(57)【要約】  本発明は、放射性医薬品用途、特に診断用途又は治療用途のためのソマトスタチンアナログ組成物に関する。特に、ソマトスタチンアナログは、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト組成物であって、
次式のＤＯＴＡ−ペプチド：
【化１】
2021527682.tif 000012
又はその塩、
酸化防止剤、及び
増量剤
を含む組成物。
【請求項２】
前記組成物が
ＤＯＴＡ−ペプチド又はその塩、
酸化防止剤、
増量剤、
緩衝剤、及び
界面活性剤
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＤＯＴＡ−ペプチドに対する酸化防止剤の重量比が少なくとも２０であり、より好ましくは２０〜６０から構成され、有利には３０〜５０から構成される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の組成物であって、
前記酸化防止剤がアスコルビン酸又はその塩から選択され、
前記増量剤がアルギニン及びヒスチジンから選択され、
前記界面活性剤がポリソルベートである、
前記組成物。
【請求項５】
前記組成物が凍結乾燥形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記ＤＯＴＡ−ペプチドが塩の形態であり、前記組成物の総重量に対して０．１０重量％〜３．００重量％の範囲、好ましくは０．５０重量％〜２．５０重量％の範囲、さらに好ましくは１．００重量％〜２．００重量％の範囲で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記酸化防止剤が前記組成物の総重量に対して４０重量％〜７０重量％の範囲、好ましくは４５重量％〜６５重量％の範囲、より好ましくは５０重量％〜６０重量％の範囲で存在する、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記増量剤が前記組成物の総重量に対して２５重量％〜５５重量％の範囲、好ましくは３０重量％〜５０重量％の範囲、より好ましくは３５重量％〜４５重量％の範囲で存在する、請求項５〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記増量剤がアルギニン、リジン又はヒスチジンなどの塩基性アミノ酸であり、より好ましくはアルギニンである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が前記組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．１０重量％の範囲、好ましくは０．０２重量％〜０．０８重量％の範囲で存在する、請求項５〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、
０．１０重量％〜３．００重量％の範囲のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
４０重量％〜７０重量％の範囲のアスコルビン酸、
２５重量％〜５５重量％の範囲のアルギニン、及び
０．０１重量％〜０．１０重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖及びポリソルベートは、合わせて、前記組成物の総重量の少なくとも９８％を占める、請求項５〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が水性液体形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、
塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・アルギニン、
・ポリソルベート、及び
・注射用水
を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記塩形態のＤＯＴＡ−ペプチドが０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．２５〜１．７５ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度、さらに好ましくは０．７５〜１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度である、請求項１４又は１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が放射性標識組成物である、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、
177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
アスコルビン酸とその塩、
アルギニン、
ポリソルベート、
ＤＴＰＡ、及び
注射用水
を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
放射性医薬品組成物を製造するためのキットであって、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物、好ましくは請求項５〜１３のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を含有する少なくとも１個の適切な容器を含むキット。
【請求項２０】
前記キットが、
請求項５〜１３のいずれかに記載の凍結乾燥組成物を含有する第１バイアル、及び
酸化防止剤を含む滅菌安定化溶液を含有する第２バイアル
を含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記滅菌安定化溶液が、注射用水、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＴＰＡ及びポリソルベート８０を含む、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
哺乳動物の腫瘍、好ましくは神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特に胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ  ＮＥＴ）又は前立腺癌、乳癌、肺癌若しくはリンパ腫の腫瘍などのＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍を治療するために使用される、請求項１７又は１８に記載の放射性標識組成物。
【請求項２３】
ヒトの体内のＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍の治療方法であって、請求項１７又は１８に記載の放射性標識組成物の有効量を前記ヒトに投与することを含む治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬品用途、特に診断用又は治療用のソマトスタチンアナログ組成物に関する。特に、ソマトスタチンアナログは、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
