０５】
【化９４】
2021522262.tif 000137
【０３０６】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３４(M+H)+。
【０３０７】
(実施例１６)
4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３０８】
【化９５】
2021522262.tif 000138
【０３０９】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに２-エトキシフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１０】
(実施例１７)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３１１】
【化９６】
2021522262.tif 000139
【０３１２】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１９(M+H)+。
【０３１３】
(実施例１８)
(4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３１４】
【化９７】
2021522262.tif 000140
【０３１５】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０５(M+H)+。
【０３１６】
(実施例１９)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(2-メス;オキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３１７】
【化９８】
2021522262.tif 000141
【０３１８】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに(２-(２-(２-メトキシエトキシ)フェニル)ボロン酸)を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５１９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３１９】
(実施例２０)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３２０】
【化９９】
2021522262.tif 000142
【０３２１】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４９(M+H)+。
【０３２２】
(実施例２１)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３２３】
【化１００】
2021522262.tif 000143
【０３２４】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３５(M+H)+。
【０３２５】
(実施例２２)
2-(4,6-ジクロロ-2-(1-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
【０３２６】
【化１０１】
2021522262.tif 000144
【０３２７】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５００(M+H)+。
【０３２８】
(実施例２３)
2-(4,6-ジクロロ-2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
【０３２９】
【化１０２】
2021522262.tif 000145
【０３３０】
この生成物は、実施例２と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４８６(M+H)+。
【０３３１】
(実施例２４)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３３２】
【化１０３】
2021522262.tif 000146
【０３３３】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに３-チオフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３３４】
【０３３５】
(実施例２５)
2-(4,6-ジクロロ-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３３６】
【化１０４】
2021522262.tif 000147
【０３３７】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４８１(M+H)+。
【０３３８】
(実施例２６)
(4,6-ジクロロ-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３３９】
【化１０５】
2021522262.tif 000148
【０３４０】
この生成物は実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４６７(M+H)+。
【０３４１】
(実施例２７)
2-(4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N,N-ジメチルアニリンの調製
【０３４２】
【化１０６】
2021522262.tif 000149
【０３４３】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに(２-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４４】
(実施例２８)
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３４５】
【化１０７】
2021522262.tif 000150
【０３４６】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに２-ジフルオロメトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５１１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３４７】
(実施例２９)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３４８】
【化１０８】
2021522262.tif 000151
【０３４９】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４１(M+H)+。
【０３５０】
(実施例３０)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３５１】
【化１０９】
2021522262.tif 000152
【０３５２】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２７(M+H)+。
【０３５３】
(実施例３１)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３５４】
【化１１０】
2021522262.tif 000153
【０３５５】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに４，４，５，５-テトラメチル-２-(２-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)フェニル)-１，３，２-ジオキサボランを使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体としての生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５４３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３５６】
(実施例３２)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３５７】
【化１１１】
2021522262.tif 000154
【０３５８】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７３(M+H)+。
【０３５９】
(実施例３３)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３６０】
【化１１２】
2021522262.tif 000155
【０３６１】
この生成物は実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０３６２】
(実施例３４)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３６３】
【化１１３】
2021522262.tif 000156
【０３６４】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに4,4,5,5,5-テトラメチル-２-(２-(２-(3,3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボランを使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製され、白色固体として製品を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５４１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３６５】
(実施例３５)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０３６６】
【化１１４】
2021522262.tif 000157
【０３６７】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５７(M+H)+。
【０３６８】
(実施例３６)
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３６９】
【化１１５】
2021522262.tif 000158
【０３７０】
この化合物は、ステップ８でフェニルボロン酸の代わりに２-イソプロピルフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４８７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７１】
(実施例３７)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３７２】
【化１１６】
2021522262.tif 000159
【０３７３】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１７(M+H)+。
【０３７４】
(実施例３８)
(E,Z)-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノンオキシムの調製
【０３７５】
【化１１７】
2021522262.tif 000160
【０３７６】
無水ピリジン(1ml)中の(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノン(52mg，0.1mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(14mg，0.2mmol)の混合物を70℃で2時間加熱し、冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させた。 生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(４２ｍｇ、７８％)として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５４０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３７７】
(実施例３９)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタナミンの調製
【０３７８】
【化１１８】
2021522262.tif 000161
【０３７９】
(E,Z)-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノンオキシム(42mg,0.078mmol)の混合物を無水THF(2 ml)に溶解した。この溶液にボラン1M THF溶液(4 ml)を加え、室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出システムCのPrep HPLCで直接精製し、白色固体を得た、(18mg,45%),MS(+)ES：５２６(M+H)+。
【０３８０】
(実施例４０)
Ｎ-((4,6-ジクロロ-５-(２-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)(４-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)アセトアミドの調製
【０３８１】
【化１１９】
2021522262.tif 000162
【０３８２】
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタナミン(実施例39) (4 mg, 0.0076 mmol)およびトリエチルアミン(1 eq)の冷却溶液(氷水浴中)に塩化アセチル溶液(DCM中) (1eq)をジクロロメタン(0.5 ml)中に添加した。混合物を30分間撹拌した後、ジクロロメタンを蒸発させた。 残留物を溶出システムCのPrep HPLCで直接分離し、白色固体(2.6 mg, 42%)を得た、MS(+)ES：５６８(M+H)+。
【０３８３】
(実施例４１)
Ｎ-((4,6-ジクロロ-５-(２-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)(４-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)-２-メトキシアセトアミドの調製
【０３８４】
【化１２０】
2021522262.tif 000163
【０３８５】
実施例４０と同様の方法を適用して、白色固体としての生成物を与えた、ＭＳ(＋)ＥＳ：５９８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８６】
【化１２１】
2021522262.tif 000164
【０３８７】
実施例４０と同様の方法を適用して、白色固体としての生成物を与えた、ＭＳ(＋)ＥＳ：６４９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３８８】
(実施例４３)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタナミンの調製
【０３８９】
【化１２２】
2021522262.tif 000165
【０３９０】
実施例３９と同様の方法を適用して、白色固体としての生成物を与えた、ＭＳ(＋)ＥＳ：５４４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９１】
(実施例４４)
Ｎ-((4,6-ジクロロ-５-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)(４-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)アセトアミドの調製
【０３９２】
【化１２３】
2021522262.tif 000166
【０３９３】
実施例４０と同様の方法を適用して、白色固体としての生成物を与えた、ＭＳ(＋)ＥＳ：５８６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０３９４】
(実施例４５)
4,6-ジクロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０３９５】
【化１２４】
2021522262.tif 000167
【０３９６】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４９９(M+H)+。
【０３９７】
(実施例４６)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０３９８】
【化１２５】
2021522262.tif 000168
【０３９９】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２９(M+H)+。
【０４００】
(実施例４７)
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４０１】
【化１２６】
2021522262.tif 000169
【０４０２】
この化合物を、実施例２８と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４０３】
(実施例４８)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４０４】
【化１２７】
2021522262.tif 000170
【０４０５】
この化合物は、実施例29と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２７(M+H)+。
【０４０６】
(実施例４９)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０４０７】
【化１２８】
2021522262.tif 000171
【０４０８】
この生成物を実施例３０と本質的に同じ方法で調製し、白色固体としての生成物を得た、MS(+)ES：５１３(M+H)+。
【０４０９】
(実施例５０)
4,6-ジクロロ-2-(4-(プロピルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４１０】
【化１２９】
2021522262.tif 000172
【０４１１】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４３(M+H)+。
【０４１２】
(実施例５１)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(プロピルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４１３】
【化１３０】
2021522262.tif 000173
【０４１４】
この化合物は、実施例6と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７３(M+H)+。
【０４１５】
(実施例５２)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(プロピルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０４１６】
【化１３１】
2021522262.tif 000174
【０４１７】
この生成物を実施例７と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０４１８】
(実施例５３)
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４１９】
【化１３２】
2021522262.tif 000175
【０４２０】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０４２１】
(実施例５４)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４２２】
【化１３３】
2021522262.tif 000176
【０４２３】
この化合物は、実施例6と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８９(M+H)+。
【０４２４】
(実施例５５)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０４２５】
【化１３４】
2021522262.tif 000177
【０４２６】
この生成物を実施例７と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+ ES：５７５(M+H)+。
【０４２７】
(実施例５６)
4,6-ジクロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４２８】
【化１３５】
2021522262.tif 000178
【０４２９】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１５(M+H)+。
【０４３０】
(実施例５７)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４３１】
【化１３６】
2021522262.tif 000179
【０４３２】
この化合物は、本質的に実施例6と同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
【０４３３】
(実施例５８)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０４３４】
【化１３７】
2021522262.tif 000180
【０４３５】
この生成物を実施例７と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３１(M+H)+。
【０４３６】
(実施例５９)
4,6-ジクロロ-2-(4-((2,2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４３７】
【化１３８】
2021522262.tif 000181
【０４３８】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８３(M+H)+。
【０４３９】
(実施例６０)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2,2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４４０】
【化１３９】
2021522262.tif 000182
【０４４１】
この化合物は、実施例6と本質的に同じ方法で調製された白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：６１３(M+H)+。
【０４４２】
(実施例６１)
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４４３】
【化１４０】
2021522262.tif 000183
【０４４４】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４７(M+H)+。
【０４４５】
(実施例６２)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(2-フルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４４６】
【化１４１】
2021522262.tif 000184
【０４４７】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７７(M+H)+。
【０４４８】
(実施例６３)
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４４９】
【化１４２】
2021522262.tif 000185
【０４５０】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３１(M+H)+。
【０４５１】
(実施例６４)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０４５２】
【化１４３】
2021522262.tif 000186
【０４５３】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５６１(M+H)+。
【０４５４】
(実施例６５)
4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４５５】
【化１４４】
2021522262.tif 000187
【０４５６】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、MS (+) ES: 553 (M+H)+。
【０４５７】
(実施例６６)
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４５８】
【化１４５】
2021522262.tif 000188
【０４５９】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５５５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０４６０】
(実施例６７)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０４６１】
【化１４６】
2021522262.tif 000189
【０４６２】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８５(M+H)+。
【０４６３】
(実施例６８)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０４６４】
【化１４７】
2021522262.tif 000190
【０４６５】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７１(M+H)+。
【０４６６】
(実施例６９)
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４６７】
【化１４８】
2021522262.tif 000191
【０４６８】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として製品を得た、MS(+)ES：５３９(M+H)+。
【０４６９】
(実施例７０)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０４７０】
【化１４９】
