(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）構造を有するＦＧＦＲ阻害剤およびその製造方法と使用に関し、各置換基の定義は明細書および請求の範囲に記載の通りである。本発明にかかわる一連の化合物は、腫瘍、癌、骨髄増殖性疾患、骨格または軟骨細胞障害、低リン血症の薬物の製造に広く使用でき、新世代のＦＧＦＲ阻害剤として開発されることが期待されている。【化１】2021527678.tif 000090
2021527678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021527678.tif 000081
Ｘは、ＣＨまたはＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ２は、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、
それぞれのＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、
それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それと直接に連結された窒素原子とともに４−１０員複素環基を形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１０は、それぞれ水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる１つまたは複数の置換基で置換され、
それぞれのＲ１１は、それぞれ水素、重水素、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１２は、それぞれ水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
あるいは、Ｒ１３とＲ１４は、それと直接に連結された窒素原子とともに４−１０員複素環基または４−１０員ヘテロアリールを形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
ｒは、それぞれ独立に０、１または２である、前記式（Ｉ）で表される前記化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りであり、
好ましくは、Ｒ１は水素、重水素、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換される、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りであり、
好ましくは、それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、エチニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジル基、アザシクロヘキシル基、フェニル基、ジアゾール基、トリアゾール基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基またはアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換される、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りである、
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｃ５−８アリール基または５−８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りである、
好ましくは、Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環基、Ｃ５−６アリール基、５−６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環式基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５−６員ヘテロアリール基はピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジン基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾール基またはチアゾリル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は、重水素、ハロゲン、シアノ素、Ｃ１−４アルキル素、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル素、重水素置換のＣ１−４アルキル素、Ｃ３−８シクロアルキル素、３−８員複素環基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項５に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩ）のような構造を有し、
【化２】
2021527678.tif 000082
Ｘは、ＣＨまたはＮから選ばれ。
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、メチルスルホニル基またはアミノスルホニル基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５−６員ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基またはチアゾリル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−８員複素環基、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、
それぞれのＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはヒドロキシル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは請求項１に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項１−６のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
それぞれのＲ１０は、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
あるいは、Ｒ１３とＲ１４は、それと直接に連結された窒素原子とともに４−８員複素環基または４−８員ヘテロアリールを形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのｒは、それぞれ独立に０、１または２である、
ことを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記の化合物から選ばれることを特徴とする請求項１−８に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2021527678.tif 000083
2021527678.tif 000084
2021527678.tif 000085
2021527678.tif 000086
2021527678.tif 000087
【請求項１０】
請求項１−９のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
以下に示される段階を含み、
【化４】
2021527678.tif 000088
あるいは、
【化５】
2021527678.tif 000089
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立に塩素または臭素から選ばれ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１に記載の通りである、
ことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項１１】
薬物組成物であって、
請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１２】
腫瘍または癌を治療する薬物の製造における、請求項１−９のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、
好ましくは、前記の腫瘍または癌は膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ウォルデンストロムマクログロブリン血症、毛深い細胞リンパ腫、細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽細胞腫、悪性黒色腫および横紋筋肉腫から選ばれることを特徴とする、前記使用。
【請求項１３】
骨髄増殖性疾患、骨格または軟骨細胞障害、低リン血症薬を治療する薬物の製造における、請求項１−９のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
前記の骨髄増殖性疾患は赤血球増加症、原発性血小板血症または原発性骨髄線維症から選ばれ、前記の骨格または軟骨細胞障害は異形成、軟骨無形成症、小人症、致命的な胎児奇形（ＴＤ）、アペル症候群、クルゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベアースティーブンソン皮膚細網症候群、ファイファー症候群または頭蓋筋萎縮症候群から選ばれ、前記の低リン血症薬はＸ連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病または腫瘍誘発性卵巣軟化から選ばれることを特徴とする、
