(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物、並びにこれがＪＡＫキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ：ヤーヌスキナーゼ）機能に関する適応症を予防及び／又は治療する薬剤中の用途と、これを使って調製したＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する医薬組成物を開示する。本発明は、選択性のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、ＪＡＫキナーゼに作用することにより、免疫及び炎症反応等にある程度の薬物治療作用がある。  2021526557.tif 000030
2021526557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物であって、
【化１】
2021526557.tif 000020
Ｒ１は、
【化２】
2021526557.tif 000021
であり、Ｒ２は
【化３】
2021526557.tif 000022
であり、
そのうち、Ｒ３は
【化４】
2021526557.tif 000023
ＳＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ７）２  もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２
であり、Ｒ７はＨもしくはC1-4アルキル基であり、
Ｙは、無置換もしくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種または複数種で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ２−１３ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ３−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、無置換もしくはハロゲン化炭化水素基、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル基、ピリジル基又はピリミジン基であり、
Ｒ４、Ｒ５は、独立してＨ、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれるものであり、
前記一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物において、非交換性の水素が無置換もしくは一部または全体が重水素によって置換されている、ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項２】
Ｒ２は
【化５】
2021526557.tif 000024
であることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項３】
Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＣ（＝Ｏ）であり、及び／又は、Ｙはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基であり、或いは、Ｙは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐６アルキル基、Ｃ２‐６アルケニル基、Ｃ２‐６アルキニル基、Ｃ１‐６ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種又は複数種に置換された６員ヘテロアリール基である、ことを特徴とする、請求項１または２に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。  
【請求項４】
前記６員ヘテロアリール基は窒素原子を一つ含み、前記６員ヘテロアリール基上のＸに接続されている炭素原子と、前記６員ヘテロアリール基上の前記窒素原子の位置関係はメタ−またはパラ−である、ことを特徴とする、請求項３に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項５】
Ｒ６は、無置換もしくはハロゲン化の直鎖炭化水素基、シクロアルキル基、又は少なくとも１つの二重結合を有する直鎖炭化水素基或いは分岐炭化水素基であり、Ｒ６の炭素数は１〜２０である、ことを特徴とする、請求項１に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項６】
Ｒ６が無置換もしくはハロゲン化のＣ１‐６アルキル基であることを特徴とする、請求項５に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項７】
Ｒ２は
【化６】
2021526557.tif 000025
であり、そのうち、Ｒ８が存在しないか、又は
【化７】
2021526557.tif 000026
であり、Ｒ９は
【化８】
2021526557.tif 000027
であり、Ｒ１０はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ１１はフッ素、塩素、臭素、ハロゲン化Ｃ１‐６アルキル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されたピリジル基であり、且つピリジル基上のカルボニル基の炭素原子と接続している原子とピリジル基上の窒素原子との位置関係はパラ−であることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【請求項８】
前記ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、下記構造式で表される化合物の一種であることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【化９】
2021526557.tif 000028
【化１０】
2021526557.tif 000029
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する薬剤中の用途。
【請求項１０】
前記ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症は、強直性脊椎炎自己免疫疾患、クローン病炎症性疾患、真性赤血球増加症、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、本態性血小板増加症、骨髄線維症及び癌を含むことを特徴とする請求項９に記載の用途。
【請求項１１】
ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体、そのＪＡＫキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ：ヤーヌスキナーゼ）機能に関する適応症を予防及び／又は治療する薬剤中の用途と医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは、細胞の分化、増殖及び活性化に影響を及ぼし、かつ炎症誘発性反応及び抗炎症反応を調節可能である。多種のサイトカインのシグナル伝達は、プロテインチロシンキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼファミリー（ＪＡＫ）とシグナルの伝達、転写活性化因子（ＳＴＡＴ）と、を含む。ＪＡＫキナーゼは、細胞内非受容体チロシンキナーゼであり、サイトカインへの媒介ができ、免疫応答に関与する細胞増殖及び機能に一定の調節作用がある。ＪＡＫキナーゼファミリーはまとめて４つのメンバを有し、それぞれＪＡＫキナーゼ１、ＪＡＫキナーゼ２、ＪＡＫキナーゼ３、チロシンキナーゼ２である。通常、サイトカインは、サイトカイン受容体と結合することにより、ＪＡＫキナーゼを活性化し、ＪＡＫキナーゼ活性化後にＳＴＡＴｓを活性化し、活性化したＳＴＡＴｓが細胞核に入り込んで遺伝子発現を制御する。ＪＡＫｓ‐ＳＴＡＴｓファミリーは、サイトカイン受容体媒介の主なシグナル伝達経路として他のシグナル伝達経路と互いに影響する可能性があり、複種の免疫や造血細胞の発育、分化、成熟、死、機能発現の過程に参加し、体の免疫、炎症反応の調節中に極めて重要な役割を果たしている。
【０００３】
ＪＡＫｓ−ＳＴＡＴｓ経路の異常活性化は、多種の疾患と密接する。癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激等の減少により発生し得る。従って、ＪＡＫキナーゼ阻害剤は、強直性脊椎炎自己免疫疾患、クローン病炎症性疾患、真性赤血球増加症、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、本態性血小板増加症、骨髄線維症及び癌などの疾患の治療に用いられる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、好ましい選択性のＪＡＫキナーゼ阻害剤である新規なピラゾロピリミジン誘導体を提供することにある。
【０００５】
また、本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する薬剤中の用途も提供する。
【０００６】
また、本発明は、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する医薬組成物をさらに提供する。
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明は、下記の技術案を採用する。
一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物であって、
【化１】
2021526557.tif 000003
そのうち、
Ｒ１は、
【化２】
2021526557.tif 000004
であり、Ｒ２は
【化３】
2021526557.tif 000005
であり、
そのうち、Ｒ３は
【化４】
2021526557.tif 000006
ＳＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ７）２  もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２であり、Ｒ７はＨもしくはC1-4アルキル基であり、
Ｙは、無置換もしくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基およびＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種または複数種で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ２−１３ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ３−１４ヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、無置換もしくはハロゲン化炭化水素基、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル基、ピリジル基又はピリミジン基であり、
Ｒ４、Ｒ５は、独立してＨ、フッ素、塩素もしくは臭素から選ばれるものであり、
前記一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物において、非交換性の水素が無置換もしくは一部または全体が重水素によって置換されている、ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物。
【０００８】
本発明のいくつかの好ましい態様によれば、Ｒ２は
【化５】
2021526557.tif 000007
である。
【０００９】
本発明のいくつかの好ましい態様によれば、Ｘは、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＣ（＝Ｏ）である。
【００１０】
本発明のいくつかの好ましい態様によれば、Ｙはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基であり、或いは、Ｙは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ１‐６アルキル基、Ｃ２‐６アルケニル基、Ｃ２‐６アルキニル基、Ｃ１‐６ハロゲン化アルキル基から選ばれる一種又は複数種に置換された６員ヘテロアリール基であるそのうち、Ｃ１‐６アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基
、シクロプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基等であってもよい、Ｃ２‐６アルケニル基は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等であってもよいよい、Ｃ２‐６アルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、１‐ブチニル基、１‐ペンチニル基、２‐ペンチニル基、１‐ヘキシニル基、２‐ヘキシニル基等であってもよい、Ｃ１‐６ハロゲン化アルキル基は、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１つまたは複数で置換されたメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピ
ル基、シクロプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基等であってもよい、６員ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる１つまたは複数で置換されたフェニル基であってもよい。
【００１１】
本発明のいくつかの好ましい態様によれば、前記６員ヘテロアリール基は窒素原子を一つ含み、前記６員ヘテロアリール基上のＸに接続されている炭素原子と、前記６員ヘテロアリール基上の前記窒素原子の位置関係はメタ−またはパラ−である。そのうち、６員ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれる１つまたは複数で置換されたフェニル基であってもよい。