2021522262.tif 000192
【０４７１】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５６９(M+H)+。
【０４７２】
(実施例７１)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０４７３】
【化１５０】
2021522262.tif 000193
【０４７４】
この生成物を実施例２と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５５(M+H)+。
【０４７５】
(実施例７２)
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０４７６】
【化１５１】
2021522262.tif 000194
【０４７７】
この化合物を、実施例１と本質的に同じ範囲を使用して調製し、白色固体として製品を得た、MS(+)ES：５３７(M+H)+。
【０４７８】
(実施例７３)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０４７９】
【化１５２】
2021522262.tif 000195
【０４８０】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５６７(M+H)+。
【０４８１】
(実施例７４)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０４８２】
【化１５３】
2021522262.tif 000196
【０４８３】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１９(M+H)+。
【０４８４】
(実施例７５)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０４８５】
【化１５４】
2021522262.tif 000197
【０４８６】
彼の製品は、実施例2と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０５(M+H)+。
【０４８７】
(実施例７６)
【０４８８】
【化１５５】
2021522262.tif 000198
【０４８９】
ステップ１。メチル２-(２-フルオロ-４-ニトロフェニル)アセテートの調製
【０４９０】
【化１５６】
2021522262.tif 000199
【０４９１】
メタノール(20ml)中の2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸(4.0g，0.02mol)に濃硫酸(1ml)を加えた。この溶液を一晩還流まで加熱した。冷却後、混合物を少量に濃縮し、エーテル(30ml)と水との間で分配した。エーテル相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ｍＬ)で洗浄した。次いで、有機層を再び分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させて、次のステップのために十分に純粋な生成物(3.8 g, 88%)を得た、MS(+)ES：２１４(M+H)+。
【０４９２】
ステップ２。メチル2-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)アセテートの調製
【０４９３】
【化１５７】
2021522262.tif 000200
【０４９４】
50mlの丸底フラスコに、2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸メチル(3.8g，0.018mol)と酢酸エチル(30ml)を加えた。同じフラスコに、活性炭上の10％パラジウム(0.5 g)を加えた。 反応混合物を水素ガス(ブラダーを使用)雰囲気下で５時間撹拌し、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、表題化合物(2.8 g, 86%)を得た、MS(+)ES：１８４(M+H)+。
ステップ３。2-(2-フルオロ-4-メルカプトフェニル)酢酸の調製
【０４９５】
【化１５８】
2021522262.tif 000201
【０４９６】
2-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)酢酸メチル(2.8 g, 0.015 mol)の水溶液50mlおよび濃塩酸3.8 mlの攪拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(1.06 g, 0.015 mol)の水溶液16mlを0℃で滴下添加した。前記添加が完了した後、前記反応混合物を同温度でさらに60分間撹拌した。次いで、この冷たいジアゾニウム塩溶液を、Ｏ-エチルカルボノジチオエートカリウム(2.8g)、水50ml、2M炭酸ナトリウム水溶液16mlの混合物に室温で滴下添加し、ガスの発生が停止するまで45℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨを１に調整した。油状のキサントゲン酸エステルをエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させ、暗赤色液体2-(4-(エトキシカルボノチオイル)トリオ)-2-フルオロフェニル)酢酸メチルエステル(3.5 g) を得た、MS(+)ES：２８８(M+H)+。
【０４９７】
上記油性生成物をエタノール(10ml)に溶解し、KOH(1.8g)の水溶液(10ml)を加え、混合物を一晩還流まで加熱した。混合物を少量に濃縮し、濃縮HClで酸性化した。生成物を酢酸エチル(10 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し固体を得た。溶媒を蒸発させ、粗生成物(2.5グラム、89％)を得た、MS(+)ES：１８７(M+H)+。
【０４９８】
ステップ４。エチル2-(4-(エチルチオ)-2-フルオロフェニル)アセテートの調製
【０４９９】
【化１５９】
2021522262.tif 000202
【０５００】
2-(2-フルオロ-4-メルカプトフェニル)酢酸(2.5 g, 0.013 mol)をDMF(25 ml)に溶解し、次に炭酸セシウム(13.0 g, 0.039 mol)を添加した。ヨードエタン(6g, 0.039 mol)を添加する前に、混合物を10分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水(30ml)の間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させて乾燥させた。この生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油(2.8 g，86%)を得た、MS(＋)ES：２４３(M+H)+。
【０５０１】
ステップ５。エチル２-(４-(エチルスルホニル)-２-フルオロフェニル)アセテートの調製
【０５０２】
【化１６０】
2021522262.tif 000203
【０５０３】
2-(4-(エチルチオ)-2-フルオロフェニル)酢酸エチル(2.8 g, 0.012 mol)をDCM(50 ml)に溶解した。この溶液を氷浴で0℃まで冷却した。MCPBA(6.0 g)を小分けで添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過して固体を除去した。ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(30ml×2)、水(30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物エチル2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)アセテート(2.0g,64%)を得た、MS(+)ES：２７５(M+H)+。
【０５０４】
ステップ６。2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)酢酸の調製
【０５０５】
【化１６１】
2021522262.tif 000204
【０５０６】
エタノール(30 ml)中のエチル2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)アセテート(2.0 g,7.3 mmol)の溶液に、NaOH(1.0 g)の水溶液(10 ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水20 mLを加えた。水層を6M 塩酸でpH=1に酸性化し、酢酸エチル(50 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、静置時に固化する油を得た(1.6 g，90%)、MS(+)ES：２４７(M+H)+。
【０５０７】
ステップ７。Ｎ-(６-アミノ-３-ブロモ-２，４-ジクロロフェニル)-２-(４-(エチルスルホニル)-２-フルオロフェニル)アセトアミドの調製
【０５０８】
【化１６２】
2021522262.tif 000205
【０５０９】
1-エチル-(3-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.0 g，5 mmol)およびベンゾトリアゾール-1-オール(0.7 g，5 mmol)を、冷却(氷水浴)した4-ブロモ-3,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(1.28 g，5 mmol)および2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)酢酸(実施例93、ステップ6、1.23 g，5 mmol)のDMF溶液(10 ml)中に少量ずつ添加した。添加終了後、混合物を60分間撹拌し、室温まで温まることを許容し、一晩撹拌した。混合物を水(５０ｍＬ)と酢酸エチル(５０ｍＬ)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥しろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン/酢酸エチルとフラッシュクロマトグラフィーによって精製しオフホワイトの固として生成物(1.7ｇ、70％)を得た、MS(+)ES：４８４(M+H)+。
【０５１０】
ステップ８。5-ブロモ-4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５１１】
【化１６３】
2021522262.tif 000206
【０５１２】
N-(6-アミノ-3-ブロモ-2,4-ジクロロフェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)アセトアミド(ステップ7) (1.7 g, 3.5 mmol)を酢酸(10 ml)と混合し、混合物を100℃で4時間加熱し、冷却した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物(1.2 g，73%)を得た、MS(＋)ES：４６６(M+H)+。
【０５１３】
ステップ９。4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５１４】
【化１６４】
2021522262.tif 000207
【０５１５】
5-ブロモ-4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(ステップ8)(47mg，0.1mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(62mg，0.3mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロボロン酸(6mg)および炭酸ナトリウム(2M溶液)の1,4-ジオキサン(0.6 ml)中の混合物を脱気し、マイクロ波照射下で100℃に加熱して1時間反応させた。 揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を直接ＩＳＣＯ固体カートリッジに添加し、ヘキサン／酢酸エチルでフラッシして白色固体として生成物(３８ｍｇ、収率７０％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５１６】
(実施例７７)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)エタノールの調製
【０５１７】
【化１６５】
2021522262.tif 000208
【０５１８】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７７(M+H)+。
【０５１９】
(実施例７８)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
【０５２０】
【化１６６】
2021522262.tif 000209
【０５２１】
この化合物は、に、実施例2と本質的に同じ方法で調製され、白色固体、として生成物を得た、MS(+)ES：５６３(M+H)+。
【０５２２】
(実施例７９)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
【０５２３】
【化１６７】
2021522262.tif 000210
【０５２４】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４７(M+H)+。
【０５２５】
(実施例８０)
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５２６】
【化１６８】
2021522262.tif 000211
【０５２７】
この化合物は、実施例76と本質的に同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７３(M+H)+。
【０５２８】
(実施例８１)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５２９】
【化１６９】
2021522262.tif 000212
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：６０３(M+H)+。
【０５３０】
(実施例８２)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５３１】
【化１７０】
2021522262.tif 000213
【０５３２】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８９(M+H)+。
【０５３３】
(実施例８３)
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５３４】
【化１７１】
2021522262.tif 000214
【０５３５】
この化合物は、ステップ９で２-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の代わりに２-ジフルオロフェニルボロン酸を使用することにより、実施例７６と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５２９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０５３６】
(実施例８４)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)エタノールの調製
【０５３７】
【化１７２】
2021522262.tif 000215
【０５３８】
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０５３９】
(実施例８５)
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
【０５４０】
【化１７３】
2021522262.tif 000216
【０５４１】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
【０５４２】
(実施例８６)
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５４３】
【化１７４】
2021522262.tif 000217
【０５４４】
この化合物は、実施例76と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５６３(M+H)+。
【０５４５】
(実施例８７)
2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５４６】
【化１７５】
2021522262.tif 000218
【０５４７】
この化合物は、実施例77と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５９３(M+H)+。
【０５４８】
(実施例８８)
(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５４９】
【化１７６】
2021522262.tif 000219
【０５５０】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７９(M+H)+。
【０５５１】
(実施例８９)
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５５２】
【化１７７】
2021522262.tif 000220
【０５５３】
この化合物は、実施例76と本質的な同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
【０５５４】
(実施例９０)
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５５５】
【化１７８】
2021522262.tif 000221
【０５５６】
この化合物は、実施例76と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８９(M+H)+。
【０５５７】
(実施例９１)
2-(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５５８】
【化１７９】
2021522262.tif 000222
【０５５９】
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：６１９(M+H)+。
【０５６０】
(実施例９２)
(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５６１】
【化１８０】
2021522262.tif 000223
【０５６２】
この化合物は、実施例78と本質的に同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：６０５(M+H)+。
【０５６３】
(実施例９３)
4,6-ジクロロ-5-(2-クロロフェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５６４】
【化１８１】
2021522262.tif 000224
【０５６５】
この化合物は、例76の本質的な同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０５(M+H)+。
【０５６６】
(実施例９４)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５６７】
【化１８２】
2021522262.tif 000225
【０５６８】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２１(M+H)+。
【０５６９】
(実施例９５)
2-(4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
【０５７０】
【化１８３】
2021522262.tif 000226
【０５７１】
この化合物は、実施例76と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物得た、MS(+)ES：４９６(M+H)+。
【０５７２】
(実施例９６)
2-(4,6-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
【０５７３】
【化１８４】
2021522262.tif 000227
【０５７４】
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２６(M+H)+。
【０５７５】
(実施例９７)
2-(4,6-ジクロロ-2-((4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
【０５７６】
【化１８５】
2021522262.tif 000228
【０５７７】
この化合物は、例78のような本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１２(M+H)+。
【０５７８】
(実施例９８)
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５７９】
【化１８６】
2021522262.tif 000229
【０５８０】
この化合物は、実施例76と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５５(M+H)+。
【０５８１】
(実施例９９)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５８２】
【化１８７】
2021522262.tif 000230
【０５８３】
この化合物は、実施例77と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５８５(M+H)+。
【０５８４】
(実施例１００)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５８５】
【化１８８】
2021522262.tif 000231
【０５８６】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７１(M+H)+。
【０５８７】
(実施例１０１)
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５８８】
【化１８９】
2021522262.tif 000232
【０５８９】
この化合物は、実施例76と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４９(M+H)+。
【０５９０】
(実施例１０２)
2-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５９１】
【化１９０】
2021522262.tif 000233
【０５９２】
この化合物は、実施例77と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：579 (M+H)+。
(実施例１０３)
(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０５９３】
【化１９１】
2021522262.tif 000234
【０５９４】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５６５(M+H)+。
【０５９５】
(実施例１０４)
4,6-ジクロロ-2-(4-((イソプロピルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０５９６】
【化１９２】
2021522262.tif 000235
【０５９７】
この化合物は、実施例76と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４３(M+H)+。
【０５９８】
(実施例１０５)
2-(4-((イソプロピル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０５９９】
【化１９３】
2021522262.tif 000236
【０６００】
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５７３(M+H)+。
【０６０１】
(実施例１０６)
(4-((イソプロピル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０６０２】
【化１９４】
2021522262.tif 000237
【０６０３】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０６０４】
(実施例１０７)
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６０５】
【化１９５】
2021522262.tif 000238
【０６０６】
この化合物は、実施例4と本質的に同じ方法で調製し、白色固体として生成物得た、MS(+)ES：５５７(M+H)+。
(実施例１０８)
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０６０７】
【化１９６】
2021522262.tif 000239
【０６０８】
【０６０９】
ステップ１。Ｎ-(４-ブロモ-３，５-ジフルオロ-２-ニトロフェニル)-２，２，２-トリフルオロアセトアミドの調製
【０６１０】
【化１９７】
2021522262.tif 000240
【０６１１】
トリフルオロ酢酸無水物(10ml)中の4-ブロモ-3.5-ジフルオロアニリン(2g，0.01 mol)の冷却した(氷水)溶液にKNO3を一度に加えた。次に、前記反応混合物を室温まで温まることを許容し、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチルで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体(1.8 g, 51%)を得た、MS(+)ES：３４９(M+H)+。
【０６１２】
ステップ2。4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンの調製
【０６１３】
【化１９８】
2021522262.tif 000241
【０６１４】
メタノール(20 ml)中の K2CO3(0.95 g，6.9 mmol)と N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(2 g，5.7 mmol)の混合物を50℃で 3 時間加熱した。 冷却後、水(50 ml)を加え、ろ過により沈殿物を回収し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥して、精製せずに次のステップに直接使用した。生成物をオフホワイトの固体(1.4 g，98％)として得た、MS(+)ES：２５３(M+H)+。
