(57)【要約】  本発明は、標的領域の温度が生体組織（２）に対する致死限界値を超えるように生体組織（２）の標的領域において温度変化を誘導するように構成されたマイクロ波発生装置（１）に関し、このマイクロ波発生装置（１）は、生体組織（２）において熱パルス列（ＴＰＴ）を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列（ＥＰＴ）を発生させるように構成され、電磁パルス列（ＥＰＴ）の各パルスは１００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有し；電磁パルス列（ＥＰＴ）はパルス幅対周期比が０．２５を下回り、熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り；電磁パルス列（ＥＰＴ）に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、熱パルス列（ＴＰＴ）に関して、温度のピーク対平均比が２を超える。【選択図】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織（２）の標的領域において温度変化を誘導し、前記標的領域の温度が前記生体組織（２）に対する致死限界値を超えるように構成されたマイクロ波発生装置（１）であって、前記マイクロ波発生装置（１）が、前記生体組織（２）において熱パルス列（ＴＰＴ）を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲の電磁パルス列（ＥＰＴ）を発生させるように構成されており：
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）の各パルスが１００ｍｓ〜２分の持続時間を有し；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り、前記熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、前記熱パルス列（ＴＰＴ）に関して、温度のピーク対平均比が２を超える、
マイクロ波発生装置。
【請求項２】
前記生体組織（２）の標的領域内の前記熱パルス列（ＴＰＴ）において、５０℃を超える絶対ピーク温度を有する熱パルスの割合が３０％より低い、請求項１に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項３】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が振幅変調電磁場により誘導される、請求項１又は請求項２の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項４】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が、電磁力パルスにより形成される少なくとも２個の交互の上昇及び下降区間を含む、請求項１〜請求項３の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項５】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が、産業科学医療用（ＩＳＭ）バンドに対応する次の周波数一覧｛４３４ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚ、２４ＧＨｚ、６１ＧＨｚ｝中の少なくとも１つの周波数前後の１つ又はいくつかのバンドで振幅変調マイクロ波により誘導される一連の熱パルスである、請求項１〜請求項４の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項６】
所与の熱分布プロファイルを有する熱パルスを誘導する電磁場を放射するように構成された放射構造をさらに含む、請求項１〜請求項５の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項７】
所与の持続時間中に前記熱パルス列（ＴＰＴ）を印加するように構成されたクロック制御回路をさらに含む、請求項１〜請求項６の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項８】
少なくとも発電機及び／又は電源、周波数シンセサイザ、導波管、アイソレータ、調整器、電力分配器及び／又は電力結合器を含むマイクロ波電源をさらに含む、請求項１〜請求項７の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項９】
請求項１〜請求項８の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置であって、プロセッサ及びメモリをさらに含み、前記メモリが、
−各電磁パルスの持続時間；
−熱パルス幅対周期比；及び／又は
−熱パルスピーク対平均比
を選択するための構成データを含む少なくとも１つの対応表を含み；
前記選択が、標的とされるある領域内の前記生体組織（２）に前記電磁パルス列（ＥＰＴ）をマイクロ波発生装置（１）により印加されることで生じる５０℃を下回る熱パルスのピーク温度に適合している、マイクロ波発生装置。
【請求項１０】
生体組織（２）において温度変化を誘導するように構成されたシステムであって、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置（１）及び空間における第１の領域の位置座標を生成させるための位置モジュールを含み、前記座標は、前記第１の領域内で電磁パルス列（ＥＰＴ）の集束ビームを生じさせるためにある配向に従い波形発生器を導くために使用される、システム。
【請求項１１】
前記電磁場の振幅及び生成された熱パルスの振幅を変調するように構成された制御電圧及び電流源を含むマイクロ波パルスの制御装置をさらに含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
冷却システムをさらに含み、前記冷却システムは、前記熱パルスの整形に寄与し、前記標的領域周囲の領域での過剰な加温を回避するために、前記熱パルス列（ＴＰＴ）が生成される前記第１の領域の近隣領域に適用される、請求項１０又は請求項１１の何れか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
エクスビボで癌細胞を含む生体組織（２）にハイパーサーミア療法を行うための方法であって、
−治療効果を得るために前記生体組織（２）の標的領域の温度を上昇させるように構成されたマイクロ波発生装置（１）を提供し、前記マイクロ波発生装置（１）が、前記生体組織（２）内に熱パルス列（ＴＰＴ）を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列（ＥＰＴ）を発生させるステップと、
・前記電磁パルス列（ＥＰＴ）の各パルスが１００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有し；
・前記電磁パルス列（ＥＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り、前記熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り；
・前記電磁パルス列（ＥＰＴ）に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、前記熱パルス列（ＴＰＴ）に関して、温度のピーク対平均比が２を超え；
−前記生体組織（２）の標的領域を治療するために、前記標的領域に前記マイクロ波発生装置（１）で発生させる前記電磁パルス列（ＥＰＴ）を印加するステップ
を含む方法。
【請求項１４】