請求項１３に記載の応用。
【請求項１５】
ＦＧＦＲ阻害剤として、ＦＧＦＲ受容体の異常発現、突然変異またはリガンドの異常発現および異常活性化に関連する疾患を治療するための、請求項１−９のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、ＦＧＦＲ阻害剤、その製造方法と応用に関する。
【技術背景】
【０００２】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は繊維芽細胞増殖因子リガンドと結合するチロシンキナーゼ受容体である。現在、リガンドと結合できる４種類の受容体がすでに発見され、組織分化や血管新生、傷口癒合、代謝調節を含む様々な生理的過程において密接に関連している。リガンドが結合するときに、受容体は二量体化とリン酸化が起こり、蛋白キナーゼ活性の活性化に刺激を与え、数多くの細胞内蛋白を集めて結合させる。これら蛋白の相互作用は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３ＫおよびホスファターゼＣなど、細胞の成長、増殖および生存に非常に重要なシグナル経路を含む、一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化に寄与する。
【０００３】
当該シグナル経路の異常な活性化、例えばＦＧＦリガンドの過剰発現またはＦＧＦＲの活性化による突然変異は、腫瘍の成長、進行および従来癌療法に対する耐性をもたらす。人類の腫瘍について、遺伝子増幅、染色体転座および突然変異などを含む、リガンドに依存しない受容体活性化の遺伝子変化はすでに記述されている。千種類以上の腫瘍サンプルに対する大量のＤＮＡシークエンシングは、ＦＧＦＲシグナル経路における成分が人類癌において高頻度突然変異の遺伝子であることを明らかにした。例えば、ＦＧＦＲ１の体細胞突然変異は神経膠芽腫と肺癌に発見され、ＦＧＦＲ２の突然変異はよく胃癌と子宮内膜癌に見られ、ＦＧＦＲ３の突然変異は膀胱癌および多発性骨髄腫に発見され、ＦＧＦＧ４の突然変異は原発性横紋筋肉腫に発見された。
【０００４】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲに関する腫瘍タイプは癌（例えば膀胱癌、乳癌、頸椎癌、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌）、悪性血液疾患（例えば多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍とワルデンシュトレームマクログロブリン血症）およびその他腫瘍（例えば膠芽細胞腫、メラノーマおよび横紋筋肉腫）を含むがこの限りではない。腫瘍での作用に加えて、ＦＧＦＲの活性化は、軟骨無形成症と頭蓋骨縫合早期癒合症など、骨格と軟骨細胞の病理変化に関連することが発見された。
【０００５】
一部のＦＧＦＲ阻害剤はすでに臨床および臨床前の研究開発の過程にあるが、一般には選択性が良くなく、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲａなどその他キナーゼに対しても阻害性があるため、治療ウインドウピリオドが不十分な心配がもたらされる。したがって、ＦＧＦＲ選択性を標的とする阻害剤の研究開発が臨床上にＦＧＦ上昇またはＦＧＦＲ活性化の疾患を治療する場合、非常に有意義なことである。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、ＦＧＦＲ阻害剤を提供することである。
【０００７】
本発明の第一の側面では、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2021527678.tif 000003
【０００９】
Ｘは、ＣＨまたはＮから選ばれ、
Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ２はＣ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基または−ＮＲ８Ｒ９から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、  
それぞれのＲ３、はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、
それぞれのＲ４はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、あるいは、Ｒ８とＲ９はそれと直接に連結したされた窒素原子とともに４−１０員複素環基を形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
それぞれのＲ１０はそれぞれ水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれる１つまたは複数の置換基で置換され、
それぞれのＲ１１は、それぞれ水素、重水素、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１２はそれぞれ水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
あるいは、Ｒ１３とＲ１４、はそれと直接に連結された窒素原子とともに４−１０員複素環基または４−１０員ヘテロアリールを形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、３−１０員複素環基、３−１０員複素環オキシ基、Ｃ５−１０アリール基、Ｃ５−１０アリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−１０アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
ｒは、それぞれ独立に０、１または２である、前記式（Ｉ）で表される前記化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【００１０】
好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意選ばれる１つまたは複数の置換基でにさらに置換され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りで、
さらに好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は水素、重水素、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、イソプロピルアミノ基、  ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換される、
好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りであり、
さらに好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、アリル基、エチニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、ピロリジル基、アザシクロヘキシル基、フェニル基、ジアゾール基、トリアゾール基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基またはアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換される、
好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。
【００１１】
好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ５−８アリール基または５−８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−４−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−４−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−４−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−４−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。
【００１２】
好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環基、Ｃ５−６アリール基、５−６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基はまた重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環式基、フェニル基、５−６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。
【００１３】
さらに好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５−６員ヘテロアリール基はピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジン基、ピラジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾール基またはチアゾリル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基は、重水素、ハロゲン、シアノ素、Ｃ１−４アルキル素、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル素、重水素置換のＣ１−４アルキル素、Ｃ３−８シクロアルキル素、３−８員複素環基、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｏ−Ｒ１１または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でまたさらに置換され、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。
