(57)【要約】本開示の実施形態は、環状ペプチド模倣化合物およびそれを作製する方法に一般的に関する。他の実施形態は、例えばがんを処置するために、本明細書に開示される環状ペプチド模倣物の薬学的に有効な量を投与することによって疾患を処置する方法に関する。本開示は、がんを含む様々な疾患の処置で使用するのに好適な環状β−ヘアピンペプチド模倣物を含む化合物、およびそれを作製し、使用する方法に一般的に関する。本開示は、環状β−ヘアピンペプチド模倣物、必要に応じたリンカーおよび必要に応じて１つまたは複数のアミノ酸残基またはその誘導体を含む化合物に関する。
2021527123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｘ−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、
（Ｉ）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体であって、式中、
Ｘは環状β−ヘアピンペプチド模倣物であり；
Ｌ１は必要に応じたリンカーであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、または１つもしくは複数のアミノ酸残基もしくはその置換された誘導体を含む部分である、化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｌ１がヘテロアルキレンリンカーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、
ｔは、０、１または２であり；
ｎは１、２、３、４、５または６である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
ｔが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが３、４、５または６である、請求項３〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが３である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が以下の構造：
【化４８】
2021527123.tif 000092
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が１つまたは複数のアミノ酸残基またはその置換された誘導体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が１つまたは複数のシステイン残基またはその置換された誘導体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が１つまたは２つのシステイン残基またはその置換された誘導体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が以下の構造：
【化４９】
2021527123.tif 000093
の１つを有し、
式中、
Ｒ３は、各出現時、独立してＨ、保護基、アルキル、アミノアルキル、保護されたアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキルまたは−Ｌ２−Ｙであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアミン保護基であり；
ｍは、各出現時、独立して、０、１または２であり；
Ｌ２はリンカーであり；
Ｙは、各出現時、１つまたは複数のサッカライド部分を独立して含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が以下の構造：
【化５０】
2021527123.tif 000094
の１つを有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が以下の構造：
【化５１】
2021527123.tif 000095
の１つを有する、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３の少なくとも１つの出現がＨである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３の少なくとも１つの出現が保護基である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記保護基がトリフェニルメチル保護基またはジメトキシトリフェニルメチル保護基である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３の少なくとも１つの出現が保護されたアミノアルキルまたは保護されたヒドロキシアルキルである、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記保護されたアミノアルキルまたは前記保護されたヒドロキシアルキルが、アリルオキシカルボニル保護基、ベンジルオキシカルボニル保護基、ブチルオキシカルボニル保護基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３の少なくとも１つの出現が、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルである、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３の少なくとも１つの出現が−Ｌ２−Ｙである、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が以下の構造：
【化５２】
2021527123.tif 000096
を有し、
式中、
Ｌ３は、直接結合または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２である、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ２が以下の構造：
【化５３】
2021527123.tif 000097
の１つを有する、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが以下のサッカライド部分：
【化５４】
2021527123.tif 000098
の１つを含み、
式中、
【化５５】
2021527123.tif 000099
は、各出現時、Ｌ２への連結、Ｈへの結合、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結を独立して示すが、但し、少なくとも１つの
【化５６】
2021527123.tif 000100
は、Ｌ２への連結である、請求項１２〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが以下のサッカライド部分：
【化５７】
2021527123.tif 000101
の１つを含み、
式中、
【化５８】
2021527123.tif 000102
は、各出現時、Ｌ２への連結、Ｈへの結合、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結を独立して示すが、但し、少なくとも１つの
【化５９】
2021527123.tif 000103
は、Ｌ２への連結である、請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つのサッカライド部分を含む、請求項１２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｌ２−Ｙが以下の構造：
【化６０】
2021527123.tif 000104
の１つを有し、
式中、
各出現時、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨであるか、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結である、請求項１２〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４がアミン保護基である、請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４がブチルオキシカルボニル保護基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基である、請求項１２〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４がＨである、請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが０である、請求項１２〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記環状β−ヘアピンペプチド模倣物が認識配列および非認識配列を含み、前記認識配列は第１のリンカーおよび第２のリンカーによって前記非認識配列に連結される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記非認識配列が、ＫＬＫＬＫ（配列番号２７）、ＫＬＱＬＫ（配列番号２８）、ＱＬＫＬＫ（配列番号２９）、ＫＬＫＬＱ（配列番号２８１）、ＫＱＫＬＫ（配列番号３０）、ＫＬＫＱＫ（配列番号２８２）、ＫＸＫＸＫ（配列番号３１）、またはＥＬＫＬＫ（配列番号３２）から選択される５アミノ酸であり、
式中、Ｘはサルコシンである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記認識配列が、ＭＶＶＳＷ（配列番号３３）、ＭＶＶＳＡ（配列番号３４）、ＭＶＶＡＷ（配列番号３５）、ＭＶＡＳＷ（配列番号３６）、ＭＡＶＳＷ（配列番号３７）、ＡＶＶＳＷ（配列番号３８）、Ｎ＊ＶＶＳＷ（配列番号３９）、Ｎ＊ＶＶＹＷ（配列番号４０）、Ｎ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）、ＡＶＶＡＷ（配列番号４２）、Ｎ＊ＡＶＡＷ（配列番号４３）、Ｎ＊ＶＡＡＷ（配列番号４４）、Ｎ＊ＶＬＡＷ（配列番号４５）、Ｎ＊ＶＩＡＷ（配列番号４６）、Ｎ＊ＶＦＡＷ（配列番号４７）、ＷＳＶＶＷ（配列番号４８）、ＷＡＶＡＷ（配列番号５０）、ＷＡＶＡＡ（配列番号５１）、ＷＡＶＡＭ（配列番号５２）、ＷＡＶＡＮ＊（配列番号５３）、ＷＡＶＶＮ＊（配列番号５４）、ＷＡＶＳＮ＊（配列番号５５）、ＷＡＡＡＷ（配列番号５６）、ＷＡＡＡＡ（配列番号５７）、ＷＡＡＡＭ（配列番号５８）、ＷＡＡＡＮ＊（配列番号５９）、ＷＡＡＶＷ（配列番号６０）、ＷＡＡＶＡ（配列番号６１）、ＷＡＡＶＭ（配列番号６２）、ＷＡＡＶＮ＊（配列番号６３）、ＷＡＡＳＮ＊（配列番号６４）、ＷＶＶＡＷ（配列番号６５）、ＷＶＶＡＡ（配列番号６６）、ＷＶＶＡＭ（配列番号６７）、ＷＶＶＡＮ＊（配列番号６８）、ＷＶＶＶＷ（配列番号６９）、ＷＶＶＶＡ（配列番号７０）、ＷＶＶＶＭ（配列番号７１）、ＷＶＶＶＮ＊（配列番号７２）、ＷＶＶＳＮ＊（配列番号７３）、ＷＶＡＡＮ＊（配列番号７４）、ＷＶＡＶＷ（配列番号７５）、ＷＶＡＶＡ（配列番号７６）、ＷＶＡＶＭ（配列番号７７）、ＷＶＡＶＮ＊（配列番号７８）、ＷＶＡＳＮ＊（配列番号７９）、ＷＳＶＡＷ（配列番号８０）、ＷＳＶＡＡ（配列番号８１）、ＷＳＶＡＭ（配列番号８２）、ＷＳＶＡＮ＊（配列番号８３）、ＷＳＶＶＷ（配列番号４８）、ＷＳＶＶＡ（配列番号８４）、ＷＳＶＶＭ（配列番号８５）、ＷＳＶＶＮ＊（配列番号８６）、ＷＳＶＳＷ（配列番号８７）、ＷＳＶＳＡ（配列番号８８）、ＷＳＶＳＭ（配列番号８９）、ＷＳＶＳＮ＊（配列番号９０）、ＷＳＡＡＷ（配列番号９１）、ＷＳＡＡＡ（配列番号９２）、ＷＳＡＡＭ（配列番号９３）、ＷＳＡＡＮ＊（配列番号９４）、ＷＳＡＶＷ（配列番号９５）、ＷＳＡＶＡ（配列番号９６）、ＷＳＡＶＭ（配列番号９７）、ＷＳＡＶＮ＊（配列番号９８）、ＷＳＡＳＷ（配列番号９９）、ＷＳＡＳＡ（配列番号１００）、ＷＳＡＳＭ（配列番号１０１）、ＷＳＡＳＮ＊（配列番号１０２）、ＷＹＶＡＷ（配列番号１０３）、ＷＹＶＡＡ（配列番号１０４）、ＷＹＶＡＭ（配列番号１０５）、ＷＹＶＡＮ＊（配列番号１０６）、ＷＹＶＶＷ（配列番号１０７）、ＷＹＶＶＡ（配列番号１０８）、ＷＹＶＶＭ（配列番号１０９）、ＷＹＶＶＮ＊（配列番号  １１０）、ＷＹＶＳＷ（配列番号１１１）、ＷＹＶＳＡ（配列番号１１２）、ＷＹＶＳＭ（配列番号１１３）、ＷＹＶＳＮ＊（配列番号１１４）、ＷＹＡＡＷ（配列番号１１５）、ＷＹＡＡＡ（配列番号１１６）、ＷＹＡＡＭ（配列番号１１７）、ＷＹＡＡＮ＊（配列番号１１８）、ＷＹＡＡＷ（配列番号１１９）、ＷＹＡＶＡ（配列番号１２０）、ＷＹＡＶＭ（配列番号１２１）、ＷＹＡＶＮ＊（配列番号１２２）、ＷＹＡＳＷ（配列番号１２３）、ＷＹＡＳＡ（配列番号１２４）、ＷＹＡＳＭ（配列番号１２���）、ＷＹＡＳＮ＊（配列番号１２６）、ＡＡＶＡＡ（配列番号１２７）、ＡＡＶＡＭ（配列番号１２８）、ＡＡＶＡＮ＊（配列番号１２９）、ＡＡＶＶＮ＊（配列番号１３０）、ＡＡＶＡＮ＊（配列番号１３１）、ＡＡＡＡＡ（配列番号１３２）、ＡＡＡＡＭ（配列番号１３３）、ＡＡＡＡＮ＊（配列番号１３４）、ＡＡＡＶＷ（配列番号１３５）、ＡＡＡＶＡ（配列番号１３６）、ＡＡＡＶＭ（配列番号１３７）、ＡＡＡＶＮ＊（配列番号１３８）、ＡＡＡＳＭ（配列番号１３９）、ＡＡＡＳＮ＊（配列番号１４０）、ＡＶＶＡＷ（配列番号１４１）、ＡＶＶＡＡ（配列番号１４２）、ＡＶＶＡＭ（配列番号１４３）、ＡＶＶＡＮ＊（配列番号１４４）、ＡＶＶＶＡ（配列番号１４５）、ＡＶＶＶＭ（配列番号１４６）、ＡＶＶＶＮ＊（配列番号１４７）、ＡＶＶＳＮ＊（配列番号１４８）、ＡＶＡＡＷ（配列番号４２）、ＡＶＡＡＭ（配列番号１４９）、ＡＶＡＡＮ＊（配列番号１５０）、ＡＶＡＶＡ（配列番号１５１）、ＡＶＡＶＭ（配列番号１５２）、ＡＶＡＶＮ＊（配列番号１５３）、ＡＶＡＳＮ＊（配列番号１５４）、ＡＳＶＡＷ（配列番号１５５）、ＡＳＶＡＡ（配列番号１５６）、ＡＳＶＡＭ（配列番号１５７）、ＡＳＶＡＮ＊（配列番号１５８）、ＡＳＶＶＷ（配列番号１５９）、ＡＳＶＶＡ（配列番号１６０）、ＡＳＶＶＭ（配列番号１６１）、ＡＳＶＶＮ＊（配列番号１６２）、ＡＳＶＳＡ（配列番号１６３）、ＡＳＶＳＭ（配列番号１６４）、ＡＳＶＳＮ＊（配列番号１６５）、ＡＳＡＡＷ（配列番号１６６）、ＡＳＡＡＡ（配列番号１６７）、ＡＳＡＡＭ（配列番号１６８）、ＡＳＡＡＮ＊（配列番号１６９）、ＡＳＡＶＷ（配列番号１７０）、ＡＳＡＶＡ（配列番号１７１）、ＡＳＡＶＭ（配列番号１７２）、ＡＳＡＶＮ＊（配列番号１７３）、ＡＳＡＳＡ（配列番号１７４）、ＡＳＡＳＭ（配列番号１７５）、ＡＳＡＳＮ＊（配列番号１７６）、ＡＹＶＡＷ（配列番号１７７）、ＡＹＶＡＡ（配列番号１７８）、ＡＹＶＡＭ（配列番号１７９）、ＡＹＶＡＮ＊（配列番号１８０）、ＡＹＶＶＷ（配列番号１８１）、ＡＹＶＶＡ（配列番号１８２）、ＡＹＶＶＭ（配列番号１８３）、ＡＹＶＶＮ＊（配列番号１８４）、ＡＹＶＳＷ（配列番号１８５）、ＡＹＶＳＡ（配列番号１８６）、ＡＹＶＳＭ（配列番号１８７）、ＡＹＶＳＮ＊（配列番号１８８）、ＡＹＡＡＷ（配列番号１８９）、ＡＹＡＡＡ（配列番号１９０）、ＡＹＡＡＭ（配列番号１９１）、ＡＹＡＡＮ＊（配列番号１９２）、ＡＹＡＶＷ（配列番号１９３）、ＡＹＡＶＡ（配列番号１９４）、ＡＹＡＶＭ（配列番号１９５）、ＡＹＡＶＮ＊（配列番号１９６）、ＡＹＡＳＷ（配列番号１９７）、ＡＹＡＳＡ（配列番号１９８）、ＡＹＡＳＭ（配列番号１９９）、ＡＹＡＳＮ＊（配列番号２００）、ＭＡＶＡＡ（配列番号２０１）、ＭＡＶＡＭ（配列番号２０２）、ＭＡＶＡＮ＊（配列番号２０３）、ＭＡＶＶＮ＊（配列番号２０４）、ＭＡＶＳＮ＊（配列番号２０５）、ＭＡＡＡＡ（配列番号２０６）、ＭＡＡＡＭ（配列番号２０７）、ＭＡＡＡＮ＊（配列番号２０８）、ＭＡＡＶＷ（配列番号２０９）、ＭＡＡＶＡ（配列番号２１０）、ＭＡＡＶＭ（配列番号２１１）、ＭＡＡＶＮ＊（配列番号２１２）、ＭＡＡＳＮ＊（配列番号２１���）、ＭＶＶＡＷ（配列番号２１４）、ＭＶＶＡＡ（配列番号２１５）、ＭＶＶＡＭ（配列番号２１６）、ＭＶＶＡＮ＊（配列番号２１７）、ＭＶＶＶＭ（配列番号２１８）、ＭＶＶＶＮ＊（配列番号２１９）、ＭＶＶＳＮ＊（配列番号２２０）、ＭＶＡＡＭ（配列番号２２１）、ＭＶＡＡＮ＊（配列番号２２２）、ＭＶＡＶＭ（配列番号２２３）、ＭＶＡＶＮ＊（配列番号２２４）、ＭＶＡＳＮ＊（配列番号２２５）、ＭＳＶＡＷ（配列番号２２６）、ＭＳＶＡＡ（配列番号２２７）、ＭＳＶＡＭ（配列番号２２８）、ＭＳＶＡＮ＊（配列番号２２９）、ＭＳＶＶＷ（配列番号２３０）、ＭＳＶＶＡ（配列番号２３１）、ＭＳＶＶＭ（配列番号２３２）、ＭＳＶＶＮ＊（配列番号２３３）、ＭＳＶＳＭ（配列番号２３４）、ＭＳＶＳＮ＊（配列番号２３５）、ＭＳＡＡＷ（配列番号２３６）、ＭＳＡＡＡ（配列番号２３７）、ＭＳＡＡＭ（配列番号２３８）、ＭＳＡＡＮ＊（配列番号２３９）、ＭＳＡＶＷ（配列番号２４０）、ＭＳＡＶＡ（配列番号２４１）、ＭＳＡＶＭ（配列番号２４２）、ＭＳＡＶＮ＊（配列番号２４３）、ＭＳＡＳＭ（配列番号２４４）、ＭＳＡＳＮ＊（配列番号２４５）、ＭＹＶＡＷ（配列番号２４６）、ＭＹＶＡＡ（配列番号２４７）、ＭＹＶＡＭ（配列番号２４８）、ＭＹＶＡＮ＊（配列番号２４９）、ＭＹＶＶＷ（配列番号２５０）、ＭＹＶＶＡ（配列番号２５１）、ＭＹＶＶＭ（配列番号２５２）、ＭＹＶＶＮ＊（配列番号２５３）、ＭＹＶＳＷ（配列番号２５４）、ＭＹＶＳＡ（配列番号２５５）、ＭＹＶＳＭ（配列番号２５６）、ＭＹＶＳＮ＊（配列番号２５７）、ＭＹＡＡＷ（配列番号２５８）、ＭＹＡＡＡ（配列番号２５９）、ＭＹＡＡＭ（配列番号２６０）、ＭＹＡＡＮ＊（配列番号２６１）、ＭＹＡＶＷ（配列番号２６２）、ＭＹＡＶＡ（配列番号２６３）、ＭＹＡＶＭ（配列番号２６４）、ＭＹＡＶＮ＊（配列番号２６５）、ＭＹＡＳＷ（配列番号２６６）、ＭＹＡＳＡ（配列番号２６７）、ＭＹＡＳＭ（配列番号２６８）、またはＭＹＡＳＮ＊（配列番号２６９）から選択される５アミノ酸であり、
式中、Ｎ＊は、ノルロイシンである、請求項３２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記認識配列が、ＭＶＶＳＷ（配列番号３３）、ＭＶＶＳＡ（配列番号３４）、ＭＶＶＡＷ（配列番号３５）、ＭＶＡＳＷ（配列番号３６）、ＭＡＶＳＷ（配列番号３７）、ＡＶＶＳＷ（配列番号３８）、Ｎ＊ＶＶＳＷ（配列番号３９）、Ｎ＊ＶＶＹＷ（配列番号４０）、Ｎ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）、ＡＶＶＡＷ（配列番号４２）、Ｎ＊ＡＶＡＷ（配列番号４３）、Ｎ＊ＶＡＡＷ（配列番号４４）、Ｎ＊ＶＬＡＷ（配列番号４５）、Ｎ＊ＶＩＡＷ（配列番号４６）、Ｎ＊ＶＦＡＷ（配列番号４７）、またはＷＳＶＶＷ（配列番号４８）から選択される５アミノ酸であり、
式中、Ｎ＊は、ノルロイシンである、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記非認識配列がＫＬＫＬＫ（配列番号２７）である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記認識配列がＮ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）であり、式中、Ｎ＊はノルロイシンである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記非認識配列がＫＬＫＬＫ（配列番号２７）であり、前記認識配列がＮ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）であり、式中、Ｎ＊はノルロイシンである、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記第１のリンカーおよび前記第２のリンカーが構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）：
【化６６】
2021527123.tif 000105
から独立して選択され、
式中、
前記第１のリンカーおよび前記第２のリンカーの少なくとも１つが構造（Ｂ）である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記第１のリンカーが構造（Ｂ）であり、前記第２のリンカーが構造（Ｃ）である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
以下の構造（Ｉａ）：
【化６７】
2021527123.tif 000106
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造（Ｉｂ）：
【化６８】
2021527123.tif 000107
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
以下の構造：
【化６９】
2021527123.tif 000108
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の構造：
【化７０】
2021527123.tif 000109
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の構造：
【化７１】
2021527123.tif 000110
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の構造：
【化７２】
2021527123.tif 000111
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４２または４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の構造：
【化７３】
2021527123.tif 000112
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する、請求項１〜４２または４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
以下の構造：
【化７４】
2021527123.tif 000113
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の構造：
【化７５】
2021527123.tif 000114
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する、請求項１〜４２、４４または４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
以下の構造：
【化７６】
2021527123.tif 000115
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する、請求項１〜４２、４５または４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
表２の化合物から選択される化合物。
【請求項５２】
表３の化合物から選択される化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５４】
経口投与のために製剤化される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
注射のために製剤化される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
がんの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項５３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが肺がんである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記肺がんがＥＧＦＲ媒介肺がんである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが前立腺がんである、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんを含む様々な疾患の処置で使用するのに好適な環状β−ヘアピンペプチド模倣物を含む化合物、およびそれを作製し、使用する方法に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫は形質細胞のがんであり、高齢者集団において主に発症する。腫瘍の進行は良く理解されており、それは骨髄における複数の骨髄腫細胞の存在によって診断することができ、形質細胞のクローン集団からの抗体分泌の量によってモニタリングすることができる。意味未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）として知られる前悪性状態は、米国集団においてある特定の率で発症する：５０歳で３％、７０歳で５％および８５歳まで７％；１年にＭＧＵＳ患者の概ね１％は多発性骨髄腫に進行する（Kyle  R.  A.,  et.  al,  N.  Engl.  J.  Med.  354,  1362-1369  (2006)）。ＭＧＵＳから多発性骨髄腫への進行の分子的原因は、未知である。高度に特異的で容易に検出可能なバイオマーカーにもかかわらず、多発性骨髄腫処置のために多くの難問がなお存在する。一部の処置は多発性骨髄腫細胞に対して多少奏効したが、効果的な処置を見出すことに多くの難問が障壁として存在する。
したがって、前記の疾患を処置するための有用性を有する改善された化合物、およびそれを使用し、調製するための方法の必要性が当技術分野にある。本開示の実施形態は、この改善および関連する改善を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｋｙｌｅ  Ｒ．Ａ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００６）３５４、１３６２〜１３６９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
簡潔には、本開示の実施形態は、環状ペプチド模倣化合物を含む化合物、ならびにその調製および使用に関する。詳細には、本明細書に開示される環状β−ヘアピンペプチド模倣化合物を含む化合物の実施形態は、多発性骨髄腫、ＥＧＦＲによって促進される肺がんおよび前立腺がんなどのがんに対して、抗がん活性を示した。出願人は、リンカー、例えば３−アミノプロピルおよびある特定の多様な側鎖を有するこれらの化合物の一部の実施形態（例えば、置換されたまたは置換されていないアミノ酸誘導体）が、所望の生物活性および生物学的利用能を有意に強化することができることを発見した。一部の実施形態では、出願人は、システイン側鎖の付着が生物学的効力および活性を有意に増加させることを予想外にも発見し、これは、生理的ｐＨにおけるシステインＮ末端のプロトン化からの追加の陽電荷と一貫している。