環状テトラデカペプチドソマトスタチン−１４（ＳＲＩＦ）は複数の細胞プロセスに影響を及ぼすものであり、また、所定の腫瘍の増殖を阻害することも知られている。ＳＲＩＦは、膜に結合した構造的に類似する受容体のファミリーと相互作用することによって、その生物学的効果を誘導する。クローン化されかつＳＳＴＲ１−５と呼ばれる５種のＳＲＩＦ受容体のうち、ＳＳＴＲ２は成長ホルモン、グルカゴン、胃酸分泌の阻害を仲介すると考えられている。ソマトスタチン受容体は、特に胃腸管の神経内分泌腫瘍において病理学的状態で発現し、試験管内結合法又は生体内イメージング技術を使用して同定できる。この生体内イメージング技術は、患者における腫瘍及びそれらの転移の正確な局在化を可能にする。胃腸膵臓腫瘍内のソマトスタチン受容体は機能的であるため、それらの同定を使用して、患者において過剰なホルモン放出を阻害するアナログの治療効果を評価することができる。
【０００３】
ＳＳＴＲ２選択性が高くかつソマトスタチンのアンタゴニストであるが、ＳＳＴＲ２受容体を有する細胞には内在化されていないソマトスタチンペプチドアナログの部類が国際公開第２００８／０４８９４２号に記載されている。このようなペプチドは、受容体を活性化することなくクローン化ＳＳＴＲ２に選択的に結合し、これらのペプチド類似体は、ヨウ素化その他の方法で放射性標識された場合には、望ましい生物学的特性を保持する。したがって、これらのペプチドは、受容体ＳＳＴＲ２の組織での位置及び細胞発現を決定するのに有用である。
【０００４】
したがって、これらのペプチドは容易に放射性標識できるため、薬物スクリーニング、イメージング、診断、及び／又は放射性核種療法で効果的に使用できる。例えば、治療用放射性核種を運ぶこれらのペプチドは、放射線療法、特に神経内分泌腫瘍の治療に有用である。
【０００５】
しかしながら、当該ペプチドには適切な製剤が必要である。特に、投与前に当該ペプチドの放射性核種による効率的な放射性標識も可能にする、貯蔵及び発送の取り扱いをするために貯蔵寿命の長い製剤が必要である。放射性核種からの放射線放射による放射線分解にもかかわらず、当該ペプチドが放射性標識後に安定な状態を維持することができる製剤も必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４８９４２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人は、放射性標識の前後（すなわち、放射性核種の錯化後）に当該ペプチドを安定な状態に維持することができる、キレート剤と結合した当該ペプチドを含む製剤を見出した。放射性標識後の製剤の役割は、放射性核種の放射性崩壊によって引き起こされる劣化を最小限に抑えることである。
【０００８】
本発明において、「安定」とは、ペプチド中の含有量が経時的に維持されることを意味する。放射性標識の前に、当該製剤は、ペプチドが適切な貯蔵条件下で少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月間安定な状態を維持することを可能にする。放射性標識後に、当該製剤は、ペプチドが適切な保存条件下で少なくとも７日間安定した状態を維持することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、放射性医薬品用の組成物であって、少なくとも１種の受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト、特に以下に示されるアミノ酸配列を有するペプチド（ＩＮＮ：サトレオチド）を含む組成物に関する：
【化１】
2021527682.tif 000002
【００１０】
このペプチドは、そのＮ末端でキレート剤、特にキレート剤ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）と直接結合できる。一般に、ＤＯＴＡ−ペプチドのパーセンテージ又は濃度が示されている場合には、製剤において塩の形態であっても、その値は同等の遊離塩基として示される。
【００１１】
キレート剤ＤＯＴＡとＮ末端で結合したペプチド（以下「ＤＯＴＡ−ペプチド」、ＩＮＮ：サトレオチドテトラキセタンという）は、次の構造を有する：
【化２】
2021527682.tif 000003
ＤＯＴＡ−ペプチドは、塩又は遊離塩基の形態であることができる。
【００１２】
ＤＯＴＡ−ペプチドは、放射性標識化合物の前駆体として使用できるため、177Ｌｕ3+陽イオンなどの適切な放射性核種とさらに錯体形成又は結合できる。
【００１３】
本発明は、受容体選択的ソマトスタチンペプチドアンタゴニスト組成物を提供し、該組成物は、次のものを含む：
・ＤＯＴＡ−ペプチド、又はその塩、及び
・酸化防止剤、及び
・増量剤。
【００１４】
より好ましくは、本発明の組成物は、次のものを含む：
・ＤＯＴＡ−ペプチド、又はその塩、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・緩衝剤、及び
・界面活性剤。
本発明の組成物において、増量剤は、緩衝特性も有することが好ましい。すなわち、増量剤及び緩衝剤は、好ましくは同じ賦形剤である。アルギニン、リジン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸は、同時に増量剤と緩衝剤である場合に好適である。
本発明の組成物において、酸化防止剤は緩衝特性も有することができる。これは特にアスコルビン酸又はその塩の場合である。
【００１５】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書で本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
【００１６】
特に明記しない限り、本発明で言及される全てのパーセンテージは、重量％（ｗ／ｗ）である。
【００１７】
用語「有効成分」とは、最終的に放射性核種と錯体形成する（すなわち、放射性標識される）上記ＤＯＴＡ−ペプチド化合物をいう。
【００１８】
用語「酸化防止剤」とは、特に放射線放射下で、活性成分及び／又は賦形剤の酸化還元プロセスなどの酸化分解反応を防止するために抗酸化特性を有する化合物を意味する。特に、水の放射線分解から生じる酸素含有フリーラジカルなどの反応性の高いフリーラジカルを捕捉するフリーラジカルスカベンジャーである。
【００１９】
本明細書で使用するときに、用語「増量剤」とは、凍結乾燥プロセス中の材料の取り扱いを容易にし、規則的な表面を有する固体ケークの形成を可能にする化合物又は賦形剤をいう。
【００２０】
本明細書で使用するときに、用語「界面活性剤」とは、有効成分の水溶性を改善し、固体表面及び界面での吸着を制限し、有効成分を分解から保護するのを助け、及び／又は試験管内での有効成分の沈殿を制限するために主として本発明の組成物で使用される、表面活性特性を有する化合物又は賦形剤をいう。
【００２１】
本明細書で使用するときに、用語「緩衝剤」とは、弱酸又は弱塩基であって、別の酸又は塩基の添加後に溶液のｐＨを選択された値の近くに維持するために使用されるものをいう。緩衝剤の機能は、放射性核種の酸性水溶液を放射性標識プロセス中にＤＯＴＡ−ペプチドの溶液に添加した場合など、酸又は塩基を溶液に添加したときや希釈時にｐＨの急激な変化を防ぐことである。また、緩衝剤は、組成物のｐＨを適切な範囲に維持して安定性を確保し、処理及び貯蔵中にＤＯＴＡ−ペプチドが分解するのを回避する。
【００２２】
本明細書で使用するときに、用語「緩衝液」とは、弱酸とその共役塩基（又はその逆）との混合物を含む水溶液をいう。緩衝液に少量の強酸又は強塩基を加えても、緩衝液のｐＨはほとんど変化しない。凍結乾燥すると、緩衝液は緩衝剤又は緩衝剤系を生じる。
【００２３】
本明細書で使用するときに、用語「等張化剤」とは、緩衝液に浸透圧を付与する等張改変剤又は浸透圧調整剤（又は浸透圧調節剤）をいう。浸透圧とは、イオン及び非イオン化分子が溶液に与える総浸透圧活性をいう。
【００２４】