【００１４】
さらにもっと好ましい形態として、前記式（Ｉ）化合物は、下記式（ＩＩ）のような構造を有し、
【００１５】
【化２】
2021527678.tif 000004
【００１６】
Ｘ、はＣＨまたはＮから選ばれ。
【００１７】
Ｒ１は水素、重水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、メチルスルホニル基またはアミノスルホニル基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−６員複素環式基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、イソプロピルアミノ基、  ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ２は、フェニル基または５−６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記５−６員ヘテロアリール基はピリジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基またはチアゾリル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３−８員複素環基、−ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、前記基はまた重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソ  プロポキシ基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、  
それぞれのＲ４は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、オキセタニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基から選ばれ、前記基は重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基またはヒドロキシル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、ｒは式（Ｉ）化合物の通りであることを特徴とする、請求項１−６のいずれかに記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
さらに好適な形態として、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、それぞれのＲ１０は、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキシル、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基または−ＮＲ１３Ｒ１４から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
それぞれのＲ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、３−８員複素環基、Ｃ５−８アリール基、５−８員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から選ばれ、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、  Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
あるいは、Ｒ１３とＲ１４は、それと直接に連結された窒素原子とともに４−８員複素環基または４−８員ヘテロアリールを形成しており、前記基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−４アルキル基、重水素置換のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、  Ｃ３−８シクロアルコキシ基、３−８員複素環基、３−８員複素環オキシ基、Ｃ５−８アリール基、Ｃ５−８アリールオキシ基、５−８員ヘテロアリール基、５−８員ヘテロアリールオキシ、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１−４アルカノイル基から任意に選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
それぞれのｒは、それぞれ独立に０、１または２である。
【００１９】
最も好適な形態として、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない：
【００２０】
【化３】
2021527678.tif 000005
【００２１】
2021527678.tif 000006
【００２２】
2021527678.tif 000007
【００２３】
2021527678.tif 000008
【００２４】
2021527678.tif 000009
【００２５】
2021527678.tif 000010
【００２６】
本発明の第二の側面では、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下に示される段階を含む：
【００２７】
【化４】
2021527678.tif 000011
【００２８】
あるいは、
【００２９】
【化５】
2021527678.tif 000012
【００３０】
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立に塩素または臭素から選ばれ。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（Ｉ）化合物の通りである。
【００３１】
本発明の第三の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００３２】
本発明の第四の側面では、腫瘍または癌を治療する薬物の製造における、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
好適な形態として、前記の腫瘍または癌は膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ウォルデンストロムマクログロブリン血症、毛深い細胞リンパ腫、  細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽細胞腫、悪性黒色腫および横紋筋肉腫から選ばれる。
【００３４】
本発明の第五の側面では、骨髄増殖性疾患、骨格または軟骨細胞障害、低リン血症薬を治療する薬物の製造における、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３５】
好適な形態として、前記の骨髄増殖性疾患は赤血球増加症、原発性血小板血症または原発性骨髄線維症から選ばれ、前記の骨格または軟骨細胞障害は異形成、軟骨無形成症、小人症、致命的な胎児奇形（ＴＤ）、アペル症候群、クルゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベアースティーブンソン皮膚細網症候群、ファイファー症候群または頭蓋筋萎縮症候群から選ばれ、前記の低リン血症薬はＸ連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病または腫瘍誘発性卵巣軟化から選ばれる。
【００３６】
本発明の第六の側面では、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供し、選択性ＦＧＦＲ阻害剤として、ＦＧＦＲ受容体の異常発現、突然変異またはリガンドの異常発現および活性化に関連する疾患を治療する。
【００３７】
［具体的な実施形態］
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式（Ｉ）構造を有するＦＧＦＲ阻害剤およびその製造方法と使用を研究・開発しており、各置換基の定義は明細書および請求の範囲に記載の通りである。本発明にかかわる一連の化合物は、腫瘍、癌、骨髄増殖性疾患、骨格または軟骨細胞障害、低リン血症の薬物の製造に広く使用でき、新世代のＦＧＦＲ阻害剤として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
【００３８】
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる。
【００３９】
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「Ｃ１−８アルキル基」とは炭素原子を１〜８個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００４１】
「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは炭素原子を３〜１０個含むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、その中では：
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００４３】
【化６】