【０６１５】
ステップ３。4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０６１６】
【化１９９】
2021522262.tif 000242
【０６１７】
酢酸(50 ml)とエタノール(100 ml)の撹拌混合物に、4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(2.5 g, 0.01 mol)および鉄粉(4.4 g, 0.08 mol)を懸濁させた。前記反応物をゆっくりと還流まで加熱し、1時間撹拌した。前記反応物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(50 ml)および水(50 ml)を加えた。溶液を炭酸ナトリウムの添加により慎重に中和した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(2.x.30 ml)、水(2.x.30 ml)およびブライン(1.x.30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で乾燥濃縮して、白色固体として表題化合物を得た(1.6g，71％)、MS(＋)ES：２２３(M+H)+。
【０６１８】
ステップ４。Ｎ-(６-アミノ-３-ブロモ-２，４-ジフルオロフェニル)-２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【０６１９】
【化２００】
2021522262.tif 000243
【０６２０】
1-エチル-(3-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-カルボジイミド塩酸塩(2.0 g, 0.01mol)およびベンゾトリアゾール-1-オール(1.35 g, 0.01mol)を冷却(氷水浴)した4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(2.2 g, 0.01mol)および2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(実施例1、ステップ3、2.28g，0.01mol)のDMF(10ml)溶液中に30分かけて少量ずつ添加した。添加終了後、混合物を0から5℃で60分間撹拌し、室温まで温まることを許容し一晩撹拌した。混合物を水(50ｍＬ)と酢酸エチル(50ｍＬ)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン/酢酸エチルとフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として生成物(3.5g，80％)を得た、MS(+)ES：４３３(M+H)+。
【０６２１】
ステップ５。5-ブロモ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０６２２】
【化２０１】
2021522262.tif 000244
【０６２３】
N-(6-アミノ-3-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(ステップ4) (3.5 g, 0.0075 mol)を酢酸(25 ml)と混合し、混合物を100℃で4時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。 この生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物(2.8g，85%)を得た、MS(＋)ES：４１５(M+H)+。
【０６２４】
ステップ６。2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０６２５】
【化２０２】
2021522262.tif 000245
【０６２６】
5-ブロモ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(42mg，0.1mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(62mg，0.1mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロボロン酸塩(6mg)および炭酸ナトリウム(２Ｍ溶液、0.2ml)の混合物の1,4-ジオキサン(0.5 ml)溶液を脱気し、密封し、マイクロ波照射下で100℃に加熱して1時間反応させた。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュ固体カートリッジに直接添加し、ヘキサン／酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体として生成物(３４ｍｇ、収率６８％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６２７】
(実施例１０９)
2-(4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６２８】
【化２０３】
2021522262.tif 000246
【０６２９】
この化合物は、実施例77と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２７(M+H)+。
【０６３０】
(実施例１１０)
この化合物は、白色固体、MS (+) ES: 527 (M+H)+として製品を得るために、実施例77のような本質的に類似した方法で調製した。
【０６３１】
【化２０４】
2021522262.tif 000247
【０６３２】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１３(M+H)+。
【０６３３】
(実施例１１１)
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０６３４】
【化２０５】
2021522262.tif 000248
【０６３５】
この化合物は、ステップ６で２-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の代わりに２-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用することを除いて、実施例９１と本質的に同じ方法で調製され、白色固体として生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６３６】
(実施例１１２)
2-(4,6-ジフルオロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６３７】
【化２０６】
2021522262.tif 000249
【０６３８】
この化合物は、実施例92と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４６１(M+H)+。
【０６３９】
(実施例１１３)
(4,6-ジフルオロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
【０６４０】
【化２０７】
2021522262.tif 000250
【０６４１】
この化合物は、実施例93と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４５９(M+H)+。
【０６４２】
(実施例１１４)
2-(4,6-ジフルオロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６４３】
【化２０８】
2021522262.tif 000251
【０６４４】
この化合物は、実施例92の本質的に同様の方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４４３(M+H)+。
【０６４５】
(実施例１１５)
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジメチル-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０６４６】
【化２０９】
2021522262.tif 000252
【０６４７】
この化合物を、実施例１０８に記載したのと同じ手順で調製し、白色固体としての生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４７３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６４８】
(実施例１１６)
2-(4,6-ジメチル-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６４９】
【化２１０】
2021522262.tif 000253
【０６５０】
この化合物は、実施例77と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０３(M+H)+。
【０６５１】
(実施例１１７)
2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(5-(2-メトキシフェニル)-4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０６５２】
【化２１１】
2021522262.tif 000254
【０６５３】
この化合物は、実施例77と本質的に同様の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４６５(M+H)+。
【０６５４】
(実施例１１８)
(4-(エチルスルホニル)フェニル)(5-(2-メトキシフェニル)-4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０６５５】
【化２１２】
2021522262.tif 000255
【０６５６】
この化合物は、実施例78と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４５１(M+H)+。
【０６５７】
(実施例１１９)
2-(6-クロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６５８】
【化２１３】
2021522262.tif 000256
【０６５９】
この化合物は、実施例4と本質的に同様の方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２５(M+H)+。
【０６６０】
(実施例１２０)
2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(6-フルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０６６１】
【化２１４】
2021522262.tif 000257
【０６６２】
この化合物は、実施例4と本質的に類似の方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５０９(M+H)+。
【０６６３】
(実施例１２１)
(4-(エチルスルホニル)フェニル)(6-フルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０６６４】
【化２１５】
2021522262.tif 000258
【０６６５】
この化合物は、実施例2と本質的に同様の方法で調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：４９５(M+H)+。
【０６６６】
(実施例１２２)
Ｎ-シクロプロピル-４-((4,6-ジクロロ-５-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-２-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
【０６６７】
【化２１６】
2021522262.tif 000259
【０６６８】
ステップ１。2-(4-(クロロスルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０６６９】
【化２１７】
2021522262.tif 000260
【０６７０】
クロロスルホン酸(35ml)に2-フェニル酢酸(5g，36.724mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で一晩かけて撹拌した。反応終了後、反応混合物をゆっくりと0℃まで冷却し、慎重に氷上に注いだ。得られた固体を酢酸エチル(3X10 mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体をろ過で取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させてオフホワイトの固体として目的の化合物(6.8g，78%)を得た、MS(＋)ES：２３５(M+H)+。
【０６７１】
ステップ２。2-(4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニル)酢酸の調製
【０６７２】
【化２１８】
2021522262.tif 000261
【０６７３】
2-(4-(クロロスルホニル)フェニル)酢酸(234 mg, 1.0 mmol)およびi-Pr2NEt(0.52 mL, 2.86 mmol)のCH2C12(10 mL)中の撹拌溶液にシクロプロピルアミン(0.076 mL, 1.1 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、5%塩酸溶液(2 x 10 mL)およびブライン (10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去するとグミ状の固体として生成物(180mg，70％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：２５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７４】
ステップ３。Ｎ-(２-アミノ-４-ブロモ-３,５-ジクロロフェニル)-２-(４-(Ｎ-シクロプロピルスルファモイル)フェニル)アセトアミドの調製
【０６７５】
【化２１９】
2021522262.tif 000262
【０６７６】
ＤＭＦ中の２-(４-(Ｎ-シクロプロピルスルファモイル)フェニル)酢酸(255mg，1mmol)に、４-ブロモ-３，５-ジクロロベンゼン-１，２-ジアミン(255mg，1mmol)、ＨＯＢｔ(135mg，1mmol)、トリエチルアミン(202mg，2mmol)を添加し、次いでＥＤＣＩ(191mg，1mmol)を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に達した後、一晩撹拌した。前記反応液を酢酸エチル(15mL)と水(15mL)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、精製せずに次のステップに直接使用した。タン色の固体として生成物(490mg，収率９９％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６７７】
ステップ４。4-((5-ブロモ-4,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-N-エチルベンゼンスルフィンアミドの調製
【０６７８】
【化２２０】
2021522262.tif 000263
【０６７９】
酢酸(5mL)中のＮ-(２-アミノ-４-ブロモ-３,５-ジクロロフェニル)-２-(４-(Ｎ-シクロプロピルスルファモイル)フェニル)アセトアミド(490mg，1mmol)を８０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ乾燥させ、酢酸エチル910mLに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ残った固体を、溶媒ヘキサン/酢酸エチル(10％MeOHを含む)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物288 mg(60％収率)を得た、MS(+)ES：４７４(M+H)+。
【０６８０】
ステップ５。Ｎ-シクロプロピル-４-((４，６-ジクロロ-５-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの調製(実施例１６４)
【０６８１】
【化２２１】
2021522262.tif 000264
【０６８２】
4-((5-ブロモ-4,6-ジクロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-N-シクロプロピルベンゼンスルフィンアミド(ステップ4) (238mg,0.5mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(308mg,1.5mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24 mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロボロン酸(24 mg)および炭酸ナトリウム(1 ml、2M溶液)を1,4-ジオキサン(2.5 ml)中で脱気し、密封し、マイクロ波照射下で100℃に加熱して1時間反応させた。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯ固体カートリッジに直接装填し、ヘキサン／酢酸エチルでフラッシングして白色固体生成物83mg(収率３０％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６８３】
(実施例１２３)
Ｎ-シクロプロピル-４-(１-(４，６-ジクロロ-５-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-２-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
【０６８４】
【化２２２】
2021522262.tif 000265
【０６８５】
DMSO(0.05ml)中のN-シクロプロピル-4-((4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(5.7mg,0.01mmol)にパラホルムアルデヒド(0.6mg,0.02mmol)を加え、次にナトリウムエトキシド(1.3 g,0.002mmol)を室温で添加した。前記反応混合物を60分間撹拌し、直接にPrepHPLCを溶出システムCで精製して、白色固体として生成物3.8mg(収率66％)を得た、MS(+)ES：５８６(M+H)+。
【０６８６】
(実施例１２４)
2-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０６８７】
【化２２３】
2021522262.tif 000266
【０６８８】
ステップ１。シクロプロピルメチル2-(4-((シクロプロピルメチル)チオ)フェニル)アセテートの調製
【０６８９】
【化２２４】
2021522262.tif 000267
【０６９０】
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(20ml)中の(4-メルカプトフェニル)酢酸(3.4g,0.02mol)の溶液に、K2CO3(11g,0.08mol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(8.1g,0.06mol)を加えた。前記反応混合物を室温で撹拌した。2.5時間後、出発物質は完全に消費された。前記反応混合物を酢酸エチル(30 ml)と水(30 ml)の間で分配した。有機層を水(30ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：２７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９１】
ステップ２。シクロプロピルメチル２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０６９２】
【化２２５】
2021522262.tif 000268
【０６９３】
250mlの丸底フラスコに、シクロプロピルメチル2-(4-((シクロプロピルメチル)チオ)フェニル)アセテート(6.76g，0.0245mol)およびジクロロメタン(82.5ml)を加えた。前記反応混合物を0℃まで冷却した。同じフラスコにm-クロロ過安息香酸(12.6 g, 0.073 mol)を0℃で加えた。前記反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、次いでブラインを加え、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を油として得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９４】
ステップ３。2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０６９５】
【化２２６】
2021522262.tif 000269
【０６９６】
50mL丸底フラスコに、シクロプロピルメチル 2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテート(3.08g，0.01mol)及びエタノール(18ml)を加えた。同じフラスコに、水酸化ナトリウムの水溶液(1.42g，0.0355molに水18ml)を加えた。前記反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で揮発物を蒸発させた。残渣をIN塩酸でpH5.0に酸性化し、酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を分離し、合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色油として得た。前記無色油は静置すると固化した(８５％)。ＭＳ(＋)ＥＳ：２５５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０６９７】
ステップ４。Ｎ-(２-アミノ-５-ブロモ-４-クロロフェニル)-２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【０６９８】
【化２２７】
2021522262.tif 000270
【０６９９】
1-エチル-(3-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-カルボジイミド塩酸塩(2.0g，0.01mol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール-1-オール(1.35g，0.01mol)を冷却(氷水浴)した4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(2.21g，0.01mol)および2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸(ステップ3、2.54g，0.01mol)のDMF(10ml)溶液中に30分かけて少量ずつ添加した。添加終了後、前記混合物を60分間撹拌し、室温まで温まることを許容し、一晩撹拌した。混合物を水(50ml)と酢酸エチル(50ml)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残されたオフホワイト固体をヘキサン/酢酸エチルとフラッシュクロマトグラフィーによって精製せ、オフホワイト固体として生成物を得た(75％)、MS(+)ES：４５７(M+H)+。
【０７００】
ステップ５。5-ブロモ-6-クロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７０１】
【化２２８】
2021522262.tif 000271
【０７０２】
N-(2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロフェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド(ステップ4)(3.42g，7.5mmol)を酢酸(25ml)と混合し、混合物を80℃で4時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物2.6g(80%)を得た、MS(+)ES：４３９(M+H)+。
【０７０３】
ステップ６。6-クロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７０４】
【化２２９】
2021522262.tif 000272
【０７０５】
5-ブロモ-6-クロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(ステップ5)(439mg，1mmol)、(2-イソプロポキシフェニル)ボロン酸(495mg，3mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(60mg)および炭酸ナトリウム(2ml、2M溶液)の混合物の1,4-ジオキサン(8ml)溶液を脱気し、密閉し、マイクロ波照射下で100℃、60分間加熱した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を直接ＤＣＭに取り、ＩＳＣＯ固体カートリッジに添加し、ヘキサン／酢酸エチルでフラッシングして白色固体として生成物355mg(収率７２％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７０６】
ステップ７。2-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０７０７】
【化２３０】
2021522262.tif 000273
【０７０８】