前記生体組織（２）の標的領域内の前記熱パルス列（ＴＰＴ）において、５０℃を超える絶対ピーク温度を有するパルスの割合が３０％より低い、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マイクロ波発生装置（１）が、放射モードを選択するようにプログラム可能であるように構成されており、
−周波数モードを選択し；
−波形パラメータを選択し；
−各電磁パルスの幅を選択し；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）及び前記熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比を選択し；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）及び前記熱パルス列（ＴＰＴ）のピーク対平均比を選択すること
を含む、請求項１３又は請求項１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
癌細胞を含む標的生体組織（２）に対してハイパーサーミア療法を行うための方法であって、
−第１の領域の位置座標を生成させるように構成された位置モジュールで、少なくとも部分的に標的生体組織との境界を定める少なくとも１つの前記第１の領域の位置を特定し；
−前記第１の領域の座標を使用し、前記第１の領域で前記電磁パルス列（ＥＰＴ）の集束ビームを形成させるために請求項１〜請求項９の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置の配向を導き；
−前記第１の領域を治療するために所与の持続時間、前記電磁パルス列（ＥＰＴ）を前記第１の領域に印加すること
を含む方法。
【請求項１７】
−次のこと：
・周波数モードを選択し；
・波形パラメータを選択し；
・各電磁パルスの幅を選択し；
・前記電磁パルス列（ＥＰＴ）及び前記熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比を選択し；
・前記電磁パルス列（ＥＰＴ）及び前記熱パルス列（ＴＰＴ）のピーク対平均比を選択すること
を含む放射モードを選択するステップと、
−前記放射モードが、前記電磁パルス列（ＥＰＴ）が前記第１の領域に印加されるときに少なくとも１つの熱パルスのピーク温度が５０℃を超えない温度プロファイルの生成に適合するように制御するステップ
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、生体組織の温熱療法のための装置、システム及び方法に関する。特に、本発明は、マイクロ波発生装置により発生する電磁場を介して生体組織内で温度上昇を誘導するために操作可能であるシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、癌検出及び診断法の質が向上してきたが、副作用及びコストを軽減しながら治療効率及び患者の福祉を改善するために、手術、化学療法及び放射線療法に対する代替として侵襲性が最小限の癌治療が依然として必要とされている。温熱療法は、固形新生物を治療するために使用されており、細胞レベルで可逆性又は不可逆性の変化を誘導する。温熱療法は、健常組織を過度に晒すことなく、病的組織の温度を上昇させることを目的としている。所望の治療体積内で腫瘍細胞を確実に壊死させ、腫瘍周囲の健常組織への熱的損傷を最小にすることは必須である。腫瘍温度を上昇させるために使用される熱源としては、ラジオ波、マイクロ波、赤外、光学、超音波及び様々な種類の熱源（温水、強磁性シード、ナノ粒子、レジスティブ・インプラント（ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ  ｉｍｐｌａｎｔ））が挙げられる。
【０００３】
温熱療法は、患者自身の体温よりも高い温度に患者を曝露することであると理解される。より高い温度により、正常な組織細胞は無傷なまま、腫瘍細胞を損傷させ得ることが当技術分野で知られている。このような適用により、患者から腫瘍を縮小又は除去し得、一部の例では、患者の治療に際し相乗効果を生じさせるために、免疫療法、化学療法及び／又は放射線照射などの他の治療選択肢と組み合わせ得る。様々な異なる癌を温熱療法装置で治療し得、その例としては、脳腫瘍、肺癌、メラノーマ並びにさらなる他のタイプが挙げられ得る。
【０００４】
温度に基づく治療は、標的組織温度に関して２つの群に分類される。標的温度が４０℃〜４６℃である場合の治療法を説明するためにハイパーサーミアという用語（送達される温度が４０℃〜４３℃である場合はマイルドハイパーサーミア、４３〜４６℃である場合は中程度のハイパーサーミア）が使用される。組織温度が５０℃を上回る場合、治療法は一般にアブレーションと呼ばれる。レーザーによる表面腫瘍のアブレーションを除き、アブレーションは、腫瘍部位に到達させるために組織に電極を挿入する侵襲性技術である。通常、組織に顕著な平均加温を生じさせる。標的腫瘍領域全体にわたる、ある種の生物モデル、生理学的条件及び熱分布の均一性に対する癌の温熱療法の効率は、累積温熱量により決定される。現在使用されるハイパーサーミアの対象となる理想的状態は一般的に、周囲の健常組織を過剰に加温することのない、腫瘍組織体積全体に対する空間的に均一な一定量として定められる。一定の加温による従来のハイパーサーミアの目的は、主に免疫系を促進し、及び／又は腫瘍部位での血管拡張を向上させることである。
【０００５】
電磁放射線の１個又は複数のパルスを標的に向けるステップを含む方法を開示する先行技術の国際特許出願ＷＯ２０１０／１５１３７０が知られている。この電磁放射線パルスは、生体組織において時間単位あたりの温度上昇を引き起こし、この時間単位あたりの温度上昇は、生体組織内の細胞に機能変化を引き起こす。ＷＯ２０１０／１５１３７０で開示される方法は、およそ１℃／秒〜およそ１℃／マイクロ秒の範囲内の時間単位あたりの温度上昇を生じさせる。しかしながら、ＷＯ２０１０／１５１３７０で開示される方法は、細胞死の指標である累積相当分（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｍｉｎｕｔｅｓ）（ＣＥＭ）に言及していない。幅対周期比を低下させることによって、ＣＥＭが指数関数的に上昇し、低レベルで平均温度を維持しながら、致死限界値を超えることができる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、標的領域の温度が生体組織に対する致死限界値を超えるように、生体組織の標的領域で温度変化を誘導するように構成されたマイクロ波発生装置に関し、このマイクロ波発生装置は、生体組織において熱パルス列を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列を発生させるように構成される：
−電磁パルス列の各パルスは１００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有し；
−電磁パルス列のパルス幅対周期比は０．２５を下回り、熱パルス列のパルス幅対周期比は０．２５を下回り；
−電磁パルス列に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、熱パルス列に関して、温度のピーク対平均比が２を超える。
【０００７】
一実施形態によれば、生体組織の標的領域内の熱パルス列において、５０℃を超える絶対ピーク温度を有する熱パルスの割合は３０％より低い。この特徴は有利に生体組織の広範囲のアブレーションを防ぐ。