2021527678.tif 000013
【００４４】
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環（１つまたは２つが好ましい）は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００４５】
【化７】
2021527678.tif 000014
【００４６】
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００４７】
【化８】
2021527678.tif 000015
【００４８】
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
シクロアルキル基、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００５０】
「複素環基」とは、飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「５−１０員複素環基」とは、５〜１０個の環原子を含む環基を、「３−１０員複素環基」とは、３〜１０個の環原子を含む環基をいう。
【００５１】
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００５３】
【化９】
2021527678.tif 000016
【００５４】
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数（１つ、または２つが好ましい）の環は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００５５】
【化１０】
2021527678.tif 000017
【００５６】
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数（１つ、２つまたは３つが好ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００５７】
【化１１】
2021527678.tif 000018
【００５８】
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００５９】
【化１２】
2021527678.tif 000019
【００６０】
複素環式基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００６１】
「アリール基」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、たとえば、「Ｃ５−１０アリール基」とは５〜１０個の炭素を含む全炭素アリール基を、「５−１０員アリール基」とは５〜１０個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００６２】
【化１３】
2021527678.tif 000020
【００６３】
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００６４】
「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、５−８員ヘテロアリール基とは５〜８個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、５−１０員ヘテロアリール基とは５〜１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００６５】
【化１４】
2021527678.tif 000021
【００６６】
ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００６７】
「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ２−８アルケニル基とは２〜８個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基や３−ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００６９】
「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ２−８アルキニル基とは２〜８個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基や３−ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７１】
「アルコキシ基」とは−Ｏ−（アルキル基）をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ１−８アルコキシ基」とは１〜８個の炭素を含むアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００７２】
アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７３】
「シクロアルコキシ基」とは−Ｏ−（無置換のシクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは３〜１０個の炭素を含むシクロアルコキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
シクロアルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７５】
「３−１０員複素環オキシ基」とは−Ｏ−（無置換の３−１０員複素環基）をいうが、その３−１０員複素環基の定義は前記の通りで、３−１０員複素環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７６】
「Ｃ５−１０アリールオキシ基」とは、−Ｏ−（非置換のＣ５−１０アリール基）を指し、Ｃ５−１０アリール基の定義は前記の通りであり、Ｃ５−１０アリールオキシ基」は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７７】
「５−１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、−Ｏ−（非置換の５−１０員ヘテロアリール基）を指し、５−１０員ヘテロアリール基の定義は前記の通りであり、５−１０員ヘテロアリールオキシ基は任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、ハロゲン置換のＣ１−１０アルキル基、重水素置換のＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、３−１０員複素環基、Ｃ５−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２、−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４または−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選ばれる１つまたは複数（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の基であることが好ましい。
【００７８】
「Ｃ１−８アルカノイル基」とはＣ１−８アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った１価の原子団をいうが、通常、「Ｃ０−７−Ｃ（Ｏ）−」とも表示され、たとえば、「Ｃ１−Ｃ（Ｏ）−」とはアセチル基を、「Ｃ２−Ｃ（Ｏ）−」とはプロピオニル基を、「Ｃ３−Ｃ（Ｏ）−」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
【００７９】
「−Ｃ０−８−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０」とは−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１０における硫黄原子がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８０】
「−Ｃ０−８−Ｏ−Ｒ１１」とは−Ｏ−Ｒ１１における酸素原子がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８１】
「−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１におけるカルボニル基がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８２】
「−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２」とは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２におけるカルボニル基がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８３】
「−Ｃ０−８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２」とは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２における酸素原子がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８４】
「−Ｃ０−８−ＮＲ１３Ｒ１４」とは−ＮＲ１３Ｒ１４における窒素原子がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８５】