6-クロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(49.5mg，0.1mmol)を1mlの無水DMSOに溶解し、攪拌しながらパラホルムアルデヒド(6mg，0.2mmol)を加え、次に粉末エトキシドナトリウム(12mg，0.2mmol)を加えた。前記混合物を室温で６０分間撹拌した(反応完了をLCMSで確認した)。次に、混合物を酢酸エチル(10ml)で処理し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、その後水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。生成物をヘキサン／酢酸エチル(メタノールＨ中に10％２Ｎ ＮＨ３)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体３７ｍｇ(７０％収率例１２４)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７０９】
(実施例１２４-１および１２４-２)
(Ｓ)-２-(６-クロロ-５-(２-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノール(実施例１２４-１)および
(Ｒ)-２-(６-クロロ-５-(２-イソプロポキシフェニル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノール(実施例１２４-２)の調製。
【０７１０】
【化２３１】
2021522262.tif 000274
【０７１１】
実施例１２４の生成物をキラリ分離した(分離条件：Dasail 20*200mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝１：４(ｖ／ｖ)；流速：30 mL/min)、対応する画分を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物(400mg，400mg)を得た。
【０７１２】
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS(+) ES：５２５(M+H)+
キラルHPLC分析：保持時間6.296分、キラル純度100％(クロマトグラフカラム。OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um; 移動相：エタノール/ヘキサン=3:2(v/v))；
1H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6H) (ベンゾイミダゾールのタウメリア化に起因する), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08(d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43(m, 2 H), 4.29-4.15(m, 1 H), 4.06-3.95(m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12 (d, 4.0 Hz, 6 H), 0.89-0.75 (m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。
【０７１３】
単一立体配位の化合物(保持時間が長い)
MS(+)ES：５２５(M+H)+
キラルHPLC分析：保持時間11.837分、キラル純度98.875％(クロマトグラフカラム。OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um; 移動相:エタノール/ヘキサン=3:2(v/v))；
1H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6H) (ベンゾイミダゾールのタウメリア化に起因する), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08(d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43(m, 2 H), 4.29-4.15(m, 1 H), 4.06-3.95(m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12(d, 4.0 Hz, 6H), 0.89-0.75(m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。
【０７１４】
(実施例１２５)
4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７１５】
【化２３２】
2021522262.tif 000275
【０７１６】
ステップ１。2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロアニリンの調製
【０７１７】
【化２３３】
2021522262.tif 000276
【０７１８】
8mlのDMSO中の2,3,4-トリクロロ-6-ニトロアニリン(241mg，1mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン(190mg，1.2mmol)およびDIEA(390mg，3mmol)の混合物を密閉容器中で一晩かけて108℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水(30ml)と酢酸エチル(10ml)の間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固体をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン／酢酸エチルで直接フラッシングし、黄色固体280ｍｇ(収率８５％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：３２６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７１９】
ステップ２。3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７２０】
【化２３４】
2021522262.tif 000277
【０７２１】
2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロアニリン(200mg，0.68mmol)、および15mlメタノール中のPd/C(20mg)の混合物を水素バルーンで2時間水素化した。触媒をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させ、残ったタン色の残渣をヘキサン／酢酸エチルで直接フラッシし、油状物120mg(収率66%)を得た、MS(＋)ES：２９６(M+H)+。
【０７２２】
ステップ３。4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７２３】
【化２３５】
2021522262.tif 000278
【０７２４】
1-エチル-(3-(3-(3-ジメチルアミノ)プロピル)-カルボジイミド塩酸塩(20mg，0.1mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール-1-オール(13.5mg，0.1mmol)を3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(29.6mg，0.1mmol)および2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(22.8mg，0.01mmol)が溶けたDMF(1ml)冷却溶液(氷水浴)に添加した。添加が完了した後、混合物を撹拌し、室温まで温まることを許容し、一晩撹拌した。混合物を水(50 ml)と酢酸エチル(50 ml)の間で仕切った。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸(１ml)と混合したオフホワイトの固体を残した。 混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。この生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物26ｍｇ(６０％)を得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：４８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７２５】
(実施例１２６)
2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
【０７２６】
【化２３６】
2021522262.tif 000279
【０７２７】
ステップ1。2,3,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミンの調製
【０７２８】
【化２３７】
2021522262.tif 000280
【０７２９】
DMF 250 mL中の4,5-ジクロロ-2-ニトロベンゼンアミン(30g，145mmol)とN-クロロスクシンイミド(24.2g，181.2mmol)の懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、氷冷水(1mL)に注いだ。形成された沈殿物をろ過により回収した。前記沈殿物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、2,3,4,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミン(34.2g，収率97.5 %)を明るい黄色の固体として得た。
【０７３０】
ステップ２。2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミンの調製
【０７３１】
【化２３８】
2021522262.tif 000281
【０７３２】
2,3,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミン(5g, 20.7mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.8mL, 62.1mmol)、および4,4-ジフルオロピペリジン(3.8g, 31.06mmol)の溶けたDMF 20 mL溶液を105℃で週末に渡って撹拌した。前記反応液を20gのシリカゲルに吸収し、シリカゲルカラムに装填し、30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミン(4.72g，収率70.0%)を明黄色固体として得た、MS(+)ES：３２６(M+H)+。
【０７３３】
ステップ３。3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０７３４】
【化２３９】
2021522262.tif 000282
【０７３５】
THF 30mLに溶けた2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミン(3.5 g, 10.8 mmol)の溶液に、亜鉛粉末(7 g)および濃塩酸(2 mL)を加えた。前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し酢酸エチルで溶出し、3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.85 g,収率57.8 %)を淡い固体として得た、MS(+)ES：２９６(M+H)+。
【０７３６】
ステップ４． Ｎ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドおよびＮ-(２-アミノ-3,5-ジクロロ-４-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【０７３７】
【化２４０】
2021522262.tif 000283
【０７３８】
ジクロロメタン(10 mL)に溶けた3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(350mg，1.18mmol)および2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(225mg，0.99mmol)の溶液に、EDCI(285mg，1.49mmol)およびHBTU(565mg，1.49mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。5gのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに装填した。カラムを酢酸エチル45％含むヘキサンで溶出し、Ｎ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドおよびＮ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの混合物を白色固体(410ｍｇ、収率81.8%)として得た、MS(+)ES：５０６(M+H)+。
【０７３９】
ステップ５。2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７４０】
【化２４１】
2021522262.tif 000284
【０７４１】
前工程で得られたＮ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミドおよびＮ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(410ｍｇ)を氷酢酸15ｍＬで80℃、２時間処理した。前記反応物を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、60%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出することで、蒼白色の固体として2-(4-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(375 mg，94.8%収率)を得た、MS(+)ES：４８８(M+H)+。
【０７４２】
ステップ６。2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノール
【０７４３】
【化２４２】
2021522262.tif 000285
【０７４４】
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(20mg，0.04mmol)およびパラホルムアルデヒド(6.3mg，0.21mmol)をDMSO 3mLに溶解した溶液に、エトキシドナトリウム(8.2mg，0.12mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。次に、溶出システムＤの逆相カラムに直接添加し、精製して、２-(４，６-ジクロロ-５-(４，４-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールを白色固体(9mg，収率42.5％)として得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５１８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７４５】
(実施例１２６-１および１２６-２)
(R)-2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノール(実施例126-1)および(Ｓ)-2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノール(実施例１２６-２)の調製
【０７４６】
【化２４３】
2021522262.tif 000286
【０７４７】
実施例１２６の生成物をキラリ分離(分離条件：セルロース-1 20＊250mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝1：4(v／v)；流速：20ml／min)し、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物を得た(420mg，410mg)。
【０７４８】
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５１８(Ｍ＋Ｈ)＋；
キラルHPLC分析：保持時間7.275分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝15：85(v/v)；
1H NMR (400mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11(m, 1 H), 3.44-3.28(m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。
【０７４９】
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５１８(Ｍ＋Ｈ)＋；
キラルHPLC分析：保持時間9.290分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝15：85(v/v)；
1H NMR (400mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11(m, 1 H), 3.44-3.28(m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01(m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。
【０７５０】
(実施例１２７)
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０７５１】
【化２４４】
2021522262.tif 000287
【０７５２】
ステップ１：シクロプロピルメチル２-(４-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテートの調製
【０７５３】
【化２４５】
2021522262.tif 000288
【０７５４】
DMF(50mL)中の2-(4-メルカプトフェニル)酢酸(5g，29.7mmol)の溶液に、炭酸セシウム(29.3g，89.1mmol)および臭化シクロプロピルメチル(10g，74.21mmol)を加えた。前記反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル25%を含むヘキサンで溶出し、シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテートを無色油(7.7g，収率93.7%)として得た、MS(＋)ES：２７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７５５】
ステップ２：シクロプロピルメチル２-(４-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０７５６】
【化２４６】
2021522262.tif 000289
【０７５７】
ジクロロメタン(20mL)中のシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテート(4.07g，14.7mmol)の溶液に、室温でMCPBA(7.61g，44.3mmol)を加えた。添加後、前記反応混合物を室温で14時間撹拌した。前記反応混合物をジクロロメタンと飽和チオ硫酸ナトリウムの間に分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル60％を含むヘキサンで溶出し、白色固体としてシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセテート(4.23 、収率93.0%)を得た、MS(+)ES：３０９(M+H)+。
【０７５８】
ステップ３：２-(４-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０７５９】
【化２４７】
2021522262.tif 000290
【０７６０】
ジオキサン(10 mL)中のシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセテート(2.50 g, 8.1 mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.1g，40.6mmol)および水(10mL)を加えた。前記反応混合物を常温で一晩撹拌した。塩酸でpH5に酸性化し、濃縮して乾燥させた。集めた固体を、15%メタノールを含むジクロロメタンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、15%メタノールを含むジクロロメタンで溶出し、濃縮して2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸を白色固体(2.1g，収率97%)として得た。MS(+)ES：２５５(M+H)+。
【０７６１】
ステップ４：Ｎ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミドおよびＮ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【０７６２】
【化２４８】
2021522262.tif 000291
【０７６３】
ジクロロメタン(5 mL)中の3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(175 mg, 0.193 mmol)及び2-(4-(シクロペンチルメチルスオニル)フェニル)酢酸(181 mg 0.711 mmol)の溶液に、EDCI(171 mg, 0.89 mmol)およびHBTU(334mg，0.89mmol)を添加した。前記反応液を室温で2時間撹拌した。前記反応液を５ｇのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに装填した。カラムから酢酸エチル４５％を含むヘキサンで溶出し、Ｎ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミドとＮ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(230mg，73.2%収率)を白色固体として得た、ＭＳ(＋)ＥＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７６４】
ステップ５：2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-５-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
【０７６５】
【化２４９】
2021522262.tif 000292
【０７６６】
前記工程の生成物、Ｎ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミドおよびＮ-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(４,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(230mg)を氷酢酸15mLで80℃、2時間処理した。前記反応物を濃縮し、60%アセトニトリルを水に溶出した逆相カラムで精製すると、2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを淡い固体(375mg，94.8%収率)として得た；MS(+)ES：５１４(M+H)+；
【０７６７】
1 H NMR (500 mHz, CDCl3):  7.85 (d, 5.00 Hz, 2 H), 7.66 (s, 0.5 H), 7.50 (d, 5.00 Hz, 2 H), 7.30 (s, 0.5 H), 4.45 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.12 (m, 5 H), 0.51 (m, 2 H), 0.35 (m, 2 H)。
【０７６８】
(実施例１２８)
2-(7-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタンアミンの調製
【０７６９】
【化２５０】
2021522262.tif 000293
【０７７０】
ステップ１。ベンジル２-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０７７１】
【化２５１】
2021522262.tif 000294
【０７７２】
2-ブロモ-1-メチルピリジニウムヨウ化物(2.16g，7.2mmol)の懸濁したCH2Cl2(10ml)溶液に、ベンジルアルコール(648mg，6.0mmol)、2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸(1.5g，6.0mmol)およびトリ-n-ブチルアミン(2.66g，14.4mmol)の混合物を溶解したCH2Cl2(8 ml)を添加し、得られた混合物を3時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、ベンジル生成物を白色固体1.8g(収率90%)として単離した。MS(+)ES：３４４(M+H)+。
【０７７３】
ステップ２。ベンジル２-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(1,3-ジオキソインドリン-2-イル)プロパノエートの調製
【０７７４】
【化２５２】
2021522262.tif 000295
【０７７５】
n-ブチルリチウムのTHF(1.8ml、2.5M、4.5mmol)溶液中にTHF(20 ml)溶解したHMDS(608 mg, 4.56 mmol)の冷却混合物を、撹拌しながら20分間かけて滴下添加した。前記混合物を30分間撹拌した後、THF(5ml)中のベンジル2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテート(1.3g，3.8mmol)をシリンジで10分間かけて滴下添加した。さらに-78℃で30分間撹拌した後、THF(5ml)中の2-(ブロモメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(912mg，3.8mmol)をシリンジで10分間かけて添加した。前記合物を-78℃で撹拌し、一晩室温に達するまで放置した。前記混合物をメタノールで慎重に処理し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物1.4g(収率74％)を得た。MS(+)ES：５０４(M+H)+。
【０７７６】
ステップ３。２-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(1,3-ジオキソインドリン-2-イル)プロパン酸の調製
【０７７７】
【化２５３】
