(57)【要約】  本発明はBTK阻害剤として有用である式(I)の縮合イミダゾピリジン化合物及びその医薬として許容される組成物に関する。
2021535133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2021535133.tif 000265
(式中、
XはC(R)2又はOであり；
Yは-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R2)-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)N(R)-、-NR2SO2-、又は-N(R2)-であり；
R1はC5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されていてよく；
環ZはC5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されていてよく；
各Raは独立して、-R、ハロゲン、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であるか；又は
2つのRaはそれぞれが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
各Rは独立して、水素、C1-6脂肪族、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であるか；その各々は場合により置換されていてよく；又は、
同一の原子上にある2つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、10〜15員縮合アリール環、6〜15員飽和若しくは部分不飽和縮合炭素環式環、10〜15員縮合ヘテロアリール環、又は6〜15員飽和若しくは部分不飽和縮合複素環式環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
nは0、1又は2であり；そして
pは0、1、2又は3である)の化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
前記XがCH2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
前記XがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
前記Yが、-C(O)N(R2)-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)N(R)-、又は-NR2SO2-である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記R1が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される3〜7員複素環式環であるか、又は前記R1が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される5〜6員単環式ヘテロアリール環である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1がアゾシニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジン-オン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、又はアゼチジニルであり；その各々が場合により置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記R1が、以下の：
【化２】
2021535133.tif 000266
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記環Zが窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環又は5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記環Zがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルであり；その各々が場合により置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記環Zが、以下の：
【化３】
2021535133.tif 000267
である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記環Zが、以下の：
【化４】
2021535133.tif 000268
である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式II：
【化５】
2021535133.tif 000269
の化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式III：
【化６】
2021535133.tif 000270
の化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
III。
又は、。
【請求項１４】
以下の式IV：
【化７】
2021535133.tif 000271
の化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が以下の化合物のうちの1つである、請求項1に記載の化合物：
3-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(82)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[3-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(78)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[5-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(79)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(153)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(37)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(121)、
3-tert-ブチル-N-{2-[2-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(85)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(20)、
3-tert-ブチル-N-[(1R)-6-[2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(75)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(12)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(24)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(52)、
5-tert-ブチル-N-[(5S)-2-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(89)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸((S)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(155)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(10)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(49)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[5-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(79)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(30)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(38)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2-オキサゾール-3-カルボキサミド(92)、
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(51)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(42)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(46)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(16)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(45)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(40)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸((S)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(163)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(33)、
3-tert-ブチル-N-{2-[2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(83)、
3-tert-ブチル-N-[(1R)-6-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(74)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-6-[2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(119)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(123)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{6-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(149)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(8)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(160)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(54)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(61)、
5-tert-ブチル-N-(2-{2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(86)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(41)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸((S)-6-{2-[3-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(115)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(23)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(39)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(21)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(32)、
5-tert-ブチル-N-(2-{2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(84)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(11)、
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(43)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(56)、
3-tert-ブチル-N-{2-[2-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(97)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-6-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(124)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{2-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(131)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(143)、
3-tert-ブチル-N-[(5R)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(1)、
5-tert-ブチル-N-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(3)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(27)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸(6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(127)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(142)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2-オキサゾール-3-カルボキサミド(72)、
5-tert-ブチル-N-(2-{2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)-1,2-オキサゾール-3-カルボキサミド(91)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(63)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(109)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{6-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(107)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-6-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(165)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(14)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-6-[2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(119)、
5-tert-ブチル-N-[(5R)-2-{2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(87)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(59)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(106)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(151)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-6-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(167)、
N-[(5S)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(2)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{6-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(108)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(110)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸((S)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(157)、
3-tert-ブチル-N-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(6)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(29)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(150)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(133)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸((R)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(137)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸(2-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル)-アミド(120)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(118)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸(6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(148)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロプロピル}-アミド(69)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(58)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-6-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(100)、
3-tert-ブチル-N-[(1R)-6-{2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(96)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(135)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{6-[2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(67)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-6-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(114)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{6-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(105)、
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸((R)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(162)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(35)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(134)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸(6-{2-[3,5-ジメチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(140)、
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(S)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(19)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(144)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸((S)-6-{2-[3-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(115)、
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(136)、
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{6-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-アミド(145)、
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(117)、
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸(6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(147)、
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸((R)-6-{2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド(156)。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物及び医薬として許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
患者又は生物学的サンプルにおいてBTK又はその変異体を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させるステップを含む、方法。
【請求項１９】
BTK媒介性疾患の治療方法を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、前記患者に請求項１記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記疾患が炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性
鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多腺性疾患(自己免疫多腺症候群)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉症、急性炎症応答、急性呼吸窮迫症候群、虚血/再灌流傷害、及びグレーブス病から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
対象において狼瘡を治療する方法であって、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(ＢＴＫ)の阻害剤として有用である縮合イミダゾピリジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物及び該組成物の種々の障害の治療における使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する(T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫及び炎症性疾患を含む種々のヒト疾患に関与している。プロテインキナーゼは細胞シグナル伝達の重要な調節因子に含まれるので、小分子キナーゼ阻害剤で細胞機能を調節するターゲットを提供し、このようにして、良好な薬物ターゲットを作る。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的な阻害剤は、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞ターゲットの特定にも有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患の病因に重要な役割を果たしているという十分な証拠が存在する。リツキサンなどのＢ細胞を枯渇させるタンパク質をベースとする治療薬は関節リウマチなどの自己抗体主導の炎症性疾患に対して有効である(Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477)。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼの阻害剤は自己抗体産生などのＢ細胞媒介性疾患の病理のために有用な治療薬であるはずである。
【０００４】
Ｂ細胞レセプター(ＢＣＲ)を介したシグナル伝達は、成熟した抗体産生細胞への増殖及び分化を含む、ある範囲のＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲはＢ細胞活性のための重要な調節点であり、異常なシグナル伝達は調節解除されたB細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、それが複数の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を引き起こすことがある。ブルトンチロシンキナーゼ(ＢＴＫ)は膜近位及びＢＣＲからすぐ下流の非ＢＣＲ関連キナーゼである。ＢＴＫの欠如はＢＣＲシグナル伝達を遮断することが示されており、したがって、ＢＴＫの阻害はＢ細胞媒介性疾患過程を阻止する有用な治療アプローチである可能性がある。また、ＢＴＫはアポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており(Islam及びSmith Immunol. Rev. 2000 178:49)、このため、ＢＴＫ阻害剤は特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療のために有用であろう(Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837)。
【０００５】
ＢＴＫはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期のＢ細胞発生及び成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の重要な調節因子であることが示されている(Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611)。ヒトにおけるＢＴＫの突然変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)の病態を引き起こす(Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200にて報告)。これらの患者は免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、低減された免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベル、減少されたＴ細胞非依存性免疫応答、並びにＢＣＲ刺激後の減衰されたカルシウム動員を示す。
【０００６】
自己免疫性疾患及び炎症性疾患におけるＢＴＫの役割の証拠はまた、ＢＴＫ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは疾患進行の顕著な改善を示す。また、ＢＴＫ欠損マウスはコラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性である(Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459)。選択的なＢＴＫ阻害剤はマウス関節炎モデルにおいて用量依存的効果を示した(Z. Pan et al. Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。
【０００７】
ＢＴＫはまた、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。ＢＴＫは骨髄細胞中のFc-γシグナル伝達の重要な要素である。例えば、ＢＴＫは肥満細胞により発現され、そしてＢＴＫ欠損骨髄由来肥満細胞は抗原誘発性脱顆粒の障害を示す(Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。これは、ＢＴＫがアレルギー及び喘息などの病的肥満細胞応答を治療するのに有用である可能性があることを示す。また、ＢＴＫ活性が存在しないＸＬＡ患者からの単核細胞は刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す(Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003)。それゆえ、ＴＮＦアルファ媒介性炎症は、小分子ＢＴＫ阻害剤により調節することができる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
今回、本発明の化合物及びその医薬として許容される組成物はＢＴＫの阻害剤として有効であることを発見した。斯かる化合物は、以下の一般式Ｉ：