本明細書で使用するときに、用語「可溶化剤」とは、有効成分の溶媒への、特に水への溶解度を与える又は増加させるために使用される医薬賦形剤を意味する。
【００２５】
酸化防止剤は、酸化防止剤又はそれらの混合物とすることができる。酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、メチオニン、レチノール、又はエタノールから選択できる。好ましい実施形態では、酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、及びメチオニンから選択される。より好ましくは、酸化防止剤はアスコルビン酸又はその塩である。
【００２６】
増量剤は、増量剤又はその混合物とすることができる。増量剤は、マンニトールなどの糖ポリオール；ショ糖、トレハロース又はマルトースなどの二糖類；デキストランなどの多糖類；シクロデキストリン；グリシン、アルギニン、リジン、ヒスチジンなどのアミノ酸；及びそれらの混合物から選択できる。好ましい実施形態では、増量剤は、アルギニン、リジン又はヒスチジンなどの塩基性アミノ酸であり、より好ましくはアルギニンである。
【００２７】
等張化剤は、等張化剤又はその混合物とすることができる。等張化剤は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムなどの無機塩、マンニトール、デキストロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、グリシン、グリセロール及びそれらの混合物から選択できる。
【００２８】
可溶化剤は、可溶化剤又はそれらの混合物とすることができる。可溶化剤は、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール３００又はポリエチレングリコール４００、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート、特にポリソルベート２０又はポリソルベート８０及びそれらの混合物から選択できる。
【００２９】
界面活性剤は、界面活性剤又はその混合物とすることができる。好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はそれらの混合物などのポリソルベート；ポロキサマー１８８又はその混合物などのポロキサマーから選択できる。好ましい実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸のエトキシル化ソルビタンエステルとも呼ばれるポリソルベートである。より好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。
【００３０】
本発明に使用できるＤＯＴＡ−ペプチドの塩は、好ましくは、酢酸、フマル酸、グルコン酸、アルギン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、又は安息香酸などの有機酸の薬学的に許容される塩、又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、又はリン酸などの無機酸の薬学的に許容される塩である。好ましい実施形態において、ＤＯＴＡ−ペプチドは塩の形態であり、好ましくはＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩である。
【００３１】
用語「放射性医薬品」とは、核医学の当業者に周知の用語であり、悪性疾患の検出又は治療に適した放出を有する放射性核種を含む任意の化学的又は生物学的薬剤をいう。放射性医薬品は、生体内イメージング又は放射線療法、好ましくは受容体標的放射線療法に使用できる。
【００３２】
本発明の組成物は、好ましくは医薬組成物であり、これは、本明細書に記載の賦形剤及び塩が生体適合性の賦形剤及び生体適合性の塩であることを意味する。
【００３３】
好ましくは、本発明の組成物は、次のものを含む：
・ＤＯＴＡ−ペプチド、又はその塩、
・アスコルビン酸又はその塩から選択される酸化防止剤；
・アルギニン及びヒスチジンから選択される増量剤、及び
・ポリソルベートから選択される界面活性剤。
上記の組成物において、増量剤は同時に緩衝剤でもある。
【００３４】
より好ましくは、本発明の組成物は、次のものを含む：
・ＤＯＴＡ−ペプチド、又はその塩、
・アスコルビン酸又はその塩から選択される酸化防止剤、
・アルギニンである増量剤、及び
・ポリソルベートから選択される界面活性剤。
【００３５】
好ましくは、本発明の組成物において、ＤＯＴＡ−ペプチドに対する酸化防止剤の重量比は、少なくとも２０であり、より好ましくは、２０〜６０、有利には、３０〜５０から構成される。
【００３６】
好ましくは、本発明の組成物において、ＤＯＴＡ−ペプチドに対する増量剤の重量比は、少なくとも１５であり、より好ましくは１５〜４５、有利には２０〜３５から構成される。
【００３７】
凍結乾燥組成物
第１の実施形態によれば、本発明に係る組成物は凍結乾燥形態であり、これを「凍結乾燥組成物（Ｉ）」ともいう。
【００３８】
この実施形態に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）は、凍結乾燥組成物の総重量に対して５重量％未満、好ましくは４重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは２重量％未満、好ましくは１重量％未満の水を含む。
【００３９】
放射性医薬品にすぐに使用できる放射性標識製剤を得るために、この実施形態に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）は、溶液状の放射性核種を添加する前に、適切な再構成溶液（水又は緩衝液など）で再構成できる。
【００４０】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、次のものを含む：
・塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸又はその塩、
・アルギニン、及び
・ポリソルベート。
【００４１】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）において、ＤＯＴＡ−ペプチドは塩の形態であり、組成物の総重量に対して０．１０重量％〜３．００重量％の範囲、好ましくは０．５０重量％〜２．５０重量％の範囲、より好ましくは、１．００重量％〜２．００重量％の範囲で存在する。
【００４２】
好ましくは、塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチドは、組成物の総重量に対して１．２０重量％〜１．６０重量％の範囲で存在する。
【００４３】
好ましくは、ＤＯＴＡ−ペプチドは酢酸塩であり、組成物の総重量に対して１．２０重量％〜１．６０重量％の範囲で凍結乾燥組成物（Ｉ）中に存在する。
【００４４】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して４０重量％〜７０重量％の範囲、好ましくは４５重量％〜６５重量％の範囲、より好ましくは５０重量％〜６０重量％の範囲で存在する酸化防止剤を含む。
【００４５】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して４０重量％〜７０重量％の範囲、好ましくは４５重量％〜６５重量％の範囲、より好ましくは５０重量％〜６０重量％の範囲で存在するアスコルビン酸を含む。
【００４６】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して２５重量％〜５５重量％の範囲、好ましくは３０重量％〜５０重量％の範囲、より好ましくは３５重量％〜４５重量％の範囲で存在する増量剤を含む。