2021522262.tif 000296
【０７７８】
ステップ2のベンジル2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(1,3-ジオキソインドリン-2-イル)プロパノエート(1.4g，2.8mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、Pd(OH)2(140 mg)を加え、混合物を水素バルーンで8時間水素化した。触媒をろ過で取り除き、溶媒を蒸発させて白色固体生成物900mg(収率78%)を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７７９】
ステップ４。6-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンの調製
【０７８０】
【化２５４】
2021522262.tif 000297
【０７８１】
4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(1.5g，6.78mmol)、2-(2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(2.2g，8.15mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(620mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロボロネート(393mg)および炭酸ナトリウム(1.7g，13.7mmol)を1,4-ジオキサン(50ml)および水(10mL)中で脱気し、90℃まで加熱し、90℃越えない温度で3h加熱した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をISCO固体カートリッジに直接ロードし、ヘキサン/酢酸エチルでフラッシングして、生成物1.0g(収率51.9％)を得た、MS(+)ES：２８５(M+H)+。
【０７８２】
ステップ５。2-(2-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
【０７８３】
【化２５５】
2021522262.tif 000298
【０７８４】
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(1,3-ジオキソインドリン-2-イル)プロパン酸(ステップ3、400mg，0.97mmol)および6-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(ステップ4、275mg，0.98mmol)の混合物のDMF(8ml)溶液中に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(224mg，1.2mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(162mg，1.2mmol)を加えた。前記混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(１０ｍＬ)と水(１５ｍＬ)の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸(５ｍＬ)で処理し、８０℃に２時間加熱した。前記混合物を冷却し、酢酸を蒸発させて乾燥させ、酢酸エチル(１０ｍＬ)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体454mg(収率７０％)を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：６６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７８５】
ステップ６。2-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタンアミンの調製
【０７８６】
【化２５６】
2021522262.tif 000299
【０７８７】
2-(2-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(ステップ4、454mg，0.68mmol)をエタノール(5ml)に溶解した。 ドラジン水和物(0.1 mL)を添加し、混合物を一晩撹拌した。固体沈殿物をろ過しで取り除き、揮発性溶媒を蒸発させて乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体として生成物280mg(収率76％)を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７８８】
(実施例１２９)
Ｎ-(２-(２-(５-クロロ-6-(２-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
【０７８９】
【化２５７】
2021522262.tif 000300
【０７９０】
2-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタンアミン(実施例128)(5.3mg，0.01mmol)およびトリエチルアミン(3mg,0.03 mmol)のDCM(0.4 mL) 溶液中に、無水酢酸(1.2mg，0.012 mmol)を添加した。前記混合物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をPrepHPLCで精製し、白色固体として生成物3.5 mg(収率66％)を得た。MS(+)ES：５７４(M+H)+。
【０７９１】
(実施例１３０)
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン酸の調製
【０７９２】
【化２５８】
2021522262.tif 000301
【０７９３】
ステップ１：４-エトキシ-２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)-４-オキソブタン酸の調製
【０７９４】
【化２５９】
2021522262.tif 000302
【０７９５】
THF(8mL)中の2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(250mg，1.1mmol)に、-78℃でLiHMDS(THF,2.31mL中に1M)を加えた。50分後、2-ブロモ酢酸エチル(147μL、1.32mmol)を加えた。前記反応混合物を-78℃で3.5h撹拌した。0.1N塩酸水溶液を加えてpHを4付近に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶出システムＡのシリカゲルカラムで精製し、黄色油２９ｍｇを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：３１５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７９６】
ステップ２：エチル４-((２-アミノ-3,5-ジクロロ-４-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(４-(エチルスルホニル)フェニル)-４-オキソブタノエートの調製
【０７９７】
【化２６０】
2021522262.tif 000303
【０７９８】
4-エトキシ-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタン酸(27mg)のDCM(1mL) 溶液中に、3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(65mg)、HATU(150mg)、DIEA(0.1mL)を加えた。前記混合物を室温で18h撹拌した。飽和NaHCO3の溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。前記残渣を溶出システムＡのシリカゲルカラムで精製し、表題化合物４０ｍｇを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０７９９】
ステップ３：エチル３-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(４-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエートの調製
【０８００】
【化２６１】
2021522262.tif 000304
【０８０１】
エチル４-((2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエート(39mg)を酢酸(2mL)中で80℃、3h加熱した。前記混合物を溶出システムＣのシリカゲルカラムで精製し、表題化合物(18mg)を与えた。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８０２】
ステップ４：３-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン酸の調製
【０８０３】
【化２６２】
2021522262.tif 000305
【０８０４】
エチル3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエート(18 mg)をTHF(1.5mL)/MeOH(0.5mL)溶液中で、LiOH(1M, 0.2mL)で処理した。前記混合物を室温で3h撹拌し、LCMSによりエチル3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエートが残らなくなるまで撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を逆相分取HPLC(溶出系：0.075%TFA水溶液および0.075%TFAメタノール溶液)で精製し、表題化合物を白色固体(11mg)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｚ＝５４６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８０５】
(実施例１３１)
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０８０６】
【化２６３】
2021522262.tif 000306
【０８０７】
DMF(1mL)中の溶液実施例1３０(9mg)に、NH4Cl(30mg)、HATU(17mg)、DIEA(60μL)を加えた。混合物を室温で20h撹拌した。固体をろ過して除去した。ろ液を逆相分取HPLC(溶出系： 0.075%TFA水溶液および0.075%TFAメタノール溶液)で精製し、表題化合物を白色固体(3mg)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｚ＝５４５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８０８】
(実施例１３２)
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０８０９】
【化２６４】
2021522262.tif 000307
【０８１０】
この化合物は、実施例124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５２９(M+H)+。
【０８１１】
(実施例１３３)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(5,7-ジクロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０８１２】
【化２６５】
2021522262.tif 000308
【０８１３】
この化合物は、実施例2および124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
(実施例１３４)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０８１４】
【化２６６】
2021522262.tif 000309
【０８１５】
この化合物は、実施例124と本質的に類似した方法で調製し、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５５９(M+H)+。
【０８１６】
(実施例１３５)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０８１７】
【化２６７】
2021522262.tif 000310
【０８１８】
この化合物は、実施例124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３１(M+H)+。
(実施例１３６)
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
【０８１９】
【化２６８】
2021522262.tif 000311
【０８２０】
この化合物は、実施例124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５１５(M+H)+。
【０８２１】
(実施例１３７)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
【０８２２】
【化２６９】
2021522262.tif 000312
【０８２３】
この化合物は、実施例124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５４５(M+H)+。
【０８２４】
(実施例１３８)
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(5,7-ジクロロ-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
【０８２５】
【化２７０】
2021522262.tif 000313
【０８２６】
この化合物は、実施例2および124と本質的に類似した方法によって調製され、白色固体として生成物を得た、MS(+)ES：５３１(M+H)+。
【０８２７】
(実施例１３９および１４０)
(Ｓ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(Ｒ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調整
【０８２８】
【化２７１】
2021522262.tif 000314
【０８２９】
ステップ１。エチル2-(4-(エチルチオ)フェニル)アセテートの調製
【０８３０】
【化２７２】
2021522262.tif 000315
【０８３１】
(4-メルカプトフェニル)酢酸(5.0g，29.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)溶液中に、K2CO3(16.4 g, 118.8 mmol)およびヨードエタン(9.7 g, 62.2 mmol)を加えた。前記反応混合物を室温で撹拌した。12時間後、出発物質は完全に消費された。前記反応混合物を酢酸エチル(100 ml)と水(50 ml)の間で分配した。有機層を水(30ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物であるエチル2-(4-(エチルチオ)フェニル)アセテート(6.0 g, 90%)を淡黄色固体として得た、MS(+)ES：２２５(M+H)+。
【０８３２】
ステップ２。エチル２-(４-(エチルスルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０８３３】
【化２７３】
2021522262.tif 000316
【０８３４】
250mlの丸底フラスコに、エチル2-(4-(エチルチオ)フェニル)アセテート(6.0g，26.7mmol)およびジクロロメタン(300ml)を加えた。前記反応混合物を0℃まで冷却した。同じフラスコにm-クロロ過安息香酸(13.8g，80.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、得られた懸濁液をセライトのパッドでろ過した。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を静置すると固化する油(6.0g，87.5%)として得た、MS(+)ES：２５７(M+H)+。
【０８３５】
ステップ３。2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸の調製
【０８３６】
【化２７４】
2021522262.tif 000317
【０８３７】
250mLの丸底フラスコに、エチル2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)アセテート(6.8g，26.5mmol)およびメタノール(80ml)を加えた。同じフラスコに、水酸化ナトリウムの水溶液(2.1g，52.5mmol、水20 ml)を加えた。前記反応混合物を12時間還流まで加熱し、減圧下で揮発物を蒸発させた。残渣を1N塩酸でpH5.0に酸性化し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層を分離して、合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色固体(3.3g，54.5%)として得た、MS(＋)ES：２２９(M+H)+。
【０８３８】
ステップ４。4-エトキシ-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタン酸の調製
【０８３９】
【化２７５】
2021522262.tif 000318
【０８４０】
THF(20mL)中の2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)酢酸(1.0g，4.4mmol)に、-78℃でLiHMDS(THF, .0mL中に1M)を加えた。15分後、2-ブロモ酢酸エチル(1.1g，6.58mmol)を加えた。前記反応混合物を-78℃で3.5h撹拌した。0.1N塩酸水溶液を加えてpHを4付近に調整した。酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶出システムAのシリカゲルカラムで精製し、黄色油0.45gを得た。MS(ESI)：３１５(M+H)＋。
【０８４１】
ステップ5。2,3,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミンの調製
【０８４２】
【化２７６】
2021522262.tif 000319
【０８４３】
DMF 100 mL中の4,5-ジクロロ-2-ニトロベンゼンアミン(10g，48.3mmol)とN-クロロスクシンイミド(7.7g，57.6mmol)の懸濁液を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、氷冷水(500mL)に注いだ。形成された沈殿物をろ過により回収した。ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、2,3,4,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミンを明るい黄色の固体(11.0g，収率94.3%)として得た。
【０８４４】
ステップ６。2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミンの調製
【０８４５】
【化２７７】
2021522262.tif 000320
【０８４６】
2,3,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミン(5g，20.7mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.0g，61.9mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン(10.0g，157.6mmol)の溶液をDMF 50mLに溶解し、105℃で2日間撹拌した。前記反応液を40gのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに充填し、30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出して、2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミンを明るい黄色の固体(2.0g，収率29.6%)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：３２６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８４７】
ステップ７。3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０８４８】
【化２７８】
2021522262.tif 000321
【０８４９】
2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミン(2.0g，6.1mmol)を溶解したメタノール120mLおよび水30mLの溶液に、Fe粉末(1.0g，18.0mmol)およびNH4Cl(1.0g，18.5mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。前記反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで溶出しシリカゲルカラム上で精製し、3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン蒼白色の固体(0.6 g, 33.0 %収率)として得た(LCMS(M+1)：２９６)。
【０８５０】
ステップ８。エチル4-(２-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル4-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートの調製
【０８５１】
【化２７９】
2021522262.tif 000322
【０８５２】
3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(450mg，1.43mmol)および4-エトキシ-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタン酸(424mg，1.43mmol)のDMF(10mL)溶液中に、EDCI(410mg，2.15mmol)、HOBT(327mg，2.15mmol)およびDIPEA(554 mg，4.30mmol)を加えた。前記反応液を2時間撹拌した。前記反応液を5gのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに充填した。前記カラムから酢酸エチル４５％を含むヘキサンで溶出し、エチル４-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル4-(6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)フェニル)-4-オキソブタノエートの混合物を白色固体(385 mg，45.4 %収率)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ/ｚ＝５９２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８５３】
ステップ９。エチル３-(4,6-ジクロロ-５-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエートの調製
【０８５４】
【化２８０】
2021522262.tif 000323
【０８５５】
ステップ９の混合物、エチル４-((6-アミノ-2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル４-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエート(385mg)を氷酢酸15mLで80℃、2時間処理した。これを濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル60%を含むヘキサンで溶出した。エチル3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエートを蒼白色の固体(230mg，61.6%収率)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８５６】
ステップ１０。(Ｓ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(Ｒ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調整
【０８５７】
【化２８１】
2021522262.tif 000324
【０８５８】
THF(20ml)中のエチル3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエート(300mg，0.52mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(20mg，0.52mmol)を加えた。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、水5.0mLを加え、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オール(200mg)を得た。
【０８５９】
キラルに分離した(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：ヘキサン/EtOH/DEA=70/30/0.1(V/V/V)；流速。1.0 mL/min)、対応する画分を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物(85mg，89mg)を得た。
単一立体配位化合物(保持時間が短い方
ＭＳ(＋)ＥＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
キラルHPLC分析：保持時間7.640分、キラル純度：100％(クロマトグラフィクカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール/ヘキサン＝15:85(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H).