【００１２】
本発明のいくつかの好ましい態様によれば、Ｒ６は、無置換もしくはハロゲン化の直鎖炭化水素基、シクロアルキル基、又は少なくとも１つの二重結合を有する直鎖炭化水素基或いは分岐炭化水素基であり、Ｒ６の炭素数は１〜２０である。そのうち、直鎖炭化水素基は直鎖のアルキル基、直鎖のアルケニル基と直鎖のアルキニル基を含んでよい、直鎖のアルキル基はメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等であってもよい、直鎖のアルケニル基としては、ビニル基、ｎ-プロペニル基
、ｎ-ブテニル基、ｎ-ペンテニル基、ｎ-ヘキセニル基等であってもよい、直鎖のアルキ
ニル基は、エチニル基、ｎ-プロピニル基、ｎ−ブチニル基、ｎ−ペンチニル基、ｎ−ヘ
キシニル基等であってもよい、分岐の炭化水素基は、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等であってもよい、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等であってもよい。
【００１３】
本発明のいくつかのさらに好ましい態様によれば、Ｒ６は、無置換もしくはハロゲン化Ｃ１‐６アルキル基である。ここで、Ｃ１‐６アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ-
プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ-ブチル基等であってもよい。
【００１４】
本発明のいくつかの好ましいまたは具体的な態様によれば、Ｒ２は
【化６】
2021526557.tif 000008
であり、そのうち、Ｒ８が存在しないか、又は
【化７】
2021526557.tif 000009
であり、Ｒ９は
【化８】
2021526557.tif 000010
であり、Ｒ１０はメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ１１はフッ素、塩素、臭素、ハロゲン化Ｃ１‐６アルキル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されたピリジル基であり、且つピリジル基上のカルボニル基の炭素原子と接続している原子とピリジル基上の窒素原子との位置関係はパラ−である。ここで、Ｃ１‐６アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基
、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基等であってもよい。
【００１５】
本発明の一つ具体的な形態によれば、Ｒ８が存在しない場合、Ｒ９は
【化９】
2021526557.tif 000011
である。本発明他の一つ具体的な形態によれば、Ｒ８が
【化１０】
2021526557.tif 000012
である場合、Ｒ９は
【化１１】
2021526557.tif 000013
である。
【００１６】
本発明のいくつかの好ましい且つ具体的な態様によれば、前記ピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、下記構造式で表される化合物の一種である。
【００１７】
【化１２】
2021526557.tif 000014
【００１８】
【化１３】
2021526557.tif 000015
【００１９】
本発明によれば、前記ピラゾロピリミジン誘導体の化合物が、単一の化合物形態のみならず、構造が一般式（Ｉ）の要求を満たしている化合物を多種含む混合物形態、及び、ラセミ体、鏡像異性体、非鏡像異性体などの同一化合物の異なる異性体の形態も含む。前記
薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、3-アミノプロピオニトリルフマル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、没食子酸塩、クエン酸塩等を含むがこれらに限定されない。前記「一般式（Ｉ）の化合物を有するプロドラッグ」とは、適当な方法を採用して適用した後、被験者体内で代謝又は化学反応して構造式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物またはその塩に変換可能の物質である。
【００２０】
化学分野で公知の類似の方法による合成経路により本発明のピラゾロピリミジン誘導体を調製しもよい、特に、本明細書に含まれる記載に基づいて本発明の化合物を合成してもよい。試薬は、通常、市場から入手されるもの、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に調製されるものである。
【００２１】
また、本発明は、上記一般式（１）に表されるピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物が、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する薬剤中の用途を別の技術案として提出する。
【００２２】
本発明のいくつかの具体的な態様によれば、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症は、強直性脊椎炎自己免疫疾患、クローン病炎症性疾患、真性赤血球増加症、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、本態性血小板増加症、骨髄線維症及び癌などの疾患を含む。
【００２３】
また、本発明は、ＪＡＫキナーゼ機能に関する適応症を予防及び／又は治療する医薬組成物であって、上述した前記一般式（Ｉ）で表される構造を有するピラゾロピリミジン誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、又は、任意形態の代謝による代謝産物を含む医薬組成物を別の技術案として提出する。
【００２４】
上記技術案の実施により、本発明は、従来技術と比べると次のような利点を有する。
本発明が提供する化合物は、新規なピラゾロピリミジン誘導体であり、好ましい選択的ＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、ＪＡＫキナーゼに作用することにより、免疫及び炎症反応等にある程度の薬物治療作用がある。
【００２５】
用語の定義
別途の定義がない限り、本文に使用される全ての技術と科学の用語は、本発明が属する分野の一般当業者が通常に理解されるものと同義である。
【００２６】
「異性体」という用語は、分子中の原子の空間的な配列方式の違いによる生じる異性体を意味する。シス／トランス異性体、鏡像異性体と、配座異性体とを含む。全ての立体異性体が本発明の範囲に属する。本発明の化合物は、単独な立体異性体でもよいしその他の異性体の混合、例えばラセミ体、あるいは、他の全ての立体異性体の混合であってもよい。
【００２７】