「−Ｃ０−８−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２」とは−Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｒ１２におけるカルボニル基がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８６】
「−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２」とは−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１２におけるカルボニル基がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８７】
「−Ｃ０−８−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４」とは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４におけるカルボニル基がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８８】
「−Ｃ０−８−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３」とは−Ｎ（Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３における窒素原子がＣ０−８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１−８アルキル基の定義は前記の通りである。
【００８９】
「ハロゲン置換のＣ１−８アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１〜８個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「ハロゲン置換のＣ１−８アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１〜８個のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ＭｅＯＨ」とはメタノールをいう。「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランをいう。「ＰＥ」とは石油エーテルをいう。「ＥＡ／ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルをいう。「ＤＣＭ」とはジクロロメタンをいう。「ＤＩＰＥＡ」とはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをいう。「ＬＡＨ／ＬｉＡｌＨ４」とは水素化アルミニウムリチウムをいう。「ＭｎＯ２」とは二酸化マンガンをいう。「Ｋ２ＣＯ３」とは炭酸カリウムをいう。「Ｋ３ＰＯ４」とはリン酸カリウムをいう。「Ｃｓ２ＣＯ３」とは炭酸セシウムをいう。「Ｎａ２ＣＯ３」とは炭酸ナトリウムをいう。「ＮａＨＣＯ３」とは炭酸水素ナトリウムをいう。「ＳＯ２Ｃｌ２」とは塩化チオニルをいう。「ＮＢＳ」とはＮ−ブロモスクシンイミドをいう。「ｉ−ＰｒＭｇＣｌ」とはイソプロピルマグネシウムクロリドをいう。「ｓｅｌｅｃｔ−Ｆ」とは１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロボレート）塩をいう。
【００９２】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【００９３】
「置換」とは基における１個または複素（１つ、２つ、３つまたは４つが好ましい）の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。
【００９４】
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学／薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、例えば、生理学／薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
【００９５】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
【００９６】
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＨＮＭＲ）および／または液相質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認された。ＮＭＲの化学シフト（?）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で表示する。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００／５００核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）および重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【００９７】
液相質量分析ＬＣ−ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ  ６１２０質量分析装置を使用した。ＨＰＬＣの測定はアジレントの１２００ＤＡＤ高圧液相クロマトグラフ  （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０  ×  ４．６  ｍｍカラム）およびＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液相クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０  ×  ４．６  ｍｍカラム）を使用した。
【００９８】
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４のシリカゲル板が使用され、ＴＬＣに使用された規格は０．１５  ｍｍ〜０．２０  ｍｍで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は０．４  ｍｍ〜０．５  ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの２００〜３００メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
【００９９】
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
【０１００】
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度（  ℃  ）である。
【０１０１】
一、中間体の製造
１、７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１０２】
【化１５】
2021527678.tif 000022
【０１０３】
段階１：エチル６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチナートの合成
【０１０４】
【化１６】
2021527678.tif 000023
【０１０５】
エチル４，６−ジクロロニコチナート（５．００  ｇ、２２．７  ｍｍｏｌ）  のアセトニトリル溶液（７０  ｍＬ）に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７８  ｇ、２７．３  ｍｍｏｌ）  とエチルアミン（１．７６  ｇ、２７．３  ｍｍｏｌ、７０％  水溶液）  を加えた。反応液を封管に入れ、７０℃で１８時間反応させた。冷却し、酢酸エチル（２００  ｍＬ）を入れて希釈し、飽和食塩水（１５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、エチル６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチナート（５．２０  ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
段階２：（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【０１０７】
【化１７】
2021527678.tif 000024
【０１０８】
氷浴で冷却し、エチル６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチナート（５．００  ｇ、２２．７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（７０  ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．７３  ｇ、４４．４８  ｍｍｏｌ）をゆっくりとバッチで加えた。反応液を氷浴で１時間反応させた。それを硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、室温で１時間撹拌し、吸引濾過し、濾液を濃縮し、（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（４．２０  ｇ、収率：９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
段階３：６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒドの合成
【０１１０】
【化１８】
2021527678.tif 000025
【０１１１】