【化１】
2021535133.tif 000003
(式中、X、Y、環Z、R1、Ra、n、及びpは、本明細書中の実施形態において規定されそして記載されるとおりである)を有する化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグである。
【０００９】
本発明の化合物及びその医薬として許容される組成物は、ＢＴＫに関連する、様々な疾患、障害又は病態を治療するのに有用である。斯かる疾患、障害又は病態は本明細書に記載のものが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の概説
特定の態様において、本発明はＢＴＫの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態では、斯かる化合物は本明細書に記載される式の化合物、又はその医薬として許容される塩を包含し、ここで、各変項は本明細書中に規定されそして記載されている。
２．化合物及び定義
【００１１】
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75thEd.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5thEd., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
【００１２】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖(すなわち、非枝分かれ)若しくは枝分かれの置換若しくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく(又は、「炭素環式」又は「脂環式」若しくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる)、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」(又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C6炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖若しくは枝分かれの置換若しくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
【００１３】
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖若しくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。
【００１４】
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖若しくは枝分かれアルキル基を指す。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン(任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの)、NH(ピロリジニルにおけるようなもの)又はNR+(N-置換ピロリジニルにおけるようなもの)を含む)を意味する。
【００１６】
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１７】
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖若しくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
【００１８】
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-(式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である)を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１９】
用語「アルキレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００２０】
用語「ハロゲン」はF、Cl、Br又はIを意味する。
【００２１】
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニルなどであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００２２】
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は5〜10個の環原子、好ましくは5, 6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6, 10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、これだけに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されている環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されているものを指す。
【００２３】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの)、NH(ピロリジニルにおけるようなもの)又は+NR(N-置換ピロリジニルにおけるようなもの)である。
【００２４】
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されている。斯かる飽和若しくは部分不飽和複素環式基の例としては、これだけに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されている。
【００２５】
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
【００２６】
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されている」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する(例えば、
【化２】
2021535133.tif 000004
は少なくとも
【化３】
2021535133.tif 000005
を指し、そして
【化４】
2021535133.tif 000006
は少なくとも
【化５】
2021535133.tif 000007
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されている」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選択される１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２７】
「場合により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°により場合により置換されている-(CH2)0-4Ph; R°により場合により置換されている-(CH2)0-4(CH2)0-１Ph; R°により場合により置換されている-CH=CHPh; R°により場合により置換されている-(CH2)0-4O(CH2)0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4直鎖若しくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C1-4直鎖若しくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C1-6脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されている。
【００２８】
R°上の適切な一価置換基(又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環)は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-2R●, -(ハロR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR●2, -NO2, -SiR●3, -OSiR●3, -C(0)SR●, -(C1-4直鎖若しくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R●は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。Rの飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
【００２９】
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O , =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-又は-S(C(R*2))2-3S-が挙げられ、ここで、Rは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されている」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR＊2)2-3O-(R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されているC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5-6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される)が挙げられる。
【００３０】
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３１】
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†, -NR2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されているC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-若しくは二環式環を形成する。
【００３２】
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３３】
特定の実施形態において、用語「場合により置換されている」、「場合により置換されているアルキル」、「場合により置換されているアルケニル」、「場合により置換されているアルキニル」、「場合により置換されている炭素環」、「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されている複素環」及び他の任意の場合により置換されている基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、これだけに限定されるものではないが、
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボシクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボシクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボシクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクリル、-OCONH2, -OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボシクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボシクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボシクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボシクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボシクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボシクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボシクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボシクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボシクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボシクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボシクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボシクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬として許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬として許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬として許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬として許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬として許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００３５】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬として許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【００３６】
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体(又は立体配座))形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、並びに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何(又は立体配座)混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００３７】
本明細書中に使用されるときに、用語「互変異性体」は平衡状態で一緒に存在し、そして分子内での原子又は基の移行により容易に相互に変換される2つ以上の化合物の異性体の各々を意味する。互変異性体は互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互転化する有機化合物の構造異性体である。この反応は単結合と隣接二重結合とのスイッチを伴う、水素原子又はプロトンの幾何学的移行を一般にもたらす。例えば、以下の
【化６】
2021535133.tif 000008
を参照のこと。
【００３８】
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13C-若しくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
【００３９】
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬として許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物Iは、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)及び炭素14(14C)は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素(2H)の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。
【００４０】
重水素(2H)は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００４１】
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、斯かる酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期(t/2)、最大治療効果での濃度(Cmax)、用量応答曲線下面積(AUC)及びFの増加、並びに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
【００４２】
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。
【００４３】
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素(C-H)結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
【００４４】
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50 μM未満、約5μM未満、約1 μM未満、約500 nM未満、約100 nM未満、又は、約10 nM未満である。
【００４５】
用語「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」は、本明細書中に使用されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びBTKを含むサンプルと、本化合物又はその組成物の非存在下にBTKを含む同等のサンプルとの間のBTK活性の測定可能な変化を意味する。
【００４６】
本発明により想定される置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的(例えば、対象への治療又は予防的投与)に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００４７】
本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
【００４８】
３．例示の化合物の説明
1つの態様によると、本発明は式I：
【化７】
2021535133.tif 000009
(式中、
XはC(R)2又はOであり；
Yは-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R2)-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)N(R)-、-NR2SO2-、又は-N(R2)-であり；
R1はC5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されていてよく；
環ZはC5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されていてよく；
各Raは独立して、-R、ハロゲン、-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R又は-N(R)2であるか；又は
2つのRaはそれぞれが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
各Rは独立して、水素、C1-6脂肪族、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であるか；その各々は場合により置換されていてよく；又は、
同一の原子上にある2つのR基はそれらが結合している原子と一緒になって、C5-10アリール、3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、10〜15員縮合アリール環、6〜15員飽和若しくは部分不飽和縮合炭素環式環、10〜15員縮合ヘテロアリール環、又は6〜15員飽和若しくは部分不飽和縮合複素環式環を形成し；その各々は場合により置換されていてよく；
nは0、1又は2であり；そして
pは0、1、2又は3である)の化合物、或いはその互変異性体、医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、XはCH2である。特定の実施形態において、XはOである。
【００５０】
特定の実施形態において、XはCH2であり、そしてnは1である。
【００５１】
特定の実施形態において、XはCH2であり、そしてnは2である。
【００５２】
特定の実施形態において、XはOであり、そしてnは1である。
【００５３】
特定の実施形態において、XはOであり、そしてnは2である。
【００５４】
特定の実施形態において、Yは-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R2)-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)N(R)-、-NR2SO2-、又は-N(R2)-である。
【００５５】
特定の実施形態において、Yは、-C(O)N(R2)-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)N(R)-、又は-NR2SO2-である。
【００５６】
特定の実施形態において、Yは-NR2C(O)-である。
【００５７】
特定の実施形態において、Yは-C(O)N(R2)-である。
【００５８】
特定の実施形態において、R1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される3〜7員複素環式環であるか、又はR1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
【００５９】
特定の実施形態において、R1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される3〜7員複素環式環である。
【００６０】
特定の実施形態において、R1は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換される5〜6員単環式ヘテロアリール環である。
【００６１】
特定の実施形態において、R1はアゾシニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジン-オン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、又はアゼチジニルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６２】
特定の実施形態において、R1はイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、オキセタニル、又はアゼチジニルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６３】
特定の実施形態において、R1は、以下の：
【化８】
2021535133.tif 000010
から選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、環Zは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和若しくは部分不飽和炭素環式環又は5〜6員単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されている。
【００６５】
特定の実施形態において、環Zはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はイソチアゾリルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６６】
特定の実施形態において、環Zはシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジルであり；その各々は場合により置換されている。
【００６７】
特定の実施形態において、環Zは、以下の：
【化９】
2021535133.tif 000011
である。
【００６８】
特定の実施形態において、環Zは、以下の：
【化１０】
2021535133.tif 000012
である。
【００６９】
特定の実施形態において、各X、Y、環Z、R1、Ra、n及びpは、上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式II：
【化１１】
2021535133.tif 000013
【００７１】
の化合物、又はその医薬として許容される塩を提供し、式中、各環Z、R1、Ra及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式III：
【化１２】
2021535133.tif 000014
の化合物、又はその医薬として許容される塩を提供し、式中、各環Z、R1、Ra及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式IV：
【化１３】
2021535133.tif 000015
の化合物、又はその医薬として許容される塩を提供し、式中、各環Z、R1、Ra及びpは上記に規定されるとおりであり、そして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスで単独又は組み合わせで記載されるとおりである。
【００７４】
特定の実施形態において、本発明は、以下の表1から選択される化合物を提供する。
【表１−１】
2021535133.tif 000016
【表１−２】
2021535133.tif 000017
【表１−３】
2021535133.tif 000018
【表１−４】
2021535133.tif 000019
【表１−５】
2021535133.tif 000020
【表１−６】
2021535133.tif 000021
【表１−７】
2021535133.tif 000022
【表１−８】
2021535133.tif 000023
【表１−９】
2021535133.tif 000024
【表１−１０】
2021535133.tif 000025
【表１−１１】
2021535133.tif 000026
【表１−１２】
2021535133.tif 000027
【表１−１３】
2021535133.tif 000028
【表１−１４】
2021535133.tif 000029
【表１−１５】
2021535133.tif 000030
【表１−１６】
2021535133.tif 000031
【表１−１７】
2021535133.tif 000032
【表１−１８】
2021535133.tif 000033
【表１−１９】
2021535133.tif 000034
【表１−２０】
2021535133.tif 000035
【表１−２１】
2021535133.tif 000036
【表１−２２】
2021535133.tif 000037
【表１−２３】
2021535133.tif 000038
【表１−２４】
2021535133.tif 000039
【表１−２５】
2021535133.tif 000040
【表１−２６】
2021535133.tif 000041
【表１−２７】
2021535133.tif 000042
【表１−２８】
2021535133.tif 000043
【表１−２９】
2021535133.tif 000044
【表１−３０】
2021535133.tif 000045
【表１−３１】
2021535133.tif 000046
【表１−３２】
2021535133.tif 000047
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は上記の化合物から選択される化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【００７６】
種々の構造描写は結合した基(group, radical)、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示している。当業者は、斯かる描写はヘテロ原子が水素に結合していること(例えば、
【化１４】
2021535133.tif 000048
は
【化１５】
2021535133.tif 000049
であるものと理解される)を示すことが意図されることを理解する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記のスキームAにより合成された。
４．使用、製剤及び投与
医薬として許容される組成物
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬として許容される誘導体及び医薬として許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプル又は患者において、BTK又はその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するように製剤される。
【００７９】
用語「患者」又は「対象」は、本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【００８０】
用語「医薬として許容される担体、アジュバント又はビヒクル」は、製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される医薬として許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、これだけに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００８１】
「医薬として許容される誘導体」はレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物又は残留物を直接的又は間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。
【００８２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経腟的に、又は、移植リザーバーを介して投与される。用語「非経口」は、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液細胞内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤される。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であることができ、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用される許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【００８３】