単一立体配位化合物(保持時間が長い)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
キラルHPLC分析：保持時間9.398分、キラル純度：100％(クロマトグラフィクカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相：エタノール/ヘキサン＝15:85(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H).
【０８６０】
(実施例１４１)
3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０８６１】
【化２８２】
2021522262.tif 000325
【０８６２】
この化合物を、実施例１５２および１５３のラセミ混合物と同様の方法で調製した。ＭＳ(＋)ＥＳ：５６０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８６３】
(実施例１４２)
3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
【０８６４】
【化２８３】
2021522262.tif 000326
【０８６５】
この化合物を、実施例１５５および１５６のラセミ混合物と同様の方法で調製した。ＭＳ(＋)ＥＳ：５４７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８６６】
(実施例１４３)
3-(5-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０８６７】
【化２８４】
2021522262.tif 000327
【０８６８】
この化合物を、実施例１４８および１４９のラセミ混合物と同様の方法で調製した。ＭＳ(＋)ＥＳ：５５２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８６９】
(実施例１４４)
3-(5-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
【０８７０】
【化２８５】
2021522262.tif 000328
【０８７１】
この化合物を、実施例１５０および１５１のラセミ混合物と同様の方法で調製した。ＭＳ(＋)ＥＳ：５３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８７２】
(実施例１４５)
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
【０８７３】
【化２８６】
2021522262.tif 000329
【０８７４】
この化合物を、実施例１３９および１４０のラセミ混合物と同様の方法で調製した。ＭＳ(＋)ＥＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０８７５】
(実施例１４６および１４７)
(Ｓ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-２-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(Ｒ)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドの調整
【０８７６】
【化２８７】
2021522262.tif 000330
【０８７７】
エチル 3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパノエート(310 g，0.54mmol)のメタノール(20ml)溶液中の、NH3(7N、53.9 mmol、7.7mLメタノール溶液)を加えた。前記反応混合物を60℃で12時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミド(300mg)を得た。
【０８７８】
前記化合物をキラル分離した(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%メタノール；流速：1.0mL/min)、対応する画分を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物(140mg，135mg)を得た。
単一立体配位化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES：５４５(M+H)+；
キラルHPLC分析：保持時間9.537分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝15:85(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H),  3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H),  2.18-2.10 (m, 4H),1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H)。
単一構成の化合物(保持時間が長い)
MS(+)ES：５４５(M+H)+；
キラルHPLC分析：保持時間11.851分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝15:85(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H),  3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H),  2.18-2.10 (m, 4H),1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H).
【０８７９】
(実施例１４８および１４９)
(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０８８０】
【化２８８】
2021522262.tif 000331
【０８８１】
エチル 3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(340 mg, 0.59 mmol)のメタノール(5 ml)溶液中の、NH3(7N、29.2mol、メタノール溶液4.1mL)を加えた。前記反応混合物を60℃で12時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(220 mg)を得た。
【０８８２】
前記化合物をキラル分離した(分離条件。CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%メタノール；フローレート。1.0mL/min)、対応する画分を回収し、減圧下で濃縮して、３-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミド(９７ｍｇ、８７ｍｇ)を得た。
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５５２(Ｍ＋Ｈ)+；
キラルHPLC分析：保持時間5.617分、キラル純度100％(クロマトグラフカラム；OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝70:30(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
単一構成の化合物(保持時間が長い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５５２(Ｍ＋Ｈ)+；
キラルHPLC分析：保持時間15.283分、キラル純度100％(クロマトグラフカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝70:30(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
【０８８３】
(実施例１５０および１５１)
(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
【０８８４】
【化２８９】
2021522262.tif 000332
【０８８５】
ステップ１：シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテートの調製
【０８８６】
【化２９０】
2021522262.tif 000333
【０８８７】
2-(4-メルカプトフェニル)酢酸(10g，59.4mmol)のDMF(100mL)溶液中に炭酸カリウム(25.0g，181.2mmol)と臭化シクロプロピルメチル(20g，148.1mmol)を加えた。前記反応混合物を50℃で一晩撹拌した。水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル25%を含むヘキサンで溶出し、シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテート(15.0g，収率91.3%)を無色油として得た。
【０８８８】
ステップ２：シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテートの調製
【０８８９】
【化２９１】
2021522262.tif 000334
【０８９０】
シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテート(15.0 g, 54.3 mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液中に、0℃でMCPBA(23.4g，135.6mmol)を加えた。添加後、前記反応混合物を周囲温度で14時間撹拌した。前記反応混合物をジクロロメタンと飽和チオ硫酸ナトリウムの間に分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル60%を含むヘキサンで溶出し、白色固体としてシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテート(12g，収率71.6%)を得た。
【０８９１】
ステップ３：２-(４-(シクロペンチルメチルスオニル)フェニル)酢酸の調製
【０８９２】
【化２９２】
2021522262.tif 000335
【０８９３】
250 mL 丸底フラスコにシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテート(15.0g，48.6mmol)およびメタノール(100mL)を加え、水酸化ナトリウム水溶液(3.8g，95.0mmol)を加えた。反応混合物を12時間還流まで加熱し、減圧下で揮発物を蒸発させた。残渣を1N 塩酸でpH3.0に酸性化し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。分離した有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色固体(9.0g，72.7%)として得た、MS(+)ES：２５５(M+H)+。
【０８９４】
ステップ４。2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-エトキシ-4-オキソブタン酸の調製
【０８９５】
【化２９３】
2021522262.tif 000336
【０８９６】
THF(30mL)中の2-(4-(シクロペンチルメチル)スフォニル)フェニル)酢酸(1.0g, 3.9mmol)に、-78℃でLiHMDS(1M、THF溶液,8.4mL)を加えた。15分後、2-ブロモ酢酸エチル(1.0g，5.9mmol)を加えた。前記反応混合物を-78℃で1.0h撹拌した後、0.1N塩酸水溶液を加えてpHを3から4に調整し、酢酸エチルで3回抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶出システムAのシリカゲルカラムで精製し、黄色油0.8 gを得た、MS(ESI)：３４１(M+H)+。
【０８９７】
ステップ５。4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【０８９８】
【化２９４】
2021522262.tif 000337
【０８９９】
5-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロアニリン(9.0g，35.8mmol)のメタノール250mLおよび水60mLの溶液に、Fe粉末(6.0g，107.4mmol)およびNH4Cl(5.7g，106.5mmol)を加え、80℃で一晩撹拌した。前記反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで溶出しシリカゲルカラム上で精製し、4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミンを黄色固体(6.0g，75.7 %収率)として得た。
【０９００】
ステップ６。6-クロロ-2'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンの調製
【０９０１】
【化２９５】
2021522262.tif 000338
【０９０２】
4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(1.1g，5.0mmol)、(2-イソプロポキシフェニル)ボロン酸(1.1g，6.1mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(454mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(288mg)および炭酸ナトリウム(1.8g，14.5mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(100ml)および水(10mL)溶液中で脱気し、90℃に加熱し、９０℃以下で3時間撹拌した。 発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を直接ISCO固体カートリッジに充填し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体生成物1.1g(収率80%)を得た、MS(+)ES：２７７(M+H)+。
【０９０３】
ステップ７。エチル4-((4-アミノ-6-クロロ-2'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル４-((５-アミノ-２-クロロ-２'-イソプロポキシ-［1,1‘-ビフェニル］-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートの調製
【０９０４】
【化２９６】
2021522262.tif 000339
【０９０５】
6-クロロ-2'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(600mg，1.76mmol)および2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-エトキシ-4-オキソブタン酸(585mg，2.11mmol)のDMF(5 mL)溶液に、EDCI(674mg，3.53mmol)、HOBT(537mg，3.53mmol)、およびDIPEA(455mg，3.53mmol)を加えた。前記反応液を室温で２時間撹拌した。5gのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに充填した。カラムから酢酸エチル４５％を含むヘキサンで溶出し、エチル４-(4-アミノ-6-クロロ-2‘-イソプロポキシ-［1,1’-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートとエチル)4-((5-アミノ-2-クロロ-2'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートを白色固体(750mg，収率71%)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９０６】
ステップ８。エチル３-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエートの調製
【０９０７】
【化２９７】
2021522262.tif 000340
【０９０８】
エチル４-((４-アミノ-６-クロロ-２'-イソプロポキシ-[１，１'-ビフェニル]-３-イル)アミノ)-３-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-４-オキソブタノエートおよびエチル４-((５-アミノ-２-クロロ-２'-イソプロポキシ-[１． 1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエート(800 mg) の混合物を氷酢酸15mLで80℃、2時間処理した。これを濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル60%を含むヘキサンで溶出し、エチル3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエートを蒼白色の固体(700mg，収率90%)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９０９】
ステップ９。(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
【０９１０】
【化２９８】
2021522262.tif 000341
【０９１１】
THF(20 ml)中のエチル3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(440 mg, 0.76 mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4(29 mg, 0.76 mmol)を加えた。前記反応混合物を室温で1時間撹拌し、5.0mLの水を加え、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オール(400ｍｇ)を得た。
【０９１２】
前記化合物をキラル分離した(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：エタノール／ヘキサン＝6:4(v/v)；フローレート：1.0 mL/min)、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物(183mg，165mg)を得た。
単一構成の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES：５３９(M+H)+；
キラルHPLC分析：保持時間6.938分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; 移動相：エタノール/ヘキサン=40:60(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H),2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H).
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５３９(Ｍ＋Ｈ)＋；
キラルHPLC分析：保持時間11.098分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; 移動相：エタノール/ヘキサン=40:60(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H),2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H).