【０００８】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、２０．１ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲の電磁パルス列を発生させる。この小領域は、より高い周波数値の場合、浸透深度が浅くなり、皮膚／空気界面において電力透過係数が上昇するという事実ゆえに特に有利である。従って、所与の入射電力密度の場合、生体組織に伝達されるエネルギーがより小さい体積の生体組織で吸収され、その体積内でエネルギー密度がより高くなり、より高い温度勾配でより大きな熱をその内部で生じさせるようになる。さらに、より高い周波数を用いることにより、より短いがより振幅が大きい熱パルスを容易に生じさせることができるようになる。
【０００９】
一代替的実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、０．４ＧＨｚ〜９．９ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列を発生させる。周波数が低いほど生体組織のより深くに浸透するので、この小領域は有利である。
【００１０】
一実施形態によれば、電磁パルス列の各パルスは、６００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有する。
【００１１】
一実施形態によれば、電磁パルス列のパルス幅対周期比は０．０６〜０．２５の間に含まれ、熱パルス列のパルス幅対周期比は０．２５を下回る。選択されるパラメータ範囲と組み合わせた電磁パルス列に対するパルス幅対周期比（即ちデューティーサイクル）に対する値のこれらの選択の利点は、実際に達成可能な値の範囲でありながら、生体組織に対する致死限界値を超えてＣＥＭ領域で作用することである。
【００１２】
一実施形態によれば、熱パルス列は振幅変調電磁場により誘導される。
【００１３】
一実施形態によれば、熱パルスは電磁パルスにより誘導される。
【００１４】
一実施形態によれば、熱パルス列は、電磁力パルスにより形成される少なくとも２個の交互の上昇及び下降区間を含む。
【００１５】
一実施形態によれば、熱パルス列は、産業科学医療用（ＩＳＭ）バンドに対応する、次の周波数一覧｛４３４ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚ、２４ＧＨｚ、６１ＧＨｚ｝中の少なくとも１つの周波数前後の１つ又はいくつかのバンドで振幅変調マイクロ波により誘導される一連の熱パルスである。
【００１６】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、所与の熱分布プロファイルを有する熱パルスを誘導する電磁場を放射するように構成された放射構造をさらに含む。
【００１７】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、所与の持続時間、熱パルス列を印加するように構成されたクロック制御回路をさらに含む。
【００１８】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置で、標的とされるある領域内の生体組織に熱パルス列を印加することで、熱パルスに５０℃を下回るピーク温度が生じる。
【００１９】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、少なくとも発電機及び／又は電源、周波数シンセサイザ、導波管、アイソレータ、調整器、電力分配器及び／又は電力結合器を含むマイクロ波電源をさらに含む。
【００２０】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置は、プロセッサ及びメモリをさらに含み、メモリは、
−各電磁パルスの持続時間；
−熱パルス幅対周期比；及び／又は
−熱パルスのピーク対平均比
を選択するための構成データを含む少なくとも１つの対応表を含み；
この選択は、標的とされるある領域内の生体組織に熱パルス列をマイクロ波発生装置により印加されることで生じる５０℃を下回る熱パルスのピーク温度に適合している。
【００２１】
本発明はさらに、生体組織内の温度変化を誘導するように構成されたシステムに関し、システムは、本明細書中で上に記載の実施形態の何れか１つによるマイクロ波発生装置及び空間における第１の領域の位置座標を生成させるための位置モジュールを含み、この座標は、第１の領域内で熱パルス列の集束ビームを生じさせるためにある配向に従い波形発生器を導くために使用される。
【００２２】
一実施形態によれば、システムは、電磁場の振幅及び生成された熱パルスの振幅を変調するように構成された制御電圧及び電流源を含むマイクロ波パルスの制御装置をさらに含む。
【００２３】
一実施形態によれば、システムは、冷却システムをさらに含み、冷却システムは、熱パルスの整形に寄与し、標的領域周囲の領域での過剰な加温を回避するために、熱パルス列が生成される第１の領域の近隣領域に適用される。
【００２４】
本発明はさらに、生体組織の試料中で温度変化を誘導するための方法に関し、方法は、
−少なくとも部分的に標的生体組織との境界を定める少なくとも１つの第１の領域の位置を特定し；
−第１の領域内で電磁パルスの集束ビームを形成させるために、本明細書中で上に記載の実施形態の何れか１つによるマイクロ波発生装置の配向を導き；
−所定の持続時間、熱パルス列を生成する電磁パルスを印加すること
を含む。
【００２５】
一実施形態によれば、方法は、
−次のこと：
・周波数モードを選択し；
・波形パラメータを選択し；
・各電磁パルスの幅を選択し；
・電磁パルス列及び熱パルス列のパルス幅対周期比を選択し；
・電磁パルス列及び熱パルス列のピーク対平均比を選択すること；
を含む放射モードを選択するステップと、
−放射モードが、電磁パルス列が第１の領域で印加されるときに少なくとも１つの熱パルスのピーク温度が５０℃を超えない温度プロファイルの生成に適合するように制御するステップ
をさらに含む。
【００２６】
本発明による方法は、本記載で詳述する実施形態の何れか１つに従い、マイクロ波発生装置の全ての構成及びシステムの全ての構成を使用して実行され得る。
【００２７】
本発明はさらに、癌細胞を含む標的生体組織に対してハイパーサーミア療法を行うための方法に関し、方法は、
−第１の領域の位置座標を生成するように構成された位置モジュールで、少なくとも部分的に標的生体組織との境界を定める少なくとも１つの第１の領域の位置を特定し；
−第１の領域の座標を使用し、第１の領域で電磁パルス列の集束ビームを形成させるために本明細書中で上に記載の実施形態の何れか１つによるマイクロ波発生装置の配向を導き；
−第１の領域を治療するために所与の持続時間、第１の領域に電磁パルス列を印加すること
を含む。
【００２８】
一実施形態によれば、方法は、
−次のこと：
・周波数モードを選択し；
・波形パラメータを選択し；
・各電磁パルスの幅を選択し；
・電磁パルス列及び熱パルス列のパルス幅対周期比を選択し；
・電磁パルス列及び熱パルス列のピーク対平均比を選択すること；
を含む放射モードを選択するステップと、
−放射モードが、電磁パルス列が第１の領域で印加されるときに少なくとも１つの熱パルスのピーク温度が５０℃を超えない温度プロファイルの生成に適合するように制御するステップ
をさらに含む。
【００２９】
本発明はさらに、癌細胞を含む生体組織対してハイパーサーミア療法を行うための方法に関し、方法は、
−治療効果を得るために生体組織の標的領域の温度を上昇させるように構成されたマイクロ波発生装置を提供し、このマイクロ波発生装置は、生体組織内に熱パルス列を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列を発生させるステップと、
・電磁パルス列（ＥＰＴ）の各パルスが１００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有し；
・電磁パルス列（ＥＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り、熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り；