この目的のために、使用される任意の無刺激性の固定油としては、合成モノ-又はジ-グリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬として許容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬として許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬として許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、ツイーン、スパン及び他の乳化剤、又は、バイオアベイラビリティ向上剤も製剤の目的で使用されうる。
【００８４】
本発明の医薬として許容される組成物は任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が要求されるときに、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望の場合には、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤は場合により添加される。
【００８５】
或いは、本発明の医薬として許容される組成物は経直腸投与のための座薬形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。斯かる材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８６】
本発明の医薬として許容される組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所投与によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含むとき、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【００８７】
下部腸管のための局所投与は、直腸坐剤製剤(上記参照)又は適切な浣腸製剤で行ってよい。局所経皮パッチもまた、使用される。
【００８８】
局所投与のために、提供される医薬として許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏へと製剤化される。この化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬として許容される組成物は、1種以上の医薬として許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームへと製剤化されうる。適切な担体としては、これだけに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００８９】
本発明の医薬として許容される組成物は、場合により、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして塩類中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて調製される。
【００９０】
最も好ましくは、本発明の医薬として許容される組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の医薬として許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬として許容される組成物は食物とともに投与される。
【００９１】
単一剤形の組成物を製造するために、担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処理されるホスト、投与の特定の形態によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100 mg/kg体重／日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
【００９２】
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは多くの要因によるものであることも理解されるべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、及び、処置する医師の判断、及び、処理される特定の疾患の重症度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は組成物中の特定の化合物によるであろう。
化合物及び医薬として許容される組成物の使用
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的サンプルにおいてBTK又はその変異体を阻害する方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、BTK酵素を調節し又は阻害するための、本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。用語「調節」はBTK-媒介シグナル伝達の任意の変化を意味し、それは認識を行い、そして活性化することができるようにBTK標的と相互作用することができる特定の本発明の化合物の作用に基づく。化合物はBTKとの斯かる高い親和性を特徴とし、それにより、BTKの信頼性のある結合を確保する。特定の実施形態において、物質は単一のBTK標的との排他的かつ指向的な認識を保証するために殆どの他のキナーゼよりもBTKに高度に選択的である。本発明に関して、用語「認識」は、これだけに限定されるものではないが、特異的な化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は係合、例えば、共有結合、疎水／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、配位子−受容体(酵素−阻害剤)相互作用などに関する。斯かる係合は、また、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも包含することができる。本タンパク質／配位子(酵素−阻害剤)相互作用は他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性及び最小の相互反応性又はその欠如を特徴とし、それにより、処置される対象に対する不健康かつ有害な影響を排除する。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、本発明に係る式(I)の少なくとも1種の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩により、BTK酵素が阻害されるような条件下に、BTK酵素を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系はインビトロ翻訳系であり、それは生体細胞なしでのタンパク質合成に基づく。細胞系は対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。このため、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選択されうる。特定の実施形態において、BTK酵素を調節する方法はインビトロで行われる。式(I)の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、BTKを阻害する方法において使用されるときに、式(I)に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。式(I)の化合物に関する本明細書の先行の教示は、その任意の実施形態を含めて、BTKを阻害する方法において使用されるときに、式(I)に係る化合物及びその塩に対して限定なく有効でありそして適用可能である。
【００９６】
BTKに変異を伴う患者はB細胞の発生を重度に阻害して、成熟Bリンパ球及び形質細胞をほとんど完全に存在させず、重度にIgレベル及びリコール抗原に対する体液性応答の重度の阻害をもたらす(Vihinen et al. Frontiers in Bioscience 5: d917-928を参照)。BTK欠乏マウスはまた、低減した数の末梢B細胞の数を有し、大きく低減したIgM及びIgG3の血清レベルを有する。マウスにおけるBTK欠乏は抗-IgMにより誘発されるB細胞増殖に大きな効果を有し、そして胸腺非依存性II型抗原に対する免疫応答を阻害する(Ellmeier et al., J Exp Med 192: 1611-1623 (2000))。BTKはまた、高親和性IgE受容体を通した肥満細胞活性化に重要な役割を果たす(Fc epsilon RI)。BTK欠乏マウス肥満細胞は脱顆粒性が低減され、そしてFc イプシロンRI架橋に続く炎症性サイトカインの産生が低減する(Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290)。
【００９７】
提供される化合物はBTKの阻害剤であり、それゆえ、BTKの活性に関連する1種以上の疾患を治療するのに有用である。このため、いくつかの実施形態において、本発明はBTK-媒介性疾患の治療を必要とする患者に、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を投与する工程を含む、BTK-媒介性疾患を治療するための方法を提供する。
【００９８】
本明細書中に使用されるものとして、用語「BTK-媒介性」疾患又は病態は、本明細書中に使用されるときに、BTK又はその変異体が役割を担うことが知られている任意の疾患又は他の有害状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態はBTK又はその変異体が役割を担うことが知られている1種以上の疾患を治療し又はその重症度を軽減することに関する。具体的には、本発明は増殖性失陥又は自己免疫性疾患から選択される疾患又は病態を治療し又はその重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に本発明に係る化合物又は組成物を投与することを含む方法に関する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、BTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患又は病態は、自己免疫性疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE又は狼瘡)、ループス腎炎、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)、全身性硬化症、ライム神経ボレリア、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症又は外陰部痛である。特定の実施形態では、疾患又は病態は全身性エリテマトーデス(SLE又は狼瘡)又はループス腎炎である。特定の実施形態において、疾患又は病態はRAである。特定の実施形態において、疾患又は病態はMSである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、疾患又は病態は過剰増殖性疾患又は移植器官又は組織の拒絶を含む免疫媒介性疾患及び後天性免疫不全症候群(HIVとしても知られるAIDS)である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明はBTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は異種免疫疾患又は病態から選択され、これだけに限定されるものではないが、移植対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物花粉、ラテックス、医薬、食品、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、塵性ダニ又はゴキブリ萼に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明はBTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱鞘炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎又は外陰炎から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、BTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は癌から選択される。1つの実施形態において、癌はB細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、多発性骨髄腫(形質細胞性骨髄腫としても知られる)、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病又はリンパ腫様肉芽腫である。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、前立腺癌又は肥満細胞の癌(例えば、肥満細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)である。１つの実施形態では、癌は骨癌である。別の実施形態では、癌は、他の原発性で、骨に転移するものである。特定の実施形態では、癌は結腸直腸癌又は膵臓癌である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明は、BTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は骨及び関節の疾患を含み、これだけに限定されるものではないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨癌及び骨転移が挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、BTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は血栓塞栓性障害又は心血管疾患から選ばれ、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症又は深部静脈血栓症である。特定の実施形態において、本発明は抗血栓剤を提供する。というのは、Btkは血小板の活性化にも関与するからである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明はBTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態としては、感染性及び非感染性炎症性の発症及び自己免疫疾患及び他の炎症性疾患が挙げられる。これらの自己免疫性疾患及び炎症性疾患、障害及び症候群としては炎症性骨盤疾患、尿道炎、日光皮膚炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多腺性疾患(自己免疫多腺症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉症、急性炎症応答(例えば、急性呼吸窮迫症候群及び虚血/再灌流傷害)及びグレーブス病が挙げられる。特定の実施形態において、糖尿病はI型糖尿病である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明はBTKに関連する1種以上の疾患及び病態を治療し又はその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで、該疾患又は病態は、関節リウマチ、多発性硬化症、B細胞慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨癌、骨転移、骨粗しょう症、糖尿病(例えば、I型糖尿病)、過敏性腸症候群、クローン病及びループス腎移植から選択される。
【０１０８】
本発明の別の目的はBTK活性により引き起こされ、媒介とされ及び／又は伝播される疾患を治療するための方法を提供することであり、ここで、本発明に係る式(I)の少なくとも1種の化合物及びその生理学的に許容される塩はそのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、本発明は狼瘡を治療するための方法を提供し、ここで、本発明に係る式(I)の少なくとも1種の化合物及びその生理学的に許容される塩はそのような治療を必要とする哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、化合物は上記のような有効量で投与される。特定の実施形態において、治療は経口投与である。
【０１０９】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物による治療に対する特定の細胞の受けやすさは、研究又は臨床応用の過程のいずれにおいても、インビトロ試験により特に決定することができる。典型的には、細胞の培養は、活性剤が、通常、約1時間〜1週間の間、BTK活性を阻害することを可能にするのに十分な時間、種々の濃度で本発明に係る化合物と組み合わされる。インビトロ治療は、生検サンプル又は細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。
【０１１０】
宿主又は患者は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために注目される。
【０１１１】
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発した。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び／又は細胞培養モデルにおける、又は、本出願に記載された臨床疾患におけるBTK-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【０１１２】
また、予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式(I)に係る化合物及びその誘導体の使用に関する、本明細書の後述の教示は、好都合な場合には、BTK活性の阻害のための化合物の使用に対して、制限なしに有効かつ適用可能であると考えられる。
【０１１３】
本発明は、また、BTK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式(I)に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はBTK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式(I)に係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、BTK媒介障害を予防的若しくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式Iに係る化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１４】
式(I)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩はさらに、さらなる医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも1種の固体、流体及び／又は半流体の担体又は賦形剤と活性成分を組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１つ又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
【０１１５】
本発明の別の目的は、BTK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式(I)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩である。本発明の別の好ましい目的は、狼瘡を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される本発明に係る式(I)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩に関する。任意の好ましい実施形態を含む、式(I)の化合物に関する本明細書の先行の教示は、狼瘡を予防的若しくは治療的に処置及び／又はモニタリングするのに使用される式(I)の化合物及び／又はその塩に対して、制限されることなく有効かつ適用可能である。
【０１１６】
本発明に係る式(I)の化合物は、疾患の発症の前又は後に1回又は数回投与され、治療として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医療製品は特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の1つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連付けられた又はその原因となる1つ以上の生理学的又は生化学的なパラメータを部分的又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しそして病気の病原及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与されることを条件とする1種の処置と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらかを投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症する可能性を低減するのに使用でき、又はさらには、予めBTK活性に関連する疾患の開始を予防し、又は、生じてそして継続している症状を治療するために使用することができる。
【０１１７】
発明の意味において、予防的な処置は対象が、家族的素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理的状態の何らかの予備状態を有しているならば推奨される。
【０１１８】
本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び／又はその医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体(すべての比でのその混合物を含む)を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/その生理学的に許容される塩を含む医薬に関する。
【０１１９】
「医薬」は、本発明の意味において、式(I)の1種以上の化合物又はその調製物(例えば、医薬組成物又は医薬製剤)を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてBTK活性に関連する病気に苦しむ患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができる。
【０１２０】
種々の実施形態において、活性成分は単独で又は他の治療と併用して投与されうる。医薬組成物中に1種以上の化合物を使用すること、すなわち、式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物若しくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果は達成されうる。複数の活性成分は同時に又は順次に使用されうる。
【０１２１】
本明細書中に提供される少なくとも1種の化学物質は抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法はここに含まれる。抗炎症剤としては、これだけに限定されるものではないが、NSAID、非特異的及びCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。
【０１２２】
NSAIDの例としては、これだけに限定されるものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブの及び／又はエトリコキシブなどのCOX-2特異性阻害剤が挙げられる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、これだけに限定されるものではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０１２４】
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであるこができる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
【０１２５】
追加の実施形態において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１２６】
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施形態をも包含する。
【０１２７】
本発明の他の実施形態は少なくとも1種の抗炎症化合物が抗モノクローナル抗体(例えば、エクリズマブ又はペキセリズマブなど)、TNFアンタゴニスト、例えば、エンタネルセプト又は抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも1種の活性剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１２９】
BTKを発現するB細胞及びB細胞前駆体はB細胞悪性腫瘍の病理に関与し、B細胞悪性腫瘍としては、これだけに限定されるものではないが、B細胞リンパ腫、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む)、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病が挙げられる。
【０１３０】
BTKはB系列リンパ系細胞におけるFas/APO-1(CD-95)死誘導シグナル伝達複合体(DISC)の阻害剤であることが示されている。白血病/リンパ腫細胞の運命は、DISCによって活性化されるカスパーゼの対向するプロアポトーシス効果と、BTK及び／又はその基質が関与する上流抗アポトーシス調節機構とのバランスに帰することができる(Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。
【０１３１】
BTK阻害剤が化学増感剤として有用であり、そして、従って、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤と組み合わせて有用であることも発見された。化学増感BTK阻害剤と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼI阻害剤(カンプトテシン又はトポテカン)、トポイソメラーゼII阻害剤(例えば、ダウノマイシン及びエトポシド)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びBCNU)、チューブリン指向剤(例えば、タキソール及びビンブラスチン)及び生物学的薬剤(例えば、抗体、例えば、抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素及びサイトカイン)が挙げられる。
【０１３２】
式Ｉの開示の化合物は、抗ガン剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中に使用されるときに、用語「抗ガン剤」はガンを治療する目的のためにガン患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１３３】
上記の抗ガン治療は単一療法として施用することも、又は、本明細書中の式Ｉの開示の化合物に加えて、従来の外科療法又は放射線療法又は医薬療法を伴うこともできる。斯かる医薬療法、例えば、化学療法又は標的療法は1種以上の、しかし、好ましくは1種の下記の抗ガン剤を含むことができる：
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834；
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチウン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1,3；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium)、ボレロキシン(voreloxin)；
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン(fosbretabulin)、テセタキセル(tesetaxel)；
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサレート(pralatrexate)、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール(tegafur)2,3、トリメトレキセート(trimetrexate)；
抗ガン性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、
ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン；
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、チピファルニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ(tivozanib)、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS-マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ(cobimetinib)1,3、イデラリシブ(idelalisib)1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL-6474；
光増感剤：例えば、メトキサレン3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、(talaporfin)、テモポルフィン(temoporfin)；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ(besilesomab)、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)2,3、カツマキソマブ(catumaxomab)、エロツズマブ(elotuzumab)、エプラツズマブ、ファルレツズマブ(farletuzumab)、モガムリズマブ、ネシツムマブ(necitumumab)、ニモツズマブ、オビヌツマブ(obinutuzumab)、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ(rilotumumab)、シルツキシマブ(siltuximab)、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモバブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ(nivolumab)1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4；