（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（４．２  ｇ、２２．５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）の混合溶液にＭｎＯ２（２３．５  ｇ、  ２７０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（３．５  ｇ、収率：８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
段階４：７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１１３】
【化１９】
2021527678.tif 000026
【０１１４】
６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１．５０  ｇ、８．１２ミリモル）およびエチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（１．８２  ｇ、８．１２ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０  ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．２４  ｇ、１６．２４  ｍｍｏｌ）をに加えた。反応液を１１０℃で１７時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、吸引ろ過し、ケーキを乾燥し、７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３０  ｇ、収率：８２％）を得たＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
中間体２〜８は中間体１の合成方法を参照して製造した。
【表ａ１】
2021527678.tif 000027
【０１１６】
2021527678.tif 000028
【０１１７】
９、７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１１８】
【化２０】
2021527678.tif 000029
【０１１９】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００  ｍｇ、１．４５  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８  ｍＬ）を−３０°Ｃに冷却し、この温度でＳＯ２Ｃｌ２（６４０  ｍｇ、３．６２  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を−３０℃で３０分間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、吸引濾過し、ケーキを洗浄し乾燥し、７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５２０  ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１３．２、４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
中間体１０〜１６は中間体９の合成方法を参照して製造した。
【表ａ２】
2021527678.tif 000030
【０１２１】
2021527678.tif 000031
【０１２２】
１７、７−クロロ−１−エチル−３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１２３】
【化２１】
2021527678.tif 000032
【０１２４】
−１５℃で、７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３００  ｍｇ、０．８７０  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０  ｍＬ）に、ｓｅｌｅｃｔ−Ｆ（３７０  ｍｇ、１．０４４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと室温まで昇温し、１時間攪拌した。原料が残っていることがわかり、温度を−１５℃に下げ、ｓｅｌｅｃｔ−Ｆ（３００  ｍｇ、０．８４７  ｍｍｏｌ）を加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、５０分攪拌した。反応溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ＝  ０−１７％）で分離し、７−クロロ−１−エチル−３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２３  ｍｇ、純度：７６％）を得た。粗製品（８０  ｍｇ）を取り、準備ボード（ＰＥ  ／  ＥｔＯＡｃ  ＝  ８：１）で分離し、７−クロロ−１−エチル−３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４３  ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
１８、７−クロロ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−（１Ｈ）−オンの製造
【０１２６】
【化２２】
2021527678.tif 000033
【０１２７】
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００  ｍｇ、０．５８  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５  ｍＬ）を−３０°Ｃに冷却し、この温度でＳＯ２Ｃｌ２（８６  ｍｇ、０．６４  ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を−３０℃で２０分間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ  ／  ＤＣＭ  ＝  ０％−１０％）で分離し、７−クロロ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１６５  ｍｇ、収率：７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７９．２、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
１９、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンの製造
【０１２９】
【化２３】
2021527678.tif 000034
【０１３０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０  ｇ、５．１５  ｍｍｏｌ）と４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（１．４０  ｇ、７．７２  ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８  ｍＬ）にＣｓ２ＣＯ３  （３．３５  ｇ、１０．３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１７時間反応させた。反応液を吸引ろ過し、ろ液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ  ＝  ０％−１５％）で分離し、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１．１  ｇ、収率：７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
２０、３−ブロモ−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１３２】
【化２４】
2021527678.tif 000035
【０１３３】
段階１：７−クロロ−１−エチル−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【０１３４】
【化２５】
2021527678.tif 000036
【０１３５】
６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（７００  ｍｇ、３．７９  ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７  ｍＬ）に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−  ジオン（５４６  ｍｇ、３．７９  ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３２  ｍｇ、０．３８  ｍｍｏｌ）、酢酸（６８  ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間還流反応させた。反応液を室温まで冷却し、吸引濾過し、ケーキをエタノールで洗浄し、固体を乾燥させ、７−クロロ−１−エチル−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（８５０  ｍｇ、収率：８９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
段階２：１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【０１３７】
【化２６】
2021527678.tif 000037
【０１３８】