・電磁パルス列に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、熱パルス列に関して、温度のピーク対平均比が２を超え；
−生体組織の標的領域を治療するために、標的領域にマイクロ波発生装置で発生させる電磁パルス列（ＥＰＴ）を印加するステップ
を含む。
【００３０】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、２０．１ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲で電磁パルス列を発生させる。この小領域は、より高い周波数値の場合、浸透深度が浅くなり、皮膚／空気界面において電力透過係数が上昇するという事実ゆえに特に有利である。従って、所与の入射電力密度の場合、生体組織に伝達されるエネルギーがより小さい体積の生体組織で吸収され、その体積内でエネルギー密度がより高くなり、より高い温度勾配でより大きな熱をその内部で生じさせるようになる。この特徴は、患者の表面上の、メラノーマなどの癌細胞の生体組織を治療する場合に特に有利である。
【００３１】
代替的な実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、０．４ＧＨｚ〜９．９ＧＨｚの間の周波数範囲の電磁パルス列を発生させる。この小領域は、周波数が低いほど生体組織のより深くに浸透するため、患者の内部の生体組織に到達させて、内部腫瘍を治療することができるので有利である。
【００３２】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、電磁パルス列の各パルスが、６００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有するように構成される。
【００３３】
一実施形態によれば、エクスビボで癌細胞を含む生体組織にハイパーサーミア療法を行うための方法が提供される。
【００３４】
一実施形態によれば、電磁パルス列のパルス幅対周期比は０．０６〜０．２５の間で選択され、熱パルス列のパルス幅対周期比は０．２５を下回る。選択されるパラメータ範囲と組み合わせた電磁パルスに対するパルス幅対周期比（即ちデューティーサイクル）に対する値のこれらの選択の利点は、生体組織に対する致死限界値を超えてＣＥＭ領域で作用する、ハイパーサーミア療法を行う方法を提供することである。さらに、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、心疾患などを含め、ＣＰＤなど、慢性進行性疾患に罹患しているか、又は慢性進行性疾患に対するリスクがある生体組織又は体液に対して保護療法を提供するために５％を下回るデューティーサイクルが使用され得ることが示された。
【００３５】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、生体組織の標的領域内の熱パルス列において、５０℃を超える絶対ピーク温度を有する熱パルスの割合が３０％より低くなるように構成される。
【００３６】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、熱パルス列が電磁力パルスにより形成される少なくとも２個の交互の上昇及び下降区間を含むように構成される。
【００３７】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、熱パルス列が、産業科学医療用（ＩＳＭ）バンドに対応する周波数の次の一覧｛４３４ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚ、２４ＧＨｚ、６１ＧＨｚ｝中の少なくとも１つの周波数前後の１つ又はいくつかのバンドで振幅変調マイクロ波により誘導される一連の熱パルスであるように構成される。
【００３８】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、所与の熱分布プロファイルを有する熱パルスを誘導する電磁場を放射するように構成された放射構造を含む。
【００３９】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、少なくとも発電機及び／又は電源、周波数シンセサイザ、導波管、アイソレータ、調整器、電力分配器及び／又は電力結合器を含むマイクロ波電源を含む。
【００４０】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置はプロセッサ及びメモリを含み、このメモリは、
−各電磁パルスの持続時間；
−熱パルス幅対周期比；及び／又は
−熱パルスピーク対平均比
を選択するための構成データを含む少なくとも１つの対応表を含み、
この選択は、標的とされるある領域内の生体組織に電磁パルス列をマイクロ波発生装置により印加されることで生じる５０℃を下回る熱パルスのピーク温度に適合している。
【００４１】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、空間における第１の領域の位置座標を生成させるための位置モジュールを含み、この座標は、第１の領域内で電磁パルス列の集束ビームを生じさせるためにある配向に従い波形発生器を導くために使用される。
【００４２】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、電磁場の振幅及び生成された熱パルスの振幅を変調するように構成された制御電圧及び電流源を含むマイクロ波パルスの制御装置を含む。
【００４３】
一実施形態によれば、方法で使用されるマイクロ波発生装置は、冷却システムを含み、冷却システムは、熱パルスの整形に寄与し、標的領域周囲の領域での過剰な加温を回避するために、熱パルス列が生成される第１の領域の近隣領域に適用される。
【００４４】
定義
本発明において、次の用語は次の意味を有する：
−本明細書中で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の単数形は、文脈からの別段の明らかな指示がない限り、複数への言及を含む。
−「温熱療法」及び「ハイパーサーミア」は、治療的に誘導される通常のヒトの体温を上回る温度の上昇を指す。
−「熱プロファイル」は、時間の関数としての温度動態を指す。
−「生体組織」：は、特異的な機能を一緒に果たす同じ起源からの類似の細胞及びそれらの細胞外マトリクスの連携としての組織を指す。本記載において、「生体組織」は、細胞の群又は細胞を含む液も指し得る。
−「マイクロ波」は、周波数の範囲が３００ＭＨｚ〜３００ＧＨｚである電磁波を指す。
−「標的とされる生体組織」は、所望の生物学的効果を達成するために影響を受け、変形され、又は破壊されなければならない生体物質又は構造を指す。これには、生体細胞（癌細胞を含む）、細胞下構造及び細胞小器官、生体液、生体組織、悪性又は良性腫瘍が含まれるが限定されない。
−「電磁パルス列」は、固定及びしばしば一定の間隔で時間的に分離される反復性の一連の電磁パルスを指す。各パルス及びその振幅の持続時間も一定であることが多い。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】一実施形態による本発明の略図であり、マイクロ波発生装置１は、生体組織２において熱パルス列ＴＰＴを誘導する電磁パルス列ＥＰＴを発生させる。
【図２】熱パルスの幅とパルス列の周期との間の比の関数として実施例において与えられるパラメータについて計算する、累積相当分（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｍｉｎｕｔｅｓ）（ＣＥＭ）間の関係を示す。
【図３】電磁パルス列の波形のグラフ表示であり、全部で２７０個のうち３個のパルスのみを表す。ＳＡＲは比吸収率を指す。