【０００５】
したがって、本開示の一実施形態は、式（Ｉ）：
Ｘ−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２
（Ｉ）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｘは環状β−ヘアピンペプチド模倣物であり；
Ｌ１は必要に応じたリンカーであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、または１つもしくは複数のアミノ酸残基もしくはその置換された誘導体を含む部分である。
【０００６】
別の実施形態は、本明細書に開示される実施形態による化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらに別の実施形態は、がんの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
これらのおよび他の態様は、添付図および以下の詳細な記載を参照して明白になる。
【０００９】
図では、同一の参照番号は、類似した要素または行為を特定する。図における要素のサイズおよび相対位置は、必ずしも比率通り描かれているとは限らない。例えば、様々な要素の形状および角度は比率通りに描かれておらず、これらの要素の一部は、図の可読性を改善するために拡大され、配置される。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関していかなる情報も伝達するものでなく、単に、図における認識の容易さのために選択された。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ａと比較して高い効力を有する化合物２を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に記載される詳細は例示であり、本開示の実施形態の例示的な議論だけを目的とする。本明細書で提供されるあらゆる例または例示的言語（例えば、「など」または「例えば」）の使用は、本開示を単により良好に示すことが目的であり、主張される本開示の範囲に限界を設けるものでない。明細書の中のいかなる言語も、請求されていない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すと解釈されるべきでない。さらに、本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で特記されない限り、または文脈によって別途明らかに否定されない限り、任意の好適な順序で実行することができる。
【００１２】
本開示において使用される定義は、例において明確におよび明白に改変されない限り、または、意味の適用が任意の構造を無意味もしくは事実上無意味にするとき、任意の将来の構造において支配するものであり、それを意図している。用語の構造がそれを無意味または事実上無意味にする場合、その定義はWebster's  Dictionary,  3rd  Editionまたは当業者に公知である辞書からとるべきである。
【００１３】
代替物（例えば、「または」）の使用は、代替物の１つ、両方またはその任意の組合せを意味すると理解すべきである。上記の様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。本明細書に記載される本開示の代替の要素または実施形態の分類は、限定と解釈されるべきでない。群の各メンバーは、個々に、またはその群の他のメンバーもしくは本明細書に見出される他の要素との任意の組合せで呼ぶこと、および請求することができる。
【００１４】
本明細書に開示される各実施形態は、特定の明記される要素、工程、成分または構成成分を含むか、事実上それからなるか、またはそれからなることができる。本明細書で使用されるように、用語「含む（comprise）」または「含む（comprises）」は、「限定されずに含む」を意味し、不特定の要素、工程、成分または構成成分の大量の含有でさえ認める。本明細書で使用されるように、語句「からなる」は、明記されていないいかなる要素、工程、成分または構成成分も排除する。本明細書で使用されるように、語句「事実上なる」は、実施形態の範囲を、明記される要素、工程、成分または構成成分、ならびに請求される開示の基本的および新規特徴に実質的に影響しないものに限定する。
【００１５】
本明細書で特記されない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、本開示の記載との関連で（特に以下の特許請求の範囲との関連で）使用される用語「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の冠詞または用語は、単数形および複数形の両方（すなわち、「１つまたは複数」）をカバーするとみなすべきである。本明細書に列挙される値の範囲は、その範囲の中の各別個の値を個々に指すための省略された方法の役割をするものである。本記載で、任意の濃度範囲、百分率範囲、比の範囲または整数範囲は、別途指示がない限り、列挙される範囲の中の任意の整数の値、および適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）を含むと理解すべきである。さらに、任意の物理的特徴、例えばサイズまたは厚さに関して本明細書に列挙される任意の数値範囲は、別途指示がない限り、列挙される範囲の中の任意の整数を含むと理解すべきである。本明細書において別途指示がない限り、各個々の値は、それが本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【００１６】
用語「約」は、明記される数値または範囲と一緒に使用されるときに当業者が合理的にそれに帰する意味を有し、すなわち、明記される値または範囲より若干多いかまたは若干少ないこと、明記される値の±２０％；明記される値の±１９％；明記される値の±１８％；明記される値の±１７％；明記される値の±１６％；明記される値の±１５％；明記される値の±１４％；明記される値の±１３％；明記される値の±１２％；明記される値の±１１％；明記される値の±１０％；明記される値の±９％；明記される値の±８％；明記される値の±７％；明記される値の±６％；明記される値の±５％；明記される値の±４％；明記される値の±３％；明記される値の±２％；または明記される値の±１％の範囲内を表す。
【００１７】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００１８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００１９】
「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、炭素原子数１〜１８（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）、炭素原子数１〜１２（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、炭素原子数１〜８（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または炭素原子数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、単結合によって分子の残りに付着している直鎖状または分枝状炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。明細書において別途具体的に明記されない限り、アルキル基は必要に応じて置換される。
【００２０】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル基である。アミノ置換基は、一級、二級または三級炭素の上にあってもよい。明細書において別途具体的に明記されない限り、アミノアルキル基は必要に応じて置換される。
【００２１】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を含む、上で規定されるアルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、一級、二級または三級炭素の上にあってもよい。明細書において別途具体的に明記されない限り、ヒドロキシアルキル基は必要に応じて置換される。
【００２２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りを遊離基に連結し、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、炭素原子数１〜１２である直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残りに、および単結合を通して遊離基に付着する。分子の残りへのおよび遊離基へのアルキレン鎖の付着点は、鎖の中の１つの炭素または任意の２つの炭素を通してであってよい。明細書において別途具体的に明記されない限り、アルキレンは必要に応じて置換される。
【００２３】
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖の中にまたはアルキレン鎖の末端に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＰまたはＳ）を含む、上で規定されるアルキレン基を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子はアルキレン鎖の中にある（すなわち、ヘテロアルキレンは少なくとも１つの炭素−［ヘテロ原子］ｘ−炭素結合を含み、式中、ｘは１、２または３である）。他の実施形態では、ヘテロ原子はアルキレンの末端にあり、したがって、アルキレンを分子の残りに連結する役目をする（例えば、Ｍ１−Ｈａ−Ａ−Ｍ２、ここでＭ１およびＭ２は分子の一部であり、Ｈａはヘテロ原子であり、Ａはアルキレンである）。明細書において別途具体的に明記されない限り、ヘテロアルキレン基は必要に応じて置換される。
【００２４】
「保護基」は、所望の合成工程の間に特定の官能基を保護するために使用される化学物質を指す。官能基は、例えば、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を含むことができる。ヒドロキシのための好適な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ（すなわち、「アミン保護基」）、アミジノおよびグアニジノのための好適な保護基には、アリルオキシカルボニル保護基、ベンジルオキシカルボニル保護基、ブチルオキシカルボニル保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルまたはＢｏｃ）、またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基（または、Ｆｍｏｃ）などが含まれる。例えば、Ｂｏｃ保護アミンまたはＦｍｏｃ保護アミンは、以下の構造：
【化１】
2021527123.tif 000003
をそれぞれ有するだろう。
【００２５】
保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載される、標準の技術によって付加または除去することができる。保護基の使用は、Green,  T.W.  and  P.G.M.  Wutz,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis  (1999),  3rd  Ed.,  Wileyに詳述されている。当業者が理解するように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。一部の実施形態では、保護基には、例えば、トリフェニルメチル保護基、ジメトキシトリフェニルメチル保護基、アリルオキシカルボニル保護基、ベンジルオキシカルボニル保護基、ブチルオキシカルボニル保護基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基が含まれる。
【００２６】
「リンカー」は、少なくとも１つの原子、例えば炭素、酸素、窒素、硫黄、リンおよびその組合せの連続した鎖を指し、それは、分子の一部を同じ分子の別の一部、または異なる分子、部分もしくは固体支持体（例えば、微粒子）に接続する。リンカーは、共有結合または他の手段、例えばイオン結合もしくは水素結合相互作用を通して分子を接続することができる。
【００２７】
「サルコシン」はＮ−メチルグリシンを指し、それは以下の構造：
【化２】
2021527123.tif 000004
を有するアミノ酸である。
【００２８】
サルコシンがアミノ酸配列に含まれる場合、それは以下の構造：
【化３】
2021527123.tif 000005
の１つを有することができる。
【００２９】
「ノルロイシン」（ＮｌｅまたはＮ＊と省略される）または２−アミノヘキサン酸はロイシンの異性体であるアミノ酸化合物であり、以下の構造：
【化４】
2021527123.tif 000006
を有する。
【００３０】
ノルロイシンがアミノ酸配列に含まれる場合、それは以下の構造：
【化５】
2021527123.tif 000007
の１つを有することができる。
【００３１】