７−クロロ−１−エチル−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（８５０  ｍｇ、３．３６  ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（８４８  ｍｇ、６．７３  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５  ｍＬ）に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２４６ｍｇ、０．３４  ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３  （２  Ｎ、５  ｍＬ）を加えた。反応液を９５℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水相を２  Ｎ塩酸溶液でｐＨ  ２〜３に調整し、沈殿物を吸引ろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（９５０  ｍｇ、収率：９５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
段階３：３−ブロモ−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１４０】
【化２７】
2021527678.tif 000038
【０１４１】
１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキシル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（４００  ｍｇ、１．３４  ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８  ｍＬ）と水（２  ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７７  ｍｇ、２．６８  ｍｍｏｌ）と酢酸リチウム（２７３  ｍｇ、２．６８  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で３時間マイクロ波にかけた。反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝  ０〜２０％）で分離し、３−ブロモ−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０  ｍｇ、収率：３４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３３３．２，  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
中間体２１〜２７は中間体２０の合成方法を参照して製造した。
【表ａ３】
2021527678.tif 000039
【０１４３】
2021527678.tif 000040
【０１４４】
２８、２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
【０１４５】
【化２８】
2021527678.tif 000041
【０１４６】
−１０°Ｃで、２，４−ジフルオロ−３−ヨード−１，５−ジメトキシベンゼン（１．００  ｇ、３．３３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５  ｍＬ）に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２．０  ｍＬ、４．０  ｍｍｏｌ、２  Ｎテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりといれた。反応液を−１０℃で１０分間反応させ、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８０５  ｍｇ、４．３３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ  ／  ＤＣＭ  ＝  ０〜２０％）で分離し、２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８００  ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
二、実施例の化合物の製造
実施例１  ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−  ２（１Ｈ）−オンの製造
【０１４８】
【化２９】
2021527678.tif 000042
【０１４９】
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（３０  ｍｇ、０．２４  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２  ｍＬ）に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（９  ｍｇ、０．０１２  ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３  （０．５  ｍＬ、１．０  ｍｍｏｌ、２  Ｎ）水溶液を加えた。反応液を９５℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、ＰＴＬＣ分離し（ＥＡ  ／  ＤＣＭ  ＝  １／２）、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５  ｍｇ、収率：６３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５９．４，  ４６１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２〜２４は実施例１の合成方法を参照して製造した。
【表ａ４】
2021527678.tif 000043
【０１５１】
2021527678.tif 000044
【０１５２】
2021527678.tif 000045
【０１５３】
2021527678.tif 000046
【０１５４】
2021527678.tif 000047
【０１５５】
2021527678.tif 000048
【０１５６】
2021527678.tif 000049
【０１５７】
2021527678.tif 000050
【０１５８】
2021527678.tif 000051
【０１５９】
2021527678.tif 000052
【０１６０】
2021527678.tif 000053
【０１６１】
2021527678.tif 000054
【０１６２】
2021527678.tif 000055
【０１６３】
実施例２５  ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１６４】
【化３０】
2021527678.tif 000056
【０１６５】
３−ブロモ−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０  ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ）と２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８０  ｍｇ、０．６０  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）と水（１  ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２  ’、４’、６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）（１２  ｍｇ、０．０１５  ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４  （１２７  ｍｇ、０．６０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝  ０〜５０％）で分離し、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３８  ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２６〜４１は実施例２５の合成方法を参照して製造した。
【表ａ５】
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【０１６７】
2021527678.tif 000058
【０１６８】
2021527678.tif 000059
【０１６９】
2021527678.tif 000060
【０１７０】
2021527678.tif 000061
【０１７１】
2021527678.tif 000062
【０１７２】
2021527678.tif 000063
【０１７３】
2021527678.tif 000064
【０１７４】
2021527678.tif 000065
【０１７５】
2021527678.tif 000066
【０１７６】
2021527678.tif 000067
【０１７７】
実施例４２  ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
【０１７８】
【化３１】
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【０１７９】
段階１：３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−  ２（１Ｈ）−オンの合成