【図４】本記載の実施例セクションで提示する実験設定の略図である。
【図５】細胞レベルで測定される熱パルスのグラフ表示である。全部で２７０個のうち３個のパルスのみを表す。
【図６】連続的に曝露されるメラノーマ細胞に対する、及び電磁パルス列に曝露されたメラノーマ細胞に対する細胞生存率を示すヒストグラムである。この生存率は、本記載の実施例セクションに記載の実験の結果から得られる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
次の詳細な説明は、図面と組み合わせて読んだ場合により良好に理解されよう。例示目的のために、方法のステップ及び装置を好ましい実施形態で示す。しかし、本願が、示される正確な配置、構造、特徴、実施形態及び態様に限定されないことを理解されたい。図面は正確な比率ではなく、特許請求の範囲を示される実施形態に限定することを意図するものではない。従って、添付の特許請求の範囲において言及される特徴に続いて引用符号がある場合、このような符号は特許請求の範囲の明瞭度を促進する目的のためにのみ含まれるものであり、特許請求の範囲を何ら限定するものではないことを理解されたい。
【００４７】
細胞プロセスの背後にある殆どの化学反応速度は一過性であり、温度感受性である（アレニウスの式により経験的関係が示される）。加温のパラメータ及び条件に依存して、ｉ）タンパク質機能及び酵素活性の不活性化及びｉｉ）シグナル伝達経路の活性化を含め、細胞応答の起源には２つの機序がある。タンパク質及び酵素不活性化は、厳しい熱ショック（通常＞４３℃）に対して応答する、熱細胞傷害性及び細胞の放射線又は化学物質感受性に関与し、一方で温熱耐性は、亜致死温度、一般的には３９〜４２℃の範囲に細胞が曝露される場合に誘発される、主要な活性化応答である。
【００４８】
温熱耐性は、タンパク質品質管理応答の存在によるものであり、これは、進化において最も保存された細胞保護機構の１つである。熱ショックの場合、細胞は、ミスホールディング及び凝集から細胞性タンパク質を保護する、シャペロン及び熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）を過剰発現する。ＨＳＰは、アポトーシス機構の構成成分と直接相互作用することによりアポトーシスも調整するので、細胞生存の重要な決定因子として同定されている。これらのタンパク質は、細胞ストレスへの応答における重要な因子であり、癌又は神経変性疾患などの多くの病態に関与する。これらのクライアントタンパク質への結合能は、熱ショック応答により誘導されるそれらのリン酸化レベルに依存する。細胞におけるＨＳＰ発現は、治癒と相関し得るか、又は組織損傷につながり得る。
【００４９】
本発明で開示されるようなパルス状の電磁誘導性加温は、連続的加温と比較して、細胞により強い損傷を与え得るため、これにより、癌の温熱療法では、治療時間を短縮させ、患者の不快感を軽減させ、及び血液かん流並びに温熱耐性への影響をなくす又は低下させることが可能になる。
【００５０】
本発明は、生体組織２に温度変化を誘導するように構成されたマイクロ波発生装置１に関する。本発明は、さらに、温度変化を誘導するための治療方法に関する。現在使用されている従来のハイパーサーミアの方法は、主に、標的生体組織、即ち腫瘍組織に一定の連続的加温を生じさせる。本発明のマイクロ波発生装置１を使用して実行可能である本発明の方法は、複数の時間間隔で電磁放射線を曝露する総持続時間のフラクションからなる代替的手法を使用する。この手法によって、任意の形状の電磁パルス列が生成される。本発明で使用される連続的加温の手法は、電磁パルスにより上昇した生体組織２の平均温度が生体組織２に対する致死限界値未満のままであることを保証する。しかし、電磁パルス列を使用する利点は、パルス幅とパルス列の期間との間の比の低下に伴い、累積相当分（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｍｉｎｕｔｅｓ）（ＣＥＭ）が指数関数的に上昇することであり、図２の曲線に示されるように生体組織２に対する致死限界値を超える可能性がある。この手法は、低い平均加温で癌細胞を少なくとも部分的に破壊させ、同時に、周囲の健常組織に対する損傷を低減させる。また、治療効率をさらに向上させる温熱療法中の癌細胞及び組織における温熱耐性の発現を防ぐ。従来のハイパーサーミア（一定の加温）では、温熱耐性（即ち熱ショックに対する細胞の高い耐性につながる熱ショックタンパク質の合成促進）によって、癌細胞の望ましくない適応反応が生じて治療効率が低下してしまう。平均温度及び対応するＣＥＭが致死限界値を超える場合、この方法が腫瘍治療の効率を促進するためにも使用され得ることに注意されたい。
【００５１】
一実施形態によれば、温度変化が誘導される生体組織２は、ヒトの体又は動物の体の一部である。代替的な実施形態によれば、生体組織２は生検又はインビトロ細胞培養から得られる。
【００５２】
図１で例示される実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、電磁パルス列ＥＰＴにより照射される生体組織２において熱パルス列ＴＰＴを誘導する電磁パルス列ＥＰＴを発生させる。この熱列パルスＴＰＴは生体組織２において熱プロファイルを生成させる。
【００５３】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、電源、少なくとも１つの発振器及び少なくとも１つの増幅器を含む。一実施形態では、マイクロ波発生装置１は、マグネトロン及び変調器を含む。マイクロ波発生装置１は、所望の透過出力に従い波形を変形させるための何らかの構成成分を含み得る。
【００５４】
一実施形態によれば、標的生体組織を画定する領域において熱プロファイルが生成される。この標的は、例えば癌細胞又は組織、悪性若しくは良性腫瘍又は治療若しくは破壊する必要がある何らかの他の生体標的であり得る。一実施形態によれば、標的領域の位置及び二次元又は三次元描写は、１つ又は複数のイメージング技術、例えばＭＲＩ、ＣＴスキャン、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、マンモグラフィー、超音波など、又は当業者により公知の何らかの他の適切なイメージング技術から得られる医学的画像から決定される。
【００５５】
一実施形態によれば、電磁パルス列ＥＰＴは、周波数範囲［０．４〜１００］ＧＨｚで又は周波数小領域［０．４〜９．９］ＧＨｚで、周波数小領域［２０．１〜５０］ＧＨｚで、周波数小領域［２０．１〜１００］ＧＨｚで放射される。
【００５６】
２０．１ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数小領域で電磁パルス列ＥＰＴを発生させる実施形態は、浸透深度が浅くなり、皮膚／空気界面における電力透過係数がより高い周波数値に対して上昇するという事実ゆえに特に有利である。従って、所与の入射電力密度の場合、生体組織に伝達されるエネルギーがより小さい体積の生体組織で吸収され、その体積内でエネルギー密度がより高くなり、より高い温度勾配でより大きな熱をその内部で生じさせるようになる。さらに、より高い周波数を用いることにより、より短いが振幅が大きい熱パルスを容易に生じさせることができるようになる。マイクロ波スペクトルの上部のこの性質は、患者の表面又はその近くの生体組織を治療する場合に特に有利であるが、それは、上で言及される利点に加えて、より解像度がより高くなり、治療中に標的組織との境界設定がより正確になって、標的組織の直下又は周囲に存在する健常組織をスペアする（ｓｐｅａｒ）ようになるからである。
【００５７】
逆に、０．４ＧＨｚ〜９．９ＧＨｚの周波数小領域は、より低いマイクロ波周波数で組織内部への浸透能がより高いことゆえに特に有利である。従って、この小領域の使用は、本発明に従い内部腫瘍の治療にハイパーサーミア療法を使用して患者の奥深くの生体組織に到達させるために適している。