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキンベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス(naptumomab estafenatox)、オポルツズマブモナトクス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ(arcitumomab)1,3、ビンタフォリデ(vintafolide)1,3；
ワクチン：例えば、シプロイセル(sipuleucel)3、ビテスペン(vitespen)3、エメプピムト(emepepimut)-S3、オンコ(onco)VAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、トロ(tro)Vax4、MGN-16014、MGN-17034；及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン(metirosine)、ミファムルチド(mifamurtide)、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル(sipuleucel)3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、ト
レチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール(etanidazole)、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イクサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール(nimorazole)、パノビノスタット(panobinostat)、ペレチノイン(peretinoin)、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドマイド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス(ridaforolimus)、タキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン(trabedersen)、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニル(picibanil)4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシンヒドロクロリド(retaspimycin hydrochloride)1,3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN-17034。
(1Prop. INN(提案されている国際一般名)；2Rec. INN(推奨される国際一般名)；3USAN(米国仮名称)；4INNなし)。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び／又はその医薬として許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体(すべての比でのその混合物を含む)、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び／又はその医薬として許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体(すべての比でのその混合物を含む)、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。
【０１３５】
本明細書中に使用されるときに、用語「治療(処置)」、「治療(処置)する」及び「治療(処置)している」は本明細書に記載のとおりの疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状を逆行し、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は1つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に(例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的又は他の罹患性因子に照らして)、罹患可能性のある個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。
【０１３６】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総1日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。
【０１３７】
本発明の医薬として許容される組成物は、治療を受ける感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(粉末、軟膏又はドロップによって)、口腔的に、経口若しくは経鼻スプレーとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約0.01mg/kg〜約100mg
/kg、好ましくは約1mg/kg〜約50mg/kg対象体重／日の用量レベルで、1日当たり1回以上、経口的又は非経口的に投与される。
【０１３８】
経口投与のための液体剤形としては、これだけに限定されるものではないが、医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などのアジュバントを含むこともできる。
【０１３９】
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、1,3-ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の無菌固定油は合成モノ-又はジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１４０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体中に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
【０１４１】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。このことは水溶性の低い結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は、その後、その溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)及びポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製される。
【０１４２】
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは、坐剤であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣腔で融解して、活性化合物を解放する座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
【０１４３】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が挙げられる。斯かる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な医薬として許容される賦形剤又は担体、及び／又は、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどのバインダー、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合に、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
【０１４４】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、場合により、乳白剤を含み、また、場合により、遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又は、そこに優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用される。
【０１４５】
活性化合物はまた、上記のとおりの１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。斯かる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合されうる。斯かる剤形はまた、常用のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで優先的に活性成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は、医薬として許容される担体、及び、必要な場合には、要求される防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。斯かる剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用されうる。速度は速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４７】
１つの実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のBTK活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的サンプルを接触させる工程を含む方法に関する。
【０１４８】
別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のBTK又はその変異体の活性をポジティブ様式で阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物を接触させる工程を含む方法に関する。
【０１４９】
本発明の化合物はBTKの産生及びBTKの相互作用によって影響を与え、そして影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含むBTKの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を容易にする重要な構造活性相関(SAR)情報を提供するので、BTKと相互作用する他の化合物の開発に有用である。BTKに結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などでBTKを検出するための試薬として使用することができる。例えば、斯かる化合物をラベル化することにより、BTKを発現する細胞を識別することができる。また、BTKを結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、現場染色、FACS(蛍光活性化細胞選別)、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)など、酵素精製、又は、透過性細胞内でBTKを発現する精製細胞において使用されうる。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。斯かる用途としては、これだけに限定されるものではないが、様々な機能アッセイの候補BTK阻害剤の活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおける、すなわち、BTKリガンドの新規ファミリーを探求することにおけるブロッキング試薬としての使用(化合物は現在請求されているBTK化合物の回復を阻止するために使用することができる)、BTK酵素との共結晶化における使用(すなわち、本発明の化合物はBTKに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、x-線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする)、他の研究及び診断用途(BTKは、好ましくは、活性化され、又は、そのような活性化はBTK阻害剤の既知量などに対して便利に校正される)、細胞中のBTKの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用、及び、BTK結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物はそれ自体で施用され、及び／又は、治療効果の診断の物理的測定と組み合わせて施用されうる。前記化合物を含む医薬組成物及びBTK-媒介病態を治療するための前記化合物の使用はヒト又は動物のいずれかの健康状態の直接的かつ急速な改良を生じさせる広範な治療の有望で新規のアプローチである。本発明の経口的に生物学的に利用可能な、活性な新規の化学物質は患者の便利さ及び医師のコンプライアンスを改良する。
【０１５１】
式(I)の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は交差反応性の欠如が含まれる再現性作用、及び、標的構造と信頼できる安全な相互作用の基礎を形成する。
【０１５２】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中に使用されるときに、これだけに限定されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙若しくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
【０１５３】
生物学的サンプル中のBTK又はその変異体の活性の調節は当業者に知られている種々の目的に有用である。斯かる目的の例としては、これだけに限定されるものではないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
【実施例】
【０１５４】
一般条件及び分析方法
下記の実施例に記載されるとおり、特定の例示の実施形態において、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般方法は本発明の特定の化合物の合成を例示しているが、下記の一般方法及び当業者に知られている他の方法は本明細書中に記載のとおりのすべての化合物及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び化学種に対して適用されうることは
理解されるであろう。
【０１５５】
以下のプロセス、スキーム及び実施例の以下の説明に使用される記号及び規則は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryに使用されるものと一致している。
【０１５６】
別段の指示がない限り、すべての温度は℃(摂氏度)で表される。すべての反応が、別段の指示がない限り、室温でおこなわれた。本発明のすべての化合物が発明者らによって開発されたプロセスによって合成された。
【０１５７】
1H-NMRスペクトルは、Bruker Avance III 400MHzにより記録された。化学シフトは百万分率(ppm、δユニット)で表される。カップリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。
分離パターンは見かけの多重度を表し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、又はbr(ブロード)として指定される。
【０１５８】
質量スペクトルはAtmospheric Chemical Ionization(APCI)又はElectrospray Ionization(ESI)のいずれかを使用して、Waters Acquity UPLC/MSシステムにより得た。カラム：XBridge C8, 3.5μm, 4.6×50mm；溶媒A：水+0.1%のFA；溶媒B：CAN；流量：0.8ml/分；グラジエント：1.2分のわたり15-95%のB
【０１５９】
HPLCデータはXBridgeカラム(C8, 3.5μm, 4.6×50mm)を使用したAgilent technologies製のAgilent1100シリーズHPLCを使用して得た。溶媒A：水+0.1%のTFA；溶媒B：ACN；流量：2ml/分；グラジエント：0分：5%のB、8分：100%のB、8.1分：100%のB、8.5分：5%のB、10分：5%のB。
【０１６０】
マイクロ波反応は、当該技術分野で知られている標準的プロトコルを使用してBiotage Initiator Microwave Synthesizerを使用して実施した。
【０１６１】
本出願に登場し得る一部の略語は、以下のとおりである：
【表２−１】
2021535133.tif 000050
【表２−２】
2021535133.tif 000051
【０１６２】
以下の実施例で利用された化合物番号は前掲で説明した化合物番号に対応する。
スキーム1
【化１６】
2021535133.tif 000052
実施例1
【化１７】
2021535133.tif 000053
【０１６３】
(4E)-5-(3-ブロモフェニル)ペント-4-エン酸(ステップ1)：
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの丸底フラスコ内、DMSO(200mL)中の(3-カルボキシプロピル)トリフェニルホスファニウム臭素(23.26g、51.5mmol、1.00equiv)の溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(オイル中60%、5.4g、135.0mmol、2.63equiv)を加えた。得られた混合物を、25℃にて1時間撹拌し、次に、バッチで3-ブロモベンズアルデヒド(10g、51.4mmol、1.00equiv)を加えた。反応混合物を、30℃まで加温し、あと16時間撹拌した。反応が完了したとき、水(200mL)の添加によってそれをクエンチし、そして、得られた混合物のpH値を、塩化水素水溶液(2N)で〜1に調整した。次に、混合物を酢酸エチル(3×100mL)によって抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(10%から80%へのグラジエント) で溶出するシリカゲルカラムで精製して、黄色のオイルとして(4E)-5-(3-ブロモフェニル)ペント-4-エン酸を得た(13.8g、90%)。MS: m/z = 253.1 [M-H]-。
【０１６４】
5-(3-ブロモフェニル)ペンタン酸(ステップ2)：500mLの丸底フラスコ内、酢酸エチル(200mL)中の(4E)-5-(3-ブロモフェニル) ペント-4-エン酸(16.2g、63.5mmol、1.00equiv)及びAcOH(2mL、34.9mmol、0.82equiv)の溶液に、窒素雰囲気下でPd/C(10%、6g)を加えた。反応フラスコを真空にし、水素でフラッシュした。反応混合物を、水素バルーンを使用して、水素雰囲気下、室温にて16時間水素化した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、そして、その濾液を減圧下で濃縮して、薄茶色のオイルとして5-(3-ブロモフェニル)ペンタン酸を得た(16g、99%)。
【０１６５】
2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オン(ステップ3)：250mLの丸底フラスコ内、ポリリン酸(60mL)中の5-(3-ブロモフェニル)ペンタン酸(5.4g、21.0mol、1equiv)の混合物を、130℃にて一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を0℃に冷やし、飽和NaHCO3溶液のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色のオイルとして2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-オンを得た(3g、53.8%)。m/z = 238.9 [M+H]+。
【０１６６】
2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(ステップ4)：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの丸底フラスコ内、2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5Hベンゾ[7]アヌレン-5-オン(2.7g、11.3mol、1equiv)、NH4OAc(17.46g、226.5mmol、20.0equiv)及びNaBH3CN(3.6g、57.3mmol、5.07equiv)を、室温にてi-PrOH(60mL)中で混合した。得られた混合物を80℃にて一晩撹拌した。反応が完了したときに、NaOH溶液(1N、100mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色のオイルとして2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミンを得た(2.7g、90%)。m/z = 240.0 [M+H]+。
【０１６７】
tert-ブチルN-[2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5Hベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ5)：250mLの丸底フラスコ内、ジクロロメタン(30mL)中の2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7] アヌレン-5-アミン(3g、11.2mmol、1equiv)及びTEA(1.27g、11.3mmol、1.00equiv)の溶液に、0℃にて(Boc)2O(2.74g、11.3mmol、1.0equiv)を加えた。得られた溶液を25℃にて16時間撹拌した。反応が完了したときに、水(10mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてジクロロメタン(3×20mL)でその混合物を抽出した。合わせた有機層を、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中のジクロロメタン(5%から50%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色の固形物としてtert-ブチルN-[2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(2.5g、58.8%)。MS: m/z = 284.0 [M+H-56]-。
【０１６８】
tert-ブチルN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ6)：窒素の不活性雰囲気パージし、維持した250mLの丸底フラスコ内、ジオキサン(40mL)中のtert-ブチルN-[2-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(2.25g、6.6mol、1equiv)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.8g、10.5mmol、1.58equiv) の撹拌溶液に、室温にてPd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.60g、0.73mmol、1.58equiv)及びKOAc(1.45g、14.0mmol、2.12equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて2時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を濾過して、不溶性固形物を取り除き、そして濾液を減圧下で濃縮して、黒色のオイルとしてtert-ブチルN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(2.84g、未精製)。MS: m/z = 388.0 [M+H]+。
【０１６９】
tert-ブチルN-[2-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ7)：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの丸底フラスコ内、ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中のtert-ブチルN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(2.56g、6.60mol、1equiv)及び4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.27g、6.95mol、1.05equiv) の溶液に、室温にてPd(PPH3)2Cl2(0.52g、0.70mmol、0.11equiv)とNa2CO3(2.34g、20.97mmol、3.18equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から30%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色のオイルとしてtert-ブチルN-[2-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(3.5g、93.2%)。MS: m/z = 399.1 [M+H]+。
【０１７０】
tert-ブチルN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ8)：200mLのMeOH中のtert-ブチルN-[2-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル] カルバマート(5g、11.29mol、1equiv、90%)の溶液に、窒素雰囲気下でPd/C (10%、2.5g)を加えた。混合物を、水素バルーンを使用して、水素雰囲気下で室温にて16時間水素化し、セライトパッドを濾過し、そして減圧下で濃縮して、茶色のオイルとしてtert-ブチルN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(4.6g、77.38%)。MS: m/z =369.1 [M+H]+。
【０１７１】
tert-ブチルN-(2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)カルバマート(ステップ9)：窒素の不活性雰囲気でパージして、維持した250mLの丸底フラスコ内、DMF(75mL)中のtert-ブチルN[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(2.73g、7.4mmol、1equiv)と3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(1.23g、7.0mmol、0.95equiv)の撹拌溶液に、室温にて4-メチルベンゼン-1-スルホン酸(0.18g、0.99mmol、0.13equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色のオイルとしてtert-ブチルN-(2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)カルバマートを得た(2.16g、56.6%)。MS: m/z = 515.1[M+H]+。
【０１７２】
2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(ステップ10)：室温にて、tert-ブチルN-(2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル)カルバマート(4.8g、8.14mmol、1equiv)を、MeOH中のHClの溶液(4M、40mL、160mmol)に加えた。得られた混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、水中のMeOH(60分以内に10%から50%へのグラジエント)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固形物として2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミンを得た(2.5g、66.68%)。MS: m/z = 415.6 [M+H]+。
【０１７３】
3-tert-ブチル-N-[(5R)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ11)：100mLの丸底フラスコ内、MeOH(30mL)中の12-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(1.8g、4.3mmol、1equiv)及びTEA(2.44g、22.9mmol、5.28equiv)の溶液に、室温にてメチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(4.0g、21.7mmol、5.00equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて16時間撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、最初に石油エーテル中の酢酸エチル(10%から90%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、2つのエナンチオマーの混合物として生成物を得、そしてそれを、さらに分離し、以下の条件：カラム、CHIRALPAK IC-33×100mm 3μm；移動相、メタノール(20mMのNH3.H2Oを含む)；検出装置、220/254nm、を用いたキラルHPLCによって精製した。白色の固形物として3-tert-ブチル-N-[(5R)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(549.3mg、49.7%)。HPLC：98.9%の純度。MS: m/z = 567.4 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.78 (s, 1 H), 9.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.31-8.25 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.32-5.27 (m, 1 H), 4.60-4.56 (m, 1 H), 2.99-2.98 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.98-1.81 (m, 6 H), 1.42-1.40 (m, 15 H)。