【００４７】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して２５重量％〜５５重量％の範囲、好ましくは３０重量％〜５０重量％の範囲、より好ましくは３５重量％〜４５重量％のアルギニンを含む。
【００４８】
より好ましくは、アルギニンは、組成物の総重量に対して３７重量％〜４３重量％の範囲で存在する。
【００４９】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．１０重量％の範囲、好ましくは０．０２重量％〜０．０８重量％の範囲で存在する界面活性剤を含む。
【００５０】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、組成物の総重量に対して０．０１重量％〜０．１０重量％の範囲、好ましくは０．０２重量％〜０．０８重量％の範囲で存在するポリソルベートを含む。
【００５１】
より好ましくは、ポリソルベートは、組成物の総重量に対して０．０５重量％〜０．０７重量％の範囲で存在し、より好ましくは、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
【００５２】
好ましくは、ＤＯＴＡ−ペプチド、酸化防止剤、増量剤及び界面活性剤は、合わせて、凍結乾燥組成物（Ｉ）の総重量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を占める。
【００５３】
好ましくは、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）において、酸化防止剤に対するＤＯＴＡ−ペプチドの重量比は、１：１００〜１：１０、より好ましくは１：８０〜１：２０、さらに好ましくは１：６０〜１：３０から構成される。
【００５４】
この比率により、組成物が放射性標識されているときに放射線分解に対するＤＯＴＡ−ペプチドの効率的な保護が可能になる。
【００５５】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・アルギニン、及び
・ポリソルベート
を含み、ここで、塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、アスコルビン酸、アルギニン、及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５６】
好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・０．１０重量％〜３．００重量％の範囲のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・４０重量％〜７０重量％の範囲のアスコルビン酸、
・２５重量％〜５５重量％の範囲のアルギニン、及び
・０．０１重量％〜０．１０重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、二糖及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５７】
より好ましくは、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、
・０．５０重量％〜２．５０重量％の範囲のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・４５重量％〜６５重量％の範囲のアスコルビン酸、
・３０重量％〜５０重量％の範囲のアルギニン、及び
・０．０２重量％〜０．０８重量％の範囲のポリソルベート
を含み、ここで、ＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、アルギニン、及びポリソルベートは、合わせて、凍結乾燥組成物の総重量の少なくとも９８％を占める。
【００５８】
より好ましくは、この第１の実施形態によれば、本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）の乾燥成分は、
・１．２０重量％〜１．６０重量％の範囲のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・５０重量％〜６０重量％の範囲のアスコルビン酸、
・３５重量％〜４５重量％の範囲のアルギニン、
・０．０２重量％〜０．０８重量％の範囲のポリソルベート８０
からなる。
【００５９】
本発明の凍結乾燥組成物（Ｉ）は、非常に良好な安定性を有するという利点を有するところ、これは、ＤＯＴＡ−ペプチドの含有量が経時的に維持されることを意味する。延長された貯蔵寿命（少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月）を有する当該凍結乾燥組成物は、対応する放射性医薬品が患者に投与される前に再構成及び放射性標識できる放射性医薬品に分類される点で特に有利である。
【００６０】
この第１の実施形態の変形例によれば、凍結乾燥組成物（Ｉ）は、緩衝剤、等張化剤、及び可溶化剤から選択される１種以上の添加剤をさらに含み、これらも乾燥又は凍結乾燥形態である。
【００６１】
放射性医薬品にすぐに使用できる放射性標識組成物を得るために、本発明による凍結乾燥組成物（Ｉ）を、注射用水などの適切な再構成溶液で再構成した後、適切な条件下で、ＥｎｄｏｌｕｃｉｎＢｅｔａ（登録商標）という名称でＩＴＭ社が販売するもの、又はＰｈ．Ｅｕｒ．Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ２７９８：「Ｌｕｔｅｔｉｕｍ（177Ｌｕ）  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｉｎｇ」に記載されているものなど、酸性塩化177ルテチウム溶液であってよい放射性標識溶液と混合することができる。
【００６２】
好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）の再構成後、混合物のｐＨは、３．５〜５、好ましくは４．０〜４．５の間で構成される。このｐＨは、177ＬｕによるＤＯＴＡ−ペプチドの放射性標識に特に好適である。
【００６３】
液体組成物
第２の実施形態によれば、本発明による組成物は水性液体形態であり、これを「液体組成物（ＩＩ）」という。
【００６４】
液体組成物（ＩＩ）の液相は主として水から構成される。液体組成物（ＩＩ）は、有効成分及び賦形剤が可溶化されている水溶液として特徴付けることもできる。
【００６５】
本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、典型的には、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を、注射用水又は緩衝液であってよい再構成溶液で再構成することによって得ることができる。
【００６６】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・ＤＯＴＡ−ペプチド、又はその塩、
・酸化防止剤、
・増量剤、及び
・注射用水
を含む。
【００６７】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・緩衝剤、
・界面活性剤、及び
・注射用水
を含む。
【００６８】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・塩の形態のＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸、