【００５８】
一実施形態では、産業科学医療用（ＩＳＭ）バンドに対応する４３４ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚ、２４ＧＨｚ又は６１ＧＨｚ前後を中心とする周波数バンドで電磁パルス列ＥＰＴが放射される。より低い周波数の利点は、生体組織２の内部での電磁場の浸透深度が深まることである。しかし、フォーカシング・レゾリューション（ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）は低下する。一方で、より高い周波数の利点は、生体組織２での吸収がより局所的になり、フォーカシング・レゾリューション（ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）が向上することである。空気−生体組織界面での生体組織２への電力透過も周波数とともに増加する。数ＧＨｚ以上の表面の過剰な加温が重大な問題となるが、この問題は、表面冷却を強化することにより部分的に排除し得ることに注意されたい。例えば、生体組織への典型的な浸透深度は、１００ＭＨｚ、１ＧＨｚ及び５０ＧＨｚでそれぞれ５ｃｍ、１ｃｍ及び１ｍｍのオーダーである。
【００５９】
一実施形態によれば、電磁パルス列ＥＰＴは、電磁パルスを形成する少なくとも２個の交互の上昇及び下降区間を含む。一実施形態によれば、電磁パルス列ＥＰＴは、電磁パルスを形成する少なくとも［２、３、…、１００００］個の交互の上昇及び降下間隔を含む。
【００６０】
一実施形態によれば、熱パルスを発生させる電磁パルス列（ＴＰＴ）の周期は一定である。一実施形態によれば、熱パルスを発生させる電磁パルス列（ＴＰＴ）の周期は一定ではない。
【００６１】
一実施形態によれば、電磁パルス列ＥＰＴの各パルスは、１００ｍｓ〜２分の間、１０ｓ〜１分の間、１００ｍｓ〜２０ｓの間、又は１分〜２分の間の持続時間を有する。電磁パルスの持続時間が１００ｍｓより長いことの利点は、これが所望の効果を達成するために必要とされるパルスで顕著な加温を誘導することである。しかし、６００ｍｓを下回るような短いパルス値を得るためには、高出力で高価なマイクロ波発生装置が必要である。一方、およそ２分を超えない電磁パルス幅の使用の利点は、細胞又は生体組織において温熱耐性の発現を回避することである。さらに、２ｓ〜２分の間で、持続時間が長いほど、より低い周波数の使用が適している。本発明の出願による所与の周波数範囲に対して、適切な振幅を有する熱パルスを発生させることできるため、好ましい実施形態では、電磁パルス列ＥＰＴの各パルスは、６００ｍｓ〜２ｓの間の持続時間を有する（図５）。ここで、電磁パルス幅は、パルス振幅がパルスピーク電力の５０％に到達する瞬間（上昇区間中）及びパルス振幅が同じレベル（即ちパルスピーク電力の５０％）に下降する瞬間（下降区間中）の間の時間間隔として定義される。
【００６２】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１のパラメータは、熱パルス幅と熱パルス列の周期との間の比を得るために調整されるように構成される。この実施形態によれば、電磁パルス列の熱パルス幅及び熱パルス列の周期は、電磁パルス列ＥＰＴ及び熱パルス列に対する所定の限界値を下回る比を得るために選択される。この熱パルス列の周期は、２個の連続熱パルスの間の時間間隔として定義される。
【００６３】
一実施形態では、電磁パルス列ＥＰＴ及び熱パルス列ＴＰＴに対するこの所定の限界値の範囲は、０．０５〜０．５、０．０６〜０．２５、０．０５〜０．１、０．１〜０．５、０．１〜０．２５又は０．２５〜０．５である。好ましい実施形態では、電磁パルス列ＥＰＴ及び熱パルス列ＴＰＴに対するこの所定の限界値は０．２５以下に設定される。本発明の出願に対して適切な振幅を有する熱パルスを発生させるために、本明細書で上に記載の好ましい実施形態に従い、周波数の範囲及び電磁パルス列ＥＰＴの持続時間を考慮すると、電磁パルス列ＥＰＴについては０．０６を上回るパルス幅対周期比及び熱パルス列ＴＰＴについては０．０６を上回るパルス幅対周期比を選択することがより有利である。従って０．０６〜０．２５の範囲は、上で引用される両パラメータに対する好ましい範囲である。
【００６４】
熱パルス幅と熱パルス列の周期との間の比を電磁パルス列について所定の限界値未満に維持することの利点は、致死限界値を下回る平均温度を維持しながら標的生体組織を画定する領域において致死限界値を超えるのに十分に顕著なＣＥＭの増大を得ることである。
【００６５】
一実施形態によれば、少なくとも１つの熱パルスにおけるパルスピーク値と平均熱との間の比は、所定の限界値を超える。一実施形態では、この所定の限界値は１〜３の範囲である。好ましい一実施形態では、この所定の限界値は２以上に設定される。例示的な一例では、少なくとも１つの熱パルスにより誘導される平均温度上昇は、この熱パルスのピーク温度の値の半分を超えるべきではない。
【００６６】
本明細書中で上に記載の実施形態の累積効果により、同様の平均温度上昇での一定の連続的加温方法と比較して、ＣＥＭが確実に増加するという利点が得られる。
【００６７】
一実施形態によれば、少なくとも１つの熱パルスの絶対ピーク温度が５０℃を超える。一実施形態によれば、５０℃を超える絶対ピーク温度を有する熱パルスの割合は、１つの熱パルス列において、０〜３０％の間の料率よりも低い。この実施形態の利点は、標的とされる生体組織の広範囲のアブレーションを防ぐことである。
【００６８】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、生体標的における電力密度が３℃を超える少なくとも１つの熱パルスでピーク加温を誘導するように、電磁曝露のピーク電力を発生させるために調整するように構成される。一実施形態によれば、ピーク電力は１Ｗを超える。
【００６９】
一実施形態によれば、熱パルス列は電磁場の振幅の変調により誘導される。
【００７０】
一実施形態によれば、熱パルスは非正弦周期波形により誘導される。好ましい実施形態によれば、熱パルスは方形波形電磁パルスにより誘導される。代替的な実施形態によれば、熱パルスは、正弦、矩形、三角形、鋸歯状又は同様の波形により誘導される。
【００７１】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、所定の熱分布プロファイルで熱パルスを誘導する電磁場を放射するように構成された放射構造をさらに含む。一実施形態によれば、放射構造は、アンテナ又はアンテナアレイ、例えばホーンアンテナ、チョーカーリング（ｃｈｏｋｅｒ−ｒｉｎｇ）アンテナ、平面状構造、ラジアルラインスロットアンテナなどである。一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、設定の残りの部分とアンテナを接続し、結合させるために必要なコネクター、アダプター及び／又はトランジション（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）をさらに含む。上述のアンテナを用いた標的領域における電磁場の整形は、レンズ、反射体、ビームステアリング、整合層などを含むビーム形成能により達成され得る。一実施形態によれば、放射構造は、所定の距離で配置されるか、又は標的生体組織２と直接接触させられる。
【００７２】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、特に、所定の持続時間中に熱パルス列を印加するように構成された、同期デジタル回路であるクロック制御回路をさらに含む。一実施形態では、同期化にクロック信号を使用する回路は、立ち上がりエッジ、立ち下がりエッジの何れかで、又はダブルデータレートの場合はクロックサイクルの立ち上がりエッジ及び立ち下がりエッジの両方でアクティブになる。