スキーム2
【化１８】
2021535133.tif 000054
実施例2
【化１９】
2021535133.tif 000055
【０１７４】
3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(ステップ1)：500mLの丸底フラスコ内、MeCN(160mL)中の3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(8g、58.00mmol、1.00equiv)と2-ヨードプロパン(14.17g、75.02mmol、1.29equiv)の溶液に、室温にてCs2CO3(27.17g、75.05mmol、1.29equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を濾過して、不溶性固形物を取り除き、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から25%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、薄黄色の固形物として3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(9.5g、89%)を得た。MS: m/z = 167.0 [M+H]+。
【０１７５】
4-[5-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル]ピリジン-2,3-ジアミン(ステップ2)：室温にて、tert-ブチルN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル] カルバマート(1.0g、2.44mmol、1equiv)をMeOH中のHClの溶液(4M、10mL)に加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色のオイルとして4-[5-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル]ピリジン-2,3-ジアミン、HCl塩を得た(720mg、未精製)。MS: m/z = 269.0 [M+H]+。
【０１７６】
N-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ3)：50mLの丸底フラスコ内、MeOH(10mL)中の4-[5-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イル]ピリジン-2,3-ジアミン、HCl塩(700mg、〜2.35mmol、1equiv)及びTEA(1.20g、11.75mmol、5.02equiv)の溶液に、室温にてメチル3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(1.28g、7.05mmol、3.01equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて16時間撹拌した。反応が完了したときに、それを水(20mL)の添加によってクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(5%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色のオイルとしてN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(1.0g、2ステップにわたり87%)。MS: m/z = 419.2 [M+H]+。
【０１７７】
N-[(5S)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ4)：50mLの丸底フラスコ内、DMF(10.0mL)中のN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(1g、2.15mmol、1equiv)及び3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(398mg、2.15mmol、1.00equiv) の溶液に、室温にてp-トルエンスルホン酸(41mg、0.21mmol、0.10equiv)を加えた。得られた溶液を100℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を最初に、以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、30*150mm、5μm；移動相、水中のACN(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、8分以内に50%から62%へのグラジエント；検出装置、紫外線220/254nm、を用いたPrep-HPLCで精製した。得られた生成物は2つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、そしてそれを、さらに分離し、そして以下の条件：カラム、(R,R)Whelk-O1、21.1×250mm、5μm；移動相、ヘキサン/DCM(3：1)及びEtOH(8mMのNH3.H2Oを含む)、16分以内にイソクラティック50% EtOH；検出装置、UV、254nm、を使用したキラルHPLCによって精製した。白色の固形物としてN-[(5S)-2-[2-[3,5-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-3-(1-メチルシクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(92mg、67.6%)。HPLC：99.2%の純度。MS: m/z = 565.2 [M+H]+。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.76 (br s, 1 H), 9.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.28 - 5.23 (m, 1 H), 4.59 - 4.55 (m, 1 H), 2.96 - 2.90 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.97 - 1.94 (m, 3 H), 1.84 - 1.80 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.39 - 1.30 (m, 7 H), 1.26 - 1.24 (m, 2 H), 1.03 - 1.00 (m, 2 H)。
スキーム3
【化２０】
2021535133.tif 000056
実施例3
【化２１】
2021535133.tif 000057
【０１７８】
tert-ブチルN-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ1)：100mLの丸底フラスコ内、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中のtert-ブチルN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(2g、4.89mmol、1.00equiv)及び1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(670mg、5.13mmol、1.05equiv)の溶液に、室温にてp-トルエンスルホン酸4-メチルベンゼン-1-スルホン酸(93mg、0.54mmol、0.11equiv)を加えた。得られた溶液を120℃にて2時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(5%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色のオイルとしてtert-ブチルN-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(1.1g、48%)。MS: m/z = 473.3 [M+H]+。
【０１７９】
2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン、HCl塩(ステップ2)：室温にて、tert-ブチルN-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(1.1g、2.09mmol、1.00equiv)を、MeOH中のHClの溶液(4M、10mL、40mmol)に加えた。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色のオイルとして2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン、HCl塩を得た(800mg、未精製)。MS: m/z = 373.2[M+H]+。
【０１８０】
5-tert-ブチル-N-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド(ステップ3)：50mLの丸底フラスコ内、メタノール(15mL)中の2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5Hベンゾ[7]アヌレン-5-アミン、HCl塩(800mg、〜1.93mmol、1.00equiv)及びTEA(1.52g、15.02mmol、7.77equiv)の溶液を、室温にてメチル5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキシラート(2g、9.77mmol、5.05equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて2時間撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm 5μm；移動相、水中のACN(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、8分以内に25%から49%へのグラジエント；検出装置、UV254nm、を用いたPrep-HPLCによって精製して、オフホワイト色の固形物として5-tert-ブチル-N-[2-[2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミドを得た(250mg、25%)。HPLC：96.5%の純度。MS: m/z = 525.3 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.39 (br s, 1 H), 9.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.80 - 6.74 (m, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.03 - 1.97 (m, 4 H), 1.91 - 1.78 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。
スキーム4
【化２２】
2021535133.tif 000058
実施例4
【化２３】
2021535133.tif 000059
【０１８１】
tert-ブチルN-(6[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(ステップ1)：30mLのバイアル内、tert-ブチルN-[6-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(300mg、0.76mmol、1.00equiv)と1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(120mg、0.78mmol、1.03equiv)を、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中で混合した。得られた溶液を80℃にて一晩撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物としてtert-ブチルN-(6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマートを得た(220mg、40%)。MS: m/z = 473.4 [M+H]+。
【０１８２】
6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩(ステップ2)：室温にて、tert-ブチルN-(6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(220mg、0.31mmol、1.00equiv)を、MeOH中のHClの溶液(4M、5mL、20mmol)に加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩を得た(180mg、未精製)。MS: m/z = 373.2[M+H]+。
【０１８３】
3-tert-ブチル-N-(6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ3)：50mLの丸底フラスコ内、メタノール(4mL)中の6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩(180mg、0.30mmol、1.00equiv)及びTEA(120mg、1.42mmol、3.93equiv)の溶液に、25℃にてメチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(225mg、1.47mmol、4.04equiv)を加えた。得られた溶液を25℃にて一晩撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm 5μm；移動相、水中のアセトニトリル(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、10分以内に45%から65%へのグラジエント；検出装置、UV254nm、を用いたPrep-HPLCによって精製した。白色の固形物として3-tert-ブチル-N-(6-[2-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(45mg、2ステップにわたり24.6%)。HPLC：97.8%の純度。MS: m/z = 525.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.26 (br s, 1 H), 9.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.27-8.04 (m, 3 H), 7.46-7.33 (m, 2 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 4.61 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.05 - 1.99 (m, 3 H), 1.85 - 1.79 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H)。
スキーム5
【化２４】
2021535133.tif 000060
実施例5
【化２５】
2021535133.tif 000061
【０１８４】
3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(ステップ1)：250mLの丸底フラスコ内、DMF(40mL)中の3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(2.2g、18.98mmol、1.00equiv)の溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(オイル中60%、1.2g、30.0mmol、1.58equiv)を加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌し、次に、4-ブロモオキサン(4g、23.03mmol、1.21equiv)を加えた。次に、反応混合物を120℃にて一晩撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水中のMeOH(60分以内に10%から40%へのグラジエント)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のオイルとして3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドの混合物を得た(1.2g、1：1、33%)。MS: m/z = 195.2 [M+H]+。
【０１８５】
4-[7-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール(2)：25mLの丸底フラスコ内、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(500mg、2.53mmol、1.00equiv、95%)と3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(520mg、他の位置異性体との1：1の混合物として、合計2.54mmol、1.01equiv)の溶液に、室温にてp-トルエンスルホン酸(46mg、0.25mmol、0.10equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて3日間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン中のメタノール(5%から10%へのグラジエント)を用いて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固形物として所望の単一の位置異性体4-[7-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾールを得た(200mg、21%)。MS: m/z = 362.0[M+H]+。
【０１８６】
tert-ブチルN-(6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(ステップ3)：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した50mLのマイクロ波バイアル内、ジオキサン(10 mL)及び水(1 mL)中のtert-ブチルN-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(200 mg, 0.48 mmol, 1.00 equiv)及び4-[7-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール(160 mg, 0.40 mmol, 0.82 equiv)の撹拌溶液に、室温にてPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37 mg, 0.04 mmol, 0.09 equiv)及びCs2CO3(578 mg, 1.69 mmol, 3.50 equiv)を加えた。反応混合物に110℃にて4時間マイクロ波を照射した。混合物を、室温まで冷まし、そして減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して黄色の固形物としてtert-ブチルN-(6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマートを得た(250mg、88%)。MS: m/z = 529.3 [M+H]+。
【０１８７】
6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩(ステップ4)：MeOH(4M、5mL、200mmol)中のtert-ブチルN-(6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(250mg、0.43mmol、1.00equiv)及びHClの溶液を、室温にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩を得た(200mg、未精製)。MS: m/z = 429.2[M+H]+。
【０１８８】
3-tert-ブチル-N-(6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ5)：25mLの丸底フラスコ内、メタノール(10mL)中の6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(200mg、〜0.43mmol、1.00equiv)及びTEA(283mg、2.66mmol、6.18equiv)の溶液に、室温にてメチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(500mg、2.58mmol、6equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて16時間撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。未精製の生成物を以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm 5μm；移動相、水中のACN(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、9分以内に49%から66%へのグラジエント；検出装置、UV254nm、を用いたPrep-HPLCによって精製した。オフホワイト色の固形物として3-tert-ブチル-N-(6-[2-[3-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(120mg、2ステップにわたり43.6%)。HPLC：99.2%の純度。MS: m/z = 581.4 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.11 (br s, 1H), 9.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.30-5.25 (m, , 1 H), 4.42-4.39 (m, 1 H), 4.01 - 3.98 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 2 H), 2.89- 2.79 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.04-1.88 (m, 8 H), 1.36 (s, 9 H)。
スキーム6
【化２６】
2021535133.tif 000062
実施例6
【化２７】
2021535133.tif 000063
【０１８９】
tert-ブチルN-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(ステップ1)：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100mLの丸底フラスコ内、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中のtert-ブチルN-[2-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(1.3g、3.18mmol、1.00equiv)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(488mg、3.36mmol、1.06equiv)の溶液に、室温にて4-メチルベンゼン-1-スルホン酸(61mg、0.35mmol、0.11equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて4日間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、茶色の固形物としてtert-ブチルN-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマートを得た(0.6g、39%)。MS: m/z = 487.4 [M+H]+。
【０１９０】
2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(ステップ2)：室温にて、tert-ブチルN-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート(590mg、1.09mmol、1.00equiv)を、MeOH中のHClの溶液(4M、5mL、20mmol)に加えた。得られた混合物を室温にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物としてtert-ブチルN-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]カルバマート、HCl塩を得た(400mg、未精製)。MS: m/z = 387.1 [M+H]+。
【０１９１】
3-tert-ブチル-N-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ3)：25mLの丸底フラスコ内、メタノール(5mL)中の2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(440mg、〜1.02mmol、1.00equiv)及びTEA(576mg、5.69mmol、5.56equiv)の溶液に、室温にてメチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(1.05g、5.13mmol、5.01equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて16時間撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチした、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。未精製の生成物を以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm 5μm；移動相、水中のACN(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、10分以内に50%から53%へのグラジエント；検出装置、紫外線254nm、を用いたPrep-HPLCによって精製した。薄茶色の固形物として3-tert-ブチル-N-[2-[2-(トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た。HPLC：97.5%の純度。MS: m/z = 539.4 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.78 (br s, 1 H), 9.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.32 - 5.23 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.98-2.96 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.97-1.83 (m, 6 H), 1.42 (s, 9 H)。
スキーム7
【化２８】
2021535133.tif 000064
実施例7
【化２９】
2021535133.tif 000065
【０１９２】
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(ステップ1)：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの丸底フラスコ内、2-プロパノール(55mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(4.5g、19.99mmol、1.00equiv)の懸濁液に、室温にてNaBH3CN(6.3g、100.25mmol、5.01equiv)と酢酸アンモニウム(30.6g、396.98mmol、19.86equiv)を連続して加えた。次に、反応混合物を、室温にて4時間撹拌し、次に、還流温度まで加熱し、そして還流温度下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、室温まで冷まし、冷H2O(500ml)中に注ぎ入れた。得られた混合物のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液(1N)で12に調整し、そして混合物をDCM(3×30mL)で抽出した。有機層を、合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色のオイルとして6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンを得た(4.5g、未精製)。MS: m/z = 226.0[M+H]+。
【０１９３】
tert-ブチルN-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(ステップ3)：50mLの丸底フラスコ内、ジクロロメタン(80mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(4.34g、19.17mmol、1.00equiv)及びTEA(3.07g、30.33mmol、1.58equiv)の溶液に、0℃にて(Boc)2O(6.65g、30.47mmol、1.59equiv)を加えた。得られた溶液を25℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、水(10mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中のジクロロメタン(5%から20%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、白色のオイルとしてtert-ブチルN-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマートを得た(6.2g、2ステップにわたり95%)。MS: m/z = 269.9[M+H-56]-。
【０１９４】