・アルギニン、
・ポリソルベート、及び
・注射用水
を含む。
【００６９】
以下のｍｇ／ｍＬ濃度は、液体組成物（ＩＩ）の総量に対する重量で示される。
【００７０】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、塩形態のＤＯＴＡ−ペプチドを、０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．２５〜１．７５ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度、さらに好ましくは０．７５〜１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
より好ましくは、塩形態のＤＯＴＡ−ペプチドは、０．９〜１．１ｍｇ／ｍＬの濃度である。
有利には、ＤＯＴＡ−ペプチドは、０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１．７５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬ、０．７５〜１．２５ｍｇ／ｍＬ又は０．９〜１．１ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸塩である。
【００７１】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、酸化防止剤を、２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは２５〜７０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは３０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７２】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、アスコルビン酸を、２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは２５〜７０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは３０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態において、アスコルビン酸は、３５〜４５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【００７３】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、増量剤を、５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは１０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは２０〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７４】
好ましくは、本発明による液体組成物（ＩＩ）は、アルギニンを、５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは１０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは２０〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態において、アルギニンは、２５〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
【００７５】
好ましくは、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）は、界面活性剤を、０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０３〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【００７６】
好ましくは、本発明による液体組成物（ＩＩ）は、ポリソルベートを、０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは０．０３〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。好ましい実施形態では、界面活性剤は、０．０３〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０である。
【００７７】
好ましくは、本発明の液体組成物（ＩＩ）において、酸化防止剤に対するＤＯＴＡ−ペプチドの重量比は、１：１００〜１：１０、より好ましくは１：８０〜１：２０、さらにより好ましくは１：６０〜１：３０から構成される。
【００７８】
この比率によって、組成物が放射性標識される際に放射線分解に対するＤＯＴＡ−ペプチドの効率的な保護が可能になる。
【００７９】
好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．１〜２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・２０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度のアルギニン、
・０．０１〜０．２ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・注射用水
を含み、ここで、ＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、アルギニン、ポリソルベート及び注射用水は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
【００８０】
より好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの濃度のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・３０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・２０〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアルギニン、
・０．０３〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート、及び
・注射用水
を含み、ここで、ＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、アスコルビン酸、アルギニン、ポリソルベート及び注射用水は、合わせて、組成物の総重量の少なくとも９８重量％を占める。
【００８１】
より好ましくは、この第２の実施形態によれば、本発明の液体組成物（ＩＩ）は、
・０．９〜１．１ｍｇ／ｍＬの濃度のＤＯＴＡ−ペプチド酢酸塩、
・３５〜４５ｍｇ／ｍＬの濃度のアスコルビン酸、
・２５〜３０ｍｇ／ｍＬの濃度のアルギニン、
・０．０３〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリソルベート８０、及び
・注射用水
からなる。
【００８２】
放射性標識組成物
第３の実施形態によれば、本発明による組成物は、放射性医薬品に使用する準備ができている放射性標識組成物（ＩＩＩ）である。
【００８３】