「塩」という用語は、本発明の化合物と酸と形成するの薬学的に許容可能な塩を意味し、前記酸は、有機酸もしくは無機酸であってもよい、具体的には、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸また
はその類似体から選択される。
【００２８】
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位して固体又は液状の配位性化合物を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、水と配位する溶媒和物の特殊な形態である。本発明の範囲内、溶媒和物は、水和物であることが好ましい。
【００２９】
「結晶」という用語は、本発明に記載の化合物が形成する各種の固体形態を意味し、結晶型、アモルファスを含む。
【００３０】
「炭化水素基」とは、直鎖、分岐又は環状の飽和又は不飽和で主に炭素および水素からなる置換基を意味する。好ましくは、炭素数が１〜２０であり、より好ましくは、炭素数が１〜１２である。なお、「アルキル基」とう用語は、直鎖、分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピ
ル基、シクロプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、シクロブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２-メチルブチル基、２，３-ジメチルブチル基、１６−アルキル基、１８−アルキル基を含む。「Ｃ１−２０アルキル基」という用語は、炭素数１〜２０の直鎖、分岐の飽和炭化水素基を意味する。置換アルキル基とは、置換基で置換されたアルキル基である。アルキル基が置換されている場合、置換基は、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよいが、置換基は、一置換でも多置換でもよい。置換基は独立してアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、重水素、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、複素環式アルコキシ基、シクロアルキルチオ基、オキソから選択され、名前を付けるとき、置換基は通常、アルキル基の前に配置される。
【００３１】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和及び／または一部不飽和の単環又は多環式のシクロ炭化水素基を意味する。単環は、３〜１０個の炭素原子を含んでいてもよい。単環式シクロアルカン基の制限なしの例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基等を含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合環およびブリッジ環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、無置換基および置換基を含む。置換基は、１又は複数の置換基から選ばれるものであり、独立してアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシル基、エステル基、アミノ基、アミド基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれるがこがこれらの基に限定されない。
【００３２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
【００３３】
「ハロゲン化アルキル基」という用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
本実施例は、式Ｉｇ化合物、式Ｉｉ化合物及び式Ｉｐ化合物の３種類の具体的なピラゾロピリミジン誘導体を提供する。
【００３６】
式Ｉｇ化合物、式Ｉｉ化合物及び式Ｉｐ化合物の構造式をそれぞれ以下に示す。
【化１４】
2021526557.tif 000016
【００３７】
以上の３つの化合物は、以下の合成経路により得られる。
【００３８】
【化１５】
2021526557.tif 000017
【００３９】
化合物の調製方法は、具体的に、以下のステップを含む。
【００４０】
１．化合物Ａ‐１の合成：
−２０℃にてＤＩＰＥＡ（６３ｇ，０．４８８ｍｏｌ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＳＭ（５０ｇ，０．３２４ｍｏｌ）と２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（６２ｇ，０．３９ｍｏｌ，ＳＥＭＣｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合溶液中徐々に加え、−２０℃で３時間撹拌した後、水を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥、ろ過、濃縮して粗生成物を得て、石油エーテルと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１／１）を溶離液として高速カラム精製により淡黄色油状物Ａ‐１（４５ｇ，０．１５８ｍｏｌ，収率：３２．６％）を得た。
【００４１】
２．化合物Ａ‐２の合成：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、化合物Ａ‐１（４５ｇ，０．１５８ｍｏｌ）と、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６３ｇ，０．２３７ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４３．６ｇ，０．３１６  ｍｏｌ）とのｎ-ブタノール（２０
０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合溶液に加え、アルゴンガスで４回置換して、反応液を１００℃で一晩攪拌した後に、室温まで冷却し、濾過、抽出、乾燥、濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１）を溶離液として高速カラム精製により黄色油状物Ａ‐２（３１ｇ，０．１２８８ｍｏｌ，収率：８１．５％）を得た。
【００４２】
３．化合物Ａ‐３の合成：
化合物Ａ‐２（５０ｇ、０．１２８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液と１．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）との混合溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌し、濾過、脱水ケーキ乾燥により白色固体Ａ‐３（３１ｇ，０．０９８ｍｏｌ，収率：７６％）を得た。
【００４３】
４．化合物Ａ‐４の合成：