tert-ブチルN-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(ステップ3)：窒素の不活性雰囲気でパージして、維持した100mLの丸底フラスコ内、1,4-ジオキサン(62mL)中のtert-ブチルN-(6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(6.20g、17.10mmol、1.00equiv)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.21g、20.52mmol、1.20equiv)の溶液に、室温にてKOAc(3.71g、34.02mmol、1.99equiv)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1552.03mg、1.71mmol、0.10equiv)を加えた。得られた混合物を110℃にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル(5%から20%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固形物としてtert-ブチルN-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマートを得た(5.2g、81%)。MS: m/z = 396.1 [M+H]+。
【０１９５】
tert-ブチルN-[6-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(ステップ4)：(以下の反応を4つの同等なバッチで実施したが、精製のために合わせた)窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した各4つの50mLマイクロ波バイアル内、4-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン(479.7mg、2.76mmol、0.80equiv)、tert-ブチルN-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(1.50g、3.46mmol、1.00equiv)、重炭酸ナトリウム(580.6mg、6.91mmol、2.00equiv)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(313.56mg、0.35mmol、0.10equiv)をテトラヒドロフラン(15.00mL)中で混合し、そして室温にて水(1.50mL)を加えた。反応混合物にN2下で80℃にてマイクロ波を30分間照射した。次に、反応物を20mLの水の添加によってクエンチした。混合物を室温まで冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応物の4つのバッチの残渣を、合わせ、そしてDCM中のメタノール(1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固形物としてtert-ブチルN-[6-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマートを得た(3.5g、75%)。MS: m/z = 385.1[M+H]+。
【０１９６】
tert-ブチルN-[6-(2,3ジアミノピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(ステップ5)：250mLの丸底フラスコ内、エタノール(26mL)及び水(13mL)中のN-[6-(2-アミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(3.50g、7.74mmol、1.00equiv)の溶液に、室温にて鉄粉末(4.32g、77.36mmol、10.00equiv)及びNH4Cl(8.28g、154.79mmol、20.00equiv)を加えた。得られた混合物を80℃にて1時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水(100mL)で希釈し、そしてその混合物をジクロロメタン(3×200mL)によって抽出した。合わせた有機層を、塩水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の固形物としてtert-ブチルN-[6-(2,3ジアミノピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマートを得た(2.8g、92%)。MS: m/z = 355.1[M+H]+。
【０１９７】
tert-ブチルN-(6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(ステップ6)：20mLのバイアル内、N,N-ジメチルホルムアミド(11mL)中のtert-ブチルN-[6-(2,3-ジアミノピリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバマート(1g、2.54mmol、1.00equiv)の溶液に、室温にて5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(他の位置異性体との1：1混合物として433.68mg、合計2.56mmol、1.01equiv)を加えた。得られた混合物を100℃にて3日間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した、そしてその残渣を精製した。残渣を、DCM中のメタノール (1%から10%へのグラジエント)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、黄色の固形物として所望の単一の位置異性体tert-ブチルN-(6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマートを得た(350mg、29%)。MS: m/z =487.2[M+H]+。
【０１９８】
6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩(ステップ7)：MeOH(5mL、4M)中のtert-ブチルN-(6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバマート(180mg、0.33mmol、1.0eq)及びHClの溶液を室温にて16時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩を得(150mg、未精製)、そしてそれを更なる精製なしで次のステップに使用した。MS: m/z = 387.1[M+H]+。
【０１９９】
3-tert-ブチル-N-(6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド(ステップ8)：100mLのバイアル内、メタノール(3mL)中の6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン、HCl塩(150mg、〜0.33mmol、1.00equiv)及びTEA(180mg、1.78mmol、5.30equiv)の溶液に、室温にてメチル3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシラート(357mg、1.74mmol、5.27equiv)を加えた。得られた溶液を50℃にて2日間撹拌した。反応が完了したときに、水(20mL)の添加によってそれをクエンチし、そしてその混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。未精製の生成物を以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19×150mm 5μm；移動相、水中のACN(10mMのNH4HCO3と0.1%のNH3.H2Oを含む)、10分以内に55%から67%へのグラジエント；検出装置、UV254nm、を用いたPrep-HPLCによって精製した。白色の固形物として3-tert-ブチル-N-(6-[2-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミドを得た(100mg、2ステップにわたり56%)。HPLC：100%の純度。MS: m/z = 539.2 [M+H]+ . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.19 (br s, 1 H), 9.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.28 - 8.25 (m, 2 H), 8.16 - 8.11 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.28-5.27 (m, 1 H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 2.91 - 2.85 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.06 - 1.95 (m, 3 H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H ),1.43 - 1.36 (m, 15 H)。
スキーム8
【化３０】
2021535133.tif 000066
実施例8
【化３１】
2021535133.tif 000067
【０２００】
7-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ステップ1)：撹拌子を入れた反応バイアルに、2,3-ジアミノ-4-ブロモピリジン(1.10g；5.85mmol；1.00eq.)、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.99g；6.44mmol；1.10eq.)及びポリリン酸(5.34ml)の混合物を加えた。反応混合物を130℃にて一晩加熱した。透明な茶色の溶液を得るまで、撹拌しながら氷をバイアル内に加えた。溶液を、いくらかの水(〜25mL)ですすいで250mLのフラスコに移し、室温に冷やした。NaOH(21.06g；263.26mmol；45.00eq.)の固形物を加えて、反応混合物をpH8に中和した。水溶液の温度が50℃を超えないように、水酸化ナトリウムを分割して加えた。得られた懸濁液を氷浴内で30分間撹拌し、次に、沈殿物を、濾過によって回収し、水(2×20mL)で洗浄し、そして高真空下、35℃にて一晩乾燥させて、967mg(54%)の表題化合物を得た。LC/MS: 306 (M+H)。
【０２０１】
{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ステップ2)：撹拌子を入れたマイクロ波バイアル内、ジクロロメタン(144.04mg；0.18mmol；0.15eq.)との複合体で、7-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(360.00mg；1.18mmol；1.00eq.)、[2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(500.97mg；1.29mmol；1.10eq.)、炭酸ナトリウム(373.88mg；3.53mmol；3.00eq.)及び[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)を加えた。バイアルを密閉し、次に、排気/N2-戻し充填(3×)した。EtOH(5.40ml；15.00V)と水(0.54ml；1.50V)をシリンジによって加え、そしてバイアルに再び排気/N2-戻し充填(3×)した。混合物を80℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。3時間後に、LCMS-5は反応の完了を示した。反応物をDCM(10mL)で希釈し；セライトプラグを通して濾過し；そしてSiO2上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：5分間の50%のEA/Hexイソクラティック、次に、10分間かけて100%のEAに上昇を使用した、25gカラム、によって精製した。10分間にわたり100%のEAイソクラティックを稼働し、次に、25mL/分の流量で10分間かけて0-10%のMeOH/EAに下げた。生成物を〜5%のMeOH/EAで溶出し始めた。生成物画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の固形フォームとして513mg(90%)の表題化合物を得た。LCMS: 487 (M+H)。
【０２０２】
2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(ステップ3)：磁気撹拌子を入れた丸底フラスコ内、{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(510.00mg；0.94mmol；1.00eq.)をメタノール、無水物(7.65ml；15.00V)中に溶解した。次に、ジエチルエーテル(4.72ml；9.43mmol；10.00eq.)中の2.0M塩化水素を撹拌溶液に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、Et2O(50mL)で希釈し、そして、得られた懸濁液は急速にオイルになった。濃縮乾固し、高真空下に一晩置いた。100%の収率の表題化合物と仮定した。LCMS: 387 (M+H)。
【０２０３】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(ステップ4)：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (466.12 mg；0.94 mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(319.91 mg；1.88 mmol；2.00eq.)、DIPEA(0.82 ml；4.70 mmol；5.00eq.)、DCM(9.32 ml；20.00V)、及びDMF(0.60 ml)の溶液を、2,4,6-トリプロピル[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.40 ml；2.35 mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、濃縮し、EA(75mL)と水(50mL)で再溶解した。層を分離し、そしてEA層を水(2×30mL)及び塩水(1×30mL)で洗浄し；乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；KPNHシリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：5分間にわたる50%のEA/Hexイソクラティック、次に、30mL/分の流量にて5分間かけて100%のEAに上げた、を使用した28g KPNHカラムによって精製した。白色の固形物として59mg(11%)の表題化合物を得た。LCMS: 539 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.30 (m, 1H)。
実施例9
【化３２】
2021535133.tif 000068
【０２０４】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。18mg(31%)の表題化合物を得た。LCMS: 539 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.30 (m, 1H)。
実施例10
【化３３】
2021535133.tif 000069
【０２０５】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって所望の化合物を得た。19mg(32%)の表題化合物を得た。LCMS: 539 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 -1.30 (m, 1H)。
実施例11
【化３４】
2021535133.tif 000070
【０２０６】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)(466.12mg；0.94mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(316.12mg；1.88mmol；2.00eq.)、DIPEA(818.66μl；4.70mmol；5.00eq.)、DCM(9.32ml；20.00V)及びDMF(0.96ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.40ml；2.35mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。未精製物を、DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 20分間にわたり20-70%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として420mg(83%)の表題化合物を得た。LCMS: 537 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
実施例12
【化３５】
2021535133.tif 000071
【０２０７】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。150mg(38%)の表題化合物を得た。LCMS: 537 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
実施例13
【化３６】
2021535133.tif 000072
【０２０８】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。152mg(38%)の表題化合物を得た。LCMS: 537 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.82 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
スキーム9
【化３７】
2021535133.tif 000073
実施例14
【化３８】
2021535133.tif 000074
【０２０９】
{8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ステップ1)。撹拌子を入れたマイクロ波バイアル内、ジクロロメタン(140.84mg；0.17mmol；0.15eq.)との複合体で、7-ブロモ-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(440.00mg；1.15mmol；1.00eq.)、[8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(492.34mg；1.26mmol；1.10eq.)、炭酸ナトリウム(365.57mg；3.45mmol；3.00eq.)及び[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)を加えた。バイアルを密閉し、次に排気/N2-戻し充填(3×)した。EtOH(8.80ml；20.00V)と水(0.88ml；2.00V)をシリンジによって加え、そしてバイアルに再び排気/N2-戻し充填(3×)した。混合物を80℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。反応内容物をKP-NHシリカゲルのサンプレット（samplet）上で濃縮した。次に、サンプルを50gのKP-NHカラムに添加し、BiotageをHexanes中の50%から100%へのEtOAcで稼働した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、黄色の固形物として表題化合物を得た。LC/MS: 489 (M+H)。
【０２１０】
8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(ステップ2)。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、{8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(350.00mg；0.72mmol；1.00eq.)を、ジオキサン(2.69ml；10.75mmol；15.00eq.)中のメタノール、無水(5.25ml；15.00V)及び4.0Mの塩化水素で溶解した。金色の均一反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、Et2O(〜25mL)で希釈し、室温にて30分間撹拌した。次に、反応懸濁液を濾過し、そして固形物をEt2O(2x10mL)ですすいだ。固形物を高真空下で一晩乾燥させて、白色の固形物として308mg(86%)の表題化合物を得た。LCMS: 389 (M+H)。
【０２１１】
ステップ3  5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(ステップ3)：磁気撹拌子の入った反応バイアル内、8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (150.00 mg；0.30 mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(102.54 mg；0.60 mmol；2.00eq.)、DIPEA(262.40 μl；1.51 mmol；5.00eq.)、DCM(3.00 ml；20.00V)、及びDMF(0.75 ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(448.40 μl；0.75 mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(4mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×250mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；20分間にわたり25-75%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、冷凍し、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として132mg(81%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。
実施例15
【化３９】
2021535133.tif 000075
【０２１２】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。55mg(46%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。
実施例16
【化４０】
2021535133.tif 000076
【０２１３】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。56mg(46%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 8H)。
実施例17
【化４１】
2021535133.tif 000077
【０２１４】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(ステップ3)：磁気撹拌子の入った反応バイアル内、8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (150.00 mg；0.30 mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸(102.54 mg；0.60 mmol；2.00eq.)、DIPEA(262.40 μl；1.51 mmol；5.00eq.)、DCM(3.00 ml；20.00V)、及びDMF(0.75 ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(448.40 μl；0.75 mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(4mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×250mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；20分間にわたり25-75%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、冷凍し、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として33mg(20%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。
実施例18
【化４２】
2021535133.tif 000078
【０２１５】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(R)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。11mg(41%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。
実施例19
【化４３】
2021535133.tif 000079
【０２１６】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(S)-8-[2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。10mg(37%)の表題化合物を得た。LCMS: 541 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 9.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)。
スキーム10
【化４４】
2021535133.tif 000080
実施例20
【化４５】
2021535133.tif 000081
【０２１７】
7-ブロモ-2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ステップ1)。撹拌子を入れた250mLのRBF内に、4-ブロモ-ピリジン-2,3-ジアミン(5.000g；26.592mmol；1.00eq.)、1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(4.920g；29.251mmol；1.10eq.)及びポリリン酸(11.905ml)を加えた。フラスコを120℃にて一晩加熱した。50℃まで冷ました。反応物に砕氷を加え、そしてNaOH(47.862gの；1196.649mmol;45.00eq.)を分割して加えた。内容物を分液漏斗に注ぎ入れ、そして300mLのEtOAcを加えた。水層を2×300mLのEtOAcで抽出した。次に、合わせた有機層を、200mLの塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。固形物を高真空下で一晩乾燥させて、茶色の結晶固形物として3.80g(45%)の表題化合物を得た。LCMS: 320 (M+H)。
【０２１８】
{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ステップ2)。撹拌子を入れたマイクロ波バイアル内、ジクロロメタン(482.05mg；0.59mmol；0.15eq.)との複合体で、7-ブロモ-2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1.26g；3.94mmol；1.00eq.)、[2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.68g；4.33mmol；1.10eq.)、炭酸ナトリウム(1.25g；11.81mmol；3.00eq.)及び[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)を加えた。バイアルを密閉し、次に、排気/N2-戻し充填(3×)した。EtOH(12.60ml；10.00V)と水(1.26ml；1.00V)をシリンジによって加え、そしてバイアルに再び排気/N2-戻し充填(3×)した。混合物を80℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し；セライトプラグを通して濾過し；そしてKPNHシリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：5分間の50%のEA/Hexイソクラティック、次に、50mL/分にて20分間かけて100%のEAに上昇を使用した、50g KPNHカラム、によって精製した。生成物画分を合わせ、そして濃縮して、桃色の固形物として1.52g(75%)の表題化合物を得た。LCMS: 501 (M+H)。
【０２１９】
2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)(ステップ3)。磁気撹拌子を入れた丸底フラスコ内、{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.60g；3.20mmol；1.00eq.)をメタノール、無水物(8.00ml；5.00V)及びジエチルエーテル(15.98ml；31.96mmol；10.00eq.)中の2.0M塩化水素で溶解した。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、Et2O(100mL)で希釈し、1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして固形物をEt2O(2×25mL)で洗浄した。固形物を高真空下で乾燥させて、桃色の固形物として1.47g (90%)の表題化合物を得た。LCMS: 401 (M+H)。