本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは、哺乳動物への注射に適した放射性医薬品組成物である。
【００８４】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＤＯＴＡ−ペプチドは、放射性標識されている、すなわち、放射性核種陽イオンと錯体を形成している。
【００８５】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、本発明に係る液体組成物（ＩＩ）を放射性標識することによって得ることができる。
【００８６】
あるいは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）の放射性標識によって直接得ることができる。
【００８７】
放射性標識プロセスは当業者に周知であり、典型的には、液体組成物（ＩＩ）又は凍結乾燥組成物（Ｉ）と、溶液状の放射性核種カチオン性塩とを混合することによって実施される。通常、ＤＯＴＡキレート剤による放射性核種陽イオンの錯化を最大化するために、ＤＯＴＡ−ペプチドは放射性核種陽イオンに対してモル過剰量である。
【００８８】
適切な放射性核種としては、イメージング技術及び／又は治療適応症に有用な放射性核種が挙げられる。
【００８９】
イメージングに有用な好適な放射性核種としては、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用のγ線放出放射性核種及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これらに限定されない。γ線放出放射性核種としては、67Ｇａ、111Ｉｎ、177Ｌｕ、99mＴｃ、及び123Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。陽電子放出放射性核種としては、64Ｃｕ、18Ｆ、44Ｓｃ、及び68Ｇａが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
治療適応症に有用な好適な核種としては、β線放出放射性核種が挙げられるが、これらに限定されない。当該β線放出放射性核種は、90Ｙ、177Ｌｕ、及び188Ｒｅから選択できる。
【００９１】
ＤＯＴＡ−ペプチド有効成分のための好ましい放射性核種は、治療用放射性核種であり、より好ましくは、治療用β線放出放射性核種である。より好ましい治療用放射性核種陽イオンは177Ｌｕ3+である。
【００９２】
放射性標識プロセス後に、好ましくは、凍結乾燥組成物（Ｉ）又は液体組成物（ＩＩ）に既に存在する酸化防止剤と同じ（又はその塩）であることができる酸化防止剤を含有する安定化溶液を添加することからなる安定化工程を行う。当該安定化溶液を添加すると、患者に投与されるまで、放射性標識組成物（ＩＩＩ）の安定性が数日間延長される。このような安定化溶液は、放射線分解を防ぐために177Ｌｕを放射性核種として使用する場合に特に有用である。
【００９３】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、放射性標識及び任意に安定化の後に得られる本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、
・放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・少なくとも１種の酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、
・注射用水
を含む。
【００９４】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、ＤＯＴＡ−ペプチドは、好ましくは治療に有用なβ線放出放射性核種と錯体を形成している。
【００９５】
好ましくは、放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＤＯＴＡ−ペプチドは、177Ｌｕ3+と錯体を形成している。
【００９６】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、アスコルビン酸ナトリウムなどの追加の酸化防止剤をさらに含む。追加の酸化防止剤は、安定化溶液に含まれていてよい。
【００９７】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくはアミノカルボン酸、エデト酸二ナトリウム、リン酸塩及びホスホン酸塩、ポリカルボン酸塩、アミノポリカルボン酸塩、ヒドロキシカルボン酸塩、糖アクリレート、及びそれらの混合物から選択される封鎖剤も含む。より好ましくは、封鎖剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）である。
【００９８】
好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、
・177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸とその塩、
・アルギニン、
・ポリソルベート、
・ＤＴＰＡ、及び
・注射用水
を含む。
【００９９】
より好ましくは、この第３の実施形態によれば、本発明の放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、次のものを含み、さらには次のものからなる：
・177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウム、
・アルギニン、
・ポリソルベート、
・ＤＴＰＡ、及び
・注射用水。
【０１００】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、ＤＯＴＡ−ペプチドの放射性標識は定量的ではない場合がある。したがって、放射性標識された形態のＤＯＴＡ−ペプチド及び非放射性標識された形態のＤＯＴＡ−ペプチドは、本発明に係る放射性標識された組成物（ＩＩＩ）中に共存することがある。
【０１０１】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、177Ｌｕ3+放射性標識及び非放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド（合わせて）は、１〜１００μｇ／ｍＬから構成される濃度であり、好ましくは１０〜１００μｇ／ｍＬの濃度である。
【０１０２】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、１０〜２００ｍｇ／ｍＬの濃度、より好ましくは５０〜１５０ｍｇ／ｍＬの総濃度の酸化防止剤又は酸化防止剤の混合物を含む。
【０１０３】
好ましくは、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）において、酸化防止剤に対するＤＯＴＡ−ペプチドの重量比は、１：１５００〜１：１００００から構成される。
【０１０４】
本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは次のものを含み、より好ましくは次のものからなる：
・177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・非放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・酸化防止剤、
・増量剤、
・界面活性剤、
・緩衝剤、
・封鎖剤、及び
・任意に１種以上の薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤。
【０１０５】