化合物Ａ‐３（３１ｇ，０．０９８ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シアノメチレン）アゼチジン（２９ｇ，０．１４７ｍｏｌ）とＤＢＵ（３０ｇ，０．１９６ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）混合液を、７０℃で４時間撹拌した後、減圧濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１）を溶離液として高速カラム精製により白色固体Ａ‐４（４０ｇ，０．０７８４ｍｏｌ，収率：８０％）を得た。
【００４４】
５．化合物Ａ合成：
化合物Ａ‐４（３１ｇ，０．０７８４ｍｏｌ）の酢酸エチル（８００ｍＬ，４Ｎ  ＨＣｌ）溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌、ろ過し、脱水ケーキ乾燥により白色固体Ａを得て、精製しなくでそのまま次のステップに供した。
【００４５】
６．化合物Ｂ‐１の合成：
化合物Ａ（前のステップの反応から）と、Ｎ−（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２３．４ｇ，１．１７６ｍｏｌ）とナトリウムトリアセチルボロヒドリド（４２．３ｇ，０．１９６ｍｏｌ）との１，２‐ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル（ｖ／ｖ＝２／１）を溶離液として高速カラム精製により白色固体Ｂ‐１（３０ｇ，０．０５０５９ｍｏｌ，収率：８３％）を得た。
【００４６】
７．化合物Ｂの合成：
化合物Ｂ‐１（３０ｇ，０．０５０５９ｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ，４Ｎ  ＨＣｌ）溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、濃縮液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、一晩撹拌、ろ過し、脱水ケーキ乾燥により白色固体Ｂ（２２ｇ，０．０４４６２ｍｍｏｌ，収率：８８％）を得た。
【００４７】
８．化合物Ｉｉ−１の合成：
化合物Ｂ（１６ｇ，０．０３２４５ｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８．３７ｇ，０．０６４９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１８．５ｇ，０．０４８６７５ｍｍｏｌ，Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）と、3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-イソニコチン酸（８．８ｇ，０．０４２１８５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、シリカカラム（酢酸エチルを展開溶媒とする）で精製して白色固体Ｉｉ‐１（８ｇ，０．０１１６９ｍｏｌ，収率：３６％）を得た。
【００４８】
９．化合物Ｉｉの合成：
化合物Ｉｉ‐１（８ｇ，０．０１１６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）の混合溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した後、メタノール（５０ｍＬ）とアンモニア水（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮し、シリカカラム精製により白色固体Ｉｉ（３．６７ｇ，収率：５６．６％）を得た。
【００４９】
１０．化合物Ｉｇ‐１の合成：
０℃にて化合物Ｂ（１４ｇ，０．０２８４ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．７ｇ，０．０５６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリドを徐々に滴下し、室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後にシリカカラム（酢酸エチルを展開溶剤とする）で精製して白色固体Ｉｇ‐１（１５ｇ，０．０２５６４ｍｏｌ，収率：９０．３％）を得た。
【００５０】
１１．化合物Ｉｇの合成：
化合物Ｉｇ‐１（１５ｇ，０．０２５６４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）との混合溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮し、メタノール（１００ｍＬ）とアンモニア水（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１を展開溶剤として精製して白色固体Ｉｇ（１０．３ｇ，０．０２２６３７  ｍｏｌ，収率：８８．３％）を得た。
【００５１】
１２．化合物Ｉｐ‐１の合成：
０℃でにて化合物Ａ（１６ｇ，０．０３９ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．９ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にエタンスルホニルクロリド（７．５
ｇ，  ０．０５８５  ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮し、濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後シリカカラム（酢酸エチルを展開溶剤とする）により精製して白色固体Ｉｐ‐１（１７ｇ，０．０３３８６ｍｏｌ，収率：８６．８％。）を得た。
【００５２】
１３．化合物Ｉｐの合成：
化合物Ｉｐ‐１（１７ｇ，０．０３３８６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）の混合溶液を室温で１時間撹拌した後に減圧濃縮した後、メタノール（１００ｍＬ）とアンモニア水（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、溶媒を取り除いて濃縮液を水に加え、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮後にシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１を展開溶剤とする）により精製して白色固体Ｉｐ（９．２ｇ、０．０２４７３ｍｏｌ、収率：７３％）を得た。
【００５３】
得られた目的産物Ｉｉについて、水素核磁気共鳴１Ｈ‐ＮＭＲ及び質量分析を行った結果は以下の通りであった。
1H-NMR(500MHz)(DMSO-d6):δppm 14.09(s,1H),8.99(s,1H),8.87-8.85(d,2H),8.68-8.66(d,1H),8.55(s,1H),7.91(s,1H),4.10-4.07(d,1H),3.78-3.86(d,2H),3.61-3.57(t,4H),3.46-3.42(d,1H),3.30-3.27(d,1H),3.08-3.04(t,1H),2.51(s,1H),1.77-1.64(d,2H),1.31-1.23(d,2H)；LCMS[M+H]+＝555.2.