【０２２０】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(ステップ4)。磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン(212.28mg；0.53mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(180.38mg；1.06mmol；2.00eq.)、DIPEA(0.28ml；1.59mmol；3.00eq.)、DCM(4.25ml；20.00V)、及びDMF(0.60 ml)の溶液を、2,4,6-トリプロピル[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(0.79ml；1.33mmol；2.50eq.)で処理した。乳白色の反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をDCM(75mL)と水(75mL)で希釈した。混合物を分液漏斗で振盪し、そして層を分離した。合わせた水層をDCM(1×25mL)で抽出し、そして合わせたDCM層を塩水(1×50mL)で洗浄し；乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；水溶液濃縮した。55gのKPNHカラムによるフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)によって精製し、そして生成物を、2分間にわたる100%のDCMイソクラティック、次に50mL/分の流量にて20分間にわたる10%のMeOH/DCMへの下降を使用して溶出した。生成物画分を高真空下で濃縮及び乾燥させて、淡黄色の固形物として50mg(17%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
実施例21
【化４６】
2021535133.tif 000082
【０２２１】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。17mg(39%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
実施例22
【化４７】
2021535133.tif 000083
【０２２２】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。16mg(36%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.06 (m, 4H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.82 (p, J = 10.3, 9.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 7H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
実施例23
【化４８】
2021535133.tif 000084
【０２２３】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)(364.00mg；0.71mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(240.07mg；1.43mmol；2.00eq.)、DIPEA(621.71μl；3.57mmol；5.00eq.)、DCM(7.28ml；20.00V)及びDMF(0.75ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.06ml；1.78mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(2mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 20分間にわたり30-80%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として110mg(28%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
実施例24
【化４９】
2021535133.tif 000085
【０２２４】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。36mg(36%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
実施例25
【化５０】
2021535133.tif 000086
【０２２５】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。32mg(32%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.81 (p, J = 11.5, 10.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.19 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
実施例26
【化５１】
2021535133.tif 000087
【０２２６】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた丸底フラスコ内、2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)( 330.00mg；0.65mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(870.59mg；5.18mmol；8.00eq.)、DIPEA(563.64μl；3.24mmol；5.00eq.)、DCM(25.00ml；75.76V)及びDMF(3.00ml；9.09V)の撹拌溶液を、5分間かけてシリンジによって滴下して2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(0.96ml；1.62mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し；シリンジフイルターを通して濾過し；そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×250mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 20分間にわたり30-80%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として225mg(63%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。
実施例27
【化５２】
2021535133.tif 000088
【０２２７】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。96mg(44%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。
実施例28
【化５３】
2021535133.tif 000089
【０２２８】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。100mg(46%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H)。
スキーム11
【化５４】
2021535133.tif 000090
実施例29
【化５５】
2021535133.tif 000091
【０２２９】
7-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ステップ1)：撹拌子を入れた50mLのRBFに、2,3-ジアミノ-4-ブロモピリジン(2850.00mg；15.16mmol；1.00eq.)、1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(3038.21mg；16.67mmol；1.10eq.)及びポリリン酸(13.59ml)の混合物を加えた。反応混合物を130℃にて一晩加熱した。透明な茶色の溶液を得るまで、撹拌しながら氷をバイアル内に加えた。溶液を、1000mLのフラスコに移し、そして水で500mLに希釈した。NaOH(27.2g；682.09mmol；45.00eq.)の固形物を加えて、反応混合物をpH8に中和した。水溶液の温度が50℃を超えないように、水酸化ナトリウムを分割して加えた。生成物をpH=7-8(リトマス紙)にて沈殿させた。沈殿物を、濾過によって回収し、H2O(3×50mL)で洗浄して、そして減圧下で乾燥させた。化合物をセライト上に添加し、Biotageクロマトグラフィー(100gのKP-NH；75mL/分；50-100%のEtOAc/hex 15col. vol.)によって精製した。異物が混じっていない生成物画分を濃縮し、一晩乾燥させて、黄褐色の固形物として2.67g(48%)の表題化合物を得た。LCMS: 334 (M+H)。
【０２３０】
{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ステップ2)：撹拌子を入れたマイクロ波バイアル内、ジクロロメタン(274.89mg；0.34mmol；0.15eq.)との複合体で、7-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(750.00mg；2.24mmol；1.00eq.)、[2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(956.09mg；2.47mmol；1.10eq.)、炭酸ナトリウム(713.53mg；6.73mmol；3.00eq.)及び[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)を加えた。バイアルを密閉し、次に、排気/N2-戻し充填(3×)した。EtOH(11.25ml；15.00V)と水(1.13ml；1.50V)をシリンジによって加え、そしてバイアルに再び排気/N2-戻し充填(3×)した。混合物を80℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。反応物をEA(15mL)で希釈し；セライトプラグを通して濾過し；そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：3分間の20%のEA/Hexイソクラティックを使用し、次に、100mL/分の流量にて10分間にわたり70%のEAに上げる、50g SiO2カラム、によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、桃色の固形フォームとして793mg(69%)の表題化合物を得た。LCMS: 515 (M+H)。
【０２３１】
2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(ステップ3)：磁気撹拌子を入れた丸底フラスコ内、{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(793.00mg；1.39mmol；1.00eq.)をメタノール、無水物(11.90ml；15.00V)中に溶解した。次に、ジエチルエーテル(6.93ml；13.87mmol；10.00eq.)中の2.0M塩化水素を撹拌溶液に加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物をEt2O(50mL)で希釈し、そして得られた白色の懸濁液を30分間撹拌した。固形物を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固形物として726mg(99.9%)の表題化合物を得た。LCMS: 415 (M+H)。
【０２３２】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド(ステップ4)：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (364.00mg；0.69mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボン酸(236.45mg；1.39mmol；2.00eq.)、DIPEA(605.07μl；3.47mmol；5.00eq.)、DCM(7.28ml；20.00V)、及びDMF(0.75ml)の溶液を、2,4,6-トリプロピル[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.03ml；1.74mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、水(1×25mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC：Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OHの改変移動相(A=水、B=ACN)；15分間にわたる30-80%Bのグラジエント、によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として275mg(70%)の表題化合物を得た。LCMS: 567 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。
実施例30
【化５６】
2021535133.tif 000092
【０２３３】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。105mg(40%)の表題化合物を得た。LCMS: 567 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。
実施例31
【化５７】
2021535133.tif 000093
【０２３４】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：ChiralPak AD H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。110mg(42%)の表題化合物を得た。LCMS: 567 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.57 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H)。
実施例32
【化５８】
2021535133.tif 000094
【０２３５】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)( 364.00mg；0.69mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(233.65mg；1.39mmol；2.00eq.)、DIPEA(605.07μl；3.47mmol；5.00eq.)、DCM(7.28ml；20.00V)及びDMF(0.75ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(1.03ml；1.74mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×25mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 15分間にわたり35-80%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として245mg(63%)の表題化合物を得た。LCMS: 565 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。
実施例33
【化５９】
2021535133.tif 000095
【０２３６】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。93mg(40%)の表題化合物を得た。LCMS: 565 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。
実施例34
【化６０】
2021535133.tif 000096
【０２３７】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。63mg(27%)の表題化合物を得た。LCMS: 565 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H)。
実施例35
【化６１】
2021535133.tif 000097
【０２３８】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)(300.00mg；0.57mmol；1.00eq.)を、EtOH(4.00mL)とTEA(399.05μl；2.86mmol；5.00eq.)の入った反応バイアルに加えた。次に、撹拌溶液に、EtOH(0.5mL)で溶解した3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(337.04mg；1.72mmol；3.00eq.)を加えた。反応物をN2雰囲気下に置き、次に、反応物を予熱した75℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：50mL/分の流量にて、5分間にわたりEA50-100%のEA/Hex、次に、100% EAイソクラティックを使用する55gのKPNHカラムによって精製した。生成物画分を、合わせ、濃縮し、そして高真空下に一晩置いて、オフホワイト色のフォーム固形物として179mg(55%)の表題化合物を得た。LCMS: 565 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。
実施例36
【化６２】
2021535133.tif 000098
【０２３９】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。60mg(35%)の表題化合物を得た。LCMS: 565 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。
スキーム12
【化６３】
2021535133.tif 000099
実施例37
【化６４】
2021535133.tif 000100
【０２４０】
7-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ステップ1)。撹拌子を入れた500mLのRBFに、4-ブロモ-ピリジン-2,3-ジアミン(35.00g；186.15mmol；1.00eq.)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(25.82g；204.76mmol；1.10eq.)及びポリリン酸(160.00ml)の混合物を加えた。反応混合物を130℃にて一晩加熱した。透明な茶色の溶液を得るまで、撹拌しながらバイアル内に氷を加えた。溶液を2Lフラスコに移し、次に、塩化アンモニウム(19914.21mg；372.29mmol；2.00eq.)とNaOH(335036.70mg；8376.55mmol；45.00eq.)を加えて、反応混合物をpH7に中和した。水溶液の温度が50℃を超えないように(時々氷塊を加えることによって冷やしながら)水酸化ナトリウムを分割して加えた。生成物がpH=7にて沈殿した。懸濁液を冷蔵庫内で4℃にて一晩冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、H2O(3×100mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、茶色の固形物として44.5g(82%)の表題化合物を得た。LCMS: 278 (M+H)。
【０２４１】
{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ステップ2)。撹拌子を入れたマイクロ波バイアル内、ジクロロメタン(96.90mg；0.12mmol；0.15eq.)との複合体で、7-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(275.00mg；0.79mmol；1.00eq.)、[8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(400.34mg；1.03mmol；1.30eq.)、炭酸ナトリウム(251.53mg；2.37mmol；3.00eq.)及び[1,1'-bis(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)を加えた。バイアルを密閉し、次に排気/N2-戻し充填(3×)した。EtOH(5.50ml；20.00V)と水(0.55ml；2.00V)をシリンジによって加え、そしてバイアルに再び排気/N2-戻し充填(3×)した。混合物を80℃の加熱ブロック内で一晩撹拌した。反応物を、(DCM(10mL)で希釈し；セライトプラグを通して濾過し；そしてKPNHシリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)：5分間にわたる50-100%のEA/Hexと、それに続く0-10%のMeOH/EAの上昇を使用した28gのKPNHカラムを稼働して生成物を溶出する、によって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、高真空下に一晩置いて、黄色の固形物として330mg(91%)の表題化合物を得た。LCMS: 461 (M+H)。
【０２４２】
8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(ステップ3)。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(330.00mg；0.72mmol；1.00eq.)を、メタノール、無水(5.00ml；123.43mmol；15.15V)で溶解した。次に、ジオキサン(5.00ml；10.00mmol；13.96eq.)中の4.0Mの塩化水素を、撹拌溶液に加えた。反応物を室温にて30分間撹拌した。反応物を暗黄色の固形物まで濃縮し、そして高真空下に一晩置いた。LCMS: 361 (M+H)。
【０２４３】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド(ステップ4)。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (169.13mg；0.36mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(122.52mg；0.72mmol；2.00eq.)、DIPEA(313.53μl；1.80mmol；5.00eq.)、DCM(3.38ml；20.00V)、及びDMF(0.96ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.54ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH9)を室温にて90分間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；15分間にわたり20-80%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として140mg(76%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。
実施例38
【化６５】
2021535133.tif 000101
【０２４４】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (169.13mg；0.36mmol；1.00eq.)、3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸(122.52mg；0.72mmol；2.00eq.)、DIPEA(313.53μl；1.80mmol；5.00eq.)、DCM(3.38ml；20.00V)、及びDMF(0.96ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.54ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH9)を室温にて90分間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；15分間にわたり20mg-80%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として100(54%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。
実施例39
【化６６】
2021535133.tif 000102
【０２４５】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (168.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(122.22mg；0.72mmol；2.00eq.)、DCM(3.36ml；20.00V)、DMF(0.96ml)及びDIPEA(625.51μl；3.59mmol；10.00eq.)を加えた。〜10分後に、固形物は完全には溶解せず、追加のDMF(3mL)を加えた。次に、懸濁液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.53ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH10)を室温にて90分間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250)；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；18分間にわたり30-80%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として110mg(59%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。
実施例40
【化６７】
2021535133.tif 000103
【０２４６】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)( 168.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(120.77mg；0.72mmol；2.00eq.)、DIPEA(625.51μl；3.59mmol；10.00eq.)、及びDMF(4.00ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(0.53ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH10)を室温にて1時間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 18分間にわたり30-80%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として96mg(51%)の表題化合物を得た。LCMS: 509 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。
実施例41
【化６８】
2021535133.tif 000104
【０２４７】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)( 168.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸(120.06mg；0.72mmol；2.00eq.)、DIPEA(625.51μl；3.59mmol；10.00eq.)、及びDMF(4.00ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(0.53ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH10)を室温にて1時間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 18分間にわたり30-80%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として145mg(80%)の表題化合物を得た。LCMS: 508 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。
実施例42
【化６９】
2021535133.tif 000105
【０２４８】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3) (168.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸(122.22mg；0.72mmol；2.00eq.)、DIPEA(625.51μl；3.59mmol；10.00eq.)、及びDMF(0.96ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(0.53ml；0.90mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物(pH10)を室温にて1時間撹拌した。反応物を、DCM(25mL)で希釈し、そして水(1×20mL)と塩水(1×20mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)；濾過し；そして濃縮した。DMSO(3mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250)；30×150mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；18分間にわたり30-80%Bのグラジエント)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥した。白色の固形物として130mg(70%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 1H)。
実施例43
【化７０】
2021535133.tif 000106
【０２４９】
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。磁気撹拌子の入った反応バイアル内、2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)(190.00mg；0.41mmol；1.00eq.)を加え、それに続いて、DMF(4.00ml；51.88mmol；21.05V)及びエチル-ジイソプロピル-アミン(403.77μl；2.44mmol；6.00eq.)を加えた。次に、撹拌溶液に、ジ-イミダゾール-1-イルメタノン(98.78mg；0.61mmol；1.50eq.)を加えた。室温にて2時間撹拌した後に、3-tert-ブトキシ-アゼチジン・ヒドロクロリド(80.74mg；0.49mmol；1.20eq.)を加え、そして反応物を一晩撹拌した。反応物を、ある程度濃縮し、次に、prep-HPLC(Interchim P4250)；30×150mm C-18カラム；0.1%のギ酸改変移動相(A=水、B=ACN)；60mL/分にて20分間にわたるグラジエント20-75%のB、によってすぐに精製した。生成物画分を、合わせ、そして一晩凍結乾燥させて、白色の固形物として142mg(67%)の表題化合物を得た。LCMS: 514 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 11.6, 6.6, 5.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.3, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (q, J = 11.7, 9.2 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.26 (m, 1H), 1.15 (s, 9H)。