「サッカライド」は、糖、デンプンおよびセルロース、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖を含む、一群の化合物を指し、環状または短鎖の立体配座で存在することができ、一般的に分子式Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎを有することができ、式中、ｍはｎと異なることができる（デオキシリボースなどの一部の例外がある）。サッカライドは、例えば、以下の構造（および、その立体異性体）：
【化６】
2021527123.tif 000008
の１つを有する部分を含む。
【００３２】
「グリコシド結合」または「グリコシド連結」は、サッカライド分子または部分をサッカライドであってもそうでなくてもよい別の基に連結する共有結合のタイプを指す。
【００３３】
本開示の方法によって処置できる被験体は、ヒトまたは非ヒト動物であってよい。例えば、被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ブタ、イヌ、齧歯類、ネコ、ウシまたは他の哺乳動物であってよい。本明細書で使用されるように、用語「被験体」および「患者」は、互換的に使用される。同様に、化合物および組成物は、ヒト細胞または非ヒト動物細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで投与することができる。一部の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。
【００３４】
化合物の薬学的に有効な量は、処置する疾患のタイプならびに処置への被験体の耐性に依存する。
【００３５】
本開示による疾患処置は、単独で、または１つもしくは複数の他の処置と組み合わせて投与することもできる。例えば、被験体におけるがんは、本開示の化合物または組成物を化学療法および／または放射線療法と組み合わせて（同時に、または連続して）投与することによって処置することができる。一部の疾患のために、被験体の処置は手術を含むことができる。化合物または組成物は、手術の前または後に投与することができる。
【００３６】
本明細書で使用されるように、用語「処置する」または「処置」は、治療的処置と予防または防止的措置の両方を指し、ここで、その目的は、望ましくない生理的変化または障害、例えば腫瘍学的障害（例えば、がん）の発生または拡散を阻止するかまたは遅らせる（緩和する）ことである。一部の実施形態では、被験体は、投与時にがんを有する。他の実施形態では、被験体は投与時にがんを有さず、その場合には、化合物または組成物はがんの発症を阻止するかまたは遅延させるために投与することができる。本開示のために、有益であるか所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるにせよ、症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的または完全）が含まれるが、これらに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味することもできる。処置を必要とする者には、状態または障害を既に有する者だけでなく、状態もしくは障害を起こしやすい者または状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。一部の実施形態では、処置方法は、被験体が処置すべきがんまたは別の疾患または障害を有すると同定することを含む。
【００３７】
被験体または細胞に投与される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または組成物の量は、有効な量、例えば治療的有効量であってよい。本明細書で使用されるように、用語「（治療的）有効量」は、被験体で疾患または障害を処置するのに有効な薬剤（例えば、本開示の化合物または組成物）の量を指す。がんの場合、薬剤の治療的有効量は、がん細胞の数を直接的または間接的に（例えば、免疫応答を通して）低減すること；腫瘍サイズを低減すること；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせること、好ましくは停止させること）；腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅らせること、好ましくは停止させること）；腫瘍増殖をある程度阻害すること；および／または、がんに伴う症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬剤が増殖を阻止することおよび／または既存のがん細胞を死滅させることができる限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であることができる。がん療法については、効能は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００３８】
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は単離された化合物として投与することができるが、これらの化合物は、医薬組成物の一部として投与することもできる。本件の開示は、本開示の１つまたは複数の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に含む組成物を提供する。化合物およびそれを含有する組成物は、被験体に対して意図する作用の部位（例えば、腫瘍または病変）に局所的にもしくはそれに隣接して、または全身的に（例えば、血管内に）投与することができる。化合物および医薬組成物は、経腸、非経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下などの様々な投与経路に適合させることができる。当業者が決定することができるように、投与は連続的であっても、異なった間隔であってもよい。必要に応じて、化合物と別々にまたは同じ製剤の中で必要に応じて投与される好適な生体活性薬剤は、薬学的に許容される塩または溶媒和物として製剤化することができる。
【００３９】
薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩およびアルファ−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む、好適な無機塩を形成することもできる。
【００４０】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である標準手順を使用して、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理的に許容されるアニオンを提供する好適な酸とを反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製することもできる。
【００４１】
「リンカー」は、炭素、酸素、窒素、硫黄、リンなどの少なくとも１つの原子およびその組合せの連続した鎖を指し、それは、分子（例えば、環状β−ヘアピンペプチド模倣物）の一部を、異なる分子もしくは複数の分子、部分もしくは複数の部分、または固体支持体（例えば、アミノ酸残基またはその誘導体）に接続する。リンカーは、共有結合または他の手段、例えばイオン結合もしくは水素結合相互作用を通して異なる薬剤、部分または分子を接続することができる。リンカーは、分枝状になって１つの分子を複数の異なる分子に接続することができる。
【００４２】
「アミノ酸」または「アミノ酸残基」は、αアミノ酸残基（−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＨ−）を指し、式中、Ｒは側鎖である。アミノ酸は、下の表に従って３文字または１文字表記で表される：
【表４】
2021527123.tif 000009
【００４３】
用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に見出されるタンパク質に存在するアミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸の例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用されるように、用語「抗がん剤」は、がん細胞の機能を阻害し、それらの形成を阻害し、および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏでそれらの破壊を引き起こす物質または処置を指す。例には、限定されずに、細胞傷害剤（例えば、５−フルオロウラシル、ＴＡＸＯＬ）および抗シグナル伝達剤（例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ）が含まれる。
【００４５】
Ａ．化合物
一実施形態では、本開示は、環状β−ヘアピンペプチド模倣物、必要に応じたリンカーおよび必要に応じて１つまたは複数のアミノ酸残基またはその誘導体を含む化合物に関する。したがって、一部の実施形態は、式（Ｉ）：
Ｘ−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、
（Ｉ）
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を提供し、式中、
Ｘは環状β−ヘアピンペプチド模倣物であり；
Ｌ１は必要に応じたリンカーであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、または１つもしくは複数のアミノ酸残基もしくはその置換された誘導体を含む部分である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｌ１は不在である。ある特定の実施形態では、Ｌ１はヘテロアルキレンリンカーである。例えば、一部の実施形態では、ヘテロアルキレンリンカーは、２〜６個の炭素、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択されるヘテロ原子を含む。一部の実施形態では、Ｌ１は、必要に応じて置換される。
【００４７】
一部のより具体的な実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）ｔ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中、
ｔは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３、４、５または６である。
【００４８】
一部の実施形態では、ｔは、２である。一部の実施形態では、ｔは、１である。一部の実施形態では、ｔは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、３、４、５または６である。より具体的な実施形態では、ｎは３である。ある特定の具体的な実施形態では、Ｌ１は、以下の構造：
【化７】
2021527123.tif 000010
を有する。
【００４９】
上述の一部の実施形態では、Ｒ２はＨである。ある特定の関連した実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のアミノ酸残基またはその置換された誘導体を含む。より具体的な実施形態では、Ｒ２は、１つまたは複数のシステイン残基またはその誘導体を含む。一部の実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのシステイン残基またはその誘導体を含む。
【００５０】
他の実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
【化８】
2021527123.tif 000011
の１つを有し、
式中、
Ｒ３は、各出現時、独立してＨ、保護基、アルキル、アミノアルキル、保護されたアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキルまたは−Ｌ２−Ｙであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアミン保護基であり；
ｍは、各出現時、独立して、０、１または２であり；
Ｌ２はリンカーであり；
Ｙは、各出現時、１つまたは複数のサッカライド部分を独立して含む。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
【化９】
2021527123.tif 000012
の１つを有する。
【００５２】
一部の具体的な実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
【化１０】
2021527123.tif 000013
の１つを有する。
【００５３】
ある特定の具体的な実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
【化１１】
2021527123.tif 000014
の１つを有する。
【００５４】
ある特定の具体的な実施形態では、Ｒ２は、以下の構造：
【化１２】
2021527123.tif 000015
の１つを有する。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、Ｈである。一部の関連した実施形態では、各出現時、Ｒ３はＨである。
【００５６】