【０１８０】
【化３２】
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【０１８１】
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４５０  ｍｇ、１．０９  ミリモル）と３−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３４０  ｍｇ、１．６３  ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５  ｍＬ）に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（８０  ｍｇ、０．１１  ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３  （３．０  ｍＬ、６．０  ｍｍｏｌ，  ２  Ｎ）水溶液を加えた。反応液を９０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ  ／  ＤＣＭ  ＝  ０〜５％）で分離し、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０  ｍｇ、収率：６２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５９．０，  ４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
段階２：３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１８３】
【化３３】
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【０１８４】
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−  ２（１Ｈ）−オン（１００  ｍｇ、０．２１８  ｍｍｏｌ）と４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（１１９  ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  （５  ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３５５  ｍｇ、１．０９  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ろ過し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ  ／  ＤＣＭ  ＝  ０〜８％）で分離し、粗製品（８０  ｍｇ）を得た。粗製品はＳＦＣで分離し、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５７２，  ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例４３〜５２は実施例４２の合成方法を参照して製造した。
【表ａ６】
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【０１８６】
2021527678.tif 000072
【０１８７】
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【０１８８】
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【０１８９】
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【０１９０】
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【０１９１】
生物学的測定・評価
一、ＦＧＦＲ１〜３の体外の生物化学的キナーゼ分析  
本発明では、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ａｓｓａｙによって化合物のＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３に対する阻害活性の特性を測定した。具体的な実験過程は以下のようになる。
・    本発明で行われたキナーゼ反応は、３８４ウェルプレートで行われ、特定の濃度のキナーゼ（Ｃａｒｎａ）と特定の濃度のＡＴＰおよび１μＭペプチドＦＡＭ−Ｐ２２（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１２３９３）で、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１５％Ｂｒｉｊ−３５、塩基性キナーゼ緩衝液の反応系で、２８℃でインキュベートして一定時間反応させた。ＦＧＦＲ１の場合、酵素濃度は０．２５  ｎＭ、ＡＴＰ濃度は３８２μＭ、反応時間は２０分であった。ＦＧＦＲ２の場合、酵素濃度は２．５  ｎＭ、ＡＴＰ濃度は１μＭ、反応時間は４０分であった。ＦＧＦＲ３の場合、酵素濃度は８  ｎＭ、ＡＴＰ濃度は４．７μＭ、反応時間は３０分であった。
・    停止溶液（  １００  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．  ５，  ０  ．２  ％  Ｃａｌｉｐｅｒ塗布試薬、５０  ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．  ０１５％  Ｂｒｉｊ３５）の添加により反応を停止させた。
・    キナーゼ反応が停止したウェルプレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＬＣ  ３０００に移してデータをリードした。
・    Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体移動度シフト技術によってリン酸化と未リン酸化のペプチドを分離し、そして一定の緩衝液にチップを通させて分析物を移し、またその標識の蛍光シグナルで基質であるペプチドの移動をモニタリングし、形成したリン酸基ペプチドの量でキナーゼ活性を計算した。
・    非線形回帰によって異なる化合物の濃度における阻害百分率を分析してＩＣ５０値を測定した。具体的な実施例の化合物の酵素学的活性を表１に示す。
【０１９２】
【表１】
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【０１９３】
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【０１９４】
二、細胞増殖実験（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）実験）
本発明は、ＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７５７３）を用いて測定される生存率実験を通じて、ＦＧＦＲシグナル伝達経路に依存する細胞増殖に対する化合物の阻害効果を評価する。南京科佰のＨ１５８１肺癌細胞（ＦＧＦＲ１遺伝子増幅あり）またはＳｎｕ−１６胃癌細胞（ＦＧＦＲ２遺伝子増幅あり）、ＲＴ１１２膀胱癌細胞（ＦＧＦＲ３−ＴＡＣＣ３融合遺伝子あり）など、異なる腫瘍タイプを代表できる細胞株が選択され、具体的な実験プロセスは次のとおりである。
・    組織培地で処理された９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９０４）に９０μＬの細胞を接種し、３７℃で  ５％のＣＯ２インキュベーターで一晩培養した後、１０μＬのその最終的な濃度の１０倍の化合物希釈液を含む培地を加えた。
・    化合物の段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、１０  μＭまたはさらに低い濃度から開始した。
・    細胞を３７℃、５％のＣＯ２で３日間インキュベートした後、５０μＬのＣＴＧを添加し、読み取りにＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｌｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用し、細胞ＡＴＰレベルを定量化し、さまざまな濃度の阻害剤を加えた後の細胞ＡＴＰレベルと、ＤＭＳＯコントロールグループに追加された細胞ＡＴＰレベルを比較すると、細胞増殖／生存に対する化合物の阻害百分率を評価できる。
・    Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにおける４パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定した。具体的な実施例の化合物細胞活性を表２に示す。
【０１９５】
【表２】
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【０１９６】
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【０１９７】
具体的な実施例の化合物の酵素学的または細胞活性のデータから、本発明の一連の化合物のＦＧＦＲキナーゼ活性に対して強い阻害作用を有し、特にＦＧＦＲ２および／またはＦＧＦＲ３キナーゼ活性に対して非常に強い阻害作用を有することがわかった。臨床応用のニーズを満たすために、ＦＧＦＲ阻害剤の新世代への開発が期待されている。
【０１９８】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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