実施例44
【化７１】
2021535133.tif 000107
【０２５０】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。28mg(30%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。
実施例45
【化７２】
2021535133.tif 000108
【０２５１】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。29mg(31%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 4H), 1.40 (s, 9H)。
実施例46
【化７３】
2021535133.tif 000109
【０２５２】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。36mg(27%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。
実施例47
【化７４】
2021535133.tif 000110
【０２５３】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-8-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b]オキセピン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。33mg(25%)の表題化合物を得た。LCMS: 513 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。
実施例48
【化７５】
2021535133.tif 000111
【０２５４】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。36mg(30%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
実施例49
【化７６】
2021535133.tif 000112
【０２５５】
5-tert-ブチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。42mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
実施例50
【化７７】
2021535133.tif 000113
【０２５６】
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。44mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS: 514 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 74.9 Hz, 3H), 7.38 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 16.4, 7.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.0, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H)。
実施例51
【化７８】
2021535133.tif 000114
【０２５７】
3-tert-ブトキシ-アゼチジン-1-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。44mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS: 514 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 74.9 Hz, 3H), 7.38 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 16.4, 7.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 17.0, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H)。
実施例52
【化７９】
2021535133.tif 000115
【０２５８】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。41mg(40%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。
実施例53
【化８０】
2021535133.tif 000116
【０２５９】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。39mg(38%)の表題化合物を得た。LCMS: 511 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。
実施例54
【化８１】
2021535133.tif 000117
【０２６０】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。38mg(41%)の表題化合物を得た。LCMS: 509 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。
実施例55
【化８２】
2021535133.tif 000118
【０２６１】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。31mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS: 509 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 2H)。
実施例56
【化８３】
2021535133.tif 000119
【０２６２】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。59mg(43%)の表題化合物を得た。LCMS: 508 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。
実施例57
【化８４】
2021535133.tif 000120
【０２６３】
5-(1-メチル-シクロプロピル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。59mg(43%)の表題化合物を得た。LCMS: 508 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 20.6, 10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。
実施例58
【化８５】
2021535133.tif 000121
【０２６４】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド：磁気撹拌子を入れた反応バイアル内、2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イルアミン・ヒドロクロリド(3)( 160.00mg；0.31mmol；1.00eq.)、5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸(106.79mg；0.63mmol；2.00eq.)、DIPEA(273.28μl；1.57mmol；5.00eq.)、DCM(3.20ml；20.00V)及びDMF(0.50ml)の撹拌溶液を、2,4,6-トリプロピル-[1,3,5,2,4,6]トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド(466.98μl；0.78mmol；2.50eq.)で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、DCM(50mL)で希釈し、そして水(1×50mL)と塩水(1×25mL)で洗浄した。次に、有機層を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し；そして濃縮した。DMSO(2mL)で溶解し、そしてPrep-HPLC(Interchim P4250)；30×250mm C-18カラム；0.1%のNH4OH改変移動相(A=水、B=ACN)；グラジエント 20分間にわたり35-65%のB)によって精製した。生成物画分を合わせ、そして一晩凍結乾燥して、白色の固形物として149mg(86%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。
実施例59
【化８６】
2021535133.tif 000122
【０２６５】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。30mg(37%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。
実施例60
【化８７】
2021535133.tif 000123
【０２６６】
3-(1-メチル-シクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。28mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS: 551 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.25 (dt, J = 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。
実施例61
【化８８】
2021535133.tif 000124
【０２６７】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。48mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。
実施例62
【化８９】
2021535133.tif 000125
【０２６８】
5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボン酸{(S)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。50mg(36%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 3.1 Hz, 16H), 1.38 (s, 1H)。
実施例63
【化９０】
2021535133.tif 000126
【０２６９】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。22mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.00 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
実施例64
【化９１】
2021535133.tif 000127
【０２７０】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。21mg(32%)の表題化合物を得た。LCMS: 553 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.00 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H)。
実施例65
【化９２】
2021535133.tif 000128
【０２７１】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(R)-2-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。6mg(27%)の表題化合物を得た。LCMS: 539 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例66
【化９３】
2021535133.tif 000129
【０２７２】
3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸{(S)-2-[2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル}-アミド。ChiralPak AD-H21×250mm及びCO2中の30%の2-プロパノール+0.5%のDMEAの移動相を使用するキラルSFCによって表題化合物を得た。6mg(27%)の表題化合物を得た。LCMS: 539 (m+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 9.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２７３】
例示表1のIAP縮合類似体に関する方法
方法A：
【化９４】
2021535133.tif 000130
方法B：
【化９５】
2021535133.tif 000131
方法C：
【化９６】
2021535133.tif 000132
方法D
【化９７】
2021535133.tif 000133
【０２７４】
実施例の表1
【表３−１】
2021535133.tif 000134
【表３−２】
2021535133.tif 000135
【表３−３】
2021535133.tif 000136
【表３−４】
2021535133.tif 000137
【表３−５】
2021535133.tif 000138
【表３−６】
2021535133.tif 000139
【表３−７】
2021535133.tif 000140
【表３−８】
2021535133.tif 000141
【表３−９】
2021535133.tif 000142
【表３−１０】
2021535133.tif 000143
【表３−１１】
2021535133.tif 000144
【表３−１２】
2021535133.tif 000145
【表３−１３】
2021535133.tif 000146
【表３−１４】
2021535133.tif 000147
【表３−１５】
2021535133.tif 000148
【表３−１６】
2021535133.tif 000149
【表３−１７】
2021535133.tif 000150
【表３−１８】
2021535133.tif 000151
【表３−１９】
2021535133.tif 000152
【表３−２０】
2021535133.tif 000153
【表３−２１】
2021535133.tif 000154
【表３−２２】
2021535133.tif 000155
【表３−２３】
2021535133.tif 000156
【表３−２４】
2021535133.tif 000157
【表３−２５】
2021535133.tif 000158
【表３−２６】
2021535133.tif 000159
【表３−２７】
2021535133.tif 000160
【表３−２８】
2021535133.tif 000161
【表３−２９】
2021535133.tif 000162
【表３−３０】
2021535133.tif 000163
【表３−３１】
2021535133.tif 000164
【表３−３２】
2021535133.tif 000165
【表３−３３】
2021535133.tif 000166
【表３−３４】
2021535133.tif 000167
【表３−３５】
2021535133.tif 000168
【表３−３６】
2021535133.tif 000169
【表３−３７】
2021535133.tif 000170
【表３−３８】
2021535133.tif 000171
【表３−３９】
2021535133.tif 000172
【表３−４０】
2021535133.tif 000173
【表３−４１】
2021535133.tif 000174
【表３−４２】
2021535133.tif 000175
【表３−４３】
2021535133.tif 000176
【表３−４４】
2021535133.tif 000177
【表３−４５】
2021535133.tif 000178
【表３−４６】
2021535133.tif 000179
【表３−４７】
2021535133.tif 000180
【表３−４８】
2021535133.tif 000181
【表３−４９】
2021535133.tif 000182
【表３−５０】
2021535133.tif 000183
【表３−５１】
2021535133.tif 000184
【表３−５２】
2021535133.tif 000185
【表３−５３】
2021535133.tif 000186
【表３−５４】
2021535133.tif 000187
【表３−５５】
2021535133.tif 000188
【表３−５６】
2021535133.tif 000189
【表３−５７】
2021535133.tif 000190
【表３−５８】
2021535133.tif 000191
【表３−５９】
2021535133.tif 000192
【表３−６０】
2021535133.tif 000193
【表３−６１】
2021535133.tif 000194
【表３−６２】
2021535133.tif 000195
【表３−６３】
2021535133.tif 000196
【表３−６４】
2021535133.tif 000197
【表３−６５】
2021535133.tif 000198
【表３−６６】
2021535133.tif 000199
【表３−６７】
2021535133.tif 000200
【表３−６８】
2021535133.tif 000201
【表３−６９】
2021535133.tif 000202
【表３−７０】
2021535133.tif 000203
【表３−７１】
2021535133.tif 000204
【表３−７２】
2021535133.tif 000205
【表３−７３】
2021535133.tif 000206
【表３−７４】
2021535133.tif 000207
【表３−７５】
2021535133.tif 000208
【表３−７６】
2021535133.tif 000209
【表３−７７】
2021535133.tif 000210
【表３−７８】
2021535133.tif 000211
【表３−７９】
2021535133.tif 000212
【表３−８０】
2021535133.tif 000213
【表３−８１】
2021535133.tif 000214
【表３−８２】
2021535133.tif 000215
【表３−８３】
2021535133.tif 000216
【表３−８４】
2021535133.tif 000217
【表３−８５】
2021535133.tif 000218
【表３−８６】
2021535133.tif 000219
【表３−８７】
2021535133.tif 000220
【表３−８８】
2021535133.tif 000221
【表３−８９】
2021535133.tif 000222
【表３−９０】
2021535133.tif 000223
【表３−９１】
2021535133.tif 000224
【表３−９２】
2021535133.tif 000225
【表３−９３】
2021535133.tif 000226
【表３−９４】
2021535133.tif 000227
【表３−９５】
2021535133.tif 000228
【表３−９６】
2021535133.tif 000229
【表３−９７】
2021535133.tif 000230
【表３−９８】
2021535133.tif 000231
【表３−９９】
2021535133.tif 000232
【表３−１００】
2021535133.tif 000233
【表３−１０１】
2021535133.tif 000234
【表３−１０２】
2021535133.tif 000235
【表３−１０３】
2021535133.tif 000236
【表３−１０４】
2021535133.tif 000237
【表３−１０５】
2021535133.tif 000238
【表３−１０６】
2021535133.tif 000239
【表３−１０７】
2021535133.tif 000240
【表３−１０８】
2021535133.tif 000241
【表３−１０９】
2021535133.tif 000242
【表３−１１０】
2021535133.tif 000243
【表３−１１１】
2021535133.tif 000244
【表３−１１２】
2021535133.tif 000245
【表３−１１３】
2021535133.tif 000246
【表３−１１４】
2021535133.tif 000247
【表３−１１５】
2021535133.tif 000248
【表３−１１６】
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【表３−１１７】
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【表３−１１８】
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【表３−１１９】
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【表３−１２０】
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【表３−１２１】
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【表３−１２２】
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【表３−１２３】
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【表３−１２４】
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【０２７５】
アッセイ1：BTK IC50酵素アッセイ
BTK酵素に対する化合物の固有力価を測定するために使用したマイクロ流体オフチップ移動度シフトキナーゼアッセイを以下に記載した。本発明の実施形態で記載した化合物を、このプロトコルを使用してアッセイし、そのアッセイからのデータを表2内の「経時的BTK酵素アッセイIC50」と表示した列に記録した。CarnaBio USA, Inc., Natick, MAからの全長ヒトBTK (08-080)の2.5Xストック、1.6X ATP及び適切なkinKDRペプチド基質(FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2)を、25 mM MgCl2, 0.015% Brij-35 (30%), 100 mM HEPES, pH 7.5及び10 mM DTTからなるキナーゼ反応バッファー中で調製した。5 uLの酵素バッファー及び7.5 uLのATP/kinKDRペプチド基質ミックスをMatrix (#115304) 384-ウェル無菌ポリプロピレンプレート(Thermo Fisher Scientific,15 Hudson, NH)に、100% DMSO中で調製した段階希釈化合物 125 nLとともに添加し、そして27℃で90分間インキュベートした。インキュベーション時間の後に、100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35 (30%), 0.277%コーティング試薬#3 (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), 5% DMSOからなる60 uLストップバッファーを添加することにより反応を停止した。停止反応をCaliper Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA)のLabChip 3000プレートリーダーにて-2 PSI, -3000 V/-700 Vでモニターし、そして基質とペプチドホスホリル化から生じる生成物との間の電荷/質量差をオフチップ移動度シフトアッセイ測定することにより活性を測定した。IC50及び効力を、log［阻害剤］vs. % 活性をGeneData Screener (Basel, Switzerland)においてプロットすることにより決定した。
【０２７６】
アッセイ2：PBMC IC50細胞アッセイ
Btkは抗-IgM刺激後にB細胞抗体受容体(BCR)のシグナル伝達を媒介するのに重要である。この原理に基づいて、機能細胞系アッセイは新鮮に分離したヒト末梢血単核球(PBMC)中で、下流BCRシグナル伝達イベントである、CD69の抗-IgM-誘導発現を阻害する際の化合物の効力を決定するように確立された。このアッセイにおいて、2.5x 105個の細胞を含む90 μl PBMC懸濁液を、様々な濃度の10 μl試験化合物で1時間予備処理し、その後、5 μlの420 μg/ml affiniPure F(ab´)2断片ヤギ抗ヒトIgM Fc断片/ウェル(Dianova, Cat.No.: 109-006-129)とともに一晩インキュベートした(約16〜18時間)。インキュベーションの後に、細胞を洗浄し、そしてAPC ラベル化マウス抗-ヒトCD69 (BD Biosciences; クローン: FN50)、PerCP-Cy5.5ラベル化マウス抗ヒトCD19 (BD Biosciences; クローン: SJ25C1)及びFITC-ラベル化マウス抗-ヒトCD3 (BD Biosciences; clone: HIT3a)で免疫染色し、そしてCD19 陽性細胞(B細胞)上のCD69発現のフローサイトメトリー解析のために固定化させた。C CD69を発現するD19陽性細胞のパーセンテージを試験化合物の濃度に対してプロットし、濃度応答曲線を得た。そしてアッセイにおける試験化合物の効力の測定値としてのIC50値を計算した。
【０２７７】
アッセイ3：経時的ヒト全血IC50アッセイ
本発明の実施形態で記載した化合物を、ヒト全血アッセイを使用してアッセイした。そのアッセイからのデータを、以下の「経時的ヒト全血BTK酵素アッセイIC50」と表示した列に記録した。
実施例191
生物学的データ
【０２７８】
アッセイ1：Btk酵素のIC50アッセイ
【０２７９】
アッセイ2：Btk PBMC IC50アッセイ
【０２８０】
アッセイ3：ヒト全血IC50アッセイ
【０２８１】
結果を以下の表に示した。
A：IC50 < 1nm
B：IC50 = 1nM〜10 nM
C：IC50 = 10nM〜100nM
D：IC50 > 100nM
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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実施例192. 医薬製剤
【０２８２】
(A) 注射バイアル: 本発明に係る活性成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの３ｌの二回蒸留した水中の溶液を、２N塩酸を用いてpH 6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌状態で凍結乾燥し、そして無菌条件下でシールする。各注射バイアルは5 mgの活性成分を含む。
【０２８３】
(B) 座薬: 本発明に係る活性成分20 gを大豆レシチン100 g及びココアバター1400 gとともに融解した混合物をモールド中に注ぎ、そして冷却させる。各座薬は活性成分20 mgを含む。
【０２８４】
(C) 溶液: 二回蒸留した水940 ml中で、本発明に係る活性成分1g、NaH2PO4・2 H2O、9.38g、Na2HPO4・12 H2O、28.48g及びベンズアルコニウムクロリド、0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、そして溶液を1 lとし、そして放射線照射により無菌化する。この溶液は点眼薬の形態で使用されうる。
【０２８５】
(D) 軟膏: 本発明に係る活性成分500 mgをワセリン99.5 gと無菌条件で混合する。
【０２８６】
(E) 錠剤: 本発明に係る活性成分1 kg、ラクトース4 kg、ポテトデンプン1.2 kg、タルク0.2 kg及びステアリン酸マグネシウム0.1 kgの混合物をプレスして各錠剤が活性成分10 mgを含むように従来の様式で錠剤を提供する。
【０２８７】
(F) コーティング錠: 錠剤を例Eに類似的にプレスし、そして次いで、スクロース、ポテトデンプン、タルク、トラガンス及び染料のコーティングにより従来の様式でコーティングする。
【０２８８】
(G) カプセル剤: 各カプセルが活性成分20 mgを含むようにして、従来の様式で、本発明に係る活性成分2 kgを硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０２８９】
(H) アンプル: 二回蒸留した水60 l中の本発明に係る活性成分1 kgの溶液を無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌条件下にシールする。各アンプルは活性成分10 mgを含む。
【０２９０】
(I) 吸入スプレイ: 本発明に係る活性成分14 gを等張性NaCl、10 1中に溶解し、そして溶液を、ポンプ機構を含む市販スプレイ容器中に移す。溶液を口又は鼻の中にスプレイすることができる。1回スプレイショット(約0.1 ml)は約0.14 mgの用量に対応する。
【０２９１】
いくつかの本発明の実施形態を本明細書中に記載してきたが、基本的な実施例は本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更されうることが明らかである。それゆえ、本発明の範囲は実施例により示された特定の実施形態によるのではなく、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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