【０９１３】
(実施例１５２および１５３)
(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０９１４】
【化２９９】
2021522262.tif 000342
【０９１５】
ステップ１。6-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンの調製
【０９１６】
【化３００】
2021522262.tif 000343
【０９１７】
4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(1.5 g，6.78 mmol)、2-(2-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(2.2 g，8.15 mmol)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(620mg)、トリ(tert-ブチル)ホスホニウムテトラフルオロボロネート(393mg)および炭酸ナトリウム(1.7g，13.7mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(50 ml)および水(10 mL)の溶液中で脱気し、90℃まで加熱し90℃以下で3時間加熱した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣をISCO固体カートリッジに直接充填し、ヘキサン/酢酸エチルでフラッシクロマトグラフィーして白色固体生成物1.0g(収率51.9%)を得た、MS(+)ES：２８５(M+H)+。
【０９１８】
ステップ２。エチル4-((4-アミノ-6-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル4-((5-アミノ-2-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1. 1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートの調整
【０９１９】
【化３０１】
2021522262.tif 000344
【０９２０】
6-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(543mg，1.9mmol)および2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-エトキシ-4-オキソブタン酸(500mg，1.47mmol)のDMF(5 mL)溶液中にEDCI(560mg，2.93mmol)、HOBT(447mg，2.93mmol)、DIPEA(380mg，2.94mmol)を加えた。前記反応液を室温で2時間撹拌した。前記反応液を5gのシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムに充填した。カラムから酢酸エチル４５％を含むヘキサンで溶出し、エチル4-(4-アミノ-6-クロロ-2‘-(ジフルオロメトキシ)-［1,1’-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル4-((5-アミノ-2-クロロ-2'-(ジフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートを白色固体(600mg，62.3 %収率)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：６０７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９２１】
ステップ３。エチル３-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエートの調製
【０９２２】
【化３０２】
2021522262.tif 000345
【０９２３】
エチル４-((4-アミノ-6-クロロ-2‘-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートおよびエチル４-((5-アミノ-2-クロロ-2‘-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)アミノ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-4-オキソブタノエートの混合物(800mg)を氷酢酸15mLで80℃、2時間処理した。前記半応物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル60%を含むヘキサンで溶出して、エチル 3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(600 mg，収率77.3 %)が淡い固体として得られた。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９２４】
ステップ４。エチル(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
【０９２５】
【化３０３】
2021522262.tif 000346
【０９２６】
エチル3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(400mg，0.68mmol)のメタノール(5 ml) 溶液中に、NH3(7N、33.9mmol、メタノール溶液4.8mL)を加え、60℃で12時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミド(177 mg)を得た。
【０９２７】
前記化合物をキラル分離した(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%メタノール；流速：1.0 mL/min)、対応する画分を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物(67mg，60mg)を得た。
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES：５６０(M+H)+。
キラルHPLC分析：保持時間3.919分、キラル純度：100％(クロマトグラフィーカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝80:20(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H),3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES：５６０(M+H)+。
キラルHPLC分析：保持時間8.942分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール／ヘキサン＝80：20(v/v)；
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
【０９２８】
(実施例１５４)
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
【０９２９】
【化３０４】
2021522262.tif 000347
【０９３０】
ステップ１。tert-ブチル4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-1-カルボキシレートの調製
【０９３１】
【化３０５】
2021522262.tif 000348
【０９３２】
2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3.35 g, 6.51 mmol)のDCM(25 mL)溶液に、無水Boc(1.25g,9.77 mmol)、DIEA(1.7 mL, 9.77 mmol)および触媒量のDMAPを環境温度で添加した。添加後、反応液を環境温度で一晩撹拌した。濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、25％酢酸エチルを含むDCMで溶出し、生成物の2つの異性体の混合物を蒼白色の固体(10.7g，収率90％)として得た。MS(+)ES：６１４(M+H)+。
【０９３３】
ステップ２。tert-ブチル4,6-ジクロロ-2-(1-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-1-カルボキシレートの調製
【０９３４】
【化３０６】
2021522262.tif 000349
【０９３５】
乾燥THF(10 mL)中のtert-ブチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(465 mg, 0.76 mmol)の溶液に、ヘキサメチルジシリルアミドリチウム溶液(1M、1mL、1mmol)を加え、-78℃で撹拌した。前記反応液を-78℃で30分間撹拌した後、メチルブロモエチルアセテートメチル(233mg，1.52mmol)を加え、反応液をゆっくりと環境温度まで温め、一晩撹拌した。前記反応液を酢酸エチル、水と混ぜ分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、２５％の酢酸エチルを含むＤＣＭで)溶出させて、所望の生成物を白色固体(511ｍｇ、収率９８％)として得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：６８６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９３６】
ステップ３。3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調製
【０９３７】
【化３０７】
2021522262.tif 000350
【０９３８】
密閉した反応フラスコに、メタノール(約7Nアンモニアを含む)20mLの溶液中に溶解したtert-ブチル4,6-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(1g，1.45mmol)を入れ、80℃で10時間撹拌した。前記反応液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチルで溶出して、所望の生成物を白色固体(0.65g，収率78%)として得た。MS(+)ES：５７１(M+H)+。
【０９３９】
(実施例１５５および１５６)
(Ｓ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(Ｒ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調整
【０９４０】
【化３０８】
2021522262.tif 000351
【０９４１】
エチル 3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(550mg，0.93mmol)のTHF(15 ml)溶液に、0℃でLiAlH4(35mg，0.93mmol)を加えた。前記反応混合物を室温で１時間撹拌し、水5.0mLを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オール(250 mg)を得た。
【０９４２】
前記化合物をキラルに分離した(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100% Hexane/Ethanol=80/20(V/V)；流速：1.0mL/min)、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物(110mg，100mg)を得た。
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
ＭＳ(＋)ＥＳ：５４７(Ｍ＋Ｈ)＋；
キラルHPLC分析：保持時間6.374分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)；
1H NMR(400 mHz、CD3OD)：7.94-7.92(d、8.0Hz、2H)、7.67-7.65(d、8.0Hz、2H)、7.48-7.44(m、2H)、7.32-7.31(m、2H)、7.27-7.25(m、2H)、6.84-6.47(t、1H)、4.71-4.67(t、8． 0Hz、1H)、3.64-3.53(m、1H)、3.13-3.12(d、4.0Hz、2H)、2.68-2.57(m、1H)、2.40-2.31(m、1H)、1.32-1.30(m、2H)、0.99-0.89(m、1H)、0.53-0.48(q、2H)、0.14-0.10(q、2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES：５４７(M+H)+；
キラルHPLC分析：保持時間7.719分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG 150*4.6 mm、5 um; 移動相：エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.94-7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.84-6.47 (t, 1H), 4.71-4.67 (t, 8.0Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, 4.0Hz, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.53-0.48 (q, 2H), 0.14-0.10 (q, 2H)。
【０９４３】
(実施例１５７)
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
【０９４４】
【化３０９】
2021522262.tif 000352
【０９４５】
この化合物を、実施例１３９，１４０(ラセミ混合物)と同様の方法で調製し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：５５８(Ｍ＋Ｈ)＋。
(実施例１５８)
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
【０９４６】
【化３１０】
2021522262.tif 000353
【０９４７】
この化合物を、実施例１４８，１４９と同様の方法(ラセミ混合物)で調製し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：５９４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９４８】
(実施例１５９)
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
【０９４９】
【化３１１】
2021522262.tif 000354
【０９５０】
この化合物を実施例１５０，１５１(ラセミ混合物)と同様の方法で調製し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ(＋)ＥＳ：５８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０９５１】
(実施例１６０および１６１)
(Ｓ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールおよび(Ｒ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
【０９５２】
【化３１２】
2021522262.tif 000355
【０９５３】
これら２つの化合物は、実施例１５７からキラリィ分離により調製した。(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%ヘキサン/エタノール＝70/30(V/V)；流速：1.0mL/min)、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物(350mg，350mg)を得た。
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS m/z(ESI)：５５７.９[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間7.378分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS m/z(ESI)：５５７.９[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間8.738分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。
【０９５４】
【０９５５】
(実施例１６２および１６３)
(Ｓ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドおよび
(Ｒ)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ［d］イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
【０９５６】
【化３１３】
2021522262.tif 000356
【０９５７】
これら２つの化合物を、実施例１５４からキラリィ分離により調製した。(分離条件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%ヘキサン/エタノール＝45/55(V/V)；流速：1.0mL/min)、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物(250mg，250mg)を得た。
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS m/z(ESI)：５７１.０[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間8.193分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS m/z(ESI)：５７１.０[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間10.536分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
【０９５８】
(実施例164および１６５)
(Ｓ)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンおよび(Ｒ)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調整
【０９５９】
【化３１４】
2021522262.tif 000357
【０９６０】
ステップ１。エチル(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエートの調製
【０９６１】
【化３１５】
2021522262.tif 000358
【０９６２】
これらの２つの化合物をキラリ-ル分離により調製した。(分離条件：CHIRALPAK IB-N(IBN5CD-VD005)、0.46cm I.D.×15cm L；移動相：100%ヘキサン/エタノール＝80/20(V/V)；流速：1.0 mL/min)、対応する画分を集め、減圧下で濃縮して表題化合物(690mg，490mg)を得た。
単一立体配位の化合物Int-164A(保持時間が短い方)
MS m/z (ESI)：５８９.１[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間11.508分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
単一構成の化合物Int-164B(保持時間が長い方)。
MS m/z (ESI)：５８９.１[M+1]；
キラルHPLC分析：保持時間17.164分、キラル純度：100％(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG150*4.6mm、5um；移動相：エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
【０９６３】
ステップ２(１)。(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナールの調製
【０９６４】
【化３１６】
2021522262.tif 000359
【０９６５】
エチル(RまたはS)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(保持時間が短い方)(ステップ1)(45mg，0.076 mmol)をDCM(3.0mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.16mL、0.16mmol)を加えた。前記混合物を完了するまで30分間撹拌した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体(22mg，52%)を得た、MS m/z (ESI)：５４３.０[M-1]。
【０９６６】
ステップ３(１)。(ＲまたはＳ)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調製
【０９６７】
【化３１７】
2021522262.tif 000360
【０９６８】
(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナール(ステップ２(１))(22mg，0.04mmol)およびモルホリン(17mg，0.20mmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、酢酸(14mg，0.24mmol)を加え、室温で0.5時間、前記混合物を撹拌した。NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)を室温で加えた。前記混合物を完了するまで60分間撹拌した(LC-MSでモニターした)。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(7.3 mg, 29%)を得た、MS m/z (ESI)：(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナール(ステップ2（1）))の製造方法 (22 mg, 0.04 mmol)とモルホリン(17 mg, 0.20 mmol)をDCM(5.0 mL)に溶解し、酢酸(14 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で0.5h，NaBH(OAc)3(25 mg, 0.12 mmol)を加え、混合物を0.5h撹拌した。混合物を完了するまで60分間撹拌した(LC-MSモニター)。混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(7.3 mg, 29%)を得た。
MS m/z (ESI):６１６.０[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CDCl3): 7.99 (d, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。
【０９６９】
ステップ２(２)。(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナールの調製
【０９７０】
【化３１８】
2021522262.tif 000361
【０９７１】
エチル(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパノエート(保持時間が長い方)(実施例１６４，ステップ１)(１００ｍg，０.17 mmol)をDCM(10.0 mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0mL、0.1mmol)を加え、混合物を完了するまで30分間撹拌した。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(50mg，54%)を得た。
MS m/z(ESI)：５４３.０ [M-1]。
【０９７２】
ステップ３(２)。(ＲまたはＳ)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調整
【０９７３】
【化３１９】
2021522262.tif 000362
【０９７４】
(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナール(ステップ２(２)(30mg，0.06mmol)およびモルホリン(48mg，0.55mmol)をDCM(10.0 mL)に溶解し、酢酸(33mg，0.55mmol)を加え、室温で0.5h，NaBH(OAc)3(70mg，0.33mmol)を加え、混合物を0.5h撹拌した。前記混合物を完了するまで60分間撹拌した(LC-MSでモニターした)。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(13.7 mg, 40%)を得た、
MS m/z (ESI): 616.0 [M+1]。