他の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、保護基である。一部の実施形態では、各出現時、Ｒ３は保護基である。例えば、一部の実施形態では、保護基は、トリフェニルメチル保護基またはジメトキシトリフェニルメチル保護基である。
【００５７】
他の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、保護されたアミノアルキルまたは保護されたヒドロキシアルキルである。より具体的な実施形態では、各出現時、Ｒ３は、保護されたアミノアルキルまたは保護されたヒドロキシアルキルである。例えば、一部の実施形態では、保護されたアミノアルキルまたは保護されたヒドロキシアルキルは、アリルオキシカルボニル保護基、ベンジルオキシカルボニル保護基、ブチルオキシカルボニル保護基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を含む。
【００５８】
上述の実施形態の一部では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルである。より具体的な実施形態では、各出現時、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１８ヒドロキシアルキルである。
【００５９】
上述の実施形態の一部では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルである。より具体的な実施形態では、各出現時、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキルである。
【００６０】
上述の実施形態の一部では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。より具体的な実施形態では、各出現時、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ８アミノアルキル、保護されたＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ３の少なくとも１つの出現は、−Ｌ２−Ｙである。より具体的な実施形態では、各出現時、Ｒ３は−Ｌ２−Ｙである。ある特定の具体的な実施形態では、Ｌ２は、以下の構造：
【化１３】
2021527123.tif 000016
（式中、
Ｌ３は、直接結合または−ＮＨ−であり；
ｐは、０、１または２である）
を有する。
例えば、ある特定の実施形態では、Ｌ２は、以下の構造：
【化１４】
2021527123.tif 000017
の１つを有する。
【００６２】
ある特定の関連した実施形態では、Ｙは、以下のサッカライド部分：
【化１５】
2021527123.tif 000018
【化１６】
2021527123.tif 000019
の１つを含み、
式中、
【化１７】
2021527123.tif 000020
は、各出現時、Ｌ２への連結、Ｈへの結合、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結を独立して示すが、但し、少なくとも１つの
【化１８】
2021527123.tif 000021
は、Ｌ２への連結である。
【００６３】
より具体的な実施形態では、Ｙは、以下のサッカライド部分：
【化１９】
2021527123.tif 000022
の１つを含み、
式中、
【化２０】
2021527123.tif 000023
は、各出現時、Ｌ２への連結、Ｈへの結合、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結を独立して示すが、但し、少なくとも１つの
【化２１】
2021527123.tif 000024
は、Ｌ２への連結である。例えば、一部の実施形態では、Ｙは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つのサッカライド部分を含む。
【００６４】
上述のより具体的な実施形態では、−Ｌ２−Ｙは、以下の構造：
【化２２】
2021527123.tif 000025
の１つを有し、
式中、
各出現時、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨであるか、または１つもしくは複数の追加のサッカライド部分で必要に応じて置換されるサッカライド部分へのグリコシド連結である。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ４はアミン保護基である。例えば、一部の実施形態では、Ｒ４は、ブチルオキシカルボニル保護基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル保護基である。他の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００６６】
一部の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。さらに他の実施形態では、ｍは２である。
【００６７】
一部の実施形態では、環状β−ヘアピンペプチド模倣物は、認識配列および非認識配列を含み、認識配列は第１のリンカーおよび第２のリンカーによって非認識配列に連結される。一部のより具体的な実施形態では、非認識配列は、ＫＬＫＬＫ（配列番号２７）、ＫＬＱＬＫ（配列番号２８）、ＱＬＫＬＫ（配列番号２９）、ＫＬＫＬＱ（配列番号２８１）、ＫＱＫＬＫ（配列番号３０）、ＫＬＫＱＫ（配列番号２８２）、ＫＸＫＸＫ（配列番号３１）、またはＥＬＫＬＫ（配列番号３２）から選択される５アミノ酸であり、ここで、Ｘはサルコシンである。
【００６８】
ある特定の実施形態では、認識配列は、ＭＶＶＳＷ（配列番号３３）、ＭＶＶＳＡ（配列番号３４）、ＭＶＶＡＷ（配列番号３５）、ＭＶＡＳＷ（配列番号３６）、ＭＡＶＳＷ（配列番号３７）、ＡＶＶＳＷ（配列番号３８）、Ｎ＊ＶＶＳＷ（配列番号３９）、Ｎ＊ＶＶＹＷ（配列番号４０）、Ｎ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）、ＡＶＶＡＷ（配列番号４２）、Ｎ＊ＡＶＡＷ（配列番号４３）、Ｎ＊ＶＡＡＷ（配列番号４４）、Ｎ＊ＶＬＡＷ（配列番号４５）、Ｎ＊ＶＩＡＷ（配列番号４６）、Ｎ＊ＶＦＡＷ（配列番号４７）、またはＷＳＶＶＷ（配列番号４８）、ＷＡＶＡＷ（配列番号５０）、ＷＡＶＡＡ（配列番号５１）、ＷＡＶＡＭ（配列番号５２）、ＷＡＶＡＮ＊（配列番号５３）、ＷＡＶＶＮ＊（配列番号５４）、ＷＡＶＳＮ＊（配列番号５５）、ＷＡＡＡＷ（配列番号５６）、ＷＡＡＡＡ（配列番号５７）、ＷＡＡＡＭ（配列番号５８）、ＷＡＡＡＮ＊（配列番号５９）、ＷＡＡＶＷ（配列番号６０）、ＷＡＡＶＡ（配列番号６１）、ＷＡＡＶＭ（配列番号６２）、ＷＡＡＶＮ＊（配列番号６３）、ＷＡＡＳＮ＊（配列番号６４）、ＷＶＶＡＷ（配列番号６５）、ＷＶＶＡＡ（配列番号６６）、ＷＶＶＡＭ（配列番号６７）、ＷＶＶＡＮ＊（配列番号６８）、ＷＶＶＶＷ（配列番号６９）、ＷＶＶＶＡ（配列番号７０）、ＷＶＶＶＭ（配列番号７１）、ＷＶＶＶＮ＊（配列番号７２）、ＷＶＶＳＮ＊（配列番号７３）、ＷＶＡＡＮ＊（配列番号７４）、ＷＶＡＶＷ（配列番号７５）、ＷＶＡＶＡ（配列番号７６）、ＷＶＡＶＭ（配列番号７７）、ＷＶＡＶＮ＊（配列番号７８）、ＷＶＡＳＮ＊（配列番号７９）、ＷＳＶＡＷ（配列番号８０）、ＷＳＶＡＡ（配列番号８１）、ＷＳＶＡＭ（配列番号８２）、ＷＳＶＡＮ＊（配列番号８３）、ＷＳＶＶＷ（配列番号４８）、ＷＳＶＶＡ（配列番号８４）、ＷＳＶＶＭ（配列番号８５）、ＷＳＶＶＮ＊（配列番号８６）、ＷＳＶＳＷ（配列番号８７）、ＷＳＶＳＡ（配列番号８８）、ＷＳＶＳＭ（配列番号８９）、ＷＳＶＳＮ＊（配列番号９０）、ＷＳＡＡＷ（配列番号９１）、ＷＳＡＡＡ（配列番号９２）、ＷＳＡＡＭ（配列番号９３）、ＷＳＡＡＮ＊（配列番号９４）、ＷＳＡＶＷ（配列番号９５）、ＷＳＡＶＡ（配列番号９６）、ＷＳＡＶＭ（配列番号９７）、ＷＳＡＶＮ＊（配列番号９８）、ＷＳＡＳＷ（配列番号９９）、ＷＳＡＳＡ（配列番号１００）、ＷＳＡＳＭ（配列番号１０１）、ＷＳＡＳＮ＊（配列番号１０２）、ＷＹＶＡＷ（配列番号１０３）、ＷＹＶＡＡ（配列番号１０４）、ＷＹＶＡＭ（配列番号１０５）、ＷＹＶＡＮ＊（配列番号１０６）、ＷＹＶＶＷ（配列番号１０７）、ＷＹＶＶＡ（配列番号１０８）、ＷＹＶＶＭ（配列番号１０９）、ＷＹＶＶＮ＊（配列番号  １１０）、ＷＹＶＳＷ（配列番号１１１）、ＷＹＶＳＡ（配列番号１１２）、ＷＹＶＳＭ（配列番号１１３）、ＷＹＶＳＮ＊（配列番号１１４）、ＷＹＡＡＷ（配列番号１１５）、ＷＹＡＡＡ（配列番号１１６）、ＷＹＡＡＭ（配列番号１１７）、ＷＹＡＡＮ＊（配列番号１１８）、ＷＹＡＡＷ（配列番号１１９）、ＷＹＡＶＡ（配列番号１２０）、ＷＹＡＶＭ（配列番号１２１）、ＷＹＡＶＮ＊（配列番号１２２）、ＷＹＡＳＷ（配列番号１２３）、ＷＹＡＳＡ（配列番号１２４）���ＷＹＡＳＭ（配列番号１２５）、ＷＹＡＳＮ＊（配列番号１２６）、ＡＡＶＡＡ（配列番号１２７）、ＡＡＶＡＭ（配列番号１２８）、ＡＡＶＡＮ＊（配列番号１２９）、ＡＡＶＶＮ＊（配列番号１３０）、ＡＡＶＡＮ＊（配列番号１３１）、ＡＡＡＡＡ（配列番号１３２）、ＡＡＡＡＭ（配列番号１３３）、ＡＡＡＡＮ＊（配列番号１３４）、ＡＡＡＶＷ（配列番号１３５）、ＡＡＡＶＡ（配列番号１３６）、ＡＡＡＶＭ（配列番号１３７）、ＡＡＡＶＮ＊（配列番号１３８）、ＡＡＡＳＭ（配列番号１３９）、ＡＡＡＳＮ＊（配列番号１４０）、ＡＶＶＡＷ（配列番号１４１）、ＡＶＶＡＡ（配列番号１４２）、ＡＶＶＡＭ（配列番号１４３）、ＡＶＶＡＮ＊（配列番号１４４）、ＡＶＶＶＡ（配列番号１４５）、ＡＶＶＶＭ（配列番号１４６）、ＡＶＶＶＮ＊（配列番号１４７）、ＡＶＶＳＮ＊（配列番号１４８）、ＡＶＡＡＷ（配列番号４２）、ＡＶＡＡＭ（配列番号１４９）、ＡＶＡＡＮ＊（配列番号１５０）、ＡＶＡＶＡ（配列番号１５１）、ＡＶＡＶＭ（配列番号１５２）、ＡＶＡＶＮ＊（配列番号１５３）、ＡＶＡＳＮ＊（配列番号１５４）、ＡＳＶＡＷ（配列番号１５５）、ＡＳＶＡＡ（配列番号１５６）、ＡＳＶＡＭ（配列番号１５７）、ＡＳＶＡＮ＊（配列番号１５８）、ＡＳＶＶＷ（配列番号１５９）、ＡＳＶＶＡ（配列番号１６０）、ＡＳＶＶＭ（配列番号１６１）、ＡＳＶＶＮ＊（配列番号１６２）、ＡＳＶＳＡ（配列番号１６３）、ＡＳＶＳＭ（配列番号１６４）、ＡＳＶＳＮ＊（配列番号１６５）、ＡＳＡＡＷ（配列番号１６６）、ＡＳＡＡＡ（配列番号１６７）、ＡＳＡＡＭ（配列番号１６８）、ＡＳＡＡＮ＊（配列番号１６９）、ＡＳＡＶＷ（配列番号１７０）、ＡＳＡＶＡ（配列番号１７１）、ＡＳＡＶＭ（配列番号１７２）、ＡＳＡＶＮ＊（配列番号１７３）、ＡＳＡＳＡ（配列番号１７４）、ＡＳＡＳＭ（配列番号１７５）、ＡＳＡＳＮ＊（配列番号１７６）、ＡＹＶＡＷ（配列番号１７７）、ＡＹＶＡＡ（配列番号１７８）、ＡＹＶＡＭ（配列番号１７９）、ＡＹＶＡＮ＊（配列番号１８０）、ＡＹＶＶＷ（配列番号１８１）、ＡＹＶＶＡ（配列番号１８２）、ＡＹＶＶＭ（配列番号１８３）、ＡＹＶＶＮ＊（配列番号１８４）、ＡＹＶＳＷ（配列番号１８５）、ＡＹＶＳＡ（配列番号１８６）、ＡＹＶＳＭ（配列番号１８７）、ＡＹＶＳＮ＊（配列番号１８８）、ＡＹＡＡＷ（配列番号１８９）、ＡＹＡＡＡ（配列番号１９０）、ＡＹＡＡＭ（配列番号１９１）、ＡＹＡＡＮ＊（配列番号１９２）、ＡＹＡＶＷ（配列番号１９３）、ＡＹＡＶＡ（配列番号１９４）、ＡＹＡＶＭ（配列番号１９５）、ＡＹＡＶＮ＊（配列番号１９６）、ＡＹＡＳＷ（配列番号１９７）、ＡＹＡＳＡ（配列番号１９８）、ＡＹＡＳＭ（配列番号１９９）、ＡＹＡＳＮ＊（配列番号２００）、ＭＡＶＡＡ（配列番号２０１）、ＭＡＶＡＭ（配列番号２０２）、ＭＡＶＡＮ＊（配列番号２０３）、ＭＡＶＶＮ＊（配列番号２０４）、ＭＡＶＳＮ＊（配列番号２０５）、ＭＡＡＡＡ（配列番号２０６）、ＭＡＡＡＭ（配列番号２０７）、ＭＡＡＡＮ＊（配列番号２０８）、ＭＡＡＶＷ（配列番号２０９）、ＭＡＡＶＡ（配列番号２１０）、ＭＡＡＶＭ（配列番号２１１）、ＭＡＡＶＮ＊（配列番号２１２）、���ＡＡＳＮ＊（配列番号２１３）、ＭＶＶＡＷ（配列番号２１４）、ＭＶＶＡＡ（配列番号２１５）、ＭＶＶＡＭ（配列番号２１６）、ＭＶＶＡＮ＊（配列番号２１７）、ＭＶＶＶＭ（配列番号２１８）、ＭＶＶＶＮ＊（配列番号２１９）、ＭＶＶＳＮ＊（配列番号２２０）、ＭＶＡＡＭ（配列番号２２１）、ＭＶＡＡＮ＊（配列番号２２２）、ＭＶＡＶＭ（配列番号２２３）、ＭＶＡＶＮ＊（配列番号２２４）、ＭＶＡＳＮ＊（配列番号２２５）、ＭＳＶＡＷ（配列番号２２６）、ＭＳＶＡＡ（配列番号２２７）、ＭＳＶＡＭ（配列番号２２８）、ＭＳＶＡＮ＊（配列番号２２９）、ＭＳＶＶＷ（配列番号２３０）、ＭＳＶＶＡ（配列番号２３１）、ＭＳＶＶＭ（配列番号２３２）、ＭＳＶＶＮ＊（配列番号２３３）、ＭＳＶＳＭ（配列番号２３４）、ＭＳＶＳＮ＊（配列番号２３５）、ＭＳＡＡＷ（配列番号２３６）、ＭＳＡＡＡ（配列番号２３７）、ＭＳＡＡＭ（配列番号２３８）、ＭＳＡＡＮ＊（配列番号２３９）、ＭＳＡＶＷ（配列番号２４０）、ＭＳＡＶＡ（配列番号２４１）、ＭＳＡＶＭ（配列番号２４２）、ＭＳＡＶＮ＊（配列番号２４３）、ＭＳＡＳＭ（配列番号２４４）、ＭＳＡＳＮ＊（配列番号２４５）、ＭＹＶＡＷ（配列番号２４６）、ＭＹＶＡＡ（配列番号２４７）、ＭＹＶＡＭ（配列番号２４８）、ＭＹＶＡＮ＊（配列番号２４９）、ＭＹＶＶＷ（配列番号２５０）、ＭＹＶＶＡ（配列番号２５１）、ＭＹＶＶＭ（配列番号２５２）、ＭＹＶＶＮ＊（配列番号２５３）、ＭＹＶＳＷ（配列番号２５４）、ＭＹＶＳＡ（配列番号２５５）、ＭＹＶＳＭ（配列番号２５６）、ＭＹＶＳＮ＊（配列番号２５７）、ＭＹＡＡＷ（配列番号２５８）、ＭＹＡＡＡ（配列番号２５９）、ＭＹＡＡＭ（配列番号２６０）、ＭＹＡＡＮ＊（配列番号２６１）、ＭＹＡＶＷ（配列番号２６２）、ＭＹＡＶＡ（配列番号２６３）、ＭＹＡＶＭ（配列番号２６４）、ＭＹＡＶＮ＊（配列番号２６５）、ＭＹＡＳＷ（配列番号２６６）、ＭＹＡＳＡ（配列番号２６７）、ＭＹＡＳＭ（配列番号２６８）、またはＭＹＡＳＮ＊（配列番号２６９）から選択される５アミノ酸であり、ここで、Ｎ＊はノルロイシンである。