【００７３】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１はマイクロ波電源を含む。一実施形態では、このマイクロ波電源は、少なくとも発電機及び／又は電源、周波数シンセサイザ、導波管、アイソレータ、調整器、電力分配器及び／又は電力結合器を含む。
【００７４】
本発明では、各マイクロ波発生装置のパラメータ（即ち周波数、パルス持続時間、電磁パルス列及び熱パルス列に対するパルス幅対周期比及び電磁パルス列及び熱パルス列に対するピーク対平均比）の選択は、標的領域の温度が生体組織に対する致死限界値を超えるように生体組織２の標的領域において温度変化を誘導することと大きく相関する。例えば、この変化が入射電力の上昇又は電磁パルス持続時間の延長により相殺される場合、より低い周波数で同等な熱分布プロファイルを得ることが可能である。これらの値の選択は、標的生体組織のタイプ及びその位置にさらに依存し得る。
【００７５】
一実施形態によれば、マイクロ波発生装置１は、プロセッサ及びコンピュータ可読メモリをさらに含む。一実施形態では、コンピュータ可読メモリは、
−各電磁パルスの持続時間
−熱パルス幅対周期比；及び
−熱パルスピーク対平均比
を選択するための構成データを含む少なくとも１つの対応表を含む。
【００７６】
一実施形態によれば、これらの構成の選択は、標的とされるある領域内の生体組織に熱パルス列（ＴＰＴ）をマイクロ波発生装置１により印加されることで生じる５０℃を下回る熱パルスのピーク温度に適合している。
【００７７】
本発明の一態様は、生体組織内の温度変化を誘導するために構成されたシステムに関する。一実施形態では、このシステムは、本明細書中で上に記載の実施形態によるマイクロ波発生装置１を含む。一実施形態では、このシステムはさらに、空間において少なくとも第１の領域の位置座標を生成させるための位置モジュールを含み、この座標は、第１の領域内で熱パルス列（ＴＰＴ）の集束ビームを発生させるためにある配向に従い波形発生器を導くために使用される。
【００７８】
一実施形態によれば、本発明のシステムはさらに、熱パルス列が生成される第１の領域の近隣領域に直接適用される冷却システムを含む。一実施形態では、標的生体組織が表面付近の腫瘍である場合、放射構造と標的組織との間の領域での望ましくない過剰な加温を回避するために強制気流、水循環又は別の放熱システムが適用され得る。
【００７９】
本発明はさらに、生体組織での温度変化を誘導するための方法に関する。
【００８０】
一実施形態によれば、エクスビボで生体組織の試料において温度変化を誘導するための方法。
【００８１】
一実施形態では、本発明の方法は、標的生体組織との境界を定める少なくとも第１の領域の位置を特定する予備ステップを含む。一実施形態では、この位置特定は、標的描写を行う自動コンピュータ実行プログラムによって、又は医療従事者により２Ｄ又は３Ｄ医学的画像上で行われる。この画像は、上の実施形態で記載されるものなどの医学イメージング技術から得られる。
【００８２】
一実施形態では、方法は、第１の領域内で熱パルス列ＴＰＴの集束ビームを形成させるために、マイクロ波発生装置１の配向を導くステップをさらに含む。一実施形態では、マイクロ波発生装置１の配向は治療計画システムにより生成される。一実施形態では、マイクロ波発生装置１の配向を導くための指示がハイパーサーミア治療に適応させた治療計画システムから出力される。
【００８３】
一実施形態では、方法はさらに、所定の持続時間中に熱パルス列を印加するステップを含む。一実施形態では、熱パルス列の持続時間は１００ｍｓ〜２分の間である。
【００８４】
一実施形態によれば、方法はさらに、放射モードを選択するステップを含む。一実施形態では、この放射モードを選択するステップは、例えば電磁パルス列ＥＰＴに対する周波数バンドなど、少なくとも周波数モードの選択を含む。一実施形態では、この放射モードを選択するステップは、少なくとも、波形のタイプ（即ち方形、正弦など）、振幅などの波形パラメータの選択を含む。一実施形態では、この放射モードを選択するステップは、少なくとも各電磁パルスの幅の選択を含む。一実施形態では、この放射モードを選択するステップは、少なくとも、本明細書中で上に記載の実施形態に従う、熱パルス幅対周期比の選択を含む。一実施形態では、この放射モードを選択するステップは、少なくとも、本明細書中で上に記載の実施形態に従う、熱パルスピーク対平均熱比の選択を含む。
【００８５】
一実施形態によれば、方法は、第１の領域でこの熱パルス列が印加されるときに、この放射モードが少なくとも１つの熱パルスでのピーク温度が５０℃を超えない温度プロファイルの生成の必須条件と適合するように制御するステップをさらに含む。
【００８６】
本発明の任意の態様は、患者について様々な異なる病気に対するアプリケーターを使用する方法を含む。あるこのような任意の使用は、局在化固形腫瘍の一次治療におけるものであり得る。同様であるがさらなる任意の治療は、放射線又は化学療法の何れかと組み合わせた局在化固形腫瘍の補助治療におけるものであり得る。さらに、この治療は、場合によっては局所領域的な疾患を含み得るリンパ腫瘍に対するものも含み得る。
【００８７】
様々な実施形態を記載し、例示してきたが、詳細な説明はこれに限定されるものとして解釈されるべきではない。特許請求の範囲によって定められる本開示の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者は実施形態に様々な修正を加えることができる。
【００８８】
実施例
本発明を次の実施例によりさらに例示する。
【００８９】
材料及び方法
材料
図４で図示される実験設定は次のものからなる：
−最大４．２Ｗの出力を有する５８ＧＨｚで作動する高出力ミリ波発生装置（Ｑｕｉｎｓｔａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）；
−ミリ波放射のパルス状振幅変調のために制御電圧及び電流を提供するプログラム可能な電源ＨＭＰ４０４０（Ｈａｍｅｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，ＵＫ）；
−アンテナとして使用される開口矩形ＷＲ‐１５導波管（開口部サイズは３．８１ｘ１．９０５ｍｍ２）；
−生体標的として使用される培養液（３ｍＬ）中にメラノーマ細胞が入った１２ウェル組織培養プレート（３５３０７２，Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ  ９６，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）。
−０．１４ｓのサンプリングレートのＴｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｄｅｓｉｇｎ（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ａｒｉｚｏｎａ）；
−７５ｍｍのプローブのリード径のＫ型サーモカップル（ＲＳ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，Ｃｏｒｂｙ，ＵＫ）。
【００９０】
方法
メラノーマ細胞を５８ＧＨｚのパルス状振幅変調電磁場に９０分にわたりインビトロで曝露した。
【００９１】
メラノーマ細胞を、組織培養プレートの底部から５ｍｍの位置で開口導波管によって曝露した。パルス状振幅変調電磁場及び付随する加温のパラメータは次のとおりであった：ピーク電力４Ｗ、平均電力０．２Ｗ、電磁パルス幅１．５ｓ、周期２０ｓｅｃ、幅対周期比０．０７５、ΔＴＰ＿ｍａｘの熱パルスにおけるピーク温度上昇＝１０℃、平均温度上昇ΔＴＰ＿ｍｅａｎ≦２℃及び熱パルスにおけるピーク対平均比およそ５。電磁パルスの正規化時間波形を図３で示す。７５ｍｍのプローブのリード径を有するＫ型サーモカップルを使用して温度を測定した（ＲＳ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，Ｃｏｒｂｙ，ＵＫ）。温度を記録するために、Ｔｈｅｒｍｏｃｏｕｐｌｅ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｄｅｓｉｇｎ（Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ａｒｉｚｏｎａ）を使用した。