1H NMR (400 mHz, CDCl3): 7.89 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2 H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。
【０９７５】
(実施例１６６，１６７)
(Ｓ)-Ｎ-(3-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドおよび(Ｒ)-Ｎ-(3-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調整
【０９７６】
【化３２０】
2021522262.tif 000363
【０９７７】
ステップ１(１)(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ［ｄ］イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-アミンの調製
【０９７８】
【化３２１】
2021522262.tif 000364
【０９７９】
(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナール(実施例１６４，１６５、ステップ２(１))(45mg，0.08mmol)をエタノール(3.0mL)に溶解し、酢酸(50mg，0.83mmol)および7N NH3のメタノール溶液(1.2mL、8.4mmol)を加え、室温で0.5時間撹拌し、NaBH4(31mg，0.84mmol)を添加した。前記混合物を完了するまで60分間撹拌した(LC-MSでモニターした)。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(45mg，99%)を得た、
MS m/z (ESI)：５４６.１[M+1]。
【０９８０】
ステップ２(１)。(ＲまたはＳ)-Ｎ-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調製
【０９８１】
【化３２２】
2021522262.tif 000365
【０９８２】
(RまたはS)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-アミン(45mg，0.083mmol)をDCM(2.0mL)に溶解し、塩化アセチル(8.0mg，0.1mmol)を加え、次いでEt3N(9.0mg，0.1mmol)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、溶出システムCのPrepHPLCで直接精製し、白色固体として生成物(10.7mg，22%)を得た、
MS m/z (ESI)：５８７.９[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.93 (d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
【０９８３】
ステップ１(２)。(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-アミンの調製
【０９８４】
【化３２３】
2021522262.tif 000366
【０９８５】
(ＲまたはＳ)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパナール(実施例１６４，１６５，ステップ２(２))(50mg，0.09mmol)をメタノール(5.0mL)に溶解し、酢酸(55mg，0.92mmol)および7N NH3のメタノール溶液(1.3mL，9.2mmol)を加え、前記混合物を0.5時間撹拌し、室温でNaBH4(21 mg, 0.55mmol)を添加した。前記混合物を完了するまで60分間撹拌した(LC-MSでモニターした)。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで直接精製し、白色固体(45mg，90%)を得た、
MS m/z (ESI)：５４６.１[M+1]。
【０９８６】
ステップ２(２)。(ＲまたはＳ)-Ｎ-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-１H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調製
【０９８７】
【化３２４】
2021522262.tif 000367
【０９８８】
(RまたはS)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-アミン(40mg，0.073mmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、塩化アセチル(7.0mg，0.09mmol)を加え、次にEt3N(15mg，0.15mmol)を添加し、混合物を0.5時間攪拌した。前記混合物を少量の希釈塩酸で処理し、溶出システムCのPrepHPLCで直接精製した。前記混合物を、少量の希釈塩酸で処理し、溶出系CのPrepHPLCで直接精製し、白色固体(20mg，46%)を得た。
MS m/z (ESI)：５８７.９[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.93(d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
【０９８９】
(実施例１６８)
Ｎ-(3-(3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調整
【０９９０】
【化３２５】
2021522262.tif 000368
【０９９１】
この化合物は、対応するラセミ出発物質から実施例１６６，１６７と同様の方法で調製することができる。
【０９９２】
(実施例１６９)
4-(3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調整
【０９９３】
【化３２６】
2021522262.tif 000369
【０９９４】
この化合物は、対応するラセミ出発物質から実施例１６４，１６５と同様の方法で調製することができる。
【０９９５】
(実施例１７０)
4-(3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)モルホリンの調整
【０９９６】
【化３２７】
2021522262.tif 000370
【０９９７】
ステップ１、シクロプロピルメチル２-(４-((シクロプロピルメチル)チオ)フェニル)アセテートの調製
【０９９８】
【化３２８】
2021522262.tif 000371
【０９９９】
2-(4-メルカプトフェニル)酢酸(20G、118.9mmol)のDMF(200mL)溶液中に(ブロモメチル)シクロプロパン(40.1G、297.2mmol)および炭酸セシウム(117G、356.7mmol)を加えた。添加後、前記反応液を環境温度で14時間撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、溶媒の約半分を除去した。次に、前記反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、25%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテートを無色油として(26.5g，収率81%)を得た。
【１０００】
ステップ２シクロプロピルメチル２-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセテートの調製
【１００１】
【化３２９】
2021522262.tif 000372
【１００２】
シクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルチオ)フェニル)アセテート(31g，112.3mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液中にメタクロロ過安息香酸(58g，337mmol)を加えた。添加後、前記反応液を環境温度で10時間撹拌した。前記反応液をＤＣＭ(１Ｌ)と飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(１Ｌ)の間に分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム(２００ｍＬ)およびブラインで洗浄した。前記有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、60%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出してシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセテートを白色固体とし(33.5g，収率96.7%)を得た。
【１００３】
ステップ３。２-(４-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)酢酸の調製
【１００４】
【化３３０】
2021522262.tif 000373
【１００５】
1,4-ジオキサン(200mL)および水(60mL)中のシクロプロピルメチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセテート(32.6G、105.7mmol)および水酸化リチウム一水和物(17.8G、423mmol)の混合物を室温で10時間撹拌した。前記混合物を濃塩酸でpH5に酸性化し、酢酸エチル(3×300 mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物である2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)酢酸を白色固体(26.3g，収率98%)として得た。
【１００６】
ステップ4。2,3,4-トリクロロ-6-ニトロアニリンの調製
【１００７】
【化３３１】
2021522262.tif 000374
【１００８】
DMF(250mL)中の4,5-ジクロロ-2-ニトロベンゼンアミン(30g，145mmol)およびNCS(24.2g，181.2mmol)の懸濁液を100℃で2時間加熱した。これを氷水に注いだ。鮮やかな黄色の沈殿物である2,3,4,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミンをろ過により回収し、一晩高真空乾燥した。(34.2g，収率98％)。
【１００９】
ステップ５。2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロアニリンの調製
【１０１０】
【化３３２】
2021522262.tif 000375
【１０１１】
(2,3,4-トリクロロ-6-ニトロベンゼンアミン(5G，20.7mmol)のDMF(30mL)溶液中に、4,4-ジフルオロピペリジン(3.8G、31.06mmol)およびDIEA(11.8mL、62.1mmol)を加えた。前記反応液を105℃で2日間撹拌した。TLCは大部分が生成物であることを示した。DMFの大部分を真空除去した。その後、前記反応液をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムで精製し、30%酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、目的物である2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミンを明るい黄色の固体として得た(4.72G、収率70%)。
【１０１２】
ステップ６。3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの調製
【１０１３】
【化３３３】
2021522262.tif 000376
【１０１４】
THF(30mL)中の2,4-ジクロロ-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロベンゼンアミン(3.5G、10.8mmol)の懸濁液に、亜鉛粉末(7G、108mmol)および濃縮塩酸(2mL)を加えた。前記反応混合物を室温で14時間撹拌した。前記反応混合液をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、ストレート酢酸エチルで溶出し3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを蒼白色の固体(1.83G、収率57%)として得た。
【１０１５】
ステップ７。Ｎ-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミドの調製
【化３３４】
2021522262.tif 000377
2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)酢酸(1.71 g, 6.71 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、EDC(1.61 g, 8.40 mmol)、HBTU(3.15 g, 8.40 mmol)を加え、次いで3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.65 g, 5.59 mmol)を加えた。添加後、その反応溶液を、環境温度で2時間撹拌した。これをシリカゲルに吸収させ、50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、N-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(2.9 g、収率97%)を、黄色がかった白色(off-white)の固体として得た。
【１０１６】
ステップ８。5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調整
【１０１７】
【化３３５】
2021522262.tif 000378
【１０１８】
N-(2-アミノ-3,5-ジクロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)アセトアミド(2.9g，5.45mmol)を酢酸(20mL)で80℃、2時間処理した。前記酸を高真空で除去した。残渣をNaHCO3で中和し、シリカゲルに吸収した。溶離液として40%酢酸エチルを含むジクロロメタンで精製し、2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを明るい白色の固体(2.3g，収率82%)として得た。
【１０１９】
ステップ９。tert-ブチル5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレートの調製
【１０２０】
【化３３６】
2021522262.tif 000379
【１０２１】
2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3.35G、6.51mmol)のジクロロメタン(50 mL)の溶液中にジ-t-ブチル-ジカーボネート(1.25G、9.77mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.77mmol)、および触媒量のDMAPを加えた。添加後、前記反応液を環境温度で6時間撹拌した。前記反応液を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、酢酸エチル50%を含むジクロロメタンで溶出し、tert-ブチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレートを白色固体(3.62g，収率90%)として得た。
【１０２２】
ステップ１０。tert-ブチル5,7-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレートの調製
【１０２３】
【化３３７】
2021522262.tif 000380
【１０２４】
tert-ブチル2-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)ベンジル)-5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(8.2 g, 13.35 mmol)のTHF(150mL)溶液中に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、THF溶液、17.4mL)を加え、-78℃で攪拌した。30分-78℃で撹拌した後、2-ブロモ酢酸メチル(4.1g，26.70mmol)を加え、反応液をゆっくりと環境温度まで温め、12時間撹拌した。酢酸エチル、水を混ぜて分配した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、40%酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出し、tert-ブチル5,7-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレートを白色固体(6.3g，収率68.7%)として得た。
【１０２５】
ステップ１１。3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オンの調製
【１０２６】
【化３３８】
2021522262.tif 000381
【１０２７】
5,7-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(350mg，0.51mmol)のメタノール(3 mL)溶液中にモルホリン(1mL)を加えた。前記反応液を100℃で14時間撹拌した。前記反応液をシリカゲルに吸収させ、60%酢酸エチルで溶出し、3-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オンをオフホワイトの固体(310mg，収率94%)として得た。
【１０２８】
ステップ１２。4-(3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)モルホリンの調製
【１０２９】
【化３３９】
2021522262.tif 000382
【１０３０】
3-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン(305g，0.48mmol)の乾燥THF(10mL)溶液中に、LAH(1MのTHF溶液10mL)を0℃で添加した。添加後、前記反応液を0℃で14時間撹拌した。逆相カラムで精製し、5,7-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)-3-モルホリノプロピル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを白色固体(100mg，収率33%)として得た。
MS m/z (ESI)：６２７[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 10 Hz, 2 H), 7.69 (d, 10 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 3.67 (m, 6 H), 3.58 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 4 H), 2.38-2.31 (m, 2 H), 2.13 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 0.95-0.91 (m, 2 H), 0.50 (m, 2 H), 0.11 (m, 2 H)。
【１０３１】
(実施例１７１)
Ｎ-(3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)アセトアミドの調整
【１０３２】
【化３４０】
2021522262.tif 000383
【１０３３】
この化合物は、実施例１７０と同様の方法で調製することができる。
(生物学的アッセイ)
【１０３４】
以下の試験実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの試験実施例は本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
(試験実施例1)
【１０３５】
LanthaScreen TR-FRETレチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ)コアクチベーターアッセイ
(材料と試薬)
【１０３６】
１。→RORγ LBD-GSTタグ付き(Cat No。RORC-114H，Creative Biomart)
２。→フルオレセイン-D22コアクチベーターペプチド(Cat No．PV4386，Invitrogen)
３。→LanthaScreen Tb抗GST抗体(Cat No．PV3550，Invitrogen)
４。→ＴＲ-ＦＲＥＴコーレギュレイトリーバッファーＤ(Cat No．PV4420，Invitrogen)
５。→DTT(Cat No．P2325，Fisher)
６。→384ウェルアッセイプレート(Cat No．6008280、Perkin Elmer)
７。→プレートリーダー「Tecan Infinite M1000」(Tecan)
(実験方法)
【１０３７】
TR-FRET コーレギュレイトリーバッファーDに1M DTTを最終濃度5mM DTTになるように添加し、完全TR-FRET コーレギュレイトリーバッファーD を調製する。完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDで化合物を希釈する。384ウェルプレートの各ウェルに10μLを添加する。陰性および陽性コントロールには、10μLの完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを添加する。
RORγ LBDは完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを用いて調製する。 5μLの完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを添加した陰性ウェルを除く384ウェルプレートの全ウェルに5μLのRORγ LBDを添加する。
完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを用いて、0.6μM Fluorescein-D22と8nM Tb抗GST抗体を含む溶液を調製する。
384ウェルプレートをプレートシェーカーに載せて軽く混ぜ合わせ、光に当てずに室温で1時間インキュベートする。プレートは、蒸発を最小限に抑えるためにカバーで密封することがある。
波長520nmおよび495nmでプレートをTecan Infinite M1000で読み取る。化合物濃度の対数対阻害率をプロットすることにより、GraphPad Prismを用いてIC50値を計算した。試験実施例の化合物のIC50値を表３に示した。
(試験実施例２)
【１０３８】
ヒトPBMCを用いたIL-17産生アッセイ
【１０３９】
(材料および試薬)
１。ヒトPBMC細胞(Cat No．70025.1、Zenbio)
２。リンパ球培地(Cat No．LYMPH-1、Zenbio)
３。TexMACS(Cat No．130-097-196、Miltenyi)
４。サイトスチム-ヒト(Cat No．1130-092-173、Miltenyi)
５。ヒト IL-17 ELISA (Cat. No. D1700, R&D systems)
６。プレートリーダー「Tecan Infinite M1000」(Tecan)
(IL-17生産量アッセイの実験手順)
【１０４０】
凍結保存された末梢血ヒト単核球(PBMCs)を、温めたLymphocyte培地中で急速に解凍し、細胞懸濁液を1000rpmで10分間遠心分離した。上清を除去し、細胞ペレットをTexMACS培地に穏やかに再懸濁した。
TexMACS培地中のヒトPBMC細胞を各ウェル1x105で3回に分けてプレーティングした。様々な濃度の試験化合物またはビヒクルコントロール(<0.5%DMSO)を細胞培養に添加した。細胞を、37℃で加湿した5%CO2インキュベーター中で3日間、サイトスチム(10μL/mL)で刺激した。
培養後、細胞培養上清を採取し、遠心分離により微粒子を除去した。上清中のヒトIL-17を、製造業者のプロトコルに従ってヒトIL-17 ELISAキットを用いて測定した。化合物の濃度対阻害率をプロットすることにより、GraphPad Prismを用いてIC50値を決定した。実施例の化合物のIC50値を表３に示した。
【１０４１】
【表３−１】
2021522262.tif 000384
【表３−２】
2021522262.tif 000385
【表３−３】
2021522262.tif 000386
【表３−４】
2021522262.tif 000387
【表３−５】
2021522262.tif 000388
【表３−６】
2021522262.tif 000389
【表３−７】
2021522262.tif 000390
【１０４２】
前述の実施例および好ましい実施形態の説明は、特許請求の範囲によって定義された本発明を限定するものではなく、例示するものとして解釈されるべきである。上述の特徴の多数の変形および組み合わせが、特許請求の範囲に記載された本発明から逸脱することなく利用され得る。
【国際調査報告】
2021522262.tif 000436
2021522262.tif 000437