【００６９】
一部のより具体的な実施形態では、認識配列は、ＭＶＶＳＷ（配列番号３３）、ＭＶＶＳＡ（配列番号３４）、ＭＶＶＡＷ（配列番号３５）、ＭＶＡＳＷ（配列番号３６）、ＭＡＶＳＷ（配列番号３７）、ＡＶＶＳＷ（配列番号３８）、Ｎ＊ＶＶＳＷ（配列番号３９）、Ｎ＊ＶＶＹＷ（配列番号４０）、Ｎ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）、ＡＶＶＡＷ（配列番号４２）、Ｎ＊ＡＶＡＷ（配列番号４３）、Ｎ＊ＶＡＡＷ（配列番号４４）、Ｎ＊ＶＬＡＷ（配列番号４５）、Ｎ＊ＶＩＡＷ（配列番号４６）、Ｎ＊ＶＦＡＷ（配列番号４７）、またはＷＳＶＶＷ（配列番号４８）から選択される５アミノ酸であり、ここで、Ｎ＊はノルロイシンである。
【００７０】
一部の実施形態では、非認識配列は、ＫＬＫＬＫ（配列番号２７）である。一部の具体的な実施形態では、認識配列は、Ｎ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）であり、ここで、Ｎ＊はノルロイシンである。ある特定の実施形態では、非認識配列はＫＬＫＬＫ（配列番号２７）であり、認識配列はＮ＊ＶＶＡＷ（配列番号４１）であり、ここで、Ｎ＊はノルロイシンである。配列識別番号（すなわち、配列番号）は、下の表１に示す通りである。
【表１−１】
2021527123.tif 000026
【表１−２】
2021527123.tif 000027
【表１−３】
2021527123.tif 000028
【表１−４】
2021527123.tif 000029
【表１−５】
2021527123.tif 000030
【表１−６】
2021527123.tif 000031
【表１−７】
2021527123.tif 000032
†Xは、サルコシンである
‡  N*は、ノルロイシンである
【００７１】
上述の実施形態に関連したある特定の実施形態では、第１のリンカーおよび第２のリンカーは構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）：
【化２９】
2021527123.tif 000033
から独立して選択され、
式中、
第１および第２のリンカーの少なくとも１つは、構造（Ｂ）である。
【００７２】
他の具体的な実施形態では、第１のリンカーは構造（Ｂ）であり、第２のリンカーは構造（Ｃ）である。一部の実施形態では、第１のリンカーは構造（Ｂ）であり、第２のリンカーは構造（Ｄ）である。
【００７３】
一部の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉａ）：
【化３０】
2021527123.tif 000034
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７４】
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉｂ）：
【化３１】
2021527123.tif 000035
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７５】
他のより具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３２】
2021527123.tif 000036
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７６】
一部の実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３３】
2021527123.tif 000037
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７７】
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３４】
2021527123.tif 000038
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７８】
他の実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３５】
2021527123.tif 000039
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００７９】
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３６】
2021527123.tif 000040
、
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を有する。
【００８０】
他のより具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造（「化合物１」）：
【化３７】
2021527123.tif 000041
、
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する。
【００８１】
一部の実施形態では、化合物は、以下の構造（「化合物２」）：
【化３８】
2021527123.tif 000042
、
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する。
【００８２】
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（「化合物３」）：
【化３９】
2021527123.tif 000043
、
または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を有する。
【００８３】
一部の実施形態では、化合物は、下の表２の化合物から選択される。
【表２−１】
2021527123.tif 000044
【表２−２】
2021527123.tif 000045
【表２−３】
2021527123.tif 000046
【表２−４】
2021527123.tif 000047
【表２−５】
2021527123.tif 000048
【表２−６】
2021527123.tif 000049
【表２−７】
2021527123.tif 000050
【表２−８】
2021527123.tif 000051
【表２−９】
2021527123.tif 000052
【表２−１０】
2021527123.tif 000053
【表２−１１】
2021527123.tif 000054
【表２−１２】
2021527123.tif 000055
【表２−１３】
2021527123.tif 000056
【表２−１４】
2021527123.tif 000057
【表２−１５】
2021527123.tif 000058
【表２−１６】
2021527123.tif 000059
【表２−１７】
2021527123.tif 000060
【表２−１８】
2021527123.tif 000061
【表２−１９】
2021527123.tif 000062
【表２−２０】
2021527123.tif 000063
【００８４】
一部の実施形態は、下の表３の化合物から選択される化合物を提供する。
【表３−１】
2021527123.tif 000064
【表３−２】
2021527123.tif 000065
【表３−３】
2021527123.tif 000066
【表３−４】
2021527123.tif 000067
【表３−５】
2021527123.tif 000068
【表３−６】
2021527123.tif 000069
【表３−７】
2021527123.tif 000070
【表３−８】
2021527123.tif 000071
【表３−９】
2021527123.tif 000072
【表３−１０】
2021527123.tif 000073
【表３−１１】
2021527123.tif 000074
【表３−１２】
2021527123.tif 000075
【表３−１３】
2021527123.tif 000076
【表３−１４】
2021527123.tif 000077
【表３−１５】
2021527123.tif 000078
【表３−１６】
2021527123.tif 000079
【表３−１７】
2021527123.tif 000080
【表３−１８】
2021527123.tif 000081
【表３−１９】
2021527123.tif 000082
【表３−２０】
2021527123.tif 000083
【００８５】
表３の化合物のある特定の実施形態では、変数は１である。表３の化合物の他の実施形態では、変数は２である。
【００８６】
Ｂ．組成物
一実施形態では、上述による化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物が記載される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、医薬として使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤および補助剤を含む、１つまたは複数の生理的に許容される担体を使用する従来の様式で製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物を製剤化するのに好適である、任意の薬学的に許容される技術、担体および賦形剤が使用される：Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  Nineteenth  Ed  (Easton,  Pa.:  Mack  Publishing  Company,  1995)；Hoover,  John  E.,  Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pennsylvania  1975;  Liberman,  H.A.  and  Lachman,  L.,  Eds.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms,  Marcel  Decker,  New  York,  N.Y.,  1980；および、Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems,  Seventh  Ed.  (Lippincott  Williams  &  Wilkins  1999)。
【００８７】
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、記載される化合物は、併用療法の場合のように、化合物が他の有効成分（例えば、抗がん剤）と混合される医薬組成物として投与される。下の併用療法セクションで、およびこの開示全体で示される有効成分の全ての組合せが、本明細書に包含される。具体的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物を含む。
【００８８】
「組成物」（本明細書で「医薬組成物」と互換的に使用される）は、他の化学構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の混合物を指す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される処置または使用の方法を実施する一部の実施形態では、化合物の治療的有効量は、医薬組成物の中で、処置すべき疾患、障害または医学的状態を有する哺乳動物に投与される。具体的な実施形態では、哺乳動物はヒトである。ある特定の実施形態では、治療的有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効力、自己免疫性応答ならびに他の因子によって異なる。本明細書に記載される化合物は、単独で、または混合物の構成成分として１つまたは複数の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【００８９】