【００９２】
比較を行うために、近接した平均的な（ｃｌｏｓｅ  ａｖｅｒａｇｅ）加温を誘導する電磁場にメラノーマ細胞の第２の培養プレートを連続的に曝露した。
【００９３】
生存率を評価するために多パラメータ顕微鏡分析を行った。例えば細胞死バイオマーカーを採用して、細胞死及び生存分析の他の代替的技術を使用し得る。実験を独立して３回再現した。
【００９４】
結果
図２は、２℃の平均温度上昇がある熱パルス及び連続波加温についての幅対周期比の関数として計算したＣＥＭを例示する。この実施例での曝露条件に対して得られた推定から、明らかに、幅対周期比が低下したときのＣＥＭの素早い上昇傾向が見られる。図２で示される致死限界値レベルは、細胞タイプを含む多くのパラメータを示し、これらに依存する。ＣＥＭ曲線は、ここで考慮されるパラメータについて、幅対周期比＜０．２５に対して細胞死が引き起され得ることを示す。
【００９５】
電磁曝露により細胞レベルで誘導される加温の測定を図５に示す。
【００９６】
図６で示されるように、同じ平均温度上昇を生じる連続的加温と比較して、パルス状曝露後にメラノーマ細胞の生存率の低下が観察された。連続的な一定の曝露を受けたメラノーマ細胞の生存率は、非曝露細胞と比較して変化がなかった。３回の独立実験の結果は、Ａｎｏｖａ検定を使用して、統計学的に有意であることが示された。
【００９７】
これらの例示的な結果は、提案される発明の実現可能性を示す。これらは、生体標的の顕著な時間平均加温なく、特異的な波形の電磁曝露により誘導される熱パルスによる癌細胞の破壊の実現可能性を示す。観察される効果が上述の周波数（即ち５８ＧＨｚ）に限定されないことに注意されたい。
【００９８】
参照
１−マイクロ波発生装置
２−生体組織
ＥＰＴ−電磁パルス列
ＴＰＴ−熱パルス列
【図１】
2021521955.tif 000003
【図２】
2021521955.tif 000004
【図３】
2021521955.tif 000005
【図４】
2021521955.tif 000006
【図５】
2021521955.tif 000007
【図６】
2021521955.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月15日(2021.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織（２）の標的領域において温度変化を誘導し、前記標的領域の温度が前記生体組織（２）に対する致死限界値を超えるように構成されたマイクロ波発生装置（１）であって、前記マイクロ波発生装置（１）が、前記生体組織（２）において熱パルス列（ＴＰＴ）を誘導する０．４ＧＨｚ〜１００ＧＨｚの周波数範囲の電磁パルス列（ＥＰＴ）を発生させるように構成されており：
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）の各パルスが１００ｍｓ〜２分の間の持続時間を有し；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り、前記熱パルス列（ＴＰＴ）のパルス幅対周期比が０．２５を下回り；
−前記電磁パルス列（ＥＰＴ）に関して、電磁力のピーク対平均比が２を超え、前記熱パルス列（ＴＰＴ）に関して、温度のピーク対平均比が２を超える、
マイクロ波発生装置。
【請求項２】
前記生体組織（２）の標的領域内の前記熱パルス列（ＴＰＴ）において、５０℃を超える絶対ピーク温度を有する熱パルスの割合が３０％より低い、請求項１に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項３】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が振幅変調電磁場により誘導される、請求項１又は請求項２の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項４】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が、電磁力パルスにより形成される少なくとも２個の交互の上昇及び下降区間を含む、請求項１〜請求項３の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項５】
前記熱パルス列（ＴＰＴ）が、産業科学医療用（ＩＳＭ）バンドに対応する次の周波数一覧｛４３４ＭＨｚ、９１５ＭＨｚ、２．４５ＧＨｚ、５．８ＧＨｚ、２４ＧＨｚ、６１ＧＨｚ｝中の少なくとも１つの周波数前後の１つ又はいくつかのバンドで振幅変調マイクロ波により誘導される一連の熱パルスである、請求項１〜請求項４の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項６】
所与の熱分布プロファイルを有する熱パルスを誘導する電磁場を放射するように構成された放射構造をさらに含む、請求項１〜請求項５の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項７】
所与の持続時間中に前記熱パルス列（ＴＰＴ）を印加するように構成されたクロック制御回路をさらに含む、請求項１〜請求項６の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項８】
少なくとも発電機及び／又は電源、周波数シンセサイザ、導波管、アイソレータ、調整器、電力分配器及び／又は電力結合器を含むマイクロ波電源をさらに含む、請求項１〜請求項７の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置。
【請求項９】
請求項１〜請求項８の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置であって、プロセッサ及びメモリをさらに含み、前記メモリが、
−各電磁パルスの持続時間；
−熱パルス幅対周期比；及び／又は
−熱パルスピーク対平均比
を選択するための構成データを含む少なくとも１つの対応表を含み；
前記選択が、標的とされるある領域内の前記生体組織（２）に前記電磁パルス列（ＥＰＴ）をマイクロ波発生装置（１）により印加されることで生じる５０℃を下回る熱パルスのピーク温度に適合している、マイクロ波発生装置。
【請求項１０】
生体組織（２）において温度変化を誘導するように構成されたシステムであって、請求項１〜請求項９の何れか１項に記載のマイクロ波発生装置（１）及び空間における第１の領域の位置座標を生成させるための位置モジュールを含み、前記座標は、前記第１の領域内で電磁パルス列（ＥＰＴ）の集束ビームを生じさせるためにある配向に従い波形発生器を導くために使用される、システム。
【請求項１１】
前記電磁場の振幅及び生成された熱パルスの振幅を変調するように構成された制御電圧及び電流源を含むマイクロ波パルスの制御装置をさらに含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
冷却システムをさらに含み、前記冷却システムは、前記熱パルスの整形に寄与し、前記標的領域周囲の領域での過剰な加温を回避するために、前記熱パルス列（ＴＰＴ）が生成される前記第１の領域の近隣領域に適用される、請求項１０又は請求項１１の何れか１項に記載のシステム。
【国際調査報告】
2021521955.tif 000009
2021521955.tif 000010
2021521955.tif 000011