【００５４】
得られた目的産物Ｉｇについて、水素核磁気共鳴１Ｈ‐ＮＭＲ及び質量分析を行った結果、以下の通りであった。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.88(d,J＝9.2Hz,2H),8.57(s,1H),3.76(d,J＝8.0Hz,2H),3.60-3.57(m,4H),3.48-3.44(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.42(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.30-1.26(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,m/z):456[M+l]+.
【００５５】
得られた目的産物Ｉｐについて、水素核磁気共鳴１Ｈ‐ＮＭＲ及び質量分析を行った結果、以下の通りであった。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.89(d,J＝9.2Hz,2H),8.62(s,1H),4.62(d,J＝9.6Hz,2H),4.26(d,J＝9.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.28-3.22(q,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS(ESI,m/z):373[M+l]+.
【００５６】
実施例２    薬効などの試験
一、化合物の酵素活性試験：
１、試験方法
化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０（酵素活性を５０％まで抑制しようとする際に必要な化合物の濃度）は、規定の酵素と特定の基質及び異なる濃度の被測化合物とを混合することで測定したものである。用いた測定方法は、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ  Ｓｈｉｆｔ  Ａｓｓａｙであり、測定されたキナーゼはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２であり、適用した標準参照化合物はスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）である。
【００５７】
２、試験結果
表１に化合物の酵素活性阻害実験の結果をまとめた。結果に示すように、目的化合物（Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｐ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２キナーゼに対して比較的に強い阻害作用を持つとともに、目的化合物（Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｐ）のＪＡＫ３、ＴＹＫ２に対する阻害活性が弱く、優れた選択性を有する。このような選択性を持つ阻害作用は、関節リウマチ、真性赤血球増加症、乾癬病、本態性血小板増加症、骨髄線維症等の疾患の治療に重要な治療意義を有する。
【００５８】
【表１】
2021526557.tif 000018
【００５９】
二、薬物動態学実験
１、実験方法：
実験動物：  マウス、雄性と雌性、体重：２３‐２５ｇ；
供試品調製：目的化合物（Ｉｇ、Ｉｉ、Ｉｐ）を０．４ｍｇ／ｍＬ（静脈投与用）と１．０ｍｇ／ｍＬ（経口投与用）に調製し、使用待ち。投与経路：経口・静脈内投与投与量及び頻度：５ｍＬ／ｋｇ（静脈内投与）又は１０ｍＬ／ｋｇ（経口投与）、１回投与。
サンプル採取：投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈｒ、及び２４ｈｒの時点で採血して血液を採取する。
【００６０】
２、サンプル分析及び結果
サンプル分析：ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ法を用いて採取サンプルに対して検出。使用した機器型番はＴｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ  ６５００＋。
【００６１】
薬物動態学データ分析：ＷｉｎＮｏｌｉｎを用いて、ノンコンパートメント解析に従って得られた血漿中濃度データをフィッティング及び計算し、一部の結果を表２にまとめた。
【００６２】
【表２】
2021526557.tif 000019
【００６３】
試験結果は、本発明に係る化合物が良好な薬物動態学の特徴を有していることを示している。
【００６４】
以上の実施例は代表的なものである。上記実施例から分かるように、本発明の化合物は、好ましい高効率ＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、関節リウマチ、真性赤血球増加症、乾癬病、本態性血小板増加症、骨髄線維症等の疾患の治療または予防に用いられて非常に良好な効果を得ることを期待でき、また、異なる種類の薬学的に許容される塩を組み合わせて経口投与剤（錠剤やカプセル等）とすることもできる。本発明化合物からなる錠剤又はカ
プセルは、１日あたり１回または複数回に服用可能である。また、本発明の化合物は、他の薬物と結合して複合製剤とすることもできる。
【００６５】
上記実施例は、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものであり、その目的は、この技術を知る者人に本発明の内容を理解させ、それに応じて本発明を実施させることであり、実施例によって本発明の保護範囲を限定することができない。本発明の旨による同等な変化や修飾は、いずれも本発明の保護範囲内に属する。
【国際調査報告】
2021526557.tif 000031
2021526557.tif 000032
2021526557.tif 000033
2021526557.tif 000034
2021526557.tif 000035
2021526557.tif 000036
2021526557.tif 000037
2021526557.tif 000038
2021526557.tif 000039
2021526557.tif 000040
2021526557.tif 000041
2021526557.tif 000042