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、およびヒトまたは家畜での使用のために許容されると米国食品医薬品局によって承認された、薬学的に許容される担体、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、組成物は上記の通りであり、追加の生体活性剤、例えば抗がん剤を含む。「抗がん剤」は、化学療法剤、細胞傷害剤および非ペプチド小分子を指す。抗がん剤の例には、限定されずに、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンが含まれる。「抗がん剤」は、チオテパおよびシクロホスファミド（cyclosphosphamide）（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（triethylenethiophosphaoramide）およびトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン��ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も指し、含む。「抗がん剤」の意味には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；ならびに、抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトセシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。所望の場合、本開示の組成物の化合物は、一般的に処方される抗がん剤、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍形成性の薬草、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、ホロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー（ｐａｗｐａｗ）、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダル、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルと併用することができる。
【００９１】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の化合物（複数可）（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、水溶液に製剤化される。具体的な実施形態では、水溶液は、例にすぎないが、生理的に適合する緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル液または生理食塩緩衝液から選択される。他の実施形態では、１つまたは複数の化合物（複数可）は、経粘膜投与のために製剤化される。具体的な実施形態では、経粘膜製剤は、透過すべき障壁に適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が他の非経口注射のために製剤化される、さらに他の実施形態では、適切な製剤は、水性または非水性溶液を含む。具体的な実施形態では、そのような溶液は、生理的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【００９２】
ある特定の実施形態では、組成物は、医薬として使用することができる調製物への活性化合物の加工を促進する１つまたは複数の生理的に許容される担体を使用する、任意の従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。好適である、任意の薬学的に許容される技術、担体および賦形剤が、必要に応じて使用される。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で、例えば、例にすぎないが、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣剤作製、すりつぶし（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、捕捉または圧縮プロセスによって製造される。
【００９３】
さらに、有用な医薬組成物は、１つまたは複数のｐＨ調整剤または緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液を必要に応じて含む。そのような酸、塩基および緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲内に維持するのに要求される量で含まれる。
【００９４】
さらに、有用な組成物は、組成物の質量オスモル濃度を許容範囲に持ってくるために要求される量で、１つまたは複数の塩も必要に応じて含む。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれ；好適な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【００９５】
他の有用な医薬組成物は、微生物活動を阻害するために、１つまたは複数の保存剤を必要に応じて含む。好適な保存剤には、ｍｅｒｆｅｎおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。
【００９６】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を強化するための、または他の目的のための、１つまたは複数の界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびに、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。
【００９７】
一部の実施形態では、医薬組成物で提供される１つまたは複数の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【００９８】
一部の実施形態では、医薬組成物の中の１つまたは複数の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖより大きい。
【００９９】
一部の実施形態では、医薬組成物の中の１つまたは複数の化合物の濃度は、概ね０．０００１％〜概ね５０％、概ね０．００１％〜概ね４０％、概ね０．０１％〜概ね３０％、概ね０．０２％〜概ね２９％、概ね０．０３％〜概ね２８％、概ね０．０４％〜概ね２７％、概ね０．０５％〜概ね２６％、概ね０．０６％〜概ね２５％、概ね０．０７％〜概ね２４％、概ね０．０８％〜概ね２３％、概ね０．０９％〜概ね２２％、概ね０．１％〜概ね２１％、概ね０．２％〜概ね２０％、概ね０．３％〜概ね１９％、概ね０．４％〜概ね１８％、概ね０．５％〜概ね１７％、概ね０．６％〜概ね１６％、概ね０．７％〜概ね１５％、概ね０．８％〜概ね１４％、概ね０．９％〜概ね１２％、概ね１％〜概ね１０％、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲内である。
【０１００】
一部の実施形態では、医薬組成物の中の１つまたは複数の化合物の濃度は、概ね０．００１％〜概ね１０％、概ね０．０１％〜概ね５％、概ね０．０２％〜概ね４．５％、概ね０．０３％〜概ね４％、概ね０．０４％〜概ね３．５％、概ね０．０５％〜概ね３％、概ね０．０６％〜概ね２．５％、概ね０．０７％〜概ね２％、概ね０．０８％〜概ね１．５％、概ね０．０９％〜概ね１％、概ね０．１％〜概ね０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲内である。
【０１０１】
Ｃ．処置方法
一実施形態では、疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本開示の化合物、組成物および方法によって処置することができる疾患には、様々なタイプのがんが含まれる。本開示の実施形態によって処置することができる様々ながんは当業者に周知であり、そのようながんは本開示の範囲内にある。
【０１０３】
好適な投与経路には、限定されずに、経口、静脈内、直腸、エアゾール、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、経鼻および局所投与が含まれる。さらに、例にすぎないが、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接の心室内（intraventricular）、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内注射が含まれる。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。他の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、非経口）のために製剤化される。
【０１０４】
一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または組成物は、単回用量で投与される。一般的に、薬剤を速やかに導入するために、そのような投与は、注射、例えば静脈内注射による。しかし、他の経路が適宜使用される。化合物の単回用量は、急性状態の処置のために使用することもできる。
【０１０５】
一部の実施形態では、化合物または組成物は、複数回用量で投与される。一部の実施形態では、投薬は、１日につき約１回、２回、３回、４回、５回、６回であるか、または６回より多い。他の実施形態では、投薬は、おおよそ月１回、２週ごとに１回、週１回、または１日おきに１回である。別の実施形態では、化合物または組成物および別の生体活性剤は、１日につき約１回から１日につき約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、化合物または組成物および生体活性剤の投与は、約７日未満の間続く。さらに別の実施形態では、投与は、約６、１０、１４、２８日間、２カ月、６カ月または１年を超えて継続する。一部の場合には、連続投薬は必要な限り達成され、維持される。
【０１０６】
化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および組成物の投与は、必要な限り続けることができる。一部の実施形態では、化合物または組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１４日または２８日を超えて投与される。一部の実施形態では、化合物または組成物は、２８日、１４日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日未満の間投与される。一部の実施形態では、化合物または組成物は、例えば慢性作用の処置のために、継続して慢性投与される。
【０１０７】
一部の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または組成物は、投薬量で投与される。化合物または組成物の薬物動態における被験体間の変動性のために、最適な療法のために投与レジメンの個別化が必要であることが、当技術分野で公知である。化合物または組成物のための投薬は、本開示に照らしてルーチンの実験によって見出すことができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、処置すべき疾患は、がんである。このように、この開示の範囲内の腫瘍学的障害には、限定されずに、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸および直腸を含む）、乳房、目、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部（cervix）、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球および他の免疫系細胞を含む）および脳のがんが含まれる。
【０１０９】
本開示による処置が企図される具体的ながんには、多発性骨髄腫、肺がん（例えば、ＥＧＦＲによって促進される肺がん）および前立腺がんが含まれる。したがって、一部の実施形態は、多発性骨髄腫の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態は、肺がん（例えば、ＥＧＦＲ媒介肺がん）の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態は、前立腺がんの処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に開示される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
他の実施形態は、癌腫、カポジ（Karposi's）肉腫、黒色腫、中皮腫、軟部組織肉腫、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性他）、およびリンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）の処置を含む。
【０１１１】