放射性標識組成物（ＩＩＩ）は、好ましくは次のものを含み、さらに好ましくは次のものからなる：
・177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・非放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド、
・アスコルビン酸とアスコルビン酸ナトリウムの混合物、
・アルギニン、
・ポリソルベート、及び
・封鎖剤。
【０１０６】
製造方法
凍結乾燥組成物（Ｉ）の製造は、好ましくは、典型的には注射用水に全ての賦形剤を溶解させることからなるＤＯＴＡ−ペプチド溶液の製造から始まる。次に、ＤＯＴＡ−ペプチドを、完全に溶解するまで攪拌しながら、予め調製しておいた賦形剤溶液に溶解させる。バルクＤＯＴＡ−ペプチド溶液を、通常、滅菌ろ過（例えば、０．２２μｍメンブレンフィルター）によって滅菌し、無菌バイアルに無菌的に充填する。
【０１０７】
次に、凍結乾燥を以下の手順に従って実施することができる。充填されたバイアルを凍結乾燥機にロードし、定義された凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥させる。次に、凍結乾燥機内において、窒素下でバイアルに栓をし、最後にアルミニウムシールで圧着する。
【０１０８】
液体組成物（ＩＩ）の製造は、単純な従来のプロセス単位操作を使用する。典型的には、再構成のために注射用水を凍結乾燥組成物（Ｉ）に添加する。
【０１０９】
放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造方法は、ＤＯＴＡ−ペプチドと溶液状の放射性核種との錯体形成（放射性標識ともいう）、及び任意に安定化溶液の添加を含む。
【０１１０】
錯体形成は、放射性核種陽イオン、好ましくは177Ｌｕ3+の溶液と液体組成物（ＩＩ）とをｐＨ３．５〜５、好ましくは４．０〜４．５で混合させることによって、室温又は高温で実施できる。放射性核種陽イオン、好ましくは177Ｌｕ3+の錯化は、ＤＯＴＡ−ペプチドのキレート剤部分によって急速に生じる。
【０１１１】
放射性核種の錯化後、最終混合物は、酸化防止剤と、任意に封鎖剤及び界面活性剤とを含む安定化溶液を添加することによって安定化できる。また、酸化防止剤は緩衝特性を有していてもよい。
【０１１２】
この方法の間に、ＤＯＴＡ−ペプチドは一般に放射性核種に対して過剰である。特に、放射性核種陽イオン177Ｌｕ3+との錯体形成プロセスの間に、ＤＯＴＡ−ペプチドは過剰であり、これは、177Ｌｕ3+放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチド対非放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチドの比を好ましくは１：４未満にする。
【０１１３】
キット
本発明の別の態様は、放射性医薬品組成物の製造用キットであり、前記キットは、少なくとも上で定義された組成物を含む適切な容器を含む。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明のキットは、
・上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）を含む第１バイアル、及び
・滅菌安定化溶液を含む第２バイアル
を含む。
【０１１５】
安定化溶液は、注射用水と酸化防止剤とを含む。酸化防止剤は、アスコルビン酸又はその塩、ゲンチジン酸又はその塩、メチオニン、レチノール、及びそれらの混合物から選択できる。
【０１１６】
安定化溶液は、好ましくは、酢酸及びその塩、クエン酸又はその塩、アスコルビン酸及びその塩、及びそれらの混合物から選択できる緩衝剤も含む。緩衝剤は、放射性医薬品組成物のｐＨがヒトへの投与のための許容範囲内にあることを確実にするために適切なｐＨに達するように選択される。緩衝剤は同時に酸化防止剤であってもよい。
【０１１７】
安定化溶液は、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは８０ｍｇ／ｍＬ〜１４０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは９０ｍｇ／ｍＬ〜１３０ｍｇ／ｍＬから構成される濃度（当量アスコルビン酸中）に従って、アスコルビン酸ナトリウムなどの酸化防止剤を含む。
【０１１８】
任意に、安定化溶液は、混合物中の任意の遊離放射性核種陽イオンをキレート化することができる封鎖剤も含む。封鎖剤は、放射性核種の錯体形成についてＤＯＴＡ−ペプチドと拮抗してはならない。ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸又はペンテト酸）を好適な封鎖剤として使用できる。
【０１１９】
封鎖剤は、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬから構成される濃度で含まれていてよい。
【０１２０】
任意に、安定化溶液は、ポリソルベート、例えばポリソルベート８０などの界面活性剤も含む。
【０１２１】
安定化溶液は、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬから構成される濃度の界面活性剤を含む。
【０１２２】
好ましい実施形態では、安定化溶液は、注射用水、アスコルビン酸ナトリウム（緩衝剤及び酸化防止剤として作用する）、ＤＴＰＡ及びポリソルベート８０を含む。
【０１２３】
安定化溶液は、好ましくは生理学的ｐＨを有し、より好ましくは６．０〜８．０、さらに好ましくは６．２〜７．２から構成されるｐＨを有する。
【０１２４】
安定化溶液は、第１バイアルの凍結乾燥組成物（Ｉ）から得られた放射性標識組成物（ＩＩＩ）を少なくとも７日間にわたって有利に安定化することが示された。
【０１２５】
安定化溶液の役割は、本発明の放射性標識組成物が177Ｌｕ3+で放射性標識された薬物である場合に特に有益である。実際に、ルテチウム放射性核種を扱うことができる放射性医薬品はほとんどないため、患者のベッドの横にある177Ｌｕ3+でＤＯＴＡ−ペプチドを放射性標識することが常に可能であるとは限らない。したがって、放射性標識薬は、放射性医薬品で一元的に調製されてから、放射性標識薬の投与によって患者が治療される様々な臨床現場に出荷される必要がある。ただし、出荷は数日間続くことがあり、その後、177Ｌｕからの放射性放出により、放射性標識薬が放射線分解によって分解されることがある。
【０１２６】
このように、安定化溶液は、放射性標識ＤＯＴＡ−ペプチドの放射化学的安定性を改善するため、放射性標識組成物の貯蔵寿命を延ばし、適切な用量の放射性標識ペプチドを患者に送達することができる。
【０１２７】
好ましい実施形態では、本発明のキットは、
・上で定義された凍結乾燥組成物（Ｉ）を含む第１バイアル、及び
・注射用水、アスコルビン酸ナトリウム、ＤＴＰＡ及びポリソルベート８０を含む滅菌安定化溶液を含む第２バイアル
を含む。
【０１２８】
キットには、２個のバイアルの内容物を混合し、溶液中の放射性核種と錯体を形成するための説明書も含まれていてよい。
【０１２９】
凍結乾燥組成物（Ｉ）を有する本発明のキットは、放射性医薬品組成物の製造中にさらなる賦形剤又は添加物を添加することなく放射性核種と共に使用できるため、有利には即時使用可能なキットである。
【０１３０】
治療のための使用
本発明の別の態様は、哺乳動物の腫瘍を治療するための治療薬を製造するための、上で定義された放射性医薬品組成物の使用である。
【０１３１】