本開示によって処置できるがんの他の具体例には、限定されずに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連のがん（例えば、リンパ腫）、肛門がん、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍（例えば、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上未分化神経外胚葉性、視覚路および視床下部神経膠腫）、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（例えば、胃腸の）、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫およびセザリー症候群）、子宮体がん、上衣細胞腫、食道がん、ユーイング腫瘍、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、肝臓外胆管がん、目のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、胆嚢がん、胃部（胃）がん、胃腸カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん（例えば、腎細胞）、喉頭がん、白血病（例えば、毛様細胞）、唇および口腔がん、肝がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、黒色腫、中皮腫、不顕性原発の転移性扁平上皮頸部がん（metastatic  squamous  neck  cancer  with  occult  primary）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、脊髄形成異常／骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん（例えば、上皮、胚細胞（germ-call）、低悪性潜在腫瘍）、膵臓がん（例えば、島細胞）、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、妊娠がん（例えば、乳房、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング、カポジ、軟組織、子宮）、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞、扁平上皮癌）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、不顕性原発の扁平上皮頸部がん、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盤および尿管の移行細胞がん、栄養膜腫瘍、尿道がん、子宮がん（例えば、子宮内膜、肉腫）、膣がん、外陰部がんおよびウィルムス腫瘍が含まれる。
【０１１２】
上記の方法のある特定の実施形態では、方法は、生体活性剤を化合物または組成物と同時にまたは連続して被験体に投与することをさらに含む。一部のより具体的な実施形態では、生体活性剤は、抗がん剤である。上述の実施形態の一部では、生体活性剤は、化合物と同じ製剤の中で投与される。他の実施形態では、生体活性剤は、化合物と別個である製剤の中で投与される。
【０１１３】
一実施形態では、細胞または組織に化合物を送達する方法であって、本明細書に記載される化合物または組成物を細胞または組織にｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで投与することを含む方法が提供される。これらの実施形態の一部では、細胞または組織は病的である、例えば、がんの細胞または組織である。
【０１１４】
Ｄ．調製方法
一実施形態は、式（Ｉ）の構造：
Ｘ−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、
（Ｉ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、互変異性体もしくは立体異性体を調製する方法を提供し、式中、
Ｘは環状β−ヘアピンペプチド模倣物であり；
Ｌ１は必要に応じたリンカーであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、または１つもしくは複数のアミノ酸残基もしくはその置換された誘導体を含む部分である。例えば、化合物は、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の構造を有する化合物であってよい。したがって、一部の実施形態では、本方法は以下を含む：
【０１１５】
一実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法であって、リンカーＬ１を含むように環状β−ヘアピンペプチド模倣物を改変することを含む方法を提供する。一部のより具体的な実施形態では、リンカーＬ１は、１つまたは複数のアミノ酸残基またはその誘導体を含むように改変される。
【０１１６】
ある特定の具体的な実施形態では、リンカーＬ１は、以下の構造：
【化４０】
2021527123.tif 000084
、
（式中、
Ｒ３は、各出現時、独立してＨ、保護基、アルキル、アミノアルキル、保護されたアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキルまたは−Ｌ２−Ｙであり；
Ｒ４は、Ｈまたはアミン保護基であり；
ｍは、各出現時、独立して、０、１または２であり；
Ｌ２はリンカーであり；
Ｙは、各出現時、１つまたは複数のサッカライド部分を独立して含む）
の１つを含むように改変される。
【０１１７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法の実施形態は、以下のアミノ酸カップリング反応スキームによる、１つまたは複数のアミノ酸カップリング工程を含むことができる。
アミノ酸カップリング反応スキーム
【０１１８】
【化４１】
2021527123.tif 000085
上に示すように、
【化４２】
2021527123.tif 000086
は、追加のアミノ酸残基、固体支持体またはリンカー（例えば、Ｌ１）への付着を表すことができる。保護基は、全体の合成スキームに基づいて選択することができる（例えば、側鎖の保護基等を考慮する）。１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法は、上のアミノ酸カップリング反応スキームによるアミノ酸カップリング工程を含む。より具体的な実施形態では、保護基は、Ｆｍｏｃ保護基である。
【０１１９】
一部の実施形態では、アミノ酸側鎖（「Ｚ」）は、システイン側鎖である。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、アミノ酸側鎖の保護された形態である。一部の実施形態では、アミノ酸側鎖は、Ｈ、保護基、アルキル、アミノアルキル、保護されたアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキルまたは−Ｌ２−Ｙを含み、式中、Ｌ２およびＹは、本明細書に記載される実施形態により規定される。
【０１２０】
下で提供される実施例および調製物は、本開示の化合物および組成物、ならびにそのような化合物を調製し、使用する方法をさらに例示し、例証する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によって限定されることは決してないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
式（Ｉ）の例示的化合物の合成（化合物２）
【化４３】
2021527123.tif 000087
化合物１は、標準のペプチド合成技術（例えば、固相合成）を使用して得られた。次に、標準のアミノ酸カップリング条件を使用して、化合物１をＦｍｏｃ保護システインアミノ酸（「Ａ−１」）にカップリングした（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣもしくはＥＤＣなどのカルボジイミドを使用して、あるいはアミニウム／ウロニウムおよびホスホニウム塩によって）。結果として生じた化合物は、適切な条件（例えば、ＤＭＦ中の２０〜５０％ピペリジン）の下で脱保護されて所望の生成物を与え、それは、標準の技術（例えば、シリカゲルまたはＨＰＬＣ分取クロマトグラフィー）を使用して精製することができる。代わりに、所望により（例えば、化合物３を得るために）アミノ酸残基を加えるために、アミンの脱保護の後に追加のアミノ酸カップリング工程を使用することができる。
【０１２２】
（実施例２）
システイン誘導体のアルキル化
【化４４】
2021527123.tif 000088
実施例１によって合成される環状β−ヘアピンペプチド模倣物を含む例示的化合物のシステイン誘導体（例えば、化合物２または化合物３；１当量）を、所望のアルキル化剤（「Ｒ−Ｘ」；１．０５当量）を有するＤＭＦに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）を反応混合物に加え、混合物は８０℃に加熱した。ヨード染色を使用して反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし、反応が完了したと判断された後（概ね２時間）、真空で溶媒を除去した。標準の技術（例えば、室温の濃縮ＴＦＡ）を使用して、保護基を除去した。次に逆相クロマトグラフィーによって所望の粗生成物を精製して、純粋化合物を与えた。さらに、システインチオール基のアルキル化を通して、下に示すサッカライドを選択的に加えることができる。あるいは、下の実施例２に示すように、環状β−ヘアピンペプチド模倣物にシステインが付着する前にサッカライドを加えることができる。
【０１２３】
（実施例３）
サッカライド誘導体の合成
【化４５】
2021527123.tif 000089
実施例１により合成された環状β−ヘアピンペプチド模倣物を含む例示的化合物のシステイン誘導体（例えば、化合物２または化合物３；１当量）を、所望のサッカライド誘導体（１．０５当量）を有するＤＭＦに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）を反応混合物に加え、混合物は８０℃に加熱した。ヨード染色を使用して反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし、反応が完了したと判断された後（概ね２時間）、真空で溶媒を除去した。次に逆相クロマトグラフィーによって所望の粗生成物を精製して、純粋化合物を与えた。
【０１２４】
（実施例４）
システイン誘導体
【化４６】
2021527123.tif 000090
実施例２および３に記載される合成戦略に代わるものとして、化合物１の遊離アミンへの付着の前に、システインアミノ酸モノマー単位をサッカライド誘導体でアルキル化または誘導体化することができる。この戦略を使用して、システイン残基の硫黄に付着したアルキル化剤またはサッカライド誘導体は同じであっても異なってもよく、所望により生物活性、溶解度および生物学的利用能をモジュレートするように選択することができる。
【０１２５】
（実施例５）
例示的化合物の効力
【化４７】
2021527123.tif 000091
本明細書に開示される化合物（「化合物２」）の例示的な実施形態は、別の公知の環状β−ヘアピンペプチド模倣化合物（「化合物Ａ」）と比較して増加した効力を示す。化合物２は化合物Ａと一緒に試験し、細胞死はＵ２６６骨髄腫細胞系において測定した。死細胞の検出のためにＤａｐｉ染色を使用し、生細胞の染色のためにＦｌｕｏ−４を使用した。次に、Ｃｙｔａｔｉｏｎ  ５  Ｂｉｏｔｅｋ画像化プレートリーダーを使用して、６時間後に細胞を画像化した。化合物２は、化合物Ａと比較してより多くの効力を示し、結果は、平均および標準偏差を示すエラーバーで報告される（図１を参照、ｎ＝３）。
【０１２６】
実施例４に記載されるシステイン誘導体の調製は、これにより参照により完全に組み込まれる、Yuko  Tsuda,  Chem.  Pharm.  Bull.  1991,  39,  607-611に記載されるプロトコールに従って、またはそれを適合させて実行することができる。さらに、本明細書に記載される、環状β−ヘアピンペプチド模倣物を含む化合物（例えば、化合物１、化合物２および化合物３）およびその誘導体を合成する方法は、例えば、ここに参照により完全に組み込まれる、米国特許第８，８５３，１４９号および米国特許出願公開第２０１４／０３２２２２７号に記載の通りに、当技術分野で公知である（すなわち、ペプチド合成）。
【０１２７】
上記の様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。２０１８年６月５日に出願の米国特許仮出願第６２／６８０，９０４号を含む、この明細書で言及するおよび／または出願データシートに掲載される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、参照により本明細書に完全に組み込まれる。実施形態の態様は、さらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願および刊行物の概念を用いるのに必要であるならば、改変されてもよい。上の詳細な記載を考慮して、これらのおよび他の変更を実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、明細書および請求項に開示される具体的な実施形態に特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきでなく、そのような特許請求の範囲が権利を有する同等物の全範囲と一緒に全ての可能な実施形態を含むものと解釈するべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】令和3年2月9日(2021.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
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【国際調査報告】
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2021527123.tif 000118
2021527123.tif 000119