上で定義されたペプチドはＳＳＴＲ２受容体に対して選択的な親和性を持っているため、上で定義された放射性医薬品組成物は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、特に胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ  ＮＥＴ）などのＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍又は前立腺癌、乳癌、肺癌若しくはリンパ腫の腫瘍の治療に特に有用である。好ましい実施形態では、上で定義された放射性医薬品組成物は、哺乳動物におけるＧＥＰ  ＮＥＴの治療薬の製造に有用である。
【０１３２】
治療方法
本発明の別の態様は、ヒトの体内のＳＳＴＲ２受容体陽性腫瘍の治療方法であって、上で定義された放射性標識組成物の有効量を前記ヒトに投与することを含む治療方法である。
【０１３３】
上で定義された放射性医薬品組成物は、非経口的に、好ましくは静脈内に、注射可能な溶液又は懸濁液の状態で、好ましくは単回注射で投与できる。また、放射性医薬品組成物は、注入によって投与できる。適切な活性は、３．０ＧＢｑ〜７．４ＧＢｑの範囲であり、ＤＯＴＡ−ペプチドの用量は２００μｇ〜１５００μｇである。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造方法を概略的に表す。本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を注射用水で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。次に、このようにして得られた液体組成物（ＩＩ）に放射性核種溶液を添加し、続いて安定化溶液を添加して、放射性標識組成物（ＩＩＩ）を得る。
【図２】図２は、本発明に係る放射性標識組成物（ＩＩＩ）の好ましい実施形態を製造するための方法を概略的に表す。本発明に係る凍結乾燥組成物（Ｉ）を注射用水で再構成して、液体組成物（ＩＩ）を得る。次に、このようにして得られた液体組成物（ＩＩ）に177Ｌｕの溶液を添加し、続いて安定化溶液を添加して、放射性標識された組成物（ＩＩＩ）を得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
［実施例］
実験の部
例１：凍結乾燥組成物（Ｉ）の製造
７１ｇのアルギニン、１００ｇのアスコルビン酸、及び０．１ｇのポリソルベート８０を、９００ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）を含むフラスコに添加した。溶解後、注射用水を１Ｌまで添加した。５００ｍｇの純粋ＤＯＴＡ−ペプチド（ＩＮＮ：サトレオチドテトラキセタン）を秤量し、予め調製しておいた２００ｍＬの溶液に溶解させた。ＤＯＴＡ−ペプチドが完全に均質化及び可溶化するまで混合物を撹拌した。このようにして得られた溶液をバイアルに分注し（バイアル当たり約１０ｍｇのＤＯＴＡ−ペプチド）、適切な凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥して、凍結乾燥組成物（Ｉ）を得た。
【０１３６】
例２：液体組成物（ＩＩ）の製造
例１においてバイアル中で製造された凍結乾燥組成物（Ｉ）を１０ｍＬの注射用水で再構成して、約１ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡ−ペプチドの濃度を有する液体組成物（ＩＩ）に到達させた。溶液のｐＨは４．０〜４．５の間であった。
【０１３７】
例３：安定化組成物の製造
６１．８７ｇのアスコルビン酸ナトリウム（５５．００ｇのアスコルビン酸に相当）、０．０５ｇのＤＴＰＡ（ペンテト酸）、及び０．１５ｇのポリソルベート８０を５００ｍＬの注射用水に溶解して溶液を製造した。この溶液を蒸気滅菌により滅菌した。
【０１３８】
例４：放射性標識組成物（ＩＩＩ）の製造
例２に従って製造された液体組成物（ＩＩ）を、塩酸において希釈された塩化177ルテチウム水溶液で放射性標識した。
【０１３９】
放射性標識を、塩化177ルテチウム溶液を８０℃で少なくとも１５分間予熱した後、例２の液体組成物（ＩＩ）を添加し、８０℃で１０分間即時加熱することによって達成した。放射性標識を、０．２５ｍｇ／ｍＬのＤＯＴＡ−ペプチド濃度で実施した。
【０１４０】
次に、この混合物を例３の安定化組成物で希釈して、約１ＧＢｑ／ｍＬの濃度の177Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ペプチドのストック溶液を得た。このストック溶液は、患者への投与のために個々の単位用量に分割できる。
【０１４１】
例５：凍結乾燥組成物の安定性研究
本発明に係る医薬凍結乾燥組成物１〜６を、１個のバイアル当たりの溶媒として総量４ｍＬのＷＦＩ（その後、凍結乾燥によって除去した）を使用して、例１に記載の方法に従って製造した。以下の表１に示されるバイアル当たりのＡＰＩの量（すなわち、塩基の形態のＤＯＴＡ−ペプチド）をｍｇで表す。界面活性剤のパーセンテージを、乾燥材料の総重量に対する重量で示す。
【０１４２】
これらの凍結乾燥組成物（Ｉ）の安定性を、４０℃／７５％ＲＨ（ＲＨ：相対湿度）、２５℃／６０％ＲＨ、及び５℃の様々な条件下で研究した。安定性研究では、ＡＰＩの量の経時変化と、不純物の量の経時変化を測定する。ＡＰＩの初期量が長期間維持され、不純物の量が大幅に増加しない場合に、医薬組成物は安定しているといえる。
【０１４３】
【表１】
2021527682.tif 000004
【０１４４】
これらの様々な条件で、２週間（２Ｗ）、１ヶ月（１Ｍ）、２ヶ月（２Ｍ）、３ヶ月（３Ｍ）、５ヶ月（５Ｍ）、６ヶ月（６Ｍ）又は１２ヶ月（１２Ｍ）後の安定性データを以下の表２〜４にまとめる。不純物のパーセンテージは、ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：超高性能液体クロマトグラフィー）によって検出された全ての不純物のパーセンテージの合計であり、０．１％（検出限界）を超えるパーセンテージである。含水率は、電量計を使用して決定した。
【０１４５】
【表２−１】
2021527682.tif 000005
【０１４６】
【表２−２】
2021527682.tif 000006
【０１４７】
【表３−１】
2021527682.tif 000007
【０１４８】
【表３−２】
2021527682.tif 000008
【０１４９】
【表４−１】
2021527682.tif 000009
【０１５０】
【表４−２】
2021527682.tif 000010
【０１５１】
例６：放射性標識組成物の安定性研究
本発明に係る医薬放射性標識組成物７を、例４に記載の方法に従って製造した。
安定化溶液で希釈した後、放射性標識組成物７は、２０μｇ／ｍＬのＤＯＴＡ−ペプチド（０．６ＧＢｑ／ｍＬ）、１００ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸、０．６ｍｇ／ｍＬのアルギニン、０．０３重量％のポリソルベート８０及び０．０５ｍｇ／ｍＬのＤＴＰＡを含有していた。界面活性剤のパーセンテージを、乾燥物の総重量に対する重量で示す。
放射性標識組成物７の安定性を室温で研究した。不純物の総質量含有量及び２種の主要な不純物（Ａ及びＢ）の質量含有量が、製造終了時（Ｔ０）、１日後（１Ｄ）、２日後（２Ｄ）、４日後（４Ｄ）、及び７日（７Ｄ）後にＨＰＬＣによって得られた。以下の表５にまとめる。
【０１５２】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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